(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを含むポリマーアロイから製造された多孔質膜を、カルボン酸基の炭素を除く炭素数が１〜３であり、少なくとも１個の水酸基及び少なくとも１個のカルボン酸基を有するヒドロキシ酸を含有する液で処理して成ることを特徴とする改質多孔質膜。
【請求項２】
前記ヒドロキシ酸が、リンゴ酸であることを特徴とする前記請求項１に記載の改質多孔質膜。
【請求項３】
前記ヒドロキシ酸を含有する液のヒドロキシ酸の濃度が１〜１０重量％であることを特徴とする前記請求項１又は２に記載の改質多項質膜。
【請求項４】
ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを含むポリマーアロイから製造された多孔質膜を、カルボン酸基の炭素を除く炭素数が１〜３であり、少なくとも１個の水酸基及び少なくとも１個のカルボン酸基を有するヒドロキシ酸を含有する液で処理することを特徴とする改質多孔質膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、改質多孔質膜及びその製造方法に関し、更に詳しくは、エンドトキシン吸着能及び透水性に優れた改質多孔質膜及びその簡単な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、半透膜は、例えば工業分野では、ビール及びジュース等の飲料の濃縮及び精製並びに水処理等に使用されている。そして、医療分野では、血液透析療法、血液濾過療法、及び血漿交換療法等の血液浄化療法並び生体要素を分離するバイオセパレータに使用されている。
【０００３】
血液透析療法では、半透膜を中空糸状に紡糸したもの（中空糸膜という）を一万本程度束ねて、ケーシング内に装填した血液浄化装置が用いられている。血液透析の際には、一般に、中空糸膜の内表面側に血液を流し、外表面側に透析液を流し、中空糸膜を介して血液と透析液とを接触させ、拡散により血液中の尿毒素等を濾別除去する。
【０００４】
このような中空糸膜は、セルロースに代表される親水性膜と、ポリスルホン及びポリエステルに代表される疎水性膜とに大別される。中でも、ポリエーテルスルホンとポリアリレートとからなるポリエステル系ポリマーアロイ膜は、膜本来の性質として機械的強度、耐熱性、耐薬品性に優れるだけでなく、生体との適合性に優れることから、血液浄化膜として利用されている。
【０００５】
血液透析における透析液中には、人体に侵入すると発熱原因となるエンドトキシンが含まれている。エンドトキシンは、細菌毒素の一種で、例えばグラム陰性菌が壊れて、その細胞壁の構成成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）が遊離し、毒性を発揮する。そこで血液透析に使用する中空糸膜の細孔をエンドトキシンよりも小さくすることにより、エンドトキシンを濾過し、血液中に入り込むことを阻止している。
【０００６】
しかし、エンドトキシンは分子量が一定ではないことから、小さい径のエンドトキシン及びエンドトキシンの断片がこの中空糸膜の細孔を透過して血液中に入りこむ可能性がある。
【０００７】
一方、エンドトキシンの断片までも透過しない小さな細孔を中空糸膜に設けると、膜の透水性や溶質除去性能が低下し、透析時間が長くなる等の問題が生じる。
【０００８】
エンドトキシンを除去する他の方法として、ポリミキシンＢ等のポリペプチド系の抗生物質とエンドトキシンとの生物学的相互作用を利用する除去方法がある。しかし、ポリミキシンＢを利用した吸着器は、高価であり、また、この吸着器を利用できる使用症例が限られている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、この発明は、上記課題を解決することを目的とする。すなわち、透水性の低下の原因となる中空糸膜の細孔径の微小化を必要とせずに、分子量を一義的に定められないエンドトキシン等の物質が膜を透過することを阻止でき、安価で、利用できる使用症例の多い改質された多孔質膜及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するための手段は、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを含むポリマーアロイから製造された多孔質膜を、カルボン酸基の炭素を除く炭素数が１〜３であり、少なくとも１個の水酸基及び少なくとも１個のカルボン酸基を有するヒドロキシ酸を含有する液で処理して成ることを特徴とする改質多孔質膜であり、
