(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0004806151.tif 000010
ただし、
式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘは、水素、または炭素原子数１〜４のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜８のアルキル若しくは−ＮＲ８Ｒ９であり；または隣接する炭素原子でのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の２が、示されるフェニレン環と一緒に結合して、ナフチリデンまたはキノリンであり；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルコキシまたは炭素原子数１８以下のシクロアルコキシであり；Ｒ８及びＲ９の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＲ１０であり、
Ｒ１０は、炭素原子数１〜８のアルキルまたは炭素原子数６以下のシクロアルキルである化合物；または該化合物の酸付加塩。
【請求項２】
ＹがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、相互に独立して、水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が−ＮＨＣＯＣＨ３であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一がメチルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、相互に独立して、メトキシ、エトキシ、またはシクロペントキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がエトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
該化合物は、
0004806151.tif 000011
0004806151.tif 000012
0004806151.tif 000013
または
0004806151.tif 000014
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）異性体またはこれらのラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換１，３，４−オキサジアゾール化合物、この投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子αのレベルを減少するならびにｃＡＭＰレベルを増加するならびに炎症性及び自己免疫疾患及び癌を処置する方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、特定の免疫刺激剤に応答して免疫系の細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血、悪疫質ならびに急性感染症、炎症性疾患やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群[Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987)及びHinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)]；リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、悪液質[Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)]、及び狼瘡が挙げられる。成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の患者からの肺呼吸中では、１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された[Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)]。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた[Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)]。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の、数多くの骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせるであろう。ＴＮＦαは、このメカニズムに寄与していると見られる。[Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986)及びJohnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)]。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン  ビトロ(in vitro)およびイン  ビボ（in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。疾患との他の強固な関連としては、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連がある[Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3−10 (1990)]。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性同種骨髄移植後の主な合併症と関連する[Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)]。
【０００４】
臨床治療としてのＴＮＦα−阻害の確認は、ＴＮＦα−抗体及び可溶性ＴＮＦαレセプターの治療のための使用によって示された。抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された［Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145]。高レベルのＴＮＦαは、クローン病と関連があり[von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135]、可溶性ＴＮＦαレセプターによる処置により臨床的な利益が達成された。
【０００５】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルの上昇は、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった[Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)]。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性の肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した[Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)]。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された[Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)]。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)]。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流後に起こる炎症性の応答である、再灌流傷害に関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である[Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)]。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上、抗凝血物質であるプロテインＣ経路の抑制ならびにトロンボモジュリンの発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している[Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)]。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショックなどの、様々な重要な疾患における組織損傷のメディエイターとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である[Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)]。
【０００８】
ＴＮＦαがＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが報告された[Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]。ＨＩＶの少なくとも３つのタイプないし菌株（即ち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３）が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染する。このウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生の防止(prevention)または阻害(inhibition)等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【０００９】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパーやグリア細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する[Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示された[Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]。したがって、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン  ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた[Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340]。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１０】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜伏ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる[Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)]。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出される遺伝子調節タンパク質（転写因子、ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する[Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)]。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの自発のＴＮＦαの産生により示唆される[Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)]。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１１】
