(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シート状支持体と保護ライナーとの間に軟膏の層を含んでなるシート状軟膏剤が、脱酸素剤と共に酸素不透過性容器に密封されている皮膚疾患治療用シート製剤において、軟膏剤が油中水型乳剤性軟膏であり、酸素不透過性容器が紙／アルミニウム／ポリエチレン積層体からなり、密封容器内の気相水分が定常状態で３０％（相対湿度）以上に保持されていることを特徴とする皮膚疾患治療用シート製剤。
【請求項２】
軟膏の有効成分がリゾチームである請求項１に記載の皮膚疾患治療用シート製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、患者の苦痛を和らげ、施療の効率を高める皮膚疾患治療用シート製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
軟膏は外用医薬として種々用いられているが、軟膏含有の皮膚疾患治療用シート製剤は未だ開発されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
軟膏は患部に塗布されるとき、患部に指が触れると患者が痛みを訴えるため、使用しづらい欠点があるほか、患部面が広い場合は軟膏を全面に均一塗布するのに時間がかかる不便もある。更に、軟膏を患部に塗布した後、その塗布面をガーゼ、脱脂綿、油紙等で覆って衣服への付着・転着を防ぐ必要があり、施療者にとっては手間がかかるという不満もあった。そのため、予め軟膏を支持体に塗布したシート製剤（貼付剤）の開発が望まれていた。
【０００４】
そこで、先ず従来のパップ剤のように、不織布等の支持体に軟膏を塗布し、ポリエチレン、ポリプロピレン等のプラスチックフィルム（保護ライナー）で軟膏面を保護した３層構造のシート製剤の作製を試みたが、剥離時、軟膏が保護ライナーへ付着したまま、支持体と軟膏のあいだに剥離がみられる問題のあることがわかった。そこで、この問題を解決するため、本発明者等は、軟膏と保護ライナーのあいだに、支持体よりも軟らかく又は伸びやすい性質のシート状の層（分離層という）を介在させた構造のシート状軟膏剤を先に提案した（特開平３−１３０２１５号公報）。
しかし、このシート状軟膏剤をアルミニウム／プラスチック積層シートでつくられた袋状容器に収容して室温で長期に保管するとき、シート状軟膏剤が稀に変性する場合があることがわかった。
【０００５】
本発明は、このようなシート状軟膏剤の変性を防止し、長期の保管に耐えられる安定性の高い皮膚疾患治療用シート製剤（密封容器入り）を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記シート状軟膏剤の安定性を高める方法を種々検討した結果、脱酸素剤の存在が有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、シート状支持体と保護ライナーとの間に軟膏の層を含んでなるシート状軟膏剤が、脱酸素剤と共に酸素不透過性容器に密封されていることを特徴とする皮膚疾患治療用シート製剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる脱酸素剤としては、酸素を吸収、吸着又は除去できるものであれば、特に限定されるものではない。種々の公知の脱酸素剤が使用できる。例えば、粉粒状、顆粒状もしくは錠剤状の活性酸化鉄、ハイドロサルファイト、ブチルヒドロキシトルエン等である。市販品として、エージレスＺ−２０（三菱瓦斯化学工業社製）、バイタロンＰＨ、ＰＤ、ＰＤＡ（以上、東亜合成社製）等がある。脱酸素剤の使用量は、シート状軟膏剤を収容する容器の大きさにもよるが、例えば、縦２２ｃｍ、横１４ｃｍの袋状容器を使用する場合は、酸素吸収量が１００ｍｌ以上、好ましくは２００ｍｌ以上のものを使用する。
【０００８】
本発明におけるシート状軟膏剤で使用される軟膏は、慣用の方法、例えば、日本薬局方製剤総則軟膏剤の項に準じて調製される油脂性軟膏、乳剤性軟膏又は水溶性軟膏を用いることができる。軟膏が油中水型等の含水の乳剤性軟膏の場合、特に脱酸素剤を存在させる効果が著しい。軟膏が油中水型等の含水の乳剤性軟膏である場合、シート製剤の密封容器内の気相の水分は、定常状態で通常３０％（相対湿度）以上に保持されている。
【０００９】