この改質多孔質膜の態様において、前記ヒドロキシ酸がリンゴ酸である化合物であり、
この改質多孔質膜の態様において、前記ヒドロキシ酸を含有する液のヒドロキシ酸の濃度が１〜１０重量％であり、
前記課題を解決するための他の手段は、ポリアリレート樹脂とポリスルホン樹脂とを含むポリマーアロイから製造された多孔質膜を、カルボン酸基の炭素を除く炭素数が１〜３であり、少なくとも１個の水酸基及び少なくとも１個のカルボン酸基を有するヒドロキシ酸を含有する液で処理することを特徴とする改質多孔質膜の製造方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
この発明における多孔質膜は、疎水性ポリマーを用いて形成されることができる。
【００１２】
疎水性ポリマーとしては、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、１，２−ポリブタジエン、１，４−ポリブタジエン、ポリスチレン−ポリブタジエンブロックポリマー、ポリイソプレン、ポリクロロプレン、ポリアクリロニトリル、及びポリメチルメタクリレート等を挙げることができる。この発明におけるポリマーはこれらの一種単独で使用されても良く、又併用されても良い。
【００１３】
これらの中でも好ましいのはポリスルホン、ポリエーテルスルホン及びポリアリレートよりなる群から選択される少なくとも一種であり、中でも、ポリアリレートとポリスルホンとを組み合わせたポリマーアロイ、及びポリアリレートとポリエーテルスルホンとを組み合わせたポリマーアロイを好適例として挙げることができる。
【００１４】
前記ポリアリレートは、以下の式（１）に示す繰り返し単位を有するポリマーを好適に採用することができる。
【００１５】
【化１】
0004728473.tif 000002
【００１６】
ただし、式中、Ｒ1及びＲ2は炭素数が１〜５の低級アルキル基である。Ｒ1及びＲ2は互いに同一であっても良く、あるいは相違していても良い。Ｒ1及びＲ2としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等を挙げることができる。この発明においては、Ｒ1及びＲ2がメチル基であるのが好ましい。
【００１７】
この発明において、ポリアリレートは、その分子量が２０，０００〜５０，０００程度であるのが良い。
【００１８】
この発明においては、前記ポリアリレートとしては、二価フェノールと芳香族ジカルボン酸とを重縮合することにより適宜に合成したポリアリレートを用いても良く、また市販品を用いても良い。市販品としては、商標名「Ｕポリマー」として販売されているユニチカ（株）による製品、商標名「ＡＰＥ」として販売されているバイエル社による製品、商標名「ＤＵＲＥＬ」として販売されているセラニーズ社による製品、商標名「Ａｒｙｌｏｎ」として販売されているデュポン社による製品等を挙げることができる。
【００１９】
前記ポリスルホンとしては、以下の式（２）に示す繰り返し単位を有するポリマーを好適に採用することができる。
【００２０】
【化２】
0004728473.tif 000003
【００２１】
ただし、式中、Ｒ3及びＲ4は炭素数が１〜５の低級アルキル基である。Ｒ3及びＲ4は互いに同一であっても良く、あるいは相違していても良い。Ｒ3及びＲ4としては、例えばメチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等を挙げることができる。この発明においては、Ｒ3及びＲ4がメチル基であるのが好ましい。
