(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
区画室を画成する壁であって、中に形成されたまたは形成可能な出口オリフィスを有し、そして少なくとも一部分が半透過性である該壁；該出口オリフィスから遠い方の区画室内に配置され、そして該壁の半透過性部分と流体連通している膨張性層；および該出口オリフィスに隣接する区画室内に配置された薬剤層であって、次の構造式：
【化１】
0004711510.tif 000016
（式中、Ｒはハロゲンである。）
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩を含んで成る該薬剤層を含んで成る錠剤であって、該錠剤が該化合物を少なくとも４時間の長時間にわたり少なくとも３ｍｇ／時の一様な速度で放出するよう構成されている、上記錠剤。
【請求項２】
化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
壁と薬剤層との間に半透過性部分と薬剤層の外表面との摩擦力を減少する流動促進層を含む、請求項１〜３いずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
化合物が乾燥状態で、または懸濁液もしくはスラリーとして分配される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、製剤用試剤の制御送達と方法、剤形およびそのためのディバイスに関する。本発明は、特に、抗鬱剤のような製剤用試剤として有用なフェノキシエチル置換−１，２，４−トリアゾロン、例えばネファゾドン（nefazodone）およびネファゾドン塩酸塩を制御送達するための方法、剤形およびディバイスに関する。
【０００２】
（発明の背景）
フェノキシエチル置換−１，２，４−トリアゾロンは、米国特許第４，３３８，３１７号明細書に効力のある抗鬱剤として記載されている。その化合物群の中で最も有効な抗鬱剤の一つは、ブリストール−マイヤース・スクイッブ社（Bristol-Myers Squibb Co.）が商標名・セルゾンTM（SerzoneTM）で販売する２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩と言う化学名を有するネファゾドン塩酸塩である。上記化合物類中のネファゾドン塩酸塩および関連化合物は速やかに吸収されるが、広範な代謝を受ける可能性があり、その結果バイオアベイラビリティが低くなり、また変化し易くなる。例えば、ネファゾドン塩酸塩の最大血漿中濃度は、従来の即時放出性製剤を用いて投薬するとその約１時間後に生じ、またネファゾドン塩酸塩の半減期は２〜４時間のオーダーである。上記化合物の低いバイオアベイラビリティと短い半減期は、毎日の多重投薬、または所望とされる抗鬱効果を得べく十分に高い薬剤レベルでの投薬の必要をもたらす。この二つの投薬法は、共に、特にある一定の環境下にある個人々に望ましくない副作用を発生させる可能性がある。
【０００３】
この技術分野には、製剤用試剤の制御放出用剤形についての記述が豊富にある。例えば、米国特許第５，５３６，５０７号明細書は、とりわけ小腸の下位部および大腸のより高いｐＨ領域中で膨潤して、それら環境中で薬剤を放出するｐＨ感受性重合体と、場合によっては浸透圧剤を用いる三成分系製剤配合物について述べている。その剤形の追加成分として、薬剤を胃にはあっても非常に少量、小腸には相対的に最小限の量、そして大腸には、報告によれば約８５％以上放出する剤形とするために、遅延放出コーティングと腸溶コーティングが挙げられている。このような剤形は、広範囲に変化する時間−剤形が胃を通り過ぎるまで１〜３時間、そしてその剤形が大腸へと進むさらに３時間以上は始まらない投与後の薬剤の放出に備えるものである。ネファゾドンはその製剤に含めることができる薬剤の１例であると一般的に記載されているが、ネファゾドンを含んでいる製剤の特定の説明は与えられていないし；ネファゾドンおよび関連化合物の、最適には、薬剤が投与後に時間の経過に対して一様な速度で放出されるような持続放出性のものである放出プロフィールを与えるだろう製剤も述べられていない。さらに、この特許明細書に記載される放出プロフィールのタイプは、抗鬱剤の投与には決して満足できるものではない。
【０００４】
米国特許第５，１６９，６３８号明細書は、アルギン酸およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成されたｐＨ依存性重合体を使用して薬を制御された速度で放出する、カプセルに充填される浮遊（buoyant）制御放出性粉末製剤を記載している。このカプセル製剤は錠剤化製剤の特性をまねようとしたものであることはその開示から明白である。ネファゾドンは、上記で論じた米国特許第５，５３６，５０７号明細書がまさにその事例であるが、この米国特許第５，１６９，６３８号明細書に記載の方法に従って送達可能であると一般的に開示されるが、ネファゾドンおよび関連化合物を含んでいる本発明の剤形の一様な放出特性を与える製剤についての説明は与えられていない。
【０００５】
薬剤組成物がスラリー、懸濁液または溶液として小さい出口オリフィスから膨張性の層の作用で送達されるディバイスが、米国特許第５，６３３，０１１号、同第５，１９０，７６５号、同第５，２５２，３３８号、同第５，６２０，７０５号、同第４，９３１，２８５号、同第５，００６，３４６号、同第５，０２４，８４２号および同第５，１６０，７４３号明細書に記載されている。典型的なディバイスは、膨張性推進層（expandable push layer）および周囲が半透過性の膜で取り囲まれている薬剤層を含んでいる。ある特定の例では、薬剤層には、使用環境への薬剤組成物の放出を送らせるか、または半透過性膜と共にアニールされたコーティングを形成するサブコート（subcoat）が設けられている。
【０００６】
米国特許第５，１２６，１４２号明細書は、半透過性ハウジングを含んでいる、家畜にイオノフォアを送達するためのディバイスを説明している。ここで、その半透過性ハウジングには、イオノフォアとキャリアーとを含んでいる組成物および膨張性の親水性層が、そのディバイスに十分な密度を付与してそのディバイスを反芻動物の第１胃−網様嚢内に保持しておく追加の要素と共に配置されている。イオノフォアとキャリアーとは貯蔵中は乾燥状態で存在し、そしてその組成物はそれが使用流体環境と接触すると分配可能な流体様状態に変わる。ディバイス端部の複数の穴や、放出される薬剤の単に時間当たりの量を拡散および浸透圧のポンピング作用により制御するように直径が変化している単一の出口を含めて、多数の異なる出口配置が記載されている。
【０００７】
薬剤組成物が膨張性層の作用で大きな出口オリフィスから乾燥状態で送達されるディバイスが、米国特許第４，８９２，７７８号、同第４，９１５，９４９号および同第４，９４０，４６５号明細書に記載されている。それらの刊行物には、膨張性材料の層を含んでいる半透過性の壁を含み、その膨張性材料層が乾燥薬剤層をその壁により形成されている区画室から外に推進するようになっている、有益薬剤を使用環境に送達するためのディスペンサーが記載されている。このディバイスの出口オリフィスの直径は、壁によって形成されている区画室の内径と実質的に同じである。
【０００８】
本明細書に記載される抗鬱剤送達の一つの面は、薬剤の高服用量での投与はその組成物中に薬剤を装填することを要し、そして剤形はその組成物または剤形の総重量に対して２０〜９０％の範囲で投与されると言うことである。このような装填の必要条件は、組成物を調合し、そして経口投与に適し、過度の困難を伴わずに嚥下できる剤形およびディバイスを加工する際に問題を提起することがある。装填の必要条件は、活性試剤を長時間にわたって一様に放出するということを目標にして、一日一回の投与のような一日当たり限られた回数投与されるべき剤形を調合するときに問題を提起する。
【０００９】
特に高い薬剤装填量、例えば薬剤とキャリアーとの合計量に対して４０重量パーセントでは、薬剤組成物はその剤形から実質的に乾燥状態で比較的大きい出口オリフィスから放出されることが最も有利である。乾燥組成物がその剤形から分配されると、それにつれて薬剤は、主として、使用環境中での薬剤組成物のバイオ被侵食（bioerosion）により放出される。薬剤組成物を乾燥状態で使用環境に送達する剤形は、多くの適用例に対して長時間にわたる薬剤の適切な放出を実現できるようにするが、薬剤層の使用環境に対する曝露は、ある環境では制御が困難な薬剤の攪拌依存性放出をもたらすことがある。よって、ある一定の環境では、推進層の膨張速度を制御することと、剤形中の出口オリフィスの大きさを選択することによりさらに精密に計量することができる溶液、スラリーまたは懸濁液として薬剤を放出するのが有利であろう。溶液、スラリーまたは懸濁液中の薬剤を分配する方法は、一般的には、薬剤組成物中の薬剤量が薬剤層を構成している薬剤と残りの成分との合計量に対して４０重量パーセントより少ないときに用いられるのが一層適切である。
【００１０】
短い半減期を示すある種特定の薬剤を送達する多種多様な持続放出性剤形が知られているだろうが、溶解性、代謝過程、吸収性、並びに薬物、および送達方式に特有の他の物理的、化学的および生理的パラメーターの故に、全ての薬剤がそれらの剤形から送達するのに適している訳ではない。
【００１１】
前記抗鬱剤化合物の長時間（prolonged period of time）にわたる制御放出を可能にして、患者がどのような特定の時間においても曝される活性試剤の量を減少させ、また投薬間の時間を増やす、好ましくは一日一回の投薬計画を達成する効果的な投薬方法、剤形およびディバイスの必要が残っている。
【００１２】
（発明の概要）
一つの面において、本発明は、次の構造式：
【化６】
0004711510.tif 000002
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００１３】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩を一様な放出速度で長時間にわたって放出するようにされた持続放出性剤形から成る。好ましくは、上記化合物は２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン、または２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩であり、そして上記の長時間と言うのは６時間以上のことである。上記剤形は、乾燥状態で放出され、続いて使用環境で侵食される組成物の一つの成分として上記の化合物を分配するようにされている。あるいはまた、上記化合物は使用環境中に放出されるスラリーまたは懸濁液の一つの成分としてその剤形から分配されることもできる。
【００１４】
もう一つの面において、本発明は、次の構造式：
【化７】
0004711510.tif 000003
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００１５】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩を含んで成る、その化合物を少なくとも３ｍｇ／時の一様な放出速度で長時間にわたって放出するようにされたバイオ被侵食性組成物（a bioerodible composition）を含む。
【００１６】
さらにもう一つの面において、本発明は、次の構造式：
【化８】
0004711510.tif 000004
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００１７】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩の投与に対して反応する対象（a subject，被験者）の状態を治療する方法であって、上記化合物を一様な放出速度で長時間にわたって放出するようにされた剤形を被験者に経口投与することから成る上記の方法から成る。好ましくは、上記化合物は２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン、または２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩であり、そして上記剤形は浸透圧性材料および５０〜１２００ｍｇの上記化合物を含んで成る。この剤形は一日一回経口投与されるのが最も好ましい。この剤形は、上記化合物を実質的に乾燥状態で、または懸濁液もしくはスラリーとして含んで成るバイオ被侵食性組成物を分配するようにされていることができる。
【００１８】
さらにまたもう一つの面において、本発明は、区画室を画成する壁にして、中に形成されたまたは形成可能な出口オリフィスを有し、そして少なくとも一部分は半透過性であるそのような壁；上記出口オリフィスから遠い方の区画室内に配置され、そして上記壁の半透過性部分と流体連通している膨張性層；および上記出口オリフィスに隣接する区画室内に配置された薬剤層であって、次の構造式：
【化９】
0004711510.tif 000005
