(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、燐酸八カルシウムＣａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト(whitlockite)又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ）、カーボネートアパタイト、及びカルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡ）からなる群から選択され、体積平均粒径が３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子の含有率が０．１個数％以下の微粒子燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）１００重量部と、親水性バインダ材料０．０１〜８０重量部と水性液体媒体５０〜５００重量部とを含み、３０〜５０００センチポイズ（２０〜２５℃）の粘度を有する流動性骨補填材組成物。
【請求項２】
燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、燐酸八カルシウムＣａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト(whitlockite)又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ）、カーボネートアパタイト、及びカルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡ）からなる群から選択され、体積平均粒径が３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子の含有率が０．１個数％以下の微粒子燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）１００重量部と、親水性バインダ材料０．０１〜８０重量部を含む燐酸カルシウム材料の骨補填材塗布層が可撓性シート状支持体表面に設けられてなることを特徴とするシート状骨補填材。
【請求項３】
燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、燐酸八カルシウムＣａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト(whitlockite)又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ）、カーボネートアパタイト、及びカルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡ）からなる群から選択された燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）を、体積平均粒径が３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子が０．１個数％以下の含有率になるまで湿式破砕し、得られた燐酸カルシウムを該燐酸カルシウム１００重量部当り親水性バインダ材料０．０１〜８０重量部と水性液体媒体５０〜５００重量部を含み２０〜２５℃において３０センチポイズ〜５０００センチポイズの粘度の塗工液となし、該塗工液を、ドクターブレード塗布装置を用いて可撓性シート状支持体表面に塗布、乾燥して、厚みが１０〜５０００μｍの燐酸カルシウム材料の骨補填材塗布層を形成することを特徴とするシート状骨補填材の製造方法。
【請求項４】
前記燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の湿式破砕が、前記親水性バインダ材料の共存下に行われることを特徴とする請求項３記載のシート状骨補填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規かつ生物学的活性度が優れた骨補填材用微粒子燐酸カルシウム、これを含む流動性骨補填材組成物、取り扱いが簡単で広範囲な臨床での適用が可能なシート状の骨補填材、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、欠損補填や骨形成を促すために用いられている人工骨補填材としてのβ−ＴＣＰやハイドロキシアパタイトなどの形態は、粉末状やそれを焼結させたブロック体が主であり、それぞれ症例によって使い分けられてきたが、これら材料をシート状支持体上に層状に設けたシート状骨補填材は、適用患部に合わせた形状に支持体ごと挟みで切断することができ、過不足なく所要量を投与することができる等取り扱いが簡単で広範囲な適用が期待されるため、臨床例は殆どないにしても、既にいくつか提案されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、生体吸収性高分子物質からなる基材シートの少なくとも片面側にリン酸カルシウム系化合物からなる粒子を付着させプレスすることにより、前記粒子の一部を前記基材シートに埋入させ、表面から裏面まで連通する連通孔が設けられ、前記基材シートを打ち抜くことにより、平均孔径が１０〜２０００μｍの連通孔を多数設けてなる骨補填用シートが記載されており、特許文献２には、アパタイトと、酸によって溶解したキトサンゾルとを混合した混合体によって作られたシートを有し、該シートはＩ族金属及びII族金属元素のグループから選択された少なくとも一つの元素を含む化合物の溶液によって中和されていることを特徴とする、生体内で毒性がなく、化学反応終了後は生成物が中性付近の硬化物であり、骨形成に優れたシート状骨補填剤が開示されており、特許文献３には、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（Ｐ−Ｄ，Ｌ−ＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、Ｌ−ラクチド／グリコライド共重合体、Ｄ−ラクチド／グリコライド共重合体、Ｌ−およびＤ−ラクチド／グリコライド共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＧＡ））、Ｌ−ラクチド／カプロラクトン共重合体、Ｄ−ラクチド／カプロラクトン共重合体、Ｌ−およびＤ−ラクチド／カプロラクトン共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＣＬ））からなる群から選択された生体吸収性高分子物質からなる基材シートの少なくとも片面側にリン酸カルシウム系化合物からなる粒子を付着させ該シートを加熱下にプレスすることにより、前記粒子の一部を前記基材シートに埋入させてなり、粉体が体内に散在しないようにした骨補填用シートが記載されている。
【０００４】
しかしながら、上記特許文献１記載の骨補填用シートにおいては、リン酸カルシウム系化合物の粒径について留意する開示はなく、また、特許文献２記載の骨補填用シートについては、８００℃〜１１００℃で３〜７時間焼成し無機質のみとした粒径１００μｍ以下、好ましくは７４μｍ以下の牛骨粉（アパタイトよりも生体の骨を伝達する速度が速いとのこと）５０〜１重量％と、アパタイト５０〜９９重量％とからなるリン酸カルシウム系化合物と、酢酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、アジピン酸、酒石酸、マロン酸などの酸によって溶解したキトサンゾルとを混合して混合体を作り、これをシート状に形成し、形成されたシートを少なくともＩ族金属及びII族金属元素のグループから選択された少なくとも一つの元素の化合物を含む水溶液によって中和することにより製造されるものであることが記載されているが、リン酸カルシウム系化合物自体の粒径については記述がなく、さらに、特許文献３記載の技術で用いられるβ―TCP顆粒体の粒径は、制限があるものではなく、好ましくは０．１〜１０ｍｍであるとして、比較的大粒径粒子を推奨している。
