(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アニオン非麻薬性鎮痛薬によるカチオン麻薬性鎮痛薬の塩であって、前記麻薬性鎮痛薬の塩基が式３（但し、Ｒは、ＨまたはＣＨ3ＣＯを表す）を満たし、前記アニオン非麻薬性鎮痛薬が、置換されたカルボン酸タイプに属することを特徴とする塩。
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【請求項２】
置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬のアニオンが、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ケトプロフェンまたはフェンブフェンであることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載された塩の製造方法であって、前記麻薬性鎮痛薬の前記塩基が、式３を満たし、この式においてＲは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯまたはそれらの好適な塩を表し、不活性溶媒中、０〜１００℃の温度範囲で前記塩を置換されたカルボン酸タイプの前記非麻薬性鎮痛薬、またはその塩基性塩と反応させる方法。
【請求項４】
式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基より揮発性もしくは弱い塩基を有する前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の塩を使用すること、または請求項１の塩より溶解しやすい、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬で塩類を生成する塩基を有する前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の塩を使用することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有機アンモニウム塩もしくは金属塩を、塩として使用することを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸より揮発性もしくは弱い酸を有する式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基からの塩を使用すること、または、金属カチオン類とともに難溶性の塩類を生成する酸を有する式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基からの塩を使用することを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
塩酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩から選択される無機酸を有する式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基からの塩を使用すること、または、フマル酸塩、マレイン酸塩、もしくはシュウ酸塩から選択される有機酸を有する式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基からの塩を使用することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸として、ジクロフェナク（［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸）を使用することを特徴とする請求項３〜７のいずれかに１項に記載の方法。
【請求項９】
式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の塩基性麻薬性鎮痛薬の酸塩が、前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬のエステルと、塩基の存在下で、不活性溶媒中で、０〜１００℃の範囲の温度で反応することを特徴とする請求項１または２に記載の塩の製造方法。
【請求項１０】
式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基が、前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸と、不活性溶媒中で、０〜１００℃の範囲の温度で反応することを特徴とする請求項１または２に記載の塩の製造方法。
【請求項１１】
式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基を、添加物中の生のアルカロイド抽出物として使用することを特徴とする請求項９または１０に記載の塩の製造方法。
【請求項１２】
式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬のカチオンもしくは塩基、または、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬のアニオンもしくは酸が、液体もしくは固体の、荷電もしくは非荷電の、無機もしくは有機の吸着体と結合していること、及び相補的なアニオンもしくはカチオン成分それぞれと、不活性溶媒中で、０〜１００℃の範囲の温度で反応することを特徴とする請求項１または２に記載の塩の製造方法。
【請求項１３】
少なくとも等モル量の反応物を使用することを特徴とする請求項３〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応を、室温及び／または不活性ガス雰囲気で行うことを特徴とする請求項３〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