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００１９】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩を含んで成るそのような薬剤層を含んで成る剤形から成る。好ましくは、上記化合物は２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン、または２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩である。上記剤形は、場合によっては、その壁と薬剤層との間に流動促進層を含んでいることができる。この剤形は、上記化合物を実質的に乾燥状態で、または懸濁液もしくはスラリーとして含んで成るバイオ被侵食性組成物を分配するようにされていることができる。
【００２０】
他の一つの面において、本発明は、次の構造式：
【化１０】
0004711510.tif 000006
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００２１】
を有する化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩の投与に対して反応する状態を治療する方法であって、剤形の投与後２４時間中に［Ｃ最大−Ｃ最小］／Ｃ最小から造られる商が３以下であるであると言う条件で、５〜２５００ｎｇ／ｍＬの血漿中定常状態化合物濃度を与えるように上記化合物を投与することから成る上記の方法から成る。好ましくは、上記化合物は２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン、または２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩である。
【００２２】
他のもう一つの面において、本発明は、次の構造式：
【化１１】
0004711510.tif 000007
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００２３】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩を含んで成る剤形であって、その化合物の懸濁液またはスラリーを送達し、その化合物を少なくとも３ｍｇ／時の一様な放出速度で長時間にわたって放出するようにされたそのような剤形から成る。好ましくは、上記化合物はネファゾドンまたはネファゾドン塩酸塩であり、そして上記の長時間と言うのは６時間以上のことである。
【００２４】
（発明の詳しい説明）
本発明は、次の定義、図面および本明細書に与えられる具体例の開示を参照することにより最もよく理解される。
【００２５】
定義
「放出の一様な速度」または「一様な放出速度」とは、USPタイプ７・インターバル放出装置（USP Type 7 Interval Release Apparatus）で測定して、長時間にわたっての活性試剤の平均放出速度からプラスまたはマイナス３０％を越えて変動はしない、ある一つの剤形からの活性試剤の放出速度を意味する。好ましい放出の一様な速度は、長時間にわたって測定された平均放出速度から２５％以下（プラスまたはマイナス）変動する放出速度である。
【００２６】
「長時間」または「長期間」とは、４時間以上の連続期間、さらに典型的には６時間以上の連続期間を意味する。
【００２７】
「剤形」とは、活性な製剤用試剤を含んで成る製薬組成物またはディバイスを意味するもので、その組成物またはディバイスは、場合によっては、製剤上許容できるキャリアー、賦形剤、懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤、バインダー、希釈剤、滑剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤等のような、活性な製剤用試剤を製造し、そして送達するのに用いられる不活性な成分を含んでいる。
【００２８】
「活性試剤」、「薬剤」または「化合物」とは、次の構造式：
【化１２】
0004711510.tif 000008
（式中、Ｒはハロゲンである。）
を有する試剤、薬剤もしくは化合物またはそれらの製剤上許容し得る酸付加塩を意味する。
【００２９】
「ハロゲン」とは、フッ素、ヨウ素、塩素および臭素を意味する。塩素と臭素が好ましいハロゲンである。
【００３０】
本発明では互いに交換して使用されるが、「製剤上許容できる酸付加塩」または「製剤上許容できる塩」とは、アニオンが塩の毒性または薬理活性に有意には貢献しないそれらの塩を意味し、そのような塩としてそれらは母体としての式１の化合物の薬理学的同等物である。それらは米国特許第４，３３８，３１７号明細書に記載されている。塩形成の目的に有用な製剤上許容できる酸の例として、限定されるものではないが、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、マンデル酸、燐酸、硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸およびその他の酸が挙げられる。
【００３１】
「持続放出」とは、環境に対する活性試剤の長時間にわたる連続放出のことを意味する。
【００３２】
「定常状態」とは、被験者の血漿中に存在する薬剤の量が長時間にわたって有意には変動しない状態を意味する。
【００３３】
「放出速度検定法」とは、USPタイプ７・インターバル放出装置を用いて、実質的に実施例２の説明に従ってある化合物を測定するための標準化された検定法を意味する。この検定法では、一般に許容されている手法に従って同等の等級の試薬に代える得ることが分かる。
【００３４】
「Ｃ」とは、被験者の血漿中における薬剤濃度を意味し、一般に単位容積当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラム数として表される。
【００３５】
「Ｃ最大」とは、被験者に対する薬剤の投与後のある特定時間間隔内における被験者の血漿中の最大薬剤濃度を意味し、一般に単位容積当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラム数として表される。
【００３６】
「Ｃ最小」とは、被験者に対する薬剤の投与後のある特定時間間隔内における被験者の血漿中の最低薬剤濃度を意味し、一般に単位容積当たりの質量、典型的にはミリリットル当たりのナノグラム数として表される。
【００３７】
「乾燥状態」または「実質的に乾燥状態」とは、剤形の薬剤層を形成している組成物がプラグ様（plug-like）状態で剤形から排出されることを意味し、この場合その組成物は十分に乾いているか、または非常に粘稠であるために、推進層によって加えられる圧力の下では液体の流れとして剤形から容易には流動しない。
【００３８】
「懸濁液」または「スラリー」とは、液体中に溶解または懸濁されているか、または液体と共に流動可能な混合状態になっている活性試剤を意味する。
【００３９】
図１Ａおよび１Ｂを参照すると、本発明の剤形の一つの好ましい態様が図解されている。剤形１は壁２を含んで成り、その壁２が区画室３を画成している。壁２には出口オリフィス４が設けられている。区画室３内であって、出口オリフィス４から遠い方には推進層５がある。薬剤層６は出口オリフィス４に隣接する区画室３内に配置されている。この図解態様において、出口オリフィス４は実質的に乾燥状態にある薬剤層６の分配を容易にできるような大きさとされている。よって、出口オリフィスの直径は区画室３の内径のオーダーであるか、またはそれより小さいが、薬剤層６を実質的に乾燥状態で分配することができるようになすべく十分に大きい。薬剤層６と壁２の内側表面との間には、機能はいずれ説明されるが、場合によって適用される第二の壁７が延在していることができる。第二の壁７は、また、薬剤層６および推進層５の両層と壁２の内側表面との間に延在していることもできる。
【００４０】
本発明の剤形のもう一つの態様が図１３Ａおよび１３Ｂで図解されている。図１におけるように、剤形１は区画室３を画成している壁２を含んで成る。壁２には出口オリフィス４が設けられている。区画室３内であって、出口オリフィス４から遠い方には推進層５がある。薬剤層６は出口オリフィス４に隣接する区画室３内に配置されている。薬剤層６と壁２の内側表面との間には、機能はいずれ説明されるが、場合によって適用される第二の壁７が延在していることができる。第二の壁７は、また、薬剤層６および推進層５の両層と壁１２の内側表面との間に延在していることもできる。この態様においては、出口オリフィス４は懸濁液またはスラリーとしての薬剤層６の分配を可能にするような大きさとされている。その出口オリフィスは、一般的には、図１の本発明の態様に関して説明された出口オリフィスより断面積が小さい。さらに、この態様では、薬剤層６は、場合に応じて、使用環境から流体を吸収したら直ちに薬剤の懸濁液またはスラリーが形成されるように、十分な量の親水性材料を含んでいる。
【００４１】
壁２は、水および生物学的流体のような外部流体の通過に対して透過性となるように形成されているが、活性試剤、浸透圧剤、オスモポリマー等の通過に対しては実質的に非透過性である。こういうことで、壁は半透過性である。壁を形成するのに用いられるこの選択半透過性の組成物は本質的に非被侵食性であり、かつそれらは剤形の寿命を通じて生物学的流体に不溶である。
【００４２】
壁２を形成するための代表的重合体は、半透過性単独重合体、半透過性共重合体等から成る。このような材料は、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルを含む。これらのセルロース系重合体は、それらのアンヒドログルコース単位の置換度（ＤＳ）が０より大きく３まで（３を含む）である。置換度（ＤＳ）とは、置換基で置換されているか、または他の基に転化されている、アンヒドログルコース単位上に本来存在しているヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、有機部分が１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を含んでいる、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透過性重合体形成性基等のような基により一部または完全に置換されていることができる。
【００４３】
半透過性組成物としては、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アロイレート等より成る群から選ばれる員子が挙げられる。典型的重合体として、１．８〜２．３のＤＳおよび３２〜３９．９％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤＳおよび２１〜３５％のアセチル含有量を有するセルロースジアセテート；２〜３のＤＳおよび３４〜４４．８％のアセチル含有量を有するセルローストリアセテート等が挙げられる。さらに特定のセルロース系重合体としては、１．８のＤＳおよび３８．５％のプロピオニル含有量を有するセルロースプロピオネート；１．５〜７％のアセチル含有量および３９〜４２％のプロピオニル含有量を有するセルロースアセテート・プロピオネート；２．５〜３％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテート・プロピオネート；１．８のＤＳ、１３〜１５％のアセチル含有量および３４〜３９％のブチリル含有量を有するセルロースアセテート・ブチレート；２〜２９のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテート・ブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラメート（cellulose trilamate）、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネートのような２．６〜３のＤＳを有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート等のような２．２〜２．６のＤＳを有するセルロースジエステル；並びにセルロースアセテート・バレレート、セルロースアセテート・スクシネート、セルロースプロピオネート・スクシネート、セルロースアセテート・オクタノエート、セルロースバレレート・パルミテート、セルロースアセテート・ヘプタノエート等のような混合セルロースエステルが挙げられる。半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書で公知であり、そしてそれら重合体はＮＹ州、ニュー・ヨーク市（New York）のインターサイエンス・パブリッシャーズ社（Interscience Publishers, Inc.）刊行のエンサイクロペディア・オブ・ポリマー・サイエンス・アンド・テクノロジー（Encyclopedia of Polymer Science and Technology）、第３巻、第３２５〜３５４頁（１９６４年）に記載される手法で合成することができる。
【００４４】
