(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の環置換８−アミノキノリン類似体：
【化１】
0004727233.tif 000016
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５を表し、Ｒ２はＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ｃ−Ｃ５Ｈ９、ｃ−Ｃ６Ｈ１１またはアダマンチルを表し、Ｒ３はＨ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＯｒｎを表す］。
【請求項２】
式１の化合物のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下表：
【表１】
0004727233.tif 000017
に示されるものである、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項３】
式１の化合物が、１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、プラスモジウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）感染に対して有効である、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項４】
式１の化合物が、１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、プラスモジウム・ヨエリ（Plasmodium yoelii）感染に対して有効である、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項５】
式１の化合物のＬＤ５０が４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項６】
式１の化合物のＩＣ５０が３９．０６ｎｇ／ｍｌである、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項７】
前記類似体がメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）毒性を含まないものである、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項８】
前記類似体が、マラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性を有するものである、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項９】
前記類似体がヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効なものである、請求項１に記載の環置換８−アミノキノリン類似体。
【請求項１０】
医薬上有効量の式１の環置換８−アミノキノリン類似体および薬理学上許容される添加剤を含んでなる抗マラリア組成物：
【化２】
0004727233.tif 000018
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５を表し、Ｒ２はＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ｃ−Ｃ５Ｈ９、ｃ−Ｃ６Ｈ１１またはアダマンチルを表し、Ｒ３はＨ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＯｒｎを表す］。
【請求項１１】
医薬上許容される添加剤が、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース、スクロース、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される許容される希釈剤、トラガカントガム、アラビアガム、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプンもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される結合剤、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸塩、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモタピオカデンプン、プリモゲルもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステオロート、タルク、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたは類似の性質の他のいずれかの成分の群から選択される滑沢剤、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される湿潤剤、カオリン、ベントナイトクレーもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される吸収剤、ワックス、パラフィンもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される遅延剤である、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１２】
式１の化合物のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下表：
【表２】
0004727233.tif 000019
に示されるものである環置換８−アミノキノリン類似体を含む、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、マラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性を有するものである、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１４】
前記組成物がヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効なものである、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１５】
式１の化合物のＩＣ５０が３９．０６ｎｇ／ｍｌである、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１６】
式１の環置換８−アミノキノリン類似体が、１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、プラスモジウム・ベルゲイ（P． berghei）感染に対して有効である、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１７】
式１の環置換８−アミノキノリン類似体が、１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、プラスモジウム・ヨエリ（P. yoelii）感染に対して有効である、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１８】
式１の化合物のＬＤ５０が４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項１９】
式１の環置換８−アミノキノリン類似体がメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）毒性を含まないものである、請求項１０に記載の抗マラリア組成物。
【請求項２０】
シロップ剤、錠剤、カプセル剤、散剤または注射剤の形態である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２１】
スキーム１：
【化３】
0004727233.tif 000020
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５を表し、Ｒ２はＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ｃ−Ｃ５Ｈ９、ｃ−Ｃ６Ｈ１１またはアダマンチルを表し、Ｒ３はＨ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＯｒｎを表す］
に従って、式１の環置換８−アミノキノリン類似体、および薬理学上許容される添加剤を製造する方法であって、ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよく、
ａ（スキーム１中のi）．８−ニトロキノリンとアルキルカルボン酸とを、非プロトン性溶媒中、硫酸、硝酸銀および過硫酸アンモニウムの存在下、還流温度にて５分〜１時間の範囲の時間反応させて、反応混合物から環置換８−ニトロキノリンを単離する工程、
ｂ（スキーム１中のii）．工程（ａ）で得られた環置換８−ニトロキノリンと触媒および水素とを加圧下で反応させて環置換８−アミノキノリンを得る工程、
ｃ（スキーム１中のiii）．得られた環置換８−アミノキノリンと２−（４−ブロモペンチル）−１，３−イソインドリンジオンおよびトリエチルアミンとを、１００〜１４０℃の範囲の温度で３〜８時間の範囲の時間反応させてイソインドリンジオン誘導体を得る工程、
ｄ（スキーム１中のiv）．工程（ｃ）で得られたイソインドリンジオン誘導体とヒドラジン水和物とをアルコール系溶媒中で反応させて環置換Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−８−キノリンアミンを生成する工程、ならびに
ｅ（スキーム１中のiv）．工程（ｄ）で得られたＮ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−８−キノリンアミンとＮ−保護アミノ酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドとを、クロロアルカン溶媒中、１０〜５０℃の範囲の温度で反応させ、環置換保護アミノ酸キノリン誘導体を単離した後、その分子のアミノ酸部分を脱保護して式１の化合物を得る工程
を含んでなる、方法。
【請求項２２】
前記アルキルカルボン酸が、トリメチル酢酸、イソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、および１−アダマンタンカルボン酸からなる群から選択されるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記８−ニトロキノリンが、６−メトキシ−８−ニトロキノリン、５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン、４−エチル−５−ペントキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン、４−エチル−５−オクトキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン、および４−メチル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリンから選択されるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記還元工程（ｂ）に用いる触媒がラネーニッケルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記還元が、パル（Ｐａｒｒ）水素化装置にて４０〜５０ｐｓｉの範囲の圧力で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルコール系溶媒がエチルアルコールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記クロロアルカン溶媒がジクロロメタンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｅ）における分子のアミノ酸部分のベンジルエステルの脱保護が、水素ガスの存在下、メタノール中、Ｐｄ−Ｃの存在下で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
ｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸の脱保護がメタノール性ＨＣｌの存在下で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
式１のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下表：
【表３】
0004727233.tif 000021
に示されるものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
式１の化合物が、１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、プラスモジウム・ベルゲイ（P. berghei）、プラスモジウム・ヨエリ（P. yoelii）感染に対して有効である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
式１の化合物のＬＤ５０が４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記環置換８−アミノキノリン類似体がメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）毒性を含まないものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
式１の化合物のＩＣ５０が３９．０６ｎｇ／ｍｌである、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明はマラリアの治療および予防における新規な８−アミノキノリン類似体の開発に関し、該化合物はヒトマラリア原虫の血液期ならびに組織期に対して広域の活性を有し、これによりこれらの化合物はマラリアの治癒および予防に極めて魅力的なものとなり、また、理想的な抗マラリア薬としてのこれらの化合物の開発は、単一薬物療法でマラリア感染の抑制ならびに根治的治癒をもたらし得るものと考えられる。
【０００２】
本発明は、抗マラリア薬として有用な環置換８−アミノキノリン類似体およびその製造方法に関する。本発明は特に、マラリアの化学療法に改良された手段を提供すると思われる式１：
【化１】
0004727233.tif 000002
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５を表し、Ｒ２は１〜５個の炭素を含む直鎖アルキル基、分枝アルキル基、および３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表し、Ｒ３は種々の（Ｒ）−および（Ｓ）−アミノ酸またはＬ−非天然アミノ酸を表す］
