(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
0004613501.tif 000014
［式中、Ｒ１はメチル基もしくはエチル基を示し、Ｐ１は水素原子もしくはベンジル基を表し、Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のときＰ５−Ｏ−ＣＯ− で表すことができ、Ｐ５は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、或いは、Ｐ６−ＣＯ−で表すことができ、Ｐ６は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｐ１がベンジル基のときベンジル基をそれぞれ示し、又はＰ１とＰ２は一体となってフタロイル基を示す。］
で表されるグリシン化合物を、ｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させ、式（２）：
0004613501.tif 000015
［式中、Ｐ１、Ｐ２及びＲ１は上記と同意義を示し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にメチル基又はエチル基を示す。］
で表されるジアルキルアミノメチレン化合物へ誘導した後、これを酸の存在下に反応させ、式（３）：
0004613501.tif 000016
［式中、Ｐ１、Ｐ２及びＲ１は上記と同意義を示し、Ｍは水素原子、ナトリウム、カリウム又はリチウムを示す。］
で表されるヒドロキシメチレン化合物を得、これを式（４）：
0004613501.tif 000017
［式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基又は式（ａ）、式（ｂ）もしくは式（ｃ）で表される基を示す：
0004613501.tif 000018
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。］
で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させることを特徴とする、式（５）：
0004613501.tif 000019
［式中、Ｐ１、Ｐ２及びＲ２は上記と同意義を示す。］
で表される５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法。
【請求項２】
式（５−ａ）：
0004613501.tif 000020
［式中、Ｐ３は水素原子を示し、Ｐ４はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３は式（ａ）もしくは式（ｂ）で表される基を示す：
−Ｏ−Ｒ４（ａ） −Ｓ−Ｒ４（ｂ）
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）。］
で表される５−保護アミノピリミジン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する各種化合物の中間体として有用な５−保護アミノピリミジン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後掲の式（５）で表される５−保護アミノピリミジン化合物は、抗癌剤、ＮＫ１アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤など、種々の薬理活性を有する化合物の中間体として有用な化合物である（特許文献１及び特許文献２参照）。
【０００３】
ピリミジンの５位にアミノ基を導入する方法としては、まずウラシルにニトロ基を導入した後、これを還元する方法が、古くから知られている（非特許文献１参照）。
0004613501.tif 000002
【０００４】
しかしながら、ニトロ化された化合物は一般的に爆発の危険が懸念されるため、工業的な製法に適しているとは必ずしも言えない。また、ウラシル誘導体は２位と４位がいずれもカルボニル基であるため、２位又は４位に位置選択的に置換基を導入することが困難であることが知られている（非特許文献２、特許文献３及び非特許文献３参照）。
【０００５】
一方、ウラシル以外の化合物を出発原料としてアミノピリミジン化合物を製造する方法として、例えばグリシンエチルエステルをギ酸エチルエステルとナトリウムメトキサイドと反応させ、エチル-α-ホルミル-ホルミルグリシネートナトリウム塩を得、これをメタノール中にてアミジンの酸付加塩と反応させ、ホルミルアミノピリミジンを得る方法が報告されている（非特許文献４参照）。
【０００６】
しかしながら、本発明者等の知見によれば、この方法では後掲（１）で表されるグリシン化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基やフタロイル基で保護した場合、後掲（３）で表されるヒドロキシメチレン化合物へ誘導する反応が強塩基下で行われるため、これらの保護基が分解してしまい、目的物が取得できないことが分かった。またｔ−ブトキシカルボニル基やアシル基等で保護した場合でも収率は必ずしも満足のいくものではなかった。（後掲比較例１参照）。
【０００７】
また別の製造方法として、下記反応スキームに示される方法が報告されている（非特許文献５参照）。
0004613501.tif 000003
［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、Ｂｚはベンジル基を示す。］
【０００８】
しかしながら、この方法で得られる化合物の収率も必ずしも満足のいくものではなく、又、アミノピリミジン化合物の５位のアミノ基が脂肪族アシル基で保護されている場合、比較的温和な条件で脱保護が可能であるが、この反応で用いる出発原料の２−フェニル−４−エトキシメチレン−アズラクトンの２位が脂肪族基である化合物は比較的低い収率でしか得ることができない（特許文献４参照）。
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６３８０２０６号明細書
【特許文献２】国際公開第００／２４２２８０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願第６４７６３９号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／１０６４３４号パンフレット
【非特許文献１】J. Chem. Soc. Abstracts, 1565-1570, 1951
【非特許文献２】J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, (7), 919-922, 1992
