(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩を、水性溶媒中に加えながら反応させるＮ−ヒドロキシ環状イミドの製造方法であって、環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩を加えた後、反応液のｐＨを２〜４に調整して２０〜７０℃で保持するＮ−ヒドロキシ環状イミドの製造方法。
【請求項２】
環状酸無水物が下記一般式（１）
【化１】
0004806876.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに芳香族性または非芳香族性の環を形成しており、点線と実線が平行している部分は一重結合または二重結合を表す。）
で示される化合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
環状酸無水物が無水コハク酸または無水フタル酸である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩を加える間の温度が４０〜６０℃であり、かつ環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩を加える間、反応液のｐＨを４〜６に調整する請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩を原料として、Ｎ−ヒドロキシ環状イミドを製造する方法に関する。Ｎ−ヒドロキシ環状イミドは、ペプチド合成用試薬や酸化触媒等に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】
従来、Ｎ−ヒドロキシ環状イミドの製造方法の１つとして、対応する環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させる方法が知られている。例えば、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Indian Journal of Chemistry）第３３Ｂ巻第１１７５〜１１７７頁（１９９４年）には、無水フタル酸とヒドロキシルアミン塩酸塩をピリジン中で加熱した後、無水酢酸を加えてさらに加熱することにより、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを得ることが記載されている。また、国際公開第９５／２５０９０号パンフレットには、水中の無水フタル酸にヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液と水酸化ナトリウム水溶液を併注した後、加熱保持することにより、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを得ることが記載されている。また、特開２００１−１２２８５９号公報には、各種環状酸無水物とヒドロキシルアミン燐酸塩を混合した後、水を加えて加熱することにより、各種Ｎ−ヒドロキシ環状イミドを得ることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の方法では、得られるＮ−ヒドロキシ環状イミドの純度や収率が十分でなかったり、反応時や後処理時の操作性が十分でなかったりする等、必ずしも満足できるものでなかった。そこで、本発明の目的は、好純度のＮ−ヒドロキシ環状イミドを好収率で操作性良く製造することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、鋭意検討の結果、環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させる際、反応溶媒として水性溶媒を用い、かつ上記原料を併注することにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩を、水性溶媒中に加えながら反応させることにより、Ｎ−ヒドロキシ環状イミドを製造する方法に係るものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で用いる環状酸無水物としては、５員環状のものや６員環状のものが好適に用いられるが、中でも下記一般式（１）
【化２】
0004806876.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を表し、あるいは、Ｒ1およびＲ2が一緒になって、それらが結合する炭素原子とともに芳香族性または非芳香族性の環を形成しており、点線と実線が平行している部分は一重結合または二重結合を表す。）
で示される化合物のような５員環状のものが好ましい。
【０００６】
一般式（１）中、Ｒ1またはＲ2がアルキル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基である場合、該アルキル基、該アルコキシ基におけるアルキル基および該アルコキシカルボニル基におけるアルキル基としては、それぞれ例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基のような直鎖状または分岐状のアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基のようなシクロアルキル基；アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基等が挙げられ、またこれらアルキル基の炭素数は通常１〜１０、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４である。
