(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射用薬学的処方物であって、水中脂質および／またはリン脂質エマルションから作製した溶媒中に、薬学的および薬理学的に許容可能な酸との薬学的に許容可能な水溶性の塩の形態で少なくとも１つのパルトリシンの誘導体を含み、その結果得られたエマルションが等浸透性であり、前記パルトリシン誘導体が、側鎖に塩基性の窒素基を有するアミドの形態でマクロライド環のＣ１８位にカルボキシルを有し、アミド形態のマイコサミンの第一級アミノ基上で側鎖中に塩基性窒素基を含む酸で置換される、前記注射用薬学的処方物。
【請求項２】
前記パルトリシン誘導体と少なくとも１つの酸等価物との薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記パルトリシン誘導体と少なくとも２つの酸等価物との薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記酸が、アスコルビン酸またはアスパラギン酸である、請求項２または３のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項５】
薬学的有効量の前記パルトリシン誘導体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項６】
前記パルトリシン誘導体が、パルトリシンＡおよび／またはパルトリシンＢの誘導体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項７】
前記パルトリシン誘導体がＮ−ジメチルアミノアセチル−パルトリシンＡ  ２−ジメチルアミノ−エチルアミド二アスコルビン酸である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項８】
前記パルトリシン誘導体が１ｍｇと１００ｍｇとの間で含まれる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項９】
前記パルトリシン誘導体が１０ｍｇと５０ｍｇとの間で含まれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１０】
前記パルトリシン誘導体が溶解しており、且つ前記エマルションの粒子サイズが３μｍ未満である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１１】
前記脂質および／またはリン脂質エマルションが、小滴、小胞、ナノ粒子から作製された水中油エマルション形態であり、前記脂質および／またはリン脂質が動物および／または植物および／または合成および／または半合成由来である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１２】
前記エマルションが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドからなる群から選択される脂質を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１３】
前記脂質が植物由来または動物由来のトリグリセリドである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１４】
前記脂質が、ダイズまたはオリーブ由来のトリグリセリドである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１５】
前記脂質が魚油である、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１６】
前記エマルションが植物由来または動物由来のリン脂質を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項１７】
前記エマルションが、ホスファチジルコリンを含む、請求項１６に記載の処方物。
【請求項１８】
前記エマルションが、ダイズレシチンを含む、請求項１６または１７に記載の処方物。
【請求項１９】
前記エマルションが、卵黄レシチンを含む、請求項１６または１７に記載の処方物。
【請求項２０】
ジステアロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールの群から選択されるリン脂質を含む、請求項１〜１１および１６〜１９のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項２１】
水素付加脂質および／またはリン脂質を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項２２】
前記脂質が１％と２５％との間で含まれる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項２３】
前記脂質が１０％と２０％との間で含まれる、請求項２２に記載の処方物。
【請求項２４】
