(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴマ油６０〜９０（Ｖ／Ｖ）％と、
オレイン酸エチルまたはオクタン酸／デカン酸トリグリセリド〔Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２〕またはプロピレングリコールジオクタン酸／ジデカン酸エステル〔Ｍｉｇｌｙｏ（商標）８４０〕１０〜３０（Ｖ／Ｖ）％と、
ベンジルアルコール１〜５（Ｖ／Ｖ）％またはヒマシ油１０〜２０（Ｖ／Ｖ）％と、
適当ならば１０００ｐｐｍまでの安定剤
とよりなる溶媒混合物中のアベルメクチン、イベルメクチンまたはミルベマイシン０．２〜５（ｍ／Ｖ）％の注射製剤。
【請求項２】
イベルメクチン１（ｍ／Ｖ）％と、ゴマ油６５〜９０（Ｖ／Ｖ）％と、オレイン酸エチル１０〜２０（Ｖ／Ｖ）％と、ベンジルアルコール１〜３（Ｖ／Ｖ）％と、ヒマシ油１０（Ｖ／Ｖ）％と、適当ならば５００ｐｐｍまでの安定剤との組成物である請求項１に記載の注射製剤。
【請求項３】
請求項１に記載の注射製剤の調製方法であって、アベルメクチン、イベルメクチンまたはミルベマイシンをゴマ油またはベンジルアルコールに部分的にまたは完全に溶解し、次いで請求項１に記載の他の成分を加えることを特徴とするか、或は、アベルメクチン、イベルメクチンまたはミルベマイシンを請求項１に記載の溶媒混合物中で溶解することを特徴とする、調製方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はゴマ油を含有する溶媒混合物を基材とするアベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）およびミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）の新規な注射製剤に関する。
イベルメクチンの注射製剤は欧州特許出願公開第１４６４１４号明細書に開示されている。製剤はプロピレングリコールおよびグリセロールホルマールの比率６０：４０ｖ／ｖの溶媒混合物を含有する。プロピレングリコールについては一定の濃度において局所不耐性症を起こすことがあることが知られている（総説：Ｂ．Ｋｒｕｓｓ，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３５（４）（１９８９）１８７−１９６を参照）。水不溶性の活性化合物イベルメクチンの沈殿もまた投与部位の周辺の組織中に起こる可能性がある。従って、対応する製剤を使用する場合、著しい膨化および組織不適合が注射部位に観察された。その幾つかだけが数週間後引っ込んだ。
特定のアベルメクチンの注射製剤は欧州特許出願公開第３９３８９０号明細書に開示されている。それらは比率９０：１０ｖ／ｖのゴマ油およびオレイン酸エチルを基材とする油製剤である。これらの製剤は耐性であるが、アベルメクチン／ミルベマイシンについての溶解度が、使用のために望まれる１％ｍ／ｖまたはそれ超える濃度に達するには不十分であることが多いという欠点を有する。一般に、高温条件下（Ｔ≧８０℃）では、過飽和の１％ｍ／ｖ溶液が得られ、それはより低い温度で再び永続的に晶出する。
アベルメクチンのさらなる注射製剤は欧州特許出願公開第４５６５５号明細書に開示されている。そこに記載の製剤は比較的に大量の乳化剤を含有しそして幾つかの場合著しくは耐性でない。
トリアセチン（グリセロールトリアセテート）を含有するアベルメクチンの注射製剤は欧州特許出願公開第４１３５３８号明細書に開示されている。欧州特許出願公開第５３５７３４号明細書では、トリアセチンおよび水素化ヒマシ油を基材とするアベルメクチンの注射製剤が記載されている。
ミルベマイシンおよびアベルメクチンのさらなる注射用製剤は欧州特許出願公開第５２５３０７号明細書に開示されている。製剤は、トリステアリン酸グリセロールを活性化合物と融合させ、そして油状の中性トリグリセリドと混合し、そして例えば、メチルセルロースおよび塩を使用して乳化することによって製造される。かくして得られるマイクロエマルションの平均粒径は２５〜３００μｍであるべきである。
本発明は、ゴマ油、中長鎖（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ）のトリグリセリドまたはグリコールエステルまたは脂肪酸エステルおよびさらなる溶媒を含んでなる溶媒混合物を基材とするアベルメクチンおよびミルベマイシンの注射製剤に関する。
製剤は好適には、
１．活性化合物０．２〜５％ｍ／ｖ；
２．ゴマ油６０〜９０％ｖ／ｖ；
