(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004712702.tif 000168
［式中、
Rは各場合ともH、(C2-C6)アルケニル、C(O)R6、ヒドロキシ、NR8-1R8-1、および
【化２】
0004712702.tif 000169
から独立して選択され、或いは
Rは(C1-C6)アルキルであり、該アルキルは場合によりＲ7でモノ−置換されていてもよく、
但し、１個のRがHである場合には、他のRはHまたはメチル以外でなければならず、そしてさらに但し、１個のRがヒドロキシである場合には、他のRはヒドロキシ以外でなければならず、
R1はH、OH、ハロ、CN、NH2、CF3、OCF3、(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルキニル、および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R2はH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；OCF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びにピリジルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、
R3はH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；OCF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、および OHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；ピリジルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、或いは
R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりメチル、エチルおよびベンジルから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいピラゾールまたは場合によりメチル、ハロ、シアノおよびメトキシから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはピリジルメチルを形成し、
R4はH；OH；ハロ；CN；CF3；OCF3；NH2；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びにピリジルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、或いは
R5はH、OH、ハロ、CN、CF3、OCF3、NH2、(C1-C3)アルキル、(C2-C3)アルキニル、および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R6はOH；(C1-C6)アルキル；(C1-C3)アルコキシ；フェニル；ピリジル；NR8R8；
【化３】
0004712702.tif 000170
NH(C2-C6)アルケニル；並びに場合によりOH、N[(C1-C3)アルキル]2、および(C1-C3)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員の複素環から選択され、該アルキルは場合によりOH、 (C1-C3)アルコキシ、 および
【化４】
0004712702.tif 000171
から選択される置換基で置換されていてもよく、
R7はOH；ハロ；(C1-C4)アルコキシ；場合によりハロもしくはアミノで置換されていてもよいフェノキシ；C(O)R6；ハロ；NR8R8；イミダゾリル；フェニル；インダゾリル；アミノインダゾリル；-OS(O)2(C1-C3)；
【化５】
0004712702.tif 000172
NHC(O)NR8R8；NHS(O)2R9；NHC(O)-ピロリジニル；NHC(O)-モルホリニル；並びに場合によりヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、N[(C1-C3)アルキル]2、および場合によりヒドロキシもしくは(C1-C3)アルコキシでモノ−置換されていてもよい(C1-C3)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、
R8は各場合ともH；ピリジル；場合によりヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、-S(O)2(C1-C3)アルキル、NR10R10、または
【化６】
0004712702.tif 000173
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキル；並びに場合によりCN、OH、ハロ、CF3、NR10R10および(C1-C3)アルコキシから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択され、或いは
R8は
【化７】
0004712702.tif 000174
であり、ここでnは1〜5の数であり、そしてR10はHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、
R8-1は各場合ともHおよび場合により(C1-C3)アルコキシ、NR10R10、もしくは
【化８】
0004712702.tif 000175
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキルから独立して選択され、
R9は(C1-C3)アルキル；ピリジル；チエニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、CN、OH、ハロ、CF3、およびNR8R8から各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
R10はHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、
ZはCH2、O、S、SO、SO2、およびNHから選択され、そして
ZがNHである場合には、Hは場合によりピリジル、場合によりヒドロキシ、 (C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、CN、ハロ、CF3、およびNR8R8から各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
Z1はCH2、O、S、SO、SO2、およびNHから選択され、そして
Z1がNHである場合には、Hは場合によりピリジル、場合によりヒドロキシ、 (C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、CN、ハロ、CF3、およびNR8R8から各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい］
の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、但し、下記の化合物:
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル [1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
は除く。
【請求項２】
Rが水素およびC(O) R6から独立して選択され、或いは
Rが(C1-C6)アルキルであり、該アルキルは場合によりR7でモノ−置換されていてもよく、
但し、１個のRがＨである場合には、他のRはHまたはメチル以外でなければならず、
R1がH、OH、ハロ、CN、NH2、CF3、メチル、エチル、エチニル、メトキシ、およびエトキシから選択され、
R2がH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びにピリジルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル、 (C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R3がH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；ピリジルが場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル、 (C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ハロ、CF3、CN、およびOHから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、或いは
R2およびR3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりメチル、エチルおよびベンジルから選択される１個の置換基でＮ−置換されていてもよいピラゾールを形成し、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がNR8R8；
【化９】
0004712702.tif 000176
NH(C2-C6)アルケニル；並びに場合によりOH、N[(C1-C3)アルキル]2、および(C1-C3)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員の複素環から選択され、該アルキルは場合によりOH、 (C1-C3)アルコキシ、 および
【化１０】
0004712702.tif 000177
から選択される置換基で置換されていてもよく、
R7が場合によりハロもしくはアミノで置換されていてもよいフェノキシ；NR8R8；イミダゾリル；インダゾリル；アミノインダゾリル；
【化１１】
0004712702.tif 000178
NHC(O)NR8R8；NHS(O)2R9；NHC(O)-ピロリジニル；NHC(O)-モルホリニル；並びに場合により(C1-C3)アルコキシ、N[(C1-C3)アルキル]2、および場合により(C1-C3)アルコキシでモノ−置換されていてもよい(C1-C3)アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、
R8が各場合ともH；ピリジル；場合により(C1-C3)アルコキシ、-S(O)2(C1-C3)アルキル、NR10R10、または
【化１２】
0004712702.tif 000179
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキル；並びに場合によりCN、OH、ハロ、CF3、NR10R10および(C1-C3)アルコキシから各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択され、
R9が(C1-C3)アルキル；ピリジル；チエニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、CN、OH、ハロ、CF3、およびNR8R8から各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
R10がHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、
ZがCH2、O、SおよびNHから選択され、そして
ZがNHである場合には、Hは場合によりピリジル；場合によりヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル；または場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、CN、ハロ、CF3、およびNR8R8から各々独立して選択される1、 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい、
請求項１の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、但し、下記の化合物:
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル [1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
は除く。
【請求項３】
式(II)
【化１３】
0004712702.tif 000180
［式中、Rは請求項１に示された意味を有する］
の化合物を式(III)
【化１４】
0004712702.tif 000181
［式中,R1〜R5は請求項１に示された意味を有する］
の化合物と反応させる請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
疾患の処置または予防のための請求項１の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な、製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合し、そして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる請求項６に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項８】
高増殖性疾患の処置および予防用の薬品を製造するための請求項１の化合物の使用。
【請求項９】
高増殖性疾患の処置および予防のための請求項６の製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有することを特徴とする高増殖性疾患の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００３年７月２４日に出願された米国特許仮出願番号第６０／４９０，３３５号の権利を主張する。
【０００２】
本発明は、新規な置換されたテトラヒドロベンゾチエノピリミジンアミン化合物、該化合物を含有する製薬学的組成物、並びに高増殖性疾患(hyper-proliferative disorders)の処置のためのこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の１つの態様は、
式Ｉ
【０００４】
【化１】
0004712702.tif 000002
［式中、
Rは各場合ともH,(C2-C6)アルケニル,C(O)R6,ヒドロキシ,NR8-1R8-1,および
【０００５】
【化２】
0004712702.tif 000003
から独立して選択され、或いは
Rは(C1-C6)アルキルであり、該アルキルは場合によりＲ７でモノ−置換されていてもよく、
但し、１個のRがHである場合には、他のRはHまたはメチル以外でなければならず、そしてさらに但し、１個のRがヒドロキシである場合には、他のRはヒドロキシ以外でなければならず、
R1はH,OH,ハロ,CN,NH2,CF3,OCF3,(C1-C3)アルキル,(C2-C3)アルキニル,および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R2はH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；OCF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びにピリジルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で
置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、
R3はH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；OCF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,および OHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；ピリジルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、或いは
R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりメチル,エチルおよびベンジルから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいピラゾールまたは場合によりメチル,ハロ,シアノおよびメトキシから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはピリジルメチルを形成し、
R4はH；OH；ハロ；CN；CF3；OCF3；NH2；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びにピリジルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、或いは
R5はH,OH,ハロ,CN,CF3,OCF3,NH2,(C1-C3)アルキル,(C2-C3)アルキニル,および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R6はOH；(C1-C6)アルキル；(C1-C3)アルコキシ；フェニル；ピリジル；NR8R8； 
【０００６】
【化３】
0004712702.tif 000004
NH(C2-C6)アルケニル；並びに場合によりOH,N[(C1-C3)アルキル]2,および(C1-C3)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員の複素環から選択され、該アルキルは場合によりOH, (C1-C3)アルコキシ, および
【０００７】
【化４】
0004712702.tif 000005
から選択される置換基で置換されていてもよく、
R7はOH；ハロ；(C1-C4)アルコキシ；場合によりハロもしくはアミノで置換されていてもよいフェノキシ；C(O)R6；ハロ；NR8R8；イミダゾリル；フェニル；インダゾリル；アミノインダゾリル；-OS(O)2(C1-C3)；
【０００８】
【化５】
0004712702.tif 000006
NHC(O)NR8R8；NHS(O)2R9；NHC(O)-ピロリジニル；NHC(O)-モルホリニル,並びに場合によりヒドロキシ,(C1-C3)アルコキシ,N[(C1-C3)アルキル]2,および場合によりヒドロキシもしくは(C1-C3)アルコキシでモノ−置換されていてもよい(C1-C3)アルキルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、
R8は各場合ともH；ピリジル；場合によりヒドロキシ,(C1-C3)アルコキシ,-S(O)2(C1-C3)アルキル,NR10R10,または
【０００９】
【化６】
0004712702.tif 000007
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキル；並びに場合によりCN,OH,ハロ,CF3,NR10R10および(C1-C3)アルコキシから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択され、或いは
R8は
【００１０】
【化７】
0004712702.tif 000008
であり、ここでnは1〜5の数であり、そしてR10はHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、R8-1は各場合ともHおよび場合により(C1-C3)アルコキシ,NR10R10,もしくは
【００１１】
【化８】
0004712702.tif 000009
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキルから独立して選択され、
R9は(C1-C3)アルキル；ピリジル；チエニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,OH,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
R10はHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、
ZはCH2,O,S,SO,SO2,およびNHから選択され、そして
ZがNHである場合には、Hは場合によりピリジル、場合によりヒドロキシ, (C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
Z1はCH2,O,S,SO,SO2,およびNHから選択され、そして
Z1がNHである場合には、Hは場合によりピリジル、場合によりヒドロキシ, (C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換さ
れていてもよい］
の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、但し下記の化合物:
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル [1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
を除く、に関する。
【００１２】
用語は全体にわたり下記の意味を有する：
用語「場合により置換されていてもよい」は、そのように改変された部分が０ないし少なくとも指示された置換基の最高数までの置換基を有しうることを意味する。置換が化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、置換基はそのように改変される部分上のいずれのＨ原子を置換することもできる。いずれかの部分上に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合には、各置換基はいずれかの他の置換基とは独立して選択され、従って、同一もしくは相異なりうる。
【００１３】
用語「(C1-C3)アルキル」および「(C1-C６)アルキル」は、それぞれ、炭素数が約１〜約３または約６である線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。そのような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００１４】
用語「(C1-C3)アルコキシ」は、基がＯ原子に結合されている炭素数が約１〜約３である線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｏ原子は分子の残部に対するアルコキシ置換基の結合点である。そのような基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを包含するが、それらに限定されない。