【非特許文献３】Tetrahedron, 58 (11) 2147-2153, 2002
【非特許文献４】Collect. Czech Chem. Comm., 51(1), 215-233, 1986
【非特許文献５】J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, (7), 1659-1659, 1988
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明が解決しようとする課題は、後掲の一般式（５）で表される５−アミノピリミジン化合物の効率的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、後掲の式（１）で表されるグリシン化合物を出発物質とし、これをｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させ、後掲の式（２）で表される化合物に誘導した後、これを酸の存在下に反応させ、後掲式（３）で表されるヒドロキシメチレン化合物又はその塩に誘導し、これを式（４）で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させることにより、効率的に後掲の式（５）で表される５−アミノピリミジン化合物を得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。
［１］ 式（１）：
0004613501.tif 000004
［式中、Ｒ１はメチル基もしくはエチル基を示し、Ｐ１は水素原子もしくはベンジル基を表し、Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のときウレタン型保護基又はアシル型保護基を示し、Ｐ１がベンジル基のときベンジル基をそれぞれ示し、又はＰ１とＰ２は一体となってフタロイル基を示す。］
で表されるグリシン化合物を、ｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させ、式（２）：
0004613501.tif 000005
［式中、Ｐ１、Ｐ２及びＲ１は上記と同意義を示し、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にメチル基又はエチル基を示す。］
で表されるジアルキルアミノメチレン化合物へ誘導した後、これを酸の存在下に反応させ、式（３）：
0004613501.tif 000006
［式中、Ｐ１、Ｐ２及びＲ１は上記と同意義を示し、Ｍは水素原子、ナトリウム、カリウム又はリチウムを示す。］
で表されるヒドロキシメチレン化合物を得、これを式（４）：
0004613501.tif 000007
［式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基又は式（ａ）、式（ｂ）もしくは式（ｃ）で表される基を示す：
0004613501.tif 000008
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。］
で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させることを特徴とする、式（５）：
0004613501.tif 000009
［式中、Ｐ１、Ｐ２及びＲ２は上記と同意義を示す。］
で表される５−保護アミノピリミジン化合物の製造方法。
［２］ 式（３−ａ）：
0004613501.tif 000010
［式中、Ｒ１はメチル基もしくはエチル基を示し、Ｐ３は水素原子もしくはベンジル基を表し、Ｐ４は、Ｐ３が水素原子のときウレタン型保護基を示し、Ｐ３がベンジル基のときベンジル基をそれぞれ示し、又はＰ３とＰ４は一体となってフタロイル基を示し、Ｍは水素原子、ナトリウム、カリウム又はリチウムを示す。］
で表されるヒドロキシメチレン化合物。
［３］ 式（５−ａ）：
0004613501.tif 000011
［式中、Ｐ３は水素原子もしくはベンジル基を表し、Ｐ４は、Ｐ３が水素原子のときウレタン型保護基を示し、Ｐ３がベンジル基のときベンジル基をそれぞれ示し、又はＰ３とＰ４は一体となってフタロイル基を示し、Ｒ３は式（ａ）もしくは式（ｂ）で表される基を示す：
−Ｏ−Ｒ４（ａ） −Ｓ−Ｒ４（ｂ）
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）。］
で表される５−保護アミノピリミジン化合物。
【００１３】
なお、本発明における式（５）で表されるアミノピリミジン化合物は、下式（５−ｂ）及び（５−ｃ）で示されるアミノピリミジン化合物を例にして説明すると、２位を選択的にアミノ化することができ（J. Heterocyclic Chem., 19(5), 1117-1124, 1982及びJ. Chem. Soc. Perk. Trans. 1 (7), 1659-1659, 1988参照）、また４位も選択的にクロロ化できるため（Research Disclosure, 452068, 10 Dec. 2001及びGer. Offen., 3423622, 1986参照）、２位及び４位に各種置換基を導入し種々の化合物へ誘導することが可能である。
【００１４】
0004613501.tif 000012
［式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｒ４及びＲ５は上記と同意義を示し、alkylはアルキル基を示す。］
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、薬理活性を有する各種化合物の中間体として有用な、後掲の式（５）で表される５−アミノピリミジン化合物を効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明に使用される記号の定義は、以下のとおりである。
【００１７】
本発明における式中、Ｒ１はメチル基もしくはエチル基を示す。Ｒ１としては、メチル基が好ましい。
【００１８】
本発明における式中、Ｐ１は水素原子もしくはベンジル基を表し、Ｐ２は、Ｐ１が水素原子のときウレタン型保護基又はアシル型保護基を示し、Ｐ１がベンジル基のときベンジル基をそれぞれ示し、又はＰ１とＰ２は一体となってフタロイル基を示す。
【００１９】
ウレタン型保護基は、Ｐ５−Ｏ−ＣＯ−で表すことができる。ここで、Ｐ５は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。アルキル基、アラルキル基及び置換基については下記と同様である。好ましいウレタン型保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２０】
