(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004800558.tif 000013
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環を表す。
Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基を表す。
Ｒ３は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ４は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ５は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ６は、水素原子、メチル基、エチル基または−ＣＯ−Ｒ７を表す。
Ｒ７は、水素原子または炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。
Ｖは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｗは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｘは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｙは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｚは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
ｍは、０〜２の数を表す。
ｎは、０〜３の数を表す。
但し、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がアミノ基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素原子、Ｖがメチレン基、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがいずれもカルボニル基、かつ、ｍおよびｎがいずれも１である化合物は除く。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ１がフェニル基かつＲ３が水素原子であるときには、Ｘがメチレン基である請求項１に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ１がフェニル基またはハロゲン置換フェニル基である請求項１または２に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ２がアミノ基である請求項１〜３記載のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（１）において、Ｒ３が水素原子またはメチル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
一般式（１）において、Ｒ４が水素原子またはメチル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（１）において、Ｒ５が水素原子またはメチル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｒ６が水素原子、メチル基またはアセチル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
一般式（１）において、Ｖがメチレン基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
一般式（１）において、Ｙがカルボニル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
一般式（１）において、Ｚがカルボニル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
一般式（１）において、Ｒ１がフェニル基またはハロゲン置換フェニル基であり、Ｒ２がアミノ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、Ｒ５が水素原子またはメチル基であり、Ｒ６が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｖがメチレン基であり、Ｗがカルボニル基またはメチレン基であり、Ｘがカルボニル基またはメチレン基であり、Ｙがカルボニル基であり、Ｚがカルボニル基である請求項１に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１２Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１３−トリオキソシクロトリデカン−１２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−４−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−８−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１４Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザ−３，８，１５−トリオキソシクロペンタデカン−１４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−（２Ｓ−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−Ｎ−（８−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−Ｎ−メチル−１，４，８−トリアザ−３，１４−ジオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−９，Ｎ−ジメチル−１，４，９−トリアザ−３，８，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド、からなる化合物群から選択される請求項１に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を含有するモチリンレセプターアンタゴニスト。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する消化管運動抑制剤。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する高モチリン血症治療剤。
【請求項１８】
一般式（２）において、
【化２】
0004800558.tif 000014
（式中、Ｒ３は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ４は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ５は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ６は、水素原子、メチル基、エチル基または−ＣＯ−Ｒ７を表す。
ｍは、０〜２の数を表す。
ｎは、０〜３の数を表す。
Ｐ２は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表す。
Ｐ３は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。
Ｐ４は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。
Ｐ５は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
一般式（３）において、
【化３】
0004800558.tif 000015
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環を表す。
Ｒ３は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ４は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ５は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
ｍは、０〜２の数を表す。
ｎは、０〜３の数を表す。
Ｐ２は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表す。
Ｐ３は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。
Ｐ５は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。
Ｒ２´は、水素原子または保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表す。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
一般式（４）において、
【化４】
0004800558.tif 000016
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環を表す。
Ｒ３は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ４は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ５は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ２´は、水素原子または保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表す。
ｍは、０〜２の数を表す。
ｎは、０〜３の数を表す。
Ｐ６は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。
Ｐ７は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、モチリンレセプターアンタゴニスト作用等を示し、医薬として有用な、環状ペプチド誘導体に関するものである。
背景技術
消化管ホルモンの１つであるモチリンは、２２個のアミノ酸からなる直鎖のペプチドであり、ヒトを含む哺乳動物の消化管運動を調節していることが知られている。モチリンレセプターは、上部消化管である胃や十二指腸に主に存在することが知られていたが、近年、下部消化管の大腸にも存在することが認められ（Ｗｉｌｌｉａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６２，Ｇ５０−Ｇ５５（１９９２））、上部消化管運動ばかりでなく、下部消化管運動にもモチリンが関与する可能性が示されている。
下痢症状を示す過敏性腸症候群患者やストレス下の過敏性腸症候群患者が高モチリン血症を示すことが報告されており（Ｐｒｅｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，２６，１０５９−１０６４（１９８５）；Ｆｕｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｈｏｋｕ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１５１，３７３−３８５（１９８７））、本病態に血中モチリンの上昇が関与する可能性が示唆されている。その他にも高モチリン血症が報告されている病態として、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、糖尿病、肥満、吸収不良症候群、細菌性下痢症、萎縮性胃炎、胃腸切除術後などがある。よって、モチリンレセプターアンタゴニストは、過敏性腸症候群などの血中モチリンが上昇している病態を改善し得る可能性がある。
近年、モチリンレセプターのアンタゴニストの開発研究が行われており、種々の化合物が報告されている（特開平７−１３８２８４号公報、特開２０００−４４５９５号公報など）。
特に、特開平７−１３８２８４号公報には、環状ペプチド誘導体が開示されており、この環状ペプチド誘導体は、モチリンの消化管運動に対する作用の研究や、本分野における医薬品の開発研究において薬理学的なツールとして使用されている。しかしながら、そのモチリンアンタゴニスト活性は十分ではなく、より高い活性を有する環状ペプチド誘導体の開発が望まれている。
発明の開示
本発明の目的は、モチリンレセプターアンタゴニスト作用を有し、医薬として有用な、環状ペプチド誘導体を提供することである。
本発明者らは、より優れたモチリンレセプターアンタゴニスト作用を有する新規な環状ペプチド誘導体の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表される環状ペプチド誘導体が、優れたモチリンレセプターアンタゴニスト活性を有することを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、一般式（１）
0004800558.tif 000002
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環を表す。
Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基を表す。
Ｒ３は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ４は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ５は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
Ｒ６は、水素原子、メチル基、エチル基または−ＣＯ−Ｒ７を表す。
Ｒ７は、水素原子または炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。
Ｖは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｗは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｘは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｙは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
Ｚは、カルボニル基またはメチレン基を表す。
ｍは、０〜２の数を表す。
ｎは、０〜３の数を表す。
但し、Ｒ１がフェニル基、かつ、Ｒ２がアミノ基、かつ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がいずれも水素原子、かつ、Ｖがメチレン基、かつ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがいずれもカルボニル基、かつ、ｍおよびｎがいずれも１である化合物は除く。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬を提供する。さらに、本発明は、上記化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を含有するモチリンレセプターアンタゴニストを提供する。また、上記化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する消化管運動抑制剤も提供する。さらに、上記化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有する高モチリン血症治療剤も提供する。上記化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を、モチリンレセプターアンタゴニスト、消化管運動抑制剤、高モチリン血症治療剤等の医薬あるいは医薬組成物を製造するために使用してもよい。
本発明のさらに別の側面によれば、上記化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を使用する高モチリン血症の治療方法が提供される。好ましくは、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、糖尿病、肥満、吸収不良症候群、細菌性下痢症、萎縮性胃炎、胃腸切除術後等に伴う高モチリン血症の治療方法が提供される。例えば、こうした治療を必要とする患者に対して治療上有効量の上記化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩を投与するステップを含む方法が提供される。
また、本発明は、一般式（２）
0004800558.tif 000003
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍおよびｎは上記一般式（１）における定義と同じ意味を表す。
Ｐ２は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表す。
Ｐ３は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。
Ｐ４は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。
Ｐ５は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。
また、本発明は、一般式（３）
0004800558.tif 000004
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｐ２、Ｐ３およびＰ５は上記一般式（２）における定義と同じ意味を表し、Ｒ１は上記一般式（１）における定義と同じ意味を表す。
Ｒ２´は、水素原子または保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表す。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。
また、本発明は、一般式（４）
0004800558.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２´、ｍおよびｎは上記一般式（３）におけると同じ意味を表す。Ｐ６は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表す。Ｐ７は、水素原子またはアミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物、その水和物またはその薬学的に許容しうる塩も提供する。
一般式（１）で示される化合物の定義において、Ｒ１における置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、アミノ基、ニトリル基が好ましく、ハロゲン原子がさらに好ましく、フッ素原子が特に好ましい。上記フェニル基は、１つまたはそれ以上の同一または異なった上記置換基を有していてもよい。置換基の数は好ましくは１〜３、さらに好ましくは１である。
Ｒ１における置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３，４−トリフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，４−トリクロロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−アミノフェニル基、４−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基などが挙げられ、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、、３，４−ジフルオロフェニル基４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基が好ましく、４−フルオロフェニル基がさらに好ましい。
Ｒ１における置換基を有していてもよい複素環の複素環としては、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選択されるヘテロ原子を、少なくとも１つ含む脂肪族または芳香族の５〜７員の単環または縮合環が挙げられ、具体的には、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、キノリニル基、ベンゾフリル基、テトラヒドロイソキノリル基などが挙げられ、インドリル基が好ましい。
