(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式IIで表される疼痛軽減薬：
0004712968.tif 000005
式中、R1およびR2はお互いに異なっていてHまたはOHを表し、Rは13個の炭素原子を有する直鎖無置換アルカジエニルを表す。
【請求項２】
R1がHであり、R2がOHである、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項３】
薬剤が6-[4-デオキシ-4-[(2E,4E)-テトラデカジエノイルグリシル]アミノ-L-グリセロ-β-L-マンノヘプトピラノシル]アミノ-9H-プリンである、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項４】
疼痛が神経障害性である、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項５】
疼痛がヘルペス後神経痛、幻肢痛もしくは断端痛、糖尿病性神経障害、後天性免疫不全症候群神経障害、背痛、内臓痛、または慢性膵炎性神経障害である、請求項４記載の疼痛軽減薬。
【請求項６】
疼痛がオピオイド抵抗性である、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項７】
疼痛部位に局所的に投与されて使用される、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項８】
全身に投与されて使用される、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項９】
インプラントを介して投与されて使用される、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項１０】
インプラントが化合物の緩徐放出を提供する、請求項９記載の疼痛軽減薬。
【請求項１１】
静脈内に投与されて使用される、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【請求項１２】
動物に予期される疼痛発症前に投与されて使用される、請求項１記載の疼痛軽減薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は疼痛の減少法または予防法に関する。
【０００２】
スピカマイシン（SPM）は、細菌ストレプトミセス・アラノシニクス879-MT3によって産生される抗腫瘍抗生物質である（Hayakawaら、Agric Biol Chem 49：2685〜2691［1985］）。天然の化合物は下記の一般構造を有し、脂肪酸部分のみが異なっている：
0004712968.tif 000002
スピカマイシンの合成変異体および抗腫瘍剤としてのその使用が、Otakeら、米国特許第5461036号および第5631238号に記載されている。
【０００３】
発明の概要
本発明は、スピカマイシン誘導体を疼痛に苦しむ患者に投与したところ、その疼痛の著しい減少が得られたという、予期しない発見に基づいている。したがって、本発明の特徴は、疼痛軽減を必要としている動物を特定し、次いでその動物に下記のスピカマイシン誘導体（式II）である化合物、例えばKRN5500（6-[4-デオキシ-4-[(2E,4E)-テトラデカジエノイルグリシル]アミノ-L-グリセロ-β-L-マンノヘプトピラノシル]アミノ-9H-プリン）（式III）の一定量を投与することによって、疼痛軽減を提供する方法である。
0004712968.tif 000003
式中、R1およびR2はお互いに異なっていてHまたはOHを表し、Rは置換または無置換アルキルを表している。
0004712968.tif 000004
【０００４】
「アルキル」という用語は、炭素原子を含む炭化水素直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素部分を意味する。これらのアルキル基は１つまたは複数の二重結合または三重結合を含んでいてもよい。「置換アルキル」とは、アルキルの原子が、例えばイオウ、酸素、またはハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。
【０００５】
「疼痛軽減を必要としている動物」は、必ずしも現在疼痛を経験しているわけではなく、「疼痛軽減」は疼痛の100％未満の減少を含む。
【０００６】
例えば、本発明を、ヒトの患者を含む動物のあらゆる原因による神経障害性疼痛を治療するために用いることができる。例としては、ヘルペス後神経痛、幻肢痛もしくは断端痛、糖尿病性神経障害、後天性免疫不全症候群神経障害、背痛、および内臓痛（例えば、慢性膵炎）が含まれる。「神経障害性疼痛」とは、末梢神経系への傷害またはその障害によって生じる疼痛を意味する。
【０００７】
化合物は局所または全身に、例えばインプラント（例えば緩徐放出のため）または静脈内ボーラス注射もしくは注入によって投与することができる。
【０００８】
「インプラント」は、皮膚よりも深部の組織内にある任意の装置で、その部位で装置は化合物の制御放出または持続的放出を行う。
【０００９】
本発明の治療は、現在の疼痛がオピオイド薬物使用などの他の疼痛軽減法に抵抗性である患者において疼痛の軽減をもたらす。本発明はまた、疼痛を予防するために疼痛を見越して使用することもできる。
【００１０】
別に規定されない限り、本明細書で用いられるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。以下に適当な方法および物質が記載されるが、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および物質を本発明の実施または試験に用いることができる。本明細書において言及されたすべての出版物、特許出願、特許および他の引用文献はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書が支配する。さらに、物質、方法、および実施例は例示のために示すに過ぎず、限定を目的とするものではない。
【００１１】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲を読めば明らかになると思われる。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、スピカマイシン誘導体を疼痛に苦しむヒト患者に投与したところ、疼痛の著しい減少が得られたという発見に基づいている。SPMまたはその誘導体の疼痛軽減および疼痛予防特性は、ここで初めて明らかにされる。
【００１３】
特定の異なるR1、R2、およびR基を持つ様々なスピカマイシン誘導体が合成されている（米国特許第5461036号および第5631238号）。R1がHでR2がOHの変種もあれば、R1がOHでR2がHの変種もある。各変種は1個のR基を有しており、下記の化合物およびその塩となるが、これらに限定されることはない：
