(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
滅菌インプラントの表面が、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはタンタルの水素化物を含む水素化外層からなることを特徴とする、改良した適合性のための改質表面を有し、かつ金属またはその合金からなる滅菌インプラント。
【請求項２】
前記金属が、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはタンタルからなる請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記金属が、チタンである請求項１または２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記水素化外層が、水素化チタンを含む請求項３に記載のインプラント。
【請求項５】
生体への移植を意図した請求項１〜４のいずれか一つに記載のインプラント。
【請求項６】
損失または損傷身体部分の代替を意図した請求項１〜５のいずれか一つに記載のインプラント。
【請求項７】
損失または損傷身体部分の機能の回復を意図した請求項１〜５のいずれか一つに記載のインプラント。
【請求項８】
インプラントが、歯科用インプラントである請求項１〜７のいずれか一つに記載のインプラント。
【請求項９】
インプラントが、整形用インプラントである請求項１〜７のいずれか一つに記載のインプラント。
【請求項１０】
金属またはその合金のコアが、電解により処理され、それにより表面部位を、コアを構成する金属またはその合金の１またはそれ以上の水素化物に変換された水素化外層の表層で被覆され、被覆されたコアが滅菌されている請求項１に記載のインプラントの製造方法。
【請求項１１】
前記金属が、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはタンタルである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記水素化外層が、チタン、ジルコニウム、ハフニウムまたはタンタルの水素化物を含む請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記金属が、チタンである請求項１０〜１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
前記水素化外層が、水素化チタンを含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記金属のコアが、チタンまたはその合金を原料とするインプラントである請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記金属のコアが陰極を構成し、電解浴中に入れられる請求項１０〜１５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
前記浴が、ＮａＣｌの酸性水溶液である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記浴が、４より低いｐＨ値と、少なくとも４０℃の温度を有する請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記浴の温度が、少なくとも８０℃である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記浴のｐＨ値が、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3およびＨＣｌＯ4からなる群から選択される少なくとも１つの酸を加えることにより調節される請求項１６〜１９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２１】
前記浴が、０．０５〜１Ｍ ＮａＣｌおよび３・１０-4〜２Ｍの酸からなる水溶液である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
電解を行うのに用いる電流の密度が０．１〜１０ｍＡ／ｃｍ2である請求項１０〜２１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２３】
前記水素化外層の表面粗さが増加する請求項１０〜２２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２４】
前記表面粗さが、インプラントを水素化する前にインプラントをブラストすることにより増加する請求項２３による方法。
【請求項２５】
前記インプラントが、濃度０．２〜１０Ｍでフッ素イオンを含む水溶液からなる、３．３〜７のｐＨ値を有する浴中で、エッチングされる請求項１０〜２４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２６】
前記製造したインプラントが、骨形成を意図したものである請求項１０〜２５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２７】
前記製造したインプラントが、歯科用インプラントである請求項１０〜２６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２８】