【０００５】
しかしながら、アパタイトのような燐酸カルシウム系補填材を可撓性シート材料表面に層状に塗工してシート状骨補填材を製造する前記従来技術は、概して燐酸カルシウム系材料の粒径に特段注目するところがなく、燐酸カルシウム系材料の比率が低くてバインダの使用量が多く、液組成物乃至ペースト状組成物の長期間保存性が満足すべきレベルになく、塗工液又はペーストの粘度が高過ぎ、したがって、塗工操作の調節が難かしく、不均一な塗工層を生じ易く、また、得られたシート状骨補填材は、湿潤性に欠け、通常の取り扱い態様時に骨補填材層がシート材料表面からに剥離、脱落し易く、又は、必要時に所要形状の剥離パターンで的確にシートから骨補填材層のみを剥離することができず、骨補填材の活性度が劣り、したがって骨の生育に長期間を要すると云った問題点が克服されていない。
【０００６】
【特許文献１】特開平２−２４１４６０号公報
【特許文献２】特開平５−２２０２１１号公報
【特許文献３】特開２０００−１２６２８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、生体活性が著しく高くかつ長期保存後にも高い生体活性を持続し、肌理が細かく患部に投与した際に違和感を与えない骨補填材用微粒燐酸カルシウム及びこれを含む流動性の液状乃至ペースト状の塗工用組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、バインダの使用量が少なく、燐酸カルシウム系粉黛材料の比率が高く、塗工液粘度が低く、したがって、塗工操作の調節が容易であり、不均一な塗工層を生ぜず、また、得られたシート状骨補填材は、通常の取り扱い態様時に骨補填材層がシート材料表面からに剥離し難く、かつ、必要時に所要形状の剥離パターンで的確にシートから骨補填材層のみを剥離することができ、骨補填材の活性度が高く、したがって骨の生育に長期間を要しないシート状骨補填材の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
アパタイトのような燐酸カルシウム系補填材を可撓性シート材料表面に層状に塗工してシート状骨補填材を製造する際には、バインダの使用量が少なく燐酸カルシウム系材料の比率が高く、塗工液粘度が高過ぎず、したがって、比較的簡単に塗工操作を遂行することができ、均一かつ充分に厚い塗工層を有するシート状骨補填材を得ることができ、得られたシート状骨補填材は通常の取り扱い態様時に骨補填材層がシート材料表面からに剥離せず、必要時のみ所要形状の剥離パターンで的確にシートから骨補填材層のみを剥離することができ、良好な分散状態を保った骨補填材の層を有するシート状骨補填材であることが好ましく、これを製造するには、骨補填用微粒状燐酸カルシウムを、その体積平均粒径が３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子を実質的に含有しないように調製することが必要であることを見い出した。このような燐酸カルシウム微粒子からなる粒状物は、高活性を保持し、生体受容性が高く、したがって生体の骨を伝達する速度が大きく、生体骨材用骨補填材として特に適している。
【０００９】
さらに、これを用いて、バインダ量比が比較的低くしたがって粘度が高過ぎず、保存中でも高い生体受容性を維持できる塗工液を調製することができ、この塗工液を用いて、ブレードコーターにより塗工するのが好ましいことが見い出された。可撓性（柔軟性）ある薄手のシート状支持体にも皺を発生させることなく均一に塗布・乾燥し、ロール状に巻き取ることが好ましい。得られたシート状骨補填材も高い生体受容性、及び活性度を維持することができる。
【００１０】
本発明の塗工液を調製するには、素材原料の燐酸カルシウムを水溶性又は水混和性の有機溶媒中でミリング処理した微粒燐酸カルシウムを用いることが好ましく、このようなミリング処理により得られた微粒燐酸カルシウムは、著しく生体活性が高い。かような高い生体活性は、ミリング処理時の潰砕作用による新劈面生成に伴う比表面積（単位体積当り表面積の大きさ）の増大に主に起因するものと思われる。ミリング工程は、バインダ材料の共存下でより好ましく遂行することができる。
【００１１】
而して、上記目的は、本発明の（１）「燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、燐酸八カルシウムＣａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト(whitlockite)又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ）、カーボネートアパタイト、及びカルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡ）からなる群から選択され、体積平均粒径が３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子の含有率が０．１個数％以下の微粒子燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）１００重量部と、親水性バインダ材料０．０１〜８０重量部と水性液体媒体５０〜５００重量部とを含み、３０〜５０００センチポイズ（２０〜２５℃）の粘度を有する流動性骨補填材組成物」により達成される。
【００１２】
また、上記目的は、本発明の（２）「燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、燐酸八カルシウムＣａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト(whitlockite)又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ）、カーボネートアパタイト、及びカルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡ）からなる群から選択され、体積平均粒径が３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子の含有率が０．１個数％以下の微粒子燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）１００重量部と、親水性バインダ材料０．０１〜８０重量部を含む燐酸カルシウム材料の骨補填材塗布層が可撓性シート状支持体表面に設けられてなることを特徴とするシート状骨補填材」により達成される。
【００１３】
さらに上記目的は、本発明の（３）「燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、燐酸八カルシウムＣａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト(whitlockite)又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ）、カーボネートアパタイト、及びカルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡ）からなる群から選択された燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）を、体積平均粒径が３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子が０．１個数％以下の含有率になるまで湿式破砕し、得られた燐酸カルシウムを該燐酸カルシウム１００重量部当り親水性バインダ材料０．０１〜８０重量部と水性液体媒体５０〜５００重量部を含み２０〜２５℃において３０センチポイズ〜５０００センチポイズの粘度の塗工液となし、該塗工液を、ドクターブレード塗布装置を用いて可撓性シート状支持体表面に塗布、乾燥して、厚みが１０〜５０００μｍの燐酸カルシウム材料の骨補填材塗布層を形成することを特徴とするシート状骨補填材の製造方法」；
