(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カートリッジ受け室、前記カートリッジ受け室に連通する入口ポート、および前記カートリッジ受け室と連通する出口ポートを含むハウジングと、
通路、双方が前記通路に連通する流体受容開口および流体排出開口を含むカートリッジと、
乾燥した粉末状医薬と、
下の真皮に実質的に貫通することなく、単層の角質層や皮内スペースに貫通し、あるいは単層の角質層を破るような寸法のマイクロ給送装置と、
前記カートリッジの前記各開口の少なくとも１つを密封するように取り付けられて、前記通路内に前記粉末状の医薬を保持する少なくとも１つの破断可能な薄膜と、
前記入口ポートと連通し、流体希釈剤源と連通する適合するアダプタと、
を備え、
前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する２つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記２つの部品を解放した際に前記２つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置され、
前記マイクロ給送装置は前記ハウジングの前記出口ポートと連通することを特徴とする皮膚給送装置。
【請求項２】
前記マイクロ給送装置は、マイクロアブレイダ、マイクロブレーダ、およびマイクロニードルからなる群の中から選択された１つまたはそれ以上の角質層破断突出部を含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項３】
前記マイクロ給送装置は、中実のマイクロニードル、中空のマイクロニードル、およびそれらの組み合わせからなる群の中から選択された１つまたはそれ以上のマイクロニードルを含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項４】
前記出口ポートおよび前記マイクロ給送装置に流体連通する導管を含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項５】
前記アダプタに永久的に取り付けられる流体希釈容器を含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項６】
前記アダプタは、前記アダプタをシリンジに流体的に接続するためのルアコネクタであることを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項７】
前記少なくとも１つの破断可能な薄膜は、それに圧力を加えることによって破断可能であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つの破断可能な薄膜の内の少なくとも１つの薄膜に孔をあけるための機械的な貫通部材を含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項９】
前記アダプタは、シリンジバレルを受けるためのルアコネクタを有する、前記入口ポートと前記カートリッジ受け室とに連通する入口管を含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項１０】
前記カートリッジ受け室は、ほぼ円筒形であることを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項１１】
前記カートリッジは両端を有し、
前記両端は凸形状面を有し、
前記破断可能な各薄膜は、前記凸形状面の各々の上にピンと張られた７．６μｍ（０．３ミル）と３８．１μｍ（１．５ミル）との間の厚さを有するポリオレフィン製フィルムを含み、前記各凸形状面に結合される端部をもつ両端にて前記通路を密封して、５気圧未満の破断圧力を有する
ことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項１２】
前記ポリオレフィンフィルムは、選択的に配向されたポリオレフィンフィルムであり、
前記カートリッジの前記両端の上に張られた前記配向性のポリオレフィンフィルムは、異なる角度で配向される
ことを特徴とする請求項１１に記載の皮膚給送装置。
【請求項１３】
前記配向性ポリオレフィンフィルムは一軸配向性のポリオレフィンフィルムであり、
前記カートリッジの前記両端の一方の上の前記一軸配向性のポリエチレンフィルムは、前記カートリッジの両端の上の前記一軸配向性ポリオレフィンフィルムに対してほぼ直角に配向される
ことを特徴とする請求項１２に記載の皮膚給送装置。
【請求項１４】
前記薄い破断可能な薄膜は、５気圧未満の破断圧力を有することを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項１５】
前記ハウジングは円筒形であって、前記カートリッジを受けるための開口を含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの破断可能な薄膜の内の少なくとも１つを機械的に破ることができる貫通部材を含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚給送装置。
【請求項１７】
被験者（ヒトを除く）に薬物を皮内給送するための方法であって、
請求項１に記載の装置を被験者の皮膚の上の給送位置に配置し、
請求項１の給送装置内に、前記少なくとも１つの破断可能な薄膜を破るために充分な力によって、前記入口ポートを通して希釈剤を分配することにより医薬を皮内投与し、これにより、粉末状の医薬を再構成し、その再構成された医薬を、前記出口ポートを通して前記マイクロ給送装置から前記被験者の皮膚領域に給送する
ことを特徴とする給送方法。
【請求項１８】
前記皮内投与は、前記被験者の皮膚に前記再構成された医薬の給送の前、または、それと同時において、前記マイクロ給送装置が前記皮膚の角質層を貫通することを含むことを特徴とする請求項１７に記載の給送方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの破断可能な膜の破断は、請求項１に記載の前記装置内に含まれる貫通部材によって達成されることを特徴とする請求項１８に記載の給送方法。
【請求項２０】
カートリッジ受け室と、前記カートリッジ受け室に連通する入口ポートと、前記入口ポートとほぼ同軸的に配列された前記カートリッジ受け室に連通し、かつマイクロアブレイダ、マイクロブレイド、およびマイクロニードルからなる群から選択される角質層を破る突出部を含むマイクロ装置に連通する出口ポートと、マイクロアブレイダ面および１つ以上のマイクロニードルに通じる導管と、を有するハウジングと、
両端を有する前記ハウジングの前記カートリッジ受け室内に配置されたカートリッジであって、前記ハウジングの前記入口ポートおよび出口ポートとほぼ同軸的に整列される前記カートリッジの両端を通る前記カートリッジを通って延在する通路と、前記通路内の粉末状医薬と、前記通路をカバーし、かつ前記カートリッジの前記両端に結合されて前記通路を密封する破断可能な各薄膜と、を含むカートリッジと、
前記入口ポートを通る希釈剤を制御可能に配分することのできる容器と、
を含み、
前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する２つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記２つの部品を解放した際に前記２つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置される
ことを特徴とする皮膚給送装置。
【請求項２１】
被験者（ヒトを除く）に薬物を皮膚給送するための方法において、
給送位置に皮内給送装置を配置して、前記被験者の皮膚の下に実質的に貫通することなく、角質層をほぼ突き通し、
前記皮内給送装置は、カートリッジ受け室と、前記カートリッジ受け室に連通する少なくとも１つの入口ポートと、前記カートリッジ受け室に連通する少なくとも１つの出口ポートと、を含むハウジングを含み、
さらに前記給送装置は、通路、双方が前記通路に連通する流体受容開口および流体排出開口を含むカートリッジと、乾燥した粉末状医薬と、皮膚の下に実質的に貫通することなく角質層や皮内スペースを貫通、あるいは角質層を破るような寸法のマイクロ給送装置と、前記各開口の内の１つを密封するように取り付けられて前記通路内に前記粉末状医薬を保持する少なくとも１つの破断可能な薄膜と、前記少なくとも１つの入口ポートと連通して流体希釈剤源に連通するようになっているアダプタと、を含み、前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する２つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記２つの部品を解放した際に前記２つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置され、
