(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって；
【化１】
0004806154.tif 000017
ここで：Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖もしく分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり、ここでＲ１における４つまでの水素原子が独立してハロゲンで置換され；ならびにここでＲ１における末端炭素原子に結合される水素原子は、独立して−ＳＨまたは−ＯＨで置換され；
Ｒ３は以下から選択され、
【化２】
0004806154.tif 000018
ここで各Ｒ２は独立して−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）２であり；
ここでＲ２における２個までの水素原子が独立して以下から選択される異なる部分で置換され、−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−ＮＨ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）２；
ここで各Ｒ１１は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり；ならびにここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルにおける３個までの水素原子は独立してハロゲンで置換され；
各Ａｒ（環系）は単環、二環式、または三環式系であり、ここで該環系において
（ａ）各環は独立して部分的に不飽和化されるか、または完全に飽和され；
（ｂ）各環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３〜７環原子を含み；
（ｃ）Ｑにおける４個を超えない環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され；ならびに
（ｄ）ＳがＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置換され；
ここで各Ａｒ（環系）における３個までのハロゲン原子が独立して以下から選択される部分で置換され、−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ａｒ（環系）、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ１１、または−Ｓ−Ａｒ（環系）；ならびに
ここでＡｒ（環系）における水素原子はＡｒ（環系）を含む第１の部分で置換され、該第１の部分と異なるＡｒ（環系）を含む第２の部分では置換されず、
Ａ１は、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または
【化３】
0004806154.tif 000019
で置換され、
ここでＸは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ＝Ｎ−から選択され；ここで
各Ｒは独立して、−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ａｒ（環系）、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
Ｚは、−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、または−Ｒ１１−Ａｒ（環系）から選択され；
Ｒ４は、−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ（環系）、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
ここでＲ４における３個までの炭素原子は独立して、−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１１）２から選択される異なる部分で置換され；
各Ｒ５は、独立して−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１から選択されるか；または
ここで−Ｘ−Ｚおよび１つのＲ５は、それらそれぞれに結合される炭素原子で結合され、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し；
Ｑは、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｒ１１、−Ｒ１１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｒ１１−ＮＨ２、−Ａｒ（環系）、Ａ３−ＮＨ−Ｃ（Ｒ７）−、または−Ａ３から選択され；ここで
各Ｒ６は、Ｒ１１、−Ｒ１１−Ｏ−Ｒ１１、−Ｒ１１−ＮＨ２、−Ｒ１１−Ａｒ（環系）、または−Ａｒ（環系）から独立して選択され；および
Ｒ７は、−Ｒ１１または−Ａｒ（環系）から選択され；
Ａ３は、Ｒ６、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ６−ＮＨ−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−から選択され；および
Ｒ８は、−Ｒ６、−ＯＲ６、または−Ｎ（Ｒ６）２から選択される、化合物。
【請求項２】
ＱがＡ３−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ７）−であり；および
Ａ３がＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ８−Ｓ（Ｏ）２−から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＱがＡ３−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−であり；
Ａ３がＡｒ（環系）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、またはＲ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；および
Ｒ６が、Ｒ１１−、Ａｒ（環系）−Ｒ１１−、またはＡｒ（環系）−から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが以下
【化４】
0004806154.tif 000020
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが
【化５】
0004806154.tif 000021
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１が
【化６】
0004806154.tif 000022
であり、
ここでＸが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または結合であり；
Ｚが水素または結合であり；
一方のＲ５が水素であり；および
他方のＲ５が、−Ｒ１１、−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ａｒ（環系）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｒ（環系）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が
【化７】
0004806154.tif 000023
であり；および
一方のＲ５が水素であり；ならびに
Ｘ、Ｚ、および他方のＲ５が結合されて、未置換または酸素置換されたシクロペンチル部分を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１が
【化８】
0004806154.tif 000024
から選択され、ここでＲ１１が水素でない請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１が
【化９】
0004806154.tif 000025
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が
【化１０】
0004806154.tif 000026
から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が直鎖アルキル部分である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がｎ−プロピルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３部分において、一方のＲ２が水素でありおよび他方のＲ２部分がＲ１１、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、Ａｒ（環系）、または−ＯＡｒ（環系）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
一方のＲ２が水素でありおよび他方のＲ２部分が水素、メチル、Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、フェニル、またはフェノキシから選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が式（ＩＩ）：
【化１１】
0004806154.tif 000027
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量において請求項１に記載の化合物または薬学的に受容されるその塩、誘導体もしくはプロドラッグ；ならびに受容されるキャリア、アジュバント、または媒体を含有する、組成物。
【請求項１７】
前記組成物が患者への投与のために処方される請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンのような免疫調節剤；リババリンもしくはアマンタジンのような抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの第２のインヒビター；ＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼのインヒビター、もしくはメタロプロテアーゼインヒビターのようなＨＣＶ生活環における別の標識のインヒビター；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を含有する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