核因子κＢ（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である(Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29)。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないが、ＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写を活性化すると考えられている[Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47;及びStaal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47]。したがって、ＮＦκＢの活性化、核の翻訳または結合を阻害してサイトカイン遺伝子の転写を調節することは有益であり、この調節及び他のメカニズムを介して多くの病気の状態を阻害するのに使用できる。
【００１２】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる(Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992)。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルの増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。
【００１３】
ｃＡＭＰの不活性化に関する初期の細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称されるアイソエンザイム群によるｃＡＭＰの分解である[Beavo and Reitsnyder、Trends in Pharm.、11、150-155、1990]。ＰＤＥ群の１０種が知られている。ＰＤＥタイプ４（ＰＤＥ  ４）酵素の阻害は炎症性メディエイタ放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩に特に有効であることが認められる[Verghese、et al.、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、272(3)、1313-1320、1995]。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショックや敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬や他の皮膚疾患、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植拒絶反応、癌、腫瘍の成長、望ましくない脈管形成、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、その他の関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線損傷、および肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった[Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985)；ＷＯ  ９２／１１３８３号]。
【００１５】
新しい血管の発達及び形成のプロセスである、脈管形成は、数多くの正常な及び病気の生理的な事象で重要な役割を果たす。脈管形成は、特定のシグナルに応答して起こり、脈管形成成長シグナル(angiogenic growth signal)に応答した血管内皮細胞による基底板の浸潤、シグナル源への内皮細胞の移動、ならびに次の毛細管の増殖及び形成という特徴のある複合プロセスを含む。新たに形成された毛細管での血液の流れは、内皮細胞が予め形成されていた毛細管と接触及び連結した後に開始される。脈管形成は、特定の大きさを超える腫瘍の成長に必要である。
【００１６】
阻害の影響は、脈管形成の内因性の刺激剤及び阻害剤間に天然に存在するバランスにおいて優位を占めるものである[Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-355]。創傷治癒、器官の再生、胚の発育、及び女性生殖プロセス等の、血管新生が正常な生理学的な条件下で起こる珍しい場合では、脈管形成は、厳しく調節され、空間的に及び時間的に限界が定められている。特徴的な充実性腫瘍成長等の病的な脈管形成の条件下では、これらの調節制御はなされない。
【００１７】
調節されない脈管形成は、病気を起こさせ、多くの腫瘍性及び非腫瘍性疾患の進行を持続する。数多くの重篤な病気が、充実性腫瘍の成長及び転移、関節炎、ある型の眼の疾患、及び乾癬等の異常な血管新生によって支配される[Moses, et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman, et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763; Auerbach, et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research, eds. Klein and Weinhouse, Academic Press, New York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; 及び Folkman, et al., 1983, Science 221:719-725]。数多くの病的状態では、脈管形成のプロセスが病気状態の原因となっている。例えば、有意なデータから、充実性腫瘍の成長が脈管形成に依存することが示唆される[Folkman and Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447]。
【００１８】
角膜、水晶体、及び小柱網の無血管性の維持は、視力さらには眼の生理に重要である。例えば、Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710及びGartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312のレビューを参照。現在、特に一旦血管新生が生じた後の、これらの病気の処置は不十分であり、失明してしまうことが多い。
【００１９】
脈管形成の阻害剤は、根源的な病気の状態の病気の進行へのこのプロセスの寄与を制限し、さらにはそれらの病因を研究する有益な手段を提供するという重要な治療上の役割を有する。例えば、腫瘍の血管新生を阻害する物質は、転移性及び充実性腫瘍の成長を阻害するのに重要な役割を果たしうる。
【００２０】
幾つかの種類の化合物が脈管形成を防止するのに使用されてきた。Taylor, et al.は、脈管形成を阻害するのにプロタミンを使用した[Taylor, et al., Nature 297:307 (1982)]。プロタミンの毒性により治療剤としての実際の使用が制限される。Folkman, et al.は、脈管形成を制御するのにヘパリン及びステロイドを使用した[Folkman, et al., Science 221:719 (1983) 及び米国特許第５，００１，１１６号及び第４，９９４，４４３号]。グルコ及びミネラルコルチコイド活性のない、テトラヒドロコルチゾール等の、ステロイドは、脈管形成阻害剤である。インターフェロンβもまた、同種脾細胞によって誘導される脈管形成の有効な阻害剤である[Sidky, et al., Cancer Research 47:5155-5161 (1987)]。ヒトの組換えインターフェロンαは、脈管形成が誘導する病気である、肺の血管腫症の処置に良好に使用されることが報告された[White, et al., New England J. Med. 320:1197-1200 (1989)]。
【００２１】
脈管形成を阻害するのに使用される他の薬剤としては、アスコルビン酸エステル及び関連化合物がある［特開昭５８−１３１９７８号］。硫酸化ポリサッカライドＤＳ  ４１５２はまた、脈管形成阻害を示す［特開昭６３−１１９５００号］。真菌産物である、フマギリンは、インビトロにおける有効な脈管形成抑制剤(angiostatic agent)である。この化合物は、インビボでは毒性があるが、合成誘導体である、ＡＧＭ  １２４７０は、コラーゲンＩＩ関節炎(collagen II arthritis)を処置するのにインビボで使用されてきた。フマギリンは及びｏ−置換フマギリン誘導体は、ＥＰＯ公報第０３２５１９９Ａ２号及び第０３５７０６１Ａ１公報に開示されている。
【００２２】
米国特許第５，８７４，０８１号では、Parishは、脈管形成を阻害するモノクローナル抗体の使用を示唆している。ＷＯ  ９２／１２７１７号では、Brem et al.は、あるテトラサイクリン、特にミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン及びリメサイクリンが脈管形成の阻害剤として有用であることを示唆する。Brem et al.は、ミノサイクリンがヘパリン及びコルチゾンの組み合わせによる治療に匹敵するほど脈管形成を阻害することを示唆する[Cancer Research, 51, 672-675, Jan. 15, 1991]。Teicher, et al.は、抗脈管形成剤(anti-angiogenic agent)であるミノサイクリンを癌の化学療法または放射線療法と組み合わせて使用して転移の抗脈管形成剤が減少する際に、腫瘍の成長が抑制され、転移数が減少することを示唆する[Cancer Research, 52, 6702-6704, Dec. 1, 1992]。