前記リン脂質が０．５％と５％との間で含まれる、請求項１〜１１および１６〜２１のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項２５】
薬学的に許容可能な賦形剤および／またはアジュバントを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の処方物。
【請求項２６】
前記賦形剤および／またはアジュバントが、糖、抗酸化剤、防腐剤、イオン性または非イオン性界面活性剤、酸性、中性、または塩基性緩衝液、共溶媒、安定剤、多価アルコール、ステロールから選択される、請求項２５に記載の処方物。
【請求項２７】
賦形剤および／またはアジュバントが、ラクトース、グルコース、サッカロース、マルトース、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルキルパラベン、ベンジルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ポリソルベート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＬＥ、一塩基リン酸または二塩基リン酸、グリセロール、マンニトール、キシリトール、コレステロールから選択される、請求項２５または２６に記載の処方物。
【請求項２８】
前記パルトリシン誘導体の滅菌と、その後の脂質および／またはリン脂質エマルションとの混合とを包含する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の処方物の調製法。
【請求項２９】
前記滅菌が溶液の濾過滅菌により行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記パルトリシン誘導体の溶液の滅菌後の乾燥と、その後の脂質および／またはリン脂質エマルションとの混合とを包含する、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記乾燥が凍結乾燥により行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記パルトリシン誘導体が任意に賦形剤および／またはアジュバントと共に脂質および／またはリン脂質エマルションに包囲されている、請求項１から請求項２７のいずれか一項に記載の処方物を含む薬学的形態。
【請求項３３】
前記パルトリシン誘導体が、無水状態で任意に賦形剤および／またはアジュバントと共に保存され、任意に賦形剤および／またはアジュバントと共に脂質および／またはリン脂質エマルションから分離されている、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の処方物を含む薬学的形態。
【請求項３４】
前記パルトリシン誘導体が、凍結乾燥形態の無水状態で任意に賦形剤および／またはアジュバントと共に保存され、任意に賦形剤および／またはアジュバントと共に脂質および／またはリン脂質エマルションから分離されている、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の処方物を含む薬学的形態。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効成分としてパルトリシン（ｐａｒｔｒｉｃｉｎ）誘導体を含む、新規の注射可能な薬学的処方物に関する。特に、新規の薬学的処方物は、水中脂質および／またはリン脂質エマルションから作製した可溶／分散溶媒中に、遊離塩基または薬学的に許容可能な水溶性の塩の形態で少なくとも１つのパルトリシンの誘導体を包囲する。
【０００２】
特許出願ＥＰ−Ａ−０４３４９４３号（米国特許第５，２９６，５９７号と同等）およびＥＰ−Ａ−０４８９３０８号（米国特許第５，２９８，４９５号と同等）では、パルトリシンＡおよび／またはＢ（以後「パルトリシン」）のいくつかの誘導体を記載しており、ここでは、マクロライド環のＣ−１８位のカルボキシルがエステルまたは中性アミドまたは側鎖に塩基性窒素基を含むアミドの形態であり、マイコサミンの第一級アミノ基が任意に酸のカルボキシルとアミド結合を形成して鎖中に塩基性の窒素基を多数含み得る。
【０００３】
上記書類はまた、薬理学的および薬学的見地から許容可能な、それらの酸との塩の調製を記載しており、このような塩が高い水溶性を示すことが報告されている。
【０００４】
上記の欧州特許出願に記載のパルトリシン誘導体はまた、パルトリシン誘導体に感受性を示すいくつかの病状に対する治療用の薬物としてヒトおよび動物への臨床治療で使用し得ることが既に確認されている。特に、注射可能な処方物は、このような誘導体を含めて調製することができ、パルトリシン誘導体の水溶性に由来する利点が証明されている。これらの処方物は、例えば、抗酸化剤としてのアスコルビン酸および賦形剤としてのラクトースの添加による有効成分としてのパルトリシンの誘導体（例えば、Ｎ−ジメチルアミノアセチル−パルトリシンＡ  ２−ジメチルアミノ−エチルアミド二アスコルビン酸−コード名：ＳＰＡ−Ｓ−８４３）を使用することができる。凍結乾燥生成物は、通常、使用時に５％グルコース溶液中に溶解し、緩徐な静脈内注射によって投与される。
