(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法であって、対象患者から得られた交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動を用い、当該２種の神経活性の日内変動の変曲点を算出し、当該変曲点が生じる時刻を検出し、その時刻を持続皮下インスリン注入ポンプにおけるインスリン注入量の変更点とすることを特徴とする持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法。
【請求項２】
前記２種の神経活性の日内変動を得る手段が、（１）マイクロニューログラム法；又は（２）患者に装着した電極の検出信号から得られる心電図データ中の心拍数データに基づいて心拍変動パワースペクトル解析を行い、該心拍変動パワースペクトル解析から交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動とを抽出する方法である請求項１記載の持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法。
【請求項３】
副交感神経活性の日内変動の変曲点が生じる時刻を２点（Ｄｉｐ１及びＤｉｐ２）検出し、交感神経活性の変曲点が生じる時刻を２点（Ｄｉｐ３及びＤｉｐ４）検出し、Ｄｉｐ１においてインスリン注入量を増加させ、Ｄｉｐ３においてインスリン注入量を減少させ、Ｄｉｐ４においてインスリン注入量を増加させ、Ｄｉｐ２においてインスリン注入量を減少させるものである請求項１又は２記載の持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法。
【請求項４】
さらに、当該変曲点が生じる時刻を検出したことを患者に認知させる手段を含むものである請求項１〜３のいずれか１項記載の持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法。
【請求項５】
さらに、当該変曲点が生じる時刻の検出に伴い、インスリン注入量を自動的に変化させる手段を含むものである請求項１〜３のいずれか１項記載の持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法。
【請求項６】
患者に装着したプローブを介して対象患者における交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動を得る手段と、演算処理部と、持続皮下インスリン注入ポンプとを組み合せてなる持続皮下インスリン注入治療器であって、当該演算処理部は、当該２種の神経活性の日内変動の変曲点が生じる時刻を検出し、その時刻を持続皮下インスリン注入ポンプにおけるインスリン注入量変更点とする手段を有することを特徴とする持続皮下インスリン注入治療器。
【請求項７】
前記２種の神経活性の日内変動を得る手段が、（１）患者に装着したプローブを介して直接対象患者における前記２種の神経活性の日内変動を検出するマイクロニューログラム；又は（２）患者に装着したプローブを介して心電図データを得るための携帯型心電計と、前記演算処理部内における、得られた心電図データ中の心拍数データに基づいて心拍変動パワースペクトル解析を行い、該心拍変動パワースペクトル解析から交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動とを抽出する手段である請求項６記載の持続皮下インスリン注入治療器。
【請求項８】
副交感神経活性の日内変動の変曲点が生じる時刻を２点（Ｄｉｐ１及びＤｉｐ２）検出し、交感神経活性の変曲点が生じる時刻を２点（Ｄｉｐ３及びＤｉｐ４）検出し、Ｄｉｐ１においてインスリン注入量を増加させ、Ｄｉｐ３においてインスリン注入量を減少させ、Ｄｉｐ４においてインスリン注入量を増加させ、Ｄｉｐ２においてインスリン注入量を減少させるものである請求項６又は７記載の持続皮下インスリン注入治療器。
【請求項９】
さらに、当該変曲点が生じる時刻を検出したことを患者に認知させる手段を含むものである請求項６〜８のいずれか１項記載の持続皮下インスリン注入治療器。
