(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭蓋内圧亢進を治療するための薬学的組成物の製造のための一般式（Ｉａ）
【化１】
0004630669.tif 000018
の化合物の使用であって、ここで、式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ３は独立してＨまたはＯＨから選択され、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯであり、Ｒ２はＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、または直鎖もしくは分枝鎖であり得るＣ１〜Ｃ９アルキル基、ならびに（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−Ｙまたは（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＹは水素またはＣ１〜Ｃ９アルキル基であり、Ｗは水素またはヒドロキシル基であり、ｎおよびｍは互いに独立して１から２０である、使用。
【請求項２】
式（Ｉａ）におけるＲ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がヒドロキシルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物が、２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
頭蓋内圧亢進が閉鎖頭蓋脳外傷または非外傷性脳損傷によって引き起こされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
哺乳動物の治療のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
頭蓋内圧亢進を治療するための薬学的組成物の製造のための一般式（Ｉｂ）
【化２】
0004630669.tif 000019
の化合物の使用であって、ここで、式（Ｉｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立してＨまたはＯＨであり、Ｒ５はＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、または直鎖もしくは分枝鎖であり得るＣ１〜Ｃ９アルキル基、ならびに（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−Ｙまたは（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＹは水素またはＣ１〜Ｃ９アルキル基であり、Ｗは水素またはヒドロキシル基であり、ｎおよびｍは互いに独立して１から２０である、使用。
【請求項８】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２およびＲ４が両方とも水素であり、かつＲ１が水素またはヒドロキシルのいずれかである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
頭蓋内圧亢進が閉鎖頭蓋脳外傷または非外傷性脳損傷によって引き起こされる、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
哺乳動物の治療のための、請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
二次的な脳損傷を治療するための薬学的組成物の製造のための一般式（Ｉａ）
【化３】
0004630669.tif 000020
の化合物の使用であって、ここにおいて二次的な脳損傷は炎症性プロセスであり、ここで、式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ３は独立してＨまたはＯＨから選択され、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯであり、Ｒ２はＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、または直鎖もしくは分枝鎖であり得るＣ１〜Ｃ９アルキル基、ならびに（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−Ｙまたは（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＹは水素またはＣ１〜Ｃ９アルキル基であり、Ｗは水素またはヒドロキシル基であり、ｎおよびｍは互いに独立して１から２０である、使用。
【請求項１３】
式（Ｉａ）のＲ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２がメチル、およびＲ３がヒドロキシルである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
化合物が、２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
炎症性プロセスが閉鎖頭蓋脳外傷または非外傷性脳損傷によって引き起こされる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物の治療のための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
二次的な脳損傷を治療するための薬学的組成物の製造のための一般式（Ｉｂ）
【化４】
0004630669.tif 000021
の化合物の使用であって、ここにおいて二次的な脳損傷は炎症性プロセスであり、ここで、式（Ｉｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに独立してＨまたはＯＨであり、Ｒ５はＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、または直鎖もしくは分枝鎖であり得るＣ１〜Ｃ９アルキル基、ならびに（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−Ｙまたは（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＹは水素またはＣ１〜Ｃ９アルキル基であり、Ｗは水素またはヒドロキシル基であり、ｎおよびｍは互いに独立して１から２０である、使用。
【請求項１９】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ２およびＲ４が両方とも水素であり、かつＲ１が水素またはヒドロキシルのいずれかである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
炎症性プロセスが閉鎖頭蓋脳外傷または非外傷性脳損傷によって引き起こされる、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
哺乳動物の治療のための、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頭蓋内圧亢進および／または二次性虚血の治療のためのプテリジン誘導体の使用に関する。特に、これらのプテリジン誘導体は、閉鎖頭蓋脳外傷（ＣＣＴ）によって引き起こされた頭蓋内圧亢進の有効な治療を提供する。本発明はまた、細胞傷害性反応性酸素種（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ）のレベルの増加と関連する障害の治療のためのプテリジン誘導体の使用に関する。
【０００２】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、依然として全世界的に主要な公衆健康問題である。米国において、病院で認められた閉鎖頭部損傷の発生率は、控え目に見積もっても１００，０００人中２００人であり、穿通性頭部損傷の発生率は、控え目に見積もって１００，０００人中１２人である。これは、毎年およそ５００，０００例の新規な症例を生じ、そのかなりの割合が顕著な長期的身体障害に苦しむ。
【０００３】
診断的な見地から、これは、開口性ＣＣＴと閉鎖性ＣＣＴとに区別される。開口性のＣＣＴは、脳髄膜（硬膜）が機械的に破壊されており、かつ脳がこの開口を通して環境と接触している損傷であると見なされる。しばしば、開口性ＣＣＴには、液体の出口および脳組織細片を伴う。閉鎖ＣＣＴにおいては、頭蓋骨が無傷のままであり、脳の主な損傷（外傷）は、挫傷もしくは血腫などの局所的損傷、および／または拡散した大脳組織損傷によって特徴付けられる。見込まれる心臓血管および呼吸障害と共に、この一次性脳損傷には、二次性の損傷、特に、壊死、アポトーシス、浮腫（血管原性および／または細胞性）、二次的出血、大脳血液量の変化、大脳血流の自動調節の妨害、および虚血が伴う。浮腫、出血、および大脳の血液量の増加は、空間を要するプロセスであるので、頭蓋内圧の上昇を引き起こす。なぜなら、原型のままの頭蓋冠であるため体積の補充をし得ない。頭蓋内圧（ＩＣＰ）におけるこの上昇で、結果として急性呼吸障害が起こる可能性があり、したがって、それ自体生命を脅かし得る。さらに、頭蓋内圧亢進はまた、二次的な脳損傷、例えば、ＩＣＰ亢進の結果としての剪断力、およびその結果生じる、感覚型、運動型、または知的活動型の大脳機能の不可逆的な永続的な障害に起因して、神経細胞の軸索および樹状突起の破壊などをさらにもたらし得る。
【０００４】
