(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物。
【化１】
0004711950.tif 000101
ここで、
Xは(R1)3Siであり；
R1は、C1-6アルキル又はC6-12アリールである。
【請求項２】
式（II）の化合物の臭素化を包含する、式（I）の化合物の合成方法。
【化２】
0004711950.tif 000102
ここで、Xは(R1)3Siであり；R1はC1-6アルキル又はC6-12アリールである。
【請求項３】
前記臭素化が、Br2、ジオキサンブロミド、ピリジニウムペルブロミド又はNBSを用いて実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Xが、(R1)3Siであり；R1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニルである、請求項２又は請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式M(R2)nの金属との金属−ハロゲン交換を含む、式（IV）の化合物の製造方法。
【化３】
0004711950.tif 000103
ここで、各R2は、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12炭素環、ハロゲン、OH又は基OR20であり；R20はC1-6アルキル又はC6-12アリールであり、ここで、２つ以上の基R20は一緒になって4〜7員環を形成することができ、Xは(R1)3Siからなるアミノ保護基であり；
R1は、請求項１において定義した通りであり、
nは1、2、3又は4であり（ただしｎ＝１のとき、式（IV）のM(R2)n-1はMを示す）、MはLi、Sn、B、Mg、In、Cu、Zr又はPdである。
【請求項６】
式（IV）の化合物。
【化４】
0004711950.tif 000104
ここで、各R2は、請求項５において定義した通りであり、
nは、1、2、3又は4であり（ただしｎ＝１のとき、式（IV）のM(R2)n-1はMを示す）、Mは、Li、Sn、B、Mg、In、Cu、Zr、Pd又はZnであり、
Xは、請求項５において定義した通りである。
【請求項７】
式(I）の化合物を塩基及び(R4) 3SiZとインキュベートすることを包含する、式（V）の化合物の製造方法。
【化５】
0004711950.tif 000105
ここで、R4はC1-6アルキル又はC6-12アリールであり、Zはハライドであり、Xは請求項５において定義したアミノ保護基である。
【請求項８】
前記塩基が、t-BuLiである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（V）の化合物。
【化６】
0004711950.tif 000106
ここで、R4はC1-6アルキル又はC6-12アリールであり、Xは請求項５において定義したアミノ保護基である。
【請求項１０】
式（I）の化合物をボロナート(R5)3B、(R5)2B-H又は(R5)2B-B(R5)2及び塩基若しくはパラジウム触媒とインキュベートすることを包含する、式（VI）の化合物の製造方法。
【化７】
0004711950.tif 000107
ここで、R5は、OH又は基OR20であり；R20はC1-6アルキル又はC6-12アリールであり、２つ以上のR20は一緒になって4〜7員環を形成することができ、Xは請求項５において定義したアミノ保護基である。
【請求項１１】
式（VI）の化合物。
【化８】
0004711950.tif 000108
ここで、R5及びXは、個々独立して、請求項１０において定義した通りである。
【請求項１２】
化合物（XI）の製造方法。
【化９】
0004711950.tif 000109
ここで、X’はシリル(R1)3Siであり、
R1は、C1-6アルキル又はC6-12アリールであり、
X’’は、Br又はR8であり、
R8は、任意に置換された、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、COR9、炭素環又はヘテロ環基であり；R9は、任意に置換された、アルキル、炭素環又はヘテロ環である。
【請求項１３】
式（VII）の化合物の製造方法であって、
【化１０】
0004711950.tif 000110
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（I）の化合物とR8-B(OR15)2との反応；
【化１１】
0004711950.tif 000111
ｂ）パラジウム触媒の存在下における式（I）の化合物とR8-Sn(R2)3との反応、又はｃ）フッ化物及びパラジウム触媒の存在下における式（I）の化合物とR8-Si(R4)3との反応を含む、方法。
ここで、R8は請求項１２において定義した通りであり、
Xは、請求項５において定義したアミノ保護基であり、
R15は、水素、C1-6アルキル又はC6-12アリールであり、２つ以上のR15は一緒になって4〜7員環を形成することができ、
R2は、請求項５において定義した通りであり、
R4は、請求項７において定義した通りである。
【請求項１４】
式（VIIa）の化合物。
【化１２】
0004711950.tif 000112
ここで、Xは、請求項５において定義したアミノ保護基であり、
R9は、請求項１２において定義した通りである。
【請求項１５】
以下に示す、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
0004711950.tif 000113
【請求項１６】
以下から選択される、請求項６に記載の化合物。
【化１４】
0004711950.tif 000114
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換アザインドリン中間体及びその合成法を提供する。本発明はさらに、5-置換7-アザインドリン及び5-置換7-アザインドールの製造における前記中間体の使用法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
7-アザインドール系は、抗ガン剤、メラトニン感受性レセプタのリガンド、ドーパミンD4レセプタ、セロトニンレセプタ、5-HT6レセプタ、p38キナーゼ阻害剤、レニン阻害剤、トロンビン阻害剤、及び咳止め剤などの、製薬的に重要な種々の物質の中心的な構造を形成する。さらに、植物組織内にある幾つかの7-アザインドールには抗菌活性があることが最近発見されている。
【０００３】
7-アザインドールの合成並びに反応性に関しては、最近、広範囲にわたり概説されている（Merour及びJosephによる、Current Org. Chem. 2001, 5, 471）。7-アザインドール系の５位の官能基化は、メラトニン受容性リガンド及びJNK阻害剤の合成で用いられる基礎的な転化である。そのような官能基化は、はじめに臭素原子を５位に導入することにより達成され、それは、これらの各合成ルートにおいて重要なステップであると考えられている。しかし、当該工程の重要性にもかかわらず、臭素原子を５位に導入するために最も広く利用されているアプローチでは、中間体として二臭化物（2）が必要となる（スキーム1）。C(3)位置にある２つの臭素原子は、5員環の臭素化に対する一過性且つコストのかかる保護物として機能する。
【０００４】
大過剰のピリジニウムペルブロミド（４当量）の使用や厄介な手順に起因して、二臭化物（2）の合成は面倒である。（1）から（3）に直接転化することになれば、大過剰、通常、１２モル等量の臭素が必要となる。
【０００５】
【化４０】
0004711950.tif 000002
【０００６】
さらに、後続の、（3）から（4）への還元的脱臭素化は、１０倍過剰の亜鉛を酢酸中に含有して成るもの若しくは塩化アンモニウム飽和水溶液を用いて実施されており、それによって、厄介な手順並びに大量の廃棄物の生成につながる。こうして調製された化合物（4）は、さらなる官能基化への適合性は限られている。
【０００７】
当分野で既知の転化を、スキーム２に概略的に提示する。化合物（4）は、5-ブロモ-7-アザインドリン（5）を介して5-ブロモ-7-アザインドール（6）に、次いで対応する5-メトキシ誘導体（7）へと転化することができ、また、パラジウム触媒によるSuzukiカップリング、Stilleカップリング及びカルボニル化に付すことで、それぞれ（8）、（9）及び（10）を与えることができる。
【０００８】
【化４１】
0004711950.tif 000003
【０００９】
Suzuki及びStille反応のようなパラジウム触媒によるカップリング反応における5-ブロモ-7-アザインドール（6）の反応性は、これまでに報告されていないことを強調しておく。
【００１０】
7-アザインドール系の５位に置換基を導入することに伴う問題は、以下のスキーム3（Xは通常、ハロゲンである）に示すように、所望の基をピリジン環に結合させ、次いでピロール環をつなぎ、7-アザインドール系を形成することにより回避できる場合もある。
【００１１】
【化４２】
0004711950.tif 000004
【００１２】
7-アザインドリン系（14）（7-アザインドール骨格へと転化し得る）をもたらす類似の方法は、適切に官能基化されたアミノピリミジン（13）の分子内Diels-Alder反応を基礎とする（スキーム4；R=H、NO2）。
【００１３】
【化４３】
0004711950.tif 000005
【００１４】
適切に官能基化された1,2,4-トリアジン（15）のDiels-Alder反応（スキーム5）によってもまた、7-アザインドリン骨格（16）はもたらされるが、当該方法は、C(5)に置換基が存在しない場合、即ちR=H、に、最もよく機能する。
【００１５】
【化４４】
0004711950.tif 000006
【００１６】
これらの方法は、多くの合成ステップを包含し、合成するのが困難な中間体及び／又はコストのかかるパラジウム触媒を利用する。さらに、上述の全ての方法では、限られた範囲の置換基しかC(5)位置に導入することができない。例えば、-CH(O)R、-SiR3、-SnR3のような、炭素アニオンの化学作用により容易に付加させ得る多くの置換基は、5-リチオ-7-アザインドール／アザインドリンをもたらす合成法が利用できないことに起因して、全く検討されていない。
【００１７】
未置換7-アザインドリン出発原料の合成は、以前は、過酷な条件を伴うものであった。7-アザインドリンを得る以前の試みは、200℃における7-アザインドールの高圧水素化、150℃、圧力450 psi下でのPd/δ-Al2O3を用いる水素化、及び50 psi下での純トリフルオロ酢酸中でのPd/Cによる水素化を伴っていた。PtO2触媒を用いる酸性媒体中における7-アザインドールの水素化反応は過還元に帰着し得るため、そのような還元法は遅れをとっている。
【００１８】
上記の方法により得られた7-アザインドリン系の誘導体化は限られている。ジオキサンジブロミド、NBS若しくは臭素を用いて7-アザインドリン系（17）を臭素化する（スキーム６）ことで、臭化物（5）が得られることは知られている。シアノ誘導体（18）への（5）の限られた官能基化もまた提示されている。
【００１９】
【化４５】
0004711950.tif 000007
【００２０】
N-保護アザインドリン（19）を含む類似の転化（スキーム7）もまた提示されている。
【００２１】
【化４６】
0004711950.tif 000008
【００２２】
しかしながら、5-ブロモ-7-アザインドリン（19）において用いられる窒素保護基、即ち、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）は、導入するのは容易であるが、耐久性が不足している。詳細には、n-BuLi、sec-BuLi、tert-BuLi、NaNH2及びGrignard試薬などの強塩基の関与する反応には不適切である。特にアルキルリチウムを用いるそのような反応は、7-アザインドールのC(5)位置における誘導体化のための新規な方法をもたらすであろう。しかしながら、5-ブロモ-7-アザインドリン系を保護するために他の保護基を用いることは、当分野においては知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
従って、5-置換-7-アザインドールの製造は、当分野において、多数の問題をもたらす。よって、そのような化合物を調製するための新規な方法が当分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
現在の最新技術に関連する問題を回避するために、且つ7-アザインドール系の5位を官能基化するための新たな可能性を切り開くために、本発明は、重要な中間体としての7-アザインドリン誘導体の使用法を提供する。これらの中間体は、Mn(OAc)3又はMnO2（スキーム２の）などの重金属酸化物を使用することなく、DDQと再芳香族化して7-アザインドールとなり得る。得られる5-官能基化-7-アザインドールを医薬品に用いる際、重金属酸化物の使用を回避する当該能力は特に重要である。
【００２５】
類似の目的のためにDDQを利用しようとする試みは以前になされている。しかしながら、未保護の7-アザインドリンの再芳香族化に関し達成される収率は非常に低く、（即ち50%未満）DDQが商業的な合成において実用的ではないことを示している（Taylorらによる、Tetrahedron 1987, 43, 5145）。本発明は、保護基を適切に選択することによって、特に電子供与性シリル基によって、十分な収率にて当該プロセスを起こし得ることを確認している。従って、本発明は、産業スケールで用いることができ且つ製品中から不要な重金属残留物を排除し得る、再芳香族化の方法を提供する。さらに、本発明は、出発物質である未置換7-アザインドリンを合成するための、前記文献中に記載される過酷な条件を用いるのを回避する新規且つ簡便な方法を提供する。よって、本発明は、5-官能基化-7-アザインドールの製造において著しい前進をもたらすものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の第１の態様では、式（I）の化合物が提供される。
【化４７】
0004711950.tif 000009
式中、Xは、Xがベンジルオキシカルボニル（Cbz）ではないという条件付きで、アミノ保護基である。
特に、Xは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるのが好ましい。
式中、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
ここで、R3は水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1は、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルでありる。但し、XがR1OC(O)-の場合、R1はPhCH2ではない。
【００２７】
