(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ条件下、アルカリハイポハライトにより、アルコール類をケトン又はアルデヒドへ選択的に酸化する方法であって、
反応媒体中に不溶であり、式（Ｉ）、（II）及び（III）：
【化１】
0004727806.tif 000014
（式中、
ｎは、３〜３０００の数である）の化合物、並びにメリフィールドポリマーに４−オキシ−結合している４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルからなる群から選択される、不均一酸化触媒の存在下に酸化を実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
アルカリハイポハライトとして、ＬｉＯＣｌ、ＮａＯＣｌ、ＫＯＣｌ、ＬｉＯＢｒ、ＮａＯＢｒ又はＫＯＢｒを用いることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
メリフィールドポリマーに４−オキシ−結合している４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルを用いることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
用いるアルコールに基づいて、０.１〜２０重量％の量で、不均一酸化触媒を加えることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
１相が水性相でありかつ酸化剤を含む、２相溶媒系を用いることを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
１０℃未満の温度で反応を実施することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式（III）：
【化１５】
0004727806.tif 000015
（式中、
ｎは、３〜３０００の数である）の化合物。
【請求項８】
ジビニルベンゼンで部分的に架橋されたクロロメチル化ポリスチレンであるメリフィールドポリマーに４−オキシ−結合している４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル。
【請求項９】
アルカリ条件下、アルカリハイポハライトによる、アルコール類のケトンへの選択的酸化のための触媒としての、請求項１記載の式（Ｉ）、（II）若しくは（III）の化合物、又はメリフィールドポリマーに４−オキシ−結合している４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ニトロキシルラジカルに基づく、容易に除去し得る不均一酸化触媒を用い、かつ酸化剤としてアルカリハイポハライトを用いて、アルコールをアルデヒド及びケトンへ選択的に酸化するための方法に関連する。
【０００２】
アルコール類は、有機化学での最も重要な構築ブロック類の一つである。それらを製造するための調製方法の広範な集積は、第１級及び第２級アルコール類を、アルデヒド類、ケトン類及びカルボン酸類のための理想的な準備段階とさせている。慣用の酸化剤類は、重金属試薬類、例えばクロム（VI）化合物類、鉛（IV）化合物並びにルテニウム、マンガン及びバナジウム化合物類、過酸類、活性化されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）並びに高原子価のヨード化合物類である。
【０００３】
そのような酸化方法において、選択性は最も重要である。分子中に存在している別の官能基類、例えば二重結合は、一般的に選択された条件下で影響されるべきではない。しばしば、第１級アルコール官能基のそばの第２級又はその逆の、目的とする酸化は、それぞれの他の官能基が影響されないことが望まれている。第１級アルコール類からのアルデヒドの合成において、酸化反応（過−酸化）の副生物として、しばしばカルボン酸類が形成され、１，２−ジオール類又はα−ヒドロキシケトン類の酸化は、しばしばＣ−Ｃ切断反応が伴う。多くの酸化反応の別の不利な点は、それらがしばしば比較的取り扱いにくいか、又は調製若しくは取り扱いが困難であることである；重金属含有試薬は、特に大抵の場合に、毒性が高く、環境に非常に有害である。しかしながら、最後に、酸化方法のコストは、特に用いる意図が工業的であるとき、決定的に重要である。
【０００４】
第１級及び第２級アルコール類は、有機ニトロキシルラジカルの触媒量の存在下に、水性ナトリウムハイポクロライト溶液を用いて、相当するカルボニル化合物へ、変換することができることが知られている（A. E. J. de Nooy， A. C. Besemer， H. van Bekkum， Synthesis，1996, 1153）。
