(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプタミンと脂肪酸で合成して得られる一般式（１）で示されるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有するトリプタミンのＮ−アシル誘導体を０．５重量％以上含有することを特徴とする抗鬱・抗ストレス組成物。
【化１】
0004842996.tif 000004
【請求項２】
カカオ（Theobroma cacao）のカカオハスクをｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランから選択される有機溶媒で室温もしくは加温還流抽出により得られる一般式（１）で示されるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有するトリプタミンのＮ−アシル誘導体を０．５重量％以上含有することを特徴とする抗鬱・抗ストレス組成物。
【化２】
0004842996.tif 000005
【請求項３】
ギュウシンリ（Annona reticulata）より得られる一般式（１）で示されるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有するトリプタミンのＮ−アシル誘導体を０．５重量％以上含有することを特徴とする抗鬱・抗ストレス組成物。
【化３】
0004842996.tif 000006
【請求項４】
チェリモヤ（Annona cherimola）より得られる一般式（１）で示されるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有するトリプタミンのＮ−アシル誘導体を０．５重量％以上含有することを特徴とする抗鬱・抗ストレス組成物。
【化４】
0004842996.tif 000007
【請求項５】
Ｒが、ＣＨ３（Ｎ−アセチルトリプタミン：ethanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ１７Ｈ３３（Ｎ−オレイルトリプタミン：9-octadecenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ２１Ｈ４３（Ｎ−ベヘノイルトリプタミン：doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ２３Ｈ４７（Ｎ−リグノセロイルトリプタミン：tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の抗鬱・抗ストレス組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリプタミンのＮ−アシル誘導体を含有する抗鬱・抗ストレス作用を有する組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現代社会において、複雑多岐な人間関係や目まぐるしい社会変化の中で現代人は、ストレスの重圧の下で生活することを余儀なくされている。このため、ストレス等が原因であると言われる鬱病は、現代病のひとつとして大きな社会問題にもなっている。神経症や鬱病、精神分裂症等の治療には、精神安定剤や抗鬱剤、抗不安薬等の医薬品が用いられ、その改善に効果が認められている。
【０００３】
抗鬱剤としては、ノルアドレナリン（NA）やセロトニン（5-HT）の再取り込み阻害作用を有するイミプラミン、デシプラミン等が、またモノアミン酸化酵素阻害作用を有するトラニルシプロミン等がありその治療に用いられている。いずれも神経末端やシナプス間隙の部位におけるモノアミン濃度を上昇させることにより抗鬱効果を発現するものである。
【０００４】
トリプタミンは、5-HTと同様にインドール骨格を有する化合物である。また、神経機能や内分泌機能に対する作用が知られているメラトニンもインドール骨格を有する類似物質であることから、各種トリプタミン誘導体の5-HTレセプターやメラトニンレセプターへの作用を介した種々の生理活性が報告されている。
【０００５】
現在までに血圧降下作用（特許文献１）、メラトニン拮抗作用（特許文献２）、認識障害の予防効果（特許文献３）、偏頭痛、血管性頭痛予防効果（特許文献４、特許文献５）、自発運動抑制効果（特許文献６）、その他種々の中枢神経系疾患の予防効果（特許文献７、特許文献８）が特許出願されている。
【０００６】
また、トリプタミンのＮ−アシル誘導体の中でＮ−アセチルトリプタミン（ethanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）は、メラトニン受容体に対する作用（非特許文献９）が報告されているが、抗鬱及び抗ストレス作用についての報告はみられない。その他のトリプタミンのＮ−アシル誘導体については、その生理活性について何ら明らかにされていない。
【０００７】
【特許文献１】特開昭６０−１０５６７８号公報
【特許文献２】特開平４−１７３７７７号公報
【特許文献３】特表平６−５０１７１３号公報
【特許文献４】特開平７−１７９３４４号公報
【特許文献５】特表平１０−５０１２１２号公報
【特許文献６】特開平１０−７７２２９号公報
【特許文献７】特開昭６１−６９７７４号公報
【特許文献８】特開平７−３０９８６７号公報
【非特許文献１】Br J Pharmacol 111,295-301 (1994), FEBS Letters 412, 79-85 (1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ヒト及び動物の中枢神経に作用する安全性の高い抗鬱・抗ストレス組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するためにマウス強制水泳試験を適用した精神薬理学的研究により、一般式（１）で示されるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、抗鬱及び抗ストレス作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
【化２】
0004842996.tif 000002
【００１１】
