(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0004606041.tif 000035
［式中、Ａｒはフェニル基、ナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環を表し、これらの基（及びヘテロ環）は、炭素数１から４の低級アルキル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）、炭素数１から４の低級ハロアルキル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基で置換されていてもよく、該フェニル基、該ナフチル基、該含酸素芳香族ヘテロ環、該含窒素芳香族ヘテロ環、該含硫黄芳香族ヘテロ環は上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基の任意の組み合わせにより複数置換されていてもよい。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、酸の存在下、かつＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に加水素分解することにより、一般式［２］
【化２】
0004606041.tif 000036
［式中、Ａｒは前記に同じ。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を製造する方法。
【請求項２】
酸がフタル酸、又はｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸の量が、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して０．８モル以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れかの方法で得られた光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を、無機塩基の水溶液で中和することを特徴とする、一般式［２］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類を製造する方法。
【請求項５】
一般式［３］
【化３】
0004606041.tif 000037
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、酸の存在下、かつパラジウム触媒の存在下に加水素分解することにより、一般式［４］
【化４】
0004606041.tif 000038
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を製造する方法。
【請求項６】
一般式［５］
【化５】
0004606041.tif 000039
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、酸の存在下、かつパラジウム触媒の存在下に加水素分解することにより、一般式［６］
【化６】
0004606041.tif 000040
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を製造する方法。
【請求項７】
一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［７］
【化７】
0004606041.tif 000041
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採る］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］
【化８】
0004606041.tif 000042
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することにより、一般式［９］
【化９】
0004606041.tif 000043
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表し、波線はＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性イミンに変換し、該光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式［１０］
【化１０】
0004606041.tif 000044
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表し、波線はジアステレオマーの混合物を表す］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物に変換し、該光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項１に記載した製造方法。
【請求項８】
一般式［３］で示される光学活性二級アミンが、一般式［１１］
【化１１】
0004606041.tif 000045
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］
【化１２】
0004606041.tif 000046
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することにより、一般式［１２］
【化１３】
0004606041.tif 000047
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表し、波線はＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性イミンに変換し、該光学活性イミンを、ハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式［１３］
【化１４】
0004606041.tif 000048
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表し、波線はジアステレオマーの混合物を表す］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物に変換し、該光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項５に記載した製造方法。
【請求項９】
一般式［５］で示される光学活性二級アミンが、一般式［１４］
【化１５】
0004606041.tif 000049
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］
【化１６】
0004606041.tif 000050
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することにより、一般式［１５］
【化１７】
0004606041.tif 000051
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表し、波線はＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性イミンに変換し、該光学活性イミンを、ハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式［１６］
【化１８】
0004606041.tif 000052
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。＊は不斉炭素を表し、波線はジアステレオマーの混合物を表す］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物に変換し、該光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項６に記載した製造方法。
【請求項１０】
次の工程を含む、一般式［２］
【化１９】
0004606041.tif 000053
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類またはその塩を製造する方法。
［第一工程］
一般式［７］
【化２０】
0004606041.tif 000054
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採る］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］
【化２１】
0004606041.tif 000055
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することにより、一般式［９］
【化２２】
0004606041.tif 000056
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表し、波線はＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性イミンに変換する工程。
［第二工程］
第一工程で得られた該光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式［１０］
【化２３】
0004606041.tif 000057
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表し、波線はジアステレオマーの混合物を表す］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物に変換する工程。
［第三工程］
第二工程で得られた当該混合物を塩に誘導して再結晶精製する工程。
［第四工程］
第三工程の再結晶精製で得られた一般式［１］
【化２４】
0004606041.tif 000058
［式中、Ａｒは前記請求項１に記載のＡｒと同じ意味を表す。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］
で示される光学活性二級アミン類の塩をそのまま、ＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に加水素分解することにより、一般式［２］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を製造する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体候補化合物となる光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類は、医薬および農薬の重要中間体候補化合物となる。例えば、ラセミの１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類を部分骨格とするトロンビン阻害剤が開発中であるが（特許文献１）、光学異性体が存在する場合には必要とする一方の光学活性体で医薬品の開発を進めるというキラルドラッグの考え方が定着してきており、この様な観点から、本発明で対象とする光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類およびその製造方法は特に重要である。
【０００３】
本発明で対象とする光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類は新規物質であり、よってその製造方法も報告されていない。
【０００４】
本発明に関連する従来技術として、（１）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチリデン）アミンとアリールリチウム類を反応させることにより、ラセミの１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類のパラメトキシフェニル（ＰＭＰ）保護体を合成する方法（特許文献１）、（２）アルケニルトリメチルシラン類の脱シリルフッ素化反応により、ラセミの１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類のアセチル保護体を合成する方法（非特許文献１）と（３）式［１７］
【０００５】
【化２８】
0004606041.tif 000002
【０００６】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンの塩酸塩をパラジウム触媒の存在下に加水素分解することにより、式［１８］
【０００７】
【化２９】
0004606041.tif 000003
