(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジンを、塩基性水溶液中で環化、加水分解を行うことを特徴とする１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドの製造方法。
【請求項２】
塩基性化合物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の中間体として有用な１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドの簡便で効率のよい製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミド（以下ＡＩＣＡと略す）及びその塩酸塩は医薬の有用な中間体であり、例えば抗がん剤ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）及びテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｒｏｍｉｄｅ）、肝臓保護薬ウラザミド（ｕｒａｚａｍｉｄｅ）の原料として知られている。
【０００３】
その合成方法としては、例えば、４−ニトロイミダゾールー５−カルボキサミドを接触還元する方法、フェニルアゾマロンアミジンを蟻酸中で還元閉環する方法、α―アミノーα―シアノアセトアミドを原料とする方法、プリン核を有する化合物を分解する方法があるが原料的、操作的に工業的には不満足なものである。
また、工業原料として利用しうるジアミノマレオニトリル（本文中以下ＤＡＭＮと略す）から４、５-ジシアノイミダゾールを合成(特公昭４６−４３７３)し、水和反応（特公昭４１−２１０２６)して１Ｈ−４（５）−シアノイミダゾール−５（４）−カルボキサミドを合成、ホフマン転移反応を用いて１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボニトリル（本文中以下ＡＩＣＮと略す）に変換(特公昭４６−１０８８９)した後、水和反応でＡＩＣＡを合成する方法があるがホフマン転移反応の収率が低く工程数も多く、目的物の収率が低い問題がある。
【０００４】
更に、Ｂ．Ｌ．Ｂｏｏｔｈ等（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９０，１７０５）は、Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジン（本文中以下ＡＭＤと略す）を閉環してＡＩＣＮを合成しているがＡＩＣＡは得ていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べたように、ＡＭＤからＡＩＣＡの様なイミダゾール体を合成した例は報告されていない。
本発明は、ＡＩＣＡを効率よく製造する新規な製造方法である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ＡＭＤを塩基性水溶液中で環化、加水分解して、ＡＩＣＡを製造する方法である。
【０００７】
即ち、本発明は、ＡＭＤを塩基性水溶液中で環化、加水分解を行うことを特徴とするＡＩＣＡの製造方法であり、更に、塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とするＡＩＣＡの製造方法である。
本発明の反応式を参考のために示すと次の通りである。
【化１】
0004699582.tif 000002
【０００８】
【発明の実施の形態】
ＡＭＤの環化反応及び加水分解反応は、ＡＭＤ１モルあたり、０．５〜１０ｌの水を加え、１〜１０当量、好ましくは２〜８当量の塩基性化合物を用いて、１〜４８時間反応行う。ＡＭＤは、塩の状態、例えば塩酸塩の状態で反応系に添加することもできる。反応温度は、反応時間とも関係するが、室温〜還流温度の範囲で行われる。この場合、用いる塩基の濃度を低くし、反応時間を短くし、反応温度を低く選択すると、反応が十分完結しないで、ＡＩＣＡの前駆体であるＡＩＣＮが多量に生成する場合がある。反応完了後、水溶液を室温まで冷却し、溶媒で抽出するか反応液を中和した後に水を留去して溶媒で抽出して、充分な純度のＡＩＣＡを得ることができる。反応完結後、室温まで冷却しｐＨを７に調整を行う前、活性炭等を用いて後処理すると、得られる結晶の純度を向上させ、又は着色を防止ができる。
【０００９】
本発明に使用される、塩基性水溶液は、塩基性を呈する化合物の水溶液であれば特に制限されず、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等のアルカリ金属、又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩等の水溶液を例示することができるが、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水溶液が好ましい。
塩基性水溶液の量は用いられるＡＭＤの量に対して当量を超えているのが望ましく、当量以下であると毒性ガスが発生する場合があり、溶媒として用いる場合は大過剰用いる。反応は通常０℃〜２００℃の範囲で行われ、特に室温から還流温度の範囲で行うのが好ましい。
【００１０】
多くの場合、反応生成物は系中に溶解しており、溶媒で抽出するか反応液を中和した後に水を留去して溶媒で抽出してＡＩＣＡが得られる。必要に応じて、これを非水溶媒に溶解し塩酸ガス或いは濃塩酸を加えればＡＩＣＡの塩酸塩が析出し濾過によりこの塩酸塩を単離する事ができる。
生成するＡＩＣＡの塩は、用いる酸で一義的に決まるが、塩を中和後、別の酸を加え、また直接塩交換を行い様々の塩を合成することができる。ＡＩＣＡは、結晶として得られた塩を中和することによっても得ることができる。
【００１１】
一方、原料化合物として本発明に用いられるＡＭＤは、公知の方法で、ＤＡＭＮから容易に合成することができる。例えばＤＡＭＮとホルムアミジン酢酸塩との反応による方法、ＤＡＭＮとオルト蟻酸エステルから合成されるＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートとアンモニアとの反応による方法がある（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９０，１７０５）。
【化２】
0004699582.tif 000003
【００１２】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
【００１３】
【実施例】
実施例1         （ＡＤＭからＡＩＣＡの合成）
ＡＭＤ８．０ｇに水５０ｍｌと２５％ＮａＯＨ水溶液４３．０ｇを加え、２時間還流下反応した。この水溶液を室温下まで冷却し、３５％塩酸を加えてｐＨを7に調製した。反応液を減圧下で濃縮乾固した後エタノールを加え不溶物の食塩を濾別した。濾液を活性炭処理後濃縮し、ＡＩＣＡのエタノール溶液を得た。これに３５％塩酸を加えてｐＨを３以下にして１０℃以下まで冷却しここで生成した結晶を濾別した。この結晶を乾燥して８．１ｇのＡＩＣＡ塩酸塩を得た。(収率８４％)
融点：２５０〜２５２℃（分解）
【００１４】
参考例１         （ＤＡＭＮから原料ＡＭＤの合成）
ジオキサン３００ｍｌにＤＡＭＮ２０．０ｇ、オルト蟻酸トリエチル３０．２ｇを加え、還流温度で９０分間加熱した。蒸留により、ジオキサンとエタノールの混合物を２３０ｍｌ留出させた後、反応液を室温まで冷却しｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて３℃まで冷却した。析出した結晶を濾別しｎ−ヘキサンで洗浄した。結晶をジエチルエーテルから再結晶、乾燥して２４．５ｇのエチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデートを得た。(収率８１％) 融点：１３４〜１３５℃
【００１５】
クロロホルム３００ｍｌに、エチルＮ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムイミデート１３．０ｇ、アニリン塩酸塩０．０３３ｇを加え４℃まで冷却した。温度を４〜５℃を維持しながら攪拌下に３時間でアンモニア２４．０ｇを吹き込んだ。温度を室温まで上げ、６６時間攪拌した。析出した結晶を濾別、クロロホルムで洗浄後、乾燥してＡＭＤを９．１ｇ得た。(収率８５％)
融点：３００℃以上
【００１６】
【発明の効果】
以上、述べたように本発明の方法を用いれば、（１）ＤＡＭＮ（ジアミノマレオニトリル）から工業的に容易に合成可能なＡＭＤ（Ｎ−(２−アミノ−１，２−ジシアノビニル) ホルムアミジン）を原料として使用することができ、（２）短工程でしかも簡便な後処理操作で収率よくＡＩＣＡ（１Ｈ−４（５）−アミノイミダゾール−５（４）−カルボキサミド）を充分な純度をもって合成することができる。従って、本発明の方法は、工業的な生産方法として好適である。