(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ形又は鏡像異性形又はこれらの形の組み合わせの次の一般式（Ｉ）
0004711948.tif 000112
〔式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子；場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；ビシクロアルキル基；あるいは式-(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−を表し；
Ｘ１は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
但し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(ＣＨ２)ｎ１−Ｖ１−Ｙ１、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表し；
Ｙ１は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、又はアリール基を表し；
ｎ及びｎ´は０〜６の整数を表し且つｎ１は０〜２の整数を表し（但し、ｎが０に相当する場合には、Ｘ１はアルコキシ基を表さないものと解釈される)；
Ｘ´１は水素原子、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基；あるいは場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、−(ＣＨ２)ｎ″−Ａ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＶ１´Ｙ１´及びヘテロシクロアルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するか；あるいはＲ１及びＲ２は一緒になって次式：
0004711948.tif 000113
で示される基を形成し；
Ｖ１´及びＹ１´は、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ａはハロ基、ニトロ基、シアノ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し；
ｎ″は０〜２の整数を表し；
Ｒ３は−Ｚ３ 、−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−Ｚ３ 、−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３又は−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表し；
ＲＺ３及びＲ´Ｚ３は、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚ３はＺ３ａ 、Ｚ３ｂ 、Ｚ３ｃ 、Ｚ３ｄ又はＺ３ｅを表し；
Ｚ３ａは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基を表し；
Ｚ３ｂは(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基又はジ[(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル]アミノ基を表し；
Ｚ３ｃはアリール基又はヘテロアリール基を表し；
但し、前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合によりハロ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、オキシ基又は基−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−ＳＯ２−、
−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ´３−ＳＯ２−、−ＮＲ´３−、−ＮＲ´３−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；場合によりハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基；あるいは場合によりハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚ３ｄは(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、アミノ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ-カルボニル基、ジ[(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル]アミノ-カルボニル基を表し；
Ｚ３ｅは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又は次式
0004711948.tif 000114
で示される基を表し、
但し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるオキシ基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよく、
Ｚ´３は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、
−ＮＲ´３−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ´３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基を表し；
ｐ、ｐ´及びｐ″は、独立して、０〜６の整数を表し；
Ｒ４は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４は、 (Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はアラルキル基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンより選択される基；あるいは式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基；シクロヘキセン；ヘテロアリール基；場合により
−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ４−Ｙ４、ハロ基及びニトロ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ４は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＶ４´−又は共有結合を表し；
Ｙ４は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｖ４´は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ"は０〜４の整数を表し；
あるいはＺ４は次式
0004711948.tif 000115
で示される基を表し；
ｓは、１〜６の整数を表し、ｓ´は、０〜６の整数を表す〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、ビシクロアルキル基；あるいは式-(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘが−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−を表し；
Ｘ１が(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を表し；
Ｘ´１が水素原子、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、あるいは場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基で置換されていてもよいアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基及び−(ＣＨ２)ｎ″−Ａの中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ａが場合によりハロ基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｎ″が０〜１の整数を表し；
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が、 (Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンより選択される基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；あるいは場合により−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ４−Ｙ４の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ４が−Ｏ−を表し；
Ｙ４が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ"が０〜４の整数を表し；
ｓ及びｓ´が、独立して、１〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
次の特徴：
−  シクロアルキル基がシクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロヘキシル基の中から選択されること；
−  ビシクロアルキル基がビシクロ［２，２，１］ヘプタンであること；
−  ヘテロビシクロアルキル基が７−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンであること；
−  アリール基がフェニル基であること；
−  ヘテロアリール基がフリル基であること；
−  ヘテロシクロアルキル基がピペリジン、モルホリン及びピペラジンの中から選択されること；
の少なくとも一つを有してなることを特徴とする請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、あるいは式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘが−Ｃ(Ｏ)−を表し；
Ｘ１が(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｘ´１が水素原子又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
ｎが０又は１を表し：ｎ´が０〜５の整数を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する
ものであることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｘ１及びＸ´１で表される(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロヘキシル基の中から選択され；且つＲ１及びＲ２が一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基がピペリジン環であることを特徴とする請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が、 (Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンより選択される基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
ｓ及びｓ´が、独立して、２〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする請求項１〜２及び４〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ´４で表されるヘテロシクロアルキル基がピペリジン及びモルホリンの中から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表し；
Ｚ´３が場合によりハロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３が−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｙ´３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ″が０〜２の整数を表す
ものであることを特徴とする前記請求項のいずれか１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｚ３ 、−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−Ｚ３ 又は−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３を表すものであることを特徴とする前記請求項のいずれか１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｚ３を表し且つＺ３がＺ３ｂ 、Ｚ３ｃ又はＺ３ｄを表すものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｚ３がＺ３ｃを表し且つＺ３ｃがアリール基を表すものであることを特徴とする請求項１０に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｚ３ｃがハロ基、ニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｖ３が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、
−ＮＲ´３−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｒ´３が水素原子を表し；
Ｙ３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ものであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｚ３ｃが式−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３で示される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されたフェニル基を表し；
Ｖ３が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３を表し；
Ｒ´３が水素原子を表し；
