(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) i) 水に不溶性のポリマーが、セルロース誘導体、アクリル系ポリマー、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースバレレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロライド、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラール、セスキフェニルシロキサンのラダーポリマー、ポリメチルメタアクリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、クマロンインデンポリマー、ポリブタジエン、ビニルクロライド−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、塩化ビニル−プロピレン−酢酸ビニルターポリマー、並びに塩化ビニル、酢酸ビニルおよびビニルアルコールのターポリマーからなる群から選択され、
ii) 微細な水溶性粒子が、サッカロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択され、ランダムに分散されている該微細な水溶性粒子をその中に含有する該水に不溶性のポリマーからなる、医薬の本質的にゼロオーダーの制御放出を提供する第一のコーティングまたは膜と、
b) i) エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアセテート、ポリ（ビニルアセテート−コ−クロトン酸）、ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸エチル）、メタクリル酸メチルおよびトリメチルアンモニオエチルメタアクリレートクロライド）からなる群から選択される、調剤上許容される水に不溶性のポリマー;
ii) グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される調剤上許容される水溶性ポリマー；および
iii) 可塑剤;からなる、食物による妨害を排除するかまたは最小にする、親水性薄膜コーティングであることを特徴とする第二のコーティングとにより取り囲まれている医薬含有錠剤コアを有し、該コア中の医薬は、鎮静剤、催眠薬、抗生物質、抗高血圧薬、抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経弛緩薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン作用薬および抗過酸症薬からなる群から選択される、医薬錠剤。
【請求項２】
第二のコーティングが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および可塑剤との混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
第二のコーティングが、エチルセルロース５０〜９０％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース１０〜５０％を含有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
第一のコーティングと第二のコーティングとの間に、補助コーティングが付与されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
補助コーティングが、ポリビニルピロリドンからなることを特徴とする、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
第一コーティングが、分散されている水溶性細孔形成剤をその中に含有する少なくとも１種のターポリマーからなることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
第一のコーティングの水に不溶性のポリマーが、塩化ビニル、酢酸ビニルおよびビニルアルコールのターポリマーからなることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
コア内の医薬が、塩化カリウム、テオフィリン(theophylline)、テオフィリン塩、フェニルプロパノールアミン、サリチル酸ナトリウム、コリンテオフィリネート、パラセタモール(paracetamole)、カルビドパ(carbidopa) 、レボドパ(levodopa)、ジルチアゼム(diltiazem) 、エナラプリル(enalapril) 、ベラパミル(verapamil) 、ナプロキセン(naproxen)、プソイドエフェドリン(pseudephedrin) 、ニコランジル(nicorandil)、オキシブチニン(oxybutynin) 、モルフィン(morphine)、オキシコドン(oxycodone) またはプロプラノロール(propranolol) であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項９】