【０００８】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの塩酸塩を合成する方法（非特許文献２）が報告されている。
【特許文献１】国際公開 ０２／５００５６号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（英国），２００１年，ｐｐ．２３３〜２３４
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（米国），１９７７年，第４２巻，第１４号，ｐｐ．２４３６〜２４３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体候補化合物となる光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の工業的な製造方法を提供することにある。
特許文献１および非特許文献１の方法は、あくまでもラセミ体の合成法であり、本発明で対象とする光学活性体の合成には適用することが出来なかった。
また非特許文献２では、スキーム１に示す様に、α位およびα’位の置換基がメチル基かトリフルオロメチル基かの違いにより、加水素分解が高い位置選択性で進行し、光学活性１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの合成に適用できることが明らかにされた。
【００１０】
【化３０】
0004606041.tif 000004
【００１１】
しかしながら、ジフルオロメチル基またはモノフルオロメチル基と、メチル基の間においても、この様な高い位置選択性で加水素分解が進行するか否かについては全く報告されていなかった。
【００１２】
また非特許文献２で開示された合成方法を同様に採用することにより、一般式［７］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンから、本発明で対象とする光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類が高い化学純度で且つ高い光学純度で工業的に製造できるか否かについても全く不明であった。特に非特許文献２では、式［１７］で示される光学活性二級アミンの精製方法が全く開示されておらず、ジアステレオマー混合物のままで加水素分解を実施しているため、光学活性１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエチルアミンを高い光学純度で得ることが出来なかった。そこで高い光学純度に精製するには、更に光学活性な酒石酸を用いて光学分割する必要があり、全く工業的な製造方法ではなかった。
【００１３】
この様に光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類を高い化学純度で且つ高い光学純度で工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、ジフルオロメチル基またはモノフルオロメチル基と、メチル基の間においても、非常に高い位置選択性で加水素分解が進行することを明らかにした。
【００１５】
また本発明に非特許文献２で開示された合成方法を同様に採用しても、特に一般式［１１］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトン（モノフルオロメチルアリールケトン）を原料基質とした場合、一般式［１２］で示される光学活性イミンがＥ体とＺ体の混合物として得られ、これに起因して不斉還元で得られる一般式［１３］で示される光学活性二級アミンのジアステレオ選択性が低く、一般式［４］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類を高い光学純度で得ることが出来ず、精製方法を確立する必要があった。精製方法を詳細に検討した結果、一般式［１３］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することにより高いジアステレオマー過剰率に精製できることを明らかにした。また本精製方法が、一般式［１６］で示される光学活性二級アミン（ジフルオロ体）のジアステレオマー混合物の精製方法としても有効であることを明らかにした。
【００１６】
また一般式［３］で示される光学活性二級アミン（モノフルオロ体）の加水素分解では、遊離塩基のままで反応を行うと相当量の不純物の副生を伴い、フッ素原子が脱離基として働き、アジリジン中間体を経由して炭素骨格が直鎖状に転位した２−アリールエチルアミン類が副生したものと推測された（スキーム２）。
【００１７】
【化３１】
0004606041.tif 000005
【００１８】
加水素分解条件を詳細に検討した結果、精製工程で得られた塩を直接、反応に供するか、または遊離塩基に酸を添加して反応を行えば、上記の副反応が殆ど起こらず、一般式［４］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類が高い化学純度で得られることを明らかにした。また本反応条件が、一般式［５］で示される光学活性二級アミン（ジフルオロ体）の反応条件としても有効であることを明らかにした。
【００１９】
本発明者らは、上記の様に、新規な光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類を見出し、それらを製造するための有用な方法を見出し、さらに該方法において得られる新規な中間体化合物を見出し、本発明を完成した。
【００２０】
本発明の製造方法は、反応の選択性が非常に高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、高い化学純度で且つ高い光学純度で工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００２１】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００２２】
【化３２】
0004606041.tif 000006
【００２３】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したフェニル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含硫黄芳香族ヘテロ環である。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、酸の存在下、かつＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に加水素分解することにより、一般式［２］
【００２４】
【化３３】
0004606041.tif 000007
【００２５】
［式中、Ａｒは前記に同じ。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を製造する方法を提供する。
【００２６】
また、本発明は、一般式［３］
【００２７】
【化３４】
0004606041.tif 000008
【００２８】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したフェニル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含硫黄芳香族ヘテロ環である。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、酸の存在下、かつパラジウム触媒の存在下に加水素分解することにより、一般式［４］
【００２９】
【化３５】
0004606041.tif 000009
【００３０】
［式中、Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を製造する方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、一般式［５］
【００３２】
【化３６】
0004606041.tif 000010
【００３３】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したフェニル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含硫黄芳香族ヘテロ環である。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンを、酸の存在下、かつパラジウム触媒の存在下に加水素分解することにより、一般式［６］
【００３４】
【化３７】
0004606041.tif 000011
【００３５】
［式中、Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の塩を製造する方法を提供する。
また、本発明は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［７］
【００３６】
【化３８】
0004606041.tif 000012
【００３７】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したフェニル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含硫黄芳香族ヘテロ環である。ｎは１または２の整数を採る］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］
【００３８】
【化３９】
0004606041.tif 000013
【００３９】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することにより、一般式［９］
【００４０】
【化４０】
0004606041.tif 000014
【００４１】
［式中、Ａｒは前記に同じ。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表し、波線はＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性イミンに変換し、該光学活性イミンを不斉還元することにより、一般式［１０］
【００４２】
【化４１】
0004606041.tif 000015
【００４３】
［式中、Ａｒは前記に同じ。ｎは１または２の整数を採り、＊は不斉炭素を表し、波線はジアステレオマーの混合物を表す］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物に変換し、該光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することにより得られる光学活性二級アミンである、上記の製造方法を提供する。
【００４４】
また、本発明は、一般式［３］で示される光学活性二級アミンが、一般式［１１］
【００４５】
【化４２】
0004606041.tif 000016
【００４６】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したフェニル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含硫黄芳香族ヘテロ環である。］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］
【００４７】
【化４３】
0004606041.tif 000017
【００４８】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することにより、一般式［１２］
【００４９】
【化４４】
0004606041.tif 000018
【００５０】
［式中、Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表し、波線はＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性イミンに変換し、該光学活性イミンを、ハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式［１３］
【００５１】
【化４５】
0004606041.tif 000019
【００５２】
［式中、Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表し、波線はジアステレオマーの混合物を表す］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物に変換し、該光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することにより得られる光学活性二級アミンである、上記の製造方法を提供する。
