(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎｉ2+により誘発された接触型皮膚炎に対する保護を目的とする保護用および／または治療用局所保護調合物に使用するための組成物であって、親水性アミン含有カチオンポリマーおよびアニオン性スカベンジャー物質を含み、上記親水性カチオンポリマーが天然キトサンであり、かつアニオン性スカベンジャー物質がＤＴＰＡまたはそのカルシウムもしくはナトリウム塩であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
上記天然キトサンが１−１０００ｋｄａｌの分子量を有することを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
上記天然キトサンが５０−２５０ｋｄａｌの分子量を有することを特徴とする、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
調合物がクリーム、軟膏、ゲル、または油剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物の全重量基準で０．０５から１５重量％の親水性アミン含有カチオンポリマーである天然キトサン、および組成物の全重量基準で０．５から２０重量％のアニオン性スカベンジャー物質であるＤＴＰＡを上記組成物が含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
組成物の全重量基準で０．５から５．０重量％の親水性アミン含有カチオンポリマーである天然キトサン、および組成物の全重量基準で５から１５重量％のアニオン性スカベンジャー物質であるＤＴＰＡを上記組成物が含むことを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
親油性物質；および任意に、乳化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、保存料、保湿剤、抗酸化剤、および芳香物質からなる群から選択された一種または二種以上の添加物を任意に含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
Ｎｉ2+により誘発された接触型皮膚炎に対する保護を目的とする保護用および／または治療用局所保護調合物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は医用組成物に関し、また局所保護調合物、ＵＶ放射吸収調合物、または抗ウイルス、抗真菌もしくは抗炎症調合物の製造のためのその使用に関するものである。
１９３０年代に報告されたアレルギー性接触皮膚炎についての最初の疫学的データ以来、女性における最も頻繁なアレルゲンはニッケルである。主たる感作部位はズボンつりからジーンズの金属ボタン、突き刺し耳たぶへと変化した。感作は、電気組み立て部品、カフスボタン、錠前師用具、歯科用機器、はさみ、編み物用具、化学試薬等の物体との職業的接触からも起こり得る。
次の記載では、重い手の湿疹容態に焦点があるが、ニッケル含有ジーンズボタンが原因の胃等の他の部位上の湿疹またはイヤリングとの接触で起きる耳たぶ上の湿疹も大きな問題であることは明らかである。
手の湿疹を起こす主たる感作源は職業的または環境的のいずれかである。職業の例中には、めっき職人、金属職人、出納係、ヘアドレッサーまたはオフイスワーカーが包含される。環境的な主たる感作の例中には主婦、ニッケルへの露出を伴う環境および趣味が包含される。ニッケルに既に感作された患者の場合は、特に皮膚が損傷を受けている場合、手の湿疹を獲得する危険性が遥かに大きい。多くの場合、ニッケルへの露出、刺激原への露出、アトピー性体質および他の因子を包含する多因性境遇が役割を演ずる。米国、フインランドおよびデンマークでの研究では、全人口に占めるニッケル過敏症女性の数は１０％に近いことを示す（１，２，３）。
しかし、手の湿疹が一般的に現れる世代群では一層高い頻度（１５−１８％）でニッケルアレルギーが見いだされる（４）。手の皮膚炎がニッケル感作被験者に発現すると、その容態は各人の作業適性に対する決定的脅威になる。デンマークでの研究によると、最も普通に見られる皮膚疾患はニッケルによる手の湿疹であり、この疾患は結局は永久身体欠陥に至ることが判った（５）。このことは結果的に社会福祉システムに対する巨額の損失となり、また患者個人の苦難になる。女子の層別見本（２５００）へ送付された質問状に基づくデンマークでの他の研究では、ニッケル敏感症者の４３％が手の湿疹を報告したと結論した。この研究はまた、ニッケル感受性であった女性は非ニッケル感受性女性に比べて手の湿疹が発現する一層多くの危険に遭遇することも証明した。また、既に手の湿疹を有する人達はニッケルアレルギーを発現する可能性が一層高かった。以前指摘されたように、例えば作業環境または家庭環境での洗剤等の刺激原への露出により引き起こされる刺激接触型皮膚炎の場合と同様に、皮膚が損傷されている場合にニッケルアレルギー発現の危険が増す。消費者用製品からのニッケルの生物学的利用能を調べる研究がなされ（７）、ニッケル感受性患者での誘発限界値は０．４７μｇから５．２ｍｇへと変動した。
ニッケル皮膚炎を治療する現在の方法は、基本的にはコルチコステロイドクリームを用いて急性湿疹を治療することであり、ニッケル含有物体を避けるように患者に忠告することであるが、このことは明らかに困難な仕事である。実験的に採用されている他の方法は、ジスルフイラム等のニッケルキレート剤の投与（８）である。患者の湿疹改善は若干達成されたが、再発反応や肝臓毒性の形態での副作用が見られた。同様の態様でトリエチレンテトラミンが使用されたが、有意な改善結果はなかった（９）。加えて、トリエチレンテトラミンによるラットでの催奇形性の報告は、この方法の限界値を示した。
結合剤および保護クリーム（１０）の使用に関する最近の論評は、最も有効なニッケルキレート物質は、１％ヒドロコーチゾンとの併用における、クリーム状で局所に施す３％クリオキノールであることを示した。採用方法は、クリーム被覆２０ペニーコインを用いたニッケル感受性被験体２６体に対する貼布試験であった（１１）。
しかし、３％調合剤５ｇ／日で１月間治療した犬ではクリオキノール毒性が見られ、したがって幼児および子供における局所使用は有毒の危険がある得ることが判明した。またクリオキノールは既知接触型アレルゲンの一つであり、接触型過敏症検出のためのEuropean Standard Series中に掲載されている。したがって、このものはニッケル皮膚炎防止目的には不適当と考えられる。１％ヒドロコーチゾンとの併用におけるＥＤＴＡの場合は、貼布試験反応性の低減で示されるような、ある種の効果がみられたが、ニッケル貼布試験反応性の低減を示した被験体は僅か４０％に過ぎなかった（１１）。活性保護クリーム使用の目的は、ニッケルが皮膚表皮と接触するの防止し、皮膚の炎症に対するコルチコステロイド局所治療の採用を回避することにある。コルチコステロイドの長期使用の負の効果は周知である。
１０％Ｎａ2Ｈ2ＥＤＴＡ含有クリームによる予備処置を採用した他の研究（１２）では、貼布試験反応性の低減（７６％）において若干良好な結果が達成された。しかし乍らこの研究での最高投与濃度は、貼布試験で通常使用する５％濃度に比べて、僅か１％の硫酸ニッケルに過ぎなかった。ニッケル敏感症被験体２１体に対する貼布試験（１３）では、ニッケルデイスクを１０％ＣａＮａ2ＥＤＴＡ含有Carbopol保護ゲルの頂部に施こしたが、被験体２１中１１体で予備処置なしでデイスクが陽性反応を与えたことを示した。５％硫酸ニッケルに対しては全ての被験体が陽性反応を示した。被験体２１のうち僅か１１体のみがデイスクに反応したので、デイスクからのニッケルイオン放出では陽性反応を誘発するには不十分であったように見える。デイスクによる攻撃に対して陽性であった１１被験体は、デイスクを保護ゲル頂部に施した場合には反応しなかった。ＣａＮａ2ＥＤＴＡなしの空白ゲルでは、感受性の低減が見られ、被験体１１体中の３体がデイスクへの攻撃に陽性反応を示し、ビヒクル（vehicle）で処理すると７被験体が反応の低減を示した。
In vitroでの実験から判ったことは、合金からのニッケルイオンの放出の増加を上記ゲルが生起させたことである。このことは調合物の保護効果を打ち消すので望ましからぬ効果であると考えられる。
ＥＤＴＡ、シクロヘキサン−１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）およびジエチレントリアミン五酢酸との錫錯体を使用した研究では、ニッケル、クロムおよびコバルトのキレート化の場合には劣った結果のみを示した（１４）。いずれの上記クリームも商業用製品中には使用されていないという事実は、有効で活性なニッケル保護クリーム開発の必要性をさらに強調する。
金属類は互いにはしばしば共同するので、コバルトアレルギーはしばしばニッケルアレルギーに随伴する。ニッケルアレルギー被験体におけるコバルト陽性試験結果は、非アレルギー被験体の場合よりも２０倍もの頻度で起きる。コバルト貼布試験陽性患者の頻度は約７％であり、これらの約５０％は分離した反応（isolated reaction）である。しかしコバルトも印刷インキ、ペイント，ポリエステル樹脂、電気めっき、陶器のアルカリ性粘土、磁器着色料，動物飼料等の各種製品中に分離状態で見いだされる。
３価クロムは皮膚表面のタンパク質と結合し、皮膚中への浸透性は極めて劣り、一方、６価クロムは皮膚表面のタンパク質との結合性は劣るが容易に皮膚中へ浸透する。６価クロムは表皮へ浸透し、次いで酵素により３価形態へと還元され、この３価クロムがタンパク質と結合してアレルギー性化合物を形成するものと考えられる。
クロメートに対する貼布試験陽性患者の真の頻度は、恐らく２−４％の範囲であろう。クロメートアレルギーの最も普通の原因はセメントとの接触である。他の原は、クロム鞣し皮、防錆ペイント、木材保存料、軸頭にクロメートを用いたマッチ、冷却剤および機械油ならびに他の多くの根源に由来する。
