(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全を有する患者における心房細動(ＡＦ)の予防または処置のための、４０mg、８０mg、１６０mgおよび３２０mgから選択される単位投与量のバルサルタンを、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物。
【請求項２】
心不全の患者におけるＡＦ発生を予防または減少するための、４０mg、８０mg、１６０mgおよび３２０mgから選択される単位投与量のバルサルタンを、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物。
【請求項３】
抗高血圧薬、抗肥満薬、抗糖尿病薬、ベータ−ブロッカー、強心薬および脂質低下薬からなる群から選択される治療剤をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
抗高血圧薬がＡＣＥ阻害薬である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
バルサルタンをＡＣＥ阻害薬およびベータ−ブロッカーと組み合わせる、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
心不全を有する患者におけるＡＦの予防または処置のための薬剤の製造のための、４０mg、８０mg、１６０mgおよび３２０mgから選択される単位投与量のバルサルタンを、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バルサルタンのようなアンギオテンシンII受容体遮断薬(ＡＲＢ)は、アンギオテンシンII(Ａｎｇ  II)のＡＴ１−受容体への結合を選択的に遮断し、血管拡張をもたらし、アルドステロン分泌を減少させる、抗高血圧薬として知られている。ＡＲＢはまた鬱血性心不全(ＣＨＦ)の処置のためにも既知である。
【０００２】
心不全の患者における心房細動(ＡＦ)は、一般にネガティブな予後因子と見なされている。最近の試験は、ＡＦの発生が、レニン−アンギオテンシン系(ＲＡＳ)阻害薬により減少されるはずであることを示唆する。ＡＦの独立した予測因子およびその発生を予防できる処置は、患者の結果を改善するようである。我々は、大規模臨床試験において、患者のコホートへのバルサルタンの投与がＡＦを減少させることを本発明により発見した。
【発明の開示】
【０００３】
一つの態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦの発生を減少させ、それにより罹病率および死亡率のリスクを低下させる方法であり、このような患者に、有効量のバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩を、所望により薬学的に許容される担体の存在下に投与することを含む、方法に関する。
【０００４】
他の態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦの発生を予防しまたは減少させ、それにより罹病率および死亡率のリスクを低下させる方法であり、このような患者に、有効量のバルサルタンおよび少なくとも1個の他の治療薬を、所望により薬学的に許容される担体の存在下で投与することを含む、方法に関する。
【０００５】
他の態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦを予防または処置するための、バルサルタンを、単独で、または少なくとも1個の他の治療薬と組み合わせて、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明の他の目的、特性、利点および態様は、以下の記載から当業者には明白となるであろう。しかしながら、以下の記載および具体例は、本発明の好ましい局面を示してはいるが、説明の方法でのみ提供するものであることは、理解されるべきである。記載の発明の精神および範囲内の種々の変化および修飾が、以下の記載を読み、かつ、本明細書の他の部分を読むことにより、当業者には明らかとなるであろう。
【０００７】
好ましい態様の詳細な記載
一つの態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦの発生を予防または減少し、それにより罹病率および死亡率のリスクを低下させる方法であり、このような患者に、有効量のバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩を、所望により、薬学的に許容される担体の存在下で投与することを含む、方法に関する。
【０００８】
バルサルタンは、式(Ｉ)
【化１】
0004783733.tif 000002
のＡＴ１−受容体アンタゴニスト(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチル−プロプ−１−イル)−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−[２；(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル−メチル］アミンおよびその薬学的に許容される塩である。バルサルタンは、ＥＰ０４４３９８３Ａおよび米国特許５,３９９,５７８に記載され、それらの記載をその全体を本明細書に明示するように引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００９】
他の態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦの発生を予防または減少し、それにより罹病率および死亡率のリスクを低下させる方法であり、このような患者に、有効量のバルサルタンおよび少なくとも1個の他の治療薬を、所望により薬学的に許容される担体の存在下で投与することを含む、方法に関する。
【００１０】
“少なくとも1個の他の治療薬”は、バルサルタンに加えて、１個またはそれ以上、例えば、２個、さらに３個の本発明で特定されている活性成分を組み合わせることができることを意味すべきである。
【００１１】
バルサルタンと組み合わせることができる治療薬は、抗高血圧薬、抗肥満薬、抗糖尿病薬、ベータ−ブロッカー、強心薬および脂質低下薬を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の好ましい抗高血圧治療薬は、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害薬である。
【００１３】
本発明での使用に適当なＡＣＥＩは、すべて遊離または薬学的に許容される塩の、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル(trandolapril)を含む。
【００１４】
本発明での使用にとりわけ好ましいＡＣＥＩは、すべて遊離または薬学的に許容される塩の形の、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、キナプリルおよびリシノプリル、例えばベナゼプリルＨＣｌまたはマレイン酸エナラプリルである。
【００１５】
抗肥満薬を下に記載する。
このような薬剤は、ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、カテコールアミン作動性薬(例えばジエチルプロピオン、メフェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、マジンドール)、ＮＰＹ(ニューロペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ  ４(メラノコルチン４)アゴニスト、ＭＣ  ３(メラノコルチン３)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰ(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、β３アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ＭＳＨ(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニストまたは模倣物、ＭＣＨ(メラニン細胞凝集ホルモン)アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬(thyromimetic agent)、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ−関連タンパク質アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、生長ホルモン、生長因子、例えばプロラクチンまたは胎盤ラクトゲン、生長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(チロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ  ２または３(非結合タンパク質２または３)モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害薬、ＲＸＲ(レチノイドＸ受容体)モジュレーター、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ(アグーチ関連タンパク質)阻害薬、オピオイドアンタゴニスト(例えばナルトレキソン)、エキセンジン−４、ＰＡＣＡＰ(脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(pituitary adenylyl cyclase activationg peptide))、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１および繊毛様神経栄養因子からなる群から選択し得る。
【００１６】
好ましい抗肥満薬は、メフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキシアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキシフェンフルラミン、マジンドール、メフェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、シュードエフェドリンおよびこれらの薬学的塩からなる群から選択される。
