(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１Ａ）
【化１】
0004711953.tif 000442
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。
ｍａは、０から４のいずれかの整数である。ＲＸは−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基を示す。）を示す。
（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせは、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）、（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）又は（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）を示す。
Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、該−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺａに結合するボンドを示し、該−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳＯ−は隣接するＺａに結合するボンドを示す。
Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又はアルケニル基を示し、更に、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、該置換基を有してもよいフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる群から選ばれる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい。ｎは、１又は２の整数である。
但し、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）の時、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有するフェニレン基で置き変わっていなければならない。該置換基を有するフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい。
Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、それぞれ独立した下記のＩ）、II）、又はIII）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。Ｒ８における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
II）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更に該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から８のアルキル基又は炭素数２から８のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、上記Ｉ）と同じである。
III）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニル、−Ｒ１２ａのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２ａは、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。Ｒ１２ａにおける該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。
Ｘ−はカウンターアニオンを示す。］で表される化合物。
【請求項２】
下記の式（１Ｂ）
【化２】
0004711953.tif 000443
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基を示す。ｍは、１又は２の整数である。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基を示す。
（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせは、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）、（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）又は（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）を示す。
Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、該−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺａに結合するボンドを示し、該−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳＯ−は隣接するＺａに結合するボンドを示す。
Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又はアルケニル基を示し、更に、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、該置換基を有してもよいフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる群から選ばれる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい。ｎは、１又は２の整数である。
Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、それぞれ独立した下記のＩ）、II）、又はIII）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。Ｒ８における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
II）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更に該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から８のアルキル基又は炭素数２から８のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、上記Ｉ）と同じである。
III）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニル、−Ｒ１２ａのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２ａは、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。Ｒ１２ａにおける該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。
Ｘ−はカウンターアニオンを示す。
但し、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）の時、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有するフェニレン基で置き変わっていなければならない。該置換基を有するフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい。］で表される化合物。
【請求項３】
（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）を示し、Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚａが、下記の式（ｓｐ−１４）
【化３】
0004711953.tif 000444
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］である請求項第２項記載の化合物。
【請求項４】
（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）を示し、Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚａが、下記の式
【化４】
0004711953.tif 000445
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］のうちのいずれかである請求項第２項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに異なっていてもよい炭素数２から６の直鎖状のアルキル基を示し、（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかを示す請求項第３項又は第４項記載の化合物。
【請求項６】
（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、7位を置換したジエチルアミノ基、又は7位を置換したエチルメチルアミノ基のいずれかを示し、Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、４−ｔ−ブチルピリジニウム基、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム基、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム基、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム基、４−フェニルキヌクリジニウム基、又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム基のいずれかを示す請求項第５項記載の化合物。
【請求項７】
下記の式（Ｉ）
【化５】
0004711953.tif 000446
［式中、（ｓｐ）が下記の式（ｓｐ−１４）
【化６】
0004711953.tif 000447
［式中、＊ａの結合先は式（Ｉ）中の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、＊ｂの結合先は式（Ｉ）中の（ａｎ）である。］であり、（ａｎ）は下記の式
【化７】
0004711953.tif 000448
のうちのいずれかである化合物。
【請求項８】
（ｓｐ）が式（ｓｐ−１４）であり、（ａｎ）が式（ａｎ−２８８）である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（ｓｐ）が式（ｓｐ−１４）であり、（ａｎ）が式（ａｎ−３０５）である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
（ｓｐ）が式（ｓｐ−１４）であり、（ａｎ）が式（ａｎ−３４４）である請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
（ｓｐ）が式（ｓｐ−１４）であり、（ａｎ）が式（ａｎ−３９５）である請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項第１項から第１１項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
該医薬組成物がコレステロール低下剤である請求項第１２項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該医薬組成物が高脂血症、動脈硬化症、又は、シンドロームＸのいずれかの治療又は予防剤である請求項第１３項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項第１２項から第１４項のいずれかに記載の医薬組成物と、それ以外の冠動脈疾患の治療又は予防剤の組み合わせからなる医薬。
【請求項１６】
請求項第１２項から第１４項のいずれかに記載の医薬組成物と、それ以外のコレステロール低下剤の組み合わせからなる医薬。
【請求項１７】
請求項第１６項において、それ以外のコレステロール低下剤が、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル  ＣｏＡ｛３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ  ｃｏｅｎｚｙｍｅＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）｝還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ニコチン酸又はその誘導体、ミクロゾーマル  トランスファー  プロテイン｛Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＴＰ）｝阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロール  アシルトランスフェラーゼ｛Ａｃｙｌｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）｝阻害剤、コレステロールエステル転送蛋白｛Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＥＴＰ）｝阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体｛Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）｝作用剤、フィトステロールの中から一種類または複数選択されたコレステロール低下剤である医薬。
【請求項１８】
請求項第１７項において、選択されたコレステロール低下剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である医薬。
【請求項１９】
請求項第１８項において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群より選択されたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である医薬。
【請求項２０】
請求項第１７項において、コレステロール低下剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤を共に選択した医薬。
【請求項２１】
請求項第２０項において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群より選択され、コレステロール吸収阻害剤がエゼティミブである医薬。
【請求項２２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、下記ａ）又はｂ）のいずれかの化合物との組み合わせからなる医薬：
ａ）下記式（ＩＩＩ）
【化８】
0004711953.tif 000449
［式中、（ｓｐ）は下記式（ｓｐ−１４）
【化９】
0004711953.tif 000450
（式中、＊ａの結合先は式（ＩＩＩ）中の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、＊ｂの結合先は式（ＩＩＩ）中の（ａｎ）である。］であり、（ａｎ）が下記の式）
【化１０】
0004711953.tif 000451
で表されるいずれかの基である化合物であるか、又は
ｂ）下記式（Ｉ）
【化１１】
0004711953.tif 000452
［式中、（ｓｐ）は下記式（ｓｐ−１４）
【化１２】
0004711953.tif 000453
（式中、＊ａの結合先は式（Ｉ）中の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、＊ｂの結合先は式（Ｉ）中の（ａｎ）である。］であり、（ａｎ）が下記の式）
【化１３】
0004711953.tif 000454
で表されるいずれかの基で表される化合物。
【請求項２３】
請求項２２において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群より選択される医薬。
【請求項２４】
請求項２２において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、式（ＩＩＩ）において（ｓｐ）が式（ｓｐ−１４）
【化１４】
0004711953.tif 000455
［式中、＊ａの結合先は式（ＩＩＩ）中の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、＊ｂの結合先は式（ＩＩＩ）中の（ａｎ）である。］であり、（ａｎ）が下記の式
【化１５】
0004711953.tif 000456
である化合物との組み合わせからなる医薬。
【請求項２５】
請求項２４において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群より選択される医薬。
【請求項２６】
請求項２５において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンである医薬。
【請求項２７】
請求項２２において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、式（Ｉ）において（ｓｐ）が式（ｓｐ−１４）
【化１６】
0004711953.tif 000457
［式中、＊ａの結合先は式（Ｉ）中の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、＊ｂの結合先は式（Ｉ）中の（ａｎ）である。］であり、（ａｎ）が下記の式
【化１７】
0004711953.tif 000458
である化合物との組み合わせからなる医薬。
【請求項２８】
請求項２７において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群より選択される医薬。
【請求項２９】
請求項２８において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンである医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を有する新規なベンゾチアゼピン化合物若しくはベンゾチエピン化合物、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を有する新規なベンゾチアゼピン化合物若しくはベンゾチエピン化合物と、それ以外の冠動脈疾患予防あるいは治療に用いられる化合物との、同時あるいは別々に投与する場合の併用及び／又は合剤の組み合わせに関する。
【背景技術】  高脂血症は、血液中の中性脂肪やコレステロールなどが通常よりも高い状態であり、虚血性疾患の主要な危険因子であることから治療対象として知られている。また、高脂血症は、動脈硬化症を引き起こすことが知られており、特に血中コレステロール値を下げることが動脈硬化症の予防と治療に有効である。動脈硬化症は、心筋梗塞症、脳血栓症、末梢動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症の原因としても知られている。シンドロームＸは、Ｒｅａｖｅｎら（例えば、非特許文献１（Ｒｅａｖｅｎら、“Ｄｉａｂｅｔｅｓ”、１９８８年、第３７巻、ｐ．１５９５−１６０７）参照）が提唱したもので、個々の因子が独立に存在する場合には病態を示す程度ではないにもかかわらず、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、耐糖能異常等の危険因子が個人に集積することで、動脈硬化症が発症するマルチプルリスクファクター症候群である。これら疾患の予防もしくは治療には、コレステロール低下剤が有効であると考えられている（例えば、非特許文献２（「日本臨床  高脂血症上」、ＩＳＳＮ００４７−１８５２）参照）。
現在、市販されている高脂血症治療薬としては、３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ  ｃｏｅｎｚｙｍｅＡ（以降、ＨＭＧ−ＣｏＡと略す）還元酵素阻害薬や胆汁酸吸着剤（陰イオン交換樹脂薬）などがあり、これらは、高脂血症の特に高コレステロール血症、動脈硬化症の予防もしくは治療に用いられている。更に、これらが原因となっている疾患である心筋梗塞症、脳血栓症、末梢動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症の予防もしくは治療にも用いられている。
その他の高脂血症治療剤としては抗酸化剤、ニコチン酸誘導体、コレステロール吸収阻害剤などが用いられる。また、ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（以下ＰＰＡＲと略す）α受容体に作用するフィブラート系薬剤も中性脂肪低下作用及びコレステロール低下作用を有するためこの範疇に含まれる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、通称スタチン類は、コレステロール合成経路を阻害し、強力なコレステロール低下作用を示すが、まれに横紋筋融解症という重篤な副作用を引き起こし、時にミオパシーや肝臓障害を引き起こすため、過量で使用されることは少ない。
そのため、スタチン類単剤のみの使用でコレステロールを十分低下させることができない場合には、他の作用メカニズムの高脂血症治療剤と併用投与してコレステロールを目標値まで下げる方法が考えられる。しかし、例えばフィブラート系薬剤と併用する場合、フィブラート系薬剤自身も横紋筋融解症を引き起こすことがあり、この組み合わせによる療法は、横紋筋融解症発症の危険が高くなるため通常用いられない。
スタチン類と陰イオン交換樹脂薬の組み合わせは、スタチン単独の場合と比較してコレステロール低下効果が増強されるため、スタチン単独では目標値まで低下しない場合には取られうる。しかし、胆汁酸吸着剤は相応の薬剤効果を発揮するためには大量を服用する必要があり、そのため、服用時の困難および便秘など消化管への影響が大きい。また、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋなど、あるいは同時に服用した陰イオン性の薬剤も吸着する。これらの影響を考えると、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と陰イオン交換樹脂薬のような胆汁酸吸着剤を組み合わせることは、患者が享受すべき最良の治療形態とは言えない。
コレステロール吸収阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組み合わせは有効である。しかし、コレステロール吸収阻害剤も、体内に取り込まれ肝臓で代謝されるため、特に肝臓に疾患のある場合は利用することは出来ない。コレステロール吸収阻害剤とフィブラート系薬剤との組み合わせは薬物相互作用が懸念されるため、通常用いられない。
これ以外にも、高脂血症を治療しうる薬剤は、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（以下ＣＥＴＰと略す）阻害剤、ニコチン酸およびその誘導体、Ａｃｙｌｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（以下ＡＣＡＴと略す）阻害剤、Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ（以下ＭＴＰと略す）阻害剤、などが挙げられるが、体内に吸収されて薬効を発現することは共通し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの他のコレステロール低下剤と併用する場合の薬物相互作用の可能性が考えられる。
一般に作用メカニズムの異なる薬剤を併用して、一定以上の効果を発現させることは治療上有用であるが、血漿中タンパク質への各薬剤の吸着がある場合、薬剤代謝過程が併用薬剤間で共有される場合には、単剤使用時と比較して血液中の薬剤濃度の急激な上昇、あるいは組織への影響のために副作用発生の危険が高くなる。さらに、冠動脈疾患の危険因子を複数保持する患者の場合、それぞれの危険因子に対処するため複数の薬剤を処方されるケースも少なくない。例えば、高脂血症と高血圧、高脂血症と糖尿病といった組み合わせの場合、高脂血症の治療剤とそれぞれの疾患の治療剤を併用利用するケースが存在する。このとき、薬剤間の相互作用は十分考慮されなくてはならない。
【発明の開示】
本発明は、高脂血症の治療剤及び／又は予防剤として有用な化合物を提供することを目的とする。更には、本発明化合物とその他の薬剤との組み合わせを提供することを目的とする。特に、他の薬剤との相互作用を示さず、安全でかつ組み合わせによる増強効果を得る医薬品の組み合わせを供する。
上記課題を解決するために、本発明者らは種々の化合物を合成し、その活性を研究した結果、下記の式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で表される、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を有する新規なベンゾチアゼピン化合物若しくはベンゾチエピン化合物が、高い高脂血症治療及び予防効果を有することを確認し、更に、極めて強力な回腸胆汁酸輸送阻害活性を有し、血中コレステロール低下作用を有することを確認し、コレステロール低下剤として、特に高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸ等の治療及び予防剤として使用できることを確認した。更に、胆汁うっ滞による肝障害の治療及び予防効果を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎等の治療及び予防剤として使用できることを確認し、更に、体重減少効果及び脂肪肝治療効果を有することを確認し、肥満及び脂肪肝の治療及び予防剤として使用できることを確認し、更に、脂肪性肝炎の治療効果及び予防効果を有することを確認し、脂肪性肝炎の治療及び予防剤として使用できることを確認した。更に、下記の式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で表される化合物と、それ以外の冠動脈疾患の治療及び／又は予防剤の有効成分である化合物を組み合わせることにより、高脂血症の治療効果が単剤だけを用いる場合よりも増強することを確認した。
すなわち、本発明は、
（１）下記の式（１Ａ）
0004711953.tif 000002
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。
ｍａは、０から４のいずれかの整数である。Ｒｘはハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基を示す。）、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８ａ−、−Ｎ＋Ｗａ−Ｒ９ａＲ１０ａ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８ａは炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。Ｒ８ａにおける該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗａ−はカウンターアニオンを示す。
（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせは、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）、（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）又は（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）を示す。
Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、該−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺａに結合するボンドを示し、該−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳＯ−は隣接するＺａに結合するボンドを示す。
Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又はアルケニル基を示し、更に、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、該置換基を有してもよいフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる群から選ばれる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい。ｎは、１又は２の整数である。
Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。Ｒ８における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更に該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から８のアルキル基又は炭素数２から８のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、上記Ｉ）と同じである。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニル、−Ｒ１２ａのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２ａは、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。Ｒ１２ａにおける該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。Ｘ−はカウンターアニオンを示す。］で表される化合物；
（２）下記の式（１Ｂ）
0004711953.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基を示す。ｍは、１又は２の整数である。Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ、Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）、ｎ、及びＸ−は、前記の通りである。］で表される化合物。
（３）前記式（１Ｂ）で表される化合物であって；
但し、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）の時、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有するフェニレン基で置き変わっていなければならない。該置換基を有するフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい、上記（２）の化合物；
（４）Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎが、１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基を示し；Ｚａが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示し；Ｙが、パラ位又はメタ位の、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−を示す、上記（３）に記載の化合物；
（５）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）を示し、Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚａが、下記の式（ｓｐ−１４）
0004711953.tif 000004
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］である上記（４）に項記載の化合物；
（６）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）を示し、Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚａが、下記の式
0004711953.tif 000005
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］のうちのいずれかである上記（４）に記載の化合物；
（７）Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに異なっていてもよい炭素数２から６の直鎖状のアルキル基を示し、（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかを示す上記（５）又は（６）に記載の化合物；
（８）（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、又は７位を置換したエチルメチルアミノ基のいずれかを示し、Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、４−ｔ−ブチルピリジニウム基、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム基、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム基、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム基、４−フェニルキヌクリジニウム基、又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム基のいずれかを示す上記（７）に記載の化合物；
（９）下記の式（１）
0004711953.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、及びＸ−は、前記の通りである。Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、該−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺに結合するボンドを示し、該−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＱＳＯ−は隣接するＺに結合するボンドを示す。
Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又はアルケニル基を示し、更に、Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＷ−は前記の通りである。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更に該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、前記の通りである。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、上記Ｉ）と同じである。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２は、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。Ｒ１２における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。］で表される化合物を有効成分として含有する医薬組成物；
（１０）上記（１）から（８）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物；
（１１）該医薬組成物がコレステロール低下剤である上記（９）または（１０）に記載の医薬組成物；
（１２）該医薬組成物が高脂血症、動脈硬化症、又は、シンドロームＸのいずれかの治療又は予防剤である上記（１１）に記載の医薬組成物；
（１３）上記（９）から（１２）のいずれかに記載の医薬組成物と、それ以外の冠動脈疾患の治療又は予防剤の組み合わせからなる医薬；
（１４）上記（９）から（１２）のいずれかに記載の医薬組成物と、それ以外のコレステロール低下剤の組み合わせからなる医薬；
（１５）上記（１４）において、それ以外のコレステロール低下剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ニコチン酸又はその誘導体、ＭＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（以下ＰＰＡＲと略す）作用剤、フィトステロールの中から一種類または複数選択されたコレステロール低下剤である医薬；
（１６）上記（１５）において、選択されたコレステロール低下剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である医薬；
（１７）上記（１６）において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群より選択されたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である医薬；
（１８）上記（１５）において、コレステロール低下剤として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤を共に選択した医薬；
（１９）上記（１８）において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンからなる群より選択され、コレステロール吸収阻害剤がエゼティミブである医薬；
に関する。
チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を導入した本発明化合物は、新規な化合物であって、ベンゾチアゼピン又はベンゾチエピン骨格を有する公知化合物に比べて非常に強い回腸胆汁酸輸送阻害活性を示し、かつ生体内で代謝を受けにくい安定性を有し、かつ消化管に対する毒性の低減された化合物である。上記試験例によれば、コレステロール低下剤として有用であり、ひいては高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸ等の治療及び予防に用いられる医薬組成物として有用であることが確認された。また、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善剤としても有用であり、ひいては胆汁うっ滞に伴う肝障害、例えば原発性胆汁性肝硬変、又は、原発性硬化性胆管炎の治療及び予防に用いられる医薬組成物としても有用であることが確認された。更には、肥満及び脂肪肝の治療及び予防に用いられる医薬組成物としても有用であることが確認された。更には、脂肪性肝炎の治療及び予防に使用される医薬組成物としても有用であることが確認された。
また、本発明の化合物は高脂血症を改善する作用を有し、かつ投与時の安全性が高く、かつ体内吸収性が低い特性を有している。そのため、単独で使用できるだけでなく、従来薬では特に安全性の懸念があった、他の冠動脈の予防又は治療剤との併用使用も可能となり、しかも併用使用する薬剤の使用量を減らすことが可能であることが確認された。更には、冠動脈疾患の危険因子、特に高脂血症を因子として持つ患者が、他の合併症を有している場合も、本発明化合物の薬物相互作用の危険が極めて低いために、合併症の治療剤を使用しながら、高脂血症治療を行うことが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】  式（１Ａ）で表される化合物の各置換基について以下に説明する。
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。中でも、炭素数１から１０のアルキル基（炭素数１から１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基）が好ましく、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基がより好ましく、炭素数２から６の直鎖状のアルキル基が特に好ましい。
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ互いに異なっていても好ましいが、同一のアルキル基であることが更に好ましい。Ｒ１ａ及びＲ２ａの具体的な好ましい形態としては、Ｒ１ａ及びＲ２ａがともにｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基であるか、又はＲ１ａがエチル基でＲ２ａがｎ−ブチル基であることが挙げられる。
（ＲＸ）ｍａは、ｍａ個のＲＸによって、６位から９位のいずれかが置換されることを意味する。ｍａは、０から４のいずれかの整数であり、１又は２が好ましく、更に好ましくは１である。置換位置としては、ｍａが１の時は、７位又は９位が好ましく、更に好ましくは７位であり、ｍａが２の時は、７位と９位の２箇所が、同一のＲＸで置換されることが好ましい。
ＲＸは、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ３Ｒ４、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８ａ−、−Ｎ＋Ｗａ−Ｒ９ａＲ１０ａ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８ａは炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。Ｒ８ａにおける該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。
ＲＸとしては、−ＮＲ３Ｒ４が好ましい。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示す。中でも、炭素数１から３の直鎖状のアルキル基が好ましく、メチル又はエチル基が更に好ましく、メチル基が最も好ましい。
（ＲＸ）ｍａの具体的な好ましい形態としては、７−ジメチルアミノ、７−ジエチルアミノ、７−エチルメチルアミノ、９−ジメチルアミノ又は７，９−ビス（ジメチルアミノ）基が挙げられる。
式（１Ａ）において、Ｒ１ａ及びＲ２ａが炭素数１から１０のアルキル基であり、且つ、（ＲＸ）ｍａが（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍである化合物は、式（１Ｂ）となる。式（１Ａ）と式（１Ｂ）において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｙ、Ｚａ、ｎ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｘ−は共通である。これらについては、以下、式（１Ｂ）で表される化合物の各置換基として説明する。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示す。中でも、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数２から６の直鎖状のアルキル基が更に好ましい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていても好ましいが、同一のアルキル基であることが更に好ましい。Ｒ１及びＲ２の具体的な好ましい形態としては、Ｒ１及びＲ２がともにｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基であるか、又はＲ１がエチル基でＲ２がｎ−ブチル基であることが挙げられる。
（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍは、ｍ個の−ＮＲ３Ｒ４によって、６位から９位のいずれかが置換されることを意味する。ｍは、１又は２の整数であり、１又は２のいずれも好ましいが、更に好ましくは１である。置換位置としては、ｍが１の時は、７位又は９位が好ましく、更に好ましくは７位であり、ｍが２の時は、７位と９位の２箇所が、同一のＮＲ３Ｒ４で置換されることが好ましい。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示す。中でも、炭素数１から３の直鎖状のアルキル基が好ましく、メチル又はエチル基が更に好ましく、メチル基が最も好ましい。（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍの具体的な好ましい形態としては、７−ジメチルアミノ、７−ジエチルアミノ、７−エチルメチルアミノ、９−ジメチルアミノ又は７，９−ビス（ジメチルアミノ）基が挙げられる。
