(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004806746.tif 000013
（式中、
ＶがＣＨ２であり、かつＷがＮＲ１である；
ＸがＣＨ２である；
Ｙが水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される；
Ｚが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱおよびＯＱから選択され、このときＱが置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；および
Ｒ１が式（ＩＩ）
【化２】
0004806746.tif 000014
（式中、
ＡがＣＨである；
ＢがＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６およびハロゲンから選択され、このときＲ６が置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；
ＤがＮＨ２、ＮＨＲ７および水素から選択され、このときＲ７が置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；および
ＥがＮである）
のラジカルである）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化３】
0004806746.tif 000015
（式中、
ＶがＣＨ２であり、かつＷがＮＨである；
ＸがＣＨ２である；
Ｙが水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される；および
Ｚが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱおよびＯＱから選択され、このときＱが置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である）
の化合物と；
式（ＩＶ）
【化４】
0004806746.tif 000016
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥが先に定義したとおりである）
の化合物と；
ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと、
を反応させるステップを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化５】
0004806746.tif 000017
（式中、
ＶがＣＨ２であり、かつＷがＮＲ１である；
ＸがＣＨ２である；
Ｙが水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される；
Ｚが置換されていてもよいアルキルスルホネート若しくはアリールスルホネート、またはＱであり、このときＱが置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；および
Ｒ１が式（ＩＩ）
【化６】
0004806746.tif 000018
（式中、
ＡがＣＨである；
ＢがＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６およびハロゲンから選択され、このときＲ６が置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；
ＤがＮＨ２、ＮＨＲ７および水素から選択され、このときＲ７が置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；および
ＥがＮである）
のラジカルである）
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化７】
0004806746.tif 000019
（式中、
ＶがＣＨ２であり、かつＷがＮＨである；
ＸがＣＨ２である；
Ｙが水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される；および
Ｚが置換されていてもよいアルキルスルホネート若しくはアリールスルホネート、またはＱであり、このときＱが置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である）
の化合物と；
式（ＩＶ）
【化８】
0004806746.tif 000020
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥが先に定義したとおりである）
の化合物と；
ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと、
を反応させるステップを含む方法。
【請求項３】
ＹがＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＤがＨまたはＮＨ２である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
ＢがＮＨ２、ＯＨまたはＣｌである、請求項１、３または４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物がホルムアルデヒドと反応する、請求項１、３、４または５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物がパラホルムアルデヒドと反応する、請求項１、３、４または５に記載の方法。
【請求項８】
ＹがＨである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
ＤがＨまたはＮＨ２である、請求項２または８に記載の方法。
【請求項１０】
ＢがＮＨ２、ＯＨまたはＣｌである、請求項２、８または９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物がホルムアルデヒドと反応する、請求項２、８、９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物がパラホルムアルデヒドと反応する、請求項２、８、９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚがメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである、請求項２、８、９、１０、１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｚがメタンスルホネートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６−クロロ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（エチルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブチルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブチルチオメチル）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；または
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−６−クロロ−プリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン；または
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項１で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させるステップであって、このとき式（ＩＩＩ）の化合物のＹおよびＺのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップとを含む方法。
【請求項１８】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項１で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させるステップであって、このとき式（ＩＶ）の化合物のＢおよびＤのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップとを含む方法。
【請求項１９】
請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項１で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させるステップであって、このとき式（ＩＩＩ）の化合物のＹおよびＺのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護され、および式（ＩＶ）の化合物のＢおよびＤのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップとを含む方法。
【請求項２０】
請求項２で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項２で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項２で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させるステップであって、このとき式（ＩＩＩ）の化合物のＹおよびＺのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップとを含む方法。
【請求項２１】
請求項２で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項２で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項２で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させるステップであって、このとき式（ＩＶ）の化合物のＢおよびＤのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップとを含む方法。
【請求項２２】
請求項２で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項２で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項２で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとを反応させるステップであって、このとき式（ＩＩＩ）の化合物のＹおよびＺのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護され、および式（ＩＶ）の化合物のＢおよびＤのいずれか１つまたは両方が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のヌクレオシド類似体の製造方法に関する。詳細には、本発明は、メチレン結合環状アミンデアザプリンを得るための、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物と、環状アミンおよび複素環式芳香族化合物との反応を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）およびプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＰＰＲＴ）の強力な阻害剤であるヌクレオシド類似体は、寄生虫感染症、Ｔ細胞性悪性腫瘍、自己免疫疾患および炎症性障害を治療する際に有用である（例えば、Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１５８７（２００２）１０７−１１７を参照されたい）。これらの類似体は、臓器移植における免疫抑制のためにも有用である。
