(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ
【化１】
0004711391.tif 000008
｛式中、
Ａｒはフェニル及びナフチルから選ばれるアリール基又はフラニル、チエニル及びピリジニルから選ばれるヘテロアリール基を示し、これらの芳香族基は場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシ−アルキル、シクロアルコキシ−アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル及びベンジルより成る群から選ばれた置換基によってモノ又はポリ置換されていてよい。｝
で表わされる１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項２】
Ａｒが、場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル，アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、カルボキシ、カルバモイル、アミド、スルファモイル、フェニル及びベンジルより成る群から選ばれた置換基によってモノ又はジ置換されたフェニルを示す、請求項１記載の１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項３】
Ａｒが、場合によりアルキル、アルコキシ，ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によってモノ又はジ置換されたフェニルを示す、請求項２記載の１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項４】
Ａｒが、場合によりＣ１−６アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によってモノ又はポリ置換されていてよい、請求項１−３のいずれか１つに記載の１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項５】
４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（４−フェニル−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（２−ナフチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
４−［５−（４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；又は
４−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン；
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１記載の１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体。
【請求項６】
請求項１−５のいずれか１つに記載の１，４−ジアザビシクロアルカン誘導体又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬学的調合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体及びこれを薬学的調合物の製造に使用する方法に関する。本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプター及び輸送体のモジュレーターであると見出されている。
【０００２】
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【背景技術】
【０００３】
内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レセプター、すなわちムスカリン性アセチルコリンレセプター(mAChR)及びニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)を介してその生物学的効果を発揮する。
【０００４】
ムスカリン性アセチルコリンレセプターは、記憶及び認知に重要である脳領域中でニコチン性アセチルコリンセプターを定量的に支配することが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざす多くの研究がムスカリン性アセチルコリンレセプターモジュレーターの合成に集まっている。
【０００５】
しかしながら、最近ｎＡＣｈＲモジュレーターの開発への関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連する器質性脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性              
欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
【０００６】
特許文献１に、ニコチンレセプターで活性を有する1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体が記載されている。しかし６員のヘテロアリール誘導体しか記載されていない。本発明の５員のヘテロアリール誘導体は記載されていない。
【０００７】
特許文献２に、ニコチンレセプターで活性を有する1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体が記載されている。 しかし二環状ヘテロアリール誘導体しか記載されていない。本発明の単環状ヘテロアリール誘導体は記載されていない。
【０００８】
特許文献３に、ニコチンレセプターで活性を有する1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体が記載されている。しかしフェニル-イソオキサゾール誘導体しか記載されていない。本発明のチアジアゾール 誘導体は記載されていない。
【０００９】
特許文献４に、ニコチンレセプターで活性を有する1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体が記載されている。しかしフェニル-チアゾール誘導体しか記載されていない。本発明のチアジアゾール誘導体は、記載されていない。
【００１０】
特許文献５に、ニコチンレセプターで活性を有する1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体が記載されている。しかし二環状ヘテロアリール誘導体しか記載されていない。本発明の単環状ヘテロアリール誘導体は、記載されていない。
【特許文献１】国際特許出願（WO）第00/34279号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献２】国際特許出願（WO）第01/55150号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献３】国際特許出願（WO）第01/92259号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献４】国際特許出願（WO）第01/92260号明細書(Sanofi-Synthelabo)
【特許文献５】欧州特許第1219622号明細書(Pfizer Ltd.)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、コリン作動性レセプター及び特にニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)、セロトニンレセプター (5-HTR)、DAR及びNER、及びに5-HT、DA及び(NE)に対する生体アミン輸送体に関連する疾患又は障害の治療に有効である、ニコチン性及び（又は）モノアミンレセプターの新規モジュレーターを提供することに関する。
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系(CNS)、末梢神経系(PNS)のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は障害の治療に有効であるといえる。
【００１２】
本発明の化合物は、また種々の診断法で、特に生体内レセプターイメージング（画像化）（neuroimaging）用診断器具又は監視剤(monitoring agent)として有用であって、そして本発明の化合物は標識された及び標識されていない形で使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
その第一の局面で、本発明は、式I
【００１４】
【化１】
0004711391.tif 000002
【００１５】
｛式中、
nは1, 2又は3であり、
XはO, S又はSeを示し、そして
Arは炭素環状芳香族(アリール) 基又はヘテロ環状芳香族 (ヘテロアリール) 基を示し, この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルケニル, アルキニル, アルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル, フェニル及びベンジルより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる新規1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドを提供する。
【００１６】
第二の局面で、本発明は、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含む薬学的調合物を提供する。
【００１７】
その他の局面から見ると、疾患又は障害又は病態―――この疾患又は障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する―――の治療、予防又は緩和用医薬の製造に本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体、その対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法に関する。
【００１８】
また別の局面で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態----------この障害、疾患又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する------------を治療、予防又は緩和する方法であって、この方法が本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体、そのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００１９】