クロメート感受性に起因する皮膚炎は通常は極めて重く、悪い予後を伴う。
金すなわちＡｕ+およびＡｕ3+イオンにより誘発される皮膚および口腔粘膜上のアレルギー反応もあり、特に歯科治療において幾人かの人々にとっての問題点である。
硫酸ニッケルの繰り返し経口投与に伴うニッケルアレルギーにおける口腔減感作が研究された（１５）。接触感受性の度合いは硫酸ニッケルの高い用量（５ｍｇ／週）の投与の場合に特に低減することが判った。しかし、大多数の患者では皮膚炎が再発したので、上記患者に対しての経口高服用量は不都合であると結論された。ウルシ（Rhus）アレルゲンに対する他のモデルが評価され、Rhusアレルゲンの経口または筋肉内投与後に、Rhus敏感性の中位の低減が見られた（１６）。ツタウルシ（poison ivy）および有毒オーク（poison oak）アレルゲンウルシオールに感作の北アメリカ健康被験者を対象に、減感作についての他の研究が行われた（１７）。長期に亙ってウルシオールの経口投与量を増加させると貼布試験反応性の程度が低減する結果になった。発疹および肛門かゆみの形態での副作用が主たる合併症であった。
上記議論から、好ましからぬ副作用を起こさず、ニッケルまたは関連金属皮膚炎の防止のための、またはRhusもしくはツタウルシもしくは有毒オーク等の材料に見られる有機アレルゲンが原因の皮膚炎の防止に有効に使用し得る、有効な治療法または製品は、現在のところ見当たらないことは明瞭である。植物を包含する後者アレルゲンは、特に北アメリカでの多くの被験者に皮膚炎を広く引き起こす原因である。
強力なキレート化物性を経由する活性保護因子を通じて、または感作個人における耐性誘発のいずれかにより、金属もしくは有機アレルゲンによる接触型皮膚炎の防止を積極的に促進できる製品の開発の重要性を、上記は強調する。その上、洗剤、アルカリ性および酸性製品ならびに溶媒等の各種薬剤により引き起こされる刺激を防ぐ目的の、金属感作防止用活性金属キレート化剤との組み合わせにおける調合物に対する緊急な必要性がある。この緊急必要性は、金属により引き起こされるアレルギー性接触型皮膚炎が刺激物型皮膚炎としばしば共存し、かつこれら二つの条件が患者の症状を一層悪化させるという事実による。刺激原に対する一般的な保護クリーム（いずれかの活性キレート化剤の添加なしに）の有効性を試験する模型が作成された（１８）。刺激原としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）およびトルエンが使用された。２種の市販クリームの場合にＳＬＳ、ＮａＯＨおよび酪酸に対する部分的保護が示されたが、トルエンの場合は示されなかった。一般的に、刺激に対する”非活性”保護クリームは、ある種のものはアレルゲンからの保護に有効であるとして市販されているが、実際は、表皮を通じてのニッケル等アレルゲンの浸透を増強する可能性がある。この事実は、刺激物に対する保護クリーム中に活性キレート化剤を含有させた組み合わせ調合物の重要性を強調する。
さらに、光老化、皮膚がん、日焼け、薬剤光毒症、色素沈着過度、ＵＶ誘発免疫抑制および日光により悪化した疾病等の最近の皮膚疾病はＵＶ  ＡおよびＵＶ  Ｂ放射に対して皮膚を保護する手段により治療される。保護剤はベンゾフエノン、ジベンゾイルメタン、アントラニル酸メチル等の各種ＵＶ  ＡおよびＵＶ  Ｂ吸収日焼け止め剤、「Padimate-O」または酸化亜鉛もしくは酸化チタン等の物理的日焼け止め剤である。トレチオニン、（５−ＭＯＰ）剤を包含する顔料、抗酸化剤および遊離ラジカルスカベンジャーも有用である。しかし乍らこれらの保護剤は不適切な保護を与え、いくつかの薬剤は接触型および光接触型増感剤でもある。低毒性で低アレルギー性の有効なＵＶ  ＡおよびＵＶ  Ｂ保護局所用調合剤は、ＵＶ  ＡおよびＵＶ  Ｂ放射により誘発される疾病の防止目的で、本発明薬剤に対する有用な添加物になるはずである。
ウイルス感染治療のための一層良好で一層毒性の少ない抗ウイルス剤を開発しようとする努力がなされ、その必要もある。主たる進歩は低濃度でウイルス複製阻害に選択性を付与するアシクロビル（Acyclovir）の開発である。この薬剤は単純ヘルペスウイルス１および２ならびに水痘帯状ウイルスに対して各種服用量および搬送経路で使用されるが、胃腸道からの吸収に劣り、水痘帯状疱疹ウイルに対しての作用が弱く、サイトメガロウイルスに対し不活性であると同時に、薬剤抵抗パターンを示すことにより、その限界がある。低毒性で低アレルギー性の活性局所用調合物はウイルス感染治療における本発明薬剤への価値ある添加物になり得る。
その上、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびクロトリマゾールならびにテルビナフイン等のイミダゾール誘導体は、皮膚および爪め感染を起こす白癬および、ひ糠疹雑色、ならびに粘膜上に感染を引き起こすカンジダ［属］により誘発される真菌病に対する局所医療用として最近使用される。一層重い感染は、グリセオフルビン、ケトコナゾール、テルビナフイン、イトラコナゾールおよびフルコナゾール等の経口薬剤を用いて治療される。肝臓毒、肝臓機能変質、胃腸道副作用および皮膚反応における好ましからぬ副作用が上記経口薬剤の場合に報告されており、イミダゾール誘導体の場合は接触型アレルギー反応が見られた。低毒性で低アレルギー性の活性局所調合物は真菌感染治療における本発明薬剤への有用な添加物になり得る。
背景技術
先行技術による幾つかの調合物はジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）との併用におけるキトーサンまたはキトーサン誘導体を含有する。
Nihon Mediphysicsは日本特許第08-0112579号において、がんの放射線治療に対する局所薬剤の使用を提案している。この調合物は、錯化剤経由で放射性金属イオンに共有結合した例えばキトーサン等のゲル形成性親水性ポリマーに基づいている。この放射性金属イオンはインジウム（ＩＩＩ）アイソトープに特定される。この特許出願は放射線治療との併用におけるがん局所治療に明瞭に限定されている。対照的に、本発明製品類は医用放射線治療に使用することを意図するものではない。本発明目的はなかんずく接触型皮膚炎の発現防止、またはその医薬的治療にある。さらに、本発明の一実施態様での調合物は例えばＤＴＰＡ等の可溶性アニオン金属キレート化剤に準拠し、上記ポリマーに共有結合したＤＴＰＡに基づくものではない。アニオンＤＴＰＡは親水性カチオンポリマー例えばキトーサンと相互反応するが、その無電荷誘導体とは反応しない。
Catalysts & Chemical Ind Coは他の日本特許、JP 07-112128号公報において化学工学または化学処理から発生するニッケル、コバルトおよびアルミニウムの分離の場合に吸着剤の使用を提案している。この刊行物はまた、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはＤＴＰＡのいずれかとの反応におけるキトーサンの共有結合誘導体にも言及している。この出願は化学処理における金属イオンの分離のみを意図したもので、いかなる種類の医用を意図したものでもなく、また医用に適用し得るものでもない。
アスコルビルエステル、チオールおよび例えばＤＴＰＡ等の錯化剤を含有する抗酸化型皮膚化粧品類が、特に皮膚脂質を酸化から保護する目的でFR 2 610 626号公報で提案されている。この発明目的は酸素および酸素種との化学的相互反応の防止にあり、この場合、酸化性皮膚反応における関与から内因性第二鉄イオンを錯体形成剤が安定化させるのであって、錯体形成剤は外因のアレルギー性金属イオンをキレート化することを意図するものでないことは確実である。
ＷＯ 92/09636号公報には、保護組成物の局所使用により皮膚を保護し、かつ皮膚刺激を最少化するための方法が提案される。この刊行物は、被膜形成性保護物性を有する化合物からなる、身体保護調合物に関する。この組成物は刺激性でアレルギー性の、もしくは毒性の薬剤から皮膚を保護することが意図される。しかしこの調合物は、低分子量または高分子量化合物の積極的な保護には不十分である。この場合の保護は、キトーサン誘導体の使用によってのみ、またはアニオンポリマーとの併用によってのみ遂行されることが意図されるものの、天然キートサンによってではない。異種型ポリマー類の組み合わせが組成物の被膜形成性を最適化するものと推測される。しかし乍ら、有毒オーク／ウルシにより引き起こされる接触型皮膚炎を伴うヒトでの臨床研究では、試験した組成物により発揮された保護効果は有意なのもではなかった。身体的機構に基づく保護効果は不充分であり、すなわち上記アレルギー性化合物は依然として皮膚障壁を横切って移送され得るので、アレルギー性炎症反応を挑発できることを、この結果は示す。
ニッケル接触型皮膚炎に及ぼす各種キレート化剤の抑制効果が最近評論され（Cont. Derm. 32: 257-265: 1995）、かつＥＤＴＡ含有保護軟膏を用いた治療後に予め研究された（J. Am. Acad. Dermatol. 30: 560-565: 1994; Cont. Derm. 26: 197. 1992．およびCont. Derm. 11: 311-314: 1984）。臨床研究からの結果は、幾人かのニッケル過敏症患者におけるニッケルのアレルギー効果をＥＤＴＡが有意に遮断することを示す。しかし、この錯化剤はすべての患者に対して有意に有効ではない。例えばＤＴＰＡとの錫錯化物のキレート化効果も研究されており、これらの化合物はニッケルキレート化剤としては無効であることが判った。ＤＴＰＡまたは類似の金属イオン錯化剤と親水性アミノ含有カチオンポリマーとの独特の組み合わせは、これまでに開示がなく、この組み合わせは、完結された有効な活性ニッケル保護調合物を構成する。
発明の概要
