(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ型又は生理塩型の以下の式（Ｉ）の化合物であり、
【化１】
0004703554.tif 000004
式中ＲはＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３、又は複素環Ｗを表し、Ｒ１はＨ又はＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ２はＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ３はＣ１−４アルキル基を表すか、Ｒ２とＲ３は一緒になって１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン又は１，６−ヘキシレンを表し、
【化２】
0004703554.tif 000005
Ｗは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、３−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基及び式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の複素環を表し、ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ１を表し、Ｙは１，２−エチリデン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２ＮＲ６ＣＨ２−を表し、Ｒ６はＨ又はＣ１−４アルキル基を表すことを特徴とするサリドマイド誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載のサリドマイド誘導体において、Ｒ１及びＲ６はそれぞれＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒ２とＲ３はそれぞれＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を表すか、Ｒ２とＲ３が一緒になって１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン又は１，６−ヘキシレンを表すが、Ｒ２とＲ３が同時にＨを表すことは除外することを特徴とするサリドマイド誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載のサリドマイド誘導体において、Ｗは２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基又は式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）の複素環を表し、ＸはＯ、Ｓ又は−ＮＲ１を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とするサリドマイド誘導体。
【請求項４】
請求項１に記載のサリドマイド誘導体において、Ｗは式（Ｖ）の複素環を表し、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、Ｙは１，２−エチリデン、１，３−プロピレン、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２ＮＲ６ＣＨ２−を表し、Ｒ６はＨ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とするサリドマイド誘導体。
【請求項５】
請求項１又は２に記載のサリドマイド誘導体において、Ｒ１はＨ、ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２を表し、Ｒ２とＲ３がそれぞれＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を表すか、Ｒ２とＲ３が一緒になって１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレンを表すことを特徴とするサリドマイド誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載のサリドマイド誘導体の調製方法であって、室温下でカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールが存在している状況の下、ヒドロキシメチルサリドマイドとＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキルアミドカルボン酸を反応させ、反応時間は２〜１８時間とし、反応は有機溶剤の中で行わせるものとし、反応では有機アルカリである４−ジメチルアミノピリジン又は４−（１−ピロリル）ピリジンを触媒として用いてもよく、触媒の用量はＮ−ヒドロキシメチルサリドマイドの１〜２０％であることを特徴とする調製方法。
【請求項７】
請求項６に記載のサリドマイド誘導体の調製方法において、記載されているＮ−ヒドロキシメチルサリドマイドと記載されているカルボン酸とのモル比は３〜１：１〜３であり、記載されているＮ−ヒドロキシメチルサリドマイドと縮合剤のカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールとのモル比が３〜１：１〜３であってもよいことを特徴とする調製方法。
【請求項８】
請求項１に記載のサリドマイド誘導体の調製方法において、請求項６〜７に記載の調製方法によって、ヒドロキシメチルサリドマイドとハロゲン化カルボン酸又はハロゲン化アルキルアミドカルボン酸を反応させ、得られた生成物を１〜３倍のアミン又はアンモニウム塩と室温下でさらに反応させ、反応時間は２〜２４時間とし、有機アルカリのピリジン又はトリエチルアミンや、無機アルカリの炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを掃酸剤として用いてもよいことを特徴とする調製方法。
【請求項９】
請求項６に記載のサリドマイド誘導体の調製方法において、記載されている有機溶剤がジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルであることを特徴とする調製方法。
【請求項１０】
