(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）メキタジンおよび（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩を含有し、それらの含有量が、（Ａ）イブプロフェン１００重量部に対して（Ｂ）メキタジン０．３〜５．０重量部および（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩１．０〜５０．０重量部である固形医薬組成物。
【請求項２】
（Ａ）イブプロフェン、（Ｂ）メキタジンおよび（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩に加え、他の解熱鎮痛薬、他の抗ヒスタミン薬、他の抗炎症薬、抗コリン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、去痰薬、眠気防止薬（中枢神経興奮薬）、ビタミン類、生薬、漢方薬及び制酸剤から選ばれる１種または２種以上を含有する請求項１記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤である請求項１又は２記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
（Ａ）イブプロフェンを含有する固形医薬組成物において、（Ａ）イブプロフェン１００重量部に対して（Ｂ）メキタジン０．３〜５．０重量部および（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩１．０〜５０．０重量部を配合することを特徴とする、該固形試薬組成物の経時的な色調変化の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物として、解熱鎮痛成分のイブプロフェンを主薬とした配合剤に関するもの、更に詳しくは、イブプロフェンに抗ヒスタミン成分のメキタジンおよび抗炎症成分のグリチルリチン酸を配合することにより、褐変などの配合変化が効果的に抑えられ、長期安定性が格段に向上した医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
風邪症候群は、そのほとんどがウイルスに由来する呼吸器感染症であるが、その主な症状はせき、のどの痛み、鼻づまり、鼻汁分泌亢進、喀痰などの局所的な症状から発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、全身倦怠感等の全身症状まで多岐にわたっている。
【０００３】
これらの症状を早期に消失させるべく、感冒薬には、痛みや発熱を緩和する解熱鎮痛成分や、鼻づまり、鼻汁分泌亢進など鼻症状を緩和する抗ヒスタミン成分、また、咳嗽症状の改善を目的とした鎮咳成分など、種々の成分が配合されている（非特許文献１）。
イブプロフェンは、非ステロイド系抗炎症剤であり、慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛、神経炎、頸腕症候群等の他、風邪症候群などに対する消炎鎮痛剤としての効果を有している（非特許文献２）。従来からイブプロフェンは、医療用医薬品（非特許文献３）としてこれらの疾患に使用されてきたが、その強力な解熱鎮痛作用および安全性から近年、一般用の医薬品としても販売されるようになった（非特許文献４）。イブプロフェンを配合した総合感冒薬では、有効性を重視する製品が多いことから、佐薬として配合される抗ヒスタミン薬においても、有効性の高いフマル酸クレマスチンが配合されることがある。フマル酸クレマスチンは、ベンツヒドリルエーテル系抗ヒスタミン薬であり、じんま疹、湿疹、皮膚炎、そう痒症などのアレルギー性皮膚疾患やアレルギー性鼻炎、感冒等上気道炎に伴うくしゃみ、鼻汁、咳嗽などの症状を抑える成分であり（非特許文献５）、その抗ヒスタミン作用は、既に一般用医薬品の多くに配合されているｄ−マレイン酸クロルフェニラミンよりも強く、風邪症状への緩和に対する高い効果が期待できるため、イブプロフェン配合の総合感冒薬として、フマル酸クレマスチンが配合されたものが既に上市されている（非特許文献６）。
しかしイブプロフェンは、融点が７５〜７７℃と低く、他剤と配合した場合、配合された他の成分の融点降下を起こすことがあり、このため、他の活性成分とイブプロフェンとが配合された製剤は安定性が悪く、有効成分の含量低下、外観変化等を伴いがちである（非特許文献７）という問題が指摘されている。
例えば、上述のイブプロフェンとフマル酸クレマスチンを配合した場合、経時的な褐変を起こしやすく、現在流通しているイブプロフェン、フマル酸クレマスチン含有の感冒薬において、錠剤のような剤形とした場合、この経時的な褐変を隠蔽するため製剤の表面を水溶性高分子化合物やショ糖などで被覆されている場合が多い。被覆は褐変を隠蔽するために有効な手段ではあるが、問題の根本的な解決とはなっていない。また被覆することによって薬物の溶出の時間が遅延し、薬効発現に時間を要するため、即効性が求められる感冒薬にとっては大きな痛手である。
イブプロフェンを含む配合剤に関して、イブプロフェンにメキタジンおよび麻薬性鎮咳成分を加えた鎮咳剤に関する技術（特許文献１）、ジメモルファンまたはその塩にイブプロフェンなどを配合することにより、鎮咳効果が向上した鎮咳薬（特許文献２）など有効性を高める技術は、すでに知られていているが、それら配合製剤の色調変化を抑える安定性改善に関する技術は知られていない。
メキタジンはフェノチアジン系抗ヒスタミン薬であり、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹、皮膚炎などの症状を抑える。従来のフェノチアジン系の薬剤は中枢神経抑制作用が強く、眠気や倦怠感が起こるなどの欠点があったが、メキタジンはこれらの欠点が改善された薬剤である。さらにメキタジンは薬効発現が早いため、即効性が求められる感冒薬に最適の成分である。
また、グリチルリチン酸は抗炎症薬として、汎用される有効成分であり、感冒薬に配合する場合においても、鼻腔粘膜、咽頭などの炎症に有効な成分である。
