(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
服用可能デバイスであって、
（ａ）吸収手段を備え、人の胃腸管内に存在する少なくとも１種類の対象成分が前記吸収手段に吸収されるように、当該吸収手段によって前記対象成分の正味の流入を発生させる構造であり、
（ｂ）閉じ込め手段を有する外部ハウジングを備え、前記吸収手段を所定の閉込め手段内の前記ハウジング内部に閉込め、これによって前記正味の流入を前記閉込め手段内部に導く構造であり、
前記吸収手段によって発生する前記正味の流入が、前記吸収手段がない場合における前記対象成分の濃度差によって生ずる正味の流入より実質的に大きく、
前記濃度差は、前記閉込め手段の内外における前記対象成分の濃度差であることを特徴とする服用可能デバイス。
【請求項２】
前記吸収手段が、吸収物質と吸収デバイスの何れかである請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
前記吸収物質が前記少なくとも１種類の対象成分を吸収するためのものである請求項２記載のデバイス。
【請求項４】
前記吸収物質が高親和性吸収物質；低親和性吸収物質；および高親和性吸収物質と低親和性吸収物質との組み合わせ；とからなる群から選択される請求項３記載のデバイス。
【請求項５】
前記高親和性吸収物質が前記対象成分を抗原とする抗体、前記対象成分をリガンドとする受容体、前記対象成分を受容体とするリガンド、前記対象成分をインヒビタとする酵素、前記対象成分を酵素とするインヒビタ、および前記対象成分をサッカライドとするレクチンからなる群から選択される請求項４記載のデバイス。
【請求項６】
前記低親和性吸収物質が栄養繊維、クレーおよび樹脂からなる群から選択される請求項４記載のデバイス。
【請求項７】
前記吸収物質の少なくとも一部分が固相に付着する請求項２記載のデバイス。
【請求項８】
前記吸収物質が水溶性である請求項２記載のデバイス。
【請求項９】
前記吸収物質が水不溶性である請求項２記載のデバイス。
【請求項１０】
前記吸収物質がビーズを含む請求項２記載のデバイス。
【請求項１１】
前記吸収物質がポリマーを含む請求項２記載のデバイス。
【請求項１２】
前記吸収物質が、親和性吸収分子が付着する不活性固相である請求項２記載のデバイス。
【請求項１３】
前記吸収物質が前記対象成分を無毒正物質に変換するためのものである請求項２記載のデバイス。
【請求項１４】
前記吸収物質が触媒である請求項１３記載のデバイス。
【請求項１５】
前記触媒が水溶性である請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記触媒が固相に付着する請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記吸収物質が生物体である請求項１３記載のデバイス。
【請求項１８】
前記生物体が細菌、単細胞寄生虫、多細胞寄生虫および真菌からなる群から選択される請求項１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記真菌が酵母である請求項１８記載のデバイス。
【請求項２０】
前記少なくとも１種類の対象成分の好ましい流入を可能にする選択的膜をさらに含む請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記吸収デバイスが前記対象成分を無毒正物質に変換するためのものである請求項２記載のデバイス。
【請求項２２】
前記閉込め手段の内容物および／またはデバイス周囲物を能動的に混合し、粒子交換を促すための混合手段をさらに含む請求項１記載のデバイス。
【請求項２３】
前記混合手段が加熱デバイスを含む請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記混合手段が機械的ミキサーおよび前記ミキサーを作動させる電源を含む請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記混合手段が音波発生機を含む請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記閉込め手段を通る胃腸液の流れを能動的に発生させ、前記対象成分の前記閉じ込め手段への流入を促進するための流れ発生手段をさらに含む請求項１記載のデバイス。
【請求項２７】
前記流れ発生デバイスがポンプである請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記閉込め手段がハウジングを含む請求項１記載のデバイス。
【請求項２９】