【００２２】
前記式（２）で示される繰り返し単位を有するポリスルホンは、その分子量が２０，０００〜４０，０００程度であるのが好ましい。
【００２３】
このポリスルホンは、適宜に合成したポリスルホンを用いても良く、また市販品を用いても良い。市販品としては、商品名「Ｐ−３５００」として販売されているユニオンカーバイド社製の製品を挙げることができる。
【００２４】
前記ポリエーテルスルホンとしては、次の式（３）、（４）又は（５）で示される繰り返し単位を有するポリマーを挙げることができる。
【００２５】
【化３】
0004728473.tif 000004
【００２６】
【化４】
0004728473.tif 000005
【００２７】
【化５】
0004728473.tif 000006
【００２８】
このポリエーテルスルホンは、前記式（３）、（４）又は（５）で示される繰り返し単位を主たる繰り返し単位とする限り特に制限がないが、その分子量が２０，０００〜４０，０００程度であるのが好ましい。
【００２９】
また、このポリエーテルスルホンとしては、適宜に合成したポリエーテルスルホンを用いても良く、また市販品を用いても良い。市販品としては、商標名「スミカエクセルＰＥＳ」として販売されている住友化学工業（株）による製品等を挙げることができる。
【００３０】
ポリアリレートとポリスルホン及び／又はポリエーテルスルホンとを組み合わせる場合、ポリアリレート（Ａ）とポリスルホン及び／又はポリエーテルスルホン（Ｂ）との混合重量比（Ａ／Ｂ）は、０．１〜１０、好ましくは０．３〜４であるのが望ましい。
【００３１】
この発明においては、疎水性ポリエステル系ポリマーアロイ膜等の疎水性ポリマーからなる多孔質膜の表面に、一分子中に水酸基と少なくとも一つのカルボキシル基を有するヒドロキシ酸の溶液を接触させ、前記多孔質膜特に疎水性ポリエステル系ポリマーアロイ膜をヒドロキシ酸により表面改質させることで、疎水性ポリエステル系ポリマーアロイ膜の表面の吸着能を改質する。
【００３２】
一分子中に水酸基と少なくとも一つのカルボキシル基を有するヒドロキシ酸としては、例えば、２−ヒドロキシプロパン酸（乳酸）、２−、３−、又は４−ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ安息香酸等のヒドロキシモノカルボン酸、グリセリン酸等のジヒドロキシモノカルボン酸、酒石酸等のジヒドロキシジカルボン酸、ヒドロキシマロン酸、リンゴ酸等のヒドロキシジカルボン酸、及びクエン酸等のヒドロキシトリカルボン酸等が挙げられる。中でも、ヒドロキシジカルボン酸が好ましい。
【００３３】
ヒドロキシ酸は、メチル基、エチル基等の炭素数５以下のアルキル基の置換基を有していてもよい。ヒドロキシ酸は、無水物、アルカリ塩の形で溶媒中に添加してもよい。
【００３４】
これらのヒドロキシ酸は、水溶液として使用する。ヒドロキシ酸は、一般に１〜１０重量％溶液とする。ヒドロキシ酸溶液のｐＨは、１〜５の範囲であれば、いかなる数値であってもよいが、特に、１〜３の範囲が好ましい。
【００３５】
この発明に係る改質多孔質膜を利用した製品として、血液浄化器を挙げることができる。次に、中空糸膜を多孔質膜をヒドロキシ酸で処理してなる改質多孔質膜を利用した血液浄化器について説明する。
【００３６】
該中空糸膜は、前記二種以上の疎水性ポリマーを有機溶媒に溶解することにより調製されたポリマー原液を、二重管となった紡糸口金又は押し出しダイスから押しだして凝固液中に導入することにより、中空の紐状体もしくは糸状体として、形成されることができる。
【００３７】
前記有機極性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を挙げることができる。
【００３８】
前記ポリマー原液を調製する際に、二種のポリマーの濃度、特にポリアリレートとポリスルホン及び／又はポリエーテルスルホンとの濃度としては、通常１０〜２５重量％、好ましくは１２〜２０重量％である。このポリマー原液は、紡糸口金から吐出することにより繊維を形成するために調製される場合、前記ポリマー濃度が１０重量％よりも低いときには、紡糸口金により紡糸しても強度のある糸に形成することができないことがあり、また２５重量％よりも濃度が高いと、多孔質の糸に形成することができず、またポリマー原液がゲル化し易くなって取り扱いに困ることがある。