（Ａ）イブプロフェンと（Ｂ）メキタジンおよび（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩を同時に配合した感冒薬は、これまでに知られていなかった。
【特許文献１】特開平１０−４５５９５号公報
【特許文献２】特開２００１−９７８５６号公報
【非特許文献１】セピーゴールドカプセル添付文書（ゼリア新薬工業株式会社）
【非特許文献２】第１４改正  日本薬局方解説書  Ｃ−２６８（廣川書店）
【非特許文献３】プルフェン錠・錠２００・顆粒添付文書（科研製薬株式会社）
【非特許文献４】セピーＩＰゴールド添付文書（ゼリア新薬工業株式会社）
【非特許文献５】２００３第２６版医療用日本医薬品集（株式会社じほう）
【非特許文献６】ペラックコールド３添付文書（第一製薬株式会社）
【非特許文献７】佐藤  薬局Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１２（１９７６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、イブプロフェンに風邪症候群に有効な成分を配合した医薬組成物であり、褐変などの配合変化を効果的に抑制することにより長期的な安定性が格段に向上した製品価値の高い医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、解熱鎮痛薬（Ａ）イブプロフェンに抗ヒスタミン薬（Ｂ）メキタジンおよび消炎薬（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩を配合することにより、経時的な色調変化が抑制された医薬組成物が得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（Ａ）イブプロフェンに（Ｂ）メキタジンおよび（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩を配合することを特徴とする医薬組成物である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、（Ａ）イブプロフェンに（Ｂ）メキタジンおよび（Ｃ）グリチルリチン酸またはその塩を配合することにより、経時的な色調変化が抑制された感冒用の医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のイブプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。イブプロフェンの濃度は、適宜増減して含有させることが可能であるが、その配合量は成人に対する１日投与量として４００〜６００ｍｇが好ましく、特に、４００〜５００ｍｇが好ましい。イブプロフェンの量が、４００ｍｇ未満であると、前述の薬効、効果が期待できず、また、６００ｍｇを超えると安全性の観点において、疑問が生じるため好ましくない。
本発明でのメキタジンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。またその配合量としては、イブプロフェン１００重量部に対し、０．３〜５．０重量部、特に好ましくは、０．４〜３．０重量部とすることが良い。メキタジンの量が、０．３重量部未満であると、前述の薬効、効果が期待できず、また、５．０重量部を超えて配合した場合、安全性の観点において、疑問が生じるため好ましくない。
本発明のグリチルリチン酸は、医薬品に使用されるものであればよい。例えばグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウムなどがあげられるが、好ましくはグリチルリチン酸がよい。また、その濃度は、薬効を呈する配合量であれば良いが、好ましくはイブプロフェン１００重量部に対し、１．０〜５０．０重量部配合したもので、さらに好ましくは、２．０〜４５．０重量部の比率で配合するのが良い。グリチルリチン酸の量が、１．０重量部未満になると、前述の期待する効果が得られず、薬効の面でも好ましくない。また、５０．０重量部を超えて配合した場合、安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。
【０００８】
さらにこの医薬組成物には、上記必須成分のほかに、必要に応じて他の解熱鎮痛薬、他の抗ヒスタミン薬、他の抗炎症薬、抗コリン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、去痰薬、眠気防止薬（中枢神経興奮薬）、ビタミン類、生薬、漢方薬、制酸剤から選ばれる１種または２種以上を配合することができる。
具体的には、他の解熱鎮痛薬として、アスピリンまたはその塩、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンまたはその塩、プラノプロフェン、ジクロフェナックまたはその塩、他の抗ヒスタミン薬として、マレイン酸クロルフェニラミン（ｄ体、ｄｌ体を含む）、マレイン酸カルビノキサミン、ジフェンヒドラミンまたはその塩、プロメタジンまたはその塩、ホモクロルシクリジンまたはその塩、他の抗炎症・消炎酵素薬として、塩化リゾチーム、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、セラペプターゼ、ブロメラインおよびその類縁物質などを配合し、抗コリン成分として、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキスなどを配合し、鎮咳薬として、ジヒドロコデインまたはその塩、コデインまたはその塩、デキストロメトルファンまたはその塩、ノスカピンまたはその塩、ジメモルファンまたはその塩、エプラジノンまたはその塩、メトキシフェナミンまたはその塩などを配合し、気管支拡張薬として、塩酸メチルエフェドリン（ｄ体、ｄｌ体を含む）、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、テオフィリン、アミノフィリンなどを配合し、去痰薬として、クレゾールスルホン酸カリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステインなどを配合し、眠気防止薬（中枢神経興奮薬）としてカフェイン類などを配合し、ビタミン類として、ビタミンＢ１もしくはその誘導体またはそれらの塩、ビタミンＢ２もしくはその誘導体またはそれらの塩、ビタミンＣなど、生薬、漢方薬、制酸剤などを配合でき、これらは、単独または２種以上をあわせて用いることができる。ここで塩とは、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがあげられる。
