(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（９）；
【化１】
0004651969.tif 000024
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わし、Ｌは脱離基を表わす。＊１、＊２は不斉炭素を表わす。）で示されるエポキシ化合物と一般式（４）；
【化２】
0004651969.tif 000025
（式中、Ｍは水素もしくはアルカリ金属を表わす。）で示されるトリアゾール化合物を反応させて、＊２の不斉炭素の立体が反転した一般式（５）；
【化３】
0004651969.tif 000026
（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシトリアゾール化合物を製
造するにあたり、塩基及び／又は相間移動触媒の存在下で、水と２層を形成する有機溶媒と水との混合溶媒中で反応を行うことを特徴とするエポキシトリアゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒が、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、エステル系溶媒、及びアルコール系溶媒から選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
エポキシ化合物が一般式（１）；
【化４】
0004651969.tif 000027
（式中、Ｒ1は炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表わす。Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシスルホネート化合物、一般式（２）；
【化５】
0004651969.tif 000028
（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。Ｘはハロゲンを表わす。）で示されるエポキシハロゲノ化合物、又は、一般式（３）；
【化６】
0004651969.tif 000029
（式中、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立して、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基、または、炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表わす。Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシホスホネート化合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（９）；
【化７】
0004651969.tif 000030
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わし、Ｌは脱離基を表わす。＊１、＊２は不斉炭素を表わす。）で示されるエポキシ化合物と一般式（４）；
【化８】
0004651969.tif 000031
（式中、Ｍは水素もしくはアルカリ金属を表わす。）で示されるトリアゾール化合物を反
応させて得られる、＊２の不斉炭素の立体が反転した一般式（５）；
【化９】
0004651969.tif 000032
（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシトリアゾール化合物および不純物として一般式（８）；
【化１０】
0004651969.tif 000033
で示されるエポキシトリアゾール化合物を含む有機溶媒溶液を酸性化処理することを特徴とするエポキシトリアゾール化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のうちいずれか１つの方法で得られた前記式（５）で表されるエポキシトリアゾール化合物を用いることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
酸として無機酸、カルボン酸、又はスルホン酸を使用することを特徴とする請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
無機酸が塩酸、硝酸、又は硫酸であることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
酸としてシュウ酸を使用することを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品分野、特にトリアゾール系抗真菌剤において、製造上重要な中間体化合物であるエポキシトリアゾール化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（９）；
【０００３】
【化１６】
0004651969.tif 000002
【０００４】
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わし、Ｌは脱離基を表わす。＊１、＊２は不斉炭素を表わす。）で示されるエポキシ化合物または一般式（６）；
【０００５】
【化１７】
0004651969.tif 000003
【０００６】
（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。Ｒ4は水素、または水酸基保護基として、エーテル系の保護基、アセタール系の保護基、シリル系の保護基またはエステル系の保護基を表わす。）で示されるエポキシアルコール誘導体と、一般式（４）；
【０００７】
【化１８】
0004651969.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｍは水素もしくはアルカリ金属を表わす。）で示されるトリアゾール化合物との反応によるエポキシトリアゾール化合物（５）；
【０００９】
【化１９】
0004651969.tif 000005
【００１０】
（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。）の製造方法又は一般式（７）；
【００１１】
【化２０】
0004651969.tif 000006
【００１２】
（式中、Ａｒ、Ｒ4、＊１、＊２は前記に同じ。）の製造方法として従来は、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中、塩基として水素化ナトリウム（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）又は炭酸カリウム（特許文献１、非特許文献２）を作用させ、合成する手法が用いられていた。
【特許文献１】特開平２−１９１２６２
【特許文献２】ＵＳ２００３／０２３６４１９
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  &  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｏｎ，２００１，  ４９（９），  １１１０−１１１９
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  &  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｏｎ，１９９５，  ４３（３），  ４４１−４４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ＤＭＦ溶媒やＤＭＳＯ溶媒を用いた場合、目的化合物の抽出に大量の有機溶媒が必要となり、溶媒コストが大きくなるとともに、生産性が著しく低下する。また、水素化ナトリウムの使用は、爆発性、可燃性を有する水素の大量発生につながり、工業的に水素化ナトリウムを使用するには種々の問題が生じる等、これらの方法は工業的に問題となる点が多い。