水中油型乳剤性軟膏を製造するには、例えば、基剤、一部の乳化剤及び安定剤を加温して融解し、混和し、約７５℃に保ち、これに水溶性の安定剤及び乳化剤を水で溶かし、約７５℃に加温したものを添加し、かき混ぜ、適当な温度に冷却後、主薬（有効成分）の水溶液を加え、かき混ぜ全質均等化した軟膏とする。
【００１０】
主薬（有効成分）として用いられるものは特に限定されないが、試験したところではリゾチームが好ましい。プラスミン、ブロメライン、上皮細胞生長因子（ＥＧＦ）、カリクレイン等のタンパク質性薬物も用いられる。また、その他の例として、スルフィゾミジン、スルファジアジン等のサルファ剤、カナマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン等の抗生物質、ハイドロコーチゾン、デキサメタゾン、フルオシノニド等の副じん皮質ホルモン、ジフェンヒドラミン、インドメタシン等の消炎鎮痛剤、トコフェロール等のビタミン剤等も挙げられる。
【００１１】
このようにして得られた軟膏をシート状支持体上に所定の厚さに展延・塗布したのち、シート状支持体よりも軟らかく伸びやすい性質のシートを貼り合わせ、次いで保護ライナーを積層すると、シート状軟膏剤が得られる。
【００１２】
前記シート状支持体（支持体ａとする）に用いられるものとしては、患部面への均一な密着性を第一に考慮して、綿、セルロース、スフ、化学繊維等の布（織布又は不織布）、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のプラスチック発泡シート又はプラスチックネット等がある。これらの材質は更に、人体への密着性をよくするため、伸縮性とドレープ性をもたせたものでもよい。
【００１３】
前記シート状支持体として空隙率の大きいシートやネットを用いる場合は、そのシート又はネットの外側（軟膏の層に接する面と反対側の面）は他の綿、セルロース、スフ、化学繊維等の布（織布又は不織布）等（支持体ｂとする）で積層する。この布は前記シートやネットの開口部からの軟膏の浸みだしの防止が主目的であるので、前記シートやネットよりも厚手の布が好ましい。シート状軟膏剤を患部に適用する際には、通常、この布（支持体ｂ）は前記シート又はネット（支持体ａ）から剥がして使用される。
【００１４】
保護ライナーは、シート状支持体上に形成された軟膏の膏面（患部に適用する面）を保護するものである。しかし、患部に適用する際には、容易に剥がすことができ、かつ、剥離時に軟膏が保護ライナーへ付着するもの（すなわち、シート状支持体と軟膏の層の間に剥離を起こすもの）であってはならない。この要求を満たすために、保護ライナーの内側（軟膏の層に接する面）にはシート状支持体よりも軟らかく伸びやすい性質の層（分離層という）を介在させる。この分離層としては、例えば、綿、セルロース、スフ、化学繊維等の布（織布又は不織布）や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエステル、ポリウレタン等の発泡体シート等が用いられる。
【００１５】
また、保護ライナーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル等のプラスチックフィルム、それらをエンボス加工したもの等を用いることができる。
【００１６】
なお、ここで、分離層がシート状支持体よりも「軟らかく伸びやすい」性質とは、下記の方法で対象物（分離層及び支持体）両者の剛軟度、伸び率（３０％モジュラス）及び空隙率を下記の方法で測定し、比較することによって知ることができる。
【００１７】
剛軟度の測定：幅２ｃｍ、長さ１５ｃｍの試験片を、４５゜の斜面をもつカンチレバ形試験装置の水平台上にのせ、試験片の短辺をスケールの基線に合わせたのち、斜面の方向に試験片をゆるやかに滑らせ、試験片の一端（中央部）が斜面に接したときの試験片の押し出された長さを求める。
伸び率（３０％モジュラス）の測定：幅５ｃｍ、長さ２０ｃｍの試験片を、ＪＩＳ  Ｌ１０６８織物の引張り試験方法に準じ、つかみ間隔１０ｃｍ、引張り速度３０±２ｃｍ／ｍｉｎで引張り、試験片が３０％伸びたときの荷重を求める。
また、空隙率の測定は以下の方法で行なう。
空隙率の測定：試料の紋様が鮮明に写るように適当な色の台紙上に置いて、拡大コピーする。次いで、これにトレーシング用のグラフ用紙を重ね、空隙部分の面積を実測する。