Ｙ３が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ものであることを特徴とする請求項１１に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ３が−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−Ｚ３を表し且つＺ３がＺ３ｄ又はＺ３ｅを表すものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ３が−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３を表し且つＺ３がＺ３ｃ 、Ｚ３ｄ又はＺ３ｅを表すものであることを特徴とする請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
ＺがＺ３ｄ又はＺ３ｅを表し；
Ｚ３ｄが(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基又はアミノ-カルボニル基を表し；
Ｚ３ｅが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、場合によりオキシ基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基又は次式
0004711948.tif 000116
で示される基を表すものであることを特徴とする請求項１５に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
一般式：
0004711948.tif 000117
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ４は請求項１に記載の意義を有する）で示される化合物を、プロトン性又は非プロトン性溶媒中で、結合剤の存在下で、又は硫黄存在下の黄色酸化水銀(II)の存在下で、一般式Ｒ３Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中、Ｒ３は請求項１に記載の意義を有する）で示されるイソチオシアネートで５０〜８０℃の温度で３〜４８時間処理することを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の主題は、新規イミダゾピリジン誘導体である。これらの化合物は、メラノコルチン受容体のある種のサブタイプ、特にＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有する。これらの化合物は、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する病的状態及び病気を治療するのに特に有用である。本発明はまた、前記の化合物を含有する医薬組成物及びその医薬を製造するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン類とは、その前駆物質、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導され且つ構造上類似している一群のペプチド：副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、α-メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ及びγ−ＭＳＨを表す(Eipper B.A. and Mains R.E., Endocr. Rev., 1980, 1, 1-27)。メラノコルチン類は、多数の生理学的機能を果たす。メラノコルチン類は、副腎皮質によるステロイド類の合成やメラニン細胞によるユーメラニンの合成を促進する。メラノコルチン類は、食物摂取、エネルギー代謝、性機能、神経再生、血圧及び心拍数、並びに痛みの認識、学習、注意及び記憶を調節する。メラノコルチン類はまた、抗炎症性及び解熱性を有し且つ数種の内分泌腺又は外分泌腺、例えば皮脂腺、涙腺、乳腺、前立腺及び膵臓の分泌を調節する (Wikberg J.E. et al., Pharmacol. Res., 2000, 42, 393-420； Abdel-MaIek Z.A., Cell Mol. Life. Sci., 2001, 58, 434-441)。
【０００３】
メラノコルチン類の効果は、７回貫膜ドメインに特異的な一群の膜受容体であって且つＧタンパク質に連結された膜受容体を介する。ＭＣ１〜ＭＣ５と命名された５種類の受容体のサブタイプが、これまでクローン化され、特定されている。これらの受容体は、その組織分布及び種々のメラノコルチン類の親和性において異なり、ＭＣ２受容体だけがＡＣＴＨを認識する。メラノコルチン受容体の刺激は、サイクリックＡＭＰの産生と共にアデニール酸シクラーゼを活性化する。前記受容体のそれぞれの具体的な機能的役割が全く解明されていない場合には、病理学的疾患又は病気の治療は、受容体のある種のサブタイプに対する親和性と関係し得る。従って、ＭＣ１受容体の活性化は、炎症の治療に関係している。なぜならば、炎症の阻止は皮膚癌の治療に関係しているからである。栄養障害の治療は、ＭＣ３及びＭＣ４受容体に関係しており、アゴニストを用いた肥満症の治療並びにアンタゴニストによる悪液質及び食欲不振症の治療もＭＣ３及びＭＣ４受容体に関係している。ＭＣ３及びＭＣ４受容体の活性化と関係があるその他の適応症は、性行為障害、神経障害性疼痛、不安、鬱病及び薬物嗜癖である。ＭＣ５受容体の活性化は、座瘡及び皮膚疾患の治療に関係している。
【０００４】
従って、研究活動は、低分子量を有し、経口により生体利用可能な非ペプチド化合物、すなわちメラノコルチン受容体の強力なアゴニスト又はアンタゴニストの発見に集中している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、以下に記載の一般式（Ｉ）で示される新規化合物がメラノコルチン受容体に対して良好な親和性をもつことを知見した。これらの新規化合物は、ＭＣ４受容体に特異的に作用する。前記の化合物、すなわちメラノコルチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストは、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する病的状態又は代謝性疾患、神経系又は皮膚科系の病的状態又は代謝性疾患、例えば次の例：炎症状態、エネルギーホメオスタシス障害、食物摂取障害、体重障害（肥満症、悪液質、食欲不振症）、性行為障害（勃起障害）、疼痛、特に神経障害性疼痛の治療に使用できる。また、精神衛生病（不安、鬱病)、薬物嗜癖、皮膚病（座瘡、皮膚疾患、皮膚癌、メラノーマ）も挙げることができる。また、これらの化合物は、神経再生を促進するのにも使用することができる。
【０００６】
従って、本発明の主題は、ラセミ形又は鏡像異性形又はこれらの形の組み合わせの次の一般式（Ｉ）
0004711948.tif 000002
〔式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子；場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；ビシクロアルキル基；あるいは式-(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−を表し；
Ｘ１は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
但し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(ＣＨ２)ｎ１−Ｖ１−Ｙ１、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表し；
Ｙ１は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、又はアリール基を表し；
ｎ及びｎ´は０〜６の整数を表し且つｎ１は０〜２の整数を表し（但し、ｎが０に相当する場合には、Ｘ１はアルコキシ基を表さないものと解釈される)；
Ｘ´１は水素原子、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基；あるいは場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ基、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、−(ＣＨ２)ｎ″−Ａ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＶ１´Ｙ１´及びヘテロシクロアルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するか；あるいはＲ１及びＲ２は一緒になって次式：
0004711948.tif 000003
で示される基を形成し；
Ｖ１´及びＹ１´は、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ａはハロ基、ニトロ基、シアノ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し；
ｎ″は０〜２の整数を表し；
Ｒ３は−Ｚ３ 、−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−Ｚ３ 、−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３又は−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表し；
ＲＺ３及びＲ´Ｚ３は、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｚ３はＺ３ａ 、Ｚ３ｂ 、Ｚ３ｃ 、Ｚ３ｄ又はＺ３ｅを表し；
Ｚ３ａは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基を表し；
Ｚ３ｂは(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルチオ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基又はジ[(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル]アミノ基を表し；
Ｚ３ｃはアリール基又はヘテロアリール基を表し；
但し、前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合によりハロ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、オキシ基又は基−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−ＳＯ２−、
−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ´３−ＳＯ２−、−ＮＲ´３−、−ＮＲ´３−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；場合によりハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基；あるいは場合によりハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール-(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基 を表し；
Ｚ３ｄは(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、アミノ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ-カルボニル基、ジ[(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル]アミノ-カルボニル基を表し；
Ｚ３ｅは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又は次式
0004711948.tif 000004
で示される基を表し、
前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるオキシ基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよく、
Ｚ´３は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、
−ＮＲ´３−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ´３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基を表し；
ｐ、ｐ´及びｐ″は、独立して、０〜６の整数を表し；
Ｒ４は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４は少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はアラルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；あるいは式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基；シクロヘキセン；場合によりヘテロアリール基；
−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ４−Ｙ４、ハロ基及びニトロ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ４は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＶ４´−又は共有結合を表し；
Ｙ４は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｖ４´は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ"は０〜４の整数を表し；
あるいはＺ４は次式
0004711948.tif 000005
で示される基を表し；
ｓ及びｓ´は、独立して、０〜６の整数を表す〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【０００７】
前記に示した定義において、ハロ基という表現はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基、好ましくはクロロ基、フルオロ基又はブロモ基を表す。アルキル基という表現は（特に明記しない限りは）、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基又はアミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基又は１，２，２−トリメチルプロピル基を表す。(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基という用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えば前記で定義したような１〜６個の炭素原子を有する基、その他にヘプチル基、オクチル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基を示す。ヒドロキシ基で置換されたアルキル基という表現は、鎖に沿って配置されたヒドロキシ基を含有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する；すなわち炭素原子３個とヒドロキシ基１個を含有する鎖については、例としてＨＯ−(ＣＨ２)ｓ−、ＣＨ３−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−及びＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−を挙げることができる。
