(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンと１級アミン類を反応させて一般式（１）
【化１】
0004710140.tif 000008
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基、芳香環が無置換、または置換されているフェニル基、芳香環が無置換、または置換されているアラルキル基のいずれかを示す。）で表されるピロリン誘導体を製造するに際し、一般式（２）
【化２】
0004710140.tif 000009
（ここで、Ｒ2，Ｒ3は水素、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。）で表されるピリジン誘導体を共存させることを特徴とするピロリン誘導体の製造法。
【請求項２】
シス−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを芳香族炭化水素溶媒中で、一般式（２）
【化３】
0004710140.tif 000010
（ここで、Ｒ2，Ｒ3は水素、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。）で表されるピリジン誘導体共存下、反応させる工程、２層分離した反応液をそれぞれ分液する工程、分離した上層と１級アミン類を反応させてピロリン誘導体を合成する工程を含むことを特徴とするピロリン誘導体の製造法。
【請求項３】
１級アミン類が一般式（３）
【化４】
0004710140.tif 000011
（ここでＲ1は炭素数１〜８のアルキル基、芳香環が無置換、または置換されているフェニル基、芳香環が無置換、または置換されているアラルキル基のいずれかを示す。）で表される化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載のピロリン誘導体の製造法。
【請求項４】
シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンと１級アミン類を、水相と有機溶媒相の２相間で反応させることを特徴とする請求項１または３に記載のピロリン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンと１級アミン類を反応させて製造するピロリン誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ピロリン誘導体の製造法として、シス−２−ブテン−１，４−ジオール ジメシレートと１級アミン類を反応させてピロリン誘導体を製造する方法（シンセティック  コミュニケーション  （１９９０）、２０巻、２２７頁）は知られているが、原料のシス−２−ブテン−１，４−ジオール ジメシレートが高価であり、工業的製造法としては課題がある。また、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンとベンジルアミンを反応させる製造法（シンセティック  コミュニケーション（１９８３）、１３巻、１１１７頁）も知られているが、反応条件が９２℃、１８時間と厳しく、且つ収率も６０％と低く、工業的製造法としては課題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等はこれらの欠点を解決し、安価な原料から汎用設備で生産できる製造法を見出すことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はこれらの課題を解決するべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンと１級アミンを反応させる際に、特定のピリジン誘導体を共存させることにより、短時間で、かつ高収率でピロリン誘導体を製造できることを見出した。また、原料としてシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンだけでなく、シス−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを特定のピリジン誘導体共存下で反応させた粗反応液をそのまま精製せずに使用しても同様に製造することができることを見出した。更に反応を水相と有機溶媒相の２相間で反応させることにより、操作性よく製造できることを見出し、上記課題を達成した。
【０００５】
即ち、本発明は、
「シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンと１級アミン類を反応させて一般式（１）
【０００６】
【化４】
0004710140.tif 000002
【０００７】
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜８のアルキル基、芳香環が無置換、または置換されているフェニル基、芳香環が無置換、または置換されているアラルキル基のいずれかを示す。）で表されるピロリン誘導体を製造するに際し、一般式（２）
【化５】
0004710140.tif 000003
（ここで、Ｒ2，Ｒ3は水素、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。）で表されるピリジン誘導体を共存させることを特徴とするピロリン誘導体の製造法。」および
「シス−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを芳香族炭化水素溶媒中で、一般式（２）
【化６】
0004710140.tif 000004