【００３９】
前記有機極性溶媒に二種のポリマー特にポリアリレートとポリスルホン及び／又はポリエーテルスルホンとを溶解する際の温度は、通常３０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃である。
【００４０】
なお、ポリマー原液には、この発明の目的を阻害しない限りにおいて、各種の添加剤が含有されていても良い。
【００４１】
こうして、紡糸した中空糸膜を、有機溶媒等を除去するために水洗し、乾燥させる。
【００４２】
その後、この中空糸膜を血液浄化療法に使用する場合は、血液浄化器を作成する。まず、中空糸膜は一万本程を束にするバンドル化処理がなされる。このとき、中空糸膜は、円筒状のケーシングの内径に合った外径に調製される。
【００４３】
次に、この中空糸膜をケーシング内に装填し、ポッティングを行ってモジュール化する。ポッティング工程においては、ケーシングの内部空間の両端面にシーリング材を封止し、シーリング材が硬化したならば、ケーシング端部より外側にはみ出した部分の中空糸の束およびシーリング材をケーシングの開口部と同一平面になるように切断する。これによりケーシング内に中空糸束が装填されたモジュールが作成される。
【００４４】
ここで、中空糸膜を使用した血液浄化器について図面を参照して説明する。図１に示すように、血液浄化器１は、ケーシング２と、このケーシング２に対して着脱自在に螺合する注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４とから構成してある。ケーシング２は、ポリカーボネートにより形成された円筒状部材である。そして、このケーシング２の側面であって排出側血液ポート４側の端部には透析液の流入口５を形成してあり、注入側血液ポート３側の端部には透析液の排出口６を形成してある。
【００４５】
注入側血液ポート３及び排出側血液ポート４は、ケーシング２の両端部にて開口を塞ぐように螺合するキャップ部材として機能するものであり、ケーシング２と同じくポリカーボネイトにより形成してある。そして、注入側血液ポート３には、血液を注入するための注入口７が突設してあり、排出側血液ポート４には、血液を排出するための排出口８を突設してある。また、注入側血液ポート３とケーシング２との接触部及び排出側血液ポート４とケーシング２との接触部には、それぞれ液密性を保つためのＯリング９を配設してある。
【００４６】
上記のケーシング２の内部空間に中空糸束１０を装填してある。この中空糸束１０は、紡糸した中空糸膜を一万本程度束ねたものである。
【００４７】
ケーシング２における両端の開口部には、ウレタン系樹脂等のシーリング材１２を充填してある。そして中空糸束１０の端部は、開口した中空糸膜が密集していると共に、中空糸膜同士の隙間を液密性を確保した状態でシーリング材１２が塞いでいる。
【００４８】
このシーリング材１２は透析液の流入口５及び透析液の流出口６を塞いでいないので、透析液の流入口５と透析液の排出口６は、それぞれケーシング２内における中空糸膜の外表面同士で形成され、又は外表面とケーシングとで形成される外表面側の空間と連通している。従って、中空糸束１０を装填したケーシング２の内部空間は、血液の流路である中空糸膜の内表面側と、透析液の流路である中空糸膜の外表面側とが中空糸膜によって分離された状態となる。
【００４９】
モジュールを作成したならば、このモジュールの状態で中空糸膜本体の表面を一分子中に水酸基と少なくとも一つのカルボキシル基を有するヒドロキシ酸により表面改質させ、中空糸膜の吸着能を改質する。
【００５０】