6-[4'-N-(N'-トリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPM9）、6-[4'-N-(N'-テトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPM10）、
6-[4'-N-(N'-10-メチルウンデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK9）、
6-[4'-N-(N'-11-メチルドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK251）、
6-[4'-N-(N'-12-メチルトリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK136）、
6-[4'-N-(N'-11-ドデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK44）、
6-[4'-N-(N'-12-トリデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK142）、
6-[4'-N-(N'-シス-9-テトラデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK231）、
6-[4'-N-(N'-シス-9-ヘキサデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK148）、
6-[4'-N-(N'-トランス-2-ドデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK86）、
6-[4'-N-(N'-トランス-2-テトラデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK156）、
6-[4'-N-(N'-トランス-2-ヘキサデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK188）、
6-[4'-N-(N'-トランス,トランス-2,4-ドデカジエノイル-グリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK282）、
6-[4'-N-(N'-トランス,トランス-2,4-トリデカジエノイル-グリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK281）、
6-[4'-N-(N'-トランス,トランス-2,4-テトラデカジエノイル-グリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK241）、
6-[4'-N-(N'-11-ブロモウンデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK64）、
6-[4'-N-(N'-12-ブロモドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK152）、
6-[4'-N-(N'-13-ブロモトリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK276）、
6-[4'-N-(N'-14-ブロモテトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK273）、
6-[4'-N-(N'-12-クロロドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK132）、
6-[4'-N-(N'-13-クロロトリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK278）、
6-[4'-N-(N'-14-クロロテトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK280）、
6-[4'-N-(N'-14-フルオロテトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK279）、
6-[4'-N-(N'-15-フルオロペンタデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK247）、
6-[4'-N-(N'-16-フルオロヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK157）、
6-[4'-N-(N'-11-ヨードウンデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK165）、
6-[4'-N-(N'-2-クロロヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK135）、
6-[4'-N-(N'-2-フルオロドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK159）、
6-[4'-N-(N'-2-フルオロヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK233）、
6-[4'-N-(N'-2,2-ジフルオロテトラデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK182）、
6-[4'-N-(N'-2-ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK112）、
6-[4'-N-(N'-(S)-2-ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK271）、
6-[4'-N-(N'-(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK270）、
6-[4'-N-(N'-(S)-3-ヒドロキシテトラデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK274）、
6-[4'-N-(N'-3-ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK115）、
6-[4'-N-(N'-16-シアノヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK177）、
6-[4'-N-(N'-11-フェノキシウンデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK422）、
6-[4'-N-(N'-12-フェノキシドデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK249）、