の２−アルキル−４，５−二置換−６−メトキシプリマキン類似体、およびその薬理学上許容される塩（ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよい）の合成に関する。キノリン環のＣ−２位における独特かつ直接的な誘導体化によって得られるこれらの８−アミノキノリン種の化合物は、宿主の血液、組織、または血液と組織に存在し得る原虫に対してそれらの生物活性を示すことにより、マラリアの治療において既存の化学療法アプローチに改良を与えるものと考えられる。このような広域活性を有するこれら化合物の抗マラリア薬としての開発により、あらゆる種のヒトマラリア感染の抑制ならびに根治的治癒のための単一薬物治療を提供し得る分子が得られるであろう。
【発明の背景】
【０００３】
現在、広域の感染症の発生が多くの国々の衛生管理体制を脅かしている。プラスモジウム(Plasmodium)属に属する原虫によって起こるマラリアは最も重篤な寄生虫病の１つである。世界保健機構（ＷＨＯ）の推計によれば、４０億近い人々が、大半は熱帯／貧困国でマラリアの危険にさらされている。毎年２００万〜３００万人（ほとんどが子供）が１００を超える国でマラリアおよびその関連の合併症で死に至っている。マラリアでの死亡数が最も多いのはアフリカのサハラ砂漠以南であり、ここでは全ての子供の５人に１人がマラリアである。女性は特に妊娠中に罹患しやすい。彼女らはこの病気で死に至ったり、流産、または未熟な低体重児を出産したりする可能性も高い(Kevin, B. J. Drugs, 59, p 719,2000)。インドだけでも、毎年、２５０万〜２８０万のマラリア症例が報告されている。内戦、大規模な人の移動、気候および環境の変動、不十分および悪化している衛生管理体制、増加する殺虫剤耐性および薬剤耐性が全て合わさって、マラリアの再燃をもたらしている。ゆえに、マラリアは依然、熱帯および亜熱帯地方における人間の健康の主要な足かせとなっている。マラリアに対する世界の年間推計コスト（１９９５年）は、労働力の損失に関するものも含め、約２０億ＵＳドルである。しかしながら、マラリアの研究、予防および治療に対する年間推計支出は約８千４百万ＵＳドルであり、この感染症に立ち向かうよりいっそうの努力が必要なことが分かる。
【０００４】
ヒトマラリアを引き起こす原因として同定されている４種の寄生虫は熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(P. vivax)、卵形マラリア原虫(P. ovale)および四日熱マラリア原虫(P. malariae)である。しかしながら、熱帯熱マラリア原虫と卵形マラリア原虫が世界のマラリア症例の９５％以上を占め、熱帯熱マラリア原虫がその罹患率、毒性および薬剤耐性の結果として最も重大な問題を引き起こし、ほとんど全ての死がこの単一の寄生虫種に帰因する。熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされるマラリア感染はアフリカ、サハラ砂漠以南のアフリカおよび東アジア諸国の主要な地方で流行するが、三日熱マラリア原虫は主としてインド亜大陸における原因種である。この疾病は４８時間以内であれば治療可能であり、もし診断および治療が遅れれば、致命的な合併症を引き起こす可能性がある。マラリアは最大の感染性の殺し屋として再浮上し、現在、世界保険機構の最優先熱帯病となっている。
【０００５】
マラリア原虫の生活周期には種々の段階があり、各段階は利用可能な抗マラリア薬に対して程度の異なる感受性を持っている。現在のところ利用できる抗マラリア薬は便宜上、次の２つのカテゴリー、すなわち、マラリア原虫の赤血球無性（血液）期に対してそれらの生物活性を示す血液殺シゾント性抗マラリア薬と、ヒトマラリア原虫の無性赤血球外（組織）期に対してそれらの抗マラリア作用を示す組織殺シゾント性抗マラリア薬に分類される。これら利用可能な抗マラリア薬は総て、感染治療能が衰えており、マラリア感染の治療には不十分となって来ている。熱帯熱マラリア原虫はクロロキンおよびメルフロキンなどの血液殺シゾント薬の大多数に対して耐性を発達させている。他方、プリマキンなどの利用可能な組織殺シゾント薬は血液のシゾントに対して相対的に無効となっている。さらに、プリマキンの毒性のため、ヒトにおいて根治的治癒作用を達成するには、１４日間にわたって分割量を投与する必要がある。これらの問題は、８−アミノキノリンの組織殺シゾント活性を保持しつつ、クロロキンおよびメフロキンのものに匹敵する高い血液殺シゾント活性を有する化合物の開発によって緩和することができよう。これによりマラリア感染の抑制ならびに根治的治癒のための単一薬物治療が可能となる。この研究のための論理的リード化合物はプリマキンであり、次の知見により十分支持される：（１）８−アミノキノリンは再発性マラリアの治療が上手くいくことが分かっている唯一の化合物種であること；（２）プリマキンなどの８−アミノキノリンは合成が容易で、製造にコストがかからないこと；（３）プリマキンなどの８−アミノキノリンは、ヒトマラリアの生活周期の血液期および組織期を含むあらゆる段階に対して活性を示すべく利用できる唯一の薬剤であること；（４）８−アミノキノリンであるプリマキンは、熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性株に対して有効であることが示されていること。
【０００６】
６０年を超える研究努力にもかかわらず、マラリアはなお世界の主要な死亡原因の１つである。マラリアに罹患している人々の大部分は社会／国の貧困層に属し、高価な治療を受けることができない。大多数の薬剤に対する耐性の発達の要因の１つは、患者の服薬量が少ないことであると考えられる。よって、高くつく多剤療法をなくし、単一の薬剤が治療コストの引き下げの助けとなる。このようにコストが引き下げられれば、患者の服薬量の増加につながるであろう。これにより、マラリアの予防、伝播および治療によりよい結果がもたらされるであろう。
【発明の目的】
【０００７】
本発明の主要な目的は、環置換８−アミノキノリン類似体の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明の他の主要な目的は、薬剤感受性および多剤耐性寄生虫に対して優れた抗マラリア活性を示す８−アミノキノリン類似体を提供することである。
【０００９】
本発明のもう１つの目的は、ＬＤ５０値が４００ｍｇ／体重ｋｇを超える環置換８−アミノキノリン類似体を提供することである。
【００１０】
本発明のさらにもう１つの目的は、毒性を低減した８−アミノキノリンのペプチド誘導体を提供することである。
【００１１】
本発明のもう１つの目的は、メトヘモグロビン毒性副作用の低い８−アミノキノリン類似体を提供することである。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、抗マラリア薬として有用な環置換８−アミノキノリン類似体およびそれらの製造方法に関する。具体的には、本発明は、マラリアの化学療法に改良された手段を提供すると思われる式１：
【化２】
0004727233.tif 000003
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５を表し、Ｒ２は１〜５個の炭素を含む直鎖アルキル基、分枝アルキル基、および３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表し、Ｒ３は種々の（Ｒ）−および（Ｓ）−アミノ酸またはＬ−非天然アミノ酸を表す］
の２−アルキル−４，５−二置換−６−メトキシプリマキン類似体、およびその薬理学上許容される塩（ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよい）の合成に関する。キノリン環のＣ−２位における独特かつ直接的な誘導体化によって得られるこれらの８−アミノキノリン種の化合物は、宿主の血液、組織、または血液と組織に存在し得る原虫に対してそれらの生物活性を示すことにより、マラリアの治療において既存の化学療法アプローチに改良を与えるものと考えられる。このような広域活性を有するこれら化合物の抗マラリア薬としての開発により、あらゆる種のヒトマラリア感染の抑制ならびに根治的治癒のための単一薬物治療を提供し得る分子が得られるであろう。
【発明の具体的説明】
【００１３】
よって、本発明は、マラリアの治療および予防における新規な８−アミノキノリン類似体の開発に関し、ヒトマラリア原虫の血液期ならびに組織期に対する広域の活性により、これらの化合物はマラリアの治癒および予防に極めて魅力的なものとなり、また、理想的な抗マラリア薬としてのこれらの化合物の開発は、単一薬物療法によるマラリア感染の抑制ならびに根治的治癒をもたらし得ると考えられる。
【００１４】
よって、式１：
【化３】
0004727233.tif 000004
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５を表し、Ｒ２は１〜５個の炭素を含む直鎖アルキル基、分枝アルキル基、および３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表し、Ｒ３は種々の（Ｒ）−および（Ｓ）−アミノ酸またはＬ−非天然アミノ酸を表す］
の環置換８−アミノキノリン類似体が提供される。
【００１５】
本発明の一つの実施態様によれば、式１の化合物のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下表：
【表１】
0004727233.tif 000005
に示されるものである、上記の環置換８−アミノキノリン類似体が提供される。
【００１６】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物が１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、Plasmodium berghei感染に対して有効である、環置換８−アミノキノリン類似体が提供される。
【００１７】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物が１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、Plasmodium yoelii感染に対して有効である、環置換８−アミノキノリン類似体が提供される。
【００１８】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物のＬＤ５０が４００ｍｇ／体重ｋｇを超える、環置換８−アミノキノリン類似体が提供される。
【００１９】
本発明の他の実施態様によれば、前記類似体がメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）毒性を生じない、環置換８−アミノキノリン類似体が提供される。
【００２０】
本発明の他の実施態様によれば、医薬上有効量の環置換８−アミノキノリン類似体［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し；Ｒ１はＨ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５を表し；Ｒ２は１〜５個の炭素を含む直鎖アルキル基、分枝アルキル基、および３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表し、Ｒ３は種々の（Ｒ）−および（Ｓ）−アミノ酸またはＬ−非天然アミノ酸を表す］および薬理学上許容される添加剤を含んでなる、抗マラリア組成物が提供される。
【００２１】
本発明の他の実施態様によれば、医薬上許容される添加剤は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、微晶質セルロース、スクロース、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される許容される希釈剤；トラガカントガム、アラビアガム、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デンプンもしくは類似の性質の他のいずれかの成分、またはその好適な組合せの群から選択される結合剤；寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸塩、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモタピオカデンプン、プリモゲル(primogel)もしくは類似の性質の他のいずれかの成分単独、またはその好適な組合せの群から選択される賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステオロート(steorote)、タルク、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたは類似の性質の他のいずれかの成分の群から選択される滑沢剤；アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される湿潤剤；カオリン、ベントナイトクレーもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される吸収剤；ワックス、パラフィンもしくは他のいずれかの医薬上許容されるフレーバー、またはその好適な組合せの群から選択される遅延剤である。
【００２２】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が下表：
【表２】
0004727233.tif 000006
に示されるものである環置換８−アミノキノリン類似体を含む抗マラリア組成物が提供される。
【００２３】
本発明の他の実施態様によれば、マラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性有する抗マラリア組成物が提供される。
【００２４】
本発明の他の実施態様によれば、ヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効な抗マラリア組成物が提供される。
【００２５】
本発明の他の実施態様によれば、式１の環置換８−アミノキノリン類似体が１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、P． berghei感染に対して有効である抗マラリア組成物が提供される。
【００２６】
本発明の他の実施態様によれば、式１の環置換８−アミノキノリン類似体が１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、P. yoelii感染に対して有効である抗マラリア組成物が提供される。
【００２７】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物のＬＤ５０が約４００ｍｇ／体重ｋｇである抗マラリア組成物が提供される。
【００２８】
しかしながら、この分子には毒性がないので、マラリア感染の程度に応じて高用量を適用することができる。
【００２９】
本発明の他の実施態様によれば、式１の環置換８−アミノキノリン類似体がメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）毒性を生じない抗マラリア組成物が提供される。
【００３０】
本発明の他の実施態様によれば、シロップ剤／錠剤／カプセル剤／散剤／注射剤の形態である前記組成物が提供される。
【００３１】
よって、本発明によれば、式１：
【化４】
0004727233.tif 000007