不活性溶媒として、アルコール類、エーテル類、ケトン類、カルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、塩素化炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物を使用することを特徴とする請求項３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
アルコール類として、メタノールもしくはエタノールを使用し；エーテル類として、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランを使用し；ケトンとして、アセトンを使用し；カルボン酸エステルとして、酢酸エチルエステルを使用し；アミドとして、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルホルムアミドを使用し；スルホキシドとして、ジメチルスルホキシドを使用し；塩素化炭化水素類として、メチレンクロリドもしくはクロロホルムを使用すること、または、これらの溶媒の混合物を使用することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
それ自体既知の薬学的アジュバントに加えて、請求項１または２に記載の塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１８】
経腸投与、経口もしくは直腸内投与のための、または、腸管外投与、静脈内、筋肉内、皮下もしくは局所投与のための請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
ガレノスフォームの薬剤の製造のための請求項１または２に記載の塩の使用。
【請求項２０】
ヒト及び動物の生体の治療のための請求項１または２に記載の塩。
【請求項２１】
痛みの治療のための請求項１または２に記載の塩。
【請求項２２】
ヒト及びの動物の生体の治療のための請求項１７または１８に記載の薬剤。
【請求項２３】
痛みの治療のための請求項１７または１８に記載の薬剤。
【請求項２４】
ヒト及び動物の生体の治療方法のための薬剤の製造方法であって、請求項１または２のいずれか１項に記載の塩、または請求項１７または１８のいずれか１項に記載の薬剤を使用することを特徴とする方法。
【請求項２５】
痛みの治療方法のための薬剤の製造方法であって、請求項１または２のいずれかに記載の塩、または請求項１７または１８のいずれかに記載の薬剤を使用することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換されたカルボン酸タイプに属するアニオン非麻薬性鎮痛薬であるモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩、好ましくは、ジクロフェナクのモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩（式１）に関する。さらに、本発明は、その製造方法、疾患の治療における前記塩の使用、及び前記塩を含む薬剤に関する。
痛みは、疾患及び損傷の最も多い徴候の１つである。痛みは、生体の警告的及び保護的機能として理解されるべきではあるが、痛みを持つ患者は、通常、痛みを鎮める物質、または少なくとも痛みを和らげる物質を求める。このため、そのような物質を提供することが、最も重要な医学的関心の一つになっている。これらの物質、いわゆる鎮痛薬の機能は、その用量中に一般的な麻薬的効果を持たない治療的用量を服用して、痛みの感覚を軽減もしくは抑制することである。鎮痛薬は、その力価、治療の機序、及び副作用に基づいて、２種、すなわち、中枢神経系に作用する非常に高力価の鎮痛薬及び主に末梢的作用を有する低〜中程度の力価の鎮痛薬に区別される。中枢神経系に作用する活性物質は、しばしば、習慣性形成の危険性があり、常習に進む恐れもある。モルヒネ（式３ａ）は、中枢神経系に作用する、そのような危険性を有する活性物質の一例である。モルヒネは、無機塩の形態、例えば、その塩酸塩もしくは硫酸塩の形態で、外傷後もしくは手術後の急性の痛み、並びに、進行癌等の慢性の痛みを抑えるために、非経口投与用もしくは経口投与用として市販されている。また、ジアモルヒネもしくはヘロインとしても知られているモルヒネの誘導体であるジアセチルモルヒネ（式３ｂ）は、薬理学的、薬学的、もしくは薬物動態的に管理されることなく、薬物常習者によって取り引きされ、消費されている。薬物常習の治療における、その制限的使用は、解決すべき科学的、社会的問題である。
モルヒネ薬剤の臨床使用における、モルヒネ依存症のリスクを軽減するために、他の鎮痛薬、好ましくは、非麻薬性末梢性薬剤を、同時もしくは交互に投与する。末梢性効果のある鎮痛薬の種類、力価、従って用量が、非常に多岐に渡るため、組み合わせるべき薬剤の選択が確定しておらず、その結果、患者は、服用すべき薬の量のため不快になる。
本発明の目的は、副作用を最低限に抑えて、鎮痛効果を最大限に発揮する新規な鎮痛薬を提供することである。
この目的は、クレームに特徴を記載した新規な活性物質によって、また、前記活性物質を含む薬剤によって達成し得る。
本発明の活性物質は、置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬であるモルヒネ塩及びジアモルヒネ塩である。置換されたカルボン酸タイプに属するアニオン非麻薬性鎮痛薬の好適な例としては、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、またはフェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）があげられる。
