(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004806193.tif 000041
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は相互に独立してＦ、Ｈであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであり；
Ｒ３はＯＨまたはＦであり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つはＦでなければならず；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣであり、ＹはＳであるか、あるいは、ＸはＮであり、ＹはＮであり；
ｍは１であり；
Ｒ５は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボキシルであり、ここで前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニルであり、ここでｏは０〜６であることができ、そして前記フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてよいもの；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニルであり、ここでｏは０〜６であることができ、そして前記フェニル環は１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてよいものであるか；
または、
ＹがＳである場合は、Ｒ５とＲ６はそれらを担持するＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていてよく；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり、ここでＣＨ2基１つは−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−または−Ｏ−により置き換えられていてよく；
ｎは２または３であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで前記アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニルであり、ここでｏは０〜６であることができ、そして前記フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてよいもの；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニルであり、ここでｏは０〜６であることができ、そして前記フェニル環は１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてよいものであるか；または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって、Ｃｙｃ１がフェニルの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−を形成し、Ｃｙｃ１がチオフェンの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するが、前記基は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ2基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換されていてよいものであるが、但し、
糖残基がベータ（β）−連結しており、そして糖残基の２、３および５位の立体化学的特徴がＤ−グルコ立体配置を有する〕
で表わされる化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立してＦまたはＨであり、ここでＲ１またはＲ２の一方はＦでなければならず；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣであり、ＹはＳであるか、あるいは、ＸはＮであり、ＹはＮであり；
ｍは１であり；
Ｒ５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボキシル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、前記アルキルまたはアルコキシ基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか；または、
ＹがＳである場合は、Ｒ５とＲ６はそれらを担持するＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていてよく；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり、ここでＣＨ2基１つは−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−または−Ｏ−により置き換えられ；
ｎは２または３であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、前記アルキルまたはアルコキシ基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか；または
Ｒ８とＲ９は一緒になって、Ｃｙｃ１がフェニルの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−を形成し、Ｃｙｃ１がチオフェンの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するが、前記基は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ2基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換されていてよいものである、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立してＦ、Ｈであり、ここでＲ１またはＲ２の一方はＦでなければならず；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣであり、ＹはＳであるか、あるいは、ＸはＮであり、ＹはＮであり；
ｍは１であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＦ2−、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボキシル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；または、
ＹがＳである場合は、Ｒ５とＲ６はそれらを担持するＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、前記フェニルはハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていてよく；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり、ここでＣＨ2基１つは−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−または−Ｏ−により置き換えられていてよく；
ｎは２または３であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＳＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＨ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、または、
Ｒ８とＲ９は一緒になってＣｙｃ１がフェニルの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−を形成し、Ｃｙｃ１がチオフェンの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するが、前記基は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよく、そして、
Ｒ７は水素である、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立してＨまたはＦであり、ここでＲ１またはＲ２の一方はＦでなければならず；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣであり、ＹはＳであるか、あるいは、ＸはＮであり、ＹはＮであり；
ｍは１であり；
Ｒ５は水素、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、またはＹがＳである場合はＲ５とＲ６はそれらを担持するＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｂは−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−または−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
ｎは２または３であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＳＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3であるか、または、
Ｒ８とＲ９は一緒になってＣｙｃ１がフェニルの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−を形成し、
Ｃｙｃ１がチオフェンの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するが、前記基は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで置換されていてもよく、そして、
Ｒ７は水素である、
請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が相互に独立してＨまたはＦであり、ここでＲ１またはＲ２の一方はＦでなければならず；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣであり、ＹはＳであるか、あるいは、ＸはＮであり、ＹはＮであり；