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し；Ｒ１はＨ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５を表し；Ｒ２は１〜５個の炭素を含む直鎖アルキル基、分枝アルキル基、および３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表し、かつ、Ｒ３は種々の（Ｒ）−および（Ｓ）−アミノ酸またはＬ−非天然アミノ酸を表す］
の環置換８−アミノキノリン類似体、およびその薬理学上許容される塩の製造方法であって、ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよく、
ａ．８−ニトロキノリンとアルキルカルボン酸とを、非プロトン性溶媒中、硫酸、硝酸銀および過硫酸アンモニウムの存在下、還流温度にて５分〜１時間の範囲の時間反応させて、反応混合物から環置換８−アミノキノリンを単離すること；
ｂ．工程（ａ）で得られた環置換８−アミノキノリンと貴金属触媒および水素とを加圧下で反応させて環置換８−ニトロキノリンを得ること；
ｃ．環置換８−アミノキノリンと２−（４−ブロモペンチル）−１，３−イソインドリンジオンおよびトリエチルアミンとを、１００〜１４０℃の範囲の温度で３〜２１時間の範囲の時間反応させてイソインドリンジオン誘導体を得ること；
ｄ．工程（ｃ）で得られたイソインドリンジオン誘導体とヒドラジン水和物とをアルコール系溶媒中で反応させて環置換Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−８−キノリンアミンを得ること；
ｅ．工程（ｄ）で得られたＮ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−８−キノリンアミンとＮ−保護アミノ酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドとを、クロロアルカン溶媒中、１０〜５０℃の範囲の温度で反応させ、環置換保護アミノ酸キノリン誘導体を単離した後、その分子のアミノ酸部分を脱保護して式１の化合物を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【００３２】
本発明の他の実施態様によれば、前記アルキルカルボン酸は、トリメチル酢酸、イソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、および１−アダマンタンカルボン酸からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の他の実施態様によれば、前記８−ニトロキノリンは、６−メトキシ−８−ニトロキノリン、５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン、４−エチル−５−ペントキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン、４−エチル−５−オクトキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン、および４−メチル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリンから選択される。
【００３４】
本発明の他の実施態様によれば、前記還元工程（ｂ）に用いる触媒はラネーニッケルである。
【００３５】
本発明の他の実施態様によれば、前記還元はＰａｒｒ水素化装置にて４０〜５０ｐｓｉの範囲の圧力で行われる。
【００３６】
本発明の他の実施態様によれば、用いるアルコール系溶媒はエチルアルコールである。
【００３７】
本発明の他の実施態様によれば、前記クロロアルカン溶媒はジクロロメタンから選択される。
【００３８】
本発明の他の実施態様によれば、工程（ｅ）における分子のアミノ酸部分のベンジルエステルの脱保護は、水素ガスの存在下、メタノール中、Ｐｄ−Ｃの存在下で行われる。
【００３９】
本発明の他の実施態様によれば、ｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸の脱保護はメタノール性ＨＣｌの存在下で行われる。
【００４０】
本発明の他の実施態様によれば、式１のＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下表：
【表３】
0004727233.tif 000008
に示されるものである。
【００４１】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物は１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、P. berghei、P. yoelii感染に対して有効である。
【００４２】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物のＬＤ５０は４００〜４５０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００４３】
本発明の他の実施態様によれば、環置換８−アミノキノリン類似体はメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）毒性を生じない。
【００４４】
本発明の他の実施態様によれば、それを必要とする被験体を、医薬上有効な用量の、請求項１で定義した式１の環置換８−アミノキノリン類似体を、医薬上許容される塩、担体または添加剤とともに哺乳類に投与することにより治療するための単一薬物法が提供される。
【００４５】
本発明の他の実施態様によれば、被験体は哺乳類、好ましくはヒトである。
【００４６】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物は１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、P. bergheiおよびP. yoelii感染に対して有効である。
【００４７】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物のＬＤ５０は４００〜４５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。
【００４８】
本発明の他の実施態様によれば、前記組成物はマラリア原虫の血液期、組織期に対して広域の抗マラリア活性を有する。
【００４９】
本発明の他の実施態様によれば、前記組成物はヒトマラリア原虫の耐性株に対して有効である。
【００５０】
利用可能な抗マラリア薬のほとんどはマラリア感染の治療が不能かつ無効である。熱帯熱マラリア原虫による耐性の発達は、血液殺シゾント薬の大多数に対して報告されている。さらに、利用可能な組織殺シゾント薬は、原因予防薬および殺ガメトサイト薬としてヒトで用いるには毒性が高い。
【００５１】
プリマキン、すなわち、Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−８−キノリンアミンは極めて有効な組織殺シゾント薬であり、総ての種のマラリア原虫に対して直接的かつ即効性の殺ガメトサイト作用を有する。この薬剤はまた、ヒト用としては危険な有毒用量の場合のみ、血液殺シゾント活性も有する。その高い毒性特性［特に全般的にグルコース６リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ−６ＰＤ）が欠乏している個体ではメトヘモグロビン血症および溶血］は臨床医が安全に使用するのを著しく阻んでいる。発明者らは、プリマキン誘導体のキノリン環のＣ−２位におけるメトキシ基の置換が例外的な組織および血液殺シゾント活性を有するはるかに優れた類似体をもたらしたという最近の刊行物(LaMontagne, M P., Blumbergs, P., Smith D. C. J. Med. Chem. 32, p 1728, 1989)に注目した。２−置換プリマキン誘導体の合成については３つの先行報告がある［Shetty, R. V., Wetter, W. P., Blanton, C. D. J. Med. Chem. 20, p 1349, 1977、Ｃ−２位における置換が種々のベンジルオキシおよびベンジルチオ基である場合］、［Shetty, R. V., Blanton, C. D. J. Med. Chem.21, p 995, 1978、Ｃ−２位における置換がＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＯＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）３、Ｃｌ、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ＝ＣＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３である場合］および［Carroll, F. I, Berrang, B. D., Linn, C. P. J. Med. Chem. 23, p 581, 1980、Ｃ−２位における置換がＣ２Ｈ５、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒである場合］。しかしながら、これらの化合物で優れた生物活性を示すものはなかった。
【００５２】
本発明によれば、新規な２−アルキル−８−アミノキノリン、５−アルキル−８−アミノキノリンおよび２，５−ジアルキル−８−アミノキノリン誘導体を提供するためのラジカルホモリティックフリーラジカル反応［スキーム１］の利用、および２−アルキル−８−アミノキノリン系に属する類似体の驚くべき強力な広域の抗マラリア活性が開示される。
【００５３】
これらの化合物の合成の根拠は次の通りである：キノリン部分に関して知られている主要な代謝分解経路の１つはＣ−２位における酸化的生物変換を生じ、それを１Ｈ−２−オキソキノリンへと変換する。この経路は、キニーネの主要代謝産物の１つとして２−キニノン（光毒性副作用を示すことが知られている）を同定したMirghaniおよび共同研究者が行った最近の研究により支持されている(Mirghani R. A., Ericsson O., Cook J., Yu P., Gustafsson L. L. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. 2001, 754, 57-64)。さらに、メフロキンおよび関連化合物に付随する高い抗マラリア活性は、キノリン環のＣ−２位におけるトリフルオロメチル基の置換によって誘導されることが知られており、これは不活性かつ光毒性１Ｈ−２−オキソキノリンへの生物変換を妨げる。驚くべきことに、このような代謝経路はプリマキンに関しては知られていないにもかかわらず、プリマキンの２−アルコキシ(LaMontagane, M. P., Blumberg, P., Smith, D. C. J. Med. Chem. 1989, 32, 1728-1732)および２−アルキル(Schmidt, L. H. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 615-652)置換基の導入が治療効果に全体的な向上をもたらした。これらの化合物が提案されている代謝経路を遮断することで効果の向上を示すのかどうかはまだ明らかでない。これらの知見に基づき、発明者らは、プリマキンのキノリン環のＣ−２位における代謝的に安定な、かさばったアルキル基の置換が、それらがキノリン環に関して記載されているＣ−２位代謝経路を受けることができないために、治療効果の向上した類似体をもたらすことができるのではないかとの仮説を立てている。
【００５４】
環置換−８−ニトロキノリンの合成（スキーム１）に必要な８−ニトロキノリンは、適当なニトロアニリンから、初期に報告されている手段に従ったSkraup合成(Jain, R., Jain, S., Gupta, R. C., Anand, N., Dutta, G. P. and Puri, S.K. Ind. J. Chem. 33B, p 251,1994 ; Vangapandu, S., Sachdeva, S., Jain, M, Singh, S., Singh, P. P., Kaul, C. L., Jain, R. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4557-4568)によって合成される。
【化５】
0004727233.tif 000009
【００５５】
本発明者らが環置換バイオイミダゾールに関して報告した手順(Jain, R., Cohen, L. A. King, M. M., El-Kadi, N. Tetrahedron, 53, p2365, 1997, Tetrahedron, 53, p4539,1997)に基づく、溶媒としての１０％Ｈ２ＳＯ４中、過硫酸アンモニウムによるアルキルカルボン酸の、銀上の８−ニトロキノリンにより触媒されるラジカル酸化的脱炭酸は、独特なホモリティックフリーラジカルにより誘導される直接的な環のアルキル化をもたらし、モノおよびジアルキル化８−ニトロキノリンが６０〜６５％の収率で容易に得られる。Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−アルキル−６−メトキシ−８−キノリンアミン誘導体（１，Ｒ３＝Ｈ）、Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−５−アルキル−６−メトキシ−８−キノリンアミン（１，Ｒ３＝Ｈ）およびＮ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２，５−ジアルキル−６−メトキシ−８−キノリンアミン誘導体（１，Ｒ３＝Ｈ）は適当な２−アルキル／５−アルキル／２，５−ジアルキル−６−メトキシ−８−ニトロキノリン誘導体から初期に報告されている手順に従って三段階で合成された(Jain, R., Jain, S., Gupta, R. C., Anand, N., Dutta, G. P. and Puri, S. K. Ind. J. Chem. 33B, p 251, 1994 ; Vangapandu, S., Sachdeva, S., Jain, M, Singh, S., Singh, P. P., Kaul, C. L., Jain, R. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4557-4568)。
【００５６】
