(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
0004811978.tif 000184
で表される化合物またはその製薬上受容可能な塩、
ここで、
Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ３はＨであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、または、メチルであり；
Ｒ７は、以下から選択され
0004811978.tif 000185
；そして、ＪおよびＫはＣである。
【請求項２】
Ｒ５はＨであり、Ｒ６はフルオロであり、Ｒ８はメチルであり、および
Ｒ７は、
0004811978.tif 000186
である
請求項１に記載の化合物またはその製薬上受容可能な塩。
【請求項３】
以下から選択される化合物。
３−アミノ−７−[(Ｒ)−３−((Ｓ)−１−アミノエチル) ピロリジン−１−イル]−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン。
【請求項４】
担体、希釈剤、または賦形剤と混合された、請求項１に記載の化合物を含有する細菌感染を処置するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、強力なインビトロおよびインビボ抗菌活性を有する3-アミノキナゾリン-2,4-ジオンに関する。さらに、本発明は、DNAジャイレースの野生型およびキノロン耐性変異体の両方を阻害する方法に関する。本発明はさらに、抗生剤耐性を有しかつ細菌感染の治療を必要とする患者を治療する方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
抗菌剤耐性耐性は、大惨事をもたらす可能性を有する世界的な問題である。微生物対策委員会の米国協会は最近、耐性問題を規定し、そして既存の治療選択に対する代替を提供する新規な構造または機構を有する新しい抗菌剤を求める報告書を発行した(Southern Med. J, 1995 ; 88 : 797)。
【０００３】
キノロンは、世界中で広く使用される抗菌剤の種類である。キノロンは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の強力な阻害剤であり、そして経口または静脈内で投与され得る。キノロンは、たとえこれが副作用を有するものでも、慣例的に使用され(J Antimicrob. Chemother., 1994 ; 33 : 685)、そして有意な耐性がしばしば注目されている(Gootz, Medicinal Research, 1996 ; Rev. 16 : 433)。最も広く使用されているキノロンの１つは、以下の化学的構造を有するシプロフロキサシンである。
【０００４】
【化１０】
0004811978.tif 000002
【０００５】
キノロンは、ここで最近の30年以上の間に調製された数千個のアナログにより規定された顕著な構造活性相関（SAR）を有する(S. Mitsuhashi, 編. Progress in Drug Research, 1992 ; 38 : 11-147)。このキノロンSARにおいて（置換されたキノロンを示した以下の式に言及される）、C3-カルボキシル基およびC4-カルボキシル基と合体したN1基は、活性に必須であり、そしてC2における任意の置換基は、活性を減ずることが十分に立証されている(J Antimicrob. Chemother, 1994 ; 33 : 685およびGootz, 前出, 1996)。また、R6は理想的にはフッ素であり、そしてR7は、窒素を含む複素環であることもまた十分に立証されている。R1は、理想的には小アルキル、シクロアルキル、またはフェニル基である。
【０００６】
【化１１】
0004811978.tif 000003
【０００７】
キノロンは、DNAジャイレースおよびトポイソメラーゼIVの阻害により細菌増殖を阻害する(Gootz, 前出, 1996)。ジャイレース相互作用は、N1／C4-カルボニル／C3-カルボキシル関係に依存するようである。
【０００８】
新規のキノロン模倣物を設計する試みにおいては、N1／C4-カルボニル／C3-カルボキシル関係に注目している。特定の三環イソチアゾールアナログは、全ての平面の関係を保持し、かつキノロンC3-カルボキシル基と同じく酸性のイソチアゾール環のNHを有するように設計された(Chu, Drugs Exptl. Clin. Res., 1990 ; 16 : 215)。
【０００９】
【化１２】
0004811978.tif 000004
【００１０】
優れた抗細菌活性を維持する一方、これらの化合物はまた、抗腫瘍および哺乳動物トポイソメラーゼ活性を示す（Drugs of the Future, 1992 ; 17 : 1101)。これらの活性は、抗菌剤において所望されない。
【００１１】
いくつかの刊行物(米国特許第5, 283, 248号 ; J. Med. Chem., 1992 ; 35 : 1358 ; Ahtimicob. Agents Chemother., 1995 ; 39 : 163)は、抗菌活性およびDNAジャイレース阻害活性を有する三環化合物（以下の構造のような）を開示している。
【００１２】
【化１３】
0004811978.tif 000005
【００１３】
このような化合物に関して、C4-カルボニルとN1はスキュー(skew)の関係にある。この型の化合物は、キノロン耐性である細菌に対しては効かない。
【００１４】
以下の構造の他の三環アナログは、キノロン模倣物として開示される(JP 4, 091, 090 3/92 ; Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, Abstract 1494).
【００１５】
【化１４】
0004811978.tif 000006
【００１６】
理想的なキノロンN1-C4-カルボニル関係が維持されるが、置換が所望されないC2領域は、縮合環系の一部である。これらの化合物は、キノロン耐性細菌に対して活性がない。
【００１７】
WO 96/04288は、以下の式
【化１５】
0004811978.tif 000007
の一連のベンゾ複素環を記載し、ここでX、YおよびZは、水素結合受容体および供与体基である。表される化合物の中に、N-ヒドロキシ-キナゾリン-2,4-ジオンがあり、ここでR1-R4は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、種々のアルキル、エステル、およびアミドを示し得る。全ての場合、N1における置換基は水素である。置換基R1-R4は、窒素を含む複素環ではない。抗菌活性は、これらの化合物に対しては明らかにされていない。
【００１８】
米国特許第5, 155, 110号は、以下の式
【化１６】
0004811978.tif 000008
のN1-アリール-N-ヒドロキシ-キナゾリン-2, 4-ジオンを記載し、ここでRは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、および置換されたアミノである。アミノ複素環は、R中には含まれず、そして抗菌活性はこのような化合物については報告されていない。
【００１９】
AMPA、NMDA、およびキナーゼレセプターアンタゴニストのような国際公開番号WO 95/19346において教示される化合物は、以下の式
【化１７】
0004811978.tif 000009
を有し、ここで、R置換基は、アルキルまたはフェニルとして規定され、そしてR1およびR2は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロゲン、NO2、（未）置換NH2、CNなどとして規定される。この場合も、抗菌活性はこれらの化合物について明らかにされていない。
【００２０】
Kornetおよび共同研究者(Kornet M. J. et al., J : Heterocyl. Chem., 1984 ; 21 : 1533-1535)は、以下の式
【化１８】
0004811978.tif 000010
を有する痙攣を防ぐ化合物を開示し、ここでRは、H、MeまたはClとして規定され；R1およびR2はHまたはMeとして；そしてR3は、Meまたはt-ブチルとして規定される。あるいは、R2およびR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルなどのような複素環式環を形成し得る。これらの化合物が抗菌活性を有することは報告されていない。
【００２１】
多数の刊行物が、利尿および鎮痛活性を有し、かつ以下のような一般構造を有する化合物を教示する(ES 80/489675, JP 80/33323, BE 80/199792, FR 78/33438, JP 70/97932 ; Baronnet R., Callendret R., Blanchard L., Foussard-Blanpin O., Bretaudeau J., Eur. J. Med.-Chim. Ther., 1983 ; 18 : 241-247)。
【００２２】
【化１９】
0004811978.tif 000011
【００２３】
これらは、NR1R2が複素環を形成し得るか、またはR1およびR2が独立してHまたは小アルキルを示し得る化合物である。R3およびR4は、H、ハロゲン、スルホンアミド、アルキルまたはアルコキシを示し得る。抗菌活性はこれらの化合物について報告されていない。
【００２４】
国際公開番号WO 99/21840は、抗菌剤として3-ヒドロキシ-キナゾリン-2, 4-ジオンを記載する。
【化２０】
0004811978.tif 000012
【００２５】
この型の化合物は、キノロンの3位の環外カルボン酸が、2位のオキソおよびN-3-位置のヒドロキシにより置換される。この型の化合物は、全ての平面関係を維持し、かつキノロンCO2Hにおけるように、N-OHを酸性のままにさせるよう設計される(Chu, Drugs Exptl. Clin. Res., 1990 ; 16 : 215)。これらの化合物は、DNAジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害し、そしてインビトロで抗細菌活性を示す。しかし、このような化合物は、キノロン耐性細菌に対して有効ではない。
【００２６】
この必要性により、キノロンの有効性を有するが、キノロン耐性細菌株に対しても活性である、新しい抗菌剤を見つけ続けている。本発明は、このような化合物を提供し、これは、3-アミノキナゾリン-2,4-ジオンとして特徴付けられる。本発明の目的は、これらの新規な化合物およびこれらの化合物を投与することにより哺乳動物における細菌感染を治療する方法を提供することである。
【００２７】
【発明の要旨】
本発明は、抗菌剤活性を有する3-アミノキナゾリン-2,4-ジオンを提供する。この化合物は、DNAジャイレースを阻害するが、シプロフロキサシンのような薬剤にもはや感受性でないキノロン変異体と交差耐性でない。
【００２８】
本発明は、式I
【化２１】
0004811978.tif 000013
で表される化合物またはその製薬上受容可能な塩。
【００２９】
ここで：
R1およびR3は独立して、H、C1-C12アルキルおよび置換されたアルキル、C2-C12アルケニルおよび置換されたアルケニル、C2-C12アルキニルおよび置換されたアルキニル、C3-C12シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキル、アリールおよび置換されたアリール、複素環および置換された複素環、またはヘテロアリールおよび置換されたへテロアリールであり；
R5、R6およびR8は独立して、H、(O)nC1-C12アルキルおよび置換されたアルキル、(O)nC2-C12アルケニルおよび置換されたアルケニル、(O)nC2-C12アルキニルおよび置換されたアルキニル、ハロ、NO2、CN、NR'R''であり（ここでnは、0または1である）；
R'およびR''は独立して、H、C1-C12アルキルおよび置換されたアルキル、C2-C12アルケニルおよび置換されたアルケニル、C2-C12アルキニルおよび置換されたアルキニル、CO-C1-C12アルキルおよび置換されたアルキル、またはR'およびR''はそれらが結合している窒素と一緒になって、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3-から7-員環を形成し、この環は未置換であるかまたは4個までの置換基と置換されるものであり；
R1およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する環式環を形成し、そして場合によりR'およびR''で置換されていてもよく；
R7は、水素、C1-C12アルキルおよび置換されたアルキル、C2-C12アルケニルおよび置換されたアルケニル、C2-C12アルキニルおよび置換されたアルキニル、ハロ、NO2、CN、NR'R''、COOR'、アリール、縮合アリール、複素環、縮合複素環、二環式複素環、またはスピロ複素環であり(ここで全ての環基が置換され得る）；
JおよびKは独立してCまたはNであり、但しJまたはKがNである場合、R6またはR8はその位置に存在しない。
【００３０】
R7は本明細書中で3-アミノキナゾリン-2,4-ジオン核の「側鎖」といわれる。このR7側鎖は、キノロン環の7位において適切な置換基であるとしてキノロン技術において公知のいずれかの基であり得る。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、式II
【化２２】
0004811978.tif 000014
を有し、ここでR1、R3、R6、R7、およびR8は、上記のように規定されるとおりである。
【００３２】
さらに好ましい化合物は、式III
【化２３】
0004811978.tif 000015
を有し、ここでR3、R6、R7、およびR'は、上記で規定されるとおりである。
【００３３】
化合物の別の好ましい群は、式IV
【化２４】
0004811978.tif 000016
を有し、ここでR1、R3、R6、およびR7は、上記のように規定されるとおりである。
【００３４】
本発明の最も好ましい化合物は、式V
【化２５】
0004811978.tif 000017
を有し、ここでR1、R3、R6、R8、R'およびR''は上記のように規定されるとおりである。特に好ましい実施態様は、式Vの化合物であり、ここでR'およびR'' は、これらが結合している窒素と一緒になって環を完成し、この環は場合によりアルキルおよび置換されたアルキル、ならびにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアリールアミノのような基により置換される。
【００３５】
化合物のさらに好ましい群は、式VI
【化２６】
0004811978.tif 000018
を有し、ここでR1、R3、R6、R'およびR''は、上記のように規定されるとおりである。
【００３６】
本発明化合物のさらに別の好ましい群は、式VII
【化２７】
0004811978.tif 000019
で表される群であり、ここでR1、R3、R7、およびR8は、上記のように規定されるとおりである。
【００３７】
本発明により提供される特に好ましい化合物は以下の化合物である：
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-ピペラジン-1-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(アミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(6-アミノ-3-アザ-ビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-3-N-メチルアミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピルアミノ-6, 8-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピルアミノ-5, 8-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-5, 6, 8-トリフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-3, 5-ジアミノ-6, 8-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノエチルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-7-アミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-(1-アミノ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００３８】
3-アミノ-7-(ピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1-イソプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリン-1-イル)-1-sec-ブチル-8-クロロ-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-アミノピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-アミノピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロブチルアミノ-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-8-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-6-クロロ-1-シクロプロピル-8-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピルメチル-8-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-(1-アミノ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピルメチル-8-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-1-エチル-8-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-エチル-6-フルオロ-7-[(R)-3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-8-フルオロ-6-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-8-エトキシ-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００３９】
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-8-カルボニトリル ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(3-[1, 2, 3-トリアゾール]-1-イル-ピロリジン-1-イル)-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-((R)-1-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-((S)-1-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-((R)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-((S)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
5-アミノ-9-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-8-フルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1-オキサ-3a, 5-ジアザフェナレン-4, 6-ジオン ;
5-アミノ-9-[(R)-3-((S)-1-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-8-フルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1-オキサ-3 a, 5-ジアザフェナレン-4, 6-ジオン ;
2-アミノ-8-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-9-フルオロ-5-メチル-6, 7-ジヒドロ-5H-ピリド [3, 2, 1-ij] キナゾリン-1, 3-ジオン, ;
2-アミノ-8-[(R)-3-((S)-1-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-9-フルオロ-5-メチル-6, 7-ジヒドロ-5H-ピリド [3, 2, 1-ij] キナゾリン-1, 3-ジオン ;
3-アミノ-7-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(6-アミノ-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン, ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン, ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(オクタヒドロピロロ [3, 4-c] ピリジン-2-イル)-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(オクタヒドロピロロ [3, 4-b] ピリジン-2-イル)-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-(1-アミノ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
【００４０】
トランス-3-アミノ-7-(3-アミノメチル-4-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[(R)-3-((R)-1-メチルアミノ-エチル) ピロリジン-1-イル]-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-[(R)-3-((S)-1-メチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[7-(1-アミノエチル)-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン ;
1-(3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピペリジン-3-カルボン酸アミド ;
3-アミノ-[7-トランス-3-アミノメチル-4-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-[(2, 2, 2-トリフルオロ-エチルアミノ) メチル] ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(5-メチルヘキサヒドロピロロ [3, 4-c] ピロール-2-イル)-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-7-(2, 7-ジアザスピロ [4. 4] ノナ-2-イル)-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-ベンジルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1-イル)-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[トランス-3-アミノ-4-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[(R)-3-(S)-1-メチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４１】
3-アミノ-7-(トランス-3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[トランス-3-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
N-[1-(3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イルメチル] メタンスルホンアミド ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(イソプロピルアミノ-メチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピロリジン-1-イル)-6, 8-ジクロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
N-[1-(3-アミノ-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イルメチル] メタンスルホンアミド ;
3-アミノ-7-[(R)-3-(S)-(1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-(1-アミノ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-(S)-(1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-メトキシメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-フルオロメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(トランス-3-アミノメチル-4-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４２】
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル) ピペリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(アミノエチル) ピペリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノ-3-フェニルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-フェニルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(7-アミノメチル-5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-5-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(7-アミノメチル-5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-5-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノ-4-メトキシピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノ-4-メトキシピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3 (-((S)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-エチル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４３】
1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート ;
1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート ;
3-アミノ-7-(1-アミノメチル-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(1-アミノメチル-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-((R)-1-アミノエチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(S)-3-((R)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(オクタヒドロピロロ [3, 4-b] ピリジン-6-イル)-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(トランス-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(トランス-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(トランス-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(トランス-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルモルホリン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノ-3-フェニルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４４】
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-ピロリジン-1 イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-[(R)-3-((S)-1メチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-7-[3-(1-エチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-7-[(R)-3-((S)-1-エチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(6-アミノ-1-メチル-3-アザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルアゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
シス-3-アミノ-7-(3-アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
トランス-3-アミノ-7-(3-アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(1-アミノ-5-アザスピロ[2. 4] ヘプタ-5-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノエチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(6-アミノ-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４５】
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(イソプロピルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-[(4aS, 7aS)-オクタヒドロピロロ [3, 4-b] ピリジン-6-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノ-4-フルオロメチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-[(R)-3-((S)-1メチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-(R)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-(-1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-(-1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４６】
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-(-1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-(R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-(S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４７】
3-アミノ-7-[(R)-3-(R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４８】
3-アミノ-7-[(R)-4-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００４９】
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
[(R)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
【００５０】
[(R)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル]エチル]尿素;
[(S)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(S)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(R)-2-アミノ-2-[(3R,4S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(R)-2-アミノ-2-[(3R, 4S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(S)-2-アミノ-2-[(3R, 4R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(S)-2-アミノ-2-[(3R, 4R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
【００５１】
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-(R)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-(-1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-(-1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-(-1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-(-1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００５２】
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-(R)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-(S)-1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-(R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００５３】
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((S)-1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００５４】
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-4-((R)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((S)-1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4S)-3-((S)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００５５】
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R, 4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロプロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[(3R,4R)-3-((R)-1-アミノ-3-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
[(R)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(R)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(S)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(S)-2-アミノ-2-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(R)-2-アミノ-2-[(3R, 4S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(R)-2-アミノ-2-[(3R, 4S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
【００５６】
[(S)-2-アミノ-2-[(3R,4R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[(S)-2-アミノ-2-[(3R,4R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
[2-アミノ-2-[(1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル]尿素 ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
【００５７】
3-アミノ-7-[3-(１-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル)-4, 4-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [4, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [4, 3-d] ピリミジン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
【００５８】
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノ-2-メトキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド[3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
【００５９】
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[4-(1-アミノ-2-フェノキシエチル)-3, 3-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-エトキシエチル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン;
3-アミノ-7-[3-( 1-アミノ-2-エトキシエチル)-4, 4-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-( 1-アミノ-2-エトキシエチル)-4, 4-ジメチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
【００６０】
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[3-(1-アミノ-2-メトキシプロピル)-4-フルオロピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-メチル-1H-ピリド [3, 2-d] ピリミジン-2, 4-ジオン ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
【００６１】
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル)-4, 4ジメチルピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
[2-アミノ-2-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロピリド [3, 2-d] ピリミジン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル尿素 ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルフェニル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルフェニル)-8-メチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルフェニル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルフェニル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルフェニル)-8-メチル-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-アミノメチルフェニル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(2-アミノメチルチアゾール-4-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(2-アミノメチルチアゾール-4-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(2-アミノメチルチアゾール-4-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(2-アミノメチルチアゾール-4-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(2-アミノメチルチアゾール-4-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(2-アミノメチルチアゾール-4-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[2-(1-アミノエチル) チアゾール-4-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[2-(1-アミノエチル) チアゾール-4-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００６２】
3-アミノ-7-[2-(1-アミノエチル)チアゾール-4-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[2-(1-アミノエチル)チアゾール-4-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[2-(1-アミノエチル)チアゾール-4-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-[2-(1-アミノエチル) チアゾール-4-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(5-アミノメチルチオフェン-3-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(5-アミノメチルチオフェン-3-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(5-アミノメチルチオフェン-3-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(5-アミノメチルチオフェン-3-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(5-アミノメチルチオフェン-3-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(5-アミノメチルチオフェン-3-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-アミノメチル-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-クロロ1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-アミノメチル-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-アミノメチル-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-アミノメチル-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-アミノメチル-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン;
3-アミノ-7-(4-アミノメチル-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
【００６３】
3-アミノ-7-(4-(1-アミノエチル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノエチル)-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノ-1-メチルエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノ-1-メチルエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノ-1-メチルエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノ-1-メチルエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノ-1-メチルエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メチル-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(4-(1-アミノ-1-メチルエチル)-3, 3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メトキシ-1-シクロプロピル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-(1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5, 8-ジメチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-(1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-5, 8-ジメチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-(1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3-アミノ-7-(3-(1-アミノエチル)ピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-8-メトキシ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ;
3, 8-ジアミノ-7-[3-(1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン ; および
3, 8-ジアミノ-7-[3-(1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン。
【００６４】
本発明のさらなる実施態様は、賦形剤、担体、または希釈剤と共に式Iで表される化合物を含有する薬学的組成物である。好ましい組成物は、賦形剤、担体、または希釈剤と共に混合される式II、III、IV、V、VI、またはVIIで表される化合物を有する。
本発明のなお別の実施態様は、式Iで表される化合物を抗菌的に有効な量で投与することからなる哺乳動物における細菌感染を処置する方法である。好ましい方法は、式II、III、IV、V、VI、またはVIIで表される化合物を投与することを包含する。
【００６５】
別の実施態様は、式I-VIIで表される化合物を抗菌的に有効な量で表面に適用することからなる表面上の細菌増殖を予防または排除する方法である。
特許を含む本明細書中に引用される全ての参考文献は、参考として本明細書中に援用される。
本明細書中で使用される用語および添付の特許請求の範囲は、以下の意味を有する。「ハロ」の用語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００６６】
「アルキル」の用語は、1〜12個の炭素原子を有する直鎖上または分枝鎖炭化水素を意味し、そして例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、2-イソプロピルヘプチル、3-n-ブチルオクチル、n-ノニル、n-デシル、ウンデシル、およびドデシルを含む。
好ましいアルキル基は、Cl-C6アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ネオペンチル、および1-メチルペンチル）である。
【００６７】
「C2-C12アルケニル」の用語は、1〜3個の二重結合を有する直鎖状または分枝状炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エテニル、2-プロペン-1-イル、1, 3-ブタジエン-1-イル、3-ヘキセン-1-イル、5-オクテン-2-イル、2-イソプロピル-3, 5-オクタジエン-1-イル、シス-3-ヘキセン-1-イル、およびトランス-2-ヘプテン-1-イルが挙げられる。好ましいアルケニル基は、C2-C6アルケニル（例えば、エテニル、2-プロペン-1-イル、2-ブテン-1-イル、および3-ペンテン-1-イル）を含む。
【００６８】
「C2-C12アルキニル」の用語は、1〜3個の三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例としては、エチニル、プロピニル、3-ブチン-1-イル、4-ヘキシン-1-イル, 5-オクチン-3-イル、4, 6-オクタジイン-1-イル、4-デシン-1-イル、および1, 1-ジメチル-5-デシン-1-イルが挙げられる。好ましいアルキニル基は、C2-C6アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、3-ブチン-1-イル、および5-ヘキシン-1-イル）である。
【００６９】
アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、 ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6アルコキシ、ニトロ、アミノ、Cl-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、カルボキシ、Cl-C6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロ-ジハロおよびトリハロメチル、チオール、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、および アミノスルホニルから選択される1〜3個の基で置換され得る。置換されたアルキル基の例としては、フルオロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシメチル、3-メトキシプロピル、3-カルボキシペンチル、3, 5-ジブロモ-6-アミノカルボニルデシル、および4-エチルスルフィニルオクチルが挙げれる。置換されたアルケニル基の例としては、2-ブロモエテニル、1-アミノ-2-プロペン-1-イル、3-ヒドロキシペンタ-2-エン-1-イル、4-メトキシカルボニル-ヘキサ-2-エン-1-イル、および 2-ニトロ-3-ブロモ-4-ヨード-オクタ-5-エン-1-イルが挙げられる。代表的な置換されたアルキニル基としては、2-ヒドロキシエチニル、3-ジメチルアミノ-ヘキサ-5-イン-1-イル、および2-シアノ-へプタ-3-イン-1-イルが挙げられる。
【００７０】
「シクロアルキル」の用語は、3〜12個の炭素原子を含む炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルピナニル、およびアダマンチル）を意味する。可能な場合、シクロアルキル基は、二重結合（例えば、3-シクロヘキセン-1-イル）を含み得る。シクロアルキル環は、未置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、CN、-NH-CO-R'、-CO-NHR'-、-CO2R',-COR'、アリール、またはヘテロアリールから選択される1〜3個の置換基で置換され得、ここでアルキル、アリール、およびヘテロアリールは本明細書中で規定される。置換されたシクロアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピル、2-ヨードシクロブチル、2, 3-ジメチルシクロペンチル、2, 2-ジメトキシシクロヘキシル、および3-フェニルシクロペンチルが挙げられる。
【００７１】