請求項１に記載のサリドマイド誘導体を活性成分として含む薬物であって、胃腸経由ならびに胃腸外経由で投与することが可能であることを特徴とする薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サリドマイドの誘導体と、その調製方法及びそれらを薬物の活性成分として使用することに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）は１９５３年に初めて合成され、鎮静剤及び妊娠悪阻の予防薬として幅広く使用された。１９６０年代初めには、サリドマイドに重大な生殖毒性があることが判明した。しかしながら、サリドマイドは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の放出抑制作用や抗血管新生作用（ａｎｔｉ−ａｎｇｏｇｅｎｉｓｉｓ）、抗炎症作用という特性を備えていることから、らい性結節性紅斑（ＥＮＬ）、皮膚エリテマトーデス（「アーカイブズ・オブ・ダーマトロジー〔Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ〕」，１９９３年，Ｖｏｌ．１２９，ｐ．１５４８−１５５０）、難治性エリテマトーデス（「ジャーナル・オブ・リューマトロジー〔Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ〕」，１９８９，１６，ｐ９２３−９２）、ベーチェット症候群（「アーカイブズ・オブ・ダーマトロジー〔Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ〕」，１９９０年，Ｖｏｌ．１２６，ｐ．９２３−９２７）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）（「ペディアトリック・ガストロエンテロロジー・アンド・ニュートリション〔Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｒｏｌ．Ｎｕｒｔ．〕」，１９９９年，Ｖｏｌ．２８，ｐ．２１４−２１６）及び関節リューマチ（「ジャーナル・オブ・リューマトロジー〔Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒａｌ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ〕」，１９９８年，Ｖｏｌ．２５，ｐ．９６４−９６９）の治療においていずれも比較的良好な治療効果を有している。サリドマイドはこのほかに、血管性が強く化学治療の効果が低い悪性腫瘍の臨床試験にも幅広く応用されている。米食品医薬品局（ＦＤＡ）は１９９８年、サリドマイドをＥＮＬの治療に用いることを承認した。産児制限が実施されているため、サリドマイドの生殖毒性は完全にコントロールされており、重篤な病人の治療においてはとりわけ厳しくコントロールされている。しかし、サリドマイドは水にわずかしか溶けない（０．０１２ｍｇ／ｍｌ，「アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー〔Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．〕」，３２１，３７１，１９８８年）ため、当該薬剤を経口投与する際の生物学的利用度に影響を及ぼしているほか、当該薬剤を腸管外から投与するうえでの障害にもなっており、その薬理研究も影響を受けている。
【０００３】
シュナイダーらは、アミノ酸を添加するという方法でサリドマイドの溶解性の改善を試みた。彼らの合成したプロドラッグの中のいくつかの化合物の溶解度は３００ｍｇ／ｍｌを上回った（中国特許出願公開第１２１５３９７号）が、これらプロドラッグの分子は水中での安定性がやや低かった（「バイオオーガニック・アンド・メディカル・ケミストリー〔Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．〕」，９（５），１２９７−１２９１，２００１）ために、その場で溶液を加えて注射に用いることしかできなかった。それに対しイーガー（Ｅｇｅｒ）博士のチームはｐ−ｎ，ｎ−ジアルキルアミノ安息香酸エステルを加えて、これを塩化させた（独国特許出願公開第４２１１８１２号）。これらのサリドマイド誘導体の塩酸塩はサリドマイドに比べ水中での溶解度がかなり高いが、これら化合物は生理的ｐＨにおいて相応のアルカリを沈澱させやすく、水中におけるそれらの溶解度を大幅に引き下げている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、現有技術の欠点を克服できる新規の水溶性のサリドマイド誘導体を提供することである。本発明は、当該サリドマイド誘導体に生理ｐＨの範囲内で一定の水溶性を持たせると同時に、胃又は腸管の中で一定の安定性を備えさせることによって、それらを経口投与する際の生物学的利用度を高めると同時に、静脈注射や筋肉注射といった胃腸外からの投薬にそれらを用いることができるようにする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のサリドマイド誘導体は、以下の式（Ｉ）の化合物及びその各種無機酸塩又は有機酸塩である。
【０００６】
【化１】
0004703554.tif 000002
【０００７】
式中Ｒは、ＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３、ＣＨＲ１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ５ＮＲ２Ｒ３、複素環Ｗ及びＣＨＲ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｗを表し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨとＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ２とＲ３がそれぞれＣ１−４アルキル基を表すか、Ｒ２とＲ３が一緒になって１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレンを表し、Ｗは四員、五員、六員、七員又は八員の飽和又は不飽和の複素環を表し、
【０００８】
【化２】
0004703554.tif 000003
【０００９】
とりわけ、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、３−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基又は式（ＩＩ）、式（ＩＩ）、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の複素環を表し、ＸはＯ、Ｓ、−ＮＲ１を表し、Ｙは１，２−エチリデン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレンならびにＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＣＨ２又はＣＨ２ＮＲ６ＣＨ２などヘテロ原子終端を含むサブユニットを表し、Ｒ６はＨ又はＣ１−４アルキル基を表す。
