(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式［１］で表されるオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【化１】
0004710612.tif 000010
（Ｒは、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニル又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２を表す。Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、水素、フェニル又はアルキルを表し、かかるアルキルは、１）ハロゲン、アルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシで置換されていてもよいフェニル、２）２−ピリジル、３）３−ピリジル、又は、４）４−ピリジルで置換されていてもよい。）
【請求項２】
一般式［１］で表される化合物が、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミドである、請求項１記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
請求項１〜２記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜２記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＩＣＡＭ−１発現抑制剤。
【請求項５】
請求項１〜２記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療剤。
【請求項６】
請求項１〜２記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
【請求項７】
請求項１〜２記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する免疫抑制剤。
【請求項８】
請求項１〜２記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖抑制剤。
【請求項９】
請求項１〜２記載のオクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩、及び、オクタヒドロナフタレン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着分子とは、細胞表面に存在し、細胞―細胞および細胞―細胞間基質の接着を仲介する分子群である。接着分子を介した接着という現象は単に細胞の接着にとどまらず、細胞の情報伝達や活性化にも関与しており、炎症・免疫反応をはじめ生体防御反応の中で重要な役割を担っている。炎症に重要な役割を果たす炎症性白血球は、血管内皮に発現した細胞接着分子に接着した後、血管内皮細胞の間をくぐりぬけて組織内部に浸潤し、そこで様々な炎症性メディエーター等を放出することにより、炎症の発症・拡大に重要な役割を果たしている。現在、種々の細胞接着分子の存在が知られているが、中でもＩＣＡＭ−１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）は、炎症が生じている血管内皮に著しく発現しており、その関与が強く示唆されている（例えば、非特許文献１参照。）。
ＩＣＡＭ−１はＴ細胞レセプター、ＣＤ４、ＣＤ８、ＶＣＡＭ−１（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）などと同様免疫グロブリンスーパーファミリーに属する細胞接着分子で、糖鎖付加の違いにより、７６〜１１４ｋＤａを示すタンパク質である。ＩＣＡＭ−１は当初ＬＦＡ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−１）のリガンドと考えられていたが（例えば、非特許文献２〜３参照。）、その後、Ｍａｃ−１やＣＤ４３のリガンドであることも明らかにされた（例えば、非特許文献４〜５参照。）。
各種動物モデルを用いた検討から、関節リウマチ（例えば、非特許文献６〜７参照。）のみならず、糸球体腎炎（例えば、非特許文献８参照。）、臓器移植における拒絶反応（例えば、非特許文献９参照。）、肺炎（例えば、非特許文献１０参照。）、心筋炎（例えば、非特許文献１１参照。）、喘息（例えば、非特許文献１２参照。） 及び潰瘍（例えば、非特許文献１３参照。）においても抗ＩＣＡＭ−１抗体による治療の有効性が認められたことから、ＩＣＡＭ−１の発現を制御することが種々の疾患の治療につながる可能性が考えられる。
今までに、ＩＣＡＭ−１のアンチセンスや抗体が、リウマチや炎症性疾患の治療剤、免疫抑制剤として開発されてきたが、上市された医薬はまだ存在せず、新たな作用機序を有する新規な炎症性疾患治療剤の創製が期待されている。【０００３】
次の式［２］で表されるＣｏｐｒｏｐｈｉｌｉｎは、抗菌作用を有していることが報告されているが、ＩＣＡＭ−１発現抑制作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、細胞増殖抑制作用については全く記載されていない（例えば、非特許文献１４参照。）。
【化１】
0004710612.tif 000002
【非特許文献１】Ｐａｔａｒｒｏｙｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．：Ｌａｎｃｅｔ．，  １９８９，  Ｎｏｖ  １１，  ２（８６７２），  １１３９−４２
【非特許文献２】Ｄｕｓｔｉｎ  ＭＬ，ｅｔ  ａｌ．：Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９１，  ９，  ２７−６６
【非特許文献３】Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＴＡ：Ｎａｔｕｒｅ，  １９９０，  ３４６，  ４２５−４３４
【非特許文献４】Ｄｉａｍｏｎｄ  ＭＳ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，  １９９０，  １１１，  ３１２９−３１３９
【非特許文献５】Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉｎ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，  １９９１，  ３５４，  ２３３−２３５
【非特許文献６】Ｉｉｇｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９１，  １４７，  ４１６７−４１７１
【非特許文献７】Ｋａｖａｎａｕｇｈ  ＡＦ，ｅｔ  ａｌ．：Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．，  １９９２，  ３５（Ｓｐｐｕｌ．），  ５３
【非特許文献８】Ｋａｗａｓａｋｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９３，  １５０，  １０７４−１０８３
【非特許文献９】Ｃｏｓｉｍｉ  ＡＢ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９９０，  １４４，  ４６０４−４６１２
【非特許文献１０】Ｂａｒｔｏｎ  ＲＷ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９８９，  １４３，  １２７８−１２８２
