(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法および放射線療法の少なくともいずれかを含むガン治療の副作用としての口腔粘膜部位の口腔粘膜炎の治療に有用な治療組成物であって、
担体液と、
０．１重量パーセント〜２５重量パーセントの、粘膜炎予防と粘膜炎治療のうちの少なくとも一方に治療効果を与えるのに有効なＮ−アセチルシステインと、
５重量パーセント〜２０重量パーセントの、ポロキサマー４０７とを含み、
該治療組成物は１℃〜２０℃の範囲のうちの少なくともある温度において流動可能な媒体の形態であり、前記流動可能な媒体は、前記担体液に前記ポロキサマー４０７および前記Ｎ−アセチルシステインの両方が溶解されており、口腔内で振り動かされることによって、口腔粘膜部位における口腔粘膜炎の治療のために口腔粘膜部位に対するＮ−アセチルシステインおよびポロキサマー４０７の接着を促進することの可能な口内洗浄剤としての使用に充分な流動度を有する経口用液剤である治療組成物。
【請求項２】
前記治療組成物は、１℃〜３７℃の少なくともある温度範囲にわたって可逆性熱粘性挙動を示す、請求項１に記載の治療組成物。
【請求項３】
２０重量パーセント未満のＮ−アセチルシステインを含む、請求項１または２のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項４】
０．１重量パーセント〜１０重量パーセントのＮ−アセチルシステインを含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項５】
１〜２０℃の少なくともある温度範囲にわたって可逆性熱粘性挙動を示す、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項６】
治療組成物中に配合されるポロキサマー４０７が、１〜３７℃の範囲内の可逆性熱液体−ゲル転移温度を有し、そのために、治療組成物は、該治療組成物の温度が可逆性熱ゲル転移温度より低い温度から高い温度に上昇するとゲルになる、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項７】
該治療組成物の温度が５℃のとき、ポロキサマー４０７は担体液に溶解する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項８】
該治療組成物の温度が５℃のとき、Ｎ−アセチルシステインは担体液に溶解する、請求項７に記載の治療組成物。
【請求項９】
Ｎ−アセチルシステインともポロキサマー４０７とも異なる浸透促進剤を含む、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項１０】
浸透促進剤が、キトサン、キトサン誘導体、脂肪酸、クエン酸、サリチレート、カプリル／カプリン酸グリセリド、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、グリシルレチン酸ナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸コハク酸水素のジナトリウム塩、アシルカルニチン、胆汁酸塩およびリン脂質のうちから選択される、請求項９に記載の治療組成物。
【請求項１１】
Ｎ−アセチルシステインおよびポロキサマー４０７とは異なる生体接着剤を含む、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項１２】
生体接着剤が、ポロキサマー４０７以外のポロキサマー、ムチン糖タンパク質、トレフォイルペプチド、セルロース誘導体およびカルボマーのうちから選択される、請求項１１に記載の治療組成物。
【請求項１３】
生体接着剤がカルボフィルポリマーである、請求項１２に記載の治療組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の味覚マスキング成分を含んでなる、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項１５】
味覚マスキング成分が、果実香味料、ミント香味料、チョコレート香味料、食塩および砂糖のうちから選択される、請求項１４に記載の治療組成物。
【請求項１６】
味覚マスキング成分が治療組成物にレモン香味を付与する、請求項１４に記載の治療組成物。
【請求項１７】
少なくとも１種の防腐成分を含んでなる、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の治療組成物。
【請求項１８】
防腐成分が、抗酸化剤、抗真菌剤および抗菌剤のうちから選択される、請求項１７に記載の治療組成物。
【請求項１９】
防腐成分が安息香酸ナトリウムである、請求項１７に記載の治療組成物。
【請求項２０】
防腐成分がパラベンである、請求項１７に記載の治療組成物。
【請求項２１】
２℃で６０ｃＰ以下の粘度を有する請求項２０に記載の治療組成物。
【請求項２２】
化学療法および放射線療法の少なくともいずれかを含むガン治療の副作用としての口腔粘膜部位の口腔粘膜炎を治療するための薬剤の製造における請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の治療組成物の使用法。
【請求項２３】
化学療法および放射線療法の少なくともいずれかを含むガン治療の副作用としての口腔粘膜部位の口腔粘膜炎を治療するための、流動可能な媒体の形態の薬剤の製造におけるＮ−アセチルシステインおよびポロキサマー４０７を含む治療組成物の使用法であって、前記流動可能な媒体は、口腔内で振り動かされることによって、口腔粘膜部位における口腔粘膜炎の治療のために口腔粘膜部位に対するＮ−アセチルシステインおよびポロキサマー４０７の接着を促進することの可能な口内洗浄剤としての使用に充分な流動度を有する経口用液剤である、使用法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、粘膜炎の治療に有用な治療組成物およびこの治療組成物の使用法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
粘膜炎は、粘膜の炎症を含む、重篤で、しばしば強い痛みを伴う炎症であり、多くの場合、炎症と同時に、感染および／または潰瘍化が生じる。粘膜炎は、身体の種々の異なる粘膜部位のどこにでも発生し得る。粘膜炎を発生し得る部位の例としては、口腔、食道、胃腸管、膀胱、膣、直腸、肺、鼻腔、耳および眼窩の粘膜部位が挙げられるが、それらには限定されない。粘膜炎は、ガン療法の副作用として、特に、ガン治療のための化学療法および放射線療法の副作用として発生することが多い。ガン細胞はガン治療の主要標的であるが、他の細胞のタイプも損傷を受けることがある。放射線および／または化学療法剤に暴露されると、粘膜上皮細胞の統合性が有意に破壊されることが多く、粘膜部位に、炎症、感染および／または潰瘍化が生じる。
【０００３】
一例として、口腔粘膜炎（ＯＭ）は、ある種のガン療法に伴う、痛みが強く損害の大きい合併症である。口腔は粘膜上皮で覆われており、放射線および／または化学療法剤に暴露されると、細胞の統合性が破壊されて、一般に口腔粘膜炎と称されている潰瘍性病変が発生する。口腔粘膜炎は、頭や首の悪性疾患のために放射線療法を受けている患者集団に最も多く見られる。口腔粘膜炎は、通常、放射線療法の２週目以降に発生し、重篤症状は、通常、治療完了後６週間以内に消失する。また、この状態は、化学療法、骨髄移植またはそれらの組合わせ治療を受けている患者の約４０％に発生すると報告されている。口腔粘膜炎を発生させる可能性がある化学療法剤には、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、フロキシウリジン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ミトマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなどがある。通常、粘膜毒性を引き起こす化学療法剤を高用量で頻繁に反復投与するか、またはイオン化放射線と組合わせて投与する（骨髄移植前の調整養生法）場合、粘膜炎を発生するリスクが著しく増大する。化学療法剤によって発生した病変は、治療後約１週間までは臨床的に有意であり、約１０〜１２日目の間に重症度が進み、１４日目までに軽快し始める。
【０００４】
口腔粘膜炎は４期プロセスのようである。第１期は炎症／血管分布性で、放射線および／または化学療法により生じた損傷によって上皮からサイトカインが放出される。上皮期と称される第２期は、粘膜上皮の萎縮および潰瘍化を前兆とする。第３期は、患者の免疫系をさらに細菌感染に罹り易くする傾向がある潰瘍性病変によって代表される潰瘍形成／細菌期と定義される。これらの痛みの強い病変は、患者の飲食能力を制限することが多く、場合によっては入院が必要となる。これらの病変の存在は、計画的化学療法および／または放射線治療を妨げることもある。最終期、すなわち治癒期は、上皮の増殖および分化ならびに細菌の制御を特徴とする。