【００５３】
また、本発明は、一般式［５］で示される光学活性二級アミンが、一般式［１４］
【００５４】
【化４６】
0004606041.tif 000020
【００５５】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したフェニル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含硫黄芳香族ヘテロ環である。］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］
【００５６】
【化４７】
0004606041.tif 000021
【００５７】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することにより、一般式［１５］
【００５８】
【化４８】
0004606041.tif 000022
【００５９】
［式中、Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表し、波線はＥ体またはＺ体を表す］で示される光学活性イミンに変換し、該光学活性イミンを、ハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式［１６］
【００６０】
【化４９】
0004606041.tif 000023
【００６１】
［式中、Ａｒは前記に同じ。＊は不斉炭素を表し、波線はジアステレオマーの混合物を表す］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物に変換し、該光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することにより得られる光学活性二級アミンである、上記の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
本発明の光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の製造方法について詳細に説明する。本発明の製造方法は、（１）脱水縮合、（２）不斉還元、（３）塩精製、（４）加水素分解の四工程からなる（スキーム３）。
【００６３】
【化５９】
0004606041.tif 000024
【００６４】
初めに第一工程の脱水縮合について詳細に説明する。第一工程の脱水縮合は、一般式［７］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンと式［８］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンを酸触媒の存在下に脱水縮合することによりなる。
【００６５】
一般式［７］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトンのＡｒとしては、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したフェニル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換したナフチル基、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換したナフチル基、含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含酸素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含酸素芳香族ヘテロ環、含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含窒素芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含窒素芳香族ヘテロ環、含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級ハロアルコキシ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルアミノ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、炭素数１から４の低級アルキルチオ基が置換した含硫黄芳香族ヘテロ環、上記の低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、または低級アルキルチオ基が任意の組み合わせで複数置換した含硫黄芳香族ヘテロ環等が挙げられる。ここで示したフルオロ置換メチルアリールケトンの中には新規物質も含まれるが、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，（フィンランド），２００１年，第１１２巻，ｐ．３５７〜３６２等を参考にして、アリール基（Ａｒ）の異なる原料基質を用いることにより、同様に製造することができる。
【００６６】
式［８］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの不斉炭素の絶対配置としては、Ｒ体またはＳ体の両方が採れ、目的とする一般式［２］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の絶対配置に応じて適宜使い分ければ良い。
【００６７】
式［８］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの光学純度としては、特に制限はないが、９５％エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）以上を使用すればよく、通常は９７％ｅ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｅ．ｅ．以上がより好ましい。
【００６８】
式［８］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトン１モルに対して０．８モル以上を使用すればよく、通常は０．９〜１０モルが好ましく、特に１．０〜５モルがより好ましい。
【００６９】
酸触媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８等のイオン交換樹脂、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でもｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）および塩化亜鉛がより好ましい。
【００７０】
酸触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００１〜０．９モルが好ましく、特に０．００５〜０．７モルがより好ましい。
【００７１】
本反応は、フルオロ置換メチルアリールケトンと光学活性１−フェニルエチルアミンの脱水縮合であるため、酸性条件下に生成する水を除きながら反応を行うことが好ましい。例えば、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する反応溶媒を用いて還流条件下でディーン・スターク管を用いて生成する水を除くか、合成ゼオライト（商品名：モレキュラーシーブス）、無水リン酸、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて生成する水を除く。
【００７２】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特にトルエンおよびキシレンがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００７３】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示されるフルオロ置換メチルアリールケトン１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００７４】
温度条件としては、２５〜２５０℃であり、通常は５０〜２００℃が好ましく、特に７５〜１５０℃がより好ましい。
【００７５】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７６】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［９］で示される光学活性イミンの粗生成物を得ることができる。特に未反応の光学活性１−フェニルエチルアミンは、反応終了液または目的とする一般式［９］で示される光学活性イミンを含む有機層を塩化アンモニウムの水溶液で洗浄することにより選択的に除去できる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度で得ることができる。また後処理操作を一切行わずに反応終了液を次工程の不斉還元に直接用いることもできる。光学活性イミンの二重結合における幾何異性としては、Ｅ体およびＺ体が存在し、原料基質および反応条件によりその生成比は異なる。次工程の不斉還元には、Ｅ体およびＺ体の両方を原料基質として供することができる。
【００７７】
次に第二工程の不斉還元について詳細に説明する。第二工程の不斉還元は、一般式［９］で示される光学活性イミンを、ＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に不斉水素化することにより、またはハイドライド還元剤を用いて不斉還元することによりなる。
【００７８】
目的とする一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の新たに不斉誘起された不斉炭素の絶対配置としては、Ｒ体およびＳ体が存在し、原料基質および反応条件によりその生成比は異なる。二つの不斉炭素による絶対配置の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体およびＳ−Ｓ体が存在する（ハイフンの前に示した絶対配置は新たに不斉誘起された不斉炭素の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置は式［８］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンに由来する絶対配置を表す）。
【００７９】
初めにＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に不斉水素化する方法について詳細に説明する。
【００８０】
ＶＩＩＩ族の遷移金属触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に白金／活性炭、ラネーニッケル、ルテニウム／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらのＶＩＩＩ族の遷移金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。遷移金属を担体に担持させた触媒を用いる場合には、その担持量としては、０．１〜５０重量％であり、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または鉱油中で保存したものを用いることもできる。
【００８１】
ＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［９］で示される光学活性イミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は金属換算で０．００００１〜０．１モルが好ましく、特に０．００００５〜０．０５モルがより好ましい。
【００８２】
水素の使用量としては、特に制限はないが、一般式［９］で示される光学活性イミン１モルに対して０．８モル以上を使用すればよく、通常は反応を水素雰囲気下で行い、大過剰用いる。
【００８３】
水素雰囲気の水素圧としては、５ＭＰａ以下であり、通常は０．０１〜３ＭＰａが好ましく、特に０．０５〜２ＭＰａがより好ましい。
【００８４】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノールおよび水が好ましく、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノールおよび水がより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００８５】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［９］で示される光学活性イミン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００８６】
