(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
【請求項２】
２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
【請求項３】
２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、新規な３置換ベンゼン誘導体、その製法、および該３置換ベンゼン誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】  近年、さまざまな疾病について、細胞内情報伝達系の異常がその要因の一つとして考えられている。その中でも、チロシンキナーゼ活性を有する細胞膜結合型受容体や細胞質受容体の制御の乱れが、細胞内情報伝達系における異常の要因となる場合が多い。【０００３】  例えば、糖尿病は、膵ランゲルハンス島のインスリン分泌不全または標的組織でのインスリン作用の組織抵抗性の結果、多尿・多糖などの特徴ある症状を生じる疾患である。このインスリン作用を減弱する要因の一つとして、標的細胞におけるインスリン受容体の活性化の減弱が考えられる。インスリン受容体の活性化の減弱の要因として、インスリン受容体の有しているチロシンキナーゼ（タンパク質中のチロシン残基をリン酸化する酵素）活性の減弱が考えられる。チロシンキナーゼ活性の減弱の要因としては、例えば、チロシンホスファターゼ（タンパク質中のリン酸化チロシン残基に特異的なプロテインホスファターゼ）の一つであるＰＴＰ１Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  １Ｂ）がインスリン作用を拮抗的に阻害すること、およびＬＡＲ（ｌｕｋｏｃｙｔｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）がインスリン作用を拮抗的に阻害することなどが報告されている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１３８１１（１９９２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２４５６（１９９３））。【０００４】  一方、神経変性疾患の治療薬および／または予防薬に役立つと考えられている蛋白性神経増殖因子ＮＧＦは、その受容体Ｔｒｋファミリーを介する神経樹状突起の誘導などを経て、神経ネットワーク回路を形成し、神経保護作用を発揮する。Ｔｒｋファミリーは、チロシンキナーゼ活性を有している受容体であり、この神経増殖因子ＮＧＦの作用を増強させる化合物は、神経損傷およびアルツハイマー病、パーキンソン病等を含む神経症などの疾患の治療薬および／または予防薬となりうる（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．，６６，１７５（１９８６），Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６６１，１３７（１９９４））。【０００５】  従って、インスリン作用やＮＧＦの作用を増強させる化合物を見出すことは、これらの疾患を治療および／または予防するための新たな薬剤の開発につながるが、いまだに十分な検討がされているとはいえない。【０００６】  本発明の化合物に、構造的に類似する化合物として、Ｄｅｕｔｅｒｏｍｙｃｅｔｅ  ｓｔｒａｉｎ  ４５−９３から単離精製された、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−３−（１−ペンテニル）ベンゼンが報告されているが、この物質の活性としては、ＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセタート）によって誘導されるＮＦ−カッパＢやＡＰ−１の転写因子の活性化を抑制することから抗炎症剤としての効果が示唆されているのみである（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．５１，４５５（１９９８））。
【発明の開示】
【０００７】  本発明は、糖尿病もしくは肥満症、または神経損傷、アルツハイマー病、およびパーキンソン病などの神経症を含む疾病を克服するための新規な化合物、およびそれを含む薬剤を提供するものである。より具体的には、インスリンやＮＧＦの作用を増強することができる化合物、およびそれを含む薬剤を提供する。
【０００８】  本発明者は、インスリンやＮＧＦの作用を効果的に増強させる化合物の発案・合成を行い、種々検討を重ねた結果、本発明に係る化合物の開発に至った。本発明者は、上記課題の解決のために鋭意検討した結果、新規の３置換ベンゼンを見出し、それを含む組成物が、糖尿病もしくは肥満症、または神経損傷、アルツハイマー病、およびパーキンソン病などの神経症を含む疾病を克服しうる薬剤であることを見出した。
【０００９】  すなわち本発明は以下の通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）
【００１０】
0004624260.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９（Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ１とＲ２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）で表される化合物（但し、一般式（Ｉ）において、Ｒ３が水素であり、Ｒ４／Ｒ５が水素原子／メチル基またはメチル基／水素原子であり、かつＯＲ１基／Ｒ２基の置換位置がベンゼン環上の３位／２位である化合物、および一般式（Ｉ）においてＲ４もしくはＲ５の一方がプロピル基である化合物を除く）、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（２）Ｒ１が水素原子であることを特徴とする、（１）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（３）Ｒ２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする、（１）または（２）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（４）ＯＲ１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（５）３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノールであることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
（６）下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物および（ＩＶ）で表される化合物をカップリング反応させるステップを含むことを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
【００１１】
0004624260.tif 000003
（式中Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９（Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、あるいは、炭素数４以上を有するアルキル基、あるいはアリール基を示し、Ｌはスルホネート基またはハロゲン原子を示し、ＸはＢ（ＯＲ１１）２（Ｒ１１は水素またはアルキル基を表す）またはＳｎ（Ｒ１２）３（Ｒ１２はアルキル基を表す）を示す。）
（７）下記一般式（Ｉ）で表される化合物を水素添加反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法。
【００１２】
