(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。
【化１】
0004711523.tif 000004
〔式中、Ｒ1及びＲ2は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表す。〕
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体が５−ヒドロキシー１−メチルヒダントインである請求項１記載の低アルブミン血症改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する新規な低アルブミン血症改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血清アルブミン濃度は健常人では３．５〜５．５ｇ/ｄＬであり、３．５ｇ/ｄＬ以下に減少した場合に低アルブミン血症と診断され、臨床的には３．０ｇ/ｄＬ以下の低アルブミン血症が重要視されている。低アルブミン血症は、浮腫や腹水などを発症させ、高ビルビリン血症による障害を憎悪させる。本症は種々の原因によって引き起こされ、アルブミン合成の低下、血中よりの喪失、血漿の希釈などによって起こる。アルブミンは肝細胞のみで合成されるので、その合成が低下すると低アルブミン血症が生じる。この合成低下は主として栄養障害によるアミノ酸供給の不足と肝疾患によるアルブミン合成能の低下が原因として挙げられる。また血中のアルブミンの喪失は、ネフローゼ症候群等の腎不全、火傷等の外傷、蛋白漏出性胃腸症などにより誘引される。その他、心不全等による血漿希釈や甲状腺機能亢進による異化作用の亢進によっても低アルブミン血漿は起こる。治療法としては、高蛋白食による食事療法や総合アミノ酸製剤、血液蛋白製剤による薬物療法などが行われている。しかし、アミノ酸の静脈内投与の場合は、酸塩基平衡失調、高アンモニア血症、アミノ酸不均衡、高窒素血漿等の副作用の発現に注意を払う必要があり、血液蛋白製剤もウイルス混入等の血液製剤特有の問題点がある。
【０００３】
上述したように、現在のところ、低アルブミン血症の治療に用いる薬剤としては静注用のアミノ酸製剤や血液製剤が主であるが、より安全性が高く且つ経口投与可能な治療剤が医療現場において望まれている。
【０００４】
本発明化合物は植物生長調整作用を有する新規物質として見い出され、類縁体を含むその後の研究によって、血糖低下作用や脂質低下作用等の薬理作用を有し、且つ低毒性で副作用がほとんど無いことが報告されている（特開昭５７−１１４５７８号、特開昭６０−１８８３７３号、特開昭６１−１２２２７５号、特開昭６２−４５５２５号、特開昭６２−１４号、特開平１−７５４７３号、特開平１−２９９２７６号公報など）。また、本発明化合物の新規な医薬用途として、尿毒症毒素低下剤（特開平３−７２４６３号公報）、活性酸素・フリーラジカル消去剤（特開平９−２２７３７７号公報）、難治性血管炎治療剤（特開２０００−２１２０８３号公報）として有用であることが開示されている。しかし、本発明化合物の低アルブミン血症に対する治療効果はこれまで見い出されていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明は上述したような従来技術の問題点を解決するものであり、安全性が高く且つ経口投与可能な低アルブミン血症に対する治療剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはヒダントイン誘導体について鋭意研究を行った結果、本発明化合物が低アルブミン血症に対する治療効果を有することを見い出し、本発明を完成させた。本発明化合物は低毒性で副作用がほとんど無いため、安全性が高く且つ経口投与可能な低アルブミン血症改善剤として非常に有用である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明低アルブミン血症改善剤の有効成分は下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体である。
【化２】
0004711523.tif 000002
〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表す。〕
【０００８】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアルキル基を表す。
【０００９】
Ｘ、Ｙは各々同一若しくは異なって水素、、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３のアルキル基、水酸基又はアルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ等をの直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表す。
【００１０】
本発明において好ましい化合物は以下のとおりである。
〔化合物１〕ヒダントイン
〔化合物２〕１−メチルヒダントイン
〔化合物３〕３−メチルヒダントイン
〔化合物４〕１−エチルヒダントイン
〔化合物５〕１−プロピルヒダントイン
〔化合物６〕１−ブチルヒダントイン
〔化合物７〕１−ｔ−ブチルヒダントイン
〔化合物８〕１−ヘキシルヒダントイン
〔化合物９〕１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダントイン
〔化合物１０〕１−デシルヒダントイン
〔化合物１１〕１−ステアリルヒダントイン
〔化合物１２〕１，３−ジメチルヒダントイン
〔化合物１３〕１，５−ジメチルヒダントイン
〔化合物１４〕３，５−ジメチルヒダントイン
【００１１】
〔化合物１５〕１−シクロペンチルヒダントイン
〔化合物１６〕１−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物１７〕１−シクロヘキシル−３−メチルヒダントイン
