(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0004812999.tif 000009
［式中：
Ａは、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、チアゾール及びオキサゾールから選択され；
Ｒ１はフェニル基又は酸素、窒素又は硫黄から独立的に選択される１ないし３ヘテロ原子を含む５−ないし７−員ヘテロ芳香族環を表し；当該フェニル又はヘテロ芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１又は−ＯＲ１２から独立的に選択される１又は２以上の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ又はＣ１−Ｃ２アルカノイルを表し；
Ｘは酸素又は硫黄を表し；
それぞれのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１１はＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここで、Ｒ２１及びＲ２２は独立的に水素又はＣ１−Ｃ４アルコキシによって所望により置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；又はＲ２１及びＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって５−又は６−員飽和環であって所望によりさらにＯ、Ｓ又はＮＲ２３基を含むものを形成し、ここで、Ｒ２３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；又はＲ１１はＯＲ２４を表し、ここで、Ｒ２４はＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
それぞれのＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキルを表し；
ｍは整数０、１又は２を表し；
ｎは整数２、３又は４を表す］
及びそれらの光学異性体、ラセミ化合物及び互変異性体及びそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物；
ただし、
Ａがチオフェン、フラン又はピロールを表すとき、Ｒ１は、４−ピリジニル又は３−ピラゾリルではなく；そして
Ａがオキサゾール、チアゾール又はイミダゾールを表すとき、Ｒ１は、３−ピリジニル又は５−ピリミジルではない。
【請求項２】
Ｘが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基Ａが以下の式（Ｉａ）
【化２】
0004812999.tif 000010
に示される通りに置換され、ここでＢ及びＤはＣＲ２、Ｓ、Ｏ及びＮＲ２５から選択され、ここでＲ２は請求項１に定義の通りであり、そしてＲ２５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがチオフェンである、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が所望により置換されるフェニルである、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨ又はメチルである、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって：
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−イソブチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−エチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−フルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−イソプロピルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−メトキシピリジル）］−４−メチル−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−ピリミジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−ピラジニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾリル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[（アミノカルボニル）アミノ]−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[（アミノカルボニル）アミノ]−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[（アミノカルボニル）アミノ]−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［５−（２−メトキシピリジル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［５−（２，４−ジメトキシピリミジル）］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メタンスルフォニルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−シアノチエニル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ピロリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（５−ピリミジニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−クロロチエニル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−トリフルオロメチルピリジル）］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−ブロモピリジル）］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−シアノフリル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−（２，２，６，６−テトラメチル）ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−（チアゾール−４−イル−メトキシ）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−メチルフリル））−３−チオフェンカルボキサミド；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−［（アミノチオカルボニル）アミノ−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
及びそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物；
から選択される化合物。
【請求項９】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化３】
0004812999.tif 000011
［ここで、Ａ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである］の、イソシアネート（Ｘ＝Ｏ）又はイソチオシアネート（Ｘ＝Ｓ）との反応；又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物の、式（ＩＶ）の化合物
【化４】
0004812999.tif 000012
との反応［ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基を示す］；又は
（ｃ）式（Ｖ）の化合物の、式（ＶＩ）の化合物
【化５】
0004812999.tif 000013
との反応［ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基を示す］;
そして必要な場合には、得られた式（Ｉ）の化合物、又はその他の塩を、その薬学的に許容される塩に変換し；又は得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し;そして望まれる場合には、得られた式（Ｉ）の化合物をその光学異性体に変換すること
を含む、請求項１ないし８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体、それらの製造に使用される方法及び中間体、それらを含んでいる医薬組成物及び治療でのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ＮＦ−κＢ (nuclear factor κB) ファミリーは、転写因子のＲｅｌファミリーのホモ-及びヘテロダイマーからなる。これらの転写因子の重要な役割は、広スペクトルのプロ炎症性遺伝子の発現を誘導し、そして調整することであり、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、ＭＨＣタンパク質、成長因子及び細胞接着分子を含む(レビューのために、Verma et. al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et. al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994; Bauerle and Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes and Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997参照)。
【０００３】
最も一般的に見出されるＲｅｌファミリーダイマー複合体は、ｐ５０  ＮＦｋＢ及びｐ６５  ＲｅｌＡからなる(Baeuerle and Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle and Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989)。休眠条件下では、ＮＦ−κＢダイマーは、阻害タンパク質であるＩκＢファミリーのメンバーによって細胞質中に保持される (Beg et. al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-433, 1993; Haskil et. al., Cell 65:1281-1289, 1991)。しかし、種々のサイトカイン又は他の外部刺激によって細胞活性化すると、ＩκＢタンパク質は２つの必須セリン残基上でホスホリル化されることとなり (Traenckner et. al., EMBO J., 14:2876, 1995)、それからユビキチン化及びプロテオソーム介在性分解の標的となる (Chen, Z.J. et. al., Genes anf Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:10599-10603, 1995)。放出されたＮF-κBは次いで、核に転位し、そして遺伝子転写を活性化することができる (Beg et.al., Genes Dev., 6:1899-1913, 1992)。
【０００４】
広範囲の外部刺激はＮＦ−κＢを活性化することができると示された (Baeuerle, P.A., and Baichwal, V.R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997)。主要なＮＦ−κＢアクチベーターはＮＦ−κＢホスホリル化という結果となるが、多重経路がこの重要事象につながることが明白である。レセプター介在性ＮＦ−κＢ活性化は、レセプター及びアダプター／シグナリング分子（例えば、ＴＲＡＤＤ、ＲＩＰ、ＴＲＡＦ、ＭｙＤ８８）及び関係キナーゼ（ＩＲＡＫ、ＮＩＫ）の間の特定の相互作用に依存する(Song et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:9792-9796, 1997; Natoli et. al., JBC 272:26079-26082, 1997)。環境ストレス、例えば、ＵＶ光及びγ照射は、ＮＦ−κＢを、他の、より定義されていない機構を介して刺激するようである。
【０００５】
最近の刊行物は、ＮＦ−κＢ活性化を一部解明した。この研究は特定のＩκＢ／ＮＦ−κＢ相互作用を調節する３つの重要な酵素を同定した：ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）(Boldin et. al., Cell 85:803-815, 1996)、ＩκＢキナーゼ−１（ＩＫＫ−１）(Didonato et. al., Nature 388:548, 1997; Regnier at. al., Cell 90:373 1997)及びＩκＢキナーゼ−２（ＩＫＫ−２）(Woronicz et. al., Science 278:866, 1997; Zandi et. al., Cell 91:243, 1997)である。
【０００６】
ＮＩＫは、腫瘍壊死因子及びインターロイキン−１によってトリガーされるＮＦ−κＢシグナリングカスケードの共通メディエーターを表すようであり、そしてＩκＢホスホリル化の有力なインデューサーである。しかし、ＮＩＫはＩκＢを直接的にホスホリル化することはできない。
【０００７】
ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２は、ＮＩＫのすぐ下流にあると考えられ、そしてすべての３つのＩκＢサブタイプを直接的にホスホリル化することができる。ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２はアミノ酸レベルで５２％同一であるが、類似の基質特異性を有するようである；しかし、酵素活性は異なるようである：ＩＫＫ−２はＩＫＫ−１よりも数倍より有力である。突然変異誘発研究と組み合わされた発現データは、ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２が、それらのＣ−末端のロイシンジッパーモチーフを介してホモ−及びヘテロダイマーを形成することができ、ヘテロダイマー形態が好ましいことを示唆している (Mercurio et. al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999; Zandi et. al., Science; 281:1360, 1998; Lee et. al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998)。
【０００８】
ＮＩＫ、ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２は、すべてセリン／スレオニンキナーゼである。最近のデーターは、チロシンキナーゼがまた、ＮＦ−κＢの活性化を調節することにおいて役割を演じることを示した。多くのグループは、ＴＮＦ−α誘導性ＮＦ−κＢ活性化が、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰｓ）及びチロシンキナーゼによって調節されることができることを示した (Amer et. al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et. al., JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa et. al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et. al., JBC 271 31049-31054, 1996)。これらの酵素の作用の機構は、ＩκＢのホスホリル化状態を調節することにあるようである。例えば、ＰＴＰ１Ｂ及びまだ同定されていないチロシンキナーゼは、ＩκＢ−α上のリジン残基（Ｋ４２）のホスホリル化を直接的に制御するようであり、これは次いで、ＩＫＫによるホスホリル化のための標的としての隣接セリン残基の接近可能性への重要な影響を有する。
【０００９】
幾つかのグループは、ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２が、ＩＫＡＰ (Cohen et. al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et. al., Nature 395:297-300, 1998)、ＭＥＫＫ−１という推定的ＭＡＰキナーゼホスファターゼ(Lee et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998)、並びにＮＩＫ及びＩκＢを含む付加的なタンパク質とともに、「signalsome」構造の一部を形成することを示した。ＩＫＫ−１及びＩＫＫ−２の両方がＮＩＫと関係するけれども、それらが異なって活性化され、そしてしたがってＮＦ−κＢを活性化するシグナルのスペクトルについて重要な組み込み点を表し得ることを示唆するデータが、いま出現しつつある。ＭＥＫＫ−１(推定的signalosomeのコンポーネントの一つであってＵＶ光、ＬＰＳ誘導性シグナリング分子および小ＧＴＰアーゼについての標的）は、ＩＫＫ−２を活性化するがＩＫＫ−１を活性化しないことが見出されたことが重要である。同様に、ＩＫＫ−１のＮＩＫホスホリル化は、ＩＫＫ−１活性の劇的な増加という結果となるが、ＩＫＫ−２へ小さい影響のみという結果である (レビューのために、Mercurio, F.,及びManning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999参照)。
【００１０】
ＮＦ−κＢ活性の阻害は、炎症性疾患の処置において広範囲に有用である可能性が有る。
WO 98/02430及びEP 853 083は、種々の4-ピリジル誘導体を開示し、そして EP 908 456は種々の3-ピラゾリル誘導体を開示している。
DE 19725450は種々の3-ピリジニル及び5-ピリミジル誘導体を開示している。
WO 99/46244、WO 98/54116及びEP 202 538は、生物学的活性を所有するといわれる一連の置換チエニル化合物を開示する。
【００１１】
発明の開示
本発明にしたがって、式（Ｉ）の化合物：
【化６】
0004812999.tif 000002
【００１２】
［式中：
Ａは、酸素、窒素又は硫黄から独立的に選択される１又は２ヘテロ原子を含む５−員ヘテロ芳香族環を表し；
Ｒ１は、フェニル基又は酸素、窒素又は硫黄から独立的に選択される１ないし３ヘテロ原子を含む５−ないし７−員ヘテロ芳香族環を表し；当該フェニル又はヘテロ芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１又は−ＯＲ１２から独立的に選択される１又は２以上の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２０、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ２アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ又はＣ１−Ｃ２アルカノイルを表し；
【００１３】
Ｘは酸素又は硫黄を表し；
それぞれのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキルを独立的に表し；
Ｒ１１は、ＮＲ２１Ｒ２２を表し、ここでＲ２１及びＲ２２は、独立的に、水素又はＣ１−Ｃ４アルコキシによって所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；又はＲ２１及びＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって５−又は６−員飽和環であって所望によりさらなるＯ、Ｓ又はＮＲ２３基を含むものを形成し、ここでＲ２３は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；又はＲ１１はＯＲ２４を表し、ここでＲ２４はＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
【００１４】
それぞれのＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は独立的に水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキルを表し；
ｍは整数０、１又は２を表し；
ｎは整数２、３又は４を表す；］
及びそれらの光学異性体、ラセミ化合物及び互変異性体及びそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供し：
【００１５】
ただし：
Ａがチオフェン、フラン又はピロールを表すとき、Ｒ１は、４−ピリジニル又は３−ピラゾリルではなく；そして
Ａがオキサゾール、チアゾール又はイミダゾールであるとき、Ｒ１は、３−ピリジニル又は５−ピリミジルではない。
【００１６】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体形態で存在することができる。本発明はすべての式（Ｉ）の化合物の幾何及び光学異性体及びラセミ化合物を含むそれらの混合物を含むことが理解される。互変異性体及びそれらの混合物はまた本発明の１側面を形成する。
好ましくはＸは酸素を表す。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、鏡像異性体及びラセミ化合物はそれらが酵素ＩＫＫ２のインヒビターであるという利点を有する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体又はラセミ化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
本発明にしたがって、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体又はラセミ化合物を提供する。
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体又はラセミ化合物の、ＩＫＫ２活性の阻害が有益である疾患又は状態の処置又は予防のための、医薬の製造における使用を提供する。
【００１９】
本発明のより特定の視点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体又はラセミ化合物の、炎症性疾患の処置又は予防のための、医薬の製造における使用を提供する。
【００２０】