0004624260.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９（Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ１とＲ２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す。）
（８）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、それらの化合物の幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を有効成分として含有する医薬組成物。
（９）糖尿病、肥満症、神経損傷、もしくは神経症の予防薬もしくは治療薬、またはタンパク質チロシンリン酸化亢進剤であることを特徴とする、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）
【００１３】
0004624260.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９（Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ１とＲ２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）
で表される化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１１）Ｒ１が水素原子であることを特徴とする（１０）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１２）Ｒ２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする（１０）または（１１）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１３）ＯＲ１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする（１０）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１４）２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、（１０）〜（１３）のいずれかに記載の糖尿病、肥満症の予防薬、または治療薬。
（１５）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）
【００１４】
0004624260.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９（Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ１とＲ２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）
で表される化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１６）Ｒ１が水素原子であることを特徴とする（１５）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１７）Ｒ２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする（１５）または（１６）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１８）ＯＲ１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする（１５）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（１９）２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、（１５）〜（１８）のいずれかに記載の神経損傷、または神経症の予防薬、または治療薬。
（２０）下記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）
【００１５】
0004624260.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９（Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ１とＲ２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、もしくは炭素数４以上を有するアルキル基、またはアリール基を示す）で表される化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２１）Ｒ１が水素原子であることを特徴とする（２０）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２２）Ｒ２がヒドロキシメチル基であることを特徴とする（２０）または（２１）に記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２３）ＯＲ１がベンゼン環上の３位にあり、かつＲ２がベンゼン環上の２位にあることを特徴とする（２０）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含む、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
（２４）２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール、３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール、２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、または２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１−プロペニル）フェノール、その幾何異性体もしくは光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物のいずれかの１または２以上を含むことを特徴とする、（２０）〜（２３）のいずれかに記載のタンパク質チロシンリン酸化亢進剤。
【００１６】  以下、上記一般式（Ｉ）で表される化合物（但し、一般式（Ｉ）において、Ｒ３が水素であり、Ｒ４／Ｒ５が水素原子／メチル基またはメチル基／水素原子であり、かつＯＲ１基／Ｒ２基の置換位置がベンゼン環上の３位／２位である化合物、および一般式（Ｉ）においてＲ４もしくはＲ５の一方がプロピル基である化合物を含む）を、単に「一般式（Ｉ）で表される化合物」と称する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ１，Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ独立して任意の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基であり得るが、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル（イソヘキシル）基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル（ｓ−ヘキシル）基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基などを挙げることができる。【００１８】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ４またはＲ５は、それぞれ独立して任意の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル基であり得るが、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル（イソヘキシル）基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル（ｓ−ヘキシル）基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基などを挙げることができる。