３．中長鎖のトリグリセリドまたはグリコールエステルまたは脂肪酸エステル１０〜３０容積％；
４．ベンジルアルコールまたはプロピレングリコールまたは他の適当な脂肪族もしくは芳香族の一価もしくは多価アルコールおよびそれらの誘導体（例えば、環状カーボネート、アセテート、アセタール／ケタール）またはヒマシ油１〜２０容積％；
５．適当ならば、さらなる補助剤、
を含有する。
本発明による製剤は活性化合物について顕著な溶解度を有する。
ゴマ油の高粘度は、中長鎖のトリグリセリドまたはオクタン酸／デカン酸プロピレングリコールまたは特にオレイン酸エチルの添加によって，所望の低い数値に調節することができる。追加的に、ベンジルアルコール、プロピレングリコールまたはプロピレンカーボネートのような親水性溶媒の相対的に少量を単相系を保持しながら添加することよって、活性化合物の溶解度を改善し、粘度をさらに低下させそして活性化合物の生物学的利用率を改善することができる。ヒマシ油は、問題の活性化合物について高い溶媒潜在能力を有する唯一のトリグリセリドである。
本発明による製剤中に使用される活性化合物は既知である。
アベルメクチンは微生物ストレプトミセス・アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）から微生物代謝産物として単離され（米国特許第４３１０５１９号明細書）そして実質的に８種の成分Ａ1a、Ａ1b、Ａ2a、Ａ2b、Ｂ1a、Ｂ1b、Ｂ2aおよびＢ2bよりなる混合物として存在することができる（Ｉ．Ｐｕｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｅｎｔｉａ  ３７（１９８１），第９６３頁，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））。さらに、合成誘導体、特に２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１（イベルメクチン）もまた興味を起こさせる（米国特許第４９９５６９号明細書）。ミルベマイシンＢ−４１Ｄはストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）から発酵によって単離された（「ミルベマイシン：発見と開発」（“Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”），Ｉ．Ｊｕｎｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ．Ｌａｂ．４５（１９９３），第１〜９８頁；ＪＰ  Ｐａｔ．８３７８５４９；英国特許第１３９０３３６号明細書を参照）。
アベルメクチン、例えば、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１（イベルメクチン）およびミルベマイシンの内部寄生生物防除剤としての使用は既知でありそして数多くの特許出願および総説の主題である（例えば、生物学的作用（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ）：「イベルメクチンおよびアバメクチン」（“Ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  Ａｂａｍｅｃｔｉｎ”）中、Ｗ．Ｃ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９年；「アベルメクチンおよびミルベマイシン第２部」（“Ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ  Ｐａｒｔ  ＩＩ”），Ｈ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０（１９９１），第２７１〜３３９頁；化学修飾（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）：Ｇ．Ｌｕｋａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．（編），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９０），第３章中；Ｃｙｄｅｃｔｉｎ（商標）［モキシデクチン（ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｎ）および誘導体］：Ｇ．Ｔ．Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７），第４０２〜４０４頁；欧州特許出願公開第４２３４４５号明細書，「ドラメクチン−効能のある新規なエンデクトサイド」（“Ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ−ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｅｃｔｏｃｉｄｅ”），Ａ．Ｃ．Ｇｏｕｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｅｔ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，４９（１９９３），第５〜１５頁）。