【００１４】
また、上記背景技術による方法では、反応副生成物として、一般式（８）；
【００１５】
【化２１】
0004651969.tif 000007
【００１６】
（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ）で示される（５）の異性体が１０％程度生成し、この副生物は精製によって医薬品の作用目的に十分なレベルまで除去することが容易ではなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は上記現状に鑑み、エポキシトリアゾール化合物の製造に関して、反応後処理における抽出負荷を軽減し、上記異性体の副生を抑制できる方法を鋭意検討した結果、以下による製造方法を見出した。すなわち本発明は、一般式（９）；
【００１８】
【化２２】
0004651969.tif 000008
【００１９】
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わし、Ｌは脱離基を示す。＊１、＊２は不斉炭素を表わす。）で示されるエポキシ化合物と一般式（４）；
【００２０】
【化２３】
0004651969.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｍは水素もしくはアルカリ金属を表わす。）で示されるトリアゾール化合物より一般式（５）；
【００２２】
【化２４】
0004651969.tif 000010
【００２３】
（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシトリアゾール化合物を製造するにあたり、有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことを特徴とする製造方法に関する。
【００２４】
又、本発明は一般式（６）；
【００２５】
【化２５】
0004651969.tif 000011
【００２６】
（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表わし、＊１、＊２は不斉炭素を表わす。Ｒ4は水素、または水酸基保護基としてエーテル系の保護基、アセタール系の保護基、シリル系の保護基またはエステル系の保護基を表わす。）で示されるエポキシアルコール誘導体と前記一般式（４）；
【００２７】
【化２６】
0004651969.tif 000012
【００２８】
（式中、Ｍは水素もしくはアルカリ金属を表わす。）で示されるトリアゾール化合物より一般式（７）；
【００２９】
【化２７】
0004651969.tif 000013
【００３０】
（式中、Ａｒ、Ｒ4、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるトリアゾールイルアルコール化合物を製造するにあたり、有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことを特徴とする製造方法に関するものである。
【００３１】
また、本発明は、前記式（９）（式中、Ａｒ、Ｌ、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシ化合物と前記式（４）（式中、Ｍは前記に同じ。）で示されるトリアゾール化合物を反応させて得られる一般式（５）（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシトリアゾール化合物の有機溶媒溶液を酸で処理することを特徴とするエポキシトリアゾール化合物の製造方法に関する。
【００３２】
また、本発明は、前記式（６）（式中、Ａｒ、Ｒ4、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるエポキシアルコール誘導体と前記式（４）（式中、Ｍは前記に同じ。）で示されるトリアゾール化合物を反応させて得られる前記式（７）（式中、Ａｒ、Ｒ4、＊１、＊２は前記に同じ。）で示されるトリアゾールイルアルコール化合物の有機溶媒溶液を酸で処理することを特徴とするトリアゾールイルアルコール化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明により、前記式（９）で示されるエポキシ化合物又は前記式（６）で示されるエポキシアルコール誘導体より、前記式（５）で示されるエポキシトリアゾール化合物又は前記式（７）示されるトリアゾールイルアルコール化合物を合成する際、前記式（５）または前記式（７）の異性体の生成を抑制でき、且つ反応後処理における抽出溶媒の削減が可能となった。また、前記式（５）で示されるエポキシトリアゾール化合物又は前記式（７）示されるトリアゾールイルアルコール化合物の有機溶媒溶液を酸で処理することにより、前記式（５）または前記式（７）の異性体の混入比をさらに低下することが可能となった。本発明によれば、工業的に有利に前記式（５）または（７）で示される化合物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
まず、本反応に用いられる化合物について以下に説明する。
【００３５】
一般式（９）；
【００３６】
【化２８】
0004651969.tif 000014
【００３７】
において、Ｌは脱離基を示す。脱離基とは「炭素から置換されて、電子対をもって分子からはなれてゆく原子または原子団」を表わし、例えば、Ｍｉｃｈａｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．中に記載されているようなスルホネート、ハロゲン、ホスホネート、水、アルコール、スルフィド等が挙げられる。中でも好ましくはスルホネート、ハロゲン、ホスホネートである。
【００３８】
一般式（１）；
【００３９】
【化２９】
0004651969.tif 000015
【００４０】
、一般式（２）；
【００４１】
【化３０】
0004651969.tif 000016
【００４２】
、一般式（３）；
【００４３】
【化３１】
0004651969.tif 000017
【００４４】
、一般式（５）；
【００４５】
【化３２】
0004651969.tif 000018
【００４６】
、一般式（６）
【００４７】
【化３３】
0004651969.tif 000019
【００４８】
、一般式（７）；
【００４９】
【化３４】
0004651969.tif 000020
【００５０】
、一般式（８）；
【００５１】
【化３５】
0004651969.tif 000021
【００５２】
、一般式（１０）；
【００５３】
【化３６】
0004651969.tif 000022
【００５４】
および前記式（９）において、Ａｒは、炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２、３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基などを挙げることができるが、好ましくは４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。
【００５５】