「複素環式」の用語は、1〜5個がN、O、およびSから選択されるヘテロ原子である、3〜12個の環原子を有する単環式または縮合二環式または多環式環系を意味する。複素環式基は、シクロアルキル基について上記で列挙される置換基の1〜3個により置換され得る。複素環式基の例としては、環状エーテル(オキシラン)、例えば、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および置換された環状エーテルが挙げられ、ここで置換基は、アルキルおよびシクロアルキル基について上記で記載される基である。代表的な置換された環状エーテルとしては、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン(スチレンオキシド)、シス-2-ブテン-オキシド(2, 3-ジメチルオキシラン)、3-クロロテトラヒドロフラン、2, 6-ジメチル-1, 4-ジオキサンなどが挙げられる。窒素を含有する複素環は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールのような基、および3-アミノピロリジン、4-メチルピペラジン-1-イルなどのような置換された基である。代表的な硫黄を含有する複素環としては、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ-1, 3-ジチオール-2イル、およびヘキサヒドロチエピン-4-イルが挙げられる。他の一般的に使用される複素環としては、ジヒドロ-オキサチオール-4-イル、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロ-ジオキサゾリル、テトラヒドロ-オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ-オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含む複素環について、SOまたはSO2基を含有する酸化硫黄複素環もまた含まれる。例としては、テトラヒドロチオフェンのスルホキシドおよびスルホン形態が挙げられる。
【００７２】
「アリール」の用語は、5〜12個の炭素原子を有し、そして未置換かまたはアルキル、アルケニル、およびアルキニルについて上記で列挙される3個までの置換基で置換される、単環式または多環式芳香族環を意味する。アリール基の例としては、フェニル、2, 6-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル、ナフチル、4-チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、2-アセトアミドフルオレン-9-イル、および4'-ブロモビフェニルが挙げられる。
【００７３】
「ヘテロアリール」の用語は、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族環式または多環式環系環を意味する。代表的なヘテロアリール基としては、2-または3-チエニル、2-または3-フラニル、2-または3-ピロリル、2-、4-、または5-イミダゾリル、3-、4-、または5-ピラゾリル、2-、 4-、または5-チアゾリル、3-, 4-、または5-イソチアゾリル、2-、4-、または5-オキサゾリル、3-、4-、または5-イソキサゾリル、3-または5-1, 2, 4-トリアゾリル、4-または5-1, 2, 3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-、または4-ピリジニル、3-、4-、または5-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-, 4-、または5-ピリミジニル、2-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、または7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾキサゾリル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾチアゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、未置換であってもよいしまたはアルキル、アルケニル、およびアルキニルについて上記で記載される置換基から選択される1〜3個の置換基（例えば、シアノチエニルおよびホルミルピロリル）で置換されてもよい。
【００７４】
8〜10個の原子の好ましい芳香族縮合複素環式環としては、限定されないが、2-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、7-、または8-イソキノリニル、2-、3-、4-、5-、6-、または7-インドリル、2-、3-、4-、5-、6-、または 7-ベンゾ[b]チエニル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾオキサゾリル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾイミダゾリル、2-、4-、5-、6-、または7-ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００７５】
本発明の好ましい化合物は、R7が上記のような複素環式基またはヘテロアリール基である式Iを有する。このような複素環式基またはヘテロアリール基は、
0004811978.tif 000020
として一般的に本明細書中に言及される。
【００７６】
R7-置換基として好まれる代表的な複素環、縮合複素環、およびヘテロアリール基のさらなる例は、以下の表Aにおいて列挙される。
【００７７】
【化２８】
0004811978.tif 000021
【００７８】
【化２９】
0004811978.tif 000022
【００７９】
上述の基は、キナゾリン環系におけるR7側鎖として特に好ましい。上記のような複素環およびヘテロアリール基は、キノロン技術において公知であり、そして文献における方法（例えば、J. Med. Chem., 1992 ; 35 : 1764 ; J. Med. Chem., 1996 ; 39 : 3070 ; Synlett., 1996 : 1097 ;およびJ. Med. Chem., 1986 ; 29 : 445）により調製される。ヘテロアリールまたは複素環式基において置換基として示される第一アミンまたは第二アミンのいずれかは、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）で置換され得る。
【００８０】
式Iで表される化合物のいくつかは、薬学的に受容可能な酸および／または塩基付加塩を形成することが可能である。これらの形態の全ては、本発明の範囲内にあり、そして当該分野で認識される方法により調製される。例えば、酸付加塩は、従来の様式において、本発明化合物の遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、塩を生成することにより調製される。式Iで表される化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸（phenyl substituted alkanoic acid）、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸に由来する塩が挙げられる。従って、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロベンゾアート、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アルギネート（arginate）などのようなアミノ酸の塩、ならびにグルコン酸塩およびガラクツロン酸塩も意図される。このような塩の全てが、例えば、Berge S. M.ら,“Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science, 1977 ; 66 : 1-19により記載されるように、容易に調製される。
【００８１】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、式Iで表される化合物がカルボキシのような酸性基を有する場合、金属またはアミン（例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属または有機アミン）を用いて形成される。酸性の本発明化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の様式で塩を生成することにより調製される。代表的な塩基としては、水酸化ナトリウム、酸化カルシウム、ジエチルアミン、およびピリジンが挙げられる。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、N, N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、およびプロカインである(例えば、Berge S. M.,前出, 1977を参照のこと)。
【００８２】
若干数の本発明の化合物は、非溶媒形態ならびに溶媒形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、水和形態を含む溶媒形態は、非溶媒形態と等しく、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。
若干数の本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を保有する。各中心は、RまたはS配置で存在し得る。本発明としては、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにその適切な混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明としては、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（entgegen）(E)、およびツザンメン（zusammen）(Z)異性体、ならびにその混合物の全てが挙げられ得る。
【００８３】
本発明の代表的な化合物の構造は、以下の表１に示される。
【化３０】
0004811978.tif 000023
【００８４】
【化３１】
0004811978.tif 000024
【００８５】
【化３２】
0004811978.tif 000025
【００８６】
【化３３】
0004811978.tif 000026
【００８７】
式Iで表される化合物は、有機化学の技術において当業者に周知の標準的な合成方法論を利用して調製され得る。多くの化合物は、所望しない副反応を避けるために保護基を用いて誘導されることを一般的に必要とする反応性の官能基を有する。例えば、アルコール、酸性基、およびアミンのような官能基が一般的に保護されるが、反応は、分子中の異なる部位において実行され、次いで所望の化学変換後、保護基が引き続き除去される。このような保護基の使用は、例えば、T. W. Green およびP. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, New York City : John Wiley & Sons, 1991において記載されるように、有機化学合成においては標準的である。従って、例えば、以下のような保護基が、適切なアミノ、ヒドロキシル、および関連する反応性の他の基を保護するために利用され得る：カルボキシルアシル基（例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β-トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)、β-ヨードエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル）；トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル(TBDMS)）；およびトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、o-ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエンスルホニルのような基そしてベンジルは全て利用され得る。保護基は、目的の合成反応の完了後、当業者に公知の手順により除去され得る。例えば、BOC基はアシドリシスにより、トリチル基はアシドリシスまたは水素化分解により、TBDMSはフッ化物イオンを用いた処理により、そしてTCECは亜鉛を用いる処理により除去され得る。
【００８８】
式Iを有する本発明の化合物の代表的な調製の例示が、スキーム1-22において示される。式IにおけるR7により規定される代表的な複素環式および芳香族側鎖は、スキームA1-A8において記載されるように調製される。本発明の3-アミノキナゾリン-2, 4-ジオンの全ては、適切に置換された安息香酸出発物質から調製され得る。保護基（「Pro」としてスキームにおいて言及される）は、このスキームの多くの全体で適当な場合に使用され得る。特定のスキームにおいて詳細に示されるが、保護基の適切な使用および選択は当業者に周知であり、そして以下に示される特定の例示に限定されない。また、このような保護基は、化学的に反応性の部位を保護するだけでなく、溶解度を高めるかまたはそうでなければ基本的な本発明の化合物の物理的特性を変化させることに機能することもまた理解されるべきである。酸化および還元のような多数の一般的反応は、詳細にはこのスキームで示されないが、当業者に周知な標準的な方法により実施され得る。一般に、以下のスキームで使用される出発物質は、商業的供給源から得られるか、または標準的方法により容易に調製される。引用される、公開された論文、特許、本など全ては、参考として本明細書中に援用される。
【００８９】
スキーム1において示されるように、ジフルオロ置換安息香酸は、シュウ酸クロライドまたは等価のアシル化試薬（例えば、酸無水物）と反応させ、そして酸ハロゲン化物または無水物がアルコール(ZOH)と反応し、それぞれのエステルを与える（Zは、メチル、エチル、イソプロピルなどのようなC1-C6アルキルである）。このエステルは、アミン（例えば、複素環式アミン）と反応し、所望の4-複素環式フェニル誘導体を生成する。あるいは、炭素環およびアリールがまた、Suzuki A., Pure Appl. Chem., 1994 ; 66(2) : 213-222およびStille J. K., Angew. Chem. 1986 ; 98(6) : 504-519により記載されるように、4位にBr、I、またはトリフラートを含む出発物質と、スズまたはボロネート炭素環（bornate carbocycle）およびアリールのパラジウム触媒カップリングを用いて、この4位に導入され得る。
【００９０】
第一アミンR1NH2との2-フルオロ安息香酸類の反応により、対応する2-アミノ安息香酸エステルを与える。エステル基は、塩酸のような酸または水酸化ナトリウムのような塩基との反応により容易に加水分解され、対応する多置換2-アミノ安息香酸を得る。次いで、この酸を適切に保護されたヒドラジンにカップリングさせて対応するアミドを与え、次にこれを環化して例えばホスゲンを用いた処理によりキナゾリン-2,4-ジオンを生成する。この時点で、保護基を除去して式Iで表される遊離アミンAを与えることができ、これは本発明の最終生成物を表し得、そしてさらに所望の場合、例えばR3Clを用いたアルキル化により誘導体化され得る。
【００９１】
あるいは、キナゾリン-2,4-ジオンはまた、NaH、KH、およびリチウムジイソプロピルアミンのような塩基を用いて、低温でメタレーションされ、次いでアルキル化かまたはアシル化されて対応するN-保護-モノ-置換(R3)アミンを提供し得る。このN-保護-モノ-置換(R3)アミンの保護基（Pro）が、従来の方法（例えば、水素化、酸もしくは塩基を用いた処理、または金属触媒反応）により本発明化合物Cを与える。
【００９２】
R5がFのような脱離基である場合、これが活性化され、YがNまたはOでありそしてPro'がトリメチルシリルのような保護基である求核原子HY-Pro'に置換される。他の塩素、臭素、またはスルホニルのような他のR5基もまた、望ましい脱離基である。置換は一般的に、エタノール、DMSO、DMF、THFのような溶媒で、かつ約0℃から120℃の温度で実施される。
【００９３】
保護基(Pro)は、水素化、酸または塩基処理、金属触媒、またはそのような他の標準的方法により選択的に除去され得る。Proがベンジルの場合、ベンジルは、Pd／Cおよび水素を用いて除去され得る。カルバミン酸ｔ-ブチル基は、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはジエチルエーテル中のアルコール性HC1、TFA、またはTFAにより除去され得る。アルコール性カルバミン酸は、PhSiH3およびPd触媒により除去され得る。アルコール、THF、アルコール／THF、アルコール／THF／DMF、ジエチルエーテルなどのような溶媒は、このような保護基切断反応において一般的に使用される。
【００９４】
【化３４】
0004811978.tif 000027
【００９５】
【化３５】
0004811978.tif 000028
【００９６】
スキーム2において、オルト-アミノ安息香酸が、出発物質として利用され、そしてアミノ基上でアルキル化される。例えば、R1がシクロプロピルである場合、アルキル化は、Gillaspyの方法(Tetrahedon Letters, 1995 : 7399)に従って実施され、シクロプロピルアミンを提供する。R1がフェニルまたは置換されたフェニルである場合、それぞれのアミンは、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはLi-ヘキサメチルジシラジド（disilazide）、および適切なアリールアミン(R1NH2)のような塩基を使用して、オルトフルオロ安息香酸から調製される。R1が任意のアルキル基（例えば、t-ブチルまたはイソプロピル）である場合、R1は、酢酸カリウム、トリエチルアミン、またはピリジンのような塩基の存在下で、アミンおよびオルトハロ安息香酸を、銅、青銅（bronze）、または酢酸銅(II)のようなCu触媒と反応させることにより導入され得る。
【００９７】
次いで、得られたR1-置換アミノ安息香酸は、適切に保護されたヒドラジンにカップリングされ、文献に記載されるような方法を用いて対応するベンズアミドを提供する。対応するアミドは、R7がフルオロのような脱離基である場合、種々の複素環式アミン（例えば、ピペリジンまたはピロリジン）とさらに反応し、所望の4-複素環式ベンズアミド誘導体を形成し得る。あるいは、炭素環およびアリール（例えば、シクロブチルまたはフェニル）もまた、出発物質が4位にBr、I、またはトリフラートを含む場合、スズまたはボロネート炭素環およびアリールのパラジウム触媒カップリングを使用してこの4位に導入され得る。
【００９８】
次いで、この4-置換ベンズアミド誘導体が環化され、トリエチルアミンまたはNaHC03のような塩基の存在下で、ジエチルエーテルのようなエーテル溶媒、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素、またはトルエンのような芳香族炭化水素中で、カルボニルジイミダゾール（CDI）、ホスゲン、トリホスゲンなどとの反応によりキナゾリン-2,4-ジオンを生成する。
【００９９】
あるいは、対応するアミドは最初環化され、次いでR7ハロ基は、炭素環式アミン
0004811978.tif 000029
との反応により置換され、同じ生成物を与える。従来の方法による脱保護は、本発明化合物Aを提供する。
【０１００】
【化３６】
0004811978.tif 000030
【０１０１】
スキーム3は、3-アミノキナゾリン-2,4-ジオンの1位でのアルキル化を例示して、R1がアルキルである本発明化合物を提供する。2-アミノ安息香酸を、ジベンジルヒドラジン(H2N-NBn2)のようなN,N-二保護ヒドラジンと反応させ、対応するN-保護アミドを提供する。次いでこの中間体は、エタノール溶媒中のホスゲンまたはホスゲン／塩基、またはジクロロメタンのような塩素化炭化水素中のトリホスゲンのようなホスゲン等価物と反応し、キナゾリン−2,4−ジオンを与え得る。1-アルキル化-キナゾリン-2，4-ジオンを提供するためのキナゾリン-2,4-ジオンのアルキル化は、Bouzard,前出, 1990により記載されるようなハロゲン化アルキルとの反応により達成される。代表的に、このような反応は、THF、エーテル、DMSO、アルカノール、またはDMF中、および塩基の存在下で実施される。代表的に、ハロゲン化アルキル（XがハロであるR1X）としては、ヨウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化シクロプロピル、n-デシルブロマイドなどが挙げられる。代表的な塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。1-アルキル化-キナゾリン-2,4-ジオンの他の本発明化合物の変換（およびベンジルBnのような保護基の除去）は、スキーム1に従って実施され、例えば、Aのような対応する1-アルキル(Rl =アルキル) 3-アミノ(NH2)化合物を与え得る。
【０１０２】
【化３７】
0004811978.tif 000031
【０１０３】
スキーム1および2において示されるようなキナゾリンの7位に位置する脱離基（例えば、R7=ハロ）の置換は、窒素複素環に限定されない。CH30-、N3-、R'R''NH、R'-NH2、およびR'S-(ここでR'およびR"は、上記で規定される）のような他の求核原子(Nu)もまた、スキーム4で示されるように7位でF、Cl、またはNO2のような脱離基を置換する。この脱離基がトリフラートまたはより高いハロゲンであるある場合、有機スズ試薬または有機ボロネートがパラジウム触媒と共に使用され、炭素求核原子を送達し得る。スキーム4に示される方法論は、Stilleら, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986 ; 25 : 508の方法論に従い、そしてMitchell(Synthesis, 1992 : 803)により例示される。
【０１０４】
【化３８】
0004811978.tif 000032
【０１０５】
スキーム1〜4に示されかつ記載される化学反応の全ては、式Iで表される化合物を作製するのに適用され、ここでJおよびKの両方は炭素であるかまたはJおよびKの1つまたは両方は、Nである。JまたはKのいずれかが窒素である場合、上記の置換反応は、JおよびKが炭素である場合よりずっと容易である。
【０１０６】
式IのJおよび／またはKが窒素である本発明の化合物は、スキーム1、2、3、および4によるかまたはJおよび／またはKの窒素原子に対してオルトおよびパラの脱離基の活性化を利用する経路により調製され得る。このような経路は、所望のようなR7およびR1を組織的に導入する。この方法論はまた、K-R8がC-HまたはC-FでありそしてJ-R6がC-Fである式Iの場合に適用する。このような組織的置換は、スキーム5において例示される。例えば、ピリミジンアミドは、窒素の両側でハロのような脱離基を有する。このような基は、一般的に塩素であるが、フッ素、アルキルチオールおよびメチルスルホキシドのようなスルホキシドもまた、このような化合物に対する望ましい脱離基である。これらの脱離基は、反応性に基づいて連続して置換され得る。スキーム5において、ここでJ = NまたはJ-R6 = CFである場合、4-クロロ(アミノカルボニル基に対してパラ）は、ジエチルアミン、ピロリジン、メチルピペラジンなどのような求核性アミンを使用して好ましく置換され（2−クロロ基に関連して）、対応するアミノ置換アナログを与える。次いでこのアナログをR1NH2と反応させ、第2脱離基（例えば、2-クロロ基）を置換する。次いで、得られた2，6-二置換-ピリジルアミドを、CDI、ホスゲン、または他のホスゲン等価物と反応させ、環化キナゾリン生成物を形成する。3位NHのアミノ化は、例えば、Kloetzer(Sci. Pharm., 1984 ; 52 : 46-50)により記載されるように、アンモニアおよびN-アルキルアミンのような多数のアミノ化試薬との反応により達成され、対応する本発明化合物を生じる。
【０１０７】
【化３９】
0004811978.tif 000033
【０１０８】
三環化合物（すなわち、式IにおけるR1およびR8は、一緒になってこれらが結合している原子とともに環を形成する）は、スキーム6および7に従って調製され得る。スキーム6および7は、構造式BおよびCにおけるR1置換の導入において異なり、ここでR1 = R1'およびR1は、式Iについて上記で規定されるとおりであり、そしてR1'は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールなどである。スキーム6において、オルト-フルオロニトロ化合物（塩素、臭素、およびスルホニルのような他の脱離基もまたフルオロの場所に利用され得る）は、α-求核原子置換エステル（ここでQはメチルまたはメトキシのような求核原子Nuである）により置換される。次いでニトロ基は、例えば、ラニーNi、Pd／Cに対するH2、またはHClもしくは酢酸中の鉄もしくはスズのような酸中の活性金属を使用して還元される。新たに形成されたアミンは、容易にエステルと環化する（チオエステル、アミドなどのような他の酸アナログが使用され得る）。次いで環化された生成物は、水素化還元剤（例えば、LiAlH4など）を用いて還元され、ジヒドロキノリン誘導体を生成し、順にこれは抱水クロラール、次いで酸と反応し、ジオン環を形成する。ジオン環は、例えば、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素を使用して続いて開環され、安息香酸を与える。次いで、3-アミノキナゾリンジオン環は、スキーム2、3、または5に記載される化学反応を用いて調製され、本発明化合物Bを与え、ここでR3'は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールである。
【０１０９】
【化４０】
0004811978.tif 000034
【０１１０】
スキーム7において示される一連の類似した反応において、オルト-フルオロニトロ化合物は、α-求核原子置換ケトンと反応し、そして得られた生成物は同様に還元される。この順に、得られたアニリンは環化イミンを形成し、これはPd／CにおけるH2を用いてさらに還元されるかまたは水酸化ホウ素ナトリウムもしくはシアン化ナトリウムのような化学的水酸化物還元剤によりさらに還元され、ジヒドロキノリンを生じる。このような還元的アミノ化は、当該分野で周知であり、そして代表的にTHF、アルコール、水性アルコール混合物中または水性DMF混合物中で実施される。Cを生成する残りの工程は、スキーム6の工程に従う。C-7置換基が脱離基（例えば、R7=ハロ）である場合、化合物BおよびCは、求核原子（例えば、ピロリジンまたはピペリジン）とさらに反応し、以前のスキームのように式Iで表される化合物を生じる。
【０１１１】
【化４１】
0004811978.tif 000035
【０１１２】
スキーム8において、Cのような標的三環化合物は、少し異なる様式で調製される。この場合、求核原子Q（例えば、ヒドロキシメチル）は、出発アニリンのフェニル環に結合され、そして脱離基L（例えば、ハロ）は、ケトン反応物にα結合する。この求核原子は、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、トリエチルアミンまたは1，8-ジアザビシクロ[5. 4. 0]-ウンデカ-7-エン(DBU)のような塩基、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウムを用いて活性化され、脱離基を置換する。この手順で、得られたアニリンは、環化イミンを形成し、これはPd／CにおけるH2を用いるかまたは水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムのような化学的水素化還元剤によりさらに還元され、ジヒドロキノリンを生じる。このような還元的アミノ化は、当該分野で周知であり、代表的に、THF、アルコール、水性アルコール混合物中または水性DMF混合物中で実施される。ジヒドロキノリン中間体は、抱水クロラール、次いで酸と反応され、ジオン環を形成する。このジオン環は、引き続き塩基（例えば、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素）との反応により開環され、安息香酸を生じる。次いで、3-アミノキナゾリンジオン環は、スキーム2のように安息香酸においてエステルをまず形成し、次いで0℃以下の温度でのクロロスルホニルイソシアネートなどとこの安息香酸の反応後、塩基（例えば、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン）を用いる処置により調製される。次いでアミノ化が、スキーム5に記載されるのと同じ様式において実施され、構造式Cの化合物を提供し得る。R7が、ClまたはFのような脱離基である場合、構造式B（スキーム6において）およびD（スキーム8において）の本発明の化合物は、R7側鎖（例えば、種々の複素環式アミン
0004811978.tif 000036
にカップリングすることにより調製され、所望の誘導体を生成し得る。あるいは、炭素環およびアリールもまた、例えば、R7がBr、Ｉ、またはトリフラートである場合、スズまたはボロネート炭素環およびアリールとのパラジウム触媒カップリングを用いて、R7側鎖として導入され得る。
【０１１３】
【化４２】
0004811978.tif 000037
【０１１４】
スキーム6、7、および8から、R1'およびR3'がキラル中心を形成し、RおよびSのエナンチオマーおよびジアステレオマーを与えることに注目するべきである。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーは、所望の場合、いずれかのステージにおいて、キラルHPLCにより、または他の従来の分割技術により分離され得る。前駆体安息香酸の分割はまた、マンデル酸、酒石酸、または他のキラル、必要に応じて純粋な酸保有分割剤を使用して分別結晶により達成され得る。キラルアミドはまた、カンフォスルホンアミド、ベンジルアミンなどのようなキラルアミンを使用して安息香酸から調製され得る。次いでこのイソマーが分離され、そしてこのキラルアミドが所望のように加水分解され得る。
【０１１５】
スキーム9は、R6およびR8の1つまたは両方がハロゲン化を介するハロである式Iで表される化合物の合成を例示する。このハロゲン化は、R6およびR8の１つまたは両方が水素である2-アミノ安息香酸において実施される。安息香酸中のR6およびR8の両方がHである場合、次いでハロゲン化は、選択的または同時に両方の位置で達成され得る。従って、例えば、R6またはR8における塩素化は、N-クロロスクシンアミド、次亜鉛素酸t-ブチル、塩素ガスなどとの安息香酸の反応により達成される。同様に、R6およびR8における臭素化もまた、Br2、N-ブロモスクシンイミドなどとの安息香酸の反応により達成され得る。このようなハロゲン化は、当該分野で周知である。ハロゲン化は、それぞれモノ-またはジハロ化合物を提供する。ハロゲン化安息香酸は、スキーム1および2において示されるようにさらに反応し、式Iで表されるキナゾリン-2, 4-ジオンを提供し得る。
【０１１６】
【化４３】
0004811978.tif 000038
【０１１７】
スキーム10において、R8がHである化合物は、スキーム9に記載されるようにハロゲン化され、対応する3-ハロ-2-アミノ安息香酸（Y=ハロ）を提供する。次いで、この中間体は亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸t-ブチルとの2-アミノ基の反応によりジアゾ化され得、次いで適当なナトリウム、カリウム、または銅の塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウムなど）の存在下で2-ハロ安息香酸に変換される。次いで、得られた2，3-ジハロ安息香酸（ここでXおよびYの両方は、ハロである）は、銅触媒の存在下でアミンR1NH2との反応により3-ハロ-2-アミノ安息香酸に変換される。3-ハロ-2-アミノ安息香酸は、アミドに変換され、そしてスキーム2に例示されるように、対応する8-ハロ-3-アミノ-キナゾリン-2, 4-ジオンに環化される。
【０１１８】
【化４４】
0004811978.tif 000039
【０１１９】
R6および／またはR8がクロロまたはブロモのようなハロである式Iで表される化合物は、水素圧下の金属触媒を用いた反応により容易に脱ハロゲン化される（スキーム11）。適切な触媒としては、多くの種類の炭素におけるPd、ラニーニッケル、またはこのような脱ハロゲン化をもたらすのに周知の他の試薬が挙げられる。
【０１２０】
【化４５】
0004811978.tif 000040
【０１２１】
R6および／またはR8が水素である式Iで表される化合物は、ハロゲン化されてモノ-またはジハロ化合物を生じる（例えば、R6またはR8 = ClまたはBr)。本発明の化合物は、最初に安息香酸誘導体をハロゲン化し、次いでハロゲン化ベンゾエートを環化することにより好ましく調製される（スキーム12）。R6およびR8の両方がHである場合、次いでハロゲン化が選択的にまたは同時に両方の位置で達成され得る。ハロゲン化は、スキーム10について上記のように実施され得る。次いで、得られた化合物は、スキーム1において記載されるように2-置換-アミノ安息香酸に変換され、これは引き続き環化およびアミノ化される。
【０１２２】
【化４６】
0004811978.tif 000041
【０１２３】
式Iで表される本発明の化合物はまた、スキーム13において示されるように調製され得る。置換された安息香酸は、当業者に周知の多くの方法によりエステル（ここでZは、アルキルまたはベンジルのようなエステル形成基である）に変換され得る。このエステルは、トリメチルシリルイソシアネート、クロロスルファニルイソシアネート、およびクロロカルボニルイソシアネートのようなイソシアネートと反応し、その後トリエチルアミン、ナトリウムt-ブトキシドなどのような塩基を用いた処理で、キナゾリン-2, 4-ジオンを提供する。キナゾリン2, 4-ジオンは、スキーム5に記載されるようなアンモニアのようなアミノ化剤を用いた反応によりアミノ化され、相当する3−アミノキナゾリン-2,4-ジオンを形成し得る。この化合物は、R7がフルオロのような脱離基である場合、種々の複素環式アミンと反応し得る。再度、炭素環およびアリールがまた、R7がBr、I、またはトリフラートである場合、スズまたはボロネート炭素環およびアリールのパラジウム触媒カップリングを用いてR7に導入され得る。通常の手段によるいずれかの保護基（Pro）の除去により、スキーム1に上記されるようにAのような本発明の化合物が提供される。
【０１２４】
【化４７】
0004811978.tif 000042
【０１２５】
シアノ置換基を有する式Iで表される本発明化合物は、スキーム14において示されるように調製さ得る。例えば、R8が水素である安息香酸が、リチウムヘキサメチルジシラザンまたはリチウムジイソプロピルアミンのような強塩基を用いてメタレーションされ得る。次いで、得られたメタレーションされた中間体は、ジメチルホルムアミドまたは等価物でクエンチされ、アルデヒドを提供し得る。このアルデヒドは、アルコキシアミンとの反応によりオキシムに変換され得る（他の求電子物質（例えば、ハロゲン化アルキル、活性化アミド、エステルおよび1,2-ジクロロ-テトラフルオロエタンのようなハロゲン供給源）もまた、スキーム1、2、13、および15に規定されるように使用され得る他の安息香酸誘導体を提供するために使用され得る）。オキシムは、スキーム1、12、および13に規定されるようなキナゾリンジオン環系を形成する（例えば、ホスゲンとの反応）のに必要とされる環化条件化でシアノ基に変換される。脱保護は、R8が-CNである本発明化合物を提供する。
【０１２６】
【化４８】
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【０１２７】
本発明化合物を調製するための他の別法は、スキーム15に例示される。適切に置換された安息香酸は、上記のような多数の方法によりベンズアミドに変換され得る。次いで、ベンズアミドは、ジクロロメタンのような塩素系溶媒または等価物中でシュウ酸クロライドで処理され、イソシアネートを提供し得る。このイソシアネートは、置換された第一アミンと反応し、ベンゾイル置換尿素を生じる。この中間体は環化され、一般的に溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（THF）／ジメチルホルムアミド、18-クラウン-6とのTHF、THF／ジオキサン、THF／グリーム（glyme）、THF／ジグリーム（diglyme）、ジメトキシエタン／トルエンまたは等価物）中で、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウムまたは他の非求核塩基との反応によりキナゾリンジオン環系を形成し得る。次いで、キナゾリンジオンは、Kloetzer(Sci. Phar7u 1984 ; 52 : 46-50)により記載されるように多数のアミノ化試薬との反応によりアミノ化され得る。次いで、得られた3-アミノキナゾリンジオン環系は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルグアニジンなど）の存在下の溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、スルホランまたはその等価物）中の反応により、適切に置換された複素環式アミン（例えば、表Aに上述されるアミン）と容易にカップリングされ得る。次いで、複素環式アミン側鎖と結合する任意の保護基は、当業者に公知の方法により除去され、構造式Aを有する本発明の化合物を提供する。
【０１２８】
【化４９】
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【０１２９】
三環化合物（すなわち、ここでR1およびR8は、これらが結合する原子と一緒になって式Iで表される本発明化合物中に炭素環式環を形成する）は、スキーム16に従って調製され得、ここで十分に先例のある条件下で、キノリン（X = Br、I、またはトリフラート）上のパラジウム媒介一酸化炭素挿入によりエステルを生じる。次いで、キノリン環は、水素化されて標準的な水素化条件によりテトラヒドロキノリンを提供する。スキーム16の残りは、スキーム8のそれに従い、R7（例えば、ハロ）で置換可能な置換基により置換されるGのような本発明化合物を提供する。これらの化合物は、表Aからのアミンのような求核原子とさらに反応し、式Iで表される化合物を生じ得る。
【０１３０】
【化５０】
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【０１３１】
KがNである式Iで表される化合物は、スキーム1、2、3、4、および6において示される経路によるかまたはスキーム17において例示されるような経路により調製され得、これは、スキーム15において示される化学反応にしっかり従う。ピリジル出発物質のカルボキシル基に対してオルトおよびパラの脱離基（例えば、ハロ）は、非常に活性化される。ピリジン窒素に対してオルトの2つの脱離基は、一般的に塩素であるが、フッ素、アルキルチオール、およびメチルスルホキシドのようなスルホキシドもまた、このような化合物に関して望ましい脱離基である。尿素中間体は、7-ハロ-キナゾリンジオンに容易に環化する。3位のアミノ化は、アミン
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との反応により容易に置換される7位(R7 = ハロ)の望ましい脱離基に起因して重要な中間体である本発明の化合物を生じる。
【０１３２】
【化５１】
0004811978.tif 000047
【０１３３】
スキーム18は、R7に臭素を有する安息香酸出発物質の合成を例示する。ジフルオロ置換安息香酸はは、シュウ酸クロライドまたは等価物試薬（酸無水物を含む）との最初の反応によりエステルに変換され、そして酸ハロゲン化物または無水物が、アルカノールと反応してそれぞれエステルを与える(Z=メチル、エチル、イソプロピルなど)。次いでエステルは、4-メトキシベンジルアミンまたは等価物と反応し、所望の4-置換安息香酸誘導体を生成する。この中間体をトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸と、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）または等価物中で反応させ、アニリン誘導体を提供する。あるいは、当業者はまた、遷移金属触媒を使用し得る。次いでこの得られたアニリンは、ジアゾ化に供され、そして臭化銅（I）を用いた処理により臭化物に変換される。次いで、エステルが周知の方法で所望の安息香酸に加水分解され、これは以下のスキーム20で例示されるような出発物質として使用され得る。
【０１３４】
【化５２】
0004811978.tif 000048
【０１３５】
スキーム19において、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸誘導体が、40℃〜100℃の温度でクロロスルホン酸中で 塩素ガスを用いた処理により選択的に塩素処理され得る。
【０１３６】
【化５３】
0004811978.tif 000049
【０１３７】
スキーム20は、R7がアリールである本発明化合物を製造するための出発物質としての4-ブロモ安息香酸の使用を例示する。この4-ブロモ安息香酸は、当該分野で公知の多数の方法によりベンズアミドに変換される。ベンズアミドは、塩素系溶媒（例えば、ジクロロエタン）または等価物中でシュウ酸クロライドと反応し、イソシアネートを提供する。このイソシアネートは、置換された第一アミンと反応し、ベンゾイル置換尿素を生じる。この中間体は環化され、テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド、18-クラウン-6とのテトラヒドロフラン、トルエン／ジオキサン、テトラヒドロフラン／グリーム（glyme）、テトラヒドロフラン／ジグリーム（diglyme）、グリーム／トルエンまたは等価物中で、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウムまたは他の非求核塩基との反応によりキナゾリンジオン環系を形成し得る。次いで、キナゾリンは、スキーム15に記載されるように多数のアミノ化試薬との反応によりアミノ化され得る。次いで、得られた3-アミノキナゾリンジオン環系は、置換されたアリール（例えば、フェニルまたは置換された芳香族複素環（Ar））のスタンナンまたはボロン酸誘導体と容易にカップリングし得る。
【０１３８】
あるいは、3-位アミンが保護基（例えば、カルバミン酸tert-ブチルまたはトリフルオロアセトアミド）により保護され得る。これらの型の保護基は、当該分野で周知である。次いで、3-誘導体化アミノキナゾリンジオン環系は、パラジウム触媒を介して芳香族（Ar）スタンナンまたはボロン酸とカップリングされ得る。
【０１３９】
標準的な手順による脱保護に関して概略を説明された経路の各々は、式Iで表される本発明の化合物を提供し、ここでR7はアリール（例えば、フェニルもしくは置換されたフェニル）、またはヘテロアリール（例えば、ピリジルまたは置換されたピリジル）である。
【０１４０】
【化５４】
0004811978.tif 000050
【０１４１】
R7がヘテロアリール基（例えば、表Aにおける基）である式Iで表される化合物は、スキーム21に例示されるように代替として調製され、ここでR7は、置換されたチアゾールである。スキーム20からの3-保護3-アミノ-7-ブロモキナゾリンジオンは、パラジウム触媒の存在下で1-トリブチル-エトキシビニルスズと反応する。得られた7-置換アダクトは、テトラヒドロフラン／H2O中でn-ブロモスクシンイミドのような臭素化試薬と反応し、キナゾリンジオン7-位置においてa-ブロモケトンを提供する。極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはエタノール）中でかつ約80℃〜120℃の高温における、チオアミド（またはチオ尿素）とこの中間体の反応は、環化をもたらしてチアゾリル基を形成する。公知の方法による脱保護が、式Iで表される本発明化合物を提供するために適用され、ここでR7はヘテロアリールであり、必要に応じてTで置換され、これはH、アルキル、置換されたアルキル、NH2、NH-アルキルおよびN-ジアルキルである。
【０１４２】
【化５５】
0004811978.tif 000051
【０１４３】
あるいは、式Iで表される７-芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、スキーム22で示されるように調製される。4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（スキーム18または19）は最初にエステル化され（Zは、アルキルまたはベンジルである）、そしてそのエステルは、約100℃の高温においてジメチルスルホキシド(DMSO)中で置換された第一アミン(R1NH2)と反応し、アントラニルエステルを提供する。次いで、この得られたアニリンは、例えば、スキーム1において記載されるように、適切に保護されたヒドラジンと反応して対応するアミドを提供する。次いで、得られたアミドアニリンは、ホスゲン、CDIなどとの反応により環化され、キナゾリン-2,4-ジオンを生成する。環化は、代表的に溶媒（例えば、エーテル溶媒、クロロホルムのような塩素化炭化水素、またはトルエンのような芳香族炭化水素）において、そして塩基（例えば、トリエチルアミンまたはNaHC03）の存在下で実施される。次いで、キナゾリン-2，4-ジオン環系がスキーム20で記載されるようにさらに修飾され、式Iで表される所望の7-アリール（Ar）化合物を提供する。
【０１４４】
【化５６】
0004811978.tif 000052
【０１４５】
上述されるように、式IにおけるR7は、3-アミノキナゾリン-2,4-ジオン核の「側鎖」といわれる。R7側鎖は、キノロン抗生物質上で代表的に見出されるものいずれかである。式I化合物を製造するのに必要とされるR7側鎖反応物のほとんどは、商業的供給源から容易に入手される。代表的なR7側鎖は、上記表Aにおいて示される。
【０１４６】
R7側鎖の合成は、例えば、以下のスキームにおいて示されるかまたは文献において見出されるような標準的な合成方法により、達成され得る。当業者は、本発明化合物を調製するために必要とされる出発物質のいずれも製造し得るが、ほとんどが商業的供給源から利用可能である。以下のスキームは、R7側鎖反応物質の合成を例示するために提供される。
【０１４７】
スキームA1は、代表的なピロリジンの合成を例示し、これは式Iで表される本発明化合物に関して好ましい側鎖（R7）である。スキームA1において、適切に活性化されたエノンは、Tsuge ら(Recent advances in azomethine ylid chemistry. In : Advances in Heterocyclic Chemistry[Katritsky A., ed.] San Diego : Academic Press, 231-349)により記載される条件下で[3+2]付加環化を実施し得る。これらの反応を、塩素化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロロホルム、またはジクロロエタンなど）中で、かつトリフルオ酢酸のような触媒酸の存在下で実施し、置換されたピロリジンを提供する（ここでS1、S2、S3、およびS4は、独立してアルキル、置換されたアルキル、アリール、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノである）。次いでこれらの中間体は、当業者に公知の種々の条件下で、ヒドロキシルアミンまたはまたは任意のO-アルキル化またはアリール化ヒドロキシルアミンにより処理され、オキシム化（oximated）置換ピロリジンを提供する。このオキシムは、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランを用いるかまたは選択的触媒水素化によりアミンに還元される。次いで、得られた第一アミンは、Theodora Green(前出)による「Protecting Groups in Organic Synthesis」において記載されるような多数の方法を使用して保護され得る。次いで、このベンジル型ピロリジンは、水素化により脱保護され、そして得られたピロリジンは上記スキームにおいて示されるような式Iで表される7-環状アミノ置換3-アミノキナゾリンジオンの調製に使用され得る。
【０１４８】
【化５７】
0004811978.tif 000053
【０１４９】
スキームA2において、エノエート（enoate）（またはビニロゴスニトリル（vinylogous nitrile））もまた、[3+2]付加環化に使用され、3-および4-置換ピロリジンを提供する。次いで、このエステル（またはニトリル）官能基は、エーテル中、低温（0℃）でアルキルリチウム試薬により直接処理され、S1置換ケトンを提供し得るかまたはこのエステル（Zは、アルキルまたはベンジルである）は、当業者により通常使用される条件下で加水分解され、カルボン酸を提供し得る。次いで、この中間体は溶媒（例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルム）中でシュウ酸クロライドおよび触媒ジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物に変換され得るかまたは活性化アミドに変換され得る(Singh J., Satyamurthi N., Aidhen I., Singh J., Prakt. Chem.[Weinheim, Ger.], 2000 ; 342(4) : 340-347)。酸塩化物は、有機銅試薬を使用してケトンに変化され得(Lipshutz B. H., Sengupta S., Org. React.[N. Y.], 1992 ; 41 : 135-631)そしてWeinrebアミドは、有機グリニャール試薬を使用してWeinreb(Tetrahedron Lett., 1981 ; 22(39) : 3815-3818)により記載される方法に従ってケトンに変換され得る。次いで、得られたケトンはスキームA1において記載されるようなピロリジン（場合によりS2、S3、および S4に置換される）に変換され得る。上述されるように、ピロリジンおよび置換されたピロリジンは、式Iにおいて好ましいR7基である。
【０１５０】
【化５８】
0004811978.tif 000054
【０１５１】
スキームA3において、3-カルボン酸N-ベンジル置換ピロリジン（スキームA2）は、有機合成の技術を実施する当業者に周知の多数の方法によりアミドに変換され得る。次いで、このアミドはエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）中で水素化アルミニウムリチウムを用いて処置され、スキームA1において記載されるように保護され得るアミンを提供し得る。パラジウム触媒を用いた水素化は、適切に置換されたピロリジンを提供する（S2、S3、S4は、独立して、アルキル、低級アルキル、アリールなどである）。
【０１５２】
【化５９】
0004811978.tif 000055
【０１５３】
スキームA4において、3-カルボキシピロリジノン(Culbertson T. P., Domagala J. M., Nichols J. B., Priebe S., Skeean R. W., J : Med. Chem., 1987 ; 30(10) : 1711-1715)は、スキームA3において規定されるのと同様の様式で酸塩化物またはWeinrebアミドに変換され得る。この酸塩化物は、有機銅試薬または有機グリニャール試薬（Weinrebアミドに関して）と反応し、スキーム1で記載されるように操作してS1に種々の置換（アルキル、低級アルキル、置換されたアルキル、アリール）を有する適切に置換されたピリミジンを与えるケトンを提供する。ピロリジン窒素に関して保護基としてのS-メチルベンジル（またはR-メチルベンジル）の使用は、反応順序におけるいずれかの工程でエナンチオマーおよびジアステレオマーの分離を可能にする。
【０１５４】
【化６０】
0004811978.tif 000056
【０１５５】
スキームA5において、カルボキシベンジル保護3-ピロリジノンは、ジメチルスルホキシドまたは任意の極性溶媒中で水素化ナトリウムまたは等価物の存在下でWittig塩と反応し、オレフィンを与える。この得られたオレフィンを、ジクロロメタンまたは他の適切な塩素化炭化水素中で3-クロロペルオキシ安息香酸により酸化させ、エポキシドを提供する。このエポキシドは、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどにおいて水素化アルミニウムと反応させてアミノアルコールを生成する。次いで、第3ヒドロキシル基のメチル化は、Schiff-塩基の形成と、引き続き水素化ナトリウムによるアルコキシド形成およびヨードメタンによる処理により実施され得る。標準条件下でのSchiff-塩基の加水分解は、アミンを遊離させる。メタノール中でのこのアミンのジ-tert-ブチルジカルボネートとの反応、それに引き続くパラジウム触媒を介する水素化により、式Iで表される化合物の合成に使用され得るR7側鎖（S1は、アルキル、低級アルキル、およびアリールである）を提供する。
【０１５６】
【化６１】
0004811978.tif 000057
【０１５７】
スキームA6において、スキームA5に記載されるアミノアルコール中間体は、メタノール中でジ-tert-ブチルジカルボネートと反応し、N-保護中間体を生成すつ。当業者によく知られている他のアミノ保護ストラテジーもまた使用され得る。パラジウム触媒下での水素化は、式Iで表される化合物の合成に使用される置換されたピロリジンR7側鎖を提供する。
【０１５８】
【化６２】
0004811978.tif 000058
【０１５９】
スキームA7において、エポキシド中間体（スキームA5）は、ピリジン中でフッ化水素酸により選択的に開環され、そして得られた2級アルコールは、ジクロロメタンまたは別の塩素化炭化水素およびトリエチルアミン中でメタンスルホニルクロライド、または等価なスルホン化試薬と反応させる。他の適切な塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、コリジン、n-メチルモルホリンなどは挙げられる。次いでこのメシラートがアジ化ナトリウムとの反応により置換され、そしてこのアジドは、水素圧下のメタノール中でラニーニッケルにより還元される。このような変換は、当該分野で周知である。次いで得られたアミンは、スキームA4〜A6に示されるようにメタノール中でジ-tert-ブチルジカルボネートにより処理され、そしてこの生成物は水素化されて上記で示されるR7側鎖を提供する。