特に強調されてもよいアベルメクチンおよびそれらの誘導体は、一般式（Ｉ）
0004822196.tif 000002
式中、
基Ｒ1〜Ｒ4は以下の表１で示した意味を有しそしてＸはＣ22−位置とＣ23−位置との間の単結合または二重結合を表すことができる（−Ｃ22Ｒ1−Ｘ−Ｃ23Ｒ2−）、
で示されるそれらである。
二重結合がある場合、Ｃ22−位置およびＣ23−位置には置換基（Ｒ1、Ｒ2）はない。
0004822196.tif 000003
一般に、一般式（Ｉ）で示されるアベルメクチンおよび２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）は混合物として使用される。アベルメクチンＢ1およびそれらの水素化生成物２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）を含有する製品アバメクチンはこの点において特に興味を起こさせる。
Ｃ25−位置にｉｓｏ−プロピル基を有する「ｂ」記号を付けた大環状ラクトンの化合物は、Ｃ25−位置にｓｅｃ−ブチル基を有する「ａ」化合物から必ずしも分離される必要はない。一般的に、＞８０％ｓｅｃ−ブチル誘導体（Ｂ1a）および＜２０％ｉｓｏ−プロピル誘導体（Ｂ1b）よりなる両物質の混合物を単離し、そして本発明に従って使用することができる。追加的に、立体異性体では、Ｃ13−位置およびＣ23−位置の置換基は、環系上でα−位置およびβ−位置の両方に配置される、即ち、分子の平面の上方または下方に配置されることができる。各場合、すべての立体異性体が本発明に従って考慮される。
ミルベマイシンは特に挙げられてもよい。ミルベマイシンは、アベルメクチンまたは２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）と同一のマクロライド環構造を有するが、位置１３（Ｒ5＝水素）に置換基（例えば、失われたオレアンドロース二糖類フラグメント）を有しない。
大環状ラクトンのクラスからのミルベマイシンの例として、一般式（ＩＩ）
0004822196.tif 000004
式中、
基Ｒ1〜Ｒ4は以下の表２で示した意味を有する、
を有する化合物が挙げられてもよい。
0004822196.tif 000005
極めて特に強調されてもよい活性化合物はアベルメクチンＢ1a／Ｂ1b（アバメクチン）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a／Ｂ1b（イベルメクチン）、ドラメクチン、モキシデクチンである。
活性化合物は本発明による製剤中で０．２〜５％、好適には０．５〜２％、特に好適には１％ｍ／ｖの濃度で存在する。
本発明による製剤中で使用されるゴマ油（６０〜９０％ｖ／ｖ）は既知である。
本発明による製剤中で使用される粘度低下剤、特にオレイン酸エチルは既知である。
注射用製剤の成分として良好でありそして使用することができるさらなる溶媒は、特別にベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、プロピレンカーボネート、トリアセチン、ＭＹｖａｃｅｔｅ（商標）（Ｅａｓｔｍａｎの商標）、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコール４００、テトラグリコールおよびヒマシ油である。ベンジルアルコール（１〜５％ｖ／ｖ）およびヒマシ油（１０〜２０％ｖ／ｖ）は特に好適である。
イベルメクチンの溶解度は、ベンジルアルコール中で＞４０重量％でありそしてヒマシ油中で〜４重量％である。
本発明による製剤へのさらなる添加物は、全量１０００ｐｐｍまでのブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）または没食子酸プロピルのような安定剤である。特に適当な安定剤の組合せおよび濃度は、例えば、１００ｐｐｍのＢＨＡまたは１００ｐｐｍのＢＨＡプラス１５０ｐｐｍの没食子酸プロピルまたは２００ｐｐｍのＢＨＡプラス１００ｐｐｍの没食子酸プロピルである。
