(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004776810.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立にメチル基、エチル基又はｎ−プロピル基を表す。）で表される酢酸誘導体の製造方法において、式（II）
【化２】
0004776810.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。）で表されるニトリル誘導体を、６５〜９８重量％硫酸水を用いて５０〜１００℃の反応温度で加水分解する工程（１）、次いで３０〜６５重量％硫酸水を用いて９０〜１３０℃の反応温度で加水分解する工程（２）を有することを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農医薬中間体として有用な、α位トリ置換酢酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
α位トリ置換酢酸の製造方法は過去に幾つか報告例があるが、工業的に上記カルボン酸を製造する場合、価格、製造条件を含めた原料の入手しやすさを考慮して、α位トリ置換ニトリルを加水分解してカルボン酸に誘導する方法が最も優れていると考えられる。
【０００３】
従来、α位に嵩高い置換基等を有する加水分解が進行し難いとされるニトリルを加水分解してカルボン酸を得る方法としては、例えば、１００％リン酸、濃硫酸等を用いて高温、長時間反応させる方法や、一旦アミドに加水分解した後、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アルキル、塩化ニトロシル、酸化窒素等を用いてＮ−ニトロソ化した後、分解する方法等が知られている。
【０００４】
また、α位トリ置換カルボン酸の一つである２，２−ジメチル吉草酸の製造方法として、ドイツ特許２１５７５４５号公報には、２，２−ジメチルバレロニトリルを３３％硫酸を用いて１２０〜１４０℃に加熱した後、さらに１０％の濃度まで硫酸を希釈し１００℃で反応させ、抽出後蒸留し、未反応のニトリルと目的とするカルボン酸が得られことが記載されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、濃硫酸を用いて高温で長時間反応させる方法は、反応が進行するものの収率が７０％前後と低くしかも、タール状の分解生成物が多量に生成するという問題があった。事実、後述するように、本願発明者も、７５％硫酸水を用いて１２０〜１４０℃で原料の２，２−ジメチルバレロニトリルが消失するまで１０時間反応を行ったところ、目的とする２，２−ジメチル吉草酸を得ることができたもののその収率７６％と低く、また、タール状の分解物が反応槽に析出することを確認した。また、前述したドイツ特許に見られるように、比較的温和な条件で加水分解を行った場合、原料のニトリル体が残存するという問題があった。
【０００６】
亜硝酸ナトリウム等を用いてニトロソ化、分解する方法は、亜硝酸ガスの発生を伴う反応であり、工業的に実施するには問題があった。
本発明は、一般に加水分解が進行しにくいとされる嵩高い置換基を有するニトリルを酸加水分解して対応するカルボン酸を得る製造方法において、収率、純度が高く、分解生成物等の生成しない製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応の段階ごとに酸の濃度を適当に調整すること、さらに反応温度を適切に設定することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）式（I）
【化５】
0004776810.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基を表し、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3、Ｒ2とＲ3は一緒になって環を形成していてもよい。）で表される酢酸誘導体の製造方法において、式（II）
【化６】
0004776810.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。）で表されるニトリル誘導体を、６５〜９８重量％硫酸水を用いて加水分解する工程（１）、次いで３０〜６５重量％硫酸水を用いて加水分解する工程（２）を有することを特徴とする製造方法に関し、
（２）工程（２）における反応温度が９０〜１３０℃であることを特徴とする（１）に記載の製造方法及び
（３）工程（１）における反応温度が５０〜１００℃であることを特徴とする（１）または（２）に記載の製造方法に関する。
また、
（４）式（I）
【化７】
0004776810.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基を表し、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3、Ｒ2とＲ3は一緒になって環を形成していてもよい。）で表される酢酸誘導体の製造方法において、式（III）
【化８】
0004776810.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味を表す。）で表されるアミド誘導体を、３０〜６５％硫酸を用いて反応温度９０〜１３０℃で反応させることを特徴とする製造方法、