本発明目的は、アレルゲン、皮膚刺激剤、紫外線放射、ウイルス、真菌、および炎症誘発因子により誘発される各種皮膚科学皮膚および粘膜関連障害に付随する上記問題点を排除または軽減することにある。
本発明目的は、独立の特許請求範囲の特徴記載部分において定義された医用組成物を用いる本発明に従って遂行される。本発明の好ましい態様もまた独立の特許請求範囲において定義される。
【図面の簡単な説明】
本発明および本発明の異なった態様を、添付図面を参照しながら以下に一層詳細に記載するが、この場合：
図１は、ニッケルが錯化されているキトサンおよびＤＴＰＡに基づく本発明にしたがった組成物の構造を示し、
図２は、ニッケルが錯化されているＰＥＩおよびＤＴＰＡに基づく本発明にしたがった組成物の構造を示し、
図３Ａは、キトサン−ＤＴＰＡ−Ｆｅ2+およびキトサン−ＤＴＰＡ−Ｃｕ2+錯体のＵＶ吸収スペクトルを示し、
図３Ｂは、ポリエチレン−Ｎ−ＰＡＢＡのＵＶ吸収スペクトルを示し、
図４は、ニッケルへの露出後の活性保護クリームの効果を示し、
図５Ａおよび図５Ｂは、水酸化ナトリウムを用いた刺激試験後の皮膚保護クリームの効果を示し、
図６は酪酸使用の刺激試験後の皮膚保護クリームの効果を示し、
図７は、トルエン使用の刺激試験後の皮膚保護クリームの効果を示し、
図８は、ヒト皮膚上にクリーム状で塗布したポリエチレン−Ｎ−ＰＡＢＡおよびＥＨＤ−ＰＡＶＡのＵＶ封鎖能を示し、かつ
図９は、キトサンおよびＰＥＩに共有結合してＺｎ2+およびＦｅ2+金属錯体を形成するＤＴＰＡの構造、ならびにカルボキシル基を含むいずれかの物質に結合したメトキシ−ＰＥＧの構造を示す説明図である。
本発明の好ましい態様の詳細な説明
本発明の一態様における上記医用組成物は、アレルゲンおよび皮膚刺激剤により誘発された皮膚科学障害の治療のための、保護用および／または治療用局所保護調合物中に使用され、またはこの種の調合物の製造のために使用される。
本発明の他の態様における上記医用組成物は、ＵＶ放射により誘発された皮膚科学障害の防止および／または治療のための保護用ＵＶ放射吸収性調合物中に使用され、またはこの種の調合物の製造のために使用される。
本発明の他の態様における上記医用組成物は、ウイルス、真菌および／または炎症性疾患により誘発された皮膚科学障害の治療のための保護用および／または治療用の抗ウイルス性、抗真菌性および／または抗炎症性調合物中に使用され、またはこの種の調合物の製造用に使用される。
本発明にしたがった上記組成物は、天然キトサンもしくはその誘導体がＥＤＴＡもしくはＤＴＰＡに共有結合している特定態様を除いて新規である。
本発明の各種態様に関する共通の発明概念は、イオン結合または共有結合のいずれかで互いに結合した親水性カチオンポリマーとアニオン性スカベンジャー物質とが、ヒトおよび動物の皮膚および粘膜に塗布されると、有機および無機アレルゲンおよび皮膚もしは粘膜刺激剤ならびにＵＶ放射等の身体に異質の物質を清掃もしくは捕捉し得る独特の能力を示すということである。これとは別に上記の親水性カチオンポリマーは身体に異質の外来物質を別個に捕捉し得る能力を有する。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”医用組成物”なる用語は、疾病の診断、予防、防止および治療の技術および科学ならびに健康維持に有用な組成物を意味する。この用語中には身体への外部塗布用の本発明調合剤が包含される。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”親水性アミノ含有カチオンポリマー”なる用語は一種のポリマーを意味し、このポリマーは各種の封鎖性機能物質の重合体担体として投与された際に、薄膜形成性、無毒、非浸透性で皮膚との生物適合性を有するポリマーである。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”アニオン性スカベンジャー物質”なる用語は、２機能の化学的官能性を有する任意に錯化性の内因性もしくは外因性可溶性物質を意味し、この場合の分子のアニオン性実体は、カチオンポリマーの親水性骨格構造によるイオン力により保持されるか、またはポリマーと皮膚もしくは粘膜タンパク質との間の相互作用として保持されるか、またはポリマーへの共有結合により保持されるかのいずれかであり、一方、この分子の清掃性実体は別個に作動する。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”抗アレルギー性”なる用語は、各種有機アレルゲンに対する高い化学反応性または金属アレルゲンに対する高い金属イオンキレート化能を有する一種または２種以上の官能基を含む、内因性もしくは外因性低分子量物質またはポリマーを意味し、これらのものはアレルゲンのアレルゲン性を消滅させる。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”外因性物質”なる用語は、生物体外部で発現または外部に源を発した物質を指す。
本願明細書および特許請求の範囲の記載で使用する”内因性物質”なる用語は、生物体内部で生じた物質もしくは内部に源を発した物質、または生物体内部の原因から発生した物質を意味する。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”動物”なる用語は、家庭内およびスポーツ用動物または動物性食肉の生産用に飼育した動物を意味する。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”皮膚刺激性薬剤”なる用語は、皮膚または粘膜の非アレルギー性炎症反応として定義される、刺激反応または接触型急性刺激皮膚炎を引き起こす物質を意味する。
本願明細書および特許請求範囲の記載で使用する”同族体”なる用語は一連の化合物であって、各化合物は一定の元素（constant element）または複数元素からなる一定の基（constant group）の付加により、その前の化合物から形成される一連の化合物を意味する。
局所保護調合物
本発明の一つの態様に従ってアレルゲンおよび皮膚刺激剤により誘発された皮膚科学障害の治療のための保護用および／または治療用局所保護調合物中に使用する際の上記アニオン性スカベンジャー物質は、親水性アミン含有カチオンポリマーにイオン結合した抗アレルギー化合物または、皮膚刺激剤のスカベンジャーである。この局所保護調合物はまた、一種または２種以上の皮膚保護用親油性物質も含み、好ましくは、クリーム、油剤、ゲルまたは軟膏の形態でヒトおよび動物の皮膚もしくは粘膜上に塗布される。
上記親水性アミン含有カチオンポリマーは無毒で皮膚への浸透性が無く、皮膚上でゲルもしくは薄膜を形成する。このポリマーは、天然キトサンおよびカチオン特性を有するそれらの誘導体例えばキトサンカルバミン酸、キトサンクロライド、６−Ｏ−カルボキシメチルキトサン、６−Ｏ−ジ−ヒドロキシプロピルキトサン、６−Ｏ−ヒドロキシエチルキトサン、６−Ｏ−スルフェートキトサン、Ｎ−スルフエートキトサン、およびＮ−カルボキシブチルキトサン；ポリエチレン化合物例えばＰＥＩ（ポリエチレンイミン）、アミノ化ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＭＰＥＧ（モノメトキシ置換ＰＥＧ）、これらのホスフェートおよびカルバメート誘導体、またはＤＥＡＥ−４、およびポリオルニチンからなる群から選択された多糖からなる群から選択される。
アニオン抗アレルギー物質は上記局所保護調合物中の活性成分であり、かつ外因性および内因性両起源の化学的活性な低分子または高分子化合物からなる。抗アレルギー性外因性物質は、ＤＴＰＡ（ジエチレンジアミン五酢酸）およびそのカルシウムおよびナトリウム塩、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、トリエチレントリアミン六酢酸、エチレンジアミンテトラ（メチルリン酸）、ＤＴＰＭＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ（メチルリン酸）およびその同族体、テトラエチレンテトラミン六酢酸、テトラアザシクロアルカン−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四酢酸好ましくはＤＯＴＡ、ＴＲＩＴＡおよびＴＥＴＡ；ポルフイリンのポリマー誘導体好ましはテトラ（４−カルボキシフエニル）−ポルフイリンからなる群から選択される。これらの物質は各種アレルギー性金属特にＮｉ2+、Ｃｒ3+、Ｃｒ6+、Ｃｏ2+、Ａｕ+およびＡｕ3+をキレート化する能力を有する。上記抗アレルギー性内因性物質は、タウリン、ハイポタウリン、システイン、システアミン、パンテテイン、Ｎ−アセチルシステインおよびある種のアニオンポリアミン代謝産物からなる群から選択される。
この抗アレルギー性物質はアレルゲンのアレルギー性を放棄させる。上記局所保護用調合物は、皮膚および粘膜が特に感作性金属、アレルギー性タンパク質を包含する各種有機アレルゲン、および皮膚刺激剤と接触するのを防御する。この抗アレルギー性物質は親水性ポリマーゲルの大きな容積空間中でアレルギー化合物の反応性を不活性化する。好ましい局所保護調合物は、ニッケルイオンにより誘発された接触型皮膚炎の保護および／または治療処置の場合に、アニオン性スカベンジャー物質としてのＤＴＰＡにイオン結合したポリマーとしての天然キトサンを含む。
次の記載において、局所保護調合物およびその化学的および生物学的機構を詳細に述べる。