現在まで、頭蓋内圧を低下させるため、または頭蓋内圧の増加に関連する有害な効果を減少させるために使用され得る薬物は知られていない。頭蓋脳外傷と合わせて記載されてきた薬学的アプローチは、二次性脳損傷として起こる細胞死、特に神経細胞の細胞死の妨害に専ら言及する。
【０００５】
例えば、米国特許第５，４０９，９３５号は、細胞を損傷するフリーラジカルの形成を阻害することによる、頭蓋障害後の二次的な神経細胞損傷および機能的障害の治療のためのキサンチン誘導体の使用を記載している。この米国特許によれば、そこに開示されているキサンチン誘導体は、末梢マクロファージおよび脳の活性化ミクログリア細胞の培養中でフリーラジカルの形成の強力な阻害を示し、すなわち、正確には、これらの２種の細胞型において、その活性化は、後の外傷性脳損傷の過程で大脳組織の死に付随する多数の神経病理学的プロセスにおいて見られた。
【０００６】
ドイツ国公開公報１９７  ４０  ７８５および１９７  ５４  ５７３ならびにＰＣＴ出願ＷＯ９９／２９３４６は、脳卒中および頭蓋脳外傷を治療するための５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストおよびカルシウムチャネルアンタゴニストの組み合わせ使用を開示する。このアプローチによって、ジヒドロピリジンなどの５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニスト、および神経細胞のＬ型カルシウムチャネルをブロックする２−アミノメチル−クロマンなどのカルシウムチャネルアンタゴニストの保護作用が、これらの刊行物に従って改善される。ＷＯ０２／０６９９７２は、５−ＨＴ１Ａレセプターの特異的アンタゴニストともまたよばれ、神経変性疾患、脳外傷、および脳虚血の予防および治療において有用であるトリアゾール化合物を開示している。
【０００７】
米国特許第６，４６９，０５４号および同第６，４６２，０７４号において、アリールスルホンアミドおよび置換α、β、アネル化（ａｎｎｅｌｌａｔｅｄ）ブチロラクトンがそれぞれ開示されており、これらは、種々の原因、例えば、脳虚血、脳血管痙攣、またはアテローム性動脈硬化症の変化の神経損傷の治療のために有効であるようにＣＢ１レセプターを標的化する。
【０００８】
さらに、米国特許第６，４４８，２７０号は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）レセプターサブタイプのアンタゴニストとして選択的に活性であるといわれているヒドロキシピペリジンおよびテトラヒドロピリジンを含む４−置換ピペリジンアナログを開示している。米国特許第第６，４４８，２７０号によると、これらの化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）レセプターにおける興奮性アミノ酸グルタミン酸およびアスパラギン酸の興奮毒性作用を阻害する。この興奮毒性作用は、脳血管痙攣、低血糖、または脳外傷などの状態から生じる脳血管障害における神経細胞の損失の原因であると考えられている。
【０００９】
しかし、上記に述べたように、頭蓋内圧亢進を薬理学的に克服するための試みはまだなされていない。現在まで、この亢進は、体積を補うために罹患した患者の頭蓋骨を外科的に開口すること、または脳室の外科的排液法、またはマンニトールもしくはソルビトールなどの浸透圧薬剤の使用によってのいずれかで阻止しえるのみである。これらの浸透圧薬剤は血流に注入され、そこでこれらは、血流と頭蓋内実質領域の間の浸透圧の差をもたらす。この密度勾配により頭蓋内圧が減少する（例えば、ＭｃＧｒａｗ  ＣＰ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｅ  Ｊｒ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｇ  Ｓｕｒｇ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９７８  Ａｕｇ，１０（２）：１２７−３０またはＭｃＧｒａｗ  ＣＰ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  １９８３  Ｓｅｐ，１３（３）：２６９−７１を参照のこと）。
【００１０】
しかし、両方法は、深刻な欠点を有している。頭蓋骨を開くすることは重篤な外科的介入であって、これは、明らかに、特に、重篤な閉鎖ＣＣＴを有する患者の生命を危険にさらし、深刻な細菌感染のリスクを増大させ、そして敗血症を予防するために特定の処置を必要とする。さらに、この外科手術は、手術後処置について特別に訓練された人員を必要とするため、特定の医院においてしか実行されない。
【００１１】
浸透圧治療剤の投与では、むしろ短期間の一次的効果しか得られず、それに続いて新たな頭蓋内圧の亢進が起こり、これは往々にして、投与後約１０から１５分以内に観察され得る。浸透圧治療剤アプローチはさらに、適用した浸透圧剤（例えば、マンニトール）の初期量が、その浸透圧剤の次の用量に大きく影響を及ぼすという事実によってさらに複雑になる。絶対的に必要とされる量よりも多量の浸透圧剤を初めに投与すると、ＩＣＰを制御するためにずっと多くの用量が必要となることになる。それゆえに、初期用量は、可能な限り少なく保たれなければならず、このことが浸透圧治療的アプローチの制約となる。そして、適用する毎に血液と脳の浸透圧の差が小さくなってくるので、浸透圧治療は、通常、２回または３回だけ投与すればよい。最後に、この非外科的治療には、脳虚血のリスク、および頭蓋内圧のリバウンド作用が伴う。さらに、この治療は、血液脳関門の完全性を損ない、血液成分による脳実質の浸潤に起因する二次的脳炎症を誘導すると考えられている。
【００１２】
それゆえに、外傷性脳損傷によって引き起こされる頭蓋内圧を減少し、かつ頭蓋内圧亢進に関連する病態生理学的状態を緩和する薬物が必要とされている。
【００１３】
この問題は、一般式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の１つのプテリジン誘導体の使用によって解決される。式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物は一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼのインヒビターとして知られている（例えば、米国特許第５，９０２，８１０号；ＷＯ９５／３１９８７；ＷＯ９５／３２２０３；ＷＯ０１／２１６１９；または米国特許第５，９２２，７１３号を参照のこと）。
【００１４】
分子レベルでは、本発明は、式（Ｉａ）から（Ｉｅ）による化合物が一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼのインヒビターである能力を用いて、ＮＯシンターゼの活性の増加の領域において優先的に、特に、外傷の領域において過剰に活性化される内皮ＮＯシンターゼ（ｅ−ＮＯＳ）の増加した領域で、ＮＯ産生を阻害するために使用され得るという知見に基づく。
【００１５】
そうすることによって、脳における血管に対するＮＯの血管拡張効果が妨害される。頭蓋脳外傷の事象において、このことは、脳における血管が膨張しないがむしろ一定の体積を維持するかまたは再収縮し、それによってすでに発生した拡張が部分的に克服されるという効果をもたらす。したがって、頭蓋内圧の減少（増加している中での）に伴って、損傷した脳組織によって占められ得るさらなる頭蓋内空間がつくられる。本発明者らが驚いたことには、本発明において使用されたあるプテリジン化合物は、血液脳関門を非常にまれにしか通過しないか、または全く通過しない傾向を有する。ＮＯシンターゼについての特異性に関連するこの特性によって、式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物を高投薬量で投与することが可能になり、これらが、緊急を要する状態における使用のため、したがって、閉鎖頭蓋脳外傷または非外傷性脳損傷の後に通常起こる危険な頭蓋内圧の上昇を減少するための理想的な候補になる。他方、閉鎖頭蓋脳外傷または非外傷性法損傷の長期的効果として、通常、血液脳関門が許容的になる。これは、次には、本発明において使用されるプテリジン誘導体が血液脳関門を通過（透過する）し、かつ、特に脳実質において発現されたＮＯシンターゼ（神経細胞ＮＯＳ、誘導性ＮＯＳ、ミトコンドリアＮＯＳ）をターゲットにすることを可能にする。これによって、本明細書に記載されるプテリジン誘導体の第２の用途として、二次的な脳損傷（例えば、炎症性プロセス、壊死を介する急性細胞死、壊死およびアポトーシスを介する細胞死、ならびに浮腫の形成）が拮抗され得る（図１を参照のこと）。
【００１６】
したがって、本発明において開示される化合物は、頭蓋内圧亢進、特に、閉鎖頭蓋脳外傷によって引き起こされる頭蓋内圧の上昇の治療のために有用である。この化合物は、危険なまでに増加した頭蓋内圧、およびまた二次的な虚血の場合に、特に投与され得る。非外傷性脳損傷（例えば、脳梗塞または集積損傷部（ｃｏｌｄ  ｌｅｓｉｏｎ）による）によって引き起こされる頭蓋内圧の上昇の治療のための式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物の使用もまた、本発明において意図される。
【００１７】
