(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合体により発現の誘導・促進がされる被制御遺伝子を特定する遺伝子間相互作用推定装置であり、
対象遺伝子に対する他の遺伝子の生成系相互作用係数を使用して生成速度を示す項と対象遺伝子に対する他の遺伝子の分解系相互作用係数を使用して分解速度を示す項とで対象遺伝子の発現速度を表す発現速度式について、対象遺伝子の時系列発現データと他の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力し、対象遺伝子の時系列発現データと他の遺伝子の時系列発現データとに基づき生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを中央処理装置を用いて算出し記憶機器に記憶する相互作用係数算出部と、
複合体を形成する各遺伝子の時系列発現データと当該複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力し、前記相互作用係数算出部において前記他の遺伝子の時系列発現データとする複合体を形成する各遺伝子の時系列発現データと前記対象遺伝子の時系列発現データとする被制御遺伝子の時系列発現データとを記憶機器を介して前記相互作用係数算出部に出力し、前記相互作用係数算出部が算出した被制御遺伝子に対する複合体を形成する各遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である複合体を形成する遺伝子を制御系遺伝子として選択し選択結果を記憶機器に記憶する制御系遺伝子選択部と、
前記制御系遺伝子選択部の選択結果を記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子の時系列発現データと制御系遺伝子以外の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力し、前記相互作用係数算出部において前記他の遺伝子の時系列発現データとする制御系遺伝子の時系列発現データと前記対象遺伝子の時系列発現データとする制御系遺伝子以外の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器を介して前記相互作用係数算出部に出力し、前記相互作用係数算出部が算出した制御系遺伝子以外の遺伝子に対する制御系遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である制御系遺伝子以外の遺伝子を被制御遺伝子として特定し特定結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子特定部と
を備えたことを特徴とする遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項２】
前記遺伝子間相互作用推定装置は、さらに、
時系列発現データが互いに類似する遺伝子を選択する被制御遺伝子候補選択部であり、各遺伝子の時系列発現データを記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子の時系列発現データと前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとの少なくともいずれかと任意の遺伝子の時系列発現データとを中央処理装置を用いて比較し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子と前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子との少なくともいずれかと時系列発現データが類似する遺伝子を比較結果に基づいて選択し選択結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子候補選択部を備え、
前記被制御遺伝子特定部は、
前記被制御遺伝子候補選択部が選択した遺伝子を制御系遺伝子以外の遺伝子とする
ことを特徴とする請求項１記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項３】
前記被制御遺伝子候補選択部は、
クラスタリング処理を行い、同一グループ内の遺伝子を類似する遺伝子として選択する
ことを特徴とする請求項２記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項４】
前記被制御遺伝子候補選択部は、
階層型クラスタリング処理を行い、時系列発現データの距離を計算して時系列発現データの距離が互いに近い遺伝子を類似する遺伝子として選択する
ことを特徴とする請求項２記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項５】
前記被制御遺伝子候補選択部は、
時系列発現データが示す発現量のピーク数が互いに同じ遺伝子を類似する遺伝子として選択する
ことを特徴とする請求項２記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項６】
前記制御系遺伝子選択部は、
転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体とする
ことを特徴とする請求項１〜請求項５いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項７】
前記制御系遺伝子選択部は、
真核生物の酵母とバクテリアとの少なくともいずれかにおける転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体とする
ことを特徴とする請求項１〜請求項５いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項８】
前記制御系遺伝子選択部は、
ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体との少なくともいずれかを前記複合体とする
ことを特徴とする請求項１〜請求項５いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項９】
前記制御系遺伝子選択部は、
ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐとのタンパク質複合体を前記複合体とする
ことを特徴とする請求項１〜請求項５いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項１０】
前記相互作用係数算出部は、
時系列発現データの一部分であり当該遺伝子の発現のピークを含む部分の時系列発現データに基づき生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出する
ことを特徴とする請求項１〜請求項９いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【請求項１１】
前記相互作用係数算出部は、
前記対象遺伝子と前記他の遺伝子との総数をｎとし、前記対象遺伝子に対応するｉ番目遺伝子（１≦ｉ≦ｎ）の発現量をＸｉとし、ｉ番目遺伝子の生成系係数をαｉ、前記他の遺伝子に対応するｊ番目遺伝子（１≦ｊ≦ｎ）の生成系相互作用係数をｇｉｊとし、ｉ番目遺伝子の分解系係数をβｉ、ｉ番目遺伝子に対するｊ番目遺伝子の分解系相互作用係数をｈｉｊとした場合に次式で示される前記発現速度式について、生成系相互作用係数ｇｉｊと分解系相互作用係数ｈｉｊとを算出する
ことを特徴とする請求項１〜請求項１０いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定装置。
【数１】
0004699861.tif 000034
【請求項１２】
複合体により発現の誘導・促進がされる被制御遺伝子を特定する遺伝子間相互作用推定装置の遺伝子間相互作用推定方法であり、
制御系遺伝子選択部が複合体を形成する各遺伝子の時系列発現データと当該複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力して相互作用係数算出部に出力する第１の時系列発現データ入出力処理を行い、
前記相互作用係数算出部が、前記制御系遺伝子選択部から時系列発現データを入力し、対象遺伝子に対する他の遺伝子の生成系相互作用係数を使用して生成速度を示す項と対象遺伝子に対する他の遺伝子の分解系相互作用係数を使用して分解速度を示す項とで対象遺伝子の発現速度を表す発現速度式について、前記制御系遺伝子選択部から時系列発現データを入力した被制御遺伝子を前記対象遺伝子とし、前記制御系遺伝子選択部から時系列発現データを入力した複合体を形成する各遺伝子を前記他の遺伝子とし、前記制御系遺伝子選択部から入力した時系列発現データに基づき被制御遺伝子に対する複合体を形成する各遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを中央処理装置を用いて算出し記憶機器に記憶する第１の相互作用係数算出処理を行い、
前記制御系遺伝子選択部が、前記相互作用係数算出部の算出した被制御遺伝子に対する複合体を形成する各遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である複合体を形成する遺伝子を制御系遺伝子として選択し選択結果を記憶機器に記憶する制御系遺伝子選択処理を行い、
被制御遺伝子特定部が、前記制御系遺伝子選択部の選択結果を記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の時系列発現データと制御系遺伝子以外の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力して前記相互作用係数算出部に出力する第２の時系列発現データ入出力処理を行い、
前記相互作用係数算出部が、前記被制御遺伝子特定部から時系列発現データを入力し、前記被制御遺伝子特定部から時系列発現データを入力した制御系遺伝子以外の遺伝子を前記対象遺伝子とし、前記被制御遺伝子特定部から時系列発現データを入力した制御系遺伝子を前記他の遺伝子とし、前記被制御系遺伝子特定部から入力した時系列発現データに基づき制御系遺伝子以外の遺伝子に対する制御系遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを中央処理装置を用いて算出し記憶機器に記憶する第２の相互作用係数算出処理を行い、
前記被制御遺伝子特定部が、前記相互作用係数算出部の算出した制御系遺伝子以外の遺伝子に対する制御系遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である制御系遺伝子以外の遺伝子を被制御遺伝子として特定し特定結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子特定処理を行う
ことを特徴とする遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項１３】
被制御遺伝子候補選択部が、
各遺伝子の時系列発現データを記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子の時系列発現データと前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとの少なくともいずれかと任意の遺伝子の時系列発現データとを中央処理装置を用いて比較し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子と前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子との少なくともいずれかと時系列発現データが類似する遺伝子を比較結果に基づいて選択し選択結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子候補選択処理を行い、
前記被制御遺伝子特定部が、
前記被制御遺伝子候補選択部の選択した遺伝子を制御系遺伝子以外の遺伝子として前記第２の時系列発現データ入出力処理を行う
ことを特徴とする請求項１２記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項１４】
前記被制御遺伝子候補選択部が、
クラスタリング処理を行い、同一グループ内の遺伝子を類似する遺伝子として選択する前記被制御遺伝子候補選択処理を行う
ことを特徴とする請求項１３記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項１５】
前記被制御遺伝子候補選択部が、
階層型クラスタリング処理を行い、時系列発現データの距離を計算して時系列発現データの距離が互いに近い遺伝子を類似する遺伝子として選択する前記被制御遺伝子候補選択処理を行う
ことを特徴とする請求項１３記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項１６】
前記被制御遺伝子候補選択部が、
時系列発現データが示す発現量のピーク数が互いに同じ遺伝子を類似する遺伝子として選択する前記被制御遺伝子候補選択処理を行う
ことを特徴とする請求項１３記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項１７】
前記制御系遺伝子選択部が、
転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行う
ことを特徴とする請求項１２〜請求項１６いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項１８】
前記制御系遺伝子選択部が、
真核生物の酵母とバクテリアとの少なくともいずれかにおける転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行う
ことを特徴とする請求項１２〜請求項１６いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項１９】
前記制御系遺伝子選択部が、
ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体との少なくともいずれかを前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行う
ことを特徴とする請求項１２〜請求項１６いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項２０】
前記制御系遺伝子選択部が、
ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐとのタンパク質複合体を前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行う
ことを特徴とする請求項１２〜請求項１６いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項２１】
前記相互作用係数算出部が、
時系列発現データの一部分であり当該遺伝子の発現のピークを含む部分の時系列発現データに基づき生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出する前記第１の相互作用係数算出処理を行う
ことを特徴とする請求項１２〜請求項２０いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【請求項２２】
前記相互作用係数算出部が、
前記対象遺伝子と前記他の遺伝子との総数をｎとし、前記対象遺伝子に対応するｉ番目遺伝子（１≦ｉ≦ｎ）の発現量をＸｉとし、ｉ番目遺伝子の生成系係数をαｉ、前記他の遺伝子に対応するｊ番目遺伝子（１≦ｊ≦ｎ）の生成系相互作用係数をｇｉｊとし、ｉ番目遺伝子の分解系係数をβｉ、ｉ番目遺伝子に対するｊ番目遺伝子の分解系相互作用係数をｈｉｊとした場合に次式で示される前記発現速度式について、生成系相互作用係数ｇｉｊと分解系相互作用係数ｈｉｊとを算出する前記第１の相互作用係数算出処理と前記第２の相互作用係数算出処理とを行う
ことを特徴とする請求項１２〜請求項２１いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定方法。
【数２】
0004699861.tif 000035
【請求項２３】
請求項１２〜請求項２２いずれかに記載の遺伝子間相互作用推定方法をコンピュータに実行させることを特徴とする遺伝子間相互作用推定プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを使用して、遺伝子発現データを用いて遺伝子間相互作用を求め、制御系遺伝子が遺伝子発現の誘導・促進する遺伝子を精度よく推定する遺伝子間相互作用推定装置、遺伝子間相互作用推定方法および遺伝子間相互作用推定プログラムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子ネットワーク推定方法として、ブーリアンネットワーク（非特許文献１）、遺伝的アルゴリズム（非特許文献２及び３）のアルゴリズムを用いた推定方法が提示されている。ブーリアンネットワークは、発現のデータを二値化し、各頂点を０か１の二値で相関を求めて遺伝子ネットワークを推定する方法であるが、発現量を０か１に置き換えて推定するため、時系列な発現量の変化から、ある遺伝子が他の別の遺伝子を活性ないし抑制することの推定が不正確である。一方、従来用いられている遺伝的アルゴリズムを用いた遺伝子ネットワーク推定は計算機の計算処理能力に制約されて、一度に推定できる遺伝子数は５程度であり、遺伝子数が５を超える遺伝子ネットワーク推定は困難が伴う。また、遺伝子ネットワーク推定の精度にも問題がある。
【０００３】
遺伝子ネットワーク推定方法とは、遺伝子間相互作用を推定する方法である。
また、遺伝子の発現量を示すデータのことを“遺伝子発現データ”や“発現プロファイル”といい、特に、時系列に遺伝子の発現量を示したデータのことを“時系列発現データ”、“時系列遺伝子発現データ”や“タイムコースデータ”という。
【０００４】
この遺伝子発現データの取得方法としてマイクロアレイ法がよく用いられているが、遺伝子発現データは、その他ノーザンブロット法、リアルタイムＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）法、ＨｉＣＥＰ（Ｈｉｇｈ  Ｃｏｖｅｒａｇｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ａｎａｌｙｓｉｓ）法でも取得できる。遺伝子発現データはＲＮＡ（リボ核酸）発現量の絶対値ないし相対値ないし対数値として取得される。
【０００５】
マイクロアレイはＤＮＡ（デオキシリボ核酸）チップとも呼ばれ、ガラスやシリコン製の小基盤上にＤＮＡ分子を高密度に配置したものである。マイクロアレイを用いると数千から数万の多数の遺伝子発現をスポットとして同時に観察でき、スポットの蛍光強度を測定することによって、遺伝子発現産物であるＲＮＡの発現量を得ることができる。  ＤＮＡチップは、基盤上に遺伝子ＤＮＡを機械的にスポットして使用するスタンフォード方式と、フォトリソグラフィック技術と光照射化学合成を組み合わせて、基盤上で２０−２５ｍｅｒ程度のオリゴヌクレオチドを合成して使用する方式の２つがある。両方式とも、蛍光ラベルされた遺伝子発現産物を基盤上のＤＮＡとハイブリダイゼーションさせて、遺伝子の発現の有無と発現量の情報を取得する（非特許文献４）。
【０００６】
ノーザンハイブリダイゼーション法は、核酸の相補性を利用して目的遺伝子のＲＮＡ転写物を検出する方法であり、電気泳動ゲル上で検出されたバンドの黒化度ないし蛍光強度の比較で、相対的なＲＮＡ発現量を求めることができる（非特許文献５）。
【０００７】
リアルタイムＰＣＲ法は、サーマルサイクラーと蛍光分光光度計を併用して、時系列に遺伝子発現産物であるＲＮＡ量を定量できる（非特許文献６）。
【０００８】
遺伝子発現プロファイル解析技術（ＨｉＣＥＰ）は、キャピラリー電気泳動法を併用して、全発現遺伝子の７０〜８０％のＲＮＡ転写物を１．２倍の発現変動の精度で観察することが可能である。それぞれの転写物はピークとして検出され、ピークの値からＲＮＡ発現量の情報を取得する（非特許文献７）。
【非特許文献１】Ｓ．Ａ．Ｋａｕｆｍａｎ．  Ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．  ３，  １９７０，  ｐｐ  １８−３７．
【非特許文献２】トミナガ・Ｄ、オカモト・Ｍ、マキ・Ｙ、ワタナベ・Ｓ、エグチ・Ｙ、「ノンリニアー・ニューメリカル・オプチマイゼイション・テクニック・ベースド・オン・ア・ジェネテイック・ネットワークス：ツワーズ・ザ・インファレンス・オブ・ジェネテイック・ネットワーク（Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ：  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｉｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ）」（ドイツ）、プロック・ジャーマン・コンファレンス・オン・バイオインフォマテイックス、１９９９年、ｐ．１２７−１４０
【非特許文献３】ボイト・Ｅ・Ｏ、アルメイダ・Ｊ、「ダイナミック・プロファイリング・アンド・キャノニカル・モデリング：パワフル・パートナーズ・イン・メタボリック・パスウエイ・アイデンテイフィケイション  （Ｐｏｗｅｒｆｕｌ  Ｐａｒｔｎｅｒ  ｉｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」、（オランダ）、タラワー・アカデミック・パブリッシング（Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、２００３年
【非特許文献４】後藤  均，門田幸二，里見  進，岡崎康司：マイクロアレイによる遺伝子発現プロファイリングと医学，  実験医学増刊，  ２００２年、  ２０（１１）
【非特許文献５】魚住武司、「ノーザンハイブリダイゼーション」、「遺伝子工学概論」、（株）コロナ社発行、１９９９年、１０２頁〜１０３頁
【非特許文献６】関谷剛男、藤永けい編：「ＰＣＲ法最前線」、共立出版（株）発行、１９９６年、９３頁〜９６頁