【０１６０】
【化６３】
0004811978.tif 000059
【０１６１】
3-置換ピペリジンの合成は、スキームA8に示される。3-ピペリジンカルボン酸のエステル化およびアルキル化は、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）および塩基（例えば、炭酸カリウム（K2C03））または等価物中でベンジルブロミドを用いた処理により同時に達成される。次いで、このエステルは加水分解され、そして得られたカルボン酸は、メチルリチウムの処理により低温（0℃）で、メチルケトンに変換される。次いでこの中間体は、当業者に公知の多数の方法によりオキシムに変換される。このオキシムは、テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムにより還元され、アミンを提供する。このアミンは、ジクロロメタンおよび塩基としてトリエチルアミン中でジ-tert-ブチルジカルボネートと反応する。次いで、スキームA4-A6において示されるように、この生成物は水素化されてR7側鎖を提供する。
【０１６２】
【化６４】
0004811978.tif 000060
【０１６３】
スキームA1〜A8から認識されるように、環系（例えば、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環）における置換基は、RおよびSのエナンチオマーおよびジアステレオマーを与えるキラル中心を形成する。このようなエナンチオマーまたはジアステレオマーは、いずれかの段階でキラルHPLCにより、所望の場合、分離され得る。この中間体のいずれかの分割は、マンデル酸、酒石酸、または他のキラル、必要に応じて純粋な酸保有分割剤を使用して分別結晶により実施され得る。キラルベンジル型アミンは、上記のスキームに関する出発物質の調製において使用され得、そしてキラルアミドはまた、マンデル酸などのようなキラル酸を使用して調製され得る。次いで、イソマーが分離され得、そしてキラルアミンが水素化されるかまたはキラルアミドが加水分解され得る。
【０１６４】
式Iで表される本発明化合物の合成は、以下の詳細な実施例によりさらに例示される。この実施例は、発明の範囲または精神において本発明を記載される特定の手順に限定するとして解釈しない。以下の実施例に利用される出発物質および種々の中間体は、商業的供給源から得られ得るか、または周知の合成方法を使用して市販の有機化合物から容易に調製される。
【０１６５】
実施例1
ベンゾエートの合成
（a) 2, 3, 4, 5-テトラフルオロ安息香酸エチルエステル
【化６５】
0004811978.tif 000061
0℃のジクロロメタン(50 mL)中の2, 3, 4, 5-テトラフルオロ安息香酸(4. 68 g, 24. 1 mmol)の溶液を、シュウ酸クロライド(11. 5 mL, 132 mmol)で、引き続きN, N-ジメチルホルムアミド(4滴)で処理する。この混合物を、5分間0℃で攪拌し、次いで室温で1.5時間攪拌する。この混合物を乾燥するまで濃縮し、そしてその後、ベンゼンから同時蒸発させる。得られた酸塩化物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、0℃に冷却し、そして無水エタノール(15. 0 mL, 256 mmol)を滴下して添加する。得られた溶液を、室温で4.5時間攪拌し、次いで飽和NaHC03中に注入し、そしてクロロホルムで抽出する。合体した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥して濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物(5. 37 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 67-7. 55(m, 1H), 4. 42(q, 2H), 1. 41(t, 3H)。
【０１６６】
(b) 2, 3, 4, 6-テトラフルオロ安息香酸エチルエステル
【化６６】
0004811978.tif 000062
ジクロロメタン(80 mL)中の2, 3, 4, 6-テトラフルオロ安息香酸(4. 8 g, 24. 7 mmol)を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、そしてシュウ酸クロライド(11. 2 mL, 128 mmol)で、引き続き無水N, N-ジメチルホルムアミド(2滴)により処理する。この混合物を室温まで温め、そして2時間攪拌する。この溶液をベンゼンで同時蒸発させて油状物を生成し、この油状物はジクロロメタン(80 mL)中で取り出され、不活性雰囲気下で0℃に冷却され、そして無水エタノール(15 mL, 258 mmol)で処理される。室温で5時間後、溶液を飽和NaHCO3に注入し、そしてクロロホルムで抽出する。この有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物(3. 3 g)を提供する。この物質は、さらなる精製なしで使用される。1H NMR(CDCl3) : δ 6. 93-6. 75(m, 1H), 4. 42(q, 2H), 1. 39(t, 3H)。
【０１６７】
(c) 3-クロロ-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル
【化６７】
0004811978.tif 000063
ジクロロメタン(50 mL)中の3-クロロ-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸(実施例20, 4. 90 g, 23. 3 mmol)の溶液に、シュウ酸クロライド(5. 1 mL, 58. 2 mmol)およびN, N-ジメチルホルムアミド(1滴)を添加する。45分後、この反応混合物を真空下で濃縮する。この得られた残留物を、ジクロロメタン(50 mL)中で溶解し、そしてエタノール(10 mL, 172 mmol)で処理する。30分後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して表題化合物(5. 59 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 76-7. 68(m, 1 H), 4. 40(q, 2 H), 1. 39(t, 3 H)。
【０１６８】
(d) 2, 3, 4, 5, 6-ペンタフルオロ安息香酸ベンジルエステル
【化６８】
0004811978.tif 000064
ジクロロメタン(150 mL)中の2, 3, 4, 5, 6-ペンタフルオロ安息香酸(15. 25 g, 71. 9 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4. 4 g, 36. 0 mmol)およびベンジルアルコール(7. 4 mL, 71. 5 mmol)の溶液を、不活性雰囲気下で0℃に冷却する。1-[3-(ジメチルアミノ) プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(16. 7 g, 87. 1 mmol)を添加し、そしてこの混合物を0℃で2時間攪拌する。この混合物を室温まで温め、24時間攪拌して次いでブラインに注ぐ。この混合物をクロロホルムで抽出し、そして有機層をNaHCO3で洗浄して、濾過しそして真空下で濃縮して白色固体として表題化合物(16. 7 g)を与える。この物質をさらなる精製なしに使用する。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 49-7. 27(m, 5 H), 5. 40(s, 2 H)。
【０１６９】
(e) 2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル
【化６９】
0004811978.tif 000065
ジクロロメタン(100 mL)中の2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸(10. 85 g, 61. 6 mmol)の溶液に、シュウ酸クロライド(13. 5 mL, 154 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を添加する。45分後この反応混合物を、真空下で濃縮する。この得られた残留物を、ジクロロメタン(100 mL)に溶解し、そしてこの溶液にエタノール(18 mL, 310 mmol)を添加する。30分後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥して、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して油状物として表題化合物(12. 23 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 85-7. 73(m, 1 H), 7. 06-6. 94(m, 1 H), 4. 38(q, 2 H), 1. 38(t, 3 H)。
【０１７０】
(f) 2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル
【化７０】
0004811978.tif 000066
0℃のジクロロメタン(50mL)中の2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシ安息香酸(2. 513g, 12.19mmol)の溶液を、シュウ酸クロライド(5. 4 mL, 61. 9 mmol)で、引き続きN,N-ジメチルホルムアミド（4滴）で処理する。この混合物を5分間0で攪拌して、次いで室温で2.5時間攪拌する。この混合物を、ほぼ乾燥するまで濃縮し、次いでベンゼンから同時蒸発させる。この得られた酸塩化物を、ジクロロメタン(50 mLで希釈して、0℃に冷却し、次いで無水エタノール(7. 30 mL, 124 mmol)を、滴下して添加する。得られた溶液を、室温で4.5時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。合体した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥して濾過し、そして真空下で濃縮して淡黄色の液体として表題化合物(2. 82 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 47(ddd, 1 H), 4. 39(q, 2 H), 4. 05(s, 3 H), 1. 40(t, 3 H)。
【０１７１】
(g) 2, 3, 4-トリフルオロ安息香酸エチルエステル
【化７１】
0004811978.tif 000067
ジクロロメタン(100 mL)中の2, 3, 4-トリフルオロ安息香酸(10. 85g, 61.6mmol)の溶液に、シュウ酸クロライド(13. 5 mL, 154 mmol)およびN, N-ジメチルホルムアミド(3滴)を添加する。45分後、この反応混合物を、真空下で濃縮する。この得られた残留物を、ジクロロメタン(100 mL)中で溶解し、そしてこの溶液にエタノール(18 mL, 310 mmol)を添加する。30分後、この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥して、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して油状物として表題化合物(12. 23 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 93-7. 67(m, 1 H), 7. 09-6. 96(m, 1 H), 4. 39(q, 2H), 1. 40(t, 3H)。
【０１７２】
(h) 2,3,4-トリフルオロ-5-メトキシ安息香酸エチルエステル
【化７２】
0004811978.tif 000068
0℃のジクロロメタン(100 mL)中の2, 3, 4-トリフルオロ-5-メトキシ安息香酸(Hayashiら, Bull. Chem. Soc. Jap., 1972 ; 45(9) : 2909-2914, 3. 443 g, 16. 7 mmol)の溶液を、シュウ酸クロライド(7 mL, 80 mmol)で、引き続きN, N-ジメチルホルムアミド(4滴)で処理する。この混合物を、室温で3.5時間攪拌し、ほぼ乾燥まで濃縮し、そしてベンゼンで蒸発させる。次いで、この酸塩化物を、ジクロロメタンで希釈して、0℃に冷却してそして無水エタノール(10 mL, 170 mmol)で処理する。得られた溶液を、室温で20時間攪拌し、飽和NaHCO3に注いで、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥して、濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物(3. 785 g)を与える。1H NMR(200 MHz, CDC13) : δ 7. 36-7. 29(m, 1H), 4. 42(q, 2H), 3. 93(s, 3H), 1. 44(t, 3H)。
【０１７３】
(i) 2,4,5-トリフルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル
【化７３】
0004811978.tif 000069
0℃のジクロロメタン(100 mL)中の3-メチル-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸(Shimizu T., Asai T., Kumai S., Jpn. Kokai Tokkyo Koho(1997) Japanese Appl. JP 95-219069, 4. 3 g, 22. 6 mmol)の溶液を、シュウ酸クロライド(4. 2 g, 33 mmol)で、引き続き N, N ジメチルホルムアミド(2滴)で処理する。この混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮してそして真空中で乾燥する。この酸塩化物を、ジクロロメタンで希釈し、0℃に冷却し、そして無水エタノール(10 mL, 170 mmol)で処理する。この得られた溶液を室温で20時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥して、濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物(3. 8 g)を与える。1H NMR(200 MHz, CDC13) : δ 7. 67-7. 26(m, 1H), 4. 44(q, 2H), 2. 27(dd, 3H), 1. 42(t, 3H)。
【０１７４】
(j) 3-(ベンジルオキシミノメチル)-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル
【化７４】
0004811978.tif 000070
2, 4, 5-トリフルオロ-3-ホルミル安息香酸(Horiuchi N., Yonezawa T.,
Chiba K., Yoshida H., PCT Int. Appl.[1999] WO 97-JP2918)、(5. 70 g, 27. 9 mmol)、トリエチルアミン(11 mL, 78. 9 mmol)、塩酸O-ベンジルヒドロキシルアミン (4. 47 g, 28. 0 mmol)および無水テトラヒドロフラン(150 mL)を、室温で50時間攪拌する。この混合物をブラインに注ぎ、そしてpHを1.0M塩酸で5.5-6. 0に調整する。この混合物を、酢酸エチルで抽出する。この有機層を、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して3-(ベンジルオキシミノメチル)-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸(8. 63 g)を提供し、これはさらなる精製なしに使用される。1H NMR(200 MHz, CDC13) : δ 9. 82-9. 18(bs, 1H), 8. 24(s, 1H), 7. 94-7. 68(m, 1H), 7. 55-7. 23(m, 5H), 5. 23(d, 2H). MS(EI, M-1) m/z 308。
【０１７５】
3-(ベンジルオキシミノメチル)-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸(0. 117 g, 0. 378 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0. 023 g, 0. 189 mmol)、無水エタノール(0. 030 mL, 0. 517 mmol)を、ジクロロメタン(6mL)中に混合し、0℃に冷却し、そして1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0. 082 g, 0. 427 mmol)で処理する。0℃で2時間そして室温で21時間後、この溶媒を蒸発させる。この残留物をクロロホルムに溶解して、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥して、濾過し、そして真空中で濃縮する。クロマトグラフィーによる精製(1 : 8酢酸エチル／ヘキサン)により、表題化合物(0. 068 g)を提供した。1H NMR(200 MHz, CDC13) : δ 8. 27(s, 1H), 7. 87-7. 66(m, 1H), 7. 49-7. 28(m, 5H), 5. 27(s, 2H), 4. 48-4. 29(q, 2H), 1. 46-1. 31(t, 3H)。
【０１７６】
実施例2
4-複素環式ベンゾエートの合成
一般的手順
N, N-ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル中の4-フルオロ置換安息香酸エステル(1 eq.)、飽和ピロリジン(1. 3-2. 5 eq.)、およびトリエチルアミン(2-10 eq.)の混合物を、50℃〜100℃で15〜60時間まで加熱する。次いでこの溶液を、ほぼ乾燥まで濃縮し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。合体した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。この得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、4-ピロリジニル置換安息香酸エステルを与える。
【０１７７】
(a) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2,3,5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル
【化７５】
0004811978.tif 000071
アセトニトリル(50 mL)中の2, 3, 4, 5-テトラフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1 a, 4. 03 g, 18. 1 mmol)、(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(4. 02 g, 21. 6 mmol)(Sanchez J. P., Domagala J. M., Heifetz C. L., Priebe S. R., Sesnie J. A., TrehanA. K., J. Med. Chem., 1992 ; 35(10) : 1764-1773)、およびトリエチルアミン(18. 0 mL, 129 mmol)の溶液を、50℃で、窒素雰囲気下で4.5時間加熱する。この黄色溶液を真空中で濃縮し、そして飽和NaHCO3溶液に注ぐ。次いで、この混合物をクロロホルムで抽出し、そして合体した抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。次いで、この得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 7酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物(5. 24 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 35(ddd, 1H), 4. 70-4. 65(bs, 1H), 4. 42-4. 20(m, 3H), 3. 90-3. 62(m, 3H), 3. 58-3. 42(m, 1H), 2. 28-2. 03(m, 1H), 1. 99-1. 80(m, 1H), 1. 46(s, 9H), 1. 37(t, 3H)。
【０１７８】
(b) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン -1-イル]-2,3,6-トリフルオロ安息香酸エチルエステル
【化７６】
0004811978.tif 000072
アセトニトリル(60 mL)中の2, 3, 4, 6-テトラフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1b, 5. 1 g, 22. 9 mmol)、トリエチルアミン(22 mL, 157 mmol)、および(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(5. 2 g, 27. 9 mmol)の溶液を、室温で64時間攪拌する。この混合物を、真空中で乾燥し、そして残留物をクロロホルム中に溶解し、NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、固体を生じる。この固体をカラムクロマトグラフィー(1 : 1 : 7 酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン)により精製し、表題化合物(6. 21 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 6. 07(ddd, 1H), 4. 78-4. 63(bd, 1H), 4. 49-4. 22(m, 3H), 3. 80-3. 68(m, 1H), 3. 66-3. 28(m, 3H), 2. 33-2. 13(m, 1H), 2. 04-1. 83(m, 1H), 1. 45(s, 9H), 1. 36(t, 3H)。
【０１７９】
(c) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン ？1-イル]-3-クロロ-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル
【化７７】
0004811978.tif 000073
アセトニトリル(25 mL)中の3-クロロ-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1c, 5. 50 g, 23. 05 mmol)の溶液にトリエチルアミン(6. 43 mL, 46. 1 mmol)および(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(4. 72 g, 25. 4 mmol)を添加する。48時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過して、そしてこの濾液を濃縮して表題化合物を与える(9. 34 g)。MS CI : m/z 405(MH+)。
【０１８０】
(d) 4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸ベンジルエステル
【化７８】
0004811978.tif 000074
アセトニトリル(150 mL)中の2, 3, 4, 5, 6-ペンタフルオロ安息香酸ベンジルエステル(実施例1d, 8. 05 g, 26. 6 mmol)、トリエチルアミン(26 mL, 186 mmol)、および(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(5. 6 g, 30 mmol)の溶液を、室温で24時間攪拌する。この溶媒を真空下で除去し、そしてこの残留物をクロロホルムで溶解し、NaHCO3次いでブラインで洗浄して、Na2SO4により乾燥して、濾過し、そして真空中で濃縮し、固体を与える。次いでこの固体をカラムクロマトグラフィー(1 : 1 : 6酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン)により精製し、固体として表題化合物(7. 92 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 48-7. 30(m, 5H), 5. 35(s, 2H), 4. 77-4. 50(m, 1H), 4. 37-4. 19(m, 1H), 4. 01-3. 63(m, 3H), 3. 59-3. 46(m, 1H), 2. 29-2. 09(m, 1H), 2. 01-1. 82(m, 1H), 1. 45(s, 9H)。
【０１８１】
(e) 4-(ピロリジン-1-イル)-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル
【化７９】
0004811978.tif 000075
アセトニトリル(25 mL)中の2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1e, 4. 32 g, 21. 2 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5. 9 mL, 42. 3 mmol)およびピロリジン(2. 2 mL, 25. 4 mmol)を添加する。24時間後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインにより洗浄する。有機層を、MgSO4により乾燥し、そしてこの濾液を濃縮して油状物として表題化合物(5. 25 g)を与える。MS CI : m/z 256(MH+)。
【０１８２】
(f) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2,5-ジフルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル
【化８０】
0004811978.tif 000076
アセトニトリル(50 mL)中の2, 4, 5-トリフルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例1f, 2. 821 g, 12. 05 mmol)、ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(3. 310 g, 17. 77 mmol)、およびトリエチルアミン(9. 13 g, 12. 6 mL, 90. 23 mmol)の溶液を、40℃、窒素雰囲気下で2日間加熱する。この黄色溶液をほぼ乾燥まで濃縮し、そして飽和NaHCO3溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。この合わせられた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥して、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(1 : 7酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、黄色固体として表題化合物を与える(3. 743 g)。MS EI : m/z 401(MH+)。
【０１８３】
(g) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2,5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル
【化８１】
0004811978.tif 000077
アセトニトリル(25 mL)中の3-クロロ-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1c, 5. 50 g, 23. 05 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6. 43 mL, 46. 1 mmol)およびピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(4. 72 g, 25. 4 mmol)を添加する。48時間後、この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3、水およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥して、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して表題化合物(9. 2 g)を与える。MS CI : m/z 405(MH+)。
【０１８４】
(h) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2,3-ジフルオロ安息香酸エチルエステル
【化８２】
0004811978.tif 000078
アセトニトリル(50 mL)中の2, 3, 4-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1g, 3. 70 g, 18. 1 mmol)、ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(4. 02 g, 21. 6 mmol)、およびトリエチルアミン(18. 0 mL, 129 mmol)を、50℃、窒素雰囲気下で、4.5時間加熱する。この溶液を、真空中で乾燥し、そして飽和NaHCO3溶液に注ぐ。次いで、この混合物をクロロホルムで抽出し、そして合体した有機抽出物をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、そしてこの混合物を真空中で濃縮する。次いで、この得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(1 : 7酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物(4. 70 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 59-7. 49(m, 1H), 6. 35-6. 26(m, 1H), 4. 88-4. 84(bd, 1H), 4. 39-4. 28(m, 3H), 3. 81-3. 50(m, 3H), 3. 48-3. 34(m, 1H), 2. 32-2. 15(m, 1H), 2. 02-1. 76(m, 1H), 1. 45(s, 9H), 1. 40(t, 3H)。
【０１８５】
(i) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル
【化８３】
0004811978.tif 000079
アセトニトリル(225 mL)中の2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1e, 14. 8 g, 72. 4 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(65 mL, 466 mmol)およびピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル(16. 07 g, 86. 2 mmol)を添加する。45時間後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥して、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して油状物を与える。この得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1 : 5酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物を与える。MS(ES, M+1) m/z 371, mp 98-100℃。
【０１８６】
以下の化合物は、上記実施例2a-iに記載される一般的な手順に従って合成される。
(k) 2, 4, 5-トリフルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル(実施例1i) およびピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2, 5-ジフルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル(MS ES, MH+) m/z 385)。
(1) 2, 4, 5-トリフルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル(実施例1i)および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン(Rogers D. H., Saunders J., Williams J. P., DE 19955794)を用いた、4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2, 5-ジフルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル(MS ES, MH+) m/z 399)。
(m) 2, 3, 4-トリフルオロ-5-メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例1h)およびピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2, 3-ジフルオロ-5- メトキシ安息香酸エチルエステル(MS ES, MH+) m/z 401).
(n) 2, 4, 5-トリフルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例1f)および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン(Rogers D. H., Saunders J., Williams J. P., DE 19955794) を用いた、4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2, 5-ジフルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル(MS ES, MH+) m/z 415)。
【０１８７】
(o) 3-エトキシ-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(Sanchez J. P., Gogliotti R. D., Domagala J. M., Gracheck S. J., Huband M. D., Sesnie J. A., Cohen M. A., Shapiro M. A., J. Med. Chem., 1995 ; 38 (22) : 4478-4487)およびピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-3-エトキシ-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 31 (dd, 1H), 4. 71 (bs, 1H), 4. 34-3. 4 (m, 9H), 2. 23-1. 81 (m, 2H), 1. 45 (s, 9H), 1. 37 (t, 3H), 1. 33 (t, 3H) ; ( (MS ES, MH+) m/z 415)。
(p) 3-(ベンジルオキシイミノメチル)-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1j)およびピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、3-(ベンジルオキシミノメチル)-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(MS ES, MH+) m/z 504)。
(q) 3-クロロ-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例1c)および1-ピロリジン-3-イル-1H-[1, 2, 3] トリアゾール (Singh R., Singh I. P., Thomas G., Singh M. P., Micetich R. G., Fahti-Afshar R., Doerksen T. R., PCT国際出願, 1992, WO 9210492 A1) を用いた、3-クロロ-2, 5-ジフルオロ-4- (3- [1, 2, 3]-トリアゾール-1-イルピロリジン-1-イル) 安息香酸エチルエステル(1H NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7. 79 (s, 1H), 7. 65 (s, 1H), 7. 41-7. 51 (m, 1H), 5. 40-5. 30 (m, 1H), 4. 34-4. 24 (q, 2H), 4. 13-3. 45 (m, 4H), 2. 65-2. 50 (m, 1H), 2. 43-2. 28 (m, 1H), 1. 34-1. 27 (t, 3H))。
【０１８８】
実施例3
2-置換アミノベンゾエートの合成
一般手順
ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミン(2-5 eq.)中の4-(ピロリジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2)およびシクロプロピルアミン(10-15 eq.)の溶液を、3日間140℃でガラスの封管中で加熱する。圧縮空気をこの混合物中に吹き込み、過剰のシクロプロピルアミンを除去する。この得られた溶液を、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、4-(置換ピロリジン-1-イル)2-シクロプロピルアミノ-安息香酸エステルを与える。
【０１８９】
(a) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル
【化８４】
0004811978.tif 000080
ジメチルスルホキシド(5 mL)中の4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2, 3, 5-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2a, 1. 95 g, 5. 01 mmol)およびシクロプロピルアミン(14. 0 mL, 201 mmol)の溶液を、44. 5時間、100℃でガラスの封管中で加熱する。圧縮空気を、この黒色溶液に吹き込み、過剰のシクロプロピルアミンを除去する。この溶液を高真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 9 酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物(1. 77 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 32(dd, 1H), 4. 81-4. 67(bs, 1H), 4. 35-4. 16(m, 3H), 3. 95-3. 40(m, 4H), 2. 92-2. 80(m, 1H), 2. 25-2. 08(m, 1H), 1. 97-1. 77(m, 1H), 1. 46(s, 9H), 1. 34(t, 3H), 0. 72-0. 63(m, 2H), 0. 57-0. 49(m, 2H)。
【０１９０】
(b) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3,6-ジフルオロ安息香酸エチルエステル
【化８５】
0004811978.tif 000081
密閉されたガラス管中の4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2, 3, 6-トリフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2b, 5. 4 g, 13. 9 mmol)、シクロプロピルアミン(40 mL, 577 mmol)、およびジメチルスルホキシド(28 mL)の溶液を、100℃で27時間加熱する。この過剰アミンは、この溶液を高真空下で濃縮する前に圧縮空気を吹き込むことにより除去される。次いで、この残留物を、カラムクロマトグラフィー(1 : 1 : 8酢酸エチル／ クロロホルム／ヘキサン)により精製して表題化合物(4. 80 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 42(bs, 1H), 5. 69(ddd, 1H), 4. 76-4. 61(m, 1H), 4. 37-4. 19(m, 3H), 3. 81-3. 66(m, 1H), 3. 65-3. 43(m, 2H), 3. 39-3. 28(m, 1H), 2. 98-2. 82(m, 1H), 2. 30-2. 09(m, 1H), 1. 98-1. 82(m, 1H), 1. 45(s, 9H), 1. 34(t, 3H), 0. 72-0. 68(m, 2H), 0. 67-0. 44(m, 2H)。
【０１９１】
(c) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル
【化８６】
0004811978.tif 000082
4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-3クロロ-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2c, 9. 34 g, 23. 1 mmol)、シクロプロピルアミン(16 mL, 228 mmol)、およびジメチルスルホキシド(30 mL)の溶液を、封管中で110℃、3日間加熱する。室温で冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して茶色の残留物を与える。次いで、この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 1酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、表題化合物(4. 41 g)を与える。MS CI : m/z 442(MH+)。
【０１９２】
(d) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5, 6-トリフルオロ安息香酸ベンジルエステル
【化８７】
0004811978.tif 000083
封管中の4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2, 3, 5, 6-テトラフルオロ安息香酸ベンジルエステル(実施例2d, 2. 5 g, 5. 3 mmol)、シクロプロピルアミン(40 mL, 577 mmol)、およびジメチルスルホキシド(20 mL)の溶液を、80℃で24時間加熱する。この過剰なアミンを、圧縮空気を吹き込むことにより除去し、次いでこの溶液を高真空下で濃縮する。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(1 : 1 : 7酢酸エチル／ クロロホルム／ヘキサン)により精製して、固体として表題化合物を与える(2. 31 g)。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 47-7. 27(m, 5H), 7. 12(bs, 1H), 5. 30(s, 2H), 4. 78-4. 62(m, 1H), 4. 35-4. 17(m, 1H), 3. 96-3. 56(m, 3H), 3. 54-3. 39(m, 1H), 2. 91-2. 73(m, 1H), 2. 24-2. 02(m, 1H), 1. 96-1. 77(m, 1H), 1. 45(s, 9H), 0. 69-0. 56(m, 2H), 0. 53-0. 40(m, 2H)。
【０１９３】
(e) 2-シクロプロピルアミノ -5-フルオロ-4-ピロリジン-1-イル安息香酸エチルエステル
【化８８】
0004811978.tif 000084
4-(ピロリジン-1-イル)-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2e, 5. 25 g, 20. 6 mmol)およびシクロプロピルアミン(30 mL, 428 mmol)を、ジメチルスルホキシド(30 mL)中で110℃、3日間、封管において攪拌する。室温まで冷却後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過して、そしてこの濾液を濃縮して茶色の残留物を与える。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 9 ヘキサン／ジクロロメタン)を介して精製し、固体として表題化合物(5. 39 g)を与える。MS CI : m/z 293(MH+)。
【０１９４】
(f) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-フルオロ-2 イソプロピルアミノ安息香酸エチルエステル
【化８９】
0004811978.tif 000085
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2j, 5. 4 g, 13. 9 mmol)、イソプロピルアミン(40 mL, 469 mmol)、およびジメチルスルホキシド(25 mL)を、封管中で100℃、4日間加熱する。この過剰アミンは、圧縮空気を吹き込むことにより除去される。この残留物を濾過しそして濃厚な油状物まで真空下で圧縮する。カラムクロマトグラフィー(1 : 1 : 7酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサン)による精製で、固体として表題化合物(1. 6 g)を与える。MS : m/z 410(MH+)。
【０１９５】
(g) 4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-sec-ブチルアミノ-3-クロロ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル
【化９０】
0004811978.tif 000086
4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2c, 1. 95 g, 4. 81 mmol)、sec-ブチルアミン(30 mL, 296 mmol)、およびジメチルスルホキシド(20 mL)を、封管中で110℃、24時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー(1 : 8, 酢酸エチル／ヘキサン)による精製で、黄色シロップとして表題化合物(3. 69 g)を与える。MS EI : m/z 458(MH+)。
【０１９６】
(h) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル
【化９１】
0004811978.tif 000087
ジメチルスルホキシド(5 mL)中の4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2, 5-ジフルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例2f, 3. 087 g, 7. 71 mmolおよびシクロプロピルアミン(12. 0 mL, 172 mmol)の溶液を、ガラスの封管中で3日間、110℃で加熱する。圧縮空気を黒色溶液に吹き込み、過剰なシクロプロピルを除去する。この溶液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 5酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、黄色固体として表題化合物(0. 875 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 33(d, 1H), 7. 15(bs, 1H), 4. 78-4. 65(m, 1H), 4. 33-4. 15(m, 3H), 3. 92-3. 50(m, 3H), 3. 55(s, 3H), 3. 45-3. 34(m, 1H), 3. 02-2. 89(m, 1H), 2. 28-2. 09(m, 1H), 1. 93-1. 77(m, 1H), 1. 46(s, 9H), 1. 34(t, 3H), 0. 7-0. 59(m, 2H), 0. 49-0. 42(m, 2H)。
【０１９７】
(i) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロブチルアミノ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル
【化９２】
0004811978.tif 000088
ジメチルスルホキシド(20 mL)中の4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(2j, 3. 059 g, 8. 26 mmol)およびシクロブチルアミン(15. 0 mL, 175 mmol)の溶液を、封管中で4日間110℃で加熱する。圧縮空気を黒色溶液に吹き込み、過剰シクロブチルアミンを除去する。この溶液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 5酢酸エチル／ヘキサン)により精製して黄色固体として表題化合物(1. 715 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 67(bs, 1H), 7. 48(d, 1H), 5. 54(d, 1H), 4. 77-4. 64(bs, 1H), 4. 38-4. 18(m, 3H), 3. 97-3. 85(m, 1H), 3. 80-3. 42(m, 3H), 3. 41-3. 30(m, 1H), 2. 50-2. 32(m, 2H), 2. 28-2. 12(m, 1H), 2. 05-1. 70(m, 5H), 1. 46(s, 9H), 1. 35(t, 3H)。
【０１９８】
(j) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸エチルエステル
【化９３】
0004811978.tif 000089
N, N-ジメチルアセトアミド(5 mL)中の4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2, 3-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2h, 1. 85 g, 5. 01 mmol)およびシクロプロピルアミン(14. 0 mL, 201 mmol)の溶液を、ガラスの封管中に48時間、100℃で加熱する。次いで、この溶液を高真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1 : 9酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、表題化合物(1. 57 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 59(bs, 1H), 7. 57(dd, 1H), 6. 00(dd, 1H), 4. 82-4. 68(bd, 1H), 4. 39-4. 18(m, 3H), 3. 80-3. 49(m, 3H), 3. 41-3. 30(m, 1H), 3. 00-2. 88(m, 1H), 2. 31-2. 11(m, 1H), 2. 00-1. 85(m, 1H), 1. 45(s, 9H), 1. 37(t, 3H), 0. 73-0. 50(m, 4H)。
【０１９９】
(k) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸エチルエステル
【化９４】
0004811978.tif 000090
N,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)中の4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2, 3-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例21, 3. 75 g, 9. 3 mmol)およびシクロプロピルアミン(14. 0 mL, 201 mmol)の溶液を、ガラスの封管中で48時間100℃で加熱する。次いで、この溶液を高真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1 : 9酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、表題化合物(2. 0 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 64(d, 1H), 7. 56(bs, 1H), 4. 98-4. 90(bd, 1H), 4. 40-4. 20(m, 3H), 3. 78-3. 63(m, 4H), 2. 97-2. 83(m, 1H), 2. 35-2. 21(m, 1H), 1. 93-1. 81(m, 1H), 1. 46(s, 9H), 1. 38(t, 3H), 0. 75-0. 61(m, 2H), 0. 57-0. 50(m, 2H)。
【０２００】
以下の化合物が一般的手順の上記実施例3a-kに従って合成される。
(1) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2, 5-ジフルオロ-3-メチル-安息香酸エチルエステル(実施例2k)を用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 422)。
(m) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-ピロリジン-1-イル]-2, 5-ジフルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル(実施例21)を用いた、4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル([MS ES, M+1] m/z 436).
