(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水条件下で陽イオン交換樹脂にニコチンをローディングするための方法であって、
ａ．ニコチン及び陽イオン交換樹脂及び溶媒とを、該溶媒を液状に維持する圧力及び温度において一緒に混合することにより、ニコチン／陽イオン交換樹脂／溶媒混合物を調製する工程、
ｂ．該溶媒を液状に維持する圧力及び温度において、該混合物を１秒から４８時間の間、維持する工程、
ｃ．該混合物から該溶媒を蒸発させ、ニコチンがロードされた樹脂を得る工程、
を含む方法。
【請求項２】
溶媒が、大気圧において３０℃から−１００℃の間の沸点を有するフルオロ炭化水素である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が、１，１，１，２‐テトラフルオロエタンである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒に対するニコチンの濃度が０．０１重量％から２０重量％のニコチンである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
陽イオン交換樹脂へのニコチンのローディングが、樹脂のイオン交換容量の５〜１００％である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
該陽イオン交換樹脂が、アクリル又はメタクリル骨格でありカルボン酸官能性を有する弱酸性樹脂である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
該陽イオン交換樹脂が、メタクリル骨格でありカルボン酸官能性を有する弱酸性樹脂である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該陽イオン交換樹脂が、完全ビーズ形態である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
該陽イオン交換樹脂が、粉末形態である請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
該陽イオン交換樹脂が、０％から２０％の間の水分を含む請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、無水条件下で陽イオン交換樹脂にニコチンをローディングする方法に関する。
【０００２】
ニコチンは、タバコ植物、Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｔｏｂａｃｕｍに見出される天然に発生するアルカロイドである。それは、医薬品及び農産工業において多く使用されている。医薬品工業においては、それは、喫煙停止処方物に広く用いられている。この用途においてニコチンは、錠剤、チューインガム及び吸入器の形態で投与されることができる。
【０００３】
ニコチンが、チューインガム及び錠剤に処方されるとき、口内で咀嚼又は吸入している過程でニコチンの放出速度を調節する働きを有する陽イオン交換樹脂に最初にロードされる。そのようなイオン交換樹脂とニコチンとの複合体は、ドイツ特許ＧＢ１３２５０１１号の主題である。農業においては、それは農薬として使用され、４０％の濃度において水中でニコチン硫酸塩として処方される。
【０００４】
イオン交換樹脂に物質をローディングさせる典型的な方法は、水中に酸性、塩基性イオン化可能物質を溶解させ、それから好適なイオン交換樹脂と混合する方法である。その物質は、イオン交換の機構により樹脂中に吸収される。米国特許第２，９９０，３３２号にそれが開示されている。ローディングの程度は、拡散速度、平衡定数、温度及び他のイオンの存在を含む幾つかの要因に依存するであろう。水はろ過によって除去され、重合体複合体は、加熱によって乾燥される。
【０００５】
イオン交換反応のメディアとして、非水溶媒の使用が知られている。１９９０年、ロバートＥ．クリガー出版社によって出版されたロバートキューニン著「イオン交換樹脂」の３１０頁にその記載がある。しかしながら、反応時間は、非膨潤性溶媒に関しては非常に長い時間であることが報告されており、典型的に使用される溶媒は、可燃性であり、又は毒性があり、又は効率的に除去するのが困難であり、又は再使用するのが困難であり、又は環境的に許容され得ない、又はコスト高であるなど理由により工業的規模では最適ではない。
【０００６】