ｍは１であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であるか、またはＹがＳである場合はＲ５とＲ６はそれらを担持する炭素原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｂは−ＣＨ2−または−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−であり；
ｎは２または３であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７は水素、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3であり；
Ｒ８とＲ９は水素またはＣｌであるか、または
Ｒ８とＲ９は一緒になってＣｙｃ１がフェニルの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−を形成し、Ｃｙｃ１がチオフェンの場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するが、前記基はメトキシで置換されていてもよく、そして、
Ｒ７は水素である、
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の１つまたはそれ以上を含む、血中グルコースを低下させるための医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の１つまたはそれ以上、および、血中グルコース低下活性成分１つまたはそれ以上を含む、血中グルコースを低下させるための医薬。
【請求項８】
１型および２型糖尿病の治療用医薬の製造のための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
１型および２型糖尿病の治療用医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも１つと組み合わせた、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血中グルコースを低下させるための医薬の製造のための他の血中グルコース低下活性成分少なくとも１つと組み合わせた、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
活性成分を薬学的に適当である担体と混合すること、および、この混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の１つまたはそれ以上を含む、血中グルコースを低下させるための医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換複素環フルオロクリコシド誘導体、その生理学的に耐容性のある塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ作用を有する物質の数クラスは既に文献において開示されている。全てのこれ等の構造に関わるモデルは天然産物のホロリジンである。これより、以下の所有権において記載されている以下のクラスが誘導されている。
- Ｔａｎａｂｅのプロピオフェノングリコシド（ＷＯ０２８０９３６、ＷＯ０２８０９３５、ＪＰ２００００８００４１およびＥＰ８５０９４８）
- Ｋｉｓｓｅｉの２−（グルコピラノシルオキシ）ベンジルベンゼン（ＷＯ０２４４１９２、ＷＯ０２２８８７２およびＷＯ０１６８６６０）
- ＫｉｓｓｅｉおよびＡｊｉｎｏｍｏｔｏのグルコピラノシルオキシピラゾール（ＷＯ０２６８４４０、ＷＯ０２６８４３９、ＷＯ０２３６６０２およびＷＯ０１１６１４７）
- Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＯ−グリコシドベンズアミド（ＷＯ０１７４８３５およびＷＯ０１７４８３４）
- およびＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂのＣ−アリールグリコシド（ＷＯ０１２７１２８およびＵＳ２００２１３７９０３）。
全ての知られた構造は極めて重要な構造要素としてグルコースを含有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は１型および２型の糖尿病を予防そして治療するために使用する新しい化合物を提供するという目的に基づいている。今回我々は意外にも複素環フルオログリコシド誘導体がＳＧＬＴに対する作用を増大させることを発見した。従ってこれらの化合物は１型および２型の糖尿病を予防そして治療するために特に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って本発明は下記式Ｉ：
【化１】
0004806193.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は相互に独立してＦ、Ｈであるか、または基Ｒ１またはＲ２の一方はＯＨであり；
Ｒ３はＯＨまたはＦであり、ここで基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つはＦでなければならず；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓまたは結合であり；
ＸはＣ、Ｏ、ＳまたはＮであり、ここでＹがＯまたはＳである場合は、ＸはＣでなければならず；
ＹはＮ、ＯまたはＳであり；
ｍは１または２の数であり；
【０００５】
Ｒ５は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボキシルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてよいもの；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル環は１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてよいもの
であるか；または
ＹがＳである場合は、Ｒ５とＲ６はそれらを担持するＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていてよく；
Ｂは（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイルであり、アルカンジイル基内のＣ原子１つまたはそれ以上は相互に独立して−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置き換えられることができ；
ｎは０〜４の数であり；
Ｃｙｃ１は３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでＣ原子１つはＯ、ＮまたはＳで置き換えられていてよく；
【０００６】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で置換されていてよいもの；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル、ここでｏは０〜６であることができ、そしてフェニル環は１〜３回Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で置換されていてよいもの
であるか；または、
Ｒ８とＲ９はそれらを担持しているＣ原子と一緒になって５〜７員の飽和、部分または完全不飽和の環Ｃｙｃ２であり、ここで環内のＣ原子１または２つはＮ、ＯまたはＳにより置き換えられることができ、そしてＣｙｃ２は場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ2基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換されていてよいものである］
の化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００７】
環へのＡ、ＢおよびＲ５の結合点は制限なく選択できる。本発明は得られる全ての式Ｉの化合物を包含する。
ＸおよびＹを含む中央ビルディングブロックの適当な複素環は、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソキサゾールおよびイソチアゾールであり、好ましくはチオフェン、ピラゾールおよびイソキサゾールである。特に好ましい式Ｉの化合物は中央ビルディングブロックとしてチオフェンまたはピラゾールを含むものである。
【０００８】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が相互に独立してＦまたはＨであり、そして基Ｒ１またはＲ２の一方がＯＨであり、ここで基Ｒ１またはＲ２の一方はＦでなければならず；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯまたはＮＨであり；
ＸはＣ、ＯまたはＮであり、ここでＹがＳである場合は、ＸはＣでなければならず；
ＹはＳまたはＮであり；
ｍは１または２の数であり；
Ｒ５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボキシル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか；または、
ＹがＳである場合は、Ｒ５とＲ６はそれらを担持するＣ原子と一緒になってフェニルであり；
【０００９】
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていてよく；
Ｂは（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基内のＣ原子１つまたはそれ以上は相互に独立して−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−または−ＮＨ−で置き換えられていてよく；
ｎは０〜４の数であり；
Ｃｙｃ１は３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環であり、ここでＣ原子１つはＯまたはＳで置き換えられていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、アルキルまたはアルコキシ基における１、１より多くまたは全ての水素はフッ素により置き換えられることができるものであるか；
または