また、上記一般式（１）において、Ｒが、ＣＨ３（Ｎ−アセチルトリプタミン：ethanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ１７Ｈ３３（Ｎ−オレイルトリプタミン：9-octadecenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ２１Ｈ４３（Ｎ−ベヘノイルトリプタミン：doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ２３Ｈ４７（Ｎ−リグノセロイルトリプタミン：tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であれば、効果が高く好適である。
【００１２】
さらに、本発明の有効成分であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体に含まれるＮ−パルミトイルトリプタミン（hexadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ステアロイルトリプタミン（octadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−エイコサノイルトリプタミン（eicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン（doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−リグノセロイルトリプタミン（tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ヘキサエイコサノイルトリプタミン（hexaeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−25(Z)−プロパコンタノイルトリプタミン（25(Z)-docosaenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）等は、カカオ（Theobroma cacao）、ギュウシンリ（Annona reticulata）、チェリモヤ（Annona cherimola）の脂質成分として含まれることが知られており（Z Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999), Phytochemistry, 34, 1633-1635 (1993), J Chin Chem Soc, 46, 77-86 (1999)）、カカオ、ギュウシンリ、チェリモヤから得られる脂溶性画分、またはそれら植物体から得られるトリプタミンのＮ−アシル誘導体も本発明の抗鬱・抗ストレス組成物の有効成分として好適である。
【００１３】
さらにまた、本発明の抗鬱及び抗ストレス作用を有する組成物は、上記トリプタミンのＮ−アシル誘導体を有効成分とする組成物である。
【発明の効果】
【００１４】
本出願人によって見出された本発明の有効成分であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、抗鬱及び抗ストレス作用を有すると共に、安全性が高い。また、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、容易に合成することが可能であり、またカカオ（Theobroma cacao）、ギュウシンリ（Annoma reticulata）、チェリモヤ（Annona cherimola）等の天然物を原料とし、その脂質成分から抽出して得ることも可能である。
【００１５】
そのため、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、単独あるいは他の医薬もしくは任意の製剤用担体、希釈剤、被覆剤等と混合し、任意の剤形にして医薬として利用できる。また、トリプタミンのＮ−アシル誘導体を各種の飲食品に配合することにより、抗鬱効果及び抗ストレス作用を有する飲食品を提供することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明者らは、抗鬱及び抗ストレス作用を評価する方法として、試験例１に示した向精神薬のスクリーニング法として１９７７年にPorsoltにより開発されたマウス強制水泳試験を使用して、トリプタミン誘導体の抗鬱及び抗ストレス作用について検討を行った結果、一般式（１）で示されたトリプタミンのＮ−アシル誘導体であり、Ｒが炭素数１〜２９の飽和もしくは不飽和の炭化水素で示される化合物、またはその生理学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、強い抗鬱及び抗ストレス作用を有することを見出した。
【００１７】
トリプタミンのＮ−アシル誘導体の抗鬱及び抗ストレス作用については、本発明によって初めて明らかにされたものである。
【００１８】
また、一般式（１）において、Ｒが、ＣＨ３（Ｎ−アセチルトリプタミン：ethanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ１７Ｈ３３（Ｎ−オレイルトリプタミン：9-octadecenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ２１Ｈ４３（Ｎ−ベヘノイルトリプタミン：doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｃ２３Ｈ４７（Ｎ−リグノセロイルトリプタミン：tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体であれば、効果が高く好適である。
【００１９】
さらに、本発明の有効成分であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体に含まれるＮ−パルミトイルトリプタミン（hexadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ステアロイルトリプタミン（octadecanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−エイコサノイルトリプタミン（eicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン（doeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−リグノセロイルトリプタミン（tetraeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−ヘキサエイコサノイルトリプタミン（hexaeicosanoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）、Ｎ−25(Z)−プロパコンタノイルトリプタミン（25(Z)-docosaenoic acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）等は、カカオ（Theobroma cacao）、ギュウシンリ（Annona reticulata）、チェリモヤ（Annona cherimola）の脂質成分として含まれることが知られており（Z Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999), Phytochemistry , 34, 1633-1635 (1993), J Chin Chem Soc, 46, 77-86 (1999)）、カカオ、ギュウシンリ、チェリモヤから得られる脂溶性画分またはそれら植物体から得られるトリプタミンのＮ−アシル誘導体も本発明の抗鬱・抗ストレス組成物として好適に使用することができる。
【００２０】
カカオ（Theobroma cacao）は、アオギリ科植物の小高木であり、その種子はカカオ豆といわれ、チョコレート、ココアの主要な原料となるものである。一般的にカカオ中のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、カカオ豆の皮の部分であるカカオハスク（カカオシェル）に含まれており、通常食用に用いられる胚乳（ニブ）の部分には含まれないと考えられるところから、カカオハスクから抽出することが好ましい。ギュウシンリ（Annona reticulata）は、バンレイシ科の植物であり、そのトリプタミンのＮ−アシル誘導体は種子から得られているので種子から抽出すること、また、チェリモヤ（Annona cherimola）は、同じくバンレイシ科の植物であり、そのトリプタミンのＮ−アシル誘導体は幹から得られているので幹から抽出することがそれぞれ好ましい。
【００２１】
カカオ、ギュウシンリ、チェリモヤの脂溶性画分を得る方法としては、例えば、それぞれの原料を粉砕した後、ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール等の脂溶性成分を抽出可能な溶媒もしくはその混合液で、室温もしくは加温還流抽出を行い、抽出液を濃縮乾固することにより得ることができる。
【００２２】
このように、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体は、トリプタミンと脂肪酸を用いた化学的合成、酵素反応、微生物変換等で造られたもの、また上記植物体等の天然物を原料として抽出したものも適宜使用することができる。
【００２３】
また、本発明のトリプタミンのＮ−アシル誘導体の安全性については、トリプタミン及び各種脂肪酸は天然に広く存在するものであること、さらにトリプタミンのＮ−アシル誘導体は上記したようにカカオやギュウシンリ等食用となる天然物に含まれていることから、その安全性は非常に高いと考えられる。
【００２４】
本発明の抗鬱・抗ストレス組成物は、トリプタミンのＮ−アシル誘導体を有効成分とすることを特徴とするものであるので、単独あるいは他の医薬もしくは任意の製剤用担体、希釈剤、被覆剤等と混合し、任意の剤形にして利用することができる。その投与方法としては、経口、非経口、直腸経由または他の任意の投与経路で使用することができる。経口投与する場合には、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、経口用液体製剤等を例示することができ、非経口投与する場合には、注射剤、吸入剤等を、また直腸投与する場合には、座剤、直腸用カプセル等を例示することができる。
【００２５】
本発明の抗鬱・抗ストレス組成物の主要成分であるトリプタミンのＮ−アシル誘導体の有効量については、年齢、体重、投与方法、投与期間、また必要な治療によって変化し一概には規定することは困難であるが、ヒト（成人７０ｋｇ）に対しては１日あたりの投与量が好ましくは５ｍｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ〜１ｇである。
【００２６】
次に、本発明の上記トリプタミンのＮ−アシル誘導体は上記したように安全性が高いので、これを各種の飲食品に配合することにより、抗鬱及び抗ストレス作用を有する組成物を提供することができる。例えば、組成物としては、チューインガム、チョコレート、スナック、ビスケット等の菓子、ジュース、清涼飲料、果実飲料、乳酸飲料、牛乳、茶、コーヒー、ココア等の飲料、アイスクリーム、シャーベット、氷菓等の冷菓、ヨーグルト、その他の食品を挙げることができる。
【実施例】
【００２７】
以下に、実施例として合成方法、天然物からの抽出精製例、試験例、医薬品及び飲食品の各例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
〔実施例１〕
トリプタミンのＮ−アシル誘導体の合成方法
各種トリプタミンのＮ−アシル誘導体は、トリプタミンと各種脂肪酸の塩化物を縮合させることにより容易に合成することが可能である。また脂肪酸の種類を替えることにより任意のトリプタミンのＮ−アシル誘導体を合成することができる。具体例としてＮ−リグノセロイルトリプタミン（tetraeicosanoic
acid [2-(1H-indol-3-yl) ethyl] amide）の合成方法を以下に示した。トリプタミンの塩酸塩（２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）、塩化リグノセリン酸（２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのクロロホルム中で２時間室温で反応させた。反応液に水１０ｍｌ、クロロホルム１０ｍｌを加え抽出を行い、クロロホルム層を飽和食塩水で３回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで水分を除いた。クロロホルム層を減圧濃縮し、析出物をアセトンで再結晶することによりＮ−リグノセロイルトリプタミンを得た（収率７５％）。以下にＮ−リグノセロイルトリプタミンの融点及び1H-NMRデータを示した。
融点：１２０℃