セリンプロテアーゼと、請求項１に記載の化合物とを接触する工程を包含する該セリンプロテアーゼの活性を阻害する化合物の製造方法。
【請求項２０】
前記プロテアーゼがＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼである請求項１９に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
生物学的サンプル、または医学的もしくは実験室の装置のＨＣＶ混入を排除または低減する化合物の製造方法であって、該生物学的サンプル、または医学的もしくは実験室の装置と、請求項１６に記載の組成物とを接触する工程を包含する、化合物の製造方法。
【請求項２２】
前記サンプルまたは装置が、血液、他の体液、生物学的組織、手術用装置、手術用衣服、実験室装置、実験室衣服、血液もしくは他の体液回収機器；血液もしくは他の体液保存材料から選択される、請求項２１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、プロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、およびより詳細にはＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとして有用である化合物に関する。従って、これらは、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を阻害することによって作用し、およびまた抗ウイルス薬剤として有用である。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は特に、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することに適切であり、従ってＣ型肝炎ウイルスおよび増殖についてセリンプロテアーゼに依存する他のウイルスに対する治療的薬剤として有利に使用され得る。本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼを含むプロテアーゼの活性を阻害するための方法に関し、本発明の化合物および関連される化合物を使用する。
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）による感染は注目せずにはいられないヒト医学的問題であり、および現在非Ａ型および非Ｂ型の大部分の症例についての原因因子として認識される。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスは世界人口の３％を慢性的に感染すると考えられる［Ａ．Ａｌｂｅｒｔｉら、「Ｃ型肝炎の自然の歴史」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３１（増刊１）、第１７〜２４頁（１９９９）］。米国単独において、感染率は１．８％あるいは３９０万人である［Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒ、「米国におけるＣ型肝炎ウイルス感染」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、３１（増刊１）、第８８〜９１頁（１９９９）］。全患者のうちの７０％を超えて、慢性的な感染を発症する。慢性的な感染は肝硬変および肝細胞ガン腫の主要な原因である［Ｄ．Ｌａｖａｎｃｈｙ、「Ｃ型肝炎の全体的な監視および制御」、Ｊ．Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ、６、第３５〜４７頁（１９９９）］。
【０００４】
インターフェロン-α治療およびより最近はインターフェロン-リバビリンの組み合わせ治療が、Ｃ型肝炎肝炎の処置に利用可能であるが、維持される応答速度は低い傾向があり（５０％未満）、および副作用が重篤である傾向がある［Ｍ．Ａ．Ｗａｌｋｅｒ、「Ｃ型肝炎ウイルス：現在のアプローチおよび進歩の概観」、ＤＴＴ、４、第５１８〜５２９頁（１９９９）；およびＤ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃ型肝炎についての現在のおよび進化する治療」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１、第１１９９〜１２０２頁（１９９９）］。より効果的なおよびより良好に寛容性の治療についての明らかな必要性がある。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは、３０１０〜３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Ｑ．-Ｌ．Ｃｈｏｏら、「Ｃ型肝炎ウイルスの遺伝子機構および多様性」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８、第２４５１〜２４５５頁（１９９１）；Ｎ．Ｋａｔｏら、「非Ａ型および非Ｂ型肝炎を伴う日本人患者からのヒトＣ型肝炎ウイルスゲノムの分子クローニング」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、第９５２４〜９５２８頁（１９９０）；ＡＴａｋａｍｉｚａｗａら、「ヒト保菌者から単離されたＣ型肝炎ウイルスゲノムの構造および機構」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６５、第１１０５〜１１１３頁（１９９１）］。ＨＣＶ非構造（ＮＳ）タンパク質はウイルス複製のために必要不可欠な触媒機構を提供することが推測される。ＮＳタンパク質はポリタンパク質のタンパク質溶解性切断によって生じる［Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒら、「Ｃ型肝炎ウイルスの非構造タンパク質３はＮＳ３/４およびＮＳ４/５接合部での切断に必要とされるセリン型プロテイナーゼをコードする」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６７、第３８３５〜３８４４頁（１９９３）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら、「Ｃ型肝炎ウイルスにコードされるセリンプロテアーゼの特徴づけ：プロテアーゼ依存性ポリタンパク質切断部位の決定」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６７、第２８３２〜２８４３頁（１９９３）；Ａ．Ｇｒａｋｏｕｉら、Ｃ型肝炎ウイルスポリタンパク質切断産物の発現および同定、６７、第１３８５〜１３９５頁（１９９３）；Ｌ．Ｔｏｍｅｉら、「ＮＳ３はＣ型肝炎ウイルスポリタンパク質のプロセシングに必要とされるセリンプロテアーゼである」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ、６７、第４０１７〜４０２６頁（１９９３）］。
【０００６】
ＨＣＶ  ＮＳタンパク質３（ＮＳ３）は主要なウイルス酵素をプロセスすることを補助するセリンプロテアーゼ活性を含み、従ってウイルス複製および感染性に必要不可欠であることが考慮される。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼにおける変異はウイルス感染性を減少することが知られる［Ｔ．Ｊ．Ｃｈａｍｂｅｒｓら、「黄熱病ウイルスからの非構造ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインはウイルス増殖において部位特異的切断を担うセリンプロテアーゼである」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、第８８９８〜８９０２頁（１９９０）］。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸（ウイルスポリタンパク質の第１０２７〜１２０７位）は、ＨＣＶポリタンパク質の全ての４つの下流部位をプロセスするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインの含むことが示された［Ｃ．Ｌｉｎら、「Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３セリンプロテアーゼ：トランス-切断要件およびプロセシング動力学」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６８、第８１４７〜８１５７頁（１９９４）］。
【０００７】
ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連される捕因子のＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全てがプロセスするのを補助し、従ってウイルス複製に必要不可欠であることが考慮される。このプロセシングはヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼによって行われるプロセシングに類似するようであり、これはまたウイルス酵素プロセシングに関与する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ウイルスのタンパク質プロセシングを阻害し、ヒトにおいて強力な抗ウイルス剤であり、ウイルス生活環のこの段階を阻害することは治療的に活性な薬剤を生じることを示す。従って、これは薬物発見についての魅力的な標的である。
【０００８】
いくつかの潜在的なＨＣＶプロテアーゼインヒビターが記載されている。ＰＣＴ公開公報ＷＯ００/０９５５８（特許文献１）、ＷＯ００/０９５４３（特許文献２）、ＷＯ９９／６４４４２（特許文献３）、ＷＯ９９/０７７３３（特許文献４）、ＷＯ９９/０７７３４（特許文献５）、ＷＯ９９/５０２３０（特許文献６）、およびＷＯ９８/１７６７９（特許文献７）はそれぞれ、潜在的なＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターを記載する。残念なことに、これらのインヒビターのいずれもがいまだ臨床治験を開始しておらず、および抗ＨＣＶ剤として現在利用可能であるセリンプロテアーゼインヒビターはない。