プリマキンは薬物動態特性が不十分であることが知られている。さらに、この薬剤の半減期は短く（４〜６時間）、治療指数が低く、毒性が高く、これらが理想的な薬剤としてのその使用の制限因子となっている。これらの制限因子は、この薬剤の適当な化学修飾を含むプロドラッグアプローチにより改良することができる。プロドラッグは、親薬剤分子よりも向上した生物特性を有することもある有効薬剤を放出するために、体内で自然変換または酵素変換が必要な親薬剤分子の薬理学上不活性な誘導体である。実際、プリマキンと小ペプチドとの結合は、プリマキンよりも毒性が低く、半減期が長い化合物の形成をもたらすことが示されている。さらに、本発明者らは、早期に、キノリン環のＣ−８位における側鎖アミノ基へのアミノ酸の結合は毒性を低減して生物活性を増強することが分かるということを実証した(Jain, R., Jain, S., Gupta, R. C., Anand, N., Dutta, G. P. and Puri, S. K. Ind. J. Chem. 33B, p 251, 1994 ; Hofsteenge, J., Capuano, A., Altszuler, R.; Moore, S. J. Med. Chem. 29, p 1765, 1986, Philip, A., Kepler, J. A.,Johnson, B. H., Carroll, F.I. J. Med. Chem. 31, p 870, 1988)。よって、それらの推定プロドラッグとしての環置換プリマキン誘導体の種々のアミノ酸誘導体も合成された。従って、８−アミノキノリン化合物（１，Ｒ３＝Ｈ）を、無水ジクロロメタン中、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下でＺ−またはＢｏｃ−保護アミノ酸と反応させたところ、定量的収量でその保護化合物が得られた。１０％Ｐｄ−Ｃの存在下での触媒的水素化か、またはＢｏｃ基の場合のような酸加水分解のいずれかによる保護基の除去により、定量的収量で、環置換Ｎ１−［４−（６−メトキシ／５−アルコキシ−６−メトキシ／−４−アルキル−８−キノリルアミノ）ペンチル］−２−アミノ−２−置換アセトアミド［１，Ｒ３＝種々の（Ｒ）−および（Ｓ）−アミノ酸、Ｌ−非天然アミノ酸］が得られた。
【００５７】
よって、本発明によれば、式１：
【化６】
0004727233.tif 000010
［式中、ＲはＨ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、３〜７個の炭素原子を含む分枝鎖アルキル基、３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基、フェノキシ、および置換フェノキシ基を表し；Ｒ１はＨ、ＣＨ３およびＣ２Ｈ５を表し；Ｒ２は１〜５個の炭素を含む直鎖アルキル基、分枝アルキル基、および３〜１５個の炭素原子を含むシクロアルキル基を表し、Ｒ３は種々の（Ｒ）−および（Ｓ）−アミノ酸またはＬ−非天然アミノ酸を表す］
の環置換８−アミノキノリン類似体、およびその薬理学上許容される塩の製造方法であって、ここで、塩を形成する酸は本質的に有機であっても無機であってもよく、
ａ．８−ニトロキノリンとアルキルカルボン酸とを、非プロトン性溶媒中、硫酸、硝酸銀および過硫酸アンモニウムの存在下、還流温度にて５分〜１時間の範囲の時間反応させて、反応混合物から環置換８−アミノキノリンを単離すること；
ｂ．工程（ａ）で得られた環置換８−アミノキノリンと貴金属触媒および水素とを加圧下で反応させて環置換８−ニトロキノリンを得ること；
ｃ．環置換８−アミノキノリンと２−（４−ブロモペンチル）−１，３−イソインドリンジオンおよびトリエチルアミンとを、１００〜１４０℃の範囲の温度で３〜８時間の範囲の時間反応させてイソインドリンジオン誘導体を得ること；
ｄ．工程（ｃ）で得られたイソインドリンジオン誘導体とヒドラジン水和物とをアルコール系溶媒中で反応させて環置換Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−８−キノリンアミンを得ること；
ｅ．工程（ｄ）で得られたＮ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−８−キノリンアミンとＮ−保護アミノ酸およびジシクロヘキシルカルボジイミドとを、クロロアルカン溶媒中、１０〜５０℃の範囲の温度で反応させ、環置換保護アミノ酸キノリン誘導体を単離した後、その分子のアミノ酸部分を脱保護して式１の化合物を得ること
を含んでなる方法が提供される。
【００５８】
本発明の一つの実施態様によれば、前記アルキルカルボン酸は、トリメチル酢酸、イソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、および１−アダマンタンカルボン酸からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の他の実施態様によれば、前記８−ニトロキノリンは、６−メトキシ−８−ニトロキノリン、５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン、４−エチル−５−ペントキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン、４−エチル−５−オクトキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン、および４−メチル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリンから選択される。
【００６０】
本発明の他の実施態様によれば、前記還元工程（ｂ）に用いる触媒はラネーニッケルである。
【００６１】
本発明の他の実施態様によれば、前記還元は、Ｐａｒｒ水素化装置にて４０〜５０ｐｓｉの範囲の圧力で行われる。
【００６２】
本発明の他の実施態様によれば、用いるアルコール系溶媒はエチルアルコールである。
【００６３】
本発明の他の実施態様によれば、前記クロロアルカン溶媒はジクロロメタンから選択される。
【００６４】
本発明の他の実施態様によれば、工程（ｅ）における分子のアミノ酸部分のベンジルエステルの脱保護は、水素ガスの存在下、メタノール中、Ｐｄ−Ｃの存在下で行われる。
【００６５】
本発明の他の実施態様によれば、ｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸の脱保護は、メタノール性ＨＣｌの存在下で行われる。
【００６６】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物は、マウスにおいて１０〜１００ｍｇの範囲の用量で４日間、P. berghei、P. yoelii感染に対して有効である。
【００６７】
本発明の他の実施態様によれば、式１の化合物ＬＤ５０は４００ｍｇ／体重ｋｇを超える。
【００６８】
表の簡単な説明
表１：マウスにおけるP. berghei感染に対する化合物のin vivo血液殺シゾント活性。
表２：マウスにおけるクロロキンおよびメフロキン薬剤耐性P. yoelii nigeriensis株に対する化合物のin vivo血液殺シゾント活性。
表３：スイスマウスにおける急性毒性研究（５、５０、１５０、４５０ｍｇ／ｋｇ）。
表４：慣用プリマキンと２−ｔｅｒｔ−ブチルプリマキンのメトヘモグロビン毒性の比較。
表５：熱帯熱マラリア原虫に対する２−ｔｅｒｔ−ブチルプリマキンのin vitro抗マラリアデータ。
【００６９】
生物活性
マウスにおけるPlasmodium berghei（感受性株）およびP. yoelii nigeriensis（耐性株）感染に対する可能性のある抗マラリア化合物の血液殺シゾント活性の評価
試験手順：第「０」日に、各６匹のマウス群にドナーマウスからの感染赤血球１×１０７を腹膜内接種した。４時間後、マウスに試験化合物／クロロキンプリマキン／ビヒクルを経口投与した。第「０」日、Ｄ＋１日、Ｄ＋２日およびＤ＋３日に、計４回の投与を行った。第Ｄ＋４日およびＤ＋７日に血液塗抹標本を作製し、ギムザで染色し、顕微鏡観察した。第Ｄ＋４日およびＤ＋７日に寄生虫血を完全に抑制した最小用量を「最小有効量（ＭＥＤ）」または「抑制量」とし、２８日までに寄生虫血を浄化した最小量を「治癒量」とした。合成された化合物の血液殺シゾント活性の結果を表１に示す。
【００７０】
【表４】
0004727233.tif 000011
【００７１】
表１から明らかなように、シリーズ１の最も有効な化合物［Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２＝（ＣＨ３）３］は、P.berghei感染マウスモデルにおいて用量１０ｍｇ／ｋｇで治癒的であり、これによりこの試験モデルでクロロキンを超える優位性を示す。他方、化合物（１２〜１５、１７〜１８）はP.berghei感染マウスモデルにおいて最初の試験量１００ｍｇ／ｋｇで治癒的であることが分かった。化合物（１７〜１８）をさらにスクリーニングしたところ、それらがP.berghei感染マウスモデルにおいて１０ｍｇ／ｋｇで抑制活性を持つことを示した。
【００７２】
P.berghei感染マウスモデルに対して１０ｍｇ／ｋｇで治癒を示した化合物（１）を、次に、マウスにおいて種々の用量で、クロロキンおよびメフロキン薬剤耐性P. yoelii nigeriensis（多剤耐性菌）に対して試験し、結果を表２にまとめる。
【００７３】
【表５】
0004727233.tif 000012
【００７４】
このシリーズの最も有効な化合物１［Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２＝（ＣＨ３）３］をさらにスイスマウスでの急性毒性研究に関して評価した。雄雌が同じ割合の１０個体のマウス群を５、５０、１５０および４５０ｍｇ／ｋｇの単一用量を施した。これらの化合物を、本研究で用いた動物の数以外はDrug and Cosmetic Act, 1988, Govt. of India, Ministry of Health and Family Welfareのスケジュール’Ｙ”のプロトコールに従い、急性毒性に関して評価したところ、結果は、表３に示されるように、化合物が５０ｍｇ／ｋｇが全く安全であることを示す。
【００７５】
【表６】
0004727233.tif 000013
【００７６】
クロロキン、メフロキンおよびキニーネ耐性株P. yoelii nigeriensisに対する１［Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ，Ｒ２＝（ＣＨ３）３］の明白な活性により、この化合物は臨床薬剤開発に極めて魅力的な分子となった。発明者らの研究における基本部分構造はプリマキン（臨床使用されている根治的治癒薬）であることから、発明者らはこの分子の同等（プリマキンと）または高い程度の組織殺シゾント活性が認められることを期待している。この、ヒトマラリア原虫の血液期、組織期および耐性株に対する広域の抗マラリア活性の独特な混合により、これらの化合物はマラリアの治癒および予防において極めて魅力的なものとなり得ると考えられる。さらにまた、これらの化合物の開発により、再発型および非再発型のマラリアの総てを治癒できる単一薬剤の可能性が提供され得ると考えられる。
【００７７】
メトヘモグロビン毒性の低減：
最も有効な化合物に対してメトヘモグロビン毒性研究を行った。用いたプロトコールは次の通りである：初期に報告されているプロトコール(Srivastava, P., Singh, S., Jain, G.K., Puri, S.K., Pandey, V. C. Ecotox. Environ. Safety. 2000, 45, 236-239)を用い、迅速齧歯類動物モデルMastomys couchaでin vivo ＭｅｔＨｂ誘導特性評価を行った。要するに、両性、２〜３ヶ月齢、体重４０〜５０ｇの間の各群６個体を本研究に用いた。薬剤を１日／連続３日、種々の用量で腹膜内（ｉｐ）または経口投与した。試験の標準薬としてプリマキンを用いる。プリマキンは胃腸管から容易に吸収され、３時間以内にピーク血漿濃度に達し、見かけの半減期６時間内に低下することが知られている。上記の薬物動態特性を念頭に置いて、薬物投与から４時間後に血液サンプルを採取し、ＭｅｔＨｂの増加率％を算出した。
【００７８】
このシリーズの最も有効な類似体［実施例４３：Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン］に対して行ったメトヘモグロビン毒性から有意な結果が得られる。プリマキンを含むこの８−キノリンアミン種の化合物は実質量のメトヘモグロビン（ＭｅｔＨｂ）を生産し、これがこの種の主要な有毒副作用の１つとなっている。この化合物［実施例４３：Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン、２−ｔｅｒｔ−ブチルプリマキンとも呼ぶことができる］にはin vivoにおいてこの有毒な発現が全くない。これはＭｅｔＨｂ毒性を持たないことが発見されたはじめての有効な８−キノリンアミンであるので、極めて重要な発見である。メトヘモグロビン毒性に関しての「慣用標準薬（プリマキン）を用いた比較研究を表４に示す。
【００７９】
【表７】
0004727233.tif 000014
【００８０】
熱帯熱マラリア原虫に対するin vitro抗マラリア活性
プロトコール：種々の薬剤希釈液［試験化合物およびクロロキン（陽性対照）］を完全ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ１６４０培地＋１０％ＡＢ＋ヒト血清；ＣＲＰＭＩ）で調製した。各希釈液５０μｌをマイクロタイタープレートの個々のウエルに三反復で移した。寄生赤血球（ＰＥ；主として環状；４％寄生虫血；５％ヘマトクリット）を各穴に加えた。各ウエルの容量をＣＲＰＭＩで２００μＬとした。これらのプレートをキャンドルジャーにて３７℃でインキュベートした。インキュベーション２４〜４８時間後、各ウエルからの薄層塗抹標本を作製し、ギムザで染色した。ＰＥ／１０，０００細胞の数を数えた。対照（薬剤を含まないウエル）と比べた場合の薬剤による阻害率（％）を、薬物の個々の対数濃度に対してプロットした。次に、非線形回帰分析を用い、試験化合物のＩＣ５０を算出した。
【００８１】
【表８】
0004727233.tif 000015
【実施例】
【００８２】
次の実施例は例示のために示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンの合成
６−メトキシ−８−ニトロキノリン（１ｍｍｏｌ）（スキーム１）を、反応混合物を７０℃まで温めながら、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。次に、この反応混合物に硝酸銀（０．６ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（２．５ｍｍｏｌ）、および１０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加えた。新しく調製した水（１０ｍＬ）中、過硫酸アンモニウム（３ｍｍｏｌ）の溶液を、この予め加熱した（７０℃）混合物に１０分かけて滴下した。次に、熱源を取り去り、反応は二酸化炭素の発生を伴って進行した。１０分後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を、３０％ＮＨ４ＯＨを添加してアルカリ性とした。酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して油状物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンを良好な収率で得た。
収率: 62%; IR (KBr): 1529 および 1362 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 2.7 Hz) 7.58 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 8.8 Hz), 7.23 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.5 Hz), 3.96 (s, 3H, OCH3), 1.41 (s, 9H, 3 x CH3) 13C NMR (CDCl3): δ 155.5, 134.65, 128.10, 120.2, 115.4, 109.1, 56.1, 38.3, 29.8; MS (EI): m/z 260 (M+).