テトラヒドロビオプテリンは生理学的ｐＨで不安定であり、酸素化溶液中で分解する傾向があることがさらに知られている。酵素に関連するテトラヒドロビオプテリンコファクターの損失は、ＮＯＳのモノマー化および不活性化をもたらす。テトラヒドロビオプテリンがＮＯＳダイマー複合体を安定化する根底にあるメカニズムが不明瞭であり、かつイソ型に特異的であるようであるが、テトラヒドロビオプテリンは、ＮＯＳサブユニットの解離を妨害するための分子クリップとして作用し得る（Ｃｒａｎｅら、（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：２１２１−２１２６を参照されたい）。明白に、テトラヒドロビオプテリンは、ＮＯＳオキシゲナーゼドメインへの結合に際して大きな構造的変化を誘導する。ＮＯ−シンターゼのデカップリング（ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）は、そのコファクターテトラヒドロビオプテリンが欠失または酸化される際に起こり得、これは、ＴＢＩおよび同様の病態生理学（例えば、脳虚血）後に起こることが示された。これはまた、内皮機能障害およびその関連する疾患における重要なメカニズムである。
【００１８】
アルギニンのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＨＡ）への転換、およびＮＨＡのＬ−シトルリンおよびＮＯへの転換は、両方ともテトラヒドロビオプテリンの存在に依存する。十分なテトラヒドロビオプテリンの非存在下で、ＮＯＳは、ＮＯ合成からスーパーオキシドアニオン産生に切り換え（Ｋｎｏｗｌｅｓ，Ｒ．Ｇ．およびＭｏｎｃａｄａ，Ｓ．（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９８：２４９−２５８；Ｐｏｕ，Ｓ．ら（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４１７３−２４１７６）、続いてＮＯ枯渇および酸化物蓄積をもたらし（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２３３巻、パートＣ：Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｌ．Ｐａｃｋｅｒ（編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ２２９−２４０）、これはＮＯＳのさらなるデカップリングを引き起こす。この粘稠性サイクルは、スーパーオキシドなどの細胞傷害性反応性酸素種（ＲＯＳ）のバースト（ｂｕｒｓｔ）をもたらす。
【００１９】
スーパーオキシド、すなわち切り離されたＮＯＳの主要な生成物は、ＮＯと迅速に反応してペルオキシナイトライト（ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ）を形成し、これは損傷した脳において起こる細胞損傷の大部分の原因であり得、細胞傷害性がより高く、かつ安定である。この反応は、過酸化水素およびＯ２を形成するスーパーオキシドアニオンの、スーパーオキシドジスムターゼとの反応よりもさらに速い。産生される任意のペルオキシナイトライトは、プロトン化されたときにペルオキシ亜硝酸（ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）を形成し、これは通常異性化を受けて水素カチオンおよび硝酸アニオンを形成する。さらに、ペルオキシ亜硝酸は、ヒドロキシルフリーラジカルおよび二酸化窒素フリーラジカルへの均一開裂を受け得、またはニトロニウムカチオンおよび水酸化物アニオンへの不均一開裂を受け得る。これらの３種の切断生成物（ヒドロキシルフリーラジカル、ニトロニウムカチオンおよび窒素酸化物フリーラジカル）は、生物学的系において最も反応性でありかつ損傷を与える種の中にあるものである。
【００２０】
ＮＯＳ触媒性のスーパーオキシドアニオンの形成およびその引き続くペルオキシ亜硝酸開裂産物への転換、または過酸化水素およびヒドロキシルフリーラジカルへのその不均化は、多数の血管疾患において記載されている内皮機能障害および酸化的血管損傷において中心的な役割を果たしている。
【００２１】
ＮＯシンターゼによるＮＯの産生を阻害するそれらの能力に加えて、式（Ｉａ）から（Ｉｅ）のプテリジンは、切り離されたＮＯシンターゼからのスーパーオキシドなどの細胞傷害性反応性酸素種の産生を阻害し得る。式（Ｉａ）から（Ｉｅ）のプテリジンは、内因性テトラヒドロビオプテリンのアンタゴニストとして作用する。テトラヒドロビオプテリンと同様に、これらは、ＮＯＳホモダイマーを安定化する能力を有するが、しかし、内因性コファクターとは対照的に、これらは、ＮＯの産生を阻害する。他方、酵素のダイマー構造を安定化することによって、プテリジンはまた、ＮＯ−シンターゼのデカップリングを阻害し、したがって、細胞傷害性ペルオキシナイトライトの産生を阻害する。この二重の作用メカニズムは、血管および細胞レベルの両方において化合物の有益な効果をもたらす。
【００２２】
したがって、本発明中に開示される化合物は、頭蓋内圧亢進、特に、閉鎖頭蓋脳外傷によって引き起こされる頭蓋内圧の上昇の治療のために有用であるだけではない。むしろ、これらはまた、切り離されたＮＯシンターゼによって生成される細胞傷害性反応性酸素種のレベルの増加と関連する他の障害の治療においてもまた使用され得る。したがって、非外傷性脳損傷（例えば、脳梗塞または集積損傷部による）によって引き起こされる頭蓋内圧亢進の治療のため、および切り離されたＮＯシンターゼに由来する酸化的ストレスの緩和のための式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物の使用もまた、本発明において意図される。
【００２３】
本発明において使用される式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物において、以下の定義が、他に言及されない限りは適用される。
【００２４】
以下の式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物において、基または置換基が１回より多く存在する場合、これらはすべて互いに独立して、言及された意味を有し得、かつ各場合において同一であっても異なっていてもよい。
【００２５】
本発明において使用される化合物中のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。このことはまた、これらが他の基、例えば、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、もしくはアミノ基に存在する場合、またはこれらが置換される場合にも適用される。アルキル基は、通常、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１０個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの基のｎ異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルブチルである。
【００２６】
アルケニル基の例は、１つ以上の二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素基である。アルケニル基は、通常、２から２０個の炭素原子および１または２個の二重結合、好ましくは２から１０個の炭素原子および１個の二重結合を含む。
【００２７】
アルキニル基の例は、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素基である。アルキニル基は、通常、２から２０個の炭素原子および１または２個の三重結合、好ましくは２から１０個の炭素原子および１個の三重結合を含む。
【００２８】
アルケニル基の例は、ビニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、および２−メチル−２−プロペニル基である。
【００２９】
アルキニル基の例は、エチニル基、２−プロピニル基（プロパギル基）、または３−ブチニル基である。
【００３０】
シクロアルキル基は、通常３から８員環炭素原子、好ましくは５または６員環炭素原子を含む飽和環状炭化水素である。シクロアルキル基は、次には置換され得る。
【００３１】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルであり、これらのすべても、例えば、１つ以上の同一または異なる（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基によって、特にメチルによって置換され得る。このような置換シクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルまたは２，３−ジメチルシクロペンチルである。
【００３２】
シクロアルケニル基は、通常３から８員環炭素原子、好ましくは５または６員環炭素原子を含む不飽和環状炭化水素である。シクロアルケニル基は、好ましくは、環系に二重結合を有する。シクロアルケニル基は、次には置換され得る。
【００３３】
シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキル置換されたアルキル基に由来する飽和炭化水素である。シクロアルキル基は、通常、５から６員環炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、および特に、シクロヘキシルメチルである。シクロアルキルアルキル基は、次には置換され得る。
【００３４】
アリールは、炭素環式またはヘテロ環式芳香族基であり、好ましくは、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールである。アリール基は、置換されてなくてもよく、または置換されていてもよい。置換基は、１つ以上の、同一であるかまたは異なる、一価の有機基であるか、または以下の系列、ハロゲン、アルキル、フェニル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からである。