【００２３】
マクロファージ誘導型脈管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって刺激されることが知られている。Leibovich, et al.は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを報告し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において脈管形成を誘導する候補であると示唆する[Nature, 329, 630-632 (1987)]。
【００２４】
体のすべての様々な細胞型が良性または悪性の腫瘍細胞中に形質転換されうる。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次に、結腸直腸、胸部、前立腺、膀胱、膵臓さらに卵巣である。他の頻繁な型の癌としては、白血病、中枢神経系癌、脳癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、骨癌、ならびに頭及び頚部の癌が挙げられる。
【００２５】
癌は、現在、３種の治療法：外科手術、放射線、及び化学療法の一または組み合わせでまず処置される。外科手術は、病変組織の大量の除去を含む。外科手術は場合によっては特定の部位（例えば、胸部、結腸、及び皮膚に）位置する腫瘍を除去するのに有効であるが、外科手術は、他の領域（例えば、脊椎）に位置する腫瘍の処置にまたは播種性腫瘍性状態(disseminated neoplastic conditions)（例えば、白血病）の処置には使用できない。化学療法は、細胞の複製及び細胞の代謝の破壊を含むものである。化学療法は、非常に頻繁に、白血病、さらには胸部、肺、及び睾丸癌の処置に使用される。
【００２６】
化学療法剤は、しばしば、抗腫瘍剤とも称される。アルキル化剤は、ＤＮＡのグアニン及び恐らく他の塩基をアルキル化および架橋して、細胞分裂を阻止することによって作用すると考えられる。具体的なアルキル化剤としては、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルフェート、シスプラチン、及び様々なニトロソウレアが挙げられる。これらの化合物による欠点は、これらが悪性細胞のみでなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜、及び胎児組織の細胞等の、自然に分裂している他の細胞をも攻撃することである。代謝拮抗剤は、概して、可逆性の若しくは不可逆性の酵素阻害剤、または核酸の複製、翻訳若しくは転写を妨げる化合物である。ゆえに、癌の処置を目的とするより毒性の低い化合物を見出すことが好ましい。
【００２７】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害はＴＮＦの阻害等の様々な活性と関連していた[Mohler, et. al, Nature, 370, 218-220 (1994)]。ＭＭＰは、生理学的及び病理学的双方の組織の分解の鍵となる役割を果たす分泌され膜結合する亜鉛エンドペプチダーゼ(zinc endopeptidase)のグループである[Yu, et al., Drugs & Aging, 1997, (3):229-244; Wojtowicz-Praga, et al., Int. New Drugs, 16:61-75 (1997)]。これらの酵素は、線維性及び非線維性コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、及び膜糖タンパク質などの、細胞外マトリックスの成分を分解できる。通常、細胞分裂、マトリックスの合成、及び（サイトカインの制御下での）マトリックスの分解、成長因子、ならびに細胞マトリックスの相互作用の間には微妙なバランスが存在する。しかしながら、病気の状態では、このバランスは破壊されうる。望ましくないＭＭＰレベルに関連する症状及び病気としては、以下に制限されるものではないが、腫瘍の転移、侵襲及び成長、脈管形成、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症等のオステオペニア、歯周炎、歯肉炎、クローン病、炎症性腸疾患、ならびに角膜表皮または胃の潰瘍が挙げられる。
【００２８】
ＭＭＰ活性の上昇は、広範な癌において検出された[Denis, et al., Invest. New Drugs, 15:175-185 (1987)]。ＴＮＦαを用いてなどで、ＭＭＰは、脈管形成及び腫瘍転移の侵襲性プロセスにかかわりがあると考えられる。
【００２９】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少し、および／またはＰＤＥ、特にＰＤＥ  ４を阻害し、および／または脈管形成を阻害しおよび／または癌、炎症性及び自己免疫疾患の処置に有用であるという知見に基づくものである。例えば、特に、ＰＤＥ  ４を選択的に阻害する化合物は、心臓血管または抗血小板効果等の、望ましくない副作用を最小限にして、少なくとも部分的に、炎症を阻害し、気道の平滑筋を緩和する。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ  ４の阻害に、およびこれが仲介する病気の状態(disease state)の処置に有用である。
【００３０】
本明細書で記載される化合物は、核においてＮＦκＢの作用を阻害でき、ゆえに、以下に制限されないが、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、その他の関節炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主疾患、るいそう、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の処置に有用である。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００３１】
特に、本発明は、（ａ）下記式：
【００３２】
【化２】
0004806151.tif 000002
【００３３】
ただし、
式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ2、ＳＯ2またはＣＨ2Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、または炭素原子数１〜４のアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9、−（ＣＨ2）2ＮＲ8Ｒ9、若しくは−ＮＲ8Ｒ9であり；または隣接する炭素原子でのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の２が、示されるフェニレン環と一緒に結合して、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール若しくは２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
Ｒ5及びＲ6のそれぞれは、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のビシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のトリシクロアルコキシ、または炭素原子数１８以下のシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して存在して、水素、炭素原子数１〜８の直鎖のアルキル、炭素原子数１〜８の分岐鎖のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルである、またはＲ8及びＲ9の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＲ10、若しくは−ＳＯ2Ｒ10であり、または
Ｒ8及びＲ9は、一緒に結合して、テトラメチレン、ペンタメチレン、−ＣＨＮＣＨＣＨ−、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ2ＣＨ2Ｘ12ＣＨ2ＣＨ2−であり、
この際、Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数６以下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ2ＮＲ*Ｒ0、またはＮＲ11Ｒ12であり、
この際、Ｒ*及びＲ0は、相互に独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、及び
Ｒ11及びＲ12は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、フェニル、またはベンジルである；
の化合物；ならびに
（ｂ）プロトン化されやすい窒素原子を含む該化合物の酸付加塩
に関するものである。
【００３４】
簡便のために、式Ｉの化合物を１，３，４−オキサジアゾールとするものと認識されるであろう。アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む１価の飽和または不飽和の分岐鎖の、または直鎖の、環状の、またはこれらの混合物の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、及びシクロプロピルメチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロヘキシルメトキシ、及びシクロペンチルメトキシが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用されるシクロアルキルということばは、飽和または不飽和であってもよい１価の環状炭化水素鎖を意味する。特記しない限り、このような鎖は、１８個以下の炭素原子を含んでいてもよく、このような鎖としては、モノシクロアルキル、ジシクロアルキル、ポリシクロアルキル、及びベンゾシクロアルキル構造が挙げられる。モノシクロアルキルは、単一の環基を有する基を意味する。ポリシクロアルキルは、１以上の環の炭素原子が共通する２以上の環システムを含む炭化水素システム；即ち、スピロ環、融合、または架橋構造、を意味する。ベンゾシクロアルキルは、ベンゾ基に融合する１環のアルキル基を意味する。モノシクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシル、及びシクロオクタデシルが挙げられる。ポリシクロアルキルの代表例としては、デカヒドロナフタレン、スピロ［４．５］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピナニル、ノルボニル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。ベンゾシクロアルキルの例としては、テトラヒドロナフチル、インダニル、及び１．２−ベンゾシクロヘプタニルがある。シクロアルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合する、モノシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはベンゾシクロアルキル構造である、上述したようなシクロアルキル基を意味する。