【０００５】
この処方物が、臨床治療で具体的に利用することができるとしても、パルトリシン誘導体のこのような水溶性処方物が、特に反復投与および毎日頻繁に投与される場合、注射部位での相当な痛み、組織の炎症、浮腫、および血管上皮の肥厚を伴う局所性の血管損傷を起こし、最終的に血栓の形成および明らかな血栓静脈炎を発症することがわかった。
【０００６】
驚いたことに、本発明で、パルトリシン誘導体の周知の処方物の静脈内注射によって引き起こされる血管系に関与するこれらの副作用を、パルトリシン誘導体を水中脂質および／またはリン脂質エマルション中に包囲した新規の処方物の使用により著しく制限するか回避することができることがわかった。
【０００７】
本発明の目的の１つは、水中脂質および／またはリン脂質エマルションから作製された可溶／分散溶媒中に、薬学的および薬理学的視点から許容可能である酸と共に遊離塩基または水溶性の薬学的に許容可能な塩の形態の少なくとも１つのパルトリシン誘導体を包囲し、その結果得られたエマルションが等浸透性である注射可能な薬学的処方物である。
【０００８】
本発明では、表現「パルトリシン誘導体」は、特許出願ＥＰ−Ａ−０４３４９４３号、ＥＰ−Ａ−０４８９３０８号、ＧＢ−Ａ−１３５９４７３号（米国特許第３，７８０，１７３号と同等）、およびＧＢ−Ａ−１０４６７７４号（米国特許第３，９６１，０４７号と同等）に記載のパルトリシンの誘導体を示す。特に、好ましい処方物は、パルトリシン誘導体がエステルまたは中性アミドまたは側鎖に塩基性窒素基を含むアミドの形態でマクロライド環のＣ１８位にカルボキシルを与えるパルトリシンＡおよび／またはパルトリシンＢの誘導体であり、その誘導体がアミドの形態のマイコサミンの第一級アミノ基上で側鎖に塩基性窒素基を含む酸と、さらに置換されている処方物である。本発明の処方物として特に好ましいパルトリシン誘導体は、Ｎ−ジメチルアミノアセチル−パルトリシンＡ  ２−ジメチルアミノ−エチルアミドである。本発明の処方物が遊離塩形態のパルトリシン誘導体を包囲する場合、有効成分の可溶化において起こり得る任意の問題を回避するために、脂質エマルションへの誘導体の封入前に界面活性剤および／または共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することが好ましい。あるいは、この問題は、粒子の超音波処理、系の温度の上昇（例えば、室温から４０〜５０℃）によって回避することができる。
【０００９】
パルトリシン誘導体の薬学的に許容可能な塩を包囲した本発明の処方物の場合、これらの塩は、少なくとも１つ、好ましくは２つの酸等価物（アスコルビン酸またはアスパラギン酸が好ましい）と共に形成されることが好ましい。本発明の処方物用に好ましい塩は、Ｎ−ジメチルアミノアセチル−パルトリシンＡ  ２−ジメチルアミノ−エチルアミド二アスコルビン酸自体またはその遊離塩基である。
【００１０】
本発明の処方物は、薬学的有効量のパルトリシン誘導体を含む。投与すべき単位あたりのパルミシン誘導体の用量は、伝統的な処方物の用量と本質的に同量のままである。特に、用量は、１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。
【００１１】
本発明の処方物中に包囲されるパルトリシン誘導体は、肺塞栓症の危険性を回避するために、好ましくは、溶液、ミセル偽溶液、カプセル化封入化合物、サブミクロン化粒子（そのサイズは５μｍ未満、より好ましくは３μｍ以下）の懸濁液の形態である。滅菌後（濾過減菌または他の適切な方法による）、パルトリシン誘導体を、脂質エマルションに直接添加することができ、あるいは、好ましくは、長期安定性を改良するために、好ましくは、適切な処理後（例えば、凍結乾燥）の乾燥状態で保存して、非経口注射、特に血管内経路、好ましくは静脈内経路による治療での使用の直前に脂質エマルションに添加することができる。
【００１２】
本発明の処方物では、可溶／分散溶媒は、脂質エマルション、好ましくは、小滴、小胞、ナノ粒子（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）などの形態で脂質および／またはリン脂質を含む水中油エマルションである。
【００１３】
本発明の処方物で使用した脂質および／またはリン脂質は、異なる供給源（すなわち、動物および／または植物および／または合成および／または半合成（水素付加油脂など）由来）由来であり得る。
【００１４】
好ましくは、脂質は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド（特に、トリグリセリド）の群から得られる。植物由来の場合、オリーブ（例えば、トリオレイン）またはダイズ、動物由来の場合、好ましくは魚油である。
【００１５】
植物由来の場合、リン脂質、特に、ホスファチジルコリンは、典型的には、ダイズレシチンであり、動物由来の場合、好ましくは、卵黄レシチンから選択される。
【００１６】