本発明は、好ましくは、塩類、即ち、モルヒネ−ジクロフェネート（ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｄｉｃｌｏｆｅｎａｔｅ）（式１ａ）及びジアモルヒネ−ジクロフェネート（ｄｉａｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｄｉｃｌｏｆｅｎａｔｅ）（式１ｂ）を含む。それらの塩類は、アニオン末梢性鎮痛薬ジクロフェナク（［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸）（式２）、及び中枢神経系に作用するカチオン鎮痛薬モルヒネ（式３ａ）、もしくはジアモルヒネとも呼ばれるモルヒネの誘導体であるジアセチルモルヒネ（式３ｂ）を含む。式１において、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す。ＲがＨを表す場合、式１は、モルヒネ−ジクロフェネート（式１ａ）であり、Ｒが、ＣＨ3ＣＯを表す場合、式１は、ジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ）である。
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前記置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬及びそれらの塩は公知である。例えば、有痛の炎症作用の治療の過程では、ジクロフェナク（式２）［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸）のナトリウム塩、カリウム塩、ジエチルアンモニウム塩が使用される。経口、直腸内、腸管外、もしくは局所投与のための薬剤が、現在、市販されている。
ジクロフェナク（式２）は、その効果的な用量及び総浄化値の点で、最も高力価の非ステロイド系抗炎症剤／鎮痛薬であることが証明されている。
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経口投与の場合、ジクロフェナク（式２）は、０．０８〜０．１６ｍｍｏｌ／８ｈｒｓの範囲の用量で臨床的薬学的効果がある。従って、モルヒネ（式３ａ）のモル用量の範囲である。比較すると、モルヒネは、０．０３５〜０．３５ｍｍｏｌ／６ｈｒｓの範囲の用量で効果的である。
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式３において、Ｒは、Ｈ（モルヒネ）もしくはＣＨ3ＣＯ（ジアモルヒネ）となり得る。
式３（但し、Ｒは、ＨもしくはＣＨ3ＣＯを表す）の麻薬性鎮痛薬の塩基と、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬の酸からなる本発明の塩類、好ましくは、モルヒネ−ジクロフェネートもしくはジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ａもしくは１ｂ）は、従来から市販されている剤型を自由に組み合わせた無機塩の形態の薬剤の単回用量と比べて、より小用量の個別成分が可能となり、有利である。
本発明の塩、好ましくは、モルヒネジクロフェネートもしくはジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ａもしくは式１ｂ）は、痛みを和らげるための従来のモルヒネ薬剤の代わりに使用できる。副作用も少ない。本発明のジクロフェネート類の場合、ジクロフェナク（式２）の胃腸での耐性は、公認の推奨用量の所見からすると安全基準を満たしている。このため、本発明のモルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩によって、モルヒネ薬剤に特有の薬物乱用の危険性は少なくなる。本発明のモルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩によれば、自由に組み合わせ得る薬物が少なくなり、医学的指示のバリエーションがより専門的となり得るため、医師は患者に対して計画的な治療を行うことができるようになる。
本発明のジアモルヒネ塩は、ジアモルヒネを治療に導入することを初めて可能にした。
本発明の塩の局所適用薬剤、特に、モルヒネ−ジクロフェネート（式１ａ）及びジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ）によれば、例えば、薬物常習者の治療の禁断症状期において、全身性の副作用の少ない、最低量の活性物質の供給が可能になる。
本発明の活性物質は、それ自身既知の酸もしくは塩基の成分から製造される。置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬、特に、式２の［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸、もしくはそれらの塩基塩を、好ましくは、少なくとも等モル量のモルヒネ（式３ａ）、もしくはモルヒネ誘導体（式３ｂ）、もしくは好適なそれらの塩と反応させることが好ましい。置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬である好適な塩類は、反応混合物から容易に取り除き得る塩基の塩類を特に含む。これらは、例えば、モルヒネやジアモルヒネ（式３ａもしくは３ｂ）より揮発性、もしくは弱い塩基を含む。または、置換されたカルボン酸タイプのアニオン非麻薬性鎮痛薬、特に、式２の［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸で可溶性の塩類を生成する塩基を、本発明の塩類よりもより容易に含む。前記塩としては、例えば、他の有機アンモニウム塩等がある。金属塩、例えば、カルシウム塩などの塩類として使用することもできる。この金属塩は、モルヒネもしくはジアモルヒネ（式３ａもしくは３ｂ）の好適な酸塩との反応中に、この酸の難溶性の塩を生成する。