前記マイクロ給送装置は前記ハウジングの前記出口ポートと連通し、
少なくとも１つの破断可能な薄膜を破るための充分な力によって、少なくとも１つの入口ポートを通して希釈剤を分配し、分配された希釈剤によって粉末状医薬を再構成し、ほぼ同時に、給送装置への前記希釈剤の給送速度より遅い給送速度で、少なくとも１つの出口ポートを通して前記再構成された医薬を前記マイクロ給送装置へ放出する、
ことを特徴とする皮膚給送方法。
【請求項２２】
被験者（ヒトを除く）に薬物を表皮給送するための方法であって、
請求項１に記載の装置を被験者の皮膚上の給送位置を配置し、
少なくとも１つの破断可能な薄膜を破るための充分な力によって、請求項１に記載の皮膚給送装置に、前記入口ポートを通して希釈剤を分配することにより医薬を表皮投与し、これにより、前記粉末状医薬を再構成し、前記再構成された医薬を前記出力ポートを通して前記マイクロ装置から前記被験者の皮膚の表皮領域に給送する、
ことを特徴とする表皮給送方法。
【請求項２３】
前記表皮投与は、前記マイクロ装置が前記皮膚の領域を擦るような前記マイクロ装置の移動を含み、
擦られた領域は、被験者の皮膚への前記再構成医薬の給送の前、またはそれと同時に、角質層内に形成される複数の溝を有する
ことを特徴とする請求項２２に記載の表皮給送方法。
【請求項２４】
前記表皮投与は、被験者の皮膚への前記再構成医薬の給送前、またはそれと同時における、前記マイクロ装置による皮膚の角質層の貫通を含むことを特徴とする請求項２３に記載の表皮給送方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの破断可能な薄膜の破断は、請求項１に記載の前記装置内に含まれる貫通部材によって達成されることを特徴とする請求項２４に記載の表皮給送方法。
【請求項２６】
カートリッジ受け室と、前記カートリッジ受け室に連通する入口ポートと、前記カートリッジ受け室に連通する出口ポートと、を含むハウジングと、
通路と、それぞれが前記通路に連通する流体受容開口および流体排出開口と、を含むカートリッジと、
乾燥した粉末状医薬と、
下の真皮に実質的に貫通することなく、前記角質層や皮内スペースに貫通、または前記角質層を破るような寸法のマイクロ給送装置と、
前記カートリッジの前記各開口の内の少なくとも１つを密封するように取り付けられて、前記通路内に前記粉末状の医薬を保持する少なくとも１つの破断可能な薄膜と、
流体希釈剤を含み、前記入口ポートに連通して、前記流体希釈剤を前記室および前記マイクロ給送装置に給送するようになっている流体貯蔵室と、
を含み、
前記ハウジングは、前記カートリッジ受け室を構成する２つの解放可能な相互接続された部品から形成され、
前記カートリッジは、前記２つの部品を解放した際に前記２つの部品の一方の前記カートリッジ受け室から保持可能に突出する形で、前記カートリッジ受け室内に配置され、
前記マイクロ給送装置は前記ハウジングの前記出口ポートと連通する
ことを特徴とする皮膚給送装置。
【請求項２７】
前記マイクロ給送装置は、マイクロアブレイダ、マイクロアブレイダ、およびマイクロニードルからなる群の中から選択された１つまたはそれ以上の角質層破断突出部を含むことを特徴とする請求項２６に記載の皮膚給送装置。
【請求項２８】
前記マイクロ給送装置は、中実のマイクロニードル、中空のマイクロニードル、およびそれらの組み合わせからなる群の中から選択された１つまたはそれ以上のマイクロニードルを含むことを特徴とする請求項２６に記載の皮膚給送装置。
【請求項２９】
被験者（ヒトを除く）に薬剤を皮内給送するための方法であって、
請求項２６に記載の装置を被験者の皮膚の上の給送位置に配置し、
少なくとも１つの破断可能な薄膜を破るための充分な力によって、請求項２６に記載の皮内給送装置の前記室から前記入口ポートを通して希釈剤を給送することにより前記医薬を皮内投与し、これにより、前記粉末状医薬を再構成し、前記再構成された医薬を前記出力ポートを通して前記マイクロ装置から前記被験者の皮膚の皮内領域に給送する、
ことを特徴とする皮内給送方法。
【請求項３０】
前記皮内投与は、被験者の皮膚への前記再構成医薬の給送の前、またはそれと同時に、前記マイクロ装置による前記皮膚の角質層の貫通を含むことを特徴とする請求項２９に記載の皮内給送方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの破断可能な薄膜の破断は、請求項２６の前記装置内に含まれる貫通部材によって達成されることを特徴とする請求項３０に記載の皮内給送方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロアブレイダおよびマイクロニードルを含む皮内医薬給送装置、および被験者に粉末状医薬を給送するための使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
診断用薬および薬物のような医薬物質を効率的かつ安全に投与することの重要性は、長い間認識されてきた。全ての医薬物質のためでもあるが、バイオテクノロジー産業から生じたタンパク質のような高分子の充分な生物学的利用能を得るという重要な考えは、最近、効率および再生可能な吸収性を得るために必要とされるものに焦点が当てられている（非特許文献１参照）。従来の針の使用は、皮膚を通して投与することによって人間および動物に医薬物質を給送するための１つの方法を提供してきた。注入の容易性の改善、および患者の不安および／または従来の針に伴う痛みを低減しながら、皮膚を通しての再生可能で有効な給送を達成することについて、かなりの努力がなされてきた。さらに、ある給送システムは、針を完全に無くして、化学的なメデエイター、またはイオン導入法電流やエレクトロポレーション（electroporation）やサーマルポレーション(thermalporation)やソノフォレシス(sonophoresis)のような外部駆動力に依存し、単層の角質層、皮膚の最も外側の層を破り、皮膚の表面を通して薬剤を給送する。しかしながら、このような給送システムは、皮膚の障壁を再生可能に破らず、皮膚の表面の下の所定の深さに医薬物質を給送せず、その結果、医療上の成果が変化することがある。したがって、針によるような単層の角質層の機械的な破損は、皮膚の表面を通して物質を投与する最も再生可能な方法を提供し、投与物質の留め置きの制御および信頼性をもたらすと考えられている。
【０００３】
皮膚の表面の下に物質を給送するための方法は、ほとんど経皮的な投与、すなわち、皮膚を通り、皮膚の下の位置への物質の給送を伴う。経皮的な給送は、皮下、筋肉内、または静脈内の投与の経路を含み、そのうちの筋肉（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）注射は最も一般的である。
【０００４】
解剖学的には、身体の外面は、ともに皮膚を形成する２つの主な組織層、外側の真皮および下側の皮膚からつくられている（非特許文献２参照）。表皮は、全体の厚さが７５μｍと１５０μｍとの間の５つの層にさらに分けられる。表皮の下には２つの層を含む真皮があり、最も外側の部分が毛管真皮と称され、さらに深い層が細網真皮と称される。毛管真皮は、巨大な毛細血管の血液およびリンパ液の脈管を含む。それに対し、細網の真皮は、比較的無細胞で無血管であり、厚いコラーゲン質であり、弾性のある結合組織から形成されている。表皮および真皮の下に皮下組織があり、下皮組織と称され、これは、結合組織および脂質組織から形成されている。筋肉組織は、皮下組織の下にある。
【０００５】
上述したように、皮下組織および筋肉組織の双方は、通常、医薬物質の投与のための位置として使用される。しかしながら、真皮は、薬剤の投与の位置としては、ほとんど目標となることはなく、これは、少なくとも一部において、皮内のスペースに針を正確に配置することが困難であるからである。さらに、真皮、特に毛管真皮は、高度の脈管質を有することが知られているにも拘らず、今までは、皮下の投与と比較して投与された物質のための向上した吸収輪郭が得られるように、その高度な脈管質が利用できることは、理解されていない。その理由は、小さい薬剤の分子が皮下組織への投与の後に典型的には迅速に吸収されて、真皮がされるよりも、より容易かつ予想どおりに目標とされるからである。他方、たんぱく質のような大きな分子は、典型的には、血管増生の度合いとは無関係の毛管上皮を通して良くは吸収されず、したがって、大きな分子における場合においても、皮内投与を達成することがさらに困難であるために、皮下投与より大きな吸収効率を達成することは期待できない。