に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法を用いた場合の目的物である式（I）で表される化合物中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ２０の炭化水素基を表し、Ｒ1とＲ2、Ｒ1とＲ3、Ｒ2とＲ3は一緒になって環を形成していてもよい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｓ−ヘキシル基、１，１−ジメチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基等Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基、ビニル基、アリル基、２−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、４−オクテニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルキニル基、エチニル基、プロパルギル基、１−メチル−プロピニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアルキニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−アダマンチル基、１−メチルアダマンチル基、２−アダマンチル基、２−メチル−２−アダマンチル基、ノルボルニル基等のＣ３〜Ｃ２０の脂環式炭化水素基、フェニル基、１−ナフチル基、９−アントラセニル基等のＣ６〜Ｃ２０の芳香族炭化水素基等を例示することができる。また、
【００１０】
以上のように示したＲ1〜Ｒ3の置換基各々は、適当な炭素上の位置にさらに置換基を有することができる。その置換基としては、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子であるハロゲン原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロプル基、シクロヘキシル基、ビニル基、アリル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基等の置換フェニル基、プロパルギル基等の炭化水素基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアミノ基、メチルチオ基、フェニルチオ基、２−ピリジルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等のアルキル、アリール、もしくはヘテロ環チオ基またはその酸化体、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１〜Ｃ２０のアルコキシカルボニル基、アセチル基、プロパノイル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等のＣ２〜Ｃ２０のアシル基、シアノ基、ニトロ基等を例示することができる。
【００１１】
これら置換基を有するＲ1〜Ｒ3の具体例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフロロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル等のはハロアルキル基、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロエテニル基、２，２−ジフロロエテニル基等のハロアルケニル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フェノキシメチル等のアルコキシアルキル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基等のアルキルチオアルキル基またはアリールチオアルキル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基等のアラルキル基等を例示することができる。
【００１２】
式（I）で表される化合物として具体的には、下記表に示す化合物を例示することができる。
【００１３】
【表１】
0004776810.tif 000006
【００１４】
【表２】
0004776810.tif 000007
【００１５】
本発明に用いられる式（II）、及び式（III）で表される化合物中、Ｒ1〜Ｒ3は前記と同じ意味を表し、同様の具体例を例示することができる。また、式（II）及び式（III）で表される化合物の具体例として、第1表に例示された化合物に対応する化合物を例示することができる。
【００１６】
本発明の方法は、式（II）で表されるニトリル誘導体を、６５〜９８重量％硫酸水を用いて加水分解する工程（１）、次いで３０〜６５重量％硫酸水を用いて加水分解する工程（２）を有することを特徴とする。６５〜９８重量％硫酸水のみを用いて加水分解反応を行った場合、式（III）で表されるアミド化合物は収率よく得られることは反応途中で確認したが、該アミド化合物から、目的とするカルボン酸誘導体への加水分解反応が進行しにくく、タール状の分解生成物が多く生成するという問題がある。また、３０〜６５重量％硫酸水のみを用いて加水分解反応を行った場合、式（II）で表されるニトリル化合物の加水分解反応が進行しにくく、原料である該ニトリルが反応しないという問題がある。
【００１７】
６５〜９８重量％硫酸水は、市販の濃硫酸（９５−９８％）をそのまま使用する以外は、あらかじめ濃硫酸を適当量の水で希釈して調製するのが好ましいが、式（II）で表される化合物と濃硫酸を混合した後、水を添加して、または式（II）で表される化合物と水を混合した後、濃硫酸を添加して調製することもできる。
【００１８】
用いる６５〜９８重量％の硫酸水の量は、含まれる水の量が、式（II）で表される化合物１モルに対して、少なくとも１モル以上であれば、特に制限されないが、５モル以上用いるのがこのましく、さらに１０モル以上用いるのが好ましい。
【００１９】
６５〜９８重量％硫酸水を用いて加水分解する工程（１）の反応温度は、反応系中の化合物が分解しない温度範囲であれば特に制限されず高温で反応を行うことができるが、５０〜１００℃で行うのが好ましい。
【００２０】
反応方法は特に制限されないが、例えば（１）硫酸水と式（II）で表され化合物を室温で混合し、加熱する方法、（２）加熱した硫酸水に式（II）で表される化合物を添加する方法、また、少量の水または有機溶媒に懸濁した式（II）で表され化合物中、加熱下滴下する方法等がいずれの方法も採用することができる。