【００１９】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ１またはＲ８は、それぞれ独立して任意の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルケニル基であり得るが、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基であり、さらに好ましくはビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、シクロプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、スチリル基などを挙げることができる。【００２０】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ２はカルボキシル基であり得るが、該カルボキシル基には、その塩、およびカルボキシル基の水素に任意の基を置換した化合物（例えばエステル）が含まれる。【００２１】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６またはＲ７は、それぞれ独立して任意の置換もしくは無置換のアリール基であり得るが、好ましくは置換もしくは無置換のフェニル基を挙げることができる。【００２２】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ６またはＲ７はそれぞれ独立して任意のアルキルアミノ基、Ｒ１０は任意のアルキルオキシカルボニル基または任意のアルキルオキシカルボニルアルキル基、またＲ３は任意のアルコキシ基（アルキルオキシ基）であってよいが、これらの基の好ましいアルキル部分としては炭素数１〜１０のアルキル、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル（イソヘキシル）、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル（ｓ−ヘキシル）、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび２−エチルブチルなどを挙げることができる。【００２３】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）においてＲ３はハロゲン原子であり得るが、フッ素原子、クロロ原子、ブロモ原子が挙げられる。また、Ｒ３は任意のアミノ基であり得るが、該アミノ基にはアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アニリン等のアリールアミノ基も含まれる。【００２４】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物（以下、「本発明に係る化合物」ともいう）のうち、好ましい化合物としては、Ｒ１が水素であって、かつ／またはＲ２がヒドロキシメチル基である化合物が挙げられる。また、ＯＲ１基／Ｒ２基のベンゼン環上における置換位置が、それぞれ２位／３位、または３位／２位である化合物も好ましい化合物として挙げられる。さらに好ましい化合物としては、Ｒ１が水素であって、かつ／またはＲ２がヒドロキシメチル基であって、ＯＲ１基／Ｒ２基のベンゼン環上における置換位置が、それぞれ２位／３位、または３位／２位である化合物、さらに好ましくはＲ１か水素であって、かつ／またはＲ２がヒドロキシメチル基であって、ＯＲ１基／Ｒ２基のベンゼン環上における置換位置が、それぞれ３位／２位である化合物である。【００２５】  もっとも好ましい本発明に係る化合物として、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。なお、下記の各化合物を本明細書においてカッコ内に示したコード番号を用いて称することがある。
（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）
（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）
（Ｅ）−３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０２）
２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール（ＲＫＴＳ−１０３）
（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール（ＲＫＴＳ−１０４）
３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０５）
２−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］フェノール（ＲＫＴＳ−１０６）【００２６】  一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１に示されるステップを含む合成ルートで製造することができる。【００２７】
0004624260.tif 000008
（式中Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）を示し、Ｒ２はホルミル基、カルボキシル基、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７（Ｒ７はアルキル基、アリール基、またはアルキルアミノ基を表す）、−ＣＨ２Ｏ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子、アルキル基、またはアルケニル基を表す）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ９（Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表す）、または、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０（Ｒ１０はアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、またはアルキルオキシカルボニルアルキル基を表す）を示し、Ｒ１とＲ２が連結されることにより環化していてもよく、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アミノ基またはヒドロキシ基を示し、Ｒ４，Ｒ５はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、または炭素数４以上を有するアルキル基、あるいはアリール基を示し、Ｌはスルホネート基またはハロゲン原子を示し、ＸはＢ（ＯＲ１１）２（Ｒ１１は水素またはアルキル基を表す）またはＳｎ（Ｒ１２）３（Ｒ１２はアルキル基を表す）を示す。）【００２８】  一般式（ＩＩＩ）においてＬは、（ＩＩＩ）で表される化合物がスキーム１における触媒に酸化的付加反応しうるような置換基または原子であれば、任意の置換基または原子でよく、当業者が適宜選択することができる。好ましくはスルホネート基、ハロゲン原子などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメタンスルホネート基である。また、一般式（ＩＶ）について、ＸにおけるＲ１１は、水素またはイソプロピル基を含む任意のアルキル基でありうるが、好ましくは水素であり、またＲ１２は、任意のアルキル基でありうるが、メチル基、ブチル基があげられる。