上記親水性アミン含有カチオンポリマーは、特に接触型感作アレルゲンとの接触に際して、活性アニオン抗アレルギー性物質との組み合わせにおける保護物としてこのものを優れたものになし得る少なくとも二つの特徴を有する。以前の研究では、カチオンポリマー例えばキトサン、ポリーＬ−リシンおよびポリエチレンイミンは各種の生物学的組織への接着を促進するが、その機構については理解には乏しい。無機カチオン例えばＮａ+およびＭｇ2+は細胞膜へのキトサン仲介接着を阻害するが、これは恐らく細胞膜中のアニオン荷電表面タンパク質へのポリマーの吸着に起因する静電的相互反応による妨害によるものである。負荷電カルボキシレートタンパク質残基からの表面電気陰性度の損失に恐らく起因して、これら無機カチオンまたは高分子（ポリ）カチオンの存在下では、細胞膜表面のミクロ環境が高度に疏水性になる。この現象が、皮膚タンパク質のみならずヒト組織粘膜のタンパク質とカチオンポリマーヒドロゲルとの接着性相互反応を可能にする。この親水性アミン含有カチオンポリマーは、ゲルおよび皮膚タンパク質間のイオン引力の交換により強く妨害される固定ヒドロゲルを形成する。ヒト皮膚の通常のｐＨ（５．０−７．０）以内では、天然キトサンはキトサンのｐＫａ値６．３以下のｐＨでカチオン電荷を有するヒドロゲル様被膜を形成する。このアニオン性抗アレルギー物質すなわち外因性化合物例えば金属キレート化剤、または内因性化合物は可溶性であることが好ましく、かつアレルギー性化合物との反応を指向する活性官能基を有している。さらに、これらはヒドロゲルの水容積−空間中に易溶である。加えて、ヒト皮膚のｐＨ範囲におけるこれらの負荷電に起因して、これらのアニオン化合物はポリマーのカチオン電荷により大半が保持され、したがってこれらの無害な機能をヒドロゲル骨格構造中のアレルゲンに対して行使する。このポリマーのカチオン電荷を維持するために調合物のｐＨはキトサンのｐＫａ値以下に保つことが必要である。そうでなければポリマーはアニオン性物質に対するその保持特性を消失する。最適ｐＨ値では、アレルゲンは皮膚表面の活性な化学引力により捕捉され、これにより上皮障壁を通じてのその搬送および浸透が抑制される。
上記のように、この親水性アミン含有カチオンポリマーは、天然キトサン、キトサンカルバミン酸、キトサンクロライド、ポリエチレンイミン、アミノ化ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＭＰＥＧからなる群から特に選択される。特に興味があるのは分子量範囲１−１，０００キロダルトン（ｋｄ）、好ましくは５０−２５０キロダルトンの天然キトサンである。天然キトサンは部分脱アセチル化キチンからなり、小エビおよびかに殻から抽出され、水溶性製品を得るためにキトサンへと転化される。キトサンは直鎖の生ポリマーであり、グリコシド結合で互いに連結した二つの単糖類、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコースアミンおよびＤ−グルコーシアミンからなる。上記二つの単糖類の相対的量は変動し、脱アセチル化程度の異なった製品を与える。市販キトサンの脱アセチル化程度は７５−９５％である。上記天然キトサンの脱アセチル化程度は０から１００％の範囲で変わるのが好ましく、最も好ましくは４０から９５％の範囲である。天然キトサンおよび上記の他のポリマーは粘性溶液またはヒドロゲルを形成する。粘度はサイズ（重合度）およびポリマーの配座の両方に依存する。局所外皮用調合物の化粧用適応性は消費者または患者による触覚認識に大いに依存する。触覚認識中には、調合物と接触する際の皮膚表面を横切った指先の接触および運動が包含され、したがって二つの皮膚表面間の相対運動は摩擦により影響もしくは制約される。この摩擦経験は消費者認識可能皮膚属性の客観的評価に重要な役割を演ずる。この触覚はつるつるしたり硬過ぎずに快適であらねばならない。天然キトサンの分子量を約２５０ｋｄを超えて高めると、見掛け粘度は指数関数的に高まって触覚認識に影響を及ぼし、魅力のない調合物を与える。したがって上記調合物は分子量２５０ｋｄ未満の天然キトサンを含有することが重要である。しかし塩類溶液中でのキトサンの粘度はこれより低く、この結果、非塩溶液中よりも一層自由に可溶性になる。ブレンドした必須脂質および保湿剤と共に、非刺激性で皮膚に受け入れ易いキトサン塩類を適切に使用すると、消費者に大いに好まれる調合物が得られる。最も好ましくは、この組成物を油／水または水／油乳化物に基づくゲルまたはクリームとして調合することである。キトサンの好ましい非活性塩類は酢酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、炭酸水素塩、フマル酸塩、グリシネート、グリコレート、塩酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、修酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、または各種アミノ酸の塩である。調製中、大半のキトサン塩類はｐＨ８．０を超えると不溶性になるのでｐＨ８．０未満に保持すべきである。またキトサンは５０％までの濃度ではアルコールおよびアセトンと相容性で、沈殿なしに持続性粘度が保持される。
皮膚との生適合性である他の一つの有用な分鎖型ポリマーはＰＥＩ（図２参照）であり、この場合、アミンの約２５％は第１級アミンであり，５０％は２級，２５％は３級である。生理学的ｐＨにおけるでのＰＥＩはカチオン性であり、分子量１−２００ｋｄ、好ましくは分子量約５０ｋｄではアニン保有物質として最適である。ＰＥＩは水およ各種有機溶媒の両方に適度の粘度で自由に溶解する。この１級アミノ基は２級アミノ基よりも一層反応性であり、適切な環境下では各種アレルギー性官能基に対して最も反応性である。多くのアレルギー性化学物質は求電子性であり、各種内因性求核物質と反応して共有結合を形成できる。化学的見地からヒト組織を考慮すると、特に核酸およびタンパク質は多数の電子に富む基を含有する（窒素、リン、酸素および硫黄）。最も求核性の目標はリシンおよびシステインであるが、ヒスチジン、メチオニンおよびチロシン等の複素環原子を有するアミノ酸もアレルギー効果を誘発する求電子性物質と反応する。最も反応性の求電子性化学基はしばしばアレルゲン中に見いだされ、これらは三つの群に分類される。最初の群は飽和中心上の求核性置換により反応し、これらの例中にはハロゲン化アルキルおよびエポキシドが包含される。第二の群は不飽和中心上の求核性置換により反応し、この例中にはハロゲン化芳香族、ラクトン、ラクタムおよびエステルが包含される。第三の群は求核性付加により反応し、カルボニル誘導体例えばアルデヒドおよびケトンならびにキノン等のα／β−不飽和系が考えられる。各種アレルギー性求電子性官能基との反応における、特にＰＥＩの１級アミンの強い反応性に起因して、これらが一緒になるとアレルゲンはＰＥＩにより直ちに急速に消去される。これとは別にヒト皮膚のｐＨ値では、ＰＥＩの反応性は低下し（１級アミンの場合のｐＫａは約９．８、２級アミンの場合は約約８）、したがってアレルゲンは天然キトサンの場合に類似してイオン引力により保持される一層の可能性がある。
その上、例えばキトサンのアミノポリ多糖を活性化した例えばＰＥＩの求電子性アレルゲンに対する直接的掃去効果もアレルゲンの付加物形成剤として使用できる可能性がある。通常はキトサンのｐＫａ値以下であるヒト皮膚のｐＨ範囲では、キトサンのプロトン化アミノ基は安定化され、したがって大半のアレルギー性求電子性物質に対して殆ど非反応性である。しかし乍ら、二種の生物学的活性化剤である二酸化炭素または次亜塩素酸ナトリウムのいずれかを用いた天然キトサンのアミノ基の活性化により、このアミノ基の反応性は著しく増強される。ペプチド、タンパク質および薬剤のある種の代謝物中のアミノ基のカルバモイル化は生物学的化学反応における一般的および機能的に重要な活性化現象として認識されている。In vivoにおける安定なカルバミン酸化合物の形成は、その細胞の細胞内環境のｐＨおよびｐＣＯ2に依存する。酸化性ストレスの間に、好中球のミエロペルオキシダーゼ（白血球）が過酸化水素および塩化物イオンからの次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）の形成を触媒する。次亜塩素酸は殺生物性を有する強力な酸化および塩素化剤である。このものは生物学的に重要ないくつかの分子を直接塩素化して解毒性、掃去性および阻害性を有する二次的塩素化剤を形成する。したがって、ここで議論した両方の活性化方法は、高度の生物学的重要性と環境的見地からの高度の容認を伴なった新規化学反応促進方法であると考えられる。
天然キトサンは常温下での水溶液を通じたガス状二酸化炭素の通気によりカルバモイル化される。この溶液のｐＨを連続的にモニターし、水酸化ナトリウムの添加により反応中のｐＨを５．５−６．５の範囲に調整する。通常、反応は３−４時間以内に完了する。カルバモイル化キトサンは水溶液中の生理学的ｐＨにおいて高度に安定な化合物を形成する。キトサンの塩素化は（架橋反応を回避するために）化学量論的量に満たない量（キトサンのアミノ基の量との関連で）の次亜塩素酸ナトリウム（１：１０−１：５００）の注意深い添加により水溶液中で遂行される。この反応は急速なので室温で５分以内に完結する。カルバミル化および塩素化された両キトサン誘導体は高度の水溶性を示す以外にも、アルコール、アセトンおよび各種有機溶媒およびこれらの混合物中に自由に溶解する。この二種の活性化方法の反応収率は活性化前後の遊離アミノ基の測定により追跡できる。
キトサンおよび活性化キトサンの４番目に挙げた外皮用塗布以外にも、局所投与後の臨床パイロット研究から得られた暫定的結果は、活性化キトサン特にカルバモイル化キトサンが単純ヘルペス感染の活性相を崩壊させ、乾せん皮膚障害の治癒プロセスを促進し、かつ局所的に塗布した薬剤の吸収を増加し得る皮膚浸透性の増進を促進することを示す。以下詳細に説明するこれらの観察は、キトサン製品に関する上記皮膚治癒性と一致する。この例示中には火傷の治癒効果、外傷治癒、組織再生（歯周組織の再構築）、静菌作用的抗ウイルス効果および抗真菌効果ならびに免疫刺激活性が包含される。キトサンカルバミン酸により得られる皮膚浸透性の増進は、恐らく同時に各種空気アレルゲンの皮膚吸収も促進するので、したがってアトピー性皮膚炎の貼布試験診断に使用でるかもしれない。