Xがジアルキルスルホンアミド（R12NSO2-）である場合、R1は好ましくはアルキルであり、より好ましくはメチルである。Xがカルバメート（R1OC(O)-）である場合、R1は好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、CCl3CH2、Me3SiCH2CH2、t-ブチル、2、4-ジメチルペント-3-イル、シクロヘキシル、CCl3Me2COC(O)、1-アダマンチル、2-アダマンチル又はシクロヘキシルである。XがN-(1-アルコキシ)エチルアミン（R1(R1O)CH-）である場合、R1は好ましくはアルキルであり、より好ましくはMe又はEtである。XがN-2-(ヘテロ)アリールエチルアミン（R1CH2CH2-）である場合、R1は好ましくはアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、2-ピリジル、4-ピリジル又は4-ニトロフェニルである。Xがアリールメチルアミン（R1CH2-）である場合、R1は好ましくはアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくはPh-、p-メトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2-ニトロフェニル又は2,4-ジメトキシフェニルである。XがN-アルコキシメチルアミン（R1OCH2-）である場合、R1は好ましくはアルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、ClCH2CH2-、Me3SiCH2CH2-、t-ブチル又はPhCH2-である。XがN-シリルオキシメチルアミン（(R1)3SiOCH2-）である場合、R1はアルキルであり、より好ましくはメチル又はt-ブチルである。XがN-ジアルコキシメチルアミン（(R1O)2CH-）である場合、R1はアルキルであり、より好ましくはメチル又はエチルである。Xがスルホンアミド（R1S(O)2-）である場合、R1は好ましくは2,4,6-トリメチルフェニル（メシチル）、4-メトキシフェニル、フェニル又はトルイルである。
【００２８】
そのような保護基は、ピリジン環の臭素化を非活性化してはならず、また、後続の反応条件、特に炭素アニオンの化学作用を伴うもの、に耐性でなければならない。従って、Xは、最も好ましくはシリル基（特に、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）又はt-ブチルジメチルフェニルシリル（TBDPS））、N-アルコキシメチルアミン（R1OCH2-）、ここでR1は好ましくはメチル、又はスルホンアミドR1S(O)2、ここでR1は好ましくはフェニル、メトキシメチル（MOM）又はエトキシメチルである。
【００２９】
本発明の化合物（I）は、用途が広く、多くの5-置換7-アザインドールの製造を可能とする。
【００３０】
本発明の第２の態様では、式（II）の化合物を臭素化することを包含する、式（I）の化合物の合成方法が提供される。
【００３１】
【化４８】
0004711950.tif 000010
【００３２】
ここで、Xは、本発明の第１の態様において定義したアミノ保護基である。
【００３３】
第２の態様の好ましい形態では、Xは好ましくは(R1)3Si又はR1OCH2であり、ここでR1はC1-6アルキル又はC6-12アリールであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００３４】
第２の態様の好ましい形態では、Xは(R1)3Siであり、R1は個々独立してC1-6アルキル又はC6-12アリールであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００３５】
臭素化は、当分野で既知の試薬及び条件を用いて実施することができる。当該試薬は、好ましくは、Br2、ジオキサンジブロミド、ピリジニウムペルブロミド又はNBSである。
【００３６】
本発明の目的のために、式（II）の化合物は、当分野で周知の試薬及び条件を用いて、アザインドリンからもたらされ得る。ベンジル、アセトアミド、ベンジルカルバメート又はp-トルエンスルホンアミドなどの保護基は、当分野で既知の標準的な方法を用いて導入することができ、それは、T.W.Greene及びP.G.M.WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis 3rd Edn.,Wiley, New York 1999; 494-626頁に記載されている。
【００３７】
あるいはまた、保護基Xは、以下に図解するように、アザインドール骨格の形成前に導入することができ、その場合、N-トシルアジリジンとマロノジニトリル（malonodinitrile）との反応の結果、p-トルエンスルホニル基が7-アザインドール系の窒素に結合する（Chemische Berichte 1985, 118, 4473）。
【００３８】
【化４９】
0004711950.tif 000011
【００３９】
式（I）の化合物の代替の製造方法は、図解するように、式（III）の化合物の保護を包含する。
【００４０】
【化５０】
0004711950.tif 000012
【００４１】
ここで、Xは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換されたC1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００４２】
式（III）の化合物は、当分野で周知の試薬及び方法を用いて、アザインドリンから製造することができる。そのような臭素化の例は、Krasnokutskayaらによる、Geterotsikl. Soed. 1977, 3, 380、WO00/26210、WO00/26211、WO00/64449、Taylorらによる、Tetrahedron, 1987, 43, 5145に記載されている。
【００４３】
本発明の第３の態様では、式M(R2)nの金属との金属−ハロゲン交換を包含する、式（IV）の化合物の製造方法が提供される。
【００４４】
【化５１】
0004711950.tif 000013
【００４５】
ここで、R2は、個々独立して、OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ又はC6-12炭素環であり、
Xは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換されたC1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルであり、
nは、1、2、3又は4であり、Mは、Li、Sn、B、Mg、Zn、In、Cu、Zr又はPdである。
【００４６】
本反応の好ましい形態では、式（IV）の化合物は、例えばZnCl2、MgCl2、PdCl2、又は(R2)3SnWなどの金属ハロゲン化物との員キュベーションにより、１つ以上のさらなる金属交換反応に付すことができ、ここで、R2はC1-12アルキルであり、好ましくはメチル若しくはブチルであり、Wはハロゲンであり、好ましくはCl若しくはIである。式(R2)3SnWを有する金属ハロゲン化物の好ましい例には、Bu3SnIやMe3SnClが含まれる。
【００４７】
本発明の第４の態様では、式（IV）の化合物が提供される。
【００４８】
【化５２】
0004711950.tif 000014
【００４９】
ここで、各R2は、個々独立して、-OH、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ又はC6-12炭素環であり、nは、1、2、3又は4であり、Mは、好ましくはLi、Sn、B、Mg、Zn、In、Cu、Zr、Pd又はZnから選択される金属であり、Xは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００５０】
第４の態様の好ましい形態では、Mは、Liのような金属、又はSn(R2)3のような金属アルキル基を表し、ここでR2はC1-12アルキルである。
【００５１】
本発明の第５の態様では、式（I）の化合物を塩基及び(R4)3SiZとインキュベートすることを包含する、式（V）の化合物の製造方法が提供される。
【００５２】
【化５３】
0004711950.tif 000015
【００５３】
ここで、R4は、C1-6アルキル、OH、又はC6-12アリール基であり、Zはハライドであり、好ましくはクロリド若しくはブロミドであり、Xは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００５４】
第５の態様の目的のためには、塩基は好ましくはt-BuLiである。
【００５５】
本発明の第６の態様では、式（V）の化合物が提供される。
【００５６】
【化５４】
0004711950.tif 000016
【００５７】
ここで、R4はC1-6アルキル、OH、又はC6-12アリール基であり、Xは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００５８】
本発明の第７の態様では、式（I）の化合物を、ボロナート(R5)3B、(R5)2B-H又は(R5)2B-B(R5)2、及び塩基若しくはPdCl2若しくはPdCl2（1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などのパラジウム触媒とインキュベートすることを包含する、式（VI）の化合物の製造方法が提供される。
【００５９】
【化５５】
0004711950.tif 000017
【００６０】
ここで、R5は、OH又は基OR20であり、ここでR20はC1-6アルキル若しくはC6-12アリールであり、２つ以上の基R20は一緒になって4〜7員環を形成することができ、そしてXは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００６１】
より好ましくは、ボロナートは、H-B(OR15)2、(Me2C-O)2B-B(O-CMe2)2及びB(OR15)3から選択される。
【００６２】
第７の態様の好ましい形態では、式（VI）の化合物の製造は、金属触媒を付加することによって触媒することができる。詳細には、式（VI）の化合物の形成は、PdCl2又はPdCl2（1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン）などのパラジウム触媒によって触媒することができる。
【００６３】
そのようなホウ素化反応の例を以下に示す。
【００６４】
【化５６】
0004711950.tif 000018
【００６５】
本発明の第８の態様では、式（VI）の化合物が提供される。
【００６６】
【化５７】
0004711950.tif 000019
【００６７】
ここで、R5はOH又は基OR20であり、ここでR20はC1-6アルキル若しくはC6-12アリールであり、２つ以上の基R20は一緒になって4〜7員環を形成することができ、そしてXは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【００６８】
より好ましくは、B(R5)2は、ピナコールエステルを表す。
【００６９】
本発明の第９の態様では、ａ）式（IV）の化合物と求電子物質との反応、又はｂ）パラジウム触媒の存在下における式（IV）の化合物とR6-Zとの反応、又はｃ）パラジウム触媒の存在下における式（V）の化合物とR6-Zとの反応、又はｄ）パラジウム触媒の存在下における式（VI）の化合物とR7-Zとの反応を含む、式（VII）の化合物の製造方法が提供される。
【００７０】
【化５８】
0004711950.tif 000020
【００７１】
ここで、R8は、任意に置換された、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、COR9、炭素環又はヘテロ環基であり、
ここで、R9は、任意に置換されたアルキル、炭素環又はヘテロ環基であり、
R8又はR9中の置換可能な炭素原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR10R10、NR10COR10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R10、S(O)2R10、SONH2、S(O)R10、SO2NR10R10、NR10S(O)2R10のうちの１つ以上で任意に置換されており、ここで各R10は、同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-C(O)-、-N(R10)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR10、SR、NO2、CN、NR10R10、NR10COR10、NR10CONR10R10、NR10COR10、NR10CO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONH2、S(O)R10、又はNR10S(O)2R10のうちの１つ以上で任意に置換されており、
R8中の置換可能な窒素原子の各々は、R11、COR10、SO2R10又はCO2R10によって任意に置換されており、ここで、R10及びR11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環基は、０〜３個のヘテロ原子を含有する不飽和の、部分的に不飽和の又は完全に飽和した５〜７員環と任意に融合しており、前記任意に融合している環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、=NNHR10、NNR10R10、=N-OR10、=NNHCOR10、=NNHCO2R10、=NNSO2R10、又は=NR10によって置換されており、ここで各R10は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R10は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR12、SR12、NO2、CN、NR12R12、NR12COR12、NR12CONR12R12、NR12COR12、NR12CO2R12、CO2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、SONH2、S(O)R12、SO2NR12R12、NR12S(O)2R12のうちの１つ以上で任意に置換された水素、C1-12アルキル又はアリールであり、ここで前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-C(O)-、-N(R12)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R12は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R11は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR12、SR12、NO2、CN、NR12R12、NR12COR12、NR12CONR12R12、NR12COR12、NR12CO2R12、CO2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、SONH2、S(O)R12、SO2NR12R12、NR12S(O)2R12のうちの１つ以上で任意に置換されたC1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-N(R12)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R12は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R12は、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルであり、
Xは、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルであり、