（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせは、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）、（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）又は（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）を示す。好ましい（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせは、（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）、（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）又は（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）であり、更に好ましい（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせは、（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）又は（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）であり、最も好ましい（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせは、（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である。
Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺａに結合するボンドを示し、−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳＯ−は隣接するＺａに結合するボンドを示す。Ｙについては、中でも、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−が好ましく、−ＮＨＣＳＮＨ−が特に好ましく、ベンゼン環上の置換位置としては、オルト、メタ、パラ位のいずれか１箇所であり、メタ又はパラ位が好ましく、メタ位が最も好ましい。
Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又はアルケニル基を示し、更に、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。ｎは、１又は２の整数であり、１又は２のいずれも好ましいが、更に好ましくは１である。
ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又はアルケニル基の中では、炭素数２から１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が好ましく、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基又は炭素数３から７の分枝状のアルキル基が更に好ましい。１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された場合は、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基又は炭素数３から７の分枝状のアルキル基のいずれも好ましいが、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基が更に好ましい。２個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された場合は、炭素数３から６の分枝状のアルキル基が好ましい。１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基の場合、Ｚａは、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示すことが特に好ましい。
該Ｚａを構成する１つ以上のメチレンは、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていても好ましいが、Ｙが−ＮＨＣＳ−の時は全く置き変わっていない場合がより好ましく、Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−の時は置換基を有してもよいフェニレンで置き変わっている場合がより好ましく、その場合のＺａの好ましい形態は、前述の通りである。
該Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わる場合も、１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基が好ましく、Ｚａは、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示すことが特に好ましく、置き変わる形態としては、１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わるか、１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、又は１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるかのいずれかの形態が好ましく、１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わる形態が更に好ましい。但し、ここで言うメチレンが置き変わる−Ｏ−と、Ｙが示す−ＮＨＣＳＯ−の酸素原子とは異なる。Ｚａを構成するメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わる場合、該フェニレンは置換されていなくても好ましいが、１から４個の、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフロロメチル、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａのいずれかの基で置換されていても好ましく、１個のメチル基、トリフロロメチル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒのいずれかで置換されていることが更に好ましい。無置換フェニレンとしては、下記の式（ｐｈｅ−１）、（ｐｈｅ−２）又は（ｐｈｅ−３）のいずれかであるが、好ましくは式（ｐｈｅ−１）又は（ｐｈｅ−２）であり、更に好ましくは式（ｐｈｅ−１）である。該フェニレンが置換される場合、１個のメチル基、２個のメチル基、１個の−Ｆ、１個の−Ｃｌ、１個の−Ｂｒ、１個のトリフロロメチル基、１個のニトロ基、１個のメトキシ基、１個のメチル基と１個のニトロ基のいずれかで置換されることが好ましく、１個のメチル基、１個の−Ｆ、１個の−Ｃｌ、１個の−Ｂｒ、１個のトリフロロメチル基のいずれかで置換されることが更に好ましい。
0004711953.tif 000007
１つ以上のメチレンがフェニレン又は−Ｏ−で置き変わるとは、例えば、下記の図のようなことである。
0004711953.tif 000008
Ｚａの具体的な好ましい形態としては、下記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２５）或いは（ｓｐ−２６）〜（ｓｐ−４４）が挙げられる。式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。式（ｓｐ−１９）、（ｓｐ−２０）は、ｎが２の時の具体例であり、それ以外は、ｎが１の時の具体例である。
0004711953.tif 000009
0004711953.tif 000010
Ｙが−ＮＨＣＳ−の時、Ｚａは上記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−１０）、（ｓｐ−１４）〜（ｓｐ−１６）、（ｓｐ−１８）、（ｓｐ−１９）、（ｓｐ−２１）、（ｓｐ−２２）のいずれかが特に好ましく、中でも式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）がより好ましく、（ｓｐ−４）が最も好ましい。Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−の時、Ｚａは上記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）、（ｓｐ−１２）〜（ｓｐ−１４）、（ｓｐ−１７）、（ｓｐ−２０）、（ｓｐ−２３）〜（ｓｐ−２５）、或いは（ｓｐ−２６）〜（ｓｐ−４４）のいずれかが特に好ましく、中でも式（ｓｐ−１４）、（ｓｐ−２３）〜（ｓｐ−２５）、或いは（ｓｐ−２６）〜（ｓｐ−４４）がより好ましく、（ｓｐ−１４）、或いは（ｓｐ−２６）〜（ｓｐ−３５）が最も好ましい。Ｙが−ＮＨＣＳＯ−の時、Ｚａは上記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）、（ｓｐ−１１）のいずれかが特に好ましく、中でも式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）がより好ましい。
Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａがアルキル基を示す場合、炭素数は１から１０のいずれも好ましいが、炭素数１から１０の直鎖状アルキル基であることが更に好ましい。該アルキル基の具体的な好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２，２−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デカニル、２，３−ジエチルヘキシル基が挙げられる。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａがアルケニル基を示す場合、炭素数は３から８であることが好ましく、炭素数３、４、５、６又は８の直鎖状アルケニル基であるか、炭素数４、６又は７の分枝状アルケニル基であることが更に好ましい。該アルケニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘキセニル、５−メチル−５−ヘキセニル、２，７−オクタジエニル基が挙げられる。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａがアルキニル基を示す場合、炭素数は３から９であることが好ましく、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状アルキニル基であるか、炭素数６の分枝状アルキニル基であることが更に好ましい。該アルキニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロピニル、２−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−ノニニル基が挙げられる。
これら好ましいアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特にアルキル基は、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレン、特に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンは、フェニレン、チエニレン、フリレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基、好ましくは炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。）、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−（但し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基、好ましくは炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。）のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、該アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされないことがより好ましい。
更に好ましい形態としては、１）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａが示す好ましいアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特にアルキル基が、１つの、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、１つのオキソ基と１つのフェニル基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、１つのヒドロキシ基と２つのフェニル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが、フェニレン、フリレン、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は、炭素数１から３の直鎖状のアルキル基、炭素数３の直鎖状のアルケニル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は１つのフェニル基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基のいずれかを示し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、ベンジル基が挙げられる。）、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−（但し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から３の直鎖状のアルキル基、炭素数３の直鎖状のアルケニル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は１つのフェニル基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基のいずれかを示し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル、ベンジル基が挙げられる。）のいずれかで置き変わるか、７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレン、特に該アルキル基を構成する２つのメチレンが、２つの−Ｏ−、１つのフェニレンと１つの−Ｏ−、１つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、１つの−ＮＨＣＯ−と１つの−Ｏ−のいずれかで置き変わるか、８）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する３つのメチレン、特に該アルキル基を構成する３つのメチレンが、２つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、１つのフェニレンと２つの−ＮＨＣＯ−のいずれかで置き変わるか、９）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、１０）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＲ８−で置き変わるか、１１）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンがフリレンで置き変わるか、１２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンがチエニレンで置き変わるか、１３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレン、特に該アルキル基を構成する２つのメチレンが、１つの−Ｏ−と１つのフェニレンで置き変わるかの、いずれかであるか、又はＲ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａが示す好ましいアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされないことである。
最も好ましい形態としては、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状アルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、炭素数６の分枝状のアルキニル基のいずれかを示すことである。
具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパルギル）アンモニウム又はＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アンモニウムが好ましく、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアンモニウムが特に好ましい。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更にヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から８のアルキル基又は炭素数２から８のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、ナフチレン、チエニレン、フリレン、ピリジレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが示すモノシクロ環又はビシクロ環としては、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかが好ましく、該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。この時Ｒ１１としては、炭素数１から６のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基が好ましく、炭素数１から５の直鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル基）、炭素数６の分枝状のアルキル基（例えば、３，３−ジメチルブチル基）又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基）が更に好ましく、該アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６のアルキル基（好ましくは炭素数１から６の直鎖状のアルキル基）、炭素数３から４のアルケニル基（好ましくは炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基）、又は炭素数３から６のアルキニル基（好ましくは炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基）を示し、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、該アルケニル基及びアルキニル基は置換も置き変わりもされないことがより好ましい。
更に好ましい形態としては、該ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環が、１）１つの、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のいずれかの基で置換されるか、２）１つのシアノ基と１つのヒドロキシ基で置換されるか、３）１つのヒドロキシ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、４）１つのオキソ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、５）２つのオキソ基で置換されるか、又は６）２つの−Ｒ１１で置換されるかの、いずれかであるか、又は、該ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環は、置換されないことであり、この時のＲ１１は、炭素数１から５の直鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル基）、炭素数６の分枝状のアルキル基（例えば、３，３−ジメチルブチル基）又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基）を示し、１）該アルキル基は、１つの、ヒドロキシ、フェニルのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基を構成する１つのメチレンが、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−のいずれかで置き変わるか、３）該アルキル基を構成する２つのメチレンが、１つの−Ｏ−と１つの−ＮＨＣＯ−で置き変わるか、４）該アルキル基は１つのシアノ基で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、５）該アルキル基は１つの−ＣＯＮＨ２で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、６）該アルキル基は１つのフェニル基で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、７）該アルキル基は１つのフェニル基で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＨＣＯ−で置き変わるか、又は８）該アルキル基は置換も置き変わりもされないかの、いずれかであり、具体的なＲ１１としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、ベンジル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−シアノエトキシ、（２−シアノエトキシ）メチル、２−カルバモイルエトキシ、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ基が挙げられ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、又は炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基を示し、１）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つの、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、４つのヒドロキシ基と１つのオキソ基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つのニトロ基と１つのモルフォリル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つのモルフォリル基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特にアルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされないことである。
特に好ましい形態としては、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環で、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基のいずれかを示すことである。
環の形成に関与していない基に関して、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基の具体的な好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられ、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロペニル、３−ブテニル、２，７−オクタジエニル基が挙げられ、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロピニル、２−ブチニル、２，４−ヘキサジイニル基が挙げられる。
最も好ましい形態としては、１つの、ｎ−ブチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環である。
具体的には、キヌクリジニウム−１−イル、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、４−ｎ−ブチル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、４−ベンジル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イルが好ましく、キヌクリジニウム−１−イル、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イルが特に好ましい例として挙げられる。中でも、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イルが最も好ましい。又、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イルが最も好ましい場合もある。さらには、キヌクリジニウム−１−イルが最も好ましい別の場合もある。
他の最も好ましい形態としては、１つの、メチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、アゼパニウム環で、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基のいずれかを示すことである。具体的には、１−メチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−ピロリジニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−ピロリジニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−ピロリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジニウム−１−イル、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピロリジニウム−１−イル、１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、１−エチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシエチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イル、１−エチル−アゼパニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−アゼパニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−アゼパニウム−１−イル、１−ベンジル−アゼパニウム−１−イル、１−ヒドロキシエチル−アゼパニウム−１−イルが好ましく、１−ｎ−ブチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イルがより好ましく、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イルが最も好ましい例として挙げられる。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラヒドロピラニル、−Ｒ１２ａのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２ａは、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
好ましくは該ピリジニウム環、キノリニウム環、イソキノリニウム環のうち、ピリジニウム環及びキノリニウム環、特にピリジニウム環が、シアノ、ニトロ、フェニル、チエニル、ピリジル、炭素数１から３のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２ａのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。この時、Ｒ１２ａは炭素数１から９のアルキル基（好ましくは炭素数１から７の直鎖状のアルキル基、炭素数３から５又は９の分枝状のアルキル基）、又は炭素数２から４のアルケニル基（好ましくは炭素数２から４の直鎖状のアルケニル基）を示し、該アルキル基及びアルケニル基、特にアルキル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基（好ましくは炭素数１から３の直鎖状アルキル基）を示し、該アルキル基は１つ以上（好ましくは１つ）のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
更に好ましい形態としては、１）１つの、シアノ、フェニル、チエニル、ピリジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２ａのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２）２つのシアノ基で置換されたピリジニウム環、３）２つの−Ｒ１２ａで置換されたピリジニウム環、４）１つのシアノ基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたピリジニウム環、５）１つのフェニル基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたピリジニウム環、６）１つの、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｒ１２ａのいずれかの基で置換されたキノリニウム環、７）１つのメトキシ基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたキノリニウム環、８）１つのニトロ基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたキノリニウム環、９）無置換のピリジニウム環、１０）無置換のキノリニウム環、又は１１）無置換のイソキノリニウム環の、いずれかであり、この時のＲ１２ａは、炭素数１から７の直鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル基）、炭素数３から５又は９の分枝状のアルキル基（例えば、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、３−ペンチル、５−ノニル基）、又は炭素数２から４の直鎖状のアルケニル基（例えば、ビニル、３−ブテニル基）を示し、１）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つの、フェニル、ナフチル、ピリジル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのオキソ基と１つのフェニル基で置換されるか、３）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、２つのヒドロキシ基と１つの１つのピリジル基で置換されるか、４）該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが、−ＣＯ２−で置き変わるか、５）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＨＣＯ−で置き変わるか、６）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、７）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのフェニル基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、８）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのカルボキシ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｓ−で置き変わるか、９）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのヒドロキシ基と１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル基を示す）で置き変わるか、又は１０）該アルキル基及びアルケニル基は置換も置き変わりもされないかの、いずれかであり、具体的なＲ１２ａとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、５−ノニル、ビニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、２−（１−ナフチル）ビニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、２−カルボキシビニル、カルボキシメチルチオ、シアノメチル、２−ニトロビニル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）ビニル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロキシエチル、２−スルフォエチル基が挙げられる。
特に好ましい形態としては、無置換のピリジニウム環、無置換のキノリニウム環、無置換のイソキノリニウム環、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、フェニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２つの、メチル、エチル基のいずれかの基で置換されたピリジニウム環、１つのフェニル基と１つのメチル基で置換されたピリジニウム環、１つの、メチル、ｉ−プロピルのいずれかの基で置換されたキノリニウム環の、いずれかである。
最も好ましい形態としては、１つの、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチル、メチル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルエチルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピリジニウム環である。
具体的には、イソキノリニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、３−（ｎ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、４−エチルピリジニウム−１−イル、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルが好ましく、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルが特に好ましい。、
結局、Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａとしては、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアンモニウム、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イル、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルよりなる群から選ばれた１種の基が好ましい。
Ｉ）〜ＩＩＩ）の説明中で用いたナフチルとしては、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられるが、好ましくは１−ナフチルである。ピリジルとしては、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピルジル、４−ピリジルが挙げられるが、好ましくは１−ピリジル又は４−ピリジルであり、更に好ましくは４−ピリジルである。キノリルとしては、１−キノリル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリルが挙げられるが、好ましくは１−キノリル又は４−キノリルである。チエニルとしては、２−チエニル、３−チエニルが挙げられるが、好ましくは２−チエニルである。フリルとしては、２−フリル、３−フリルが挙げられるが、好ましくは２−フリルである。ピペリジルとしては、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジルが挙げられるが、好ましくは１−ピペリジル又は４−ピペリジルであり、更に好ましくは１−ピペリジルである。ピロリジルとしては、１−ピロリジル、２−ピロリジル、３−ピロリジルが挙げられるが、好ましくは１−ピロリジルである。モルフォリルとしては、２−モルフォリル、３−モルフォリル、４−モルフォリルが挙げられるが、特に４−モルフォリルが好ましい。炭素数３から７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが好ましい例として挙げられる。フェニレンとしては、前記の式（ｐｈｅ−１）〜（ｐｈｅ−３）のいずれかであるが、好ましくは式（ｐｈｅ−１）又は（ｐｈｅ−２）であり、更に好ましくは式（ｐｈｅ−１）である。チエニレンとしては、下記の式（ｔｈｉ−１）〜（ｔｈｉ−４）のいずれかであるが、式（ｔｈｉ−１）が特に好ましい。
0004711953.tif 000011
フリレンとしては、下記の式（ｆｕｒ−１）〜（ｆｕｒ−４）のいずれかであるが、式（ｆｕｒ−１）が特に好ましい。
0004711953.tif 000012
シクロヘキシレンとしては、下記の式（ｈｅｘ−１）〜（ｈｅｘ−３）のいずれかであるが、好ましくは式（ｈｅｘ−１）又は（ｈｅｘ−２）であり、更に好ましくは、式（ｈｅｘ−１）である。
0004711953.tif 000013
シクロペンチレンとしては、下記の式（ｐｅｎ−１）又は（ｐｅｎ−２）のいずれかであるが、好ましくは式（ｐｅｎ−１）である。
0004711953.tif 000014
Ｉ）に該当する具体的な−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａとしては、下記の式（ａｎ−１）〜（ａｎ−１５８）、（ａｎ−３８０）、（ａｎ−３８１）が挙げられる。
0004711953.tif 000015
0004711953.tif 000016
0004711953.tif 000017
0004711953.tif 000018
0004711953.tif 000019
0004711953.tif 000020
ＩＩ）に該当する具体的な−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａとしては、下記の式（ａｎ−１５９）〜（ａｎ−２９９）、（ａｎ−３８２）が挙げられる。
0004711953.tif 000021
0004711953.tif 000022
0004711953.tif 000023
0004711953.tif 000024
0004711953.tif 000025
ＩＩＩ）に該当する具体的な−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａとしては、下記の式（ａｎ−３００）〜（ａｎ−３７９）、（ａｎ−３９４）〜（ａｎ−４０７）が挙げられる。
0004711953.tif 000026
0004711953.tif 000027
0004711953.tif 000028
0004711953.tif 000029
Ｉ）〜ＩＩＩ）に該当する以外にも、具体的な−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａとしては、下記の式（ａｎ−３８３）〜（ａｎ−３９３）が挙げられる。
0004711953.tif 000030
Ｗ−及びＸ−はカウンターアニオンを示し、正に帯びた本発明化合物中のアンモニウムイオンを電気的に中和し得る、価数に関係なく負に帯びたイオンであればよく、医薬的に許容されるアニオンが好ましい。例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＯＨ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＨＣＯ２−、ＣＨ３ＣＯ２−、ＣＦ３ＣＯ２−、ＣｌＯ４−、ＩＯ４−、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、ＮＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、又はＰＯ４３−が好ましい例として挙げられ、中でもＣｌ−又はＢｒ−が特に好ましい。Ｗ−及びＸ−は互いに異なっていてもよいが、同一であることが更に好ましい。
式（１Ｂ）の各置換基の組み合わせは特に限定されないが、例えば、
（１）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）を示し、Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎが、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基を示し、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のいずれかで置き変わっていてもよい、前述の一般式（１Ｂ）で表される化合物；
（２）Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎが、１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基を示し、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有してもよいフェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい、上記（１）に記載の化合物；
（３）Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎが、１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、又は１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換され、Ｚａを構成する１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、又は１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換され、Ｚａを構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、又は１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換され、Ｚａを構成する１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基を示す、上記（２）に記載の化合物；
（４）Ｚａが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である、上記（３）に記載の化合物；
（５）Ｙが、パラ位又はメタ位の、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−である、上記（１）から（４）のいずれかに記載の化合物；
（６）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−であり、Ｚａが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である、上記（５）に記載の化合物；
（７）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−であり、Ｚａが、炭素数５の直鎖状のメチレン鎖である、上記（６）に記載の化合物；
（８）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚａは、１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である、上記（５）に記載の化合物；
（９）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚａが、下記の式（ｓｐ−１４）
0004711953.tif 000031
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］である、上記（８）に記載の化合物；
（１０）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である他は、上記（１）から（９）のいずれかに記載の化合物と同様の化合物；
（１１）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）である他は、上記（１）から（９）のいずれかに記載の化合物と同様の化合物；