【００１７】
より好ましい抗肥満薬は、オーリスタット、シブトラミン、ジエチルプロピオン、フェン−フェン(phen-fen)およびメフェンテルミンからなる群から選択される。
【００１８】
好ましくは、ＤＰＰ−IVが介在する状態、特に耐糖能障害(ＩＧＴ)の状態、空腹時グルコース耐性異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満および骨粗鬆症、および好ましくは糖尿病、とりわけ２型糖尿病の予防、進行の遅延または処置において、同時に、別々に、または連続して使用するための、抗糖尿病化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰａｓｅｓ)の阻害薬のようなインスリンシグナリング経路モジュレーター、グルタミン−フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ(ＧＦＡＴ)の非小分子模倣化合物および阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ(Ｇ６Ｐａｓｅ)の阻害薬、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼ(Ｆ−１,６−ＢＰａｓｅ)の阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ(ＧＰ)の阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ(ＰＥＰＣＫ)の阻害薬のような異常制御された肝臓グルコース産生に作用する化合物、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＨＫ)阻害薬、インスリン増感薬、インスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、胃内容排出の阻害薬、インスリン、およびα２−アドレナリン作用性アンタゴニスト、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩と、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む。このような組合せは、好ましくは、組合せ製剤または医薬組成物である。
【００１９】
好ましいＤＰＰ−IV阻害薬は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンである。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害薬は、(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ］エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン(ＤＰＰ７２８)または(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)である。インスリン増感薬は、好ましくは抗糖尿病チアゾリジンジオン、抗糖尿病バナジウム含有化合物およびメトフォルミンである。一つの好ましい態様において、インスリン増感薬はメトフォルミンである。
【００２０】
本発明での使用に適したベータ−ブロッカーは、ベータ−アドレナリン作用性受容体についてエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を妨害する、ベータアドレナリン作用性遮断薬(ベータ−ブロッカー)である。好ましくは、ベータ−ブロッカーは、アルファアドレナリン作用性受容体に比べてベータアドレナリン作用性受容体に特異的であり、明白なアルファ−遮断作用を有しない。適当なベータ−ブロッカーは、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、およびチモロールから選択される化合物を含む。ベータ−ブロッカーが酸または塩基であるか、他の方法で薬学的に許容される塩またはプロドラッグの形成ができるとき、本化合物は遊離形または薬学的に許容される塩または生理学的に加水分解されかつ許容されるエステルのようなプロドラッグの形で投与できることは理解される。例えば、メトプロロールは酒石酸塩としての投与に適し、プロプラノロールは塩酸塩としての投与に適しているなど。
【００２１】
本発明での使用にとりわけ好ましいベータ−ブロッカーは、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールである。
【００２２】
バルサルタンと組み合わせ得る治療薬は、メフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキシアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキシフェンフルラミン、マジンドール、メフェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、シュードエフェドリン、抗糖尿病薬、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬からなる群から選択される抗肥満薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害薬；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害薬；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害薬；オマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなベータアドレナリン作用性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬；およびロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルイドスタチンおよびリバスタチンのような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡレダクターゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)阻害薬を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の活性剤は、他の活性成分と同時に、その前または後に、別々に、または、同一または同じ投与経路で、または、同じ医薬製剤で一緒に投与できる。
【００２４】
置換基の性質に依存して、本発明の化合物は、１箇所またはそれ以上の不斉中心を有し得る。得られたジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体は、本発明に包含される。
【００２５】
出発物質および方法の選択に依存して、本化合物は１個の可能性のある異性体またはそれらの混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体、またはそれらの混合物であり得る。上記の可能な異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００２６】
任意の得られた異性体の混合物は、構成物の物理化学的差異に基づいて、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体などに、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画結晶化により分離できる。
【００２７】
最終産物または中間体の任意の得られたラセミ体は、光学アンチポードに、既知の方法で、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、そして、光学活性酸または塩基化合物を遊離することにより、分離できる。カルボン酸中間体は、このように、それらの光学アンチポードに、例えば、Ｄ−またはＬ−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)−塩の分画結晶化により分離できる。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより分離できる。
【００２８】
本発明の化合物は、遊離形で、または、塩形成基が存在するとき、塩として得られる。
【００２９】
本発明の酸性化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物との塩に、有利には、エーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で変換できる。後者の溶液では、塩はエーテル、例えば、ジエチルエーテルと沈殿し得る。得られた塩を、遊離化合物に、酸との処理により変換し得る。これらまたは他の塩も本発明の化合物の精製のために使用できる。
【００３０】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、例えば鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸；または有機カルボン酸、例えばＣ１−Ｃ４アルカンカルボン酸(例えば、非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)、例えば、酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシ−カルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸；または有機スルホン酸、例えばＣ１−Ｃ４アルキル−スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、またはアリールスルホン酸(非置換であるか、または、例えば、ハロゲンで置換されている)と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００３１】
遊離化合物および塩形の化合物の密接な関係の観点から、本明細書で化合物を言及するとき、該状況下で可能であるかまたは適当である限り、対応する塩も意図される。
