(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を製造する方法において、
ａ．  式Ｉ：
【化１】
0004800482.tif 000017
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なるもので、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基を表す］の化合物を酸性触媒の存在下に水と反応させ、
ｂ．  こうして得られた式ＩＩ：
【化２】
0004800482.tif 000018
の３，３−ジアルコキシプロピオンアルデヒドとニトロメタンとをヘンリー反応させ、
ｃ．  こうして得られた式ＩＩＩ：
【化３】
0004800482.tif 000019
の４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−２−ブタノールを脱水し、
ｄ．  こうして得られた式ＩＶ：
【化４】
0004800482.tif 000020
の４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−１−ブテンであるニトロオレフィンをジールス−アルダー反応の使用により、相応するトランス−４−（２，２−ジアルコキシエチル）−５−ニトロ−１−シクロヘキセンＶに変じ、
ｅ．  こうして得られた物質Ｖを水素化して、相応するトランス−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサンＶＩにし、
ｆ．  化合物ＶＩをラセミ分割にかけて、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサンＶＩＩをエナンチオマー純粋な形で取得し、
ｇ．  こうして得られた化合物ＶＩＩを加水分解して、式ＶＩＩＩ
【化５】
0004800482.tif 000021
の、相応するアルデヒドにし、
ｈ．  こうして得られたアルデヒドをシアニドイオンとの反応により、相応するニトリル：
【化６】
0004800482.tif 000022
に変じ、かつ
ｉ．  このニトリルを鹸化して、（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸にすることを特徴とする、（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の製法。
【請求項２】
式ＩＶ：
【化７】
0004800482.tif 000023
［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す］
の、４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−１−ブテン。
【請求項３】
式Ｖ：
【化８】
0004800482.tif 000024
［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す］
のトランス−４−（２，２−ジアルコキシエチル）−５−ニトロ−１−シクロヘキセン。
【請求項４】
式ＶＩ：
【化９】
0004800482.tif 000025
［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す］
のトランス−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサン。
【請求項５】
式ＶＩＩ：
【化１０】
0004800482.tif 000026
［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4−アルキル基を表す］
の（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサン。
【請求項６】
式ＶＩＩＩ：
【化１１】
0004800482.tif 000027
のアルデヒドまたはそれらの酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の製法及びその製造時に使用される中間体に関する。
【０００２】
（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸は、式：
【０００３】
【化８】
0004800482.tif 000002
【０００４】
を有する。
【０００５】
（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸は、アンギオテンシナーゼ−阻害剤の製造のための重要な中間体である（ＤＥ３２２５３０、ＥＰ２６７０９８）。殊にトランドラプリル（Trandolapril) の製造時の鍵生成物である（ＥＰ８４１６４）。
【０００６】
従来公知の（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造法は、非常に経費がかかっている（ＥＰ２６７０９８、ＤＥ３３２２５３０）。今般、この物質を製造するための著しく簡単で、かつコスト的に好適な方法が発見された。
【０００７】
本発明の目的は、（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を製造する方法であり、これは
