(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
該フィルムコーティング錠が、
ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートおよびグリセリンからなる群から選ばれる製剤化成分の少なくとも１種（以下、「成分Ｂ」という）を含有し、かつ
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が成分Ｂと接触しない形態を有するフィルムコーティング錠。
【請求項２】
（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含む素錠及び
（ｂ）該素錠の表面に設けられた２層以上の被覆層を有し、
素錠の上に被覆された第１層が実質的に成分Ｂを含有せず、
第２層以降の少なくとも１層が成分Ｂを含有する、
請求項１のフィルムコーティング錠。
【請求項３】
第２層以降の少なくとも１層に約５〜約９８重量％の濃度で成分Ｂを含有する、請求項２のフィルムコーティング錠。
【請求項４】
最外に設けられた被覆層が成分Ｂを含有する、請求項２または３のフィルムコーティング錠。
【請求項５】
成分Ｂがポリエチレングリコールである請求項１〜４のいずれかのフィルムコーティング錠。
【請求項６】
被覆層が第１層と第２層とからなり、第２層が成分Ｂを含有する、請求項２のフィルムコーティング錠。
【請求項７】
第１層が素錠の表面を約０．５〜約１０ｍｇ／ｃｍ２程度被覆している請求項６のフィルムコーティング錠。
【請求項８】
第２層が第１層の表面を約０．１〜約２０ｍｇ／ｃｍ２程度被覆している請求項６または７のフィルムコーティング錠。
【請求項９】
第１層が１種又は２種以上のフィルム基剤を含有する請求項２のフィルムコーティング錠。
【請求項１０】
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が化合物Ａのクエン酸塩の２水和物である請求項１〜９のいずれかのフィルムコーティング錠。
【請求項１１】
素錠が、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を化合物Ａに換算して約０．５〜約７０重量％の割合で含有する、請求項１〜１０のいずれかのフィルムコーティング錠。
【請求項１２】
当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、４０℃、７５％ＲＨの開栓の条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が約１％以下である請求項１〜１１のいずれかのフィルムコーティング錠。
【請求項１３】
素錠が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物を化合物Ａに換算して約０．５〜約５０重量％の割合で含有し、
第１層が、１種又は２種以上のフィルム基剤を含み、素錠の表面を０．７〜５ｍｇ／ｃｍ２程度被覆し、
第２層が、第１層の表面を０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２程度被覆している、
請求項６のフィルムコーティング錠。
【請求項１４】
フィルム基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる請求項１３のフィルムコーティング錠。
【請求項１５】
成分Ｂがポリエチレングリコールである請求項１３のフィルムコーティング錠。
【請求項１６】
素錠が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物を化合物Ａに換算して約０．５〜約３０重量％の割合で含有し、
第１層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、素錠の表面を１．５〜３ｍｇ／ｃｍ２程度被覆し、
第２層が、ポリエチレングリコール６０００を含み、第１層の表面を１〜５ｍｇ／ｃｍ２程度被覆し、
当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、４０℃、７５％ＲＨの開栓の条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が約０．６％以下である請求項６のフィルムコーティング錠。
【請求項１７】
請求項１に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療に使用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドまたはその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠に関する。
【背景技術】  （±）−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「モサプリド」ということがある。）は、選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す（米国特許第４，８７０，０７４号公報参照）。また、モサプリド（やその生理学的に許容される塩）は逆流性食道炎、胃切除後症候群、その他の消化器症状の治療薬としても有用である。
モサプリドを含有する固形製剤としては、米国特許第４，８７０，０７４号公報の実施例２４５にクエン酸モサプリドを含有する錠剤が記載されている。即ち、クエン酸モサプリド、コーンスターチ、乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを含有する固形製剤が開示されている。
