(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
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で表わされる化合物もしくはその製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を医薬活性成分として含有し、溶解ｐＨが４以上７以下である腸溶基剤をコーティングした腸溶性錠剤。
【請求項２】
塩化ナトリウム2.0gを塩酸7.0mLおよび水に溶かして1000mLとしたpHが約1.2である日本薬局方溶出試験第一液で溶解せず、pH6.8のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたものである日本薬局方溶出試験第二液で６０分以内に溶解する腸溶基剤をコーティングした請求項１に記載の腸溶性錠剤。
【請求項３】
胃内で溶解しない腸溶基剤をコーティングした請求項１に記載の腸溶性錠剤。
【請求項４】
腸溶基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する請求項３に記載の腸溶性錠剤。
【請求項５】
医薬活性成分が胃内で溶出せず、腸内で溶出および吸収される請求項１〜４のいずれかに記載の腸溶性錠剤。
【請求項６】
腸溶基剤をコーティングしない錠剤に比べ、吸収性が改善された請求項１〜５のいずれかに記載の腸溶性錠剤。
【発明の詳細な説明】
（発明の属する技術分野）
本発明は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＴＲＨ」と略称する）、その誘導体もしくはその製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を医薬活性成分として含有する腸溶性製剤に関する。
（従来技術）
ＴＲＨは、１９６６年Ｓｃｈａｌｌｙらによって豚の視床下部から抽出された神経ペプチドの１つで、３つのアミノ酸（Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）からなるトリペプチドである。
ＴＲＨは、下垂体における甲状腺刺激ホルモンやプロラクチンの放出促進作用のみならず、中枢神経系に作用して様々な薬理作用を発現することが知られている（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｏｐｉｃｓ  Ｓｅｒｉｅｓ，神経ペプチド’９１，メディカルレビュー社）。また中枢神経系への作用を増強したＴＲＨ誘導体も、その構造は一般にＴＲＨ同様、３つのアミノ酸又はその誘導体から構成されており、その多くは分子量が約３７０〜４３０程度のものであり、例えば以下の文献に記載されている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３３，２１３０−２１３７（１９９０）および特開昭６１−３３１９７号（例：タルチレリン；ＴＡ−０９１０）；Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４（５）３１７−３２８（１９９３）およびＺＡ７５０５９５６（例：モンチレリン；ＣＧ３７０３）；Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，３９，２９７−３０３（１９８９）および特開昭５６−８３５４号（例：ポサチレリン；ＲＧＨ２２０２）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７６，１７７−１８２（１９９５）および特開平３−２３６３９７号（例：ＪＴＰ−２９４２）；特公平２−３６５７４号（例：１−メチル−Ｌ−４，５ジヒドロオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特開昭５２−１１６４６５（例：２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−Ｌ−５−フランカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特公平３−２３６３９７（例：（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチル−４−オキソシクロペンチルカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；特公昭５９−３６６１２（例：オロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２７１，３５７（１９９４）（例：ＴＲＨ−ＳＲ）；特開昭５２−３０８０号；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７７，６３−６９（１９９５）および特開昭６０−２７９８２号（例：アゼチレリン；ＹＭ１４６７３）；特開昭６０−２３３２６号（例：ＤＮ１４１７）；特開昭６２−２３４０２９号；特開昭５６−８３５４号；ＷＯ９６／１１２０９号；ＷＯ９８／０８８６７号等］。
ＴＲＨは、現在、ヒルトニンという商品名で市販されている（ＵＳ−３７３７５４９（１９７２））。
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ＴＲＨまたはその誘導体は、一般に消化管内酵素に対する安定性は高いものの、水溶性が高い等の理由から消化管からの吸収性が乏しい。実際、ほとんどのＴＲＨ誘導体は、経口剤としてではなくやむなく注射剤として開発または使用されている。またＴＲＨは、例えば脊髄小脳変性症の運動失調に対する治療薬として認可されているが、経口吸収性の問題から、本疾患患者は連日通院して注射による治療が必要である。しかし、歩行障害を主症状とする脊髄小脳変性症の患者にとって、連日の通院による投薬は社会生活上困難を伴うため、経口剤の開発が望まれている。さらに、ＴＲＨは生体内での安定性が著しく低く、中枢神経賦活作用（抗レセルピン作用、アセチルコリン放出作用、自発運動増加作用、ドーパミン増強作用等）を期待して使用する場合、頻回投与が必要となりホルモン作用（ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）過剰分泌作用）が生じ易くなっている。