骨インプラントとしての、請求項１〜９のいずれか一つによるインプラントまたは請求項１０〜２７のいずれか一つに記載の方法で製造されたインプラントの使用。
【請求項２９】
歯インプラントとしての、請求項１〜９のいずれか一つに記載のインプラントまたは請求項１０〜２７のいずれか一つに記載の方法で製造されたインプラントの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
この発明は、チタン、ジルコニウム、ハフニウムやタンタルのような金属、またはそれらの合金から本質的になる生体適合性インプラントに関し、その表面が生体適合性を増加させるために改質されている。この発明は、表面の改質方法にも関する。
【０００２】
発明の背景
チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタルおよびこれらの合金は、体液中で超腐蝕耐性を有し、人体に十分に受容される。そのため、チタンとその合金が、インプラントに多く用いられている。多数の刊行物には、金属が、周囲の組織と強くて永続する結合を形成し、この結合が治癒を損なわないことが最重要としている。これは、達成するのが容易ではない。満足する治癒を与えないインプラント材は、通常インプラントと組織との接触を損ない、しばしばインプラントの失敗につながる悪化を伴うものである。そうすると、患者にひどい苦痛を与え、複雑で費用のかかる手術をしばしば含むコストの必要な医療処理が必要となる。
【０００３】
これらの問題を扱うのに、インプラントの幾何的改良がなされている。表面の粗さを増加さすと、組織の接触面積を拡大する。骨の結合効果を安定さすため、プラズマスプレー、サンドブラストや、穴もしくは溝の創出を含む異なる方法がこれを達成している。電子線加工が、通常の加工で殆ど作れない表面を作るのに用いられている。これらの後者の方法は、幾何的利点をさらに与えるのに最適化できる。普通に使用される他の方法は、ハイドロキシアパタイトのコーティングの層をチタンインプラント表面に作ることである。このミネラルは、全ての哺乳動物の硬い組織に存在しているものである。これらの全ての技術は、製造および使用者に依り不安定で、ミネラルと金属との十分な結合をするようにコーティングを行うことが不確定である。この技術での他の重大な不都合は、ストレスがインプラントに付加される使用中に、このミネラルコーティングの破壊があることがある。これが金属インプラントの適用を強く阻害している。
【０００４】
酸素との接触で、チタン、ジルコニウム、ハフニウムとタンタルおよびこれらの合金は、直ちに酸化物の薄層で被覆される。酸化物層の厚みを増す各種の技術がある。インプラント材の生体適合性に関して、これまで有意な改良は得られていない。酸化層は、さらに処理することができる。例えば、EP-A0264354号では、リン酸カルシウム化合物のコーティングをチタン酸化物層の表面に形成する方法を記載している。所望の酸化物層を得る方法では、酸処理かまたは中間体の金属水素化物の形成の何れかを用いることができ、次いで、リン酸カルシウムコーティングの基質として所望の酸化物を得るべく加熱される。
【０００５】
エンドシアスインプラントの表面を処理する他の方法は、EP-A-0212929号に記載の方法で、これは、適当な方法で粗面化した金属表面に、セラミック材が熱スプレーされる。金属表面の粗面化は、例えば、水素化チタンをその上に熱スプレーして得ることができるが、EP-A-0264354号については、水素化チタンコートのインプラントは、所望の最終製品、この場合セラミックコートインプラントを得る方法の中間製品でしかない。
【０００６】
発明の要約
この発明の目的は、公知のインプラントに比較して、生体適合性が改良されたインプラントを提供することである。これは、インプラントの表面を改質することによって得られる。改質表面は組織とインプラントの間の接触をさらに促進する。この発明に至る研究中に、水素化チタンでコートしたインプラントが、他のチタンインプラントに比較して、金属と骨との間に良好に付着することを驚くことに観察した。水素化チタンコートのインプラントが、直接使用できることは、驚くべきことで、この発明まで、満足する生体適合性を達するには水素化表面をコートすることが必要とされていたからである。この発明を導く研究で、水素化チタン表面と接触する組織が健全で、顕微鏡で見て外来身体反応を示さないことを動物モデルで例証した。
【０００７】
従って、この発明は、インプラントの表面が、金属水素化物層からなるように改質されたことを特徴とする生体適合性金属インプラントに関する。
また、この発明は、金属またはその合金のコアが、水素化物の表面層でコートされている生体適合性インプラントの生産方法に関する。
この発明を特徴付ける特徴は、次の記述と添付の請求項から明らかであろう。
【０００８】
発明の詳細な記述
上記したように、この発明は、インプラントの表面が、好ましくは外層からなり、本質的に好ましくは金属水素化物からなるように改質されていることを特徴とする、本質的に、金属またはその合金からなる生体適合性インプラントに関する。ここで、使用される「生体適合性インプラント」は、哺乳動物かつ特にヒトの身体に移入するのに適するインプラントに関する。この発明によるインプラントまたは、この発明の方法で作られるインプラントは、骨、軟骨と歯を含む全ての身体の硬と軟組織と、関節と内耳を含む全身体腔とに移入することを意図する。