【請求項１０】
さらに、当該変曲点が生じる時刻の検出に伴い、インスリン注入量を自動的に変化させる手段を含むものである請求項６〜８のいずれか１項記載の持続皮下インスリン注入治療器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続皮下インスリン注入療法（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ：ＣＳＩＩ）において、最適な血糖レベルを維持するためのインスリン注入量を調節する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、その他に分類されるが、１型糖尿病及び２型糖尿病の一時期にはインスリンの注入療法が有用である。特に１型糖尿病においては、インスリン療法が必須になる。【０００３】
健常人のインスリン分泌は、（２４時間ほぼ一定量出し続ける基礎分泌）生体の恒常性維持のために刻一刻変化する基礎分泌と、食事などに対応してタイミング良く充分量を出す追加分泌とに分けられる。糖尿病患者の血中インスリン濃度を、健常人のそれに合致させるためには、インスリンを一定量持続注入し、かつ必要な時期に必要量注入する必要がある。このようなインスリンの持続注入を達成すべく開発されたのが、ＣＳＩＩであり、ＣＳＩＩ用インスリンポンプにより、糖尿病患者にインスリンが持続注入されている（非特許文献１）。全世界で５０万人以上の１型糖尿病患者がこの治療を毎日受けている。血糖コントロールを健常人と同レベルに維持するためにはＣＳＩＩポンプのインスリン注入率の個々の患者毎の設定がポイントとなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、経時的に変化するＣＳＩＩポンプのインスリン注入率を個々の患者毎に最適化するためのアルゴリズムは確率されておらず、主治医の経験則によるところが大きい。
従って、本発明の目的は個々の患者において、ＣＳＩＩポンプのインスリン注入率を最適化する手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、神経内科や循環器内科領域の疾患における心臓自律神経活性の情報をＣＳＩＩ治療に応用することを考えた。デジタルホルター心電計による心拍変動パワースペクトル解析から抽出された、あるいはマイクロニューログラム法により得られた、個々の患者における交感神経活性及び副交感神経活性の日内変動の変曲点でインスリン注入量を変化させれば、患者のインスリン注入率が良好に設定でき、血糖コントロールが最適化できることを見出し、本発明を完成した。【０００６】
すなわち、本発明は、持続皮下インスリンポンプを用いた持続皮下インスリン注入療法であって、対象患者における交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動を得、当該２種の神経活性の日内変動の変曲点を算出し、当該変曲点が生じる時刻を検出し、その時刻を持続皮下インスリン注入ポンプにおけるインスリン注入量の変更点とすることを特徴とする持続皮下インスリン注入療法を提供するものである。【０００７】
また、本発明は、持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法であって、対象患者から得られた交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動を用い、当該２種の神経活性の日内変動の変曲点を算出し、当該変曲点が生じる時刻を検出し、その時刻を持続皮下インスリン注入ポンプにおけるインスリン注入量の変更点とすることを特徴とする持続皮下インスリン注入ポンプの作動方法を提供するものである。【０００８】