本発明にしたがって、ＩＫＫ２活性の阻害が有益である疾患又は状態を処置し、又は危険を減少させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、又は鏡像異性体又はラセミ化合物を、当該疾患又は状態に罹患し、又は危険の有るヒトに投与することを含む方法をまた提供する。
【００２１】
より特に、炎症性疾患に罹患し、又は危険の有るヒトで炎症性疾患を処置し、又は危険を減少させる方法であって、ここで該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体又はラセミ化合物を投与することを含む方法をまた提供する。
【００２２】
式（Ｉ）においては、基Ａは、酸素、窒素又は硫黄から独立的に選択される１又は２のヘテロ原子を含む５−員ヘテロ芳香族環である。好ましくは、Ａは式（Ｉａ）で以下に示すように置換され、ここでＢ及びＤは、ＣＲ２、Ｓ、Ｏ及びＮＲ２５から選択され、ここでＲ２５は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである：
【化７】
0004812999.tif 000003
【００２３】
好ましくはＡ基はチオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、チアゾール及びオキサゾールを含む。環Ａがチオフェンを表すのが特に好ましい。
【００２４】
好適には、基Ｒ１は、フェニル基、又は酸素、窒素又は硫黄から独立的に選択される１ないし３ヘテロ原子を含む５−ないし７−員ヘテロ芳香族環であり；当該フェニル又はヘテロ芳香族環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１又は−ＯＲ１２から選択される１又は２以上の置換基によって所望により置換される。好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ１０、トリフルオロメチル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１１又は−ＯＲ１２である。好ましい実施態様では、Ｒ１は所望により置換されるフェニルを表す。さらなる好ましい実施態様では、Ｒ１は所望により置換される５−又は６−員ヘテロ芳香族環であって酸素、窒素又は硫黄から独立的に選択される１又は２ヘテロ原子を含むものを表す。
【００２５】
Ｒ１１は、ＮＲ２１Ｒ２２であり、そしてＲ２１及びＲ２２はそれらが結合している窒素原子と一体となって５−又は６−員飽和環を形成し、そのような環の好ましい例は、モルフォリン、ピロリジン及びピペラジン環を含む。Ｒ１１がＮＲ２１Ｒ２２であり、そしてＲ２１及びＲ２２がアルキルであるとき、これらのアルキル基は好ましくはメチルである。
【００２６】
式（Ｉ）の特に有利な化合物は、Ｒ１が所望により置換されるフェニルを表すものである。より好ましいＲ１は、フェニル、又はハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、モルフィノリルエトキシ、ピロリジニルエトキシ及びピペリジルエトキシによって置換されるフェニルを表す。
【００２７】
式（Ｉ）の基Ｒ２がＨ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ２アルキルを表すのが好ましい。Ｒ２がＨ又はメチルを表すのがより好ましい。式（Ｉ）の基Ｒ２がＨを表すのがなおより好ましい。
【００２８】
本発明の特に好ましい化合物はここに例示するもの：
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−イソブチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
【００２９】
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
【００３０】
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
【００３１】
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
【００３２】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−エチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−フルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
【００３３】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−イソプロピルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−メトキシピリジル）］−４−メチル−３−チオフェンカルボキサミド；
【００３４】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−ピリミジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−ピラジニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
【００３５】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾリル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[（アミノカルボニル）アミノ]−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[（アミノカルボニル）アミノ]−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−[（アミノカルボニル）アミノ]−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［５−（２−メトキシピリジル］−３−チオフェンカルボキサミド；
【００３６】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［５−（２，４−ジメトキシピリミジル）］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メタンスルフォニルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−シアノチエニル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ピロリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（５−ピリミジニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−クロロチエニル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−トリフルオロメチルピリジル）］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−ブロモピリジル）］−３−チオフェンカルボキサミド；
【００３７】
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−シアノフリル））−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−（２，２，６，６−テトラメチル）ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−（チアゾール−４−イル−メトキシ）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド；
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−メチルフリル））−３−チオフェンカルボキサミド；
【００３８】
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−［（アミノチオカルボニル）アミノ−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド；
及びそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
【００３９】
特記しない限り、用語''Ｃ１−Ｃ６アルキル''は、１ないし６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味するためにここでは言及する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。用語''Ｃ１−Ｃ２アルキル''は、同様に解釈されるべきである。
【００４０】
特記しない限り、用語''Ｃ２−Ｃ３アルケニル''は、少なくとも１の炭素−炭素の二重結合を含んでいる２又は３炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを意味するためにここでは言及する。そのような基の例は、エテニル及びプロペニルを含む。
【００４１】
特記しない限り、用語''Ｃ２−Ｃ３アルキニル''は、炭素−炭素三重結合を含んでいる２又は３炭素原子を有する直鎖アルキル基を意味するためにここでは言及する。そのような基の例は、エチニル及びプロピニルを含む。
【００４２】
特記しない限り、用語''Ｃ１−Ｃ４アルコキシ''は、１ないし４炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味するためにここでは言及する。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシを含む。用語''Ｃ１−Ｃ２アルコキシ''は、同様に解釈されるべきである。
【００４３】
特記しない限り、用語''Ｃ１−Ｃ２アルカノイル''は、ホルミル又はアセチル基を意味するためにここでは言及する。
特記しない限り、用語''ハロゲン''は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味するためにここでは言及する。
【００４４】
酸素、窒素又は硫黄から独立的に選択される１ないし３ヘテロ原子を含む５−なし７−員ヘテロ芳香族環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンを含む。
【００４５】
本発明にしたがって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体又はラセミ化合物の製造方法をまた提供し、当該方法は：
【００４６】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
0004812999.tif 000004
［ここで、Ａ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義したとおりである］のイソシアネート（Ｘ＝Ｏ）又はイソチオシアネート（Ｘ＝Ｓ）との反応；又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物
【化９】
0004812999.tif 000005
との反応［ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基を表す］；又は
（ｃ）式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物
【化１０】
0004812999.tif 000006
との反応［ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基を表す］；
【００４７】
そして必要な場合、得られた式（Ｉ）の化合物、又はその他の塩を、その薬学的に許容される塩に変換すること；又は式（Ｉ）の得られた化合物を、他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；そして望ましい場合、式（Ｉ）の得られた化合物をその光学異性体に変換すること
を含む。
【００４８】
プロセス（ａ）において、好適なイソシアネート試薬は、トリメチルシリルイソシアネート、トリメチルシリルイソチオシアネート、クロロスルフォニルイソシアネート、トリクロロアセチルイソシアネート及びナトリウムイソシアネートを含む。トリメチルシリルイソシアネート又はトリメチルシリルイソチオシアネートとの反応は、溶媒、例えば、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド中で好適な高温、例えば反応混合物の還流温度で実施することができる。クロロスルフォニルイソシアネートとの反応を、溶媒、例えばトルエン中で、環境温度で実施することができる。ナトリウムイソシアネートとの反応を、好適な溶媒系、例えば酢酸水溶液中で、環境温度で実施することができる。トリクロロアセチルイソシアネート反応を、好適な溶媒系、例えばアセトニトリル中で、環境温度で実施し、そしてその後に該混合物をアンモニアで処理し、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４９】
プロセス（ｂ）及び（ｃ）において、式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）又は式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物を、遷移金属、例えばパラジウム又はニッケルの錯体によって提供される触媒下でいっしょに反応させる。式（ＩＩＩ）及び（ＶＩ）の化合物では、適当な条件下で、「金属」は、金属又は半金属、例えばマグネシウム、亜鉛、銅、すず、シリコン、ジルコニウム、アルミニウム又はホウ素であることができる。好適な脱離基は、ヨード、ブロモ、クロロ、トリフレート又はホスホネートを含む。
【００５０】
本発明の方法では、出発試薬または中間体化合物中のある種の官能基、例えばヒドロキシ又はアミノ基を、保護基によって保護することが必要であり得ることを、当業者は認識する。こうして、式（Ｉ）の化合物の製造は、適当なステージで、１又は２以上の保護基の付加又は除去を含み得る。
【００５１】
官能基の保護及び脱保護は、‘Protective Groups inorganic Chemistry’, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), and ‘Protective Groups inorganic Synthesis’, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に十分に記載される。
【００５２】
本発明は、塩、特に酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。好適な塩は、有機及び無機酸の両方と形成されるものを含む。そのような酸付加塩は、通常は薬学的に許容され得るが、しかし、薬学的に許容されない酸の塩を所望の化合物の製造及び精製において利用し得る。こうして好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルフォン酸およびベンゼンスルフォン酸から形成される塩を含む。
【００５３】
式(I)の化合物の塩は、遊離塩基、又はその塩、鏡像異性体又はラセミ化合物の、適当な酸の１当量以上と反応させることによって形成し得る。該反応を、その塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、又はその塩が可溶性である溶媒中で実施し得、それらは例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル又は溶媒の混合物であって、減圧又は凍結乾燥によって除去され得るものである。反応はまた、複分解プロセスであり得、又はイオン交換樹脂上で実施され得る。
【００５４】
式(II)の化合物を、文献[J. Het. Chem. 36, 333 (1999)]に記載される標準的化学によって又は式（ＶＩＩ）:
【化１１】
0004812999.tif 000007
の化合物の、アンモニアとの反応によって製造することができ、ここで、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＬは脱離基を表す。好適な基Ｌはハロゲン、特にクロロを含む。
【００５５】
式（ＶＩＩ）の化合物であって、ここでＬはハロである化合物を、式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物
【化１２】
0004812999.tif 000008
［ここで、Ａ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）で定義した通りである］から、ハロゲン化剤、たとえば塩化チオニルで処理することによって、製造することができる。
【００５６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であり、又はここに例示の標準的化学を使用して製造することができる。
ある種の新規中間体化合物は本発明のさらなる側面を形成する。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、医薬、特にＩＫＫ２酵素インヒビターとしての活性を有し、そしてＩＫＫ２の阻害が有益であるヒト及び非ヒト動物の状態／疾患の処置（治療的又は予防的）において使用され得る。そのような状態／疾患の例は、炎症性疾患又は炎症要素を有する疾患を含む。特定の疾患は、炎症性関節炎であってリウマチ様関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、狼瘡及び骨吸収性疾患を含むもの；多発性硬化症、炎症性腸疾患であってクローン病を含むもの；喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、鼻炎、重症筋無力症、グレーブズ病、同種移植の拒絶反応、乾癬、皮膚炎、アレルギー性障害、免疫複合疾患、カヘキシー、ＡＲＤＳ、毒素性ショック、心血管障害、心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、ＡＩＤＳ及び癌を含む。
【００５８】
こうして、本発明は、治療における使用のための前に定義したような、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【００５９】
さらなる側面では、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における前に定義したような、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００６０】
なおさらなる側面では、本発明は、ＩＫＫ２酵素活性の調節が有益である疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、前に定義したような式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００６１】
本明細書の文脈では、用語''治療''はまた''予防''を含み、ただしそうでないとの特定の指摘が有るときはこの限りでない。用語''治療的''及び''治療的に''はこれにしたがって解釈されるものとする。
【００６２】
予防は、所望の疾患又は状態の既往がある、又はその他そのような危険が増大していると考えられる、ヒトの処置を特に表すことが期待される。特定の疾患又は状態を発症する危険の有るヒトは、該疾患又は状態の家族歴を有するもの、又は該疾患又は状態を発生しやすいと、遺伝的試験又はスクリーニングによって同定されたものを一般に含む。
【００６３】
本発明は、ＩＫＫ２介在性疾患を処置する方法であって、患者に治療有効量の、前に定義したような、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を投与することを含む、方法をなおさらに提供する。
【００６４】
本発明はまた、炎症性疾患、特に喘息、リウマチ様関節炎又は多発性硬化症を、当該疾患に罹患し、又はその危険のある患者で処置する方法であって、該患者に、前に定義したような、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６５】
前記の治療的使用のために、投与される用量は、もちろん、使用される化合物、投与の様式、望まれる処置及び適応される障害で変化する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を、それ自体で使用し得るが、一般に式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせてなる医薬組成物の形態で投与する。投与の様式に依存して、医薬組成物は好ましくは、０．０５ないし９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．０５ないし８０％ｗ、なおより好ましくは０．１０ないし７０％ｗ、そしてさらにより好ましくは０．１０ないし５０％ｗ、の活性成分を含み、すべての重量パーセンテージは総組成物に基づく。
【００６７】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組み合わせた、前に定義したような、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明はさらに、前に定義したような、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６９】
該医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル剤及び乾燥粉末製剤の形態で、局所的に（例えば、肺及び／又は気道又は皮膚に）；全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末又は顆粒剤の形態で経口投与によって、又は溶液剤又は懸濁剤の形態で非経腸投与によって、又は皮下投与によって、又は坐薬の形態で直腸投与によって、又は経皮的に投与され得る。好適な医薬製剤の選択及び製造の慣行的な手法は、例えば、"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載される。
本発明は、以下の実施例によって例示するが限定しない:
【００７０】
実施例１
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド
３−アミノ−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド（０．５ｇ）、トリメチルシリルイソシアネート（３ｍＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を、３日間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、得られた固体を濾別し、メタノールでそれからエーテルで洗浄し、表題の尿素を得た（０．３９ｇ）。
m.p. >300℃.