（４）「前記燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の湿式破砕が、前記親水性バインダ材料の共存下に行われることを特徴とする前記第（３）項に記載のシート状骨補填材の製造方法」により達成される。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の骨補填材用微粒燐酸カルシウムは、生体活性が著しく高く、かつ長期保存後にも高い生体活性を持続する。また、この微粒燐酸カルシウムとバインダを含む流動性の液状乃至ペースト状の骨補填材組成物は肌理が細かくかつ粒子の分散性に優れ、塗工用組成物とした場合に長期保存後にも高い生体活性を持続し、また塗工性の良好なものである。さらに、これを用いて製造されたシート状骨補填材は肌理が細かく表面平滑性及び均一性に優れ、患部に投与した際に違和感を与えない。
さらに、本発明による骨補填材は、形態がシート状であり、さらには柔軟性があるため、従来の骨補填材と比較して臨床での応用範囲が拡大すると云う公知の利点のほかに、本発明のシート状骨補填材の製造方法は、バインダの使用量が少なく、燐酸カルシウム系材料の比率が高く、塗工液粘度が低く、したがって、塗工操作の調節が容易であり、不均一な塗工層を生ぜず、また、得られたシート状骨補填材は、通常の取り扱い態様時に骨補填材層がシート材料表面からに剥離し難く、かつ、必要時に所要形状の剥離パターンで的確にシートから骨補填材層のみを剥離することができ、骨補填材の活性度が高く、したがって骨の生育に長期間を要しないシート状骨補填材を提供すると云う優れた効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明における燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）骨補填材としては、燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、燐酸八カルシウムＣａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト(whitlockite)又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ）、カーボネートアパタイト、及びカルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２（ＨＡ）からなる群から選択されたものを用いることができ、うち特に、β−ＴＣＰを好適に用いることができる。
【００１６】
燐酸カルシウム類（Ｃａ−Ｐ）は、通常、エナメル質、象牙質、セメント質、骨として生体内に普通に存在し、石灰化物（歯、結石、歯石）中に存在し、エナメル質及び虫歯の形成、進行及び阻止に関係し、予防歯学及び回復歯学で用いられるが、これらＣａ−Ｐには、無定形燐酸カルシウム（ＡＣＰ）、ブルシャイト(brushite)又は燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）、モネタイト（monetite）又は燐酸二カルシウム無水物ＣａＨＰＯ4（ＤＣＰ）、燐酸八カルシウムＣａ8Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ（ＯＣＰ）、ホワイトロッカイト（whitlockite）又は燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２（（β−ＴＣＰ；生物学的ホワイトロッカイトは通常マグネシウム置換された（Ｃａ，Ｍｇ）3（ＰＯ4）2の形でありβ−ＴＣＭＰといわれる）、カーボネートアパタイト（本明細書では、炭酸イオンを含有した部分炭酸化アパタイトを意味し、炭酸イオンが導入される過程で化学的平衡を保つためにカルシウムが種々のイオンに置換されていて、結果としてカルシウム欠落のあるアパタイト；「炭酸アパタイト」を文字通り解すれば水酸化アパタイトのＯＨの位置が全て炭酸イオンに置換したものを示すが、現実にはこれは存在しない）、カルシウム−ＯＨ−アパタイトＣａ１０（ＰＯ４）6（ＯＨ）２（ＨＡ）（生物学的アパタイトは、純粋なＨＡでなくカルシウムが置換されてカルシウム欠落のあるアパタイト）が含まれる。また、口腔内石灰質化で生じるが口腔内生物学的系で未だ報告のないピロリン酸カルシウム二水和物Ｃａ２Ｐ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏ（ＣＰＰＤ）も含まれるが、本発明のシート状骨補填材においては対象としない。また、他の重要なカルシウム化合物としては、そのフッ化物又はフッ化カルシウムＣａＦ２、及びカルサイト（方解石）形の炭酸カルシウムＣａＣＯ3も含まれるが、本発明のシート状骨補填材においては同様に対象としない。
【００１７】
人の歯のエナメル質、象牙質、骨が、アパタイト構造の燐酸カルシウム類（Ｃａ−Ｐ）であることは、早くも１９２６年にＸ線回析（ＸＲＤ）により同定されている。従来石灰化組織の観察・測定はマイクロラジオグラフィー法によるものがほとんどであった。この方法は理論的な裏づけから定量測定も可能であることが示されているが、実際には試料調整および照射条件の設定、基準物質の設定などに時間がかかることから、最近ではより手軽に石灰化組織を観察・半定量測定する方法として反射電子像の利用が増えてきた。本発明においては、骨補填材の内部及び境界面部での骨誘導、骨形成の方向性や配置を観察するために、３種類のインプラントによる反射電子像（back-scattering imaging）の観察を行い、興味ある知見が得られている。
【００１８】
生体外のリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）と生体内のリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）は必ずしも同一のものでなく、また同じ生体内のリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）であっても人とビーグル犬のリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）は異なるとの報告もあり、人のリン酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）であっても健全なものと虫歯のものとは異なるとの報告もあるが、本発明で用いるβ−ＴＣＰは通常マグネシウム置換された（Ｃａ，Ｍｇ）３（ＰＯ４）２の形の生物学的ホワイトロッカイト（β−ＴＣＭＰ）に代わるものである。
カーボネートアパタイトにおけるカーボネート成分が燐酸カルシウム質物質として生体内で重要かつ複雑な働きをする因子であり得ることは従来から報告（T. Sakae, A. Ookubo, R. Z. LeGeros, Key Engineering Materials Vola. 240-242 (2003) pp.395-398）されており、また、β−ＴＣＭＰ中のマグネシウムはこの燐酸カルシウムの劣化因との報告(R. Z. LeGeros, T. Sakae, C. Bautista, M. Retino, J. P. LeGreros, Advances in Dental Reserch, 10, 2, 225-231, 1996.)もある。さらに燐酸三カルシウムとしてはβ−ＴＣＰだけでなく、α−ＴＣＰも良好なスパッタターゲット材料である。また、生物学的アパタイトは、純粋なＨＡでなくカルシウムが置換されてカルシウム欠落のあるアパタイトと云われている。
【００１９】