外壁２を形成するための追加の半透過性重合体は、セルロースアセトアルデヒド・ジメチルアセテート；セルロースアセテート・エチルカルバメート；セルロースアセテート・メチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号明細書に開示される、アニオンとカチオンとの共沈によって形成される架橋された選択半透過性の重合体；米国特許第３，１３３，１３２号明細書においてロエブ（Loeb）等によって開示される半透過性重合体；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウムクロリド；および半透過性壁の両面間における１気圧の静水圧差または浸透圧差により表して１０-5〜１０-2（ｃｃ・ミル／ｃｍ・時・気圧）の流体透過度を示す半透過性重合体から成る。これらの重合体は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号明細書、並びにオハイオ州（Ohio）、クリーブランド市（Cleveland）のCRCプレス社（CRC Press）刊行の、スコット（Scott）およびロフ（Roff）著・ハンドブック・オブ・コモン・ポリマース（Handbook of Common Polymers）（１９７１年）においてこの技術分野の当業者に公知である。
【００４５】
壁２は流れ（flux）調節剤を含んでいることができる。流れ調節剤は壁２を通る流体透過性または流れを調節するのを助けるために加えられる化合物である。流れ調節剤は流れ向上剤であることもできるし、あるいは流れ減少剤であることもできる。流れ調節剤は液体の流れを増加または減少させるために前もって選択しておくことができる。水のような流体の透過性に顕著な増加をもたらす流れ調節剤は本質的に親水性であることが多く、一方水のような流体の透過性に顕著な減少をもたらすものは本質的に疎水性である。壁の中に組み込まれるときのその壁中の調節剤量は、一般に約０．０１〜２０重量パーセント以上である。流れを増加させる一つの態様における流れ調節剤として、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル等が挙げられる。典型的な流れ向上剤として、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００等；ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコールおよびポリアミレングリコールのような低分子量グリコール；ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）等のようなポリアルキレンジオール；１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール等のような脂肪族ジオール；グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール等のようなアルキレントリオール；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル等のようなエステルが挙げられる。代表的な流れ減少剤としては、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレートおよびジ（２−エチルヘキシル）フタレートのような、アルキル基もしくはアルコキシ基またはアルキル基とアルコキシ基の両基で置換されたフタレート類；トリフェニルフタレートおよびブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート類；硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウム等のような不溶性塩類；酸化チタンのような不溶性酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネートおよびポリスルホンのような、粉末、顆粒等の形態となっている重合体；長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル；不活性かつ実質的に水非透過性の充填材；セルロース系の壁形成性材料と相溶性である樹脂等が挙げられる。
【００４６】
壁２を形成するのに用いることができる、壁２に可撓性と伸び特性を付与し、脆さの小さいないしは脆さがない壁２を造って引裂強さを与えるための他の試剤として、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素原子を有する直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート等のようなフタレート系可塑剤が挙げられる。この可塑剤には、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリ−イソオクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテート・イソブチレート、エポキシ化大豆油等のような非フタレート系可塑剤もある。壁の中に組み込まれるときのその壁中の可塑剤量は約０．０１〜２０重量％、またはそれ以上である。
【００４７】
薬剤層６は、化合物および親水性重合体のようなキャリアーから形成される、壁２により形成されている区画室３内の水を吸収する組成物を含んで成る。親水性重合体は活性試剤の一様な放出速度とその達成、または制御送達パターンに役立つ親水性重合体粒子をその薬剤組成物に与える。吸収される水の量および薬剤化合物の溶解度に依存して、薬剤層６は実質的に乾燥状態で、即ち高度に粘稠な材料のプラグとして、または重合体溶液が有する薬剤化合物のスラリーまたは懸濁液として分配する（dispense）ことができる。これら重合体の代表的な例は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（メチレンオキシド）、ポリ（ブチレンオキシド）およびポリ（ヘキシレンオキシド）を含めて数平均分子量１００，０００〜７５０，０００のポリ（アルキレンオキシド）；並びにポリ（アルカリ金属・カルボキシメチルセルロース）、ポリ（ナトリウム・カルボキシメチルセルロース）、ポリ（カリウム・カルボキシメチルセルロース）およびポリ（リチウム・カルボキシメチルセルロース）で代表される数平均分子量４０，０００〜４００，０００のポリ（カルボキシメチルセルロース）である。薬剤組成物は、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースおよびヒドロキシプロピルペンチルセルロースで代表される、剤形の送達性を高めるための、数平均分子量が９，２００〜１２５，０００であるヒドロキシプロピルアルキルセルロース、並びに剤形の流動性を高めるための、数平均分子量が７，０００〜７５，０００であるポリ（ビニルピロリドン）を含んでいることができる。これらの重合体の内では数平均分子量１００，０００〜３００，０００のポリ（エチレンオキシド）が好ましい。胃の環境中で侵食されるキャリアー、即ちバイオ被侵食性キャリアーが特に好ましい。
【００４８】
一般的には、薬剤層中の親水性重合体量−対−薬剤量の比は、薬剤をスラリーまたは懸濁液として分配させることが望まれるときは、薬剤層を実質的に乾燥状態で分配することが望まれるときよりも大きい。これは、例えば本明細書に記載されるような放出速度検定法で、特定の薬剤装填量と出口オリフィスの大きさとについて、分配薬剤層の所望とされる粘度と薬剤の放出速度とが達成されるまで親水性重合体の量を変えることによって求めることができる。
【００４９】
界面活性剤および崩壊剤もキャリアー中で用いることができる。界面活性剤の具体例は、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリエチレン−２０−ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリウム等のような約１０〜２５のHLB値を有するものである。崩壊剤は澱粉類、クレー類、セルロース類、アルギン類とガム類と架橋澱粉類、セルロース類および重合体から選ぶことができる。代表的な崩壊剤として、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、架橋カルメロール（croscarmelose）、架橋ポビドン（crospovidone）、澱粉グリコール酸ナトリウム、ビーガム（Veegum）ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム等が挙げられる。
【００５０】
薬剤層は、粒子から、典型的には本発明の化合物を含有するコアとしての薬剤層の本発明のモードと方法による加工に際して使用される薬剤の大きさおよび随伴重合体の大きさをもたらす粉砕処理で形成することができる。粒子を造る手段としては、意図した粒度をもたらす造粒法、噴霧乾燥法、篩分け法、凍結乾燥法、破砕法、細砕法、ジェットミリング法、超微粉砕法および切断法が挙げられる。これらの方法は、超微粉砕ミル、流体エネルギー細砕機、グラインディングミル、ローラーミル、ハンマーミル、アトリションミル、チェーザーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃微粉砕機、遠心微粉砕機、粗砕クラッシャーおよび微粉砕クラッシャーのような粉砕装置で遂行することができる。粒子の大きさは、グリズリ篩、フラット篩、振動篩、回転篩、振盪篩、揺動篩、往復篩を含めて、篩い分けにより確認することができる。薬剤粒子およびキャリアー粒子を製造する方法と装置は、レミントン社（Remington）刊行のファーマシューティカル・サイエンセス（Pharmaceutical Sciences）、第１７版、第１５８５〜１５９４頁（１９８５年）；ペリー社（Perry）刊行のケミカル・エンジニアース・ハンドブック（Chemical Engineers Handbook）、第６版、第２１−１３〜２１−１９頁（１９８４年）；パロット社（Parrot）刊行のジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセス（Journal of Pharmaceutical Sciences）、第６１巻、第６号、第８１３〜８２９頁（１９７４年）；およびヘクソン社（Hixon）刊行のケミカル・エンジニアー（Chemical Engineer）、第９４〜１０３頁（１９９０年）に開示されている。
【００５１】
活性化合物は、薬剤層中に、送達期間、即ち剤形の引き続く投与と投与の間の時間にわたって維持されなければならない所要投薬レベルに依存して、剤形１個当たり１０〜１２００ｍｇの量で与えることができる。さらに典型的には、化合物の剤形中装填量は、被験者に１日当たり１０〜６００ｍｇ、さらに通常には１００〜６００ｍｇの範囲の化合物用量を与える量である。一般的には、１日当たり６００ｍｇを越える総薬剤用量が必要とされる場合は、複数単位の剤形を同時に投与して所要薬剤量を与えるようにすることができる。薬剤層は、初めは、一つの層としてのキャリアーおよび薬剤と第二層としての膨張性層、即ち推進層とを圧縮することによって形成される乾燥組成物となっている。膨張性層即ち推進層は、推進層が使用環境から流体を吸収すると、それにつれて薬剤層を出口オリフィスから押し進める。その薬剤層は実質的に乾燥状態で使用環境に分配され、その使用環境で侵食されて薬剤を放出する。あるいはまた、薬剤層は剤形内にある間に胃環境から十分な流体を吸収してその化合物のスラリーまたは懸濁液を与えることができ、それが剤形から使用環境に分配される。
【００５２】
本明細書に記載される抗鬱活性を有する化合物の代表的化合物としての即時放出性ネファゾドン塩酸塩は、典型的には２００ｍｇ／日の出発用量で投与されるものであって、それは２分割量（BID）で投与される。有効な用量範囲は、一般的には３００〜６００ｍｇ／日であることが確認された。その出発用量全体にわたって耐性（tolerability）と追加臨床効果の必要を観察すると、その用量は、BIDスケジュールでは、しばしば、１週間以上の間隔で１００〜２００ｍｇ／日ずつ増加されると言う結果になる。完全な抗鬱剤反応を得るには数週間の治療が必要になることが多い。観察と同時に、臨床検査で被験者の血漿中濃度を測定して耐性および臨床効果と薬剤の血漿中濃度との相関関係を求めることができる。血漿中濃度は化合物５〜２５００ｎｇ／ｍＬ（ナノグラム／ミリリットル）、さらに典型的には２５〜１５００ｎｇ／ｍＬの範囲である。
【００５３】
これら化合物の即時放出性剤形に関して用いられた耐性および臨床効果の観察と血漿中濃度の臨床検査の比較し得る標準は、個々の被験者に最も適切な本発明の持続放出性剤形中の活性試剤の日用量を調整するのに用いることができる。一般的には、所望とされる臨床効果を与える化合物の最低用量が用いられる。このような服用量は１０〜１２００ｍｇ／日の範囲、さらに頻繁には５０〜８００ｍｇ／日の範囲、最も頻繁には１００〜６００ｍｇ／日の範囲であることができ、被験者に長時間にわたって送達される。この用量は、好ましくは５０〜８００ｍｇ／日、最も好ましくは１００〜６００ｍｇ／日の範囲の日用量を与えるように選ばれる。
【００５４】
活性な化合物を一様な放出速度で与える本発明の剤形は、適切な環境中では、即時放出性製品中の活性試剤の用量に、その即時放出性製品を一日に投与することが推奨される回数を単純に乗ずることにより算出されるだろう量よりも、剤形１個当たりかつ一日当たり少ない化合物量を使用することができるようにする。他の環境中では、ある所望とされる患者の反応を引き出すのに、同等以上の活性試剤の一日当たり服用量が必要とされることがある。
【００５５】
