(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシビニルポリマー、血管収縮剤、及び酢酸ヒドロコルチゾンを配合する持続性直腸投与用組成物。
【請求項２】
血管収縮剤が、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン又は塩酸オキシメタゾリンのうち１種又は２種以上である請求項１記載の直腸投与用組成物。
【請求項３】
血管収縮剤が、塩酸テトラヒドロゾリンである請求項１記載の直腸投与用組成物。
【請求項４】
カルボキシビニルポリマー、血管収縮剤、及び酢酸ヒドロコルチゾンを配合することを特徴とする痔疾に由来する腫れの緩和剤。
【請求項５】
血管収縮剤が、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン又は塩酸オキシメタゾリンのうち１種又は２種以上である請求項４記載の痔疾に由来する腫れの緩和剤。
【請求項６】
血管収縮剤が、塩酸テトラヒドロゾリンである請求項４記載の痔疾に由来する腫れの緩和剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は直腸投与用組成物に関し、詳しくは直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合する直腸組織における前記治療剤の濃度を高め、効力の持続を期待した痔疾等の局部の治療に適した直腸投与用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
直腸肛門部に投与された通常の坐剤等の直腸投与用製剤は、体温により基剤が溶融し液状化するため、時間の経過とともに製剤は投与された部位から拡がり、直腸上部に移動することが知られている。痔疾等の局部の治療を目的とした場合、製剤の直腸上部への拡がりは患部の近傍に存在する薬物量を減少させる。そのため、直腸内での製剤の拡がりを抑制させ、患部近傍に製剤を滞留させることを目的とした直腸投与用製剤に関する報告がされている。
【０００３】
例えば、特開昭54-26325号ではポリアクリル酸金属塩を配合し、特開平6-40889号ではポリアクリル酸とポリビニルピロリドンの混合物を配合し、特開昭63-280016号及び特開平1-143825号ではカルボキシビニルポリマーを配合し、特開昭59-55817号ではポリガムアルカリ金属塩等のゲル形成剤を配合し、特開昭61-109710号ではポリビニルアルコール、ペクチン及びプルランを配合し、特開平2-15024号ではラポナイト等の水膨潤性粘土鉱物を配合し、特開平4-164023号ではアクリル酸デンプン等の水不溶性吸水性樹脂を坐剤に配合することにより、直腸内の患部近傍に製剤を滞留できる直腸投与用製剤を開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
痔疾等の直腸内の局所の治療の場合、薬物が直腸組織に移行して初めてその効力を発現する。しかし、直腸組織に移行した薬物は、さらに血液に移行し全身に拡散し、直腸組織から薬物が消失してしまう。したがって、直腸組織から薬物が拡散しにくく、直腸組織における薬物の持続性を高めることが望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、直腸投与用組成物について種々検討した結果、直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合すると、前記治療剤の直腸組織からの拡散を抑制し、組織中濃度を高め、効力の増強された直腸投与用組成物を得られることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合する持続性直腸投与用組成物である。
【０００７】
本発明において、直腸投与用滞留性基剤成分とは、直腸内の患部組織近傍に製剤を滞留することができる直腸投与用基剤成分のことであり、例えば、アクリル酸重合体、ポリガムアルカリ金属塩、層状ケイ酸塩鉱物及びアクリル酸デンプンが挙げられる。アクリル酸重合体が特に好ましい。
【０００８】
アクリル酸重合体とは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、一部が架橋されたポリアクリル酸又はその塩である。その平均分子量は10万〜1000万であり、カルボキシル基の含有量は50〜70％が好ましく、更に好ましくは58〜63％である。粒度は、500ミクロン以下が好ましく、更に好ましくは250ミクロン以下である。一部が架橋されたポリアクリル酸としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、カーボマー及びポリカーボフィルが挙げられ、好ましくはカルボキシビニルポリマーである。ポリアクリル酸塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等の３価の金属塩及びアンモニウム塩が挙げられ、好ましくは、ポリアクリル酸カリウム塩、ポリアクリル酸ナトリウム塩、ポリアクリル酸カルシウム塩、ポリアクリル酸アンモニウム塩である。
【０００９】
アクリル酸重合体の配合量は、直腸投与用組成物の全量に対して、0.1〜20重量％である。アクリル酸重合体のうち、もっとも好ましいものはカルボキシビニルポリマーであり、その配合量は、直腸投与用組成物の全量に対して0.2〜15重量％、より好ましくは１〜10重量％である。
【００１０】
アクリル酸重合体の配合量が少ないと直腸内での滞留が悪くなり、配合量が多いと粘性が高くなり、製剤の製造及びその充填が困難となる傾向がある。
【００１１】
血管収縮剤とは、血管収縮作用を有する薬物を示し、例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン又は塩酸オキシメタゾリンが挙げられる。血管収縮剤の配合量は、直腸投与用組成物の全量に対して0.005〜2.0重量％である。血管収縮剤のうち、好ましくは、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン又は塩酸オキシメタゾリンであり、その配合量は、直腸投与用組成物の全量に対して0.005〜0.1重量％である。これらの血管収縮剤のうち、もっとも好ましいものは、塩酸テトラヒドロゾリンである。
