(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも生体組織内に配置される時に、骨伝導性マトリックスを備え、前記マトリックスの少なくとも一部分が自然の不溶性コラーゲンをコラーゲン繊維の形態で備えており、前記生体組織内に配置される、前記生体組織を修復または再生するためのインプラント。
【請求項２】
前記マトリックスがさらに孔を備え、前記孔は少なくとも一つの骨誘導性因子を収容し、前記骨誘導性因子は少なくとも一つの治療薬を備えている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記マトリックスが少なくとも一つの治療薬をさらに備えている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
前記治療薬が、少なくとも一つの薬物または生物学的に活性な作用物質を備えている、請求項３に記載のインプラント。
【請求項５】
前記マトリックスが少なくとも一つのセラミックをさらに備えている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項６】
前記セラミックは、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたは水酸化アパタイトを含む、請求項５に記載のインプラント。
【請求項７】
前記マトリックスが生体マッチングされている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項８】
前記マトリックスが圧縮された状態にある、請求項１に記載のインプラント。
【請求項９】
前記圧縮された状態からの弾性回復が、欠損部位への放出後に起こる、請求項８に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記弾性回復によって、前記インプラントが治療対象の欠損の形状と一致する、請求項９に記載のインプラント。
【請求項１１】
前記孔のサイズが２５〜１０００μｍである、請求項２に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医療用装置および処置法に関し、特に、生体組織における欠損を治療するための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
我々高齢化する人間をより適切に治療するため、医師たちは、人体自身が持つメカニズムを強化することで筋骨格損傷及び変性疾患の迅速な治癒をもたらす新しくより良い製品および方法を探し求めている。これら欠損の治療は、従来からこのタイプの組織が元来持つ自己修復能に頼ってきていた。多くの場合、体は、たとえ修復可能であったとしても、適度な時間ではそのような欠損を修復することはできない。生体材料の進歩により、骨および軟組織双方の欠損および損傷の創傷治癒を容易にする装置が可能とされてきた。このような装置は、外傷および脊椎に使用する用途、また薬物および成長因子の送達のための組織（例えば骨）移植片骨格として、組織再生に使用されている。
【０００３】
様々な医学的（例えば外科学的）状態を治療するために、骨および軟組織の修復が必要である。例えば、骨等の硬組織が病気やけがの結果損傷した場合、治癒過程においてインプラントすなわち移植片を供与して損傷した骨を増強し、さらなる損傷の防止および修復の刺激が必要であることが多い。このようなインプラントは多くの形態をとることができ（例えば、プラグ、パテ、ロッド、合わせ釘、くさび、ネジ、プレート等）、組織内に配置される。通常、このようなインプラントは、硬性、軟性、変形可能または流動可能であり得、また、様々な形状およびサイズで作製可能である。硬性のインプラント（例えば骨ネジ）の場合、損傷部は、通常、その中にくぼみ、通路または他の形態（例えば、予め栓の付いた孔）を形成することで、インプラントを適用する準備中に、予め条件が整えられている。便利に使用される非硬質性構造修復材料（例えば、パテおよび糊）の場合、それらは、修復部位の輪郭に適合できるように、様々な複雑な形状に形成可能でなければならない。損傷部位を実質的に埋める、正確に構成されたインプラントにより天然骨と組織の統合が向上され、より回復時間が短くなる。例えば、骨の欠損を修復する際、天然骨と骨代替物質の間には、骨の再構築および再生を促進するために、負荷を伝達する緊密接触が望まれることが多く、これにより移植片がホスト骨に取り込まれる。
【０００４】
現在の骨移植片材料には、自家移植片（患者の骨の使用）、同種移植片（死体の骨の使用）、および他の様々な人工または合成骨代替材料がある。自家移植片は、通常、海綿質骨および／または皮質骨から構成されている。海綿質骨移植片は、本質的に最小の構造的統合性を示す。骨の強度は、インプラントが周りの細胞を取り込んで新しい骨が堆積されるにしたがって増加する。皮質骨の場合、その移植片は、初めはある程度の構造強度を示すものの、ホスト骨に取り込まれるにしたがって生育不能な骨が再吸収によって取り除かれるため、その結果、移植片の強度が著しく低下してしまう。自家移植片を使用すると、患者の激しい苦痛およびその採取部位で他の合併症を招くことがあるため、患者から採取可能な自家移植片用の骨の量には限界がある。同種移植片は、それらが海綿質骨および／または皮質骨から構成されているという点で自家移植片と同様であり、一般に、より多くの量およびサイズが入手可能である。同種移植片の欠点には、材料の供給に限界があり、また病気が伝染する可能性があることが含まれる。既存の製品には欠点があるため、生体組織における欠損を治療するためのより良い装置および方法に対する要求が生じている。
【０００５】
コラーゲンは、体内で最も豊富に存在するタンパク質である。コラーゲンは独特な化学的性質を有しているため、臨床的および診断的環境両方における構造的用途および止血用途のための理想的な物質となっている。コラーゲンは、他のすべてのタンパク質と同様、ペプチドすなわちアミド結合を介して共有結合したアミノ酸から構成されている。アミノ酸配列、すなわち一次構造によりそのタンパク質の３次元構造の概要が示され、それにより、その分子の機能および性質が決まる。コラーゲンは、三重らせん配置で結合した３本のペプチド鎖から構成されている。これら三重らせん体が結合して原繊維が形成され、これが最終的に結合組織および他の構造要素を作り上げる。
【０００６】
コラーゲンは当該技術分野における数多くの用途に使用されてきた。例えば、一つには出血を止めるための止血用装置に使用される用途が挙げられ、これは、例えば米国特許第５，３１０，４０７号（Ｃａｓａｌ）および第４，８９０，６１２号（Ｋｅｎｓｅｙ）に記載されている。しかしながら、そのどちらにも自然の不溶性繊維質コラーゲンの使用は教示されていない。米国特許第５，４２５，７６９号において、Ｓｎｙｄｅｒｓ，Ｊｒ．は、硫酸カルシウム二水塩マトリックス内の還元型原繊維質コラーゲンから成り、かつ、骨と同様の物理的および化学的性質を有する、生体適合性および生体再吸収性を有する骨代替物を開示している。硫酸カルシウムおよびコラーゲンの割合は用途ごとに調節され、また、この骨代替物はｉｎ  ｓｉｔｕで成形されて固層が形成されている。同様に、米国特許第５，４２５，７７０号（Ｐｉｅｚら）には、伝導的骨修復のためのアテロペプチド還元型繊維質コラーゲンが配合された、水酸化アパタイトまたはリン酸三カルシウム等のリン酸カルシウム粒子状無機質から作られた組成物が開示されている。米国特許第５，９０４，７１８号（Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓ）には、脱塩化した骨粒子およびコラーゲンを含む方法および発明が記載されている。還元型繊維質コラーゲンを利用する医療用インプラントの例には、米国特許第４，６４２，１１７号（Ｎｇｕｙｅｎら）、第４，７９５，４６７号（Ｐｉｅｚら）および第５，９９７，８９６号（Ｃａｒｒら）が含まれる。上記７１８特許、７６９特許および７７０特許すべてにおいて、還元型繊維質コラーゲンの使用が必要とされる。
【０００７】
米国特許第４，５６３，３５０号および第４，８８８，３６６号には、凍結乾燥して予め形成した、骨誘導因子のコラーゲン担体を骨修復において使用することがそれぞれ記載されている。予め形成した固形インプラントとして使用した場合、これら担体は、一般に、コラーゲンによって互いに保持されたセラミック材料から構成される。同様に、米国特許第４，７７６，８９０号には、無架橋型コラーゲン/無機質インプラントが記載されており、これは、移植の前に湿潤させ所望の形状に成形可能である。該特許では、架橋は内部成長の骨に対して阻害作用を有するため望ましくないものとして記載されている。米国特許第４，７９５，４６７号、第５，０３５，７１５号および第５，１１０，６０４号には、骨修復および/または創傷治癒用の多孔質なコラーゲン含有インプラントが記載されている。米国特許第４，９４８，５４０号（Ｎｉｇａｍ）には、止血用包帯として使用されるある種の繊維性天然コラーゲンが記載されている。これら参考文献では、骨欠損修復用のコラーゲン含有インプラント材料が有する高多孔率および過度の弾性といった普遍的問題に対する解決策が教示も提案もされていない。
【０００８】
圧縮コラーゲンマトリックスから作られる装置には、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔ  Ｒａｄｉｏｌ １９９０；  １３：３６−３９）のものが含まれ、彼らは、Ｇｅｌｆｏａｍ（商標）（Ｐａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ社製、カラマズー、ミシガン州）から作製した圧縮コラーゲンプラグを使用した肺における生体組織検査管（ｂｉｏｐｓｙ  ｔｒａｃｔ）の欠損の修復について記述している。Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら（Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９８６；  １２２：５４６−５４９）は、Ｈｅｌｉｓｔａｔ（商標）（Ｉｎｔｅｇｒａ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ社製）から作製した圧縮コラーゲンプラグを使用した生体組織検査における皮膚の創傷の修復について記述している。これら全ての参考文献にはコラーゲンの使用が教示されているが、どれにも本発明の多層組成物の使用は教示されておらず、さらにこれら装置の機能は、穿刺による出血を止めるためのものであり、組織を再生するためのものではない。
【０００９】
したがって、コラーゲンを主成分とし、かつ機械的安定性が改善され、十分な密度を有し、また、医学的すなわち外科学的利用に十分適合した欠損充填材料に対する要求が依然として存在する。
【００１０】
米国特許第６，１１０，４８４号（Ｓｉｅｒｒａ）には、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成され、かつ生分解性多孔化剤を含むインプラントが記載されている。しかしながら、その実施形態は、予め形成した固形プラグであり、移植後において多孔性は急激に引き起こされないため、骨誘導能のある構造は形成されない。そのため、移植後に急激に多孔化されるインプラントに対する要求が存在する。
【００１１】
これら装置の様々な実施形態は、その構成要素に多糖類を含む。多糖類は、親水性および重要な構造的側面を示すため、骨およびそれに関連する組織の細胞外マトリックス成分の鍵となる成分である。医療用インプラントに組み込まれた場合、多糖類はまた、親水性を与え、インプラントに関連する創傷治癒応答の制御を支援し、さらには、細胞との連結も向上させる。多糖類とコラーゲンとの組み合わせは、米国特許第４，６１４，７９４号（Ｅａｓｔｏｎら）および第５，９７２，３８５号（ｌｉｕら）に記載されている。上記７９４特許は、加水分解プロセスによる生成に限定され、上記３８５特許の装置では、架橋されていなければならない。したがって、加水分解プロセスからの生成に限定されず、かつ架橋を必要としない多糖類に対する要求が存在する。
【００１２】
脱塩化した骨のみでも骨性欠損の修復に有効でありうるが、骨は天然の物質であるため、不整合する点が多い。これら無機成分を採取するためのアプローチには、骨の脱脂、粉砕、焼成、および焼成または過熱が含まれる。しかしながら、得られる天然骨無機質の混合物は、化学的および物理的に変化しやすい。さらに、死体からの同種異系の骨は、厳格な条件下において注意深く採取し、組織バンクに適切に保管して、起こりうる免疫性合併症、または起こりうるウィルスまたは細菌性病原体の伝染を防止しなければならない。γ線照射等の方法を採用して脱塩化した骨を滅菌すると、骨誘導に重要である物理化学的性質が変化しうる。移植前に脱塩化した骨粉末に照射を行うと、骨形成応答が約２０％弱まることが認められている。それゆえ、天然の骨をインプラントとして使用することは非常に難しいため、合成骨代替材料に対する要求が依然として存在する。
【００１３】
米国特許第５，４２５，７６９号（Ｓｎｙｄｅｒｓ，Ｊｒ．ら）には、焼きせっこう等の結合マトリックス中、または、可溶性または還元型繊維質コラーゲン中にリン酸カルシウム顆粒を取り込ませることで、リン酸カルシウムインプラントの取り扱い性および骨形成能を向上させようとする試みが数多くなされてきていることが教示されている。これによりインプラントの加工性が改善され、かつ、インプラントの部分的な再吸収による骨の内部成長が助長されるであろう。この複合体の欠点としては、可鍛性コラーゲンマトリックスがｉｎ  ｖｉｖｏで固体状態をとることできないこと、ならびに固形化プラスターマトリックスが成形に対して抵抗性を有すること挙げられる。これは、まだある程度迎合的ではあるものの、セラミック添加物を必要とせずに移植後も強度を保つ可溶性天然繊維質コラーゲンを独自に配合している本発明によって克服されるが、本発明では、それらの使用の可能な改良を思索している。
【００１４】
米国特許第４，３９４，３７０号において、Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓは、還元型コラーゲンと無機質除去された骨またはそれ以外の骨形態形成タンパク質とから作られ、かつ骨に移植した際に骨形成を引き起こすインプラントを記述している。このコラーゲンは化学的に架橋されていてもよい。これら海綿体の物理的性質はこの開示には明記されてはいないが、同様のコラーゲン海綿体を取り扱った報告によれば、これら材料は非常に弱く、すぐに再吸収される（湿潤断裂強度（ｗｅｔ  ｔｅａｒ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が無く、１〜２週間で再吸収される）ことが示されている。
【００１５】
さらに、米国特許第４，４３０，７６０号において、Ｓｍｅｓｔａｄは、脱塩化した骨、またはコラーゲン等の繊維もしくは微孔質膜から作られたコンテナー内の象牙質からなるインプラントを記述している。インプラントの孔は、骨細胞および間充織細胞を選択的に通過させ、粒子状の脱塩化した骨または象牙質を通過させないような大きさとされている。この特許に関連する問題は、それが、荷重がかかる箇所では使用可能でないことである。したがって、移植後に構造的すなわち機械的統合性を維持するインプラントに対する要求が存在する。