【０００５】
粘膜炎の発生率および重症度を軽減させるためには、日常的な口腔衛生が極めて重要である。口腔衛生法は、すすぎ／洗浄および機械的なプラーク除去を含む。管理された臨床実験で完全に支持されたわけではないが、アロプリノール口内洗浄剤およびビタミンＥは、粘膜炎の重症度を軽減させ得る物質として示されてきた。口腔粘膜炎の治療には一般に真菌感染予防法が用いられており、この方法は、ナイスタチン含有口内洗浄剤やクロトリマゾールトローチなどの局所抗真菌剤の使用を含む。局所的な抗真菌予防および治療は表在性口腔咽頭感染を除去し得るが、局所薬は、十分に吸収されない傾向があり、通常、食道や下部胃腸管が関与するもっと深い侵襲性真菌感染に有効であるとは証明されていない。このために、口腔内の表在性真菌感染を除くすべての粘膜炎の治療には、全身薬が示唆されている。
【０００６】
口腔粘膜炎の予防および治療に用いるために、多くの異なる化合物が評価された。現在行われている療法には、疼痛および炎症を軽減させる寒冷療法（アイスチップ）、疼痛を治める鎮痛剤、日和見感染を抑制する抗生物質療法が含まれる。リドカイン口内洗浄剤などの鎮痛剤は、短時間は有効であるが、通常、数時間以内に疼痛および不快感が戻る。
【０００７】
クロルヘキシジンは、グラム陽性微生物およびグラム陰性微生物、酵母ならびに他の真菌微生物に対して活性を有する広範囲な抗菌剤である。さらに、クロルヘキシジンは、口腔表面に持続的に結合し、胃腸管（ＧＩ）ではわずかしか吸収されず、それゆえ、不利な全身性作用が制限されるという望ましい特性を有している。口腔感染の予防にクロルヘキシジンを使用することにより、炎症および潰瘍形成を低減させるだけでなく、高リスク患者グループにおいて口腔微生物を減少させる見込みがある。化学療法誘発性粘膜炎の予防には、他の物質、例えば、アロプリノール、ロイコボリン、ビタミンおよび成長因子などが試されてきた。口腔の疼痛受容体を減感させるためにカプサイシン含有キャンディーの使用も推奨された。また、非ステロイド剤およびコーティング剤、例えば、スクラルフェート（Ｃａｒａｆａｔｅ）を利用する研究は相矛盾する結果を示した。最後に、クロルヘキシジン（Ｐｅｒｉｄｅｘ）が放射線照射を受けた患者や骨髄移植を受けた白血病患者で粘膜炎を減少させるという主張は未だ検証されていない。今日まで、これらの方法はいずれも有意な影響力を示していない。
【０００８】
化学療法または放射線療法に関連する口腔以外の粘膜部位における粘膜炎の発生は、口腔粘膜炎の発生と機構的に類似している。例えば、非小細胞肺ガンで放射線療法治療を受けている患者は、治療の副作用として食道炎を発症することが多い。この患者集団における食道炎はガン治療の進行を遅らせることがある。
【０００９】
多数の患者が毎年粘膜炎に罹患し、ガン療法を受けている患者がたいてい多サイクルの化学療法および／または放射線療法を受けることを考えると、改良された粘膜炎治療が大いに必要とされる。本発明はこの必要性に関する。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、一態様において、粘膜炎を治療するための治療組成物を提供する。粘膜炎の治療とは、治療組成物がこの疾患の予防または発生率、重症度および／または継続期間の軽減に有効であることを意味する。本発明の治療組成物は、この組成物中に配合されると、哺乳動物宿主、通常、ヒト宿主において、粘膜炎治療に治療効果を示す少なくとも１種の医薬物質と、標的粘膜部位への医薬物質の送達を支援する少なくとも１種の生体適合性ポリマーとを含む。本発明の治療組成物の１つの好ましい実施形態は、医薬物質としてのＮ−アセチルシステインと、生体適合性ポリマーとしてのポリオキシアルキレンブロックコポリマーとを含む。
【００１１】
本発明の治療組成物は、可逆性熱粘性挙動（ｒｅｖｅｒｓｅ−ｔｈｅｒｍａｌ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）を有するかまたは有さずに製造され得る。多くの用途において、可逆性熱粘性挙動は、投与後、体内で治療組成物の温度が上昇するとより高粘性状態に変わる傾向を有する低粘性液体状態での投与を可能にするのに有用である。さらに、可逆性熱粘性挙動により、例えば、口腔または食道の粘膜表面の治療などの多くの状況で宿主にすっきりと爽やかな感じを与える冷却温度での投与も容易になる。生体適合性ポリマーは、多くの場合、本発明の治療組成物に所望の可逆性熱粘性挙動を付与し得る可逆性熱ゲル化ポリマーであろう。さらに、本発明の治療組成物は、それぞれ異なる製品形態をそれぞれ異なる粘膜部位を標的とする治療により望ましいものとした多様な製品形態で製造することができる。また、用途によっては、可逆性熱粘性挙動が可逆性熱ゲル化を含み得るのが望ましく、そのような場合、本発明の治療組成物は、その温度が可逆性熱ゲル転移温度より低い温度から高い温度に上昇するとゲル状態に変化する。本発明の治療組成物は、可逆性熱ゲル化特性を有している場合、好ましくは宿主の生理温度以下、さらに好ましくは宿主の生理温度より低い可逆性熱ゲル転移温度を有するであろう。特定の用途に応じて、本発明の治療組成物は、流動性液体の状態である冷却温度またはゲル状態である温度で宿主に投与され得る。ゲル状態で投与する場合、本発明の治療組成物は、多くの場合、濃厚なプディング様質感を有するであろう。ゲルは、体内で体液により希釈されると分解する傾向がある。しかし、ゲルが分解しても、有意な量の生体適合性ポリマーと医薬物質が粘膜表面に接着する傾向があり、標的粘膜部位の治療に有効な医薬物質の送達を促進する。
【００１２】
口腔粘膜炎治療の場合、本発明の治療組成物は、口腔内で振り動かされて、生体適合性ポリマーと、したがって医薬物質との口腔粘膜表面への接着を促進し得る口内洗浄剤として用いるのに十分な流動度を有する流動性液体の状態で投与するのが好ましい。本発明の治療組成物は、通常、（本明細書では液体ビヒクルとも称される）担体溶液、例えば水を含む。本発明の治療組成物が口腔内に導入するための流動性液体の状態である場合には、医薬物質と生体適合性ポリマーはそれぞれ担体溶液に溶解または懸濁されている。
【００１３】
食道炎治療の場合、本発明の治療組成物は、食道内に長時間滞留させかつ食道の粘膜表面を効果的に被覆するために、嚥下されたときに極めて高い粘度を有するのが好ましいであろう。１つの実施形態において、治療組成物は、スプーンですくって口に入れて嚥下され得るプディング様状態、通常、ゲル状態である。別の好ましい実施形態において、治療組成物は、加温されると粘度が上昇する流動性液体として口腔内に導入され、嚥下される。食道用に、冷めたい流動性液体として投与される場合、治療組成物は、可逆性熱ゲル化特性を有するのが好ましい。
【００１４】
胃の粘膜表面を標的とする場合、本発明の治療組成物は、胃の粘膜表面を被覆するために嚥下し易い状態であるのが好ましいであろう。好ましい実施形態には、食道炎治療に関して上述したものが含まれる。
【００１５】
鼻の粘膜表面に適用する場合、本発明の治療組成物は、鼻腔内に導入され得る、治療組成物の経鼻スプレーを生成するのに十分に霧化可能（ｎｅｂｕｌｉｚａｂｌｅ）かまたは噴霧可能（ｓｐｒａｙａｂｌｅ）な液体であるのが好ましい。治療組成物は、噴霧時には冷却温度であるが、鼻腔内で温められると粘度が増大し、それによって粘膜表面への接着が促進されるように可逆性熱粘性挙動を示すのが好ましい。鼻腔に適用する場合、治療組成物は、可逆性熱ゲル化特性を有しているのが好ましい。
【００１６】
眼の粘膜表面に適用する場合、本発明の治療組成物は、点眼薬の形態で投与するのに十分な液体であるのが好ましいが、点眼薬投与後にゲル化しないものが好ましい。
【００１７】
直腸または膣の粘膜表面に適用する場合、本発明の治療組成物は、生理温度下では粘性ゲルの状態であるのが好ましい。治療組成物は、低粘度の冷却状態で投与可能であり、投与後温められると、高粘性状態、好ましくはゲル状態に変わるような可逆性熱粘性挙動を示すように製剤可能である。
【００１８】
肺の粘膜表面に適用する場合、本発明の治療組成物は、投与直前には、エアゾール状態の治療組成物を吸入投与するために、例えばネブライザーによって治療組成物をエアゾール化させるのに十分な液体でなければならない。
【００１９】
本発明の治療組成物の性能を高めるためには、治療組成物の１種以上の成分が、粘膜表面への接着し易さ高めるのに十分なほど生体接着性であり、それによって、医薬物質を標的粘膜部位に有効に送達するために医薬物質を粘膜表面に隣接保持する力を高めることが重要である。１つの好ましい実施形態において、生体適合性ポリマーは生体接着性であり、それゆえ、治療組成物が粘膜表面に接触すると、生体適合性ポリマーの少なくとも一部が粘膜表面に容易に接着する。生体適合性ポリマーと医薬物質は、生体適合性ポリマーが口腔内表面に接着すると、生体適合性ポリマーと一緒に医薬物質も口腔内表面に接着するように治療組成物中で互いに緊密に結合していることが好ましい。これは、担体溶液が水で、生体適合性ポリマーが界面活性剤特性を有している場合によく見られるであろう。好ましい実施形態において、生体適合性ポリマーの界面活性剤特性は担体溶液中の医薬物質の溶解度を高める。１つの実施形態において、治療組成物は、生体適合性ポリマーに加えて、治療組成物の生体接着性を高める別の生体接着剤を含む。この生体接着剤は、多くの場合、生体適合性ポリマーより高い生体接着性を有する第２のポリマーである。
