(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004631262.tif 000009
（式中、Ｒ1は、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、アラルキル基のいずれかを示す。またＸはハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキルスルホニルオキシル基のいずれかを示す。）で表される（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体から下記一般式（２）
【化２】
0004631262.tif 000010
（式中、Ｒ1は、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基のいずれかを示す。）で表される（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を製造する際、（１）塩基性化合物を添加して５０〜１２０℃の反応温度で反応させる工程、次いで（２）反応液の温度を０〜４０℃に低下させて塩基性化合物を再度添加する工程を経由することを特徴とする（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項２】
一般式（１）、および一般式（２）のＲ1がアラルキルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項３】
一般式（１）、および一般式（２）のＲ1がベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項４】
１回目の塩基性化合物添加量が、一般式（１）で表される（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体に対して０．５〜２．５モル倍量であり、２回目以降の塩基性化合物添加量が０．２〜２．０モル倍量であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項５】
１回目の塩基性化合物添加時の反応温度が６０℃〜１１０℃であり、２回目以降の塩基性化合物添加時の反応温度が１０℃〜３０℃であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項６】
塩基性化合物がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物のいずれかであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項７】
一般式（１）のＸが炭素数が１〜６のアルキルスルホニルオキシル基である請求項１〜６のいずれか１項記載の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【請求項８】
一般式（１）、および一般式（２）が光学活性体であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の光学活性（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体は、医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。この一般的な製造法として、（Ａ）（トランス）−Ｎ−アセチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを加水分解し、次いで水酸化ナトリウムで加熱処理する方法（例えば非特許文献１参照）
【０００３】
【化３】
0004631262.tif 000002
（Ｂ）（トランス）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルとジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させ、次いでギ酸との反応によりギ酸エステルを製造し、これを加水分解する方法（例えば非特許文献２参照）
【０００４】
【化４】
0004631262.tif 000003
（Ｃ）（トランス）−Ｎ−ベンゾイル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを水酸化ナトリウムで処理してカルボン酸を晶析・ろ過して単離し、次いで炭酸カリウムで加熱処理してプロリンラクトンを晶析・ろ過して単離し、これをメタノールで処理することにより（シス）−Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを得る方法（例えば特許文献１参照）
【０００５】
【化５】
0004631262.tif 000004
等が知られている。
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）４２９−４３２頁、１９４５年
【非特許文献２】バイオサイエンス・バイオテクノロジー・アンド・バイオケミストリー（Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）５９巻、６号、１１６１−１１６２頁、１９９５年
【特許文献１】特公平８−３２６７７号公報（実施例１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前記（Ａ）の（トランス）−Ｎ−アセチル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを加水分解し、次いで水酸化ナトリウムで加熱処理する方法は、アセチル保護基の加水分解反応が副反応として併発してしまうため、収率が低く、工業的な製法とはいえない。（Ｂ）の（トランス）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルとジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させ、次いでギ酸との反応によりギ酸エステルを製造し、これを加水分解する方法は、反応収率も高く、優れた方法であるが、ジシクロヘキシルカルボジイミドが高価であり、工業的な製法として問題がある。（Ｃ）の（トランス）−Ｎ−ベンゾイル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロリンメチルエステルを水酸化ナトリウムで処理してカルボン酸を晶析・ろ過して単離し、次いで炭酸カリウムで処理してプロリンラクトンを晶析・ろ過して単離し、これをメタノールで処理することにより（シス）−Ｎ−ベンゾイル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを得る方法は、安価な原料から製造できる点は優れているが、窒素保護基の加水分解を抑制する目的で中間生成物を単離する操作を２回行っており、非常に煩雑な操作を必要とすることから、工業的な製造法とするためには問題がある。従って、安価な原料から、簡便な操作によって高純度の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を製造する、工業的に有利な方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体を原料に用い、塩基性化合物水溶液中で反応させて、（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を得る際、塩基性化合物の添加量、および反応温度を適切にコントロールすることにより、煩雑な単離操作を必要とせずに、一段の反応操作で高純度（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体が得られることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００９】
【化６】
0004631262.tif 000005
（式中、Ｒ1は、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基、Ｒ2は炭素数１〜６のアルキル基、アリール基のいずれかを示す。またＸはハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキルスルホニルオキシル基のいずれかを示す。）で表される（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体から下記一般式（２）
【００１０】
【化７】
0004631262.tif 000006