【０００９】
この発明によるインプラントの水素化物は、何れかの金属水素化物または、幾つかの異なる金属水素化物の混合物であってもよい。
チタンまたはその合金のインプラントの場合に、改質表面の主要部、すなわち５０％以上は、ＴｉＨ1.924まではＴｉＨ2で構成されるのが好ましい。この水素化チタン層は、少量の他の元素およびその水素化物を含んでもよい。
また、この発明は、上記の生物学的インプラントの生産に適する方法に関する。この方法は、水素化物の層からなるインプラント表面を与える。これは、水素化物の層でコートするか、または表面を水素化物に変換することにより行うことができる。市場で入手しうるインプラントを用い、その表面を水素化物層に変換することが可能である。また、最初に、チタンまたはその合金の適当な形状のコアを作り、次いで、水素化チタン層を完成さすことにより、発明のインプラントを生産することも可能である。
【００１０】
この発明による方法は、原料のインプラントまたはコアを電気分解で処理して行うのが好ましい。原料のインプラントは、電解浴に入れられる。電解中、原料のインプラントは陰極となるであろう。
電解浴は、酸性ｐＨ値のＮａＣｌの水溶液が好ましい。ｐＨは、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4もしくは有機酸、またはこれらの酸の２以上の混合物を加えて適当な値に調節するのが好ましい。
【００１１】
電解浴の温度も調節されるべきである。この発明による方法を室温、すなわち約２０℃で行うことができるが、この温度では反応速度が非常に遅いであろう。反応速度を増加するため、温度を好ましくは少なくとも４０℃、最も好ましくは少なくとも８０℃に上昇さすべきである。
この発明の方法での使用に最も好ましい電解液は、飽和塩液の０．０１Ｍ〜１Ｍと、上記酸の少なくとも１つの１０-5〜１０Ｍからなる水性液である。
【００１２】
電解を行うのに用いられる電流は、０．００１〜１０００ｍＡ／ｃｍ2である。
移植されるインプラントの生体適合性をさらに改良するため、水素化物層の表面粗さを増加さすのが有利である。例えば、インプラントを水素化する前に、ブラスト例えばグリットブラストで行うことができる。
この発明は次の実施例でさらに説明される。これらの実施例は、発明を例示することを意図するもので発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。実施例中で、下記の参照が添付図面でなされる。
【００１３】
実施例１
グレード２のチタンの標品を、トリクロロエチレンで超音波処理を１５分間して、注意深く洗浄し、エタノールで洗い、次いで、エタノールで１０分間超音波処理した。これを３回繰り返し、標品を水で洗った。クリーンな標品を０．５Ｍ ＮａＣｌと１Ｍ ＨＣｌからなる浴中で、陰極に分極させた。電解後の水素化チタンの存在をＸ線回折分析で確認した。
【００１４】
電解を、得られた水素化チタン層への温度の影響をみるため、異なる温度、２５℃と８０℃で、またｐＨの影響をみるため異なるｐＨ値、ｐＨ０とｐＨ２で行った。
得られた水素化チタン層の厚みを、金属組織断面を顕微鏡検査で測定した。処理に用いた時間の関数として厚みを図１に示す。
図から明かなように、２５℃の温度に比較して８０℃の温度を用いるのが好ましい。
【００１５】
実施例２
実験的に作ったインプラントは、グレード２のチタンを用いた。インプラントを線にし、３．５ｍｍの直径と、４．５ｍｍの長さを有した。このインプラントをウサギの骨に適合させた。これを実施例１と同じ浴で同じ条件下で１８時間処理した。加圧滅菌をした後、インプラント（発明のインプラント）を、４匹のウサギの大腿骨に外科的に挿入した。これらのウサギは、ごく類似の遺伝的性質を持つよう特別の注意をして生産した。
比較として、洗浄し、加圧のみをしたインプラント（参照インプラント）をウサギの同称な位置に挿入した。
【００１６】
水素化チタン層を有する３つのインプラントと、洗浄と加圧をした表面を有する２つのインプラントを、各ウサギに存在させた。ウサギは８週後に安楽死させた。インプラントと骨の付着を、水素化チタンコーティングを有する８つのインプラントと、洗浄と加圧のみをした４つのインプラントについて記録した。付着は、ウサギの大腿骨からインプラントを離すのに必要なトルク力（Ｎｃｍ）を測定して決定した。結果は下の表１に示す。
【００１７】
【表１】
0004719841.tif 000002
【００１８】
表から、水素化チタンの表面層を有するインプラントは、表面層を有さないものより、より良好な付着を示したことは明白である。解剖で水素化チタンと接触した正常細胞を示した。
【００１９】
実施例３
金属と、骨との界面の強度と安定性は、貧弱な特定な骨での、耐加重インプラントの長期性能に重要である。データでは、粗い表面が良好な骨応答を誘引することを示すが、粗さの理想的タイプと程度は未知のままである。
この実施例では、骨によるインプラント保持として、異なる表面粗さを有するチタンへの骨応答を調べた。テストモデルでは、コイン形状の市販純度（ｃ．ｐ．）のチタンインプラントを用いて作った。以下で更に記載するように、このモデルで、引張りテスト（pull-out test）中の摩擦力の効果を最小にしている。