【００２１】
工程（１）における反応時間は、原料となる式（II）で表される化合物及び生成物が分解しない範囲であれば、特に制限されないが、原料が消失した時点で加熱を停止し反応を終了させるのが好ましい。生成物、式（III）で表されるアミド化合物が主生成物であるが、式（I）で表されるカルボン酸を含有していても構わない。
【００２２】
本発明における式（II）で表されるニトリル誘導体を、６５〜９８重量％硫酸水を用いて加水分解する工程（１）と３０〜６５重量％硫酸水を用いて加水分解する工程（２）は、連続的に行うことも、また、工程（１）終了後生成物を単離し新たに工程（２）を行うこともできる。
【００２３】
工程（１）、工程（２）を連続的に行う場合、反応液に必要量の水を、加熱下もしくは反応液を冷却後添加することにより、硫酸濃度を調節するのが反応操作上好ましいが、反応液を適当量の水に加熱下、もしくは室温下に添加して硫酸濃度を調整することもできる。
【００２４】
反応を工程（１）で生成物を単離し、新たに工程（２）を行う場合の操作については、先に示した工程（１）と原料、硫酸濃度が異なるだけで同様に反応することができる。
工程（２）における反応温度は、９０〜１３０℃の範囲であるのが好ましい。
【００２５】
加水分解工程に供される式（II）で表されるニトリル誘導体、または式（III）で表されるアミド誘導体は、何も希釈せずにそのまま加水分解に用いることもできるが、適当な有機溶媒で希釈して用いることもできる。用いる有機溶媒としては、上記ニトリル誘導体、アミド誘導体を溶解させ、酸加水分解条件に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、具体的にはトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の有機溶媒を例示することができる。
【００２６】
希釈濃度は、特に制限されないが、１０〜６０重量％の範囲が好ましい。また、ニトリル誘導体またはアミド誘導体は完全に溶解している必要はなく、懸濁した状態で用いることもできる。
【００２７】
式（II）で表されるニトリル誘導体、式（III）で表されるアミド誘導体は、市販品、または、α−位モノ置換もしくはジ置換体をアルキル化することにより得られる合成品を用いることができる。特に、合成品の場合、反応後精製工程を経ていない不純物を含む粗生成物をそのまま反応に供することもできる。但し、不純物等に塩基性化合物を含有する場合には、その分硫酸を多めに使用する必要がある。
【００２８】
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
【００２９】
【実施例】
実施例１
水４．１ｇに濃硫酸（９６重量％）１４．７ｇを加えて７５重量％硫酸水を調製し、２，２−ジメチルバレロニトリル６．０ｇ（０．０５モル、純度９６％）をくわえ、８５〜９０℃で２時間反応させた。反応液の一部を取り出し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量したところほぼ定量的に２，２−ジメチルペンタンアミドが生成していることを確認した。反応液にさらに９．４ｇの水を加え５０重量％硫酸水としたのち１１５℃で２時間反応を行った。反応後室温に冷却し、水８０ｍｌ、エーテル５０ｍｌを加えて分液し、有機層を水５０ｍｌで水洗し、乾燥後エーテルを留去したところ６．２７ｇの油状物を得た。１ＨＮＭＲで化合物を同定し、ＨＰＬＣで定量したところ、目的とする２，２−ジメチル吉草酸を収率９０％（純度９７％）で得られたことがわかった。
【００３０】
実施例２
実施例１と同様の条件下、２−エチル−２−メチル−ブチロニトリル６．０ｇ（０．０５モル、純度９６％）を用いて同様に反応を行ったところ、２−エチル−２−メチル−酪酸を６．０ｇ（収率８７％、純度９８％）得た。
【００３１】
実施例３
２，２−ジメチルバレロニトリル１０３．４ｇ（０．２９２mol）のトルエン３１．３重量％溶液に７５％硫酸１０９．８ｇを加えて９５〜１００℃で５時間反応させた。反応液の一部を取り出して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところほぼ定量的に２，２−ジメチルペンタンアミドが生成していることを確認した。反応液にさらに５５ｇの水を加え、５０％硫酸水とした後に反応温度が１２０〜１２５℃となるようにトルエンの一部を留去し、その後そのままの温度で８時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、水１００mlを加え分液し、有機層を水５０mlで洗浄し、溶媒を留去して約３６ｇの油状物質を得た。１ＨＮＭＲで化合物を同定し、ＨＰＬＣで定量したところ、目的とする２，２−ジメチル吉草酸を収率９０％（純度９５％）で得た。
【００３２】
比較例１
水４．１ｇに濃硫酸（９６重量％）１４．７ｇを加えて７５重量％硫酸水を調製し、２，２−ジメチルバレロニトリル６．０ｇ（０．０５モル、純度９６％）をくわえ、８５〜９０℃で２時間反応させ、さらに、還流温度（およそ１３０℃）で１８時間反応を行ったところ、途中生成したアミド化合物が消失した。実施例１と同様の後処理操作を行ったところ、２，２−ジメチル吉草酸を５．１ｇ（収率７６％、純度９７％）で得た。また、反応槽には黒色のタール状成分が付着していた。
【００３３】
比較例２
５０重量％硫酸水を用いて還流温度で１８時間反応を行う以外比較例１と同様に反応を行ったところ、反応は完結せず、原料のニトリルを５９％回収し、２，２−ジメチル吉草酸を１４％得るにとどまった。
【００３４】
【発明の効果】
以上、述べたように本発明の方法を用いることにより、従来加水分解が困難とされていた嵩高いα位トリ置換アセトニトリルを操作性よく加水分解して、α位トリ置換酢酸を収率、純度よく得ることができるようになった。α位トリ置換酢酸を、農医薬の中間体として有用な化合物であり、本発明の製造方法は産業上の利用価値は高いといえる。