【００２０】
他の改善された態様において、本発明の治療組成物は、医薬物質の粘膜上皮全体への急速輸送を促進する浸透促進剤を含み得る。さらに、治療組成物は、医薬物質および生体適合性ポリマーに適合する他の成分を含んでいてもよい。
【００２１】
別の態様において、本発明は、粘膜部位の粘膜炎の治療に有用な治療組成物を包含し、この組成物は硫黄含有抗酸化剤を含む。そのような硫黄含有抗酸化剤には、好ましくは硫黄が、チオール、チオエーテル、チオエステル、チオ尿素、チオカルバメート、ジスルフィド、またはスルホニウム基中に存在するのものが含まれる。特に好ましい硫黄含有抗酸化剤はＮ−アセチルシステインである。
【００２２】
別の態様において、本発明は、粘膜炎を治療するための、任意の形態および任意の配合物を有する治療組成物の使用法を包含する。
別の態様において、粘膜部位の粘膜炎を治療するために粘膜部位に医薬物質を送達する方法が提供され、この方法は、宿主に本発明の治療組成物を導入するステップを含む。１つの実施形態において、この方法は、宿主に、医薬物質と生体適合性ポリマーとを含む治療組成物を導入するステップを含む。治療組成物を宿主に導入した後、生体適合性ポリマーと医薬物質の少なくとも一部は粘膜部位の粘膜表面に接着する。
【００２３】
上記の一般的な説明および以下の詳細な説明はいずれも代表的かつ説明的なものであり、権利請求されるものとして本発明を説明するように意図されている。他の目的、利点および新規な特徴は、以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろう。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本明細書に用いられている限りにおいて、「ＮＡＣ」とは、Ｎ−アセチルシステインを意味する。
本明細書に用いられている限りにおいて、「生体適合性」とは、ヒトの生体機能に毒性または有害作用を及ぼさないことを意味する。
【００２５】
本明細書に用いられている限りにおいて、「生体接着性」とは、粘膜または他の組織などの生体表面に長時間接着する能力を有することを意味する。
本明細書に用いられている限りにおいて、「転移温度」または「ゲル転移温度」とは、生物適合性ポリマーまたは治療組成物などの材料が、場合によって、液体状態からゲル状態に、またはその反対に物理的状態を変える温度を指す。
【００２６】
本明細書に用いられている限りにおいて、「可逆性熱ゲル転移温度」とは、生体適合性ポリマーまたは治療組成物などの材料が、場合によって、その物理的状態をゲルから液体に、または液体からゲルに変える温度を指し、生体適合性ポリマーまたは治療組成物は、その温度が可逆性熱ゲル転移温度より低い温度から高い温度に上昇すると、その物理的状態を液体からゲルに変え、その温度が可逆性熱ゲル転移温度より高い温度から低い温度に低下するとその物理的状態をゲルから液体に変える。
【００２７】
本明細書に用いられている限りにおいて、「熱ゲル化特性」とは、場合によって、温度の変化により、物理的状態を液体からゲルに、またはその反対に変える、生体適合性ポリマーまたは治療組成物などの材料の特性を指す。
【００２８】
本明細書に用いられている限りにおいて、「可逆性熱ゲル化特性」とは、場合によって、温度上昇により物理的状態を液体からゲルに変える、生体適合性ポリマーまたは治療組成物などの材料の特性を指す。
【００２９】
一態様において、本発明は、粘膜炎治療剤をヒトに送達するため、特に、口腔粘膜炎治療剤の生体接着性および浸透性が望まれる場合に用いるための治療組成物を提供する。この組成物は、少なくとも１種、場合により２種以上の粘膜炎治療剤と生体適合性ポリマーとを含む。各粘膜炎治療剤は、単独または他の材料との組合わせで、粘膜炎予防および粘膜炎治療のうちの少なくとも一方に関して治療効果を与える医薬物質である。その点に関して、治療効果は、治療組成物の医薬物質の直接的作用によるか、または医薬物質によって活性化されるか、もしくは医薬物質を前駆体とする他の１種以上の材料によるであろう。
【００３０】
本発明に有用な粘膜炎治療剤の例としては、抗酸化剤、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛剤、タンパク質、ペプチドおよびサイトカインが挙げられるがそれらには限定されず、抗酸化剤が特に好ましい。場合により、本発明の治療組成物は、口腔粘膜炎剤に加えて、浸透促進剤および／または活性剤をさらに含むことがある。治療組成物には、その性能目標と相反しない程度であれば他の成分がさらに組み込まれ得る。
【００３１】
本発明の治療組成物中の粘膜炎治療剤の量は、治療剤の性質および効力に応じて異なる。しかし、大抵の場合、治療組成物中の口腔粘膜炎治療剤の量は、治療組成物の総重量に関して約２０ｗ／ｗ％未満であろう。
【００３２】
本発明の治療組成物は、口腔粘膜炎治療剤の生体接着、浸透、または長期持続作用に適した送達システムを提供し、それによって、さもなければ療法の非効率的な手段となり得る経路である粘膜表面への局所適用による口腔粘膜炎治療剤の効能を増大させる。さらに、この送達システムは、治療の一部として粘膜炎治療剤の投与頻度および期間を低減させ得る。
【００３３】
理論に拘束されるのではなく、本発明の理解を深める一助として、本発明の治療組成物は、粘膜への生体接着および浸透を促進し、それによって治療剤の作用を標的粘膜部位にさらに効果的に及ぼすと考えられる。さらに、本発明の治療組成物は治療剤の分解を低減または排除するが、これも治療剤の有効性を増大させると考えられる。本発明の組成物に分解防止剤を組み込み、それによって粘膜炎治療剤の分解を最小限にして、粘膜炎治療剤の粘膜炎治療に関する有効性およびこの組成物の貯蔵または輸送能力に直接強い影響を与えることができる。
【００３４】
本発明の治療組成物は、任意の都合の良い物理的状態であってよいが、多くの場合、投与時には流動性液体の状態であるのが好ましい。例えば、口腔粘膜炎治療の場合、治療組成物は、口腔内に受容されて、口内洗浄剤のように振り動かされ得るような液体であるのが好ましい。この場合、治療組成物は、通常、その最大成分として、治療組成物に流動性液体特性を付与する担体溶液を含むであろう。大抵の場合、担体溶液は水であろう。生体適合性ポリマーと粘膜炎治療剤はそれぞれ、この担体液に溶解されるか、または分散相として同担体液に懸濁される。例えば、本発明の治療組成物は、生体適合性ポリマー水溶液を含み、この水溶液には、さらに粘膜炎治療剤を溶解させるかまたは沈殿物として懸濁させ得る。生体適合性ポリマーも粘膜炎治療剤も、少なくとも治療組成物が患者に投与される温度で担体液に溶解されることが好ましい。生体適合性ポリマーと粘膜炎治療剤を一緒に担体溶液に溶解させることにより、２種の材料が確実に緊密混合されて、粘膜炎治療剤および生体適合性ポリマーの口腔表面への接着力が高められ、それによって、粘膜炎治療剤が効果的に用いられる。
【００３５】
治療組成物の性能を高めるためには、生体適合性ポリマーの適切な選択が重要である。１つの重要な実施形態において、生体適合性ポリマーは、該生体適合性ポリマーが治療組成物に組み込まれると、その治療組成物のレオロジーが、通常約３７℃である生理温度付近で、温度が上昇するに従って治療組成物の粘度が増大するようになるように選択される。このように、本発明の治療組成物は、低粘度流動性液体として冷却温度で投与することができ、治療組成物の粘度は、治療組成物が生理温度に温められるに従って増大するであろう。治療組成物が可逆性熱粘性挙動を示すのが望ましい多くの用途に適した１つの好ましい実施形態において、本発明の治療組成物は、１℃から宿主の生理温度（例えば、ヒト宿主の場合には３７℃）の温度範囲、好ましくは１〜２０℃という少なくともある温度範囲にわたって可逆性熱粘性挙動を示す。さらに、本発明の治療組成物は、低粘度状態で、低温、典型的には２０℃未満、より典型的には１〜２０℃で、宿主に投与することができる。多くの場合には１〜１０℃の冷却温度、より多くの場合には２〜８℃の冷却温度が用いられるであろう。例えば、本発明の治療組成物は、好ましくは約１〜約２０℃の温度、より好ましくは約１〜約１０℃の温度で口腔内に導入され得る。
【００３６】