【００１６】
米国特許第４，４４０，７５０号において、Ｇｌｏｗａｃｋｉらは、骨形成誘導に使用する脱塩化した骨粉末を混和した、水分散性の還元型コラーゲンを記述している。この移植片材料は、物理的強度及び機械的性質をほとんど有してないため、その使用は限定されている。さらに、時間とともに、水性コラーゲンゾルゲル内で浮遊している脱塩化した骨粒子が重力によって沈降し始めるため、非均一または層別化された移植片材料が形成されてしまう。一方、本発明では強度が与えられかつゾルゲル加工を利用しないため、いかなるゲル成分の沈降、または意図しない非均一性の回避が可能である。さらに、米国特許第４，４８５，０９７号（Ｂｅｌｌ）において、水和コラーゲン格子（ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｌａｔｔｉｃｅ）、繊維芽細胞、および脱塩化した骨粉末から構成される材料が記載されている。この材料は水和コラーゲンゲルの形状で存在するため、物理的強度すなわち機械的統合性は極めて低い。したがって、この材料は、当該技術分野における上述した欠点を克服することができない。
【００１７】
米国特許第４，６２３，５５３号において、Ｒｉｅｓらは、コラーゲンと水酸化アパタイトとからなり、かつグルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド等の適切な架橋剤で部分的に架橋された骨代替材料の生成方法を記述している。これらの物質を添加する順番は、水酸化アパタイトまたはリン酸カルシウム粒子状材料の添加前に、架橋剤が水分散型コラーゲンに添加されるようにする。得られる分散体は混和され、凍結乾燥される。上記５５３特許では、脱塩化した骨マトリックスまたは抽出骨タンパク質等の既知の骨形成誘導因子が構成成分として一つも記載されていない。同様に、米国特許第４，８６５，６０２号および第５，０３５，７１５号（Ｓｍｅｓｔａｄら）では、アテロペプチド原繊維性還元型コラーゲンとリン酸カルシウム、水酸化アパタイト、またはリン酸三カルシウムであってよい無機質成分とから構成される生体適合性骨インプラントの作製方法が記載されている。このインプラントが、インプラントに対する所望の取り扱い性および機械的性質を示すために、該インプラントはγ線の十分な照射で滅菌されてコラーゲンの架橋が引き起こされている。上記６０２特許、７１５特許および５５３特許が本発明と異なる点は、それらが、内部成長に弊害をもたらす疑いがある架橋を必要とすることであり、さらに、上記６０２特許および７０５特許には、還元型コラーゲンマトリックスが含まれていることである。
【００１８】
米国特許第５，０７１，４３６号において、Ｈｕｃらは、コラーゲンと水酸化アパタイトとグリコサミノグリカンとの組み合わせであって、海綿体の形状で存在する新しい骨代替用生体材料を開示している。グリコサミノグリカンの濃度は、１％コラーゲンゲル１リットルあたり１〜２％であることが好ましい。水酸化アパタイトおよびコラーゲンのお互いの濃度は、おおよそ等しいことが好ましく、これはグリコサミノグリカン成分の濃度の６倍を超える濃度である。
【００１９】
米国特許第５，３２０，８４４号において、Ｌｉｕらは、性質が天然の骨と同様である、硬組織置換用の複合材料を記載している。この合成して得られる均質な複合体は、コラーゲン成分と液状媒体から沈殿されるリン酸カルシウム含有成分とを含む。
【００２０】
米国特許第５，７１１，９５７号において、Ｐａｔａｔらは、成長因子を支持する外壁としての、多孔質炭酸カルシウムベース材料から作られるインプラントを開示している。この著者らはまた、上記９５７特許においては外壁が成長因子を収容する唯一の領域であるにもかかわらず、このインプラントを骨形成用インプラントとして使用することが意図されている場合において、コラーゲンが不要かつ好ましくないと彼らが考えている理由を教示している。
【００２１】
米国特許第５，９０４，７１８号において、Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓは、薬物または無機質添加物を含んでも含んでいなくてもよい、脱塩化した骨粒子またはコラーゲンの化学的架橋マトリックスを記述している。上記７１８特許においては、架橋により構成物に機械的強度を生じさせることが可能であることが開示されている。さらに、上記７１８特許においては、架橋により薬物または無機質を有機マトリックスと結合させることが可能であることが開示されている。本発明の実施形態は、その強度を架橋に頼っておらず、また、薬物または他の治療薬との結合も架橋に頼っていない。このことは本発明の重要な特徴であり、なぜなら、架橋が組織成長を阻害することが他者によって示されたからである。
【００２２】
マイクロスフィアの作製および適用が知られており、以下のような例が本明細書中に参照として含まれる。米国特許第３，８８７，６９９号には、固形生分解性ポリマー球状体インプラントが記載されており、これには該ポリマーがヒト体内で自然に分解するにつれて持続的に放出される薬物が組み込まれている。この種の制御された放出システムを構築するための多くの異なる方法が開発されている。ポリマーの均一なマトリックスによって、マイクロスフィアを用いて薬剤を制御して放出するための単純で効率の良い構造が得られるが、多くの高度な治療剤包含方法および放出方法が開発されている。米国特許第４，６３７，９０５号（Ｇａｒｄｎｅｒ）には、生分解性ポリマーマイクロスフィア内部に治療薬を封入する方法が開示されている。米国特許第４，６５２，４４１号（Ｏｋａｄａら）には、水溶性の薬物を長期放出するための、油中水型乳剤利用方法が開示されている。この特許には、長期放出用マイクロカプセルを介して送達可能な多種多様の薬物、ならびにポリマー材料および薬物保持物質が記載されている。本発明のシステムは、この特許に記載のあらゆる薬物を組み込むことで心臓組織に有益な作用をもたらすことが可能であると考えられる。米国特許第５，７１８，９２１号（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら）には、異なる二つの薬物を制御された速度で、または一つの薬物を二つの異なる速度で放出可能な多層マイクロスフィアの構築方法が開示されている。米国特許第５，９１２，０１７号（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら）にはまた、有機溶媒を使用して、すなわち二つの異なるポリマーを融解し、さらに、それらを所望の物質と組み合わせ冷却することで二層マイクロスフィアを形成する方法が開示されている。マイクロスフィアは水溶性治療薬用のみに限定されない。例えば、水溶性および非水溶性薬物を組み込むことができる多層マイクロスフィアが開示されている米国特許第５，２８８，５０２号（ＭｃＧｉｎｉｔｙら）を参照のこと。
【発明の開示】
【００２３】
本発明は様々な態様を含んでいる。例えば、生体内で組織を治療するためのシステムおよび方法が提供されている。本発明は、実質的に、合成の組織代替材料とインプラントを配置するためのシステムおよび方法とを備える。本発明の様々な実施形態の主な利点および特徴としては以下の特徴が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
（１）本発明の目的は、組織の内部成長の足場として機能する一つ以上の生体適合性材料からおおむね作製されるインプラントを提供することにある。実例の材料には、ポリマー（例えば、ポリエステル、コラーゲン、多糖類）、セラミックス、および金属が含まれる。
【００２５】
（２）本発明の目的は、移植後に所要のレベルの物理的統合性を維持する材料を包含可能なインプラントを提供することにある。
【００２６】
（３）本発明の目的は、移植されてもはや必要でなくなった後に、全てでなくとも少なくともその一部分が再吸収されるインプラントを提供することにある。
【００２７】
（４）本発明の目的は、治療している組織欠損すなわち骨の空隙の機械的、構築的、構造的能力の回復に役立つインプラントを提供することにある。
【００２８】
（５）本発明の目的は、細胞の内部成長を援助する物質（例えば、カルシウム塩、コラーゲン、サイトカイン、薬物等）の貯蔵場所を含むインプラントを提供することにある。
【００２９】
（６）本発明の目的は、新しい結合組織（例えば、非石灰化および石灰化された）の新生、成長および発達に適する生物学的に許容可能かつ機械的に安定した表面構造を提供しうるインプラントを提供することにある。
【００３０】
（７）本発明の目的は、機械的および構造的能力のない本発明の他の構成成分（例えば、不溶性コラーゲン、薬物、生物製剤、細胞等）用の担体として機能可能なインプラントを提供することにある。
【００３１】
（８）本発明の目的は、移植されるところの生体を有利に治療する本発明の他の構成成分（例えば、薬物、生物製剤、細胞、ラジオアイソトープ、血小板豊富な血漿等）用の担体として機能可能なインプラントを提供することにある。
【００３２】
（９）本発明の目的は、骨の用途ならびに本明細書に記載の他の用途に使用された場合に、骨の内部成長に足場を供する骨伝導性マトリックスを提供するインプラントを提供することにある。
【００３３】
（１０）本発明の目的は、骨の再生および修復を誘導する化学物質を提供するための骨誘導性因子を組み込み可能なインプラントを提供することにある。
【００３４】
（１１）本発明の目的は、自身の骨芽細胞および破骨細胞への分化能によって骨再生の基本構造を提供する骨形成原細胞を組み込み可能なインプラントを提供することにある。
【００３５】
（１２）本発明の目的は、自身によってかかる負荷に適したレベルの構造的統合性をも欠損および周辺組織に対して提供可能なインプラントを提供することにある。
【００３６】
（１３）本発明の目的は、移植を目的とした自家骨（例えば、腸骨稜または肋骨からの骨）または他の組織を利用するための生体適合性代替物を提供可能なインプラントを提供することにある。
【００３７】
（１４）本発明の目的は、組織再生（例えば、骨形成）を促す環境を自身の権限内で創出可能なインプラントを提供することにある。
【００３８】
（１５）本発明の目的は、生物学的に活性な作用物質（つまり、化学走性物質）または他の骨伝導性／骨形成性薬剤、ならびに他の治療用物質（つまり、抗生物質）の担体として機能可能なインプラントを提供することである。
【００３９】
（１６）本発明の目的は、数段階で（少なくとも部分的に）再吸収または分解して新しい組織を内部成長させ、かつインプラントを除去するための第二の手術をする必要がなくなるインプラントを提供することにある。
【００４０】
（１７）本発明の目的は、自然の繊維質コラーゲンを利用してインプラントに構造的統合性を与えることができ、かつ組織再生の理想的な基質として機能するインプラントを提供することにある。
【００４１】
この目的を達するため、治療システムの好適な実施形態は、送達装置およびインプラントを備えている。このインプラントは、治療対象の骨または他の組織内へ導入するための一つ以上の生体適合性材料を備えうる。この送達装置は、標的組織に、あるいは標的組織の近くにインプラントを導入するように構成されており、それによりインプラントが進入位置で直接標的組織へ進入する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
本発明の好ましい実施形態は、実質的に、組織（例えば、骨、軟骨、軟組織等）代替材料を備えたインプラントと、該インプラントを配置するための方法およびシステムとから成る。一般に、本発明のインプラントは、創傷を治癒するよう作用しかつ組織の内部成長の骨格として機能する、一つ以上の生体適合性材料（例えば、ポリマー、金属、セラミック）から一般に作製される。このインプラントは、細胞の内部成長を援助する物質（例えば、カルシウム塩、コラーゲン、サイトカイン、薬物等）の貯蔵所を含み、生体内においてその移植箇所を有利に治療するように機能する本発明の他の構成成分（例えば、表２〜７および添付の考察等を参照）の担体として機能することができる。本発明のいくつかの実施形態ではまた、組織再生における基本構成要素となる細胞または他の生体構成成分が組み込まれている。
【００４３】
我々の発明のインプラント、またはその一部を構築するために多くの物質が使用可能である。生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン、キトサン、アルギナート、ポリラクチド・グリコリド、ポリウレタン、ポリエチレン）が本発明での使用に好ましい。後述されるように、コラーゲン、特に具体的には自然の繊維質コラーゲンが、このインプラントの好ましい構成成分である。さらに、表１に挙げられるような生体適合性再吸収性合成ポリマーが使用されてよいが、これらには限定されない。しかしながら、事実上は、いかなる生分解性および／または生体適合性材料を本発明で使用することができる。
【００４４】
当該技術分野においては、医療用インプラント材料として一般に有用なコラーゲンは、大まかに３種類存在する。これらには、可溶性コラーゲン、還元型コラーゲン繊維または天然不溶性コラーゲン繊維から構成される、コラーゲンを基にしたインプラントが含まれる。
【００４５】
第一に、「可溶性コラーゲン」とは、酸性水溶液の環境において可溶性の個々のトロポコラーゲン分子のことをいう。トロポコラーゲンはコラーゲン繊維のモノマー単位と見なすことができ、また、その三重らせん構造はよく知られている。
【００４６】
第二に、「還元型コラーゲン」は、実質的に、個々の三重らせん分子へと解重合され、溶液にさらされ、そして次に原繊維様形状に組み立てられたコラーゲン繊維セグメントである。したがって、還元型コラーゲンの重合度は、可溶性繊維質コラーゲンと自然の不溶性繊維質コラーゲンとの間である。一般的に、還元型コラーゲンの欠点は機械的強度であり、またｉｎ  ｖｉｖｏでの残存率は自然（すわなち天然）の不溶性繊維質コラーゲンより劣る。
【００４７】
第三に、本明細書中に使用される「天然の不溶性コラーゲン」とは、化学変性をしなければアルカリ水溶液またはいかなる無機塩溶液にも溶解されないコラーゲンを意味して呼び、例えば、ハイド、スプリットおよび他のほ乳類またはは虫類の外皮が含まれる。例えば、「天然の不溶性コラーゲン」は、グレーンおよび筋肉組織間に位置する動物（例えば、ウシ、ブタ）のハイドの中間層である真皮から生成可能である。
【００４８】
本実施形態、ならびに本明細書および特許請求の範囲においては、「生体吸収性」という用語が頻繁に使用される。生体吸収性材料（例えば、ポリマー）の正確な意味および機能について、またどのくらいそれらが「再吸収性」、「吸収性」、「生体再吸収性」、「生体分解性」および「生体浸食性」と異なるかということについて当業者間で議論がなされている。この開示ではこれらすべての材料が熟慮され、またそれらすべてが生体再吸収性材料として組み合わせられる。つまり、本明細書に開示されているどの代替物を使用しても、他のすべてが含まれることになる。
【００４９】
表１：本発明のマトリックスの構築に使用される更なる生体分解性ポリマーの例
脂肪族ポリエステル
セルロース
キチン
コラーゲン
グリコリド共重合体
ラクチド共重合体
エラスチン
フィブリン
グリコリド／ｌ−ラクチド共重合体（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）
