(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
0004712387.tif 000135
［式中、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦおよびＣＦ２からなる群から選択されるものであり；
Ｒは、シアノであり；
Ｒ１は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、
【化２】
0004712387.tif 000136
（式中、Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり、Ｒ９は、水素、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものである）；および
【化３】
0004712387.tif 000137
（式中、Ｒ７は、水素、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択されるものであり、Ｒ８は、水素、アルキルカルボニル、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものである）からなる群から選択され；あるいは
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって、２−インドリニル、２−インドリル、３−イソキノリン、２−ピペラジン、２−ピペリジン、２−ピロリジン、２−ピロール、２−ピリジン、２−キノリニル、２−テトラヒドロキノリニルおよび３−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成しており；前記複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、ＲＡＲＢＮ−、ＲＣＲＤＮＣ（Ｏ）−およびＲＣＲＤＮＳ（Ｏ）２−から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；あるいはＲＡおよびＲＢがそれらが結合している窒素と一体となって、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される環を形成しており；
ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ｒがシアノであり；
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が、アルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒがシアノであり；
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ３が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−エチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−１−Ｌ−バリルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（３−メチル−Ｌ−バリル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（３−ピリジン−４−イル−Ｌ−アラニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−Ｌ−ロイシル−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メチル−Ｌ−バリル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−Ｌ−イソロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−Ｌ−アラニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−Ｌ−バリルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（４−メチル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがシアノであり；
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がシクロアルキルであり、シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロプロピルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロヘプチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロブチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロブチルグリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；および
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）グリシル｝−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
からなる群から選択されるものである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがシアノであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が
【化４】
0004712387.tif 000138
であり；
Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ９が、水素、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス−｛（４′−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス（４−カルボキシ−フェノキシ）シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−プロプ−１−インイル−１−（Ｎ−｛４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−メチル−４−｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−３−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−（３−シアノ−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−（２−シアノ−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−クロロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−ピリジン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−（トリフルオロメチル）−５−カルボキシフェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−クロロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−メチル−４−トランス｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（４−トランスヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−（４−トランスヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒがシアノであり；
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がアルキルであり；Ｒ３の前記アルキル基が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルＮＲａ、アルキルＮＲａ、カルボキシおよびヒドロキシからなる群の構成員で場合によっては置換されていても良く；
Ｒａが、水素およびアルキルからなる群から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（３−（メチルアミノ）プロピル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−カルボキシブチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒがシアノであり；
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；前記複素環が、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルからなる群から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；および
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒがシアノであり；
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）グリシル）ピロリジン−２カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−ヨードベンジル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
の群から選択されるものである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒがシアノであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が
【化５】
0004712387.tif 000139
であり；
Ｒ７が、水素、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ８が、水素、アルキルカルボニル、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−（３−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−ピペリジン−４−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒがシアノであり；
Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって、３−イソキノリン、２−ピロリジニル、２−キノリニル、２−テトラヒドロキノリニルおよび３−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−１−（（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−Ｌ−プロリルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリル）ピロリジン−２−カルボニトリル
からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害し、糖尿病、特にはＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化および各種免疫調節疾患の予防または治療において有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＣＤ２６、ＥＣ３．４．１４．５）は、ポリペプチドおよびタンパク質のＮ末端からのＸａａ−Ｐｒｏジペプチドおよびその場合より程度は低いがＸａａ−Ａｌａジペプチドの開裂において特異性を有するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、酵素のＣ末端領域で認められるＳｅｒ−Ａｓｐ−Ｈｉｓの触媒三元体が、古典的なセリンプロテアーゼで認められるものと逆の順序であるという点で、非古典的なセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、ＩＩ型統合膜タンパク質として哺乳動物組織で広く発現される。ＤＰＰ−ＩＶは、腸、肝臓、腎臓近位尿細管、前立腺、黄体の分化上皮細胞の表面で、そしてリンパ球およびマクロファージなどの白血球小群で発現される。膜結合型酵素と同じ構造および機能を有するが、疎水性膜横断領域がない可溶型の酵素が血清で認められる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＲＡＮＴＥＳ（regulated on activation normal T cell expressed and secreted（発現および分泌正常Ｔ細胞での活性化で調節））、エオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカインなどのケモカイン類、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）およびサブスタンスＰなどの神経ペプチド類、血管作用性ペプチド類、ならびにＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（胃抑制性ペプチド／グルコース依存性インシュリン刺激性ポリペプチド）などのインクレチン類等の多くの生理的に関連のある物質を有する。ＧＬＰ−１は、消化された栄養素に応じて遠位小腸のＬ細胞で産生される３０アミノ酸ペプチドホルモンである。各種組織上にあるそれの受容体へのＧＬＰ−１の結合は、インシュリン遺伝子発現、生合成およびグルコース依存生インシュリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、満腹感を高め、胃排出を遅くし、膵臓β−細胞の増殖を促進する。このプロファイルに基づいて、ＧＬＰ−１に基づく治療法は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において有用であると期待される。ＩＩ型糖尿病患者にＧＬＰ−１を注入した研究で、空腹血糖症および食事性血糖症の両方を正常化させる上で効力があることが示されている。しかしながら、活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、ＤＰＰ−ＩＶによって、不活性であるか受容体拮抗剤であるＧＬＰ−１（９−３６）に急速に変換される。循環でのＧＬＰ−１の半減期が短いこと（１〜１．５分）が、それの治療剤としての使用に対する主要な障害となっている。ＧＬＰ−１の短い半減期という欠点を回避することを目的として、ＧＬＰ−１の主要な分解酵素であるＤＰＰ−ＩＶの阻害薬は、活性循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルを高める。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、ＩＩ型糖尿病での耐糖性を高めることが明らかになっている。
【０００４】
従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によって、ＩＩ型糖尿病の治療を行うことが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩またはプロドラッグに関する。
【０００６】
【化５】
0004712387.tif 000002
式中、
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＦおよびＣＦ２からなる群から選択されるものであり；
Ｒは、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シアノ、複素環カルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（Ｏ）−、Ｂ（ＯＲ６）２、（１，２，３）−ジオキソボロランおよび４，４，５，５−テトラメチル−（１，２，３）−ジオキソボロランからなる群から選択されるものであり；
Ｒ１は、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルケニル、複素環アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；あるいはＲ２およびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって、２−インドリニル、２−インドリル、３−イソキノリン、２−ピペラジン、２−ピペリジン、２−ピロリジン、２−ピロール、２−ピリジン、２−キノリニル、２−テトラヒドロキノリニルおよび３−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成しており；前記複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、ＲＡＲＢＮ−、ＲＣＲＤＮＣ（Ｏ）−およびＲＣＲＤＮＳ（Ｏ）２−から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；あるいはＲＡおよびＲＢがそれらが結合している窒素と一体となって、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される環を形成しており；
ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０００７】
本発明の１実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有するＩＩ型糖尿病での耐糖性の改善方法が提供される。本発明の別の実施形態によれば、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有するＩＩ型糖尿病、インシュリン耐性、高インシュリン血症、耐糖性障害、肥満、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症の治療方法が提供される。
【０００８】
さらに別の実施形態によれば本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
定義
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有し、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０個である直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のアルキル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルＮＲｇ、アルキルＮＲｇ（Ｒｇは、水素およびアルキルからなる群から選択されるものである）からなる群から選択されるものである０、１または２個の置換基で置換されていても良い。
【００１４】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明のアルキニル基は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【００１８】
本明細書で使用される「アレニル」という用語は、炭素原子数３〜１０個であり、４個の水素の脱離によって形成された３個の連続する炭素間の２つの二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、プロパ−１，２ジエニル、ペンタ−１，２ジエニル、ペンタ−２，３ジエニル、ヘキサ−１，２−ジエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環系または二環式もしくは三環式の縮合環系であって、その縮合環の１以上が芳香族であるものを指す。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本発明のアリール基は、独立にアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、ＲＥＲＦＮ−、ＲＧＲＨＮＣ（Ｏ）−およびＲＧＲＨＮＳ（Ｏ）２−から選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されていても良く；ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立に、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され；ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００２１】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルコキシの代表例には、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例としては、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式の環系を指す。単環式環系の例としては、炭素原子数３〜８個の飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１〜３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ（３．１．１）ヘプタン、ビシクロ（２．２．１）ヘプタン、ビシクロ（２．２．２）オクタン、ビシクロ（３．２．２）ノナン、ビシクロ（３．３．１）ノナンおよびビシクロ（４．２．１）ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合または１〜３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系がある。三環式環系の代表例には、トリシクロ（３．３．１．０３，７）ノナンおよびトリシクロ（３．３．１．１３，７）デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本発明のシクロアルキル基は、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲＥＲＦＮ−、ＲＧＲＨＮＣ（Ｏ）−およびＲＧＲＨＮＳ（Ｏ）２−から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良く、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立にアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され、ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００３０】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される「ハロアルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを指す。ハロアルケニルの代表例には、クロロエチレニル、２−フルオロエチレン、トリフルオロブテニルおよびジクロロプロペニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、単環式、二環式または三環式の環系を指す。単環式環系としては例えば、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を有する３員環または４員環、あるいはヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員環、６員環または７員環がある。５員環は０〜２個の二重結合を有しており、６員環および７員環は０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式の環系としては例えば、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基または別の複素環系に縮合した上記のいずれかの単環式環系がある。二環式環系の代表例としては、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、４Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−４−オン、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオピラノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例としては、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基または単環式環系に縮合した上記のいずれかの二環式環系がある。三環式環系の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ（ｂ，ｄ）フラニル、ジベンゾ（ｂ，ｄ）チエニル、ナフト（２，３−ｂ）フラン、ナフト（２，３−ｂ）チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサンテニルおよびキサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明によれば複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、ＲＥＲＦＮ−、ＲＧＲＨＮＣ（Ｏ）−およびＲＧＲＨＮＳ（Ｏ）２−から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良く、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立にアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルからなる群から選択され、ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。
【００３６】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環アルキルの代表例には、ピリジン−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環カルボニルの代表例には、ピリジン−３−イルカルボニルおよび２−ピリミジン−２−イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【００４１】
本発明は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが本明細書で定義の通りである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
本発明はまた、酵素活性の阻害によってＤＰＰ−ＩＶが介在する障害を治療する方法に関するものでもある。酵素活性によって調節されることが知られている障害は、糖尿病、特にはＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化、各種免疫調節疾患である。従って本発明の１実施形態によれば、糖尿病、特にはＩＩ型糖尿病、ならびに高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症、肥満、アテローム性動脈硬化および各種免疫調節疾患の治療において有用な式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、Ｘ、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルコキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものであり；ＸおよびＲ３が式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルからなる群から選択されるものであり、アルキニルがエチニルおよびプロピニルであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｒ３が水素であり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｒ３がシクロアルキルであり、シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がシクロアルキルであり、シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がシクロアルキルであり、シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｒ３がＲ９−Ｏ−シクロヘキシルであり；Ｒ９が、水素、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、
【００５３】
【化６】
0004712387.tif 000003
であり；Ｒ９が、水素、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が
【００５５】
【化７】
0004712387.tif 000004
であり；Ｒ９が、水素、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ３の前記アルキル基が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルＮＨ、アルキルＮＨ、カルボキシおよびヒドロキシからなる群の構成員で置換されており；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ３の前記アルキル基が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルＮＨ、アルキルＮＨ、カルボキシおよびヒドロキシからなる群の構成員で置換されており；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ３の前記アルキル基が、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルＮＨ、アルキルＮＨ、カルボキシおよびヒドロキシからなる群の構成員で置換されており；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択され；Ｒ３が、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；前記複素環が、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルでり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；前記複素環が、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；前記複素環が、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が複素環であり；前記複素環がピペリジンであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキル、アルケニルおよびアルキニルであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｒ３が、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｒ３が、
【００６６】
【化８】
0004712387.tif 000005
であり；Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｒ８が、水素、アルキルカルボニル、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が
【００６８】
【化９】
0004712387.tif 000006
であり；Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｒ８が、水素、アルキルカルボニル、アリールおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００６９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が
【００７０】
【化１０】
0004712387.tif 000007
であり；Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｒ８が、アリールカルボニルおよび複素環カルボニル−からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が
【００７２】
【化１１】
0004712387.tif 000008
であり；Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｒ８が、アリールカルボニルおよび複素環カルボニル−からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７３】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が複素環であり、前記複素環が
【００７４】
【化１２】
0004712387.tif 000009
であり；Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｒ８が、アリール、複素環からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。Ｒ８位でのアリールおよび複素環は、独立にアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロアリールおよび未置換もしくは置換複素環からなる群から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【００７５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が複素環であり、前記複素環が
【００７６】
【化１３】
0004712387.tif 000010
であり；Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｒ８が、アリールカルボニルおよび複素環カルボニルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。本発明の化合物のＲ８のアリールカルボニル基のアリール基は、独立にアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロアリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。複素環カルボニルの複素環基は、アリールカルボニル基のアリール基について前述のように置換されていても良い。