温度条件としては、−６０〜＋１００℃であり、通常は−４０〜＋７５℃が好ましく、特に−２０〜＋５０℃がより好ましい。
【００８７】
反応時間としては、０．１〜１２０時間であるが、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００８８】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度で得ることができる。
【００８９】
次にハイドライド還元剤を用いて不斉還元する方法について詳細に説明する。
【００９０】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２，６−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）2−４−ＭｅＰｈ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、Ｌｉ（ｓｅｃ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓｅｃ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3ＢＨ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2ＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。ここで、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン、Ａｃはアセチル基、Ｓｉａはサイアミル基、Ｅｔはエチル基、Ｔｈｘはテキシル基、Ｉｐｃはｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌ基をそれぞれ表す。その中でもＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、ジボラン、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4およびＮａＢＨ3ＣＮが好ましく、特にＬｉＡｌＨ4、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2、ジボラン、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4およびＮａＢＨ3ＣＮがより好ましい。これらのハイドライド還元剤は各種の無機塩の存在下に用いることもできる。
【００９１】
ハイドライド還元剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式［９］で示される光学活性イミンに対して０．２５モル以上を使用すればよく、通常は０．３〜１０モルが好ましく、特に０．４〜７モルがより好ましい。
【００９２】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にトルエン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００９３】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［９］で示される光学活性イミン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００９４】
温度条件としては、−１００〜＋１００℃であり、通常は−８０〜＋８０℃が好ましく、特に−６０〜＋６０℃がより好ましい。
【００９５】
反応時間としては、０．１〜１２０時間であるが、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度で得ることができる。
【００９６】
次に第三工程の塩精製について詳細に説明する。第三工程の塩精製は、一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を塩に誘導して再結晶精製することによりなる。
【００９７】
酸としては、無機酸および有機酸が挙げられる。
【００９８】
無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、硝酸および臭化水素酸が好ましく、特に塩酸および臭化水素酸がより好ましい。
【００９９】
有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−トルイル酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヨード安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アニス酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−シアノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、α−，β−またはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１−または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、その他の有機酸としては、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等が挙げられる。その中でもシクロヘキサンカルボン酸、マレイン酸、フマル酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、１−または２−ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸およびクエン酸が好ましく、特にｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびシュウ酸がより好ましい。
【０１００】
酸の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物１モルに対して０．３モル以上を使用すればよく、通常は０．４〜１０モルが好ましく、特に０．５〜５モルがより好ましい。
【０１０１】
塩の調製方法としては、一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物と酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常は再結晶溶媒に光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物と酸を直接加えて混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備して溶液同士を混合することにより調製することができる。結晶の析出は、調製した塩の溶液から直接行うこともできるが、調製した塩の溶液を一度濃縮して再び再結晶溶媒に溶解してから行うこともできる。
【０１０２】
再結晶溶媒としては、一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物、酸またはこれらから調製される塩と反応しないものであれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。
【０１０３】
再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【０１０４】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の精製前の塩１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜５０Ｌが好ましく、特に０．１〜２５Ｌがより好ましい。
【０１０５】
塩精製に供される一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の二つの不斉炭素による絶対配置の組み合わせとしては、特に制限はないが、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体およびＳ−Ｓ体が存在する。その中でもＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体が効率良く塩精製できるため、これらの絶対配置の組み合わせをより多く含むジアステレオマー混合物を塩精製に供することが有利である。
【０１０６】
塩精製に供される一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）としては、特に制限はないが、５％ｄ．ｅ．以上を使用すればよく、通常は１０％ｄ．ｅ．以上が好ましく、特に１５％ｄ．ｅ．以上がより好ましい。
【０１０７】
本精製においては、種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。種結晶のジアステレオマー過剰率としては、特に制限はないが、９５％ｄ．ｅ．以上を使用すればよく、通常は９７％ｄ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｄ．ｅ．以上がより好ましい。
【０１０８】
種結晶の使用量としては、一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の精製前の塩１モルに対して０．００００５モル以上を使用すればよく、通常は０．０００１〜０．１モルが好ましく、特に０．０００５〜０．０５モルがより好ましい。
【０１０９】
温度条件としては、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常は室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解し、徐々に降温し、−２０〜＋２０℃で充分に結晶を析出させることが好ましい。種結晶の添加は、通常は降温中に行うことが好ましい。
【０１１０】
本精製では、通常は析出した結晶のジアステレオマー過剰率が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いジアステレオマー過剰率の塩を得ることができる。また一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物と酸の組み合わせによっては、母液のジアステレオマー過剰率が向上する場合もあり、この場合には析出した結晶を濾過等で取り除くことにより、高いジアステレオマー過剰率の塩を含む溶液を得ることができる。さらにこれらの精製操作を繰り返すことにより、さらに高いジアステレオマー過剰率の塩に精製できる。
【０１１１】
第四工程の加水素分解には、再結晶精製で得られた塩をそのままで、または中和により得られた遊離塩基を用いることができる。中和の方法としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基の水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、遊離塩基を効率良く回収することができる。
【０１１２】
最後に第四工程の加水素分解について詳細に説明する。第四工程の加水素分解は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンまたはその塩をＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に加水素分解することによりなる。
【０１１３】
本反応では、一般式［１］で示される光学活性二級アミンまたはその塩のＲ−Ｒ体およびＲ−Ｓ体からは、一般式［２］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類またはその塩のＲ体を、光学純度を損なうことなく得ることができる。一方でＳ−Ｒ体およびＳ−Ｓ体からは、Ｓ体を、光学純度を損なうことなく得ることができる。
【０１１４】
第四工程の加水素分解の反応条件は、第二工程の不斉還元におけるＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に不斉水素化する反応条件を同様に採用することができる。この場合に、一般式［９］で示される光学活性イミンを、一般式［１］で示される光学活性二級アミンまたはその塩に、さらに一般式［１０］で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物を、一般式［２］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類またはその塩に読み替えて行う。よって同様の記載（例えば、ＶＩＩＩ族の遷移金属触媒、ＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の使用量、水素の使用量、水素雰囲気の水素圧、反応溶媒、反応溶媒の使用量、反応時間）は省略する。第四工程の加水素分解の反応条件と第二工程の不斉還元におけるＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に不斉水素化する反応条件の間で大きく異なり、且つ重要な項目としては、温度条件、酸の添加および後処理があり、これらの項目について以下に詳細に説明する。