【非特許文献７】Ｆｕｋｕｍｕｒａ  Ｒ，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｈ，  Ｓａｉｔｏ  Ｔ，  Ｔｓｕｔｓｕｍｉ  Ｙ，  Ｆｕｊｉｍｏｒｉ  Ａ，  Ｓａｔｏ  Ｓ，  Ｔａｔｓｕｍｉ  Ｋ，  Ａｒａｋｉ  Ｒ，  Ａｂｅ  Ｍ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２００３  ，  ３１（１６），  ｅ９４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記の従来技術の課題などを解決するためになされたもので、例えば、遺伝子間相互作用推定を精度よく行うことを目的とする。特に、制御系遺伝子が遺伝子発現の誘導・促進する遺伝子を精度よく推定することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の遺伝子間相互作用推定装置は、複合体により発現の誘導・促進がされる被制御遺伝子を特定する遺伝子間相互作用推定装置であり、対象遺伝子に対する他の遺伝子の生成系相互作用係数を使用して生成速度を示す項と対象遺伝子に対する他の遺伝子の分解系相互作用係数を使用して分解速度を示す項とで対象遺伝子の発現速度を表す発現速度式について、対象遺伝子の時系列発現データと他の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力し、対象遺伝子の時系列発現データと他の遺伝子の時系列発現データとに基づき生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを中央処理装置を用いて算出し記憶機器に記憶する相互作用係数算出部と、複合体を形成する各遺伝子の時系列発現データと当該複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力し、前記相互作用係数算出部において前記他の遺伝子の時系列発現データとする複合体を形成する各遺伝子の時系列発現データと前記対象遺伝子の時系列発現データとする被制御遺伝子の時系列発現データとを記憶機器を介して前記相互作用係数算出部に出力し、前記相互作用係数算出部が算出した被制御遺伝子に対する複合体を形成する各遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である複合体を形成する遺伝子を制御系遺伝子として選択し選択結果を記憶機器に記憶する制御系遺伝子選択部と、前記制御系遺伝子選択部の選択結果を記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子の時系列発現データと制御系遺伝子以外の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力し、前記相互作用係数算出部において前記他の遺伝子の時系列発現データとする制御系遺伝子の時系列発現データと前記対象遺伝子の時系列発現データとする制御系遺伝子以外の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器を介して前記相互作用係数算出部に出力し、前記相互作用係数算出部が算出した制御系遺伝子以外の遺伝子に対する制御系遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である制御系遺伝子以外の遺伝子を被制御遺伝子として特定し特定結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子特定部とを備えたことを特徴とする。
【００１１】
さらに、時系列発現データが互いに類似する遺伝子を選択する被制御遺伝子候補選択部であり、各遺伝子の時系列発現データを記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子の時系列発現データと前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとの少なくともいずれかと任意の遺伝子の時系列発現データとを中央処理装置を用いて比較し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子と前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子との少なくともいずれかと時系列発現データが類似する遺伝子を比較結果に基づいて選択し選択結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子候補選択部を備え、前記被制御遺伝子特定部は、前記被制御遺伝子候補選択部が選択した遺伝子を制御系遺伝子以外の遺伝子とすることを特徴とする。
【００１２】
また、前記被制御遺伝子候補選択部は、クラスタリング処理を行い、同一グループ内の遺伝子を類似する遺伝子として選択することを特徴とする。
【００１３】
また、前記被制御遺伝子候補選択部は、階層型クラスタリング処理を行い、時系列発現データの距離を計算して時系列発現データの距離が互いに近い遺伝子を類似する遺伝子として選択することを特徴とする。
【００１４】
また、前記被制御遺伝子候補選択部は、時系列発現データが示す発現量のピーク数が互いに同じ遺伝子を類似する遺伝子として選択することを特徴とする。
【００１５】
また、前記制御系遺伝子選択部は、転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体とすることを特徴とする。
【００１６】
また、前記制御系遺伝子選択部は、真核生物の酵母とバクテリアとの少なくともいずれかにおける転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体とすることを特徴とする。
【００１７】
また、前記制御系遺伝子選択部は、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体との少なくともいずれかを前記複合体とすることを特徴とする。
【００１８】
また、前記制御系遺伝子選択部は、ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐとのタンパク質複合体を前記複合体とすることを特徴とする。
【００１９】
また、前記相互作用係数算出部は、時系列発現データの一部分であり当該遺伝子の発現のピークを含む部分の時系列発現データに基づき生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出することを特徴とする。
【００２０】
また、前記相互作用係数算出部は、前記対象遺伝子と前記他の遺伝子との総数をｎとし、前記対象遺伝子に対応するｉ番目遺伝子（１≦ｉ≦ｎ）の発現量をＸｉとし、ｉ番目遺伝子の生成系係数をαｉ、前記他の遺伝子に対応するｊ番目遺伝子（１≦ｊ≦ｎ）の生成系相互作用係数をｇｉｊとし、ｉ番目遺伝子の分解系係数をβｉ、ｉ番目遺伝子に対するｊ番目遺伝子の分解系相互作用係数をｈｉｊとした場合に次式で示される前記発現速度式について、生成系相互作用係数ｇｉｊと分解系相互作用係数ｈｉｊとを算出する
ことを特徴とする。
【数３】
0004699861.tif 000002
【００２１】
本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、複合体により発現の誘導・促進がされる被制御遺伝子を特定する遺伝子間相互作用推定装置の遺伝子間相互作用推定方法であり、制御系遺伝子選択部が複合体を形成する各遺伝子の時系列発現データと当該複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力して相互作用係数算出部に出力する第１の時系列発現データ入出力処理を行い、前記相互作用係数算出部が、前記制御系遺伝子選択部から時系列発現データを入力し、対象遺伝子に対する他の遺伝子の生成系相互作用係数を使用して生成速度を示す項と対象遺伝子に対する他の遺伝子の分解系相互作用係数を使用して分解速度を示す項とで対象遺伝子の発現速度を表す発現速度式について、前記制御系遺伝子選択部から時系列発現データを入力した被制御遺伝子を前記対象遺伝子とし、前記制御系遺伝子選択部から時系列発現データを入力した複合体を形成する各遺伝子を前記他の遺伝子とし、前記制御系遺伝子選択部から入力した時系列発現データに基づき被制御遺伝子に対する複合体を形成する各遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを中央処理装置を用いて算出し記憶機器に記憶する第１の相互作用係数算出処理を行い、前記制御系遺伝子選択部が、前記相互作用係数算出部の算出した被制御遺伝子に対する複合体を形成する各遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である複合体を形成する遺伝子を制御系遺伝子として選択し選択結果を記憶機器に記憶する制御系遺伝子選択処理を行い、被制御遺伝子特定部が、前記制御系遺伝子選択部の選択結果を記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の時系列発現データと制御系遺伝子以外の遺伝子の時系列発現データとを記憶機器から入力して前記相互作用係数算出部に出力する第２の時系列発現データ入出力処理を行い、前記相互作用係数算出部が、前記被制御遺伝子特定部から時系列発現データを入力し、前記被制御遺伝子特定部から時系列発現データを入力した制御系遺伝子以外の遺伝子を前記対象遺伝子とし、前記被制御遺伝子特定部から時系列発現データを入力した制御系遺伝子を前記他の遺伝子とし、前記被制御系遺伝子特定部から入力した時系列発現データに基づき制御系遺伝子以外の遺伝子に対する制御系遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを中央処理装置を用いて算出し記憶機器に記憶する第２の相互作用係数算出処理を行い、前記被制御遺伝子特定部が、前記相互作用係数算出部の算出した制御系遺伝子以外の遺伝子に対する制御系遺伝子の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶機器から入力し、中央処理装置を用いて生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である制御系遺伝子以外の遺伝子を被制御遺伝子として特定し特定結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子特定処理を行うことを特徴とする。
【００２２】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、被制御遺伝子候補選択部が、各遺伝子の時系列発現データを記憶機器から入力し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子の時系列発現データと前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子の時系列発現データとの少なくともいずれかと任意の遺伝子の時系列発現データとを中央処理装置を用いて比較し、前記制御系遺伝子選択部が選択した制御系遺伝子と前記制御系遺伝子選択部の選択した制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子との少なくともいずれかと時系列発現データが類似する遺伝子を比較結果に基づいて選択し選択結果を記憶機器に記憶する被制御遺伝子候補選択処理を行い、前記被制御遺伝子特定部が、前記被制御遺伝子候補選択部の選択した遺伝子を制御系遺伝子以外の遺伝子として前記第２の時系列発現データ入出力処理を行うことを特徴とする。
【００２３】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記被制御遺伝子候補選択部が、クラスタリング処理を行い、同一グループ内の遺伝子を類似する遺伝子として選択する前記被制御遺伝子候補選択処理を行うことを特徴とする。
【００２４】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記被制御遺伝子候補選択部が、階層型クラスタリング処理を行い、時系列発現データの距離を計算して時系列発現データの距離が互いに近い遺伝子を類似する遺伝子として選択する前記被制御遺伝子候補選択処理を行うことを特徴とする。
【００２５】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記被制御遺伝子候補選択部が、時系列発現データが示す発現量のピーク数が互いに同じ遺伝子を類似する遺伝子として選択する前記被制御遺伝子候補選択処理を行うことを特徴とする。
【００２６】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記制御系遺伝子選択部が、転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行うことを特徴とする。
【００２７】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記制御系遺伝子選択部が、真核生物の酵母とバクテリアとの少なくともいずれかにおける転写因子タンパク質と転写調節因子タンパク質との少なくともいずれかを前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行うことを特徴とする。
【００２８】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記制御系遺伝子選択部が、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体との少なくともいずれかを前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行うことを特徴とする。
【００２９】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記制御系遺伝子選択部が、ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐとのタンパク質複合体を前記複合体として前記第１の時系列発現データ入出力処理を行うことを特徴とする。
【００３０】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記相互作用係数算出部が、時系列発現データの一部分であり当該遺伝子の発現のピークを含む部分の時系列発現データに基づき生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出する前記第１の相互作用係数算出処理を行うことを特徴とする。
【００３１】
また、本発明の遺伝子間相互作用推定方法は、前記相互作用係数算出部が、前記対象遺伝子と前記他の遺伝子との総数をｎとし、前記対象遺伝子に対応するｉ番目遺伝子（１≦ｉ≦ｎ）の発現量をＸｉとし、ｉ番目遺伝子の生成系係数をαｉ、前記他の遺伝子に対応するｊ番目遺伝子（１≦ｊ≦ｎ）の生成系相互作用係数をｇｉｊとし、ｉ番目遺伝子の分解系係数をβｉ、ｉ番目遺伝子に対するｊ番目遺伝子の分解系相互作用係数をｈｉｊとした場合に次式で示される前記発現速度式について、生成系相互作用係数ｇｉｊと分解系相互作用係数ｈｉｊとを算出する前記第１の相互作用係数算出処理と前記第２の相互作用係数算出処理とを行うことを特徴とする。
【数４】
0004699861.tif 000003
【００３２】
本発明の遺伝子間相互作用推定プログラムは、上記遺伝子間相互作用推定方法をコンピュータに実行させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００３３】
本発明によれば、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを使用して、遺伝子発現データを用いて遺伝子間相互作用を求め、制御系遺伝子が遺伝子発現の誘導・促進する遺伝子を精度よく推定することができる。また、クラスタリング法を併用し、遺伝子間の相互作用がすでに知られている遺伝子の時系列発現データを基に計測することにより、従来技術の欠点を克服することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
実施の形態１．
以下に、時系列遺伝子発現データに基いて、遺伝子間の相互作用を精度よく推定するための遺伝子間相互作用推定装置・遺伝子間相互作用推定方法・遺伝子間相互作用推定プログラムについて説明する。
【００３５】
図１は、実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００の外観を示す図である。
図１において、遺伝子間相互作用推定装置２００は、システムユニット９１０、ＣＲＴ（Ｃａｔｈｏｄｅ  Ｒａｙ  Ｔｕｂｅ）表示装置９０１、キーボード（Ｋ／Ｂ）９０２、マウス９０３、コンパクトディスク装置（ＣＤＤ）９０５、プリンタ装置９０６、スキャナ装置９０７を備え、これらはケーブルで接続されている。
さらに、遺伝子間相互作用推定装置２００は、ＦＡＸ機９３２、電話器９３１とケーブルで接続され、また、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）９４２、ウェブサーバ９４１を介してインターネット９４０に接続されている。
【００３６】
図２は、実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００のハードウェア構成図である。
図２において、遺伝子間相互作用推定装置２００は、プログラムを実行するＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）９１１を備えている。ＣＰＵ９１１は、バス９１２を介してＲＯＭ９１３、ＲＡＭ９１４、通信ボード９１５、ＣＲＴ表示装置９０１、Ｋ／Ｂ９０２、マウス９０３、ＦＤＤ（Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｄｒｉｖｅ）９０４、磁気ディスク装置９２０、ＣＤＤ９０５、プリンタ装置９０６、スキャナ装置９０７と接続されている。
ＲＡＭ９１４は、揮発性メモリの一例である。ＲＯＭ９１３、ＦＤＤ９０４、ＣＤＤ９０５、磁気ディスク装置９２０、光ディスク装置は、不揮発性メモリの一例である。これらは、記憶機器、記憶装置あるいは記憶部の一例である。
通信ボード９１５は、ＦＡＸ機９３２、電話器９３１、ＬＡＮ９４２等に接続されている。
例えば、通信ボード９１５、Ｋ／Ｂ９０２、スキャナ装置９０７、ＦＤＤ９０４などは、情報入力部の一例である。
また、例えば、通信ボード９１５、ＣＲＴ表示装置９０１などは、出力部の一例である。
【００３７】
ここで、通信ボード９１５は、ＬＡＮ９４２に限らず、直接、インターネット９４０、或いはＩＳＤＮ等のＷＡＮ（ワイドエリアネットワーク）に接続されていても構わない。直接、インターネット９４０、或いはＩＳＤＮ等のＷＡＮに接続されている場合、遺伝子間相互作用推定装置２００は、インターネット９４０、或いはＩＳＤＮ等のＷＡＮに接続され、ウェブサーバ９４１は不用となる。
磁気ディスク装置９２０には、オペレーティングシステム（ＯＳ）９２１、ウィンドウシステム９２２、プログラム群９２３、ファイル群９２４が記憶されている。プログラム群９２３は、ＣＰＵ９１１、ＯＳ９２１、ウィンドウシステム９２２により実行される。
【００３８】
上記プログラム群９２３には、以下に述べる実施の形態の説明において「〜部」として説明する機能を実行するプログラムが記憶されている。プログラムは、ＣＰＵ９１１により読み出され実行される。
ファイル群９２４には、以下に述べる実施の形態の説明において、「〜を判定し」、「〜を判定した結果」、「〜を計算し」、「〜を計算した結果」、「〜を処理し」、「〜を処理した結果」のような表現で説明する結果情報や“表”、“プロファイル”が、「〜ファイル」として記憶されている。
また、以下に述べる実施の形態の説明において説明するフローチャートの矢印の部分は主としてデータの入出力を示し、そのデータの入出力のためにデータは、磁気ディスク装置９２０、ＦＤ（Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｄｉｓｋ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）、光ディスク、ＣＤ（コンパクトディスク）、ＭＤ（ミニディスク）、ＤＶＤ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ）、その他の記録媒体に記録される。あるいは、信号線やその他の伝送媒体により伝送される。
【００３９】
また、以下に述べる実施の形態の説明において「〜部」として説明するものは、ＲＯＭ９１３に記憶されたファームウェアで実現されていても構わない。或いは、ソフトウェアのみ、或いは、ハードウェアのみ、或いは、ソフトウェアとハードウェアとの組み合わせ、さらには、ファームウェアとの組み合わせで実施されても構わない。
【００４０】
また、以下に述べる実施の形態を実施するプログラムは、磁気ディスク装置９２０、ＦＤ、光ディスク、ＣＤ、ＭＤ、ＤＶＤ、その他の記録媒体による記録装置を用いて記憶されても構わない。
【００４１】
図３は、実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００の構成図である。
実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００の構成について、図３に基づいて以下に説明する。ここで、“遺伝子”は“遺伝子ないしタンパク質”を示すものとする。
【００４２】
遺伝子間相互作用推定装置２００は、相互作用係数算出部１００、制御系遺伝子選択部２１０、被制御遺伝子候補選択部２２０および被制御遺伝子特定部２３０を備える。
【００４３】
相互作用係数算出部１００は、“対象遺伝子”に対する“他の遺伝子”の生成系相互作用係数を使用して生成速度を示す項と“対象遺伝子”に対する“他の遺伝子”の分解系相互作用係数を使用して分解速度を示す項とで“対象遺伝子”の発現速度を表す発現速度式を生成する。その際、相互作用係数算出部１００は生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出する。
以下の実施の形態１の説明において、相互作用係数算出部１００が、“発現速度式”として、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを適用する例を示す。