式中R6及びR7は、任意に置換された、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、COR9、炭素環又はヘテロ環基から個々独立して選択され、Zはハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素若しくは塩素、又は三フッ化物である。
【００７２】
第９の態様の好ましい形態では、R8は、好ましくは、アルキル（例えば、メチル、エチル又はプロピル）、ハロアルキル（好ましくはCF3）、ハロゲン（例えば、F、Cl又はBr、好ましくはF）、OR13、SR13、SOR13、N(R13)2、ここでR13は個々独立して、水素、C1-4アルキル若しくはハロアルキルから選択される、のうちの１つ以上で置換されており、好ましくはフェニル若しくはナフチルである。R8がフェニルである場合、それは、NR14R14によって4-(パラ)位を置換されていることが好ましく、ここでR14は、個々独立してH又はC1-4アルキルである。
【００７３】
疑義が生じないように、上述の基が、２つ以上のラジカル、例えば基SO2NR10R10やNR10COR10の場合のようにラジカルR10を含む場合、２つ以上のラジカル、例えばR10、は同じものでも異なるものでもよい。
【００７４】
第９の態様における選択肢ｂ）で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508、MitchellによるSynthesis, 1992, 803又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【００７５】
第９の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【００７６】
第９の態様における選択肢ｄ）で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【００７７】
本発明の目的のためには、式（IV）の化合物を、C1-12アルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル、DMF、CO2、又は基R10-C(O)Hなどの求電子物質とインキュベートすることが好ましく、ここで、R10は、C1-12アルキル又はC6-12アリールである。
【００７８】
第９の態様の好ましい形態では、式（VII）の化合物は、パラジウム触媒による、式（VIII）のスタンナンと基R8-Yとのカップリング反応により製造することができ、ここで、R8は、先に定義したものと同じ基であり、Yはハロゲンである。
【００７９】
【化５９】
0004711950.tif 000021
【００８０】
化合物（VIII）は、本発明の第３の態様に記載の式（I）又は（IV）の化合物の金属交換により形成される。
【００８１】
本発明の全ての態様の目的のために、アルキルは、炭素原子数１〜１２、好ましくは炭素原子数１〜８、最も好ましくは炭素原子数１〜４の、直鎖及び分岐両方のアルキル基を表し、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルが含まれる。特に、アルキルは、炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の基を表す。用語アルキルはまた、シクロアルキル基を包含し、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが含まれる。特に、シクロアルキルは、炭素原子数３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の基を表す。シクロアルキル基は、任意に置換したり、１つ以上の炭素環又はヘテロ環基と融合させることができる。ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子、例えば１つ以上のF、Cl、Br又はI、で置換された、炭素原子数１〜８、好ましくは炭素原子数１〜４の上述のアルキル基を表し、例えばCH2CH2Br、CF3又はCCl3がある。
【００８２】
用語「アルケニル」は、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６、最も好ましくは炭素原子数２〜４であり、且つ１つ以上の炭素−炭素の二重結合を有する、直鎖若しくは分岐のアルキレン基を意味し、限定はしないが、エチレン、n-プロピル-1-エン、n-プロピル-2-エン、イソプロピレン等が包含される。特に、アルケニルは、炭素原子数２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の基を表す。用語「アルキニル」は、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６、そして最も好ましくは炭素原子数２〜４であり且つ１つ以上の炭素−炭素の三重結合を含有する、直鎖若しくは分岐のアルキニル基を意味し、限定はしないが、エチニル、2-メチルエチニル等が包含される。特に、アルキニルは、炭素原子数２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の基を表す。
【００８３】
「炭素環」は、飽和した、部分的に不飽和の、又は不飽和の、３〜１２員の炭化水素環、好ましくは６〜１２員の炭化水素環を表し、シクロアルキル及びアリールが含まれる。
【００８４】
「アリール」は、１つの環を含有するか又は１つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合している、３〜１２員の炭化水素、好ましくは６〜１２員の炭化水素を表し、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、又はフェナントラセニル（phenanthracenyl）が包含される。
【００８５】
「ヘテロアリール」は、N、O又はSから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、且つ１つの環を含有するかあるいは１つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合している、３〜１２員のアリール、好ましくは６〜１２員のアリールを意味する。
【００８６】
「ヘテロ環」は、N、O又はSから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜１２員の環システム、好ましくは６〜１２員の環システムを意味し、ヘテロアリールが包含される。特に、用語「炭素環」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び「ヘテロ環」は、炭素原子数３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の基を表す。
【００８７】
当該ヘテロ環システムは、１つの環を含むか、又は１つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合することができる。当該ヘテロ環は、完全に飽和しているか、部分的に飽和しているか、又は不飽和のものとすることができ、限定はしないが、ヘテロアリール及びヘテロ炭素環が包含される。炭素環又はヘテロ環基の例としては、限定はしないが、シクロヘキシル、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、及びトリチアンが挙げられる。
【００８８】
本発明の目的のためには、用語「融合」は、１つの環が、他の１つ以上の環と１つ以上の原子、好ましくは１つ、２つ又は３つの原子を共有して含んでいる、多環式化合物を包含する。
【００８９】
ハロゲンは、F、Cl、Br又はI、好ましくはFを意味する。
【００９０】
式（VII）の化合物は、当分野で既知の在来の方法によって、式（VII）の代替化合物へと転化させることができる。特に、式（VII）の他の化合物を製造するために、式（VII）の化合物を、酸化、還元、付加、除去、置換又は金属交換反応に付すことができる。
【００９１】
当分野で既知の方法、特にMn(OAc)3/AcOH又はMnO2、を用いて、式（VII）の化合物を芳香族化して5-置換7-アザインドール（IX）とすることができる。
【００９２】
【化６０】
0004711950.tif 000022
【００９３】
式（IX）の化合物又はそれらの誘導体（例えば、Xが水素であるところの式（IX）の化合物）を、医薬品に用いるために製造する場合は、代替の方法により式（VII）の化合物を芳香族化するのが好ましい。
【００９４】
本発明の第１０の態様では、式（X）の化合物をDDQを用いて芳香族化することによる、式（XI）の化合物の製造方法が提供され、この場合、DDQによる誘導体（X）の効果的酸化による（XI）の生成は、（X）中の窒素位置に電子供与性のN-シリル基が存在することにより促進される。
【００９５】
【化６１】
0004711950.tif 000023
【００９６】
ここで、X’は、シリル基(R1)3Siであり
R1は、第１の態様で定義した通りであり、
X’’は、Br又はR8であり、
R8は、第９の態様で定義した通りである。
【００９７】
好ましくは、X’は、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）又はt-ブチルジメチルフェニルシリル（TBDPS）である。
【００９８】
前述のように、未保護の7-アザインドリンをDDQにより芳香族化しようとする当分野における従前の試みは、望ましくない低い収率に帰着するものであった。本発明の第１０の態様に記載の方法では、電子供与性のN-シリル基の存在を利用して、DDQによる（X）の効果的な酸化を促進している。
【００９９】
当該方法では、非常に過剰の酸化剤を必要とすることなく5-置換-7-アザインドール成分を製造することができ、且つ重金属不純物による製品のコンタミネーション（例えば、MnO2やMn(OAc)3/AcOHが媒介する酸化の場合に見られるような）が回避される。
【０１００】
基X’の除去は、当分野で既知の方法を用いて実施することができる。特定のX’基を除去するための適切な方法が、Greene及びWutsによるProtective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。例えば、X’がTBSである場合、それは、塩酸とインキュベーションすることにより除去することができる。あるいはまた、X’がPhSO2である場合、除去は、EtOH中にKOHを含有して成るものを用いて達成することができる。
【０１０１】
本発明の第１１の態様では、式（XII）の化合物が提供される。
【０１０２】
【化６２】
0004711950.tif 000024
【０１０３】
ここで、R5はOH又は基OR20であり、ここでR20はC1-6アルキル若しくはC6-12アリールであり、２つ以上の基R20は一緒になって4〜7員環を形成することができ、そしてXは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１０４】
本発明の第１２の態様では、式（XIII）の化合物を、(R5)3B及び塩基とインキュベートすることを包含する、式（XII）の化合物の製造方法が提供される。
【０１０５】
【化６３】
0004711950.tif 000025
【０１０６】
ここで、R5は、OH、C1-6アルコキシ又はC6-12アリールオキシである。好ましくは、(R5)3Bは、B(OR15)3から選択され、ここでR15はアルキル、シクロアルキルであるか、又は２つの基R15は一緒になって４〜７員環を形成することができる。
式中、Xは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１０７】
本発明の第１３の態様では、パラジウム触媒の存在下で式（XII）の化合物をR7-Zと反応させることを包含する、式（IX）の化合物の製造方法が提供される。
【０１０８】
【化６４】
0004711950.tif 000026
【０１０９】
ここで、R8は、任意に置換された、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、COR9、炭素環又はヘテロ環基であり、
R9は、任意に置換された、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、
R8又はR9中の置換可能な炭素原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR10R10、NR10COR10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R10、S(O)2R10、SONH2、S(O)R10、SO2NR10R10、NR10S(O)2R10のうちの１つ以上で置換されており、ここで各R10は、同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-C(O)-、-N(R10)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR10、SR、NO2、CN、NR10R10、NR10COR10、NR10CONR10R10、NR10COR10、NR10CO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONH2、S(O)R10、又はNR10S(O)2R10のうちの１つ以上で任意に置換されており、
R8中の置換可能な窒素原子の各々は、R11、COR10、SO2R10又はCO2R10によって任意に置換されており、ここで、R10及びR11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環基は、０〜３個のヘテロ原子を含有する不飽和の、部分的に不飽和の又は完全に飽和した５〜７員環と任意に融合しており、前記任意に融合している環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、=NNHR10、NNR10R10、=N-OR10、=NNHCOR10、=NNHCO2R10、=NNSO2R10、又は=NR10によって置換されており、ここで各R10は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R10は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR12、SR12、NO2、CN、NR12R12、NR12COR12、NR12CONR12R12、NR12COR12、NR12CO2R12、CO2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、SONH2、S(O)R12、SO2NR12R12、NR12S(O)2R12のうちの１つ以上で任意に置換された水素、C1-12アルキル又はアリールであり、ここで前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-C(O)-、-N(R12)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R12は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R11は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR12、SR12、NO2、CN、NR12R12、NR12COR12、NR12CONR12R12、NR12COR12、NR12CO2R12、CO2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、SONH2、S(O)R12、SO2NR12R12、NR12S(O)2R12のうちの１つ以上で任意に置換されたC1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-N(R12)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R12は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R12は、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルであり、