活性な化合物が薬剤層組成物に対して４０〜９０重量％存在する高服用量レベルにおいても、本発明の剤形およびディバイスは活性な化合物の所要量を長時間にわたって一様な放出速度で効果的に放出することができる。薬剤層が乾燥状態で分配されるべき剤形では、本発明の剤形中における活性な化合物の重量パーセントは、薬剤層組成物の重量に基づいて９０％以下、さらに好ましくは７５％以下、最も好ましくは７０％以下であることができるが、剤形を容易に嚥下できるようにすることを考慮して同じ基準で４０％以上とすることが多い。薬剤層の７５％を越える薬剤量を投与することが望ましい環境では、単一の錠剤中で用いられるそのより多い量に等しい総薬剤装填量を持つ剤形を、２個以上の錠剤にして同時に投与することが通常は好ましい。薬剤が剤形から懸濁液またはスラリーとして分配されるような場合には、薬剤は一般に薬剤層の重量の５０重量％以下を構成し、そして薬剤層中の親水性試剤の量は、典型的には、その薬剤層が乾燥状態で分配される剤形中に存在する量よりも多い。
【００５６】
例えばネファゾドンおよびネファゾドン塩酸塩の投与には、剤形１個当たり１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を有する本発明による一日一回型剤形を製造するのが便利であることが見いだされた。初めの出発期間後に、通常は約２〜３時間またはそれ以下の時間後に、この剤形は長時間にわたって、典型的には４〜２０時間またはそれ以上、しばしば４〜１６時間、さらに通常には４〜１０時間の時間にわたって化合物放出の一様な速度を与える。長い一様な放出期間の終わりに、剤形からの薬剤の放出速度は数時間のようなある期間にわたって若干下降する。この剤形は、広範囲の応用例および個々の被験者の必要に対して薬剤を治療上有効な量で与える。初期投与すると、直ちにその剤形は、被験者の血漿中に、ある初期期間、典型的には数時間にわたって増加するある薬剤濃度をもたらし、次いでその血漿中に長時間、典型的には４〜２４時間、またはそれ以上の時間にわたって比較的一定の薬剤濃度をもたらす。本発明の剤形の放出プロフィールは、被験者の血漿中における定常状態薬剤濃度を、この持続放出性剤形の投与後２４時間の期間にわたって治療上有効なレベルで維持しておけるように、一日一回の投与に対応して全２４時間の期間にわたる薬剤の放出を実現するものである。薬剤の定常状態血漿中レベルは、ほとんどの被験者で、典型的には２４時間後に、ある場合には数日後に、例えば２〜５日後に達成することができる。
【００５７】
実施例１に記載の手法に従って実質的に製造された、例えばＴ90が１２時間である、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を有する図１の系では、ネファゾドン塩酸塩は、浴に対して初期曝露して約２〜３時間後に始める放出速度検定法で測定して、４時間以上の連続期間、一般的には約４〜１０時間の期間にわたって、一時間当たりそれぞれ８．６、１７．２、２５．８、３４．４および４３．０ｍｇの平均速度で放出される。それら製剤の各々において、薬剤層の総重量に基づく薬剤装填割合は１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇの剤形について約６９％である。各々の場合に、ネファゾドン塩酸塩は剤形から長時間にわたって一様な放出速度で放出された。
【００５８】
４００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含有している図１の代表的な剤形の時間の関数としての放出速度が図２に示される。この剤形は１７．７時間に等しいＴ90と約２２ｍｇ／時の平均放出速度を有していた。この剤形は１９０ミルの出口オリフィス、７０／３０重量％のクルーセル（Klucel）／PVPK２９−３２から形成された４０ｍｇのサブコート、および９０／１０重量％の酢酸セルロース３９８とポリエチレングリコール３３５０・７０．４ｍｇと秤量される半透過性の膜コートにより造られていた。図３には、１８．５時間のＴ90および約５．２ｍｇ／時の平均放出速度を有する同様に製造された剤形の放出速度が示される。この剤形は１１７ミルの出口オリフィス、７０／３０重量％のクルーセル／PVPK２９−３２から形成された１０．６ｍｇのサブコート、および９０／１０重量％の酢酸セルロース３９８とポリエチレングリコール３３５０・４６．９ｍｇと秤量される半透過性の膜コートにより造られている。各々の場合において、その薬剤層は６５％のネファゾドン塩酸塩を含有していた。それらの図面から分かるように、一様な放出速度の長時間は図２の剤形については約４〜約１８時間に及び、また図３の剤形については約２〜約１６時間に及ぶ。
【００５９】
２００ｍｇのネファゾドンを含有している、薬剤層が懸濁液として分配される、図１３の代表的な剤形の時間の関数としての放出速度が図１４に示される。この剤形は約１２時間の期間にわたって約１２．８ｍｇ／時の平均放出速度を有していた。この剤形は５０ミルの出口オリフィス、７０／３０重量％のクルーセル／PVPK２９−３２から形成された１２．８ｍｇのサブコート、および９０／１０重量％の酢酸セルロース３９８とポリエチレングリコール３３５０・６３．１ｍｇと秤量される半透過性の膜コートにより造られていた。
【００６０】
推進層５は、薬剤層６と接触層状配置となっている推進変位組成物（push displacement composition）から成る膨張性層である。これは、典型的には、水性または生物学的流体を吸収し、膨潤して薬剤組成物をそのディバイスの出口手段を通して推進する重合体を含んで成る。流体吸収変位重合体の代表的な例は、ポリ（エチレンオキシド）で代表される数平均分子量１００万〜１５００万のポリ（アルキレンオキシド）、およびアルカリ金属がナトリウム、カリウムまたはリチウムである数平均分子量５００，０００〜３，５００，０００のポリ（アルカリ金属カルボメチルセルロース）から選ばれる重合体である。推進変位組成物の配合用の追加重合体の例は、酸性カルボキシ重合体であるカーボポールTM（CarbopolTM）、カルボキシポリメチレンとしても知られる、ポリアリルスクロースでアクリル架橋された重合体、および分子量２５０，０００〜４，０００，０００のカルボキシビニル重合体のようなヒドロゲルを形成する重合体；ポリアクリルアミドであるシアナマーTM（CyanamerTM）；架橋した水膨潤性のインデン無水マレイン酸重合体；分子量８０，０００〜２００，０００のポリアクリル酸であるグッド−ライトTM（Good-riteTM）；ジエステル架橋ポリグルラン（polygluran）のような縮合グルコース単位から構成されるアクリレート重合体多糖類であるアクア−キープスTM（Aqua-KeepsTM）等を含んで成るオスモポリマーから成る。ヒドロゲルを形成する代表的な重合体は、ハートップ（Hartop）に対して発行された米国特許第３，８６５，１０８号明細書；マンニング（Manning）に対して発行された米国特許第４，００２，１７３号明細書；ミカエルス（Michaels）に対して発行された米国特許第４，２０７，８９３号明細書；およびＯＨ州、クリーブランド市のケミカル・ラバー社（Chemical Rubber Co.）のスコット（Scott）およびロッフ（Roff）著・ハンドブック・オブ・コモン・ポリマース（Handbook of Common Polymers）において当業者に公知となっている。
【００６１】
外壁とサブコートを横断して浸透圧勾配を示す、浸透圧性溶質および浸透圧上有効な試剤としても知られる浸透圧剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、琥珀酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩類、有機塩類および炭水化物より成る群から選ばれる員子から成る。
【００６２】
この水活性化層（hydroactivated layer）および壁を製造するのに適した典型的な溶媒は、その系に使用される材料に有害でない水性溶媒および不活性な有機溶媒から成る。溶媒としては、広く述べると、水性溶媒、アルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族化合物、芳香族化合物、複素環式溶媒およびそれらの混合物より成る群から選ばれる員子が挙げられる。典型的な溶媒として、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウム等のような無機塩を含んでいる水性溶媒、並びにアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノールおよび二塩化エチレンとメタノールのような上記溶媒の混合物が挙げられる。
【００６３】
本発明の剤形は、場合によっては、薬剤を含んでいる組成物を実質的に乾燥状態で分配するようにされているか、または薬剤を含んでいる組成物をその薬剤のスラリーもしくは懸濁液の形で分配するようにされている、（１）区画室を形成する半透過性の壁；（２）その区画室中の薬剤組成物；（３）上記半透過性壁中の出口オリフィス；および、場合によっては（４）少なくとも上記の薬剤組成物と半透過性壁との間にある、薬剤層６の外表面と壁２の内表面との間の摩擦を低下させ、上記区画室からの薬剤組成物の放出を促進し、そして送達期間の終わりに上記区画室中に残っている薬剤組成物の量を減少させる第二の壁を含んで成るディバイスから成ることができる。第二の壁は、薬剤組成物が乾燥状態で分配されるときに特に有利であるが、薬剤のスラリーまたは懸濁液が分配されるときにも有用である。
【００６４】
場合によって設けられる第二の壁７は半透過性壁２の内表面および薬剤層の少なくとも外表面と接触する位置に存在するが、但し第二の壁７は推進層の外表面まで延在し、その外表面と接触していてもよい。場合によって設けられる第二の壁７は、薬剤層と推進層から成る圧縮されたコアを覆って適用されるコーティングとして形成することができる。外側の半透過性壁２が内側の第二の壁７を包囲し、包んでいる。第二の壁７は薬剤層６の少なくとも表面、そして場合によっては圧縮された薬剤層６と推進層５の全外表面のサブコートとして形成されるのが好ましい。半透過性壁２が薬剤層６、推進層５および第二の壁７から形成された複合物のコートとして形成されているとき、その半透過性壁２と内側コートとの接触が確実になる。
【００６５】
第二の壁７は本発明の剤形から薬剤の放出を容易にする。薬剤装填量が高い、即ち薬剤層中の活性試剤が薬剤層の総重量に基づいて４０％以上で、かつ第二の壁がない剤形においては、送達期間が終わった後にディバイス中に薬剤が有意の残留量で残ることがあることが観察された。ある場合には、放出速度検定法で試験したとき、２４時間の期間の終わりに剤形中に２０％以上の量が残ることがある。
【００６６】
残留薬剤量は、流動促進剤、即ち外側の半透過性膜の壁２と薬剤層６の外表面との間の摩擦力を下げる試剤の内側コートとして形成される第二の壁７の追加によって減らすことができる。第二の壁、即ち内側コート７は半透過性の壁２と薬剤層の外表面との間の摩擦力を明らかに下げ、かくしてディバイスからの薬剤のさらに完全な送達が可能になる。特に、値段の高い活性化合物の場合、そのような改善は実質的な経済的利点をもたらす。必要とされる薬剤の最小限の量が送達されることを保証するために、過剰の薬剤を持つ薬剤層を装填することは必要でないからである。
【００６７】
内側サブコートは厚さが典型的には０．０１〜５ｍｍ、さらに典型的には０．５〜５ｍｍであることができ、そしてそのサブコートはヒドロゲル、ゼラチン、低分子量、例えばＭＷ１００，０００未満のポリエチレンオキシド、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースとヒドロキシフェニルセルロース、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにそれらの混合物から選ばれる員子を含んで成る。上記ヒドロキシアルキルセルロースは９，５００〜１，２５０，０００の数平均分子量を有する重合体から成る。例えば、８０，０００〜８５０，０００の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースが有用である。この流動促進層は上記材料の水性溶媒中または不活性有機溶媒中の通常の溶液または懸濁液から造ることができる。サブコート、即ち流動促進層に好ましい材料として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン［ポリ（ビニルピロリドン）］、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物が挙げられる。有機溶媒、特に１〜８個の炭素原子を有する低級アルカノール、好ましくはエタノールのような有機極性溶媒中で調製されたヒドロキシプロピルセルロースとポビドンとの混合物、水性溶液中で調製されたヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、および水性溶液中で調製されたヒドロキシエチルセルロースとポリエチレングリコールとの混合物がさらに好ましい。サブコートはエタノール中で調製されたヒドロキシプロピルセルロースとポビドンとの混合物より成るのが最も好ましい。二層から成るコアに適用されるサブコートの重量は、都合のよいことに、そのサブコートの厚さと剤形中に残っている、本明細書に記載されるような放出速度検定法で残留薬剤とに相関させることができる。サブコートの厚さは、製造操作中に、コーティング操作で用いられるサブコートの重量を制御することによって調整することができる。