＊１で表わされる不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであってもよいし、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよく、同様に＊２で表わされる不斉炭素はＲ体の絶対配置を有するものであっても、Ｓ体の絶対配置を有するものであってもよいが、医薬品の中間体としてこれら化合物を使用する場合、前記式（１）、（２）、（３）、（６）、（７）および（９）で表される化合物の不斉中心の立体配置としては＊１、＊２ともＲ体であるのが好ましく、前記式（５）で示される化合物の不斉中心の立体配置としは＊１はＲ体、＊２はＳ体であるのが好ましい。
【００５６】
前記式（１）、（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基、アラルキル基を表わす。アルキル基としては、炭素数１〜１８の置換もしくは無置換のものを示し、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基などを挙げることができる。アリール基としては炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基などを挙げることができる。アラルキル基としては炭素数７〜２０の置換もしくは無置換のものを示し、例えば、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、２−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等を挙げることができる。中でもＲ1として好ましくはメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基であり、さらに好ましくはメチル基である。Ｒ2、Ｒ3として好ましくはメチル基、エチル基、フェニル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基である。
【００５７】
前記式（２）中、Ｘはハロゲン原子を表わし、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができるが、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【００５８】
前記式（６）、（７）、（１０）中、Ｒ4は水素、または水酸基の保護基としてエーテル系の保護基、アセタール系の保護基、シリル系の保護基またはエステル系の保護基である。エーテル系の保護基とは水酸基を保護する目的でエーテル結合を有する保護基を意味し、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシメチル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基等を挙げることができる。アセタール系の保護基とは水酸基を保護する目的でアセタール結合を有する保護基を表わし、例えば、メトキシエチル基、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を挙げることができる。シリル系の保護基とは、水酸基を保護する目的でシリルオキシ基結合を有する保護基を意味し、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等を挙げることができる。また、エステル系の保護基とは、水酸基を保護する目的でエステル結合を有する保護基を表わし、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等をあげることができる。中でもＲ4として好ましくは水素、アセタール系の保護基、シリル系の保護基、エステル系の保護基である。アセタール系の保護基としてさらに好ましくはテトラヒドロピラニル基あり、シリル系の保護基としてさらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、エステル系の保護基としてさらに好ましくはピバロイル基である。
【００５９】
一般式（４）；
【００６０】
【化３７】
0004651969.tif 000023
【００６１】
において、Ｍは水素またはアルカリ金属を示す。アルカリ金属としては、例えば、Ｌｉ，Ｎａ，Ｋ，Ｃｓがあげられる。Ｍとして好ましくは、水素またはＮａ、Ｋであり、特に好ましくは水素である。
【００６２】
次に、前記式（９）で表される化合物と前記式（４）で表される化合物を有機溶媒と水の混合溶媒中、反応させて前記式（５）を製造する方法、及び、前記式（６）で表される化合物と前記式（４）で表される化合物を有機溶媒と水の混合溶媒中反応させて前記式（７）を製造する方法について説明する。
【００６３】
本製造方法にて、有機溶媒としては、特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒をあげることができるが、これらの中でも好ましくは、水と２層を形成する溶媒であり、例えば上記炭化水素系溶媒、ＴＨＦを除く上記エーテル系溶媒、上記ハロゲン系溶媒、上記エステル系溶媒、炭素数４以上の上記高級アルコール溶媒等が挙げられる。水と２層を形成する溶媒としてさらに好ましくは炭化水素系溶媒であり、特に好ましくはトルエンである。なお、これらは、単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００６４】
本製造方法において用いる溶媒の量（有機溶媒と水の総量）は特に制限されないが、好ましくは、一般式（１）〜（３）、（６）又は（９）に対して０．１〜５００モル当量が好ましい。
【００６５】
本製造方法に用いる水と有機溶媒の混合比は特に制限されないが、好ましくは体積比で水／有機溶媒が１／１００〜１００／１であり、さらに好ましくは１／１０〜１０／１である。
【００６６】
本反応は、塩基及び／又は相間移動触媒を共存させて行っても良い。
【００６７】
使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩等が挙げられる。なかでも好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、特にこのましくは水酸化ナトリウムである。
【００６８】
用いられる塩基の量は、出発原料である一般式（１）〜（３）、（６）又は（９）に対して、０〜５００ｍｏｌ％であり、好ましくは１００〜２００ｍｏｌ％である。塩基の使用量が少ないと反応速度が遅くなり、過剰に用いると過剰反応が進行する傾向がある。
【００６９】
使用する相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩類、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムブロミド等のホスホン酸塩類、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６等のクラウンエ−テル類、ポリエチレングリコール等のポリエーテル類等を使用することができるが、このましくは四級アンモニウム塩類であり、さらに好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドである。
【００７０】
相間移動触媒の使用量としては出発原料である（１）〜（３）、（６）又は（９）に対して、０〜２００ｍｏｌ％であり、好ましくは、１０〜１００ｍｏｌ％である。用いる相間移動触媒の量が少なすぎると反応速度が遅くなる。
【００７１】
反応温度は、通常、０〜１２０℃の範囲であり、使用する塩基、溶媒の種類により好ましい反応温度は異なるが、４０〜１００℃が好ましい。
【００７２】
出発原料である（１）〜（３）、（６）、（９）およびトリアゾール化合物（４）、有機溶媒、水の添加順序に特に制限はない。塩基及び／又は相間移動触媒を使用する場合も、添加順序に特に制限はない。