(n) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2, 3-ジフルオロ-5メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例2m)を用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸エチルエステル ( [MS ES, M+1] m/z 439)。
(o) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-ピロリジン-1-イル]-2, 5-ジフルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例2n)を用いた、4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 453)。
【０２０１】
(p) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-3-エトキシ-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2o)を用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-エトキシ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 452)。
(q) 3-(ベンジルオキシイミノメチル)-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2p)を用いた、3-(ベンジルオキシイミノメチル)-4-(3-tert ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸エチル ( [MS ES, MH+] m/z 541)。
(r) 3-クロロ-2, 5-ジフルオロ-4-(3-[1, 2, 3]-トリアゾール-1-イル-ピロリジン-1-イル) 安息香酸エチルエステル(実施例2q)を用いた、3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-(3-[1, 2, 3]-トリアゾール-1-イル-ピロリジン-1-イル) 安息香酸エチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDC13) : δ 8. 00 (s, 1H), 7. 73 (s, 1H), 7. 52 (d, 1H), 7. 19 (bs, 1H), 5. 53-5. 39 (m, 1H), 4. 36-4. 21 (q, 2H), 4. 14-4. 01 (m, 1H), 3. 98-3. 83 (m, 1H), 2. 71-2. 58 (m, 1H), 2. 43-2. 29 (m, 1H), 1. 41-1. 28 (t, 3H), 0. 73-0. 59 (m, 2H), 0. 52-0. 37 (m, 2H))。
【０２０２】
実施例4
エステル加水分解
一般的手順
テトラヒドロフランおよびメタノール中の4-(置換-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ安息香酸エステル(実施例3)および水酸化ナトリウム水溶液(10-20 eq., 1. ON)の溶液を、16〜24時間、70℃で加熱する。この溶液を冷却し、水で希釈し、そして部分的に真空下で濃縮する。この得られた溶液を、1.0Nの塩酸水溶液でpH6まで酸性にし、次いでpHを5％ NaHCO3溶液でpH7〜8まで調整し、そして酢酸エチルで抽出する。合体した有機抽出物を、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空中で乾燥して4-(置換-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ安息香酸を与える。
【０２０３】
(a) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5-ジフルオロ安息香酸
【化９５】
0004811978.tif 000091
テトラヒドロフラン(20 mL)およびメタノール(50 mL)中の4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3a, 1. 40 g, 3. 29 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1. 33 N, 15. 0 mL, 20. 0 mmol)の溶液を、21時間50℃で加熱する。この溶液を冷却し、水で希釈し、そして真空中で部分的に濃縮する。この得られた溶液を、1N塩酸水溶液でpH6まで酸性にし、次いでpHを5％ NaHCO3でpH7〜8までに調整し、そしてクロロホルム用いて抽出する。合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過してそして濃縮し、黄白色固体として表題化合物(1. 31 g)を与える。1H NMR(DMSO-d6) : δ 12. 65(bs, 1H), 7. 48(bs, 1H), 7. 27-7. 14(m, 2H), 4. 08-3. 92(m, 1H), 3. 85-3. 45(m, 3H), 3. 45-3. 29(m, 1H), 2. 86-2. 74(m, 1H), 2. 10-1. 91(m, 1H), 1. 89-1. 72(m, 1H), 1. 39(s, 9H), 0. 71-0. 60(m, 2H), 0. 47-0. 38(m, 2H)。
【０２０４】
(b) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 6-ジフルオロ安息香酸
【化９６】
0004811978.tif 000092
テトラヒドロフラン(20 mL)およびメタノール(50 mL)中の4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2- シクロプロピルアミノ-3, 6-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3b, 1. 45 g, 3. 40 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1. 33N, 17. 0 mL, 22. 6 mmol)の溶液を冷却し、水で希釈し、次いで部分的に真空中で濃縮する。この得られた溶液を、1N塩酸水溶液でpH6まで酸性にし、次いでpHを5％ NaHCO3でpH7〜8までに調整し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して薄緑色固体として表題化合物(1. 33 g)を与える。1H NMR(DMSO-d6) : δ 7. 21(bd, 1H), 5. 83(dd, 1H), 4. 12-3. 98(m, 1H), 3. 75-3. 20(m, 5H), 2. 88-2. 78(m, 1H), 2. 14-1. 96(m, 1H), 1. 90-1. 73(m, 1H), 1. 39(s, 9H), 0. 69-0. 59(m, 2H), 0. 45-0. 36(m, 2H)。
【０２０５】
(c) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2 シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-安息香酸
【化９７】
0004811978.tif 000093
メタノール(30 mL)およびテトラヒドロフラン(30 mL)中の4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3c, 2. 90 g, 6. 56 mmol)の溶液に、1Nの水酸化ナトリウムの溶液(50 mL)を添加する。この反応混合物を、80℃20時間で攪拌し、室温で冷却し、そして酢酸エチルで希釈する。この有機層を、1N塩酸、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過してそして濃縮し、固体として表題化合物(2. 74 g)を与える。MS CI : m/z 414(MH+)。
【０２０６】
(d) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5, 6-トリフルオロ安息香酸
【化９８】
0004811978.tif 000094
ベンジル4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]- 2-シクロプロピルアミノ-3, 5, 6-トリフルオロベンゾエート(実施例3d, 3. 68 g, 7. 31 mmol)、1. 0 M NaOH(75 mL)、メタノール(50 mL)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)の溶液を50℃で24時間加熱する。この混合物を、部分的に真空下で濃縮し、次いでジクロロメタンで抽出する。この水層を1. 0M HClでpH7.5までもっていき、そして酢酸エチルで抽出する。合体した酢酸エチル抽出物を、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、固体として4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5, 6-トリフルオロ安息香酸(2. 9 g)を与える。この物質をさらなる精製なしに使用する。1H NMR(DMSO-d6) : δ 7. 19(bd, 1H), 4. 12-3. 95(m, 1H), 3. 83-3. 52(m, 3H), 3. 48-3. 33(m, 1H), 2. 83-2. 69(m, 1H), 2. 10-1. 94(m, 1H), 1. 89-1. 72(m, 1H), 1. 49(s, 9H), 0. 70-0. 56(m, 2H), 0. 44-0. 33(m, 2H)。
【０２０７】
(e) 2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-ピロリジン-1-イル安息香酸
【化９９】
0004811978.tif 000095
メタノール(50 mL)およびテトラヒドロフラン(20 mL)中の4-(ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3e, 3. 10 g, 10. 4 mmol)の溶液に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を添加する。この反応混合物を、80℃で20時間攪拌し、室温まで冷却して、そして酢酸エチルで希釈する。この有機層を、1N塩酸、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過して、そしてこの濾液を濃縮して固体として表題化合物(2. 47 g)を与える。MS CI : m/z 263(M+)。
【０２０８】
(f) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-フルオロ-2 イソプロピルアミノ安息香酸
【化１００】
0004811978.tif 000096
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-フルオロ-2- イソプロピルアミノ安息香酸エチルエステル(実施例3f, 1. 5 g, 3. 40 mmol)、1M 水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)、テトラヒドロフラン(40 mL)、およびメタノール(40 mL)の溶液を、25時間、70℃で加熱する。この溶液を冷却し、水で希釈し、次いで部分的に濃縮する。この得られた溶液を1. 0 M塩酸水溶液でpH7-8まで酸性にして、そして酢酸エチルで抽出する。合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して固体として表題化合物(1. 25 g)を得る。MS EI : m/z 380(M+)。
【０２０９】
(g) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-sec-ブチルアミノ-3-クロロ-5-フルオロ安息香酸
【化１０１】
0004811978.tif 000097
4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-sec-ブチルアミノ-3-クロロ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3g, 3. 57 g, 7. 79 mmol)、1. ON 水酸化ナトリウム(50 mL)、およびメタノール(80 mL)の溶液を、80℃、16.5時間加熱する。この混合物を部分的に蒸発させ、水(150 mL)で希釈し、そしてpHを、1.0M塩酸で7. 0-8. 0まで調整する。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4により乾燥して、そして真空下で濃縮してオフホワイトの固体として表題化合物(3. 26 g)を与える。これはさらなる精製なしに使用される。MS EI : m/z 430(M+)。
【０２１０】
(h) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸
【化１０２】
0004811978.tif 000098
テトラヒドロフラン(10 mL)およびメタノール(30 mL)中の4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2- シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例3h, 0. 173 g, 0. 395 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1. 33N, 2. 0 mL, 2. 66 mmol)の溶液を、22時間、70℃で加熱する。この溶液を冷却し、水で希釈し、そして部分的に真空下で濃縮する。この得られた溶液を、1N塩酸水溶液でpH6まで酸性にし、次いでpHを5％ NaHCO3溶液でpH7-8まで調整し、そして酢酸エチルで抽出する。合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して黄色固体として表題化合物(0. 160 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 46(d, 1H), 4. 80-4. 69(bs, 1H), 4. 33-4. 18(m, 1H), 3. 90-3. 45(m, 3H), 3. 62(s, 3H), 3. 43-3. 32(m, 1H), 2. 91-2. 80(m, 1H), 2. 28-2. 10(m, 1H), 1. 96-1. 78(m, 1H), 1. 46(s, 9H), 0. 63-0. 52(m, 4H)。
【０２１１】
(i) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロブチルアミノ-5-フルオロ安息香酸
【化１０３】
0004811978.tif 000099
テトラヒドロフラン(15 mL)およびメタノール(40 mL)中の4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2シクロブチルアミノ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3i, 1. 51 g, 3. 58 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(1. 33N, 20. 0 mL, 26. 6 mmol)の溶液を、19時間還流する。この溶液を冷却し、水で希釈して、そして部分的に真空下で濃縮する、この得られた溶液を、1. ON塩酸水溶液でpH6まで酸性にし、次いでpHを5％ NaHCO3溶液でpH7-8まで調整し、そして酢酸エチルで抽出する。合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、黄色固体として表題化合物(1. 353 g)を与える。MS EI : m/z 394(MH+)。
【０２１２】
(j) 4- 3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸
【化１０４】
0004811978.tif 000100
テトラヒドロフラン(20 mL)およびメタノール(20 mL)中の4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2- シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3j, 1. 34 g, 3. 29 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(2N, 20 mL)の溶液を1時間還流する。この溶液を部分的に真空中で濃縮し、次いでpH6まで酸性にして、そしてクロロホルムで抽出する。
合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過して、そして濃縮し、表題化合物(1. 40 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 59(dd, 1H), 6. 06(dd, 1H), 4. 80-4. 70(bd, 1H), 4. 38-4. 22(m, 1H), 3. 79-3. 50(m, 3H), 3. 47-3. 35(m, 1H), 2. 98-2. 87(m, 1H), 2. 30-2. 14(m, 1H), 1. 97-1. 84(m, 1H), 1. 46(s, 9H), 0. 69-0. 54(m, 4H)。
【０２１３】
(k) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸
【化１０５】
0004811978.tif 000101
テトラヒドロフラン(20 mL)、およびメタノール(20 mL)中の4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-クロロ- 2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3k, 2. 00 g, 4. 50 mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(2. 0 N, 20 mL)の溶液を1時間還流する。この溶液を部分的に真空中で濃縮し、pH6まで酸性にして、そしてクロロホルムで抽出する。合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過して、そして濃縮し、表題化合物(1. 70 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 7. 71(d, 1H), 4. 91-4. 82(bd, 1H), 4. 40-4. 25(m, 1H), 3. 77-3. 69(m, 2H), 3. 53-3. 34(m, 2H), 3. 00-2. 88(m, 1H), 2. 24-2. 15(m, 1H), 1. 90-1. 80(m, 1H), 1. 46(s, 9H), 0. 72-0. 54(m, 4H)。
【０２１４】
以下の化合物は、実施例4a-kの一般的手順に従って合成される。
(1) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル(実施例31)を用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸 ( [MS ES, MH+] m/z 394.)。
(m) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸エチルエステル(実施例3m)を用いた、4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸 ( [MS ES, M+1] m/z 408)。
(n) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸エチルエステル(実施例3n)を用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸 (1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 12. 50 (bs, 1H), 7. 18-7. 09 (m, 1H), 7. 07 (d, 1H), 4. 07-3. 90 (m, 1H), 3. 80-3. 50 (m, 2H), 3. 66 (s, 3H), 3. 42-3. 29 (m, 2H), 2. 88-2. 71 (m, 1H), 2. 10-1. 91 (m, 1H), 1. 86-1. 67 (m, 1H), 1. 39 (s, 9H), 0. 70-0. 57 (m, 2H), 0. 46-0. 32 (m, 2H))。
(o) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸エチルエステル(実施例3o)を用いた、4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸( [MS ES, M+1] m/z 424)。
【０２１５】
(p) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-エトキシ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3p)を用いた、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-エトキシ-5-フルオロ安息香酸 ( [MS ES, MH+] m/z 424)。
(q) 3-(ベンジルオキシイミノメチル)-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸エチルエステル(実施例3q)を用いた、3-(ベンジルオキシイミノメチル)-4-(3-tert ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸 (MS ES : m/z 513 (MH+])。
(r) 3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-(3-[1, 2, 3-トリアゾール]-1-イル-ピロリジン-1-イル) 安息香酸エチルエステル(実施例3r)を用いた、3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-(3-[1, 2, 3-トリアゾール]-1-イル-ピロリジン-1-イル) 安息香酸 (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 50 (bs, 1H), 8. 03 (s, 1H), 7. 72 (s, 1H), 7. 60 (d, 1H), 7, 5. 54-5. 39 (m, 1H), 4. 13-3. 97 (m, 1H), 3. 92-3. 85 (m, 1H), 3. 68-3. 63 (m, 1H), 3. 54-3. 42 (m, 1H), 3. 10-3. 00 (m, 1H), 2. 78-2. 60 (m, 1H), 2. 39-2. 33 (m, 1H), 0. 70-0. 58 (m, 2H), 0. 58-0. 46 (m, 2H))。
【０２１６】
実施例5
N-置換アントラニル酸の合成
(a) 2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸
【化１０６】
0004811978.tif 000102
無水メタノール(40 mL)中の4, 5-ジフルオロアントラニル酸(1. 13 g, 6. 53 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ（3Å）、酢酸(3. 70 mL, 65. 3 mmol)および[(1-エトキシシクロプロピル) オキシ] トリメチルシラン(5. 25 mL, 26. 11 mmol)を添加する。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2. 08 g, 32. 64 mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を加熱還流する。16時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、メタノールで洗浄して、そして合体した濾液を真空下で濃縮して、粘性油状物を与える。この得られた油状物を酢酸エチル中に溶解し、そして1. 0M 塩酸、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を真空下で濃縮してベージュ色固体(1. 32 g)として与える。MS CI : m/z 212(M+)。
【０２１７】
(b) 5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4-フルオロ安息香酸.
【化１０７】
0004811978.tif 000103
無水メタノール(50 mL)中の4, 5-ジフルオロアントラニル酸(1. 20 g, 6. 37 mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ（3Å）、酢酸(3. 70 mL, 65. 3 mmol)および[(1-エトキシシクロプロピル) オキシ] トリメチルシラン(5. 12 mL, 25. 5 mmol)を添加する。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.03 g, 31.9 mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を加熱還流する。16時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、そして合体した濾液を、真空下で濃縮して粘性油状物を与える。得られた油状物を酢酸エチル中に溶解し、そして1. 0 M塩酸、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を真空下で濃縮し、ベージュ色固体(1. 78 g)を与える。MS CI : m/e 228(M+)。
【０２１８】
(c) 2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-4, 5-ジフルオロ安息香酸
【化１０８】
0004811978.tif 000104
リチウムジイソプロピルアミドを、-5℃で、無水テトラヒドロフラン(150 mL)中のジイソプロピルアミン(7. 2 mL, 51 mmol)およびn-ブチルリチウム(33 mL, 53mmol)を合わせることにより、不活性雰囲気下で生成する。0.5時間後、この溶液を-78℃に冷却し、そして2, 4-ジフルオロアニリン(3. 46 mL, 34 mmol)を添加し、そして2時間攪拌する。2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸(3. 0 g, 17 mmol)を添加し、そしてこの混合物を、その後室温まで18時間以上温める。塩化水素／ジオキサンの飽和溶液(10 mL)を添加し、そして1時間後、この混合物を固体まで濃縮する。この固体をクロロホルム中に溶解し、そして1. 0 M塩酸、水、およびブラインで洗浄する。この溶液を乾燥し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(3 : 1酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、固体として2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-4, 5-ジフルオロ安息香酸(2. 18 g)を与える。1H NMR(CDCl3) : δ 8. 95(bs, 1H), 7. 80-7. 75(m, 2H),
7. 50-6. 85(m, 3H), 6. 62-6. 40(m, 1H). MS EI : rnlz 286(M+)。
【０２１９】
(d) 3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸
【化１０９】
0004811978.tif 000105
封管中で、イソプロピルアルコール中の2-ブロモ-3-クロロ-4, 5-ジフルオロ安息香酸(実施例20, 7. 96 g, 29. 3 mmol)、シクロプロピルアミン(4. 20 mL, 58. 7 mmol)、酢酸カリウム(5. 77 g, 58. 6 mmol)、酢酸銅(II)一水和物(0. 50 g, 2. 5 mmol)、およびトリエチルアミン(4. 9 mL, 35. 19 mmol)の混合物を、80℃で攪拌する。16時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を酢酸エチル中に溶解する。この有機層を、1. 0M 塩酸、水、およびブラインで洗浄する。有機層をMgSO4により乾燥して、そして濾過する。この濾液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(5％ イソプロピルアルコール／1％ ギ酸／94％ ジクロロメタン)を介して精製し、表題化合物(4. 62 g)を与える。MS CI : m/z 248(MH+)。
【０２２０】
実施例6
ヒドラジンカルボン酸t-ブチルエステルの合成
(a)(2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
【化１１０】
0004811978.tif 000106
ジクロロメタン(30 mL)中の2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸(実施例5)(1. 32 g, 6. 19 mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(1. 30 g, 9. 75 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1. 87 g, 9. 75 mmol)を添加する。16時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、そして濾過する。この濾液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 2酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、固体としてN2-(2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル) ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(1. 65 g)を与える。MS EI : m/z 328(M+)。
【０２２１】
(b)[2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-4, 5-ジフルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
【化１１１】
0004811978.tif 000107
ジクロロメタン(30 mL)中の2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-4, 5-ジフルオロ安息香酸(実施例5, 2. 18 g, 7. 6 mmol)およびtert-ブチルカルバゼート(1. 57 g, 11. 8 mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2. 25 g, 11. 77 mmol)を添加する。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、次いで飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をNa2SO4により乾燥し、真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(1 : 3酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、固体として[2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-4, 5-ジフルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(2. 20 g)を与える。MS EI : m/z 400(M+)。
【０２２２】
(c)(3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)- ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
【化１１２】
0004811978.tif 000108
ジクロロメタン(30 mL)中の3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸(実施例5d, 2. 09 g, 8. 45 mmol)の溶液に、tert-ブチルカルバゼート(1. 67 g, 12. 7 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(2. 43 g, 12. 7 mmol)を添加する。16時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、そして濾過する。この濾液を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 2酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、表題化合物(1. 93 g)を与える。MS EI : m/z 360(M+)。
【０２２３】
(d)(5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4-フルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボキシル酸tert-ブチルエステル
【化１１３】
0004811978.tif 000109
ジクロロメタン(50 mL)中の5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4-フルオロ安息香酸(実施例5, 1. 48 g, 6. 46 mmol)の溶液に、tert-ブチルカルバゼート(1. 28 g, 9. 69 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド(1. 86 g, 9. 69 mmol)を添加する。16時間後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄する。有機層をMgSO4により乾燥して、そして濾過する。この濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 2酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、固体として(3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル) ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(1. 04g)を与える。MS CI : m/e 344(M++1)。
【０２２４】
実施例7
4-複素環式-ベンゾイルヒドラジンカルボン酸t-ブチルエステルの合成
一般手順 A
実施例6(ここで、R7 = F)からの置換されたベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル、複素環式アミン(2 eq.)、およびトリエチルアミン(10 eq.)の溶液を、ジメチルスルホキシドまたはN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)中、120℃で封管において16時間攪拌する。室温で冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して茶色の残留物を与える。ジエチルエーテルを用いて磨砕またはフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)を介する精製により、この生成物を生じる。
一般手順B
無水ジクロロメタン中の実施例4 (3. 30 mmol)の安息香酸およびtert-ブチルカルバゼート (1. 5 eq.)の懸濁液に1- [3-(ジメチルアミノ) プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (1. 5 eq.）を添加する。この混合物を、室温で20時間攪拌し、飽和NaHCO3中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。合体した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濾過して、そして真空下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)による精製で、表題化合物を与える。
以下の化合物は、上記の一般手順に従って合成される。
【０２２５】
(a) (2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例6a)および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジンを用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 508 (MH+)) (一般法A)。
(b) (2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (実施例6a)および4-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを用いた、N'-4-[4-(tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 494 (MH+)) (一般法 A)。
(c) (2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例6a)および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-メチルピロリジン(Sanchez J. P., Bridges A. J., Bucsh R., Domagala J. M., Gogliotti R. D., Hagen S. E., Heifetz C. L., Joannides E. T., Sesnie J. C.ら、J. Med. Chem., 1992 ; 35 (2) : 361-367)を用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 522 (MH+)) (一般法A)。
(d) (2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例6a)および(3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-6-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(Brighty K. E., 1991, EP 4134551]を用いた、N'-[4-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 506 (MH+)) (一般法A)。
【０２２６】
(e) (2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例6a)および(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ) ピロリジン(Chu D. T., Li Q., Cooper C. S., Fung A. K. L., Lee C. M., Plattner J. J., PCT国際出願, 1995 : 255. WO 9510519)を用いた、N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 508 (MH+)) (一般法A)。
(f) [2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-4, 5-ジフルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例6b)および(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 566 (MH+)) (一般法A)。
【０２２７】
(g) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5-ジフルオロ安息香酸(benzoic) (実施例4a)を用いた、N'-[4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5-ジフルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルMS CI : m/z 538 (MH+) (一般法B)。
(h) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 6-ジフルオロ安息香酸(実施例4b)を用いた、N'-[4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 6-ジフルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (CDCl3) : δ 8. 08 (bs, 2H), 6. 50 (bs, 1H), 5. 70 (dd, 1H), 4. 76-4. 68 (m, 1H), 4. 37-4. 23 (m, 1H), 3. 78-3. 68 (m, 1H), 3. 65-3. 42 (m, 2H), 3. 40-3. 30 (m, 1H), 2. 96-2. 83 (m, 1H), 2. 28-2. 14 (m, 1H), 2. 00-1. 84 (m, 1H), 1. 49 (s, 9H), 1. 46 (s, 9H), 0. 68-0. 61 (m, 2H), 0. 58-0. 48 (m, 2H)) (一般法B)。
【０２２８】
(i) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5, 6-トリフルオロ安息香酸(実施例4d)を用いた、N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5, 6-トリフルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (CDCl3) : δ 8. 04 (bd, 1H), 7. 55 (bs, 1H), 6. 52 (bs, 1H), 4. 79-4. 67 (m, 1H), 4. 37-4. 19 (m, 1H), 3. 97-3. 55 (m, 3H), 3. 53-3. 40 (m, 1H), 2. 90-2. 75 (m, 1H), 2. 29-2. 06 (m, 1H), 1. 96-1. 75 (m, 1H), 1. 49 (s, 9H), 1. 46 (s, 9H), 0. 69-0. 57 (m, 2H), 0. 54-0. 43 (m, 2H)) (一般法B)。
(j) 4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸(実施例4c)を用いた、N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボキシル酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 528 (MH+)) (一般法B)。
【０２２９】
(k) (2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例6a)および(5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、N'-[(S)-4-(7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 520 (MH+)) (一般法A)。
(1) (3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例6c)および[(R)-3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル) ピロリジン(Fedij V., Lenoir E. A., III, Suto M. J., Zeller J. R., Wemple J., Tetrahedron : Asymmetry, 1994 ; 5 [7] : 1131-1134)を用いた、N'-[4-[(R)-3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 570 (MH+)) (一般法A)。
【０２３０】
(m) 2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-ピロリジン-1-イル安息香酸(実施例4e)を用いた、N'-[4-(ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボキシル酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 379 (MH+)) (一般法B)。
(n) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-フルオロ-2-イソプロピルアミノ安息香酸(実施例4)を用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-フルオロ-2-イソプロピルアミノベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 496 (MH+)) (一般法B)。
(o) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-sec-ブチルアミノ-3-クロロ-5-フルオロ安息香酸 (実施例4g) を用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-sec-ブチルアミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 544 (MH+)) (一般法B)。
【０２３１】
(p) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸(実施例4h)を用いた、N'-[4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 524 (MH+)) (一般法B)。
(q) 4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロブチルアミノ-5-フルオロ安息香酸(実施例4i)を用いた、N'-4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロブチルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 394 (M+))  (一般法B)。
(r) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸(実施例4j)を用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 494 (MH+)) (一般法B)。
(s) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ安息香酸(実施例4k)を用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (1H NMR (CDCl3) : δ 8. 77 (bs, 1H), 7. 35 (d, 1H), 6. 82 (bs, 1H), 6. 55 (bs, 1H), 5. 01-4. 97 (m, 1H), 4. 29 (bs, 1H), 3. 74-3. 57 (m, 2H), 3. 41-3. 24 (m, 2H), 2. 84-2. 75 (m, 1H), 2. 33-2. 16 (m, 1H), 1. 92-1. 72 (m, 1H), 1. 47 (s, 9H), 1. 45 (s, 9H), 0. 69-0. 62 (m, 2H), 0. 60-0. 50 (m, 2H)) (一般法B)。
【０２３２】
(t) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸(実施例41)を用いた、N'-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチルベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 508) (一般法B)。
(u) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチル安息香酸(実施例4m)を用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチルベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 522) (一般法B)。
(v) 4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(実施例4n)を用いた、N'-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル. ( [MS ES, MH+] m/z 525) (一般法B)。
(w) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシ安息香酸(実施例4o)を用いた、N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]-2 シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル ([MS ES, MH2+2] m/z 539) (一般法B)。
(x) 3-(ベンジルオキシイミノメチル)-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ安息香酸(実施例4q)を用いた、N'-[3-(ベンジルオキシイミノメチル)-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 627) (一般法B)。
【０２３３】
(y) 3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-(3-[1, 2, 3-トリアゾール]-1-イルピロリジン-1-イル) 安息香酸(実施例4r)を用いた、N'-[3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-(3-[1, 2, 3-トリアゾール]-1-イル-ピロリジン-1-イル) ベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 9. 90 (bs, 1H), 7. 97 (s, 1H), 7. 72 (s, 1H, 7. 52 (d, 1H), 7. 17 (bs, 1H), 5. 51-5. 41 (m, 1H), 4. 59 (bs, 1H), 4. 06-3. 95 (m, 1H), 3. 87-3. 74 (m, 1H), 3. 61-3. 55 (m, 1H), 3. 48-3. 36 (m, 1H), 2. 97-2. 90 (m, 1H), 2. 77-2. 59 (m, 1H) 2. 42-2. 31 (m, 1H), 1. 46 (s, 9H), 0. 68-0. 50 (m, 4H)) (一般法B)。
(z) ピペリジン-3-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (Hilpert K., Ackermann J., Banner D. W., Gast A., Gubernator K., Hadvary P., Labler L., Mueller K., Schmid G.ら、J. Med. Chem., 1994 ; 37 [23] : 3889-3901)および(2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例6a)からN-(1-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-ピペリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロフェニル]メタノイル) ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/e 522 (MH+)) (一般法A)。
【０２３４】
(aa) イソプロピルピロリジン-3-イルメチルアミン (Mich T. F., Culbertson T. P., US 4550103)および(2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例6a)を用いた、N-[1-(4-[3-[(tert-ブトキシカルボニルイソプロピルアミノ)-メチル] ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロフェニル) メタノイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/e 550 (MH+)) (一般法B)。
(bb) (3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル) ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例6c)および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジンを用いた、N'-(1-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2-シクロプロピルアミノフェニル]メタノイル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/e 524 [M++1]) (一般法A)。
(cc) (4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-エトキシ-5-フルオロ安息香酸(実施例4p)からN'-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-エトキシ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 537 (MH+)) (一般法A)。
【０２３５】
実施例8
(2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
一般法A
テトラヒドロフラン(15 mL)中の実施例7からのベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(0. 435 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (0. 300 g, 2. 18 mol)およびトリホスゲン(0. 167 g, 0. 566 mmol)を添加する。この反応混合物を90分間還流し、室温で冷却し、そして酢酸エチルで希釈する。この有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4により乾燥し、そして濾過する。この濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物を与える。
一般法B
(2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例14のような)、ピロリジン側鎖(2 eq.)、およびトリエチルアミン(10 eq.)の溶液を、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル(3 mL)中、80℃、48時間攪拌する。室温で冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そして濃縮する。この得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、この表題化合物を与える。
【０２３６】
一般法C
エタノールおよびテトラヒドロフラン中のC-6-および／またはC-8-ハロゲン化-(2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステの溶液に、トリエチルアミンおよび炭素に対して20％のパラジウムを添加する。水素を、高圧で数日間反応混合物に導入し、次いで反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、そして合体した濾液を真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、この表題化合物を与える。
一般法D
ベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例7から)およびトリエチルアミン(10 eq.)の懸濁液を、5分間無水テトラヒドロフラン中で攪拌する。ホスゲン(トルエン中の20％溶液, 2 eq.)を、この懸濁液に添加する。この反応混合物を60℃で4.5時間加熱し、室温で冷却し、飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出する。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4により乾燥し、濾過して、そして真空下で濃縮する。この得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 1酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、この表題化合物を与える。
【０２３７】
一般法E
適切に置換されたピロリジン(1. 5-2 eq.)、3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-1-置換-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例16) (1 eq.)、およびトリエチルアミン(10 eq.)をアセトニトリル中で合体し、そして72時間加熱還流する。この溶液を冷却し、濃縮し、そしてクロロホルム中に再溶解する。この有機溶液を1. 0 N塩酸、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥する。この溶液を濃縮し、表題化合物を与える。
一般法F
(2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(例えば、実施例14のような)、ピロリジン側鎖(2 eq.)、およびトリエチルアミン(10 eq.)の溶液をジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル(3 mL)中80℃、20〜40時間攪拌する。室温まで冷却後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過し、そして濃縮する。この得られた残留物を、塩化メチレン中に再溶解し、次いでジ-tert-ブチルジカルボネート(2 eq)で処理する。1時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてこの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、この表題化合物を与える。
【０２３８】
以下の化合物が実施例8の一般手順A〜Fに従って合成される。
(a) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例18a)から[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 568 (MH+)) (一般法A)。
(b) N'-4-[4-(tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例18b)から7-[4-(tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 554 (MH+)) (一般法A)。
(c) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例18c)から[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 582 (MH+)) (一般法A)。
【０２３９】
(d) N'-[4-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例18d)から[7-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 566 (MH+)) (一般法A)。
(e) N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(実施例18e)から[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 568 (MH+)) (一般法 A)。
(f) N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例18f)から[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-6-フルオロ-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (CDCl3) : δ 7. 45-7. 38 (m, 1H), 6. 97-6. 81 (m, 1H), 6. 73-6. 66 (m, 1H), 6. 54-6. 42 (m, 1H), 4. 90-4. 81 (bs, 1H), 4. 31-4. 21 (bs, 1H), 3. 86-3. 36 (m, 4H), 2. 32-2. 04 (m, 1H), 1. 96-1. 84 (m, 1H), 1. 61 (s, 9H), 1. 45 (s, 9H)) (一般法A)。
【０２４０】
(g) N'-[4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5-ジフルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例5g)から7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピルアミノ-6, 8-ジフルオロ-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (CDCl3) : δ 7. 54 (dd, 1H), 6. 67 (bs, 1H), 4. 79-4. 68 (bs, 1H), 4. 39-4. 23 (m, 1H), 4. 10-3. 65 (m, 3H), 3. 58-3. 45 (m, 1H), 3. 37-3. 25 (m, 1H), 2. 30-2. 11 (m, 1H), 2. 03-1. 86 (m, 1H), 1. 50 (s, 9H), 1. 47 (s, 9H), 1. 20-1. 12 (m, 2H), 0. 83-0. 74 (bs, 2H)) (一般法A)。
(h) N'-[4-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 6-ジフルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例5h)から[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピルアミノ-5, 8-ジフルオロ-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 538 (M+)) (一般法A)。
(i) N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3, 5, 6-トリフルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例5i)から[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-5, 6, 8-トリフルオロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 556 (MH+)) (一般法A)。
【０２４１】
(j) N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-ベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例5j) から[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 552 (MH+)) (一般法A)。
(k) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および3-ヒドロキシメチルピロリジン (Roussi G., Zhang J., Tetrahedron Lett., 1988 ; 29 (28) : 3481-3482)から[7-(3-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 467 (MH+)) (一般法B)。
(1) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および3-(tert-ブトキシカルボニルアミノエチル) ピロリジン (Antonsson K. T., Bイルund R. E., Gustafsson N. D., Nilsson N. O. I. WO 9429336)から[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 580 (MH+)) (一般法B)。
【０２４２】
(m) N'-[(S)-4-(7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例18g)から[7-(7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 580 (MH+)) (一般法A)。
(n) N'-[4-[(R)-3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例71)から[7-[(R)-3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 596 (MH+) (一般法A)。
(o) [7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例8a) から [7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 534 (MH+)) (一般法C).
(p) N'-[4-(ピロリジン-1-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-ベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例18h) を用いた、[7-(ピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 437 (MH+)) (一般法A)。
【０２４３】
(q) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-クロロ-5-フルオロ-2-イソプロピルアミノベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例18i) を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-6-フルオロ-1-イソプロピル-2, 4-ジオキソ-6-フルオロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル. (MS EI : m/z 530 (M+)) (一般法A)。
(r) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-sec-ブチルアミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tertブチルエステル (実施例7o) を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1-sec-ブチル-8-クロロ-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 570 (MH+)) (一般法A)。
(s) N'-[4-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7p) を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 550 (MH+)) (一般法D).
(t) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロブチルアミノ-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7q) を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロブチルアミノ-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 568 (MH+)) (一般法A)。
【０２４４】
(u) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7r) を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS EI : m/z 520 (MH+)) (一般法D)。
(v) N'-4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7s)を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-6-クロロ-1-シクロプロピル-8-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (CDCl3) : δ 7. 36 (d, 1H), 6. 64 (bs, 1H), 4. 86-4. 80 (bd, 1H), 4. 31-4. 25 (m, 1H), 3. 81-3. 66 (m, 2H), 3. 51-3. 31 (m, 2H), 3. 02-2. 97 (m, 1H), 2. 32-2. 22 (m, 1H), 1. 95-1. 85 (m, 1H), 1. 63 (s, 9H), 1. 46 (s, 9H), 0. 77-0. 73 (m, 2H), 0. 63-0. 57 (bs, 2H)) (一般法D)。
(w) 3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-1-シクロプロピルメチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例17a)および(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、[(S)-1-(1-シクロプロピルメチル-3-ジベンジルアミノ-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI, m/z 614 (MH+)) (一般法E).
【０２４５】
(x) 3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-1-シクロプロピルメチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例17a)および(R)-3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル) ピロリジンを用いた、[1-[(R)-1-(シクロプロピルメチル-3-ジベンジルアミノ-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル]-1-メチルエチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 656 (MH+)) (一般法E).
(y) 3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-1-エチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例17b)および(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、[(S)-1-(3-ジベンジルアミノ-1-エチル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (mp 104-106℃, MS CI : m/z 588 (MH+)) (一般法E)。
(z) 3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-1-エチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例17b)および(R)-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル) ピロリジンを用いた、[(R)-1-(3-ジベンジルアミノ-1-エチル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル)-1-メチル-1-ピロリジン-3-イルエチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 630 (MH+)) (一般法E).
【０２４６】
(aa) N'-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチルベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7t)を用いた、[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 534) (一般法D).
(bb) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メチルベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7u) を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES, MH+) m/z 548)) (一般法 D)。
(cc) N'-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7v) を用いた、[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-8-フルオロ-6-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル ( [MS ES, MH2+] m/z 551) (一般法D).