【００３５】
アルキルアリールは、アルキル置換アリール基であり、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアリール、特にメチルフェニルである。
【００３６】
アリールアルキルは、アリール置換アルキル基であり、好ましくは、フェニルメチルまたは２−フェニルエチルである。
【００３７】
ヘテロアリールまたはヘテロ環式芳香族基は、好ましくは、５から７員環不飽和ヘテロ環であり、これは系列Ｏ、Ｎ、Ｓからの１つ以上のヘテロ原子を有する。
【００３８】
式Ｉの化合物中に存在する基が由来し得るヘテロアリールの例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３−オキサゾール、１，２−オキサゾール、１，３−チアゾール、１，２−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、１，４−ジオキシン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、アゼピン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、１，３−オキサゼピンまたは１，３−チアゼピンである。
【００３９】
ヘテロ環に由来する基は、任意の適切な炭素原子を介して結合され得る。環の窒素原子上に水素原子（または置換基）を有する窒素ヘテロ環（例えば、ピロール、イミダゾールなど）はまた、特に関連する窒素ヘテロ環が炭素原子に結合される場合に、環の窒素原子を介して結合され得る。チエニル基は、例えば、２−チエニル基または３−チエニル基の型で、フラン基は、２−フリル基または３−フリル基の型で、ピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基、または４−ピリジル基の型であり得る。
【００４０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態においては、環系の２位および／または４位に、置換されていないかまたは置換されているかのいずれかであるアミノ基を有するプテリジン誘導体の使用が好ましい。
【００４２】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、頭蓋内圧亢進および／または二次性虚血を治療するための式（Ｉａ）
【化１】
0004630669.tif 000002
【００４３】
のプテリジンの使用に関し、ここで、式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ３は独立してＨまたはＯＨから選択され、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯであり、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、または直鎖もしくは分枝鎖であってもよい低級Ｃ１〜Ｃ９アルキル基、ならびに（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−Ｙまたは（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＹは水素または低級アルキル基であり、Ｗは水素またはヒドロキシル基であり、ｎおよびｍは互いに独立して１から２０である。
【００４４】
式（Ｉａ）の化合物は、米国特許第５，９２２，７１３号またはＷｅｒｎｅｒ，Ｅｒｎｓｔ  Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．第３２０巻、Ｎｏｖ．１９９６，１９３−１９６に記載されているように調製され得る。さらに、これらの化合物はまた市販されており、例えば、Ｓｃｈｉｒｃｋｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｊｏｎａ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入され得る。
【００４５】
特に好ましい実施形態において、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がヒドロキシルである。本発明において好ましく使用される化合物は、６−（Ｌ−エリスロ）アイソマー、すなわち、２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンである。
【００４６】
頭蓋内圧亢進および／または二次性虚血を治療するための２，４−ジアミノ−置換プテリジンのさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｉｂ）
【化２】
0004630669.tif 000003
【００４７】
の化合物の使用に関し、ここで、式（Ｉｂ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は互いに独立してＨまたはＯＨであり、Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、または直鎖もしくは分枝鎖であり得る低級Ｃ１−Ｃ９アルキル基、ならびに（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−Ｙまたは（ＣＨ（ＯＨ））ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり、ここでＹは水素または低級アルキル基であり、Ｗは水素またはヒドロキシル基であり、ｎおよびｍは互いに独立して１から２０である。
【００４８】
式（Ｉｂ）の好ましい化合物において、Ｒ５はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ２およびＲ４は両方とも水素であり、かつＲ１は水素またはヒドロキシルのいずれかである。式（Ｉｂ）の化合物はＥＰ  ０  ９０６  ９１３において記載されているように調製され得る。
【００４９】
さらなる実施形態において、本発明は、頭蓋内圧亢進および／または二次性虚血を治療するための一般式（Ｉｃ）
【化３】
0004630669.tif 000004
【００５０】
の４−アミノプテリジンの使用に関し、ここで、式（Ｉｃ）において
Ａは架橋型
【化４】
0004630669.tif 000005
【００５１】
であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキニル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、好ましくは（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アルキルアリール、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアリールまたはアリールアルキルであって、ここで、有機基、好ましくはアルキル基が、１つ以上の置換基、好ましくは置換基Ｒ６によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｒ１と独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキニル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、好ましくは（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アルキルアリール、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアリール、またはアリールアルキルであって、ここで、有機基、好ましくはアルキル基が、１つ以上の置換基、好ましくは置換基Ｒ６によって置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それらを有する窒素原子と一緒に、３から８員環を形成し、前記環は、系列Ｎ、Ｏ、Ｓからの０、１、または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、前記環は１つ以上の基、好ましくはＲ６基によって場合により含んでいてもよく、
Ｒ３は、水素、−ＣＯ−アルキル、好ましくは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、−ＣＯ−アルキルアリール、好ましくは−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアリールまたは−ＣＯ−アリールであり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、好ましくは（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアルキルアリール、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ−Ｏ−アルキル、好ましくは−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−アリール、−ＣＯ−アルキル、好ましくは−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたは−ＣＯ−アリールであって、ここで、有機基、好ましくはアルキル基が、１つ以上の置換基、特に置換基Ｒ７によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ３とは独立して、水素、−ＣＯ−アルキル、好ましくは、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル、−ＣＯ−アルキルアリール、好ましくは−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルアリールまたは−ＣＯ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−アリール、−ＮＲ８Ｒ９、オキソ、フェニル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ７は、Ｒ６と独立して、Ｒ６の意味の１つを有し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはアリール、好ましくはフェニルであり、