【００１５】
用語「(C1-C3)アルコキシ−フェニル」は、アルコキシ基のアルキル部分に結合されたフェニル基を意味し、アルコキシは以上で定義された通りである。フェニル基はアルコキシ−フェニル基のアルキル部分中のいずれかの到達可能な第一級または第二級Ｃ原子に結合され、そしてアルコキシ−フェニル基はＯ原子を通して分子の残部に結合される。
【００１６】
用語「(C1-C3)アルコキシ−ピリジル」は、アルコキシ基のアルキル部分に結合されたピリジル基を意味し、アルコキシは以上で定義された通りである。ピリジル基はアルコキシ−ピリジル基のアルキル部分中のいずれかの到達可能な第一級または第二級Ｃ原子に結合され、そしてアルコキシ−ピリジル基はＯ原子を通して分子の残部に結合される。
【００１７】
用語「Ｏ−フェニル」は、Ｏ原子に結合されたフェニル基を意味する。Ｏ原子は分子の残部に対する基の結合点である。
【００１８】
用語「(C２-C６)アルケニル」は、アルケニル基中の少なくとも２個の隣接Ｃ原子が二重結合により結合されており、但し、Ｃ原子が１個の隣接Ｃ原子に二重結合される場合には、それはいずれかの他の隣接Ｃ原子に単結合されていなければならないような炭素数が約２〜約６の線状もしくは分枝鎖状の炭素基を意味する。
【００１９】
用語「(C２-C６)アルキニル」は、基中の２個の隣接Ｃ原子の間に少なくとも１個の三重結合があり、但し、Ｃ原子が１個の隣接Ｃ原子に三重結合される場合には、それはいず
れかの他の隣接Ｃ原子に単結合されていなければならないような炭素数が約２〜約６の線状もしくは分枝鎖状の炭素基を意味する。
【００２０】
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを意味する。
【００２１】
「（Ｏ）」が化学式で使用される場合には、それはそれが結合される原子に二重結合されるがいずれかの他の原子にはさらに結合されないＯ原子を意味し、例えば、「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を表わす。
【００２２】
式「N[C1-C3)アルキル]2、「NR8R8」、「NR8-1R8-1」および「NR10R10」は、それぞれ、Ｎ原子に結合される２個の可能な基の各々がそれらが同一もしくは相異なりうるように他のものと独立して選択されることを意味する。
【００２３】
用語「５員の複素環」は、１、２または３個の原子がＮであり残りがＣである５個の原子からなる環を意味する。複素環は飽和、不飽和または部分的不飽和である。５員の複素環はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、トリアゾリルなどを包含するが、それらに限定されない。複素環は分子の残部と、Ｈ原子がそこから意図的に除去されてその対応する孤立分子（stand-alone molecule）から基を作製した複素環式基のいずれかの位置において複素環に結合される結合を通して結合される。
【００２４】
フェニル環、ピリジル環、または５員の複素環は、分子の残部に結合される場合には、分子の残部に対する結合はＨ原子がそこから意図的に除去されてその対応する孤立分子から基を作成した複素環式基のいずれかの位置において複素環に結合される結合を通して結合される。
【００２５】
例えば(C1-C４)の如き接頭辞が置換基の前に使用される場合には、それらは炭素原子のそれぞれの数、この場合には１〜４を示すことを意味する。結合の次にある＊記号は分子の結合点を示す。
【００２６】
中間体を除いて、化学的に不安定な化合物は本発明の概念ではあまり好ましくない。化学的不安定はここでは、必要のある患者に投与される時に化合物が露呈される条件、例えば胃腸管の酸性または塩基性条件、を包含することを意味する。例えば、化学的に不安定な化合物は２個の窒素または酸素置換基が１個の脂肪族炭素原子に結合される場合であろう。化学的に不安定な化合物の別の例はアルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合されたエノールエーテルを形成するものであろう。さらに、酸素に結合される脂肪族炭素原子はクロロ、ブロモまたはヨード置換基も有することはできず、そしてアルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル基を有する場合には、ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されているＯ、Ｓ、またはＮから少なくとも２個の炭素原子だけ離される。
【００２７】
本発明の他の態様は、
Rが水素およびC(O) R６から独立して選択され、或いは
Rが(C1-C6)アルキルであり、該アルキルが場合によりR7でモノ−置換されていてもよく、但し、１個のRがＨである場合には、他のRはHまたはメチル以外でなければならず、
R1がH,OH,ハロ,CN,NH2,CF3,メチル,エチル,エチニル,メトキシ,およびエトキシから選択され、
R2がH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びにピリジルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,
ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R3がH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；ピリジルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-ピリジル；場合により(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニル；場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-ピリジルから選択され、或いは
R2およびR3がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりメチル,エチルおよびベンジルから選択される１個の置換基でＮ−置換されていてもよいピラゾールを形成し、
R4がHであり、
R5がHであり、
R6がNR8R8； 
【００２８】
【化９】
0004712702.tif 000010
NH(C2-C6)アルケニル；並びに場合によりOH,N[(C1-C3)アルキル]2,および(C1-C3)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員の複素環から選択され、該アルキルは場合によりOH, (C1-C3)アルコキシ, および 
【００２９】
【化１０】
0004712702.tif 000011
から選択される置換基で置換されていてもよく、
R7が場合によりハロもしくはアミノで置換されていてもよいフェノキシ；NR8R8；イミダゾリル；インダゾリル；アミノインダゾリル；
【００３０】
【化１１】
0004712702.tif 000012
NHC(O)NR8R8；NHS(O)2R9；NHC(O)-ピロリジニル；NHC(O)-モルホリニル；並びに場合により(C1-C3)アルコキシ,N[(C1-C3)アルキル]2,および場合により(C1-C3)アルコキシでモノ−置換されていてもよい(C1-C3)アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、
R8が各場合ともH；ピリジル；場合により(C1-C3)アルコキシ,-S(O)2(C1-C3)アルキル,NR10R10,または
【００３１】
【化１２】
0004712702.tif 000013
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキル；並びに場合によりCN,OH,ハロ,CF3,NR10R10および(C1-C3)アルコキシから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択され、
R9が(C1-C3)アルキル；ピリジル；チエニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,OH,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
R10がHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、
ZがCH2,O,SおよびNHから選択され、そして
ZがNHである場合には、Hは場合によりピリジル；場合によりヒドロキシ,(C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル；または場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、但し下記の化合物:
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル [1]ベンゾチエノ-
[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
は除く、に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、
１個のRが水素でありそして他のRがメチル、エチルまたはプロピルであり、該メチル、エチルまたはプロピルがR7でモノ−置換されており、そして
R7がヒドロキシ、NR8R8、
【００３３】
【化１３】
0004712702.tif 000014
NHC(O)NR8R8、NHS(O)2R9、NHC(O)-ピロリジニル、およびNHC(O)-モルホリニルから選択される、
式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
本発明の別の態様は、R３が４−フルオロベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシである請求項１の式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、R３が例えばハロがフルオロまたはクロロであるジハロゲン化されたフェニル、例えば３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項１の式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、R３がメタ−置換されたフェニル、例えば３−ブロモフェニルま
たは３−エチニルフェニルである、請求項１の式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、
Rが各場合ともH,(C2-C6)アルケニル,C(O)R6および(C1-C6)アルキルから独立して選択され、該アルキルが場合によりＲ７でモノ−置換されていてもよく、
但し、１個のRがHである場合には、他のRはH以外でなければならず、
R1がH,OH,ハロ,CN,NH2,CF3,(C1-C3)アルキル,および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R2がH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R3がH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,および OHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R4がH；OH；ハロ；CN；CF3；NH2；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R5がH,OH,ハロ,CN,CF3,NH２,(C1-C3)アルキル,および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R6がOH；(C1-C6)アルキル；(C1-C3)アルコキシ；フェニル；ピリジル；NR8R8； 
【００３８】
【化１４】
0004712702.tif 000015
NH(C2-C6)アルケニル；並びに場合によりOH,N[(C1-C3)アルキル]2,および(C1-C3)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員の複素環から選択され、該アルキルが場合によりOH, (C1-C3)アルコキシ, および
【００３９】
【化１５】
0004712702.tif 000016
から選択される置換基で置換されていてもよく、
R7がOH；(C1-C4)アルコキシ； C(O)R6；ハロ；NR8R8；イミダゾリル；フェニル；
【００４０】
【化１６】
0004712702.tif 000017
NHC(O)NR8R8；NHS(O)2R9；NHC(O)-ピロリジニル；NHC(O)-モルホリニル,並びに場合によ
り(C1-C3)アルコキシ,N[(C1-C3)アルキル]2,および場合により(C1-C3)アルコキシでモノ−置換されていてもよい(C1-C3)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、
R8が各場合ともH；ピリジル；場合により(C1-C3)アルコキシ,-S(O)2(C1-C3)アルキル,NR10R10,または
【００４１】
【化１７】
0004712702.tif 000018
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキル；並びに場合によりCN,OH,ハロ,CF3,NR10R10および(C1-C3)アルコキシから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択され、
R9が(C1-C3)アルキル；ピリジル；チエニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,OH,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
R10がHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、
ZがCH2,O,SおよびNHから選択され、そして
ZがNHである場合には、Hが場合によりピリジル、場合により(C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい、
式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、但し下記の化合物:
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル [1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
は除く、に関する。
【００４２】
別の態様では、本発明は処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる高増殖性疾患の処置方法に関する。
【００４３】
別の態様では、本発明は処置を必要とする患者に有効量の、式I
【００４４】
【化１８】
0004712702.tif 000019
［式中、
Rは各場合ともH,(C2-C6)アルケニル,C(O)R6および(C1-C6)アルキルから独立して選択され、該アルキルは場合によりＲ７でモノ−置換されていてもよく、
但し、１個のRがHである場合には、他のRはH以外でなければならず、
R1はH,OH,ハロ,CN,NH2,CF3,(C1-C3)アルキル,および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R2はH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R3はH；OH；ハロ；NH2；CN；CF3；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,および OHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R4はH；OH；ハロ；CN；CF3；NH2；(C1-C3)アルキル；(C2-C6)アルキニル；(C1-C3)アルコキシ；フェニルが場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシ-フェニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,ハロ,CF3,CN,およびOHから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいO-フェニルから選択され、
R5はH,OH,ハロ,CN,CF3,NH２,(C1-C3)アルキル,および(C1-C3)アルコキシから選択され、
R6はOH；(C1-C6)アルキル；(C1-C3)アルコキシ；フェニル；ピリジル；NR8R8； 
【００４５】
【化１９】
0004712702.tif 000020
NH(C2-C6)アルケニル；並びに場合によりOH,N[(C1-C3)アルキル]2,および(C1-C3)アルキルから選択される置換基で置換されていてもよい５員の複素環から選択され、該アルキルが場合によりOH, (C1-C3)アルコキシ, および
【００４６】
【化２０】
0004712702.tif 000021
から選択される置換基で置換されていてもよく、
R7はOH；(C1-C4)アルコキシ； C(O)R6；ハロ；NR8R8；イミダゾリル；フェニル；
【００４７】
【化２１】
0004712702.tif 000022
NHC(O)NR8R8；NHS(O)2R9；NHC(O)-ピロリジニル；NHC(O)-モルホリニル,並びに場合により(C1-C3)アルコキシ,N[(C1-C3)アルキル]2,および場合により(C1-C3)アルコキシでモノ−置換されていてもよい(C1-C3)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、
R8は各場合ともH；ピリジル；場合により(C1-C3)アルコキシ,-S(O)2(C1-C3)アルキル,NR10R10,または
【００４８】
【化２２】
0004712702.tif 000023
でモノ−置換されていてもよい(C1-C4)アルキル；並びに場合によりCN,OH,ハロ,CF3,NR10R10および(C1-C3)アルコキシから各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択され、
R9は(C1-C3)アルキル；ピリジル；チエニル；並びに場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,OH,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
R10はHおよび(C1-C3)アルキルから選択され、
ZはCH2,O,SおよびNHから選択され、そして
ZがNHである場合には、Hが場合によりピリジル、場合により(C1-C3)アルコキシおよびピリジルから選択される置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル、または場合により(C1-C3)アルキル,(C1-C3)アルコキシ,CN,ハロ,CF3,およびNR8R8から各々独立して選択される1, 2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい、
式Ｉの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステル、但し下記の化合物:
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-N-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン一塩酸塩;
5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-[1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(3,4-ジメチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-メチル [1]ベンゾチエノ-[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
は除く、を投与することを含んでなる高増殖性疾患の処置方法に関する。
【００４９】
別の態様では、本発明は式 (II)
【００５０】
【化２３】
0004712702.tif 000024
［式中、Rは以上で示された意味を有する］
の化合物を式(III)
【００５１】
【化２４】
0004712702.tif 000025
［式中、R1〜R5は以上で示された意味を有する］
の化合物と、好ましくは酸の存在下で反応させる、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００５２】
式Ｉの代表的な化合物を以下の表１に記載する。
【００５３】
【表１】
0004712702.tif 000026
【００５４】
【表２】
0004712702.tif 000027
【００５５】
【表３】
0004712702.tif 000028
【００５６】
【表４】
0004712702.tif 000029
【００５７】
【表５】
0004712702.tif 000030
【００５８】
【表６】
0004712702.tif 000031
【００５９】
【表７】
0004712702.tif 000032
【００６０】
【表８】
0004712702.tif 000033
【００６１】
【表９】
0004712702.tif 000034
【００６２】
【表１０】
0004712702.tif 000035
【００６３】
【表１１】
0004712702.tif 000036
【００６４】
【表１２】
0004712702.tif 000037
【００６５】
【表１３】
0004712702.tif 000038
【００６６】
【表１４】
0004712702.tif 000039
【００６７】
【表１５】
0004712702.tif 000040
【００６８】
【表１６】
0004712702.tif 000041
【００６９】
【表１７】
0004712702.tif 000042
【００７０】
【表１８】
0004712702.tif 000043
【００７１】
【表１９】
0004712702.tif 000044
【００７２】
【表２０】
0004712702.tif 000045
【００７３】
【表２１】
0004712702.tif 000046
【００７４】
【表２２】
0004712702.tif 000047
【００７５】
【表２３】
