(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に活性な薬剤の、遊離している粒子の空気動力学的粒径が２００ｎｍ未満である、ナノサイズの粒子の製造方法であって、
１つの治療的に活性な薬剤または２つ以上の治療的に活性な薬剤の組み合わせを含有する液体供給原料を調製する工程；
該液体供給原料を霧状にして、液滴を製造する工程；
該液滴をキャリアガス中に浮遊させる工程；
該キャリアガスとそこに浮遊させた液滴を、所定の滞留時間および温度経過の下で、加熱した管型流通反応装置に通過させる工程；および
生じたナノサイズの粒子を収集する工程、
を包含する製造方法。
【請求項２】
前記加熱した管型流通反応装置が垂直配置されてなる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記粒子の空気動力学的粒径が１００ｎｍ未満である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記粒子が結晶質であって、かつ制御された粒子サイズおよび粒子形を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記粒子の幾何標準偏差が２未満である粒子サイズ分布を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記粒子が帯電していない請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記粒子が、静電集塵器、サイクロン、フィルタ、沈殿チャンバおよびインパクタからなる群から選択される粒子収集系を用いて収集される請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
粒子収集系が、前記液体供給原料溶液の凝集を防ぐために液体供給原料溶液の露点をこえる温度に加熱される請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記液体供給原料が、溶液、懸濁液、分散液、ゲル、エマルジョン、スラリーの形態である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液の溶媒が、水、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトンである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗酸化剤、抗糖尿病剤、ビタミン、ホルモン、抗癲癇剤、抗ガン剤、筋肉弛緩剤、抗ＨＩＶ剤、刺激剤、鎮咳剤、陣痛制御剤、禁煙剤、抗アルコール中毒剤である請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記抗炎症剤が、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェン、フェノプロフェン、アセトミノフェン、ベクロメタゾン、ジクロフェナクおよびそれらの塩である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記気管支拡張剤が、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール、テルブタリン、プロカテロールまたはそれらの塩である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記治療的に活性な薬剤が、ペプチド、タンパク質、ステロイド、核酸、炭水化物、脂質または放射性化合物である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法により製造されたナノサイズの粒子。
【請求項１６】
乾燥粉末、錠剤、カプセル、液体またはコロイド懸濁液中に分散させた粒子として処方される請求項１５記載のナノサイズの粒子。
【請求項１７】
請求項１５に記載のナノサイズの粒子を含有する薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性剤の、遊離しているナノサイズの（free nano-sized）粒子およびこのような粒子の製造方法に関する。この方法は、たとえば、経口デリバリー、経肺デリバリーまたは経皮デリバリーに適切である粒子のような治療的に活性な薬剤のナノサイズの粒子の製造においてとくに有用である。
【背景技術】
【０００２】