【００２９】  スキーム１に示される反応は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物および一般式（ＩＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、塩基存在下、遷移金属触媒存在下で行うことができる。さらに、必要に応じてその他の化合物（例えばホスフィン配位子）が存在していてもよい。【００３０】  スキーム１に示される反応で用いられる不活性溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、例えば、ヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンのようなアリール炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類などが挙げられる。【００３１】  スキーム１に示される反応で用いられる塩基としては、化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定されず、有機塩基類または無機塩基類とも用いることができるが、好ましくは、例えば、炭酸カリウムなどが挙げられる。【００３２】  スキーム１に示される反応で用いられる触媒としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒などの遷移金属錯体があげられるが、好ましくはパラジウム触媒が挙げられ、特に好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。【００３３】  スキーム１に示される反応の反応温度は、原料化合物、溶媒等により適宜選択することができるが、通常は４０−８０℃である。反応時間は、原料化合物、溶媒、反応温度等により異なるが、通常は２−１２時間である。【００３４】  一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、必要に応じて、保護基により保護（例えば環化）されていてもよい。保護された化合物としては、例えば下記一般式（ＩＩＩ）−ｉで表される化合物が挙げられる。一般式（ＩＩＩ）−ｉで表される化合物を用いて、スキーム１と同様の反応を行う���とにより、（Ｉ）−ｉで表される化合物が得られる。（Ｉ）−ｉを、当業者に周知の方法で、脱保護、還元することにより（Ｉ）−ｉｉに導くことができる。【００３５】
0004624260.tif 000009
【００３６】  また、一般式（ＩＩＩ）−ｉで表される化合物は、例えば、以下のスキームに従って製造することができる。すなわち、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸を原料として用いることにより、それぞれ対応する（ＩＩＩ）−ｉ（Ｌ＝ＯＳＯ２ＣＦ３）を得ることができる。【００３７】
0004624260.tif 000010
【００３８】  また、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、以下のスキームで示されるように、一般式（Ｉ）で表される化合物を水素添加反応させることにより製造することができる。当業者は本反応における適当な水素添加反応を選択することができるが、パラジウム−炭素を含む不均一系触媒を用いる水素添加反応、またはウイルキンソン錯体を含む均一系触媒を用いる水素添加反応であってもよい。好ましい水素添加反応は、例えば水素雰囲気下、パラジウム−炭素触媒を用いて、メタノール中で反応を行うことにより実施することができる。【００３９】
0004624260.tif 000011
【００４０】  一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物は、必要に応じて、融点、赤外吸収スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、質量分析、Ｘ線構造解析などによって分析し、確認、同定することができる。【００４１】  下記の実施例において、本発明に係る化合物の好ましい製造方法の一例を、具体的に記載したが、本発明がこれにより限定されるわけではない。【００４２】  本発明に係る化合物は、フェノール部位を有しうる（Ｒ１＝Ｈ）が、フェノール部位を有する場合、常法に従って塩にすることができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩を挙げることができる。【００４３】  本発明に係る化合物は、置換基の種類によっては一または複数の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体が存在するが、本発明の範囲には、純粋な形態の立体異性体のほか、任意の立体異性体の混合物またはラセミ体などが含まれる。【００４４】  本発明に係る化合物は、オレフィン性の二重結合を有することがあり、二重結合に基づく幾何異性体が存在することがあるが、純粋な形態の幾何異性体のほか、任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に含まれる。【００４５】  本発明に係る化合物は任意の結晶形として存在することができ、水和物または溶媒和物として存在する場合もある。これらの物質がいずれも本発明の範囲に含まれることはいうまでもない。さらに、本発明には、生体内において代謝されて本発明に係る３置換ベンゼン誘導体化合物に変換される化合物、すなわち、いわゆるプロドラッグ体も全て含むものである。【００４６】  本発明に係る化合物は、後述する試験例に記載の通り、優れたインスリン作用増強作用、および／または神経栄養因子増強作用を示す。
従って、該化合物を含む組成物（以下、「本発明に係る組成物」とも称する）は、様々な疾病、例えば糖尿病や肥満症、及び神経損傷や神経症などの疾病の治療薬あるいは予防薬として使用することができ、例えばヒトに投与することができる。【００４７】  本発明に係る化合物を含む試薬を調製し、各種培養細胞系へ直接投与すると、増殖因子刺激におけるタンパク質チロシンリン酸化の亢進などが観察できる場合がある。このことは、下記の試験例において、本発明に係る化合物を含む試薬を各種培養細胞系へ直接投与し、増殖因子刺激におけるタンパク質チロシンリン酸化の亢進について観察して得られた結果からもわかる。【００４８】  従って、本発明に係る化合物を含む組成物はタンパク質チロシンリン酸化亢進剤として使用することができ、例えばヒトに投与することができる。該タンパク質チロシンリン酸化亢進剤は、例えば糖尿病や肥満症、及び神経損傷や神経症などの疾病の治療薬あるいは予防薬として用いることができる。すなわち、本発明の糖尿病や肥満症、及び神経損傷や神経症などの疾病の治療薬あるいは予防薬は、タンパク質チロシンリン酸化亢進剤の一態様であり得る。【００４９】  本発明に係る化合物を含む試薬の剤型としては、例えば粉末などの固形剤、又は有機溶媒若しくは含水有機溶媒に溶解した液体剤などを挙げることができる。この場合に使用可能な有機溶媒としては、例えばメタノールやジメチルスルホキシド等を挙げることができる。通常、本発明に係る化合物を試薬として用いる場合の効果的な使用量は、０．１〜１００μｇ／ｍｌであるが、適切な使用量は培養細胞系の種類や使用目的により異なり、適宜選択可能である。また、必要により上記範囲外の量を用いてもよい。【００５０】  本発明に係る組成物には、必要に応じて、その剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤が混合されていてよい。すなわち、本発明に係る化合物を含むこと以外は、通常の方法により医薬製剤化することができる。本発明に係る組成物の剤形としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等が挙げられる。注射剤とする場合には、適当な担体とともに滅菌処理を行って製剤化することができる。【００５１】  本発明に係る組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等とした場合には経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等とした場合には非経口的に投与することができる。【００５２】  本発明に係る化合物の投与量は、疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経口で投与する場合、通常、０．１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１−２０ｍｇ／ｋｇ／日、非経口で投与する場合、通常、０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１−２ｍｇ／ｋｇ／日を投与する。これを１回あるいは複数回に分割して投与すればよい。【００５３】  以下に実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５４】  本発明化合物の具体的な合成経路の一例を下記のスキーム２に示し、それを参照して、実施例を以下に示す。【００５５】