ニコチンの高分子複合体を製造する現在使用されている方法においては、ニコチンは、メタクリル酸骨格及びカルボン酸官能性を有する粉砕された弱酸性陽イオン交換樹脂にロードされる。ローディングは、主として水性系中で行われ、それによって、ニコチンは、カルボン酸基との反応により樹脂上で固定化される。ローディングのために水性系を使用することは、結果として生じるスラリーが脱水され、乾燥されなければならないという欠点を有する。これは、現在では、多くの異なる方法でなされており、例えば、デカンターでの脱水、それから真空乾燥機で乾燥する；真空蒸留器でスラリーから水を直接蒸発する；又はスプレードライヤーを使用してスラリーから直接水を蒸発するなどである。これらの方法のそれぞれに関して問題がある。陽イオン交換樹脂は、かなりの非常に微細な粒子（＜４０ミクロン）の画分を含み、及び斯かるデカンターからのウェットケークが、＞６０重量％の水をさらに含み得るので、デカンター操作は、困難とされている。スプレードライヤー及び真空蒸留操作は、全ての水が水蒸気への変換により除去されるので、エネルギーを消費する。これら全ての方法は、また、粒子の凝集をもたらし得る。典型的な有機溶媒を使用することによるこれらの問題の回避は、残留溶媒からの毒性の問題、可燃性からくる安全性の問題及び蒸気放出及び廃棄物からの環境問題をもたらすことが予期されるであろう。
【０００７】
出願人は、驚くべきことに、ハロゲン化炭化水素溶媒及び乾燥陽イオン交換樹脂を使用して、無水系で陽イオン交換樹脂にニコチンをロードさせる方法を見出した。斯かる無水条件下でローディング操作を遂行することにより、脱水に関する全ての問題が解消され、乾燥により残存水を除去する費用は、ハロゲン化炭化水素を除去するに要する、より低廉な費用で置換されることができる。例えば、本発明の一態様は、1，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＴＦＥ）を使用する。ＴＦＥの沸点は、−２６℃である。それは本質的に人に優しく、その結果、吸入器の噴射剤としての使用がＦＤＡによって認可されている。それは、非オゾン消耗性であることが示されている。それは、不燃性である。この特定の非水溶媒の使用が、非常に温和な条件下でのその溶媒の非常に効率的な回収及び再使用を可能にし、残存溶媒からの毒性問題、可燃性からくる安全性の問題及び蒸気放出及び廃棄物からの環境問題を解消する。
【０００８】
次の用語は、ここでは次の意味を有する：
ここで用いられる「ロードされた」及び「ローディング」は、レジネートの調製を意味する。
ローディングの量は、レジネート中に導入される活性物質の量を意味する。
【０００９】
ここで使用される用語「レジネート」は、活性物質／イオン交換樹脂複合体を意味する。
【００１０】
更に、イオン交換樹脂は、イオンを交換するそれらの容量によって特徴付けられる。これは、「イオン交換容量」として表される。陽イオン交換樹脂について使用される用語は、「陽イオン交換容量」である。イオン交換容量は、交換され得るイオンの当量数として測定され、ポリマーの質量（ここでは「重量容量」と略称される）又はその容量（ここでは「容積容量」と略称される）との相関で表される。重量容量として頻繁に使用される単位は、「乾燥ポリマー１グラム当たりの交換容量のミリ当量」である。これは、一般に「ミリ当量／ｇ」と略称される。
【００１１】
イオン交換樹脂は異なった形態で製造される。これらの形態は、０．００１ｍｍから２ｍｍの範囲の大きさを有する球状及び非球状粒子を含むことができる。非球状粒子は、しばしば球状粒子を粉砕して製造される。この方法で製造される製品は、典型的には０．００１ｍｍから０．２ｍｍの範囲の大きさを有する。球状粒子は、しばしば「完全ビーズ」として当業界ではしられている。非球状粒子は、しばしば「粉末」として知られている。
【００１２】
本発明は、無水条件下で陽イオン交換樹脂にニコチンをローディングするための方法であって、
ａ．ニコチン及び陽イオン交換樹脂及び溶媒とを共に該溶媒を液状に維持する圧力及び温度において一緒に混合することにより、ニコチン／陽イオン交換樹脂／溶媒混合物を調製する工程、
ｂ．該溶媒を液状に維持する圧力及び温度において、該混合物を１秒から４８時間の間、維持する工程、
ｃ．該混合物から該溶媒を蒸発させ、ニコチンがロードされた樹脂を得る工程、
を含む方法。
【００１３】
本発明の実施に有用なイオン交換樹脂には、ヒト及び動物の摂取に好適である、０．１から８ミリ当量／ｇの重量容量を有するスルホン酸又はホスホン酸官能性を有するスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂、及び０．１から８．５ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸又はフェノール酸官能性を有するスチレン系弱酸性陽イオン交換樹脂、及び０．１から１４ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸又はフェノール酸官能性を有するアクリル又はメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定はされない。
【００１４】