【０００７】
一般式（１）中、Ｒ1またはＲ2がアリール基の場合、該アリール基としては、例えば、フェニル基、アルキル置換フェニル基、ナフチル基、ピリジル基等が挙げられ、Ｒ1またはＲ2がハロゲン原子の場合、該ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、よう素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
【０００８】
また、一般式（１）中、Ｒ1またはＲ2がアシル基の場合、該アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられ、これらアシル基の炭素数は通常１〜１０、好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４である。
【０００９】
また、一般式（１）中、Ｒ1およびＲ2が互いに結合して、芳香族性または非芳香族性の環を形成している場合、環の員数は通常５〜１２、好ましくは６〜１０であり、環の種類としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香族性の炭化水素環；シクロヘキサン環のようなシクロアルカン環；シクロヘキセン環のようなシクロアルケン環等が挙げられ、好ましくは芳香族性の炭化水素環である。環は置換基を有していてもよく、また複素環であってもよい。
【００１０】
一般式（１）で示される化合物の例としては、無水コハク酸、無水マレイン酸、テトラヒドロ無水フタル酸、ヘキサヒドロ無水フタル酸、１，２，３，４−シクロヘキサンテトラカルボン酸１，２−無水物、無水フタル酸、テトラブロモ無水フタル酸、テトラクロロ無水フタル酸、無水ニトロフタル酸、無水トリメリット酸、メチルシクロヘキセントリカルボン酸無水物等が挙げられ、中でも、無水コハク酸、無水フタル酸が好ましい。また、一般式（１）で示される化合物以外の環状酸無水物の例としては、無水ピロメリット酸、無水メリト酸等が挙げられ、これらを原料の環状酸無水物とすることもできる。
【００１１】
本発明では、上記環状酸無水物をヒドロキシルアミンまたはその塩と共に、水性溶媒中に併注することにより、反応を行う。ヒドロキシルアミンの塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等が挙げられ、好ましくは塩酸塩、硫酸塩である。ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、環状酸無水物１モルに対して、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜５モル、さらに好ましくは０．５〜２モルである。また、ヒドロキシルアミンまたはその塩としては、水溶液を用いるのが操作性の点から好ましい。
【００１２】
上記水性溶媒としては、水単独または水５０重量％以上と有機溶媒５０重量％以下とからなる混合溶媒が用いられる。該有機溶媒としては、水混和性のものが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、必要に応じてそれらの２種以上を用いることもできる。水性溶媒の使用量は、環状酸無水物１００重量部に対して、通常１００〜１００００重量部、好ましくは１００〜３０００重量部、さらに好ましくは２００〜２０００重量部である。
【００１３】
上記併注の間は、収率および品質の観点から、反応液のｐＨを４〜６に調整するのが好ましく、さらに好ましくは４．５〜５．５である。このｐＨ調整は、上記ヒドロキシルアミンまたはその塩として、ヒドロキシルアミンを用いた場合には、通常、酸を加えることにより行われ、ヒドロキシルアミンの塩を用いた場合には、塩基を加えることにより行われる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸等が挙げられ、また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムのような金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムのような金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのような金属酢酸塩等が挙げられる。塩基の中でも、金属水酸化物、金属酢酸塩が好ましく、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムである。
【００１４】
併注の間の温度は、通常２０〜７０℃、好ましくは４０〜６０℃であり、また、併注に要する時間は、通常１〜４０時間、好ましくは２〜１０時間である。
【００１５】
また、上記併注後は、反応液のｐＨを好ましくは２〜４、さらに好ましくは２．５〜３．５に調整して、保持するのがよく、これにより、併注の条件によっては反応混合物中に残存するアミドカルボン酸のような中間体を、Ｎ−ヒドロキシ環状イミドに変換することができる。この保持の間のｐＨ調整は、前記と同様の酸や塩基を加えることにより、行うことができる。
【００１６】
上記保持の間の温度は、通常２０〜７０℃、好ましくは４０〜６０℃であり、また、保持時間は、通常１〜４０時間、好ましくは２〜１０時間である。
【００１７】