6-[4'-N-(N'-(R)-2-アセトキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK198）、
6-[4'-N-(N'-3-アセトキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK189）、
6-[4'-N-(N'-12-ブタンスルホニロキシドデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK232）、
6-{4'-N-[N'-11-(2'-チエニル)-10-ウンデシノイルグリシル]-スピカミニル-アミノ}プリン（SPK262）、
6-{4'-N-[N'-11-(3'-チエニル)-10-ウンデシノイルグリシル]-スピカミニル-アミノ}プリン（SPK263）、および
6-{4'-N-[N'-11-(3'-フリル)-10-ウンデシノイルグリシル]-スピカミニル-アミノ}プリン（SPK266）、
6-[4'-N-(N'-トリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPM9）、
6-[4'-N-(N'-テトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPM10）、
6-[4'-N-(N'-10-メチルウンデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK9）、
6-[4'-N-(N'-11-メチルドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK251）、
6-[4'-N-(N'-12-メチルトリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK136）、
6-[4'-N-(N'-11-ドデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK44）、
6-[4'-N-(N'-12-トリデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK142）、
6-[4'-N-(N'-シス-9-テトラデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK231）、
6-[4'-N-(N'-シス-9-ヘキサデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK148）、
6-[4'-N-(N'-トランス-2-ドデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK86）、
6-[4'-N-(N'-トランス-2-テトラデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK156）、
6-[4'-N-(N'-トランス-2-ヘキサデセノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK188）、
6-[4'-N-(N'-トランス,トランス-2,4-ドデカジエノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK282）、
6-[4'-N-(N'-トランス,トランス-2,4-トリデカジエノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK281）、
6-[4'-N-(N'-トランス,トランス-2,4-テトラデカジエノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK241）、
6-[4'-N-(N'-11-ブロモウンデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK64）、
6-[4'-N-(N'-12-ブロモドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK152）、
6-[4'-N-(N'-13-ブロモトリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK276）、
6-[4'-N-(N'-14-ブロモテトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK273）、
6-[4'-N-(N'-12-クロロドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK132）、
6-[4'-N-(N'-13-クロロトリデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK278）、
6-[4'-N-(N'-14-クロロテトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK280）、
6-[4'-N-(N'-14-フルオロテトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK279）、
6-[4'-N-(N'-15-フルオロペンタデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK247）、
6-[4'-N-(N'-16-フルオロヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK157）、
6-[4'-N-(N'-11-ヨードウンデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK165）、
6-[4'-N-(N'-2-クロロヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK135）、
6-[4'-N-(N'-2-フルオロドデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK159）、
6-[4'-N-(N'-2-フルオロヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK233）、
6-[4'-N-(N'-2,2-ジフルオロテトラデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK182）、
6-[4'-N-(N'-2-ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル)スピカミニル-アミノ]プリン（SPK112）、
6-[4'-N-(N'-(S)-2-ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK271）、
6-[4'-N-(N'-(R)-3-ヒドロキシテトラデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK270）、