【０２４７】
(dd) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-3-メトキシベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例7w)を用いた、[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル ( [MS ES, MH2+2] m/z 565) (一般法D)。
(ee) N'-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-3-エトキシ-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例7cc) から[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-8-エトキシ-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tertブチルエステル ( [MS ES, MH2+2] m/z 565) (一般法A)。
(ff) N'-[3-(ベンジルオキシイミノメチル)-4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-ベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7x) から[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル)-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル ( [MS ES, MH+] m/z 545) (一般法A)。
(gg) N'-[3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-4-(3-[1, 2, 3-トリアゾール]-1-イル-ピロリジン-1-イル) ベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7y) から[8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-7-(3-[1, 2, 3-トリアゾール]-1-イル-ピロリジン-1-イル)-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 96 (s, 1H), 7. 74 (s, 1H), 7. 29 (d, 1H), 6. 26 (bs, 1H), 5. 51-5. 39 (m, 1H), 4. 17-4. 07 (m, 1H), 3. 99-3. 88 (m, 1H), 3. 71-3. 66 (m, 1H), 3. 57-3. 45 (m, 1H), 3. 15-3. 05 (m, 1H), 2. 74-2. 60 (m, 1H), 2. 44-2. 32 (m, 1H), 1. 64 (s, 9H), 0. 76-0. 49 (m, 4H)) (一般法A)。
【０２４８】
(hh) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および3-カルバモイル-ピペリジンから[7-(3-カルバモイルピペリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 496 (MH+)) (一般法B)。
(ii) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)およびトランス-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-トリフルオロメチルピロリジン (Li Q., Wang W., Berst K. B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano M.ら, J. Med. Chem. Lett., 1998 ; 8 [15] : 1953-1958) から [7-[(トランス-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 635 (M+)) (一般法B)。
(jj) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および[3-[(2, 2, 2-トリフルオロエチルアミノ) メチル] ピロリジン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (Domagala J. M., Mich T. F., Sanchez J. P. US 5097032) を用いた、 8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-7-[3-[(2, 2, 2-トリフルオロエチルアミノ) メチル] ピロリジン-1-イル]-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 548 (M+))(一般法B)。
(kk) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および5-メチルオクタヒドロピロロ [3, 4-c] ピロール(Ohnmacht C. J. Jr., Draper C. W., Dedinas R. F., Loftus P., Wong J. J., J Heterocycl. Chem., 1983 ; 20 [2] : 321-329) を用いた、[8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(5-メチルヘキサヒドロ-ピロロ[3, 4-c] ピロール-2-イル)-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 494 (MH+))(一般法B)。
【０２４９】
(11) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および(2, 7-ジアザ-スピロ [4. 4] ノナ-2-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Culbertson T. P., Sanchez J. P., Gambino L., Sesnie J. A., J. Med. Chem., 1990 ; 33 (8) : 2270-2275)から[8-クロロ-1-シクロプロピル-7-(2, 7-ジアザスピロ [4. 4] ノナ-2-イル)-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 494 (MH+))(一般法B)。
(mm) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および(3-ベンジルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A7o) を用いた、(7-[3-ベンジル-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 658 (MH+)) (一般法B)。
(nn) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および(R)-(S)-1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Johnson D. R., Szoteck D. L., Domagala J. M., Stickney T. M., Michel A., Kampf J. W., J ; Heterocycl. Chem., 1992 ; 29 [6] : 1481-1488)から [7-[(R)-3-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル ((MS CI : m/z 582 (MH+))(一般法B)。
(oo) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)およびピロリジン-3-オンオキシム (実施例A7)から[8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(3-ヒドロキシイミノピロリジン-イル)-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 469 (MH+))(一般法B)。
【０２５０】
(pp) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)およびトランス-(4-トリフルオロメチルピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Fukui H., Shibata T., Naito T. Nakano J., Maejima T., Senda H., Iwatani Wら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998 ; 8 [20] : 2833-2838)から[7-トランス-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-トリフルオロメチルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 622 (MH+))(一般法B)。
(qq) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および(R)-3-((S)-1-メチルアミノエチル) ピロリジン (J. Het. Chem., 1992 ; 29 : 1481)から(7-[(R)-3-(S)-1-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ) エチル] ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2Hキナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 596 (MH+))(一般法F)。
(rr) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)およびトランス-4-フェニルピロリジン-3-イルアミンカルバミン酸tert-ブチルエステル (Bucsh R. A., Domagala J. M., Laborde E., Sesnie J. C., J. Med. Chem., 1993 ; 36 [26] : 4139-1451) を用いた、トランス-[7-((3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-フェニルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 630 (MH+))(一般法B)。
【０２５１】
(ss) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)およびトランス-4-(4-ヒドロキシフェニル)-ピロリジン-3-イルアミンカルバミン酸tert-ブチルエステル (Bucsh R. A., Domagala J. M., Laborde E., Sesnie J. C., J. Med. Chem., 1993 ; 36 [26] : 4139-4151) を用いた、トランス-[7-[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS : m/z 646 (MH+))(一般手順 B).
(tt) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および(ピペリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた、[7-[3-(-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピペリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 580 (M+))(一般法B)。
(uu) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および3-(イソプロピルアミノメチル) ピロリジン (Domagalaら, J Med Chem., 1994 ; 3889-3901)から(7-[3-[(tert-ブトキシカルボニルイソプロピルアミノ) メチル] ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 608 (M+))(一般法F)。
(vv) (8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および(ピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステルから[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-6, 8-ジクロロ-1-シクロプロピル-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 584 (MH+)) (一般法B)。
【０２５２】
(ww) 一般法Bを用いて、(8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)および(3-フェニルピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A30)から[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7. 68 (d, 1H), 7. 50-7. 29 (m, 5H), 6. 72 (s, 1H), 5. 24 (s, 1H), 4. 18-3. 85 (m, 3H), 3. 78-3. 52 (m, 2H), 2. 70 (s, 1H), 2. 58-2. 39 (m, 1H), 1. 62-0. 62 (m, 22H))。
(xx) 一般手順Fを用いて、(8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例14)およびトランス-(4-メチルピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 208210) から[7-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 582 (MH+))。
【０２５３】
実施例9
キナゾリン-2,4-ジオンの脱保護
一般法A
塩化水素気体を、ジエチルエーテル（またはジクロロメタンもしくはジクロロエタン）中に15分間泡立たせて注入する。次いで、得られた溶液を、0℃に冷却し、そして2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例6)の溶液に添加する。この反応混合物を、ゆっくり室温まで温める。30時間後、沈殿を濾過して、エーテル(またはジクロロメタンもしくはジクロロエタン)およびヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥して固体として所望の脱保護アミンの塩酸塩を与える。
一般法B
化合物をトリフルオロ酢酸中に溶解し、そして0℃で3〜8時間攪拌する。この酸を、溶液に対して圧縮空気を吹き込むことにより除去するか真空下で濃縮する。この残留物を、エタノールで2回同時蒸発させ、そして真空中で乾燥して固体として表題化合物のトリフルオロアセテートを生成する。
一般法C
3-ジベンジルアミノ-6-フルオロ-1-置換-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび20％ Pd／C (cat.)を、22.5時間、水素の50psi下で振盪する。この懸濁液を、セライトを介して濾過し、そして濃縮する。この残留物をクロマトグラフィー (SiO2, CHCl3)を介して精製し、固体を与える。次いで、固体を塩化メチレン中に溶解し、0℃に冷却し、そしてHCl気体を10分間溶液に通す。この懸濁液を2時間攪拌し、そして濃縮して表題化合物を与える。
【０２５４】
一般法D
塩化水素気体をジエチルエーテル中の基質の溶液に泡立たせて通し、そしてこの溶液を2時間攪拌する。この溶媒を減圧下で除去し、固体として所望の表題化合物を得る。
一般法E
エタノール中の基質の溶液を、気体の塩化水素で飽和されたエタノールの溶液で処理する。この反応混合物を、室温で18時間攪拌し、そしてこの溶媒を真空中で除去する。この残留物を水中に溶解し、ファイバーガラスパッドを通して濾過し、浄化して凍結乾燥させる。この固体残留物をエーテルを用いて磨砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥する。
一般法F
3-アミノ-7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン(実施例24b)、1. 2 eq.の複素環式アミン側鎖,および1 : 3 N, N-ジイソプロピルエチルアミン／アセトニトリルの溶液を50℃、18時間加熱する。この反応混合物を水で希釈し、0℃に冷却し、そしてこの固体を濾過により除去し、50％アセトニトリル水溶液で洗浄し、そして真空中で乾燥してエタノール中に溶解した固体を与えて、そして気体の塩化水素で飽和されたエタノールの溶液で処理される。次いで、この混合物を室温で18時間攪拌する。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物をエタノールを用いて磨砕する。この固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥する。
【０２５５】
以下の化合物は、実施例9の一般手順A〜Fに従って合成される。
(oooo) 一般法Aを用いて、[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピペリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28ee) から3-アミノ-7-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物95) (mp 219-221℃, MS ES : m/z 362 (MH+))。
(pppp) 一般法Aを用いて、[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メトキシピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28ff) から3-アミノ-7-(3-アミノ-4-メトキシピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物96) (mp > 250℃, MS ES : m/z 364 (MH+))。
(qqqq) 一般法Aを用いて、[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メトキシピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28gg) から3-アミノ-7-(3-アミノ-4-メトキシピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物97) (mp > 250℃, MS ES : m/z 380 (MH+))。
【０２５６】
(rrrr) 一般法Aを用いて、[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28hh) から3-アミノ-7-(3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物98) (mp > 250℃, MS ES : m/z 368 (MH+))。
(ssss) 一般法Aを用いて、[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-メチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28ii) から3-アミノ-7-(3-アミノメチル-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物99) (mp 210℃, MS ES : m/z 362 (MH+))。
(tttt) 一般法Aを用いて、[(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-エチル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28jj) から3-アミノ-7-[(R)-3 (-((S)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-8-エチル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物100) (mp 155-157℃, MS ES : m/z 376 (MH+))。
(uuuu) 一般法Bを用いて、1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (実施例28kk) から1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート(化合物101) (mp 252℃(分解), MS ES : m/z 379 (MH+))。
(vvvv) 一般法Aを用いて、1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (実施例2811) から1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート (化合物102) (mp 226℃（分解）, MS ES : m/z 363 (MH+))。
【０２５７】
(wwww) 一般法Aを用いて、[3-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチル] イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28mm) から3-アミノ-7-(1-アミノメチル-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物103) (mp 183-185℃, MS ES : m/z 376 MH+))。
(xxxx) 一般法Aを用いて、[3-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチル] イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28nn) から3-アミノ-7-(1-アミノメチル-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物104) (mp 189-194℃, MS ES : m/z 360 (MH+))。
(yyyy) 一般法Aを用いて、[(R)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4 -テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28oo) から3-アミノ-7-[(S)-3-((R)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物105) (mp 175-179℃, MS ES : m/z 378 (MH+))。
(zzzz) 一般法Aを用いて、[(R)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28pp) から3-アミノ-7-[(S)-3-((R)-1-アミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物106) (mp 172-176℃, MS (ES : m/z 362 (MH+))。
【０２５８】
(aaaaa) 一般法Aを用いて、6-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) オクタヒドロピロロ [3, 4b] ピリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例28qq) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-(オクタヒドロピロロ[3, 4-b] ピリジン-6-イル)-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物107) (mp 220℃, MS ES : m/z 374 (MH+))。
(bbbbb) 一般法Aを用いて、[7-[トランス-3-(tert-ブトキシカルボニル-アミノメチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (化合物109) (実施例8xx) から3-アミノ-7-(トランス-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物108) (mp 215-217℃, MS ES : m/z 382 (MH+))。
(ccccc) 一般法Aを用いて、[トランス-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28rr) から3-アミノ-7-(トランス-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物110) (mp 189℃, MS ES : m/z 378 (MH+))。
(ddddd) 一般法Aを用いて、[トランス-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28ss) から3-アミノ-7-(トランス-3-アミノメチル-4-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物111) (mp 220℃, MS ES : m/z 362 (MH+))。
(eeeee) 一般法Aを用いて、[トランス-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28tt) から3-アミノ-7-(トランス-3-アミノ-4-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物112) (mp 209℃, MS ES : m/z 364 (MH+))。
【０２５９】
(fffff) 一般法Aを用いて、[4-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) モルホリン-2-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28uu) から3-アミノ-7-(3-アミノメチルモルホリン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物113) (mp 195℃, MS ES : m/z 380 (MH+))。
(ggggg) 一般法Aを用いて、[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピペリジン-3-イルメチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28w) から3-アミノ-7-(3-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物114) (mp 201℃, MS ES : m/z 378 (MH+))。
(hhhhh) 一般法Aを用いて、[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28ww) から3-アミノ-7-[3-(1-アミノエチル)-4-メチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物115) (mp 204. 5℃, MS ES : m/z 392 (MH+))。
(iiiii) 一般法Aを用いて、[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例6ww) から3-アミノ-7-(3-アミノ-3-フェニルピロリジン-1-イル)-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物116) (mp198-200℃, MS ES : m/z 430 (MH+))。
(jjjjj) 一般法Aを用いて、[1-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28xx) から3-アミノ-7-(3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物117) (mp 237-240℃, MS ES : m/z 348 (MH+))。
【０２６０】
(kkkkk) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28yy) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物118) (mp 178-180℃, MS ES : m/z 319 (MH+))。
(11111) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-ピロリジン-1-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28zz) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-ピロリジン-1 イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物119) (mp 92-94℃, MS ES : m/z 335 (MH+))。
(mmmmm) 一般法Eを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28aaa) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物120) (mp 116-120℃, MS ES : m/z 377 (MH+))。
(nnnnn) 一般法Eを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28bbb) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物121) (mp 134℃（分解）, MS ES : m/z 393 (MH+))。
(ooooo) 一般法Eを用いて、[(S)-1-[(R)-3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-[(R)-3-((S)-1-メチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28ccc) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-[(R)-3-((S)-1-メチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物122) (mp 182-185℃, MS ES : m/z 376 (MH+))。
(ppppp) 一般法Eを用いて、(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-7-[3-(1-エチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28ddd) から(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-7-[3-(1-エチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物123) (mp 185-190℃, MS ES : m/z 406 (MH+))。
【０２６１】
(qqqqq) 一般法Eを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-7-[(R)-3-((S)-1-エチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28eee) から3-アミノ-1-シクロプロピル-7-[(R)-3-((S)-1-エチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物124) (mp 210-215℃, MS ES : m/z 390 (MH+))。
(rrrrr) 一般法Eを用いて、3-アミノ-7-(6アミノ-1-メチル-3-アザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28fff) から3-アミノ-7-(6-アミノ-1-メチル-3-アザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物125) (mp > 190℃, MS ES : m/z 390 (MH+))。
(sssss) 一般法Eを用いて、3-アミノ-7-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28hhh) から3-アミノ-7-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物126) (mp 201℃, MS ES : m/z 378 (MH+))。
(ttttt) 一般法Eを用いて、3-アミノ-7-(3-アミノメチルアゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例28ggg) から3-アミノ-7-(3-アミノメチルアゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物127) (MS ES : m/z 350 (MH+))。
(uuuuu) 一般法Aを用いて、シス-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28iii) からシス-3-アミノ-7-(3-アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物128) (mp 169-179℃, MS ES : m/z 382 (MH+))。
【０２６２】
(vvvvv) 一般法Aを用いて、トランス-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28jjj) からトランス-3-アミノ-7-(3-アミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物129) (mp 144-147℃, MS ES : m/z 382 (MH+))。
(wwwww) 一般法Aを用いて、[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-(1-アミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28kkk) から3-アミノ-7-(1-アミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物130) (mp > 250℃, MS APCI : m/z 376 (MH+))。
(xxxxx) 一般法Aを用いて、1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28111) から3-アミノ-7-(3a-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物131) (mp > 250℃, MS APCI : m/z 418 (MH+))。
(yyyyy) 一般法Aを用いて、1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28mmm) から3-アミノ-7-(3a-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物132) (mp > 250℃, MS APCI : m/z 402 (MH+))。
【０２６３】
(zzzzz) 一般法Eを用いて、[(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28nnn) から3-アミノ-7-[(R)-3-((S)-1-アミノエチルピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物133) (mp 228-230℃, MS APCI : m/z 378 (MH+))。
(aaaaaa) 一般法Aを用いて、[3-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-6-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例28n) から3-アミノ-7-(6-アミノ-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン塩酸塩 (化合物134) (mp 180-182℃, MS ES : m/z 346 (MH+))。
【０２６４】
実施例10
[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-ベンジルアミノ-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１１４】
0004811978.tif 000110
ジメチルスルホキシド (7. 5 mL)中の実施例8からの[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-1- シクロプロピル-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-5, 6, 8-トリフルオロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (0. 51 g, 0. 914 mmol)、トリエチルアミン(1. 3 mL, 9. 3 mmol)、およびベンジルアミン(0. 50 mL, 4. 6 mmol)の溶液を、ガラスの封管中で100℃、16時間間加熱する。この混合物を、高圧下で濃縮し、そしてこの残留物をカラムクロマトグラフィー(1 : 2酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、固体として[7- [(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]- 5-ベンジルアミノ-1-シクロプロピル-6, 8-ジフルオロ-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル(0. 51 g)を得る。1H NMR (CDCl3) : δ 8. 50 (bs, 1H), 7. 37-7. 18 (m, 5H), 6. 56 (bs, 1H), 4. 76-4. 62 (bd, 1H), 4. 59-4. 48 (m, 2H), 4. 34-4. 18 (m, 1H), 3. 93-3. 49 (m, 3H), 3. 48-3. 20 (m, 2H), 2. 24-2. 04 (m, 1H), 1. 96-1. 74 (m, 1H), 1. 49 (s, 9H), 1. 46 (s, 9H), 1. 13-1. 00 (m, 2H), 0. 75-0. 61 (m, 2H)。
【０２６５】
実施例11
[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１１５】
0004811978.tif 000111
-78℃、窒素雰囲気下で、N, N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中における実施例8からの[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)- ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液(0. 238 g, 0. 421 mmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散, 0. 025 g, 0. 631 mmol)を添加する。30分後、ヨードメタン(0.052mL, 0. 842 mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温める。1時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮する。この得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 1酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物(0. 118 g)を得る。1H NMR (CDCl3) : δ 7. 63 (dd, 1 H), 4. 78 (bs, 1 H), 3. 87-3. 45 (m, 6 H), 2. 62-2. 44 (m, 6 H), 2. 31-2. 12 (m, 2 H), 1. 49-1. 47 (m, 18 H), 1. 23-1. 07 (m, 2 H), 0. 75-0. 53 (m, 2H). MS CI : m/z 582 (MH+)。
【０２６６】
実施例12
[5-アミノ-7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-2,4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１１６】
0004811978.tif 000112
テトラヒドロフラン (20 mL)中の実施例10 からの[7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-5-ベンジルアミノ-1- シクロプロピル-6, 8-ジフルオロ-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (0. 435 g, 0. 676 mmol)を、室温および大気圧化で炭素に対して20％の水酸化パラジウム(0. 114 g)により27時間水素化する。この混合物を、セライトを介して濾過し、この固体をクロロホルムで洗浄し、そして合体した濾液を、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー(2 : 3酢酸エチル／ヘキサン)による精製で、固体として[5-アミノ-7- [(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン- 1-イル]-1-シクロプロピル-6, 8-ジフルオロ-1, 4-ジヒドロ-2, 4-ジオキソ-2H-キナゾリン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0. 284 g)を与える。1H NMR (CDCl3) : δ 6. 61 (bs, 1H), 5. 94 (bs, 2H), 4. 82-4. 69 (bd, 1H), 4. 40-4. 21 (m, 1H), 4. 00-3. 59 (m, 3H), 3. 55-3. 41 (m, 1H), 3. 35-3. 21 (m, 1H), 2. 32-2. 08 (m, 1H), 2. 01-1. 80 (m, 1H), 1. 50 (s, 9H), 1. 46 (s, 9H), 1. 17-1. 01 (m, 2H), 0. 77-0. 63 (m, 2H)。
【０２６７】
実施例13
8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-3-メチルアミノ-7-[(S)-3-メチルアミノピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオンの合成
【化１１７】
0004811978.tif 000113
塩化水素気体を、ジエチルエーテル(30 mL)中に15分間注入して泡立たせる。次いで、この得られた溶液を0℃に冷却し、次いで実施例11からの[7-[(S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ) ピロリジン-1-イル]-8-クロロ-1-シクロプロピル- 6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル] メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0. 118 g, 0. 202 mmol)に添加する。この反応混合物を、室温までゆっくり温める。30時間後、この沈殿物を濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、固体として表題化合物の塩酸塩(0. 0632 g, mp 77-79℃)を得る。MS CI : m/z 382 (MH+)。
【０２６８】
実施例14
(8-クロロ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１１８】
0004811978.tif 000114
テトラヒドロフラン (50 mL)中の(3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例6c) (1. 93 g, 5. 34 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3. 69 g, 26. 7 mol)およびトリホスゲン(2. 06 g, 6. 95 mmol)を添加する。この反応混合物を90分間還流し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈する。この有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでMgSO4により乾燥してそして濾過する。この濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 2酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、表題化合物(1. 27 g)を得る。MS EI : m/z 386 (M+)。
【０２６９】
実施例15
2-アミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸, 2, 2-ジベンジルヒドラジドの合成
【化１１９】
0004811978.tif 000115
4, 5-ジフルオロアントラニル酸(4. 73 g, 27. 3 mmol)およびN, N-ジベンジルヒドラジド(8. 69 g, 42 mmol)を、200 mLの塩化メチレンに合わせる。次いで、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩 (EDAC) (7. 85 g, 41 mmol)をこの溶液に添加し、そしてこの混合物を18時間25℃で攪拌する。この溶液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥する。この溶液を濃縮して15.8gのダーク油状物を得て、そしてクロマトグラフィー (SiO2, CHCl3)を介して精製し、固体として3.4gの表題化合物を得る。MS CI : m/z 368 (MH+)。
【０２７０】
実施例16
3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-１H-キナゾリン-2, 4-ジオンの合成
【化１２０】
0004811978.tif 000116
2-アミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸, 2, 2-ジベンジルヒドラジン (実施例15) (0. 81 g, 2. 2 mmol)およびトリホスゲン(0. 33 g, 1. 1 mmol)を、100 mlの塩化メチレン中に合わせ、そして25℃で20時間攪拌する。この溶液を200mlの飽和NaHCO3に注ぎ、この層を分離し、そして水層を3回酢酸エチルで洗浄する。合体した有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、次いで濃縮して固体として0.86gの表題化合物を得るMS CI : m/z 394 (MH+)。
【０２７１】
実施例17
3-ジベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1-置換-1H-キナゾリン-2,4-ジオンの合成
(a) 3-ジベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1-シクロプロピルメチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン
【化１２１】
0004811978.tif 000117
10 mLのN, N-ジメチルホルムアミド中の3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例16) (0. 43 g, 1. 1 mmol)の溶液を、10 mLのN, N- ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(0. 05 g, 1. 3 mmol) の懸濁液に添加し、そして30分間攪拌する。ブロモメチルシクロプロパン(0. 16 mL, 1. 6 mmol)を添加し、そしてこの混合物を25℃で18時間攪拌する。この反応を、1mLの水でクエンチし、そして真空中で濃縮する。この残留物をクロロホルム中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥する。この溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー (SiO2, CHCl3)を介して精製して、固体として0.33gの表題化合物を与える。MS CI : m/z 448 (MH+)。
【０２７２】
(b) 3-ジベンジルアミノ-6,7-ジフルオロ-1-エチル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
【化１２２】
0004811978.tif 000118
10 mLのN, N-ジメチルホルムアミド中の3-ジベンジルアミノ-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例16) (0. 43 g, 1. 1 mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(0. 05 g, 1. 3 mmol)の懸濁物に添加し、そして30分間攪拌する。ヨウ化エチル(0. 13 mL, 1. 6 mmol)を添加し、そしてこの混合物を25℃で18時間攪拌する。この反応を、1mLの水でクエンチし、そして真空中で濃縮する。この残留物をクロロホルム中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥する。この溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2, CHCl3)を介して精製し、固体として0.34gの表題化合物を得る。mp 133-135℃, MS CI, m/z 422 (MH+)。
【０２７３】
実施例18
塩素化
一般的塩素化手順
酢酸(5 mL)中のベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(実施例7)の溶液に、N-クロロスクシンイミド(1. 2 eq.)を添加する。1時間後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、そして濾過する。この濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)を介して精製し、対応するクロロ-ベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルを与える。
【０２７４】
以下の化合物は、上記一般的塩素化手順に従って合成される。
(a) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7a) からN'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tertブチルエステル (MS CI : m/z 542 (MH+))。
(b) N'-4-[4-(tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例7b) からN'-4-[4-(tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 528 (MH+))。
(c) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7c) からN'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-3-メチルピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 556 (MH+))。
(d) N'-[4-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザ-ビシクロ[3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7d) からN'-[4-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-3-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 540 (MH+))。
【０２７５】
(e) N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7e) からN'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 542 (MH+))。
(f) N'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-5-フルオロベンゾイル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7f) からN'-[4-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル-N-アミノ) ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-(2, 4-ジフルオロアニリノ)-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (CDCl3) : δ 9. 70 (bs, 1H), 7. 76 (d, 1H), 6. 93-6. 82 (m, 1H), 6. 70-6. 62 (m, 2H), 6. 48-6. 34 (m, 2H), 4. 91-4. 87 (bs, 1H), 4. 29-4. 20 (m, 1H), 3. 78-3. 60 (m, 2H), 3. 50-3. 28 (m, 2H), 2. 33-2. 20 (m, 1H), 1. 94-1. 66 (m, 1H), 1. 44 (s, 9H), 1. 42 (s, 9H), (MS CI : m/z 601 (MH+))。
(g) N'-[(S)-4-(7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-アザ-スピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例71c) からN'-[4-((S)-7-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : 554 (MH+))。
【０２７６】
(h) N'-[4-(ピロリジン-1-イル)-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7m) からN'-[4-(ピロリジン-1-イル)-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-ベンゾイル] ヒドラジンカルボン酸（hydrazinecarboxイルic）tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 413 (MH+))。
(i) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-5-フルオロ-2-イソプロピルアミノベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸-tert-ブチルエステル (実施例7n) からN'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-クロロ-5-フルオロ-2-イソプロピルアミノベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS : m/z 530 (MH+))。
(j) N'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-シクロブチルアミノ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7q) からN'-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-シクロブチルアミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾイル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS EI : m/e 542 (MH+))。
(k) N'-(1-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピペリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-フェニル]メタノイル) ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7z) からN'-(1-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)ピペリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロフェニル]メタノイル) ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/z 556 (MH+))。
【０２７７】
(1) N'-[1-(4-[3-[(tert-ブトキシカルボニルイソプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-1-イル]-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロフェニル) メタノイル] ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7aa) からN'-[1-(4-[3-[(tert-ブトキシカルボニルイソプロピルアミノ) メチル]-ピロリジン-1-イル]-3-クロロ-2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロフェニル) メタノイル]-ヒドラジン-カルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/e 584 (MH+))。
(m) N'-(1-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル) ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-2-シクロプロピルアミノフェニル]メタノイル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (実施例7bb) からN'-(1-[4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-3, 5-ジクロロ-2-シクロプロピルアミノフェニル]メタノイル) ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/e 558 (MH+))。
【０２７８】
実施例19
置換された安息香酸の塩素化
(a) 3-クロロ-4,5-ジフルオロアントラニル酸の合成
【化１２３】
0004811978.tif 000119
ジクロロメタン (25 mL)中の4, 5-ジフルオロアントラニル酸(2. 45 g, 14. 2 mmol)の溶液に、酢酸(10 mL)および次亜塩素酸tert-ブチルエステル(1. 75 mL, 15. 6 mmol)を添加する。2時間後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そして濃縮する。この得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(5％イソプロピルアルコール／1％ギ酸／94％ジクロロメタン)を介して精製し、油状物として3-クロロ-4, 5-ジフルオロアントラニル酸を与える(2. 97 g)。MS CI : m/z 206 (M+)。