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
【００２０】
発明の詳細な説明  
その第一の局面で、本発明は一般式I
【００２１】
【化２】
0004711391.tif 000003
【００２２】
｛式中、
nは1, 2又は3であり、
XはO, S又はSeを示し、そして
Arは炭素環状芳香族(アリール) 基又はヘテロ環状芳香族 (ヘテロアリール) 基を示し, この芳香族基は場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルケニル, アルキニル, アルコキシ, アルコキシ-アルキル, アルコキシ-アルコキシ, シクロアルコキシ, シクロアルコキシ-アルキル, シクロアルコキシ-アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド, スルファモイル, フェニル及びベンジルより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる新規1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体、又はそのあらゆる対掌体又はその対掌体のあらゆる混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドを提供する。
【００２３】
より好ましい実施態様において、Arは炭素環状芳香族 (アリール) 基又はヘテロ環状芳香族 (ヘテロアリール) 基を示し, この芳香族基は場合によりアルキル, アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2 及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換されていてよい。
【００２４】
第一の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式II
【００２５】
【化３】
0004711391.tif 000004
【００２６】
（式中、X及びArは上記に定義された通りである。）
で表わされる1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体である。
より好ましい実施態様において、本発明の化合物は式III
【００２７】
【化４】
0004711391.tif 000005
【００２８】
（式中、Arは上記に定義された通りである。）
で表わされる4-チアジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体である。
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式IV
【００２９】
【化５】
0004711391.tif 000006
【００３０】
（式中、Arは上記に定義された通りである。）
で表わされる4-オキサジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体である。
【００３１】
第二の好ましい実施態様において、炭素環状芳香族 (アリール) 基は場合により置換されたフェニル, インデニル, ナフチル, アズレニル, フルオレニル又はアントラセニル基である。
より好ましい実施態様において、炭素環状芳香族基はフェニルであり, 場合によりアルキル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, アルコキシ, シクロアルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2, カルボキシ, カルバモイル, アミド、スルファモイル、フェニル及びベンジルより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されている。
【００３２】
さらにより好ましい実施態様において、炭素環状芳香族基がフェニルであり, 場合によりアルキル, アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されている。
【００３３】
最も好ましい実施態様において、本発明の4-チアジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体は、4-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン、又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドであり、そして本発明の4-オキサジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体は、 
4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-フェニル-フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 又は
4-[5-(2-ナフチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
又はその対掌体又はその対掌体の混合物, 又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドである。
【００３４】
第三の好ましい実施態様において、ヘテロ環状芳香族 (ヘテロアリール) 基は、場合により置換された芳香族単環状ヘテロ環状基又は場合により置換された芳香族ビ-又はポリ-ヘテロ環状ヘテロ環状基であって, このヘテロ環状基は窒素 (N), 酸素 (O), 硫黄 (S) 及び（又は）セレン (Se)から選ばれる１種以上のヘテロ原子を有するベンゾ-縮合された5-及び6-員のヘテロ環状環を含む。
【００３５】
より好ましい実施態様において、芳香族単環状ヘテロ環状基は、場合により置換された芳香族5-又は6-員のヘテロ環状単環状基である。
【００３６】
更により好ましい実施態様において、場合により置換された芳香族単環状ヘテロ環状基はフラニル, 特に 2-フラニル 又は 3-フラニル; チエニル, 特に2-チエニル又は3-チエニル; セレノフェニル, 特に2-セレノフェニル又は3-セレノフェニル; ピロリル (アゾリル), 特に2-ピロリル又は3-ピロリル; オキサゾリル, 特に オキサゾール-2-, 4- 又は 5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2-, 4- 又は 5-イル; イミダゾリル, 特に 2-イミダゾリル 又は 4-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に 3-ピラゾリル 又は 4-ピラゾリル; イソオキサゾリル, 特に イソオキサゾール3-, 4- 又は 5-イル; イソチアゾリル, 特に イソチアゾール-3-, 4- 又は 5-イル; オキサジアゾリル, 特に 1,2,3-オキサジアゾール-4- 又は 5-イル, 又は 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; トリアゾリル, 特に 1,2,3-トリアゾール-4-イル 又は 1,2,4-トリアゾール-3-イル; チアジアゾリル, 特に 1,2,3-チアジアゾール-4- 又は 5-イル, 又は 1,3,4-チアジアゾール-2-イル; ピリジニル, 特に 2-, 3- 又は 4-ピリジニル; ピリダジニル, 特に 3- 又は 4-ピリダジニル; ピリミジニル, 特に 2-, 4- 又は 5-ピリミジニル; ピラジニル, 特に 2- 又は 3-ピラジニル; 及びトリアジニル, 特に 1,2,4- 又は 1,3,5-トリアジニルである。
【００３７】
別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式III で表わされる4-チアジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体であって, この際Arはセレノフェニル, 特に2-セレノフェニル又は3-セレノフェニル; イミダゾリル, 特に 2-イミダゾリル, 4-イミダゾリル 又は 5-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に 3-ピラゾリル, 4-ピラゾリル 又は5-ピラゾリル; チアゾリル, 特に 2-チアゾリル 又は 5-チアゾリル; イソチアゾリル, 特に 3-イソチアゾリル, 4-イソチアゾリル 又は 5-イソチアゾリル; オキサジアゾリル, 特に1,2,3-オキサジアゾール-4-イル, 1,2,3-オキサジアゾール-5-イル 又は 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; フラザニル, 特に3-フラザニル; トリアゾリル, 特に 1,2,3-トリアゾール-4-イル, 1,2,3-トリアゾール-5-イル, 1,2,4-トリアゾール-3-イル 又は 1,2,4-トリアゾール-5-イル; チアジアゾリル, 特に 1,3,4-チアジアゾール-2-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル又は1,2,4-チアジアゾール-5-イル; ピリダジニル, 特に 3-ピリダジニル又は4-ピリダジニル; 及びトリアジニル, 特に1,3,5-トリアジン-2-イル から選ばれる、場合により置換された芳香族単環状ヘテロ環状基をを示す。
【００３８】
より好ましい実施態様において、芳香族5-又は6-員のヘテロ環状単環状基は、場合によりアルキル, アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2 及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１又は２回置換されている。
【００３９】
最も好ましい実施態様において、本発明の4-チアジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体は、 