また、相互作用係数算出部１００の詳細を“実施の形態２”および“実施の形態３”で説明する。但し、相互作用係数算出部１００は“実施の形態２”および“実施の形態３”以外の構成・処理により生成系相互作用係数と分解系相互作用係数を算出しても構わない。
【００４４】
制御系遺伝子選択部２１０はある複合体を形成する各遺伝子の中から１以上の遺伝子を制御系遺伝子として選択する。
【００４５】
被制御遺伝子候補選択部２２０は時系列発現データが互いに類似する遺伝子を選択する。
【００４６】
被制御遺伝子特定部２３０は制御系遺伝子の形成する複合体により発現の誘導・促進がされる被制御遺伝子を特定する。
【００４７】
記憶部１９０は各遺伝子の時系列発現データを記憶する記憶機器である。
記憶部１９０が記憶する遺伝子発現データは、マイクロアレイなどで得られた、遺伝子発現産物であるＲＮＡの量を絶対値ないし相対値として得られたデータである。また、遺伝子発現データは正規化されたデータでもよい。以下の実施の形態１の説明において、記憶部１９０がＤＮＡチップによって得られたＲＮＡの発現プロファイルデータを記憶する例を示す。
【００４８】
図４は、実施の形態１における遺伝子間相互作用推定処理（遺伝子間相互作用推定方法）を示すフローチャートである。
実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００が実行する遺伝子間相互作用推定処理の流れについて、図４に基づいて以下に説明する。
【００４９】
＜相互作用係数算出工程：Ｓ１００１〜Ｓ１００３＞
まず、制御系遺伝子選択部２１０が、任意の複合体を形成する各遺伝子の時系列発現データと当該複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である“被制御遺伝子”の時系列発現データとを記憶部１９０から入力する。そして、入力した時系列発現データを相互作用係数算出部１００に出力する（Ｓ１００１：第１の時系列発現データ入出力処理）。
【００５０】
次に、相互作用係数算出部１００が、制御系遺伝子選択部２１０から時系列発現データを入力する。そして、入力した時系列発現データに基づいて“被制御遺伝子”に対する“複合体を形成する各遺伝子”の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを、ＣＰＵ９１１を用いて算出し記憶部１９０に記憶する。このとき、相互作用係数算出部１００は、制御系遺伝子選択部２１０から時系列発現データを入力した“被制御遺伝子”を“対象遺伝子”とし、制御系遺伝子選択部２１０から時系列発現データを入力した“複合体を形成する各遺伝子”を“他の遺伝子”とする（Ｓ１００２：第１の相互作用係数算出処理）。
【００５１】
次に、制御系遺伝子選択部２１０が、相互作用係数算出部１００の算出した“被制御遺伝子”に対する“複合体を形成する各遺伝子”の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶部１９０から入力する。そして、制御系遺伝子選択部２１０が、ＣＰＵ９１１を用いて、生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である“複合体を形成する遺伝子”を“制御系遺伝子”として選択し選択結果を記憶部１９０に記憶する（Ｓ１００３：制御系遺伝子選択処理）
【００５２】
＜被制御遺伝子候補選択工程：Ｓ１００４〜Ｓ１００６＞
次に、被制御遺伝子候補選択部２２０が、制御系遺伝子選択部２１０の選択結果を記憶部１９０から入力する。そして、選択結果の示す制御系遺伝子選択部２１０の選択した“制御系遺伝子”について、“制御系遺伝子”と、“制御系遺伝子”の形成する複合体により発現の誘導・促進がされることが既知である“被制御遺伝子”と、のいずれかの時系列発現データを記憶部１９０から入力する。また、その他の任意の遺伝子の時系列発現データを記憶部１９０から入力する（Ｓ１００４）。
【００５３】
次に、被制御遺伝子候補選択部２２０が、入力した“制御系遺伝子”または“被制御遺伝子”の時系列発現データとその他の遺伝子の時系列発現データとをＣＰＵ９１１を用いて比較する（Ｓ１００５）。
記憶部１９０の記憶する、ＤＮＡチップによって得られたＲＮＡの発現プロファイルデータは、クラスタリング手法によって類似した発現プロファイルにグループ化できる。各種のクラスタリング処理は時系列発現データを比較する処理の一例であり、被制御遺伝子候補選択部２２０は例えば階層型クラスタリング処理を行う。ＤＮＡチップでよく用いられる階層型クラスタリング手法は、発現プロファイル間の距離を計算して、類似プロファイルを距離の近いものからグループ化し、各グループを階層化する手法である。但し、類似発現プロファイルのグループ化は、他のクラスタリング手法で行ってもさしつかえない。被制御遺伝子候補選択部２２０は、例えば、ユークリッド距離、コサイン係数、Ｐｅａｒｓｏｎ相関係数などを使用するクラスタリング処理を行って類似発現プロファイルをグループ化し、同一グループ内の遺伝子を被制御遺伝子候補として選択してもよい。また、特定の観測時刻における発現量のピーク数が互いに同じである遺伝子を被制御遺伝子候補として選択してもよい。ここで、“ピーク”とは“発現量が増加から減少に転じた観測時刻”および“発現量が増加傾向で観測終了した観測時刻”を示すものである。以下の実施の形態１の説明において、被制御遺伝子候補選択部２２０が階層型クラスタリング処理を行って発現プロファイルを比較する例を示す。この階層型クラスタリング手法とＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルとを組み合わせてることで、遺伝子間相互作用を精度よく求めることができる。
【００５４】
次に、被制御遺伝子候補選択部２２０が、比較結果に基づいて比較した“制御系遺伝子”または“被制御遺伝子”と時系列発現データが類似する遺伝子を“被制御遺伝子候補”として選択し選択結果を記憶部１９０に記憶する（Ｓ１００６）。
被制御遺伝子候補選択部２２０は、例えば、階層型クラスタリングにより“制御系遺伝子”または“被制御遺伝子”と同一グループに分類された遺伝子を“被制御遺伝子候補”として選択する。
【００５５】
＜被制御遺伝子特定工程：Ｓ１００７〜Ｓ１００９＞
次に、被制御遺伝子特定部２３０が、制御系遺伝子選択部２１０の選択結果を記憶部１９０から入力し、選択結果の示す制御系遺伝子選択部２１０の選択した“制御系遺伝子”の時系列発現データを記憶部１９０から入力する。また、被制御遺伝子候補選択部２２０の選択結果を記憶部１９０から入力し、選択結果の示す被制御遺伝子候補選択部２２０の選択した“被制御遺伝子候補”の時系列発現データを記憶部１９０から入力する。そして、入力した時系列発現データを相互作用係数算出部１００に出力する（Ｓ１００７：第２の時系列発現データ入出力処理）。
【００５６】
次に、相互作用係数算出部１００が、被制御遺伝子特定部２３０から時系列発現データを入力する。そして、入力した時系列発現データに基づいて各“被制御遺伝子候補”に対する“制御系遺伝子”の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを、ＣＰＵ９１１を用いて算出し記憶部１９０に記憶する。このとき、相互作用係数算出部１００は、被制御遺伝子特定部２３０から時系列発現データを入力した“被制御遺伝子候補”を“対象遺伝子”とし、被制御遺伝子特定部２３０から時系列発現データを入力した“制御系遺伝子”を“他の遺伝子”とする（Ｓ１００８：第２の相互作用係数算出処理）。
【００５７】
次に、制御系遺伝子選択部２１０が、相互作用係数算出部１００の算出した“被制御遺伝子候補”に対する“制御系遺伝子”の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを記憶部１９０から入力する。そして、被制御遺伝子特定部２３０が、ＣＰＵ９１１を用いて、生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算し、減算した値が正の値である“被制御遺伝子候補”を“被制御遺伝子”として特定し特定結果を記憶部１９０に記憶する（Ｓ１００９：被制御遺伝子特定処理）。
【００５８】
上記の遺伝子間相互作用推定処理を行うことにより、遺伝子間相互作用推定装置２００は、複合体により発現の誘導・促進がされる被制御遺伝子を特定することができる。つまり、遺伝子間の相互作用を推定することができる。
【００５９】
以下に、上記で説明した遺伝子間相互作用推定処理を実行した結果（実施例１・実施例２）を例示する。
【００６０】
以下に示す実施例１・２では、米国のＮＣＢＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）で公開されている遺伝子発現データベースに登録されている、登録ＩＤ−ＧＤＳ３８のマイクロアレイによる酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の発現データを用いた。ＧＤＳ３８は、アルファー因子で細胞周期Ｇ１期で同調化した、酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の細胞周期における時系列遺伝子発現データである。アルファー因子を除去後７分等間隔、１６プロットで、酵母全ゲノム遺伝子をほぼカバーした、約７５００スポットそれぞれの時系列遺伝子発現データからなる（Ｓｐｅｌｌｍａｎ  ＰＴ，  Ｓｈｅｒｌｏｃｋ  Ｇ，  Ｚｈａｎｇ  ＭＱ，  Ｉｙｅｒ  ＶＲ，  Ａｎｄｅｒｓ  Ｋ，  Ｅｉｓｅｎ  ＭＢ，  Ｂｒｏｗｎ  ＰＯ，  Ｂｏｔｓｔｅｉｎ  Ｄ，  Ｆｕｔｃｈｅｒ  Ｂ．，  １９９８，Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  ９（１２），  ３２７３−９７）。
【００６１】
＜実施例１＞
図５は、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＣＬＮ１遺伝子・ＣＬＮ２遺伝子との関係図である。
ＳＷＩ４とＳＷＩ６遺伝子が生成するそれぞれのタンパク質はＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体を形成し、図５に示すように、ＣＬＮ１とＣＬＮ２の遺伝子発現を調節し、ＣＬＮ１とＣＬＮ２の遺伝子発現を誘導・促進することがすでに知られている（Ｎａｓｍｙｔｈ  Ｋ，  Ｄｉｒｉｃｋ  Ｌ，  １９９１，  Ｃｅｌｌ  ６６（５），  ９９５−１０１３）。
図６は、ＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体とＣＬＢ５遺伝子・ＣＬＢ６遺伝子との関係図である。
ＳＷＩ６とＭＢＰ１遺伝子のタンパク質もＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体を形成し、図６に示すように、ＣＬＢ５とＣＬＢ６の遺伝子発現を調節し、ＣＬＢ５とＣＬＢ６の遺伝子発現を誘導・促進することが知られている（Ｄｉｒｉｃｋ，  Ｌ．，  Ｂｏｈｍ，  Ｔ．，  ａｎｄ  Ｎａｓｍｙｔｈ，  Ｋ．，  １９９５，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １４，  ４８０３−４８１３）。
ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体は、酵母の細胞周期で発現する多数の遺伝子の発現誘導に関係していると、考えられている。
【００６２】
図７は、酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の細胞分裂の開始に関わっている重要な制御系の転写因子ないし転写調節因子の遺伝子である、ＳＷＩ４、ＳＷＩ６、ＭＢＰ１の時系列発現プロファイルを示す。
図８は、これらの遺伝子によって発現が調節されている、細胞周期の進行に重要なＧ１期特異的なサイクリンＣＬＮ１とＣＬＮ２遺伝子、Ｓ期特異的なサイクリンＣＬＢ５とＣＬＢ６遺伝子のそれぞれの時系列発現データを示す。
図７・図８において“横軸”は“観測時刻”、“縦軸”は“発現量”を表す。
図７に示すように、制御系の転写因子ないし転写調節因子遺伝子のＳＷＩ４、ＳＷＩ６、ＭＢＰ１の発現プロファイルは異なっている。
また、図７・図８に示すように、ＳＷＩ４、ＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６の各遺伝子の発現プロファイルは二つのピークを伴っている。
記憶部１９０は図７・図８に示すような発現プロファイルを記憶する。
【００６３】
図９は、実施の形態１におけるＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた遺伝子間相互作用係数を示す表１である。表１に示した相互作用係数は、図７・図８に示した時系列発現データを入力として相互作用係数算出部１００が生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出し、制御系遺伝子選択部２１０が生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算した値である。制御系遺伝子選択部２１０は、生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算した値を、例えば表１に示すような表形式で記憶部１９０に記憶する。
表１は、ＳＷＩ４、ＳＷＩ６、ＭＢＰ１遺伝子と、これらの遺伝子によって発現が誘導・促進されるＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６遺伝子との間の、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルによる、相互作用係数を示す。
表１において、ＳＷＩ６とＭＢＰ１遺伝子はＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６遺伝子に対して発現を抑制する“マイナス”の相互作用係数を示すが、ＳＷＩ４遺伝子はＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６の各遺伝子に対して発現を促進する“プラス”の相互作用係数を示す。
この場合、制御系遺伝子選択部２１０は相互作用係数が“プラス”である“ＳＷＩ４”を“制御系遺伝子”として選択する。
【００６４】
次に、被制御遺伝子候補選択部２２０は階層型クラスタリング処理を行った結果、ＳＷＩ４と同一グループ（８番目の大クラスター）内の１３８個の遺伝子を“被制御遺伝子候補”として選択した。被制御遺伝子候補選択部２２０は、さらに、１３８個の遺伝子を８個の小クラスター（８Ｄ２・８Ｄ３・８Ｄ４・８Ｄ５・８Ｄ６・８Ｄ７・８Ｄ８・８Ｄ１９）に分類した。
また、この１３８個の遺伝子の発現プロファイルはＳＷＩ４と同様に“二つのピーク”を示した。
被制御遺伝子候補選択部２２０は、クラスタリング結果を、例えば以下で説明する表２に示すような表形式で記憶部１９０に記憶する。
【００６５】
次に、相互作用係数算出部１００は、“被制御遺伝子候補”として選択した１３８個の遺伝子について、ＳＷＩ４と他の任意の４つの遺伝子との計５つの発現プロファイルを１度の相互作用係数算出処理に用いて、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを計算し、ＳＷＩ４の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出した。またこの際、相互作用係数算出部１００は、生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを精度よく得るために、各遺伝子の二番目のピークを示すプロット９からプロット１６の発現プロファイルを用いた。そして、被制御遺伝子特定部２３０が生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算して相互作用係数を求めた。被制御遺伝子特定部２３０は、生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算した値を、例えば以下で説明する表２に示すような表形式で記憶部１９０に記憶する。
但し、相互作用係数算出部１００が１度の相互作用係数算出処理に使用する発現プロファイルは５つの遺伝子の発現プロファイルでなくても構わず、“制御系遺伝子”（例えば、ＳＷＩ４）とその他の１以上の“被制御遺伝子候補”の発現プロファイルであればよい。相互作用係数算出部１００は、１度の相互作用係数算出処理を行うことで、発現プロファイルを使用したそれぞれの“被制御遺伝子候補”に対する“制御系遺伝子”の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出することができる。
【００６６】
図１０、図１１、図１２、図１３、図１４、図１５および図１６は、実施の形態１におけるＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用とを示す表２である。
表２は、約７５００スポットの時系列発現プロファイルについて、発現プロファイルが二つのピークを示した遺伝子の「クラスター」内での「ローカス名」、「遺伝子名ないしタンパク質名」、「ＳＷＩ４との相互作用係数」、「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」を示す。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」は、被制御遺伝子特定部２３０が求めた相互作用係数であり、「ローカス名」で表される遺伝子ないしタンパク質に対するＳＷＩ４の相互作用係数を示す。
「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は、「ローカス名」で表される遺伝子ないしタンパク質に対するＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体の既知の誘導・促進作用を示す。
【００６７】
表２において、ＳＷＩ４（ローカス名：ＹＥＲ１１１Ｃ）は“８Ｄ３”クラスターに含まれる。また、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体が誘導・促進するＣＬＮ１遺伝子（ローカス名：ＹＭＲ１９９Ｗ）とＣＬＮ２遺伝子（ローカス名：ＹＰＬ２５６Ｃ）はそれぞれ“８Ｄ１９”と“８Ｄ４”クラスターに含まれる。
ＣＬＮ１遺伝子とＣＬＮ２遺伝子とは、「ＳＷＩ４との相互作用係数」がそれぞれ“０．５２”と“０．９７”を示し、表１と同様ＳＷＩ４がＣＬＮ１遺伝子とＣＬＮ２遺伝子の発現を誘導・促進していることを示した。
一方、ＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現を誘導・促進するＣＬＢ５遺伝子（クラスター：８Ｄ４、ローカス名：ＹＰＲ１２０Ｃ）とＣＬＢ６遺伝子（クラスター：８Ｄ４、ローカス名：ＹＧＲ１０９Ｃ）とは、「ＳＷＩ４との相互作用係数」がそれぞれ“０．６９”と“０．２４”を示し、表１と同様ＳＷＩ４がＣＬＢ５とＣＬＢ６の発現を誘導・促進していることを示した。
これらの実施例は、ＳＷＩ４の時系列発現データを用いて、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを用いて、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が誘導・促進する遺伝子を精度よく推定できることを示す。
【００６８】
以下に、実施例を詳細に説明する。
８Ｄ２クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した２２個の遺伝子が含まれ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４により発現・促進される遺伝子は、４個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＬＲ４６３ＣのＹｌｒ４６３ｃ遺伝子、（２）ローカス名ＹＥＬ０７５Ｃの予測遺伝子Ｙｅｌ０７５ｃ、（３）ローカス名ＹＥＲ１９０ＷのＹ’ヘリカーゼ  プロテイン１  コピー２のＹＲＦ１−２遺伝子、（４）ローカス名ＹＦＬ０６５Ｃの予測遺伝子Ｙｆｌ０６５ｃ、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ２クラスターで、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＬＲ４６３ＣのＹｌｒ４６３ｃ遺伝子、（２）ローカス名ＹＥＬ０７５Ｃの予測遺伝子Ｙｅｌ０７５ｃ、（３）ローカス名ＹＥＲ１９０ＷのＹ’ヘリカーゼ  プロテイン１  コピー２のＹＲＦ１−２遺伝子、（４）ローカス名ＹＦＬ０６５Ｃの予測遺伝子Ｙｆｌ０６５ｃ、であることを特定した。
（２）・（３）・（４）の各遺伝子ないしタンパク質について、「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定結果が正しいことを証明している。また、（１）ローカス名ＹＬＲ４６３ＣのＹｌｒ４６３ｃ遺伝子がＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体により発現・促進される遺伝子であることは既知でなく、被制御遺伝子特定部２３０が新たに誘導・促進の作用を推定できたことを示している。
【００６９】