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、
アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は非置換であるかまたは置換されていてもよく、例えば、以下の系列：ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル、好ましくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキレンジオキシ、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−Ｎ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からの１つ以上の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、系列Ｏ、Ｎ、Ｓからの１つ以上のヘテロ原子を含む、５から７員の不飽和ヘテロ環であり、
ｎは０、１、または２であり、
すべてのこれらの立体異性体および互変異性体、ならびにすべての比率のこれらの混合物、ならびにこれらの生理学的に許容される塩、水和物、およびエステルである。式（Ｉｃ）の化合物は、ＷＯ０１／２１６１９またはＷＯ００／３９１２９において記載されるように合成され得る。式（Ｉｃ）の２，４−ジアミノプテリン誘導体はまた、例えば、出発物質として、ＷＯ９７／２１７１１の式（ＩＩ）に従うそれぞれのオキシム誘導体と反応される２，４，５，６−テトラアミノピリミジン−ジヒドロクロライドを使用して、ＷＯ９７／２１７１１において記載されたプロセスによって入手され得る。
【００５２】
式（Ｉｃ）の好ましい実施形態において、
Ｒ１は、好ましくは、水素、１つ以上の置換基Ｒ６によって置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ４）−アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアリールであって、Ｒ１は特に好ましくは、アリールメチルであり、
Ｒ２は、好ましくは、１つ以上の置換基Ｒ６によって置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ４０）−アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルアリールであり、およびＲ２は、特に好ましくは、アリールメチルである。
【００５３】
さらに、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それらを有する窒素原子と一緒に、５から７員環を形成し、前記環は、系列Ｎ、Ｏ、Ｓからの０個または１個のみの他のヘテロ原子を好ましく含む。この型の特に好ましい環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジメチルモルホリン、チオモルホリン、またはＮ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキルピペラジンであり、ここでこれらの環自体はまた、例えば、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＯＯＨによって置換されていてもよい。
【００５４】
Ｒ３は、好ましくは、水素、ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、またはＣＯ−アリールであり、およびＲ３は、特に好ましくは、水素である。
【００５５】
Ｒ４は、好ましくは、アリール、１つ以上の置換基Ｒ７によって置換され得る（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、または−ＣＯ−Ｏ−アリールである。特に好ましくは、Ｒ４基はアリールおよび１，２−ジヒドロキシプロピルである。
【００５６】
Ｒ５は、好ましくは水素である。
【００５７】
Ｒ６は、好ましくは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、または−ＣＯＯＨである。
【００５８】
Ｒ７は、好ましくは、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、フェノキシ、オキソ、特に好ましくは−ＯＨ、デシルオキシ、およびフェノキシである。
【００５９】
Ｒ１０は、好ましくは、水素またはメチルである。
【００６０】
アリールは、好ましくは、フェニル、チオフェニル、フリル、およびピリジルであり、そしてフェニルが特に好ましく、これらのすべては記載されているように置換されていてもよい。好ましい置換基は、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、ハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシである。アリール基上の好ましい置換基の数は、０、１、または２であり；フェニル置換基は好ましくはメタ位またはパラ位にあり、２つの置換基の場合には３位および４位にある。
【００６１】
ｎは好ましくは０および２である。
【００６２】
特に好ましいのは、式（Ｉｃ）の５，６，７，８−テトラヒドロプテリジンの使用であり、ここでＲ１およびＲ２は両方ともメチル、エチル、プロピルであるか、またはＲ１およびＲ２はこれらを有する窒素原子と一緒に、５または６員環を形成し、この環は、系列Ｎ、Ｏ、Ｓからの０個または１個のみの他のヘテロ原子を好ましく含み、ここでＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、ハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキレンジオキシで任意に置換されるベンジルまたはチオフェニルである。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、頭蓋内圧亢進および／または二次性虚血を治療するための一般式（Ｉｄ）
【化５】
0004630669.tif 000006
【００６４】
の化合物の使用に関し、
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、水素、メチル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルカノイル、ニコチノイル、または（１−メチル−３−ピリジニオ）カルボニルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルカノイル、非置換ベンゾイル、置換ベンゾイル、ピリドイル、チエニルカルボニル、基
【化６】
0004630669.tif 000007
【００６５】
の１つ、基Ｒ９Ｒ９ａＮ−ＣＯ−、基Ｒ９Ｒ９ａＮ−ＣＳ−、フェノキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキル、非置換フェニル、置換フェニル、または基Ｒ４ａ−ＣＨ２−であり；
Ｒ４ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルメルカプト、基−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、ここでｍは数字１もしくは２、基−ＮＲ１１Ｒ１２または基−ＯＲ１３であり、あるいは
Ｒ３およびＲ４ａは一緒に、基−ＣＯ−Ｏ−であり、そのカルボニル炭素原子がプテリジン分子の５位に結合され；
Ｒ５は水素またはフェニルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンゾイルであり；
Ｒ９ａは水素、メチル、またはエチルであり；
Ｒ１０はメチルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ１３は水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、２−メトキシエチル、フェニル、３−フェニルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルカノイル、ヒドロキシアセチル、２−アミノ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルカノイル、これは、非置換であるかまたはフェニル基もしくは（（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ）カルボニルによってアルキル部分において置換され；
Ａは薬理学的に許容されるアニオンであり；ならびにこれらの互変異性体およびこれらの薬理学的に許容される塩である。
【００６６】