【０１１５】
加水素分解の温度条件は、不斉還元におけるＶＩＩＩ族の遷移金属触媒の存在下に不斉水素化する反応条件よりも高い温度条件で行う方がより効率的で且つ実用的である。加水素分解の温度条件としては、１０〜２００℃であり、通常は２０〜１５０℃が好ましく、特に３０〜１００℃がより好ましい。
【０１１６】
加水素分解は、酸を添加して反応を行うことにより、副反応が殆ど起こらず、高い選択性で良好に進行する。
【０１１７】
酸触媒としては、第三工程の塩精製で記載した無機酸および有機酸が挙げられる。
【０１１８】
酸触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミンまたはその塩１モルに対して０．８モル以上を使用すればよく、通常は０．９〜２０モルが好ましく、特に１．０〜１５モルがより好ましい。
【０１１９】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［２］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類またはその塩の粗生成物を得ることができる。加水素分解の原料基質として、第三工程の塩精製で得られた塩を用いた場合、または遊離塩基に酸を添加して反応を行った場合には、光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類がその塩として得られる。得られた塩は、再結晶により精製することもできる。該塩は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基の水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の遊離塩基を効率良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、高い化学純度で得ることができる。
【０１２０】
本発明により製造できる一般式［２］で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の代表例としては、（ＲまたはＳ）−１−フェニル−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−メチル）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−エチル）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−フルオロ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−クロロ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−トリフルオロメチル）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−ペンタフルオロエチル）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−メトキシ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−エトキシ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−ペンタフルオロエトキシ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−メチルアミノ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−ジメチルアミノ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−メチルチオ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−エチルチオ）フェニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−フェニル−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−メチル）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−エチル）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−フルオロ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−クロロ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−トリフルオロメチル）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−ペンタフルオロエチル）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−メトキシ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−エトキシ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−ペンタフルオロエトキシ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−メチルアミノ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［（２’−，３’−または４’−ジメチルアミノ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［（２’−，３’−または４’−メチルチオ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−または４’−エチルチオ）フェニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（１’−ナフチル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−ナフチル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−フルオロ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−フルオロ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−クロロ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−クロロ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ペンタフルオロエチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ペンタフルオロエチル）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ペンタフルオロエトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ペンタフルオロエトキシ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルアミノ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルアミノ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ジメチルアミノ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ジメチルアミノ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルチオ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルチオ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチルチオ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチルチオ）ナフチル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（１’−ナフチル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−ナフチル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−フルオロ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−フルオロ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−クロロ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−クロロ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ペンタフルオロエチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ペンタフルオロエチル）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−トリフルオロメトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６
’−，７’−または８’−ペンタフルオロエトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ペンタフルオロエトキシ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルアミノ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルアミノ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ジメチルアミノ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−ジメチルアミノ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルチオ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−メチルチオ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［１’−（２’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチルチオ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（１’−，３’−，４’−，５’−，６’−，７’−または８’−エチルチオ）ナフチル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−フリル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（３’−フリル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−フルオロ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−フルオロ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−クロロ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−クロロ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルアミノ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルアミノ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ジメチルアミノ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ジメチルアミノ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルチオ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルチオ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチルチオ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチルチオ）フリル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−フリル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（３’−フリル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−フルオロ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−フルオロ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−クロロ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−クロロ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルアミノ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルアミノ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ジメチルアミノ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ジメチルアミノ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルチオ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルチオ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチルチオ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチルチオ）フリル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−ピリジル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（３’−ピリジル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（４’−ピリジル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−メチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−エチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−エチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−エチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−フルオロ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−フルオロ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−フルオロ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−クロロ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−クロロ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−クロロ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−トリフルオロメチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−ペンタフルオロエチル）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−
１−［４’−（２’−または３’−メトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−エトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−エトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−エトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−トリフルオロメトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−ペンタフルオロエトキシ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メチルアミノ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メチルアミノ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−メチルアミノ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−ジメチルアミノ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−ジメチルアミノ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−ジメチルアミノ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メチルチオ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メチルチオ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−メチルチオ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−エチルチオ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−エチルチオ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−エチルチオ）ピリジル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−ピリジル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（３’−ピリジル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（４’−ピリジル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−メチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−エチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−エチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−エチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−フルオロ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−フルオロ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−フルオロ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−クロロ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−クロロ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−クロロ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−トリフルオロメチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−ペンタフルオロエチル）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−メトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−エトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−エトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−エトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−トリフルオロメトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−トリフルオロメトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−ペンタフルオロエトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−ペンタフルオロエトキシ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メチルアミノ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メチルアミノ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−メチルアミノ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−ジメチルアミノ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−ジメチルアミノ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−ジメチルアミノ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−メチルチオ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−メチルチオ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−メチルチオ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−，５’−または６’−エチルチオ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−，５’−または６’−エチルチオ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［４’−（２’−または３’−エチルチオ）ピリジル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−チエニル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（３’−チエニル）−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−フルオロ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−フルオロ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−クロロ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−クロロ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルアミノ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルアミノ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ジメチルアミノ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−