８Ｄ３クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した１９個の遺伝子が含まれるが、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４により発現・促進される遺伝子は、８個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＰＬ２８３ＣのＹ’ヘリカーゼ  プロテイン１  コピー３／７のＹＲＦ１−７遺伝子、（２）ローカス名ＹＰＲ２０２ＷのＹｐｒ２０２ｗ遺伝子、（３）ローカス名ＹＬＲ４６５ＣのＹｌｒ４６５ｃ遺伝子、（４）ローカス名ＹＰＬ２６７ＷのＹｐｌ２６７ｗ遺伝子、（５）ローカス名ＹＤＲ５４５ＷのＹ’ヘリカーゼ  プロテイン１  コピー１／５／８のＹＲＦ１−１遺伝子、（６）ローカス名ＹＬＲ４６４ＷのＹｌｒ４６４ｗ遺伝子、（７）ローカス名ＹＯＬ０１１Ｗのリソフォスフォリパーゼ３  プレカーサーＰＬＢ３遺伝子、（８）ローカス名ＹＣＬ０２４Ｗのセリン／スレオニンープロテイン  キナーゼと予測されるＫＣＣ４遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ２クラスターでＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＰＬ２８３ＣのＹ’ヘリカーゼ  プロテイン１  コピー３／７のＹＲＦ１−７遺伝子、（２）ローカス名ＹＰＲ２０２ＷのＹｐｒ２０２ｗ遺伝子、（３）ローカス名ＹＬＲ４６５ＣのＹｌｒ４６５ｃ遺伝子、（４）ローカス名ＹＰＬ２６７ＷのＹｐｌ２６７ｗ遺伝子、（５）ローカス名ＹＤＲ５４５ＷのＹ’ヘリカーゼ  プロテイン１  コピー１／５／８のＹＲＦ１−１遺伝子、（６）ローカス名ＹＬＲ４６４ＷのＹｌｒ４６４ｗ遺伝子、（７）ローカス名ＹＯＬ０１１Ｗのリソフォスフォリパーゼ３  プレカーサーＰＬＢ３遺伝子、（８）ローカス名ＹＣＬ０２４Ｗのセリン／スレオニンープロテイン  キナーゼと予測されるＫＣＣ４遺伝子、であることを特定した。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、且つ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００７０】
８Ｄ４クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した３９個の遺伝子が含まれるが、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４により発現・促進される遺伝子は、３１個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＤＬ０１０ＷのＹｄｌ０１０ｗ遺伝子、（２）ローカス名ＹＧＲ１０９ＣのＳフェーズ  エントリー  サイクリン６のＣＬＢ６遺伝子、（３）ローカス名ＹＫＬ０４５ＷのＤＮＡプリマーゼ  ラージ  サブユニットＰＲＩ２遺伝子、（４）ローカス名ＹＰＲ１２０ＣのＳフェーズ  エントリー  サイクリン５のＣＬＢ５遺伝子、（５）ローカス名ＹＰＬ１５３Ｃのセリン  プロテイン  キナーゼ１のＲＡＤ５３遺伝子、（６）ローカス名ＹＭＬ０２７Ｗのホメオボックス  プロテインＹＯＸ１遺伝子、（７）ローカス名ＹＪＬ１８１Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ１８１ｗ、（８）ローカス名ＹＰＬ０１５ＣのＮＡＤデイペンダント  デアセチラーゼのＨＳＴ２遺伝子、（９）ローカス名ＹＥＲ０７０Ｗのリボヌクレオシド  デイフォスフェイト  レダクターゼ  ラージ  チェイン１のＲＮＲ１遺伝子、（１０）ローカス名ＹＰＬ２５６ＣのＧ１／Ｓスペシフィック  サイクリンのＣＬＮ２遺伝子、（１１）ローカス名ＹＰＲ１３５ＷのＤＮＡポリメラーゼ  アルファ  バインデイング  プロテインのＰＯＢ１遺伝子、（１２）ローカス名ＹＤＬ００３Ｗのシスタークロマチッド  コヘーション  プロテイン１のＭＣＤ１、（１３）ローカス名ＹＬＲ１０３Ｃのセル  デイビジョン  コントロール  プロテイン４５のＣＤＣ４５遺伝子、（１４）ローカス名ＹＢＲ０８８Ｃのプロリファレイテイング  セル  ニュークレア  アンテイゲンのＰＯＬ３０遺伝子、（１５）ローカス名ＹＤＬ１６３Ｗの予測遺伝子Ｙｄｌ１６３ｗ、（１６）ローカス名ＹＰＬ２２１ＷのＹｐｌ２２１ｗ遺伝子、（１７）ローカス名ＹＧＲ１５１Ｃの予測遺伝子Ｙｇｒ１５１ｃ、（１８）ローカス名ＹＯＬ０９０ＷのＤＮＡミスマッチ  リペアー  プロテインのＭＳＨ２遺伝子、（１９）ローカス名ＹＪＬ０７４ＣのＤＡボックス  プロテインＳＭＣ３遺伝子、（２０）ローカス名ＹＧＲ１５２ＣのＲａｓリレイテッド  プロテインＲＳＲ１遺伝子、（２１）ローカス名ＹＮＬ３１０Ｃの予測遺伝子Ｙｎｌ３１０ｃ、（２２）ローカス名ＹＡＲ００７Ｃのレプリケーション  ファクターＡ  プロテイン１  ＲＦＡ１遺伝子、（２３）ローカス名ＹＰＲ１７４ＣのＹｐｒ１７４ｃ、（２４）ローカス名ＹＪＬ０７３Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ０７３ｗ、（２５）ローカス名ＹＤＬ１５６ＷのＹｄｌ１５６ｗ遺伝子、（２６）ローカス名ＹＤＲ０９７ＣのＭＵＴＳプロテイン  ホモログ６  ＭＳＨ６遺伝子、（２７）ローカス名ＹＨＲ１４９Ｃの予測遺伝子Ｙｈｒ１４９ｃ、（２８）ローカス名ＹＬＬ００２ＷのＲＥＭ５０遺伝子、（２９）ローカス名ＹＪＬ０７３Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ０７３ｗ、（３０）ローカス名ＹＮＬ２７３Ｗのトポイソメラーゼ１  アソシエイテッド  ファクター１  ＴＯＦ１遺伝子、（３１）ローカス名ＹＧＲ２２１ＣのＴＯＳ２遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ４クラスターでＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＤＬ０１０ＷのＹｄｌ０１０ｗ遺伝子、（２）ローカス名ＹＧＲ１０９ＣのＳフェーズ  エントリー  サイクリン６のＣＬＢ６遺伝子、（３）ローカス名ＹＫＬ０４５ＷのＤＮＡプリマーゼ  ラージ  サブユニットＰＲＩ２遺伝子、（４）ローカス名ＹＰＲ１２０ＣのＳフェーズ  エントリー  サイクリン５のＣＬＢ５遺伝子、（５）ローカス名ＹＰＬ１５３Ｃのセリン  プロテイン  キナーゼ１のＲＡＤ５３遺伝子、（６）ローカス名ＹＭＬ０２７Ｗのホメオボックス  プロテインＹＯＸ１遺伝子、（７）ローカス名ＹＪＬ１８１Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ１８１ｗ、（８）ローカス名ＹＰＬ０１５ＣのＮＡＤデイペンダント  デアセチラーゼのＨＳＴ２遺伝子、（９）ローカス名ＹＥＲ０７０Ｗのリボヌクレオシド  デイフォスフェイト  レダクターゼ  ラージ  チェイン１のＲＮＲ１遺伝子、（１０）ローカス名ＹＰＬ２５６ＣのＧ１／Ｓスペシフィック  サイクリンのＣＬＮ２遺伝子、（１１）ローカス名ＹＰＲ１３５ＷのＤＮＡポリメラーゼ  アルファ  バインデイング  プロテインのＰＯＢ１遺伝子、（１２）ローカス名ＹＤＬ００３Ｗのシスタークロマチッド  コヘーション  プロテイン１のＭＣＤ１、（１３）ローカス名ＹＬＲ１０３Ｃのセル  デイビジョン  コントロール  プロテイン４５のＣＤＣ４５遺伝子、（１４）ローカス名ＹＢＲ０８８Ｃのプロリファレイテイング  セル  ニュークレア  アンテイゲンのＰＯＬ３０遺伝子、（１５）ローカス名ＹＤＬ１６３Ｗの予測遺伝子Ｙｄｌ１６３ｗ、（１６）ローカス名ＹＰＬ２２１ＷのＹｐｌ２２１ｗ遺伝子、（１７）ローカス名ＹＧＲ１５１Ｃの予測遺伝子Ｙｇｒ１５１ｃ、（１８）ローカス名ＹＯＬ０９０ＷのＤＮＡミスマッチ  リペアー  プロテインのＭＳＨ２遺伝子、（１９）ローカス名ＹＪＬ０７４ＣのＤＡボックス  プロテインＳＭＣ３遺伝子、（２０）ローカス名ＹＧＲ１５２ＣのＲａｓリレイテッド  プロテインＲＳＲ１遺伝子、（２１）ローカス名ＹＮＬ３１０Ｃの予測遺伝子Ｙｎｌ３１０ｃ、（２２）ローカス名ＹＡＲ００７Ｃのレプリケーション  ファクターＡ  プロテイン１  ＲＦＡ１遺伝子、（２３）ローカス名ＹＰＲ１７４ＣのＹｐｒ１７４ｃ、（２４）ローカス名ＹＪＬ０７３Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ０７３ｗ、（２５）ローカス名ＹＤＬ１５６ＷのＹｄｌ１５６ｗ遺伝子、（２６）ローカス名ＹＤＲ０９７ＣのＭＵＴＳプロテイン  ホモログ６  ＭＳＨ６遺伝子、（２７）ローカス名ＹＨＲ１４９Ｃの予測遺伝子Ｙｈｒ１４９ｃ、（２８）ローカス名ＹＬＬ００２ＷのＲＥＭ５０遺伝子、（２９）ローカス名ＹＪＬ０７３Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ０７３ｗ、（３０）ローカス名ＹＮＬ２７３Ｗのトポイソメラーゼ１  アソシエイテッド  ファクター１  ＴＯＦ１遺伝子、（３１）ローカス名ＹＧＲ２２１ＣのＴＯＳ２遺伝子、であることを特定した。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、且つ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００７１】
８Ｄ５クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した９個の遺伝子が含まれるが、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４により発現・促進される遺伝子は、７個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＥＲ０９５ＷのＤＮＡリペアー  プロテインＲＡＤ５１遺伝子、（２）ローカス名ＹＩＬ１４１Ｗの予測遺伝子Ｙｉｌ１４１ｗ、（３）ローカス名ＹＤＲ５０３Ｃのリピッド  フォスフェイト  フォスファターゼ１のＬＰＰ１遺伝子、（４）ローカス名ＹＪＬ１１５Ｗのアンチサイレンシング  プロテイン１のＡＳＦ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＯＲ１４４Ｃのテロメアー  レンクス  レギュレーション  プロテイン  ＥＬＧ１遺伝子、（６）ローカス名ＹＰＲ０１８Ｗのクロマチン  アセンブリー  ファクター１  ｐ９０  サブユニットＣＡＣ１遺伝子、（７）ローカス名ＹＮＬ０８２ＷのＤＮＡミスマッチ  レペアー  プロテイン  ＰＭＳ１遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ５クラスターでＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＥＲ０９５ＷのＤＮＡリペアー  プロテインＲＡＤ５１遺伝子、（２）ローカス名ＹＩＬ１４１Ｗの予測遺伝子Ｙｉｌ１４１ｗ、（３）ローカス名ＹＤＲ５０３Ｃのリピッド  フォスフェイト  フォスファターゼ１のＬＰＰ１遺伝子、（４）ローカス名ＹＪＬ１１５Ｗのアンチサイレンシング  プロテイン１のＡＳＦ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＯＲ１４４Ｃのテロメアー  レンクス  レギュレーション  プロテイン  ＥＬＧ１遺伝子、（６）ローカス名ＹＰＲ０１８Ｗのクロマチン  アセンブリー  ファクター１  ｐ９０  サブユニットＣＡＣ１遺伝子、（７）ローカス名ＹＮＬ０８２ＷのＤＮＡミスマッチ  レペアー  プロテイン  ＰＭＳ１遺伝子、であることを特定した。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、且つ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００７２】
８Ｄ６クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した１８個の遺伝子が含まれるが、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４により発現・促進される遺伝子は、１３個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＢＲ０７０Ｃの予測遺伝子Ｙｂｒ０７０ｃ、（２）ローカス名ＹＪＲ００６ＷのＤＮＡポリメラーゼ  デルタ  スモール  サブユニットのＨＹＳ２遺伝子、（３）ローカス名ＹＩＬ０６６Ｃのリボヌクレオシド  デイフォスフェイト  レダクターゼ  ラージ  チェイン２のＲＮＲ３遺伝子、（４）ローカス名ＹＫＬ１１３Ｃのストラクチュア  スペシフィック  エンドヌクレアーゼのＲＡＤ２７遺伝子、（５）ローカス名ＹＣＲ０６５Ｗのフォークヘッド  トランスクリプション  ファクターのＨＣＭ１遺伝子、（６）ローカス名ＹＤＬ１９７Ｃのアンチサイレンシング  プロテイン２のＡＳＦ２遺伝子、（７）ローカス名ＹＤＬ１０５ＷのＱＲＩ２  遺伝子、（８）ローカス名ＹＤＬ１０１ＣのＤＮＡダメッジ  リスポンス  プロテイン  キナーゼのＤＵＮ１遺伝子、（９）ローカス名ＹＥＲ０７１Ｃの予測遺伝子Ｙｅｒ０７１ｃ、（１０）ローカス名ＹＢＲ１６１Ｗのマンノシル  フォスフォリルイノシトール  セラミッド  シンターゼ  ＣＳＨ１遺伝子、（１１）ローカス名ＹＤＬ００９ＣのＹｄｌ００９ｃ遺伝子、（１２）ローカス名ＹＬＬ０２２ＣのＹｌｌ０２２ｃ遺伝子、（１３）ローカス名ＹＬＲ３１３ＣのＹｌｒ３１３ｃ遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ６クラスターでＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＢＲ０７０Ｃの予測遺伝子Ｙｂｒ０７０ｃ、（２）ローカス名ＹＪＲ００６ＷのＤＮＡポリメラーゼ  デルタ  スモール  サブユニットのＨＹＳ２遺伝子、（３）ローカス名ＹＩＬ０６６Ｃのリボヌクレオシド  デイフォスフェイト  レダクターゼ  ラージ  チェイン２のＲＮＲ３遺伝子、（４）ローカス名ＹＫＬ１１３Ｃのストラクチュア  スペシフィック  エンドヌクレアーゼのＲＡＤ２７遺伝子、（５）ローカス名ＹＣＲ０６５Ｗのフォークヘッド  トランスクリプション  ファクターのＨＣＭ１遺伝子、（６）ローカス名ＹＤＬ１９７Ｃのアンチサイレンシング  プロテイン２のＡＳＦ２遺伝子、（７）ローカス名ＹＤＬ１０５ＷのＱＲＩ２  遺伝子、（８）ローカス名ＹＤＬ１０１ＣのＤＮＡダメッジ  リスポンス  プロテイン  キナーゼのＤＵＮ１遺伝子、（９）ローカス名ＹＥＲ０７１Ｃの予測遺伝子Ｙｅｒ０７１ｃ、（１０）ローカス名ＹＢＲ１６１Ｗのマンノシル  フォスフォリルイノシトール  セラミッド  シンターゼＣＳＨ１遺伝子、（１１）ローカス名ＹＤＬ００９ＣのＹｄｌ００９ｃ遺伝子、（１２）ローカス名ＹＬＬ０２２ＣのＹｌｌ０２２ｃ遺伝子、（１３）ローカス名ＹＬＲ３１３ＣのＹｌｒ３１３ｃ遺伝子、であることを特定した。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、且つ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００７３】
８Ｄ７クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した１２個の遺伝子が含まれるが、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４が発現・促進を示す遺伝子は、９個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＪＲ１２７Ｃのジンク  フィンガー  プロテイン  ＺＭＳ１遺伝子、（２）ローカス名ＹＢＲ１６０Ｗのセル  デイビジョン  コントロール  プロテイン２８のＣＤＣ２８遺伝子、（３）ローカス名ＹＤＬ１０２ＷのＤＮＡポリメラーゼ  デルタ  カタリテイック  サブユニット  ＰＯＬ３遺伝子、（４）ローカス名ＹＤＲ５０８Ｃのハイアフィニテイ  グルタミン  パーミアーゼ  ＧＮＰ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＮＬ３０４ＷのＧＴＰバインデイング  プロテイン  ＹＰＴ１１遺伝子、（６）ローカス名ＹＢＲ００１Ｃのトレハラーゼと予測されるＮＴＨ２遺伝子、（７）ローカス名ＹＥＲ１７０Ｗのアデニレート  キナーゼ２  ＡＤＫ２遺伝子、（８）ローカス名ＹＡＬ０６０Ｗの（Ｒ，Ｒ）ブタネデイオール  デハイドロゲナーゼ  ＢＤＨ１遺伝子、（９）ローカス名ＹＮＬ１６０ＷのＹＧＰ１プレカーサー遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ７クラスターでＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＪＲ１２７Ｃのジンク  フィンガー  プロテイン  ＺＭＳ１遺伝子、（２）ローカス名ＹＢＲ１６０Ｗのセル  デイビジョン  コントロール  プロテイン２８のＣＤＣ２８遺伝子、（３）ローカス名ＹＤＬ１０２ＷのＤＮＡポリメラーゼ  デルタ  カタリテイック  サブユニット  ＰＯＬ３遺伝子、（４）ローカス名ＹＤＲ５０８Ｃのハイアフィニテイ  グルタミン  パーミアーゼ  ＧＮＰ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＮＬ３０４ＷのＧＴＰバインデイング  プロテイン  ＹＰＴ１１遺伝子、（６）ローカス名ＹＢＲ００１Ｃのトレハラーゼと予測されるＮＴＨ２遺伝子、（７）ローカス名ＹＥＲ１７０Ｗのアデニレート  キナーゼ２  ＡＤＫ２遺伝子、（８）ローカス名ＹＡＬ０６０Ｗの（Ｒ，Ｒ）ブタネデイオール  デハイドロゲナーゼ  ＢＤＨ１遺伝子、（９）ローカス名ＹＮＬ１６０ＷのＹＧＰ１プレカーサー遺伝子、であることを特定した。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、且つ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００７４】
８Ｄ８クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した７個の遺伝子が含まれるが、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４が発現・促進を示す遺伝子は、５個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＮＬ３０９ＷのＳＴＢ１遺伝子、（２）ローカス名ＹＢＲ０５９Ｃのセリン／スレオニン  プロテイン  キナーゼ  ＡＫＬ１遺伝子、（３）ローカス名ＹＰＲ１８４Ｗのグリコーゲン  デブランチング  エンザイム  ＧＤＢ１遺伝子、（４）ローカス名ＹＨＲ１５９Ｗの予測遺伝子Ｙｈｒ１５９ｗ、（５）ローカス名ＹＬＲ２３３Ｃのテロメア  エロンゲーション  プロテイン  ＥＳＴ１遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ８クラスターでＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＮＬ３０９ＷのＳＴＢ１遺伝子、（２）ローカス名ＹＢＲ０５９Ｃのセリン／スレオニン  プロテイン  キナーゼ  ＡＫＬ１遺伝子、（３）ローカス名ＹＰＲ１８４Ｗのグリコーゲン  デブランチング  エンザイム  ＧＤＢ１遺伝子、（４）ローカス名ＹＨＲ１５９Ｗの予測遺伝子Ｙｈｒ１５９ｗ、（５）ローカス名ＹＬＲ２３３Ｃのテロメア  エロンゲーション  プロテイン  ＥＳＴ１遺伝子、であることを特定した。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、且つ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００７５】
８Ｄ１９クラスターには、二つのピークを示す発現プロファイルを示した１２個の遺伝子が含まれるが、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”でありＳＷＩ４が発現・促進を示す遺伝子は、８個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＰＬ０５７Ｃのマンノシル  フォスフォリルイノシトール  セラミッド  シンセターゼ  ＳＵＲ１遺伝子、（２）ローカス名ＹＥＲ００１Ｗのアルファー１，３マンノシルトランンスフェラーゼ  ＭＮＮ１遺伝子、（３）ローカス名ＹＰＬ１６３ＣのＳＶＳ１プレカーサー遺伝子、（４）ローカス名ＹＭＲ１９９ＷのＧ１／Ｓスペシフィック  サイクリン  ＣＬＮ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＮＬ３００Ｗの予測遺伝子Ｙｎｌ３００ｗ、（６）ローカス名ＹＯＲ３２１Ｗのドリチール  フォスフェイト  マンノース  プロテインマンノシルトランスフェラーゼ３  ＰＭＴ３遺伝子、（７）ローカス名ＹＥＬ０６１Ｃのカイネシンライク  プロテイン  ＣＩＮ８遺伝子、（８）ローカス名ＹＪＬ２０１Ｗのエクストラセルラー  マトリクス  プロテイン２５  ＥＣＭ２５遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、８Ｄ１９クラスターでＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＰＬ０５７Ｃのマンノシル  フォスフォリルイノシトール  セラミッド  シンセターゼ  ＳＵＲ１遺伝子、（２）ローカス名ＹＥＲ００１Ｗのアルファー１，３マンノシルトランンスフェラーゼ  ＭＮＮ１遺伝子、（３）ローカス名ＹＰＬ１６３ＣのＳＶＳ１プレカーサー遺伝子、（４）ローカス名ＹＭＲ１９９ＷのＧ１／Ｓスペシフィック  サイクリン  ＣＬＮ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＮＬ３００Ｗの予測遺伝子Ｙｎｌ３００ｗ、（６）ローカス名ＹＯＲ３２１Ｗのドリチール  フォスフェイト  マンノース  プロテインマンノシルトランスフェラーゼ３  ＰＭＴ３遺伝子、（７）ローカス名ＹＥＬ０６１Ｃのカイネシンライク  プロテイン  ＣＩＮ８遺伝子、（８）ローカス名ＹＪＬ２０１Ｗのエクストラセルラー  マトリクス  プロテイン２５  ＥＣＭ２５遺伝子、であることを特定した。
「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示し、且つ、「ＳＷＩ４との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐの作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００７６】
実施例１の内容をまとめると以下のようになる。
制御系の転写因子ないし転写調節因子は、真核生物において他の遺伝子のプロモータに結合して遺伝子発現を調節し、発現の誘導と促進ないし抑制を行う。