【０００９】
さらに、ＨＣＶの現在の理解は任意の他の満足のいく抗ＨＣＶ剤または処置に導かない。ＨＣＶ疾患について唯一確立されている治療はインターフェロン処置である。しかし、インターフェロンは顕著な副作用を有し［Ｈ．Ｌ．Ａ．Ｊａｎｓｓｅｎら、「慢性のウイルス性肝炎についてのαインターフェロン治療に付随する自殺」、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、２１、第２４１〜２４３頁（１９９４）；Ｒｅｎａｕｌｔら、「αインターフェロンの副作用」、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ９、第２７３〜２７７頁（１９８９）］、および症例のある画分（約２５％）のみにおいて長期間の緩解を誘導する［Ｏ．Ｗｅｉｌａｎｄ、「慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染におけるインターフェロン治療」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．、１４、第２７９〜２８８頁（１９９４）］。さらに、有効な抗ＨＣＶワクチンについての見通しは不確実なままである。
【００１０】
従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療についての必要性がある。このようなインヒビターはプロテアーゼインヒビターとしての、特にセリンプロテアーゼインヒビターとしての、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとしての治療的な可能性を有する。具体的には、このような化合物は抗ウイルス剤として、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【００１１】
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ００/０９５５８号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ００/０９５４３号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第ＷＯ９９／６４４４２号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第ＷＯ９９/０７７３３号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第ＷＯ９９/０７７３４号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第ＷＯ９９/５０２３０号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第ＷＯ９８/１７６７９号パンフレット
【００１２】
発明の要旨
本発明は、化合物、および薬学的に受容されるその誘導体を提供し、これはプロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとして有用である。これらの化合物は、単独で、またはα-、β-、またはγ-インターフェロンのような免疫調節剤；リババリンもしくはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、もしくは内部リボゾーム実体を含むＨＣＶ生活環における別の標的のインヒビター；またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用され得る。
【００１３】
本発明はまた、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害するための方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにα-、β-、またはγ-インターフェロンのようなさらなる免疫調節剤；リババリンまたはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、もしくは内部リボゾーム実体を含むＨＣＶ生活環における別の標的のインヒビター；または内部リボゾーム実体；またはそれらの組み合わせを含有する多成分組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物、ならびに他の関連の組成物を使用する、ＨＣＶの阻害のための方法を提供する。
【００１５】
発明の詳細
本明細書において記載される本発明がより十分に理解され得るために、以下の詳細な記載が記載される。記載において、以下の略語が使用される：
0004806154.tif 000002
0004806154.tif 000003
【００１６】
以下の用語が本明細書において使用される：
【００１７】
そうでないと明記されない限り、用語「-ＳＯ２-」および「-Ｓ（Ｏ）２-」は本明細書において使用されるように、スルホンまたはスルホン誘導体（すなわち、両方の附属基はＳに連結される）をいい、および硫酸エステルをいわない。
【００１８】
用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルをいう。好ましいハロゲンラジカルとしては。フッ素および塩素が挙げられる。
【００１９】
化学式において、括弧は本明細書において、１）同じ原子または基に結合される１つよりも多い原子または基の存在；または２）鎖における分岐点（すなわち、括弧の直前の基または原子が、閉じ括弧の直後の基または原子に直接的に結合される）を示すために使用される。第１の使用の例は「Ｎ(Ｒ１)２」であり、窒素原子に結合される２つのＲ１基を示す。第２の使用の例は「-Ｃ（Ｏ）Ｒ１」であり、以下の構造：
【化１２】
0004806154.tif 000004
におけるように炭素原子に結合される酸素原子およびＲ１を示す。
【００２０】
１つの実施態様に従って、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
0004806154.tif 000005
を提供し、ここで：
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖もしく分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり、ここでＲ１における４つまでの水素原子が必要に応じておよび独立してハロゲンで置換され；ならびにここでＲ１における任意の末端炭素原子に結合される任意の水素原子は、必要に応じておよび独立して-ＳＨまたは-ＯＨで置換され；
Ｒ３は以下から選択され、
【化１４】
0004806154.tif 000006
ここで各Ｒ２は独立して−Ｒ１１、-Ａｒ、−Ｏ−Ｒ１１、-Ｏ-Ａｒ、-Ｏ-Ｒ１１-Ａｒ、-Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、ハロ、-ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１１、-Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）-Ａｒ、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１１、または-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ１１）２であり；
ここでＲ２における２個までの水素原子が必要に応じておよび独立して、−Ｒ１１、-Ａｒ、−Ｏ−Ｒ１１、-Ｏ-Ａｒ、-Ｏ-Ｒ１１-Ａｒ、-Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１１、-ＮＨ（Ｒ１１）２、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、ハロ、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１１、-Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-（Ｒ１１）、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）-Ａｒ、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１１、−Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１１、または-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ１１）２から選択される異なる部分で置換され；
ここで各Ｒ１１は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）-直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または（Ｃ２−Ｃ６）直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり；ならびにここで当該アルキル、アルケニル、またはアルキニルにおける３個までの水素原子は必要に応じておよび独立してハロで置換され；
各Ａｒは単環、二環式、または三環式系であり、ここで当該環系において
（ａ）各環は独立して部分的に不飽和化されるか、または完全に飽和され；
（ｂ）各環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３〜７環原子を含み；
（ｃ）Ｑにおける４個を超えない環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択され；ならびに
（ｄ）任意のＳが必要に応じてＳ(Ｏ)またはＳ（Ｏ）２で置換され；
ここで各Ａｒにおける３個までのハロゲン原子が必要に応じておよび独立して−Ｒ１１、-Ａｒ、−Ｏ−Ｒ１１、-Ｏ-Ａｒ、-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｎ（Ｒ１１）-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-ＣＮ、-ＮＯ２、−ＳＲ１１、または-Ｓ-Ａｒから選択される部分で置換され；ならびに