【００７３】
反応終了後、反応溶液を静置したのち、有機層を分離回収し、減圧加熱等の操作により有機溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加え、抽出操作を行った後に減圧加熱等の操作により有機溶媒を留去してもよい。さらに抽出操作前に、例えば、塩酸、硫酸などの一般的な無機酸で塩基を中和してから抽出を行っても良い。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
【００７４】
本発明により、反応副生成物である前記式（８）又は（１０）で表される化合物の生成を（５）又は（７）に対し７％以下、好ましくは５％以下に抑えることができる。
【００７５】
次に前記式（５）又は前記式（７）の有機溶媒溶液の酸処理について説明する。ここで、酸処理とは、前記式（５）又は前記式（７）の有機溶媒溶液を酸または酸水溶液で洗浄することを指す。
【００７６】
ここで用いられる前記式（５）は、前記式（９）で表される化合物と前記式（４）で表される化合物を反応させて得られるものであれば、反応条件は特に制限されない。また、前記式（７）は、前記式（６）で表される化合物と前記式（４）で表される化合物を反応させて得られるものであれば、反応条件は特に制限されない。言うまでもなく、上述の方法で得られた前記式（５）または前記式（７）で示される化合物を用いてもよい。上述の方法で得られた前記式（５）で示される化合物を用いた場合、本酸処理によって前記式（８）又は（１０）に示す反応副生成物を除去出来るため、純度の高い前記式（５）又は（７）で示される化合物を得られる点で好ましい。
【００７７】
前記式（５）または（７）は、有機溶媒溶液に溶解し、酸処理を行えば良い。上述の方法で得られた前記式（５）または（７）は、溶媒抽出や、濃縮などの通常の操作により一旦単離した後、有機溶媒溶液に溶解し、酸処理を行ってもよいし、反応後の溶液から水層を除去した抽出有機溶媒溶液をそのまま用いて酸処理を行ってもよい。
【００７８】
ここで、有機溶媒溶液とは、水と有機溶媒との混合溶媒でも良いし、有機溶媒単独でもよい。水と有機溶媒との混合溶媒の場合、混合比は特に制限されない。
【００７９】
有機溶媒としては、特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒をあげることができるが、これらの中でも好ましくは、炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはトルエンである。これらは単独でも良いし、２種以上を併用しても良い。
【００８０】
用いられる酸は特に限定されないが、無機酸、カルボン酸、スルホン酸などを挙げることができる。無機酸としては例えば、塩酸、硝酸、硫酸などを挙げることができる。カルボン酸としては例えば、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸等を挙げることができる。スルホン酸としてはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などを挙げることができる。これらのうち、好ましくはカルボン酸であり、更に好ましくはシュウ酸である。使用する酸の量としては特に限定されないが、生成する化合物（５）又は（７）の理論量に対し、０.１〜５.０ｍｏｌ％であり、好ましくは０.５〜３．０ｍｏｌ％である。酸は取り扱いの容易さから、酸水溶液を使用するのが好ましい。酸水溶液を用いる場合の濃度は特に制限されないが、１５ｗｔ％以下が好ましく、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％が特に好ましい。有機溶媒溶液中に、用いる酸が溶解する量の水を充分に含んでいれば、酸水溶液を用いなくても良い。
【００８１】
酸処理後の有機溶媒溶液を、減圧加熱等の操作により有機溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
【００８２】
本発明により、反応副生成物である前記式（８）又は前記式（１０）で表される化合物の生成を（５）又は（７）に対し４％以下、好ましくは２％以下、さらに好ましくは１％以下に抑えることができる。
【実施例】
【００８３】
以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００８４】
ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りである。カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＴＹＰＥ  ＭＧ（資生堂社製）、検出波長：２１０ｎｍ、移動相：アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝３／７、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃である（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランの保持時間１５．１分、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランの保持時間７．８分、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル））−２，３−ブタンジオールの保持時間７．０分、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランの保持時間１４．９分、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランの保持時間８．３分）。
【００８５】
（製造例１）（Ｒ）−１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン
（Ｒ）-２−ピバロイルオキシプロピオン酸メチル３２．８ｇ（１４７ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム３０．５ｇ（２６１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２６．４４ｇ（２６１．５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ４００ｍｌ混合物を氷冷し、ここにｔ−ＢｕＭｇＣｌ２９９ｇ（１．７５Ｍ、５２３．５ｍｍｏｌ）溶液を３時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに２５℃で２時間反応させた後、反応溶液を氷冷し、ここに濃塩酸４５ｍｌ／水２００ｍｌ、次いで酢酸エチル２５０ｍｌを加え、さらに濃塩酸を加えてｐＨ＝６．０となるように調整し、２５℃で１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水層にさらに酢酸エチル１５０ｍｌを加えて再抽出し、酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、油状物として粗生成物を４２．５４ｇ得た。これをＨＰＬＣを用いた定量分析を行い、表題化合物を２９．３５ｇ得た（収率８２％、９８．７％ｅｅ）（ＨＰＬＣ  カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２  ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間５分）1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２５（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００８６】