【０００６】
皮膚の表面の下であって、皮内スペースの領域内に投与する１つの方法は、通常、Mantoux tuberculin testで使用される。この手順において、精製ツベルクリンタンパク体は、２７度または３０ゲージの針を使用して、浅い角度で皮膚の表面にて射出される（非特許文献３）。しかしながら、注射の留置における不確定性は、いくつかの負の試験結果をもたらす。さらに、試験は、注射の位置にて応答を誘い出すために局所化された注射を伴い、またMantoux法は、物質のシステマチックな投与のための皮内注射の使用にはつながらない。
【０００７】
公開された特許文献１によって開示されるように、マイクロニードルシステムが、皮内スペースへの給送のような生体内給送のために使用されときに、制限された膨張性を有する基本的に密封され閉鎖されたスペースへの液体容量の点滴速度のために、大きな負圧が生じる。これは、医薬のような物質の皮内の給送であっても、液体の場合には、５００：Ｌ（マイクロリッタ）と同じ程度またはそれ以上が可能な皮下システムにおいて用いられる容積と比較して、より小さい容積、例として１００：Ｌ（マイクロリッタ）である。また、負圧の大きさは、点滴速度並びに容積の双方に比例する。この圧力のレベルは、典型的には、皮下または皮内スペースへの物質の給送時には生ぜず、そこは一般に、点滴容積に関してさらに大きな制限を伴う高膨張性組織の範囲と見なされる。
【０００８】
いくつかのグループは、皮内注射としての特徴を有するシステム的な注射について報告した。このようなリポートの１つにおいて、皮下および「皮内」注射として記載されているものの比較研究が実行された（非特許文献４）。試験された医薬物質は、カルシトニン、分子量が約３６００のたんぱく質であった。薬剤が皮内に注射されたと述べられているが、注射は、６０度の角度でベースに押される４ｍｍの針を使用した。これは、約３．５ｍｍの深さであって、真皮網状層（reticular dermis）の下方部分内または毛管真皮乳頭層(vascularized papillary dermis)内よりも皮下組織内への注射の配置をもたらした。もし実際に、このグループが皮下組織へよりも真皮網状層の下方部分に注射をしたならば、薬物が毛管真皮乳頭層よりも比較的少なくゆっくり吸収され、あるいは皮下領域へ拡散して、機能的に皮下投与および吸収と同じ結果を生じることは、予測できるであろう。このような実際的なまたは機能的な皮下投与は、最大限のプラズマ濃度が各評価時およびカーブの下の領域の濃度に達したときにおける皮下の間の差、および皮内投与の特徴の報告不足を説明する。
【０００９】
同様に、Bressolle らは、４ｍｍの針を使用して「内皮」の注射を特徴とするセフタジディム・ナトリウム（sodium ceftazidime）を投与する（非特許文献５）。セフタジディム・ナトリウム(sodium ceftazidime) が親水性であって比較的低分子重量であるために、この場合においては良好な皮下の吸収は期待されが、これは、皮膚の表面の下４ｍｍの深さへの注射をもたらし、実際のまたは機能的な皮下注射を生じる。
【００１０】
皮内薬剤給送装置として他のグループが説明されている（特許文献２）。注射は低速で実行され、注射の部位は、表皮に下のある領域、すなわち表皮と真皮との間の境界または真皮内側または皮下組織の間が意図されている。しかしながら、この参考文献は、真皮への選択的な投与を示唆することを教示せず、このような選択的な投与から生じることの可能な薬物動態学も示唆していない。
【００１１】
皮膚の透過性を増大する他の方法は、種々の化学的な浸透エンハンサまたは電子ポレーションのような電子エネルギーを使用することである。ソノフォレシスおよびレーザ処理のような超音波エネルギーが使用される。これらの方法は、複雑でエネルギー消費の多い電子装置を必要とし、それらは比較的高価である。化学的なエンハンサは、往々にして皮内の薬剤の給送またはサンプリングには適していない。
【００１２】
皮膚を通しての薬剤の給送を増大するための方法の１つの例は、イオン導入法である。一般にイオン導入法は、皮膚に外部電界を加える。この分野のイオン分子は、電界の力によって皮膚を横断して移動する。イオン導入法を使用しての薬剤の給送量および速度は、制御することが困難である。また、イオン導入法は、長い露出によって皮膚の損傷を生じるおそれがある。  
音波、特に、超音波エネルギーは、皮膚を通しての薬剤の拡散を増大するために使用されてきた。音波エネルギーは、典型的には、ピエゾ電子水晶または他の適当な電気機械素子に電流を流すことによって発生される。音波エネルギーを使用して薬剤の給送を向上させるための種々の努力がなされてきたが、通常、その結果は、低速の薬剤給送を示す。
【００１３】
さらに、経皮的な薬剤給送の他の形態も知られており、そのような形態の１つは、下の表皮への切除または損傷を生じることなく、パルスレーザ光を使用して解質層を切除することである。薬剤が切除層に送られ、表皮を通しての拡散が許容される。
【００１４】
皮膚を通して薬剤を給送するための他の方法は、単層の角質層を通る微小孔または切断部を形成することである。単層の角質層を貫通させて、薬剤を角質層の下の組織に送ることは、多数の薬剤を有効に投与することができる。単層の角質層を貫通するための装置は、一般に、表皮を完全に通過することなく、単層の角質層を貫通するための所定の長さを有する複数のミクロンサイズの針またはブレードを含む。これらの装置の例は、Godshallらに付与された特許文献３および特許文献４、Leeらに付与された特許文献５、および特許文献６および特許文献７に開示されている。
【００１５】
薬剤の経皮投与のための先の方法および装置は、あまり成功しなかった。したがって、種々の薬剤および他の物質の経皮投与のための装置を改良することのニーズが、この産業界に連続して存在する。
【００１６】
現在、薬剤を乾燥した粉末の形態で配置することによって、保存上の安定性を付与することができる。これを行うための技術は、フリーズドライ、スプレーフリーズドライ、リオフィリゼーション（lyophillization）等を含む。いくつかの乾燥した粉末形状の薬剤は、吸入法によって直接投与される。吸入法のためのインシュリンの乾燥した粉末形態に関連する特許文献８を参照。
【００１７】
しかしながら、今日、保存上安定した乾燥形態の薬剤の皮内投与のためのシステムのニーズがあり、これは、容易に再構成されて、マイクロアブレイダまたはマイクロニードルのようなマイクロ給送装置を介して直接投与され、そのシステムは、皮内または表皮給送のような固有の背圧を利用して、乾燥薬剤の流体再構成を補助する。
【００１８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３/００５０６０２号明細書
【特許文献２】米国特許第５,９９７,５０１号明細書
【特許文献３】米国特許第５,８７９,３２６号明細書
【特許文献４】米国特許第６,４５４,７５５号明細書
【特許文献５】米国特許第５,２５０,０２３号明細書
【特許文献６】国際公開第９７/４８４４０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００/７４７６３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９５/２４１８３号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願第１０/２９９,０１２号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第１０/２９９,０１０号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第０９/８７９,５１７号明細書
【特許文献１２】米国特許第６,４４３,１５２号明細書
【特許文献１３】米国特許第１０/２９９,０１２号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００３/００５０６０２号明細書
【特許文献１５】米国特許第１０/１１２,７５７号明細書
【特許文献１６】米国特許第６,７０２,７７９号明細書
【特許文献１７】米国特許第６,６５６,１４７号明細書
【特許文献１８】米国特許出願第６０/４１９,９５９号明細書
【特許文献１９】米国特許出願第１０/２９９,０１２号明細書
【非特許文献１】Cleland et al., Curr,Opin.Biotechnol,12;212-219,2001