上記の測定方法から明らかなように、剛軟度及び伸び率（３０％モジュラス）の値は小さいほどほど軟らかく伸びやすい。また、空隙率は大きいほど軟らかく伸びやすい。
【００１８】
分離層として、シート状支持体よりも軟らかく、伸びやすい材料を用いることにより、シート状軟膏剤から保護ライナーを剥がす時、シート状支持体と軟膏の界面で剥離を起こさせずに保護ライナーだけを除去できる。保護ライナーの除去につづいて、更に分離層だけを剥がすことができる。
【００１９】
支持体への軟膏の展延、塗布は、室温又は室温以下の温度で、通常のドクターナイフ法、Ｔダイ法、ロールコート法などにより行うことができる。軟膏の塗布厚さは通常０．５〜５ｍｍである。また、人体への適用時の作業性を考慮して、シート状軟膏剤の辺縁２〜４ｍｍは軟膏を塗布しない状態に保持してもよい。
【００２０】
得られたシート状軟膏剤は、種々の大きさ、例えば、Ａ６〜Ａ３版の大きさに切断され、直接に、又は取り出しやすいようにトレーに入れ、密封包材でつくられた酸素不透過性容器中に入れた後、封じられ使用時まで保管される。酸素不透過性容器の包材としては、酸素不透過性であれば特に限定するものではなく、例えば、アルミニウムシートとプラスチックフィルム（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム）とのラミネートシート、これらに更に紙を積層したシート等が使用できる。
【００２１】
本発明における皮膚疾患治療用シート製剤の一例を図１に示した。図１中、１はポリネット（支持体ａ）、２は軟膏の層、３は分離層、４は保護ライナー、５は布（支持体ｂ）、６はトレー、７は脱酸素剤、８は酸素不透過性容器を示す。
【００２２】
【実施例】
実施例１、比較例１
剛軟度が２０ｍｍ、伸び率が０．５ｋｇのポリエチレンネット（支持体ａ）の上に、２５℃で１昼夜保管したリゾチーム軟膏（リフラップ軟膏、日立化成製）を２本ロールを用いて３ｍｍの厚さに展延し、その上に、剛軟度が１０ｍｍ、伸び率が０．０１ｋｇの不織布（分離層）を積層し、更にその分離層の上に５０μｍのポリプロピレンフィルムを積層した。この時、支持体開口部から軟膏がにじみ出るのを防ぐため、支持体側に更に１平方ｍ当り１００ｇの重さの不織布（支持体ｂ）を積層した。軟膏塗布部の片側に１．５ｃｍの耳部を設け、１０ｃｍの長さに裁断し、軟膏部分の大きさが１０ｃｍ×１４ｃｍ、不織布、ポリエチレンネット、分離層及び保護ライナーの大きさが１０ｃｍ×１５．５ｃｍのシート状軟膏剤を多数枚作製した。これらをトレー上に載せたのち、一つの群は脱酸素剤ＰＤＡ（東亜合成化学製）と共に、他の群は脱酸素剤を加えないで（比較例）、三辺シールされている長方形の紙／アルミニウム／ポリエチレン積層袋（１７ｃｍ×２６ｃｍ）に収容し、その後、袋の一辺を熱圧シールして密封し、皮膚疾患治療用シート製剤とした。
【００２３】
前記シート製剤を４０℃で６ヵ月、又は室温で２年間保管した後、それぞれのシート状軟膏剤の外観を調べた。脱酸素剤入りのシート状軟膏剤は、４０℃で６ヵ月、又は室温で２年間保管のいずれの場合も、外観変化は観察されなかったが、脱酸素剤を加えない比較例のシート状軟膏剤は、４０℃で６ヵ月保管、又は室温で２年間保管のいずれの場合もやや黄色味を帯びていた。
【００２４】
実施例２、比較例２
脱酸素剤として、モデュランＳ（日本化薬社製）を用いたほかは実施例１と同様に行い、脱酸素剤入りのシート状軟膏剤を得た。脱酸素剤を加えないシート状軟膏剤を比較品として、４０℃で６ヵ月保管した。脱酸素剤入りのシート状軟膏剤は外観変化は観察されなかったが、脱酸素剤を加えない比較例のシート状軟膏剤はやや黄色味を帯びていた。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の皮膚疾患治療用シート製剤は、長期に保管した場合にも、密封容器中のシート状軟膏剤は変性することなく安定である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明における皮膚疾患治療用シート製剤の一例を示す断面図である。
【符号の説明】
１：ポリネット（支持体ａ）
２：軟膏の層
３：分離層
４：保護ライナー
５：布（支持体ｂ）
６：トレー
７：脱酸素剤
８：酸素不透過性容器
【図１】
0004703795.tif 000002