その塩を含む本化合物は、その水和物形で得ることができ、または、それらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００３２】
本発明の他の局面は、治療的有効量のバルサルタンを、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を含む。
【００３３】
本発明の他の局面は、治療的有効量のバルサルタンを単独で、または抗高血圧薬、抗肥満薬、抗糖尿病薬、ベータ−ブロッカー、強心薬および脂質低下薬からなる群から選択される少なくとも1個の他の治療薬と含む、医薬組成物を含む。
【００３４】
他の態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦを予防または処置するための、バルサルタンを、単独で、または少なくとも1個の他の治療薬と組み合わせて、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物に関する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦを予防または処置するための医薬を製造するための、バルサルタンを、単独で、または少なくとも1個の他の治療薬と組み合わせて、薬学的に許容される担体の存在下で含む、医薬組成物の使用に関する。
【００３６】
好ましい態様において、本発明の医薬組成物の治療薬は、メフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキシアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキシフェンフルラミン、マジンドール、メフェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、シュードエフェドリンからなる群から選択される抗肥満薬、抗糖尿病薬、エタクリン酸のようなループ利尿薬、フロセミドおよびトルセミド；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害薬；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害薬；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害薬；オマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなベータアドレナリン作用性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬；およびロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルイドスタチンおよびリバスタチンのような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイムＡレダクターゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)阻害薬からなる群から選択される。
【００３７】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、すべて遊離または薬学的に許容される塩であるベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルからなる群から選択されるＡＣＥＩからなる少なくとも抗高血圧薬との組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００３８】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、メフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキシアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキシフェンフルラミン、マジンドール、メフェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリンおよびシュードエフェドリンおよびこれらの薬学的塩からなる群から選択される、少なくとも抗肥満薬との組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００３９】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、メフェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキシアンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デキシフェンフルラミン、マジンドール、メフェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、シュードエフェドリンおよびこれらの薬学的塩からなる群から選択される、少なくとも抗糖尿病薬との組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００４０】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールからなる群から選択される、少なくともベータ−ブロッカー薬との組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００４１】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、すべて遊離または薬学的に許容される塩のベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルからなる群から選択される少なくともＡＣＥＩ、およびアテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールからなる群から選択される、少なくともベータ−ブロッカー薬との組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００４２】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、少なくとも強心薬との組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００４３】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、少なくとも脂質低下薬との組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００４４】
好ましい態様において、本発明は、治療的有効量のバルサルタンと、ＡＣＥ阻害薬およびベータ−ブロッカーとの組合せを含む、医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の薬理学的活性化合物を、単独で、または、とりわけ経腸または非経腸適用に適した、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳類(温血動物)への経腸、例えば、経口または直腸、および、非経腸投与に適したものである。典型的な経口製剤は、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシルおよび懸濁液を含む。典型的な注射用製剤は、溶液および懸濁液を含む。医薬組成物は、症候性心不全を有する患者におけるＡＦの発生を予防しまたは減少させ、それにより罹病率および死亡率のリスクを低下させるために使用し得る。
【００４６】
上記の製剤において使用するための典型的な薬学的に許容される担体は、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよび誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロース；カルシウムホスフェート、例えば、ジカルシウムホスフェートおよびトリカルシウムホスフェート；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸アルカリ土類金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油；非イオン性、カチオン性およびアニオン性界面活性剤；エチレングリコールポリマー；ベータシクロデキストリン；脂肪アルコール；および加水分解された穀類固体、ならびに、他の比毒性適合性増量剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑剤、香味剤およびその他医薬製剤で一般的に使用されているものが例である。
【００４７】
これらの医薬製剤は、高温動物への経腸、例えば、経口およびまた直腸、または、非経腸投与のためであり、製剤は、薬理学的活性化合物を単独で、または、慣用の医薬賦形剤物質と共に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１−９０％、好ましくは約１％−約８０％の活性化合物を含む。経腸または非経腸投与用医薬製剤は、例えば、被覆錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルのような単位投与形態である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、非風、可溶化または凍結乾燥工程を使用して製造される。故に、経口投与用医薬製剤は、固体賦形剤と活性化合物を合わせ、所望により、得られた混合物を造粒し、要求に応じてまたは必要であれば、混合物または顆粒を、適当な賦形剤物質を添加した後、錠剤または被覆錠コアに加工することにより得ることができる。
【００４８】
厳密な投与量は、個々の患者に依存して変化し、処置医師による一定の調節が必要であるかもしれないが、バルサルタンの適当な投与量は、当分野で既知である。例えば、本発明の方法において、バルサルタンは好ましくは成体の患者に１日１回(ｏ.ｄ.)または１日２回(ｂ.ｉ.ｄ.)、（好ましくは遊離酸として)２０−３２０mg、好ましくは８０−３２０mgの１日量で、投与する。
【００４９】