【００１０】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がＣ１−４アルキル基を表す場合には直鎖又は分鎖のアルキル基が含まれ、それらは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル基、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ１−４アルキル基、ＳＣ１−４アルキル基か、置換されているフェニル基もしくは置換されていないフェニル基によって置換されてもよい。
【００１１】
Ｒ２とＲ３がＣ１−４アルキル基を表す場合には直鎖又は分鎖のアルキル基が含まれ、しかも、１つ又は２つが同時に、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル基、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ１−４アルキル基、ＳＣ１−４アルキル基か、置換されたフェニル基もしくは置換されていないフェニル基などのラジカルによって置換されてもよい。
【００１２】
Ｒ２とＲ３は一緒になって１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン及び１，６−ヘキシレンを表し、また、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル基、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＯＣ１−４アルキル基、ＳＣ１−４アルキル基によって置換されてもよい。本発明は、Ｒ２又はＲ３がＨである化合物は含まない。
【００１３】
Ｗが複素環を表す場合、四員、五員、六員、七員及び八員の、窒素、酸素、硫黄原子などヘテロ原子１個又は複数を含む飽和、不飽和及び／又は芳香族の複素環を含み、それらは、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル基、Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ）、ＯＣ１−４アルキル基、ＳＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル基などのラジカルによって置換されてもよい。
【００１４】
サリドマイドのプロドラッグとするのに適している式（Ｉ）の化合物は、Ｒが−ＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３を表す式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、特に、Ｒ１がＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒ２とＲ３は一緒になって１，４−ブチレン又は１，５−ペンチレンを表す化合物である。
【００１５】
Ｒが−ＣＨＲ１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ５ＮＲ２Ｒ３と表される式（Ｉ）の化合物のうち、サリドマイドのプロドラッグとするのに適するものには、Ｒ１とＲ５がそれぞれＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を表し、Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、Ｒ２又はＲ３がそれぞれＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２を表し、さらに、Ｒ２とＲ３は一緒になって１，４−ブチレン、１，５−ペンチレンを表す化合物が含まれる。サリドマイドのプロドラッグとするのに特に適したものには、Ｒ１とＲ５がそれぞれＨ、ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２と表され、Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３と表され、Ｒ２又はＲ３がそれぞれＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３と表されるか、Ｒ２とＲ３は一緒になって１，４−ブチレン、１，５−ペンチレンを表す化合物が含まれる。
【００１６】
サリドマイドとするのに適しているプロドラッグＲがＷと表される式（Ｉ）の化合物のうち、Ｗが２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−メチル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−エチル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−プロピル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−イソプロピル）テトラヒドロピロリル基と表される化合物であって、サリドマイドのプロドラッグとするのに特に適したものには、Ｗが３−ピリジル基、２−テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−メチル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−エチル）テトラヒドロピロリル基と表される化合物が含まれる。
【００１７】
Ｒが−ＣＨＲ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｗと表される式（Ｉ）の化合物のうち、サリドマイドのプロドラッグとするのに適しているものには、Ｒ４とＲ５がそれぞれＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２と表され、Ｗが２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−メチル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−エチル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−プロピル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−イソプロピル）テトラヒドロピロリル基と表される化合物が含まれ、サリドマイドのプロドラッグとするのに特に適しているものには、Ｒ５がＨ、ＣＨ３又はＣＨ（ＣＨ３）２と表され、Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３と表され、Ｗが３−ピリジル基、２−テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−メチル）テトラヒドロピロリル基、２−（Ｎ−エチル）テトラヒドロピロリル基を表す化合物が含まれる。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の中のサリドマイド誘導体を調製する方法に関するものでもあり、その手順は次の通りである。