上記のように、スカベンジャー物質すなわち現在記載の本発明態様にしたがったアニオン抗アレルギー物質は、Ｎｉ2+、Ｃｒ3+、Ｃｒ6+、Ｃｏ2+、Ａｕ+、およびＡｕ3+イオンをキレート化または錯化し得る能力を有する。これらのＤＴＰＡならびにカルシウムおよびナトリウム塩類は、抗アレルギー性物質すなわちアレルギー性金属イオン類のアニオンキレート化剤として最も好ましい。ＤＴＰＡはｐＫａ値が２．０−１０．３範囲のジエチレントリアミンの五カルボン酸である。五カルボキシル構造に起因して、アレルギー性金属イオン特にＮｉ2+、Ｃｒ3+、Ｃｒ6+、Ｃｏ2+、Ａｕ+、およびＡｕ3+イオンはｐＫｓ範囲１９−２０（２５℃、Ｉ＝０．１５）における極めて高い安定定数（stability constant）によりキレート化される。五つのカルボキシル酸基うちの二つだけが金属カチオンとの錯化物形成に積極的に関与し、一方、他の三のカルボキシル基のうちでｐＫａ値が６．３以下の少なくとも二つは関与の程度が小さく、したがってポリカチオンポリマーとの相互反応を一層起こしやすい（図１参照）。この現象は、恐らくヒドロゲの容積−空間内でのＤＴＰＡ金属イオン錯化の遅延を説明する。酸性金属キレート化剤の結合能力は酸のｐＫａに依存し、したがって周囲環境のｐＨにより影響され易い。ｐＨを限界ｐＫａ値以下に低減すると、結合能力が低減または完全に消失する。
カチオンポリマーヒドロゲル特にキトサン中に溶解すると、ＤＴＰＡの結合能力はかなり安定であり、これはキトサンの自前の緩衝性によるものである。ポリカチオンヒドロゲルと併用される他のアニオン金属キレート化物質は、例えばＥＤＴＡ、トリエチレントリアミン六酢酸およびその同族体、エチレンジアミンテトラ（メチルリン酸）、ジエチレントリアミンペンタ（メチルリン酸）（ＤＴＰＭＰＡ）およびその同族体、ならびに上記ポリマーのホスフェートおよびカルバメート誘導体を用いることができる。ＤＴＰＡおよびＤＴＰＭＰＡ両方の毒性は極めて低く、マウス、ラットおよびウサギにおける急性および亜急性毒性は６ｇ／ｋｇ未満である。ＤＴＰＡはEuropean Pharmacopoeia中に放射医薬診断との関連でヒトへの注射を意図した、滅菌溶液中の１成分とし特徴付けされており、この溶液は錯体形成のために例えばテクネチウム９９またはインジウム１１１を含有する。
ヒドロゲル中に取り入れられた水溶性金属キレート化剤を使用した錯体形成によるアレルギー金属の放棄以外にも、各種有機性起源の他のアレルギー化合物が、接触型感作金属に類似の態様で、小さなアニオン抗アレルギー性分子により捕捉され得る。好都合にも、内因性抗酸化剤、抗アレルゲンまたは他の掃去性分子例えばタウリン、ハイポタウリン（およびこれらの塩素化またはカルバモイル化誘導体）、システアミン，システイン，Ｎ−アセチルシステイン（およびポリアミンの酸性代謝産物、例えばγ−アミノ酪酸、ヒプシン、プトレアニンおよびスペルミン酸（spermic acid））は水溶性で非毒性物質であり、ポリカチオンヒドロゲル中に容易に取り入れられる（図１参照）。これらの物質はいずれもヒト皮膚のｐＨ範囲では非プロトン化酸性基を有し、したがってアニオン性であり上記ポリマーにより保持される。掃去性基は１級アミンまたはチオールのいずれかであり、これら二つは高度の付加物形成効力を伴った内因性様の求核性物質である。チオールは７．０を超すｐＨの溶液中で自動酸化を受け易く、したがってチオールの酸化を避けるには調合物のｐＨを上記限界値未満に保つことが避けられない。好都合にも、この調合物も非アレルギー性抗酸化剤の添加により安定化される。
局所保護調合物中に含まれる疏水性物質は調合物をクリーム状にし、これらは例えばステアリン酸またはその誘導体からなる。これらの物質は表皮角質層の頂部の親油性領域に浸透して内因性細胞膜脂質と共に網目構造を創り、表皮角質層のケラチン化細胞間の薄板状脂質相を安定化する。
ＵＶ放射吸収性調合物
本発明医用組成物を、ＵＶ放射により誘発された外皮障害の保護処置用のＵＶ放射吸収性調合物に使用する場合、親水性アミン含有カチオンポリマーはアニオン性スカベンジャー物質に共有結合している。親水性アミンを含む上記カチオンポリマーは、局所保護調合物の場合に定義したと同じ群から選択される。アニオン性スカベンジャー物質も局所保護調合物の場合に定義したと同じ群から選択されるが、ＥＤＴＡまたはその同族体は除外される。
ＵＶ放射吸収性調合物ではＣｕ2+、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+ならびにＥｕ3+および／またはこれらの組み合わせからなる群から選択されたイオン類を上記アニオン性スカベンジャー物質に対してキレート化させる。
任意に、このポリマーは不動性スペーサー、好ましくはｐ−アミノ安息香酸または３，３’−４，４’−ベンゾフエノンテトラカルボキシル酸を介して上記アニオン性スカベンジャー物質に共有結合させる。
ＵＶ放射吸収性組成物の好ましい一態様では、この親水性アミン含有カチオンポリマーはアニオン性スカベンジャー物質としてのＤＴＰＡに共有結合したＰＥＩである。このＵＶ放射吸収性調合物およびその生物学的機構を次に詳細に述べる。
ＵＶ放射吸収用に用いる市販ＵＮ−フイルターは水溶性または油溶性物質に基づいている。ＵＶ放射活性化合物は表皮により自由に吸収され、かつ非アレルギー性親化合物のアレルギー性代謝物の潜在的形成原である例えばケラチン生成細胞中での代謝を受け易い。したがって、共有結合的に不動化されたＵＶクエンチ構造により、ＵＶ放射封鎖能力を表皮表面上方に維持することが不可欠である。活性成分を含有する本発明ＵＶ放射吸収調合物は皮膚上に直接塗布すべきであり，この場合の活性化合物は有害なＵＶ放射を封鎖するものと考えられる。ＵＶ放射に対する保護活性を有する上記組成物には二つの最も際立った性質があり、この場合のアニオン性スカベンジャー物質は親水性アミン含有カチオンポリマーに共有結合で結合している。先ず、皮膚表面にそれが到達するに先立って見掛け上のＵＶ放射の封鎖がある。通常の日焼け止め化合物は紅疹および炎症を防止すると報告されているが、最近の研究では局所および全身的免疫抑制に対する保護は極小であることが明らかにされている。ＵＶ誘発免疫抑制は皮膚がん、皮膚の光老化およびヒトの各種皮膚炎症障害に寄与している証拠が益々示されている。マウスについての研究は、表皮および真皮における酵素性および非酵素性抗酸化的防御の両方をＵＶ放射が破壊することを示す。反応性酸素種（ＲＯＳ）は生理的酸化代謝および外部理由の両方により発生し、外部理由の中ではＵＶ光が日常生活で最も重要である。この抗酸化系はＲＯＳにより仲介される損傷から保護する。さらに抗酸化剤は、レドックス状態の最適化、または全系に影響を及ぼす包括的網状構造の一部におけるレドックス活性化合物濃度の最適化により、錯化態様で相互作用する。ＲＯＳによる表皮および真皮の抗酸化的防衛の破壊または弱体化はＵＶ誘発皮膚損傷の遊離ラジカル仮説を支持する。かくして、広範囲に及ぶタンパク質機能障害の可能性があり、いずれかの理由によるさらなる酸化性ストレスに対して皮膚を解放する。これらの結果は、市販の日焼け止め調合物の組成が、特にＵＶ  ＢおよびＵＶ  Ａ放射の完全な封鎖に対して十分に最適化されていないことを提議している。この観察は、ＵＶ吸収剤と三つの皮膚層との間の近接度と浸透能力とが、太陽放射の少なくとも部分的impignationをして、さまざまな皮膚深度への浸透を可能ならしめることを示している。放射が皮膚中へ浸透する深度は浸透放射線の波長に依存する。放射線波長が増すと浸透深度も増加する。したがって皮膚とのimpignationに先立って皮膚に有害な波長をクエンチし、かつ有害エネルギーの少ない放射量子へと変えることが必要である。
実験結果によれば日焼け止め剤の免疫防護能力は、主として封鎖化合物の吸収スペクトルと関連することを示す。広い吸収スペクトルを有する物質は最高の免疫保護能力を有する。大半の有機日焼け止め剤はＵＶ  Ｂ範囲（２９０−３２０ｎｍ）および一層低いＵＶ  Ａ範囲（３２０−３４０ｎｍ）において高度に有効なＵＶ吸収剤である。酸化亜鉛、酸化チタンおよびケイ酸塩等の無機化合物は、高度に有効な広いスペクトル吸収剤（２９０−４００ｎｍ）または放射線反射剤であり、したがって最も有効な免疫保護日焼け止め剤である。これらの物質の欠点は、皮膚がマスク様外観を呈することである。特にこれが原因で、通常はこれらの物質はＵＶフイルターの補強を除いては日焼け止め剤には使われない。このために、ＵＶ放射に対する皮膚の正規保護機能を強化する封鎖性を有する新規日焼け止め剤に対する要望が生ずる。
第２に、活性ＵＶ吸収剤すなわち例えばキレート化剤等のアニオン性スカベンジャー物質が上記ポリマーの骨格構造に強固に結合すると、表皮を通じての吸収剤の浸透が放棄され、これにより吸収剤の代謝細胞区画への移送も放棄される。この新規概念によれば、アレルギー性または毒性代謝物の代謝的形成の危険はないようにみえる。
上記ポリマーに共有結合したＵＶ吸収剤は二つの異なった概念にしたがって構成される。ポリ吸収剤は、例えば天然キトサンポリマーに共有結合した好ましいアニオン性スカベンジャー物質である例えばＤＴＰＡにより調製されるか、またはＰＥＩもしは修飾ＰＥＧのいずれかにより調製し得る。このアニオン性スカベンジャー物質例えばＤＴＰＡまたはその同族体も、ＵＶ吸収性スペーサー経由で上記ポリマーに共有結合し得る［Chales, S.H.らによるAttachment of fluorescent metal chelates to macromolecules using bifunctional chelating agents（二官能性キレート化剤を用いた高分子体への蛍光金属キレートの結合）．Biochem. Biophys. Res. Commun. 75. 149-155, 1977］。このＵＶ吸収性スペーサーは高分子金属錯体の吸収能力を増幅する。このポリマーに共有的に不動化されたＤＴＰＡはＵＶ  Ｃ範囲すなわち２３０ｎｍ未満で例えばＵＶ吸収性を有する。例えばＣｕ2+、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、Ｅｕ3+等の生適合性金属イオとの金属錯体の形成は、ＵＶ  ＢおよびＵＶ  Ｃ放射両方を包含するＵＶ吸収範囲をさらに拡張する（図３参照）。