本発明で使用するための医薬組成物は、好ましくは既知であり、製造業者から商品として入手できる経口投与用組成物である。適当な組成物および適当な薬学的に有効な投与量および可能性のある副作用に関する情報は、Physician's Desk Referenceに記載されている。活性化合物の厳密な投与量は、投与形態、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。活性剤が酸または塩基であるか、他の方法で薬学的に許容される塩またはプロドラッグを形成できるとき、このような化合物は薬学的に許容される塩または生理学的に加水分解され、かつ許容されるエステルのようなプロドラッグの形で、とりわけ、該塩またはプロドラッグ形が、行政当局により認可され、一般に入手できるとき、投与できることは理解される。
【００５０】
バルサルタンは、遊離または薬学的に許容される塩形の、治療的有効量、例えば、約２０mgから約３２０mgの遊離酸のバルサルタンと同等な量で含む、適当な投与単位形、例えば、カプセルまたは錠剤の形で提供される。活性成分の投与は、例えば、１日２０mgまたは４０mgのバルサルタンで開始し、１日８０mgを経て、１日１６０mgから１日３２０mgまで増加させて、１日３回(ｔ.ｉ.ｄ.)まで行ってよい。好ましくは、バルサルタンは、患者に、８０mgまたは１６０mgをｏ.ｄ.またはｂ.ｉ.ｄ.で、１日の総量２０−３２０mg、好ましくは８０−３２０mg／日で投与する。対応する投与量を、例えば、朝、昼または晩に摂取し得る。
【００５１】
心不全を有する患者へのバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩の、単独または、治療的有効量の少なくとも1個の他の治療薬との組合せの、所望により薬学的に許容される担体の存在下での投与は、ＡＦの発生を減少させ、それによりそれと関連する罹病率および死亡率のリスクを低下させることが判明した。
【００５２】
ＡＦの発生は、Ｖａｌ−ＨｅＦＴ試験に登録された、症候性心不全(駆出分画＜４０％および拡張期左心室内部拡張期直径(ＬＶＩＤＤ)＞２.９)の患者において報告された有害事象を基に評価した。Ｖａｌ−ＨｅＦＴ試験は実施例２に明記する。
【００５３】
下記実施例は、上記の発明を説明する；しかしながら、本発明をいかなる方法でも限定するものと解釈してはならない。本明細書に記載のすべての刊行物および特許は引用してその全体を、それがすべて本明細書に記載されているのと同程度に本明細書に包含させる。
【００５４】
実施例１
ＡＦの発生は、Ｖａｌ−ＨｅＦＴ試験(実施例２に記載)に登録された、症候性ＨＦ(ＥＦ＜４０％および拡張期心室−ＬＶＩＤＤ＞２.９)の患者において報告された有害事象を基に評価した。患者を、無作為に、心不全の定められた処置に加えて、バルサルタンまたはプラセボに分けた。本試験の２３ヶ月のフォローアップ中、ＡＦは３２８／５０００患者(６.６％)で報告され、１３２／２５０６(５.２７％)がバルサルタンに割り振られた患者であり、１９６／２４９４(７.８６％)がプラセボに割り振られた患者であった(ｐ＝０.０００２)。ロジスティック回帰解析は、心不全の虚血性の病因(ＲＲ：１.３５；９５％信頼区間(ＣＩ)：１.０６−１.７１)、７０歳以上の年齢(ＲＲ：１.４９；９５％ＣＩ：１.１７−１.８９)、およびバルサルタン処置(ＲＲ：０.６５；９５％ＣＩ：０.５２−０.８２)がＡＦ発生と独立して関連することを示した。Ｃｏｘ多変数回帰解析は、ＡＦの発生が独立して、悪い予後と関連することを示した：２３ヶ月のすべての原因の死亡率は、ＡＦ発生ありおよびなしの患者で各々３０.２％および１８.８％であった(ＲＲ：１.４３；９５％ＣＩ：１.１６−１.７６)。
【００５５】
本結果は、実施例２(９３％ＡＣＥ−阻害薬、３５％ベータ−ブロッカー)に示す通りの定められた治療へのバルサルタンの添加はＡＦの発生率を、ほぼ３５％まで著しく予防または低下させたことを証明する。
【００５６】
実施例２
１. 導入
ＣＨＦは、病態生理学および臨床的発現が様々である、複合臨床症候群である。顕性心不全は、ＲＡＳおよび他の神経内分泌系の活性化により特徴付けられることが既知である[１,２]。ＲＡＳの増加した活性は血管収縮、ナトリウム貯留と容量拡大、心臓交感神経からのノルエピネフリン放出および心臓肥大を起こすと考えられている。心不全患者で代償機能がないために、これらの病理学的工程は、進行性左心室機能不全に至る[３]。
【００５７】
ＡＣＥ阻害薬は、アンギオテンシンＩ(Ａｎｇ  Ｉ)からのＡｎｇ  IIの形成を遮断し、したがって、刺激されたＲＡＳの有害な作用を抑制することが期待される。臨床試験において、ＡＣＥ阻害薬は血圧を低下させ、左心室肥大を改善し、鬱血性心不全の罹病率および死亡率を低下させることが判明し、心室機能が低下したまたは心筋梗塞における患者の顕性心不全への進行を予防した[４]。薬理学的治療における利点にもかかわらず、死亡率は高く、約５０％の心不全の患者が診断後５年以内に死亡する[５]。
【００５８】
しかしながら、ＡＣＥ阻害薬により遮断されないＡｎｇ  IIの非ＡＣＥ酵素的経路−特に酵素心臓キマーゼが存在する[６,７]。これらの別経路は、とりわけＡｎｇ  IIの組織での形成に重要である可能性があり、ＡＣＥ阻害薬でのＲＡＳの阻害を不完全にする。ＡＣＥ阻害薬を摂取している心不全の患者での左心室機能の試験において、最終段階まで悪化している患者は、安定なままである患者よりもＡｎｇ  IIのレベルが高いことが判明した[８]。
【００５９】
ＡＣＥ阻害薬の効果は、それらが競合的阻害薬であるとの事実によりまた限定され得る。故に、ＡＣＥ阻害に由来する高レベルのＡｎｇ  Ｉが、Ａｎｇ  IIの継続した産生を駆動し得る；またはＡｎｇ  IIの抑制がＡｎｇ  II受容体を上方制御し、故にＡｎｇ  IIに対する感受性を増加させ得る。
【００６０】
さらに、キニナーゼIIとしても既知のＡＣＥは、非常に特殊な酵素ではなく、Ａｎｇ  Ｉ以外に、ブラジキニンのような基質を有する可能性がある。ＡＣＥ阻害薬の使用と関連すると考えられる増加したブラジキニンレベルは、有利である可能性があり、そして、ＡＣＥ阻害薬−誘発空咳の場合危険である可能性のある、重要な生理学的効果を有し得る[９]。
【００６１】
合わせて考えると、心臓血管疾患において証明されているＡＣＥ阻害薬の有利な効果は、少なくとも一部、Ａｎｇ  IIの形成の阻害に起因し得る。ＡＣＥ阻害薬で見られる増加したブラジキニンレベルの有利な効果は、現在、まだ議論中である。ＲＡＳの、例えば、Ａｎｇ  II受容体レベルでの、単独で、またはＡＣＥ阻害と組み合わせたより特異的で完全な阻害が、さらに臨床的利点をもたらすことが期待される。
【００６２】
バルサルタン(ＣＧＰ  ４８９３３)は、ＡＴ１−受容体サブタイプのレベルでの経口で活性であり、強力で特異的な競合的Ａｎｇ  IIアンタゴニストである[１０]。本態性動脈性高血圧の患者のバルサルタン８０mg  ｏ.ｄ.での処置は、収縮期および拡張期血圧を、ＡＣＥ阻害薬および他の抗高血圧薬物療法で達成されるのと同程度に下げ、バルサルタンではより好ましい耐容性プロフィールがある。
【００６３】
バルサルタン単独およびＡＣＥ阻害薬との組合せの効果を、ミニブタで高頻度ペーシング誘発した心不全のモデルで試験した。この試験の結果は、ＡＣＥ阻害およびＡＴ１−受容体遮断の組合せが、ＡＣＥ阻害またはＡＴ１−受容体遮断いずれか単独と比較して、左心室機能および形状、および筋細胞変力反応に対する優れた効果を提供することを示唆する。
【００６４】
２種の第II相試験(プロトコール１０３および１０４)が最近完了している。プロトコール１０３は、非ＡＣＥ阻害薬処置ＣＨＦ患者(ＮＹＨＡクラスII−IV)への４週間投与したバルサルタン４０mg  ｂ.ｉ.ｄ.、８０mg  ｂ.ｉ.ｄ.、１６０mg  ｂ.ｉ.ｄ.およびリシノプリル１０mg  ｏ.ｄ.の慢性中心血行動態効果を測定するための、無作為、二重盲、プラセボ対照、平行、投与量決定試験である。予備試験結果は、バルサルタン４０、８０、および１６０mg  ｂ.ｉ.ｄ.が、心臓血行動態の臨床的に関連し、プラセボに対して統計的に有意な改善をもたらすことを示す。
【００６５】
プロトコール１０４は、ＡＣＥ阻害薬処置ＣＨＦ患者(ＮＹＨＡクラスII−IV)に４週間投与した、バルサルタン８０mg  ｂ.ｉ.ｄ.および１６０mg  ｂ.ｉ.ｄ.の慢性中心血行動態効果を測定するための、無作為、二重盲、プラセボ対照、平行群試験である。目標サンプルサイズは、７５名の完了した患者であった。試験結果は保留中である。バルサルタンプロトコール１０３および１０４で２倍１日量を選択し、選択した患者集団における臨床的に明白な血液動態効果の検出を最大にした。
【００６６】
このプラセボ−対照試験において、バルサルタンの罹病率および死亡率に対する効果を、ＡＣＥ阻害薬を投与されている安定な、慢性鬱血性心不全(ＮＹＨＡクラスII−IV)の患者および、ＡＣＥ阻害薬が禁忌であるその患者で測定する。また、バルサルタンのＣＨＦの徴候および症状に対する効果および生活の質に対する効果も測定する。
【００６７】
２. 試験の目的
安定、慢性鬱血性心不全(ＮＹＨＡクラスII−IV)の患者における罹病率および死亡率、徴候および症状、および生活の質に対する、プラセボと比較した、バルサルタンの効果を評価するため。
【００６８】
３. 調査計画
３.１. 試験デザインおよびデザイン原理
デザイン
多国、無作為、二重盲、フォースド・タイトレーション(forced titration)、平行、プラセボ−対照試験である。患者を、無作為化において、ベータブロッカーの使用にしたがい層化する。
【００６９】
模式的デザイン図
フローチャートバルサルタンプロトコール１０７
【表１】
0004783733.tif 000003
＊本試験は、合計９０６名が死亡するか、または、統計的に有意な結果が、２回の中間解析のいずれかで観察されるまで続け、すべての無作為患者は残るであろう。実際の試験期間は、中間解析結果、患者の収集速度、患者収集期間の長さおよび観察される死亡率に依存するであろう。
【００７０】
デザイン原理
・臨床デザイン
二重盲、無作為、プラセボ−対照、平行デザインは、効果および安全性に関する異なる処置レジメンの比較に置いて偏りを減少することが示されている。無作為処置割り振りは、基底ベータブロッカー／無ベータブロッカーバックグラウンド治療により層化し(来院２)、このバックグラウンド治療に関する２つの処置群の間をできるだけ同じにする。
【００７１】
・投与量および投与間隔
１日２回のバルサルタン投与が、第II相試験で安全と証明された方法で、試験薬への最大暴露を可能にする。