Xは、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルであり、
式中R7は、任意に置換された、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、COR9、炭素環又はヘテロ環基から個々独立して選択され、Zはハロゲン又は三フッ化物であり、好ましくはヨウ素、臭素若しくは塩素である。
【０１１０】
記載の反応がSuzuki反応であり、それがSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１１１】
本発明の第１４の態様では、式（XIV）の化合物が提供される。
【０１１２】
【化６５】
0004711950.tif 000027
【０１１３】
ここで、R4はC1-6アルキル、OH、又はC6-12アリール基であり、Xは、好ましくはR1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここで、R1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１１４】
本発明の第１５の態様では、パラジウム触媒の存在下において式（XII）の化合物をR7-Zと反応させることを包含する、式（IX）の化合物の製造方法が提供される。
【０１１５】
【化６６】
0004711950.tif 000028
【０１１６】
ここで、R8は、任意に置換された、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、COR9、炭素環又はヘテロ環基であり、
R9は、任意に置換された、アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、
R8又はR9中の置換可能な炭素原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR10R10、NR10COR10、NR10CONR10R10、NR10CO2R10、CO2R10、COR10、CONR10R10、S(O)2R10、SONH2、S(O)R10、SO2NR10R10、NR10S(O)2R10のうちの１つ以上で置換されており、ここで各R10は、同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-C(O)-、-N(R10)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、前記C1-12アルキル、炭素環、又はヘテロ環基は、ハロゲン、ハロアルキル、OR10、SR、NO2、CN、NR10R10、NR10COR10、NR10CONR10R10、NR10COR10、NR10CO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONH2、S(O)R10、又はNR10S(O)2R10のうちの１つ以上で任意に置換されており、
R8中の置換可能な窒素原子の各々は、R11、COR10、SO2R10又はCO2R10によって任意に置換されており、ここで、R10及びR11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
前記任意に置換された炭素環又は任意に置換されたヘテロ環基は、０〜３個のヘテロ原子を含有する不飽和の、部分的に不飽和の又は完全に飽和した５〜７員環と任意に融合しており、前記任意に融合している環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、=NNHR10、NNR10R10、=N-OR10、=NNHCOR10、=NNHCO2R10、=NNSO2R10、又は=NR10によって置換されており、ここで各R10は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R10は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR12、SR12、NO2、CN、NR12R12、NR12COR12、NR12CONR12R12、NR12COR12、NR12CO2R12、CO2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、SONH2、S(O)R12、SO2NR12R12、NR12S(O)2R12のうちの１つ以上で任意に置換された水素、C1-12アルキル又はアリールであり、ここで前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-C(O)-、-N(R12)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R12は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R11は、C1-4アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、OR12、SR12、NO2、CN、NR12R12、NR12COR12、NR12CONR12R12、NR12COR12、NR12CO2R12、CO2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、SONH2、S(O)R12、SO2NR12R12、NR12S(O)2R12のうちの１つ以上で任意に置換されたC1-12アルキル若しくはアリールであり、ここで前記C1-12アルキルは、任意に、-O-、-N(R12)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される１つ又は２つの挿入基を含み、各R12は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りであり、
R12は、水素、C1-4アルキル、又はC1-4ハロアルキルであり、
Xは、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択されるアミノ保護基であり、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルであり、
式中R7は、任意に置換された、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、COR9、炭素環又はヘテロ環基から個々独立して選択され、Zはハロゲン又は三フッ化物であり、好ましくはヨウ素、臭素若しくは塩素である。
【０１１７】
記載の反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１１８】
本発明の第１６の態様では、パラジウム触媒の存在下での7-アザインドールとギ酸−トリエチルアミン混合物との反応、それに次ぐ水酸化ナトリウムとのインキュベーションを包含する、7-アザインドールからの7-アザインドリンの製造方法が提供される。
【０１１９】
【化６７】
0004711950.tif 000029
【０１２０】
当該方法は、高圧、水素ガスを用いることを回避し、過還元生成物の副生を回避し、且つ比較的低い温度にて起こる。
【０１２１】
第１７の態様では、式（XV）の化合物が提供される。
【０１２２】
【化６８】
0004711950.tif 000030
【０１２３】
ここで、R8は、第９の態様で定義した通りである。
【０１２４】
好ましい形態では、R8は、置換アリール、好ましくは置換フェニル、又は任意に置換された５員のヘテロ環若しくはアリール-C(O)である。
【０１２５】
第１８の態様では、式（XV）の化合物の製造方法であって、
【化６９】
0004711950.tif 000031
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（III）の化合物とR8-B(OR15)2との反応；
【化７０】
0004711950.tif 000032
ｂ）パラジウム触媒の存在下における式（III）の化合物とR8-Sn(R2)3との反応、又はｃ）フッ化物及びパラジウム触媒の存在下における式（III）の化合物とR8-Si(R4)3との反応を含む、方法が提供される。
【０１２６】
ここで、R8は、第９の態様において定義した通りである。
好ましい形態では、R8は、置換アリール、好ましくは置換フェニル、又は任意に置換された５員のヘテロ環である。
R15は、水素、C1-6アルキル又はC6-12アリールであり、ここで、２つ以上の基R15は一緒になって４〜７員環を形成することができる。
好ましい形態では、R15は、水素、-CMe2CMe2-、メチル、エチルである。
R2は、第３の態様で定義した通りである。
R4は、第５の態様で定義した通りである。
好ましい形態では、R2は、C1-4アルキルであり、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル及びブチルである。
【０１２７】
疑義が生じないように、上述の基が２つ以上のラジカル、例えばSiR4R4の場合のラジカルR4、を含む場合、２つ以上のラジカル、例えばR4は、同じものでも異なるものでもよい。
【０１２８】
第１８の態様における選択肢ａ）で表される反応がSuzukiカップリング反応であり、それがSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419及びMartin及びYangによるActa Chem. Scand. 1993, 47, 221又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１２９】
第１８の態様における選択肢ｂ）で表される反応がStilleカップリング反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508、MitchellによるSynthesis, 1992, 803又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１３０】
第１８の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyamaカップリング反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１３１】
第１８の態様の好ましい形態では、式（III）の化合物は、アリールホウ酸R8-B(OH)2、ヘテロアリールホウ酸R8-B(OH)2、アリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3、又はヘテロアリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3とインキュベートされ、ここで、R8は先に定義した通りであり、R2はC1-4アルキルである。
【０１３２】
化合物（III）は、当分野で既知の方法に従って、7-アザインドリンの臭素化によって形成される。
【０１３３】
第１９の態様では、式（VII）の化合物の製造方法であって、
【化７１】
0004711950.tif 000033
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（I）の化合物とR8-B(OR15)2との反応；
【化７２】
0004711950.tif 000034
ｂ）パラジウム触媒の存在下における式（I）の化合物とR8-Sn(R2)3との反応、又はｃ）フッ化物及びパラジウム触媒の存在下における式（I）の化合物とR8-Si(R4)3との反応を含む、方法が提供される。
【０１３４】
ここで、R8は、第９の態様において定義した通りである。
好ましい形態では、R8は、置換アリール、好ましくは置換フェニル、又は任意に置換された５員のヘテロ環である。
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルであり、
R15は、水素、C1-6アルキル又はC6-12アリールであり、ここで、２つ以上の基R15は一緒になって４〜７員環を形成することができる。
好ましい形態では、R15は、水素、-CMe2CMe2-、メチル、エチルである。
R2は、第３の態様で定義した通りである。
好ましい形態では、R2は、C1-4アルキルであり、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル及びブチルである。
R4は、第５の態様で定義した通りである。
【０１３５】
疑義が生じないように、上述の基が２つ以上のラジカル、例えばNR1R1の場合のラジカルR1、を含む場合、２つ以上のラジカル、例えばR1は、同じものでも異なるものでもよい。
【０１３６】
第１９の態様における選択肢ａ）で表される反応がSuzukiカップリング反応であり、それがSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419及びMartin及びYangによるActa Chem. Scand. 1993, 47, 221又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１３７】
第１９の態様における選択肢ｂ）で表される反応がStilleカップリング反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508、MitchellによるSynthesis, 1992, 803又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１３８】
第１９の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyamaカップリング反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１３９】
第１９の態様の好ましい形態では、式（I）の化合物は、アリールホウ酸R8-B(OH)2、ヘテロアリールホウ酸R8-B(OH)2、アリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3、又はヘテロアリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3とインキュベートされ、ここで、R8は先に定義した通りであり、R2はC1-4アルキルである。
【０１４０】
第２０の態様では、式（XIII）の化合物が提供される。
【０１４１】
【化７３】
0004711950.tif 000035
【０１４２】
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１４３】
第２１の態様では、式（XVI）の化合物の製造方法であって、
【化７４】
0004711950.tif 000036
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（XVII）の化合物とR8-B(OR15)2との反応；
