(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004712384.tif 000229
［式中、
Ｒ0は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘから成る群から選択され、
Ｘは−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3および−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3から成る群から選択され、
Ｒ1は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、アミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、４−メチル−ベンジル、
【化６】
0004712384.tif 000230
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル、３−メチル−フェニル、エトキシ−カルボニル−メチル、２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
【化７】
0004712384.tif 000231
から成る群から選択され、
Ｒ2は水素、メチル、メトキシ、エチル、カルボキシ−メチル、エトキシカルボニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（ジメチルアミノ）ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、１−アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリ−２−イル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、６−メチルチオ−２−ピリジル−カルボニル、チエニル−メチル、２−チエニルエチル、４−ピリジニル、１−ナフチル、１−���フチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−フェニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＯＣＨ3）（ＣＦ3）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−（１，２，３，−テトラヒドロイソキノリニル）、２−フリル−メチル、
【化８】
0004712384.tif 000232
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチル、２−フェノキシ−エチル、２−（２−ピリジル）−エチル、２−（６−フルオロ−２−インドリル）エチルおよび２−フェニル−シクロプロピルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ1およびＲ2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ1とＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−モルホリニル、１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−ピロリジニル−ピペリジニル）、１−（４−フェニル−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジニル）、１−（３，５−ジメチル−ピペリジニル）、１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジニル）、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−（２，３−ジヒドロ−ピロリジニル）、１−（３−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−ピペリジニル、１−（３−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−イミダゾリル、１−（２−（フェニルアミノメチル）−Ｎ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス−ヒドロオキシメチル−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−エチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ピロリジニル）または１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）から選択される基を形成しており、
Ｒ3はフェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−および−ＣＨ2ＣＨ2−から成る群から選択され、
【化９】
0004712384.tif 000233
はシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、２−チエニル、ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択され、
Ｒ5はクロロ、メチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
ｐは０から５の整数であり、
ｑは０から１の整数であり、
Ｒ6はフェニルおよび２−チエニルから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
Ｘが−ＮＲ1Ｒ2、−ＳＲ1および−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3から成る群から選択され、
Ｒ1が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、
【化１０】
0004712384.tif 000234
３−メチル−フェニル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、エトキシ−カルボニル−メチル、ジメチルアミノ−エチルおよび２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチルから成る群から選択され、
Ｒ2が水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニル−メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、２−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、チエニルメチル、２−チエニルエチル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、２−フリル−メチル、
【化１１】
0004712384.tif 000235
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチル、２−フェノキシ−エチルおよび２−（６−フルオロ−２−インドリル）からなる群から選択されるかまたは、Ｒ1およびＲ2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ1とＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−フェニル−ピペリジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−（２，３−ジヒドロ−ピロリジニル）、１−ピペリジニル、１−（３，５−ジメチル−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジニル）、１−（３−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−ピペリジニル）、１−イミダゾリルおよび１−（２−（フェニルアミノ−メチル）−Ｎ−ピロリジニル）から選択される基を形成しており、
Ｌ1が−ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2−から成る群から選択され、
【化１２】
0004712384.tif 000236
がシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチルおよび（３ａ−Ｓ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−イルから成る群から選択され、
ｐが０から２の整数であり、
Ｒ6が２−チエニルである、
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、ジメチルアミノ−エチル、エトキシカルボニル−メチル、
【化１３】
0004712384.tif 000237
から成る群から選択され、
Ｒ2が水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、１−アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、２−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、チエニルメチル、２−チエニルエチル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、２−フリル−メチル、
【化１４】
0004712384.tif 000238
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチルおよび２−フェノキシ−エチルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ1およびＲ2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ1とＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−フェニル−ピペリジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−（３，５−ジメチル−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジニル）、１−（３−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−ピペリジニル）、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリル、１−（２，３−ジヒドロ−ピロリジニル）および１−（２−（フェニルアミノ−メチル）−Ｎ−ピロリジニル）から選択される基を形成しており、
ｐが０から１の整数であり、
Ｒ5がメチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される、
請求項２記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項４】
Ｒ0が−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘであり、
Ｘが−ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1が水素、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｎ−エチルおよびアミノ−ｎ−プロピルから成る群から選択され、
Ｒ2が水素、メチル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−プロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｎ−エチル、３−ニトロベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、４−ピリジニル、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）および２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ1およびＲ2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ1とＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−（３−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−エチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ピロリジニル）または１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）から選択される基を形成しており、
Ｒ3がフェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択され、
Ｌ1が−ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2−から成る群から選択され、
【化１５】
0004712384.tif 000239
がシクロオクチル、１−ナフチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択され、
ｐが０から１の整数であり、
Ｒ5がメチルであり、
ｑが０である、
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項５】
Ｒ1が水素、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｎ−エチルおよびアミノ−ｎ−プロピルから成る群から選択され、
Ｒ2が水素、メチル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｎ−エチル、３−ニトロベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、４−ピリジニルおよび２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルから成る群から選択されるか、
別法として、Ｒ1およびＲ2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ1とＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−（３−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−エチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジニル）または１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）から選択される基を形成しており、
【化１６】
0004712384.tif 000240
がシクロオクチル、１−ナフチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択される、
請求項４記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項６】
８−（Ｒ）アセナフテン−１−イル−３−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（Ｒ）アセナフテン−１−イル−３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−８−シクロオクチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−１−（Ｓ）−（３ａＳ）−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；およびこれらの薬学的に受け入れられる塩、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化１７】
0004712384.tif 000241
［式中、
Ｒ0は−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｘから成る群から選択され、
Ｘは−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＲ1、−ＳＲ1、−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3および−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3から成る群から選択され、
Ｒ1は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、アミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、４−メチル−ベンジル、
【化６】
0004712384.tif 000242
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル、３−メチル−フェニル、エトキシ−カルボニル−メチル、２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
【化７】
0004712384.tif 000243
から成る群から選択され、
Ｒ2は水素、メチル、メトキシ、エチル、カルボキシ−メチル、エトキシカルボニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（ジメチルアミノ）ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、１−アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリ−２−イル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、６−メチルチオ−２−ピリジル−カルボニル、チエニル−メチル、２−チエニルエチル、４−ピリジニル、１−ナフチル、１−���フチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−フェニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＯＣＨ3）（ＣＦ3）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−（１，２，３，−テトラヒドロイソキノリニル）、２−フリル−メチル、
【化８】
0004712384.tif 000244
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチル、２−フェノキシ−エチル、２−（２−ピリジル）−エチル、２−（６−フルオロ−２−インドリル）エチルおよび２−フェニル−シクロプロピルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ1およびＲ2の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ1とＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−モルホリニル、１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−ピロリジニル−ピペリジニル）、１−（４−フェニル−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジニル）、１−（３，５−ジメチル−ピペリジニル）、１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジニル）、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−（２，３−ジヒドロ−ピロリジニル）、１−（３−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−ピペリジニル、１−（３−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−イミダゾリル、１−（２−（フェニルアミノメチル）−Ｎ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス−ヒドロオキシメチル−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−エチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ピロリジニル）または１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）から選択される基を形成しており、
Ｒ3はフェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択され、
Ｌ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−および−ＣＨ2ＣＨ2−から成る群から選択され、
【化９】
0004712384.tif 000245
はシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、２−チエニル、ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択され、
Ｒ5はクロロ、メチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
ｐは０から５の整数であり、
ｑは０から１の整数であり、
Ｒ6はフェニルおよび２−チエニルから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項８】
薬学的に受け入れられる担体と請求項１〜７のいずれか１に記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１に記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物の製造方法。
【請求項１０】
不安、鬱病、恐怖、躁病、痴呆、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認識力改善、記憶力改善および気分安定化から選択される、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害の治療、に用いるための、請求項１〜７のいずれか１に記載の化合物または請求項８記載の組成物または請求項９記載の方法によって製造された組成物。
【請求項１１】
（ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）恐怖、（ｄ）躁病、（ｅ）痴呆、（ｆ）躁鬱病、（ｇ）薬物乱用、（ｈ）神経障害痛、（ｉ）急性痛、（ｊ）慢性痛、（ｋ）片頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）統合失調症、（ｐ）てんかん、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満、（ｓ）摂食障害、（ｔ）禁断症状、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心不整脈、（ｗ）過敏性腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｙ）尿失禁、（ｚ）副腎機能障害、（ａａ）注意力欠如障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病、の治療のための、（ｄｄ）認識力の改善、（ｅｅ）記憶力の改善または（ｆｆ）気分の安定化のための、薬剤の製造における請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式（Ｅ）
【化２０】
0004712384.tif 000246
［式中、
Ｒ3は、フェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択され、
Ｙは、水素、Ｃ1-4アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、
【化２１】
0004712384.tif 000247
から成る群から選択され、および、
Ｌ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−および−ＣＨ2ＣＨ2−から成る群から選択され、
【化９】
0004712384.tif 000248
はシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、２−チエニル、ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択され、
ｐは０から５の整数であり、
ｑは０から１の整数であり、
Ｒ5はクロロ、メチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ6はフェニルおよび２−チエニルから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１３】
式（Ｅ）
【化２３】
0004712384.tif 000249
［式中、
Ｒ3は、フェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択され、
Ｙは、水素、Ｃ1-4アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、
【化２４】
0004712384.tif 000250
から成る群から選択され、そして
Ｌ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−および−ＣＨ2ＣＨ2−から成る群から選択され、
【化９】
0004712384.tif 000251
はシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、２−チエニル、ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択され、
Ｒ5はクロロ、メチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
Ｒ6はフェニルおよび２−チエニルから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２００２年９月９日付けで提出した仮米国出願６０／４０９，１３４（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、ＯＲＬ−１  Ｇ−蛋白質共役型受容体（ＯＲＬ−１  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が介在する障害および状態の治療で用いるに有用な新規なヒドロキシアルキル置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体に向けたものである。より詳細には、本発明の化合物は不安、鬱病、恐怖、躁病、痴呆、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病などの障害および状態の治療、認識力または記憶力の改善および気分の安定化で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００３】
ＯＲＬ−１［オーファンオピオイド受容体（ｏｒｐｈａｎ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）］Ｇ−蛋白質共役型受容体［これはまたノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）受容体としても知られる］は１９９４年に最初に報告され、古典的なデルタ−（ＯＰ−１）、ミュー−（ＯＰ−３）およびカッパ−（ＯＰ−２）オピオイド受容体と相同性を示すことが基になって見つけだされた。このＯＲＬ−１  Ｇ−蛋白質共役型受容体はオピオイドリガンドに高い親和力では結合しない。ＯＲＬ−１のアミノ酸配列がオピオイド受容体全体に対して示す同一度は４７％でありそして膜貫通領域における同一度は６４％である（非特許文献１）
１９９５年にＯＲＬ−１の内因性リガンド（ノシセプチンとして知られる）、即ちアミノ酸が１７個の高塩基性ペプチドが組織抽出液から単離された。それにはノシセプチン（それをマウスの脳に注入した時に痛みに対する感受性が高くなったことから）とオーファニン（ｏｒｐｈａｎｉｎ）ＦＱ（ＯＦＱ）［ペプチドのＮ末端およびＣ末端のそれぞれに隣接して末端のフェニルアラニン（Ｆ）およびグルタミン（Ｑ）残基が存在することから］の両方の名称が付けられた（特許文献１）。
【０００４】
ノシセプチンがＯＲＬ−１受容体と結合するとｃＡＭＰ合成が抑制され、電圧関門（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ）カルシウムチャンネルが止められかつカリウム伝導が活性化される。インビボにおいて、ノシセプチンはいろいろな薬理学的影響をもたらし、そのような影響は時にはオピオイドが示す影響に対抗し、それらには、痛覚過敏およびモルフィネ誘発無痛の抑制が含まれる。ノシセプチン受容体が欠如している変異マウスは学習および記憶作業の点でより良好な動作を示す。そのような変異マウスはまた痛みの刺激に対しても正常な反応を示す。
【０００５】
ＯＲＬ−１受容体は人の体全体に渡って幅広く分布／発現し、それには脳および脊髄の中の分布／発現が含まれる。ＯＲＬ−１受容体は脊髄の中で後角と前角の両方に存在し、前駆体であるｍＲＮＡが後角の浅板［ノシセプタ（ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ）の主求心性線維（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｉｂｅｒｓ）が終結している］の中に存在することが確認された。従って、ＯＲＬ−１は脊髄の中で起こる侵害受容伝達（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）で重要な役割を果たす。このことが最近の研究で立証され、その研究では、ノシセプチンをマウスにｉ．ｃ．ｖ．注入で与えると痛覚過敏が誘発されて運動活動が低下した（非特許文献２）。
【０００６】
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン化合物が哺乳動物被験体で鎮痛薬などとして用いるに有用なＯＲＬ−１受容体拮抗薬であるとして特許文献２に開示されている。
【０００７】
オピオイド受容体のサブタイプ（ｓｕｂｔｙｐｅｓ）に高い親和性を示すことで片頭痛、非インシュリン依存性糖尿病、敗血症、炎症、失禁および／または血管運動障害の治療で用いるに有用なトリアザスピロデカノンが特許文献３に開示されている。
【０００８】
ノシセプチン受容体ＯＲＬ−１に高い親和性を示すリガンドそしてそのような化合物を痛み、不安、咳、喘息、鬱病およびアルコール依存症の治療で用いるに有用なノシセプチン受容体阻害剤として用いることが特許文献４に開示されている。
【０００９】
認識力向上剤として用いるに有用な８−［（１Ｒ，３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンが非特許文献３に開示されている。
【００１０】
我々は、ここに、ＯＲＬ−１受容体の新規な低分子モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）を記述し、これは、ＯＲＬ−１受容体が介在する障害および状態、例えば不安、鬱病、恐怖、痴呆、躁病、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病などの治療、認識力または記憶力の改善および気分の安定化などで用いるに有用である。
【特許文献１】ＷＯ９７／０７２１２
【特許文献２】Ｉｔｏ他、ＥＰ  ０９９７４６４
【特許文献３】Ｈｏｈｌｗｅｇ他、ＰＣＴ公開ＷＯ  ０１／３６４１８
【特許文献４】Ｔｕｌｓｈｉａｎ他、ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／０６５４５
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ、１９９５、３７７、５３２
【非特許文献２】Ｂｒｉｔ．Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１２９、１２６１
【非特許文献３】Ｈｉｇｇｉｎｓ他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｆｏｒｕｍ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＵＫ、２０００年６月２４−２８日、Ｐｏｓｔｅｒ  ０７７．２２
【発明の開示】
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
0004712384.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｒ０は、
【００１４】
【化２】
0004712384.tif 000003
【００１５】
から成る群から選択され、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
各ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＥは、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され、ここで、前記−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２または−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２基のアルキル部分は場合によりカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ１Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、部分不飽和カルボシクリル、部分不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ａｒＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ａｒＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（部分不飽和カルボシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、ａｒＣ１−８アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｎ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール置換ヘテロアリールアミノスルホニルまたはＣ１−６アルキルチオから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル−Ｎ（ＲＥ）−またはアリールアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合により更にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、フェニルまたは置換フェニル（ここで、フェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上である）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、アリール、ａｒＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−６アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０から２の整数であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、
ｍは、０から１の整数であり、
Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ３−６アルケニル基の二重結合はＮ原子との結合点から少なくとも炭素原子１個分離れており、そしてここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
【００１６】
【化３】
0004712384.tif 000004
【００１７】
は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｐは、０から５の整数であり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｒ２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され、