本発明の治療組成物の製造に用い得る生体適合性ポリマーの例としては、ポリエーテル（好ましくは、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、より好ましくは、本明細書ではＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーと称されるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを含むポリオキシアルキレンブロックコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１２１およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１０１、ならびにＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｔ１５０１）；（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびエチルヒドロキシエチルセルロースを含む）セルロースポリマー；ゼラチン；ポリエチレングリコール；ポリアクリル酸〔例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ゲル）；ポリオキシル−３５−ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）〕；ならびにグリセロール（グリセリン）が挙げられるが、それらには限定されない。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｔｅｔｏｎｉｃ（登録商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）はバスフ・コーポレイション（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の商標である。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はビー・エフ・グッドリッチ社（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）の商標である。さらに、本発明の治療組成物には、これらの代表的生体適合性ポリマーのうち２種以上を組み込んで所望特性を与えてもよいし、治療組成物の性能要件に相反しない程度であれば他の生体適合性ポリマーまたは他の添加剤をさらに組み込んでもよい。
【００３７】
本発明の治療組成物を生体適合性ポリマーと一緒に溶媒に溶かした液体状態で投与する場合に特に好ましい生体適合性ポリマーとしては、セルロースポリマー、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリオキシアルキレンブロックコポリマーが挙げられる。
【００３８】
本発明の治療組成物に所望のレオロジー特性を与えるには可逆性熱ゲル化ポリマーが特に有用である。これらの生体適合性可逆性熱ゲル化ポリマーは、治療組成物が可逆性熱ゲル化特性を有するような濃度で治療組成物中に組み込まれるか、または治療組成物に可逆性熱ゲル化特性は付与しないが、特定の用途に適した所望の粘性挙動を与える濃度で治療組成物に組み込まれ得る。
【００３９】
本明細書に用いられている限りにおいて、用語「可逆性熱粘性特性」および「可逆性熱粘性挙動」とはそれぞれ、少なくともある温度範囲にわたって温度が上昇するに従って粘度が増大する、単一または複数の成分、特に、生体適合性ポリマー／水の組合わせの特性を指す。可逆性熱ゲル化特性は、治療組成物中の単一または複数の成分、特に、生体適合性ポリマー／水の組合わせが、可逆性熱ゲル転移温度より低い温度から高い温度に上昇すると液体状態からゲル状態に変わる可逆性熱粘性挙動の一種である。「可逆性熱ゲル化ポリマー」とは、ポリマーと液体ビヒクルが少なくともある割合で組合わされたときにポリマー／液体ビヒクル組合わせが可逆性熱ゲル化特性を示すように、液体ビヒクル、特に水と相互作用し得るポリマーを指す。所望であれば、可逆性熱ゲル化ポリマーおよび水は、治療組成物が可逆性熱ゲル化特性を有さないか、または可逆性熱粘性挙動さえ示さないような割合で治療組成物に組み込まれ得ることを理解されたい。しかし、大抵の場合、可逆性熱粘性挙動が存在するのが好ましい。
【００４０】
可逆性熱粘性挙動（可逆性熱ゲル化を伴うことも伴わないこともある）を有する場合、本発明の治療組成物は、投与後に宿主の口腔または食道などの組織に有益な「冷」感を与える上述のような冷却温度で患者に投与され得る。また、本発明の治療組成物は、体液で希釈される速度に応じて生理温度に温められるに従って、用いられている生体適合性ポリマーの濃度に応じてより粘性に、場合によってはゲル状にさえなる傾向を有する。そのような可逆性熱粘性挙動は、生体適合性ポリマーや医薬物質の粘膜表面への生体接着力をさらに高める傾向があり、それによって、医薬物質は標的粘膜部位により長い時間接触させることになる。
【００４１】
さらに、本発明の治療組成物の生体適合性ポリマーおよび他の成分は、粘膜治療剤の粘膜への浸透を促進し得る。例えば、治療剤を口腔粘膜中または口腔粘膜細胞膜を介して浸透させることは、治療剤を付加的な標的部位に配置するのを助けるだけでなく、治療剤を口腔粘膜内で持続的に作用させ得る。
【００４２】
生体適合性可逆性熱ゲル化ポリマーの例としては、ある種のポリエーテル（好ましくは、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、より好ましくは、本明細書では、ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーと称されるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを含めたポリオキシアルキレンブロックコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１２１、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１０１、ならびにＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）Ｔ１０５１）；ある種のセルロースポリマー、例えば、エチルヒドロキシエチルセルロース；およびある種のポリ（エーテル−エステル）ブロックコポリマー（例えば、本明細書に完全に示されているかのように、その全内容が本明細書に文献援用される米国特許第５，７０２，７１７号に開示されているもの）が挙げられるが、それらには限定されない。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）およびＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）はバスフ社の商標である。さらに、本発明の治療組成物には、上記および／または他の生体適合性ポリマーのうちから２種以上を組み込み得る。
【００４３】
また、本発明の治療組成物には、その所望特性に相反しない程度であれば他のポリマーおよび／または他の添加剤をさらに組み込み得る。さらに、これらのポリマーを他のポリマーまたは他の添加剤、例えば糖と混合して、典型的には水溶液中で、可逆性熱ゲル化が生じる転移温度を変更してもよい。
【００４４】
本発明の治療組成物に用い得るかなり多くの生態適合性ポリマーが現在も将来も存在するであろうが、本発明の治療組成物中に組み込まれた場合、そのようなポリマーは明確に本発明の範囲内に包含されるものであることが理解されよう。
【００４５】
本発明の治療組成物に用いられる生体適合性ポリマーとしては、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーが特に好ましい。ポリオキシアルキレンブロックコポリマーは、少なくとも１ブロック（すなわち、ポリマーセグメント）の第１のポリオキシアルキレンと少なくとも１ブロックの第２のポリオキシアルキレンとを含むポリマーであるが、他のブロックも存在し得る。ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、配合される生体適合性ポリマー中において生体適合性可逆性熱ゲル化ポリマーとして用いられるのに好ましい１群のポリオキシアルキレンブロックコポリマーである。ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、少なくとも１ブロックのポリオキシアルキレンと、少なくとも１ブロックのポリオキシプロピレンとを含むが、他のブロックも存在し得る。ポリオキシエチレンブロックは、一般に、式（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（式中、ｂは整数）によって表され得る。ポリオキシプロピレンブロックは、一般に、式（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（式中、ａは整数）によって表され得る。ポリオキシプロピレンブロックは、例えば、（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ａ、または、
【化１】
0004822652.tif 000002
であり得る。
