(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩまたはＩＩで示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩：
【化１】
0004774212.tif 000030
式中、---で示される結合は、単結合または二重結合；
ＸはＣＨ；
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ2；
Ｒ1とＲ2の一方は、ニトロ、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、あるいはＲ1とＲ2は共に合して、メチレンジオキシ；
Ｒ3とＲ4の一方は、ニトロ、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、あるいはＲ3とＲ4は共に合して、メチレンジオキシ；
Ｒ5は−Ｗ−Ｚ、その中で、
Ｗは、非存在、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、または−ＮＲａ−；
Ｒａは、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；および
Ｚは、１個以上の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、または−ＮＲｆＲｇ基（ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選ばれうる）で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるが；
但し、Ｗが非存在のとき、Ｚはまた、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニル、または−ＮＲｆＲｇ基（ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルから選ばれうる）であってもよい。
【請求項２】
ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2が共に合して、メチレンジオキシである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4が共に（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1とＲ2が共に合して、メチレンジオキシで、Ｒ3およびＲ4が共にメトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｗ−Ｚが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、シアノもしくはヒドロキシで置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれうる請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
−Ｗ−Ｚが１個のＮ(ＣＨ3)2基で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニルである請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
---で示される結合が単結合である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
---で示される結合が二重結合である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
【化２】
0004774212.tif 000031
のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩに対して抑制活性を示し、かつ癌細胞に対し有効な細胞毒剤である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ−トポイソメラーゼは、細胞の核に存在する酵素であって、該細胞においてＤＮＡ鎖の切断および再結合を触媒し、ＤＮＡのトポロジー状態をコントロールする。また最近の研究では、ＲＮＡ転写中の鋳型スーパーコイリング（supercoiling、超らせん巻き）を調整するのにもトポイソメラーゼが必要となることが、提案されている。２つの主要部類の哺乳類トポイソメラーゼがある。ＤＮＡ−トポイソメラーゼＩは、二本鎖ＤＮＡのトポロジー状態の変化を触媒するが、これは一過性の一本鎖切断−結合サイクルを行なうことによる。これに対して、哺乳類トポイソメラーゼＩＩは、一過性の酵素架橋（bridged）二本鎖切断をひき起こした後、鎖の通し（passing）および再封止（resealing）を行なうことにより、ＤＮＡのトポロジーを変える。哺乳類トポイソメラーゼはさらに、ＩＩα型とＩＩβ型に分類されている。トポイソメラーゼ毒である作用物質（剤）に付随する抗腫瘍活性は、酵素−ＤＮＡ開裂性複合体を安定化するその能力と関連する。この酵素−ＤＮＡ開裂性複合体の薬物−誘発安定化は、該酵素を細胞毒に有効に変換する。
【０００３】
臨床使用での幾種かの抗腫瘍剤は、哺乳類トポイソメラーゼＩＩ毒として効力ある活性を有する。これらの抗腫瘍剤としては、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン、ＶＰ−１６およびＶＭ−２６（テニポシド（teniposide）またはエピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxin））が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ毒として作用する臨床および実験薬物の数とは対照的に、トポイソメラーゼＩ毒として同定されている作用物質は目下、ほんの限られた数にすぎない。最も詳細にわたって研究されたトポイソメラーゼＩ毒の中では、カンプトセシン（camptothecin）およびその構造関連類縁体である。
【０００４】
最近に、トポイソメラーゼＩ毒として同定されたものは、ビおよびテルベンズイミダゾール化合物（Ｃhenら、Ｃancer．Ｒes．１９９３、５３、１３３２−１３３５；Ｓunら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１９９５、３８、３６３８−３６４４；Ｋimら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１９９６、３９、９９２−９９８）、一定のベンゾ［ｃ］フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカロイド化合物やそれらの合成類縁体（Ｍakheyら、Ｍed．Ｃhem．Ｒes．１９９５、５、１−１２；Ｊaninら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．１９７５、１８、７０８−７１３；Ｍakheyら、Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．１９９６、４、７８１−７９１）、並びに真菌代謝産物の、ブルガレイン（bulgarein）（Ｆujiiら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．１９９３、２６８、１３１６０−１３１６５）およびセントピン（saintopin）（Ｙamashitaら、Ｂiochemistry  １９９１、３０、５８３８−５８４５）およびインドロカルバゾール化合物（indolocarbazoles）（Ｙamashitaら、Ｂiochemistry  １９９２、３１、１２０６９−１２０７５）である。他のトポイソメラーゼ毒が同定されており、一定のベンゾ［ｉ］フェナントリジンおよびシンノリン（cinnoline）化合物（Ｌa  Ｖoieら、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．６１４０３２８およびＷＯ０１／３２６３１参照）が含まれる。これらの研究報告にも拘らず、目下、癌処置に有用な別の作用物質が必要である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者は、トポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩに対して抑制活性を示し、かつ薬物−耐性癌細胞を含む癌細胞に対し有効な細胞毒剤である化合物を発見した。よって、本発明は、下記式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である本発明の化合物を提供する。
【化１】
0004774212.tif 000002
【０００６】
式中、−−−で示される結合は、単結合または二重結合；
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｙは、−−−で示される結合が二重結合のときはＣＨまたはＮ、または−−−で示される結合が単結合のときはＣＨ２またはＮＲｘ；
Ｒ１とＲ２の一方は、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、あるいはＲ１とＲ２は共に合して、メチレンジオキシ；
Ｒ３とＲ４の一方は、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、あるいはＲ３とＲ４は共に合して、メチレンジオキシ；
Ｒ５は可溶化基；および
Ｒｘは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。好ましくは、Ｒ５が−ＯＨのとき、ＹはＮではない。
【０００７】
また本発明は、有効量の本発明化合物を、医薬的に許容しうる希釈剤または担体と組合せて成る医薬組成物も提供する。
また本発明は、癌細胞生長を抑制する方法であって、癌に苦しむ哺乳類に対し、該癌細胞の生長を抑制するのに有効な量の本発明化合物を投与することから成る方法も提供する。
また本発明は、癌細胞生長を抑制する方法であって、該癌細胞の生長を抑制するのに有効な量の本発明化合物に、該癌細胞をインビトロまたはインビボで接触させることから成る方法も提供する。
【０００８】
また本発明は、哺乳類においてトポイソメラーゼ活性を調節する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に対し、トポイソメラーゼ調節作用を付与するのに有効な量の本発明化合物を投与することから成る方法も提供する。
また本発明は、医療法に用いる、好ましくは癌、たとえば固化腫瘍の処置に用いる本発明化合物、並びに癌、たとえば固化腫瘍の処置に有用な薬剤の製造のための、本発明化合物の使用をも提供する。
【０００９】
また本発明は、トポイソメラーゼの活性を調節するのに有用な薬剤の製造のための、本発明化合物の使用も提供する。
また本発明は、本明細書（たとえば下記反応式）に開示の方法および新規中間体をも提供し、これらは、本発明化合物の製造に有用である。式ＩおよびＩＩの化合物の幾つかは、他の式ＩおよびＩＩの化合物の製造に使用できる。
（詳細な説明）
【００１０】
他に特別な記載のない限り、以下に示す定義が使用される。
“（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”とは、炭素数１、２、３、４、５または６の線状または分枝状炭素鎖を意味するが、個々の基、たとえば“プロピル”の言及は、直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”などの分枝鎖異性体は、特別に言及されている。
“（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル”とは、炭素数３、４、５または６の炭素環式環を意味する。
【００１１】
“アリール”とは、フェニル基や、約９〜１０個の環原子を有するオルト−縮合ジ環式炭素環式基であって、少なくとも１つの環が芳香族である基を意味する。アリールの具体例としては、フェニル、インデニルおよびナフチルが挙げられる。
“アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル”とは、式：アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ここで、アリールおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、本明細書の記載と同意義である）の基を指称する。
“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００１２】
“可溶化基”とは、式ＩまたはＩＩの化合物の水溶解性を増加する置換基であって、該増加の程度は、該置換基を欠く対応化合物（すなわち、該置換基が水素）との対比による。可溶化基の具体例としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（たとえば−ＣＯ２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、および−ＮＲｆＲｇ（ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる）が挙げられる。
【００１３】
以下に列挙する、基、置換基および範囲の特異的な好ましい意義（values）は、単に例示のためのもので；それらは、他の規定意義あるいは基や置換基の規定範囲内の他の意義を排除するものではない。
Ｘの特異的意義は、Ｎである。
Ｘの特異的意義は、ＣＨである。
Ｙの特異的意義は、Ｎである。
Ｙの特異的意義は、ＣＨである。
【００１４】
Ｒ１の特異的意義は、ニトロである。
Ｒ１の特異的意義は、水素である。
Ｒ１の特異的意義は、ハロである。
Ｒ１の特異的意義は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
Ｒ２の特異的意義は、ニトロである。
Ｒ２の特異的意義は、水素である。
Ｒ２の特異的意義は、ハロである。
Ｒ２の特異的意義は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
Ｒ１とＲ２が共に合することの特異的意義は、メチレンジオキシである。
【００１５】
特にＲ３およびＲ４は、共にニトロである。
特にＲ３およびＲ４は、共にハロである。
特にＲ３およびＲ４は、共にクロロである。
特にＲ３およびＲ４は、共に（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（たとえばメトキシ）である。
特にＲ３とＲ４の一方は水素で、他方はニトロである。
特にＲ３とＲ４の一方は水素で、他方は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
特にＲ３とＲ４の一方は水素で、他方はハロである。
特にＲ３とＲ４の一方は水素で、他方はクロロである。
Ｒ３とＲ４が共に合することの特異的意義は、メチレンジオキシである。
特にＲ１とＲ２は共に合して、メチレンジオキシ；およびＲ３およびＲ４は共にメトキシである。
【００１６】
特にＲ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＲｆＲｇ（ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる）である。
特にＲ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシまたは−ＮＲｆＲｇ（ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる）である。
【００１７】
特にＲ５は、−Ｗ−Ｚ（ここで、Ｗは非存在、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ２−、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｏ−、−ＮＲａ(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ−または−ＮＲａ−；Ｚは１個以上の水可溶化基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；およびＲａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である。
Ｗの特異的意義は、非存在である。
Ｗの特異的意義は、−(Ｃ＝Ｏ)−である。
Ｗの特異的意義は、−ＣＨ２−である。
Ｗの特異的意義は、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−である。
Ｗの特異的意義は、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−である。
Ｗの特異的意義は、−Ｏ−である。
Ｗの特異的意義は、−ＮＲａ(Ｃ＝Ｏ)−である。
Ｗの特異的意義は、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａ−である。
Ｗの特異的意義は、−ＮＲａ−である。
【００１８】
Ｚの特異的意義は、１または２個の水可溶化基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
Ｚの特異的意義は、１個の水可溶化基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
Ｗの特異的意義は、−Ｏ−である。
Ｗの特異的意義は、−ＮＨ−である。
Ｚの特異的意義は、−ＣＨ２−Ｒａで、ここで、Ｒａは１または２個の水可溶化基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
Ｚの特異的意義は、−ＣＨ２−Ｒａで、ここで、Ｒａは１個の水可溶化基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００１９】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のメルカプト基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のメルカプト基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、１個の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
【００２０】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮＨ２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮＨ２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００２１】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる１または２個の基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。
【００２２】
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシエチルである。
特に−Ｗ−Ｚは、３−ヒドロキシプロピルである。
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシプロピルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のヒドロキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のメルカプト基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
【００２３】
特に−Ｗ−Ｚは、１個のメルカプト基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、１個の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
【００２４】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮＨ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮＨ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
【００２５】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる１または２個の基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシである。
【００２６】
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシエトキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、３−ヒドロキシプロポキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシプロポキシである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のヒドロキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
【００２７】
特に−Ｗ−Ｚは、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のメルカプト基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のメルカプト基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノである。
【００２８】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、１個の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮＨ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮＨ２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
【００２９】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
【００３０】
特に−Ｗ−Ｚは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる１または２個の基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシエチルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、３−ヒドロキシプロピルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシプロピルアミノである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
【００３１】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のメルカプト基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のメルカプト基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
【００３２】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、１個の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
【００３３】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮＨ２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮＨ２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルである。