また、クエン酸モサプリド・２水和物は、慢性胃炎に伴う消化器症状の改善を目的として既に実用化されている。クエン酸モサプリド（無水物）として２．５ｍｇまたは５ｍｇ（モサプリドとして１．７２ｍｇまたは３．４４ｍｇ）含有する錠剤が、日本では「ガスモチン」なる商標名のもとに市販されている。この錠剤は、モサプリドが苦味を有する薬物であることから、フィルムコーティング錠の形態をとっている。この錠剤は、長期保存下における副産物の生成及び着色を防ぐため、アルミ包装が施されている。
【発明の開示】
本発明の課題は、モサプリド又はその生理学的に許容される塩を含有するフィルムコーティング錠において、アルミ包装を施さなくとも保存安定性に優れた速溶性のフィルムコーティング錠を提供することにある。
本発明者らは、アルミ包装を施さなくても保存安定性に優れたモサプリド又はその生理学的に許容される塩を含有する速溶性の固形製剤を得るべく種々検討を行った。その過程で、フィルムコーティング錠において被覆層を形成する際に必要と考えられている特定の製剤化成分が、モサプリドの分解を促進していることがわかった。そこで、その特定の製剤化成分を除去したコーティング組成物を用いてフィルムコーティング錠を製造することを試みた。ところが、そのような組成物を用いて被覆層を形成しようとすると製剤の製造において支障を来たすことも新たに判明した。ところが、モサプリドと該製剤化成分を含有するフィルムコーティング錠において、当該両成分が接触しない形態で製剤化すると、速溶性を維持した状態で、製造に支障を来たすことなく、長期保存においてもアルミ包装を施さなくてもモサプリドの分解が抑制され、且つ製剤への着色が抑制されることを見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、該フィルムコーティング錠が、特定の製剤化成分を含有し、かつ化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩がその特定の製剤化成分と接触しない形態を有するフィルムコーティング錠、具体的には、素錠の表面に２層以上の被覆層を有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、素錠の上に被覆された第１層が実質的に特定の製剤化成分を含有せず、第２層以降の少なくとも１層が特定の製剤化成分を含有するフィルムコーティング錠を提供する。
より具体的には、以下の発明を提供するものである。
項１：４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理学的に許容される塩を含有する速溶性のフィルムコーティング錠であって、
該フィルムコーティング錠が、
ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベートおよびグリセリンからなる群から選ばれる製剤化成分の少なくとも１種（以下、「成分Ｂ」という）を含有し、かつ
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が成分Ｂと接触しない形態を有するフィルムコーティング錠。
項２：（ａ）化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を含む素錠及び
（ｂ）該素錠の表面に設けられた２層以上の被覆層を有し、
素錠の上に被覆された第１層が実質的に成分Ｂを含有せず、
第２層以降の少なくとも１層が成分Ｂを含有する、
項１のフィルムコーティング錠。
項３：第２層以降の少なくとも１層に約５〜約９８重量％の濃度で成分Ｂを含有する、項２のフィルムコーティング錠。
項４：最外に設けられた被覆層が成分Ｂを含有する、項２または３のフィルムコーティング錠。
項５：成分Ｂがポリエチレングリコールである項１〜４のいずれかのフィルムコーティング錠。
項６：被覆層が第１層と第２層とからなり、第２層が成分Ｂを含有する、項２のフィルムコーティング錠。
項７：第１層が素錠の表面を約０．５〜約１０ｍｇ／ｃｍ２程度被覆している項６のフィルムコーティング錠。
項８：第２層が第１層の表面を約０．１〜約２０ｍｇ／ｃｍ２程度被覆している項６または７のフィルムコーティング錠。
項９：第１層が１種又は２種以上のフィルム基剤を含有する項２のフィルムコーティング錠。
項１０：化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が化合物Ａのクエン酸塩の２水和物である項１〜９のいずれかのフィルムコーティング錠。
項１１：素錠が、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩を化合物Ａに換算して約０．５〜約７０重量％の割合で含有する、項１〜１０のいずれかのフィルムコーティング錠。
項１２：当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、４０℃、７５％ＲＨの開栓の条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が約１％以下である項１〜１１のいずれかのフィルムコーティング錠。
項１３：素錠が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物を化合物Ａに換算して約０．５〜約５０重量％の割合で含有し、
第１層が、１種又は２種以上のフィルム基剤を含み、素錠の表面を０．７〜５ｍｇ／ｃｍ２程度被覆し、
第２層が、第１層の表面を０．５〜１０ｍｇ／ｃｍ２程度被覆している、
項６のフィルムコーティング錠。
項１４：フィルム基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびメタアクリル酸コポリマーからなる群から選ばれる項１３のフィルムコーティング錠。