コア内の医薬が、ナプロキセン(Naproxen)であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法であって、
ａ）コーティング−または膜−ポリマーを、溶剤中に溶解する工程、
ｂ）細孔形成材料の懸濁液または溶液を調製する工程、
ｃ）薄膜−ポリマーを、溶剤中に溶解する工程、
ｄ）医薬錠剤を提供し、細孔形成材料の懸濁液または溶液とコーティング−または膜−ポリマーの溶液とを配合し、コーティング液を生成する工程、
ｅ）このコーティング液を、懸濁液または溶液の形態で、錠剤上に適用し、次いで錠剤上のコーティング液を乾燥させる工程、
ｆ）この被覆された錠剤に、溶解した薄膜−ポリマーを適用し、次いで錠剤を乾燥させる工程、
を包含し、これにより第一のコーティングまたは膜−ポリマー内にランダムに分散されている水溶性細孔形成性材料を含有し、第二の薄膜−ポリマーコーティングにより被覆されている被覆錠剤を提供する、上記製造方法。
【請求項１１】
請求項４〜９のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法であって、
ａ）コーティング−または膜−ポリマーを、溶剤中に溶解する工程、
ｂ）細孔形成材料の懸濁液または溶液を調製する工程、
ｃ）補助コーティング剤を、溶剤中に溶解する工程、
ｄ）薄膜−ポリマーを、溶剤中に溶解する工程、
ｅ）医薬錠剤を提供し、細孔形成材料の懸濁液または溶液とコーティング−または膜−ポリマーの溶液とを配合し、コーティング液を生成する工程、
ｆ）このコーティング液を、懸濁液または溶液の形態で、錠剤上に適用し、次いで錠剤上のコーティング液を乾燥させる工程、
ｇ）溶解した補助コーティング剤を、錠剤に適用し、次いで錠剤を乾燥させる工程、
ｈ）この被覆された錠剤に、溶解した薄膜−ポリマーを適用し、次いで錠剤を乾燥させる工程、
を包含し、これにより第一のコーティングまたは膜−ポリマー内にランダムに分散されている水溶性細孔形成性材料を含有し、補助コーティングおよび第二の薄膜−ポリマーコーティングにより被覆されている被覆錠剤を提供する、上記製造方法。
【請求項１２】
医薬の本質的にゼロオーダーの制御放出を提供する第一のコーティングまたは膜により取り囲まれている医薬含有錠剤コアを含み、該第一のコーティングまたは膜は、ランダムに分散されている微細な水溶性粒子をその中に含有する水に不溶性のポリマーからなる、医薬錠剤における食物による妨害を排除するかまたは最小にするための、該医薬錠剤の製造のための、親水性薄膜コーティングの使用であって、
ａ）該水に不溶性のポリマーが、セルロース誘導体、アクリル系ポリマー、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースバレレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロライド、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラール、セスキフェニルシロキサンのラダーポリマー、ポリメチルメタアクリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、クマロンインデンポリマー、ポリブタジエン、ビニルクロライド−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、塩化ビニル−プロピレン−酢酸ビニルターポリマー、並びに塩化ビニル、酢酸ビニルおよびビニルアルコールのターポリマーからなる群から選択され、
ｂ）該微細な水溶性粒子が、サッカロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択され、
ｃ）該親水性薄膜コーティングは、
ｉ）エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアセテート、ポリ（ビニルアセテート−コ−クロトン酸）、ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸エチル）、メタクリル酸メチルおよびトリメチルアンモニオエチルメタアクリレートクロライド）からなる群から選択される、調剤上許容される水に不溶性のポリマー;
ii) グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される調剤上許容される水溶性ポリマー；および
iii) 可塑剤;からなり、
ｄ）該コア中の医薬は、鎮静剤、催眠薬、抗生物質、抗高血圧薬、抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経弛緩薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン作用薬および抗過酸症薬からなる群から選択される、前記使用。