【化７５】
0004711950.tif 000037
ｂ）パラジウム触媒の存在下における式（XVII）の化合物とR8-Sn(R2)3との反応、又はｃ）フッ化物及びパラジウム触媒の存在下における式（XVII）の化合物とR8-Si(R4)3との反応を含む、方法が提供される。
【０１４４】
ここで、R8は、第９の態様において定義した通りである。
好ましい形態では、R8は、置換アリール、好ましくは置換フェニル、又は任意に置換された５員のヘテロ環である。
R2は、第３の態様で定義した通りである。
好ましい形態では、R2は、C1-4アルキルであり、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル及びブチルである。
R4は、第５の態様で定義した通りである。
R15は、第７の態様で定義した通りである。
好ましい形態では、R15は、水素、-CMe2CMe2-、メチル、エチルである。
【０１４５】
疑義が生じないように、上述の基が２つ以上のラジカル、例えばSnR2R2の場合のラジカルR2、を含む場合、２つ以上のラジカル、例えばR2は、同じものでも異なるものでもよい。
【０１４６】
第２１の態様における選択肢ａ）で表される反応がSuzukiカップリング反応であり、それがSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419及びMartin及びYangによるActa Chem. Scand. 1993, 47, 221又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１４７】
第２１の態様における選択肢ｂ）で表される反応がStilleカップリング反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508、MitchellによるSynthesis, 1992, 803又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１４８】
第２１の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyamaカップリング反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１４９】
第２１の態様の好ましい形態では、式（I）の化合物は、アリールホウ酸R8-B(OH)2、ヘテロアリールホウ酸R8-B(OH)2、アリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3、又はヘテロアリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3とインキュベートされ、ここで、R8は先に定義した通りであり、R2はC1-4アルキルである。
【０１５０】
第２２の態様では、式（IX）の化合物の製造方法であって、
【化７６】
0004711950.tif 000038
ａ）パラジウム触媒の存在下における式（XIII）の化合物とR8-B(OR15)2との反応；
【化７７】
0004711950.tif 000039
ｂ）パラジウム触媒の存在下における式（XIII）の化合物とR8-Sn(R2)3との反応、又はｃ）フッ化物及びパラジウム触媒の存在下における式（XIII）の化合物とR8-Si(R4)3との反応を含む、方法が提供される。
【０１５１】
ここで、R2は、第３の態様で定義した通りであり、
R4は、第５の態様で定義した通りであり、
R8は、第９の態様で定義した通りである。
好ましい形態では、R8は、置換アリール、好ましくは置換フェニル、又は任意に置換された５員のヘテロ環である。
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
R15は、第７の態様で定義した通りである。
好ましい形態では、R15は、水素、-CMe2CMe2-、メチル、エチルである。
好ましい形態では、R2は、C1-4アルキルであり、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル及びブチルである。
R4は、C1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルである。
【０１５２】
疑義が生じないように、上述の基が２つ以上のラジカル、例えばSnR2R2の場合のラジカルR2、を含む場合、２つ以上のラジカル、例えばR2は、同じものでも異なるものでもよい。
【０１５３】
第２２の態様における選択肢ａ）で表される反応がSuzukiカップリング反応であり、それがSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419及びMartin及びYangによるActa Chem. Scand. 1993, 47, 221又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１５４】
第２２の態様における選択肢ｂ）で表される反応がStilleカップリング反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508、MitchellによるSynthesis, 1992, 803又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１５５】
第２２の態様における選択肢ｃ）で表される反応がHiyamaカップリング反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１５６】
第２２の態様の好ましい形態では、式（I）の化合物は、アリールホウ酸R8-B(OH)2、ヘテロアリールホウ酸R8-B(OH)2、アリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3、又はヘテロアリールトリアルキルスタンナンR8-Sn(R2)3とインキュベートされ、ここで、R8は先に定義した通りであり、R2はC1-4アルキルである。
【０１５７】
第２３の態様では、式（IX）の化合物の製造方法であって、
【化７８】
0004711950.tif 000040
パラジウム触媒の存在下において式（XVIII）の化合物をR6-Zと反応させることを包含する、方法が提供される。
【化７９】
0004711950.tif 000041
【０１５８】
ここで、R2は、第３の態様で定義した通りであり、
R6及びR8は、第９の態様で定義した通りであり、
Zは、第５の態様で定義した通りであり、
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１５９】
第２３の態様に記載の反応がStilleカップリング反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508、MitchellによるSynthesis, 1992, 803又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【０１６０】
第２４の態様では、式（XVIII）の化合物が提供される。
【０１６１】
【化８０】
0004711950.tif 000042
【０１６２】
ここで、R2は、第３の態様で定義した通りであり、
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１６３】
本発明の第２５の態様では、式（XIII）の化合物と塩基とのインキューベーション、それに次ぐ(R2)3Sn-Wの付加を包含する、式（XVIII）の化合物の製造方法が提供される。
【０１６４】
【化８１】
0004711950.tif 000043
【０１６５】
ここで、R2及びWは、第３の態様で定義した通りであり、
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１６６】
第２６の態様では、式（VIIa）の化合物が提供される。
【０１６７】
【化８２】
0004711950.tif 000044
【０１６８】
ここで、R9は、第９の態様で定義した通りであり、
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１６９】
第２７の態様では、式（IXa）の化合物が提供される。
【０１７０】
【化８３】
0004711950.tif 000045
【０１７１】
ここで、R9は、第９の態様で定義した通りであり、
Xは、本発明の第１の態様で定義したアミノ保護基であり、好ましくは、R1S(O)2、(R1)3Si、R1C(O)、R1OCH2、R12NSO2、R1OC(O)-、R1(R1O)CH-、R1CH2CH2-、R1CH2-、PhC(O)CH2-、CH2=CH-、ClCH2CH2-、Ph3C-、Ph2(4-ピリジル)C-、Me2N-、HO-CH2-、R1OCH2-、(R1)3SiOCH2-、(R1O)2CH-、t-BuOC(O)CH2-、Me2NCH2-及びテトラヒドロピラニルアミンから選択され、
ここでR1は、C1-6アルキル、Si(R3)3、OR3、NO2、CO2、CO2R3、ハロゲン、ハロアルキル、SR3、CN、NR3COR3、COR13CONR3R3のうちの１つ以上で任意に置換された、C1-6アルキル、C3-12シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-12ヘテロ環又はC6-12炭素環であり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、好ましくはR1はメチル、エチル、プロピル、n-ブチル、tert-ブチル又はフェニルである。
【０１７２】
第２８の態様では、式（XVIa）の化合物が提供される。
【０１７３】
【化８４】
0004711950.tif 000046
【０１７４】
ここで、R9は、第９の態様で定義した通りである。
【０１７５】
本発明は、本発明の第１、４、５、６、７、９、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２４、２６、２７、及び２８の態様で定義した以下に記載のような、１つ以上の化合物を包含する。
【０１７６】
【化８５】
0004711950.tif 000047
【０１７７】
各態様の全ての特徴は、必要に応じて変更を加えて、他の全ての態様に適用される。
【０１７８】
以下の非限定例の１つ以上を参照することによってこれから本発明を例示することとする。
【０１７９】
例
N-保護5-ブロモ-7-アザインドリン4及び6の合成
【０１８０】
【化８６】
0004711950.tif 000048
【０１８１】
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2)
【化８７】
0004711950.tif 000049
撹拌、冷却（氷浴）された純Et3N（150mL、1.08mol）に、98%ギ酸（37.5mL、0.97mol）を加えた。形成された２相系を、次いで、7-アザインドール（50.0g、0.424mol）、ギ酸（750mL）及び10%パラジウム／活性炭（26.75g、デグッサ型）から成る混合物に転化し、80℃にて4日撹拌した。当該混合物を室温まで冷却し、触媒をろ過して取り除き、ギ酸（100mL）を用いて洗浄した。濾液及び洗浄液を足し合わせ、真空下で濃縮させた。残留液を冷却（氷浴）し、50%NaOH水溶液をゆっくりと添加して（総計約500mL）、pH13にまで塩基性化させた。次いで、TLCが完了するまで、当該混合物を2時間還流させた。当該混合物の温度を20℃にまで低下させるのに十分な量の氷を添加した。次いで、当該２相系をAcOEtで抽出した（5×500mL）。足し合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4乾燥させ、そして真空下で濃縮させた。残留した茶色の固形物を、溶離剤にAcOEt:MeOHを用いるSGCにより分離し、1（12.57g、25%）を回収し、所望の2（36.05g、71%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.52 (bs, 1H), 6.49 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 7.23 (dq, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (ddt, J = 5.3, 1.3, 1.1 Hz, 1H).
【０１８２】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(3)
【化８８】
0004711950.tif 000050
N,N-ジメチルアセトアミド（18.5mL）中に7-アザインドリン2（6.6g、54.9mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（0℃）された溶液に、無機油中に水素化ナトリウムを含有して成る60%分散物（3.3g、82.4mmol）を少しずつ添加した。当該混合物を30分間撹拌し、N,N-ジメチルアセトアミド（25.1mL）中にTBSCl（12.41g、82.4mmol）を含有して成る溶液を滴下添加した。当該混合物を室温まで油くっりと温めた。さらに18時間撹拌後、当該混合物を、AcOEtと飽和ブラインとの間で分離させた。その水性層をAcOEtで抽出した（2×）。足し合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン：AcOEt（勾配付き）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（SGC）により精製し、所望の淡黄色固形物3（8.15g、63%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.33 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 2.99 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.7, 5.2 Hz, 1H).
【０１８３】
5-ブロモ-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(4)
【化８９】
0004711950.tif 000051
CH2Cl2（25mL）中にアザインドリン3（1.1g、4.7mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（0℃）された溶液に、CH2Cl2（15mL）中に臭素（0.24mL、4.7mmol）を含有して成る溶液を、13分間かけて滴下添加した。さらに20分間撹拌後、当該混合物をNaHCO3-Na2S2O3（1:1 v/v）溶液で希釈し、50分間激しく撹拌した。生じた混合物を分離させ、その水性層をCH2Cl2で抽出した（3×）。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン：AcOEt（1.3%AcOEtまでの勾配付き）を用いるSGCにより精製し、淡黄色油のブロモ誘導体4（1.13g、77%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.31 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 2.99 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.79 (m, 1H).