ａ.  式Ｉ：
（Ｒ１Ｏ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ２）２
Ｉ
［式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なるもので、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基を表す］の化合物を酸性触媒の存在下に水と反応させ、
ｂ.  こうして得られた式ＩＩ：
（Ｒ１Ｏ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨＯ
ＩＩ
の３，３−ジアルコキシプロピオンアルデヒドとニトロメタンとをアンリー反応させ、
ｃ.  こうして得られた式ＩＩＩ：
（Ｒ１Ｏ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＯ２    ＩＩＩ
の４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−２−ブタノールを脱水し、
ｄ.  こうして得られたニトロオレフィンＩＶを、ジールス−アルダー反応の使用により相応するトランス−４−（２，２−ジアルコキシエチル）−５−ニトロ−１−シクロヘキサンＶ：
【０００８】
【化９】
0004800482.tif 000003
【０００９】
に変じ、
ｅ．こうして得られた物質Ｖを水素化して相応するトランス−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサンＶＩ：
【００１０】
【化１０】
0004800482.tif 000004
【００１１】
にし、
ｆ.  化合物ＶＩをラセミ体分割にかけて、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサンＶＩＩ：
【００１２】
【化１１】
0004800482.tif 000005
【００１３】
を相応するエナンチオマー純粋な形で取得し、
ｇ.  こうして得られた化合物ＶＩＩを加水分解して相応するアルデヒド
ＶＩＩＩ：
【００１４】
【化１２】
0004800482.tif 000006
【００１５】
にし、
ｈ.  こうして得られたアルデヒドをシアニドイオンとの反応により相応するニトリルＩＸ：
【００１６】
【化１３】
0004800482.tif 000007
【００１７】
に変じ、
ｉ．このニトリルを鹸化して、（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸にすることよりなる。
【００１８】
１，１，３，３−テトラアルコキシアルカン（Ｉ）の加水分解により相応する３，３−ジアルコキシプロピオンアルデヒド（＝マロンジアルデヒド−モノアセタール）（ＩＩ）にすることは、出発物質と水及び酸性触媒との反応により実施される。触媒としては、原則的にアセタール類の加水分解のために公知の全ての触媒が使用可能である。殊に、強いプロトン酸又は強い酸性イオン交換体、例えば硫酸、塩酸、燐酸、トルエンスルホン酸、ナフィオン、スルホン酸基を有するイオン交換体等が好適である。
【００１９】
マロンジアルデヒド−モノアセタールとニトロメタンとのアンリー反応で４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−２−ブタノール（ＩＩＩ）にする工程ｂは、このような付加のために慣用の条件下に実施される（M. Shvekhgeimer, Russ. Chem. Rev. 67, 35-68 (1998)) 。触媒として、このような反応のために記載されている全ての触媒、例えば窒素含有塩基、例えば脂肪族アミン又はグアニジン、塩基性イオン交換体、弗化カリウム、酸化アルミニウム上の弗化カリウム、アルカリ金属−又はアルカリ土類金属−水酸化物及びアルカリ金属−又はアルカリ土類金属−アルコレートがこれに該当し、例えばナトリウムメチレートが好適である。工程ｂは、通常、塩基性条件下に実施される。塩基としては、殊にアミン、有利に、３級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、ＤＢＮ及びＤＡＢＣＯが好適である。マロンジアルデヒド−モノアセタールは、加水分解時に生じるような粗生成物として、問題なく、特別な精製をすることなしに、更に加工することができる。
【００２０】
工程ｃでは、４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−２−ブタノール（ＩＩＩ）が脱水されて４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−１−ブテン（ＩＶ）にされる。この脱水のために、β−ニトロアルコールの脱水のために公知の全ての方法を使用することができる。その例として次のものが挙げられる：１.酸化アルミニウムを用いる直接的脱水（J. Org. Chem. 57, 2160-2162(1992)) 、２.メタンスルホン酸クロリド及びトリエチルアミンを用いる脱水（J. Org. Chem. 40,2138-2139(1975)) 及び３.無水フタル酸を用いる脱水（Org. Synth. 60, 101 (1981)。