【００６８】
第二の壁７がサブコートとして、即ち薬剤層と推進層との錠剤化された二層複合物の上にコーティングすることによって形成されるとき、そのサブコートは二層コア上に錠剤化プロセスで形成された表面のでこぼこを埋めることができる。得られる滑らかな外表面は、薬剤の分配中にコーティングされたその二層複合物と半透過性の壁との間の滑りをよくして、投薬期間の終わりにディバイス中に残る残留薬剤組成物の量を一層減少させる。壁７がゲル形成性材料から造られているときは、使用環境中での水との接触で、外壁２と薬剤層６との間の滑りを促進し、高めることができる粘度を有するゲルまたはゲル様の内側コートの形成が容易になる。
【００６９】
出口オリフィスを除いけば、完成剤形を与えるのにパンコーティング法を都合よく用いることができる。パンコーティング系において、壁形成性組成物上のサブコートは、薬剤層と推進層から成る二層化されたコア上にそれぞれの組成物を回転パン中での混転を伴う連続噴霧で堆積せしめられる。パンコーターが商業的規模でのその入手性の故に用いられる。薬剤コアをコーティングするのに他の技法も用いることができる。最後に、その壁またはコーティングされた剤形は強制エアオーブン中で、または温湿度制御オーブン中で乾燥されて、その剤形から溶媒が除かれる。乾燥条件は入手できる装置、周囲条件、溶媒、コーティング材料、コーティングの厚さ等に基づいて選ぶのが便利である。
【００７０】
他のコーティング技法も用いることができる。例えば、剤形の半透過性壁およびサブコートは、空気懸濁法を用いる一つの技法で形成することができる。この方法は、二層コア、内側サブコート組成物および外側半透過性壁形成性組成物を、サブコートと外壁コートとが次のいずれかの操作において二層コアに適用されるまで、空気流中に懸濁させ、そして混転させることから成る。この空気懸濁法は剤形の壁を独立に形成するのによく合っている。空気懸濁法は、米国特許第２，７９９，２４１号明細書；J. Am. Pharm. Assoc.、第４８巻、第４５１〜４５９頁（１９５９年）；および同第４９巻、第８２〜８４頁（１９６０年）に記載されている。剤形も、例えば二塩化メチレンメタノールを共溶媒として用いて、ワースターTM（WursterTM）空気懸濁コーターでコーティングすることができる。共溶媒を利用するエーロマティックTM（AeromaticTM）空気懸濁コーターを用いることができる。
【００７１】
本発明の剤形は標準的な技法で製造することができる。例えば、剤形は湿式造粒技法で製造することができる。湿式造流技法においては、薬剤、および第一層、即ち薬剤組成物を構成する成分が、変性無水エタノールのような有機溶媒を造粒流体として用いてブレンドされる。第一層、即ち薬剤組成物を構成する成分を個別に予め選択した篩に通し、次いでミキサー中で完全にブレンドする。次に、その第一層を構成する他の成分を上記溶媒のような造粒流体の一部分の中に溶かすことができる。次いで、後者の調製された湿潤ブレンドを薬剤ブレンドに、ブレンダー中で連続混合しながら、ゆっくり添加する。造粒流体は湿潤ブレンドができるまで加えられ、その湿潤ブレンドが次に予め定められた篩を押し通されてオーブントレーの上に集められる。このブレンドを強制エアオーブン中で２４〜３５℃において１８〜２４時間乾燥する。次いで、その乾燥された顆粒の大きさを揃える。次に、この薬剤の顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、次いでミリングジャーに入れ、ジャーミルで１０分間混合する。この組成物を、例えばマネスティTM（ManestyTM）プレス成形機またはコーシュ（Korsch）LCTプレス成形機でプレス成形して層にする。プレス成形機の速度は２０rpmに設定し、また最大荷重は２トンに設定する。この第一層を第二層を形成する組成物に対して押しつけ、その二層錠剤をドライコータープレス成形機、例えばキリアンTMドライコータープレス成形機（KilianTM Dry Coater press）に供給し、そしてその周囲を薬剤不含コートで囲み、続いて外壁を溶媒コーティングする。
【００７２】
もう一つの製造法においては、有益薬剤、および出口手段に面する第一層を構成する成分がブレンドされ、そして固体の層にプレス成形される。この層はその層が剤形中に占めるべき領域の内部寸法に相当する寸法を有し、またこの層と共に接触配置構造を形成する第二層に相当する寸法を有している。薬剤および他の成分も、ボールミリング法、カレンダリング法、攪拌法またはロールミリング法のような常用の方法で溶媒とブレンドし、混合して固体または半固体の形態となし、次いでプレス成形して予め選択された形状にすることができる。次に、オスモポリマー組成物の層を薬剤の層と同様の方法で接触配置する。薬剤配合物およびオスモポリマーの層形成は、常用の二層プレス成形技法で行うことができる。二つの接触層にまずサブコートと外側半透過性壁とをコーティングする。空気懸濁および空気混転手法は、プレス成形され、接触している第一および第二層を遅延形成性組成物を含んでいる空気流中で、それら第一および第二層が壁組成物で包囲されるまで懸濁および混転させることから成る。
【００７３】
区画室形成性組成物を与えるのに使用することができるもう一つの製造法は、粉末状成分を流動床造粒機中でブレンドすることから成る。造粒機中でその粉末状成分を乾式ブレンドした後、造粒流体、例えば水中ポリ（ビニルピロリドン）をその粉末に噴霧する。このコーティングされた粉末を次に造粒中で乾燥する。このプロセスは、造粒流体を加えつつそのプロセス中に存在する全成分を顆粒化する。顆粒を乾燥した後、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤をその顆粒にブレンダー、例えばＶ−ブレンダーを用いて混入させる。次に、その顆粒を前記の方法でプレス成形する。
【００７４】
本発明の剤形には少なくとも一つの出口オリフィスが設けられる。出口オリフィスはその剤形からの薬剤の一様な放出のために薬剤コアと協同して働く。出口オリフィスは剤形の製造中に、または使用流体環境中の剤形による薬剤送達中に与えることができる。本発明の目的に使用される表現「出口オリフィス」としては、通路；開口；オリフィス；および内腔より成る群から選ばれるものが挙げられる。この表現は、また、外側コートもしくは壁または内側コートを侵食し、溶解し、またはそれらから浸出されて出口オリフィスを形成する物質または重合体から形成されるオリフィスも包含する。この物質または重合体として、外側または内側コート中の被侵食性のポリ（グリコール酸）またはポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；水除去性ポリ（ビニルアルコール）；無機および有機塩、酸化物並びに炭水化物より成る群から選ばれる流体除去性細孔形成材料のような被浸出性化合物を挙げることができる。ソルビトール、ラクトース、フラクトース、グルコース、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウムおよびマンニトースより成る群から選ばれる員子を、均一放出寸法とされた細孔−出口オリフィスを与えるように浸出することによって一つまたは複数の出口を形成することができる。出口オリフィスは、剤形からの薬剤の均一計量用量放出のために、円形、三角形、四角形、楕円形等のような任意の形状を有することができる。一つ以上の出口を一定の間隔で離された関係で有するか、または一つ以上の剤形表面を有する剤形を製造することができる。出口オリフィスは、外側コート、内側コートまたはその両者を貫通して、機械的穿孔法およびレーザー穿孔法を含めて孔あけ法によって成し遂げることができる。出口および出口の形成装置は、スエーウエス（Theeuwes）およびヒグチ（Higuchi）による米国特許第３，８４５，７７０号および同第３，９１６，８９９号明細書；ソーンダース（Saunders）等による米国特許第４，０６３，０６４号明細書；およびスエーウエス等による米国特許第４，０８８，８６４号明細書に開示されている。
【００７５】
本発明の剤形は、その抗鬱効果を必要としている被験者に投与するとき、抗鬱治療効果をもたらす。ほとんどの適用例に、剤形１個当たり１００〜４００ｍｇの薬剤を含んでいる剤形が便利である。高用量、例えば一日当たり５００〜１２００ｍｇの薬剤を投薬する必要がある情況では、薬剤をより少量で含んでいる剤形の様々の組み合わせを色々と同時に組み合わせて投薬して、より高い薬剤装填量を有する剤形による場合と同様の送達結果を得ることができる。一般的には、薬剤組成物を実質的に乾燥状態で分配するようにされた剤形の出口オリフィスは、薬剤組成物をスラリーまたは懸濁液として分配するようにされた剤形の出口オリフィスよりも大きい。
【００７６】
本明細書に記載されるようにして製造され、薬剤組成物を実質的に乾燥状態で放出するようにされた１００〜４００ｍｇ剤形に関し、約３／１６インチのコア直径を有する１００ｍｇ剤形については、１１０〜１３０ミル、好ましくは１１５〜１２５ミル、最も好ましくは１２０ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィールを与えることが見いだされた。約１５／６４インチのコア直径を有する２００ｍｇ剤形については、１４５〜１６５ミル、好ましくは１５０〜１６０ミル、最も好ましくは１５５ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィールを与える。約１７／６４インチのコア直径を有する３００ｍｇ剤形については、１６５〜１８５ミル、好ましくは１７０〜１８０ミル、最も好ましくは１７５ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィールを与える。約９／３２インチのコア直径を有する４００ｍｇ剤形については、１８０〜２００ミル、好ましくは１８５〜１９５ミル、最も好ましくは１９０ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィールを与える。これらの剤形は、長時間にわたって測定された平均放出速度から３０％未満で変動する速度で薬剤を放出する。このディバイスは、長時間にわたって測定された平均放出速度から２５％未満で変動する速度で薬剤を放出するのが好ましい。
【００７７】
本明細書に記載されるようにして製造され、薬剤組成物をスラリーまたは懸濁液として分配するようにされた１００〜４００ｍｇ剤形に関し、約１５／６４インチのコア直径を有する１００ｍｇ剤形については、３０〜６０ミル、好ましくは４０〜５０ミル、最も好ましくは５０ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィールを与えることが見いだされた。約１７／６４インチのコア直径を有する２００ｍｇ剤形については、３０〜６０ミル、好ましくは４０〜５０ミル、最も好ましくは５０ミルの出口オリフィスが効果的な放出プロフィールを与える。もっと高い薬剤装填量を有する剤形には、匹敵するパラメーターを適切な放出プロフィールを与えるように選択することができる。放出速度プロフィールは、本明細書に記載されるような放出速度検定法で便利に測定することができ、そして臨床効果と相関させることができる。これらの剤形は、長時間にわたって測定された平均放出速度から３０％未満で変動する速度で薬剤を放出する。このディバイスは、長時間にわたって測定された平均放出速度から２５％未満で変動する速度で薬剤を放出するのが好ましい。
【００７８】
本発明の剤形は、本明細書に記載されるもののような標準的な放出速度検定法で測定して、薬剤を長時間にわたって一様な放出速度で放出する。本発明の剤形は、これを被験者に投与すると、長時間変動性が即時放出性剤形で得られるものよりも小さい薬剤の血漿中レベルを被験者にもたらす。本発明の剤形を一日一回の規則的基準で投与すると、本発明の剤形は、２４時間の期間で本発明の剤形から与えられるのと同量の薬剤を放出させようと意図される即時放出性製品の投与から得られるものよりも２４時間中のＣ最大とＣ最小との差が実質的に小さくなるような薬剤の定常状態血漿中レベルを与える。
【００７９】
本発明の剤形は、活性試剤を長時間、好ましくは６時間以上にわたって一様な放出速度で放出するようにされている。放出速度は、典型的には、胃液中の条件を模擬した条件を与えるように酸性化された水中で試験管内測定され、そしてその測定はおおよその瞬間放出速度を与えるように限られた増加時間にわたって行われる。特定の剤形に関するこのような試験管内放出速度の情報は、所望の生体内結果を与える剤形を選択するのを助けるために利用することができる。このような結果は、血漿検定法および臨床観察のような、有効な即時放出性剤形を処方する開業医により利用される現在の方法によって決めることができる。
【００８０】
本発明の剤形は５〜２５００ｎｇ／ｍＬの範囲、さらに典型的には２５〜１２００ｎｇ／ｍＬの範囲の血漿中濃度を与えることができる。剤形が投与された被験者の血漿を検定することにより、血漿中の活性試剤の濃度を剤形が投与された後の時間の関数として求めることができる。その情報を患者の意見および開業医による患者の臨床観察と組み合わせることにより、特定の患者に最も望ましい投薬計画と用量の選択が可能になる。これは、事実上、経過時間中に被験者に投与されるべき薬剤量の滴定を可能にする。血漿中に最大の薬剤濃度を達成するためには、本発明の剤形を２個以上同時に投与することが必要なこともある。