【０００９】
固形剤において製剤の調製に使用する担体としては、結晶セルロース、乳糖、デンプン、マルトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油、タルク、マクロゴールなどの滑沢剤、軽質無水ケイ酸などの流動促進剤があり、この他必要に応じて崩壊補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤などを使用することができる。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、通常の方法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、チュアブル剤、ドロップ剤、発泡剤、口腔内崩壊剤、などの経口投与形態の製剤に調製することができる。そのうち、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、またはカプセル剤に調製するのがよく。更に好ましくは、錠剤、顆粒剤、細粒剤がよく、特に好ましくは錠剤がよい。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、通常成人に対して１日あたり１回あるいは数回に分けて経口投与することができ、その投与量は、年齢、体重、病状により適宜増減することができる。
【実施例】
【００１２】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
【００１３】
実施例１
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
べラドンナ総アルカロイド              ０．０２
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
メキタジン                            ０．２４
リン酸ジメモルファン                  １．１９
グリチルリチン酸                      ５．５６
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６３．６８
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００１４】
実施例２
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
メキタジン                            ０．１６
リン酸ジメモルファン                  １．１９
グリチルリチン酸                      ５．５６
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６３．７９
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００１５】
実施例３
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １５．８７
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
メキタジン                            ０．４８
リン酸ジメモルファン                  １．１９
グリチルリチン酸                      ７．９４
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６３．０７
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００１６】
実施例４
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
メキタジン                            ０．４８
リン酸ジメモルファン                  １．１９
グリチルリチン酸                      ０．４０
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６８．６３
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００１７】
実施例５
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      ２３．８１
ベラドンナ総アルカロイド              ０．０２
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
メキタジン                            ０．０８
リン酸ジメモルファン                  １．１９
グリチルリチン酸                      ０．４０
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６３．０６
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００１８】
実施例６
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
ベラドンナ総アルカロイド              ０．０２