【０００８】
アルケニル基とは、特に明記しない限りは、１〜６個の炭素原子を有し且つ少なくとも１個の不飽和結合（二重結合）を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基又はペンテニル基を意味する。
【０００９】
アルコキシ基という用語は、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、その他に直鎖、第二級又は第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基を示す。アルコキシカルボニル基という用語は、好ましくは、そのアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を示す。
【００１０】
(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基という用語は、３〜７個の炭素原子から構成される飽和炭素単環系、好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を示す。ヘテロシクロアルキル基という表現は、２〜９個の炭素原子と少なくとも１個の異種原子を含有する縮合単環式又は二環式飽和系を示す。この基は、数個の同一又は異なる異種原子を含有することができる。好ましくは、異種原子は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選択される。ヘテロシクロアルキル基の例としては、少なくとも１個の窒素原子を含有する環、例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン（アザシクロヘプタン)、アザシクロオクタン、ジアゼパン、モルホリン、デカヒドロイソキノリン（又はデカヒドロキノリン）、その他に窒素原子を含有しない環、例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロチオフェンを挙げ得る。オキシ基で置換されたシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、ピロリジノン及びイミダゾリジノンを挙げることができる。
【００１１】
ビシクロアルキル基という用語は、５〜９個の炭素原子を含有する非縮合飽和炭化水素二環式系、例えばビシクロ［２，２，１］ヘプタンなどビシクロヘプタン、又は例えばビシクロ［２，２，２］オクタンなどのビシクロオクタンを示す。ヘテロビシクロアルキル基という用語は、５〜８個の炭素原子を含有し且つ窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される少なくとも１個の異種原子を含有する非縮合飽和炭化水素二環式系を示す。ヘテロビシクロアルキル基の例としては、アザ-ビシクロヘプタン及びアザ−ビシクロオクタン、例えば７−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、２−アザ−ビシクロ［２，２，２］オクタン又は６−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタンを挙げることができる。
【００１２】
アリール基という表現は、環又は縮合環によって構成される芳香族基、例えばフェニル基、ナフチル基、フルオレニル基又はアントリル基を表す。ヘテロアリール基という表現は、１個の環又は縮合した複数の環によって構成され、少なくとも１個の環が硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有するものである芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、少なくとも１個の窒素原子を含有する基、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、カルバゾリル基、フェノキサジニル基、その他に窒素原子を含有しない基、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジベンゾチエニル基、チオキサンテニル基又はピラニル基を挙げることができる。アラルキル（すなわちアリールアルキル）基という用語は、好ましくは、そのアリール基及びアルキル基が前記で定義した通りである基、例えばベンジル基又はフェネチル基を示す。オキシ基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基の例としては、例えばフルオレノン、アクリドン、キサンテノン、ベンゾチエニル-ジオン、アントラキノン、チオキサンテン、ベンゾクマリンを挙げることができる。
【００１３】
また、本出願において、(ＣＨ２)ｉ基（ｉは前記のｎ、ｎ´、ｐ、ｐ´、ｐ″、ｓ、
ｓ´及びｓ″を表すことができる整数である）は、ｉ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素鎖を表す。従って、−(ＣＨ２)３−基は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、さらにまた−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−又は−Ｃ(ＣＨ３)２−を表すことができる。
【００１４】
本出願によれば、基が式−Ｂ−Ｄ−Ｅを有し、Ｄが例えば−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を表す場合には、これは−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−の炭素原子がＢに結合され且つ窒素原子がＥに結合されることを意味する。
【００１５】
好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、ビシクロアルキル基；あるいは式-(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘが−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−を表し；
Ｘ１が(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を表し；
Ｘ´１が水素原子、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、あるいは場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-カルボニル基で置換されていてもよいアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基及び−(ＣＨ２)ｎ″−Ａの中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ａが場合によりハロ基及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｎ″が０〜１の整数を表し；
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；あるいは場合により−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ４−Ｙ４の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ４が−Ｏ−を表し；
Ｙ４が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ"が０〜４の整数を表し；
ｓ及びｓ´が、独立して、１〜４の整数を表す
ものであることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関し、さらに具体的には、化合物Ｉが次の特徴：
−  シクロアルキル基がシクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロヘキシル基の中から選択されること；
−  ビシクロアルキル基がビシクロ［２，２，１］ヘプタンであること；
−  ヘテロビシクロアルキル基が７−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタンであること；
−  アリール基がフェニル基であること；
−  ヘテロアリール基がフリル基であること；
−  ヘテロシクロアルキル基がピペリジン、モルホリン及びピペラジンの中から選択されること；
の少なくとも一つを有してなることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又その製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１６】
さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、あるいは式
−(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘが−Ｃ(Ｏ)−を表し；
Ｘ１が(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｘ´１が水素原子又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
ｎが０又は１を表し：ｎ´が０〜５の整数を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する
ものであることを特徴とし、さらに具体的にはＸ１及びＸ´１で表される(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロヘキシル基の中から選択され；且つＲ１及びＲ２が一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基がピペリジン環であることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１７】
さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
ｓ及びｓ´が、独立して、２〜４の整数を表す
ものであることを特徴とし、さらに具体的にはＲ´４で表されるヘテロシクロアルキル基がピペリジン及びモルホリンの中から選択されることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１８】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、
Ｒ３が−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表し；
Ｚ´３が場合によりハロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３が−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｙ´３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ″が０〜２の整数を表す
ものであることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００１９】
また、好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ３が−Ｚ３ 、−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−Ｚ３ 又は−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３を表すものであることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２０】
さらに好ましくは、本発明は、前記の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ３が−Ｚ３を表し且つＺ３がＺ３ｂ 、Ｚ３ｃ又はＺ３ｄを表し、好ましくはＺ３がＺ３ｃを表し且つＺ３ｃがアリール基を表し、
さらに具体的には、Ｚ３ｃが場合によりハロ基、ニトロ基又は−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
Ｖ３が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、
−ＮＲ´３−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｒ´３が水素原子を表し；
Ｙ３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
さらに具体的には、Ｚ３ｃが式−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３で示される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されたフェニル基を表し；
Ｖ３が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−又は−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３を表し；
Ｒ´３が水素原子を表し；
Ｙ３が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表す
ものであることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２１】
さらに好ましくは、本発明はまた、Ｒ３が−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−Ｚ３を表し且つＺ３がＺ３ｄ又はＺ３ｅを表すものであることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２２】
さらに好ましくは、本発明はまた、Ｒ３が−Ｃ(ＲＺ３)(Ｒ´Ｚ３)−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３を表し且つＺ３がＺ３ｃ 、Ｚ３ｄ又はＺ３ｅを表し、
さらに具体的にはＺ３ｄが(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基又はアミノ-カルボニル基を表し；
Ｚ３ｅが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、場合によりオキシ基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基又は次式
0004711948.tif 000006
で示される基を表すものであることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００２３】
本出願において、記号 →＊ は、基の結合点に対応する。結合部位が基について明示されていない場合には、これは、結合がこのような結合についてこの基の利用し得る部位の一つで行われることを意味する。