前記方法に好適に使用されるべきモルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩（式３ａもしくは３ｂ）は、例えば、反応性混合物から削除され得る酸をもつ塩、例えば、揮発性の酸の塩を含む。置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬より弱い酸、もしくは、例えば、Ｃａ2+等の金属カチオン類をもつ難溶性の塩を生成する酸を使用することもできる。モルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩（式３ａもしくは３ｂ）は、例えば、式３ａもしくは３ｂと無機酸の化合物の塩類、例えば、塩酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩を含む。もしくは、モルヒネ塩もしくはジアモルヒネ塩（式３ａもしくは３ｂ）と有機酸との塩、例えば、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩を含む。
置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬、好ましくは、［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸（式２）と式３の塩基とを、不活性溶媒中で反応させることが好ましい。必要であれば、その反応は、例えば、約０℃〜約１００℃の間で冷却、もしくは加熱しながら行ってもよい。反応は、密閉容器及び／または不活性ガス雰囲気中、例えば、窒素雰囲気中で行ってもよい。
好適な不活性溶媒としては、例えば、アルコール類、エーテル類、ケトン類、カルボン酸エステル類、アミド類、スルホキシド類、塩素化炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物がある。アルコール類として、低級アルカノール類、好ましくは、メタノールもしくはエタノールを使用できる。エーテル類として、ジ−低級アルキルエーテル類、好ましくはジエチルエーテル類、環状エーテル類、好ましくは、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランを使用できる。ケトン類として、ジ−低級アルキルケトン類、好ましくは、アセトンを使用することができる。カルボン酸エステル類としては、低級アルキルカルボン酸エステル類、好ましくは、酢酸エチルエステルを使用できる。アミド類として、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド類、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルホルムアミドを使用できる。スルホキシド類として、ジ−低級アルキルスルホキシド類、好ましくは、ジメチルスルホキシドを使用できる。塩素化炭化水素類として、メチレンクロリドもしくはクロロホルムを使用できる。
また、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬、特に、［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸（式２）は、対応するエステル類、好ましくは、低級アルキルエステル類から、ＮａＯＨ等の塩基の存在下で、加水分解によって生成することができる。式３ａもしくは３ｂのモルヒネもしくはジアモルヒネは、反応性の条件の下で、酸塩類、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩から、化学量論的な量の好適な塩基、例えば、ＮａＯＨの存在下で放散させることができる。
前記方法の好ましい態様によれば、置換されたカルボン酸タイプの非麻薬性鎮痛薬は、式２の遊離酸と、式３ａもしくは３ｂのモルヒネもしくはジアモルヒネとを好適な溶媒中の塩基の形態で直接反応する。また、本発明は、それらの製造方法に関する。その方法においては、開始材料は、その場で作られる。または、開始材料は、誘導体から反応条件のもとで得られ、及び／または、混合物の形、例えば、モルヒネもしくはジアモルヒネ（式３ａもしくは３ｂ）の場合、生のアルカロイド混合物として使用される。また、本発明は、液体もしくは固体の、荷電もしくは非荷電の、無機もしくは有機の吸着体を使用する方法を含む。例えば、続いて補充的なアニオンもしくはカチオンの成分と反応する本発明の塩のカチオンもしくはアニオンの成分と結合させるために、イオン交換体を使用してもよい。また、本発明の塩を調製もしくは浄化するために、非荷電の無機もしくは有機の吸着体を使用することもできる。
さらに、本発明は、それ自体既知の薬学的アジュバントに加えて、モルヒネ塩（式３ａ）もしくはジアモルヒネ塩（式３ｂ）及び鎮痛効果を有するカルボン酸、特に、式１ａ及び１ｂのモルヒネ−ジクロフェナク、もしくはジアモルヒネ−ジクロフェナクの塩を含む薬剤に関する。また、本発明は、前記薬剤の薬剤方法に関する。本発明の薬剤は、経腸投与、例えば、経口もしくは直腸内投与用薬剤、腸管外投与、例えば、静脈内、筋肉内、皮下投与用薬剤もしくは局所投与用薬剤であって、本発明の塩、特に、式１ａ及び式１ｂの塩を、単独で、もしくは薬学的に適用可能な担体、特に活性物質の放出に好適な担体とともに含む薬剤に関する。