【００２０】
異なる表面構造を、異なる粒子サイズを使用してのＴｉＯ2でのグリッドブラスト仕上げで得た。
インプラントはディスク形状を有し、グレード２のチタン（ＡＳＴＭ Ｂ３４８）の１０ｍｍ丸棒から加工した。ディスクのサイズは直径６．２５±０．０１ｍｍ、厚み２．０±０．０５ｍｍであった。
全ディスクは、更なる処理の前に、ストルアーズ（登録商標）メタローグガイドにより、＃８００〜＃１２００グリッドサイズからディスクに研削して標準化し、６μダイヤモンド研磨剤で研磨した。
【００２１】
全ディスクを超音波浴中、３０分間トリクロロエチレンで予備処理し、エタノールで洗い、次いで超音波浴中、３×１０分エタノールで洗い、最後に脱イオン水で洗浄した。
【００２２】
全部で４８のインプラントを３群に分けた。グループ１：電気光沢面を有するインプラント。グループ２：２２〜２８μｍの粒度サイズのＴｉＯ2粉末でブラストしたインプラント。グループ３：１８０〜２２０μｍの粒度サイズのＴｉＯ2粒子でブラストしたインプラント。各グループで８つのインプラントをコントロールとして用い、一方各グループで他の８つをこの発明に従って処理した。４つのインプラント、各グループから１つを１２匹のニュージーランド白ウサギの各々の脛骨にランダムに挿入した。術前に、ウサギをゲージから取り出す１０分前に、フェンタニル／フルアニソン（ヒプノルム（Hypnorm）（登録商標））の０．０５〜０．１ｍｌ／ｋｇをｓ．ｃ．で与えた。手術部位を脱毛し、ウサギの下部滅菌カバーする前に、石鹸とエタノールで洗った。
ウサギをミタゾラム（ドルミクム（Dormicum）（登録商標））の２ｍｇ／ｋｇを静注して麻酔した。動物が覚醒の徴を示したら、適当な効果が得られるまで、０．１〜０．５希釈のヒプノルム（登録商標）（１ｍｌ ヒプノルム（登録商標）と９ｍｌの滅菌水）を静注した。関節位、脛骨表面に局所麻酔剤、リドカイン（キシロカイン／アドレナリン（登録商標））１．８ｍｌ ｓ．ｐ．を用いた。動物を手術机に背を向けて置き、７０％エタノールで消毒する前に滅菌クロスで覆った。目を軟膏で乾燥に対して保護した。
【００２３】
２つのインプラントを各隣接脛骨に置いた。５ｃｍの切除を、膝蓋骨からほぼ２ｃｍから始めて脛骨の内側腹側部に行った。切開を表皮、真皮および顔面層に貫通させた。これらの組織の側面反転により、下にある骨膜が暴露された。さらなる中間腹側切開を、骨膜により作った。ハンドルを有する１．０ｍｍ直径のツイストドリルを８ｍｍ間隔での２つのガイド穴を作るのに用いた。生理食塩水洗浄した緩和なスピードのハンドビースを有する６．６５ｍｍ直径のステンレス鋼バーを、インプラント用および個々に適合したテフロンキャップ（骨の過成長を防止するためインプラントを覆うのに使用）用の平らな皮質面を作るのに用いた。皮質骨を砕かぬように注意した。２つのインプラントを皮質骨の平らに作った表面に置いた。インプラントを安定化するのに、近位−遠位方向でのチタンプレート（メディコン（登録商標）ＣＭＳ）を２つのチタンねじで保持した。顔面層を位置変えし、４−０ポリグリコール酸縫線で縫合した。表在層は、同じ４−０縫線で皮内技術を用いて縫合した。
【００２４】
術後、各動物は、ＮａＣｌ注入液２０ｍｌをｓ．ｃ．で、テンゲエシック（登録商標）（Reckitt&Colman）０．０５ｍｇ（０．０２〜０．０５ｍｇ／ｋｇ）をｓ．ｃ．で処理注射した。
鎮痛処理後に、動物を４日間テンゲエシック（登録商標）０．０５ｍｇを注射した。
観察時間は８週とした。次いで、インプラントの骨への固定を引張テスト（pull-out test）で評価した。ウサギは、ハイプノルム（登録商標）で鎮静させ、ペントバルビタール（メブマル（Mebumal）（登録商標））の過用量静注と心臓内注射で殺した。
安楽死直後、インプラントの下の表面組織を除去し、テフロンキャップを露出させた。チタンプレートを注意して除去し、テフロンキャップを圧縮空気を用いてインプラントから分離した。脛骨を膝関節からカットし、特別設計の治具に固定した。すなわちテストのベッドに留め引張り手順中に骨を安定させた。一端に「ボール」、他端に糸を有する金属ピンを、プレスレッド（pre-threads）インプラントに固定した。
【００２５】
引張り力を付加するために用いた装置は、ロイドＬＲＸ材テスト機であって、金属ピンのボール付属品を５００Ｎの負荷セルに結合したホルダーに適合させた。付属品は、インプラントへの剪断力と傾斜力を避けるよう設計され、骨面に正確に垂直でないインプラントの軸に許容する。クロスヘッドスピード範囲は、１．０ｍｍ／分に設定した。力測定正確度は、＋／−１％である。引張りテストの結果は図２に示す。
この発明によるインプラントすなわち水素化表面を有するインプラントは、対照より良好な骨固定を示すことは明白である。
【図面の簡単な説明】
【図１】チタンインプラントを異なる温度とｐＨ値で電解して得られた水素化チタン層の厚みを示す（実施例１参照）。
【図２】ウサギの脛骨から、対照インプラントとの比較で発明によるインプラントを引き出すに必要な力を示す（実施例４参照）。
【図１】
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【図２】
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