（ここで、Ｒ2，Ｒ3は水素、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。）で表されるピリジン誘導体共存下、反応させる工程、２層分離した反応液をそれぞれ分液する工程、分離した上層と１級アミン類を反応させてピロリン誘導体を合成する工程を含むことを特徴とするピロリン誘導体の製造法。」である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の原料であるシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（以下cis-ＤＣＢと略す）は、シスー２−ブテン−１，４−ジオールのクロル化によって製造できるが、蒸留精製品を使用しても、或いはシス−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルをピリジン誘導体共存下でクロル化した未精製品をを使用することもできる。また、シス−２−ブテン−１，４−ジオールをメシルクロリドと塩基共存下で反応させて合成した cis-ＤＣＢで、ジメシル誘導体が含有されているものも同様に使用することが可能である。
【０００９】
シス−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを特定のピリジン誘導体共存下でクロル化した未精製品を使用する場合は、シス−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを芳香族炭化水素溶媒中で特定のピリジン誘導体共存下、１０〜４０℃で反応させる工程、２５〜４０℃にて２層分離した反応液をそれぞれ分液する工程、分離した上層と１級アミン類を反応させてピロリン誘導体を合成する工程で製造するのが好ましい。
【００１０】
もう一方の原料である１級アミン類は好ましくは、一般式（３）
【００１１】
【化７】
0004710140.tif 000005
【００１２】
（ここでＲ1は炭素数１〜８のアルキル基、芳香環が無置換、または置換されているフェニル基、芳香環が無置換、または置換されているアラルキル基のいずれかを示す。）で表されるものであり、メチルアミン、ブチルアミン等の炭素数が１〜８のアルキルアミン類、芳香環が無置換、または置換されているベンジルアミン、フェネチルアミン等のアラルキルアミン類、芳香環が無置換、または置換されているアニリン類などが使用できるが、特に好ましくはエチルアミン、ベンジルアミン、アニリンである。
【００１３】
１級アミンの使用量は希釈溶媒を使用するか否かによって異なる。希釈溶媒を使用する場合には、 cis-ＤＣＢに対して１〜６倍モルが好ましく、さらに好ましくは３〜４倍モルであり、この範囲であれば反応は円滑に進行する。ここで、化学量論的には等モルの１級アミンが反応に使用され、反応で生成する塩酸補足剤として２倍モルが必要で、合計３倍モルが量論量である。また、希釈溶媒を使用しない場合には生成する１級アミン塩酸塩や生成したピロリン誘導体塩酸塩のスラリー濃度を２０重量％以下に抑えるために、１級アミンの使用量はcis-ＤＣＢに対して５〜１０倍モルが好ましく、さらに好ましくは６〜８倍モルである。また、塩酸補足剤にトリエチルアミン等の３級アミンを共存させることも可能である。
【００１４】
ここで使用する希釈溶媒としては、反応を阻害しないものならば何れでも良い。例えばシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化物類、クロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化物類等が好ましく使用できる。
【００１５】
触媒として共存させるピリジン誘導体は、一般式（２）
【００１６】
【化８】
0004710140.tif 000006
【００１７】
（ここで、Ｒ2，Ｒ3は水素、炭素数１〜８のアルキル基、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。）で表されるものを使用し、無置換のピリジン、２−メチルピリジン等のアルキルピリジン類、２−メチルー５−エチルピリジン等のジアルキルピリジン類、４−ジメチルアミノピリジン等のジアルキルアミノピリジン類などが好ましく使用できる。ピリジン誘導体の使用量は cis-ＤＣＢに対して０．０１〜０．９倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．０２〜０．４倍モルである。この範囲であれば反応速度、転化率が良好である。また、塩酸補足剤を兼ねて使用する場合には、cis-ＤＣＢに対して２．０１〜２．９倍モルが好ましく、さらに好ましくは２．０２〜２．４倍モルである。
【００１８】
反応液濃度は、反応時のスラリー性状を良好にして、かつ析出結晶の濾過作業を円滑に実施するためには、析出する塩酸塩濃度が５〜２０％が好ましい。この場合には生成したピロリン誘導体濃度は約２〜７％と希薄である。
【００１９】
反応温度は１級アミン類の種類にもよるが、通常は２０〜１００℃、好ましくは２５〜９０℃である。
【００２０】
反応方法は、１級アミン、触媒のピリジン誘導体、必要に応じて塩酸補足剤、及び有機溶媒を混合し、所定の温度にて攪拌しながらシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを滴下しても、逆にシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン、触媒のピリジン誘導体、必要に応じて塩酸補足剤、及び有機溶媒を混合し、所定の温度にて攪拌しながら１級アミンを滴下する方法の何れも採用できるが、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを滴下する方法の方が好ましい。
【００２１】
反応時間は反応温度、１級アミンの種類と使用量、ピリジン誘導体の種類と使用量等により異なるが、通常は２〜３０時間である。
【００２２】
反応終了後、析出結晶を濾過で除去し、濾過母液を濃縮・蒸留すればピロリン誘導体が得られる。ここで、析出する塩酸塩は１級アミンを大過剰使用した場合には大部分が１級アミン塩酸塩であるが、１級アミンを３〜５倍モルしか使用しない場合には析出結晶中に目的物のピロリン誘導体塩酸塩が混入するので、そのまま濾過すると収率が低下する。従って、ピロリン誘導体回収率を向上させるには、１級アミンを大過剰使用するか、或いは塩酸補足剤を過剰に使用すればよい。