〔化合物１８〕３−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物１９〕１，３−ジシクロヘキシルヒダントイン
【００１２】
〔化合物２０〕５−ヒドロキシヒダントイン
〔化合物２１〕５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン
〔化合物２２〕５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイン
〔化合物２３〕５−ヒドロキシ−１−エチルヒダントイン
〔化合物２４〕５−ヒドロキシ−１−プロピルヒダントイン
〔化合物２５〕５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイン
〔化合物２６〕５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダントイン
〔化合物２７〕５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダントイン
〔化合物２８〕５−ヒドロキシ−１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダントイン
〔化合物２９〕５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイン
〔化合物３０〕５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダントイン
〔化合物３１〕５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒダントイン
〔化合物３２〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物３３〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−３−メチルヒダントイン
〔化合物３４〕５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン
〔化合物３５〕５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダントイン
〔化合物３６〕５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダントイン
〔化合物３７〕５−ヒドロキシ−１，３−ジシクロヘキシルヒダントイン
【００１３】
〔化合物３８〕５−メトキシヒダントイン
〔化合物３９〕５−メトキシ−１−メチルヒダントイン
〔化合物４０〕５−メトキシ−３−メチルヒダントイン
〔化合物４１〕５−メトキシ−１−エチルヒダントイン
〔化合物４２〕５−メトキシ−１−プロピルヒダントイン
〔化合物４３〕５−メトキシ−１−ブチルヒダントイン
〔化合物４４〕５−メトキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物４５〕５−メトキシ−３−シクロヘキシルヒダントイン
〔化合物４６〕５−エトキシヒダントイン
〔化合物４７〕５−エトキシ−１−メチルヒダントイン
〔化合物４８〕５−エトキシ−３−メチルヒダントイン
〔化合物４９〕５−エトキシ−１−エチルヒダントイン
〔化合物５０〕５−エトキシ−１−プロピルヒダントイン
〔化合物５１〕５−エトキシ−１−ブチルヒダントイン
〔化合物５２〕５−プロポキシヒダントイン
〔化合物５３〕５−プロポキシ−１−メチルヒダントイン
〔化合物５４〕５−プロポキシ−３−メチルヒダントイン
〔化合物５５〕５−プロポキシ−１−エチルヒダントイン
〔化合物５６〕５−プロポキシ−１−プロピルヒダントイン
〔化合物５７〕５−プロポキシ−１−ブチルヒダントイン
〔化合物５８〕５−ブトキシヒダントイン
〔化合物５９〕５−ブトキシ−１−メチルヒダントイン
〔化合物６０〕５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン
〔化合物６１〕５−ｔ−ブトキシヒダントイン
〔化合物６２〕５−ｔ−ブトキシ−１−メチルヒダントイン
〔化合物６３〕５−ｔ−ブトキシ−３−ブチルヒダントイン
【００１４】
〔化合物６４〕イミダゾリジントリオン
〔化合物６５〕１−メチルイミダゾリジントリオン
〔化合物６６〕１−エチルイミダゾリジントリオン
〔化合物６７〕１−ブチルイミダゾリジントリオン
〔化合物６８〕１−イソブチルイミダゾリジントリオン
〔化合物６９〕１−ｔ−ブチルイミダゾリジントリオン
〔化合物７０〕１−ヘキシルイミダゾリジントリオン
〔化合物７１〕１−（１，３−ジメチルブチル）イミダゾリジントリオン
〔化合物７２〕１−デシルイミダゾリジントリオン
〔化合物７３〕１−シクロペンチルイミダゾリジントリオン
〔化合物７４〕１−シクロペンチル−３−エチルイミダゾリジントリオン
〔化合物７５〕１−シクロヘキシルイミダゾリジントリオン
〔化合物７６〕１，３−ジメチルイミダゾリジントリオン
〔化合物７７〕１，３−ジシクロヘキシルイミダゾリジントリオン
【００１５】
本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニウム、亜鉛等との金属との塩などが挙げられる。これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することができる。
【００１６】
また本発明化合物においてシス−トランス体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合、或いは水和物や錯化合物の状態で存在する場合においても、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、錯化合物をも包含する。上記の本発明ヒダントイン誘導体及びその製造方法は、特開昭６１−１２２２７５号公報、特開昭６２−１４号公報等に開示されている。