ここでＡｒにおける水素原子はＡｒを含む第１の部分で置換され、当該第１の部分はＡｒを含む第２の部分では置換されず、
Ａ１は、結合、-ＮＨ-Ｃ（Ｒ４）-Ｃ（Ｏ）-、または
【化１５】
0004806154.tif 000007
で置換され；
ここでＸは、結合、-Ｏ-、-ＮＲ-、−Ｃ（Ｒ）２-、-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｒ）２-Ｃ（Ｒ）２-、-Ｃ（Ｒ）２-Ｃ（Ｒ）２-Ｃ（Ｒ）２-、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）-、-ＣＨ（Ｒ）-Ｏ-、−Ｃ（Ｒ）-Ｎ（Ｒ）-、−Ｃ（Ｒ）２-Ｃ（Ｏ）-，-Ｏ-Ｃ（Ｒ）２-、−Ｎ（Ｒ）-Ｃ（Ｒ）２−、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、−Ｎ（Ｒ）-Ｃ(Ｏ)−、-Ｃ（Ｏ）-Ｃ（Ｒ）２-、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ）-、-Ｃ（Ｏ）-Ｏ-、-Ｏ-Ｎ（Ｒ）-、-Ｎ（Ｒ）-Ｏ-、-Ｎ（Ｒ）-Ｎ（Ｒ）-、または-Ｎ＝Ｎ-から選択され；ここで
各Ｒは独立して、−Ｒ１１、-Ａｒ、−Ｒ１１-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｏ-Ｒ１１、-Ｏ-Ａｒ、ハロ、-ＣＮ、−ＮＯ２、-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｎ（Ｒ１１）-Ａｒ、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１１、または-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ１１）２から選択され；
Ｚは、-Ｒ１１、-Ａｒ、または-Ｒ１１-Ａｒから選択され；
Ｒ４は、-Ｒ１１、-Ａｒ、-Ｒ１１-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ａｒ、または-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２から選択され、
ここでＲ４における３個までの炭素原子は必要に応じておよび独立して、−Ｒ１１、-Ａｒ、−Ｏ−Ｒ１１、-Ｏ-Ａｒ、-Ｏ-Ｒ１１-Ａｒ、-Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、ハロ、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｒ１１-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１１、または-Ｓ（Ｏ）２-Ｎ（Ｒ１１）２から選択される異なる部分で置換され；
各Ｒ５は、独立して−Ｒ１１、-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ａｒ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）２、-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）-Ａｒ、-Ｏ-Ｒ１１、ハロ、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ（Ｒ１１）２、または-Ｓ（Ｏ）２-Ｒ１１から選択されるか；
またはここで-Ｘ-Ｚおよび１つのＲ５は、それらそれぞれに結合される炭素原子で結合され、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環を形成し；
Ｑは、−ＯＲ６、-Ｎ（Ｒ６）２、Ｒ１１、-Ｒ１１-Ｏ-Ｒ１１、-Ｒ１１-ＮＨ２、-Ａｒ、Ａ３-ＮＨ−Ｃ(Ｒ７)-、または-Ａ３から選択され；ここで
各Ｒ６は独立して、Ｒ１１、-Ｒ１１-Ｏ-Ｒ１１、-Ｒ１１-ＮＨ２、-Ｒ１１-Ａｒ、または-Ａｒから選択され；および
Ｒ７は、-Ｒ１１または-Ａｒから選択され；
Ａ３は、Ｒ６、Ｒ８-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ８-Ｓ（Ｏ）２-、Ｒ６-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-Ｃ（Ｒ６）-Ｃ（Ｏ）-、またはＲ６-ＮＨ-Ｃ（Ｒ６）-Ｃ（Ｏ）-から選択され；および
Ｒ８は、-Ｒ６、-ＯＲ６、または-Ｎ（Ｒ６）２から選択される。
【００２１】
用語「環原子」は、本明細書において使用されるように、環を構築する骨格原子をいう。このような環原子は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、および２または３個の他のこのような環原子に結合される（二環式系におけるある環原子の場合において３個）。用語「環原子」は水素を含まない。
【００２２】
１つの好ましい実施態様によれば、ＱがＡ３-ＮＨ-ＣＨ（Ｒ７）-であり；およびＡ３がＲ６-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ（Ｒ６）-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ８-Ｃ（Ｏ）−、またはＲ８-Ｓ（Ｏ）２-から選択される。
【００２３】
より好ましいのは、ＱがＡ３-ＮＨ-ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）-であり；Ａ３がＡｒ-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ６-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、Ｒ６-Ｏ−Ｓ（Ｏ）２-、またはＲ６-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-であり；およびＲ６が、Ｒ１１-、Ａｒ-Ｒ１１-、またはＡｒ-である場合である。さらにより好ましいのは、Ｑが以下：
【化１６】
0004806154.tif 000008
から選択される場合である。最も好ましくは、Ｑは
【化１７】
0004806154.tif 000009
である。
【００２４】
別の好ましい実施態様によれば、Ａ１が
【化１８】
0004806154.tif 000010
であり、ここでＸが-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-、または結合であり；Ｚが水素または結合であり；一方のＲ５が水素であり；および他方のＲ５が、−Ｒ１１、-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｒ１１、-Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ａｒ、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ（Ｒ１１）、-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-Ａｒ、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ（Ｒ１１）、または-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-Ａｒから選択されるか、またはＸ、Ｚ、および他方のＲ５が結合されて、未置換または酸素置換されたシクロペンチル部分を形成する。さらにより好ましいのはＡ１が以下
【化１９】
0004806154.tif 000011
ここでＲ１１は水素ではない、から選択される場合である。
【００２５】
最も好ましくは、Ａ１は
【化２０】
0004806154.tif 000012
である。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、Ｒ１は直鎖アルキル部分である。尚より好ましいのはＲ１がｎ-プロピルである場合である。
【００２７】
なお別の好ましい実施態様において、Ｒ３部分において、一方のＲ１は水素であり、および他方のＲ２部分は、Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）-Ｏ-Ｒ１１、Ａｒ、または-ＯＡｒから選択される。より好ましいのは第２のＲ２部分が、水素、メチル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、フェニル、またはフェノキシからから選択される場合である。
【００２８】
本発明の最も好ましい化合物は式（ＩＩ）：
【化２１】
0004806154.tif 000013
を有する。式（ＩＩ）のいくつかの特定の好ましい化合物は以下の表に記載される。
【００２９】
【表１】
0004806154.tif 000014
【００３０】
当業者は本特許出願を通じて記載される一般式における変化についての部分の選択のある組み合わせが化学的に不安定なまたは可能性のない化合物を生成することを認識する。このような化合物は本発明の部分であることを意図されない。
【００３１】
本発明は、プロテアーゼインヒビターとして、特にセリンプロテアーゼインヒビターとして、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとして有用である化合物を提供する。従って、これらは、ＨＣＶウイルスおよび増殖についてセリンプロテアーゼに依存する他のウイルスの生活環を阻害することによって作用する。それゆえ、これらの化合物は抗ウイルス剤として有用である。
【００３２】
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素を含み得、従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のコアステレオマーとして存在し得る。このような化合物の全てのこのような異性体形態は本発明において明らかに包含される。各立体炭素は、特に同定されない限りＲまたはＳ配座であり得る。
【００３３】