【００７７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が、アルキル、シクロアルキルおよび複素環からなる群から選択されるものであり；Ｒ３が、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−ＮＨ−アルキル、複素環−Ｏ−アルキルおよび複素環−ＮＨ−アルキルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり、Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり、Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、アリール−Ｏ−アルキル、アリール−ＮＨ−アルキル、複素環−Ｏ−アルキルおよび複素環−ＮＨ−アルキルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００７９】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって、３−イソキノリン、２−ピロリジニル，２−キノリニル、２−テトラヒドロキノリニルおよび３−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成しており；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８０】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１がアルキニルであり、アルキニルがエチニルまたはプロピニルであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって、３−イソキノリン、２−ピロリジニル，２−キノリニル、２−テトラヒドロキノリニルおよび３−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択される単環式または二環式の複素環を形成しており；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって、３−イソキノリニルを形成しており；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＲ９−Ｏ−シクロアルキルであり、前記Ｒ９−Ｏ−シクロアルキルが
【００８３】
【化１４】
0004712387.tif 000011
であり；Ｒ７が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｒ９が、水素、アリール、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。Ｒ９のアリール基またはピリジル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロアリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【００８４】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、アリールアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。Ｒ３のアリールアルキルのアリール基および複素環アルキルの複素環は、独立にアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロアリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。本発明のある特定の実施形態では、複素環アルキルの複素環はピリジンである。
【００８５】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、アリールＮＨアルキル−、アリール−Ｏ−アルキル−、複素環ＮＨアルキル−および複素環−Ｏ−アルキル−からなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。Ｒ３のアリールＮＨアルキル−およびアリール−Ｏ−アルキル−のアリール基そして複素環ＮＨアルキル−および複素環−Ｏ−アルキル−の複素環は、独立にアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニルアルケニル、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルキル、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボキサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルキル、チオアルコキシアルケニル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロアリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択される０、１、２または置換基で置換されていても良い。
【００８６】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がアルキルであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。本発明の特定の実施形態では、Ｒ３のアルキル基は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルケニル、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルケニル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロアリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００８７】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒがシアノであり；Ｒ１が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択されるものであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が、ビシクロアルキル、シクロアルキル、複素環およびトリシクロアルキルからなる群から選択されるものであり；Ｘが式（Ｉ）で定義の通りである式（Ｉ）の化合物が提供される。本発明のＲ３のビシクロアルキル、シクロアルキル、複素環またはトリシクロアルキルは、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルケニル、アミノ、アミノアルケニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアルケニル、カルボキシアルデヒド、（カルボキシアルデヒド）アルケニル、カルボキサミド、カルボキサミドアルケニル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、シアノ、シアノアルケニル、ハロ、ハロアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルコキシアルケニルチオアルコキシ、チオアルコキシアルケニル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換ヘテロアリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていても良い。
【００８８】
本発明の具体的な化合物には、
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−エチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−（３−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−イソニコチノイル−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−トランス（４−ヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス（４−カルボキシ−フェノキシ）シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−１−アダマンチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メトキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−プロプ−１−インイル−１−（Ｎ−｛４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−１−Ｌ−バリルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（（２Ｒ，５Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−５−シアノ−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−シアノベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−メチル−４−｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−３−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−（３−シアノ−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−（２−シアノ−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−クロロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−ピリジン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−メチル−４−｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（２−カルボキシ−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−クロロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−メチル−４−トランス｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−４−トランス（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛１，１−ジメチル−２−（（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝エチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛１，１−ジメチル−２−（（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（３−メチルアミノ）プロピル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチル）グリシル）５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（３−シアノピリジン−２−イルアミノ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−｛（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ｝エチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（５−メトキシカルボニルピリジン−２−イルアミノ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（２−（２−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−ヨードベンジル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５エチニル−１−（Ｎ−（４−カルボキシブチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（２−｛（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ｝エチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（４−カルボキシ−アニリノ）−１，１−ジメチルエチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（２Ｒ，５Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル−（Ｎ−メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシ）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロプロピルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−ピペリジン−４−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロヘプチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロブチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（３−メチル−Ｌ−バリル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（３−ピリジン−４−イル−Ｌ−アラニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−Ｌ−ロイシル−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メチル−Ｌ−バリル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロブチルグリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（４−トランスヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）グリシル｝−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−３−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（（５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−１−（（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−Ｌ−イソロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛Ｎ−（２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）エチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−Ｌ−アラニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−Ｄ−プロリルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−Ｌ−バリルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（４−メチル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−（４−トランスヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリル）ピロリジン−２−カルボニトリル；および
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本発明の化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。「治療上許容される塩」という用語は、水またはオイルに可溶性または分散性であり、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく障害の治療において好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である化合物の塩または両性イオンを指す。その塩は、前記化合物の最終単離および精製時に、あるいは前記化合物のアミノ基を好適な酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキル塩化物、臭化物およびヨウ化物で４級化することもできる。本発明は、Ｒ３が結合している式（Ｉ）の窒素で形成された製薬上許容される塩を想定している。
【００９０】
本発明の化合物の最終単離および精製時に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムの水酸化ブツ、炭酸塩または重炭酸塩あるいは有機１級、２級または３級アミンなどの好適な塩基とカルボキシル基との反応によって、塩基付加塩を製造することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される４級アミン塩は、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【００９１】
本発明の化合物は、治療上許容されるプロドラッグとしても存在し得る。「治療上許容されるプロドラッグ」という用語は、患者の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオンを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）の親化合物にin vivoで変換される化合物を指す。
【００９２】
本発明の化合物には、不斉中心が存在し得る。その化合物の個々の立体異性体は、キラル原料からの合成あるいはラセミ混合物の製造とジアステレオマーの混合物への変換およびそれの続く分離または再結晶、クロマトグラフィー法もしくはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって製造される。特定の立体化学の原料は、市販されているか、あるいは下記の方法によって製造され、当業界で公知の方法によって分割される。
【００９３】
本発明の化合物では、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基周囲の置換基の配置によって生じる各種の幾何異性体およびそれらの混合物を想定するものである。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は、ＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル周囲の置換基は、シスまたはトランス配置と称される。
【００９４】
本発明の化合物の治療組成物は、１以上の治療上許容される賦形剤とともに製剤された有効量の該化合物を含む。本明細書で使用される「治療上許容される賦形剤」という用語は、無毒性で、固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはあらゆる種類の製剤補助剤を表す。治療上許容される賦形剤の例には、糖類；セルロースおよびそれの誘導体；オイル類；グリコール類；溶液類；緩衝剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などがある。これらの治療組成物は、非経口、大槽内、経口、直腸または腹腔内で投与することができる。
【００９５】
本発明の化合物の経口投与用の液体製剤は、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤としてのその化合物の製剤を含むものである。その液体製剤は、前記化合物以外に、希釈剤および／または可溶化剤または乳化剤を含むことができる。不活性希釈剤以外に、経口製剤は湿展剤、乳化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。本発明の化合物の注射製剤は、無菌で、注射可能な、水系および油系の液剤、懸濁液または乳濁液を含み、そのいずれも非経口的に許容される希釈剤、分散剤、湿展剤または懸濁剤とともに製剤することができる。これらの注射製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって滅菌することができるか、あるいは注射媒体中に溶解または分散する滅菌剤とともに製剤することができる。
【００９６】
本発明の化合物によるＤＰＰ−ＩＶの阻害は、水溶解度が低い結晶性または非晶質の材料の懸濁液を用いることで遅延させることができる。前記化合物の吸収速度は、溶解速度によって決まり、それは化合物の結晶性によって決まる。非経口投与される化合物の吸収遅延は、その化合物をオイルに溶解または懸濁させることで行うことができる。前記化合物の注射デポー製剤も、その化合物を生体分解性ポリマーをマイクロカプセル化することで製造することができる。ポリマーに対する化合物の比および使用されるポリマーの性質に応じて、放出速度を制御することができる。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液に前記化合物を捕捉させることでも製造される。
【００９７】
本発明の化合物の経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような製剤では前記化合物は、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿展剤、吸収剤または潤滑剤などの少なくとも１種類の不活性で治療上許容される賦形剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、前記賦形剤は緩衝剤を含むこともできる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸では流体である好適な非刺激性の賦形剤と前記化合物とを混合することで製剤することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、前述の１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、腸溶性および徐放性などのコーティング剤およびシェル剤とともに製造することができる。これらの製剤では、前記化合物を少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができ、打錠潤滑剤および補助剤を含んでいても良い。カプセルは、腸管の所望の場所での化合物の放出を遅延させる隠蔽剤を含んでいても良い。
【００９９】
経皮貼付剤は、身体への本発明の化合物の徐放投与を行うという別の利点を有する。そのような製剤は、前記化合物を適切な媒体に溶解または分散させることで製造される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通過する前記化合物のフラックスを上昇させることもでき、速度制御膜を提供するか、あるいは前記化合物をポリマー基質またはゲルに分散させることで吸収速度を制御することができる。
【０１００】
患者に対して、治療上有効量の本発明の化合物を、所望の結果を得るのに必要な量および期間で投与することで、その患者において障害を治療または予防することができる。「治療上有効量」という用語は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険比でＤＰＰ−ＩＶを阻害することによって、障害を効果的に改善する上での式（Ｉ）の化合物の十分な量を指す。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；用いる化合物の活性；用いる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路、排泄速度；治療期間；ならびに併用療法および同時療法で用いられる薬剤などの各種要素によって決まる。
【０１０１】
単一用量または分割用量でＤＰＰ−ＩＶの作用を阻害する上で必要な本発明の化合物の総１日用量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の量であることができる。より好ましい範囲では本発明の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の単一用量および分割用量でＤＰＰ−ＩＶの作用を阻害する。単一用量組成物は、前記１日用量を構成するような本発明の化合物量またはそれの複数用量を含むことができる。概して治療法では、そのような治療を必要とする患者に対して、単一用量または複数用量で、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記化合物を投与する。
【０１０２】
生物データ
ラットＤＰＰ−ＩＶの単離
文献（Arch. Biochem. Biophy. 1995, 323, 148-154）に記載の方法に従って、ラット腎臓からＤＰＰ−ＩＶを均質となるまで精製した（電気泳動で）。ラット腎臓（１２０ｇ）を４倍容量の水中で均質化し、得られたホモジネートを１０００ｇで１５分間遠心した。上清のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで３．９に調節し、酵素を自己分解によって３７℃で１８時間にわたって可溶化した。遠心後に回収した上清のｐＨを、１Ｍトリズマ（Trizma）塩基で７．２に調節し、９０％飽和の（ＮＨ４）２ＳＯ４（固体硫酸アンモニウム６６２ｍｇ／溶液１リットル）で酵素を沈殿させた。可溶化した沈殿を、最終濃度０．１ＭでＮａＣｌを含む１０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）によって平衡としたセファデックス（Sephadex）Ｇ−２００（１ｍ×５ｃｍ）でクロマトグラフィー精製し、底部から展開した。酵素活性を含む画分を集め、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）で平衡としたＤＥ−５２（１６×２．５ｃｍ）でクロマトグラフィー精製し、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ中で調製した２５０ｍＬ直線０−０．４Ｍ  ＮａＣｌ勾配で溶離を行った。次に、飽和度２５％（ＮＨ４）２ＳＯ４（硫酸アンモニウム１４４ｍｇ／０．０５Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）１リットル）で平衡としたフェニルセファロース（Sepharose）カラム（１２×２ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって、他の刷子縁ペプチダーゼから、ＤＰＰ−ＩＶを分割した。その酵素を、０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液中で調製した２５％から０％（ＮＨ４）２ＳＯ４の２００ｍＬ直線勾配により、均一の状態で溶離した。
【０１０３】
ヒトＤＰＰ−ＩＶ
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection;P. O. Box 3605, Manassas, VA）からＣａｃｏ−２細胞を入手し、培養し、１０％ウシ胎仔血清および抗生物質／抗真菌剤を補給した低グルコースＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２で３７℃にて維持した。抽出物を得るための準備で、７日以内に集密が得られる密度で、細胞を接種した。細胞をさらに１４日間培養して、最大ＤＰＰ−ＩＶ発現ができるようにした。回収当日、細胞をダルベッコのＰＢＳで１回洗浄し、５０ｍＭトリスＨＣｌ、０．５％ノニデット（Nonidet）Ｐ４０および０．３μｇ／ｍＬアプロチニンを含む１０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ ８．０）中で可溶化した。４℃にて３５０００ｇで３０分間遠心することで、抽出物を透明とした。
【０１０４】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害定数測定
代替基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミド−メチルクマリン（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、カタログ番号Ｇ−２７６１、Sigma, St. Louis, MO）の加水分解速度を測定することで、ＤＰＰ−ＩＶ活性を求めた。このアッセイは、総容量１００μＬ／ウェルにて、黒色の９６ウェルポリプロピレンおよびポリエチレンプレートで、室温にて行う。化合物の適切な希釈をＤＭＳＯで行い、水で１０倍に希釈する。式（Ｉ）の化合物（阻害薬）の５種類の濃度または１０％ＤＭＳＯの水溶液１０μＬを、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液で希釈したＤＰＰ−ＩＶ−８０μＬを入れた個々のウェルに加える。室温で１０分後、２８０、７００、１７５０または３５００μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣの水溶液１０μＬを加えることで反応を開始する。ＤＰＰ−ＩＶ活性によって、蛍光性生成物であるアミド−メチルクマリン（ＡＭＣ）が形成され、それを３５０ｎｍでの励起および適切なプレート読取装置を用いた３７分間にわたる１１２秒ごとの４６０ｎｍでの蛍光発光測定によって連続的にモニタリングする。４６０ｎｍでの蛍光を、標準曲線を用いてＡＭＣのナノモル数に変換し、ＡＭＣ形成の初期速度を計算する。各濃度の式（Ｉ）の化合物（阻害薬）またはＤＭＳＯ対照について、初期速度を用いて、非線形回帰分析（GraphPad Software Prism 3.0）によってミハエリス−メンテンの直角双曲線を適合させる。見かけのＫｍ／Ｖｍａｘと阻害薬濃度の比をプロットし、競争的Ｋｉを線形回帰によって計算して負のｘ切片とする。非競争的Ｋｉを同様に、見かけのＶｍａｘの逆数と阻害薬濃度のプロットのｘ切片から計算する（Cornish-Bowden, A. 1995. Fundamentals of Enzyme Kinetics. Revised edition. Portland Press, Ltd., London, U. K.）。
【０１０５】
本発明の化合物は、約０．０１４μＭ〜約７μＭの範囲の阻害定数で、ＤＰＰ−ＩＶ誘発蛍光を阻害することが認められた。好ましい範囲では、本発明の化合物は約０．０１４μＭ〜約１μＭの範囲の阻害定数で、ＤＰＰ−ＩＶ誘発蛍光を阻害し、より好ましい範囲では、本発明の化合物は約０．０１４μＭ〜約０．５μＭの範囲の阻害定数で、ＤＰＰ−ＩＶ誘発蛍光を阻害した。
【０１０６】
ＤＰＰ−ＩＶ作用の阻害薬として、本発明の化合物はＤＰＰ−ＩＶが介在する障害の治療において有用である。ＤＰＰ−ＩＶが介在する障害には、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症および肥満などがある。従って本発明の化合物は、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖、症候群Ｘ、高インシュリン血症および肥満の障害の治療において有用である。
【０１０７】
ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ、ＥＣ３．４．１４．５；ＣＤ２６）は、他のα−βヒドロキシラーゼ（例：プロリルオリゴペプチダーゼ）とかなりの相同性を有するプロリン後開裂セリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、身体全体的に認められ、血漿中でも循環し、腎臓、肝臓および腸などの各種組織によって産生されるＩＩ型膜タンパク質としても存在する。ＤＰＰ−ＩＶは、使用可能なアミノ末端Ｘａａ−Ｐｒｏ−またはＸａａ−Ａｌａ−ジペプチド配列を有する特異的基質の開裂において役割を果たして、それらの失活または生理活性における変化を生じさせる。重要なＤＰＰ−ＩＶ基質には、成長ホルモン放出ホルモン、グルカゴン様ペプチドまたは（ＧＬＰ）−１および２、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）およびＲＡＮＴＥＳ（regulated on activation, normal T cell expressed and secreted）、間質細胞由来因子、エオタキシンおよびマクロファージ由来ケモカインなどのある種のケモカイン類などがある（Mentlein, R. Regulatory Peptides, 1999, 85, 9-24）。
【０１０８】
ＤＰＰ−ＩＶ基質であるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１は、栄養素の経口摂取後に遠位小腸および結腸でＬ細胞から放出される。活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、グルコース刺激インシュリン分泌を増加させるインクレチンである（Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169）。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドによる他の活性には、インシュリン遺伝子発現の刺激、膵臓β−細胞に対する栄養作用、グルカゴン分泌の阻害、満腹の促進、食物摂取の阻害および胃排出の遅延などがある（Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169）。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのこれらの効果は、耐糖性障害の状態におけるグルコース恒常性および血糖レベルの正常化に寄与するものである。この点において、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドが、インシュリン依存型および非インシュリン依存型の糖尿病患者における食後および空腹時血糖症を低下させることが示されている（Nauck, et al., Hormone Metab. Res. 2002, 29, 411-416; Gutniak et al., J Internal Medicine, 2001, 250, 81-87; Rauchman, et al., Diabetologia 1997, 40, 205-11; Ahren, B. BioEssays 1998, 20, 642-51）。ＧＬＰ−１による治療法は、ＩＩ型糖尿病治療での治療的可能性を有する。しかしながら、活性ＧＬＰ−１（７−３６）アミドは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのアミノ末端Ｈｉｓ−Ａｌａ−ジペプチドのＤＰＰ−ＩＶ開裂によって、ＧＬＰ−１（９−３６）アミドに急速に変換される（Mentlein, et al., Eur. J Biochem. 1993, 214, 829-835）。得られたＧＬＰ−１（９−３６）アミドは不活性であり、ＧＬＰ−１受容体の拮抗剤である（Knudson, et al., Eur. J : Pharmacol. 1996, 318, 429-35）。循環におけるＧＬＰ−１（７−３６）アミドの半減期が短いために（１〜１．５分）、それは治療薬としては実際には使用できず、ＧＬＰ−１の抗糖尿病誘発活性を促進する上での別の戦略が開発されるようになった。一つの戦略は、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することによって、ＧＬＰ−１の循環半減期を延長させるというものである（Deacon, et al., Diabetes. 1995, 44 1126-31）。ＤＰＰ−ＩＶのin vivoでの阻害によって、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルが上昇し、 同時にそれのインシュリン刺激効果が高まる（Deacon, et al., Diabetes. 1998, 47, 764-9）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬は、非インシュリン依存型糖尿病における耐糖性を改善することが示されている（Ahren, B., et al., Diabetes Care 2002, 25, 869-875）。従って、実施例に具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を、耐糖性障害によって生じる状態またはその障害に関連する状態の治療で用いることができ、それには糖尿病、特には非インシュリン依存型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症および代謝症候群の予防または治療などがある（Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22 (5 Suppl), 41-6）。