さらに、本発明は、患者に装着したプローブを介して対象患者における交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動を得る手段と、演算処理部と、持続皮下インスリン注入ポンプとを組み合せてなる持続皮下インスリン注入治療器であって、当該演算処理部は、当該２種の神経活性の日内変動の変曲点が生じる時刻を検出し、その時刻を持続皮下インスリン注入ポンプにおけるインスリン注入量変更点とする手段を有することを特徴とする持続皮下インスリン注入治療器を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の持続皮下インスリン注入療法によれば、携帯型心電計等を用いて得られる交感神経と副交感神経データに基づいて得られた当該２種の神経活性の変曲点が生じる時刻にインスリン注入量を変化させて注入量をコントロールでき、個々の患者に合わせてインスリン注入量がコントロールできるため、血糖値のコントロールが最適化される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】デジタルホルター心電計により得られた副交感神経活性が日内変動を示す図である。
【図２】デジタルホルター心電計により得られた交感神経活性が日内変動を示す図である。
【図３】交感神経活性と副交感神経活性の日内変動の変曲点が生じる時刻を示す図である。
【図４】インスリン注入量の変更点と注入量を示す図である。
【図５】本発明と既存の治療における１型糖尿病患者の夜間血糖値の違いを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の持続皮下インスリン注入療法は、持続皮下インスリン注入ポンプを用いて行なわれる。ここで、持続皮下インスリン注入ポンプは、インスリン貯蔵部と、インスリンを持続注入するためのポンプを有し、インスリンを注入用チューブを介して患者の皮下に持続的に注入するための装置である。この装置には、通常時計と、一定時間毎に注入量を変化させることができるプログラムが内蔵されている。現在市販されている装置では、このインスリン注入量の経時的変化は、医者の主観的判断において個々の患者毎にセットすることになっている。また、食事時には、個々の患者が必要量を追加注入できるようにプログラムされている。【００１２】
本発明方法においては、まず、対象患者に装着したプローブを介して、対象患者における交感神経活性の日内変動と副交感神経の日内変動を得る。かかる２種の神経活性の日内変動を得る手段としては、交感神経活性と副交感神経活性を直接測定してもよいし、他のデータを患者から得た後、このデータを演算処理することにより交感神経活性と副交感神経活性の日内変動に変換してもよい。【００１３】
当該２種の神経活性の日内変動を直接得る手段としては、患者に装着したプローブを介したマイクロニューログラフィー法（微小針電極法）が挙げられる。ここでマイクロニューログラフィーとは、身体機能調節に重要な交感神経活動を、先端が約１ミクロンの細い金属の微小電極を使って人間の骨格筋における神経から電気信号として測定・記録する装置である。通常、長時間の測定には対応していないが、骨格筋に分布する自律神経を直接測定できる装置である。末梢神経から直接に交感神経活性を測定できる。【００１４】
また、当該２種の神経活性を間接的に得る手段としては、患者に装着した電極の検出信号から得られる心電図データ中の心拍数データに基づいて心拍変動パワースペクトル解析を行い、該心拍変動パワースペクトル解析から交感神経活性の日内変動と副交感神経の日内変動とを抽出する手段が挙げられる。簡便性の点から、この心電図データから算出する手段が好ましい。心電図データから当該２種の神経活性の日内変動を抽出する手段は、演算処理部に包含される。【００１５】
ここで心電図データから前記２種の神経活性の日内変動を得るには、患者に装着したプローブを介して心電図データを得るための携帯型心電計と、前記演算処理部内における、得られた心電図データ中の心拍数データに基づいて心拍変動パワースペクトル解析を行い、該心拍変動パワースペクトル解析から交感神経活性の日内変動と副交感神経活性の日内変動とを抽出する手段とを有するのが好ましい。【００１６】