【００３４】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる１または２個の基で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイルである。
【００３５】
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシエタノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、３−ヒドロキシプロパノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシプロパノイルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
【００３６】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のヒドロキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のメルカプト基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のメルカプト基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のカルボキシ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
【００３７】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、１個の−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮＨ２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮＨ２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
【００３８】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、１個のＮ(ＣＨ２ＣＨ３)２基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
【００３９】
特に−Ｗ−Ｚは、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、カルボキシ、ニトロ、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは−ＮＲｆＲｇ基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルで、ここで、ＲｆおよびＲｇは同一もしくは異なって、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選ばれる。
特に−Ｗ−Ｚは、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノから選ばれる１または２個の基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニルである。
【００４０】
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここでＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
特に−Ｗ−Ｚは、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲｆＲｇで、ここで、ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して、メチルまたはエチルである。
【００４１】
特異的な化合物は、Ｒ１とＲ２が共に合してメチレンジオキシ；およびＲ３およびＲ４が共にメトキシである式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬的に許容しうる塩である。
本発明の特異的化合物は、−−−で示される結合が単結合である式ＩまたはＩＩの化合物である。
本発明の特異的化合物は、−−−で示される結合が二重結合である式ＩまたはＩＩの化合物である。
【００４２】
本発明の特異的化合物は、下記式ＩまたはＩＩで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【化２】
0004774212.tif 000003
【００４３】
式中、−−−で示される結合は、単結合または二重結合；
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｙは、−−−で示される結合が二重結合のときはＣＨまたはＮ、または−−−で示される結合が単結合のときはＣＨ２またはＮＲａ；
Ｒ１とＲ２の一方はニトロで、他方は水素、ハロまたはニトロ、あるいはＲ１とＲ２は共に合して、メチレンジオキシ；
Ｒ３とＲ４の一方は、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
Ｒ５は可溶化基；および
Ｒａは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、但し、Ｒ５が−ＯＨのとき、ＹはＮではない。
【００４４】
本発明の別の特異的化合物は、下記式で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【化３】
0004774212.tif 000004
式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ１とＲ２の一方はニトロで、他方は水素またはニトロ、あるいはＲ１とＲ２は共に合してメチレンジオキシ；
Ｒ３とＲ４の一方はニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および
Ｒ５は可溶化基
である。
【００４５】
本発明の別の特異的化合物は、下記式で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【化４】
0004774212.tif 000005
式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮ；
Ｒ１とＲ２の一方はニトロで、他方は水素またはニトロ、あるいはＲ１とＲ２は共に合してメチレンジオキシ；
Ｒ３とＲ４の一方はニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、他方は水素、ニトロ、ハロまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および
Ｒ５は可溶化基
である。
【００４６】
本発明の特異的化合物は、式ＩＩＩ：
【化５】
0004774212.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ５，ＸおよびＹは、本明細書に規定の意義または特異的意義のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００４７】
本発明の特異的化合物は、式ＩＶ：
【化６】
0004774212.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ５，ＸおよびＹは、本明細書に規定の意義または特異的意義のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００４８】
本発明の特異的化合物は、式Ｖ：
【化７】
0004774212.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ５，ＸおよびＹは、本明細書に規定の意義または特異的意義のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００４９】
本発明の特異的化合物は、式ＶＩ：
【化８】
0004774212.tif 000009
［式中、Ｒ１〜Ｒ５，ＸおよびＹは、本明細書に規定の意義または特異的意義のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００５０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＶの化合物の場合、…で示される結合が単結合のとき、式に示されていないＲ５を有する炭素上の付加原子価は水素が占めている。
式Ｉの化合物は、たとえば下記反応式１〜４の記載に準じて製造することができる。
概して、本発明の好ましい化合物は、トポイソメラーゼＩＩと比べてトポイソメラーゼＩに対する多少の選択性を立証する。
【００５１】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＣＨ；ＷがＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯまたはＣＨ２；およびＺがＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式Ｉの代表的化合物は、反応式１の例示に準じて製造することができる。化合物４、５、６、９、１０、１１、１２および１３が、式Ｉの代表的化合物である。
反応式１
【化９】
0004774212.tif 000010
【００５２】
ベンズアルデヒド１と４−キノリルアセトニトリル２の縮合により、化合物３が得られ、次いでこれをパラジウム−触媒環化（または光環化）に付して、シアノ中間体４を得る。該中間体４を還元して、ベンジルアミン化合物５を得、次いでこれをそのＮ，Ｎ−ジメチル誘導体６に変換しうる。
カルボン酸９は、中間体４の加水分解によって製造することができる。別法として、化合物１と７の反応により、化合物８が形成され、次いでこれをパラジウム−触媒環化（または光環化）に付した後、加水分解してカルボン酸９を形成する。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチルトリブチル錫とカルボン酸９の酸クロリドの反応によって行なう錫カップリングにより、α−ジメチルアミノケトン１０を得、これを還元して、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）誘導体１１とすることができる。別法として、カルボン酸９の酸クロリドを種々の求核試薬、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと反応させることにより、それぞれエステル１２またはアミド１３を形成することができる。
【００５３】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＣＨ；ＷがＯまたはＮＨ；およびＺがＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式Ｉの代表的化合物は、反応式２の例示に準じて製造することができる。化合物１８、１９、２０、２１、２２および２３が、式Ｉの代表的化合物である。
反応式２
【化１０】
0004774212.tif 000011
【００５４】
ジチアン（dithiane）１５のアニオンをベンジルブロミド１４と反応させて、化合物１６を得、これをケトン１７に変換させることができる。ケトン１７のパラジウム−触媒環化（または光環化）により、化合物１８を得、これを種々の求電子体（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−クロロエタンアミンを含む）で処理して、化合物１９を得る。加えて、化合物１８をアシル化して、エステル２０を得ることができる。別法として、化合物１８をアリールアミン２１に変換し、次いでこれを同様に、アルキル化またはアシル化して、それぞれ化合物２２または２３を得ることができる。
【００５５】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＮ；ＷがＣＯ、ＣＯＯまたはＣＨ２；およびＺがＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式Ｉの代表的化合物は、反応式３の例示に準じて製造することができる。化合物２９、３０、３１、３２、３３および３４が、式Ｉの代表的化合物である。