【０１０９】
代謝症候群（症候群Ｘ）と未処置の成長ホルモン欠乏との間には、かなりの類似がある。腹部／内臓肥満およびインシュリン耐性が、両方の症候群の特徴である（Reaven, GM, Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86; Johansson, et al., Metabolism. 1995, 44, 1126-29）。成長ホルモンが、腹部／内臓肥満に関連する変動の一部に有効であり、それには腹部／内臓肥満の低減、インシュリン感受性およびリポタンパク質代謝の改善ならびに拡張期血圧の降下などがある（Barreto-Filho, et al.,J Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87 (5), 2018-23; Colao et al.,J Clin. Endocrinol. Metab. 2002, 87 (3), 1088-93; Gotherstrom, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86 (10), 4657-65; Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22 (5 Suppl), 41-6; Johannsson, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(3), 727-34）。
【０１１０】
糖尿病または症候群Ｘの治療の場合、本発明の化合物は単独で、あるいはいずれかの既存の抗糖尿病薬との併用で用いることができる。本発明の化合物と併用することができる薬剤には、インシュリン；メカセルミンなどのインシュリン類縁物；ナテグリニドなどのインシュリン分泌促進剤；メトホルミンなどのビグアニド；クロルプロパミド、グリピジド、グリブリドなどのスルホニル尿素；トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγ作働薬などのインシュリン増感剤；アカルボス、ボグリボース、ミグリトールなどのグルコシダーゼ阻害薬；ゾポルレスタットなどのアルドースレダクターゼ阻害薬；レパグリニドなどのなどのメチグリニド；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；エキセンジン−４などのＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣薬；あるいは当業者には公知の他のそのような抗糖尿病薬などがあるが、これらに限定されるものではない。単独または別の薬剤との併用で本発明の化合物が糖尿病を治療する能力は、ザンダーらの報告（Zander, M.; Mustafa, T.; Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Holst, J. J. in Diabetes Care 2001, 24, 720-725）に記載の方法に従って、あるいは本明細書に記載の方法に従って示すことができる。
【０１１１】
ＤＰＰ−ＩＶ介在タンパク質分解が、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）の分解および失活の主要経路として確立されている（Kubiak, et al., Drug Metab. Dispos. 1989, 17, 393-7）。ＤＰＰ−ＩＶ開裂に対して抵抗性であるＧＨＲＨ誘導体は、in vivoでの安定性が相対的に長いことから、静脈投与した場合に、血清成長ホルモンレベル上昇においてより強力である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ＧＨＲＨレベル、従って血清成長ホルモンレベルを上昇させると予想されると考えられる。従って、実施例に具体的に記載のものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物を、代謝障害（中心性肥満、異脂肪血症）、骨粗鬆症および加齢の脆さなどの成長ホルモン欠乏に関連する状態の治療に用いることができる。
【０１１２】
糖尿病性異脂肪血症は、中等度に高いコレステロールおよびトリグリセリド類の血清レベル、小ＬＤＬ粒子および低ＨＤＬコレステロールレベルなどの複数のリポタンパク質欠陥を特徴とする。非インシュリン依存型糖尿病に関連する異脂肪血症は、ＧＬＰ−１による治療後に糖尿病状態の改善ともに改善される（Junti-Berggren, et al., Diabetes Care. .1996,19,. 1200-6）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドレベルを上昇させると予測されることから、糖尿病性異脂肪血症および関連する合併症の治療において有効であると考えられる。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および関連する心臓疾患の治療で用いることができる。
【０１１３】
健常ヒト、肥満ヒトまたは非インシュリン依存型糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７−３６）アミドの非経口注射は、満腹感を促進し、食物摂取を抑制することが報告されている（Flint, et al., J Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; Naslund, et al., Am. J Clin. Nutr. 1998, 68, 525-530; Gutzwiller, et al., Am. J : Physiol. 1999, 276, R1541-R1544.）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、循環ＧＬＰ−１（７−３６）アミドのレベルを上昇させると予測されることから、肥満および非インシュリン依存型糖尿病における満腹感を高める。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、肥満の治療において用いることができる。
【０１１４】
肥満治療の場合、本発明の化合物は単独で用いることができるか、あるいはフリントらの報告（Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Holst, J. J., J Clin. Invest. 1998, 101, 515-520）またはトフト−ニールセンらの報告（Toft-Nielsen, M. -B. ; Madsbad, S.; Holst, J. J. Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143）に記載のような既存の抗肥満薬と併用することができる。本発明の化合物と併用できる薬剤には、オルリスタットなどの脂肪酸取り込み阻害薬、シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害薬、デクスフェンフラミン、ブロモクリプチンなどの食欲抑制薬、フェンテルミン、フェンジメトラジン、マジンドールなどの交感神経興奮剤、甲状腺ホルモン様作用薬あるいは当業者には公知の他のそのような抗肥満薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
ＤＰＰ−ＩＶは、一部の静止Ｔ細胞で低密度にて発現されるが、Ｔ細胞活性化後には強力に上昇する。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞と免疫系で重要な機能を有する可能性がある。ＣＤ２６の酵素活性の合成阻害薬が、in vitroおよびin vivoである種の免疫反応を抑制することが明らかになっている。in vitro組換え可溶性ＤＰＰ−ＩＶは、可溶性破傷風トキソイド抗原による刺激に対する末梢血リンパ球の増殖応答を促進する。さらに、その促進効果は、ＤＰＰ−ＩＶ酵素活性を必要とする（Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1994, 91, 3082-86; Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4583）。可溶性ＤＰＰ−ＩＶは、それのジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性による単核球上での同時刺激性分子ＣＤ８６の発現を上昇させ、それは可溶性ＤＰＰ−ＩＶがＴ細胞免疫応答を促進することで、抗原提示細胞に対する直接効果によって抗原を再召集することを示唆している（Ohnuma, et al., J Immunol. 2001, 167 (12), 6745-55）。結果的に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は、ある種の免疫応答を抑制すると予想されることから、免疫調節疾患の治療において治療上有用であると考えられる。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、関節リウマチ、多発性硬化症、強皮症、慢性炎症性腸疾患または症候群ならびに移植における同種異系移植片拒絶の治療において有用となり得る。
【０１１６】
ケモカイン受容体、特にはＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、ＣＤ４＋細胞へのＨＩＶ−１進入のための補因子として働き、それらの相当するリガンドはＨＩＶの進入、従って複製を抑制することができる。ＣＸＣケモカインである間質細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）は、静止Ｔリンパ球および単核球におけるケモカインである。ＳＤＦ−１は、ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１βという２種類のスプライス変異体として存在し、それらはＳＤＦ−１βでの４個の追加のＣ末端残基において異なる。ＳＤＦ−１αおよびＳＤＦ−１βの両方からのＮ末端Ｌｙｓ−Ｐｒｏ残基の切断によって、in vitroでそれらの走化活性および抗ウィルス活性の喪失が生じる（Ohtsuki, et al, FEBS Lett. 1998, 431, 236-40; Shioda, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998 95 (11), 6331-6; Proost, et al., FEBS Lett. 1998,432, 73-6）。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｔ細胞走化性受容体であると同時にＴ刺激性ＨＩＶ−１株の主要な補助受容体であるＣＸＣＲ４のリガンドとしてのＳＤＦ−１αを失活させる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害が、全長ＳＤＦ−１レベルを上昇させることで、ＣＸＣＲ４＋細胞へのＨＩＶ−１の侵入を抑制すると予想される。従って、実施例に具体的に記載されたものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、ＨＩＶ感染（ＡＩＤＳ）の治療に用いることができる。
【０１１７】
合成方法
本発明の化合物を製造することができる方法を併せて示している下記の合成図式との関連で、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。原料は、市販の入手源から入手できるか、当業界で通常の技術を有する者には公知の確立された文献法によって製造することができる。下記で別段の断りがない限り、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の基が上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物の合成を以下に例示する。
【０１１８】
【化１５】
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図式１に示したように、直接購入できるか当業者には一般に公知の方法によって市販原料から修飾できる式１の化合物を、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基存在下に、塩化メチレン（それに限定されるものではない）などの溶媒中で、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）など（これらに限定されるものではない）の試薬とともに式２の化合物（Ｐは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびアセチルなど（これらに限定されるものではない）の窒素保護基である）と反応させて、式３の化合物を得ることができる。式３の化合物を、当業者には公知であるか文献（Greene, T. W. and Wuts, G. M. ″Protective groups in Organic Synthesis″, third ed. John Wiley & Sons, 1999）に示されている窒素保護基を脱保護することが知られている試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式４の化合物を得ることができる。
【０１１９】
【化１６】
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あるいは、式（Ｉ）の化合物を代表する式４の化合物は、図式２に記載の方法によっても合成することができる。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど（それらに限定されるものではない）の塩基存在下に、ＴＨＦなど（それに限定されるものではない）の溶媒中で、式１の化合物を式５の化合物（Ｙは臭素または塩素である）と反応させて、式６の化合物を得ることができる。式６の化合物を、アセトニトリルなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中、式７のアミンと反応させて、式４の化合物を得ることができる。
【０１２０】
【化１７】
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図式３に示したように、Ｒがアルコキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を代表する式８の化合物を、当業者には公知の方法によって修飾して、Ｒがシアノである式（Ｉ）の化合物を代表する式１１の化合物を得ることができる。式８の化合物を、メタノール水溶液またはエタノール水溶液など（それらに限定されるものではない）の含水アルコール溶媒中にて水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなど（それらに限定されるものではない）のアルコキシカルボニル基の加水分解を行う試薬と反応させて、式９の化合物を得ることができる。式９の化合物をクロルギ酸イソブチル、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基とＴＨＦ中−１５℃で２０分間にわたって反応させ、次にジオキサン中アンモニアを加えることで、式１０の化合物を得ることができる。次に、式１０の化合物をオキシ塩化リン、ピリジンおよびイミダゾールと−３５℃で反応させるか、あるいはＴＨＦおよびＤＭＦの混合物（１：１）中０℃で無水トリフルオロ酢酸と反応させることで、式１１Ａの化合物を得ることができる。式１１Ａの化合物の窒素保護基を、当業者に公知の条件を用いて脱離させて、式１１の化合物を得ることができる。
【０１２１】
【化１８】
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図式４に示したように、式１２の化合物（Ｐは、前記で記載の窒素保護基である）を、ＴＨＦなど（それに限定されるものではない）の溶媒中、−２０℃〜−４０℃の温度で１３など（それに限定されるものではない）の有機金属試薬と反応させて、式１４の化合物を得ることができる。式１４の化合物を、当業者に公知の方法を用いてアミン保護基の脱保護を行うことで、式１５の化合物に変換することができる。式１５の化合物を、エタノール、メタノールもしくは酢酸エチルなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中にて約０．３４〜０．４１ＭＰａ（５０〜６０ｐｓｉ）の水素ガスおよびパラジウム／炭素を用いての、あるいは水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源による水素化分解によって還元して、式１６の化合物を得ることができる。式１６の化合物を、図式１または図式２に示した反応条件に従って反応させて、式８の化合物を得ることができる。式８の化合物を、図式３に示した反応条件に従って反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する式１１の化合物を得ることができる。
【０１２２】
【化１９】
0004712387.tif 000016
図式５に示したように、式１２の化合物をＴＨＦ中−７８℃にて水素化ホウ素トリエチルリチウムなどの還元試薬で処理することで、カルボニル官能基を選択的に還元してアルコールとすることができ、それを次にメタノール中にてパラ−トルエンスルホン酸で処理してメチルエーテルに変換して、式１８の化合物を得ることができる。式１８の化合物を、塩化メチレンなど（それに限定されるものではない）の溶媒中にてビス−トリメチルシリルアセチレン、塩化スズ（ＩＶ）およびＡｌＣｌ３と反応させて、式１９の化合物を得ることができる。図式１で前述したアミン保護基を脱保護する当業者には公知の条件を用いて、式１９の化合物を式２０の化合物に変換することができる。式２０の化合物を、図式１または図式２に示した条件に従って反応させて式２１の化合物を得ることができ、それをさらに図式３に示した条件に従って反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する式２２の化合物を得ることができる。
【０１２３】
【化２０】
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図式６に示したように、図式５に示した条件下で、式２３の化合物を他のアセチレン化合物と反応させて、Ｒ４がアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるものである式２４の化合物を得ることができる。式２４の化合物を、当業者に公知であるか図式１または図式２に記載の窒素保護基を脱保護させることが知られている条件下で処理することで、式２５の化合物を得ることができる。式２５の化合物を図式１および２に示した条件で処理して、式２６の化合物を得ることができる。式２６の化合物を図式３に示した条件で処理して、エチルエステルを相当するニトリルに変換して、式（Ｉ）の化合物を代表する式２７の化合物を得ることができる。
【０１２４】
【化２１】
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図式７に示したように、式２８の化合物を、式（Ｉ）の化合物を代表する式２９の化合物に変換することができる。２８のアルコール官能基を、ＴＨＦ中にてジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンと反応させ、次にオルト−ニトロベンゼンスルホニルヒドラジンと反応させて、式２９の化合物を得ることができる。式２９の化合物の保護基を、当業者に公知の条件下で脱離させることができる。
【０１２５】
【化２２】
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図式８に示したように、メタノールまたは酢酸エチルなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中、キノリンで被毒したパラジウム／硫酸バリウムなど（それらに限定されるものではない）の触媒存在下に水素雰囲気下で、式２２の化合物を、式（Ｉ）の化合物を代表する式３０の化合物に変換することができる。
【０１２６】
【化２３】
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図式９に示したように、塩化パラジウム触媒存在下にＴＨＦまたはジオキサンなど（それらに限定されるものではない）の溶媒中、酸素雰囲気下にて、式３０の化合物を、式（Ｉ）の化合物を代表する式３１の化合物に変換することができる。
【０１２７】
【化２４】
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本発明の化合物は、式７の化合物の範囲に含まれる式３４に記載のアミノ−ピペリジン環からなるＲ３基を有することができる。そのような環を、図式２に記載の条件に従って一般式６の化合物で処理して、Ｒ３がピペリジン環からなる一般式４の化合物を得ることができる。図式１０には、Ｒ３が置換ピペリジン環からなる式３４（または７）の化合物の合成を記載している。Ｐがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど（それに限定されるものではない）のアミノ保護基である式３２のアミノピペリジン環を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下にジオキサンなどの溶媒中、従来の熱源からまたはマイクロ波条件下でのマイクロ波源からの５０℃〜２００℃での加熱を行いながら、式Ｒ８−Ｙ（Ｒ８は複素環またはアリール部分からなり、Ｙはハロゲンからなる）のハロゲン置換複素環またはハロゲン化アリールで処理することで、式３３の化合物を得ることができる。Ｒ８−Ｙの例には、２−クロロピリジン、２−クロロピリミジンおよびクロロベンゼンなどがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、式３２の化合物および式Ｒ８−Ｙのハロゲン置換複素環またはハロゲン化アリールを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒を用いて、炭酸セシウムなどの塩基存在下、ジオキサンなどの溶媒中、約１００℃まで加熱しながら、ＸＡＮＴＨＰＯＳなどの適切なリガンドでカップリングすることができる。次に、その保護基を当業者には公知の条件を用いて脱離させて式７の化合物を得ることができ、それを図式２に記載の方法で式６の化合物で処理して、Ｒ３がピペリジン環である式４の化合物を得ることができる。
【０１２８】
あるいは、式３２の化合物をトリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で式Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（Ｒ８は上記で定義の通りである）の酸塩化物と反応させて、Ｒ８Ｃ（Ｏ）−がピペリジン窒素に懸垂したアシル基である式３３の化合物を得ることができる。あるいは、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰなどの添加剤とともにカルボジイミドまたはウロニウム塩など（それらに限定されるものではない）のカップリング試薬を用いて、式Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＨの酸を前記ピペリジンにカップリングさせることができる。保護基を脱離させて式３４のピペリジンを得て、それを図式２に記載の方法に従って式６の化合物で処理して、Ｒ３がピペリジンである式４の化合物を得ることができる。
【０１２９】
【化２５】
0004712387.tif 000022
本発明の化合物は、式３６に記載のようにエーテル基（Ｒ９Ｏ−）で置換されているシクロヘキシル環からなるＲ３基を有することもできる。式３６のシクロヘキシルエーテルは、クロロピリジン類またはクロロピリミジン類などのハロゲン化アリールまたはハロゲン置換芳香族複素環で処理することで、式３５の化合物から合成される。式３５の適切な４−アミノシクロヘキサノールを、約０℃でジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、次にハロゲン化アリールまたはハロゲン置換芳香族複素環を加える。反応混合物を、反応完了まで約６０℃で加熱することができる。当業者であれば、複素環またはアリール環のいずれかになる官能基のさらなる誘導体化を行って、式３６の化合物を得ることができる。そのような変換には、アミン部分の適切な保護およびダル保護が必要となる場合がある。次に、式３６の化合物を図式２に記載の方法に従って式６の化合物で処理して、Ｒ３が置換シクロヘキシル環である式４の化合物を得ることができる。
【０１３０】
【化２６】
0004712387.tif 000023
本発明の化合物は、図式１に示した式１の化合物の範囲にも含まれる図式１２における式４３の化合物によって表されるモノまたはジフルオロピロリジンを有することができる。Ｐが窒素保護基であり、Ｒ１２がアルキル基である式３７のアミノ酸を、トルエンなどの溶媒中室温で水素化ナトリウムなどの塩基存在下に式３８のギ酸エステルで処理して、式３９のピロリジンを得ることができる。式３９の化合物を、エステル基を開裂させることが知られている条件で処理して、β−ケトジカルボン酸を得ることができ、それをβ−ケトカルボン酸を脱炭酸させることが知られている条件で処理して、式４０の化合物によって記載されるモノカルボン酸を形成することができる。当業者に公知の条件を用いた式４０の化合物におけるカルボン酸のエステル化によって、式４１の化合物が得られる。塩化メチレン中−７８℃で式４１の化合物をＮ，Ｎ−ジエチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）で処理することで、式４２の化合物のフッ素化ピロリジンを得る。保護基の脱離によって、式４３の化合物によって記載されるピロリジンを得る。式１の化合物の範囲にある式４３の化合物を、図式１または２に記載の条件に従って処理して、ジフルオロピロリジンを有する式４の化合物を得ることができる。
【０１３１】
下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるが、それら実施例は例示を目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではない。さらに、引用文献はいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ACD/ChemSketch）５．０１版（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、あるいはＡＣＤ命名法と一致する名称を与えた。
【０１３３】
実験
実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１Ａ
（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
（Ｓ）−（＋）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（４．８０グラム、３３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を冷却しながら（−７８℃）、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍヘキサン溶液、４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）滴下注射器によって１５分間かけて滴下した。次に、クロルギ酸メチル（２．９０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を注射器によって５分間かけて滴下した。得られたスラリーを−７８℃で１時間撹拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物を室温とし、減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０１３４】
【化２７】
0004712387.tif 000024
【０１３５】
実施例１Ｂ
（２Ｓ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（５．８０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を冷却しながら（−７８℃）、それに水素化ホウ素トリエチルリチウム溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を注射器によって１０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止し、昇温させて０℃とし、３０％過酸化水素（６ｍＬ）を注意深く滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下に減量し、酢酸エチル（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で希釈した。ミルク状水層を分離し、酢酸エチルでさらに抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して明黄色油状物を得た。その黄色油状物を、パラ−トルエンスルホン酸水和物（４８７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５０ｍＬ）に取り、室温で１６時間撹拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、揮発性溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して油状物を得た。それを６０％ヘキサン／４０％酢酸エチルを用いてバイオテージ（Biotage）４０Ｍでクロマトグラフィー精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物（アミド結合回転異性体の混合物）として得た。
【０１３６】
【化２８】
0004712387.tif 000025
【０１３７】
実施例１Ｃおよび１Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチルおよび（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
（２Ｓ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（３．３０ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）およびビストリメチルシリルアセチレン（５．２０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の塩化メチレン（４５ｍＬ）溶液を冷却して−４５℃とし、それに塩化スズ（ＩＶ）溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を注射器によって１５分間かけて滴下した。得られた暗黄色溶液に、固体塩化アルミニウム（２．７７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を１回で加えた。得られた混合物を室温昇温させてとし、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、氷冷しながら注意深く重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に投入した。白色沈殿が生成し、その固体が溶解するまで１Ｍ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を濾過し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物を、７０％ヘキサン／３０％酢酸エチルを溶離液とするバイオテージフラッシュ４０Ｍでクロマトグラフィー精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（トランス化合物；Ｒｆ＝０．３（７０％ヘキサン／３０％酢酸エチル中））およびジメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（シス化合物；Ｒｆ＝０．２（７０％ヘキサン／３０％酢酸エチル中））を得た。実施例１Ｄのデータ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物は回転異性体の混合物として存在する。
【０１３８】
【化２９】
0004712387.tif 000026
【０１３９】
実施例１Ｅ
（５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（５．４３ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（３ｍＬ、２８．７４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を６５℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、３５％酢酸エチル／６５％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例１Ｆ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル
（５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（１．６グラム、７．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（９１３ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．２３ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン１水和物（２．２４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物について、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例１Ｇ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−エチニル−Ｌ−プロリン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（１．２４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に室温で、２Ｍ水酸化リチウム溶液（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０１４２】