ここで、本発明に用いられる携帯型心電計は、いわゆるデジタルホルター心電計であり、患者に装着するためのプローブ（電極）と、演算処理部と、記憶部とを有するのが好ましい。ここでデジタルホルター心電計は、長時間の心電図データを測定、記憶できるものであればよい。例えば、２４時間以上、好ましくは２４〜１６８０時間の心電図データを記憶できるものであればよく、例えば、感度１ｍＶ／５１２、０．１〜２０Ｈｚ±３ｄＢ、測定２５０Ｈｚの能力を有する電計が挙げられる。心電図のＲＲ間隔が心拍変動の基礎データとして使用される。【００１７】
また、携帯型心電計は、持続皮下インスリン注入ポンプの中に内蔵されていてもよい。すなわち、持続皮下インスリン注入ポンプの中に、この携帯型心電計の機能である、演算処理部と記憶部とを内蔵させることができる。また電極は、インスリン注入用のチューブと兼用することもできる。【００１８】
心電図データ中のＲＲ間隔から得られる心拍変動から、前記２種の神経活性の日内変動を得るには、心拍変動パワースペクトル解析が用いられる。心拍変動パワースペクトル解析は広く知られており、周波数領域解析法ともいわれ、心拍変動の時系列にフラクタル性（複雑性）が存在し、その周期的な特徴を検出する数学的技法である。パワースペクトル解析は、心電図より得られたＲＲ間隔時系列データの、全ての周期構造を抽出し（スペクトル解析）、このスペクトル解析から得られた複数のモード（スペクトル解析時に出現するピーク）を元の時系列データに還元し、時系列中の周期成分を純化し取り出す方法（パワースペクトル解析）である。パワースペクトル解析のうち、ＭｅｍＣａｌｃ法を用いるのが好ましい。パワースペクトル解析を行えば、心拍数変動が４つの周波数領域に分類できる。すなわち、パワースペクトル解析により周波数領域をＬＦ（低周波数：０．０４−０．１５Ｈｚ）、ＨＦ（高周波数：０．１５−０．４０Ｈｚ）、ＶＬＦ（極低周波数：０．００３−０．０４Ｈｚ）、ＵＬＦ（超低周波数：０．００３Ｈｚ以下）に分類する。ここで、ＨＦ成分は心臓副交感神経機能の指標、ＬＦ及びＬＦ／ＨＦ比は交感神経機能の指標とされている。【００１９】
心拍変動パワースペクトル解析から交感神経活性（ＬＦ又はＬＦ／ＨＦ比）の日内変動と副交感神経活性（ＨＦ）の日内変動とを抽出する。得られた交感神経活性成分（ＬＦ／ＨＦ比）の一例を図１に、副交感神経活性成分（ＨＦ）の一例を図２に、それぞれ示す。時刻を横軸にプロットしている図１及び図２の平均値のグラフ（図中の、ゆるい曲線）より、交感神経活性は日中高く、夜間・深夜は低い傾向があり、副交感神経活性はその逆の傾向があることがわかる。【００２０】
本発明の持続皮下インスリン注入療法においては、得られた２種の神経活性の日内変動の変曲点を算出し、当該変曲点が生じる時刻を検出する。この作業は、演算処理部で行なわれる。演算処理部は、持続皮下インスリン注入ポンプに内蔵されていてもよいし、別のコンピュータで処理してもよい。【００２１】
前記２種の神経活性の日内変動の変曲点を算出し、当該変曲点が生じる時刻を検出する。その一例を図３に示す。図３、上段は副交感神経活性の日内変動であり、下段は交感神経活性の日内変動である。図３中のＤｉｐ１〜４は変曲点である。この変曲点が生じる時刻は、交感神経と副交感神経の切り替わる時刻であり、本発明においてはこの時刻をインスリン注入量変更時刻とする。従って、この変曲点が生じる時刻に合せてインスリン注入量を変化させればよい。具体的には、交感神経活性が高い時間帯は注入量を増加させ、副交感神経活性が高い時間帯、かつ交感神経が低い時間帯は注入量を減少させればよい。【００２２】
より具体的には、副交感神経活性の日内変動の変曲点が生じる時刻を２点（Ｄｉｐ１及びＤｉｐ２）検出し（図３）、交感神経活性の変曲点が生じる時刻を２点（Ｄｉｐ３及びＤｉｐ４）検出し（図３）、Ｄｉｐ１においてインスリン注入量を増加させ、Ｄｉｐ３においてインスリン注入量を減少させ、Ｄｉｐ４においてインスリン注入量を増加させ、Ｄｉｐ２においてインスリン注入量を減少させるのが好ましい（図４）。ここで図４中のＤｉｐ２〜Ｄｉｐ１までの時間帯における注入量を１とする（すなわち、Ｄｉｐ２における注入量を１とする）と、Ｄｉｐ１においてはその１．１〜１．５倍量に増加させ、Ｄｉｐ３においては０．１〜０．２倍量に減少させ、Ｄｉｐ４においては２〜４倍量に増加させ、Ｄｉｐ２で１に減少させるのが好ましい。これらの量の範囲内で、個々の患者毎に設定すればよい。【００２３】