すなわち、室温下でカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールを縮合剤として用い、Ｎ−ヒドロキシメチル−サリドマイドとカルボン酸ＨＯ２ＣＣＨＲ１ＮＲ２Ｒ３又はＨＯ２ＣＣＨＲ１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ５ＮＲ２Ｒ３又はＨＯ２ＣＷ又はＨＯ２ＣＣＨＲ５ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｗを反応させ、反応時間は２〜１８時間とし、Ｎ−ヒドロキシメチル−サリドマイドと上記カルボン酸のモル比は３〜１：１〜３とし、Ｎ−ヒドロキシメチル−サリドマイドと縮合剤のカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールのモル比は３〜１：１〜３であってよく、ピリジン類の有機アルカリを使用してもよく（使用しなくてもよい）、とりわけ、４−ジメチルアミノピリジン又は４−（１−ピロリル）ピリジンを触媒とし、触媒の用量はＮ−ヒドロキシメチル−サリドマイドの１〜２０ｍｏｌ％であり、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はピリジンといった有機溶剤の中で反応させる。
【００１９】
本発明に係る、式（Ｉ）の中のサリドマイドのプロドラッグを調製する第２の方法は次の通りである。すなわち、室温下でカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールを縮合剤として用い、上記反応条件の下でＮ−ヒドロキシメチル−サリドマイドとＨＯ２ＣＣＨＲ１Ｂｒ又はＨＯ２ＣＣＨＲ１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨＢｒＲ５を反応させ、反応時間は２〜１８時間とし、得られた生成物を１〜３倍のアミン又はアンモニウム塩と反応させ、反応時間は２〜２４時間とし、有機アルカリ（ピリジン、トリエチルアミンなど）又は無機アルカリ（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）を酸結合剤として用いてもよく、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルといった有機溶剤の中で反応させる。
【００２０】
式（Ｉ）の中のサリドマイド誘導体の適応症には、らい性結節性紅斑、皮膚エリテマトーデス、難治性エリテマトーデス、ベーチェット症候群、クローン病、関節リューマチ、骨髄異形成症候群及び腫瘍（多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、肝ガンが含まれるが、それらのみに限らない）が含まれるが、それらのみに限らない。
【００２１】
式（Ｉ）で表されるサリドマイド誘導体の少なくとも１種類のほかに、本発明ではさらに、担体物質、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は接着剤など医療用の副剤物質を添加するか、その他有効な活性成分との再調製を行ってもよい。これらの副剤物質及びその用量の選択は、薬物が、胃・腸管、静脈内、腹膜内、真皮内、筋肉内、鼻内又は局部投与など、いずれの方式によって投与されるかによって決まる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
略語：ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド。ＤＣＭ＝ジクロロメタン。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＣＤＣｌ３＝重クロロホルム。ＨＣｌ＝塩化水素。
【実施例１】
【００２３】
（Ｓ）−２−（ジエチルアミドアセチルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル塩酸塩
【００２４】
Ａ．ブロモ酢酸活性エステル：ブロモ酢酸（４．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）とヒドロキシメチルコハク酸イミド（４．０３ｇ，３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶かし、室温下で電磁撹拌を行い、ＤＣＣ（７．４２ｇ，３６ｍｍｏｌ）を一度に加え、ひと晩反応させる。濾過してシクロヘキシル尿素を除去するとともに、フィルターケーキをＤＣＭで繰り返し洗浄し、濾過液を混ぜ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１回につき３０ｍｌ）で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、回転・蒸発させて溶剤を除去し、白色の固体を得る（５ｇ，７０％）。
【００２５】
Ｂ．（Ｓ）−２−（臭化アセチルアミノ）−３−メチル酪酸３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸  ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル（１．８０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）の中に溶かし、溶液に臭化アセチルの活性エステル（１．０４ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温下で電磁撹拌し、ひと晩反応させる。真空下で反応混合物から溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）して白色の固体１．３ｇを得る。収率は５４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８７−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．００（ｍ，６Ｈ）。
【００２６】
Ｃ．（Ｓ）−２−（ジエチルアミドアセチルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：（Ｓ）−２−（臭化アセチルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（８ｍｌ）の中に溶かし、撹拌しながらジエチルアミン溶液（０．０４ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、室温で２時間撹拌し、回転・蒸発させて溶剤及び残りのジエチルアミンを除去し、得られた固体混合物をシリカゲルカラムによって精製（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝３：１）して白色の固体１００ｍｇを得る。収率は８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），５．８３−５．９４（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ５００。