【０００５】
これまで、そのような反応は、特に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）が用いられるとき、主として均一相で実施される。反応は、ＴＥＭＰＯ又はそれから得られる酸化生成物に関して、化学量論的又は触媒的に行なわれる。そのような方法における反応生成物の処理は、触媒及びその付随生成を除くには多大の努力が必要なので、しばしば取り扱いにく、複雑であることがわかっている。
【０００６】
固定されているか又は容易に除去し得るニトロキシル化合物を用いる酸化方法は、ここに記載されていない。
【０００７】
驚くべきことに、触媒としてある種の高分子量又はオリゴマー若しくはポリマー固定された２，２，６，６−ピペリジン−１−オキシルを用いることにより、アルコール類が酸化剤としてのナトリウムハイポクロライトと反応して相当するカルボニル化合物を良好な収率で生成させることができることが、今見出されている。
【０００８】
脂肪族の１，３−ジオール類は、適切な実験的条件下で、アルデヒド又はケトンの存在下に、塩基媒体中で反応させて、相当する環式アセタール類及びケタール類（１，３−ジオキサン類）を、それぞれ直接に得ることができる。１，５−ジオール類は、実験条件に従がい、反応してテトラヒドロピラン−２−オール類又はそれらのエーテル類を生成させるか、又はテトラヒドロピラン−２−オン類（δ−バレロラクトン類）を形成させる。カルボキシ官能基のα−位のヒドロキシ官能基は、影響されない。
【０００９】
均一系で実施されるハイポクロライト／ＴＥＭＰＯ系を用いる酸化の場合に、反応の適切な促進となるブロムの添加（S.D.Rychnovsky， R. Vaidyanathan， J. Org. Chem.，1999，64, 310）は、いかなる不利もなくこの方法で実施することができる。本願の方法の利点は、反応バッチの簡単処理、繰り返される触媒の再利用及び反応促進添加剤としてのブロモの省略にある。
【００１０】
本発明は、アルカリ条件下、アルカリハイポハライトにより、アルコール類をケトン又はアルデヒドへ選択的に酸化する方法であって、
反応媒体中に不溶であり、式（Ｉ）、（II）及び（III）：
【００１１】
【化２】
0004727806.tif 000002
【００１２】
（式中、
ｎは、３〜３０００の数である）の化合物、並びにメリフィールドポリマーに４−オキシ−結合している４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルからなる群から選択される、不均一酸化触媒の存在下に酸化を実施する方法に関する。
【００１３】
好適には、ｎは、１０〜１０００の数、特に１０〜５００、更に特に１０〜１００の数である。
【００１４】
好適なものは、アルカリハイポハライトとして、ＬｉＯＣｌ、ＮａＯＣｌ、ＫＯＣｌ、ＬｉＯＢｒ、ＮａＯＢｒ又はＫＯＢｒを用いる方法である。
【００１５】
ＬｉＯＣｌ、ＮａＯＣｌ及びＫＯＣｌは、特に好適である。ＮａＯＣｌは、更に特に好適である。
【００１６】
酸化剤は、好適には、酸化されるべきアルコールに水性溶液の形態で加えられる。濃度は、広い範囲で変えることができ、酸化されるべきアルコールに基づいて、好適には活性塩素の５重量％〜２０重量％、特に１０〜１５重量％である。
【００１７】
酸化剤と一緒に、水性溶液は、塩基によりアルカリとすることができる。好適な塩基は、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸化物及び相当する炭酸水素化物の水性溶液である。
【００１８】
アルカリ金属炭酸水素塩は、特に好適であり、炭酸水素ナトリウムは、更に特に好適である。
【００１９】
所望の塩基の添加後の水性酸化溶液のｐＨは、８〜１２の範囲、特に９〜１１の範囲、更に特に９〜１０の範囲である。
【００２０】
酸化されるべきアルコールは、液体又は固体であってよい。液体アルコールの場合は、この反応は、更なる溶媒を加えることなく実施することができるが、高度な希釈で酸化を実施することが好都合である。固体アルコールは、常に適切な溶媒が必要である。
【００２１】
適切な有機溶媒又は溶媒混合物は、水−不混和性であるそれらである。例は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素又はそのような溶媒とケトン類、アミド類若しくはエステル類との混合物を含む。
【００２２】
好適な溶媒は、芳香族炭化水素又はそれとケトンの混合物である。好適な例は、ベンゼン、トルエン及びキシレンの異性体、それは、所望ならば、アセトンと混合することができる。