【０１８４】
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5)
【化９０】
0004711950.tif 000052
無水CH2Cl2（250mL）中にBr2（18.1mL、56.2g、0.351mol）を含有して成る溶液を、無水CH2Cl2（410mL）−ピリジン（40mL）中に2（42.22g、0.351mol）を含有して成る、撹拌、冷却（-5℃）された溶液に、1時間45分かけて滴下添加した。当該黄色懸濁物を0℃にて45分間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液（800mL）とNa2S2O3飽和水溶液（100mL）との混合物中に注ぎ入れた。メタノール（10mL）を添加し、下側の有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。その水性層をAcOEt:MeOH=99:1で抽出した（7×1000mL）。これらの抽出物もまた、MgSO4を用いて乾燥させた。有機溶液を足し合わせ、濃縮させて5（59.17g、85%）を得、それをさらに精製することなく次のステップで用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.07 (tt, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (bs, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H).
【０１８５】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(6)
【化９１】
0004711950.tif 000053
N,N-ジメチルアセトアミド（7mL）中に5-ブロモ-アザインドリン5（150mg、0.75mmol）を含有して成る、0℃の撹拌された溶液に、無機油（38mg、0.94mmol）中にNaHを含有して成る60%分散物を一度に加えた。0.5時間後、N,N-ジメチルアセトアミド（1mL）中にベンゼンスルホニルクロリド（0.12mL、0.94mmol）を含有して成るものを滴下添加し、当該混合物を室温までゆっくりと温めた。2日後、当該混合物をAcOEt-ブライン間で分離させた。その水性層をAcOEtで抽出した（2×）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮させた。残留物を、溶離剤にCH2Cl2を用いる分取TLC（PTLC）により精製し、固形物としてアザインドリン6（21mg、8%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ3.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.18 (m, 1H).
【０１８６】
金属−ハロゲン交換及び後続の反応における5-ブロモ-7-アザインドリンの使用
【０１８７】
アルキルハロゲン化物との反応。5-メチル誘導体9の合成
【０１８８】
【化９２】
0004711950.tif 000054
【０１８９】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(7)
【化９３】
0004711950.tif 000055
Et2O（2.5mL）中に臭素化物4（0.20g、0.64mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（-78℃）された溶液に、1.5Mのtert-BuLi／ペンタン溶液（0.89mL、1.34mmol）を滴下添加した。38分後、MeI（0.1mL、1.61mmol）を滴下添加し、当該混合物を室温まで徐々に温めた。12時間後、当該混合物をCHCl3とNaHCO3飽和水溶液との間で分離させた。その水性層をCHCl3で抽出した（2×）。足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、黄色油状の残留物7を得、それを精製することなく次のステップにおいて直接用いた。
【０１９０】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(8)
【化９４】
0004711950.tif 000056
CH2Cl2（10mL）中に粗アザインドリン7（0.64mmol）を含有して成る撹拌溶液に、DDQ（145mg、0.64mmol）を一度に加えた。20分後、生じた黒色の混合物を、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、15分間激しく撹拌した。その水性層をCHCl3で抽出し（2×）、足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃色させて、茶色油のアザインドール8を得、それを精製することなく直接次のステップにおいて用いた。
【０１９１】
5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(9)
【化９５】
0004711950.tif 000057
MeOH（6mL）中に粗アザインドール8（0.64mmol）を含有して成る撹拌溶液に、10%のHCl／メタノール溶液（3mL）を加えた。20分後、当該混合物を濃縮させ、AcOEtとNaHCO3飽和水溶液との間で分離させた。その水性層をAcOEtで抽出し（2×）、足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮させた。残留物を5%MeOH/CH2Cl2を用いるPTLCにより精製し、所望のメチル誘導体9（68mg、3ステップにわたって81%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ2.45 (s, 3H), 6.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.92 (br s, NH).
【０１９２】
CO2との反応。酸12の合成
【０１９３】
【化９６】
0004711950.tif 000058
【０１９４】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(10)
【化９７】
0004711950.tif 000059
Et2O（4mL）中に臭化物4（205mg、0.65mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（-78℃）された溶液に、1.5Mのtert-ブチルリチウム／ペンタン溶液（0.92mL、1.37mmol）を滴下添加した。40分後、乾燥CO2ガスを反応容器中に導入した。反応の進度をTLC分析により追跡した。出発物質4が完全に消費された後で、NaHCO3飽和水溶液を添加することによって反応を停止させた。当該混合物を室温まで温め、CH2Cl2で希釈した。その水性層をCH2Cl2で抽出し（2×）、足し合わした有機溶液を（MgSO4）、ろ過し、濃縮させた。残留した黄色油をCH2Cl2:MeOH=20:1に溶解させ、シリカゲルパッドを通してろ過した。濾液を濃縮して、次のステップで直接用いた。
【０１９５】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(12)
【化９８】
0004711950.tif 000060
CH2Cl2（5mL）中に粗酸10を含有して成る溶液を、TLC分析で出発物質が全く残らないことが確認されるまで、少しずつDDQで処理した。当該混合物を濃縮して、アザインドール11を含有する固体残留物を得た。当該残留物を5%のHCl/MeOH溶液（5mL）中に溶解させ、室温にて撹拌した。1.5時間後、当該混合物を濃縮させて、CHCl3及び飽和ブラインで希釈した。当該混合物を50%NaOH溶液を用いて塩基性化しpH11とした。その有機層を廃棄した。水性層を6MのHClで中和し、AcOEtで抽出した（4×）。足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮させた。残留物を、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=9:1を用いるPTLCにより精製し、酸12（3.19mg、3ステップにわたって3%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD)δ6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
【０１９６】
DMFとの反応。アルコール15及びアルデヒド16の合成
【０１９７】
【化９９】
0004711950.tif 000061
【０１９８】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(13)
【化１００】
0004711950.tif 000062
Et2O（92mL）中に臭化物4（5.00g、15.96mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（-78℃）された溶液に、1.5Mのtert-ブチルリチウム／ペンタン溶液（22.3mL、33.5mmol）を滴下添加した。さらに-78℃にて45分撹拌後、DMF（5.6mL、72.3mmol）を滴下添加し、当該混合物を室温までゆっくりと温めた。20時間後、当該混合物をNaHCO3飽和水溶液とCH2Cl2との間で分離させた。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、粗アルデヒド13（4.32g）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.32 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 3.02 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H).
【０１９９】
[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-メタノール(14)
【化１０１】
0004711950.tif 000063
EtOH（100mL）中に粗13（2,77g、10.6mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（0℃）された溶液に、NaBH4（0.48mg、12.7mmol）を一度に添加した。当該混合物を室温まで温めた。20時間後、当該混合物を濃縮させ、CH2Cl2-ブライン間で分離させた。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤にCH2Cl2:MeOH（5%MeOHまで勾配）を用いるSGCにより精製し、アルコール14（0.67g、24%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.31 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.97 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
【０２００】
[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-メタノール(15)
【化１０２】
0004711950.tif 000064
CH2Cl2（15mL）と0.2MのpH7リン酸緩衝液（54mg、0.20mmol）との混合物中にアルコール14（54mg、0.20mmol）を含有して成る撹拌溶液に、DDQ（53mg、0.23mmol）を３回に分けて等量を添加した。TLC分析が出発物質の完全な消費を示したら、当該混合物をNaHCO3飽和水溶液（16mL）で希釈し、1時間激しく撹拌した。次いで、当該混合物をAcOEtで抽出した（2×）。足し合わした有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し（1×）、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤にベンゼンを用いるPTLCにより精製し、アルコール15（16mg、31%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.63 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.77 (s, 2H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０２０１】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(16)
【化１０３】
0004711950.tif 000065
CH2Cl2（15mL）と0.2MのpH7リン酸緩衝液（0.15mL）との混合物中にアルコール13（54mg、0.20mmol）を含有して成る撹拌溶液に、DDQ（53mg、0.23mmol）を３回に分けて等量を添加した。TLC分析が出発物質の完全な消費を示したら、当該混合物をNaHCO3飽和水溶液（16mL）で希釈し、1時間激しく撹拌した。次いで、当該混合物をAcOEtで抽出した（2×）。足し合わした有機溶液を飽和ブラインで洗浄し（1×）、乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、溶離剤にベンゼンを用いるPTLCにより精製し、アルデヒド16（11mg、21%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.66 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H).
【０２０２】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(11)
【化１０４】
0004711950.tif 000066
tert-ブタノール（3.1mL）及び2-メチル-2-ブテン（0.77mL）中にアルデヒド16（115mg、0.44mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（0℃）された溶液に、水（2.31mL）中にNaClO2（194mg、2.1mmol）及びNaH2PO4.H2O（244mg、1.8mmol）を含有して成る溶液を滴下添加した。16が消費されたら（TLC）、当該混合物をAcOEtと水との間で分離させた。その有機層を飽和ブラインで洗浄し（1×）、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮して、灰色がかった白色の固形物である酸11（20mg、16%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.66 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 6.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) and 9.03 (s, 1H).
【０２０３】
金属−金属交換−スタンニル化。ベンジル誘導体18の合成
【０２０４】
【化１０５】
0004711950.tif 000067
【０２０５】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-トリブチルスタンニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(17)
【化１０６】
0004711950.tif 000068
THF（2.5mL）中に臭化物4（206mg、0.66mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（-90℃）された溶液に、1.5Mのtert-ブチルリチウム／ペンタン溶液（1mL、1.51mmol）を滴下添加した。さらに-90℃にて35分撹拌した後、トリ-n-ブチルヨウ化スズ（0.23mL、0.79mmol）を一度に添加した。当該混合物を、-90℃にて10分、-78℃にて40分撹拌し、次いで、室温まで温めた。当該混合物をAcOEt-ブライン間で分離した。その水性層をAcOEtで抽出し（3×）、足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、粗スタンナン17を得、それを精製することなく次のステップにおいて用いた。
【０２０６】
5-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(18)
【化１０７】
0004711950.tif 000069
THF（2.5mL）中に粗スタンナン17（172mg、0.33mmol）を含有して成る撹拌溶液に、PhCH2Br（0.03mL、0.27mmol）及び(Ph3P)2PdCl2（5mg、0.007mmol）を添加した。当該混合物を、N2下、19時間還流し、冷却し、AcOEt-ブライン間で分離させた。その水性層をAcOEtで抽出した（2×）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮させた。残留した黄色油をMeOH（3mL）中に溶解させ、10%HCl/MeOH溶液（2mL）で処理した。当該混合物を2.5時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液を用いて中和し、AcOEtで抽出した（2×）。足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=95:5を用いるPTLCにより精製し、5-ベンジル誘導体18（8mg、2ステップにわたって11%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ2.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.06-7.31 (m, 7H), 7.69 (br s, NH).