本発明によって想像される置換体および改変体の組み合わせは、安定な化合物の形成を生じる組み合わせのみである。用語「安定な」は、本明細書において使用されるように、製造を許容するのに十分な安定性を保有する、および本明細書において詳述される目的のために（例えば、哺乳動物への治療的もしくは予防的な投与、またはアフィニティークロマトグラフィー適用における使用のために）有用であるように十分な期間化合物の完全性を維持する化合物をいう。典型的に、このような化合物は、湿潤または他の化学的に反応性の状態の不在下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度にて安定である。
【００３４】
本発明の化合物は、従来の技術を使用して合成され得る。有利なことに、これらの化合物は容易に入手可能な開始材料から簡便に合成される。
【００３５】
本明細書において使用されるように、本発明の化合物はその薬学的に受容される誘導体またはプロドラッグを含むことが規定される。「薬学的に受容される誘導体またはプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容される塩、エステル、エステルの塩、またはレシピエントへの投与の際に、本発明の化合物を（直接的にまたは間接的に）提供し得る本発明の化合物の他の誘導体を意味する。
【００３６】
従って、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを提供し、これは経口吸収、クリアランス、代謝、または区画化分布のような生物学的特性を増強するために設計される誘導体である。このような誘導体は当該分野において周知である。
【００３７】
当業者が実現するように、本発明の化合物は選択的な生物学的特性を増強するための適切な機能性を付加することによって改変され得る。このような改変は当該分野において公知であり、および所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増強する、経口利用可能性を増す、注射による投与を許容するための可溶性を増強する、代謝を変化する、および排出の速度を変化する改変を包含する。
【００３８】
用語「保護される」は、設計される官能基が適切な化学基（保護基）に付着される場合をいう。適切なアミノ保護基および保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  およびＳｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｓｅｒ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇｅｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）において記載され、および本発明において使用されるいくつかの特定の化合物の場合において例示される。
【００３９】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物の生物利用能を、このような化合物が哺乳動物に投与される場合に増強する（例えば、経口的に投与される化合物がより容易に血液に吸収されることを可能にすることによって）、より好ましいクリアランス速度もしくは代謝プロフィールを有する、または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親種の化合物の送達を、親種に比較して増強する誘導体およびプロドラッグである。好ましいプロドラッグとしては、水溶性または活性な輸送をを増強するが、腸膜が式（Ｉ）の構造に付着される誘導体が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物の薬学的に受容される塩としては、薬学的に受容される無機および有機酸および塩基に由来する塩が挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸、およびウンデカン酸塩が挙げられる。オキサル酸のような他の酸は、それ自身薬学的に受容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容される酸付加塩を得るにおける中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。
【００４１】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基を有する塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン）、アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸を有する塩、アンモニウム、ならびにＮ-（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００４２】
本発明はまた、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような薬剤での、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水もしくは油可溶性の、または分散可能な産物は、このような四級化によって得られ得る。
【００４３】
一般に、式（Ｉ）の化合物は実施例において説明される方法を介して得られる。当業者によって理解されように、しかしながら本明細書中運記載される合成スキームのセットは本出願において記載および請求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的な列挙を含むことを意図されない。さらなる方法は当業者に明白である。さらに、上記の種々の合成工程は、所望の化合物を与えるために代替の順序または順番において行われ得る。
【００４４】
理論によって束縛されないが、本発明者らは、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼの活性部位と共有結合的にまたは非共有結合的にのいずれかで相互作用し、このような酵素が天然のまたは合成の基質を節ファンする能力を阻害すると考える。非共有結合性の相互作用は、それらが阻害の比較的より大きな特異性を与え、および他の所望されない標的、例えばシステインプロテアーゼを阻害しないという点において有利である。それゆえ、これらの化合物は哺乳動物に投与される場合、広範なプロテアーゼと相互作用し得および所望されない毒性の影響を引き起こし得る共有結合性のプロテアーゼインヒビターよりも優れた治療指数を有する。対照的に、共有結合性の相互作用は、それらがより優れた阻害特性を与え、より低い容量が投与され得ることを許容し、従って特異性問題の任意の欠如を軽減する点において有利である。
【００４５】
本発明の化合物は、標的酵素としてＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを(好ましくはＨＣＶ  ＮＳ４Ａの添加を伴って)使用して阻害活性についてアッセイされ得る。これらのアッセイは、ＷＯ  ９８／１７６７９（第１０３〜１０５頁）において詳細に記載され、その開示は本明細書中に参考として援用される。
【００４６】
本発明の新規な化合物はプロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼの優れたインヒビター、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターである。従って、これらの化合物は、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを標的化し得、そして阻害し得る。従って、これらの化合物は、ＨＣＶを含むウイルスの生活環を妨害し、従って抗ウイルス剤として有用である。阻害は、実施例３の方法のような種々の方法によって測定され得る。
【００４７】
用語「抗ウイルス剤」は、ウイルス阻害活性を保有する化合物または薬物をいう。このような薬剤としては、逆転写酵素インヒビター（ヌクレオチドおよび非ヌクレオチド類似体を含む）、ならびにプロテアーゼインヒビターを包含する。好ましいプロテアーゼインヒビターはＨＣＶプロテアーゼインヒビターである。
【００４８】
本明細書において使用されるように用語「処置する」は、患者における特定の異常の徴候の軽減、または特定の異常と関連される確認可能な測定の改善をいう。本明細書において使用されるように、用語「患者」はヒトを含む哺乳動物をいう。
【００４９】
従って、別の実施態様によれば本発明は、式（１）の化合物または薬学的に受容されるその塩；α-、β-、もしくはγ-インターフェロンのような免疫調節剤；リババリンもしくはアマンタジンのような他の抗ウイルス剤；ＨＣＶプロテアーゼの他のインヒビター；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、もしくはメタロプロテアーゼインヒビターのようなＨＣＶ生活環における他の標識のインヒビター；またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤；ならびに薬学的に受容されるキャリア、アジュバント、媒体を含有する薬学的組成物を提供する。
【００５０】
用語「薬学的に受容されるキャリアまたはアジュバント」は、本発明の化合物とともに患者に投与され得、ならびにその薬理学的活性を破壊せず、および化合物の治療的な量を送達するのに十分な用量において投与される場合に非毒性であるキャリアまたはアジュバントをいう。
【００５１】
本発明の薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容されるキャリア、アジュバント、および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄα-トコフェロール、ポリエチレングリコール１０００コハク酸、またはＴＰＧＳのような自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎもしくは他の類似のポリマー送達マトリクスのような薬学的な投薬形態において使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ゼラチン、リン酸のような緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和された植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩類、またはプロタミン硫酸のような電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸、ポリ酢酸ポリグリコール酸、クエン酸、ＨＰＣおよびＨＰＭＣのようなセルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、羊毛脂が挙げられるがこれらに制限されない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、または２-および３-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化された誘導体はまた、式（Ｉ）の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