【０００３】
５’−メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）および５’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ（ＭＴＡＮ）の強力な阻害剤である関連ヌクレオシド類似体は
（ａ）抗菌化合物として、およびクオラムセンシング経路の生成を減少させることによって細菌感染症の毒性を低下させ；
（ｂ）赤血球に感染するマラリアなどの寄生虫感染症を治療するための薬剤として（例えば、Ｇ．Ａ．Ｋｉｃｓｋａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７（２００２）３２２６−３２３１を参照されたい）；および
（ｃ）抗腫瘍薬として、場合によってはメトトレキセートまたはアザセリンとの併用療法において、
有用である。
【０００４】
本出願人らは、アザ−糖部分に直接的に共有結合したデアザプリンに基づいて、イミュシリンと呼ばれるクラスのこのような酵素の強力な阻害剤を以前に開示している（米国特許第５，９８５，８４８号および第６，０６６，７２２号、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（ヌクレオシド代謝の阻害剤）」；および国際公開公報第０２／１９３７１号、「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ヌクレオシド代謝阻害剤）」）。
【０００５】
上記のヌクレオシドホスホリラーゼおよびヌクレオシダーゼの強力な阻害剤である新規および改良されたヌクレオシド類似体を探索して、本出願人らはさらにまたこれらのヌクレオシドホスホリラーゼおよびヒドロラーゼの強力な阻害剤である新規クラスの化合物もまた見いだした（国際特許出願第ＰＣＴ／ＮＺ０３／００１８６号、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄａｓｅｓ（ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼの阻害剤）」）。
【０００６】
そのようなヌクレオシド類似体の製造は、多段階式化学合成によって行われる。その結果、各合成に必要とされる時間および費用は相当なものになり得る。このため、この新規クラスの化合物を製造する、より効率的かつ費用において効果的な方法が必要である。
【０００７】
マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応は、３種の構成要素、つまりアミン、ホルムアルデヒドおよび例えばインドールなどの複素環式芳香族化合物などの活性水素原子を備える化合物間の縮合反応である（Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｖ．Ｒｏｇｅｒｓ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．ＳｍｉｔｈおよびＡ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌによって改訂された「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版」、８１２−８１４頁、Ｌｏｎｇｍａｎｓ，ロンドン、１９７８年）。
【０００８】
マンニッヒ反応は、メチレン基を介して脂肪族アミンおよび脂環式アミンへ結合された９−デアザプリン成分を組み込んでいる化合物を組み立てるために使用されている（Ｇ．Ａ．Ｍｏｄｎｉｋｏｖａら、「Ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．ＩＩＩ．７−Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ」、  Ｋｈｉｍ．−ｆａｒｍ．Ｚｈ．，１９８３，３５２−３５６（英訳版））。メチレン基を介して環状２級アミンへ結合されたピリミジン成分を組み込んでいる化合物もまたマンニッヒ反応を用いて組み立てられている。［Ｖ．Ｖ．Ｆｉｌｉｃｈｅｖ  ａｎｄ  Ｅ．Ｂ．Ｐｅｄｅｒｓｅｎ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １’−ａｚａ−Ｃ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  （３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｏｌ」、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７（２００１）９１６３−９１６８］。
【０００９】
本出願人らは、現在ではマンニッヒ反応を使用するとメチレン基を介して環状２級アミンへ結合した９−デアザプリンまたは８−アザ−９−デアザプリン成分（またはそれらの２−アザ−類似体）を組み込んでいる化合物を製造できることを見いだした。これらの化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＮＺ０３／００１８６号には、ヌクレオシドホスホリラーゼおよびヌクレオシダーゼの強力な阻害剤、または潜在的に強力な阻害剤であると記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このため本発明の目的は、これらの化合物を製造する方法を提供すること、または少なくとも有用な選択肢を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）
【化１】
0004806746.tif 000002
（式中、
Ｖは、ＣＨ２およびＮＨから選択され、かつＷはＮＲ１である；または
ＶはＮＲ１であり、かつＷはＣＨ２およびＮＨから選択される；
ＸはＣＨ２およびＲまたはＳ立体配置のＣＨＯＨから選択されるが、ＷがＮＨおよびＮＲ１から選択される場合は、ＸはＣＨ２である；
Ｙは水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選択されるが、ＶがＮＨおよびＮＲ１から選択される場合は、Ｙは水素である；
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、ＳＱ、ＯＱおよびＱから選択され、このときＱは置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；および
Ｒ１は式（ＩＩ）
【化２】
0004806746.tif 000003
（式中、
ＡはＮ、ＣＨおよびＣＲ２から選択され、このときＲ２はハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４およびＳＲ５から選択され、このときＲ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；
ＢはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＨ、水素およびハロゲンから選択され、このときＲ６は置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；
ＤはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ７、水素、ハロゲンおよびＳＣＨ３から選択され、このときＲ７は置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である；および
ＥはＮおよびＣＨから選択される）
のラジカルである）
の化合物を製造方法であって；
式（ＩＩＩ）
【化３】
0004806746.tif 000004
（式中、
ＶはＣＨ２およびＮＨから選択され、かつＷはＮＨである；または
ＶはＮＨであり、かつＷはＣＨ２およびＮＨから選択される；
ＸはＣＨ２およびＲまたはＳ立体配置のＣＨＯＨから選択されるが、ＷがＮＨである場合は、ＸはＣＨ２である；
Ｙは水素、ハロゲンおよびヒドロキシから選択されるが、ＶがＮＨである場合は、Ｙは水素である；および
Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、ＳＱ、ＯＱおよびＱから選択され、このときＱは置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である）の化合物と；
式（ＩＶ）
【化４】
0004806746.tif 000005
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは先に定義したとおりである）
の化合物と
ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物と
を反応させるステップを含む方法を提供する。
【００１２】
好ましくは、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱまたはＯＱであり、このときＱは置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはアリール基である。さらにＡはＣＨであることが好ましい。さらにまたＹはＨであることが好ましい。
【００１３】
好ましくは、ＷはＮＲ１であり、ＶはＣＨ２であり、およびＸはＣＨ２である。さらに、Ｒ１は、ＡはＣＨであり、かつＥはＮである請求項１で定義した式（ＩＩ）のラジカルであることが好ましい。
【００１４】
さらにまたＤはＨまたはＮＨ２であることが好ましい。さらに、ＢはＮＨ２、ＯＨまたはＣｌであることが好ましい。
【００１５】
本発明の好ましい方法には、式（Ｉ）の化合物中のＺがメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである方法が含まれる。最も好ましくは、Ｚはメタンスルホネートである。
【００１６】
本発明の好ましい方法には、さらにまた式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物がホルムアルデヒドと反応する方法が含まれる。あるいは、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物がパラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド等価物と反応するのが好ましい。
【００１７】
本発明のより好ましい方法には、式（Ｉ）の化合物が：
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６−クロロ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（エチルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブチルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブチルチオメチル）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−６−クロロ−プリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン；または