これら燐酸ナトリウム（Ｃａ−Ｐ）の入手法について説明すると、上記ＤＣＰＤは、例えば、燐酸ナトリウム又は好ましくは燐酸アンモニウムＮａＨ２ＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４１００ｍｌ、０．１Ｍを含み当初ｐＨを室温〜３７℃で６に調節（ＫＯＨ又はＮＨ４ＯＨで調節）された７５０ｍｌ溶液中に、攪拌下で、Ｃａ（Ａｃ）２の０．０４Ｍを含む２５０ｍｌを滴下して生成物を沈殿物の形で得る沈殿法で製造することができる。燐酸イオンの対イオンとしてのカチオンは揮発性又は分解性のアンモニウムイオンやオニウムイオンであることが強度を別にすれば好ましく、同様にカルシウムイオンの対イオンとしてのアニオンも例えば酢酸のような有機酸イオンであることができる。得られた沈殿は蒸留水で洗浄し、空気中で乾燥させる。
【００２０】
前記ＯＣＰは、当初ｐＨを８０℃で４に、又は６０℃で５に酢酸を用いて調節する以外はＤＣＰＤの場合と同様にして得ることができる。沈殿の生成は８０℃の場合３０分以内に、また６０℃の場合は約６０分で完結する。
【００２１】
上記β−ＴＣＰは、純粋なものは水性系から直接得ることができず、無定形燐酸カルシウム（ＡＣＰ）を８００〜１０００℃で焼結することにより合成する。（カルシウムイオン及び燐酸イオン以外含まない）原料の純粋な無定形燐酸カルシウム（ＡＣＰ）は、アルカリ性の燐酸溶液（３２５ｍｌの水及び１０ｍｌの濃アンモニア水の混合物中に（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を６．５ｇを溶解したもの）を、アルカリ性のＣａ（ＮＯ３）２溶液（蒸留水１３７ｍｌと濃アンモニア水１０ｍｌの混合物中にＣａ（ＮＯ３）２を１１．７５ｇ溶解したもの）中に室温ですばやく加え、生成物をろ過し、乾燥することにより得ることができる。
【００２２】
上記カーボネートアパタイトは、ＣＯ３がＯＨと置換されたもの（タイプＡ）及びＰＯ４と置換されたもの（タイプＢ）に分けられるが、タイプＡのカーボネートアパタイトは、製法を後述するＨＡに高温（約１０００℃）で乾燥ＣＯ２ガスを通すことにより、非常に乾燥した条件下で生成される。タイプＢのカーボネートアパタイトは、ＣＯ３がＰＯ４と置換されているだけでなくＮａがＣａと置換されてもおり、これは、３７〜１００℃で水性系からの沈殿法又は加水分解法により製造される。１例を挙げれば、０．０１〜０．４ＭのＮａＨＣＯ３の１リットル中でＣａＨＰＯ４（試薬純度）２ｇを９５〜１００℃で５時間加水分解処理し、沈殿生成物をろ過し、１夜６０℃で乾燥することにより得ることができる。また、タイプＢのカーボネートアパタイトは、ＣＯ３含有のＤＣＰＤ又はＯＣＰの溶液を加水分解−沈澱処理することによっても製造することができる。
【００２３】
上記ＨＡの製造に関し、純粋なＨＡは、β−ＴＣＰの場合と同様、水性系から直接得ることができず、固相で得ることができ、又は好ましくは非常に高いｐＨ（ＫＯＨや濃アンモニア水で１１を超えるｐＨに調整）から沈殿させ得られたアパタイトを焼成することにより得ることができる。すなわち、３７５℃で熱水蒸気添加により得ることができ、又は、ｐＨ１２の調節された水性系からの沈殿アパタイトを、９００℃以上の温度で加熱処理することにより得ることができる。
【００２４】
図１には、これら各燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の溶解度のｐＨ依存性が示される。また、これら各燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の水性液中からの沈殿形成における温度及びｐＨ依存性は、次表に示される。
【００２５】
【表１】
0004631012.tif 000002
【００２６】
これら各燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の形態、純度（微量のヘテロ元素及びヘテログループの存在）、性質（例えば溶解度や格子定数、特にａ軸方向の伸縮）は種々の分析手法により判断することができるが、特に、Ｘ線回析（ＸＲＤ）及び赤外線吸収（ＩＲ）の測定は有益である。例えば六晶形の結晶の場合（六晶形の結晶が板状に積層された構造のものも歯のエナメル質、象牙質の中に多い）、ＸＲＤの測定結果と格子定数との間にはつぎの関係が成り立つ。
【００２７】
【数１】
0004631012.tif 000003
ここで、ｄは反射面間の距離を表わし、ｈ，ｋ，ｌは反射面のmiller係数を表わす。
而して、ａ―軸の各長さは、（４１０）面及び（３００）面から、次のように計算される。
【００２８】
【数２】
0004631012.tif 000004
【００２９】
図２〜７には、これら燐酸カルシウムを同定する際の参考として、いくつかのＸＲＤチャート、ＩＲスペクトルチャートが示される。ここで、図２は、燐酸二カルシウム二水和物ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（ＤＣＰＤ）のＸＲＤチャートを、図３はＤＣＰＤのＩＲスペクトルチャートを、それぞれ示す。ＸＲＤの最強ピーク（ブラッグ角２θ）は１１．７°であり、ＩＲ吸収はＯ−Ｈ（Ｈ２Ｏ）、Ｐ−Ｏ−Ｈ（ＨＰＯ４），Ｐ−Ｏ（ＰＯ４）の存在を示している。
図４は、市販のカルシウムヒドロキシアパタイトＣａ１０（ＯＨ）２（ＰＯ４）６及び９５０℃で焼成後の回折ピークを示し、ここで、図４（ａ）はモネタイトＣａＨＰＯ４（Ｍ）及びアパタイトの回折ピークを示し、図４は、焼成による生成物のためβ−ＴＣＰとＨＡの比が違ってきたことを示している。
図５は、９５℃で沈殿析出したアパタイトの焼成前（ｂ），（ｄ）及び８００℃で焼成後（ａ），（ｃ）のＸＲＤチャートを示す。焼成前のチャート（ａ）と焼成後のチャート（ｃ）を比較すると、β−ＴＣＰ（Ｔ）／ＨＡ（Ａ）の比が、焼成前の５５／４５から焼成後には３５／６５に変っていることが分かる。
図６は、ｐＨ５で６０℃又はｐＨ４で７０〜８０℃で沈殿析出されたＯＣＰのＸＲＤチャート（ａ），及びＩＲ吸収スペクトルチャート（ｂ）を示す。
図７は、沈殿法による生成物を９５０℃で焼成して得られたカルシウムヒドロキシアパタイトＣａ１０（ＯＨ）２（ＰＯ４）６（ＨＡ）のＸＲＤチャートを示す。
【００３０】
これら燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の微粉化は、乾式粉砕又は混練段階と湿式分散段階の２段階で行なうことが好ましい。乾式粉砕又は混練段階では、例えば粗粉又はペレットをジェットミルで粉砕するか又は３本ロールミルを用いてズリ応力を印加することにより粉砕する。次の湿式分散段階では、バインダーと共に分散液中で分散処理に附され、体積平均粒径３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子を実質的に含まなくなるまで細かく磨砕及び/又は破砕されて新たな活性破砕面を有する微粒子を生じる。微粉化された燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）をそのまま若しくはバインダと共に粘稠な液状またはペースト状にし又はシート基質上に設けた骨補填材層にして患部に投与した場合は、多孔質燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）にほぼ匹敵する骨成長速度が得られることが、本発明において見い出された。
【００３１】
【数３】
0004631012.tif 000005
前記式中、Ｄは各チャネルに存在する粒子の代表粒径（μｍ）を示し、ｎは各チャネルに存在する粒子の総数を示す。
なお、チャネルとは、粒径分布図における粒径範囲を等分に分割するための長さを示すもので、本発明の場合には、後述のような各チャンネルのチャンネル長さを採用した。また、各チャネルに存在する粒子の代表粒径としては、各チャネルに保存する粒子粒径の中央値を採用した。