この改質処理工程では、まず、付着処理を行って、モジュール内の血液流路又は透析液流路の少なくとも一方にヒドロキシ酸溶液を流して膜本体の表面をヒドロキシ酸により表面改質させる。エンドトキシンの吸着を目的とする改質処理においては、透析液流路側にヒドロキシ酸溶液を流通させるのが望ましい。ヒドロキシ酸により表面改質させた後、モジュール内の洗浄を行い余剰のヒドロキシ酸を除去する。
【００５１】
上記の付着処理に関し、例えば、膜本体の透析液流路側をヒドロキシ酸により表面改質する場合には、ケーシング２に設けられた透析液の流入口５からヒドロキシ酸溶液を所定の流量で注入し、血液浄化器の透析液流路側を通過させた後、透析液の排出口から排出する。なお、このヒドロキシ酸溶液の注入は、５〜６０分程行う。
【００５２】
中空糸膜へのヒドロキシ酸による表面改質は、モジュール形成前に行うこともできる。その場合は、紡糸した中空糸膜を、有機溶媒等を除去するために水洗後、乾燥前に、改質処理を行う。この場合、所定の濃度、ｐＨ、温度のヒドロキシ酸溶液中に水洗後の中空糸膜を浸漬させて、改質処理を行う。改質処理後の中空糸膜は、水洗、乾燥処理後、モジュール化する。
【００５３】
この改質処理によって、疎水性ポリマー特に疎水性ポリエステル系ポリマーアロイ膜の疎水性が高まり、その結果、膜本体のエンドトキシン吸着能が向上する。このため、膜本体の細孔を小さくすることなく、エンドトキシンを吸着ろ過することができる。
【００５４】
【実施例】
（実施例）
Ｎ−メチルピロリドン中に（１）に示す構造式を持つポリアリレート樹脂（（株）ユニチカ製、商品名Ｕポリマー）と（４）式に示す構造式を持つポリエーテルスルホン樹脂（住友化学(株)製、商品名スミカエクセルＰＥＳ）とをそれぞれ１７重量％となるように溶解し、製膜原液とした。また、Ｎ−メチルピロリドンの５０重量％水溶液をそれぞれ、芯液及び凝固液とした。そして、製膜原液を二重管紡糸口金を用いて芯液とともに凝固液中へ吐出してＰＥＰＡ膜を紡糸した。
【００５５】
紡糸されたＰＥＰＡ膜を水洗処理した後、３．５重量％のリンゴ酸水溶液（ｐＨ２、液温２０℃）中に５分間浸漬し、その後水洗して乾燥させた。
【００５６】
（比較例）
紡糸後リンゴ酸による改質処理を行わない点を除き、実施例と同じ方法でＰＥＰＡ膜を得た。
【００５７】
（エンドトキシンの透過試験）
実施例及び比較例で作製したＰＥＰＡ膜を用いて１．０ｍ2の膜面積のモジュールをそれぞれ作製した。ＰＥＰＡ膜の外表面側（透析液流路側）にエンドトキシン濃度１０００ＥＵ／Ｌのエンドトキシン汚染液を透析液の流入口から注入した後、透析液の流出口を塞いで、充填した。ＰＥＰＡ膜の内表面側（血液流路側）にエンドトキシン濃度０ＥＵ／Ｌの蒸留水を血液流入口から注入した後、血液排出口を塞いで、充填した。４時間静置させた後、ＰＥＰＡ膜の内表面側の蒸留水中のエンドトキシン濃度をリムルステスト法を用いて測定した。
【００５８】
リンゴ酸で処理したＰＥＰＡ膜の場合は、蒸留水中にエンドトキシンは検出されなかった。リンゴ酸で処理しないＰＥＰＡ膜の場合は、蒸留水中にエンドトキシンが５ＥＵ／Ｌの濃度で検出された。
【００５９】
（接触角の測定）
実施例及び比較例で作製したＰＥＰＡ膜の水との接触角を接触角度計を用いて測定した。リンゴ酸で処理したＰＥＰＡ膜は、接触角が８０°、リンゴ酸で処理しないＰＥＰＡ膜は、接触角が６９°であり、リンゴ酸処理することにより、接触角が増加し、膜表面の疎水性が向上した。
【００６０】
【発明の効果】
リンゴ酸等のヒドロキシ酸処理をすることにより、疎水性ポリエステル系ポリマーアロイ膜の疎水性が改質された。また、疎水性の向上に伴い、エンドトキシン等の分子量が一義的でない物質に対する疎水性ポリエステル系ポリマーアロイ膜の吸着能が向上した。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、血液浄化器の断面図である。
【符号の説明】
１  血液浄化器、２  ケーシング、３  注入側血液ポート、４  排出側血液ポート、５  透析液の流入口、６  透析液の排出口、７  注入口側血液ポートにおける注入口、８  排出側血液ポートにおける排出口、９  Ｏリング、１０  中空糸束、１２  シーリング材
【図１】
0004728473.tif 000007