4-[5-(2-セレノフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-セレノフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-2-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-4-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-5-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-3-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-4-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-5-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-チアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-チアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-チアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-イソチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-イソチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-イソチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[1,3,4-オキサジゾール-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-フラザニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ピリダジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-ピリダジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 又は
4-[5-(1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドである。
【００４０】
また別の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式IV で表わされる4-オキサジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体であって, その際Arはフリル, 特に 2-フリル 又は 3-フリル; ピリジル, 特に2-ピリジル, 3-ピリジル又は4-ピリジル; チエニル, 特に2-チエニル又は3-チエニル; ピロリル, 特に2-ピロリル又は3-ピロリル; ピリミジニル, 特に 2-ピリミジニル, 4-ピリミジニル 又は 5-ピリミジニル; ピラジニル; セレノフェニル, 特に2-セレノフェニル又は3-セレノフェニル; オキサゾリル, 特に 2-オキサゾリル, 4-オキサゾリル 又は 5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に 3-イソオキサゾリル, 4-イソオキサゾリル 又は 5-イソオキサゾリル; イミダゾリル, 特に 2-イミダゾリル, 4-イミダゾリル 又は 5-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に 3-ピラゾリル, 4-ピラゾリル 又は 5-ピラゾリル; チアゾリル, 特に 2-チアゾリル, 4-チアゾリル 又は 5-チアゾリル; イソチアゾリル, 特に 3-イソチアゾリル, 4-イソチアゾリル 又は 5-イソチアゾリル; オキサジアゾリル, 特に1,2,3-オキサジアゾール-4-イル, 1,2,3-オキサジアゾール-5-イル 又は 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル; フラザニル, 特に3-フラザニル; トリアゾリル, 特に 1,2,3-トリアゾール-4-イル, 1,2,3-トリアゾール-5-イル, 1,2,4-トリアゾール-3-イル 又は 1,2,4-トリアゾール-5-イル; チアジアゾリル, 特に 1,3,4-チアジアゾール-2-イル, 1,2,4-チアジアゾール-3-イル又は1,2,4-チアジアゾール-5-イル; ピリダジニル, 特に 3-ピリダジニル又は4-ピリダジニル; 及びトリアジニル, 特に1,3,5-トリアジン-2-イルから選ばれる、場合により置換された芳香族単環状ヘテロ環状基を示す。
【００４１】
最も好ましい実施態様において、本発明の4-オキサジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体は、 
4-[5-(2-フリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-フリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-チエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-チエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-2-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-3-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ピリミジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-ピリミジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-ピリミジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(ピラジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-セレノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-セレノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-オキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-オキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-オキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-イソオキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-イソオキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-イソオキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-2-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-4-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-5-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-3-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-4-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-5-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-チアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-チアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-チアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-イソチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-イソチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-イソチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,3,4-オキサジゾール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-フラザニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ピリダジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(4-ピリダジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 又は
4-[5-(1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドである。
【００４２】
第四の好ましい実施態様において、場合により置換された二環状芳香族ヘテロ環状基は、インドリル, 特に 2- インドリル又は3-インドリル; イソインドリル, 特に 1-イソインドリル 又は 3-イソインドリル; ベンゾ[b]フラニル, 特に2-ベンゾ[b]フラニル 又は 3-ベンゾ[b]フラニル; ベンゾ[b]チエニル, 特に 2- ベンゾ[b]チエニル又は3-ベンゾ[b]チエニル; ベンゾイミダゾリル, 特に2-ベンゾイミダゾリル; ベンゾチアゾリル, 特に2-ベンゾチアゾリル; キノリニル, 特に2-キノリニル, 3-キノリニル 又は 4-キノリニル; イソキノリニル, 特に 1-イソキノリニル, 3-イソキノリニル又は4-イソキノリニル; シンノリニル, 特に 3-シンノリニル又は4-シンノリニル; フタラジニル, 特に1-フタラジニル又は4-フタラジニル; キナゾリニル, 特に2-キナゾリニル又は4-キナゾリニル; キノキサリニル, 特に2-キノキサリニル又は3-キノキサリニルである。
【００４３】
より好ましい実施態様において、場合により置換された多環状芳香族ヘテロ環状基 は、三環状ヘテロアリール基, 特に 2-アクリジニル, 3-アクリジニル, 6-アクリジニル又は7-アクリジニル; カルバゾリル, 特に 2-カルバゾリル, 3-カルバゾリル, 6-カルバゾリル又は7-カルバゾリル; フェナジニル, 特に 2-フェナジニル, 3-フェナジニル, 7-フェナジニル 又は 8-フェナジニル; フェノチアジニル, 特に 2-フェノチアジニル, 3-フェノチアジニル, 7-フェノチアジニル又は8-フェノチアジニル；及びフェノキサジニル, 特に2-フェノキサジニル, 3-フェノキサジニル, 7-フェノキサジニル又は8-フェノキサジニルである。