項１５：成分Ｂがポリエチレングリコールである項１３のフィルムコーティング錠。
項１６：素錠が、化合物Ａのクエン酸塩２水和物を化合物Ａに換算して約０．５〜約３０重量％の割合で含有し、
第１層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、素錠の表面を１．５〜３ｍｇ／ｃｍ２程度被覆し、
第２層が、ポリエチレングリコール６０００を含み、第１層の表面を１〜５ｍｇ／ｃｍ２程度被覆し、
当該フィルムコーティング錠を容器に収納し、４０℃、７５％ＲＨの開栓の条件下で６ヶ月保存したときの化合物Ａの類縁物質の生成量の割合が約０．６％以下である項６のフィルムコーティング錠。
項１７：項１に記載のフィルムコーティング錠及び当該フィルムコーティング錠に関する記載物を含む商業パッケージであって、当該フィルムコーティング錠を消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防若しくは治療に使用することができる又は使用すべきである記載を、該パッケージ上又は該パッケージ内の記載物に含む商業パッケージ。
本発明のフィルムコーティング錠は、上記特徴を有しているので、アルミ包装などの保護包装を施さなくても化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすこともない。更に服用時に苦味を有することもない。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明の化合物Ａ−ａ（化合物Ａのラセミ体）のクエン酸塩と各成分Ｂとの接触試験の結果を示すグラフである。
図２は、実施例１〜５と比較例１で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
図３は、実施例１〜５と比較例１で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
図４は、実施例６〜８と比較例２で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
図５は、実施例６〜８と比較例２で得られた製剤の安定性試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明にかかわるフィルムコーティング錠の「速溶性」とは、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）において、３０分後の溶出率が約８５％以上であり、好ましくは９０％以上であり、より好ましくは９５％以上であることを意味する。
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩
本発明にかかわる化合物Ａ、即ち、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、下記式：
0004795955.tif 000002
で表される化合物である。化合物Ａは、選択的セロトニン４受容体アゴニストとしての、良好な消化管運動促進作用を有している。本発明では、化合物Ａはラセミ体であっても、又は一方の光学活性体であってもよく、好適にはラセミ体である。
本発明では、化合物Ａはフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩である。たとえば、有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられる。無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が例示できる。この中でもクエン酸塩が特に好ましい。化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物でもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物であり、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。
上記化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、例えば、米国特許第４８７００７４号公報に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。
成分Ｂ
本発明にかかわるフィルムコーティング錠において必須成分であって、且つ化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩と接触しない形態で存在する製剤化成分（成分Ｂ）としては、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンが含まれる。成分Ｂとの接触により、化合物Ａの分解が促進してしまうため、本発明では、化合物Ａと成分Ｂとを接触させない。
これら成分Ｂは、フィルムコーティング錠を製造する上で、必要と考えられている成分である。例えば、これら成分Ｂがフィルム成分に含まれていないと、膜がもろくなったり、滑り（流動性を含む）が悪くなったり、光沢がなくなる等フィルムの成形性に問題がある。成分Ｂがない場合には、大量生産時にピッキング等の問題が発生し、製造が非常に困難となる。ピッキングとは、フィルムコーティング工程で錠剤同士あるいは錠剤と装置が接触することにより接点部分のフィルム層が剥離することである。