Ｒ１における置換基を有していてもよい複素環の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メトキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、オキソ基などが挙げられ、上記複素環は、１つまたはそれ以上の同一または異なった上記置換基を有していてもよい。
Ｒ１における置換基を有していてもよい複素環としては、３−インドリル基が好ましい。
Ｒ１は以上のような定義を有するが、Ｒ１としては、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、、３，４−ジフルオロフェニル基４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３−インドリル基が好ましく、４−フルオロフェニル基がさらに好ましい。
Ｒ２における、置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、例えば、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基などが挙げられ、メチル基、エチル基が好ましい。また、上記アミノ基は、１またはそれ以上の同一または異なった上記の置換基を有していてもよい。
Ｒ２における、置換基を有していてもよいアミノ基としては、１またはそれ以上の同一または異なった炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基などが好ましく、アミノ基が特に好ましい。
Ｒ２は以上のような定義を有するが、Ｒ２としては、アミノ基が好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ５としては、水素原子、メチル基が好ましい。
Ｒ６としては、水素原子、メチル基またはアセチル基が好ましい。
Ｖとしては、メチレン基が好ましい。
Ｗとしては、カルボニル基、メチレン基のいずれも好ましい。
Ｘとしては、カルボニル基、メチレン基のいずれも好ましい。
Ｙとしては、カルボニル基が好ましい。
Ｚとしては、カルボニル基が好ましい。
ｍとしては、０または１が好ましい。
ｎとしては、０、１または２が好ましい。
ｍとｎの総和が、１、２または３であることが好ましい。
一般式（１）で示される化合物としては、Ｒ１がフェニル基かつＲ３が水素原子であるときには、Ｘがメチレン基である化合物が好ましい。
さらに、一般式（１）で示される化合物としては、Ｒ１が４−フルオロフェニル基であり、Ｒ２がアミノ基であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｒ４が水素原子またはメチル基であり、Ｒ５が水素原子またはメチル基であり、Ｒ６が水素原子、メチル基またはアセチル基であり、Ｖがメチレン基であり、Ｗがカルボニル基またはメチレン基であり、Ｘがカルボニル基またはメチレン基であり、Ｙがカルボニル基であり、Ｚがカルボニル基であり、ｍが０または１であり、ｎが０、１または２であり、ｍとｎの総和が１、２または３である化合物が好ましい。また、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１２Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１３−トリオキソシクロトリデカン−１２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−４−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−８−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１４Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザ−３，８，１５−トリオキソシクロペンタデカン−１４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド、（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−（２Ｓ−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−Ｎ−（８−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−Ｎ−メチル−１，４，８−トリアザ−３，１４−ジオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミド、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−９，Ｎ−ジメチル−１，４，９−トリアザ−３，８，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミド、および（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドのいずれかであることがさらに好ましい。
一般式（２）〜（４）で示される化合物は、一般式（１）で示される化合物を製造するための中間体として有用な化合物である。これら一般式（２）〜（４）においては、アミノ基、カルボキシル基およびフェノール性水酸基の保護基が定義されているが、こうした保護基としては、以下のようなものが挙げられる。
アミノ基の保護基（Ｐ４、Ｐ５、Ｐ７、およびＲ２´の保護された置換基を有していてもよいアミノ基の保護基）としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基などのアミノ基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
カルボキシル基の保護基（Ｐ３およびＰ６）としては、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、２，２，２−トリクロロエチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのカルボキシル基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基が好ましい。
フェノール性水酸基の保護基（Ｐ２）としては、メチル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのフェノール性水酸基の保護基として有用なことが知られている官能基が挙げられ、ベンジル基が好ましい。
式（１）、（２）、（３）または（４）で示される化合物の塩を形成する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸および酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。
また、本発明の化合物には光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。
本発明の化合物は、式（１）、（２）、（３）または（４）で示される化合物の水和物として得ることもできる。
以下、本発明を具体的に説明するが、ペプチドを構成するアミノ酸、保護基および試薬を下記の略号で表記することがある。
Ｔｙｒ：チロシン、Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−（またはｔ−）ブトキシカルボニル、ＣＭＰＩ：２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、ＰｙＣＩＵ：クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウム  ヘキサフルオロフォスフェート、ＰｙＢｒｏｐ：ブロモトリピロリジノ  ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ＷＳＣＩ：Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＣＤＩ：１，１´−カルボニルジイミダゾール、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＨ：クロロホルム、ＭＣ：塩化メチレン、Ｍ：メタノール、Ｎ：濃アンモニア水、ＥＡ：酢酸エチル、Ｈ：ｎ−ヘキサン
発明を実施するための好ましい形態
なお、本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２０００−２５３９５０号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
本発明の化合物の製造は、固相法、液相法のいずれでも行うことができる。固相法で製造を行う場合には、自動有機合成装置を使用することができるが、マニュアル操作で行うこともできる。
本発明化合物は、以下に記載する反応式１、反応式２または反応式３の方法、あるいは製造する目的化合物に応じて適宜一部変更した方法により、公知の化合物から出発して製造することができる。また、本発明の化合物は、後述の実施例に記載される具体的な製造法を適宜応用して得ることもできる。
反応式１
本発明化合物のうち、Ｖがメチレン基であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがカルボニル基である化合物は、以下に示す反応式１に基づき、所望の基を有する試薬を用いることにより製造することができる。
0004800558.tif 000006
（式中、Ｐ１、Ｐ４およびＰ５は、アミノ基の保護基を表し、Ｐ２は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表し、Ｐ３は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ２´は、水素原子、または、保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表し、その他の記号は、それぞれ請求項１で定義されたものと同じ意味を表す。）
反応式１において、化合物１（特開２０００−４４５９５号公報の実施例１（１）に記載）から化合物２への変換は、化合物１のアミノ基を保護し、その後必要に応じフェノール基を保護することにより行うことができる。具体的には、Ｐ２が水素原子の場合は、ジオキサンと水の混合溶媒中、氷冷下または室温において、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、化合物１をベンジルオキシカルボニルクロリドまたはジ−ｔ−ブチル  ジカーボネートなどの保護基導入試薬と反応させることにより、化合物２を得ることができる。Ｐ２が保護基（特にベンジル基）の場合は、さらに、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、氷冷下、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ベンジルクロリドなどと反応させることにより化合物２を得ることができる。
化合物２から化合物３への変換は、化合物２のメチルエステル基を塩基処理し、加水分解することにより行うことができる。具体的には、メタノールと水またはジオキサンと水の混合溶媒中、氷冷または室温において、化合物２を水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基と共に攪拌することにより、化合物３を得ることができる。
化合物３から化合物４への変換は、化合物３を塩基存在下、メチル化剤またはエチル化剤と反応させることにより行うことができる。具体的には、ＤＭＦ中、ＴＨＦ中またはＤＭＦとＴＨＦの混合溶媒中、氷冷下、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸またはヨウ化エチルなどと反応させることにより化合物４を得ることができる。このとき、フェノール性水酸基はＰ２で保護されていることが好ましい。ここで、Ｒ４が水素原子である化合物については、このメチル化あるいはエチル化反応は必要ない。
化合物４から化合物６への変換は、化合物４と化合物５とを反応させることにより行う。この反応は、化合物４のカルボキシル基と化合物５のアミノ基を、知られている通常の縮合試薬を用いて、縮合させることにより行うことができる。具体的には、ＴＨＦまたはＤＭＦまたは塩化メチレンなどを反応溶媒として、化合物４、化合物５およびＣＭＰＩ、ＢＯＰ、ＰｙＣＩＵ、ＰｙＢｒｏｐ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＷＳＣＩ、ＤＰＰＡ、ＣＤＩなどの縮合剤の一つを混合して攪拌することにより、化合物６を得ることができる。このとき、必要に応じＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ピリジン、ＤＭＡＰなどの塩基を加えたり、ＨＯＢＴなどの添加物を加えて、反応を促進した方が好ましい場合が多い。化合物５は、市販されている場合は、それを入手して使用すればよい。市販されていない場合、Ｒ５が水素原子である化合物５は、相当するα−、β−、γ−もしくはδ−アミノ酸をエステル化することにより製造することができる。Ｒ５がメチル基またはエチル基の場合は、相当するα−、β−、γ−もしくはδ−アミノ酸エステルのアミノ基を、化合物１から化合物２への変換で述べた方法と同様にしてベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基などで保護し、化合物３から化合物４への変換で述べた方法と同様にしてメチル化またはエチル化した後、アミノ保護基を通常の方法により脱保護することにより得ることができる。
化合物６から化合物７への変換は、化合物６のアミノ保護基Ｐ１を脱保護することにより行うことができる。脱保護の具体的な方法としては、Ｐ１がベンジルオキシカルボニル基のときは、パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、ｔ−ブトキシカルボニル基のときはＴＦＡなどの酸処理である。
化合物７から化合物９への変換は、化合物７と化合物８を反応させることにより行う。この反応は、化合物７のアミノ基と化合物８のカルボキシル基を、知られている通常の縮合試薬を用いて縮合させることにより行うことができる。具体的には、化合物４から化合物６への変換と同じ方法により化合物９を得ることができる。化合物８は、市販されている場合は、それを入手して使用すればよい。市販されていない場合には、化合物８に対応する化合物であってＲ３およびＲ６に対応するα−アミノ基および側鎖アミノ基がそれぞれＰ４およびＰ５によって保護された（Ｐ４、Ｐ５は異なる保護基であることが好ましい）化合物を、化合物３から化合物４への変換で述べた方法と同様にして、２つの保護されたアミノ基を同時にメチル化して得ることができる。Ｒ３およびＲ６が共にメチル基である以外の化合物８も、この方法を適宜応用して製造することができる。
化合物９から化合物１０への変換は、化合物９のアミノ保護基Ｐ４を脱保護することにより行うことができる。脱保護の具体的な方法としては、Ｐ４がベンジルオキシカルボニル基のときは、パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、ｔ−ブトキシカルボニル基のときはＴＦＡなどの酸処理である。
化合物１０から化合物１２への変換は、化合物１０と化合物１１を反応させることにより行う。この反応は、化合物１０のアミノ基と化合物１１のカルボキシル基を、知られている通常の縮合試薬を用いて縮合させることにより行うことができる。具体的には、化合物４から化合物６への変換と同じ方法により化合物１２を得ることができる。化合物１１は、市販されている場合は、それを入手して使用すればよい。市販されていない場合、例えば、Ｒ２´が保護されたメチルアミノ基である化合物１１は、化合物１１に対応する化合物であってＲ２´に対応する基が保護されたアミノ基である化合物を、化合物３から化合物４への変換で述べた方法と同様にしてメチル化することにより得ることができる。Ｒ２´に対応する基が保護されたアミノ基以外である化合物１１も、この方法を適宜応用して製造することができる。
化合物１２から化合物１３への変換は、化合物１２のアミノ保護基Ｐ５、カルボキシル保護基Ｐ３およびフェノール保護基Ｐ２を、同時にまたは段階的に脱保護することにより行うことができる。具体的な脱保護の方法としては、例えば、Ｐ５がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ３がベンジル基、Ｐ２がベンジル基の場合はパラジウム触媒を用いた水素化分解反応、Ｐ５がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｐ３がｔ−ブチル基の場合はＴＦＡなどの酸処理、Ｐ３がメチル基の場合はアルカリ加水分解などである。
化合物１３から化合物１４への変換は、化合物１３のアミノ基とカルボキシル基を、大環状形成反応に有用なことが知られている縮合試薬を用いて分子内環化させることにより行うことができる。具体的には、例えば、反応溶媒、縮合剤および塩基として、ＤＭＦ、ＢＯＰおよびピリジンをそれぞれ用い、希釈条件下（化合物１３の濃度が約０．００５〜０．０２Ｍ、好ましくは０．０１Ｍ）で室温にて攪拌することにより、化合物１４を得ることができる。
化合物１４から化合物１５への変換は、化合物１４のＲ２´が保護された置換されていてもよいアミノ基の場合は、その脱保護を行うことにより行うことができる。具体的には、Ｒ２´のアミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合はパラジウム触媒を用いた水素化分解反応、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合はＴＦＡなどの酸処理である。Ｒ２´が水素原子の場合は、化合物１４が目的化合物である。
反応式２
本発明化合物のうち、ＶおよびＸがメチレン基であり、Ｗ、ＹおよびＺがカルボニル基である化合物は、以下に示す反応式２に基づき、所望の基を有する試薬を用いることにより製造することができる。
0004800558.tif 000007
〔式中、Ｐ４およびＰ５は、アミノ基の保護基を表し、Ｐ２は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表し、Ｐ３は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ２´は、水素原子または目的化合物のＲ２が置換基を有していてもよいアミノ基の場合の、保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ７は、ホルミル基、−ＣＨ２Ｈａｌ（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ（Ｒは、メチル基、トリフルオロメチル基、トシル基などを表す）などの、アミノ基と反応して結合を形成することができる官能基を表し、その他の記号はそれぞれ請求項１と同じ意味を表す。〕
化合物９から化合物１６への変換は、化合物９のアミノ保護基Ｐ５、カルボキシル保護基Ｐ３およびフェノール保護基Ｐ２を、同時にまたは段階的に脱保護することにより行うことができる。具体的な脱保護の方法としては、例えば、Ｐ５がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ３がベンジル基、Ｐ２がベンジル基の場合はパラジウム触媒を用いた水素化分解反応、Ｐ５がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｐ３がｔ−ブチル基の場合はＴＦＡなどの酸処理、Ｐ３がメチル基の場合はアルカリ加水分解などである。
化合物１６から化合物１７への変換は、化合物１６のアミノ基とカルボキシル基を、大環状形成反応に有用なことが知られている縮合試薬を用いて分子内環化させることにより行うことができる。具体的には、例えば、反応溶媒、縮合剤および塩基として、ＤＭＦ、ＢＯＰおよびピリジンをそれぞれ用い、希釈条件下（化合物１６の濃度が約０．００５〜０．０２Ｍ、好ましくは０．０１Ｍ）で室温にて攪拌することにより、化合物１７を得ることができる。
化合物１７から化合物１８への変換は、化合物１７のアミノ保護基Ｐ４を脱保護することにより行うことができる。脱保護の具体的な方法としては、例えば、Ｐ４がベンジルオキシカルボニル基のときは、パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、ｔ−ブトキシカルボニル基のときはＴＦＡなどの酸処理である。