【００２１】
この脱水ｃは、酸無水物を用いるアルコールのアシル化及び引き続く塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属炭酸水素塩又は窒素含有塩基又は酸化アルミニウムを用いる酸の分離によって行うこともできる（J. Am. Chem. Soc. 76, 2716 (1954), J. Am. Chem. Soc. 69, 1048(1947), Synthesis 1983, 920, Liebigs Ann. Chem. 1994, 1235 及びTetrahydron Lett. 35, 5731 (1994) 参照）。更なる脱水可能性は、銅触媒作用下でのジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法（Synthesis 1982, 1017) 及びトリフェニルホスフィン／四塩化炭素／−トリエチルアミンを用いる方法（Synthesis 1994, 685)である。
【００２２】
脱水ｃのために、ニトロアルコールを無水酢酸でアシル化し、引き続き酢酸を分離させることが特に好適であると立証された。この場合に、酢酸は部分的に既にアシル化の間に分離される。完全な分離は、１２０〜５００℃の温度で熱的に行うか又は塩基、例えば脂肪族アミンのアルカリ金属−又はアルカリ土類金属−炭酸塩、−炭酸水素塩又は−水酸化物を用いて行うことができる。アシル化のために有利に触媒（例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジン）が使用される。この脱水時には、主として熱力学的に安定なトランス−生成物が生じる。
【００２３】
工程ｄでは、ニトロオレフィンとブタジエンとがジールス−アルダー反応で反応される。触媒なしでの純粋な熱的実施の際には、ジールス−アルダー反応が５０〜２００℃、有利に９０〜１２０℃の温度で芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中で実施される。触媒の使用により、この反応温度を下げることができる。この場合には、トランス−ニトロオレフィンからトランス−４−（２，２−ジアルコキシエチル）−５−ニトロ−１−シクロヘキセンが生じる。
【００２４】
工程ｅでは、二重結合及びニトロ基が水素化される。この水素化は、１工程又は２工程で実施することができる。触媒としては、全ての水素化触媒、特にラネーニッケル又はＰｄ−又はＰｔ−触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃが好適である。この水素化は２０〜１５０℃で実施される。溶剤としては、アルコール、例えばメタノール及びエタノール又は酢酸が好適である。
【００２５】
エナンチオマー純粋な（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサンの製造（工程ｆ）は、常法でのラセミ体分割により成功する。酵素的ラセミ体分割が特に好適であることが立証された。この場合に、ヒドロラーゼ、殊にリパーゼの存在下に、（１Ｓ，２Ｒ）−及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサンのラセミ混合物をアシル化剤、例えばアルコキシ酢酸イソプロピルエステルと反応させる。この際に、（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーは選択的にアシル化されるが、所望の（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーは反応されず、この反応混合物から蒸留により又はクロマトグラフィにより分離することができる。リパーゼとしては、特にノボチーム（Novozym) ４３５が好適である。この分割は２０〜４０℃で行うのが有利である。
【００２６】
アセタールの加水分解によりアルデヒドにすること（工程ｇ）は、水性酸、例えば塩酸、硫酸又は燐酸中でアセタールを煮沸することにより行うのが有利である。
【００２７】
アルデヒドをニトリルに変化すること（工程ｈ）は、ｐＨ＞９でのアルカリ性条件下にシアン化ナトリウムとの反応により特に良好に成功し、この際、このニトリルは、直接鹸化されて（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のナトリウム塩にされる（工程ｉ）。次いで、反応溶液の酸性化により酸が得られる。
【００２８】
それを経て前記合成が進行する新規化合物も本発明の目的物である。これは次のものである：
２.  式ＩＶ：
（Ｒ1Ｏ）2ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ2    ＩＶ
の４，４−ジアルコキシ−１−ニトロ−１−ブテン、
３.  式Ｖ：
【００２９】
【化１４】
0004800482.tif 000008
【００３０】
のトランス−４−（２，２−ジアルコキシエチル）−５−ニトロ−１−シクロヘキセン、
４.  式ＶＩ：
【００３１】
【化１５】
0004800482.tif 000009
【００３２】
のトランス−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサン、