とくに、バイオアベイラビリティ（投与後のターゲット部位において利用可能な薬物の量）に関する問題に直面する多くの場合、薬物の溶解速度の上昇が望ましい。活性剤の溶解速度を上昇させる一つの方法は、所定の粒子の特定の表面積を増加することによるものである。これは、粒子サイズを低減することによって達成され得る。さらに、粒子サイズをナノメートルに低減させることによって、薬物のターゲット部位への接近性が上昇する。
【０００３】
数十ナノメートルにサイズを低減させた薬物粒子を得る試みがなされている。乾湿ミリング技術（dry and wet milling techniques）が、粒子サイズを数十ナノメートルに低減させるのに広く用いられている（米国特許第４，１０７，２８８号、米国特許第５，５３４，２７０号、米国特許第６，０４５，８２９号）。しかし、ナノサイズの粒子は、粉砕物質およびミリングチャンバにおいてケーキ物を引き起こし、その結果、処理によるサイズ減少効率が著しく低減する。これは、広い粒子サイズ分布および粒子サイズの不均一を生じる。さらに、ミリング処理は、粒子形態学の変化、粒子結晶構造の損傷、異なるバッチ間での粒子特性の変動性、および汚染の可能性といった医薬品において望ましくない状態を持ち込み得る。
【０００４】
ナノ粒子を製造するその他の方法としては、国際公開９７／１３５０３パンフレットに記載の方法があげられる。この方法は、薬剤とマトリクス物質とを組み合わせて、複合混合物を形成する工程を含む。ついで、この複合混合物を、スプレードライして、ナノ複合物を形成する。したがって、この方法は、ナノサイズの薬物粒子がマトリクス成分の表層構造に分布し、そして、その中に埋め込まれている、複合粒子を製造する。しかし、薬物への他の物質の添加は、一般的には望ましくない。とくに、添加した物質が、体内への投与によって副作用を生じ得る場合は、望ましくない。
【０００５】
本発明は、一貫してかつ制御された粒子特性（粒子サイズおよび粒子サイズ分布、形状、結晶、多形相、表面粗さおよび化学的純度を含む）を有する活性剤の、遊離しているナノサイズの粒子を製造することができる簡便かつ効率的な方法を提供することを目的とする。とくに、この目的は、国際公開９７／１３５０３パンフレットのように固体マトリクス物質に強力に付着もこの材料中に埋め込まれもしていないナノサイズの粒子を提供することである。このような粒子は、たとえば、経口ドラッグデリバリー、経肺ドラッグデリバリーおよび経皮ドラッグデリバリーにとくに適切である。
【発明の開示】
【０００６】
エアゾール流通反応装置法（aerosol flow reactor method）を用いて、せまい空気動力学的粒子サイズ分布（aerodynamic particle size distribution）を有する活性剤の、遊離しており、不変で、球体で、かつ結晶性のナノサイズの粒子を得ることができることを見出した。この活性剤は、好ましくは、治療用薬剤、化粧用薬剤または診断用薬剤である。この方法は、治療的に活性な薬剤の、遊離しているナノサイズの粒子の製造においてとくに有用である。得られる粒子のサイズは、数マイクロメートルから３ｎｍほどの小さいものまでの範囲内であり得る。この粒子は、分散性の向上、粒子の結晶構造の性質の結果生じる良好な安定性、および活性剤のターゲット部位へのより的確な送達を示す。さらに、本発明の方法は、高度な精製物を提供する。これは、製造物の純度は、溶液前駆体の純度のみに依存するからである。この方法は簡便であり、かつ高い製造速度に容易にスケールアップされ得る。
【０００７】
１つの態様において、本発明は、活性剤の、遊離しているナノサイズの粒子の製造方法を提供する。この方法は、以下の工程：
１つの活性剤または２つ以上の活性剤の組み合わせを含有する液体供給原料（liquid feed stock）を調製する工程；
この液体供給原料を霧状にして、液滴を製造する工程；
この液滴をキャリアガス中に浮遊させる工程；
このキャリアガスとそこに浮遊させた液滴を、所定の滞留時間および温度経過の下で、加熱した管型流通反応装置（tubular flow reactor）に通過させる工程；および
生じたナノサイズの粒子を収集する工程、
を含む。
【０００８】
得られたナノサイズの粒子は、薬学的組成物、化粧用組成物または診断用組成物において使用するのにとくに適切である。たとえば、ナノサイズの薬剤粒子は、経肺ドラッグデリバリー用に乾燥粉末の状態または液体もしくはコロイド懸濁液中に分散させた粉末の状態で、経口投与用に錠剤、カプセル、混合物、エマルジョンもしくはシロップの状態で、あるいは経皮ドラッグデリバリー用にパッチなどに用いられ得る。
【０００９】