フォースド・タイトレーションを下記のために使用する：
(ｉ)患者の大多数をバルサルタン１６０mg  ｂ.ｉ.ｄ.にし、故にバルサルタンに対する患者レスポンダーの数を理論的に最大にするために、上限を用量決定(up-titrate)する；
(ii)効用量に対する耐容性に問題のある患者を、治療投与量と推定される用量で試験に残す；そして
(iii)バルサルタン１６０mg  ｂ.ｉ.ｄ.投与量に徐々に暴露する。
【００７２】
・集団
処置の目標集団は、ＮＹＨＡクラスII−IVの鬱血性心不全の症候性患者である。この患者集団は、レニン−アンギオテンシン系の活性化により、そして、現在利用可能な処置の優れた効果にもかかわらず、少なくとも部分的に、高い死亡率(合計で１年以内に１２％)であると見なされることにより特徴付けられる。
包含／除外基準により定義される試験集団は、処置比較における可変性を制限するために幾分少し均一であると期待されるが、それ以外は、目標治療集団の代表である。
【００７３】
・対照／コンパレーター
標準ＣＨＦバックグラウンド治療の使用を、倫理的および実際的理由から許可する。
この試験において、患者は、バルサルタンまたはプラセボを、標準ＣＨＦバックグラウンド治療に加えて受けるであろう。プラセボがこの試験で罹病率または死亡率に影響することは期待されない。プラセボ処置群の包含は、薬剤の有効性の客観的測定を提供するはずであるバルサルタンとプラセボの直接の、同時の比較を可能にするであろう。
【００７４】
・盲検化
患者を、一重盲検プラセボ導入期間の間盲にし、患者と調査者を、二重盲積極的治療期間の間盲にする。加えて、処置コードを、データベースが最終解析のために固定されるまで、試験のモニタリングに関与するすべてのＣｉｂａ(または他の契約した)社員に対して盲のままにするであろう。これらの盲検化条件は、データ収集およびモニタリングの間に偏りが入る機会を減少するであろう。
【００７５】
・測定
バルサルタンの効果は、ＣＨＦの診断および予後に関する有効な測定、すなわち、死亡の記録；セクション５.２.１に定義の病的事象の記録；ＥＣＧ、駆出分画および左室拡張末期径を含む、ＣＨＦの徴候および症状の詳細な病歴および身体検査；および生活の質のためのMinnesota Living with Heart Failure質問票を使用して決定するであろう。
本試験で行う医薬品の経済性評価を使用して、経済学的データを提供し、別の試験プロトコールで記載し、別に報告するであろう。
【００７６】
サンプルサイズ
合計９０６名の患者の死亡(これは、患者がまだ二重盲検薬物療法中、すなわち、患者の二重盲検薬物療法の永久的な中止前に起こる)が試験のために必要である(統計的に有意な中間解析結果が、事前に発生しない限り)。無作為化および９０６名の患者の死亡に必要な完了した患者の数は、患者収集速度、収集期間の長さ、最初の無作為化後の試験の合計の長さ、および、観察される死亡率に依存して、変化するであろう。
【００７７】
計画の目的で、１年の期間にわたる均一の収集と最初の患者の無作為化後３年の総試験期間を仮定して、合計約３,６６０名の完了した患者(１,８３０／処置群)が必要である。
【００７８】
すべての無作為患者(死亡以外の病的事象の患者を含む)は、死亡または、セクション３.７に記載の事象において予測される、試験終了まで、二重盲検薬物療法の試験に残すべきである。これらの事象に関して、無作為化後二重盲検処置中止率を約１５％と仮定して、約４,３１０名の無作為患者(２,１５５／処置群)が必要である。９０６名の患者の死亡の達成に必要な完了したおよび無作為患者の実際の数は、試験中のその時々(on and on-going basis)で評価する。
サンプルサイズに関するさらなる記載は、セクション５.１に提供する。
【００７９】
プロトコールの修正
試験進行にしたがい、適当と思われる試験における任意の修正は、治験運営委員会とＣｉｂａの間で同意されるであろう。修正は、実行前に、書面にした承認についてＥＲＢ／ＩＲＢに提供され、プロトコールの正式な一部となるであろう。修正のための予測される再検討工程(特定の国で利用可能であれば)は、患者の危険を変えない、プロトコールにおける微細な変化を行うときのみ適切である。ＥＲＢ／ＩＲＢからの書面の署名された承認書は、調査者およびプロトコール番号を明記し、適用される修正の番号を記載しなければならない。
【００８０】
監視委員会
下記の評議会および委員会をこの試験のために設置するであろう：
・データおよび安全性監視評議会
・エンドポイント委員会
・運営委員会
・執行委員会
個々の評議会／委員会の機能および会員は、添付文書７.４に示す。
【００８１】
２回の中間解析および１回の最終解析が、この試験で計画される。解析、試験終了に関する情況、および、これらの解析に使用する統計的調整は、セクション５に記載する。
【００８２】
試験の期間
一重盲プラセボ導入期間は、２から４週間であろう。
統計的に有意な中間解析結果のために早く完了しない限り、試験は、試験薬物療法の永久中止の前に起こる、９０６名が死亡するまで継続するであろう。したがって、二重盲期間は変わる。二重盲処置の目標期間は、患者が本試験を早期に中止しない限り、各患者について２４から３６ヶ月である(セクション３.７参照)。患者収集の計画時間は１２ヶ月である。したがって、最初と最後に登録された患者の目標合計試験期間は、３７ヶ月(最初の患者)および２５ヶ月(最後の患者)である。
【００８３】
登録期間の調節を、試験の３年以内の完了を促進するために、試験中に行う可能性がある。
試験完了に関するさらなる記載は、セクション５.１に記載する。
【００８４】
３.２. 試験集団
３.２.１. 包含基準
・男性または女性；最低１８年歳、来院１の少なくとも３ヶ月前に、鬱血性心不全(ＮＹＨＡクラスII−IV)が始まっている。女性は閉経後１年経っているか、外科的に不妊にしているかまたは有効な避妊法を、すなわち、禁欲、ホルモン避妊薬、殺精子剤を伴うＩＵＤまたはバリアー法使用しており、そして試験中、妊娠検査で陰性でなければならない。
【００８５】
・来院１の前１週間以内にまたはプラセボ導入期間中に、心エコー検査で駆出分画＜４０％および心エコー検査で左心室拡張末期径＞２.９cm／ｍ２。
【００８６】
・各患者の心不全薬物療法は、来院１の前２週間およびプラセボ導入期間中、一定の投与レジメンのまま残さなければならない。
【００８７】
・患者は書面のインフォームド・コンセントを提供することにより、実施への意欲を示さなければならない。
【００８８】
３.２.２. 除外基準
・妊婦、授乳婦または有効な避妊法を行っていない妊娠する可能性がある女性
・肺疾患による右心不全
・分娩後心筋症の診断
・急速に悪化している心不全の存在
・過去３ヶ月以内に心筋梗塞または経皮的経血管的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)を含む心臓手術
・心臓移植の病歴または移植リストに載っている患者
・不安定狭心症または冠動脈バイパス術(ＣＡＢＧ)またはＰＴＣＡが必要になりそうな冠状動脈疾患
・過去３ヶ月以内に、未処置の、失神を伴う持続する心室不整脈
・血行動態に影響する僧帽弁狭窄または左心室拡張拡張に二次的な僧帽弁逆流以外の僧帽弁逆流
・血行動態に影響する、大動脈弁狭窄を含む左心室流出路の閉塞性病巣の存在
・持続する立位収縮期血圧＜９０mmHg
・過去３ヶ月以内に卒中
・生命を脅かすと見なされる原発性肝臓疾患
・生命を脅かしそうなまたは血清クレアチニン＞２.５mg／dLの腎疾患
・余命５年以内でありそうな悪性腫瘍
・余命＜５年の他の何らかの疾患の病歴または存在
・アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの使用禁忌
・バルサルタンＣＨＦ試験の以前のまたは現在の二重盲検
・過去３０日以内の治験への参加
・調査者または医療モニターの意見では、効果または安全性の評価を脅かす何らかの状態
・医療レジメンに対するノンコンプライアンスの過去および信頼できない可能性のある患者。
【００８９】
来院１の前の過去３ヶ月以内に下記の薬剤の何れかでの処置：
・クラスＩＣ抗不整脈薬、例えば、フレカイニドおよびプロパフェノン
・慢性の断続的静脈内変力薬または静脈内血管拡張薬治療
・バルサルタンを含むアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト
【００９０】
３.３. 処置割り振り
３.３.１. 患者番号付け
来院１時に、患者に、米国試験施設に関しては０００１−５０００のおよび米国以外の試験施設に関しては１０００１−１５０００の連続番号を付すであろう。
【００９１】
無作為化時(来院２)に、層１(ベータブロッカーバックグラウンド治療なし)の患者を、米国試験施設に関しては５００１−８０００のおよび米国以外の試験施設に関しては１５００１−１８０００の連続無作為番号を付すであろう。層２(ベータブロッカーバックグラウンド治療有り)の患者を、米国試験施設に関しては８００１−９９９６のおよび米国以外の試験施設に関しては１８００１−２００００の連続無作為番号を付すであろう。
【００９２】
３.３.２. 層化
患者を、無作為時に、ベータブロッカーの使用に関して層化する。無作為時にベータブロッカーを摂取していない患者を層１に、および無作為時にベータブロッカーを摂取している患者を層２に振り分ける。
【００９３】
３.４. 試験薬
３.４.１. 投与量／投与
試験中、試験薬物の１日用量は、朝(Ａ.Ｍ.６：００から８：００の間)の間に１カプセルおよび晩(Ｐ.Ｍ.６：００から８：００の間)に１カプセルである。患者は、その計画された来院日に、試験薬物の朝の用量を摂取するであろう。
【００９４】
一重盲プラセボ導入期間
来院１のときに、適格患者は、２から４週間の一重盲プラセボ導入期間に入る。
【００９５】
二重盲処置期間
来院２のときに、無作為化基準に合う患者を、ベータブロッカーの使用に関して層化し、バルサルタン４０mg  ｂ.ｉ.ｄ.またはプラセボ(レベル１)の投与に関して無作為化する。処置２週間後(来院３)、患者の摂取用量を各々バルサルタン８０mg  ｂ.ｉ.ｄ.またはプラセボに増量する(レベル２)。用量決定の基準は下記に示す。さらに２週間の処置期間後(来院４)、患者の摂取用量を再びバルサルタン１６０mg  ｂ.ｉ.ｄ.またはプラセボに増量する(レベル３)。用量決定の基準は下記に示す。バルサルタンの高用量に耐容性ではない患者の摂取用量は、一つ下の段階に２週間の処置後に減らす(来院５)。