５.  式ＶＩＩ：
【００３３】
【化１２】
0004800482.tif 000010
【００３４】
の（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（２，２−ジアルコキシエチル）−シクロヘキサン、
６.  式ＶＩＩＩ：
【００３５】
【化１７】
0004800482.tif 000011
【００３６】
のアルデヒド
【００４０】
並びにこれらの酸付加塩。
【００４１】
（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を製造するこの新規方法は、従来公知のその製造法よりも明らかに改善された収率でこの物質を生じる。更に、この物質の製造は、この合成が僅かな工程で進行することにより著しく簡略化されている。最後に、出発物質として使用される１，１，３，３−テトラアルコキシアルカンは、工業的規模でコスト的に好適に製造可能な出発物質である。
【００４２】
これらの新規中間体は、この合成のための鍵物質である。
【００４３】
実施例
例１
触媒として酸性イオン交換体を用いる３，３−ジメトキシプロパナールの製造
９５％の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン２７５６ｇ（１６モル）、水２９２ｇ（１６モル）、メタノール２５６ｇ（８モル）及び強酸性イオン交換体（BaykKat. K2431) 20g からの混合物を不銹鋼製の６リットル撹拌反応器中で還流下に１.５時間煮沸した。引き続き、５０℃まで冷却させ、イオン交換体を濾去した。濾液をｐＨ２.５に調節し、２０理論棚段を有する塔で蒸留させる。次のフラクシヨンが得られた：
【００４４】
【表１】
0004800482.tif 000012
【００４５】
フラクシヨン３を次の工程のために使用した。フラクシヨン４を再蒸留させ、５１〜５７℃で留出するフラクシヨン（２３９ｇ）をフラクシヨン３に加えた。
【００４６】
使用された９５％のテトラメトキシプロパン２７５６ｇ（１６モル）から９２５ｇ（５.６モル）が回収された。これから、テトラメトキシプロパン１８３１ｇ（１０.４モル）が消費され、即ち、使用されたテトラメトキシプロパンの６５％が変換された。フラクシヨン３及び４は、ジメトキシプロピオンアルデヒド合計５７５ｇ＋２３７ｇ（＝３４９ｇの６８.６％）＝８１２ｇを含有した。これは、反応したテトラメトキシプロパンに対して６６％の収率に相当する。
【００４７】
例２
４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−２−ブタノール
ニトロメタン１２２ｇ（２モル）及びメタノール１２２ｇからの混合物を予め装入し、冷却下に２０〜３０℃で、９８％の３，３−ジメトキシプロピオンアルデヒド１２０.４ｇ（１モル）を滴加した。引き続き、４５％のトリメチルアミン水溶液５２ｇ（０.２５モル）を流入させ、５０℃でなお２時間後撹拌した。次いで、低沸点成分を、最大６０℃の缶内温度、真空中（蒸留の終わりに３０ミリバールまで）で留去させた。油状物１８１.５ｇが得られ、これは、ＧＣ−分析によれば４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−２−ブタノール１５７.７ｇ（０.９８モル）（粗収率：９８％）を含有した。この粗生成物を、更なる精製を行わずに次の工程に使用した。分析データの測定のために、酸化アルミニウムを通す濾過の後に球管で蒸留させた。
【００４８】
【外１】
0004800482.tif 000013
【００４９】
例３
トランス−４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−１−ブテン
前の工程からの粗生成物（１８１ｇ）を酢酸エステル３６０ｍｌ中に溶かし、４−ジメチルアミノピリジン１.２ｇ（０.０１モル）及び固体炭酸水素ナトリウム１００.８ｇ（１.２モル）を添加した。次いで、無水酢酸１５３ｇ（１.５モル）を滴加し、この際、温度が３５℃まで上昇し、なお、５０℃で２時間後撹拌した。引き続き、反応混合物に水１００ｍｌを加えると、二酸化炭素が放出された。水相の分離除去の後に、有機相をなお飽和炭酸水素ナトリウム溶液各１００ｍｌで２回洗浄し、この有機相を回転蒸発器で濃縮させた。残分を４ミリバール、壁温１３０℃で、サンベイ（Sambay)−蒸発器上で蒸留させた。残分１８ｇ及び橙赤色蒸留液１５１ｇが得られ、これは、４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−１−ブテン６８％、２−アセトキシ−４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−１−ブタン１０％、４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−２−ブタノール１.５％及び酢酸１７％より成った。この留出物を酢酸エステル３００ｍｌ中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液各１００ｍｌで２回洗浄した。次いで、有機相を分離し、酢酸エステルを回転蒸発器で除去し、残分を再度蒸留させた。ＧＣによる純度８０％を有する４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−１−ブテン１２８ｇが得られた。これは、３，３−ジメトキシプロピオンアルデヒドから出発して６０％の収率に相当する。