【００８１】
本発明で定義される放出速度プロフィールを有する本発明の剤形は、本発明の活性試剤、即ちフェノキシエチル置換１，２，４−トリアゾール−３−オンが速やかに代謝されると言う傾向にもかかわらず、この剤形の投与後に、患者に、長時間にわたって活性試剤の実質的に一定の血漿中濃度と持続性治療効果を与えることが見いだされた。本発明の持続放出性剤形は、２４時間の期間における血漿中薬剤濃度の変動が、被験者に投与後間もなくまたは直ぐに薬剤濃度に有意のピークを生むと言う特質のある即時放出性製剤の変動よりも小さい。
【００８２】
定常状態では、一日一回型剤形の投与後２４時間にわたっての、本発明の剤形が投与された被験者の血漿中における薬剤のＣ最大とＣ最小との差は、同期間中に同じ総薬剤量を与えるように投与された即時放出性剤形（１個または複数個）のＣ最大とＣ最小の差よりも小さい。被験者−対−被験者間にある程度変動が予想されるが、一日一回型剤形の［Ｃ最大−Ｃ最小］／Ｃ最小から作られる商は３以下、多くの場合２以下、好ましくは１以下、最も好ましくは１／２以下のオーダーであることができる。例えば、定常状態のＣ最大が２００ｎｇ／ｍＬで、Ｃ最小が１００ｎｇ／ｍＬであるとすると、上記商は１である。Ｃ最大が２００ｎｇ／ｍＬで、Ｃ最小が１５０ｎｇ／ｍＬであるとすると、上記商は１／３である。Ｃ最大が１００ｎｇ／ｍＬで、Ｃ最小が２５ｎｇ／ｍＬであるとすると、上記商は３である。一般的には、観察された血漿中濃度から求められた商は薬剤をより少量で含んでいる剤形でより大きいと予想し得るが、但し濃度変動の絶対値はより小さいだろう。
【００８３】
本発明は、次の構造式：
【化１３】
0004711510.tif 000009
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００８４】
の化合物またはその製剤上許容できる塩を懸濁液またはスラリーの形で長時間にわたって一様な放出速度で放出するようにされた剤形を被験者に経口投与することによって上記化合物による治療に対して反応する疾病の病態（states）または状態（conditions）を治療する方法から成る。好ましくは、上記化合物はネファゾドンまたはネファゾドン塩酸塩であり、またこの化合物の放出速度は、標準的な放出速度検定法で測定して、長時間にわたって平均放出速度からプラスまたはマイナス３０％を越えて変動はしない。最も好ましい一つの態様では、その放出速度は、長時間にわたって平均放出速度からプラスまたはマイナス２５％を越えて変動はしない。この方法は、上記化合物を長時間、好ましくは６時間以上、最も好ましくは１０時間以上にわたって３〜６０ｍｇ／時の一様な放出速度で放出するようにされている剤形を用いて実施される。
【００８５】
もう一つの面において、次の構造式：
【化１４】
0004711510.tif 000010
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【００８６】
の化合物またはその製剤上許容できる塩による治療に対して反応する疾病の病態または状態を治療する上記方法は、上記化合物の懸濁液またはスラリーを被験者に投与し、そして被験者の血漿中における５〜２５００ｎｇ／ｍＬの定常状態化合物濃度を長時間にわたって維持することから成り、この場合長時間中における上記化合物の血漿中最大濃度と上記化合物の血漿中最小濃度との差はその最小濃度の３００％以下である。即ち、［Ｃ最大−Ｃ最小］／Ｃ最小から作られる商は３以下である。この商は２以下が好ましく、１以下が最も好ましい。この商が１／２以下である上記の方法が特に好ましい。
【００８７】
本発明の剤形を被験者に鬱病の治療のために一日一回経口投与することによる上記方法の実施が好ましい。鬱病の症状として現れるか、または臨床上そのように診断されることがある他の疾病の病態および状態も、本発明の剤形と方法により治療することができる。
【００８８】
本発明の剤形を製造する好ましい方法を以下において一般的に説明する。別に記載されない限りは、百分率は全て重量パーセントである。
【００８９】
実施例１
薬剤組成物を乾燥状態で分配するようにされた剤形のための薬剤層用顆粒の製造
ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＭＦ、アクアロン社［Aqualon Company］）・「HPC」を水に加えて水０．９９５グラム当たり５ｍｇのHPCを含んでいる溶液を調製することによってバインダー溶液を造る。この溶液をそのヒドロキシプロピルセルロースが溶解するまで混合する。ある特定のバッチサイズに対して、流動床造粒機（「FBG」）のボウルにネファゾドンHCl（６９．０％）、ポリエチレンオキシド（ＭＷ２００，０００）（ポリオックスTM［PolyoxTM］、ユニオンカーバイド社［Union Carbide Corporation］）（２０．３％）、ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＭＦ）（５％）、ポリオキシル４０ステアレート（３％）および架橋ポビドン（２％）のそれぞれの必要量を仕込む。ボウル中でそれら乾燥材料を混合した後、上記で調製したバインダー溶液を加える。次に、その顆粒を上記FBG中で粉砕に適した稠度になるまで乾燥し（水＜１重量％）、そしてその顆粒を粉砕して７〜１０メッシュの篩に通す。
【００９０】
上記顆粒を移動式ブレンダー（tote blender）またはＶ−ブレンダーに移す。酸化防止剤・ブチル化ヒドロキシトルエン（「BHT」）（０．０１％）、および滑剤・ステアリン酸（１％）のそれぞれの必要量を４０メッシュの篩に通してそれらの大きさを揃え、そしてこの両者を、上記の移動式ブレンダーまたはＶ−ブレンダーを用いて、均一に分散されるまで（ステアリン酸の場合約１分のブレンド処理、BHTの場合約１０分のブレンド処理）ブレンドして上記顆粒に混ぜ込む。
【００９１】
浸透圧性推進層用顆粒の製造
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（「HPMC」を水にHPMC５ｍｇ−対−水１ｇの比率で加えることによってバインダー溶液を調製する。この溶液をそのHPMCが溶解するまで混合する。塩化ナトリウム粉末（３０％）および赤色酸化第二鉄（１．０％）を粉砕し、そして篩に掛ける。流動床造粒機（「FBG」）のボウルにポリエチレンオキシド（ＭＷ７，０００，０００）（ポリオックスTM３００）（６３．７％）、HPMC（５．０％）、上記塩化ナトリウムおよび上記赤色酸化第二鉄のそれぞれの必要量を仕込む。そのボウル中でそれら乾燥材料を混合した後、上記で調製したバインダー溶液を加える。その顆粒を上記FBG中で目標水分含有量（水＜１重量％）に達するまで乾燥する。その顆粒を粉砕して７メッシュの篩に通し、そして移動式またはＶ−ブレンダーに移す。酸化防止剤・ブチル化ヒドロキシトルエン（０．０８％）の必要量を６０メッシュの篩に通してその大きさを揃える。滑剤・ステアリン酸（０．２５％）の必要量を４０メッシュの篩に通してその大きさを揃え、そして両材料を上記の移動式またはＶ−ブレンダーを用いて均一に分散されるまで（ステアリン酸の場合約１分、BHTの場合約１０分）ブレンドして上記顆粒に混ぜ込む。
【００９２】
二層コアの圧縮
縦型錠剤プレス成形機（コーシュプレス成形機）に丸形の深い凹面パンチとダイをセットする。この成形機の上に二つの供給ホッパーを配置する。上記で造った薬剤層を上記ホッパーの一つに入れ、一方上記で造った浸透圧性推進層を残りのホッパーに入れる。
【００９３】
錠剤形成パラメーターの初期調整（薬剤層）を、均一な目標薬剤層重量、典型的には１００ｍｇの薬剤を持つコアが各錠剤中に造られるように行う。薬剤層を浸透圧性層に接着させる錠剤形成パラメーターの第二層調整（浸透圧性推進層）を、均一な最終コア重量、厚さ、硬度、および破砕性を持つコアが造られるように行う。上記のパラメーターは充填空間および／または力の設定を変えることによって調整することができる。目標量１００ｍｇの薬剤を含んでいる典型的な錠剤は、長さが約０．４６５インチで、直径が約０．１８８インチである。
【００９４】
サブコート用溶液の調製とサブコートがコーティングされた系
サブコート用溶液をふた付きステンレス鋼製容器中で調製する。ポビドン（Ｋ２９−３２）（２．４％）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＭＷ８０，０００）（クルーセルＥＦ、アクアロン社）（５．６％）のそれぞれ適切な量を、得られる溶液が透明になるまで無水エチルアルコール（９２％）中に混合、混入させる。上記で造られた二層コアを回転式穴あきパンコーティング装置に入れる。このコーターを始動させ、そして２８〜３６℃のコーティング温度が達成されたら、上記で調整されたサブコートのコーティング用溶液を回転している錠剤床に均一に適用する。十分な量の溶液が適用されて所望とされるサブコート重量の増加が得られたら、そのサブコートプロセスを止める。所望とされるサブコート重量は、２４時間の放出速度検定法で測定して、剤形中に残る薬剤を許容できる残留量とするように選ばれる。一般的には、剤形は初期薬剤装填量に基づいて１０％未満、さらに好ましくは５％未満、最も好ましくは３％未満の残留薬剤を含むのが望ましい。これは、同じ二層コアを有するが、標準の放出速度検定法で異なるサブコート重量を有する多数の剤形についてのサブコート重量と残留薬剤との相関関係から求めることができる。
【００９５】
速度制御膜の製造と膜がコーティングされた系
上記で造られたサブコートがコーティングされたコアを回転式穴あきパンコーティング装置に入れる。このコーターを始動させ、そしてコーティング温度（２８〜３８℃）が達成されたら、下記のＡ、ＢまたはＣにおけるようにして調整された適切なコーティング溶液を、回転している錠剤床に、所望とされる膜重量の増加が得られるまで均一に適用する。このコーティングプロセスを通じて規則的な間隔でその重量増加を測定し、そして試料の膜がコーティングされた単位剤形を放出速度検定法で試験してそのコーティングされた単位剤形のＴ90を求めた。重量増加は放出速度検定法で色々な厚さを持つ膜のＴ90と相関させることができる。ある所望とされるＴ90について所望の膜重量の増加の達成により都合よく決定される十分な量の溶液が適用されたら、その膜コーティングプロセスを止める。
【００９６】
Ａ．コーティング溶液をふた付きステンレス鋼製容器中で調製する。アセトン（５６５ｍｇ）および水（２９．７ｍｇ）のそれぞれ適切な量を、ポロキサマー（poloxamer）１８８（１．６ｍｇ）および酢酸セルロース（２９．７ｍｇ）とそれら固体が完全に溶解するまで混合する。このコーティング溶液は塗布時に約５％の固形分を有する。その膜は放出速度検定法で約１３時間のＴ90を有する剤形をもたらす。
【００９７】
Ｂ．アセトン（５０５．４ｍｇ）を酢酸セルロース（２７．７２ｍｇ）とその酢酸セルロースが完全に溶解するまで混合する。別の容器中でポリエチレングリコール３３５０（０．２８ｍｇ）と水（２６．６ｍｇ）とを混合する。この二つの溶液を一緒に、得られる溶液が透明になるまで混合する。このコーティング溶液は塗布時に約５％の固形分を有する。その膜は放出速度検定法で測定して約１３時間のＴ90を有する（即ち、薬剤の約９０％がその剤形から１３時間で放出される）剤形をもたらす。
【００９８】
Ｃ．アセトン（７７６．２ｍｇ）を酢酸セルロース（４２．５７ｍｇ）とその酢酸セルロースが完全に溶解するまで混合する。別の容器中でポリエチレングリコール３３５０（０．４３ｍｇ）と水（４０．９ｍｇ）とを混合する。この二つの溶液を一緒に、得られる溶液が透明になるまで混合する。このコーティング溶液は塗布時に約５％の固形分を有する。その膜は放出速度検定法で測定して約１８時間のＴ90を有する（即ち、薬剤の約９０％がその剤形から１８時間で放出される）剤形をもたらす。
【００９９】
膜がコーティングされた系の孔あけ
膜がコーティングされた系の薬剤層の端に一つの出口ポートをあける。この孔あけプロセス中に、試料をオリフィスの大きさ、場所および出口ポートの数について規則的間隔でチェックする。
【０１００】
孔あけ、コーティングされた系の乾燥
上記のようにして造られた孔あけ、コーティングされた系を穴あきオーブントレーに入れ、それらをある相対湿度のオーブン（相対湿度４３〜４５％）中のラックの上に置き、乾燥して残っている溶媒を除去する。
【０１０１】
色つきおよび透明なオーバーコート
随意の色を持つまたは透明なコート用溶液をふた付きのステンレス鋼製容器中で調製する。色つきコートについては、８８部の精製された水を１２部のオパドライ（Opadry）ＩＩ［色は特に重要と言う訳ではない］と溶液が均質になるまで混合する。透明なコートについては、９０部の精製された水を１０部のオパドライクリアー（Opadry Clear）と溶液が均質になるまで混合する。前記のようにして造られた乾燥コアを、回転式穴あきパンコーティング装置に入れる。このコーターを始動させ、そしてコーティング温度が達成されたら（３５〜４５℃）、その色つきコート用溶液を回転している錠剤床に均一に適用する。所望の色つきオーバーコートの重量増加が達成されたときに測定するのが便利である十分な量の溶液が適用されたら、その色つきコートプロセスを止める。次に、その透明なコート用溶液を回転している錠剤床に均一に適用する。十分な量の溶液が適用されたら、即ち所望の透明コート重量の増加が達成されたら、その透明コートプロセスを止める。透明コートの適用後にその錠剤床に流動剤（例えば、カル−ヌ−ボ［Car-nu-bo］蝋）を適用する。