このような状況下、よりすぐれた中枢神経賦活作用を有するＴＲＨ誘導体を開発する研究が盛んに行われており、以下に示すＴＲＨ誘導体が知られている。
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上記化合物の中で、脊髄小脳変性症治療薬として開発されているタルチレリンは、経口製剤として開発されているが、そのラット経口投与時における生物学的利用率は３．９％と低い（薬物動態１２（５）４６０−４７４（１９９７））。
また、ＷＯ９８／０８８６７には、公知のＴＲＨおよびＴＲＨ誘導体と比較して、一層優れた中枢神経賦活作用（例えば、持続的なアセチルコリン放出作用、抗レセルピン作用、自発運動増加作用）を有するＴＲＨ誘導体である化合物（１）が記載されており（下記化学式参照）、ＷＯ９９／５３９４１には、ＴＲＨ誘導体、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび所望によりレシチンを含有することを特徴とするＴＲＨ誘導体含有経口投与製剤が記載されている。この製剤は、ラットにおける化合物（１）の経口吸収性を改善して生物学的利用率を向上させることができる。
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（発明の開示）
本発明者らは、化合物（１）のラット、イヌ、サル等各種動物における経口吸収性評価を行なうなかで、カニクイザルでは、ラットおよびマウスに比べて吸収率の低下とともにＴｍａｘ（最高血中濃度到達時間）の著しい遅延がみられることを発見した。この原因は、実験などから、化合物（１）の一部が小腸で吸収されて中枢に作用し、それによって胃の幽門が閉じ、この時点で胃内に残留する化合物（１）の胃からの排泄が抑制されたためと推測された。ヒトにおける臨床応用では、よりヒトに近いモデル動物であるカニクイザルでの結果が反映される可能性が高い。そこで、鋭意検討を行なった結果、化合物（１）を腸溶性製剤（錠剤）とすることにより、カニクイザルにおける吸収性が改善されることをみいだし、本発明を完成した（表１）。
すなわち、本発明は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンまたはその誘導体を医薬活性成分として含有する腸溶性製剤を提供するものである。
具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）：
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［式中、Ａはチアゾリル、イミダゾリル、またはアルキル；Ｘは単結合、酸素原子、または硫黄原子を示し；ｍは０から４の整数；Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、シアノまたは式：
0004812225.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキルを示すか、またはＲ１とＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含んでいてもよく置換されていてもよい非芳香族複素環基を示す）で表される基；Ｚは式：
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（式中、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボキシ、または置換されていてもよいアシルを示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキル、Ｗは−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは０，１，２または３）、酸素原子、硫黄原子、または置換されていてもよいイミノを示す）で表される基または式：
0004812225.tif 000009
（式中、Ｒ６は水素原子またはメチル、破線（−−−）は結合の存在または不存在を表わす）で表される基または式：
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（式中、Ｒ７は水素原子またはメチル）で表される基または式：
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で表される基を示す。ただし、Ａのチアゾール環の窒素原子は置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルにより４級窒素となっていてもよい。］
で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を医薬活性成分として含有する腸溶性製剤を提供するものである。
より好ましくは、Ａが４−チアゾリルまたは５−チアゾリルである上記のペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を医薬活性成分として含有する腸溶性製剤を提供するものである。
最も好ましくは、本発明は、式：
0004812225.tif 000012
で表わされるペプチド誘導体もしくはその製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を医薬活性成分として含有する腸溶性製剤を提供するものである。