化合物１８から化合物２０への変換は、化合物１８と化合物１９を反応させることにより行う。化合物１９のＲ７がホルミル基の場合は、このホルミル基と化合物１８のアミノ基とを還元的に結合を形成させることにより、具体的には、例えば、メタノールまたはアセトニトリルを反応溶媒として、化合物１８と化合物１９の混合物に水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、さらに酢酸を加えて攪拌することにより行うことができる。化合物１９のＲ７が−ＣＨ２Ｈａｌまたは−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒなどの場合は、化合物１８のアミノ基のアルキル化により行うことができる。ここで、化合物１９において、例えば、Ｒ７がホルミル基であり、Ｒ２´が保護された置換されていてもよいアミノ基である化合物は、例えば、反応式１で用いた化合物１１においてＲ２´が保護された置換されていてもよいアミノ基である化合物のカルボキシル基を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと縮合させ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基へ変換した後、そのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基を水素化アルミニウムリチウムにより還元して得ることができる。
化合物２０から化合物２１への変換は、化合物２０のＲ２´が保護された置換されていてもよいアミノ基の場合は、その脱保護を行うことにより行うことができる。具体的には、Ｒ２´のアミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合は接触水素化反応、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合はＴＦＡなどの酸処理などである。Ｒ２´が水素原子の場合は、化合物２１が目的化合物である。
反応式３
本発明化合物のうち、Ｒ６がアセチル基であり、ＶおよびＷがメチレン基であり、Ｘ、ＹおよびＺがカルボニル基である化合物は、以下に示す反応式３に基づき、所望の基を有する試薬を用いることにより製造することができる。
0004800558.tif 000008
〔式中、Ｐ１、Ｐ４、Ｐ５およびＰ７は、アミノ基の保護基を表し、Ｐ２は、水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を表し、Ｐ６は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ２´は、水素原子または目的化合物のＲ２が置換基を有していてもよいアミノ基の場合の、保護された置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ８は、ホルミル基、−ＣＨ２Ｈａｌ（Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）、−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒ（Ｒは、メチル基、トリフルオロメチル基、トシル基などを表す）などの、アミノ基と反応して結合を形成することができる官能基を表し、その他の記号はそれぞれ請求項１と同じ意味を表す。〕
化合物４から化合物２２への変換は、化合物４のカルボキシル基のＰ６エステル化とアミノ保護基Ｐ１およびフェノール保護基Ｐ２の脱保護を順次行うことにより行うことができる。具体的には、カルボキシル基のベンジルエステル化はベンジルアルコールとの縮合反応、ｔ−ブチルエステル化はイソブテンと酸による反応、メチルエステル化はメタノールとの反応またはジアゾメタンによるメチル化反応などによりＰ６エステル化を行うことができる。アミノ保護基の脱保護方法は、ｔ−ブトキシカルボキシ基のときはＴＦＡなどの酸処理、ベンジルオキシカルボニル基のときはパラジウム触媒を用いる水素化分解反応などである。また、フェノール保護基Ｐ２がｔ−ブチル基またはベンジル基の場合には、Ｐ１の脱保護と同時にＰ２の脱保護を行うことができる。化合物２２において、Ｒ４が水素原子でありＰ６がメチル基である場合は化合物１となる。
化合物２２（または化合物１）から化合物２４への変換は、化合物２２（または化合物１）と化合物２３を反応させることにより行う。この反応は、化合物２２（または化合物１）のアミノ基と化合物２３のカルボキシル基を、知られている通常の縮合試薬を用いて縮合させることにより行うことができる。具体的には、反応式１で述べた化合物４から化合物６への変換と同じ方法により化合物２４を得ることができる。化合物２３は、市販されている場合は、それを入手して使用すればよい。市販されていない場合は、反応式１で述べた化合物８の製造方法を応用して製造することができる。化合物２３において、ｍが１であり、Ｒ３が水素原子またはメチル基であり、Ｐ４およびＰ５のうち、どちらか一方がｔ−ブトキシカルボニル基であり、残りの一方がベンジルオキシカルボニル基である化合物は市販されている。
化合物２４から化合物２５への変換は、化合物２４のアミノ保護基Ｐ４を脱保護することにより行うことができる。脱保護の具体的な方法としては、Ｐ４がベンジルオキシカルボニル基のときは、パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、ｔ−ブトキシカルボニル基のときはＴＦＡなどの酸処理である。
化合物２５から化合物２６への変換は、化合物２５と反応式１で使用した化合物１１を反応させることにより行う。この反応は、化合物２５のアミノ基と反応式１で使用した化合物１１のカルボキシル基を、知られている通常の縮合試薬を用いて縮合させることにより行うことができる。具体的には、反応式１で述べた化合物４から化合物６への変換と同じ方法により化合物２６を得ることができる。
化合物２６から化合物２７への変換は、化合物２６のアミノ保護基Ｐ５を脱保護することにより行うことができる。脱保護の具体的な方法としては、Ｐ５がベンジルオキシカルボニル基のときは、パラジウム触媒を用いた水素化分解反応、ｔ−ブトキシカルボニル基のときはＴＦＡなどの酸処理である。
化合物２７から化合物２９への変換は、化合物２７と化合物２８を反応させることにより行う。化合物２８のＲ８がホルミル基の場合は、化合物２７のアミノ基と還元的に結合を形成させることにより、具体的には、例えば、メタノールまたはアセトニトリルを反応溶媒にして、化合物２７と化合物２８の混合物に水素化シアノホウ素ナトリウムを加え、さらに酢酸を加えて攪拌することにより行うことができる。化合物２８のＲ７が−ＣＨ２Ｈａｌまたは−ＣＨ２ＯＳＯ２Ｒなどの場合は、化合物２７のアミノ基のアルキル化により行うことができる。ここで、例えば、化合物２８においてＲ８がホルミル基である化合物は、例えば、化合物２８に対応する化合物であってＲ８に対応する基がカルボキシル基である化合物のカルボキシル基を、ボランなどにより還元してヒドロキシメチル基とした後、そのヒドロキシメチル基をＳｗｅｒｎ法などによりホルミル基へ酸化することにより得ることができる。また、化合物２８に対応する化合物であってＲ８がカルボキシル基である化合物のカルボキシル基を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと縮合させ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基へ変換した後、そのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基を水素化アルミニウムリチウムにより還元して得ることもできる。
化合物２９から化合物３０への変換は、化合物２９の第２級アミノ基をアセチル化することにより行うことができる。具体的には、例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、酢酸エチルなどを反応溶媒として、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰなどの塩基の存在下に、塩化アセチル、無水酢酸などのアセチル化剤と化合物２９を反応させればよい。
化合物３０から化合物３１への変換は、化合物３０のアミノ保護基Ｐ７およびカルボキシル保護基Ｐ６を、同時にまたは段階的に脱保護することにより行うことができる。具体的な脱保護の方法としては、Ｐ７がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ６がベンジル基場合はパラジウム触媒を用いる水素化分解反応、Ｐ７がｔ−ブトキシカルボニル基、Ｐ６がｔ−ブチル基の場合はＴＦＡなどの酸処理、Ｐ６がメチル基の場合はアルカリ加水分解などである。
化合物３１から化合物３２への変換は、化合物３１のアミノ基とカルボキシル基を、大環状形成反応に有用なことが知られている縮合試薬を用いて分子内環化させることにより行うことができる。具体的には、例えば、反応溶媒、縮合剤および塩基として、ＤＭＦ、ＢＯＰおよびピリジンをそれぞれ用い、希釈条件下（化合物３１の濃度が約０．００５〜０．０２Ｍ、好ましくは０．０１Ｍ）で室温にて攪拌することにより、化合物３２を得ることができる。
化合物３２から化合物３３への変換は、化合物３２のＲ２´が保護された置換されていてもよいアミノ基の場合は、その脱保護を行うことにより行うことができる。具体的には、Ｒ２´のアミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合はパラジウム触媒を用いた水素化分解反応、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合はＴＦＡなどの酸処理である。Ｒ２´が水素原子の場合は、化合物３２が目的化合物である。
また、本発明の化合物は、下記の実施例に記載される具体的な製造方法を応用して製造することもできる。
実施例
以下、実施例により、さらに本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。また、実施例化合物の化学構造式を表Ａ−１およびＡ−２に示す。
0004800558.tif 000009
0004800558.tif 000010
以下の実施例における１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは、以下の機器を用いて測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ−２７０（２７０ＭＨｚ）
質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ＪＡＳＣＯ  ７０−２５０ＳＥＱ
（実施例１）
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（１）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨの合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １４．７ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム  ９．３０ｇ（８７．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン  １００ｍｌと水  １００ｍｌの混合溶液に、氷冷下、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート  １３．４ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ２４．２ｇを得た。
上記粗Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １６．５ｇのメタノール  １２０ｍｌと水  ４０ｍｌの混合溶液に、水酸化リチウム一水和物  ３．３０ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８０分間攪拌した。氷冷下、反応液を２Ｎ塩酸により中性とした後、１０％クエン酸水溶液により酸性とした。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、標題化合物  １５．０ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
（２）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ２．５０ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）およびＨ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ２．８７ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  １．００ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．８４８ｍｌ（７．４２ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．５６ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温とし１５０分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．５７ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２６（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
（３）Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．５５ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ２０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．６０ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９（９Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．９Ｈｚ），３．４８−３．６０（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（１Ｈ，ｍ）。
（４）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  の合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．１０ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ  ジシクロヘキシルアンモニウム塩  ３．１９ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ７１３ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．６０ｍｌ（５．２５ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．０６ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．４２ｇ（８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．０９（４Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．３０−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（５）Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．１０ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて９０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．５９ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７０−３．２４（５Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４８−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．８６（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（６）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．５０ｇ（３．７１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．２６ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １８．５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＣＭＰＩ  １．１４ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ  １．２９ｍｌ（９．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温として３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．４８ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．３３，１．３６  ａｎｄ  １．３９（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），２．１７  ａｎｄ  ２．６１（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．４４−３．６０（１０Ｈ，ｍ），４．３０−４．９４（３Ｈ，ｍ），５．０１，５．０４  ａｎｄ  ５．１０（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），５．２０−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．２８−７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（７）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．７２ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のメタノール  ５０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ２７０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＨ  ２．０２ｇ（９７％）を得た。
得られたＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＨ  ２．０２ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １４０ｍｌ、ピリジン  １４０ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ３．１３ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水、飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．３７ｇ（６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００−２．０２（６Ｈ，ｍ），１．３３，１．３７  ａｎｄ  １．３９（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２４−３．８６（１０Ｈ，ｍ），４．４０−４．９０（４Ｈ，ｍ），５．３８−５．６０（２Ｈ，ｍ），６．００−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．６０−７．１８（７Ｈ，ｍ）６．５４−７．２２（７Ｈ，ｍ）。