【００３６】
本化合物の第一の好ましい群としては、ＹがＣ＝Ｏである式Ｉのものがある。
【００３７】
本化合物のさらなる好ましい群としては、ＹがＣＨ2である式Ｉのものがある。
【００３８】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、相互に独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ8Ｒ9であり、この際、Ｒ8及びＲ9のそれぞれは、相互に独立して存在して、水素若しくはメチルであるまたはＲ8及びＲ9の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ3、若しくは−ＣＯＲであり、この際、Ｒは、アルキル、ベンジル、ピリジル、若しくはピリジルメチルである、式Ｉのものがある。
【００３９】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2または−ＣＨ3であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の残りが水素である、式Ｉのものがある。
【００４０】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2Ｒ10、またはＮＨＣＯＲ10であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素である、式Ｉのものがある。
【００４１】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−Ｎ（ＣＨ3）2であり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素である、式Ｉのものがある。
【００４２】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がメチルまたはエチルであり、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素である、式Ｉのものがある。
【００４３】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ5及びＲ6のそれぞれが、相互に独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシである、式Ｉのものがある。
【００４４】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がアルコキシ、モノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシである、式Ｉのものがある。
【００４５】
本化合物のさらなる好ましい群としては、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がエトキシまたはシクロペントキシである、式Ｉのものがある。
【００４６】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦα及びＰＤＥ  ４の望ましくない効果を阻害するのに使用される。本化合物はまた、癌の症状、望ましくない脈管形成、炎症、皮膚の症状などを処置するのに投与されてもよい。本化合物は、処置を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド等の他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。ＰＤＥ  ＩＶ及びＰＤＥ  ４ということばの使用は、同義であるとみなされる。
【００４７】
本化合物はまた、以下に制限されるものではないが、アトピー性皮膚炎、乾癬、狼瘡、ヘルペスウィルスによって引き起こされるもの、またはウィルス性結膜炎等の、ウィルスによる感染症、乾癬、癌などの、局所的な病気の状態の処置または予防に局所的に使用されてもよい。ＰＤＥ  ４の阻害は、他のホスホジエステラーゼの阻害が考慮されるものの、好ましい実施態様である。
【００４８】
本化合物はまた、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)若しくは阻害(inhibition)するまたはＰＤＥ  ４を阻害する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置に使用できる。上記したような病気の状態(state)を含む動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気。ウィルスによる感染症の例としては、ネコ免疫不全ウィルス、ウマ伝染性貧血ウィルス、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス、及びマエディウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルスが挙げられる。
【００４９】
酸（Ｉ）の調製方法は、米国特許第５，６０５，９１４号に記載され、この開示は参考により本明細書に引用される。オキサジアゾール（ＩＩＩ）の調製は、２段階様式であるいはシングル−ポット(single-pot)様式で行われる。酸（Ｉ）をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または他の活性化剤と反応させた後、アシルヒドラジド（ＮＨ2ＮＨＣＸＯ、ただし、Ｘは水素またはアルキルである）を添加することによって、式（ＩＩ）の化合物が形成される。この反応（”ａ”）での好ましい溶剤は、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの非プロトン性極性溶剤である。式（ＩＩ）の化合物は、この時点で単離されてもよい。または、式（ＩＩ）の化合物を、単離せずに次の反応（”ｂ”）に使用してもよい（次に、好ましい溶剤はアセトニトリルである）。反応”ｂ”では、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）または５酸化リン（Ｐ2Ｏ5）等の脱水試薬による式（ＩＩ）の化合物の脱水によって、式（ＩＩＩ）の化合物が形成される。熱を反応”ｂ”で使用してもよい。
【００５０】
【化３】
0004806151.tif 000003
【００５１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が最終的な１，３，４−オキサジアゾールにおいてアミノであるような場合には、相当するニトロ化合物（Ｉ）を用いた後、形成後に得られたニトロイソインドリノンをアミノイソインドリノンに還元することがしばしば望ましい。または、アミノ基または反応できる他の基を、適当な保護基に変換してもよい。
【００５２】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換してしまうかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を意味する。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００５３】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有し、ゆえに光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体自体の双方、さらには２つのキラル中心が存在するジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ体は、そのまま使用されてまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよくまたはキラル酸または塩基との塩を形成することによって混合物から化学的に分離してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などを有していてもよく、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返して、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度を有する形態で、いずれかまたは両方を得てもよい。
【００５４】
好ましい例としては、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体[substantially chirally pure (R)-isomer]、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体[substantially chirally pure (S)-isomer]、またはそれらの混合物が挙げられ、この際、異性体は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−［２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］アセトアミド、Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］−アセトアミド、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１−オン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エチル］イソインドリン−１−オン、及び２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−３−ピロリノ［３，４−］キノリン−１，３−ジオンである。
【００５５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製薬上許容できる非毒性の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００５６】