Ｒ８とＲ９はそれらを担持しているＣ原子と一緒になって５〜７員の飽和、部分または完全不飽和の環Ｃｙｃ２であり、ここで環内のＣ原子１または２つはまたＮ、ＯまたはＳにより置き換えられていることができ、そしてＣｙｃ２は場合により（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルで置換されていてよく、そして各々の場合ＣＨ2基１つはＯにより置き換えられるか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3で置換されていてよいものである。
【００１０】
式１の別の好ましい化合物は、糖残基がベータ（β）−連結しており、そして糖残基の２、３および５位の立体化学的特徴がＤ−グルコ立体配置を有するものである。
【００１１】
特に好ましい式Ｉの化合物は置換基ＡおよびＢが隣接位置（オルト位）を占有しているものである。
【００１２】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２が相互に独立してＦ、Ｈであるか、または基Ｒ１もしくはＲ２の一方がＯＨであり、ここで基Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はＦでなければならならず；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣ、ＯまたはＮであり、ここでＹがＳである場合は、ＸはＣでなければならず；
ＹはＳまたはＮであり；
ｍは１の数であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＦ2−、フェニル、ベンジル、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボキシル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか；または、
ＹがＳである場合は、Ｒ５とＲ６はそれらを担持するＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは場合によりハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていてよく；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり、ここでＣＨ2基１つはまた−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ−ＮＨ−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−Ｏ−により置き換えられていてよく；
ｎは２または３の数であり；
Ｃｙｃ１は不飽和の５または６員の環であり、ここでＣ原子１つはＯまたはＳにより置き換えられていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＳＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＨ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたは−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−で置換されており、ここでｐは１または２であり、そして、
Ｒ７は水素であるものである。
【００１３】
極めて好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨまたはＦであり、ここで基Ｒ１、Ｒ２の一方はＦでなければならならず；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣであり、そしてＹはＳであるか、または、
ＸはＯであり、そしてＹはＮであるか、または、
ＸはＮであり、そしてＹはＮであり；
ｍは１の数であり；
Ｒ５は水素、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、またはＹがＳである場合はＲ５とＲ６はそれらを担持するＣと一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｂは−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−または−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
ｎは２または３の数であり；
Ｃｙｃ１は不飽和の５または６員の環であり、ここでＣ原子１つはＳにより置き換えられていてよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＳＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3であるか、または、
Ｒ８とＲ９は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで置換されており、そして、
Ｒ７は水素であるものである。
【００１４】
更に別の極めて好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨまたはＦであり、ここで基Ｒ１、Ｒ２の一方はＦであり；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４はＯＨであり；
ＡはＯであり；
ＸはＣであり、そしてＹはＳであるか、または、
ＸはＮであり、そしてＹはＮであり；
ｍは１の数であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＦ3であるか、またはＹがＳである場合はＲ５とＲ６はそれらを担持する炭素原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は場合によりＨ、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｂは−ＣＨ2−または−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−であり；
ｎは２または３の数であり；
Ｃｙｃ１はフェニルまたはチオフェンであり；
Ｒ７は水素、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3であり；
Ｒ８とＲ９は水素またはＣｌであるか、または
Ｒ８とＲ９はそれらを担持している炭素原子と一緒になって場合によりメトキシで置換されたフェニル、またはフランであり、そして、
Ｒ７は水素であるものである。
【００１５】
置換基ＡまたはＢの一方の結合は特に好ましくは変数Ｙに隣接する位置で起こる。
更に別の特に好ましい化合物はＹがＳであるもの、およびＲ１がＨでありＲ２がＦであるものである。
【００１６】
本発明はラセメート、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
【００１７】
置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９におけるアルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。
【００１８】
薬学的に許容される塩はその水溶性が元のまたは塩基性の化合物より大きいことから医薬品用途に特に適している。これ等の塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、および、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸の塩である。好適な薬学的に許容される塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジンまたはエチレンジアミンである。
【００１９】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩もまた、薬学的に許容される塩の製造または精製のため、および/または非治療、例えばインビトロの適用における使用のための有用な中間体として本発明の枠組み内に含まれる。
【００２０】
「生理学的に機能性の誘導体」という用語は、本明細書においては、本発明の式Ｉの化合物の何れかの生理学的に耐容性のある誘導体、例えばエステルを指し、これは哺乳類、例えばヒトに投与した場合に式Ｉの化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接的に）形成できるものである。
【００２１】
生理学的に機能性のある誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグ、例えばＨ．Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ.，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１に記載のものが包含される。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明の化合物となることができる。これ等のプロドラッグはそれら自体が活性であってもなくてもよい。
【００２２】
本発明の化合物は種々の多形型、例えば非晶質および結晶多形型としても存在してよい。本発明の化合物の全ての多形型は本発明の枠組み内に含まれ、そして本発明の別の特徴となる。
【００２３】
以降、「式Ｉの化合物」と言及する場合は全て、上記した式Ｉの化合物、および、本明細書に記載するその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指すものとする。
式（Ｉ）の化合物はまた他の活性成分と組み合わせて投与してもよい。
【００２４】