実施例１Ｈ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−エチニル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−エチニル−Ｌ−プロリン（２．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それにクロルギ酸イソブチル（０．４２ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白濁混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にアンモニア溶液（０．５Ｍジオキサン溶液、１０．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えることで反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
【０１４３】
実施例１Ｉ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−エチニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−エチニル−Ｌ−プロリンアミド（１．０７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２０８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液を冷却（−４０℃）しながら、それにＰＯＣｌ３（０．５７ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた混合物を、温度を−２０℃以下に維持しながら１時間撹拌し、次に１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。水系混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０１４４】
【化３０】
0004712387.tif 000027
【０１４５】
実施例１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｒ）−５−エチニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ）のエーテル（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。白色固体をエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
【０１４６】
【化３１】
0004712387.tif 000028
【０１４７】
実施例２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
実施例１Ｆに記載の段階でＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン・１水和物に代えて（３Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を用い、実施例１に記載のものと同じ手順を用いて実施例２の化合物を製造した。
【０１４８】
【化３２】
0004712387.tif 000029
【０１４９】
実施例３
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３Ａ
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１−プロリン酸メチル
（５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（１．２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに４−ジメチルアミノピリジン（０．６５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．９ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（シクロペンチル）酢酸ジシクロヘキシルアミン塩（１．５５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し（２回）、合わせた酢酸エチル層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例３Ｂ
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−プロリン
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（１．６５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した（２回）。４％ＫＨＳＯ４を滴下することで、水層をｐＨ約４の酸性とした。得られた透明溶液を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例３Ｃ
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−プロリンアミド
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−プロリン（１．２８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を窒素下に−１５℃で撹拌しながら、それに４−メチルモルホリン（０．４４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル（０．５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。反応混合物を−１５℃で窒素下に３０分間撹拌し、０．５Ｍ  ＮＨ３のジオキサン溶液（３４ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水で希釈し、４％ＫＨＳＯ４を加えることでｐＨを４に調節し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例３Ｄ
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−プロリンアミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（７ｍＬ）および脱水ピリジン（０．０８９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を氷冷下に撹拌しながら、それに温度が５℃以下に維持されるような速度で無水トリフルオロ酢酸（０．０８６ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。氷を残留物に加え、固体生成物を濾過によって回収し、水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例３Ｅ
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。ジエチルエーテルを残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。その固体をジエチルエーテルで洗浄した（１５ｍＬで３回）。沈殿を真空乾燥し、標題化合物を得た。
【０１５４】
【化３３】
0004712387.tif 000030
【０１５５】
実施例４
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−ビニルピロリジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチルカーバメート
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ）を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（２４ｍｇ）を用い、水素下に（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））室温で７分間、キノリン（６６μＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）の混合物中で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例４
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（５Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロペンチルエタノイル｝−５−エチニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリルに代えてｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（（２Ｓ、ＳＲ）−２−シアノ−５−ビニルピロリジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチルカーバメートを用い、実施例３Ｅの手順に従って実施例４の化合物を製造した。
【０１５７】
【化３４】
0004712387.tif 000031
【０１５８】
実施例５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
実施例１Ｆに記載の段階で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン・１水和物に代えてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）酢酸を用い、実施例１Ｆ〜Ｊの手順に従って実施例５の化合物を製造した。
【０１５９】
【化３５】
0004712387.tif 000032
【０１６０】
実施例６
（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６Ａ
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘプタン酸エチル
Ｎ−Ｂｏｃ（Ｓ）−ピログルタミン酸エチル（２．３３ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、文献（(a) St- Denis, Y. , Augelli-Szafran, C. E.; Bachand, B.; Berryman, K. A.; DiMaio, J.; Doherty, A. M.; Edmunds, J. J.; Leblond, L.; Levesque, S.; Narasimhan, L. S.; Penvose-Yi, J. R.; Rubin, J. R.; Tarazi, M.; Winocour, P. D.; Siddiqui, M. A. Biorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3193-3198. (b) Jain, R.Org. Prep. Procd. Intl. 2001, 33, 405-409.）に記載の方法に従って製造）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、混合物を冷却して−４０℃とした。エチルマグネシウムブロミド溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０．８４ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加え、混合物を冷却下に２時間撹拌した。次に、反応フラスコを冷凍庫（約−２０℃）に１６時間入れ、反応液を昇温させて室温とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋、３１０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１６１】
実施例６Ｂ
（２Ｓ）−５−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
（２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘプタン酸エチルおよびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中にて室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例６Ｃ
（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリン酸エチル
エタノール（３２ｍＬ）に溶かした（２Ｓ）−５−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを、１０％Ｐｄ／Ｃ０．３０ｍｇとともに、水素下で（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））１６時間撹拌した。触媒媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例６Ｄ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリン酸エチル
（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリン酸エチル（２．５ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物（０．７７９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド４ｍＬ中で混合した。トリエチルアミン（約１．１ｍＬ）を、ｐＨが約６（湿ｐＨ紙）に達するまで加えた。１６時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例６Ｅ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリン酸エチル（０．９６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍＬに溶かした。得られた溶液を１．２Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（３．８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。４時間後、揮発分を減圧下に除去し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例６Ｆ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリンを、ＴＨＦ（４ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．４２６ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）と混合し、冷却して０℃とし、次にクロルギ酸エチル（０．２８７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、０．５Ｍアンモニアのジオキサン溶液（６ｍＬ）を加えた。４時間後、混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例６Ｇ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｓ）−５−エチル−Ｌ−プロリンアミド（０．３９２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０８２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中で混合し、冷却して−３５℃とし、次にＰＯＣｌ３（０．２０６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＲＯＥＳＹスペクトラムからのＮＯＥで、２−シアノと５−エチル基との間がシス関係であることを確認した。
【０１６７】
実施例６
（２Ｓ，５Ｓ）−５−エチル−１−Ｌ−ロイシルピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−（５Ｓ）−５−エチル−１−ピロリジン−２−カルボニトリル（２９９ｍｇ）を塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸各２ｍＬと室温で混合した。３時間後、揮発分を減圧下に除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１６８】
【化３６】
0004712387.tif 000033
【０１６９】
実施例７
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−エチルピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
段階６ＤでＮ−Ｂｏｃ−１−シクロヘキシルグリシンに代えてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物を用いることで、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１７０】
【化３７】
0004712387.tif 000034
【０１７１】
実施例８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例８Ａ
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル
（ＳＲ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（２．７６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにクロロアセチルクロライド（０．９７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過した。固体ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋１）＋。
【０１７２】
実施例８Ｂ
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニル−Ｌ−プロリン
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１−プロリン酸メチル（３．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、ジエチルエーテルで抽出した（２回）。４％ＫＨＳＯ４を滴下することで、水層をｐＨ約３の酸性とした。溶液を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋１）＋。
【０１７３】
実施例８Ｃ
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニル−Ｌ−プロリンアミド
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニル−Ｌ−プロリン（１．８９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−１５℃で窒素下に撹拌しながら、それに４−メチルモルホリン（１．１６ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）と次にクロルギ酸イソブチル（１．２５ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を３分間欠けて加えた。白色沈殿が生成した。反応混合物を−１５℃で窒素下に３０分間撹拌し、ＮＨ３のジオキサン溶液（０．５Ｍ、８８ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を４％ＫＨＳＯ４で約ｐＨ４まで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋１）＋。
【０１７４】
実施例８Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニル−Ｌ−プロリンアミド（０．１６ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０５ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（４ｍＬ）溶液を−３５℃で窒素下に撹拌しながら、それにＰＯＣｌ３（０．１５ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−３５℃〜−１５℃で１時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋１）＋。
【０１７５】
実施例８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにエキソ−２−アミノノルボラン（０．０３６ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０１７６】
【化３８】
0004712387.tif 000035
【０１７７】
実施例２８
（２Ｓ，５Ｓ）−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６Ａに相当する段階でエチルマグネシウムブロミドに代えてメチルマグネシウムブロミドを用いた以外、実施例６に記載の方法と同様にして標題化合物を得た。
【０１７８】
【化３９】
0004712387.tif 000036
【０１７９】
実施例２９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２９Ａ
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イルアミン
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、実施例３０Ｂ）および２−フルオロピリジン（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、マイクロ波条件下に１７５℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０１８０】
【化４０】
0004712387.tif 000037
【０１８１】
（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに室温で窒素下にて、ギ酸アンモニウム（０．０４７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ５ｍｇを加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で１５０℃にて３０分間加熱し、冷却し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例２９Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，３′）ビピリジニル−４−イルアミン（０．０７６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６６℃で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２％から５％メタノール：塩化メチレンで溶離）によって精製した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）と混合し、０．５時間後に溶媒を減圧下除去した。残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０１８３】
【化４１】
0004712387.tif 000038
【０１８４】
実施例３０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３０Ａ
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に２３℃で、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（６．１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で４５分間撹拌してから、ベンジルアルコール（１１．１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、過剰の溶媒を減圧下に除去した。粗残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンから３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンで溶離）によって精製して標題化合物（５．６ｇ）を得た。
【０１８５】
【化４２】
0004712387.tif 000039
【０１８６】
実施例３０Ｂ
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例３０Ａ（４．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、２３℃で１２時間撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、粗固体をジエチルエーテルで数回磨砕した。得られた白色固体を真空乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２．７５ｇ）。
【０１８７】
【化４３】
0004712387.tif 000040
【０１８８】
実施例３０Ｃ
（５′−シアノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１９８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−シアノピリジン（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を封管中にて、マイクロ波条件下で１７０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ヘキサン／酢酸エチルから６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して標題化合物（１６７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
【０１８９】
【化４４】
0004712387.tif 000041
【０１９０】
実施例３０Ｄ
４−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−５′−カルボニトリル
（５′−シアノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９３ｍｇ）およびヨウ化トリメチルシリル（６２μＬ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液を、４５℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％ＮＨ４ＯＨから６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶離）によって精製して標題化合物（４３ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
【０１９１】
【化４５】
0004712387.tif 000042
【０１９２】
実施例３０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３０Ｄ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を、２３℃で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９６％塩化メチレン／４％メタノール／０．１％水酸化アンモニウムで溶離）によって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０１９３】
【化４６】
0004712387.tif 000043
【０１９４】
実施例３１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−（３−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１Ａ
４−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，３′）ビピリジニル−５′−カルボニトリル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＨＰＯＳ（０．０７０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を乾燥シュレンクフラスコに入れ、窒素によって室温で数回パージを行った。ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、次に５−ブロモ−ニコチノニトリル（０．５２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、再度窒素でパージした。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、ブライン（２回）および水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。その残留物を、５％から３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９５】
【化４７】
0004712387.tif 000044
【０１９６】
（５′−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，３′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで処理した。固体を濾過によって得て、標題化合物を得た。
【０１９７】
【化４８】
0004712387.tif 000045
【０１９８】
実施例３１Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−（３−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）、ジオキサン（０．１．５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，３′）ビピリジニル−５′−カルボニトリル塩酸塩（０．０２８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）と混合し、０．５時間後に溶媒を減圧下にて除去し、残留物を、ジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０１９９】
【化４９】
0004712387.tif 000046
【０２００】
実施例３２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３２Ａ
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）安息香酸メチルエステル
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例３０Ｂ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−クロロカルボニル安息香酸メチル（０．１２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた有機層を１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２０１】
【化５０】
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【０２０２】
実施例３２Ｂ
４−（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−安息香酸メチルエステル
実施例３２Ａ（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにヨードトリメチルシラン（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。固体残留物をアセトンおよびエーテルで洗浄し、濾過して、標題化合物を得た。
【０２０３】
【化５１】
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【０２０４】
実施例３２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに実施例３２Ｂ（０．１２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸アンモニウムで緩衝されたアセトニトリルおよび水での高速液体クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２０５】
【化５２】
0004712387.tif 000049
【０２０６】
実施例３３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
６−フルオロニコチン酸に代えて２−フルオロイソニコチン酸を用いることで、実施例４０と同様にして実施例３３の化合物を製造した。
【０２０７】
【化５３】
0004712387.tif 000050
【０２０８】
実施例３４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３４Ａ
４−メチル−５′−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イルアミン
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例３０Ｂ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で１８０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４−メチル−５′−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０２０９】
【化５４】
0004712387.tif 000051
【０２１０】
（４−メチル−５′−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．３７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、２％メタノール／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２１１】
【化５５】
0004712387.tif 000052
【０２１２】
実施例３４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０６４ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−メチル−５′−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イルアミン（０．１１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、１．５％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）と混合し、０．５時間後に溶媒を減圧下に除去し、残留物を、ジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２１３】
【化５６】