【非特許文献２】Physiology,Biochemistry,and Molecular Boilogy of the Skin, Second Edition,L.A.Goldsmith,Ed.,Oxford Universlty Press,New York,1991
【非特許文献３】Flynn et al,Chest 106:1463-5,1994
【非特許文献４】Autret et Al,Theraple 46:5-8,1991
【非特許文献５】Bressolle et al., J.Pharm.Sci.82:1175-1178,1993
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、粉末化された薬剤の液体再構成と、マイクロ給送装置（マイクロ装置）を介しての液体の皮内給送または表皮給送と、を基本的に同時に組み合わせる装置および方法に関する。角質層を破るためのマイクロ装置は、下の真皮にまで実質的に貫通することなく、角質層を貫通し突き抜けるための所定の長さを有するマイクロアブレイダおよびミクロサイズの針（マイクロニードル）またはブレードを含む。マイクロニードルは、このような構造が自然な円筒形であるときは、約３０ゲージ以下、典型的には約３０−４０ゲージの直径を有する構造を含む。したがって、マイクロニードルという用語に含まれる非円筒形の構造は、同等の直径であり、ピラミッド、矩形、多角形、ウエッジおよび他の適当な幾何学形状である。
【００２０】
本発明の装置は、増大した生物学的利用性およびマイクロ装置の有効な給送に関連して、乾燥した粉末状の医薬を有する利点を利用する。薬剤は、生物医薬品、ワクチンおよびニュトラセウチカル（nutraceuticals）を含む栄養分のような薬剤、並びに、例えば、毒薬または生物学的薬剤にさらされるもののためのアンチベノンおよび添加物のような物質を含む。本発明に使用されるこのような乾燥した粉末の一例は、全体において参照されて本明細書に組み込まれる特許文献９および特許文献１０に開示されている。
【００２１】
いくつかの実施例において、乾燥した粉末状の薬剤は、ハウジング内のキャビティ内に保存され、保持される。本発明の１つの形態において、薬剤は、予め装填された担体内（キャリッジ）に収納され、キャリッジの端部のいずれかを密封する破断可能または貫通可能な２つのフィルムによって、キャリッジ内に保持される。キャリッジが存在するとき、ハウジング内に含まれるキャビティ内に配置される。またハウジングはアダプタを含み、そのアダプタは、ハウジングキャビティと流体連通し、例えば、管または導管の形態である。またアダプタは、例えば、ルアフィッティングのようなコネクタを含むことができ、そのルアフィッティングは、例えば、ボウルフィルシールコンテナ、液体充填バルブ、またはブラダのような標準的なシリンジあるいは幾つかの他の流体源と結合する。装置の薬剤給送端は、薬剤を収容するハウジングのキャビティと流体連通するマイクロ装置、例えば、マイクロアブレイダ、または１つまたは複数のマイクロニードルを含む。溶剤（希釈剤）の供給源が取り外し可能な態様でアダプタを介してハウジングに取り付けられ、またはハウジングに永久的に取り付けられ、または一体化される。それとは無関係に、装置の起動の前には、液体の希釈液が乾燥粉末に接触しない。装置を起動するために、ユーザは、注射器のプランジャを押し、または弁を絞り、または希釈剤の流れを起して、液体を排出し、圧力または機械的な破断部材を使用して、粉末状の薬剤を保持する薄膜を破り、乾燥した粉末を希釈剤にさらす。通常、皮内給送と遭遇する背圧の存在によって、希釈剤と粉末状の薬剤との残留接触時間が延びて、再構成プロセスを補助する。表皮給送についても同様であり、これは、表皮タイプの装置と接触する皮膚が流量制限として機能するからである。ユーザによるシリンジを押し、または他の駆動機構によって発生する圧力の増大は、基本的に同時に、粉末状の医薬を含む室内に希釈剤を押し、粉末状の医薬の再構成し、そして形成された希釈剤／医薬溶液をハウジングの外側にてマイクロ装置を介して皮膚の皮内に放出する。本発明の他の形態においては、装置の起動と同時に、薄膜が破断部材の助けによって破断される。他の実施例において、薄膜は、装置の起動の直前に、貫通部材によって破断される。
【００２２】
１つの形態において、本発明は、本発明の装置を患者の皮膚上の給送位置に配置することによって、被験者への薬剤の皮内給送のための方法を提供し、この方法は、本皮内給送装置のマイクロ装置を被験者の皮膚の皮内領域に適用することにより皮内投与し、少なくとも１つの破断可能な薄膜を破るために充分な力により、皮内給送装置内に入口ポートを通して希釈剤を分配し、分配された希釈剤によって粉末状の医薬を再構成し、そして実質的に同時、給送装置への希釈剤の給送速度より遅い給送速度によって、再構成された医薬を出力ポートを通してマイクロ装置に給送する。
【００２３】
他の形態において、本発明は、本発明の装置を患者の皮膚の給送位置に配置することによって、被験者に対する薬剤の皮内給送のための方法を提供し、この方法は、被験者の皮膚の皮内領域に本皮内給送装置のマイクロ装置を適用することにより皮内投与し、入口ポートを介して皮内給送装置内に希釈剤を分配し、同時に薄膜を破り、分配された希釈剤によって粉末状の薬剤を再構成し、実施的に同時に、給送装置への希釈剤の給送速度よりも遅い給送速度によって、再構成された薬剤を出口ポートを通してマイクロ装置に給送する。本発明の他の形態において、薄膜は装置の起動直前に貫通される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の一形態において、皮内医薬給送装置はハウジングを含み、それは、室と、その室に連通する入口ポートと、その室および装置のマイクロ装置部に連通する出口ポートと、を含む。任意に、出口ポートは、入口ポートと同軸的に整列されている。マイクロ装置は、１つまたは複数のマイクロニードルやマイクロブレーダ面（microabrader surfaces）を含む。乾燥した粉末状の薬剤は、ハウジング室内に配置され、好ましくは、少なくとも１つの流体受容開口および少なくとも１つの液体排出開口を含むキャリッジ内に収容される。またキャリッジは、その内部に少なくとも１つの通路またはキャビティを含む。ハウジング室内に配置されるとき、カートリッジの少なくとも１つの受容開口および少なくとも１つの排出開口は、ハウジングの入口および出口ポートと整列される。薬剤は、カートリッジキャビティまたはハウジング室内に配置され、好ましくは、少なくとも１つの破断可能なポリマー薄膜が、ハウジングまたはカートリッジの液体受容端部および排出端部の各々にて、通路をカバーする。このようなポリマー薄膜は、圧力、または１つまたは複数の貫通部材の使用によって破断可能である。この用語としての「破断可能(burstable)」または「破壊可能(rupturable)」は、ここでは互換性をもって使用され、とりわけ貫通または機械的な破断を意味することによって、障壁材料のバリア特性の破断を示すことを意味される。１つの実施例において、ハウジングは、使い捨て可能であって予め充填された医薬カートリッジの再配置のために、室にアクセスする２つの解放可能な相互に接続された部品によって形成することができる。解放可能な接続は、ねじを有する固定部材、スナップフィットアレンジメント、クランプ、バヨネット(bayonets)、または、この技術分野において知られている他の手段を含む種々の方法によって、達成できる。スナップフィットアレンジメントは、組み立てを容易にするために最も好ましい。また、皮内給送装置はアダプタを含んでもよく、それは、シリンジバレルや圧縮可能な弁やブラッダ(bladder)のような流体給送装置を受けたり取り付けるための室に連通する。シリンジが使用される場合、アダプタは、好ましくはルアコネクタ（Luer connector）を含み、それは、入口管を通して、医薬を含む室またはカートリッジに液体希釈剤を供給するために、シリンジバレルを受けるようになっている。アダプタは、入口ポートおよびハウジング室に流体連通する管または導管の形態であってもよい。また、アダプタは、希釈剤源とハウジング室とを接続する導管であってもよい。また出口ポートは、少なくとも１つの出口管またはチャンネルを含み、あるいは、それらと流体連通してもよく、これはマイクロ装置と流体連通し、それは再構成された流体薬剤を被験者に給送する。中空または中実のマイクロニードル、またはマイクロアブレイダ(microabrader)面は、再構成された薬剤粉末から形成された溶剤を皮内的にまたは表皮的に投与できるように、マイクロ装置であることが好ましい。粉末は、ハウジングまたはカートリッジの両端上の薄膜を破った後に、流体希釈剤によって再構成され、直ちに、カートリッジを通る流体の流れを実質的瞬間に起こし、粉末粒子を液体内に溶かして溶液を成す。少なくとも��つの出口ポートの寸法、および被験者の皮内または表皮の位置に対するマイクロ装置の挿入によって発生する背圧によって、乾燥した粉末を収容する室内の流体圧が発生し、結果的に、粉末材料を基本的に同時に再構成して、再構成された薬剤を皮内または表皮的に給送する装置および方法を提供する。