【請求項１３】
該第一のコーティングがさらにクエン酸アセチルトリブチルエステル及びひまし油を含む、請求項１〜９に記載の錠剤。
【請求項１４】
該第一のコーティングがさらにクエン酸アセチルトリブチルエステル及びひまし油を含む、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、制御放出性医薬製剤に関する。詳細には、本発明は、食物による妨害から防護されている制御放出性錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
無数の種類の制御放出性錠剤が知られており、これらは多少の程度でも所望の結果、すなわち胃腸液体にさらされた時に、それらの溶解時間の過半部分の間における実質的に一定で、かつ制御された溶解速度を獲得するという結果の達成に成功できたものであった。
このような錠剤の一つは、米国特許第４，５５７，９２５号に記載されている。
この特許により開発された医薬製剤は、現在、使用されており、患者によく与えられている。しかしながら、幾つかの場合、薬理学的に活性な物質の放出が、食物摂取により妨害されることがあり、その結果として、一定の放出速度が妨害される。この錠剤は、医薬含有錠剤コアおよびこのコアを取り囲んでいる水に不溶性のコーティングまたは膜を有し、このコーティングまたは膜が、細孔形成性物質を含有するものである。いずれか特定の理論に拘束されるものではないが、食物脂肪が、疎水性コーティングまたは膜上に吸着されるか、または疎水性コーティングまたは膜中に吸収され、これにより医薬の放出が妨害されるものと信じられている。
１種の疎水性ポリマー物質からなる、または疎水性ポリマー物質及び親水性ポリマー物質からなる外側細孔性コーティングを有する制御放出医薬製剤が、欧州特許第３３５  ５６０号に記載されている。これらの製剤では、その制御放出がコーティングにより得られており、このコーティングの細孔は、以下に説明する本発明におけるような水溶性粒子によってではなく、当該コーティングのポリマー物質を適当に選択することによって得ている。食物による妨害にかかわる記載はなく、またこのような問題をどのようにして排除するかにかかわる記載もない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、このようなおよび類似の医薬製剤の上記の欠点を減少または解消することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、本質的にゼロオーダーの制御放出性医薬錠剤に関し、当該錠剤は、ランダムに分散されている微細な水溶性粒子をその中に含有する水に不溶性のポリマーから本質的になる第一のコーティングまたは膜および第二の親水性薄膜コーティングにより取り囲まれている医薬含有錠剤コアを含有する。この第二のコーティングを備えていることによって、食物の存在下でも本質的にゼロオーダーの放出速度で医薬を放出することができる食物中立システム(food neutral system)がもたらされることが見出された。本発明はまた、このような医薬錠剤の製造方法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
さらに詳細に説明すると、第二の親水性薄膜コーティングは本質的に、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアセテート、ポリ（ビニルアセテート−コ−クロトン酸）、ポリ（ビニルアセテート−コ−ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、トリメチルアンモニオエチルメタアクリレートクロライド）などの調剤上許容される水に不溶性のポリマーおよびグアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの調剤上許容される水溶性ポリマーからなる。エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマーの混合物が好ましく、さらにエチルセルロース５０〜９０％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース１０〜５０％の濃度の混合物が、特に好ましい。好ましくは、この親水性薄膜コーティングはまた、可塑剤を含有する。可塑剤の例には、クエン酸トリエチルエステル、クエン酸アセチルブチルエステルおよびポリエチレンオキサイドがある。好適可塑剤は、クエン酸アセチルトリブチルエステルである。
【０００６】