【００１２】
直腸組織治療剤とは、例えば、痔疾又は直腸癌の治療に用いられる薬物であり、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン又は酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンのステロイド剤、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、塩化リゾチーム又はグリチルレチン酸の消炎剤、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、プロカイン、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン又はメピバカインの局所麻酔剤、５−フルオロウラシル、フトラフールの抗腫瘍性薬剤、酸化亜鉛、タンニン酸、タンニン酸アルブミン又は硫酸アルミニウムカリウムの収れん剤、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン又はマレイン酸クロルフェニラミンの抗ヒスタミン剤、アラントイン、アルミニウムクロルヒドロキシアラントイネートの創傷治癒促進剤、塩酸クロルヘキシジン、セトリミド、塩化デカリニウム又は塩化ベンザルコニウムの殺菌剤、スルフイソミジン、スルフイソミジンナトリウム、ホモスルファミン又はスルファジアジンのサルファ剤、肝油、エルゴカルシフェロール、リボフラビン、塩酸ピリドキシン又は酢酸トコフェロールのビタミン類、d-カンフル、dl-カンフル、l-メントール、dl-メントール、ハッカ油又はユーカリ油の清涼化剤が挙げられる。
【００１３】
直腸投与用組成物とは、直腸投与用製剤として使用され、例えば、坐剤又は注入式軟膏剤として使用される。
【００１４】
坐剤とする場合には、一般に坐剤基剤として用いられる基剤を配合することができる。例えば、親油性基剤や親水性基剤を用いることができ、また両者を混合して用いても良い。親油性基剤としては、例えば、カカオ脂、ラノリン脂又はハードファットが挙げられる。ハードファットとしては、例えば、ウイテプゾル（ヒュルス社製）、サポサイアー（ガッテフォッセ社製）、イソカカオ（花王製）、ファーマゾル（日本油脂製）が挙げられる。親水性基剤としては、例えば、マクロゴールが挙げられる。
【００１５】
注入式軟膏剤は、油性軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤のいずれの形態でも用いられる。この際、基剤は、一般に用いられている基剤を配合することができる。例えば、油性基剤、水溶性基剤又はその混合物が、油性軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤の形態に合わせて用いられる。油性基剤として用いられる基剤としては、例えば、油脂、脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。油脂としては、例えば、オリーブ油、大豆油、ホホバ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、ハッカ油、やし油、カカオ油、パーム油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、硬化油、モクロウ、カルナウバロウ、ラノリン油、ミツロウ、スクワラン、スクワレン、牛脂、豚脂、卵黄油、鯨ロウ、流動パラフィン、パラフィン、ワセリンがあげられる。脂肪酸としては、例えば、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が挙げられる。高級アルコールとしては、例えば、セタノール、ステアリルアルコールが挙げられる。脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、パナセート（日本油脂製）が挙げられる。水溶性基剤として用いられる基剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコールが挙げられる。
【００１６】
また、必要に応じて、界面活性剤や添加剤を配合することができる。界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、ノニオン性又は両性のいずれの界面活性剤も用いることができる。例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、デカグリン、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキル硫酸塩、アルキルアンモニウム塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩又はレシチンが挙げられる。アルキル硫酸塩とは、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムが挙げられる。アルキルアンモニウム塩とは、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウムが挙げられる。添加剤としては、例えば、防腐剤、無機酸化物、ゲル化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤が挙げられる。防腐剤としては、例えば、ポリオキシ安息香酸アルキル、ソルビン酸、グルコン酸クロルヘキシジンが挙げられる。無機酸化物としては、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタンが挙げられる。ゲル化剤としては、例えば、デキストリン脂肪酸エステルが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸が挙げられる。
【００１７】
本発明の直腸投与用組成物は可溶成分である基剤を加温して溶融した後、直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合し、また必要であるならばその他の配合剤を直腸投与製剤に使用される基剤（例えば坐剤基剤）中に分散又は溶解し、撹拌しながら冷却することにより製造することができる。