【００８３】
以下に挙げた実施例は、上記のプロトコールを用い、５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリンとそれぞれトリメチル酢酸、シクロヘキサンカルボン酸およびイソ酪酸とを反応させることにより製造される。
【００８４】
実施例２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 65%; IR (KBr): 1528 cm-1 および 1349 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.89 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.60 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 4.07 (s, 3H, 5-OCH3), 4.02 (s, 3H, 6-OCH3), 1.42 (s, 9H, 3xCH3); HRMS (ESI): 291.2 (M+1).
【００８５】
実施例３
２−シクロヘキシル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 57%; IR (KBr): 1540 および 1375 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.75 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.93 (d, 1H, 3-Ar-H, .J= 9.Hz), 3.98 (s, 3H, 5-OCH3), 3.97 (s, 3H, 6-OCH3), 2.92 (m, 1H, CH), 1.25 (s, 10H, 5xCH2); MS (EI): m/z 316 (M+).
【００８６】
実施例４
２−イソプロピル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 55%; IR (KBr): 1565 および 1340 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.87 (dd, 1H, 4-Ar-H, J= 8.9 Hz), 7.65 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.86 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.9 Hz), 4.08 (s, 3H, 5-OCH3), 4.02 (s, 3H, 6-OCH3), 3.12 (m, 1H, CH), 1.25 (s, 6H, 2xCH3), MS (EI): m/z 276 (M+).
【００８７】
実施例５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−ペントキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
この化合物は上記の手順と、出発材料としての４−エチル−５−ペントキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリンをトリメチル酢酸の存在下で用いて合成した。
収率: 42%; IR (KBr): 1550, 1345 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.47 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.18 (s, 1H, 3-Ar-H), 4.03 (t, 2H, OCH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.18 (q, 2H, CH2), 1.80 (m, 4H, 2xCH2), 1.33 (m, 2H, CH2), 1.32 (s, 3H, 3xCH3), 0.82 (t, 3H, CH3); MS (APCI): m/z 375 (M+1).
【００８８】
実施例６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−オクトキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
この化合物は上記の手順と、出発材料としての４−エチル−５−オクトキシ−６−メトキシ−８−ニトロキノリンをトリメチル酢酸の存在下で用いて合成した。
収率: 35%; IR (KBr): 1522 および 1345 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.33 (s, 1H, 3-Ar-H), 4.10 (t, 2H, OCH2), 3.98 (s, 3H, OCH3), 3.25 (q, 2H, CH2), 1.64 (m, 2H, CH2), 1.52 (m, 6H, 3xCH2), 1.31 (s, 9H, 3xCH3), 0.88 (t, 3H, CH3); MS (APCI): m/z 417 (M+1).
【００８９】
実施例７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリン
この化合物は上記の手順と、出発材料としての４−メチル−５，６−ジメトキシ−８−ニトロキノリンをトリメチル酢酸の存在下で用いて合成した。
収率: 45%; IR (KBr): 1525 および 1340 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H, 7-Ar-H), 7.29 (s, 1H, 3-Ar-H), 4.00 (s, 3H, 5-OCH3), 3.96 (s, 3H, 6-OCH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, 3xCH3), MS (APCI): m/z 305 (M+1).
【００９０】
実施例８
２−アダマンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンの合成
６−メトキシ−８−ニトロキノリン（１ｍｍｏｌ）（スキーム１）を、反応混合物を７０℃まで温めながら、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。次に、この反応混合物に硝酸銀（０．６ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンカルボン酸（２ｍｍｏｌ）、および１０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加えた。新しく調製した水（１０ｍＬ）中、過硫酸アンモニウム（３ｍｍｏｌ）の溶液を、この予め加熱した（７０℃）混合物に１０分かけて滴下した。次に、熱源を取り去り、反応は二酸化炭素の発生を伴って進行した。１０分後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を、３０％ＮＨ４ＯＨを添加してアルカリ性とした。酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して油状物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、２−アダマンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンを良好な収率で得た。
収率: 70%; IR (Br): 1527 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.2 Hz), 7.56 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.7 Hz), 7.23 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.4 Hz), 3.95 (s, 3H, OCH3), 2.12 (m, 15H, 12xCH2 および CH); 13C NMR (CDCl3): δ 168.92, 155.49, 134.58, 128.19, 119.84, 115.31, 109.04, 56.11, 41.57, 39.97, 36.74, 28.67; HRMS (ESI): 339 (M+1).
【００９１】
５−シクロペンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンおよび２，５−ジシクロペンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンの合成
６−メトキシ−８−ニトロキノリン（１ｍｍｏｌ）（スキーム１）を、反応混合物を７０℃まで温めながら、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。次に、この反応混合物に硝酸銀（０．６ｍｍｏｌ）、１−アダマンタンカルボン酸（２．５ｍｍｏｌ）、および１０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加えた。新しく調製した水（１０ｍＬ）中、過硫酸アンモニウム（３ｍｍｏｌ）の溶液を、この予め加熱した（７０℃）混合物に１０分かけて滴下した。次に、熱源を取り去り、反応は二酸化炭素の発生を伴って進行した。１０分後、反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を、３０％ＮＨ４ＯＨを添加してアルカリ性とした。酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去してモノおよびジシクロペンチル誘導体の混合物を得、これをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し、５−シクロペンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンおよび２，５−ジシクロペンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリンを得た。
【００９２】
実施例９
５−シクロペンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 52%; IR (KBr): 1535 および 1215 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.82 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4.1 Hz), 8.06 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.3 Hz), 7.42 (m, 1H, 3-Ar-H), 7.14 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.98 (s, 3H, OCH3), 3.15 (m, 1H, CH), 1.64 (m. 8H, 4xCH2) MS (EI): m/z 272 (M+).
【００９３】
実施例１０
２，５−ジシクロペンチル−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 10%; IR (KBr): 1545, 1388 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8 Hz), 7.47 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8 Hz), 7.17 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.98 (s, 3H, OCH3), 2.82 (m, 2H, 2xCH), 1.74 (m, 16H, 8xCH2); MS (EI): m/z 340 (M+).
以下に挙げた実施例は、上記のプロトコールを用い、６−メトキシ−８−ニトロキノリンとそれぞれイソ酪酸およびシクロヘキサンカルボン酸とを反応させることにより製造される。
【００９４】
実施例１１
５−イソプロピル−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 47%; IR (KBr): 1540 および 1388 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.79 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4.1 Hz), 8.07 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.4 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.14 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.19 (m, 1H, CH), 1.43 (d, 6H, 2xCH3); 13C NMR (CDCl3): δ 156.97, 149.81, 134.32, 132.13, 128.01, 122.74, 118.86, 106.61, 56.27, 30.19, 20.69; MS (EI): m/z 246 (M+).
【００９５】
実施例１２
２，５−ジイソプロピル−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 12%; IR (KBr): 1545 および 1395 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.4 Hz), 7.47 (d, 1H, 3-Ar-H, .J= 8 Hz), 7.19 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.99 (s, 3H, OCH3), 3.22 (m, 1H, 2xCH), 1.52 (d, 6H, 2xCH3), 1.48 (d, 6H, 2xCH3); MS (El): m/z 288 (M+).
【００９６】
実施例１３
５−シクロヘキシル−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 43%; IR (KBr): 1533 および 1386 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.79 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4 Hz), 8.05 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.3 Hz), 7.43 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.13 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.99 (s, 3H, OCH3), 2.82 (m, 1H, CH), 1.67 (m, 10H, 5xCH2); 13C NMR (CDCl3): δ 156.37, 128.76, 127.54, 122.29, 106.23, 71.72, 55.87, 40.69, 29.63, 27.65, 26.71, 25.73, 19.09; MS (EI): m/z 286 (M+).
【００９７】
実施例１４
２，５−ジシクロヘキシル−６−メトキシ−８−ニトロキノリン
収率: 11%; IR (KBr): 1537 および 1382 cm-1 (NO2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.49 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 7.12 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.94 (s, 3H, OCH3), 2.87 (m, 1H, 2xCH), 1.77 (m, 20H, 10xCH2); MS (EI): m/z 368 (M+).
【００９８】
環置換８−キノリンアミンの合成のための一般法
９５％エタノール（２０ｍＬ）中、環置換８−ニトロキノリン（５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ水素化装置にて、ラネーニッケル（Ｔ１グレード）上で約６時間４５ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去し、油状物として環置換８−キノリンアミンを得、これをさらに精製することなく次の反応工程に付した。
【００９９】
実施例１５
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 86%; IR (KBr): 3480 および 3375 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, 4-Ar-H; J= 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 6.54 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.5 Hz), 6.43 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.5 Hz), 4.98 (bs, 1H, NH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 1.42 (s, 9H, 3xCH3); HRMS (ESI): m/z 231 (M+1).
【０１００】
実施例１６
２−アダマンチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率:94%; IR (KBr): 3445-3353 cm -1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.41 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 6.55 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.2 Hz), 6.45 (s, 1H, 5-Ar-H, J= 2.1 Hz), 5.21 (bs, 2H, NH2), 3.75 (s, 1H, OCH3) 2.29-1.75 (m, 15H, 12xCH2 および CH); 13C NMR (CDCl3): δ 163.30, 158.85, 145.86, 134.90, 130.89, 128.82, 118.38, 96.27, 91.65, 55.19, 42.10, 39.30, 37.81, 36.94, 31.94, 29.71, 28.89, 22.71, 14.64, 14.16; HRMS (APCI):m/z 309 (M+1).
【０１０１】
実施例１７
５−シクロペンチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 92%; IR (KBr): 2958 および 2928 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.58 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.90 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.26 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.51 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.09 (bs, 2H, NH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.57 (m, 1H, CH) 1.88 (m, 8H, 4xCH2); MS (EI): m/z 242 (M+).
【０１０２】
実施例１８
５−イソプロピル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 95%; IR (KBr): 3330 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.71 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.54 (d, 1H, 4-Ar-H), 6.76 (1H, d, 3-Ar-H), 6.53 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.13 (bs, 2H, NH2), 4.22 (s, 3H, OCH3), 3.07 (m, 1H, CH), 1.39 (d, 6H, 2xCH3); MS (EI): m/z 216 (M+).