所望の生物学的作用を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、意図する用途、投与様式および患者の臨床状態により異なる。一日当たり用量は一般的には一日当たり、そして体重のキログラム当り０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇおよび５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、これを適宜キログラム当り分当り１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入により投与できる。これ等の目的のための好適な注入溶液は例えばミリリットル当り０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有してよい。単回用量は例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含有してよい。即ち、注射用のアンプルは例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有してよく、そして、経口投与できる単回用量製剤、例えば錠剤またはカプセルは例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有してよい。上記した状態の治療のためには、式Ｉの化合物は化合物自体として使用してよいが、これ等は好ましくは許容される担体と共に医薬組成物の形態とする。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性を有し患者の健康に対して有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であって良く、そして好ましくは単回用量、例えば錠剤として化合物と共に製剤され、これは活性成分０.０５〜９５重量％を含有してよい。式Ｉの化合物以外のものを含む他の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は知られた薬学的方法の１つにより製造でき、これは本質的には薬学的に許容される担体および/または賦形剤と共に成分を混合することよりなる。
【００２５】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）および非経腸（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものであるが、大部分の好適な投与様式は個々の場合において治療すべき状態の性質と重症度、および各々の場合に使用される式Ｉの化合物の性質により異なる。コーティングされた製剤およびコーティングされた緩徐放出製剤もまた本発明の枠組み内に含まれる。酸および胃液に対して耐性である製剤が好ましい。胃液に耐性である好適なコーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン重合体を含む。
【００２６】
経口投与のための好適な医薬化合物は個別の単位の形態、例えば各々が式Ｉの化合物の所定量を含有するカプセル、カシェ剤、チュワブル錠または錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;または水中油または油中水の乳濁液であってよい。これ等の組成物は既に記載したとおり、活性成分および担体（別の成分１つまたは１つより多くよりなるものであってよい）を接触させる工程を含む何れかの好適な薬学的方法により製造してよい。組成物は一般的には液体および/または微細分割固体の担体と共に活性成分を均一にそして均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて形状化することにより製造される。即ち、例えば錠剤は、適宜、別の成分１つまたは１つより多くと共に化合物の粉末または顆粒を圧縮または成型することにより製造できる。圧縮錠剤は自由流動性の形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、適宜、バインダー、滑剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤／分散剤１つまたは１つより多くと混合して、適当な機器で錠剤化することにより製造できる。成型錠剤は粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤化された化合物を適当な機器で成型することにより製造できる。
【００２７】
口内（舌下）投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式Ｉの化合物を含有するチュワブル錠およびゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性の基剤中に化合物を含むパスチル剤を含む。
【００２８】
非経腸投与に適する医薬組成物は好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性調製物であり、これは好ましくは意図するレシピエントの血液と等張である。これ等の調製物は好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた皮下、筋肉内または皮内注射により行ってもよい。これ等の製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌および血液と等張とすることにより製造できる。本発明の注射用組成物は一般的には活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００２９】
直腸投与に適する医薬組成物は好ましくは単回用量の坐剤の形態である。これは式Ｉの化合物を従来の固体担体１つまたはそれ以上、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を形状化することにより製造できる。
【００３０】
皮膚に対して局所使用するために適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる単体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれ等の物質２種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３１】
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は患者の表皮との長期間の密着に適する単一のプラスターの形態であることができる。このようなプラスターは適宜緩衝され、接着剤中に溶解および/または分散または重合体中に分散された水溶液中の活性成分を含有することが適当である。好適な活性成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。活性成分を例えばＰａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３１８（１９８６）に記載の通り電子輸送またはイオントフォレシスにより放出させることも特に可能である。
【００３２】
本発明は更に方法Ａ、ＢおよびＣの下記反応スキームに従って得ることができる式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００３３】
【化２】
0004806193.tif 000003
【００３４】
【化３】
0004806193.tif 000004
【００３５】
【化４】
0004806193.tif 000005
【００３６】
方法Ａ、ＢおよびＣに記載したスキームは自己説明性のものであり、即ち当業者が実施できるものである。しかしなお、より詳細には実験の部に記載する。実施例１〜３１の化合物は方法Ａ、ＢおよびＣにより得られた。式Ｉの他の化合物も相応に、または知られた方法により得ることができる。
式Ｉの化合物は他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【００３７】
複合製品に適する更に別の活性成分は：
Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００１，ｃｈａｐｔｅｒ１２に記載されている全ての抗糖尿病剤。これ等は特に作用の相乗的向上のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせてよい。活性成分複合物の投与は患者への活性成分の個別の投与によるか、または、複数の活性成分が１つの薬学的調製物中に存在する複合製品の形態のいずれかで行ってよい。以下に列挙する活性成分の大部分はＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ２００１に記載されている。
【００３８】
抗糖尿病剤はインスリンおよびインスリン誘導物は、例えばＬａｎｔｕｓR（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍ参照）またはＨＭＲ１９６４、即効性インスリン（米国特許６,２２１,６３３参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／ＳのＷＯ９８／０８８７１に開示されているものおよび経口有効血糖降下活性成分を包含する。
【００３９】
経口有効血糖降下活性成分は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、例えばＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＡ／ＳのＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されているもの、インスリン感作剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、食物摂取を抑制する化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分を包含する。
【００４０】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をコレステロール吸収抑制剤、例えばエゼチミブ、チケシド、パマケシドと組み合わせて投与する。
【００４１】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＡＶＥ０８９７またはＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６、ＷＯ０３／２０２６９に記載のものと組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をフィブレート類、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベンザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばイムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収抑制剤（例えば米国特許６,２４５,７４４号または６,２２１,８９７号参照）、例えばＨＭＲ１７４１と組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を重合体胆汁酸吸着剤、例えばコレスチルアミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘導剤（米国特許６,３４２,５１２号参照）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与する。