本発明の好適態様によると、第一の疎水性コーティングまたは膜と第二の親水性薄膜コーティングとの間に補助コーティング（sub coating）を付与する。この補助もしくは中間コーティングは、グアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコールからなる群から選択することができる。好適な補助コーティングは、ポリビニルピロリドンからなることができる。第一のコーティングと第二コーティングとの間に補助コーティングを付与することによって、第一コーティングを通る活性物質の放出は、第二コーティングの存在により影響を受けない。
【０００７】
水に不溶性の微小孔を有するコーティングまたは膜は、上記で引用した米国特許第４，５５７，９２５号に記載されているタイプのものでよく、セルロース誘導体、アクリル系ポリマー、およびその他の高分子量ポリマー、例えばエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースバレレート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロライド、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラール、セスキフェニルシロキサンのラダーポリマー、ポリメチルメタアクリレート、ポリカーボネート、ポリエステル、クマロンインデンポリマー、ポリブタジエン、ビニルクロライド−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマーおよび塩化ビニル−プロピレン−酢酸ビニルターポリマー等、並びに水溶性細孔形成性物質からなることができる。細孔形成性物質は、サッカロース、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムからなる群から選択される水溶性物質から選択するか、またはポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールからなる群から選択する。
【０００８】
コア内の医薬は、例えば鎮静剤、催眠薬、抗生物質、抗高血圧薬、抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経弛緩薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン作用薬、抗過酸症薬または抗てんかん薬等であることができる。このような医薬物質は、例えば塩化カリウム、テオフィリン(theophylline)、テオフィリン塩、フェニルプロパノールアミン、サリチル酸ナトリウム、コリンテオフィリネート、パラセタモール(paracetamole)、カルビドパ(carbidopa) 、レボドパ(levodopa)、ジルチアゼム(diltiazem) 、エナラプリル(enalapril) 、ベラパミル(verapamil) 、ナプロキセン(naproxen)、プソイドエフェドリン(pseudephedrin) 、ニコランジル(nicorandil)、オキシブチニン(oxybutynin) 、モルフィン(morphine)、オキシコドン(oxycodone) またはプロプラノロール(propranolol) であることができる。本発明の態様の一つは、錠剤コア内に医薬活性物質としてナプロキセンを含有する製剤に関する。医薬活性物質の溶解度は、好ましくは１０ｍｇ／リットルより大である。
【０００９】
本発明はまた、このような制御放出性製剤の製造方法を提供する。当該方法は、コーティング−または膜ポリマー（ポリ−（ビニルクロライド−コ−ビニルアルコール−コ−ビニルアセテート））を、溶剤中へ溶解する工程、細孔形成性材料の懸濁液または溶液を調製する工程、補助コーティング剤を溶剤中へ溶解する工程、薄膜−ポリマーを溶剤中へ溶解する工程、医薬錠剤を提供し、次いで細孔形成性材料の懸濁液または溶液とコーティング−または膜−ポリマーの溶液とを配合し、コーティング液を生成する工程、このコーティング液を、懸濁液または溶液の形態で、錠剤上に適用し、次いで錠剤上のコーティング液を乾燥させる工程、溶解した補助コーティング剤を錠剤に適用し、次いで錠剤を乾燥させる工程、溶解した薄膜−ポリマーを、被覆された錠剤に適用し、次いで錠剤を乾燥させる工程を包含し、これにより第一のコーティングまたは膜−ポリマー内にランダムに分布されている水溶性細孔形成材料を含有し、補助コーティングおよび第二の薄膜−ポリマーにより被覆されている被覆錠剤を得る方法である。
【００１０】
本発明は、その薄膜被覆された制御放出性錠剤にかかわる面、または方法の面のいずれかにおいて、錠剤内に配合される医薬または医薬の種類により制限されるものではない。現在公知のすべての医薬または将来発見される経口活性医薬を含有するいかなる錠剤も、本発明に従い被覆し、それにより錠剤と胃腸液体中の脂質との間の妨害が物理的に防止されている本発明による格別に有利な制御放出性医薬錠剤を提供することができる。
【００１１】
【実施例】
本発明を下記の調製および例によりさらに説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
0004711499.tif 000002
【００１２】