【００２４】
種々の基Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３及びＲ４の定義に従って、本発明の化合物は、以下に記載の種々の方法Ａ〜Ｅに従って液相中で製造することができる。
【００２５】
Ａ．反応工程図Ａに従った製造：
0004711948.tif 000007
工程図１に記載のように、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンを、トルエンなどの非極性の非プロトン性溶媒中で、第三級アミンなどの有機塩基あるいは炭酸カリウム又はセシウムなどの無機塩基の存在下に、第一級アミンで約２０℃の温度で３〜１８時間処理して、化合物（１）を製造することができる。得られる塩素化誘導体（１）を、極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はＨＭＰＡ中で、第三級アミンなどの有機塩基あるいは炭酸カリウム又はセシウムなどの無機塩基の存在下に、第一級又は第二級アミンと２０〜７０℃の温度で２〜１８時間反応させて、化合物（２）を製造することができる。化合物（２）のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で、１０％パラジウム担持炭素の存在下で、１８〜２５℃の温度で２〜８時間 接触水素添加により還元して、ジアニリン（３）が得られる。次いで、誘導体（３）を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で、樹脂に支持された又は支持されていない結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−シクロヘキシルカルボジイミド Ｎ−メチルポリスチレン樹脂の存在下に、イソチオシアネートで２０〜７０℃の温度で２〜７２時間処理して、誘導体（４）を製造する。別法として、誘導体（３）は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はエタノール中で、イソチオシアネートを用いて２０〜８０℃の温度で１〜１６時間処理することができ、次いで得られるチオ尿素を、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で触媒量の硫黄の存在下に、黄色酸化水銀（ＩＩ）を用いて２０〜８０℃の温度で２〜２４時間処理して、（４）を製造することができる。
【００２６】
実施例Ａ１：  4-{[3-(3-アミノプロピル)-5-(ジイソブチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド塩酸塩
0004711948.tif 000008
工程１：  3-[(6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチル
トルエン(150ml）に溶解した2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(８g、１当量）に、炭酸カリウム（5.4g、1.2当量）とN-(2-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（6.8g、１当量）を連続的に加えた。約20℃の温度で６時間攪拌した後に、混合物を40℃で減圧濃縮し、次いで水（80ml）とジクロロメタン(200ml）を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有気相を一緒にし、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製して、予想化合物を黄色固体の形で得た(11.4g；収率92％）。  
MS/LC：計算値MM＝330.7； m/z＝331.1(MH+)
0004711948.tif 000009
【００２７】
工程２：  3-{[6-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロピリジン-2-イル]アミノ｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（100ml）に溶解した3-[(6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチル（２ｇ、１当量）に、炭酸カリウム(1.31g、1.5当量）とジイソブチルアミン（981mg、1.2当量）を連続的に加えた。混合物を５時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。残留物を、ジクロロメタン(200ml)と水(90ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有気相を一緒にし、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ７：３〜１：１）により精製して、予想化合物を黄色油状物の形で得た(2.46g；収率95％）。  
MS/LC：計算値MM＝437.6； m/z＝438.3(MH+)
0004711948.tif 000010
【００２８】
工程３：  3-[5-(ジイソブチルアミノ)-2-({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]プロピルカルバミン酸tert-ブチル
酢酸エチル／エタノールの３：１混合物（1.5ml)に溶解した3-{[6-(ジイソブチルアミノ)-3-ニトロピリジン-2-イル]アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(63mg)と、10％パラジウム担持炭素（７mg）とを、オートクレーブに入れた溶血管に加えた。水素雰囲気下（３バール）で約20℃の温度で３時間攪拌した後に、混合物を、テトラヒドロフラン（１ml）に溶解した４−イソチオシアナト−Ｎ−メチルベンズアミド（43mg、1.2当量）の溶液を入れた溶血管に、セライトを用いて濾過した。このようにして得られた濾液に、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N-メチル-ポリスチレン樹脂（Novabiochemから入手したもの；装填量1.9ミリモル／g； 137mg、３当量）を加えた。得られた混合物を18時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、次いでフリットを用いて濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル １：１〜酢酸エチル100％）により精製して、予想化合物を得た(53mg；収率65％)。  
MS/LC：計算値MM＝551.7； m/z＝552.3(MH+)
0004711948.tif 000011
【００２９】
工程４：  4-{[3-(3-アミノプロピル)-5-(ジイソブチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド塩酸塩
3-[5-(ジイソブチルアミノ)-2-({4-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}アミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]プロピルカルバミン酸tert-ブチル(51 mg)を酢酸エチル(0.5ml)に溶解した溶液に、エーテルに溶解した塩化水素酸の溶液(１N、２ml)を約20℃の温度で２時間加えた。約20℃の温度で２時間攪拌した後に、混合物を濾過し、得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥した(50 mg；収率95％)。  
MS/LC：計算値MM＝451.6； m/z＝452.3(MH+)
0004711948.tif 000012
【００３０】
実施例Ａ２：  1-(4-{[5-(ジブチルアミノ)-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)エタノン塩酸塩
0004711948.tif 000013
工程１：  6-クロロ-3-ニトロ-N-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピリジン-2-アミン
トルエン(10 ml)に溶解した2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(500 mg、１当量)に、炭酸カリウム(540 mg、1.5当量)と3-ピペリジノ-プロピルアミン(420 mg、１当量)を連続的に加えた。約20℃の温度で２時間攪拌した後に、混合物を40℃で減圧濃縮し、次いで水(20 ml)とジクロロメタン(70 ml)を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有気相を一緒にし、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ３：７〜酢酸エチル100％）により精製して、予想化合物を黄色固体の形で得た(473 mg；収率61％)。  
MS/LC：計算値MM＝298.8； m/z＝299.1(MH+)
0004711948.tif 000014
【００３１】
工程２：  N6,N6-ジブチル-3-ニトロ-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピリジン-2,6-ジアミン
6-クロロ-3-ニトロ-N-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピリジン-2-アミン(59 mg、１当量)をアセトニトリル(３ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(54 mg、２当量)と、ジブチルアミン(30 mg、1.2当量)をアセトニトリル(２ml)に溶解した溶液とを連続的に加えた。混合物を15時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(200 ml) と水(90 ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有気相を一緒にし、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル １：１〜酢酸エチル100％）により精製して、予想化合物を得た(73 mg；収率95％)。  
MS/LC：計算値MM＝391.6； m/z＝392.2(MH+)
【００３２】
工程３：  1-(4-{[5-(ジブチルアミノ)-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)エタノン塩酸塩
酢酸エチル/メタノールの３：１混合物(２ml)に溶解したN6,N6-ジブチル-3-ニトロ-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピリジン-2,6-ジアミン(70 mg)と、10％パラジウム担持させた炭素(７mg)を、オートクレーブに入れた溶血管に導入した。水素雰囲気下(３バール)で約20℃の温度で３時間攪拌した後に、混合物を、４−イソチオシアナト−Ｎ−メチルベンズアミド（43mg、1.2当量）をテトラヒドロフラン(１ml）に溶解した溶液を入れた溶血管に、セライトを用いて濾過した。このようにして得られた濾液に、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N-メチル-ポリスチレン樹脂（Novabiochemから入手したもの；装填量1.9ミリモル／g； 284mg、３当量）を加えた。得られた混合物を18時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、次いでフリットを用いて濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン100％〜ジクロロメタン／メタノール ９：１）により精製して、予想化合物を塩基の形で得た。エチルエーテル中で１Ｎ塩酸溶液を加えることによって対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して予想化合物を得た(72 mg)。  
MS/LC：計算値MM＝504.7； m/z＝505.2 (MH+)
0004711948.tif 000015
【００３３】
市販されていないイソチオシアネート類の製造：
0004711948.tif 000016
第一級アミンを、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、トリエチルアミンのような第三級塩基の存在下で、チオホスゲンを用いて０〜20℃の温度で0.3〜２時間処理するか、あるいは非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、二硫化炭素と、樹脂に支持させるか又は支持させないシクロヘキシルカルボジイミドとを用いて０〜70℃の温度で0.3〜15時間処理することによって、イソチオシアネートに転化させた。
【００３４】
4-イソチオシアナト-N-メチルベンズアミドの製造：
0004711948.tif 000017
4-アミノ-N-メチルベンズアミド(２g、１当量）とトリエチルアミン(5.6ml、３当量）をテトラヒドロフラン(260ml)に溶解し、０℃に冷却した溶液に、チオホスゲン(1.13ml、1.1当量）を滴加した。混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで冷却浴を取り除き、攪拌をさらに30分間続けた。得られた混合物に、水(70 ml)とジエチルエーテル(150 ml) を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン／石油エーテルの混合物から再結晶した(2.2g；収率86％)。  
0004711948.tif 000018
【００３５】
下記のイソチオシアネートを、N-(4-イソチオシアナトフェニル)アセトアミドについて記載した方法と同じ方法に従って製造した：
0004711948.tif 000019
【００３６】
N-(4-イソチオシアナトフェニル)-N´-メトキシ尿素の製造：
0004711948.tif 000020
4-アミノフェニルカルバミン酸tert-ブチル(1.04 g)を無水ジクロロメタン(100 ml)に溶解し、０℃に冷却した溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.62 g、２当量）を加えた。混合物を20℃の温度にし、この温度で15時間攪拌した。０℃に冷却した反応混合物に、トリエチルアミン(７ml、10当量）、次いでO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g、10当量）を連続的に加えた。約20℃の温度で３時間攪拌した後に、混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和水とクロロホルムを加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮して、4-{[(メトキシアミノ)カルボニル]アミノ}フェニルカルバミン酸tert-ブチル(1.33 g)を得た。この誘導体を酢酸エチルに懸濁した懸濁物に、ガス状塩化水素流を反応が完結するまで通送した。得られた沈殿物を濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、N-(4-アミノフェニル)-N´-メトキシ尿素塩酸塩(１g)を得た。  