0004712702.tif 000048
【００７６】
【表２４】
0004712702.tif 000049
【００７７】
【表２５】
0004712702.tif 000050
【００７８】
【表２６】
0004712702.tif 000051
【００７９】
【表２７】
0004712702.tif 000052
【００８０】
【表２８】
0004712702.tif 000053
【００８１】
【表２９】
0004712702.tif 000054
【００８２】
【表３０】
0004712702.tif 000055
【００８３】
【表３１】
0004712702.tif 000056
【００８４】
【表３２】
0004712702.tif 000057
【００８５】
【表３３】
0004712702.tif 000058
【００８６】
【表３４】
0004712702.tif 000059
【００８７】
【表３５】
0004712702.tif 000060
【００８８】
【表３６】
0004712702.tif 000061
【００８９】
【表３７】
0004712702.tif 000062
【００９０】
【表３８】
0004712702.tif 000063
【００９１】
【表３９】
0004712702.tif 000064
【００９２】
【表４０】
0004712702.tif 000065
【００９３】
【表４１】
0004712702.tif 000066
【００９４】
【表４２】
0004712702.tif 000067
【００９５】
【表４３】
0004712702.tif 000068
【００９６】
【表４４】
0004712702.tif 000069
【００９７】
【表４５】
0004712702.tif 000070
【００９８】
【表４６】
0004712702.tif 000071
【００９９】
【表４７】
0004712702.tif 000072
【０１００】
【表４８】
0004712702.tif 000073
【０１０１】
【表４９】
0004712702.tif 000074
【０１０２】
【表５０】
0004712702.tif 000075
【０１０３】
【表５１】
0004712702.tif 000076
【０１０４】
【表５２】
0004712702.tif 000077
【０１０５】
【表５３】
0004712702.tif 000078
【０１０６】
【表５４】
0004712702.tif 000079
【０１０７】
【表５５】
0004712702.tif 000080
【０１０８】
【表５６】
0004712702.tif 000081
【０１０９】
【表５７】
0004712702.tif 000082
【０１１０】
【表５８】
0004712702.tif 000083
【０１１１】
【表５９】
0004712702.tif 000084
【０１１２】
【表６０】
0004712702.tif 000085
【０１１３】
【表６１】
0004712702.tif 000086
【０１１４】
【表６２】
0004712702.tif 000087
a  分析HPLCは、四要素ポンプ、254 nmに設定された可変波長検知器、YMCプロC-18カラム(50 x 4.6 mm, 12μm)が装備されたギルソン(Gilson)HPLCを用いて、得られた。溶離剤は、A: アセトニトリル w/0.1% TFA および B: H2O w/0.1% TFAであった。4.0 mL/minの流速における4 分間にわたる10% Bから90%への勾配溶離が0.5 minの初期保持および０．５分間の90% Ｂにおける最終保持と共に使用された。合計実施時間は5 minであった。
【０１１５】
表１の化合物構造は以下の表２のIUPAC化合物名称に相当する。
【０１１６】
【表６３】
0004712702.tif 000088
【０１１７】
【表６４】
0004712702.tif 000089
【０１１８】
【表６５】
0004712702.tif 000090
【０１１９】
【表６６】
0004712702.tif 000091
【０１２０】
【表６７】
0004712702.tif 000092
【０１２１】
【表６８】
0004712702.tif 000093
【０１２２】
【表６９】
0004712702.tif 000094
【０１２３】
【表７０】
0004712702.tif 000095
【０１２４】
【表７１】
0004712702.tif 000096
【０１２５】
【表７２】
0004712702.tif 000097
【０１２６】
【表７３】
0004712702.tif 000098
【０１２７】
【表７４】
0004712702.tif 000099
【０１２８】
【表７５】
0004712702.tif 000100
【０１２９】
【表７６】
0004712702.tif 000101
【０１３０】
【表７７】
0004712702.tif 000102
【０１３１】
【表７８】
0004712702.tif 000103
【０１３２】
【表７９】
0004712702.tif 000104
【０１３３】
【表８０】
0004712702.tif 000105
非対称性、すなわち化合物の鏡像を化合物に重ねることができない場合、が分子の固有構造により式Ｉの化合物において存在しうる。そのような非対称性分子の例はある種のアレン類を包含する。選択される種々の置換基の位置および性質によって、本発明の化合物は１個もしくはそれ以上の非対称性中心も含有しうる。単一の非対称性中心を有する分子はエナンチオマー(R,S)の混合物であることもでき、または単一の(R)もしくは(S) エナンチオマーであることもできる。１個より多い非対称性中心を有する分子はジアステレオマーの混合物であることもでき、または単一のジアステレオマーであることもできる。さらに、化合物は特定の結合、例えば指定された化合物の２つの置換された芳香族環を結合させる中心結合、に関する制限された回転のために非対称性を示すこともありうる。そのような立体配置および構成（エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の光学異性体を包含する）は本発明の範囲内に包含されることが意図される。式Ｉの化合物の分離された純粋なまたは部分的に精製された立体異性体は各々本発明の範囲内に包含される。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生ずる絶対的な立体配置または構成を有するものである。
【０１３４】
本発明の化合物の製薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲内である。用語「製薬学的に許容可能な塩」は、治療用途にとって許容可能な性質を有する本発明の化合物の無機または有機塩をさす。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０１３５】
本発明の化合物の代表的な塩は、例えば無機もしくは有機酸または塩基から当該技術で既知である手段により生成される一般的な無毒塩および第四級アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような酸付加塩は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、珪皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、およびウンデカン酸塩を包含する。酸付加塩の用語は、本発明の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコレートなどである。
【０１３６】
塩基塩は、例えば、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、並びに有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミン、とのアンモニウム塩を包含する。さらに、塩基性窒素含有基を例えば低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチルを包含する硫酸ジアルキルエステル；並びに硫酸ジアミルエステル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；ベンジルおよびフェネチルブロミドを包含するアラルキルハライド、の如き剤を用いて第四級化することができる。
【０１３７】
本発明の適当な化合物のエステルは製薬学的に許容可能なエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを包含する(C1-C5) アルキルエステルなど、である。別のエステル、例えば、(C1-C5) アルキル-フェニルを使用することができるが、メチルエステルが好ましい。
【０１３８】
概念が明らかに逆を示さない限り、用語「この発明の化合物」、「本発明の化合物」などはここで使用される場合には、それらは化学的に入手可能な製薬学的に許容可能な塩および／またはエステル並びに指示される化合物の立体異性体形態を包含することが意図される。
【０１３９】
本発明の化合物の製造方法
一般に、本発明で使用される化合物は当該業者で既知である標準的技術により、それと同様な既知の方法により、および／またはここに記載されている方法により、商業的に入手可能であるかまたは従来の一般的な化学的方法に従い製造可能である出発物質を用いて、製造することができる。
【０１４０】
一般的スキーム
以下の反応スキーム１−４は式Ｉの化合物を合成するために好ましい合成方式を説明する。
【０１４１】
反応スキーム１は式Ｉの化合物の合成を記述する。
【０１４２】
【化２５】
0004712702.tif 000106
(R)2の各Rが同一もしくは相異なりうる(すなわち、１個のRがHであることができそして他のRがH以外であるか、或いは２個のR’がH以外であることができ、この場合には各Rは同一もしくは相異なる)反応スキーム１のシクロヘキサノン(1)は市販されているか、或いは引用することにより本発明の内容となる下記のスキーム:  Jaen et al., Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 639-644, Tetrahedron  1997, 53 (13), 4693-4702.; Tetrahedron :Asym.  1994, 5 (3), 339-342.; Tetrahedron : Asym. 1995, 6 (11), 2647-2650.; Aust. J. Chem.  1994, 47 (10), 1833-1842.; Tetrahedron  1999, 55, 11095-11108.)の１種に従い製造することができる。シクロヘキサノン(1)を元素状硫黄および塩基、例えばモルホリン、の存在下で、好ましくは室温において、適当なシアノ酢酸エステル(2)と結合させて、引用することにより本発明の内容となるGewald, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345に従い(3)のアミノチオフェンエステルを生ずる。アミノチオフェンエステル(3)を次に、例えばDMFの如き極性溶媒中での好ましくは100 ℃もしくはそれ以上に加熱してのホルムアミド−含有試薬、例えば未希釈ホルムアミド、または酢酸ホルムアミジンとの反応により式(4)の化合物に転化させる。例えばオキシ塩化燐の如き試薬と一緒の(4)の化合物の加熱が化合物(5)を与える。最後に、化合物(5)を触媒量の濃縮酸、例えばHCl、およびプロトン溶媒、例えばエタノールの存在下で、各々が容易に入手可能であるかまたは当該技術で既知の方法により合成しうる種々の置換されたアニリン(6)と反応させることができる。
【０１４３】
反応スキーム2は、１個のRがHであり(示されていない)そして他のRがOHもしくはハロまたはC(O)R6で置換された(C1-C6)アルキルであり、ここでR6がNR8R８である式Ｉのある種の化合物の合成を概略記述する。
【０１４４】
【化２６】
0004712702.tif 000107
１個のRがHであり(示されていない)そして他のRが(CH2)mC(O)O(C1-C3)アルコキシであり、そしてmが0, 1, 2, 3, 4, 5または6である出発物質(Ia)は反応スキーム1に従い製造することができる。化合物(Ia)を塩基性条件下で(例えば適当な溶媒中の1N NaOH)その対応するカルボン酸に鹸化しそして引き続き1,1’-カルボニルジイミダゾールおよびアミン(HNR8R8)と結合させてアミド(Ib)を生成するか、或いは(Ia)を例えばトリメチルアルミニウムの如き試薬および例えばピペリジンの如き親核性アミンを用いるワインレブ(Weinreb) (Tetrahedron Lett. 1981, 22 (39), 3815-3818) アミド化によりアミド(Ib)を生成する(実施例3に示されている)。所望するなら、(Ib)を一段階で例えばDIBAL-Hの如き還元試薬により例えばTHFの如きプロトン性溶媒中でその対応するアミン(Ie)に還元する。化合物(Ia)を例えばDIBAL-Hの如き還元試薬を用いて例えばTHFの如きプロトン性溶媒中でその対応するアルコール(Ic)に還元することもできる。アルコール(Ic)をPPh3の存在下における例えばCBr4の如き試薬を用いる臭素化によりブロモアルキル(Id)に転換させることもできる。ブロモアルキル(Id)とアミン(NHR8R8)、例えばピペリジン(例えば、実施例4)との反応も式(Ie)の化合物を生成する。
【０１４５】
反応スキーム3は、１個のRがHであり(示されていない)そして他のRが(C1-C6)アルキルR7でありそしてR7がNH S(O)2R9 (If)またはNH(C(O)NR8R8 (Ig)である式Iの化合物の合成を概略記述する。
【０１４６】
【化２７】
0004712702.tif 000108
反応スキーム2の化合物(Ie’) (ここで、(Ie’)のNR8R8基のR8は両者の場合ともHである)を例えば1,1’-カルボニルジイミダゾールの如き結合剤の存在下でアミンHNR8R8と反応させるか、或いは(Ie)をイソシアネートR8N=C=Oと反応させる。式(Ie)の化合物を例えばCH2Cl2の如き溶媒中で塩化スルホニルおよび例えばTEAの如き弱塩基と反応させて、(Ig)の化合物を生成することもできる。
【０１４７】
反応スキーム4は、RがHであり(示されていない)そして他のRが(CH2)mC(O)R6であり、mが0,1,2,3,4,5または6であり、そしてR6が(C1-C6)アルキル、ピリジルまたはフェニルである式(Ih)および式(Ii)の化合物の合成を概略記述する。
【０１４８】
【化２８】
0004712702.tif 000109
反応スキーム4の１つの経路では、以上の反応スキーム2に記載された式(Ia)の化合物は、例えばTHFの如き不活性溶媒中でR6が(C1-C6)アルキル、フェニルまたはピリジル基でありそしてXがBr, Cl, またはＩである式R6MgXのアルキルまたはアリールグリニヤール試薬と反応せしめられ、式(Ii)のケトンを与える。別の経路では、式(Ia)の化合物を最初に対応するカルボン酸に鹸化し、次に式(Ih)の酸塩化物に転化し、それを次に同じグリニヤール反応条件に付し、化合物(Ii)を得る。
【０１４９】
下記の具体例は本発明の化合物の合成において読者を助けるために表示されるが、本発明の範囲を如何なる方法でも限定しようとするものではない。
【０１５０】
略語および頭文字語
下記の略語が開示全体で使用される場合には、それらは下記の意味を有する: 
ACN                  アセトニトリル
anhyd                無水
CDCl3-d              クロロホルム-d 
CD2Cl2-d4            塩化メチレン-d4
CDI                  1,1’-ジカルボニルジイミダゾール
Celite(R)            珪藻土のCelite Corp.銘柄の登録商標
DIBAL-H              水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF                  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6              ジメチルスルホキシド-d6
EtOAc                酢酸エチル
equiv                当量
h                    時間
1H NMR               プロトン核磁気共鳴
HCl                  塩酸
Hex                  ヘキサン
HPLC                 高性能液体クロマトグラフィー
LCMS                 液体クロマトグラフィー/質量分光法
LiH                  水素化リチウム
MeOH                 メタノール
min                  分間
MS                   質量分析法
Pd/C                 炭素上パラジウム
Rf                   TLC保持因子
Rochelle’s salt     酒石酸カリウムナトリウム
rt                   室温
RT                   保持時間(HPLC)
satd                 飽和された
TFA                  トリフルオロ酢酸
THF                  テトラヒドロフラン
TLC                  薄層クロマトグラフィー
【０１５１】
一般的分析工程
本発明の代表的な化合物の構造を下記の工程を用いて確認した。
【０１５２】
電子衝撃質量スペクトル(EI-MS)は、J & W DB-5カラム(0.25 uMコーティング; 30 m x 0.25 mm)を有するヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)5890ガスクロマトグラフを装備したヒューレット・パッカード5989A質量分光計を用いて、得られた。イオン源は250℃に維持されそしてスペクトルは50-800 amuに１回の走査当たり2秒間で走査した。
【０１５３】
高圧液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル(LC-MS)は、下記のいずれかを用いて得られた：
(A)  四要素ポンプ、254 nmに設定された可変波長検知器、YMCプロC-18カラム(2 x 23 mm, 120A)、および電子噴霧イオン化付きのフィニガン(Finnigan)LCQイオントラップ質量分光計を装備したヒューレット・パッカード1100 HPLC。スペクトルは120-1200 amuから可変イオン時間を用いて源内のイオンの数に応じて走査させた。溶離剤は、A: 0.02% TFA を有する水中の2%アセトニトリル、およびB: 0.018% TFAを有するアセトニトリル中の2%水であった。3.5分間にわたる1.0 mL/minの流速における10% Bから95%への勾配溶離が、0.5分間の初期保持および0.5分間の95% Bの最終保持と共に、使用された。合計実施時間は6.5分間である。
或いは
(B)  ギルソン(Gilson) 306ポンプ、ギルソン215自動試料採取器、ギルソン・ダイオード列検知器、YMCプロC-18カラム(2 x 23 mm, 120 A)、およびz-噴霧電子噴霧イオン化付きのマイクロマス(Micromass)LCZ単独ガードルポール質量分光計を装備したギブソンHPLCシステム。スペクトルは120-800 amuから1.5秒間にわたり走査させた。ELSD（蒸発光拡散検知器）データもアナログチャンネルとして得られる。溶離剤は、A: 0.02% TFA を有する水中の2% アセトニトリル、およびB: 0.018% TFAを有するアセトニトリル中の2%水であった。3.5分間にわたる1.0 mL/minの流速における10% Bから95%への勾配溶離が、0.5分間の初期保持および0.5分間の95% Bの最終保持と共に、使用された。合計実施時間は4.8 分間である。カラム交換および再生用に追加の交換弁が使用される。
【０１５４】
通常の一次元NMR分光法は300 MHzバリアン・マーキュリー−プラス(Varian Mercury-plus)分光計上で行われる。試料を重水処理したケンブリッジ・アイソットープ・ラブス(Cambridge Isotope Labs)から得られた溶媒の中に溶解させ、そして5 mm ID ウィルマド(Wilmad)NMR管に移した。スペクトルは293 Kで得られた。化学シフトはppm目盛りで記録されそして適当な溶媒信号、例えば1Hスペクトルに関してはDMSO-d６に対する2.49 ppm、CD3CN-d3に対する1.93 ppm、CD3OD-d4に対する3.30 ppm、CD2Cl2-d4に対する 5.32 ppmおよびCDCl3-d に対する7.26 ppm、と対比した。
【実施例】
【０１５５】
実施例 1
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ
[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸の製造
【０１５６】
【化２９】
0004712702.tif 000110
15 mL 丸底フラスコに、3 mLのメタノールおよび1.5 mLのTHF中の100 mg (0.23 ミリモル, 1 当量) の4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルを入れた。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌しそして次に0.93 mL (0.93 ミリモル, 4 当量)の1N NaOHを加えた。反応物をrtで16時間にわたりそのまま撹拌しそして次に有機溶媒を真空中で濃縮した。生じた残渣をH2O (10 mL)中に再溶解させそして溶液を1N HClでpH 5に酸性化した。溶液がわずかに酸性になった時に、白色固体が沈殿し、沈殿を濾過しそして水 (15 mL)で洗浄しそして高真空炉の中で一晩にわたり乾燥して、80 mg (87%)の所望する生成物, 1, を純粋な白色固体状で与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 3.25-2.81 (m, 5H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 1H); LCMS RT = 2.94 min; [M+H]+= 406.2.