ポリエチレングリコールは、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは４以上）で示される化合物であり、分子量は、２００〜９０００程度である。例えば、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００等が知られている。「ポリエチレングリコール」の後に記載の数字は平均分子量を意味する。
ポロキサマーは、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）のブロック共重合体であり、分子量は約２０００〜２００００であり、非イオン性界面活性剤として知られている。ポロキサマーとしては、例えば、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７等が挙げられる。具体的には、例えば、プルロニック等の商品名として販売されているものが使用できる。
ポリソルベートは、ポリオキシエチレンソルビタンエステルであって、非イオン界面活性剤である。市販されている化合物としてポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）等が知られている。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、ヒマシ油に水素を添加して硬化ヒマシ油を得て、さらに、種々の量のエチレンオキサイドを付加重合させて製造される。重合度の異なる数種類の製品が、ニッコールＨＣＯ−２０，同ＨＣＯ−４０，同ＨＣＯ−５０，同ＨＣＯ−６０などとして市販されている。
グリセリンは、ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨで示される化合物である。
本発明のフィルムコーティング錠の製造において、好ましい成分Ｂとしては、ポリエチレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコール４０００又は６０００、特に好ましくは、ポリエチレングリコール６０００である。
接触しない形態
以下の参考例において示すように、本発明における化合物Ａまたは生理学的に許容される塩と上記成分Ｂとを接触させると非常に多くの化合物Ａの分解物（類縁物質）が生成されることを本発明者らが初めて見出した。
「接触しない形態」として、例えば、化合物Ａまたは生理学的に許容される塩を含ませた素錠と、上記成分Ｂを実質的に含まない組成物からなり素錠を被覆する第１層とを有し、さらに、第２層以降の少なくとも１層が該成分Ｂを含む組成物からなる形態が挙げられる。以下、この形態について具体的に説明する。
素錠
「素錠」は化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩単独で構成されていてもよく、一般的には、上記成分Ｂ以外の他の製剤化成分がさらに配合されている。
「他の製剤化成分」は、配合しても不都合がなく、且つ、配合の必要性があるものならばいずれでもよい。例えば、結合剤、賦形剤、流動化剤、崩壊剤などがその例として挙げられる。
化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩は、化合物Ａに換算して、素錠中に約０．０１〜約９０重量％、好ましくは、約０．５〜約７０重量％、より好ましくは、約０．５〜約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５〜約３０重量％含有される。
結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプンのり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドンなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンなどが挙げられる。結合剤の配合量は、錠剤の硬度を維持し、且つ消化管内での崩壊に支障のない量であればよく、通常素錠中約０．５〜約１０重量％、好ましくは、約１〜約７重量％程度である。
賦形剤
賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース、ショ糖、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられ、乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース等が好適である。その配合量は、通常、素錠中約５〜約９７重量％、好ましくは、約１０〜約８０重量％程度である。
流動化剤
流動化剤の具体例としては軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられ、軽質無水ケイ酸が好ましい。その配合量は、通常、素錠中約０．０１〜約１０重量％、好ましくは、約０．１〜約５重量％程度である。
崩壊剤
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等が例示される。この中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであってヒドロキシプロポキシル基含量が、通常は約５〜約１６重量％であり、好ましくは約７〜約１６重量％であり、より好ましくは約１０〜約１６重量％であるものが使用される。崩壊剤の配合量は、通常、素錠中約２〜約３０重量％、好ましくは、約５〜約２５重量％程度である。
その他、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤等の製剤化成分を必要に応じて配合してもよい。
素錠は、上記製剤化成分を適宜組み合わせ、常法に従い、圧縮成型することにより製造できる。これら成分の中でも、賦形剤として乳糖及びデンプン、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、流動化剤として軽質無水ケイ酸、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを選択するのが好ましい。