（１２）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎが、１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基を示し、Ｚａを構成する１つのメチレンが、置換基を有するフェニレン基で置き変わっていなければならず、該置換基を有するフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい、前述の一般式（１Ｂ）で表される化合物；
（１３）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）である上記（１２）に記載の化合物；
（１４）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である上記（１２）に記載の化合物；
（１５）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である、上記（１２）に記載の化合物；
（１６）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）である、上記（１２）に記載の化合物；
（１７）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚａが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示し、Ｚａを構成する１つのメチレンが、１個のメチル基、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、トリフロロメチル基のいずれかで置換されたフェニレンで置き変わっている上記（１２）に記載の化合物；
（１８）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）である上記（１７）に記載の化合物；
（１９）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である上記（１７）に記載の化合物；
（２０）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である、上記（１７）に記載の化合物；
（２１）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）である、上記（１７）に記載の化合物；
（２２）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚａが下記の式のうちのいずれである、上記（１７）に記載の化合物；
0004711953.tif 000032
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］
（２３）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）である上記（２２）に記載の化合物；
（２４）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である上記（２２）に記載の化合物；
（２５）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である、上記（２２）に記載の化合物；
（２６）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）である、上記（２２）に記載の化合物；
（２７）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである、上記（１）から（２６）のいずれかに記載の化合物；
Ｉ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数３から８のアルケニル基又は炭素数３から９のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかであるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から６のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から４のアルケニル基又は炭素数３から６のアルキニル基を示す。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａにおける該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環及びキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、チエニル、ピリジル、炭素数１から３のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２ａのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２ａは、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から４のアルケニル基を示す。Ｒ１２ａにおける該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基を示し、該アルキル基は１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
（２８）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである、上記（１）から（２６）のいずれかに記載の化合物；
Ｉ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状のアルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、又は炭素数６の分枝状のアルキニル基を示す。１）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａにおける該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つの、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基と１つのフェニル基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と２つのフェニル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが、フェニレン、フリレン、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル又はベンジルのいずれかの基を示す。）又は−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−（但し、Ｒ９及びＲ１０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル又はベンジルのいずれかの基を示す。）のいずれかで置き変わるか、７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレンが、２つの−Ｏ−、１つのフェニレンと１つの−Ｏ−、１つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、又は１つの−ＮＨＣＯ−と１つの−Ｏ−のいずれかで置き変わるか、８）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する３つのメチレンが、２つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、又は１つのフェニレンと２つの−ＮＨＣＯ−のいずれかで置き変わるか、９）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、１０）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−ＮＲ８−で置き変わるか、１１）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンがフリレンで置き変わるか、１２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンがチエニレンで置き変わるか、又は１３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレンが１つの−Ｏ−と１つのフェニレンで置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされない。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかであるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、１）１つの、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のいずれかの基で置換されるか、２）１つのシアノ基と１つのヒドロキシ基で置換されるか、３）１つのヒドロキシ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、４）１つのオキソ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、５）２つのオキソ基で置換されるか、又は６）２つの−Ｒ１１で置換されるかの、いずれかであるか、又は、該モノシクロ環及びビシクロ環は置換されない。この時のＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、ベンジル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−シアノエトキシ、（２−シアノエトキシ）メチル、２−カルバモイルエトキシ、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノのいずれかの基を示す。
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、又は炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基を示す。１）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａにおける該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つの、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、４つのヒドロキシ基と１つのオキソ基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのニトロ基と１つのモルフォリル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、又は７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのモルフォリル基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされない。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、１）１つの、シアノ、フェニル、チエニル、ピリジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２ａのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２）２つのシアノ基で置換されたピリジニウム環、３）２つの−Ｒ１２ａで置換されたピリジニウム環、４）１つのシアノ基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたピリジニウム環、５）１つのフェニル基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたピリジニウム環、６）１つの、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｒ１２ａのいずれかの基で置換されたキノリニウム環、７）１つのメトキシ基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたキノリニウム環、８）１つのニトロ基と１つの−Ｒ１２ａで置換されたキノリニウム環、９）無置換のピリジニウム環、１０）無置換のキノリニウム環、又は１１）無置換のイソキノリニウム環の、いずれかを示し、この時のＲ１２ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、５−ノニル、ビニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、２−（１−ナフチル）ビニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、２−カルボキシビニル、カルボキシメチルチオ、シアノメチル、２−ニトロビニル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）ビニル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロキシエチル、２−スルフォエチルのいずれかを示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。
（２９）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである、上記（１）から（２６）のいずれかに記載の化合物；
Ｉ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状のアルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、炭素数６の分枝状のアルキニル基のいずれかを示す。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環を示す。
但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。Ｒ５ａ、Ｒ６ａ又はＲ７ａのうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基のいずれかを示す。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａは、無置換のピリジニウム環、無置換のキノリニウム環、無置換のイソキノリニウム環、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、フェニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２つの、メチル、エチルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、１つのフェニル基と１つのメチル基で置換されたピリジニウム環、１つのメチル、ｉ−プロピルのいずれかの基で置換されたキノリニウム環のいずれかを示す。但し、Ｚａとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。
（３０）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパルギル）アンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アンモニウム、１−メチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−ピロリジニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−ピロリジニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−ピロリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジニウム−１−イル、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピロリジニウム−１−イル、１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、１−エチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシエチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イル、１−エチル−アゼパニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−アゼパニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−アゼパニウム−１−イル、１−ベンジル−アゼパニウム−１−イル、１−ヒドロキシエチル−アゼパニウム−１−イル、キヌクリジニウム−１−イル、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、４−ｎ−ブチル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、４−ベンジル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、イソキノリニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、３−（ｎ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、４−エチルピリジニウム−１−イル、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルのいずれかである、上記（１）から（２６）のいずれかに記載の化合物；
（３１）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアンモニウム、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イル、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルのいずれかである、上記（１）から（２６）のいずれかに記載の化合物；
（３２）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、４−ｔ−ブチルピリジニウム、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム、４−フェニルキヌクリジニウム、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム基のいずれかである、上記（１）から（２６）のいずれかに記載の化合物；
（３３）（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかである、上記（１）から（３２）のいずれかに記載の化合物；
（３４）（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、又は７位を置換したエチルメチルアミノ基のいずれかである、上記（１）から（３２）のいずれかに記載の化合物；
（３５）（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基である、上記（１）から（３２）のいずれかに記載の化合物；
（３６）Ｒ１及びＲ２が、ともに炭素数１から６のアルキル基である、上記（１）から（３５）のいずれかに記載の化合物；
（３７）Ｒ１及Ｒ２が、ともに炭素数２から６の直鎖アルキル基である、上記（１）から（３５）のいずれかに記載の化合物；
（３８）Ｒ１及びＲ２が、ともにｎ−ブチル基である、上記（１）から（３５）のいずれかに記載の化合物；
（３９）一般式（１）で表される化合物；
（４０）一般式（１Ｂ）で表される化合物が、一般式（１）で表される化合物である、上記（１）から（９）、又は（２７）から（３８）のいずれかに記載の化合物；
（４１）一般式（１Ｂ）で表される化合物。但し、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）の時、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが、置換基を有するフェニレン基で置き変わっていなければならない。該置換基を有するフェニレンにおける置換基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基、−ＣＨ２Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａからなる１個以上４個以下の置換基であり、該置換基はそれぞれ互いに異なってもよい；
（４２）Ｚａ−（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）ｎが、１個の−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａによって置換された、炭素数２から１０のアルキル基を示し；Ｚａが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示し；Ｙが、パラ位又はメタ位の、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−を示す、上記（４１）に記載の化合物；
（４３）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ）を示し、Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚａが、下記の式（ｓｐ−１４）
0004711953.tif 000033
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］である上記（４２）に記載の化合物；
（４４）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）を示し、Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚａが、下記の式
0004711953.tif 000034
［式中、＊ａの結合先は式（１Ｂ）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａである。］のうちのいずれかである上記（４１）又は（４２）に記載の化合物；
（４５）Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに異なっていてもよい炭素数２から６の直鎖状のアルキル基を示し、（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかを示す上記（４４）に記載の化合物；
（４６）（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、又は７位を置換したエチルメチルアミノ基のいずれかを示し、Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、４−ｔ−ブチルピリジニウム基、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム基、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム基、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム基、４−フェニルキヌクリジニウム基、又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム基のいずれかを示す上記（４５）に記載の化合物；
が非常に好ましい。
式（１Ｂ）において、以下に示す１）〜３）の条件を満たす化合物は式（１）となる。以下に条件として限定した（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせ、Ｚａの条件、Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａの条件については、式（１Ｂ）において、好ましい組み合わせの一例として説明した。また、式（１Ｂ）と式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｘ−は共通である。これらについては、式（１Ｂ）で表される化合物の各置換基として説明した。
１）（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）であり；２）Ｚａにおいて、Ｚａを構成する１つ以上のメチレンが置換基を有してもよいフェニレンで置き変わる場合に、該置換基を有してもよいフェニレンが無置換フェニレンであり；３）Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａが、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す場合に、該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環が、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、該Ｒ１２は、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。Ｒ１２における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい場合。
本発明化合物は、式（１Ａ）中の３位、４位及び５位に加え、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒｘ、Ｚａ及び（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）においても、不斉中心が存在し得るため、不斉中心の数に依存した複数の立体異性体が存在し得る。純粋な立体異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明化合物は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒｘ、Ｚａ及び（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）の種類により、複数の幾何異性体が存在し得る。純粋な幾何異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明化合物は、式（１Ｂ）中の３位、４位及び５位に加え、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚａ及び（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）においても、不斉中心が存在し得るため、不斉中心の数に依存した複数の立体異性体が存在し得る。純粋な立体異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明化合物は、Ｚａ及び（Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａＲ７ａ）の種類により、複数の幾何異性体が存在し得る。純粋な幾何異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明化合物は、式（１）中の３位、及び５位に加え、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及び（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）においても、不斉中心が存在し得るため、不斉中心の数に依存した複数の立体異性体が存在し得る。純粋な立体異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明化合物は、Ｚ及び（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）の種類により、複数の幾何異性体が存在し得る。純粋な幾何異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
また本発明は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、医薬組成物がコレステロール低下剤である医薬組成物、医薬組成物が高脂血症、動脈硬化症、又は、シンドロームＸのいずれかの治療又は予防剤である医薬組成物、医薬組成物が胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療又は予防剤である医薬組成物、医薬組成物が原発性胆汁性肝硬変、又は、原発性硬化性胆管炎のいずれかの治療又は予防剤である医薬組成物、及び医薬組成物が肥満、又は、脂肪肝のいずれかの治療又は予防剤である医薬組成物、及び医薬組成物が脂肪性肝炎の治療又は予防剤である医薬組成物である。
また本発明は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される本発明化合物とそれ以外の冠動脈疾患の予防又は治療剤の有効成分である化合物の組み合わせからなる医薬に関する。該医薬は、高脂血症、動脈硬化症、又は、シンドロームＸのいずれかの予防又は治療に有効であり、冠動脈疾患の予防又は治療に用いることができる。
また、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される本発明化合物は、その分子内にチオアミド結合を有することを特徴とすることから、ラジカルスカベンジャーとして作用することが十分期待される。ラジカルは、強力な細胞障害性を有するものであり、例えば消化管に作用して障害を起こさせる場合には、消化管疾患、例えば炎症性腸炎等を引き起こすことが考えられる（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ａ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．，１６，１５２−１５８，１９９８）。また、チオウレアは、ヒドロキシラジカルによる小腸のアミノ酸トランスポーター障害（つまり、アミノ酸の吸収阻害）に対して保護作用を有し、ラジカルスカベンジャーとして有用であると報告されている（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｋ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２８，２６１−２６６，１９９３）。このことから考えても、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される本発明化合物が消化管疾患、例えば炎症性腸炎を予防治療することのできるラジカルスカベンジャーとしての作用を有すると考えられる。ラジカルスカベンジ作用を調べる方法としては、本発明化合物とヒドロキシラジカル発生化合物、例えば過酸化水素水やｔ−ＢｕＯＯＨなど、とを混ぜ、残存するラジカル量を物理化学的あるいは生化学的な方法を用いて測定する方法が挙げられる。また、小腸組織あるいは小腸上皮細胞株をヒドロキシラジカル発生化合物で傷害させるモデルにおいて、本発明の化合物を共存させて、障害の程度の低減効果をみる方法も挙げられる。なお、より具体的な方法として、Ｈａｙａｓｈｉらの方法（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｋ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２８，２６１−２６６，１９９３）を例示することができる。このような作用を有する式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物を含む医薬組成物も、それゆえ式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物の特長を示すことが期待される。
また、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物の基本骨格のうち、１，４−ベンゾチアゼピン骨格は、不斉中心の隣接位である４位に塩基性窒素を有しているため、カンファースルフォン酸誘導体及び酒石酸誘導体等の各種光学分割剤により光学活性体を容易に取得することができ、更には、該塩基性窒素の存在により各種酸と医薬的に許容される塩を形成するため、水溶性の良好な化合物を取得することもできることから、該骨格は医薬品を製造する上で有用な基本骨格である。該骨格に、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を導入した化合物は、新規な化合物であって、該骨格を有する公知化合物に比べて非常に強い回腸胆汁酸輸送阻害活性を示し、かつ生体内で代謝を受けにくい安定性を有し、かつ消化管に対する毒性の低減された化合物である。（上記）試験例によれば、コレステロール低下剤として有用であり、ひいては高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸ等の治療及び予防に用いられる医薬組成物として有用であることが確認された。さらに、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、などのコレステロール低下剤と併用が可能であり、そのいくつかの組み合わせについては、試験例で併用効果があり、これらを含有する医薬組成物が有用であることが確認された。
さらに、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物で、４級アンモニウム置換基を有する化合物群は、Ｃａｃｏ−２細胞透過性が著しく低く抑えられており、腸管からの吸収が低いことが予見される。また、これら化合物の標的分子としては、小腸の特に回腸部に多く存在する胆汁酸輸送体が考えられており、該化合物が腸管内、特に回腸部内に存在することが重要で、体内に取り込まれることは必要でない。従って、４級アンモニウム置換基を有する該化合物群は、ほとんど腸管内にのみ存在して標的分子に作用し、コレステロール低下作用を示すと考えられる。加えて、４級アンモニウム置換基を有する有機化合物の典型例として、塩化ベンザルコニウムなどで代表される界面活性化剤は、消化管細胞に対して、細胞障害性を示す。このような細胞障害性を示す場合には、小腸上皮を傷つけることにより、併用薬の吸収性に著しい影響を与えることが危惧される。また、本発明の試験例において対照例として使用している４級アンモニウム塩構造を有するＩＢＡＴ阻害剤（ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリド）は、細胞障害性を有することを見出した。従って、併用薬の吸収性を助長する結果、併用薬の血中濃度が上昇し副作用が発現することが危惧される。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やフィブラート系薬剤を併用薬として使用した場合、その血中濃度が上昇すると横紋筋融解症が懸念され、エゼティミブやニコチン酸、ＣＥＴＰ阻害剤を併用薬として使用した場合、その血中濃度が上昇した場合には、肝毒性が懸念されることから、好ましくないと考えられる。しかしながら、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で示されるチオアミド結合および４級アンモニウム置換基を有する本発明化合物は、驚くべきことに小腸上皮細胞株であるＣａｃｏ−２細胞に障害性を示さず、体内に吸収されにくい性質を有することから他の薬物との相互作用を示さないことが期待され、冠動脈疾患の治療の併用薬として極めて好ましい性質を有し、なおかつ他のコレステロール低下剤と併用使用可能であるということを発見し発明の完成に至った。
本発明における式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物としては、該酸付加塩も含まれる。その酸付加塩としては、医薬的に許容されるような塩が好ましく、種々の公知の塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。酸付加塩となす場合には、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物に、当量若しくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩が得られる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸などのような医薬的に許容される鉱酸又は有機酸を挙げることができる。
有効量の式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物又はその塩は、必要により薬学的に許容される担体を添加して、医薬組成物となすことが好ましい。薬学的に許容される担体としては、賦形剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩壊剤、滑沢剤、添加剤などが例示される。式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、シロップ剤等の形で経口投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、症状の度合いによっても変わるが、一般には成人１日当たり、０．１〜５００ｍｇｇを１回又は数回に分けて投与される。投与期間は、数週間から数ヶ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により、１日投与量、投与期間ともに増減することができる。
また、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される本発明の医薬と、それ以外の冠動脈疾患の治療剤、予防剤として用いられている化合物を有効成分とする医薬との組み合わせからなる医薬も、本発明の好ましい形態である。
該組み合わせとしては、２つ以上の医薬をそれぞれ単剤として同時あるは一定の時間、好ましくは数時間の間隔を空けて服用する組み合わせが挙げられる。この場合、それぞれの医薬が、１つの包装形態としてパッケージ化されていることが好ましいが、別々の包装であっても構わない。
また、２つ以上の医薬を混合し、１つの配合医薬として用いることも大変に好ましい。ここで、医薬とは、有効成分又はその塩だけからなっていてもよく、必要に応じて薬学的に許容される担体を添加した医薬組成物であってもよい。式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物又はその塩に冠動脈疾患に用いられる化合物を配合して医薬となす場合には、有効量の式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物又はその塩、有効量の冠動脈疾患に用いられる化合物を混ぜ合わせて医薬となすことが好ましい。薬学的に許容される担体としては、賦形剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩壊剤、滑沢剤、添加剤などが例示される。このような配合剤をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、シロップ剤等の形で経口投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、症状の度合いによっても変わるが、一般には成人１日当たり、０．１〜５ｇを１回又は数回に分けて投与される。投与期間は、数週間から数ヶ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により、１日投与量、投与期間ともに増減することができる。
本医薬組成物は、実質的に併用による弊害を回避できる特徴を有することから、本医薬組成物と組み合わせて使用できる薬剤は、医薬品として使用可能なものならば、なんでも構わないが、好ましくは冠動脈疾患の治療あるいは予防に用いられる薬剤であり、さらに好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸吸着剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ニコチン酸又はその誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、Ｌｉｖｅｒ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（以降、ＬＸＲと略す）作動薬、Ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（以降、ＥＰＡと略す）製剤、フィトステロール、フィトスタノール、ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ（以降、ＡＣＥと略す）阻害剤、ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ（以降、ＡＴＩＩと略す）受容体阻害剤、ビグアナイト、スルホニルウレア、カルシウムチャネル阻害剤、利尿薬を挙げることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンがさらに好ましい例として挙げることができる。また、フィブラート系薬剤の例としては、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ジェンフィブロジル、クロフィブラートがさらに好ましい例として挙げることができる。胆汁酸吸着剤の例としては、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチミド、コレセベラムがさらに好ましい例として挙げることができる。コレステロール吸収阻害剤の例としては、エゼティミブ、パマクエシドがさらに好ましい例として挙げることができる。また、ニコチン酸だけでなくアシピモクス、ニセリトロールも好ましい例として挙げることが出来る。ＣＥＴＰ阻害剤の例としては、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉがさらに好ましい例として挙げることができる。スクアレン合成酵素阻害剤の例としては、ＴＡＫ−４７５、ＥＲ−１１９８８４、Ｅ−５７００、ＥＲ−１３２７８１がさらに好ましい例として挙げることができる。ＰＰＡＲ作動薬の例としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、ムラグリタザール、テサグリタザール、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−６７７９５４、ＧＷ５０９７３５、ＧＩ−１９２９、ＬＹ−５１９８１８、ＬＹ−５１０９２９、ＬＹ−５１８６７４、ＢＡＹ５４−９８０１、ＧＦＴ−１４、ＧＦＴ−００１Ａ、ＧＦＴ−５００、ＧＦＴ−２２９、ＯＮＯ−５１２９がさらに好ましい例として挙げることができる。  ＭＴＰ阻害剤の例としては、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、ＣＰ−３４６０８６がさらに好ましい例として挙げることができる。ＡＣＡＴ阻害剤の例としては、アバシミブ、エフルシミブ、ＣＳ−５０５がさらに好ましい例として挙げることができる。また、それ以外の薬剤としては、ＡＧＩ−１０６７（ＣＡＳ  ＲＮ  ２１６１６７−８２−７）、プロブコール、ＳＢ−４８０８４８も好ましい例として挙げることができる。
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブラート系薬剤、胆汁酸吸着剤、コレステロール吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ニコチン酸又はその誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、フィトステロール、フィトスタノール、ＡＧＩ−１０６７、プロブコールの中から一種類または複数選択されることが好ましく、中でも、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせることが大変に好ましい。別の観点からは、フィブラート系薬剤と組み合わせることも好ましい。さらに別の観点からは、胆汁酸吸着剤と組み合わせることも好ましい。あるいは、ニコチン酸又はその誘導体との組み合わせも好ましく、また、コレステロール吸収阻害剤との組み合わせも好ましい。さらに他の観点からは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤との組み合わせも非常に好適な例として挙げられる。その他の好適な組み合わせとしては、以下の１）〜７）に記載した組み合わせが挙げられる。
１）プロブコールとの組み合わせ、
２）ＣＥＴＰ阻害剤との組み合わせ、
３）スクアレン合成阻害剤との組み合わせ、
４）ＭＴＰ阻害剤との組み合わせ、
５）ＡＣＡＴ阻害剤との組み合わせ、
６）ＡＧＩ−１０６７との組み合わせ
７）ＬＸＲ刺激剤との組み合わせ。