【００４４】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は式IIIで表わされる4-チアジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体であって, この際この多環状芳香族ヘテロ環状基は、キノリニル, 特に2-キノリニル又は3-キノリニル; イソキノリニル, 特に3-イソキノリニル; シンノリニル, 特に 3-シンノリニル; インドリジニル, 特に 2-インドリジニル; ベンズイミダゾリル, 特に2-ベンズイミダゾリル; ベンゾチアゾリル, 特に2-ベンゾチアゾリル; フタラジニル, 特に7-フタラジニル; キナゾリニル, 特に2-キナゾリニル; キノキサリニル, 特に2-キノキサリニル; ナフチリジニル, 特に1,8-ナフチリジン-2-イル又は1,8-ナフチリジン-3-イル；及びアクリジニル, 特に2-アクリジニル又は3-アクリジニルから選ばれる場合により置換された二環状ヘテロアリールである。
【００４５】
更により好ましい実施態様において、二環状ヘテロアリール基は場合によりアルキル, アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2, 及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されている。
【００４６】
最も好ましい実施態様において、本発明の4-チアジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体は、
4-[5-(2-キノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-キノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-イソキノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-シンノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-インドリジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-2-インドリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ベンゾチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(7-フタラジノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-キナゾリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-キノキサリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-アクリジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 又は
4-[5-(3-アクリジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドである。
【００４７】
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は式IV で表わされる4-オキサジアゾリル-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体であって, この際Arはベンゾチエニル, 特に2-ベンゾチエニル, 3-ベンゾチエニル, 5-ベンゾチエニル 又は 6-ベンゾチエニル; ベンゾフリル, 特に2-ベンゾフリル, 3-ベンゾフリル, 5-ベンゾフリル又は6-ベンゾフリル; キノリニル, 特に2-キノリニル又は3-キノリニル; イソキノリニル, 特に3-イソキノリニル; シンノリニル, 特に 3-シンノリニル; インドリジニル, 特に 2-インドリジニル; インドリル, 特に 2-インドリル; ベンズイミダゾリル, 特に2-ベンズイミダゾリル; ベンゾチアゾリル, 特に2-ベンゾチアゾリル; フタラジニル, 特に7-フタラジニル; キナゾリニル, 特に2-キナゾリニル; キノキサリニル, 特に2-キノキサリニル; ナフチリジニル, 特に1,8-ナフチリジン-2-イル又は1,8-ナフチリジン-3-イル; アクリジニル, 特に2-アクリジニル又は3-アクリジニル; ジベンゾフリル, 特に2-ジベンゾフリル, 又は3-ジベンゾフリル; ジベンゾチエニル, 特に 2-ジベンゾチエニル又は3-ジベンゾチエニル; フェノキサジニル, 特に2-フェノキサジニル 又は 3-フェノキサジニルから選ばれる場合により置換された芳香族単環状ヘテロ環状基を示す。
【００４８】
またより好ましい実施態様において、芳香族単環状ヘテロ環状基は場合によりアルキル, アルコキシ, ハロゲン, CF3, CN, NO2, NH2, 及びフェニルより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されている。
【００４９】
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、 
4-[5-(2-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(6-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(5-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(6-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-キノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-キノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-イソキノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-シンノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-インドリジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-インドリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-2-インドリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1-メチル-2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ベンゾチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(7-フタラジノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-キナゾリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-キノキサリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-アクリジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-アクリジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ジベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ジベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-ジベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(3-ジベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
4-[5-(2-フェノキサジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン; 又は
4-[5-(3-フェノキサジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン
又はその対掌体又はその対掌体の混合物、又はその薬学的に許容し得る付加塩, 又はそのN-オキシドである。
【００５０】
ここの記載された実施態様２種以上の組み合わせすべてが、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００５１】
置換基の定義
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（C1-18-アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（C1-6-アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはC1-4-アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはC1-3-アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００５２】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（C3-7-シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００５３】
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基が置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
【００５４】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（C2-8-アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（C2-6-アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル(アリル)；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブチジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキシジエニル、又は１，３，５−ヘキシトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクトジエニル、又は１，３，５−オクトトリエニル、又は１，３，５，７−オクトテトラエニルである。