【００２５】
本発明の１つの形態において、皮内医薬給送装置に使用するためのカートリッジ、および、その準備および医薬を充填するための方法は、２００１年６月１２日に出願された特許文献１１に開示されており、その内容は、参照することによりここに組み込まれる。この実施例において、カートリッジは、両端（対向端）を有する本体と、本体および両端を通る通路と、を含み、医薬が通路内に収容され、破断または破壊または貫通可能な薄膜は、本体の両端にて通路をカバーし密封する。２００２年の９月３日に付与された特許文献１２に示されているように、圧力によって破壊、または貫通部材による薄膜の物理的な貫通によって破られる破壊可能な薄膜は、それを参照することによりここに組み込まれる。通路を囲むカートリッジ本体の両端が凸状であることが有利であり、それによって薄膜は、凸状の両端上にピンと張られ、それに結合されて通路を密封する。本体の両端は、通路を囲む切頭円錐形としてもよく、また薄膜は、本体の対向する切頭円錐端部に熱密封、または溶融される薄い破壊可能なポリオレフィンフィルムを含んでもよい。取り扱いを容易にするために、カートリッジ本体の中間部分に環状溝を設けてもよい。さらに、内側通路は、そこを通る流体の流れを偏向、または乱すための障壁を含めてもよい。
【００２６】
ポリオレフィンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−アルファオレフィンコポリマーを含む。破断可能な薄膜を形成するポリマーフィルムは、選択的に配向性されたポリオレフィンフィルム（薄膜）であり、好ましくは、角度的に関連された一軸配向性のポリエチレンフィルムであり、カートリッジの両端の上の各フィルムは、最も好ましくはほぼ直角に配向される。選択的または一軸的に配向されたポリオレフィンフィルムによって形成される破断可能な薄膜は、通路に対してほぼ直角に配向されていなければならず、これは、薬剤の給送を改善する。ポリオレフィンフィルムは、この技術分野で知られた方法を使用して、フィルムの平面内において互いに直角をなす方向の一方または両方に引くことにより配向させて、それに強度を与えることができる。
【００２７】
プロトタイプの試験は、圧力によって破断可能な各薄膜が、この発明の給送装置内のカートリッジの両端にて、適度の圧力のみを使用してほぼ同時に破裂することを示す。各薄膜が選択的、または一軸的に直角に配向されている場合、薄膜のそれぞれは、互いにほぼ直角に配向されたフィルムの軸に沿って、中央近傍のスリット内で破断する。本発明の動作には必要ないが、このタイプの破断は、流体が通路を通って迅速に送られるように流れを変えて、医薬と混合および溶解させ、第２の薄膜に形成されたスリットを通して流体医薬を連行させる必要があることが理論付けられる。粉末状医薬するために使用される流体がガスの形態のときには、この実施例において、直角に配向された選択的または一軸的な各配向フィルムのほぼ直角配向は、約９７％の放出投与量をもたらすことが分かった。同様の結果は、液体の形態の流体についても予測される。
【００２８】
機械的な貫通部材の使用によって高バリア性フィルムの使用が可能になり、これは、圧力のみを用いての破断のためには強すぎる。このような高バリア性フィルムは、粉末状医薬のためのより長い保存寿命を可能にする。高バリア性フィルムの例としては、制限はされないが、より高ゲージのポリオレフィン・モノポリマー(higher gauge polyolefin monolayer)および複数層のフィルムであって、シクロオレフィン、金属化フィルム、並びに他の商業性フィルムをもつものを含む。図１０は、市販されているバリアフィルムの範囲について、水および酸素バリア特性を示す。主な薬剤容器を形成する材料のバリア特性は、薬剤の安定性に影響を及ぼす最も重要な要因である。酸化は、薬剤の劣化および沈殿を生じる。さらに、パッケージの内外への水蒸気の移送は、薬剤の濃度に影響を与える。高い水蒸気バリアは、乾燥した形態で貯蔵された薬剤にとって特に重要である。なぜならば、水の導入は、これらの薬剤内のある分解経路を非常に加速するからである。このようなフィルムの他の例の使用は、当業者には明らかである。
【００２９】
被験者に医薬を給送する方法は医薬給送装置を提供することを含み、その医薬給送装置は、内部に室を含むハウジングと、その室に連通する入口ポートと、その室に連通する出口ポートと、ハウジング室内に配置されて使用される場合にはカートリッジと、を含み、またカートリッジは、流体受容開口および流体排出開口を含み、それらの開口は通路に連通する。また、乾燥した粉末状医薬は、ハウジング室内に、好ましくはカートリッジ内に収容される。角質層、皮内スペース内に貫通し、または角質層を破るための寸法のマイクロ給送装置は、この装置のそばに含まれる。
【００３０】
少なくとも１つの破断可能な薄膜は、室またはカートリッジ内に粉末状の医薬を保持するために、ハウジングの各開口またはカートリッジの各ポートの少なくとも１つに密封して取り付けられる。最後に、ハウジングの入口ポートと連通して、流体の希釈剤の供給源に連通するようになっているアダプタが、この装置内に含まれる。この方法は、投与の位置を選択すること、そして手動により圧縮可能な流体給送装置を圧縮して流体をカートリッジの入口に給送すること、破断可能な薄膜を破断すること、液体内に薬剤を溶解すること、および薬剤を選択された位置に給送することを含む。選択されたマイクロ装置に応じて、他の付随的なステップを含んでもよい。マイクロニードルは、動作ステップの前またはそれと同時に、角質層の貫通を必要とする。マイクロアブレイダは、動作ステップの前に共同して、またはその後に、角質層が擦過されることを必要とする。
【００３１】
この液体をベースとした多くの治療法は、保存を経ての活動の完全性を保証するために、賦形剤または保存剤の追加を必要とする。これらの賦形剤または保存剤は、皮膚の刺激を生じる。乾燥した粉末は、一般にさらに安定しており、保存剤を使用することなく活動を維持し、それによって、皮膚の刺激を避けることが可能である。本発明の装置は、給送の直前まで、製剤を乾燥して安定した形態として維持し、その全体の安定性および保存寿命を延長する。
【００３２】
スプレーフリーズドライ（Spray−Freeze Dried(ＳＦＤ)）処理された粉末は、粒子の多孔性形態によって、溶解へのさらに瞬間的な再構成に役立つことが示された。これは、製粉、凍結乾燥、または噴霧乾燥によって準備された他の粉末サンプルよりも利点をもたらし、ここで重大な撹拌または混合は、給送前に乾燥粉末を溶解するために行わなければならない。ＳＦＤ粉末の再構成の容易性は、ステップの全ての１つの注射への統合を可能にする。
【００３３】
流体通路に対して、追加的な障壁および他の混合部材を追加して、ハウジング内またはカートリッジのいずれかにおいて、希釈剤と乾燥粉末との接触時間を増大させて、給送前の適当な混合および再構成を保証することができる。シリンジの代わりに、希釈剤を含むブラッダ(bladder)、または他の希釈剤を含む装置は、希釈剤を乾燥粉末容器に移行するために使用できる。また、ポートまたは破断薄膜は、もしそう望むならば、希釈剤を含む装置と乾燥粉末容器との間に配置して、装置の再充填または再使用を防止することができる。装置の再充填または再使用の防止は、例えば、一方向弁、圧力固定具、または他のこのような手段の使用によって達成できる。
【００３４】
またＳＦＤ粉末は、過飽和した溶液の形成を可能にする。本発明の装置によって可能となる迅速な再構成および患者への投与は、沈殿を生じることなく、溶液を患者に給送することを可能とする。このことは、所定量の投与のための皮内注射容積の減少を可能にする。減少した注射容積は、注射位置に形成される浮腫および紅斑を減少させることができ、したがって、不快な身体的感覚を低減する。
【００３５】
追加的な利点は、乾燥した粉末形態の使用が、予め充填された医薬を形成すること、単位用量給送装置が、フェノールまたはメタクレソールのような抗菌添加剤または他の保存剤に関するニーズをなくすことであり、それらは薬剤の多数の溶液組成分内に見受けられる。フェノリクス(phenolics)および他の保存剤の皮内投与は、局所的な組織の損傷を生じることが知られており、これは、本発明の給送における薬剤再構成方法の使用によって避けられる。