式（Ｉｄ）の好ましい化合物は、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６がＨを表し、Ｒ３がＨ、メチル、またはエチルを表し、Ｒ４がＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、またはＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００６７】
なお別の実施形態において、本発明は、頭蓋内圧亢進および／または二次性虚血を治療するための一般式（Ｉｅ）
【化７】
0004630669.tif 000008
【００６８】
の化合物の使用に関し、ここで、式（Ｉｅ）において、
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルカノイルであり；
Ｒは水素であり、かつ
Ｒ１は、水素、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルカノイルであるか、または、ＲおよびＲ１はこれらが結合する窒素原子と一緒にジメチルアミノメチレンアミノ基を形成し；
Ｒ２は、水素、メチル、フェニル、ヒドロキシル、メトキシ、またはアミノであり；
Ｒ３は、基−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７であり、ここでｍは数字０、１、または２を表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、これは非置換であるかまたは塩素もしくは基−ＣＯＲ８によって置換され、アミノカルボニルメチル、これは、非置換であるか、または１つもしくは２つの同一のもしくは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基によって窒素上で置換され、２−メトキシエチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル基または基−ＣＯＲ９であり；
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチル、ベンジル、ピリジルメチル、フェニルエチル、ピリジルエチル、またはアセチルであり；
Ｒ６は、Ｒ５の意味と独立して、Ｒ５について示される意味を有し、またはＲ５が水素もしくはメチルである場合、Ｒ６はまた、シクロヘキシル、３−（２−エトキシエトキシ）−プロピル、フェニル環上に１つもしくは２つの塩素原子または基−ＣＯＲ１０を有するベンジル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカノイル、基−ＣＯＲ１０、または基−（ＣＨ２）４−ＣＯＲ１０であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ベンジル、非置換であるかまたは塩素、基−ＣＯＲ８、もしくは基−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されたフェニル、あるいはナフチルであり；
Ｒ８は水素、メトキシ、アミノ、またはＲ１０であり；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシまたはＲ１１であり；
Ｒ１０は基
【化８】
0004630669.tif 000009
【００６９】
であり；
Ｒ１１は基
【化９】
0004630669.tif 000010
【００７０】
であり；
Ｒ１２はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシであり；
Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ１４は水素またはベンジルオキシカルボニルであり；ならびにこれらの互変異性体およびこれらの薬理学的に許容される塩である。
【００７１】
好ましい実施形態において、Ｒが水素であり、ＸがＯまたはＮＨである化合物の使用が好ましい。さらに、Ｒ１および／またはＲ２が水素である式（Ｉｅ）の化合物の使用もまた好ましい。
【００７２】
上記に述べたように、本発明はまた、対応する生理学的にまたは毒物学的に受容可能な塩、特に式（Ｉａ）から（Ｉｅ）に従う化合物の薬学的に使用可能な塩の使用を含む。したがって、酸性基を含む式（Ｉａ）から（Ｉｅ）のいずれかの化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩の形態であり得、これらの基は本発明に従って使用され得る。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、またはアミノ酸）との塩である。１つ以上のプロトン化可能な塩基性基を含む式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物は、生理学的に許容される無機酸または有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で使用でき、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸などとの塩として本発明に従って使用され得る。
【００７３】
式（Ｉａ）から（Ｉｅ）のいずれかに従う化合物が分子中に酸性基と塩基性基の両方を含む場合、本発明はまた、記載された塩の形態に加えて、内部塩またはベタイン（双性イオン）を含む。
【００７４】
塩は、当業者に公知の慣用的な手順によって、例えば、溶媒または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と合わせることによって、さもなくば、他の塩からアニオン交換またはカチオン交換によって、式Ｉの化合物から得られ得る。本発明はさらに、式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物のすべての溶媒和化合物（例えば、アルコールとの水和物または付加物）、ならびに式Ｉの化合物の誘導体（例えば、エステルなど）ならびにプロドラッグおよび活性代謝産物の使用を含む。
【００７５】
上記の開示に従って、本発明はまた、頭蓋内圧亢進および／二次性虚血を有する被験体を治療する方法に関し、この方法は、被験体に、一般式（Ｉａ）から（Ｉｅ）のいずれかの化合物を治療上十分な量投与する工程を包含する。本明細書に記載される化合物の適用は、頭蓋内圧亢進が閉鎖頭蓋脳外傷によって引き起こされる場合に好ましい。
【００７６】
別の態様において、本発明は、切り離されたＮＯ−シンターゼによって生成される細胞傷害性反応性酸素種の増加レベルと関連する障害を有する被験体を治療する方法に関する。例えば、これらの細胞傷害性反応性酸素種には、スーパーオキシドアニオン、ペルオキシナイトライト、ヒドロキシルフリーラジカル、二酸化窒素フリーラジカル、およびニトロニウムカチオンが含まれる。切り離されたＮＯ−シンターゼによって生成される細胞傷害性反応性酸素種のレベルの増加と関連する障害には、閉鎖頭蓋脳外傷または非外傷性脳損傷によって引き起こされる頭蓋内圧の上昇が含まれるがこれらに限定されない。これらの障害はまた、内皮機能障害と関連する任意の障害を含む。このような障害の例は、高コレステロール血症、力学的および化学的な酸素欠乏症に起因する内皮損傷、末梢動脈疾患、ならびに動脈硬化症などの心臓血液疾患、心臓疾患、冠状動脈疾患、糖尿病性の微小血管障害およびマクロ血管障害、心不全、脳梗塞、狭心症、高血圧、虚血／再灌流傷害、およびインスリン抵抗性糖尿病である。用語「内皮機能障害」は、所与の、例えばＷｉｄｌａｎｓｋｙ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００３  Ｏｃｔ  １；４２（７）：１１４９−６０などのその通常の意味に従って、本明細書中で使用される。したがって、内皮機能障害は、管の内皮が、例えば、酸化的ストレス（反応性酸素種の存在）に起因して、正常な方法ではもはや機能することができないことを意味する。
【００７７】
一般式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物は、ＮＯ−シンターゼのデカップリングを阻害すること、したがって、細胞傷害性ペルオキシナイトライト、スーパーオキシドおよび関連する酸素種の産生によってこの機能を発揮する。これらの態様の１つにおいて、内皮ＮＯシンターゼが阻害される。
【００７８】
本発明において治療される被験体は、好ましくは、ヒト、サル、ネコ、イヌ、マウス、またはラットなどの哺乳動物であり、ヒトが好ましい。
【００７９】
（増大した）頭蓋内圧を低下させるために、式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物は、経口的に、例えば、丸薬、錠剤、フィルムコートされた錠剤、糖衣錠、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、水性、アルコール性、もしくは油性溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または直腸に、例えば、坐剤の形態で投与され得る。投与はまた、非経口的に、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内に、注射溶液または注入溶液の形態で行われ得る。さらなる適切な形態は、例えば、軟膏、チンキ剤、スプレー、もしくは経皮治療システムの形態での、例えば、経皮的または局所的投与、または鼻スプレーもしくはエアロゾル混合物の形態での吸入投与、または例えば、マイクロカプセル、埋込片もしくはロッドである。１つの好ましい投与の様式は、とりわけ緊急の場合には、水溶性の薬学的に受容可能な溶液中の注射または注入による。