ｑは、０から１の整数であり、
Ｒ６は、−（Ｌ２）０−１−Ｒ７から成る群から選択され、
Ｌ２は、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−４アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
Ｒ７は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＥ）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００１８】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の１つの具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明を具体化する例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００１９】
本発明を具体化する例は、ＯＲＬ−１受容体が介在する障害および状態の治療を必要としている被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２０】
本発明の一例は、不安、鬱病、恐怖、躁病、痴呆、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病から成る群から選択される状態の治療、認識力の改善、記憶力の改善および気分の安定化を必要としている被験体におけるそれを行う方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２１】
本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかを（ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）恐怖、（ｄ）躁病、（ｅ）痴呆、（ｆ）躁鬱病、（ｇ）薬物乱用、（ｈ）神経障害痛、（ｉ）急性痛、（ｊ）慢性痛、（ｋ）片頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）統合失調症、（ｐ）てんかん、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満、（ｓ）摂食障害、（ｔ）禁断症状、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心不整脈、（ｗ）過敏性腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｙ）尿失禁、（ｚ）副腎機能障害、（ａａ）注意力欠如障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病の治療、（ｄｄ）認識力の改善、（ｅｅ）記憶力の改善または（ｆｆ）気分安定化を必要としている被験体におけるそれを行うための薬剤を製造する時に用いる例である。
【００２２】
本発明は、更に、式（Ｅ）
【００２３】
【化４】
0004712384.tif 000005
【００２４】
［式中、
Ｒ３は、アリール、ａｒＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−６アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＥは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
ｎは、０から２の整数であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
【００２５】
【化５】
0004712384.tif 000006
【００２６】
から成る群から選択され、
ｍは、０から１の整数であり、
Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ３−６アルケニル基の二重結合はＮ原子との結合点から少なくとも炭素原子１個分離れており、そしてここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
【００２７】
【化６】
0004712384.tif 000007
【００２８】
は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｐは、０から５の整数であり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｒ２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され、
ｑは、０から１の整数であり、
Ｒ６は、−（Ｌ２）０−１−Ｒ７から成る群から選択され、
Ｌ２は、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−４アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
Ｒ７は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＥ）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＯＲＬ−１受容体が介在する障害および状態の治療で用いるに有用なヒドロキシアルキル置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を提供するものである。より詳細には、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）
【００２９】
【化７】
0004712384.tif 000008
【００３０】
［式中、Ｒ０、Ｒ３、ｎ、Ｒ４、ｍ、Ｌ１、
【００３１】
【化８】
0004712384.tif 000009
【００３２】
ｐ、Ｒ５、ｑおよびＲ６は、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩である。前記式（Ｉ）で表される化合物は、ＯＲＬ−１受容体が介在する障害の治療で用いるに有用である。前記式（Ｉ）で表される化合物は更に副腎に関係した障害の治療で用いるにも有用である。
【００３３】
より詳細には、前記式（Ｉ）で表される化合物は、不安、鬱病、恐怖、躁病、痴呆、躁鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、禁断症状、糖尿病、心不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎機能障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病の治療、認識力の改善、記憶力の改善および気分の安定化の目的で用いるに有用である。好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物は、不安、鬱病、薬物乱用、神経障害痛、急性痛、慢性痛、片頭痛、咳、高血圧、心不整脈、過敏性腸症候群およびクローン病の治療で用いるに有用である。
【００３４】
本発明の１つの態様は、
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ０は、
【００３５】
【化９】
0004712384.tif 000010
【００３６】
から成る群から選択され、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
各ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＥは、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｘは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＳＯ−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され、ここで、前記−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２または−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２基のアルキル部分は場合によりカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ１Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ａｒＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ１−８アルキル、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール置換ヘテロアリールアミノスルホニルまたはＣ１−６アルキルチオから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ−カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはアリールアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル置換基は場合により更にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２または置換フェニル（ここで、フェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上である）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、アリール、ａｒＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−６アルキルまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０から２の整数であり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、
ｍは、０から１の整数であり、
Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ３−６アルケニル基の二重結合はＮ原子との結合点から少なくとも炭素原子１個分離れており、そしてここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニル基は場合によりヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
【００３７】
【化１０】
0004712384.tif 000011
【００３８】
は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｐは、０から５の整数であり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｒ２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され、
ｑは、０から１の整数であり、
Ｒ６は、−（Ｌ２）０−１−Ｒ７から成る群から選択され、
Ｌ２は、−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−４アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
Ｒ７は、アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＥ）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩である。
【００３９】
本発明の１つの態様は、式（Ｅ）
【００４０】
【化１１】
0004712384.tif 000012
【００４１】
［式中、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびＹは、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩である。前記式（Ｅ）で表される化合物は式（Ｉ）で表される化合物を製造する時に中間体として用いるに有用である。
【００４２】
本発明の１つの態様は、Ｒ３がアリール、ａｒＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、ａｒＣ１−６アルキルまたはヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、各ＲＥが独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
ｎが０から２の整数であり、
Ｒ４がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｙが水素、Ｃ１−４アルキル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
【００４３】
【化１２】
0004712384.tif 000013
【００４４】
から成る群から選択され、
ｍが０から１の整数であり、
Ｌ１がＣ１−６アルキルおよびＣ３−６アルケニルから成る群から選択され、ここで、前記Ｃ３−６アルケニル基の二重結合がＮ原子との結合点から少なくとも炭素原子１個分離れており、そしてここで、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニル基が場合によりヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
【００４５】
【化１３】
0004712384.tif 000014
【００４６】
がシクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、
ｐが０から５の整数であり、
Ｒ５がヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｒ２および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され、
ｑが０から１の整数であり、
Ｒ６が−（Ｌ２）０−１−Ｒ７から成る群から選択され、
Ｌ２が−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ２−４アルケニル−、−Ｃ２−６アルキニル−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ２−６アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
Ｒ７がアリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＥ）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＥ）２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｅ）で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩である。
【００４７】
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）
【００４８】
【化１４】
0004712384.tif 000015
【００４９】
［式中、Ｘ、Ｒ３、ｎ、Ｒ４、ｍ、Ｌ１、
【００５０】
【化１５】
0004712384.tif 000016
【００５１】
ｐ、Ｒ５、ｑおよびＲ６は、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩である。前記式（Ｉ）で表される化合物は、ＯＲＬ−１受容体が介在する障害の治療で用いるに有用である。
【００５２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）で表される化合物がＯＲＬ−１受容体と結合する度合の方がこの化合物がμオピオイド（ＯＰ−３）受容体と結合する度合よりも１０倍大きい化合物である。本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物がＯＲＬ−１受容体と結合する度合の方がこの化合物がμオピオイド（ＯＰ−３）受容体と結合する度合よりも１００倍大きい、好適には５００倍大きい、より好適には１０００倍大きい化合物である。
【００５３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）で表される化合物がＯＲＬ−１受容体に対して示す測定ＩＣ５０が約１００ｎＭに等しいか或はそれ以下、好適には約５０ｎＭに等しいか或はそれ以下である化合物である。本発明の別の態様は、式（Ｉ）で表される化合物がＯＲＬ−１受容体に対して示す測定Ｋｉが約１００ｎＭに等しいか或はそれ以下、好適には約５０ｎＭに等しいか或はそれ以下である化合物である。
【００５４】
本発明の１つの態様におけるＲ０は
【００５５】
【化１６】
0004712384.tif 000017
【００５６】
である。本発明の別の態様におけるＲ０は
【００５７】
【化１７】
0004712384.tif 000018
【００５８】
である。本発明の更に別の態様におけるＲ０は
【００５９】
【化１８】
0004712384.tif 000019
【００６０】
である。好適には、Ｒ０を
【００６１】
【化１９】
0004712384.tif 000020
【００６２】
から成る群から選択する。より好適には、Ｒ０は
【００６３】
【化２０】
0004712384.tif 000021
【００６４】
である。本発明の更に別の態様におけるＲ０は
【００６５】
【化２１】
0004712384.tif 000022
【００６６】
である。好適には、Ｒ０は
【００６７】
【化２２】
0004712384.tif 000023
【００６８】
である。
【００６９】
本発明の１つの態様において、
【００７０】
【化２３】
0004712384.tif 000024
【００７１】
基上のヒドロキシ基はＲ立体形態で存在する。本発明の別の態様において、
【００７２】
【化２４】
0004712384.tif 000025
【００７３】
基上のヒドロキシ基はＳ立体形態で存在する。
【００７４】
本発明の１つの態様では、ＲＡおよびＲＢを各々独立して水素、メチルおよびエチルから選択し、好適にはＲＡおよびＲＢの各々が水素である。本発明の別の態様では、ＲＣおよびＲＤの各々を独立して水素およびＣ１−４アルキルから選択し、好適にはＲＣおよびＲＤの各々が水素である。本発明の更に別の態様では、ＲＥを水素、メチルおよびエチルから成る群から選択し、好適にはＲＥは水素である。
【００７５】
本発明の１つの態様では、Ｘを−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−ＳＯ−Ｒ１、−ＳＯ２−Ｒ１、−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択し、ここで、前記−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＳＯ−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２または−ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２基のアルキル部分は場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはカルボキシから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｘを−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択し、ここで、前記−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１Ｒ２または−Ｓ−（Ｃ２−４アルキル）−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３基のアルキル部分は場合によりカルボキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。より好適には、Ｘを−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３および−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３から成る群から選択する。更により好適には、Ｘを−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＲ１および−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から成る群から選択する。
【００７６】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、１−フェニル−ピラゾール−２−イル−アミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。好適には、本発明の１つの態様において、Ｒ１を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、１−フェニル−ピラゾール−２−イル−アミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の別の態様では、Ｒ１を水素、Ｃ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキルまたはアリール基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりカルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキルたはＮ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｒ１を水素、Ｃ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキルまたはアリール基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりカルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキルまたはＮ（ＲＥ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
本発明の別の態様では、Ｒ１を水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、アミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、４−メチル−ベンジル、
【００７９】
【化２５】
0004712384.tif 000026
【００８０】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル、３−メチルフェニル、２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル、エトキシ−カルボニル−メチル、ｔ−ブトキシカルボニルおよび
【００８１】
【化２６】
0004712384.tif 000027
【００８２】
から成る群から選択する。好適には、Ｒ１を水素、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、４−メチル−ベンジル、
【００８３】
【化２７】
0004712384.tif 000028
【００８４】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル、３−メチルフェニル、２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチルおよび
【００８５】
【化２８】
0004712384.tif 000029
【００８６】
から成る群から選択する。
【００８７】
本発明の別の態様では、Ｒ１を水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、
【００８８】
【化２９】
0004712384.tif 000030
【００８９】
３−メチル−フェニル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル、エトキシ−カルボニル−メチル、ジメチルアミノ−エチルおよび２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチルから成る群から選択する。好適には、Ｒ１を水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、
【００９０】
【化３０】
0004712384.tif 000031
【００９１】
３−メチル−フェニルおよび２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチルから成る群から選択する。
【００９２】
本発明の更に別の態様では、Ｒ１を水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル、ジメチルアミノ−エチル、エトキシ−カルボニル−メチル、
【００９３】
【化３１】
0004712384.tif 000032
【００９４】
から成る群から選択する。好適には、Ｒ１を水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、
【００９５】
【化３２】
0004712384.tif 000033
【００９６】
から成る群から選択する。
【００９７】
本発明の別の態様では、Ｒ１を水素、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｎ−エチルおよびアミノ−ｎ−プロピルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ１を水素、ｔ−ブトキシカルボニルおよびアミノ−ｎ−プロピルから成る群から選択する。
【００９８】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキルオキシ、部分不飽和カルボシクリル、部分不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ａｒＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｃ（ＯＯ）−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）−Ｎ（ＲＥ）−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、１−フェニル置換ヘテロアリール−アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｒ２を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキルオキシ、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ａｒＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、１−フェニル置換ヘテロアリール−アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキルオキシ、部分不飽和カルボシクリル、部分不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ａｒＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（ＯＯ）−シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ３）３ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＥ）−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、１−フェニル−ピラゾール−２−イル−アミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｒ２を水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、ａｒＣ１−４アルキルオキシ、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから成る群から選択し、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、アリール、ａｒＣ１−４アルキル、部分不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は単独であるか或は置換基の一部であるかに拘わらず場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ（ＲＥ）２、Ｎ（ＲＥ）２−Ｃ１−４アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、１−フェニル−ピラゾール−２−イル−アミノスルホニルまたはＣ１−４アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、メチル、メトキシ、エチル、カルボキシ−メチル、エトキシカルボニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−（アミノエチル）フェニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（ジメチルアミノ）ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、１−アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリ−２−イル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、６−メチルチオ−２−ピリジル−カルボニル、チエニル−メチル、２−チエニルエチル、４−ピリジニル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−フェニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＯＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、２−フリル−メチル、
【０１０１】
【化３３】
0004712384.tif 000034
【０１０２】
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチル、２−フェノキシ−エチル、２−（２−ピリジル）−エチル、２−（６−フルオロ−２−インドリル）エチルおよび２−フェニル−シクロプロピルから成る群から選択する。好適には、Ｒ２を水素、メチル、メトキシ、エチル、カルボキシ−メチル、エトキシカルボニルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、フェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（ジメチルアミノ）ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、１−アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリ−２−イル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、６−メチルチオ−２−ピリジル−カルボニル、２−チエニルエチル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、１−フェニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、２−フリル−メチル、
【０１０３】
【化３４】
0004712384.tif 000035
【０１０４】
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチル、２−フェノキシ−エチル、２−（２−ピリジル）−エチル、２−（６−フルオロ−２−インドリル）エチルおよび２−フェニル−シクロプロピルから成る群から選択する。
【０１０５】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニル−メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、２−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、チエニルメチル、２−チエニルエチル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、２−フリル−メチル、
【０１０６】
【化３５】
0004712384.tif 000036
【０１０７】
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチル、２−フェノキシ−エチルおよび２−（６−フルオロ−２−インドリル）−エチルから成る群から選択する。更に好適には、Ｒ２を水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニル−メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、フェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−カルボキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、２−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、２−チエニルエチル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、２−フリル−メチル、
【０１０８】
【化３６】
0004712384.tif 000037
【０１０９】
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチル、２−フェノキシ−エチルおよび２−（６−フルオロ−２−インドリル）−エチルから成る群から選択する。
【０１１０】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニル−メチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−フェニル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、１−アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、２−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、チエニルメチル、２−チエニルエチル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、２−フリル−メチル、
【０１１１】
【化３７】
0004712384.tif 000038
【０１１２】
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチルおよび２−フェノキシ−エチルから成る群から選択する。好適には、Ｒ２を水素、メチル、メトキシ、エチル、エトキシカルボニル−メチル、エトキシ、ジメチルアミノエチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ｎ−プロピル、３−フェニル−ｎ−プロピル、３−（２−ピリジル）−ｎ−プロピル、４−ビフェニル、２−エトキシフェニル、４−（（１−フェニル−ピラゾール−２−イル）−アミノスルホニル）−フェニル、４−（アミノエチル）−フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エトキシベンジル、３−エトキシベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３−ヨードベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（３−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）エチル、３−（４−モルホリニル）−ｎ−プロピル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−イミダゾリル）エチル、１−アダマンタニル、１−アダマンタニル−メチル、２−（２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−フリル）メチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリジル−メチル、３−ピリジル−メチル、４−ピリジル−メチル、２−（３，４−ジメチル−ピリジル）、２−（５−ブロモピリジル）、２−（４，６−ジメチル−ピリジル）、２−（５−メチル−ピリジル）、３−（６−メトキシ−ピリジル）、２−チエニルエチル、１−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル、２−フリル−メチル、