経口投与形態としては、１単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)がある。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む混合液を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内の投与経路などの腸管外投与用に配合してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の公知の担体から配合された坐剤を使用することによって行なうことができる。
【００５７】
ゆえに、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物を少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせて含む。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分を、一般的に、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくはサシェ(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００５８】
本組成物は、好ましくは剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニットが適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者への投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００５９】
下記実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
【００６０】
実施例１
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（１．４５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。この溶液に、ホルムヒドラジド(formic hydrazide)（６４４ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌した。得られた懸濁液を瀘過し、エーテルで洗浄した。単離された固体を、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合液中で１時間攪拌した。この懸濁液を瀘過し、水及びエーテルで洗浄することによって、未精製の３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミドを得た（１．３ｇ、３９％収率）。アセトニトリル（２０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3、０．５４ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間、加熱、還流した。この溶液を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、飽和(sat)）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去し、クロマトグラフィーを行なうことによって、油を得た。この油を、エーテル（１０ｍＬ）中でスラリー化した。得られた懸濁液を瀘過することによって、白色固体として、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンを得た（２５０ｍｇ、４３％収率）：融点１３２．０〜１３４．０℃；1H NMR (CDCl3); δ 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.82 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 4.37 (dd, J = 10.3, 15.7 Hz, 1H, CHH), 5.81 (dd, J = 6.0, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.13-7.17 (m, 2H, Ar), 7.67-7.72 (m, 2H, Ar), 7.75-7.62 (m, 2H, Ar), 8.29 (s, 1H, Ar);  13C NMR (CDCl3) δ 14.69, 27.70, 51.85, 55.90, 64.42, 111.32, 112.51, 120.32, 123.44, 130.14, 13163, 134.13, 148.39, 143.43, 153.03, 163.99, 167.93；Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ5に関して算出された分析値：Ｃ６４．１２；Ｈ４．８７；Ｎ１０．６８。実測値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，４．９０；Ｎ，１０．４８。
【００６１】
実施例２
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１で使用される方法によって調製した。すなわち、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１．５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド(formic hydrazide)（３１０ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製の３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをアセトニトリル（１０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3、０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、黄色固体として得られた（１３５ｍｇ、８％全収率）：融点、１３９．０〜１４１．５℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.87 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H, CHH), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.42 (dd, J = 10.2, 15.6 Hz, 1H, CHH), 5.87 (t, J = 5.9, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar), 7.18-7.27 (m, 2H, Ar), 7.64-7.75 (m, 2H, Ar), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 8.29 (s, 1H, CH), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar);  13C NMR (CDCl3) δ 14.63, 27.79, 51.69, 55.84, 64.39, 111.34, 112.53, 118.41, 121.22, 124.83, 126.88, 127.93, 128.62, 128.74, 129.44, 130.31, 130.87, 135.06, 136.59, 148.37, 149.36, 152.95, 164.04, 168.51, 169.07；Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ5に関して算出された分析値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，４．７７；Ｎ，９．４８。実測値：Ｃ，６７．８０；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．２０。
【００６２】
実施例３
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．０３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．０３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（４２０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（６１０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをアセトニトリル（６ｍＬ）においてオキシ塩化リン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、白色固体として得られた（３１１ｍｇ、１４％全収率）：融点、９６．０〜９８．０℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.67 (s, 3H, CH3), 3.81 (dd, J = 6.0, 15.7 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.37 (dd, J = 10.2, 15.6 Hz, 1H, CHH), 5.81 (t, J = 6.0, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar), 7.14-7.17 (m, 2H, Ar), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CH);  13C NMR (CDCl3) δ 14.69, 17.52, 27.71, 51.62, 55.92, 64.46, 111.37, 112.63,.120.33, 121.06, 128.31, 130.33, 132.07, 133.59, 136.55, 138.18, 148.39, 149.42, 153.02, 164.08, 168.04, 168.53；Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ5＋０．２  Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．２２；Ｈ2Ｏ，０．９０。実測値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．８３；Ｈ2Ｏ，０．７１。
【００６３】
実施例４