【０１５７】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例 2, 20, 46-47, 50-51 および53 が同様に製造された。
【０１５８】
実施例 14
4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ
[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルの製造
【０１５９】
【化３０】
0004712702.tif 000111
段階 1.実施例 14: 2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン
-3,6-ジカルボン酸ジエチルの製造
【０１６０】
【化３１】
0004712702.tif 000112
200 mL 丸底フラスコに、2.0 g (11.75 ミリモル, 1 当量)のシクロヘキサノン-4-カルボン酸エチル, 1.3 g (11.75 ミリモル, 1 当量)のシアノ酢酸エチル, 1.02 mL (11.75 ミリモル, 1 当量)のモルホリン, 376 mg (11.75 ミリモル, 1 当量)の元素状硫黄およびエタノール(50 mL)を入れた。全ての硫黄が溶解するまで混合物をrtで4日間にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、次にEtOAc(75 mL)中に再溶解させそして分離漏斗中に注いだ。有機層を水(2 x 75 mL)で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、濾過しそして蒸発させた。 所望する生成物が定量的収率で(3.5 g)黄色固体状で得られそしてさらなる精製なしにその後の反応で使用された。  1H-NMR (CDCl3-d) δ 4.25 (q, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.28 (t, 3H). LCMS RT = 3.49 min; [M+H]+ = 297.
【０１６１】
段階 2.実施例 14: 4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルの製造
【０１６２】
【化３２】
0004712702.tif 000113
100 mL 丸底フラスコに、10 mL のホルムアミド中の3.5 g (11.75 ミリモル, 1 当量)の2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3,6-ジカルボン酸ジエチルエステルを入れた。フラスコに還流コンデンサーを装備しそして140℃に16 hにわたり加熱した。混合物を次にrtに放冷しそして褐色固体が溶液から沈殿した。生じた沈殿を濾過しそしてEtOAc (200 mL)ですすぎそして高真空炉中で2 hにわたり乾燥した。乾燥後に、3.25 g (99%)の所望する生成物が褐色固体状で得られそしてさらなる精製なしに次の段階で使用された。 LCMS RT = 2.80 min; [M+H]+ = 279.
【０１６３】
段階 3.実施例 14: 4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ
[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルの製造
【０１６４】
【化３３】
0004712702.tif 000114
150 mL 丸底フラスコに、60 mL のオキシ塩化燐中の3.0 g (10.78 ミリモル, 1 当量)の4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステルを入れた。フラスコに還流コンデンサーを装備しそして80℃に2 hにわたり加熱した。反応混合物をrtに冷却しそして過剰のオキシ塩化燐を真空中で濃縮した。トルエン(50 mL)を残渣に加えそして再度濃縮して残存するPOCl3を除去した。生じた粗製残渣を氷/水を用いて反応停止させそして固体が溶液から沈殿した。沈殿を濾過し、水(100 mL)ですすぎそして真空炉中で48 hにわたり乾燥して、2.47 g (77%)の所望する生成物を
淡黄色固体状で与えた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.75 (s, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.02 (t, 1H); LCMS RT = 3.04 min; [M+H]+= 297.
【０１６５】
段階 4. 実施例 14: 4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルの製造
【０１６６】
【化３４】
0004712702.tif 000115
25 mL 丸底フラスコに、10 mL のエタノール中の250 mg (0.84 ミリモル, 1.1 当量)の4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチルエステルおよび31 mg (0.77 ミリモル, 1 当量)のm-ブロモアニリンを一滴の濃HClと共に入れた。フラスコに還流コンデンサーを装備しそして70℃に4 hにわたり加熱した。混合物rtに放冷しそしてエタノールを真空中で濃縮した。生じた粗製残渣をEtOAc (10 mL)中に再溶解させ、分離漏斗中にそそぎそして飽和NaHCO3(1 x 10 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4), 濾過しそして濃縮して、粗製油を与えた。粗製物質をMPLC(ビオテージ(Biotage))により1/4 EtOAc/Hexを用いて精製して、257 mg (77%)の所望する生成物, 14を白色粉末状で与えた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.30 (t, 3H); LCMS RT = 3.48 min; [M+H]+ = 432.
【０１６７】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例24, 32, 39-42,および44が同様に製造された。
【０１６８】
実施例 27
N-(3-ブロモフェニル)-7-(1-ピペリジニルカルボニル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０１６９】
【化３５】
0004712702.tif 000116
無水トルエン(2 mL)を予め真空にされた50 mL 丸底フラスコに加えそしてアルゴンまたは窒素気体(3x)を加えた。これを氷浴中で5 minにわたり0℃に冷却した。0.2 mL (1.8 当量, ヘキサン中2.0M溶液)のトリメチルアルミニウムを加えそして反応物を0℃において15 minにわたり撹拌し、その後にピペリジン(1.1 当量, 0.25 ミリモル)を上記の溶液に加えた。それを0℃において10 minにわたりそのまま撹拌し、その後に20 minにわたりrtに暖めた。100 mg (0.23 ミリモル, 1 当量)の4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸エチル, 14の3 mLトルエン溶液を加えそしてTLCにより反応が完了するまで反応混合物を100℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却しそして1N HClを用いて反応停止させた。1N NaOHを用いて反応物をpH 9.0に調節しそしてEtOAc (3 x 5 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥しそして濃縮して粗製油を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー MeOH/CH2Cl2 1:９により精製して、要求される生成物, 27を白色固体(100 mg, 92%)状で与えた。 1H-NMR (CD2Cl2-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.23-3.10 (m, 3H), 2.94 (dd, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 7H); LCMS RT = 3.28 min; [M+H]+ = 473.3.
【０１７０】
実施例 30
N-(3-ブロモフェニル)-7-(1-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ
[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０１７１】
【化３６】
0004712702.tif 000117
無水THF (3 mL)を50 mL 丸底フラスコに加え、引き続きN-(3-ブロモフェニル)-7-(1-ピペリジニルカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (27, 0.21 ミリモル, 1当量)を加えた。これを氷浴中で5 minにわたり0℃に冷却した。0.6 mL (DIBAL-H, 0.64 ミリモル, 1.0M in THF)の水素化ジイソブチルアルミニウムを加えそして反応物を0℃において30 minにわたり撹拌し、その後にTLC により反応が完了するまで2 hにわたりrtに加熱した。ロシェル塩の飽和溶液(3 mL)および引き続き水(3 mL)を用いて反応混合物を反応停止させた。反応物をEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥しそして濃縮して粗製油を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー MeOH/CH2Cl2 1:9 w/0.5% NH4OHにより精製して、要求される生成物, 30を油(70 mg, 72%)状で与えた。 1H-NMR (CD2Cl2-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.95-2.91 (m, 3H), 2.29-2.05 (m, 7H), 1.52-1.47 (m, 5H), 1.36 (t, 1H); LCMS RT = 2.36 min; [M+H]+ = 459.2.
【０１７２】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例4, 7, 11-12, 15, 17, 22, 25-26, 30, 33-38, 55 および66 が同様に製造された。
【０１７３】
実施例 56
N-アリル-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボキサミドの製造
【０１７４】
【化３７】
0004712702.tif 000118
15 mL 丸底フラスコに、50 mg (0.124 ミリモル, 1 当量)の4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸, 1、 20 mg (0.124 ミリモル, 1 当量)のCDIおよびHF(1.25 mL)を加えた。反応物を4 hにわたりrt
で撹拌しそして次に0.01 mL (0.186 ミリモル, 1.5 当量)のアリルアミンを注射器を通して加えそして反応物をrtで一晩にわたりそのまま撹拌した。反応を停止させそしてTHFを真空中で濃縮しそして粗製固体をCH2Cl2(5 mL)中に再溶解させた。この溶液を分離漏斗中に注ぎそして飽和NaHCO3 (1 x 5 mL)、水 (1 x 5 mL)、および食塩水(1 x 5 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しそして濃縮して、白色固体を生じた。化合物をジエチルエーテルと共に粉砕して、純粋な物質, 56を白色固体(36 mg, 66%)状で生じた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.82 (m, 1H); LCMS RT = 2.78 min; [M+H]+ = 444.
【０１７５】
実施例27 および56 に記載されている方法並びに適当な出発物質を用いて、実施例18-19, 21, 23, 27- 29, 31, 43, 48-49, 52, 56 および60 が同様に製造された。
【０１７６】
実施例 63
{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ
[2,3-d]ピリミジン-7-イル}酢酸エチルの製造
【０１７７】
【化３８】
0004712702.tif 000119
段階 1.実施例 63: 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イリデン酢酸
エチルの製造
【０１７８】
【化３９】
0004712702.tif 000120
THFの溶液(18 mL)にアルゴン下で0.38 g (47.8 ミリモル, 5 当量)のLiHを加え、引き続き8.78 g (47.8 ミリモル, 5 当量)のホスホノ酢酸トリエチルをゆっくり加えた。溶液をrtで1 hにわたり撹拌しそして1.49 g (9.6 ミリモル, 1 当量) の1,4-シクロヘキサンジオンモノ-エチレンケタールを加えそして溶液を16 hにわたり65℃に加熱した。冷却時に、溶液をMeOH (10 mL)および水(5 mL)で処理しそして真空中で濃縮した。生じた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィーにより4:1 Hex/EtOAcを用いて精製して、1.89 g (93%) の透明油を生じた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 5.67 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.99 (m, 4H),
3.02 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.29 (t, 3H); LCMS RT = 2.56 min; [M+H]+ = 226.9.
【０１７９】
段階 2.実施例 63: 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イル酢酸エチルの製造
【０１８０】
【化４０】
0004712702.tif 000121
EtOHの溶液(100 mL)に182 mg (10重量％)の Pd/cをアルゴン下で加えた。EtOH中の溶液状で1.82 g (8.0 ミリモル, 1 当量)の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イリデン酢酸エチルを注射器を通して加えた。フラスコに水素(3x)を充填しそして16 hにわたりそのまま撹拌した。フラスコを真空化しそしてアルゴン(3x)を充填しそして溶液をEtOH (200 mL)で洗浄するセライト(Celite(R))のパッドを通して濾過した。溶液を減圧下で蒸発させて、1.74 g (95%)の透明油を生じた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 4.13 (q, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.27 (t, 3H); TLC Rf = 0.20 (1:9 EtOAc/Hex).
【０１８１】
段階 3.  実施例 63: (4-オキソシクロヘキシル)酢酸エチルの製造
【０１８２】
【化４１】
0004712702.tif 000122
アセトンの溶液(720 mL)に10 g (43.8 ミリモル, 1 当量)の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デク-8-イル酢酸エチルを加え、引き続き1N 塩酸(180 mL)を加えた。反応物を2 hにわたり加熱還流した。冷却時に、溶液をEtOAc (100 mL)で希釈しそして水(100 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100 mL)で２回逆抽出しそして有機層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして濃縮して、7.57 g (94%)の透明油を生じた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 4.16 (q, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); TLC Rf = 0.32 (3:7 EtOAc/Hex).
【０１８３】
段階 4.  実施例 63: 2-アミノ-6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチルの製造
【０１８４】
【化４２】
0004712702.tif 000123
化合物は実施例 14, 段階 1に記載されている通りにして製造された。
【０１８５】
1H-NMR (CDCl3-d) δ 5.96 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.34 (t, 3H) ), 1.28 (t, 3H); LCMS RT = 3.17 min; [M+H]+ = 312.0.
【０１８６】
段階 5.  実施例 63: (4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)酢酸エチルの製造
【０１８７】
【化４３】
0004712702.tif 000124
化合物は実施例 14, 段階 2に記載されている通りにして製造された。
【０１８８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.19 (t, 3H); LCMS RT = 2.40 min; [M+H]+ = 293.1.
【０１８９】
段階 6.  実施例 63: (4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ
[2,3-d]ピリミジン-7-イル)酢酸エチルの製造
【０１９０】
【化４４】
0004712702.tif 000125
化合物は実施例 14, 段階 3に記載されている通りにして製造された。
【０１９１】
1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.72 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.31 (t, 3H); LCMS RT =3.70 min; [M+H]+ = 311.2.
