(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロアントシアニジンＡ２、またはプロアントシアニジンＡ２に富んだ抽出物のリン脂質複合体からなる抗アテローム硬化剤。
【請求項２】
リン脂質が、レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンから選択される請求項１に記載の抗アテローム硬化剤。
【請求項３】
リン脂質がホスファチジルコリンである請求項２に記載の抗アテローム硬化剤。
【請求項４】
プロアントシアニジンＡ２とリン脂質との重量比が、２：１から１：２の範囲である請求項１から３のいずれか一項に記載の抗アテローム硬化剤。
【請求項５】
アテローム硬化の予防的または治療的処置のための薬剤を調製するための請求項１から４のいずれか一項に記載の抗アテローム硬化剤の使用。
【請求項６】
薬剤の単一投与量が有効成分５０から５００ｍｇの範囲である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
薬剤が経口によって投与可能である請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
薬剤が、軟性または硬性ゼラチンカプセル剤、あるいは錠剤の形態である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
有効成分として請求項１から４のいずれか一項に記載の抗アテローム硬化剤を含有する、アテローム硬化の予防的または治療的処置のための薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、プロアントシアニジンＡ２、またはプロアントシアニジンＡ２に富んだ抽出物のリン脂質複合体、ならびにアテローム硬化、心筋梗塞、および脳梗塞の予防および治療のための薬剤を調製するためのその使用に関する。
【０００２】
式（Ｉ）のプロアントシアニジンＡ２、すなわち８，１４−メタノ−２Ｈ，１４Ｈ−１−ベンゾピラノ［７，８−ｄ］［１，３］ベンゾジオキソシン−３，５，１１，１３，１５−ペンタオール−２，８−ビス−（３，４−ジヒドロキシフェニル）３，４−ジヒドロ［２Ｒ−２α，３α，８β，１４β，１５Ｒ］が、
【０００３】
【化１】
0004842436.tif 000002
セイヨウトチノキ（Ａｅｓｃｕｌｕｓ  ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ）の種子から単離された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４２９、１９６６）。瘢痕形成剤、細胞保護剤、抗潰瘍剤、静脈強壮剤、血管保護剤、および抗過酸化剤としてのプロアントシアニジンＡ２の治療的使用が、ＥＰ−Ａ−２１０７８５（１９８７年２月４日）に開示されている。
【０００４】
驚くことに、全身的に、好ましくは経口によって投与されたとき、プロアントシアニジンＡ２のリン脂質複合体が、動物およびヒトの両方において、著しい抗アテローム硬化活性を示すことがここに見出された。
【０００５】
本発明の複合体は、レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンなどの天然、または合成リン脂質からなることができる。プロアントシアニジンＡ２とリン脂質の比率は、２：１から１：２の範囲であり、好ましくは約１：１．５ｗ／ｗである。特に好ましい複合体は、ダイズホスファチジルコリンを用いたものである。
【０００６】
本発明の複合体は、リン脂質の溶液を、アセトン、酢酸エチル、エタノールなどの適切な溶媒中のプロアントシアニジンＡ２の溶液と反応させ、次に、減圧下でその反応混合物を濃縮し、粉砕することのできる濃い残渣を得ることによって調製される。
【０００７】