【００５２】
本発明の薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または移植された貯蔵所を介して投与され得る。本発明者らは経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物は任意の従来の非毒性の薬学的に受容されるキャリア、アジュバント、媒体を含み得る。いくつかの場合において、処方物のｐＨは、処方された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に受容される酸、塩基、または緩衝液で調節され得る。本明細書において使用されるように用語非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、髄膜内、胸骨内、包膜内、病変内、および頭蓋内の注射または注入技術を包含する。
【００５３】
薬学的組成物は、滅菌の注射可能な調製物の形態に、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液として存在し得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁剤を使用して当該分野において公知の技術に従って処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、滅菌の注射可能な溶液、または１,３-ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に受容される希釈剤もしくは溶媒中の懸濁液であり得る。用いられ得る特に受容可能な媒体および溶媒は、マンニトール、水、リンゲル溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、セリン、固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、任意の温和な固定油が用いられ得、合成のモノまたはジグリセリドを含む。オレイン酸のような脂肪酸、およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に受容される油として、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ（Ｐｈ． Ｈｅｌｖ．）において記載されるような長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロールもしくは乳濁液および/もしくは懸濁液のような薬学的に受容される投薬形態の処方において一般に使用される類似の分散剤を含み得る。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎのような他の一般的に使用される界面活性剤、および/または薬学的に受容される固体、液体、もしくは他の投薬形態の製造において一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくは生物利用能増強剤はまた、処方の目的のために使用される。
【００５４】
本発明の薬学的組成物は、任意の蛍光的に受容される投薬形態において経口的に投与され得、カプセル、錠剤、ならびに水性の懸濁液および溶液を包含するがこれらに制限されない。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトース、コーンスターチ、リン酸二カルシウム、および微結晶性のセルロース（Ａｖｉｃｅｌ）が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのような潤滑剤はまた典型的に添加される。カプセル形態における経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトース、乾燥コーンスターチ、およびＴＰＧＳ、ならびに錠剤において使用される他の希釈剤が挙げられる。軟性のゼラチンカプセル形態における経口投与（本発明の化合物の懸濁液または溶液のいずれかで充填される）について、有用な希釈剤としては、ＰＥＧ４００、ＴＰＧＳ、プロピレングリコール、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ＰＶＰ、および酢酸カリウムが挙げられる。水性懸濁液が経口的に投与される場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤（例えば、ナトリウムＣＭＣ、メチルセルロース、ペクチン、およびゼラチン）と組み合わされる。所望される場合、ある甘味剤および/または香味剤および/または着色剤が添加され得る。
【００５５】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のために座薬の形態において投与され得る。これらの組成物は本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、それゆえ活性な成分を放出するために直腸において融解される適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、ゼラチン、グリセリン、およびポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに制限されない。
【００５６】
本発明の薬学的組成物の局所投与は特に、所望される処置が局所適用によって容易に接近可能である領域および器官を包含する場合に有用である。皮膚への局所的な適用について、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する軟膏を用いて処方されるべきである。本発明の化合物の局所的な投与のためのキャリアとしては、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ステアリン酸、セチルステアレート、セチルアルコール、ラノリン、水酸化マグネシウム、カオリン、および水が挙げられるがこれらに制限されない。あるいは、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性な化合物を含有する適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるがこれらに制限されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座薬処方物によってまたは適切な浣腸処方物において下位の腸管に局所的に適用され得る。局所的な経皮パッチはまた本発明において包含される。
【００５７】
眼の使用のために、薬学的組成物は、等張性の、ｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含有するかまたは含有しないかのいずれかの、等張性の、ｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼の使用のために、薬学的組成物はワセリンのような軟膏中に処方され得る。
【００５８】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の当該分野において周知の技術に従って調製され、およびベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、生物利用能を増強するための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および/または当該分野において公知の他の溶解剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００５９】
最も好ましいのは経口的に投与され得る薬学的組成物である。
【００６０】
１日当たり約０．０１と約１００ｍｇ/ｋｇ体重との間の、好ましくは１日当たり約０．５と約７５ｍｇ／ｋｇ体重との間の本明細書において記載されるプロテアーゼインヒビター化合物が、抗ウイルス、特に抗ＨＣＶ媒介性疾患の予防および処置のための単独療法において有用である。典型的に、本発明の薬学的組成物は、１日当たり約１〜約５回、または連続的な注入として投与される。このような投与は、慢性または急性の治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される宿主および投与の特定の態様に依存して変化する。典型的な調製物は約５％から約９５％の活性な化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は約２０％〜約８０％の活性な化合物を含む。
【００６１】
本発明の組成物が式（Ｉ）の化合物と、１つ以上のさらなる治療もしくは予防剤との組み合わせを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方は、単独療法レジメにおいて通常投与される投薬量の約１０〜１００％の間、およびより好ましくは約１０〜８０％の間の投薬レベルで存在するべきである。
【００６２】
別の代替の実施態様によれば、本発明の薬学的組成物はさらに、式（Ｉ）のインヒビター以外のＨＣＶプロテアーゼの他のインヒビターを含む。
【００６３】
患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が投与される。続いて、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望されるレベルに軽減された場合に改善された状態が獲得されるレベルに減少され得、処置は終わるべきである。しかし、疾患徴候の任意の再発の際に、患者は長期間基準での間欠的な処置を必要とし得る。
【００６４】