【０１９２】
段階 7.  実施例 63: {4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}酢酸エチルの製造
【０１９３】
【化４５】
0004712702.tif 000126
化合物は実施例 14, 段階 4に記載されている通りにして製造された。
【０１９４】
1H-NMR (CD2Cl2-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.16-3.02 (m, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H),
2.46 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.30 (t, 3H); LCMS RT = 4.00 min; [M+H]+ = 448.2.
【０１９５】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例 57 が同様に製造された。 
【０１９６】
実施例 65
{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}酢酸の製造
【０１９７】
【化４６】
0004712702.tif 000127
化合物は実施例1に記載されている通りにして製造された。
【０１９８】
1H-NMR (CD3OD-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.36 (m, 3H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H); LCMS RT = 3.48 min; [M+H]+ = 420.2.
【０１９９】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例 72 が同様に製造された。 
【０２００】
実施例 70
N-(3-ブロモフェニル)-7-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-5,6,7,8-
テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２０１】
【化４７】
0004712702.tif 000128
化合物は実施例 27に記載されている通りにして製造された。1H-NMR (CD2Cl2-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.57-3.49 (m, 9H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 4H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H); LCMS RT = 2.91 min; [M+H]+ = 487.4.
【０２０２】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例58, 61-62, 67-71, 77, 81- 83, 91-92 および103-105 が同様に製造された。
【０２０３】
実施例 85
N-(3-ブロモフェニル)-7-[2-(1-ピロリジニル)エチル]-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２０４】
【化４８】
0004712702.tif 000129
段階 1.  実施例 85:2-{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-
テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}
エタノール (102)の製造
【０２０５】
【化４９】
0004712702.tif 000130
THFの溶液(45 mL)に0.70 g (1.57 ミリモル, 1 当量)の{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}酢酸エチルに加えた。水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン中1M溶液(6.43 mL, 6.43 ミリモル, 4.1 当量)を溶液に加えそして反応物をrtで1 hにわたり撹拌した。ロシェル塩を用いて、引き続きEtOAcを用いて、反応混合物を反応停止させた。溶液を分離しそして水層を廃棄しそして有機層を食塩水(1 x 25 mL)および水(1 x 25 mL)で洗浄した。生じた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより95:5 CH2Cl2/MeOHで溶離して精製して、630 mg (99%)の102 を白色固体状で生じた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.52 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.08 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.73 (m, 4H); TLC Rf = 0.22 (95:5 CH2Cl2/MeOH); LCMS RT = 2.91 min; [M+H]+ = 404.2.
【０２０６】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例 64 が同様に製造された。
【０２０７】
段階 2.実施例 85: N-[7-(2-ブロモエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾ
チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-(3-ブロモフェニル)アミンの製造
【０２０８】
【化５０】
0004712702.tif 000131
THF (20 mL)の溶液に0.63 g (102, 1.56 ミリモル, 1 当量)の2-{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}エタノー
ル, 0.82 g (3.12 ミリモル, 2 当量)のトリフェニルホスフィンおよび1.03 g (3.12 ミリモル, 2 当量)の四臭化炭素を加えた。溶液をrtで1 hにわたり完了まで撹拌しそして反応混合物を減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより9:1 CH2Cl2/EtOAcで溶離して精製して、396 mg (54%)の淡黄色固体を生じた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.52 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 1H); TLC Rf = 0.30 (9:1 CH2Cl2/EtOAc); LCMS RT = 3.92 min; [M+H]+ = 466.2.
【０２０９】
段階 3.実施例 85:N-(3-ブロモフェニル)-7-[2-(1-ピロリジニル)
エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]
ピリミジン-4-アミンの製造
【０２１０】
【化５１】
0004712702.tif 000132
DMFの溶液に46 mg (0.10 ミリモル, 1 当量)のN-[7-(2-ブロモエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-(3-ブロモフェニル)アミン、15 mg
(0.10 ミリモル, 1 当量) のヨウ化ナトリウム、21 mg (0.20 ミリモル, 2当量)の炭酸ナトリウム、および14 mg (0.20 ミリモル, 2 当量)のピロリジンを加えた。溶液を2 hにわたり80℃に加熱しそして冷却時に分取HPLC (10-90% ACN/H2O)により精製した。生じた純粋画分を水性飽和炭酸水素ナトリウム中で塩基性にしそしてEtOAc (10 mL)で抽出した。EtOAc層を水 (1 x 10 mL)で洗浄しそして次に集めそしてMgSO4上で乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させて、24 mg(54%)の所望する生成物85を透明油状で生じた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.52 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.59 (m, 7H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.70 (m, 3H); TLC Rf = 0.23 (9:1 CH2Cl2/MeOH); LCMS RT = 2.33 min; [M+H]+ = 457.2.
【０２１１】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例54, 59, 73-76, 78-80, 84-89, 93-94 および96-100 が同様に製造された。
【０２１２】
実施例 90
N-(3-ブロモフェニル)-7-(2-メトキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ
[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２１３】
【化５２】
0004712702.tif 000133
DMFの溶液に52 mg (0.11 ミリモル, 1 当量)のN-[7-(2-ブロモエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-(3-ブロモフェニル)アミン、 17 mg (0.11 ミリモル, 1 当量)のヨウ化ナトリウム、および18 mg (0.33 ミリモル, 3 当量)のナトリウムメトキシドを加えた。溶液を2 hにわたり80℃に加熱しそして冷却時に溶液を分取 HPLC (10-90% ACN-H2O)により精製した。生じた純粋画分を水性飽和炭酸水素ナトリウム中で塩基性にしそしてEtOAc(10 mL)で抽出した。EtOAc層を水(1 x 10 mL)で洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させて、20 mg (44%) の所望する生成物, 90を白色固体状で生じた。 1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.52 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.74 (m, 3H); TLC Rf = 0.75 (9:1 CH2Cl2/MeOH); LCMS RT = 3.57 min; [M+H]+ = 418.2.
【０２１４】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例 101 が同様に製造された。
【０２１５】
実施例 95
1-{4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエ
ノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-2-メチル-2-プロパノールの製造
【０２１６】
【化５３】
0004712702.tif 000134
イミダゾールがピペリジンの代わりに使用されたこと以外は実施例 27に記載されている通りにして化合物が製造された。
【０２１７】
1H-NMR (CD2Cl2-d4) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H),
1.56-1.46 (m, 4H) ), 1.99 (s, 6H); LCMS RT = 3.32 min; [M+H]+= 432.3.
【０２１８】
実施例 136
{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-5,6,
7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-
酢酸エチルエステルの製造
【０２１９】
【化５４】
0004712702.tif 000135
段階 1. 3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンの製造
【０２２０】
【化５５】
0004712702.tif 000136
500 mLのフラスコ中で10g (35.5 ミリモル, 1 当量)の2-クロロ-1-(3-フルオロ-ベンゾイルオキシ)-4-ニトロ-ベンゼンを50 mLの酢酸および150 mLの酢酸エチルの中に懸濁させた。9.9 g (177.5 ミリモル, 5 当量)の鉄をこの懸濁液に加えた。反応物をrtで一晩にわたり撹拌し、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして飽和Na2CO3溶液で中和し、引き続き酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄しそして真空中で濃縮した。生じた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより15%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製して、8.5 gの3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンを褐色固体 (95%, TLC Rf=0.4, 30% AcOEt/HEX.)状で生じた。
【０２２１】
1H-NMR (CDCl3) δ  3.5 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.5 (dd, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m,2H), 7.32 (m,1H).
【０２２２】
同じ工程に従い、3-クロロ-4-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンも製造された(TLC Rf=0.4, 30% AcOEt/HEX.)。 1H-NMR (CDCl3) δ   3.5 (s, 2H), 5.0 (s, 2H),
6.5 (dd, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.4 (m,2H).  
【０２２３】
段階2.  実施例 136: {4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-
フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]
ピリミジン-7-イル}-酢酸エチルエステルの製造
【０２２４】
【化５６】
0004712702.tif 000137
化合物は実施例 14, 段階 4に記載されている通りにして製造された。
【０２２５】
1H-NMR (CDCl3) δ  1.2 (t, 3H), 1.7 (1H), 2.15 (1H), 2.45 (3H), 2.6 (1H), 3.1 (3H), 4.1 (q, 2H), 5.14 (s,2H), 6.9(2H), 7.0(td, 1H), 7.2 (2H), 7.33 (m,1H), 7.42 (dd, 1H), 7.69 (d,1H), 8.45 (s,1H).  LCMS RT = 4.01 min; [M+H]+= 526.2.
【０２２６】
実施例 137
2-{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-5,6,
7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}
-エタノールの製造
【０２２７】
【化５７】
0004712702.tif 000138
THFの溶液(40 mL)に7 g (13.3 ミリモル, 1 当量) の{4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-酢酸エチルエステルを加えた。水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン中1M溶液(53 mL, 53 ミリモル, 4 当量)を溶液に加えそして反応物をrtで3hにわたり撹拌した。ロシェル塩を用いて、引き続きEtOAcを用いて、反応混合物を反応停止させた。溶液を分離しそして水層を廃棄しそして有機層を食塩水(100 mL)および水(100 mL)で洗浄した。5.5g (85%)の生じた物質は実施例 137の純粋な白色固体であった。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.5 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.93 (dd,1H), 3.16 (2H), 3.53 (m,2H), 4.45 (t, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.17 (m, 2H),  7.28 (m,2H),  7.43 (m,1H), 7.5 (dd, 2H), 7.76 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H).  LCMS RT = 3.46 min; [M+H]+ = 484.2.
【０２２８】
実施例 138
[7-(2-ブロモ-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-
d]ピリミジン-4-イル]-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジル
オキシ)-フェニル]-アミンの製造
【０２２９】
【化５８】
0004712702.tif 000139
化合物は実施例 85, 段階 2に記載されている通りにして製造された。
【０２３０】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.68 (1H), 2.02 (m, 2H), 2.18 (2H),. 2.54 (1H), 3.0 (dd, 1H), 3.1 (2H), 3.55 (m, 2H), 5.15 (s, 2H),  6.94 (2H),  7.02 (m,1H), 7.21 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.71 (d,1H), 8.46 (s,1H).  LCMS RT = 4.41 min; [M+H]+ = 546.3.
【０２３１】
実施例 160
[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-{7-[2-(3-ジメチ
ルアミノ-ピロリジン-1-イル)-エチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ
[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-アミンの製造
【０２３２】
【化５９】
0004712702.tif 000140
化合物は実施例 85, 段階 3に記載されている通りにして製造された。
【０２３３】
1H-NMR (CDCl3) δ 1.70 (m,3H), 2.00 (m, 2H), 2.10 (2H),. 2.22 (s,6H), 2.30 (m, 1H), 2.50 (m,4H), 2.80 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 5.12 (s,2H),  6.94 (2H),  7.02 (m,1H), 7.21 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.71 (d,1H), 8.44 (s,1H).  LCMS RT = 1.87 min; [M+H]+ = 580.2
【０２３４】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例139, 140, 142-172, 186, 197, 200
が同様に製造された。
【０２３５】
実施例 173
{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,6,7,
8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-酢酸
エチルエステルの製造
【０２３６】
【化６０】
0004712702.tif 000141
段階 1.実施例 173: 3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル
アミンの製造
【０２３７】
【化６１】
0004712702.tif 000142
10g (57.6 ミリモル, 1当量)の2-クロロ-4-ニトロフェノール、9.45g (57.6 ミリモル,
1 当量)の塩化2-ピコリル塩酸塩、41.3 g (126.8 ミリモル, 2.2 当量)の炭酸セシウムおよび8.64 g (57.6 ミリモル, 1 当量)のヨウ化ナトリウムを200 mLのアセトニトリル中に懸濁させた。反応混合物を60℃において5hにわたり撹拌した。生じた懸濁液を濾過しそして400 mLの水で洗浄して、2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン (8g,
52%)を赤色固体状で生じた。
【０２３８】
2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン (8 g, 30.2ミリモル, 1 当量) お
よび8.44gの鉄(151.1 ミリモル, 5 当量)を100 mLの酢酸および50 mLの酢酸エチルの中で混合しそしてrtで一晩にわたり撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして飽和Na2CO3溶液で中和した。溶液を酢酸エチルで抽出しそして有機層を食塩水で洗浄しそして真空中で濃縮した。生じた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより30%酢酸酢酸/ヘキサンで溶離して精製して、3.2g の3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミンを白色固体(52%)状で生じた。 1H-NMR (CDCl3) δ 5.18 (s,2H), 6.50 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H),. 6.80 (d,1H), 7.22 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.55 (m, 1H); LCMS RT = 0.89 min; [M+H]+= 235.1.
【０２３９】
段階 2. 実施例 173: {4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-
フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]
ピリミジン-7-イル}-酢酸エチルエステルの製造
【０２４０】
【化６２】
0004712702.tif 000143
化合物は実施例 14, 段階 4に記載されている通りにして製造された。
【０２４１】
1H-NMR (CD3OD) δ  8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.51 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.26-3.05 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.29 (t, 3H).  LCMS RT = 3.18 min; [M+H]+ = 509.
【０２４２】
実施例 174
2-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,6,
7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}
-エタノールの製造
【０２４３】
【化６３】
0004712702.tif 000144
化合物は実施例 137に記載されている通りにして製造された。
1H-NMR (CDCl3) δ 1.75 (m,3H), 2.12 (2H), 2.58 (m, 1H), 3.02 (m,3H), 3.48 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.98 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.62 (d,1H), 7.70 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).  LCMS RT = 3.03 min; [M+H]+ = 467.2.