【００４４】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシマイブと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をリポ蛋白リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
【００４５】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をスクワレン合成酵素阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をリポ蛋白拮抗剤、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００４６】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
【００４７】
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をビグアニド類、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００４８】
別の１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をメグリチニド類、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ９７／４１０９７に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００４９】
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００５０】
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物を上記した化合物の１つより多くと組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミンと、スルホニル尿素およびアカルボースと、レパグリニドおよびメトホルミンと、インスリンおよびスルホニル尿素と、インスリンおよびメトホルミンと、インスリンおよびトログリタゾンと、インスリンおよびロバスタチンと組み合わせるなどして投与する。
【００５１】
別の実施形態においては式Ｉの化合物はＣＡＲＴモジュレーター（“Ｃｏｃａｉ
ｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”，Ａｓａｋａｗａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ.，
Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２００１），３３（９），５５４−５５８参照）、ＮＰＹ拮抗剤、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシン拮抗剤（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦ拮抗剤（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦＢＰ拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシル−エチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデキスフェンフルラミン）、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性の化合物（例えばＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えばＥＰ０４６２８８４参照）脱カップリング蛋白２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えばＬｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｃ，；Ｒｏｚｈａｖｓｊａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  （２００１），２６（９），８７３−８８１）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ００／４���５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えばＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと共に投与する。
【００５２】
本発明の１つの実施形態においては、他の活性成分はレプチンであり；例えば“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌｅｐｔｉｎ”，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２を参照できる。
【００５３】
１つの実施形態においては、他の活性成分はデキスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
１つの実施形態においては、他の活性成分はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
【００５４】
別の実施形態においては、他の活性成分はシブトラミンである。
１つの実施形態においては、他の活性成分はオルリスタットである。
１つの実施形態においては、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【００５５】
１つの実施形態においては、式Ｉの化合物は増量剤、好ましくは不溶性の増量剤（例えばイナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ(R)（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊ；ｅｔ  ａｌ.，Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１８（５），２３０−６）参照）と共に処方される。ＣａｒｏｍａｘはＮｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ＆Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｃｈｓｔ，６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎのイナゴマメ含有製品である。Ｃａｒｏｍａｘ(R) との組み合わせは１つの調製物中、または、式Ｉの化合物およびＣａｒｏｍａｘ(R) の個別投与が可能である。Ｃａｒｏｍａｘ(R) はこの点に関し、食品、例えばベーカリー食品またはミューズリーバーの形態で投与することもできる。
【００５６】
本発明の化合物と上記した化合物１つまたは１つより多く、および、場合により他の薬理学的活性物質１つまたはそれ以上の各々の好適な組み合わせは本発明により与えられる保護の範囲内に属するものとみなされる。
【００５７】
【化５】
0004806193.tif 000006
【００５８】
以下に詳述する実施例は本発明を説明するためのものであるが、これを制限するものではない。
【００５９】
【表１】
0004806193.tif 000007
【００６０】
【表２】
0004806193.tif 000008
【００６１】
式Ｉの化合物は、グルコース代謝に対する有益な作用を特徴としており；特にこれらは血中グルコース濃度を低下させ、１型及び２型の糖尿病の治療に有用である。従って化合物は単独で、または、他の血中グルコース低下活性成分（抗糖尿病剤）と組み合わせて使用できる。
【００６２】
式Ｉの化合物は更に糖尿病性の遅発性の損傷、例えば腎症、網膜症、神経症及びＸ症候群、肥満、心筋梗塞、末梢動脈閉塞症、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、分裂症及び感染性疾患の予防及び治療に適しており、１型及び２型の糖尿病の治療及び糖尿病原因の遅発性の損傷、Ｘ症候群及び肥満の予防及び治療に適している。
化合物の活性は以下の通り試験した。
【００６３】
ウサギ、ラット及びブタの小腸からの刷子縁膜小胞の調製
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製はいわゆるＭｇ2+沈殿法により実施した。小腸の粘膜を掻き取り、氷冷Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．１）／３００ｍＭマンニトール、５ｍＭ ＥＧＴＡ ６０ｍｌ中に懸濁した。氷冷蒸留水３００ｍｌで希釈した後、氷冷しながら２×１分、最大出力の７５％でＵｌｔｒａｕｒｒａｘ（１８シャフト、ＩＫＡ  Ｗｅｒｋ  Ｓｔａｕｆｅｎ，ＦＲＧ）を用いてホモジナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３ｍｌを添加（終濃度１０ｍＭ）した後、混合物を厳密に１５分間０℃で放置した。Ｍｇ2+を添加することにより細胞膜が凝集し、刷子縁膜を除いて沈殿した。３０００×ｇ（５０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後、沈殿を廃棄し、刷子縁膜を含有する上澄みを２６７００×ｇ（１５０００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、沈殿をＰｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザー（Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，９００ｒｐｍ，１０ストローク）を用いて１２ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.１）／６０ｍＭマンニトール、５ｍＭ ＥＧＴＡ ６０ｍｌ中で再ホモジナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１ｍｌを添加し１５分間０℃でインキュベートした後、再度３０００×ｇで１５分間遠心分離した。次に上澄みを再度４６０００×ｇ（２００００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。沈殿を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール３０ｍｌ中に回収し、そして１０００ｒｐｍでＰｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザー中２０ストロークにより均質に再懸濁した。４８０００×ｇ（２００００ｒｐｍ、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した後、沈殿をＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール０.５〜２ｍｌ（終濃度２０ｍｇ／ｍｌ）に取り込みし、２７ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁した。小胞は標識または輸送試験のために調製後直接使用するか、または、液体窒素中に４ｍｇづつ−１９６℃で保存した。