【非特許文献１１】Ｓｅｋｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９３，  ９１，  １３２７−１３３６
【非特許文献１２】Ｗｅｇｎｅｒ  ＣＤ，ｅｔ  ａｌ．：Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９０，  ２４７，  ４５６−４５９
【非特許文献１３】Ｗａｌｌａｎｃｅ  ＪＬ，ｅｔ  ａｌ．：Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  １９９３，  ２６５，  Ｇ９３３−９９８
【非特許文献１４】Ｏｎｄｅｙｋａ  ＪＧ，ｅｔ  ａｌ．：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，  １９９８，  ８，  ３４３９−３４４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ＩＣＡＭ−１発現阻害作用を有する新規なオクタヒドロナフタレン誘導体及びその医薬上許容される塩を提供することにある。さらに、本発明は、細胞増殖抑制作用を有するオクタヒドロナフタレン誘導体及びその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、本発明にかかるオクタヒドロナフタレン誘導体及びその医薬上許容される塩が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、次の一般式［１］で表されるオクタヒドロナフタレン誘導体及びその医薬上許容される塩（以下、本発明化合物という）を挙げることができる。
【化２】
0004710612.tif 000003
（Ｒは、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニル又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２を表す。Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、水素、フェニル又はアルキルを表し、かかるアルキルは、１）ハロゲン、アルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシで置換されていてもよいフェニル、２）２−ピリジル、３）３−ピリジル、又は、４）４−ピリジルで置換されていてもよい。）
上述のオクタヒドロナフタレン誘導体の中で、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミドが好ましい。
また、本発明としては、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、例えば、ＩＣＡＭ−１発現阻害剤、炎症性疾患治療剤、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤を挙げることができる。具体的には、例えば、関節リウマチ治療剤、抗癌剤を挙げることができる。【０００６】
以下に本発明を詳述する。
本発明において「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０個のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数１〜３のものが好ましい。
「ジアルキルアミノ」、「アルコキシ」、「アルコキシメチル」及び「アルコキシカルボニル」のアルキル部分としては、上記のアルキルが挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「ＩＣＡＭ−１発現抑制剤」とは、細胞接着分子の一つであるＩＣＡＭ−１の発現を抑制する薬剤をいう。具体的には、例えば、炎症性疾患治療剤、免疫抑制剤を挙げることができる。
「炎症性疾患治療剤」は、炎症を伴う疾患であれば特に限定されない。例えば、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺炎、心筋炎、喘息、潰瘍、等の炎症を伴う疾患の治療剤を挙げることができる。
「細胞増殖抑制剤」とは、細胞の増殖を抑制することによって種々の疾患を治療する薬剤をいい、例えば、抗癌剤を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（以下、化合物Ａという）のＨＭＱＣスペクトルを表す。縦軸は１Ｈ、横軸は１３Ｃである。
【図２】化合物Ａの平面構造及びＮＭＲ相関シグナルを模式的に示した図である。実線及び点線は、１Ｈ−１ＨＣＯＳＹにより決定した平面構造部位を示す。矢印は、ＨＭＢＣスペクトルにより相関が認められた個所である。
【図３】化合物ＡのＨＭＢＣスペクトルを表す。縦軸は１Ｈ、横軸は１３Ｃである。
【図４】エステル体のＮＯＥＳＹスペクトル表す。縦軸、横軸ともに１Ｈである。
【図５】エステル体のオクタヒドロナフタレン環部分の相対立体構造とＮＯＥ相関を表す。矢印は、ＮＯＥが観測された個所である。
【図６】エステル体のＭＴＰＡエステルのΔδ（＝δＳ−δＲ）値と絶対立体構造を表す。実線は、ＭＴＰＡ平面を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明化合物は、日本国大阪府茨木市のリターより分離したＮＦＳ−９３２株（寄託機関：独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター、寄託日：２００４年１１月１５日、受託番号：ＦＥＲＭ  ＢＰ−１０１６２）の産生物及びその誘導体並びにそれらの医薬上許容される塩である。【０００９】
ＮＦＳ−９３２株の培養
ＮＦＳ−９３２株の培養は、それ自身公知の方法により行うことができる。例えば、ジャガイモ・ショ糖寒天培地上に生育させたＮＦＳ−９３２の小片を、滅菌した加工大麦及び蒸留水の入った三角フラスコに植菌し、２４℃で一週間静置して前培養とする。次いでこの培養物を、滅菌した加工大麦及び蒸留水の入ったシャーレに種菌として加えてよく混合し、２４℃で３週間静置して本培養することにより行うことができる。【００１０】
菌産生物の単離
産生物の単離は、それ自身公知の方法により行うことができる。例えば、加工大麦培養物にメタノールを加え、ホモジナイザーで粉砕・抽出した後、吸引濾過する。濾液に等量の水を加え、吸着カラムクロマトグラフィーに供し、吸着物をメタノール／水で溶出し、活性画分を減圧乾固する。残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム／メタノールで溶出し、活性画分を減圧乾固する。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、活性画分を減圧乾固する。残渣を高速液体クロマトグラフィーにて精製し、分取画分をそのまま静置することにより結晶を析出させ、これを濾取・乾燥することにより、菌産生物を無色結晶として得ることができる。【００１１】
菌産生物の物理化学的性質
性状：無色結晶
融点：２１６．０〜２１８．６℃
溶解性：メタノール・クロロホルム・アセトンに可溶
水・ヘキサンに不溶
Ｒｆ値（ＴＬＣアルミニウムシート、シリカゲル６０Ｆ２５４、メルク製）：
トルエン−酢酸エチル−９０％ぎ酸（５：４：１）  ０．６６
クロロホルム−アセトン−２−プロパノール（８５：１５：２０）  ０．７２
分子式：  Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３