（８）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．２５ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、標題化合物  ６５７ｍｇ（６１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５９８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  ０．６０−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．２７  ａｎｄ  １．２８（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ），２．０６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６２−４．９４（３Ｈ，ｍ），６．５４−７．２２（７Ｈ，ｍ），７．５０−８．５０（３Ｈ，ｍ），９．０１  ａｎｄ  ９．１０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｓ）。
（実施例２）
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（１）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成
実施例１（１）で得られた粗Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ７．５ｇ、炭酸カリウム  ８．８５ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ４５ｍｌ懸濁液を、室温にて２．５時間攪拌した後、ベンジルブロミド  ４．６ｍｌ（３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）に付し、標題化合物  ７．５ｇ（９４％）を得た。
（２）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ７．５ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）のメタノール  ６０ｍｌと水  ２０ｍｌの混合溶液に、水酸化リチウム一水和物  １．０７ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。氷冷下に、２Ｎ塩酸により中性とした後、１０％クエン酸水溶液により酸性とした。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、粗Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ６．８ｇ（９３％）を得た。
上記粗化合物  ６．２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３０ｍｌとＤＭＦ  ３ｍｌの混合溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル  ７．２ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０％水素化ナトリウム  １．７４ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２１時間攪拌した後、６０％水素化ナトリウム  ０．５８ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル  ２．７ｍｌ（４３．５ｍｍｏｌ）を加え、７時間攪拌した。氷冷下、水を加え、ｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）−エーテル（５０ｍｌ）混合液で洗浄した。氷冷下、水層を２Ｎ塩酸で中性とした後、１０％クエン酸水溶液により酸性とした。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、標題化合物の粗生成物  ５．０ｇ（７８％）を得た。
（３）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
粗Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ２．６８ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）およびＨ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ｐ−トルエンスルホン酸塩  ２．３５ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ０．８２ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．６９ｍｌ（６．０８ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．２８ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、次いで１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物  ３．７０ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
（４）Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．６４ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物  ３．０２ｇ（９９％）を得た。
（５）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  の合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．００ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ  ジシクロヘキシルアミン塩  ４．１２ｇ（７．１６ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ  １．９８ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３０ｍｌ溶液に、ＴＥＡ  ２．９１ｍｌ（２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  ２．９５ｇ（５６％）を得た。
（６）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．９０ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．５３ｇ（９８％）を得た。
上記粗化合物  ２．５０ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．００ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ  ０．９８ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．９８ｍｌ（７．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）に付し、標題化合物  ３．００ｇ（８９％）を得た。
（７）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ（４−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．７２ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のメタノール  ５０ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素  ０．６０ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、粗Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＨ  １．９８ｇを得た。
上記粗化合物  １．９８ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １３０ｍｌ、ピリジン  １３０ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ３．４５ｇ（７．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２６時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ０．６６ｇ（３６％、２工程）を得た。
（８）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  ０．６０ｇ（０．８４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  １０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ３ｍｌを加え、室温にて１時間間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをメタノール  ８ｍｌに加熱溶解させた。室温にて析出した結晶を濾取し、標題化合物  ２６５ｍｇ（５１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  １．０−１．５（６Ｈ，ｍ）、１．２８（９Ｈ，ｓ）、２．０−２．３（３Ｈ，ｍ）、２．４−２．７（２Ｈ，ｍ）、２．４８  ａｎｄ  ２．６４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ）、２．９−３．１（４Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（２Ｈ，ｍ）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５−６．７（２Ｈ，ｍ）、６．９−７．１（４Ｈ，ｍ）、７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）。
（実施例３）
（２Ｓ−（２Ｓ，１２Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１３−トリオキソシクロトリデカン−１２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
（１）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ２．３０ｇ（６．８１ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ  塩酸塩  １．５１ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ０．９２ｇ（６．８１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．７８ｍｌ（６．８１ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．４４ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）に付し、標題化合物  １．５７ｇ（４８％）を得た。
（２）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ  １．５２ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２５ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ８ｍｌを加え、室温にて７５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ  １．１９ｇ（９８％）を得た。
上記粗化合物  １．１５ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ  ジシクロヘキシルアミン塩  １．８９ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ０．４０ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．３４ｍｌ（２．９９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  ０．６３ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）に付し、標題化合物  ２．１６ｇ（９５％）を得た。
（３）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ  ２．１２ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２４ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ８ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、粗Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ  １．８１ｇを得た。
上記粗化合物  １．７９ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ０．８４ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ  ０．８３ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １３ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ０．８３ｍｌ（５．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝５０：１：０．０５）に付し、標題化合物  ２．３４ｇ（９０％、２工程）を得た。
（４）（２Ｓ−（２Ｓ，１２Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１３−トリオキソシクロトリデカン−１２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌ  １．９９ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のメタノール  ４０ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素  ０．４０ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮し、粗Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＨ  １．６０ｇを得た。
上記粗化合物  １．６０ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １００ｍｌ、ピリジン  １００ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ２．８５ｇ（６．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝２５：１：０．０５）に付し、標題化合物  ０．８８ｇ（６０％、２工程）を得た。
（５）（２Ｓ−（２Ｓ，１２Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１３−トリオキソシクロトリデカン−１２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１２Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１３−トリオキソシクロトリデカン−１２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  ０．８６ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  １５ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さにアンモニア水を加えて中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さにメタノール  ４ｍｌを加えて加熱した。室温にて放置した後、固体を濾取し、標題化合物  ４７４ｍｇ（６５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  ０．６−２．０（６Ｈ，ｍ）、１．３０（９Ｈ，ｍ）、２．４−３．０（６Ｈ，ｍ）、２．５８  ａｎｄ  ２．７８（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ）、３．２−３．５（２Ｈ，ｍ）、３．６−４．４（３．５Ｈ，ｍ）、４．９−５．０（０．５Ｈ，ｍ）、６．６−７．２（８Ｈ，ｍ）、８．６−８．８（１Ｈ，ｍ）、８．８７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．００  ａｎｄ  ９．０５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｓ）、９．１７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
（実施例４）
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−４−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（１）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ２．４１ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，１０，１９８３，３５５３−３５６１）  １．６６ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ９６６ｍｇ（７．１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．８１７ｍｌ（７．１５ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．５１ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、１５０分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．５２ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４，１．３６，１．３７，１．４０  ａｎｄ  １．４２（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），２．００−３．６０（９Ｈ，ｍ），４．６６−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０９  ａｎｄ  ５．１０（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｓ），５．１６−５．４４（２Ｈ，ｍ），６．４０−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
（２）Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．４４ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて５０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．７０ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３７（９Ｈ，ｓ），２．１６−３．１４（４Ｈ，ｍ），２．７３  ａｎｄ  ２．８４（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），３．４０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８５  ａｎｄ  ３．９７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０８  ａｎｄ  ５．１０（ｔｏｔａｌ  ２Ｈ，ｓ），６．５３  ａｎｄ  ６．５７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