【０１０２】
実施例２
本発明の剤形を含んでいるディバイスからの薬剤の放出速度を、次の標準化された検定法で測定する。この方法は系を酸性化された水（ｐＨ３）に放出することを含む。放出速度測定用試料溶液を一定量ずつクロマトグラフシステムに注入して特定の試験間隔中に放出される薬剤の量を定量する。薬剤をＣ18カラムで分離し、ＵＶの吸収（ネファゾドン塩酸塩では２５４ｎｍ）により検出する。定量分析は、少なくとも５個の標準点を含む標準曲線からのピーク面積の線形回帰分析法によって行われる。
【０１０３】
試料を、USPタイプ７・インターバル放出装置を用いて調製する。試験されるべき各系（本発明のディバイス）を秤量する。次に、一端を尖らしたプラスチックロッドに各系を接着させ、そしてその各ロッドを放出速度測定用浸漬機アームに取り付ける。その各放出速度測定用浸漬機アームを、振幅約３ｃｍおよび１サイクル当たりの時間約２〜４秒で作動する上下往復式振盪機（USPタイプ７・インターバル放出装置）に固定する。系が取り付けられたロッド端を、３７±０．５℃に制御された恒温水浴中で平衡化された５０ｍＬの酸性化H2O（燐酸でｐＨ３．００±０．０５まで酸性化）が入っている５０ｍＬの校正済み試験管に連続的に浸漬する。特定の各時間間隔、典型的には１時間または２時間の終りに、それらの系を新しい酸性化水が入っている次の試験管列に移す。このプロセスを所望とされる時間間隔数について放出が完了するまで反復する。次いで、放出された薬剤が入っている溶液の試験管を取り外し、室温まで放冷する。冷却後、各試験管に５０ｍＬの標識のところまで酸性化水を満たし、それら溶液を各々完全に混合し、次いで高圧液体クロマトグラフィー（「HPLC」）による分析用の試料バイアルに移す。薬剤の標準溶液を５〜約４００マイクログラムの範囲を包含する濃度増分で調製し、そしてHPLCで分析する。線形回帰分析法を用いて標準濃度曲線を作る。上記放出試験から得られた薬剤試料をHPLCで分析し、薬剤濃度を線形回帰分析法で求める。各放出時間間隔で放出された薬剤量を計算する。本発明の色々な剤形についての結果を図２〜１２および図１４に示す。
【０１０４】
実施例３
実施例１の一般的手法および比例量の諸材料（百分率は全て重量百分率として表される）を用いて、１００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含んでいる次の剤形を造る。
【０１０５】
６９％のネファゾドン塩酸塩、２０．２４％のポリエチレンオキシド（ポリオックスＮ−８０）、５％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＭＦ）、３％のポリオキシル４０ステアレート（MYRJ 52S）、２％の架橋ポビドン（PVP XL）、０．７５％のステアリン酸、および０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）より成る重量１４５．０ｍｇの薬剤層を造る。６３．６７％のポリエチレンオキシド（ポリオックス３０３）、３０．０％の塩化ナトリウム、５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC E-5）、１％の赤色酸化第二鉄、０．２５％のステアリン酸、および０．０８％のBHTより成る重量９２ｍｇの推進層を造る。この薬剤層と推進層から成る二層コアを説明されたようにして錠剤化する。
【０１０６】
次に、エタノールを溶媒として含む７０％のクルーセルＥＦと３０％のポビドンＫ２９−３２とを用いてサブコートを造る。このサブコートは適用時に８％の固形分を含んでいる。適用後、上記二層コア上のサブコートの量は１３．５ｍｇである。半透過性の膜をアセトン９５％と水５％の溶媒系を含む９９％の酢酸セルロース３９８−１０と１％のポリエチレングリコール３３５０とを用いて造る。この膜コートは適用時に５％の固形分を含み、そして適用後の、サブコートがコーティングされた二層コア上の上記膜の重量は４３．８ｍｇである。
【０１０７】
上記剤形に直径１１４ミルのオリフィスをあけ、これを次に４５℃および４５％相対湿度において約１２０時間乾燥し、そして４５℃とそれ以外は周囲条件でさらに５時間乾燥する。
【０１０８】
これらの剤形をネファゾドン塩酸塩の放出について実施例２で説明した検定法で検定する。１２個の個別剤形の放出速度および放出された用量の累積パーセントをそれぞれ図５および６に示す。これらの剤形は１８．３時間の呼称（nominal）Ｔ90、および実質的に間隔４から間隔１８までに及ぶ長時間にわたって５．２ｍｇ／時の平均放出速度を示す。これらの剤形はネファゾドン塩酸塩を長時間にわたって一様な放出速度で放出することが観察される。
【０１０９】
半透過性膜中の酢酸セルロースの重量を２８．５ｍｇに減らし、１．５ｍｇのポロキサマー１８８を可塑剤のポリエチレングリコールの代わりに用い、そして半透過性膜を約２６ｍｇの１個当たり剤形重量を達成するように適用すると、約１２時間のＴ90を有する剤形ができる。
【０１１０】
半透過性膜中の酢酸セルロースの重量を２７．２ｍｇに減らし、ポリエチレングリコール可塑剤の量を０．２８ｍｇに減らし、そして半透過性膜を約２８ｍｇの１個当たり剤形重量を達成するように適用すると、約１３時間のＴ90を有する剤形ができる。
【０１１１】
実施例４
実施例１の一般的手法および比例量の諸材料（百分率は全て重量百分率として表される）を用いて、２００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含んでいる次の剤形を造る：
【０１１２】
６９％のネファゾドン塩酸塩、２０．２４％のポリエチレンオキシド（ポリオックスＮ−８０）、５％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＭＦ）、３％のポリオキシル４０ステアレート（MYRJ 52S）、２％の架橋ポビドン（PVP XL）、０．７５％のステアリン酸、および０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）より成る重量２９０ｍｇの薬剤層を造る。６４．１０％のポリエチレンオキシド（ポリオックス３０３）、３０．０％の塩化ナトリウム、５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC E-5）、０．５％の赤色酸化第二鉄、０．２５％のステアリン酸、および０．０８％のBHTより成る重量１４５ｍｇを有する推進層を造る。この薬剤層と推進層から成る二層コアを説明されたようにして錠剤化する。
【０１１３】
次に、エタノールを溶媒として含む７０％のクルーセルＥＦと３０％のポビドンＫ２９−３２とを用いてサブコートを造る。適用後、上記二層コア上のサブコートの量は２３．６ｍｇである。半透過性の膜をアセトン９５％と水５％の溶媒系を含む９０％の酢酸セルロース３９８−１０と１０％のポロキサマー（プルロニックス［Pluronics］Ｆ６８、BASF社［BASF Corporation］）を用いて造る。適用後の、サブコートがコーティングされた二層コア上の上記膜コートの重量は３７．５ｍｇである。
【０１１４】
上記剤形に直径１５５ミルのオリフィスをあけ、これを次いで４５℃および４５％相対湿度において約１２０時間乾燥し、そして４５℃とそれ以外は周囲条件でさらに５時間乾燥する。
【０１１５】
これらの剤形をネファゾドン塩酸塩の放出について実施例２で説明した検定法で検定する。５個の個別剤形の放出速度および放出された用量の累積パーセントをそれぞれ図７および８に示す。これらの剤形は１５．１時間の呼称Ｔ90、および実質的に間隔４から間隔１８までに及ぶ長時間にわたって１３．４ｍｇ／時の平均放出速度を示す。これらの剤形はネファゾドン塩酸塩を長時間にわたって一様な放出速度で放出する。
【０１１６】
実施例５
実施例１の一般的手法および比例量の諸材料（百分率は全て重量百分率として表される）を用いて、３００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含んでいる次の剤形を造る：
【０１１７】
６９％のネファゾドン塩酸塩、２０．２４％のポリエチレンオキシド（ポリオックスＮ−８０）、５％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＭＦ）、３％のポリオキシル４０ステアレート（MYRJ 52S）、２％の架橋ポビドン（PVP XL）、０．７５％のステアリン酸、および０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）より成る重量４３５ｍｇの薬剤層を造る。６４．１％のポリエチレンオキシド（ポリオックス３０３）、３０．０％の塩化ナトリウム、５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC E-5）、０．５％の赤色酸化第二鉄、０．２５％のステアリン酸、および０．０８％のBHTより成る重量１７４ｍｇを有する推進層を造る。この薬剤層と推進層から成る二層コアを説明されたようにして錠剤化する。
【０１１８】
次に、エタノールを溶媒として含む７０％のクルーセルＥＦと３０％のポビドンＫ２９−３２とを用いてサブコートを造る。適用後、上記二層コア上のサブコートの量は３１．４ｍｇである。半透過性の膜をアセトン９５％と水５％の溶媒系を含む８５％の酢酸セルロース３９８−１０と１５％のポロキサマー（プルロニックスＦ６８）を用いて造る。適用後の、サブコートがコーティングされた二層コア上の上記膜の重量は４０．３ｍｇである。
【０１１９】
上記剤形に直径１７５ミルのオリフィスをあけ、これを次いで４５℃および４５％相対湿度において約１２０時間乾燥し、そして４５℃とそれ以外は周囲条件でさらに５時間乾燥する。
【０１２０】
これらの剤形をネファゾドン塩酸塩の放出について実施例２で説明した検定法で検定する。５個の個別剤形の放出速度および放出された用量の累積パーセントをそれぞれ図９および１０に示す。これらの剤形は１１．９時間の呼称Ｔ90、および実質的に間隔４から間隔１０までに及ぶ長時間にわたって２６．７ｍｇ／時の平均放出速度を示す。これらの剤形はネファゾドン塩酸塩を長時間にわたって一様な放出速度で放出する。
【０１２１】
実施例６
実施例１の一般的手法および比例量の諸材料（百分率は全て重量百分率として表される）を用いて、４００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含んでいる次の剤形を造る：
【０１２２】
６９％のネファゾドン塩酸塩、２０．２４％のポリエチレンオキシド（ポリオックスＮ−８０）、５％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセルＭＦ）、３％のポリオキシル４０ステアレート（MYRJ 52S）、２％の架橋ポビドン（PVP XL）、０．７５％のステアリン酸、および０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）より成る重量５８０．０ｍｇの薬剤層を造る。６４．１％のポリエチレンオキシド（ポリオックス３０３）、３０．０％の塩化ナトリウム、５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC E-5）、０．５％の赤色酸化第二鉄、０．２５％のステアリン酸、および０．０８％のBHTより成る重量２３２．０ｍｇを有する推進層を造る。この薬剤層と推進層から成る二層コアを説明されたようにして錠剤化する。
【０１２３】
次に、エタノールを溶媒として含む７０％のクルーセルＥＦと３０％のポビドンＫ２９−３２とを用いてサブコートを造る。適用後、上記二層コア上のサブコートの量は３６．３ｍｇである。半透過性の膜をアセトン９５％と水５％の溶媒系を含む８０％の酢酸セルロース３９８−１０と２０％のポロキサマーＦ６８を用いて造る。適用後の、サブコートがコーティングされた二層コア上の上記膜の重量は８８．７ｍｇである。
【０１２４】
上記剤形に直径１９０ミルのオリフィスをあけ、これを次いで４５℃および４５％相対湿度において約１２０時間乾燥し、そして４５℃とそれ以外は周囲条件でさらに５時間乾燥する。
【０１２５】
これらの剤形をネファゾドン塩酸塩の放出について実施例２で説明した検定法で検定する。５個の個別剤形の放出速度および放出された用量の累積パーセントをそれぞれ図１１および１２に示す。これらの剤形は１４時間の呼称Ｔ90、および実質的に間隔５から間隔１３までに及ぶ長時間にわたって２９．７ｍｇ／時の平均放出速度を示す。これらの剤形はネファゾドン塩酸塩を長時間にわたって一様に放出させる。
【０１２６】
実施例７