経口使用のための標準的用量の形状での、本発明の活性物質の含有量は、好ましくは、１０〜９０％の範囲である。錠剤や被覆錠剤の核を作るためには、活性物質と、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、またはアミロペクチン等の固体粉末担体、マグネシウムステアリン酸塩もしくはカルシウムステアリン酸塩もしくはポリエチレングリコール等の滑剤を任意に添加した、セルロース誘導体、ゼラチン、もしくは、ポリビニルピロリドン、また、高分散ケイ酸を組み合わせる。被覆錠剤の核は、例えば、アラビアガム、タルク及び／または二酸化チタン等の添加物を任意に含む濃度の高い糖溶液、または、高い揮発性を有する有機溶媒もしくは溶媒混合物に溶解したラッカーでコーティングする。これらのコーティング剤には、例えば、異なる活性物質の用量に印を付けるためなどに色素を加えてもよい。さらに、好適な経口投与の形状には、ゼラチンからなる硬カプセルや、ゼラチン及びグリセロール等の軟化剤からなる軟カプセルがある。前者は、好ましくは、タルクまたはマグネシウムステアリン酸塩等の滑剤と混合され、そして、ピロ亜硫酸塩ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ5）もしくはアスコルビン酸等の安定剤と任意に混合された顆粒状材料のような活性物質を含む。軟カプセルにおいては、本発明の活性物質は、好ましくは、例えば、ポリエチレングリコール液等の好適な溶液に溶解もしくは懸濁している。この溶液に安定剤を加えてもよい。放出性をコントロールするために、本発明の活性物質は、薬学的に受け入れられる担体マトリックスに組込まれるか、もしくは、生体内での適切な放散運動を得るために活性化された、膜で作られたレザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に内包されていてもよい。
坐薬は、直腸使用のための好適な標準形状である。これらは、本発明の活性物質塩を坐薬のベース内に含む。前記坐薬は、好適な融点をもつ天然もしくは合成のトリグリセリド、例えば、カカオバター、もしくはポリエチレングリコールもしくは好適な高脂肪アルコール類等を基礎としている。
本発明の活性物質の溶液は、好ましくは非経口投与に好適である。それらの懸濁液、例えば、適度に油性の懸濁液注射剤等を使用することもできる。この場合、例えば、ゴマ油といったオイル類等の疎水性溶媒もしくは媒体、または、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド類等の合成脂肪酸エステル類、またはナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトール及び／またはデキストラン等の増粘物質、及び任意に安定剤を含む水性懸濁液注射剤を使用することもできる。
本発明の塩、好ましくは、モルヒネ−ジクロフェネート（式１ａ）もしくはジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ）の局所適用薬剤としては、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト剤、発泡剤、チンキ剤、及び約０．５〜約２０％の本発明の活性物質を含む溶液類があげられる。本発明の塩は、好ましくは、モルヒネ−ジクロフェネート（式１ａ）もしくはジアモルヒネ−ジクロフェネート（式１ｂ）を貼布薬いわゆる経皮治療システム（ＴＴＳ）に組込むこともできる。これらから、活性物質成分が、閉塞性の方法で、コントロールされた速度で、体の表面の限定された部位上の皮膚に作用し、適度に経皮吸収される。
以下に実施例を、説明の目的で述べる。これは、発明を限定するものではない。
塩類の製造方法
実施例１
当モル量のジクロフェナクナトリウム塩の水溶液を、モルヒネ塩酸塩水溶液に添加し、攪拌しながら、また、任意に加熱しながら溶液をつくる。生成したモルヒネジクロフェネート沈殿物を吸引し、デシケーター中の分子ふるい上で乾燥させる。
モルヒネとジクロフェナクの含有量は、ＩＲスペクトロスコピーによって、結晶物中に検出することができる。
塩類の融点は、約１４３℃になる。従って、明らかに開始材料の融点（モルヒネ塩酸塩：２５５℃、ジクロフェナクナトリウム塩：２８０℃）とは異なる。
実施例２
当モル量のモルヒネ塩基もしくはジアモルヒネ塩基、及び［２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］−フェニル］−酢酸を、エタノールに溶解し、丸底フラスコ内で混合し、回転蒸発器内で蒸発乾燥させる。石油エーテルを添加して、蒸発残留物をエタノールから再結晶化し、吸引し、真空乾燥させる。
実施例３
１ミリモルのモルヒネ硫酸水素塩もしくはジアモルヒネ硫酸水素塩を水に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリにする。そして酢酸エステルで抽出する。また、１ミリモルのジクロフェナクナトリウムを水に溶解し、希塩酸で酸性にし、酢酸で抽出する。両抽出物を、無水ナトリウム硫酸塩で別々に乾燥させる。続いて、両抽出物を合わせ、混合し、丸底フラスコ内で、回転蒸発器で蒸発乾燥させる。石油エーテルを加えて、蒸発残留物をエタノールから再結晶化し、真空乾燥させる。
薬剤の製造方法
実施例４
経口投与用モルヒネ−ジクロフェネートもしくはジアモルヒネ−ジクロフェネートを細かくすりつぶし、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン等の粉末担体を用いて、４倍の量になるまで均一に混合する。単回投与量、例えば、０．０５ミリモルの活性物質相当量を、ゼラチンカプセルに秤量して入れる。