粒子の空気動力学的粒径（mean mass aerodynamic diameter）は、一般的には、約１０〜１０００ｎｍ、代表的には、約２０〜５００ｎｍ、より代表的には３０〜１００ｎｍである。粒子の空気動力学的粒子サイズ分布は、一般的には、３〜５０００ｎｍ、代表的には１０〜１０００ｎｍ、より代表的には２０〜２００ｎｍである。
【００１０】
用語「遊離しているナノサイズの粒子」は、本明細書中では、固体マトリクス材料に強力に付着もその材料中に埋め込まれもしていないナノサイズの粒子をいう。本発明の方法に従って製造された「遊離しているナノサイズの粒子」は、おそらく他のナノサイズの粒子とゆるやかに凝集している単一の粒子である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、エアゾール流通反応装置法（エアゾール合成法）を使用する。これは、所望のサイズ範囲内の粒子を直接製造し得る一段階連続工程である。本発明の方法は、従来のスプレードライ処理とは著しく異なる。スプレードライの際には、加熱ガスをエネルギー源として用いて溶媒を蒸発させる。スプレードライチャンバは、ガス流間に生じる熱移動のための場所としてのみ使用される。このチャンバ自体は加熱されない。熱移動が冷供給物と加熱ガスとの間で生じるので、ガスの温度はチャンバを横切って変化する。さらに、蒸発は、代表的に非常に速く、温度経過ならびにそれぞれの液滴および生成粒子の滞留時間を適切に制御することは容易ではない。したがって、結晶化は容易に制御され得ないので、形成した粒子は代表的には非晶質である。
【００１２】
本発明の方法において、活性剤を含む液滴は、キャリアガス中に浮遊され、その後、一定温度に維持されている管型流通反応装置に供給される。キャリアガスは、一定速度、ならびに制御された温度および流動場（flow field）で、その管型反応装置内に均一に流れている。このようにして、温度経過ならびに各液滴および生成粒子の滞留時間は正確に制御され得、そして粒子の優れた均一性が保証され得る。したがって、この方法は、液滴サイズ分布、結果として、粒子サイズ分布の良好な制御を提供する。さらに、スプレードライとは対照的に、本発明の方法は粒子の結晶化を本質的に完全にする。
【００１３】
本発明の方法は、一般的に、以下の工程：
１つの活性剤または２つ以上の活性剤の組み合わせを含有する液体供給原料を調製する工程；
この液体供給原料を霧状にして、液滴を製造する工程；
この液滴をキャリアガス中に浮遊させる工程；
このキャリアガスとそこに浮遊させた液滴を、所定の滞留時間および温度経過の下で、加熱した管型流通反応装置に通過させる工程；および
生じたナノサイズの粒子を収集する工程、
を含む。
【００１４】
液体供給原料は、活性剤を適切な液体溶媒と混合することによって製造される。この液体供給原料は、溶液、懸濁液、分散液、ゲル、エマルジョン、スラリーなどの形態であり得、そして、混合物中の成分の均一な分布を確実にするために好ましくは均質である。溶液状態の液体供給原料が好ましい。
【００１５】
種々の溶媒は、液体供給原料の製造に使用され得る。種々の溶媒としては、水、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、ケトンなどがあげられるが、これらに限定されない。適切な溶媒の例としては、水、ヘキサン、パーフルオロヘキサン、エタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、メチレンクロライドおよびこれらの組み合わせがあげられる。
【００１６】
液体供給原料が溶液である場合、液体供給原料の霧状の液滴から、所望の粒子サイズおよびサイズ分布を有する均一な粒子を得るために、活性剤は溶媒に十分に溶解させるべきである。溶解した全固形分は、広い範囲の濃度、代表的には、約０．０１〜約２５重量％、好ましくは約１〜約５重量％で存在され得る。固形分の濃度が比較的低い液体供給原料は、直径が比較的小さい粒子を生じる。各活性剤／溶媒の組み合わせのために適切な液体供給原料の濃度を見出すことは、当業者には慣用的であると考える。
【００１７】