【００３２】
粒径分布を測定するための粒度分析計としては、レーザー回析粒径分析装置(
島津製作所、モデルＳＡＬＤ−７０００）を用いた。
その測定条件は以下の通りである。
（１）粒径範囲：５００〜０．０１５μｍ
（２）チャネル数：５２
（３）各チャネルのチャネル長さ（チャネル幅）：後述のとおり
（４）各チャネルの代表粒径：後述のとおり
体積平均粒径は、例えば、ＣＯＵＬＴＥＲＴＡ−II（ＣＯＵＬＴＥＲ  ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣＳ，ＩＮＣ）や、マイクロトラック粒度分析計（モデルＨＲＡ  ９３２０−Ｘ１００：Ｈｏｎｅｗｅｌｌ社製、屈折率：２．４２）等を用いて同様に測定することもできる。
【００３３】
市販燐酸カルシウムは、通常、微細１次粒子が多数凝集した２次粒子からなるが、これらは本発明においてミリング処理される。本発明における燐酸カルシウムは、湿式分散処理は、ペイントシェーカー、ボールミル、アトライター、ケデイミル、サンドミル、ダイノミル、コロイドミル等公知の分散装置を用いて行なうことができ、特にボールミル、サンドミルを好ましく用いることができ、所謂アンダーテン（平均粒径１０μｍ以下）を比較的簡単確実に達成できる高比重（例えばジルコニア球）を用いることができ、この場合、より小粒径粒子を得るにはより小さい球のジルコニアを用いて長時間分散処理することが必要で、例えば、体積平均粒径３．５〜8.0μmで９．０μm以上の粗大粒子を実質的に含まないものにするためには、分散液を高速循環させて分散することや、ジルコニアメディア径が０．５ｍｍ〜１．０ｍｍのものを用いて粗粉砕（１次分散）し、次いで０．５ｍｍ以下の径のメディアを用いて分散（２次分散）することで好ましく達成される。但し、本発明において、分散処理を１次分散と２次分散に分けることが必ずしも不可欠ではない。
【００３４】
１次分散及び２次分散のためのボールミル処理は、乾式よりも湿式で行うことが好ましく、その際には、後の塗工時に用いるバインダのうちの適量な一部と共にボールミル処理することが好ましい。バインダは、高活性な超微粉（これは、過剰な表面エネルギーを凝集熱として放出しなければならず、したがって凝集し易い）が二次凝集するのを防ぐためにも有効であり、而して、燐酸カルシウム及びバインダ成分を含むボールミル処理後の液状物又はこれから導びかれるペーストは、長期保存にも耐えることができる。
【００３５】
いずれにしても、力を限られた小局部のみに絞って的確に印加できないときには、衝撃力による応力のみで本発明におけるような極小粒径の粒子に粉砕することが難かしく、このような極小粒径の粒子にメカノケミカル的に粉砕するには、攪拌分散過程でずり応力を印加しつつ分散処理することが好ましい。そのためには例えば、分散液中でバインダに捕捉された状態で混練される分散処理に附されることが好ましい。ずり応力付与という観点からは、ボールミルによる分散時のバインダは、易溶性のものよりも若干難溶性又は膨潤性のものを少量用いることが有効である。液粘度は、バインダの性質及び量と分散媒液体との相関による。例えば親水性かつ水易溶性のバインダを水に溶解して分散操作に附す場合、メタノールやアセトンのような水混和性かつバインダ不溶性の易揮発性溶媒の少量添加により分散液粘度を調節することができる。
【００３６】
２次分散の際のボールミルによる分散液の分散時粘度は５０〜６０００センチポイズに調整することが好ましい。ボールミル処理時間は、通常１５分〜３週間（約５００時間）である。
このような被分散液には、分散媒液相成分が、燐酸カルシウム１００重量部当り、３０〜３００重量部、好ましくは４０〜２００重量部、より好ましくは５０〜１２０重量部用いられ、液相には、例えば純水；有機溶剤の比率が３５〜７０；６５〜３０（容積比）のものを好ましく用いることができる。
【００３７】
また、硬度が高くボールミル処理で微粉砕し難い燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の場合には、食塩のような角ばった粉砕助剤を、これら溶かさない有機溶媒と共にボールミル処理に入れて粉砕処理した後、処理済みの分散液に水を加えて粉砕助剤を溶解し去り、水洗・ろ過することにより、所望の粒度の燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）とすることができる。
【００３８】
しかし、シート上の形成層におけるバインダの比率が増大して骨補充のための実効成分としての燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の比率が低下する欠点を避けるという観点からは、分散時に過剰量のバインダ使用を差し控えることが望ましい。
【００３９】
そのためには、予め、粉砕手段とエアーバッグフィルタ分級手段との間の粗粉循環路を有するジェットミルのような慣用のニューマチック製粉装置で粉砕して後にボールミル分散処理を施すことができ、かつ好ましい。この場合、ボールミルによる１次分散過程ではほとんど、超微粉（高活性）が二次凝集した粗粉を解きほぐすだけでよいので、１次分散及び２次分散の合計分散時間は通常１５分〜２４時間と短くて済む。
又は、予め三本ロールにより熔融バインダ中でずり応力を付与することにより充分に破砕して後、分散液を用いてボールミル処理することもできかつ好ましい。
【００４０】
本発明におけるバインダ材料としては、親水性の高分子材料例えばポリ酢酸ビニル、塩化ビニル酢酸ビニル共重合体、アクリル酸やアクリルニトリル等のアクリル系（共）重合体、天然ゴムラテックス、マレイン酸系（共）重合体、ポリエステル、でんぷんまたはその変性物、ポリビニルアルコールまたはその変性物、ＳＢＲラテックス、ＮＢＲラテックス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エポキシ樹脂部とポリオキシアルキレン部を有するポリオール樹脂、尿素系初期重縮合物、メラミン系初期重縮合物、フェノール樹脂、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、アルブミン等のポリペプチド、デンプン、プルラン、ヒアルロン酸、キチン、デキストリン等のポリグリコシド、核酸等のポリホスフェート、酸化セルロース、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（Ｐ−Ｄ，Ｌ−ＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、Ｌ−ラクチド／グリコライド共重合体、Ｄ−ラクチド／グリコライド共重合体、Ｌ−およびＤ−ラクチド／グリコライド共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＧＡ））、Ｌ−ラクチド／カプロラクトン共重合体、Ｄ−ラクチド／カプロラクトン共重合体、Ｌ−およびＤ−ラクチド／カプロラクトン共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＣＬ））を挙げることができ、これらうち、アクリル系（共）重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、アルブミン等のポリペプチド、デキストリン等のポリグリコシドを好ましく用いることができ、特にアクリル系（共）重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールをより好ましく用いることができる。
【００４１】