本発明の処方物用に好ましい他のリン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールの群から選択される。
【００１７】
水素付加脂質および／またはリン脂質も、本発明で使用し得る。
【００１８】
リン脂質のみを使用する場合、それらは、任意にステロールを含む多重層または単層、大きなまたは小さな小胞の形態であり得る。他の場合、脂質および／またはリン脂質は、パルトリシン誘導体をカプセル化することができる脂質ナノ粒子の形態で存在する。
【００１９】
本発明の処方物中に最終的に存在する脂質濃度は、１％〜２５％の間で変化し、通常、１０〜２０％であり、一方、最終的に存在するリン脂質濃度は、０．０５％〜５％の間で変化し得る。
【００２０】
本発明の処方物はまた、賦形剤および／または薬学的に許容可能なアジュバント（処方物において注射用として一般に使用されるものおよび当業者の文献に従うもの）を包囲し得る。それらは、例えば、糖類（好ましくは、ラクトース、グルコース、サッカロース、マルトース）、抗酸化剤（好ましくは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ビタミンＥ）、防腐剤（好ましくは、アルキルパラベン、ベンジルアルコール）、イオン性または非イオン性界面活性剤（好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（特に、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリソルベート、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（ＬＥあるいはその他））、酸性、中性、または塩基性緩衝液（好ましくは、一塩基リン酸または二塩基リン酸）、共溶媒、安定剤、多価アルコール（すなわち、グリセロール、マンニトール、およびキシリトールなど）、ステロール（コレステロールなど）から選択される。
【００２１】
さらに、本発明の処方物は、パルトリシン誘導体が、最終的な任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む脂質および／またはリン脂質エマルション中に既に挿入された薬学的形態、および最終的な任意の賦形剤および／またはアジュバントと共に脂質および／またはリン脂質エマルションと分けてパルトリシンを最終的な任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む無水形態（例えば、凍結乾燥形態）で保存し、治療投与の前に即座に挿入するような薬学的形態の両方の形態で実施することができる。
【００２２】
本発明の処方物は、パトリシン誘導体の作用に感受性を有する病状（例えば、ＥＰ−Ａ−０４３４９４３号、ＥＰ−Ａ−０４８９３０８号、ＧＢ−Ａ−１３５９４７３号、およびＧＢ−Ａ−１０４６７７４号など）およびいくつかの他の病状への臨床治療用の薬剤を調製するのに有用である。
【００２３】
４つのａ／ｍ文献のテキストが、特に、パルトリシン誘導体、その調製、およびその使用について本明細書中で参照として援用される。
【００２４】
上記の全ての生成物（脂質、リン脂質、賦形剤など）は、市販されており、注射用に特別に精製、分画、および公表されなければならない（非発熱性）。
【００２５】
最終組成物は、等浸透性エマルションに誘導させなければならない。
【００２６】
エマルションの工業生産は、例えば、当業者に周知のコロイドミル、二段圧力ホモジナイザー（ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）、超音波発生装置などの特別な装置を使用する必要がある。当業者に周知のように、懸濁液中の粒子のサイズ調節（サブミクロンの大きさ、または３〜５μｍを超えない任意のサイズ）、分布間隔および均質度（ｈｏｍｏｇｅｎｉｔｙ）、ならびにエマルション自体の安定性に特に注意する。
【００２７】
本発明の更なる項目は、本発明の処方物の調製法にあり、それには、滅菌（好ましくは、溶液、ミセル偽溶液、カプセル化化合物、またはパルトリシン誘導体のサブミクロン化粒子の懸濁液の濾過滅菌）、およびその後の脂質および／またはリン脂質エマルション中への封入が含まれる。
【００２８】
さらに、滅菌後またはパルトリシン誘導体の脂質および／またはリン脂質エマルション、溶液、偽溶液または懸濁液中への封入前に、好ましくは、凍結乾燥によって誘導体を乾燥することが好ましい。
【００２９】
パルトリシン誘導体が遊離塩基形態である場合、本発明の手順はまた、脂質および／またはリン脂質エマルションに誘導体を封入する前のパルトリシン誘導体への界面活性剤および／または共溶媒の添加、または粒子の超高波処理、または系の温度の上昇（すなわち、パッシングによる４０℃〜５０℃に加熱）を含む。
【００３０】
脂質エマルションへの薬物の組み込みにより、溶液および固体の形態でパルトリシン誘導体が存在する。後者（固体、例えば、凍結乾燥物質）の場合、最初に滅菌水に溶解または懸濁させ、その溶液をエマルションに添加することができるが、その一部を直接溶解させるほうがなお良い。最終調製物は無菌状態である。
【００３１】