6-[4'-N-(N'-(S)-3-ヒドロキシテトラデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK274）、
6-[4'-N-(N'-3-ヒドロキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK115）、
6-[4'-N-(N'-16-シアノヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK177）、
6-[4'-N-(N'-11-フェノキシウンデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK422）、
6-[4'-N-(N'-12-フェノキシドデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK249）、
6-[4'-N-(N'-(R)-2-アセトキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK198）、
6-[4'-N-(N'-3-アセトキシヘキサデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK189）、
6-[4'-N-(N'-12-ブタンスルホニロキシドデカノイルグリシル)-スピカミニル-アミノ]プリン（SPK232）、
6-{4'-N-[N'-11-(2'-チエニル)-10-ウンデシノイルグリシル]-スピカミニル-アミノ}プリン（SPK262）、
6-{4'-N-[N'-11-(3'-チエニル)-10-ウンデシノイルグリシル]-スピカミニル-アミノ}プリン（SPK263）、および
6-{4'-N-[N'-11-(3'-フリル)-10-ウンデシノイルグリシル]-スピカミニル-アミノ}プリン（SPK266）。
【００１４】
神経障害性疼痛は末梢神経系の病変または異常による疼痛である（総説はWoolf、Acta Neurochir 58：125〜130［1993］参照）。神経障害性疼痛を有する患者は一般に、持続的な熱傷もしくは灼熱痛、感覚の部分的損失、触覚もしくは寒冷異痛症、または反復刺激に対する痛覚過敏を含む、原因には無関係の特徴的な一群の感覚不全を示す。疼痛に対するRandall-SelittoまたはBennet Xieラットモデルを用いた実験により、グリシンの放出が神経障害性疼痛を減少させることが明らかにされている（Simpson, Jr.ら［1996］Neurochem Res 21：1221〜1226およびSimpson, Jr.ら［1997］Neurochem Res 22：75〜79参照）。したがって、スピカマイシン誘導体の疼痛軽減活性は、少なくとも部分的には、アルキル基を糖に連結しているグリシル部分によると考えられる。
【００１５】
末梢神経障害性疼痛はいくつかの異なる状態を含み、そのうちの最も一般的なものは、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、疼痛性糖尿病性神経障害、ならびにカウザルギー、モノニューロパシー、および末梢神経傷害を含む反射交感神経ジストロフィーである。
【００１６】
オピオイド薬物に抵抗性の障害性疼痛を有する患者に対して、非外科的代替法はほとんどない。本発明の方法はこのような患者に対する代替法を提供するものである。
【００１７】
本発明の化合物は、あらゆる適切な経路から、例えば、静脈内、動脈内、注射による局所、腹腔内、胸膜腔内、経口、皮下、筋肉内、舌下、表皮内、または直腸内から投与することができる。本化合物は、溶液、懸濁液、坐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、軟膏、またはクリームとして製剤することができる。これらの医薬品製剤中に、溶媒（例えば、水または生理食塩水）、可溶化剤（例えば、エタノール、ポリソルベート、またはCremophor EL(R)）、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、賦形剤（例えば、乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、または炭酸カルシウム）結合剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはアラビアゴム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、または硬化油）、または安定剤（例えば、乳糖、マンニトール、マルトース、ポリソルベート、マクロゴール、またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）を加えることができる。必要があれば、グリセリン、ジメチルアセトアミド、70％乳酸ナトリウム、界面活性剤、または水酸化ナトリウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、アルギニン、メグルミン、もしくはトリスアミノメタンなどの塩基性物質を加える。溶液、錠剤、顆粒またはカプセルなどの医薬品製剤をこれらの成分と共に形成することができる。
【００１８】
本発明の化合物の用量は、動物実験の結果および様々な条件を考慮して決定する。より具体的な用量は、投与法と、年齢、体重、性別、感受性、食事、投与間隔、併用薬剤、ならびに疼痛の原因のような対象者の状態と、重篤性と、疼痛の程度とによって明らかに異なる。所定の条件での最適用量および投与頻度は、前述の基準に基づく医療専門家の適当な用量試験によって決定しなければならない。
【００１９】
本発明は以下の実施例においてさらに詳細に説明されるが、これらは特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定するものではない。
【００２０】
実施例１：神経障害性疼痛を経験している患者のKRN5500による治療
レイノー現象による末梢神経損傷から、10年間の慢性疼痛の既往歴を有する患者が肝癌を発症し、マサチューセッツ州ボストンのマサチューセッツ総合病院（MGH）で治療を受けた。患者は、肝癌をスピカマイシン誘導体であるKRN5500で治療することに関して、書面による同意をMGHに提出した。
【００２１】
患者にKRN5500を、21日ごとに連続5日間、中心静脈カテーテルから毎日1時間の注入によって投与した。各1時間の注入中に、食塩水中0.80mgのKRN5500を投与した。患者は初回投与後1時間以内に疼痛の軽減を経験した。
【００２２】
患者は前述のKRN5500の静脈内投与によって疼痛の軽減を経験したが、いかなる他の有効な投与法と、いかなる他の有効用量との組み合わせも用いることができることに留意されたい。例えば、体表面積1m2あたり1ng〜4mg、またはより好ましくは体表面積1m2あたり80ng〜1mgを、疼痛の軽減が求められる日に静脈内投与することもできる。有効な用量および投与法は、当業者であれば容易に決めることができる。