生体吸収性がある天然物としての活性炭精製ゼラチン、ライススターチ、キチン、デキストリンや合成品としてのポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（Ｐ−Ｄ，Ｌ−ＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、Ｌ−ラクチド／グリコライド共重合体、Ｄ−ラクチド／グリコライド共重合体、Ｌ−およびＤ−ラクチド／グリコライド共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＧＡ））、Ｌ−ラクチド／カプロラクトン共重合体、Ｄ−ラクチド／カプロラクトン共重合体、Ｌ−およびＤ−ラクチド／カプロラクトン共重合体（Ｐ（ＬＡ／ＣＬ））もまた好ましく用いられる。
これらバインダ成分の添加量は、分散処理される燐酸カルシウム１００重量部当り０．１重量部〜９０重量部、好ましくは１．０重量部〜８０重量部、より好ましくは１０重量部〜６０重量部である。
【００４２】
本発明における被分散処理液には、また、界面活性剤を添加することが好ましい。界面活性剤としては、アニオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、ベタイン系界面活性剤を用いることができ、特にノニオン系界面活性剤を好ましく用いることができる。また、食品添加物として用いられるポリ乳酸、ポリラクチド乳酸、ポリリジン、ポリグルタミン酸を併用することができる。これら界面活性剤は、燐酸カルシウム粒子の濡れ促進、発泡抑制、分散促進、及びシート状骨充填物の湿潤性と柔軟性と表面平滑性向上に資する。界面活性剤の添加量は、分散処理される燐酸カルシウム１００重量部当り０・００１〜２０重量部、好ましくは０・０１〜１０重量部、より好ましくは０・１〜５重量部である。
【００４３】
分散処理の後、分散液は８メッシュの開目を有するフィルタでろ過処理することにより、体積平均粒径３．５〜８．０μｍで体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子を実質的に含まない燐酸カルシウムを含む精製分散液を得ることができる。ここで、体積平均粒径９．０μｍ以上の粗大粒子を実質的に含まないとは、１００個の粒子づつ１０回、顕微鏡で観察したとき(即ち１０００個の観察)、粗大粒子の含有数が１個以下（当該粗大粒子の含有率が０．１個数％以下）であることを意味する。
【００４４】
而して得られた精製分散液は、塗工操作に適した粘度に粘度調節される。粘度調節は分散媒体液の添加による希釈、及び/又は液体部分の真空除去や他の補助成分の添加による粘度上昇による。塗工操作に適した粘度は、通常、２５℃において３０センチポイズ〜６０００センチポイズ、好ましくは１００センチポイズ〜５０００センチポイズの範囲、より好ましくは５００〜３０００センチポイズである。
【００４５】
塗工液には、その他助剤として、ｐH調節剤例えば酢酸、ギ酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、アジピン酸、酒石酸、マロン酸などの酸、及び、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ水溶液、ポリエチレングリコール等の分散安定剤、アスコルビン酸等の酸化防止剤、リジン、レシチン等の界面活性剤、ノニルセロソルブ等の界面活性の貧水溶性液体有機材料、ジメチルシリコン、メチルイソブチルシリコンや特にトリフロロメチル基含有シリコンのようなシリコン系消泡剤を所望により添加してもよい。
【００４６】
塗工液はｐＨ値が６〜８の範囲に調節されていることが好ましい。ｐＨ値は燐酸カルシウムの分散処理（ミリング）の進行に伴って、通常、若干低下する。また、ポリエチレングリコールは分散安定剤として働くだけでなく、可塑剤的な作用又は湿潤剤的な作用も奏し、乾燥後の塗工層が例えば手で接触することによりシート基材から容易にブロック剥離するのを防ぐ役割も果たす。
【００４７】
かくして得られた分散液乃至ペーストは、そのまま又は粘度調整されて保存され、患部に投与され、又は塗工液としてシート状基質表面に塗工される。シート状骨補材のための塗工液中の固形分濃度は６５％以上（乾燥重量）であることが好ましい。
シート状基質は可撓性、柔軟性があるものが好ましく、剛直で曲げ応力に対して耐性に欠けるものであるときには直接又は塗工液から可塑剤を供給して柔軟性を付与することができる。シート状基質の厚みは、５μｍ〜１００μｍであることが好ましい。５μｍ未満であると製造時及びその後の取り扱い時に破損することがあり、１００μｍを超えると剛直となり易くまた、患部に適用した際、実効成分としての燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の比率を低下させる。シート状基質は例えばエキシマレーザーを照射してΦ1.0μｍ未満の微細な通気性孔を多数穿孔したものであることができる。
【００４８】
塗工は、公知の各種塗工装置、例えば、スピンプレナーコーター、ビードコーター、ダイコーター、ロールコーター、ワイヤーバーコーター、エアナイフコーター、ブレードコーター、ロッドコーター、コンマコーター、ディップコーター、カーテンフローコーター、シルクスクリーン印刷機、グラビアコーターなどを単独で又は複数組み合わ（例えば、ブレードコーターで塗工後、未乾燥状態の塗工層表面を平滑化するためのエアナイフ処理）せて行なうことができ、スピンプレナーコーター、ロールコーター、ワイヤーバーコーター、ブレードコーター、カーテンフローコーター、シルクスクリーン印刷機、グラビアコーターなどを好ましく用いることができる。
【００４９】
特にブレードコーター、例えばバリドウエルブレードコーター、ベルババブレードコーター、ショートドウエルブレードコーター、トレーリングブレードコーター、フレキシブルブレードコーター、ロールアプリケーションブレードコーター、フラデッドニップブレードコーター、フォンテンブレードコーター、ビルブレードコーターのようなブレードコーターを好適に用いることができる。このようなコーターを用いたブレードコーティングは、本発明における３０〜６０００センチポイズ（３００〜６００００ｍＰａ・sec）の粘稠な塗工液を用いて層厚の塗工層をシート上に形成するのに適している。
【００５０】
シート状基質には、特に制限がなく、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、塩ビ−酢ビ共重合体フィルム、スチレン−ブタジエン共重合体フィルム、アセテートフィルム、ポリエステルフィルム、ポリアミドフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリカーボネートフィルム等の樹脂フィルムを用いることができるが、患部の治癒後再度切開することを防ぐため、水溶性材料から形成された各種フィルム、特に、塗工層形成の際に使われる燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）用の前記バインダー材料と同じ材質のフィルム、例えばポリビニルアルコールフィルムカルボキシメチルセルロースフィルムが好ましく用いられ、この際、シート状基質とバインダー材料の親和性が高すぎ、燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）がシート状基質中にあまりに浸透埋没するのを防ぐには、上記のように、メタノールやアセトンのような水混和性かつバインダー不溶性の易揮発性溶媒を効果的に用いる（例えば、予めシート状基質にこれらを塗布してから塗工液を塗工する）ことができる。
【００５１】
塗工後は、乾燥し、ロール状に巻き取り或いは巻き取らず直接、（患部に巻き付けて投与した場合の体液通過や骨形成の迅速化、円滑化に資する）小孔を適宜頻度で穿孔した後所要のサイズに切断し、所望枚数を包装する。塗工層の厚さは乾燥後１０〜３０００μｍであることが好ましい。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これら例は、本発明の理解を助けるためのものであって、本発明を制限するためのものではない。各例中「部」は重量部を示す。
【００５３】
［実施例１］
（一次分散）