1H NMR (DMSO-D6) 10.06 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.50-7.37 (5H, m), 6.63 (2H, s).
【００７１】
実施例２
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
ａ）メチル  ３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキシレート
オキシ塩化リン（６．７ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に、内部温度２５℃以下を保持するために氷冷却しながら添加した。２０分後、（３−クロロフェニル）エタノン（５ｇ）を、内部温度３０℃以下を保持しつつ、少しづつ添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、それからヒドロキシルアミン塩酸塩（１０ｇ）で注意深く処理した。反応混合物を、２０分間室温で撹拌し、そして水（５０ｍＬ）を添加した。さらに３０分後、反応混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、オイルを得た。このオイルをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そしてメチル  メルカプトアセテート（２．７ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％溶液の７．３ｍＬ）で処理した。１時間の還流後、冷却された反応混合物は３分の１の体積に減少し、そして水を添加した。反応混合物を、３回酢酸エチルで抽出した。あわせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン／イソヘキサン混合物で溶出させるシリカのクロマトグラフにかけ、副題のエステルを得た（２．０ｇ）。
m.p. 105-6℃.
MS (EI) 267 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.68 (1H, s); 7.60 (1H, m); 7.48 (2H, m); 7.02 (1H, s); 6.60 (2H, s); 3.74 (3H, s).
【００７２】
ｂ）３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸
メチル  ３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキシレート（１．０ｇ）、２Ｍ  水酸化ナトリウム（２ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）を２日間７０℃で加熱した。メタノールを蒸発させ、そして残渣を２Ｍ  塩酸で酸性化した。酢酸エチルへの抽出、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）及び溶媒の蒸発により、副題の酸を得た（０．８ｇ）。
MS (APCI) 252 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6)  7.62 (1H, d); 7.60 (1H, m); 7.43 (2H, m); 7.02 (1H, s).
【００７３】
ｃ）３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸（０．８ｇ）及び塩化チオニル（２０ｍＬ）を、１時間加熱還流した。冷却後、過剰の塩化チオニルを蒸発させ、そして最終的なトレースをトルエンと共沸させることによって除去した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、そしてアンモニア（ｄ０．８８，１０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン混合物で溶出させるシリカのクロマトグラフにかけた。エーテルで磨砕して副題のアミドを得た（０．４８ｇ）。
m.p. 164-5℃
MS (APCI) 253 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.62 (1H, d); 7.55 (1H, dd); 7.45 (2H, m); 7.02 (1H, s); 6.98 (2H, s); 6.50 (2H, s).
【００７４】
ｄ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法によって、３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド及びトリメチルシリルイソシアネートから、製造した。m.p. >300 oC.
MS (APCI) 253 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.03 (1H, s); 8.30 (1H, s); 7.62 (1H, d); 7.60-7.40 (4H, m); 7.30-7.00 (1H, m); 6.70 (2H, s).
【００７５】
実施例３
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
ナトリウムイソシアネート（１．０８ｇ）を、撹拌されている３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．２ｇ）の酢酸（１５０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）中の懸濁液に少しづつ添加した。２０時間後、固体を濾別しそして水、メタノール及びエーテルで洗浄した。メタノール／ジメチルスルフォキシドからの再結晶によって、表題の尿素（０．５ｇ）を１：１ジメチルスルフォキシド溶媒和物として得た。
m.p. >320 oC.
MS (APCI) 278 (M-H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.07 (1H, s); 8.22 (1H, s); 7.67 (2H, t); 7.40 (2H, s); 7.29 (2H, t); 6.65 (2H, s).
【００７６】
実施例３ａ
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例３の方法によって、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 296 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.03 (1H, s), 8.2 (1H, s), 7.6 (2H, d),7.5 (2H, d), 7.4 (2H, s), 6.8 (2H, s).
【００７７】
実施例３ｂ
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−イソブチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例３の方法によって、３−アミノ−５−（４−イソブチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 318 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.03 (1H, s), 8.2 (1H, s), 7.5 (2H, m), 7.4 (2H, s), 7.2 (2H ,m) ,6.6 (2H, s), 2.4 (1H, m), 1.8 (2H, m), 0.8 (6H, m).
【００７８】
実施例３ｃ
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例３の方法によって、３−アミノ−５−（２−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 266 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.03 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.6 (1H, d), 7.4 (3H, m), 7.1 (1H, t), 6.6 (2H, s).
【００７９】
実施例４
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法によって、３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド及びトリメチルシリルイソシアネートから製造した。
m.p. >300 oC.
MS (APCI) 292 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.06 (1H, s); 8.12 (1H, s); 7.55 (2H, d); 7.37 (2H, s); 7.03 (2H, d); 6.61 (2H, s); 3.80 (3H, s).
【００８０】
実施例５
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法によって、３−アミノ−５−（３−チエニル）−２−チオフェンカルボキサミド及びトリメチルシリルイソシアネートから製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 10.0 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.8 (1H, d), 7.65 (1H, m), 7.4 (3H, m), 6.6 (2H, s).
【００８１】
実施例６
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
３−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．５ｇ）、トリメチルシリルイソシアネート（２ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びジクロロメタンを３日間加熱還流した。冷却後、固体を濾別し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液の５ｍＬ）で処理した。３日後、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残さを２Ｍ  塩酸で磨砕した。表題の尿素を濾別した（０．３５ｇ）。
m.p. >300 oC.
MS (APCI) 278 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6)  10.05 (1H, s); 9.71 (1H, s); 8.19 (1H, s); 7.41 (2H, m); 7.26 (1H, t); 7.03 (2H, m); 6.79 (1H, dd); 6.62 (2H, s).
【００８２】
実施例７
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
ａ）３−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸
実施例２（ｂ）の方法によって、メチル  ３−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキシレートから製造した。
MS (APCI) 252 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6)  7.60 (2H, m); 7.40 (2H, m); 6.92 (1H, s).
【００８３】
ｂ）３−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例２（ｃ）の方法によって、３−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸から製造した。
m.p. 87-89 oC.
MS (APCI) 253 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.60 (2H, m); 7.40 (2H, m); 7.00 (2H, s); 6.90 (1H, s); 6.42 (2H, s).
【００８４】
ｃ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法によって、３−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド及びトリメチルシリルイソシアネートから製造した。
m.p. >300 oC.
MS (APCI) 296 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.34 (2H, s); 6.80 (2H, m); 6.70 (2H, m); 6.52 (4H, m).
【００８５】
実施例８
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
ａ）メチル  ３−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキシレート
実施例２（ａ）の方法によって、（２−メトキシフェニル）エタノンから製造した。
m.p. 119-20℃.
MS (APCI) 264 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.62 (1H, dd); 7.40 (1H, t); 7.18 (1H, d); 7.05 (1H, s); 7.02 (1H, t); 6.45 (2H, s); 3.95 (3H, s); 3.75 (3H, s).
【００８６】
ｂ）３−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸
実施例２（ｂ）の方法によって、メチル  ３−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキシレートから製造し、そしてステップ（ｃ）のために直接的に使用した。
【００８７】
ｃ）３−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例２（ｃ）の方法によって、３−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸から製造し、そしてステップ（ｄ）のために直接的に使用した。
【００８８】
ｄ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法によって、３−アミノ−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド及びトリメチルシリルイソシアネートから製造した。m.p. >300 oC.
1H NMR (DMSO-D6) 10.01 (1H, s); 8.33 (1H, s); 7.62 (1H, dd); 7.40-7.00 (5H, m); 6.57 (2H, s); 3.90 (3H, s).
【００８９】
実施例９
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ａ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド（０．１ｇ）、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ  溶液の２ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、１時間後に溶媒を蒸発させた。２Ｍ  塩酸（１０ｍＬ）を添加し、そして１時間撹拌後に、フェノールを濾別し、そしてステップ（ｂ）に直接的に使用した。
【００９０】
ｂ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のフェノール（０．０５ｇ）、炭酸カリウム（０．０５ｇ）及び（２−クロロエチル）ジメチルアミンヒドロクロリド（０．０３ｇ）を、２４時間８０℃で撹拌した。冷却された反応物を、酢酸エチル及び塩水に注いだ。水性層を分離し、そして酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出のシリカのクロマトグラフィーによって、表題の化合物（６ｍｇ）を得た。
m.p. 180 oC.
MS (APCI) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.00 (1H, s); 8.40 (1H, s); 7.62 (1H, dd); 7.38 (3H, m); 7.20 (1H, d); 7.05 (1H, t); 6.60 (2H, s); 4.20 (2H, t); 2.80 (2H, t); 2.50 (6H,s).
【００９１】
実施例１０
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
ａ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例６の方法によって、３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドから製造し、そしてステップ（ｂ）に直接的に使用した。
【００９２】
ｂ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミドから製造した。
m.p. >300 oC.
MS (APCI) 349 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.06 (1H, s); 8.12 (1H, s); 7.53 (2H, d); 7.40 (2H, s); 7.00 (2H, d); 6.60 (2H, s); 4.10 (2H, t); 2.60 (2H, t); 2.20 (6H, s).
【００９３】
実施例１１
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
ａ）メチル  ３−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキシレート
実施例２（ａ）の方法によって、（３−メトキシフェニル）エタノンから製造した。
m.p. 81-2 oC.
MS (APCI) 264 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6)  7.40 (1H, t); 7.20 (1H, d); 7.15 (1H, m); 7.00 (2H, m); 6.60 (2H, s); 3.80 (3H, s); 3.70 (3H, s).
【００９４】
ｂ）３−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸
実施例２（ｂ）の方法によって、メチル  ３−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキシレートから製造し、そしてステップ（ｃ）に直接的に使用した。
ｃ）３−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例２（ｃ）の方法によって、３−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボン酸から製造した。
m.p. 101-3 oC.