可逆性熱ゲル化特性を示す数種のＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーが公知である。これらのポリマーは、本発明の治療組成物に可逆性熱粘性および／または可逆性熱ゲル化特性を付与するのに特に好ましい。ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーの例としては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１２１、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１０１、ならびにＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）Ｔ１５０１が挙げられる。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標）Ｔ１５０１は、ポリオキシエチレンセグメントおよびポリオキシプロピレンセグメントに加えて、少なくとも１つのポリマーセグメントを有するＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーの一例である。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標）Ｔ１５０１は、バスフ社により、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンのポリマーセグメントまたはブロックを含むブロックコポリマーであると公表されている。
【００４６】
いくつかの好ましいＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、下記式を有する。
HO(C2H4O) b (C3H6O) a (C2H4O) bH
Ｉ
上記ＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、好ましい実施形態において、周囲温度またはそれより低い温度下には液体として、また哺乳動物体温下には半固体ゲルとして存在するという特性を有する。上記式中、ａおよびｂはそれぞれ、１５〜８０および５０〜１５０の範囲の整数である。本発明に用いるのに特に好ましいＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマーは、下記式を有する。
【００４７】
HO(CH2CH2O) b (CH2(CH3)CHO) a (CH2CH2O) bH
ＩＩ
上記式中、ａおよびｂは、（ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨＯ）ａによって表される疎水性塩基が、ヒドロキシル価で測定して、約４，０００の分子量を有するような整数であり、ポリオキシエチレン鎖は分子中のモノマー単位の総数の約７０％を構成し、コポリマーは約１２，６００の平均分子量を有する。そのような材料としてはＰｌｏｘａｍｅｒ  ４０７としても知られているＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７がある。また、構造的に類似したＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８を用いてもよい。
【００４８】
ポリオキシアルキレンブロックコポリマーのゲルまたは粘性溶液を形成する水溶液の製造に用いられる手順は周知であり、かつ米国特許第５，８６１，１７４号に開示されており、この特許は本明細書にその全文が文献援用される。本発明の治療組成物が可逆性熱ゲル化特性を示す場合、その生体適合性ポリマーの量および口腔粘膜炎治療剤の量は、典型的には、得られた組成物が宿主の生理温度（例えば、ヒト宿主の場合の３７℃）以下の可逆性熱ゲル転移温度を有するように選択される。大抵の場合、可逆性熱ゲル転移温度は、約１℃、より典型的には約１０℃、場合により約２０℃、さらに場合により２５℃を下限とし、典型的には約４０℃、より典型的には約３７℃、さらに典型的には約２５℃を上限とする範囲であろう。本発明の治療組成物が可逆性熱ゲル化特性を有する場合に特に好ましい可逆性熱転移温度は、約１０〜約２５℃の範囲である。この場合、可逆性熱ポリマー／液体ビヒクル組合わせは、２〜８℃の通常の冷蔵貯蔵温度で貯蔵されているときには液状であろう。
【００４９】
先に述べたように、好ましい実施形態においては、本発明の治療組成物が流動性液体状態の場合、少なくとも生体適合性ポリマーは治療組成物中の担体液に溶解している。しかし、本発明に有用な生体適合性ポリマーの場合、治療組成物が宿主に導入された後で温められると、しばしば、ポリマーの少なくとも一部は溶液から分離してくるであろう。これは、例えば、治療組成物が生理温度以下の可逆性熱ゲル転移温度を示す場合によくあるが、必ずしもいつもそうではない。本発明の治療組成物は、口腔内の唾液により、または他の粘膜部位では他の体液により、ゲル化の発生を完全に阻止するような急速度でかつそのような程度まで希釈されることがある。しかし、ゲル化が生じなくても、生体適合性ポリマーおよび粘膜治療ポリマーの一部は粘膜表面に接着するであろう。本発明の治療組成物が上述のように温度上昇に従って粘度が増大するという特性を有する場合、粘度の増大に伴って、担体液中の生体適合性ポリマーの溶解度がある程度低下し、それによって、粘膜表面への良好な接着が促進される。大抵の場合、本発明の組成物の温度が約５℃のとき、生体適合性ポリマーは担体液にほぼ完全に溶解するであろう。しかし、そのような低い温度下においてさえ本発明の治療組成物をゲル状にすることが望ましい場合もある。
【００５０】
本発明の組成物中の生体適合性ポリマーの濃度は、特定の生体適合性ポリマーおよび特定の状況に応じて異なるであろう。しかし、大抵の場合、生体適合性ポリマーは、治療組成物の約１〜約７０重量％、より典型的には、約５〜約２０重量％を構成するであろう。例えば、多くの用途に用いるのに特に好ましいＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７は、治療組成物の約１０〜約２０重量％の範囲である。
【００５１】
本発明の治療組成物は他の添加剤をさらに含んでもよい。そのような添加剤には、スクロース、食塩、およびｐＨ調整剤を含むポリマーまたは治療剤安定剤；ブチル化ヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、抗真菌剤、および抗菌剤を含む防腐剤；ならびに味覚マスキング成分が含まれる。味覚マスキング成分を組み込むことは、例えば、口腔粘膜炎または食道炎治療のために口腔内に投与する場合には特に望ましい。味覚マスキング成分の例としては、果実香味料（特に柑橘類香味料）、ミント香味料、食塩または砂糖が挙げられるが、それらには限定されない。１つの好ましい実施形態において、味覚マスキング成分は、組成物に、柑橘類香味、好ましくは、味覚マスキング成分がレモンジュースまたはレモンエキスを含有する場合などのように、レモン香味を付与する。
【００５２】
本発明の治療組成物は浸透促進剤をさらに含み得る。本明細書に用いられている限りにおいて、浸透促進剤とは、活性薬剤（例えば、本発明の治療組成物中の粘膜炎治療剤）を含む製剤に添加すると、生体組織や上皮などの細胞全体にその活性薬剤を浸透させ、それによって標的部位における治療剤の量を増大させる任意の材料である。浸透促進剤は、粘膜炎治療剤または生体接着剤としての働きもし得るが、浸透促進剤添加の主目的は、粘膜炎治療剤が粘膜に浸透する量または速度を増大させることである。代表的な浸透促進剤には、例えば、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンなどの種々の分子量のキトサンおよびキトサン誘導体；例えば、ラウリン酸、リポ酸や、パルミチン酸およびオレイン酸を含む、肝油から抽出されたものなどの脂肪酸；例えば、デオキシコレート、グリコレート、コレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、およびグリコデオキシコレートなどの胆汁酸塩、；例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）  ８０などのポリオキシエチレンソルビタン；ラウリル硫酸ナトリウム；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ（登録商標）−９）；ＥＤＴＡ；クエン酸；サリチレート；カプリル／カプリングリセリド；カプリル酸ナトリウム；カプリン酸ナトリウム；ラウリン酸ナトリウム；グリシルレチン酸ナトリウム；グリチルリチン酸ジカリウム；グリチルレチン酸コハク酸水素のジナトリウム塩（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（ｃａｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎｅ，登録商標））；例えば、パルミトイルカルニチンなどのアシルカルニチン；シクロデキストリン；ならびに、リン脂質、例えば、リソホスファチジルコリンが含まれる。浸透促進剤は、キトサン、脂肪酸、ＥＤＴＡおよび胆汁酸塩のうちから選択することが好ましい。浸透促進剤はキトサンおよび脂肪酸のうちから選択することがさらに好ましい。
【００５３】