元素分析値（Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３として）：
計算値（％）  Ｃ：７４．９６  Ｈ：９．２７
実測値（％）  Ｃ：７４．７９  Ｈ：９．２７
ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋）：  ｍ／ｚ  ３０４
旋光度：  ［α］Ｄ２０  ＋５８．７１°（ｃ  ０．９９８、ＣＨ３ＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：  ν  １６６７ｃｍ−１【００１２】
菌産生物の平面構造
菌産生物の分子式は、ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ  ３０４，Ｍ＋）及び元素分析（ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３  Ｈ：９．２７％，Ｃ：７４．９６％；  ｆｏｕｎｄ  Ｈ：９．２７％，  Ｃ：７４．７９％）よりＣ１９Ｈ２８Ｏ３と決定した。さらにこの分子式を１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及びＤＥＰＴスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）により確証した。すなわち、菌産生物は４個のメチル基、１個のメチレン基、１２個のメチン基（７個のアリファティックメチンと５個のオレフィニックメチン）、１個の４級オレフィン炭素（δ１２５．０３ｐｐｍ）及び１個のカルボキシル炭素（δ１６９．２４ｐｐｍ、：ν１６６７ｃｍ−１）により構成されることが明らかとなり、分子式と同数の合計１９本の１３ＣＮＭＲシグナルが観測された（表１を参照）。
次いで、各種ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）のデータより、その平面構造を以下の通り決定した。まず１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹスペクトルにより、全ての１Ｈシグナルを帰属した（表１を参照）。特徴的なシグナルとして、４本のメチルダブレット（うち１本は遠隔カップリングによるもの）、４本のオレフィンダブルダブレットと１本のオレフィンダブルダブルダブレット（１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける１本の４級オレフィン炭素シグナルの存在を考え合わせると、計３個の二重結合）が観測された。またδ４．３８ｐｐｍおよびδ１２．１３ｐｐｍのシグナルは、ＨＭＱＣスペクトル（図１を参照）において１３Ｃとの相関ピークが観測されなかったことから、酸素原子に結合していると予想された。このうちδ４．３８ｐｐｍのシグナルはダブレットであることから２級の水酸基であることが示唆され、もう一方のδ１２．１３ｐｐｍのシグナルはその化学シフトからカルボキシル基であることが示唆された。分子式（Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３）より不飽和度は６となるが、３個の二重結合と１個のカルボニルの存在が示唆されるため、二環性の化合物であると推測された。
菌産生物の１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ  化学シフト（ＤＭＳＯ−ｄ６）を表１に示す。なお、表中の「Ｐｏｓｉｔｉｏｎ」は、図２の平面構造における炭素番号を示す。【００１３】
【表１】
0004710612.tif 000004
【００１４】
次に１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ及びＨＭＱＣスペクトルを用いて各原子のつながりを導き出したところ、３つの独立したスピンシステムの存在が明らかとなった（図２の太線を参照）。続いて、溶媒シグナルに対する重なりのため相関がはっきりしなかったＨ−２及びＨ−９について、ＨＭＢＣスペクトル（図３を参照）を用いて相関を求めた（図２の矢印を参照）。まず、ヒドロキシルプロトン（δ４．３８ｐｐｍ）と相関がある方のプロトン（Ｈ−２）については、その結合する炭素（Ｃ−２、δ８０．２３ｐｐｍ）に対して、２−ＯＨ、Ｈ−４、Ｈ−１６、Ｈ−１７からの相関シグナルが観測されたことから、Ｈ−２であると結論づけた。もう一方のプロトン（Ｈ−９）については、その結合する炭素（Ｃ−９、δ４９．１０ｐｐｍ）に対して、Ｈ−１０、Ｈ−１１、Ｈ−１２、Ｈ−１８からの相関シグナルが観測されたことから、Ｈ−９であると判断した。なお、このように一旦Ｈ−２とＨ−９の両シグナルを区別できれば、これらのシグナルを適切に相関づけることができた（図２の点線を参照）。残るカルボキシル基の位置は、カルボニル炭素（Ｃ−１５）に対してＨ−１３及びＨ−１９から相関があることから、Ｃ−１４に結合していると結論した。
二重結合の幾何異性については、相当するオレフィンプロトンの結合定数から類推した。まず環内オレフィンについては、Ｈ−６／Ｈ−７間の結合定数がＪ＝１１．１Ｈｚであることから、これらのプロトンは互いにｃｉｓ（Ｚ配置）であると決定した。また、側鎖の２つの二重結合のうち縮合環に近い方（Ｃ−１１／Ｃ−１２）は、Ｈ−１１／Ｈ−１２間の結合定数がＪ＝１５．３Ｈｚであることから、これらのプロトンは互いにｔｒａｎｓ（Ｅ配置）であると結論した。残る側鎖中の末端側の二重結合（Ｃ−１３／Ｃ−１４）については、一方の炭素が４級炭素であることから、オレフィンプロトンの結合定数では判定できない。そこで、この三置換オレフィンに結合しているメチル基（Ｃ−１９）の１３Ｃ  ＮＭＲシグナルの化学シフトから判断することにした。すなわちこの値がδ１２．４８ｐｐｍと高磁場側にシフトしていることから、このメチル基とオレフィンプロトン（Ｈ−１３）とが互いにｔｒａｎｓの関係にある（すなわちＥ配置）と決定した。この結果は、メチルエステル誘導体のＮＯＥＳＹスペクトル（図４を参照）によっても支持されている。
以上、物理化学的性質及びＮＭＲによる構造解析から、菌産生物の平面構造式を図１に示す通り決定した。従って、菌産生物は、（２Ｅ，４Ｅ）−５−（７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル）−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸である。【００１５】
菌産生物の相対立体構造
菌産生物の相対立体構造を決定するに際しては、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいてシグナルの重なりが多く、さらに溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６）シグナル付近の結合定数を解読することが困難であったため、側鎖末端のカルボン酸をメチルエステルに誘導してから実施することにした。該メチルエステル体（以下、エステル体という）は、公知の方法により製造することができ、その物性値は以下の通りである。
元素分析値（Ｃ２０Ｈ３０Ｏ３として）：
計算値（％）  Ｃ：７５．４３  Ｈ：９．５０
実測値（％）  Ｃ：７５．１０  Ｈ：９．４４