0004624260.tif 000012
【００５６】  トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル  エステル（化合物３）の合成
２，６−ジヒドロキシ安息香酸（化合物１）を原料として、文献既知の方法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４，１０２５（１９９４））に従い、５−ヒドロキシ−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物２）を得た（収率７５％）。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル  エステル（化合物３）を文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，１５０７１（１９９６））により８０％の収率で合成した。【００５７】  （Ｅ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物４）及び（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物５）の合成
アルゴン気流下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４２１．９ｍｇ（０．０１９０ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル  エステル（化合物３）１２３．１ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、１−プロペニルホウ酸８６．５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ，２．７ｅｑ）のＴＨＦ溶液（６．０ｍｌ）に、２Ｍ−Ｋ２ＣＯ３水溶液１．５１ｍｌを加え、７５℃で４．５時間加熱撹拌した。室温にまで冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させた。有機物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（「シリカゲルプレート」の薄層クロマトグラフィーをいう。以下において同様である。）（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物４および化合物５の混合物を７０．３ｍｇ得た（８５％，ｃｏｎｖ．９９％，化合物４：化合物５＝５：１）
（Ｅ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物４）の物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．６６（６Ｈ，ｓ，−ＣＨ−（ＣＨ＊３）２），１．９０（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＊３，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄｑ，−ＣＨ＝ＣＨ＊−ＣＨ３，Ｊ＝６．６，１５．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ−ＣＨ３，Ｊ＝１．４，１５．６Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１８．７，２５．５，１０５．０，１１０．４，１１５．４，１２１．２，１２９．２，１３０．１，１３４．９，１４２．５，１５６．７，１６０．３．
（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物５）の物性値
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．６７（６Ｈ，ｓ，−ＣＨ−（ＣＨ＊３）２），１．７４（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＊３，Ｊ＝０．９，７．１Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄｑ，−ＣＨ＝ＣＨ＊−ＣＨ３，Ｊ＝７．１，１４．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ−ＣＨ３，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．１，７．９Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４．４，２５．６，１０５．２，１１１．１，１１５．７，１２５．０，１２７．２，１２８．９，１３４．６，１４１．１，１５６．９，１６０．０．【００５８】  （Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）および（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）の合成
アルゴン気流下、２，２−ジメチル−５−プロペニルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン３３３．５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ，１ｅｑ，Ｅ：Ｚ＝５：１）のＴＨＦ溶液（３．０ｍｌ）に、氷冷下、ＬｉＡｌＨ４２３３．５ｍｇ（６．１５ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、室温に戻して５時間撹拌した。再び氷冷し、１Ｎ−ＨＣｌａｑを加えて反応を停止させ、有機物をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン：エーテル＝１：１）で分離精製し、（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）を無色粉末として１５２．２ｍｇ（６０％）、（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）を３０．７ｍｇ（１２％）得た。
（Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０１）の物性値