【０２０７】
アルデヒドとの反応。アルコール19及びケトン20の合成
【０２０８】
【化１０８】
0004711950.tif 000070
【０２０９】
(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-p-トリル-メタノール(19)
【化１０９】
0004711950.tif 000071
Et2O（1.8mL）中に臭化物4（100mg、0.32mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（-78℃）された溶液に、1.5Mのtert-ブチルリチウム／ペンタン溶液（0.45mL、0.67mmol）を滴下添加した。当該混合物をさらに-78℃にて0.6時間撹拌し、p-トリルアルデヒド（0.04mL、0.32mmol）を添加し、当該混合物を室温までゆっくりと温めた。18時間後、当該混合物をAcOEt-ブライン間で分離させた。その水性層をAcOEtで抽出した（2×）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、残留物を、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=95:5を用いるPTLCにより精製し、白色固形物のアルコール19（15mg、19%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ2.34 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 及び 9.77 (br s, NH).
【０２１０】
(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-p-トリル-メタノン(20)
【化１１０】
0004711950.tif 000072
CHCl3（1.2mL）中にアルコール20（15mg、0.06mmol）を含有して成る撹拌溶液に、活性化MnO2（5.4mg、0.06mmol）を一度に添加した。0.5時間後、当該混合物をシリカパッドを通してろ過し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=95:5を用いるPTLCにより精製し、白色固形物のケトン20（12.5mg、88%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ2.47 (s, 3H), 6.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J =1.8 Hz, 1H) and 10.14 (br s, NH).
【０２１１】
ハロシランとの反応。TMS誘導体22の合成
【０２１２】
【化１１１】
0004711950.tif 000073
【０２１３】
5-トリメチルシラニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(21)
【化１１２】
0004711950.tif 000074
Et2O（10.8mL）中に臭化物4（600mg、1.91mmol）を含有して成る、撹拌、冷却（-78℃）された溶液に、1.5Mのt-BuLi／ペンタン溶液（2.68mL、4.02mmol）を滴下添加し、40分後に、TMSCl（0.36mL、3.83mmol）を滴下添加した。当該混合物を室温までゆっくりと温めた。18時間後、水を添加することにより当該混合物を冷まし、次いでAcOEtで抽出した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、濃縮して、粗ジシリル化アザインドリン（508mg）を得た。これをMeOH（15.6mL）及び10%HCl（7.8mL）で希釈し、20分間激しく撹拌した。当該混合物をNaHCO3飽和溶液を用いて塩基性化し、AcOEtで抽出した（2×）。足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、所望の21（367mg、2ステップにわたって定量（quantitative））を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.22 (s, 9H), 3.04 (m, 2H), 3.60 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.58 (br s, NH), 7.34 (m, 1H), 7.88 (m, 1H).
【０２１４】
5-トリメチルシラニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(22)
【化１１３】
0004711950.tif 000075
CHCl3（2mL）中にアザインドリン21（20mg、0.10mmol）を含有して成る撹拌溶液に、活性化MnO2（9mg、0.10mmol）を一度に添加した。18時間後、当該混合物をシリカパッドを通してろ過した。当該パッドをAcOEtで洗浄し、足し合わした有機溶液を蒸発濃縮させて、アザインドール22（17mg、86%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ0.35 (s, 9 H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.62 (br s, NH).
【０２１５】
Suzuki型反応への5-ブロモインドリンの使用。4-(ジメチルアミノ)フェニル誘導体23及び24の合成
【０２１６】
【化１１４】
0004711950.tif 000076
【０２１７】
[4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン(23)
【化１１５】
0004711950.tif 000077
EtOH（870mL）：トルエン（870mL）中に5（29.0g、0.146mol）、4-(ジメチルアミノ)フェニルホウ酸（36.05g、0.218mol）、LiCl（18.5g、0.441mol）、(PPh3)2PdCl2（8.60g、12.3mmol）及び10%Na2CO3水溶液（364mL）を含有して成る混合物を、1時間30分還流させた。当該反応混合物を室温まで冷却し、AcOEt:ブライン中に注ぎ入れた。その有機層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した（10×500mL）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、CH2Cl2（1.5L）中に再溶解させた。当該溶液をシリカゲル（250mL;Kieselgel 60、230-400メッシュ）と混合した。溶媒を蒸発させ、残留した固形物を、分離用シリカゲルカラムに充填した。溶離剤にCH2Cl2:MeOHを用いるSGCにより精製することで、17.25g（49%）の所望の黄褐色粉末23を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.98 (s, 6H), 3.11 (tt, J = 8.3, 1.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.44 (bs, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H).
【０２１８】
ジメチル-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミン(24)及びメチル-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミン(25)
【化１１６】
0004711950.tif 000078
CH2Cl2（1L）中に23（11.5g、48.5mmol）を含有して成る溶液に、出発物質が全く残っていないことをTLCが示すまで、固体MnO2（〜75g、130℃にて加熱することにより活性化）を2時間にわたって少しずつ加えた。当該反応混合物をろ過し、濾液を濃縮させた。残留した暗茶色固形物を、溶離剤にAcOEt:ヘキサン（1:1、ドライロード）を用いるSGCにより精製し、淡い橙色の固形物24（9.50g、83%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.04 (s, 6H), 6.56 (dd, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.40-10.60 (bs, NH). 1H NMRはまた、少量の25（約8%mol）も示し、それは24と分離できなかった。
【０２１９】
Suzuki型反応への5-ブロモインドールの使用。5-置換7-アザインドール24、28及び29の合成
【０２２０】
【化１１７】
0004711950.tif 000079
【０２２１】
5-ブロモ-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26)
【化１１８】
0004711950.tif 000080
CH2Cl2（90mL）と0.2MのpH7リン酸緩衝溶液（910μL）との混合物中に4（525mg、1.68mmol）を含有して成る溶液に、出発物質が完全に消費されるまで（TLC）、DDQ（約380mg、1.68mmol）を少しずつ加えた。次いで、NaHCO3飽和水溶液（22mL）を加え、当該反応混合物を0.5時間撹拌した。その有機層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した（3×20mL）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、溶離剤にヘキサン：CH2Cl2（20% CH2Cl2までの勾配付き）を用いるSGCにより精製し、透明な油26（505mg、97%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.62 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【０２２２】
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(27)
方法1−26から
【化１１９】
0004711950.tif 000081
MeOH（10mL）中にTBS誘導体26（1.01g、3.3mmol）を含有して成る撹拌溶液に、10%HCl/MeOH溶液（7mL）を加えた。8分後、溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEtとNaHCO3飽和水溶液との間で分離させた。その水性層をAcOEtで抽出した（3×）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=95:5を用いるPTLCにより精製し、ブロモ誘導体27（0.60g、94%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ6.47 (dd, J = 2.0, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.5, 3.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.24 (br s, NH).
【０２２３】
方法2−5から
【化１２０】
0004711950.tif 000082
CH2Cl2（664mL）中にアザインドリン5（7.00g、35.2mmol）を含有して成る撹拌溶液に、活性化MnO2（3.06g、35.2mmol）を加え、反応の進度を反応アリコートの1H NMRによりモニタした。3日後、当該混合物をシリカパッドを通してろ過し、当該パッドをEtOAcを用いて洗浄した。濾液を濃縮させて、茶色固形物のアザインドール27（6.98g、100%）を得た。1H NMRは方法1の場合と同様であった。
【０２２４】
ジメチル-[4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミン(24)
【化１２１】
0004711950.tif 000083
臭化物27（6.00g、30.4mmol）、塩化リチウム（3.84g、90.8mmol）、4-(N,N-ジメチルアミノフェニル)ホウ酸（7.53g、45.7mmol）、トルエン（171mL）、EtOH（171mL）、1MのNa2CO3水溶液（76.2mL、76.2mmol）及び(PPh3)2PdCl2（60mg、0.080mmol）から成る混合物を、窒素下、暗闇中で、22時間還流（浴温度105℃）させた。次いで、当該混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をCH2Cl2−水の間で分離させた。層を分離させ、その水性層をCH2Cl2で抽出した。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、溶離剤にAcOEtを用いるSGCにより精製し、淡黄色固形物の生成物24（6.32g、88%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ2.98 (s, 6H), 3.11 (tt, J = 8.3, 1.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.44 (bs, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H).
【０２２５】
5-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(28)
【化１２２】
0004711950.tif 000084
トルエン（3mL）、EtOH（3mL）及び1MのNa2CO3水溶液（0.96mL、0.96mmol）から成る混合物中に臭化物27（76mg、0.39mmol）、塩化リチウム（49mg、1.16mmol）、トランス-2[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ビニルホウ酸（125mg、0.58mmol）を含有して成る溶液に、(PPh3)2PdCl2（27mg、0.04mmol）を一度に加えた。当該混合物を、窒素雰囲気下、暗闇中で、20時間105℃に加熱し、コットンウールパッドを等してろ過し、濃縮させた。残留物を、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=98:2を用いるPTLCにより精製し、淡黄色固形物のスチレン28（51mg、46%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ6.55 (dd, J = 2.0, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.62 (s, 4H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.17 (br s, NH).