【０１１３】
【化３８】
0004712384.tif 000039
【０１１４】
２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロペンチル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘキシル−メチル、２Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−シクロヘプチル−メチルおよび２−フェノキシ−エチルから成る群から選択する。
【０１１５】
本発明の１つの態様では、Ｒ２を水素、メチル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｎ−プロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｎ−エチル、３−ニトロベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、４−ピリジニル、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）および２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルから成る群から選択する。
【０１１６】
好適には、Ｒ２を水素、メチル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、メチルアミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ｎ−エチル、３−ニトロベンジル、４−メトキシカルボニル−ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、４−ピリジニルおよび２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルから成る群から選択する。
【０１１７】
本発明の１つの態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、フェニル、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基上のフェニルまたはａｒＣ１−４アルキル置換基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２または置換フェニル（ここで、前記フェニル上の置換基はハロゲンから独立して選択される１から３個である）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、フェニル、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニルまたはフェニルアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基上のフェニルまたはａｒＣ１−４アルキル置換基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２または置換フェニル（ここで、前記フェニル上の置換基はハロゲンから独立して選択される１から３個である）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１８】
本発明の１つの態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはフェニルアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニルまたはａｒＣ１−４アルキル置換基は場合によりクロロ、トリフルオロメチルまたはクロロフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される基を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ａｒＣ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニルまたはフェニルアミノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記フェニルまたはａｒＣ１−４アルキル置換基は場合によりトリフルオロメチルまたはクロロフェニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１９】
本発明の１つの態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−モルホリニル、１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−ピロリジニル−ピペリジニル）、１−（４−フェニル−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジニル）、１−（３，５−ジメチル−ピペリジニル）、１−（４−ジメチルアミノ−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジニル）、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−（２，３−ジヒドロ−ピロリジニル）、１−（３−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−ピペリジニル、１−（３−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−イミダゾリル、１−（２−（フェニルアミノメチル）−Ｎ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３，４−ジヒドロキシ−２，５−ビス−ヒドロオキシメチル−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−エチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ピロリジニル）または１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）から選択される基を形成している。好適には、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−イミダゾリルおよび１−（２−（フェニルアミノ−メチル）−Ｎ−ピロリジニル）から選択される基を形成している。
【０１２０】
本発明の１つの態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−フェニル−ピペリジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル−メチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−（２，３−ジヒドロ−ピロリジニル）、１−ピペリジニル、１−（３，５−ジメチル−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジニル）、１−（３−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−ピペリジニル）、１−イミダゾリルおよび１−（２−（フェニルアミノ−メチル）−Ｎ−ピロリジニル）から選択される基を形成している。好適には、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−（エトキシカルボニル）−ピペリジニル）、１−イミダゾリルおよび１−（２−（フェニルアミノ−メチル）−Ｎ−ピロリジニル）から選択される基を形成している。
【０１２１】
本発明の１つの態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−フェニル−ピペリジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル−メチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−（３，５−ジメチル−ピペリジニル）、１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジニル）、１−（３−エトキシカルボニル−ピペリジニル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−ピペリジニル）、１−ピペリジニル、１−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−イミダゾリル、１−（２，３−ジヒドロ−ピロリジニル）および１−（２−（フェニルアミノ−メチル）−Ｎ−ピロリジニル）から選択される基を形成している。好適には、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジニル）、１−（４−ピペリジニル−ピペリジニル）、１−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニルーメチル）−ピペラジニル）、１−（３−（ジエチルアミノカルボニル）−ピペリジニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、４−（２，６−ジメチル−モルホリニル）、１−（４−ベンジル−ピペラジニル）、１−（４−（エトキシカルボニル）−ピペリジニル）、１−ピペリジニル、１−イミダゾリルおよび１−（２−（フェニルアミノ−メチル）−Ｎ−ピロリジニル）から選択される基を形成している。
【０１２２】
本発明の１つの態様では、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−（３−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジニル）または１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）から選択される基を形成している。
【０１２３】
好適には、Ｒ１およびＲ２の両方が同じ窒素原子と結合している時には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になって２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）、１−（４−［（４−クロロフェニル）−フェニル−メチル］−ピペラジニル）、１−ピロリジニル、１−（３−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジニル）、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｒ）−メチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｓ）−エチルアミノ−ピロリジニル）、１−（４−ジメチルアミノ−ピロリジニル）、１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ピロリジニル）または１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾリル）から選択される基を形成している。
【０１２４】
本発明の１つの態様におけるｎは０から１の整数であり、好適にはｎは０である。本発明の１つの態様におけるｍは０である。本発明の別の態様におけるｍは１である。
【０１２５】
本発明の１つの態様におけるｐは０から２の整数であり、好適にはｐは０から１の整数である。本発明の１つの態様におけるｑは０である。本発明の別の態様におけるｑは１である。
【０１２６】
本発明の１つの態様では、Ｒ３をアリールおよびａｒＣ１−４アルキルから成る群から選択し、ここで、前記アリールまたはａｒＣ１−４アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノまたはＮ（ＲＥ）２から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｒ３はアリールであり、ここで、前記アリール基は場合によりハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。より好適には、Ｒ３をフェニルおよび４−フルオロフェニルから成る群から選択する。
【０１２７】
本発明の１つの態様におけるＬ１はＣ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル基が場合によりヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、フッ素置換Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｌ１は未置換のＣ１−４アルキルである。より好適には、Ｌ１を−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択する。更により好適には、Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２８】
本発明の１つの態様では、
【０１２９】
【化３９】
0004712384.tif 000040
【０１３０】
を、部分不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択する。
【０１３１】
本発明の別の態様では、
【０１３２】
【化４０】
0004712384.tif 000041
【０１３３】
をシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、２−チエニル、ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択する。好適には、
【０１３４】
【化４１】
0004712384.tif 000042
【０１３５】
をシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−チエニルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択する。
【０１３６】
本発明の別の態様では、
【０１３７】
【化４２】
0004712384.tif 000043
【０１３８】
をシクロオクチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、シクロヘキシル、フェニル、１−ナフチルおよび（３ａ−Ｓ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−イルから成る群から選択する。
【０１３９】
本発明の別の態様では、
【０１４０】
【化４３】
0004712384.tif 000044
【０１４１】
をシクロオクチル、１−ナフチル、１−アセナフテニル、Ｒ−１−アセナフテニル、Ｓ−１−アセナフテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテン−２−イルおよび（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イルから成る群から選択する。
【０１４２】
本発明の１つの態様では、Ｒ５をヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、−ＳＯ−Ｎ（ＲＥ）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＥ）２および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＥ）２から成る群から選択する。
【０１４３】
本発明の別の態様では、Ｒ５をハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択する。好適には、Ｒ５をクロロ、メチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択する。
【０１４４】
本発明の別の態様では、Ｒ５をメチル、ｎ−プロピル、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群から選択する。好適には、Ｒ５をメチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択する。より好適には、Ｒ５をメチルおよびｎ−プロピルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様におけるＲ５はメチルである。
【０１４５】
本発明の１つの態様におけるＲ６は−（Ｌ２）０−Ｒ７である。本発明の別の態様におけるＲ６は−（Ｌ２）１−Ｒ７であり、そしてＬ２を−Ｃ１−４アルキル−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＥ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択する。
【０１４６】
本発明の１つの態様では、Ｒ７をシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択し、ここで、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ（ＲＥ）２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、Ｒ７をアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択する。より好適には、Ｒ７をフェニルおよび２−チエニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ７は２−チエニルである。
【０１４７】
本発明の１つの態様は、
８−（Ｒ）アセナフテン−１−イル−３−（３−アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（Ｒ）アセナフテン−１−イル−３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−８−シクロオクチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−１−（Ｓ）−（３ａＳ）−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
３−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物、およびこれの薬学的に受け入れられる塩である。
【０１４８】
式（Ｅ）で表される化合物に関して、本発明の１つの態様では、Ｙを水素、Ｃ１−４アルキルおよびｔ−ブトキシカルボニルから成る群から選択し、好適にはＹはＣ１−４アルキルまたはｔ−ブトキシカルボニル、より好適にはエチルである。本発明の別の態様におけるＹは
【０１４９】
【化４４】
0004712384.tif 000045
【０１５０】
である。
【０１５１】
本発明の追加的態様には、本明細書に定義する変数（即ち、Ｒ０、Ｒ３、ｎ、Ｒ４、ｍ、Ｌ１、
【０１５２】
【化４５】
0004712384.tif 000046
【０１５３】
ｐ、Ｒ５、ｑ、Ｒ６およびＹ）の中の１つ以上に関して選択される置換基が独立して本明細書に定義する如き完全なリストから選択される個々の置換基のいずれかまたは置換基のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）のいずれかであるように選択される態様が含まれる。
【０１５４】
本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【０１５５】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、炭素原子を好適には１から８個含有する直鎖および分枝アルキル鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。本明細書で用いる如き用語「低級アルキル」は、炭素原子を１から４個含有する直鎖もしくは分枝アルキル鎖を意味する。低級アルキル基の適切な例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【０１５６】
本明細書で用いる如き用語「ヒドロキシ置換アルキル」は、特に明記しない限り、１個以上のヒドロキシ基で置換されている直鎖もしくは分枝アルキル鎖のいずれか、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチ−２−イルなどを意味する。好適には、アルキル鎖が１から３個のヒドロキシ基、より好適には１個のヒドロキシ基で置換されている。
【０１５７】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【０１５８】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、置換されていない炭素環状芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。
【０１５９】
本明細書で用いる如き「ａｒＣ１−４アルキル」は、特に明記しない限り、アリール基で置換されている低級アルキル基（即ちＣ１−４アルキル基）のいずれか、例えばフェニル、ナフチルなどを意味する。ａｒＣ１−４アルキル基の適切な例にはベンジル、２−フェニルエチル（即ちフェニル−ＣＨ２−ＣＨ２−）、３−フェニル−ｎ−プロピル（即ちフェニル−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ナフチル−メチルなどが含まれる。
【０１６０】
本明細書で用いる如き用語「アシル」は、特に明記しない限り、有機酸からヒドロキシ基が取り除かれることで生じる基を意味する。適切な例にはアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【０１６１】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、炭素が基になっている安定な３から１４員の一環状、二環状、三環状または橋状飽和環系のいずれか、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチルなどを意味する。
【０１６２】
本明細書で用いる如き用語「カルボシクリル」は、特に明記しない限り、炭素が基になっている４から１４員、好適には５から１３員、より好適には５から１０員の一単環状、二環状もしくは三環状の環構造を意味する。用語「部分不飽和カルボシクリル」は、同様に、特に明記しない限り、不飽和（二重もしくは三重）結合を少なくとも１つ含有する炭素が基になっている５から１４員、好適には５から１３員、より好適には５から１０員の一環状、二環状もしくは三環状の環構造のいずれかを意味する。部分不飽和カルボシクリル基の適切な例には１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、シクロヘキセン−１−イル、１−アセナフテニル、
【０１６３】
【化４６】
0004712384.tif 000047
【０１６４】
などが含まれる。
【０１６５】
本明細書で用いる如き「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員から７員、好適には５員から６員の一環状芳香環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９員から１０員の二環状芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【０１６６】
適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。好適なヘテロアリール基にはチエニル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリルおよびキノリニルが含まれる。
【０１６７】
本分野の技術者は、ヘテロアリール基が窒素原子を１個以上含有する場合の前記ヘテロアリール基は場合により第四級形態の置換基、例えば１−（２−３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−カルボキシ−１，２，４−トリアゾール）の場合のように、式
【０１６８】
【化４７】
0004712384.tif 000048
【０１６９】
で表される置換基としてか或は置換基内に存在する可能性があることを認識するであろう。
【０１７０】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員から７員、好適には５員から６員の一環状飽和もしくは部分不飽和環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９員から１０員の飽和、部分不飽和または部分芳香二環状環系のいずれかを表す。このヘテロシクロアルキル基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【０１７１】
適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニルなどが含まれる。好適なヘテロシクロアルキル基にはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセペンが含まれる。
【０１７２】
本明細書で用いる如き名称「１−アセナフテニル」は、式
【０１７３】
【化４８】
0004712384.tif 000049
【０１７４】
で表される置換基を意味する。本明細書で用いる如き名称「２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル」は、式
【０１７５】
【化４９】
0004712384.tif 000050
【０１７６】
で表される置換基を意味する。本明細書で用いる如き名称「２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリニル）」は、式
【０１７７】
【化５０】
0004712384.tif 000051
【０１７８】
で表される置換基を意味する。本明細書で用いる如き名称「２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル」は、式
【０１７９】
【化５１】
0004712384.tif 000052
【０１８０】
で表される置換基を意味する。本明細書で用いる如き名称「オキサリニル−メチル」は、式
【０１８１】
【化５２】
0004712384.tif 000053
【０１８２】
で表される置換基を意味する。本明細書で用いる如き名称「６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプチル」は、式
【０１８３】
【化５３】
0004712384.tif 000054
【０１８４】
で表される置換基を意味する。本明細書で用いる如き名称「６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプテ−２−エニル」は、式
【０１８５】
【化５４】
0004712384.tif 000055
【０１８６】
で表される置換基を意味する。
【０１８７】
本明細書で用いる如き記号「＊」は立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）の存在を表す。
【０１８８】
個々の基（例えばアルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１個以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【０１８９】
置換基を言及する時の用語「独立して」は、そのような置換基が２つ以上可能な時にはそのような置換基が互いに同じまたは異なっていてもよいことを意味する。
【０１９０】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
【０１９１】
【化５５】
0004712384.tif 000056
【０１９２】
で表される基を指す。
【０１９３】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＡｃＣＮ＝アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢｚ＝ベンジルオキシカルボニル（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）
ＤＡＭＧＯ＝Ｔｈｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−オール
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
ＤＰＤＰＥ＝Ｔｈｙ−Ｄ−Ｐｅｎ−Ｇｌｙ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｅｎ［ジスルフィドブリッジ：２−５］
ＥＤＣｌ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＧＴＡ＝エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＢＴＵ＝ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＰＬＣ＝高圧液クロ
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ＝カリウムｔ−ブトキサド
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
Ｍｓ＝メシルまたはメタンスルホニル基
μＷ＝マイクロ波
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａｔＢｕＯまたはｔＢｕＯＮａ＝ナトリウムｔ−ブトキサド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ジ（クロロ）ジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐ（ｔＢｕ）３＝トリ−ｔ−ブチルホスフィン
ＰＥＩ＝ポリエチルイミン
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＮＥ緩衝液＝５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４＋５ｍＭのＥＤＴＡ＋１５０ｍＭのＮａＣｌ
トリスＨＣｌ＝塩酸トリス［ヒドロキシメチル］アミノメチル
Ｔｓ＝トシルまたはｐ−トルエンスルホニル基
Ｕ６９５９３＝（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル］ベンゼンアセトアミド
本明細書で用いる如き用語「摂食障害」は、特に明記しない限り、摂食に関係した障害のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、拒食症、多食症、過食症、大食症などが含まれる。
【０１９４】
本明細書で用いる如き用語「副腎機能障害」は、特に明記しない限り、副腎が介在する障害を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、クッシング症候群、アジソン病などが含まれる。
【０１９５】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象であるか或はであった動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【０１９６】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【０１９７】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１９８】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【０１９９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、本明細書により詳細に記述する方法に従って実施可能である。より詳細には、前記式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム１に概略を示すように、式（Ｍ１）または（Ｍ２）で表される中間体を経由して実施可能である。
【０２００】
【化５６】
0004712384.tif 000057
【０２０１】
より詳細には、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を反応させることで式（Ｍ１）で表される化合物を生じさせた後、これを更に反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０２】
別法として、式（ＩＩ）で表される化合物を反応させることで相当する式（Ｍ２）で表される化合物を生じさせた後、これを更に反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０２０３】
本分野の技術者は、この上に概略を示した方法、より詳細には式（ＩＩ）で表される化合物から式（Ｍ１）で表される化合物を生じさせる反応では１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン中心部の８位に位置するＮ原子に好適には公知方法を用いて公知保護基、例えばＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、ＣＢｚ、ベンゾイル、ベンズヒドリルなどによる保護を受けさせておくことを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、式（Ｍ１）で表される化合物を生じさせる時に保護基を用いた時には前記式（Ｍ１）で表される化合物を反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる前に前記保護基を公知方法で除去しておくことも認識するであろう。
【０２０４】
本分野の技術者は、本明細書の以下に示すスキーム２から７に概略を示す方法でＲ０、即ち分子の「上部」置換部分を中心構造の中に取り込ませる一方でスキーム８から１４では
【０２０５】
【化５７】
0004712384.tif 000058
【０２０６】
、即ち分子の「下部」置換部分を中心構造の中に取り込ませることを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、式（Ｉ）で表される化合物に取り込ませる前記上部置換部分および下部置換部分を取り込ませる順は所望生成物がもたらされる限り如何なる順であってもよいことも認識するであろう。
【０２０７】
Ｒ０が−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＲＣＲＤ−ＸでありそしてＸがＮＲ１Ｒ２である式（Ｍ１）で表される化合物の調製は、スキーム２に概略を示す方法に従って、式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を用いて実施可能である。
【０２０８】
【化５８】
0004712384.tif 000059
【０２０９】
従って、式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物に適切な保護基ＰＧ１、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃ、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジル、ベンゾイルなどによる保護を公知方法で受けさせることで相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２１０】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物と公知化合物もしくは公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＶ）［式中、Ｑは適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである］で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳなどの存在下で有機溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（Ｖ）で表される化合物を生じさせる。
【０２１１】
前記式（Ｖ）で表される化合物と公知化合物もしくは公知方法で調製可能な化合物である式（ＶＩ）で表される適切に置換されているアミンを有機溶媒、例えばエタノール、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノールなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２１２】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物に公知方法を用いた脱保護を受けさせることで相当する式（Ｍ１ａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２１３】