【００１８】
【発明の効果】
本発明の直腸投与用組成物は、直腸投与用滞留性基剤成分、血管収縮剤、及び直腸組織治療剤を配合する直腸組織における前記治療剤の持続性を高めた痔疾等の局所作用を期待する疾病に対し治療、改善効果が高く、直腸投与用製剤として有用である。
【００１９】
【実施例】
次に、実施例及び試験例を挙げてさらに本発明を詳細に説明する。
【００２０】
実施例１
（処方）
塩酸テトラヒドロゾリン                        １g
リドカイン                                    60g
酢酸ヒドロコルチゾン                          ５g
アラントイン                                  20g
酢酸トコフェロール                            60g
軽質無水ケイ酸                                20g
カルボキシビニルポリマー                      75g
ウイテプゾルＷ35                            1409g
（製造方法）
加温溶融（50℃〜70℃）した坐剤基剤（ウイテプゾルＷ35）に、他の成分を撹拌しながら順次分散し、約40℃に冷却後、坐剤コンテナに充填し、更に冷却して成型し、坐剤を得た。
【００２１】
実施例２
（処方）
塩酸フェニレフリン                            ５g
ジブカイン                                    10g
酢酸ヒドロコルチゾン                          ５g
酸化亜鉛                                     100g
軽質無水ケイ酸                                30g
カルボキシビニルポリマー                     150g
ウイテプゾルＨ15                            1450g
（製造方法）
実施例１と同様の方法で坐剤を得た。
【００２２】
実施例３
（処方）
塩酸ナファゾリン                              １g
リドカイン                                    60g
酢酸プレドニゾロン                            １g
アラントイン                                  20g
酢酸トコフェロール                            60g
カルボキシビニルポリマー                      80g
ウイテプゾルＨ15                            1528g
（製造方法）
実施例１と同様の方法で坐剤を得た。
【００２３】
実施例４
（処方）
塩酸オキシメタゾリン                          １g
リドカイン                                    50g
酢酸ヒドロコルチゾン                          ５g
塩酸ジフェンヒドラミン                        ５g
酸化亜鉛                                     100g
ポリカーボフィルカルシウム                   100g
ファーマゾルＢ115                           1539g
（製造方法）
実施例１と同様の方法で坐剤を得た。
【００２４】
実施例５
（処方）
塩酸オキシメタゾリン                          １g
塩酸リドカイン                                60g
アラントイン                                  20g
マレイン酸クロルフェニラミン                  ４g
ポリカーボフィル                              75g
軽質無水ケイ酸                                20g
ファーマゾルＢ115                           1520g
（製造方法）
実施例１と同様の方法で坐剤を得た。
【００２５】
実施例６
（処方）
塩酸テトラヒドロゾリン                        １g
５−フルオロウラシル                         100g
カルボキシビニルポリマー                      75g
軽質無水ケイ酸                                24g
ファーマゾルＢ115                           1200g
（製造方法）
実施例１と同様の方法で坐剤を得た。
【００２６】
実施例７
（処方）
塩酸テトラヒドロゾリン                      0.05g
リドカイン                                  ３  g
酢酸ヒドロコルチゾン                        0.5 g
アラントイン                                １  g
カルボキシビニルポリマー                    ３  g
流動パラフィン                             82.45g
デキストリン脂肪酸エステル                  10  g
（製造方法）
加熱溶融（70℃〜90℃）した軟膏基剤（流動パラフィン及びデキストリン脂肪酸エステル）を約60℃に冷却後、他の成分を撹拌混合することより注入式軟膏剤を得た。
【００２７】
実施例８
（処方）
塩酸ナファゾリン                            0.05g
リドカイン                                   ３ g