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン、である方法が含まれる。
【００１８】
本発明はさらに、請求項１による方法によって製造された式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項１で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物とを反応させるステップであって、このとき式（ＩＩＩ）の化合物のＸ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つ以上が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップと、
を含む方法を提供する。
【００２０】
また別の実施形態では、本発明は請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項１で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物とを反応させるステップであって、このとき式（ＩＶ）の化合物のＡ、Ｂ、ＤおよびＥのいずれか１つ以上が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップと、
を含む方法を提供する。
【００２１】
さらにまた別の実施形態では、本発明は請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって：
（ｉ）請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と請求項１で定義した式（ＩＶ）の化合物およびホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物とを反応させるステップであって、このとき式（ＩＩＩ）の化合物のＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのいずれか１つ以上が適切な保護基を用いて保護され、および式（ＩＶ）の化合物のＡ、Ｂ、ＤおよびＥのいずれか１つ以上が適切な保護基を用いて保護されるステップと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を得るためにこの１つ以上の保護基を除去するステップと、
を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＮ、ＭＴＡＰおよび／またはヌクレオシドヒドロラーゼ（ＮＨ）の強力な阻害剤である化合物への有用な合成経路を提供する。そのような化合物は、寄生虫感染症、Ｔ細胞性悪性腫瘍、自己免疫疾患および炎症性障害の治療に利用することができる。これらの化合物は、さらにまた抗菌剤として、抗腫瘍薬として、または寄生虫感染症を治療するための薬剤としても使用できる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物へのこれまでの合成経路は、長時間を要し、多額の費用がかかっていた。これとは対照的に、本発明の合成はこの有用なクラスの化合物への容易な経路である。この合成方法は、マンニッヒ反応を用いて９−デアザプリンまたは８−アザ−９−デアザプリン成分（またはそれらの２−アザ−類似体）を環状２級アミンへ結合させるステップを含んでいる。
【００２４】
本出願人らはこのため、式（Ｉ）の所望の化合物が有益にも一ステップ合成法により良好な収率で製造されることを見いだした。
【００２５】
Ｂおよび／またはＤがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物の表示は対応するアミドのエノール型の互変異性形であり、これは、ほとんどがアミド形で存在することは理解される。エノール型の互変異性の表示を使用すると、より少数の構造式で本発明の化合物を表すことが容易に可能になる。
【００２６】
同様に、Ｂおよび／またはＤがチオール基である式（Ｉ）の化合物の表示は対応するチオアミドのチオエノール型の互変異性形であり、ほとんどがチオアミド形で存在することは理解される。チオエノール型の互変異性の表示を使用すると、より少数の構造式で本発明の化合物を表すことが容易に可能になる。
【００２７】
本明細書で使用する用語「スルホネート脱離基」は、メタンスルホネートまたはベンゼンスルホネートなどのアルキルスルホネートまたはアリールスルホネート、またはブロモベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートなどのそれらの置換形を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する用語「保護基」は、有機官能基を選択的に保護する基であって、この官能基の化学的性質を一時的に遮蔽し、この官能基に影響を及ぼさずにこの分子内の他の部位を操作することを可能にする基を意味する。適切な保護基は当業者には既知であり、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  Ｅｄ．），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ（１９９９）に記載されている。
【００２９】
上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＮＺ０３／００１８６号およびその中で言及された参考文献に記載されたような既知の方法によって製造できる。選択した式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法は、本明細書に記載されている。
【００３０】
上記で定義した式（ＩＶ）の化合物は、既知の方法によって製造できる。特に、下記に示す化合物１および２である化合物３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（９−デアザヒポキサンチン）および２−アミノ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［３，２ｄ］ピリミジン−４−オン（９−デアザグアニン）を製造方法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＮＺ００／０００４８号、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ（ヌクレオシド代謝及び基質の阻害剤の製造方法）」およびＲ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１９９９）８４１１−８４１２に記載されている。さらに、９−デアザアデニン（３）は、９−デアザヒポキサンチン（１）をＰＯＣｌ３で処理し、次にエタノール性アンモニアで処理することにより製造できる。
【００３１】
【化５】
0004806746.tif 000006
【００３２】
本出願人の新規方法の１つの長所は、アミン成分も複素環成分もどちらも、反応化学に直接的には関与していない官能基上に保護基を有する必要がない点である。それでもなお、時には式（ＩＩＩ）および／または式（ＩＶ）の化合物の保護形をこの反応における構成要素として利用するのが有益な場合がある。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物の適切な保護形は、米国特許第５，９８５，８４８号および第６，０６６，７２２号、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（ヌクレオシド代謝の阻害剤）」ならびに国際公開公報第０２／１９３７１号、「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ヌクレオシド代謝阻害剤）」に記載されている。式（ＩＶ）の化合物の適切な保護形は９−デアザプリンまたは８−アザ−９−デアザプリン成分（またはそれらの２−アザ−類似体）の第９位でプロトンを有することが不可欠である。
【００３４】
式（ＩＶ）の化合物の適切な保護形は国際特許出願第ＰＣＴ／ＮＺ０３／００１８６号、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄａｓｅｓ（ヌクレオシドホスホリラーゼおよびヌクレオシダーゼの阻害剤）」に記載されている。式（ＩＩＩ）の化合物の保護形が非保護環式アミノ基を有することが不可欠である。
【実施例】
【００３５】
以下の実施例では本発明を詳細に例示する。本発明がこれらの実施例に限定されないことを理解されたい。
【００３６】
（実施例１）  マンニッヒ反応−一般的方法
【化６】
0004806746.tif 000007
【００３７】
スキーム１に示したマンニッヒ反応を用いて式（３）の化合物を製造するための一般的方法
式（１）の塩酸ピロリジン（１．０モル当量；他に規定していない限り表１に「アミン反応物」として列挙されている）および酢酸ナトリウム（１．０モル当量）を水および１，４−ジオキサン（４：１  ｖ／ｖ、１ｍｍｏｌ当たり２ｍＬ）中に溶解させ、この溶液にホルムアルデヒド水溶液（１．０−１．５モル当量）および式（２）の置換９−デアザプリン（０．８−１．５モル当量）を添加した。この反応液を式１に示した温度および時間で攪拌した。シリカゲル（１を１ｍｍｏｌ当たり１．０ｇ）を添加し、この混合液を乾燥するまで蒸発させた。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９５：５：１→８０：２０：１  ｖ／ｖ／ｖ）を用いる勾配溶離を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、遊離塩基または部分酢酸塩として表１に記載した式（３）の化合物を生成した。この化合物を過剰な濃塩酸の添加および蒸発によって塩酸塩に変換させた［Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｂ．；Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｒ．Ｈ．；Ｔｙｌｅｒ，Ｐ．Ｃ．；Ｓｃｈｒａｍｍ，Ｖ．Ｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，３６３９−３６４０］。式（１）の塩酸ピロリジンの製造方法は製造例に例示した。
【００３８】
【表１】
0004806746.tif 000008
【００３９】
実施例１．０１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン（４）
９−デアザヒポキサンチン（Ｆｕｒｎｅａｕｘ  ａｎｄ  Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，８４１１−８４１２）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン塩酸塩（５）（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，５２７１−５２７６）から開始して、マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがうと、酢酸塩として化合物４が得られた。塩酸塩への変換ならびに１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル解析後に、この化合物は以前に報告された化合物（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２７１−５２７６）とあらゆる点に関して同一であることが見いだされた。