ジメチルアミノ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルチオ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルチオ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチルチオ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチルチオ）チエニル］−２−モノフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（２’−チエニル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−（３’−チエニル）−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−フルオロ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−フルオロ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−クロロ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−クロロ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエチル）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−トリフルオロメトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ペンタフルオロエトキシ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルアミノ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルアミノ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−ジメチルアミノ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−ジメチルアミノ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−メチルチオ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−メチルチオ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［２’−（３’−，４’−または５’−エチルチオ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン、（ＲまたはＳ）−１−［３’−（２’−，４’−または５’−エチルチオ）チエニル］−２−ジフルオロエチルアミン等が挙げられる。
【実施例】
【０１２１】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１２２】
［実施例１］  脱水縮合−１（モノフルオロ体）
トルエン ３９ｍｌに、モノフルオロメチルフェニルケトン ５．３５ｇ（３８．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ５．１６ｇ（４２．５８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１６ｇ（１．１７ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、加熱還流下、２０時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。反応終了液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 ３０ｍｌで１回洗浄し、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液 ４０ｍｌで６回洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２３】
【化６０】
0004606041.tif 000025
【０１２４】
で示される光学活性イミンの粗生成物 ８．９１ｇを得た。粗生成物の有機物回収率は９５％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８５．９％であった。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルより、光学活性イミンの二重結合の立体化学はＥ体とＺ体の混合物であり、その組成比はＥ体：Ｚ体＝３：１と決定された。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：Ｅ体／１．４３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，４７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．６０（Ａｒ−Ｈ，１０Ｈ），Ｚ体／１．５８（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），５．０１（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，１２．３Ｈｚ，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１２．３Ｈｚ，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．６０（Ａｒ−Ｈ，１０Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：Ｅ体／２０６．９８（ｔ，４７．２Ｈｚ，１Ｆ），Ｚ体／２０８．３１（ｔ，４６．１Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例２］  不斉還元および塩精製−１（モノフルオロ体）
メタノール ３７ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミンの粗生成物 ８．９１ｇ（３６．９２ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）を加え、−２０℃で、水素化ホウ素ナトリウム １．４０ｇ（３７．０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を３０分間かけて徐々に加え、室温で１２時間撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。反応終了液に、１Ｎ−塩酸水溶液 １０ｍｌを加えて残存する過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 ３０ｍｌを加えてアルカリ性にしてトルエン ５０ｍｌで２回抽出し、回収有機層を飽和食塩水 ３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２５】
【化６１】
0004606041.tif 000026
【０１２６】
で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の粗生成物 ８．１０ｇを得た。粗生成物の有機物回収率は９０％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィーより、ジアステレオマー過剰率は２０．７％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｓ体＞Ｒ−Ｓ体）であった。ｉ−プロパノール ５０ｍｌとｎ−ヘプタン １２０ｍｌの混合溶液に、光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の粗生成物 ８．１０ｇ（３３．２９ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物 ６．３３ｇ（３３．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、加熱溶解し、攪拌しながら終夜をかけて室温まで降温した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１２７】
【化６２】
0004606041.tif 000027
【０１２８】
で示される光学活性二級アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩（１回目再結晶品） ５．７２ｇを得た。１回目再結晶品を後述する手法により同様に遊離塩基に誘導し、そのガスクロマトグラフィーより、ジアステレオマー過剰率は８３．２％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｓ体＞Ｒ−Ｓ体）であった。さらに１回目再結晶品 ５．７２ｇをｉ−プロパノール ７０ｍｌとｎ−ヘプタン ５０ｍｌの混合溶液から同様に再結晶精製することにより、上記の光学活性二級アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩（２回目再結晶品） ４．９０ｇを得た。２回目再結晶品 ４２ｍｇを１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 １ｍｌで中和し、酢酸エチル ２ｍｌで１回抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、遊離塩基を得た。本遊離塩基のガスクロマトグラフィーより、ジアステレオマー過剰率は９８．３％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｓ体＞Ｒ−Ｓ体）であった。不斉還元および塩精製のトータル収率は３２％であった。光学活性二級アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｓ−Ｓ体）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：（ＣＤ3）2ＳＯ）、δ ｐｐｍ：１．５８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，１７．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄｄ，５．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄｄ，５．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，４６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．３７−７．５４（Ａｒ−Ｈ，１２Ｈ），９．５４（ｂｒ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ，１Ｈ）．
また、下記式
【０１２９】
【化６３】
0004606041.tif 000028
【０１３０】
で示される光学活性二級アミン（Ｓ−Ｓ体、遊離塩基）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．８１（ｑ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄｄ，４．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，６．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，４．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，４７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４０（Ａｒ−Ｈ，１０Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：２０６．５９（ｄｔ，１６．５Ｈｚ，４７．５Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例３］  加水素分解−１（モノフルオロ体）