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（１．８１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．９２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（３７５ｍｇ６．２ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをアセトニトリル（１２ｍＬ）においてオキシ塩化リン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、白色固体として得られた（３７１ｍｇ、１９％全収率）：融点、１２２．０〜１２４．０℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.48 (s, 3H, CH3), 3.80 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.35 (dd, J = 10.3, 15.6 Hz, 1H, CHH), 5.79 (dd, J = 6.0, 10.2 Hz, 1H, NCH), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.12-7.17 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.59 (s, 1H, Ar), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.28 (s, 1H, Ar);  13C NMR (CDCl3) δ 14.61, 21.86, 27.67, 51.71, 55.83, 64.36, 111.29, 112.49, 120.22, 123.27, 123.88, 128.97, 130.23, 131.95, 134.58, 145.39, 148.33, 149.34, 152.93, 163.97, 167.91, 168.04；Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ5に関して算出された分析値：Ｃ，６４．８６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１０．３１。実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．３０。
【００６４】
実施例５
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．３３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（４３６ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（２．２４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをアセトニトリル（１０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（０．９ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、白色固体として得られた（７２８ｍｇ、３２％全収率）：融点、１８４．０〜１８６．５℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.55-2.00 (m, 8H, C5H8), 2.48 (s, 3H, CH3), 3.81 (s, 3H, CH3), 3.82 (dd, J = 6.1, 15.7 Hz, 1H, CHH), 4.36 (dd, J = 10.3, 15.7 Hz, 1H, CHH), 4.74-4.81 (m, 1H, OCH), 5.79 (dd, J = 5.9, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.59 (s, 1H, Ar), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 8.28 (s, 1H, CH);  13C NMR (CDCl3) δ 21.95, 24.09, 27.75, 32.77, 51.79, 56.00, 80.48, 111.73, 114.51, 120.16, 123.34, 123.95, 129.05, 130.22, 132.03, 134.65, 145.44, 147.75, 150.03, 153.00, 164.08, 167.98, 168.11；Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ5＋０．１３  Ｅｔ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６７．０５；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．１９。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，５．８８；Ｎ，８．９７。（ＨＮＭＲから、サンプルが０．１３当量のエーテルを含むことが示された）。
【００６５】
実施例６
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）における３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．２３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．９４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（３８２ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（１．７１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをアセトニトリル（１０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（０．８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、白色固体として得られた（３６８ｍｇ、１６％全収率）：融点、１２６．０〜１２８．５℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.21-1.99 (m, 8H, C5H8), 2.66 (s, 3H, CH3), 3.81 (s, 3H, CH3), 3.82 (dd, J = 6.1, 15.8 Hz, 1H, CHH), 4.37 (dd, J = 10.3, 15.6 Hz, 1H, CHH), 4.76-4.83 (m, 1H, OCH), 5.80 (dd, J = 5.9, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.18 (m, 2H, Ar), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 8.29 (s, 1H, CH);  13C NMR (CDCl3) δ 17.45, 24.00, 27.67, 32.68, 51.57, 55.94, 80.44, 111.69, 114.55, 120.13, 120.98, 128.25, 130.22, 132.01, 133.50, 136.44, 138.08, 147.68, 149.99, 152.93, 164.04, 167.95, 168.56；Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ5に関して算出された分析値：Ｃ，６７．１０；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，６７．１４；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．１９。
【００６６】
実施例７
Ｎ−［２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］アセトアミド
Ｎ−［２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］アセトアミドを、実施例１の方法によって調製した。酢酸エチル（２０ｍＬ）における３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−プロパン酸（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．７７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（３１４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製の３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−プロパンアミドを得、さらにこれをアセトニトリル（１５ｍＬ）においてオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。生成物は、黄色固体として単離された（５５５ｍｇ、２８％全収率）：融点、１１５．０〜１１７．０℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.62-1.97 (m, 8H, C5H8), 2.27  (s, 3H, CH3), 3.76 (dd, J = 5.6, 15.9 Hz, 1H, CHH), 3.83 (s, 3H, CH3), 4.40 (dd, J = 10.7, 15.8 Hz, 1H, CHH), 4.76-4.82 (m, 1H, OCH), 5.78 (dd, J = 5.5, 10.7 Hz, 1H, NCH), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar), 7.09-7.15 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.32 (s, 1H, CH), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.48 (s, 1H, NH);  13C NMR (CDCl3) δ 23.99, 24.85, 27.58, 32.68, 51.71, 55.95, 80.53, 111.75, 114.46, 115.10, 118.03, 119.88, 124.82, 129.77, 130.95, 135.94, 137.48, 147.77, 150.21, 152.99, 163.85, 167.36, 169.07, 167.71；Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ6＋０．１  ヘキサンに関して算出された分析値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．２２。実測値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．９７。（ＨＮＭＲから、生成物が１０％ヘキサンを含むことが示された）。