【０１０３】
実施例１９
５−シクロヘキシル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 82%; IR (KBr): 3008 および 2926 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.59 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 4 Hz), 7.92 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.4 Hz), 7.26 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.2 Hz), 6.50 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.1 (bs, 2H, NH2), 3.89 (s, 3H, CH3O) 3.10 (m, 1H, CH), 1.69 (m, 10H, 5xCH2); MS (EI): m/z 256 (M+).
【０１０４】
実施例２０
２，５−ジシクロペンチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 90%; IR (KBr): 2930 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.92 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.23 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.57 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.09 (bs, 2H, NH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 1H, 2xCH) 1.94 (m, 16H, 8xCH2); MS (EI): m/z 310 (M+).
【０１０５】
実施例２１
２，５−ジイソプロピル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 88%; IR (KBr): 3333 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (d, 1H, 4-Ar-H), 6.90 (1H, d, 3-Ar-H), 6.77 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.17 (bs, 2H, NH2), 4.15 (s, 3H, OCH3), 3.17 (m, 2H, 2xCH), 1.42 (d, 6H, 2xCH3), 1.37 (d, 6H, 2xCH3); MS (EI): m/z 258 (M+).
【０１０６】
実施例２２
２，５−ジシクロヘキシル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 88%; IR (KBr): 3030 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.28 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.58 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.14 (bs, 2H, NH2), 3.84 (s, 3H, OCH3) 3.23 (m, 2H, 2xCH), 1.77 (m, 20H, 10xCH2); MS (EI): m/z 338 (M+).
【０１０７】
実施例２３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジメトキシ−８−キノリンアミン
収率: 100%; IR (KBr): 3461 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.52 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 6.81 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.1 (bs, 2H, NH2), 3.95 (s, 3H, 5-OCH3), 3.88 (s, 3H, 6-OCH3) 1.51 (s, 9H, 3xCH3); HRMS (ESI): 261.2 (M+1).
【０１０８】
実施例２４
２−シクロヘキシル−５，６−ジメトキシ−８−キノリンアミン
収率: 80%; IR (KBr): 3230 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.33 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9.4 Hz), 7.51 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 9.5 Hz), 6.81 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.17 (bs, 2H, NH2, D2Oで交換可能), 3.95 (s, 3H, 5-OCH3), 3.88 (s, 3H, 6-OCH3), 3.1 (m, 1H, CH), 1.45 (m, 10H, 5xCH2); MS (EI): m/z 286 (M+).
【０１０９】
実施例２５
２−イソプロピル−５，６−ジメトキシ−８−キノリンアミン
収率: 100%; IR (KBr): 3355 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.23 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.82 (s, lH, 7-Ar-H), 5.71 (bs, 2H, NH2), 4.14 (s, 3H, 5-OCH3), 4.12 (s, 3H, 6-OCH3), 3.1 (m, 1H, CH), 1.2 (s, 6H, 2CH3x); MS (El): m/z 246 (M+).
【０１１０】
実施例２６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−ペントキシ−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 95%; IR (KBr): 3350 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.28 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.92 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.06 (t, 2H, OCH2), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.27 (q, 2H, CH2), 1.85 (m, 4H, 2xCH2), 1.39 (m, 2H, CH2), 1.40 (s, 3H, 3xCH3), 0.94 (t, 3H, CH3); MS (APCI):m/z 345 (M+1).
【０１１１】
実施例２７
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−オクトキシ−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 93%; %; IR (KBr): 3355 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.97 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.1 (t, 2H, OCH2), 3.97 (s, 3H, OCH3), 3.29 (q, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, CH2), 1.57 (m, 6H, 3xCH2), 1.41 (s, 9H, 3CH3x), 0.98 (t, 3H, CH3); MS (APCI): m/z 375 (M+1)
【０１１２】
実施例２８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−５，６−ジメトキシ−８−キノリンアミン
収率: 90%; IR (KBr): 3358 cm-1 (NH2); 1H NMR (CDCl3): δ 7.39 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.99 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.00 (s, 3H, 5-OCH3), 3.96 (s, 3H, 6-OCH3), 2.89 (s, 3H, CH3), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), MS (APCI): m/z 275 (M+1).
【０１１３】
環置換２−［４−（６−メトキシ−８−キノリンアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオンの合成のための一般法
環置換８−キノリンアミン（６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモペンチル）−１，３−イソインドリンジオン（６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間攪拌しながら１２０℃で加熱した。さらなる量の２−（４−ブロモペンチル）−１，３−イソインドリンジオン（６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｍｏｌ）を加え、加熱しながら４時間攪拌を続けた。３回目の等量の２−（４−ブロモペンチル）−１，３−イソインドリンジオン（６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して暗色の残渣を得、これを、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用い、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、環置換２−［４−（６−メトキシ−８−キノリンアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリン−ジオンを得た。
【０１１４】
実施例２９
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリンアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 83%; IR (KBr): 3387 cm-1 (NH2), 1713 (C=0); 1H NMR (CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, 4-Ar-H; J= 8.5 Hz), 7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.41 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.27 (d, 1H, 7-Ar-H, J= 2.43 Hz), 6.24 (d, 1H, 5-Ar-H, J= 2.4 Hz), 6.13 (bs, 1H, NH), 3.75 (t, 2H, N-CH2), 3.62 (bs, 1H, N-CH), 1.86-1.61 (m, 4H, 2xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.29 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 168.39, 163.33, 158.81, 144.71, 134.97, 133.98, 133.50, 132.11, 132.07, 127.27, 123.16, 118.77, 96.75, 91.64, 55.18, 50.53, 47.99, 38.07, 37.97, 37.68, 37.17, 33.98, 30.25, 27.02, 26.46, 25.31, 20.59; MS (EI): m/z 445 (M+).
【０１１５】
実施例３０
２−［４−（５−シクロペンチル−６−メトキシ−８−キニルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 44%; IR (KBr): 1712 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.56 (d, 1H, 2-Ar-H, J= 2.8 Hz), 7.81 (m, 4H, Ar-H), 7.91 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.8 Hz), 7.21 (m, 1H, 3-Ar-H), 6.65 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.12 (bs, 1H, NH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.69 (m, 3H, N-CH および N-CH2) 3.46 (m, 1H, CH), 2.02 (m, 4H, 2xCH2), 1.69 (m, 8H, 4xCH2), 1.22 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 457 (M+).
【０１１６】
実施例３１
２−［４−（２−アダマンチル−６−メトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 56%; IR (KBr): 3363 cm-1 (NH), 1711 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.81 (m, 4H, Ar-H), 7.38 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.4 Hz), 6.27 (d, 1H, 7-Ar-H), 6.25 (d, 1H, 5-Ar-H), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.69 (m, 3H, N-CH および N-CH2) 1.91 (m, 15H, 12xCH2 および CH), 1.6 (m, 4H, 2xCH2), 1.31 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 168.39, 163.18, 158.78, 144.97, 134.85, 133.91, 127.58, 123.16, 118.39, 96.51, 91.54, 69.48, 55.17, 47.89, 42.05, 39.29, 38.79, 38.01, 37.82, 36.94, 34.001, 33.17, 28.88, 27.98, 25.31, 24.60, 20.66, 19.93; HRMS (APCI): 524 (M+1).
【０１１７】
実施例３２
２−［４−（５−イソプロピル−６−メトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 53%; IR (KBr): 3433 cm-1 (NH), 1709 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d, 
1H, 2-Ar-H, J= 3.0 Hz), 8.10 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.9 Hz), 7.83 (m, 4H, Ar-H), 7.37 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.81 (bs, 1H, NH), 3.86 (s, 3H, OCH3) 3.52 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 2H, CH2), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): 167.76, 158.49, 145.49, 143.41, 138.41, 138.43, 134.47, 134.21, 131.26, 127.27, 127.05, 122.87, 121.08, 98.27, 54.41, 37.06, 34.06, 34.51, 27.86, 23.90, 20.55; MS (El): m/z 431 (M+).
【０１１８】
実施例３３
２−［４−（５−シクロヘキシル−６−メトキシ−８−キニルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 63%; IR (KBr): 3387 cm-1 (NH), 1713 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.57 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.84 (m, 4H, Ar-H), 7.81 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 6 Hz), 7.26 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 6 Hz), 6.64 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.68 (t, 2H, N-CH2) 3.32 (m, 1H, N-CH), 3.18 (m, 1H, CH), 2.22 (m, 4H, 2xCH2), 1.5 (m, 10H, 5xCH2), 1.1 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 501 (M+).
【０１１９】
実施例３４
２−［４−（２，５−ジシクロペンチル−６−メトキシ−８−キニルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 89%; IR (KBr): 1715 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.9 Hz), 7.85 (m, 4H, Ar-H), 7.27 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.69 (s, 1H, 7-Ar-H), 5.12 (bs, 1H, NH), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.65 (m, 3H, N-CH および NCH2-) 3.44 (m, 2H, 2xCH), 2.07 (m, 4H, 2xCH2), 1.62 (m, 16H, 8xCH2), 1.21 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 525 (M+).
【０１２０】
実施例３５
２−  ［４−（２，５−ジイソプロピル−６−メトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 77%; IR (KBr): 3400 cm-1 (NH), 1715 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.80 (m, 4H, Ar-H), 7.35 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.87 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.82 (bs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3) 3.53 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 3.10 (m, 2H, 2xCH), 1.73 (m, 2H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 1.39 (d, 6H, 2xCH3), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); MS (El): m/z 473 (M+).
【０１２１】
実施例３６
２−［４−（２，５−ジシクロヘキシル−６−メトキシ−８−キニルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 88%; IR (KBr): 3360 cm-1 (NH), 1713 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.23 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.67 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.65 (t, 2H, N-CH2) 3.33 (m, 1H, N-CH), 3.15 (m, 2H, 2xCH), 2.22 (m, 4H, 2xCH2), 1.65 (m, 20H, 10xCH2), 1.17 (d, 3H, CH3); MS (El): m/z 553 .
【０１２２】
実施例３７
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジメトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 56.4%; IR (KBr): 3382 cm-1 (NH), 1712 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.46 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 6.38 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.02 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, 5-OCH3), 3.84 (s, 3H, 6-OCH3) 3.69 (t, 2H, N-CH2), 3.64 (m, 1H, N-CH), 1.73 (m, 4H, 2xCH2) 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 3H, CH3); HRMS (ESI): 476.2 (M+1).
【０１２３】
実施例３８
２−［４−（２−シクロヘキシル−５，６−ジメトキシ−８−キニルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 70%; IR (KBr): 3350 cm-1 (NH2), 1720 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (d, 1H, 4-Ar-H, .J= 9.2 Hz), 7.75 (m, 4H, Ar-H), 7.46 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9.2 Hz), 6.39 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.0 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, 5-OCH3), 3.84 (s, 3H, 6-OCH3) 3.69 (t, 2H, N-CH2), 3.64 (m, 1H, CH), 1, 75 (m, 4H, 2xCH2) 1.41 (m, 10H, 5xCH2), 1.35 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 501 (M+) 469.