グリコリド／トリメチレン炭酸塩共重合体（ＰＧＡ／ＴＭＣ）
ヒドロゲル
ラクチド／テトラメチルグリコリド共重合体
ラクチド／トリメチレンカーボネート共重合体
ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体
ラクチド／σ−バレロラクトン共重合体
Ｌ-ラクチド／ｄｌ−ラクチド共重合体
メチルメタクリレート―Ｎ―ビニルピロリドン共重合体
変性タンパク質
ナイロン−２
ＰＨＢＡ／γ−ヒドロキシバレレート共重合体
ＰＬＡ／酸化ポリエチレン共重合体
ＰＬＡ／酸化ポリエチレン（ＰＥＬＡ）
ポリ（アミノ酸）
ポリ（炭酸トリメチレン）
ポリヒドロキシ脂肪酸ポリマー（ＰＨＡ）
ポリ（シュウ酸アルキレン）
ポリ（ジグリコール酸ブチレン）
ポリ（ヒドロキシ酪酸）（ＰＨＢ）
ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）
ポリ（オルトエステル）
２−シアノアクリル酸ポリアルキル
ポリ無水物
ポリシアノアクリル酸
ポリデプシペプチド
ポリジヒドロピラン
ポリ−ｄｌ−ラクチド（ＰＤＬＬＡ）
ポリエステルアミド
シュウ酸ポリエステル
ポリグリコリド（ＰＧＡ）
ポリイミノ炭酸塩
ポリラクチド（ＰＬＡ）
ポリ―１―ラクチド（ＰＬＡ）
ポリオルトエステル
ポリ―ｐ―ジオキサノン（ＰＤＯ）
ポリペプチド
ポリホスファゼン
多糖類
ポリウレタン（ＰＵ）
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
ポリ―β―ヒドロキシプロピオン酸（ＰＨＰＡ）
ポリ―β―ヒドロキシ酪酸エステル（ＰＢＡ）
ポリ―σ―バレロラクトン
ポリ―β―カルボン酸
ポリ―β―リンゴ酸（ＰＭＬＡ）
ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）
擬（Pseudo）ポリ（アミノ酸）
デンプン
炭酸トリメチレン（ＴＭＣ）
チロシンベースのポリマー
【００５０】
前述したように、本装置の好ましい構成材料の一つは、コラーゲン、より具体的には自然の繊維質コラーゲンである。本発明の一実施形態においては、コラーゲンが二つ以上の形状で組み合わされることで、多面的性質を有する独特の複合材料が生み出されている。機械的に安定し、かつ形の一致したコラーゲンベースのインプラントは、好ましい粘度の可溶性コラーゲンスラリー中に懸濁された、天然の不溶性コラーゲンの特殊なコラーゲン懸濁液を凍結乾燥することで作製される。好ましい実施形態においては、可溶性繊維質コラーゲンの不溶性繊維性コラーゲンに対する比率は、およそ１：２０〜１０：１の範囲に保たれており、得られる産物は最初の容積のおおよそ５〜９５％の容積に圧縮されている。しかしながら、所望する結果によっては他の構成材料の比率および圧縮レベルが利用可能である。この材料は、当該技術分野で既知の任意の物理的架橋技術（例えば、熱脱水、γ線照射、酸化エチレンまたは紫外線照射）によって処理することができる。化学架橋剤はその残留元素が治癒過程を阻害しうるが、その添加によって有害な作用を及ぼさなければ、化学架橋の方法を使用することができる。このように作製されたインプラントは高い吸収性（すなわち、等張生理食塩水中で自身の重量の５〜２０倍を吸収）を示すため、他の作用物質（薬物、生物製剤、細胞等）の担体として非常に有用である。このインプラントはその後、様々な他の物質によって被覆もしくは含浸、またはこれらと組み合わされて、機械的性質または治癒性が向上されうる。
【００５１】
本発明の好適な実施形態におけるコラーゲン懸濁液は可溶性および不溶性コラーゲン両方を含むため、該可溶性および不溶性コラーゲン繊維は最初に別々に調製され、そして組み合わされる。本発明によるこの可溶性コラーゲンおよび天然不溶性コラーゲン繊維（自然のコラーゲン繊維）は、ウシのハイド由来であることが好ましいが、他のコラーゲン源（例えばウシの腱、ブタ組織、組み換えＤＮＡ技術、発酵等）からも調製可能である。
【００５２】
多相性のインプラントを創出するために、例えば、可溶性繊維質コラーゲンを凍結乾燥した後に任意に架橋させることで、機械的に安定で、かつ多孔質なコラーゲン構造が得ることが可能である。コラーゲン・シートが圧縮されることで構造体の多孔性は減少し、インプラントの密度が有効に増加する。移植されると、可溶性コラーゲンは自然の繊維質コラーゲンよりも早く分解する。よって、可溶性コラーゲンは遅効性の「多孔化」剤のように振る舞い、そのプラグは移植後によりいっそう多孔となる。最適な細胞浸透を受容する移植の後の、おそらく最初の２〜３日のうちにインプラント材料の実質的な密度は変化する。例えば、プラグは、そうして細胞浸透および残存する繊維質コラーゲン骨格への結合をさらに助長する。これは、骨再生の発生に重要である。
【００５３】
さらに他の実施形態においては、本発明のインプラントの一部分も合成ポリマー材料（例えば、ＰＴＦＥ、ポリ乳酸・グリコール酸等）から形成可能である。本発明と同じ事業団体に譲渡され、かつ本明細書中で参照により援用されている米国特許第５，６８３，４５９号（Ｂｒｅｋｋｅ）において、ポリマーから作られた装置を用いた骨欠損の治療方法および装置が記載されている。
【００５４】
本発明の装置（例えば、インプラント、送達システム）は、例えば表２に開示の生物学的に活性な作用物質または医薬品（つまり、治療薬）を一つ以上包含または送達しうるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
表２：本発明により送達可能な生物製剤、医薬品および他の活性成分の例
遺伝物質を有する、または有していないアデノウィルス
血管形成薬
アンジオテンシン転換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）
アンジオテンシンIIアンタゴニスト
抗血管形成薬
抗不整脈薬
抗菌薬
抗生物質
エリスロマイシン
ペニシリン
抗凝固薬
ヘパリン
抗成長因子
抗炎症薬
デキサメタゾン
アスピリン
ヒドロコルチゾン
抗酸化薬
抗血小板薬
フォルスコリン
抗増殖薬
抗拒絶反応薬
ラパマイシン
抗再狭窄薬
アンチセンス
抗血栓形成薬
アルガトロバン
ヒルジン
ＧＰIIｂ／IIIａ阻害薬
抗ウィルス薬
動脈形成薬
酸性繊維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）
アンギオジェニン
アンギオトロピン
塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）
上皮成長因子（ＥＧＦ）
フィブリン
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）
肝細胞成長因子（ＨＧＦ）
ＨＩＦ−１
インスリン成長因子（ＩＧＦ−１）
インターロイキン−８（ＩＬ−８）
ＭＡＣ−１
ニコチンアミド
血小板由来内皮細胞成長因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）
トランスフォーミング成長因子αおよびβ（ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β）
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）
血管透過性因子（ＶＰＦ）
バクテリア
β遮断薬
血液凝固因子
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）
カルシウムチャネル遮断薬
発ガン物質
細胞
骨髄細胞
血液細胞
幹細胞
臍帯細胞
脂肪細胞
骨細胞
軟骨細胞
化学療法薬（例えば、セラミド、タキソール、シスプラチン）
コレステロール減少薬
コンドロイチン
コラーゲン阻害薬
コロニー刺激因子
クマジン
サイトカインプロスタグランジン
象牙質
エトレチナート
遺伝物質
グルコサミン
グルコサミノグリカン
ＧＰIIｂ／IIIａ阻害薬
Ｌ−７０３，０８１
顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）
成長因子アンタゴニストまたは阻害薬
成長因子
酸性繊維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）
自己由来成長因子
塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰｓ）
ブタ由来成長因子
軟骨由来成長因子（ＣＤＦ）
上皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ）
上皮成長因子（ＥＧＦ）
繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）
肝細胞成長因子（ＨＧＦ）
インスリン様成長因子（例えば、ＩＧＦ−Ｉ）
神経成長因子（ＮＧＦ）
血小板由来内皮細胞成長因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）
組み換えＮＧＦ（ｒｈＮＧＦ）
組み換え成長因子
組織由来サイトカイン
組織壊死因子（ＴＮＦ）
トランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦ−α）
トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）
組織壊死因子α（ＴＮＦ−α）
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）
血管透過性因子（ＵＰＦ）
成長ホルモン
ヘパリン硫酸塩プロテオグリカン
ＨＭＣ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）
ホルモン
エリスロポイエチン
ｉｍｍｏｘｉｄａｌ
免疫抑制薬
炎症伝達物質
インスリン
インターロイキン
インターリューキン−８（ＩＬ−８）
インターリューキン
脂肪減少薬
リポタンパク質
低分子量ヘパリン
リンパ球
リシン
ＭＡＣ−１
モルフォゲン
一酸化窒素（ＮＯ）
ヌクレオチド
ペプチド
ＰＲ３９
タンパク質
プロスタグランジン
プロテオグリカン
パールカン
放射性物質
ヨウ素−１２５
ヨウ素−１３１
イリジウム−１９２
パラジウム−１０３
放射性医薬品
二次伝達物質
セラミド
ソマトメジン
スタチン
ステロイド
スルホニル
トロンビン
トロンビン阻害薬
血栓溶解薬
チクリド
チロシンキナーゼ阻害薬
ＳＴ６３８
ＡＧ−１７
血管拡張薬
ヒスタミン   
フォースコリン
ニトログリセリン
ビタミン
Ｅ
Ｃ
酵母
【００５６】
これら治療薬を埋める、すなわち組み込むタイミングに関係なく、これらは固形微粒子、溶液ゲル、または他の送達可能な形状をとることができる。ゲル状担体を利用することで、湿潤後にある程度の調整期間これら材料を封じ込めておくことが可能となりうる。さらに、製造中またはその後に、添加物をそのマクロ構造に組み込んでもよい。ゲルもしくは固形材料に注入することによって、または当業者に知られている方法によって添加物をマクロ構造もしくはマイクロ構造の材料に配合すなわち混合することで、このような組み込みが行われてもよい。装置の一つ以上の領域におけるマクロ構造またはマイクロ構造に添加物、生物製剤および他の治療薬を組み込む他の方法は、マイクロスフィアを使用する方法で行われる。
【００５７】
本明細書中で使用される「マイクロスフィア」という用語は、インプラントよりもおよそ一桁小さい（おおよその最大相対サイズで）、小さな添加物を示す。この用語は特定の形状を表すものではない。つまり、完全な球体は容易に作製することができないと考えられている。本発明では、凸凹な形状の、細長い球体を考えている。
【００５８】
マイクロスフィアは、ポリマー、シリコン、金属等の様々な材料から作製可能である。生分解性ポリマーはマイクロスフィアの作製に理想的である（例えば、表２および表３に列挙した材料を参照）。生体再吸収性微小粒子からの作用物質の放出は、マイクロスフィアポリマーを介する拡散、ポリマー分解、およびマイクロスフィア構造に依存する。ほとんどの生体適合性ポリマーが本発明に適用可能でありうるが、好ましい材料は、ｉｎ  ｖｉｖｏ分解を呈するものである。加水分解、酵素による分解、および全体または表面の浸食といった別のメカニズムがインプラントの分解に関わっている可能性があることは当業者がこの開示を吟味すればわかるであろう。これらのメカニズムはインプラントから放出される分解産物の量および特性を決定することで、単独または共同してホスト反応に影響を与えうる。一般に、ポリエステル、ポリアミドおよびポリウレタンのような合成医療用ポリマーのｉｎ  ｖｉｖｏ分解に関わる主なメカニズムは加水分解だと考えられており、これによってエステル結合が切断され、鎖が破壊される。生体組織の細胞外液においては、水が加水分解性化学結合に接触しやすいため、吸水性ポリマー（すなわち、大量の水を吸い上げるポリマー）は加水分解または全体の浸食を受けやすくなる。いくつかの変数、例えば、結晶性、分子量、添加剤、ポリマー表面の形態および環境条件のような材料の性質は、ポリマー分解のメカニズムおよびカイネティクスに影響しうる。よって、これらの性質それぞれが調整または変更可能な程度に、本発明のパフォーマンスは変更可能である。
【００５９】
治療薬送達用インプラント材料が均質である実施形態（すなわち、均一異成分の単一体または複合体）においては、装置は、該装置の分解期間全体に渡って、または一定期間に渡って治療薬を放出し続ける。マイクロスフィアを組み込む実施形態においては、治療薬は、マトリックスの再吸収速度または分解速度とは独立して、好ましい速度で放出される。ある用途においては、活性型作用物質の突発的放出または遅延型放出が必要となりうる。この装置はまた、二つ以上の作用物質が異なる間隔および用量で送達されるように設計することができ、また、この時間段階的送達によって、送達しない休止（すなわち、いかなる治療薬も含まれない部分）が可能となるため、両立不可能な治療薬を交互に送達できるようになる。送達速度は、再吸収構造部の量に対する治療用物質の量、または構造部の再吸収速度によって影響されうる。
【００６０】
時間段階的送達は、多くの異なる方法で、マイクロスフィアを介して達成されうる。治療剤の濃度は半径方向に変化してもよく、すなわち、治療剤の少ない領域や治療剤の全くない領域があってよい。さらに、治療剤は、一つの治療薬が第二の治療薬の前に送達されるように、半径方向に変化させることが可能であり、これによって、両立不可能な治療剤を同一種類の球体を用いて同一の移植処置中に送達することが可能となる。また、球体の成分は球体間で異なるようにすることが可能である。すなわち、ある球体集団は一つの作用物質を含み、残りは一つ以上の他の作用物質を含んでよい。これら異なる球体は、それぞれ異なる送達速度を有することができる。最後に、前の例のように、異なる送達速度であるが作用物質が同一であってもよく、これにより、穏やかに保たれた投与に引き続く突発的投与が可能となる。
【００６１】