種々の活性剤、およびとくに治療的に活性な薬剤のいずれかが、本発明の方法において用いられ得る。とくに適切な薬剤としては、抗炎症剤（たとえば、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ベクロメタゾン、インドメタシンおよびジクロフェナクならびにそれらの塩）、気管支拡張剤（たとえば、フォルモテロール、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロールおよびサルメテロールならびにそれらの塩）、抗生物質（たとえば、ペニシリン系、テトラシリン系、アミノグリコシド）、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、免疫刺激剤、抗真菌剤、麻酔剤、抗酸化剤、抗糖尿病剤、ビタミン、ホルモン、抗癲癇剤、筋肉弛緩剤、抗ＨＩＶ剤、抗ガン剤、刺激剤、鎮咳剤、陣痛制御剤（pain controls）、禁煙剤（smoking cessation agents）、抗アルコール中毒剤およびそれらの組み合わせがあげられる。このような治療用薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、ステロイド、放射性化合物など、およびそれらの組み合わせであり得る。
【００１８】
本発明の方法を用いて、化粧用薬剤および診断用薬剤のナノサイズの粒子もまた製造され得る。所望の場合、たとえば、光化学物質、触媒、肥料、色素、推進薬（propellant）、食物、火薬または農業用薬剤（agriculture agents）の粒子もまた、製造され得る。
【００１９】
液体供給原料は、当該分野において周知の適切な噴霧装置（たとえば、スプレーノズル（たとえば、二流体ノズル）、エアーアシスティッド噴霧器（air assisted nebuliser）またはエアーブラスト噴霧器（air blast nebuliser））、スピニングディスク（spinning disc）、加圧液体噴霧装置（pressurised liquid atomizer）、超音波噴霧器（ultrasonic nebulizer）、エレクトロスプレー（electro spraying）、振動オリフィスエアゾール発生器（vibrating orifice aerosol generator）（ＶＯＡＧ）または回転エアゾール発生器（rotating aerosol generator）において霧状にされ、液滴が製造される。超音波噴霧器およびエアーアシスティッド噴霧器が好ましい。この処理において使用される装置の例としては、それぞれ商標ＧＡＰＵＳＯＬ９００１およびＴＳＩ３０７６として販売されている超音波エアゾール発生器およびエアーアシスティッドエアゾール発生器があげられる。この処理において使用される噴霧装置に対する特別の制限はないが、一定の組成で、かつせまい液滴サイズ分布を有する均一な液滴を製造し得る噴霧装置を用いることを推奨する。このような装置は、ドラッグデリバリーに適切な制御された組成および粒子サイズ範囲を有するナノドラッグを製造することに適切である。
【００２０】
噴霧した液滴のサイズは、液体供給原料の組成物および所望の最終粒子サイズに依存して、一般的に、約１０μｍ未満であり、好ましくは約５μｍ未満であり、好ましくは１μｍ未満である。
【００２１】
液体供給原料の液滴はキャリアガス中に浮遊させ、その後、加熱した管型流通反応装置に通過させる。キャリアガスは、薬物分子および溶媒について好ましくは不活性である。チッ素ガスまたはその他の不活性ガスを用いることを推奨する。あるいは、このガスは、粒子の構成に寄与する成分を含み得る。しかし、不活性ガスが好ましい。
【００２２】
キャリアガスに浮遊される液滴は、一定温度に維持されているか、またはいくつかの加熱域に仕切られている管型流通反応装置に通過させる。反応装置の温度は一定であることが好ましい。キャリアガスの温度および流速を調製して、溶媒を蒸発させ、そして、結晶化処理を完全にさせる。液滴は、反応装置に供給させる際には、すでにキャリアガス中に浮遊されているので（すなわち、液滴発生装置と流通反応装置が分離している）、温度経過ならびに各液滴および生成粒子の滞留時間は適切に制御され得る。したがって、得られる粒子の優れた均一性およびせまい粒子サイズ分布が保証され得る。
【００２３】
ついで、形成された粒子は、静電集塵器、サイクロン、平面フィルタ（たとえば、ナイロン、テフロン（登録商標）など）またはその他の粒子収集装置を用いて収集される。
【００２４】
エアゾール流通反応装置の条件は、せまい粒子サイズ分布および粗い表面を有する、均質な成分であり、結晶性または非晶性（用途に依存する）の、本質的に球体の粒子が形成されるように選択されることが好ましい。
【００２５】
粒子の空気動力学的粒径は、一般的には、約１０〜１０００ｎｍ、代表的には、約２０〜５００ｎｍ、より代表的には３０〜２００ｎｍである。粒子の空気動力学的粒径は好ましくは５００ｎｍ未満であり、より好ましくは２００ｎｍ未満、そしてもっとも好ましくは１００ｎｍ未満であることがとくに好ましい。
【００２６】