【００３６】
他の利点は、免疫反応が向上することであり、これは、本発明のような予め充填された注射装置によって投与されるＳＦＤワクチンによって達成ができる。このようなＳＦＤワクチンは、２００２年１１月１９日に出願された特許文献１３にて説明されており、その内容は、参照することによりここに組み込まれる。
【００３７】
皮内医薬給送装置、カートリッジ、および受容者に医薬を給送する方法は、本発明の好ましい実施例が示されている添付図面を参照して説明される。しかしながら、当業者によって理解できるように、図面は単に好ましい実施例を説明することを意図するものであり、この発明は、図面に開示された実施例に制限されるようには解釈されない。図面において、同じ番号は同じ部品に付している。
【００３８】
皮内医薬給送装置と共に使用するためのカートリッジ２０の１つの実施例が図１および図２に示される。カートリッジ２０は、通路２３を有する本体２２を含み、その通路は、両端２６および２８を通る本体２２を通って延在する。図１に示されているものは、任意の障壁４９である。通路２３は、本体２２の両端２６および２８にてポリマーフィルムまたは薄膜、好ましくはポリオレフィンフィルム３０および３２によって密封され、それは１０気圧未満、最も好ましくは５気圧未満の破裂圧力を有する。カートリッジ２０は、２つのハウジング部４２および４５によって画定された室２９内に嵌合する。カートリッジ２０内の任意の環状溝５１は、取り扱いを容易にするために本体２２の中間部に設けられている。
【００３９】
図６は、カートリッジ２０と任意のＯリング６１との関係を示しており、それは、カートリッジ２０を適当に配置することを補助し、カートリッジ２０がハウジング４２および４５によって形成された室２９内に固定されるときに、液密シールをもたらす。Ｏリングを使用することなく液密シールを形成することが可能であり、この場合、それはアセンブリから省略される。図６に示すように、マイクロニードル５０を含むハウジング部４２は、雄ねじ部４３を含み、これにより、それをハウジング部４５に解放可能に取り付けることができる。ハウジング部４５は、好ましくは、ルアフィッティング（Luer fitting）４６を含み、ハウジング部４２のねじ部４３を受ける雌ねじ部４４を有する。ハウジング部４２および４５は、共に嵌合して全ての部品が内部に固定されたときに、液密シールを形成する。また接合の態様は、Ｏリング６１によって緊密な液密を保証する。ねじを有するコネクタ４４３および４４を使用することによって、Ｏリングの表面にさらに均一な圧力を保証する。また、第２のＯリング５２を使用することもでき、カートリッジ２０の両端およびハウジング４５の両端部に配置される（図４参照）。
【００４０】
図４は、ハウジング部４２がマイクロアブレイダ面６２と共に使用するようになっている第２の実施例を示す。ハウジング部４２は、Ｏリング６１を受けるための任意の凹所７１を有する。凹所７１はＯリング６１を配置して、管またはチャンネル６４と流体連通する出口６５に対して所望の位置にカートリッジを保持する。そして、チャンネル６４は内側室２９と流体連通し、それはカートリッジ２０を収容する。使用に際して、カートリッジ２０の内容物は、出口６５を通ってチャンネル６４に流れ、そしてハウジング部４２の各側部に配置された通路６３に沿うことにより、医薬は投与の位置６２に運ばれる。
【００４１】
上述した好ましい実施例に示した各ハウジング部の間の解放可能な接続に関しては、雄ねじおよび雌ねじ構成以外に、凹所およびばね負荷突出部を伴う摩擦やばね作動クリップのような手段も考えられ、それは、凹所と協同して各半体(halves)を所定の位置にロックする。
【００４２】
図５Ａ−Ｄは、様々な排出段階におけるマイクロニードル装置の１つの実施例の概略図を示す。この実施例は、薄膜３０、３２を機械的に破断するための貫通部材を組み込んでいる。図示された他の変形例は、カートリッジ２０が配置される室７９を形成する統合ハウジング８０を含む。ハウジング８０は、突出部８１と一体のマイクロニードル５０を含み、突出部８１は、カートリッジ２０の一端２６，２８に配置されたポリマーフィルム３０，３２を機械的に破り、ポリマーフィルムが破れたときにカートリッジ通路２３と流体連通をもたらす。流体を収容する貯蔵室８２は貯蔵室８５内に成形された突出部８３を含み、それは、カートリッジの一端２６，２８に配置されたポリマーフィルムを破り、ポリマーフィルムが破れたときにカートリッジ通路２３との流体連通をもたらす。流体を収容する貯蔵室８２は、突出部に対向する端部にシール８４を含む。シール８４は、圧力がそれに加えられたとき移動可能であり、室８５内に収容さる流体を突出部８３内の通路（不図示）を通してカートリッジ通路２３内に移動させ、収容されている医薬を溶解して医薬溶液を生成する。あるいは、突出部８３は中実であり、流体連通を許容するために第２の通路が使用される。医薬の溶液は、中空のマイクロニードル５０を通して押される。液体を収容する貯蔵室８２は、ハウジング８０の室７９内にて移動可能である。ハウジング８０および貯蔵室８２は、室２９の両側で液密を形成する。液体貯蔵室８２の動きは、一体のマイクロニードル突出部分２９および突出部分８３によって、ポリマーフィルムを機械的に破る。ポリマーフィルムの破れは、同時的であるか、またはそうではない。機械的なものを必要とせずに、液体圧力のみによって破ることができるフィルムを選択することもでき、またカートリッジ端部２６、２８におけるポリマーフィルムの配置に基づいて、装置を適当に変形して、一体の突出部２９および突出部８３の一方または双方のないマイクロニードルを含むことができる。突出部および一体のマイクロニードル突出部は、本実施例において同軸的に整列される。
【００４３】
本発明の上述した形態および下記の例のから理解できるように、本発明の患者に対する医薬の給送方法および医薬給送装置は、好ましくは、皮下装置のようなより低い圧力を必要とする他の装置に比して、比較的控えめな圧力で患者に医薬を給送する。医薬給送装置のいくつかの実施例において、液圧は、シリンジや収縮可能なバルブ、またはブラッダ(bladder)のような手で圧縮可能な液体給送装置によって、カートリッジの入口に送られる。本発明の他の実施例において、液圧は、ポンプを介して給送される。圧力によって破断可能な薄膜の場合、作動を容易にするために、破断可能な薄膜３０および３２の破断圧力として、１．２気圧と１０気圧との間、さらに好ましくは５気圧未満、最も好ましくは１．５気圧と４気圧を有することが望ましい。これらの制限された範囲は、機械的に破断される薄膜の場合には適用しない。カートリッジ２０の本体を通る通路２３は、適当な医薬を収容する容器または貯蔵室として作用する。上述したように、または後述するように、医薬は、病気の予防、緩和、治療または治癒において使用される医薬薬剤またはワクチン、またはその組み合わせである。このような医薬の例は後述される。開示した実施例において、通路２４は、粉末状医薬の単位投与量を含む。
【００４４】
図１に示すように、カートリッジの本体２２は、取り扱いを容易にするために中間または中央にＶまたはＵ形状の溝を有する円筒形が好ましい。カートリッジが交換可能である場合、中央溝５１の両側の本体部は、カートリッジ２０がいずれの向きでも後述する皮内医薬給送装置に入れられて、装置の組み立てにおいて誤りを避けるように対称形であるとよい。通路２３は、好ましくは円筒形であるが、医薬、動作手段、または他の条件によっては、砂時計形状、矩形、または他の形状でもよい。
【００４５】
それ全体を参照することによりここに組み込まれる２００３年３月１３日に発行の特許文献１４の開示からは、皮内給送が皮下給送よりも高い背圧を発生し、本発明のいくつかの形態において、装置が背圧（約２．５から約２０ｐｓｉ）を利用して、装置内の乾燥した物質のほぼ同時的な再構成、および、その再構成物質の被験者への給送を補助することが明示される。表皮給送の場合、背圧は、皮膚に対する装置の接触密封によって、あるいは皮膚に導かれるこのような導管の寸法によって、発生される。
【００４６】