後に更に詳細に述べるように、作用物質は、治療剤または酵素等のいかなる物質であってよい。作用物質は、分解酵素、サイトカインまたはサイトカイン阻害薬等のタンパク質であることが好ましく、成長因子であることがより好ましい。当業者により理解されるように、作用物質を組み合わしたものを使用してよく、またこれら作用物質は合成のものでも天然でも、様々なソースから由来してよく、また、組み換え手法がその製造に含まれてもよい。インプラント内の生体活性物質の量は、所望の投与を実現するために調整しうる。好ましくは、インプラント材料１ミリリットルあたりおよそ０．０１ｎｇ〜３００ｍｇの活性物質がインプラント材料中に含まれる。装置は、これよりも多い、または少ない量を含有可能であるが、これは当該装置が対象とする用途および選択した作用物質の要求された活性レベルに依る。作用物質は、当業者に知られている多くの手法によってインプラント内に包含可能である。
【００６２】
「治療薬」という用語は、本明細書中において様々な場合に使用されている。これら様々な用法（多くの場合、他の物質（例えば、薬物、生物製剤、作用物質、生物活性薬等）との組合せ）にかかわらず、治療薬は、これらを除外するものと意味しているのではなく、むしろこれらを包含し、また逆にこれらに包含されるものである。本明細書中におけるこの用法は、可能な治療形態をより詳しく記述するためのものであり、用語の定義を限定するものではない。さらに、「生物活性薬」は、比較的不活性であってよいが、それらがスペースを占めることで、または組織の歪みもしくは剥離を引き起こすことで、応答を引き起こす可能性がある。
【００６３】
さらに他の実施形態において、インプラントは、治療剤を送達するために、その構造全域に拡散する微粒子（例えばマイクロスフィア）を組み込んでもよい。当該技術分野で知られているように、マイクロスフィアを薬物または他の有益物質の長期間制御放出に使用することは周知である。これは多くの用途において使用されている高度に発達した技術であり、このようなマイクロスフィアは様々なソースから入手可能である（例えば、Ｐｏｌｙｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ、インディアナポリス、インディアナ州）。マイクロスフィア構造は、通常、（ａ）連続バリア膜または外殻により囲まれた連続薬物層（マイクロカプセル）と、（ｂ）該薬物層がマイクロスフィア内部に均一に散乱している、多数のドメインに細分されている殻構造と、（ｃ）薬物が全域に均一に拡散しているポリマーマトリックスと、（ｄ）マイクロスフィアが調整される担体材料内に、薬物が溶解または分子的に拡散している構造と、または（e）均質の固形物とから成る。マイクロスフィアを用いて薬物および他の治療剤を送達する最も一般的な方法では、これら作用物質が均一にポリマーマトリックス内に含ませるが、さらに本実施形態では、治療薬を時間段階的に送達するように配置された半径方向に不均一な球体が考えられている。
【００６４】
本発明ではまた、細胞性添加物が組み込み可能である。細胞材料は、薬物送達と共に、または独立して送達することができる。この細胞材料は、インプラント内部、インプラント外部に存在してよく、または、インプラント内に、多孔質構造、積層物もしくは他のそのような実施形態で含めてもよい。細胞材料は、インプラントが生体内への挿入される直前にインプラントに添加しても、または、装置が移植されたときに、より成熟した細胞が配置されるように移植の数日または数週間前にインプラント上で成長させておいてもよい。移植の数日または数週間前に細胞をインプラントに接種させておくと、このインプラントはｉｎ  ｖｉｖｏ環境（例えば、血液または代用血液媒体が適切な圧力および温度で循環している環境）をシミュレートするｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境に置かれ、細胞を血管内環境に順応させることができる。細胞が接種されたインプラントを、体内への移植前に、数日間このｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境内において生理的条件下でインキュベートしてもよい。様々なタイプの細胞の細胞接種法が開発されている。インプラントへ接種されうる細胞材料の例を以下の表３に列挙する。
【００６５】
表３：本発明により送達可能な細胞材料
脂肪細胞
血液細胞
骨髄
改変された受容体または結合部位を有する細胞
内皮細胞
上皮細胞
繊維芽細胞
遺伝子組み換え細胞
糖タンパク質
成長因子
脂質
リポソーム
マクロファージ
間葉幹細胞
前駆細胞
赤血球
骨格筋細胞
平滑筋細胞
幹細胞
小胞
【００６６】
また、サイトカインまたは成長因子（例えば、血小板豊富な血漿、骨髄細胞等）のソースは、合成、自己由来、または異種由来であろうとなかろうと、本発明の装置によって送達可能であると考えられる。（例えば、インプラントへの組み込みや、送達システムによる送達）。例えば、骨再生を引き起こすカスケードを開始させる最初の成長因子のうちの一つは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）およびトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ-β）であることが知られている。これら成長因子のそれぞれは、創傷、欠損または外傷部位における血小板を脱顆粒することで得られる。このような血小板が創傷または外傷部位において増加することで、治癒速度が速くなり、また、骨再生に必要な増殖が増加しうると考えられている。
【００６７】
血小板豊富な血漿（ＰＲＰ）または他の自己血液成分の適用は、高濃度用量の自己由来血小板を送達する一つの方法である。ＰＲＰは、患者の血液を少量抽出しさらにこれを処理して、例えば濃度勾配遠心法によって、患者の血小板由来成長因子を分離・濃縮することで容易に調製される。他の調製方法では、軟層から水が取り除かれ、そして濾過システムを利用して血小板およびフィブリノゲンを濃縮する。ＰＲＰまたは他の自己成長因子を本発明と共に創傷部位に適用することによって、治癒過程の活性化に利用可能なＰＤＧＦおよびＴＧＦ-βの量が増加すると考えられている。ＰＲＰは、手術前に医師または看護師によって抜き取られた少量の血液を用いて、処置用に調製可能である。通常、４０ｍｌ〜１００ｍｌの血液を手術前に抜き取り、ＰＲＰ調製ユニット内に入れておく。ＳｍａｒｔＰＲＥＰ（Ｈａｒｖｅｓｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ノーウェル、マサチューセッツ州）、およびＵｌｔｒａＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ（Ｉｎｔｅｒｐｏｒｅ  Ｃｒｏｓｓ、アービン、リフォルニア州）は、手術、診療所での移植、および歯周組織に用いるためのＰＲＰを効率的に産生する装置であることが示されている。
【００６８】
一度ＰＲＰを調製すれば、他の添加物（例えば、活性化剤、成長因子、薬物、化学物質、骨等）を血漿に加えることが可能である。例えば、インプラント装置へ適用、または手術部位への送達前に、活性化剤はＰＲＰ材料をゲル化するために使用可能である。そのような活性化剤には、局所用ウシトロンビン（ＧｅｎＴｒａｃ、ミドルトン、ウィスコンシン州）５０００ユニットを添加した、５ｍｌの１０％塩化カルシウムが含まれる。ＰＲＰの流動性によっては、活性化剤の種類および量は調節可能である。例えば、本発明のインプラント材料にＰＲＰゲル試料を注入するために、成分比率中により大きな割合でＰＲＰを含み、ＰＲＰがより効率的に多孔質インプラント材料内を通過・浸透可能となるようにする。また、インプラント材料（例えば、シリンダーまたは他の生体材料インプラント）はＰＲＰ調製ユニット内（例えば、遠心機、濃縮ユニット）に挿入可能であると考えられる。このような方法によって、少なくともインプラントの上、または中に直接血小板を直接濃縮することが可能となる。例えば、あるＰＲＰ装置は血液成分を分離するための遠心機を含んでいる。生体材料インプラントは、処理中に所望の血液成分がインプラント材料内に導かれるように遠心機内に位置させることができる。
【００６９】
ＰＲＰのような自己由来成長因子を適用することの利点は二倍となろう。第一に、ＰＲＰの大量なフィブリンおよびフィブロネクチン成分によって、前駆細胞が移動可能かつ骨が成長可能な構造部が提供されるため、細胞接着が強化され、また骨誘導が誘発される。第二に、血小板脱顆粒として形成されるＰＤＧＦおよびＴＧＦ-βの作用が増幅される。外部から送達される高濃度ＰＤＧＦおよびＴＧＦ-βの添加により、細胞数を増加させ、かつ後により多くの成長因子を発現させるカスケードの増幅が促進される。このような有益点は、治癒過程で貢献しうるものであり、また、より迅速で効果的な組織再生につながりうる。これは、フィブリン、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ-βの濃度レベル、ならびに他の未だ同定されていない成長因子またはタンパク質によるものである可能性がある。
【００７０】
他の自己由来材料もまた、本発明に組み込み可能かつ／または本発明と共に使用可能である（例えば、自己由来骨髄細胞（ＢＭＣ））。骨髄細胞は、骨形成および骨修復能を有する骨形成前駆細胞を含む。骨髄は、採取して単一細胞の懸濁液へ分散可能である。この細胞は、次に濃縮（例えば、濾過、遠心によって）するか、あるいはそのまま使用可能である。得られる混合液は、希釈して創傷部位に移植することも、インプラント材料に組み込むことも、または本発明の送達システムによって送達することもできる。
【００７１】
ＰＲＰ等の成長因子、あるいはＢＭＣからの前駆細胞の使用は、一般に骨移植および骨の統合の成功を減らす危険因子、例えば無歯、深刻な萎縮性上顎を有する患者、および骨粗しょう症の患者に特に有益である。成長因子及び前駆細胞を吸収可能な送達システムと組み合わせることによって、我々が誘導組織再生に期待する結果が著しく変化しうる。
【００７２】
インプラントまたはその一部分の構築に使用可能な材料が他に多数ある。以下の表4に充填材または主構成要素として使用可能な、考えうる材料のいくつかを列挙する。このリストは完全なものではく、本発明に使用しうる材料の一部の限定的ではない例として提示しているにすぎない。
【００７３】
表4：本発明の充填材または主構成要素に好適な材料の例
アルギン酸塩
カルシウム
リン酸カルシウム
硫酸カルシウム
セラミック
キトサン
シアノアクリル酸塩
コラーゲン
ダクロン
脱塩した骨
エラスチン
フィブリン
ゼラチン
ガラス
金
ヒアルロン酸
ヒドロゲル
水酸化アパタイト
メタクリル酸ヒドロキシエチル
ヒアルロン酸
リポソーム
間葉細胞
ニチノール
骨芽細胞
酸化還元型セルロース
リン酸塩ガラス
ポリエチレングリコール
ポリエステル
多糖類
ポリビニルアルコール
血小板、血液細胞
放射線不透過剤（Radiopacifiers）
塩
シリコン
絹
スチール（例えば、ステンレススチール）
合成ポリマー
トロンビン
チタン
【００７４】
純粋なポリマー材料に加え、添加剤をポリマーと組み合わせることで、それらの機械的、生物学的または再吸収特性を改善してもよい。添加剤の一例としては、ポリマーの機械的性能を変えることでポリマーをさらに弾性にする、またはポリマーをより可塑的に変型させる可塑剤が挙げられよう。他の添加剤としては、ポリマーの再吸収性を変化させることができかつ強度を増加させるナノ粒子であってもよい。添加剤は、標準的な溶解配合、溶剤混合、または当該技術分野で知られている他のプロセスによってポリマーに組み込み可能である。表５および表６に可塑剤およびナノ粒子の例を示すが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
表５：本発明において有用でありうるポリマー可塑剤
１，２−シクロヘキサジオン
クエン酸アセトキシトリエチル
アセチル化ヤシ油（ＥＰＺ）
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル
クエン酸アセチルトリ−ｎ−ヘキシル
クエン酸アセチルトリエチル
アジピン酸エステル
安息香酸−２−ヒドロキシアセテート
フタル酸ビス−２−メトキシエチル 
ステアリル酸カルシウム
ショウノウ
カプロラクトン
クエン酸エステル
フタル酸ジブチル
フタル酸ジエチル
アジピン酸ジオクチル
エポキシ化大豆油
安息香酸エチル
アセチル化クエン酸のエチル、ブチル、およびヘキシルエステル
エチル基で終了した乳酸オリゴマー
グリセロール
トリ酢酸グリセリル
グリコリド
ヘキサメチルベンゼン
ラクチド
アマニ油
脂質
リポソーム
クエン酸ｎ−ブチルトリ−ｎ−ヘキシル
オイル
フタル酸エステル
ポリウレタン
ステアリル酸
クエン酸トリブチル
クエン酸トリエチル
【００７６】
表６：ナノ粒子
シリカ
クレイ
金属
酸化アルミニウム
セラミック
ポリマー
酸化金属
【００７７】
生体組織へ材料を移植する際（例えば、創傷や欠損の治療目的で）、一般に、インプラントがホスト組織と物理的および化学的に適合していることが重要である。本明細書で使用される「統合性マッチング」とは、得られる強度が有機ホスト組織の強度と一致またはほぼ近似するように、インプラントの強度を変化させる処理のことをいう。「多孔性マッチング」とは、得られる多孔性が有機ホスト組織の多孔質構造と一致またはほぼ近似するように、インプラント内の孔構造（例えば、サイズ、形状および/または個数）を変化させる処理のことをいう。「圧縮率マッチング」とは、インプラントの圧縮率が有機ホスト組織の圧縮率と一致またはほぼ近似するように、インプラントの圧縮率（弾性率および/または反発係数等）を合わせる処理のことをいう。「構造マッチング」とは、ホスト組織（例えば、繊維質性または他の異種性）に似た構造を創出するために利用されるすべての処理のことをいう。「重量マッチング」とは、得られる分子量が有機ホスト組織の構造／分子量と一致またはほぼ近似するように、インプラントのマトリックスの分子量を変化させる処理のことをいう。これら「マッチング」処理は、別々に、一緒に、あるいは任意に組み合わせて、「生体マッチング」といい、この生体マッチング処理を利用して「生体マッチング」したインプラントが創出される。
【００７８】
本発明の一実施形態の生体マッチングしたインプラントの一部は、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウム等のセラミック材料または他の派生物から形成可能である。これらの材料から構築された製品例には、Ｗｒｉｇｈｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製のＯｓｔｅｏｓｅｔ（商標）（アーリントン、テネシー州）、ＢｉｏＧｅｎｅｒａｔｉｏｎ社製のＰｒｏＦｕｓｉｏｎ（商標）（アーリントン、テネシー州）、Ｅｎｃｏｒｅ社製のＳｔｉｍｕｌａｎ（商標）（オースティン、テキサス州）、Ｎｏｒｉａｎ社製のＳＲＳ（商標）（クパチーノ、カリフォルニア州）およびＩｎｔｅｒｐｏｒｅ  Ｃｒｏｓｓ社製のＰｒｏＯｓｔｅｎ（商標）（アービン、カリフォルニア州）が含まれる。
【００７９】