組み合わせる薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の場合は、成人１日当たり、０．１〜２００ｍｇを１回又は数回に分けて投与される。好ましくは０．５〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与される。組み合わせるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンの場合は０．５−４０ｍｇ、シンバスタチンの場合は２．５〜８０ｍｇ、フルバスタチンの場合は０．５〜４０ｍｇ、ロバスタチンの場合は０．５〜４０ｍｇ、アトルバスタチンの場合には０．５−８０ｍｇ、ロスバスタチンの場合は０．５〜４０ｍｇ、ピタバスタチンの場合は、０．５〜４ｍｇであることがより好ましい。また、スタチンはそれぞれ適当な塩であってもよく、特にカルシウム塩、ナトリウム塩であっても良い。組み合わせる薬剤が胆汁酸吸着剤の場合は、成人１日当たり０．１ｇ〜１５ｇを、好ましくは１ｇ〜１０ｇを、さらに好ましくは１ｇ〜５ｇを１回又数回に分けて投与される。組み合わせる胆汁酸吸着剤がコレスチラミンの場合は３〜４ｇを、コレスチポールの場合は、１〜２ｇを、コレスチミドの場合は、０．５〜１．５ｇを、コレセベラムの場合は３．５〜４．５ｇを１回又は数回に分けて投与される。組み合わせる薬剤が、コレステロール吸収阻害剤の場合は、成人１日当たり０．０００１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与される。好ましくは０．０００５〜５０ｍｇを、より好ましくは０．００１〜３０ｍｇを回又は数回に分けて投与される。コレステロール吸収阻害剤がエゼティミブである場合は、成人１日当たり１〜１０ｍｇを１日１回又は数回に分けて投与される。組み合わせる薬剤がフィブラート系薬剤の場合は、成人１日当たり０．０１ｇ〜１０ｇを、好ましくは０．０５〜５ｇを、さらに好ましくは０．１ｇ〜３ｇを１回又は数回に分けて投与する。組み合わせる薬剤がＣＥＴＰ阻害剤である場合は、０．１〜２０００ｍｇを、好ましくは０．５〜１０００ｍｇを、さらに好ましくは１〜５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与する。ＣＥＴＰ阻害剤がトルセトラピブである場合は、成人１日当たり１〜５００ｍｇを、好ましくは１０〜２５０ｍｇを、より好ましくは３０〜１２０ｍｇを１回又は数回に分けて投与する。組み合わせる薬剤がニコチン酸である場合には、成人１日当たり０．１〜１０ｇを、より好ましくは０．５〜５ｇを、さらに好ましくは０．５〜３ｇを１回又は数回に分けて投与する。組み合わせる薬剤がＰＰＡＲ作動薬の場合は、成人１日当たり０．０５〜２００ｍｇを、好ましくは０．１〜１００ｍｇを、さらに好ましくは０．５〜５０ｍｇを１回又は数回に分けて投与する。組み合わせる薬剤がＡＧＩ−１０６７の場合は、成人１日当たり１〜１０００ｍｇを、好ましくは５〜５００ｍｇを、さらに好ましくは１０から３００ｍｇを１回又は数回に分けて投与する。その他の作用メカニズムの薬剤についても単剤で有効な投与量を組み合わせることができる。
さらに、式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で示される化合物と上記の薬剤から選択される、複数の薬剤からなる組み合わせも可能である。この場合の併用する薬剤の数として、２個がより好ましい例として挙げられ、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤との組み合わせ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とニコチン酸製剤との組み合わせ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とカルシウム拮抗薬との組み合わせ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とＣＥＴＰ阻害剤との組み合わせがさらに好ましい例として挙げることができる。特に好ましい組み合わせてとして、式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で示される化合物とシンバスタチン、エゼテイミブからなる組み合わせ、式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で示される化合物とシンバスタチン、ニコチン酸からなる組み合わせ、式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で示される化合物とアトルバスタチン、アムロジピンからなる組み合わせ、式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で示される化合物とアトルバスタチン、トルセトラピブからなる組み合わせを挙げることができる。この場合も、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤の併用可能な投与量と有効量の式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）で示される化合物とそれぞれ薬物の有効量を適宜組み合わせることにより薬剤となすことが好ましい。
上記の組み合わせによる併用効果を、実際に検証する方法として、既存の動物モデルを使用することができる。動物モデルとしては、それぞれの単独で使用した場合、その有効性を実質上確認できる動物モデルであることが好ましい。モデル動物に対して、有効量の式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）の化合物、複数の有効量の併用化合物、をそれぞれ単独および併用して服用させる。１回あるいは複数回、好ましくは数日間から１００日間、経口投与した後、血液中のコレステロール値を測定するか、あるいは血管の動脈硬化進展度を測定し、それぞれの単独の効果と併用した場合の効果を比較することにより、併用の効果を確認することができる。
式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組み合わせを検証する方法として、本発明の試験例に記載されている方法以外にも、コレステロール食を負荷したマウス、モルモット、ハムスター、ミニブタなどの動物を用いて化合物投与前後の血漿中のコレステロール量変化を比較することにより示す、あるいは、化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用した場合の肝臓のＬｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｏｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（以下、ＬＤＬと略す）受容体ｍＲＮＡ量の増加を比較する、などの方法が例示される。また、式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）の化合物とエゼティミブの組み合わせを検証する方法として、本発明の試験例に記載されている方法以外にも、コレステロール食を負荷したラットに式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）の化合物とエゼティミブを併用投与し、血液中のコレステロール量の変化を調べる方法などが例示される。さらに、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬ−Ｒ）ノックアウトマウス、ａｐｏＥノックアウトマウス、ＬＤＬ−Ｒ／ａｐｏＥノックアウトマウス、ａｐｏＥ＊３−Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウス、ａｐｏＡ１トランスジェニックマウス、ＣＥＴＰトランスジェニックマウス、ＷＨＨＬウサギも、併用効果を実証する動物モデルとして例示される。
本発明の医薬組成物は、併用薬の血中濃度に影響を与えないことを特徴とするが、併用薬の血中濃度への影響を確認する方法として、本発明の試験例において記載された方法以外に、有効量の式（１Ａ）、（１Ｂ）又は（１）の化合物と有効量の併用薬を動物に経口投与し、投与後の併用薬の血中濃度を測定し、併用薬を単独で経口投与した場合の血中濃度と比較することにより確認することができる。
本発明の医薬組成物は、試験例において示されているように、消化管細胞に傷害を与えず、消化管細胞における薬物の透過性を亢進しないことを特徴とする。つまり、本発明の医薬組成物は、消化管から吸収されることにより効果を発揮する薬剤の吸収性を助長させることのない医薬組成物である。また本発明は、本発明の医薬組成物と、それ以外の消化管から吸収されることにより効果を発揮する薬剤の組み合わせからなる医薬である。
さらに、冠動脈疾患の予防又は治療に用いる際に、合併して生じる種々の疾患に対する予防又は治療薬、例えば、向精神薬、睡眠薬、鎮痛薬、解熱薬、抗痙攣薬、抗眩暈薬、制吐薬、骨格筋作用薬、眼疾患治療薬、鎮痒薬、貧血治療薬、止血薬、甲状腺異常治療薬、性ホルモン、不妊治療薬、尿酸降下薬、免疫抑制薬、感染症治療薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗結核薬、抗ウイルス薬、強心薬、狭心症治療薬、不整脈治療薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支喘息治療薬、気管支拡張薬、呼吸促進薬、抗潰瘍薬、消化促進薬、肝庇護薬、胆道疾患治療薬、膵炎治療薬、整腸薬、止痢薬、緩下薬、口腔内用薬、抗癌薬、免疫賦活薬などから適宜選択される１種類または複数種類の薬剤と併用して冠動脈疾患を予防又は治療することも可能である。向精神薬としては例えばｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ、ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ、ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ、ａｌｐｒａｚｏｌａｍ、ｄｉａｚｅｐａｍ、ｍｉｄａｚｏｌａｍ、ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ、ｑｕｉｔｉａｐｉｎｅ、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ、ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌなどが、睡眠薬としては例えばｚｏｐｉｃｌｏｎｅ、ｉｎｄｉｐｌｏｎ、ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ、ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ、ｂｒｏｔｉｚｏｌａｍ、ｔｒｉａｚｏｌａｍ、ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌなどが、鎮痛・解熱薬としては例えばｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ、ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ、ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｎｔｉｐｙｒｉｎｅなどが、抗痙攣薬としては例えばｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ、ｄｉａｚｅｐａｍなどが、抗眩暈・制吐薬としては例えばｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ、ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅなどが、骨格筋作用薬としては例えばｂａｃｌｏｆｅｎ、ｄｉｓｔｉｇｍｉｎｅ  ｂｒｏｍｉｄｅなどが、眼疾患治療薬としては例えばｂｅｔａｘｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ、ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅなどが、鎮痒薬としては例えばｋｅｔｏｔｉｆｅｎ  ｆｕｍａｒａｔｅ、ｃｒｏｔａｍｉｔｏｎ、当帰飲子などが、貧血治療薬としては例えばｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ、ｅｐｏｅｔｉｎ  ｂｅｔａ、ｉｎｃｒｅｍｉｎ、ｆｅｓｉｎなどが、止血薬としては例えばｃａｒｂａｚｏｃｈｒｏｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ、ｔｒａｎｓａｍｉｎ、ｔｈｒｏｍｂｉｎなどが、甲状腺異常治療薬としては例えばｔｈｉａｍａｚｏｌｅ、ｌｉｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍなどが、性ホルモンとしては例えば、男性ホルモン製剤（例；ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ等）、ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ  ｍｅｓｉｌａｔｅ、卵胞ホルモン製剤（例；ｅｓｔｒａｄｉｏｌ、ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｂｅｎｚｏａｔｅ、ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ，ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｖａｌｅｒａｔｅ、ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ、ｅｓｔｒｉｏｌ、ｅｓｔｒｉｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｂｅｎｚｏａｔｅ、ｅｓｔｒｉｏｌ  ｔｒｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ等）、合成エストロゲン（例；ｍｅｓｔｒａｎｏｌ、ｆｏｓｆｅｓｔｒｏｌ、ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ等）、黄体ホルモン製剤（例；ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、ｄｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｃａｐｒｏａｔｅ、ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ、ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ、ａｌｌｙｌｅｓｔｒｅｎｏｌ、ｇｅｓｔｏｎｏｒｏｎｅ  ｃａｐｒｏａｔｅ、ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ等）などが、不妊治療薬としては例えばｃｌｏｍｉｆｅｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ、ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎなどが、尿酸降下薬としては例えばａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ、ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅなどが、免疫抑制薬としては例えばａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ、ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ、ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ、ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、ＦＫ５０６などが、抗菌薬としては例えばｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ、ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ、ｃｅｆａｚｏｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ、ｃｅｆｏｔｉａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎ  ｓｏｄｉｕｍ、ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ，ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ、ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ、ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ、ａｍｉｋａｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ、ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ、ｅｎｏｘａｃｉｎ、ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ、ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ、ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌ、ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍなどが、抗真菌薬としては例えばａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ、ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ、ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅなどが、抗結核薬としては例えばｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ、ｃａｌｃｉｕｍ  ｐａｒａ−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌａｔｅ、ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅなどが、抗ウイルス薬としては例えばａｃｉｃｌｏｖｉｒ、ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ、ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α、ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅなどが挙げられ、さらに、ｒｉｂａｖｉｒｉｎ、ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅなどが挙げられ、強心薬としては例えばｄｉｇｏｘｉｎ、β−ｍｅｔｉｌｄｉｇｏｘｉｎ、ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ、ｄｅｎｏｐａｍｉｎｅなどが、狭心症治療薬としては例えばａｍｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ、ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ、ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ、ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ、ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｕｆｅｔｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｕｃｕｍｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ、ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ、ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ、ｂｅｐｒｉｄｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ  ｂｅｓｉｌａｔｅ、ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ、ｅｔａｆｅｎｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｄｉｌａｚｅｐ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｔｒａｐｉｄｉｌ、ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ、ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ、ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｔａｒｔｒａｔｅ、ａｔｅｎｏｌｏｌなどが、不整脈治療薬としては例えばｑｕｉｎｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ、ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ，ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＡＴＰ、ｄｉｇｏｘｉｎなどが、降圧薬としては例えばｅｕｔｅｎｓｉｎ、ＡＣＥ阻害薬（例；ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｍａｌｅａｔｅ、ａｌａｃｅｐｒｉｌ、ｄｅｌａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ、ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ、ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｉｍｉｄａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｑｕｉｎａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ、ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ  ｅｒｂｕｍｉｎｅ等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例；ｌｏｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ、ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ，ｖａｌｓａｒｔａｎ等）、Ｃａ拮抗薬（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ  ｂｅｓｉｌａｔｅ、ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ、ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ、ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ、ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ、ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ、ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ、ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ、ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ等）、ベータ遮断薬（例；ａｔｅｎｏｌｏｌ、ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ、ｂｅｔａｘｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｔａｒｔｒａｔｅ、ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ、ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｎａｄｏｌｏｌ、ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃａｒｔｅｏｌ��ｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｐｉｎｄｏｌｏｌ、ｂｕｎｉｔｏｒｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ、ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ  ｍａｌｏｎａｔｅ等）、アルファ、ベータ遮断薬（例；ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃａｒｖｅｄｉｏｌｏｌ，ｌａｂｅｔａｌｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ等）、アルファ遮断薬（例；ｕｒａｐｉｄｉｌ、ｔｅｒａｚｏｓｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｄｏｘａｚｏｓｉｎ  ｍｅｓｉｌａｔｅ、ｂｕｎａｚｏｓｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｐｒａｚｏｓｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ等）、交感神経中枢抑制薬（例；ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｇｕａｎａｂｅｎｚ  ａｃｅｔａｔｅ、ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ等）、ｂｅｔａｎｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、ｔｒｉｍｅｔａｐｈａｎ  ｃａｍｓｉｌａｔｅ、ラウオルフィア製剤（例；ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ、ｒｅｓｃｉｎｎａｍｉｎｅ、ａｌｓｅｒｏｘｙｌｏｎ等）、血管拡張性降圧薬（例；ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ等）、硝酸薬（例；ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ、ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ等）、循環系作用酵素薬（例；ｋａｌｌｉｄｉｎｏｇｅｎａｓｅ等）などが、昇圧薬としては例えばｍｉｄｏｄｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｄｒｏｘｉｄｏｐａ、ｄｏｐａｍｉｎ−ＨＣＬ，ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ−ＨＣＬなどが、利尿薬としては例えばｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ、ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅなどが、鎮咳薬、去痰薬としては例えばｂｒｏｍｈｅｘｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｃａｒｂｏｃｉｓｔｅｉｎｅ、ａｍｂｒｏｘｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｅｎｐｒｏｐｅｒｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ｃｏｄｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅなどが、気管支喘息治療薬・気管支拡張薬としては例えばｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ、ｐｒｏｃａｔｅｒｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅなどが、呼吸促進薬としては例えばｄｏｘａｐｒａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ、ｌｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ  ｔａｒｔｒａｔｅなどが、抗潰瘍薬としては例えばｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ、ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｄｅ、ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ、ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ、ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ，ｓｅｃｒｅｔｉｎ，ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ，ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｉｌ，ｔｅｐｒｅｎｏｎｅ、ｉｓｏｇｌａｄｉｎｅ  ｍａｌａｔｅ、ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ、ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｂｕｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ、ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ、ｐｉｒｅｎｚｅｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、ｄｒｉｅｄ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｇｅｌなどが、消化促進薬としては例えばｂｅｒｉｚｙｍ、ｓｔｏｍｉｌａｓｅ、ｚｙｍａ、ｓｅｖｅｎ  Ｅ・Ｐ，ｔｏｕｇｈｍａｃ  Ｅなどが、肝庇��薬としては例えばｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ、ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ  ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ，ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅなどが挙げられ、さらに、Ｓｔｒｏｎｇｅｒ  Ｎｅｏ−Ｍｉｎｏｐｈａｇｅｎ  Ｃ、ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ、ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ、ｔｈｉｏｐｒｏｎｉｎ、ｌａｃｔｕｌｏｓｅ、ｐｒｏｈｅｐａｒｕｍなどが挙げられ、胆道疾患治療薬としては例えばｆｌｏｐｒｏｐｉｏｎｅ、ｔｒｅｐｉｂｕｔｏｎｅなどが、膵炎治療薬としては例えばｕｌｉｎａｓｔａｔｉｎ、ｃｉｔｉｃｏｌｉｎ、ｃａｍｏｓｔａｔ  ｍｅｓｉｌａｔｅなどが、整腸・止痢薬としては例えばｏｐｉｕｍ、ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ  ｂｕｔｙｌｂｒｏｍｉｄｅ、ａｌｂｕｍｉｎ  ｔａｎｎａｔｅ、ｎａｔｕｒａｌ  ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｓｉｌｉｃａｔｅ、ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｉｏｆｅｒｍｉｎなどが、緩下剤としては例えばｃａｒｍｅｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ、ｄｉｏｃｔｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ、ｌａｃｔｕｌｏｓｅ，ｓｏｒｂｉｔｏｌ、ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ、ｓｅｎｎａ、ｂｉｓａｃｏｄｙｌ、ｓｏｄｉｕｍ  ｐｉｃｏｓｕｌｆａｔｅ、ｇｌｙｃｅｒｉｎ、ダイオウ、炭酸水素ナトリウム／リン酸二水素ナトリウム配合薬などが、口腔内用薬としては例えばａｚｕｌｅｎｅ、ｐｏｖｉｄｏｎｅ  ｉｏｄｉｎｅ、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ、ｄｅｓｐａなどが、抗癌薬としては例えばｔｅｇａｆｕｒ、ｃａｒｍｏｆｕｒ、ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ、ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ、ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、ｂｕｓｕｌｆａｎ、ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ、ｆｏｓｆｅｓｔｒｏｌ，ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅなどが、免疫賦活薬としては例えばｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α、ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−β、ＯＫ−４３２などが挙げられ、さらに、ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α２ａ、ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α２ｂ、ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α２ａ、ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α２ｂ、ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎなどがそれぞれ例示される（水島祐、今日の治療薬２００１、第２３版、南江堂、２００１、等）。本発明の医薬と併用、またはいわゆる合剤として調製される、動脈硬化に起因する疾患に合併する種々の疾患予防薬または治療薬ならびに糖尿病に合併する種々の疾患予防薬または治療薬ならびに炎症性疾患に合併する種々の疾患予防薬または治療薬は、これらに限定されるものではない。
さらに本発明医薬を、動脈硬化に起因する疾患又は糖尿病又は炎症性疾患を発症している患者に対して頻繁に投与される輸液剤、透析液、置換液、造影剤などと併用して投与することも可能である。輸液剤としては例えばｒｉｎｇｅｒ、ｓｏｌｉｔａ  Ｔなどが、透析液としては例えば透析型人工腎臓還流液などが、置換液としては例えばろ過型・透析ろ過型人工腎臓用補充液などが、造影剤としては例えばイオパミドール、イオヘキソール、イオトロクス酸、アミドトリゾ酸、イオタラム酸、イオキサグル酸、イオトロランなどがそれぞれ例示される（水島祐、今日の治療薬２００１、第２３版、南江堂、２００１）。本発明の医薬と併用して投与される輸液剤、透析液、置換液、造影剤などは、これらに限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】  式（１Ａ）で表される具体的な化合物としては、以下の化合物、及びそれらの酸付加塩が挙げられる。
Ｒ１ａ及びＲ２ａがともにブチル基、（Ｒｘ）ｍａが７−ジメチルアミノ基、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）、Ｘ−がＢｒ−、Ｙの結合位置がメタ位である化合物としては、表１（表１−１から表１−１５９）に記載した化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）が挙げられる。表１中の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−４４）及び（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）は前記の通りである。
【表１−１】
0004711953.tif 000035
【表１−２】
0004711953.tif 000036
【表１−３】
0004711953.tif 000037
【表１−４】
0004711953.tif 000038
【表１−５】
0004711953.tif 000039
【表１−６】
0004711953.tif 000040
【表１−７】
0004711953.tif 000041
【表１−８】
0004711953.tif 000042
【表１−９】
0004711953.tif 000043
【表１−１０】
0004711953.tif 000044
【表１−１１】
0004711953.tif 000045
【表１−１２】
0004711953.tif 000046
【表１−１３】
0004711953.tif 000047
【表１−１４】
0004711953.tif 000048
【表１−１５】
0004711953.tif 000049
【表１−１６】
0004711953.tif 000050
【表１−１７】
0004711953.tif 000051
【表１−１８】
0004711953.tif 000052
【表１−１９】
0004711953.tif 000053
【表１−２０】
0004711953.tif 000054
【表１−２１】
0004711953.tif 000055
【表１−２２】
0004711953.tif 000056
【表１−２３】
0004711953.tif 000057
【表１−２４】
0004711953.tif 000058
【表１−２５】
0004711953.tif 000059
【表１−２６】
0004711953.tif 000060
【表１−２７】
0004711953.tif 000061
【表１−２８】
0004711953.tif 000062
【表１−２９】
0004711953.tif 000063
【表１−３０】
0004711953.tif 000064
【表１−３１】
0004711953.tif 000065
【表１−３２】
0004711953.tif 000066
【表１−３３】
0004711953.tif 000067
【表１−３４】
0004711953.tif 000068
【表１−３５】
0004711953.tif 000069
【表１−３６】
0004711953.tif 000070
【表１−３７】
0004711953.tif 000071
【表１−３８】
0004711953.tif 000072
【表１−３９】
0004711953.tif 000073
【表１−４０】
0004711953.tif 000074
【表１−４１】
0004711953.tif 000075
【表１−４２】
0004711953.tif 000076
【表１−４３】
0004711953.tif 000077
【表１−４４】
0004711953.tif 000078
【表１−４５】
0004711953.tif 000079
【表１−４６】
0004711953.tif 000080
【表１−４７】
0004711953.tif 000081
【表１−４８】
0004711953.tif 000082
【表１−４９】
0004711953.tif 000083
【表１−５０】
0004711953.tif 000084
【表１−５１】
0004711953.tif 000085
【表１−５２】
0004711953.tif 000086
【表１−５３】
0004711953.tif 000087
【表１−５４】
0004711953.tif 000088
【表１−５５】
0004711953.tif 000089
【表１−５６】
0004711953.tif 000090
【表１−５７】
0004711953.tif 000091
【表１−５８】
0004711953.tif 000092
【表１−５９】
0004711953.tif 000093
【表１−６０】
0004711953.tif 000094
【表１−６１】
0004711953.tif 000095
【表１−６２】
0004711953.tif 000096
【表１−６３】
0004711953.tif 000097
【表１−６４】
0004711953.tif 000098
【表１−６５】
0004711953.tif 000099
【表１−６６】
0004711953.tif 000100
【表１−６７】
0004711953.tif 000101
【表１−６８】
0004711953.tif 000102
【表１−６９】
0004711953.tif 000103
【表１−７０】
0004711953.tif 000104
【表１−７１】
0004711953.tif 000105
【表１−７２】
0004711953.tif 000106
【表１−７３】
0004711953.tif 000107
【表１−７４】
0004711953.tif 000108
【表１−７５】
0004711953.tif 000109
【表１−７６】
0004711953.tif 000110
【表１−７７】
0004711953.tif 000111
【表１−７８】
0004711953.tif 000112
【表１−７９】
0004711953.tif 000113
【表１−８０】
0004711953.tif 000114
【表１−８１】
0004711953.tif 000115
【表１−８２】
0004711953.tif 000116
【表１−８３】
0004711953.tif 000117
【表１−８４】
0004711953.tif 000118
【表１−８５】
0004711953.tif 000119
【表１−８６】
0004711953.tif 000120
【表１−８７】
0004711953.tif 000121
【表１−８８】
0004711953.tif 000122
【表１−８９】
0004711953.tif 000123
【表１−９０】
0004711953.tif 000124
【表１−９１】
0004711953.tif 000125
【表１−９２】
0004711953.tif 000126
【表１−９３】
0004711953.tif 000127
【表１−９４】
0004711953.tif 000128
【表１−９５】
0004711953.tif 000129
【表１−９６】
0004711953.tif 000130
【表１−９７】
0004711953.tif 000131
【表１−９８】
0004711953.tif 000132
【表１−９９】
0004711953.tif 000133
【表１−１００】
0004711953.tif 000134
【表１−１０１】
0004711953.tif 000135
【表１−１０２】
0004711953.tif 000136
【表１−１０３】
0004711953.tif 000137
【表１−１０４】
0004711953.tif 000138
【表１−１０５】
0004711953.tif 000139
【表１−１０６】
0004711953.tif 000140
【表１−１０７】
0004711953.tif 000141
【表１−１０８】
0004711953.tif 000142
【表１−１０９】
0004711953.tif 000143
【表１−１１０】
0004711953.tif 000144
【表１−１１１】
0004711953.tif 000145
【表１−１１２】
0004711953.tif 000146
【表１−１１３】
0004711953.tif 000147