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.05 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J=7.6Hz), 7.38 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21 (1H, t, J=7.6Hz), 7.13 (1H, t, J=7.6Hz), 7.04 (1H, d, J=1.8Hz), 5.47 (1H, brs), 3.62 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=6.4Hz), 2.09 (2H, t, J=7.6), 1.56 (2H, m), 1.26 (42H, brs), 0.88 (3H, t, J=6.6Hz)
【００２９】
〔実施例２〕
トリプタミンのＮ−アシル誘導体の天然物からの抽出精製例
粉砕したカカオ豆の皮（カカオハスク）１００ｇをジエチルエーテルで２時間ソックスレー抽出を行った。抽出液を濃縮、乾燥後シリカゲルカラムに負荷し、ベンゼン／ジエチルエーテル（６：４ｖ／ｖ）でトリアシルグリセライド類を除去した。次にジエチルエーテル４００ｍｌで溶出させ、溶出液を濃縮後、ＨＰＬＣによる精製を行った。ＯＤＳシリカゲルカラムを用い、アセトニトリル／ＴＨＦ／水（９０：７：３ｖ／ｖ）で溶出させ、蛍光検出器（励起波長２８１ｎｍ、測定波長３３０ｎｍ）でモニターしながら、検出されるピークを分取した。各フラクションを濃縮し、適宜再結晶等を行うことによりトリプタミンのＮ−アシル誘導体を得た（カカオハスクからはＮ−リグノセロイルトリプタミン、Ｎ−ベヘノイルトリプタミンが主要成分として得られる）。これらの抽出精製方法の詳細についてはZ Levensm Unters Forsch A, 208, 39-46 (1999)に記述されている。
【００３０】
〔試験例１〕
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
本発明の抗鬱及び抗ストレス作用を評価する方法として、向精神薬のスクリーニング法として１９７７年にPorsoltにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
【００３１】
本試験において適用された具体的な操作を以下に示す。２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させた。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻した。翌日マウスに被検物質を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定した。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定した。評価は、被験物質を投与していないコントロールの無動状態持続時間を１００とし、これに対する相対無動状態持続時間を指標とした。この値につき有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定した。すなわち、この評価方法においては、相対無動状態持続時間の値が小さいほど抗鬱、抗ストレス作用が高いということになる。実験には雄のｄｄYマウスを使用し、１群６匹とした。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行った。
【００３２】
以下に本発明品であるＮ−アセチルトリプタミン、Ｎ−オレイルトリプタミン、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン、Ｎ−リグノセロイルトリプタミン及びカカオハスクの脂溶性画分としてエーテル抽出物を被験物質とし、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いて行った試験の結果を表１として示す。
【００３３】
【表１】
0004842996.tif 000003
【００３４】
この結果、Ｎ−アセチルトリプタミン、Ｎ−オレイルトリプタミン、Ｎ−ベヘノイルトリプタミン、Ｎ−リグノセロイルトリプタミンについてはいずれもコントロール群と比較して無動時間短縮効果がみられた。特にＮ−アセチルトリプタミン、Ｎ−リグノセロイルトリプタミンについては抗鬱剤であるイミプラミンと同程度の無動時間短縮効果が認められた。
【００３５】
〔実施例３〕
〈散剤〉
乳糖                                ６０部
馬鈴薯でんぷん                      ３０部
Ｎ−リグノセロイルトリプタミン      １０部
【００３６】
〔実施例４〕
〈錠剤〉
Ｄ−マンニトール                    ４０部
乳糖                                ３５部
結晶セルロース                      １０部
Ｎ−アセチルトリプタミン            １０部
ヒドロキシプロピルセルロース          ５部
【００３７】
〔実施例５〕
〈チョコレート〉
粉糖                            ４１．８部
カカオビター                        ２０部
全脂粉乳                            ２０部
カカオバター                        １７部
Ｎ−オレイルトリプタミン              １部
香料                              ０．２部
【００３８】
〔実施例６〕
〈キャンディ〉
グラニュー糖                        ５０部
水飴                                ３３部
クエン酸                              ２部
Ｎ−リグノセロイルトリプタミン    ０．５部
香料                              ０．２部
水                              １４．３部
【００３９】
〔実施例７〕
〈チューインガム〉
粉糖                                ５４部
ガムベース                          ２０部
水飴                            １４．５部
ブドウ糖                            １０部
香料                                  １部
Ｎ−ベヘノイルトリプタミン        ０．５部