（３）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  の合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．５０ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ  ジシクロヘキシルアミン塩  ３．６７ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ８２０ｍｇ（６．０７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．７２８ｍｌ（６．３７ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．２８ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温とし２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．１７ｇ（８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．６１，２．７１  ａｎｄ  ２．８２（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２８−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．４８（３Ｈ，ｍ），５．０９  ａｎｄ  ５．１０（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），６．５０  ａｎｄ  ６．５７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９−８．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（４）Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．０２ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２５ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．５１ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５４−３．１６（７Ｈ，ｍ），２．８１  ａｎｄ  ２．８９（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０４−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．１１  ａｎｄ  ５．１３（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），６．６０−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
（５）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．４０ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．４７ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＣＭＰＩ  １．３９ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ  １．５１ｍｌ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温として２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．２２ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．３５  ａｎｄ  １．３７（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），２．３６−３．６６（１６Ｈ，ｍ），４．６０−５．４０（５Ｈ，ｍ），５．０８  ａｎｄ  ５．１１（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），６．３０−７．２２（７Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（６）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−４−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．００ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）のメタノール  ８４ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ４００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＨ  ３．０５ｇ（１００％）を得た。
得られたＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−Ｎ−Ｍｅ−β−Ａｌａ−ＯＨ  ２．２５ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １５０ｍｌ、ピリジン  １５０ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ４．１０ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、１０％ＣｕＳＯ４水、飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−４−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．３２ｇ（６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０−２．０２（６Ｈ，ｍ），１．３０，１．３３，１．３７，１．３８  ａｎｄ  １．４７（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），２．４０−３．３０（１６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．３０−５．５０（４Ｈ，ｍ），６．５０−７．４０（７Ｈ，ｍ）。
（７）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−４−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−４−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．２０ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  １５ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ５ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  １．０８ｇ（９２％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  ０．５０−３．４０（１６Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ），２．７４，２．７８  ａｎｄ  ２．８７（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，ｓ），３．７７  ａｎｄ  ４．４２（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），６．９０−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．３１  ａｎｄ  ９．０７（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｓ），８．４０  ａｎｄ  ８．７９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９−９．２Ｈｚ）。
（実施例５）
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−８−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（１）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−ＯＨの合成
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ  ３．５０ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８６ｍｌ溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム  １．３７ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル  ４．２７ｍｌ（６８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温として、１５時間攪拌した。氷冷下、反応液に１０％クエン酸水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：＝１：１）に付し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−ＯＨ  ３．６０ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０−２．０２（６Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３４（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
（２）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  の合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ２．５０ｇ（６．２８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−ＯＨ  ２．８２ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １８．８ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ８４９ｍｇ（６．２８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．７１８ｍｌ（６．２８ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．３２ｇ（６．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温とし９０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．８１ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．８０−３，００（２Ｈ，ｍ），２．８８  ａｎｄ  ２．９６（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），３．１６−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．０９  ａｎｄ  ５．１１（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），６．３０−６．６８（３Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（３）Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．４８ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．８０ｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７０−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．８８  ａｎｄ  ２．９６（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ）３．１４−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．１２  ａｎｄ  ５．１８（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），６．６０−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（４）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌの合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ３．５１ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．５２ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２５．５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＣＭＰＩ  １．４３ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ  １．５６ｍｌ（１１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温として、９０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．５９ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．３０，１．３６  ａｎｄ  １．３９（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），１．７６−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１０−３．６０（１６Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．９９，５．１１  ａｎｄ  ５．１３（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），５．００−５．６０（２Ｈ，ｍ），６．５０−７．４０（１８Ｈ，ｍ）。
（５）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−８−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ，Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＢｚｌ  ４．３２ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）のメタノール  ５０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ４００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＨ  ３．３２ｇ（１００％）を得た。
得られたＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｍｅ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＨ  ２．３０ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １５０ｍｌ、ピリジン  １５０ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ４．１９ｇ（９．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−８−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  ８１１ｍｇ（３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−２．００（６Ｈ，ｍ），１．３４，１．３７  ａｎｄ  １．４０（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），２．３０−３．４０（１６Ｈ，ｍ），４．４０−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．１６−５．４４（２Ｈ，ｍ），６．４０−７．２０（９Ｈ，ｍ）。
（６）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−８−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−８−メチル−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  ７４８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  １０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ５ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、標題化合物  ６０８ｍｇ（９５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  ０．６０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．２６  ａｎｄ  １．２８（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ），２．２０−２．９０（１２Ｈ，ｍ），３．２０−４．４０（６Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０−７．６０（７Ｈ，ｍ），８．０８−８．６０（１Ｈ，ｍ），９．０１  ａｎｄ  ９．１１（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｓ）。
（実施例６）
（２Ｓ−（２Ｓ，１４Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザ−３，８，１５−トリオキソシクロペンタデカン−１４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（１）Ｎ−（Ｂｏｃ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ２．０１ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）および４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  塩酸塩（Ｈｅｌｖ，Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，８０，１９９７，１２５３）  １．５１ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２４ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ８０５ｍｇ（５．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．７５０ｍｌ（６．５６ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．２６ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、９０分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（Ｂｏｃ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ２．４９ｇ（８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３７（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８２−３．３０（４Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