本分野の技術者は、この上のスキーム２に示したように式（Ｉ）および（Ｍ１ａ）で表される化合物を生じさせる時［即ち、式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を用いてオキサリニル基に開環を受けさせる反応］のヒドロキシ基の立体形態は式（ＩＶ）で表される化合物の立体形態［ここで、立体中心の名称（ＲまたはＳ）は化学命名法が基になっている］によって決まることを認識するであろう。このように、例えば、この上に示したスキーム２に概略を示す方法でＲ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤの各々が水素の場合の式（ＩＶ）で表される化合物は２−（Ｒ）−クロロメチル−オキシランであり、その場合の式（Ｍ１ａ）で表される化合物はヒドロキシ基を（Ｒ）位に持つであろう。
【０２１４】
Ｒ０が
【０２１５】
【化５９】
0004712384.tif 000060
【０２１６】
である式（Ｍ１ａ）で表される化合物の調製は、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＶＩＩＩ）
【０２１７】
【化６０】
0004712384.tif 000061
【０２１８】
［式中、Ｑは、この上で定義した如き適切な脱離基である］
で表される適切に置換されている化合物を化合物（ＩＶ）の代わりに用いることで、この上のスキーム２に概略を示した方法に従って同様に実施可能である。
【０２１９】
Ｘが−Ｏ−Ｒ１である式（Ｍ１）で表される化合物の調製は、スキーム３に概略を示す方法に従って、式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物を用いて実施可能である。
【０２２０】
【化６１】
0004712384.tif 000062
【０２２１】
従って、式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物もしくは公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＸ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムトリメチルシリルアミド、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在（この塩基をほぼ１モル当量に等しい量またはそれ以上の量で存在）下で有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（Ｘ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２２】
前記式（Ｘ）で表される化合物に脱保護を公知方法で受けさせることで相当する式（Ｍ１ｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２３】
Ｘが−Ｓ−Ｒ１、−ＳＯ−Ｒ１または−ＳＯ２−Ｒ１から成る群から選択される式（Ｍ１）で表される化合物の調製は、スキーム４に概略を示す方法に従って、式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物を用いて実施可能である。
【０２２４】
【化６２】
0004712384.tif 000063
【０２２５】
従って、式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物もしくは公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下で好適にはほぼ室温から約１００℃の範囲の高温、好適には約５０℃から約１００℃の温度のプロトン性溶媒、例えばエタノール、メタノール、ＮＭＰなどまたはこれらの混合物中で反応させることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２６】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法で受けさせることで、Ｘが−Ｓ−Ｒ１である相当する式（Ｍ１ｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２７】
別法として、前記式（ＸＩＩ）で表される化合物に酸化剤、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡなどによる酸化を公知方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２８】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法で受けさせることで、Ｘが−ＳＯ−Ｒ１または−ＳＯ２−Ｒ１である相当する式（Ｍ１ｄ）で表される化合物を生じさせる。
【０２２９】
本分野の技術者は、この上のスキーム４に記述した方法では１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンの８位に位置するＮ原子へのＰＧ１保護基は必須ではない（好適であり得るが）ことを認識するであろう、と言うのは、この反応ではＮ原子を保護しなくても所望化合物が生じるからである。
【０２３０】
本分野の技術者は、Ｘが−Ｓ−（アルキル）−ＮＲ１Ｒ２、−ＳＯ−（アルキル）−ＮＲ１Ｒ２または−ＳＯ２−（アルキル）−ＮＲ１Ｒ２から選択される式（Ｍ１）で表される化合物の調製も公知化合物もしくは公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＩＶ）
ＨＳ−（アルキル）−ＮＲ１Ｒ２        （ＸＩＶ）
で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＸＩ）で表される化合物の代わりに用いることでこの上のスキーム４に概略を示した方法に従って同様に実施可能であることを認識するであろう。
【０２３１】
Ｘが−ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２である式（Ｍ１）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２３２】
【化６３】
0004712384.tif 000064
【０２３３】
従って、Ｒ１が水素である式（ＶＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＺがＣｌ、ＢｒまたはＯＨである式（ＸＶ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在（この塩基をほぼ１モル当量に等しい量またはそれ以上の量で存在）下で好適には室温の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＣＭなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。ＺがＯＨである式（ＸＶ）で表される化合物の場合、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＸＶ）で表される化合物を連成剤、例えばＨＢＴＵ、ＤＣＣなどの存在下で反応させる。
【０２３４】
前記式（ＸＶＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法で受けさせることで相当する式（Ｍ１ｅ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１ＮＲ２である式（Ｍ１）で表される化合物の調製はスキーム６に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２３６】
【化６４】
0004712384.tif 000065
【０２３７】
従って、式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物とシアン化カリウムを好適には室温の共溶媒、例えばメタノール−水など中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３８】
前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨなどとか或は酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌなどまたはＡｌＣｌ３の存在下でＮａＢＨ４と反応させることで相当する式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３９】
前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を連成剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣｌなどの存在下で有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２４０】
前記式（ＸＩＸ）で表される化合物に脱保護を公知方法で受けさせることで相当する式（Ｍ１ｆ）で表される化合物を生じさせる。
【０２４１】
別法として、前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式Ｒ１−ＯＨで表される化合物である適切に置換されているアルコールを酸、例えば酢酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌなどの存在下で反応させることで、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨＲ１である相当する式（Ｍ１）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、ＸがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２である式（Ｍ１）で表される化合物の調製も式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と式Ｒ１−ＯＨで表される適切に置換されているアルコール（この式Ｒ１−ＯＨで表されるアルコールを過剰量で存在させる）を酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌなどの存在下で反応させることで同様に実施可能であることを認識するであろう。
【０２４２】
別法として、Ｒ０が
【０２４３】
【化６５】
0004712384.tif 000066
【０２４４】
である式（Ｍ１ａ）で表される化合物の調製はスキーム７に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２４５】
【化６６】
0004712384.tif 000067
【０２４６】
従って、式（ＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＱが適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどでありそしてＰＧ２が適切な保護基、例えばベンジル、アシルなどである式（ＸＸ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳなどの存在下で有機溶媒、例えばＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２４７】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法で受けさせることで相当する式（Ｍ１ａ）で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、式（ＸＸＩ）で表される化合物に持たせた保護基ＰＧ１およびＰＧ２の除去は公知方法を用いて同時または任意順で逐次的に実施可能であることを認識するであろう。
【０２４８】
本分野の技術者は、Ｒ０が
【０２４９】
【化６７】
0004712384.tif 000068
【０２５０】
から成る群から選択される式（Ｍ１）で表される化合物の調製も式（ＸＸＩＩ）
【０２５１】
【化６８】
0004712384.tif 000069
【０２５２】
で表される適切に置換されている化合物または式（ＸＸＩＩＩ）
【０２５３】
【化６９】
0004712384.tif 000070
【０２５４】
で表される化合物のそれぞれを選択して前記式（ＸＸ）で表される化合物の代わりに用いることで前記スキーム７に概略を示した方法に従って同様に実施可能であることを認識するであろう。
【０２５５】
本分野の技術者は、この上のスキーム２から７に概略を示した方法を式（Ｉ）で表される化合物の調製にも式（Ｍ２）で表される適切に置換されている化合物を前記式（ＩＩ）で表される化合物の代わりに用いることで同様に適用することができることを認識するであろう。
【０２５６】
ｍが０から１の整数であるが、但し
【０２５７】
【化７０】
0004712384.tif 000071
【０２５８】
がアリールまたはヘテロアリールの時にはｍが１であることを条件とする式（Ｍ２）で表される化合物の調製はスキーム８に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２５９】
【化７１】
0004712384.tif 000072
【０２６０】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの存在（この塩基をほぼ１モル当量に等しい量またはそれ以上の量で存在）下で有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど中で反応させることで相当する式（Ｍ２）で表される化合物を生じさせる。
【０２６１】
ｍが０でありそして
【０２６２】
【化７２】
0004712384.tif 000073
【０２６３】
がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｍ２）で表される化合物の調製はスキーム９に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２６４】
【化７３】
0004712384.tif 000074
【０２６５】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＱが適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフレートなどである式（ＸＸＶ）で表される適切に置換されている化合物を触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの存在下、ホスフィン配位子、例えばＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３などの存在下、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＮａなどの存在下、好適には約３０から約１２０℃の範囲の高温の有機溶媒、例えばトルエン、ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（Ｍ２ａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２６６】
別法として、式（Ｍ２）で表される化合物の調製はスキーム１０に概略を示す方法に従うことでも実施可能である。
【０２６７】
【化７４】
0004712384.tif 000075
【０２６８】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの存在（この塩基をほぼ１モル当量に等しい量またはそれ以上の量で存在）下で有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２６９】
前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているホウ素酸を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの存在下、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの存在下、非プロトン性有機溶媒またはこれの混合物、例えばトルエン、ＤＭＥ、ＤＭＦなどまたはこれらの混合物、例えばトルエン／エタノールなど中で反応させることで相当する式（Ｍ２）で表される化合物を生じさせる。
【０２７０】
本分野の技術者は、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の場合には別法としてＢｒの代わりにＩまたはトリフレートを用いてもよいことを認識するであろう。
【０２７１】
ｍが１であり、Ｌ１がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり、Ｒ６が（Ｌ２）０−Ｒ７でありそしてＲ７がアリールまたはヘテロアリール基である式（Ｍ２）で表される化合物の調製はスキーム１１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２７２】
【化７５】
0004712384.tif 000076
【０２７３】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＤがＣ１−５アルキルまたはＣ２−５アルケニルである式（ＸＸＩＸ）で表される化合物である適切に置換されているアルデヒドを還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどの存在下、酸、例えば酢酸などの存在下、有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（Ｍ２ａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２７４】
式（ＸＸＩＸ）で表される化合物の調製はスキーム１２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２７５】
【化７６】
0004712384.tif 000077
【０２７６】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＤがＣ１−５アルキルまたはＣ２−５アルケニルである式（ＸＸＸ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＸＩ）で表される化合物である適切に置換されているホウ素酸を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの存在下、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの存在下、非プロトン性有機溶媒またはこれの混合物、例えばトルエン、トルエン／エタノール、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ベンゼンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２７７】
別法として、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＤがＣ１−５アルキルまたはＣ２−５アルケニルである式（ＸＸＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの存在下、塩基、例えばＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２７８】
本分野の技術者は、式（ＸＸＸＩ）で表される化合物および／または式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物の場合には別法としてＢｒの代わりにＩまたはトリフレートを用いてもよいことを認識するであろう。
【０２７９】
ｑが１であり、Ｒ６が（Ｌ２）１−Ｒ７でありそしてＬ２が−Ｏ−である式（Ｍ２）で表される化合物の調製はスキーム１３に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２８０】
【化７７】
0004712384.tif 000078
【０２８１】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＤがＣ１−５アルキルまたはＣ２−５アルケニルである式（ＸＸＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＸＶ）で表される化合物である適切に置換されているアルコールを活性化剤、例えばトリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンなどの存在下で無水の有機溶媒、例えばベンゼン、ＴＨＦ、ＤＣＭなど中で（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により）、脱水剤、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの存在下で反応させることで相当する式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２８２】
別法として、前記式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物の調製は式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と式（ＸＸＸＶ）で表される化合物の反応［この反応では前記式（ＸＸＸＶ）で表される化合物が有するヒドロキシ（ＯＨ）基がフルオロ、ブロモまたはトリフレートに置き換わる］を塩基、例えばＫ２ＣＯ３、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの存在下で二極性非プロトン性溶媒、例えば（ＣＨ３）２ＮＣＯＣＨ３、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど中で起こさせることでも実施可能である。
【０２８３】
別法として、前記式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物である適切に置換されているホウ素酸を触媒、例えば酢酸銅（ＩＩ）などの存在下、塩基、例えばＴＥＡ、ピリジンなどの存在下、モレキュラーシーブ、好適には４オングストロームのモレキュラーシーブの存在下、好適には周囲温度の有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２８４】
前記式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどの存在下で有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（Ｍ２ｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０２８５】
本分野の技術者は、Ｌ２が−Ｓ−である式（Ｍ２）で表される化合物の調製も公知方法に従って適切に置換されている出発材料を適切に選択しそしてそれにＣｌまたはＢｒによる置換を受けさせ［例えば式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物が有するＯＨ基に置換を受けさせ］そして前記式（ＸＸＸＶ）で表される化合物の代わりに式Ｒ７−ＳＨで表される適切に置換されている化合物を用いて好適には銅触媒の存在下でこの上に概略を示した方法に従って同様に実施可能であることを認識するであろう。次に、硫黄基に適切な酸化剤、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡなどによるさらなる酸化を公知方法に従って受けさせることでＬ２が−ＳＯ−または−ＳＯ２−から選択される相当する化合物を生じさせることができる。
【０２８６】
Ｒ６が−Ｌ２−Ｒ７でありそしてＬ２がＣ２−４アルケニルである式（Ｍ２）で表される化合物の調製はスキーム１４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２８７】
【化７８】
0004712384.tif 000079
【０２８８】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物である適切に置換されているホウ素酸を触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの存在下、塩基、例えばＮａＨＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３などの存在下で反応させることで相当する式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２８９】
式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物と公知化合物であるメタンスルホニルクロライドを有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で非プロトン性溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＣＨＣｌ３など中で反応させることでＭｓがメシル基である相当する式（ＸＸＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２９０】
前記式（ＸＸＸＸ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムなどの存在下で有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、メタノール、アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（Ｍ２ｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０２９１】
本分野の技術者は、前記スキーム８から１４に概略を示した方法を前記式（Ｉ）で表される化合物の調製にも前記式（ＩＩ）で表される化合物の代わりに式（Ｍ１）で表される適切に置換されている化合物を用いることで同様に適用することができることを認識するであろう。
【０２９２】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０２９３】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、前記化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割してもよい。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去することで前記化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて前記化合物の分割を行うことも可能である。
【０２９４】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０２９５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、（１９８５）などに記述されている。
【０２９６】
表１−８に挙げる如き本発明の代表的化合物の調製を本明細書に記述した手順に従って行った。以下の表の中の＊を頭に付けた縦列はこの表の頭部に示した一般構造の中の「＊」記号を付けて表す結合の立体化学形態を定義するものである。「Ｒ」および「Ｓ」表示に加えてラセミ混合物も用語「Ｒａｃ」で表す。
【０２９７】
【化７９】
0004712384.tif 000080
【０２９８】
置換基の場合の立体形態は、これを「Ｒ」または「Ｓ」で示さない限りラセミ形態である。頭に（Ｌ１）ｍを付けた縦列の中の「存在無し」のリストはｍが０であることを意味する。
【０２９９】
【表１】
0004712384.tif 000081
【０３００】
【表２】
0004712384.tif 000082
【０３０１】
【表３】
0004712384.tif 000083
【０３０２】
【表４】
0004712384.tif 000084
【０３０３】
【表５】
0004712384.tif 000085
【０３０４】
【表６】
0004712384.tif 000086
【０３０５】
【表７】
0004712384.tif 000087
【０３０６】
【表８】
0004712384.tif 000088
【０３０７】
【表９】
0004712384.tif 000089
【０３０８】
【表１０】
0004712384.tif 000090
【０３０９】
【表１１】
0004712384.tif 000091
【０３１０】
【表１２】
0004712384.tif 000092
【０３１１】
【表１３】
0004712384.tif 000093
【０３１２】
【表１４】
0004712384.tif 000094
【０３１３】
【表１５】
0004712384.tif 000095
【０３１４】
【表１６】
0004712384.tif 000096
【０３１５】
【表１７】
0004712384.tif 000097
【０３１６】
【表１８】
0004712384.tif 000098
【０３１７】
【表１９】
0004712384.tif 000099
【０３１８】
【表２０】
0004712384.tif 000100
【０３１９】
【表２１】
0004712384.tif 000101
【０３２０】
【表２２】
0004712384.tif 000102
【０３２１】
【表２３】
0004712384.tif 000103
【０３２２】
【表２４】
0004712384.tif 000104
【０３２３】
【表２５】
0004712384.tif 000105
【０３２４】
【表２６】
0004712384.tif 000106
【０３２５】
【表２７】
0004712384.tif 000107
【０３２６】
【表２８】
0004712384.tif 000108
【０３２７】
【表２９】
0004712384.tif 000109
【０３２８】
【表３０】
0004712384.tif 000110
【０３２９】
本発明の化合物を製造する時の代表的な中間体は表９および１０に挙げる如くである。表９のＡに立体形態の指示無しにオキサリニル−メチルとして挙げる場合のオキサリニル−メチル基はラセミ体として存在していた。
【０３３０】
【表３１】
0004712384.tif 000111
【０３３１】
【表３２】
0004712384.tif 000112
【０３３２】
【表３３】
0004712384.tif 000113
【０３３３】
【表３４】
0004712384.tif 000114
【０３３４】
【表３５】
0004712384.tif 000115
【０３３５】
【表３６】
0004712384.tif 000116
【０３３６】
この上の表１−１０に例示した本発明の代表的な化合物が示す分子量をＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ−エレクトロスプレー質量分析装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）、化学イオン化スペクトロメータ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）ＨＰ５９８９ＡまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で測定し、その結果は表１１に挙げる通りである。
【０３３７】
【表３７】
0004712384.tif 000117
【表３８】
0004712384.tif 000118
【表３９】
0004712384.tif 000119
【表４０】
0004712384.tif 000120
【表４１】
0004712384.tif 000121
【表４２】
0004712384.tif 000122
【表４３】
0004712384.tif 000123
【表４４】
0004712384.tif 000124
【表４５】
0004712384.tif 000125
【表４６】
0004712384.tif 000126
【表４７】
0004712384.tif 000127
【表４８】
0004712384.tif 000128
【表４９】
0004712384.tif 000129
【０３３８】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態物にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態物が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０３３９】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態物には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤担体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０３４０】
本発明に記述するＯＲＬ−１受容体介在障害を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物を用いることでも実施可能である。この薬剤組成物の本化合物含有量は約１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な薬剤賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０３４１】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬計画全体に渡って連続的であろう。
【０３４２】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０３４３】
液状形態物には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性調剤を用いる。
【０３４４】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０３４５】
また、本発明の化合物を本分野の通常の技術者に良く知られている経皮皮膚パッチ（ｓｋｉｎ  ｐａｔｃｈｅｓ）によって投与することも可能である。経皮送達系の形態で投与を行う時の投薬は勿論投薬計画全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的である。
【０３４６】
また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を送達することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などに結合させておくことも可能である。
【０３４７】
本発明の化合物はＯＲＬ−１受容体介在障害の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬計画に従ってこの上に示した組成物のいずれかで投与可能である。
【０３４８】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状で投薬量を調整して、本活性材料を０．５、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約３０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。
【０３４９】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０３５０】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で挙げるものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０３５１】
２−チエニルフェニル−２−エタノール
【０３５２】
【化８０】
0004712384.tif 000130
【０３５３】
３−ブロモフェネチルアルコール（４ｍｌ、２９．８ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（２２５ｍＬ）に溶解させて室温でテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［０］（２．６ｇ、２．２５ミリモル）と混合した。次に、この反応混合物を２−チエニル−ホウ素酸（１２．６ｇ、９９ミリモル）と１ＮのＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）から生じさせた溶液に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で還流に４８時間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間で分離させた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカの詰め物に通して濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（化学イオン化）＝２２１（Ｍ＋ＮＨ４）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｔ，１Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｑ，２Ｈ），７．０−７．４（ｍ，７Ｈ）。