【００４０】
実施例１．０２
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン（６）
９−デアザ−アデニン（製造例３．０１）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン（５）から開始して、マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって酢酸塩として化合物６を得た。
1H NMR (d4-MeOH) δ 8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.22 (quintet, J = 3.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (brs, 1H), 1.82 (s, 3H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.9, 151.9, 147.1, 132.0, 115.8, 108.2, 73.6, 63.1, 61.9, 56.0, 50.8, 49.5, 23.7.  HRMS (MH+) 計算値 C12H18N5O2: 264.1461.  測定値 264.1457.
【００４１】
実施例１．０３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（７）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがうと、酢酸塩として化合物７が得られた。この酢酸塩をイオン交換クロマトグラフィーによって遊離塩基へ変換した。
1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.80 (dd, J= 10.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 12.5, 8.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 140.4, 130.4, 130.4, 129.8, 115.5, 112.9, 77.3, 62.7, 59.2, 49.3, 48.6, 37.5, 35.6. HRMS (MH+) 計算値 C19H24N5OS: 370.1702.  測定値 370.1694.
【００４２】
実施例１．０４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（８）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって酢酸塩として化合物８を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.25 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (m, 1H),  3.74 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.15 (m, 4H), 2.89 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 2.47 (brs, 1H), 1.98 (s, 3H).  13C NMR (d4-MeOH) 153.0, 151.8, 146.1, 135.7, 134.0, 133.2, 132.2, 130.7, 115.7, 105.5, 74.6, 60.4, 57.3, 49.2, 47.7, 36.1, 23.0.  HRMS (MH+) 計算値 C18H21ClN5OS: 390.1155.  測定値 390.1264.
【００４３】
実施例１．０５
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６−クロロ−９−デアザプリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン（９）
６−クロロ−９−デアザプリン（Ｋ．Ｉｍａｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６４，１２，１０３０）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジンから開始して、マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって酢酸塩として化合物９を得た。
1H NMR (D2O) 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (m, 1H),  3.68 (dd, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.40 (brs, 1H), 1.82 (s, 3H).  13C NMR (d4-MeOH) 149.7, 148.6, 143.4, 137.6, 124.8, 104.5, 71.3, 60.7, 59.8, 54.4, 48.0, 47.8, 23.5.  HRMS (MH+) 計算値 C12H16ClN4O2: 283.0962.  測定値 283.0973.
【００４４】
実施例１．０６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メタンスルホニル）−ピロリジン（１０）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物１０を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.30-3.82 (m, 5H), 3.10-3.00 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.6, 151.5, 147.2, 130.7, 115.6, 112.0, 73.8, 71.8, 62.4, 56.0, 49.4, 49.1, 37.5.
【００４５】
実施例１．０７
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン（１１）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって酢酸塩として化合物１１を得た。塩酸塩への変換ならびに１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル解析後に、この化合物は既に報告された化合物（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２７１−５２７６）とあらゆる点に関して同一であることが見いだされた。
【００４６】
実施例１．０８
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（エチルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（１２）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物１２を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.5, 147.3, 130.7, 115.6, 112.1, 77.0, 62.4, 59.1, 49.4, 48.8, 35.5, 27.2, 15.5.  HRMS (MH+) 計算値 C14H22N5OS: 308.1540.  測定値 308.1535.
【００４７】
実施例１．０９
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン（１３）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物１３を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.00-3.79 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.55 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 130.5, 115.6, 112.7, 77.2, 62.6, 59.2, 49.4, 49.0, 36.1, 35.6, 24.3, 14.1.  HRMS (MH+) 計算値 C15H24N5OS: 322.1696.  測定値 322.1709.
【００４８】
実施例１．１０
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン（１４）
溶媒として２０％の１，４−ジオキサン水溶液および０．９モル当量の９−デアザアデニンを用いてマンニッヒ反応の一般的方法（上記）の変法を使用すると、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：１．８：０．２）を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィー後に粗標題化合物１４（３８６ｍｇ、８０％）が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３（７Ｎ）のＭｅＯＨ溶液を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィーによって残留不純物を除去すると、標題化合物１４（１８３ｍｇ、３８％）を得ることができた。
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 18.7, 13.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.23, 1.22 (2s, 3H each). 13C NMR (MeOH-d4): δ ppm: 152.48, 151.38, 147.40, 130.45, 115.54, 112.90, 77.29, 62.66, 59.26, 49.32, 49.09, 36.49, 34.66, 24.19.
【００４９】
実施例１．１１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブチルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（１５）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物１５を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.99-3.79 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.55-1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 130.5, 115.6, 112.6, 77.1, 62.6, 59.2, 49.4, 49.0, 36.1, 33.3, 33.2, 23.3, 14.4.  HRMS (MH+) 計算値 C16H26N5OS: 336.1853.  測定値 336.1850.