旋光度：  ［α］Ｄ２０  ＋７１．６４°（ｃ  ０．４６９、ＣＨ３ＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：  ν  １７０９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９５［３Ｈ，ｄ，７．０（Ｈ−１８）］，  ０．９６［１Ｈ，ｑ，１１．８（Ｈ−４ａｘ）］，  １．０４［３Ｈ，ｄ，６．２（Ｈ−１６）］，  １．０８［３Ｈ，ｄ，６．４（Ｈ−１７）］，  １．０８［１Ｈ，ｑ，９．７（Ｈ−１０）］，  １．３２［１Ｈ，ｍ（Ｈ−１）］，  １．５２［１Ｈ，ｍ（Ｈ−３）］，  １．７５［１Ｈ，ｄｔ，１２．８／３．４（Ｈ−４ｅｑ）］，  １．８５［１Ｈ，ｍ（Ｈ−５）］，  １．９３［３Ｈ，ｄ，１．４（Ｈ−１９）］，  ２．２０［１Ｈ，ｍ（Ｈ−８）］，  ２．４９［１Ｈ，ｔｄ，９．４／５．６（Ｈ−９）］，  ２．７４［１Ｈ，ｔ，８．８（Ｈ−２）］，  ３．７５［３Ｈ，ｓ（−ＣＯ２ＣＨ３）］，  ５．４４［１Ｈ，ｄｔ，９．４／１．８（Ｈ−６）］，  ５．５９［１Ｈ，ｄｄｄ，９．６／４．０／２．６（Ｈ−７）］，  ６．１４［１Ｈ，ｄｄ，１４．８／９．６（Ｈ−１１）］，  ６．２７［１Ｈ，ｄｄ，１５．０／１０．６（Ｈ−１２）］，  ７．２０［１Ｈ，ｄｑ，１０．６／１．４（Ｈ−１３）］【００１６】
エステル体のオクタヒドロナフタレン環部位の相対立体配置は、１Ｈ  ＮＭＲシグナルのビシナル結合定数（上記物性値を参照）とＮＯＥＳＹスペクトルのデータを合わせて決定した（図５を参照。）。Ｈ−２メチンプロトン（δ  ２．７４ｐｐｍ）は結合定数Ｊ＝８．８Ｈｚを持つトリプレットであることからアキシアルに配向しており、必然的に隣接するＨ−１及びＨ−３についてもそれぞれアキシアル配向であることが結論できる。すなわち、シクロヘキサン環はイス型コンホメーションをとっており、Ｃ−１、Ｃ−３位のメチル基及びＣ−２位のヒドロキシル基はエクアトリアル配位である。一方、Ｈ−２からはＨ−４アキシアルプロトン（Ｈ−４ａｘ、δ０．９６，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）及びＨ−１０（δ  １．０８，ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）に対してＮＯＥが観測され、さらにＨ−４ａｘとＨ−１０の間でもＮＯＥが観測されたことから、これらのプロトンは互いに１，３−ジアキシアルの関係にあると結論できる。Ｈ−４ａｘ及びＨ−１０はいずれも大きな結合定数を持つカルテットであることから、これらに隣接するＨ−５及びＨ−９も同様にアキシアルに配向している。このことは、Ｈ−９とＨ−１、Ｈ−５の間にＮＯＥが観測されたことからも支持される。同様のＮＯＥ効果がＨ−８とＨ−９の間でも観測され、逆にＨ−８とＨ−１０の間にＮＯＥが観測されなかったことから、Ｈ−８はエクアトリアルに配向していると結論づけることができる。Ｈ−８は、Ｈ−５（弱い）及びＨ−７（強い）に対してもＮＯＥを示したが、前者のＮＯＥは、シクロヘキセン環の擬イス型／ボート型コンホメーションの反転によって説明することができる。一方のＨ−９は、側鎖のオレフィンプロトンＨ−１１及びＨ−１２に対してもＮＯＥを示した。
以上、ＮＭＲによる構造解析から、エステル体のオクタヒドロナフタレン環部位の相対立体構造を図５に示す通り決定した。【００１７】
菌産生物の絶対立体構造
菌産生物の絶対立体構造は、エステル体に新Ｍｏｓｈｅｒ法（Ｏｈｔａｎｉ，  Ｉ．；  Ｋｕｓｕｍｉ，  Ｔ．；  Ｋａｓｈｍａｎ，  Ｙ．；  Ｋａｋｉｓａｗａ，  Ｈ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９１，  １１３，  ４０９２−４０９６）を適用して決定した。エステル体をＳ−及びＲ−ＭＴＰＡクロリド（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド）と反応させることにより、それぞれＲ−及びＳ−ＭＴＰＡエステルに誘導し、各１Ｈ  ＮＭＲシグナルの化学シフトの差より絶対立体構造を決定した。【００１８】
エステル体のＲ−ＭＴＰＡエステル体の１Ｈ  ＮＭＲシグナルの化学シフトは以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８０［３Ｈ，ｄ，６．２（Ｈ−１６）］，  ０．８９［３Ｈ，ｄ，６．２（Ｈ−１７）］，  ０．９５［３Ｈ，ｄ，７．４（Ｈ−１８）］，  １．０７［１Ｈ，ｑ，１２．０（Ｈ−４ａｘ）］，  １．１６［１Ｈ，ｑ，１０．０（Ｈ−１０）］，  １．５９［１Ｈ，ｍ（Ｈ−１）］，  １．７０［１Ｈ，ｍ（Ｈ−３）］，  １．８１［１Ｈ，ｍ（Ｈ−４ｅｑ）］，  １．８７［１Ｈ，ｍ（Ｈ−５）］，  １．９１［３Ｈ，ｄ，１．２（Ｈ−１９）］，  ２．２０［１Ｈ，ｍ（Ｈ−８）］，  ２．４７［１Ｈ，ｔｄ，９．４／５．６（Ｈ−９）］，  ３．５５［３Ｈ，ｓ（ＭＴＰＡ−ＯＣＨ３）］，  ３．７５［３Ｈ，ｓ（−ＣＯ２ＣＨ３）］，  ４．６０［１Ｈ，ｔ，１０．０（Ｈ−２）］，  ５．４４［１Ｈ，ｄｔ，９．６／１．４（Ｈ−６）］，  ５．６１［１Ｈ，ｄｄｄ，９．２／４．０／２．６（Ｈ−７）］，  ６．０９［１Ｈ，ｄｄ，１５．０／９．４（Ｈ−１１）］，  ６．２３［１Ｈ，ｄｄ，１５．０／１０．２（Ｈ−１２）］，  ７．１６［１Ｈ，ｄｄ，１０．６／１．４（Ｈ−１３）］，  ７．４０［３Ｈ，ｍ（ＭＴＰＡ−Ｐｈ）］，  ７．６１［２Ｈ，ｍ（ＭＴＰＡ−Ｐｈ）］【００１９】
エステル体のＳ−ＭＴＰＡエステル体の１Ｈ  ＮＭＲシグナルの化学シフトは以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８０［３Ｈ，ｄ，６．４（Ｈ−１７）］，  ０．８９［３Ｈ，ｄ，６．２（Ｈ−１６）］，  ０．９６［３Ｈ，ｄ，７．０（Ｈ−１８）］，  １．０５［１Ｈ，ｑ，１２．０（Ｈ−４ａｘ）］，  １．１７［１Ｈ，ｑ，９．８（Ｈ−１０）］，  １．６１［１Ｈ，ｍ（Ｈ−１）］，  １．６８［１Ｈ，ｍ（Ｈ−３）］，  １．７９［１Ｈ，ｍ（Ｈ−４ｅｑ）］，  １．８３［１Ｈ，ｍ（Ｈ−５）］，  １．９３［３Ｈ，ｄ，１．０（Ｈ−１９）］，  ２．２２［１Ｈ，ｍ（Ｈ−８）］，  ２．４９［１Ｈ，ｔｄ，９．４／５．６（Ｈ−９）］，  ３．５３［３Ｈ，ｓ（ＭＴＰＡ−ＯＣＨ３）］，  ３．７６［３Ｈ，ｓ（−ＣＯ２ＣＨ３）］，  ４．６１［１Ｈ，ｔ，１０．０（Ｈ−２）］，  ５．４４［１Ｈ，ｄｔ，９．６／１．４（Ｈ−６）］，  ５．６１［１Ｈ，ｄｄｄ，９．４／４．４／２．６（Ｈ−７）］，  ６．１１［１Ｈ，ｄｄ，１５．０／９．８（Ｈ−１１）］，  ６．２５［１Ｈ，ｄｄ，１５．０／１０．２（Ｈ−１２）］，  ７．１８［１Ｈ，ｄｄ，１０．４／１．４（Ｈ−１３）］，  ７．４０［３Ｈ，ｍ（ＭＴＰＡ−Ｐｈ）］，  ７．６１［２Ｈ，ｍ（ＭＴＰＡ−Ｐｈ）］【００２０】
両ＭＴＰＡエステルの１Ｈ  ＮＭＲシグナルの化学シフトの差（Δδ＝δＳ−δＲ）を求め、菌産生物の構造式中にその値をプロットした（図６）。その結果、Δδの値は分子の一方（図６中の上方）に正の値が並び、ＭＴＰＡ平面を挟んで反対側（図６中の下方）に負の値が並んだ。これら正／負の符号から、新Ｍｏｓｈｅｒ法の規則に従って、ＭＴＰＡエステル化された２級ヒドロキシル基が結合している炭素（Ｃ−２）の絶対立体化学をＳであると決定した。残りの不斉炭素については、既に明らかにした相対配置に従って、Ｃ−２より順次決定した。
以上の結果、エステル体の絶対立体構造を、図６に示した通り、１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓであると決定した。従って、菌産生物は、（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（化合物Ａ）である。【００２１】
菌産生物の誘導体
