(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個別層を含む積層体の製造方法であって、
最初に支持基体を準備し、加工条件下で流動状態である少なくとも１つの第１組成物を第１の層として塗布するという一連の操作を含み、
引き続き、加工条件下で流動状態である少なくとも１つの更なる組成物を追加層として塗布し、
少なくとも１層が少なくとも１つの薬品または化粧品用の活性物質および／または薬品または化粧品用の助剤を含み、
前記方法は、前記更なる流動可能な組成物が層状かつ流動状態である前記第１の組成物に塗布される「リキッド・オン・リキッド」により、前記追加層が互いに塗布されることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記追加層が、予備乾燥無しで、互いに塗布される請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
少なくとも１層が、活性物質または助剤無しで、活性物質を含む層に塗布される請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
少なくとも１層が、バリア層として塗布される請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
互いに混和しない２溶剤の乳濁液を被覆組成物として使用する請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
１層が感圧性接着剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
少なくとも１つの架橋性構成成分を含む組成物を、積層によって１層を塗布する目的で使用する請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
最終層の塗布後に積層体を乾燥させる請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
同一種類の構成成分を含む被覆組成物を、基体に塗布される少なくとも２枚の層に使用する請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
１構成成分を除き同種類の構成成分を含む被覆組成物を、基体に塗布される少なくとも２枚の層に使用する請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
溶剤含有率が１０％以上の層を第二層と共に被覆する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
使用される被覆組成物が、異なる濃度および／または粘度、架橋性、固体含有率、溶剤含有率またはｐＨを有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
厚さの異なる層を塗布する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
個別層が同一または異なる被覆幅を有するように選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
単層または多層基体を使用する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
塗布および計測技術を変えることによって基体の多層被覆を実施する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
パッド印刷および／またはスクリーン印刷技術を含む印刷技術、またはホットメルト塗布技術によって層を生成する請求項１〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、個別層を含む積層体を製造する方法に関し、以下に述べる一連の操作を含む。すなわち、最初に支持基体を準備し、加工条件下で流動性である少なくとも１つの組成物を層として塗布し、引き続きその層に加工条件下で流動性である少なくとも１つの追加組成物を層として塗布する。
【０００２】
積層体は多層のシート状材料である。皮膚に適用される硬膏の形状である積層体は通常、少なくとも１枚のフィルムと少なくとも１枚の感圧性接着層を含む。本発明においては、「積層体(laminate)」という用語は個別層(individual layer)を含む構造体を指すが、それらの層がフィルムを含まない場合もある。
【０００３】