【００２３】
混合割合は、１０：１〜２：１であることができるが、好適には５：１〜２：１である。
【００２４】
特に好適なものは、３：１の比のトルエンとアセトンの混合物に与えられる。
【００２５】
メリフィールドポリマーに４−オキシ−結合している４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルが用いられる方法が好適である。
【００２６】
いわゆるメリフィールドポリマーは、当業者に既知であり、商業的に入手し得る。これに関連して、メリフィールドポリマーは、ジビニルベンゼンで部分的に架橋され、したがって慣用の有機溶媒に不溶であるクロロメチル化ポリスチレンである。
【００２７】
架橋の程度は、例えば、１〜５％、典型的には１〜２％であってよい。粒径は、広い範囲内で変わることができ、典型的には１００〜４００メッシュである。塩素含量は、例えば０.２〜５mmol/gであり、通常のポリマーは、０.６〜４mmol/gを含む。
【００２８】
メリフィールドポリマー及び塩素原子の交換は、図解的に以下のように示されることができる。
【００２９】
【化３】
0004727806.tif 000003
【００３０】
好適には、不均一酸化触媒は、用いられるアルコールに基づいて、０.１〜２０重量％、特に１〜１０重量％の量で加えられる。
【００３１】
１相が水性相であり、かつ酸化剤を含む、２相溶媒系を用いる方法が好適である。
【００３２】
好適であるそれらを含む、適切な溶媒及び溶媒混合物は、既に前述されている。
【００３３】
好適には、反応は、１０℃未満の温度で実施される。
【００３４】
ほぼ０℃〜１０℃の温度範囲が、特に好適である。
【００３５】
式（Ｉ）〜（III）の化合物の調製及び改質されたメリフィールドポリマーの調製は、以下の反応スキームに従がい、それ自体既知の方法により実施される。
【００３６】
第一工程で、化合物３、〔４−ヒドロキシ−２，２，６，６−ピペリジン−１−オキシル（４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ）〕を、水酸化ナトリウムと反応させる。４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯそれ自体は、商業的に入手し得る。
【００３７】
【化４】
0004727806.tif 000004
【００３８】
化合物４は、所望の目的化合物に従がい、反応２、３、４又は５により更に反応される。
【００３９】
【化５】
0004727806.tif 000005
【００４０】
式（II）及び（III）の化合物は新規であり、本発明同様にこれに関連する。
【００４１】
本発明は、アルカリ条件下、アルカリハイポハライトによる、アルコール類のケトンへの選択的酸化のための触媒として、請求項１記載の式（Ｉ）、（II）若しくは（III）の化合物、又はメリフィールドポリマーに４−オキシ−結合している４−オキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルの使用に関する。
【００４２】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【００４３】
【実施例】
実施例Ａ：酸化触媒の調製
実施例Ａ１
化合物６の調製
５００mlのシュレンクチューブ中で、２０g（１１３.６mmol）の４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ：化合物３を、２００mlの無水トルエン中に溶解し、次いで３.３４g（１３９.２mmol）のＮａＨをそれに少量づつ加えた。反応バッチを室温で約１２時間攪拌し、次いでトルエン約５０ml中の４.7５g（２５.7５mmol）のシアヌルクロリドの溶液を、それに滴下により加えた。溶液を先ず室温で２．５時間、次いで約７０〜９０℃で７２時間攪拌した。室温まで冷却した後、有機相をＮａ2ＣＯ3の１０％水性溶液それぞれ１００mlで３回洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。すべての揮発性の構成要素を１０-2torrでの真空で蒸発させ、残留した赤色油状物を少量の酢酸エチルから再結晶し、M．P１６４〜１６６℃の微細な橙−赤針状結晶９.３g（６１％）を得た。生成物は、Ｈ2Ｏに不溶であるが、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、Ｃ6Ｈ5Ｃｌ、トルエン及び酢酸エチルに溶解する。
【００４４】
実施例Ａ２
化合物８の調製