（２）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−（Ｂｏｃ−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ２．４２ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ５ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  １．９４ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９（９Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．８Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．８Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
（３）Ｎ−（Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  １．８９ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ  ２．７８ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １４ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ６２０ｍｇ（４．５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．７８７ｍｌ（６．８９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  ９６８ｍｇ（５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、９０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．４１ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２−１．９０（８Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．３０（６Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（４Ｈ，ｓ），５．５０−５．７０  ａｎｄ  ６．００−６．２０（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３０−７．４４（１０Ｈ，ｍ）。
（４）Ｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−（Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．３２ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ２．８６ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７６−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４６−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．１１  ａｎｄ  ５．１４（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），６．４０−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３０−７．４６（１０Ｈ，ｍ）。
（５）Ｎ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ２．８２ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．２８ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２１ｍｌ溶液に、氷冷下、ＣＭＰＩ  １．２６ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ  １．１４ｍｌ（８．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温として、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、Ｎ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．５７ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８０−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．３５，１．３７  ａｎｄ  １．３８（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），１．７０−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１５  ａｎｄ  ２．６２（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６０−３．３０（８Ｈ，ｍ），４．２８−４．９４（３Ｈ，ｍ），５．２６−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．０８−７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
（６）（２Ｓ−（２Ｓ，１４Ｓ））−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザ−３，８，１５−トリオキソシクロペンタデカン−１４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｎ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．５０ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）のメタノール  １００ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ４００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｎ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸  ２．６５ｇ（９９％）を得た。
得られたＮ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−リシル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸  ２．３５ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １６０ｍｌ、ピリジン  １６０ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ４．２７ｇ（９．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水、飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、（２Ｓ−（２Ｓ，１４Ｓ））−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザ−３，８，１５−トリオキソシクロペンタデカン−１４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．８８ｇ（８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．２９，１．３４  ａｎｄ  １．３９（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），１．７０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２４  ａｎｄ  ２．５５（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．５６−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．４０−４．９４（３Ｈ，ｍ），５．２４−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．８０−６．４４（２Ｈ，ｍ），６．６２−７．２０（７Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（７）（２Ｓ−（２Ｓ，１４Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザ−３，８，１５−トリオキソシクロペンタデカン−１４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１４Ｓ））−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，９−トリアザ−３，８，１５−トリオキソシクロペンタデカン−１４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．７５ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  ７８３ｍｇ（５２％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  ０．６０−２．００（６Ｈ，ｍ），１．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２８  ａｎｄ  １．２９（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ），２．０６−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．５０−３．００（９Ｈ，ｍ），３．２０−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．４４（３／２Ｈ，ｍ），４．９６（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７０−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．７４（７Ｈ，ｍ），８．１４  ａｎｄ  ８．９５（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６−８．２Ｈｚ），９．０４  ａｎｄ  ９．０９（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ｓ）。
（実施例７）
（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−（２Ｓ−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカンの合成
（１）Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  ２．６９ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）およびＨ−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  塩酸塩  １．４５ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ９８０ｍｇ（７．２５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  １．６６ｍｌ（１４．５ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．５３ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、９０分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  ２．７６ｇ（７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３７（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８８−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２０−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
（２）Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕの合成
Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  ２．７０ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）のメタノール  ８０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  １．９６ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．５Ｈｚ），３．３６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．７２（１Ｈ，ｍ）。
（３）Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  の合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  １．９０ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）およびＺ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ  ２．１８ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １７．５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ７０５ｍｇ（５．２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．６５６ｍｌ（５．７４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．１０ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  ３．４９ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．３４−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．２Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９４−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１ｈ，ｂｒｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
（４）（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−アミノ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン  の合成
Ｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  ２．５１ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  １０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて５０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さをアセトニトリル  １７０ｍｌ、ピリジン  １７０ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ４．５９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをジエチルエーテル、クロロホルムで順次洗浄し、固体を得た。得られた固体をメタノール  ５０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素  ３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）に付し、（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−アミノ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン  １．３０ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９０−１．４０（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．２８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．９Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．５Ｈｚ），３．３０−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（５）（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカンの合成
（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−アミノ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン  ０．８９ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｈ  ７３９ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のメタノール  ２２ｍｌ溶液に、氷冷下、酢酸  １ｍｌおよび９５％水素化シアノホウ素ナトリウム  ４２３ｍｇ（６．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン  ７９３ｍｇ（５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．９Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．９Ｈｚ），２．２８−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．６８（３Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．００（２ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）。
（６）（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカンの合成