メタノール ２ｍｌに、実施例２で製造した光学活性二級アミンのｐ−トルエンスルホン酸塩（２回目再結晶品） ４１５．５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と５ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ％ ｗｅｔ） ８．３ｍｇ（Ｐｄとして０．２１ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ、０．００１９ｅｑ）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１２時間撹拌した。反応の変換率は、1Ｈ−ＮＭＲにより決定し、８５．１％であった。また、加水素分解の位置選択性は、1Ｈ−ＮＭＲにより決定し、９４：６であった。反応終了液をメンブレンフィルターで濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 ５ｍｌを加えてアルカリ性にしてトルエン ２０ｍｌで１回抽出し、回収有機層を飽和食塩水 ７ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、
真空乾燥し、下記式
【０１３１】
【化６４】
0004606041.tif 000029
【０１３２】
で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の粗生成物 ７５．４ｍｇを得た。粗生成物の有機物回収率は５４％であった。粗生成物は、ガスクロマトグラフィー分析に不安定であった。光学純度は殆ど低下することなく、上記式で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類を与えた。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．７４（ｂｒ，２Ｈ），４．２１−４．５７（３Ｈ分の複雑なピークパターン），７．１５−７．５０（Ａｒ-Ｈ，５Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：２０８．３６（ｄｔ，１４．１Ｈｚ，４７．３Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例４］  脱水縮合−２（ジフルオロ体）
トルエン ３０ｍｌに、ジフルオロメチルフェニルケトン ４．６８ｇ（２９．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ４．００ｇ（３３．０１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１２ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、加熱還流下、４４時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。反応終了液を５ｗｔ％ 水酸化ナトリウム水溶液 １０ｍｌで１回洗浄し、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液 ２０ｍｌで３回洗浄し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３３】
【化６５】
0004606041.tif 000030
【０１３４】
で示される光学活性イミンの粗生成物 ７．６６ｇを得た。粗生成物の有機物回収率は９９％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は９９．２％であった。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルより、光学活性イミンの二重結合の立体化学は＞２０：１の組成比でＥ体と決定された。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：Ｅ体／１．４２（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），４．５８（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，５５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．５５（Ａｒ−Ｈ，１０Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：Ｅ体／４３．９４（ｄｄ，９．４Ｈｚ，５５．３Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例５］  不斉還元および塩精製−２（ジフルオロ体）
メタノール３０ｍｌに、実施例４で製造した光学活性イミンの粗生成物 ７．６６ｇ（２９．５４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム １．１３ｇ（２９．８７ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を３０分間かけて徐々に加え、室温で３日間撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。反応終了液に、１０ｗｔ％ 塩酸水溶液 ３０ｍｌを加えて残存する過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ３０ｍｌを加えてアルカリ性にしてトルエン ５０ｍｌで３回抽出し、回収有機層を飽和食塩水 ５０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３５】
【化６６】
0004606041.tif 000031
【０１３６】
で示される光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の粗生成物 ５．６８ｇを得た。粗生成物の有機物回収率は７４％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８１．８％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィーより、ジアステレオマー過剰率は５８．０％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｓ体＞Ｒ−Ｓ体）であった。
【０１３７】
ｉ−プロパノール ３ｍｌとｎ−ヘプタン ３ｍｌの混合溶液に、光学活性二級アミンのジアステレオマー混合物の粗生成物 １０７２．０ｍｇ（ガスクロマトグラフィー純度が８１．８％なので３．３６ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）とフタル酸 ５５７．９ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、加熱溶解し、攪拌しながら１６時間かけて室温まで降温した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１３８】
【化６７】
0004606041.tif 000032
【０１３９】
で示される光学活性二級アミンのフタル酸塩（１回目再結晶品） ８７９．０ｍｇを得た。塩精製の回収率は６１％であった。光学活性二級アミンのフタル酸塩（Ｓ−Ｓ体）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：（ＣＤ3）2ＳＯ）、δ ｐｐｍ：１．２７（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ，３Ｈ），３．７９（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｔ，４．５Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｔ，４．５Ｈｚ，５６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０（Ａｒ−Ｈ，１０Ｈ），７．５２−７．７４（Ａｒ−Ｈ，４Ｈ）．
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液 ２．５ｍｌ（２．５０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）に、１回目再結晶品 ４２７．４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で３０分間攪拌しながら中和し、トルエン １０ｍｌで２回抽出し、回収有機層を水 １０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４０】
【化６８】
0004606041.tif 000033
【０１４１】
で示される光学活性二級アミン（Ｓ−Ｓ体、遊離塩基）の精製品 ２２５．７ｍｇを得た。回収率は８６％であった。本遊離塩基のガスクロマトグラフィーより、ジアステレオマー過剰率は９９．０％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｓ体＞Ｒ−Ｓ体）であった。光学活性二級アミン（Ｓ−Ｓ体、遊離塩基）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３６（ｄ，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｑ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，４．４Ｈｚ，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，４．４Ｈｚ，５６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４５（Ａｒ−Ｈ，１０Ｈ）．
［参考例］  加水素分解−２（ジフルオロ体）
メタノール ２ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（Ｓ−Ｓ体、遊離塩基） ２２５．７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と５ｗｔ％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ％ ｗｅｔ） ８．６ｍｇ（Ｐｄとして０．２２ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ、０．００２３ｅｑ）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２４時間撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。また、加水素分解の位置選択性は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９：１であった。反応終了液をメンブレンフィルターで濾過し、濾液を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４２】
【化６９】
0004606041.tif 000034
【０１４３】
で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類の粗生成物 １３２．５ｍｇを得た。粗生成物の有機物回収率は８４％であった。光学純度は殆ど低下することなく、上記式で示される光学活性１−アリール−２−フルオロ置換エチルアミン類を与えた。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．７１（ｂｒ，２Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，４．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｔ，４．５Ｈｚ，５６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４５（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，重溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：３４．５２（ｄｄｄ，１２．９Ｈｚ，５６．５Ｈｚ，２７７．６Ｈｚ，１Ｆ），３７．６８（ｄｄｄ，９．６Ｈｚ，５６．５Ｈｚ，２７７．６Ｈｚ，１Ｆ）．