本発明化合物は、上述の菌産生物、及び、公知化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。【００２２】
菌産生物の誘導体であるアミド体は、それ自身公知の方法により容易に製造することができるが、例えば、以下の方法で製造可能である。
【化３】
0004710612.tif 000005
本反応は、菌産生物である化合物Ａと化合物Ｂとの縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体知られた公知の方法によって行われる。化合物Ａで表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物Ｂで表されるアミンを反応させることにより、化合物Ｃを製造することができる。化合物Ａの反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物Ａを用いる場合は、縮合剤（例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、よう化  ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）が使用され、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの有機塩基）の存在又は非存在下に、−２０〜１００℃で反応を行う。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。この際、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等）を加えることもできる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。化合物Ｂ及び縮合剤の使用量は、化合物Ａに対して１〜３倍モル量が好ましい。化合物Ａの反応性誘導体として、例えば酸ハライドを用いる場合は、ピリジン、４−メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、−２０〜１００℃で反応を行う。また、添加物として、例えば４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する酸ハライドの種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間が適当である。【００２３】
菌産生物の誘導体であるエステル体（例えば、実施例２を参照。）、ヒドロキシメチル体（例えば、実施例３を参照。）、アルコキシメチル体（例えば、実施例４を参照。）は、公知の方法により容易に製造することができる。【００２４】
本発明にかかるオクタヒドロナフタレン誘導体はそのまま医薬として用いることができるが、医薬上許容される塩を形成する場合は、塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩、又は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム等の無機塩基、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基、リジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸との塩などを挙げることができる。
例えば、本発明にかかるオクタヒドロナフタレン誘導体の塩酸塩は、本発明にかかるオクタヒドロナフタレン誘導体を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
なお、本発明においては各化合物の含水物、水和物及び溶媒和物も包含される。【００２５】
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば０．１〜９９．５％、好ましくは０．５〜９０％を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。  
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
ＩＣＡＭ−１発現抑制剤、炎症性疾患治療剤、細胞増殖抑制剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり、０．１〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは１〜５００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。  
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００２６】
以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
参考例１
エステル体のＲ−ＭＴＰＡエステルの合成
実施例２で得られた化合物３２ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解し、室温攪拌下、（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド（（Ｓ）−（＋）−ＭＴＰＡクロリド）５１ｍｇを滴下した。室温で１４時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬製、３ｇ）で精製し、目的化合物３９ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８０［３Ｈ，ｄ］，０．８９［３Ｈ，ｄ］，０．９５［３Ｈ，ｄ］，１．０７［１Ｈ，ｑ］，  １．１６［１Ｈ，ｑ］，  １．５９［１Ｈ，ｍ］，  １．７０［１Ｈ，ｍ］，  １．８１［１Ｈ，ｍ］，１．８７［１Ｈ，ｍ］，１．９１［３Ｈ，ｄ］，２．２０［１Ｈ，ｍ］，２．４７［１Ｈ，ｔｄ］，３．５５［３Ｈ，ｓ］，３．７５［３Ｈ，ｓ］，４．６０［１Ｈ，ｔ］，５．４４［１Ｈ，ｄｔ］，５．６１［１Ｈ，ｄｄｄ］，６．０９［１Ｈ，ｄｄ］，６．２３［１Ｈ，ｄｄ］，７．１６［１Ｈ，ｄｄ］，７．４０［３Ｈ，ｍ］，７．６１［２Ｈ，ｍ］
参考例２
エステル体のＳ−ＭＴＰＡエステルの合成
実施例２で得られた化合物３２ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解し、室温攪拌下、（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド（（Ｒ）−（−）−ＭＴＰＡクロリド）５１ｍｇを滴下した。室温で１４時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬製、３ｇ）で精製し、目的化合物３２ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８０［３Ｈ，ｄ］，０．８９［３Ｈ，ｄ］，０．９６［３Ｈ，ｄ］，１．０５［１Ｈ，ｑ］，１．１７［１Ｈ，ｑ］，１．６１［１Ｈ，ｍ］，１．６８［１Ｈ，ｍ］，  １．７９［１Ｈ，ｍ］，  １．８３［１Ｈ，ｍ］，  １．９３［３Ｈ，ｄ］，  ２．２２［１Ｈ，ｍ］，２．４９［１Ｈ，ｔｄ］，３．５３［３Ｈ，ｓ］，３．７６［３Ｈ，ｓ］，４．６１［１Ｈ，ｔ］，５．４４［１Ｈ，ｄｔ］，５．６１［１Ｈ，ｄｄｄ］，６．１１［１Ｈ，ｄｄ］，６．２５［１Ｈ，ｄ］，７．１８［１Ｈ，ｄｄ］，７．４０［３Ｈ，ｍ］，７．６１［２Ｈ，ｍ］【００２７】
実施例１
化合物Ａ
（１）菌の採取