反応式３
【化１１】
0004774212.tif 000012
【００５６】
化合物２４を化合物２５の酸クロリドと反応させて、アミド２６を得、これにオキシ塩化リンなどの試薬を存在させて、クロロ中間体２７を得る。該中間体２７をシアニドアニオンと反応させて、化合物２８を得、これをパラジウム−触媒環化（または光環化）および加水分解に付し、酸２９を得ることができる。酸２９の酸クロリドをＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチルトリブチル錫で処理して、α−アミノケトン３１を得る。酸２９の酸クロリドを２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで処理して、それぞれ化合物３０または３２を得る。化合物２８のパラジウム−触媒環化（または光環化）により、化合物３３を得る。化合物３３の還元、次いで得られるアミンのメチル化により、化合物３４を得る。
【００５７】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＮ；ＷがＯまたはＮＨ；およびＺがＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式Ｉの代表的化合物は、反応式４のアウトラインに準じて製造することができる。化合物３６、３９および４０が、式Ｉの代表的化合物である。
反応式４
【化１２】
0004774212.tif 000013
【００５８】
反応式４は、化合物３９の製造のアウトラインの３つの方法を例示する。１つの方法は、エノール型の化合物３５の直接アルキル化を要する。第２の方法は、中間体３６のクロロ置換基の、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールのアルコキシドによる置換を要する。第３の別法は、化合物２７を２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールと反応させ、次いで得られるエーテル３７をパラジウム−触媒環化条件（または光環化）に付すことである。化合物４０を形成する２つのアプローチは、類似する。１つのアプローチでは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを化合物３６と反応させる。他のアプローチでは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを最初に化合物２７と反応させ、得られる生成物３８をパラジウム−触媒環化条件（または光環化）に付す。
【００５９】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＣＨ；ＷがＣＯ、ＣＯＯまたはＣＨ２；およびＺがＮ（ＣＨ３）２で、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式ＩＩの代表的化合物は、反応式５の例示に準じて製造することができる。化合物１０４、１０５、１０６、１０９、１１０、１１１、１１２および１１３が、式ＩＩの代表的化合物である。
反応式５
【化１３】
0004774212.tif 000014
【００６０】
フェニルアセトニトリル１０１と６，７−置換４−ホルミルキノリン１０２の縮合により、化合物１０３を得、これをパラジウム−触媒環化（または光環化）において、シアノ中間体１０４に変換することができる。該中間体１０４の還元により、ベンジルアミン化合物１０５を得、これをそのＮ，Ｎ−ジメチル誘導体１０６に変換することができる。カルボン酸１０９は、中間体１０４の加水分解によって製造することができる。別法として、化合物１００と１０７の反応により、化合物１０８を形成し、これをパラジウム−触媒環化（または光環化）に付した後、加水分解を行って、化合物１０９を形成する。Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチルトリブチル錫を化合物１０９の酸クロリドと反応させて行なう錫カップリングにより、α−ジメチルアミノケトン１１０を得、これを還元して、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）誘導体１１１とすることができる。別法として、化合物１０９の酸クロリドを種々の求核試薬、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンと反応させて、それぞれエステル１１２またはアミド１１３を形成することができる。
【００６１】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＣＨ；ＷがＯまたはＮＨ；およびＺがＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式ＩＩの代表的化合物は、反応式６のアウトラインに準じて製造することができる。化合物１１８、１１９、１２０、１２１、１２２および１２３が、式ＩＩの代表的化合物である。
反応式６
【化１４】
0004774212.tif 000015
【００６２】
ジチアン１１４のアニオンをベンジルブロミド１１５と反応させて、化合物１１６を得、これをケトン１１７に変換することができる。該ケトン１１７のパラジウム−触媒環化（または光環化）により、化合物１１８を得、これを種々の求電子体（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−クロロエタンアミンを含む）で処理することにより、化合物１１９を得る。加えて、これをアシル化して、化合物１２０を形成しうる。別法として、化合物１１８をアリールアミン１２１に変換し、次いでこれを同様にアルキル化またはアシル化して、それぞれ化合物１２２または１２３を得ることができる。
【００６３】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＮ；ＷがＣＯ、ＣＯＯまたはＣＨ２；およびＺがＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式ＩＩの代表的化合物は、反応式７のアウトラインに準じて製造することができる。化合物１２９、１３０、１３１、１３３、１３２、１３４が、式ＩＩの代表的化合物である。
反応式７
【化１５】
0004774212.tif 000016
【００６４】
化合物１２５を化合物１２４の酸クロリドと反応させて、アミド１２６を得、これにオキシ塩化リンなどの試薬を存在させて、クロロ中間体１２７を得る。該中間体１２７をシアニドアニオンと反応させて、化合物１２８を得、これをパラジウム−触媒環化（または光環化）および加水分解に付し、酸１２９を得ることができる。酸１２９の酸クロリドをＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチルトリブチル錫で処理して、α−アミノケトン１３１を得る。酸１２９の酸クロリドを２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミンエチレンジアミンで処理して、それぞれ化合物１３０または１３２を得る。化合物１２８のパラジウム−触媒環化（または光環化）により、化合物１３３を得る。化合物１３３の還元、次いで得られるアミンのメチル化により、化合物１３４を得る。
【００６５】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＮ；ＷがＯまたはＮＨ；およびＺがＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である式ＩＩの代表的化合物は、反応式８の例示に準じて製造することができる。化合物１３６、１３９および１４０が、式ＩＩの代表的化合物である。
反応式８
【化１６】
0004774212.tif 000017
【００６６】
化合物１３９の製造に関して、そのアウトラインの方法が３つある。１つの方法は、化合物１３５の直接Ｏ−アルキル化を要する。第２の方法は、中間体１３６のクロロ置換基の、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールのアルコキシドによる置換を要する。第３の別法は、化合物１２７を２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノールと反応させ、次いで得られるエーテル１３７をパラジウム−触媒環化（または光環化）に付すことである。化合物１４０を形成する２つのアプローチは、類似する。１つのアプローチでは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを化合物１３６と反応させる。他のアプローチでは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを最初に化合物１２７と反応させ、得られる生成物１３８をパラジウム−触媒環化条件（または光環化）に付す。
【００６７】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＣＨ２；および…で示される結合が単結合である式ＩＩの代表的化合物は、反応式９の例示に準じて製造することができる。
反応式９
【化１７】
0004774212.tif 000018
【００６８】
エステル１４１の還元により、アルコール１４２を得る。化合物１４２のパラジウム−触媒環化（または光環化）により、本発明化合物１４３を得る。また化合物１４３は、有用な中間体であって、他の種々の本発明化合物の製造に使用できる。
【００６９】
ＸがＣＨまたはＮ；ＹがＣＨ２；および…で示される結合が単結合である式Ｉの代表的化合物は、反応式１０の例示に準じて製造することができる。
反応式１０
【化１８】
0004774212.tif 000019
【００７０】
エステル１４４の還元により、アルコール１４５を得る。化合物１４５のパラジウム−触媒環化（または光環化）により、本発明化合物１４６を得る。また化合物１４６は、有用な中間体であって、他の種々の本発明化合物の製造に使用できる。
本明細書に記載の合成方法で用いる出発物質は、商業上入手可能、あるいは科学文献で報告されているか、あるいは容易に入手しうる出発材料から当該分野で公知の手順を用いて製造することができる。上記の合成手順の全てまたは一部の途中で、必要に応じて保護基の使用が望まれるかもしれない。かかる保護基やその導入および脱離の方法については、当該分野で周知である。Ｇreene  Ｔ．Ｗ．、Ｗutz  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、“Ｐrotecting  Ｇroups  Ｉｎ  Ｏrganic  Ｓynthesis”second  edition，１９９１，Ｎew  Ｙork，Ｊohn  Ｗiley  ＆  Ｓons，Ｉnc．参照。
【００７１】
キラル中心を有する本発明化合物は、光学活性およびラセミ形態で、存在しかつ単離しうることが当業者によって認識されるだろう。幾つかの化合物は、多形性を示しうる。理解すべき点は、本発明が本発明化合物のラセミ形態、光学活性形態、多形形態または立体異性形態のいずれをも包含し、これらの形態が本明細書記載の有用な特性を有することであり、そして、光学活性形態をどのようにして調製するか（たとえば、再結晶技法によるラセミ形態の分割法、光学活性出発物質を用いる合成法、キラル合成法、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離法）、および本明細書記載の標準試験または当該分野で周知の他の類似試験を用いて、トポイソメラーゼの抑制活性または細胞毒活性をどのようにして決定するかについては、当該分野でよく知られている。
【００７２】