【００９６】
最高耐容性摂取用量レベルの患者を、来院５以降の二重盲期間の間、支援するためにあらゆる努力をしなければならない。介入性の急性内科的疾患が試験薬物療法の一時的な中断を必要とするとき、処置を、医学的に許容されるやいなや、好ましくはその中止の２週間以内に再開しなければならない。２ヶ月を超える治療の空白があるとき、Ｃｉｂａモニター／医学的アドバイザーに通知しなければならない。
【００９７】
来院２(無作為化)以降、各患者のバックグラウンド薬物療法を一定に維持することにもあらゆる努力をしなければならない。バックグラウンド治療に関して、下記のガイドラインにしたがうべきである：
１)ジギタリスの投与量は、適用できるならば、毒性の徴候があれば、減少しなければならない。
２)利尿薬の投与量は、適用できるならば、患者が血液量減少または正の体液平衡(positive fluid balance)のいずれかの徴候を示したとき、調節しなければならない。
３)患者が正常血液量で、ＡＣＥＩ、またはヒドララジン／ニトレート、または試験処置のいずれかの治療の調節を考慮しなければならないとき、例えば、低血圧、腎不全、ＣＨＦの症状の悪化のとき、調査者は、個々の患者に最も適した治療の進行を決定しなければならない。一般に、試験薬物を、バックグラウンド治療を変える前に調節すべきである。
【００９８】
すべての無作為患者(死亡以外の病的事象を有する患者を含む)は、死亡または、セクション３.７に記載の事象において予測される、試験終了まで、二重盲検薬物療法の試験に残すべきである。二重盲処置期間の目標の長さは２４−３６ヶ月であり、患者毎に変わるであろう。
【００９９】
用量漸増の基準
来院３および４において、次に高い用量への増量は、下記の全３つの基準すべてに合うとき、行うであろう：
・持続する立位収縮期血圧＞９０mmHg
および
・低血圧の症状(失神、気絶、起立性のめまい)が現在の用量で報告されない
および
・基底値(来院２)から血清クレアチニンの＞５０％の上昇がない。
【０１００】
来院３、４または５のときに、持続する立位収縮期血圧＜８０mmHgの、または、低血圧の症状(失神、気絶、起立性のめまい)を有する、または、基底値(来院２)から血清クレアチニンが＞５０％上昇した患者は、前回の投与量レベルまで用量を下げるか、または、最低の投与レベルのときは、試験処置を中止しなければならない。
【０１０１】
来院３、４または５のときに、立位収縮期血圧＞８０mmHgおよび＜９０mmHgの、および、低血圧の症状(失神、気絶、起立性のめまい)を示さない、および、基底値(来院２)から血清クレアチニンの＞５０％の上昇がない患者は、現在の用量レベルを維持するであろう。
【０１０２】
３.４.２. 盲検化
すべての薬物を、同じ見かけのカプセルとして提供するであろう。
試験のモニタリングまたは実施に関与する調査者側の人員およびＣｉｂａの人員は、試験薬剤コードについて盲であろう。試験薬剤コードは、試験と最終データ再考が完了するまで、緊急時以外、上記人員に入手可能ではないであろう。
【０１０３】
３.４.３. 処置コードの開封
パッケージ内容物の緊急同定を含む、個々のデコーディングユニットが、薬物の各容器に提供されるであろう。
１. これらのデコーディングユニットは、現実の緊急事態が発生しない限り、開けるべきではない。調査者はまた開封の日付、時間および理由を注意深く記す。
２. デコーディングユニットを開封する事象において、Ｃｉｂａモニター／ＭＡ(医学的アドバイザー)に、調査者は直ぐに知らせなければならない。
３. 試験の終結時に、すべてのデコーディングユニットをＣｉｂａに未使用提供薬剤と共に戻し、それを試験するであろう。
【０１０４】
試験が完了したとき、Ｃｉｂａモニター／ＭＡはデータファイルを確認し、プロトコール違反を決定し、医薬コードを開封して、データ解析に利用可能とする。
【０１０５】
３.４.４. 未使用薬物
薬物を個々の患者に渡しているとき、各来院時に未使用薬物を返却するよう指示しなければならない。
すべての未使用試験薬物をＣｉｂａに戻さなければならない。試験薬物を返却するための指示は、Ｃｉｂａにより成されるであろう。
【０１０６】
３.４.５. 投与レジメンのコンプライアンス
来院１以外の各来院時に、患者当たりの未使用および返却カプセル数を、薬物計算シードに記録するであろう。
試験薬物を患者に渡すときはすべて、ビンのラベル部分を症例報告書に添付するであろう。このラベルは、患者が正しい試験薬を受けたかの確認に使用するであろう。
【０１０７】
３.４.６. 提供／包装
下記の試験薬物を提供するであろう：
・経口投与すべきプラセボカプセル
・経口投与すべきバルサルタン４０mg  カプセル
・経口投与すべきバルサルタン８０mg  カプセル
・経口投与すべきバルサルタン１６０mg  カプセル
試験薬物はビンとして提供する。試験薬は鍵のかかる貯蔵用設備に、それらをＣｉｂａに返却するまで貯蔵するであろう。
【０１０８】
患者への試験薬提供
来院７まで(来院７を含む)、調査者は、各無作為患者および来院に関して、すべての可能性のある用量レベルについて包装された支給品を受領するであろう。
来院７以降、試験薬物の補給法は、米国と米国以外の試験施設で異なるであろう。
【０１０９】
米国施設への試験薬物補給
来院７(またはその後２日以内)に、調査者は、Ｃｉｂａに来院７以降の患者の指定された用量レベルを通知し、その後１２ヶ月分の補給を要求するであろう。
【０１１０】
来院８について、調査者は、Ｃｉｂａから要求された患者の１２ヶ月分の用量レベルを受け取るであろう(すなわち来院１１まで(来院１１を含む))。調査者が患者の指定された用量レベルを、来院８−１１のときまたはその間に変更するときは、彼／彼女は来院５、６、および７から使用されていない薬物の必要な用量レベルを使用するであろう。
来院１１(またはその後２日以内)に、調査者は、Ｃｉｂａに来院１２以降の患者の指定された用量レベルを通知し、その後１２ヶ月分の補給を要求するであろう。
【０１１１】
来院１２について、調査者は、Ｃｉｂａから要求された患者の１２ヶ月分の用量レベルを受け取るであろう(すなわち来院１５まで(来院１５を含む))。調査者が患者の指定された用量レベルを、来院１２−１５のときまたはその間に変更するときは、彼／彼女は来院５、６、および７から使用されていない薬物の必要な用量レベルを使用するであろう。
来院１５(またはその後２日以内)に、調査者は、Ｃｉｂａに来院１６以降の患者の指定された用量レベルを通知し、その後１２ヶ月分の補給を要求するであろう。
【０１１２】
この方法を毎年続けるであろう。試験終了時または終了に近いとき、補給量は１２ヶ月より少なくなるであろう。
【０１１３】
来院５、６、および７からの使用していない患者の薬物がないとき、Ｃｉｂａは、調査者の要求時に、要求された用量レベルに加えて、２つの異なる用量レベルを提供するであろう。
【０１１４】
調査者は、別々のオーダーシートを使用して、Ｃｉｂａに補給を要求するであろう。
調査者が試験薬物を患者に渡す各時点で、患者番号および来院回数を示す、来院パックの切り取り式ラベルを、ＣＲＦに貼付する。
【０１１５】
米国以外の施設への試験薬物補給
Ｃｉｂａは、米国以外の施設に、全３種の用量レベルのコード化した試験薬を提供するであろう。
来院８に、調査者はＣｉｂａと接触し、患者の指定された用量レベルのコードを要求するであろう。次いで、コード番号を使用して、調査者は患者の試験薬物を、提供されたコード化試験薬物から次の１２ヶ月(来院１１まで(来院１１を含む))のための患者の試験薬物を同定するであろう。調査者が患者の指定された用量レベルを、来院８−１２のときまたはその間に変更するときは、彼／彼女はＣｉｂａと接触し、患者の新しい指定された用量レベルのコードを要求するであろう。次いで、コード番号を使用して、調査者は次の１２ヶ月分の患者の新しい試験薬物を提供されたコード化試験薬物から同定するであろう。
【０１１６】
来院１２に、調査者はＣｉｂａと再び接触し、患者の指定された用量レベルのコードを要求するであろう。次いで、コード番号を使用して、調査者は患者の試験薬物を、提供されたコード化試験薬物から次の１２ヶ月(来院１５まで(来院１５を含む))のための患者の試験薬物を同定するであろう。調査者が患者の指定された用量レベルを、来院１２−１５のときまたはその間に変更するときは、彼／彼女はＣｉｂａと接触し、患者の新しい指定された用量レベルのコードを要求するであろう。次いで、コード番号を使用して、調査者は次の１２ヶ月分の患者の新しい試験薬物を提供されたコード化試験薬物から同定するであろう。
【０１１７】
この方法を毎年続けるであろう。試験終了時または終了に近いとき、補給量は１２ヶ月より少なくなるであろう。
【０１１８】
調査者は、別々のオーダーシートを使用して、Ｃｉｂａに補給を要求するであろう。
調査者が試験薬物を患者に渡す各時点で、患者番号および来院回数を示す、来院パックの切り取り式ラベルを、ＣＲＦに貼付する。
【０１１９】
【表２】
0004783733.tif 000004
【表３】
0004783733.tif 000005
【０１２０】
３.５. 併用する処置
患者は、心不全の安定な薬理学的処置を、来院１の前少なくとも２週間およびプラセボ導入期間に受けなければならない。加えて、各患者のバックグラウンドＣＨＦ薬物療法が、無作為化まで一定に続くようにあらゆる努力をしなければならない(ディスカッションセクション３.４.１.参照)。心不全の薬理学的処置は、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、ヒドララジン塩酸塩、およびニトレートの使用を含む。不整脈の薬物処置(フレカイニドおよびプロパフェノンのようなクラスＩＣ薬を除く)は可能であり、安定したレジメンにしたがうべきである。ニトログリセリンおよび誘導体を使用した急性および安定な予防的抗狭心症処置は可能である。試験中の併用する心臓血管疾患の薬物のいかなる変化も、ＣＲＦに記録しなければならない。
低ナトリウム食は、それが、通常提供されているならば、可能である。
【０１２１】
３.６. 試験手順
模式的ダイアグラム
【表４】
0004783733.tif 000006
【０１２２】
３.６.１. 来院手順
すべての試験来院は、常にＡ.Ｍ.８：００からＡ.Ｍ.１１：００の間に予定しなければならない。
予定される試験来院について、半月を２週間(１４日)、１ヶ月を４週間(２８日)、２ヶ月を９週間(６３日)、および３ヶ月を１３週間(９１日)と数えるであろう。