５００mlのシュレンクチューブ中で、２０g（１１３.６mmol）の４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ：化合物３を、２００mlの無水ＴＨＦ中に溶解し、次いで３.３４g（１３９.２mmol）のＮａＨをそれに少量づつ加えた。反応バッチを室温で約１２時間攪拌し、次いでＴＨＦ約５０ml中の６.２６g（１８mmol）のヘキサクロロシクロトリホスファゼンの溶液を、それに滴下により加え、反応混合物を約２４時間７５℃で還流下に加熱した。室温まで冷却した後、揮発性の構成要素を真空（約１０-2torr）で蒸発させ、残渣を１００mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機相をＮａＯＨの１０％水性溶液それぞれ５０mlで２回、次いで約５０mlの水でそれぞれ３回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、揮発性の構成要素を真空（約１０-2torr）で蒸発させ、粉末の橙−赤固体（それは、Ｈ2Ｏ及びヘキサンに不溶であり、比較的容易にＴＨＦ、ＣＨＣｌ3及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解する）を得た。
【００４５】
実施例Ａ３
化合物１０の調製
５００mlのシュレンクチューブ中で、２９．６２g（１６８.３mmol）の４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ：化合物３を、２００mlの無水ＴＨＦ中に溶解し、次いで５.０g（２０８mmol）のＮａＨをそれに少量づつ加えた。反応混合物を室温で約１２時間攪拌し、次いでＴＨＦ１００ml中の５g（４３．１mmol）のポリ（ジクロロホスファゼン）の溶液を、それに滴下により加えた。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、続いて２時間還流下に加熱し、次いでその容積の約１０％まで濃縮し、氷−水中へ注いだ。沈殿したポリマーを濾過でとり出し、氷水で再度処理した。サーモンピンク色の、粉末沈殿を濾過でとり出し、次いでＴＨＦ及び水（２０／８０）の混合物、続いてヘキサンで洗浄した。得られた粉末を真空中で約１２時間乾燥し、生成物１６g（９５．７％）、化合物１０を得た；ｍ．ｐ．＞１８０℃。化合物１０は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3及びアセトンに溶解する；Ｍw：約２５０００。
【００４６】
実施例Ａ４
化合物１２の調製
５００mlのシュレンクチューブ中で、７g（４０.６３mmol）の４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ：化合物３を、１２０mlのＤＭＦ又はＴＨＦ（新たに蒸留したもの）に溶解した。０℃で、１.６g（６６．６７mmol）のＮａＨをこの溶液に加えた。バッチを室温まで加熱し、次いで１時間攪拌した。反応溶液を、続いて氷−水浴で０℃まで冷却し、３．５gのポリマー（Flukaからのメリフィールドポリマー、２００〜４００メッシュ、１％ジビニルベンゼン、Cl/gの１.7mmol）をこれに加えた。このバッチを０℃で３０分攪拌し、次いで室温まで加熱し、１〜４日間攪拌した。このバッチを氷−水で希釈し、攪拌し、濾過した。残渣を、濾液が無色になるまで、氷−水で洗浄した。次いで、生成物をトルエン中に懸濁し、遊離の４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯを除くために、１〜２時間攪拌した。次いで、濾過を再度実施し、黄色粉末を空気流れで乾燥した。粉末は、０.９mmolのＮ−オキシル/gを含む。
【００４７】
実施例Ｂ：アルコールの酸化
第１級又は第２級アルコールの酸化の一般方法
ａ）ＮａＯＣｌ／ＮａＨＣＯ3溶液の調製：
飽和ＮａＨＣＯ3溶液４mlを、ＮａＯＣｌ溶液（１３〜１４％）と混合した。この溶液を０℃で封止ビンに貯蔵した。
ｂ）酸化方法：
アルコール１.０g及び実施例Ａ４からの化合物（１２）０.２５gを２５０ml丸底フラスコ中へ導入し、次いでアセトン５ml及びトルエン１５mlの混合物中で懸濁した。このバッチを、アルコールが溶解し樹脂が膨潤するまで、室温で５〜１０分激しく攪拌した。反応容器を０℃まで冷却した。激しく攪拌しながら、ａ）で調製したＮａＯＣｌ／ＮａＨＣＯ3溶液６mlを加え、このバッチを０〜５℃で０．５時間攪拌した。慣用の処理の後、ケトンを殆ど定量的に得た。
ｃ）触媒の回収：