【０２７９】
(b) 5-クロロ-4-フルオロアントラニル酸
【化１２４】
0004811978.tif 000120
塩化メチレン(50 mL)および酢酸(10 mL)中の4-フルオロアントラニル酸(0. 882 g, 5. 69 mmol)の溶液に、ジクロロメタン (1 mL)中のtert-ブチル次亜塩素酸塩 (0. 71 mL, 6. 25 mmol)溶液を1分以上滴下して添加する。90分後、この反応混合物を水およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して5-クロロ-4-フルオロアントラニル酸(1. 20 g)を与える。MS CI : m/e 188 (M+)。
【０２８０】
実施例20
2-ブロモ-3-クロロ-4,5-ジフルオロ安息香酸の合成
【化１２５】
0004811978.tif 000121
アセトニトリル (100 mL)中の臭化第一銅(10. 96 g, 49. 2 mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いでtert-ブチルニトリル(7. 31 mL, 61. 5 mmol)および3-クロロ-4, 5-ジフルオロアントラニル酸(実施例19) (8. 51 g, 41. 0 mmol)を添加する。この混合物を、室温までゆっくり温め、そして20時間後、この溶媒を真空下で除去する。この得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして1. 0 M塩酸、水、およびブラインで洗浄する。有機層を、MgSO4により乾燥し、そして濾過する。この濾液を真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(5％イソプロピルアルコール／1％ギ酸／94％ジクロロメタン)を介して精製し、固体として2-ブロモ-3-クロロ-4, 5-ジフルオロ安息香酸(7.96 gを与える。MS CI: m/z 271 (MH+)。
【０２８１】
実施例21
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2, 3-ジフルオロ安息香酸エチルエステルの合成
【化１２６】
0004811978.tif 000122
ジクロロメタン (80 mL)中の4- [3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ) ピロリジン-1-イル]-2, 3-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例2h) (3. 50 g, 9. 50 mmol)の溶液に、酢酸(8 mL)およびtert-ブチル次亜塩素酸塩(1. 75 mL, 15. 6 mmol)を添加する。20分後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄する。この有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮する。この得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(1 : 4酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、油状物として表題化合物(3. 75 g)を与える。1H NMR (CDCl3) : δ 7. 69 (dd, 1H), 4. 85-4. 76 (bd, 1H), 4. 50-4. 20 (m, 3H), 3. 90-3. 74 (m, 2H), 3. 62-3. 36 (m, 2H), 2. 40-2. 20 (m, 1H), 1. 91-1. 84 (m, 1H), 1. 45 (s, 9H), 1. 40 (s, 9H)。
【０２８２】
実施例22
2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸メチルエステルの合成
【化１２７】
0004811978.tif 000123
2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸(実施例5a) (6. 0 g, 28. 1 mmol)、ジクロロメタン (100 mL)、およびメタノール (20 mL) の溶液に、気体の放出が止むまでずっと(トリメチルシリル) ジアゾメタン (ヘキサン中の2. 9 M溶液)を滴下して添加する。この溶液を、室温で0.5時間室温で攪拌し、そして88％ギ酸を、気体の放出が再度止むまで滴下する。水を添加し、そしてこの溶液をジクロロメタンで抽出し、MgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。この残留物を溶離剤としてヘキサン／EtOAc (9 : 1)を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、清澄な油状物として5. 4 gの表題化合物を与える。MS CI : m/z 228 (MH+)。
【０２８３】
実施例23
(a) 1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン -2, 4-ジオンの合成
【化１２８】
0004811978.tif 000124
N2雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン(120 mL)中の2-シクロプロピルアミノ-4, 5-ジフルオロ安息香酸エチルエステル(実施例22) (5. 0 g, 22. 0 mmol)の溶液に、クロロスルファニルイソシアネート (3. 11 g, 22 mmol)を添加する。この溶液を、室温で4時間反応させ、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。この残留物を-20℃に冷却し、そしてNaHCO3を用いて緩衝化した冷ブライン溶液（100mL）を添加する。この溶液を室温まで1時間温める。この容量を半分まで空気を流すことにより減少させ、そしてこの固体を濾過により回収する。この乾燥固体をTHF(250mL)中のトリエチルアミン(5mL)の溶液に添加し、そして一晩還流する。この反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、水(100mL)中に溶解し、そして1.0M塩酸でpH1-2まで酸性にする。この得られた沈殿物を濾過により回収し、2. 0 gの表題化合物を与える。MS CI : m/z 239 (MH+)。
【０２８４】
(b) 1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン
【化１２９】
0004811978.tif 000125
テトラヒドロフラン (20 mL)およびN, N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の1-シクロプロピル-3-(3-メトキシ-2, 4, 5-トリフルオロベンゾイル) 尿素(実施例27b, 0. 94 g, 3. 26 mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(0. 275 g, 6. 8 mmol, 60％鉱油中分散)で処理し、そして16時間、加熱還流する。この混合物を冷却し、飽和NH4Clにより処理し、そしてジクロロメタンで抽出する。次いでこの有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 3酢酸エチル／ヘキサン)により表題化合物を与える。MS (EI, M+1) m/z 269。
【０２８５】
(c) 8, 9-ジフルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1-オキサ-3a, 5-ジアザ-フェナレン-4, 6-ジオンの合成
【化１３０】
0004811978.tif 000126
25 mLのジクロロメタン中、1. 5 g (6. 2 mmol)の7, 8-ジフルオロ-3-メチル-3, 4-ジヒドロ-2H-1, 4-ベンゾキサジン-5-カルボン酸メチルエステル(実施例32a)の溶液を、-20℃に冷却し、そして0. 92 g (6. 5 mmol)のクロロスルホニルイソシアネートを滴下して処理する。この反応物を室温で18時間攪拌し、そしてこの溶媒を真空中で除去する。この残留物を、飽和重炭酸ナトリウムで処理し、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過して、そして真空中で濃縮する。この残留物を50 mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、そしてこの得られた溶液を、5. 0 g (5. 0 mmol)のトリエチルアミンで処理する。4時間の加熱還流後、溶媒を、真空中で処理し、そしてこの残留物を用いて5 mLのジクロロメタン／酢酸エチル (80 : 20)を用いて磨砕する。この不溶性物質を濾過により除去し、上記溶媒混合物(2 mL)で洗浄し、0.25gの表題化合物を与える（mp 259-261℃）。この濾液を、フラッシュグレイドのシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル (80 : 20)で溶出し、0. 38 gの出発物質を得る。連続する溶出により、さらに0.2gの表題化合物を与える。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 11. 78 (s, 1H), 7. 50 (m, 1H), 4. 68 (m, 1H), 4. 52 (d, 1H), 4. 17 (d, 1H), 1. 23 (d, 3H)。
【０２８６】
(d) 8, 9-ジフルオロ-5-メチル-6, 7-ジヒドロ-5H-ピリド[3, 2, 1- ij]キナゾリン-1, 3-ジオンの合成
【化１３１】
0004811978.tif 000127
25 mL のジクロロメタン中の1. 07 g (4. 4 mmol)の5, 6-ジフルオロ-2-メチル-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-キナゾリン-8-カルボン酸メチルエステル(実施例32)の溶液を、-20℃に冷却し、そして0. 85 g (6. 0 mmol) のクロロスルホニルイソシアネートを滴下して処理する。この反応物を、-20℃、1時間攪拌し、1. 0 g (12 mmol)の酢酸ナトリウム固体で処理し、そしてこの溶媒を真空中で除去する。この残留物を氷浴において冷却し、そしてブライン中の酢酸ナトリウムの飽和溶液を用いて磨砕する。この沈殿物を、濾過により除去し、酢酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして真空中で乾燥する。この乾燥した沈殿物を、エーテルで洗浄し、出発物質を除去して、そして真空中で乾燥する。乾燥した固体を40mLの乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁し、5℃に冷却し、そして1. 2 g (12 mmol)のtert-ブトキシドナトリウムを分割して（portionwise）用いて処理する。この添加が完了した後、この反応混合物を5℃、30分間攪拌し、このバスから移され、そしてこの反応物を1時間以上、室温で攪拌する。この溶媒を真空中で除去し；この残留物を水中で溶解し、5℃に冷却し、そしてギ酸を用いて酸性にする。この得られた沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、0.8gの表題化合物を与える（mp 212-214℃）。
【０２８７】
(e) 1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-メチルスルファニル-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2, 4-ジオン
【化１３２】
0004811978.tif 000128
125 mLのジクロロメタン中における4. 1 g (15. 2 mmol)のエチル2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-6- メチルスフファニルニコチネート(実施例34)の溶液を、-20℃に冷却し、5.24g(37mmol)のクロロスルホニルイソシアネートを滴下により用いて処理する。この反応物を-20℃で3時間攪拌し、そして一晩室温にさせる。この混合物を-20℃に再度冷却し、そして6. 8 g (80 mmol)の酢酸ナトリウム固体で処理する。冷却することなく1時間攪拌後、この溶媒を加熱することなく真空中で除去する。この残留物を、ブライン中の酢酸ナトリウムの飽和溶液を用いて磨砕し、そして酢酸エチル(3 × 75 mL)で抽出する。合体した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過してそして真空中で蒸発させる。この残留物を、100 mLのテトラヒドロフラン中に懸濁し、そして3. 6 g (32 mmol)の tert-ブトキシドナトリウム固体で処理し、そして室温で36時間攪拌する。この溶媒を真空中で除去し、この残留物を100 mLの0. 1 Mギ酸を用いて磨砕し、そして酢酸エチル(3 × 100 mL)で抽出する。合体した有機層を、水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過してそして真空中で蒸発させて残留物を与え、これをフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出し、0. 75 gの表題化合物を与える（mp 220-222℃）。
【０２８８】
一般手順A
水素化ナトリウム(3 eq., 60％の鉱油分散)を、-25℃において、20：1テトラヒドロフラン／N, N-ジメチルホルムアミド中の1-シクロプロピル-3-ベンゾイル尿素(実施例27)の溶液に分割して添加する。この混合物を室温で30分間攪拌し、次いで一晩還流する。これを冷水中に注ぎ、そしてこの溶液を10％塩酸を用いて酸性にし、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、8-置換1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオンを与える。
【０２８９】
以下の化合物を、実施例23の一般法Aに従って合成する：
(e) 1-シクロプロピル-3- (2, 4, 5-トリフルオロ-3-メチルベンゾイル)尿素 (実施例27c) から1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 61 (bs, 1H), 7. 83 (dd, 1H), 3. 37-3. 35 (m, 1H), 2. 60 (dd, 3H), 1. 31-1. 12 (m, 2H), 0. 71-0. 63 (m, 2H)。
(f) 1-シクロプロピル-3-(3, 4, 6-トリフルオロ-2-メチルベンゾイル)尿素 (実施例27d) から1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 37 (bs, 1H), 7. 96 (dd, 1H), 2. 81-2. 74 (m, 1H), 2. 61 (d, 3H), 1. 26-1. 14 (m, 2H), 0. 81-0. 73 (m, 2H))。
(g) 1-シクロプロピル-3-(3-エチル-2, 4, 5-トリフルオロベンゾイル尿素(実施例27e) から1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-エチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 9. 41 (bs, 1H), 7. 86-7. 77 (m, 1H), 3. 40-3. 20 (m, 3H), 1. 30-1. 10 (m, 5H), 0. 75-0. 67 (m, 2H))。
(i) 1-シクロプロピル-3- (2, 6-ジクロロ-5-フルオロ-ピリジン-3カルボニル)尿素 (実施例27a) から7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1 H-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン(mp 214-216 ℃)。
【０２９０】
実施例24
(a) 3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオンの合成
【化１３３】
0004811978.tif 000129
ジオキサン(7. 5 mL)およびジメチルホルムアミド(7. 5 mL)中のof 1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン -2, 4-ジオン(実施例23a, 2. 0 g, 8. 92 mmol)の溶液に、NaH (60％で油状物中に分散, 428 mg, 10. 7 mmol)を添加する。この溶液を、60℃、10分間加熱し、そして室温まで冷却する。この冷却された溶液に、O-(2, 4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(1. 77 g, 8. 92 mmol)を添加し、そしてこの溶液を80℃まで30分間加熱する。この得られた赤色溶液を、室温まで冷却し、砕氷上に注ぎ、そしてEtOAcで抽出する。合体した有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの溶媒を減圧下で除去する。この得られた個体を、Et2Oを用いて磨砕し、そして空気乾燥して、1. 44 gの表題化合物を与える。MS CI : m/z 254 (MH+)。
【０２９１】
(b) 3-アミノ-7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド[2，3-d]ピリミジン-2, 4-ジオンの合成
【化１３４】
0004811978.tif 000130
50 mLのジメチルホルムアミド-ジオキサン(1 : 1)中の3. 83 g (15 mmol)の7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン(実施例23i)の溶液を0℃に冷却し、そして0. 8 g (20 mmol)の60％ヒドラジンナトリウム／鉱油を分割して用いて処理する。この反応物を室温で30分間攪拌し、0℃に再冷却し、そして3. 2 g (16 mmol)の2, 4-ジニトロフェニルヒドロキシアミンを一度に添加する。一晩室温で攪拌後、ジオキサンを真空中で除去し、そしてこの残留物を300mLまでアイスおよび水で希釈し、そして5℃で1時間攪拌する。この沈殿物を濾過により除去し、水、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥し、2. 65 gの表題化合物を与える（mp 192-194℃）。第2のクロップ（crop）(0. 6 g)を濾液を蒸発させ、そして石油エーテルを用いて残留物を磨砕することにより単離し得る。
【０２９２】
(c) 3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-ピリド[2, 3-d]ピリミジン-7-チオスルホン酸
【化１３５】
0004811978.tif 000131
20 mLのジメチルホルムアミド／ジオキサン(1 : 1)中における0. 47 g (1. 57 mmol) の1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-7-チオスルホン酸 (実施例35)の溶液を、0. 08 g (2. 0 mmol)の60％ 水素化ナトリウム／鉱油を分割して用いて処理する。この反応物を室温で1時間攪拌し、そして0. 32 g (1. 6 mmol)の2, 4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミンを1度に添加する。室温で一晩攪拌後、このジオキサンを真空中で除去し、そしてこの残留物を氷水で100mLまで希釈し、そして5℃で1時間攪拌する。この水溶液を、酢酸エチル(3 × 50 mL)で抽出し、合体した有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で蒸発させて、0. 4 gの表題化合物を与える（mp 167-169℃）。
【０２９３】
一般手順A(実施例24)
1 : 1乾燥テトラヒドロフランまたはジオキサンおよび乾燥N, N-ジメチルホルムアミド中の1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例23)の溶液に、室温において水素化ナトリウム(1. 1eq., 60％鉱油分散)を分割して添加する。50℃で20〜30分攪拌後、この得られた溶液を室温まで冷却し、そして2, 4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミン(4 eq.)を添加する。この混合物を60℃〜80℃で30分間加熱し、冷却し、そしてこのジオキサンを減圧下で除去する。この残留物を冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。この有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮する。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオンを与える。
【０２９４】
次の化合物は、実施例24の一般手順Aに従って合成される。
(d) 1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例23b) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS EI : m/z 284 (MH+))。
(e) 1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例23e) から 3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 86 (dd, 1H), 5. 20 (bs, 2H), 3. 48-3. 38 (m, 1H), 2. 61 (dd, 3H), 1. 29-1. 17 (m, 2H), 0. 73-0. 62 (m, 2H))。
(f) 1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例23f) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 45 (dd, 1H), 5. 28 (bs, 2H), 2. 94-2. 83 (m, 1H), 2. 77 (d, 3H), 1. 41-1. 31 (m, 2H), 0. 98-0. 93 (m, 2H))。
(g) 1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-エチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例23g) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-エチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 84-7. 75 (t, 1H), 5. 37 (bs, 2H), 3. 50-3. 40 (m, 1H), 3. 37-3. 21 (m, 2H), 1. 29-1. 15 (m, 5H), 0. 75-0. 66 (m, 2H))。
(h) 8, 9-ジフルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1-オキサ-3a, 5-ジアザ-フェナレン-4, 6-ジオン (実施例23c) から5-アミノ-8, 9-ジフルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1-オキサ-3a, 5-ジアザ-フェナレン-4, 6-ジオン (mp 171-173 ℃)。
(i) 8, 9-ジフルオロ-5-メチル-6, 7-ジヒドロ-5H-ピリド [3, 2, 1-ij] キナゾリン-1, 3-ジオン (実施例23d) から2-アミノ-8, 9-ジフルオロ-5-メチル-6, 7-ジヒドロ-5H-ピリド [3, 2, 1-ij] キナゾリン-1, 3-ジオン, mp 140-142 ℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7. 90 (m, 1H), 5. 30 (bs, 2H), 5. 07 (m, 1H), 3. 08 (m, 1H), 2. 85 (m, 1H), 2. 15 (m, 1H), 1. 95 (m, 1H), 1. 31 (d, 3H))。
【０２９５】
実施例25
[3-アミノ-7-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオンの合成
【化１３６】
0004811978.tif 000132
アセトニトリル (3 mL)中における3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例24a) (50. 0 mg, 0. 20 mmol)およびトリエチルアミン(74 mg, 0. 74 mmol)の溶液に、 (S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tertブチルエステル(74 mg, 0. 40 mmol)を添加する。この溶液を、18時間還流し、この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残留物を水を用いて磨砕する。この固体を濾過により回収し、そして空気乾燥し、74mgの表題化合物を与える。MS CI : m/z 420 (MH+)。
【０２９６】
実施例26
ベンズアミドの合成
一般手順A
適切に置換された置換された安息香酸、シュウ酸クロライド(1. 5 eq.)、およびジクロロメタンの溶液を、N, N-ジメチルホルムアミド (2滴)で処理し、この溶液を室温で2時間攪拌する。この混合物を、減圧下で濃縮し、そしてこの残留物を乾燥THF中に溶解し、そして-70℃でジエチルエーテル中のアンモニアの溶液にゆっくり添加する。次いでこの混合物を周囲温度まで温め、そして30分間攪拌する。次いで、この混合物を濾過し、そしてこの得られた固体を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥する。次いで、この溶媒を真空中で濃縮し、所望のアミドを提供する。
【０２９７】
以下の化合物は、上記一般手順Aに従って合成される：
(a) 3, 4, 6-トリフルオロ安息香酸(Hagen S.ら, Heterocycl. Chem., 1990 ; 27 [6] : 1609-1616)から3, 4, 6-トリフルオロ-2-メチルベンズアミド.(1H NMR (200 MHz,CDCl3) : δ 6. 89-6. 77 (m, 1H), 6. 41 (bs, 1H), 5. 95 (bs, 1H), 2. 39 (d, 3H))。
(b) 3-エチル-2, 4, 5-トリフルオロ安息香酸(Takemura, PCT Int. Appl., 1996, WO 9623782)から3-エチル-2, 4, 5-トリフルオロベンズアミド, (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 78-7. 60 (m, 1H), 6. 61 (bs, 2H), 2. 67 (q, 2H), 1. 15 (t, 3H))。
【０２９８】
実施例27
1-シクロプロピル-3-ベンゾイル置換尿素の合成
(a) 1-シクロプロピル-3-(2, 6-ジクロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル) 尿素
【化１３７】
0004811978.tif 000133
60 mLのジクロロメタン中の5. 8 g (27. 8 mmol)の2, 6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(Chem. Pharm. Bull., 1987 ; 35 : 2280)を、5. 1 g (40 mmol) のシュウ酸クロライドを滴下により用いて処理し、そしてこの反応混合物を、18時間加熱還流する。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物を50 mLのジクロロメタン中に溶解し、これもまた真空中で除去する。この残留物を、50 mLのジクロロメタン中に溶解し、-20℃に冷却し、そして2. 28 g (40 mmol) のシクロプロピルアミンを滴下により用いて処理する。この反応混合物を-20〜-10℃で1/2時間攪拌し、次いで2時間以上、室温にさせる。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物を25mLのジクロロメタンを用いて磨砕し、これもまた真空中で除去し、8.0gの表題化合物を与える（mp 171-173℃）。
【０２９９】
一般手順A
1, 2-ジクロロエタン中の置換されたベンズアミド(実施例26)の溶液に、シュウ酸クロライド(1. 5 eq.)を添加し、そしてこの混合物を16時間還流する。次いで、この溶媒を減圧下で除去し、粗イソシアネートを得る。次いでこのイソシアネートをジオキサン中に取り出し、0℃に冷却し、そしてジオキサン中のシクロプロピルアミン(1. 5 eq.)で処理する。次いでこの混合物を、周囲温度まで温め、そして3時間攪拌する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4により乾燥してそして減圧下で蒸発させる。次いでこの得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、1-シクロプロピル-3-ベンゾイル尿素を与える。
【０３００】
以下の化合物は、上記一般手順Aに従って合成される：
(b) 2, 4, 5-トリフルオロ-3-メトキシベンズアミド (Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 230295)から1-シクロプロピル-3-(2, 4, 5-トリフルオロ-3-メトキシ-ベンゾイル)尿素 (MS ES (MH+) : m/z 289)。
(c) 2, 4, 5-トリフルオロ-3-メチルベンズアミド (Masuzawa K., Suzue S., Hirai K., Ishizaki T., Eur. Pat. Appl., 1987, EP 237955)から1-シクロプロピル-3-(2, 4, 5-トリフルオロ-3-メチルベンゾイル)尿素 (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 69 (d, 1H), 8. 48 (bs, 1H), 7. 75-7. 62 (m, 1H), 2. 83-2. 71 (m, 1H), 2. 30 (dd, 3H), 0. 87-0. 78 (m, 2H), 0. 67-0. 59 (m, 2H))。
(d) 3, 4, 6-トリフルオロ-2-メチルベンズアミド (実施例26a)から1-シクロプロピル-3-(3, 4, 6-トリフルオロ-2-メチルベンゾイル)尿素 (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 99 (bs, 1H), 8. 37 (bs, 1H), 6. 93-6. 80 (m, 1H), 2. 74-2. 65 (m, 1H), 2. 35 (d, 3H), 0. 84-0. 71 (m, 2H), 0. 66-0. 58 (m, 2H))。
(e) 3-エチル-2, 4, 5-トリフルオロベンズアミド (実施例26b)から1-シクロプロピル-3-(3-エチル-2, 4, 5-トリフルオロベンゾイル)尿素 (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 76-8. 69 (bd, 1H), 8. 50 (bs, 1H), 7. 76-7. 63 (m, 1H), 2. 84-2. 72 (m, 3H), 1. 27-1. 20 (m, 3H), 0. 91-0. 81 (m, 2H), 0. 71-0. 61 (m, 2H))。
【０３０１】
実施例28
(a) [(R)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)ピロリジン-3-イル]エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１３８】
0004811978.tif 000134
0. 57 g (2. 0 mmol) の3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例24d)、0. 64 g (3. 0 mmol) の((S)-(R)- 1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(J. Het. Chem., 1992 ; 29 : 1481)、0. 81 g (8. 0 mmol) のトリエチルアミンおよび10 mL のジメチルスルホキシドの溶液を、110℃、4時間加熱する。この反応混合物を室温で冷却し、150mLの氷水に注ぎ、そして酢酸エチル(2 × 125 mL)で抽出する。合体した有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で蒸発させ、1.1gの粗生成物を与える。ジクロロメタン／エタノール(9 : 1)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにより、0. 92gの表題化合物を提供する（mp 96-98 ℃）。
【０３０２】
(b) [(S)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル-ピロリジン-3-イル]エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１３９】
0004811978.tif 000135
0. 57 g (2. 0 mmol) の3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例24d)、0. 64 g (3. 0 mmol) の((S)-(S)-1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(J Het. Chem., 1992 ; 29 : 1481)、0. 81 g (8. 0 mmol) のトリエチルアミン、および10 mLのジメチルスルホキシドの溶液を、110℃で4時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、150mLの氷水に注ぎ、そして酢酸エチル(2 × 125 mL)で抽出する。合体した有機層を、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、そして真空中で蒸発させて1. 08 gの粗生成物を与える。ジクロロメタン／エタノール(9 : 1)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにより、0. 9 gの表題化合物を提供する(mp 87-89℃)。
【０３０３】
(c) [(R)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル)-ピロリジン-3-イル]-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１４０】
0004811978.tif 000136
0. 5 g (1. 9 mmol) の3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例24e)、0. 64 g (3. 0 mmol) の((S)-(R)-1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル、0. 81 g (8. 0 mmol) のトリエチルアミンおよび10 mL のジメチルスルホキシドの溶液を、110℃で24時間加熱する。薄層クロマトグラフィーが不完全な反応を示した後、さらに0. 43 g (2. 0 mmol)のピロリジン誘導体および0. 81 g (8. 0 mmol)のトリエチルアミンを添加し、そしてこの反応物を120℃、18時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、200 mLの氷水中に注ぎ、そして酢酸エチル(2 × 125 mL)で抽出する。合体した有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過してそして真空中で蒸発させ、1. 1 gの粗生成物を与える。酢酸エチルで溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにより、0. 4 gの表題化合物を提供する（mp 86-88 ℃）。
【０３０４】
(d) [(S)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2,4-ジオキソ-1, 2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)ピロリジン-3-イル]エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１４１】
0004811978.tif 000137
0. 5 g (1. 9 mmol) の3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン(実施例24e)、0. 64 g (3. 0 mmol) の((S)-(S)-1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル、0. 81 g (8. 0 mmol) のトリエチルアミンおよび10 mL のジメチルスルホキシドの溶液を、110℃で24時間加熱する。薄層クロマトグラフィーが不完全な反応を示した後、さらに0. 43 g (2. 0 mmol)のピロリジン誘導体および0. 81 g (8. 0 mmol)のトリエチルアミンを添加し、そしてこの反応物を120℃で18時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、200 mLの氷水中に注ぎ、そして酢酸エチル(2 × 125 mL)で抽出する。合体した有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過してそして真空中で蒸発させ、1. 3gの粗生成物を与える。400 mL のジクロロメタン／酢酸エチル (8 : 2)、600 mLのジクロロメタン／酢酸エチル(6 : 4)および1 Lのジクロロメタン／酢酸エチル(4 : 6)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ) (230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにより、0. 46 gの表題化合物を提供する（mp 84-86 ℃）。
【０３０５】
(e) [(S)-1-(5-アミノ-8-フルオロ-3-メチル-4,6-ジオキソ-2, 3, 5, 6-テトラヒドロ-4H-1-オキサ-3a,5-ジアザフェナレン-9-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１４２】
0004811978.tif 000138
0. 2 g (0. 75 mmol) の5-アミノ-8, 9-ジフルオロ-3-メチル-2, 3ジヒドロ-1-オキサ-3a, 5-ジアザフェナレン-4, 6-ジオン(実施例24h)、0. 58 g (2. 0 mmol) の(S)-3-ピロリジニルカルバミン酸tert-ブチルエステル(J. Med. Chem., 1992 ; 35 : 1764)、0. 5 g (0. 5 mmol) のトリエチルアミンおよび20 mL のアセトニトリルの溶液を、18時間加熱還流する。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物をジクロロメタン-水との間で分離する。この有機層を、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮する。この残留物を、ジクロロメタン／エタノール(95 : 5)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、0.34gの表題化合物を与える（mp 114-116℃）。
【０３０６】
(f) [(S)-1-[(R)-1-(5-アミノ-8-フルオロ-3-メチル-4,6-ジオキソ-2, 3, 5, 6-テトラヒドロ-4H-1-オキサ-3a, 5-ジアザフェナレン-9-イル) ピロリジン-3-イル]エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４３】
0004811978.tif 000139
0. 11 g (0. 41 mmol) の5-アミノ-8, 9-ジフルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1-オキサ-3a, 5-ジアザフェナレン-4, 6-ジオン(実施例24h)、0. 26 g (1. 3 mmol) の((R)-(S)-1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(J. Het. Chem., 1992 ; 29 : 1481)、0. 25 g (2. 5 mmol) のトリエチルアミンおよび10 mL のアセトニトリルの溶液を、18時間加熱還流する。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物を酢酸エチル／水との間で分離する。この有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮する。この残留物をジクロロメタン／エタノール (95 : 5)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにかけ、0.14gの表題化合物を与える。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7. 43 (d, 1H), 5. 24 (bs, 2H), 4. 82 (m, 1H), 4. 56 (m, 1H), 4. 33 (d, 1H), 3. 99 (m, 1H), 3. 86 (m, 1H), 3. 73 (m, 1H), 3. 59 (m, 2H), 2. 18 (m, 1H), 3. 01 (m, 1H), 1. 67 (m, 1H), 1. 44 (s, 9H), 1. 40 (m, 3H), 1. 25 (m, 1H), 1. 20 (d, 3H)。
【０３０７】
(g) [(S)-1-(2-アミノ-9-フルオロ-5-メチル-1, 3-ジオキソ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H, 5H-ピリド[3,2,1-ij]キナゾリン-8-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４４】
0004811978.tif 000140
0. 12 g (0. 45 mmol) の5-アミノ-8, 9-ジフルオロ-5-メチル-6, 7-ジヒドロ-5H-ピリド[3, 2, 1-ij] キナゾリン-1, 3-ジオン(実施例24i)、0. 34 g (1. 8 mmol) の(S)-3-ピロリジニルカルバミン酸tert-ブチルエステル(J. Med. Chem., 1992 ; 35 : 1764)、0. 2 g (2. 0 mmol) のトリエチルアミンおよび7 mL のジメチルスルホキシドの溶液を、110℃で18時間加熱する。この残留物を室温で冷却し、80mLのの氷水で希釈し、そして5℃で1時間攪拌する。この得られた沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥する。この固体を、ジクロロメタン／エタノール(9 : 1)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにかけ、0.14gの表題化合物を与える（mp 98-100℃）。
【０３０８】
(h) [(R)-3-[(S)-1-(2-アミノ-9-フルオロ-5-メチル-1,3-ジオキソ-2, 3, 6, 7-テトラヒドロ-1H,5H-ピリド[3,2,1-ij]キナゾリン-8-イル)ピロリジン-3-y]エチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４５】
0004811978.tif 000141
5mLのジメチルスルホキシド中における、0. 12 g (0. 45 mmol)の5-アミノ-8, 9-ジフルオロ-5-メチル-6, 7-ジヒドロ-5H-ピリド[3, 2, 1-ij] キナゾリン-1, 3-ジオン(実施例24i)、0. 39 g (1. 8 mmol) の((R)-(S)-1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(J. Het. Chem., 1992 ; 29 : 1481)の溶液を、110℃で18時間加熱する。この反応物を室温まで冷却し、80 mLの氷水で希釈し、そして5℃で1時間攪拌する。この得られた沈殿を、濾過により除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥する。この固体を、ジクロロメタン／エタノール(9 : 1)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにかけ、0. 13gの表題化合物を与える（mp 93-95℃）。
【０３０９】
(i) [1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-ピリド[2, 3-d]ピリミジン-7-イル) ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４６】
0004811978.tif 000142
0. 11 g (0. 4 mmol) の3-アミノ-7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン(実施例24b)、0. 105 g (0. 56 mmol) の(S)-3-ピロリジニルカルバミン酸tert-ブチルエステル(J. Med. Chem., 1992 ; 35 : 1764)、1. 2 mL のN, N-ジイソプロピルエチルアミンおよび3 mLのアセトニトリルの溶液を、50℃で18時間加熱する。この反応混合物を、9mLの水で希釈し、0℃に冷却し、そしてその固体を濾過により除去して、50％アセトニトリル水溶液で洗浄し、真空中で乾燥して0. 14ｇの表題化合物を与える(mp 108-110℃)。
【０３１０】
(j) [(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ピロリジン-3-イル]エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１４７】
0004811978.tif 000143
10 mLのアセトニトリル中における0. 12 g (0. 38 mmol) の3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-7-チオスルホン酸(化合物24c)の溶液を、0. 24 g (1. 14 mmol) の((R)-(S)-1-ピロリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(J. Het. Chem., 1992 ; 29 : 1481)、0. 25 g (2. 5 mmol) のトリエチルアミンで処理し、そして室温で18時間攪拌し、次いで50℃で1時間攪拌する。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物を酢酸エチル (50 mL)と水(25 mL)との間で分離する。この有機層を、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させて、0. 28 gを与える。ジクロロメタン／エタノール (95 : 5)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ) カラム(2 × 12 cm) におけるクロマトグラフィーにより0. 1gの表題化合物を与える（mp 175-177℃）。
【０３１１】
一般手順A
実施例24、1-2. 5 eqの複素環式アミン側鎖、および3-3. 5 eq.の1, 8-ジアザビシクロ-5, 4, 0-ウンデセン-7-エン(DBU) またはトリエチルアミンの溶液を、ジメチルスルホキシド (1 mL)中で130℃、3〜48時間攪拌する。室温まで冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮する。この得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(イソプロパノール／ジクロロメタン)を介して精製し、生成物を与える。
一般手順B
実施例24および複素環式ジアミン側鎖 (1. 5-3. 0 eq.)の溶液を、ジメチルスルホキシド中、130℃で3時間攪拌する。室温で冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮する。この得られた残留物を、ジクロロメタン中に再度溶解し、そして攪拌している間、ジ-tert-ブチルジカルボネート (0. 41 g, 1. 87 mmol)を添加する。1時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてこの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 1 EtOAc／ヘキサン)を介して精製し、生成物を与える。
一般手順C
実施例24、複素環式ジアミン側鎖 (1. 5-3. 0 eq.)およびテトラメチルグアニジン(1-5. 0 eq.)の溶液を、ジメチルスルホキシド中に(80℃-130℃) で36〜24時間攪拌する。室温まで冷却後、この反応混合物を水および飽和NH4Clで希釈する。この固体を水で洗浄し、そして乾燥して粗固体を与える。この生成物を、(CHCl3／MeOまたは酢酸エチル／ヘキサン)を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)を介して精製し、生成物を与える。
【０３１２】
以下の化合物は、実施例28の一般手順A、B、およびCに従って合成される。
(k) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(R)-((S)-1-ピロリジン-3-イル) エチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa I., Chem. Pharm. Bull., 1994 ; 42 : 1442) から[1-[(R)-1-((S)-3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 462 (MH+))。
(1) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および[(S)-(ピロリジン-3-イル)-1-メチルエチル] カルバミン酸tert-ブチルエステルから[1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル]-1-メチルエチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 476 (MH+))。
(m) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および[1-(3メトキシピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5b) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-メトキシピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 492 (MH+)) 。
(n) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-6-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル (Brighty K. E., 1991, EP 413455) から[3-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2,4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-6-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 446 (MH+))。
(o) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(4-フルオロピロリジン-3-イル) エチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5c) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-フルオロピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 496 (MH+))。
【０３１３】
(p) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24f)および(ピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステルから[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 434 (MH+))。
(q) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24f)および((R)-((S)-1-ピロリジン-3-イルエチル) アミンから[1-(R)-[1-(S)-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 462 (MH+))。
(r) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(3-メトキシメチからルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5d) [1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-メトキシメチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 493 (MH+))。
(s) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および1-(3-フルオロメチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (Li Q., Wang W., Berst K. B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano Mら, Bioorg Med. Chem. Lett., 1998 ; 8 : 1953-1958) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-フルオロメチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 60 (d, 1H), 5. 18 (bs, 1H), 4. 97 (bs, 2H), 4. 61-4. 10 (m, 4H), 3. 72-3. 19 (m, 5H), 2. 46 (s, 3H), 2. 00-1. 71 (m, 2H), 1. 45 (s, 9H), 1. 21-1. 10 (m, 2H), 0. 68-0. 56 (m, 2H))。
【０３１４】
(t) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および[トランス-(4-トリフルオロメチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (Li Q., Wang W., Berst K. B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano Mら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998 ; 8 : 1953-1958) から[トランス-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-トリフルオロメチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 56 (d, 1H), 5. 17 (s, 2H), 4. 75 (bs, 1H), 3. 97-3. 68 (m, 3H), 3. 57 (s, 3H), 3. 51-3. 13 (m, 4H), 2. 98-2. 60 (m, 2H), 1. 45 (s, 9H), 1. 20-1. 08 (m, 2H), 0. 71-0. 55 (m, 2H))。
(u) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(1-ピペリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5e) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピペリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS (ES, M+1) m/z 492 (MH+))。
(v) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および1-(ピペリジン-3-イル) エチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5e) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピペリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 476 (MH+))。
(w) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および[1-(4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5f) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 506 (MH+))。
【０３１５】
(x) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および[1-(4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5f) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 490 (MH+)) 。
(y) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および[1-(4-メチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5g) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 476 (MH+))。
(z) 3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(3-フェニルピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A30) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-フェニルピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 61 (d, 1H), 7. 50-7. 12 (m, 5H), 5. 19 (bs, 2H), 4. 07-3. 70 (m, 3H), 3. 62-3. 34 (m, 2H), 2. 68-2. 52 (m, 1H), 2. 45 (s, 3H), 1. 68 (m, 2H), 1. 50-0. 95 (m, 11H), 0. 62 (m, 2H)) (一般法Aを用いる)。
【０３１６】