日本国大阪府茨木市のリターより分離したＮＦＳ−９３２株（寄託機関：独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター、寄託日：２００４年１１月１５日、受託番号：ＦＥＲＭ  ＢＰ−１０１６２）を使用した。各種培地上での胞子形成、菌糸形態、生育速度、色調などから既報告菌との比較を行い、本生産菌をＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ属に属する不完全菌の一種であると同定した。
（２）ＮＦＳ−９３２株の培養
ジャガイモ・ショ糖寒天培地上に生育させたＮＦＳ−９３２株の小片を、滅菌した加工大麦「はつらつ（はくばく製）」１０ｇ及び蒸留水５ｍｌの入った三角フラスコに植菌し、２４  ℃で一週間静置して前培養とした。次いでこの培養物を、滅菌した加工大麦２５０ｇ及び蒸留水１２５ｍｌの入ったシャーレに種菌として加えてよく混合し、２４℃で３週間静置して本培養とした。
（３）化合物Ａの単離精製
加工大麦培養物１ｋｇにメタノール３Ｌを加え、ホモジナイザーで粉砕・抽出した後、吸引濾過した。濾液に等量の水を加え、吸着カラムクロマトグラフィー（ダイヤイオンＨＰ−２０、三菱化成製、２５０ｍｌ）に供した。吸着物を、４０、６０、８０、１００％メタノール／水各１  Ｌで溶出し、このうち８０％及び１００％メタノール／水溶出画分を合わせて減圧乾固した（３．４６ｇ）。残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬製、１７０ｇ）に供した。クロロホルム中のメタノール濃度を段階的に上げて展開し、１〜２％メタノール／クロロホルム溶出画分を集めて減圧乾固した（０．５４ｇ）。残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬製、２５ｇ）に供し、ヘキサン中の酢酸エチル濃度を段階的に上げて展開した。活性画分の一部を減圧乾固し（０．０７ｇ）、残渣を高速液体クロマトグラフィー（カプセルパックＣ１８  ＵＧ８０、２５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．、資生堂製）にて精製した。分取画分をそのまま静置することにより結晶を析出させ、これを濾取・乾燥することにより、目的化合物を無色結晶として得た（０．０３ｇ）。
性状：  無色結晶
融点：  ２１６．０〜２１８．６℃
溶解性：  メタノール・クロロホルム・アセトンに可溶
水・ヘキサンに不溶
Ｒｆ値（ＴＬＣアルミニウムシート、シリカゲル６０  Ｆ２５４、メルク製）：
トルエン−酢酸エチル−９０％ぎ酸（５：４：１）  ０．６６
クロロホルム−アセトン−２−プロパノール（８５：１５：２０）  ０．７２
分子式：  Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３
元素分析値（Ｃ１９Ｈ２８Ｏ３として）：
計算値（％）  Ｃ：７４．９６  Ｈ：９．２７
実測値（％）  Ｃ：７４．７９  Ｈ：９．２７
ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋）：ｍ／ｚ  ３０４
旋光度：  ［α］Ｄ２０  ＋５８．７１°（ｃ  ０．９９８、ＣＨ３ＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：  ν  １６６７ｃｍ−１
実施例２
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸メチル
化合物Ａ１００ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（４：１）２ｍｌに溶解し、室温攪拌下、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ  ヘキサン溶液）１９７μｌを滴下して、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、和光純薬製、６ｇ）で精製し、目的化合物１０５ｍｇを無色結晶として得た。
融点：  ５４〜５７℃
元素分析値（Ｃ２０Ｈ３０Ｏ３として）：
計算値（％）  Ｃ：７５．４３  Ｈ：９．５０
実測値（％）  Ｃ：７５．１０  Ｈ：９．４４
旋光度：  ［α］Ｄ２０  ＋７１．６４°（ｃ  ０．４６９、ＣＨ３ＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：  ν  １７０９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９５［３Ｈ，ｄ］，０．９６［１Ｈ，ｑ］，１．０４［３Ｈ，ｄ］，１．０８［３Ｈ，ｄ］，１．０８［１Ｈ，ｑ］，１．３２［１Ｈ，ｍ］，１．５２［１Ｈ，ｍ］，１．７５［１Ｈ，ｄｔ］，１．８５［１Ｈ，ｍ］，１．９３［３Ｈ，ｄ］，２．２０［１Ｈ，ｍ］，２．４９［１Ｈ，ｔｄ］，２．７４［１Ｈ，ｔ］，３．７５［３Ｈ，ｓ］，５．４４［１Ｈ，ｄｔ］，５．５９［１Ｈ，ｄｄｄ］，６．１４［１Ｈ，ｄｄ］，６．２７［１Ｈ，ｄｄ］，７．２０［１Ｈ，ｄｑ］
実施例３
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−オール
水素化リチウムアルミニウム３７ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁し、系内をアルゴン置換した。室温攪拌下、化合物Ａ２００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを１０分間かけて滴下し、２４時間加熱還流した。反応液を氷冷後、水０．３７ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．３７ｍｌ、水  １．１１ｍｌを順次滴下し、氷浴をはずして、灰色の不溶物が白色になるまで室温で３０分間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＳＱ  １００Ｂ、富士シリシア製、２０ｇ）で精製し、目的化合物１２４ｍｇを無色アモルファスとして得た。
元素分析値（Ｃ１９Ｈ３０Ｏ２・０．７Ｈ２Ｏとして）：
計算値（％）  Ｃ：７５．３０  Ｈ：１０．４４
実測値（％）  Ｃ：７５．２６  Ｈ：  ９．９４
旋光度：  ［α］Ｄ２０  ＋１５．１１°（ｃ  ０．９００、ＣＨ３ＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．８２［１Ｈ，ｑ］，０．８９［３Ｈ，ｄ］，０．９３［３Ｈ，ｄ］，  ０．９６［１Ｈ，ｍ］，  １．００［３Ｈ，ｄ］，  １．１４［１Ｈ，ｍ］，１．３４［１Ｈ，ｍ］，１．６５［１Ｈ，ｄｔ］，１．６５［３Ｈ，ｓ］，１．７８［１Ｈ，ｍ］，２．０８［１Ｈ，ｍ］，２．３３［１Ｈ，ｄｄ］，２．４３［１Ｈ，ｄｄ］，３．８３［２Ｈ，ｄ］，４．３６［１Ｈ，ｄ］，４．７６［１Ｈ，ｔ］，５．３９［１Ｈ，ｄ］，５．５５［１Ｈ，ｄｄｄ］，５．６７［１Ｈ，ｄｄ］，５．９９［１Ｈ，ｄｄ］，６．１８［１Ｈ，ｄｄ］
実施例４
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエニル−メチルエーテル
実施例３で得られた化合物８５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル２２μｌ及び６０％水素化ナトリウム２９ｍｇを順次添加して、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＳＱ  １００Ｂ、富士シリシア製、１０ｇ）で精製し、目的化合物６２ｍｇを無色油状物として得た。