本発明の注射可能な処方物の最終体積は、当業者に周知のように、一般に、ボーラス投与では５ｍｌ〜１０ｍｌ、緩徐な投与（１〜５時間を越える点滴）では１００ｍｌ、２５０ｍｌ、５００ｍｌで変化する。
【００３２】
既に記載のように、グルコース溶液（５％グルコース溶液）または生理学的溶液（０．９％塩化ナトリウム溶液）で得られた処方物としてのより伝統的な処方物を用いた場合に一般的に起こる副作用に対して本発明の処方物は、血管内経路で使用した場合、思いもかけず、局所的炎症を起こす副作用は減少し、さらに消滅し得る。さらに、本発明の処方物は、例えば、パルトリシンのより親油性（疎水性）の誘導体の組込みが可能である。特に、水中油エマルションの内部の油相に遊離塩基形態を含む場合、長期にわたって誘導体を放出させることができ、細網内皮系細胞およびその細胞に富む組織への特定の向性を有し、血液レベルが相対的に減少し、その毒性が大きく変化する。その逆の場合も、水溶性の塩を含むより親水性の誘導体は、特に、酸性ｐＨの溶媒中で維持される場合、上記の水中油エマルションの外側の水相にとどまり、本質的に変化しない体液中で分散状態を維持する。
【００３３】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００３４】
実施例１
アンプルＡ−有効成分
ＳＰＡ−Ｓ−８４３                                ５０ｍｇ
アスコルビン酸                                    ４．５ｍｇ
ラクトース                                        ２５０ｍｇ
注射用の二重蒸留水（滅菌、非発熱性）（十分量）      ５ｍｌ
アンプルＢ−希釈剤
ダイズ脂質                                        １０００ｍｇ
卵黄リン脂質                                      １２０ｍｇ
グリセロール                                      ２２５ｍｇ
注射用の二重蒸留水                                １０ｍｌ
アンプルＡの溶液を凍結乾燥し、固体残渣を使用前にアンプルＢの希釈剤で再溶解する。得られた混合物を、ボーラス用量でゆっくり静脈内注射する。
【００３５】
実施例２
アンプルＡ−有効成分
ＳＰＡ−Ｓ−８４３                                ５０ｍｇ
アスコルビン酸                                    ４．５ｍｇ
ラクトース                                        ２５０ｍｇ
アンプルＢ−希釈剤（実施例１を参照のこと）
使用前に、アンプルＡの滅菌粉末混合物をアンプルＢの希釈剤で溶解し、混合物を、ボーラス用量でゆっくり静脈内注射する。
【００３６】
実施例３
アンプルＡ−有効成分（実施例２を参照のこと）
バイアルＢ−希釈剤
ダイズ脂質                                        １０ｇ
卵黄リン脂質                                      １．２ｇ
グリセロール                                      ２．２５ｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                      １００ｍｌ
アンプルＡの滅菌粉末の混合物を、バイアルＢの希釈剤の一部（５ｍｌ〜１０ｍｌ）で希釈する。次いで、滅菌条件下で混合物をバイアルＢに移し、必要ならば滅菌リン酸緩衝液で約ｐＨ７．５に補正し、１時間以上かけて緩徐に静脈内注射する。
【００３７】
実施例４
アンプルＡ−有効成分（実施例２を参照のこと）
バイアルＢ−希釈剤
ダイズ脂質                                        ５０ｇ
卵黄リン脂質                                      ６ｇ
グリセロール                                      １１．２５ｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                      ５００ｍｌ
実施例３と同一の手順を行い、最後に、得られた混合物を３時間以上かけて緩徐に静脈内注射する。
【００３８】
実施例５
アンプルＡ−有効成分（実施例２を参照のこと）
アンプルＢ−希釈剤
卵黄リン脂質                                      ５０ｍｇ
グルコース                                      ５００ｍｇ
ベンジルアルコール                                ５０ｍｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                      １０ｍｌ