第２の概念にしたがえば、上記ポリマーへの不動化後にＵＶ吸収能力を保持している市販ＵＶ吸収フイルターも光スクリーニング調合物に利用できる。
好ましい態様におけるＤＴＰＡはKrejcarek & Tuckerの方法（Biochem.Biophys. Res. Commun. 77, 1977, 581-585）の方法により親水性アミノ含有カチオンポリマーのいずれにも高い効率で共有結合する。ＤＴＰＡは強塩基トリエチルアミン（ＤＴＰＡに関して５モル倍過剰）の存在下にイソブチルクロロギ酸塩（ＩＢＣＦ）と反応させてＤＴＰＡの混合カルボキシカルボン酸水物を形成させる。水および塩基中にＤＴＰＡを溶解後、混合物を凍結乾燥し、ホルムアミド中に再溶解する。ＤＴＰＡに関しモル比１：１で緩やかに撹拌しながらＩＢＣＦを添加し、４℃に維持した。３０−４５分以内に反応は完結した。ポリマー例えば天然キトサンまたはＰＥＩを水中に溶解し、ＤＴＰＡの上記混合無水物を加えた。ピリジン添加によりｐＨを約６．５−７．０に維持した。炭酸ガス発生が収まることで判るように、反応は２４時間以内に完結した。エタノール添加により混合物を沈殿させ、沈殿をエタノールおよびアセトンで洗浄し、室温で乾燥した。天然キトサンの乾燥製品は無塩の水中には溶解しないが、各種の塩溶液例えば生理食塩水中には溶解する。ＰＥＩのＤＴＰＡ誘導体は水ならびに各種有機溶媒中に直ちに溶解する。例えばキトサンおよびＰＥＩのＤＴＰＡポリマーの金属イオン最大結合能力はＮｉ2+イオンを用いた結合研究から計算し、それぞれ０．６５ｍｍｏｌ／ｇおよび１．６１ｍｍｏｌ／ｇと推定された。この結果は、キトサン中の提供可能１級アミンの約２７％およびＰＥＩ中の提供可能１級アミンの約５５％がＤＴＰＡにより占拠され、すなわちこのカチオン性はポリマーの誘導化操作後にも維持されることを示す。
モノエトキシ置換ＰＥＧ（ＭＰＥＧ）の形態における修飾ＰＥＧもまたＵＶ封鎖性基の高分子担体として有用である。ＭＰＥＧは次の方法に従って修飾した。次亜塩素酸ナトリウム２２．９ｍｌ（４ｍｍｏｌ）をモノエトキシＰＥＧ（５ｋｄ）１０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）中に激しく撹拌しながら添加した。２４時間以内に塩素化は完了した。塩素化ＭＰＥＧを２９％（ｗ／ｗ）水酸化アンモニウム水溶液１２ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）の添加によりアミノ化した。反応混合物を５０℃で４８時間加熱した。未反応水酸化アンモニウムを蒸発した。残渣をエタノールで繰り返し洗浄し、室温で乾燥した。ＭＰＥＧ−アミンは上記方法に従って誘導化し得る。
上記ポリマーと例えばＤＴＰＡもしくはその同族体との間のＵＶ吸収スペーサーのカップリングはLeung & Meares（Biochem. Biophys. Res. Commun. 75, 1977, 149-155）により記載された方法に従って遂行できる。
このポリマーの金属イオン錯体は適切な金属塩水溶液の化学量論的量の添加により水中で容易に形成できる。上記無塩ポリ金属キレート化剤は、上記テキスト中に記載のようにエタノール中での沈殿により、またはMilli Q精製水に対する２４時間の連続透析により都合よく得られる。凍結乾燥により水は除去する。
ＵＶ放射吸収能力を備えた市販ＵＶ吸収剤または他の非毒性物質との上記ポリマーとの結合は、必然の結果ではあるが、例えばＩＢＣＦおよびカルボキシル酸基またはＵＢ吸収化合物誘導体との反応による混合無水物形成により遂行できる。水溶性ＵＶ吸収剤の例は、ｐ−メトキシサルチル酸、ｐ−アミノ安息香酸、没食子酸、桂皮酸、ｐ−メトキシ桂皮酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ベンズイミダゾール酸（benzimidazoleic acid）、ジヒドロキシ安息香酸、２−ベンゾイル安息香酸、３，３’−４，４’−ベンゾフエノンテトラカルボン酸およびレチノイン酸である。ヒドロキシルまたはアミノ基を含むＵＶフイルターは、ピリジン中の等モル無水酢酸または無水コハク酸との反応により対応する酸誘導体に容易に転化される。これらの製品の大半は対応ＤＴＰＡ誘導体よりも一層疏水性であり、したがって油系調合物に一層適する。
ＵＶ放射のポリ吸収剤のいくらかについて、Kumlerに準拠してサンスクリーン（sunscreen）指数として測定したＵＶ吸収特性を表１に示す。全ての値は定義の市販ＵＶ吸収剤の範囲内にある。
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本発明皮膚保護組成物の製造を意図した調合物すなわち局所保護調合物およびＵＶ放射吸収調合物の両方の調製に用いる親水性アミノ含有カチオンポリマーの濃度は、組成物全重量基準で０．０５重量％から１５重量％、好ましくは０．５重量％から５．０重量％である。このポリマーは生理食塩水中に好ましく溶解する。アニオン性スカベンジャー物質としてＤＴＰＡを用いる場合は、五ナトリウム塩またはジカルシウム／トリナトリウム塩のいずれかとして添加できる。活性アニオン性スカベンジャー物質は０．５から２０重量％、好ましくは５から１５重量％の濃度範囲で添加する。上記保護調合物はゲルまたは水／油（クリーム）または油／水（軟膏）乳化物のいずれかから構成されるのが好ましい。
ゲルを形成させる場合の上記組成物は、活性化合物との併用における天然キトサンに加えて、さらに保湿剤例えば尿素、Ｌ−乳酸、グリセリン、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールに基づくのが好ましい。
これらの保湿化合物は濃度範囲０．５から１０重量％で添加する。保湿剤の添加は皮膚の角質層の細胞外空間中の、負に帯電した表面タンパク質とカチオンポリマーとの間の相互反応と接着性を容易にし、同時に皮膚表面上の摩擦抵抗および消費者による調合物の触覚感知に影響を及ぼす。カルボキシメチルセルロースおよびジェランガム（gellan gum）ゴム等の補助ゲル化剤（gellants）も重量基準範囲０．５から５％で添加してゲル安定性を増進させてもよい。
クリーム系調合物は、クリーム特性以外にも刺激性、腐食性、溶解性および中毒性薬剤に対する物理的および化学的抵抗性を増進する組成に基づいている。この組成物の疏水性成分は角膜上層の親油性領域に浸透し、内因性細胞膜脂質と共に網状構造を創る。このものはモルタルにより埋め込まれて相互に保持された壁煉瓦のように、表皮角質層のケラチン化細胞間の層状構造脂質相を安定化する。加えて、例えばキトサンまたはキトサン誘導体により形成されたヒドロゲルは皮膚表面上に緩衝層を構成する。上記キトサン網状構造は酸およびアルカリ性化合物および溶液の両方に対する高度の中和能力を提供するので、有害な腐食性薬剤から表皮を保護する。
ステアリン酸およびパラフイン等の疎水性成分；セチルステアリルアルコール等の乳化剤；ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル等の界面活性剤；ジメチルポリシロキサンおよびセチルアルコール等の皮膚軟化剤は重量基準濃度範囲０．５から２０％で添加できる。認可保存料および芳香物質等の他の成分も各種の量で添加して安定組成物を形成できる。
局所活性保護調合物の適切な設計例は、次の基本的成分および割合を有するクリーム形状からなることが好ましい。
（Ｉ）
0004703792.tif 000003
他の適当な形態は次の二種組成物を含む。
（ＩＩ）
0004703792.tif 000004
（ＩＩＩ）
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活性局所保護調合物の適切な設計の例は次の塩基性成分および割合を有するゲル形状からなることが好ましい。
（ＩＶ）
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抗ウイルス、抗真菌および抗炎症性調合物
本発明医用組成物の基本的活性成分の各種修飾を通じて多数のスピンオフ治療効果が見いだされた。これらの追加的医用適応症はヘルペス感染、真菌感染および乾せん等の外皮障害の防止および／または治療に亘る。
本発明の一態様にしたがって、ウイルス、菌類、および炎症性条件により誘発された外皮障害の治療のための治療用抗ウイルス、抗真菌または抗炎症性調合物に使用する場合の上記親水性アミン含有カチオンポリマーは、活性化キトサンであるか、またはタウリン、ハイポタウリンもしくはそれらの活性化誘導体、システイン、システアミン、パンテテイン、Ｎ−アセチルシステイン、およびポリアミンの酸性代謝物からなる群から選択された内因性のチオール含有化合物にイオン結合されている。この場合の親水性アミン含有カチオンポリマーもまた、局所保護調合物およびＵＶ放射吸収性調合物の場合と同じ群から選択してもよい。
いくつかの変性皮膚障害例えば単純ヘルペス感染、輪癬（Tinea）およびカンジダ感染等の真菌疾病、ならびに乾癬皮膚障害は、これまで局所および全身薬理作用的投薬により不適切に処置されてきたので、各種免疫欠損依存型皮膚障害について局所塗布した活性化キトサン誘導体の治療的恩恵を調査することは魅力のあることである。上記提案の皮膚活性ポリマーは全身的生適合性は有せず、したがってその治療的恩恵は例えば表皮および真皮における表面活性免疫系の局部的リンパ球様組織上に誘発される可能性がある。鍵になる因子は表皮角質層を通じての上記カチオンポリマーの浸透能力である。刺激された免疫性細胞は皮膚組織を通じて容易に遊走し、一部は表皮中に静止する。明らかに、上記ポリマーは角質層を透過する必要はあるが、表皮中へ遊走したり、恐らく表皮ケラチン細胞群間を走る堅さの一層少ない表皮経路に沿って、さらに他の皮膚層上に遊走してこれらの免疫性細胞と接触する必要は必ずしもない。表皮のこの部分は一層柔軟で経皮性水分損失を許容し、かつ恐らくは皮膚の化学的防衛に必要な各種成分の搬送もまた可能にする。明らかなように、この経路はまた皮膚表面に塗布した化合物の逆方向への搬送も容易にする。したがって提案された粘膜付着および堅固な膜交点の一過性拡張により、例えばインスリンおよびカルシトニン等ペプチドの経鼻吸収を改良し得るポリカチオンポリマーまたはそれらの誘導体特にカルバミン酸誘導体（IIliumm, L., Farraj, N.F. Davis, S.S. Pharm. Res. 11, 1994, 1186-1189; Aspden, T. J., Illum, L．およびSkagrud. Eur. J. Pharm. Sci. 4, 1996, 23-31．）は、免疫性細胞との接触および相互反応をなし得るように、ケラチン細胞群間経路を使用できることが提案される。
例えばＤＴＰＡによれば、いずれのカルボキシル酸含有低分子量化合物もKrejcarekおよびTuckerの方法により上記アミノ含有ポリマーに結合され得る（詳細については本発明の第１部参照）。ヒドロキシおよびアミノ官能基を有する物質は、Grudの方法（Methods in Enzymology XI, 532-541頁）に従ったヨードもしくはクロロ酢酸を使用する反応でカルボキシル酸へと転化し得る。生じたカルボキシル酸誘導体は上記方法によりこのポリマーに結合できる。別法として、このポリマーの酸誘導体例えばリン酸またはカルバミン酸誘導体は通常の合成法に従って五酸化リンまたは二酸化炭素との反応により直接形成できる。Ｚｎ2+イオンとの高分子金属錯体は上記のように容易に得られる。天然キトサンは特にＺｎ2+イオンに対して好ましい結合性を有するので、合成高分子金属キレート化剤の代替物になる得る。
本発明抗ウイルス調合物は、単純ヘルペスにより誘発される感染の治療には特に有用である．
本発明抗真菌調合物は  輪癬（Tiena）、およびカンジダ皮膚糸状菌により誘発される皮膚障害の治療に特に有用である。
本発明抗炎症性調合物は慢性乾せんの治療に特に有用である。
抗ウイルス、抗真菌および抗炎症性調合物も局所保護調合物と同じ追加成分を含んでもよい。さらに、これらの調合物中の上記ポリマーおよびアニオン性スカベンジャー物質の割合は局所保護調合物におけると実質的に同一である。
医用調合物
本発明で使用する局所保護調合物はクリーム、軟膏、ゲル、または油剤形態で皮膚上に経皮投与するのが好ましい。
本発明で使用するＵＶ  ＡおよびＵＶ  Ｂ放射吸収性局所保護調合物はクリーム、軟膏、ゲル、ローション、油剤または唇用配合物の形態で皮膚上に経皮投与するのが好ましい。
本発明で使用する抗ウイルス、抗真菌および抗炎症性調合物は、唇上または粘膜−肛門領域および外陰子宮膣部においてクリーム、軟膏、ゲル、塗擦剤、ローション、油剤、眼科用調合物、座薬、または唇用調合物の形態で真皮経由、眼経由で投与するのが好ましい。
処置されるいずれの個人に対する活性成分量および特定服用量は、調合物の特定使途および投与経路を包含する諸種因子に依存するはずである。
実施例
本発明の各種態様を制限なしに次に記載する。実施例を通じての記載量は特記しない限り重量％基準である。
実施例１
ニッケル露出に対する保護を意図したクリーム系活性保護調合物
ＤＴＰＡ７．５ｇ（ナトリウム／カルシウム塩）および尿素２．０を生理食塩水（ｐＨ６．５）２９．２５ｍｌ中に溶解する。この生理食塩溶液中に塩酸キトサン１．２５ｇ（ＭＷ：約１８０ｋｄ）を溶解し、ポリマーが完全に溶解するまで混合する。セチルステアリルアルコール６ｇ、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル２．５ｇ、グリセロール１ｇ、および液状パラフイン０．５ｇを混合し、水浴中７０−７５℃で共に混合する。このＤＴＰＡ／ゲル溶液を６０℃に加熱し、クリーム状稠度が現れるまで６０℃で疎水性成分と共に撹拌する。保存剤も添加するが、ＤＴＰＡ自体が保存活性を示すので必須条件ではない。
ゲル調製の場合には、カルボキシメチルセルロース１ｇをキトサンと共に水溶液中に添加して安定なゲル調合物を作ってもよい。溶解期間中、ポリマーが完全溶解するまで６０℃に加熱する。冷却すると安定なゲルが直ちに形成する。
上記活性保護調合物の保護（バリヤー）効果を調査する目的でニッケル感作が疑われる患者２１人を、患者の背中皮膚上に塗布したニッケル負荷貼布試験により刺激した。
患者は２種の活性保護調合物およびＤＴＰＡ添加なしの一種の空白クリーム系調合物を用いて予備処理した。各調合物０．５ｍｌを患者の背中の皮膚面４５．５ｃｍ2に等しく塗布した。予備処理しない一つの対照領域も利用した。硫酸ニッケル（２０μｌ）を、５種の異なった濃度０．０８、０．２５、０．８、２．５および８％（ｗ／ｗ）でMilli Q純水中に溶解して四つの皮膚領域上のプラスチック製ＩＱチヤンバー（Chemotechnique Diagnostics，Malmo, Sweden）中に施した。上記５種の濃度の液を各皮膚領域内に任意に塗布した。次いで患者を貼布試験に４８時間曝した。二人の経験ある外皮科医が露出開始後７２時間および４日および５日の時点で０から６の尺度に基づいて肉視判定により結果を評価した。尺度：０＝反応なし；１＝紅斑、湿潤を伴う弱陽性反応（＋）；２＝紅斑、湿潤、吹き出物を伴う一層強い弱陽性反応＋；３：紅斑、湿潤、吹き出物を伴う弱から強陽性反応＋（＋）；４＝紅斑、湿潤、吹き出物、小胞を伴う強から極端な陽性反応＋＋；５＝紅斑、湿潤、吹き出物、小胞および若干の凝結小胞を伴う強から極端に陽性反応＋＋（＋）；６＝強い紅斑および湿潤、ならびに凝結小胞を伴う極端な陽性反応＋＋＋。
結果を表２および図５に示す。表２ではニッケルの二種負荷用量で結果を評価する。上記２種の用量は
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塗布ニッケルであり、この濃度は塗布キレート化剤の最高結合能力未満である；さらに８％ニッケル用量では、この用量は約５％ニッケル用量で塗布するように計算される塗布キレート化剤の最高結合能力よりも高い。調べた患者２１人中１７人が研究期間中試験を継続した。全ての患者１７人は有意の陽性に反応し、ニッケルの塗布量に関して概略直線的評点になった（表２）。活性ゲルで予備処理した試験領域上の対ニッケル保護は１７患者中１５人においてニッケル用量水準
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で完全であった。注目すべきは、これらの患者の３人は最高用量８％ニッケルに対しても保護された。活性クリームで予備処理した試験領域上の保護はなおさら良好であった。これらの環境下に、１７患者中の１６人はニッケル用量
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においてニッケル接触に対して完全に保護された。これらの患者の５人はこの最高用量でも影響されなかった。しかし、用量２．５％ニッケルに反応した１７番目の患者は一層低い用量０．８ニッケル％では影響されなかった。その上、この患者は空白クリーム試験領域上の全てのニッケル用量における最高評点で判るように、ニッケルに対して極端に感作された。また図４は、ニッケル露出に対する保護は長時間に亙って持続的であることも示す。対照露出のカラムの高さが時間と共に低減することは、ＤＴＰＡとこのニッケルイオンとの間の安定な錯化物の形成を示している。明らかに、この錯化物は完全に安定であり、研究中は生物学的分解および代謝により影響されなかった。
この研究中、空白クリームは外皮に対して完全に生適合性であり、試験したいずれの患者でも皮膚刺激もしくはかゆみの兆候はみられなかった。
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結論として、この活性保護組成物の試験的調合物はニッケル接触型皮膚炎の臨床的診断を伴う患者において、ニッケルに対する極端に高い保護効能を有する。
実施例１ｂ）
ニッケル露出に対する保護を意図するＷ／Ｏクリーム系活性保護調合物
ＤＴＰＡ７５ｇおよび水酸化ナトリウム２３ｇを精製水６５７ｇおよび８５％グリセロール３０ｇ中に溶解する。キトサン塩酸塩２５ｇをこのＤＴＰＡ溶液（ｐＨ＝５−６）中に溶解する。この溶液を液状パラフイン９０ｇ、イソヘキサデカン６０ｇおよびポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリセロールソルビタンヒドロキシイソステアレート４０ｇ中に添加する。この混合物をクリーム状粘稠が得られるまで均一化する。保存料（例えばソルビン酸）も添加できる。低濃度のＤＴＰＡを含むクリームは塩（例えば塩化マグネシウム）により安定化させる必要がある。
実施例１ｃ）
ニッケル露出に対する保護を意図するＯ／Ｗクリーム系活性保護調合物
ＤＴＰＡ７５ｇおよび水酸化ナトリウム２３ｇを精製水７０２ｇおよび８５％グリセロール１５ｇ中に溶解する。キトサン塩酸塩２５ｇをこのＤＴＰＡ溶液（ｐＨ＝５−６）中に溶解する。ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル１５ｇ、ポリオキシエチレン−２１−ステアリルエーテル１０ｇ、液状パラフイン５０ｇ、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリルアルコール５０ｇおよびセトステアリルアルコール３５ｇを混合し、７０℃で互いに溶融する。このＤＴＰＡ溶液を７０℃に加熱し、疏水性成分と７０℃で混合する。均一撹拌しながら混合物を４０−４５℃に冷却する。撹拌中、このクリームは３０℃未満に冷却される。保存料（例えばソルビン酸および／またはフエノキシエタノール）も添加してよい。
実施例２