元素分析値（Ｃ２０Ｈ３２Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏとして）：
計算値（％）  Ｃ：７８．４３  Ｈ：１０．６０
実測値（％）  Ｃ：７８．２１  Ｈ：１０．６１
旋光度：  ［α］Ｄ２０  ＋１０．９４°（ｃ  ０．４５７、ＣＨ３ＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９４［１Ｈ，ｑ］，０．９４［３Ｈ，ｄ］，１．０４［３Ｈ，ｄ］，１．１０［３Ｈ，ｄ］，１．２７［１Ｈ，ｍ］，１．３６［１Ｈ，ｍ］，１．５０［１Ｈ，ｍ］，１．７５［１Ｈ，ｄｔ］，１．７５［３Ｈ，ｄ］，１．８６［１Ｈ，ｍ］，  ２．１７［１Ｈ，ｍ］，２．４１［１Ｈ，ｄｄｄ］，２．７３［１Ｈ，ｔ］，３．３１［３Ｈ，ｓ］，３．８５［２Ｈ，ｓ］，５．４２［１Ｈ，ｄｔ］，５．５９［１Ｈ，ｄｄｄ］，５．７４［１Ｈ，ｄｄ］，６．０２［１Ｈ，ｄｑ］，６．１７［１Ｈ，ｄｄ］
実施例５
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
化合物Ａ３．０４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．１１ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．８４ｇを添加して、室温で３０分間攪拌した。室温攪拌下、次いで３−（アミノメチル）ピリジン１．１９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５ｍｌ及びトリエチルアミン３ｍｌを順次滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、目的化合物２．８５ｇを無色結晶として得た。
融点：  １６３〜１６４℃
元素分析値（Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２として）：
計算値（％）  Ｃ：７６．１０  Ｈ：８．６９  Ｎ：７．１０
実測値（％）  Ｃ：７５．８４  Ｈ：８．６７  Ｎ：７．０２
旋光度：  ［α］Ｄ２０  ＋７６．６９°（ｃ  １．１０３、ＣＨ３ＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：  ν  １６５３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：０．８４［１Ｈ，ｑ］，０．９１［３Ｈ，ｄ］，０．９４［３Ｈ，ｄ］，１．０１［３Ｈ，ｄ］，１．０２［１Ｈ，ｑ］，１．１８［１Ｈ，ｍ］，１．３７［１Ｈ，ｍ］，１．６７［１Ｈ，ｄｔ］，１．８０［１Ｈ，ｔ］，１．８９［３Ｈ，ｓ］，２．１２［１Ｈ，ｍ］，２．４４［１Ｈ，ｍ］，２．４６［１Ｈ，ｍ］，４．３５［２Ｈ，ｄ］，４．３８［１Ｈ，ｄ］，５．４２［１Ｈ，ｄｄ］，５．５６［１Ｈ，ｄｄｄ］，６．０５［１Ｈ，ｄｄ］，６．３１［１Ｈ，ｄｄ］，６．８７［１Ｈ，ｄ］，７．３３［１Ｈ，ｄｄ］，７．６６［１Ｈ，ｄｔ］，８．４１［１Ｈ，ｄ］，８．４４［１Ｈ，ｄｄ］，８．４９［１Ｈ，ｄ］
実施例５と同様にして、以下の化合物を合成した。
実施例６
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例７
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例８
Ｎ−ベンジル−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例９
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１０
Ｎ−（４−クロロベンジル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１１
Ｎ−（４−メチルベンジル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１２
Ｎ−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジル］−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１３
Ｎ−（ピリジン−４−イルエチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１４
Ｎ−（４−ヒドロキシフェネチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１５
Ｎ−（フェニルブチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１６
Ｎ−フェニル−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１７
Ｎ−メチル−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１８
Ｎ−（ｎ−ブチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例１９
Ｎ−（ｔ−ブチル）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例２０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例２１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド
実施例２２
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，６，８−トリメチル−１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロナフタレン−１−イル］−２−メチルペンタ−２，４−ジエン酸アミド【００２８】
試験例１
ＩＣＡＭ−１発現抑制試験（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ａｓｓａｙ、ＥＩＡ）
培養培地に血管内皮細胞用血清含有液体培地（日水製薬製）を用い、ＨＵＶＥＣ（臍帯静脈血管内皮細胞、森永生科学研究所製）を常法によりコラーゲン処理フラスコ内で培養した。
ＨＵＶＥＣからのＩＣＡＭ−１の発現に対する抑制テストを行う際には、コラーゲン処理９６穴プレートを用いて、ＨＵＶＥＣを１〜２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、１００〜２００μｌ  ｍｅｄｉｕｍ／ｗｅｌｌ添加し、３７℃５％ＣＯ２下で４８〜７２時間培養した。試験溶液を添加する前に培地（８０μｌ）を交換し、予め希釈しておいた試験溶液を１０μｌ添加して、ＣＯ２インキュベータ内に静置した。２時間後に、ＴＮＦ−α（組換えヒトＴＮＦ−α、Ｇｅｎｚｙｍｅ製）を１０μｌ添加し（最終濃度０．３ｎｇ／ｍｌ）、再びＣＯ２インキュベータ内で静置した。１６〜２２時間後、１％パラホルムアルデヒド溶液で細胞を固定した。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋含有リン酸緩衝液で細胞を洗浄し、続いて抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（マウスＩｇＧ１、協和メディックス製）を室温で３０分間作用させた。再度リン酸緩衝液で細胞を洗浄した後、二次抗体としてペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｋｎｉｋ  Ｃｏｒｐ．製）でさらに３０分間処理した。再度リン酸緩衝液で細胞を洗浄した後、ペルオキシダーゼ発色キット（住友ベークライト製）を用いて発色量を測定し、ＨＵＶＥＣ上に発現したＩＣＡＭ−１を薬物非添加群に対する発現阻害率（％）として求め、ＩＣ５０値を算出した。その結果を表２に示す。