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３００，２９６０，１６５３，１６０８，９８７，９６８，７５８，７３１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．８６（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＊３，Ｊ＝１．６，６．５Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｓ，ａｌｃｏｈｏｌ），４．９６（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），５．９９（１Ｈ，ｄｑ，−ＣＨ＝ＣＨ＊−ＣＨ３，Ｊ＝６．６，１５．４Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ−ＣＨ３，Ｊ＝１．２，１５．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｏｌ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１８．６，５９．１，１１４．７，１１８．６，１２１．９，１２７．７，１２８．７，１２９．２，１３７．９，１５５．７．
（Ｚ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（１−プロペニル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０７）の物性値
ＩＲ（ｎｅａｔ）３２８２，３０１６，２９３５，２８５６，１６４７，１６０８，７４８，７３２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．６２（３Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＊３，Ｊ＝１．６，６．９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｂｒ，ａｌｃｏｈｏｌ），５．７８−５．８６（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ＊−ＣＨ３，），６．３９（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ−ＣＨ３，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｐｈｅｎｏｌ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４．３，６１．０，１１５．２，１２１．４，１２２．５，１２７．６，１２８．４，１２８．６，１３６．４，１５６．４．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １６４．０８３７  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１０Ｈ１２Ｏ２：Ｍ，１６４．０８７５．【００５９】  （Ｅ）−５−（１−ヘキセニル）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）の合成
アルゴン気流下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４１１４．５ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル  エステル（化合物３）１０８０ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、１−ヘキセニルホウ酸１４００ｍｇ（１６．３ｍｍｏｌ，４．９ｅｑ）のＴＨＦ溶液（５９ｍｌ）に２Ｍ−Ｋ２ＣＯ３水溶液６．５ｍｌを加え、７５℃で７時間加熱撹拌した。室温に冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止させた。有機物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝５０／１）で精製し、（Ｅ）−５−（１−ヘキセニル）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）８６０ｍｇを定量的に得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５６，２９２９，２８７１，２８５８，１７３１，１１７０，１１４５，９６６，７７７，７２１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊３，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ＊）３）２，２．１７（２Ｈ，ｑ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｔ，−ＣＨ＝ＣＨ＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．０，１５．７Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝０．７，８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３．８，２２．２，２５．５，３１．２，３２．８，１０４．９，１１０．５，１１５．３，１２１．１，１２７．９，１３４．９，１３５．５，１４２．６，１５６．７，１６０．２．【００６０】  （Ｅ）−３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０２）の合成
アルゴン気流下、（Ｅ）−５−（１−ヘキセニル）−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）９９．０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、氷冷下、ＬｉＡｌＨ４４３．５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、室温に戻して３時間撹拌した。氷冷し、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加え反応を停止させ、有機物をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）で精製し、（Ｅ）−３−（１−ヘキセニル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０２）を無色結晶として６５．４ｍｇ（８３％）得た。
Ｍｐ．６９．０−７０．０℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１１，２９２２，２８５８，２８５０，１６５１，１６０４，９７０，７５４，７２３ｃｍ−１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．９１（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ３，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｔ，ａｌｃｈｏｌ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｄｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄ，ｂｅｎｚｙｌ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｔ，−ＣＨ＝ＣＨ＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．０，１５．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｏｌ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３．９，２２．２，３１．４，３２．９，５９．８，１１５．０，１１８．８，１２１．７，１２６．４，１２８．８，１３４．９，１３７．９，１５６．０．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０６．１３０７  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１８Ｏ２：Ｍ，２０６．１３１３．【００６１】  ２−（ヒドロキシメチル）−３−ビニルフェノール（ＲＫＴＳ−１０３）の合成