β−ＴＣＰ（β−ＴＣＰ−１００，太平化学産業（株）製、化学式＝Ｃａ３（ＰＯ４）２、分子量＝３１０．１８、比重＝３．０７、白色粉末、公称粒径＝１〜２μｍの焼結粒子）を２０ｇ計量し、それに対して，分散剤（ＡＱ−２５５９、ライオン（株））を０．４部（０．０８ｇ）、蒸留水（和光純薬）を４０部（８ｇ）、エタノール（和光純薬）を４０部（８ｇ）およびφ５ｍｍ（１０ｇ）とφ３ｍｍ（２０ｇ）の２種類のアルミナボール（ＡＬ−４５−１、昭和電工、計１００部）と一緒にアルミナ容器（８０ｍｌ）の中に入れ，遊星型ボールミル（Ｐ５／２，フリッジジャパン）を用いて回転数９０ｒｐｍで１８時間混合分散した。ｐＨ＝７．７５（ｂｙコーニング社製、ｐＨ  ｍｅｔｅｒＭ−２２０）で、粘度４５．７ｍＰａs（ｂｙ  ＣＢＣ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社製、Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ、ＶＭ−１０Ａ−Ｍ）の分散液が得られた。
【００５４】
（二次分散）
次に一次分散したスラリーに、エタノール１０部を加え、アクリル系親水性バインダ（ＨＢ−５００，粘度＝２０００〜２００００ｍＰａs／２５℃、ｐＨ＝７．０〜９．０、Ｍｗ＝８０，０００、Ｔｇ＝−１０℃、ライオン（株））を１６部（３．２ｇ）、シート状骨補材の骨補材層に柔軟性とハンドリング性を付与するために、可塑剤（ＰＥＧ＃６００，ライオン（株））を２部（０．４ｇ）、消泡剤（ライオン社製レオコン１０２０Ｈ）０．２ｇを加えて、２時間ボールミル処理し均一に分散させた。スラリーの粘度調節及び脱泡のため、ロータリーエバポレータを用いて減圧処理し、ｐＨ＝７．１８（ｂｙコーニング社製、ｐＨ  ｍｅｔｅｒＭ−２２０による）で、粘度２２８ｍｃＰａ（ＣＢＣ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社製、Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ、ＶＭ−１０Ａ−Ｍによる）の分散液を得て、これを塗工液とした。なお、この液は、９０日間の保存後（密封状態、室温）にも分散状態の変化がなかった。バインダと分別し乾燥状態で同様に保存した場合にも変化がない又は極めて少ないことが期待される。分散状態の良否は無論、１次分散処理と２時分散処理のトータルパーフォマンスに基くが、この例に見られるように、１次分散がかなりの部分を負うときには、２次分散の負担が少なくなる。
また、ボールやビーズは、無論アルミナに限られず、慣用の他の高比重分散媒体、例えばジルコニアやチタン酸バリウムボールやビーズを好ましく用いることができ、これら分散媒体ボールやビーズとしては、従来の技術常識通り、より細かく分散することを欲する場合には、より小さな径の球を用いることが好ましい。
【００５５】
（シート状骨補材の製造）
上記得られた塗工液を、厚さ５００μｍ、幅６００ｍｍのポリビニルアルコールフィルム上に、テストコーター（塗布速度、塗布膜厚の調節可能なフォンテンブレードコーター）を用いて、塗布・乾燥し、層厚約２００μｍのシート状骨補填材を製造し、このシート状骨補填材に直径８０μｍの円形刃を有するパンチャーにより２００個／ｍｍ２の割合で穿孔し、目的とするシート状骨補填材を製造した。なお、より薄い支持体を採用し穿孔をビームウエスト８０〜１５０μｍ径で出力２〜３０Ｗの赤外レーザ光照射によってもよい。
【００５６】
（燐酸カルシウム及びシート状骨補材のテスト）
図８には、上記実施例で用いたバインダのFT-IR吸収スペクトル（堀場製作所、Fourier transform infrared spectrometer,FT-210による）が示される。このバインダのＯＨ基、ＣＯ基、ＣＯＯＨ基に帰属する波長７００〜１５００ｃｍ−１の帯域における吸収スペクトルが顕著である。図１２には、β−ＴＣＰ粉末（ａ）及びこれを用いて上記のように作成されたシート状骨填材（ｂ）のFT-IR吸収スペクトルチャートが示される。
【００５７】
原料β−ＴＣＰ粉末、一次分散処理後スラリー中のβ−ＴＣＰ、及び二次分散処理後スラリー中のβ−ＴＣＰの粒度分布データ（Laser diffraction particle size analyzer, SALD-7000, 島津製作所による）は、それぞれ順に次の表２（原料β−ＴＣＰ粉末）、表３（一次分散後β−ＴＣＰ）及び表４（二次分散後β−ＴＣＰ）に示され、また、図９には、それぞれ順に、これらの分布グラフが示される。これらの結果から算出された原料β−ＴＣＰ粉末の体積平均粒径は８８．８６μｍ（表２および図９（ａ））、一次分散後β−ＴＣＰの体積平均粒径は６．５１μｍ（表３および図９（ｂ））、二次分散後β−ＴＣＰの体積平均粒径は６．４５μｍ（表４および図９（ｃ））であった。二次分散後β−ＴＣＰの体積平均粒径は、１次粒子の２次凝集物が大部分である原料β−ＴＣＰ粉末の体積平均粒径に比し、微細かつ狭い粒度分布のものに粉砕されていることが分かる。
【００５８】
【表２】
0004631012.tif 000006
【００５９】
【表３】
0004631012.tif 000007
【００６０】
【表４】
0004631012.tif 000008
【００６１】
また、図１０には、原料のβ−ＴＣＰ粉末（ａ）及びシート状骨補材のβ−ＴＣＰ（ｂ）のＸＲＤ測定結果（理学社製、X-ray Diffractometer、線源＝ＣｕＫα、波長＝１．５４１Å）としてのスペクトルチャートが示される。
これらチャートから、本発明におけるシート状骨補材のβ−ＴＣＰは、原料のβ−ＴＣＰ粉末が有していた幾つかの鋭いブラッグ角（２θ±０．２度）が消え、あるいは小さくなり、３０．５°に最も強いピークを示し、２７．５°及び３３．５°に強いピークを示し、２５°、３２°、４３°及び５３°にピークを示し、１１°、１３°、２５°、３５°にピークを示さないか又は極く小さいピークのものに変っており、最大ピークは原料β−ＴＣＰ粉末の３５°から３０．５°に変化し、最大ピークに対する各ピークの比率も変化していることが分かる。ミリングによりβ−ＴＣＰの結晶構造が明らかに変化している。
【００６２】
図１１には上記実施例で得られたシート状骨補材から支持体を剥離した骨補材層の引張試験（島津製作所、引張試験機による）の結果としての張力−歪曲線が示される。このシートの引張強度は０．４０９±０．０４１（ＭＰａ）、引張弾性係数（シート状骨補材の内力（張力）と長さの比）は０．１０７±０．０１５（ＧＰａ）、最大変形率（−）は０．０３５±０．００６であった。これらのグラフから実施例１の骨補材層はストレスに対して非線形の変形を示すものであることがわかる。
このシート状骨補填材を、ラビットの削られた顎骨に数回巻き付けて、術後の経過を観察した。新たな骨の成長が著しく１０日後には、外見上ほぼ元の形状に回復していることが確認された。
【００６３】
［実施例２］
（燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の乾式粉砕）
無定形燐酸カルシウム（ＡＣＰ）を９００℃で焼結することにより合成されたβ−ＴＣＰを粒径２ｍｍ程度まで粗砕して得られたβ−ＴＣＰ小塊を、ジェットミルによる衝突板方式の粉砕機（Ｉ式ミル；日本ニューマチック工業社製）と旋回流による風力分級（ＤＳ分級機；日本ニューマチック工業社製）を行ない、体積平均粒径６．５μｍのβ−ＴＣＰ粒子を得た。代わりに、焼結β−ＴＣＰに少量の水を加えてヘンシェルミキサーにて混合し、凝集体中に水が染み込んだ混合物を得、これをロ−ル表面温度１３０℃に設定した２本ロールにより４５分間混練を行ない、圧延冷却しパルペライザーで粉砕、マスターバッチβ−ＴＣＰを得、これをミキサーで混合後、２本ロールミルで３回以上溶融混練し、混練物を圧延冷却し、粗粉砕することにより平均粒径５〜１０μｍのβ−ＴＣＰ粒子を得
ることができる。また、粗粉砕にはホソカワミクロン社のジェットミルを用いることができる。