MS (APCI) 249 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6)  7.35 (1H, t); 7.20 (1H, d); 7.10 (1H, m); 7.00-6.90 (4H, m); 6.42 (2H, s); 3.80 (3H, s).
【００９５】
ｄ）３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド
実施例１の方法によって、３−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−２−チオフェンカルボキサミド及びトリメチルシリルイソシアネートから製造した。m.p. 105-6 oC.
MS (EI) 267 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6)  10.05 (1H, s); 8.23 (1H, s), 7.43 (2H, s); 7.39 (1H, t); 7.19 (1H, d); 7.10 (1H, s); 6.98 (1H, d); 6.62 (2H, s); 3.82 (3H, s).
【００９６】
実施例１２
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
クロロスルフォニルイソシアネート（０．０８１ｍＬ）を、撹拌されている０℃の２−アミノ−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド（０．２ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。１６時間の室温での撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解した。１０％  重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を添加し、そして混合物を１時間、撹拌した。２Ｍ  塩酸で酸性化後、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。あわせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。メタノール／ジクロロメタン混合物での溶出によるシリカのクロマトグラフィーにより、表題の尿素（０．０２７ｇ）を得た。
m.p. 395 oC.
MS (APCI) 262 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.01 (1H, s); 7.73 (1H, s); 7.69 (1H, s); 7.58 (1H, s); 7.54 (1H, s); 7.40 (2H, t); 7.35-7.20 (2H, m); 7.00 (2H, s).
【００９７】
出発の２−アミノ−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミドを以下のように製造した：
フェニルアセトアルデヒド（７．２ｇ）、硫黄（１．９２ｇ）、シアノアセトアミド（５．１ｇ）及びトリエチルアミン（４．５３ｍＬ）のジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）に添加し、そして固体沈殿を濾別し、そして水で洗浄した。乾燥した固体をエーテルで磨砕し、そして収集した（５．５ｇ）。
MS (ES) 219 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.55 (1H, s),7.4 (2H, m), 7.35 (5H, m), 7.1 (1H, m).
【００９８】
実施例１３
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例１０（ａ）の生成物及びＮ−（２−クロロエチル）モルフォリンを使用して製造した。
MS (EI) 390 (M)+.
【００９９】
実施例１４
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例１０（ａ）の生成物及びＮ−（２−クロロエチル）ピロリジンを使用して製造した。
MS (EI) 374 (M)+.
【０１００】
実施例１５
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例１０（ａ）の生成物及びＮ−（２−クロロエチル）ピペリジンを使用して製造した。
MS (EI) 388 (M)+.
【０１０１】
実施例１６
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例１０（ａ）の生成物及びＮ−（３−クロロプロピル）ジメチルアミンを使用して製造した。
MS (EI) 362 (M)+.
【０１０２】
実施例１７
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例６の生成物及びＮ−（２−クロロエチル）ジメチルアミンを使用して製造した。
MS (EI) 348 (M)+.
【０１０３】
実施例１８
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例６の生成物を及びＮ−（２−クロロエチル）モルフォリンを使用して製造した。
MS (EI) 390 (M)+.
【０１０４】
実施例１９
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例６の生成物及びＮ−（２−クロロエチル）ピロリジンを使用して製造した。
MS (EI) 374 (M)+.
【０１０５】
実施例２０
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例６の生成物及びＮ−（２−クロロエチル）ピペリジンを使用して、製造した。
MS (EI) 388 (M)+.
【０１０６】
実施例２１
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、実施例６の生成物及びＮ−（３−クロロプロピル）ジメチルアミンを使用して製造した。
MS (EI) 362 (M)+.
【０１０７】
実施例２２
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、ただしＮ−（２−クロロエチル）モルフォリンを使用して製造した。
MS (APCI) 391 (M+H)+.
【０１０８】
実施例２３
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、ただしＮ−（２−クロロエチル）ピロリジンを使用して製造した。
MS (APCI) 375 (M+H)+.
【０１０９】
実施例２４
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、ただしＮ−（２−クロロエチル）ピペリジンを使用して製造した。
MS (APCI) 389 (M+H)+.
【０１１０】
実施例２５
３−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ｂ）の方法によって、ただしＮ−（３−クロロプロピル）ジメチルアミンを使用して製造した。
MS (APCI) 363 (M+H)+.
【０１１１】
実施例２６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
ａ）２−アミノ−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
エタノール（５ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）アセトン（１．７ｇ）、シアノアセトアミド（０．８４ｇ）、硫黄（０．３６ｇ）及びモルフォリン（１ｍＬ）を、撹拌し、そして５５℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして小量の不溶物から濾過し、次いで水（１５０ｍＬ）に添加した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄しそれから乾燥した。次いで生成物をエーテルで磨砕し、そして収集した（１．０ｇ）。
MS (EI) 266 (M)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.4 (2H, d), 7.3 (2H, d), 6.9 (2H, s), 6.8 (2H, s),2.2 (3H, s).
【０１１２】
ｂ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド（０．４４ｇ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に懸濁し、そしてトリクロロアセチルイソシアネート（０．２ｍＬ）を１０分にわたり撹拌しながら滴下した。さらに３時間室温で撹拌を継続し、それからメタノール（１０ｍＬ）中のアンモニアの２Ｍ  溶液を添加し、そしてさらに２時間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水で処理した。得られた固体を濾別し、そしてより多い水で洗浄した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール混合物で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフにかけた。エーテルで磨砕し表題の尿素を得た（０．１ｇ）。
MS (ES) 310 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.05 (1H, s), 7.4 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.25 (2H, m), 6.8 (2H, s),  2.25 (3H, s).
【０１１３】
実施例２７
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−メチルフェニル）アセトンから製造した。MS (ES) 290 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.04 (1H, m), 7.2 (6H, m), 6.7 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.25 (3H, s).
【０１１４】
実施例２８
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−エチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、１−フェニル−２−ブタノンから製造した。
MS (ES) 290 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 9.6 (1H, m), 7.2 (7H, m), 6.6 (2H, m), 2.7 (2H, m), 1.0 (3H, t).
【０１１５】
実施例２９
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−メトキシフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 306 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.04 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.25 (3H, m), 7.0 (2H, m), 6.75 (2H, m), 3.8 (3H, s), 2.2 (3H, s).
【０１１６】
実施例３０
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−フルオロフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 294 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.05 (1H, s), 8.3 (1H, m) 7.8 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.2 (2H, m), 6.8 (2H, m), 2.2 (3H, s).
【０１１７】
実施例３１
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−フルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３−フルオロフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 294 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.0 (1H, s), 7.4 (3H, m), 7.2 (3H, m), 6.8 (2H, s), 2.25 (3H, s).
【０１１８】
実施例３２
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３−メトキシフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 306 (M+H)+.
【０１１９】
実施例３３
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 340/342 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.25 (5H, m), 6.8 (2H, s), 3.9  (3H, s), 2.2 (3H, s).
【０１２０】
実施例３４
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（２−クロロフェニル）アセトンから製造した。MS (ES) 310/312 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.22 (1H, s), 7.6 (1H, m), 7.4 (3H, m), 7.2 (2H, m), 6.8 (2H, s), 2.05 (3H, s).
【０１２１】
実施例３５
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 344 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.65 (3H, m), 7.6 (1H, s), 7.4 (2H, m), 7.2 (2H, m), 6.8 (2H, s), 2.25 (3H, s).
【０１２２】
実施例３６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３−メチル−４−メトキシフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 320 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.04 (1H, m), 7.2 (1H, m), 7.1 (3H, m), 6.95 (1H, d), 6.7  (2H, s), 3.8  (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.15 (3H, s).
【０１２３】
実施例３７
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３，５−ジメトキシフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 336 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 6.7 (2H, m), 6.4 (3H, s), 3.8 (6H, s), 2.25 (3H, s).
【０１２４】
実施例３８
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（２，３−ジメトキシルフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 336 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.16 (1H, m), 7.2(1H, m), 7.05 (3H, m), 6.8 (1H, m), 6.7 (2H, m), 3.8 (3H, s), 3.5 (3H, s), 2.1(3H, s).
【０１２５】
実施例３９
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−イソプロピルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−イソプロピルフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 316 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.25 (4H, s), 7.25 (2H, m), 6.7 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.2 (6H, d).
【０１２６】
実施例４０
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 364 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 6.7 (2H, m), 6.6 (2H, s), 3.8 (6H, s),3.7 (3H, s), 2.3 (3H, s).
【０１２７】
実施例４１
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−ピリジル）アセトンから製造した。
MS (ES) 275 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 8.55 (2H, m), 7.2 (4H, m), 7.1 (2H, m), 2.35 (3H, s).
【０１２８】
実施例４２
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（２−ピリジル）アセトンから製造した。
MS (ES) 275 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 9.9 (1H, s), 8.5 (1H, m), 7.8 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.2 (2H, m), 6.7 (2H, m).
【０１２９】
ａ）（２−ピリジル）アセトン
２−ピコリン（２ｇ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を−７５℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ  溶液の１４．７３ｍｌ）を、滴下し、そして混合物を２時間撹拌した。ジメチルアセトアミド（１．８７ｍｌ）をついで滴下し、そして反応物を室温まで暖めるに任せ、そしてさらに２時間撹拌を継続した。水（８．６ｍｌ）及び３６％  塩酸（１．３ｍｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌後、酢酸エチルを添加した。分離した溶媒相を、塩水で洗浄し、それから乾燥した（ＭｇＳＯ４）。蒸発させるとオイルが得られ、そしてさらなる精製なくして使用した。
MS (ES) 134 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3) 8.6 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.2 (2H, m), 3.9 (2H, s), 2.2 (3H, s).
【０１３０】
実施例４３
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−メトキシピリジル］−４−メチル−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、［２−（５−メトキシピリジル）］アセトンから製造した。
MS (ES) 307 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 9.93 (1H, s), 8.26 (1H, d), 7.46 - 7.37 (2H, m), 7.33 (2H, bs), 6.72 (2H, bs), 3.83 (3H, s), 2.40 (3H, s).
【０１３１】
ａ）［２−（５−メトキシピリジル）］アセトン
実施例４２（ａ）と類似の態様で、３−メトキシ−６−メチルピリジンから製造した。
MS (ES) 166 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 8.25 (1H, d), 7.22 - 7.10 (2H, m), 3.85 (5H, s), 2.22 (3H, s).
【０１３２】
ｂ）３−メトキシ−６−メチルピリジン
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２．５ｇ）、ナトリウムメトキシド（１．３６ｇ）及びフェニルトリメチルアンモニウムクロリド（４．３３ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の溶液を、アルゴン下で２．５時間加熱還流した。混合物を冷却するに任せ、次いで終夜室温で撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を６Ｍ  塩酸で酸性化し、そして溶媒を減圧で除去した。残渣を次いで水で希釈し、２Ｍ  水酸化ナトリウムで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をヘキサン（１．５５ｇ，５５％）中の３％  酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
MS (ES) 124 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 8.19 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 3.83 (3H, s), 2.48 (3H, s).
【０１３３】
実施例４４
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−ピリミジル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−ピリミジル）アセトンから製造した。
MS (ES) 278 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 9.95 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.64 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.50 (2H, bs), 6.84 (2H, bs), 2.54 (3H, s).
【０１３４】
ａ）（４−ピリミジル）アセトン
４−メチルピリミジン（２ｇ）を、アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中で撹拌しそして溶液を−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１３．８ｍｌ，２Ｍ  溶液）を２０分にわたり滴下し、そして−７８℃で１．５時間撹拌を継続した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．４９ｍｌ）を滴下した。反応混合物を、−７８℃でさらに４０分間撹拌した後、１．２５時間にわたり室温に温まるに任せ、次いで飽和水性炭酸ナトリウム及び酢酸エチルの間で分配させた。層を分離し、そして水性層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の４０−５０％  酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、オイルを得て、静置して結晶化させた（０．７０ｇ，２４％）。
MS (ES) 135 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3) 14.40 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.35 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 5.29 (1H, s), 2.06 (3H, s).