被覆層
本発明のフィルムコーティング錠では、少なくとも２層以上の被覆層を有する。素錠を直接的に被覆する層を第１層と呼び、第１層から外側へ向かって順に第２層、（もしあれば）第３層・・・と呼ぶ。本発明によれば、第１層は実質的に成分Ｂを含まず、第２層以降の少なくとも１層が成分Ｂを含む。
本発明のフィルムコーティング錠は、まず、速溶性を維持していることを特徴とする。一般的には、２層以上のフィルムコーティング層を有する錠剤は、徐放性または腸溶性錠剤である。速溶性錠剤では、通常、２層以上のフィルムコーティングを施さない。そこで、本発明者らも、上記成分Ｂの存在を見いだしたことにより、まず、成分Ｂを含まない１層でのフィルムコーティング錠の製造を試みた。しかしながら、実生産にむけての大量製造の際に、ピッキング等の問題が生じ、製造に支障が生じた。そこで、上記成分Ｂは被覆層に加えるものとし、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩と上記成分Ｂを接触させない形態をとった。具体的には、化合物Ａ又はその生理学的に許容される塩を含む素錠を、成分Ｂを含まないフィルム層で被覆し、その後、さらに、成分Ｂを含むフィルム層で被覆した。このような構造の錠剤は、速溶性を維持したままで、長期保存においても化合物Ａの分解や製剤への着色が抑制され、大量製造時にもピッキング等が抑制された。
第１層の被覆層は、例えば、下記に示すようなフィルム基剤を含む。このフィルム基剤の濃度としては、第１層中約５〜約１００重量％、好ましくは約３０〜約１００重量％、とりわけ好ましくは約５０〜約９８重量％である。
第１層の被覆量は、素錠の表面積１ｃｍ２あたり、約０．５〜約１０ｍｇ程度、好ましくは約０．７〜約５ｍｇ程度となるように調整される。この量であれば、下記に示すようにその後に成分Ｂを含む組成物で被覆したときに、化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が成分Ｂと接触することはない。より好ましくは、第１層の被覆量は、素錠の表面積１ｃｍ２あたり、約１．５〜約３ｍｇ程度である。
上記第１層を設けた後は、いずれかの段階で成分Ｂを含む組成物を用いて被覆すればよい。例えば、第２層として成分Ｂを含む組成物で被覆してもよいし、成分Ｂを含まない組成物で１または数層被覆して最終的に成分Ｂを含む組成物で被覆してもよい。また、成分Ｂを含む層は、２層以上あってもよい。
成分Ｂを含む層における該成分Ｂの含有量は、該層中約５〜約９８重量％、好ましくは約７．５〜約９０重量％、とりわけ好ましくは約１０〜約５０重量％である。
被覆層の数は２層が好ましい。その場合、第２層の被覆量は、第１層の表面積１ｃｍ２あたり、約０．１〜約２０ｍｇ程度、好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ程度となるように調整される。この被覆量であれば、上記成分Ｂに起因して化合物Ａの分解等を大幅に抑制することができる。より好ましくは第２層の被覆量は、第１層の表面積１ｃｍ２あたり約１〜約５ｍｇである。
第１層と第２層の重量比率は、特に限定されないが、例えば、第１層１重量部に対して、第２層は、約０．１〜約１０重量部、好ましくは、約０．５〜約５重量部程度である。
各被覆層に含まれる成分としては以下のものが挙げられる。
フィルム基剤
フィルム基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）などのセルロース誘導体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのビニル高分子類、メタアクリル酸コポリマーなどのアクリル高分子などが例示できる。好ましくは、ＨＰＭＣが例示できる。
上記フィルム基剤および上記成分Ｂに加えて、被覆層に含有されていてもよい成分としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤（各層の含有量：０．１〜５０重量％）、タルクのような固着防止剤（各層の含有量：０．１〜５０重量％）、軽質無水ケイ酸のような光沢化剤（各層の含有量：０．１〜１０重量％）などが挙げられる。
第一層は、上記記載の一種または二種以上のフィルム基剤を選択し、これを水又はエタノール等の有機溶媒、好適には、水に溶解若しくは懸濁させて液状組成物（コーティング液）を得て、該組成物を素錠の上に噴霧することで製造できる。また、コーティング液には、必要に応じて上記着色剤、固着防止剤あるいは光沢化剤などを配合してもよい。
成分Ｂを含む層は、成分Ｂを選択し、これを水又はエタノール等の有機溶媒、好適には、水に溶解若しくは懸濁させて液状組成物を得て、該組成物をスプレーすることにより製造できる。該組成物には、必要に応じて、上記フィルム基剤や上記着色剤、固着防止剤あるいは光沢化剤などを配合してもよい。
その他の成分Ｂを含まない層の形成工程は、第１層の形成工程と同様に行うことができる。
本発明のフィルムコーティング錠は、長期保存においても安定である。従って、例えば、本発明のフィルムコーティング錠を容器に収納し、容器開栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存したのちに、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を高速液体クロマトグラフ法で測定したとき、面積百分率でのその総類縁物質量の割合は約１％以下である。約０．６％以下であるのが好ましい。