好ましい陽イオン交換樹脂には、０．１から８．５ミリ当量／ｇの重量容量を有するはフェノール酸官能性を有するスチレン系弱酸性陽イオン交換樹脂、０．１から８ミリ当量／ｇの重量容量を有するスルホン酸官能性を有するスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂、及び０．１から１４ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するアクリル又はメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定はされない。
【００１５】
より好ましい陽イオン交換樹脂には、０．１から１４ミリ当量／ｇの重量容量を有し、カルボン酸官能性を有するアクリル又はメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定はされない。
【００１６】
最も好ましい陽イオン交換樹脂は、０．１から１２ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂である。
【００１７】
本発明に有用な強酸性及び弱酸性陽イオン交換樹脂は、酸形又は塩形又は部分塩形である。本発明に有用な好ましいイオン交換樹脂は、粉末形態又は完全ビーズ形態である。本発明の実施に用いられるイオン交換樹脂は、０％から２０％の間の水分を有する。本発明の実施に用いられる好ましいイオン交換樹脂は０％から１０％の間の水分を有する。本発明の実施に用いられる最も好ましいイオン交換樹脂は０％から５％の間の水分を有する。
【００１８】
本発明の実施に有用なニコチンとしては、たばこ植物、Ｎｉｃｏｔｉａｎａ  ｔｏｂａｃｕｍからのニコチンの抽出物に由来するものがあげられるが、これには限定されない。本発明の実施に有用な好ましいニコチンは、９０％重量より大きい純度のニコチンである。本発明の実施に有用なより好ましいニコチンは、９５％より大きい純度を有するニコチンである。本発明の実施に有用な最も好ましいニコチンは、米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）ＵＳＰ２４，１１７９頁に記載された純度規格に合致するニコチンである。
【００１９】
本発明の実施に有用な溶媒には、ハロゲン化炭化水素、ケトン、アルコール、エーテル、炭化水素、エステル、ニトリル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明に用いられる好ましい溶媒は、大気圧において３０℃及び−１００℃の間の沸点を有するフルオロ炭化水素である。
【００２０】
より好ましい溶媒は：
トリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）；
フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）；
ジフルオロメタン（ＣＦ２Ｈ２）；
１，１‐ジフルオロエタン（ＣＦ２ＨＣＨ３）；
１，１，１‐トリフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ３）；
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＦＨ２）（ＴＦＥ）；
ペンタフルオロエタン（ＣＦ３ＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，２，２‐ペンタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ３）；
１，１，１，２，２，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦＨ２）；
１，１，１，２，３，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦＨＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，３，３，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＨ２ＣＦ３）；
１，１，２，２，３，３‐ヘキサフルオロプロパン（ＣＦ２ＨＣＦ２ＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，２，２，３，３‐ヘプタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｈ）；
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロプロパン（ＣＦ３ＣＦＨＣＦ３）；
である。最も好ましい溶媒は、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＴＦＥ）（ＣＦ３ＣＦＨ２）である。
【００２１】