【０１３５】
実施例４５
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−ピラジニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（２−ピラジニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 278 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 9.95 (1H, s), 8.76 (1H, d), 8.57 (1H, t), 8.42 (1H, d), 7.45 (2H, bs), 6.91 (2H, bs).
【０１３６】
ａ）（２−ピラジニル）アセトン
実施例４４（ａ）の方法によって、２−メチルピラジンから製造した。
MS (ES) 135 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3) 8.56 - 8.51 (2H, m), 8.48 (1H, d), 3.95 (2H, s), 2.28 (3H, s).
【０１３７】
実施例４６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（３，４−ジクロロフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 342 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.0 (1H, s), 8.3 (2H, m), 7.6 (1H, m), 7.35 (3H, m), 6.8 (2H, m), 2.2 (3H, s).
【０１３８】
実施例４７
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−シアノフェニル）アセトンから製造した。
MS (ES) 299 (M-H)-.
【０１３９】
実施例４８
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ａ）のように三臭化ホウ素を使用して、２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミドを脱メチル化することによって、製造した。
MS (ES) 290 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.02 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.2 (3H, m), 7.15 (2H, m), 6.8 (2H, m), 2.2 (3H, s).
【０１４０】
実施例４９
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）アセトンを使用して製造した。
MS (ES) 401 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.04(1H,s), 7.25 (3H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (2H, m), 4.05 (2H, m), 2.6 (2H, m), 2.4 (4H, m), 2.2 (3H, s) 1.5 (4H, m), 1.4 (2H, m).
【０１４１】
（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）アセトンを以下のように製造した：−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトン（１．５ｇ）、Ｎ−クロロエチルピペリジンヒドロクロリド（２．２ｇ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中で撹拌し、そして８０℃で８時間加熱した。反応混合物を、冷却しそして酢酸エチル及び水の間で分配した。分離した溶媒相を飽和塩水で２回洗浄し、それから乾燥（ＭｇＳＯ４）した。得られたオイルをさらなる精製なくして使用した。
MS (ES) 262 (M+H)+.
【０１４２】
実施例５０
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）アセトンを使用して製造した。
1H NMR (DMSO-D6) 7.35 (3H, m), 7.15 (1H, m), 7.0 (2H, m), 6.8 (2H, m), 4.05 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.4 (3H, s) 1.0 (6H, t).
【０１４３】
（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）アセトンを、実施例４９（ａ）と類似の方法で製造した。
MS (ES) 249 (M+H)+.
【０１４４】
実施例５１
２−［アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６の方法によって、１−（２−フリル）−プロパン−２−オンを使用して製造した。
１−（２−フリル）−プロパン−２−オンを以下のように製造した：−
ａ）１−（２−フリル）−プロパン−２−オール
５℃に冷却された、フラン（７．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（８０．２ｍｌ，ヘキサン中の１．６Ｍ）を滴下した。混合物を２時間撹拌した。プロピレンオキシド（１２．２ｍｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）及び濃縮した。粗オイルを蒸留しそして１−（２−フリル）−プロパン−２−オール（３．８５ｇ，ｂ．ｐ．６８−７０℃、６．０ｍｍにおいて）を得た。
1H NMR  (CDCl3) 7.35 (1H, d), 6.3 (1H, m), 6.1 (1H, d), 4.1 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 1.8 (1H, s), 1.2 (3H, d).
【０１４５】
ｂ）１−（２−フリル）−プロパン−２−オン
１−（２−フリル）−プロパン−２−オール（３．２５ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（１３．０ｇ）を一遍に添加した。得られる混合物を室温で５時間撹拌し、それからシリカのスモールベッド（small bed of silica）を経由して濾過した。有機物を蒸発させ、粗生成物を得て、これをさらなる精製なくして使用した (3.53 g)。
1H NMR (CDCl3) 7.4 (1H, d), 6.35 (1H, m), 6.2 (1H, d), 3.7 (2H, s), 2.2 (3H, s).
【０１４６】
実施例５２
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
ａ）２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンニトリル
３，３，３−トリフルオロ−１−フェニルプロパン−２−オン（１ｇ）、マロノニトリル（０．３９ｇ）、硫黄（０．２５ｇ）、トリエチルアミン（０．２２ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液を撹拌し、そして１２時間８５℃で加熱した。反応混合物を、水（２００ｍｌ）に添加し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）に２回抽出した。混合物を分離し、そして有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフにかけた。溶媒を除去し、そして生成物を収集した（０．５ｇ）。
MS (ES) 267 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.65 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m).
【０１４７】
ｂ）２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンニトリル（０．１２ｇ）及び濃硫酸（１．５ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして５０℃で８時間加熱した。反応混合物を、ｐＨ７が得られるまで、飽和水性重炭酸ナトリウムに添加した。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に抽出し、そして有機相を無水硫酸ナトリウム（３ｇ）で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフにかけた。溶媒を除去し、生成物を収集した（０．０７ｇ）。
MS (ES) 285 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.35-7.45 (5H, m) ), 7.2 (2H, s), 6.2 (2H, s).
【０１４８】
ｃ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド（０．３５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に懸濁し、そしてトリクロロアセチルイソシアネート（０．１９ｇ）を５分にわたり撹拌しながら滴下した。撹拌を１時間室温で継続し、それからメタノール（１０ｍｌ）中のアンモニアの２Ｍ  溶液を添加し、撹拌をさらに１２時間継続した。沈殿が形成し、ろ別し、そして酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、表題の尿素を得た（０．１２ｇ）。
MS (ES) 328 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 9.2 (1H, s), 7.6 (2H, s), 7.35-7.45 (5H, m), 6.6 (2H, s).
【０１４９】
実施例５３
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾリル））−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６（ｂ）の方法によって、２−アミノ−４−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾリル））−３−チオフェンカルボキサミドを使用して製造した。NMR (DMSO-D6) 9.9 (1H,bs), 7.45 (2H,bs), 7.19 (1H, s), 6.85 (2H, bs), 2.49 (3H, s DMSOによって不明確となる), 2.35 (3H, s).
MS (M+H)+ 297.3.
【０１５０】
出発材料の製造は以下のように達成した:
ａ）２−アミノ−４−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾリル））−３−チオフェンカルボキサミドを、実施例５２（ｂ）の方法によって、２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾリル））チオフェンから製造した。
NMR (DMSO-D6) 7.12 (2H,s), 7.08 (1H, s), 6.97 (2H, bs), 3.27 (3H,s), 2.44 (3H, s)
MS (M+H)+ 254.
ｂ）実施例５２（ａ）の方法によって、１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−プロパン−２−オンを使用して、２−アミノ−３−シアノ−４−メチル−５−（２−（４−メチルチアゾリル））チオフェンを製造した。
NMR (DMSO-D6) 7.63 (2H, s), 7.15 (1H,s), 2.26 (3H, s), 2.24 (3H,s)
MS (M+H)+ 236.
【０１５１】
ｃ）１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−プロパン−２−オン
２，４−ジメチルチアゾール（２ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液へ、−７０℃でアルゴン下で、ヘキサン（１２ｍｌ）中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１２ｍｌ）を、温度を−７０℃以下に保持しつつ、滴下した。−６０℃で３０分間の撹拌後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．９ｍｌ）を添加した。混合物を環境温度に暖めるに任せ、それから水及び酢酸エチルの間に分配した。有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、そして溶媒を減圧で除去し黄色オイルを得た。これを溶離剤としてイソヘキサンないし４０％  酢酸エチル／イソヘキサン勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色オイルとして生成物を得た（６３０ｍｇ，２３％）。
NMR (CDCl3) 6.84 (1H, s), 4.1 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MS (M+H)+ 156.
【０１５２】
実施例５４
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
ａ）２−シアノ−３−ベンジル−２−ブテン酸アミド（Ｅ／Ｚ混合物）
（フェニル）アセトン（５ｇ）、シアノアセトアミド（３．１５ｇ）、酢酸アンモニウム（０．２９ｇ）及び酢酸（０．４５ｍＬ）の混合物を、トルエン（５０ｍＬ）中で、ディーン−スターク管を使用して還流し、水を６時間除去した。混合物を冷却し、そして結晶生成物をろ別し（３ｇ）、そしてさらなる精製なくして使用した。
MS (ES) 201 (M+H)+.
【０１５３】
ｂ）２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
２−シアノ−３−ベンジル−２−ブテン酸アミド（Ｅ／Ｚ混合物）（１．０ｇ）、モルフォリン（０．５ｍＬ）及び硫黄（０．１８ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、４０℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、混合物を微量の不溶物から濾過し、そして濾液を水に添加した。得られた沈殿を濾別し、そしてさらなる水で洗浄し、次いで２−プロパノールから結晶化させた（０．３５ｇ）。
MS (ES) 233 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.4 (2H, m), 7.25 (3H, m), 6.9 (2H, s), 6.8 (2H, s), 2.2 (3H, s).
【０１５４】
ｃ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド（０．１８ｇ）の氷酢酸（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムイソシアネート（１０１ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、それから水に注いだ。沈殿をろ別し、そしてさらなる水で洗浄した。生成物をジクロロメタン／メタノール混合物で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフにかけ、表題の生成物を固体として得た（３０ｍｇ）。
MS (ES) 276 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.05 (1H, s), 7.4 (5H, m), 7.35 (1H, m), 6.6 (2H, s), 6.4 (2H, m), 2.4 (3H,s).
【０１５５】
実施例５５
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−４−メチル−５−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例５４の方法によって、１−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−プロパン−２−オンから製造した。
MS (ES) 281 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 9.95 (1H, s), 7.5 (2H, bs), 6.9 (2H, bs), 6.4 (1H, s), 2.4 (3H, s), 2.25 (3H, s).
【０１５６】
出発の１−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−プロパン−２−オンは、以下のように製造した：
−７５℃に冷却された、３，５−ジメチルイソキサゾール（５．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３７．４ｍｌ，ヘキサン中の１．６Ｍ  溶液）を滴下した。添加の完了後、混合物を−７５℃で２時間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドのテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を、１５分にわたり、滴下した。混合物を室温に暖めて、それからさらに２時間撹拌した。混合物を飽和酢酸アンモニウムでクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル／ヘキサンの１：１混合物で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフにかけ、表題の化合物をオイルとして得た（１．５７ｇ）。
MS (ES) 140 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3 ) 6.1 (1H, s), 3.8 (2H, s), 2.3 (3H, s), 2.2 (3H, s).
【０１５７】
実施例５６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
ａ）２−アミノ−３−シアノチオフェン
２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（１４．３ｇ）を、エタノール（２５０ｍｌ）中に懸濁しそしてマロノニトリル（１３．０ｇ）を添加した。混合物を５℃に冷却し、そしてエタノール（１５ｍｌ）中のジエチルアミン（２０．６ｍｌ）を、温度が５℃で保持されるような速度で、添加した。混合物を次いで３０−３５ｏＣで１．５時間加熱した。水（２８０ｍｌ）を添加し、そして混合物を破砕氷（４００ｇ）に注いだ。短時間後、淡茶色結晶が形成され、これらを濾別し、そしてフィルター上で乾燥した（１４．６ｇ）。
MS (ES) 125 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 6.7 (1H, d), 6.4 (1H, d), 4.8 (2H, bs).
【０１５８】
ｂ）２−アセチルアミノ−３−シアノチオフェン
２−アミノ−３−シアノチオフェン（１２ｇ）を無水酢酸（３４ｍｌ）中で、１５分間加熱還流し、冷却し、３時間冷蔵した。結晶生成物を濾別した（１３．６ｇ）。
MS (ES) 167 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6)  11.6 (1H, bs), 7.1 (2H, m), 2.1 (3H, s).