N-(4-アミノフェニル)-N´-メトキシ尿素塩酸塩(１g)とトリエチルアミン(3.2 ml、５当量）とをテトラヒドロフラン(90 ml)に溶解し、０℃に冷却した溶液に、チオホスゲン(0.38 ml、1.1当量）を滴加した。混合物を０℃で15分間攪拌し、次いで水とジエチルエーテルを加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ７：３〜３：７）により精製して、予想化合物を得た(630mg；収率62％)。  
NMR（１H, 400 MHz, DMSO-d6)：δ 3.61(s, 3H), 7.34(AB, 2H), 7.67(AB, 2H), 9.11(s, 1H), 9.65(s.1H)。
【００３７】
市販されていないアシル-イソチオシアネート類の製造：
0004711948.tif 000021
アシル-イソチオシアネート類は、対応する酸塩化物から、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で、チオシアン酸カリウムを用いて０〜60℃で0.2〜５時間処理することによって製造することができる。
【００３８】
4-イソチオシアナトカルボニル安息香酸メチル：
0004711948.tif 000022
4-クロロカルボニル安息香酸メチル(２g)をアセトニトリル(30 ml)に溶解した溶液に、チオシアン酸カリウム(1.08 g)を加えた。約20℃で１時間攪拌した後に、混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。得られた固体を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製して、予想化合物を得た(2.1g；収率95％)。  
NMR（１H、400 MHz、DMSO-d6)：δ 3.88(s, 3H), 8.0(m, 4H)。
【００３９】
下記のイソチオシアネートを、4-イソチオシアナトカルボニル安息香酸メチルについて記載した方法と同じ方法に従って製造した：
0004711948.tif 000023
【００４０】
反応工程図Ａに従って及び4-{[3-(3-アミノプロピル)-5-(ジイソブチルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンズアミド塩酸塩又は1-(4-{[5-(ジブチルアミノ)-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)エタノン塩酸塩の合成について記載した方法と同様の方法で、下記の化合物を製造できる：
0004711948.tif 000024
（式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは、下記の基：
0004711948.tif 000025
0004711948.tif 000026
の一つを表し；Ｒ３は下記の基：
0004711948.tif 000027
の一つを表し且つＲ４は下記の基：
0004711948.tif 000028
の一つを表す)。
【００４１】
Ｂ．反応工程図Ｂに従った製造：
0004711948.tif 000029
工程図Ｂに記載のように、反応工程図Ａに従って製造される誘導体（５）を、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、ジエチルエーテル又は酢酸エチル中で有機又は無機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸（水性又は気体状）を用いて０〜20℃の温度で0.5〜５時間処理して、アミン（６）を製造することができる。アミン（６）は、アルデヒドとプロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノール中で０〜50℃の温度で１〜15時間反応させることができる。次いで、得られるイミンを、酢酸などの酸を存在させて又は存在せずに、樹脂上に支持させた還元剤又は支持させていない還元剤、好ましくは樹脂上に支持させたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素により、20〜50℃の温度で0.2〜５時間その場で還元して、化合物（７）を製造する。得られる第二級アミンは、場合により上記と同じ操作条件下で第二の還元アミノ化を行い、第三級アミン（７´）を製造することができる。
【００４２】
実施例Ｂ１：  3-{2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]エチル}-N5,N5-ビス(3-メチルブチル)-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2,5-ジアミン
0004711948.tif 000030
工程１：  2-[(6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル
トルエン(200 ml)に溶解した2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(10.2g、１当量)に、炭酸カリウム(8.3 g、1.2当量) とtert-ブチル-N-(2-アミノエチル)カルバメート (８g、１当量)を連続的に加えた。約20℃の温度で４時間攪拌した後に、混合物を40℃で減圧濃縮し、次いで水(130 ml)とジクロロメタン(250 ml)を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製して、予想化合物を黄色固体の形で得た(12.5g；収率79％)。  
MS/LC：計算値MM＝316.7； m/z＝317.1(MH+)
0004711948.tif 000031
【００４３】
工程２：  2-({6-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-ニトロピリジン-2-イル}アミノ)エチルカルバミン酸tert-ブチル
2-[(6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル(316 mg、１当量)をアセトニトリル(10 ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(207 mg、1.5当量)とジイソアミルアミン(188 mg、1.2当量)を連続的に加えた。混合物を５時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(50 ml)と水(15 ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ９：１〜７：３）により精製して、予想化合物を得た(430 mg；収率98％)。  
MS/LC：計算値MM＝437.6； m/z＝438.3(MH+)
0004711948.tif 000032
【００４４】
工程４：  2-{5-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル
酢酸エチル／エタノールの２：１混合物(60 ml)に溶解した2-({6-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-ニトロピリジン-2-イル}アミノ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(400 mg、１当量)と、10％パラジウム担持炭素(40 mg)とを、オートクレーブに導入した。水素雰囲気下(３バール)で約20℃の温度で５時間攪拌した後に、得られた混合物を、3,4,5-トリメトキシフェニル-イソチオシアネート(248 mg、1.2当量)を入れたフラスコにセライトを用いて濾過した。濾液を40℃で減圧濃縮し、次いで残留物をテトラヒドロフラン(50 ml)に希釈し、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N-メチル-ポリスチレン樹脂（Novabiochemから入手したもの；装填量1.9ミリモル/g； 1.92 g、４当量)を加えた。得られた混合物を８時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、フリットを用いて濾過した。濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ９：１〜６：４）により精製して、予想化合物を得た(324 mg；収率59％)。  
MS/LC：計算値MM＝598.8； m/z＝599.4(MH+)
0004711948.tif 000033
【００４５】
工程５：  3-(2-アミノエチル)-N5,N5-ビス(3-メチルブチル)-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2,5-ジアミン
2-{5-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル(300 mg)を酢酸エチル(６ml)に溶解した溶液に、塩酸をジオキサンに溶解した溶液(4Ｎ、３ml)を加えた。約20℃の温度で４時間攪拌した後に、混合物を濾過した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた塩酸塩をジクロロメタンと、炭酸水素ナトリウム飽和水に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮して、予想化合物を遊離塩基の形で得た(237 mg、収率95％)。  
MS/LC：計算値MM＝498.7； m/z＝499.3(MH+)
0004711948.tif 000034
【００４６】
工程６：  3-{2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]エチル}-N5,N5-ビス(3-メチルブチル)-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2,5-ジアミン
3-(2-アミノエチル)-N5,N5-ビス(3-メチルブチル)-N2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2,5-ジアミン(83 mg、１当量)とp-アニスアルデヒド(25mg、１当量)とをジクロロメタン(1.5 ml)に溶解した溶液を、約20℃の温度で６時間攪拌した。混合物をメタノール(２ml)で希釈し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(70 mg、２当量)を加えた。約20℃の温度で0.5時間攪拌した後に、混合物に、ジクロロメタン(20 ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水(10 ml) を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル １：１〜２：８）により精製して、予想化合物を得た(70 mg、収率68％)。  
MS/LC：計算値MM＝618.8； ｍ/z＝619.4(MH+)
0004711948.tif 000035
【００４７】
Ｃ．反応工程図Ｃに従った製造：
ｓ＝３の化合物（７）は、次の工程図Ｃに従って製造することができる：
0004711948.tif 000036
工程図Ｃに記載のように、反応工程図Ａに従って製造される誘導体（８）を、アセトンなどの非プロトン性溶媒中、水の存在下で有機酸、例えばピリジニウムトシレート又はパラトルエンスルホン酸を用いて、20〜70℃の温度で２〜12時間処理するか、あるいはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で水性塩化水素などの無機酸で０〜20℃の温度で６〜18時間処理することにより、化合物（９）を製造することができる。次いで、アルデヒド（９）は、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノール中で、アミンで20℃の温度で１〜18時間処理することができる。次いで、得られるイミンを、酢酸などの酸の存在下で又は不存在下で、還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムで20〜50℃の温度で0.2〜６時間その場で還元して、化合物(10)を製造する。第二級アミン(10)は、場合により上記と同じ操作条件下で第二の還元アミノ化を行い、第三級アミン(10´)を製造することができる。
【００４８】
反応工程図Ｂ又はＣに従って、次の化合物を製造することができる：
0004711948.tif 000037
（式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは、下記の基：
0004711948.tif 000038
の一つを表し、Ｒ３は下記の基：
0004711948.tif 000039
の一つを表し且つＲ４は下記の基：
0004711948.tif 000040
の一つを表す)。
【００４９】
Ｄ．反応工程図Ｄに従った製造：
0004711948.tif 000041
工程図Ｄに記載のように、工程図Ａに従って製造される塩素化誘導体(１)を、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸セシウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基及びテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒の存在下に、トリフルオロアセトアミドで80〜110℃の温度で２〜６時間処理することによって、アニリン(11）に転化させることができる。アニリン(11)は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンなどの第三級アミンの存在下で無水トリフルオロ酢酸で０〜20℃の温度で0.2〜２時間処理することによってトリフルオロアセトアミドの形で保護して、化合物(12)を製造することができる。ニトロ誘導体(12)を、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で、10％パラジウム担持炭素の存在下で、18〜25℃の温度で２〜８時間接触水素添加により還元して、ジアニリン(13)を製造する。次いで、誘導体(13)を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で、樹脂に支持させた又は支持させない結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-シクロヘキシルカルボジイミド N-メチルポリスチレン樹脂の存在下で、イソチオシアネートで20〜70℃の温度で２〜72時間処理して、誘導体(14)を製造する。トリフルオロアセトアミド(14)を、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、の炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下で又は水の存在下で、50〜80℃の温度で８〜32時間加水分解して、アニリン(15)を製造する。アニリン(15)を酸塩化物と、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、樹脂に支持させた第三級アミン又は支持させない第三級アミンなどの塩基、例えばトリエチルアミン又はモルホリノ-メチルポリスチレン樹脂の存在下で、０〜40℃の温度で0.3〜２時間反応させて、アミド(16)を製造することができる。アニリン(15)はまた、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、イソチオシアネートと20〜70℃の温度で５〜24時間反応させて、チオ尿素(17)を製造することができる。