【表１−１１４】
0004711953.tif 000148
【表１−１１５】
0004711953.tif 000149
【表１−１１６】
0004711953.tif 000150
【表１−１１７】
0004711953.tif 000151
【表１−１１８】
0004711953.tif 000152
【表１−１１９】
0004711953.tif 000153
【表１−１２０】
0004711953.tif 000154
【表１−１２１】
0004711953.tif 000155
【表１−１２２】
0004711953.tif 000156
【表１−１２３】
0004711953.tif 000157
【表１−１２４】
0004711953.tif 000158
【表１−１２５】
0004711953.tif 000159
【表１−１２６】
0004711953.tif 000160
【表１−１２７】
0004711953.tif 000161
【表１−１２８】
0004711953.tif 000162
【表１−１２９】
0004711953.tif 000163
【表１−１３０】
0004711953.tif 000164
【表１−１３１】
0004711953.tif 000165
【表１−１３２】
0004711953.tif 000166
【表１−１３３】
0004711953.tif 000167
【表１−１３４】
0004711953.tif 000168
【表１−１３５】
0004711953.tif 000169
【表１−１３６】
0004711953.tif 000170
【表１−１３７】
0004711953.tif 000171
【表１−１３８】
0004711953.tif 000172
【表１−１３９】
0004711953.tif 000173
【表１−１４０】
0004711953.tif 000174
【表１−１４１】
0004711953.tif 000175
【表１−１４２】
0004711953.tif 000176
【表１−１４３】
0004711953.tif 000177
【表１−１４４】
0004711953.tif 000178
【表１−１４５】
0004711953.tif 000179
【表１−１４６】
0004711953.tif 000180
【表１−１４７】
0004711953.tif 000181
【表１−１４８】
0004711953.tif 000182
【表１−１４９】
0004711953.tif 000183
【表１−１５０】
0004711953.tif 000184
【表１−１５１】
0004711953.tif 000185
【表１−１５２】
0004711953.tif 000186
【表１−１５３】
0004711953.tif 000187
【表１−１５４】
0004711953.tif 000188
【表１−１５５】
0004711953.tif 000189
【表１−１５６】
0004711953.tif 000190
【表１−１５７】
0004711953.tif 000191
【表１−１５８】
0004711953.tif 000192
【表１−１５９】
0004711953.tif 000193
更に、表１（表１−１から表１−１５９）に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）のＹの結合位置がパラ位に変わった化合物（Ｅ２Ａ０００１〜Ｅ２Ａ６９１９、Ｅ２Ｕ０００１〜Ｅ２Ｕ１４６５２、Ｅ２Ｃ０００１〜Ｅ２Ｃ４０７０）が挙げられる。例えば、化合物Ｅ１Ａ０００１は化合物Ｅ２Ａ０００１に変わったことを、ここでは意味し、以下についても同様である。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ｒｘ）ｍａが７−ジエチルアミノ基に変わった化合物（Ｅ３Ａ０００１〜Ｅ３Ａ６９１９、Ｅ３Ｕ０００１〜Ｅ３Ｕ１４６５２、Ｅ３Ｃ０００１〜Ｅ３Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ｒｘ）ｍａが７−エチルメチルアミノ基に変わった化合物（Ｅ４Ａ０００１〜Ｅ４Ａ６９１９、Ｅ４Ｕ０００１〜Ｅ４Ｕ１４６５２、Ｅ４Ｃ０００１〜Ｅ４Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ｒｘ）ｍａが９−ジメチルアミノ基に変わった化合物（Ｅ５Ａ０００１〜Ｅ５Ａ６９１９、Ｅ５Ｕ０００１〜Ｅ５Ｕ１４６５２、Ｅ５Ｃ０００１〜Ｅ５Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ｒｘ）ｍａが７，９−ビス（ジメチルアミノ）基に変わった化合物（Ｅ６Ａ０００１〜Ｅ６Ａ６９１９、Ｅ６Ｕ０００１〜Ｅ６Ｕ１４６５２、Ｅ６Ｃ０００１〜Ｅ６Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）のＲ１ａ及びＲ２ａがともにプロピル基に変わった化合物（Ｅ７Ａ０００１〜Ｅ７Ａ６９１９、Ｅ７Ｕ０００１〜Ｅ７Ｕ１４６５２、Ｅ７Ｃ０００１〜Ｅ７Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）のＲ１ａ及びＲ２ａがともにペンチル基に変わった化合物（Ｅ８Ａ０００１〜Ｅ８Ａ６９１９、Ｅ８Ｕ０００１〜Ｅ８Ｕ１４６５２、Ｅ８Ｃ０００１〜Ｅ８Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）のＲ１ａ及びＲ２ａがともにヘキシル基に変わった化合物（Ｅ９Ａ０００１〜Ｅ９Ａ６９１９、Ｅ９Ｕ０００１〜Ｅ９Ｕ１４６５２、Ｅ９Ｃ０００１〜Ｅ９Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）のＲ１ａがエチル基に変わった化合物（Ｅ１０Ａ０００１〜Ｅ１０Ａ６９１９、Ｅ１０Ｕ０００１〜Ｅ１０Ｕ１４６５２、Ｅ１０Ｃ０００１〜Ｅ１０Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ｒｘ）ｍａが７，８−ジメトキシ基に変わった化合物（Ｅ１１Ａ０００１〜Ｅ１１Ａ６９１９、Ｅ１１Ｕ０００１〜Ｅ１１Ｕ１４６５２、Ｅ１１Ｃ０００１〜Ｅ１１Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）に変わった化合物（Ｅ１２Ａ０００１〜Ｅ１２Ａ６９１９、Ｅ１２Ｕ０００１〜Ｅ１２Ｕ１４６５２、Ｅ１２Ｃ０００１〜Ｅ１２Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）に変わった化合物（Ｅ１３Ａ０００１〜Ｅ１３Ａ６９１９、Ｅ１３Ｕ０００１〜Ｅ１３Ｕ１４６５２、Ｅ１３Ｃ０００１〜Ｅ１３Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）に変わった化合物（Ｅ１４Ａ０００１〜Ｅ１４Ａ６９１９、Ｅ１４Ｕ０００１〜Ｅ１４Ｕ１４６５２、Ｅ１４Ｃ０００１〜Ｅ１４Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）に変わり、（Ｒｘ）ｍａが７，８−ジメトキシ基に変わった化合物（Ｅ１５Ａ０００１〜Ｅ１５Ａ６９１９、Ｅ１５Ｕ０００１〜Ｅ１５Ｕ１４６５２、Ｅ１５Ｃ０００１〜Ｅ１５Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）に変わり、（Ｒｘ）ｍａが７，８−ジメトキシ基に変わった化合物（Ｅ１６Ａ０００１〜Ｅ１６Ａ６９１９、Ｅ１６Ｕ０００１〜Ｅ１６Ｕ１４６５２、Ｅ１６Ｃ０００１〜Ｅ１６Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）に変わり、（Ｒｘ）ｍａが７，８−ジメトキシ基に変わった化合物（Ｅ１７Ａ０００１〜Ｅ１７Ａ６９１９、Ｅ１７Ｕ０００１〜Ｅ１７Ｕ１４６５２、Ｅ１７Ｃ０００１〜Ｅ１７Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）に変わり、（Ｒｘ）ｍａが７，９−ビス（ジメチルアミノ）基に変わった化合物（Ｅ１８Ａ０００１〜Ｅ１８Ａ６９１９、Ｅ１８Ｕ０００１〜Ｅ１８Ｕ１４６５２、Ｅ１８Ｃ０００１〜Ｅ１８Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）に変わり、（Ｒｘ）ｍａが７，９−ビス（ジメチルアミノ）基に変わった化合物（Ｅ１９Ａ０００１〜Ｅ１９Ａ６９１９、Ｅ１９Ｕ０００１〜Ｅ１９Ｕ１４６５２、Ｅ１９Ｃ０００１〜Ｅ１９Ｃ４０７０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（Ｅ１Ａ０００１〜Ｅ１Ａ６９１９、Ｅ１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ１４６５２、Ｅ１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ４０７０）の（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）に変わり、（Ｒｘ）ｍａが７，９−ビス（ジメチルアミノ）基に変わった化合物（Ｅ２０Ａ０００１〜Ｅ２０Ａ６９１９、Ｅ２０Ｕ０００１〜Ｅ２０Ｕ１４６５２、Ｅ２０Ｃ０００１〜Ｅ２０Ｃ４０７０）が挙げられる。
式（１）で表される具体的な化合物としては、以下の化合物、及びそれらの酸付加塩が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２がともにブチル基、（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが７−ジメチルアミノ基、Ｘ−がＢｒ−、Ｙの結合位置がメタ位である化合物としては、表２に記載した化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）が挙げられる。表２中の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２５）及び（ａｎ−１）〜（ａｎ−３９３）は前記の通りである。
【表２−１】
0004711953.tif 000194
【表２−２】
0004711953.tif 000195
【表２−３】
0004711953.tif 000196
【表２−４】
0004711953.tif 000197
【表２−５】
0004711953.tif 000198
【表２−６】
0004711953.tif 000199
【表２−７】
0004711953.tif 000200
【表２−８】
0004711953.tif 000201
【表２−９】
0004711953.tif 000202
【表２−１０】
0004711953.tif 000203
【表２−１１】
0004711953.tif 000204
【表２−１２】
0004711953.tif 000205
【表２−１３】
0004711953.tif 000206
【表２−１４】
0004711953.tif 000207
【表２−１５】
0004711953.tif 000208
【表２−１６】
0004711953.tif 000209
【表２−１７】
0004711953.tif 000210
【表２−１８】
0004711953.tif 000211
【表２−１９】
0004711953.tif 000212
【表２−２０】
0004711953.tif 000213
【表２−２１】
0004711953.tif 000214
【表２−２２】
0004711953.tif 000215
【表２−２３】
0004711953.tif 000216
【表２−２４】
0004711953.tif 000217
【表２−２５】
0004711953.tif 000218
【表２−２６】
0004711953.tif 000219
【表２−２７】
0004711953.tif 000220
【表２−２８】
0004711953.tif 000221
【表２−２９】
0004711953.tif 000222
【表２−３０】
0004711953.tif 000223
【表２−３１】
0004711953.tif 000224
【表２−３２】
0004711953.tif 000225
【表２−３３】
0004711953.tif 000226
【表２−３４】
0004711953.tif 000227
【表２−３５】
0004711953.tif 000228
【表２−３６】
0004711953.tif 000229
【表２−３７】
0004711953.tif 000230
【表２−３８】
0004711953.tif 000231
【表２−３９】
0004711953.tif 000232
【表２−４０】
0004711953.tif 000233
【表２−４１】
0004711953.tif 000234
【表２−４２】
0004711953.tif 000235
【表２−４３】
0004711953.tif 000236
【表２−４４】
0004711953.tif 000237
【表２−４５】
0004711953.tif 000238
【表２−４６】
0004711953.tif 000239
【表２−４７】
0004711953.tif 000240
【表２−４８】
0004711953.tif 000241
【表２−４９】
0004711953.tif 000242
【表２−５０】
0004711953.tif 000243
【表２−５１】
0004711953.tif 000244
【表２−５２】
0004711953.tif 000245
【表２−５３】
0004711953.tif 000246
【表２−５４】
0004711953.tif 000247
【表２−５５】
0004711953.tif 000248
【表２−５６】
0004711953.tif 000249
【表２−５７】
0004711953.tif 000250
【表２−５８】
0004711953.tif 000251
【表２−５９】
0004711953.tif 000252
【表２−６０】
0004711953.tif 000253
【表２−６１】
0004711953.tif 000254
【表２−６２】
0004711953.tif 000255
【表２−６３】
0004711953.tif 000256
【表２−６４】
0004711953.tif 000257
【表２−６５】
0004711953.tif 000258
【表２−６６】
0004711953.tif 000259
【表２−６７】
0004711953.tif 000260
【表２−６８】
0004711953.tif 000261
【表２−６９】
0004711953.tif 000262
【表２−７０】
0004711953.tif 000263
【表２−７１】
0004711953.tif 000264
【表２−７２】
0004711953.tif 000265
【表２−７３】
0004711953.tif 000266
【表２−７４】
0004711953.tif 000267
【表２−７５】
0004711953.tif 000268
【表２−７６】
0004711953.tif 000269
【表２−７７】
0004711953.tif 000270
【表２−７８】
0004711953.tif 000271
【表２−７９】
0004711953.tif 000272
【表２−８０】
0004711953.tif 000273
【表２−８１】
0004711953.tif 000274
【表２−８２】
0004711953.tif 000275
【表２−８３】
0004711953.tif 000276
【表２−８４】
0004711953.tif 000277
【表２−８５】
0004711953.tif 000278
【表２−８６】
0004711953.tif 000279
【表２−８７】
0004711953.tif 000280
【表２−８８】
0004711953.tif 000281
【表２−８９】
0004711953.tif 000282
【表２−９０】
0004711953.tif 000283
【表２−９１】
0004711953.tif 000284
【表２−９２】
0004711953.tif 000285
【表２−９３】
0004711953.tif 000286
【表２−９４】
0004711953.tif 000287
【表２−９５】
0004711953.tif 000288
【表２−９６】
0004711953.tif 000289
【表２−９７】
0004711953.tif 000290
【表２−９８】
0004711953.tif 000291
【表２−９９】
0004711953.tif 000292
【表２−１００】
0004711953.tif 000293
【表２−１０１】
0004711953.tif 000294
【表２−１０２】
0004711953.tif 000295
【表２−１０３】
0004711953.tif 000296
【表２−１０４】
0004711953.tif 000297
【表２−１０５】
0004711953.tif 000298
【表２−１０６】
0004711953.tif 000299
更に、表２（表２−１から表２−１０６）に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜Ｅ１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜Ｅ１Ｃ３９３０）のＹの結合位置がパラ位に変わった化合物（２Ａ０００１〜２Ａ６６８１、２Ｕ０００１〜２Ｕ１６６８１、２Ｃ０００１〜２Ｃ３９３０）が挙げられる。例えば、化合物１Ａ０００１は化合物２Ａ０００１に変わったことを、ここでは意味し、以下についても同様である。
更に、表２に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）の（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが７−ジエチルアミノ基に変わった化合物（３Ａ０００１〜３Ａ６６８１、３Ｕ０００１〜３Ｕ６６８１、３Ｃ０００１〜３Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表２に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）の（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが７−エチルメチルアミノ基に変わった化合物（４Ａ０００１〜４Ａ６６８１、４Ｕ０００１〜４Ｕ６６８１、４Ｃ０００１〜４Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表２に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）の（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが９−ジメチルアミノ基に変わった化合物（５Ａ０００１〜５Ａ６６８１、５Ｕ０００１〜５Ｕ６６８１、５Ｃ０００１〜５Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表２に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）の（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ｍが７，９−ビス（ジメチルアミノ）基に変わった化合物（６Ａ０００１〜６Ａ６６８１、６Ｕ０００１〜６Ｕ６６８１、６Ｃ０００１〜６Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表２に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１及びＲ２がともにプロピル基に変わった化合物（７Ａ０００１〜７Ａ６６８１、７Ｕ０００１〜７Ｕ６６８１、７Ｃ０００１〜７Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表２に記載した各化合物（（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１及びＲ２がともにペンチル基に変わった化合物（８Ａ０００１〜８Ａ６６８１、８Ｕ０００１〜８Ｕ６６８１、８Ｃ０００１〜８Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表２に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１及びＲ２がともにヘキシル基に変わった化合物（９Ａ０００１〜９Ａ６６８１、９Ｕ０００１〜９Ｕ６６８１、９Ｃ０００１〜９Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表２に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１がエチル基に変わった化合物（１０Ａ０００１〜１０Ａ６６８１、１０Ｕ０００１〜１０Ｕ６６８１、１０Ｃ０００１〜１０Ｃ３９３０）が挙げられる。
本発明の式（１Ａ）及び（１Ｂ）で表される化合物は、例えば以下の製造法により製造することができる。尚、本発明の式（１）で表される化合物も、同様の方法で製造することができる。
（製造法）
式（１Ａ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（３Ａ）
0004711953.tif 000300
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、ｍａ、ｎ及びＺａは前記の通りである。
Ｙは−ＮＨＣＳ−を示す。
Ｘはアニオンとなり得る基を示す。］で表される化合物に、下記の式（２Ａ）
0004711953.tif 000301
［式中、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａは前記の通りであり、前記の４級アンモニウム構造を３級アミン構造に変えたものである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す。）などの溶媒中、式（３Ａ）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２Ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（３Ａ）中のＸは、式（２Ａ）で表される化合物により求核置換を受け、アニオンとなって脱離する基であり、好ましくは医薬的に許容されるアニオンとなって脱離する基であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート又はトシレートが好ましい例として挙げられるが、更に好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。
式（２Ａ）で表される化合物としては、下記の式（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）で表される化合物が挙げられる。式番号の横に記載された「ＡＣ」はアクロス社製、「ＡＬ」はアルドリッチ社製、「ＢＯ」はバイオネット社製、「ＦＬ」はフルカ社製、「ＩＣ」はＩＣＮ−ＲＦ社製、「ＬＮ」はランカスター社製、「ＭＹ」はメイブリッジ社製、「ＮＣ」はナカライ社製、「ＰＦ」はファルツバウアー社製、「ＳＧ」はシグマ社製、「ＳＬ」はセイラー社製、「ＴＫ」は東京化成社製、「ＷＫ」は和光純薬社製、「ＷＴ」は渡辺化学社製をそれぞれ意味する。ｔａ−３７は、東京化成社製のジプロピルアミンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−５６は、東京化成社製のジブチルアミンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の３−ブロモプロパノールを反応させて調製、ｔａ−５７は、ジブチルアミンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の４−ブロモブタノールを反応させて調製、ｔａ−１１７は、セイラー社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１３７は、東京化成社製のＮ−エチルエタノールアミンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１３８は、アルドリッチ社製のＮ−プロピルエタノールアミンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１３９は、東京化成社製のＮ−ブチルエタノールアミンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１４５は、アルドリッチ社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１４８は、東京化成社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１５２は、ｔａ−９９に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５３は、ｔａ−１００に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５４は、ｔａ−１０１に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５５は、ｔａ−１０５に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５６は、ｔａ−１０６に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５７は、ｔａ−１０８に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５８は、ｔａ−１１２に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１６２は、東京化成社製のピロリジンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−１７２は、メイブリッジ社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１７８は、ナカライ社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１８１は、東京化成社製のピペリジンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の沃化ブチルを反応させて調製、ｔａ−１８２は、ピペリジンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−１８５は、ピペリジンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１９３は、ｔａ−２０７に水素化ホウ素ナトリウムを反応させて調製、ｔａ−２１２は、東京化成社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−２３４は、東京化成社製のモルフォリンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−２３７は、モルフォリンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２５５は、東京化成社製のピペラジンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の沃化エチルを反応させて調製、ｔａ−２５６は、ピペラジンに、炭酸カリウム存在下、沃化ブチルを反応させて調製、ｔａ−２５７は、ピペラジンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−２５９は、ピペラジンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２６４は、ｔａ−２５４に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２６５は、ｔａ−２５６に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２６６は、ｔａ−２６０に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２７９は、東京化成社製のアゼパンに、炭酸カリウム存在下、沃化ブチルを反応させて調製、ｔａ−２８０は、アゼパンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−２８１は、アゼパンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２９０は、東京化成社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−２９４は、東京化成社製の３−アミノキヌクリジン塩酸塩に、炭酸カリウム存在下、アルドリッチ社製のフェニルアセチルクロリドを反応させて調製、ｔａ−２９５は、３−アミノキヌクリジン塩酸塩に、炭酸カリウム存在下、アルドリッチ社製のブチリルクロリドを反応させて調製、ｔａ−２９６は、３−アミノキヌクリジン塩酸塩に、炭酸カリウム存在下、アルドリッチ社製のバレリルクロリドを反応させて調製、ｔａ−２９８は、ｔａ−２９７に東京化成社製の臭化ブチルを反応させて調製、ｔａ−２９９は、ｔａ−２９７に臭化ベンジルを反応させて調製する。
（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）は、それぞれ前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）に対応する。
0004711953.tif 000302
0004711953.tif 000303
0004711953.tif 000304
0004711953.tif 000305
0004711953.tif 000306
0004711953.tif 000307
0004711953.tif 000308
0004711953.tif 000309
0004711953.tif 000310
0004711953.tif 000311
0004711953.tif 000312
0004711953.tif 000313
0004711953.tif 000314
0004711953.tif 000315
0004711953.tif 000316
同様に、式（１Ｂ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（３Ｂ）
0004711953.tif 000317
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ及びＺａは前記の通りである。
Ｙは−ＮＨＣＳ−を示す。
Ｘはアニオンとなり得る基を示す。］で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（３）
0004711953.tif 000318
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ及びＺは前記の通りである。
Ｙは−ＮＨＣＳ−を示す。
Ｘはアニオンとなり得る基を示す。］で表される化合物に、下記の式（２）
0004711953.tif 000319
［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の通りであり、前記の４級アンモニウム構造を３級アミン構造に変えたものである。］
で表される化合物を反応させて得られる。
式（３Ａ）で表される化合物は、下記の式（４Ａ−１）
0004711953.tif 000320
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、ｍａ、ｎ、Ｚａ及びＸは前記の通りである。
Ｙ’は−ＮＨＣＯ−を示す。但し、−ＮＨＣＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＯ−は隣接するＺａに結合するボンドを示す。］で表される化合物に、各種硫黄化剤を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は５０〜１００℃で、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す。）、１，４−ジオキサン、トルエンなどの溶媒中、式（４Ａ−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜１０倍モルの硫黄化剤を１〜４８時間反応させて行われる。硫黄化剤としては、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（東京化成社製）、五硫化二リン（和光純薬社製）が好ましい例として挙げられる。
式（４Ａ−１）中のＹ’の置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位であり、最も好ましくはメタ位である。
同様に、式（３Ｂ）で表される化合物は、下記の式（４Ｂ−１）
0004711953.tif 000321
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｚａ及びＸは前記の通りである。
Ｙ’は−ＮＨＣＯ−を示す。但し、−ＮＨＣＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＯ−は隣接するＺａに結合するボンドを示す。］で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（３）で表される化合物は、下記の式（４−１）
0004711953.tif 000322
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。
Ｙ’は−ＮＨＣＯ−を示す。但し、−ＮＨＣＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＯ−は隣接するＺに結合するボンドを示す。］で表される化合物から合成することができる。
式（４Ａ−１）で表される化合物は、下記の式（６Ａ−１）
0004711953.tif 000323
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びｍａは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（５Ａ−１）
0004711953.tif 000324
［式中、ｎ、Ｚａ及びＸは前記の通りである。Ｌ１は脱離基を示す。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、式（６Ａ−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜１．２倍モルの上記の式（５Ａ−１）で表される化合物を、過剰量好ましくは１．５〜３倍モルの、塩基好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、ジクロロメタン又はＴＨＦなどの溶媒中、室温〜６０℃で１〜２４時間反応させて行われる。
式（５Ａ−１）中のＬ１は式（６Ａ−１）で表される化合物により求核置換を受け、脱離していく基であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレートが好ましい例として挙げられるが、更に好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｌ１はＸと互いに異なっていてもよいが、Ｌ１とＸが互いに等しいことも好ましい。式（５Ａ−１）で表される好ましい化合物としては、３−ブロモプロピオニルクロリド（ａｃ−１）、４−ブロモブチリルクロリド（ａｃ−２）、５−ブロモバレリルクロリド（ａｃ−３）、６−ブロモ−ｎ−カプロイルクロリド（ａｃ−４）（ａｃ−１〜ａｃ−４は、いずれも東京化成社製）、７−ブロモ−ｎ−ヘプタノイルクロリド（ａｃ−５）（東京化成社製の７−ブロモ−１−ヘプタノールを濃硫酸存在下酸化クロムＶＩで酸化し、続いて塩化チオニルを反応させて調製）、８−ブロモ−ｎ−オクタノイルクロリド（ａｃ−６）（東京化成社製の８−ブロモオクタン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、９−ブロモ−ｎ−ノナノイルクロリド（ａｃ−７）（東京化成社製の９−ブロモ−１−ノナノールを濃硫酸存在下酸化クロムＶＩで酸化し、続いて塩化チオニルを反応させて調製）、１０−ブロモ−ｎ−デカノイルクロリド（ａｃ−８）（ファルツバウアー社製の１０−ブロモデカン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、１１−ブロモ−ｎ−ウンデカノイルクロリド（ａｃ−９）（東京化成社製の１１−ブロモウンデカン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−ブロモ−２−メチルプロピオニルクロリド（ａｃ−１０）（フルカ社製の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（ａｃ−１１）（アルドリッチ社製）、４−（ブロモメチル）フェニルアセチルクロリド（ａｃ−１２）（東京化成社製の４−（ブロモメチル）フェニル酢酸に塩化チオニルを反応させて調製）、２−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロピオニルクロリド（ａｃ−１３）（東京化成社製の２−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロピオン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−（ブロモメチル）フェノキシアセチルクロリド（ａｃ−１４）（ランカスター社製の３−（ブロモメチル）フェノキシ酢酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオニルクロリド（ａｃ−１５）（アルドリッチ社製の３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−ブロモアクリロイルクロリド（ａｃ−１６）（メイブリッチ社製の３−ブロモアクリル酸に塩化チオニルを反応させて調製）又は３−（ブロモメチル）クロトニルクロリド（ａｃ−１７）（セイラー社製の３−（ブロモメチル）クロトン酸に塩化チオニルを反応させて調製）が挙げられる。
式（６Ａ−１）中の１級アミノ基の置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位であり、最も好ましくはメタ位である。
同様に、式（４Ｂ−１）で表される化合物は、下記の式（６Ｂ−１）
0004711953.tif 000325
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（４−１）で表される化合物は、下記の式（６−１）
0004711953.tif 000326
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（５−１）
0004711953.tif 000327
［式中、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。
Ｌ１は脱離基を示す。］で表される化合物を反応させて得られる。
又、式（１Ａ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（４Ａ−２）
0004711953.tif 000328
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、ｍａ、ｎ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｙ’、Ｚａ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物に、各種硫黄化剤を反応させることによっても得られる。
反応は、例えば、室温又は５０〜１００℃で、エタノール、１，４−ジオキサン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、式（４Ａ−２）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜１０倍モルの硫黄化剤を１〜４８時間反応させて行われる。硫黄化剤としては、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、五硫化二リンが好ましい例として挙げられる。
同様に、式（１Ｂ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（４Ｂ−２）
0004711953.tif 000329
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｙ’、Ｚａ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（４−２）
0004711953.tif 000330
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ’、Ｚ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物から合成することができる。
式（４Ａ−２）で表される化合物は、式（４Ａ−１）で表される化合物に、式（２Ａ）で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（４Ａ−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２Ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
同様に、式（４Ｂ−２）で表される化合物は、式（４Ｂ−１）で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（４−２）で表される化合物は、式（４−１）で表される化合物に、式（２）で表される化合物を反応させて得られる。
式（１Ａ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−である化合物は、式（６Ａ−１）で表される化合物に、下記の式（５Ａ−２ａ）
0004711953.tif 000331
［式中、ｎ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｚａ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、クロロホルム、アセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（６Ａ−１）で表される化合物に、当量の式（５Ａ−２ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（５Ａ−２ａ）で表される化合物は、下記の式（５Ａ−２ｂ）
0004711953.tif 000332