生体適合性および分解性を示すセラミック系が数多く存在する。体内においては、骨自身が天然の無機質貯蔵庫である。骨の主要無機質成分は水酸化アパタイトであり、これはリン酸化カルシウムの一形態である。骨の中の他のリン酸カルシウム塩には、モノタイト、ブラッシュ石、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウムおよび非結晶リン酸カルシウムが含まれる。さらに、骨は炭酸カルシウムを含む。水酸化アパタイトおよびリン酸三カルシウムは、最も広範に研究されているリン酸カルシウムであり、それぞれ、カルシウムのリン酸に対する比は１．５〜１．６７の間である。リン酸カルシウム、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２は、硬質組織プロテーゼとして有用な、生理的に許容できる生体材料として知られている。骨代替物質として使用される他のカルシウム無機質は硫酸カルシウムである。カルシウムベースの生体材料の大部分は高圧下で成形可能であるため、統合性と強度とをもたらす。孔は骨誘導中のホストマトリックスの支援に役立ち得、また、孔はナフタレンを含むリン酸カルシウム粉末を圧縮し、次いでナフタレンを溶脱または昇華で取り除くことで成形リン酸カルシウム中に形成することができる。
【００８０】
海洋サンゴ構造物（すなわち、リン酸カルシウム用の炭酸カルシウム）の水熱交換および過酸化水素分解は、孔充填構造を生成する他の手法である。リン酸カルシウム型インプラントの高密度形状は、天然の骨と同等またはこれを超える機械的性質を有しているが、通常、その多孔形状では有さない。これらのような特定の、または当業者に知られている他の処理ステップを使用して、得られるインプラントの物理的および機械的性質を調節する。
【００８１】
薬物および生物製剤の他に、装置の性能を向上させるために、インプラントに被覆を追加してもよい。被覆は、潤滑性を増加させて挿入性を向上させ、血栓形成性を増加して止血作用および血小板沈着を促進させ、またはインプラントに他の利点をもたらすことが可能である。被覆はまた、インプラント材料上に組み込んで本発明の作用物質送達の態様と協働させることができる、下にある細胞材料を保護するための機械的なバリアとして使用することもできる。想定される被覆材例を表７に列挙する。
【００８２】
さらに、本発明の一実施形態はカルシウム塩および自然のコラーゲンマトリックスを備えてよい。これは、まず、好ましい粘度の可溶性コラーゲンスラリー中に懸濁した天然不溶性コラーゲン繊維の特殊なコラーゲン懸濁液を作製することで達成可能であり、この懸濁液では、可溶性繊維質コラーゲンの不溶性繊維質コラーゲンに対する比率はおよそ１：２０〜１０：１の範囲に保たれている。このスラリーには、硫酸カルシウム等のカルシウム塩が加えられる。最終生成物が好ましい重量比、すなわち、およそ１０〜９０％の間のカルシウム塩を有することを確実にするために、十分なカルシウム塩をこのスラリーに加えることが望ましい。最終生成物は多くの方法で作製可能である。そのうちの一つの方法では、溶液が完全に均質化され、さらに所望の形状および厚さの型、すなわち大きなシートに注がれるが、このような用途に十分であると分かる、当該技術分野で知られた他の技術が存在することが知られている。この生成物は前述したように凍結乾燥される。このように生成された材料はまた、当業者がこの開示を吟味すれば理解するように、任意の架橋処理（化学的処理、熱脱水処理、γ線照射処理、酸化エチレン処理または紫外線照射処理）で処理してもよい。
【００８３】
表７：本発明の被覆に用いられる材料の例
アルブミン
アルキルメタクリレート
グリコサミノグリカン
ヘパリン
ヒアルロン酸
吸収性ポリマー
インテグリン
パリレン
ホスホリルコリン
リン脂質
ポリアクリルアミド
ポリ無水物
酢酸ポリエチレン
ポリエチレングリコール
酸化ポリエチレン
ポリペプチド
ポリウレタン
ポリビニルアルコール
ポリビニルピロリドン
シラン
シリコン
【００８４】
本発明のインプラントは、治癒の向上すなわち刺激のために組織内に配置される。また、これらのインプラントを他の外科的装置、例えば縫合糸、ネジ、ピンおよびロッドと組み合わせることによって、組織修復効果を大幅に向上させることができる（例えば、第二の組織の取り付け部位として機能する）。
【００８５】
本発明は、様々な組織の創傷の修復、すなわち治療に利用可能である。通常、組織は、ある特定の機能を遂行するために一体とされた同種の特殊化細胞の凝集物として説明される。インプラントの構造および材料は、周りの組織と一致した機械的性質（例えば、剛性、圧縮性）と非常に近くなるように、操作（統合性マッチング）可能である。インプラント材料は、骨、軟骨、腱、皮膚、じん帯、動脈等の機械的性質と一致するように設計可能である。非限定的な例として、装置は骨の欠損の治療、すなわち治癒に利用可能である。骨は、無機質、主に水酸化アパタイトが含浸された硬質の細胞外コラーゲンマトリックスを有する独特な結合組織である。一般的に、二種類の形態の骨組織がある。すなわち、後述するように、皮質と海綿質である。
【００８６】
インプラントまたはその一部を使用して修復可能な多くの他の組織がある。以下の表８には、本発明を使用可能な考えうる組織および処置手順の一部が列挙されている。このリストは完全なものではく、本発明に使用されうる組織および処置法の一部の例として提示しているに過ぎない。
【００８７】
表８：本発明の恩恵を受けうる組織および処置の例
骨
骨組織採取術
脊椎固定術
脊椎固定/融合術
截骨術
骨の生体組織検査
顎顔面再構築
長骨固定術
圧迫骨折
股間接の再構築/置換術
膝間接の再構築/置換術
手部の再構築
足部の再構築
踝関節の再構築
手関節の再構築
肘関節の再構築
肩部の再構築
軟骨
自家骨軟骨移植術
半月版
歯骨
歯槽堤増大形成術
第三大臼歯抜歯
腱
じん帯
皮膚
局所的創傷
火傷治療
生体組織検査
筋肉
硬膜
肺
肝臓
すい臓
胆のう
腎臓
神経
動脈
バイパス手術
心臓カテーテル検査
心臓
心臓弁置換法
【００８８】
時間段階的送達の実施形態では、インプラントは、活性成分それぞれに合わせた送達が果たせるように構築してもよい。下記のものが順不同に送達される結果として、インプラントの存在および選択した作用物質の送達の両方が、組織欠損を有する患者の回復につながるようになされている。すなわち、（１）細胞が増殖可能な土台、（２）増殖または経路分化を活性化可能なシグナル伝達分子として機能可能である薬物または生物製剤、（３）増殖および細胞成長のための栄養源の貯蔵庫として機能しうる薬物または生物製剤、および（４）インプラントに対する有害な組織応答を防止する、または、感染を減少させかつ/もしくは根底にある疾病もしくは病状を治療する治療薬を与える、薬物または生物製剤である。
【００８９】
次に、図を参照すると、図１は本発明の組織欠損治療システム１０の好ましい実施形態の一つを図示している。図１に示すように、組織欠損治療システム１０は、概して、シース１２と、一塊のインプラント材料１４と、アプリケーター１６とを備える。該治療システムは、様々な損傷または疾患を治療するための、切開術、腹腔鏡検査、関節鏡検査、内視鏡検査および他の既知の外科的処置法に適している。
【００９０】
シース１２は、概して、管腔１９を画定する管状筐体１８と、筐体１８の近位端に配置されたハブ２０と、同遠位端の放出口１３とを備える。ハブ２０には、その近位端に、つまみとして機能するよう設計されたフランジ２１が設けられている。治療システム１０は、用途により、硬くても柔らかくてもよい。シース１２またはアプリケーター１６は、摩擦を減らすために、さもなければインプラント材料の配置を容易にするために潤滑されていてもよい。また、インプラント材料１４が送達されるのを、管状筐体１８を通して見られるようにするために、Ｌｅｘａｎ（商標）等の透明材料から作製した管状筐体１８を設けるのが望ましい。一般に、管状筐体１８は、好ましくは十分に小さな外径、例えば５〜１０ｍｍを有し、外科的処置に適するある程度軟性で曲げやすい生体適合性材料（例えば、γ線で滅菌可能な材料）から構成された細長い部材であり、また、テフロン、ポリエチレンまたはポリウレタン等の耐久性プラスチック材料、あるいは金属からなることが好ましい。
【００９１】
関節鏡検査処置で必要となった場合、筐体１８の外径および断面形状は、腹腔鏡検査用カニューレ（例えば、外套針）通路あるいは切開部を、最小の間隙で滑走通過可能となるように選ばれる。好適な実施形態では、シースはその断面図において円形であり、およそ３〜１０ｍｍの範囲の外径を有する。一般に、これらの寸法は既存の腹腔鏡検査または内視鏡検査用カニューレに適している。しかし、実際の寸法は、当業者に容易に理解されるように、処置方法および状況によって変化する。
【００９２】
アプリケーター１６は、基本的に、その近位端に配置されたサムプレート２４と遠位端１５とを有する細長い円柱形の棒状プランジャー２２を備える。プランジャー１６は、一般に、外科的処置の使用に適した曲げやすい生体適合性材料（例えば、γ線で滅菌可能な材料）から作製され、好ましくは、ポリプロピレン、ポリカーボネートまたはポリエチレン等のプラスチック材料から構成される。プランジャー２２の外径寸法は、管状筐体１８の管腔１９内を最小の間隙で滑走通過可能とする断面および構成とすることで、放出口１３内でのインプラント１４の押し進め、すなわち押し出しを可能とするように選ぶ。
【００９３】
押出し器の後退位置から伸長位置への移動を実現するために、管状筐体１８は、装置１０の使用者の指に把握されるように設けられたフランジ付き突起２１を有するカラーを含む。さらに、アプリケーター１６の近位端には、使用者の親指と係合するように設けられた拡大キャップ２４が含まれる。したがって、インプラント１４の放出を実施するにあたって、装置１０の使用者は、親指でキャップ２４に圧力を加えながら指で突起２１を把握するだけでよい。この動作によって押出し器が伸長位置まで管状体の下方向へ押されることで、インプラント１４が放出される。このようにして、アプリケーター１６は、図１に示すような後退位置から、図８に示すような伸長位置へ移動されるように設けられており、図８ではその遠位端１５が管状筐体１８の放出口１３の近くに位置している（例えば、サムプレート２４がハブ２０のつまみ２１と当接したときにプランジャー２２の遠位端がシース１２の遠位端と並ぶようにプランジャー２２の長さが選択されている）。好ましい実施形態において、プランジャー２２は、インプラント１４と係合し、シース１２を通して押出すためのとがっていない遠位端を有する固形プラスチック材料からなっている。
【００９４】
インプラント１４は、送達システムの患者体内への挿入の前に、予め送達システム内に装填しておくことが好ましい。固形または硬質のインプラント材料（例えば、容易に流動化しないもの）の場合、インプラント１４の大きさは、インプラントと管状筐体１８内面との適合度が、プランジャー２２に推進されなければインプラントがシースから意図せず落下はしない程度とする。必要であれば、インプラントのサイズまたはシース１２の内径を調整することで、緩い嵌合またはきつい嵌合とすることができる。
【００９５】
あるいは、装置が適切に配置されるまでインプラントをシース１２内に保持しておくために多くの方法が使用可能である。例えば、シース１２の遠位先端１３を変型可能な構造として、プランジャー２２によってインプラントが推進されるまでインプラントを送達システム内に保持するバルブ様特性（例えば、ダックビル・バルブ）を供することができる。変型可能な先端は、ポリイソブタン（すなわちゴム）等のエラストマー、またはポリエチレン等のプラスチックから作製可能である。当業者に知られた他の手法だけでなく、取り外し可能なキャップ、へこみのある遠位先端、または他の保持手段が使用可能である。
【００９６】
図２Ａに示すように、インプラント１４の実施形態は、長尺の自然コラーゲン繊維で強化された高密度ポリマー（例えば、コラーゲン）発泡体から形成されている。このインプラントは、高膨張率（湿性から乾性へ）および良好な機械的湿潤強度を有するように送達システムへの装填前に圧縮されている。治癒特性の向上のために、インプラントは硫酸カルシウムまたは水酸化アパタイト等のカルシウム誘導体の粒子をインプラント全体に含んでよいが、これらに限定はされない。インプラント開孔部により、体液および細胞のインプラントへの治癒過程間における浸透が可能とされる、つまり、治癒過程が促進される。この実施形態および他の実施形態の装置は、前述の様に、様々なポリマーから構成可能である。一般に、装置の全体構造は、相互結合したボイドを有する一つ以上の多孔体として配置される生物学的に許容可能な生分解性ポリマーから構成されている。ある場合には、各ボイドが他のボイドの大部分と連通していることが望ましいことがある。用途によっては、ボイドすなわち孔を、均一またはランダムな大きさ、位置および形状としてよい。例えば、相互に結合した、開放セル網目構造のインプラントは、腸骨稜のヒト海綿質骨の構造を再現し、また、適切な材料（例えばポリマー）から作製されれば、ヒト（ほ乳類）腸骨稜海綿質骨が示すそれを超える物理的性質（強度）値を有する。
【００９７】
インプラント１４Ｅ、すなわち、シースから放出されて体液と反応した後の、直径方向に膨張したインプラント１４を図２Ｂに示す。好適な実施形態においては、インプラント１４は、管状筐体１８内に嵌るようにコンパクトに収縮または圧縮可能な、わずかに膨張可能な部材であるが、組織における創傷または欠損の充填・治療に適した形状に変化（例えば膨張）する（例えば、管状筐体から解放された場合、体液と接触した場合、体温と同じになった場合等に）。
【００９８】
後述するように、インプラントは、送達システムおよび組織創傷との良好な嵌合を可能とするどの程度にでも圧縮可能である。圧縮はまた、インプラントの有効密度および質量を増加させ得、また再吸収時間や処置後強度（統合性マッチング）のコントロールに役立ちうる。ある場合には、圧縮されていないインプラントを提供することが好ましいことがありうる。固形のインプラントが圧縮されていない場合は、保持キャップまたは保持バンドを用いて、送達時間までインプラント１４を管状筐体１８内に保持可能である。
【００９９】
前述したように、インプラント材料１４は広く様々な生体適合性材料、好ましくは生体再吸収性材料（例えば、ポリマー、コラーゲン）から構成されてよく、また天然の繊維質コラーゲンを取り込んでいることが好ましい。このインプラント材料は、治癒システムによる送達に適した、いかなる形状であってもよい。例えば、ゆるい繊維質材料（例えば、ワタ状または羊毛状材料）、スポンジ、糊または流動可能形状、折りたたまれた膜、織シートもしくは不織シート、圧縮／溶融顆粒もしくはペレットの形状でよい。先に述べたように、インプラントは生再吸収性（例えば、生分解性）材料から形成されていることが好ましい。このような特徴により、後に生体組織がこれを再吸収するまでインプラントを適所に残すことが可能となる。したがって、目的を終えた後のインプラントを取り除く必要はない。
【０１００】
インプラント１４はいかなる生体適合性材料から構成してもよいが、自然の繊維質コラーゲンは、インプラント成分の少なくとも一つとして非常に適していると考えられる。インプラント１４の物理的形状は広く変化してよく、医師が選択する形状はその場合の状況によって違う。代替実施形態においては、インプラント１４は、一種類以上の材料（例えば、コラーゲン、合成ポリマーおよびセラミック）の組み合わせから構成することができる。インプラント１４は海面状部分およびゆるい繊維質部分を備えることができ、このゆるい繊維質部はシース１２の最遠位端に配置されている。あるいは、インプラント１４は、より硬質な構造部を囲む軟質部を備えていてもよい。次のことが理解されるであろう。すなわち、この配置では、創傷部位と緊密に接触するための軟質材料（例えば、コラーゲン、ポリマー発泡体）がまず供され、この軟質材料は、出血部位の全面にわたって圧力を加えるためにより堅い材料（例えば、合成ポリマーピン）裏当て（スポンジ）で強化されており、該圧力は該部位で通常見られる静止圧と同じ（例えば、圧力マッチングされた）、あるいはそれよりいくらか高い。複数構成のインプラント装置を連結させてもよいし、または構造的に分離・独立させてもよい。他の組み合わせおよびその利点が当業者には直ちに明らかであろう。