（製造例２）（２Ｓ，３Ｒ）１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ピバロイルオキシブタン−２−オール
窒素雰囲気下、マグネシウム０．６９３ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに浸し、ここに、０℃で２，４−ジフルオロフェニルブロモベンゼン５．００ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２１ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、０℃でさらに２時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌し、臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液（０．６９Ｍ）を得た。
【００８７】
（Ｒ）-１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ここに、臭化２，４−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液３．２ｍｌ（０．６９Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率１５％で得た。（ＨＰＬＣ  カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２  ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１０分）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２５（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１９（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。
【００８８】
（製造例３）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルアルコール
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ピバロイルオキシ）ブタン−２−オール０．４５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）／メタノール３ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）０．３３ｇ（１.７ｍｍｏｌ）を加え、１時間、さらに室温で１６時間反応させた。水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として０．３１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．１１ｇ(収率４０％)得た。
【００８９】
（製造例４）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルアルコール１８．０ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン１０．９ｇ（１０８ｍｍｏｌ）／トルエン１５０ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル１２．４ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。水３０ｍｌ、続いて５％水酸化カリウム水溶液５０ｍｌを加え
て反応を停止し、有機層を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を３２．０７ｇ得た。
【００９０】
（製造例５）  （２Ｓ，３Ｒ）１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ピバロイルオキシブタン−２−オール
窒素雰囲気下、マグネシウム０．７５９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ５ｍｌに浸し、ここに、０℃で２，５−ジフルオロフェニルブロモベンゼン５．７９ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２１ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、０℃でさらに２時間攪拌した後、さらに室温で１時間攪拌し、臭化２，５−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液を得た。
【００９１】
臭化２，５−ジフルオロフェニルマグネシウム溶液を０℃に冷却し、ここに（Ｒ）-１−クロロ−３−ピバロイルオキシブタン−２−オン３．１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを添加し、反応を停止した。さらに、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（２０ｍｌ×２）した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣにて定量分析を行い、表題化合物を収率６３％で得た。（ＨＰＬＣ  カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２  ワイエムシィ社、移動相アセトニトリル／２０ｍＭリン酸（カリウム）緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝６／４、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ.、カラム温度：３０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ，保持時間１７．０分。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（２Ｓ，３Ｒ）δ１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２４（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，１１．５Ｈｚ），５．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
（製造例６）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルアルコール
（２Ｓ，３Ｒ）−１−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（ピバロイルオキシ）ブタン−２−オール１．７０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＭｅ（２８％メタノール溶液）３．５ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、５時間反応させた。１Ｍ塩酸２０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル（３０ｍｌ）抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗生成物として１．５１ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて精製し、表題化合物を０．８３８ｇ(収率７９％)得た（1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１７（ｑ，１Ｈ，６．６Ｈｚ），６．９８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