アシル型保護基は、Ｐ６−ＣＯ−で表すことができる。ここでＰ６は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。アルキル基、アラルキル基及び置換基については下記と同様である。好ましいアシル型保護基としてはアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００２１】
本発明における式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は式（ａ）、式（ｂ）もしくは（ｃ）で表される基を示す。
0004613501.tif 000013
式（ａ）、式（ｂ）及び式（ｃ）中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。特に式（ａ）で表される基が好ましい。
【００２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びalkylおける「アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜７である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ラウリル基等のアルキル基が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基が好ましい。
【００２３】
当該アルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、ヒドロキシル基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５における「アリール基」とは、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基が挙げられる。当該アリール基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、ヒドロキシル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル基などが挙げられる。Ｒ１としては、中でもフェニル基、ｐ−クロロ基、トリル基が好ましく、Ｒ２及びＲ３としては、なかでもフェニル基、ｐ−クロロ基が好ましい。
【００２５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５における「アラルキル基」とは、アリール部が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基であり、アルキル部が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３の炭素数を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるアラルキル基を示す。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基が好ましい。
【００２６】
当該アルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、水酸基などが挙げられる。
【００２７】
本発明における式中、Ｍは水素原子、ナトリウム、カリウム又はリチウムを示す。特にナトリウム又はカリウムが好ましい。
【００２８】
本発明の製造方法においては、まず式（１）で表されるグリシン化合物を、ｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はジメチルホルムアミドジエチルアセタールと反応させ、式（２）で表されるジアルキルアミノメチレン化合物へと誘導する（Heterocyclic Chem., 36, 225, 1999参照）。
【００２９】
反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、トルエン、アセトニトリル、酢酸ブチルなどが挙げられる。これらは１種または２種以上を併用してもよい。特にトルエンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常２〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。
【００３０】
式（１）で表されるグリシン化合物に対する、ｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール又はジメチルホルムアミドジエチルアセタールの使用量は、好ましくは、グリシン化合物に対して1〜３モル当量であり、更に好ましくは１〜２当量の範囲である。
【００３１】
反応温度は、通常４０℃からリフラックス温度の範囲、好ましくは６０〜１１０℃の範囲で行うことができる。反応時間は、上記温度範囲内で、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜８時間で行うことができる。
【００３２】
反応終了後、反応溶液は通常そのまま次の反応に用いることができる。必要により化合物（２）を反応溶液から単離して次の反応に用いることもできる。この場合の単離方法は特に限定されず、当業者に公知の、抽出、晶析、クロマトグラフィー等の各種方法を用いて行うことができる。
【００３３】
次に、式（２）で表されるジアルキルアミノメチレン化合物を酸の存在下に反応させて式（３）で表されるヒドロキシメチレン化合物へと誘導する。ここで使用される酸としては、好ましくは塩酸、硫酸等を挙げることができる。酸の使用量は化合物（２）に対して、１価の酸であれば１モル当量以上必要であり、通常１〜２０モル当量、好ましくは２〜５モル当量である。酸は水溶液の形態で使用するのが好ましく、この場合の酸水溶液の濃度は０．０１規定から６規定であり、好ましは、０．１から３規定である。
【００３４】
反応溶媒としては、好ましくは水と非水溶性有機溶媒の２層系が採用される。非水溶性有機溶媒としては酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタンを挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（２）に対して、通常２〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。
【００３５】
反応温度は、通常０〜４０℃の範囲、好ましくは５〜３０℃の範囲で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間で終了する。