【００６４】
（燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の湿式粉砕）
次に、このβ−ＴＣＰ粒子粉末を、以下の各材料と共につぎのような割合で秤量し、２リットルの遠心ボールミル中で、メディア径１．０ｍｍのジルコニアビーズにより１週間分散処理した後、メディア径０．５ｍｍのジルコニアビーズによりさらに１週間分散処理した。遠心ボールミルの代わりに、円運動ボールミル、ハイスイングボールミル、超臨界ボールミルを用いる（これらは、ポットボールミルやチューブボールミル、コニカルボールミルよりも都合よい）ことができる。
β−燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２                       １００部
卵白アルブミン                                            ０．５部
アスコルビン酸                                                １部
レシチン                                                ０．０２部
純水                                                      ３００部
【００６５】
（燐酸カルシウム塗工液の調製）
得られた分散済み液を、目開きサイズ３，２μｍの篩を通過させ凝集物を取り除いた後、攪拌下に所要量の卵白アルブミン、アスコルビン酸、トリエチレンテトラグルコール、クエン酸ナトリウム（２％水溶液）、メタノールを加え、水を吸引留出させて、β−燐酸三カルシウムを含有する次の組成及び粘度、
β−燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２                       １００部
卵白アルブミン                                                ３部
アスコルビン酸                                                １部
トリエチレンテトラグルコール                                  １部
クエン酸ナトリウム（２％水溶液）                              １部
レシチン                                                ０．０２部
純水５０部＋メタノール５０部                                  適量
粘度                                          ６６０ｍＰａ・ｓ（２６℃）
を有する塗工液を調整した。
【００６６】
（シート状骨補填材の製造）
上記塗工液を、厚さ５００μｍのポリビニルアルコールフィルム上に、フォンテンブレードコーターを用いて、塗布・乾燥し、層厚約２００μｍのシート状骨補填材を製造し、このシート状骨補填材に直径８０μｍの円形刃を有するパンチャーにより２００個/ｍｍ2の割合で穿孔し、目的とするシート状骨補填材を製造した。なお、穿孔はビームウエスト８０〜１５０μｍ径で出力２〜３０Wの赤外レーザ光照射によってもよい。また、ブレードコータによる塗工では塗工層を最低数５０μｍ程度から最高２ｍｍ程度まで自在に調節することができる。
このシート状骨補填材は、実施例１によるシート状骨補填材と同様、表面状態、生体活性度の点で優れたものであった。
【００６７】
[比較例１]
実施例２の場合と全く同様にして、燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）を乾式粉砕して、体積平均粒径６．５μｍのβ−ＴＣＰ粒子を得た。
このβ−ＴＣＰ粉末を、再度微粉することなくそのまま用い、実施例２の場合と同様に、
β−燐酸三カルシウムＣａ（ＰＯ４）２                       １００部
卵白アルブミン                                                ３部
アスコルビン酸                                                １部
トリエチレンテトラグルコール                                  １部
クエン酸ナトリウム（２％水溶液）                              １部
レシチン                                                ０．０２部
純水５０部＋メタノール５０部                                  適量
粘度                                          ６６０ｍＰａ・ｓ（２６℃）
の組成を有する塗工液を調整し、これを、厚さ５００μｍのポリビニルアルコールフィルム上に、フォンテンブレードコーターを用いて、塗布・乾燥し、穿孔し、層厚約２００μｍのシート状骨補填材を製造した。
このシート状骨補填材を、ラビットの削られた顎骨に数回巻き付けて、術後の経過を観察した。外見上ほぼ元の形状に回復する程度の骨の成長には１４日程必要であることが確認された。
【００６８】
以上、詳細かつ具体的な説明から明らかなように、本発明による骨補填材はこれを損傷を受けた患部に投与した場合、骨の生育に長期間を要さず、バインダーの使用量が少なく、燐酸カルシウム系材料の比率が高く、塗工液粘度が低く、したがって、塗工操作の調節が容易であり、不均一な塗工層を生ぜず、また、得られたシート状骨補填材は、通常の取り扱い態様時に骨補填材層がシート材料表面からに剥離し難く、かつ、必要時に所要形状の剥離パターンで的確にシートから骨補填材層のみを剥離することができ、骨補填材の活性度が高いと云う極めて優れた効果を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明で用いる燐酸カルシウム（Ｃａ−Ｐ）の溶解度のｐＨ依存性を示す図である。
【図２】本発明で用いる燐酸カルシウムのＸＲＤチャート、ＩＲスペクトルチャートである。
【図３】本発明で用いる燐酸カルシウムのＸＲＤチャート、ＩＲスペクトルチャートである。
【図４】本発明で用いる燐酸カルシウムのＸＲＤチャート、ＩＲスペクトルチャートである。
【図５】本発明で用いる燐酸カルシウムのＸＲＤチャート、ＩＲスペクトルチャートである。
【図６】本発明で用いる燐酸カルシウムのＸＲＤチャート、ＩＲスペクトルチャートである。
【図７】本発明で用いる燐酸カルシウムのＸＲＤチャート、ＩＲスペクトルチャートである。
【図８】実施例１で用いたバインダのFT-IR吸収スペクトルである。
【図９】実施例１で用いたβ−ＴＣＰの粒度分布を示すグラフである。
【図１０】実施例１で用いたβ−ＴＣＰのＸＲＤのスペクトルチャートである。
【図１１】実施例１で得られたシート状骨補材の引張試験結果を示す図である。
【図１２】β−ＴＣＰ  powder（ａ）及びシート状骨補填材（ｂ）のＦＴ−ＩＲチャートである。
【図１】
0004631012.tif 000009
【図２】
0004631012.tif 000010
【図３】
0004631012.tif 000011
【図４】
0004631012.tif 000012
【図５】
0004631012.tif 000013
【図６】
0004631012.tif 000014
【図７】
0004631012.tif 000015
【図８】
0004631012.tif 000016
【図９】
0004631012.tif 000017
【図１０】
0004631012.tif 000018
【図１１】
0004631012.tif 000019
【図１２】
0004631012.tif 000020