類縁物質の生成量（総類縁物質量）とは、化合物Ａの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量であって、後述する高速液体クロマトグラフ法による測定条件で検出可能な総量を意味する。面積百分率とは、後述する高速液体クロマトグラフ法で得られた総ピーク面積に占める類縁物質の合計ピーク面積の割合を％で示した数をいう。
前記高速液体クロマトグラフ法での測定条件は、実施例に記載のとおりである。
本発明のフィルムコーティング錠は、消化管運動機能促進、胃切除後症状の改善または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の予防もしくは治療に好適に用いられる。
【実施例】  以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下の実施例等において、化合物Ａのラセミ体を化合物Ａ−ａと、また、化合物Ａ−ａのクエン酸塩二水和物を化合物Ａ−ｂと定義し、Ａ−ｂは、大日本製薬（株）製のものを使用した（平均粒子径約７μｍ）。
ポリエチレングリコール６０００は、日本油脂株式会社製の「マクロゴール６０００」を使用した。ポリエチレングリコール１５００はナカライテスク（株）製の「ポリエチレングリコール１５００」を、ポリエチレングリコール４００は丸石製薬（株）の「マクロゴール４００」を、ポリソルベート８０はナカライテスク（株）製の「ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート」を、ポロキサマー１８８はＢＡＳＦジャパン（株）製の「プルロニックＰＥ６８００」を、グリセリンは和光純薬工業株式会社製のものを使用した。
乳糖は、ＤＭＶ社製の「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）  ２００ｍｅｓｈ」を使用した。デンプンは日本食品加工株式会社製の「コーンスターチ」を使用した。軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル株式会社製の「Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）  ２００」を使用した。ヒドロキシプロピルセルロースは、日本曹達株式会社製の「日曹ＨＰＣ  Ｌ」を使用した。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学工業株式会社製のＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）」を使用した。ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業株式会社製の植物由来の「ステアリン酸マグネシウム」を使用した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは，信越化学工業株式会社製の「ＴＣ−５ＲＷ」を使用した。酸化チタンは石原産業株式会社製の「酸化チタン」を使用した。タルクは日本タルク株式会社製のものを使用した。
参考例
化合物Ａ−ｂと各種「成分Ｂ」（ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、グリセリン）との配合変化試験を行った。即ち、ガラス容器に化合物Ａ−ｂと各成分Ｂを重量比で１：１になるような割合で配合し、密栓後、６０℃、１ヶ月の保存試験をおこなった。配合の際に溶解しない場合には、懸濁または接触状態においた。比較例としてガラス容器に化合物Ａ−ｂのみいれ、密栓後、同様に６０℃、１ヶ月の保存試験をおこなった。密栓後１ヶ月経過後、類縁物質の生成量（総類縁物質量）を測定した。類縁物質の生成量は、高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定した。尚、総類縁物質量とは、化合物Ａ−ａの分解生成物、製造時の中間体、製造時の不純物等の総量を意味する。試料の調製は上記ガラス容器に水：メタノールを１：９の割合で加え、２０分間振り混ぜた後遠心分離し上澄液を得ることによって行った。使用したカラムはＤｅｖｅｒｏｓｉｌ  ＯＤＳ−７（野村化学）であり、移動相はクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．４）／メタノール／アセトニトリル混液（２４：９：７）を用いた。測定波長は２７４ｎｍである。結果を図１に示す。化合物Ａ−ｂと、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリセリンを混合すると、化合物Ａ−ｂ単独で保存するよりも、より多くの類縁物質が生じることが判明した。
実施例１
（１）素錠の製造
表１に示す処方に従い、１錠あたり化合物Ａ−ａを３．４３ｍｇ含む素錠を製造した。（１錠あたり１３０ｍｇ、円形錠、直径７．０ｍｍ、表面積：１１５．５ｍｍ２）。
【表１】
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（２）被覆層の形成
１錠あたり表２に記載の組成の被覆層が形成できるよう、まず各コーティング液を調製した。即ち、精製水に酸化チタンおよびタルクを加え、懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、第１層用のコーティング液を調製した。また、精製水にポリエチレングリコール６０００および軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、篩（８０号）で篩過し、第２層用のコーティング液を調製した。
【表２】