【０１５９】
ｃ）２−アセチルアミノ−５−ブロモ−３−シアノチオフェン
２−アセチルアミノ−３−シアノチオフェン（１３．５ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）中に溶解し、そして氷／水バスで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．９ｇ）を少しずつ２０分にわたり添加し、それから混合物を室温に暖め、及び３時間撹拌した。混合物をおよそ半分の体積に濃縮し、そして水を添加しそして生成物を沈殿させた。これを濾別し、そして６０ｏＣで減圧下で乾燥した（１８．８ｇ）。
1H NMR (DMSO-D6)  12.0 (1H, bs), 7.4 (1H, s), 2.1 (3H, s).
【０１６０】
ｄ）２−アセチルアミノ−３−シアノ−５−（４−シアノフェニル）チオフェン
２−アセチルアミノ−５−ブロモ−３−シアノチオフェン（５００ｍｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（３６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（８４５ｍｇ）を、ジメトキシエタン（１５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に添加し、そして系をアルゴンで１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２３６ｍｇ）を添加し、そして混合物を８０ｏＣで３．２５時間加熱した。混合物を冷却し、減圧で濃縮し、ジメトキシメタンのほとんどを除去し、ジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過し、生成物を淡茶色固体として得た（４７０ｍｇ）。
MS (ES) 266 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 7.8 (5H, m), 2.1 (3H, s).
【０１６１】
ｅ）２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
２−アセチルアミノ−３−シアノ−５−（４−シアノフェニル）チオフェン（４７０ｍｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）及び濃硫酸（１．５ｍｌ）中で２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして減圧で濃縮した。残渣を冷却しながら２Ｎ  水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして生成物を濾別しそして乾燥した（３６０ｍｇ）。
MS (ES)  242 (M-H)-.
1H NMR  (DMSO-D6)  7.8 (1H, s), 7.7 (4H, m), 7.5 (2H, d), 7.3 (1H, bs), 7.0 (1H, bs).
【０１６２】
ｆ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−シアノフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６（ｂ）の方法によって、製造した。
MS (ES) 285 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6)  11.0 (1H, bs), 8.0 (1H, s), 7.8 (2H, d), 7.7 (3H, m), 7.4 (1H, bs), 7.0 (2H, bs).
【０１６３】
実施例５７
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例５６（ｄ−ｆ）の方法によって製造し、ただし４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用した。
MS (ES)  328 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.0 (1H, bs), 7.9 (1H, s), 7.7 (5H, m), 7.3 (1H, bs), 7.0 (2H, bs).
【０１６４】
実施例５８
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例５６（ｄ−ｆ）の方法によって製造し、ただし、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用した。
MS (ES) 296 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6)  11.0 (1H, bs), 7.7 (2H, m), 7.6 (1H, m), 7.3 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.0 (2H,bs).
【０１６５】
実施例５９
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６（ｂ）の方法によって、２−アミノ−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 263 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.04 (1H, s), 8.46 - 8.41 (1H, m), 7.99 (1H, s), 7.81 - 7.73 (1H, m), 7.65 (1H, bs), 7.61 (1H, d), 7.27 (1H, bs), 7.19 - 7.12 (1H, m), 6.95 (2H, bs).
出発材料は以下のように製造した：
【０１６６】
ａ）２−（２−メトキシビニル）ピリジン
撹拌されている、メトキシメチルトリフェニルフォスフォニウムクロリド（１２．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の懸濁物を、アルゴン下で氷浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．４１ｍｌ，テトラヒドロフラン中の１Ｍ  溶液）を次いで、３０分間に渡り滴下し、深オレンジ−赤色を得た。撹拌を０〜５℃で５０分間継続し、次いで混合物を−７８℃に冷却した。２−ピリジンカルボキシアルデヒドを滴下し、そして−７８℃でさらに２時間撹拌を継続し、室温に暖め、そして２時間撹拌した。ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を濾過しそして濾液を減圧で蒸発させた。残渣をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なシス−２−（２−メトキシビニル）ピリジンを得た（０．９１ｇ，２４％）：
1H NMR (CDCl3) 8.51 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.63 - 7.55 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 6.35 (1H, d, J = 7 Hz), 5.50 (1H, d, J = 7 Hz), 3.84 (3H, s);
及びシス：トランス生成物の混合物 (1 : 1, 2.54 g, 67%):
1H NMR (CDCl3) 8.52 - 8.49 (0.5H, m), 8.46 - 8.41 (0.5H, m), 7.86 (0.5H, d), 7.63 - 7.48 (1.5H, m), 7.07 - 6.95 (1.5H, m), 6.35 (0.5H, d, J = 7 Hz), 5.87 (0.5H, d, J = 13 Hz), 5.50 (0.5H, d, J = 7 Hz), 3.84 (1.5H, s), 3.73 (1.5H, s).
【０１６７】
ｂ）２−アミノ−５−（２−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド
２−（２−メトキシビニル）ピリジン（１．２８ｇ）をエタノール（１３ｍｌ）中に溶解し、そして該溶液に６Ｍ  硫酸（３．６ｍｌ）を添加した。溶液を８０ｏＣで２０分間加熱し、次いで５５ｏＣに冷却するに任せた。モルフォリン（８ｍｌ）、次いでシアノアセトアミド（０．７９６ｇ）及び硫黄（０．３３４ｇ）を添加した。混合物を５５ｏＣで４時間加熱した。室温に冷却後、溶液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸収させそしてジクロロメタン中の２−５％  メタノールで溶出させ、オレンジ色固体を得た(345 mg, 17%)。
MS (ES) 220 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 8.36 (1H, dd), 7.83 (1H, s), 7.76 - 7.67 (1H, m), 7.62 (2H, s), 7.54 (1H, d), 7.25 (1H, bs), 7.12 - 7.05 (1H, m), 6.83 (1H, bs).
【０１６８】
実施例６０
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例５９の方法によって、３−（２−メトキシビニル）ピリジンから製造した。
MS (ES) 263 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.02 (1H, s), 8.74 (1H, d), 8.41 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.82 (1H, s), 7.66 (1H, bs), 7.38 (1H, dd), 7.33 (1H, bs), 6.98 (2H, bs).
【０１６９】
３−（２−メトキシビニル）ピリジン
実施例５９（ａ）の方法によって、３−ピリジンカルボキシアルデヒドから製造した。１：２．１であるシス：トランス生成物。
1H NMR (CDCl3) 8.66 (0.32H, d), 8.47 (0.68H, d), 8.39 - 8.32 (1H, m), 7.99 - 7.92 (0.32H, m), 7.55 - 7.49 (0.68H, m), 7.21 - 7.12 (1H, m), 7.06 (0.68H, d, J = 13 Hz), 6.25 (0.32H, d, J = 7 Hz), 5.75 (0.68H, d, J = 13 Hz), 5.20 (0.32H, d, J = 7 Hz), 3.80 (0.96H, s), 3.70 (2.04H, s).
【０１７０】
実施例６１
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ピリジル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例５９の方法によって、４−（２−メトキシビニル）ピリジンから製造した。
MS (ES) 263 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.09 (1H, s), 8.50 (2H, d), 8.03 (1H, s), 7.72 (1H, bs), 7.44 (2H, d), 7.35 (1H, bs), 7.04 (2H, bs).
【０１７１】
４−（２−メトキシビニル）ピリジン
実施例５９（ａ）の方法によって、４−ピリジンカルボキシアルデヒドから製造した。
１：１．１３であるシス：トランス生成物．
MS (EI) 135 (M+).
1H NMR (CDCl3) 8.48 (0.94H, d), 8.43 (1.06H, d), 7.41 (0.94H, d), 7.25 (0.53H, d, J = 14 Hz), 7.08 (1.06H, d), 6.32 (0.47H, d, J = 8 Hz), 5.70 (0.53H, d, J = 14 Hz), 5.17 (0.47H, d, J = 8 Hz), 3.85 (1.41H, s), 3.73 (1.59H,s).
【０１７２】
実施例６２
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［５−（２−メトキシピリジル］−３−チオフェンカルボキサミド
実施例５９の方法によって、２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）ピリジンから製造した。
MS (ES) 293 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.96 (1H, bs), 8.27 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 7.61 (1H, bs), 7.28 (1H, bs), 6.95 (2H, bs), 6.85 (1H, d), 3.84 (3H, s).
【０１７３】
２−メトキシ−５−（２−メトキシビニル）ピリジン  実施例５９（ａ）の方法によって、５−（２−メトキシピリジン）カルボキシアルデヒドから製造した。1 : 1.44であるシス:トランス生成物。
MS (EI) 165 (M+).
1H NMR (CDCl3) 8.24 (0.41H, d), 7.98 (0.59H, d), 7.91 (0.41H, dd), 7.47 (0.59H, dd), 6.92 (0.59H, d, J = 13 Hz), 6.70 - 6.63 (1H, m), 6.11 (0.41H, d, J = 7 Hz), 5.72 (0.59H, d, J = 13 Hz), 5.14 (0.41H, d, J = 7 Hz), 3.92及び3.90 (3H, s), 3.76 (1.23H, s), 3.68 (1.77H, s).
【０１７４】
５−（２−メトキシピリジン）カルボキシアルデヒドを以下のように製造した：
ａ）臭素（０．９９ｍｌ）を、撹拌されている、酢酸ナトリウム（１．５９ｇ）及び２−メトキシピリジン（１．９３ｍｌ）の酢酸（１０ｍｌ）中の懸濁物へ、滴下した。反応混合物を、室温で２５分間撹拌し、次いで８０℃で２．５時間加熱した。混合物を次いで冷却するに任せ、氷水に注ぎ、２Ｍ  水酸化ナトリウムで中和し、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の５％  酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−２−メトキシピリジンを無色オイルとして得た(1.75 g, 51%)。
MS (ES) 190, 188 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) 8.20 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 6.65 (1H, d), 3.90 (3H, s).
【０１７５】
ｂ）５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．５３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中でアルゴン下で−７８℃で撹拌した。ブチルリチウム（６．６ｍｌ，１．６Ｍ  溶液）を、溶液に滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌を継続した。ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）をついで滴下し、−７８℃でさらに３０分間撹拌を継続した後、室温に温まるに任せた。反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、そして水性相をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として５−（２−メトキシピリジン）カルボキシアルデヒドを得た(0.91 g, 81%)。
1H NMR (CDCl3) 9.95 (1H, s), 8.63 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 4.04 (3H, s).
【０１７６】
実施例６３
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［５−（２，４−ジメトキシピリミジル）］−３−チオフェンカルボキサミド
実施例５９の方法によって、２，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシビニル）−ピリミジンから製造した。
MS (ES) 324 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.01 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.69 (1H, bs), 7.31 (1H, bs), 6.95 (2H, bs), 4.05 (3H, s), 3.94 (3H, s).
【０１７７】
５−（２，４−ジメトキシピリミジン）カルボキシアルデヒド
実施例６２（ｂ）の方法によって、５−ブロモ−２，４−ジメトキシピリミジンから製造した。
MS (EI) 168 (M+).
1H NMR (CDCl3) 10.17 (1H, s), 8.78 (1H, s), 4.11 (3H, s), 4.09 (3H, s).
【０１７８】
２，４−ジメトキシ−５−（２−メトキシビニル）−ピリミジン
実施例５９（ａ）の方法によって、５−（２，４−ジメトキシピリミジン）−カルボキシアルデヒドから製造した。
２９％  トランス生成物を単離した：
MS (EI) 196 (M+).
1H NMR (CDCl3) 8.06 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 13 Hz), 5.64 (1H, d, J = 13 Hz), 4.02 (3H, s), 3.97 (3H, s), 3.67 (3H, s).
４９％  シス生成物を単離した：
1H NMR (CDCl3) 8.95 (1H, s), 6.19 (1H, d, J = 7 Hz), 5.30 (1H, d, J = 7 Hz), 3.97 (6H, s), 3.75 (3H, s).