【０２２６】
{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン(29)
【化１２３】
0004711950.tif 000085
臭化物26（500mg、1.61mmol）、塩化リチウム（204mg、4.82mmol）、4-(N,N-ジメチルアミノフェニル)ホウ酸（398mg、1.61mmol）、トルエン（9.6mL）、EtOH（9.6mL）、1MのNa2CO3水溶液（4.0mL、4.0mmol）及び(PPh3)2PdCl2（95mg、0.135mmol）から成る混合物を、窒素下、暗闇中において、室温にて一晩、105℃にて1時間、撹拌した。次いで、当該混合物をAcOEt（20mL）とブライン（20mL）との間で分離させた。層を分離させ、その水性層をAcOEtで抽出した（3×20mL）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、溶離剤にヘキサン:CH2Cl2（30% CH2Cl2まで）を用いるSGCにより精製し、白色固形物29（423mg、75%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.56 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.89 (s, 6H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
【０２２７】
Stille反応への5-ブロモインドールの使用。チオフェン誘導体30の合成
【０２２８】
5-チオフェン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(30)
【化１２４】
0004711950.tif 000086
トルエン（3mL）中に臭化物26（150mg、0.48mmol）、2-(トリブチルスタンニル)チオフェン（270mg、0.72mmol）、トリ-o-トリルホスフィン（29mg、0.10mmol）及びPdCl2(MeCN)2（12.5mg、0.05mmol）を含有して成る溶液を、N2下、85℃にて18時間、撹拌した。当該混合物を、ヘキサン:AcOEt=200:1を用いるPTLCにより或る程度精製し、所望の生成物30とスズ含有不純物とから成る混合物（205mg）を得た。この混合物をCHCl3中に溶解させ、10%HCl水溶液で抽出した（4×）。足し合わした水溶液をCHCl3で洗浄し（3×）、50%NaOHを用いて塩基性化しpH12とした。その水性層をCHCl3で抽出し（3×）、足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、蒸発させ、白色固形物のアザインドール30（22.7mg、23%）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) 6.55 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 5.2, 3.5 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 10.45 (br s, NH).
【０２２９】
パラジウム触媒を用いた、7-アザインドール系のC(5)位置へのホウ酸／エステル官能基の導入。Suzuki反応による5-(ヘテロ)アリール誘導体33、35及び37の合成
【０２３０】
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(31)
【化１２５】
0004711950.tif 000087
DMF（15mL）中に27（500mg、2.54mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム・HCl錯体[PdCl2(dppf)]（24.0mg、0.0298mmol）、ビス(ピナコラート)ジボロン（966mg、3.81mmol）及び酢酸カリウム（747mg、7.61mmol）を含有して成る混合物を、80℃にて一晩加熱した。さらにパラジウム触媒（24mg）を添加し、撹拌を一晩続けた。当該反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留した固形物をジエチルエーテルで抽出した。当該溶液を濃縮して、黄褐色固形物31（650mg、112%）を得た。
【０２３１】
5-(2-フェノキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(33)
【化１２６】
0004711950.tif 000088
EtOH（4.0mL）及びトルエン（4.0mL）中にピナコールエステル31（200mg、0.88mmol）、ヨウ化物32（390mg、1.32mmol）、LiCl（112mg、2.63mmol）、PdCl2(PPh3)2（62mg、0.088mmol）、1.0MのNa2CO3水溶液（2.2mL、2.19mmol）を含有して成る混合物を、5時間還流させた。冷却後、当該反応混合物をEtOAc/ブライン間で分離させた。その水性層をさらにEtOAcで抽出し（2×）、足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。残留物を、EtOAc:ヘキサン（1:1）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶離）により精製し、33（106mg、42%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.26 (bs, 4H), 6.55 (s, 1H), 7.38 (bs, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.73 (bs, NH).
【０２３２】
ピリミジン-2-イル-[2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アミン(35)
【化１２７】
0004711950.tif 000089
上述のプロトコルに従って、EtOH（2.6mL）及びトルエン（2.6mL）中に31（100mg、0.438mmol）、34（164mg、0.658mmol）、LiCl（56mg、1.32mmol）、PdCl2(PPh3)2（31mg、0.0438mmol）、1.0MのNa2CO3水溶液（1.10mL、1.10mmol）を含有して成る混合物を、24時間還流させた。EtOAc:ヘキサン（3:2）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶離）により単離し、淡い橙色の泡沫（45.7mg、36%）として生成物35を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.33 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 5.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (bs, NH), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 11.02 (bs, NH).
【０２３３】
[2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(37)
【化１２８】
0004711950.tif 000090
上述のプロトコルに従い、EtOH（5.2mL）及びトルエン（5.2mL）中に31（200mg、0.88mmol）、36（477mg、1.75mmol）、LiCl（112mg、2.63mmol）、PdCl2(PPh3)2（62mg、0.088mmol）、1.0MのNa2CO3水溶液（2.19mL、2.19mmol）を含有して成るものを一晩還流させて、反応を実施した。EtOAc:ヘキサン（1:4）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶離）により、橙色の油37（187mg、69%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.25 (s, 9H), 6.48 (bs, NH), 6.57 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 10.09 (bs, NH).
【０２３４】
5-リチオ誘導体を介する、7-アザインドール系のC(5)位置へのホウ酸／エステル官能基の導入。Suzuki反応を用いる5-(ヘテロ)アリール誘導体41の合成
【０２３５】
【化１２９】
0004711950.tif 000091
【０２３６】
ホウ素誘導体38の合成
【化１３０】
0004711950.tif 000092
-78℃にまで冷却させた、THF（4.0mL）中にn-BuLi（0.54mL、1.35mmol、ヘキサン中において2.5M）を含有して成るものに、THF（1.0mL）中に26（200mg、0.624mmol）を含有して成る溶液を滴下添加し、当該溶液を-78℃にて10分間撹拌した。トリメチルボラート（87μL、0.77mmol）を一度に加え、当該反応混合物を-78℃にて1時間、次いで室温にて2時間撹拌した。当該反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液／酢酸エチル混合物に注いだ。その有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した（2×）。足し合わした有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、油として生成物38（200mg）を得た。38のLCMSは、ホウ酸とそのメチルエステルとから成る混合物であることを示した。
【０２３７】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-[2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(40)
【化１３１】
0004711950.tif 000093
トルエン（1.66mL）及びEtOH（1.66mL）中に38（100mg、0.36mmol）、ヨウ化物39（72mg、0.24mmol）、LiCl（31mg、0.72mmol）、PdCl2(PPh3)2（31mg、0.024mmol）、1MのNa2CO3水溶液（603μL、0.60mmol）を含有して成る混合物を、5時間還流させた。当該反応混合物を冷却し、酢酸エチル／ブラインに注ぎ、その水性層をさらに酢酸エチルで抽出した（2×）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。残留物を、分取TLC（4×1mm、溶離剤  60%酢酸エチル／ヘキサン）により或る程度精製し、40（120mg、124%）を得た。
【０２３８】
5-[2-(ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(41)
【化１３２】
0004711950.tif 000094
上で調製した40（120mg、およそ0.24mmol）、MeOH（1.1mL）及び10%HCl水溶液（2.4mL）から成る混合物を室温にて1時間撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液／酢酸エチルに注いだ。その水性層をさらに酢酸エチルで抽出し、足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させて、純粋な生成物41（40.8mg、26から3ステップにわたって44%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.40 (dd, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.26 (bs, NH).
【０２３９】
5-リチオ誘導体を介する7-アザインドール系のC(5)位置へのスタンナンの導入。Stille反応を用いる5-(ヘテロ)アリール誘導体43の合成
【０２４０】
【化１３３】
0004711950.tif 000095
【０２４１】
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-5-トリブチルスタンニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(42)
【化１３４】
0004711950.tif 000096
-78℃にまで冷却させた、THF（5mL）中に2.5Mのn-BuLi/ヘキサン（0.67mL、1.69mmol）を含有して成るものに、THF（1.0mL）中に26（0.25g、0.80mmol）を含有して成る溶液を滴下添加した。当該溶液を-78℃にて10分間撹拌し、次いでTHF（0.5mL）中にBu3SnI（446mg、0.96mmol）を含有して成る溶液を一度に添加した。当該反応混合物を、-78℃にて1時間、次いで室温にて2時間撹拌し、次いで酢酸エチル／NaHCO3飽和水溶液混合物に注いだ。その水性相をさらに酢酸エチルで抽出した（2×）。足し合わした有機溶液を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して、淡い橙色の油としてスタンナン42（483mg、115%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.71 (s, 6H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 9H), 1.02 (s, 9H), 1.15-1.70 (m, 18H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
【０２４２】
5-(3-フルオロ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(15)
【化１３５】
0004711950.tif 000097
トルエン（3.3mL）中にスタンナン42（200mg、0.384mmol）、1-フルオロ-3-ヨードベンゼン（170mg、0.767mmol）、PdCl2(MeCN)2、及びP(o-トリル)3を含有して成る混合物を、85℃にて一晩加熱した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%HCl水溶液で抽出し（4×1mL）、次いでHCl抽出物をNaHCO3飽和水溶液を用いて塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した（3×）。足し合わした有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濃縮させた。分取TLC（1mmプレート、溶離剤  60%酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、43（8.0mg、10%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.57 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.66 (bs, NH).
【０２４３】
ケトン45の合成
【０２４４】
【化１３６】
0004711950.tif 000098
【０２４５】
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(44)
【化１３７】
0004711950.tif 000099
5-ブロモ-7-ザインドール27（0.5g、2.54mmol）、ビス(ピナコラート)ジボロン（0.968g、3.81mmol）、酢酸カリウム（0.748g、7.61mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とCH2Cl2との（1:1）錯体（49mg、0.06mmol）及びDMF（11mL）を、密閉チューブ内で、80℃にて加熱した。44時間後、当該反応混合物を室温まで冷まし、EtOAc及び飽和ブラインで希釈し、分離させた。その水性層をEtOAcで抽出した（3×）。足し合わした有機抽出物をブラインで洗浄し（1×）、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、真空下で濃縮させた。当該粗ピナコールエステル44をさらに精製することなく次のステップで直接用いた。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ1.38 (s, 12H), 6.51 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 1.2 Hz, 1H) and 10.59 (brs, NH).
【０２４６】
(3,4-ジメトキシ-フェニル)-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン(45)
【化１３８】
0004711950.tif 000100
無水トルエン（25mL）中に粗ピナコールエステル44（310mg、1.27mmol）を含有して成るものに、炭酸セシウム（2.07g、6.35mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（73mg、0.06mmol）及び3,4-ジメトキシベンゾイルクロリド（510mg、2.54mmol）を順次加えた。当該混合物を、暗闇中、100℃にて加熱した。28時間後、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（90mg、0.08mmol）を一度に加えた。さらに22時間後、当該混合物を周囲温度まで冷まし、EtOAcと水で希釈し、分離させた。当該粗残留物を、溶離剤に水−圧せとニトリル（0.1% AcOH）（勾配付き；流量80mL/分）を用いる分取LCMS（カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm）により精製し、白色固形物のケトン45[12.6mg、3.6%（2ステップ）]を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.54 (dd, J= 2.0 and 3.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 2.5 and 3.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 0.7 and 2.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 2.0 and 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.5 Hz, 1H) and 8.90 (brs, NH).