前記ハウジングが生体内抵抗性物質から構成される請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記閉込め手段が、前記吸収物質の分子間を結合し、それによって分子メッシュ構造を形成することを含む請求項２記載のデバイス。
【請求項３１】
前記ハウジングが、前記胃腸管の成分類による前記吸収手段への損傷を防止するように構成される請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記ハウジングが、吸収手段による前記胃腸管への損傷を防止するように構成されている請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記閉込め手段の所定ｐＨレベルを維持するための物質をさらに含む請求項１記載のデバイス。
【請求項３４】
前記ハウジングが膨張および／または収縮する形態をとる請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記胃腸管内のデバイスの位置を検出する少なくとも１つの検出手段を更に備えたことを特徴とする請求項１記載のデバイス。
【請求項３６】
前記検出法が非侵襲性である請求項３５に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記検出法が画像化法である請求項３５に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記検出法が、Ｘ線画像化法、磁気共鳴画像化法、超音波画像化法、ガンマ−ガンマ画像化法および自動トラッキングからなる群から選択される請求項３５に記載のデバイス。
【請求項３９】
生体内分解性材料から作られる保護カバーをさらに含み、
前記保護カバーは前記胃腸管の所定の部位に達したときに始めて分解するように設計され構成される請求項１記載のデバイス。
【請求項４０】
前記対象成分が毒素、クレアチニン、尿酸、肝毒性代謝産物、アルコール、アルコール代謝産物、電解質、治療薬または医薬品、界面活性剤、腎臓代謝産物、有毒物質、栄養物質、生化学化合物および重金属からなる群から選択される請求項１記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不都合な物質を除去または変換、例えば構成的または破壊的変換のいずれか、によって体内から排除することのできる服用可能デバイスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ダイエット、物質の使用、病気、損傷または手術を含む種々の理由から、廃物またはその他の生成物を血液または胃腸（ＧＩ）液から排除するために、患者は自然の体機能を補強することが必要である。この目的のために知られている幾つかの方法は透析、血液透析、血液濾過および濾過血液透析である。例えば透析は可溶性廃物および溶媒を血液から除去するために使用される；血液濾過は血液から血漿水を除去するために使用される；濾過血液透析は好ましくない溶質（可溶性廃物）および血漿水を血液から除去するために使用される。
【０００３】
メルカプタン、遊離脂肪酸、および結合ビリルビンおよび内毒素など、多数の代謝性毒素が血流中で蛋白と完全に結合していることも知られている。それら分子の大きさ、および蛋白−毒素−複合体の諸成分の強い相互作用が障害となって、例えばアルブミンに結合した毒素類を従来の血液精製法、例えば血液透析などによって選択し血液から排除することは難かしく、または不可能である。血液精製法には、蛋白結合毒素を含む諸物質を吸収する活性炭または鉄交換樹脂と組合わせて使用される血液潅流がある。
【０００４】
慢性腎不全と診断された患者は透析によって処置できることはよく知られている。通常尿中に排泄される物質類は半透膜を含む濾過装置を使って除去される。しかし、透析は腎機能の完全な停止にもかかわらず生命を維持するとはいえ、透析によって患者が完全な機能正常化および長寿を得るほど回復することはできない。定期的血液透析を受けながら慢性尿毒症になった患者の場合、特に透析直後が顕著であるが、顕著な筋無力症および混迷感を特徴とする臨床像（文献では"透析後症候群"としても知られている）があらわれることがよくある。透析中のカルニチンの喪失に帰せられるこれらの症状は数時間続くことが多く、これらの症状が治まるまで正常な活動を回復することは、不可能と言わないまでも難しい。
【０００５】
その他に、長期間の処置中に、透析患者における無機燐酸塩の慢性蓄積など、血液透析の合併症が起きることがある。食事性燐酸塩の胃腸管内への再吸収を避けるために、燐酸製剤が経口投与され、治療薬として使用される。
【０００６】