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上記（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、第１層用のコーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり４．２５ｍｇになるようコーティングした。
続けて第２層用のコーティング液を噴霧して１錠あたり、乾燥後のコーティング量が１錠あたり０．７５ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行い、目的のフィルムコーティング錠を得た。
実施例２
実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）に、第１層のコーティング液からタルクを削除する点および第２層のコーティング液にタルクを添加する以外は実施例１（２）と同様にして、１錠あたり以下の表３に記載の２層の被覆を施してフィルムコーティング錠を得た。
【表３】
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実施例３
実施例１（１）で得た素錠に１錠あたり表４に記載の２層の被覆を施してフィルムコーティング錠を以下のようにして製造した。
【表４】
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まず各コーティング液を調製した。即ち、精製水に酸化チタンおよびタルクを加え、懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、第１層用のコーティング液を調製した。
また、精製水にポリエチレングリコール６０００、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、第２層用のコーティング液を調製した。
上記実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、第１層用のコーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり３．００ｍｇになるようコーティングした。
続けて第２層用のコーティング液を噴霧して１錠あたり、乾燥後のコーティング量が１錠あたり２．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。
実施例４
実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）に、実施例３と同様にして、１錠あたり以下の表５に記載の２層の被覆を施してフィルムコーティング錠を得た。
【表５】
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実施例５
実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）に、第１層用のコーティング液に酸化チタンを添加しない以外は実施例３と同様にして、１錠あたり以下の表６に記載の２層の被覆を施してフィルムコーティング錠を得た。
【表６】
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比較例１
実施例１（１）で得た素錠に１錠あたり表７に記載の被覆層（１層）を有するフィルムコーティング錠を以下のようにして製造した。
【表７】
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精製水にポリエチレングリコール６０００、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、コーティング液を調製した。
実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり５．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。
試験例１  安定性試験
実施例１〜５および比較例１で得た錠剤を（１）ガラス瓶密栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存、または（２）ガラス瓶開栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存し、一定時期ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量）、色相変化を調べた。類縁物質の生成量は、錠剤２錠に水１ｍｌ及びメタノール９ｍｌを加えて参考例に記載の方法によって試料を調製し、参考例に記載の高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定し、色相変化は目視により判定した。
結果を図２（ガラス瓶密栓）および図３（ガラス瓶開栓）及び表８（ガラス瓶密栓）および表９（ガラス瓶開栓）に示す。
【表８】
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【表９】
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その結果、本発明のフィルムコーティング錠の場合は、６ヶ月保存した後であっても、開栓・密栓いずれでも類縁物質の生成量（総類縁物質量）は基準値（１％）以下であった。また、色相変化も認められず安定であった。
上記結果が示すように、４０℃、７５％ＲＨの条件下において、本発明のフィルムコーティング錠は、安定性に優れたものであった。従って、本発明のフィルムコーティング錠は、個別に包装（例えば、ＰＴＰ包装など）されていない状態で一定量保存すること、いわゆるバラ包装も可能である。それゆえ、本発明のフィルムコーティング錠は、簡易な形態で包装（例えば、グラシン紙、薬包紙などによる包装）された形で、または服用時毎にひとまとめにするワンドースパッケージの形でも患者に処方できる。