当業者が理解するように、上記の用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の患者についての特定の投薬および処置レジメは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食餌、投与の回数、排出の回数、薬物の組み合わせ、感染の重篤度および原因、感染に対する患者の素質、および処置する医師の判断を含む多様な因子に依存する。
【００６５】
本発明の別の実施態様に従って、式（Ｉ）の化合物を投与することによって哺乳動物においてセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。好ましくは、セリンプロテアーゼはＨＣＶ  ＮＳ３である。
【００６６】
代替の実施態様において、本発明は、哺乳動物においてセリンプロテアーゼ活性、好ましくはＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を減少する方法を提供し、当該動物に任意の薬学的な組成物および上記の組み合わせを投与する工程を包含する。薬学的組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は当該動物に免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、またはＨＣＶ生活環における他の標的のインヒビターから選択される薬剤を、別々の投薬形態において投与する工程をさらに包含し得る。このようなさらなる薬剤は、ＨＣＶインヒビター組成物の投与の前に、同時に、または投与の後に、哺乳動物に投与され得る。
【００６７】
代替の好ましい実施態様において、上記の方法、組成物および組み合わせは哺乳動物においてウイルス複製を阻害するために有用である。このような方法は、例えば、ＨＣＶのようなウイルス疾患を処置または防止するにおいて有用である。
【００６８】
本明細書中に記載される化合物はまた、実験室試薬として使用され得る。本発明の化合物はまた、材料のウイルス混入、好ましくはＣＶ混入を排除または減少するまめに使用され得、それゆえこのような材料と接触される実験室もしくは医薬職員、または患者のウイルス感染の危険性を減少する。これらの材料としては、血液、組織などのような生物資材；手術用装置および手術用衣服；実験装置および実験衣服；ならびに血液回収機器および材料を包含するがこれらに制限されない。
【００６９】
本発明の別の実施態様がより十分に理解されるために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、説明の目的のためのみであり、および本発明の範囲を制限するとしていかようにも解釈されない。
【００７０】
一般的な材料および方法
化合物１〜７は、適切な改変を伴って、以下に記載される、合成スキーム１を使用して調製された。
【００７１】
本発明のペプチジルおよびペプチド模倣化合物の合成における使用のための多くのアミノ酸は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＢａｃｈｅｍ  Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ  ＡＧ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。市販されないアミノ酸は、公知の合成経路によって作製され得る（「非天然のおよび実際に存在するアミノ酸の動力学的解明：アシラーゼＩによって触媒されるＮ-アシルアミノ酸のエナンチオ選択的な加水分解」、Ｃｈｅｎａｕｌｔ、Ｈ．Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １１１、６３５４−６３６４（１９８９）およびそこに引用される参考文献；「Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応によるβ-γ-不飽和アミノ酸の合成」、Ｇｒｅｅｎｌｅｅ、Ｗ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ４９、２６３２−２６３４（１９８４）；「βアミノ酸に対する最近の立体選択的な合成アプローチ」、Ｃｏｌｅ、Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｒｄｒｏｎ  ５０：９５１７（１９９４）；環状アルファイミノ酸の化学）、Ｍａｕｇｅｒ、Ａ．Ｂ．；アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質の化学および生化学」の第４巻、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ、Ｂ．編、Ｍａｒｃｈｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ（１９７７）；「置換ピペリジンの合成および反応における最近の進歩」、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｉｎｔ．２４、５８５−６２１（１９９２）、これらの全ては本明細書中に参考として援用される）。
【００７２】
式（Ｉ）のある化合物は、ペプチドおよび有機化学合成の当該分野において周知である手順によってアミノ酸から合成され得る。このような合成の例はＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＢｏｄａｎｓｚｋｙ、「ペプチド合成の実施」、ｓｐｒｉｎｇｅｒ-Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ（１９８４）、「ペプチド」、ＧｒｏｓｓおよびＭｅｉｎｈｏｆｅｒ編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９７９、第Ｉ〜ＩＩＩ環、およびＳｔｒｅｗａｒｔ、Ｊ．Ｍ．およびＹｏｕｎｇ、Ｊ．Ｄ．、「固相ペプチド合成、第２版」、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ（１９８４）；および「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ」、Ｍｏｏｓ、Ｗ．Ｈ．、Ｇｒｅｅｎ、Ｇ．Ｄ．およびＰａｖｉａ．Ｍ．Ｒ．「Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２８巻」、第３１５〜３２４頁；Ｂｒｉｓｔｏｌ、Ｊ．Ａ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ（１９９３）において概して記載され、これらの全ては本明細書中に参考として援用される。
【００７３】
典型的に、ペプチドの液相合成のために、結合されるアミノ酸のα−アミンはＢｏｃ．Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、またはＡｌｌｏｃのようなウレタンによって保護されるが、遊離のカルボキシルは、ＤＣＣ、ＥＤＣ、またはＤＩＣのようなカルボジイミドとの反応によって、必要に応じてＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＳｔ、またはＤＭＡＰのような触媒の存在下で活性化される。活性化エステル、酸ハライド、酵素活性化アミノ酸、および無水物（ＢＯＰ、Ｐｙ-ＢＯＰ、Ｎ-カルボキシ無水物、対称性無水物、混合性炭酸無水物、炭酸-ホスフィンおよび炭酸-リン酸無水物のようなホスホニウム試薬を含む）の中間体を介して進行する他の方法はまた、適切である。ペプチドが形成された後、保護基は、パラジウム、プラチナ、またはロジウム触媒の存在下での水素付加、液体アンモニア、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸、二級アミン、フッ化イオン、臭化物およびヨウ化物を含むトリメチルシリルハライド、またはアルカリ中のナトリウムとの反応によるような、上述で列挙された参考文献において記載される方法によって除去され得る。上記のような技術を使用する合成プロセスの自動化は、特にＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ  ３５７  ＦＢＳ  および４９６ＭＯＳ；Ｔｅｃａｎ  Ｃｏｍｂｉｔｅｃ、およびＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３３Ａを含むがこれらに制限されない市販の装置の使用によって達成され得る。これらの方法およびそれらの等価物の特定の適用は、標的化合物に依存して、当業者に明らかである。化学的なプロセスおよび装置の選択の改変は、当業者の範囲内である。
【００７４】
以下に記載されるスキームはある基についての特定の立体化学を示すが、合成機構は反対の立体化学を有するそれらのある基の使用を許容するように改変され得ることが当業者に明白である。それゆえ、これらのスキームの立体化学の表示は、示される合成を任意の中間体または最終産物の任意の特定の立体化学に制限することを意図されない。
【００７５】
【実施例】
実施例１
化合物１の合成
【化２２】
0004806154.tif 000015
【００７６】
工程Ａ．３２４の合成。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＢＯＣ-アミノ酸３２３（２５ｇ）の溶液に、固体カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２２．４ｇ）を分けて添加した。０．５時間後、ＤＭＡ/ＤＩＥＡ（３０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミンハイドロクロライドの混合物を添加し、そして得られる混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、水（２５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１、５００ｍＬ）の添加によって洗浄し、次いで１回逆抽出した。有機部分を０．５Ｎ  ＨＣｌ、続いて鹹水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して３２４を黄色油として得た（２０ｇ）。
【００７７】