化合物が安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分塩基性または酸性である場合、該化合物の塩としての投与が適切かもしれない。医薬的に許容しうる塩の具体例は、生理的に許容しうるアニオンを形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩、たとえばｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。また適当な無機塩も形成してもよく、たとえば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられる。
【００７３】
医薬的に許容しうる塩は、当該分野で周知の標準手順を用いて、たとえば十分に塩基性のたとえばアミンなどの化合物を、生理的に許容しうるアニオンを付与する適当な酸と反応させる手順によって得ることができる。また、カルボン酸化合物のアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩、またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も製造できる。
式ＩおよびＩＩの化合物は、医薬組成物として処方され、かつ哺乳類宿主、たとえばヒト患者に対し、選択した投与ルートに適した種々の形状で投与、すなわち、静脈内、筋肉内、局所または皮下ルートにより、経口または非経口投与することができる。
【００７４】
このように本発明化合物は、医薬的に許容しうるビヒクル、たとえば不活性希釈剤または同化できる食用担体と組合せて、全身投与、たとえば経口投与しうる。それらを硬質または軟質外殻ゼラチンカプセルに封入し、錠剤に打錠し、または患者の規定食の食物に直接混ぜてもよい。経口治療投与の場合、活性化合物を賦形剤の１種以上とコンバインし、摂取できる錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形状で使用されてよい。かかる組成物や製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物や製剤の割合は、勿論適宜に変化させてよく、便宜的には所定の単位投与剤形の重量の約２〜６０％であってよい。かかる治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な投与量が得られるように選定される。
【００７５】
また錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤またはペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバーなどの香味剤を含有してもよい。単位投与剤形がカプセル剤のとき、それは上記種類の物質以外に、液体担体、たとえば植物油またはポリエチレングリコールを含有してもよい。固体単位投与剤形のコーティングとしてあるいはそうでなく物理形状を改変するのに、他の種々の物質を存在させてもよい。
【００７６】
たとえば、錠剤、丸剤またはカプセル剤に、ゼラチン、ワックス、シェラックまたはシュガー等をコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含有しうる。勿論、いずれかの単位投与剤形の調製で用いる物質はいずれも、医薬的に許容できかつ使用量において実質的に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物を徐放性の製剤や装置の中に入れてもよい。
【００７７】
また活性化合物は、注入または注射で静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、必要に応じて非毒性の界面活性剤を混合して水中で調製できる。また分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびこれらの混合物中やオイル中で調製できる。これらの製剤は、貯蔵および使用の通常の条件下で、微生物の生長を防止する保存剤を含有する。
【００７８】
注射または注入に適当な医薬投与剤形は、必要に応じてリポソームにカプセル封入される、無菌注射または注入用溶液または分散液の即座調製に適合する活性成分を含有する、無菌水溶液もしくは分散液または無菌粉末を包含することができる。全ての場合に、最終的投与剤形は、製造および貯蔵条件下で、無菌、流動性、かつ安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、たとえば水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの適当な混合物からなる、溶剤または液体分散媒体であってよい。
【００７９】
妥当な流動性は、たとえばリポソームの形成により、分散液の場合の要求粒度のメインテナンスにより、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって行なうことができる。多くの場合に、等張剤、たとえばシュガー、緩衝剤または塩化ナトリウムを含ませることが好ましいだろう。注射用組成物の長期吸収は、該組成物における吸収遅延剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行なうことができる。
【００８０】
無菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、必要とされる上記列挙した各種他の成分と共に、適当な溶剤に混入した後、濾過殺菌を行なうことによって調製される。無菌注射用溶液の調製用の無菌粉末の場合において、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であって、活性成分プラス、予め殺菌濾過した溶液に存在する追加の望ましい成分の粉末を生成する。
【００８１】
局所投与の場合、本発明化合物はそれが液体のとき、すなわち純粋な形態で適用されうる。しかしながら、一般に望まれるのは、本発明化合物を皮膚科学的に許容しうる担体（これは固体または液体であってよい）と組合せ、組成物または配合物で皮膚に投与することである。
【００８２】
有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、これらに必要に応じて非毒性の界面活性剤の助けにより、本発明化合物を有効レベルで溶解または分散することができる。芳香剤や追加の抗菌剤などの助剤を加え、所定用途のための特性を最適化することができる。得られる液体組成物は、バンデージや他の包帯に含浸させるのに用いる、吸収性パッドから塗布したり、あるいはポンプ型もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【００８３】
また合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質などの増粘剤を、液体担体と共に用いて、使用者の皮膚へ直接塗布するため、塗り拡げることができるペースト、ゲル、軟膏、石けん等を形成することも可能である。
本発明化合物のデリバリーに使用できる、有用な皮膚用組成物の具体例は、当該分野で公知である。たとえば、ＪacquetらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６０８３９２、ＧeriaのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９９２４７８、ＳmithらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５５９１５７およびＷortzmanのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８２０５０８参照。
【００８４】
本発明化合物の有用な投与量は、そのインビトロ活性、および動物モデルでのインビボ活性を比較することによって決定することができる。ヒトに対し、マウスや他の動物における有効投与量の外挿方法は、当該分野で公知である。たとえば、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９３８９４９参照。
一般に、本発明化合物の液体組成物、たとえばローションにおける濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であろう。半固体または固体組成物、たとえばゲルまたは粉末における濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％であろう。
【００８５】
本発明化合物またはその活性塩もしくは誘導体の、処置使用に必要な量は、選択した個々の塩ばかりでなく、投与ルート、処置される病態の種類、および患者の年令および病態にも応じて変化し、最終的には付添い医師または臨床医の考えによるだろう。
しかしながら、一般に、適当な用量は約０．５〜１００mg／体重（kg）／日の範囲にあり、たとえば約１〜６０mg／体重（kg）／日または約２〜５０mg／体重（kg）／日である。
【００８６】
かかる化合物は、たとえば単位投与剤形当り５〜１０００mg、便利には１０〜７５０mg、最も便利には５０〜５００mgの活性成分を含有する単位投与剤形で便宜的に投与されてよい。
所望の用量は便宜上、１日当り１回投与用量で、または適当な間隔をあけて２、３、４またはそれ以上の回数で投与する分割用量で用いてもよい。分割用量そのものをさらに、たとえば個々にばらばらの間隔をあけた投与回数に分けてもよく、たとえば吸入器による多数回の吸入あるいは多数回の点眼を行ってもよい。
【００８７】
本発明化合物の、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ仲介ＤＮＡ開裂をもたらす能力は、当該分野で周知の薬理学的モデルを用い、たとえば下記のテストＡのようなモデルを用いて決定することができる。
テストＡ  トポイソメラーゼ−仲介ＤＮＡ開裂アッセイ
以前に記載のＴ７発現システムを用い、ヒト・トポイソメラーゼＩをＥ．Ｃoliで発現させ、組換え融合たん白（fusion protein）として単離する(Gatto, B., Sanders, M. M. , Yu, C., Wu, H.-Y., Makhey, D. , LaVoie, E. J.,およびLiu, L. F. (1996) Cancer Res. 56, 2795-2800).
以前の記載に準じ、組換えヒト・トポイソメラーゼＩＩαを単離し、精製する(Wasserman, R. A. Austin, C. A., Fisher, L. M.; Wang, J. C., Cancer Res., 1993, 53, 3591; Halligan, B. D.; Edwards, K. A.; Liu, L. F. J ; Biol. Chem. 1985, 260, 2475).
【００８８】
また記載に準じ、加アルカリ分解の後、フェノール除たん白法およびＣsＣl／エチジウム等密度遠心分離法を行って、プラスミド  ＹepＧも精製する。プラスミドの末端標識付けは、以前の記載に準じ、制限酵素による消化の後、Ｋlenow  ポリメラーゼの末端充填によって行なう(Maniatis, T.; Fritsch, E. F.; Sambrook, J. Molecular Cloning, a Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory: Cold Spring Harbor, NY 1982; pp 149-185.).
開裂アッセイは、以前の記載に準じて行なう(Gatto, B., Sanders, M. M., Yu, C., Wu, H.-Y., Makhey, D., LaVoie, E. J.,およびLiu, L. F. (1996) Cancer Res. 56,2795-2800; Tewey, K. M., Rowe, T. C., Yang, L. , Hallogan, B. C.,およびLiu, L. F. (1984) Science 226,466-468; Li T-K., Chen AY, Yu C, Mao Y, Wang H, Liu LF. (1999) Genes Dev 13 (12): 1553-60; Wang, H.; Mao, Y.; Chen, A. Y.; Zhou, N.;およびLaVoie, E. J.; Liu, L. F. Biochemistry, 2001, 40, 3316).