【００５０】
実施例Ｄ１：  N-{3-(2-アミノエチル)-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-2-プロピルペンタンアミド塩酸塩
0004711948.tif 000042
工程１：  2-[(6-アミノ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例Ｂ１に従って製造した2-[(6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル(２g、１当量)をジメチルホルムアミド(100 ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(0.87 mg、１当量)、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.2 g、0.1当量)及びトリフルオロアセトアミド(1.4 g、2 当量)を連続的に加えた。混合物を100℃で４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、フリットを用いて濾過した。濾液を40℃で減圧濃縮し、次いで得られた残留物に水(40 ml)とジクロロメタン(100 ml)を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ６：４）により精製して、予想化合物を得た(1.21 g；収率64％)。  
MS/LC：計算値MM＝297.3； m/z＝298.2(MH+)
0004711948.tif 000043
【００５１】
工程２：  2-({3-ニトロ-6-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピリジン-2-イル}アミノ)エチルカルバミン酸tert-ブチル
2-[(6-アミノ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル(840 mg、１当量)をジクロロメタン(25 ml)に溶解し、０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン (0.59 ml)、次いでトリフルオロ無水酢酸(0.56 ml)を連続的に加えた。０℃で１時間攪拌した後に、得られた混合物に水(10 ml)を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた黄色固体をジクロロメタン／ヘプタン混合物から再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄した(910 mg；収率81％)。  
0004711948.tif 000044
【００５２】
工程３：  2-({3-アミノ-6-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピリジン-2-イル}アミノ)エチルカルバミン酸tert-ブチル
酢酸エチル/エタノールの２：１混合物(120 ml)に溶解した2-({3-ニトロ-6-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピリジン-2-イル}アミノ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(900 mg)と10％パラジウム担持炭素(130 mg)を、オートクレーブに導入した。水素雰囲気下(３バール)で約20℃の温度で15時間攪拌した後に、触媒をセライトを用いて濾過することにより除去し、濾液を40℃で減圧濃縮した、予想化合物を得た(820 mg；収率98％)。  
MS/LC：計算値MM＝363.3； m/z＝364.2(MH+)
0004711948.tif 000045
【００５３】
工程４：  2-{5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル
2-({3-アミノ-6-[(トリフルオロアセチル)アミノ]ピリジン-2-イル}アミノ)エチルカルバミン酸tert-ブチル(800 mg、１当量)をテトラヒドロフラン(50 ml)に溶解した溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルイソチオシアネート(600 mg、1.2当量)と、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N-メチル-ポリスチレン樹脂（Novabiochemから入手したもの；装填量1.9ミリモル/g；4.6g、４当量)とを連続的に加えた。混合物を24時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、フリットを用いて濾過した。濾液を、40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ６：４〜３：７）により精製して、予想化合物をクリーム色固体の形で得た(750 mg；収率62％)。  
MS/LC：計算値MM＝554.5； m/z＝555.2(MH+)
0004711948.tif 000046
【００５４】
工程５：  2-{5-アミノ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル
メタノール(32 ml)及び水(２ml)中の2-{5-[(トリフルオロアセチル)アミノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル(470 mg、１当量)に、炭酸カリウム(1.17 g、10当量)を加えた。混合物を26時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。残留物に水(15 ml)とジクロロメタン(50 ml)を加えた。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮して、予想化合物を得た(379 mg；収率97％)。  
MS/LC：計算値MM＝458.5； m/z＝459.2(MH+)
0004711948.tif 000047
【００５５】
工程６：  2-{5-[(2-プロピルペンタノイル)アミノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル
2-{5-アミノ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル(37 mg、１当量)をジクロロメタン(２ml)に溶解した溶液に、モルホリノ-メチルポリスチレン（Novabiochemから入手したもの；装填量3.64ミリモル/g； 33mg、1.5当量）と2-プロピルペンタノイルクロリド(15 mg、1.2当量)を連続的に加えた。混合物を約20℃の温度で１時間攪拌し、次いでフリットを用いて濾過した。濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ４：６〜３：７）により精製して、予想化合物を得た(34 mg；収率73％)。  
MS/LC：計算値MM＝584.7； m/z＝585.3(MH+)
0004711948.tif 000048
【００５６】
工程７：  N-{3-(2-アミノエチル)-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-2-プロピルペンタンアミド塩酸塩
2-{5-[(2-プロピルペンタノイル)アミノ]-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル(30 mg)を酢酸エチル(１ml)に溶解した溶液に、ジオキサンに溶解した塩酸の溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。約20℃の温度で１時間攪拌した後に、混合物を40℃で減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥した(29 mg、収率97％)。  
MS/LC：計算値MM＝485.2； m/z＝484.6(MH+)
0004711948.tif 000049
【００５７】
実施例Ｄ２：  N-{3-(2-アミノエチル)-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-N´-(sec-ブチル)チオ尿素
0004711948.tif 000050
工程１：  2-{5-{[(sec-ブチルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル
実施例Ｄ１に従って製造した2-{5-アミノ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b] ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル(37 mg、１当量)とsec-ブチルイソチオシアネート(20 mg、２当量)とをテトラヒドロフラン(３ml)に溶解した溶液を、17時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ４：６〜３：７）により精製して、予想化合物を得た(30 mg；収率65％)。  
MS/LC：計算値MM＝573.7； m/z＝574.2(MH+)
0004711948.tif 000051
【００５８】
工程２：  N-{3(2-アミノエチル)-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-N´-(sec-ブチル)チオ尿素塩酸塩
2-{5-{[(sec-ブチルアミノ)カルボノチオイル]アミノ}-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル}エチルカルバミン酸tert-ブチル(22 mg)を酢酸エチル(１ml)に溶解した溶液に、ジオキサンに溶解した塩酸溶液(４Ｎ、0.7ml)を加えた。約20℃の温度で１時間攪拌した後に、混合物を40℃で減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥した(20 mg、収率91％)。  
MS/LC：計算値MM＝473.6； m/z＝474.2(MH+)
0004711948.tif 000052
【００５９】
反応工程図Ｄに従って及びN-{3-(2-アミノエチル)-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-2-プロピルペンタンアミド塩酸塩について記載した方法に従って、下記の化合物を製造できる：
0004711948.tif 000053
（式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは、下記の基：
0004711948.tif 000054
の一つを表し、Ｒ３は下記の基：
0004711948.tif 000055
の一つを表し且つＲ４は下記の基：
0004711948.tif 000056
の一つを表す)。
【００６０】
Ｅ．反応工程図Ｅに従った製造：
0004711948.tif 000057
工程図Ｅに記載のように、反応工程図Ａに従って製造される塩素化誘導体（１）を、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はＨＭＰＡ中で第三級アミンのような有機塩基、あるいは炭酸カリウム又はセシウムのような無機塩基の存在下で、第一級アミンと20〜70℃の温度で２〜18時間反応させて、化合物(18)を製造する。化合物(18)のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で、10％パラジウム担持炭素の存在下で18〜25℃の温度で２〜８時間接触水素添加することにより還元して、ジアニリン(19)を製造する。次いで、誘導体(19)を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で、樹脂に支持させた又は支持させない結合剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-シクロヘキシルカルボジイミド N-メチルポリスチレン樹脂の存在下で、イソチオシアネートで20〜70℃の温度で２〜72時間処理して誘導体(20)を製造する。別法として、誘導体(19)は、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム又はエタノール中で、イソチオシアネートで20〜80℃の温度で１〜16時間処理することができ、次いで得られるチオ尿素を、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、触媒量の硫黄の存在下で、黄色酸化水銀(II)を用いて20〜80℃の温度で２〜24時間処理して、誘導体(20)を製造することができる。誘導体(20)を、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、樹脂に支持させるか又は支持させない第三級アミンなどの塩基、例えばトリエチルアミン又はモルホリノ-メチルポリスチレン樹脂の存在下で、酸塩化物と０〜40℃の温度で0.3〜２時間反応させて、アミド(21)を製造することができる。アニリン(20)をまた、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中でイソチオシアネートと20〜70℃の温度で５〜48時間反応させて、チオ尿素(22)を製造することができる。
【００６１】
実施例Ｅ１：  N-[2-[(4-アセチルフェニル)アミノ]-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-ブチルブタンアミド塩酸塩
0004711948.tif 000058
工程１：  N6-ブチル-3-ニトロ-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピリジン-2,6-ジアミン
6-クロロ-3-ニトロ-N-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピリジン-2-アミン（１g、１当量；実施例Ａ２に従って製造した）をアセトニトリル(80 ml)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(930 mg、２当量)と、1-ブチルアミン(300 mg、1.2当量)をアセトニトリル(２ml)に溶解した溶液とを連続的に加えた。混合物を15時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却し、40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(200 ml)と水(90 ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル ９：１〜酢酸エチル100％）により精製して、予想化合物を得た(1.1g；収率98％)。  