【００３６】
反応終了後は反応溶液に塩基を加えて中和する。中和により、化合物（３）をアルカリ金属塩の形態とするか、遊離体（式（３）中、Ｍが水素原子）とする。次の工程で使用するアミジン化合物（４）が酸塩の形態である場合、化合物（３）をアルカリ金属塩の形態としておくのが好ましい。この場合、化合物（３）が遊離体であると、次の工程で塩基を加えてアミジン化合物（４）を中和することが必要になる。次工程で使用するアミジン化合物（４）が遊離体の場合、化合物（３）も遊離体を用いるのが好ましい。
【００３７】
中和に使用する塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることができる。特に、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
【００３８】
塩基の使用量は、特に限定されないが、通常ヒドロキシメチレン化合物（３）に対して、０．８〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量の範囲とすることができる。
【００３９】
中和後、反応溶液は、通常そのまま次の反応に用いることができる。必要により溶媒を濃縮または置換して用いてもよい。反応溶液から式（３）で表されるヒドロキシメチレン化合物を単離する場合、その方法は特に限定されず、当業者に公知の方法を用いて行えばよいが、例えば、溶媒を留去し、ジエチルエーテルなどで洗浄し、濾過、乾燥することにより、単離することができる。
【００４０】
次に、式（３）で表されるヒドロキシメチレン化合物に、式（４）で表されるアミジン化合物を反応させ、式（５）で表される５−アミノピリミジン化合物に誘導する。
【００４１】
反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチルなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらは１種または２種以上を併用してもよい。特にメタノール、アセトニトリル、アセトン等の水溶性有機溶媒がより好ましく、中でもメタノール、エタノール、アセトニトリルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（４）に対して、通常３〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。
【００４２】
式（３）で表されるヒドロキシメチレン化合物と式（４）で表されるアミジン化合物の反応割合は、式（３）で表されるヒドロキシメチレン化合物に対する式（４）で表されるアミジン化合物の使用量は、０．８〜３．０モル当量、更に好ましくは１〜１．５モル当量の範囲とすることができる。
【００４３】
反応温度は、通常１０℃から用いる溶媒のリフラックス温度の範囲、好ましくは２０〜８０℃の範囲で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常１〜２４時間、好ましくは２〜８時間で終了する。
【００４４】
反応終了後、得られた化合物（５）を単離する方法は特に限定されず、当業者に公知の各種方法を用いて行うことができる。通常、反応中に化合物（５）の結晶が析出するが、例えば、反応終了後、必要により濾過した結晶を水で洗浄し、分離した結晶を乾燥することで、化合物（５）を単離することができる。また結晶を濾過する前に、反応溶液を濃縮したり、冷却又は貧溶媒を添加するなどして、更に晶析を行うこともできる。
【００４５】
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００４６】
メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-グリシネート（１．５０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン（１．８４ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）にトルエン（１５ｍｌ）を加えて７０℃で終夜攪拌し、室温下にて水と飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮しメチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジメチルアミノグリシネート（１．８３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を得た。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．０１（６Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ）， ７．２６−７．３７（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［ＭＨ］＋  ２７９．２
【実施例２】
【００４８】
メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ジメチルアミノグリシネート（２．３８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）にＭＴＢＥ（２０ｍｌ）と１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を氷浴下で加えて室温下にて２時間撹拌させた。その後、分層して有機層を飽和食塩水で洗浄し、２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液（１．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、溶媒を留去し、ジエチルエーテル添加し洗浄して析出物を濾過し減圧乾燥させ、メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチレン−グリシネートナトリウム塩（２．１２ｇ、７．７６ ｍｍｏｌ）を得た。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．４０（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｓ）
【実施例３】