化合物３からＲＫＴＳ−１０２の合成と同様の手順で合成した。
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１１，３０８７，３０１６，２９６６，１６０６，１４１２，９８９，９１８，７４８，７２３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ａｌｃｏｈｏｌ），４．９７（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ＊２，Ｊ＝１．４，１７．３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＝ＣＨ＊２，Ｊ＝１．４，１７．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ２，Ｊ＝１１．０，１７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｐｈｅｎｏｌ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６０．２，１１６．１，１１７．７，１１８．７，１２１．８，１２９．０，１３４．０，１３７．５，１５６．４．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １５０．０６８１  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１０Ｏ２：Ｍ，１５０．０６７３．【００６２】  （Ｅ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−スチリルフェノール（ＲＫＴＳ−１０４）の合成
ＲＫＴＳ−１０２の合成と同様の手順で合成した。
Ｍｐ．１２０．０−１２１．０℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３９８，３１４９，３０２３，１５９９，１５０２，１０３９，９８５，７４６，７１１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ａｌｃｏｈｏｌ），５．０５（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），６．８２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＊＝ＣＨ−Ｐｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄｄｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ−ＣＨ＝ＣＨ＊−Ｐｈ，Ｊ＝１．６，７．０，１５．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ），７．４７（３Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｌ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６０．３，１１６．０，１１８．７，１２２．２，１２５．５，１２６．６，１２７．９，１２８．７，１２９．１，１３２．４，１３７．１，１３７．２，１５６．６．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２２６．０９９４  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４Ｏ２：Ｍ，２２６．１０２２．【００６３】  ５−ヘキシル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物７）の合成
（Ｅ）−５−（１−ヘキセニル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物６）２０．６ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のメタノール溶液（３００ｍｌ）に、５％Ｐｄ／Ｃを１６．９ｍｇ（０．１ｅｑ）加え、水素雰囲気下１５分間反応を行った。セライトろ過によりＰｄ／Ｃを除き、ろ液の溶媒を減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、５−ヘキシル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物７）を無色油状物質として１１．２ｍｇ（４２％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）２９５６，２９２９，２８５８，１７３９，１１６７，１１４７，７７７，７２６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８６（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊３，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１−１．４２（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ＊２−ＣＨ＊２−ＣＨ３），１．５７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．６７（６Ｈ，−Ｃ（ＣＨ＊３）２），３．０７（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．【００６４】  ３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０５）の合成
アルゴン気流下、５−ヘキシル−２，２−ジメチルベンゾ［１，３］ジオキシン−４−オン（化合物７）１１．２ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に、氷冷下、ＬｉＡｌＨ４５．５ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を加え、室温に戻して１時間撹拌した。再び氷冷し、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加えて反応を終了させ、有機物をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を緩衝液、飽和食塩水でそれぞれ３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、３−ヘキシル−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＲＫＴＳ−１０５）を無色固体として７．８ｍｇ得た（７９％）。