0004711499.tif 000003
【００１３】
0004711499.tif 000004
【００１４】
0004711499.tif 000005
【００１５】
Ａ．コア
二塩基性リン酸ナトリウム六水化物を、クアドロ(Quadro)ミルにおいて０．５ｍｍの篩に通し篩分けする。ナプロキセンナトリウム、乳糖、ポビドンおよび粉砕された緩衝剤を、１ｍｍ篩（クアドロ）に通し、湿式顆粒形成用強力ミキサー中に篩分けする。これらの物質を、エタノールで顆粒形成する。
顆粒を、換気空気室内で４０℃において約２時間、乾燥させる。乾燥による減量限界：２．５〜３．５％。
乾燥した顆粒およびステアリン酸マグネシウムを、１ｍｍ篩（クアドロ）に通し篩分けし、次いで二重コーン式タンブルミキサー（double cone tumbling mixer）に移し、次いで最終混合を行う。
錠剤形成は、回転式錠剤プレスで行う。
【００１６】
Ｂ．コーティング操作
錠剤コアを、数工程で被覆する：
−膜コーティング（速度制限工程）
−補助コーティング（膜コーティングを薄膜コーティングから分離するため）−薄膜コーティング（食物による負の作用を防止するため）
−乾燥容器における乾燥。
【００１７】
Ｂ．１．膜コーティング操作
膜コーティング懸濁液の調製
コーティング懸濁液は、二工程法（Ｉ−ＩＩ）で製造する：
Ｉ．濃厚懸濁液
１．スクロース粉末および炭酸水素ナトリウムを、連続撹拌下にアセトン中に分散／溶解する。
この撹拌されている懸濁液を、パールミル(pearl mill)内で、追加のアセトン、クエン酸アセチルトリブチルエステルおよび重合したヒマシ油とともに粉砕する。この溶液を、最終混合容器に移し、ここで連続撹拌下に維持する。
２．コーティングポリマーを、アセトンに溶解する。この溶液を、最終混合容器に移す。
３．この濃厚懸濁液を、使用時点まで、最終混合容器内で連続撹拌下に維持する。
ＩＩ．コーティング懸濁液
１．濃厚懸濁液を、被覆装置内に含まれている容器中に移し、アセトンで稀釈する。
２．このコーティング懸濁液は、膜コーティング操作の間中、連続撹拌下に維持する。
【００１８】
パンにおける膜コーティング／乾燥
１．熱気供給源および排気装置を備えたアクセラ  コーター(Accela Cota) に、コアを移す。
２．熱気の温度は、５７℃である。
３．空気伝送噴霧装置を用いて、コーティング懸濁液をコア上に噴霧する。
４．膜コーティング後、錠剤をコーティングパン内で５７℃において１５分間、乾燥させる。
【００１９】
Ｂ．２．補助コーティング操作
１．エタノールおよびポビドンを、ステンレス鋼容器で撹拌しながら約１０分かけて添加する。
２．補助コーティングは、膜コーティング／乾燥後直ぐに、アクセラ  コーターで行う。
３．補助コーティング後、錠剤を、パン内で５７℃において５分間、乾燥させる。
【００２０】
Ｂ．３．薄膜コーティング操作
１．エチルセルロースを、ステンレス鋼容器で約１０分間、激しく撹拌しながら、エタノール中に溶解する。
２．この容器に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクエン酸アセチルトリブチルエステルを、約１０分間連続撹拌しながら添加する。
３．この容器に、激しく撹拌しながら水を添加する。撹拌は、約１０分間継続する。
４．薄膜コーティングは、補助コーティング及び乾燥後直ぐに、アクセラコーター内で行う。
５．薄膜コーティング後、錠剤を、コーティングパン内で５７℃において１０分間、乾燥させる。
【００２１】
Ｂ．４．乾燥容器における乾燥
最終コーティング後、錠剤を、換気した乾燥容器内で４０℃において約１６時間、乾燥させる。
【００２２】
第二のコーティングを備えていない錠剤に対する、様々な量の脂肪を含有する食物の作用は、図１中明白に証明されている。図２では、本発明による第二コーティングを備えた同一錠剤であり、この第二コーティングが第一コーティング上に施されているものに関する。図２は、食物による妨害が第二コーティングによって実質的に排除されることを明白に示している。
【００２３】
【発明の効果】
本発明に係る、ランダムに分布された微細な水溶性粒子をその中に含有する水に不溶性のポリマーを含む第一のコーティング又は膜と、第二の親水性薄膜コーティングとにより取り囲まれている医薬含有錠剤コアを有する錠剤により、食物による妨害を受けずに、本質的にゼロオーダーの医薬の制御放出を可能とする医薬錠剤を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】第二のコーティングを備えていないジルチアゼム錠剤（２４０ｍｇ）に対する、相違する量の脂肪を含有する食物の作用を、経過時間に対する血漿濃度で表わすグラフ。
【図２】第二のコーティングを備えているジルチアゼム錠剤（２４０ｍｇ）に対する、相違する量の脂肪を含有する食物の作用を、経過時間に対する血漿濃度で表わすグラフ。
【図１】
0004711499.tif 000006
【図２】
0004711499.tif 000007