【０１２３】
本試験は、試験薬物の永久中止前に９０６名が死亡するまで、または、統計的に有意な中間結果が得られるまで続くであろう。目標二重盲検期間は、各患者について、１４回から１８回の来院で２年から３年である。実際の実施速度に依存して、試験は来院１８以降も継続し得る。このセクションにおいて、来院２２までの手順を記載する。
【０１２４】
子供を生む可能性のある女性患者は、各来院時に妊娠検査を行うであろう。妊娠検査で陽性結果が確認されたとき、出産予定日まで妊娠を継続することを決めた患者は、試験を中止しなければならないが、まだ試験に残らなければならない。
【０１２５】
何らかの理由で二重盲試験処置を永久に中止した患者は、試験終了または死亡するまでプロトコールにしたがって調査者のところに来院を続けなければならない。このような場合、試験薬物を患者に渡さず、データ収集は：来院日、病的事象の発生日(複数もある)、および心臓血管関連併用薬物を含む。必要であれば、試験処置中止後の来院を、電話で行ってもよい。患者の二重盲試験薬物を永久に中止した日および主な理由を集め、適切なＣＲＦに入れなければならない。
試験薬物の提供法はセクション３.４.６に記載する。
【０１２６】
一重盲プラセボ導入期間
来院１(日−２８から−１４)
・来院１に患者に試験についての情報提供および書面のインフォームド・コンセントの所得。
・患者の適格性チェック。患者は、来院１の前少なくとも２週間、心不全の安定な薬理学的処置に付されていなければならない。
・個人データ、明らかな病歴／併用する疾患および併用する投薬／非薬物療法の記録。
・患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２.参照)。
・立位胸部Ｘ線の実施、ただし、来院１の前６ヶ月以内に行っていないときのみ。
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定、ただし、来院１の前１週間以内に行っていないときのみ。
【０１２７】
心エコー検査が来院１の１週間前または当日までに行われていないとき、左心室駆出分画および左室拡張末期径が、来院２(無作為化)までに入手できるように、準備しなければならない。
・安息時１２誘導心電図検査の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
・試験薬物を渡し、患者に、来院日から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび、来院日翌日から開始して毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセルを摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に２週間から４週間後に再び来るよう指示。
【０１２８】
二重盲処置期間
来院２(日０、無作為化)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・安息時１２誘導心電図検査の実施。
・医薬品の経済性評価の実施。
・神経ホルモン測定のための、患者を３０分仰向けで休息させた後の採血。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
・患者の適格性チェック。適格であれば、患者をベータブロッカーの使用に関して層化し、ＣＲＦに無作為化番号を記録(セクション３.３参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に２週間後に再び来るよう指示。
【０１２９】
来院３(日１４、週２)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録後に、患者にEuroQol質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血(セクション３.６.２参照)。
・試験薬物の用量を増やすか、減少させるか、このままにしなければならないかを決定するために用量漸増の基準をチェック(セクション３.４.１.参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に２週間後に再び来るよう指示。
【０１３０】
来院４(日２８、週４)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血(セクション３.６.２参照)。
・試験薬物の用量を増やすか、減少させるか、このままにしなければならないかを決定するために用量漸増の基準をチェック(セクション３.４.１.参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に２週間後に再び来るよう指示。
【０１３１】
来院５(日４２、週６、月１.５)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録後に、患者にEuroQol質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血(セクション３.６.２参照)。
・試験薬物の前回の用量レベルを減少させるか、このままにしなければならないかを決定するために用量漸増の基準をチェック(セクション３.４.１.参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に２週間後に再び来るよう指示。
【０１３２】
来院６(日５６、週８、月２)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録後に、患者にEuroQol質問票の記入を要求(選択した国のみ)。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に９週間後に再び来るよう指示。
【０１３３】
来院７(週１７、月４)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・安息時１２誘導心電図検査の実施。
・医薬品の経済性評価の実施。
・神経ホルモン測定のための、患者を３０分仰向けで休息させた後の採血。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に９週間後に再び来るよう指示。
・Ｃｉｂａに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
【０１３４】
来院８(週２６、月６)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に１３週間後に再び来るよう指示。
【０１３５】
来院９(週３９、月９)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・医薬品の経済性評価の実施。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に１３週間後に再び来るよう指示。
【０１３６】
来院１０(週５２、月１２、年１)
・未使用試験薬物の回収および薬物記録の完成。
・有害事象および併用する薬物療法の記録。
・有害事象および併用する薬物療法を記録した後に患者にMinnesota Living with Heart Failure質問票およびEuroQol質問票(選択した国のみ)の記入を要求。
・患者が病的事象を経験した場合、発生および日付を記録し、Ｃｉｂａ医学的アドバイザーまたは試験モニターに直ぐに通知。
・身体検査および徴候および症状再検査の実施(セクション３.６.２参照.)。
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・安息時１２誘導心電図検査の実施。
・立位胸部Ｘ線の実施、ただし、来院日の前２ヶ月以内に行っていないときのみ。
・医薬品の経済性評価の実施。
・神経ホルモン測定のための、患者を３０分仰向けで休息させた後の採血。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
・患者に試験薬物を渡し、次回来院日まで、この来院日の晩から開始して毎日Ｐ.Ｍ.６：００からＰ.Ｍ.８：００の間に１カプセルおよび毎日Ａ.Ｍ.６：００からＡ.Ｍ.８：００の間に１カプセル摂取することを指示。次回来院日には、患者は朝の用量を来院前に摂取しなければならない。患者に未使用薬物を次回来院時に返却するよう要求。患者にこの診察室に１３週間後に再び来るよう指示。
【０１３７】
来院１１(週６５、月１５)
来院９と同じ来院手順。加えて：
・Ｃｉｂａに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
【０１３８】
来院１２(週７８、月１８、年１.５)
来院９と同じ来院手順。加えて：
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
【０１３９】
来院１３(週９１、月２１)
来院９と同じ来院手順。
【０１４０】
来院１４(週１０４、月２４、年２)
来院１０と同じ来院手順。
【０１４１】
来院１５(週１１７、月２７)
来院９と同じ来院手順。加えて：
・Ｃｉｂａに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
【０１４２】
来院１６(週１３０、月３０、年２.５)
来院９と同じ来院手順。加えて：
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
【０１４３】
来院１７(週１４３、月３３)
来院９と同じ来院手順。
【０１４４】
来院１８(週１５６、月３６、年３)
来院１０と同じ来院手順。
【０１４５】
来院１９(週１６９、月３９)
来院９と同じ来院手順。加えて：
・Ｃｉｂａに患者の試験薬物の指定された用量レベルを通知し、補給を要求。
【０１４６】
来院２０(週１８２、月４２、年３.５)
来院９と同じ来院手順。加えて：
・心エコー検査の実施ならびに左心室駆出分画および左室拡張末期径の測定。
・空腹状態の患者での、一般的臨床評価のための採血および尿検査のための尿サンプルの要求(セクション３.６.２参照)。
【０１４７】
来院２１(週１９５、月４５)
来院９と同じ来院手順。
【０１４８】
来院２２(週２０８、月４８、年４)
来院１０と同じ来院手順。
【０１４９】
最後の来院：
来院１０と同じ来院手順。
・さらなる試験薬物を患者に渡さない。
・ＣＲＦの修了書を完成させ、それをこの来院報告に貼付。