【０１０１】
好ましい実施形態においては、インプラントの少なくとも一部分が多孔質となっている。孔のサイズは、インプラント１４を製造するプロセスによって変化しうる。このましくは、有孔率は、それぞれの構造部／材料の容積測定面積の５０％を超えていてもよい。さらに、孔のサイズは２５〜１０００ｕｍの範囲にあってよい。しかしながら、選択する特定の製造プロセスによって、孔の密度ならびに孔のサイズをこれらの範囲外に変更可能であることが理解されるべきである。また、インプラントには孔の無い部分があることが望ましい。インプラント１４が配置される箇所の周囲の組織の構造とおおむね一致する多孔性（例えば、多孔性マッチングされているまたは構造マッチングされている）を持つようにインプラント１４が製造されることが好ましい。このように、所望の特定用途によって、インプラント１４の材料および／または製造方法を調節することで、様々なサイズおよび数の孔を含ませることができる。インプラントの多孔性は時間とともに変化しうると考えられる。例えば、インプラントは、多孔質な再吸収性ポリマーマクロ構造物から作製することができ（米国特許第４，１８６，４４８号、Ｂｒｅｋｋｅ）、ここでは、マクロ構造体の孔は、多孔質マクロ構造体よりも速く分解するミクロ構造の材料で満たされている。移植後、マクロ構造体は分解または再吸収され、より大きな有効孔げき率が残る。さらに、インプラント１４は、インプラント１４が配置される箇所の周囲組織の構造および／または機械的性質と略一致するような構造および機械的性質（剛性および圧縮性、それぞれ構造マッチングされている、統合性マッチングされているまたは圧縮率マッチングされている等）を有するように製造可能である。
【０１０２】
組織インプラント１４は、異なる多孔率および／または機械的性質を有しうる材料を包含可能である。したがって、このインプラントは、異なる多孔率および／または機械的性質を有する組織領域に隣接する接合部への配置に特に適用可能である。これに対応して、インプラント１４の構造および材料は、本明細書の他の場所で記載、考察されているように、移植後の組織接合部の性質と略一致（生体マッチング）する、多孔性、ならびに剛性および圧縮性等の機械的性質を有するように改変可能である。
【０１０３】
なお、この接合部において、このインプラントは、創傷部位に効果的に配置可能である限り、いかなる適切な形状ともすることが可能であり、かつ図２Ａに示すような円柱形のインプラント１４である必要は無い。おおむね円柱形の本体４４および大型の円柱形ヘッド４２を有するインプラント４０の代替実施形態を図２Ｃに示す。この円柱形ヘッドは、インプラントの本体４４と同じ材料から、または代わりの材料から作ることができる。例えば、ヘッド４４は、可溶性コラーゲン等のさらなる急速再吸収材料から構成可能である。このヘッドは、創傷部位の止血の促進し、その後、創傷部位に長時間かけて再吸収される円柱状本体４４を残して急速に再吸収され、組織再生のための構造的マトリックスを提供することができる。インプラント４０のヘッド４２または本体４０はまた、止血の実現をアシストするトロンビン等の、選ばれた生物製剤または作用物質を包含可能である。装置４０のヘッド４２はまた、該装置が移植される箇所の深さを制限するために利用しうる。ヘッド４２は、ちょうど釘の頭のように、インプラントを組織欠損部位に打ち込むための衝撃面として利用しうる。この用途においては、このヘッドは、適切な弾性の材料から作製され、かつ、装置１４の移植後に取り外し可能となる。
【０１０４】
さらに他の実施形態のインプラント、すなわちおおむね円錐様に構築されたインプラント４６を図２Ｄに示す。インプラント４６は先細り状先端４７および拡幅された底部４８を有する。このインプラントの先細りの性質によって、欠損部位内へより良好な圧入が可能となりうる。このインプラントは非円柱形状（例えば、先細り状）欠損部位に好適でありうる。
【０１０５】
次に、図２Ｅを参照すると、インプラント装置１４の代替実施形態が示され、符号５４で示されている。これからわかるように、インプラント５４は、基本的に、おおむね細長い構造を備え、これは、心軸（不図示）の周りに巻き取られて管を形成するシートすなわちフィルム５３から形成されていることが好ましい。類似のシートを積層させてこの構造を形成して、最終的なインプラント装置を作製しうる。管状部材５４はまた、本明細書に記載の様々な異なる材料（例えば、ＥＣＭ、コラーゲン、ポリマー、多糖類等）から、巻き上げまたは積層可能な様々な構成（例えば、粉末、繊維、ペレット、球体等）で形成可能である。例えば、種々の材料の多重シートを使用することによって、様々な分解速度（例えば、多段階）、内部成長組織に適した様々な多孔性、および作用物質または生物製剤（例えば、血栓形成性薬物、成長因子）の段階的放出を有するようにインプラントを設計可能となる。また、インプラント５４は、インプラントを所望の移植部位へ配向するために使用可能な案内ピンまたは他の案内要素（不図示）を収容する、長手方向に延びる中央通路５５を有していると考えられる。この案内要素は取り除かれるか、またはその場に残されうる。このピンはまた、インプラントの遠位部分を越えて延び、かつインプラントを安定すなわち欠損部位内に固定する働きを有しうる。
【０１０６】
次に、図２Ｆを参照すると、インプラント装置１４のさらなる代替実施形態が示され、符号５６で示されている。これからわかるように、インプラント５６は、基本的に、おおむね細長い円形状構造を備えており、これは外部筒状材料５７および内部コア材料５８から形成されていることが好ましい。実質的に、このインプラントはロッドまたは棒状の材料から形成されており、その中には、少なくとも該ロッドまたは棒の一部を通して延びる他の材料が配置される、長軸方向の通路が形成されている。配置後の出血を最小にするために、筒５７は止血用材料から構成しうる。筒５７はまた、その外周部で周囲の組織が再生するにしたがって、さらに急速に再吸収されるように構成しうる。その後、内部コア５８はさらにゆっくり再吸収され、組織再生のための構造基盤が長期間提供される。また、インプラント５９は、インプラントを所望の移植部位へ配向するために使用可能な案内ピンまたは他の案内要素（不図示）を収容する、長手方向に延びる開いた中央通路を含みうることが考えられる。
【０１０７】
図２Ｇを参照すると、代替インプラント５０は、第一の構造／材料５１および第二の構造／材料５２から形成された、合成すなわち複合構造を実質的に備えている。図２Ｇの合成構造の実施形態は、二つの異なる構成要素を有して示されているが、このインプラントは、所望の結果を達成するために、任意の数の異なる要素を組み合わせて作製したものであってもよい。図２Ｇに関して、第一の構造／材料５１および第二の構造／材料５２は、生体適合性材料からできていることが好ましい。第一の構造／材料５１は第二の構造／材料５２と連結しており、ここでは、構造／材料１４は、材料１２とは異なる材料、治療薬（例えば、薬物、生物製剤）または性質（例えば、機械的性質、多孔性、湿潤性）を有する本体を含む。材料５１および５２双方は、材料の孔内または材料構造内に混ぜた治療剤を含みうる。インプラント５０は、異種類の組織間の接合部を有する任意の生理学的システムへの配置に特に有用でありうる。異種類の組織（つまり、骨、軟骨、腱、皮膚、じん帯、セメント質等）二つを接合するいかなる領域にも、インプラント５０の、結合した異種構造／材料５１および５２が移植可能である。構造／材料を互いに連結しかつこの結合体を組織接合部に移植することで、担体／インプラント１０によって治癒過程中に組織接合部が結合されたままであることが確実とされ、これは迅速な治癒の促進に役立ちうる。組織欠損部位の一部分にはある程度血管が新生して出血し易くなっていると考えられるため、図２Ｇの合成構造の実施形態は、止血を援助する止血用材料（例えばコラーゲン）で構成された部分を有するように設計されてもよい。これら材料は、製造プロセス（例えば、凍結乾燥）中に互いに隣接するように製造しても、または後で結合してもよい（例えば、熱溶接、溶剤溶接、機械的連結等）。
【０１０８】
次に図２Ｈを参照するが、これには、インプラントを組織内に固定しかつ設置後における装置の抜けること、すなわち外れることを防止するように機能するリッジ、すなわちバーブ６０を一つ以上有する円柱状構造体を実質的に備える代替インプラント５９が描かれている。このリッジすなわちバーブ６０はインプラント５９の外面上に形成されている。好ましくは、このバーブは本体の周囲にわたって延びる円形のリッジである。バーブ６０の鋭さ、すなわち角度は、インプラント材料および用途によって調整することができる。骨または他の組織中の穿孔の側部が、バーブの後縁によって掴まれる。インプラント５９本体の遠位端には、平坦な先細状の先端が形成されている。インプラント５９本体の後端は、本体の遠位端とは反対の端に位置している。他と同様、この実施形態もまた、縫合、かすがい、のり、および他の方法で移植後に適所に固定しうる。
【０１０９】
図３に示すインプラント６１の実施形態は、コラーゲンペースト、シアノアクリル酸塩（グルー/接着剤）、トロンビングルー、ヒドロゲル、成長因子ゼラチン等の流動性材料からなる「流動性」インプラントであるが、流動性材料これらに限定はされない。流動性材料はチューブ（不図示）内に格納可能であり、シリンジ（不図示）等の針状器具によって組織欠損部位中に分注される。流動性材料は、エポキシまたはシリコンコーキング材のように、移植後に硬化するように設計可能であり、その結果、組織の移動や屈曲中に穿刺から押しだされなくなる。この材料はまた、ＦｏｃａｌＳｅａｌ（Ｆｏｃａｌ社、レキシントン、マサチューセッツ州）のように光重合しうる。前述の様に、このインプラントは、薬物または他の作用物質を含みうる。配置中および／または配置後にインプラントに孔を形成するクエン酸または他の「発泡」剤を組み込ませることで、流動性材料を多孔性とすることが可能である。すなわち、インプラント注入直前に発泡剤を混合することで、主に移植後に発泡が起こり、また、インプラント材料を冷却することで、インプラントが体温まで暖められるまで発泡反応が遅くなる。このインプラントは、二種類以上の材料（例えば、二液型エポキシ樹脂）を、材料の結合体が適切に欠損部位に適合しかつ創傷を治療するように、一緒に欠損部位に流し込むことでも形成可能である。
【０１１０】
本発明のインプラント１４は、様々な生体組織または器官（例えば、骨、筋肉、動脈、硬膜、肺、肝臓、胆のう等）における創傷、欠損または切り傷への導入に適している。説明の目的として、骨の欠損、特に長骨の欠損の治療におけるこの装置の利用を説明する。長骨（腕および脚の骨）および堆骨には、多くの共通の解剖学的および生物学的構造がある。図４にヒト大腿骨６３、脛骨６２および腓骨６４を示す。  
【０１１１】
図５には大腿骨６３の断面図が描かれている。すべての長骨（例えば、大腿骨）は、高密度かつ強靭な組織の外殻構造から構成されており、これによって低密度すなわち空洞である内部が覆い囲まれる。この構造によって強度が最大とされ、重量が最小とされるため、器官の可動性を損なわずに骨が構造的支持と可動性を与えられる。骨は、生きるために血液系から酸素および栄養を受け取らなければならない生体細胞を含む生体組織であるという点に注目することが重要である。巨視的に見て、骨組織の形体には大きく二種類がある。つまり、緻密質骨すなわち皮質骨と、海綿質骨すなわち小柱骨とがある。図５にこれらの種類の骨の大腿骨における位置を示し、後述する。緻密骨すなわち皮質骨は、比重がおよそ２の高密度物質である。小柱骨とも呼ばれる海綿質骨組織は、石灰質化したコラーゲン繊維の、スポンジ状の開放セル網状組織である。海綿質骨の繊維は、橋または建築物の組桁のように機能し、骨構造体にかかる力のための軽量な支持メカニズムが提供される。
【０１１２】
図５に示すように、長骨（腕、指、脚および足指の骨）は、各々の端が固形骨構造、すなわち骨端でキャップされている、骨幹として知られている空洞の幹を有する。骨幹は、円柱の厚い皮質７２、すなわち、骨膜７０の外層と骨膜の内膜である骨内膜性組織の内層（骨内膜）７４とに囲まれた高密度の骨から構成されている。一般に、骨膜の表面は非常に滑らかである。骨膜７０同様、骨内膜性組織層７４は、骨組織の血管生成を援助し、かつ骨細胞前駆細胞である骨芽細胞に富んだ繊維質の革状構造物から構成されている。これは、海綿質骨に似た、粗面を呈する組織である。
【０１１３】
海綿質骨は長骨の骨端領域および骨幹端領域にも存在し、また、小柱骨と呼ばれる骨物質である短い支柱から構成されているため皮質骨内にある。この連結された小柱骨によって、海綿質骨（ｃａｎｃｅｌｌｏｕｓ  ｂｏｎｅ）が海綿状の外観となる。これは海綿質骨（ｓｐｏｎｇｙ  ｂｏｎｅ）呼ばれることが多い。小柱骨内には血管は存在しないが、組織のすぐ隣には血管が存在し、個々の小柱骨間の広い空間をジグザグに進んでいる。海綿質骨は、その海綿状の外観から示されるように、広大な表面面積を有する。
【０１１４】
長骨の幹内部には骨組織は存在しない。しかしながらこの空洞部分、すなわち髄管７６には、胎児および幼児では、血球を産生する赤色骨髄が含まれる。過剰に血球を産生する必要がなくなるにつれて、赤血球製造用骨髄の必要も無くなる。赤色骨髄は最終的に脂肪組織に取って代わられ、これは黄色骨髄と呼ばれることが多い。
【０１１５】
骨端は、（関節の連結表面に）皮質骨の薄膜、すなわち、海綿質骨７８を構成する骨繊維の格子構造を囲む関節軟骨８０を備える。骨幹を覆う骨膜７０は、骨端７８の皮質骨領域７７上に広がり、そして関節軟骨８０と接触する。
【０１１６】
軟骨は多くの点で骨組織と類似している。骨と同様に、軟骨は軟骨細胞が包理された、繊維の網様構造からなっている。骨組織とは異なり、繊維は石灰化していないが、ゲル状の基質であるコンドロイチン硫酸が包理されている。また、細胞内空間にはヒアルロン酸が存在する。これは、血管からマトリックス内の細胞への栄養分の通過を促進する粘性物質である。軟骨内のコラーゲンすなわち弾性繊維が不規則に配置されることで、表面形質となり、また圧縮強さがもたらされる。
【０１１７】
軟骨細胞は組織体積のおよそ５％しか占めず、また互いに直接接触していない。残りの部分は細胞外マトリックスおよび間質液で占められる。軟骨組織には血管、リンパ管および神経構造が存在しないため、軟骨細胞は、細胞が生きていくために必要な物質は血管による供給ではなく、栄養物質の拡散に頼らなくてはならない。人体解剖学上、ガラス軟骨、繊維軟骨および弾性軟骨の三種類の軟骨細胞が存在する。外科学的用途で最も一般的な軟骨細胞は、骨の関節面を形成するガラス軟骨と、関節構造内で円板を形成する繊維軟骨である。
【０１１８】
海綿質骨７８の表面細胞は赤色骨髄を含む。椎骨等の平坦かつ不均一な骨は長骨の骨端のような構造とされる。薄い皮質骨の外層、すなわち骨の関節形成部における関節軟骨は、海綿骨組織を被包する。得られる構造体は、電子機器の構造に使用される発泡射出成形部品と類似しており、発泡体の内核により支持されるプラスチックの固形外殻によって、装置にかかる機械的応力に耐えるのに適した軽量構造がもたらされる。長骨の骨端の海綿質骨と同様に、平坦かつ不均一な骨における海綿質骨繊維マトリックス内の空間は、赤色骨髄で占められている。