MS/LC：計算値MM＝335.4； m/z＝336.4(MH+)
0004711948.tif 000059
【００６２】
工程２：  1-(4-{[5-(ブチルアミノ)-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)エタノン
酢酸エチル／エタノールの３：１混合物(10 ml)に溶解したN6-ブチル-3-ニトロ-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ピリジン-2,6-ジアミンと10％パラジウム担持炭素(50 mg)を、オートクレーブに導入した。水素雰囲気下(３バール)で約20℃の温度で３時間攪拌した後に、混合物を、テトラヒドロフラン(10 ml)に溶解した4-アセチルフェニル-イソチオシアネート(270 mg、１当量)を入れたフラスコに、セライトを用いて濾過した。このようにして得られた濾液に、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N-メチル-ポリスチレン樹脂（Novabiochemから入手したもの；装填量1.9ミリモル/g； 2.63g、３当量)を加えた。混合物を15時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、次いでフリットを用いて濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：100％ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール ９：１）により精製して、予想化合物を得た(230 mg；収率34％)。  
MS/LC：計算値MM＝448.6； m/z＝449.3(MH+)
【００６３】
工程３：  N-[2-[(4-アセチルフェニル)アミノ]-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-ブチルブタンアミド塩酸塩
1-(4-{[5-(ブチルアミノ)-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]アミノ}フェニル)エタノン(54 mg)を無水ジクロロメタン(１ml)に溶解した溶液に、モルホリノメチル樹脂（Novabiochemから入手したもの；装填量3.5ミリモル/g； 69mg、２当量)とブチリルクロリド(17mg)を連続的に加えた。周囲温度で30分間攪拌した後に、アミノメチルポリスチレン樹脂を加えて、過剰の酸塩化物を補足した。周囲温度で２時間攪拌した後に、混合物を濾過し、40℃で減圧濃縮した。エーテル中で１Ｎ塩酸溶液を加えることによって対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、予想化合物を得た(68 mg)。  
MS/LC：計算値MM＝518.7； m/z＝519.4(MH+)。
【００６４】
反応工程図Ｅに従って及びN-[2-[(4-アセチルフェニル)アミノ]-3-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル]-N-ブチルブタンアミド塩酸塩について記載の方法に従って、下記の化合物を製造できる：
0004711948.tif 000060
（式中、Ｒ１Ｒ２Ｎは、下記の基：
0004711948.tif 000061
の一つを表し、Ｒ３は下記の基：
0004711948.tif 000062
の一つを表し且つＲ４は下記の基：
0004711948.tif 000063
の一つを表す)。
【００６５】
本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、次の一般式：
0004711948.tif 000064
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ４は前記の意義を有する）で示される化合物を、プロトン性又は非プロトン性溶媒中で、結合剤の存在下で、又は硫黄存在下の黄色酸化水銀(II)の存在下で、一般式Ｒ３Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中、Ｒ３は前記の意義を有する）で示されるイソチオシアネートで５０〜８０℃の温度で３〜４８時間処理することを特徴とする前記の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法である。
【００６６】
結合剤は、N-メチルシクロヘキシルカルボジイミド N-メチル ポリスチレン樹脂のように支持されるものであることができるし、あるいはジイソプロピルカルボジイミド、ジエチルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドのように支持されないものであることができる。メタノール又はエタノールなどのプロトン性溶媒、あるいはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒を使用することができる。
【００６７】
本発明の主題はまた、ラセミ形又は鏡像異性形又はこれらの形の組み合わせの次の一般式（II）
0004711948.tif 000065
〔式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子；場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニル基；ビシクロアルキル基；あるいは
式-(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−を表し；
Ｘ１は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
但し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(ＣＨ２)ｎ１−Ｖ１−Ｙ１、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ１は−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合を表し；
Ｙ１は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、又はアリール基を表し；
ｎ及びｎ´は０〜６の整数を表し且つｎ１は０〜２の整数を表し（但し、ｎが０に相当する場合には、Ｘ１はアルコキシ基を表さないものと解釈される)；
Ｘ´１は水素原子；場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基；(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基；あるいは場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２はこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合によりヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)ヒドロキシアルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、−(ＣＨ２)ｎ″−Ａ、−Ｃ(Ｏ)−ＮＶ１´Ｙ１´及びヘテロシクロアルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するか；あるいはＲ１及びＲ２は一緒になって次式：
0004711948.tif 000066
で示される基を形成し；
Ｖ１´及びＹ１´は、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ａは場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、及び場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｎ″は０〜２の整数を表し；
Ｒ３は−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３又は−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表し；
Ｚ３は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニルアルケニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル-アミノ-カルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
但し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよく、
前記アリール基は、場合によりハロ基、ニトロ基、アジド基又は基−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｖ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−Ｏ−（例示されていない選択を説明するため）、又は共有結合を表し；
Ｙ３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
あるいはＺ３は次式
0004711948.tif 000067
で示される基を表し、
Ｚ´３は場合によりハロ基、ニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３は−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−、
−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ´３は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基を表し；
ｐ、ｐ´及びｐ″は、独立して、０〜４の整数を表し；
Ｒ４は式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４は少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はアラルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基；あるいは式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４は式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４は水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基；(Ｃ２〜Ｃ６)アルケニルアルケニル基；場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル置換基で置換されていてもよい(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基；シクロヘキセン；ヘテロアリール基；場合により
−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ４−Ｙ４、ハロ基及びニトロ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ４は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＶ４´−又は共有結合を表し；
Ｙ４は水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｖ４´は水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ"は０〜４の整数を表し；
あるいはＺ４は次式
0004711948.tif 000068
で示される基を表し；
ｓ及びｓ´は、独立して、０〜６の整数を表す〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００６８】
好ましくは、本発明は、前記の式IIで示される化合物であって且つ式中の
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、ビシクロアルキル基あるいは式-(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１又は−Ｘ−(ＣＨ２)ｎ´−Ｘ´１で示される基を表し；
Ｘが−Ｃ(Ｏ)−又は−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−を表し；
Ｘ１が(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基又はヘテロアリール基を表し；
Ｘ´１が水素原子、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基又はアリール基を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ-カルボニル基及び−(ＣＨ２)ｎ″−Ａの中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ａがハロ基及び場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｎ″が０〜３の整数を表し；
Ｒ３が−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３又は−Ｃ(Ｏ)−Ｚ´３を表し；
Ｚ３が場合によりハロ基、ニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもアリール基を表し、
Ｖ３が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、
−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は共有結合を表し；
Ｙ３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
あるいはＺ３が次式
0004711948.tif 000069
で示される基を表し、
Ｚ´３が場合によりハロ基及び−(ＣＨ２)ｐ″−Ｖ´３−Ｙ´３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ´３が−Ｏ−又は共有結合を表し；
Ｙ´３が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３が水素原子を表し；
ｐ、ｐ´及びｐ″が、独立して、０〜４の整数を表し；