【００５０】
実施例１．１２
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン（１６）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物１６を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.22 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz,, 2H), 3.48 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.25 (t, dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.9, 152.1, 146.8, 136.8, 132.7, 131.4, 130.6, 128.1, 115.8, 106.3, 74.9, 60.6, 57.4, 49.7, 47.7, 36.3.  HRMS (MH+) 計算値 C18H25N5OS: 356.1545.  測定値 356.1542.
【００５１】
実施例１．１３
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（１７）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物１７を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H).  13C NMR (d4-MeOH) 165.5, 162.0, 152.5, 151.4, 147.4, 134.1, 134.0, 133.1, 130.4, 117.4, 117.1, 115.5, 112.9, 77.2, 62.7, 59.0, 49.3, 48.8, 39.1.  HRMS (MH+) 計算値 C18H21N5OFS: 374.1445.  測定値 374.1438.
【００５２】
実施例１．１４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（１８）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物１８を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 4H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 10.2, 4.3 1H), 2.41 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 140.7, 136.1, 131.6, 130.4, 129.8, 128.6, 127.4, 115.5, 112.8, 77.1, 62.6, 58.9, 49.3, 48.7, 37.4.  HRMS (MH+) 計算値 C18H21N5OClS: 390.1150.  測定値 390.1142.
【００５３】
実施例１．１５
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）−ピロリジン（１９）
溶媒として２０％の１，４−ジオキサン水溶液および０．９モル当量の９−デアザアデニンを用いてマンニッヒ反応の一般的方法（上記）の変法を使用すると、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：１．８：０．２  ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィー後に粗標題化合物１９（３３３ｍｇ、７９％）が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３（７Ｎ）のＭｅＯＨ溶液（９：１  ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって残留不純物を除去すると、標題化合物１９（１４４ｍｇ、３４％）を得ることができた。
1H NMR (MeOH-d4): δ ppm: 8.15 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 19.1, 13.4 Hz, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 12.5, 9.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 5H). 13C NMR (MeOH-d4): δ ppm: 152.48, 151.35, 147.32, 130.50, 115.48, 112.74, 77.21, 62.62, 59.18, 49.38, 49.26, 45.10, 35.27, 35.20, 34.18, 27.48, 27.39.
【００５４】
実施例１．１６
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）−ピロリジン（２０）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物２０を得た。
1H NMR (D2O) 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J= 12.6, 5.7 Hz, 1H), 3.50-3.15 (m, 4H), 2.78-2.64 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 163.9, 150.2, 144.6, 139.5, 135.4, 122.8, 113.2, 102.7, 73.0, 59.0, 55.9, 48.1, 44.4, 31.5.  HRMS (MH+) 計算値 C17H21N6OS: 357.1492.  測定値 357.1509.
【００５５】
実施例１．１７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−ピロリジン（２１）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物２１を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.40-2.28  (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.7, 151.8, 147.2, 131.6, 115.7, 109.5, 74.3, 74.1, 62.2, 59.6, 56.5, 49.4, 49.0. HRMS (MH+) 計算値 C13H20N5O2: 278.1612.  測定値 278.1626.
【００５６】
実施例１．１８
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシメチル）−１−［（９−デアザ−アデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（２２）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物２２を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 4.46 (bs, 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.55-3.38  (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 10.4, 6.9 Hz, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H).  13C NMR (d4-MeOH) 152.6, 151.7, 147.2, 139.9, 131.3, 129.8, 129.3, 129.1, 115.6, 110.4, 74.5, 74.3, 71.9, 62.3, 56.6, 49.4, 49.0.
【００５７】
実施例１．１９
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（９−デアザグアニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン（２３）
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン塩酸塩（５）（１５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にホルムアルデヒド水溶液（８２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および９−デアザグアニン（Ｆｕｒｎｅａｕｘ  ａｎｄ  Ｔｙｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，８４１１−８４１２）（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を９５℃で１２時間攪拌した。シリカゲル（１．０ｇ）を添加し、この混合液を乾燥するまで蒸発させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（５：４：１  ｖ／ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で酢酸塩として化合物２３が得られた。塩酸塩への変換ならびに１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル解析後に、この化合物は既に報告された化合物（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５２７１−５２７６）とあらゆる点に関して同一であることが見いだされた。
【００５８】
実施例１．２０
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン（２４）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物２４を得た。
1H NMR (d4-MeOH/D2O) 7.99 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.57 (sextet, J= 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (d4-MeOH) 145.7, 143.7, 131.0, 113.6, 77.0, 62.1, 58.6, 48.9, 48.5, 35.9, 35.6, 24.2, 14.2.
【００５９】
実施例１．２１
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブチルチオメチル）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン（２５）
マンニッヒ反応の一般的方法（上記）にしたがって化合物２５を得た。
1H NMR (d4-MeOH/CDCl3) 7.86 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.55-2.42 (m, 3H), 2.37-2.15 (m, 2H), 1.60-1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (d4-MeOH/D2O) 156.6, 145.6, 142.9, 129.9, 119.6, 114.7, 77.4, 63.0, 59.6, 49.4, 49.1, 36.6, 33.6, 33.3, 23.5, 14.9.  HRMS (MH+) 計算値 C16H25N4O2S: 337.1693.  測定値 337.1684.
【００６０】
実施例１．２２
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザ−６−クロロ−プリン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン（２６）
０．９モル当量の６−クロロ−９−デアザプリン（Ｋ．Ｉｍａｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６４，１２，１０３０）を用いてマンニッヒ反応の一般的方法（上記）の変法を使用すると標題化合物２６が得られた（スキーム２）。標準方法と比較して、反応混合物は溶液を形成せずに褐色スラリーを形成した。このスラリーをシリカゲル上に予備吸収させる前に１，４−ジオキサンを用いて希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（４：１  ｖ／ｖ）、次にＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（５：４．５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離させるカラムクロマトグラフィーによって２６が収率３８％で得られた。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 8.71 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 5H), 4.55 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 151.62, 151.35, 145.02, 142.99, 138.11, 129.84, 129.82, 127.46, 126.81, 107.73, 75.68, 61.00, 58.48, 49.51, 47.56, 35.26, 34.88.