本発明の治療組成物中に浸透促進剤が存在する場合、その量は、一般に、用いられる特定の浸透促進剤に応じて異なる。しかし、浸透促進剤を使う場合、その量は、典型的には、治療組成物の約０．００１〜約１０重量％、好ましくは約０．０１〜約５重量％、より好ましくは約０．０１〜約１．０重量％の量で治療組成物中に存在するであろう。浸透促進剤としてキトサンを用いる本発明の１つの特定の態様において、治療組成物中に存在するキトサンの量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約０．１〜約１重量％、より好ましくは約０．１〜約０．５重量％である。
【００５４】
本発明の治療組成物は、送達が望まれる粘膜組織近辺に粘膜治療剤を沈着、保持させやすくするために、生体適合性ポリマーに加えて、生体適合性ポリマーとは異なる生体接着剤をさらに含み得る。生体接着剤は、粘膜炎治療剤または浸透促進剤としての働きもし得るが、生体接着剤添加の主目的は、治療組成物と粘膜組織との接触時間を増大させることである。生体接着剤の例としては、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｆ６８、キトサン、唾液または腸ムチン糖タンパク質、トレフォイルペプチド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリカルボフィルが挙げられるが、それらには限定されない。治療組成物の粘膜上への生体接着力が増大すると、治療剤の標的部位における接触時間が長くなる。接触時間が長くなると、粘膜炎治療剤は、粘膜に、より長時間にわたって作用するか、またはより長時間にわたって浸透することによって、粘膜炎の予防またはその重症度もしくは存続期間の軽減に対してより有効になると考えられる。そのような別の生体接着性ポリマーが治療組成物中に組み込まれている場合、本発明の治療組成物は、少なくとも２種のポリマー、すなわち、上述の生体適合性ポリマーである第１のポリマーと、第１のポリマーより生体接着性が高い生体接着剤である第２のポリマーとを含むであろう。
【００５５】
生体接着剤を用いる場合、その治療組成物中での量は、生体接着剤の性質および効力に応じて異なるであろう。しかし、本発明の治療組成物中に含まれている場合、生体接着剤の量は、典型的には、治療組成物の約０．０１〜約７０重量％、より典型的には、約０．１〜約５０重量％、最も典型的には、約０．１〜約２５重量％である。
【００５６】
本発明の治療組成物の製造に用い得る粘膜炎治療剤の例としては、現在利用可能なものおよび後に開発されるものを含む、抗酸化剤、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛剤、タンパク質、ペプチドおよびサイトカインが挙げられるが、それらには限定されない。粘膜炎治療剤は、抗酸化剤のうちから選択するのが好ましい。抗酸化剤は、硫黄含有抗酸化剤またはビタミン抗酸化剤のうちから選択するのがより好ましく、一般に、硫黄含有抗酸化剤がより好ましい。硫黄含有抗酸化剤は、チオール、チオエーテル、チオエステル、チオ尿素、チオカルバメート、ジスルフィドおよびスルホニウムから選択される少なくとも１つの構成基中に硫黄を含んでいるものがさらに好ましく、（スルフヒドリル含有抗酸化剤とも称される）チオール含有抗酸化剤が特に好ましい。好ましいチオール含有抗酸化剤の例としては、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびグルタチオンがある。好ましい硫黄含有抗酸化剤の他の例には、Ｓ−カルボキシメチルシステインおよびおよび塩化メチルメチオニンスルホニウムが含まれる。
【００５７】
特に好ましい実施形態において、硫黄含有抗酸化剤は、例えば、グルタチオン合成のためのシステインまたはシステイン前駆体を供給することにより、宿主中でグルタチオンを生合成するための前駆体である。このように、粘膜治療剤はグルタチオンの生成を促進する。グルタチオン生合成の前駆体である抗酸化剤の例としては、ＮＡＣ、プロシステイン、リポ酸、Ｓ−アリルシステイン、および塩化メチルメチオニンスルホニウムが挙げられる。１つの好ましい実施形態において、粘膜炎治療剤はＮＡＣである。
【００５８】
ビタミン抗酸化剤の例には、ビタミンＥ、ビタミンＥミメティック、ビタミンＥアナログ、ビタミンＣおよびビタミンＡが含まれる。ビタミン抗酸化剤群中で特に好ましいのは、トロロックスおよびビタミンＥ  ＴＧＰＳ（ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシーネート）を含む水溶性ビタミン形態のビタミンＥである。
【００５９】
抗酸化剤の作用および選択は、多くの抗酸化剤が多くの作用を有し、したがって、数種の抗酸化剤または数種の治療剤に分類され得るので、上述の説明には限定されない。例えば、ＮＡＣは、フリーラジカルを直接細胞外で捕捉（ｓｃａｖｅｎｇｅ）したり、グルタチオンの生合成およびグルタチオン依存性抗酸化酵素の調節を介してフリーラジカルを細胞内で捕捉するための前駆体としてシステインを細胞内で供給したりし得る。別の例としてはクルクミンがあり、これは、抗酸化作用に加えて、口腔粘膜炎の臨床コースの予防または緩和に有益な抗炎症および抗増殖作用を有する。選択された抗酸化剤は、治療作用に加え、治療組成物の一成分として、脂溶性ビタミンＥの場合におけるような生体接着や、リポ酸、クルクミンおよびビタミンＥ  ＴＧＰＳの場合におけるような浸透促進を含む他の有益な作用を及ぼし得る。
【００６０】
本発明の治療組成物に含まれる粘膜治療剤の量は、特定の治療剤の性質および効力に応じて異なる。しかし、治療組成物中に存在する粘膜治療剤の量は、通常、治療組成物の典型的には約０．００１重量％、より典型的には約０．０１重量％、さらに典型的には約０．１重量％を下限とし、治療組成物の典型的には約５０重量％、より典型的には約２５重量％、さらに典型的には約１０重量％を上限とする範囲内である。
【００６１】
本発明の治療組成物は、標的粘膜炎の臨床結果において所望の効果を達成するために宿主（患者）に投与し得る。宿主は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。治療組成物は、選択された投与経路に適合された多様な形態で投与し得る。
【００６２】
口腔粘膜炎治療の場合、本発明の治療組成物を口腔内の口腔粘膜と接触させる。この場合の投与には、例えば、製剤の口内洗浄剤、スプレー、キャンディーまたは他の製品形態を使用し得る。口腔粘膜炎を治療するための治療組成物の投与モードは、口中で振り動かされた後、好ましくは、吐き出されるか、より好ましくは、口粘膜表面と食道粘膜表面を被覆するだけでなく胃腸吸収されて全身作用を提供するように嚥下され得る口内洗浄剤である。
【００６３】
本発明の治療組成物は、典型的には、水または塩水溶液中で調製される。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を阻止する防腐剤をさらに含み得る。口腔粘膜炎用の場合、治療組成物は、典型的には、吐気をもよおすことが多いガン患者の口に合い、したがって受け入れられ易い流体、すなわち液状である。治療組成物は、製造および貯蔵条件下に安定であり、かつ好ましくは細菌や菌類などの微生物の汚染作用から保護され得る。担体液は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、ならびにそれらの適当な混合物を含む分散媒溶媒であってよい。その適切な流動性は、例えば、可逆性熱ゲル化特性を有する治療組成物の温度を転移温度より低く保つことによって維持され得る。微生物作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、安息香酸、アルコール、塩化ベンズアルコニウムなどによって阻止され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、リン酸緩衝液、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはそれらの混合物を含むのが好ましい。
【００６４】
多くの場合、本発明の治療組成物は、粘膜部位治療のために宿主に導入されると、流動性液体の状態になるのが望ましいであろう。これは、例えば、治療組成物を冷却口内洗浄剤として投与する口腔粘膜炎用の場合に良くあるであろう。１つの好ましい実施形態において、治療組成物は、治療のために宿主に導入する温度では比較的低い粘度を有する。この実施形態において、宿主に導入するときの治療組成物の粘度は６０ｃＰ（センチポアズ）以下、より好ましくは、５０ｃＰ以下である。この実施形態においては、治療組成物は、通常低温で投与されるので、２℃で、好ましくは、６０ｃＰ以下、より好ましくは５０ｃＰ以下の粘度を有するであろう。治療組成物が可逆性熱粘性挙動を示す場合、治療組成物の粘度は、１℃から宿主の生理温度（例えば、ヒト宿主の場合３７℃）までの間の少なくともある温度範囲にわたってその温度が上昇するにつれ、好ましくは、６０ｃＰ以下（より好ましくは、５０ｃＰ以下）の粘度から、少なくとも７０ｃＰ、またはさらに８０ｃＰ以上（より好ましくは、それ以上）の粘度にもなる粘度増大を示すであろう。治療組成物が可逆性熱ゲル化特性を有する場合、その粘度は、多くの場合、温度が可逆性熱ゲル転移温度より低い温度から高い温度に上昇するに従って、９０ｃＰ、またはさらには１００ｃＰ以上ものレベルに増大するであろう。