［式中、ｎ、Ｚａ及びＸは前記の通りである。］で表される化合物に、式（２Ａ）で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（５Ａ−２ｂ）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２Ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（５Ａ−２ｂ）で表される化合物としては、２−ブロモエチルイソチオシアネート（ｉｓ−１）、３−ブロモプロピルイソチオシアネート（ｉｓ−２）（ｉｓ−１及びｉｓ−２は、いずれもトランスワールド社製）、４−ブロモブチルイソチオシアネート（ｉｓ−３）（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４９，９７１−９７４，１９７１に記載の方法に従い、東京化成社製の４−アミノブタノールを臭化水素酸でブロム化し、続いてチオフォスゲンを反応させて調製）、５−ブロモペンチルイソチオシアネート（ｉｓ−４）（同様に東京化成社製の５−アミノペンタノールから調製）、６−ブロモヘキシルイソチオシアネート（ｉｓ−５）（同様に東京化成社製の６−アミノヘキサノールから調製）、７−ブロモヘプチルイソチオシアネート（ｉｓ−６）（同様に渡辺化学社製の７−アミノヘプタノールから調製）、８−ブロモオクチルイソチオシアネート（ｉｓ−７）（同様に渡辺化学社製の８−アミノオクタノールから調製）、９−ブロモノニルイソチオシアネート（ｉｓ−８）（同様に渡辺化学社製の９−アミノノナノールから調製）、１０−ブロモデシルイソチオシアネート（ｉｓ−９）（同様に渡辺化学社製の１０−アミノデカノールから調製）、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピルイソチオシアネート（ｉｓ−１０）（同様に東京化成社製の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノールから調製）、５−ブロモ−４，４−ジメチルペンチルイソチオシアネート（ｉｓ−１１）（同様にＩＣＮ−ＲＦ社製の５−アミノ−２，２−ジメチルペンタノールから調製）、２−（２−ブロモエトキシ）エチルイソチオシアネート（ｉｓ−１２）（同様に東京化成社製の２−（２−アミノエトキシ）エタノールから調製）、２，２−ビス（ブロモメチル）ブチルイソチオシアネート（ｉｓ−１３）（同様にセイラー社製の２−（アミノエチル）−２−エチル−１，３−プロパンジオールから調製）、４−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１４）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３１，４５７−４８０，１９９４に記載の方法に従い、アルドリッチ社製のｐ−トリルイソチオシアネートから調製）、３−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１５）（同文献記載の方法に従い、アルドリッチ社製のｍ−トリルイソチオシアネートから調製）、２−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１６）（同文献記載の方法に従い、アルドリッチ社製のｏ−トリルイソチオシアネートから調製）、４−（２−ブロモエチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１７）（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４９，９７１−９７４，１９７１に記載の方法に従い、東京化成社製の２−（４−アミノフェニル）エタノールを臭化水素酸でブロム化し、続いてチオフォスゲンを反応させて調製）、４−（ブロモメチル）−２−メチルフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１８）（アルドリッチ社製の２，４−ジメチルアニリンにチオフォスゲンを反応させ、続いてＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３１，４５７−４８０，１９９４に記載の方法に従って調製）、４−（ブロモメチル）−３−メチルフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１９）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の３，４−ジメチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２−フロロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２０）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２−フロロ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−３−フロロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２１）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の３−フロロ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２−クロロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２２）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２−クロロ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２３）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の３−クロロ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２−ブロモフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２４）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２−ブロモ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−３−ブロモフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２５）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の３−ブロモ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２−トリフロロメチルフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２６）（ｉｓ−１８と同様に、ＪＲＤ−フロロケミカル社製の２−トリフロロメチル−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−３−トリフロロメチルフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２７）（ｉｓ−１８と同様に、ランカスター社製の３−トリフロロメチル−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２−ニトロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２８）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２−ニトロ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−３−ニトロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２９）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の３−ニトロ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−３０）（ｉｓ−１８と同様に、関東化学社製の３−メトキシ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２，６−ジブロモフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−３１）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２，６−ジブロモ−４−メチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２−メチル−６−ニトロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−３２）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２−ニトロ−４，６−ジメチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−５−メチル−２−ニトロフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−３３）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２−ニトロ−４，５−ジメチルアニリンから調製）、４−（ブロモメチル）−２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネート（ｉｓ−３４）（ｉｓ−１８と同様に、アルドリッチ社製の２，４，６−トリメチルアニリンから調製）、３，４−ビス（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−３５）（ｉｓ−１９を調製する際、同時に調製される）、２，４−ビス（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−３６）（ｉｓ−１８を調製する際、同時に調製される）が挙げられる。
同様に、式（１Ｂ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−である化合物は、式（６Ｂ−１）で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−である化合物は、式（６−１）で表される化合物に、下記の式（５−２ａ）
0004711953.tif 000333
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
式（５−２ａ）で表される化合物は、下記の式（５−２ｂ）
0004711953.tif 000334
［式中、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。］で表される化合物に、式（２）で表される化合物を反応させて得られる。
式（１Ａ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＯ−である化合物は、下記の式（６Ａ−２）
0004711953.tif 000335
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びｍａは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（５Ａ−３ａ）
0004711953.tif 000336
［式中、ｎ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｚａ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、５０〜１５０℃で、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は２−エトキシエチルエーテルなどの溶媒中、式（６Ａ−２）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの、塩基好ましくは水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基存在下、当量の式（５Ａ−３ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（６Ａ−２）中の−ＮＣＳの置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位であり、最も好ましくはメタ位である。
式（５Ａ−３ａ）で表される化合物は、下記の式（５Ａ−３ｂ）
ＨＯ−Ｚａ−（Ｘ）ｎ    （５Ａ−３ｂ）
［式中、ｎ、Ｚａ及びＸは前記の通りである。］で表される化合物に、式（２Ａ）で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（５Ａ−３ｂ）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２Ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（５Ａ−３ｂ）で表される化合物としては、２−ブロモエタノール（ａｌ−１）、３−ブロモプロパノール（ａｌ−２）、４−ブロモブタノール（ａｌ−３）、５−ブロモペンタノール（ａｌ−４）、６−ブロモヘキサノール（ａｌ−５）、７−ブロモヘプタノール（ａｌ−６）、８−ブロモオクタノール（ａｌ−７）、９−ブロモノナノール（ａｌ−８）、１０−ブロモデカノール（ａｌ−９）（ａｌ−１〜ａｌ−９は、いずれも東京化成社製）、３−ブロモ−２−メチルプロパノール（ａｌ−１０）、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパノール（ａｌ−１１）（ａｌ−１０及びａｌ−１１は、いずれもアルドリッチ社製）が挙げられる。
同様に、式（１Ｂ）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＯ−である化合物は、下記の式（６Ｂ−２）
0004711953.tif 000337
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは前記の通りである。］で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＯ−である化合物は、下記の式（６−２）
0004711953.tif 000338
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（５−３ａ）
0004711953.tif 000339
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
式（５−３ａ）で表される化合物は、下記の式（５−３ｂ）
ＨＯ−Ｚ−（Ｘ）ｎ    （５−３ｂ）
［式中、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。］で表される化合物に、式（２）で表される化合物を反応させて得られる。
式（６Ａ−２）で表される化合物は、式（６Ａ−１）で表される化合物に、チオフォスゲンを反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は０〜１０℃で、必要に応じＴＨＦ又はジクロロメタンなどの溶媒中、式（６Ａ−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの、塩基好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、当量のチオフォスゲン（アルドリッチ社製）を１〜２４時間反応させて行われる。
同様に、式（６Ｂ−２）で表される化合物は、式（６Ｂ−１）で表される化合物から合成することができる。
同様に、式（６−２）で表される化合物は、式（６−１）で表される化合物から合成することができる。
式（６Ｂ−１）で表される化合物のうち、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＮＨ，ＣＨ）である化合物は、例えば、文献記載の方法（ＷＯ０２−０８２１１、ＷＯ９３−１６０５５）に準じて合成することができる。
式（６Ｂ−１）で表される化合物のうち、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である化合物は、例えば、文献記載の方法（ＷＯ９７−３３８８２）に準じて合成することができる。
式（６Ｂ−１）で表される化合物のうち、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＮＨ，ＣＨ（ＯＨ），ＣＨ）である化合物は、例えば、文献記載の方法（ＷＯ００−４７５６８）に準じて合成することができる。
式（６Ｂ−１）で表される化合物のうち、（Ａ１，Ａ２，Ａ３）の組み合わせが、それぞれ（ＣＨ２，ＣＨ２，Ｎ）である化合物は、例えば、文献記載の方法（ＷＯ０２−０８２１１）に準じて、下記の式（７Ｂ）
0004711953.tif 000340
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｍは前記の通りである。］で表される化合物を合成し、続いてブッフバルト反応を応用することで合成することができる。
式（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１）で表される化合物は、不斉中心の数に依存した複数の立体異性体が存在し得るが、ジアステレオマーの関係にある異性体は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１）、（３Ａ）、（３Ｂ）、（３）、（４Ａ−１）、（４Ｂ−１）、（４−１）、（４Ａ−２）、（４Ｂ−２）、（４−２）、（６Ａ−１）、（６Ｂ−１）、（６−１）、（６Ａ−２）、（６Ｂ−２）、（６−２）で表される化合物、又はそれ以前の原料化合物のいずれかの合成段階において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分別晶析により分離可能であり、エナンチオマーの関係にある異性体は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１）、（３Ａ）、（３Ｂ）、（３）、（４Ａ−１）、（４Ｂ−１）、（４−１）、（４Ａ−２）、（４Ｂ−２）、（４−２）、（６Ａ−１）、（６Ｂ−１）、（６−１）、（６Ａ−２）、（６Ｂ−２）、（６−２）で表される化合物、又はそれ以前の原料化合物のいずれかの合成段階において、光学活性担体を使用するカラムクロマトグラフィーか、又はジアステレオマーの関係に誘導化後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー若しくは分別晶析により分離可能である。一方、幾何異性体は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１）、（３Ａ）、（３Ｂ）、（３）、（４Ａ−１）、（４Ｂ−１）、（４−１）、（４Ａ−２）、（４Ｂ−２）、（４−２）で表される化合物のいずれかの合成段階において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分別晶析により分離可能である。
本発明における式（１Ａ）、（１Ｂ）及び（１）で表される化合物としては、酸付加塩も含まれる。該酸付加塩としては、医薬的に許容されるような塩が好ましく、種々の公知の塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。酸付加塩となす場合には、式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物に、当量若しくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩が得られる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸などのような医薬的に許容される鉱酸又は有機酸を挙げることができる。
本発明化合物は、回腸胆汁酸輸送阻害活性を有し、血中コレステロール低下作用及び胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有した。従って本発明化合物は、コレステロール低下剤、又は胆汁うっ滞に伴う肝障害改善剤として利用できることが確認された。また、ラットに、１回につきｋｇ体重当たり３ｍｇを、１日２回、３．５日経口投与したところ、全く死亡例は認められず、更に、微生物変異原性も観られなかったことより、本発明化合物が安全に使用できることが確認された。
コレステロール低下剤としては、具体的には、高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸのいずれかの治療及び予防のための医薬組成物が例示される。これらの疾患について更に具体的に説明すると、以下の通りである。
すなわち、高脂血症としては、高カイロミクロン血症、高ＬＤＬ血症、家族性高コレステロール血症、高ＶＬＤＬ血症、高トリグリセライド血症が挙げられ、あるいは、これらの複合した疾患も例示される。また、動脈硬化症としては、アテローム性動脈硬化症が本発明で治療及び予防の対象の好ましい例として挙げられる。シンドロームＸは前述の通り、高脂血症が要因の一つであったり、また結果として動脈硬化が発生する疾患である。
また、本発明化合物又はその医薬組成物は、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防を目的とした医薬としても有用であり、特に、原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎の治療及び予防剤として有用である。
胆汁うっ滞は、何らかの原因により、結果として胆汁が肝臓から十二指腸に排泄されない状態を示す。この胆汁うっ滞が生ずると肝臓が障害されることがあり、これを胆汁うっ滞に伴う肝障害という。胆汁うっ滞に伴う肝障害の具体的な疾患としては、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞性肝炎（胆細管炎性肝炎）等が挙げられる（南山堂  医学大辞典  １３３３−１３３４）。胆汁うっ滞の直接的な原因としては、胆管や胆嚢に生ずる胆石等によるものも挙げることができる。また、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎は胆石を直接の原因としない疾患である。
また、本発明化合物又はその医薬組成物は、肥満又は脂肪肝の治療及び予防を目的とした医薬としても有用である。肥満とは、身体に脂肪が過剰に蓄積している状態を意味し、具体的にはＢＭＩ（Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ）が、２６を超えるものを指す（池田義雄ら、日本臨床  ５３：２２９−２３６、１９９５）。脂肪肝とは、肝臓に通常多量の中性脂肪が蓄積した状態であり、一般に肝小葉の約３０％以上に脂肪滴が蓄積されたものが脂肪肝とされる（戸島恭一郎ら、日本臨床  ５３：３５４−３５８、１９９５）。
また、本発明化合物又はその医薬組成物は、脂肪性肝炎の治療及び予防を目的とした医薬としても有用である。脂肪性肝炎とは、肝臓への脂肪沈着と肝実質の炎症と繊維化が認められる疾患であり、炎症像を伴う点で脂肪肝とは全く異なる疾患である（東  俊文ら、肝胆膵４４：４２９−４３３、２００２）。脂肪性肝炎のうち、アルコールの摂取と因果関係の認められないものを、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）という。
本発明の医薬を製造するに当たっては、有効量の式（１Ａ）、（１Ｂ）、又は（１）で表される化合物、或いはその塩に、必要により薬学的に許容される担体を添加して、医薬組成物となすことが好ましい。薬学的に許容される担体としては、賦形剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩壊剤、滑沢剤、添加剤などが例示される。本発明化合物をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、シロップ剤等の形で経口投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、症状の度合いによっても変わるが、一般には成人１日当たり、０．１から５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与される。投与期間は、数週間から数ヶ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により、１日投与量、投与期間ともに増減することができる。
【実施例】  以下の実施例により、本発明を更に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（メルク社製）を使用、スポットはＵＶ（２５４ｎｍ）照射により確認した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で示した。マススペクトル（ＭＳ）はＪＭＳ−ＳＸ１０２（ＪＥＯＬ社製）を用い、高速原子衝突マススペクトラム（ＦＡＢ−ＭＳ）により測定した。
シリカゲルカラムの充填剤は、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０  ２３０〜４００メッシュ（メルク社製）を使用した。実施例中の操作で、「濾過」とは桐山ロート及び該ロート用濾紙（ともに日本理化学器械社製）を用いた濾過であり、「濃縮」とはエバポレータ（東京理化器械社製）を用いた減圧下の溶媒若しくは過剰試薬の留去である。
［実施例Ｐ１］  １−（４−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ２−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサナールの合成
ジブチルアセトアルデヒド（アルドリッチ社製）２０９ｇ及び３５％ホルマリン水溶液（和光純薬社製）１２７ｇのメタノール１５００ｍｌ溶液に、氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌを滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液にエーテル２Ｌ及び水２Ｌを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を２４８ｇ得た。
工程ｂ  メタンスルホン酸２−ブチル−２−ホルミルヘキシルエステルの合成
工程ａで得られた化合物１４０ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（和光純薬社製）１４６ｍｌを滴下し、引き続き氷冷下、メシルクロリド（東京化成社製）７０ｍｌを滴下し、室温で２．５時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム３００ｍｌ及び１Ｎ塩酸５００ｍｌを加え、分液した。有機層を水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物の粗精製物２１２ｇを得た。
工程ｃ  ２−（２−ブチル−２−ホルミルヘキシルチオ）−５−フロロ−ベンズアルデヒドの合成
２，５−ジフロロベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）３２ｇのジメチルスルホキシド１２００ｍｌ溶液に、硫化リチウム（アルドリッチ社製）１１．５ｇを加え、７５℃で２時間攪拌した。工程ｂで得られた化合物１０６ｇを同温度で加え、４時間攪拌した。室温で空冷後、酢酸エチル２Ｌ及び飽和食塩水５Ｌを加え、分液した。有機層を水２Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３０：１）で溶出し、標記化合物を２８．８ｇ得た。
工程ｄ  ２−（２−ブチル−２−ホルミルヘキシルチオ）−５−フロロ−ベンジルアルコールの合成
工程ｃで得られた化合物４１．５ｇのＴＨＦ１２００ｍｌ溶液に、−６０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム１ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液１２００ｍｌを滴下し、同温度で３時間攪拌した。反応溶液に、同温度で、発泡が収まるまで少量の水を滴下し、室温で、酢酸エチル１Ｌ及び１Ｎ塩酸１Ｌを加え、分液した。有機層を水１Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、標記化合物を１８．２ｇ得た。
工程ｅ  ２−（２−ブチル−２−ホルミルヘキシルチオ）−５−フロロ−ベンジルブロミドの合成
工程ｄで得られた化合物１８．１ｇのＤＭＦ２５０ｍｌ溶液に、−４０℃で、トリフェニルフォスフィンジブロミド（アルドリッチ社製）４６．８ｇを加え、同温度で１時間攪拌した。反応溶液に、室温で、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液４００ｍｌ及び酢酸エチル３００ｍｌを加え、分液した。有機層を水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、標記化合物を２１．６ｇ得た。
工程ｆ  ２−（２−ブチル−２−ホルミルヘキシルスルフォニル）−５−フロロ−ベンジルブロミドの合成
工程ｅで得られた化合物２１．５ｇのジクロロメタン４５０ｍｌ溶液に、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（アルドリッチ社製）３５．２ｇを加え、同温度で３０分間、更に室温で１時間攪拌した。反応溶液に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液５００ｍｌ及び酢酸エチル３００ｍｌを加え、分液した。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、更に飽和重曹水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を２２．８ｇ得た。
工程ｇ  ２−ブチル−２−［４−フロロ−２−（３−ニトロベンジル）ベンゼンスルフォニルメチル］ヘキサナールの合成
工程ｆで得られた化合物２２．７ｇのトルエン２７０ｍｌ溶液にエタノール２００ｍｌ、３−ニトロフェニルボロン酸（アルドリッチ社製）１８．０ｇ、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（アルドリッチ社製）３．１ｇ及び２ｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウム水溶液１７５ｍｌを順次加え、加熱還流下、３．５時間攪拌した。反応懸濁液に、室温で、酢酸エチル１０００ｍｌ及び飽和食塩水６００ｍｌを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、標記化合物を２１．４ｇ得た。
工程ｈ  ３，３−ジブチル−７−フロロ−４−ヒドロキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｇで得られた化合物２１．３ｇのＴＨＦ２０００ｍｌ溶液に、氷冷下、カリウムｔ−ブトキシド１ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）９２ｍｌを滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応溶液に、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液４００ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌し、酢酸エチル８００ｍｌ及び水８００ｍｌを加え、分液した。有機層を飽和食塩水８００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルムで溶出し、立体配置がシスである標記化合物を１７．２ｇ得た。
工程ｉ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｈで得られた化合物１７．１ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に、ジメチルアミン２ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）３７０ｍｌを加え、封管下、１１０℃で２４時間加熱した。反応溶液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を１３．３ｇ得た。
工程ｊ  ５−（３−アミノフェニル）−３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｉで得られた化合物１３．２ｇのエタノール６００ｍｌ溶液に、１０％パラジウム−炭素（メルク社製）３．０ｇを加え、７ｋｇ・ｆ／ｃｍ２水素雰囲気下、４５℃で２０時間攪拌した。反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアルミナカラムに付し、クロロホルム−メタノール（１０：１）で溶出し、標記化合物を１１．９ｇ得た。
工程ｋ  ４−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１４）の合成
ｐ−トリルイソチオシアネート（東京化成社製）５．０２ｇの四塩化炭素１００ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（東京化成社製）６．２６ｇ及び７０％ベンゾイルパーオキシド（アルドリッチ社製）１．１３ｇを加え、加熱還流下、１９時間攪拌した。反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサンで溶出し、標記化合物を４．８５ｇ得た。
工程ｌ  １−（４−イソチオシアナートベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
工程ｋで得られた化合物６００ｍｇのアセトン１９ｍｌ溶液に、キヌクリジン（アルドリッチ社製）３１６ｍｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。析出物を濾取し、アセトン１０ｍｌで洗浄し、標記化合物を５９４ｍｇ得た。
工程ｍ  １−（４−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
工程ｊで得られた化合物１１６ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液に、工程ｌで得られた化合物９５ｍｇを加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をクロロホルム０．５ｍｌに溶解し、エーテル４ｍｌを加えた。析出物を濾取し、エーテル２ｍｌで洗浄し、標記化合物を１９０ｍｇ得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７（Ｍ＋）．
［実施例Ｐ２］  １−（４−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝−３−フロロベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ２−フロロ−４−メチルフェニルイソチオシアネートの合成
２−フロロ−４−メチルアニリン（アルドリッチ社製）６．３１ｇのクロロホルム７０ｍｌ溶液に氷冷下、４．０ｍｌのチオフォスゲン（アルドリッチ社製）を滴下し、続いてトリエチルアミン１５ｍｌを同温度で滴下した。室温で一晩撹拌後、１Ｎ塩酸７０ｍｌを加えて分液した。有機層を水７０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサンで溶出し、標記化合物を７．７２ｇ得た。
工程ｂ  ２−フロロ−４−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−２０）の合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例Ｐ１の工程ｋの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｃ  １−（３−フロロ−４−イソチオシアナートベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｂで得られた化合物を用いて、実施例Ｐ１の工程ｌの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｄ  １−（４−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−４−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝−３−フロロベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｃで得られた化合物を用いて、実施例Ｐ１の工程ｍの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例Ｐ３〜Ｐ３１５］
実施例Ｐ１の工程ｌからｍの手順に従い、下記の図に示すように、
0004711953.tif 000341
前述の式（５Ａ−２ｂ）で表される各種イソチオシアネート（ｉｓ−１）〜（ｉｓ−３６）のいずれか、及び前述の式（２Ａ）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）のいずれか、及び実施例Ｐ１の工程ｊで得られた化合物を用いて、式（Ｉ）で表される表３（表３−１から表３−３）記載の実施例Ｐ３から実施例Ｐ３１５の化合物を得た。式（Ｉ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−４４）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）のいずれかを示す。
【表３−１】
0004711953.tif 000342
【表３−２】
0004711953.tif 000343
【表３−３】
0004711953.tif 000344
［実施例Ｐ３１６］  １−（４−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝−３−フロロベンジル）−４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  メチル  ２−ベンジリデンアミノヘキサノエートの合成
２−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩（ＢＡＣＨＥＭ社製）７．７９ｇのジクロロメタン７０ｍｌ懸濁液に、トリエチルアミン（和光純薬社製）８．６７ｇ、無水硫酸マグネシウム７．７４ｇ及びベンズアルデヒド（和光純薬社製）４．５５ｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にエーテル２８０ｍｌを加え、生じた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に再びエーテル２８０ｍｌを加え、同様に濾過、濃縮を繰り返し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｂ  メチル  ２−ベンジリデンアミノ−２−ブチルヘキサノエートの合成
工程ａで得られた化合物８．０６ｇのＤＭＦ２５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気中氷冷下、水素化ナトリウム１．６６ｇ（６０％油中分散物）（和光純薬社製）を加え、室温で２時間撹拌した。反応懸濁液にアルゴン雰囲中氷冷下、１−ヨードブタン（東京化成社製）８．９０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応懸濁液に氷冷下、塩化アンモニウム５．５ｇの水５０ｍｌ溶液を滴下し、エーテル８０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｃ  メチル  ２−アミノ−２−ブチルヘキサノエートの合成
工程ｂで得られた化合物１５．４６ｇの石油エーテル７０ｍｌ溶液に、１Ｎ塩酸３０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水６０ｍｌを加えて分液した。水層をエーテル８０ｍｌで２回洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを９から１０に調節した。水層に酢酸エチル１６０ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和食塩水１６０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｄ  ２−アミノ−２−ブチルヘキサノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（和光純薬社製）７．５２ｇのＴＨＦ５０ｍｌ懸濁液に、工程ｃで得られた化合物１７．３４ｇのＴＨＦ１２０ｍｌ溶液を氷冷下滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反応懸濁液に氷冷下、水２５ｍｌを滴下し、酢酸エチル６００ｍｌを室温で加えた。混合物をセライト濾過し、酢酸エチル９００ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｅ  ２−アミノ−２−ブチルヘキシル  水素サルフェートの合成
工程ｄで得られた化合物７．９７ｇのジクロロメタン９０ｍｌ溶液に、クロルスルホン酸８．０４ｇを氷冷下滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にアセトン−エーテル（１：１）９０ｍｌを加え、−２０℃で３時間放置した。生じた析出物を濾取し、アセトン−エーテル（１：１）３００ｍｌで洗浄し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｆ  ４−フロロ−２−ベンゾイルチオフェノールの合成
２，５−ジフロロベンゾフェノン１０．１ｇのＤＭＳＯ２００ｍｌ溶液にリチウムスルフィド（アルドリッチ社製）３．５ｇを加え、窒素雰囲気下１２０℃で３時間撹拌した。反応液に氷冷下、１Ｎ塩酸２００ｍｌを加え、更に酢酸エチル４００ｍｌ及び水２００ｍｌを加えて分液した。有機層を水４００ｍｌで洗浄し、次いで飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．５４ｇ得た。
工程ｇ  ２−（２−アミノ−２−ブチルヘキシルチオ）−５−フロロ−ベンゾフェノンの合成
工程ｆで得られた化合物１０．５４ｇの酢酸ブチル１００ｍｌ溶液に、工程ｅで得られた化合物１１．５０ｇ及び水酸化ナトリウム７．２５ｇの水１００ｍｌ溶液を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル３００ｍｌ及び水３００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水（５０：１：０．１）で溶出し、標記化合物を１０．０９ｇ得た。
工程ｈ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピンの合成
工程ｇで得られた化合物１０．０８ｇの２，６−ルチジン（和光純薬社製）４０ｍｌ溶液にｐ−トルエンスホン酸一水和物（和光純薬社製）０．６０ｇを加え、１３０℃で３４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル４００ｍｌ及び水４００ｍｌを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３０：１）で溶出し、標記化合物を７．８７ｇ得た。
工程ｉ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｈで得られた化合物７．８６ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、アセトニトリル１５０ｍｌ、過沃素酸ナトリウム（和光純薬社製）１３．３ｇの水７０ｍｌ溶液及び三塩化ルテニウム（和光純薬社製）０．４２ｇを加え、室温で２４時間撹拌した。反応懸濁液にジクロロメタン３００ｍｌ及び水３００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出し、標記化合物を５．７２ｇ得た。
工程ｊ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−（３−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｉで得られた化合物５．３２ｇに、発煙硝酸２０ｍｌ及び濃硫酸１５ｍｌの混合溶液を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に氷冷下滴下し、更に室温でジクロロメタン１５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、標記化合物を５．４８ｇ得た。
工程ｋ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｊで得られた化合物５．４８ｇに、ジメチルアミン２ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）２００ｍｌを加え、５５℃で１４時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出した。溶出物をエーテル５０ｍｌで洗浄し、標記化合物を５．６９ｇ得た。
工程ｌ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｋで得られた化合物５．９ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液に、メタノール１００ｍｌ及び１０％パラジウム−炭素（メルク社製）１．２ｇを加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応懸濁液中の触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出し、標記化合物を４．３８ｇ得た。
工程ｍ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｌで得られた化合物４．３８ｇに、ボランＴＨＦ錯体１ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液（関東化学社製）１５０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、発泡が収まるまで水１０ｍｌを適下し、室温で１．５時間撹拌した。更に酢酸エチル１５０ｍｌ、水５０ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を水１５０ｍｌで洗浄し、室温で１．５時間放置した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物を３．８３ｇ得た。