(aa) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(3-フェニルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5p) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-フェニルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 68 (d, 1H), 7. 50-7. 29 (m, 5H), 6. 72 (s, 1H), 5. 24 (s, 2H), 4. 18-3. 85 (m, 3H), 3. 78-3. 52 (m, 2H), 2. 70 (s, 1H), 2. 58-2. 39 (m, 4H), 1. 62-0. 62 (m, 15H)。
(bb) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5h) から[5-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-7-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 474 (MH+))。
(cc) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5h) から[5-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-7-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 490 (MH+))。
(dd) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(3-ヒドロキシピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5i) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 480 (MH+))。
【０３１７】
(ee) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(ピペリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (Hilpert K., Ackermann J., Banner D. W., Gast A., Gubernator K., Hadvary P., Labler Lら, J. Med. Chem., 1994 ; 37 [23] : 3889-3901) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピペリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (REF) (MS ES : m/z 462 (MH+))。
(ff) 方法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および4-(メトキシピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Li Q., Cooper C. S., Anthony K. L., Lee C. M., Plattner J. J., Ma Z., Wang W., 1996, WO 9639407) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メトキシピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 60-7. 54 (d, 1H), 5. 16 (s, 2H), 4. 82 (s, 1H), 4. 20-3. 85 (m, 5H), 3. 42 (s, 3H), 3. 23 (t, 2H), 2. 41 (s, 3H), 1. 47 (s, 9H), 1. 18-1. 10 (m, 2H), 0. 61 (s, 2H))。
(gg) 方法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および4-(メトキシピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Li Q., Cooper C. S., Anthony K. L., Lee C. M., Plattner J. J., Ma Z., Wang W., 1996, WO 9639407) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メトキシピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 21 (d, 1H), 5. 23-5. 14 (m, 3H), 4. 33-3. 22 (m, 13H), 1. 40 (s, 9H), 1. 18 (m, 2H), 0. 60 (s, 2H))。
【０３１８】
(hh) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および4-(フルオロピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Li Q., Wang W., Berst K. B., Claiborne A., Hasvold L., Raye K., Tufano Mら, Bioorg & Med Chem. Lett., 1998 ; 8 : 1953-1958) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7. 40-7. 34 (d, 1H), 5. 30-4. 80 (m, 3H) 4. 50-3. 10 (m, 10H), 1. 47 (s, 9H), 1. 30-0. 50 (m, 4H))。
(ii) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(3-メチルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (R Med. Chem, 1992 : 361-367) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-メチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 462 (MH+))。
(jj) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-8-エチル-6, 7-ジフルオロ1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24g)および((R)-[(S)-1-ピロリジン-3-イル-エチル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステルから[(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-8-エチル-6-フルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 476 (MH+))。
(kk) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)およびピロリジン-3-カルボン酸-tert-ブチルエステル (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) から1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 51 (d, 1H), 5. 15 (s, 2H), 3. 88-3. 58 (m, 4H), 3. 50 (s, 3H), 3. 42-3. 30 (m, 1H), 3. 14-3. 02 (m, 1H), 2. 25-2. 17 (m, 2H), 1. 48 (s, 9H), 1. 14-1. 05 (m, 2H), 0. 68-0. 61 (m, 2H))。
【０３１９】
(11) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)およびピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (Hayakawa I., Tanaka Y., EP 101829) から1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 61 (d, 1H), 5. 16 (s, 2H),. 3. 70-3. 40 (m, 5H), 3. 17-3. 03 (m, 1H), 2. 43 (s, 3H), 2. 29-2. 19 (m, 2H), 1. 47 (s, 9H), 1. 22-1. 12 (m, 2H), 0. 67-0. 57 (m, 2H))。
(mm) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5j) から[3-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチル] イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 53 (d, 1H), 5. 31 (bs, 2H), 4. 73 (bs, 1H), 3. 82-3. 01 (m, 11H), 1. 45 (s, 9H), 1. 42-1. 34 (m, 1H), 1. 14-1. 10 (m, 3H), 0. 71-0. 63 (m, 2H))。
(nn) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5j) から[3-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチル] イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 460)。
(oo) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(R)-1-((S)-ピロリジン-3-イル) エチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Schroeder M. C., Kiely J. S., Johnson D. R., Szotek D. L., Domagala J. M., Stickney T. M., Kampf J. W., R Heterocyclic Chem., 1992 ; 29 : 1481) から[(R)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 478 (MH+))。
【０３２０】
(pp) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(R)-1-((S)-ピロリジン-3-イル) エチル) カルバミン酸tert-ブチルエステルから[(R)-1-[(S)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル 1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 51-7. 44 (d, 1H), 5. 17 (bs, 2H), 4. 62 (bs, 0. 5H), 4. 58 (bs, 0. 5H), 3. 79-3. 74 (m, 3H), 3. 61-3. 53 (m, 2H), 3. 49 (s, 3H), 3. 41-3. 32 (m, 1H), 2. 22-2. 06 (m, 2H), 1. 87-1. 67 (m, 1H), 1. 46 (s, 9H), 1. 23-1. 19 (d, 3H), 1. 08-1. 02 (m, 2H) 0. 76-0. 62 (m, 2H). (MS ES : m/z 462)。
(qq) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)およびオクタヒドロピロロ[3, 4-b] ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルから6-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) オクタヒドロピロロ [3, 4-b] ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 61-7. 55 (d, 1H), 5. 16 (bs, 2H), 4. 52 (bs, 0. 5H), 4. 48 (bs, 0. 5H), 4. 95-3. 38 (m, 6H), 2. 40 (s, 3H), 2. 36-1. 83 (m, 3H), 1. 46 (s, 9H), 1. 21-1. 17 (m, 5H), 0. 65-0. 57 (m, 2H)。
(rr) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(トランス-4-メチルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) から[(トランス)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 478 (MH+))。
【０３２１】
(ss) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(4-メチルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Kuniyoshi M., Seigo S., Keiji H., Takayoshi I., Eur. Pat. Appl. EP 208210, 1987) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 462 (MH+))。
(tt) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(4-メチルピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Di Cesare P., Bouzard D., Essiz M., Jacquet J. P., Ledoussai B., Kiechet J. R., Remuzon P. et al., J. Med. Chem., 1992, 35 : 4205)から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 464 (MH+))。
(uu) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および1-(モルホリン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Araki K., Kuroda T., Uemori S., Moriguchi A., Ikeda Y., Hirayama F., Yokoyama Y. et al., J. Med. Chem., 1993, 36 : 1356) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) モルホリン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 480 (MH+))。
(vv) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および1-ピペリジン-3-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (Hilpert Kら, J. Med. Chem., 1994 ; 37 (23) : 3889-3901) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピペリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 478 (MH+))。
【０３２２】
(ww) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および[1-(4-メチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (A5g) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 492 (MH+))。
(xx) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および3-メチルピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル (Yoshida T., Yamamoto Y., Orita H., Kakiuchi M., Takahashi Y., Itakura M., Kado N. ら, Chem. Pharm. Bull., 1996, 44 [7] : 1376-1386) から[1-(1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 61 (d, 1H), 5. 15 (s, 2H), 4. 74 (s, 1H), 3. 71-3. 37 (m, 6H), 2. 45-2. 20 (m, 4H), 1. 45 (s, 12H), 1. 21-1. 08 (m, 2H), 0. 61 (d, 2H))。
(yy) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)およびピロリジンから3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-7-ピロリジン-1-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 7. 61-7. 54 (d, 1H), 5. 15 (bs, 2H), 3. 51-3. 40 (m, 5H), 2. 39 (s, 3H), 2. 01-1. 95 (m, 4H), 1. 21-1. 11 (m, 2H), 0. 67-0. 62 (m, 2H))。
(zz) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)およびピロリジンから3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-7-ピロリジン-1-イル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (1H NMR (200MHz, CDCl3) : δ 7. 49-7. 42 (d, 1H), 5. 13 (bs, 2H), 3. 66-3. 54 (m, 4H), 3. 50 (s, 3H), 3. 42-3. 31 (m, 1H), 2. 02-1. 92 (m, 4H), 1. 17-1. 07 (m, 2H), 0. 69-0. 61 (m, 2H))。
【０３２３】
(aaa) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および1-メチル-1-ピロリジン-3-イル-エタノール(実施例A5n) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシエチル-1-メチル)ピロリジン-1-イル]-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 59 (d, 1H), 5. 15 (s, 2H), 3. 68-3. 53 (m, 2H), 3. 44-3. 31 (m, 3H), 2. 42 (s, 3H), 2. 00-1. 82 (m, 2H), 1. 58 (s, 1H), 1. 28 (s, 6H), 1. 20-1. 10 (m, 2H), 1. 00-0. 80 (m, 1H), 0. 66-0. 60 (m, 2H))。
(bbb) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および1-メチル-1-ピロリジン-3-イル-エタノール (実施例A5n) から3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 50 (d, 1H), 5. 14 (s, 2H), 3. 86-3. 70 (m, 2H), 3. 49 (s, 3H), 3. 60-3. 30 (m, 3H), 2. 40-2. 22 (m, 1H), 2. 00-1. 80 (m, 2H), 1. 30 (s, 6H), 1. 09-0. 85 (m, 2H), 0. 75-0. 57 (m, 2H))。
(ccc) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-5-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)およびメチル-((R)-((S)-1-ピロリジン-3-イル) エチル) アミンから1-[(R)-1-(3-(S)-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-5-メチル-7-[3-(1-メチルアミノエチル) ピロリジン-1-イル]-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS ES : m/z 376 (MH+))。
(ddd) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)およびエチル-((R)-((S)-1-ピロリジン-3-イル) エチル) アミン(Domagala J. M., Hagen S. E., Joannides T., Kiely J. S., Laborde E., Schroeder M. C., Sesnie J. Aら, J. Med. Chem., 1993;36[7] : 871-882) から1-[(R)-1-(3-(S)-アミノ-1-シクロプロピル-7-[3-(1-エチルアミノエチル)-ピロリジン-1-イル)-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS ES : m/z 406 (MH+))。
【０３２４】
(eee) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)およびエチル-((R)-((S)-1-ピロリジン-3-イル) エチル) アミンから3-アミノ-1-シクロプロピル-7-[(R)-3-((S)-1-エチルアミノエチル)-ピロリジン-1-イル]-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS ES : m/z 390 (MH+))。
(fff) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および1-メチル-3-アザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタ-6-イルアミン (Kim C. S., Kim J. W., Lee J. M., Youn Y. S., Shin Y. J., Lee K. H., Kim J. H. WO 94/15933) から3-アミノ-7-(6-アミノ-1-メチル-3-アザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタ-3-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS ES : m/z 390 (MH+))。
(ggg) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)およびアゼチジン-3-イルメチルアミン(Okada T., Ezuuni K., Yamakawa M., Sato H., Tsuji T., Tsushima T., Motokawa K., Komatsu Y., Chem. Pharm. Bull., 1993 ; 41 : 126-131) から3-アミノ-7-(3-アミノメチルアゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS ES : m/z 350 (MH+))。
(hhh) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)およびピペリジン-4-イルメチルアミンから3-アミノ-7-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS ES : m/z 378 (MH+))。
(iii) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(シス-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル [A5k)] から[(シス)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 482 (MH+))。
【０３２５】
(jjj) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(トランス-4-メチルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル [A5l] から[(トランス)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 482 (MH+))。
(kkk) 一般法Cを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例14d)および1-アミノ-5-アザ-スピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)] カルバミン酸tert-ブチルエステル (Li Q., Chu D. T. W., Claiborne A., Cooper C. S., Lee C. M., Raye K., Berst K. Bら, J. Med. Chem., 1996 ; 39 [16] : 3070-3088) から[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-(1-アミノ-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-5-イル)] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS APCI : m/z 476 (MH+))。
(111) 一般法Cを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24d)および(3a-アミノメチルオクタヒドロ-イソインドール-2-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (Ma Z., Chu D. T. W., Cooper C. S., Li Q., Fung A. K. L., Wang S., Shen L. Lら, J. Med. Chem., 1999 ; 42 (20) : 4202-4213) から[1-(3-アミノ-7-(3 a-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS APCI : m/z 518 (MH+))。
(mmm) 一般法Cを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および3a-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル (Ma Z., Chu D. T. W., Cooper C. S., Li Q., Fung A. K. L., Wang S., Shen L. Lら, J. Med. Chem., 1999 ; 42 (20) ; 4202-4213) から3-アミノ-7-(3a-アミノメチルオクタヒドロイソインドール-2-イル)-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (MS APCI : m/z 502 (MH+))。
【０３２６】
(nnn) 一般法Cを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メトキシ-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例14d)および((R)-(S)-1-ピロリジン-3-イル) エチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (J. Het. Chem., 1992 ; 29 : 1481) から[(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メトキシ-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS APCI : m/z 476 (MH+))。
(ooo) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および(1-ピロリジン-3-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (Kimura Y., Atarashi S., Takahashi M., Hayakkawa I., Chem. Pharm. Bull., 1994 ; 42 : 1442) から[1-[1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル)-ピロリジン-3-イル]-プロピル]-カルバミン酸tertブチルエステル (MS : m/e 476 (MH+))。
(ppp) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)およびメチル-(R)-((S)-1-ピロリジン-3-イル) エチルアミン(Plummer J. S., Emery L. A., Stier M. A., Suto M. J., Tetrahedron Lett., 1993 ; 34 (47) : 7529-7532) から[(S)-1-[(R)-1-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル) ピロリジン-3-イル]-エチル]-メチル-カルバミン酸ジメチルエチルエステル (MS : m/e 476 (MH+))。
(qqq) 一般法Aを用いて、3-アミノ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-8-メチル-1H-キナゾリン-2, 4-ジオン (実施例24e)および[1-(5-アザ-スピロ [2. 4] ヘプタ-7-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A5a) から[1-[5-(3-アミノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-8-メチル-2, 4-ジオキソ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン-7-イル)-5-アザ-スピロ [2. 4] ヘプタ-7-イル] エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS CI : m/e 488 (MH+))。
【０３２７】
実施例29
(7, 8-ジフルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンゾキサジン -4-イル)-オキソアセトアルデヒドオキシム
【化１４８】
0004811978.tif 000144
125mLの水中における8. 27 g (50 mmol) の抱水クロラールの溶液を、112. 8 g (0. 35 mmol)の硫酸ナトリウム10水塩で処理する。この混合物を攪拌し、そして7, 8-ジフルオロ-3-メチル-3, 4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1, 4] オキサジン(Chem. Pharm. Bull., 1984 ; 32 : 4907) 塩酸塩 (70mLの50％エタノール水溶液における50mmoLの濃塩酸中に、8. 26 g (44. 6 mmol)の遊離塩基を溶解することにより調製される）の溶液で処理する。この反応物を攪拌し、そして50mLの水中、9. 8 g (140 mmol) の塩酸ヒドロキシルアミンの溶液を添加する。75〜80℃で3時間の加熱の後、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。この得られた沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄し、そしてこの湿った濾過ケーキをジクロロメタン中に溶解する。この有機溶液を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、チャコールで脱色し、濾過してそして真空中で濃縮し、10. 5gの表題化合物を与える（mp 188-190℃）。
【０３２８】
実施例30
6, 7-ジフルオロ-3-メチル-3, 4-ジヒドロ-5-オキサ-2a-アザ-アセナフチレン - 1, 2-ジオンの合成
【化１４９】
0004811978.tif 000145
18mLの水における45mLの98％硫酸の溶液を、50℃〜60℃に加熱し、そして30分以上、10. 5 g (41 mmol) の(7, 8-ジフルオロ-3-メチル-2, 3-ジヒドロ-1, 4-ベンゾキサジン-4-イル) オキサアセトアルデヒドオキシム (実施例29)を分割して用いて処理する。添加を完了した後、この反応物を80℃に15分間加熱し、そして200 mLの氷水に注ぐ。この混合物を氷が溶けるまで攪拌し、そしてこの固体を濾過により除去し、水で洗浄し、そして湿った濾過ケーキをジクロロメタン中に溶解する。この有機溶液を水(2 × 200 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮し、7. 1gの表題化合物を与える（mp 169-171℃）。
【０３２９】
実施例31
7, 8-ジフルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-5-カルボン酸の合成
【化１５０】
0004811978.tif 000146
250 mL の4. 5％ 水酸化ナトリウム水溶液において6. 9 g (28. 8 mmol) の6, 7-ジフルオロ-3-メチル-3, 4-ジヒドロ5-オキサ-2a-アザ-アセナフチレン-1, 2-ジオン(実施例30)の懸濁物を、1時間以上、16. 4 mL の30％過酸化水素を滴下により用いて処理する。この反応物を濾過してごく僅かな不溶性物質を除去し、そしてこの濾液を酢酸でpH4.5まで酸性にする。5℃に冷却した後、この沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して5. 5gの表題化合物を与える（mp 200-202℃）。
【０３３０】
実施例32
アントラニルエステルの合成
(a) 7, 8-ジフルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-5-カルボン酸メチルエステル
【化１５１】
0004811978.tif 000147
50 mL のメタノール中、2. 1 g (9. 1 mmol) の7, 8-ジフルオロ-3-メチル-3, 4-ジヒドロ-2H-1, 4-ベンゾキサジン-5-カルボン酸(実施例31)の溶液を、0℃に冷却し、そして塩化水素気体を用いて飽和する。この反応物を室温において18時間攪拌し、0℃に再冷却し、そして塩化水素気体で再度飽和する。さらに24時間室温で攪拌した後、この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物をジクロロメタン／5％ 重炭酸ナトリウム水溶液 (200 : 100 mL)との間で分離する。この有機層を分離し、5％重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、そして真空中で濃縮し、1. 9gの表題化合物を与える。1H NMR (400 MHz,CDCl3) : 7. 27 (bs, 1H), 7. 24 (m, 1H), 4. 26 (m, 1H), 3. 82 (s, 3H), 3. 75 (m, 1H), 3. 62 (m, 1H), 1. 22 (d, 3H)。
【０３３１】
(b) 5, 6-ジフルオロ-2-メチル-1, 2, 3, 4-テトラヒドロ-キナゾリン-8-カルボン酸メチルエステルの合成
【化１５２】
0004811978.tif 000148
100 mL の氷酢酸中、8. 0 g (33. 7 mmol) の5, 6-ジフルオロ-2-メチルキノリン-8-カルボン酸メチルエステル(実施例33)の溶液を、2. 15gの炭素上における白金(0. 8 gの活性触媒+62. 8％水)で処理し、次いで水素雰囲気中、24℃〜29℃の温度で、および23. 9 から46. 6 psiの圧力下で3時間、振盪する。この触媒を濾過により除去し、そしてこの溶媒を真空中、50℃で除去する。この残留物を水(50 mL)を用いて磨砕し、そしてジクロロメタン (2 × 200 mL)で抽出する。合体した有機層を5％重炭酸ナトリウムを用いて攪拌し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過してそして真空中で蒸発させる。この残留物を、ジクロロメタンで溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)を用いるクロマトグラフィーにかけ、淡黄色の油状物として5. 6gの表題化合物を与える。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7. 66 (bs, 1H), 7. 49 (m, 1H), 3. 82 (s, 3H), 3. 46 (m, 1H), 2. 88 (m, 1H), 2. 67 (m, 1H), 1. 97 (m, 1H), 1. 27 (d, 3H)。
【０３３２】
実施例33
5, 6-ジフルオロ-2-メチルキノリン-8-カルボン酸メチルエステルの合成
【化１５３】
0004811978.tif 000149
ステンレス鋼リアクターにおいて、90 mのジメチルホルムアミドおよび65 mLのメタノール中、9. 53 g (36. 9 mmol) の8-ブロモ- 5, 6-ジフルオロ-2-メチルキノリン(Chem. Pharm. Bull., 1996 ; 44 : 642)、6. 8 g (67. 6 mmol) のトリエチルアミン、0. 67 g (3. 0 mmol) の酢酸パラジウム(II) 、 1. 28 g (3. 1 mmol) の1, 3-ビス(ジフェニル-ホスフィノ) プロパンの溶液を、窒素気体と共に流し、そして一酸化炭素により550psiまで圧力をかける。この反応物を揺り動かし、そして75℃まで24時間加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で蒸発させる。この残留物を水(50 mL)を用いて磨砕し、そしてジクロロメタン (2 × 200 mL)で抽出する。合体した有機層を、水(2 × 50 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で蒸発させる。この残留物を、ジクロロメタン (200 mL)、次いでジクロロメタン／酢酸エチル (90 : 10)で溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにかけ、8. 0gの表題化合物を与える（mp 99-101℃）。
【０３３３】
実施例34
2-シクロプロピルアミノ-5-フルオロ-6-メチルスルファニルニコチン酸エチルエステルの合成
【化１５４】
0004811978.tif 000150
100 mL のアセトニトリル中、8. 7 g (34. 8 mmol) の2-クロロ-5-フルオロ-6-メチルスルファニルニコチン酸エチルエステル(J. Med. Chem., 1993 ; 36 : 2676)および5. 7 g (100 mmol) のシクロプロピルアミンの溶液を18時間加熱還流する。TLCが未反応の出発物質の存在を示した後、4.12g(72 mmoL)のシクロプロピルアミンを添加し、そしてこの反応混合物を48時間還流する。この溶媒を、真空中で除去し、そしてこの残留物をジクロロメタン (250 mL)とwater (100 mL)との間で分離する。この有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して、そして真空中で濃縮する。この残留物を、ジクロロメタンで溶出するフラッシュグレイドシリカゲル(230-400メッシュ)におけるクロマトグラフィーにかけ、 6. 5gの表題化合物を与える（mp 67-69℃）。
【０３３４】
実施例35
1-シクロプロピル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-チオスルホン酸の合成
【化１５５】
0004811978.tif 000151
20 mのギ酸における0. 65 g (2. 4 mmol) の1-シクロプロピル-6-フルオロ-7- メチルスルファニル-1H-ピリド[2, 3-d] ピリミジン-2, 4-ジオン(実施例23e)の溶液を、1. 83 g (19. 5 mmol) の尿素-過酸化水素で処理し、そしてこの反応混合物を室温で一晩攪拌する。この得られた沈殿物を、濾過により除去し、水、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥し、0. 63gの表題化合物を与える(mp 300-302℃)。
【０３３５】
実施例36
[8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-[3-(メタンスルホニル-アミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１５６】
0004811978.tif 000152
アセトニトリル (20 mL)中、(8-クロロ-1-シクロプロピル-6, 7-ジフルオロ-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例14, 0. 37 g, 0. 97 mmol)の溶液に、ピロリジン-3-イル-メチルアミン(0. 115 g, 1. 16 mmol)およびトリエチルアミン(2. 7 mL, 19. 3 mmol)を添加する。20時間還流した後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈する。この有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮する。この得られた残留物を、塩化メチレン(10 mL)中に、0℃において溶解し、そして攪拌している間、トリエチルアミン(0. 33 mL, 2. 34 mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0. 072 mL, 0. 94 mmol)を添加する。2時間後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮し、そしてこの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 1 EtOAc／ヘキサン)を介して精製して、[8-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ- 7- [3-(メタンスルホニルアミノメチル) ピロリジン-1-イル]-2, 4-ジオキソ-1, 4-ジヒドロ-2H- キナゾリン-3-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステル(0. 043 g)を与える。MS CI : m/e 446 ((MH+)-Boc)。
【０３３６】
アミン側鎖合成
実施例A1
(a) 5-ベンジル-5-アザスピロ[2,4]ヘプタン-1-カルボン酸エチルエステル
【化１５７】
0004811978.tif 000153
ジクロロメタン (5. 5 L)中、シクロプロピリデン酢酸エチルエステル(192 g, 1520 mmol [Salaun J., Bennani F., Compain J. C., Fadel A., Ollivier J. J,. Org. Chem., 1980 ; 45 (21) : 4129-3415])およびN-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル)-ベンジルアミン(572 g, 2410 mmol [Gerlach K., Hoffmann H. M. R., Wartchow R. J., Chem. Soc., Perkin Trans. 11, 1998 (22) : 3867-3872])の溶液を、ジクロロメタン (80 mL)中1. 0N トリフルオロ酢酸の溶液で処理し、そしてこの反応物を周囲温度で30分間攪拌する。次いで、この溶媒を減圧において蒸発させ、そしてこの生成物を、Kugelrohr蒸留により精製する(277 g)。MS CI : m/z 260 (MH+)。
【０３３７】
実施例A2
(a) 1-(5-ベンジル-5-アザスピロ [2. 4]ヘプタ-7-イル) エタノンの合成
【化１５８】
0004811978.tif 000154
窒素雰囲気下のジエチルエーテル(200 mL)中、5-ベンジル-5-アザスピロ[2. 4] ヘプタン-7-カルボン酸エチルエステル(実施例A1a, 8. 15 g, 31. 4 mmol)の溶液(-78℃)を、メチルリチウム(ジエチルエーテル中、1.4M, 22. 4 mL, 31. 4 mmol)を用いて10分以上処理する。1時間後、反応混合物を-10℃に温め、そして飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。この混合物を、分液漏斗中に注ぎ、そして有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、およびブラインで洗浄する。次いで、この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮する。この得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1％ トリエチルアミン／7％イソプロパノール／92％ CH2Cl2)を介して精製し、表題化合物(3. 93 g)を与える。MS CI : m/z 230 (MH+)。
【０３３８】
実施例A3
(a) 1-(5-ベンジル-5-アザスピロ [2. 4]へプタ-7-イル)エタノンオキシムの合成
【化１５９】
0004811978.tif 000155
1-(5-ベンジル-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-7-イル) エタノン(実施例A2a, 3. 93 g, 17. 1 mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン (1. 78 g, 25. 7 mmol) を、ピリジン (10 mL)中、90℃で攪拌する。20時間後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてこの有機層を、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄する。この有機層をMgSO4により乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を濃縮して、油状物として1-(5-ベンジル-5-アザスピロ[2. 4] ヘプタ-7-イル) エタノンオキシム (3. 07 g) を与える。MSCI : m/z 245 (MH+)。
【０３３９】
一般手順A
エタノール中、基質、塩酸ヒドロキシルアミン (1. 2 eq.)、酢酸ナトリウム(0. 9 eq.)の溶液を、室温で2時間攪拌する。この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分ける。この水溶液を、酢酸エチルを用いて再度抽出し、そして合体した抽出物をNa2SO4により乾燥して、濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物を与える。
【０３４０】
以下の化合物を一般法に従って調製する。
(b) 1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エタノン(実施例A23)からの1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エタノンオキシム(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 48-7. 28 (m, 5H), 3. 92-3. 68 (m, 2H), 3. 28-3. 0 (m, 4H), 2. 88-2. 62 (m, 2H), 2. 38-1. 72 (m, 3H), 1. 3-1. 18 (m, 3H))。
(c) 1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エタノン(実施例A18b)からの1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エタノンオキシム(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 68-7. 30 (m, 5H), 6. 60-5. 80 (bs, 1H), 3. 80-2. 38 (m, 6H), 1. 90 (s, 3H), 1. 38-0. 96 (m, 7H))。
(d) 1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エタノン(実施例A23b)からの1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エタノンオキシム(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 41-7. 15 (m, 5H), 3. 78-3. 44 (m, 3H), 2. 98-2. 80 (m, 1H), 2. 75-2. 39 (m, 3H), 2. 35-2. 08 (m, 2H), 1. 90 (m, 3H), 1. 18-0. 95 (m, 3H))。
【０３４１】
実施例A4
(a) 1-(5-ベンジル-5-アザスピロ[2.4]へプタ-7-イル)-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１６０】
0004811978.tif 000156
メタノール (100 mL)中、1-(5-ベンジル-5-アザスピロ [2. 4] ヘプタ-7-イル) エタノンオキシム(実施例A3a, 2. 90 g, 11. 9 mmol)の溶液に、ラニー-ニッケル(2 g)を添加する。水素を高圧(48 psi)で、20時間この反応混合物に導入し、そしてこの反応混合物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄し、そしてこの濾液を真空中で濃縮する。この得られた残留物をジクロロメタン (25 mL)中に再溶解し、そしてジ-tert-ブチルジカルボネート(3. 24 g, 14. 9 mmol)で処理する。1時間後、この混合物を濃縮し、そしてこの生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1 ％トリエチルアミン／7％イソプロパノール／92％ジクロロメタン)を介して精製し、[1-(5-ベンジル-5-アザスピロ[2. 4] ヘプタ-7-イル)-エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル(1. 47 g)を与える。MS CI : m/z 331 (MH+)。
【０３４２】
一般手順A
ジ-tert-ブチルジカルボネート (0. 69 g, 0. 3 mmol) を、0℃において、メタノール (4 mL)におけるアミンの溶液に添加する。室温で2時間攪拌後、この混合物を濃縮し、そしてこの残留物をクロマトグラフィー (SiO2、酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題カルバミンエステルを与える。
一般法B
2 : 1 メタノールおよび水中における基質の氷冷溶液を、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1. 25 eq.)で処理する。この得られた溶液を室温で18時間攪拌し、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物を与える。
一般法C
ジクロロメタン中の基質の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(2 eq.)およびトリエチルアミン(2 eq.)を添加する。この得られた混合物を室温で18時間攪拌し、そして水で希釈する。この有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥して、濾過し、そして真空中で濃縮する。次いで、この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を与える。
【０３４３】
実施例A4b-A4mを、一般法A、B、およびCに従って調製される。
(b) 一般法Aを用いて、3-(1-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A 13 a) から3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 37-7. 29 (m, 5H), 5. 13 (s, 2H), 4. 70 (bs, 1H), 3. 91-3. 22 (m, 8H), 2. 03-1. 75 (m, 2H), 1. 43 (s, 9H), 1. 16-1. 11 (m, 3H))。
(c) 一般法Aを用いて、3-(1-アミノエチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A13b) から3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 35 (s, 5H), 5. 13 (s, 2H), 4. 79 (d, 1H), 3. 97-3. 26 (m, 5H), 2. 17-1. 75 (m, 2H), 1. 44 (s, 9H), 1. 24 (d, 3H))。
(d) 一般法Bを用いて、(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イル) メチルアミン(実施例A13c) から(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 35-7. 17 (m, 5H), 5. 78 (bs, 1H), 3. 56 (s, 2H), 3. 32 (s, 3H), 3. 27 (s, 2H), 3. 21-3. 12 (m, 2H), 2. 71-2. 62 (m, 1H), 2. 54-2. 30 (m, 3H), 1. 78-1. 54 (m, 2H), 1. 46 (s, 9H))。
(e) 一般法Cを用いて、1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エチルアミン(実施例A13d) から[1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 3 (s, 5H), 4. 46-4. 30 (m, 1H), 3. 62-3. 42 (m, 4H), 2. 94-2. 62 (m, 3H), 2. 0-1. 0 (m, 8H), 1. 44 (s, 9H))。
(f) 一般法Cを用いて、1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エチルアミン(実施例A13e) から[1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : Isomer-1 : δ 7. 36-7. 22 (m, 5H), 3. 82-3. 38 (m, 2H), 2. 98-1. 78 (m, 5H), 1. 52-1. 0 (m, 19H) ; Isomer-2 : δ 7. 35-7. 25 (m, 5H), 4. 35-4. 18 (m, 1H), 3. 70-3. 45 (m, 2H), 2. 90-1. 54 (m, 6H), 1. 43 (s, 9H), 1. 18-0. 92 (m, 9H))。
【０３４４】
(g) 一般法Cを用いて、1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エチルアミン(実施例A13f) から[1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 38-7. 13 (m, 5H), 3. 71-3. 32 (m, 4H), 3. 08-1. 53 (m, 6H), 1. 52-1. 31 (m, 9H), 1. 14-0. 94 (m, 6H). MS ES : m/z 319 (MH+))。
(h) 一般法Cを用いて、1-(5-ベンジル-5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イル) メチルアミン(実施例A13g) から(5-ベンジル-5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 317 (MH+))。
(i) 一般法Cを用いて、3-アミノメチル-1-ベンジルピロリジン-3-オール (Grohe K., Schriewer M., Haller I., Metzger K., Endermann R., Zeiler H., EP 0326916) から(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸 tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 307 (MH+))。
(j) 一般法Cを用いて、1-[3-(1-フェニルエチル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イル] メチルアミン(実施例A13h) から[3-(1-フェニルエチル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 317 (MH+))。
(k) 一般法Cを用いて、1-(1, 3-ジベンジルピロリジン-3-イル) メチルアミン(実施例A13i) を使用した(1, 3-ジベンジルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS EI+ : m/z 381 (MH+))。
(1) 一般法Cを用いて、(1-ベンジル-4-フルオロピロリジン-3-イル) メチルアミン(Bouzard D., Di Cesare P., Essiz M., Jacquet J. P., Kiechel J. R., Remuzon P., Weber Aら, J. Med. Chem., 1990 ; 33 : 1344-1352) から(1-ベンジル-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 30 (s, 5H), 5. 04 (m, 1H), 5. 04 (m, 1H), 4. 77 (m, 1H), 3. 63 (s, 2H), 3. 20 (t, 2H), 2. 86-3. 00 (m, 2H), 2. 76 (d, 1H), 2. 20-2. 60 (m, 2H), 1. 45 (s, 9H))。
【０３４５】
(m) 一般法Cを用いて、シス-(1-ベンジル-4-フルオロ-ピロリジン-3-イル) メチルアミン(Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1987 ; 11 pp., JP 62072660, A2 19870403) からシス-(1-ベンジル-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 30 (s, 5H), 5. 04 (m, 1H), 4. 77 (m, 1H), 3. 63 (s, 2H), 3. 20 (t, 2H), 3. 00-2. 86 (m, 2H), 2. 76 (d, 1H), 2. 60-2. 20 (m, 2H), 1. 45 (s, 9H))。
(n) 一般法Cを用いて、トランス-(1-ベンジル-4-フルオロピロリジン-3-イル) メチルアミン(Matsumoto J., Nakano J., Chiba K., Minamida A., Nishimura Y., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1987 ; 11 pp., JP 62072660, A2 19870403) からトランス-(1-ベンジル-4-フルオロピロリジン-3-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 30 (s, 5H), 5. 25 (m, 1H), 4. 77 (m, 1H), 3. 85 (s, 2H), 3. 55 (t, 2H), 3. 40-2. 40 (m, 5H), 1. 47 (s, 9H)。