溶媒は、該溶媒の沸点まで加熱し、蒸留によってそれを除去するか、又は圧力を下げて溶液の温度を室温と該非水性溶媒の大気圧での沸点の間に維持するための熱源を提供するかのいずれかにより、最終混合物から除去される。該溶媒が、大気圧において約＜０℃の沸点を有するとき、大気圧及び室温において実質的に定量的に除去されると思われる。斯かる溶媒は、該溶媒の沸点未満において圧縮器及び凝縮器を使用して又は凝縮器を使用して好都合に回収され、再使用されることができる。
【００２２】
本発明に有用なローディング時間は、１秒から４８時間の間である。本発明に有用な好ましいローディング時間は、１０分から１８時間の間である。本発明に有用な最も好ましいローディング時間は、１時間から８時間の間である。
【００２３】
本発明の実施に有用な溶媒に対するニコチンの好ましい濃度は、０．０１重量％から２０重量％のニコチンである。本発明の実施に有用な溶媒に対するニコチンのより好ましい濃度は、０．１重量％から１０重量％のニコチンである。本発明の実施に有用な溶媒に対するニコチンの最も好ましい濃度は、０．１重量％から２重量％のニコチンである。
【００２４】
好ましくは、本発明において樹脂へのニコチンのローディングは、樹脂のイオン交換容量の５〜１００％であり、より好ましくは、樹脂のイオン交換容量の１０〜９０％であり、最も好ましくは、樹脂のイオン交換容量の１５〜８０％である。
【００２５】
実施例１−ニコチンローディング
６００ｋパスカルより大で操作可能な１５０ｍｌの厚手のガラス壁容器（混合容器）を有する装置を組み立てる。その容器は、二番目の同一の容器（ローディング容器）に結合され、混合容器中の液体がローディング容器中に移動できるようにされる。系の完全な真空、溶媒（ＴＦＥ）の混合容器中への充填及び混合物容器からローディング容器への溶媒の移動を許容するために、適当な場所にバルブ及び付属品が取り付けられた。９５％より大の純度を有するニコチン０．１ｇを混合容器に充填し、及び４．３から４．９ミリ当量／ｇの重量容量を有するスルホン酸官能性を有する乾燥された、粉末形態のスチレン系強酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハースカンパニー、米国、ペンシルベニア州、フィラデルフィアから入手可能なアンバーライト（登録商標）ＩＲＰ６９等）１０ｇをローディング容器に充填する。装置を真空にして空気を除去し、それから混合物容器に溶媒（ＴＦＥ）５０ｇを充填する。圧力は、ＴＦＥの蒸気圧のために約５２０ｋパスカルまで上昇するであろう。ＴＦＥ及びニコチンを５分間撹拌し、ニコチンを溶解させ、それから溶液をローディング容器に移動させる。ローディング容器中で１８時間スラリーを混合し、それからＴＦＥを除去するため排気してローディング容器中の圧力を大気まで減じる。残存乾燥固体は、陽イオン交換樹脂上にロードされたニコチンである。
【００２６】
実施例２−回収
ローディング容器を５０ｍｌのステンレス鋼容器（レシーバー）に接続させ、間にバルブを設けローディング容器から蒸気をレシーバーに流入できるようにしたことを除き、実施例１と同様に進行させた。ローディング工程が終了したとき、レシーバーを真空にし、それをドライアイス及びイソプロパノールの浴（約−６８℃の温度）に挿入した。ローディング容器を室温で水浴に浸し、それから第二レシーバーへのバルブをゆっくりと開く。ＴＦＥは沸騰し、蒸気は第二レシーバー中で凝縮されるであろう。回収されたＴＦＥは、再使用されることができる。
【００２７】
実施例３−ニコチンローディング
レシーバーに接続した圧縮器、圧縮器の排出口に取り付けた冷却器及びＴＦＥの貯蔵用の好適な圧力容器を追加的に用い、実施例１に記載したのと同一な操作が可能となるような商業的規模での装置を使用する。米国薬局方２４の純度要求に合致するニコチン１８ｋｇをローディング容器に充填し、更に１０．１から１１．１ミリ当量／ｇの重量容量を有するカルボン酸官能性を有するメタクリル系弱酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハースカンパニーから入手可能なアンバーライトＩＲＰ６４等）１００ｋｇを充填する。装置を真空にして空気を取り除く。空気の侵入を防止するため装置を密封し、それから混合容器に３６０ｋｇのＴＦＥを充填する。ニコチン及びＴＦＥを１５分間混合しニコチンを溶解させ、それから溶液をローディング容器に移動する。少なくとも８時間スラリーを混合し、ニコチンを樹脂に吸収させた。圧縮器を操作してローディング容器中の圧力を３５０ｋパスカルまで減少させる。ＴＦＥは、蒸留して圧縮器に入るであろう。熱を与えて負荷容器を１５℃に維持する。圧縮器を操作させて排出口において５２０ｋパスカルより大きい圧力を達成し、冷却器を操作させて圧縮されたＴＦＥを１５〜２０℃まで冷却する。全てのＴＦＥが蒸発したとき、容器からニコチンがロードされた樹脂（１１８ｋｇ）を除去する。