【００６４】
ラット小腸から刷子縁膜小胞を調製するために、６〜１０雄性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｋａｓｔｅｎｇｒｕｎｄ、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａで飼育）を断首により屠殺し、小腸を摘出し、冷等張性食塩水ですすいだ。腸を切断し、粘膜を掻き取った。刷子縁膜を単離するための操作は上記のとおり行った。細胞骨格画分を除去するために、ラット小腸の刷子縁膜小胞をカオトロピズムイオンとしてＫＳＣＮで処理した。
【００６５】
ウサギ小腸から刷子縁膜を調製するために、塩酸テトラカイン２.５ｍｇ、ｍ−ブトラミド１００ｍｇ及びヨウ化メベゾニウム２５ｍｇの水溶液０.５ｍｌを静脈内注射してウサギを屠殺した。小腸を摘出し、氷冷生理食塩水ですすぎ、−８０℃の窒素下プラスチック袋中で凍結し、４〜１２週間保存した。膜小胞の調製のために、凍結した腸を水浴中３０℃で解凍し、次に粘膜を掻き取った。膜小胞を得るための操作は上記と同様に行った。
【００６６】
ブタ腸から刷子縁膜小胞を調製するために、新規屠殺ブタより採取した空腸の断片を氷冷等張性食塩水ですすぎ、−８０℃窒素下にプラスチック袋中で凍結した。膜小胞の調製は上記のとおり行った。
【００６７】
ラット腎皮質からの刷子縁膜小胞の調製
刷子縁膜小胞はＢｉｂｅｒ等の方法によりラット腎臓の皮質から調製した。ラット６〜８匹（２００ｇ〜２５０ｇ）の腎臓を摘出し、約１ｍｍの厚みの層として各腎臓から皮質を切り出した。腎臓を氷冷１２ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）／３００ｍＭマンニトール３０ｍｌ中に回収し、そして氷冷しながら４×３０秒間Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘシャフト（１８０Ｖレベル）を用いてホモジナイズした。氷冷蒸留水４２ｍｌを添加し、その後１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液８５０μｌを添加した。１５分間０℃でインキュベートした後、４５００ｒｐｍ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した。沈殿を廃棄し、上澄みを１６０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。Ｐｏｔｔｅｒ  Ｅｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザー（９００ｒｍｐ）中１０ストロークにより６ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）／１５０ｍＭマンニトール／２.５ｍＭ ＥＧＴＡ ６０ｍｌ中に沈殿を再懸濁し、１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液７２０μｌを添加し、その後、１５分間０℃でインキュベートした。４５００ｒｐｍ（ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後に得られた上澄みを１６０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上澄みを２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール６０ｍｌ中１０ストロークによりホモジナイズし、得られた懸濁液を２００００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。沈殿を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）／２８０ｍＭマンニトール中に２７ゲージ針のツベルクリンシリンジを用いて再懸濁し、蛋白濃度を２０ｍｇ／ｍｌに調節した。
【００６８】
刷子縁膜小胞によるグルコース取り込みの測定
［14Ｃ］標識グルコースの刷子縁膜小胞への取り込みを、膜濾過法を用いて測定した。１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／３００ｍＭマンニトール中の刷子縁膜小胞懸濁液１０μｌを３０℃において、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／１００ｍＭ ＮａＣｌ／１００ｍＭマンニトール中１０μＭ［14Ｃ］Ｄグルコース及び適切な濃度の該当する阻害剤（５〜２００μＭ）の溶液９０μｌに添加した。
【００６９】
１５秒間インキュベートした後、氷冷停止溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７.４）／１５０ｍＭ ＫＣｌ）１ｍｌを添加することにより輸送過程を停止し、そして、小胞の懸濁液を２５〜３５ｍｂａｒの真空下に硝酸セルロースメンブレンフィルター（０.４５μｍ、２５ｍｍ直径、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｌｌ）を通して即時に吸引濾過した。フィルターを氷冷停止溶液５ｍｌで洗浄した。各測定は２連または３連で行った。放射標識基質の取り込みを測定するために、メンブレンフィルターを適切なシンチレーター（Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ３６１，Ｚｉｎｓｓｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｋ  ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ  ａｍ  Ｍａｉｎ）４ｍｌに溶解し、放射能を液体シンチレーション測定により求めた。標準試料を用いた機器のカリブレーションの後、そして、化学ルミネセンスがある場合はこれを補正した後、ｄｐｍ（分当たり崩壊）として測定値を得た。
【００７０】
選択された物質に対するウサギ小腸刷子縁膜小胞に対する輸送試験において得られたＩＣ25データに基づいて、活性成分の活性を比較した。（絶対値は種依存性及び実験依存性であると考えられる。）
実施例番号 ＩＣ50［μＭ］
ホロリジン            １６
１                  ４
２                  ０.４
３                  ０.３
【００７１】
種々の実施例の調製は以下に詳述するとおりであり、そして式Ｉの他の化合物も同様に得られている。
【００７２】
〔実験の部〕
反応スキーム：α−ブロモグリコシドの合成
【化６】
0004806193.tif 000009
【００７３】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコース（２）
【化７】
0004806193.tif 000010
４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース１（Ａｐｏｌｌｏ）５.０ｇ（２７.５ミリモル）をピリジン５０ｍｌおよび無水酢酸５０ｍｌに懸濁した。反応溶液を４時間４５℃でで攪拌した。これにより透明な反応溶液が得られ、これを濃縮した。粗生成物１２.０ｇを得た。この粗生成物を氷酢酸中３３％力価のＨＢｒ１６０ｍｌ中に溶解し、２時間室温で攪拌した。次に反応溶液を氷３００ｇおよび酢酸エチル３００ｍｌの混合物中に注ぎ込んだ。有機層を更に２回ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で分離した。８.１９ｇ（２段階に渡り８０％）の物質２を淡黄色固体として得た。
【００７４】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−ガラクトース（４）
【化８】
0004806193.tif 000011
物質（３）１００ｍｇ（０.５５ミリモル）を化合物２の製造と同様にしてピリジン３.５ｍｌおよび無水酢酸３.５ｍｌと反応させた。物質（４）８９ｍｇ（４４％）を非晶質固体として得た。
【００７５】
１−ブロモ−３−デオキシ−３−フルオロ−２,４,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−ガラクトース（６）
【化９】
0004806193.tif 000012
物質（５）３３５ｍｇ（１.８４ミリモル）を化合物２の製造と同様にしてピリジン１０ｍｌおよび無水酢酸１０ｍｌと反応させた。物質（６）６２８ｍｇ（９２％）を非晶質固体として得た。
【００７６】
反応スキーム：α−ブロモグリコシド（１０）の合成
【化１０】
0004806193.tif 000013
【００７７】
１−メトキシ−４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−アルファ−Ｄ−グルコース（８）
【化１１】
0004806193.tif 000014