【００５０】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-グリシンメチルエステル（１．５０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン（１．８３ｍｌ、８．９１ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ｍｌ）を加えて７０℃で一晩攪拌した後、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮させた。残査にＭＴＢＥ（２０ｍｌ）と１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を氷浴下で加えて室温下にて２時間撹拌させた。その後、分層して有機層を飽和食塩水で洗浄し、２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液（１．２３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。減圧濃縮してアセトニトリルに溶媒置換し、Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩（０．７２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え７０℃終夜撹拌した。反応液を濃縮して水（５ｍｌ）を加えて１時間撹拌し、析出物を濾過し減圧乾燥させ、２−メトキシ−６−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１．４３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．８５（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）,１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［ＭＨ］＋  ２７５．６
【実施例４】
【００５２】
メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-グリシネート（１．５０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシビスジメチルアミノメタン（１．８３ｍｌ、８．９１ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ｍｌ）を加えて７０℃で一晩攪拌した後、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮させた。残査にＭＴＢＥ（２０ｍｌ）と１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を氷浴下で加えて室温下にて２時間撹拌させた。その後、分層して有機層を飽和食塩水で洗浄し、２８％ナトリウムメトキサイドメタノール溶液（１．２３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。減圧濃縮してアセトニトリルを加え、Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩（０．７２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え７０℃終夜撹拌した。反応液を濃縮して水（５ｍｌ）を加えて１時間撹拌し、析出物を濾過し減圧乾燥させ、２−メトキシ−６−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１．４３ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を得た。物性値は実施例３と同じであった。
【実施例５】
【００５３】
メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチレン−グリシネートナトリウム塩（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＳ−メチルイソウレア硫酸塩（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から実施例３と同様の方法により、２−Ｓ−メチル−６−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．４８（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）,１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［ＭＨ］＋  ２９２．２
【実施例６】
【００５５】
実施例４と同様にして、メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-グリシネート（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ベンズアミジン塩酸塩（０．１３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用いて、２−フェニル−６−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：５．１８（２Ｈ，ｓ），７．３９−７．５３（８Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）,８．８０（１Ｈ，ｓ）１３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ［ＭＨ］＋  ３２１．６
【００５７】
＜比較例１＞
窒素雰囲気下にて６０％水素化ナトリウム（０．１０ｇ）にＭＴＢＥ（３ｍｌ）を加え、氷浴中でメチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル-グリシネート（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とギ酸メチル（０．３１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２ｍｌ）に溶かして一時間かけて滴下した。その後、常温で一晩攪拌した後、析出物を濾過し、この結晶とＯ−メチルイソウレア塩酸塩（０．２２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をメタノール中にて４０℃にて終夜撹拌した後、反応液をＨＰＬＣにて分析したところ、２−メトキシ−６−オキソ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジンが０．２１ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、収率４３％）含まれていた。