（２Ｓ，１４Ｓ）−１３−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン  ７３５ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ５ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ３ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５：１：０．１）に付し、標題化合物  ６０８ｍｇ（９７％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  １．００−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．２０−３．６２（４Ｈ，ｍ），４．４２−４．５６（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．００−９．２０（１Ｈ，ｍ）。
（実施例８）
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−Ｎ−（８−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−Ｎ−メチル−１，４，８−トリアザ−３，１４−ジオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミドの合成
（１）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ２．００ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ  ５．０５ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２４ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  １．０８ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  １．３７ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．６８ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、３時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：  ヘキサン＝１：１）に付し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ４．９９ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１４−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．２Ｈｚ），３．０４−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７２−４．８６（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７７（１ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
（２）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ４．９２ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）のメタノール  ８０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ３．８７ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．８Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ）。
（３）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  の合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ３．１０ｇ（６．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルメトキシカルボニル−３−アミノプロパナール  １．４３ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）のメタノール  ６３ｍｌ溶液に、氷冷下、酢酸  ０．３６ｍｌおよび９５％水素化シアノホウ素ナトリウム  ８３２ｍｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ２．３０ｇ（５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６−２．００（８Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．９Ｈｚ），３．２４−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
（４）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｎｅ−アセチル−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ２．２４ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ３３ｍｌ溶液に、氷冷下、無水酢酸  ０．４０１ｍｌ（４．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ  ０．６８４ｍｌ（４．９１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）に付し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １．９２ｇ（８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８−２．００（８Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．５Ｈｚ），３．０４−３．４２（７Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３０−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
（５）Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｎε−アセチル−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １．８２ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ２０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １．５６ｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７４−１．８２（８Ｈ，ｍ），１．３８  ａｎｄ  １．３９（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ），２．０２  ａｎｄ  ２．０７（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．３５  ａｎｄ  ２．３７（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．６０−３．４０（９Ｈ，ｍ），３．７６  ａｎｄ  ３．７７（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），４．７８−５．００（３／２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．５２−５．６０（１／２Ｈ，ｍ），６．６０−７．０４（７／２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６７（１／２Ｈ，ｍ）。
（６）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １．５０ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  ８１１ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １６ｍｌ溶液に、氷冷下、ＣＭＰＩ  ７９４ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ  ０．７３３ｍｌ（５．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温として１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）に付し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １．９６ｇ（９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００−１．９０（８Ｈ，ｍ），１．３５，１．３６  ａｎｄ  １．３８（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２０  ａｎｄ  ２．５５（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．６６−３．４２（１０Ｈ，ｍ），３．７０  ａｎｄ  ３．７６（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），４．６０−５．０４（３Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２０−６．２４（３Ｈ，ｍ），６．５８−７．２０（７Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
（７）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−アミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  １．８９ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン  ２０ｍｌ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液  ２ｍｌを加え、室温にて１００分間攪拌した。反応液に氷冷下、１０％クエン酸水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  １．８７ｇ（１００％）を得た。
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  １．８２ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール  ２０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素  ２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。濾過後、減圧下に濾液を濃縮し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−アミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  １．３２ｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ）：δ  １．００−２．００（８Ｈ，ｍ），１．２８  ａｎｄ  １．３８（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．３０−３．５０（９Ｈ，ｍ），４．００−５．００（３Ｈ，ｍ），６．５４−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．００−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
（８）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−Ｎ−（８−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−３，１４−ジオキソ−１，４，８−トリアザシクロテトラデカン−１３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−アセチル−Ｎε−（３−アミノプロピル）−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  １．１０ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ７５ｍｌ、ピリジン  ７５ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  １．９６ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．０５）に付し、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−Ｎ−（８−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−３，１４−ジオキソ−１，４，８−トリアザシクロテトラデカン−１３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  ０．５９ｇ（５５％）を得た。
（９）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−Ｎ−（８−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−３，１４−ジオキソ−１，４，８−トリアザシクロテトラデカン−１３−イル）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−Ｎ−（８−アセチル−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−３，１４−ジオキソ−１，４，８−トリアザシクロテトラデカン−１３−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  ０．５５ｇ（０．７５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ７ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ３ｍｌを加え、室温にて５５分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝１５：１：０．１）に付し、標題化合物  ０．４３ｇ（９０％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７−１．８（１６Ｈ，ｍ）、１．２９  ａｎｄ  １．３０（ｔｏｔａｌ  ９Ｈ，ｓ）、１．９−２．０（３Ｈ，ｍ）、２．４−３．４（１０Ｈ，ｍ）、２．６２  ａｎｄ  ２．６４（３Ｈ，ｓ）、３．７０（０．５Ｈ，ｍ）、４．０−４．４（２Ｈ，ｍ）、４．９２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．５−７．２（８Ｈ，ｍ）、７．８−８．１（１．５Ｈ，ｍ）、９．０−９．１（１．５Ｈ，ｍ）。
（実施例９）
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−９，Ｎ−ジメチル−１，４，９−トリアザ−３，８，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミドの合成
（１）Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ（Ｍｅ）（Ｚ）−ＯＨの合成
Ｂｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ  ３．００ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ８２ｍｌ溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム  １．３１ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル  ４．０８ｍｌ（６５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温として、１６時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、ヘキサンで洗浄した。水層に１０％クエン酸水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ（Ｍｅ）（Ｚ）−ＯＨ  ３．２２ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４６（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
（２）Ｎ−（Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ２．３９ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ  ２．５１ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２９ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  ７８４ｍｇ（５．８０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．７２９ｍｌ（６．３８ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  １．２２ｇ（６．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温とし、１４０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に付し、Ｎ−（Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．９１ｇ（８６％）を得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３６（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２，４７  ａｎｄ  ２．５８（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１０−３．４４（４Ｈ，ｍ），４．４２−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．９０−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
（３）Ｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−（Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．８１ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ４０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  １０ｍｌを加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．２６ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０６−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．９，７．３Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７６−２．９２（５Ｈ，ｍ），２．９８−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．２２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３４−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．１０  ａｎｄ  ５．１４（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），６．３０−６．８８（３ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３０−７．６２（１１Ｈ，ｍ）。