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
メキタジン                            ０．０８
リン酸ジメモルファン                  １．１９
グリチルリチン酸                      ７．９４
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６１．４７
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００１９】
比較例１
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
フマル酸クレマスチン                  ０．０５
ヒベンズ酸チペピジン                  ２．９８
塩化リゾチーム                        ３．５７
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６４．０９
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００２０】
比較例２
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
ベラドンナ総アルカロイド              ０．０２
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
フマル酸クレマスチン                  ０．０５
ヒベンズ酸チペピジン                  ２．９８
塩化リゾチーム                        ２．３８
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６５．２６
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００２１】
比較例３
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
フマル酸クレマスチン                  ０．０５
リン酸ジヒドロコデイン                ０．９５
塩化リゾチーム                        ２．３８
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６７．３０
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００２２】
比較例４
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、１錠重量２８０ｍｇの錠剤を得た。
イブプロフェン                      １７．８６
ベラドンナ総アルカロイド              ０．０２
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン          ２．９８
フマル酸クレマスチン                  ０．０５
ヒベンズ酸チペピジン                  ２．９８
塩化リゾチーム                        ３．５７
無水カフェイン                        ２．９８
結晶セルロース                      ６４．０７
クロスカルメロースナトリウム          ４．００
軽質無水ケイ酸                        ０．５０
ステアリン酸マグネシウム              １．００  （重量部）
【００２３】
試験例１［色差評価試験］
実施例１〜６および比較例１〜４で得られた錠剤を各々、密閉ガラス瓶に入れ、６０℃の温度条件下で７日間保存し、保存前と保存後の錠剤の色調を測定した。色調測定は、カラーテスター (ＭＯＤＥＬＳＣ−３ ; スガ試験機株式会社) を用い、各試料の色調パラメーター、Ｌ（明度）、ａ（色相）およびｂ（彩度）から下記数式１により色差を算出し、保存前後の色調の変化を評価した。
【００２４】
【数１】
0004710240.tif 000002
【００２５】
試験結果を表１に示す。
【表１】
0004710240.tif 000003
【００２６】
結果は，表１に示すように本発明による処方（実施例１〜６、イブプロフェン、メキタジン、グリチルリチン酸配合群）が、比較例１〜４（メキタジン、グリチルリチン酸非配合群）に比べて劇的に色調変化が改善されていることが証明された。
【００２７】
試験例２［配合製剤の風邪症候群局所症状改善効果試験例］
前述の実施例１の医薬組成物を用いて、その風邪症候群に対しての効果を評価するべく、著明な風邪症候群による代表的な局所症状４種（鼻づまり、鼻汁分泌亢進、喀痰、咳嗽各症状）を有する、風邪症候群に罹患した成人男女１２名を対象に、１回３錠、１日３回毎食後、４日間経口投与し、各症状改善効果を評価した。
【００２８】
改善効果の判定には、
著明改善  ：  ３症状あるいは、４症状すべてが消失した。
改善      ：  ２症状が消失あるいは、服用前に比べて、すべての症状が緩和した。
軽度改善  ：  服用前に比べて、２症状以上が緩和した。
不変      ：  服用前の状態と変わらない。
悪化      ：  服用前の状態よりもひどくなった。
以上の５段階による評価を行った。
【００２９】
試験結果は、風邪症候群による局所症状に対する改善率（軽度改善以上）を表２に示した。結果、表に示すように発明製剤が風邪症候群の局所症状に対して、優れた改善効果を示していることが確認された。
【００３０】
【表２】
0004710240.tif 000004
【００３１】
本発明により経時的な色調変化が抑えられ、製剤の長期安定性が格段に向上したイブプロフェン含有の医薬組成物を提供することが可能になった。また、経時的な色調変化が抑えられるだけでなく、風邪症候群における局所症状に対しても、高い有効性を示した。