【００２７】
Ｄ．化合物の塩化反応：Ｃで得られた化合物（７６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）の中に溶かし、同時に１５％ＨＣｌ／メタノール溶液（５ｍｌ）を滴加し、回転・蒸発させて溶剤を除去したのちに白色の固体８２ｍｇを得る。当該化合物の水中での溶解度は１５０ｍｇ／ｍｌを上回り、水中（ｐＨ＝７．０）での安定性はｔ１／２＞８時間である。
【実施例２】
【００２８】
（Ｓ）−２−（ジメチルアミドアセチルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル塩酸塩：実施例１の中の合成方法を用い、ジエチルアミドをジメチルアミドに置き換えて調製して得る（収率は５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８７−７．８９  （ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ４７２。当該化合物の水中での溶解度は１５０ｍｇ／ｍｌを上回り、水中（ｐＨ＝７．０）での安定性はｔ１／２＞８時間である。
【実施例３】
【００２９】
（Ｓ）−２−（１−ピペリジノアセチルアミノ）−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル塩酸塩：実施例１の中の合成方法を用い、ジエチルアミンをピペリジンに置き換えて調製して得る（収率は５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，３Ｈ），５．８４−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ５１２。当該化合物の水中での溶解度は１５０ｍｇ／ｍｌを上回り、水中（ｐＨ＝７．０）での安定性はｔ１／２＞８時間である。
【実施例４】
【００３０】
ジエチルアミノ酢酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル塩酸塩
【００３１】
Ａ．ブロモ酢酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：ブロモ酢酸（１３８．９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル−イソインドール−１，３−ジケトン（２８８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）の中に溶かし、室温で電磁撹拌を行い、ＤＣＣ（２０６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を一度に加え、ひと晩反応させる。濾過してシクロヘキシル尿素を除去するとともに、フィルターケーキをＤＣＭで繰り返し洗浄し、濾過液を混ぜ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１回につき３０ｍｌ）で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、回転・蒸発させて溶剤を除去し、白色の固体３９０ｍｇを得る。収率は９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．０９−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ）。
【００３２】
Ｂ．ジエチルアミノ酢酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：ブロモ酢酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル（４０９．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）の中に溶かし、撹拌しながらジエチルアミン溶液（０．１ｍｌ）をゆっくりと滴加し、室温で２時間撹拌し、真空下で回転・蒸発させて、溶剤と残留していたジエチルアミンとを除去し、得られた固体混合物をシリカゲルカラムによって精製（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）して白色の固体１２８ｍｇを得る。収率は３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０２−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ４０１。
【００３３】
Ｃ．化合物の塩化反応：Ｂで得られた化合物（７６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）の中に溶かし、同時に１５％ＨＣｌ／メタノール溶液（１０ｍｌ）を滴加し、回転・蒸発させて溶剤を除去したのちに白色の固体８０ｍｇを得る。融点は１１８〜１２２℃。当該化合物の水中での溶解度は１５０ｍｇ／ｍｌを上回り、水中（ｐＨ＝７．０）での安定性はｔ１／２＞８時間である。
【実施例５】
【００３４】
ジメチルアミド酢酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル塩酸塩：実施例４の中の合成方法を用い、ジエチルアミドをジメチルアミドに置き換えて調製して得る（収率は４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ３７３。当該化合物の水中での溶解度は１５０ｍｇ／ｍｌを上回り、水中（ｐＨ＝７．０）での安定性はｔ１／２＞４時間である。
【実施例６】
【００３５】
（Ｓ）−２−ジエチルアミド−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル溶液（８ｍｌ）の中に溶かし、溶液にヨウ化エチル（７４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で撹拌し、ひと晩反応させる。回転・蒸発させて溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製（流動相は酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）して白色の固体（３０ｍｇ，３１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０２−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０６（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．９７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ４４３。