【００８９】
薬物とＤＮＡをトポイソメラーゼＩの存在下、３７℃で３０分間培養する。ゲルの発生後、概して２４時間照射を用いて、ＤＮＡ切断の程度の概略を示すオートラジオグラフを得る。トポイソメラーゼＩ−仲介ＤＮＡ開裂値は、ＲＥＣ（Ｒelative  Ｅffective  Ｃoncentration，相対有効濃度）、すなわち、その値が自由裁量で１．０と仮定されるトポテカン（topotecan）に対する濃度で報告するが、これらの濃度は、ヒト・トポイソメラーゼＩの存在下、プラスミドＤＮＡに関して同じ開裂をもたらすことができる。
【００９０】
トポイソメラーゼＩＩ−仲介ＤＮＡ開裂値は、ＲＥＣ（Ｒelative  Ｅffective  Ｃoncentration）、すなわち、その値が自由裁量で１．０と仮定されるＶＭ−２６に対する濃度で報告するが（効力は、約１０％のＤＮＡ切断を誘発するのに必要な薬物の相対量に基づく）、これらの濃度は、ヒト・トポイソメラーゼＩＩの存在下、プラスミドＤＮＡに関して同じ開裂をもたらすことができる。本発明の代表的化合物の場合の、約１０％のＤＮＡ開裂をもたらすカンプトセシンと比較する相対有効濃度（ＲＥＣ）は、概して約０．１〜１００の範囲にある。
【００９１】
本発明化合物の細胞毒作用は、当該分野で周知の薬理学的モデルを用い、たとえば下記のテストＢのようなモデルを用いて決定することができる。
テストＢ  細胞生長の抑制：ＭＴＴ−ミクロタイタープレート・テトラゾリニウム細胞毒性アッセイ（ＲＰＭＩ  ８４０２、ＣＰＴ−Ｋ５、Ｕ９３７、Ｕ９３７／ＣＲ細胞）
細胞毒性は、ＭＴＴ−ミクロタイタープレート・テトラゾリニウム細胞毒性アッセイ（ＭＴＡ）を用いて決定する。Chen A. Y. et al. Cancer Res. 1993, 53, 1332; Mosmann, T. J., J. Immunol. Methods 1983, 65, 55;およびCarmichael, J. et al. Cancer Res. 1987, 47, 936参照。
【００９２】
ヒト・リンパ芽球ＲＰＭＩ８４０２およびそのカンプトセシン−耐性変種細胞系，ＣＰＴ−Ｋ５は、Ｄr．Ｔoshiwo  Ａndoh（日本国名古屋市、抗癌研究所）が提供した。Ａndoh  Ｔ．；Ｏkada  Ｋ．、Ａdv．in  Ｐharmacology  １９９４，２９Ｂ，９３参照。ヒトＵ−９３７骨髄性白血病細胞およびＵ−９３７／ＣＲ細胞は、Ｒubin ら，Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．，１９９４，２６９，２４３３−２４３９に記載された。細胞毒性アッセイは、２００mLの生長培地中、９６−ウェル（well）・ミクロタイタープレートを用い、２０００細胞／ウェルで行なう。細胞は、５％ＣＯ２中３７℃にて浮遊状態で生長させ、かつ１０％の熱不活性ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン（２mＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／mL）およびストレプトマイシン（０．１mg／mL）を補給したＲＰＭＩ培地中に、規則的な通過で維持する。
【００９３】
ＩＣ５０の測定のため、細胞を３〜４日間絶えず、濃度が異なる薬物にさらし、４日目の終りにＭＴＴアッセイを行なう。各アッセイは、いずれの薬物も含有しない対照といっしょに行なう。全てのアッセイは、６複製ウェルにおいて少なくとも２回行なう。全てのアッセイは、Ｄr．Ｌ．Ｆ．Ｌin，Ｄepartment  of  Ｐharmacology，Ｔhe  Ｕniversity  of  Ｍedicine  and  Ｄentistry  of  Ｎew  Ｊersey，Ｒobert  Ｗood  Ｊohnson  Ｍedicel  Ｓchool，Ｐiscataway，Ｎew  Ｊersey の指示の下で行なう。本発明の代表的化合物は一般に、このアッセイで１ミクロモル以下のＩＣ５０を立証する。
【００９４】
本発明化合物は、多種薬物耐性の腫瘍細胞系を含む腫瘍細胞系に対し、細胞毒剤として機能することができる。すなわち、本発明化合物は、癌の処置に有用で、かつ他の特異的な化学療法剤に耐性を示す腫瘍の処置に使用することができる。
【００９５】
またトポイソメラーゼ・インヒビターも、抗菌性、抗真菌性、抗原虫性、駆虫性および抗ウイルス性活性を有することが知られている。従って、本発明のトポイソメラーゼ・インヒビターも、抗菌剤、抗真菌剤、抗乾癬剤、抗原虫剤、駆虫剤または抗ウイルス剤として使用しうる。特に本発明化合物は、哺乳類のトポイソメラーゼＩ毒としての活性をほとんどあるいは全く立証しないが、同様な分子メカニズムの作用可能性のために、活性および選択性の高い、抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、駆虫剤または抗ウイルス剤となりうる。すなわち、本発明の一定化合物は特に、哺乳類の全身性抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、駆虫剤または抗ウイルス剤として使用しうる。また本発明は、哺乳類において抗菌性、抗真菌性、抗原虫性、駆虫性または抗ウイルス性作用をもたらす製剤の製造のための、本発明化合物の使用も提供する。
【００９６】
本明細書で用いる語句“哺乳類の固体腫瘍”とは、頭および首、肺、中皮、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆管系、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、女性生殖器、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚中枢神経系の癌；柔組織および骨の肉腫；および皮膚および眼内起点の黒色腫を包含する。語句“血液学的悪性疾患”とは、小児期白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起点のリンパ腫、急性および慢性白血病、プラスマ細胞新生物およびＡＩＤＳ関連癌を包含する。処置に好ましい哺乳類種は、ヒトおよび家畜動物である。
【実施例】
【００９７】
次に非制限的実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
実施例
本発明の代表的化合物を、下記反応式Ａ−Ｃの例示に準じて製造する。
反応式Ａ：
【化１９】
0004774212.tif 000020
【００９８】
反応式Ｂ：
【化２０】
0004774212.tif 000021
【００９９】
実施例１：化合物２０５の合成
【化２１】
0004774212.tif 000022
化合物２０４（４５０mg、０．８５ミリモル）／アセトニトリル（８００mg）の溶液を、光化学反応装置に移し、窒素パージで３０分間脱泡する。次いで溶液にバイコールフィルターを介して、４５分間光照射する。光化学反応装置から混合物を取出し、次いで同じ手順に従って、同等部の化合物２０４（４５０mg、０．８５ミリモル）をアセトニトリル（８００mg）中で光化学反応させる。
【０１００】
反応の過程で析出した、環化生成物を濾過で単離し、別途アセトニトリルで洗う。入念な乾燥により、３４８mgを得る（収率５１％）。
1H NMR (CDCl3+1滴 CD3OD)δ1.48 (t, 3H, J=7. 1), 3.98 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.53 (q, 2H, J=7.1), 6.26 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3+1 滴 CD3OD)δ 14.2, 55.9, 56.6,62.5 ,99.5, 100.0, 102.9, 103.8, 106.6, 120.4, 121.2, 123.2, 124.7, 126.8, 131.8, 132.7, 135.0, 139.8, 151.4, 151.5, 152.3, 152.4, 166.7; HRMS(C23H19NO6H):計算値 406.1290 ; 実測値 406.1270. 