【０１５０】
３.６.２. 手順記載
有害事象
来院１以外の試験中の各来院時に、最初の来院(来院１)時には存在しなかったすべての新しいまたは継続する有害事象を記録しなければならない。試験中にどのように有害事象を記録するかの詳細な指示はセクション３.８に示す。
【０１５１】
身体検査および徴候および症状再検査
血圧
収縮期および拡張期血圧を、各来院時に、水銀血圧計で、ＷＨＯガイドライにしたがい、測定するであろう(５分休息後に座位で２回測定、続いて、少なくとも２分平衡の後、立位で１回測定)。血圧は、同じ医師が、同じ血圧計を使用し、同じ患者の利き腕で測定するであろう。すべての測定は、２mmHgの位の概数にする。拡張期血圧測定のために、Ｖ相(Korotkoff音の消失)を使用するであろう。測定は常に朝の用量を摂取後、１日の内の同じ時間に行うであろう。
【０１５２】
心拍数
心拍数を、各来院時に、５分休息後に座位で１回測定、続いて、少なくとも２分平衡の後、立位で１回測定するであろう。心拍数を３０秒はかり、それは血圧測定の前であろう。
【０１５３】
体重
体重を同じ体重計で各来院ごとに測定する。
【０１５４】
【表５】
0004783733.tif 000007
ＮＹＨＡクラスは、１(クラスＩ)、２(クラスII)、３(クラスIII)、および４(クラスIV)として採点(引用文献１１)。
【０１５５】
胸部Ｘ線
後部／前部および側部の胸部Ｘ線を、来院１(来院１の前６ヶ月以内に行っていない限り)およびその後１２ヶ月毎(その前２ヶ月以内に行っていない限り)に行うであろう。
【０１５６】
左心室駆出分画／左室拡張末期径
心エコー検査を使用した左心室駆出分画および左室拡張末期径を、来院１または来院２の前(結果は来院２時には入手できなければならない)、および来院７、１０およびその後６ヶ月毎に行うであろう。
【０１５７】
ＥＣＧ
安息時１２誘導心電図検査を来院１、２、７、１０およびその後１２ヶ月毎に行うであろう。
【０１５８】
鬱血性心不全生活の質評価
生活の質を、選択した国で、来院１、２、４、７、８、９、１０およびその後３ヶ月毎に、Minnesota Living with Heart Failure質問票(引用文献１２)を使用して評価するであろう。質問票を、有害事象および併用薬物情報収集後であって、他の試験手順を行う前に、患者が静かな部屋で記入するであろう。
【０１５９】
慣用の臨床評価
慣用の臨床評価は血液学、血液化学、および尿検査を含み、来院１、２、７、８、およびその後６ヶ月毎に行うであろう。来院３、４、および５には、血清クレアチニン、ＢＵＮ、ナトリウム、カリウム、クロライドおよびビカーボネートを測定するであろう。
血液学：ＲＢＣ、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＷＢＣ、白血球分画、血小板。
血液化学：グルコース、クレアチニン、尿酸、ＢＵＮ、カリウム、ナトリウム、クロライド、カルシウム、ホスフェート、ビカーボネート、総タンパク質、アルブミン、ＳＧＯＴ(ＡＳＴ)、ＳＧＰＴ(ＡＬＴ)、アルカリホスファターゼ、総ビリルビン、総コレステロール。
尿検査：タンパク質、グルコース、血液。
【０１６０】
臨床試験で臨床的に明白な異常値があるすべての患者は、値が正常範囲に戻るまで、または、薬剤関連有害事象以外の妥当な理由が同定されるまで、一定に追跡するであろう。
子供を生む可能性のある女性患者は、各来院時に血清妊娠試験を受けるであろう。
【０１６１】
神経ホルモン測定
神経ホルモン測定は、すべての患者で、来院２時に、３０分仰向けの後に、血漿レニン活性(ＰＲＡ)、アルドステロン、ノルエピネフリン、エンドセリンおよび脳性ナトリウム利尿ペプチドについて行う。来院７、１０およびその後１２ヶ月毎に、ノルエピネフリンをすべての患者で仰向けで測定するであろう。
【０１６２】
医薬品の経済性評価
選択した国でのEUROQOL患者質問票(引用文献１３)を含む医薬品の経済性評価を、来院２およびその後のすべての来院時に行う。
【０１６３】
３.７. 患者の試験または解析からの除外
患者の試験処置からの除外
すべての無作為患者(死亡以外の病的事象を有する患者を含む)は、患者が試験処置を中止するのに十分な理由であると見なされる下記事象以外、死亡または試験終了まで、試験薬物処置に残すべきである：
・患者が、それが彼／彼女の一番の利益であると決めたとき
・調査者が、それを賢明と見なすか、患者の一番の利益であると見なしたとき
・耐えられない有害事象
・臨床試験および／またはバックグラウンド処置の手技にもかかわらず、生命を脅かす臨床検査値異常の存在
・妊娠検査結果が陽性であり、出産予定日まで妊娠を継続することを決めた患者。
【０１６４】
患者は、試験処置の用量レベルおよび背景処置を変えた後、下記基準に合うときは、試験処置から除外しなければならない：
・持続する立位収縮期血圧＜８０mmHg
または
・低血圧の症状(失神、気絶、起立性のめまい)
【０１６５】
二重盲試験処置から早期に中止したときにまだ生存している患者は、プロトコールにしたがって、試験終了まで調査者のところに来院し続けなければならない。この場合、試験薬物を患者に渡さず、データ収集は以下を含む：来院日、病的事象の発生日(複数もある)、および心臓血管関連併用薬物。必要であれば、試験処置中止後の来院を、電話で行ってもよい。患者の二重盲試験薬物を永久に中止した日および主な理由を集め、適切なＣＲＦに入れなければならない。
【０１６６】
二重盲試験処置から早期に中止したときにまだ生存している患者は、試験終了まで、いかなるその後の調査試験にも登録してはならない。
【０１６７】
試験からの患者の除外
試験薬物を永久に中止している患者を含み(上記の通り)、患者を試験に留めるよう、あらゆる努力をしなければならない。患者は、心臓移植を行うか、すべての連絡手段を使い果たしてフォローアップができなくなった後のみ、試験を中止したと見なされるであろう。
【０１６８】
患者が必要な来院にこなかったか、または、試験を中止したかの理由(複数もある)を決定するために、心から努力しなければならないであろう。この情報は適当な症例報告書および終了書に記載すべきである。
【０１６９】
患者が心臓移植以外の理由で試験を中止したとき、修了書のために必要な患者の死亡に関する情報を集めるために、あらゆる努力をしなければならない。
【０１７０】
理にかなった原因の場合、調査者またはスポンサーであるＣｉｂａは、この試験を終了することは同意されよう。ただし、意図される終了より前の妥当な時期に、書面による通知を提出しなければならない。
【０１７１】
患者の解析からの除外
患者を全−無作為−患者(包括解析)解析から除外する、事前に計画された理由はない。
【０１７２】
３.８. 有害事象の記録
来院１以外の試験中の各来院時に、最初の来院(来院１)時には存在しなかったすべての新しいまたは継続する有害事象を記録しなければならない。最初の来院時に存在し、変化しないか改善された何らかの医学的状態は、その後の来院時に有害事象として記録してはならない。しかしながら、最初の来院時に存在した医学的状態が悪化したならば、それをまた新しい有害事象と見なし、報告すべきである。この情報は、患者の問診および／または試験により得る。
各有害事象に対する試験薬物の関係は、下記の説明を使用して、調査者が決定しなければならない：
【０１７３】
関連なし
・該事象は、患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子と明らかに関連している。
【０１７４】
おそらく関連なし
・該事象は患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子により引き起こされていることが最も可能性がある、
・および試験薬物の既知の応答パターンにしたがっていない。
【０１７５】
関連の疑い
・該事象は薬物投与と妥当な時間的継続性がある、
・および／または試験薬物の既知の応答パターンにしたがう、
・しかし、患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子により引き起こされているかもしれない。
【０１７６】
おそらく関連あり
・該事象は薬物投与と妥当な時間的継続性がある、
・および試験薬物の既知の応答パターンにしたがう、
・および患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子による妥当な説明ができない。
【０１７７】
非常に可能性あり
・該事象は薬物投与と妥当な時間的継続性がある、
・および試験薬物の既知の応答パターンにしたがう、
・および患者の臨床状態、患者への治療的介入、または、併用薬物の投与のような、他の因子による妥当な説明ができない、
・および試験薬投与直後に起こるか、薬物の中止後に改善するか、反復暴露により再発するか、投与部位に陽性反応がある。
注：正式な調査を行うための決定は、Ciba Clinical Research Physisianおよび調査者が、患者の完全な病歴を再検査した後に、成さなければならない。
【０１７８】
試験薬物(複数もある)は、評価中の薬物(複数もある)、対照薬物(複数もある)、プラセボ、または、プロトコールに必要なすべての他の薬物(複数もある)を含む。
【０１７９】
有害事象の重症度は、調査者により決定される通りまたは患者により彼／彼女に報告される通り、有害事象の強度の程度の質的評価として定義される。重症度の評価は、薬物の関係に関わりなく、または、事象の重大さに関係なく行い、下記スケールに従い、評価しなければならない：
１＝軽度
２＝中程度
３＝重度
【０１８０】
重大な臨床検査値異常を含むすべての重大な有害事象(ＳＡＥ)を、ＣｉｂａにＳＡＥ発生を知った後２４時間以内に報告すべきである。
【０１８１】
重大な有害事象(ＳＡＥ)の定義は下記の通りである：
重大な有害事象は、著しい危険、禁忌、副作用または予防を示唆するすべての事象であると見なす。この点に関して、医学的判断が、入ってくる情報の評価に必要である。原則として、重大な有害事象は、致死的であるか、生命を脅かす事象、永久的な損傷、入院または長期の入院が必要である事象、または、先天異常、眼または薬物過剰投与であるすべての事象を含む。
患者は状態が無くなるおよび／または病因が同定されるまで注意深く追跡しなければならない。
【０１８２】
本発明は、そのある好ましい形態についてかなり詳細に記載しているが、他の形態が、本明細書に含まれる好ましい形態の精神および範囲から逸脱することなく、可能である。