前記変曲点が生じる時刻が検出できれば、インスリン注入量の変化は、患者自身が手動で行ってもよいし、自動的に行ってもよい。患者自身が手動で注入量を変化させる場合には、持続皮下インスリン注入ポンプに、前記変曲点が生じる時刻を検出したことを患者に認知させる手段、例えばブザー、バイブレータ、ライト点滅、携帯電話への転送手段等を装備すればよい。【００２４】
一方、インスリン注入量の変化を自動的に行う場合には、持続皮下インスリン注入ポンプに、前記変曲点が生じる時刻の検出に伴い、インスリン注入量を変化させる装置を装備すればよい。【００２５】
ただし、自律神経の変曲時刻は、毎日大きく変化するわけではないので、一度変曲時刻が判明すれば、その時刻に合わせてインスリン注入量が変化するように設定すればよく、患者自身が毎日新しく持続皮下インスリン注入ポンプに入力する必要はない。その変曲時刻及びインスリン注入量は、前記記憶部に記憶されたデータに基づき、医者の指導の下に設定するのが望ましい。【００２６】
また、持続皮下インスリン注入ポンプは、時間設定装置とインスリン注入ポンプからなる。時間設定は使用者が自由に変更可能である。例えば、午前３時から７時までは０．３ｍｌ／ｈで注入すると設定する。しかし自動的にプログラムされるわけではなく、必ず使用者が機械のタイマーに合わせ何時はどのくらいの注入量とする、と指示する。インスリン注入ポンプは通常３ｍｌ充填でき、正確に指示された注入速度ではポンプはインスリンを管（患者体内とインスリンポンプをつなげている管）の中へ送り込んでいくようになっている。【００２７】
従って、前記演算処理部で得られた変曲点が生じる時刻に、インスリン注入量が変化するように患者毎に設定すれば、その患者の血糖値レベルは健常者と同様にコントロールされる。
【実施例】
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。【００２９】
実施例１
心拍変動パワースペクトル解析プログラムが内蔵されたデジタルホルター心電計（ＧＭＳ社、ＡＣ３０１）と持続皮下インスリン注入ポンプ（ＴＯＰ社、８１００）とを組み合せて、持続皮下インスリン注入治療器とした。このデジタルホルター心電計には、演算処理部に心拍変動パワースペクトル解析プログラムが導入されている。この心電計は、最大１６８０時間の心電図データを感度１ｍＶ／５１２、０．１から２０Ｈｚプラスマイナス３ｄＢ、測定２５０Ｈｚの能力で測定・記憶できる。【００３０】
本発明の持続皮下インスリン注入治療器を用いて得られた、１型糖尿病患者の副交感神経成分を図１に、交感神経成分を図２に示す。図１及び図２より、交感神経活性は日中高く、夜間、深夜は低い傾向があり、副交感神経にはその逆の傾向があった。これらの神経活性の日内変動の変曲点を算出した結果が図３である。図３中のＤｉｐ１〜４が変曲点である。【００３１】
Ｄｉｐ１〜４の変曲点を生じるデジタル心電計の記憶部から検出した。その変曲点を生じる時刻に、インスリン注入量を変化させるようにＣＳＩＩを設定した。この患者の場合Ｄｉｐ１〜Ｄｉｐ３までを、０．７ｍｌ／ｈ、Ｄｉｐ３〜Ｄｉｐ４までを０．１ｍｌ／ｈ、Ｄｉｐ４〜Ｄｉｐ２までを１．５ｍｌ／ｈ、そしてＤｉｐ２〜Ｄｉｐ１までを０．４ｍｌ／ｈとした（図４）。その結果、この患者の血糖値レベルは健常者のそれと同様にコントロールできた。
１型糖尿病者の夜間の血糖値は食事や運動量に左右されないものであり、経時的な正しい基礎インスリン注入量が安定した血糖値を実現させる。本発明と既存の治療における１型糖尿病患者の夜間血糖値の違いを図５に示した。既存の治療では深夜に血糖値が下がるため、これ以上はインスリン注入量が増やせず、翌朝にかけて血糖値が上昇してしまう。一方、本発明ではインスリン注入量を個々の症例の変曲点に同期させ、夜間インスリン注入量を適切に増減するため夜間低血糖を心配せず、翌朝の高血糖も治療可能である。図５中、点線は１型糖尿病における目標血糖値を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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