１００〜６００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含む、１１０〜２００ミルのオリフィス直径を有する本発明の剤形の代表的な試料を、被験者に一日一回経口投与する。これらの被験者から規則的な間隔（典型的には１〜４時間）で血液試料を抜き取り、そしてそのようにして得られた血漿試料を存在するネファゾドン塩酸塩の量について分析する。本発明の剤形は５〜２５００ｎｇ／ｍＬの持続性血漿中レベルを与える。定常状態血漿中レベルが、投与後２４時間の間隔にわたる、血漿中のネファゾドン塩酸塩についての［Ｃ最大−Ｃ最小］／Ｃ最小から作られる商が３以下となるような一様治療性レベルに維持される。
【０１２７】
薬剤組成物をスラリーまたは懸濁液として放出するようにされた剤形の製造は、一般に、実施例１に記載される手法と同様である。しかし、その薬剤層組成物中では、通常、薬剤層組成物が３０重量％以上、好ましくは４０重量％以上の薬剤組成物を含むように、親水性キャリアーが増加した量で用いられる。一つの好ましい態様においては、剤形の薬剤層の端部上に５０ミルの単一の目標オリフィスがあけられる。
【０１２８】
実施例８
実施例１の一般的手法および比例量の諸材料（百分率は全て重量百分率として表される）を用いて、懸濁液として放出させるための、２００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含んでいる剤形を造る。
【０１２９】
一つの単位剤形につき５０％のネファゾドン塩酸塩、４４％のポリエチレンオキシド（ポリオックスＮ−８０）、５％のPVP K29-32、０．９９％のステアリン酸、および０．０１％のブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）より成る重量４００ｍｇの薬剤層を造る。６３．６７％のポリエチレンオキシド（ポリオックス３０３）、３０．０％の塩化ナトリウム、５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC E-5）、１％の赤色酸化第二鉄、０．２５％のステアリン酸、および０．０８％のBHTより成る重量１６０ｍｇを有する推進層を造る。この薬剤層と推進層から成る二層コアを説明されたようにして錠剤化する。
【０１３０】
次に、エタノールを溶媒として含む７０％のクルーセルＥＦと３０％のポビドンＫ２９−３２とを用いてサブコートを造る。このサブコート用溶液は適用時に８％の固形分を含んでいる。適用後、上記二層コア上のサブコートの量は１２．８ｍｇである。半透過性の膜をアセトン９５％とメタノール５％の溶媒系を含む９０％の酢酸セルロース３９８−１０と１０％のポリエチレングリコール３３５０を用いて造る。この膜コート用溶液は適用時に５％の固形分を含み、そして適用後の、サブコートがコーティングされた二層コア上の上記膜の重量は６３．１ｍｇである。
【０１３１】
上記剤形に直径５０ミルのオリフィスをあけ、これを次いで４５℃および４５％相対湿度において約１２０時間乾燥し、そして４５℃とそれ以外は周囲条件でさらに５時間乾燥する。
【０１３２】
これらの剤形をネファゾドン塩酸塩の放出について実施例２で説明した検定法で検定する。４個の個別剤形の放出速度および放出された用量の累積パーセントを図１４に示す。これらの剤形は１６．２時間の呼称Ｔ90、および実質的に間隔２から間隔７までに及ぶ長時間にわたって１３．１ｍｇ／時の平均放出速度を示す。これらの剤形はネファゾドン塩酸塩を長時間にわたって一様な放出速度で放出させることが観察される。
【０１３３】
実施例９
実施例１の一般的手法、および比例量の、実施例９に記載される材料（百分率は全て重量百分率として表される）を用いると、１００、３００および４００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含んでいる剤形を造ることができる。これらの剤形は５０ミルの目標オリフィスで製造される。それらの剤形はネファゾドン塩酸塩を長時間にわたって一様な放出速度で放出させる。
【０１３４】
実施例１０
１００〜４００ｍｇのネファゾドン塩酸塩を含む、約５０ミルのオリフィス直径を有する本発明の剤形の代表的な試料を、被験者に一日一回経口投与する。これらの被験者から規則的な間隔（典型的には１〜４時間）で血液試料を抜き取り、そしてそのようにして得られた血漿試料を存在するネファゾドン塩酸塩の量について分析する。本発明の剤形は５〜２５００ｎｇ／ｍＬの持続性血漿中レベルを与える。定常状態血漿中レベルが、投与後２４時間の間隔にわたる、血漿中のネファゾドン塩酸塩についての［Ｃ最大−Ｃ最小］／Ｃ最小から作られる商が３以下となるような一様治療性レベルに維持される。
【０１３５】
本発明は、次の特徴および特長を単独または互いの一つまたは二つ以上との組み合わせのいずれかで含む：
【０１３６】
次の構造式：
【化１５】
0004711510.tif 000011
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【０１３７】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩を一様な放出速度で長時間にわたって放出するようにされた持続放出性剤形；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンである上記剤形；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩である上記剤形；長時間が６時間以上のことである上記剤形；長時間が８時間以上のことである上記剤形；長時間が１０時間以上のことである上記剤形；化合物が少なくとも３ｍｇ／時の速度で放出される上記剤形；次の構造式：
【化１６】
0004711510.tif 000012
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【０１３８】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩を含んで成る組成物であって、その化合物を少なくとも３ｍｇ／時の一様な放出速度で長時間にわたって放出するようにされたそのような組成物；化合物がネファゾドンまたはネファゾドン塩酸塩である上記組成物；長時間が６時間以上のことである上記組成物；一様な放出速度が６０ｍｇ／時以下である上記組成物；次の構造式：
【化１７】
0004711510.tif 000013
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【０１３９】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩の投与に対して反応する被験者の状態を治療する方法であって、その化合物を一様な放出速度で長時間にわたって放出するようにされた剤形を被験者に経口投与することから成るそのような方法；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンである上記方法；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩である上記方法；剤形が５０〜１２００ｍｇの化合物を含んでいる上記方法；剤形が浸透圧性材料を含んでいる上記方法；次の構造式：
【化１８】
0004711510.tif 000014
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【０１４０】
の化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩の懸濁液またはスラリーを放出するようにされた剤形であって、区画室を画成している壁にして、中に形成されたまたは形成可能な出口オリフィスを有し、そして少なくとも一部分は半透過性であるそのような壁；その出口オリフィスから遠い方の区画室内に配置され、そしてその壁の半透過性部分と流体連通している膨張性層；およびその出口オリフィスに隣接する区画室内に配置された、化合物および親水性キャリアーを含んでいる薬剤層を含んで成るそのような剤形；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンである上記剤形；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩である上記剤形；壁と薬剤層との間に流動促進層を含んでいる上記剤形；次の構造式：
【化１９】
0004711510.tif 000015
（式中、Ｒはハロゲンである。）
【０１４１】
を有する化合物またはその製剤上許容できる酸付加塩の投与に対して反応する状態を治療する方法であって、その化合物を、５〜２５００ｎｇ／ｍＬの、被験者の血漿中の定常状態化合物濃度を長時間にわたって維持するように投与することから成り、この場合［Ｃ最大−Ｃ最小］／Ｃ最小から作られる商が３以下であるそのような方法；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オンである上記方法；化合物が２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩である上記方法；商が２以下である上記方法；商が１以下である上記方法；および化合物が乾燥状態の組成物としてまたは懸濁液もしくはスラリーとして放出される前記のいずれかの剤形。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１Ａおよび図１Ｂは本発明の剤形の一態様を図解するもので、図１Ａは被験者に投与する前の剤形を示し、そして図１Ｂは被験者に投与してある一定時間後の剤形を示す。
【図２】  図２は、１９０ミルのオリフィスにより形成された、４００ｍｇの活性試剤・ネファゾドン塩酸塩を含んでいる、図１に示される一般的特徴を有する代表的な剤形からの、そのネファゾドン塩酸塩の放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を示す。
【図３】  図３は、１１７ミルのオリフィスにより形成された、１００ｍｇの活性試剤・ネファゾドン塩酸塩を含んでいる、図１の一般的特徴を有する代表的な剤形からの、そのネファゾドン塩酸塩の放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を示す。
【図４】  図４は、ポリエチレンオキシドに基づくネファゾドン塩酸塩の顆粒を含んでいる、１００ｍｇ装填量のネファゾドン塩酸塩および１１７ミルのオリフィスを有する多数の代表的剤形についての、時間の経過に対するネファゾドン塩酸塩の累積放出量を示す。
【図５】  図５は、実施例３の手法に従って製造された代表的剤形についての、活性試剤・ネファゾドン塩酸塩の放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を示す。
【図６】  図６は、実施例３の手法に従って製造された代表的剤形についての、時間の経過に対するネファゾドン塩酸塩の累積放出量を示す。
【図７】  図７は、実施例４の手法に従って製造された代表的剤形についての、活性試剤・ネファゾドン塩酸塩の放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を示す。
【図８】  図８は、実施例４の手法に従って製造された代表的剤形についての、時間の経過に対するネファゾドン塩酸塩の累積放出量を示す。
【図９】  図９は、実施例５の手法に従って製造された代表的剤形についての、活性試剤・ネファゾドン塩酸塩の放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を示す。
【図１０】  図１０は、実施例５の手法に従って製造された代表的剤形についての、時間の経過に対するネファゾドン塩酸塩の累積放出量を示す。
【図１１】  図１１は、実施例６の手法に従って製造された代表的剤形についての、活性試剤・ネファゾドン塩酸塩の放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を示す。
【図１２】  図１２は、実施例６の手法に従って製造された代表的剤形についての、時間の経過に対するネファゾドン塩酸塩の累積放出量を示す。
【図１３】  図１３Ａおよび図１３Ｂは、薬剤がスラリーまたは懸濁液として分配される本発明の剤形の一態様を図解するもので、図１３Ａは被験者に投与する前の剤形を示し、そして図１３Ｂは被験者に投与してある一定時間後の剤形を示す。
【図１４】  図１４は、５０ミルのオリフィスにより形成された、そして２００ｍｇの活性試剤・ネファゾドン塩酸塩を含んでいる、図１３に示される一般的特徴を有する代表的な剤形からの、そのネファゾドン塩酸塩の放出プロフィール（時間の関数としての放出速度）を示す。
【図１】
0004711510.tif 000017
【図２】
0004711510.tif 000018
【図３】
0004711510.tif 000019
【図４】
0004711510.tif 000020
【図５】
0004711510.tif 000021
【図６】
0004711510.tif 000022
【図７】
0004711510.tif 000023
【図８】
0004711510.tif 000024
【図９】
0004711510.tif 000025
【図１０】
0004711510.tif 000026
【図１１】
0004711510.tif 000027
【図１２】
0004711510.tif 000028
【図１３】
0004711510.tif 000029
【図１４】
0004711510.tif 000030