使用されているもう一つの処置法は腹腔内透析であり、この場合は滅菌食塩溶液を腹腔内に注入し、ある時間そこにとどめる。その食塩溶液は腹膜によって血流から分離されている。上記腹膜は選択的に廃物だけを食塩溶液に拡散することができる半透膜であり、前記食塩溶液はその後排出される。さらに、水が腹膜を介して上記食塩溶液に浸透することによって、全身に必要な量を超過する分の水を除去することができる。しかしこの方法は半侵襲性であり、感染症のリスクがある。また、このような方法は多くの種類の物質を除去するには適切でなく、あらゆる患者に適するものではない。
【０００７】
上記の種々の処置の欠点は、患者の生物学的液が体内から移されて、外部処置デバイスを通って循環し、その後その生物学的液を患者に戻さなければならないことである。このような処置は一般的には病院のような医療環境で行われ、患者はその処置をしてくれる病院に通わなければならない。このプロセスは時間がかかり、患者の日常生活の通常の活動を妨害する。
【０００８】
薬剤を使用環境に送り込むデバイスも知られている。これらのデバイスは外部液には透過性であり、有益な製剤には実質的に不透過性である材料からなる壁で作られている。その壁は上記製剤を含むコンパートメントと、その製剤を分配するための該壁を通過する通路とを取り囲むことが知られている。
【０００９】
腸（小腸および大腸）は、（腸壁からの）正常な局所的分泌物、および胃細胞、膵臓および肝臓（胆汁を介する）の外分泌腺からの分泌物を受け取る。それはホルモン、電解質および糖蛋白（粘液）を含む。その一方で流出（ｅｆｆｌｕｘ）および排出（ｅｘｓｏｒｐｔｉｏｎ）は、腸壁が腸吸収メカニズムとは逆の様態で（例えば受動拡散、促進拡散および特異的運搬系など）大きい分子や薬などの物質を腸内腔に分泌するプロセスである。排出中、エネルギー依存性膜運搬体は薬類をそれらの濃度勾配に逆らって細胞から腸内腔に押し戻す；腎臓および肝臓と比較すると、腸内腔への運搬の基礎メカニズムについてはほとんど知られていない。
【００１０】
有機カチオンの腸内への分泌は、単離されたモルモット腸粘膜で始めて証明された。その後の研究で種々の有機カチオンの腸内腔への能動的分泌が証明された。腸の刷子縁膜に局在する膜トランスポータポンプ系の一つであるＰ−糖蛋白が有機カチオンの腸内への能動的分泌に関係している。受動的輸送メカニズムの場合、薬類の外分泌は漿膜側と粘膜側との濃度勾配に依存する。分泌（外分泌）の程度は、血清蛋白への結合度、分布量、親油性、ｐＫａおよび薬の分子サイズ、腸の血流速度など、多くの因子によって決まる。その上、回腸から結腸へのｐＨ変化が溶解度／解離度に影響を与え、或いはイオン化薬剤の透過性を変化させる。こうして外分泌は、比較的長い半減期および低い蛋白結合度を特徴とする薬類に起きると考えられる。このような薬剤類は（腸壁の）腸細胞における濃度より高い未結合血中濃度を示し、薬剤の血液から腸細胞への拡散、その後腸細胞から腸内腔への拡散が起きる。管腔濃度が腸濃度より低い場合、"Ｋａ"はマイナスになり、外分泌が起きる；Ｋａがマイナス値に達し得ない場合、それは一定でないことは明らかである。これは経口およびＩＶ投与薬剤の両方に起こり得る。外分泌された薬剤が再吸収されると、遅れた時点においてその濃度は増加する。
【００１１】
諸研究は、Ｐ−糖蛋白、有機カチオンおよび有機アニオン  トランスポータなどの特異的輸送系が免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス）、ステロイド類（アルドステロン、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン）、ＨＩＶプロテアーゼインヒビタ（アンプレナヴィル、インディナヴィル、ネルフィナヴィル、リトナヴィル、サキナヴィル）、心臓薬（ジゴキシン、ジギトキシン、キニジン、ベラパミル）、抗ガン剤（エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ミトキサントロン）および多数のその他の薬剤（エリスロマイシン、ロペラミド、オンダンセトロン、フェキソフェナジン）などの能動的腸分泌にかかわっていることを明らかにした。
【００１２】
小腸および大腸腫瘍、膵臓または肝臓系腫瘍から異常な分泌物も産生され、腸管腔に分泌され、局所的または全身的効果（吸収後）を与える。
【００１３】
腸管腔から分泌または排出された分子を集めることにより、腸壁におけるそれらの局所的影響を低減または排除することができる。例えば、胃腸ホルモンの場合、それらの濃度の減少またはそれらの排除はその他の事象につながるカスケードを阻止し、またはある種の分子の消化を排除し、これによって管腔の吸収可能物質を減少させる。これらの作用は有毒な物質濃度（内因性または外因性）の排除に役立つと考えられ、医学的異常や疾患の過程を変化させ、また、これらの作用を利用して腸の排出プロセスに関与する薬剤濃度を調節し、またはある種の栄養の吸収を回避して体重コントロールまたは種々疾患の処置を可能にするであろう。