【００６１】
【化７】
0004806746.tif 000009
【００６２】
実施例１．２３
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザアデニン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン（２７）
０．９モル当量の９−デアザアデニンを用いてマンニッヒ反応の一般的方法（上記）の変法を使用すると、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：１．８：０．２  ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィー後に粗標題化合物２７（１３６ｍｇ、７３％）を得た。ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（４：１  ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィーによって残留不純物を除去すると、２７を収率３１％で得ることができた。
NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 8.18 (s,1H), 7.51 (s,1H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 3H), 0.92- 0.87 (m, 3H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 152.52, 151.45, 147.37, 130.59, 115.55, 112.50, 77.94, 62.63, 59.94, 49.55, 48.59, 36.89, 22.67, 14.91.
【００６３】
実施例１．２４
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン（２８）
０．９モル当量の９−デアザヒポキサンチンを用いてマンニッヒ反応の一般的方法（上記）の変法を使用すると、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（５：４．５：０．５  ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィー後に粗標題化合物２８（９０ｍｇ、６１％）が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８：１．８：０．２  ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカカラムクロマトグラフィーによって残留不純物（９−デアザヒポキサンチン）を除去すると、２８を収率３６％で得ることができた。
NMR (300 MHz, MeOH-d4, 約30% CDCl3): δ ppm: 7.86 (s,1H), 7.39 (s, 1H), 3.89-3.76 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 3H), 0.94-0.89 (m, 3H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4, 約30% CDCl3): δ ppm: 145.59, 142.99, 129.93, 114.50, 78.14, 62.95, 60.24, 49.78, 48.94, 37.07, 22.80, 15.29.
【００６４】
製造例１
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（アルキル−、アラルキル−、およびアリール−チオメチル）ピロリジンの合成方法
一般的予備方法。４−置換−４−チオピロリジンは、各製造例について記載した改変および適切なチオール酸ナトリウムを用いること以外は、化合物３２についての製造例１．０１に詳述した方法に実質的にしたがって製造した。チオール酸ナトリウムを直接入手できない場合は、０℃でＮａＨ（２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌混合液（５ｍＬ）を適切なチオール（２．８５ｍｍｏｌ）で処理することによって予備生成した。この混合液を１０分間攪拌した後、メシレート溶液（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（５ｍＬ）として添加した後、この混合液をＴＬＣによってメシレートの完全消費が観察されるまで（０．５−４時間）室温で攪拌した。
【００６５】
製造例１．０１
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルチオメチル）−ピロリジン（３２）、スキーム３。
メタンスルホニルクロリド（０．９５０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン（２９）（Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，５２７１−５２７６）（２．１６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に添加し、５分間にわたり−７８℃へ冷却した。−７８℃で４０分間攪拌した後、２Ｍ塩酸水溶液を添加し、有機相を分離した。ＤＣＭ（ｘ２）を用いて水相を抽出した。あわせた有機抽出物はＮａＨＣＯ３水溶液および次に食塩液を用いて洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。通常のプロセシングおよびクロマトグラフィーによって無色ガラスとしてメシレート３０（１．９９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、６８％）が得られた。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ６ＳＮａに対するＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値：３１８．０９８２。実測値：３１８．０９７９。メシレート３０（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）をナトリウムチオメトキシド（２００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（３ｍＬ）に添加し、この混合液を１時間にわたり攪拌した。トルエン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して振とうし、相を分離させ、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および溶媒を減圧下で除去した。１０−５０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いて溶離するシリカクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると中間体３１（２１０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。この物質のメタノール溶液（３ｍＬ）を、濃塩酸（１ｍＬ）を用いて処理した。１時間後、この溶液を濃縮して乾燥させると、固体残留物として化合物３２（０．８３０ｍｍｏｌ、９８％）が得られた。固体残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）またはＤ２Ｏ（ＮＭＲサンプルに対して）中に溶解させ、溶媒を除去した（ｘ３）。
1H NMR (D2O) 4.40 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H) 2.13 (s, 3H).  13C NMR (D2O) 73.5, 51.5, 48.6, 45.2, 34.3, 14.9.
【００６６】
【化８】
0004806746.tif 000010
【００６７】
製造例１．０２
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（エチルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（３３）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（２６０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を処理して標題化合物３３（１００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H NMR (D2O) 4.30-4.24 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H) 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).  13C NMR (D2O) 73.6, 51.5, 48.6, 45.6, 31.7, 26.0, 14.4.  HRMS (MH+) 計算値 C7H16NOS: 162.0947.  測定値 162.0952.
【００６８】
製造例１．０３
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（プロピルチオメチル）−ピロリジン（３４）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（２６４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を処理して３４（１３９ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
1H NMR (D2O) 4.41-4.37 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 4H), 1.59 (sextet, J= 7.3 Hz), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (D2O) 73.6, 51.5, 48.6, 45.7, 34.1, 32.1, 22.7, 13.1.  HRMS (MH+) 計算値 C8H18NOS: 176.1104.  測定値 176.1106.  
【００６９】
製造例１．０４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジン塩酸塩（３５）
２−プロパンチオール（０．３６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で６０％  ＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、メシレート３０（５６５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）を添加した。この反応が室温に達するようにしながら攪拌を持続した。完了後、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてこの反応を停止し、トルエンを添加し、この反応液を通常とおりに処理すると粗中間体が得られた。これを石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（４：１→１：１  ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカクロマトグラフィーにかけると無色シロップ（４９０ｍｇ、９７％）として透明な中間体（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルチオメチル）−ピロリジンが得られた。
NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.18-4.11 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (sept., J = 6.7 Hz, 1H), 2.69-2.50 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29, 1.27 (s, 3H each).  13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm:（回転異性体の遅い変換により、ピークによっては二重になっていることに注意）154.93, 79.97, (75.48, 74.64), (52.81, 52.55), (49.69, 49.42), (46.13, 45.35), 35.71, 32.32, 28.87, 23.73, 23.69.