先行技術では、多層積層体は一般的に、個別の単層(single-ply layer)を接合することで製造される。この種の層は最初に、通常は非接着処理済みのフィルム(dehesively treated film)形状である支持基体を準備し、それをその後「液体」、すなわち、溶剤を含有するポリマー組成物で被覆する。引き続きその被覆された基体を乾燥させて溶剤を蒸発させ、それによって塗布された層内でポリマー鎖を架橋させる。その後、乾燥したポリマー層を除去可能なフィルムでライニングする。
【０００４】
上記操作に引き続き、２枚またはそれ以上の単層を接合させることで多層積層体を製造し、各個別層のカバーフィルムを破棄する。
【０００５】
周知の生成方法には多くの点で問題がある。まず第一に、一連の操作で個別層を生成してからそれらの層を接合する必要がある。その上、個別層のカバーフィルムは破棄されるので、このような方法では材料を無駄使いしていることになる。
【０００６】
さらに、各層および／または積層体の乾燥中に、揮発性の活性物質および／または助剤を溶剤含有組成物に加えると、その中に含まれている物質の一部が、場合によっては相当蒸発してしまう。全体として、多層積層体の製造に関連する従来の被覆方法は不経済でコストが高くなり、活性物質およびこの種の助剤の大多数についていえば、むしろ不適切な場合もある。
【０００７】
本発明は、個別層を含む積層体の生成方法について述べるという目的に基づくもので、このタイプは請求項１の前文個所に記載されており、その方法は上記の問題点および難点を回避するもので、薬品および／または化粧品の処方成分(ingredient)を含む積層体を経済的に製造するのに適しており、乾燥中の蒸発損失およびカバーフィルム材料の消費が最小限に抑えられる。
【０００８】
本発明によれば、この目的は、請求項１の前文個所に記載されている通り、請求項１の本文に記載された操作により、個別層を含む積層体の製造方法によって実現される。
【０００９】
このため、第一の組成物は流動状態であり、これを第一層の形状で、支持体の役目をする固体基体に塗布し、同様に流動状態である少なくとも１つの追加組成物をこの第一組成物に追加層の形状で塗布する。これは層状かつ流動状態である。
【００１０】
このようにして製造された多層積層体は、引き続き非常に注意深く乾燥することにより溶剤残留物を含まないようにすることができる。こうして、層状で流動性の個別組成物を固体等の非流動状態に転移させる。さらに、乾燥させるだけでなく、層中の組成物の個別構成成分の化学的架橋や、溶剤をほとんど含まない流動性組成物を冷却し固化させることによってこのようにしてもよい。流動状態とは、本発明においては「液体」と同義語であるが、その組成物が形を変えることができる程度の粘ちょう性を有することを意味する。従ってこの意味では、特に巨大分子性物質等の物質の溶融物、溶液、分散液、懸濁液、集塊等も流動状態で存在し得るということである。この状態はシステムの流動性を表すもので、当業者にとっては、とりわけ、粘度により特徴付けられる。上記の製造方法で使用される個別の組成物は、動粘度［ｍＰａ ｓ］が１〜５０００００の範囲で、望ましくは溶剤含有物質の場合５００〜１００００、溶融物（ホットメルト）の場合５００〜２５００００で、溶剤含有物質について特に望ましいのは５００〜５０００、溶融物（ホットメルト）では８００〜１５０００である。本発明の工程が終了すると、個別層の組成物は非流動状態、例えば固態になる。これはつまり、それらの組成物が所定の弾性をまだ有していたとしても、層の形状を変化させることはもはや永久に不可能ということである。
【００１１】
本発明の方法では、裏打フィルムおよび／またはカバーフィルム無しで、層１枚につき１回の操作で多層積層体を製造できて、その結果、運転時間および材料コストを大幅に減少させることができる。
【００１２】
中間の乾燥段階を省略することによって、少なくとも溶剤および乾燥エネルギーを使用するコストを大幅に削減し、製造に必要な時間を最小限に抑えることができる。また、個別被覆組成物を適宜生成することで、個別層を塗布する際に必要な製造工程を削減しながらも特性を有する積層体を製造することも可能である。例えば、第一層に揮発性活性物質および／または助剤が含まれていたとしても、その後の層の配合に活性物質は含まれていない。乾燥操作中、この後者の層は第一層内に存在する活性物質に対するバリア層の役目を果たす。従って、揮発性活性物質および助剤を含む積層体の製造がより容易になる。このために、予備乾燥無しに一枚の層の上に別の層を塗布する手段、つまり「リキッド・オン・リキッド」を採用できるという利点がある。この方法の別の実施態様について、サブクレームに記載されている特徴に沿って考察する。ある実施態様では、層を塗布する目的で溶剤含有組成物を用いている。しかしながら、層を塗布する際に、少なくとも１つの架橋性構成成分を含む組成物を使用することも可能である。