【００６７】
実施例８
Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］−アセトアミド
アセトニトリル（２０ｍＬ）における３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）プロパン酸（１．６９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（０．７１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。この溶液に、ホルムヒドラジド（２８９ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を１８時間攪拌した。得られた溶液に、オキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、さらにこの混合物を、２時間、加熱、還流した。この溶液を水（１０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ、飽和(sat)）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去した後、クロマトグラフィーを行なうことによって、油を得た。この油を、エーテル（１０ｍＬ）中で攪拌して、懸濁液を得た。この懸濁液を瀘過することによって、白色固体として、Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］アセトアミドを得た（４７８ｍｇ、２７％収率）：融点、１４１．０〜１４３．０℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 3.74 (dd, J = 5.8, 15.8 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.38 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H, CHH), 5.78 (dd, J = 5.6, 10.6 Hz, 1H, NCH), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.14 (m, 2H, Ar), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 8.31 (s, 1H, Ar), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar), 9.46 (br s, 1H, NH);  13C NMR (CDCl3) δ 14,70, 24.92, 27.60, 51.74, 55.92, 64.50, 111.40, 112.47, 115.15, 118.11, 120.15, 124.91, 129.87, 130.99, 136.01, 137.55, 148.49, 149.59, 153.07, 163.88, 167.44, 169.14, 169.75；Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６１．３３；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．４４。実測値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，４．８８；Ｎ，１２．１１。
【００６８】
実施例９
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
５−（ｔ−ブチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、アセトニトリル（２０ｍＬ）における３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ホルムヒドラジド（０．３５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（１．０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）から、実施例８に記載されるのと同様にして調製した。生成物は、白色固体として単離された（８００ｍｇ、３８％収率）：融点、１３６．０〜１３８．５℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 9H, CH3), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3), 3.79 (dd, J = 5.9, 16.1 Hz, 1H, CHH), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.38 (dd, J = 10.3, 15.8 Hz, 1H, CHH), 5.80 (dd, J = 5.9, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 7.11-7.17 (m, 2H, Ar), 7.70 (br s, 2H, Ar), 7.82 (br s, 1H, Ar), 8.29 (s, 1H, Ar);  13C NMR (CDCl3) δ 14.71, 27.73, 31.08, 35.72, 51.78, 55.92, 64.44, 111.36, 112.58, 120.31, 120.63, 123.26, 128.94, 130.33, 131.14, 131.84, 148.41, 149.42, 153.02, 158.82, 164.07, 168.25, 168.39；Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ5＋０．１１  Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３１；Ｈ2Ｏ，０．４３。実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，５．８３；Ｎ，９，１８；Ｈ2Ｏ，０．４３。
【００６９】
実施例１０
２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオンを、アセトニトリル（２０ｍＬ）における３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ホルムヒドラジド（０．４１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）から、実施例８の方法によって調製した。生成物は、白色固体として得られた（７３０ｍｇ、３４％収率）：融点、８３．０〜８５．０℃；1H NMR (CDCl3) δ 3.82 (dd, J = 6.0, 16.0 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, CH3), 4.39 (dd, J = 10.3, 15.7 Hz, 1H, CHH), 5.84 (dd, J = 6.0, 10.3 Hz, 1H, NCH), 6.81-6.85 (m, 1H, Ar), 7.16-7.19 (m, 2H, Ar), 7.68-7.73 (m, 2H, Ar), 7.77-7.83 (m, 2H, Ar), 8.30 (s, 1H, CH);  13C NMR (CDCl3) δ 27.66, 51.76, 55.79, 55.89, 111.00, 111.07, 120.29, 123.3,8, 130.16, 131.55, 134.07, 149.03, 149.11, 152.96, 163.90, 167.86；Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ6＋０．３  Ｅｔ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，５．２０；Ｎ，１０．３２。実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．４６。（1Ｈ  ＮＭＲから、サンプルが３０％のエーテルを含むことが示された）。
【００７０】
実施例１１
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１−オン
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１−オンを、実施例１に記載されるのと同様にして調製した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（１．５０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．８０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（３１０ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−プロパンアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得、さらにこれをクロロホルム（３０ｍＬ）において５酸化リン(phosphorous pentoxide)（２．３２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）と室温で１８時間反応させた。生成物は、白色固体として得られた（２５０ｍｇ、１６％全収率）：融点、１４３．５〜１４４．５℃；1H NMR (CDCl3); δ 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.65 (dd, J = 6.1, 15.1 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.87 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H, CHH), 4.01-4.12 (m, 3H, NCHH, CH2), 4.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H, NCHH), 5.99 (dd, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 6.94-7.01 (m, 2H, Ar), 7.34-7.52 (m, 3H, Ar), 7.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Ar), 8.34 (s, 1H, NCH);  13C NMR (CDCl3) δ 14.60, 27.84, 46.19, 52.13, 55.86, 64.45, 111.32, 112.45, 118.98, 122.78, 123.72, 127.95, 129.95, 131.49, 131.98, 141.09, 148.66, 149.35, 153.31, 163.86, 168.25；Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ4＋０．０６  ＣＨ2Ｃｌ2に関して算出された分析値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，５．５４；Ｎ，１０．９３。実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．８９。