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２０，２９２７，２８５６，１４６６，１１８６，７５２，７２５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝０．８７（３Ｈ，ｔ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊３，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．３６（６Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ＊２−ＣＨ＊２−ＣＨ３），１．４８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，−ＣＨ２−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ａｌｃｏｈｏｌ），２．５５（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ＊２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），６．６８（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｐｈｅｎｏｌ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４．０，２２．６，２９．２，３１．７，３１．７，３３．３，６０，２，１１４．５，１２１．５，１２２．６，１２８．９，１４１．２，１５６．７．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０８．１４６３  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２０Ｏ２：Ｍ，２０８．１４８９．【００６５】  ２−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル］フェノール（ＲＫＴＳ−１０６）の合成
化合物３からＲＫＴＳ−１０２を合成したのと同様の手順で調製した。
Ｍｐ．８５．８−８６．８℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３５４，３０３９，２９８１，２８８３，１６６４，１６０４，１４５４，１３７９，１２０５，１０２４，９７４，７４２，６９０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．７２（３Ｈ，ｄ，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＊３，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｄ，−Ｃ（ＣＨ＊３）＝ＣＨ−ＣＨ３，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｓ，ａｌｃｏｈｏｌ），４．８３（２Ｈ，ｓ，ｂｅｎｚｙｌ），５．２６−５．３２（１Ｈ，ｍ，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ＊−ＣＨ３，），６．６３（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ，ｐｈｅｎｏｌ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４．２，１８．９，６１．８，１１５．２，１２０．８，１２２．２，１２４．９，１２９．１，１３５．６，１４６．３，１５６．９．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １７８．０９９４  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１４Ｏ２：Ｍ，１７８．０９７７．【００６６】＜試験例＞
試験例１
本発明に係る化合物による成熟脂肪細胞におけるインスリン作用増強活性作用
マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＤＭＥＭ培地で培養維持した。１２ウェルプラスチックプレートに５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように３Ｔ３−Ｌ１細胞をまき、３日間培養し（３７℃、５％ＣＯ２）、接触阻害によりＧ０期に同調させた。次に、培地をリン酸緩衝液で洗浄後、１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地に交換し、５００μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１μＭデキサメタゾン、１μｇ／ｍｌのインスリンを添加した。これを分化誘導培地として２日間培養した。その後、培地を除去し、リン酸緩衝液で洗浄後、５日間培養成熟した脂肪細胞へ分化させた。【００６７】  成熟した脂肪細胞に一連の希釈系列（０、３、１０、３０、１００μＭ）のＲＫＴＳ−１０１またはＲＫＴＳ−１０２を添加し、１時間培養後に、１０ｎＭのインスリンを添加した。４時間後に各細胞を可溶化し、ＳＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）−ポリアクリルアミド電気泳動後、抗ホスホチロシン抗体（ＵＰＳＴＡＴＥ社製）を用いたウェスタンブロッティング法により細胞内チロシンリン酸化の度合いを検出した。【００６８】  その結果、ＲＫＴＳ−１０１，ＲＫＴＳ−１０２は、それぞれ３−１００μｇ／ｍｌの濃度域で、成熟化した３Ｔ３−Ｌ１細胞においてインスリンによる細胞内チロシンリン酸化の亢進を顕著に誘導することが明らかになった（表１）。このことは、本発明化合物が、インスリン作用増強活性を有し、糖尿病、肥満症の予防薬・治療薬などとして有用であることを示している。【００６９】
0004624260.tif 000013
【００７０】試験例２
本発明化合物によるラット褐色腫細胞ＰＣ１２におけるＮＧＦ効果増強作用
ラット褐色腫細胞は、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および５％牛血清（ＣＳ）を含有するＤＭＥＭ培地で維持した。２４ウェルプラスチックプレートに３ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／５００μｌとなるようにＰＣ１２細胞をまき、一晩培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。その後、一連の希釈系列のＲＫＴＳ−１０１，ＲＫＴＳ−１０２を添加し１時間培養後に０．３ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを添加し４８時間培養後、顕微鏡下、神経樹状突起の伸張作用を検討した。【００７１】  その結果、ＲＫＴＳ−１０１，ＲＫＴＳ−１０２は、それぞれ３−１００μｇ／ｍｌの濃度域でＮＧＦによる神経樹状突起の伸展を顕著に促進することが明らかとなった。（表２）。このことは、本発明化合物が、ＮＧＦ作用増強活性を有し、神経損傷、神経症などの予防薬・治療薬などとして有用であることを示している。【００７２】
0004624260.tif 000014
【００７３】  製剤例１：注射・点滴剤
本発明に係る任意の化合物１０ｍｇを含有するように、粉末ブドウ糖５ｇを加えて、バイアルに無菌的に分配して密封し、窒素、ヘリウムなどの不活性ガスを封入して冷暗所に保存した。使用前にエタノールに溶解し、０．８５％生理的食塩水１００ｍｌを添加して静脈内注射剤とした。一日あたり１０〜１００ｍｌを症状に応じて静脈内注射または点滴で投与することができる。【００７４】  製剤例２：顆粒剤
任意の本発明に係る化合物１ｇ、乳糖９８ｇ、およびヒドロキシプロピルセルロース１ｇをそれぞれ取り、よく混和した後、定法にしたがって粒状に成形し、それをよく乾燥して、瓶やヒートシール包装などに適した顆粒剤を製造した。一日あたり１００〜１０００ｍｇを症状に応じて経口投与できる。
【産業上の利用可能性】
【００７５】  本発明により、新規な３置換ベンゼン誘導体を提供することができる。さらに、本発明に係る好ましい化合物は、培養細胞レベルにおいてタンパク質チロシンリン酸化レベルを亢進させる効果を示す。従って、本発明に係る化合物を含む好ましい組成物は、糖尿病、肥満症、神経損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病等を含む神経症の予防および治療薬に有用である。