【０２４４】
実施例 175
メタンスルホン酸2-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-
フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ
[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-エチルエステルの製造
【０２４５】
【化６４】
0004712702.tif 000145
塩化メタンスルホニル(0.48 mL, 707 mg, 6.17 ミリモル, 1.2 当量.)を2-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-エタノール (2.4 g, 5.14 ミリモル, 1 当量)の無水DCM (20 mL)中懸濁液に0°Ｃにおいて加えた。生じた混合物を一晩にわたり撹拌し、その時間中にそれは周囲温度に暖められた。標準的な水性処理が、メタンスルホン酸 2-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-エチルエステルを淡黄色固体 (2.3 g, 79%)状で与えた。 1H-NMR (CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.79 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 1H).; LCMS RT = 3.03 min; [M+H]+ = 545.
【０２４６】
実施例 177
[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-[7-(2-モルホ
リン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ
[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミンの製造
【０２４７】
【化６５】
0004712702.tif 000146
モルホリン(0.03 mL, 26. mg, 0.30 ミリモル, 1.2当量)をメタンスルホン酸2-{4-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-エチルエステル(135 mg, 0.25ミリモル, 1当量)およびDIEA (0.09 mL, 0.5 ミリモル, 2 当量)の無水アセトニトリル(2.0 mL)中懸濁液に加えた。生じた混合物を一晩にわたり80°Ｃにおいて撹拌し、その時点でTLC (MeOH/DCM 5:95)はもはや残存する出発物質を示さなかった。溶媒を蒸発させそして残渣を分取TLC (20cm x 20cm x 1mm シリカ, MeOH/DCM 5:95)により精製して、[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-[7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミンを白色固体(16 mg, 12%)状で与えた。 1H-NMR (CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.69 (t, 4H), 3.35 (s, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m 1H), 2.91 (m, 1H), 2.48 (m, 6H), 2.09 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 3H).; LCMS RT = 2.25 min; [M+H]+ = 536.
【０２４８】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例141, 173-185, 187 および196 が同様に製造された。 
【０２４９】
実施例 203
2-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ) -5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-
エタノールの製造
【０２５０】
【化６６】
0004712702.tif 000147
段階 1. 実施例 203: 1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミンの製造
【０２５１】
【化６７】
0004712702.tif 000148
5-ニトロインダゾール (10.0 g, 61.3 ミリモル)のアセトニトリル(100 mL)中溶液に炭酸カリウム(16.9 g, 122.6 ミリモル) および臭化ベンジル(13.6 g, 79.7 ミリモル)を加えた。生じた黄色反応混合物を撹拌しながら一晩にわたり70℃に加熱した。冷却時に、固体を濾別しそして塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮乾固しそして生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中17-25%酢酸エチル(v/v)で溶離して精製して、7.0 g (44%) の対応する1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インダゾールを黄色固体状で生じた。
【０２５２】
7.61g (136 ミリモル, 5 当量)の鉄粉末(4.03 g, 72.1 ミリモル)を1-ベンジル-5-ニトロ-1H-インダゾール (6.9 g, 27.2 ミリモル)酢酸(200 mL)中溶液にゆっくり加えた。室温において一晩にわたり撹拌した後に、反応混合物は乳状になり、白色沈殿が生成した。沈殿を濾別しそして濾液を約20 mLに濃縮した。残渣を水(200 mL)で希釈しそして水酸化ナトリウムのゆっくりした添加により中和した。混合物を次に酢酸エチル(500x5 mL)で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮乾固して、1-
ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミン(5.23 g, 82%)を褐色固体状で与えた。 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 5H), 6.74 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.80 (br, 2H). ES-LCMS: RT = 0.93 min; [M+H]+ = 224.2.
【０２５３】
段階 2.  実施例 203: [4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル
アミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]
ピリミジン-7-イル]-酢酸エチルエステルの製造
【０２５４】
【化６８】
0004712702.tif 000149
化合物は実施例 14, 段階 4に記載されている通りにして製造された。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.24 (m, 5H), 5.68 (s, 2H), 4.12 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 17.0, 4.7 Hz, 1H), 2.63-2.45 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS RT = 3.34 min; [M+H]+ = 498.3.
【０２５５】
段階 3.  実施例 203: 2-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルア
ミノ) -5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-7-イル]-エタノールの製造
【０２５６】
【化６９】
0004712702.tif 000150
THF(100 mL)の溶液に4.50 g (9.04 ミリモル, 1 当量) の[4-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル]-酢酸エチルエステルを加えた。水素化ジイソブチルアルミニウムのTHF中1M 溶液(45.2 mL, 45.2 ミリモル, 5 当量)を溶液に0℃において加えそして反応物を30 minにわたり撹拌し、その後にrtまで暖めそして2 hにわたり撹拌した。ロシェル塩を用いて、引き続きEtOAcを用いて、反応混合物を反応停止させた。溶液を分離しそして水層を廃棄しそして有機層を食塩水(200 mL)および水(100 mL)で洗浄した。生じた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより95/5 CH2Cl2/MeOHで溶離して精製して、850 mg (21%)の実施例 203 を白色固体状で生じた。 1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46-7.19 (m, 8H), 5.60 (s, 2H), 3.77 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 3.21-2.96 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.45 (t, J = 4.4 Hz, 1H). LCMS RT = 2.68 min; [M+H]+ = 456.3.
【０２５７】
実施例 214
2-{4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミ
ノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]
ピリミジン-7-イル}-エタノールの製造
【０２５８】
【化７０】
0004712702.tif 000151
段階 1. 実施例 214: 3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-
フェニルアミンの製造
【０２５９】
【化７１】
0004712702.tif 000152
< 5℃の温度を保ちながら、水素化ナトリウム(1.39 g, 鉱油中60%)のDMF懸濁液(60 mL)に5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(3.80 g, 34.8 ミリモル)のDMF溶液(40 mL)をゆっくり滴下した。氷浴を除去し、そして内容物をそのまま60 minにわたり撹拌しながら暖めた。淡黄色の内容物に2-フルオロ-5-ニトロトルエン(4.50 g, 29.0 ミリモル)のDMF溶液を滴下し、そして内容物を一晩にわたり95℃に加熱した。濃褐色の内容物を加熱から除き、そして撹拌しながらrtに放冷した。水(5 mL)を用いて混合物を反応停止させ、そして真空中で濃縮した。残渣を水(100 mL)およびEtOAc(75 mL)で希釈した。層を分離しそして水層をEtOAc(2 x 75 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水(2x50 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して、2-メチル-5-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジンを黄色油(7.0 g, 94%)状で集めた。
【０２６０】
2-メチル-5-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピリジン(6.4 g, 26.2 ミリモル)、10重量% Pd/C (0.50 g)のエタノール(100 mL)中溶液を1気圧水素下でrtで24 hにわたり撹拌した。次にPd/C触媒をセライトの層を通す濾過により除去した。溶媒の除去が、所望する生成物を灰白色固体(5.55g, 99%)状で与えた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.96 (br, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). LCMS RT = 1.04 min; [M+H]+ = 215.2.
【０２６１】
段階2.  実施例 214: {4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキ
シ)-フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3
-d]ピリミジン-7-イル}-酢酸エチルエステルの製造
【０２６２】
【化７２】
0004712702.tif 000153
化合物は実施例 14, 段階 4に記載されている通りにして製造された。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.91 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14-3.04 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.30 (q, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS RT = 2.52 min; [M+H]+ = 489.4.
【０２６３】
段階 3.  実施例 214: 2-{4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオ
キシ)-フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ
[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-エタノールの製造
【０２６４】
【化７３】
0004712702.tif 000154
化合物は実施例 203, 段階 3に記載されている通りにして製造された。
1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 3.17-2.94 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H). LCMS RT = 2.21 min; [M+H]+= 447.2.
【０２６５】
実施例 235
{7-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エチル]-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[3-メチル-4-(6-
メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニルアミンの製造
【０２６６】
【化７４】
0004712702.tif 000155
段階 1. 実施例 235: メタンスルホン酸 2-{4-[3-メチル-4-(6-メチル-ピリ
ジン-3-イルオキシ)-フェニルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ
[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}-エチルエステルの製造
【０２６７】
【化７５】
0004712702.tif 000156
ピリジン(1.27 g, 16.1 ミリモル)を含有するアセトニトリル(55 mL)中の実施例 214 (2.18 g, 4.9 ミリモル)の懸濁液に0°Ｃにおいて無水スルホン酸メチル(1.53 g, 8.8ミリモル) を数部分で加えた。次に反応混合物をrtで一晩にわたり実施例 214が残存しなくなるまで撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/食塩水(400 mL/150 mL)中に注いだ。有機層を抽出後に飽和炭酸ナトリウム、水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、生成物(2.44 g, 90%)を黄色泡状固体として得た。 1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.5, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-2.98 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (br, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H). LCMS RT = 2.90 min; [M+H]+ =
525.2.
【０２６８】
段階2. {7-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エチル]-5,6,7,8-テト
ラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}-[3-メチル
-4-(6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミンの製造
【０２６９】
【化７６】
0004712702.tif 000157
化合物は実施例 177に記載されている通りにして製造された。 1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.16-2.92 (m, 4H), 2.76-2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (br, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS RT = 1.97 min; [M+H]+= 528.3.
【０２７０】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例213-227, 230-234, および236 が同様に製造された。
【０２７１】
実施例 239
(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-[7-(2-ピペリジン-1-イル-エチル
)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-
イル]-アミンの製造
【０２７２】
【化７７】
0004712702.tif 000158
段階 1. 実施例 239: メタンスルホン酸2-[4-(1-ベンジル-1H-インダゾー
ル-5-イルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]
ピリミジン-7-イル]-エチルエステルの製造
【０２７３】
【化７８】
0004712702.tif 000159
化合物は実施例 235, 段階 1に記載されている通りにして製造された。
1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.47-7.16 (m, 8H), 5.60 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-2.98 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.15 (br, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 1H). LCMS RT = 3.02 min; [M+H]+ = 534.2.
【０２７４】
段階2. (1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-[7-(2-ピペリジン-1-イ
ル-エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-イル]-アミンの製造
【０２７５】
【化７９】
0004712702.tif 000160
化合物は実施例 177に記載されている通りにして製造された。  1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.35 (s, 1H), 8.07 (d, J =1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.18-2.90 (m, 3H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 5H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 7H), 1.41 (m, 2H). LCMS RT = 2.47 min; [M+H]+ = 523.4.
【０２７６】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例202-212, 227-229, および237-238 が同様に製造された。
【０２７７】
実施例 242
N4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N7-(2-モルホリン-4-イルエチル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-4,7-ジアミ
ンの製造
【０２７８】
【化８０】
0004712702.tif 000161
段階 1. 2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-
[1,3]ジオキソラン]-3-カルボン酸エチルの製造
【０２７９】
【化８１】
0004712702.tif 000162
600 mLのエタノールに連続的に1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(25.0 g, 0.160 mol)、シアノ酢酸エチル(18.1 g, 0.160 mol)、モルホリン(14.0 g, 0.160 mol)、および硫黄(5.5 g, 0.160 mol)を加えた。不均質な内容物を室温において4日間にわたり撹拌し、その時間後に全ての硫黄は溶解した。均質な内容物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(200 mL)で希釈した。混合物を水(200 mL)で洗浄し、そして層を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物を濃色油(45.0 g, 99%)状で与えた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.20 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.87 (s, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.71 (t, 2H), 1.18 (t, 3H); LCMS RT = 2.58 min; [M+H]+ = 284.2.
【０２８０】
段階 2. 3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミ
ジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-オンの製造
【０２８１】
【化８２】
0004712702.tif 000163
2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-
カルボン酸エチル(40.0 g, 0.142 mol)の225 mLのホルムアミド中の撹拌されている溶液に蟻酸アンモニウム(17.8 g, 0.282 mol)を加えた。内容物を140oCに加熱しながら16 hにわたり撹拌し、その時間後に不均質な内容物を加熱から除去し、そしてrtに放冷した。内容物を濾過し、固体フィルターケーキを水(2 x 60 mL)で洗浄し、そして一晩にわたり吸引乾燥して、所望する生成物を灰白色固体(33.0 g, 88%)状で与えた。 1H-NMR (DMSO-d6)
δ 12.35 (broad s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.95 (t, 2H), 2.91 (s, 2H),
1.83 (t, 2H); LCMS RT = 1.87 min; [M+H]+ = 265.2.
【０２８２】
段階3.  4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリ
ミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]の製造
【０２８３】
【化８３】
0004712702.tif 000164
3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-オン(20.0 g, 0.076 モル)のPOCl3 (200 mL)中の0℃の撹拌されている溶液にトリエチルアミン(200 mL)を滴下漏斗から15 minの期間にわたり加えた。内容物をそのままrtに暖め、そして次に80℃に加熱した。3 h後に、内容物を加熱から除去し、そしてrtに放冷した。不均質な混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、そして再び濃縮した。残渣を酢酸(100 mL)で希釈しそして不均質な混合物を撹拌されている氷水/水性NaHCO3(800 mL)の混合物上に注いだ。5 minの撹拌後に、ここでpH = 7の内容物を濾過しそして固体フィルターケーキを水で洗浄した。生成物を真空炉の中で一晩にわたり乾燥して、所望する生成物(20.7 g, 97%)を灰白色固体状で与えた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.10 (t, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.95 (t, 2H); LCMS RT = 2.45 min; [M+H]+ = 283.1.
【０２８４】
段階 4.  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-
ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン
の製造;
【０２８５】
【化８４】
0004712702.tif 000165
4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン] (7.0 g, 24.8 ミリモル)の撹拌されているエタノール溶液(100 mL)に4-フルオロ-3-クロロアニリン(3.6 g, 24.8 ミリモル)および0.05 mLの4N HCl(ジオキサン中)を加えた。内容物を5 hにわたり加熱還流し、その時間後に内容物を加熱から除去しそしてrtに放冷した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣を水性NaHCO3(100 mL)中に懸濁させ、そして15 minにわたり撹拌した。内容物を再び濾過し、そして固体フィルターケーキを水で洗
浄した。集められた黄色固体をジエチルエーテル(50 mL)と共に粉砕して、最終生成物(5.5 g, 57%)を淡黄色固体状で与えた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.93 (t, 2H); LCMS RT = 3.26 min; [M+H]+ = 392.3.