また、酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の細胞周期では、制御系の転写因子ないし転写調節因子遺伝子であるＳＷＩ４、ＳＷＩ６とＭＢＰ１が形成するＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が、ＣＬＮ１遺伝子とＣＬＮ２遺伝子（図５）ないし、ＣＬＢ５遺伝子とＣＬＢ６遺伝子（図６）の発現を誘導・促進することがすでに知られている（Ｎａｓｍｙｔｈ  Ｋ，  Ｄｉｒｉｃｋ  Ｌ，  １９９１，  Ｃｅｌｌ  ６６（５），  ９９５−１０１３）；Ｄｉｒｉｃｋ，  Ｌ．，  Ｂｏｈｍ，  Ｔ．，  ａｎｄ  Ｎａｓｍｙｔｈ，  Ｋ．，  １９９５，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １４，  ４８０３−４８１３）。
表１において、ＳＷＩ４の発現データを基に、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルでＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６遺伝子との間の相互作用係数を求めると、ＳＷＩ４がＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６遺伝子の発現誘導・促進する相互作用係数を示すことが分かる。
表２は、ＳＷＩ４と他の遺伝子との相互作用係数を求めることにより、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６／ＭＢＰ１タンパク質複合体が、ＣＬＮ１遺伝子とＣＬＮ２遺伝子（図３）ないし、ＣＬＢ５とＣＬＢ６の遺伝子（図４）以外の他の対象遺伝子について、それら遺伝子の発現を誘導・促進することが推定できることを示す。
【００７７】
さらに、階層型クラスタリングで距離が近いものをクラスター化し、ＳＷＩ４、ＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６の発現プロファイルと類似した発現プロファイルを示す遺伝子とＳＷＩ４遺伝子の発現プロファイルを基に、クラスター内の各遺伝子との間で遺伝子間相互作用係数を求めることで、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が誘導する遺伝子を精度よく求めることができた。
【００７８】
すなわち、ＳＷＩ４とＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６との遺伝子相互作用はＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体がＣＬＮ１とＣＬＮ２の遺伝子発現を誘導・促進し、ＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体がＣＬＢ５とＣＬＢ６の遺伝子発現を誘導・促進するという、すでに報告されている実験データと一致した。そして、ＳＷＩ４の時系列発現データを使ってＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現の誘導と促進をする遺伝子を求めることができることを示した。
ＳＷＩ４、ＣＬＮ１、ＣＬＮ２、ＣＬＢ５、ＣＬＢ６の各遺伝子は二つのピークを伴う発現プロファイルを示すが、実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００は発現プロファイルが二つのピークを示す遺伝子においても、遺伝子間相互作用を求めることができることを示す。
【００７９】
＜実施例２＞
実施例１では、被制御遺伝子候補選択部２２０が、制御系遺伝子（ＳＷＩ４）と時系列発現データの類似する遺伝子（表２の「ローカス名」が示す遺伝子ないしタンパク質）を、被制御遺伝子候補として選択する例を示した。
実施例２では、被制御遺伝子候補選択部２２０が、制御系遺伝子（ＦＫＨ２）の形成する複合体（ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐの複合体）により発現の誘導・促進がされることが既知である被制御遺伝子（ＳＷＩ５・ＣＬＢ２）と時系列発現データの類似する遺伝子（表４の「ローカス名」が示す遺伝子ないしタンパク質）を、被制御遺伝子候補として選択する例を示す。
【００８０】
図１７は、ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐのタンパク質複合体とＳＷＩ５遺伝子・ＣＬＢ２遺伝子との関係図である。
酵母の細胞周期のＧ２／Ｍ期において、ＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１の各制御系遺伝子たんぱく質が複合体を形成し、図１７に示すように、転写因子として働くＳＷＩ５遺伝子とＧ２／Ｍ期に特異的に働くサイクリン遺伝子ＣＬＢ２遺伝子の発現と誘導を行うことがすでに、実験的に示されている（Ｐｉｃ−Ｔａｙｌｏｒ  Ａ，  Ｄａｒｉｅｖａ  Ｚ，  Ｍｏｒｇａｎ  ＢＡ，  Ｓｈａｒｒｏｃｋｓ  ＡＤ．  ２００４．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２４（２２）：１００３６−４６）。
図１８は、酵母の細胞周期において、制御系の転写因子として働いているＦＫＨ２とＨＣＭ１遺伝子の発現プロファイルを示す。
図１９は、転写調節因子として働くＳＷＩ５とＧ２／Ｍ期に特異的に働くサイクリン遺伝子ＣＬＢ２の発現プロファイルを示す。
図１８・図１９において“横軸”は“観測時刻”、“縦軸”は“発現量”を表す。
図１９に示すように、ＳＷＩ５とＣＬＢ２の時系列発現プロファイルは類似しており、一つのピークと一つの増加を示す複雑な発現プロファイルである。
【００８１】
図２０は、実施の形態１におけるＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた遺伝子間相互作用係数を示す表３である。表３に示した相互作用係数は、図１８・図１９に示した時系列発現データを入力として相互作用係数算出部１００が生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出し、制御系遺伝子選択部２１０が生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算した値である。制御系遺伝子選択部２１０は、生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算した値を、例えば表３に示すような表形式で記憶部１９０に記憶する。
表３は、制御系の転写因子遺伝子ＦＫＨ２とＨＣＭ１と、これらの遺伝子によって誘導・促進されるＳＷＩ５、ＣＬＢ２の各遺伝子との非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得た、相互作用係数を示す。
表３において、ＦＫＨ２がＳＷＩ５とＣＬＢ２とを発現・誘導することを示す“０．４８”と“１．１”の相互作用係数を示し、ＨＣＭ１がＳＷＩ５とＣＬＢ２の遺伝子発現を抑制することを示す“−０．３７”と“−０．１５”の相互作用係数を示す。
この場合、制御系遺伝子選択部２１０は相互作用係数が“プラス”である“ＦＫＨ２”を制御系遺伝子として選択する。
【００８２】
次に、被制御遺伝子候補選択部２２０は、ＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１の各制御系遺伝子のタンパク質によって形成される複合体によって発現が誘導・促進されるＳＷＩ５またはＣＬＢ２と発現プロファイルが類似する遺伝子を選択した。
被制御遺伝子候補選択部２２０は約７５００スポットの発現プロファイルに対して階層型クラスタリング処理を行い距離が近いものをクラスター化した結果、ＳＷＩ５およびＣＬＢ２と同一グループ（１４番目の大クラスター）内の４９個の遺伝子を被制御遺伝子候補として選択した。被制御遺伝子候補選択部２２０は、さらに、４９個の遺伝子を５個の小クラスター（１４Ｃ１・１４Ｃ２・１４Ｃ３・１４Ｃ４・１４Ｄ１）に分類した。
被制御遺伝子候補選択部２２０は、クラスタリング結果を、例えば以下で説明する表４に示すような表形式で記憶部１９０に記憶する。
【００８３】
次に、相互作用係数算出部１００は、被制御遺伝子候補として選択した４９個の遺伝子について、ＦＫＨ２と他の任意の４つの遺伝子との計５つの発現プロファイルを１度の計算に用いて非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを計算し、ＦＫＨ２の生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とを算出した。そして、被制御遺伝子特定部２３０が生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算して相互作用係数を求めた。被制御遺伝子特定部２３０は、生成系相互作用係数から分解系相互作用係数を減算した値を、例えば以下で説明する表４に示すような表形式で記憶部１９０に記憶する。
【００８４】
図２１および図２２は、実施の形態１におけるＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用とを示す表４である。
表４は、約７５００スポットの時系列発現プロファイルについて、遺伝子の「クラスター」内での「ローカス名」、「遺伝子名ないしタンパク質名」、「ＦＫＨ２との相互作用係数」、「ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐ複合体による作用」を示す。
「ＦＫＨ２との相互作用係数」は、被制御遺伝子特定部２３０が求めた相互作用係数であり、「ローカス名」で表される遺伝子ないしタンパク質に対するＦＫＨ２の相互作用係数を示す。
「ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は、「ローカス名」で表される遺伝子ないしタンパク質に対するＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐ複合体の既知の誘導・促進作用を示す。
【００８５】
表４において、ＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１の各制御系遺伝子のタンパク質によって形成される複合体によって発現が誘導・促進されるＳＷＩ５（ローカス名：ＹＤＲ１４６Ｃ）とＣＬＢ２（ローカス名：ＹＰＲ１１９Ｗ）は“１４Ｃ２”クラスターに含まれる。
表４は、ＳＷＩ５とＣＬＢ２の発現プロファイルと類似の発現プロファイルを示す各クラスタ内遺伝子において、ＦＫＨ２の時系列発現データを基に非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを用いて得られたＦＫＨ２と各クラスター内遺伝子との間の遺伝子間相互作用係数により、ＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１の遺伝子が形成するタンパク質複合体が遺伝子発現を誘導・促進する遺伝子を推定できることを示す。
【００８６】
以下に、実施例を詳細に説明する。
１４Ｃ１クラスターには、ＳＷＩ５とＣＬＢ２遺伝子の発現プロファイルと類似の発現プロファイルを示した５個の遺伝子が含まれるが、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”でありＦＫＨ２により発現・促進される対象遺伝子は、５個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＩＬ１５８Ｗの予測遺伝子Ｙｉｌ１５８ｗ、（２）ローカス名ＹＩＲ０２３Ｗのトランスクリプショナル  アクチベーター  プロテインのＤＡＬ８１遺伝子、（３）ローカス名ＹＯＲ１５３Ｗのスポルデスミン  トキシシテイ  サプレッサーのＰＤＲ５遺伝子、（４）ローカス名ＹＯＬ０７０ＣのＹｏｌ０７０ｃ遺伝子、（５）ローカス名ＹＧＬ１３４Ｗの予測遺伝子Ｙｇｌ１３４ｗ、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、１４Ｃ１クラスターでＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１のタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＩＬ１５８Ｗの予測遺伝子Ｙｉｌ１５８ｗ、（２）ローカス名ＹＩＲ０２３Ｗのトランスクリプショナル  アクチベーター  プロテインのＤＡＬ８１遺伝子、（３）ローカス名ＹＯＲ１５３Ｗのスポルデスミン  トキシシテイ  サプレッサーのＰＤＲ５遺伝子、（４）ローカス名ＹＯＬ０７０ＣのＹｏｌ０７０ｃ遺伝子、（５）ローカス名ＹＧＬ１３４Ｗの予測遺伝子Ｙｇｌ１３４ｗ、であることを特定した。
「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示し、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００８７】
１４Ｃ２クラスターには、ＳＷＩ５とＣＬＢ２遺伝子の発現プロファイルと類似の発現プロファイルを示した３０個の遺伝子が含まれるが、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”でありＦＫＨ２により発現・促進される対象遺伝子は、２９個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＤＲ１４６Ｃのトランスクリプショナル  ファクターＳＷＩ５遺伝子、（２）ローカス名ＹＧＲ１７７Ｃのアルコール  Ｏ−アセチールトランスフェラーゼ２のＡＴＦ２遺伝子、（３）ローカス名ＹＬＲ０９８ＣのＣＨＡ４アクチベトリー  プロテインＣＨＡ４遺伝子、（４）ローカス名ＹＬＲ１９０ＷのＭＭＲ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＨＲ０２３Ｗのミオシン１のＭＹＯ１遺伝子、（６）ローカス名ＹＰＲ１１９ＷのＧ２／マイトテイック  スペシフィック  サイクリン２のＣＬＢ２遺伝子、（７）ローカス名ＹＭＲ００１Ｃのセルサイクル  セリン／スレオニン  プロテイン  キナーゼＣＤＣ５／ＭＳＤ２のＣＤＣ５遺伝子、（８）ローカス名ＹＪＲ０９２Ｗのバッド  サイト  シレクション  プロテインのＢＵＤ４遺伝子、（９）ローカス名ＹＭＬ０３３ＷのＹｍｌ０３３ｗ遺伝子、（１０）ローカス名ＹＰＬ１４１ＣのＹｐｌ１４１ｃ遺伝子、（１１）ローカス名ＹＧＬ０２１ＷのＤＮＡ  ダメッジ  リスポンシブ  プロテインのＡＬＫ１遺伝子、（１２）ローカス名ＹＧＲ１０８ＷのＧ２／マイトテイック  スペシフィック  サイクリン１のＣＬＢ１遺伝子、（１３）ローカス名ＹＪＬ０５１Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ０５１ｗ遺伝子、（１４）ローカス名ＹＣＬ０１３ＷのＹｃｌ０１３ｗ遺伝子、（１５）ローカス名ＹＰＬ１５５Ｃのカイネシンライク  プロテインＫＩＰ２遺伝子、（１６）ローカス名ＹＭＬ０３４ＷのＳＲＣ１遺伝子、（１７）ローカス名ＹＯＲ０５８Ｃのアナフェイス  スピンドル  エロンゲーション  プロテインのＡＳＥ１遺伝子、（１８）ローカス名ＹＪＲ０９３ＣのＦＩＰ１遺伝子、（１９）ローカス名ＹＮＬ０５７Ｗの予測遺伝子Ｙｎｌ０５７ｗ、（２０）ローカス名ＹＭＬ１１９Ｗの予測遺伝子Ｙｍｌ１１９ｗ、（２１）ローカス名ＹＰＬ０３６Ｗのプラズマ  メンブラン  ＡＴＰａｓｅ２のＰＭＡ２遺伝子、（２２）ローカス名ＹＭＲ０３２Ｗのサイトカイネシス２  プロテインのＣＹＫ２遺伝子、（２３）ローカス名ＹＮＬ０５８Ｃの予測遺伝子Ｙｎｌ０５８ｃ、（２４・２５）ローカス名ＹＰＬ２４２ＣのＲａｓ  ＧＴＰａｓｅ  アクテイベーテイングライク  プロテインのＩＱＧ１遺伝子、（２６）ローカス名ＹＧＲ１７６Ｗの予測遺伝子Ｙｇｒ１７６ｗ、（２７）ローカス名ＹＧＬ１１６ＷのＡＰＣ／Ｃ  アクテイベーター  プロテインのＣＤＣ２０遺伝子、（２８）ローカス名ＹＰＲ１５６ＣのＴＰＯ３遺伝子、（２９）ローカス名ＹＣＲ０２４Ｃ−Ａのプラズマ  メンブラン  ＡＴＰａｓｅ  プロテオリピッド１  プレカーサーのＰＭＰ１遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、１４Ｃ２クラスターでＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１のタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＤＲ１４６Ｃのトランスクリプショナル  ファクターＳＷＩ５遺伝子、（２）ローカス名ＹＧＲ１７７Ｃのアルコール  Ｏ−アセチールトランスフェラーゼ２のＡＴＦ２遺伝子、（３）ローカス名ＹＬＲ０９８ＣのＣＨＡ４アクチベトリー  プロテインＣＨＡ４遺伝子、（４）ローカス名ＹＬＲ１９０ＷのＭＭＲ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＨＲ０２３Ｗのミオシン１のＭＹＯ１遺伝子、（６）ローカス名ＹＰＲ１１９ＷのＧ２／マイトテイック  スペシフィック  サイクリン２のＣＬＢ２遺伝子、（７）ローカス名ＹＭＲ００１Ｃのセルサイクル  セリン／スレオニン  プロテイン  キナーゼＣＤＣ５／ＭＳＤ２のＣＤＣ５遺伝子、（８）ローカス名ＹＪＲ０９２Ｗのバッド  サイト  シレクション  プロテインのＢＵＤ４遺伝子、（９）ローカス名ＹＭＬ０３３ＷのＹｍｌ０３３ｗ遺伝子、（１０）ローカス名ＹＰＬ１４１ＣのＹｐｌ１４１ｃ遺伝子、（１１）ローカス名ＹＧＬ０２１ＷのＤＮＡ  ダメッジ  リスポンシブ  プロテインのＡＬＫ１遺伝子、（１２）ローカス名ＹＧＲ１０８ＷのＧ２／マイトテイック  スペシフィック  サイクリン１のＣＬＢ１遺伝子、（１３）ローカス名ＹＪＬ０５１Ｗの予測遺伝子Ｙｊｌ０５１ｗ遺伝子、（１４）ローカス名ＹＣＬ０１３ＷのＹｃｌ０１３ｗ遺伝子、（１５）ローカス名ＹＰＬ１５５Ｃのカイネシンライク  プロテインＫＩＰ２遺伝子、（１６）ローカス名ＹＭＬ０３４ＷのＳＲＣ１遺伝子、（１７）ローカス名ＹＯＲ０５８Ｃのアナフェイス  スピンドル  エロンゲーション  プロテインのＡＳＥ１遺伝子、（１８）ローカス名ＹＪＲ０９３ＣのＦＩＰ１遺伝子、（１９）ローカス名ＹＮＬ０５７Ｗの予測遺伝子Ｙｎｌ０５７ｗ、（２０）ローカス名ＹＭＬ１１９Ｗの予測遺伝子Ｙｍｌ１１９ｗ、（２１）ローカス名ＹＰＬ０３６Ｗのプラズマ  メンブラン  ＡＴＰａｓｅ２のＰＭＡ２遺伝子、（２２）ローカス名ＹＭＲ０３２Ｗのサイトカイネシス２  プロテインのＣＹＫ２遺伝子、（２３）ローカス名ＹＮＬ０５８Ｃの予測遺伝子Ｙｎｌ０５８ｃ、（２４・２５）ローカス名ＹＰＬ２４２ＣのＲａｓ  ＧＴＰａｓｅ  アクテイベーテイングライク  プロテインのＩＱＧ１遺伝子、（２６）ローカス名ＹＧＲ１７６Ｗの予測遺伝子Ｙｇｒ１７６ｗ、（２７）ローカス名ＹＧＬ１１６ＷのＡＰＣ／Ｃ  アクテイベーター  プロテインのＣＤＣ２０遺伝子、（２８）ローカス名ＹＰＲ１５６ＣのＴＰＯ３遺伝子、（２９）ローカス名ＹＣＲ０２４Ｃ−Ａのプラズマ  メンブラン  ＡＴＰａｓｅ  プロテオリピッド１  プレカーサーのＰＭＰ１遺伝子、であることを特定した。
「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示し、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００８８】
１４Ｃ３クラスターには、ＳＷＩ５とＣＬＢ２遺伝子の発現プロファイルと類似の発現プロファイルを示した２個の遺伝子が含まれるが、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”でありＦＫＨ２により発現・促進される対象遺伝子は、２個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＢＲ０９４Ｗの予測遺伝子であるＹｂｒ０９４ｗ、（２）ローカス名ＹＤＲ５２２Ｃのスポルレーション  スペシフィック  プロテイン２  プレカーサーのＳＰＳ２遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、１４Ｃ３クラスターでＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１のタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＢＲ０９４Ｗの予測遺伝子であるＹｂｒ０９４ｗ、（２）ローカス名ＹＤＲ５２２Ｃのスポルレーション  スペシフィック  プロテイン２  プレカーサーのＳＰＳ２遺伝子、であることを特定した。
「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示し、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００８９】
１４Ｃ４クラスターには、ＳＷＩ５とＣＬＢ２遺伝子の発現プロファイルと類似の発現プロファイルを示した８個の遺伝子が含まれるが、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”でありＦＫＨ２により発現・促進される対象遺伝子は、６個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＢＲ０５４ＷのＹＲＯ２遺伝子、（２）ローカス名ＹＨＬ０４０Ｃのサイドロフォア  アイロン  トランスポーターのＡＲＮ１遺伝子、（３）ローカス名ＹＯＬ１５８Ｃのサイドロフォア  アイロン  トランスポーターのＥＮＢ１遺伝子、（４）ローカス名ＹＤＲ０３３ＷのＭＲＨ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＰＲ１４９Ｗのノンクラシカル  エクスポート  プロテイン２のＮＣＥ１０２遺伝子、（６）ローカス名ＹＬＲ０５５Ｃのトランスクリプション  ファクターのＳＰＴ８遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、１４Ｃ４クラスターでＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１のタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＢＲ０５４ＷのＹＲＯ２遺伝子、（２）ローカス名ＹＨＬ０４０Ｃのサイドロフォア  アイロン  トランスポーターのＡＲＮ１遺伝子、（３）ローカス名ＹＯＬ１５８Ｃのサイドロフォア  アイロン  トランスポーターのＥＮＢ１遺伝子、（４）ローカス名ＹＤＲ０３３ＷのＭＲＨ１遺伝子、（５）ローカス名ＹＰＲ１４９Ｗのノンクラシカル  エクスポート  プロテイン２のＮＣＥ１０２遺伝子、（６）ローカス名ＹＬＲ０５５Ｃのトランスクリプション  ファクターのＳＰＴ８遺伝子、であることを特定した。