【００５５】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（C2-8-アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（C2-6-アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブトジイニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペントジイニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘニニル、又は１，３−ヘキシジイニル、又は１，３，５−ヘキシトリイニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプトジイニル、又は１，３，５−ヘプトトリイニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクトジイニル、又は１，３，５−オクトトリイニル、又は１，３，５，７−オクトテトライニルである。
【００５６】
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例はメトキシ及びエトキシを含む。
【００５７】
本発明の範囲において、アルコキシ-アルキル基は“アルキル-O-アルキル-”基であり, この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルキル基はメトキシ-メチル, メトキシ-エチル, エトキシ-メチル及び エトキシ-エチルを含む。
【００５８】
本発明の範囲において、アルコキシ-アルコキシ基は“アルキル-O-アルキル-O-”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルコキシ基はメトキシ-メトキシ, メトキシ-エトキシ, エトキシ-メトキシ及びエトキシ-エトキシを含む。 
【００５９】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ基は “シクロアルキル-O-”基を示し、 この際シクロアルキルは上記に定義された通りである。 
【００６０】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ-アルキル基は“シクロアルキル-O-アルキル”基を示し、この際シクロアルキル及びアルキルは上記に定義された通りである。 
【００６１】
本発明の範囲において、シクロアルコキシ-アルコキシ基は“シクロアルキル-O-アルキル-O-”基を示し、この際シクロアルキル及びアルキルは上記に定義された通りである。 
【００６２】
本発明の範囲において、 ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。したがってトリハロゲンメチル基はたとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び同様なトリハロゲン置換されたメチル基を示す。
【００６３】
本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ基 (-COOH) 又はアルキル-カルボニル基 (アルキル-CO-)を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアシル基の例は、カルボキシ, アセチル及びプロピオニルを含む。
【００６４】
薬学的に許容し得る塩
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００６５】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を包含している。この様な塩は従来公知のかつ当該技術分野で記載されている方法で製造することができる。
【００６６】
その他の酸、たとえばシュウ酸−−これ自体、薬学的に許容し得るとは考えられていない−−は、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体化合物として有用な塩の製造に適している。
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
【００６７】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩（アザ−オニウム塩）として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル-オニウム塩, 特に メチル- 及び  エチル-オニウム塩; シクロアルキル-オニウム塩  及びシクロアルキルアルキル-オニウム塩を含む。
【００６８】
立体異性体
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形(±)で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００６９】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００７０】
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。    
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００７１】
製造方法
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体を化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明で記載される方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００７２】
また、本発明のある化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
ここに記載される反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００７３】
生物学的活性
本発明は新規1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体に関し、これはニコチン性アセチルコリンレセプター(nAChR)に於けるコリン作動性リガンド及びモノアミンレセプターのモジュレーター、特に生体アミン輸送体5-HT, DA及びNERであることがわかっている。更に, 本発明の好ましい化合物は、選択的α7活性を示す。 
【００７４】
本発明の範囲において、用語 “モジュレター” はそのレセプターのアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト及びアロステリックモジュレーターを含む。
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌性疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は障害の治療に有用であるといえる。
【００７５】
好ましい実施態様において、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は、中枢神経系に関連する疾患、障害又は病態の治療に使用される。このような疾患、障害又は病態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
【００７６】
別の好ましい実施態様において、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は病態の治療に有用である。
【００７７】
また別の好ましい実施態様において、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は疾患、障害又は病態が内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有用である。
【００７８】
また別の実施態様において、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は、一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患の治療に有用である。 
【００７９】
さらに別の実施態様において、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は、炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎及び下痢を含む炎症障害の治療に有用である。
【００８０】
また別の実施態様において、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は、急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい痛み及び偏頭痛に起因する痛み、術後の痛み及び幻想肢痛の治療に有用である。
【００８１】
最後に、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は、依存性物質の使用の終了によって生じる禁断症状の治療に有効である。このような依存性物質は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む。依存性物質からの禁断症状は、一般に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着きがない、心拍数の減少及び食欲の増加及び体重増加によって特徴づけられるトラウマ的体験である。  
【００８２】
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の処置、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
別の局面において、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は診断剤として、たとえば種々の組織でニコチンレセプターの同定及び局在化用診断剤として使用される。
【００８３】
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は、本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【００８４】
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００８５】
好ましい実施態様において、本発明は、更に本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００８６】
本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【００８７】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
【００８８】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【００８９】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【００９０】