【００２３】
反応液性状を改善するには反応を水相と有機溶媒相の２相間で実施する事もできる。この場合、有機溶媒を希釈剤として使用すると１級アミン使用量も少なく、かつ分液性も良好で、反応が円滑に進行する。
【００２４】
ここで、使用する有機溶媒は、水と混合せず、反応に不活性なものなら何れでも良い。好ましくは芳香族炭化水素はトルエン、エチルベンゼン等のアルキルベンゼン類、キシレン、シメン等のジアルキルベンゼン類、メシチレン等のトリアルキルベンゼン類、テトラメチルベンゼン等のテトラアルキルベンゼン類等であるが、回収再使用を考慮するとトルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類が更に好ましく使用できる。
【００２５】
反応方法は、前記の如くに反応させてから、塩酸塩が析出してスラリー性状が悪化してきてから２相間で反応する方法、或いは反応初期から２相間で反応する方法の何れでも良い。
【００２６】
水相のｐＨは９〜１３、好ましくは９．５〜１１．５であり、この範囲であればピロリン収率が良好である。
【００２７】
水相のｐＨは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物や水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物で調整する。反応が進行して塩酸が発生するに従い、これらのアルカリは消費されてｐＨが低下する。そこで、反応系の水相を常にｐＨ９〜１３に保つために、アルカリを添加しながら反応を進める方法が好ましい。
【００２８】
反応温度は２０〜８０℃、好ましくは２５〜７０℃であるが、一定温度で反応させても、或いは途中で温度を変えても、何れでも良い。
【００２９】
反応終了後、水相を分離してから濃縮・蒸留すればピロリン誘導体が得られる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、ここで使用する試薬類は工業グレード品である。また、ピロリン誘導体、ピロール誘導体の分析はＧＣで行った。
【００３１】
実施例１
トルエン９００ｇ、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（以下、ＤＣＢと略す）１００．０ｇ（0.8mol）、ピリジン７．９ｇ（0.1mol）を仕込み、３０℃にて攪拌しながらベンジルアミン３４２．９ｇ（3.2mol）を約１時間で滴下した。滴下終了後、６０℃に昇温して更に３時間攪拌した。反応液中に１−ベンジルピロリンは、９４．３ｇ含まれていた（収率７４．０％）。室温まで冷却してから析出結晶を濾過した後、母液を濃縮した。濃縮液からヘリパック充填塔（約６段）を装着した減圧蒸留で、６１〜６４℃（266Pa）の留分として１−ベンジルピロリンを８２．２ｇ得た。化学純度は９５．２％であった。
【００３２】
実施例２
実施例１で、滴下物をベンジルアミンからＤＣＢに変更して、同様に実施した。反応液中に１−ベンジルピロリンは１０４．６ｇ含まれていた（収率８２．１％）。
【００３３】
比較例１
実施例１で、ピリジンの替わりにトリエチルアミン８．１ｇ（０．１mol)を使用し、同様に実施した。反応液中に１−ベンジルピロリンは８３．２ｇ含まれていた（収率６５．３％）。
【００３４】
実施例３
トルエン２６７ｇ、シス−２−ブテン−１，４−ジオール８９．０ｇ（１mol）及びピリジン１９．８ｇ（0.25mol)を仕込み、攪拌しながら塩化チオニル２５５．０ｇ（2.14mol)を反応液温度が１０〜１５℃を保つようなスピードで滴下した。排ガスはアルカリ水溶液を経由させ、塩酸、亜硫酸ガス、過剰の塩化チオニルをトラップしてから大気中に放出した。滴下終了後、反応液温度を３０〜３５℃に保ちながら更に１時間熟成した。転化率は約１００％であった。次いで、１０〜１２ｋＰａの微減圧にて更に１時間攪拌して系中の塩酸、過剰の塩化チオニルを除去した。攪拌を止め、静置すると２層が分液するので下層を分離した。
【００３５】
上層のトルエン層は３９２．０ｇであり、ＤＣＢが１００．１ｇ含有されていた（収率８０．１％）。この溶液中にはピリジン塩酸塩が約４ｇ含有されていた。
【００３６】
ベンジルアミン２５８．０ｇ（2.4mol）及び、トルエン１６０ｇを３０℃にて攪拌しながら、前記ＤＣＢ含有トルエン層３９２．０ｇを約３０分で滴下した。この間、４６wt%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、水相のｐＨを１０〜１１に維持した。次いで、液温を６０℃まで昇温し、更にｐＨを１０〜１１に維持しながら３時間攪拌した。トルエン層には１−ベンジルピロリンが１１４．８ｇ（収率９０．０％）含有されていた。
【００３７】
実施例４〜６
ベンジルアミンの使用量を変えた以外は、実施例３と同様に実施した。
【００３８】
【表１】
0004710140.tif 000007
【００３９】
実施例７
ＤＣＢ含有トルエン層の滴下温度６０℃に変更した以外は実施例３と同様に実施したところ、１−ベンジルピロリンが１１２．５ｇ（収率８８．３％）得られた。
【００４０】
実施例８
アニリン３７．３ｇ（0.4mol）、トルエン４０ｇを３０℃にて攪拌しながら、実施例３のＤＣＢ含有トルエン層３４．２ｇを約１０分で滴下した。次いで、６０℃に昇温して更に２時間攪拌した。反応液中には１−フェニルピロリンが９．４ｇ（８１．０％）得られた。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンからから高収率で、効率よく、ピロリン誘導体が製造できる。更に、変異原性のあるシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを単離することなく、シス−２−ブテン−１，４−ジオールから連続的にピロリン誘導体を製造できる。