0004712387.tif 000053
【０２１４】
実施例３５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３５Ａ
（１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに４−クロロ−ベンゾイルクロライド（０．７７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例３５Ｂ
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
（１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１／２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例３５Ｃ
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０２３ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）メタノン（５６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例３６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６Ａ
５′−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イルアミン
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、実施例３０Ｂ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに２，５−ジクロロ−ピリジン（０．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（５′−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０２１８】
【化５７】
0004712387.tif 000054
【０２１９】
（５′−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにヨードトリメチルシラン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
実施例３６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０１３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（０．７５ｍＬ）およびジオキサン（０．７５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに５′−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イルアミン（０．０２８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、０．０２％ＴＦＡ含有アセトニトリルおよび水での高速液体クロマトグラフィーによって精製した。残留物を、ジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０２２１】
【化５８】
0004712387.tif 000055
【０２２２】
実施例３７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３７Ａ
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イルアミン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＨＰＯＳ（０．０７０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を乾燥シュレンクフラスコに入れ、室温で窒素によって数回パージした。ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−ブロモピリジン（０．４５２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、さらに窒素パージを行った。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、ブライン（２回）、水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から３５％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２３】
【化５９】
0004712387.tif 000056
【０２２４】
（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで処理した。標題化合物を濾過によって回収した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋１）＋。
【０２２５】
実施例３７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）、ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−４−イルアミン（０．０２８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、５％メタノール／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）と混合し、０．５時間後に揮発分を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２２６】
【化６０】
0004712387.tif 000057
【０２２７】
実施例３８
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３８Ａ
４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例３０Ｂ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチルおよびヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０２２８】
【化６１】
0004712387.tif 000058
【０２２９】
（４−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０６０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにヨードトリメチルシラン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２３０】
【化６２】
0004712387.tif 000059
【０２３１】
実施例３８
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０４ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに実施例３８Ａ（０．１４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレン／０．０３％アンモニアでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）と混合し、０．５時間後に溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２３２】
【化６３】
0004712387.tif 000060
【０２３３】
実施例３９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−イソニコチノイル−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３９Ａ
（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例３０Ｂ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにイソニコチノイルクロライド（０．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた有機層を１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄してから、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して（４−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
【０２３４】
【化６４】
0004712387.tif 000061
【０２３５】
（４−メチル−１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０８５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにヨードトリメチルシラン（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。固体残留物をアセトンで洗浄し、濾過し、標題化合物を得た。
【０２３６】
【化６５】
0004712387.tif 000062
【０２３７】
実施例３９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−イソニコチノイル−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに（４−アミノ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン（０．１１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸アンモニウムで緩衝させたアセトニトリルおよび水での高速液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）と混合し、０．５時間後に溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２３８】
【化６６】
0004712387.tif 000063
【０２３９】
実施例４０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４０Ａ
６−フルオロ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−フルオロ−ニコチン酸（０．０９２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のベンゼンおよび２−メチル−プロパン−２−オール（２：１，１５：７ｍＬ）溶液を撹拌・還流させながら、それにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（８．２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時間還流し、冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、１５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０２４０】
【化６７】
0004712387.tif 000064
【０２４１】
実施例４０Ｂ
４−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−５′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．３１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、実施例３０Ｂ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに６−フルオロ−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−５′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２４２】
【化６８】
0004712387.tif 000065
【０２４３】
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−５′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール、メタノールおよび酢酸エチル（１：１：１、５．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに窒素下にてギ酸アンモニウム（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌し、冷却し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２４４】
【化６９】
0004712387.tif 000066
【０２４５】
実施例４０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，２′）ビピリジニル−５′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、５％メタノール／塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をＴＦＡの塩化メチレン溶液（１：１、６ｍＬ）と混合し、２時間後に揮発分を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０２４６】
【化７０】
0004712387.tif 000067
【０２４７】
実施例４１
（２Ｓ、ＳＲ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４１Ａ
４−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，３′）ビピリジニル−５′−カルボニトリル
Ｐｄ（ＡｃＯ）２（０．００８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）トルエン（３ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を乾燥シュレンクフラスコに入れ、それを室温にて窒素で数回パージした。（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ．実施例３０Ｂ）を加え、次に５−ブロモ−ニコチノニトリル（０．２８０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えて、反応容器を窒素で再度パージした。反応混合物を１００℃で７２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、ブライン（２回）、水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。残留物を、１０％から３５％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１）＋。
【０２４８】
（５′−シアノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，３′）ビピリジニル−４−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０５１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール、（３．０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに窒素下にてギ酸アンモニウム（０．０５０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、冷却し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２４９】
【化７１】
0004712387.tif 000068
【０２５０】
実施例４１Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−メチル−１−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０１３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−（１，３′）ビピリジニル−５′−カルボニトリル（０．０２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、２％から４％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）と混合し、０．５時間後に揮発分を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでの磨砕によって固化させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０２５１】
【化７２】
0004712387.tif 000069
【０２５２】
実施例４２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−トランス（４−ヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０２５３】
【化７３】
0004712387.tif 000070
【０２５４】
実施例４３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス（４′−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４３Ａ
４−トランス（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、３−ブロモ−４−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例４３Ｂ
（４−トランス（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン（１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。反応混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例４３Ｃ
（４−トランス（４′−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液を冷却しながら、それに４−フルオロフェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例４３Ｄ
４−トランス（４′−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
（４−（４′−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例４３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（４′−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０２５９】
【化７４】
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【０２６０】
実施例４４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４４Ａ
４−トランス（トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例４４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２６２】
【化７５】
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【０２６３】
実施例４５
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４５Ａ
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１０．３２ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８．１６ｇ、１１９．８ｍｍｏｌ）を加え、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（９．９４ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して透明油状物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋１）＋。
【０２６４】
実施例４５Ｂ
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
実施例４５Ａ（６．６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（１．９３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。加熱を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分液した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（４．５ｇ）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
実施例４５Ｃ
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸
ジイソプロピルアミン（３．４４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４９ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、９．８１ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。氷浴を外し、反応混合物を昇温させて０℃とし、再度冷却して−７８℃とした。次に、実施例４５Ｂ（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。氷浴を外し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を再度冷却して−７８℃とし、ヨウ化メチル（０．８４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、次に２時間撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に投入した。層を分液し、水層をさらにジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗黄色油状物を得た。粗油状物を、１５％酢酸エチル／８４％ヘキサン／１％メタノールでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．３７ｇ）を明黄色油状物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋１）＋。
【０２６６】
実施例４５Ｄ
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例４５Ｃ（８３２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９６μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（７９１μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた明琥珀色溶液を２３℃で１時間撹拌し、ベンジルアルコール（１．６ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。粗油状物を、９５％ヘキサン／５％酢酸エチルから３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンの直線的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９９５ｍｇ）を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
【０２６７】
【化７６】
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0004712387.tif 000074
【０２６８】
実施例４５Ｅ
（４−ヒドロキシ−１−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例４５Ｄ（３４１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭＴＨＦ溶液、２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色溶液を室温で２４時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗油状物を得た。粗油状物を、８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルから８０％酢酸エチル／２０％ヘキサンの直線的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１８５ｍｇ）を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋１）＋。
【０２６９】
実施例４５Ｆ
４−アミノ−４−メチル−シクロヘキサノール
実施例４５Ｅ（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（７ｍｇ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト層で濾過した。フィルター層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。
【０２７０】
【化７７】
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【０２７１】
実施例４５
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４５Ｆ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および実施例８Ｄ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物を、２３℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗取得物を３％メタノール／９７％塩化メチレンから５％メタノール／９５％塩化メチレンの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基（３３ｍｇ）を分離できないジアステレオマーの混合物として得た。ジエチルエーテルに前記遊離塩基を取り、適切な量の１Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、溶媒を減圧下に除去することでＨＣｌ塩を製造した。
【０２７２】
【化７８】
0004712387.tif 000076
【０２７３】
実施例４６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４６Ａ
１−メチル−４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
水素化ナトリウム（４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に０℃で、実施例４５Ｆ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で３０分間撹拌し、３−フルオロピリジン（７３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に投入した。溶液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、２％メタノール／９７．９％塩化メチレン／０．１％水酸化アンモニウムから６％メタノール／９３．９％塩化メチレン／０．１％水酸化アンモニウムの段階的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（１１９ｍｇ）。
【０２７４】
【化７９】
0004712387.tif 000077
【０２７５】
実施例４６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４６Ａ（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および実施例８Ｄ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７５ｍＬ）中混合物を、２３℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗取得物を２％メタノール／９７．９％塩化メチレン／０．１％水酸化アンモニウムから６％メタノール／９３．９％塩化メチレン／０．１％水酸化アンモニウムの直線的勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４３ｍｇ）をそれの遊離塩基として得た。その遊離塩基をジエチルエーテルに取り、適切な量の１Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、溶媒を減圧下に除去することで、ＨＣｌ塩を製造した。
【０２７６】
【化８０】
0004712387.tif 000078
【０２７７】
実施例４７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７Ａ
４−トランス（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例４７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシルアミン（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２７９】
【化８１】
0004712387.tif 000079
【０２８０】
実施例４８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４８Ａ
４−（４−トランスアミノシクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、４−フルオロベンゾニトリル（１５１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例４８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）−ベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２８２】
【化８２】
0004712387.tif 000080
【０２８３】
実施例４９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４９Ａ
４−トランス（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（３４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（３６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例４９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０２８５】
【化８３】
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【０２８６】
実施例５０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５０Ａ
４−トランス（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例５０Ｂ
（４−トランス（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン（１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を冷却（０℃）しながら、それに（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。反応混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例５０Ｃ
（４−トランス（３−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液に、４−ピリジルボロン酸（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例５０Ｄ
４−トランス（３−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン
（４−（３−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。それを減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例５０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−ピリジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（３−ピリジン−４−イル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン（０．３１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２９１】
【化８４】
0004712387.tif 000082
【０２９２】
実施例５１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５１Ａ
４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、２−ブロモ−ピリジン（０．２３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例５１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２９４】
【化８５】
0004712387.tif 000083
【０２９５】
実施例５２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５２Ａ
６−（４−アミノ−４−トランスメチル−シクロヘキシルオキシ）−ニコチノニトリル
３−フルオロピリジンに代えて２−クロロ−５−シアノピリジンを用いることで、実施例４６Ａと同様にして実施例５２Ａを製造した。
【０２９６】
【化８６】
0004712387.tif 000084
【０２９７】
実施例５２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４６Ａに代えて実施例５２Ａを用いることで、実施例４６と同様にして実施例５２を製造した。
【０２９８】
【化８７】
0004712387.tif 000085