【００７１】
実施例１２
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エチル］イソインドリン−１−オン
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エチル］イソインドリン−１−オンを、実施例１の方法によって調製した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパン酸（１．５０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．７６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ヒドラジド(acetic hydrazide)（３８１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製のＮ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド（１．２２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を得、これ（６５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を次に、クロロホルム（３０ｍＬ）において５酸化リン(phosphorous pentoxide)（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）と室温で１８時間反応させた。生成物は、白色固体として得られた（２５０ｍｇ、３２％全収率）：融点、１２５．５〜１２８．０℃；1H NMR (CDCl3); δ 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 3.56 (dd, J = 6.3, 15.1 Hz, 1H, CHH), 3.76 (dd, J = 10.0, 15.0 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.02-4.11 (m, 3H, NCHH, CH2), 4.46 (d, J = 16.6 Hz, 1H, NCHH), 5.97 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H, NCH), 6.83-6.87 (m, 1H, Ar), 6.95-7.01 (m, 2H, Ar), 7.35-7.53 (m, 3H, Ar), 7.77-7.81 (m, 1H, Ar);  13C NMR (CDCl3) δ 10.89, 14.64, 28.04, 46.18, 52.08, 55.89, 64.47, 111.32, 112.51, 119.03, 122.81, 123.74, 127.95, 130.13, 131.48, 132.11, 141.17, 148.64, 149.31, 163.86, 164.23, 168.30；Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4＋０．２８  ＥｔＯＡｃに関して算出された分析値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，６．０８；Ｎ，１０．０５。実測値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，５．９８；Ｎ，１０．０４。（1Ｈ  ＮＭＲから、サンプルは２８％の酢酸エチルを含むことが示された）。
【００７２】
実施例１３
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−３−ピロリノ［３，４］キノリン−１，３−ジオン
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−３−ピロリノ［３，４−ｈ］−キノリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法によって調製した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）における３−（１，３−ジオキソ（３−ピロリノ［３，４−ｈ］キノリン−２−イル））−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びホルムヒドラジド（０．２０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の反応によって、未精製の３−（１，３−ジオキソ（３−ピロリノ［３，４−ｈ］キノリン−２−イル））−Ｎ−カルボニルアミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド（１．１２ｇ）を得、次にこれをアセトニトリル（３０ｍＬ）においてオキシ塩化リン（０．８ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物は、白色固体として得られた（３５０ｍｇ、３３％全収率）：融点、１６６〜１６８℃；1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 3.85 (dd, J = 5.9, 15.8 Hz, 1H, CHH), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H, CH2), 4.48 (dd, J = 10.4, 15.8 Hz, 1H, CHH), 5.91 (dd, J = 5.8, 10.4 Hz, 1H, NCH), 6.82-6.85 (m, 1H, Ar), 7.21-7.25 (m, 2H, Ar), 7.58 (dd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 8.27 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H, Ar), 8.28 (s, 1H, CH), 9.24 (dd, J = 1.7, 4.2 Hz, 1H);  13C NMR (CDCl3) δ 14.63, 27.60, 51.83, 55.85, 64.39, 111.29, 112.58, 119.52, 120.43, 123.16, 126.81, 130.08, 132.14, 134.44, 135.57, 136.68, 142.77, 148.34, 149.36, 152.97, 154.27, 163.99, 167.07, 167.80；Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ5＋０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2に関して算出された分析値：Ｃ，６４．３８；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．４９。実測値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，４．５８；Ｎ，１２．１２。（Ｈ  ＮＭＲから、サンプルは、〜５％のＣＨ2Ｃｌ2を含むことが示された）。
【００７３】
実施例１４
各々５０ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７４】
【表１】
0004806151.tif 000004
【００７５】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７６】
実施例１５
各々１００ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７７】
【表２】
0004806151.tif 000005
【００７８】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７９】
実施例１６
各々７５ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【００８０】
【表３】
0004806151.tif 000006
【００８１】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００８２】
実施例１７
各々１０ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００８３】
【表４】
0004806151.tif 000007
【００８４】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００８５】
実施例１８
各々１００ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００８６】
【表５】
0004806151.tif 000008
【００８７】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００８８】
実施例１９
各々１００ｍｇの２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００８９】
【表６】
0004806151.tif 000009
【００９０】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。