酢酸プレドニゾロン                          0.1 g
アラントイン                                 １ g
カルボキシビニルポリマー                     ３ g
白色ワセリン                               92.85g
（製造方法）
加熱溶融（70℃〜90℃）した軟膏基剤（ワセリン）に他の成分を撹拌混合後、約40℃に冷却することにより注入式軟膏剤を得た。
【００２８】
実施例９
（処方）
塩酸ナファゾリン                              １g
リドカイン                                    60g
酢酸ヒドロコルチゾン                          ５g
塩酸ジフェンヒドラミン                        10g
アラントイン                                  20g
酢酸トコフェロール                            50g
酸化亜鉛                                     100g
ラポナイト                                    70g
ウイテプゾルＨ15                            1084g
（製造方法）
実施例１と同様の方法で製造した。
【００２９】
実施例10
（処方）
塩酸テトラヒドロゾリン                        １g
リドカイン                                    60g
酢酸プレドニゾロン                            １g
クロタミトン                                  50g
塩酸クロルヘキシジン                          ５g
アルミニウムクロルヒドロキシアラントイネート  ５g
酢酸トコフェロール                            50g
アクリル酸デンプン                            65g
ウイテプゾルＷ35                            1063g
（製造方法）
実施例１と同様の方法で製造した。
【００３０】
比較例１
実施例１の処方から塩酸テトラヒドロゾリンを除きそれと等量分の坐剤基剤（ウイテプゾルＷ35）を増量したものについて、実施例１と同様の方法で製造した。
【００３１】
比較例２
実施例１の処方からカルボキシビニルポリマーを除きそれと等量分の坐剤基剤（ウイテプゾルＷ35）を増量したものについて、実施例１と同様の方法で製造した。
【００３２】
比較例３
実施例１の処方から塩酸テトラヒドロゾリン及びカルボキシビニルポリマーを除きそれらと等量分の坐剤基剤（ウイテプゾルＷ35）を増量したものについて、実施例１と同様の方法で製造した。
【００３３】
試験例１：直腸の組織中薬物量の定量
（検体）検体は実施例１の坐剤を用いた。対照検体は比較例１〜３の坐剤を用いた。
（試験方法）試験方法は、新薬と臨床、第42巻、第８号、第1618頁−第1626頁（1993）の直腸滞留性試験を参照した。48時間絶食後、一群５羽ずつ任意に群分けした雄性日本白色家兎（体重2.5〜3.0kg）にそれぞれ検体又は対照検体を投与し、直ちに瞬間接着剤（アロンアルファ：登録商標）で肛門部を塞ぎ、坐剤の漏出を防止した。一定時間経過後に直腸を摘出し、生理食塩水で充分に洗浄後、肛門部から10cmの区分の直腸組織を採取し、精製水20ml中で採取した組織をホモジネートし、その２mlからジクロルメタン10mlで薬物を抽出し、この８mlを蒸発乾固させた後、メタノール１mlを加え、残留物をよく溶解させたものを試料溶液とし、高速液体クロマトグラフ法（HPLC法）により直腸内の患部組織１g中のリドカイン量及び酢酸ヒドロコルチゾン量の定量を行った。直腸の摘出は投与後30分後、１時間後、３時間後及び６時間後に行った。
（結果）検体は対照検体と比較して直腸組織中の薬物量が多いという結果が得られた。直腸組織中のリドカイン量の定量結果を図１に、酢酸ヒドロコルチゾン量の定量結果を図２に示す。
【００３４】
試験例２：浮腫抑制試験
（検体）検体は実施例１の坐剤を用いた。対照検体は比較例１及び比較例３の坐剤を用いた。
（試験方法）試験方法は、基礎と臨床、27（６）、第2053頁−第2062頁（1993）を参照した。24時間絶食後、一群12匹ずつ任意に群分けした雄性ウイスターラット（体重150〜170g）に、起炎剤（６％クロトン油エーテル溶液：蒸留水：ピリジン：エーテル＝10：１：４：５）0.16mlを浸した綿棒をラット肛門部に10秒間挿入して起炎させ、ただちにそれぞれ検体又は対照検体（いずれも体重100gにつき直径３mm、長さ10mm）を投与した。坐剤投与後はクリップで肛門部を塞ぎ、坐剤の漏出を防止した。６時間経過後に直腸を摘出し、肛門部から５〜20mmの区分の直腸内の患部組織を採取し、この湿重量を測定して直腸肛門係数（RAC）を算出し、浮腫の程度の指標とした。また、得られたRACから浮腫抑制率を算出した。RAC及び浮腫抑制率は、下記に示す計算式により算出した。
RAC＝直腸肛門部湿重量（g）×1000／体重（g）
浮腫抑制率（％）＝（１−（坐剤投与群のRAC−無処置投与群のRAC）／
（起炎対照物質投与群のRAC−無処置対照群のRAC））×100
（結果）検体と対照検体を比較して、検体は２倍以上も対照検体より浮腫抑制率が高いという結果が得られた。その結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
0004651132.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【図１】肛門部から１０ｃｍの区分の直腸の組織１ｇ中のリドカイン量の定量結果を示す。
【図２】肛門部から１０ｃｍの区分の直腸の組織１ｇ中の酢酸ヒドロコルチゾン量の定量結果を示す。
【図１】
0004651132.tif 000003
【図２】
0004651132.tif 000004