治療法
本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体は、重要なニコチン及びモノアミンレセプターモジュレーターであり、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の治療及びnAChRモジュレーターに応答する一連の障害の治療に有用である。
【００９１】
別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態-----この疾患、障害又は病態はコリン作動性レセプター及び（又は）モノアミンレセプターのモジュレーションに応答する------を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の1,4-ジアザビシクロアルカン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する段階を含むことを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００９２】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は中枢神経系に関連する。 
好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害(ADHD)、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害(OCD)、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食及び肥満、睡眠発作、侵害受容、AIDS-痴呆症、老人性痴呆症、神経障害、自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケである。
【００９３】
別の好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は、痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟射精及び勃起障害を含む平滑筋収縮に関連する。
【００９４】
第三の好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は、内分泌系、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈である。
【００９５】
第四の好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は、一時的無酸素症及び誘発された神経変性を含む神経変性疾患である。 
【００９６】
第五の好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は、炎症性皮膚障害、たとえばアクネ及びしゅさ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性毛様体炎及び下痢である。
【００９７】
第六の好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は、急性、慢性又は習慣的特徴の軽い、穏やかな又は激しい痛み及び偏頭痛に起因する痛み、術後の痛み及び幻想肢痛である。
【００９８】
第七の好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は、ニコチン含有物質、たとえばタバコ、オピオイド、たとえばヘロイン、コカイン又はモルフィン、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピン様ドラッグ、又はアルコールを含む依存性物質の使用中止に起因する禁断症状に関連する。 
適する投薬量範囲は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject involved)及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日あたり有効物質0.1 〜1000ｍｇ、１日あたり10-500 ｍｇ,  そして特に１日あたり30-100ｍｇであると現在考えられている。 
【００９９】
満足のいく結果は、ある場合、0.005 mg/kg（静脈内）及び0.01 mg/kg（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【実施例】
【０１００】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【０１０１】
例 1
製造例
空気に敏感な試薬又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
【０１０２】
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (中間体化合物) をJ. Med. Chem. 1993 36 2311-2320にしたがって、及び次の僅かに変更された方法にしたがって製造する。
無水ジオキサン (130 ml)中に1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン (15.8 g, 113 mmol)を有する溶液に、LiAlH4(4.9 g, 130 mmol) をアルゴン下に添加する。混合物を6 時間還流し、ついで室温に到達させる。水(10 ml のジオキサン中に5 ml)を、反応混合物に滴加し、混合物を0.5時間攪拌し、ついでガラス繊維を介してろ過する。溶剤を蒸発させ、残留物をKugelrohr 装置を用いて90oC (0.1 mbar)で蒸留し、無色の吸湿性化合物として1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (11.1 g, 78%)を生じさせる。 
【０１０３】
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オン (中間体化合物)
90mlの水中に3-キヌクリジノン塩酸塩 (45 g, 278 mmol)を有する溶液に, ヒドロキルアミン塩酸塩 (21 g, 302 mmol) 及び酢酸ナトリウム(CH3COOHx3H2O, 83 g, 610 mmol) を添加し、混合物を70°Cで1時間攪拌し、ついで0°Cに冷却する。分離された結晶性化合物をろ過し (洗浄しない!) 、減圧で乾燥させて、40.0 g のオキシムを生じさせる。 
【０１０４】
3-キヌクリジノンオキシム (40.0 g)を2 時間の間ポリリン酸* (190 g, 以下に記載するように製造*)に少量づつ添加し, 120°Cに予備加熱する。反応の間、溶液の温度を 130°Cで保つ。すべてのオキシムの添加後、溶液を20 分間同一温度で攪拌し、ついで エナメル容器に移し、反応温度に到達させる。酸性混合物を炭酸ナトリウム溶液 (300 mlの水中に500 g)によって中和し、2000 mlのフラスコ中に移し,300 mlの水で希釈し、ついでクロロホルム (3x600 ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を蒸発させて、固体の残留物を減圧で乾燥させて、30.0 g (77%) のラクタム混合物を生じさせる。
1,4-ジオキサン (220 ml)から得られる混合物の結晶化で、15.8 g (40.5%)の1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-3-オンをMp(融点) 211-212°Cの無色の大きい結晶として生じさせる。
【０１０５】
ろ液を蒸発させ、残留物を溶離剤としてアセトンを用いてシリカゲル (Merck, 9385, 230-400メッシュ) カラム上でクロマトグラフィー分離する。溶剤を蒸発させ、残留物をエチルエタノエートから再結晶し、1,3-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-オン (10.2 g, 26%) を無色の微細結晶(Mp 125-126°C)として生じさせる。 
【０１０６】
ポリリン酸*
85% オルトリン酸(500 g, 294 ml, 4.337 モル)を2000 ml のフラスコ中に入れ、 ついで五酸化リン(750 g, 5.284 モル)を室温で添加する (酸-ペントオキシドの比率, 2:3)。 混合物を200-220°Cで2 時間攪拌し、1250 g のポリリン酸（80%のP2O5を含有）を生じさせる。
【０１０７】
2-クロロ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール (中間体化合物)
2-アミノ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾールスルフェート (25.12 g, 142 mmol) を、濃塩酸 (300 ml)中で0°Cで攪拌する。亜硝酸ナトリウム (12.7 g, 184 mmol) 10分間の間に添加する。反応混合物を50°Cで15 時間攪拌する。塩酸を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液 (4 M, 250 ml) を添加し、沈殿をろ過する。シリカゲル上で溶剤として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離して、純粋な生成物を生じさせる。収量 15.5 g (56%)。 
【０１０８】
方法 A
4-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 A1);
1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (1.28 g, 10.2 mmol), 2-クロロ-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール (2.00 g, 10.2 mmol), トリエチルアミン (2.83 ml, 20.3 mmol) 及びジキオキサン (20 ml)の混合物を70時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (1 M, 25 ml) を添加し、混合物を２回酢酸エチル(2 x 20 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10%メタノール及び 1% アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して 油状物として目的化合物を生じさせる。 対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる. 収量0.95 g, 23%. Mp 150.9°C.