【０２９９】
実施例５３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５３Ａ
４−トランス（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、２−クロロ−ピリミジン（２７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例５３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリミジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３０１】
【化８８】
0004712387.tif 000086
【０３０２】
実施例５４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５４Ａ
６−（４−トランス−アミノシクロヘキシルオキシ）−ニコチノニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、２−クロロ−５−シアノピリジン（１５１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例５４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに６−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）−ニコチノニトリル（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３０４】
【化８９】
0004712387.tif 000087
【０３０５】
実施例５５
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５５Ａ
４−トランス（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（２４４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、４−フルオロベンゾトリフルオリド（０．３２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例５５
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３０７】
【化９０】
0004712387.tif 000088
【０３０８】
実施例５６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えて３，５−ジフルオロピリジンを用いることで、実施例４６と同様にして実施例５６を製造した。
【０３０９】
【化９１】
0004712387.tif 000089
【０３１０】
実施例５７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス（４−カルボキシ−フェノキシ）シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５７Ａ
４−（４−トランス−アミノシクロヘキシルオキシ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（３４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（３６０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例５７Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−｛４−（２−（２−シアノ−５−エチニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ）−シクロヘキシルオキシ｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（４−アミノシクロヘキシルオキシ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール／９７％塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３１２】
【化９２】
0004712387.tif 000090
【０３１３】
実施例５７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス（４−カルボキシ−フェノキシ）シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５７Ｂ（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。それを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３１４】
【化９３】
0004712387.tif 000091
【０３１５】
実施例５８
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５８Ａ
４−トランス（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、３−ブロモ−４−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例５８Ｂ
（４−トランス（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン（１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それに（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。反応混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）７７ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例５８Ｃ
｛４−トランス（３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を冷却しながら、それに２−ピロリジノン（０．０８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例５８Ｄ
１−（２−（４−トランス−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン
｛４−（３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。それを減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例５８
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに１−（２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．１８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３２０】
【化９４】
0004712387.tif 000092
【０３２１】
実施例５９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５９Ａ
４−（４−トランス−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例５９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３２３】
【化９５】
0004712387.tif 000093
【０３２４】
実施例６０
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０Ａ
４−トランス（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、２，５−ジクロロ−ピリジン（３５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例６０
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３２６】
【化９６】
0004712387.tif 000094
【０３２７】
実施例６１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６１Ａ
１−メチル−４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
３−フルオロピリジンに代えて２−クロロピリジンを用いることで、実施例４６Ａと同様にして実施例６１Ａを製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋１）＋。
【０３２８】
実施例６１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−メチル−４−トランス（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４６Ａに代えて実施例６１Ａを用いることで、実施例４６と同様にして実施例６１を製造した。
【０３２９】
【化９７】
0004712387.tif 000095
【０３３０】
実施例６２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６２Ａ
４−トランス（５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（４６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、３，５−ジフルオロ−ピリジン（５６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例６２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−４−トランス（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシルアミン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３３２】
【化９８】
0004712387.tif 000096
【０３３３】
実施例６３
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６３Ａ
４−トランス（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（３４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（３６０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例６３
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３３５】
【化９９】
0004712387.tif 000097
【０３３６】
実施例６４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６４Ａ
４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシルアミン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに鉱油中６０％ＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１／２時間撹拌し、３−フルオロ−ピリジン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃で２時間加熱し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例６４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキシルアミン（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３３８】
【化１００】
0004712387.tif 000098
【０３３９】
実施例６５
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに１，１，３，３−テトラメチルブチルアミン（０．０６６ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０３４０】
【化１０１】
0004712387.tif 000099
【０３４１】
実施例６６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６６Ａ
６−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−ニコチノニトリル
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．５ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ６０％（０．６７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）および次に６−クロロニコチノニトリル（２．０３ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに取り、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例６６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに６−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−ニコチノニトリル（０．１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色固体として得た。
【０３４３】
【化１０２】
0004712387.tif 000100
【０３４４】
実施例６７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
遊離塩基および１Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕して、所望の塩酸塩を白色粉末として得た。
【０３４６】
【化１０３】
0004712387.tif 000101
【０３４７】
実施例６８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて４−クロロキノリンを用い、実施例１５５について記載のものと同じ手順を用いて実施例６８を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例６９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミン（０．０９ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、１％から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色粉末として得た。
【０３４９】
【化１０４】
0004712387.tif 000102
【０３５０】
実施例７０
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにｔｅｒｔ−アミルアミン（０．０２７ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例７１
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて２−クロロベンゾチアゾールを用い、実施例１５５について記載のものと同じ手順を用いて実施例７１を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例７４
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−１−アダマンチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに１−アダマンタンアミン（０．０６ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例７５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロヘキシルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにシクロヘキシルアミン（０．０４１ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、２％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０３５４】
【化１０５】
0004712387.tif 000103
【０３５５】
実施例７６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例７６Ａ
（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（１４ｍＬ）／水（１４ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにベンジルスクシニミジルカーボネート（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例７６Ｂ
（１−メトキシメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢＦ４水溶液（０．１３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにＴＭＳＣＨＮ２（２Ｎヘキサン溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた混合物を０℃で１／２時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例７６Ｃ
１−メトキシメチル−シクロペンチルアミン
（１−メトキシメチル−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣＯ２ＮＨ４（２１６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、次にＰｄ／Ｃ（１０％、６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ１３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例７６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０１８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに１−メトキシメチル−シクロペンチルアミン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３５９】
【化１０６】
0004712387.tif 000104
【０３６０】
実施例７７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４６Ａに代えてテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを用いることで、実施例４６と同様にして実施例７７を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋１）＋。
【０３６１】
実施例７８
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０４０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにトランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３６２】
【化１０７】
0004712387.tif 000105
【０３６３】
実施例７９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにシクロペンチルアミン（０．０４ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０３６４】
【化１０８】
0004712387.tif 000106
【０３６５】
実施例８０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３６６】
【化１０９】
0004712387.tif 000107
【０３６７】
実施例８４
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例８４Ａ
５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
エチルマグネシウムブロミドに代えてメチルマグネシウムブロミドを用いることで、実施例６に記載の方法に従って、（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリン酸エチルをトリフルオロ酢酸塩として製造した。（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（１８．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４０ｍＬ中で混合し、冷却して０℃とした。Ｂｏｃ２Ｏ（１９．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次に濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％と次に７５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ＋２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。（α）２０Ｄ＝−３５．９（ｃ１．４５、ＭｅＯＨ）。
【０３６８】
実施例８４Ｂ
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８４Ａ（３．６９ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の（１５ｍＬ）ＥｔＯＨ溶液を、１．７Ｎ  ＬｉＯＨ溶液１４．３ｍＬによって室温で処理した。４時間後、混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６９】
実施例８４Ｃ
（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８４Ｂ（２．０５５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２４ｍＬ、１．８当量）をＴＨＦ１５ｍＬ中で混合し、冷却して０℃とした。クロルギ酸イソブチル（１．５１ｍＬ、１．３当量）を加えた。３５分間撹拌後、０．５Ｍ  ＮＨ３のジオキサン溶液（３５．８ｍＬ、２当量）を加えた。０℃で３時間撹拌後、混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。揮発分を留去し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％と次に７５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例８４Ｄ
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例８４Ｃ（２．０３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温でＴＦＡ６ｍＬによって処理した。５時間撹拌後、トルエンを加えて全ての揮発分を共沸除去して、粗アミンを得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ１２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例８４Ｅ
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−カルバモイル−５−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８４Ｄ（２９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチル−酢酸ジシクロヘキシルアミン塩（３０８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２７５ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．５ｍＬ中で混合した。次に、ＮＥｔ３０．２７５ｍＬ（１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物のｐＨが６〜７に達するまで（濡れたｐＨ紙で）、追加のＮＥｔ３約０．１ｍＬを加えた。混合物を１０時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望のアミドを得た（１９５ｍｇ、８４％）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例８４Ｅ
（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−シアノ−５−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例６Ｇに記載の方法と同様にして、上記アミドの脱水を行って所望のニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例８４
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６に記載の方法と同様にして、Ｂｏｃ基の脱離を行って標題化合物を得た。
【０３７４】
【化１１０】
0004712387.tif 000108
【０３７５】
実施例８５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例８５Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−５−プロピニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
（２Ｓ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（１０ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ、実施例１Ｂ）およびトリメチルシリルプロピン（１４．２４ｍＬ、９２．１６ｍｍｏｌ，２．０当量）の塩化メチレン（１８０ｍＬ）溶液を−４５℃で冷却し、それに３０分間かけて滴下漏斗を用いて塩化スズ（ＩＶ）溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液、６０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。得られた暗黄色溶液に、固体塩化アルミニウム（８．５８ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ、１．４当量）を１回で加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、室温で４８時間撹拌した。飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を氷冷下に加えることで、反応混合物を注意深く反応停止した。白色沈殿が生成し、それを濾過によって除去した。濃縮後に粗生成物が得られた。残留物を、７０％ヘキサン／３０％酢酸エチルを溶離液とするバイオテージフラッシュ４０Ｍでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例８５Ｂ
（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン酸メチル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−プロピニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（４．２５ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（３．２３ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ、実施例８５Ａ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を、６５℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、３５％酢酸エチル／６５％ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例８５Ｃ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン酸メチル
（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン酸メチル（３３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−シクロペンチル−Ｌ−グリシン・ジシクロヘキシルアミン（１．０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物について、７０％酢酸エチル／ヘキサンでのクロマトグラフィーを行って標題化合物（６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例８５Ｄ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン酸メチル（１．３４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液に室温で、水酸化リチウム（３５８ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で希釈し、得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例８５Ｅ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン（３．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４４ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それにクロルギ酸イソブチル（０．５６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白濁混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にアンモニア溶液（０．５Ｍジオキサン溶液、１９．７ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えることで反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。残留物について、９５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例８５Ｆ
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−プロリンアミド（２８０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５１ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液を冷却しながら（−３５℃）、それにＰＯＣｌ３（０．１４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。温度を−２０℃に維持しながら、得られた混合物を１時間撹拌し、次に１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンでのクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。
【０３８１】
【化１１１】
0004712387.tif 000109
【０３８２】
実施例８５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルエタノイル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロペンチル−Ｌ−グリシル−（５Ｒ）−５−プロピニル−Ｌ−ピロリジン−２−カルボニトリル（４９０ｍｇ）のエーテル（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。白色固体をエーテルで磨砕して、標題化合物を得た。
【０３８３】
【化１１２】
0004712387.tif 000110
【０３８４】
実施例８６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−プロプ−１−インイル−１−（Ｎ−｛４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例８８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシルアミン（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、実施例５５Ａ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール：塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３８５】
【化１１３】
0004712387.tif 000111
【０３８６】
実施例８７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例８８Ｄ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール／９７％塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０３８７】
【化１１４】
0004712387.tif 000112
【０３８８】
実施例８８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例８８Ａ
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン酸メチル
（ＳＲ）−５−プロピニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（１．５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、実施例８５Ｂ）およびトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにクロロアセチルクロライド（０．８６ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で２時間撹拌後、混合物を濾過した。固体ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに取り、減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例８８Ｂ