工程ｎ  １−（４−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝−３−フロロベンジル）−４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｍで得られた化合物と、実施例Ｐ２の工程ｃで得られた化合物を用いて、実施例Ｐ１の工程ｍの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例Ｐ３１７〜Ｐ４２３］
下記の図に示すように、
0004711953.tif 000345
前述の式（５Ａ−２ｂ）で表される各種イソチオシアネート（ｉｓ−１８）〜（ｉｓ−３６）のいずれか、及び前述の式（２Ａ）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）のいずれか、及び実施例Ｐ３１６の工程ｍで得られた化合物を用いて、式（ＩＩ）で表される表４（表４−１から表４−２）記載の実施例Ｐ３１７から実施例Ｐ４２３の化合物を得る。式（ＩＩ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−２６）〜（ｓｐ−４４）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）のいずれかを示す。
【表４−１】
0004711953.tif 000346
【表４−２】
0004711953.tif 000347
［実施例Ｐ４２４］  １−（４−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝−３−フロロベンジル）−４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
工程ａ  ４−メトキシ安息香酸−４−フロロフェニルエステルの合成
４−フロロフェノール（東京化成社製）６．０ｇのクロロホルム６０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン６ｍｌ及び４−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成社製）４．０ｇのクロロホルム４０ｍｌ溶液を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン１００ｍｌ、水２００ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記の化合物を８．１ｇ得た。
工程ｂ  ４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェノールの合成
工程ａで得られた化合物６．５５ｇに四塩化チタン（和光純薬社製）１０ｍｌを加え、１６０℃で４時間加熱した。反応混合物に氷冷下、水を１０ｍｌ滴下し、更にエーテル４００ｍｌ及び水４００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）で溶出し、標記化合物を３．４４ｇ得た。
工程ｃ  Ｏ−［４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
工程ｂで得られた化合物３．４４ｇのジオキサン７０ｍｌ溶液にトリエチルアミン４．２４ｇ、ジメチルアミノピリジン（和光純薬社製）０．３４ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（東京化成社製）２．１０ｇを加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチル２００ｍｌ及び水２００ｍｌを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出し、標記化合物を４．６５ｇ得た。
工程ｄ  Ｓ−［４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
工程ｃで得られた化合物４．６５ｇのテトラデカン（和光純薬社製）３０ｍｌ懸濁液を２５０℃で５時間加熱した。反応懸濁液にクロロホルム１２ｍｌを室温で加え、反応生成物を溶解した。この溶液をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を２．１０ｇ得た。
工程ｅ  ４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）チオフェノールの合成
工程ｄで得られた化合物２．１０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液にメタノール２０ｍｌ及び水酸化カリウム１．８８ｇを加え、６０℃で２時間撹拌した。反応懸濁液に１Ｎ塩酸３０ｍｌを氷冷下加え、更に酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１．６３ｇ得た。
工程ｆ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｅで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｇからｉの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｇ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｆで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｋの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｈ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｇで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｍの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｉ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｈで得られた化合物１．１５ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、三臭化ホウ素の１ｍｏｌ／ｌジクロロメタン溶液（アルドリッチ社製）９ｍｌを−２０℃で滴下し、氷冷下１時間撹拌した。反応溶液を５％重曹水２００ｍｌ中に氷冷下滴下し、更に室温でジクロロメタン１００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を１．００ｇ得た。
工程ｊ  トリフロロメタンスルフォン酸  ４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルエステル
工程ｉで得られた化合物７３５ｍｇのピリジン３．３ｍｌ溶液に、トリフロロメタンスルフォン酸無水物（アルドリッチ社製）３８８μｌを０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和硫酸銅水溶液１０ｍｌで洗浄し、更に飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、更に飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を９１６ｍｇ得た。
工程ｋ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｊで得られた化合物３．７７ｇのＴＨＦ３８ｍｌ溶液に、酢酸パラジウムＩＩ（アルドリッチ社製）３０３ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフェニル）−１，１’−ビナフチル（アルドリッチ社製）９８６ｍｇ及び炭酸セシウム（和光純薬社製）４．４２ｇを加え、更に、ベンゾフェノンイミン（アルドリッチ社製）２．２ｍｌを加え、撹拌しながら２時間加熱下還流した。反応懸濁液中の不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をメタノール６５ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム（和光純薬社製）２．１５ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン（東京化成社製）１．３８ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応懸濁液にジクロロメタン７０ｍｌ及び飽和重曹水７０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水７０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を２．４８ｇ得た。
工程ｌ  １−（４−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−−５−イル）フェニル］チオウレイド｝−３−フロロベンジル）−４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｋで得られた化合物と、実施例Ｐ２の工程ｃで得られた化合物を用いて、実施例Ｐ１の工程ｍの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例１］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  メチル  ２−ベンジリデンアミノヘキサノエートの合成
２−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩７．７９ｇのジクロロメタン７０ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン（和光純薬社製）８．６７ｇ、無水硫酸マグネシウム７．７４ｇ及びベンズアルデヒド４．５５ｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にエーテル２８０ｍｌを加え、生じた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に再びエーテル２８０ｍｌを加え、同様に濾過、濃縮を繰り返し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｂ  メチル  ２−ベンジリデンアミノ−２−ブチルヘキサノエートの合成
工程ａで得られた化合物８．０６ｇのＤＭＦ２５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気中氷冷下、水素化ナトリウム１．６６ｇ（６０％油中分散物）（和光純薬社製）を加え、室温で２時間撹拌した。反応懸濁液にアルゴン雰囲中氷冷下、１−ヨードブタン８．９０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応懸濁液に氷冷下、塩化アンモニウム５．５ｇの水５０ｍｌ溶液を滴下し、エーテル８０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｃ  メチル  ２−アミノ−２−ブチルヘキサノエートの合成
工程ｂで得られた化合物１５．４６ｇの石油エーテル７０ｍｌ溶液に１Ｎ塩酸３０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水６０ｍｌを加えて分液した。水層をエーテル８０ｍｌで２回洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを９から１０に調節した。水層に酢酸エチル１６０ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和食塩水１６０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｄ  ２−アミノ−２−ブチルヘキサノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（和光純薬社製）７．５２ｇのＴＨＦ５０ｍｌ懸濁液に、工程ｃで得られた化合物１７．３４ｇのＴＨＦ１２０ｍｌ溶液を氷冷下滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反応懸濁液に氷冷下、水２５ｍｌを滴下し、酢酸エチル６００ｍｌを室温で加えた。混合物をセライト濾過し、酢酸エチル９００ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｅ  ２−アミノ−２−ブチルヘキシル  水素サルフェートの合成
工程ｄで得られた化合物７．９７ｇのジクロロメタン９０ｍｌ溶液に、クロルスルホン酸８．０４ｇを氷冷下滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にアセトン−エーテル（１：１）９０ｍｌを加え、−２０℃で３時間放置した。生じた析出物を濾取し、アセトン−エーテル（１：１）３００ｍｌで洗浄し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｆ  ４−フロロ−２−ベンゾイルチオフェノールの合成
２，５−ジフロロベンゾフェノン１０．１ｇのＤＭＳＯ２００ｍｌ溶液にリチウムスルフィド（アルドリッチ社製）３．５ｇを加え、窒素雰囲気下１２０℃で３時間撹拌した。反応液に氷冷下、１Ｎ塩酸２００ｍｌを加え、更に酢酸エチル４００ｍｌ及び水２００ｍｌを加えて分液した。有機層を水４００ｍｌで洗浄し、次いで飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．５４ｇ得た。
工程ｇ  ２−（２−アミノ−２−ブチルヘキシルチオ）−５−フロロ−ベンゾフェノンの合成
工程ｆで得られた化合物１０．５４ｇの酢酸ブチル１００ｍｌ溶液に、工程ｅで得られた化合物１１．５０ｇ及び水酸化ナトリウム７．２５ｇの水１００ｍｌ溶液を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル３００ｍｌ及び水３００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水（５０：１：０．１）で溶出し、標記化合物を１０．０９ｇ得た。
工程ｈ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピンの合成
工程ｇで得られた化合物１０．０８ｇの２，６−ルチジン（和光純薬社製）４０ｍｌ溶液にｐ−トルエンスホン酸一水和物（和光純薬社製）０．６０ｇを加え、１３０℃で３４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル４００ｍｌ及び水４００ｍｌを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３０：１）で溶出し、標記化合物を７．８７ｇ得た。
工程ｉ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｈで得られた化合物７．８６ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、アセトニトリル１５０ｍｌ、過沃素酸ナトリウム（和光純薬社製）１３．３ｇの水７０ｍｌ溶液及び三塩化ルテニウム（和光純薬社製）０．４２ｇを加え、室温で２４時間撹拌した。反応懸濁液にジクロロメタン３００ｍｌ及び水３００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出し、標記化合物を５．７２ｇ得た。
工程ｊ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−（３−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｉで得られた化合物５．３２ｇに発煙硝酸２０ｍｌ及び濃硫酸１５ｍｌの混合溶液を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に氷冷下滴下し、更に室温でジクロロメタン１５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、標記化合物を５．４８ｇ得た。
工程ｋ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｊで得られた化合物５．４８ｇに、ジメチルアミン２ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）２００ｍｌを加え、５５℃で１４時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出した。溶出物をエーテル５０ｍｌで洗浄し、標記化合物を５．６９ｇ得た。
工程ｌ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｋで得られた化合物５．９ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液にメタノール１００ｍｌ及び１０％パラジウム−炭素（メルク社製）１．２ｇを加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応懸濁液中の触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出し、標記化合物を４．３８ｇ得た。
工程ｍ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｌで得られた化合物４．３８ｇに、ボランＴＨＦ錯体１ｍｏｌ／ｌＴＨＦ溶液（関東化学社製）１５０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、発泡が収まるまで水１０ｍｌを適下し、室温で１．５時間撹拌した。更に酢酸エチル１５０ｍｌ、水５０ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を水１５０ｍｌで洗浄し、室温で１．５時間放置した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物を３．８３ｇ得た。
工程ｎ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−［３−（６−ブロモヘキサノイル）アミノフェニル］−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｍで得られた化合物０．７３ｇのジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム０．２７ｇを加え、次に６−ブロモ−ｎ−カプロイルクロリド０．３７ｇを加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン３５ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物を１．００ｇ得た。
工程ｏ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−［３−（６−ブロモチオヘキサノイル）アミノフェニル］−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｎで得られた化合物５０ｍｇのＴＨＦ１．５ｍｌ溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬９０ｍｇを加え、室温で４０時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル６ｍｌ及び水８ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を３７ｍｇ得た。Ｒｆ値０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１展開）。
工程ｐ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
工程ｏで得られた化合物３６ｍｇのアセトニトリル１ｍｌ溶液に、キヌクリジン（前述のｔａ−２８７）７ｍｇを加え、５０℃で２２時間加熱した。反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン０．２ｍｌに溶解し、エーテル２ｍｌを加え、生じた沈殿物を更にエーテル２ｍｌで洗浄し、標記化合物を３２ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ）；０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．１８−１．５１（８Ｈ，ｍ）；１．６０−２．２３（１７Ｈ，ｍ）；２．８４（６Ｈ，ｓ）；２．９５−３．１２（３Ｈ，ｍ）；３．２６−３．４３（３Ｈ，ｍ）；３．５８（６Ｈ，ｔ）；６．０３−６．０７（２Ｈ，ｍ）；６．４７（１Ｈ，ｄｄ）；７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ）；７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｄ）；７．９８（１Ｈ，ｓ）；１１．５６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７（Ｍ＋）。
［実施例２］  １−｛５−［３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ａで用いた２−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩の代わりに、２−アミノ酪酸メチル塩酸塩を用いて、実施例１の工程ａからｍの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例３］  １−｛５−［３−（３，３−ジプロピル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３，３−ジプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ｃで得られた化合物の代わりに、２−アミノ−２−プロピルペンタン酸（アドバンスドケムテック社製）を用いて、実施例１の工程ｄからｍの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジプロピル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例４］  １−｛５−［３−（３，３−ジペンチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ２−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩の合成
２−アミノヘプタン酸２．１８ｇのメタノール５０ｍｌ懸濁液に、塩化チオニル（和光純薬社製）２．１９ｇを滴下し、６０℃で一晩攪拌した。メタノール及び塩化チオニルを留去し、残渣をエーテル２０ｍｌで洗浄し、標記化合物を２．８４ｇ得た。
工程ｂ  ３，３−ジペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｂの段階で、１−ヨードブタンの代わりに、１−ヨードペンタンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｃ  １−｛５−［３−（３，３−ジペンチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｂで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例５］  １−｛５−［３−（３，３−ジヘキシル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ２−アミノオクタン酸メチル塩酸塩の合成
実施例４の工程ａで用いた２−アミノヘプタン酸の代わりに、２−アミノカプリル酸を用いて、標記化合物を得た。
工程ｂ  ３，３−ジヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｂの段階で、１−ヨードブタンの代わりに、１−ヨードヘキサンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｃ  １−｛５−［３−（３，３−ジヘキシル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｂで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例６］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジエチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジエチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｋの段階で、ジメチルアミンの代わりに、ジエチルアミンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジエチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例７］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−エチルメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−エチルメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｋの段階で、ジメチルアミンの代わりに、エチルメチルアミンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−エチルメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例８］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド（光学活性体）
工程ａ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（光学活性体）の合成
実施例１の工程ｍで得られた化合物を、分取用光学カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＪ（粒径１０μｍ、直径２ｃｍ、長さ２５ｃｍ、ダイセル化学工業社製）に付し、流速１８．９ｍｌ／ｍｉｎで、メタノールにて溶出し、Ｓ体とＲ体の化合物に分離した。得られた各光学活性体の分析用光学カラムでの保持時間は、７分と１４分であった。カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＯＪ（粒径１０μｍ、直径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍ、ダイセル化学工業社製）、移動相；メタノール、流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出ＵＶ波長；２８８ｎｍ。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド（光学活性体）の合成
本実施例の工程ａで得られた光学活性な合成中間体を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例９］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  １−（３−イソチオシアナートプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
３−ブロモプロピルイソチオシアネート５５ｍｇのアセトニトリル１ｍｌ溶液に、キヌクリジン３３ｍｇを加え、５０℃で１９時間加熱した。反応溶液を濃縮後、残渣をエーテル１ｍｌで３回洗浄し、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
実施例１の工程ｍで得られた化合物６０ｍｇのクロロホルム１．５ｍｌ溶液に、本実施例の工程ａで得られた化合物４３ｍｇのアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を加え、５５℃で一晩加熱した。反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン０．３ｍｌに溶解し、エーテル１．５ｍｌを加え、生じた沈殿物を更にエーテル２ｍｌで洗浄し、標記化合物を７７ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ）；０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．１３−１．４９（８Ｈ，ｍ）；１．６８−２．２３（１３Ｈ，ｍ）；２．８４（６Ｈ，ｓ）；２．９９（１Ｈ，ｄ）；３．４０（１Ｈ，ｄ）；３．５２（６Ｈ，ｔ）；３．５９−３．７５（４Ｈ，ｍ）；６．００（１Ｈ，ｓ）；６．０２（１Ｈ，ｄ）；６．４８（１Ｈ，ｄｄ）；７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ）；７．４６（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｓ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；８．５８（１Ｈ，ｓ）；９．４０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４（Ｍ＋）。
［実施例１０］  １−（３−｛３−［３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例２の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１１］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジプロピル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例３の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１２］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジペンチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２，２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例４の工程ｂで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１３］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジヘキシル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例５の工程ｂで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１４］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジエチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン
ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例６の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１５］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−エチルメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例７の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１６］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン
ブロミド（光学活性体）
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例８の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１７〜３７８５、４０６７〜５４０４、５４０７〜５４４８］
実施例９の工程ａからｂの手順に従い、下記の式に示すように、
0004711953.tif 000348
前述の式（５−２ｂ）で表される各種イソチオシアネート（ｉｓ−１）〜（ｉｓ−１７）のいずれか、及び前述の式（２）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）のいずれか、及び実施例１の工程ｍで得られた化合物を用いて、式（ＩＩＩ）で表される表５（表５−１から表５−５２）記載の実施例１７〜実施例３７８５、実施例４０６７〜実施例５４０４、実施例５４０７〜実施例５４４８の化合物を得る。式（ＩＩＩ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２５）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）のいずれかを示す。
【表５−１】
0004711953.tif 000349
【表５−２】
0004711953.tif 000350
【表５−３】
0004711953.tif 000351
【表５−４】
0004711953.tif 000352
【表５−５】
0004711953.tif 000353
【表５−６】
0004711953.tif 000354
【表５−７】
0004711953.tif 000355
【表５−８】
0004711953.tif 000356
【表５−９】
0004711953.tif 000357
【表５−１０】
0004711953.tif 000358
【表５−１１】
0004711953.tif 000359
【表５−１２】
0004711953.tif 000360
【表５−１３】
0004711953.tif 000361
【表５−１４】
0004711953.tif 000362
【表５−１５】
0004711953.tif 000363
【表５−１６】
0004711953.tif 000364
【表５−１７】
0004711953.tif 000365
【表５−１８】
0004711953.tif 000366
【表５−１９】
0004711953.tif 000367
【表５−２０】
0004711953.tif 000368
【表５−２１】
0004711953.tif 000369
【表５−２２】
0004711953.tif 000370
【表５−２３】
0004711953.tif 000371
【表５−２４】
0004711953.tif 000372
【表５−２５】
0004711953.tif 000373
【表５−２６】
0004711953.tif 000374
【表５−２７】
0004711953.tif 000375
【表５−２８】
0004711953.tif 000376
【表５−２９】
0004711953.tif 000377
【表５−３０】
0004711953.tif 000378
【表５−３１】
0004711953.tif 000379
【表５−３２】
0004711953.tif 000380
【表５−３３】
0004711953.tif 000381
【表５−３４】
0004711953.tif 000382
【表５−３５】
0004711953.tif 000383
【表５−３６】
0004711953.tif 000384
【表５−３７】
0004711953.tif 000385
【表５−３８】
0004711953.tif 000386
【表５−３９】
0004711953.tif 000387
【表５−４０】
0004711953.tif 000388
【表５−４１】
0004711953.tif 000389
【表５−４２】
0004711953.tif 000390
【表５−４３】
0004711953.tif 000391
【表５−４４】
0004711953.tif 000392
【表５−４５】
0004711953.tif 000393
【表５−４６】
0004711953.tif 000394
【表５−４７】
0004711953.tif 000395
【表５−４８】
0004711953.tif 000396
【表５−４９】
0004711953.tif 000397
【表５−５０】
0004711953.tif 000398
【表５−５１】
0004711953.tif 000399
【表５−５２】
0004711953.tif 000400
［実施例３７８６〜４０６４］
実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、下記の式に示すように、
0004711953.tif 000401
実施例１の工程ｍで得られた化合物、及び前述の式（５−１）で表される各種アシルハライド（ａｃ−１）〜（ａｃ−１７）のいずれか、及び前述の式（２）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−３９３）のいずれかを用いて、式（ＩＶ）で表される表６（表６−１から表６−３）記載の実施例３７８６〜実施例４０６４の化合物を得る。式（ＩＶ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２５）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−３９３）のいずれかを示す。
【表６−１】
0004711953.tif 000402
【表６−２】
0004711953.tif 000403
【表６−３】
0004711953.tif 000404
［実施例４０６５］  １−｛５−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ４−メトキシ安息香酸−４−フロロフェニルエステルの合成
４−フロロフェノール（東京化成社製）６．０ｇのクロロホルム６０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン６ｍｌ及び４−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成社製）４．０ｇのクロロホルム４０ｍｌ溶液を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン１００ｍｌ、水２００ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記の化合物を８．１ｇ得た。
工程ｂ  ４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェノールの合成
工程ａで得られた化合物６．５５ｇに四塩化チタン（和光純薬社製）１０ｍｌを加え、１６０℃で４時間加熱した。反応混合物に氷冷下、水を１０ｍｌ滴下し、更にエーテル４００ｍｌ及び水４００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）で溶出し、標記化合物を３．４４ｇ得た。
工程ｃ  Ｏ−［４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
工程ｂで得られた化合物３．４４ｇのジオキサン７０ｍｌ溶液にトリエチルアミン４．２４ｇ、ジメチルアミノピリジン（和光純薬社製）０．３４ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（東京化成社製）２．１０ｇを加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチル２００ｍｌ及び水２００ｍｌを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出し、標記化合物を４．６５ｇ得た。
工程ｄ  Ｓ−［４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
工程ｃで得られた化合物４．６５ｇのテトラデカン（和光純薬社製）３０ｍｌ懸濁液を２５０℃で５時間加熱した。反応懸濁液にクロロホルム１２ｍｌを室温で加え、反応生成物を溶解した。この溶液をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を２．１０ｇ得た。
工程ｅ  ４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）チオフェノールの合成
工程ｄで得られた化合物２．１０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液にメタノール２０ｍｌ及び水酸化カリウム１．８８ｇを加え、６０℃で２時間撹拌した。反応懸濁液に１Ｎ塩酸３０ｍｌを氷冷下加え、更に酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを室温で加えて分液した。
有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１．６３ｇ得た。
工程ｆ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｅで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｇからｉの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｇ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｆで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｋの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｈ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｇで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｍの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｉ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｈで得られた化合物１．１５ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、三臭化ホウ素の１ｍｏｌ／ｌジクロロメタン溶液（アルドリッチ社製）９ｍｌを−２０℃で滴下し、氷冷下１時間撹拌した。反応溶液を５％重曹水２００ｍｌ中に氷冷下滴下し、更に室温でジクロロメタン１００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を１．００ｇ得た。
工程ｊ  トリフロロメタンスルフォン酸  ４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルエステル
工程ｉで得られた化合物７３５ｍｇのピリジン３．３ｍｌ溶液に、トリフロロメタンスルフォン酸無水物（アルドリッチ社製）３８８μｌを０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和硫酸銅水溶液１０ｍｌで洗浄し、更に飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、更に飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を９１６ｍｇ得た。
工程ｋ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｊで得られた化合物３．７７ｇのＴＨＦ３８ｍｌ溶液に、酢酸パラジウムＩＩ（アルドリッチ社製）３０３ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフェニル）−１，１’−ビナフチル（アルドリッチ社製）９８６ｍｇ及び炭酸セシウム（和光純薬社製）４．４２ｇを加え、更に、ベンゾフェノンイミン（アルドリッチ社製）２．２ｍｌを加え、撹拌しながら２時間加熱下還流した。反応懸濁液中の不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をメタノール６５ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム（和光純薬社製）２．１５ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン（東京化成社製）１．３８ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応懸濁液にジクロロメタン７０ｍｌ及び飽和重曹水７０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水７０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を２．４８ｇ得た。