次の化合物を同様な方法で製造する:
4-[5-(2-セレノフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A2);
4-[5-(3-セレノフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A3);
4-[5-(2-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A4);
4-[5-(4-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A5);
4-[5-(5-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A6);
4-[5-(1-メチル-2-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A7);
4-[5-(1-メチル-4-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A8);
4-[5-(1-メチル-5-イミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A9);
4-[5-(3-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A10);
4-[5-(4-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A11);
4-[5-(5-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A12);
4-[5-(1-メチル-3-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A13);
4-[5-(1-メチル-4-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A14);
4-[5-(1-メチル-5-ピラゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A15);
4-[5-(2-チアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A16);
4-[5-(4-チアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A17);
4-[5-(5-チアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A18);
4-[5-(3-イソチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A19);
4-[5-(4-イソチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A20);
4-[5-(5-イソチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A21);
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A22);
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A23);
4-[1,3,4-オキサジゾール-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A24);
4-[5-(3-フラザニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A25);
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A26);
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A27);
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A28);
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A29);
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A30);
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A31);
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A32);
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A33);
4-[5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A34);
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A35);
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A36);
4-[5-(3-ピリダジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A37);
4-[5-(4-ピリダジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A38);
4-[5-(1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A39);
4-[5-(2-キノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A40);
4-[5-(3-キノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A41);
4-[5-(3-イソキノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A42);
4-[5-(3-シンノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A43);
4-[5-(2-インドリジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A44);
4-[5-(2-インドリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A45);
4-[5-(1-メチル-2-インドリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A46);
4-[5-(2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A47);
4-[5-(1-メチル-2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A48);
4-[5-(2-ベンゾチアゾリル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A49);
4-[5-(7-フタラジノリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A50);
4-[5-(2-キナゾリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A51);
4-[5-(2-キノキサリニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A52);
4-[5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A53);
4-[5-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物A54);
4-[5-(2-アクリジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A55)及び
4-[5-(3-アクリジニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 A56)。
【０１０９】
方法 B
2-メルカプトベンジル-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール (中間体化合物)
ベンジルブロマイド (16.8 ml, 141 mmol) を10 分の時間をかけて5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオール (市場で入手できる) (25.2 g, 141 mmol), トリエチルアミン (19.7 ml, 141 mmol) 及びエタノール(250 ml) の混合物に室温で添加する。 
混合物を室温で3時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (1 M, 250 ml)を添加し、混合物を２回ジクロロメタン(2 x 200 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10%メタノール及び1%アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して 油状物として目的化合物を生じさせる。収量 34.2 g (90%)。
【０１１０】
方法 C
5-(2-フリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-チオール (中間体化合物)
二硫化炭素 (16.5 g, 216 mmol) を、2-フッ化ヒドラジド(fluoric hydrazide) (13.6 g, 108 mmol), 水酸化カリウム (6.68 g, 119 mmol) 及び メタノール (125 ml)の混合物に添加する。混合物を室温で30分間攪拌し、ついで8時間還流する。メタノールを蒸発させる。水相を濃塩酸でpH = 4に酸性化する。生成物をろ過によって単離する。収量 12.9 g (72%). 
方法 D
4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D1)
2-メルカプトベンジル-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール (方法 B) (1.0 g, 3.7 mmol), 1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (0.47 g, 3.7 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (1.3 ml, 7.4 mmol) の混合物を4日間かけて100°Cで攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液 (1 M, 25 ml)を添加し、混合物を添加し、混合物を２回ジクロロメタン(2 x 20 ml)で抽出する。シリカゲル上で溶剤としてジクロロメタン, 10%メタノール及び 1% アンモニア水を用いてクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物を生じさせる。対応する塩が、フマル酸で飽和されたジエチルエーテル及びメタノール混合物（9:1）の添加によって得られる。収量 0.47 g, 33%。Mp 176.6-178.8°C。
【０１１１】
次の化合物を同様な方法で製造する:
4-[5-(2-フリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D2)を方法Dにしたがって製造する。Mp 175°C。
4-[5-(4-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D3)を方法Dにしたがって製造する。Mp 190.1-191.2°C。
4-[5-(4-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D4)を方法Dにしたがって製造する。Mp 165.9-166.8°C。
4-[5-(2-チエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D5)を方法Dにしたがって製造する。Mp 161.8-162.7°C。
4-[5-(3-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D6)を方法Dにしたがって製造する。Mp 176.8-177.5°C。
4-[5-(4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D7)を方法Dにしたがって製造する。Mp 184.3-185.8°C。
4-[5-(3-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D8)を方法Dにしたがって製造する。Mp 126-164°C。 
4-[5-(4-フェニル-フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D9)を方法Dにしたがって製造する。Mp 238-239°C。
4-[5-(2-ナフチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン フマル酸塩 (化合物 D10)を方法Dにしたがって製造する。Mp 194.6-195.7°C。
【０１１２】
同様な方法で、次の化合物を製造する:
4-[5-(3-フリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D11);
4-[5-(3-チエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D12);
4-[5-(2-ピリジル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D13);
4-[5-(2-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D14);
4-[5-(3-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D15);
4-[5-(1-メチル-2-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D16);
4-[5-(1-メチル-3-ピロリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D17);
4-[5-(2-ピリミジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D18);