【表２】
0004710612.tif 000006
表２に示す通り、本発明化合物がＩＣＡＭ−１発現抑制作用を有していることは明らかである。【００２９】
試験例２
メチル化ヒト血清アルブミン誘導遅延型過敏反応試験（ＭｅＨＳＡ−ＤＴＨ）
生理食塩液にメチル化ヒト血清アルブミン（ＭｅＨＳＡ）を５ｍｇ／ｍｌで溶解し、等量の完全フロイントアジュバント（ヤトロン社製）と混合し、乳化剤を作製した。作製した乳化剤１００μｌを８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に注射することで抗原感作を行った。７日後、生理食塩液にＭｅＨＳＡを１ｍｇ／ｍｌで溶解し、マウスの右後肢足蹠皮下に２５μｌ注射することで反応を惹起した。反応惹起２４時間後の足蹠の厚さを測定し、反応惹起前の厚さとの差を算出し、評価した。なお、薬物は反応惹起の１時間前および１６時間後の２回経口投与した。その結果を表３に示す。
【表３】
0004710612.tif 000007
表３に示す通り、本発明化合物がリンパ球浸潤による炎症性疾患の治療に有用であることは明らかである。【００３０】
試験例３
マウスコラーゲン関節炎モデルを用いた試験
ウシ関節由来ＩＩ型コラーゲンを２ｍｇ／ｍｌの濃度になるように０．１Ｍ酢酸生理食塩溶液に溶解し、完全フロイントアジュバント（ヤトロン社製）と等量混合し、乳化剤を作製した。８週齢の雄性  ＤＢＡ／１Ｊマウスの尾根部皮内に注射して一次感作を行い２１日後、同様に調製した乳化剤０．１ｍｌをマウス背部皮内に注射して二次感作を行い、関節炎を発症させた。二次感作から２週間後、関節炎症状を肉眼的に観察した（０：正常、１：指先の腫脹・発赤、２：手足関節から遠位部の軽度の腫脹・発赤、３：手足関節から遠位部の高度の腫脹・発赤）。関節炎症状は四肢それぞれについて観察し、その合計を個体の関節炎スコアとした。なお、披験薬物は０．５％メチルセルロースに懸濁し、二次感作以降、連日経口投与した。その結果を表４に示す。
【表４】
0004710612.tif 000008
表４に示す通り、本発明化合物が関節リウマチの治療に有用であることは明らかである。
次に、本発明化合物が細胞増殖抑制作用を有しているか否かについて検討を行った。【００３１】
試験例４
細胞増殖抑制試験
各種癌細胞及び正常細胞は、培養液中で培養した７０〜９０％コンフルエント状態のものを使用した。培養液を除去後、０．２５％トリプシン／１ｍＭ−ＥＤＴＡ溶液を加えて細胞を剥離し、細胞数を計測した後、５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。これを９６穴プレートに９０μｌ／ｗｅｌｌずつ分注し、ＣＯ２インキュベータ内に静置した。翌日、（０〜１０μＭの被験薬物（実施例５の化合物）を１０μｌ／ｗｅｌｌずつ添加し、穏やかに振盪して培養液と十分に混合させた。３日間培養後、５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）水溶液１０μｌずつを添加した。ＣＯ２インキュベータ内でさらに４時間培養後、０．０４Ｎ塩酸を含む２−プロパノール溶液１００μｌを各ウェルに添加して反応を停止した。生成したＭＴＴホルマザンをマルチチャンネルピペットで十分に溶解し、６５５ｎｍを対照波長として、５９５ｎｍの吸光度を測定した。測定した吸光度について、ＭＴＴ法のモデル式を用いて非線形回帰分析を行い、細胞増殖を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。本試験に用いた細胞、及びその培養液は下記の通りである。
１）細胞  ：Ａ５４９（ヒト肺癌細胞、財団法人ヒューマンサイエンス）
培養液：ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）＋１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）
２）細胞  ：ＰＣ−３（ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ）
培養液：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ
３）細胞  ：ＡｓＰＣ−１（ヒト膵癌細胞、東京大学）
培養液：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ
４）細胞  ：ＨＴ−１０８０（ヒト繊維肉腫細胞、ＡＴＣＣ）
培養液：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ
５）細胞  ：Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ（正常ヒト肝細胞、ＡＣＲＢＩ）
培養液：ＣＳ−Ｃ（セルシステムズ社）
６）細胞  ：ＮＨＤＦ（正常ヒト繊維芽細胞、クラボウ）
培養液：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ
７）細胞  ：ＢＡＥ（正常ウシ大動脈血管内皮細胞、ＡＣＲＢＩ）
培養液：ＣＳ−Ｃ（セルシステムズ社）
試験結果を表５に示す。
【表５】
0004710612.tif 000009
表５に示す通り、実施例５の化合物は正常細胞よりヒト由来癌細胞に対してより強い増殖抑制作用を示した。この結果より、本発明化合物が細胞増殖抑制剤として有用であることは明らかである。【００３２】
製剤例１
錠剤（内服錠）  
処方１錠８０ｍｇ中  
実施例１の化合物                    ５．０ｍｇ  
トウモロコシ澱粉                  ４６．６ｍｇ  
結晶セルロース                    ２４．０ｍｇ  
メチルセルロース                    ４．０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ  
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。  
製剤例２  
錠剤（内服錠）  
処方１錠８０ｍｇ中  
実施例２の化合物                    ５．０ｍｇ  
トウモロコシ澱粉                  ４６．６ｍｇ  
結晶セルロース                    ２４．０ｍｇ  
メチルセルロース                    ４．０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ  
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。  
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明化合物は、ＩＣＡＭ−１の発現を抑制することから、ＩＣＡＭ−１発現阻害剤、炎症性疾患治療剤、免疫抑制剤として有用である。また、本発明化合物は、細胞増殖を抑制することから、細胞増殖抑制剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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