【００８０】
本発明に従って使用される対応する薬学的組成物は、薬学的製品を製造するための公知の標準的なプロセスによって製造され得る。
【００８１】
この目的のために、式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の１種以上の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩、エステル、および水和物が、１種以上の固体もしくは液体の薬学的担体および／または付加物もしくは賦形剤とともに、および所望される場合、治療的または予防的作用を有する他の活性な薬学的成分と組み合わせて、適切な投与形態または投薬量形態に転換され、次いでこれが、ヒト用医薬または動物用医薬における薬剤として使用され得る。この薬学的製品は、治療的または予防的有効量の式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩、エステル、および水和物を含み、これは通常、薬剤製品の重量の０．５から９０％の量である。
【００８２】
例えば、丸薬、錠剤、糖衣錠、およびハードゼラチンカプセルを製造するために、ラクトース、デンプン（例えば、コーンスターチまたはデンプン誘導体）、タルク、ステアリン酸、またはその塩などを使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐剤のための担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然または水素化オイルなどである。溶液、例えば注射溶液、またはエマルジョン、またはシロップを製造するために適切な担体の例は、水、生理食塩水、例えば、エタノール、グリセロール、ポリオールなどのアルコール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、シクロデキストリン、植物油などである。式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩、エステル、および水和物はまた凍結乾燥でき、得られる凍結乾燥物は、例えば、注射のための産物または注入のための産物を産生するために、再構成溶液とともに使用され得る。マイクロカプセル、移植片、またはロッドのために適切な担体の例は、グリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【００８３】
薬学的製品は、活性成分および担体に加えて、慣用的な添加物、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色料、香料もしくは芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶媒もしくは可溶化剤、またはデポ剤の効果を達成するための手段、浸透圧を変化させるための塩、被覆剤、または抗酸化剤を含んでよい。
【００８４】
投与される式Ｉの活性成分、および／またはその生理学的に許容される塩、エステル、または水和物の投薬量は個々の場合に依存し、慣用的な方法で最大効果のために個々の状況に適合されるべきである。したがってこれは、治療される疾患の性質および重篤度、治療されるヒトもしくは動物の性別、年齢、体重、および個体の応答、利用される化合物の作用の強度および期間、または他の活性成分が式Ｉの化合物に加えて投与されるか否かに依存する。一般的に、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ、特に０．３から５ｍｇ／ｋｇ（各場合において体重ｋｇあたりｍｇ）の１日の用量が、所望の効果を達成するために、約７５ｋｇの体重の成体に対する投与に対して適切である。１日の用量は、単回用量またはとりわけより大量の投与に対しては、複数、例えば、２回、３回、または４回の単回用量に分割され得る。適切な場合、個体の特徴によっては、言及した１日の用量から上方または下方に外れることが必要となることもある。薬学的製品は、通常０．２から５００ｍｇ、好ましくは１から２００ｍｇの式（Ｉａ）から（Ｉｅ）の化合物の活性成分、および／またはそれらの生理学的に許容される塩を含む。
【００８５】
本発明を、添付の図面および以下の非限定的な実施例によってさらに例証する。
【００８６】
図１は、本明細書中に開示されるような頭蓋内圧亢進および二次性虚血の治療における事象の経過を図示するスキームである。最初に、ＣＣＴまたは非外傷性脳損傷などの脳外傷後の６時間以内に頭蓋内圧が危険な上昇レベル（すなわち、例えば、急性呼吸低下および意識喪失の可能性をもたらすために生命を脅かすようになるレベル）まで増加する。本発明者らが本発明において見い出したように、本明細書中に記載されたプテリジン誘導体を投与すると、特に、外傷が生じかつｅ−ＮＯＳ活性が増加している脳の領域中で、内皮ＮＯシンターゼ（ｅ−ＮＯＳ）の阻害が起こる。これは、次には、脳における血管の収縮を伴い、したがって、外傷の最初の数時間以内にＩＣＰの減少をもたらす。第２の効果としては、外傷のさらなる結果として血液脳関門が一旦許容性になると、本発明において使用されるプテリジンは、血液脳関門を通過することができ、かつ神経細胞のＮＯシンターゼ（ｎ−ＮＯＳ）、誘導性ＮＯシンターゼ（ｉ−ＮＯＳ）、およびミトコンドリアＮＯシンターゼ（ｍ−ＮＯＳ）を阻害することができ、これらの活性は外傷後および二次性虚血において増加する。それによって、壊死を介する急性細胞死、炎症性プロセス、壊死およびアポトーシスを介する細胞死、ならびに浮腫の形成が予防または治療され得る。さらに、脳の実質におけるＮＯの合成が遮断される。これは次には、脳実質から生じるＮＯによって制御される管の膨張を拮抗する。
【００８７】
図２は、実施例４において記載されるように試験された、単離されたラット脳底動脈（ＢＡ、白丸）および中大脳動脈（ＭＣＡ、黒丸）における、２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンの収縮性効果を示す。収縮は、ｍＮ強度で測定し、１２４ｍＭ  Ｋ＋−Ｋｒｅｂｓ溶液によって引き起こされた動脈の収縮と比較した場合の、パーセント収縮で表現された。２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンの濃度は、片対数スケールで示される。
【実施例１】
【００８８】
２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジン（Ｈ４−アミノビオプテリン）の調製
２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンを以下のように合成した。
【００８９】
アゾジカルボン酸エチルエステルを、ジオキサン（１５０ｍｌ）中のＮ２，１’，２’−トリアセチルビオプテリン（７．９ｇ）、２−（４−ニトロフェニル）エタノール（５．１ｇ）およびトリフェニルホスファン（８．４ｇ）の混合物に滴下して加え、次いで、室温で２０時間攪拌した。この溶液をロータリーエバポレーターで処理し、次いで残渣をＣＨＣｌ３中に溶解し、シリカゲルカラム（１８×６ｃｍ）に適用した。トリフェニルホスファンオキシドを除去するために、この溶液を最初に、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：１）およびＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（４：１）を使用してクロマトグラフィーを行い、次いで、ＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）をクロマトグラフィーのために使用して反応生成物を溶出した。溶液の濃縮は純粋な生成物：８．６３ｇ（７５％）Ｎ２，１’，２’−トリアセチル−Ｏ４−２−（４−ニトロフェニル）エチルビオプテリンを生じた。
【００９０】
Ｎ２，１’，２’−トリアセチル−Ｏ４−２−（４−ニトロフェニル）エチルビオプテリン（９．０ｇ）を、メタノール（９０ｍｌ）および濃アンモニア（９０ｍｌ）の混合物中に懸濁し、次いで、得られる溶液を室温で３６時間攪拌した。この溶液を、半分の容量まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を使用して抽出し、次いで水相をさらに濃縮した。残渣を温エタノールで処理した。冷却、沈殿の収集、およびエーテルを用いる洗浄の後、生成物を、真空デシケーター中でＰ４Ｏ１０上で乾燥させた。収率：３．３ｇ（７７％）４−アミノ−４−デスオキシビオプテリン。場合により、大量のエタノールを使用する再結晶によって、さらなる精製を達成することができる。
【００９１】
ＰｔＯ２（０．１５ｇ）を、水素雰囲気下でシェーカー内に入れたトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）の溶液中で予備水素化した。次いで、４−アミノ−４−デスオキシビオプテリン（１．０ｇ）を加え、攪拌しながら還元プロセスを続行した。３時間後、Ｈ２−取り込み（２００ｍｌ、ビュレットから読み取り）を完了した。触媒を窒素雰囲気下で吸引除去し、溶液を乾固するまで濃縮し、そしてジオキサン／ＨＣｌガス（１０ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）をシロップ状残渣に加え、得られる溶液を数時間攪拌し、それによって、無色沈殿を沈降させた。この沈殿を吸引して取り出し、エーテルで洗浄し、そして固体ＫＯＨおよびＰ４Ｏ１０上で、真空デシケーター中で乾燥した。収率：１．２３ｇ（９０％）４−アミノ−４−デスオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン。