粒子の空気動力学的粒子サイズ分布は、一般的には、３〜５０００ｎｍであり、代表的には、５〜１０００ｎｍであり、より代表的には、１０〜２００ｎｍである。質量の約９５％より多くが直径１０００ｎｍ以下の粒子であることが好ましく、とくに５００ｎｍ以下であることが好ましい。また、質量の約１０％以上、とくに約２０％以上、もっとも好ましくは５０％以上が、直径１００ｎｍ未満の粒子であることが好ましい。
【００２７】
好ましくは、粒子は、２未満、好ましくは１．５未満、もっとも好ましくは１．３未満の幾何標準偏差を有するせまい粒子サイズ分布を有する。
【００２８】
本発明の粒子は、好ましくは５０％以上、より好ましくは９０％以上、もっとも好ましくは９９％以上の相対的な結晶化度を有する。相対的な結晶化度は、たとえば、ＴＥＭ電子回析像またはＸ線紛体回析像にもとづいて評価され得る。
【００２９】
代表的には、得られる粒子は本質的に球体である。すなわち、走査型電子顕微鏡または透過型電子顕微鏡のもとで調査した場合、球体形状は一貫しており、かつ明らかである。代表的には、得られる粒子は粗い表面を有している。すなわち、走査型電子顕微鏡または透過型電子顕微鏡のもとで調査した場合、粗さは粒子の全表面にわたって一貫しており、かつ明らかである。そして、粒子の最大直径と最小直径の比は、１．００１〜１．５であり、好ましくは１．００２〜１．２であり、より好ましくは１．０１〜１．１である。
【００３０】
本発明の好ましい一実施形態によると、活性剤は、粒子の全重量の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上、より好ましくは９９重量％以上を構成し、そして、もっとも好ましくは、粒子は本質的に、活性剤以外の他の物質が存在しない。
【００３１】
しかし、本発明の別の好ましい実施形態により、当該分野で公知の種々の添加剤が、活性剤とともに粒子に付加的に組み込まれ得る。このような添加剤としては、たとえば、希釈剤、キャリアおよび安定化剤などがあげられる。このような場合、添加剤は、その処理の液体供給原料に活性剤とともに含まれる。
【００３２】
粒子サイズは、噴霧装置およびその操作条件ならびに液体供給原料の濃度および組成の選択によって、あるいは流通反応装置の上流または下流において、液滴サイズ変更装置（たとえば、インパクタ（impactor）もしくはバーチャルインパクタ（virtual impactor））を使用するか、またはサイズ選択収集粒子（たとえば、サイクロン）を用いて、任意の所望の粒子サイズ範囲に制御され得る。
【００３３】
管型流通反応装置について、特に制限はないが、循環流に起因する浮力効果および関連損失を最小限にするために、水平配置よりも垂直配置を用いることを推奨する。反応装置の加熱域における均一な温度および流動場を確実にするために、ＣＦＤ（計算流体力学）計算は、エアゾールが重力に反して流れることが好ましいことを示す。配向についてはとくに制限はないが、任意の他の方向への流れが、所望しない反応装置の条件を生じる傾向があることが見出されている。反応管は、処理の間、反応装置の壁の温度が均一に維持されることが好ましい。反応装置の温度は、処理される物質が分解しないように設定される。代表的には、選択された反応温度は、約３０〜３００℃の範囲内である。反応管は、その全長にわたって、一定温度に維持されるか、または異なる温度域に仕切られ得る。一定温度が好ましい。
【００３４】
粒子の収集に関してとくに制限はないが、再凝集プロセスを防ぐために加熱され得る系を用いることを推奨する。静電集塵器（ＥＳＰ）、サイクロン、フィルタおよび／または湿粒子収集（たとえば、湿ＥＳＰ）は、この目的のために用いられ得る。したがって、粒子収集系および流通反応装置出口から粒子収集系への管路は、好ましくは、再凝集プロセスが生じるのを防ぐために、溶液の沸点を超える温度に加熱される。
【００３５】
本発明のナノサイズの粒子を含有する種々の組成物は、当該分野において公知の方法にしたがって製造され得る。得られる粒子は、一般的に、ｐＭＤＩｓまたは噴霧器を用いて、錠剤、カプセル、吸入可能薬物用の粉末、経皮ドラッグデリバリーまたは経肺デリバリー用の、液体またはコロイド懸濁液に分散した粉末としての用途に適切である。ナノサイズの粒子は、インビトロでの溶解速度およびインビボでのバイオアベイラビリティ、分散性ならびに安定性が向上したことを示す。この粒子は、ドラッグデリバリーに適切な薬学的に受容可能なキャリア物質または賦形剤とともに随意的に組み合わされ得る。このようなキャリアは、単に充填剤として用いられ、徐放として、または表面安定化剤として粒子の分散性を向上させ得る。
【００３６】
本発明は、以下の実施例によってさらに例証され得るが、本発明の範囲はこれらに制限されることを意味しない。