得られた反応混合物からＮ−ヒドロキシ環状イミドを取り出す方法としては、適宜選択することができ、例えば、反応混合物中にＮ−ヒドロキシ環状イミドが析出している場合には、必要に応じて濃縮や冷却を行った後、濾過やデカンテーション等によりＮ−ヒドロキシ環状イミドを分離してもよいし、反応混合物中にＮ−ヒドロキシ環状イミドが溶解している場合には、反応混合物を濃縮や冷却することにより、Ｎ−ヒドロキシ環状イミドを析出させ、濾過やデカンテーション等により分離してもよい。また、反応混合物から有機溶媒を用いてＮ−ヒドロキシ環状イミドを抽出してもよい。
【００１８】
以上説明した本発明の製造方法により、環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩から、対応するＮ−ヒドロキシ環状イミドを好収率、好純度で操作性良く製造することができる。例えば、環状酸無水物として、前記一般式（１）の化合物を用いた場合、下記一般式（２）
【化３】
0004806876.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2および点線と実線が平行している部分は前記と同じ意味を表す。）
で示されるＮ−ヒドロキシ環状イミドを製造することができる。
【００１９】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
実施例１
還流冷却管、粉体投入装置、温度計、ｐＨメーターおよび滴下漏斗を装着した四つ口フラスコに水９２．３ｇを加え、この中に、攪拌下、５０℃にて、無水フタル酸３２．６ｇ（０．２２０モル）を粉体投入装置から１時間かけて加えると共に、ヒドロキシルアミン硫酸塩［（ＮＨ2ＯＨ）2・Ｈ2ＳＯ4］２７．１ｇ（０．１６５モル）を水１９８ｇに溶解した溶液を滴下漏斗から１時間かけて加えた。このフタル酸無水物とヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液の併注の間、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、反応液のｐＨを５．０に調整した。要した２５重量％水酸化ナトリウム水溶液は７１．３ｇ（０．４４５モル）であった。併注終了後、５０℃にて５時間保持し、この保持の間、２５重量％硫酸を加えることにより、反応液のｐＨを３．０に調整した。要した２５重量％硫酸は４６．４ｇ（０．１１８モル）であった。得られた反応混合物（スラリー）を、３０℃まで冷却した後、濾過した。次いで、濾残を水洗した後、乾燥することにより、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２６．５ｇ（純度９６．６％、収率７１．２％）を得た。なお、濾液および洗液中に含まれるＮ−ヒドロキシフタルイミドの収率は２．８％であった。
【００２１】
実施例２
実施例１において、フタル酸無水物とヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液の併注の間、計５７．７ｇ（０．３６０モル）の２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、反応液のｐＨを４．０に調整し、かつ、併注後の保持の間、計３１．１ｇ（０．０７９モル）の２５重量％硫酸を加えることにより、反応液のｐＨを３．０に調整した以外は、実施例１と同様の操作を行った。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２５．４ｇ（純度９３．７％、収率６６．２％）が得られた。なお、濾液および洗液中に含まれるＮ−ヒドロキシフタルイミドの収率は２．６％であった。
【００２２】
実施例３
実施例１において、フタル酸無水物とヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液の併注の間の温度および併注後の保持の間の温度を６０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２２．８ｇ（純度９９％以上、収率６３．４％）が得られた。なお、濾液および洗液中に含まれるＮ−ヒドロキシフタルイミドの収率は２．２％であった。
【００２３】
比較例１
還流冷却管、粉体投入装置、温度計およびｐＨメーターを装着した四つ口フラスコに水１９８．４ｇおよびヒドロキシルアミン硫酸塩［（ＮＨ2ＯＨ）2・Ｈ2ＳＯ4］２７．１ｇ（０．１６５モル）を加えた後、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液７．２ｇ（０．０４５モル）を加えて、ｐＨを５．０に調整した。この中に、攪拌下、５０℃にて、無水フタル酸３２．６ｇ（０．２２０モル）を粉体投入装置から１時間かけて加え、この間、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、反応液のｐＨを５．０に調整した。追加で要した２５重量％水酸化ナトリウム水溶液は５９．４ｇ（０．３７１モル）であった。次いで、５０℃にて５時間保持し、この保持の間、２５重量％硫酸を加えることにより、反応液のｐＨを３．０に調整した。要した２５重量％硫酸は４８．４ｇ（０．１２３モル）であった。得られた反応混合物（スラリー）を、３０℃まで冷却した後、濾過した。次いで、濾残を水洗した後、乾燥することにより、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３０．１ｇ（純度７２．６％、収率６１．０％）を得た。なお、濾液および洗液中に含まれるＮ−ヒドロキシフタルイミドの収率は１．６％であった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、環状酸無水物とヒドロキシルアミンまたはその塩を原料として、好純度のＮ−ヒドロキシ環状イミドを好収率で操作性良く製造することができる。