【０１２４】
実施例３９
２−［４−（２−イソプロピル−５，６−ジメトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン
収率: 49%; IR (KBr): 3260 cm-1 (NH2), 1720 cm-1 (C=O); 1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.9 Hz), 7.82 (m, 4H, Ar-H), 7.40 (m, 5H, Ar-H), 7.37 (dd, 1H, 3-Ar-H, J= 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H, 7-Ar-H), 4.81 (bs, 1H, NH), 3.97 (s, 3H, 5-OCH3), 3.86 (s, 3H, 6-OCH3) 3.52 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 2H, CH2), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 462 (M+).
【０１２５】
実施例４０
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−６−メトキシ−５−ペントキシ−キノリン−８−イルアミノ）−ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率: 67%; yellow oil; IR (KBr): 3379 cm-1 (NH2), 1712 (C=O); 1H NMR (CDCl3): 7.82 (m, 2H, Ar-H), 7.71 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 4.4 Hz), 6.44 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.07 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.87 (t, 2H, OCH2, J= 6.9 Hz), 3.75-3.67 (m, 3H, N-CH, および N-CH2), 3.24 (m, 2H, CH2), 1.85-1.41 (m, 10H, 5 xCH2), 1.34 (s, 9H, 3xCH3), 1.3 (m, 6H, 2 x CH3), 0.95 (t, 3H, CH3, J= 7.9 Hz); HRMS (APCI): m/z 560 (M+1).
【０１２６】
実施例４１
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−６−メトキシ−５−オクトキシ−キノリン−８−イルアミノ）−ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率: 75%; yellow oil; IR (KBr): 3407 cm-1 (NH2), 1713 (C=O); 1H NMR (CDCl3): 7.82 (m, 2H, Ar-H), 7.71 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 4.4 Hz), 6.44 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.07 (bs, 1H, NH), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.87 (t, 2H, OCH2, J= 6.9 Hz), 3.75-3.67 (m, 3H, N-CH, および N-CH2), 3.25 (m, 2H, CH2), 1.89-1.61 (m, 16H, 8 xCH2), 1.37 (m, 9H, 3xCH3), 1.30 (m, 6H, 2 xCH3), 1.04 (t, 3H, CH3., J= 7.9 Hz); HRMS (APCI): m/z 602 (M+1).
【０１２７】
実施例４２
２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−メトキシ−４−メチル−キノリン−８−イルアミノ）−ペンチル］−イソインドール−１，３−ジオン
収率: 87%; yellow oil; IR (KBr): 3410 cm-1  (NH2), 1713 (C=O); 1H NMR (CDCl3): 7.85 (m, 2H, Ar-H), 7.75 (m, 2H, Ar-H), 7.13 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 4.4 Hz), 6.49 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.03 (bs, 1H, NH), 4.01 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 3.63 (m, 3H, N-CH, および N-CH2), 2.59 (t, 2H, CH2), 1.60 (m 4H, 2xCH2), 1.34 (s, 9H, 3xCH3), 1.23 (m, 3H, CH3); HRMS (APCI): m/z 504 (M+1).
【０１２８】
環置換Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−８−キノリンアミンの合成の一般法
９５％エタノール（２０ｍＬ）中、環置換２−［４−（６−メトキシ−８−キノリンアミノ）ペンチル］−１，３−イソインドリンジオン（４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流しながら６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を８Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、環置換Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−８−キノリンアミン（１４）を油状物として得、これをエーテル性塩酸で処理すると、環置換Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−８−キノリンアミン塩酸塩が得られた。
【０１２９】
実施例４３
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 90%; IR (KBr): 3393 cm-1 (NH), 3019-2968 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.30 (dd, 1H, 7-Ar-H, J= 2.3 Hz), 6.25 (dd, 1H, 5-Ar-H, J= 2.2 Hz), 6.16 (bs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.61 (bs, 1H, N-CH), 2.73 (t, 2H, N-CH2), 1.59 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 163.36, 158.83, 144.86, 134.96, 133.56, 127.48, 118.80, 96.71, 91.60, 55.19, 47.93, 41.22, 40.59, 37.70, 33.95, 30.28, 29.69, 27.67, 26.66, 20.72, 20.63; HRMS (ESI): m/z 316 (M+1).
【０１３０】
実施例４４
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−５−シクロペンチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 62%; IR (KBr): 3294cm-1 (NH); 2953-2864 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.59 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.94 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.26 (m, 1H, 3-Ar-H), 6.67 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.71 (m. 1H, N-CH) 3.48 (m, 2H, N-CH2) 3.12 (m, 1H, CH), 2.64 (m, 4H, 2xCH2) 1.75 (m, 8H, 4xCH2), 1.11 (d, 1H, CH3); MS (EI): m/z 327 (M+).
【０１３１】
実施例４５
Ｎ８−［４−アミノ−１−メチルブチル］−２−アダマンチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 88%; IR (KBr): 3384 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.39 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 6.29 (d, 1H, 7-Ar-H), 6.26 (d, 1H, 5-Ar-H), 6.17 (bs, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.59 (m, 1H, N-CH), 2.75 (m, 2H, N-CH2), 1.97 (m, 15H, 12xCH2 および CH) 1.32 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 163.18, 158.84, 45.10, 134.90, 133.86, 127.63, 118.41, 96.43, 91.38, 69.94, 55.19, 48.10, 42.11, 39.30, 38.86, 36.95, 36.56, 34.19, 33.24, 30.17, 29.71, 28.89, 28.01, 20.69, 19.97; HRMS (ESI): 394 (M+1).
【０１３２】
実施例４６
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−５−イソプロピル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 61%; IR (KBr): 3422 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.61 (d, 1H, 2-Ar-H), 8.1 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.61 (dd, 1H, 3-Ar-H), 7.11 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.25 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.71 (m, 1H, CH), 1.52 (d, 6H, 2xCH3), 1.15 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 301 (M+).
【０１３３】
実施例４７
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−５−シクロヘキシル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 59%; IR (KBr): 3417 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.47 (d, 1H, 2-Ar-H), 7.97 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.24 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.68 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.73 (m. 1H, N-CH) 3.48 (m, 2H, N-CH2) 3.12 (m, 1H, CH), 2.64 (m, 4H, 2xCH2) 1.75 (m, 10H, 5xCH2), 1.11 (d, 1H, CH3); MS (El): m/z 341 (M+).
【０１３４】
実施例４８
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２，５−ジシクロペンチル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 75%; IR (KBr): 3300 cm-1 (NH); 2955 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.22 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.61 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.71 (m. 1H, N-CH) 3.45 (m, 2H, N-CH2) 3.15 (m, 2H, 2xCH), 2.65 (m, 4H, 2xCH2) 1.79 (m, 16H, 8xCH2), 1.2 (d, 1H, CH3); MS (El): m/z 395 (M+).
【０１３５】
実施例４９
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２，５−ジイソプロピル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 79%; IR (KBr): 3430 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.15 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.65 (d, 1H, 3-Ar-H), 7.18 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.45 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.73 (m, 2H, 2xCH), 1.55 (d, 6H, 2xCH3), 1.54 (d, 6H, 2xCH3), 1.19 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 343 (M+).
【０１３６】
実施例５０
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２，５−ジシクロヘキシル−６−メトキシ−８−キノリンアミン
収率: 55%; IR (KBr): 3400 cm-1 (NH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.28 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.75 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.71 (m. 1H, N-CH) 3.42 (m, 2H, N-CH2) 3.05 (m, 2H, 2xCH), 2.62 (m, 4H, 2xCH2) 1.78 (m, 20H, 10xCH2), 1.15 (d, 1H, CH3); MS (El): m/z 423 (M+).
【０１３７】
実施例５１
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−ジメトキシ−８−キノリンアミン
収率: 96%; IR (KBr): 3388 cm-1 (NH), 2958 cm-1 (アミン); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ .23 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9 Hz), 7.48 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9Hz), 6.40 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.03 (bs, 1H, NH), 3.97 (s, 3H, 5-OCH3), 3.86 (s, 3H, 6-OCH3) 3.62 (m, 1H, N-CH), 2.78 (t, 2H, N-CH2), 1.78 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.33 (d, 3H, CH3); MS (EI): 345 (M+).
【０１３８】
実施例５２
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−シクロヘキシル−５，６−ジメトキシ−８−キノリンアミン
収率: 67%; IR (KBr): 3310 cm-1 (NH2); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.21 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 9.2 Hz), 7.49 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 9 Hz), 6.41 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.03 (bs, 1H, NH), 3.97 (s, 3H, 5-OCH3), 3.86 (s, 3H, 6-OCH3) 3.62 (m, 1H, N-CH), 2.78 (t, 2H, N-CH2), 1.78 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (m, 10H, 5xCH2), 1.31 (d, 3H, CH3); MS (EI): m/z 368 (M+).
【０１３９】
実施例５３
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−イソプロピル−５，６−ジメトキシ−８−キノリンアミン
収率: 95%; IR (KBr): 3330 cm-1 (NH), 2900 cm-1 (NH2); 1H NMR (遊離塩基,CDCl3 ): δ 8.18 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 7.8 Hz), 7.35 (m, 1H, 3-Ar-H), 6.87 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.95 (s, 3H, 5-OCH3), 3.82 (s, 3H, 6-OCH3) 3.55 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 1.70 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 2H, CH2), 1.32 (d, 6H, 2xCH3), 0.98 (d, 3H, CH3); HRMS (ESI): m/z 331 (M+1).
【０１４０】
実施例５４
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−６−メトキシ−５−ペントキシ−８−キノリンアミン
収率: 98%; 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 6.91 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.43 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.94 (s, 3H, 5-OCH2), 3.73 (s, 3H, OCH3) 2.70 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.60 (m, 2H, CH2), 1.50 (m, 6H, 3xCH2), 1.34 (s, 9H, 3xCH3), 1.30 (m, 4H, 2xCH2), 1.23 (m, 3H, CH3), 0.96 (m, 3H, CH3); HRMS (ESI):m/z 430 (M+1).
【０１４１】
実施例５５
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−６−メトキシ−５−オクトキシ−８−キノリン−アミン
収率: 99%; 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 6.95 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.49 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.97 (s, 3H, 5-OCH2), 3.75 (s, 3H, OCH3) 2.72 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.61 (m, 2H, CH2), 1.53 (m, 10H, 5xCH2), 1.35 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (m, 6H, 3xCH2), 1.21 (m, 3H, CH3), 0: 99 (m, 3H, CH3); HRMS (ESI): m/z 472 (M+1).