【０１０１】
中間体化合物２０４は、以下の手順で製造した。
ａ．化合物２０１の合成
塩化鉄（ＩＩＩ）（５４．２g、０．３３モル）を、６０℃に加温しながら氷酢酸（６００mL）に溶解する。３,４−メチレンジオキシアニリン（２７．４g、０．２モル）を加え、混合物を５分間撹拌する。メチルビニルケトン（１７．４mL、０．２１モル）を、５分にわたって滴下する。滴下の終了後、混合物を撹拌しながら、１．５時間加熱還流する。混合物を冷却し、沈殿物を濾別し、別途酢酸で洗う。次いで、この物質を冷３０％  ＮaＯＨに加えて中和し、得られる混合物を濾過し、風乾する。
【０１０２】
次いで粗物質をクロロホルム（２００mL×７）で抽出し、コンバインした抽出物を１０％Ｋ２ＣＯ３（３００mL×３）で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧濃縮する。得られる物質をエチルエーテルより再結晶して、１６．６gを毛羽立った明ベージュ色固体で得る（収率４４％）。mp１００．５〜１０１．５℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J=4. 4), 7.13 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=4. 4) ; 13C NMR (CDCl3) δ 19.1, 99.3, 101.7, 106.3, 120.6, 125.0, 142.9, 146.3, 147.8, 147.9, 150.2; HRMS (C11H9O2N):計算値 187. 0633 ; 実測値: 187.0627. 
【０１０３】
ｂ．化合物２０２の合成
化合物２０１（５．０１g、２７．０ミリモル）／ジオキサン３０mLの混合物を７５℃に加熱し、次いでジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）中のＳeＯ２溶液（３６mL）を滴下する。混合物を撹拌しながら、４．５ｈ加熱還流し、次いで濾過し、濾液を蒸発する。残渣をクロロホルム（５０mL）に溶解し、水（５０mL×３）で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発する。残渣をＣＨＣl３で溶離するクロマトグラフィーに付し、３．４８gを得る（収率６５％）。mp１４６．０〜１４７．５℃。
IR (CHCl3) 1702 ; 1H NMR (CDCl3) δ 6.18 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J=4. 4), 8.41 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=4. 4), 10.35 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCl3) δ 100.4, 102.3, 106.3, 121.4, 124.7, 135.7, 148.0, 148.3, 150.8, 151.0, 193.4 ; HRMS (C11H7NO3):計算値 201.0426 ; 実測値 201.0437. 
【０１０４】
ｃ．化合物２０３の合成
酢酸（３．５mL）およびＴＥＡ（０．３１mL）中の化合物２０２（４００mg、２．０ミリモル）および２−ヨード−４,５−ジメトキシフェニル酢酸（９６６mg、３．０ミリモル、Ｑandil  Ａ．Ｍ．，Ｓynthesis，１９９９，２０３３−２０３５）の混合物を、撹拌しながら９０分間加熱還流する。混合物を約７０℃に冷却し、水に注ぎ、得られる混合物を加熱せずに３０分間撹拌する。次いで全混合物を減圧下で蒸発し、残渣をクロロホルム／メタノール（９７：３）で溶離するクロマトグラフィーに付し、７２５mgを得る（収率７３％）。
1H NMR (DMSO-d6)δ 3.47 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.24 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=4.7), 7.23 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=4.7); HRMS (C21H16INO6H):計算値 506.0101 ; 実測値: 506.0110. 
【０１０５】
ｄ．化合物２０４の合成
化合物２０３（１．５１g、３．０ミリモル）／無水エタノール（１２５mL）の混合物に、塩化チオニル（５mL）を滴下し、混合物を撹拌しながら５ｈ還流する。混合物を冷却し、減圧下で蒸発する。残渣をクロロホルム（２５０mL）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ３（２５０mL×３）で洗い、乾燥し、蒸発し、クロロホルムで溶離するクロマトグラフィーに付し、１．５９gをオレンジ色油状物で得る（収率９９％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (t, 3H, J=7.0), 3.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.31 (q, 2H, J=7.0), 6.07 (d, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.71(d, 1H, J=4.6), 7.18 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=4.6); 13C NMR (CDCl3)δ14.3, 55.9, 56.1, 61.8, 88.2, 99.6, 102.0, 106.4, 113.5, 119.1, 121.4, 123.6, 132.4, 136.4, 139.2, 140.2, 146.8, 147.5, 148.5, 149.3, 150.6, 166.0 ; HRMS (C23H2IN06H):計算値 533.0413 ; 実測値 533.0419. 
【０１０６】
実施例２：化合物２０６の合成
【化２２】
0004774212.tif 000023
１０％ＮaＯＨ（４５mL）およびエタノール（１０mL）中の化合物２０５（４０mg、０．１ミリモル）の混合物を、撹拌しながら一夜加熱還流する。混合物を濃縮乾固し、水（３０mL）を加える。
【０１０７】
得られる混合物を酢酸の添加で酸性化し、次いで遊離の酸を濾過で単離する。完全乾燥後、３２mg（８７％）を得る。この酸を塩化チオニルに加え、混合物を４ｈ加熱還流する。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５mL）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを蒸発し、残渣をクロロホルム（２５mL）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ３（２５mL×３）で洗い、希水性ＨＣl（２５mL×３）に抽出する。コンバインした水性抽出物をクロロホルム（２５mL×２）で洗い、塩基性化し（３０％ＮaＯＨ）、酢酸エチル（３０mL×３）に逆抽出する。
【０１０８】
有機相を乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発し、残渣をクロロホルム／メタノール（９６：４）で溶離するクロマトグラフィーに付し、１８mgを得る（収率５２％）。
1H NMR (CDCl3+1滴 CD3OD)δ 2.34 (s, 6H), 2.69 (t, 2H, J=6. 2), 3.70 (t, 2H, J=6. 2), 4.01 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.11 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9. 59 (s, 1H) ; 13C NMR (CDCl3 + 1 滴 CD3OD) δ 37.5, 45.2, 55.9, 56.0, 58.3, 99.3, 102.0, 102.1, 106.2, 106.3, 117.7, 120.8, 120.9, 123.9, 125.7, 129.6, 136.1, 141.6, 144.7, 148.7, 149.6, 149.9, 150.6, 170.0 ; HRMS (C25H25N305H):計算値 448.1872 ; 実測値 448.1865. 