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリール基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、あるいは場合により−(ＣＨ２)ｓ″−Ｖ４−Ｙ４の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｖ４が−Ｏ−を表し；
Ｙ４が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｓ"が０〜４の整数を表し；
ｓ及びｓ´が、独立して、０〜６の整数を表す化合物又はその製薬学的に許容し得る塩であり、
さらに具体的には、
シクロアルキル基がシクロプロピル及びシクロヘキシルから選択され；及び／又は
ビシクロアルキル基がビシクロ[2,2,l]ヘプタンであり、及び／又は
ヘテロアリール基がフリル基であり、及び／又は
アリール基がフェニル基であり、及び／又は
ヘテロビシクロアルキルが7-アザ-ビシクロ[2,2,l]ヘプタンであり、及び／又は
ヘテロシクロアルキル基がピペリジン及びピペラジンである化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００６９】
さらに好ましくは、本発明は、前記の式IIで示される化合物であって且つ式中の
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基又は式-(ＣＨ２)ｎ−Ｘ１で示される基を表し；
Ｘ１が(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、さらに具体的にはシクロプロピル基又はシクロヘキシル基を表し；
あるいは、Ｒ１及びＲ２がこれらを結合している窒素原子と一緒になって、１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；及び／又は
Ｒ３が−(ＣＨ２)ｐ−Ｚ３を表し；
Ｚ３が(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ−カルボニル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ−アミノ−カルボニル基、又は場合によりニトロ基及び−(ＣＨ２)ｐ´−Ｖ３−Ｙ３の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよりアリール基を表し；
Ｖ３が−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、-Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−又は−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ´３−Ｏ−を表し；
Ｙ３が水素原子を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｒ´３が水素原子を表し；
ｐ及びｐ´が、独立して、０〜４の整数を表し；及び／又は
Ｒ４が式−(ＣＨ２)ｓ−Ｒ´４で示される基を表し；
Ｒ´４が少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアリール基；又は式−ＮＷ４Ｗ´４で示される基を表し、
Ｗ４が水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基を表し；
Ｗ´４が式−(ＣＨ２)ｓ´−Ｚ４で示される基を表し；
Ｚ４が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
ｓ及びｓ´が、独立して、０〜６の整数を表し；
さらに具体的には、シクロアルキルがシクロプロピル基及びシクロヘキシル基から選択され、及び／又はヘテロシクロアルキル基がピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンの中から選択される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
【００７０】
本発明の化合物Ｉ及びIIは、有用な薬理学的性質を有する。すなわち、本発明の化合物Ｉが、メラノコルチン受容体のある種のサブタイプ、特にＭＣ４受容体に対して良好な親和性を有することが知見された。
【００７１】
従って、本発明の化合物は、種々の医薬用途に使用することができる。本発明の化合物は、１種又はそれ以上のメラノコルチン受容体が関与する病的状態又は病気、例えば炎症状態、体重障害（肥満症、悪液質、食欲不振症)、性行為障害（勃起障害）、疼痛、さらには精神衛生障害(不安、鬱病)、薬物嗜癖、皮膚病（座瘡、皮膚疾患、メラノーマ)を治療するのに都合よく使用できる。以下、実験の部で、本発明の化合物の薬理学的性質を例証する。
【００７２】
本出願の主題はまた、有効成分として前記の式Ｉで示される化合物の少なくとも１種、及び前記の式Ｉで示される化合物の製薬学的に許容し得る塩を製薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００７３】
製薬学的に許容し得る塩とは、特に無機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩を意味する。本発明の範囲には、使用できる場合には、塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから形成される塩も含まれる。製薬学的に許容し得る塩のその他の例については、“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００７４】
本出願の主題はまた、体重障害、例えば肥満症、悪液質、さらに詳しくは癌性悪液質、AIDS悪液質、老人悪液質、心悪液質、腎臓悪液質、慢性関節リウマチにおける悪液質、並びに食欲不振症の治療、疼痛、さらに詳しくは神経障害性疼痛の治療、精神衛生障害、例えば不安及び鬱病、性行為障害、例えば勃起障害の治療の医薬を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００７５】
前記医薬組成物は、固体の形状、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤又は坐薬であり得る。適当な固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及ワックスであり得る。
【００７６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、液体の形態、例えば溶液、乳化液、懸濁液又はシロップで提供し得る。適当な液状担体は、例えば水、有機溶媒、例えばグリセリン、グリセロール又はグリコール類、並びにこれらの製薬学的に許容し得る油類又は油脂類に加えられた水中の種々の割合の混合物であり得る。滅菌液組成物は、筋肉内、腹腔内又は皮下注射に使用でき、該滅菌組成物は静脈内経路で投与することもできる。
【００７７】
本明細書で使用した技術用語及び科学用語は全て、当業者に知られている意味を有する。また、特許（又は特許出願）及びその他の技術文献は全て参考として組み込まれる。
【００７８】
実験の部：
前記の実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの方法に従って得られた本発明の化合物を、以下の表に示す。
【００７９】
化合物は、その保持時間(rt)及び質量分光分析(MH+)で測定されるその分子ピークにより特定される。
【００８０】
質量分光分析については、エレクトロスプレー源を備えた単一の四重極質量分析計(Micromass、Platform model) を、50％valleyで0.8Daの解像度で使用した。較正は、毎月イソプロパノール／水の混合物（容量で１／１)に溶解したヨウ化ナトリウムと沃化ルビジウムの較正混合物を使用して質量80Daと質量1000Daの間で行った。
【００８１】
液体クロマトグラフィーについては、インラインデガッサー、Waters 600 quaternary pump、Gilson 233 プレートサンプリングインジェクター及びWaters PAD 996 UV検出器を含むWaters製装置を使用した。
【００８２】
溶出条件は次の通りである。
【００８３】
溶出液：Ａ  水＋0.04％トリフルオロ酢酸；
Ｂ  アセトニトリル
0004711948.tif 000070
流量：１ml/min、
注入量：10 μl、
カラム：Uptisphere ODS 3μm 75*4.6 mm i.d
これらの実施例は、前記の方法を例証する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００８４】
0004711948.tif 000071
0004711948.tif 000072
0004711948.tif 000073
0004711948.tif 000074
0004711948.tif 000075
0004711948.tif 000076
0004711948.tif 000077
0004711948.tif 000078
0004711948.tif 000079
0004711948.tif 000080
0004711948.tif 000081
0004711948.tif 000082
0004711948.tif 000083
0004711948.tif 000084
0004711948.tif 000085
0004711948.tif 000086
0004711948.tif 000087
0004711948.tif 000088
0004711948.tif 000089
0004711948.tif 000090
0004711948.tif 000091
0004711948.tif 000092
0004711948.tif 000093
0004711948.tif 000094
0004711948.tif 000095
0004711948.tif 000096
0004711948.tif 000097
0004711948.tif 000098
0004711948.tif 000099
0004711948.tif 000100
0004711948.tif 000101
0004711948.tif 000102
0004711948.tif 000103
0004711948.tif 000104
0004711948.tif 000105
0004711948.tif 000106
0004711948.tif 000107
0004711948.tif 000108
0004711948.tif 000109
0004711948.tif 000110
0004711948.tif 000111
【００８５】
薬理学的研究
メラノコルチン受容体の種々のサブタイプに対する本発明の化合物の親和性を、ＭＣ４受容体について以下に記載の方法と同様の方法に従って測定した。
【００８６】
メラノコルチンのＭＣ４受容体に対する化合物の親和性の研究
ＭＣ４受容体に対する本発明の化合物の親和性を、移入CHO-K1細胞の膜調製物に対する[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHの結合の阻害を測定することによって調べた。  
ヒトＭＣ４受容体を安定な方法で発現するCHO-K1細胞を、10％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン及び0.5mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地中で培養した。細胞を0.5mMのEDTAを用いて回収し、500 ｇで、４℃で５分間遠心分離した。得られたペレットを、リン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁し、500 gで、４℃で５分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、500 ｇで、４℃で５分間遠心分離した。得られた細胞を音波処理により溶解し、39,000 ｇで、４℃で10分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、50,000 gで、４℃で10分間遠心分離した。この最後のペレットにおける得られた膜を−80℃で保存した。  
ＭＣ４受容体に対する[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHの結合の競争阻害の測定は、ポリプロピレン製96ウエルプレートを使用して２重反復試験で行った。細胞膜(50μgタンパク質／ウエル)を、[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSH（0.5nM）と共に、２％ウシ血清アルブミン(BSA)、５mMのMgCl2及び0.1mg/mlのバシトラシンを含有するTris-HCl 50mM緩衝培地中で37℃で90分間インキュベートした。  
結合された[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHを、Filtermate 196 (Packard)を使用して、0.1％ポリエチルアミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス 線維フィルター(Unifilter、Packard)に通して濾過することにより遊離の[125Ｉ]-[Nle４,D-Phe７]-α-MSHから分離した。フィルターを、50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)で０〜４℃で洗浄し、存在する放射能をカウンター(Packard Top Count)を使用して測定した。  
特異結合を、全部の結合から非特異結合(0.1μMのNle４,D-Phe７-α-MSHの存在下で測定される)を差し引くことによって得た。得られたデータをコンピューター支援非線形回帰(MDL)法により分析し、定数阻害(Ki)の値を測定した。
【００８７】
本発明の化合物のＭＣ４受容体のアゴニスト又はアンタゴニスト活性を、ＭＣ４受容体により移入CHO-K1細胞によるサイクリックAMPの産生を測定することによって調べた。
【００８８】
ＭＣ４受容体による細胞内サイクリックAMPの産生の測定：
メラノコルチンのＭＣ４受容体を発現するCHO-K1細胞を、10％ウシ胎児血清及び0.5 mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地を入れた384ウエルプレート中で培養した。細胞を、0.2％BSA及び0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有するRPMI培地50μlを用いて２回洗浄した。  
化合物のアゴニスト効果を測定するために、細胞を0.5mMのIBMXの存在下で、37℃で５分間インキュベートし、次いでサイクリックAMPの産生の促進が、二重反復試験で１pM〜10μMからなる濃度の化合物を37℃で20分間で加えることにより得られた。化合物のアンタゴニスト効果を、二重反復試験で、37℃で20分間、１nM〜10μMからなる濃度の試験すべき化合物のの存在下で、１pM〜10μMからなる濃度のNle４,D-Phe７-α-MSHで誘導したサイクリックAMPの産生の促進を阻害することによって調べた。  
反応混合物を除去し、80μlの溶解緩衝液を加えた。細胞内サイクリックAMP濃度を、 蛍光サイクリックAMP（CatchPoint、Molecular Devices）を用いる競争試験により測定した。