【０１４２】
実施例５６
Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−メトキシ−４−メチル−８−キノリンアミン
収率: 89%; 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 6.99 (s, 1H, 3-Ar-H), 6.49 (s, 1H, 7-Ar-H), 3.73 (s, 6H, 2xOCH3) 2.79 (m, 3H, N-CH および N-CH2), 2.37 (s, 3H, CH3), 1.53 (m, 4H, 2xCH2), 1.35 (s, 9H, 3xCH3), 1.23 (m, 3H, CH3); HRMS (ESI): m/z 360 (M+1).
【０１４３】
環置換保護アミノ酸キノリン誘導体の合成のための一般法
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、環置換Ｎ８−（４−アミノ−１−メチルブチル）−６−メトキシ−８−キノリンアミン［（遊離塩基），１ｍｏｌ］および適宜Ｎ保護されたアミノ酸（１．１ｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻し、さらに４時間攪拌を続けた。この反応混合物を冷蔵庫で一晩維持し、分離した１，３−ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に酢酸エチルを加え、分離したさらなる量のＤＣＵを再び濾去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）、次いで水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去して粗生成物を得、これを、クロロホルム中２％メタノールを用い、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０１４４】
実施例５７
｛４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−キノリン−８−イルアミノ］−ペンチル−カルバモイル｝−ブチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
収率: 98%; IR (KBr): 3430 cm-1 (NH), 1714 cm-1 (エステル), 1666 cm-1 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.34 (m, 10H, Ar-H), 6.44 (bs, 1H, NH), 6.29 (s, 3H, 7-Ar-H), 6.24 (s, 1H, 5-Ar-H), 6.12 (bs, 1H, NH), 5.56 (bs, H, NH), 5.50 (bs, 1H, NH), 5.08 (m, 4H, 2xOCH2Ph), 4.36 (bs, 1H, N-CH), 4.23 (bs, 1H, N-CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 4H, 2xN-CH2), 3.56 (bs, 1H, N-CH), 3.21 (m, 4H, 2xCH2), 1.55 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.26 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 172.61, 171.59, 163.35, 158.73, 156.95, 156.40, 155.90, 144.80, 136.22, 134.99, 133.53, 128.22, 128.22, 128.12, 118.83, 96.61, 91.48, 55.16, 53.50, 52.50, 47.84, 40.43, 39.66, 37.67, 33.83, 29.91, 29.58, 26.05, 25.89, 20.59, 14.19; HRMS (APCI) m/z 698 (M+1).
【０１４５】
実施例５８
｛１−４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−キノリン−８−イルアミノ］−ペンチルカルバモイル｝−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
収率: 93%; IR (KBr): 3293 cm-1 (NH), 1647 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.44 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.33 (m, 5H, Ar-H), 6.32 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.27 (s, 1H, 5-Ar-H), 5.88 (bs, 1H, NH), 5.34 (bs, 1H, NH), 5.08 (s, 2H, OCH2Ph), 3.87 (s, 4H, OCH3 および N-CH), 3.59 (s, 1H, N-CH), 3.30 (s, 2H, N-CH2), 1.66 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 3H, CH3), 0.91 (m, 6H, 2xCH3); 13C NMR (CDCl3): δ 171.03, 158.81, 135.09, 128.17, 118.86, 96.90, 91.63, 67.03, 60.63, 55.20, 48.02, 39.49, 37.70, 33.84, 30.26, 26.08, 25.62, 24.94, 20.57, 19.83, 19.26, 17.71, 14.21; HRMS (ESI) m/z 549 (M+1).
【０１４６】
実施例５９
｛５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−キノリン−８−イルアミノ）−ペンチル−カルバモイル］−ペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
収率: 91%; IR (KBr): 3304 cm-1 (NH), 1719 cm-1 (エステル), 1690 cm-1 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.43 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.6 Hz), 7.31 (m, 10H, Ar-H), 6.31 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.25 (s, 1H, 5-Ar-H), 6.15 (bs, 1H, NH), 5.50 (bs, 1H, NH), 5.07 (s, 4H, 2xOCH2Ph), 4.82 (bs, 1H, NH), 4.13 (m, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 1H, N-CH), 3.27 (s, 2H, N-CH2), 3.12 (s, 2H, N-CH2), 1.67 (m, 10H, 5xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.25 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 171.52, 163.44, 158.7, 156.63, 156.34, 144.76, 136.59 136.18, 135.07, 133.55, 128.07, 127.53, 118.86, 96.76, 91.63, 67.05, 55.19, 53.50, 47.95, 40.23, 39.48, 33.79, 31.88, 30.26, 29.38, 26.07, 22.31, 20.59, 14.20; HRMS (ESI) m/z 712 (M+1).
【０１４７】
実施例６０
｛１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−イルアミノ）−ペンチルカルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸）ｔｅｒｔ−ブチルエステル
収率: 100%; IR (KBr): 3394 cm-1 (NH), 1712 (エステル), 1655 (アミドカルボニル); 1H NMR (CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.43 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.3 Hz), 6.31 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.25 (s, 1H, 5-Ar-H), 6.20 (bs, 1H, NH), 5.04 (bs, 1H, NH), 4.13 (m, 1H, N-CH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.60 (m, 1H, N-CH), 3.30 (m, 2H, N-CH2) 1.68 (m, 4H, 2xCH2), 1.42 (s, 9H, 3xCH3), 1.39 (s, 9H, 3xCH3), 1.31 (d, 4H, 2xCH2); 13C NMR (CDCl3): δ 172.55, 163.35, 158.7, 155.55, 144.84, 135.00.133.58, 127.49, 118.49, 118.80, 96.66, 91.50, 60.41, 54.74, 50.83, 50-18, 49.14, 47.93, 39.44, 37.69, 33.95, 32.66, 31.71, 30.27, 28.30, 29.38, 26.18, 25.62, 25.51, 25.36, 21.05, 20.64, 18.61, 14.20; HRMS (ESI) m/z 487 (M+1).
【０１４８】
環置換Ｎ１−［４−（６−メトキシ−８−  キノリルアミノ）ペンチル］−（２Ｓ）−２−アミノ／ジアミノアルカンアミドの合成のための一般法
メタノール（２０ｍＬ）中、環置換ベンジルエステル（０．５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物に水素ガスを１時間通した。触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、油性シロップとして生成物を得た、これをエーテル性ＨＣｌ溶液で処理すると、対応する塩酸塩誘導体が得られた。
【０１４９】
あるいは、ｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸の使用を含む場合は、メタノール性塩化水素（２０ｍＬ）中、保護誘導体（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、橙色の固体を得た。これをメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。
【０１５０】
実施例６１
Ｎ１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−（２Ｓ）−２，５−ジアミノペンタンアミド
収率: 99%; IR (KBr): 3018 cm-1 (NH2); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 8.92 (bs, 4H, 2xNH2), 7.85 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H), 6.30 (bs, 1H, 7-Ar-H), 6.23 (s, 1H, 5-Ar-H), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 1H, N-CH), 3.44 (s, 1H, N-CH), 3.25 (s, 4H, 2xN-CH2), 2.95 (m, 4H, 2xCH2), 1.40 (s, 9H, 3xCH3), 1.26 (d, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3): δ 177.38, 170.11, 163.32, 158.79, 144.85, 134.99, 133.57, 127.47, 118.79, 96.61, 91.46, 55.13, 52.68, 49.67, 47.82, 41.74, 39.78, 39.74, 37.66, 34.11, 33.67, 30.24, 28.90, 25.85, 24.85, 22.98, 22.16, 20.73; HRMS (ESI) m/z 429 (M+1).
【０１５１】
実施例６２
Ｎ１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタンアミド
収率: 94%; IR (KBr): 3243 cm-1 (NH2), 1663 cm-1 (CONH); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.61 (bs, 1H, NH), 7.43 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.31 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.26 (s, 1H, 5-Ar-H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 1H, N-CH) 3.35 (m, 2H, N-CH2), 2.72 (s, 1H, N-CH), 1.68 (m, 4H, 2xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.29 (d, 3H, CH3), 0.945 (m, 6H, 2xCH3); 13C NMR (CDCl3): δ 176.68, 171.63, 163.34, 158.86, 144.89, 134.98, 133.6, 127.49, 118.79, 96.69, 91.50, 67.47, 55.17, 47.90, 43.02, 39.24, 37.69, 34.16, 33.74, 30.80, 30.27, 26.16.25.56, 24.87, 21.50, 20.65, 19.39, 18.90, 18.23, 16.57, 13.94; HRMS (ESI) m/z 414 (M+1).
【０１５２】
実施例６３
Ｎ１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−（２Ｓ）−２−６−ジアミノヘキサンアミド
収率: 100%; IR (KBr): 3435 cm-1 (NH2), 1667 cm-(アミドカルボニル); 1H NMR (fiee base, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, 4-Ar-H, J= 8.5 Hz), 7.42 (d, 1H, 3-Ar-H, J= 8.5 Hz), 6.29 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.24 (s, 1H, 5-Ar-H), 5.64 (bs, 4H, 2xNH2), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 1H, N-CH), 3.24 (m, 4H, 2xN-CH2), 2.87 (bs, 1H, N-CH), 1.63 (m, 10H, 2xCH2), 1.41 (s, 9H, 3xCH3), 1.24 (d, 3H, CH); HRMS (ESI) m/z 444 (M+1).
【０１５３】
実施例６４
Ｎ１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−８−キノリルアミノ）ペンチル］−（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミド
収率: 98%; IR (KBr): 3018 cm-1 (NH2), 1710 cm-1 (アミドカルボニル); 1H NMR (遊離塩基, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, 4-Ar-H), 7.65 (d, 1H, 3-Ar-H), 7.15 (s, 1H, 7-Ar-H), 6.81 (s, 1H, 5-Ar-H), 5.48 (bs, 1H, NH), 4.3 (bs, 1H, NH), 3.99 (m, 1H, N-CH), 3.71 (m, 1H, N-CH), 1.84 (m, 4H, 2xCH2), 1.50 (s, 9H, 3xCH3), 1.25 (d, 6H, 2xCH3); HRMS (ESI) m/z 387 (M+1).
【０１５４】
利点
１．この化合物は再発性マラリアの治療に奏功することが分かっている。
２．この分子は合成が容易で、製造コストも高くつかない。
３．８−アミノキノリン類似体はヒトマラリアの生活周期の血液期および組織期を含む、総ての段階に対して活性を示す。
４．この分子は熱帯熱マラリア原虫の薬剤耐性株に対して有効である。
５．最も有効な分子はまた、従来８−アミノキノリン種の抗マラリア薬に付随していたメトヘモグロビン毒性もない。