【実施例２】
【０３５４】
メタンスルホン酸２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチルエステル
【０３５５】
【化８１】
0004712384.tif 000131
【０３５６】
２−チエニルフェニルエタノール（１３．６ミリモル）とトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。次に、メタンスルホニルクロライド（１．１ｍＬ、１４ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンで注意深く分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を得て、これをさらなる精製なしに用いた。
ＭＳ（化学イオン化）＝３００（Ｍ＋ＮＨ４）、２８３（ＭＨ＋）、１８７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８（ｓ，３Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，５Ｈ）。
【実施例３】
【０３５７】
１−フェニル−８−［２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５８１
【０３５８】
【化８２】
0004712384.tif 000132
【０３５９】
反応管にＮＭＰ（１００ｍＬ）を入れて、この中でメタンスルホン酸２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチルエステル（２３．１４ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（５．０８ｇ、２２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（５．１１ｍＬ、２７．８ミリモル）を一緒にし、前記反応管を密封して７０℃に一晩加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４１８．１（ＭＨ＋）、３１３．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５（ｄ，２Ｈ），２．４（ｍ，４  Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．７−６．８（ｍ，３Ｈ），７．１−７．４（ｍ，８Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０３６０】
（Ｒ）−３−オキシラニルメチル−１−フェニル−８−［２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５２０
【０３６１】
【化８３】
0004712384.tif 000133
【０３６２】
１−フェニル−８−［２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．７ｇ、１．６８ミリモル）をＮＭＰ（５０ｍＬ）に溶解させた。次に、この混合物に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１、２．５２ミリモル）を加えた後、この反応混合物を１時間撹拌した。次に、この反応混合物にＳ−（＋）−エピクロロヒドリン（０．１５ｍＬ、１．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルで分離させた。次に、その有機層を水で分離させた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製することで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４７４．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｔ，２Ｈ），２．５−３．０（ｍ，１２Ｈ），３．１−３．２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ）。
【実施例５】
【０３６３】
３−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−プロピル］−１−フェニル−８−［２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号１１１
【０３６４】
【化８４】
0004712384.tif 000134
【０３６５】
３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１−フェニル−８−［２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１ｇ、０．２１ミリモル）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、３−アミノプロピルモルホリノ（９０μｌ、０．６３ミリモル）と混合した後、７０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を逆相クロマトグラフィー（ＡｃＣＮ／水）で精製することで表題の化合物を固体状のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝６１８．３（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．０（ｄ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０−４．３（ｍ，２３Ｈ），４．８−５．０５（ｍ，６Ｈ），６．８−７．５（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例６】
【０３６６】
（Ｓ）−３−オキシラニルメチル−１−フェニル−８−［２−（２−チエニル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５１９
【０３６７】
【化８５】
0004712384.tif 000135
【０３６８】
１−フェニル−８−［２−（２−チエニル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１３ｇ、０．３ミリモル）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、この混合物に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０．８ミリモル）を加えた後、この反応混合物を１時間撹拌した。次に、この反応混合物にＲ−（−）−エピクロロヒドリン（９２７μＬ、０．３５ミリモル）を加えた後、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルで分離させた。次に、その有機層を水で分離させた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４７４．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｔ，２Ｈ），２．０（ｑ，１Ｈ），２．４（ｔ，１Ｈ），２．５−３．０（ｍ，１１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．３（ｔ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１ｈ），７．１５−７．４（ｍ，９Ｈ）。
【実施例７】
【０３６９】
３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−プロピル］−１−フェニル−８−［２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号１１２
【０３７０】
【化８６】
0004712384.tif 000136
【０３７１】
３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１−フェニル−８−［２−（２−チエン−２−イル−フェニル）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１３ｇ、０．２７ミリモル）を無水エタノール（２ｍＬ）に溶解させ、３−アミノプロピルモルホリノ（１００μｌ、０．６８ミリモル）と混合した後、撹拌しながら７０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製することで表題の化合物を固体状のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝６１８．３（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．０（ｄ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９（ｍ，２Ｈ），３．０−４．３（ｍ，２３Ｈ），４．８−５．０５（ｍ，６Ｈ），６．８−７．５（ｍ，１２Ｈ）。
【実施例８】
【０３７２】
１−ブロモ−アセナフテン
【０３７３】
【化８７】
0004712384.tif 000137
【０３７４】
アセナフテン−１−オール（８８モル）をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解させて０℃になるまで冷却した。次に、窒素雰囲気下で三臭化燐（３．２ｍＬ、３５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。この反応混合物を水とジエチルエーテルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を黄色固体として得た。
【実施例９】
【０３７５】
８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５００
【０３７６】
【化８８】
0004712384.tif 000138
【０３７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に１−ブロモアセナフテン（２０．５ｇ、８７．９ミリモル）と１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（９．１５ｇ、３６．６ミリモル）を溶解させた。次に、炭酸カリウム（１５．１５ｇ、１１０ミリモル）を加えた後の反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水とジエチルエーテルで分離させた。その有機層から表題の化合物をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として沈澱させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６６９１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４−６．９４（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．６６−４．６３（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６および１７．５Ｈｚ），３．１３−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６６（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
キラル分離：この上に記述したようにして生じさせたラセミ混合物にＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラムを用いた分離をメタノールを可動相として用いて受けさせることで、２種類の高純度鏡像異性体Ｒ（ＲＴ＝６．１７４分、ｅｅ＞９９％）とＳ（ＲＴ＝１０．１７５分、ｅｅ＞９９％）を生じさた。
【実施例１０】
【０３７９】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５４９
【０３８０】
【化８９】
0004712384.tif 000139
【０３８１】
１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１５ｇ、０．６ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１ｍＬ）と１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物をトルエン中１．９Ｍのトリエチルアルミニウム（０．３１５ｍＬ、０．６ミリモル）に０℃でゆっくり加えた。撹拌を室温で３０分間行った後の反応混合物に、８−オキサ−ビシクロ［５．１．０］オクタン（６８ｍｇ、０．６ミリモル）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１３日間撹拌した後、１ＮのＮａＯＨとＤＣＭで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．８８（４Ｈ，ｍ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄ），１．７２−１．１９（１１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０３８２】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５５６
【０３８３】
【化９０】
0004712384.tif 000140
【０３８４】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５ｇ、３．７３６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１９５ｇ、４．８５６ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した後、室温になるまで温めた。次に、この反応混合物に（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．８７ｍＬ、１１．２０８ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（１．５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０５−６．９３（４Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４および７．８Ｈｚ），４．７７−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．５６−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０３８５】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−３−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号３３９
【０３８６】
【化９１】
0004712384.tif 000141
【０３８７】
８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５ｇ、３．２８ミリモル）と塩酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン（２．３ｇ、９．９２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ、２８．７ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を８０℃に１８時間加熱した後、室温に冷却して、溶媒を真空下で蒸発させることで油を得た。この油を水と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２％［メタノール中２．０Ｍのアンモニア］／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
【０３８８】
キラル分離：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラムを用い、メタノールを可動相として用いてジアステレオマーを分離することで、２種類の高純度ジアステレオマーＲ，ＲとＲ，Ｓを生じさた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．７７−６．６４（３Ｈ，ｍ），４．９７−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７１（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．０２（５Ｈ，ｍ），２．８４−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．４９−２．２６（７Ｈ，ｍ），１．７６−１．５９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【０３８９】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−ナフタレン−１−イルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５０７
【０３９０】
【化９２】
0004712384.tif 000142
【０３９１】
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１．０ｇ、４．０１ミリモル）とナフタレン−１−カルバルデヒド（０．７５ｇ、４．８１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２７ｇ、６．０１ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９−８．３６（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．３７（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．８５（４Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），２．９１−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【０３９２】
１−（４−フルオロフェニル）−８−ナフタレン−１−イルメチル−（Ｒ）−３−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５１４
【０３９３】
【化９３】
0004712384.tif 000143
【０３９４】
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−ナフタレン−１−イルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．２１８ｇ、０．５５９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０ｍｇ、０．７２７ミリモル）を加えた後、この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次に、この反応混合物に０℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．１３ｍＬ、１．６７９ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８−８．３５（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．３７（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．８６（４Ｈ，ｍ），４．７８−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．０８−３．９７（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８２（５Ｈ，ｍ），２．６１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．５９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０３９５】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（５−フェニル−チエン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５４６
【０３９６】
【化９４】
0004712384.tif 000144
【０３９７】
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１５ｇ、０．６０１ミリモル）と５−フェニル−チエニル−２−カルバルデヒド（０．１３６ｇ、０．７２２ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１９２ｇ、０．９０２ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），２．８７−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０３９８】
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキシラニルメチル−８−（５−フェニル−チエン−２−イル−メチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５４１
【０３９９】
【化９５】
0004712384.tif 000145
【０４００】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（５−フェニル−チエン−２−イル−メチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１０５ｇ、０．２４９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３ｍｇ、０．３２３ミリモル）を加えた後、この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次に、この反応混合物に０℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．０５８ｍＬ、０．７４７ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０５−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０４０１】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（４−プロピル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５０４
【０４０２】
【化９６】
0004712384.tif 000146
【０４０３】
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．２５ｇ、１．００ミリモル）を乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に４−プロピル−シクロヘキサノン（０．１４ｇ、１．００ミリモル）、モレキュラーシーブ４Ａ粉末（０．５ｇ）を加えた後、この反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却した後、セライトに通して濾過した。そのセライトのケーキを乾燥ジクロロメタンで洗浄した後、その濾液を一緒にして真空下で蒸発乾固させた。その残留物を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）と乾燥メタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にシアノホウ水素化ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、氷酢酸を数滴滴下して溶液のｐＨをｐＨ４に調整した後の反応混合物を窒素雰囲気下室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２−４％メタノール／ジクロロメタンの勾配）で精製することで表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２−６．９３（４Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），３．０５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．９−１．１１（１５Ｈ，ｍ），０．９４−０．８４（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０４０４】
１−ブロモメチル−８−メチル−ナフタレン
【０４０５】
【化９７】
0004712384.tif 000147
【０４０６】
１，８−ジメチル−ナフタレン（１．３０ｇ、８．３２ミリモル）を乾燥四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物にＮ−ブロモスクシニミド（１．３９ｇ、７．８２ミリモル）、ジベンゾイルパーオキサイド（６ｍｇ、触媒）を加えた後、この反応混合物を窒素雰囲気下で６時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、冷却時に沈澱物が生じ、そしてその沈澱物を濾過で分離した。その濾液に真空下で蒸発を受けさせることで表題の化合物を固体として得て、それをさらなる段階で追加的精製なしに用いた。
【実施例１９】
【０４０７】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５４７
【０４０８】
【化９８】
0004712384.tif 000148
【０４０９】
１−ブロモメチル−８−メチル−ナフタレン（１．７２ｇ、７．３１ミリモル）と１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１．２９ｇ、５．１７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（２．４ｇ、１５．５２ミリモル）とヨウ化カリウム（０．０２ｇ）を加えた後の反応混合物を窒素雰囲気下３０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗固体を得た。この粗固体をジエチルエーテルから結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２０】
【０４１０】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５５３
【０４１１】
【化９９】
0004712384.tif 000149
【０４１２】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．９１ｇ、２．２５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１７ｍｇ、２．９３ミリモル）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に温めた。次に、この反応混合物に（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．５３ｍＬ、６．７６ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．１１（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．７８（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０４１３】
３−｛３−［８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピルスルファニル｝−２−アセチルアミノ−（Ｒ）−プロピオン酸  化合物番号１００
【０４１４】
【化１００】
0004712384.tif 000150
【０４１５】
８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０２２ｇ、０．０４８ミリモル）とＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．０３ｇ、０．１８４ミリモル）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を８０℃に１８時間加熱した後、室温に冷却して、溶媒を真空下で蒸発させることで油を得た。この油を水と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油を調製用ＴＬＣ板（１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
【実施例２２】
【０４１６】
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５８２
【０４１７】
【化１０１】
0004712384.tif 000151
【０４１８】
Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｈ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、９８１−９８６に記述されている手順に従って合成したシクロオクタンカルバルデヒド（０．６７６ｇ、４．８ミリモル）をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２ｇ、６ミリモル）を添加しておいた０℃のテトラヒドロフラン（無水、１００ｍＬ）中で１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１ｇ、４ミリモル）と反応させた。次に、この反応物を室温で一晩撹拌した。その有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム、水そして食塩水で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過することで透明な残留物を得た。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝３７４．１（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１−１．９（ｍ，１５Ｈ），２．１（ｄ，２Ｈ），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），２．７（ｄ，４Ｈ），３．３（ｄ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．８−７．０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２３】
【０４１９】
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−３−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５４０
【０４２０】
【化１０２】
0004712384.tif 000152
【０４２１】
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（４．３ｇ、８ミリモル）をＮＭＰ（１５０ｍＬ）に溶解させた後、０℃で撹拌した。この反応混合物に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、０．７５ｇ、１８．７ミリモル）を加えた後、撹拌を０℃で更に３０分間行った。（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（１．８８ｍｌ、２４ミリモル）を加えた後、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物を水と酢酸エチルで分離させた。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を蒸発させることで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４３０．５（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１−１．９（ｍ、１７Ｈ），２．１５（ｄ，２Ｈ），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），２．５−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），６．８−７．０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２４】
【０４２２】
３−［３−（ベンジル−ブチル−アミノ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル］−８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６４
【０４２３】
【化１０３】
0004712384.tif 000153
【０４２４】
シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３．４ｇ、８ミリモル）を無水エタノール（７５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブチルベンジルアミン（３．１ｍＬ、１７．６ミリモル）と混合した後、還流に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで遊離塩基を油として得た。この油（２．２ｇ、３．７ミリモル）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解させた後、０℃でＨＣｌ（１１ｍＬ、ジエチルエーテル中１Ｍ）と反応させた。その結果として生じた結晶を濾過で集めた後、エタノールを用いて再結晶化させることで表題の化合物を白色粉末として１ｇ得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝５９３．５（ＭＨ＋）、５９２．６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１（ｍ，３Ｈ），１．３−１．９（ｍ，１５Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．９−３．６（ｍ，１４Ｈ），３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．３−４．３（ｍ，３Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，４Ｈ），７．４−７．７（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２５】
【０４２５】
８−シクロオクチルメチル−３−｛３−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル｝−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号１０５
【０４２６】
【化１０４】
0004712384.tif 000154
【０４２７】
３，４−ジメトキシフェネチルアルコールをＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させて３０分間撹拌した。ＮａＨ（油中６０％の分散液）を加えた後の混合物を３０分間撹拌した。８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．２ｇ、０．４６ミリモル）を加えた後の反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗生成物を得た。逆相クロマトグラフィー（ＡｃＣＮ／水）による精製で表題の化合物を固体状のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝６１２．１（ＭＨ＋）、５２２．０、４０２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３−１．８（ｍ，１４Ｈ），２．０−２．１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｄ，２Ｈ），３．３５−３．８（ｍ，１３Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），４．７（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２６】