【００９２】
Ｃ９Ｈ１６Ｎ６Ｏ２ｘ２ＨＣｌｘ２Ｈ２Ｏ（３４８．３）；理論値：Ｃ３１．０３、Ｈ６．３７、Ｎ２４．１３；実測値：Ｃ３１．２３、Ｈ６．１８、Ｎ２３．９５。
【実施例２】
【００９３】
放射活性結合試験によるＨ４−アミノビオプテリンの結合特異性の決定
生理学的に関連する種々のレセプターへのＨ４−アミノビオプテリンの結合の挙動を、放射活性標識したリガンドを使用する競合結合アッセイにおいて決定した。ＮＯ−シンターゼについてのＩＣ５０値の決定を、ＰＯＬＬＯＣＫ，Ｊ．Ｓ．，ＦＯＲＳＴＥＲＭＡＮＮ，Ｕ．，ＭＩＴＣＨＥＬＬ，Ｊ．Ａ．，ＷＡＲＮＥＲ，Ｔ．Ｄ．，ＳＣＨＭＩＤＴ，Ｈ．Ｈ．Ｈ．，ＮＡＫＡＮＥ，Ｍ．およびＭＵＲＡＤ，Ｆ．（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８  １０４８０−１０４８４（Ｃｅｒｅｐ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，２００２版のカタログの試験参照番号７６６−ｃもまた参照のこと）において公開されたプロトコールに従って実行した。
【００９４】
Ｈ４−アミノビオプテリンの結合特異性を決定するために選択された他のレセプターの各々についてのＩＣ５０値の決定を、Ｃｅｒｅｐ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，２００２版のカタログにも記載されたように実行した。
【００９５】
結果を表１に示す。表１から見られ得るように、Ｈ４−アミノビオプテリンは、任意の他の調べられた生理学的に重要なレセプターに対して、特に、ＣＣＴ後に神経細胞の死に関与する、５−ＨＴ型のレセプター、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＤＭＡ）レセプターまたはＧＡＢＡレセプターなどのレセプターに対して、いかなる測定可能な結合親和性も示さなかった。このことは、本発明において使用されるプテリジン化合物が、ＮＯＳへの結合を通してそれらの活性を優先的に示すことを明確に示唆する。
【００９６】
表１
研究されたレセプターへの特異的放射性リガンドの結合に対するＨ４−アミノビオプテリンの効果、および所定のレセプターに対して公知の結合親和性を有する参照化合物についてのＩＣ５０値
【表１−１】
0004630669.tif 000011
【表１−２】
0004630669.tif 000012
【表１−３】
0004630669.tif 000013
【実施例３】
【００９７】
Ｈ４−アミノビオプテリンのインビトロ特異性
Ｈ４−アミノビオプテリンのＮＯシンターゼに対する生理学的効果を、Ｃｅｒｅｐ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，２００２版のカタログ（表２を参照のこと）において記載されるプロトコールの使用によって、関連するレセプターを発現する細胞を用いる細胞培養試験において試験した。Ｈ４−アミノビオプテリンの結合特異性を決定するために選択された他のレセプターの各々についてのＩＣ５０値の決定もまた、再度、Ｃｅｒｅｐ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，２００２版のカタログに記載されるように実行した。さらに、β−アドレナリンレセプター−Ｇタンパク質カップリングに対するＨ４−アミノビオプテリンの調節効果（表３）を、Ｃｅｒｅｐカタログの２００２版の参照番号７５８−２ａ（１３４頁）および７５８−２ｂ（１３４頁）において記載されるアッセイによって研究した。
【００９８】
これらの実験の結果を表２および３に要約する。これらのデータはまた、Ｈ４−アミノビオプテリンがＮＯＳに対して好ましい結合親和性を有することを確証する。
【００９９】
表２
研究された細胞生物学的アッセイにおけるＨ４−アミノビオプテリンの効果および参照化合物についてのＩＣ５０値
【表２−１】
0004630669.tif 000014
【表２−２】
0004630669.tif 000015
表３ａ
研究された細胞生物学アッセイにおけるＨ４−アミノビオプテリンの効果および参照化合物についてのＩＣ５０値またはＥＣ５０値
【表３−１】
0004630669.tif 000016
表３ｂ
研究された細胞生物学アッセイにおけるＨ４−アミノビオプテリンの効果および参照化合物についてのＩＣ５０値またはＥＣ５０値
【表３−２】
0004630669.tif 000017
【実施例４】
【０１００】
単離されたラット大脳動脈におけるＨ４−アミノビオプテリンの収縮作用の特徴付け
単離されたラット脳底動脈（ＢＡ）および中大脳動脈（ＭＣＡ）における２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンの収縮効果を、Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２１（２０００）９１−９９によって記載されているように試験した。
【０１０１】
これらの実験のために、成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００から４５０ｇ）からの脳血管の環状セグメントを、Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇら、（２０００）前出に記載されているように調製した。頸動脈からの出血によって動物を屠殺した後、脳を迅速に取り出し、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ，１１９；ＫＣｌ，３．０；Ｎａ２ＨＰＯ４，１．２；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ，１．５；ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ，１．２；ＮａＨＣＯ３，２０，グルコース，１０を有するあらかじめ冷却した改変Ｋｒｅｂｓ−Ｈｏｅｇｅｓｔａｅｔｔ溶液中に浸漬した。双眼顕微鏡の使用によって、それぞれの動脈を慎重に解剖し、４つの環状セグメントに切断し、これを５ｍｌ体積の組織バス中で２つのＬ型ステンレススチールワイア（７０Ｍｍ）上にマウントした。１つのワイアをバスの壁に固く装着したのに対して、他方は、マイクロドライブ（Ｍ３３，Ｍａｅｚｈａｅｕｓｅｒ，Ｗｅｔｚｌａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上にマウントされた強度変換器に接続した。等尺性強度の変化を、増幅器（Ｑ１１増幅器およびＱＴ２３３増幅器、各々Ｈｏｔｔｉｎｇｅｒ  Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによる）に接続された変換器によって測定し、ペンチャートレコーダー上で表示した。
【０１０２】
マウント後、セグメントは、バスの温度を次第に３７℃まで上昇させる９０分間の適応時間を施した。バス溶液を、９３％Ｏ２／７％ＣＯ２の加湿ガス混合物で定常的にバブリングし、結果として３７℃で７．３５周辺のｐＨを生じた。
【０１０３】
適応時間の間、セグメントを、反復して引き伸ばし、静止張力を２．５から３．５ミリニュートン強度（ｍＮ）に調整した。その後、参照収縮を、バス溶液を１２４ｍＭ  Ｋ＋−Ｋｒｅｂｓ溶液（ＮａＣｌがＫＣｌによって置き換えられている）に交換することによって得た。２．５ｍＮ未満を発生するセグメントを廃棄した。内皮の機能的状態を、セロトニン（５−ＨＴ，１０−６Ｍ）でのプレ収縮後、続いてバス溶液を再度、上記のような改変Ｋｒｅｂｓ−Ｈｏｅｇｅｓｔａｅｔｔ溶液に交換した後、アセチルコリンの累積的適用（１０−８から１０−４Ｍ）を用いて試験した。Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇら、２０００、前出によって記載されているように、弛緩がプレ収縮の２５％を超えたセグメントのみが、機能的内皮を有すると見なされ、分析に含められた。次いで、各セグメントにおいて、Ｈ４−アミノビオプテリンが、累積的にバス溶液に適用され（最初の実験においては効果的な濃度を決定するために１０−１０から１０−３Ｍ、その後により狭い濃度範囲）、ここでセグメントは静止張力下で収縮を特徴付けするためにインキュベートされた。収縮は、ｍＮ強度で測定され、参照収縮（１２４ｍＭ  Ｋ＋−Ｋｒｅｂｓ溶液によって引き起こされた収縮、上記を参照のこと）のパーセントで表現された。
【０１０４】
結果を図２に示す。図２から見られ得るように、Ｈ４−アミノビオプテリンは、ラット脳底動脈および中大脳動脈の両方の、明白な濃度依存性収縮を引き起こした。したがって、これらの結果は、Ｈ４−アミノビオプテリンの、脳血管に対する血管収縮性効果を示し、したがって、脳の拡張した血管を再収縮することによって頭蓋内圧亢進を低減するためのその適合性を明らかに示している。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は、本明細書中に開示されるような頭蓋内圧亢進および二次性虚血の治療における事象の経過を図示するスキームである。
【図２】図２は、実施例４において記載されるように試験された、単離されたラット脳底動脈（ＢＡ、白丸）および中大脳動脈（ＭＣＡ、黒丸）における、２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（Ｌ−エリスロ−１，２−ジヒドロキシプロピル）−プテリジンの収縮性効果を示す。
【図１】
0004630669.tif 000022
【図２】
0004630669.tif 000023