【０１１９】
骨の欠損または修復対象である軟骨を必要とする、数多くの損傷または外科的処置がある。ある場合には、骨は体の一部、すなわち採取部位から取り除かれ、体の他の部分に移されて、創傷が修復、あるいは患者が治療される（例えば、軟骨修復、脊椎固定）。実施される処置法によっては、本発明のインプラントは、元来の組織欠損に対して適しており、また採取部位の治療にも有益であり得る。採取部位ができる、そのような外科的処置の一つは、膝関節における大腿骨顆部全層欠損治療用のＡｒｔｈｒｅｘ社の（ネープルズ、フロリダ州）骨軟骨自家移植移送システム（Ｏｓｔｅｏｃｈｏｎｄｒａｌ  Ａｕｔｏｇｒａｆｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ：ＯＡＴＳ）である。この処置法は、一連の薄壁の切除用チューブを使用して新鮮なガラス軟骨でキャップされた自家骨のプラグを採取し、損傷部位へ移す。その後、これらの骨軟骨コア移植片は、顆部欠損部に作られた一つ以上のソケットに圧入される。
【０１２０】
ＯＡＴＳ手法は、外科医の好み、顆部欠損の位置および程度、採取部位に基づいて、関節鏡視下でも、あるいは切開処置してもよい。好ましいドナー部位は、分界溝真上の大腿骨外側上顆外側である。この領域はその関節面に、双方の大腿骨顆部の中央体重負荷領域の凸型屈曲と似た凸型屈曲を有している。
【０１２１】
ドナー・ソケットは通常、このような組織採取処置の後も開いたままにされる。
【０１２２】
図６には、図４に示した大腿脛骨関節８２の拡大図が描かれている。組織欠損８４、８５および８６が示されている。欠損８４および８５は関節軟骨層８０を貫いて延び、海綿質骨に達する。海綿質骨（図５における大腿骨６３の７８を参照）内に延びる組織欠損８６が示されている。
【０１２３】
次に、本発明のインプラントの組織欠損への適用を説明する。本発明の処置法によれば、また図７に示すように、外科医はシース１３の遠位端を組織３０の欠損部位３２に位置させる。図７に示すように、シース先端１３は、創傷部位の外側に当接するようなサイズとすることが可能であり、または該シース先端は創傷部内に嵌るようなサイズとすることが可能である（図示せず）。いったん治療システム１０が適切に位置決めされると、外科医はアプリケーター１６のサムプレート２４に圧力を加える。プランジャー２２がシース１２内を摺動するにつれ、該プランジャーはインプラント材料１４をシースから出るまで押し進める。なお、シース１２の遠位端内に装置１４がちょうど完全に収まった時を外科医が正確に判断できるように、シース１２の近位端から延びているプランジャーの近位端の長さ「Ｌ」をインプラント装置１４の正確な長さに調節してもよい。指示マーキング１１によって、外科医は、インプラントが組織欠損部位中へどのくらい進んだかを測定できるようになる。図８に示すように、アプリケーター１６のサムプレート２４がハブ２０に当接したときに、医師は、インプラント１４が完全に管腔１９から押し出されたこと、またプランジャー２２の遠位端がシース１２の遠位端とほぼ揃っていることを認知する。一方、透明または半透明の材料をシース１２に使用すれば、医師は、インプラントの配置を直接見えるようにすることが可能である。前進するインプラント１４が組織欠損部位と係合すると、医師はサムプレート２４に抵抗を感じる。医師はその後、インプラント１４を欠損部位に押さえつけるように軸方向の圧力を維持させてもよい。欠損部位が出血している場合、速やかな止血を実現するためにインプラント１４を出血部位に機械的に押さえつけてもよい。インプラント材料（例えば、コラーゲン）が出血部位と相互作用し始めると、自立的止血に取って代わられ始めるため、まもなく機械的圧力がもはや必要でなくなる。図８に示すように、いったんインプラント１４が適切に配置されれば、システム１０は欠損部位から取り外してもよい。前述のように、インプラント１４Ｅは膨張して欠損部位を充填することができる。
【０１２４】
場合によっては、インプラント１４の長さを調整する必要がありうる。インプラント材料が短すぎて適切に欠損部位に充填されない場合、複数のインプラントを挿入してもよい。図９に示すように、インプラントが長すぎる（例えば、創傷部位からインプラントの一部が伸びている）場合、インプラントの不必要な部分２１０は適当なトリミングツール２１２（例えば、メス、はさみ）を用いて除去可能である。送達システム１０は、インプラントの形を再修正するために刃、ナイフまたは他のツールをその遠位端（不図示）に組み込んでもよいということもまた考えられる。
【０１２５】
場合によっては、欠損部位を改変して生育不能な組織を除去、そうでなければ欠損部位のサイズを調整する必要がありうる。図１０には、欠損部位で使用する新鮮な採取組織プラグを取り出す目的と、欠損部位の形を再修正して組織インプラントのより良い嵌合を可能とする目的の両方に使用可能な孔あけツール１１０が描かれている。孔あけツール１１０は、一般に、円柱状の遠位方部分１４０および遠位先端１３０を有し、双方とも硬化ステンレス鋼から形成されている。遠位方部分１４０は、孔あけ処理中に創傷部位に対するツールの深さの測定に役立つ指示マーキング１３２を有してもよい。孔あけツール１３８の本体は近位セグメントを有しており、また、外科医に良好な把握表面を提供するための刻み付き部分１３６と近位表面１３４とを有してもよい。孔あけツールはまた、その近位端に円柱状ノブ１４４を有する細長い薄壁チューブ１４３からなる孔あけスリーブ１４２を含む。孔あけツール１１０および孔あけスリーブ１４２は図１１に示すように組み立てられ、打ち込まれる、すなわち創傷部位に挿入される。このツールを用いることで、凸凹な創傷部位１４６は、創傷部位から骨部分１５０を取り除くことによって、より規則的に整形された損傷部位１４８へと形作ることが可能となる。
【０１２６】
遭遇しうる様々な組織欠損形状に対応するために、多くのサイズの孔あけツール１１０が入手できることが見込まれる。組織欠損は関節鏡視下で、あるいは直接検査可能であり、そのサイズも測定可能である。適切な孔あけツール／送達システム１１０が選択可能である（例えば、遠位方孔あけツール先端１４０の直径が５、６、７、８、９、１０ｍｍ）。これらの孔あけツールは、色コードで区別して、そのサイズを欠損部位の直径と一致させ、またインプラントのサイズおよび送達システムと一致させることが可能である。その後、頑丈な木槌を使用して、コアリングツール１１０は骨１５２に所望の深さ（例えば、１５ｍｍ）まで打ち込まれ、そしてコア物質１５０を除去することができる。図９に示すように、適切に使用すれば、このツールを使用して凸凹な形状の欠損部位１４６をより規則的な形とされたインプラント部位１４８とすることが可能となる。
【０１２７】
コアツール内部スリーブ１４２をコアツール体１３８から取り外すことで、整形された創傷部位１４８内へのインプラント材料のための障害物のない送達通路を得ることが可能である。取り除かれた組織、すなわち骨１５０は自己由来物質であり、活性型成長因子または他の有益な成分を含みうるため、さらに整形（例えば、積み上げて）この部位または他の創傷部位への挿入に使用し、あるいはインプラント１４内へ組み込むことで、治癒の刺激に役立てることができる。
【０１２８】
図１３に示すように、孔あけツールは送達器具としても使用可能である。この代替実施形態においては、送達システム（例えば、孔あけツール１１０）が欠損部位に予め位置付けられている、あるいは欠損部位内にある間に、インプラント材料を該送達システム内に装填可能である。したがって、図１１に示すように、放出口１３０（図１０に示されるように）が創傷部位内に入るように孔あけツール１１０が挿入された後、押出し器１５４を伸ばす、すなわち前述したように中央通路１５６下方向へ押すことができ、その結果その遠位端部１５５がインプラント１４を放出口１３０へ向かって押し進める。押出し器１５４によってインプラントが中央通路１５６の端まで押された後、管状体１３８自体が創傷１４８から取り除かれて、患者の体外に完全に移動する。この動作によってインプラント１４が創傷内に残ることとなる。
【０１２９】
二つ以上のインプラント装置１４が使用可能であることが、上の説明から直ちに明らかであろう。組織欠損治療システム１０および１１０について、医師が二つ以上のプラグを使用することを決めたとすると、彼／彼女らは、プランジャー２２を取り除き、（同一または異なる材料の）インプラント１４を管腔１９の近位端に挿入し、その後、そのうしろにプランジャー２２を再び挿入するだけでよい。あるいは、システム１０全体を取り除き、予め装填がなされた即時利用可能な第二のシステムと交換してもよい。したがって、第二、第三等のインプラント１４を処置中に欠損部位、または複数の欠損部位に送達、適用してもよい。代わりの送達治療システム１６２を用いて患者の体内に複数のインプラント１４を装填する他の方法を図１４〜１６に示す。図１４は、組織欠損治療システム１６２が、おおむねシース１２と一塊のインプラント材料１４とを備えていることを示している。
【０１３０】
様々な成分を有する複数のインプラントを、同一部位または他の近くの部位に送達しうることがさらに考えられる。該様々な成分は、様々な治療薬の送達、または、様々な程度もしくは種類の生体マッチング（例えば、硬質な表面構成要素に続く多孔質な中心部すなわち深い領域／インプラント）を含むがこれらには限定されない任意の数の根拠に基づいて選択可能である。
【０１３１】
シース１２は、おおむね、管腔１９を画定する管状筐体１８と該筐体１８の近位端に配置されたハブ２０とを備える。一般に、管状筐体１８は該管壁の一部分に形成された、インプラント装置１４挿入用の窓１５８を有する。窓のサイズは様々なサイズのインプラント１４を入れられるように選択される。このシステムは、図１のアプリケーター１６と同様のアプリケーター（全体は図示されていない）を使用する。このアプリケーターは、基本的に、その近位端に配置されたサムプレート（不図示）と遠位端１５とを有する細長い円柱状かつ棒状プランジャー２２を備えている。インプラント１４を装置内に装填するためには、遠位端１５が管状筐体１８の窓１５８に近接し、かつプランジャー２２上の指示マーク２５０が図１５に示すように見えるようになるまでプランジャー２２を引き上げる。その後、プランジャー２２は押し進められてインプラント１４がシース１８を通して標的部位へ移入される。図１４に示すように、他のプラグ１４Ｂを窓１５８内へ装填、配置し、その後、同一または他の欠損部位へ配向させてもよい。このシステムは、追加のプラグ、例えば異なる成分１４Ｃのプラグを送達するために医師が患者から送達システムを取り外したくないような内視鏡的処置中に特別な利点を有しうる。システム１６２によれば、シース１２は患者内に残るため、追加のインプラントを装置内に装填可能である。
【０１３２】
外科用かすがいの送達に使用されるものと同様なインプラントのカートリッジまたはマガジンを送達システム１０に取り付けることで、一つ以上のインプラントの装填を自動化または半自動化することが可能であることも考えられる。カートリッジは窓１５８と結合するように設計可能であり、またはカートリッジは図１７〜１９に示すようにアプリケーター１６の遠位端部と直接結合するように設計可能である。図１７に示す治療システム２００は、これが図１８〜２１に示すインプラント輸送用カートリッジ２０２および２０４と共に使用可能であるという点を除けば、図１の治療システム１０と同様である。カートリッジは、実質的に、インプラント装置を格納するように設計された、薄壁の円筒管状構造物である。カートリッジは薄壁のステンレス鋼またはポリカーボネート等の射出成形ポリマーから作製可能である。カートリッジ２０２および２０４は、様々な外径および長さのインプラントを保持可能なサイズとされる。例として、カートリッジ２０２は大直径のインプラント２０６を収容可能であり、カートリッジ２０４は小直径のインプラント２０８を収容可能である。カートリッジは治療システム２００の遠位端部２１６に接続するように設計されている。カートリッジ２０２および２０４の近位セグメントは、治療システムの遠位端部２１６と連結する接続部分２１８Ａおよび２１８Ｂを有している。接続は、テーパー締りばめ、ネジ山、差込ピン結合、くぼみのある接続用リング、または当業者に知られている他のもの（手段）によってなされる。所望のインプラントのサイズおよび長さとそれと関連したカートリッジとは、外科医によって選択され、治療システムに取り付けられる。カートリッジ２２０Ａおよび２２０Ｂの遠位端部は所望の部位に位置付けされ、またサムプレート２４が下に押されることで、アプリケーター１６の遠位端１５が押し進められてインプラント２０６および２０８と接触し、その結果、インプラントがカートリッジスリーブ２０２および２０４から排出される。インプラントが排出されたならば、空のカートリッジスリーブ２０２および２０４の取り外しと他のカートリッジとの交換が可能となる。
【０１３３】
治療システム２００の設計によって、一つの送達システムを用いて一つ以上の類似または異なるサイズのインプラントを送達することが可能となる。
【０１３４】
さらに、これらの実施形態を使用して複数の流動性インプラントを送達することができ、それにおいては、指示マーキング２５０を用いて、各々のインプラントの量を測定することができる。同様に、孔あけツール１１０を用いて、コア深度指示１５４で示される一定の深さまで、すなわち測られた深さまで材料を取り除くことができる。空隙すなわち欠損を満たすのに必要なインプラント材料１４の量は、孔あけ指示マーキング１４５とプランジャーマーキング２５０とを関係付けることによって計算、すなわち算出することができる。前述の様に、この関係付けは、孔あけツール１１０をシステム１０と別々に使用していても、プランジャー機構２２をコアツール体１３８を通して送り込んでも（すなわち、前述の様に、二つの装置を使用していても、両方のステップが単一のツールで行われていても）、実行することができる。
【０１３５】
図２２は、骨代替材料の実施形態の１００倍の走査型電子顕微鏡画像を示す。このインプラントは、Ｋｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  Ｐ１０７６、すなわち自然のコラーゲン繊維と可溶性コラーゲンの結合体であるウシハイド由来コラーゲン材料から構成されている。このインプラントのマクロ構造を構成している孔は、直径１００〜２００ｕｍである。
【０１３６】
図２３は、骨代替材料の１００倍の走査型電子顕微鏡画像を示す。このインプラントの構成成分は、Ｋｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  Ｐ１０７６、すなわち自然のコラーゲン繊維と可溶性コラーゲンの結合体であるウシハイド由来コラーゲン材料である。コラーゲンの中に２５重量％で配合されるのは、医療用グレードの硫酸カルシウムであり、多孔質マクロ構造全域にわたる小さな円柱状粒子として示されている。
【０１３７】