【００１７】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００１８】
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００１９】
注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液とすることができ、必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添加剤を適宜加えてもよい。
さらに疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤型、シロップ剤、坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤（軟膏剤、ゲル剤、貼付剤など）等に製剤化することができる。
【００２０】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で一日に１乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至６００ｍｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待できるため、例えば前記の経口投与量の３乃至１０分の１の用量レベルで十分と考えられる。
【００２１】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含有する本発明低アルブミン血症改善剤の好ましい実施態様を以下に挙げる。
（１）一般式（Ｉ）のＸ及びＹのいずれか一方が水素である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。
（２）上記（１）記載の化合物のうち、Ｘ及びＹの残り一方が水酸基である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。
（３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｒ１及びＲ２のいずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。
（４）上記（３）記載の化合物のうち、Ｒ１がアルキル基である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。
（５）上記（４）記載の化合物のうち、Ｒ１が炭素数１乃至４のアルキル基である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。
（６）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチル基である化合物を有効成分として含有する低アルブミン血症改善剤。
【００２２】
（７）肝疾患に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改善剤。
（８）栄養障害に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改善剤。
（９）腎不全に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改善剤。
（１０）外傷に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改善剤。
（１１）蛋白漏出性胃腸症に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改善剤。
（１２）心不全に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改善剤。
（１３）異化作用亢進に伴う低アルブミン血症の治療に用いる上記（１）乃至（６）の一つに記載の低アルブミン血症改善剤。
【００２３】
特に好ましい化合物としては、低毒性で副作用がほとんど無いことが臨床的にも確認されている５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン〔化合物２１〕が挙げられる。以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
【００２４】
【実施例】
実施例１．臨床試験結果
低アルブミン血症（血清アルブミン値３．０ｇ/ｄＬ未満）の患者６名に、本発明化合物（化合物２１）を２００ｍｇ／日（但し、患者１においては４００ｍｇ／日）投与し、投与前と２４週後（但し、患者２においては１６週後）の血清アルブミン値を比較した。対応のあるt-検定（paired  t-検定）を用いて有意差検定を行った結果を表１に示す。本発明化合物の投与により、血清アルブミン値は有意に上昇し、低アルブミン血症の改善作用が示された。尚、正常血清アルブミン値を示す被験者の場合には、本発明化合物を投与しても血清アルブミン値の変動は認められなかった。
【表１】
0004711523.tif 000003
【００２５】
【発明の効果】
上記臨床試験結果から明らかなように、本発明化合物の投与により、低アルブミン血症患者の血清アルブミン値は有意に上昇し、低アルブミン血症の改善作用が示された。従って、本発明化合物は低アルブミン血症に対する治療剤として非常に有用である。本発明化合物は血清アルブミン値が正常値である場合には影響を及ぼさないことから、本発明化合物は血清アルブミン値が異常低下している病態時にのみ作用するものと考えられ、またこれまでの動物実験および臨床試験によって、本発明化合物は副作用がほとんど無いことが示されている。このように、本発明化合物は高い安全性と治療効果を併せ有するものであり、低アルブミン血症に対する長期経口投与可能な医薬として非常に有用性の高いものである。