【０４２８】
２−アセチルアミノ−３−｛３−［８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピルスルファニル｝−プロピオン酸  化合物番号１００
【０４２９】
【化１０５】
0004712384.tif 000155
【０４３０】
１−（４−フルオロフェニル）−３Ｒ−オキサリニル−メチル−８−シクロオクチルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０６ｇ、０．１４ミリモル）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−アセチルシステイン（６８ｍｇ、０．４２ミリモル）と混合した後、７０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を逆相クロマトグラフィー（ＡｃＣＮ／水）で精製することで表題の化合物を固体状のトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝５９３．８（ＭＨ＋）。
【実施例２７】
【０４３１】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−ペンタメチルフェニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５８３
【０４３２】
【化１０６】
0004712384.tif 000156
【０４３３】
ペンタメチルベンズアルデヒド（４ｇ、２３ミリモル、商業的に入手可能）をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８．２ｇ、４２ミリモル）を添加しておいた０℃のテトラヒドロフラン（無水、２５０ｍＬ）中で１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（５．５ｇ、２０ミリモル）と反応させた。次に、この反応物を室温で一晩撹拌した。その有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム、水そして食塩水で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過することで表題の化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４１０．５（ＭＨ＋）、２５０．０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｄ，２Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１７Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），７．１（ｔ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２８】
【０４３４】
１−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｒ−オキシラニルメチル−８−ペンタメチルフェニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５８４
【０４３５】
【化１０７】
0004712384.tif 000157
【０４３６】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−ペンタメチルフェニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．６ｇ、１．４６ミリモル）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解させた後、室温で撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、０．１１ｇ、１．６ミリモル）を加えた後の混合物を更に３０分間撹拌した。Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリン（０．３ｍｌ、３．２ミリモル）を加えた後の反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物を水と酢酸エチルで分離させた。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を蒸発させることで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４６６．１（ＭＨ＋）。
【実施例２９】
【０４３７】
３−［３−（ベンジル−ブチル−アミノ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−ペンタメチルフェニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号２８０
【０４３８】
【化１０８】
0004712384.tif 000158
【０４３９】
１−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｒ−オキシラニルメチル−８−ペンタメチルフェニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１ｇ、０．２１ミリモル）を無水エタノール（７５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブチルベンジルアミン（０．１ｍＬ、０．６ミリモル）と混合した後、還流に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を逆相クロマトグラフィー（ＡｃＣＮ／水）で精製することで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝６２９．２（ＭＨ＋）、４６８．９、３１５．２、３１１．９、１６１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０（ｍ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，９Ｈ），２．３（ｓ，６Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，４Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，９Ｈ）。
【実施例３０】
【０４４０】
８−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｒ−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５７８
【０４４１】
【化１０９】
0004712384.tif 000159
【０４４２】
８−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．３ｇ、０．６８ミリモル）をＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解させた後、室温で撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、０．０６６ｇ、０．９５ミリモル）を加えた後の混合物を更に３０分間撹拌した。Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリン（０．１４ｍｌ、１．５ミリモル）を加えた後の反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物を水と酢酸エチルで分離させた。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。溶媒を蒸発させることで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｂｔ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ），７．６（ｔ，２Ｈ）。
【実施例３１】
【０４４３】
３−［３−（ベンジル−ブチル−アミノ）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル］−８−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４５６
【０４４４】
【化１１０】
0004712384.tif 000160
【０４４５】
８−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｒ−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０５ｇ、０．１ミリモル）を無水エタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブチルベンジルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ミリモル）と混合した後、還流に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を逆カラムクロマトグラフィー（ＡｃＣＮ／水）で精製することで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝６６１．０（ＭＨ＋）、５７１．１、３３１．４
【実施例３２】
【０４４６】
｛１−［｛３−［８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル｝−（４−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル  化合物番号７９
【０４４７】
【化１１１】
0004712384.tif 000161
【０４４８】
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンジルアミノ）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０５ｇ、０．０９１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＢｏｃＤ−バリン（０．０２ｇ、０．０９１ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．０９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）と混合した後、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝７５１．５（ＭＨ＋）、７４９．８、３７３．６、３７２．８、２０３．１、１７１．１
【実施例３３】
【０４４９】
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号３６
【０４５０】
【化１１２】
0004712384.tif 000162
【０４５１】
シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．５ｇ、１．１６ミリモル）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、４−アミノピリジン（０．５ｍＬ、５．３ミリモル）と混合した後、還流に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１３Ｈ），１．９（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ）。
【実施例３４】
【０４５２】
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４３８
【０４５３】
【化１１３】
0004712384.tif 000163
【０４５４】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０６ｇ、０．１３ミリモル）をエチルアルコール（２ｍＬ）とメチルアルコール（０．４ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に濃水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３５】
【０４５５】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４２４
【０４５６】
【化１１４】
0004712384.tif 000164
【０４５７】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．５１４ｇ、１．１２３ミリモル）をエチルアルコール（１６ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に濃水酸化アンモニウム（８ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で２時間半撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０３−６．９４（４Ｈ，ｍ），４．９７−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．７２（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５５−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４４−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３６】
【０４５８】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−（Ｓ）−プロピル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４３７
【０４５９】
【化１１５】
0004712384.tif 000165
【０４６０】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０４５ｇ、０．０９８ミリモル）をエチルアルコール（２ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン溶液（１ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で２時間半撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．９４（４Ｈ，ｍ），４．９６−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．７３（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１６−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．２３（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．６１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０４６１】
８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号３２７
【０４６２】
【化１１６】
0004712384.tif 000166
【０４６３】
８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１００ｇ、０．２１ミリモル）を無水エチルアルコール（０．５ｍＬ）に溶解させ、４−アミノピリジン（０．２ｍＬ）と混合した後、還流に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水）で精製することで表題の化合物を油として得た。
【実施例３８】
【０４６４】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−（Ｒ）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４２１
【０４６５】
【化１１７】
0004712384.tif 000167
【０４６６】
ナトリウムアミド（０．００８５ｇ、０．２１ミリモル）と２−アミノピリジン（０．０１６５ｇ、０．１７ミリモル）をトルエン（０．２５ｍＬ）とベンゼン（０．１５ｍＬ）に入れて懸濁させた。次に、この反応混合物に（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１００ｇ、０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下で一晩還流させ、室温に冷却した後、食塩水とジクロロメタンで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを３．２５％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．６６−６．４７（３Ｈ，ｍ），５．０８−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．０−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．２６（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．２５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３９】
【０４６７】
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  化合物番号５３５
【０４６８】
【化１１８】
0004712384.tif 000168
【０４６９】
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．２ｇ、１０．０ミリモル）と１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２．５ｇ、１０．０ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に溶解させた。次に、ナトリウムヒドロゲノカーボネート（１．７ｇ、２０ミリモル）を加えた後の反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、それを水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで固体を得た。熱酢酸エチルを用いた再結晶化で表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．７７（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．０８−３．８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．８−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７２．１（ＭＮａ）＋。
【実施例４０】
【０４７０】
８−エチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５３６
【０４７１】
【化１１９】
0004712384.tif 000169
【０４７２】
２−ヨードエタン（０．４７ｇ、３．０ミリモル）と１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．６ｇ、２．４ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた。次に、炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ミリモル）を加えた後の反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。その粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３−６．９３（４Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），２．８２−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．３１−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４１】
【０４７３】
８−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５０８
【０４７４】
【化１２０】
0004712384.tif 000170
【０４７５】
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３．０ｇ、１２．０３ミリモル）と４−クロロ−ベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１４．４４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させた。次に、反応混合物に窒素雰囲気下０℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．８２ｇ、１８．０５ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。その粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３．５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．０１−６．８７（４Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．７８−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．０（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４２】
【０４７６】
８−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５１３
【０４７７】
【化１２１】
0004712384.tif 000171
【０４７８】
８−（４−クロロ−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．２２０ｇ、０．５８８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１ｍｇ、０．７６５ミリモル）を加えた後、この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次に、この反応混合物に０℃で（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．１４ｍＬ、１．７６５ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．０４−６．９１（４Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．６８（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４３】
【０４７９】
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−［２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プロピル］−８−（５−フェニル−チエン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号２９３
【０４８０】
【化１２２】
0004712384.tif 000172
【０４８１】
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキシラニルメチル−８−（５−フェニル−チエン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０２ｇ、０．０４１ミリモル）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１６．３ｍｇ、０．１２５ミリモル）と混合した後、撹拌下で７０℃に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０４−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．８０−４．７６（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．６９（６Ｈ，ｍ），３．６１−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．２９（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．７１（７Ｈ，ｍ），２．５８−２．３２（１０Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４４】
【０４８２】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−キノリン−８−イルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５２２
【０４８３】
【化１２３】
0004712384.tif 000173
【０４８４】
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１５ｇ、０．６０１ミリモル）とキノリン−８−カルバルデヒド（０．１１３ｇ、０．７２２ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１９２ｇ、０．９０２ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３−８．９１（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０１（４Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），３．０１−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４５】
【０４８５】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−３−（Ｒ）−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５７１
【０４８６】
【化１２４】
0004712384.tif 000174
【０４８７】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｒ）オキシラニル−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０８４ｇ、０．１８３ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を８０℃に１８時間加熱した後、室温に冷却して、溶媒を真空下で蒸発させることで油を得た。この油を水と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（４％［メタノール中２．０Ｍのアンモニア］／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．９０（４Ｈ，ｍ），４．９８−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．０３−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．３１（８Ｈ，ｍ），３．１６−３．０１（３Ｈ，ｍ），２．８８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３２−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４６】
【０４８８】
３−［３−（エチル−メチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−プロピル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４４０
【０４８９】
【化１２５】
0004712384.tif 000175
【０４９０】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｒ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０２ｇ、０．０４３ミリモル）をエチルアルコール（２ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にＮ−メチルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．０８−３．９８（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．５４（８Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（２Ｈ，ｍ）；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４７】
【０４９１】
（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−３−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４２３
【０４９２】
【化１２６】
0004712384.tif 000176
【０４９３】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０５７ｇ、０．１２４ミリモル）をエチルアルコール（２ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン溶液（１ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で２．５時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを６．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．２６−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．９４（４Ｈ，ｍ），４．９７−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．７５（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．０３（７Ｈ，ｍ），２．８５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２４（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．６２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４８】
【０４９４】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５５０
【０４９５】
【化１２７】
0004712384.tif 000177
【０４９６】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２．０ｇ、４．９５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２３８ｍｇ、５．９４ミリモル）を加えた後、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物に０℃で（２Ｒ）−（−）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート（１．５４ｇ、５．９４ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下０℃で１時間に続いて室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３１（４Ｈ，ｍ），６．９９−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．１１（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．７７（５Ｈ，ｍ），２．６１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４９】
【０４９７】
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル］−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル｝−２−メトキシ−２−フェニル−（Ｒ）−プロピオンアミド  化合物番号６１５
【０４９８】
【化１２８】
0004712384.tif 000178
【０４９９】
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０１１８ｇ、０．０２４ミリモル）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）とピリジン（０．１５ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロライド（８．７ｍｇ、０．０３４ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗発泡体を得た。この粗発泡体を酢酸エチルに溶解させた後、逐次的に０．５ＮのＨＣｌ水溶液で２回、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで白色発泡体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．３０（３Ｈ，ｍ），６．９７−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），３．６０−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３２（５Ｈ，ｍ），３．１（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．７４（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６３（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５０】
【０５００】
３−（３−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号４４１
【０５０１】
【化１２９】
0004712384.tif 000179
【０５０２】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０３５ｇ、０．０７ミリモル）をエチルアルコール（２ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にメタノール中２．０Ｍのジメチルアミン溶液（１．０ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４５℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３１（４Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．３６−２．２２（９Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５１】
【０５０３】
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６６０
【０５０４】
【化１３０】
0004712384.tif 000180