【０２８６】
段階 5. 4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-ベン
ゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
【０２８７】
【化８５】
0004712702.tif 000166
撹拌されている酢酸/水の溶液(4:1, 300 mL)にN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン(5.5 g, 14 ミリモル)を加え、そして内容物を12 hにわたり80℃に加熱した。濃色混合物をrtに冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を1N NaHCO3(100 mL)中に10 minにわたり撹拌しながら懸濁させ、そして濾過した。濾過された固体をジエチルエーテル(100 mL)と共に粉砕して、所望する生成物(4.8 g, 98%)を濃黄色固体状で与えた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.64 (s, 2H); LCMS RT = 3.01 min; [M+H]+ = 348.2.
【０２８８】
段階 6. N4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N7-(2-モルホリン-4-イル
エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン
-4,7-ジアミンの製造
【０２８９】
【化８６】
0004712702.tif 000167
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(150 mg, 0.43 ミリモル)の撹拌されているDCE/THF溶液 (1:1, 16 mL)に1-N-(2-アミノエチル)モルフィン(62 mg, 0.47 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(137 mg, 0.65 ミリモル)、および2滴の酢酸を加えた。内容物をrtで3 hにわたり撹拌し、その時間後に撹拌を停止し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(5 mL)で希釈しそして水(5 mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望する生成物(30 mg, 15%)を与えた。 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.94 (t, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.35 (m, 6H), 3.06 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 1H); LCMS RT = 1.89 min; [M+H]+ = 462.1.
【０２９０】
上記の方法および適当な出発物質を用いて、実施例240-243 が同様に製造された。
【０２９１】
本発明の方法に有用な組成物
式Ｉの化合物はそれが製薬学的に許容可能な組成物として調合される場合には以下で記載される症状を処置するためのこの方法において有用である。製薬学的に許容可能な組成物は、製薬学的に許容可能な担体と混合された式Ｉの化合物である。製薬学的に許容可能な担体は、活性成分の有効活性と矛盾しない濃度において患者に対して比較的無毒であり且つ無害であるため担体に起因する副作用が活性成分の有効性を損なわない担体である。
【０２９２】
組成物をその意図する投与方式に調合するために適宜使用できる普遍的に使用される製薬学的成分は、
酸性化剤（例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を包含するがそれらに限定されない）；
アルカリ化剤（例はアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを包含するがそれらに限定されない）；
吸着剤（例は粉末状セルロースおよび活性炭を包含するがそれらに限定されない）；
エアロゾル抛射剤（例は二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を包含するがそれらに限定されない）；
空気交換剤（例は窒素およびアルゴンを包含するがそれらに限定されない）；
抗カビ防腐剤（例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを包含するがそれらに限定されない）；
抗微生物防腐剤（例は塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサルを包含するがそれらに限定されない）；
酸化防止剤（例はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ亜硫酸水素ナトリウムを包含するがそれらに限定されない）；
結合物質(例はブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエン共重合体を包含するがそれらに限定されない)；
緩衝剤（例はメタ燐酸カリウム、燐酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を包含するがそれらに限定されない）；
担持剤（例はアカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップコーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および静菌性注射用水を包含するがそれらに限定されない）；
キレート化剤（例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を包含するがそれらに限定されない）；
着色剤（例はＦＤ＆Ｃレッド番号３、ＦＤ＆Ｃレッド番号２０、ＦＤ＆Ｃイエロー番号６、ＦＤ＆Ｃブルー番号２、ＦＤ＆Ｃグリーン番号５、ＦＤ＆Ｃオレンジ番号５、ＦＤ＆Ｃレッド番号８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄を包含するがそれらに限定されない）；
清涼剤（例はベントナイトを包含するがそれに限定されない）；
乳化剤（例はアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリエチレン５０を包含する
がそれらに限定されない）；
カプセル化剤（例はゼラチンおよびフタル酸酢酸セルロースを包含するがそれらに限定されない）；
香味剤（例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンを包含するがそれらに限定されない）；
軟釈剤（例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを包含するがそれらに限定されない）；
粉砕剤（例は鉱油およびグリセロールを包含するがそれらに限定されない）；
油（例は落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油を包含するがそれらに限定されない）；
軟膏ベース（例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびバラ水軟膏を包含するがそれらに限定されない）；
浸透促進剤（経皮分配）（例はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、１価もしくは多価アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を包含するがそれらに限定されない）；
可塑剤（例はフタル酸ジエチルおよびグリセロールを包含するがそれらに限定されない）；
溶媒（例はエタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用殺菌水および灌注用殺菌水を包含するがそれらに限定されない）；
硬化剤（例はセチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を包含するがそれらに限定されない）；
坐薬ベース（例はココアバターおよびポリエチレングリコール類（混合物）を包含するがそれらに限定されない）；
界面活性剤（例はベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを包含するがそれらに限定されない）；
懸濁化剤（例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)を包含するがそれらに限定されない）；
甘味剤（例はアスパルターメ、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを包含するがそれらに限定されない）；
錠剤抗付着剤（例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを包含するがそれらに限定されない）；
錠剤結合剤（例はアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、架橋結合されていないポリビニルピロリドン、および予備ゼラチン化デンプンを包含するがそれらに限定されない）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例は二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを包含するがそれらに限定されない）；
錠剤コーティング剤（例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースおよびセラックを包含するがそれらに限定されない）
；
錠剤直接圧縮賦形剤（例は二塩基性燐酸カルシウムを包含するがそれに限定されない）；錠剤崩壊剤（例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋結合されたポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびデンプンを包含するがそれらに限定されない）；
錠剤滑動剤（例はコロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクを包含するがそれらに限定されない）；
錠剤潤滑剤（例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を包含するがそれらに限定されない）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例は二酸化チタンを包含するがそれに限定されない）；
錠剤研磨剤（例はカルナウバ蝋および白色蝋を包含するがそれらに限定されない）；
濃稠化剤（例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを包含するがそれらに限定されない）；
張度剤（例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを包含するがそれらに限定されない）；
粘度上昇剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを包含するがそれらに限定されない）；並びに
湿潤剤（例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸オキシポリエチレンを包含するがそれらに限定されない）
を包含する。
【０２９３】
本発明の化合物は当該技術で既知の製薬学的に許容可能な担体と共に、例えば下記のものを包含する即座、遅延または時限放出調剤として調合されるいずれかの有効な従来の薬用量単位形態を用いて投与することができる。
【０２９４】
経口投与のためには、化合物は固体または液体調剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、融剤、粉剤、液剤、懸濁剤、または乳剤、に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術で既知の方法に従い製造することができる。固体単位薬用量形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、並びに不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウム、およびコーンスターチ、を含有する通常の硬質または軟質のセラックのゼラチンタイプでありうる。
【０２９５】
別の態様では、本発明の化合物は結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチン、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えばポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴム、トラガカントゴム、アカシア、錠剤造粒速度を改良し且つ錠剤ダイおよびパンチに対する錠剤材料の付着を防止するための潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、染料、着色剤、並びに香味剤、例えばウィンターグリーンのペパーミント油、または錠剤の美的性質を増加させそしてそれらを患者に対してより摂取し易くするチェリー香味料と組み合わせた従来の錠剤ベース、例えばラクトース、スクロースおよびコーンスターチ、を用いて錠剤にすることができる。経口液体薬用量形態中での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を用いてまたは用いない、燐酸二カルシウム並びに希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール類を包含する。種々の他の物質がコーティングとしてまたは薬用量単位の物理的形状を別の方法で変えるために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラック、糖または両者でコーティングしうる。
【０２９６】
分散性粉剤および顆粒剤が水性懸濁剤の製造用に適する。それらは、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合して活性成分を与える。適する分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は上記のものにより例示される。別の賦形剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤、も存在しうる。
【０２９７】
本発明の製薬学的組成物は水中油滴型乳剤の形態でもありうる。油相は植物油、例えば液体パラフィン、または植物油の混合物でありうる。適する乳化剤は、（１）天然産出ゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然産出ホスファチド類、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、でありうる。乳剤は甘味剤および香味剤も含有できる。
【０２９８】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、の中に、または鉱油、例えば液体パラフィン、の中に懸濁させることにより調合しうる。油状懸濁液は濃稠化剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコール、を含有しうる。懸濁剤は１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種もしくはそれ以上の着色剤、１種もしくはそれ以上の香味剤、および１種もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン、も含有しうる。
【０２９９】
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース、と共に調合しうる。そのような調剤は軟釈剤、並びに防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン類、並びに香味剤および着色剤も含有しうる。
【０３００】
本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液内に、筋肉内に、または腹腔内に、製薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば石鹸または洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の製薬学的助剤を用いてまたは用いい、殺菌性液体または液体の混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化された脂肪酸グリセリド、でありうる製薬学的担体で希釈された生理学的に許容可能な希釈剤中の化合物の注射可能薬用量として投与することもできる。
【０３０１】
本発明の非経口的調剤中で使用できる油の例は、石油、動物、植物、または合成源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油、である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適する石鹸は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノール塩を包含し、そして適する洗剤はカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、およびアルキルアミン酢酸エステル；アニオン性洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレインスルホン酸エステル、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸エステル、並びにスルホ琥珀酸エステル；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレン
オキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；並びに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオン酸エステル、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物を包含する。
【０３０２】
本発明の非経口的組成物は典型的には約０．５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するであろう。防腐剤および緩衝液も有利に使用できる。注射部位における刺激を最少にするかまたは除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水−親油均衡（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有しうる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲にわたる。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であってもよく、または所望するＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の混合物でもありうる。
【０３０３】
非経口的調剤中で使用される界面活性剤の例はある種のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドおよびプロピレングリコールの縮合により製造される疎水性塩基との高分子量付加物である。
【０３０４】
製薬学的組成物は殺菌性の注射可能な水性懸濁液の形態でありうる。そのような懸濁液は既知の方法に従い適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ソルビタン、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；天然産出ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステル、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビトール、との縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、でありうる分散化または湿潤剤を用いて調合することができる。
【０３０５】
殺菌性の注射可能な調剤は、無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌性の注射可能な液剤または懸濁剤でもありうる。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。さらに、殺菌性の固定油が溶媒または懸濁化媒体として簡便に使用される。この目的のためには、合成モノ−ジグリセリドを包含するいずれの商品名の固定油も使用できる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸、も注射剤の製造において使用することができる。
【０３０６】
本発明の組成物は薬品の直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬品を室温においては固体であるが直腸温度において液体はであり、従って薬品を放出するために直腸中で溶融するであろう、適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３０７】
本発明の方法において使用される別の調剤は経皮分配装置（「パッチ剤」）を使用する。そのような経皮パッチ剤を使用して調節された量でのっ補の化合物の連続的または不連続的な灌注を与える。薬剤の分配用の経皮パッチ剤の構造および使用は当該技術で既知である（例えば、引用することにより本発明の内容となる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書参照）。そのようなパッチ剤は薬剤の連続的、完結的、またはオンデマンド分配用に構成しうる。
【０３０８】
非経口的投与のための調節放出調剤は、リポソーム状の重合体微球および当該技術で既知の重合体ゲル調剤を包含する。
【０３０９】
製薬学的組成物を患者に対して機械的分配装置を介して導入することが望ましいかまたは必要でありうる。薬剤の分配用の機械的分配装置の構造および使用は当該技術で既知である。例えば薬品を脳に直接投与するための直接技術は一般に、血液−脳バリアを迂回するための患者の血管系中への薬品分配カテーテルの配置を包含する。身体の具体的な解剖部位への剤の移送用に使用される１つのそのような移植可能な分配系は１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０３１０】