工程ｌ  １−｛５−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｋで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）；０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．１２−１．４８（８Ｈ，ｍ）；１．５３−２．２５（１７Ｈ，ｍ）；２．８２（６Ｈ，ｓ）；２．９９（１Ｈ，ｄ）；３．１０−３．５１（５Ｈ，ｍ）；３．６１（６Ｈ，ｔ）；５．９４（１Ｈ，ｄ）；６．０１（１Ｈ，ｓ）；６．４７（１Ｈ，ｄｄ）；７．４１（２Ｈ，ｄ）；７．８７（１Ｈ，ｄ）；８．２２（２Ｈ，ｄ）；１１．６２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７（Ｍ＋）。
［実施例４０６６］  １−（３−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例４０６５の工程ｋで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４（Ｍ＋）。
［実施例５４０５］  ベンジル−（４−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）ジメチルアンモニウム  ブロミド
工程ａ  ベンジル−（４−イソチオシアナートベンジル）ジメチルアンモニウム  ブロミドの合成
実施例９の工程ａの手順に従い、３−ブロモプロピルイソチオシアネートの代わりに、４−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（前述のｉｓ−１４）を、キヌクリジンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン（前術のｔａ−３２）を用いて、標記化合物を得た。
工程ｂ  ベンジル−（４−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）ジメチルアンモニウム  ブロミドの合成
実施例９の工程ｂの手順に従い、本実施例の工程ａで得られた化合物と、実施例４０６５の工程ｋで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例５４０６］  １−（３−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  １−（３−イソチオシアナートベンジル）１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
実施例９の工程ａの手順に従い、３−ブロモプロピルイソチオシアネートの代わりに、３−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（前述のｉｓ−１５）を用いて、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−（３−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
実施例９の工程ｂの手順に従い、本実施例の工程ａで得られた化合物と、実施例４０６５の工程ｋで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例５４４９〜５８５８］
実施例９の工程ａからｂの手順に従い、下記の図に示すように、
0004711953.tif 000405
前述の式（５−２ｂ）で表される各種イソチオシアネート（ｉｓ−１４）、（ｉｓ−１７）のいずれか、及び前述の式（２）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）のいずれか、及び実施例４の工程ｂで得られた化合物を用いて、式（Ｖ）で表される表７（表７−１から表７−４）記載の実施例５４４９〜実施例５８５８の化合物を得る。式（Ｖ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−１４）、（ｓｐ−２５）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）のいずれかを示す。
【表７−１】
0004711953.tif 000406
【表７−２】
0004711953.tif 000407
【表７−３】
0004711953.tif 000408
【表７−４】
0004711953.tif 000409
以下の各試験例に用いた実施例化合物は、マススペクトルにて、Ｍ＋ピークがメインピークとして確認された。
［試験例１］
コレステロール食負荷ラットにおける血中コレステロール低下作用
本試験例におけるコレステロール食負荷ラットにおける血中コレステロール低下作用は、［Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１９９５，３６，１０９８−１１０５］に記載されている方法に準じて行った。
すなわち、７から９週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットに０．４％コレステロール、０．５％胆汁酸を含む飼料を試験日前５日間与え、血中コレステロール値を上昇させ、コレステロール食負荷前に比べ明らかに血中コレステロールの上昇が認められたラットを選別し、試験に用いた。陰イオン交換樹脂薬であるコレスチミド（商品名：コレバイン顆粒７０％、三菱東京製薬製）を蒸留水に懸濁し、試験化合物は蒸留水に溶解あるいは懸濁し、開始日より毎日、１日２回、強制経口投与した（各ｎ＝８）。実験最終日の薬物投与３時間後、頚静脈溜より採血し、血清中のコレステロール値を測定して、試験化合物の効果を検討した。また、対照群としてコレステロール食のみを負荷し蒸留水を（１ｍｌ／ｋｇ）与えた群（ｎ＝８）を作成し、同様の処置を行った。総コレステロール及びＨＤＬコレステロールの測定は市販キットを用いた。総コレステロール値からＨＤＬコレステロール値を引いた値をＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値とした。試験化合物を用いないコントロールの群のＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値を１００％として一定量の試験化合物を用いた時のＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値の減少率（％）を求めた。
結果を下記の表８に示す。本発明の化合物は、ＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値の減少を示し、優れた血中コレステロール低下作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤として有用であることが示された。なお、本発明の化合物を、０．４％コレステロール、０．５％胆汁酸を含む飼料を与えると同時に強制経口投与した場合においても、血中コレステロールの上昇抑制作用を有することを確認し、高脂血症予防剤として有用であることが示された。なお、表８に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた血中コレステロール低下作用を有することを確認し、特に高脂血症治療及び予防剤として有用であることが示された。
【表８】
0004711953.tif 000410
＊）比較例は、コレスチミド（商品名：コレバイン顆粒７０％、三菱東京製薬製）を用いた。
［試験例２］
コール酸負荷ラットにおける門脈血中胆汁酸濃度低下作用
本試験例におけるコール酸負荷ラットにおける門脈血中胆汁酸濃度低下作用は、薬理と治療［Ｊｐｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２４  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，１９９６，１０３（Ｓ−５７７）−１１０（Ｓ−５８４）］に記載されている方法に準じて行った。
すなわち、７から９週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットを前日より絶食させ、薬物投与として、コール酸（２００ｍｇ／ｋｇ）と試験化合物を終濃度０．０５％あるいは１％の界面活性剤（商品名：Ｔｗｅｅｎ  ２０、ＢＩＯ−ＲＡＤ、あるいはＨＣＯ−６０、日本ケミカルズ株式会社）を含む蒸留水に溶解、あるいは懸濁し、強制経口投与２時間後に門脈より採血し、血清中の総胆汁酸値を測定して、試験化合物の効果を検討した（ｎ＝６）。また、対照群としてコール酸（２００ｍｇ／ｋｇ）のみを負荷した群（ｎ＝６）を作成し、同様の処置を行った。胆汁酸の測定は市販キット（商品名：総胆汁酸−テストワコー、和光純薬製）を用いた。試験化合物を用いないコントロールの群の値を１００％として一定量の試験化合物を用いた時の胆汁酸値の減少率（％）を求めた。
結果を下記の表９（表９−１から表９−２）に示す。本発明の化合物は、胆汁酸値の減少示し、優れた胆汁酸再吸収阻害作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤として、更には胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療薬として有用であることが示された。なお、表９に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた胆汁酸再吸収阻害作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤、並びに胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療薬として有用であることが示された。
【表９−１】
0004711953.tif 000411
【表９−２】
0004711953.tif 000412
＊）比較例１は、コレスチミド（商品名：コレバイン顆粒７０％、三菱東京製薬製）を用いた。
＊＊）比較例２は、ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリドを用いた。
＃）界面活性剤として、終濃度０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いた。
＃＃）界面活性剤として、終濃度０．１％のＨＣＯ−６０を用いた。
［試験例３］
ラット肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（７α−ＯＨａｓｅ）に対する作用
本試験例におけるラット肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（７α−ＯＨａｓｅ）に対する作用は、［Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，１５８，２２８−２３２］に記載されている方法に準じて行った。
すなわち、試験化合物及びビークル（注射用水、商品名：大塚製薬）を６週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系ラットに１４日間経口ゾンデを用いて投与した（ｎ＝５）。飼料として固型飼料（商品名：ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業株式会社）を、飲料水として水道水に塩素添加し殺菌したものを給水ビンとして用いて、それぞれ自由に摂取させた。解剖後、肝臓を摘出し−８０℃で一次保存した。凍結融解した肝臓試料を１．１５％ＫＣｌ中でホモジナイズし、次いで遠心分離することにより肝臓ミクロソームを調製した。最終的なペレット化した材料を、リン酸ナトリウム塩／リン酸カリウム塩緩衝溶液中に再懸濁し、分別量をＮＡＤＰＨの存在下で３７℃、２０分間インキュベートした。生成した７α−ヒドロキシコレステロールをコレステロールオキシダーゼにより７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンに変換した。石油エーテル中に抽出した後に、有機溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノール中に溶解した。抽出物の分別量を逆相ＨＰＬＣカラム（商品名：Ｆｉｎｅｐａｋ  ＳＩＬ−５、ＪＡＳＣＯ）に注入することにより酵素生成物を分離し、溶出する物質を２４０ｎｍのＵＶ検出器を用いて定量した。
本発明の化合物は、回腸胆汁酸輸送体であるＩＢＡＴによる血中コレステロール低下作用メカニズム［Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，１８，１３０４−１３１１］  に含まれる肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（７α−ＯＨａｓｅ）に対して強力な増加作用を示し、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることを確認した。
［試験例４］
胆汁うっ滞に伴う肝障害（肝細胞アポトーシス）モデル
本試験例における胆汁うっ滞に伴う肝障害モデルは、［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９５，２６８，Ｇ６１３−Ｇ６２１］に記載されている高コレステロール血症モデルの肝細胞におけるアポトーシス誘導を参考に行った。
すなわち、７から９週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットに０．４％コレステロール、０．５％胆汁酸を含む飼料を４日間与え、コレステロール食負荷開始日より毎日、１日２回、試験化合物を強制経口投与した（各ｎ＝８）。また、対照群としてコレステロール食のみを負荷した群（ｎ＝８）を作成した。実験最終日の薬物投与３時間後、腹大動脈から放血後、直ちに肝臓を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン液（商品名：ＦＡ−Ｆ９６、国産化学製）で固定した。固定後、密閉式自動包埋装置（商品名：ＥＴＰ−１８０Ｂ、サクラ製）を使用して脱水及び包埋し、ミクロトーム（商品名：ＩＶＳ−４１０、サクラ製）を用いて厚さ２から５ミクロンの範囲で薄切り切片を作製後、自動染色装置（商品名：ＤＲＳ−６０、サクラ製）にてヘマトキシリン−エオジン染色の処置を行った。各切片の２００μｍ×２００μｍ範囲を同一切片で異なる１０ヶ所において有糸分裂細胞数の合計数を測定した。
結果を下記の表１０に示す。本発明の化合物は、肝臓において有糸分裂細胞数の減少を示し、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防剤として有用であることが示された。
【表１０】
0004711953.tif 000413
［試験例５］
胆汁うっ滞に伴う肝障害モデル（胆管部分結さつモデル）
本試験例における胆管部分結さつによる肝障害モデルは、菅野らの方法［肝臓４３  Ｓｕｐｐｌ（１）：Ａ１２６、２００２］を参考に行った。
すなわち、７から１０週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットに、ペントバルビタール麻酔下開腹し、胆管の部分結さつ術を施行した。術前に大腿静脈より採血し、投与前値とした。術後翌日から、３．５日間、胆汁酸２００ｍｇ／ｋｇおよび試験化合物を１日２回強制経口投与した（プロトコールＡ）。また、胆管の部分結さつ術を施さないで、３．５日間、胆汁酸２００ｍｇ／ｋｇおよび試験化合物を１日２回強制経口投与した（プロトコールＢ）。いずれの場合においても試験化合物は、蒸留水あるいは１％ＨＣＯ６０（日本ケミカルズ株式会社製）水溶液に溶解あるいは懸濁し、対照群として生理食塩水を、比較例としてコレスチラミン（Ｓｉｇｍａ社製）を２５ｍｇ／ｋｇ、あるいはウルソデオキシコール酸（三菱ウェルファーマ製）を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。また、手術の影響を考慮するため、場合により偽手術群（Ｓｈａｍ群）を設定した。実験最終日の薬物投与６時間後、腹大動脈から血液を採取し、血中のＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ−（ＧＰＴ）およびＡＬＰを、測定キット（それぞれＧＯＴＩＩ−ＨＡテストワコー、ＧＰＴＩＩ−ＨＡテストワコーおよびアルカリ性ホスファーＨＡテストワコー、いずれも和光純薬製）を用いて、オートアナライザー（ニッテク  ＡＮＡＬＡＹＺＥＲ  ＳＵＰＥＲ  Ｚ８１８）で測定した。
結果を下記の表１１から表１３に示す。本発明の化合物は、胆管部分結さつおよび胆汁酸負荷による、ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびＡＬＰの上昇を抑制し、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防剤、特に原発性胆汁性肝硬変、および原発性硬化性胆管炎の治療及び予防剤として有用であることが示された。なお、表１１から表１３に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認した。
（プロトコールＡ）
【表１１】
0004711953.tif 000414
（全例、Ｎ＝８、平均±標準誤差）比較例１として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを、比較例２として、ウルソデオキシコール酸を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。溶媒として、蒸留水を用いた。
【表１２−１】
0004711953.tif 000415
【表１２−２】
0004711953.tif 000416
【表１２−３】
0004711953.tif 000417
（全例、Ｎ＝３、平均±標準誤差）比較例として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを投与した。実施例化合物においては、溶媒として、１％ＨＣＯ６０水溶液を用いた。
【表１３】
0004711953.tif 000418
（全例、Ｎ＝８、平均±標準誤差）比較例１として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを、比較例２として、ウルソデオキシコール酸を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。溶媒として、蒸留水を用いた。
［試験例６］
肥満及び脂肪肝モデル
本試験例における肥満および脂肪肝モデルは、ＷＯ０２／０９７５７記載の方法を参考に行った。
すなわち、１０週齢のＫＫＡｙ／Ｔａ  Ｊｃｌ雄性マウスを肥満マウスとして用いた（Ｎ＝４〜７）。試験化合物を１％ＨＣＯ６０（日本ケミカルズ株式会社製）水溶液に溶解あるいは懸濁し、対照群として１％ＨＣＯ６０（日本ケミカルズ株式会社製）水溶液を、１日１回、２週間連続投与し、毎日体重測定を行い、投与前日の体重と比較した。薬物の最終投与翌日に、肝臓を摘出し、肝臓組織中のトリグリセリド濃度を、測定キット（トリグリセリドテストワコー、和光純薬製）を用いて測定した。結果を下記の表１４（表１４−１から表１４−３）に示す。
本発明の化合物は、肥満マウスにおいて体重抑制効果および肝臓中のトリグリセリド低下効果を示し、肥満および脂肪肝の治療および予防薬として有用であることが示された。なお、表１４に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた体重抑制効果および肝臓中のトリグリセリド低下効果を有することを確認した。
【表１４−１】
0004711953.tif 000419
【表１４−２】
0004711953.tif 000420
【表１４−３】
0004711953.tif 000421
［試験例７］
Ｃａｃｏ−２細胞を用いた回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ：Ｉｌｅａｌ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ）を阻害する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣａｃｏ−２細胞を用いたＩＢＡＴを阻害する化合物のインビトロアッセイは、［ＷＯ００／３５８８９］に記載されている試験例１に準じて行った。
すなわち、２４ウエル細胞プレートを用い、１×１０−５Ｃｅｌｌ／ウエルでＣａｃｏ−２細胞を播種した。アッセイは、１４日以上培養した細胞を用い、細胞をアッセイバッファーである２５ｍＭのグルコースを含むハンクス緩衝液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で１回洗浄後、試験化合物を添加したアッセイバッファーに置換し、終濃度８μＭの［３Ｈ］タウロコレート（商品名：ＮＥＴ−３２２、第一化学）を入れ、３７℃で３０分間インキュベートし、［３Ｈ］タウロコレートをＩＢＡＴによってＣａｃｏ−２細胞に取り込ませた。反応停止は、アッセイバッファーに１ｍＭのタウロコレート（商品名：Ｔ−４００９、ＳＩＧＭＡ）を加えたバッファーで２回洗浄後、０．２Ｍ  ＮａＯＨにて細胞を溶解して行った。放射活性測定は、４ｍｌの液体シンチレーションカクテル（商品名：クリアゾル１、ナカライテスク製）中に細胞溶解物を入れよく攪拌した後、液体シンチレーションカウンター（パッカード製）で行った。試験化合物を用いないコントロールの放射活性と一定濃度の試験化合物を用いた時の放射活性から阻害率（％）を求め、ＩＢＡＴ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度を求めた。この方法により、本発明の化合物は、ＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示し、高脂血症治療等の及び予防剤となり得ることを確認した。
［試験例８］
Ｃｏｓ７細胞を用いた一過性発現のヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣｏｓ７細胞を用いた一過性発現のヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイは、［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７４，Ｇ１５７−１６９］に記載されている方法に準じて行われた。
すなわち、２４ウエル細胞プレートを用い、２．５×１０−５Ｃｅｌｌ／ウエルでＣｏｓ７細胞を播種し、１日後、ＦｕＧＥＮＥ６（ロッシュ製）を用いて、ヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴのｃＤＮＡを１ウエル当たり０．３μｇトランスフェクションした。アッセイは、トランスフェクションから１日培養後、細胞をアッセイバッファーである２５ｍＭのグルコースを含むハンクス緩衝液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で１回洗浄後、試験化合物を添加したアッセイバッファーに置換し、終濃度８μＭの［３Ｈ］タウロコレートを入れ、３７℃で６０分間インキュベートし、［３Ｈ］タウロコレートをヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴによってＣｏｓ７細胞に取り込ませた。反応停止は、アッセイバッファーに１ｍＭのタウロコレートを加えたバッファーで２回洗浄後、０．２Ｍ  ＮａＯＨにて細胞を溶解して行った。放射活性測定は、４ｍｌの液体シンチレーションカクテル中に細胞溶解物を入れよく攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで行った。試験化合物を用いないコントロールの放射活性と一定濃度の試験化合物を用いた時の放射活性から阻害率（％）を求め、ヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度を求めた。
結果を下記の表１５（表１５−１から表１５−１２）に示す。本発明の化合物は、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示すことが確認され、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることが示された。なお、表１５に示した以外の本発明の実施例各化合物についても、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示すことが確認された。
【表１５−１】
0004711953.tif 000422
【表１５−２】
0004711953.tif 000423
【表１５−３】
0004711953.tif 000424
【表１５−４】
0004711953.tif 000425
【表１５−５】
0004711953.tif 000426
【表１５−６】
0004711953.tif 000427
【表１５−７】
0004711953.tif 000428
【表１５−８】
0004711953.tif 000429
【表１５−９】
0004711953.tif 000430
【表１５−１０】
0004711953.tif 000431
【表１５−１１】
0004711953.tif 000432
【表１５−１２】
0004711953.tif 000433
＊）比較例は、ＷＯ９３／１６０５５に特定的に記載された合成例１の化合物；（−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドを用いた。
［試験例９］
Ｃｏｓ７細胞を用いた一過性発現の１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣｏｓ７細胞を用いた一過性発現の１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイは、ヒトＩＢＡＴアミノ酸配列において１７１番目アラニンがセリンに置換するＩＢＡＴのｃＤＮＡを用いたのを除き、本試験例８と同様に行った。
なお、実際に人において、１７１番目アラニンがセリンに置換したＩＢＡＴトランスポーターを有する割合は、２８％と言われている［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，９９，１８８０−１８８７］。
結果を下記の表１６に示す。値は、試験化合物濃度１０ｎＭにおける、試験化合物を用いないコントロールの放射活性に対しての阻害率（％）である。本発明の化合物は、１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴに対して置換していないヒトＩＢＡＴと同等の強力な阻害活性を示すことが確認され、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることが示された。なお、表１６に示した以外の本発明の実施例各化合物についても、１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示すことが確認された。
【表１６】
0004711953.tif 000434
［試験例１０］
Ｃｏｓ７細胞を用いたＮａ＋依存性アミノ酸トランスポーター及びＮａ＋依存性水溶性ビタミントランスポーターに対する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣｏｓ７細胞を用いた各種トランスポーターに対する化合物のインビトロアッセイは、［特表平１０−５０５８３０］の記載に準じて行われた。
すなわち、２４ウエル細胞プレートを用い、２．５×１０５Ｃｅｌｌ／ウエルでＣｏｓ７細胞を播種し、２日後、細胞をアッセイバッファーである２５ｍＭのグルコースを含むハンクス緩衝液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で１回洗浄後、試験化合物を添加したアッセイバッファーに置換し、終濃度８μＭの［３Ｈ］アラニン（商品名：ＮＥＴ−３４８、第一化学）もしくは［３Ｈ］ロイシン（商品名：ＮＥＴ−４６０、第一化学）もしくは［３Ｈ］フェニルアラニン（商品名：ＭＴ９０３、ＭＯＲＡＶＥＫ）もしくは［３Ｈ］メチオニン（商品名：ＭＴ８６２、ＭＯＲＡＶＥＫ）もしくは［３Ｈ］リジン（商品名：ＭＴ９０９、ＭＯＲＡＶＥＫ）もしくは［３Ｈ］コリン（商品名：ＴＲＫ５９３、アマシャムバイオサイエンス）を３７℃で６０分間インキュベートし、Ｃｏｓ７細胞に取り込ませた。反応停止は、アッセイバッファーで２回洗浄後、０．２Ｍ  ＮａＯＨにて細胞を溶解して行った。放射活性測定は、４ｍｌの液体シンチレーションカクテル中に細胞溶解物を入れよく攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで行った。試験化合物を用いないコントロールの放射活性と一定濃度の試験化合物を用いた時の放射活性から阻害率（％）を求め、トランスポーター活性を５０％阻害する試験化合物の濃度を求めた。
なお、ＩＢＡＴが存在する小腸上皮細胞には、ＩＢＡＴ以外に各種のＮａ＋依存性トランスポーターが存在し、その中にアミノ酸トランスポーターと水溶性ビタミントランスポーターも含まれる。必須アミノ酸は、正常な成長及び健康な生命維持に不可欠であり［東京化学同人  生化学辞典第２版  Ｐ１０５２］、水溶性ビタミンの１つであるコリンは、ヒトにおいて欠乏症として脂肪肝と肝硬変がある［東京化学同人  生化学辞典第２版  Ｐ１０５０］。
結果を下記の表１７に示す。本発明の化合物は、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して有意な阻害特異性を示すことが確認され、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることが示された。他のアミノ酸であるロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、さらに水溶性ビタミンであるコリンに対しても同様の効果が得られた。表１７に示した以外の本発明の実施例各化合物についても、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して有意な阻害特異性を示すことが確認された。
【表１７】
0004711953.tif 000435
［試験例１１］
微生物変異原性試験（Ａｍｅｓ  ｔｅｓｔ）
本試験例における微生物変異原性試験は、Ａｍｅｓ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙに準じて行った。
使用した菌株は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ１００を用いた。滅菌済みの前培養用培地（商品名：Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２、関東化学製）の入ったＬ字管にＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８もしくは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ１００を一白金耳加え、振とう恒温槽にて３７℃、毎分１００回振とうで８時間培養した。０．０５ｍＭ  Ｌ−ヒスチジンと０．０５ｍＭ（＋）−ビオチンを含有した４５℃に保温した滅菌済み軟寒天２ｍｌに上記の菌液０．１ｍｌを加え、攪拌後、寒天最小グルコース寒天板培地（商品名：テスメディアＡＮ、オリエンタル酵母製）シャーレ上に展開し固化させた。濾紙（商品名：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｈｌｅｓｓ  Ｎｏ．７、アドバンテック製）をパンチで打ち抜いて円形濾紙を作製、滅菌後、固化させた寒天上に配置し、１０ｍＭの濃度の試験化合物を円形濾紙上に１μｌ加えて３７℃で４８時間培養した。微生物変異原性の判定は、濾紙を中心とした試験化合物の拡散帯に変異コロニーを生じた場合を陽性とし、全く生じない場合を陰性とした。
結果は、本発明の実施例化合物すべてが、微生物変異原性試験（Ａｍｅｓ  ｔｅｓｔ）においてＴＡ９８及びＴＡ１００共に陰性を示し、変異原性が無いことを確認し、本発明化合物が安全であることが確認された。従って、高脂血症等の治療及び予防剤を目的とした医薬品となり得ることが示された。
［試験例１２］
消化管毒性
本発明化合物の消化管に対する毒性を評価するために、ヒト由来小腸上皮細胞株であるＣａｃｏ−２細胞に対する細胞毒性を、Ｂｅｓｔｗｉｃｋ  ＣＳらの方法〔Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １４７４：４７−５５，１９９９〕を参考に行った。
すなわち、Ｃａｃｏ−２細胞（ＡＴＣＣより購入）を１００００個／穴になるように、９６穴プレートに播種した〔ＭＥＭ−Ｅ培地、１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ）、１％ＮＥＡＡ（Ｎｏｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ）溶液、（以上、ＧＩＢＣＯ社製）〕。４８時間培養後、試験化合物を培地にて希釈し、各穴に添加した。２時間後、培養液を５０μｌ採取し、培養液中のＬＤＨ活性を、ＬＤＨ活性測定キット（ＣｙｔｏＴｏｘ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、プロメガ社製）を用いて測定した。Ｃａｃｏ−２細胞を細胞溶解剤にて処理した時のＬＤＨ活性を１００％とした時の相対活性を計算し、Ｃａｃｏ−２細胞に対する細胞毒性とした。
結果を下記の表１８（表１８−１から表１８−２）に示す。その結果、本発明の化合物は、Ｃａｃｏ−２に対する細胞毒性が少ないか、あるいは細胞毒性を示さないことが明らかになり、本発明の化合物は、消化管毒性が少ないか、あるいは消化管毒性を示さないことが明らかとなった。なお、本発明の対照例として使用している４級アンモニウム塩構造を有するＩＢＡＴ阻害剤（ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリド）は、小腸上皮細胞株に対して低濃度で障害性を示し、消化管毒性を有するのに対し、本発明の化合物は、消化管毒性が少ないかあるいは消化管毒性がないか、あるいは毒性が少ないことが示され、より医薬品として好ましいことが明らかとなった。
【表１８−１】
0004711953.tif 000436
【表１８−２】
0004711953.tif 000437
＊）比較例は、ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリドを用いた。
［試験例１３］
脂肪性肝炎モデル
本試験例における脂肪性肝炎モデルは、Ｏｋａｎ  Ａらの方法（Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ４７：２３８９−２３９７，２００２）を参考に行った。
すなわち、７週齢のＷｉｓｔａｒラットにコリン欠乏食（オリエンタル酵母製）を２週間与えて、脂肪性肝炎モデルを作成した。試験化合物を０．５％メチルセルロース（和光純薬製）水溶液に懸濁し、対照群として０．５％メチルセルロース（和光純薬製）水溶液を、１日１回、２週間連続経口投与した。薬物の最終投与翌日に、腹大動脈から血液を採取し、血中のＡＳＴ（ＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＧＰＴ）を、測定キット（それぞれＧＯＴＩＩ−ＨＡテストワコーおよびＧＰＴＩＩ−ＨＡテストワコー、いずれも和光純薬製）を用いて、オートアナライザー（ニッテク  ＡＮＡＬＡＹＺＥＲ  ＳＵＰＥＲ  Ｚ８１８）で測定した。結果を下記の表１９に示す。
本発明の化合物は、脂肪性肝炎モデルラットにおいて血液中のＡＳＴ、ＡＬＴの低下作用を示し、脂肪性肝炎の治療および予防薬として有用であることが示された。なお、表１９に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れたＡＳＴ、ＡＬＴの低下作用を有することを確認した。
【表１９】
0004711953.tif 000438
［試験例１４］
イヌ血漿中総コレステロールに及ぼすプラバスタチンとの併用効果
イヌの血漿中コレステロール量に及ぼすプラバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）と実施例記載化合物の併用効果を調べた。
雄性ビーグル犬（北山ラベス：体重９−１３ｋｇ）を用い、通常食の固形資料（ＤＳ−Ａ：オリエンタル酵母工業）を１日１回、１３：００−１４：００に与えた。照明は７：００−１９：００を明期、残りは暗期とし、水は自由摂取とした。投与前週の午前中に、前腕部橈側皮静脈よりヘパリン存在下で採血し、遠心分離後血漿を分取した。この血漿を市販の酵素法によるコレステロール量測定キット（コレステロール−Ｅテストワコー）を用いて総コレステロール量を測定した。総コレステロール量がほぼ等しくなるように群分けを行い、プラバスタチンナトリウム（１ｍｇ／ｋｇ、三共）あるいは実施例記載の化合物それぞれ３ｍｇ／ｋｇの単独あるいは併用経口投与を給餌直前に１日１回７日間行った。なお、プラバスタチンは蒸留水に溶解し、実施例記載化合物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して投与した。最終投与翌日に、絶食下で前腕部橈側皮静脈より採血し、血漿を得て、同様の方法で総コレステロール量を測定した。その結果、プラバスタチン１ｍｇ／ｋｇ／日、の７日間経口投与で血漿中の総コレステロール量が７ｍｇ／ｄＬ（６％）減少した。実施例記載化合物３ｍｇ／ｋｇ／日、の７日間経口投与では、血漿中総コレステロール量が１〜１０ｍｇ／ｄＬ（３〜８％）減少した。この投与量のプラバスタチンおよび実施例記載の化合物を併用投与した場合には、血漿中の総コレステロール量は、１４〜２４ｍｇ／ｄＬ減少（１２〜２０％）し、プラバスタチンを単独で投与した場合よりも実施例記載化合物を併用投与した方が総コレステロール量の減少率は大きく、併用使用による効果の増強が認められた。結果を表２０に示す。プラバスタチンを使用する代わりに、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンを用いても、同様な結果が得られる。
【表２０】
0004711953.tif 000439
表記は平均値±標準誤差、ｎ＝４。投与前値−投与後値欄の（  ）は、投与前からの減少率を示す。
［試験例１５］
Ｃａｃｏ−２細胞の透過性測定
Ａｒｔｕｒｓｓｏｎ  Ｐｅｒらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ７９（６）４７６−４８２：１９９０）を参考にして、Ｃａｃｏ−２細胞の透過性を実施例記載の化合物について検討した。
まず２４穴プレートに、コラーゲンコートしたメンブレンフィルター（３μｍｐｏｒｅｓ、０．３３ｃｍ２ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｅａ）を底面に持つＴｒａｎｓ  ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｈａｍｂｅｒ（Ｃｏｓｔａｒ社）を設置し、Ｃａｃｏ−２細胞（ＡＴＣＣより購入）を６．６×１０４個／フィルター（２×１０５細胞／ｃｍ２）になるように播種した〔Ｄ−ＭＥＭ培地、１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ）、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ（Ｎｏｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ）、１００Ｕ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、１００μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（以上、ＧＩＢＣＯ社製）、２５ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ〕。それぞれのＴｒａｎｓｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｃｈａｍｂｅｒは、２４穴プレート内に入れ、外液用のｃｈａｍｂｅｒに０．７５ｍＬ、内液用のｃｈａｍｂｅｒに０．１５ｍＬの培養液を満たした。培地交換は２−３日置きに行い、フィルター部分にＣａｃｏ−２単層膜が形成される、播種より１８から２５日後に試験に用いた。
化合物の透過性を調べる試験では、上記のｃｈａｍｂｅｒに培養したＣａｃｏ−２細胞を用いた。Ｃａｃｏ−２細胞はｃｈａｍｂｅｒ内外液を２５ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ８０を含むＨａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）で２回置換し、Ｃａｃｏ−２細胞の外液−内液間の電気抵抗をＥｎｄｏｈｍ  ｃｈａｍｂｅｒとＥＶＯＭ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｖｏｌｔｏｈｍｍｅｔｅｒ（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて調べ、２００Ω・ｃｍ２以上の電気抵抗を示したものを試験に用いた。試験に使用可能なＣａｃｏ−２細胞は、上記ＨＢＳＳバッファー中３７℃で１０分間プレインキュベートし、実施例記載の化合物を１００μＭ（１％ＤＭＳＯ含有ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）の濃度に調製し、ｃｈａｍｂｅｒ内液を化合物含有ＨＢＳＳと置き換えて試験を開始した。３７℃で２時間インキュベート後、ｃｈａｍｂｅｒ外液を取り、外液中に透過した化合物濃度を液体クロマトグラフィータンデム質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＬＣ：ＮＡＮＯＳＰＡＣＥ  ＳＩ−１（資生堂）、ＭＳ：ＶＧ  ＱＵＡＴＴＲＯ２（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））で分析した。透過係数（Ｐａｐｐ）は、Ｐａｐｐ＝ｄＱ／ｄｔ／（Ｃｏ×Ａ）の式より算出した。この式中ｄＱ／ｄｔは単位時間当たりの透過量（μｇ／ｓ）、Ｃｏは試験開始時の内液中薬物濃度（μｇ／ｍＬ）、Ａはメンブレンフィルターの面積（ｃｍ２）を表す。
結果を下記の表２１に示す。その結果、実施例記載の化合物は、Ｃａｃｏ２細胞の透過係数が０．２以下と小さく、ヒトでの腸管からの吸収性が低いことが予見された。透過しやすい対照薬として用いたＰｒｏｐｒａｎｏｌｏｌあるいは適度に透過しやすい対照として用いたＡｔｅｎｏｌｏｌは、該化合物と比較してそれぞれ高い透過係数を示した。この結果より、本発明化合物は消化管からの吸収が少なく、薬物相互作用を引き起こす危険が低いことが考えられ、他剤と併用した際の安全性が高い医薬品として、好ましい性質を有することが明らかとなった。
【表２１】
0004711953.tif 000440
［試験例１６］
併用化合物のＣａｃｏ−２細胞の透過性に対する亢進作用の測定
Ｃａｃｏ−２細胞の透過性の測定は、試験例１５と同様に実施した。
ただし本試験例においては、実施例記載の化合物あるいは対照化合物を終濃度、３０あるいは１００μＭになるように調製（０．１−１％ＤＭＳＯおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０含有Ｈａｎｋｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．４）し、ｃｈａｍｂｅｒ内液を置き換えて、３７℃で２時間インキュベート後、併用化合物としてアトルバスタチンカルシウム（山之内製薬）あるいはプラバスタチンナトリウム（三共）を終濃度２５μＭになるようにｃｈａｍｂｅｒ内液に添加して試験を実施した。３７℃でさらに２時間インキュベート後、ｃｈａｍｂｅｒ外液を取り、外液中に透過した併用化合物濃度を液体クロマトグラフィー質量分析装置（ＬＣ：ＮＡＮＯＳＰＡＣＥ  ＳＩ−１（資生堂）、ＭＳ：ＶＧ  ＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））で分析した。併用化合物の透過係数が、実施例記載の化合物あるいは比較例化合物の存在により変化するかどうかについて検討した。
結果を下記の表２２に示す。プラバスタチンおよびアトルバスタチンのＣａｃｏ−２細胞の透過係数は、比較例化合物の存在により、それぞれ４６１％および１５４％増加したが、本発明の実施例記載の化合物は、プラバスタチンおよびアトルバスタチンのＣａｃｏ−２細胞の透過係数に影響を与えなかった（＜１２０％）。従って、本発明の化合物は、併用薬の吸収性に影響を与えない、すなわち併用薬の血中濃度を上昇させて副作用を生じる危険性がなく、より医薬品として好ましいことが明らかとされた。また本発明の化合物は、消化管より吸収されることにより効果を示す薬物との併用において、より医薬品として好ましい組み合わせを提供することが明らかとされた。
【表２２】
0004711953.tif 000441
＊）比較例は、ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリドを用いた。
【産業上の利用可能性】  本発明は、血中コレステロール低下作用を示し、安全性も高く、医薬として好適である。
本発明を完全かつ明瞭に開示するために特徴的な実施例に関し記載してきた。しかし、添付の請求項は、上記実施例に限定されるべきものでなく、本明細書に示した基礎的事項の範囲内で当該技術分野の当業者が創作しうるすべての変形例及び代替可能な構成を具現化するように構成されるべきである。