「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示し、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００９０】
１４Ｄ１クラスターには、ＳＷＩ５とＣＬＢ２遺伝子の発現プロファイルと類似の発現プロファイルを示した４個の遺伝子が含まれるが、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”でありＦＫＨ２により発現・促進される対象遺伝子は、３個確認された。すなわち、（１）ローカス名ＹＯＬ０６９Ｗのミヨシンライク  プロテイン  ＮＵＦ２遺伝子、（２）ローカス名ＹＯＬ０３０Ｗのグリコリピッド  アンカード  サーフェス  プロテイン５  プレカーサー  ＧＡＳ５遺伝子、（３）ローカス名ＹＭＬ０５８Ｗのリボヌクレアーゼ  レダクターゼ  インヒビター  プロテインのＳＭＬ１遺伝子、である。
つまり、実施の形態１における被制御遺伝子特定部２３０は、１４Ｄ１クラスターでＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１のタンパク質複合体が発現・促進する遺伝子が、（１）ローカス名ＹＯＬ０６９Ｗのミヨシンライク  プロテイン  ＮＵＦ２遺伝子、（２）ローカス名ＹＯＬ０３０Ｗのグリコリピッド  アンカード  サーフェス  プロテイン５  プレカーサー  ＧＡＳ５遺伝子、（３）ローカス名ＹＭＬ０５８Ｗのリボヌクレアーゼ  レダクターゼ  インヒビター  プロテインのＳＭＬ１遺伝子、であることを特定した。
「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“プラス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示し、「ＦＫＨ２との相互作用係数」が“ゼロ”または“マイナス”である各遺伝子ないしタンパク質の「ＦＫＨ２ｐ，ＨＣＭ１ｐ，ＮＤＤ１ｐ複合体による作用」は“誘導・促進”を示していない。つまり、被制御遺伝子特定部２３０が特定した推定が正しく機能していることを示す。
【００９１】
実施例２の内容をまとめると以下のようになる。
制御系の転写因子ないし転写調節因子遺伝子のＦＫＨ２，ＨＣＭ１，ＮＤＤ１によって形成されるタンパク質複合体が、ＳＷＩ５とＣＬＢ２の発現誘導・促進することが知られている（Ｐｉｃ−Ｔａｙｌｏｒ  Ａ，  Ｄａｒｉｅｖａ  Ｚ，  Ｍｏｒｇａｎ  ＢＡ，  Ｓｈａｒｒｏｃｋｓ  ＡＤ．  ２００４．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２４（２２）：１００３６−４６）。
表３において、転写因子遺伝子ＦＫＨ２の発現データと、ＦＫＨ２，ＨＣＭ１，ＮＤＤ１の各遺伝子によって形成されるタンパク質複合体によって、発現の誘導・促進が知られているＳＷＩ５とＣＬＢ２の各遺伝子の発現データとの間で、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを用いて、それら遺伝子間の相互作用係数を求めると、ＦＫＨ２がＳＷＩ５とＣＬＢ２の発現誘導・促進を示すプラスの係数を示すことが分かる。
表４はＦＫＨ２，ＨＣＭ１，ＮＤＤ１の各遺伝子が形成するタンパク質複合体が、ＳＷＩ５とＣＬＢ２の遺伝子以外の他の遺伝子において、ＦＫＨ２と他の遺伝子との相互作用係数を求めることにより、それら対象遺伝子の発現を誘導・促進することが推定できることを示す。
【００９２】
さらに、ＳＷＩ５とＣＬＢ２の発現プロファイルと類似した発現プロファイルを示す遺伝子を、階層型クラスタリングで距離の近いものをクラスター化し、ＦＫＨ２遺伝子の発現プロファイルを基にクラスター内の各遺伝子との間で、遺伝子間相互作用係数を求めることで、ＦＫＨ２，ＨＣＭ１，ＮＤＤ１の各遺伝子が形成するタンパク質複合体が誘導する対象遺伝子を精度よく求めることができた。
【００９３】
すなわち、ＦＫＨ２の時系列発現データを用いることによって、実験的に得られているＦＫＨ２とＨＣＭ１とＮＤＤ１の各遺伝子タンパク質が形成する複合体がＳＷＩ５とＣＬＢ２の遺伝子を誘導することを精度よく推定できることを示した。
【００９４】
実施例２の特徴は、ＳＷＩ５とＣＬＢ２の発現プロファイルと類似の発現プロファイルを階層型クラスタリングで得たことである。
【００９５】
実施の形態１では、上記記載の方法を用いることで、遺伝子発現の制御系における遺伝子間相互作用を精度よく推定できることを説明した。
【００９６】
実施の形態１で説明した、遺伝子間相互作用を求めるために非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを適用し、遺伝子間相互作用を精度よく求めるためにクラスタリング法を併用し、また遺伝子間の相互作用がすでに知られている転写因子ないし転写調節因子とこれらによって誘導される遺伝子との相互作用を基に、遺伝子相互作用を求める方法は、酵母以外の転写因子ないし転調節因子によって遺伝子発現が制御されている、すべての真核生物またはバクテリアにおいて適用できる。
【００９７】
また前述のように、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルによる遺伝子間相互作用係数の計測と、発現プロファイルデータの階層型クラスタリングは、通常用いられているパーソナル・コンピュータで行うことができる。
【００９８】
実施の形態１において遺伝子間相互作用推定装置、遺伝子間相互作用推定方法および遺伝子間相互作用推定プログラムは以下の特徴を有する。
【００９９】
（１）本法は、既知の制御系遺伝子を使って制御される遺伝子を推定する方法に関するものであり、特に、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルを使用して、遺伝子発現データを用いて遺伝子間相互作用を求め、制御系遺伝子が遺伝子発現の誘導・促進する遺伝子を精度よく推定する方法に関するものである。
【０１００】
（２）制御系遺伝子と制御される遺伝子において、遺伝子発現の誘導・促進の関係が実験的にすでに示されている遺伝子の間で、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルで、時系列遺伝子発現データを用いて、実験結果と合う相互作用係数を示す制御系遺伝子を基に、他の発現・誘導する対象遺伝子を探索することを特徴とする。
【０１０１】
（３）使用する時系列遺伝子発現データは、複数のピークを示す発現プロファイルや、一つのピークと一つの増加を示す複雑な発現プロファイルを示す遺伝子間においても、遺伝子間相互作用を求めることができることを特徴とする。
【０１０２】
（４）制御される既知遺伝子の時系列発現プロファイルと類似した遺伝子を、クラスタリング手法で集め、他の遺伝子発現を誘導・促進することがすでに実験的に示されている少なくとも一つの既知遺伝子の発現データを基に、発現・誘導されることがすでに実験的に示されている既知遺伝子と類似の発現プロファイルを示す遺伝子との間で、非線形微分方程式のＳ−ｓｙｓｔｅｍモデルで、相互作用係数を求める。そして、遺伝子の誘導・促進を示す相互作用係数から、すでに実験的に示されている制御系の転写因子ないし転写調節因子タンパク質の１ないし複数からなる複合体が発現誘導・促進をする対象遺伝子を推定することを特徴とする。
【０１０３】
（５）制御系の転写因子ないし転写調節因子遺伝子によって遺伝子の発現が調節されている真核生物において適用できる。
【０１０４】
（６）真核生物の酵母において、制御系の転写因子遺伝子であるＳＷＩ４の時系列発現データを基に、他の遺伝子との相互作用係数を求めた結果から、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現を誘導・促進する対象遺伝子を求めることを特徴とする。
【０１０５】
（７）ＳＷＩ４と他の発現誘導・促進される遺伝の細胞周期における遺伝子発現プロファイルが二つのピークを示すという特徴を利用する。つまり、二つのピークをともなう遺伝子発現プロファイルを示す遺伝子をクラスタリング手法で集めて、ＳＷＩ４と他の遺伝子との間で相互作用係数を求めて、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現を誘導・促進する対象遺伝子を求めることを特徴とする方法。
【０１０６】
（８）二つのピークをともなった遺伝子発現を示すＳＷＩ４と他の発現誘導・促進される遺伝の二つのピークの一方のピークの発現データを使って、ＳＷＩ４と他の遺伝子との間で相互作用係数を求めて、ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現を誘導・促進する対象遺伝子を求めることを特徴とする。
【０１０７】
（９）ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体ないしＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体が発現を誘導・促進する対象遺伝子が、ローカス名ＹＥＲ１９０ＷのＹ’ヘリカーゼ  プロテイン１  コピー２のＹＲＦ１−２遺伝子を含む全８４遺伝子を包含することを特徴とする。
【０１０８】
（１０）酵母において、制御系の転写因子遺伝子であるＦＫＨ２の時系列発現データを基に、他の遺伝子との相互作用係数を求めた結果から、ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐのタンパク質複合体が発現を誘導・促進する対象遺伝子を求めることを特徴とする。
【０１０９】
（１１）酵母の細胞周期で遺伝子の発現が誘導・促進されるＳＷＩ５とＣＬＢ２遺伝子が示す一つのピークと一つの増加を示す発現プロフィルの遺伝子発現を示す遺伝子を、クラスタリング手法で集めて、ＦＫＨ２と他の遺伝子との間で相互作用係数を求める。そして、ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐのタンパク質複合体が、発現を誘導・促進する対象遺伝子を求めることを特徴とする。
【０１１０】
（１２）ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐのタンパク質複合体が、発現を誘導・促進する対象遺伝子が、ローカス名ＹＩＲ０２３Ｗ  のトランスクリプショナル  アクチベーター  プロテインのＤＡＬ８１遺伝子を含む全４５遺伝子を包含することを特徴とする。
【０１１１】
実施の形態２．
上記実施の形態１で説明した相互作用係数算出部１００の具体例１について以下に説明する。
【０１１２】
Ｓ−Ｓｙｓｔｅｍモデルによる遺伝子発現相互作用推定方法は、タイムコースデータを再現するための式を遺伝子発現量の微分方程式（発現速度式）として「発現量の変化率（発現速度）＝生成速度−分解速度［式１］」で表している。
【０１１３】
【数５】
0004699861.tif 000004
【０１１４】
そして、式１における生成系係数αｉ，ｇｉｊ及び分解系係数βｉ，ｈｉｊの算出を行う。
αｉはｉ番目遺伝子の生成系係数であり生成速度を示す項に乗じる係数である。また、ｇｉｊはｉ番目遺伝子の生成系係数でありｉ番目遺伝子の生成に対するｊ番目遺伝子の相互作用係数である。また、βｉはｉ番目遺伝子の分解系係数であり分解速度を示す項に乗じる係数である。また、ｈｉｊはｉ番目遺伝子の分解系係数でありｉ番目遺伝子の分解に対するｊ番目遺伝子の相互作用係数である。
【０１１５】
ここで、式１の各係数の最適値を膨大な計算を要さずに算出するための方法として、以下の方法（特願２００４−１０１７７３号）をとるとよい。
この方法では、破壊株のタイムコースデータを利用し、その対数空間に変換した値及び補間データから得た微係数を使用して、最小二乗法により分解系係数βｉ，ｈｉｊの最適値を算出する。また、その分解系係数を前提として、非破壊株データのタイムコースデータを利用し、その対数空間に変換した値及び補間データから微係数、生成速度プロファイルを算出し、それを利用して最小二乗法により生成系係数αｉ，ｇｉｊの最適値を算出する。
以下に、この方法の手順を説明する。
【０１１６】
図２３は、実施の形態２における相互作用係数算出部１００の処理の流れを示すフローチャートである。
図２３に基づいて手順を説明する。
【０１１７】
まず、野生株（非破壊株）及び破壊株のタイムコースデータを入力する（Ｓ１０１）。
【０１１８】
次に、前処理として、タイムコース値の対数値を基にしたスプライン補間係数の算出と、スプライン補間係数とタイムコース値とを使用しての対数値データの微係数の算出とを行う（Ｓ１０２）。
【０１１９】
【数６】
0004699861.tif 000005
【０１２０】
スプライン補間係数の算出では、ｋ株の遺伝子ｉのタイムコースの対数値がＺｉ（ｋ）（ｔｊ）（ｊ＝１，２，・・・ｍ）である場合に、各ｔｊとｔｊ＋１の間を１つの３次多項式で表現できるような係数（スプライン補間係数）を求める。この求める係数は、３次多項式を関数としてグラフで表した時に、Ｚｉ（ｋ）（ｔｊ）の各点をとおり、多項式の切り替え点ｔｊで滑らかにつながるような値である。
【０１２１】
上記のように係数を求めスプライン補間ができれば、関数を時間の多項式で表したことになるので多項式の微分ができる。微分計算後の各係数が微係数である。
微係数は、野生株と破壊株とのそれぞれに対して算出する。
【０１２２】
次に、分解系係数βｉ，ｈｉｊの推定を行う（Ｓ１０３）。
【０１２３】
分解系係数βｉ，ｈｉｊの推定では、まず、遺伝子ｉの破壊株のデータに対して、
【０１２４】
【数７】
0004699861.tif 000006
【０１２５】
以下のベクトルｂ１と行列Ａ１とを求める。
【０１２６】
【数８】
0004699861.tif 000007
【０１２７】
そして、行列Ａ１、ベクトルｂ１を使用して、「ｂ１＝Ａ１ｃ１」となるようなベクトルｃ１を最小二乗法により推定し、遺伝子ｉに対する分解系係数βｉ，ｈｉｊを算出する。分解系係数βｉ，ｈｉｊとベクトルｃ１の関係は以下のようになる。
【０１２８】
【数９】
0004699861.tif 000008
【０１２９】
以上の処理を全遺伝子に対して行い、全遺伝子の分解系係数βｉ，ｈｉｊを推定する。
【０１３０】
次に、生成系係数αｉ，ｇｉｊの推定を行う（Ｓ１０４）。
【０１３１】
生成系係数αｉ，ｇｉｊの推定では、まず、遺伝子ｉの非破壊株のデータに対して、
【０１３２】
【数１０】
0004699861.tif 000009
【０１３３】
以下のベクトルｂ２と行列Ａ２とを求める。
【０１３４】
【数１１】
0004699861.tif 000010
【０１３５】
そして、行列Ａ２、ベクトルｂ２を使用して、「ｂ２＝Ａ２ｃ２」となるようなベクトルｃ２を最小二乗法により推定し、遺伝子ｉに対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを算出する。生成系係数αｉ，ｇｉｊとベクトルｃ２の関係は以下のようになる。
【０１３６】
【数１２】
0004699861.tif 000011
【０１３７】
以上の処理を全遺伝子に対して行い、全遺伝子の生成系係数αｉ，ｇｉｊを推定する。
【０１３８】
上記の最小二乗法では、「｜ｂ−Ａｃ｜」の値が最も小さくなるベクトルｃを算出し、各係数の最適値を推定する。
【０１３９】
図２３で説明した手順により、膨大な計算を要さずに式１の各係数の最適値を算出することができる。
【０１４０】
実施の形態２では破壊株の時系列発現データを利用した。そして、その対数空間に変換した値及び補間データから得た微係数を使用して最小二乗法により分解系係数の最適値を算出した。また、その分解系を前提として非破壊株データの時系列データを利用することで対数空間に変換した値及び補間データから生成速度プロファイルを算出した。そして、それを利用して最小二乗法により生成系係数の最適値を算出した。
【０１４１】
実施の形態３．
上記実施の形態１で説明した相互作用係数算出部１００の具体例２について以下に説明する。
【０１４２】
上記実施の形態２の方法の場合、解析に供する全ての遺伝子に対し破壊株のタイムコースデータを必要とするが、全ての遺伝子に対し破壊株のタイムコースデータを、最初から準備することは困難である。
そこで、実施の形態３では、破壊株が存在しない場合や、破壊株のタイムコースデータが不十分で最小二乗法を適用できない場合に関する解法及びその方法を実行するための相互作用係数算出部１００について説明する。これにより破壊株のタイムコースデータの有無にかかわらず解（各係数）を算出する事が出来る。
【０１４３】
図２４は、実施の形態３における相互作用係数算出部１００の構成図である。
図２４において、実施の形態３における相互作用係数算出部１００は、前処理部１１０、分解系係数推定部１２０、生成系係数推定部１３０、連立評価部１４０、単独評価部１５０を備え、記憶部１９０と接続する。
【０１４４】
前処理部１１０は、野生株および破壊株のタイムコースデータを入力し、タイムコースの対数値データの微係数Ｙ１＿ｉ（ｋ）（ｔｊ）の算出を行う。
分解系係数推定部１２０は、分解系係数βｉ，ｈｉｊの推定処理を行う。
生成系係数推定部１３０は、生成系係数αｉ，ｇｉｊの推定処理を行い、推定した生成系係数αｉ，ｇｉｊに対する評価値の算出を行う。
連立評価部１４０は、各遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊと分解系係数βｉ，ｈｉｊとをＳ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］に適用した場合の評価処理を行い、最適な各係数を求める。このとき、各遺伝子に対する微分方程式［式１］を連立して評価処理を行う。
単独評価部１５０は、遺伝子ｊの遺伝子ｉに対する生成に関わる度合いの評価処理を行う。
記憶部１９０は、野生株および破壊株のタイムコースデータ、求めた各係数のデータ、評価した度合いのデータや各部の処理結果データおよび処理用変数データ等を記憶する。
前処理部１１０、分解系係数推定部１２０、生成系係数推定部１３０、連立評価部１４０および単独評価部１５０は記憶部１９０から各種データを入力し、記憶部１９０に処理結果のデータを出力する。
【０１４５】
また、連立評価部１４０は、連立遺伝子登録部１４１、生成系係数更新（山登り）部１４２、連立遺伝子追加登録部１４３を備える。
【０１４６】
連立遺伝子登録部１４１は、ある遺伝子を基準に、他の遺伝子のＳ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］と連立して評価を行い、評価値が基準値以上となる遺伝子の組み
合わせ（連立遺伝子）を登録する。
生成系係数更新（山登り）部１４２は、生成系係数を入れ換えて評価処理を行い、評価結果に基づいて生成系係数の更新を行う。
連立遺伝子追加登録部１４３は、組み合わせた遺伝子に他の遺伝子を追加して評価処理を行い、評価結果に基づいて追加する遺伝子を決定する。
【０１４７】
図２５は、実施の形態３における発現速度式生成処理の処理の流れを示すフローチャートである。
実施の形態３における遺伝子間での各遺伝子の発現相互作用を推定するために、発現速度式生成する処理の流れについて、図２５に基づいて以下に説明する。
【０１４８】
まず、前処理部１１０は、野生株及び破壊株のタイムコースデータを入力する（Ｓ２０１）。この処理は前記Ｓ１０１と同じである。
【０１４９】
野生株及び破壊株のタイムコースデータは、外部装置から入力しても良いし、記憶部１９０にあらかじめ記憶しておいても良い。
【０１５０】
次に、前処理部１１０は、入力した野生株及び破壊株のタイムコースデータに基づいて前処理を行う。そして、算出した微係数Ｙ１＿ｉ（ｋ）（Ｔｊ）のデータを記憶部１９０に記憶する（Ｓ２０２）。この処理は前記Ｓ１０２と同じである。
【０１５１】
次に、分解系係数推定部１２０は、各遺伝子に対する分解系係数βｉ，ｈｉｊの推定処理を行い、推定した分解系係数βｉ，ｈｉｊのデータを記憶部１９０に登録（記憶）する（Ｓ２０３）。この処理は前記Ｓ１０３に対応する。
【０１５２】
図２６は、実施の形態３における分解系係数の推定／登録の処理の流れを示すフローチャートである。
実施の形態３において分解系係数推定部１２０が行うＳ２０３の処理の流れについて、図２６に基づいて以下に説明する。
【０１５３】
未処理の遺伝子、つまり、分解系係数βｉ，ｈｉｊの推定を行う対象の遺伝子の中から１つの遺伝子ｉを選択する（Ｓ３０１）。
【０１５４】
次に、記憶部１９０を参照し、Ｓ３０１で選択した遺伝子ｉの破壊株のタイムコースデータが存在するか判定する（Ｓ３０２）。
【０１５５】
Ｓ３０２の判定の結果、遺伝子ｉの破壊株のタイムコースデータが存在する場合、そのタイムコースデータを記憶部１９０から取得し、取得したタイムコースデータが十分な観測点数のデータであるかを「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」で判定する（Ｓ３０３）。
【０１５６】
以下の処理において、ベクトルｂと行列Ａに対して「ｂ＝Ａｃ」を満足するベクトルｃを最小二乗法により求めるが、最小二乗法では未知数（遺伝子数＋１）より制約条件数（破壊株の観測点数）が大きい必要がある。つまり、ベクトルｃの次元（未知数）よりベクトルｂの次元（制約条件数）が小さいと「ｂ＝Ａｃ」を満足するベクトルｃは存在しない。
そこで、「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」の判定を行う。
【０１５７】
Ｓ３０３の判定の結果、「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」の条件を満たす場合、ベクトルｂ１、行列Ａ１を計算し（Ｓ３０４）、最小二乗法によりベクトルｃ１を推定し
（Ｓ３０５）、ベクトルｃ１から遺伝子ｉに対する分解系係数βｉ，ｈｉｊを算出して記憶部１９０に記憶する（Ｓ３０６）。
Ｓ３０４〜Ｓ３０６の処理は前記Ｓ１０３と同じである。
【０１５８】
また、Ｓ３０３の判定の結果、「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」の条件を満たさない場合、「関与している遺伝子は自分（遺伝子ｉ）だけ」と仮定し、その仮定に対応する以下のベクトルｂ３、行列Ａ３を算出する（Ｓ３０７）。