【０１７９】
実施例６４
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
ａ）２−アミノ−３−チオフェンカルボキサミド
２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン（２５ｇ）及びシアノアセトアミド（１９．３ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）中の懸濁物を撹拌しそして５０℃に加熱した。トリエチルアミン（９．２ｍｌ）を１５分にわたり添加し、そして混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。氷冷後、固体を濾別しそして乾燥した（２１．４ｇ）。
【０１８０】
ｂ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−チオフェンカルボキサミド
実施例２６（ｂ）の方法によって、２−アミノ−３−チオフェンカルボキサミドから製造した。
MS (ES) 186 (M+H)+.
【０１８１】
ｃ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−チオフェンカルボキサミド（１．０ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）中に溶解しそして臭素（０．３５ｍｌ）の酢酸（５ｍｌ）中の溶液を５分間にわたり急速に撹拌しつつ添加した。混合物を９０分間撹拌し、それから水（５０ｍｌ）に添加した。生成物を濾別しそして水で洗浄し、そして減圧で乾燥した（０．５５ｇ）。
MS (ES) 262/264 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.63 (1H, s), 7.9 (1H, m), 7.8 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.15 (1H, m).
【０１８２】
ｄ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チオフェンカルボキサド（０．５５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４４ｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（０．５１ｇ）のジメトキシエタン（６０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の溶液をアルゴンで１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．２４３ｇ）を、次いで添加し、そして混合物を１８時間撹拌しながら還流した。冷却後、混合物を篩い、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び２Ｎ  水酸化ナトリウムの間で分配し、そして固体境界層を濾別した（０．２ｇ）。
MS (ES) 290 (M-H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.54 (1H, s), 8.0 (1H, m), 7.9 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.35 (1H, m), 6.95 (2H, d), 3.8 (3H, s).
【０１８３】
ｅ）２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例９（ａ）の方法によって、製造した。
MS (ES) 276 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.12 (1H,s), 8.0 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.4 (2H, d), 7.35 (1H, m), 6.9 (2H, d).
【０１８４】
実施例６５
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例６４（ｄ）の方法によって、４−クロロフェニルボロン酸を使用して製造した。
MS (ES) 294 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.6(1H,s),8.1(1H,s),7.85(1H,s),7.5(2H,d),7.4(3H,m),7.0(2H,m).
【０１８５】
実施例６６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−メタンスルフォニルフェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例６４（ｄ）の方法によって、４−メタンスルフォニルフェニルボロン酸を使用して製造した。
MS (ES) 338.28 (M+H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.06 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.90 (2H, d), 7.70 (3H, m), 7.35 (1H, s), 7.00 (2H, s), 3.20 (3H, s).
【０１８６】
実施例６７
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例６４（ｄ）の方法によって、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリル−２−ボロン酸から製造した。
MS (ES) 351 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.97 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.2 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.85 (2H, m), 6.25 (2H, m), 1.40 (9H, s).
【０１８７】
実施例６８
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−シアノチエニル））−３−チオフェンカルボキサミド
実施例６４（ｄ）の方法によって、５−シアノチオフェニル−２−ボロン酸から製造した。
MS (ES) 291 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.1 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, d), 7.1 (2H, s).
【０１８８】
実施例６９
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例６４（ｄ）の方法によって、３，５−ジメチルイソキサゾリル−４−ボロン酸から製造した。
MS (ES) 279 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.0 (1H, s), 7.8 (1H, s), 7.4 (1H, s), 7.3 (1H, s), 6.9 (2H, s), 2.53 (3H, s), 2.3 (3H, s).
【０１８９】
実施例７０
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（３−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例６４（ｄ）の方法によって、３−フリルボロン酸から製造した。
MS (ES) 250 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 10.9 (1H, s), 7.9 (1H, s), 7.7 (1H, m), 7.6 (1H, s), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, s), 6.9 (2H, s), 6.5 (1H, m).
【０１９０】
実施例７１
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−ピロリル）−３−チオフェンカルボキサミド
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリル）−３−チオフェンカルボキサミド（０．１ｇ）、水（０．１ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、室温で８分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に滴下した。生成物を、酢酸エチルに抽出し、そして有機層を分離した。粗生成物をメタノール／ジクロロメタン混合物で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフにかけた。溶媒を除去し生成物を収集した（０．０４ｇ）。
MS (ES) 249 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.04 (1H, s), 10.86 (1H, s), 7.5(1H, s), 7.2-7.15 (2H, m), 6.85 (2H, s), 6.7(1H, m), 6.15 (1H, m), 6.05 (1H, m).
【０１９１】
実施例７２
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（５−ピリミジニル）−３−チオフェンカルボキサミド
トリイソプロピルボレート（１．４８ｍｌ）を、撹拌されている、５−ブロモピリミジン（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液にアルゴン下で添加した。溶液を次いで−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（３．３０ｍｌ，ヘキサン中の１．６Ｍ  溶液）を滴下した。撹拌を−７８℃で５分間継続した後、反応混合物を室温に温まるに任せた。溶媒を減圧で除去し、ジメトキシエタン（１２ｍｌ）、次いで２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド（２００ｍｇ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水素水溶液（３．５ｍｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、そしてテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで冷却するに任せた。溶媒を減圧で除去し、そして残渣を２Ｍ  水酸化ナトリウム及びジクロロメタン中の１０％  メタノールに溶かした。層を分離させ、そして水性層を濾過し、小量の不溶物を除去した。濾液を次いで６Ｍ  塩酸で中和し、そして形成された沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥した。生成物を次いでメタノールで磨砕し、ろ過によって収集し、そして高真空下で乾燥した（４７ｍｇ，２４％）。
MS (ES) 264 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.02 (1H, bs), 9.01 (1H, s), 8.91 (2H, s), 7.93 (1H, s), 7.66 (1H, bs), 7.39 (1H, bs), 7.04 (2H, bs).
【０１９２】
実施例７３
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−クロロチエニル））−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２の方法によって、５−クロロ−２−ブロモチオフェンを使用して製造した。
MS(ES) 300.18 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.0(1H, s), 7.75(1H,s), 7.50(1H,s), 7.25(1H,s), 7.0(1H,d), 6.95 (3H, d+bs).
【０１９３】
実施例７４
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−トリフルオロメチルピリジル）］−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２と類似の態様で、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンから製造した。
MS (ES) 331 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 11.17 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.76 (1H, bs), 7.39 (1H, bs), 7.07 (2H, bs).
【０１９４】
実施例７５
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−［２−（５−ブロモピリジル）］−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２と類似の態様で、２，５−ジブロモピリジンから製造した。
MS (ES) 343, 341 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6, 500 MHz) 11.07 (1H, s), 8.55 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.63 (1H, bs), 7.58 (1H, d), 7.26 (1H, bs), 6.95 (2H, bs).
【０１９５】
実施例７６
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−シアノフリル））−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２の方法によって、５−シアノ−２−ブロモフランを使用して製造した。
MS(ES) 275 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-D6) 11.1 (1H, bs), 7.85 (1H, s), 7.8 (1H, bs), 7.6 (1H, d), 7.35 (1H, bs), 7.1 (2H, bs), 6.75 (1H, d).
【０１９６】
実施例７７
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２におけるように、４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］ブロモベンゼンを使用して製造した。
MS(ES) 389(M+H)+.
1H NMR (DMSO−D6) 10.98 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.6 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.25 (1H, d), 6.98 (2H, d), 6.9 (2H, s), 4.15 (2H, m), 1.6 (4H, M), 1.42 (2H, m).
【０１９７】
４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］ブロモベンゼンを以下のように製造した：−
ａ）４−ブロモフェノール（１ｇ）、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジンヒドロクロリド（０．９４ｇ）及び炭酸カリウム（１．７６ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中で撹拌し、そして６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却しそして酢酸エチル及び水の間で分配した。分離溶媒層を２Ｎ  水酸化ナトリウムで２回洗浄し、飽和塩水で１回洗浄し、それから乾燥した（ＭｇＳＯ４）。得られたオイルをさらなる精製なくして使用した。
MS (ES) 284 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.2 (2H, d), 6.9 (2H, d), 4.05 (2H, m), 2.62 (2H, t), 2.38 (4H, m), 1.48( 4H, m), 1.36 (2H, m).
【０１９８】
実施例７８
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−（２，２，６，６−テトラメチル）ピペリジニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２におけるように、４−［２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）エトキシ］ブロモベンゼンであって実施例７７（ａ）と類似の方法で製造されたものを使用して製造した。
MS(ES) 445(M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.48 (2H, d), 6.96 (2h, d), 4.22 (2H, m), 3.62 (2H, m), 1.8 (4H, m), 1.56 (2H, m), 1.42 (6H, s), 1.36 (6H, s).
【０１９９】
実施例７９
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−（チアゾール−４−イル−メトキシ）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２におけるように、４−［チアゾール−４−イル−メトキシ］ブロモベンゼンであって実施例７７（ａ）と類似の方法で製造されたものを使用して製造した。
MS(ES) 375(M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 10.91 (1h, s), 9.1 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.82 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.24 (1H, bs), 7.08 (2H, d), 6.9 (1H, bs), 5.11 ( 2H, s).
【０２００】
実施例８０
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２におけるように、４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ブロモベンゼンであって実施例７７（ａ）と類似の方法で製造されたものを使用して製造した。
MS(ES) 349(M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11 (1H, s), 7.65 (1H, bs), 7.6 (1H, s), 7.5 (2H, d), 7.28(1H, bs), 7.05 (2H, d), 6.9(2H, bs), 4.45 (2H, t), 3.5 (2H, t), 2.85 (6H, s).
【０２０１】
実施例８１
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２におけるように、４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ブロモベンゼンであって実施例７７（ａ）と類似の方法で製造されたものを使用して製造した。
MS(ES) 377(M+H) +.
1H NMR (DMSO-D6) 11 (1H, s), 7.65 (1H, bs), 7.6 (1H, s), 7.5 (2H, d), 7.28 (1H, bs), 7.05 (2H, d), 6.9 (2H, bs), 4.35 (2H, t), 3.5 (2H, t), 3.25 (4H, m), 1.2 (6H, t).
【０２０２】
実施例８２
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（４−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド
実施例７２におけるように、４−［２−（１−モルフォリニル）エトキシ］ブロモベンゼンであって実施例７７（ａ）と類似の方法で製造されたものを使用して製造した。
MS(ES) 391 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6)10.9 (1H, s), 7.55 (1H,, s), 7.5 (2H, d), 7.15 (1H, bs), 7.05 (2H, d), 6.55 (2H, bs), 4.4 (2H, s), 3.8 (4H, s), 3.4-2.8 (6H, bm).
【０２０３】
実施例８３
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−フリル）−３−チオフェンカルボキサミド
−７５℃に冷却された、フラン（５９８ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下で、ｎ−ブチルリチウム（７．１６ｍｌ，ヘキサン中の１．６Ｍ  溶液）を滴下した。混合物を−１０℃に温まるに任せそしてこの温度で１時間撹拌した。混合物を−６０℃に冷却し、そしてトリイソプロピルボレート（３．０４ｍｌ）を添加し、添加後、混合物を室温に温まるに任せ、そしてさらに０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてジメトキシエタン（１２ｍｌ）、２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−３−チオカルボキサミド及び飽和重炭酸ナトリウム（５．５ｍｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、そしてテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）を添加し、それからアルゴン雰囲気下で４時間還流した。混合物を濃縮し、それから酢酸エチル及び２Ｎ  水酸化ナトリウムの間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。残渣をメタノール／塩化メチレン混合物で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を固体として得た（１５２ｍｇ）。
MS (ES) 235 (M-NH2)+.
1H NMR (DMSO-D6) 7.7 (1H, bs), 7.65 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.3 (1H, bs), 7.25 (1H, bs), 7.0 (2H, bs), 6.5 (2H, dd).