本発明の組成物は、必要ならそして所望するなら、一般に担体または希釈剤と称する他の普遍的な製薬学的に許容可能な混和性分を含有することもできる。そのような組成物を適切な薬用量形態で製造するための普遍的な工程を利用することができる。そのような成分および工程は、各々引用することにより本発明の内容となる下記の参考文献に記載されたものを包含する：Powell, M.F. et al,  "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G  "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their
Use in Injectable Products"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology
1997, 51(4), 166-171。
【０３１１】
当業者は、これまでの情報を利用して、本発明をその最大範囲まで利用しうることは確信される。それにもかかわらず、本発明の方法において使用できる製薬学的調剤の例を以下に記載する。それらは説明目的のためだけであり、そして本発明をいずれかの方法で限定しようとするものでなはい。
【０３１２】
本発明に従う製薬学的組成物は以下でさらに説明することができる。
【０３１３】
殺菌性IV溶液：本発明の所望する化合物の5mg/mL溶液を殺菌性の注射可能な水を用いて製造し、そして必要ならpHを調節する。溶液は投与用には殺菌性5%デキストロースで1-2mg/mLに希釈されそしてIV灌注剤として60 minにわたり投与される。
【０３１４】
IV投与のための凍結乾燥された粉剤：殺菌性調剤を(i)凍結可能された粉剤としての100-1000mgの本発明の所望する化合物、(ii)300-3000mg/mLのクエン酸ナトリウム、および(iii)300-3000mgのデキストラン(Dextran)40を用いて製造することができる。調剤を殺菌性の注射可能な食塩水または５％デキストロースを用いて10-20mg/mLの濃度に再構成し、それをさらに殺菌性の注射可能な食塩水または５％デキストロースを用いて0.2-0.4mg/mLに希釈し、そしてIV大型丸剤としてまたはIV灌注により15-60 minにわたり投与する。
【０３１５】
筋肉内懸濁剤：筋肉内注射用の下記の液剤または懸濁剤を製造することができる：
50 mg/mLの本発明の所望する水−不溶性化合物
5 mg/mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4 mg/mLのツイーン(TWEEN)80
9 mg/mLの塩化ナトリウム
9 mg/mLのベンジルアルコール
【０３１６】
硬質セラックカプセル剤:  標準的な二部分硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ100 mgの粉末化された活性成分、150 mgのラクトース、50 mgのセルロースおよび6 mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより多数の単位カプセル剤を製造する。
【０３１７】
軟質ゼラチンカプセル剤:  食用油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油、中の活性
成分の混合物を製造しそして確実動作変位ポンプ（positive displacement pump）により溶融ゼラチンの中に注入して100 mgの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄しそして乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセロールおよびソルビトールの混合物の中に溶解させて水混和性薬品混合物を製造する。
【０３１８】
錠剤:  薬用量単位が100 mgの活性成分、0.2 mgのコロイド状二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロース、11 mgのデンプン、および98.8 mgのラクトースであるように、多数の錠剤を従来工程により製造する。適当な水性および非水性コーティングを適用して、摂取し易さを増加させ、美感および安定性を改良し、または吸収を遅延させることができる。
【０３１９】
即時放出錠剤／カプセル剤:  これらは、従来法および新規法により製造される固体経口薬用量形態である。これらの単位は薬品の即時溶解および分配用に水なしで経口的に摂取される。活性成分は例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料の如き成分を含有する液体の中に混合される。これらの液体を凍結乾燥および固体状態抽出技術により固化して固体錠剤またはカプレット剤にする。薬品化合物を粘弾性および熱弾性の糖および重合体または発泡成分と共に圧縮して、水を必要としない即時放出用の多孔性マトリックスを製造することができる。
【０３２０】
癌の処置方法
ここに記載される化合物および組成物は高増殖性疾患を処置または予防するために使用することができる。所望する薬理学的効果を達成するために有効量の本発明の化合物または組成物を必要とする患者に投与することができる。患者は、本発明の目的のためには、ここでさらに記載される特定疾患のための処置（予防処置を包含する）を必要とする人間を包含する哺乳動物である。製薬学的に有効な量の化合物または組成物は、所望する結果を生ずるかまたは処置される特定の高増殖性疾患に対して影響を与える量である。
【０３２１】
高増殖性疾患は固体腫瘍、例えば乳房、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、甲状腺旁、並びにそれらの離れた転移、を包含するがそれらに限定されない。これらの疾患はリンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。
【０３２２】
乳癌の例は侵襲性管癌、侵襲性小葉癌、管癌、および元来位置の小葉癌を包含するがそれらに限定されない。
【０３２３】
呼吸管癌の例は小細胞および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含するがそれらに限定されない。
【０３２４】
脳癌の例は脳幹およびハイポフタルミック（hypophthalmic）神経膠腫、小脳および大脳星状細胞、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉および松果腫瘍を包含するがそれらに限定されない。
【０３２５】
男性の生殖器官の腫瘍は前立腺および睾丸癌を包含するがそれらに限定されない。女性の生殖器官の腫瘍は子宮内膜、頸部、卵巣、膣、および外陰癌、並びに子宮の肉腫を包含するがそれらに限定されない。
【０３２６】
消化管の腫瘍は肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌を包含するがそれらに限定されない。
【０３２７】
尿管の腫瘍は膀胱、陰茎、腎臓、腎性陰茎、尿管、および尿道癌を包含するがそれらに限定されない。
【０３２８】
眼癌は眼内黒色腫および網膜芽腫を包含するがそれらに限定されない。
【０３２９】
肝臓癌の例は肝細胞癌（線維層板変種を伴うもしくは伴わない肝臓細胞癌）、胆管腫（肝臓内胆管癌）、および混合肝細胞胆管腫を包含するがそれらに限定されない。
【０３３０】
皮膚癌は鱗屑状細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌を包含するがそれらに限定されない。
【０３３１】
頭頸部癌は咽頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、並びに唇および口腔癌を包含するがそれらに限定されない。
【０３３２】
リンパ腫はエイズ−関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫を包含するがそれらに限定されない。
【０３３３】
肉腫は軟質組織の肉腫、骨肉腫、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫を包含するがそれらに限定されない。
【０３３４】
白血病は急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、および毛細胞白血病を包含するがそれらに限定されない。
【０３３５】
上記の疾患は人間において良く同定されているが、他の哺乳動物においても同様な病因で存在する。従って、本発明の方法はそれを必要とする人間を包含する哺乳動物に脈管形成および／または増殖依存性疾患の処置のために投与することができる。
【０３３６】
本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖検定におけるそれらのインビトロ活性により示すことができる。インビトロの腫瘍細胞増殖検定における活性および臨床設定における抗腫瘍活性の間の関係は当該技術で非常に良く確立されている。例えば、タキソール(taxol)(Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35)、タキソテレ(taxotere) (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)、およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)の治療利用はインビトロ腫瘍増殖検定を使用して示された。
【０３３７】
それらの塩およびエステルを包含するここに記載された化合物および組成物は抗増殖活性を示し、従って高増殖に関連する疾患を予防または処置するために有用である。下記の検定は、ここで同定された疾患の処置に関連する化合物活性を測定できる方法の一つである。
【０３３８】
インビトロ腫瘍細胞増殖検定
本発明の化合物を試験するために使用される腫瘍細胞増殖検定は、細胞増殖の抑制を測定するプロメガ(Promega)により開発されたセル・タイター−グロウ(R)ルミネセント・セル・バイアビリティ・アッセイ(Cell Titer-Glow(R) Luminescent Cell Viability Assay) と称する解読法(Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, and
Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)を包含する。ルミネセント信号の発生は存在するATPの量に相当し、それは代謝活性（増殖性）細胞の数に正比例する。
【０３３９】
A431細胞(人間の類表皮癌、ATCC # HTB-20)およびBT474 (人間の乳癌、ATCC # CRL-155
5)を2.5x103個の細胞/ウエルの密度で96ウエル・黒色−透明底組織培養板の中でRPMI培地中で10%胎牛血清を用いて板培養しそして37oCにおいてインキュベートした。24時間後に、試験する化合物の活性により100μM程度の高さから64pM程度の低さまでの最終濃度範囲において連続的に希釈して0.1％の最終的DMSO濃度で加える。試験化合物の添加後に、細胞を72時間にわたり37oCにおいて完全成長培地中でインキュベートした。72時間の薬品露呈後に、板を約30 minにわたり室温に平衡化した。次に、プロメガ・セル・タイター・グロ・ルミネセント(R)・アッセイ・キット（Promega Cell Titer Glo Luminescent(R) assay kit）を使用して、100マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質であるルシフェリン混合物を含有する溶解緩衝液を各ウエルに加えた。板を楕円形シェーカー上で2 minにわたり混合して細胞溶解を確実にしそして10 minにわたり室温においてインキュベートしてルミネセンス信号を安定化させた。試料をベクター（VICTOR）2上でルミネセンス処方を用いて読み取り、そしてアナライズ（Analyze）5ソフトウエアを用いて分析してIC50値を生じた。本発明の代表的化合物はこの検定において腫瘍細胞増殖の抑制を示した。
【０３４０】
IC50の測定のために、線状回帰分析を使用してこの検定方式を用いて細胞増殖の50%抑制を生ずる薬品濃度を測定することができる。化合物の選択された組の抗増殖活性を以下に示す。A431細胞では、実施例4, 15, 22, 26, 45, 54-55, 58-62, 66, 70, 72-75, 77-80, 82-88, 92-94, 96-98, 105, 139-142, 145, 148, 150, 152-154, 152-165, 167-171, 175-179, 183-186, 189-198, 200, 202-203, 205-212, 221-224, および230は5mMより低いIC50を有するが、実施例1-3, 8, 12, 16, 20, 23, 24, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 48, 49, 52, 56, 57, 63-65, 67-69, 71, 76, 81, 89, 90, 91, 95, 99-103, 136-138, 143-146, 147, 149, 151, 155, 156, 166, 172-174, 180-182, 187, 188, 199, 201, 204, 213-220, 225-229, 231-239は50mMより低いIC50を有する。BT474細胞では、実施例2, 4, 15,
22, 36, 39, 42, 43,45,45,48,54, 58-60, 62, 66, 67, 73-75, 77-80, 82, 84, 85-88,
92-99, 101, 103, 105, 136-143, 1148. 150, 152-200, 202-212, 214-239は5mMより低いIC50を有するが、実施例1,3,8,12,16,20, 23, 24, 31,32, 40, 49, 52, 55-57, 61, 63-65, 68-72, 76, 81, 83, 89-91, 100, 102, 144, 146, 147, 149, 151, 201, 213は50mMより低いIC50を有する。
【０３４１】
哺乳動物における以上で同定された症状の予防および／または処置の測定のための標準的毒性試験による、および標準的薬理学的検定による、並びにこれらの結果とこれらの症状を処置するために使用される既知の薬剤処置の結果との比較による、上記の疾病または疾患の予防および／または処置に有用な化合物を評価するための既知の上記および他の標準的研究室技術に基づき、各々の所望する指示の予防および／または処置に関する本発明の化合物の有効薬用量を容易に決めることができる。これらの症状の一種の予防および／または処置において投与される活性成分の量は、使用される特定化合物および薬用量、投与方式、処置期間（予防処置を含む）、処置する患者の年令および性別、並びに予防および／または処置しようとする症状の性質および程度の如き考慮点に応じて広く変動しうる。
【０３４２】
投与される活性成分の合計量は1日当たり一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、の範囲であろう。単位薬用量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、そして1日当たり1回もしくはそれ以上の回数で投与しうる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口的注射を包含する注射による投与のための1日薬用量は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。1日の直腸薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。1日の膣薬用量処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。1日の局部薬用量処方は好ましくは1日当たり１〜3回の間で投与される０．１〜２００ｍｇ／ｋｇであろう。経皮濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍ
ｇの1日服用量を維持するのに必要なものであろう。1日の吸入薬用量処方は好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの合計体重であろう。
【０３４３】
もちろん、各患者に関する具体的な初期および持続薬用量処方は、診察主治医により決定される症状の性質および重篤度、使用される具体的化合物の活性、患者の年令および一般的症状、投与時間、投与方式、薬品の排泄速度、薬品の組み合わせなどに応じて変動するであろう。所望する投与方式および本発明の化合物もしくは組成物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの薬用量の数は当業者により普遍的な予防および／または処置試験を用いて確認することができる。
【０３４４】
本発明の化合物は、単独の薬剤として、または組み合わせが許容できない悪影響を引き起こさない１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて、投与することができる。例えば、本発明の化合物を他の抗高増殖剤または他の指示剤などと、並びにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０３４５】
例えば、組成物に加えうる場合により使用される抗高増殖剤は引用することにより本発明の内容となる11th Edition of the Merck Index, (1996)で癌化学療法薬品処方に挙げられた化合物、例えばアスパラギナーゼ（asparaginase）、ブレオマイシン（bleomycin）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、クロランブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、シタラビン（cytarabine）、ダカバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ドキソルビシン（doxorubicin）（アドリアマイシン(adriamycine)）、エピルビシン（epirubicin）、エトポシド（etoposide）、5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ヒドロキシウレア（hydroxyurea）、イフォスファミド（ifosfamide）、イリノテカン（irinotecan）、ロイコボリン（leucovorin）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（mesna）、メトトロキセート（methotrexate）、ミトマイシンC（mitomycinC）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、プロカルバジン（procarbazine）、ラロキシフェン（raloxifen）、ストレプトゾシン（streptozocin）、タモキシフェン（tamoxifen）、チオグアニン（thioguanine）、トポテカン（topotecan）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンクリスチン（vincristine）、およびビンデシン（vindesine）、を包含するがそれらに限定されない。
【０３４６】
本発明の化合物と共に使用するために適する他の抗高増殖剤は引用することにより本発明の内容となるGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)で新生物疾病の処置および／または予防において使用されることが知られている化合物、例えばアミノグルテチミド（aminoglutethimide）、L-アスパラギナーゼ（L-asparaginase）、アザチオプリン（azathioprine）、5-アザシチジンクラドリビン（5-azacytidine cladribine）、ブスルファン（busulfan）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、2', 2'-ジフルオロでオキシシスチジン（2', 2'-difluorodeoxycytidine）、ドセタキセル（docetaxel）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyladenine）、エチニルエストラジオール（ethinyl estradiol）、5-フルオロデオキシウリジン（5-fluorodeoxyuridine）、5-フルオロデオキシウリジン一燐酸塩（5-fluorodeoxyuridine monophosphate）、フルダラビン燐酸塩（fludarabine phosphate）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、フルタミド（flutamide）、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩（hydroxyprogesterone caproate）、イダルビシン（idarubicin）、インターフェロン（interferon）、メドロキシプロゲステロン酢酸塩（medroxyprogesterone 
acetate）、メゲストロール酢酸塩（megestrol acetate）、メルファラン（melphalan）、ミトタン（mitotane）、パクリタキセル（paclitaxel）、ペントスタチン（pentostatin）、N- N-ホスホノアセチル-L-アスパルテート（phosphonoacetyl-L-aspartate）(PALA)、プリカマイシン（plicamycin）、セムスチン（semustine）、テニポシド（teniposide）、テストステロンプロピオン酸塩（testosterone propionate）、チオテパ（thiotepa）、トリメチルメラミン（trimethylmelamine）、ウリジン（uridine）、およびビノレルビン（vinorelbine）、を包含するがそれらに限定されない。
【０３４７】
本発明の化合物と共に使用するために適する他の抗高増殖剤は他の抗癌剤、例えばエポチロン（epothilone）、イリノテカン（irinotecan）、ラロキシフェン（raloxifen）およびトポテカン（topotecan）を包含するがそれらに限定されない。
【０３４８】
前記の情報および当該技術で入手可能な情報を用いて、当業者は本発明をその最大範囲まで利用しうることは確信される。ここに示された本発明の範囲から逸脱せずに本発明に対して改変を行えることは当業者には明白なはずである。