【０５０５】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０５ｇ、０．１０９ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にメタノール中２．０Ｍのメチルアミン溶液（１．０ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３１（４Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．６９（７Ｈ，ｍ），２．５６−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．６４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５２】
【０５０６】
１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６５６
【０５０７】
【化１３１】
0004712384.tif 000181
【０５０８】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０３５ｇ、０．０７ミリモル）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にＮ−メチル−１−３−プロパンジアミン（０．０２７ｇ、０．３５ミリモル）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４５℃で１２時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９５−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８４（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．１２（１０Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０５０９】
３−［３−（３−ジメチルアミノ−プロパンアミノ）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６６６
【０５１０】
【化１３２】
0004712384.tif 000182
【０５１１】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０３７ｇ、０．０７ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にジメチルアミノプロピルアミン（０．０３ｇ、０．３ミリモル）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４５℃で１２時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．５０（９Ｈ，ｍ），２．３５−２．１１（１１Ｈ，ｍ），１．６８−１．５９（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０５１２】
１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６５１
【０５１３】
【化１３３】
0004712384.tif 000183
【０５１４】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（１．１６ｇ、２．５ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に３−アミノ−１−プロパノール（０．３７５ｇ、５．０ミリモル）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で１２時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを５．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７０（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．５６（１０Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６３（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５５】
【０５１５】
１１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号７２８
【０５１６】
【化１３４】
0004712384.tif 000184
【０５１７】
段階Ａ：
８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２、４７、２５９０−２５９３）（０．０６６ｇ、０．３４ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に０℃でジクロロメタン中１．０Ｍのボラン−メチルスルフィド錯体溶液（０．７ｍＬ、０．６９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、２時間還流させた後、０℃に冷却し、そしてこれにメタノールによるクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油を水とジエチルエーテルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メタノールを油として得て、これを次の段階で直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．９２（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．７９．１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
段階Ｂ：
（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メタノール（０．０３ｇ、０．１７ミリモル）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン［またデス−マーチンペリオジナンとしても知られる］（０．０８７ｇ、０．２０ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後、飽和チオスルフェート水溶液とジクロロメタンで分離させた。その有機層を飽和チオスルフェート水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１３−６．９９（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．２（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．６１（３Ｈ，ｍ）。
段階Ｃ：
１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０３５ｇ、０．１４ミリモル）と８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（０．０３ｇ、０．１７ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０４５ｇ、０．２１ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を１ＮのＮａＯＨと酢酸エチルで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６−６．９０（７Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），３．１２−２．３３（１２Ｈ，ｍ），１．９１−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．２５−１．２１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５６】
【０５１８】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−（Ｒ）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６９５
【０５１９】
【化１３５】
0004712384.tif 000185
【０５２０】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０２ｇ、０．０４ミリモル）をエチルアルコール（１．５ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に３−ピペリジンメタノール（０．０１ｇ、０．０８ミリモル）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを６．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９５（４Ｈ，ｍ），４．９７−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．７４（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５８−１．６（２７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０５２１】
Ｎ−｛３−［（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イル］−２−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−（Ｒ）−プロピオンアミド  化合物番号６４５
【０５２２】
【化１３６】
0004712384.tif 000186
【０５２３】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−（Ｒ）−プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０２ｇ、０．０４２ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）とピリジン（０．３ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロライド（１３．８ｍｇ、０．０５５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗発泡体を得た。この粗発泡体を酢酸エチルに溶解させた後、逐次的に０．５ＮのＨＣｌ水溶液で２回、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を白色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．０３−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９３（２Ｈ，ｍ），４．９５−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９９−３．９７（１Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｓ），３．５７−３．２９（５Ｈ，ｍ），３．０８−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．６０（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０５２４】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号７３４
【０５２５】
【化１３７】
0004712384.tif 000187
【０５２６】
段階Ａ：
［８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−１−イル］−メタノール（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９６、４９、７９３−８００）（０．２ｇ、０．６６ミリモル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン［またデス−マーチンペリオジナンとしても知られる］（０．５６ｇ、１．３２ミリモル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した後、飽和チオスルフェート水溶液とジクロロメタンで分離させた。その有機層を飽和チオスルフェート水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを６．０％／ジクロロメタン）で精製することで８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−１−カルバルデヒドを透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７３（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４８（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．０１（６Ｈ，ｓ）。
段階Ｂ：
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０５６ｇ、０．２２ミリモル）と８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−１−カルバルデヒド（０．０６７ｇ、０．２２ミリモル）を乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に粉砕しておいた４Ａモレキュラーシーブ（０．０２８ｇ）、触媒量の氷酢酸を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、これに窒素雰囲気下室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０７１ｇ、０．３３ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を水とジクロロメタンで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油を準調製用ＨＰＬＣ（０．５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリル）で精製することで粗８−［８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ナフタレン−１−イルメチル］−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを得て、これを次の段階で直接用いた。
段階Ｃ：
段階Ｂと同様にして調製した粗中間体にアセトニトリル（５ｍＬ）と５％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させることで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３３（３Ｈ，ｍ），６．９８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０３−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．７５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０５２７】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メトキシメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号７３３
【０５２８】
【化１３８】
0004712384.tif 000188
【０５２９】
段階Ａ：
（８−メトキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７；３８，８１６１−８１６４）（０．３６ｇ、１．８ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン［またデス−マーチンペリオジナンとしても知られる］（１．５ｇ、３．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した後、飽和チオスルフェート水溶液とジクロロメタンで分離させた。その有機層を飽和チオスルフェート水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗８−メトキシシメチル−ナフタレン−１−カルバルデヒドを得て、これを次の段階で直接用いた。
段階Ｂ：
１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．４５ｇ、１．８ミリモル）と粗８−メトキシシメチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド（０．３５ｇ、１．８ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）と乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）と氷酢酸（０．５ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５７ｇ、２．７ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を水とジクロロメタンで分離させた。その有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）で精製することで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．３７（３Ｈ，ｍ），６．９４−６．８３（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８１（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０５３０】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−オキシラニル−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号７２３
【０５３１】
【化１３９】
0004712384.tif 000189
【０５３２】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．２５ｇ、０．６２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０３ｇ、０．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に０℃で２−（Ｒ）−（２−ブロモ−エチル）−オキシラン（０．１４ｇ、０．９３ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下０℃で１時間に続いて室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルで分離させた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（６％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０４−６．９３（４Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４および７．８Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３および１０．７Ｈｚ），３．６４−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６２（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６１】
【０５３３】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−３−（４−アミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号７２２
【０５３４】
【化１４０】
0004712384.tif 000190
【０５３５】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（Ｒ）−（オキシラニル−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０３ｇ、０．０６ミリモル）をエチルアルコール（１．０ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液に濃水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を加圧フラスコに入れて４０℃で７時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール中２．０Ｍのアンモニアを６．０％／ジクロロメタン）で精製することで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０４−６．９３（４Ｈ，ｍ），４．９６−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３および１０．７Ｈｚ），３．８６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．３９−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．５１（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０５３６】
８−（Ｓ）−アセトナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−エチルアミノ）−プロピル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６６３
【０５３７】
【化１４１】
0004712384.tif 000191
【０５３８】
８−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．４５ｇ、０．９８ミリモル）とＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．１７８ｇ、１．４７ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を１２０℃に加熱してマイクロ波に６００秒間当てた。溶媒を真空下で蒸発させることで油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製することで表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．０７−７．２８（６Ｈ，ｍ），６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），４．９（１Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５５（５Ｈ，ｍ），２．９５−３．１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（５Ｈ，ｍ），１．５（２Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７９．２（ＭＨ＋），４２７．２。
【実施例６３】
【０５３９】
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６２０
【０５４０】
【化１４２】
0004712384.tif 000192
【０５４１】
シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロフェニル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．７１ｇ、１．６５ミリモル）を無水エタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、水酸化アンモニウム（２ｍＬ、１４．４ミリモル）と混合して１２０℃に加熱し、そしてマイクロ波に６００秒間当てた。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製することで表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４４７．４（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１−１．３（ｍ，２Ｈ），１．４−１．８（ｍ，１６Ｈ），２．１（ｄ，２Ｈ），２．２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ，５Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），３．３−３．６（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．８−７．０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６４】
【０５４２】
二塩酸３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号６４０
【０５４３】
【化１４３】
0004712384.tif 000193
【０５４４】
１−（４−フルオロフェニル）−８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−３−（Ｓ）−オキシラニルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（６０ｍｇ、０．１３１ミリモル）を無水エタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、水酸化アンモニウム（０．３ｍＬ）と混合して１２０℃に加熱し、そしてマイクロ波に４８０秒間当てた。溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物を酢酸エチルに溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理することで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（エレクトロスプレー）＝４７５．２（ＭＨ＋）、３０５．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９−１．０（ｍ，１Ｈ），１．１−１．５（ｍ，５Ｈ），１．７−１．８（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．３−２．７（ｍ，４Ｈ），２．７−３．２（ｍ，７Ｈ），３．３２−３．７（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．２（ｍ，２Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），６．９−７．４（ｍ，８Ｈ）。
【実施例６５】
【０５４５】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  化合物番号５４７
【０５４６】
【化１４４】
0004712384.tif 000194
【０５４７】
段階Ａ：（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール
１２Ｌの４つ口フラスコに熱電対、塔頂撹拌機、２Ｌの滴下漏斗およびコンデンサを取り付けて、これにＮ２下室温で１，８−無水ナフタル酸（２００ｇ、１．０モル）をトルエン（２．５Ｌ）に入れて仕込んだ。この反応混合物を撹拌しながらこれにＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、２．６６４Ｌ、４モル）を滴下漏斗で１．５時間かけて加えた。次に、この溶液を９５℃に一晩加熱し、１５℃に冷却した後、酢酸エチル（２．２Ｌ）およびＨ２Ｏ（２Ｌ）でゆっくり希釈し、続いて濃ＨＣｌ（３２０ｍＬ）を加えた。その結果として生じた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、濾過した後、フィルター上で２時間空気乾燥させた。その結果として得た材料を９５％のエタノール（１．２Ｌ）に入れて７０℃で２時間撹拌した後、濾過することで湿った状態の固体を得て、これをフィルター上で一晩空気乾燥させそして次に真空オーブンに入れて７０℃で乾燥させることで（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノールを固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０および７．０Ｈｚ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８２（４Ｈ，ｓ）。
段階Ｂ：１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン
１Ｌの３つ口フラスコに塔頂撹拌機、コンデンサおよび熱電対を取り付けて、これに（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（３３．０ｇ、０．１７５モル）、濃燐酸（２２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を１４０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈した後、２Ｌの分液漏斗に移した。その有機層を水そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、それに蒸発を受けさせることで１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメンを固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９６−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．３９−６．３７（２Ｈ，ｍ），４．１７（３Ｈ，ｓ）。
段階Ｃ：（８−メチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０００、５６、８３７５−８３８２を参照）
３Ｌの４つ口フラスコに塔頂撹拌機、熱電対、コンデンサ、窒素入り口および１Ｌの滴下漏斗を取り付けて、これにカリウム（３０ｇ、０．７６４モル）およびＴＨＦ（１Ｌ）を仕込んだ。この金属懸濁液を６０℃に３０分間加熱した後、室温になるまで撹拌した。次に、この反応混合物にナフタレン（２ｇ、０．０１５モル）を加え、この懸濁液を室温で１０分間撹拌した後、−２０℃に冷却することで青色の懸濁液を得た。滴下漏斗を用いて１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン（２６ｇ、０．１５３モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり添加したが、この添加を反応温度が−１５℃を超えないように制御した。この懸濁液を−２０℃で５時間撹拌した後、冷却用浴から取り出し、撹拌しながら０℃になるまで温めた後、撹拌なしに放置した（金属であるカリウムが沈降）。その溶液をデカンテーションで除去し、残存するカリウムを冷却した後、Ｎ２下でイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を用いて注意深く分解させた。前記デカンテーションで除去した溶液に水（２０ｍＬ）を用いた処理を窒素下で注意深く受けさせた後、撹拌を２０分間継続した。更に水およびエーテルを加えた後、その有機層を分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、その有機物を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することで粗材料を得た。その粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが７．５／２．５）で精製することで８−メチル−１−ナフタレンメタノールを固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｂｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ）。
段階Ｄ：８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド
１Ｌの４つ口フラスコに塔頂撹拌機、コンデンサおよび熱電対を取り付けて、これに８−メチル−１−ナフタレンメタノール（１８．５ｇ、０．１０７４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に入れて仕込んだ後、撹拌をＮ２下室温で行った。Ｍｎ（ＩＶ）Ｏ２固体（６１ｇ、０．７モル）を注意深く加えた後の反応物を室温で３時間に続いて４０℃で６時間そして次に室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、その濾液を１ＮのＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その結果として粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルが８／２）で精製することで８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒドを固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４および７．１Ｈｚ），７．８２−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ）。
段階Ｅ：１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
１Ｌの３つ口フラスコに塔頂撹拌機と熱電対を取り付けて、これにＮ２下で８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１３．７５ｇ、０．０８モル）および１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２１．５ｇ、０．０８５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に入れて仕込んだ。撹拌を２０分間行った後、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）の添加に続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３固体（３３．４ｇ、０．１５７モル）を注意深く加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した（懸濁液が溶液になった）。次に、この反応物を５０℃に２時間温め、室温に冷却し、そして次に０．５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で処理して１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を単離した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることで残留物を得て、これをジエチルエーテルに入れて懸濁させ、２０分間撹拌し、濾過した後、真空オーブンに入れて６０℃で乾燥させることで、１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素分析：
計算値：Ｃ：６９．２６％，Ｈ：７．０６％，Ｎ：１１．３４％，Ｆ：３．９１％，
Ｈ２Ｏ：１．８５％
測定値：Ｃ：６８．９６％，Ｈ：６．８３％，Ｎ：１１．３８％，Ｆ：４．００％，
Ｈ２Ｏ：０．５８％
【実施例６６】
【０５４８】
ＯＲＬ−１、デルタ、カッパもしくはミュー受容体を発現する細胞の産生
ＨＥＫ２９３細胞にノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１、ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃ＡＦ３４８３２３）またはオピオイド受容体のサブタイプであるデルタ（δ、ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｕ０７８８２）、カッパ（κ、ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｕ１７２９８）およびミュー（μ、ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｌ２９３０１）のいずれかによるトランスフェクションを受けさせた。用いたベクターはｐＣｉ−ｎｅｏ（Ｇ４１８セレクション）であった。これらのトランスフェクションを下記の手順を用いてＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  カタログ番号１１６６８−０１９）で実施した。