【０１５９】
【数１３】
0004699861.tif 000012
【０１６０】
ここでは、物質が分解する際に、その物質の一定割合が壊れていく（関与している遺伝子が自分だけ）ことは通常の自然現象でよくある事であること、さらに、分解速度をなんらかの遺伝子が制御（促進および抑制）している効果は、後で生成する生成速度の項において逆効果として現れると考えられることを理由に、「関与している遺伝子は自分（遺伝子ｉ）だけ」という仮定を立てた。
これにより、「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ（１）＋１」の条件を満たし、以下の処理で最小二乗法によりベクトルｃ３を推定することができる。
【０１６１】
次に、「ｂ３＝Ａ３ｃ３」となるようなベクトルｃ３を最小二乗法により推定する（Ｓ３０８）。
【０１６２】
そして、ベクトルｃ３から遺伝子ｉに対する分解系係数βｉ，ｈｉｊを算出して記憶部１９０に記憶する（Ｓ３０９）。分解系係数βｉ，ｈｉｊとベクトルｃ３の関係は以下のようになる。
【０１６３】
【数１４】
0004699861.tif 000013
【０１６４】
このとき、「関与している遺伝子は自分（遺伝子ｉ）だけ」という仮定から次式が成立する。
【０１６５】
ｈｉｊ＝０（ｉ≠ｊ）  ［式２］
【０１６６】
また、Ｓ３０２の判定の結果、遺伝子ｉの破壊株のタイムコースデータが存在しない場合、遺伝子ｉの生成速度が正になるように分解系係数βｉを算出し、ｈｉｉ＝１，ｈｉｊ
＝０（ｉ≠ｊ）と共に記憶部１９０に登録する（Ｓ３１０）。
【０１６７】
前記のとおり、遺伝子ｉの破壊株のタイムコースデータが存在しない場合、最小二乗法によりベクトルｃ３を求めることができない。
そこで、「関与している遺伝子は自分（遺伝子ｉ）だけ」と仮定し、Ｓ３０９と同様に前記式２が成立する。
さらに、ｈｉｉを以下の式で仮定する。
【０１６８】
ｈｉｉ＝１  ［式３］
【０１６９】
また、全ての非破壊株のタイムコースデータに対して、遺伝子ｉの生成速度が正になる様に決定する。遺伝子ｉの生成速度が正になる必要条件は、全ての非破壊株ｋの全ての観測点ｔに対して、分解系係数ｈｉｊの条件式［式２］が先に与えた形である場合、βｉを次式で表すことができる。
【０１７０】
Ｙ１＿ｉ（ｋ）（ｔ）＞βｉ  ［式４］
【０１７１】
βｉは式４を満足するように算出する。
【０１７２】
βｉを、遺伝子ｉの生成速度が正になる様に決定するのは、Ｓ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］において、遺伝子ｉの生成速度と分解速度が必ず正である必要があるためである。
【０１７３】
ここで、生成速度が正である条件は、Ｓ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］を用いて次式で表すことができる。
【０１７４】
【数１５】
0004699861.tif 000014
【０１７５】
ここで、上記の「ｈｉｊ＝０（ｉ≠ｊ）」［式２］という仮定により、次式が成立する。
【０１７６】
【数１６】
0004699861.tif 000015
【０１７７】
また、遺伝子ｉの発現量の対数値に対する微係数であるＹ１＿ｉは、次式で表すことができる。
【０１７８】
【数１７】
0004699861.tif 000016
【０１７９】
左辺は、展開すると次式のように表すことができる。
【０１８０】
【数１８】
0004699861.tif 000017
【０１８１】
つまり、生成速度が正である条件は、
【０１８２】
【数１９】
0004699861.tif 000018
【０１８３】
となり、結果βｉは「Ｙ１＿ｉ（ｋ）（ｔ）＞βｉ」［式４］の条件を満たすこととなる。
【０１８４】
上記のＳ３０２〜Ｓ３１０の処理により、Ｓ３０１で選択した遺伝子ｉに対する分解系係数βｉ，ｈｉｊを推定し、記憶部１９０に登録することができる。
【０１８５】
そして、分解系係数βｉ，ｈｉｊの推定、登録（記憶）を行っていない未処理の遺伝子について上記のＳ３０１〜Ｓ３１０の処理を行い、対象である全ての遺伝子の分解系係数βｉ，ｈｉｊを記憶部１９０に登録する（Ｓ３１１）。
【０１８６】
次に、生成系係数推定部１３０は、各遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊの推定処理を行い、推定した生成系係数αｉ，ｇｉｊのデータを記憶部１９０に登録（記憶）する。また、推定した生成系係数αｉ，ｇｉｊに対して評価処理を行い、評価値を記憶部１９０に登録する（Ｓ２０４）。図２５において、Ｓ２０４〜Ｓ２０７の処理は前記Ｓ１０４に対応する。
【０１８７】
図２７は、実施の形態３における生成系係数の推定／登録の処理の流れを示すフローチャートである。
実施の形態３において生成系係数推定部１３０が行う前記Ｓ２０４の処理の流れについて、図２７に基づいて以下に説明する。
【０１８８】
未処理の遺伝子、つまり、生成系係数αｉ，ｇｉｊの推定を行う対象の遺伝子の中から１つの遺伝子ｉを選択する（Ｓ４０１）。
【０１８９】
次に、Ｓ３０１で選択した遺伝子ｉの非破壊株のタイムコースデータを記憶部１９０から取得し、取得したタイムコースデータが十分な観測点数のデータであるかを「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」で判定する（Ｓ４０２）。
【０１９０】
Ｓ４０２の判定の結果、「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」の条件を満たす場合、ベクトルｂ２、行列Ａ２を計算し（Ｓ４０３）、最小二乗法によりベクトルｃ２を推定し（Ｓ４０４）、ベクトルｃ２から遺伝子ｉに対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを算出して記憶部１９０に登録する（Ｓ４０５）。
Ｓ４０３〜Ｓ４０５の処理は前記Ｓ１０４と同じである。
【０１９１】
また、Ｓ４０２の判定の結果、「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」の条件を満たさない場合、遺伝子ｉの生成に関わっている遺伝子数に制限を加えた関与遺伝子の集合を示
す生成系遺伝子組Ｌを生成する。生成した生成系遺伝子組Ｌのデータは記憶部１９０に登録する（Ｓ４０６）。
【０１９２】
前記Ｓ２０３の処理において分解系係数βｉ，ｈｉｊが算出できれば、最小二乗法に適用する制約条件式「ｂ２＝Ａ２ｃ２」は算出する事ができる。しかし、観測点数が少ない場合には最小二乗法を解くために十分な数の制約条件を得る事が出来ない。例えば、非破壊株数が少なく遺伝子数が多い場合にはこのような状況になる。
そこで、遺伝子ｉの生成に関わっている遺伝子の数に対して制限を加えて、このような状態に対し対処する。
【０１９３】
以下、「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」の条件を満たす最大関与遺伝子数をｎｍｘとする。但し、この中に自分自身は含めないものとする。この場合、生成系遺伝子組Ｌは以下のように表すことができる。
【０１９４】
【数２０】
0004699861.tif 000019
【０１９５】
ここで、全遺伝子数をｎとすると、この条件を満足する生成系遺伝子組Ｌの組数ｎｃａｌは次式で表すことができる。
【０１９６】
【数２１】
0004699861.tif 000020
【０１９７】
例えば、全遺伝子数が５、対象遺伝子番号ｉが３、ｎｍｘが２とした場合の生成系遺伝子組Ｌは、ｍ＝１ではＬ＝｛３｝のみ、ｍ＝２ではＬ＝｛１，３｝，｛２，３｝，｛３，４｝，｛３，５｝の４ケース、ｍ＝３ではＬ＝｛１，２，３｝，｛１，３，４｝，｛１，３，５｝，｛２，３，４｝，｛２，３，５｝，｛３，４，５｝の６ケースである。そして、生成系遺伝子組Ｌの組数ｎｃａｌは１＋４＋６の１１ケースである。
【０１９８】
以下、生成した各生成系遺伝子組Ｌについて処理を行うが、組数ｎｃａｌが非常に大きい場合には、ランダムに許容数分の生成系遺伝子組Ｌを処理して、処理計算量を抑えるとよい。
【０１９９】
次に、Ｓ４０６で生成した生成系遺伝子組Ｌを示すデータを記憶部１９０から取得し、未処理の生成系遺伝子組Ｌから処理対象とする対象遺伝子組を選択する（Ｓ４０７）。
【０２００】
次に、Ｓ４０７で選択した対象遺伝子組に対して、以下のベクトルｂ４、行列Ａ４を算出する（Ｓ４０８）。
【０２０１】
【数２２】
0004699861.tif 000021
【０２０２】
次に、「ｂ４＝Ａ４ｃ４」となるようなベクトルｃ４を最小二乗法により推定する（Ｓ４０９）。
【０２０３】
そして、ベクトルｃ４から遺伝子ｉに対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを算出し、対象遺伝子組と対応させて記憶部１９０に登録する（Ｓ４１０）。生成系係数αｉ，ｇｉｊとベクトルｃ４の関係は以下のようになる。
【０２０４】
【数２３】
0004699861.tif 000022
【０２０５】
このとき、対象遺伝子組に含まれない遺伝子ｊについて次式が成立する。
【０２０６】
【数２４】
0004699861.tif 000023
【０２０７】
なお、ベクトルｂ４は上記ベクトルｂ２と同じである。また、行列Ａ４とベクトルｃ４は、上記行列Ａ２と上記ベクトルｃ２が全遺伝子１〜ｎに対するものであるのに対して、対象遺伝子組の要素である遺伝子ｉ１〜ｉｍに対するものである。
【０２０８】
次に、Ｓ４０９で算出した生成系係数αｉ，ｇｉｊ及び前記Ｓ２０３の処理で算出した分解系係数βｉ，ｈｉｊを基に、Ｓ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］を数値積分して、対象遺伝子組について遺伝子ｉの推定遺伝子発現量を算出する（Ｓ４１１）。
【０２０９】
【数２５】
0004699861.tif 000024
【０２１０】
例えば、全遺伝子数を５、対象遺伝子を３番とすると、Ｓ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式
【０２１１】
【数２６】
0004699861.tif 000025
【０２１２】
の値を計算するために各遺伝子の発現量Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５が必要になる。ここで、対象遺伝子である３番以外の発現量Ｘ１，Ｘ２，Ｘ４，Ｘ５はスプライン補間データを使用する。そして、対象遺伝子である３番の発現量Ｘ３は、Ｓ４１０で算出した生成系係数αｉ，ｇｉｊ、前記Ｓ２０３の処理で算出した分解系係数βｉ，ｈｉｊ及びスプライン補間データから取得したＸ１，Ｘ２，Ｘ４，Ｘ５を用い、微分方程式［式１２］を積分して求める。この積分した結果が推定遺伝子発現量である。
ここで、スプライン補間データとは前記前処理（Ｓ２０２）でタイムコースデータをスプライン補間して表した関数から求まる値を示す。
【０２１３】
次に、Ｓ４１１で算出した遺伝子ｉの推定遺伝子発現量をスプライン補間データ（非破壊株タイムコースデータ）が示す各値であるスプライン補間値と比較し、Ｓ４１０で算出した生成形係数αｉ，ｇｉｊに対する評価値を算出する。そして、算出した評価値を遺伝子ｉ及び対象遺伝子組と対応させて記憶部１９０に登録する（Ｓ４１２）。
【０２１４】
【数２７】
0004699861.tif 000026
【０２１５】
また、評価値を算出する評価関数をｆｖ（ｉ）（Ｌｊ（ｉ））で表す。
そして、評価関数は次のように表すことができる。
【０２１６】
【数２８】
0004699861.tif 000027
【０２１７】
評価関数は算出した推定遺伝子発現量がスプライン補間値と一致性の高いほど大きな値となるように定義する。
【０２１８】
【数２９】
0004699861.tif 000028
【０２１９】
上記のＳ４０８〜Ｓ４１２の処理により、Ｓ４０７で選択した対象遺伝子組について遺伝子ｉに対する生成系係数αｉ，ｇｉｊ及び評価値を算出し、記憶部１９０に登録することができる。
【０２２０】
そして、生成系係数αｉ，ｇｉｊ及び評価値の算出を行っていない未処理の生成系遺伝子組Ｌについて上記のＳ４０７〜Ｓ４１２の処理を行い、全ての生成系遺伝子組Ｌについて遺伝子ｉの生成系係数αｉ，ｇｉｊ及び評価値を記憶部１９０に登録する（Ｓ４１３）。
【０２２１】
次に、記憶部１９０に記憶した生成系遺伝子組Ｌのデータ（生成系遺伝子組，生成系係数αｉ，ｇｉｊ，評価値）を評価値でソートする（Ｓ４１４）。
【０２２２】
上記のＳ４０２〜Ｓ４１４の処理により、Ｓ４０１で選択した遺伝子ｉに対する生成系係数αｉ，ｇｉｊ（及び評価値）を算出し、記憶部１９０に登録することができる。
【０２２３】
そして、生成系係数αｉ，ｇｉｊ（及び評価値）を算出していない未処理の遺伝子について上記のＳ４０１〜Ｓ４１４の処理を行い、対象である全ての遺伝子の生成系係数αｉ，ｇｉｊ（及び評価値）を記憶部１９０に登録する（Ｓ４１５）。
【０２２４】
前記Ｓ２０４の処理により、各遺伝子に対して生成系係数αｉ，ｇｉｊを算出した。
このとき、非破壊株のタイムコースデータの観測点数が「観測点数ｎ＿ｓｐ≧遺伝子数ｎ＋１」の条件を満たさない場合は、関与遺伝子の集合（生成系遺伝子組Ｌ）毎に生成系係数αｉ，ｇｉｊを算出し、且つ、評価関数によって評価した。また、各生成系遺伝子組Ｌの生成系係数αｉ，ｇｉｊは評価関数で算出した評価値でソートを行った。つまり、各遺伝子に対して複数（生成系遺伝子組Ｌの数）の生成系係数αｉ，ｇｉｊを算出した。
【０２２５】
以下、Ｓ２０５〜Ｓ２０７の処理により、各遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを連立してＳ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］を積分して評価を行い、各遺伝子に対する最適な生成系遺伝子αｉ，ｇｉｊを取得する。
【０２２６】
まず、第１の連立評価処理を行い、各遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを登録する（連立評価１）（Ｓ２０５）。
【０２２７】
図２８は、実施の形態３における連立評価１の処理の流れを示すフローチャートである。
実施の形態３において連立遺伝子登録部１４１が行うＳ２０５の処理の流れについて、図２８に基づいて以下に説明する。
【０２２８】
まず、対象である遺伝子から一つの遺伝子ｉｉｔｇ（１）をランダムに選択する。選択した遺伝子ｉｉｔｇ（１）は、連立評価を行う遺伝子の集合を示す連立遺伝子Ｍｉｔｇに
登録して記憶部１９０に記憶する（Ｓ５０１）。
【０２２９】
このときの連立遺伝子Ｍｉｔｇを「Ｍｉｔｇ＝｛ｉｉｔｇ（１）｝」で表す。
【０２３０】
次に、Ｓ５０１で選択した遺伝子ｉｉｔｇ（１）について、前記Ｓ２０４で記憶部１９０に登録した各生成系遺伝子組Ｌに対応する生成系遺伝子αｉ，ｇｉｊの中から最も評価値の高いものを選択する。選択した生成系係数αｉ，ｇｉｊ（連立生成系係数）は遺伝子ｉｉｔｇ（１）に対応させて記憶部１９０に登録する（Ｓ５０２）。
【０２３１】
【数３０】
0004699861.tif 000029
【０２３２】
次に、連立評価による評価値の最大値を設定する変数「最高スコア」に「０」を設定し、記憶部１９０に記憶する（Ｓ５０３）。
【０２３３】
次に、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した以外の遺伝子からランダムに遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）（仮連立遺伝子）を選択し、連立遺伝子Ｍｉｔｇに加えて登録する（Ｓ５０４）。
【０２３４】
次に、Ｓ５０４で選択した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）について、連立評価による評価値が基準値以上である生成系係数αｉ，ｇｉｊが存在することを示す変数「合格フラグ」に「０（不合格）」を設定する。
また、「最高スコア」に対応する生成系係数αｉ，ｇｉｊを設定する変数「Ｗ生成系係数」を初期化する。
各変数は記憶部１９０に記憶する（Ｓ５０５）。
【０２３５】
次に、各遺伝子を連立評価し、各評価値が基準値以上で、且つ、連立する遺伝子全体に対する評価を示す評価値ａｌｌが最高となる、遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを抽出する（Ｓ５０６）。
【０２３６】
図２９は、実施の形態３における遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊの抽出処理の流れを示すフローチャートである。
実施の形態３において連立遺伝子登録部１４１が行うＳ５０６の処理の流れについて、図２９に基づいて以下に説明する。
【０２３７】
まず、Ｓ５０４で選択した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）について、前記Ｓ２０４で記憶部１９０に登録した各生成系遺伝子組Ｌに対応する生成系遺伝子αｉ，ｇｉｊについて評価値の高い順に選択する。選択した生成系係数αｉ，ｇｉｊ（仮連立生成系係数）は遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対応させて記憶部１９０に記憶（仮登録）する（Ｓ６０１）。
【０２３８】
次に、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した各遺伝子について、各遺伝子に対応する生成系係数αｉ，ｇｉｊを使用してＳ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］を連立して積分し、それぞれの推定遺伝子発現量を算出する（Ｓ６０２）。
【０２３９】
各遺伝子の推定遺伝子発現量の算出処理は前記Ｓ４１１と同様である。
例えば、遺伝子数が５、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録済みの遺伝子が３番で、Ｓ５０４の
処理で新たに加えた遺伝子が５番だとする。この場合、連立遺伝子である３番と５番以外の発現量Ｘ１，Ｘ２，Ｘ４はスプライン補間データを使用する。そして、連立遺伝子である３番と５番の発現量Ｘ３，Ｘ５はそれぞれＳ５０２とＳ６０１で登録した生成系係数αｉ，ｇｉｊ、前記Ｓ２０３の処理で算出した分解系係数βｉ，ｈｉｊ及びスプライン補間データから取得したＸ１，Ｘ２，Ｘ４を用いて遺伝子３番に対する微分方程式と遺伝子５番に対する微分方程式とを連立して積分し、遺伝子３番と遺伝子５番の推定遺伝子発現量をそれぞれ算出する。
また、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録済みの遺伝子が３番と５番で、Ｓ５０４の処理で新たに加えた遺伝子が２番だとする。この場合、連立遺伝子である３番と５番と２番以外の発現量Ｘ１，Ｘ４はスプライン補間データを使用する。そして、連立遺伝子である３番と５番と２番の発現量Ｘ３，Ｘ５，Ｘ２はそれぞれ登録した生成系係数αｉ，ｇｉｊ、前記Ｓ２０３の処理で算出した分解系係数βｉ，ｈｉｊ及びスプライン補間データから取得したＸ１，Ｘ４を用いて各微分方程式を連立して積分し、遺伝子３番と遺伝子５番と遺伝子２番の推定遺伝子発現量をそれぞれ算出する。
【０２４０】
次に、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した各遺伝子について、Ｓ６０２で算出した推定遺伝子発現量を評価し、それぞれの評価値を算出する（Ｓ６０３）。
【０２４１】
各遺伝子の推定遺伝子発現量の評価処理は前記処理（Ｓ４１２）と同様である。
【０２４２】
【数３１】
0004699861.tif 000030
【０２４３】
次に、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した各遺伝子について、Ｓ６０３で算出した評価値と基準値とを比較し、全ての評価値が基準値以上（合格）であるか判定する（Ｓ６０４）。
【０２４４】
Ｓ６０４の判定の結果が合格である場合、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した全遺伝子についての評価を行い、評価値ａｌｌを算出する（Ｓ６０５）。
【０２４５】
【数３２】
0004699861.tif 000031
【０２４６】
次に、Ｓ６０５で算出した評価値ａｌｌと記憶部１９０に記憶した最高スコアとを比較し、評価値ａｌｌが最高スコアより大きい値であるか判定する（Ｓ６０６）。
【０２４７】
Ｓ６０６の判定の結果、評価値ａｌｌが最高スコアより大きい値である場合、最高スコアを評価値ａｌｌで更新する。また、合格フラグに「１（合格）」を設定し、Ｗ生成系係数にＳ６０１で仮登録した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを設定する（Ｓ６０７）。
【０２４８】
そして、生成系係数αｉ，ｇｉｊについて連立評価していない未処理の遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）の生成系遺伝子組Ｌについて上記のＳ６０１〜Ｓ６０７の処理を行い、遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）の各生成系遺伝子組Ｌに対する生成系係数αｉ，ｇｉｊについて連立評価する（Ｓ６０８）。
【０２４９】
このとき、連立評価する生成系遺伝子組Ｌの数を特定組数ｎｔｅｓｔに制限し、評価値が上位である生成系遺伝子組Ｌのみ連立評価をしてもよい。これにより、計算量を抑えることができる。
【０２５０】
図２９に基づいて上記で説明したＳ５０６の処理により、Ｗ生成系係数にはＳ５０５で登録した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）について連立評価で合格し最も評価値の高かった生成系係数αｉ，ｇｉｊを設定している。また、最高スコアにはその最も高かった評価値を設定している。また、合格フラグには合格した生成系係数αｉ，ｇｉｊの有無を設定している。
【０２５１】
次に、合格フラグにより合格した生成系係数αｉ，ｇｉｊの有無を判定する（Ｓ５０７）。
【０２５２】
Ｓ５０７の判定の結果、合格した生成系係数αｉ，ｇｉｊが有る場合（合格フラグ＝１）、Ｗ生成系係数に設定された生成系係数αｉ，ｇｉｊ（連立生成系係数）を、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対応させて記憶部１９０に登録する（Ｓ５０８）。