4-[5-(4-ピリミジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D19);
4-[5-(5-ピリミジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D20);
4-[5-(ピラジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D21);
4-[5-(2-セレノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D22);
4-[5-(3-セレノフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D23);
4-[5-(2-オキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D24);
4-[5-(4-オキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D25);
4-[5-(5-オキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D26);
4-[5-(3-イソオキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D27);
4-[5-(4-イソオキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D28);
4-[5-(5-イソオキサゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 29);
4-[5-(2-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D30);
4-[5-(4-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D31);
4-[5-(5-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D32);
4-[5-(1-メチル-2-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D33);
4-[5-(1-メチル-4-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D34);
4-[5-(1-メチル-5-イミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D35);
4-[5-(3-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D36);
4-[5-(4-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D37);
4-[5-(5-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D38);
4-[5-(1-メチル-3-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D39);
4-[5-(1-メチル-4-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D40);
4-[5-(1-メチル-5-ピラゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D41);
4-[5-(2-チアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D42);
4-[5-(4-チアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D43);
4-[5-(5-チアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D44);
4-[5-(3-イソチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D45);
4-[5-(4-イソチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D46);
4-[5-(5-イソチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D47);
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D48);
4-[5-(1,2,3-オキサジゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D49);
4-[5-(1,3,4-オキサジゾール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D50);
4-[5-(3-フラザニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D51);
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D52);
4-[5-(1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D53);
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D54);
4-[5-(1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D55);
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D56);
4-[5-(1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D57);
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D58);
4-[5-(1-メチル-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D59);
4-[5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D60);
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D61);
4-[5-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D62);
4-[5-(3-ピリダジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D63);
4-[5-(4-ピリダジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D64);
4-[5-(1,3,5-トリアジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D65);
4-[5-(2-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D66);
4-[5-(3-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D67);
4-[5-(5-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D68);
4-[5-(6-ベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D69);
4-[5-(2-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D70);
4-[5-(3-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D71);
4-[5-(5-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D72);
4-[5-(6-ベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D73);
4-[5-(2-キノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D74);
4-[5-(3-キノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D75);
4-[5-(3-イソキノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D76);
4-[5-(3-シンノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D77);
4-[5-(2-インドリジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D78);
4-[5-(2-インドリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D79);
4-[5-(1-メチル-2-インドリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D80);
4-[5-(2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D81);
4-[5-(1-メチル-2-ベンズイミダゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D82);
4-[5-(2-ベンゾチアゾリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D83);
4-[5-(7-フタラジノリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D84);
4-[5-(2-キナゾリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D85);
4-[5-(2-キノキサリニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D86);
4-[5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D87);
4-[5-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D88);
4-[5-(2-アクリジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D89);
4-[5-(3-アクリジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D90);
4-[5-(2-ジベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D91);
4-[5-(3-ジベンゾフリル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D92);
4-[5-(2-ジベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D93);
4-[5-(3-ジベンゾチエニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D94);
4-[5-(2-フェノキサジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D95) 及び
4-[5-(3-フェノキサジニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン (化合物 D96)。
【０１１３】
例 2
ラット脳での3H-α- ブンガロトキシン結合の試験管内阻害
この例で、ニコチンレセプターのα7-サブタイプに結合する本発明の化合物の親和性を測定する。
【０１１４】
α- ブンガロトキシンは、Elapidae snake Bungarus multicinctusの毒液から単離されたペプチドである。 これは神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を有し、そこで強力なアンタゴニストとして作用する。
【０１１５】
3H-α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7- サブユニットイソホルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1イソホルムによって産生されるニコチン性アセチルコリンレセプターを標識する
組織調製物
0-4°Cで調製を行う。雄性ウスターラット（150-250g） から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4 及び 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) を有する20 mM ヘペス緩衝液15ml中で10秒間ホモジナイズする。組織浮遊液を10分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液20ｍｌ中で、10分間27.000×g で遠心分離して2回洗滌し、最終ペレットを0．01％ＢＳＡを含有する新鮮な緩衝液（原組織1gあたり35ml）中に再浮遊させ、結合アッセイに使用する。
【０１１６】
アッセイ
ホモジナート500 μlを有するアリコートを、テスト溶液25 μl及び 3H-α- ブンガロトキシン（最終濃度2 nM）25 μlに加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−）-ニコチン（1 mM、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを0.05% PEIを含有する氷冷ヘペス緩衝液５ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも6時間0.1% PEI中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液2 x 5 ml洗滌する。
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものである。    
【０１１７】
テスト値をIC50として表わす（3H-α- ブンガロトキシンの特異結合を50%阻害するテスト物質の濃度）。
その結果を下記表1に示す。
表 1
3H-α-ブンガロトキシン結合の阻害
0004711391.tif 000007