触媒が互いに直接連続する複数の反応で用いられるべきとき、そのとき、それぞれの反応の終わりに、触媒は、濾過（Ｇ３フリット）により除かれ、簡単にアセトンで洗浄され直ちに再使用される。１０回用いられた後、活性の損失は見られなかった。化合物（１２）の触媒活性は、また貯蔵の後も維持することもできる。この目的のために、濾過された触媒は、アセトン／トルエン、次いで水、再びアセトン、最後にアセトン／トルエン（ＮａＯＣｌ、出発物質及び生成物の除去）で繰り返し洗浄した。貯蔵は、安全な封止容器中、かつ湿気中で行った。
【００４８】
実施例Ｂ１及びＢ２
簡単なアルコールの酸化：
【００４９】
【化６】
0004727806.tif 000006
【００５０】
実験は、一般方法に記載したように実施した。ほぼ定量的収量で、α−ヒドロキシケトン１４は１３から得、アセトン１８はイソプロイパノール１7から得た。
【００５１】
実施例Ｂ３
フェニルグリコールからα−ヒドロキシアセトフェノンの調製：
【００５２】
【化７】
0004727806.tif 000007
【００５３】
フェニルグリコール１９は、一般方法に記載されたように、触媒として１２の５重量％の存在下に、ＮａＯＣｌと反応し、α−ヒドロキシアセトフェノン（２０）を生成する。生成物（２０）は、結晶性固体の形態で、ほぼ定量的に単離した。
【００５４】
実施例Ｂ４
アセチルアセトンの調製
【００５５】
【化８】
0004727806.tif 000008
【００５６】
アルコール２１の１.０及び化合物１２の０.２５を２５０ml丸底フラスコ中に導入し、次いでトルエン２０mlをこれに加えた。反応容器を続いて０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、上述のＮａＯＣｌ／ＮａＨＣＯ3溶液１２mlを加え、次いでこのバッチを０〜５℃で１／２時間攪拌した。１，３−ジケトン２２を反応生成物としてほぼ定量的収量で得た。
【００５７】
実施例Ｂ５
２，２，４，６−テトラメチル−１，３−ジオキサン（２３）の調製：
【００５８】
【化９】
0004727806.tif 000009
【００５９】
反応は、トルエン２０mlに代えてトルエン１５ml及びアセトン５mlの混合物で実施したことを除いて、実施例４に記載のように実施した。２，２，４，６−テトラメチル−１，３−ジオキサン（２３）を、反応生成物として、ガスクロマトグラフィによりほぼ定量的収量で得た。
【００６０】
実施例Ｂ６
２−エチル−２，４，６−トリメチル−１，３−ジオキサン（２４）の調製：
【００６１】
【化１０】
0004727806.tif 000010
【００６２】
反応は、トルエン２０mlに代えてトルエン１５ml及び２−ブタノン５mlの混合物で実施したことを除いて、実施例４に記載のように実施した。２−エチル−２，４，６−トリメチル−１，３−ジオキサン（２４）を、反応生成物としてほぼ定量的収量で得た。
【００６３】
実施例Ｂ７
テトラヒドロピラン−２−オール（２１）及びテトラヒドロピラン−２−オン（２２）の調製
【００６４】
【化１１】
0004727806.tif 000011
【００６５】
１，５−ペンタンジオール２５を、酸化剤、ナトリウムハイポクロライト（１３％活性塩素）を化学量論量で用いたことを除いて、触媒として化合物１２の存在下に、実施例４Ｂに記載のように酸化した。３０分の反応時間の後、化合物２６の７５％及び化合物２７の２５％の混合物を得た。
【００６６】
実施例Ｂ８
テトラヒドロピラン−２−オン（２7）の調製
実施例Ｂ７で調製した２６と２７の混合物を、ｐＨ９．０〜９．５に緩衝された過剰のＮａＯＣｌと、示したように反応させ、２６は、完全に２７へ変換した。
【００６７】
実施例Ｂ９
２−（５−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２６）の調製：
【００６８】
【化１２】
0004727806.tif 000012
【００６９】
上述の反応を、ＮａＯＣｌに対して４倍の過剰のジオール２５で実施した。慣用の処理によりアセタール２８の５０％とテトラヒドロピラン−２−オール２６の５０％の混合物を得た。
【００７０】
実施例Ｂ１０
ベンゾインからベンジル（２９）の調製：
【００７１】
【化１３】
0004727806.tif 000013
【００７２】
５.０g（２３.５mmol）のベンゾイン（２８）を、一般方法で記載したように、１gの化合物１２の存在下に、０〜５℃で、トルエン／アセトン３：１中、ナトリウムハイポクロライトと反応させた。ハイポクロライトを添加中に、反応混合物中に初めに存在する固体は、溶解した。添加が完了したとき、バッチを４５分間攪拌した。 薄層クロマトによりモニターは、完全な、かつ選択的な変換を示した。ｎ−ヘキサンからの粗生成物の慣用の処理及び再結晶は、４．６gのベンジル（理論の９３％）を与えた。