（製造例７）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルアルコール２７．２ｇ（１３５．７ｍｍｏｌ）／トリエチルアミン１７．９ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）／トルエン２２５ｍｌ溶液を氷冷し、ここに塩化メタンスルホニル２０．３ｇ（１７６．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間反応させた。水４６ｍｌ、続いて５％水酸化カリウム水溶液８０ｍｌを加えて反応を停止し、有機層を分離した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物を４７．９ｇ得た。
【００９４】
（実施例１）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート６．９５ｇ（２４．９８ｍｍｏｌ）、トリアゾール３．１３ｇ（４５．３６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド９７４．９ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４．８１ｇ（４５．３６ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の混合物を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温９０℃にてさらに１２時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却した。このとき、目的生成物とその異性体である２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランとのＨＰＬＣによる面積比は１００：３．１であった。トルエン（２０ｍＬ）を加え、抽出を行い、有機層を水（５ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として６．８１ｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシラン（反応収率６４．０％）が主成分であることが確認された。
【００９５】
（実施例２）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート１０．００ｇ（３５．９４ｍｍｏｌ）、トリアゾール３．７２ｇ（５３．９０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド５．７９ｇ（１７．９７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム２．１６ｇ（５３．９０ｍｍｏｌ）、トルエン（９５ｍＬ）、水（１４ｍＬ）の混合物を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温６０℃にてさらに１３．５時間の攪拌をおこない、反応溶液を室温まで冷却した。このとき、目的生成物とその異性体である２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランとのＨＰＬＣによる面積比は１００：２．５であった。トルエン（１５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加え、抽出を行い、有機層を水（２５ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として１０．３７ｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシラン（反応収率７０．３％）が主成分であることが確認された。
【００９６】
（実施例３）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート５００ｍｇ（３５．９４ｍｍｏｌ）、トリアゾールナトリウム塩（９０％含量品）３６３．３ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ）、トルエン（２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）の混合溶液を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温７５℃にてさらに３２時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、トルエン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、抽出を行った。有機層を水（５ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として４８２．３ｍｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシラン（反応収率４４．１％）が主成分であることが確認された。
【００９７】
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート５００．０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）、トリアゾール１８６．２ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、テトラフェニルホスホニウムブロミド３７６．７ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１０７．８ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、トルエン（４．６ｍＬ）、水（０．６５ｍＬ）の混合物を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温６０℃にてさらに１５時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、水（１０ｍＬ）を加え、トルエン（１０ｍＬ×２回）抽出を行った。有機層を水（５ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として７４２．４ｍｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシラン（反応収率４３．７％）が主成分であることが確認された。
【００９８】