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（１．２６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２６ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。１Ｍ  ＨＣｌを滴下することで、反応混合物をｐＨ約３の酸性とした。溶液を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例８８Ｃ
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニル−Ｌ−プロリンアミド
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニル−Ｌ−プロリン（１．１０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）溶液を−１５℃で窒素下に撹拌しながら、それに４−メチルモルホリン（０．６４ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）と、次にクロルギ酸イソブチル（０．８１ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。白色沈殿が生成した。反応混合物を−１５℃で窒素下に３０分間撹拌し、ＮＨ３のジオキサン溶液（０．５Ｍ、２９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、その温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈して約ｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例８８Ｄ
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニルピロリジン−２−カルボニトリル
（５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニル−Ｌ−プロリンアミド（０．２８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０８４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（６ｍＬ）溶液を−３５℃で窒素下に撹拌しながら、それにＰＯＣｌ３（０．２３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−３５℃〜−１５℃で１時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を塩化メチレンで希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例８８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−プロピニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０１８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにシクロペンチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、３％メタノール／９７％塩化メチレンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９３】
【化１１５】
0004712387.tif 000113
【０３９４】
実施例９１
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例９１Ａ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド・トリフルオロ酢酸塩（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、実施例８４Ｄ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かし、混合物を冷却して０℃とした。クロロアセチルクロライド（０．３９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えた。２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例９１Ｂ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸アミド（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中で混合した。混合物を冷却して−３５℃とし、ＰＯＣｌ３（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−３５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例９１
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、終夜撹拌した。生成物を０％から７０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液を溶離液とする逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３９７】
【化１１６】
0004712387.tif 000114
【０３９８】
実施例９２
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−１−Ｌ−バリルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリルについてのものと同じ５段階手順（実施例９５Ｈ〜実施例９５Ｌ）に従って、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリン５１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および（２，５−シス）４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（実施例９５ｇ）５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）からこの化合物を製造して、標題化合物を無色泡状物として得た。
【０３９９】
【化１１７】
0004712387.tif 000115
【０４００】
実施例９４
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて１−アミノ−１−シクロペンタンメタノールを用い、実施例９１に記載の条件を用いて標題化合物を得た。
【０４０１】
【化１１８】
0004712387.tif 000116
【０４０２】
実施例９５
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例９５Ａ
フマル酸ジベンジル
フマル酸１３．９２ｍｇ（１２０ｍｍｏｌ）に、トルエン２５０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン４１．８ｍＬ（２４０ｍｍｏｌ）を加えた。ごく少量の固体が存在するまで混合物を撹拌し、臭化ベンジル２８．５ｍＬ（２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で５時間撹拌し、それを冷却し、水（５０ｍＬで１回）、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブライン（５０ｍＬで１回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た。それをヘキサン７５ｍＬから再結晶して、標題化合物を無色結晶として得た。
【０４０３】
【化１１９】
0004712387.tif 000117
【０４０４】
実施例９５Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニンベンジルエステル
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン１１．１９ｍｇ（５９．１ｍｍｏｌ）の（７０ｍＬ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｋ２ＣＯ３６．７ｍｇ（４８．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル６．９ｍＬ（５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で４０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ３５０ｍＬに投入した。得られた水系混合物をジエチルエーテルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせたエーテル層をＨ２Ｏ（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０４０５】
【化１２０】
0004712387.tif 000118
【０４０６】
実施例９５Ｃ
５−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，２，３−トリカルボン酸２，３−ジベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニンベンジルエステル５．５９ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）およびフマル酸ジベンジル５．９２ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ１．６０ｍｇ（４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下に室温で２４時間撹拌し、ジエチルエーテル３００ｍＬで希釈した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬで１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た。
【０４０７】
実施例９５Ｄ
５−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０％Ｐｄ−Ｃ  ６００ｍｇの２−プロパノール（２５ｍＬ）懸濁液に、粗５−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，２，３−トリカルボン酸２，３−ジベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．９ｍｇの２−プロパノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応液を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ２下に１．５時間振盪し、濾過し、濃縮して油状物を得た。それを２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）２０ｍＬに取り、ジエチルエーテルで抽出して（１５ｍＬで３回）、前の段階で導入した鉱油を除去した。エーテル層を除き、水層を氷浴で冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）１０ｍＬで酸性とした。得られた懸濁液をジエチルエーテルで抽出し（１５ｍＬで３回）、エーテル層をブラインで抽出し（１５ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。
【０４０８】
実施例９５Ｅ
５−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
粗５−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０ｍｇのＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３１．２ｍｇ（８．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１．２ｍＬ（１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０分間撹拌し、冷却して室温とし、０．２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）１２５ｍＬで希釈した。それをジエチルエーテルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせたエーテル層を水（２０ｍＬで１回）およびブライン（２０ｍＬで１回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２，５−シス異性体を得た。２，５−トランス異性体の方が、所望のシス異性体より若干先に溶出した。
【０４０９】
【化１２１】
0004712387.tif 000119
【０４１０】
実施例９５Ｆ
（２，５−シス）４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
（２，５−シス）−５−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，２ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル７１０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）８００μＬ（６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下とし、昇温させて室温とし、１８時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）２０ｍＬにゆっくり加えることで、過剰のＤＡＳＴを分解した。得られた二相混合物を１０分間高撹拌した後、層を分液した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１０ｍＬで１回）、合わせた有機層をブラインで逆抽出し（１０ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし、次に最初の溶出液を回収した後に２０％酢酸エチル／ヘキサンまで段階的に勾配を設けるシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｍＬ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０４１１】
【化１２２】
0004712387.tif 000120
【０４１２】
実施例９５Ｇ
（２，５−シス）４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
２，５シス−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル３６３ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液３ｍＬを加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４１３】
【化１２３】
0004712387.tif 000121
【０４１４】
実施例９５Ｈ
１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−（２，５−シス）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ロイシン５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および（ジメチルアミノ−（（１，２，３）トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン）−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）１００ｍｇに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬと、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９０μＬ（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１分間撹拌し、（２，５−シス）４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−２カルボン酸メチルエステル塩酸塩５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）が入った別のフラスコに加えた。２時間後、反応液をＨ２Ｏ５ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせたエーテル層を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブライン（５ｍＬで１回）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色泡状物として得た。
【０４１５】
【化１２４】
0004712387.tif 000122
【０４１６】
実施例９５Ｉ
１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−（２，５−シス）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイル）−（２，５−シス）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＫＯＨ（水溶液）０．４ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＨ２Ｏ  ５ｍＬに取り、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）２ｍＬで酸性とし、得られた懸濁液をジエチルエーテルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせたエーテル層をブラインで逆抽出し（５ｍＬで１回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色泡状物として得た。
【０４１７】
【化１２５】
0004712387.tif 000123
【０４１８】
実施例９５Ｊ
（１−（Ｓ）（（２，５−シス）−５−カルバモイル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−（２，５−シス）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸６０ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン２４μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）、次にクロルギ酸イソブチル２４μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、１５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ  ０．３ｍＬを加えた。３．５時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル１０ｍＬに取り、Ｈ２Ｏ（３ｍＬで１回）、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬで１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３ｍＬで１回）およびブライン（３ｍＬで１回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色泡状物として得た。ＴＬＣ：７５％酢酸エチル／ヘキサン、ニンヒドリンで染色。
【０４１９】
【化１２６】
0004712387.tif 000124
【０４２０】
実施例９５Ｋ
（１−（Ｓ）−（（２，５−シス）−５−シアノ−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１−（Ｓ（（２，５−シス）−５−カルバモイル−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に、ピリジン１ｍＬと、次にイミダゾール１１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。イミダゾールが溶解した後、反応液を氷浴で冷却し、オキシ塩化リン３０ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル１０ｍＬに取り、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬで１回）およびブライン（５ｍＬで１回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して泡状物を得た。生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色泡状物として得た。
【０４２１】
【化１２７】
0004712387.tif 000125
【０４２２】
実施例９５
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−Ｌ−ロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
（１−（Ｓ）−（（２，５−シス）−５−シアノ−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えた。溶液を室温で１０分間放置し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色泡状物として得た。
【０４２３】
【化１２８】
0004712387.tif 000126
【０４２４】
実施例９６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例９６Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−５−トリメチルシラニルエチニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
（５Ｒ）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−Ｌ−プロリン酸メチル（２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、実施例１Ｅ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．４６ｍＬ、１３．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０４ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｙ（シクロヘキシル）・ＯＨ（２．７ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例９６Ｂ
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−５−エチニル−ピロリジン−２−カルボン酸
９６Ａ（４．３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒留去した。残留物に水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（２回）。４％ＫＨＳＯ４を滴下することで水層をｐＨ約４の酸性とした。得られた透明溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して、所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例９６Ｃ
（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−カルバモイル−５−エチニル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９６Ｂからの化合物（３．０７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を−１５℃で窒素下に撹拌しながら、それに４−メチルモルホリン（１．０７ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）、クロルギ酸イソブチル（１．２ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。白色沈殿が生成した。反応混合物を−１５℃で窒素下に３０分間撹拌し、ＮＨ３のジオキサン溶液（８１．１０ｍＬ、４０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４％ＫＨＳＯ４で反応停止して約ｐＨ４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例９６Ｄ
（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−エチニル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例９６Ｅ（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン溶液を−３５℃でＮ２下に撹拌しながら、それにＰＯＣｌ３を滴下した。反応混合物を−３５〜−２０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、白色固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。白色固体を精製して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の化合物を泡状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例９６Ｅ
（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−ビニル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−エチニル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびキノリン（０．２２ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、水素（約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））下に５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（８０ｍｇ）で撹拌した。混合物を室温で７分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、所望の化合物を油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
実施例９６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）−５−ビニルピロリジン−２−カルボニトリル
（（２Ｓ）−２−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−シアノ−５−ビニル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物をエーテルで磨砕してて、標題化合物を白色粉末として得た。
【０４３０】
【化１２９】
0004712387.tif 000127
【０４３１】
実施例９８
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（（２Ｒ，５Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３a（１Ｈ）−イル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて１−アダマンタンアミンを用い、実施例９１に記載の条件を用いて標題化合物を得た。
【０４３２】
【化１３０】
0004712387.tif 000128
【０４３３】
実施例９９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることで、実施例４２と同様にして実施例９９を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例１００
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
５−ブロモニコチノニトリルに代えて２−クロロ−５−シアノピリジンを用いることで、実施例３１と同様にして実施例１００を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）＋。
【０４３５】
実施例１０１
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルに代えて４−クロロベンゾイルクロライドを用いることで、実施例３２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）＋。
【０４３６】
実施例１０２
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
５−ブロモニコチノニトリルに代えて３−ブロモベンゾニトリルを用い、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて（４−メチル−ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ベンジルエステルを用いることで、実施例３０および３１に記載の方法と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）＋。
【０４３７】
実施例１０３
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−４−シアノベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
イソニコチニルクロライドに代えて４−シアノベンゾイルクロライドを用いることで、実施例３９と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）＋。
【０４３８】
実施例１０５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１−（４−ブロモベンゾイル）−４−メチルピペリジン−４−イル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
イソニコチニルクロライドに代えて４−ブロモベンゾイルクロライドを用いることで、実施例３９と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）＋。
【０４３９】
実施例１０６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−４−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
２−フルオロピリジンに代えて２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いることで、実施例２９と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）＋。
【０４４０】
実施例１０７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて３，４−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
実施例１０８
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えて１，３−ジフルオロベンゼンを用いることで、実施例４６と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
実施例１０９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて３−フルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例１１１
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて２，５−ジクロロピリジンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
実施例１１２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−４−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼンに代えて１−ブロモ−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いることで、実施例４３と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例１１３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４′−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１，１′−ビフェニル−３−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−４−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼンに代えて２−ブロモ−４−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼンを用いることで、実施例４３と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
実施例１１４
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−（３−シアノ−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例１１５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例１１６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて２，４−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例１１７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−（２−シアノ−４−トランス（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例１１８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えて３−フルオロベンゾニトリル、を用いることで、実施例４６と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例１１９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−クロロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて１−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