工程Ｂ．３２５の合成。乾燥ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）の懸濁液に、１００分間にわたってＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の３２４（２２．６ｇ）の溶液を添加した。この得られる溶液を１．５時間攪拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、続いて飽和ビタルト酸ナトリウム（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで室温に加温しながら混合物を２０分間攪拌した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃでクエンチした（２回）。次いで有機層を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、そして得られる油をＥｔＯＡＣ中に再溶解した。０．５ＮＨＣｌ水溶液および鹹水（３回）での洗浄後、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、続いて減圧下で濃縮して、黄色油として３２５を得た（１７．１ｇ）。
【００７８】
工程Ｃ．３２６の合成。０℃にて水（４００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１０．５５ｇ）の溶液を１,４-ジオキサン（１００ｍＬ）中の３２５（１７．１ｇ）の溶液に添加した。次いで溶液を氷浴から取り出し、5分間攪拌した。溶液を氷浴中に戻して置き、そして水（４０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（４．９２ｇ）の溶液を添加した。次いで得られる混合物を氷浴から取り出し、そして加温して外界温度にした。攪拌を一晩継続した。次いで反応をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して３２６を粘性の黄色油として得た（１９．６ｇ）。
【００７９】
工程Ｄ．濃縮塩酸（１４０ｍＬ）中の３２６（１９．６ｇ）の混合物を６時間還流した。８０℃での減圧下の濃縮後、生成物を水中に再溶解した。水溶液を凍結し、そして凍結乾燥して茶色の棒状固体として１を得た（１５．５ｇ）。
【００８０】
工程Ｅ．３２８の合成。水（１００ｍＬ）中の３２７（５．８ｇ）の溶液に、炭酸カリウム、続いて１,４-ジオキサンを添加した。ＦＭＯＣ-ＯＳＵを１分配で反応に添加した。反応を外界温度で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、そして不溶性の物質を濾過した。２層の濾液を分離し、そして水相を字エチルエーテルで洗浄し（２回）、そして６Ｎ  ＨＣｌでｐＨに酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの無定形の泡を得た。泡を０℃にてメタノール（４４ｍＬ）中に溶解した。塩化チオニル（９．９ｇ）を滴下して添加し、反応を室温に加温し、そして一晩攪拌した。得られる白色固体を回収し、そして濾液を濃縮して沈殿物の第２の析出を得た。沈殿物を回収し、そして合わせた固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして高減圧下で乾燥した。得られる固体をシリカゲルに対してクロマトグラフして（ジクロロメタン中の０〜８％のメタノールで溶出する）、黄褐色油として３２８を得た（６．８４ｇ）。
【００８１】
工程Ｆ．３２９の合成。３２８（４．２４ｇ）、ＴＨＰ樹脂（５．４７ｇ）、よびＰＰＴＳ（３．３７ｄ）の混合物を、８０℃にて一晩、油浴中でスピンした。樹脂を濾過して除去し、ジメチルホルムアミド（３回）、ジクロロメタン（３回）、メタノール／ジクロロメタン（３回）で洗浄し、そして乾燥して樹脂３２９を得た。
【００８２】
工程Ｇ．３３０の合成。樹脂３２９を、ＮＭＰ中のＤＩＥＡを塩基として伴う、ＦＭＯＣで保護されたアミノ酸の標準的なＨＢＴＵ／ＨｏＢｔカップリング、および、ＮＭＰ中のピペリジンを使用するＦＭＯＣ脱保護を利用して、ＡＢＩ自動化合成器において生成した。次いでメチルエステルを樹脂（３００ｍｇ）をＫＴＯＭＳ（２００ｍｇ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）で２時間処理することによって加水分解し、濾過し、ＮＭＰ（２回）、メタノール（３回）、およびジクロロメタン（３回）で洗浄した。樹脂を乾燥した後（２００ｍｇ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＰｙＢｒｏｐ（３００ｍｇ）、アジリジンカルボン酸、メチルエステル（２．１ｇ）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を含有する溶液中で攪拌した。反応を一晩ボルテックス処理し、そして樹脂を回収し、そして乾燥した。１時間、９５％水性トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／エタノール、２：１：１での樹脂の処理、その後の濾過、および濃縮により、３３１を得た。
【００８３】
工程Ｉ．化合物１の合成。アセトニトリル（２ｍＬ）中の３３１の溶液（２０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中のＤＭＰ（１３８ｍｇ）およびｔ-ブタノール（８１ｇ）の溶液で処理し、そして一晩攪拌した。反応をアセトニトリル／水の１：１混合液（３ｍＬ）、続いて水（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を濾過し、そして濾液の上層を窒素の流動を伴ってエバポレーションした。調製用ＨＰＬＣにより、無色の固体として１を得た（５ｍｇ）。
【００８４】
本発明の他の化合物は適切な改変を伴って類似の技術を使用して合成され得る。このような改変は当業者に容易に明らかである。
【００８５】
実施例２
ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害
式（Ｉ）の化合物がＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害し得る限り、それらはＨＣＶを含むウイルス疾患の処置について明白な臨床的利用可能性がある。本発明の化合物を、以下の分光光度アッセイにおいてそれらがＨＣＶを阻害する能力について試験した。
【００８６】
分光光度アッセイを、動力学的能力を備えたＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０読み取り器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して、３０℃にて９６ウェルマイクロタイタープレート中で行った。ＥＤＶＶＡｂｕＣ-ｐ-ニトロアニリド（5Ａ-ｐＮＡ）基質の切断を３０℃にてＨＰＬＣアッセイについて使用した同じ緩衝液中でＮＳ４Ａを伴ってまたは伴わないで行い、そしてｐＮＡ放出を４０５ｎｍにてモニターした。ｐ-ニトロアニリンの吸光係数は５．５以上の値にてｐＨと独立する［Ｈ．Ｔｕｐｐｙら、Ｈｏｐｐｅ-Ｓｅｙｌｅｒ’ｓ  Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、３２９、第２７８〜２８８頁（１９６２）；未発表の見解］。ＤＭＳＯのパーセントはこれらのアッセイにおいて４％を超えなかった。
【００８７】
Ｖｍａｘ、Ｋｍ、およびＶｍａｘ／ＫｍのｐＨ依存性の測定を、５０ｍＭ  ＭＥＳ、２５ｎＭ  Ｔｒｉｓ、２５ｎＭ  エタノールアミン、および０．１Ｍ  ＮａＣｌ［Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７、第５４９９〜５５０６頁（１９８８）］を含有する一連の一定イオン強度緩衝液を使用して行った。ｌｏｇ  Ｖデータについての変曲点を、式
【数１】
ｌｏｇＶ＝ｌｏｇ［Ｖｍａｘ／（１＋Ｈ／Ｋａ）］
［Ｍ，Ｄｉｘｓｏｎら、Ｅｎｚｙｍｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；第巻、第１３８〜１６４頁（１９７９）］に対するデータの非線形最小二乗法一致によって算定した。ｌｏｇ（Ｖ／Ｋ）データについての変曲点を式
【数２】
ｌｏｇＶ＝ｌｏｇ［Ｖｍａｘ／（１＋Ｈ／Ｋａ＋Ｋｂ／Ｈ）
［Ｍ，Ｄｉｘｓｏｎら、Ｅｎｚｙｍｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；第巻、第１３８〜１６４頁（１９７９）］に対するデータの非線形最小二乗法一致によって算定した。プログラムＫｎｅＴｉｃ（Ｂｉｏｋｉｎ  Ｌｔｄ）を両方の場合において使用した。
【００８８】
２基質反応を指図する迅速平衡状態な動力学定数を、本明細書において記載されるように式１に対する非線形最小二乗法一致［Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１８５、第２６９〜２８６頁（１９６９）］によって速度対［４Ａ］、［ＥＤＶＶ  Ａｂｕｃ-ｐＮＡ］データから決定した。ペプチジルインヒビターについてのＫｉｉおよびＫｉｓ値を反応対［インヒビター］、［基質］データから決定し、そして混合性の阻害についての等式に一致させた：
【数３】
速度＝Ｖｍａｘ［Ｓ］／{Ｋｍ（１＋[Ｉ]／Ｋｉｓ）＋［Ｓ］（１＋［Ｉ］／Ｋｉｉ）}
市販のプログラムＫｉｎｅｔＡｓｙｓｔ（ＳｔａｔｅＣｏｌｌｅｇｅ、ＰＡ）を両方の手順について使用した。Ｋｉ値を、密接結合競合阻害について、Ｍｏｒｒｉｓｏｎの式［Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．、１８５、第２６９〜２８６頁（１９６９）］に対するデータの非線形最小二乗法一致により、速度対［インヒビター］プロットから算定した。ＫｉｎｅＴｉｃプログラム（Ｂｉｏｋｉｎ  Ｌｔｄ）をこの手順について使用した。
【００８９】
結果は表２において示される。Ｋｉ値はμＭにおいて表される。カテゴリー「Ａ」は１μＭ未満の阻害を示し；カテゴリー「Ｂ」は１〜１００μＭ阻害を示し；カテゴリー「Ｃ」は１００μＭよりも大きいを示す。表示「ＮＤ」は化合物が試験されなかったことを示す。
【００９０】
【表２】
0004806154.tif 000016
【００９１】
本発明者らは、本明細書においてこれまで本発明の多くの実施態様を示したが、本発明者の基本的な構成が本発明の方法を利用する他の実施態様を提供するために改変され得ることは明白である。それゆえ、本発明の範囲は、例示のためにこれまで本明細書において示された特定の実施態様ではなく、本明細書に添付される請求の範囲によって規定されるべきことが理解される。