【実施例７】
【００３６】
（Ｓ）−プロリン ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル塩酸塩：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロリン（３７４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）とヒドロキシメチルコハク酸イミド（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶かし、室温で電磁撹拌を行い、ＤＣＣ（３５０．２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を一度に加え、ひと晩反応させる。濾過してシクロヘキシル尿素を除去するとともに、フィルターケーキをＤＣＭで繰り返し洗浄し、濾過液を混ぜ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転・蒸発させて溶剤を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムによって精製（固定相はシリカゲル、流動相はクロロホルム：アセトン＝９：２）して白色の固体６５８ｍｇを得る。収率は８０％。
【００３７】
当該化合物（６５８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で電磁撹拌を行って４時間反応させ、回転・蒸発させてＤＣＭ及び大部分のＴＦＡを除去し、オイルポンプで液体成分を除去して固体物質５００ｍｇを得る。収率は１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，４Ｈ），５．７５−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ３８５。
【実施例８】
【００３８】
（Ｓ）−２−（イソニコチンアミドアミノ）−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）とイソニコチン酸−Ｎ−ヒドロキシメチルコハク酸イミド（１２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶かし、室温で電磁撹拌を行い、トリエチルアミン（１ｍｌ）を一度に加え、ひと晩反応させる。反応液をＤＣＭ（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、飽和した炭酸水素ナトリウム（１回につき３０ｍｌ）で３回洗浄する。飽和塩化ナトリウム水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過して乾燥剤を除去し、回転・蒸発させて溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製（流動相はクロロホルム：アセトン＝５：２）して白色の固体２３９ｍｇを得る。収率は９７％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１１．２Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．８６−５．９８（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．８８（ｍ，３Ｈ）。
【実施例９】
【００３９】
（Ｓ）−２−（イソニコチンアミドアミノ）プロピオン酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：（Ｓ）−２−（イソニコチンアミドアミノ）プロピオン酸（５８２．５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシメチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イルイソインドール−１，３−ジケトン（８６４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶かし、室温で電磁撹拌を行い、ＤＣＣ（６１８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を一度に加え、ひと晩反応させる。濾過してシクロヘキシル尿素を除去するとともに、フィルターケーキをＤＣＭで繰り返し洗浄し、濾過液を混ぜ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１回につき３０ｍｌ）で３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製（流動相はジクロロメタン：アセトン＝５：２）して白色の固体９７５ｍｇを得る。収率は７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．９０−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【００４０】
イソニコチン酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：実施例９の中の合成方法を用い、（Ｓ）−２−（イソニコチンアミドアミノ）プロピオン酸をイソニコチン酸に置き換えて調製して得る（収率は７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ９．２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．０９−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【００４１】
（Ｓ）−１−エチルプロリン ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステル：実施例６の中の合成方法を用い、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル酪酸 ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステルを（Ｓ）−プロリン ３−（１，３−ジオキサ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ジオキサピペリジン−１−イルメチルエステルに置き換えて調製して得る（収率は７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．８６−７．９５（ｍ，４Ｈ），５．７５−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９２−３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＋  ４１３。