１−メトキシ−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコース（７）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １１（２０００）３８５−３８７）３.６９ｇ（７.９ミリモル）を塩化メチレン１１０ｍｌに溶解し、そして、アルゴン雰囲気下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ剤（Ａｌｄｒｉｃｈ）３.６ｇ（８.５ミリモル）を滴加した。室温で３時間の後、混合物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）３００ｍｌで稀釈し、１回ＮａＨＣＯ3溶液で、そして１回Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。ケトン２.９ｇ（７９％）を得た。これを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、ＢＡＳＴ（３フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ、Ａｌｄｒｉｃｈ）４.０ｍｌを滴加した。室温で２０時間の後、混合物を酢酸エチル２００ｍｌで稀釈し、冷却ＮａＨＣＯ3溶液で慎重に（激しい発泡）洗浄した。有機層をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。物質（８）２.６ｇ（８５％）を無色油状物として得た。
【００７８】
４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−１,２,３,６−テトラ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコース（９）
【化１２】
0004806193.tif 000015
物質（８）２.３０ｇ(４.７ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）２.０ｇをメタノール１５０ｍｌおよび酢酸１０ｍｌに溶解し、１６時間室温で水素５ｂａｒの雰囲気下に水素化した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１)により精製した。１−メトキシ−４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−アルファ−Ｄ−グルコース８５０ｍｇ（８３％）を白色不定形固体として得た。Ｃ7Ｈ12Ｆ2Ｏ5（２１４.１７）ＭＳ（ＤＣＩ）：２１５.４（Ｍ＋Ｈ+）。本物質７００ｍｇ(３.３ミリモル）を酢酸３.５ｍｌおよび無水酢酸６.３ｍｌに溶解した。濃Ｈ2ＳＯ4０.２ｍｌを添加し、その後５時間６０℃で攪拌した。次に反応溶液を氷３０ｇおよび酢酸エチル３０ｍｌの混合物に注ぎ込んだ。有機層を更に２回ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。物質（９）３００ｍｇ（２５％）をアノマーの混合物として得た。Ｃ14Ｈ18Ｆ2Ｏ9（３６８.２９）ＭＳ（ＤＣＩ）：３６９.３（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７９】
１−ブロモ−４−デオキシ−４,４−ジフルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−アセチル−アルファ−Ｄ−グルコース（１０）
【化１３】
0004806193.tif 000016
テトラアセテート（９）３００ｍｇ（０.８ミリモル）を氷酢酸中３３％濃度のＨＢｒ１３ｍｌに溶解し、６時間室温で放置した。次に反応溶液を氷１０ｇおよび酢酸エチル１０ｍｌの混合物に注ぎ込んだ。有機層をＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、少量のシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン１:１)で分離した。物質（１０）１１２ｍｇ（３５％）を無色固体として得た。Ｃ12Ｈ15ＢｒＦ2Ｏ7（３８９.１５）ＭＳ（ＤＣＩ）：３８９.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８０】
反応スキーム：α−ブロモグリコシド（１４）の合成
【化１４】
0004806193.tif 000017
【００８１】
メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド（１２）
【化１５】
0004806193.tif 000018
メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｒｅｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０，２３１２）３.０ｇをジクロロメタンに導入し、−３０℃に冷却した。次に３フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（ＢＡＳＴ）３.０６ｍｌを滴加した。反応溶液を室温に加温し、１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで稀釈し、有機層をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘプタンから晶出させた。物質（１２）１.９５ｇを無色固体として得た。Ｃ28Ｈ25ＦＯ8（５０８.５１）ＭＳ（ＥＳＩ+）５２６.１８（Ｍ＋ＮＨ4+）。あるいは、反応はまた３フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）２.８当量を用いて行うこともでき；
この場合、添加後に反応溶液を１８時間還流する。後処理は上記と同様に行う。
【００８２】
１−Ｏ−アセチル−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース（１３）
【化１６】
0004806193.tif 000019
メチル２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド１２.０ｇを無水酢酸１５０ｍｌに懸濁した。濃硫酸８.４ｍｌを氷酢酸１５０ｍｌと混合し、氷冷しながら混合物に添加した。混合物を６０時間室温で攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ込み、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。生成物（１３）５.９７ｇは無色固体として得られた。Ｃ29Ｈ25ＦＯ9（５３６.５２）ＭＳ（ＥＳＩ+）５５４.１５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【００８３】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコース（１４）
【化１７】
0004806193.tif 000020
１−Ｏ−アセチル−２,３,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース１.４４ｇを氷酢酸中臭化水素酸（３３％）２０ｍｌに溶解し、室温で攪拌した。５時間後、混合物を氷水に注ぎ込み、水層をジクロロメタンで３回抽出した。あわせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（７０：３０）を用いながらシリカゲルを通して濾過した。生成物（１４）１.４０ｇを無色固体として得た。Ｃ27Ｈ22ＢｒＦＯ7（５５７.３
７）ＭＳ（ＥＳＩ+）５７４.０５／５７６.０５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【００８４】
反応スキームＡ：実施例１の合成
【化１８】
0004806193.tif 000021
【００８５】
別の例示される化合物：
【化１９】
0004806193.tif 000022
【００８６】
【化２０】
0004806193.tif 000023
【００８７】
【化２１】
0004806193.tif 000024
【００８８】
実施例１（化合物１７）
【化２２】
0004806193.tif 000025
（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）−メタノン（１５）４００ｍｇ ＣＤＥ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０２３１３７０.９（２００２／００４９）およびブロミド（２）２００ｍｇ（０.５４ミリモル）を塩化メチレン６ｍｌに溶解した。この溶液にＢｕ3ＢｎＮＣｌ（ＰＴＣ＝相転移触媒）１６０ｍｇ、Ｋ2ＣＯ3 ３２０ｍｇおよび水０.４ｍｌを順次添加し、次にこれを２０時間室温で攪拌した。反応溶液を酢酸エチル２０ｍｌで稀釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で分離した。物質（１６）１６０ｍｇ（５６％）が無色固体として得られた。Ｃ24Ｈ25ＦＯ10Ｓ（５２４.５２）ＭＳ（ＥＳＩ+）５２５.１２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００８９】
【化２３】
0004806193.tif 000026
化合物（１６）１５０ｍｇ（０.２９ミリモル）をアセトニトリル４ｍｌに溶解した。この溶液をアイスバス中で冷却し、次にＮａＣＮＢＨ3 １５０ｍｇおよびＴＭＳＣＩ ０.２ｍｌを添加した。次に冷却具を取り外し、混合物を２時間室温で攪拌した。反応溶液を酢酸エチル２０ｍｌで稀釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物１５０ｍｇを得た。この粗生成物をメタノール４ｍｌに溶解し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮａＯＭｅ １ｍｌを添加した。１時間後、混合物をメタノール性ＨＣｌで中和し、濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）で精製した。物質（１７）７６ｍｇ（２段階で６９％）を無色固体として得た。Ｃ18Ｈ21ＦＯ6Ｓ（３８４.４３）ＭＳ（ＥＳＩ+）４０３.２１（Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【００９０】
実施例２（化合物１８）
【化２４】
0004806193.tif 000027
（３−ヒドロキシチベンゾチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）−メタノン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２０、１８７−１８９）１００ｍｇ（０.４７ミリモル）およびブロミド（２）３００ｍｇ（０.８０ミリモル）をクロロホルム１０ｍｌに溶解した。この溶液にＢｕ3ＢｎＮＣｌ（ＰＴＣ＝相転移触媒）１２０ｍｇおよび水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液１.５ｍｌを順次添加し、次にこれを４時間還流下に沸騰させた。反応溶液を酢酸エチル２０ｍｌで稀釈し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で分離した。淡黄色固体１３５ｍｇ（５１％）が得られた。これをＮａＣＮＢＨ3１００ｍｇおよびＴＭＳＣＩ ０.２ｍｌ、次いでＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて、化合物（１７）の製造と同様にして化合物（１８）に変換した。物質（１８）４６ｍｇが得られた。Ｃ22Ｈ23ＦＯ6Ｓ（４３４.４９）ＭＳ（ＥＳＩ-）４７９.１８（Ｍ＋ＣＨＯ2ー）。
【００９１】
実施例３（化合物１９）
【化２５】
0004806193.tif 000028
（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１５）１７８ｍｇおよびブロミド（４）９０ｍｇを実施例１の合成と同様にして反応させ、物質（１９）４９ｍｇを無色固体として得た。Ｃ18Ｈ21ＦＯ6Ｓ（３８４.４３）ＭＳ（ＥＳＩ+）４０３.２１（Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【００９２】
実施例４（化合物２０）
【化２６】
0004806193.tif 000029
（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１５）２００ｍｇおよびブロミド（６）１００ｍｇを実施例１の合成と同様にして反応させ、物質（２０）５９ｍｇを無色固体として得た。Ｃ18Ｈ21ＦＯ6Ｓ（３８４.４３）ＭＳ（ＥＳＩ+）４０３.２１（Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【００９３】
実施例１１（化合物２５）および１５（化合物２１）は適切なヒドロキシチオフェンおよびブロミド（２）を原料として実施例１の合成と同様にして合成した。
【００９４】
実施例１６（化合物３２）、１７（化合物２３）、１８（化合物２２）、１９（化合物２４）、２１（化合物２７）、２２（化合物２８）、２３（化合物２９）、２４（化合物３１）、２５（化合物３０）、２６（化合物４６）、２７（化合物４７）、２８（化合物４８）および２９（化合物４９）は適切なヒドロキシチオフェンおよびブロミド（１４）を原料として実施例１の合成と同様にして合成した。
【００９５】
実施例１２（化合物２６）は適切なヒドロキシチオフェンおよびブロミド（６）を原料として実施例４の合成と同様にして合成した。
【００９６】
実施例１３（化合物３３）および１４（化合物３４）は、化合物１６の合成と同様にして、適切なヒドロキシチオフェンをブロミド（２）と反応させ、その後ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いた脱保護を実施例１と同様に行うことにより、合成した。
【００９７】
実施例２０（化合物３５）はヒドロキシチオフェン（１５）およびブロミド（１０）を原料として実施例１の合成と同様にして合成した。
【００９８】
反応スキームＢ：実施例５の合成
【化２７】
0004806193.tif 000030
【００９９】
別の例示される化合物：
【化２８】
0004806193.tif 000031
【０１００】
実施例５（化合物３６）
【化２９】
0004806193.tif 000032
４−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３５）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３９２０−３９２８）２００ｍｇを実施例１の合成と同様にしてブロミド（２）１００ｍｇでグリコシル化し、次に、実施例１と同様にしてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱保護した。化合物（３６）４９ｍｇを無色固体として得た。Ｃ18Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ6（４３６.３６）ＭＳ（ＥＳＩ+）４３７.２１（Ｍ＋Ｈ+）
。
【０１０１】
実施例６（化合物３７）
【化３０】
0004806193.tif 000033
４−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３５）２００ｍｇおよびブロミド（４）１００ｍｇを実施例１と同様にしてグリコシル化し、次に、実施例１と同様にしてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱保護した。化合物（３７）１.８９ｍｇを無色固体として得た。Ｃ18Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ6（４３６.３６）ＭＳ（ＥＳＩ+）４３７.２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０２】
実施例２０（化合物３８）
【化３１】
0004806193.tif 000034
４−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３５）１１０ｍｇおよびブロミド（１０）６０ｍｇを実施例１と同様にしてグリコシル化し、次に、実施例１と同様にしてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱保護した。化合物（３８）４９ｍｇを無色固体として得た。Ｃ18Ｈ19Ｆ5Ｎ2Ｏ6（４５４.３５）ＭＳ（ＥＳＩ+）４５５.２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０３】
反応スキームＣ：実施例８および実施例１０の合成
【化３２】
0004806193.tif 000035
【０１０４】
別の例示される化合物：
【化３３】
0004806193.tif 000036
【０１０５】
実施例８（化合物４２）
【化３４】
0004806193.tif 000037
エチル２−（２,４−ジクロロベンジル）−３−オキソブチレート（３９）（Ｂｉｏｎｅｔ）５００ｍｇ（１.７３ミリモル）を１.５時間水トラップを用いながらトルエン１５ｍｌ中で５１％純度のヒドラジン水和物０.２１ｍｌ（３.４６ミリモル）と共に沸騰させた。冷却後、固体を吸引濾過し、トルエンおよびエーテルで洗浄した。化合物（４０）４００ｍｇ（９０％）を嵩張る白色沈殿として得た。Ｃ11Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（２５７.１２）ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０６】
【化３５】
0004806193.tif 000038
４−（２,４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（４０）２７０ｍｇ（１.０５ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、そして、水０.７ｍｌ、炭酸カリウム１.２ｇ（８.６８ミリモル）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム８４ｍｇ（０.３１ミリモル）およびブロミド（２）４２８ｍｇ（１.１５ミリモル）を添加し、混合物を１８時間室温で攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで稀釈し、各々１回水および飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製した。化合物（４１）１２２ｍｇ（２１％）を白色固体として得た。Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ8（５４７.３７）ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０７】
【化３６】
0004806193.tif 000039
化合物（４１）７０ｍｇ（０.１２７８ミリモル）をメタノール２ｍｌ中に経路Ａに従って溶解し、そしてテトラヒドロフラン中ナトリウムメタノレートの溶液（０.５Ｍ）１.０２ｍｌ（０.５１１ミリモル）を添加した。５分後、塩化アンモニウム２７.６ｍｇ（０.５１６ミリモル）およびＳｉＯ2２.０ｇを添加した。溶液を濃縮し、生成物をシリカゲルで濾過し、まずＥｔＯＡｃで、次にＥｔＯＡｃ／メタノール２０：１で洗浄した。化合物（４２）５０ｍｇ（９０％）を無色固体として得た。Ｃ17Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ5（４２１.２６）ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
実施例１０（化合物４３）
【化３７】
0004806193.tif 000040
化合物（４１）５０ｍｇを経路Ｂに従ってＤＭＦ ２.０ｍｌに溶解し、そして室温において、Ｋ2ＣＯ3 ５０ｍｇおよびヨウ化メチル５７μｌを添加した。１４日後、ＥｔＯＡｃ ３０ｍｌを添加し、有機層を各々Ｈ2Ｏ ２０ｍｌで２回洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３：１）で精製し、化合物（４２）の製造と同様にしてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨと反応させた。化合物（４３）９.１ｍｇを無色ワックス状物として得た。Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ5（４３５.２４）ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０９】
実施例７（化合物４４）、３０（化合物５０）および３１（化合物５１）は適切なβ−ケトエステルを原料として実施例８（化合物４２）について記載した合成と同様にして合成した。
【０１１０】
実施例９（化合物４５）は適切なβ−ケトエステルを原料として実施例１０（化合物４３）について記載した合成と同様にして合成した。