使用時にアンプルＡの滅菌粉末の混合物を、アンプルＢの希釈剤で希釈する。混合物を、ボーラス用量でゆっくり静脈内注射する。
【００３９】
実施例６
アンプルＡ−有効成分
ＳＰＡ−Ｓ−８４３                                ５０ｍｇ
ラクトース                                        ５０ｍｇ
マンニトール                                      １００ｍｇ
バイアルＢ−希釈剤
卵黄リン脂質                                      ７５ｍｇ
グルコース                                        １２．５ｍｇ
グリセロール                                      ５．６ｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                      ５００ｍｌ
使用前に、アンプルＡの成分をバイアルＢの希釈剤で溶解し、得られた混合物を、ゆっくり静脈内注射する。
【００４０】
実施例７
アンプルＡ−有効成分
ＳＰＡ−Ｓ−８４３                                ２５ｍｇ
デオキシコール酸ナトリウム                        ２０ｍｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ８．５／９になるまでの量）
注射用の二重蒸留水（十分量）                      ５ｍｌ
バイアルＢ−希釈剤
ダイズ脂質                                        １０ｇ
卵黄リン脂質                                      １．２ｇ
グリセロール                                      ２．２５ｇ
ベンジルアルコール                                ０．５ｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                        １００ｍｌ
遊離塩基として有効成分を含むアンプルＡの乳白色の溶液をバイアルＢに添加し、得られた混合物を、ゆっくり静脈内注射する。
【００４１】
実施例８
アンプルＡ−有効成分（実施例２を参照のこと）
バイアルＢ−希釈剤
トリオレイン                                      １０ｇ
ダイズリン脂質（ダイズレシチン）                  １ｇ
キシリトール                                      ３ｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                      １００ｍｇ
アンプルＡの成分をバイアルＢの希釈剤で処理し、実施例３に記載のようにゆっくりと静脈内注射によって投与する。
【００４２】
実施例９
アンプルＡ−有効成分
ＳＰＡ−Ａ−８４３                                ５０ｍｇ
デオキシコール酸ナトリウム                        ４０ｍｇ
バイアルＢ−希釈剤
ダイズ脂質（ダイズ油）                            １０ｇ
ダイズリン脂質（ダイズレシチン）                  １．２ｇ
グリセロール                                      ２．２５ｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                      １００ｍｌ
アンプルＡの成分をバイアルＢの希釈剤で処理し、実施例３に記載のように投与する。
【００４３】
実施例１０
アンプルＡ−有効成分
ＳＰＡ−Ａ−８４３                                １０ｍｇ
バイアルＢ−希釈剤
ジステアロイルホスファチジルコリン                ２５ｍｇ
グルコース                                        １２．５ｇ
デオキシコール酸ナトリウム                        １０ｍｇ
ベンジルアルコール                                １．２５ｇ
注射用の二重蒸留水（十分量）                      ２５０ｍｌ
アンプルＡの成分をバイアルＢの希釈剤で処理し、得られた混合物をゆっくりと静脈内注射する。
【００４４】
実施例１１
ＳＰＡ−Ｓ−８４３                                ５０ｍｇ
アスコルビン酸                                    ９．０ｍｇ