この物質のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、１２Ｎ濃塩酸（４ｍＬ）を用いて４０℃で３０分間処理すると粗標題化合物３５が得られ、これをマンニッヒ型の反応に直接使用した。
【００７０】
製造例１．０５
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ブチルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（３６）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（４３８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を処理して３６（２８４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
1H NMR (D2O) 4.40-4.36 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (D2O) 73.5, 51.5, 48.6, 45.7, 32.2, 31.7, 31.3, 21.7, 13.3.  HRMS (MH+) 計算値 C9H20NOS: 190.1260.  測定値 190.1257.
【００７１】
製造例１．０６
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（フェニルチオメチル）−ピロリジン（３７）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を処理して３７（６９２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (D2O) 7.51-7.24 (m, 5H), 4.38-4.34 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.6, 5.2 Hz, 1H), 3.26-3.00 (m, 3H), 2.88 (dd, J= 13.7, 8.3 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 134.5, 130.5, 129.9, 127.6, 73.4, 51.5, 48.4, 45.5, 34.3.
【００７２】
製造例１．０７
（３Ｒ，４Ｓ）−（４−フルオロフェニルチオメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピロリジン（３８）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（２８１ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を処理して３８（１６０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
1H NMR (D2O) 7.49-7.42 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.60 (dd, J= 12.3, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 164.2, 160.9, 133.7, 133.6, 129.4, 116.9, 116.6, 73.3, 51.5, 48.4, 45.5, 35.5.  HRMS (MH+) 計算値 C11H15NOSF: 228.0853.  測定値 228.0856.
【００７３】
製造例１．０８
（３Ｒ，４Ｓ）−（４−クロロフェニルチオメチル）−３−ヒドロキシ−４−ピロリジン（３９）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（２４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を処理して３９（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H NMR (d4-MeOH) 7.51-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.59 (dd, J= 12.0, 7.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 135.7, 134.1, 132.9, 130.8, 74.8, 52.9, 49.6, 47.5, 35.8.
【００７４】
製造例１．０９
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェニルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（４０）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を処理して４０（１９２ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1H NMR (D2O) 7.33-7.15 (m, 4H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 3.28-3.04 (m, 3H), 2.89 (dd, J= 13.7, 8.3 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 136.9, 134.7, 131.0, 129.3, 128.1, 127.2, 73.4, 51.5, 48.4, 45.3, 34.0.  HRMS (MH+) 計算値 C11H15NOSCl: 244.0557(4).  測定値 244.0556(8).
【００７５】
製造例１．１０
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（４１）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（１．１０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を処理して４１（７３０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H NMR (D2O) 7.40-7.27 (m, 5H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J= 12.8, 3.0 Hz, 3H), 2.07 (dd, J= 12.4, 5.5 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H).  13C NMR (D2O) 138.7, 129.5, 129.3, 127.9, 73.5, 51.5, 48.5, 45.4, 35.9, 31.8.  HRMS (MH+) 計算値 C12H18NOS: 224.1109.  測定値 224.1102.
【００７６】
製造例１．１１
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−ピロリジン（４２）、スキーム４
ジオール２９をスキーム４によって操作すると４２が得られた。
1H NMR (D2O) 4.30-4.26 (m, 1H), 3.52-3.28 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 72.1, 71.6, 58.8, 52.0, 46.7, 45.7. HRMS (MH+) 計算値 C6H14NO2: 132.1019.  測定値 132.1012.
【００７７】
【化９】
0004806746.tif 000011
【００７８】
製造例１．１２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（４３）、スキーム４
ジオール２９をスキーム４によって操作すると４３が得られた。
1H NMR (D2O, 遊離塩基) 7.32-7.15 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 137.6, 129.0, 128.8, 128.6, 74.7, 73.1, 71.0, 53.2, 48.0, 47.6. HRMS (MH+) 計算値 C12H18NO2: 208.1332.  測定値 208.1329.
【００７９】
製造例１．１３
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロヘキシルチオメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン塩酸塩（４４）
シクロヘキシルメルカプタン（０．４７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で６０％  ＮａＨ（１４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、メシレート３０（５６５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（１０ｍＬ）を添加した。この反応が室温に達するようにしながら攪拌を持続した。完了後、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてこの反応を停止し、トルエンを添加し、この反応液を通常とおりに処理すると粗中間体が得られた。これを石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１  ｖ／ｖ）を用いて溶離させるシリカクロマトグラフィーにかけると無色シロップ（４２８ｍｇ、７１％）として透明な中間体（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘキシルチオメチル）−ピロリジンが得られた。
NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.17-4.09 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.24 (m, 5H).  13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: （回転異性体の遅い変換により、ピークによっては二重になっていることに注意） 154.91, 79.94, (75.57, 74.72), (52.80, 52.55), (49.70, 49.43), (46.24, 45.41), 44.26, 33.99, 33.93, 31.90, 28.87, 26.43, 26.12.
この物質のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、１２Ｎ濃塩酸（４ｍＬ）を用いて４０℃で３０分間処理すると粗標題化合物４４が得られ、これをマンニッヒ型の反応に直接使用した。
【００８０】
製造例１．１４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（４−ピリジルチオメチル）−ピロリジン（４５）
上述した一般的方法にしたがって、メシレート３０（３４８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を処理して４５（１０５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
1H NMR (D2O) 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 12.4, 7.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H) 3.34-3.22 (m, 3H), 2.78-2.60 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 164.1, 139.4, 122.9, 73.4, 51.4, 48.4, 44.3, 31.3.  HRMS (MH+) 計算値 C10H15N2OS: 211.0900.  測定値 211.0908.