図１２の装置は、ポンプを介しての再構成流体の自動給送を組み込んだ本発明の形態を示す。ハウジング４５および４２は、貯蔵室１９６およびドライバ２００を含む。貯蔵室１９６は再構成流体を収容し、その再構成流体は、装置が起動したときに、まず、ドライバ２００によってカートリッジ２０に放出され、次に、患者に係合しているマイクロ装置に放出される。ドライバ２００は、ベルビル（Bellville）ばね、適当なポンプ、または、この技術分野において既知の他の駆動機構であってもよい。サンプルドライバは、０４/０２/２００２に出願された特許文献１５、特許文献１６および特許文献１７に開示されている機構の中から使用されてもよく、これらの全ては、このようなドライブ機構を詳細に説明しており、これらの全ては、それらの全体を参照することによりここに組み込まれる。ドライバが起動するとき、流体は、貯蔵室１９６から第１の導管２６５を介して流れ、それは、カートリッジ２０上の破断可能な薄膜３０を通過し、通路２３を通り、破断可能な薄膜３２を通過し、導管６５を通って、マイクロニードル５０および患者に流れる。破断可能な薄膜は、前述したように機械的に破断、またはドライバ２００によって発生する流体圧によって破断される。
【００４７】
好ましい実施例の貯蔵室１９６は、再構成液体を含むような寸法とされて、患者に給送されるカートリッジ２０に収容される物質の単位投与量を再構成する。好ましくは、薄膜３０、３２および導管２６５、６５は、カートリッジ２０に対する流体密封シールを形成し、薄膜３０および３２は、患者に流体を給送する直前に破断される。外壁２６２は、１つまたは複数の皮膚貫通部材５０を支持し、この場合にはマイクロニードルを支持する。いくつかの実施例において、各マイクロアブレイダは、ほぼ一様な距離だけ間隔をおいて離れた行と列の配列に配置される。典型的には、各皮膚貫通部材５０は、皮内の区域にアクセスする長さで外壁２６２から突出するマイクロニードルであり、選択された期間にわたって患者の皮膚を通って有効な量の物質を給送するような配列に配置される。典型的には、ニードルの配列は、約１ｃｍ２から約１０ｃｍ２、好ましくは、約２−５ｃｍ２の面積を有する。
【００４８】
図１３の装置は、摺動貫通部材を組み込んだ本発明の他の形態を示す。本実施例において、ハウジング部４２は、マイクロアブレイダ(micro abrader)面６２と共に使用するようになっている。ハウジング部４２は、ハウジング部４５に固定されている。ハウジング部４５，４２の２つの分離部分の係合は流体密封接続を介しており、この接続は、この技術分野で知られた方法、とりわけ音波溶接を介して達成される。あるいは、ハウジング部４５，４２は、単一部分から一体的に形成してもよい。ある場合には、永久的に固定されたハウジング部４５および４２を有することが望ましく、他の場合には、解放可能な取付部を使用することができる。内室２９は、ハウジング部４２、４５内に形成される。室２９は、管またはチャンネル６４と流体連通する出口６５に対する所望の位置にカートリッジ２０を収容する。カートリッジ２０は、実質的な液密シールが保たれるように室２９の壁に摺動可能に係合され、未だカートリッジ２０は、室２９内で軸線方向に自由に移動する。任意的に、カートリッジ２０は室２９内に一体的に形成されて、可動ではない。任意的に、室２９の末端に貫通部材３５０がある。次にチャンネル６４は、室２９の内側と流体連通しており、この室２９はカートリッジ２０を収容する。使用中、カートリッジの内容物は、出口６５を経てチャンネル６４そして通路６３に沿って通り、この場合、その通路６３は、医薬が投与位置６２まで給送されるように、ハウジング部４２の中央部分に配置されている。あるいは、マイクロニードルが使用される場合には、医薬はマイクロニードルを介して患者内に給送される。
【００４９】
また室２９は、摺動可能なカートリッジ５００を格納し、このカートリッジ５００は、末端５４５および基端５３５を有する。キャリッジ５００の末端には貫通部材８３がある。またキャリッジ５００は、キャビティ５６５および通路５８３を有し、これらは流体連通している。キャリッジ５００の外側部５２０は、キャリッジ５００が軸線方向に沿って摺動可能となるように、室２９の壁に係合する。さらに、壁に対するキャリッジ５００の外側部５００の係合は、液体がキャビティ５６５および実質的に通路５８３を通って優先的に送られるように、実質的に液密である。
【００５０】
ハウジング部４５は、前述したように液体給送装置がハウジング４５に取り付けられるように、ルアフィッティング４６または他の取り付け部材を含んでもよい。図１３の装置が液体給送装置または液体ラインに取り付けられるので、キャリッジ５００の基端５３５は、貫通部材８３が薄膜３２を貫通する位置まで、キャリッジ５００が末端方向に軸線移動されるように、流体給送装置または流体ラインの末端と干渉する。あるいは、室２９内でのキャリッジ５００の軸線方向の移動は、室２９内において、キャリッジ５００の基端半体(proximal half)上に作用する流体供給源の液圧によって達成され、キャリッジと液体供給源の末端との干渉がないことが必要とされる。装置は、液体が液体供給源からキャビティ５６５および通路５８３を通って、前述したように医薬を格納するカートリッジ２０内に放出されるように、動かされる。あるいは、１つの特定の実施例において、液体の圧力は、室２９内にてカートリッジ２０が末端方向に移動されて、貫通部材３５０が薄膜３０を貫通するように、カートリッジ２０内にて高まる。他の実施例において、カートリッジ２０は、部材３２が貫通された後に、貫通部材３５０が薄膜３０を破るまでキャリッジ５００が末端方向に移動し続けるように、キャリッジ５００の末端５４５との接触によって末端方向に移動される。カートリッジ２０が室２９の壁と一体的に形成、あるいは取り付けられる他の実施例において、膜３０の破れは圧力によって達成される。
【００５１】
理解できるように、本発明の医薬給送装置およびカートリッジは、種々の物質を給送するために使用することができ、それは皮内または表皮経路を介しての医薬を含み、病気の予防、診断、緩和、治療または治癒において使用される。さらに、本発明の給送装置のある形態は、とりわけ、非経口、皮下、皮内または静脈注射による給送のような他の経路の投与において有利である。本発明の医薬給送装置および方法によって給送される医薬は、上述した特定のＳＦＤ粉末以外に、特にリオフィライズ粉末、粒子、溶液および懸濁液のような形態をとることができる。特に、懸濁液を形成するために運ばれる粒子、微小粒子、ナノ粒子の形態の医薬は、本発明の装置および方法によって給送してもよい。適用可能な物質の非包括的なリストは、
（ｉ）坑脈管形成剤、アンチセンス、坑潰瘍、ブトルファノール、カルシトニンおよびアナログス、ＣＯＸ−ＩＩインヒビタ、デシモプレシンおよびアナログス、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミンアゴニスツおよびアンタゴニスト、エンケファリンおよび他のオピオイドペプチド、（成長ホルモン解放ホルモンを含む）成長ホルモンおよびアナログス、成長ホルモンアンタゴニスト、ＩｇＥ抑制剤、インシュリン、インシュリンオトロピンおよびアナログス、ケタミン、キトリル、ルテニジングホルモン解放ホルモンおよびアナログ、リドカイン、メトプロプラミド、ミダゾラム、ナルコチック鎮痛薬、ニューラミニダーゼインヒビタ、ニコチン、非ステロイド坑炎症剤、オリコサカライド、オンダンセトロン、パラチロイドホルモンおよびアナログス、パラチロイドホルモン・アンタゴニスト、プロスタグラジンアンタゴニスト、プロスタグラジンス、レコンビナント溶解レセプタ、スコポラミン、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、シルデナフィリ、テルブタリン、バソプレシンのような薬剤；
（ii）アルスリスト、コレラ、コカインアディクション、ＨＩＢ、メニゴコカス、ミアスレス、マンプス、ルベラ、黄熱病、日本脳炎、デング熱病、呼吸性シンシチアルウィルス、肺炎双球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｅ型を含む肝炎、ポリオ、ＨＩＶ、パラインフルエンザ、ロータウィルス、ＣＭＶ、クラミジア、非定型ハエモフィラス、モラクセラカタルハリス、人間の乳頭腫、ＢＣＧを含む結核、淋病、喘息、アセロシュレオシス、マラリア、耳炎、Ｅコイル、アルゼイマ、Ｈ  ピロリ、サルモネラ、糖尿病、ガンおよびヘルペスシンプレックスに関連する（制限はされないがたんぱく質、ペプチドおよびポリサッカライド、ポリサッカライド共役、トキソイド、遺伝子ベースワクチン、ライブアテニュエーテド、リアソルタント、不活性、細胞全体、ウイルスおよび細菌性媒介動物を含む）プロフィラクチクおよび治療薬のような担体／補助薬を有するか、または有しないワクチン；
（iii）風邪、抗麻薬、抗伝染、鎮痛性、麻酔薬、食欲減退、抗関節炎、抗アレルギー剤、抗喘息剤、抗痙攣薬、抗抑制剤、抗糖尿病薬、抗抑制剤、抗利尿薬、抗吐薬、抗ヒスタミン、抗炎症薬、アンチミグレイン製剤、アンチモションシックネス製剤、抗悪心剤、抗新生物剤、抗肥満剤、抗オステオポレティック、抗パーキンソン剤、抗掻痒剤、抗発熱剤、抗チチュシア剤、抗コリネルギクス、ベンゾジアゼピン拮抗薬、骨刺激剤、気管支拡張剤、中央神経組織刺激剤、コルチコステロイド、ホルモン、催眠暗示剤、免疫抑制薬、ムコ多糖類剤、プロスタグランジン、たんぱく質、ペプチド、ポリペプチドおよび他のマクロ分子、精神刺激剤、鼻炎治療薬、セダチベス、性機能低下剤、トランキライザおよびＢ１２を含むビタミン薬剤のような主な治療の全てにおける他の物質を含む。