本発明の複合体は、用量依存的に、アテローム硬化性プラークの形成を予防、または低減する。この活性は、脈管レベル、特に大動脈弓、腹側大動脈、頚動脈、および大脳脈管において、ヒトと類似のアテローム硬化性病変を誘発するように高コレステロール血症食を与えたウサギにおいて明示された。前記モデルにおいて、上述のリン脂質複合体は、驚くべき脈管−組織ベネフィットを伴い、未処置の動物に比べてアテロームプラークの数および重症度の両方を低減して、肉眼的、および顕微鏡的な脈管状態を変える。大脳防御の目的で、ウサギ内頚動脈の管腔を外科手術で減じ、飽和脂肪に富んだ高コレステロール血症食を投与する他のアテローム硬化モデルにおいて、頚動脈閉塞の減少、管壁の厚みの縮小、および動物の生存増加が観察された。アテローム硬化症患者は、６ヵ月の処置後、アテロームプラークによる頚動脈閉塞の低減、および超音波ドプラ法によって評価される頚動脈流の向上を示した。
【０００８】
このプロアントシアニジンＡ２のリン脂質複合体は、錠剤、軟性または硬性のゼラチンカプセル剤など経口に適した投与形態で、疾患の重症度に応じて、１日に２〜３回、投与量５０から５００ｍｇの範囲で用いることができる。薬剤配合物の調製は、通常の技法および賦形剤によって行うことができる。
【０００９】
以下の実施例は、さらに詳しく本発明を例示する。
【００１０】
実施例１
ホスファチジルコリンを用いたプロアントシアニジンＡ２複合体の調製
酢酸エチル５リットル中のホスファチジルコリン１５７７ｇの溶液を、７０℃に保ち、アセトン５リットル中のプロアントシアニジンＡ２、１ｋｇの溶液に添加した。
【００１１】
その混合物を攪拌しながら還流し、減圧下で蒸発乾固した。残渣を減圧下、５０℃で２４時間乾燥し、その後、所望の粒度に粉砕した。
【００１２】
実施例２
３２匹のニュージーランドウサギを、それぞれ８匹ずつ４群に分け、以下の処置を行った。
【００１３】
１群）対照、標準食
２群）高コレステロール血症食（コレステロール０．２％ｗ／ｗ）
３群）高コレステロール血症食＋プロアントシアニジンＡ２抽出物のリン脂質複合体（コレステロール０．２％＋実施例１の複合体２％ｗ／ｗ）
４群）高コレステロール血症食＋プロアントシアニジンＡ２抽出物（コレステロール０．２％＋実施例１の複合体２％ｗ／ｗに存在するのと等量のプロアントシアニジンＡ２）
８週の処置の間、コレステロール、ＬＤＬ／ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、およびトリグリセリドのレベルを測定し、８週の処置後、動物を屠殺した。
【００１４】
胸大動脈、および腹大動脈におけるアテローム硬化病変の数、大きさ、および分布を評価した。
【００１５】
大動脈細片を固定し、スダンＩＶで染色して、病変を視覚化し、ガスクロマトグラフィによって、脈管コレステロール、および酸化コレステロール含量を評価した。
【００１６】
以下の表に述べた結果は、プロアントシアニジンＡ２のリン脂質複合体を用いた処置が、高コレステロール血症食によって誘発されたアテローム硬化病変を、統計的に有意に低減することを証明している。
【００１７】
表
処置    病変の領域パーセント
１群    ０．５％
２群    ３４％
３群    ７．５％*
４群    ３０％
*２群に比較してｐ＜０．０１
実施例３
プロアントシアニジンＡ２のリン脂質複合体５００ｍｇ含有のカプセル剤
組成
ダイズホスファチジルコリンとのプロアントシアニジンＡ２複合体  １５０ｍｇ
ラクトース                  ５７ｍｇ
変性デンプン                ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
実施例４
胃抵抗性錠剤
ダイズホスファチジルコリンとのプロアントシアニジンＡ２複合体  ２００ｍｇ
微結晶性セルロース        １１８ｍｇ
沈降シリカ                    ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ４ｍｇ
メタクリル酸アニオンポリマー、およびそのエステル  １２ｍｇ
タルク                        ８ｍｇ
炭酸マグネシウム              ８ｍｇ
トウモロコシデンプン          ５ｍｇ
アラビアゴム              １５９ｍｇ
実施例５
軟性ゼラチンカプセル剤
ダイズホスファチジルコリンとのプロアントシアニジンＡ２複合体  ２１６ｍｇ
ピーナッツ油              ２０９ｍｇ
部分水素化植物油          １００ｍｇ
ダイズレシチン                ５ｍｇ