ラクトース                                        ２５０ｍｇ
ダイズ脂質                                        １０００ｍｇ
卵黄リン脂質                                      １２０ｍｇ
グリセロール                                      ２２５ｍｇ
注射用の二重蒸留水                                １０ｍｌ
混合物（ｐＨ５．５）を、ボーラス用量でゆっくり静脈内経路で注射する。
【００４５】
実施例１２
実施例３で報告された、実施例３と同一の手順で得た組成物を有する１００ｍｌの脂質エマルション（バイアルＢ）中の有効成分（アンプルＡ−５０ｍｇのＳＰＡ−Ｓ−８４３）の注射可能な調製物を、１００ｍｌの５％グルコース標準溶液中の前記と同様の別のアンプルＡの内容物を溶解することによって得た処方物での局所的耐性と比較した。両処方物（脂質およびグルコース）は、０．５ｍｇのＳＰＡ−Ｓ−８４３／ｍｌを含んでいた。
【００４６】
体重が２．８±０．２ｋｇの５匹の成体の雄のニュージランドアルビノウサギにおいて、左耳および右耳それぞれの静脈周辺に全量で２ｍｌ（１ｍｇのＳＰＡ−Ｓ−８４３）の脂質およびグルコース溶液を毎日１２０秒にわたり静脈内注射する試験を行った。この処理を、３日以上繰り返した。
【００４７】
各注射の２４時間後で、且つ次の試験を行う前に、薬物投与によって生じた局所的損傷について注射部位をチェックした。損傷を、以下の任意のポイント評価基準によって評価した：０＝損傷無し、１＝軽い炎症、２＝血流の増加／炎症、３＝炎症／壊死（０〜２ｍｍ）、４＝壊死（３〜５ｍｍ）。
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２つの処理の左耳および右耳における効果の間には顕著な差が認められた。脂質処方物で処理した左耳は、実質的に損傷がなく、注射部位に軽い炎症のみが認められたが、これは、本質的に注射針による機械的な作用のためである。グルコース処方物で処理した右耳には、何匹かの動物には最初の注射から軽い血流の増加が認められた。局所的損傷は、全観察を通して悪化が進行し、広範囲にわたる血栓形成の存在および３日後には壊死の徴候が認められ、治療の続行が不可能になった。
【００４８】
特に感受性が高いウサギの実験モデルに、比較的濃度の高い試験薬物を速く投与したにもかかわらず、パルトリシン誘導体の脂質処方物は、グルコース溶液中の処方物より非常に良好であり、血管内皮の耐性も良好であることが見出された。
【００４９】
実施例１３
実施例１２と同一の脂質処方物を、同一の試験モデルにおいて、ウサギの耳の静脈周辺への投与回数を増加して試験した。２０回の注射後でさえも、局所的損傷は軽く、１〜３回の投与後に認められた損傷と本質的に同一であった。
【００５０】
実施例１４
実施例１２を続行するが、ウサギの耳の中心動脈へ注射を行うことにより、ＳＰＡ−Ｓ−８４３の脂質処方物は、局所反応が実質的に存在せず、標準的な注射処方物と比較して優れていることを確認した。
【００５１】
実施例１５
窒素存在下の９：１（ｍｇ／ｍｌ）の比の塩化メチレン：メタノールの混合物中にＳＰＡ−Ｓ−８４３遊離塩基を溶解し、同量の塩化メチレンのリン脂質溶液（水素付加ホスファチジルコリンおよびジステアロイルホスファチジルコリン）およびおよびメタノール：塩化メチレンのコレステロール溶液を混合して薬物：脂質のモル比を１：５：２：２．５にし、溶媒を減圧下で除去した。
【００５２】
他の試験では、リン脂質は、例えば、卵黄レシチンのみで存在した。
【００５３】
乾燥した薬物−リン脂質フィルムを、標準的なリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中に懸濁して、手で振ってフィルムを脂質の小胞に形成させた。懸濁液を、１時間遠心分離し、ペレットを１：１の比（ｗ／ｗ）でマルトースと共に添加し、凍結乾燥した。注射用に水で再構成した後、１ｍｇ有効成分／ｍｌの比率で、得られた混合物を１時間以上にわたりゆっくり静脈内注射する。
【００５４】
マウス試験での単回用量では、実施例１５で得たＳＰＡ−Ｓ−８４３処方物の静脈内投与での５０％致死量（ＬＤ５０）を、７０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ以上に増加する。
【００５５】
実施例１６
例えば遊離塩基形態の２５ｍｇのＳＰＡ−Ｓ−８４３、２．５ｇのダイズ油および２．５ｇの卵黄レシチンの混合物を撹拌しながら水で処理してエマルションを形成させ、混合物に５ｇのマルトースを撹拌しながら添加し、凍結乾燥形態で保存する。
【００５６】
滅菌蒸留水での再構成後、有効成分は使用直前に２５ｎｍ〜５０ｎｍの平均サイズを有する脂質ナノ粒子（カプセル化粒子）として存在する。次いで、混合物を、静脈内経路で１時間以内の緩徐な注入で注射するために、５％デキストロースで所望の濃度（通常１００ｍｌ）に希釈する。処方物は感染部位への分散が良好であり、細網内皮細胞系にあまり取り込まれない。