（式中、Ｒ1は、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基のいずれかを示す。）で表される（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を製造する際、（１）塩基性化合物を添加して５０〜１２０℃の反応温度させる工程、次いで（２）反応液の温度を０〜４０℃に低下させて塩基性化合物を再度添加する工程を経由することを特徴とする、高純度（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を製造する方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体を加水分解するときに、（１）塩基性化合物を添加して高温で反応させ、次いで（２）反応液の温度を下げてから塩基性化合物を再度添加するという２段階の操作を経由することにより、医薬中間体として有用な（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を高純度、かつ簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明を具体的に述べる。原料の一般式（１）で表される（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体としては、以下記載の化合物を包含するが、これらの化合物に限定されるものではない。
【００１３】
【化８】
0004631262.tif 000007
また、光学活性な（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体であるＬ体（２Ｓ、４Ｒ体）、Ｄ体（２Ｒ、４Ｓ体）も同様に使用することができる。
【００１４】
反応は、（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体を水で希釈して実施することが好ましい。このとき反応に関与しない他の有機溶媒が混在していても問題ない。
【００１５】
反応に使用する塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムである。これらは水溶液や固体のままで反応に供給することもできるが、水溶液として滴下する方が操作も簡便であり、好ましい。塩基性化合物水溶液の濃度は特に規定しないが、５〜５０％水溶液が使用できる。
【００１６】
塩基性化合物の総添加量は、原料である（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体に対して０．５〜５．０モル倍量であるが、好ましくは１．０〜３．０モル倍量、より好ましくは１．５〜２．８モル倍量である。
【００１７】
塩基性化合物は、複数回に分割して添加するが、操作の簡便性を考慮して、２回に分割して添加する方法が望ましい。１回目の塩基性化合物添加量は、原料に対して０．５〜２．５モル倍量が好ましく、より好ましくは、１．０〜２．０モル倍量である。この反応液は５０〜１２０℃で撹拌するが、より好ましい反応温度は６０℃〜１１０℃である。塩基性化合物の存在量が過剰であり、かつ、高温の状態では、窒素原子上の置換基が脱離して、生成物の収率は低下する。反応時間は（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体や塩基性化合物の種類、反応液濃度、反応温度によって異なるが、通常は１〜２０時間である。反応の終了は、ＨＰＬＣ等の分析により、原料である（トランス）−４−ヒドロキシプロリンエステル誘導体の消失を確認することが好ましい。この反応液を０〜４０℃に冷却し、２回目以降の塩基性化合物の添加を行う。このとき０．２〜２．０モル倍量の塩基性化合物を添加するのが好ましく、より好ましくは０．５〜１．５モル倍量である。２回目以降の塩基性化合物の添加を行うときの温度は、１０℃〜３０℃がより好ましい。このように、２回目以降の塩基性化合物の添加を０〜４０℃で行うことにより、窒素原子上の置換基が脱離した副生物の少ない、高純度の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体が、中間体を単離することなく、簡便な操作で製造できる。
【００１８】
反応終了後、生成物の（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を単離する。このとき、上記製造法で得られた（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体は、窒素原子上の置換基が脱離した不純物が少ないため、通常の方法が採用できる。例えば、室温まで冷却してから硫酸、塩酸等の無機酸を添加し、（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体を遊離状態にしたのち、有機溶媒で抽出する方法である。得られた（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の溶液は、必要に応じて、濃縮や蒸留、もしくは晶析を行うことにより、より純度の高い製品を得ることができる。特に有機溶媒中で再結晶操作を行うことにより、少量副生する（トランス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体や、窒素原子上の置換基が脱離した不純物を取り除くことが可能である。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましくはメタノール、エタノール、１−ブタノール、酢酸、シクロペンチルメチルエーテルである。これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、水、もしくは他の有機溶媒との混合物であっても構わない。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において、反応液の組成分析や晶析品の化学純度分析はＨＰＬＣのarea％で算出した。分析条件は対象物によって異なるため一律には記載できないが、代表例として（トランス）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（以下Ｚと略す）−４−ヒドロキシプロリン、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンのＨＰＬＣ分析条件を記載する。
【００２０】
カラム  ：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ Ｃ１８（ＳＧ１２０）
５μｍ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍφ（資生堂）
移動相  ：Ａ:リン酸水 （ｐＨ２．２０）  Ｂ；アセトニトリル
Ａ／Ｂ = ８０／２０（１０分）−１０分 → ４５／５５（２５分）
流量    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器  ：ＵＶ  ２１０ｎｍ
温度    ：４０℃
保持時間：  ５．８分  （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン
７．８分  （シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン
１５．５分  （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル
２１．１分  （トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチ                        ルエステル
また、実施例で使用した試薬は、特に注記のない限り市販の試薬１級グレード品を使用した。なお、シクロペンチルメチルエーテル（以下ＣＰＭＥと略す）は日本ゼオン株式会社の製品を使用した。
【００２１】
参考例１  （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの製造法
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計、ｐＨメーターを装着した２０００ｍｌの４口フラスコに、Ｌ−ヒドロキシプロリン６５．６ｇ（０．５モル）、水酸化ナトリウム２０．７ｇ（０．５２モル）、水３５０ｇを仕込み、室温にて撹拌した。ｐＨを１１．５〜１２．０に保ちながら、ベンジルオキシカルボニルクロリド８９．６ｇ（０．５３モル）と４８％水酸化ナトリウム水溶液４３．８１ｇを交互に滴下した。滴下終了後１．５時間撹拌したのちトルエン１５３ｇを加え、分液してトルエン層を除去した。水層にＣＰＭＥ３００ｇを加え、撹拌しながら９５％硫酸３１．８ｇを加えた。撹拌を停止し、分液して水層を除去したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮を行った。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンを含むＣＰＭＥ溶液３０６ｇを得た（（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンとして３７．６重量％、１１５ｇ含有）。