【００６５】
口腔粘膜炎治療の際には、場合により、特に舌下粘膜表面を標的とするのが望ましいであろう。この場合、本発明の治療組成物は、例えば、錠剤、パッチまたはフィルムの形態で舌下に配置され得る。１つの好ましい舌下適用において、治療組成物は、舌下に配置されるときにはすでにゲル状態であり、次いで、ゲルは体液で希釈されると分散する。この場合、投与されるゲルは、濃厚なプディング様質感を有し、スプーンですくうか、またはチューブから絞り出して舌下位置に配置され得る。この場合、治療組成物は、投与されるとき、典型的には、少なくとも７０ｃＰの粘度、より典型的には、少なくとも８０ｃＰ、少なくとも９０ｃＰまたはさらには少なくとも１００ｃＰの粘度を有するであろう。
【００６６】
本発明の治療組成物が可逆性熱ゲル化特性を有する口腔粘膜炎用の場合、治療組成物は、可逆性熱ゲル転移温度より低い温度の口内洗浄剤として用いられ、適用後、治療組成物は、通常、口内で温められると、より粘性になるか、またはさらにゲル状にもなるであろう。しかし、口腔粘膜炎治療の場合に本発明のすべての態様がそのように限定されるのではない。例えば、治療組成物が宿主の口内でより粘性またはゲル状にはならない場合もあるが、それでも、生体適合性ポリマーが口腔粘膜炎治療剤をある程度保護し、口腔粘膜に粘膜炎治療剤を接触かつ浸透させることが可能であろう。
【００６７】
本発明の本発明の治療組成物には、粘膜炎治療剤を安定化させる溶質を組み込み得る。治療組成物のｐＨを調整するものまたは第２の抗酸化剤などの安定化溶質は、治療剤を還元状態、従って活性状態に保つことにより、治療剤の保護および安定化を支援し得る。さらに、ｐＨの調整、（粘膜炎治療剤に加えて）抗酸化剤の添加、またはスクロースなどの溶質の添加は、治療剤の保護および安定化に役立つだけでなく、生体適合性ポリマーが、水または緩衝液のみ中で必要とされるよりも低い濃度で適当な粘度の溶液を生成し、かつ／または熱ゲル化が生じる転移温度を変えることを可能にし得る。したがって、生体適合性ポリマー濃度の作業範囲を拡張し、転移温度を変えることができる。
【００６８】
場合により、水中または希薄緩衝液中のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーゲルの濃度が、特定の範囲外、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７に関しては水中１５重量％以下である場合、ゲルが生成しないことは公知である。しかし、本発明の治療組成物中に、治療剤安定化溶質または他の成分を導入することにより、治療組成物の転移温度を操作し得ると同時に、ゲル生成に必要なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー濃度を低下させ得る。また、粘膜治療剤、浸透促進剤および他の添加剤が存在すると、多くの場合、治療組成物に可逆性熱ゲル化特性を付与するのに必要な可逆性熱ゲル化ポリマーの濃度を低下させて、治療組成物の粘性挙動を変える傾向がある。
【００６９】
上記説明の多くは、主として、口腔粘膜炎の治療に関して行なわれている。しかし、一般に、身体の他の部分に発生する粘膜疾患の治療にも上記と同じ原理が適用可能であり、本発明の治療組成物の製品形態は、他の標的粘膜部位への投与に適合するように変更されるものと理解されたい。例えば、本発明の治療組成物は、食道、膣、膀胱および（例えば、胃、小腸、大腸および直腸を含む）全胃腸管の粘膜疾患の予防および／または治療に適用され得る。これらの粘膜疾患には、副鼻腔炎、喘息、炎症性腸疾患、結腸炎、膀胱炎、ＧＥＲＤ、直腸炎、口内炎、小児脂肪便症およびクローン病が含まれるが、それらには限定されない。これら他の位置での粘膜疾患は、機構的には、口腔粘膜炎、特にその疾患が化学療法または放射線療法の結果である場合の口腔粘膜炎に類似している。例えば、非小細胞肺ガンのために放射線療法治療を受けている患者は、治療の副作用としてしばしば食道炎を発症する。この患者集団における食道炎は、ガン治療の進行を妨げることがある。上述の医薬物質は、身体の他の部分に発生する粘膜疾患の治療にも適用され得る。罹患部分への送達法は、身体組織の特定部分に適切に適合された任意の都合の良い方法であってよい。
【００７０】
本発明の医薬物質は、送達領域に応じて異なる製品形態で製剤され得る。治療組成物の投与に適した実行可能な製品形態の例としては、経口用液剤、膀胱洗浄液、ゲル、スラリー、口内洗浄剤、トローチ、錠剤、フィルム、パッチ、キャンディー、スプレー、滴剤または座薬などがある。例えば、座薬に製剤されたゲルは、直腸または膣の粘膜表面治療用投与に好ましい１つの製品形態であろう。錠剤、パッチまたはフィルムは、治療組成物を舌下に投与するように製剤設計し得る。スラリーまたは経口用液剤は、口腔、食道および／または胃腸管の粘膜表面の治療に用い得る。膀胱洗浄液は、カテーテルを介して膀胱に投与し得る。スプレーは、本発明を鼻腔または肺に送達するのに有利であり、滴剤は、眼または内耳に送達するのに有利であろう。
【００７１】
食道炎治療の場合、本発明の治療組成物は、口腔粘膜炎治療に関して上述したような流動性液体の状態で口腔内に導入することができ、治療組成物は飲み込まれて、食道の粘膜表面を少なくとも部分的に被覆する。治療組成物は、口腔内に導入された直後に飲み込まれてもよいし、先ず口腔内に振り込まれ、その後で飲み込まれてもよい。食道炎治療用の１つの好ましい実施形態において、治療組成物は、濃厚なプディング様質感を有し得る高粘性形態、典型的にはゲル形態で口腔内に導入される。この高粘性形態は、嚥下されると、食道を通ってゆっくり移動して、食道粘膜表面を十分に被覆し得る。この高粘性形態は、宿主の口腔内に導入されると、治療組成物の粘度が、少なくとも７０ｃＰ、多くの場合、少なくとも８０ｃＰ、またはさらには少なくとも９０ｃＰもしくは少なくとも１００ｃＰ以上もの粘度を有する温度になるであろう。また、食道粘膜表面の被覆作用は食道を１回通過するだけで達成されなければならないので、治療組成物は、上述のような生体接着剤を含んでいるのが好ましく、好ましい生体接着剤はカルボフィルポリマーである。
【００７２】
胃腸管、特に胃の粘膜炎を治療する場合、本発明の治療組成物は、一般に、食道炎治療に関して上述したように、口腔内に投与され、飲み込まれる。口腔内導入時の治療組成物の製品形態は、食道炎治療に関して上述したような形態が好ましいであろう。
【００７３】
鼻粘膜部位の粘膜炎を治療する場合、本発明の治療組成物は、鼻腔内の粘膜表面に接触するように鼻腔内に導入される。鼻腔に適用するのに好ましい投与法は、例えば、鼻腔ネブライザーまたは他のスプレー装置によって生成されるような鼻腔スプレー形態である。また、鼻腔に適用する場合、治療組成物は、一般に、可逆性熱ゲル化特性と、宿主の生理温度以下の可逆性熱ゲル転移温度を有するのが好ましい。スプレーが生成される場合、治療組成物は、ネブライザーまたは他のスプレー装置中で所望のスプレーが生成されるように処理され得る流動体液体の状態である温度でなければならない。
【００７４】
肺粘膜部位の粘膜炎を治療する場合、本発明の治療組成物は、典型的には、エアゾール状態の治療組成物を吸入により宿主に導入して、治療組成物を宿主の少なくとも一方の肺に導入する。考慮すべき事柄は、鼻腔適用するための鼻腔スプレーの送達に関するものと同様である。しかし、肺適用の場合、エアゾールは、例えば、肺ネブライザーまたは他の吸入器によって得られる鼻腔スプレーより小さくかつより制御されたエアゾール粒度を有しているのが好ましい。エアゾールを生成させる際にも、治療組成物は、流動性液体の状態である温度でなければならない。
【００７５】
直腸粘膜部位の粘膜炎を治療する場合、本発明の治療組成物は、宿主の直腸に導入されるであろう。直腸に適用する場合、治療組成物は、少なくとも宿主の生理温度においてゲル状態であるのが好ましい。治療組成物は、可逆性熱ゲル化特性を有していても有していなくてもよいが、可逆性熱ゲル化特性を有しているのが好ましく、可逆性熱ゲル転移温度より低い温度で流動性液体の状態で投与され得る。膣適用に関して考慮すべき事柄は、直腸適用に関するものと同様であるが、但し、膣適用の場合、治療組成物は直腸ではなく膣内に導入される。
【００７６】
膀胱粘膜部位の粘膜炎を治療する場合、本発明の治療組成物は、典型的には、カテーテルを介して膀胱内に導入されるであろう。この場合、治療組成物は、投与時には、カテーテルを介して注入し得る流動性液体の状態であるのが好ましい。治療組成物は可逆性熱ゲル化特性を有していないことが好ましいであろう。
【００７７】
眼粘膜部位の粘膜炎を治療する場合、本発明の治療組成物は、一般に、宿主の眼に、好ましくは流動性液体状態の治療組成物を少なくとも１滴適用することにより眼窩内に導入される。治療組成物は、可逆性熱ゲル化特性を有していないことが好ましいであろう。