【０２５３】
Ｓ５０７の判定の結果、合格した生成系係数αｉ，ｇｉｊが無い場合（合格フラグ＝０）、遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）を連立遺伝子Ｍｉｔｇから削除する。また、仮登録した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを削除する（Ｓ５０９）。
【０２５４】
次に、連立遺伝子Ｍｉｔｇから削除した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）を非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録し記憶部１９０に登録する（Ｓ５１０）。
【０２５５】
そして、連立評価していない残りの遺伝子について上記のＳ５０４〜Ｓ５１０の処理を行い、（最大）連立遺伝子Ｍｉｔｇ及びそれに対応する生成系係数αｉ，ｇｉｊを記憶部１９０に登録する（Ｓ５１１）。
【０２５６】
以下、Ｓ２０６〜Ｓ２０７の処理により、各遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊの更新（Ｓ２０６）と非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録した遺伝子の連立遺伝子Ｍｉｔｇへの追加登録（Ｓ２０７）とを繰り返し、各遺伝子に対する最適な生成系遺伝子αｉ，ｇｉｊを取得する。
【０２５７】
第２の連立評価処理により、各遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊの更新処理（山登り処理）を行う（連立評価２）（Ｓ２０６）。
【０２５８】
図３０は、実施の形態３における連立評価２の処理の流れを示すフローチャートである。
実施の形態３において生成系係数更新（山登り）部１４２が行うＳ２０６の処理の流れについて、図３０に基づいて以下に説明する。
【０２５９】
まず、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録したいずれかの遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊを更新したことを示す変数「山登りフラグ」に「０（山登り無し）」を設定し、記憶部１９０に記憶する（Ｓ７０１）。
【０２６０】
次に、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した遺伝子の中から未処理の遺伝子、つまり、生成系係数αｉ，ｇｉｊの更新を行う遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）をランダムに１つ選択する（Ｓ７０２）。
【０２６１】
次に、Ｓ７０２で選択した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対して更新する生成系係数αｉ，ｇｉｊの有無を示す変数「更新フラグ」に「０（更新無し）」を設定する。
また、更新する生成系係数αｉ，ｇｉｊを設定する変数「Ｗ生成系係数」を初期化する。
また、遺伝子ｉの登録済みの生成系係数αｉ，ｇｉｊを退避する変数「Ｒ生成系係数」に遺伝子ｉの登録済みの生成系係数αｉ，ｇｉｊを設定する。
各変数は記憶部１９０に記憶する（Ｓ７０３）。
【０２６２】
次に、各遺伝子を連立評価し、各評価値が基準値以上で、且つ、連立する遺伝子全体に対する評価を示す評価値ａｌｌが最高となる、遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対応する生成系係数αｉ，ｇｉｊを抽出する（Ｓ７０４）。
【０２６３】
Ｓ７０４の処理は前記Ｓ５０６の処理と同様である。
「更新フラグ」は前記Ｓ５０６における「合格フラグ」に対応する。
Ｓ７０４の処理により、Ｗ生成系係数にはＳ７０２で選択した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）について連立評価で合格し最も評価値ａｌｌの高かった生成系係数αｉ，ｇｉｊを設定している。また、最高スコアにはその最も高かった評価値ａｌｌを設定している。また、更新フラグには更新する生成系係数αｉ，ｇｉｊの有無を設定している。
【０２６４】
次に、更新フラグにより更新する生成系係数αｉ，ｇｉｊの有無を判定する（Ｓ７０５）。
【０２６５】
Ｓ７０５の判定の結果、更新する生成系係数αｉ，ｇｉｊが有る場合（更新フラグ＝１）、Ｗ生成系係数に設定された生成系係数αｉ，ｇｉｊで、遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に登録済みの生成系係数αｉ，ｇｉｊを更新する。また、山登りフラグに「１（山登り有り）」を設定する（Ｓ７０６）。
【０２６６】
Ｓ７０５の判定の結果、更新する生成系係数αｉ，ｇｉｊが無い場合（更新フラグ＝０）、Ｓ７０３でＲ生成系係数に退避した生成系係数αｉ，ｇｉｊを、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録した遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対応させて記憶部１９０に登録して元の生成系係数αｉ，ｇｉｊに戻す（Ｓ７０７）。
【０２６７】
そして、処理していない残りの遺伝子について上記のＳ７０２〜Ｓ７０７の処理を行い、更新した生成系係数αｉ，ｇｉｊを記憶部１９０に登録する（Ｓ７０８）。
【０２６８】
上記で説明した連立評価２（山登り）（Ｓ２０６）での連立評価時と、前記連立評価１（Ｓ２０５）での連立評価時とでは、連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録されている遺伝子が異なるため、連立評価の結果も異なり、より適した生成系係数αｉ，ｇｉｊで更新できる場合がある。
同様に、前記連立評価１（Ｓ２０５）で非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録した各遺伝子を連立遺伝子Ｍｉｔｇに追加登録できる場合がある。
【０２６９】
そこで、第３の連立評価処理により、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録した各遺伝子について連立遺伝子Ｍｉｔｇへの追加登録処理を行う（連立評価３）（Ｓ２０７）。
【０２７０】
図３１は、実施の形態３における連立評価３の処理の流れを示すフローチャートである。
実施の形態３において連立遺伝子追加登録部１４３が行うＳ２０７の処理の流れについて、図３１に基づいて以下に説明する。
【０２７１】
まず、記憶部１９０を参照し、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録した遺伝子の有無を判定する（Ｓ８０１）。
【０２７２】
Ｓ８０１の判定の結果、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録した遺伝子が有る場合、連立遺伝子Ｍｉｔｇに追加登録する遺伝子の有無を示す「連立増加フラグ」に「０（追加登録無し）」を設定し、記憶部１９０に記憶する（Ｓ８０２）。
【０２７３】
次に、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録した遺伝子の中から未処理の遺伝子、つまり、連立遺伝子Ｍｉｔｇに追加登録する遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）をランダムに１つ選択する（Ｓ８０３）。
【０２７４】
以下、Ｓ８０８を除き、Ｓ８０４〜Ｓ８１１の処理は前記Ｓ５０５〜Ｓ５１１の処理と同様である。
Ｓ８０８では、連立増加フラグに「１（追加登録有り）」を設定する。
【０２７５】
次に、記憶部１９０に記憶した連立増加フラグを参照し、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌから連立遺伝子Ｍｉｔｇに追加登録した遺伝子が有るか判定する（Ｓ８１２）。
【０２７６】
Ｓ８１２の判定の結果、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌから連立遺伝子Ｍｉｔｇに追加登録した遺伝子が有る場合（連立増加フラグ＝１）、再度、連立評価２（山登り）処理を行う（Ｓ２０６）。
【０２７７】
連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録された遺伝子が異なれば、連立評価の結果も異なるため、より適した生成系係数αｉ，ｇｉｊに更新できる場合がある。
以後、連立評価２（Ｓ２０６）と連立評価３（Ｓ２０７）を生成系係数αｉ，ｇｉｊが改善しなくなるまで繰り返す。
【０２７８】
Ｓ８１２の判定の結果、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌから連立遺伝子Ｍｉｔｇに追加登録した遺伝子が無い場合（連立増加フラグ＝０）、又は、Ｓ８０１の判定の結果、非連立遺伝子Ｍｆａｉｌに登録した遺伝子が無い場合、記憶部１９０に記憶した山登りフラグを参照し、連立評価２（Ｓ２０６）で更新した生成系係数αｉ，ｇｉｊが有るか（山登りしたか）判定する（Ｓ８１３）。
【０２７９】
Ｓ８１３の判定の結果、更新した生成系係数αｉ，ｇｉｊが有る（山登りした）場合、再度、連立評価２（山登り）処理を行う（Ｓ２０６）。
【０２８０】
連立遺伝子Ｍｉｔｇに登録された遺伝子に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊが異なれば、連立評価の結果も異なるため、より適した生成系係数αｉ，ｇｉｊに更新できる場合がある。
以後、連立評価２（Ｓ２０６）と連立評価３（Ｓ２０７）を生成系係数αｉ，ｇｉｊが改善しなくなるまで繰り返す。
【０２８１】
上記で説明したＳ２０１〜Ｓ２０７の処理により、破壊株または非破壊株のタイムコースデータが不足する場合であっても、Ｓ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］についてより適した各係数（生成系係数，分解系係数）を取得することができる。また、各係
数の取得処理において計算量を抑えることができる。
また、各係数の取得処理においてランダムな順に遺伝子を選択しているため、再度、各係数の取得処理をした場合に異なる結果が出る可能性がある。そこで、複数回に渡り各係数の取得処理を行うことで、各結果に基づいてより適した係数を取得することができる。
そして、取得した各係数によりＳ−Ｓｙｓｔｅｍモデルの微分方程式［式１］を生成し、遺伝子発現相互作用について推定することができる。
【０２８２】
次に、Ｓ２０８で行う生成系関与遺伝子の推定処理（単独評価）について説明する。
図３２は、実施の形態３における単独評価処理の流れを示すフローチャートである。
単独評価処理では、各遺伝子について遺伝子の生成に関与する（遺伝子を制御する）遺伝子（生成系関与遺伝子）の推定を行う。
実施の形態３において単独評価部１５０が行う単独評価処理（Ｓ２０８）について図３２に基づいて以下に説明する。
【０２８３】
ここで、上記で説明したＳ２０１〜Ｓ２０４の処理により、各遺伝子に対して、生成に関与する遺伝子の集合（生成系遺伝子組Ｌ）に対して生成系係数αｉ，ｇｉｊが算出でき、且つ、評価関数によって評価値を算出できている。
【０２８４】
そこで、この評価値を、関与遺伝子毎に加算し、遺伝子毎にスコアｆｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）を算出する（Ｓ９０１）。
【０２８５】
スコアｆｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）は次式のように表すことができる。
【０２８６】
【数３３】
0004699861.tif 000032
【０２８７】
このスコアｆｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）は、遺伝子ｉｘが生成系遺伝子組Ｌに含まれていた場合の遺伝子ｉに対する生成系係数の評価値の合計であり、スコアｆｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）が大きい方ほど遺伝子ｉｘが遺伝子ｉを制御している可能性が高いと考られる。但し、どの生成系遺伝子組Ｌにも遺伝子ｉを含めている為、遺伝子ｉのスコアｆｓｇｌ（ｉ）（ｉ）は評価対象外とする。
【０２８８】
次に、遺伝子ｉ以外の遺伝子ｉｘに対するスコアｆｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）［ｉｘ：１，・・・，ｉ−１，ｉ＋１，・・・，ｎ］を統計データに見立ててＺスコアＺｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）［ｉｘ：１，・・・，ｉ−１，ｉ＋１，・・・，ｎ］を算出する（Ｓ９０２）。
【０２８９】
このＺスコア値が基準値より大きいときに、その遺伝子ｉｘは遺伝子ｉを制御しているとする。
【０２９０】
例えば、遺伝子の数を５、遺伝子ｉを３番とすると、ＺスコアＺｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）は次式で表すことができる。
【０２９１】
【数３４】
0004699861.tif 000033
【０２９２】
次に、Ｓ９０２で算出したＺスコアＺｓｇｌ（ｉ）（ｉｘ）に基づいて統計処理により生成系関与遺伝子を推定する（Ｓ９０３）。
【０２９３】
上記で説明した単独評価処理（Ｓ２０８）により、少ない計算量で各遺伝子について生成系遺伝子の推定を行うことができる。
【０２９４】
実施の形態３における遺伝子間相互作用推定装置２００は、破壊株を用いないで、野生株の時系列遺伝子発現データのみを用いて遺伝子間相互作用を求めることを特徴とする。
上記実施の形態１の実施例１と実施例２に示したデータは、破壊株を用いないで野生株の時系列遺伝子発現データのみを用いて、実施の形態３で説明した被制御遺伝子候補選択部２２０が算出した生成系相互作用係数と分解系相互作用係数とに基づくものである。
【０２９５】
上記実施の形態２で示した処理方法や従来法では、生成系相互作用係数と分解系相互作用係数の算出に、解析に供する全ての遺伝子に対し破壊株データを必要とする。しかし、全ての遺伝子に対し破壊株データを最初から準備することは困難である。
そこで、実施の形態３では、破壊株データがない場合でも遺伝子相互作用推定の解法を示した。これにより破壊株データの有無にかかわらず生成系相互作用係数と分解系相互作用係数を算出する事ができ、上記実施の形態１に示すように遺伝子間相互作用を推定できた。
実施の形態３では、分解系係数に関しては、破壊株データが存在しない為、“関与している遺伝子は自分だけ”等の条件を仮定して値を設定する。また、その分解系を前提として非破壊株データの時系列データを利用することで対数空間に変換した値及び補間データから生成速度プロファイルを算出した。そして、それを利用して最小二乗法により生成系係数の最適値を算出した。但し、最小二乗法を解くためには非破壊株データの時系列データのデータ数が遺伝子数以上必要になる。そこで、十分にデータ点数が得られない場合には、さらに生成系を構成する遺伝子の個数に制限を加え最小二乗法により生成系係数の最適値を算出した。この時には、上位にどの遺伝子組を想定するかにより複数の解が得られるので、積分計算を行い時系列データとの一致性を評価することにより、どの解が優れているかを判定し、最適な係数を選び出す。最適化は、遺伝子組を入れ替えて再評価を行って評価値が良くなればその解を採用する、山登り法を使用した。
【図面の簡単な説明】
【０２９６】
【図１】実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００の外観を示す図。
【図２】実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００のハードウェア構成図。
【図３】実施の形態１における遺伝子間相互作用推定装置２００の構成図。
【図４】実施の形態１における遺伝子間相互作用推定処理を示すフローチャート。
【図５】ＳＷＩ４ｐ／ＳＷＩ６ｐタンパク質複合体とＣＬＮ１遺伝子・ＣＬＮ２遺伝子との関係図。
【図６】ＳＷＩ６ｐ／ＭＢＰ１ｐタンパク質複合体とＣＬＢ５遺伝子・ＣＬＢ６遺伝子との関係図。
【図７】ＳＷＩ４，ＳＷＩ６，ＭＢＰ１の時系列発現プロファイルの表すグラフ。
【図８】ＣＬＮ１，ＣＬＮ２，ＣＬＢ５，ＣＬＢ６の時系列発現プロファイルの表すグラフ。
【図９】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた遺伝子間相互作用係数を示す表１。
【図１０】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表２（１／７）。
【図１１】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表２（２／７）。
【図１２】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表２（３／７）。
【図１３】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表２（４／７）。
【図１４】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表２（５／７）。
【図１５】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表２（６／７）。
【図１６】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表２（７／７）。
【図１７】ＦＫＨ２ｐとＨＣＭ１ｐとＮＤＤ１ｐのタンパク質複合体とＳＷＩ５遺伝子・ＣＬＢ２遺伝子との関係図。
【図１８】ＦＫＨ２，ＨＣＭ１の時系列発現プロファイルの表すグラフ。
【図１９】ＳＷＩ５，ＣＬＢ２の時系列発現プロファイルの表すグラフ。
【図２０】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた遺伝子間相互作用係数を示す表３。
【図２１】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表４（１／２）。
【図２２】Ｓ−ｓｙｓｔｅｍモデルで得られた相互作用係数と既知の誘導・促進作用を示す表４（２／２）。
【図２３】実施の形態２における遺伝子発現相互作用推定方法の処理の流れを示すフローチャート。
【図２４】実施の形態３における相互作用係数算出部１００の構成図。
【図２５】実施の形態３における発現速度式生成処理の流れを示すフローチャート。
【図２６】実施の形態３における分解系係数の推定／登録の処理の流れを示すフローチャート。
【図２７】実施の形態３における生成系係数の推定／登録の処理の流れを示すフローチャート。
【図２８】実施の形態３における連立評価１の処理の流れを示すフローチャート。
【図２９】実施の形態３における遺伝子ｉｉｔｇ（ｊ）に対する生成系係数αｉ，ｇｉｊの抽出処理の流れを示すフローチャート。
【図３０】実施の形態３における連立評価２の処理の流れを示すフローチャート。
【図３１】実施の形態３における連立評価３の処理の流れを示すフローチャート。
【図３２】実施の形態３における単独評価処理の流れを示すフローチャート。
【符号の説明】
【０２９７】
１００  相互作用係数算出部、１１０  前処理部、１２０  分解系係数推定部、１３０  生成系係数推定部、１４０  連立評価部、１４１  連立遺伝子登録部、１４２  生成系係数更新（山登り）部、１４３  連立遺伝子追加登録部、１５０  単独評価部、１９０  記憶部、２００  遺伝子間相互作用推定装置、２１０  制御系遺伝子選択部、２２０  被制御遺伝子候補選択部、２３０  被制御遺伝子特定部、９０１  ＣＲＴ表示装置、９０２  Ｋ／Ｂ、９０３  マウス、９０４  ＦＤＤ、９０５  ＣＤＤ、９０６  プリンタ装置、９０７  スキャナ装置、９１０  システムユニット、９１１  ＣＰＵ、９１２  バス、９１３  ＲＯＭ、９１４  ＲＡＭ、９１５  通信ボード、９２０  磁気ディスク装置、９２１  ＯＳ、９２２  ウィンドウシステム、９２３  プログラム群、９２４  ファイル群、９３１  電話器、９３２  ＦＡＸ機、９４０  インターネット、９４１  ウェブサーバ、９４２  ＬＡＮ。
【図１】
0004699861.tif 000036
【図２】
0004699861.tif 000037
【図３】
0004699861.tif 000038
【図４】
0004699861.tif 000039
【図５】
0004699861.tif 000040
【図６】
0004699861.tif 000041
【図７】
0004699861.tif 000042
【図８】
0004699861.tif 000043
【図９】
0004699861.tif 000044
【図１０】
0004699861.tif 000045
【図１１】
0004699861.tif 000046
【図１２】
0004699861.tif 000047
【図１３】
0004699861.tif 000048
【図１４】
0004699861.tif 000049
【図１５】
0004699861.tif 000050
【図１６】
0004699861.tif 000051
【図１７】
0004699861.tif 000052
【図１８】
0004699861.tif 000053
【図１９】
0004699861.tif 000054
【図２０】
0004699861.tif 000055
【図２１】
0004699861.tif 000056
【図２２】
0004699861.tif 000057
【図２３】
0004699861.tif 000058
【図２４】
0004699861.tif 000059
【図２５】
0004699861.tif 000060
【図２６】
0004699861.tif 000061
【図２７】
0004699861.tif 000062
【図２８】
0004699861.tif 000063
【図２９】
0004699861.tif 000064
【図３０】
0004699861.tif 000065
【図３１】
0004699861.tif 000066
【図３２】
0004699861.tif 000067