【０１０９】
反応式Ｃ：
【化２３】
0004774212.tif 000024
【０１１０】
実施例３：化合物２０８の合成
【化２４】
0004774212.tif 000025
化合物２０７（２４６mg、０．５ミリモル）／アセトニトリル（８００mg）の溶液を、光化学反応装置に移し、窒素パージで３０分間脱泡する。次いで溶液にバイコールフィルターを介して、９０分間光照射する。光化学反応装置から混合物を取出し、次いで同じ手順に従って、同等部の化合物２０７（２４６mg、０．５ミリモル）をアセトニトリル（８００mg）中で光化学反応させる。
【０１１１】
溶液は光照射中に深赤色に変色し、これを蒸発し、残渣をクロロホルム／メタノール（９８：２）で溶離するクロマトグラフィーに付し、８５mgの化合物２０８を得る（収率２４％）。mp２３１〜２３３℃。
1H NMR (CDCl3) δ 3.13 (m, 2H), 3.55 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.11 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 9.02 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25.6, 40.2, 56.2, 56.4, 64.5, 99.1, 101.9, 106.5, 107.4, 112.2, 124.2, 124.7, 124.9, 129.1, 137.6, 143.7, 145.6, 148.5, 149.0, 149.2, 150.1 ; HRMS (C21H19NO5H):計算値 366.1341 ; 実測値: 366.1356. 
【０１１２】
中間体化合物２０７は、以下の手順で製造した。
ａ．化合物２０７の合成
化合物１０４（２７５mg、０．５２ミリモル）／エタノール（１５mL）の混合物に室温にて、ホウ水素化ナトリウム（１９７mg、５．２ミリモル）を加え、混合物を撹拌しながら１ｈ加熱還流する。混合物を冷却し、水（１mL）を加えて反応を抑え、次いで減圧下で蒸発する。残渣をクロロホルム（５０mL）と飽和ＮaＨＣＯ３（５０mL）間に分配し、有機相を飽和ＮaＨＣＯ３（５０mL×２）で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ４）、蒸発して２３４mgを得る（収率９２％）。mp９０〜９２℃。
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.13 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=4. 6), 7.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=4.6); 13C NMR (CDCl3) δ 35.0, 51.0, 56.1, 56.2, 65.3, 90.4, 99.4, 101.8, 106.4, 110.5, 120.7, 122.2, 124.8, 136.1, 144.3, 146.7, 147.5 148.2, 148.7, 149.8, 150.4 ; HRMS (C21H20IN05H):計算値 494.0464 ; 実測値: 494.0480. 
【０１１３】
実施例４：化合物２０９の合成
【化２５】
0004774212.tif 000026
塩化メチレン（１５mL）中の化合物２０８（６５mg、０．１８ミリモル）およびＴＥＡ（０．１mL、０．７ミリモル）の冷却溶液に、メタンスルホニルクロリド（３１μL、０．４ミリモル）を加える。冷却を除き、溶液を室温で２ｈ撹拌する。次いで反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ３（３０mL×３）で洗い、蒸発し、残渣をクロロホルム中クロマトグラフィーに付して、７５mgのメシレートを得、これは特性決定せずに、直ちに次工程に使用する。該メシレートを１５mLの９５％エタノールに加え、シアン化ナトリウム（３０mg、０．６ミリモル）を加える。混合物を７ｈ加熱還流する。
【０１１４】
混合物を冷却し、蒸発し、残渣をクロロホルム（５０mL）に溶解し、水（５０mL×３）で洗い、蒸発し、クロロホルム／メタノール（９９：１）中クロマトグラフィーに付して、４６mg（６５％）を得る。この物質は、約８５％の純度を有し、これをエタノール／メタノール／ヘキサンより再結晶して、２５mgの物質（純度＞９５％）を得る。mp２１２〜２１４℃。
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.15 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 9.08 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 22.4, 28.5, 35.1, 56.3, 56.4, 98.9, 102.0, 106.7, 107.5, 111.4, 118.3, 124.0, 124.1, 124.4, 128.6, 135.4, 143.7, 146.0, 148.9, 149.5, 149.6, 150.4 ; HRMS (C22H18N2O4H):計算値 375.1346; 実測値 375.1332.
【０１１５】
実施例５：
本発明の他の代表的化合物（たとえば化合物２１５、２１６、２１８および２１９）は、下記反応式Ｄ−Ｆの例示に準じて製造することができる。
反応式Ｄ：
【化２６】
0004774212.tif 000027
【０１１６】
反応式Ｅ：
【化２７】
0004774212.tif 000028
【０１１７】
反応式Ｆ：
【化２８】
0004774212.tif 000029
【０１１８】
実施例６：
以下に示す配合表は、式ＩまたはＩＩの化合物（‘化合物Ｘ’）を含有する。ヒトの治療または予防用途用の代表的な医薬投与剤形を例示する。
（ｉ）錠剤１ mg／錠剤
化合物Ｘ                                          １００．０
ラクトース                                          ７７．５
ポビドン                                            １５．０
クロスカルメロース・ナトリウム                      １２．０
（Ｃroscarmellose）
微結晶セルロース                                    ９２．５
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０  
３００．０
【０１１９】
（ii）錠剤２ mg／錠剤
化合物Ｘ                                            ２０．０
微結晶セルロース                                  ４１０．０
スターチ                                            ５０．０
スターチグリコール酸ナトリウム                      １５．０
ステアリン酸マグネシウム                              ５．０  
５００．０
（iii）カプセル剤   mg／カプセル剤
化合物Ｘ                                            １０．０
コロイド二酸化珪素                                    １．５
ラクトース                                        ４６５．５
予備ゼラチン化スターチ                            １２０．０
ステアリン酸マグネシウム                              ３．０  
６００．０
【０１２０】
（iv）注射液１（１mg／mL）                              mg／mL
化合物Ｘ（遊離酸型）                                  １．０
二塩基性リン酸ナトリウム                            １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム                              ０．７
塩化ナトリウム                                        ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液                          q．s．
（pＨ７．０〜７．５に調整）
注射用水                                          q．s．ad１mL
（ｖ）注射液２（１０mg／mL）                            mg／mL
化合物Ｘ（遊離酸型）                                １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム                              ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム                              １．１
ポリエチレングリコール４００                      ２００．０
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液                          q．s．
（pＨ７．０〜７．５に調整）
注射用水                                          q．s．ad１mL
【０１２１】
（vi）注射液３（１mg／mL）                              mg／mL
化合物Ｘ（遊離塩基型）                                １．０
クエン酸                                              ０．１％
Ｄ５Ｗ                                            q．s．ad１mL
（vii）エアゾール mg／缶
化合物Ｘ                                            ２０．０
オレイン酸                                          １０．０
トリクロロモノフルオロメタン                    ５０００．０
ジクロロジフルオロメタン                      １００００．０
ジクロロテトラフルオロエタン                    ５０００．０
上記配合物は、製薬分野で周知の通常の手順によって得ることができる。
【０１２２】
刊行物、特許文献および特許資料の全てについて、まるで個別的のように、その言及によって本明細書に導入する。本発明の説明は、種々の特異的かつ好ましい実施態様および技術に関して行った。しかしながら、本発明の精神および技術的範囲を逸脱せずに、多くの変更や改変を成しうることを理解すべきである。