(o) 一般法Cを用いて、(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル) メチルアミンエステル (Hagen S., Domagala J. M., Heifetz C. L., Sanchez J. P., Solomon M., J Med Chem., 1990 ; 33 : 849-854) から(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 367 (MH+))。
【０３４６】
実施例A5
(a) [1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-7-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１６１】
0004811978.tif 000157
Parrシェーカーにおけるメタノール (30 mL)中の[1-(5-ベンジル-5-アザスピロ[2. 4] ヘプタ-7-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例A4a, 1. 47 g)の溶液を、炭素に対して10％のパラジウム(0.5 g)で処理し、そして水素を24時間導入する(50 psi)。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、メタノールで洗浄し、そして合体した濾液を真空中で濃縮して表題化合物を与える。MS CI : m/z 241 (MH+)。
【０３４７】
一般法A
メタノール中の基質の溶液に、ギ酸アンモニウム (5 eq.)およびチャコールに対して10％のパラジウム(0. 75 wt. vol. eq.)を添加する。還流2時間後、この反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈しそして濾過する。この濾液を濃縮して表題化合物を与える。
実施例A5b-A5oを、一般法Aを用いて調製する。
【０３４８】
(b) 一般法Aを用いて、3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A4b)から[1-(3-メトキシピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 5. 30 (bs, 1H), 5. 03 (dd, 1H), 3. 92 (bs, 1H), 3. 28-2. 82 (m, 7H), 1. 97-1. 72 (m, 2H), 1. 44 (s, 9H), 1. 19-1. 14 (m, 3H))。
(c) 一般法Aを用いて、3-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A4c) から[1-(3-フルオロピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 4. 89 (d, 1H), 3. 95-3. 61 (m, 1H), 3. 21-2. 70 (m, 4H), 2. 11-1. 53 (m, 1H), 1. 44 (s, 9H), 1. 26 (d, 3H))。
(d) 一般法Aを用いて、(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4d) から(3-メトキシメチルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 5. 25 (bs, 1H), 3. 35 (s, 3H), 3. 30 (s, 2H), 3. 27-3. 15 (m, 2H), 3. 09-2. 94 (m, 2H), 2. 78 (s, 2H), 1. 68-1. 56 (m, 2H), 1. 45 (s, 9H). (MS ES : m/z 245 (MH+))。
【０３４９】
(e) 一般法Aを用いて、[1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4e) から(1-ピペリジン-3-イルエチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 4. 52-4. 32 (m, 1H), 3. 68-3. 18 (m, 4H), 2. 74-2. 42 (m, 1H), 2. 02-1. 2 (m, 5H), 1. 44 (s, 9H), 1. 30-1. 04 (m, 3H))。
(f) [1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4f) から[1-(4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : 6. 28-5. 85 (bs, 1H), 4. 75 (d, 1H), 3. 92-1. 80 (m, 6H), 1. 43 (s, 9H), 1. 30-1. 0 (9H))。
(g) [1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4g) から[1-(4-メチルピロリジン-3-イル) エチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 4. 88-4. 40 (m, 1H), 4. 02-3. 38 (m, 4H), 3. 25-2. 75 (m, 2H), 2. 46-1. 88 (m, 2H), 1. 44 (s, 9H), 1. 31-1. 04 (m, 6H))。
(h) (5-ベンジル-5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4h) から(5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 227 (MH+))。
(i) (1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4i) を用いた、(3-ヒドロキシピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 217 (MH+))。
【０３５０】
(j) [3-(1-フェニルエチル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4j) を用いた、(3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 213 (MH+))。
(k) シス-(1-ベンジル-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A41) を用いた、シス-(4-フルオロピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 5. 60-5. 00 (m, 4H), 3. 60-3. 10 (m, 4H), 3. 00 (t, 1H), 2. 75-2. 30 (m, 1H), 1. 44 (s, 9H))。
(1) トランス-(1-ベンジル-4-フルオロピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4m) を用いた、トランス-(4-フルオロピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6. 60-5. 70 (m, 2H), 5. 25 (bs, 0. 5H), 4. 98 (bs, 0. 5H), 3. 70-2. 90 (m, 5H) 2. 90-2. 50 (m, 1H), 1. 44 (s, 9H))。
【０３５１】
(m) 1-ベンジル-3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピロリジン (Jaeger E., Biel J. H., J Org. Chem., 1965 ; 30 : 740-744) を用いた、3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルピロリジン (1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 5. 50-4. 30 (bs, 3H), 4. 30-1. 50 (m, 8H))。
(n) 2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル) プロパン-2-オール(実施例A25) から1-メチル-1-ピロリジン-3-イル-エタノール (MS ES : m/z 130 (MH+))。
(o) (1, 3-ジベンジルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4K) から(3-ベンジルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (mp 183-185 ℃。
(p) (1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (実施例A4o) からA5p (3-フェニルピロリジン-3-イルメチル) カルバミン酸tert-ブチルエステル (MS APCI : m/z 277 (MH+))。
【０３５２】
実施例A6
1-ベンジルピロリジン-3-オンオキシムの合成
【化１６２】
0004811978.tif 000158
ピリジン (5 mL)中の1-ベンジルピロリジン-3-ワン(1. 0 g, 5. 71 mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン (0. 59 g, 8. 57 mmol)を添加する。90℃、5時間攪拌後、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄する。この有機層を、MgSO4により乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して油状物として1-ベンジルピロリジン-3-オンオキシム(1. 11 g)を与える。MS CI : m/z 191 (MH+)。
【０３５３】
実施例A7
ピロリジン-3-オンオキシムの合成
【化１６３】
0004811978.tif 000159
Parrシェーカーにおいて、メタノール (20 mL)中の1-ベンジルピロリジン-3-オンオキシム(1. 5 g)を、炭素に対して20％のパラジウム(0. 5 g)を用いて、水素圧力(50 psi)下、24時間処理する。次いで、この混合物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄し、そして合体した濾液を真空中で濃縮して、油状物として表題化合物を与える(1. 2 g)。MS CI : m/e 101 (M++1)。
【０３５４】
実施例A8
3-エチリデンピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１６４】
0004811978.tif 000160
不活性雰囲気下で、水素化ナトリウム(0. 160 g, 7 mmol)およびエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2 g, 5. 4 mmol)を、乾燥ジメチルスルホキシド (10 mL)中に混合し、そして40分間攪拌する。乾燥ジメチルスルホキシド(5 mL)中の3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(1. 18 g, 5. 4 mmol (J. Med. Chem., 1992 ; 35 : 1392)) を反応物に添加し、そしてこの混合物を70℃で3時間攪拌する。この反応物を冷却し、冷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。この有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして蒸発させる。この残留物をカラムクロマトグラフィー (65 : 35 ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、粘性油状物として表題化合物(0. 650 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 37-7. 28 (m, 5H), 5. 40-5. 32 (m, 1H), 5. 15 (s, 2H), 3. 97 (bs, 2H), 3. 60-3. 44 (m, 2H), 2. 49 (bs, 2H), 1. 65-1. 60 (m, 3H)。
【０３５５】
実施例A9
2-メチル-1-オキサ-5-アザスピロ[2,4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１６５】
0004811978.tif 000161
ジクロロメタン (15 mL)中の3-エチリデンピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A8, 0. 65 g, 2. 8 mmol)および3-クロロペルオキシ安息香酸(0. 86 g, 5 mmol)の溶液を、室温で3時間攪拌する。過剰のペル酸を、10％亜硫酸ナトリウムの添加により分解する。この有機層を5％重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、Na2SO4により乾燥してそして蒸発する。この残留物をカラムクロマトグラフィー(1 : 1 ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、表題化合物(0. 310 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 36-7. 26 (m, 5H), 5. 14 (s, 2H), 3. 73-3. 55 (m, 3H), 3. 34 (d. 1H), 3. 20-3. 13 (m, 1H), 2. 26-2. 11 (m, 1H), 1. 90-1. 62 (m, 1H), 1. 33 (d, 3H)。
【０３５６】
実施例A10
3-(1-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１６６】
0004811978.tif 000162
メタノール (10 mL)および水酸化アンモニウム(7 mL)中の2-メチル-1-オキサ-5-アザスピロ[2, 4] ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A9, 0. 31 g, 1. 25 mmol)の溶液を、封管において、100℃、16時間加熱する。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4により乾燥し、そして蒸発させて表題化合物(0. 340 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 33-7. 26 (m, 5H), 5. 28 (bs, 2H), 5. 07 (s, 2H), 3. 56-3. 16 (m, 5H), 2. 03-1. 76 (m, 2H), 1. 15 (d, 3H)。
【０３５７】
実施例A11
3-ヒドロキシ-3-[1-[(2-ヒドロキシベンジリデン)アミノ]エチル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
乾燥エタノール(5 mL)中の3-(1-アミノエチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A10, 0. 34 g, 0. 93 mmol)およびサリチルアルデヒド(0. 147 g, 1. 2 mmol) の溶液を、3時間還流する。溶媒の蒸発後、この残留物をカラムクロマトグラフィー (30 : 70 : 0. 01酢酸エチル／ヘキサン／水酸化アンモニウム)により精製し、表題化合物(0. 12 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 39 (s, 1H), 7. 41-7. 25 (m, 7H), 6. 97-6. 85 (m, 2H), 5. 09 (s, 2H), 3. 65-3. 34 (m, 5H), 2. 01-1. 87 (m, 2H), 1. 37-1. 32 (m, 3H)。
【０３５８】
実施例A12
3-メトキシ-3-[1-[(2-メトキシベンジリデン)アミノ]エチル]ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
0℃において、テトラヒドロフラン (5 mL)中の3-ヒドロキシ-3-[1-[(2-ヒドロキシベンジリデン) アミノ]-エチル] ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A 11, 0. 120 g, 0. 33 mmol)の攪拌された溶液に、0. 024 g(1 mmol)の水素化ナトリウムを添加する。この混合物を室温で2時間攪拌し、そしてヨウ化メチル(3 mL)を添加し、攪拌を一晩続けた。蒸発後、酢酸エチルおよび水を残留物に添加する。有機層を分離し、Na2SO4により乾燥してそして濃縮し、表題化合物(0. 125 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 8. 70 (s, 1H), 7. 95 (d, 1H), 7. 41-7. 32 (m, 6H), 7. 01-6. 88 (m, 2H), 5. 09 (s, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 72-3. 22 (m, 8H), 2. 33-1. 73 (m, 2H), 1. 27-1. 24 (m, 3H)。
【０３５９】
実施例A13
(a) 3-(1-アミノエチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１６７】
0004811978.tif 000163
メタノール(1mL)中の3M塩化水素における3-メトキシ-3-[1-[(2-メトキシベンジリデン) アミノ]エチル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A12, 0. 120 g, 0. 3 mmol) の溶液を、40℃、一晩加熱する。この反応物を塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、そしてこの有機層をNa2SO4により乾燥する。濃縮後、この残留物をカラムクロマトグラフィー(20 : 80 メタノール／ジクロロメタン)により表題化合物(0. 060 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 38-7. 29 (m, 5H), 5. 12 (s, 2H), 3. 64-3. 19 (m, 8H), 2. 47 (bs, 2H), 2. 07-1. 80 (m, 2H), 1. 16-1. 10 (m, 3H)。
【０３６０】
(b) 3-(1-アミノエチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【化１６８】
0004811978.tif 000164
メタノール (10 mL)中の3-(1-アジドエチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A16, 0. 16 g, 0. 5 mmol) の溶液を、ラニーニッケル(100 mg, 湿重量)で処理し、そして水素雰囲気中、室温で、および55 psiで17時間振盪する。この触媒をセライトを介する濾過により除去し、そしてこの溶媒を真空中で除去し、表題化合物(0. 12 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 30 (s, 5H), 5. 12 (s, 2H), 3. 84-3. 22 (m, 5H), 2. 23-1. 79 (m, 4H), 1. 20 (d, 3H)。
【０３６１】
(c) 1-(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イル)メチルアミン
【化１６９】
0004811978.tif 000165
ヒドラジン水和物(水中、85％の溶液、0. 372 g、6. 32 mmol)を、エタノール(50 mL)中の2-(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イルメチル) イソインドール-1, 3-ジオン(実施例A20, 1. 581 g, 4. 34 mmol)の溶液に添加する。この得られた混合物を4.5時間還流し、冷却し、そして濃塩酸で酸性にする。この沈殿物を濾過により除去し、そしてこの濾液を真空中で濃縮する。この残留物をエタノール／水(2 : 1)中に溶解し、そしてその不溶性物質を濾過により除去する。この濾液を1N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH10まで塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出する。合体した有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮することにより表題化合物(0. 910 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 41-7. 15 (m, 5H), 3. 57 (s, 2H), 3. 33 (s, 3H), 3. 30 (s, 2H), 2. 71 (s, 2H), 2. 64-2. 51 (m, 2H), 2. 42-2. 24 (m, 2H), 1. 68-1. 52 (m, 2H), 1. 38-1. 10 (m, 2H)。
【０３６２】
一般法A
水素化アルミニウムリチウム(2 eq.)を、乾燥テトラヒドロフランにおけるオキシム、ニトリル、またはアミド誘導体の溶液にゆっくり添加する。添加が完了した後、この混合物を2〜6時間還流し、氷浴で冷却し、そして飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチする。この固体を濾過により除去し、そしてこの濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を与える。
【０３６３】
実施例A13d-Iは、一般法Aに従って調製される。
(d) 1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エタノンオキシム(実施例A3b) から1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エチルアミン(1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7. 38-7. 18 (m, 5H), 3. 52-3. 22 (m, 2H), 2. 82-2. 58 (m, 3H), 1. 92-0. 75 (m, 10H）。
(e) 1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エタノンオキシム (実施例A3c) から1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エチルアミン(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 36-7. 22 (m, 5H), 3. 66-3. 42 (m, 2H), 2. 94-2. 10 (m, 5H), 1. 32-0. 88 (m, 10H))。
(f) 1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エタノンオキシム (実施例A3d) から1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エチルアミン(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 38-7. 11 (m, 5H), 3. 63-3. 12 (m, 2H), 2. 78-2. 27 (m, 5H), 2. 23-1. 18 (m, 4H), 1. 10-0. 78 (m, 6H))。
(g) 5-ベンジル-5-アザスピロ [2, 4] ヘプタン-7-カルボン酸アミド (実施例A24) から1-(5-ベンジル-5-アザスピロ [2, 4] ヘプタ-7-イル) メチルアミン(1H NMR (CDCl3) : δ 7. 36-7. 21 (m, 5H), 3. 68-3. 53 (m, 2H), 3. 1 (dd, 1H), 2. 61-2. 38 (m, 5H), 2. 1-1. 92 (m, 1H), 1. 29 (bs, 2H), 0. 72-0. 32 (m, 4H))。
(h) 3-(1-フェニルエチル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0]ヘキサン-1-カルボニトリル (Takemura M., Kimura Y., Kawakami K., EP 0807630) から1-[3-(1-フェニルエチル)-3-アザビシクロ [3. 1. 0] ヘキサ-1-イル] メチルアミン(MS ES : m/z 217 (MH+))。
(i) 1, 3-ジベンジル-3-ピロリジンカルボキサミド (実施例A29) から1, 3-ジベンジル-3-ピロリジンメタンアミン(MS El : m/z 281 (MH+))。
【０３６４】
実施例A14
3-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル) ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１７０】
0004811978.tif 000166
ジクロロメタン(3 mL)中の0. 247 g, (1 mmol) の2-メチル-1-オキサ-5-アザスピロ[2, 4]ヘプタン-5-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A9) の溶液を、-40℃で、0. 5 mL のフッ化水素-ピリジンを含むポリプロピレンフラスコに添加する。この反応物を室温になるようにし、そして攪拌を3時間続ける。この反応混合物を氷冷水酸化アンモニウム水溶液(30 mL)に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して表題化合物(0. 267 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 35 (s, 5H), 5. 13 (s, 2H), 3. 96-3. 34 (m, 5H), 2. 20-1. 98 (m, 3H), 1. 33-1. 26 (m, 3H)。
【０３６５】
実施例A15
3-フルオロ-3-(1-メタンスルホニルオキシエチル) ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
3-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル) ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A14, 0. 267 g, 1. 00 mmol)、トリエチルアミン(0. 4 g, 4 mmol)およびジクロロメタン (10 mL)の-10℃の溶液に、メタルスルホニルクロライド(0. 229 g, 2. 00 mmol)を添加する。この混合物を室温で2時間攪拌し、そして真空中で濃縮する。この残留物を酢酸エチルと水との間で分ける。この有機層をNa2SO4により乾燥し、そして濃縮して表題化合物(0. 330 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 36 (s, 5H), 5. 14 (s, 2H), 4. 99-4. 81 (m, 1H), 3. 76-3. 37 (m, 4H), 3. 06 (s, 3H), 2. 25-1. 96 (m, 2H), 1. 52-1. 47 (m, 3H)。
【０３６６】
実施例A16
3-(1-アジドエチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルの合成
N, N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の3-フルオロ-3-(1-メタンスルホニルオキシエチル) ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A15, 0. 25 g, 0. 72 mmol) の溶液に、アジ化ナトリウム(0. 13 g, 2 mmol)を添加する。この反応混合物を120℃で一晩加熱する。この混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。この抽出物を、ブラインにより洗浄し、Na2SO4により乾燥して、そして濃縮し、表題化合物(0. 160 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 28 (s, 5H), 5. 08 (s, 2H), 3. 80-3. 25 (m, 5H), 2. 13-1. 75 (m, 2H), 1. 40 (d, 3H)。
【０３６７】
実施例A17
2-メトキシメチルアクリル酸エチルエステルの合成
【化１７１】
0004811978.tif 000167
メタノール (10 mL)中のエチルα-(ブロモメチル) アクリラート(0. 99 g, 5. 1 mmol [Villieras J., Rambaud M., Synthesis, 1982 : 924-926]) の溶液を、メタノール (50 mL)中のナトリウムメトキシドの氷冷溶液(0. 33 g, 6. 1 mmol)に添加する。この懸濁液を、21時間還流し、冷却し、水で希釈して、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。この得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 5酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物(0. 211 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 6. 33-6. 26 (m, 1H), 5. 88-5. 80 (m, 1H), 4. 23 (q, 2H), 4. 19-4. 10 (m, 2H), 3. 41 (s, 3H), 1. 31 (t, 3H)。
【０３６８】
実施例A18
一般法A
0℃のジクロロメタン中の基質およびN-(メトキシメチル)-N-(トリメチルシリルメチル) ベンジルアミン(1. 3 eq.) の溶液を、トリフルオロ酢酸(0. 07 eq)で処理する。この混合物を室温で3時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHC03溶液およびブラインで連続して洗浄する。この有機抽出物を、Na2SO4により乾燥し、濾過して、そして真空下で濃縮し、表題化合物を与える。
【０３６９】
以下の例(実施例A18a-e)は、一般法Aに従って調製される。
(a) 2-メトキシメチルアクリル酸エチルエステル (実施例A17) から1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 45-7. 16 (m, 5H), 4. 19 (q, 2H), 3. 78-3. 67 (m, 2H), 3. 55 (s, 2H), 3. 31 (s, 3H), 3. 11-2. 92 (m, 1H), 2. 89-2. 49 (m, 2H), 2. 42-2. 21 (m, 2H), 1. 99-1. 78 (m, 1H), 1. 26 (t, 3H))。
(b) メシチルオキシドから1-(1-ベンジル-4, 4-ジメチルピロリジン-3-イル) エタノン (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 36-7. 22 (m, 5H), 3. 60 (d, 2H), 3. 05-2. 20 (m, 5H), 2. 15 (s, 3H), 1. 30 (s, 3H), 0. 96 (s, 3H))。
(c) クロトン酸エチルから1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸 エチルエステル (1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 44-7. 13 (m, 5H), 4. 21-4. 04 (q, 1H), 3. 71-3. 49 (m, 3H), 2. 94-2. 71 (m, 3H), 2. 61-2. 41 (m, 2H), 2. 28-2. 04 (m, 1H), 1. 32-1. 18 (t, 3H), 1. 16-1. 04 (d, 3H). MS ES : m/z 248 (MH+))。
(d) アクリル酸tert-ブチルからピロリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル (MS ES : m/z 172 (MH+))。
(e) エチル-2-フェニルメチルアクリル酸 (Vassiliou S., Mucha A., Cuniasse P., Georgiadis D., Lucet-Levannier K., Beau F., Kannan R,ら, J. Med. Chem., 1999 ; 42 (14) : 2610-2620) からエチル1, 3-ジベンジル-3-ピロリジンカルボン酸 (MS EI+ : m/z 324 (MH+))。
【０３７０】
実施例A19
(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イル) メタノールの合成
【化１７２】
0004811978.tif 000168
無水テトラヒドロフラン (10 mL)中の1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例A18a, 2. 30 g, 8. 3 mmol) の溶液を、テトラヒドロフラン (50 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0. 821 g, 22 mmol)の氷冷懸濁液に滴下して添加する。この得られた混合物を室温で18時間攪拌し、冷却し、そして1N水酸化ナトリウムおよび水の連続的な滴下による添加でクエンチする。この固体を濾過により除去し、熱いテトラヒドロフラン中に再懸濁し、そして濾過する。合体した濾液を真空中で濃縮し、そしてこの残留物をジクロロメタンと水との間で分離する。この有機抽出物をNa2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物(1. 71 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 41-7. 17 (m, 5H), 3. 84-3. 43 (m, 4H), 3. 34 (s, 2H), 3. 32 (s, 3H), 2. 852. 60 (m, 2H), 2. 54-2. 14 (m, 3H), 1. 98-1. 50 (m, 2H)。
【０３７１】
実施例A20
2-(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イルメチル)イソインドール-1,3-ジオン
【化１７３】
0004811978.tif 000169
(1-ベンジル-3-メトキシメチルピロリジン-3-イル) メタノール (実施例A19, 1. 71 g, 7. 27 mmol)、トリフェニルホスフィン (2. 16 g, 8. 22 mmol)、フタルイミド(1. 14 g, 7. 73 mmol)、および無水テトラヒドロフランの溶液を、0℃に冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシレート(1. 62 g, 9. 31 mmol)で処理する。この得られた混合物を室温で18時間攪拌し、そして真空下で濃縮する。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1 : 5酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、固体として表題化合物(0. 58 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 91-7. 80 (m, 2H), 7. 78-7. 66 (m, 2H), 7. 39-7. 11 (m, 5H), 3. 95-3. 72 (m, 2H), 3. 65-3. 40 (m, 2H), 3. 31 (s, 2H), 3. 27 (s, 3H), 2. 72-2. 34 (m, 4H), 2. 02-1. 82 (m, 1H), 1. 76-1. 56 (m, 1H). 1VIS ES : m/z 365 (MH+)。
【０３７２】
実施例A21
1-ベンジルピペリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルの合成
【化１７４】
0004811978.tif 000170
N, N-ジメチルホルムアミド(80 mL)中のニペコチン酸(8. 0 g, 61. 9 mmol)の溶液に、臭化ベンジル(31. 8 g, 186 mmol)および炭酸カリウム(42. 8 g, 310 mmol)を添加する。この混合物を70℃で18時間加熱し、そして酢酸エチルおよび水で希釈する。この有機抽出物を1. 0 M塩酸、水、およびブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。この残留物をカラムクロマトグラフィー(1 : 7酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、表題化合物(8. 6 g)を与える。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ7. 27-7. 42 (m, 10H), 5. 07 (s, 2H), 3. 45 (s, 2H), 2. 88-2. 49 (m, 3H), 2. 32-1. 32 (m, 6H)。
【０３７３】
実施例A22
1-ベンジルピペリジン-3-カルボン酸の合成
【化１７５】
0004811978.tif 000171
メタノール (20 mL)中の3. 0 g (9. 7 mmol) の1-ベンジルピペリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル(実施例A21)の溶液に、1N水酸化ナトリウム (20 mL)を添加し、そしてこの反応物を室温で18時間攪拌する。メタノールを真空中で除去し、そして塩基性水溶液を1.0M塩酸を用いてpH4まで酸性にする。酢酸エチルで洗浄後、酸性水溶液層を凍結乾燥する。この固体をメタノール(10 mL)中に懸濁し、10分間攪拌し、そして濾過する。この濾液を真空中で蒸発させ、表題化合物(2. 0 g)を与える。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7. 38-7. 23 (m, 5H), 3. 58 (s, 2H), 2. 98-2. 40 (m, 3H), 2. 30-1. 25 (m, 6H)。
【０３７４】
実施例A23
一般手順A
メチルリチウム(1. 1 eq.)を、テトラヒドロフラン(15 mL)中の-70℃の基質の溶液に滴下して添加する。得られた混合物を-70℃で1時間攪拌し、次いで室温まで18時間温める。この反応物を冷水およびエーテルで希釈し、そして有機層を分離する。水層をエーテルで抽出し、合体した抽出物を、Na2SO4を用いて乾燥し、そして真空中で濃縮して表題化合物を与える。
【０３７５】
以下の化合物を一般手順Aに従って調製する。
(a) 1-ベンジルピペリジン-3-カルボン酸(実施例A22)から1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル) エタノン(1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7. 38-7. 22 (m, 5H), 3. 45 (s, 2H), 2. 85-2. 48 (m, 3H), 2. 05 (s, 3H), 2. 16-1. 06 (m, 6H))。
(b) 1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例A18c)から1-(1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-イル) エタノン(1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 42-7. 18 (m, 5H), 3. 71-3. 45 (m, 3H), 2. 89-2. 33 (m, 5H), 2. 16 (s, 3H), 1. 12 (d, 3H))。
【０３７６】
実施例A24
5-ベンジル-5-アザスピロ[2, 4] ヘプタン-7-カルボン酸アミドの合成
【化１７６】
0004811978.tif 000172
ジクロロメタン中の5-ベンジル-5-アザスピロ[2, 4] ヘプタン-7-カルボン酸(実施例A28b, 5. 0 g, 21. 64 mmol)を、シュウ酸クロライド(5. 0 mL, 65 mmol)およびN, N-ジメチルホルムアミド(3滴)を用いて酸塩化物に変換することにより、5-ベンジル-5-アザスピロ[2, 4] ヘプタン-7-カルボン酸アミド(3. 32 g)を調製する。この混合物を2時間攪拌し、次いで真空中で濃縮する。この残留物をジクロロメタン中に再溶解し、そしてこの混合物を再度真空中で濃縮する。この残留物をエーテル中に溶解し、そしてエーテル中のアンモニア溶液で処理する。1時間後、この混合物を真空中で濃縮し、表題化合物を提供する。1H NMR (CDCl3) : δ 7. 6 (bs, 1H), 7. 38-7. 23 (m, 5H), 5. 42 (bs, 1H), 3. 75-3. 57 (m, 2H), 3. 19 (d, 1H), 2. 83-2. 64 (m, 2H), 2. 4 (d, 2H), 0. 96-0. 58 (m, 4H)。
【０３７７】
実施例A25
2(1-ベンジルピロリジン-3-イル) プロパン-2-オールの合成
テトラヒドロフラン(25 mL)中の1-ベンジルピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0. 467 g, 2. 0 mmol)の5℃の溶液に、臭化メチルマグネシウムのエーテル化溶液(3.3mL, 10mmol) を添加する。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、0℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を添加し、次いで水(10 mL)を添加する。この混合物を、酢酸エチル(2 × 100 mL)で抽出し、そして合体した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、 表題化合物(0. 43 g)を与える。1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ 7. 30-7. 22 (m, 5H), 3. 59 (s, 2H), 3. 0 (bs, 1H), 2. 80-2. 66 (m, 2H), 2. 48-2. 30 (m, 2H), 2. 20-2. 05 (m, 1H), 1. 94-1. 80 (m, 2H), 1. 19 (s, 3H), 1. 16 (s, 3H)。
【０３７８】
実施例A26
2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3, 4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert- ブチルエステルの合成
【化１７７】
0004811978.tif 000173
2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3, 4-c] ピリジン (21. 6 g, 100 mmol [Himmler T., Petersen U., Bremm K-D., Endermann R., Stegemann M., Wetzstein H-G., 1995, US 5578604] を、トリエチルアミン(16. 7 mL, 120 mmol)を含む1000 mのジクロロメタン中に溶解する。次いで、ジ-t-ブチルジカルボネート(22. 6 g, 120 mmol)を添加し、そしてこの混合物を、室温で18時間攪拌する。この有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、油状物として30ｇの表題化合物を提供する; MS EI+ : 318 (MH+)。
【０３７９】
実施例A27
オクタヒドロピロロ [3, 4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１７８】
0004811978.tif 000174
400 mLのメタノール中の2-ベンジルオクタヒドロピロロ[3, 4-c] ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例A26, 24. 98 g, 78. 8 mmol)を、2. 5 gの20％ Pd／Cで処理し、そして20.5時間、50 PSIの水素下で振盪する。この溶液を濾過し、そして濃縮して、固体として17. 8 gの表題化合物を与える。MS APCI : m/z 228 (MH+)。
【０３８０】
実施例A28
(a) 1, 3-ジベンジルピロリジン-3-カルボン酸の合成
【化１７９】
0004811978.tif 000175
250 mLのメタノール中の、1, 3-ジベンジルピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(実施例A18e, 13. 1 g, 41 mmol)の溶液に、2N NaOH (46 mL, 92 mmol)を添加し、そしてこの反応物を24時間加熱還流する。この溶液を冷却し、濃縮し、水中に再溶解して、そしてエーテルで抽出する。水層のpHを7に調製し、そして沈殿した固体を回収し、9.3gの表題化合物を与える。MS EI+ : m/z 296 (MH+), mp 209-210℃。
【０３８１】
(b) 実施例A28aの方法を用いて、5-ベンジル-7-エトキシカルボニル-5-アザスピロ[2, 4] ヘプタン(A1)から5-ベンジル-5-アザスピロ[2, 4] ヘプタン-7-カルボン酸(MS ES : m/z 232)
【０３８２】
実施例A29
1, 3-ジベンジルピロリジン-3-カルボン酸アミドの合成
【化１８０】
0004811978.tif 000176
テトラヒドロフラン(100 mL)中、1, 3-ジベンジルピロリジン-3-カルボン酸(実施例A28, 4. 0 g, 13. 5 mmol)、1, 1'-カルボニルジイミダゾール(2. 42 g, 14. 9 mmol)、およびトリエチルアミン(2. 08 mL, 14. 9 mmol)の混合物を1.5時間加熱還流する。この溶液を冷却し、NH4OH(300 mL)中に注ぎ、そして18時間攪拌する。この混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して油状物として4.13gの表題化合物を与える ; MS E1+ : m/z 295 (MH+)。
【０３８３】
実施例A30
(3-フェニルピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成
【化１８１】
0004811978.tif 000177
100mLのメタノール中、(1-ベンジル-3-フェニルピロリジン-3-イル) カルバミン酸tert-ブチルエステル(Hagen S. E., Domagala J. M., Heifetz C. L., Sanchez J. P., Solomon M., J. Med. Chem., 1990 ; 33 (2) : 849-854) (2. 79 g, 7. 9 mmol)を、1. 0 gの20％ Pd／Cで処理し、そして17時間、50psiの水素下で振盪する。この溶液を濾過し、そして濃縮して、フォームとして2.07gの表題化合物を与える; MS EI+ : m/z 263 (MH+)。
【０３８４】
本発明の化合物は、動物中および表面上の両方の細菌増殖の強力な阻害剤であり、そしてまた細菌酵素の阻害剤である。本発明化合物は、試験化合物の抗菌活性を測定するための抗菌技術において、当業者により慣例的に使用される、多数の標準的なインビトロおよびインビボアッセイで評価されている。
【０３８５】
抗菌アッセイ
本発明の化合物は、標準的なマイクロタイター技術(Cohenら, Antimicrob. Agents Chemother., 1985 ; 28 : 766 ; Heifetzら, Antimicrob. Agents Chemother, 1974 ; 6 : 124)を使用して、グラム陰性およびグラム陽性生物のアソートメントに対して試験される。式Iで表される代表的な3-アミノキナゾリン-2, 4-ジオンの評価の結果は、表2において示され、そして2つの3-ヒドロキシキナゾリン-2, 4-ジオンと比較される。
【０３８６】
DNAジャイレースアッセイ
DNAジャイレースの活性における本発明化合物の効果は、酵素供給業者(Lucent, Ltd., Leicester, UK)により推奨される反応条件に従ってスーパーコイル化阻害アッセイにおいて決定される。反応は、緩衝液G(35 mM Tris-Cl (pH 7. 5)、24 mM KCl、4 mM MgCl2、2 mM DTT、1. 8 mM スペルミジン、1 mM ATP、0. 1 mg／mL ウシ血清アルブミン)において実施される。リラックスプラスミドpBR322 (0. 25 μg, Lucent, Ltd., Leicester, UK) を、試験化合物の非存在下または存在下で、30分間37℃で、1 U E. coliジャイレース (Lucent, Ltd., Leicester, UK)と反応させる。反応を、SDSおよびプロテイナーゼKをそれぞれの最終濃度の1％および0. 5 mg／mLまで添加することにより停止する。さらに37℃で30分後、10×ローディングバッファーの10分の1容量（0.3％ ブロモフェノールブルー、16％ Ficoll, 10 mM Na2HPO4）を添加し、そしてこの反応物をアガロースゲル上にロードし、そして電気泳動する。DNAジャイレースのスーパーコイル化活性の50％を阻害する式Iで表される代表的な本発明化合物の濃度は、IC50として与えられ、そして表2において記録されている。
【０３８７】
【表１】
0004811978.tif 000178
【０３８８】
本発明化合物のインビボ活性を、Millerら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1944 ; 57 : 261の手順に従って評価する。50％防御用量(PD50)を、致死の全身性感染を与えたマウスにおいて測定する。本発明の2つの3-アミノキナゾリン-2, 4-ジオンを、3-ヒドロキシキナゾリン-2, 3-ジオンと比較し、そしてこの結果を表3において示す。この結果は、類似の3-ヒドロキシアナログと比較して3-アミノの本発明化合物の予期されない優位性を確立する。
【０３８９】
【表２】
0004811978.tif 000179
【０３９０】
交差耐性抗菌アッセイ
本発明の化合物を、標準的マイクロタイター技術(Cohen,ら, Antimicrob. Agents Chemother., 1985 ; 28 : 766 ; Heifetz,ら, Antimicrob. Agents Chemother, 1974 ; 6 : 124)を用いて、以下に記載される、シプロフロキサシン耐性E. coliおよびS. aureus生物のアソートメントに対して試験する。この評価の結果を、表4において示し、そして2つの3-ヒドロキシキナゾリン-2, 4-ジオンと比較する。
E. coliおよびS. aureus生物:
E. coli JL4 : E. coli W3110 + Tol C-(E. coli W3110バックグラウンドを有するTol Cポンプ（pump）欠損株)
E. coli LLM-1 : QRDR (キノロン耐性決定領域)におけるD87G変異(87位のグリシンに対してアスパラギン酸)を有するE. coli JL4に同系
S aureus UC-76 : 代表的な感受性実験株（野生型）
S. aureus 2552 : 上方制御norAポンプを有する、S. aureus UC-76と同系
S. aureus 2554 : grlA.サブユニットの80位に点変異を有する、S. aureus 2552と同系
S. aureus 2558 : gyrAサブユニットの84位に点変異を有する、S. aureus 2554と同系
【０３９１】
【表３】
0004811978.tif 000180
【０３９２】
本発明により提供されたキノロン類似物は、グラム陰性およびグラム陽性活性を示す。この化合物はまた、細菌DNAジャイレース／活性の阻害を示す。この化合物は、マウスにおいてインビボ防御活性を示し、そして哺乳動物細胞に対してそれほど高い細胞毒性はなく、従って細菌に対する選択性を示す。従って、式Ｉの化合物は、動物中および表面上の両方での細菌性疾患および増殖を処置および予防するために有用である。この化合物は、木または金属表面に適用され、例えば細菌増殖を排除し得る。この化合物は、動物（例えば、ヒト、ウマ、イヌ、ヒツジ、およびウシ）に投与され、細菌感染を予防および処置し得る。
【０３９３】
本発明の化合物は、動物への都合の良い投与のための広範な種々の経口および非経口の投与形態で、調製および投与され得る。従って、本発明の化合物は、注射により、つまり静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹膜内に投与され得る。また、本発明の化合物は、吸入により、例えば鼻内に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。以下の投与形態は、活性成分として、式Iで表される化合物または式Iで表される化合物の対応する薬学的に受容可能な塩のいずれかを含有し得る。この処方物は代表的に、本発明の活性化合物を約1〜約95質量％含有する。この化合物を液体（例えば、エタノール）中に溶解または懸濁し、そして木または金属表面に適用して、細菌増殖を予防および／または排除し得る。
【０３９４】
本発明の化合物由来の薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、粉末、タブレット、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座剤、および分散顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香料添加剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質として作用し得る1つ以上の物質であり得る。
粉末において、担体は、非常に良く溶解する活性成分との混合物中の非常に良く溶解する固体である。
錠剤において、活性成分は、適切な比率において必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望の形態およびサイズに成形される。
【０３９５】
粉末および錠剤は、5または10〜約70％の活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」の用語は、カプセルを提供する、担体としてカプセル化剤を一緒に含有する活性化合物の処方物を包含することを意図する。このカプセルにおいて、他の担体を含むかまたは含まない活性成分が担体によって囲まれ、すなわち、活性成分が担体と結合される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が挙げられる。錠剤、粉末、カプセル剤、ピル、カシェ剤、およびトローチ剤が経口投与に適切な固体投与形態として使用され得る。
【０３９６】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）がまず溶かされ、そして活性成分が攪拌によるようにそこで均質に分散される。次いで、溶かされた均質な混合物は、都合の良いサイズの型に注がれ、冷却されそれによって固められる。
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水またはプロピレングリコール水溶液が挙げられる。非経口注射について、液体製剤がポリエチレングリコール水溶液における溶液中に処方され得る。
経口的使用に適切な水溶液は、水中に活性成分を溶解し、そして所望の適切な着色剤、フレーバー、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製され得る。
【０３９７】
経口的使用に適切な水溶液は、粘性物質（例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤）と共に、良く溶ける活性成分を水中で分散させることにより製造され得る。
また、使用の直前に、経口投与のための液体形態製剤に変換されることを意図する固体形態製剤もまた包含される。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加え、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、安定剤などを含有し得る。
【０３９８】
薬学的製剤は、好ましくは単位投与形態である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位投与量に分配される。この単位投与形態は、パック入りにされた製剤であり、このパッケージは、個別の量の製剤を含む（例えば、バイアルまたはアンプル中にパックされた錠剤、カプセル剤、および粉末）。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得るか、またはパック入りにされた形態における、適切な数のこれらのいずれかであり得る。
単位用量製剤における本発明化合物の量は、ベテラン医師により決定されるように特定の適用および活性成分の有効性に従って、0.1mg〜100mg、好ましくは0.5mg〜100mgに変更されるかまたは調整され得る。この組成物はまた所望の場合、他の適合性の治療剤を含有し得る。
【０３９９】
細菌により引き起こされる感染の処置のための薬剤としての治療において、この発明の薬学的方法で利用される化合物は、毎日約0. 01 mg〜約500 mg／kgの初回投与量で投与される。約0. 01 mg〜約100 mg／kgの日用量範囲が好ましい。しかし、この投与量は、患者の必要、処置される状態の重篤度、および使用される特定の化合物に依存して変更され得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は、医術の技能の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で開始される。その後、この投与量は、その状況下で最適な効果を達成するまで小さい増分により増加される。便宜上、合計の1日投与量は、所望の場合、分配され、そしてその日の間に分割して投与され得る。
【０４００】
以下のさらなる実施例が、本発明に従った使用のための代表的な製剤を例示する。
【０４０１】
実施例37
0004811978.tif 000181
【０４０２】
化合物10を、コーンスターチミックス、ラクトース、およびリン酸2カルシウムと均一になるように混合する。コーンスターチペーストを10％水溶性ペーストとして調製し、そして他の混合物と均一になるよう混合する。湿式造粒法を、標準8-メッシュスクリーンに通過させる。湿性顆粒を乾燥し、次いでステアリン酸カルシウムと均一になるように混合し、そして錠剤にプレスする。このような錠剤を、1日に1〜約4回の割合で細菌感染に苦しむ患者に経口投与する。
【０４０３】
0004811978.tif 000182
【０４０４】
この成分を均一になるように混合し、そしてソフトゼラチンカプセルにパックする。このカプセルを、市販のキノロン抗生剤に耐性の細菌に感染した患者に、1日あたり1〜2回の割合で投与する。
【０４０５】
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【０４０６】
この化合物を水に溶解し、そしてこの溶液を木の表面上およびシャワー室にスプレーして、細菌増殖を制御し、そして排除した。
【０４０７】
さて、本発明化合物ならびにそれを製造および使用する様式およびプロセスが、当業者が同じものを製造および使用することが可能なように全て、明らかに、簡潔に、そして正確な用語で記載される。本発明の上記の好ましい実施態様およびその改良は、特許請求の範囲で示されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなくその中で行われ得る。本発明とみなされる内容を特に指摘そしてはっきりと請求するために、上記特許請求の範囲が本明細書を結論付ける。