（４）Ｎ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステルの合成
Ｎ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ３．１０ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＨ  １．４１ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４５ｍｌ溶液に、氷冷下、ＣＭＰＩ  １．３８ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ  １．３８ｍｌ（９．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温として１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）に付し、Ｎ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ４．２０ｇ（９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３４  ａｎｄ  １．３８（ｔｏｔａｌ  １８Ｈ，ｓ），１．６０−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．０４−３．４０（１６Ｈ，ｍ），４．３０−５．０６（５／２Ｈ，ｍ），５．０８  ａｎｄ  ５．１１（ｔｏｔａｌ  ４Ｈ，ｓ），５．２９（１／２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６０−６．３０（２Ｈ，ｍ），６．４０−７．２０（７Ｈ，ｍ），７．２４−７．４２（２１／２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（１／２Ｈ，ｍ）。
（５）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−９−メチル−１，４，９−トリアザ−３，８，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
Ｎ−（Ｂｏｃ−４−フルオロフェニルアラニル−Ｎ−Ｍｅ−Ｎε−Ｚ−オルニチル−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−チロシル）−４−アミノブチリル酸ベンジルエステル  ２．８０ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）のメタノール  ４０ｍｌ溶液に、水酸化パラジウム−炭素  ０．５２ｇを加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残さ  ２．２７ｇをＤＭＦ  １３５ｍｌ、ピリジン  １３５ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ３．５６ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−９−メチル−１，４，９−トリアザ−３，８，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．１４ｇ（６０％）を得た。
（６）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−９−メチル−１，４，９−トリアザ−３，８，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−９−メチル−１，４，９−トリアザ−３，８，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．１０ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ９ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さに飽和ＮａＨＣＯ３水を加えて中和し、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝１３：１：０．１）に付し、標題化合物  ６０９ｍｇ（６５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：６１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８−２．０（６Ｈ，ｍ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）、２．０−３．４（１２Ｈ，ｍ）、３．６−４．５（３．５Ｈ，ｍ）、４．９−５．１（０．７５Ｈ，ｍ）、５．４−５．７（０．７５Ｈ，ｍ）、６．６−７．３（１０Ｈ，ｍ）、７．６−７．８（１Ｈ，ｍ）、８．０−８．３（１Ｈ，ｍ）、８．９−９．２（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１０）
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（１）Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕの合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅ  ３．５ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム  ２．２１ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン  ２５ｍｌと水  ２５ｍｌの混合溶液に、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド  ２．０９ｍｌ（１４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。水を加え、エチルエーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた粗Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＭｅの１，４−ジオキサン  ２０ｍｌに、水酸化ナトリウム  １．０５ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）／水  １０ｍｌ溶液を加え、室温にて４０分間攪拌した。反応液をエチルエーテルで洗浄後、水層を濃塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られた粗Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ  およびＨ−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ  塩酸塩  ２．７８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ４０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  １．８８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  １．６ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  ２．９３ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水および１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた粗Ｚ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕのメタノール  ７０ｍｌ溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素  １．０ｇを加え、水素雰囲気下に、１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物  ４．７０ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）、２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．９Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．９Ｈｚ）、３．４７−３．５６（３Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｔ）。
（２）Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕの合成
Ｈ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ  ３．９７ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ  ５．２６ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ４０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＨＯＢｔ  １．４７ｇｍｇ（１０．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  １．２５ｍｌ（１０．９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＩ  ２．０９ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に、水および１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物  ８．１４ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０−１．９（６Ｈ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、２．３−２．４（２Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．７−２．９（１Ｈ，ｍ）、３．０−３．１（３Ｈ，ｍ）、３．４−３．５（２Ｈ，ｍ）、４．２−４．６（６Ｈ，ｍ）、６．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（３）Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕの合成
Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ  ６．８ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍｌ溶液に、ジエチルアミン  １５ｍｌを加え、室温にて９５分間攪拌した。反応液を減圧下に留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（流出溶媒  塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）に付し、標題化合物  ４．５７ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８−０．９（２Ｈ，ｍ）、１．０−１．７（４Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９−６．３Ｈｚ）、２．７−３．１（４Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．２Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９−６．３，１１．９−１２．２Ｈｚ）、４．５−４．７（２Ｈ，ｍ）、６．７−６．８（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（４）Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕの合成
Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ  ４．５７ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ  ２．９３ｇ（９．７９ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ  ２．６９ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ  ３．１ｍｌ（２２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）に付し、標題化合物  ６．７ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
（５）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ  ６．７ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン  ４０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ  ４０ｍｌを加え、室温にて７０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さにトルエンを加えて、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（３−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−β−Ａｌａ−ＯＨを、ＤＭＦ  ３８０ｍｌおよびピリジン  ３８０ｍｌの混合溶液とし、ＢＯＰ試薬  ９．９９ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０〜２０：１：０．０５）に付した。得られた残さを酢酸エチルに溶解させ、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物  ２．６ｇ（４８％）を得た。
（６）（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミドの合成
（２Ｓ−（２Ｓ，１３Ｓ））−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシルフェニルメチル）−１，４，８−トリアザ−３，７，１４−トリオキソシクロテトラデカン−１３−イル）−３−フェニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド  １．２５ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のメタノール  ３５ｍｌ溶液に、１０％水酸化パラジウム／炭素  ０．５５ｇを加え、水素雰囲気下、２．５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）に付し、標題化合物  １．４８ｇ（７３％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：５８０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６０−２．０（６Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．９（４Ｈ，ｍ），２．６６  ａｎｄ  ２．６０（３Ｈ，ｓ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７１  ａｎｄ  ３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１８  ａｎｄ  ４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．４−４．６（１Ｈ，ｍ）、６．６０−６．６４（１Ｈ，ｍ）、６．７２  ａｎｄ  ６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ）、６．８６  ａｎｄ  ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．０５−７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．６−７．８（２Ｈ，ｍ）、８．０９  ａｎｄ  ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８−９．４）、８．９−９．１（１Ｈ，ｓ）。
以下の試験例においては、本発明化合物の有用性を明らかにするために、本発明化合物の代表的化合物について、モチリンレセプターアンタゴニスト作用に関する薬理試験を行った。
（試験例１）モチリン受容体結合試験
本願の化合物のモチリン受容体結合活性を、下記の方法［Ｖａｎｔｒａｐｐｅｎ  ｅｔａｌ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５，１４３（１９８６）］により調べた。
屠殺したウサギより十二指腸を摘出し、粘膜を剥離後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ溶液中でホモジナイズしてタンパク液とした。タンパク液を１２５Ｉモチリン２５ｐＭと共に２時間２５℃でインキュベートした後に、タンパクに結合した放射活性をγ−カウンター（ＣＯＢＲＡ  ＩＩＴＭ、モデル５００５、パッカード）により測定した。インキュベート液中に何も添加しなかった際のタンパク液の放射活性と、大過剰のモチリン（１０−７Ｍ）を添加した際の放射活性の差をモチリンとモチリン受容体との特異的結合とみなした。
上述の実施例１〜１０で合成された化合物について、モチリンとモチリン受容体との特異的結合を５０％に減少させる濃度（ＩＣ５０、ｎＭ）を求めた。また、比較例として、モチリンアンタゴニスト活性を有する環状ペプチド誘導体である下記の式（５）で示される化合物（特開平７−１３８２８４号公報に記載の化合物）のＩＣ５０も求めた。結果を表Ｂ−１に示す。
0004800558.tif 000011
（試験例２）ウサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に対する作用
本願の化合物が、モチリンによるウサギ摘出十二指腸縦走筋標本の収縮に及ぼす作用を、下記のようにして調べた。
屠殺したウサギより摘出した十二指腸標本（５×１５ｍｍ）を、クレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を満たした２８℃の恒温槽（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈ  １０ｍｌ）中に縦走筋方向に懸垂した。混合ガス（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）をＫｒｅｂｓ溶液に連続的に通気し、十二指腸標本の収縮をアイソトニックトランスデューサー（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ、ＭＥ−３４０７、ＭＥ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を介して等張性（負荷１ｇ）に記録した。十二指腸標本の収縮の程度は、１０−４Ｍ濃度のアセチルコリンによる収縮を１００％として、それに対する割合で示した。
上述の実施例１〜８，１０で合成された化合物について、恒温槽内に添加したモチリンによる濃度依存的収縮に対する影響を測定し、ｐＡ２値を算出した（参照：「薬物受容体」高柳一成編、南山堂）。結果を表Ｂ−１に示す。比較例として、式（５）で示される化合物の結果も示す。
0004800558.tif 000012
表Ｂ−１から、本発明化合物は、比較例の化合物に比較して、優れたモチリンレセプターアンタゴニスト活性を有していることがわかる。
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、モチリンレセプターアンタゴニスト作用等を有し、過敏性腸症候群治療薬等の医薬として有用である。