図２４は、骨代替材料の実施形態の１００倍の走査型電子顕微鏡画像を示す。このインプラントはＫｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  Ｐ１０７６、すなわち自然のコラーゲン繊維と可溶性コラーゲンの結合体であるウシハイド由来コラーゲン材料から構成されている。このインプラントは、およそ２３３％潰されており、孔サイズが２０ｕｍから５０ｕｍに減少している。これにより、生体マッチングされた状態、より詳しくは、多孔性マッチングされたまたは圧縮率マッチングされた状態が与えられる。
【０１３８】
前述の様に、このインプラントは様々な作用物質（例えば、薬物、生物製剤等）を患者の体内に送達するために使用可能である。インプラント１４Ａからの作用物質溶出１６４を図２５に示す。この実施形態では、インプラントは即時的または時間段階的な一つ以上の活性型成分の送達をもたらすように構成することができる。インプラントの存在および選択した作用物質の送達は、（１）作用物質または生物製剤が、増殖や分化経路を活性化するシグナル伝達分子として作用可能である、（２）作用物質が、細胞を増殖および成長されるための栄養素の貯蔵庫として作用しうる、（３）作用物質が、インプラントへの有害な組織応答を防止しうる、等のいくつかの方法の少なくとも一つを通して、組織欠損を有する患者の回復につながるようになされている。
【０１３９】
図２５に示す好適な実施形態では、作用物質送達インプラント材料１４Ａは、装置の分解期間全体にわたって、またはそのうちのある期間にわたって連続的かつ円滑に活性型作用物質１６４を放出する。他の好適な実施形態においては、装置が組織内に残っている期間中ずっと作用物質が放出される。ある用途においては、活性型作用物質を一回以上突発的に放出する必要がありうる。この装置は、異なる、すなわち段階的な間隔および用量で二つ以上の作用物質を送達するように設計することができる。また、作用物質を装置の境界域内に保持して（例えば、周辺組織へ作用物質を放出しないようにして）、装置の多孔質構造内に移動する細胞のみに影響が及ぶように、インプラント１４Ａを設計しうるということも考えられる。
【０１４０】
非限定的な例として、インプラント１４Ａは、その構造骨格内に微粒子を取り込むことが可能である。この粒子は、生体内への移植後に分解し、かつ、タンパク質、遺伝物質、ペプチド、薬理的作用を有する物質、ビタミン、鎮静薬、ステロイド、催眠薬、抗生物質、化学療法薬、プロスタグランジンおよび放射性医薬品等のいかなる種類の分子化合物の送達にも使用可能である。本発明の送達システムは、上記物質および他の物質、例えばタンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、炭水化物、単糖、ステロイド、医薬品、細胞、遺伝子、抗血栓薬、抗代謝薬、成長因子阻害薬、成長促進薬、抗凝固薬、抗有糸分裂薬、抗生物質、血栓溶解薬、抗炎症ステロイドおよびモノクローナル抗体等の送達に適しているが、物質はこれらに限定されるものではない。マイクロスフィアは、ポリマー、シリコンおよび金属等の様々な物質から作ることができる。生分解性ポリマーはマイクロスフィアの作製に用いるのに理想的である。いくつかの変数、例えば、結晶性、分子量、添加剤、ポリマー表面の形態および環境条件のような材料特性が、ポリマー分解のメカニズムおよびカイネティクスに影響しうる。よって、これらの性質のそれぞれが調整または変更可能な程度において、本発明のパフォーマンスは変更可能である。
【０１４１】
本発明のインプラントが生体構造内に配置された後、装置の一部は、新しい細胞および組織がインプラント内へ移動するにつれ分解または再吸収される。図２６には、長期間にわたる組織欠損部位およびインプラントが描かれている。移植直後の早い時点でのインプラント１７１が示されており、しばらく時間が経った時点のインプラント１７２が示されており、さらに時間が経った時点のインプラント１７３が示されており、またインプラントがほぼ完全に再吸収され新鮮な組織１７０と置換された第４の時点のインプラント１７４が示されている。
【０１４２】
図２７は、インプラント装置２３０のさらに他の実施形態の一部分の拡大図を示しており、該装置は、互いに結合してインプラント装置２３０のマクロ構造すなわち骨格を形成している一連の球状構造物すなわちビーズ２３２から構成されている。ビーズ２３２は、アルギン酸カルシウム、ポリ乳酸、ゼラチン、または他の適当な本明細書中に記載の、または当業者に知られている生体物質等から作製可能である。特定の実施形態ではまた、自然のコラーゲン繊維２３４および充填材２３６を組み込んでもよい。充填材は、Ｋｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ（エクストン、ペンシルバニア州）社製のＳｅｍｅｄ  Ｓ等のさらに可溶性を有するコラーゲン、あるいは当業者に知られた他の生体物質から作製可能である。
【０１４３】
図２８は、インプラント材料のさらに他の実施形態である、固着用部品２４４を含むインプラント２４０を示している。この固定用部品は、欠損治療中においてインプラント２４０を欠損部位に保持するために使用可能である。
【０１４４】
図２９は、インプラント１４に作用物質（例えば、骨髄細胞、成長因子、抗生物質等）を積極的に装填している作用物質送達システム（例えば、シリンジ）の実施形態を示している。この実施形態においては、送達システム内への配置の前に、したがって生体内への移植前に、作用物質２６２がインプラント１４内へ点滴、装填される。送達システム２６０は、作用物質２６２を含むシリンジ状本体２７０を備える。作用物質プランジャー２６４が矢印の方向へ押し進められ、システム２６０の遠位方出口開口部２６８から作用物質を小出しする。用途によっては、予め設定した量の作用物質がインプラントまたは周辺組織へ適用可能である。適用した作用物質の量を計るためにマーキング（不図示）が使用可能である。また、このインプラントには、送達システムに格納されている間に作用物質を加えることも、また生体組織内へ配置された後に作用物質を加えることも可能であるということが考えられる。
【０１４５】
図３０は、本発明のインプラントのさらに他の実施形態を適用している送達システムの一部分の部分断面側面図である。この区分化された送達システム２８０は、複数のセグメント（例えば、顆粒、チップ、繊維等）から構成されたインプラント２８２の送達に適している。これらのインプラントは、生体組織３０における不均一な、すなわち凸凹な組織欠損２８６の充填に対してより適当でありうる。このシリンジ状送達システムはシリンジ状筐体２７０を使用して、材料と該材料をシリンジ本体の遠位開口部から射出するプランジャー２６４とを保持する。区分化インプラントは流動または他の方法で分配され、空隙を満たすことが可能である。このインプラント材料は、本明細書中で先に記載した任意の材料、あるいは材料を組み合わせたものとすることができる。
【０１４６】
多くの他の実施形態および改変が当業者にとって明らかであり、また好適な実施形態の上記説明は実例にすぎないことが理解されよう。これは添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さらに詳述しなくとも、前述の事項は我々の発明を十分に説明するものであるため、他の者は、現下または今後の知識を適用することで、様々なサービス環境において同一のものを採用しうる。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】シース、アプリケーター・プランジャー、およびシース内に配置された装填済みインプラントを含む本発明の組織治療システムの構成要素の断面を示すために部分的に切り取られた、本発明の組織治療システム１０の平面図を示している。
【図２Ａ】本発明のインプラントの一実施形態の斜視図である。
【図２Ｂ】本発明のインプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図２Ｃ】インプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図２Ｄ】インプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図２Ｅ】インプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図２Ｆ】インプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図２Ｇ】インプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図２Ｈ】インプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図３】インプラントの代替実施形態の斜視図である。
【図４】本発明の治療装置による治療に適する各種組織の一つの斜視図である。
【図５】部分的にかつ拡大して示した、図４の組織の断面図である。
【図６】図４に示す組織の一部分の拡大詳細斜視図である。
【図７】構成要素の断面図を示すために部分的に切り取られた、生体組織内へインプラントを送達している本発明の組織治療システムの平面図を示している。
【図８】構成要素の断面図を示すために部分的に切り取られた、生体組織内へインプラントを送達した後に組織から取り外されている本発明の組織治療システムの平面図を示している。
【図９】インプラントを含む治療済みの組織の断面図、および該インプラントの外形を合わせるための道具を示している。
【図１０】本発明の代替の治療および送達システム１１０の側面立面図である。
【図１１】生体組織を整形している、本発明の組織治療システム１１０の側面立面図を示している。
【図１２】生体から組織のコアを取り除いている状態を示す、本発明の組織治療システム１１０の側面立面図を示している。
【図１３】生体組織内へインプラントを送達している、部分的に断面図で示す本発明の組織治療システム１１０の側面立面図を示している。
【図１４】インプラント材料がシステム内へ装填される前の状態を示す、本発明の治療システムの一実施形態の一部分の部分断面側面図である。
【図１５】インプラントがシステム内へ装填された状態を示す、本発明の治療システムの一実施形態の一部分の部分断面側面図である。
【図１６】インプラントがシステム内へ装填され、かつシステム内を押し進められている状態を示す、本発明の治療システムの一実施形態の一部分の部分断面側面図である。
【図１７】シース、アプリケーター・プランジャーを含む本発明の組織治療システムの構成要素の断面を示すために部分的に切り取られた、本発明の組織治療システム２００のさらに他の実施形態の平面図である。
【図１８】インプラント輸送装置２０２へ組み立てられた、図１７に示す組織治療システム２００の平面図である。
【図１９】インプラント輸送装置２０４のさらに他の実施形態へ組み立てられた、図１７に示す組織治療システム２００の平面図である。
【図２０】図１８および図１９に示すインプラント輸送装置の側面断面図である。
【図２１】図１８〜２０に示すインプラント輸送装置の斜視図である。
【図２２】骨代替材料の１００倍の走査型電子顕微鏡画像を示しており、このインプラントの構成成分はＫｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  Ｐ１０７６、すなわち自然のコラーゲン繊維と可溶性コラーゲンの結合体であるウシハイド由来コラーゲン材料であり、このインプラントのマクロ構造を構成している孔は直径１００〜２００ｕｍである。
【図２３】骨代替材料の１００倍の走査型電子顕微鏡画像を示しており、このインプラントの構成成分はＫｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  Ｐ１０７６、すなわち自然のコラーゲン繊維と可溶性コラーゲンの結合体であるウシハイド由来コラーゲン材料であり、コラーゲンの中に２５重量％で配合されるのは医療用グレードの硫酸カルシウムであり、多孔質マクロ構造全域にわたる小さな円柱状粒子として示される。
【図２４】骨代替材料の１００倍の走査型電子顕微鏡画像を示しており、このインプラントはＫｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  Ｐ１０７６、すなわち自然のコラーゲン繊維と可溶性コラーゲンの結合体であるウシハイド由来コラーゲン材料から構成されており、このインプラントはおよそ２３３％潰されていて、これにより孔サイズが２０ｕｍから５０ｕｍに減少している。
【図２５】作用物質を放出して局所的な組織を治療する、本発明のインプラントの一実施形態を含む組織の断面図である。
【図２６】次第に起こるインプラントの段階的再吸収および組織の再生を示している、本発明のインプラントの一実施形態を含む組織の断面図である。
【図２７】本発明のインプラント材料の一実施形態の拡大断面図である。
【図２８】本発明のインプラント２４０の代替実施形態の斜視図である。
【図２９】インプラントへ作用物質を加えている作用物質送達システムの一実施形態の部分断面側面図である。
【図３０】本発明のインプラントのさらに他の実施形態を適用している送達システムの一部分の部分断面側面図である。
【図１】
0004635276.tif 000002
【図２Ａ】
0004635276.tif 000003
【図２Ｂ】
0004635276.tif 000004
【図２Ｃ】
0004635276.tif 000005
【図２Ｄ】
0004635276.tif 000006
【図２Ｅ】
0004635276.tif 000007
【図２Ｆ】
0004635276.tif 000008
【図２Ｇ】
0004635276.tif 000009
【図２Ｈ】
0004635276.tif 000010
【図３】
0004635276.tif 000011
【図４】
0004635276.tif 000012
【図５】
0004635276.tif 000013
【図６】
0004635276.tif 000014
【図７】
0004635276.tif 000015
【図８】
0004635276.tif 000016
【図９】
0004635276.tif 000017
【図１０】
0004635276.tif 000018
【図１１】
0004635276.tif 000019
【図１２】
0004635276.tif 000020
【図１３】
0004635276.tif 000021
【図１４】
0004635276.tif 000022
【図１５】
0004635276.tif 000023
【図１６】
0004635276.tif 000024
【図１７】
0004635276.tif 000025
【図１８】
0004635276.tif 000026
【図１９】
0004635276.tif 000027
【図２０】
0004635276.tif 000028
【図２１】
0004635276.tif 000029
【図２２】
0004635276.tif 000030
【図２３】
0004635276.tif 000031
【図２４】
0004635276.tif 000032
【図２５】
0004635276.tif 000033
【図２６】
0004635276.tif 000034
【図２７】
0004635276.tif 000035
【図２８】
0004635276.tif 000036
【図２９】
0004635276.tif 000037
【図３０】
0004635276.tif 000038