【００８１】
製造例２．０１
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン塩酸塩（４９）、スキーム５。
ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．７５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（１０ｍＬ）に０℃のアルゴン下で１．６Ｍ  ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（２．３３ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、深紅の溶液を冷却せずに１０分間攪拌した。０℃へ再冷却した後、アルデヒド４６（３３５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）［Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ａ．Ｌｅｗａｎｄｏｗｉｃｚ，Ｖ．Ｌ．Ｓｃｈｒａｍｍ，ａｎｄ  Ｐ．Ｃ．Ｔｙｌｅｒ，Ｓｅｃｏｎｄ−Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２００３）５２７１−５２７６］のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合液を室温で１２時間にわたり攪拌した。この反応を水（１ｍＬ）で停止し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、次に水（１５ｍＬ）を用いて有機相を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけるとシロップ（２９０ｍｇ、６４％）として（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエテニル）−ピロリジン（４７）の約１：３  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: trans: 7.28 (m, 5H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); cis: 7.27 (m, 5H), 6.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
中間体４７（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、この懸濁液を１２時間にわたり水素雰囲気下で攪拌した。濾過後、溶媒を減圧留去するとシロップ（２５４ｍｇ、８７％）として（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）−ピロリジン（４８）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.10 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).  13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm （回転異性体の遅い変換により、ピークによっては二重になっていることに注意）: 155.17, 142.03, 128.83, 128.71, 126.37, 79.88, (74.94, 71.26), (53.17, 52.90), (49.90, 49.34), (46.11, 45.52), 34.41, 33.69, 28.91.
中間体４８（２５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に１２Ｎ濃塩酸（４ｍＬ）を添加し、この溶液を４０℃で３０分間攪拌した。溶媒の減圧留去およびトルエンとの共沸後、粗標題化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピロリジン塩酸塩４９を固体（２０２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１０２％）として入手した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 7.14 (m, 5H), 4.22 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 11.8, 7.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.8 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).  13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 142.94, 129.93, 129.89, 127.56, 75.56, 52.90, 48.55, 47.28, 35.18, 34.44.
【００８２】
【化１０】
0004806746.tif 000012
【００８３】
製造例２．０２
（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン塩酸塩（５２）
この化合物の合成は、スキーム５に記載したものと同一の一般的経路にしたがう（製造例２．０１を参照）。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液（１５ｍＬ）に０℃のアルゴン下で１．６Ｍ  ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（４ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、深紅の溶液を冷却せずに１０分間攪拌した。０℃へ再冷却した後、アルデヒド４６（５８０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合液を１２時間にわたり室温で攪拌した。水（１ｍＬ）を用いてこの反応を停止し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、次に水（１５ｍＬ）を用いて有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけると淡黄色シロップ（１６５ｍｇ、２７％）として（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−プロペニル−ピロリジン（５０）が得られた。中間体５０（１６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に１０％  Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、この懸濁液を３時間にわたり水素雰囲気下で攪拌した。濾過後、溶媒を減圧留去するとシロップ（１７２ｍｇ、１．０２％）として（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン（５１）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.98-3.96 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 3H).  13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm （回転異性体の遅い変換により、ピークによっては二重になっていることに注意）: 155.20, 79.69, (75.53, 74.76), (53.10, 52.80), (49.94, 49.38), (46.19, 45.67), 34.04, 28.83, 21.27, 14.47.
中間体５１（１７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に１２Ｎ濃塩酸（４ｍＬ）を添加し、この溶液を４０℃で３０分間攪拌した。溶媒の減圧留去およびトルエンとの共沸後、粗標題化合物（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−プロピル−ピロリジン塩酸塩（５２）がシロップ（１３８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１１１％）として得られた。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 4.20-4.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.55-1.28 (m, 4H), 0.98-0.94 (m, 3H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 75.65, 52.82, 50.30, 47.45, 34.69, 22.30, 14.78.
【００８４】
製造例３．０１
９−デアザ−アデニン
６−クロロ−９−デアザプリン（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、アンモニアのエタノール飽和溶液（３０ｍＬ）に添加した。結果として生じた懸濁液を封管中で１６時間、１３０℃で加熱した。均質な溶液を冷却し、フラッシュシリカゲルを添加し、懸濁液を減圧濃縮した。結果として生じた固体をシリカゲルカラムの上部に装填し、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（４：１  ｖ／ｖ）を用いて溶離させると、浅黄色固体（２．１６ｇ、８０％）として９−デアザ−アデニンが得られた。
13C NMR (d4-MeOH) δ ppm: 153.1, 149.9, 145.2, 131.3, 113.8, 101.6.
【００８５】
製造例４．０１
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン（５３）
塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）をメシレート３０（１６９ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液（３ｍＬ）に添加した。１２時間にわたり室温で攪拌した後、溶媒を減圧留去すると残留物が得られ、これにメタノール（×２）、および次にＤ２Ｏを添加して蒸発させると標題化合物５３（１２０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、９１％）が得られた。
1H NMR (D2O) 4.55-4.35 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 1H).  13C NMR (D2O) 71.3, 69.2, 52.0, 46.0, 45.3, 36.9. HRMS (MH+) 計算値 C6H14NO4S: 196.0638.  測定値 196.0648.
【００８６】
本発明を実施例によって記載してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく変更または修飾できることを理解されたい。さらに、特定の特徴に対して既知の等価物が存在する場合は、そのような等価物は本明細書において特別に言及したかのように組み込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＮ、ＭＴＡＰおよび／またはＮＨの強力な阻害剤である化合物にとって有用な合成経路を提供する。これらの化合物はＰＮＰ、ＰＰＲＴ、ＭＴＡＮ、ＭＴＡＰおよび／またはＮＨの阻害が望ましい疾患の治療において有用な可能性がある。そのような疾患には、癌、細菌感染症、原虫感染症またはＴ細胞媒介性疾患が含まれる。