【００５０】
この生成物は更なる精製をせずに次の工程に使用される。
【００５１】
この蒸留により９５％のＧＣ−純度を有する試料が得られた：
【００５２】
【外２】
0004800482.tif 000014
【００５３】
オレフィンプロトンの微量分析により、１４.２：１のトランス：シス−比が測定された。
【００５４】
例４
トランス−４−（２，２−ジメトキシエチル）−５−ニトロ−１−シクロヘキセン
７５％の４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−１−ブテン２１４ｇ（１.０モル）及びフェノチアジン０.１ｇをオートクレーブ中、室温で、トルエン８５０ｍｌ中に予め装入し、次いで、ブタジエン２１６ｇ（４.０モル）を圧入した。引き続き自己圧（約６バール）下に、１００℃で３０時間撹拌した。次いで、冷却し、放圧させた。最後に、トルエン及び未反応の成分を留去させた。油状残分２７０ｇが得られ、これはＧＣ−分析によると、反応生成物約３９％及びなお出発物質約１０％を含有した。この粗生成物は、更なる精製をせずに直接次の水素化で使用された。
【００５５】
球管蒸留により、９５％ＧＣ−純度を有する試料が得られた：
【００５６】
【外３】
0004800482.tif 000015
【００５７】
例５
トランス−１−アミノ−２−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン
前の工程からの残分２７０ｇをメタノール５４０ｍｌ中に入れ、硫酸ナトリウムを通して濾過した。次いで、触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ２１ｇを用いて、１５０バールの水素圧及び１００℃で１０時間水素添加した。引き続き、触媒を濾去し、メタノール１００ｍｌで後洗浄し、濾液を濃縮させた。残分を真空中（６ミリバール、１３０℃）でサンベイ−蒸発器で蒸留させた。トランス−１−アミノ−２−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン約５７％を含有する留出物１２０ｇが得られた。４，４−ジメトキシ−１−ニトロ−１−ブテンから出発して双方の工程を経た収率は３６％であった。
【００５８】
生成物は、酢酸の添加により酢酸塩として結晶させることができた。このために、粗製アミンをジエチルエーテル中に溶かし、酢酸を加え（アミン１０ｇにエーテル３００ｍｌ及び氷酢酸３２ｇ）、沈殿した酢酸塩を吸引濾過した。引き続き、この酢酸塩を酢酸エステルから再結晶させた。融点９２〜９４℃の１−アミノ−２−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン−酢酸塩が得られた。分析データの測定のために、苛性ソーダの添加により酢酸塩から遊離の塩基を遊離させ、酢酸エステルで抽出し、抽出物を蒸発濃縮させ、球管で蒸留させた。
【００５９】
【外４】
0004800482.tif 000016
【００６０】
例６
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン
ＭＴＢＥ２０ｍｌ中のトランス−１−アミノ−２−（２，２−ジメトキシエチル）−シクロヘキサン２.１ｇ（１１.２ミリモル）及びメトキシ酢酸イソプロピルエステル１.３８ｇ（１０.４ミリモル）の乾燥溶液に、不動化されたリパーゼノボチーム（Ｒ） 435  ２００ｍｇを加え、室温で２５時間振動させた。その後、変換率は４９.５％であった。（１Ｒ，２Ｓ）−エナンチオマーはアシル化されてメトキシアセタミドになったが、（１Ｓ，２Ｒ）−エナンチオマーはアシル化されなかった。酵素の濾去、回転蒸発器での溶剤の留去及びカラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、最初にＭＴＢＥで、引き続きＭＴＢＥ／メタノールで溶離）の後に、純粋な（１Ｓ，２Ｒ）−アミノー２−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン９７０ｍｇ（収率４６％）が得られた。
【００６１】
例７
（２Ｓ，４Ｒ，９Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
（１Ｓ，２Ｒ）−アミノー２−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン２.２５ｇ（０.０１モル）を１Ｎ塩酸５０ｍｌ中で還流下に３０分間煮沸した。次いで、この溶液を苛性ソーダでｐＨ６〜８に調節し、引き続き、シアン化ナトリウム０.７ｇ（０.０１５モル）を加え、更に苛性ソーダでｐＨ値を１１に調節した。引き続き、還流下になお１時間煮沸した。次いで、冷却し、塩酸でｐＨ６に調節し、生成物を酢酸エステルで連続的に抽出し、抽出物を濃縮させた。ＤＣによる単一の油状残分１.７ｇが得られた。この残分を塩化メチレン中に溶かし、生成物を塩化水素の導入により塩酸塩として単離させた。生成物は、ＥＰ２６７０９８の例１、ステージＣで製造された塩酸塩に相当した。