【００１３】
加えて、この方法の一実施態様によると、最終層を塗布した後にその積層体を乾燥させる。同一種類の構成成分を含む組成物を、基体に塗布される個別層として使用してもよい。あるいは、１構成成分を除き同じ種類の構成成分を含む組成物を、基体への塗布用の層の塗布に使用してもよい。また本発明において、溶剤含有率が１０％以上である層を追加層と共に被覆することも当然可能である。このために、濃度および／または粘度および／または架橋性および／または固体含有率および／または溶剤含有率および／またはｐＨが異なる組成物を使用してもよい。また、厚さの異なる層を塗布したり、個別層の被覆幅を同一にするか変えるかを選ぶこともできる。
【００１４】
本発明では、積層体の支持体として単層または多層基体を使用することも可能である。それに加えて、ブレード計測、ローラ計測、フローもしくはカーテン計測、ホットメルト被覆技術、またはそれらの技術の組み合わせといった別々の塗布および計測技術を用いて、基体の多層被覆を実施することができる。最後に、パッド印刷またはスクリーン印刷技術を含む印刷技術による層の形成についても、本発明の方法に沿って以下考察する。原則として、流動状態で存在する組成物から生成可能な層の厚さについての制限は存在しない。本発明の方法に関しては、この厚さは実質的に１〜５００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍである。しかしながら、層の厚さの上限は、状況によっては、流動状態で存在する組成物の流動性の程度に応じて変化する。流動性が良好な組成物（低粘度、すなわち、例えば比較的可動性、あるいは外力をさほど加えなくても形を変えられる）の場合、層の厚さに時にそのような上限があってもよい。しかしながら、当業者であれば、組成物の流動性に影響を及ぼすためにどのような手段をとればよいか分かっているであろう。例えば、溶融温度を下げるおよび／または溶液（または懸濁液または分散液）の溶剤含有率を下げるおよび／またはポリマー材料をさらに架橋させれば、流動性が低下するのが普通である。組成物の流動性を変化させそれによって組成物を、所望の厚さを持つ層の生成に利用できるようにするために、そのような手段を実施する必要があるかもしれない。しかしながら、組成物の流動性が非常に低い（高粘度、すなわち、相当粘性である等）場合、積層の最中に、融点を上げるおよび／または溶液の溶剤含有率を上げるおよび／またはポリマー材料の架橋性を下げるおよび／または比較的高い外力（加圧等により）を加えることによって、その組成物の流動性を向上させなければならない。
【００１５】
本発明の方法は、硬膏形態の局所塗布用活性物質積層体の製造に特に適しており、中でも経皮治療分野に最適である。さらに、この方法では、例えばフィルムやホイルとしての投与形態といった、局所塗布を目的としない活性物質積層体の製造も可能である。
【００１６】
個別層の被覆組成物に、ポリマー材料として、ゴム、ゴム状のホモポリマー、コポリマーまたはブロックコポリマー、シリコーン、ポリアクリレートおよびそのコポリマー、ポリウレタン、エチレンのコポリマー、ポリシロキサン等が含まれていてもよい。助剤が含まれていてもよく、それらは通常、可塑剤、粘着付与剤、吸収促進剤、安定剤、または充填剤の機能を持つ。巨大分子性物質、すなわちポリマーの化学的架橋が、架橋剤として知られている物質の助けで生じることは当業者には周知である。これらの物質は通常少なくとも２個の官能基を有し、それによって化学的架橋の途中で鎖状のポリマー分子が三次元構造を得る。この目的に適した物質は、ポリマーの性質次第で具体的に決まる。
【００１７】
本発明による皮膚塗布用の積層体は、例えば単層または多層積層体であり、その材料は、長時間の皮膚への装用に適した種類のものである。その中には、ハンザプラスト(Hansaplast)（登録商標）、ロイコシルク(Leukosilk) （登録商標）、ロイコプラスト(Leukoplast)（登録商標）のような周知のテープ類、および経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）のような活性物質硬膏材料が含まれる。これらは例えば、ケー・ハイルマン(K. Heilmann)の「経皮治療システム−プログラム化薬剤投与の設計および実用化(Therapeutische Systeme-Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung)」（第４版、１９８４年）に記載されている。