【００３７】
（実施例１  ナノサイズのベクロメタゾンジプロピオネート粒子）
図１ａは粒子合成の実験装置を示し、そして図１ｂは粒子分析のために用いられる随意的な配置を示す。ベクロメタゾンジプロピオネートは抗炎症性グルココルチコステロイドであり、喘息治療に用いられる。ベクロメタゾンジプロピオネートの液体供給原料を、室温で、エタノール（９９．５％）１リットル中に０．２５ｇのベクロメタゾンジプロピオネート粉末を溶解することによって製造した。前記液体供給原料を、商標ＴＳＩ３０７６として販売されたエアーアシスティッドエアゾール発生装置（１）を用いて、溶液供給速度を０．１〜２ｍｌ／ｍｉｎに操作して霧状にした。ついで、キャリアガスに浮遊させて得られる液滴を、加熱した管型流通反応装置（４）に通過させた。キャリアガスとしては、チッ素ガスが好ましく用いられる。反応装置へのキャリアガスの流速を、１．５リットル／ｍｉｎで一定に維持した。過剰なガスを、ドリップボトル（２）に引き出した。ついで、フィルタ（３）を経由して真空に指向した。加熱した垂直の層流反応管（４）を用いて、液滴から溶媒を蒸発させた。反応管はステンレス鋼製であり、３０ｍｍの内径と８００ｍｍの加熱長をそれぞれ有する。反応温度を１５０℃に設定した。選択した処理条件下での、加熱域中の粒子の滞留時間は、好ましくは２〜３０秒であり、全滞留時間は好ましくは１２〜５０秒である。流通反応装置の設計および実験条件は、ＣＦＤ計算を用いて最適化され、温度および速度場の十分な均一性を確実にした。また、加熱域において循環領域は存在しない。ついで、得られる粒子を、さらに粒子を特徴付けるためにテフロン（登録商標）フィルタ（５）を用いて収集した。
【００３８】
（特徴付け）
（ｉ．粒子サイズ分析）
ここで図１ｂに示したように、粒子サイズ分布を、真空に接続された電子式低圧インパクタ（electrical low pressure impactor）（８）（ＥＬＰＩ）によって測定した。管型反応装置から排出した粒子を、希釈器（６）に通過させて、希釈率１：１０とし、その後、ＥＬＰＩに供した。最初の希釈器から排出されたいくつかの粒子を試料として、形態学分析のために、真空に接続された組み合わされた静電集塵器を経由してＴＥＭグリッド（７）に直接供した。温度勾配を最小にし、これにより、水分結露を低減させるために、希釈器、希釈器への管路および希釈器へのガス管路を、１００℃に維持した加熱要素とともに層にした。重量測定法は、図２（ｄＮ／ｄｌｏｇＤae対μｍ）に示すような、目的の空気動力学的サイズ、すなわち約３０〜２００ｎｍの範囲内でせまい粒子サイズ分布が得られたことを示す。
【００３９】
（ｉｉ．粒子形態学分析および結晶性分析）
静電集塵器（ＥＳＰ、ＩｎＴｏｘ  ｐｒｏｄｕｃｔ）（７）を用いて、炭素被覆銅グリッド（ＳＰＩ  Ｈｏｌｌｅｙ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｇｒｉｄ）上の粒子を収集する。ついで、粒子の形態および結晶化度を、電界放射透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＣＭ２００  ＦＥＧ）を用いて調査した。図３ａおよび３ｂは、粒子のいくつかのＴＥＭ像を示す。粒子は、約３０〜２００ｎｍの直径を有する曲線の表面を有することを示す。図４に示した粒子の回析記録は、粒子が結晶質であることを示す。
【００４０】
（実施例２  ナノサイズのナプロキセン粒子）
ナプロキセンはリウマチ状態の治療に使用される非ステロイド系抗炎症性鎮痛剤である。ナプロキセンの液体供給原料は、ＴＳＩ３０７６エアゾール発生器を用いて、溶液流速を０．１〜２ｍｌ／ｍｉｎに操作して霧状にした。ついで、得られた液滴をチッ素ガスに浮遊させて、加熱した管型流通反応装置に通過させた。オーブン温度を１５０℃の温度で一定に設定する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１ａ】本発明の方法において使用した装置の各部を示す概略図である。
【図１ｂ】本発明の方法において使用した装置の各部を示す概略図である。
【図２】製造したベクロメタゾンジプロピオネート粒子の正規化した数サイズ分布である。
【図３】ベクロメタゾンジプロピオネート粒子のＴＥＭ像を示す。
【図４】ベクロメタゾンジプロピオネート粒子の回析図を示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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