【００２２】
参考例２  （トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルの製造法
参考例１で製造された（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンのＣＰＭＥ溶液３０６ｇ（（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンとして３７．６重量％、１１５ｇ含有）にメタノール１６０ｇ（５．０モル）、９５％硫酸５．１６ｇ（０．０５モル）を加えた。４５〜５０℃に昇温して５時間撹拌したのち、炭酸ナトリウム７．９５ｇ（０．０８モル）を加え０．５時間撹拌したのち、４０ｋＰａで減圧濃縮して過剰のメタノールを除去した。この濃縮液にＣＰＭＥ２００ｇ、水１００ｇを加え撹拌し、水層を分液除去したのち、ＣＰＭＥ層を２４ｋＰａで減圧濃縮した。留出液の水層を分液除去し、上層をフラスコに戻して再度減圧濃縮を行い、（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルを含むＣＰＭＥ溶液３１１ｇを得た。
【００２３】
参考例３  （トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルの製造法
参考例２で製造された（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液３１１ｇにＣＰＭＥ１５６ｇ、トリエチルアミン６７ｇ（０．６３モル）を加え、２０〜２５℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド６８．７ｇ（０．６０モル）を滴下した。室温にて２時間撹拌したのち、１０％食塩水１５０ｇを加え、水層を分液除去した。ＣＰＭＥ層を２７ｋＰａで減圧濃縮し、（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液１９７ｇを得た。
【００２４】
実施例１  （シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの製造法
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液８７．８ｇ（０．２２モル）に水２６３．４ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液２７．８ｇ（０．３３モル）を加え、８０〜８５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液１４．８ｇ（０．１８モル）を加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は８９％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは２．７％、ベンジルアルコールは３．２％であった。この反応液にトルエン１５３ｇを加え、分液してトルエン層を除去した。水層にＣＰＭＥ３９３ｇを加え、撹拌しながら９５％硫酸１７．４ｇを加えた。撹拌を停止し、分液して水層を除去したのち、２０ｋＰａで減圧濃縮を行った。６５℃で濃縮液に種晶を入れ、２０℃までゆっくりと冷却し、析出した結晶を遠心ろ過し、減圧乾燥して、薄黄色の（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリン３９．１ｇ（０．１５モル、Ｌ−ヒドロキシプロリンから６６．４％の収率）を得た。
【００２５】
実施例２
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．１ｇ（０．０３８モル）を加え、８０〜８５℃で６時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇ（０．００８モル）を加え、２０〜２５℃で４時間、さらに６０〜６５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．１ｇ（０．０１３モル）を加え、２０〜２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は９０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．２％、ベンジルアルコールは３．３％であった。
【００２６】
実施例３
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水３２．１ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．１ｇ（０．０３８モル）を加え、１００〜１０５℃で６時間撹拌した。この反応液を４０〜４５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｇ（０．００５モル）を加え、４０〜４５℃で２時間、さらに６０〜６５℃で４時間撹拌した。この反応液を２０〜２５℃に冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液２．１ｇ（０．０２５モル）を加え、２０〜２５℃で３時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は９０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．３％、ベンジルアルコールは３．３％であった。
【００２７】
比較例１
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．６ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．２ｇ（０．０５モル）を加え、６０〜６５℃で１１時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７５％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．８％、ベンジルアルコールは６．３％であった。
【００２８】
比較例２
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液３．２ｇ（０．０３８モル）を加え、６０〜６５℃で１１時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．２％、ベンジルアルコールは３．０％であった。
【００２９】
比較例３
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水２９．９ｇ、４８％水酸化ナトリウム水溶液４．２ｇ（０．０５モル）を加え、８０〜８５℃で１０時間撹拌した。この反応液にさらに４８％水酸化ナトリウム水溶液０．４ｇ（０．００５モル）を加え、８０〜８５℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は７９％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは３．６％、ベンジルアルコールは８．３％であった。
【００３０】
比較例４
参考例３で製造された（トランス）−Ｚ−４−メタンスルホニルオキシプロリンメチルエステルのＣＰＭＥ溶液９．９ｇ（０．０２５モル）に水３０．２ｇ、炭酸水素ナトリウム４．２ｇ（０．０５０モル）を加え、６０〜６５℃で８時間撹拌した。反応終了後、ＨＰＬＣで分析した結果、（シス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンの収率は６０％であり、副生する（トランス）−Ｚ−４−ヒドロキシプロリンは１．１％、ベンジルアルコールは１．１％であった。
【００３１】
以上の結果を表１にまとめて示す。
【００３２】
【表１】
0004631262.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により製造された（シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体は、医薬や農薬原料として有用であるが、その応用範囲は、これらに限られるものではない