【０５４９】
トランスフェクションを実施する前日に２４穴プレートに１穴当たり２ｘ１０５個の細胞を０．５ｍｌの通常増殖用培地（ＭＥＭ＋ＥＢＳＳ＋ＮＥＡＡ＋１０％ＢＣＳ）に入れて接種した。それと一緒にＤＮＡ無し対照の穴を２個各々特別に調製した。各穴にトランスフェクションを受けさせる目的で０．８μｇのＤＮＡを５０μｌ（全体積）のＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  カタログ番号５１９８５−０３４）に入れて希釈した。各穴にトランスフェクションを受けさせる目的で２μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ２０００（ＬＦ２０００）を５０μｌ（全体積）のＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ  Ｉ培地に入れて希釈した後、室温で５分間インキュベートした。前記希釈したＤＮＡとＬＦ２０００を一緒にして室温で２０分間インキュベートした。各穴から前記増殖用培地を吸引で除去した後に１ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉを代わりに入れた。各穴に入っているＤＮＡ−ＬＦ２０００複合体は全体で１００μｌであり、それを穏やかに渦巻き撹拌することで混合した。前記プレートを３７℃において５％のＣＯ２下で５時間インキュベートした。トランスフェクションを受けさせた各穴からＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ  Ｉ培地を吸引で除去した後に１ｍｌの増殖用培地を代わりに入れた。前記プレートをインキュベーターに戻して２４時間置いた。これらの穴にトリプシン処理を受けさせた後、細胞を１００ｍｍの組織培養皿（穴１個当たり２個の皿）に加えた。これらの皿を２４時間インキュベートした。各皿から培地を吸引で除去した後にゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇ４１８）選択的抗体を４００μｇ／ｍｌ入れておいた増殖用培地を代わりに入れた。これらのプレートを３−４日毎に検査した。
【０５５０】
約３週間で明瞭なコロニーが現れた。１週間後に皿１個当たり約１００個のコロニーから４８個のコロニーを２枚の２４穴プレートの各穴（穴１個当たりに選択的培地を１ｍｌ入れておいた）に入れて二次培養した。
【０５５１】
密集した穴を６穴プレートに続いてＴ２５フラスコそしてＴ７５フラスコに拡張した。劣った増殖パターンを示す細胞株を除去した。各細胞株から膜を調製した後、受容体の活性を受容体結合検定で測定した。
【実施例６７】
【０５５２】
ＯＲＬ−１受容体に関する親和力を測定する方法
ノシセプチン受容体結合検定を用いて１２５Ｉ−Ｔｙｒ１４−ノシセプチン（２２００Ｃｉ／ミリモル、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）がＨＥＫ２９３細胞膜上のヒトノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１）と結合するか否かを測定する。
【０５５３】
ＨＥＫ２９３細胞膜［用いる緩衝液が５０ｍＭのトリス−Ｃｌ  ｐＨ７．８と５ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＧＴＡの混合物である以外はＰｕｌｉｔｏ，Ｖ．Ｌ．他、２０００、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９４、２２４−２２９に記述されているようにして調製］を５０ｍＭのトリス−Ｃｌ  ｐＨ７．８と５ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＧＴＡである結合用緩衝液に入れて、ＰＥＩで処理しておいたＷＧＡ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）に穴１個当たり１μｇの量で加えた。１２５Ｉ−Ｔｙｒ１４−ノシセプチンを最終濃度が０．５ｎＭになるように加えた後、結合用緩衝液を用いて体積を５０μｌに調整した。前記プレートを室温で２時間インキュベートし、反応物を吸引で除去し、前記穴を２００μｌの結合用緩衝液で２回洗浄した後、２００μｌの結合用緩衝液で満たした。次に、前記プレートを密封した後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔでカウントすることで、前記膜に結合した放射能を測定した。
【０５５４】
各試験化合物毎に全結合（抑制％）を数種の濃度で測定し、そして下記の計算：
Ｙ＝（最小量）＋（最大量−最小量）／［１＋１０ｌｏｇ（ＥＣ５０−Ｘ）］
を用いて、Ｙ＝反応に対するＸ＝濃度の対数のグラフ図からＩＣ５０（結合の５０％が抑制される時の濃度）を決定した。
【０５５５】
いくつかの試験化合物では、下記の計算を用いてＫｉを決定した：
Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウエアを用いてＫｉ値を計算し、ここで、
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ）
である。
【０５５６】
ＯＲＬ−１結合に関するＫｄは０．５ｎＭであった。用いた［放射性リガンド］はＫｄと同じであった。
【０５５７】
この上に記述した手順に従い、放射性標識化ノシセプチンを置換可能リガンドとして用いて、本発明の代表的化合物がＨＥＫ細胞株の中のＯＲＬ−１受容体と結合する能力を測定し、その結果は表１２に挙げる通りであった［試験を２回以上受けさせた化合物に関して表１２に挙げる値は計算した平均値であることを注目されたい］。尚、ＩＤ＃５００−５０８、５１６、５１７、５２１−５３９、５４４、５４６−５４９、５５１、５５２、５５５、５５６、５７２、５７３、５７９、５８１−５８３、７２６、７２８−７３０および７３２−７３５の化合物は、本発明の化合物の範囲に含まれない。
【０５５８】
【表５０】
0004712384.tif 000195
【０５５９】
【表５１】
0004712384.tif 000196
【０５６０】
【表５２】
0004712384.tif 000197
【０５６１】
【表５３】
0004712384.tif 000198
【０５６２】
【表５４】
0004712384.tif 000199
【０５６３】
【表５５】
0004712384.tif 000200
【０５６４】
【表５６】
0004712384.tif 000201
【０５６５】
【表５７】
0004712384.tif 000202
【０５６６】
【表５８】
0004712384.tif 000203
【０５６７】
【表５９】
0004712384.tif 000204
【０５６８】
【表６０】
0004712384.tif 000205
【０５６９】
【表６１】
0004712384.tif 000206
【実施例６８】
【０５７０】
濾過結合検定：ＯＲＬ−１、ミュー、カッパおよびデルタオピオイド受容体
この検定を用いて代表的な試験化合物がＯＲＬ−１、デルタ、カッパおよびミューオピオイド受容体と結合するか否かを測定したが、この検定では細胞膜および放射性標識化リガンドを適切に選択しかつ代わりに用いて同様に実験を実施した。個々のオピオイド受容体と結合するか否かを測定する目的で下記の細胞膜およびリガンドを用いた。
ＯＲＬ−１（ノシセプチン）：穴１個当たり１ｕｇの３Ｃ４細胞株膜および最終濃度が０．５ｎＭの１２５Ｉノシセプチン
デルタ（δ）オピオイド：穴１個当たり１μｇの２Ｄ４細胞株膜および最終濃度が２．４４ｎＭのＤＰＤＰＥ−３Ｈリガンド
ミュー（μ）オピオイド：穴１個当たり５μｇの１Ｄ４細胞株膜および最終濃度が０．８９９３ｎＭのＤＡＭＧＯ−３Ｈリガンド
カッパ（κ）オピオイド：穴１個当たり７μｇの２Ｃ２細胞株膜および最終濃度が２．７６ｎＭのＵ−６９，５９３−３Ｈリガンド。
【０５７１】
膜とリガンドの両方の希釈をこの上に示したように２５μｌの添加で穴１個当たりに必要な量が送り込まれるように行った。膜とリガンドの両方を１Ｘ  ＯＲＬ−１緩衝液で希釈した。このＯＲＬ−１緩衝液を５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＧＴＡで構成させた。各試験化合物を１００％ＤＭＳＯで濃度が１００μＭから１０ｐＭの範囲になるように希釈した［ハーフログ曲線（ｈａｌｆ−ｌｏｇ  ｃｕｒｖｅ）］。９６穴プレートの各穴に細胞膜（この上に挙げた如き）を２５μＬ、前記希釈した試験化合物を１μＬおよび所望に応じてミュー、デルタ、カッパまたはＯＲＬ−１オピオイド受容体用の標識化リガンド（この上に挙げた如き）を２５μＬ加えた。
【０５７２】
前記プレートを回転式振とう機の上に置いて室温で２時間インキュベートした。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６装置（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて前記プレートにＧＦ／Ｃフィルタープレート（前以て０．０３％のポリエチレンイミンで湿らせておいた）による濾過を受けさせた。次に、前記プレートにＯＲＬ−１緩衝液による洗浄を前記濾過装置内で６回受けさせた後、乾燥を温度が５０℃の真空オーブン内で１時間受けさせた。
【０５７３】
次に、各穴にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を２５μＬ加え（結合した放射能を可溶化する目的）そして各ウエルにカウントをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて穴１個当たり１分間受けさせたが、このカウントでは、試験を受けさせる個々の放射性リガンド／オピオイド受容体に関して最適にしておいたカウント用パラメーター（ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を用いた。各反応で結合した放射性リガンドのパーセントを最大結合用のＤＭＳＯを用いた対照（阻害なし）を基準にして計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウエア（ｖ３．０）を用いて曲線の当てはめを行うことでＫｉを決定した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウエアを用いてＫｉを下記の式で計算した：
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ）
ＯＲＬ−１の場合のＫｄは０．５ｎＭであり、ミューの場合のそれは０．８９９３ｎＭであり、カッパの場合のそれは２．７６ｎＭでありそしてデルタの場合のそれは２．４４ｎＭであった。［放射性リガンド］（放射性リガンドの濃度）はＫｄに相当することを注目されたい。
【０５７４】
本発明の代表的な化合物にこれらがミュー、カッパおよびデルタオピオイド受容体と結合するか否かの試験をこの上に記述した如き手順、細胞膜およびリガンドを用いて受けさせた時の結果は表１３に挙げる通りであった。以下に挙げる値は、「Ｋｉ」を後部に示す値（この場合に挙げる値はＫｉ測定値である）以外はＩＣ５０値に相当する［試験を２回以上受けさせた化合物の場合の表１３に挙げる値は計算した平均値であることを注目されたい］。
【０５７５】
【表６２】
0004712384.tif 000207
【０５７６】
【表６３】
0004712384.tif 000208
【０５７７】
【表６４】
0004712384.tif 000209
【０５７８】
【表６５】
0004712384.tif 000210
【０５７９】
【表６６】
0004712384.tif 000211
【０５８０】
【表６７】
0004712384.tif 000212
【０５８１】
【表６８】
0004712384.tif 000213
【０５８２】
【表６９】
0004712384.tif 000214
【０５８３】
【表７０】
0004712384.tif 000215
【０５８４】
【表７１】
0004712384.tif 000216
【０５８５】
【表７２】
0004712384.tif 000217
【実施例６９】
【０５８６】
インビトロ検定−濾過結合検定、ドーパミン
この検定を用いて代表的な化合物がＤ２受容体と結合するか否かを測定したが、この検定では、細胞膜および放射性標識化リガンドを適切に選択しかつ代わりに用いた。個々のＤ２受容体と結合するか否かを測定する目的で下記の細胞膜およびリガンドを用いた。
ドーパミン：クローン化ヒトドーパミンによるトランスフェクションを受けさせておいたｃｏｓ−７細胞による膜を穴１個当たり０．４μｇとＳｐｉｐｅｒｏｎｅ−１１２５リガンドを１５０ｐＭの最終濃度。
【０５８７】
膜とリガンドの両方の希釈をこの上に示したように２５μｌの添加で穴１個当たりに必要な量が送り込まれるように行った。膜とリガンドの両方をＴＮＥ緩衝液で希釈した。このＴＮＥ緩衝液は５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．４と５ｍＭのＥＤＴＡと５０ｍＭのＮａＣｌの混合物であった。各試験化合物を１００％ＤＭＳＯで濃度が１０μＭから１ｐＭになるように希釈した。９６穴プレートの各穴にＴＮＥ緩衝液を１４０μＬ、ＤＭＳＯで希釈しておいた試験化合物を１０μＬ、スピペロンを２５μＬおよび膜を２５μＬ加えた。
【０５８８】
前記プレートを回転式振とう機の上に置いて室温で１時間インキュベートした。Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６装置（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて前記プレートにＧＦ／Ｃフィルタープレート（前以て０．０３％のポリエチレンイミンで湿らせておいた）による濾過を受けさせた。次に、前記プレートにＯＲＬ−１緩衝液による洗浄を前記濾過装置内で６回受けさせた後、乾燥を温度が５０℃の真空オーブン内で１時間受けさせた。
【０５８９】
次に、各穴にＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を２５μＬ加え（結合した放射能を可溶化する目的）そして各ウエルにカウントをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて穴１個当たり１分間受けさせたが、このカウントでは、試験を受けさせる個々の放射性リガンド／オピオイド受容体に関して最適にしておいたカウント用パラメーターを用いた。各反応で結合した放射性リガンドのパーセントを最大結合用のＤＭＳＯを用いた対照（阻害なし）を基準にして計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウエア（ｖ３．０）を用いて曲線の当てはめを行うことでＫｉを決定した。
【０５９０】
本発明の代表的な化合物に試験をこの上に概略を示した手順に従って受けさせた時の結果は表１４に挙げる通りであった。
【０５９１】
【表７３】
0004712384.tif 000218
【実施例７０】
【０５９２】
高所十字形迷路（Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｐｌｕｓ  Ｍａｚｅ）（ＥＰＭ）および自発的移動能力活性（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＳＭＡ）
［Ｐｅｌｌｏｗ，Ｓ．、Ｃｈｏｐｉｎ，Ｐ．、Ｆｉｌｅ，Ｓ．Ｅ．およびＢｒｉｌｅｙ，Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、（１９８５）１４、１４９−１６７］
ＥＰＭで用いる手順は、齧歯類が明るい照明の開放された高い場所を探検することを自然に嫌うことばかりでなくそれらが生まれながら走触性傾向を示すことが基になっている。ラットを高所十字形迷路に置いた時にそれらが正常に示す傾向は迷路の閉じられたアーム（ａｒｍｓ）の中に入ったままで危険を冒して開放されたアームの中に入ろうとしないと言った傾向である。動物を典型的または非典型的な抗不安薬で処置しておくとそれらが開放されたアームの中で過ごす時間のパーセント（時間％）および／または開放されたアームの中に入るパーセント（入り％）が高くなることが分かっている。
【０５９３】
自発的移動能力活性試験（ＳＭＡ）は、開放された場所の中で起こる自発的運動活動に対して試験化合物が示す効果を測定する自動化手順であった。自発的な水平または垂直運動活動が薬で誘発されて低下したならば、それを鎮静の指標と見なす。
動物
体重が１８０から２００グラムのオスのＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  ＨｏｏｄｅｄラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｉｎｃ（Ｐｏｒｔａｇｅ  ＭＩ）から購入した。これらのラットを４グループに分けて周囲温度が２１から２３℃の部屋（自動的に１２／１２時間の明／暗サイクルになるようにしておいた）の中に入れて自由に水および商業的齧歯類用餌を取れるようにした。
ＥＰＭ試験装置
黒色プラスチック製迷路の各々に開放アームが２個と中心から直角に伸びる長さが等しく５０ｃｍで高さが４０ｃｍの壁が備わっているアーム（閉じられたアーム）が２個備わっており、同様な種類のアームは互いに向かい合って位置している。各十字形迷路は床から約６０ｃｍ高い所に位置していた。各アームの入り口と迷路の中心を横切る赤外光線を用いて動物が迷路の中で示す探検活動を検出した。ラットをグループ（Ｎ＝８から１２）に分けて、それらに試験化合物または媒体を強制飼養による経口（ｐ．ｏ．）で５ｍＬ／ｋｇに相当する投与体積で投与するか或は腹腔内（ｉ．ｐ．）に１ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。投与（ｐ．ｏ．投与の場合）してから１時間後または投与（ｉ．ｐ．投与の場合）してから３０分後のラットを十字形迷路の開放アームの上に中心に面するように置いた。ラットが前記装置の中心部に入った時点で１０分間の試験を開始した。データを自動的に集めた。
ＳＭＡ試験装置
試験装置は主枠の中心部に位置するプラスチック製小部屋（長さが４２．０ｃｍで幅が４２．０ｃｍで高さが３０．５ｃｍ）で構成されていた。水平の動きを監視する目的で前記枠の側面にフォトセルセンサー（ｐｈｏｔｏｃｅｌｌ  ｓｅｎｏｒｓ）［前方から後方に向かう光線を１６光線と側面から側面に向かう光線を１６光線］を組み込んだ。これらのフォトセルを互いに直角に位置させ、水平の活動を測定する目的で水平の赤外光線を２．５ｃｍの間隔で床から３ｃｍの高さの所に放射させかつ垂直の活動を測定する目的で２．５ｃｍの間隔で床から１４ｃｍの高さの所に放射させた。ラットをグループ（Ｎ＝８から１２）に分けた。試験化合物または媒体を強制飼養による経口（ｐ．ｏ．）で５ｍＬ／ｋｇに相当する投与体積で投与するか或は腹腔内（ｉ．ｐ．）に１ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。ｐ．ｏ．投与してから５０分後またはｉ．ｐ．投与してから２０分後に各ラットを個々のプラスチック製小部屋の中に入れて自発的な探検活動を１０分間記録した。光線を遮る回数（水平および垂直の数）を数えることでラットが示す水平活動および垂直の動きを記録した。データの収集および予備データ解析を自動的に行った。
ＳＭＡ／ＥＰＭを組み合わせた試験手順
あらゆる動物にＳＭＡ試験を薬剤を投与してから５０分後に１０分間の試験時間に渡って受けさせた。このＳＭＡ試験が終了した後直ちに同じ動物をＥＰＭに１０分間の試験時間に渡って置いた。
試験化合物
ｉ．ｐ．投与の場合には試験化合物を分子量が２００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ−２００）に溶解させた。ｐ．ｏ．投与の場合には試験化合物をメチルセルロースが０．５％入っている水性媒体（ＭＣ）に入れて懸濁させた。
ＥＰＭデータの引き出しおよび解析
試験化合物がＥＰＭで示す抗不安活性を２種類のパラメーターで量化した。ラットが前記装置に備わっている２個の開放アームの中の一方の中で過ごす全時間のパーセント（開放アーム時間％）を１００Ｘ（開放アームにおける時間）／（試験期間の総時間）として計算した。
【０５９４】
ラットがあらゆるアームおよび中心領域の中に入った総数を基準にした開放アームの中に入った回数（開放アーム入り％）を１００Ｘ（開放アームの中に入った回数）／（開放アームおよび密封されたアームに加えて中心部に入った回数）として計算した。
【０５９５】
試験化合物を与えたラットが示した開放アーム時間％または開放アーム入り％の方が媒体を与えたラットが示したそれらよりも有意に高い場合、そのような試験化合物は活性があると見なした。薬剤で処置したグループと媒体で処置したグループの間の統計学的有意さに関してデータを解析する目的でマンホイットニー片側Ｔ検定を用いた。偶然が理由で薬剤処置グループが示す開放アーム時間％および／または開放アーム入り％の方が媒体処置グループのそれよりも高い確率が５％未満（ｐ＜０．０５）であるならば、そのような試験化合物はそのような用量の時に活性があると見なした。
【０５９６】
この試験では、ＥＰＭのあらゆるアームおよび中心部に入る総数を自動化データ集積の一部として記録した。ＥＰＭに関するそのような情報（全入り）を自発的運動活動の尺度として用いた。鎮静活性を有する化合物はＥＰＭ試験において総入り数を低くした。試験化合物を与えたラットが示す総入り数の方が媒体を与えたラットが示したそれよりも有意に少ない場合、そのような試験化合物は鎮静活性があると見なした。薬剤で処置したグループと媒体で処置したグループの間の統計学的有意さに関してデータを解析する目的でマンホイットニー片側Ｔ検定を用いた。偶然が理由で薬剤処置グループが示す総入り数の方が媒体処置グループのそれよりも少ない確率が５％未満（ｐ＜０．０５）であるならば、そのような試験化合物はそのような用量の時に鎮静をもたらすと見なした。
ＳＭＡデータの引き出しおよび解析
試験化合物で処置したラットが起こす水平活動（ＨＡ）または垂直運動（ＶＭ、立ち上がり）の数の方が媒体で処置したラットが示したそれらよりも有意に少ない場合、そのような試験化合物は鎮静性があると見なした。媒体または各用量の試験化合物のいずれかを投与した薬剤処置グループと媒体処置グループの間の統計学的有意さに関してＨＡデータを解析する目的で一元配置分散分析を用いた。次に、ダネット多重比較方法を用いて、薬剤処置グループが示すＨＡ数またはＶＭ数の平均数を同時に実験を受けさせた媒体処置グループと比較した時の減少（ｐ＜０．０５、片側検定）を試験した。偶然が理由で薬剤処置グループが示すＨＡおよび／またはＶＭの方が同時に実験を受けさせた媒体処置グループのそれよりも少ない確率が５％未満（ｐ＜０．０５）であるならば、そのような試験化合物はそのような用量の時に鎮静活性があると見なした。データの分布が非ガウス分布の場合にはマンホイットニーＴ検定を用いた。
【０５９７】
本発明の代表的な化合物に試験をこの上に記述したＥＰＭおよびＳＭＡ手順に従って受けさせた時の結果は以下の表１５−１９に挙げる通りであった。マンホイットニーＵ検定（片側）を用いて統計学的有意さ（Ｐ＜０．０５）を決定し、ＮＳは結果が統計学的に有意ではないことを示す。
【０５９８】
【表７４】
0004712384.tif 000219
【０５９９】
【表７５】
0004712384.tif 000220
【０６００】
【表７６】
0004712384.tif 000221
【０６０１】
ラットのＥＰＭにおいて、化合物番号４２４を０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇの用量で与えるともたらされる開放アーム時間パーセントが有意に高くなり（Ｐ＜０．０４）、活性ピークは用量が０．１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの時であった（媒体に比較して９７．５％高くなった）。化合物番号４２４を０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇおよび１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で与えるとまたもたらされる開放アーム入りパーセントも有意に高くなり（Ｐ＜０．０３）、活性ピークは用量が３．０ｍｇ／ｋｇおよび１０．０ｍｇ／ｋｇの時であった（媒体に比較してそれぞれ２０５％および２３７％高くなった）。化合物番号４２４を１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇおよび１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で与えると迷路のいろいろなゾーンに入る全数が有意に少なくなった（それぞれ１８．６％、６０．３％および７６．７％減少した）。
【０６０２】
ラットのＳＭＡにおいて、化合物番号４２４を３．０ｍｇ／ｋｇおよび１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で与えるともたらされる水平活動が有意に低くなった（それぞれ５５％および８３．７％低くなった）（Ｐ＜０．００１；ダネット多重比較検定）。化合物番号４２４を１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇおよび１０．０ｍｇ／ｋｇの用量で与えるともたらされる水平運動（立ち上がる挙動）の数が有意に減少した（それぞれ１７．８％、７３．４％、９３．９％減少した）（Ｐ＜０．０５；ダネット多重比較検定）。
【０６０３】
【表７７】
0004712384.tif 000222
【０６０４】
【表７８】
0004712384.tif 000223
【実施例７１】
【０６０５】
インビボ研究−フォーゲルラットコンフリト検定（Ｖｏｇｅｌ  Ｒａｔ  Ｃｏｎｆｌｉｃｔ  Ａｓｓａｙ）
（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｒ．他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、（１９７１）、２１、１）
このような挙動検定では、ラットの開放（脱抑制）挙動が虐待によって抑制され得るか否かを測定することで試験化合物が示す抗不安活性を評価する。
方法
試験に先立って、オスの成ラットに水を４８時間に渡って与えずかつ餌を２４時間に渡って与えなかった。水を与えない最初の２４時間が経過した後のラットをコンフリトチャンバ（ｃｏｎｆｌｉｃｔ  ｃｈａｍｂｅｒ）の中に研修期間の間入れておいて、その期間の間にラットに水道水が入っているびんを虐待なしに２００回なめさせた。次の日に実験を実施した。ラットに試験化合物を強制飼養による経口または腹腔内（ｉ．ｐ．）で投与した。予想される活性ピーク時（ｉ．ｐ．投与の場合には３０分そして経口投与の場合には６０分）の時にラットをコンフリトチャンバの中に入れて水道水を飲むことができるようにした。それらが飲むことができない場合には実験を５分間で終結して、動物をＣＮＳ鬱の症状に関して評価した。最初のなめを３分間の試験時間で開始した。次に、２０番目のなめ毎にステンレス鋼製飲料用管で送る０．６ミリアンペア（ＲＭＳ）のショックを０．２秒間与えることで虐待した。媒体で処置した対照動物は一般に試験期間毎に平均で３から８回のショックを甘んじて受けた。活性のある抗不安薬で処置しておいた動物が耐えるショックの数は対照動物のそれよりも有意に多かった。ウィルコクソンの順位和検定（マンホイットニーＵ検定）を用いて、薬剤で処置したグループが受け入れるショック平均数を同時に実施した対照処置グループのそれと比較した時の上昇度（ｐ＜０．０５、片側）の検定を行った。同じ実験で公知抗不安薬（正の対照）の効果が検出されたならば、そのような検定は有効であると見なした。薬剤で処置したグループと対照グループの間に許容ショック平均数に有意な差が存在するならば、そのような化合物は活性があると見なした。
【０６０６】
化合物番号６４および化合物番号４２２が３部で化合物４３８が１部の混合物（以下の表では「ＣＭＰＤミックス」と表示）に試験をこの上に記述した手順に従って受けさせた時の結果は以下の表２０に挙げる如くであった。数／群は、挙げた用量で試験を受けさせた動物の数を示す。ショックの平均数で表す上昇％は、媒体のそれと比較した時の上昇％である。統計学的に有意な結果はマンホイットニーＵ検定（片側）ｐ値が＜０．０５の結果であった。
【０６０７】
【表７９】
0004712384.tif 000224
【実施例７２】
【０６０８】
ストレス誘発高熱のインビボ検定
手順
購入時の体重が１８０から２００グラムのオスのＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  ＨｏｏｄｅｄラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ、ノースキャロライナ）から入手した。到着時に動物を５日間の検疫期間の間、周囲温度が２１から２３℃の金網ケージの中に１ケージ当たり４匹のグループで入れておき、自動的に１２／１２時間の明／暗サイクルにし、そして水および商業的齧歯類用餌を自由に取れるようにした。次に、これらのラットをハウジング（ｈｏｕｓｉｎｇ）および環境条件に慣れさせる１週間の環境順化の間、一般的ハウジングルーム（ｈｏｕｓｉｎｇ  ｒｏｏｍ）に移し、１２／１２時間の明／暗サイクル条件にした。実験に先立って動物を一晩（１８時間）絶食させた。
【０６０９】
実験日に、グループに分けてケージに入れておいた（４匹／グループ）Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  Ｈｏｏｄｅｄラットをいろいろな処置グループ（Ｎ＝８から３２）に分けて、試験化合物（０．０３−３．０ｍｇ／ｋｇ）または媒体を強制飼養による経口（ｐ．ｏ．）で５ｍＬ／ｋｇに相当する投与体積で投与した。投与してから１時間後に基礎直腸温度を各ラット毎に記録した。その後直ちに、ラットをＡＬＰＨＡ−ＤＲＹ床が備わっている靴箱ケージの中に入れて孤立させた。次に、孤立させてから１５分後、３０分後および４０分後（即ち試験化合物または媒体を投与してから１時間１５分後、１時間３０分後および１時間４５分後）に直腸の温度を記録した。あらゆる実験を明サイクル中に実施した。この研究の挙動部分が終了した後、各動物をギロチンを用いた断頭で屠殺して、胴体の血液をＥＤＴＡを入れておいた５ｍＬのバキュテイナー管の中に集めそして氷の上においた。次に、これらのサンプルに３８００ＲＰＭの遠心分離を１０分間受けさせた後、血漿を取り出して、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆｆサンプル管に入れてドライアイスの上に置いた。血漿サンプルを−８０℃で貯蔵し、それを後で用いてＡＣＴＨ、コルチコステロンおよびグルコース濃度を測定した。血漿のＡＣＴＨ濃度、コルチコステロン濃度およびグルコース濃度を測定するように血漿サンプルをＡｎｉｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．に外注で依頼した。挙動データの統計学的分析ではマンホイットニーＵｔ検定（片側）を用いそして血漿のＡＣＴＨ濃度、コルチコステロン濃度およびグルコース濃度の分析では対応のないｔ検定（片側）を用いた。
結果
０．５％（重量／体積）のメチルセルロース（１５センチポイズ）溶液で構成させた水性媒体の中に化合物番号４３８を入れて懸濁させた。
【０６１０】
化合物番号４３８で処置したラットは、この上に記述した如きＳＩＨモデルにおいて、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇおよび３．０ｍｇ／ｋｇの時に直腸温度の低下を示し、測定温度およびｐ値は表２１に挙げる通りであった。以下の表に示す省略形「Ｓ．Ｅ．Ｍ．」は平均値の標準誤差を表し、そして省略形「Ｎ．Ｓ．」は、ｐ値がいくらか存在する測定温度差が統計学的に有意ではないことを示していることを表している。
【０６１１】
【表８０】
0004712384.tif 000225
【０６１２】
化合物番号４３８で処置したラットが示したストレスホルモンの血漿濃度は、０．３ｍｇ／ｋｇの時に血漿のＡＣＴＨ濃度が２５％減少することを示しており、計算した減少率は統計学的に有意であった（Ｐ＝０．０１７０）。血漿のコルチコステロン濃度の変化は統計学的に有意ではなかった。
【実施例７３】
【０６１３】
組織分布検定
手順
購入時の体重が１８０から２００グラムのオスのＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  ＨｏｏｄｅｄラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｏｒｔａｇｅ、ミシガン）から入手した。到着時に動物を５日間の検疫期間の間、周囲温度が２１から２３℃の金網ケージの中に１ケージ当たり４匹のグループで入れておき、自動的に１２／１２時間の明／暗サイクルにし、そして水および商業的齧歯類用餌を自由に取れるようにした。次に、これらのラットをハウジングおよび環境条件に慣れさせる１週間の環境順化の間、一般的ハウジングルームに移し、１２／１２時間の明／暗サイクル条件にした。実験に先立って動物を一晩（１８時間）絶食させた。
【０６１４】
実験日に、２匹のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  Ｈｏｏｄｅｄラットに媒体（０．５％のメチルセルロース）による処置を経口で受けさせそして８匹のラットに化合物番号４３８を１０．０ｍｇ／ｋｇ用いた処置を経口で受けさせた。薬剤を投与してから５時間後に各処置動物をギロチンを用いた断頭で屠殺して、胴体の血液を集めそして下記の組織を収穫して下記の組織／系の中に存在する化合物の分布を分析した：（１）皮質、小脳、視床下部および海馬を包含する脳領域、（２）心臓、（３）肺、（４）腎臓、（５）肝臓、（６）脾臓、（７）副腎、（８）小腸、（９）大腸、（１０）筋肉、並びに（１１）全血および（１２）血漿。
【０６１５】
分析の目的で全血および血漿サンプルを下記の如く調製した。内部標準（プロプラノロール）を１μＭ入れておいた４００μＬのアセトニトリルを２００μＬの血漿または全血に添加することで蛋白質を沈澱させた。サンプルに５０００ｇの遠心分離を５分間受けさせた後、上澄み液を取り出して、ＬＣ−ＭＳで分析した。サンプルの溶媒濃度を調整しかつピーク分裂（ｐｅａｋ  ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）を防止する目的で水を４００μＬ加えた。適切な体積の原液を血漿に直接加えそしてそれに集めた血漿サンプルと同じ処置を受けさせることで較正用標準を調製した。ＭＲＭを用いてＬＣ−ＭＳ分析を実施することで、各試験化合物および内部標準に特徴的なイオンを検出した。
【０６１６】
分析を行う目的で組織サンプルを下記の如く調製した。組織の重量が１グラム以下の時には個々の組織サンプルに２ｍＬのエタノールを用いた抽出を受けさせた。組織の重量が１グラム以上の時にはエタノール（ミリリットル）をその重量（グラム）の２倍に相当する体積で加えた。その抽出液に遠心分離を受けさせることで固体を沈澱させた後、その上澄み液を奇麗なＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管に移した。これの中の２００μＬをオートサンプラーびんに移した後、内部標準（プロプラノロール）を１μＭ入れておいたアセトニトリルを２０μＬ加えて、ＬＣ／ＭＳによる分析を行った。投与を受けさせていない動物または媒体を投与した動物から得た相当する体積の組織抽出液を１グラム当たり２ｍｌ用いて較正用標準を調製した。達成検出限界を低く（＜１ｎＭ）する目的で脳組織から抽出した抽出液に濃縮を受けさせた。この場合には７００μＬの抽出液にアセトニトリル中１ｕＭのプロプラノロールを２０μＬ加えた後、窒素下で風を吹きつけることで乾固させた。次に、それらをアセトニトリルと水が１：１（１００μＬ）の中に入れて再構築した後、ＬＣ／ＭＳで分析した。ブランク抽出液（ｂｌａｎｋ  ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて較正用標準を調製して、それにサンプルと正確に同じ処置を受けさせた。
【０６１７】
いろいろなサンプルが示した測定値は表２２および２３に挙げる通りであり、表２２および２３のそれぞれに媒体で処置したラットおよび化合物番号４３８で処置したラットを示す。結果をμモル／ｋｇ、即ちｎｇ／ｇで報告し、適宜、サンプル濃度に変換を抽出用溶媒／組織の比率を基にして受けさせる。これらの単位は血漿に関して典型的に報告する如きμモル／ｌ、即ちｎｇ／ｍｌと同じ基準であり、それらを比較の目的で用いることができる。用いたＬＣ−ＭＳでは、分析物の検出は典型的に０．００５μモル／ｋｇまでであった。
【０６１８】
【表８１】
0004712384.tif 000226
【０６１９】
【表８２】
0004712384.tif 000227
【０６２０】
【表８３】
0004712384.tif 000228
【実施例７４】
【０６２１】
経口調剤
経口用組成物の具体的態様として、１００ｍｇの化合物番号４３８をサイズがＯの硬質ゲルカプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に調合した。
【０６２２】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。