【０２０４】
実施例８４
２−［（アミノカルボニル）アミノ］−５−（２−（５−メチルフリル））−３−チオフェンカルボキサミド
実施例８３と類似の方法で、２−メチルフランから製造した。
MS (ES) 266 (M+H)+.
1H NMR (DMSO-D6) 11.0 (1H, bs), 7.7 (1H, bs), 7.4 (1H, s), 7.2 (1H, bs), 6.95 (2H, bs), 6.35 (1H, d), 6.1 (1H, d), 2.3 (3H, s).
【０２０５】
実施例８５
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
実施例２６（ｂ）におけるように、５−アミノ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドから製造した。
NMR (DMSO-D6) 7.8 (2H, s), 7.75 (1H, s), 7.54 (1H, bs), 7.43 (1H, bs), 6.81 (2H, bs)
MS (M+H)+ 315.2/317.9.
【０２０６】
出発材料を以下のように製造した:
濃硫酸（５ｍｌ）を５−アミノ−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル（４９０ｍｇ）に０ｏＣで添加した。環境温度で９０分間撹拌後、混合物を氷に注ぎ、そして炭酸カリウムの添加によって中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして減圧下で蒸発させ、淡黄色固体を得た（４２０ｍｇ，８０％）。
NMR (DMSO-D6) 7.67.(2H, s), 7.63 (1H, s), 7.15 (2H, bs), 6.99 (2H, bs).MS (M+Na)+ 294.23/296.22.
【０２０７】
実施例８６
５−［（アミノカルボニル）アミノ］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
実施例２６（ｂ）のように５−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドから製造し、クリーム状物を得た（５４％）。
NMR (DMSO-D6) 9.26 (1H, bs), 8.08 (2H, d) 7.91 (2H, d), 7.52 (1H, bs), 7.43 (1H, bs), 6.79 (2H, bs).
MS(ES) (M+H)+ 315.28.
【０２０８】
出発材料を実施例８５におけるように作成し、ただし５−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリルから出発し、クリーム状物を得た（６１％）。
NMR (DMSO-D6) 7.93 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.16 (2H, bs) 6.99 (1H, bs).
MS (M-H)- 270.3.
【０２０９】
実施例８７
２−［（アミノチオカルボニル）アミノ−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド
２−アミノ−５−フェニル−３−チオフェンカルボキサミド（１．０９ｇ，５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルイソチオシアネート（０．８５ｍｌ，６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の溶液を７５℃で７日間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶解まで添加した。溶媒を除去しそして得られたスラリーをイソヘキサン、次いで塩化メチレン及びジエチルエーテルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物を黄色固体として得た（０．４９ｇ，３５％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ 12.59 (1H, s), 8.40 (2H, s), 7.85 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.53 (3H, d+s), 7.39 (2H, t), 7.25 (1H, t).
MS (ES)  278 (M+H)+.
【０２１０】
化合物の薬理学的評価
ＩＫＫ２フィルターキナーゼアッセイ
化合物を、フィルターキナーゼアッセイを使用してＩＫＫ２の阻害について試験した。試験化合物をジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）中で１０ｍＭに溶解した。次いで化合物を、キナーゼバッファー（０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  ナトリウムオルトバナデート及び０．１％  β−メルカプトエタノールを含む５０ｍＭ  トリス、ｐＨ７．４）中に４０倍に希釈した。キナーゼバッファー中の２．５％  ＤＭＳＯで、この溶液から３倍に連続希釈をした。２０μｌの化合物希釈物を、デュプリケートで９６ウェルプレートのウェルに添加した。化合物の代わりの２０μｌの、キナーゼバッファー中の２．５％のＤＭＳＯを、コントロールウェル（０％阻害）に添加した。化合物の代わりに２０μｌの、０．５ＭのＥＤＴＡを、バックグラウンドウェル（１００％阻害）へ添加した。
【０２１１】
１０μｌの、酢酸マグネシウム、非標識ＡＴＰ、及び３３Ｐ−標識ＡＴＰを、最終濃度が１０ｍＭ  酢酸マグネシウム、１μＭ  ＡＴＰ及び０．１μＣｉ３３Ｐ  ＡＴＰであるように作成したそれぞれのウェルに添加した。２０μｌの、ＩＫＫ２（０．１５  μｇ／ウェル）、１−５３ＧＳＴ−ＩκＢ（０．５μｇ／ウェル）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（８．５ｕｇ／ウェル）の混合物を、それぞれのウェルに添加し、反応を開始させた。最終的な反応体積は、５０μｌであった。
【０２１２】
キナーゼ反応物を２１℃で８０分間インキュベートし、そして反応を等体積（５０μｌ）の２０％  トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加によってタンパク質を沈殿させることによって停止させた。沈殿を１０分間形成するに任せ、それからＧＦ／Ｃユニフィルター９６ウェルプレートで濾過した。それぞれのフィルターをおよそ１ｍＭ  ２％  ＴＣＡで２回洗浄した。フィルタープレートを３０−４０℃で６０分間乾燥し、２０μｌ  シンチラントをそれぞれのウェルに添加し、そしてプレートをシールし、そしてPackard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射性活性をカウントした。
【０２１３】
ＩＫＫ１フィルターキナーゼアッセイ
化合物の選択性をフィルターキナーゼアッセイを使用してＩＫＫ１の阻害についてそれらを試験することによって評価した。アッセイ条件は、ＩＫＫ２フィルターキナーゼアッセイと同一であり、ただし、ＩＫＫ１（０．２５μｇ／ウェル）及び１−５３ＧＳＴＩκＢ（９μｇ／ウェル）の混合物をそれぞれのウェルに添加し、反応を開始させる。
【０２１４】
ＰＢＭＣｓによるＬＰＳ−誘導性ＴＮＦα生産の阻害
細胞における試験化合物のヌクレアーファクターカッパＢ（ＮＦκＢ）活性化に及ぼす影響を、細菌性リポ多糖類（ＬＰＳ）によって刺激されたヒト末梢性血液単核細胞（ＰＢＭＣｓ）によって生産される腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）の阻害を測定することによって評価した。
【０２１５】
ヘパリンにより抗凝血性である、ヒト血液（２５０ｍｌ）を、健康なボランティアから収集した。血液のアリコート（２５ｍｌ）を、５０ｍｌ  ポリプロピレン遠心管中の２０ｍｌ  Lymphoprep（Nycomed)においてレイヤー化した。管を２５００ｒｐｍで３０分間遠心分離した（Sorval RT600B）。ＰＢＭＣｓを含む濁った層を、先の細いPasteurピペットで収集し、８つのクリーンなポリプロピレン遠心管（管当たりおよそ１０ｍｌ）に移し、そしてリン酸バッファー生食水（ＰＢＳ）で５０ｍｌに希釈した。これらの管を２０００ｒｐｍで８分間遠心分離した。ＰＢＳ（１０ｍｌ）をそれぞれの細胞ペレットに添加し、そして細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を４つの遠心管にプールし、ＰＢＳをそれぞれの管に添加し、５０ｍｌまでの体積とし、そして管を１４００ｒｐｍで８分間遠心分離した。細胞ペレットを再び、１０ｍｌ  ＰＢＳ中に再懸濁し、２つの遠心管にプールし、ＰＢＳで体積を５０ｍｌまでとし、そして管を９００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
【０２１６】
最終的な細胞ペレットを穏やかに１０ｍｌ  組織培養培地 （ＲＰＭＩであって１％  熱−不活性化ヒト血清、Ｌ−グルタミン及びペニシリン及びストレプトマイシンを含むももの）に再懸濁し、１つの管に合わせ、そしてＲＰＭＩ培地で体積を３０ｍｌまでとする。細胞をカウントし、そして細胞懸濁物を２．６ｘ１０６細胞／ｍｌに希釈した。
【０２１７】
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭとし、そしてＲＰＭＩ培地で２５０倍に希釈した（４０μＭ）。次いで化合物を、ＲＰＭＩ培地中の０．４％  ＤＭＳＯで３倍に連続的に希釈した。試験化合物希釈物のアリコート（５０μｌ）を、９６ウェルプレートのウェルに移した。コントロールウェルは、化合物の代わりにＲＰＭＩ中の０．４％  ＤＭＳＯを含んだ。
【０２１８】
細胞懸濁物のアリコートを（１００μｌ）、それぞれのウェルに添加し、そしてプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。５０μｌの４０μｇ／ｍｌ  ＬＰＳ(Sigma, L-4130)を、ウェルに添加し、細胞によるＴＮＦα生産を刺激し、そしてプレートを終夜３７℃でインキュベートした。ＲＰＭＩ培地（５０μｌ）をＬＰＳの代わりにネガティブコントロールウェルに添加した。最終的なインキュベーション体積は、２００μｌであった。
【０２１９】
プレートを１２００ｒｐｍで４分間遠心分離し、そして上清をＴＮＦα濃度の測定のために除去した。残りの細胞ペレットの生存性を、ＷＳＴ−１試薬（Boehringer Mannheim, 1044807）を使用して測定した。１０μｌ  ＷＳＴ−１試薬を含む１００μｌ  ＲＰＭＩ培地を、それぞれのウェルに添加し、そしてプレートを０．５ないし３時間インキュベートした。４５０ｎｍの吸光度を次いで、９６ウェルプレートスペクトロフォトメータを使用して測定した。
【０２２０】
上清中のＴＮＦα（新しく収集され、又は−２０℃で凍結貯蔵された）を、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定した。ＥＬＩＳＡプレートを、９６ウェルプレートのウェルを、ヒツジ抗ヒトＴＮＦαモノクローナル抗体（コートバッファー中に希釈された１μｇ／ｍｌ抗体の１００μｌ；０．５Ｍ  カルボネート／ビカルボネートバッファー，ｐＨ９．６であって０．２ｇ／ｌ  アジ化ナトリウムを含むもの）でコートし、そして４℃で終夜インキュベートすることによって調製した。ブランクウェルはコートしなかった。ウェルを、０．０５％  Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳ中の０．１％  ＢＳＡ（ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ）で１回洗浄し、ついでコートバッファー（２００μｌ）中の１％  ＢＳＡと１時間室温でインキュベートした。ウェルを次いでＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。
【０２２１】
ＰＢＭＣインキュベーションからの上清のサンプルを、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中の１％  ＢＳＡで３倍に希釈した。これらの希釈物の１００μｌアリコートをＥＬＩＳＡプレートに添加した。他のウェルは、１００μｌ  ＴＮＦα標準（１０、３．３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１４及び０ｎｇ／ｍｌ）を含んだ。ＥＬＩＳＡプレートを、室温で２時間インキュベートした後、ウェルをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。ウサギ抗ヒトＴＮＦａ抗体（２．５μｇ／ｍｌ  溶液の１００μｌ）を、それぞれのウェルに添加し、そしてプレートを室温で１．５時間インキュベートした。ウェルを次いでＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート（ＩＣＮ，６７４３７１；１０，０００倍希釈物の１００μｌ）を、それぞれのウェルに添加し、そしてプレートを室温で１．５時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中の０．１％  ＢＳＡで３回洗浄した。
【０２２２】
ペルオキシダーゼ基質を、１ｍｇ  ＴＭＢタブレット(Sigma, T-5525）を１００μｌ  ＤＭＳＯ（１００  μｌ）中に溶解し、そしてこれ及び３６μｌ  ＵＨＰＯ（ＢＤＨ，３０５５９；２５ｍｌ蒸留水に溶解した１ｇタブレット）を１０ｍｌ  ０．１Ｍ  クエン酸／酢酸バッファー，ｐＨ６に添加することによって調製した。１００μｌ  基質をそれぞれのウェルに添加し、そしてプレートを暗所で室温でおよそ３０分間インキュベートした。反応を２５μｌの２Ｍ  硫酸をそれぞれのウェルに添加することによって停止させた。４５０ｎｍの吸光度を９６ウェルプレータースペクトロフォトメーターで測定した。