本発明による製剤の粘度は２０〜６０ｍＰａ．ｓ（２０℃）、好適には２５〜５５ｍＰａ．ｓ（２０℃）、特に好適には３０〜５１ｍＰａ．ｓ（２０℃）である。
以下の実施例は本発明を説明する。
ノート：
ｖ／ｖ＝容積／容積は容積％に相当する。
ｍ／ｖ＝質量／容積
１％ｍ／ｖは、例えば、１ｍｌの溶液中の１０ｍｇの活性化合物を意味する。
実施例１
ゴマ油                全量１００％ｖ／ｖ
オレイン酸エチル      １０％ｖ／ｖ
ベンジルアルコール    ２％ｖ／ｖ
イベルメクチン        １％ｍ／ｖ
ブチルヒドロキシ      １００ｐｐｍ（Δ０．０１％ｍ／ｖ）
アニソール（ＢＨＡ）
密度：０．９２２ｇ／ｍｌ
粘度：４４ｍＰａ．ｓ（２０℃）
８５ｍＰａ．ｓ（５℃）
２４ｍＰａ．ｓ（３９℃）
実施例２
ゴマ油                全量１００％ｖ／ｖ
オレイン酸エチル      ２０％ｖ／ｖ
ヒマシ油              １０％ｖ／ｖ
イベルメクチン        １％ｍ／ｖ
ブチルヒドロキシ      １００ｐｐｍ（Δ０．０１％ｍ／ｖ）
アニソール（ＢＨＡ）
密度：０．９２７ｇ／ｍｌ
粘度：３８ｍＰａ．ｓ（２０℃）
８３ｍＰａ．ｓ（５℃）
注射用無菌溶液としての実施例１および実施例２のための一般的製造操作法
１００ｐｐｍのＢＨＡを添加したゴマ油およびオレイン酸エチルをステンレススチール製容器中に秤量し、撹拌して均質化する。さらに撹拌しながら、ベンジルアルコールまたはヒマシ油中に溶解または部分的に溶解させたイベルメクチンを導入する。混合物を、活性化合物の迅速で完全な溶解（すべて窒素による通気下）を保証するために、４０〜６０℃に加温する。次いで混合物を同一温度で０．２２μｍフィルター（一般に０．４５μｍまたは１μｍフィルターを前挿入する）を通して無菌濾過する。次いで褐色のガラス瓶中に無菌的に分注する。
この様に製造した製剤はウシに使用した場合極めて耐性である。追加的に、それらは６０℃の温度で少なくとも６週間を超える貯蔵において安定である。
本発明の主要な態様は次のとおりである。
１．ゴマ油、中長鎖（ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ）のトリグリセリド、グリコールエステルまたは脂肪酸エステルを含んでなる溶媒混合物並びに一価もしくは多価の脂肪族もしくは芳香族アルコールおよびそれらの誘導体（例えば、環状カーボネート；アセテート；アセタール；ケタール）またはヒマシ油よりなる群からのさらなる溶媒を基材とするアベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）およびミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）の注射製剤。
２．以下の組成：
（i）活性化合物０．２〜５％ｍ／ｖ；
（ii）ゴマ油６０〜９０％ｖ／ｖ；
（iii）１０〜３０容積％の中長鎖のトリグリセリドまたはグリコールエステルまたは脂肪酸エステル；
（iv）一価もしくは多価の脂肪族もしくは芳香族アルコールおよびそれらの誘導体またはヒマシ油よりなる群からの１〜２０％補助溶媒；
（v）適当ならば、さらなる補助剤、
を有することを特徴とするに態様１に載の製剤。
３．６０〜９０％ｖ／ｖのゴマ油、および１０〜３０％ｖ／ｖのオレイン酸エチルまたはＭｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２またはＭｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０、および１〜５％ｖ／ｖのベンジルアルコールまたは１０〜２０％ｖ／ｖのヒマシ油、および場合により１０００ｐｐｍまでの安定剤よりなる溶媒混合物中の０．２〜５％ｍ／ｖのアベルメクチンまたはミルベマイシン、
の態様１に記載の製剤。
４．イベルメクチン１（ｍ／Ｖ）％と、ゴマ油６５〜９０（Ｖ／Ｖ）％と、オレイン酸エチル１０〜２０（Ｖ／Ｖ）％と、ベンジルアルコール１〜３（Ｖ／Ｖ）％と、ヒマシ油１０（Ｖ／Ｖ）％と、適当ならば５００ｐｐｍまでの安定剤との組成物である態様１に記載の製剤。
５．活性化合物をヒマシ油またはベンジルアルコール中に（部分的に）溶解しそして残余の溶媒を添加するか或いは活性化合物をすべての３種の溶媒の混合物中に溶媒することを特徴とする態様１に記載の製剤の製造方法。
６．態様１に記載の製剤中の溶解化剤としてのヒマシ油またはベンジルアルコールの使用。