刺激性、腐食性、溶解性で中毒性薬剤に対する保護を意図するクリーム系（活性）保護調合物
この調合物は実施例１の記載に類似の成分に基づく。しかし、この調合物の使用目的に応じて抗アレルゲンＤＴＰＡは削除または他の抗アレルゲンと交換できる。もし有害薬剤が化学的に反応性である場合には、タウリン、ハイポタウリン、システアミン等のスカベンジャー物質と一緒に，または活性化キトサンの添加によりこの調合物を供給できる。
タウリン１．０ｇ、尿素４．０ｇを生理食塩水６９．１５ｍｌ（ｐＨ６．５）中に溶解する。キトサンカルバミド塩（分子量約１８０ｋｄ）１．８５ｇをこの生理食塩水中に溶解し、１．０ｍｏｌ／ｌ塩化水素酸４．０ｍｌを添加し，ポリマーが完全に溶解するまで溶液を撹拌する。セチルステアリルアルコール１２ｇ、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル５ｇ、グリセロール１．５ｇおよび液状パラフイン１．５ｇを混合し、７０−７５℃で水浴中で共に溶融する。このゲル溶液を６０℃に加熱し、クリーム状粘稠が現れるまで６０℃で疏水性成分と混合する。認可済み保存料も添加できる。
Froschにより提案された繰り返し刺激方法（ＲＩＴ）（Cont. Derm.29: 1993: 113-118）により二人のヒト志願者について皮膚刺激を試験した。三種の保護調合物を検査したが、その基本的組成は実施例２記載の調合物と一致した（２２：６＝Ｆ１）。追加的調合物の一番目では、タウリンを除外し（２２：４＝Ｆ２）、二番目はタウリンおよびキトサンカルバミド酸を除外して天然キトサンで置き換えた（２２：１＝Ｆ３）。試験領域は四箇所の別個分野を伴う背中央上の脊髄傍の皮膚であった。この分野を各調合物に対して無作為に選び、皮膚領域３３ｃｍ2に亙って調合物０．３５ｍｌで処理した。一領域は未処理対照領域とした。１０％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、１．０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、３０％乳酸（ＬＡ）および未希釈トルエン（Ｔｏｌ）の４種標準刺激物質を用いてＲＩＴを遂行した。刺激物質は洗剤４０μｌ、塩基および酸、ならびに有機溶媒３０μｌを含むＩＱチヤンバー（８１ｍｍ2）中３０分後に塗布した。露出３０分後にチヤンバーを取り去り、皮膚を柔らかいテイシュ紙で清浄化した。この塗布計画を繰り返し用いて、３日連続して志願者を処置した。紅斑評点を０−５（０＝反応無し；５＝極めて重い表皮効果）の尺度で肉視評価により毎日行った。結果を図５−７に示す。ＳＬＤ刺激の結果（図示せず）は未処理部位との比較で、全ての調合物の場合に５日全ての間、完全保護を示した。図６は、ＮａＯＨの場合の結果を示し、ＳＬＳ刺激に比べて保護効果が少ないことを示す。Ｆ１の場合は３日間殆ど完全な保護を伴う最高の効果が観察された。対照分野から、この最高紅斑評点は一志願者の二日目に到達し、他の志願者では三日目に到達した。ＬＡにより得られた結果を図７に示す。
３種調合物全てによる処置はＬＡ負荷に対する完全な保護を与えた。いずれの調合物もＴｏｌに対しては完全な保護を示さなかった（図８）。しかし乍ら、Ｆ１およびＦ２を用いた処置後の皮膚刺激は一層少なく、したがって特にＦ１による連続的保護の傾向がみられ、最大保護は調合物１の繰り返し投与後、有機溶媒の作用が原因の刺激に対して得られる可能性を示す。
実施例３
セスキテルペンラクトン（植物アレルゲン）に対する保護を意図したクリーム系活性調合物
尿素２．０ｇを生理食塩水（ｐＨ６．５）７．１ｍｌ中に溶解する。キトサンクロライド（分子量約５０ｋｄ）０．５ｇをこの生理食塩水中に溶解し、ポリマーが完全溶解するまで混合する。セチルステアリルアルコール１．２ｇ、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーエル０．５ｇ、グリセロール０．２ｇおよび液状パラフイン０．１ｇを混合し、水浴中７０−７５℃で共に溶融する．このゲル溶液を６０℃に加熱し、クリーム状粘稠が現れるまで疏水性成分と共に６０℃で混合する。認可済み保存料を添加してもよい。
セスキテルペンラクトンに対する臨床的に証明された接触型過敏症を患う患者の右背中央の９ｃｍ2皮膚領域上を、キトサンクロライド系調合物０．１ｍｌで処置した。３０分後、患者を１５ｍｇのセスキテルペンラクトンミックス（０．１％ pet. Mx-18; Chemotechnique Diagnostics, Malmo, Sweden）を含む３種のＩＱ  チヤンバーを使用して貼布試験した。一つの貼布試験は処置した領域全般に亘り施し、第２試験は試験分野下方１０ｃｍの未処置皮膚上に施した。第３試験はこれも未処置皮膚領域上の左背中央上に施した。患者を１２時間露出した。試験結果の評価は、処置後２４および４８時間ならびに７日の時点で尺度（０，±，＋，＋＋，＋＋±，＋＋＋）を用いて肉視得点により遂行した。結果を表３に示す。
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この結果は、キトサンクロライドがin vivoでの貼布試験の条件下にセスキテルペンラクトンに対する極めて有効な保護剤であることを示す。
実施例４
有害ＵＶ  Ｂ放射に対する保護を意図したクリーム系活性調合物
ＰＥ−Ｎ−アミノ安息香酸（Ｐ−ＰＡＢＡ）（分子量：約６０ｋｄａｌ）の各０．５ｇおよび１．０ｇを、エタノール２ｍｌをそれぞれ含む二つの別個の薬びん中で溶解した。粘稠な残渣が残るまでエタノールの大半を蒸発した。調合物中の最終濃度がそれぞれ５％および１０％（ｗ／ｗ）になるようにワセリンを添加した。水浴中、７０−７５℃でこの調合物を混合した。
この日焼け止め（sunscreen）調合物の生物学的光保護因子を活性剤Ｐ−ＰＡＢＡの二つの濃度で試験した。この二種調合物は５．０％および１０％（ｗ／ｗ）濃度で調製し試験した。比較のために、一種の対照日焼け止め剤も試験した。ＵＶ  Ｂ保護剤エチルヘキシル−４−ジメチルアミノ安息香酸（ＥＨＤ−ＰＡＢＡ）をワセリン中５．０％（ｗ／ｗ）濃度で調製した。志願者の背中上の背面積１００ｃｍ2当たり調合物０．１ｍｌを施す標準条件下に、２人の志願者につき試験を遂行した。
光源としてOsdram Ultravitalusランプを光源として用いた。円筒状皮膚領域（１．０ｃｍｉ．ｄ．）上に１６および３２秒間光露出後、光保護因子を測定し、ビヒクルおよび未処置皮膚と比較した。Ａ）未処置対照、Ｂ）１０％Ｐ−ＰＡＢＡ、Ｃ）５％Ｐ−ＰＡＢＡ、Ｄ）ビヒクル（vehicle）、およびＥ）ＥＨＤ−ＰＡＢＡの紅斑得点（図８）の強度から結果を評価した。光露出は各皮膚領域上に示されるように１６秒（左）および３２秒（右）である。ＵＶ  Ｂ標準ＥＨＤ−ＰＡＢＡ吸収剤により得られるＵＶ  Ｂ放射に対する生物学的保護は、高分子Ｐ−ＰＡＢＡ誘導体による保護と殆ど同様であった。低濃度［５．０％（ｗ／ｗ）］での添加では、Ｐ−ＰＡＢＡによる保護は光露出１６および３２秒において完全であり、一方、ＥＨＤ−ＰＡＢＡによる保護は志願者中の一人は３２秒においても不十分であった。この結果は、持続性ＵＶ  Ｂクエンチング能力を有する高分子ＵＶ  Ｂ封鎖性化合物により可溶性ＵＶ  Ｂ吸収剤が置換できることを示す。
実施例５
単純ヘルペス感染および輪癬（Tinea）皮膚菌炎の治療を意図したクリーム系活性調合物
生理食塩水（ｐＨ６．５）３７．０ｍｌ中に尿素２．０ｇを溶解する。キトサンカルバメート（分子量：約１８０ｋｄ）１．２５ｇをこの生理食塩水中に溶解し、ポリマーが完全に溶解するまで撹拌する。セチルステアリルアルコール６．０ｇ、ポリオキシエチレン−２−ステアリルエーテル２．５ｇ、グリセロール１．０ｇおよび液状パラフイン０．５ｇを混合し、水浴中７０−７５℃で共に溶融する。このゲル溶液を６０℃に加熱し、クリーム状粘稠が現れるまで６０℃で疏水性成分と混合する。認可済み保存剤を添加してもよい。
パイロット研究では、普通の単純ヘルペス感染を患う３人の被験者および重い輪せん真菌症を患う２人の被験者をキトサンカルバミド酸塩調合物により治療した。単純ヘルペスウイルス感染の治療を成功させるには可能な限り早期に、好ましくは感染の前兆期に感染組織周辺の膨張領域上に上記調合物を施して治療を開始することが必須条件である。感染皮膚領域の完全なカバーを確保するために感染初日中を通じて数回治療を繰り返す。組織壊死が開始した、進んだ感染は効果的治療ができない。皮膚病変の単回および繰り返し治療の結果は、感染組織を直ちに薬物治療することがウイルス複製相の完全なる阻害には必須条件であることを示す。１時間または２時間の治療開始遅延が、結果として、普通の進行性感染の原因になる。
輪癬感染は、感染皮膚領域を完全にカバーするように皮膚上にクリーム系調合物を朝夕２回擦りつけて治療できる。通常は治療の最初の週以内に、少なくとも７日から１０日間または感染が収まるまで連続的に上記治療を適用する必要がある。再発は短期間の食餌法により効果的に治療きできる。
実施例１の組成物も、治療した幾人かの被験者の単純ヘルペスの治療において効果を示す。
実施例６
慢性乾癬プラクの治療を意図したクリーム系調合物
パイロット研究において実施例２の調合物を使用した。プラク型尋常性乾癬を腕上および低部四肢上に患う１人の被験者を調べた。この患者は少なくとも２週間、他の局所抗乾癬投薬を受けていなかった。この患者を自己投薬に処した。この疾病により影響を受けた治療皮膚領域では、治療７日後の評価では完全な除去または改善が達成された。皮膚の高増殖性の鱗片の減少および炎症中断をこの被験者は経験した。
文献
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【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９】
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