実施例１２０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例１２１
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例１２２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−ピリジン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−ピリジルボロン酸を用い、３−ブロモ−４−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼンに代えて２−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリドを用いることで、実施例４３と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例１２３
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
実施例１２４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えて１，４−ジフルオロベンゼンを用いることで、実施例４６と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
実施例１２５
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えてを１，３−ジフルオロベンゼン用いることで、実施例４６と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例１２７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−４−トランス（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて１−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
実施例１２８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛４−トランス（（３−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて３−ブロモ−２−クロロ−ピリジンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
実施例１２９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−トランス｛（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例１３０
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−４−トランス（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えて２，５−ジクロロピリジンを用いることで、実施例４６と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例１３１
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−シアノフェノキシ）−１−メチルシクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えて３−フルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例４６と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例１３２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−｛４−トランス（４−（トリフルオロメチル）−５−（カルボキシ）フェノキシ）シクロヘキシル｝グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例１３３
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（３−クロロフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例１３４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（１−メチル−４−トランス｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝シクロヘキシル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
３−フルオロピリジンに代えて２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンを用いることで、実施例４６と同様にして標題化合物を製造した。標題化合物は、エーテルを有する炭素でのジアステレオマーの混合物である。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１）＋。
【０４６６】
実施例１３５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（４−トランス（４−ブロモフェノキシ）シクロヘキシル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
４−フルオロベンゾニトリルに代えて１−ブロモ−４−フルオロベンゼンを用いることで、実施例４８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例１３６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−｛１，１−ジメチル−２−（（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）エチル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンを用いることで、実施例１５５について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例１３７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−｛（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ｝エチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例６６について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例１３８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−１，１−ジメチル−２−（（３−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル｝グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンを用い、実施例６６について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
実施例１３９
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えてＣ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミンを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例１４０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−ピリジン−２−イルメチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えてＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋１）＋。
【０４７２】
実施例１４１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（２−ピリジン−４−イルエチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて２−ピリジン−４−イル−エチルアミンを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋１）＋。
【０４７３】
実施例１４２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例１４３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（３−（メチルアミノ）プロピル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１５１の化合物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理することで、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例１４４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルブチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて４−アミノ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
実施例１４５
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
シクロプロピルアミンに代えてネオペンタノールアミンを用い、実施例１６０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）、ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例１４６
６−クロロニコチノニトリルに代えて２−クロロ−４−シアノピリジンを用いることで、実施例１５５について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例１４７
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（１，１−ジメチル−２−｛（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ｝エチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いることで、実施例１５５について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例１４８
６−クロロニコチノニトリルに代えて６−クロロニコチン酸メチルを用い、実施例１５５について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例１４９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（２−（２−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−１，１−ジメチルエチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて２，４−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、実施例６６について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例１５０
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−ヨードベンジル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて４−ヨード−ベンジルアミンを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
実施例１５１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（３−（メチルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルプロピル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて（３−アミノ−プロピル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例１５２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（４−カルボキシブチル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１４４の化合物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理することで、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
実施例１５３
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（２−｛（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ｝エチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えてＮ１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミンを用いることで、実施例４２と同様にして実施例１５３を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例１５４
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）グリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて３−イソプロポキシプロピルアミンを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例１５５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１５５Ａ
６−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−ニコチノニトリル
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３．１４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチノニトリル（２．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２日間加熱した。反応混合物を濾過し、無機塩をＥｔＯＡｃで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例１５５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（１，１−ジメチル−２−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）エチル）グリシル｝−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（クロロアセチル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、実施例８Ｄ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに６−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−ニコチノニトリル（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を白色固体として得た。
【０４８８】
【化１３１】
0004712387.tif 000129
【０４８９】
実施例１５６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（４−カルボキシアニリノ）−１，１−ジメチルエチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１５６Ａ
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アニリノ−１，１−ジメチルエチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
６−クロロニコチノニトリルに代えて４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１５５について記載のものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
実施例１５６
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（２−（４−カルボキシアニリノ）−１，１−ジメチルエチル）グリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
上記の安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液中混合物を、２３℃で２時間撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、粗固体をジエチルエーテルで数回磨砕した。得られた白色固体を真空乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例１５７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（１−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロペンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて２−（１−アミノ−シクロペンチル）−プロパン−２−オールを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例１５８
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（２Ｒ，５Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノールに代えて３−ノルアダマンタンアミンを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
実施例１５９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル−（Ｎ−メチル１−アミノシクロペンタンカルボキシ）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
トランス−４−アミノシクロヘキサノール．に代えて１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを用いることで、実施例４２と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
実施例１６０
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロプロピルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
実施例８Ｄ（０．０４５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにシクロプロピルアミン（０．０３２ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０４９５】
【化１３２】
0004712387.tif 000130
【０４９６】
実施例１６１
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（Ｎ−ピペリジン−４−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例９９の化合物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理することで、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例１６２
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（（５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例８Ｄ（０．０６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それに３−アミノ−１−アダマンタノール（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、５％から７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０４９８】
【化１３３】
0004712387.tif 000131
【０４９９】
実施例１６３
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（（３Ｒ）−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルグリシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例８Ｄ（０．０３ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で窒素下に撹拌しながら、それにＲ（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホネート（０．０８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。
【０５００】
【化１３４】
0004712387.tif 000132
【０５０１】
実施例１６４
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロヘプチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロプロピルアミンに代えてシクロヘプチルアミンを用い、実施例１６０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５０２】
【化１３５】
0004712387.tif 000133
【０５０３】
実施例１６５
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロブチルグリシル）−５−エチニルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１６０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５０４】
【化１３６】
0004712387.tif 000134
【０５０５】
実施例１６６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（３−メチル−Ｌ−バリル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１Ｆに記載の段階でＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン・１水和物に代えてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンを用い、実施例１Ｆ〜Ｊの手順に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例１６７
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−（３−ピリジン−４−イル−Ｌ−アラニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−ロイシン・１水和物に代えて（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸を用いることで、実施例１と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋１）＋。
【０５０７】
実施例１６８
（２Ｓ，５Ｒ）−１−Ｌ−ロイシル−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｂｏｃ−シクロペンチル−Ｌ−グリシン・ジシクロヘキシルアミンに代えてｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシンを用いることで、実施例８５と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例１６９
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メチル−Ｌ−バリル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｂｏｃ−シクロペンチル−Ｌ−グリシン・ジシクロヘキシルアミンに代えてＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを用いることで、実施例８５と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例１７０
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−シクロブチルグリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてシクロブチルアミンを用いることで、実施例８８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例１７１
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（Ｎ−（４−トランスヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてトランス−４−アミノシクロヘキサノールを用いることで、実施例８８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例１７２
（２Ｓ，５Ｒ）−１−｛Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）グリシル｝−５−プロプ−１−インイルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて２−アミノ−シクロペンタノールを用いることで、実施例８８と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例１７３
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−３−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて（＋）−イソピノカンフェニルアミンを用い、実施例９１に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例１７４
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（（５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて３−アミノ−１−アダマンタノールを用い、実施例９１に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例１７５
（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）グリシル｝−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてホモベラトリルアミンを用い、実施例９１に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例１７６
（２Ｓ，５Ｓ）−４，４−ジフルオロ−５−メチル−１−（（５Ｓ）−５−メチル−１−プロリル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ロイシンに代えて（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例６および９５に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例１７７
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてイソプロピルアミンを用い、実施例９１に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例１７８
（２Ｓ，５Ｓ）−１−Ｌ−イソロイシル−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物に代えてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシンを用い、実施例９１、２８および６に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例１７９
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛Ｎ−（２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）エチル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例９１およびビルハウアーらの報告（Villhauer, E. B.; Brinkman, J. A.; Naderi, G. B.; Burkey, B. F.; Dunning, B. E.; Prasad, K.; Mangold, B. L.; Russell, M. E.; Hughes, T. E. J.Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789）に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
実施例１８０
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物に代えてＢｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例１８１
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−１−アラニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物に代えてβ−シクロプロピル−Ｌ−アラニンＢｏｃを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例１８２
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−Ｄ−プロリルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物に代えてＢｏｃ−Ｌ−プロリンを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例１８３
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルグリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えて１−アミノインダンを用い、実施例９１に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例１８４
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−Ｌ−バリルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物に代えてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリンを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例１８５
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（４−メチル−Ｌ−ロイシル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物に代えてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ｔ−ブチル−アラニンを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例１８６
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−（４−トランスヒドロキシシクロヘキシル）グリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてトランス−４−アミノシクロヘキサノールを用い、実施例９１に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例１８７
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
シクロペンチルアミンに代えてｔ−ブチルアミンを用い、実施例９１に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例１８８
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（（５Ｓ）−５−メチル−Ｌ−プロリル）ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２８、６および１７６に記載の方法を用いて標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例１８９
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン水和物に代えてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニンを用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
本発明が前述の例示的な実施例に限定されるものではなく、本発明の本質的属性から逸脱しない限りにおいて本発明は他の具体的な形態を実施形態とすることが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って、実施例はあらゆる点で例示的であって限定的なものであるものと見なし、参照すべきは前記実施例ではなく添付の特許請求の範囲であり、従って前記特許請求の範囲の均等物の意味および範囲に含まれる変更はいずれも本発明に包含されることが望ましい。