より具体的には、本発明は、腸溶基剤をコーティングした上記腸溶性製剤を提供するものである。製剤の剤形としては、カプセル剤、顆粒剤や錠剤などがあげられるが、胃液の比重や吸収部位への薬物の移行の個体差などから錠剤が好ましい。
本発明で用いる腸溶基剤は、医薬活性成分が胃内で溶出せず、腸内で溶出および吸収されるように胃内で溶解しない腸溶基剤であればよく、溶解ｐＨが４以上７以下である腸溶基剤や、日本薬局方第一溶液で溶解せず、日本薬局方第二液で６０分以内に溶解するものが使用される。好ましくは、該腸溶基剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体である。
以下の試験例および実施例において本発明をさらに詳細に説明するが、これらは単に例示であって、本発明を何ら限定するものではない。
試験例１
カニクイザルにおける化合物（１）含有腸溶錠の経口投与による吸収性
１）腸溶錠の調製
コーティング錠組成
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ここで、ＨＰＣ  ＳＬ、ＰＣＳ、ＨＰＭＣ２９１０Ｅ、およびＨＰＭＣＡＳ−ＬＦは、それぞれ、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬ、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０Ｅ、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート−ＬＦを表す。
精製水にＨＰＭＣ２９１０Ｅ（信越化学工業）、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ（信越化学工業）、クエン酸トリエチル、および微粉タルクを攪拌混合し、濾過してコーティング液を調製し、化合物（１）の素錠にスプレーコーティングして腸溶錠を得た。
水性コーティング法
マクロゴール６０００を精製水で溶解し、オイドラギッドＬ３０Ｄ−５５（メタアクリル酸コポリマー）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）、タルクを攪拌、混合し、次いで、濾過してコーティング液を調製する。素錠にスプレーコーティングを行ない、腸溶性フィルムコーティング錠を得る。
水性コーティング液の調製
ＨＰＭＣＡＳの変わりに溶解ｐＨ５．５の腸溶基剤としてＣＭＥＣＡＱ（カルボキシメチルエチルセルロース）（フロイント産業）を用いることができる。
可塑剤としてグリセリンカプリル酸エステルを添加し、エタノール／水混合系としてコーティング液を調製する。
有機溶媒系コーティング
溶解ｐＨ５．５〜６．０の腸溶基剤としてＣＡＰ（セルロースアセテートフタレート）（和光純薬工業）を用いることができる。
ＣＡＰはアルコール単独では溶解しないので、アルコール／アセトン溶液に溶解してコーティング液を調製する。
腸溶錠の崩壊性
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第一液：局方第一液（ｐＨ１．２）
２）試験方法
投与前日１７時より絶食させた雌性カニクイザル（Ｎ＝５、９〜１５齢、平均体重３．４±０．４ｋｇ）に投与量１０ｍｇ／ｋｇ動物で素錠（Ｌｏｔ  Ｔ８４０９、化合物（１）３０ｍｇ含有錠）または腸溶錠（Ｌｏｔ  Ｔ８４１０、溶解ｐＨ＝５．５、化合物（１）３０ｍｇ含有錠）を経口投与ゾンデの先端に装着し、水２５ｍｌと共に投与した。経時的に採血を行い血漿を分離し、血漿中の未変化体濃度をＨＰＬＣで定量した。生物学的利用率（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を算出するために別途、投与量１ｍｇ／ｍＬ／Ｋｇ動物で静脈内投与を行い、得られたＡＵＣ（血中濃度下面積）を基準に投与量を補正して絶対的生物学的利用率（Ａｂｓｏｌｕｔｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を求めた。
その結果、化合物（１）含有腸溶錠において経口吸収性の改善がみられた。すなわち、溶解ｐＨ５．５の腸溶基剤をコーティングした化合物（１）含有腸溶錠では、３７℃の水で直ちに崩壊する素錠に比して、生物薬剤学的パラメーターのＣｍａｘ（最高血中濃度）、ＡＵＣ、ＢＡ（生物学的利用率）がいずれも約３倍向上し（表１）、また、素錠と腸溶錠の血漿中濃度推移を比較すると、腸溶錠では、約３時間のラグタイムの後、化合物（１）の血漿中濃度が上昇し始め６時間をピークに徐々に消失したが、投与１０時間後も検出可能であったのに対し、素錠では、低い血漿中濃度で推移した（図１）。
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（実施例）
実施例１：腸溶錠の調製
化合物（１）３ｇ、コーンスターチ１．７４ｇ、およびＰＣＳ（旭化成工業）１．４ｇを混合する。混合末に５％ＨＰＣ  ＳＬ（信越化学工業）含有水溶液１．５ｇで練合の後、孔径１ｍｍのスクリーンを用いて押し出し造粒、通気乾燥を行なう。得られた乾燥顆粒を調粒し、ステアリン酸マグネシウム約０．５ｇを混合して製錠顆粒とし圧縮成型して製錠の後、コーティング用素錠とした。精製水１００ｇにＨＰＭＣ２９１０Ｅ（信越化学工業）１．６ｇ、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ（信越化学工業）１２ｇ、クエン酸トリエチル１．４ｇ、微粉タルク２．６ｇを添加混合しコーティング液とした。コーティング用素錠にコーティング液をスプレーコーティングし、腸溶錠を調製した。
【図面の簡単な説明】
図１は、カニクイザルにおける化合物（１）含有腸溶錠の経口投与による吸収性を示すグラフである。
【図１】
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