【００７８】
耳粘膜部位の粘膜炎を治療する場合、本発明の治療組成物は、一般に、耳に流動体液体状態の治療組成物を少なくとも１滴投与することにより、耳内、好ましくは内耳に導入される。治療組成物は可逆性熱ゲル化特性を有していないことが好ましいであろう。
以下の実施例は、本発明を例示するために示されている。本発明は、実施例に記載されている特定の条件または詳細には限定されないものと理解されたい。
【００７９】
（実施例）
この実施例は、放射線誘発性口腔粘膜炎ハムスターモデルにおける口腔粘膜炎の臨床結果を予防または軽減させるための、浸透促進剤としてのキトサンの存在下または不在下におけるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｆ１２７デリバリーマトリックス内の抗酸化剤、ＮＡＣの製剤および使用法について説明するものである。
【００８０】
ストック溶液の調製：  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｆ１２７〔ポロキサマー  ４０７；バスフ社、米国ニュージャージー州ワシントン所在〕をオートクレーブで処理し、注射用滅菌水〔アボットラボラトリーズ社、米国イリノイ州ノースシカゴ所在〕に３０％（ｗ／ｗ）で溶解させた。キトサン〔中分子量；シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、米国ミズーリ州セントルイス所在〕をオートクレーブで処理し、１％（ｖ／ｖ）酢酸〔フィッシャーサイエンティフィック社（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、米国ニュージャージー州フェアローン（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ）所在〕を含む注射用滅菌濾過水に３％（ｗ／ｗ）で溶解させた。ＮａＯＨ（フィッシャーサイエンティフィック社）は、４Ｍの注射用滅菌濾過水中で調製した。
【００８１】
抗酸化剤製剤の調製：抗酸化剤、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＮＡＣ；シグマアルドリッチ社）は、滅菌条件下に所望成分を計量、混合して、種々のデリバリーマトリックスで配合した。ｐＨは、リトマスｐＨ紙（シグマアルドリッチ社）で測定した。抗酸化剤含有製剤の例は以下の表１に記載されている。
【表１】
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全ての製剤を２〜８℃で貯蔵した。
【００８２】
放射線誘発性口腔粘膜炎動物モデルにおける抗酸化剤の使用法：
研究場所および研究動物：本研究は、バイオモデルス・アンド・アフィリエイツ（Ｂｉｏｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  Ａｆｆｉｌｉａｔｅｓ）（米国マサチューセッツ州ボストン所在）により、米国マサチューセッツ大学医療薬学科（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施された。研究開始にあたって、約９０ｇのオスの５〜６週齢ゴールデンシリアンハムスター〔チャールスリバーラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、米国マサチューセッツ州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）所在〕を用いた。
【００８３】
放射線：  急性放射線ハムスターモデルは、スティーブ  ソニス博士（Ｄｒ．Ｓｔｅｖｅ  Ｓｏｎｉｓ）〔ハーバード大学歯学部、ブリガム＆ウイメンズ病院（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｂｒｉｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、米国マサチューセッツ州ボストン所在〕によって開発された。ハムスターは、ナトリウムペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔した。左頬嚢をめくり返し、固定して、鉛遮蔽体を用いて隔離した。標準化急性放射線プロトコルを用いて口腔粘膜炎を誘発させた。０日目、すべての動物に、１回線量の放射線（４０Ｇｙ／線量）を投与した。放射線は、０．３５ｍｍのＣｕ濾過システムで強化した焦点距離５０ｃｍの２５０キロボルト電位（１５−ｍａ）源を用いて発生させた。照射は、左頬嚢粘膜を標的とし、１２１．５  ｃＧｙ／分の速度で行った。この放射線プロトコルにより、照射後１４〜１８日目に、「ピーク」口腔粘膜炎が発生した。
【００８４】
製剤の適用：  各動物に、１日当たり３回、１回当たり０．２５ｍｌの製剤を局所的に左（照射側）頬嚢に塗布した。投与は、照射前日から照射後２８日まで実施した。
【００８５】
粘膜炎評価：  臨床粘膜炎の評価は、６日目に開始して２日毎に２８日目まで実施した。粘膜炎の評価は、比較用に有効写真スケールを用いた目視スコアリングにより評価した。目視スコアリング後、この研究の後に「ブラインド」スコアリングを実施し得るように、各動物の粘膜の写真を撮った。
【００８６】
粘膜炎データ：  ２８日目までの粘膜炎の目視スコアリングの結果を示すデータを図１に示す。値は、製剤治療グループ（１グループあたりＮ＝７匹のハムスター）についての平均臨床粘膜炎スコア±ＳＥＭである。
【表２】
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【００８７】
１〜２のスコアがこの疾患の軽度期を示すとみなされるのに対し、３〜５のスコアは、中度から重度の粘膜炎を示すとみなされる。目視スコアリング後、標準化された技術を用いて各動物の粘膜の写真を撮った。実験終了後、フィルムを全部現像し、写真にランダムに番号を付けた。少なくとも２人の独立した熟練観察者が、上記スケール（ブラインドスコアリング）を用いて盲検法で写真を評価した。
【００８８】
急性放射線およびＮＡＣ含有製剤適用後のハムスター頬嚢の臨床粘膜炎スコア。値は、製剤治療グループ（１グループあたりＮ＝７匹のハムスター）についての平均臨床粘膜炎スコア±ＳＥＭである。
【００８９】
結果：  水コントロール治療グループは、予測された粘膜炎ピーク時（すなわち、照射後１４〜１８日目）に予測された臨床粘膜炎スコア（すなわち、３または４のスコア）を示した。３種のＮＡＣ製剤はいずれも、ビヒクルコントロールおよび水コントロールに対して平均臨床粘膜炎スコアを低下させた。３種のＮＡＣ製剤のうち、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｆ１２７中にＮＡＣを配合したもの（チューブ  Ａ２．０２）が最も有効であった。ビヒクルは、１４日目に平均臨床粘膜炎スコアを低下させるのにいくらか効果があったようであるが、この効果は、粘膜炎誘発ピーク時全体を通しては維持されなかった。
【００９０】
上記実施例を含む本発明の説明は、例示および説明を目的として提示されている。さらに、この説明は、上記教示に相応した変形形態および変更形態を制限するものではなく、その関連技術における技術または知識は本発明の範囲内に包含される。本発明の精神または範囲を逸脱せずに本発明の方法および組成物を種々に変更および変形させることが可能なことは当業者には自明であろう。したがって、本発明の変更形態および変形形態が添付クレームおよびそれらの均等物の範囲内に含まれるならば、それらの変更形態および変形形態は本発明に包含されるものとする。また、上記で説明した好ましい実施形態は、本発明の実施について分っている最上のモードを説明し、当業者が、種々の実施形態で、本発明の特定の用途または使用法に必要とされる種々の変更を加えて本発明を利用し得るようにすることを目的とする。さらに、機能的に両立し得る程度であれば、開示されているいずれの実施形態のいずれの特徴も、他のいずれの実施形態のいずれの特徴との任意の組合わせで組合わせ得ることも本発明の範囲内であると企図される。添付クレームは、従来技術で許容される程度であれば、代替実施形態を包含すると解釈されるものとする。用語「含んでなる」、「含む」、「含有する」、「有する」およびこれらの用語の変形物は、属性、特徴または構成要素の存在を示すように用いられているが、他の可能な属性、特徴または構成要素の存在を排除するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  急性放射線および抗酸化剤含有製剤適用後のハムスター頬嚢における臨床粘膜炎スコアのプロット（ゴールデン／シリアンハムスターの頬嚢に、３０日間、表１に記載の種々の製剤を局所的に適用。適用開始後１日目に、頬に１回分の急性放射線量を照射。頬嚢を目視検査して粘膜炎を調べ、臨床粘膜炎の採点を行った）。
【図１】
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