それらは通常裏打層、単層または多層基質、および除去可能な保護層を含む。裏打層に柔軟性または非柔軟性材料が含まれていてもよい。それらの生成に使用される物質は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタンまたはポリアミドといったポリマー性物質である。適切な材料としてさらに挙げるならば、ポリビニルアルコール、スチレン−ジエンブロックコポリマー、ポリ塩化ビニル、およびポリメタクリレートであるが、これらはほんの一例に過ぎない。上記材料を組み合わせて使用してもよい。その他、使用可能な材料の例として挙げられるのは、アルミニウムを蒸着したフィルムであり、これはそのままかまたはポリマー基体で被覆されて用いられる。
【００１８】
除去可能な保護フィルムとしては、原則としては同様の材料を使用することができるが、ただしその場合、その材料に粘着性を持たせるための処理を施さねばならない。このためには例えば、シリコン処理を行えばよい。リザーバおよび／または基質は設計上単層または多層のいずれでもよいが、通常は１つまたは複数の活性物質に加え、添加剤として助剤を含む。適切な物質として挙げられるのは、ポリイソブチレン、ポリビニルアルコールのエステル、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、天然ゴム、スチレン、イソプレン、ならびにスチレン−ブタジエンポリマー、シリコーンポリマーのようなポリマー、飽和または不飽和炭化水素樹脂、アビエチルアルコール(abietyl alcohol)およびβ−ピネンの誘導体のような樹脂構成成分、フタレート、トリグリセリドのような可塑剤、ならびに脂肪酸である。基質のポリマー材料を、ゴム、ゴム状合成ホモポリマー、コポリマーまたはブロックポリマー、ポリウレタン、エチレンのコポリマーまたはポリシロキサンのようなポリマーから予め合成していてもよい。
【００１９】
上記添加剤は、助剤とも呼ばれるが、これらはその機能によって可塑剤、粘着付与剤、吸収促進剤、安定剤または充填剤に分類される。そのような物質は、生理的に拒絶されない(unobjectionable)ことが必須条件で、当業者には周知である。本発明の方法で使用される積層体、特にＴＴＳの原料となる積層体としては、皮膚を通過できる活性薬剤物質を使用するのが好ましいといえよう。そのような物質は以下に例示する活性物質群中に存在する。すなわちそれらは、スコポラミン、アトロピン、ベナクチジンのような副交感神経遮断薬、フィソスチグミン、ニコチンのようなコリン作動薬、クロールプロマジン、ハロペリドールのような神経弛緩薬、トラニルシプロミン、セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼインヒビター、エフェドリン、Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、サルブタモール、フェンフルラミンのような交感神経興奮薬、プロプラノロール、チモロール、ブプラノロール、クロニジン、ジヒドロエルゴタミン、ナファゾリンのような交感神経遮断剤およびアンチシンパソトニックス(antisympathotonics)、ジアゼパム、トリアゾラムのような不安緩解剤、リドカインのような局所麻酔薬、フェンタニル、スフェンタニルのような中枢神経系鎮痛薬(central analgesics)、インドメタシン、ピロキシカム、ロルノキシカム(lornoxicam)のような抗リウマチ薬、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレートのような冠動脈治療薬(coronary therapeutics)、エストロゲン、ゲスターゲンとアンドロゲン、さらには、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、テルフェナジンのような抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン誘導体、さらには、ビタミンＥ、コレカルシフェロールのようなビタミン、ならびに細胞増殖抑止剤である。
【００２０】
本発明の方法、特に、活性物質および／または助剤を含む処方成分を含む組成物を「リキッド・オン・リキッド」被覆する方法によって、非常に経済的な生成方法に限定した一連の操作で(in a closed sequence)多層積層体を製造することができる。特に、揮発性活性物質および／または助剤を含む積層体を製造することができるという非常な利点がある。
【００２１】
従って本発明は、最初に述べた問題の最善の解決方法を提供するものである。