（実施例５）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルアルコール５００ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）トリアゾール１．０４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド８０５．２ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム５９９．５ｍｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、トルエン（８ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合物を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温９０℃にてさらに５．５時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、抽出を行った。有機層を水（５ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色液体として２．７５ｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール（反応収率７９．３％）が主成分であることが確認された。
【００９９】
（実施例６）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート１３．９１ｇ（５０．００ｍｍｏｌ）、トリアゾール６．９１ｇ（１００．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド８．０６ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム４．００ｇ（１００．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１３７ｍＬ）、水（２６ｍＬ）の混合物を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温６０℃にてさらに１０時間の攪拌を行い、反応溶液を室温まで冷却した。このとき、目的生成物とその異性体である２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランとのＨＰＬＣによる面積比は１００：１．９であった。トルエン（１３ｍＬ）および水（７５ｍＬ）を加え、抽出を行い、有機層を水（１００ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として１６．１６ｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシラン（反応収率７３．３％）が主成分であることが確認された。
【０１００】
（実施例７）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート２９．５３ｇ（１０６．００ｍｍｏｌ）、トリアゾール１０．３５ｇ（１５０．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１６．１２ｇ（５０．００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム６．００ｇ（１５０．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１６０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）の混合物を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温６０℃にてさらに２０．０時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、水（１００ｍＬ）を加え、抽出を行った。水相をトルエン（７０ｍＬ）にて再抽出し、トルエン相を合わせた。このトルエン溶液をシュウ酸水溶液（５．６ｗｔ％、１５０ｍＬ）にて洗浄した。このとき、目的生成物とその異性体である２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランとのＨＰＬＣによる面積比は１００：０．８であった。トルエン溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として２６．７８ｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシラン（反応収率７３．０％）が主成分であることが確認された。
【０１０１】
（実施例８）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート１１．４６ｇ（４１．２０ｍｍｏｌ）、トリアゾール４．２７ｇ（６１．８０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド６．６４ｇ（２０．６０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム２．４７ｇ（６１．８０ｍｍｏｌ）、トルエン（７０ｍＬ）、水（１７ｍＬ）の混合物を外温２３℃にて１５分間攪拌したのち、外温６０℃にてさらに８時間の攪拌をおこなった。続いて反応溶液を室温まで冷却したのち、水（５５ｍＬ）を加え、抽出を行った。水相をトルエン（１０ｍＬ）にて再抽出し、トルエン相を合わせた。このトルエン溶液をシュウ酸水溶液（５．０ｗｔ％、１４０ｍＬ）にて洗浄した。このとき、目的生成物とその異性体である２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランとのＨＰＬＣによる面積比は１００：０．６１であった。トルエン溶液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体として１３．９８ｇを得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシラン（反応収率７２．２％）が主成分であることが確認された。
【０１０２】
（比較例１）
水素化ナトリウム（６０ｗｔ％含量品）３４４．８ｍｇ（８．６２ｍｍｏｌ）、トリアゾール５９５．７ｍｇ（８．６２ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を外温２３℃にて室温にて１時間攪拌した。続いて、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネート２．００ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を同温にて滴下したのち、外温８０℃にてさらに６時間の攪拌をおこない、水（２０ｍＬ）を加え、反応を停止させた。このとき目的生成物とその異性体である２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランとのＨＰＬＣによる面積比は１００：９．１であった。反応溶液をトルエン（２０ｍＬ）にて１回抽出を行ったのち、有機層を水（１０ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体を得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランが反応収率６０．１％で得られた。
【０１０３】
（比較例２）
（比較例１）と同様の方法で、反応を行い、反応を停止させた後、反応溶液をトルエン（２０ｍＬ）にて２回の抽出をおこなったのち、有機層を水（１０ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、黄色固体を得た。ＨＰＬＣで標品と比較分析した結果、目的とする（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシランが反応収率７０．７％で得られた。