試験例２  苦味マスキング試験
上記実施例１〜５で得られた各錠剤の苦味マスキング試験を行った。即ち、化合物Ａ−ｂと比較して、不快な味の遮蔽効果があるか否かを３名のパネラーによって試験した。その結果、いずれの錠剤も明らかに遮蔽効果があり、不快な味は全く感じられなかった。
実施例６〜８  フィルムコーティング錠
表１０に示す処方に従い、１錠あたり化合物Ａ−ａを１．７２ｍｇ含む素錠を製造し（１錠あたり８０ｍｇ、円形錠、直径６．５ｍ、表面積：８３．６ｍｍ２）、表１１の処方に従い、実施例１〜５と同様にして、得られた素錠に被覆層を施し、フィルムコーティング錠を製造した。
【表１０】
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【表１１】
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比較例２
実施例６で得た素錠に１錠あたり表１２に記載の組成の被覆層（１層）を有するフィルムコーティング錠を製造した。
【表１２】
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精製水にポリエチレングリコール６０００、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、コーティング液を調製した。
実施例６で得た素錠４００ｇ（約５０００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、コーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり３．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。
試験例３  安定性試験
実施例６〜８および比較例２で得た錠剤を（１）ガラス瓶密栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存、または（２）ガラス瓶開栓で４０℃７５％ＲＨにて６ヶ月間保存し、一定時期ごとに類縁物質の生成量（総類縁物質量）、色相変化を調べた。類縁物質の生成量は、試験例１と同様にして高速液体クロマトグラフ法（面積百分率）で測定し、色相変化は目視により判定した。
結果を図４（ガラス瓶密栓）および図５（ガラス瓶開栓）及び表１３（ガラス瓶密栓）および表１４（ガラス瓶開栓）に示す。
その結果、本発明のフィルムコーティング錠の場合は、６ヶ月保存した後であっても、開栓・密栓いずれでも類縁物質の生成量（総類縁物質量）は基準値（１％）以下であった。また、色相変化も認められず安定であった。
【表１３】
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【表１４】
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実施例９
実施例１（１）で得た素錠に１錠あたり表１５に記載の２層の被覆層を有するフィルムコーティング錠を製造した。
【表１５】
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まず各コーティング液を調製した。即ち、精製水に酸化チタンおよびタルクを加え、懸濁させた後、予め調製しておいた１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、第１層用のコーティング液を調製した。
また、精製水にポリキサマー１８８、酸化チタン、タルクおよび軽質無水ケイ酸を加え懸濁させた後、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を加えて分散させ、篩（８０号）で篩過し、第２層用のコーティング液を調製した。
上記実施例１（１）で得た素錠４００ｇ（約３１００錠分）をハイコーター（ＨＣ−ＬＡＢＯ型、フロイント産業）に投入し、第１層用のコーティング液を噴霧して乾燥後のコーティング量が１錠あたり３．００ｍｇになるようコーティングした。
続けて第２層用のコーティング液を噴霧して１錠あたり、乾燥後のコーティング量が１錠あたり２．００ｍｇになるようコーティングした。コーティング終了後、ハイコーター内で乾燥を行った。
試験例４  安定性試験
実施例９で得た錠剤を（１）ガラス瓶開栓で４０℃７５％ＲＨにて１ヶ月間保存し、類縁物質の生成量（総類縁物質量）の生成量を試験例１と同様にして測定した。その結果、どちらの錠剤も安定であった。
試験例５  溶出試験
実施例４の錠剤を用いて、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験（３７℃、パドル法、５０回転／分、溶媒９００ｍｌの水）に従い溶出試験を行った。その結果、３０分後の溶出率は、１０２．７％であった。
【産業上の利用可能性】  本発明のフィルムコーティング錠剤によれば、アルミ包装などの保護包装を施さなくても化合物Ａまたはその生理学的に許容される塩が分解されにくく、安定な状態で保存することができる。また、生産においても支障をきたすこともない。更に服用時に苦味を有することもない。
本出願は、日本で出願された特願２００４−２２０８６３を基礎としており、参照することによりその内容は本明細書に全て包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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