【００５２】
例１
スプレーフリーズドライ（Spray−Freeze Dried(SFD)）処理されたインシュリンは、２００２年１０月２２日および２００２年９月１９日に出願された特許文献１８および特許文献１９による方法によってそれぞれ用意され、それらの内容は、参照によりここに組み込まれている。インシュリンの粉末構成の単一投与量は、図１に示すものに合致する装置のカートリッジ内に配置され、密封された。次にカートリッジは、端部が入口および出口に整列するように、装置の室内に配置された。追加のサイドポート出口を有する１．０ｍｍ３４−ゲージニードル(1.0mm 34-gauge needle)がマイクロ装置として使用された。ガラス製のマイクロシリンジが希釈剤で充填され、ルアフィッティング(Luer fitting)内に配置された。マイクロ給送装置アセンブリは、糖尿病の豚のわき腹に配置され、シリンジのプランジャが押され、インスリンの粉末が再構成されて、それが動物に注射された。血液サンプルが５,１０,１５,２０,３０,４０,５０,６０,７５,９０，１２０，１５０，１８０，２４０，３００および４８０分に採られた。血液のグルコースおよびインシュリンのレベルがそれぞれの時点で記録された。ＳＤＦインシュリン（８．１ＩＵ）およびＳＱヒトインシュリン（１０ＩＵ）に関しての結果は図７に示され、ＳＤＦインシュリン／トレハローズ（８．１ＩＵ）およびＳＱヒトインシュリン（１０ＩＵ）に関しての結果は図８に示される。
【００５３】
それらの結果は分析された。Ｃｍａｘは、ＳＱヒトインシュリン注射よりも、ＳＦＤインシュリン組成の再構成ＩＤ給送(Reconstitution-ID delivery)がかなり高いことが分かった。再構成ＩＤの給送は、ｔｍａｘ（ｔｍａｘ再構成＝５１分対ｔｍａｘＳＱ＝１２０分(tmax Reconstitution = 51 minutes vs. tmax SQ = 120 minutes)）によって測定される吸収対ＳＱ(absorption versus SQ)のより迅速な開始を可能とした。
【００５４】
この試験の間に使用されたインシュリン成分は、４ヶ月（Ｉｎｓ／Ｔｒｅ）および１０ヶ月（Ｉｎｓのみ）の間、室温でデシケータ(dessicator)内に保存された。双方の成分は、それらの活動を保持し、注射時に容易に溶液になった。
【００５５】
例２
放出される分量のレベルを定量化するために、医薬は、図１による装置を使用して安楽死された豚に注射された。装置は、１０．９から１３．０９ＵＩの投薬量でＳＦＤインシュリン／トレハロースを収容して、２５マイクロリットル、５０マイクロリットル、１００マイクロリットルまたは１５０マイクロリットルの希釈剤を収容する希釈剤貯蔵室に取り付けられた。使用された希釈剤は、０．９％のナトリウム塩化物注射ＵＳＰであった。装置は、それぞれの注射の後に、５００マイクロリットルのＥＤＴＡ溶液で洗浄された。洗浄は、非放出分量を決定するために、ＨＰＬＣを用いて分析された。放出された投薬量は、差によって計算された。結果は図９に示される。２５マイクロリットルの放出量は、７９．６％である。１００マイクロリットルの放出量は、９２．６％である。希釈量において７５％の低減をもつ１３％のみの放出量のロスがある。放出された分量の注射容量におけるこの低減は、注射に関連する不快感を低減するために有利である。
【００５６】
使用されたインシュリンの成分は、４ヶ月（Ｉｎｓ／Ｔｒｅ）および１０ヶ月（Ｉｎｓのみ）の間、室温でデシケータ内に保存された。
【００５７】
例３
ルシフェラーゼ・プラスミド（アルデブロンからのｐＣＭＶ−Ｌｕｃ、Ｈ２Ｏの２マイクロｇ／ｍＬ）は、スプレー・フリーズ・ドライ処理され、前述した処理によって各カートリッジ内に入れられた。各カートリッジは、１０マイクログラムのプラスミドを収容するように装填された。装填されたカートリッジはハウジングに入れられ、ハウジングは、スナップ嵌合された１ｃｃのツベクリン注射器と直接連通した。ハウジング自身は、図４に示したものに合致するマイクロアブレイダと一体化され、流体通路は、磨耗面(abrading surface)の真上のポート開口で終わり、これにより、再構成された医薬は、投与中に磨耗面の前方の皮膚内に流れた。シリンジには、２５０マイクロリットルの生理食塩水が充填された。装置のデッドスペースを補償した後、給送される再構成ＳＦＤプラスミドの量は、ほぼ５０マイクロリットルであった。シリンジはゆっくり押され、ＳＦＤプラスミドを直ちに再構成して、５０マイクロリットルのプラスミド溶液をブラウンノルウエイねずみ(Brown Norway Rat)のそられた背中に滴下する。マイクロアブレイダ装置(micro abrader device)には、プラスミド溶液上が上下交互に４回通過された。この処理は、条件の５レプリケータ(5 replicates)について４つの他の場所で繰り返された。処理された場所は、処理後２４時間で切り取られて、未処理の皮膚に対して発光による分析が行われた。図１１のグラフは、この分析結果を示す。図１１において、ＲＬＵ＝相対発光単位、Ｂ／Ｇ＝背景（負のコントロール）、また再構成／給送装置は、図４のマイクロアブレイダ装置であった。
【００５８】
再構成されたルシフェラーゼ（Luciferase）プラスミドで処理された場所は、負のコントロール(negative control)を越えて大きく発光する。したがって、ねずみの皮膚の細胞は、ルシフェラーゼプラスミドで複製され、ルシフェラーゼたんぱく質がつくられたと結論付けた。このデータからいくつかの結論が導かれた。ＳＦＤ処理は、細胞をトランスフェクト(transfect)するためのプラスミドの能力を無効としなかった。カートリッジを通る流体の通路は、ＳＦＤプラスミドを再構成するために十分であった。マイクロアブレイダ装置は、皮膚の生体細胞にうまくアクセスした。
【００５９】
したがって、薄膜を有する皮内給送装置、マイクロ装置、医薬、および皮内給送装置を用いて対象物に医薬を給送する方法が説明され、開示されたことが分かる。ある好ましい実施例、あるいは例示的な実施例を参照して、本発明が開示されたことは、明らかである。ここに開示された好ましい実施例または例示的な実施例は、本発明の意図、精神、および範囲から逸脱することなく、変形、変更、追加、または逸れることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、マイクロニードルを組み込んだ装置の断面図である。
【図２】図２は、加熱密封された破断薄膜を備えた本発明の一形態における予め充填された担体を示す図である。
【図３】本発明の一実施形態におけるＳＦＤ粉末の粒子の顕微鏡写真を示す。
【図４】図４は、給送手段としてマイクロブレーダを使用する本発明の一形態を表す装置の概略側面図である。
【図５Ａ】種々の段階の動作において、薄膜を機械的に破るための貫通部材を組み込んだ本発明の一形態を示す図である。
【図５Ｂ】種々の段階の動作において、薄膜を機械的に破るための貫通部材を組み込んだ本発明の一形態を示す図である。
【図５Ｃ】種々の段階の動作において、薄膜を機械的に破るための貫通部材を組み込んだ本発明の一形態を示す図である。
【図５Ｄ】種々の段階の動作において、薄膜を機械的に破るための貫通部材を組み込んだ本発明の一形態を示す図である。
【図６】図６は、図１に示すマイクロニードル給送装置の実施例の分解図である。
【図７】純粋なＳＦＤインシュリン、すなわち、凍結防止用補形薬を加えることのない再構成された純粋なＳＦＤを投与するために、図６のマイクロニードルの実施例を使用した結果を示すグラフである。
【図８】インシュリン／トレハロース成分を投与するために、図６のマイクロニードルの実施例を使用した結果を示すグラフである。
【図９】図６の装置を使用するパーセント放出薬剤対希釈液容積に関しての薬剤の放出の結果を示す棒グラフである。
【図１０】ある範囲の市販バリアフィルムのための水および酸素バリア特性を示す図である。
【図１１】図３に開示した試験の結果を示す図である。
【図１２】本発明の形態を組み込んだポンプ装置の概略図である。
【図１３】本発明の一形態のスライド貫通部材を示す装置の概略断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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