【００１４】
さらに、腸の主な機能は、外的環境からの有害物質の吸収を防止する防御障壁を形成することである。腸粘膜のこの防御機能は選択的透過性によって生ずる。腸粘膜の透過性は大部分のクローン病患者、および彼らの臨床的健康な親族の１０％ないし２０％で増加しているとの証拠もある。透過性はセリアック病、漏出性腸症候群および外傷、火傷の場合でも増加し、非ステロイド性抗炎症剤治療の結果としても増加する。
【００１５】
腸透過率の主要デターミナントは傍細胞スペースにおける腸細胞間の密着帯の開閉である。上記密着帯は、隣接する上皮細胞の横表面の上部の周辺を取り巻き、融合点または"キス（接触）"を形成する狭いベルトである。それらは細胞極性の維持および体内の組成的に区別できる液体コンパートメントの確定に関係する。密着帯は多くの特異的蛋白によって形成され、細胞骨格と結合している。腸の密着帯は非常に動的な領域で、それらの透過性は外部刺激および細胞内刺激両方に反応して変化し得る。実際、密着帯は分子の受動的経上皮的移動の調節に重要な役割を果たす。Ｃａ＋＋、蛋白キナーゼＣ、Ｇ蛋白およびホスホリパーゼＡ２およびＣなどを含む多数のシグナリング分子が密着帯機能の調節に関連している。多くの腸疾患および全身疾患において腸透過性の変化は、腸障壁損傷の発現としての密着帯の変化に関連づけられる。さらに、密着帯の透過性は細菌性毒素、サイトカイン類、ホルモン類、薬剤、外傷および火傷によって変化し得る。
【００１６】
コレラ菌に由来する閉鎖帯毒素は特異的腸上皮表面受容体と相互作用し、その後、密着帯透過性を調節する諸事象の複雑な細胞内カスケードを活性化する。
【００１７】
コレラ菌由来の閉鎖帯毒素に類似した新規のヒト蛋白であるゾヌリンは密着帯の分解を起こし、次いで腸上皮の腸透過性を高める。ゾヌリンは、組織形態形成、および流体、巨大分子および白血球の腸管腔と間質との間の移動、および炎症性／自己免疫病を含む発生的、生理的および病理的プロセス中の密着帯調節に重要な役割を果たしていると考えられる。ゾヌリンの発現はセリアック病の急性期（密着帯が開き、透過性が高まる臨床状態）に腸組織で増加する。
【００１８】
腸感染症は、食事不耐症および、腸障壁の障害に二次的に起きる自己免疫病の両方の病因に関係する。病原性または非病原性腸内細菌にさらされた小腸はゾヌリンを分泌する。そのような分泌は腸の起源（種属）または試験した微生物の毒性に依存しない；分泌は小腸粘膜の内腔側にだけ起き、それに続いて小腸組織の抵抗性（経上皮電気抵抗）が低下する；この抵抗性の低下は、密着帯複合体からの閉鎖帯１蛋白の離脱から明らかになるゾヌリン誘起性密着帯分解に二次的なものである。傍細胞経路のこのゾヌリン誘起性開口は防御メカニズムである。これは微生物を洗い流し、小腸の細菌コロニー化に対するホスト反応の一因となる。
【００１９】
小腸透過性の調節は、傍細胞透過性を高め、その一方で上皮密着帯を調節することによって、経口薬を送達する革新的方法となる。閉鎖帯毒素およびヒトゾヌリンはこのような用途のための候補と考えられる。中鎖脂肪酸のナトリウム塩、特にカプリン酸ナトリウム（乳製品の成分）は経粘膜性薬剤吸収を促進するための吸収増加剤として使用されている。多孔性ヒドロゲル（ＳＰＨ）およびＳＰＨ複合体（ＳＰＨＣ）もペプチド薬剤透過性促進剤として使用できる。メリッチン（Ｍｅｌｉｔｔｉｎ）は蜂毒の主要活性成分であり、その膜融合性のために広く研究されており、新規の吸収促進剤と考えられている。その他の吸収促進剤であるキトサン類は細胞膜と相互作用し、密着帯関連蛋白の構造的再構成を起こし、次いで傍細胞経路を介する輸送が高まる；上皮細胞に対するキトサンの結合および吸収促進効果はそれらの正電荷によって媒介される。
【００２０】
透過性調節によって吸収を増加させる薬剤送達の薬理学に応用できる新しい知見を利用し、不都合な分子と選択的に結合した後に排泄することができる要素と、上記のような製剤とを組み合わせて使用すると、血液分子の排出も高まる。また腸管腔内に生成した過剰のゾヌリンを除去すれば、多くの症状においてその防御的障壁機能を回復することができ、その結果疾患過程を変えることができる。
【００２１】
非吸収性ポリマーと呼ばれる公知のポリマー群が、胃腸管内で作用して特異的標的分子に選択的に結合するように設計される。これらのポリマーはカプセルまたは錠剤型で経口投与され、胃を通過し、腸に入り、そこで標的分子がそのポリマーと結合し、腸管を通って体外へ排泄される。
【００２２】
上記および上記以外の経口適用される処置は多くの不利益を蒙る。例えば、胃腸構成成分を無毒性状態に変換する点では効果的に使用できる幾つかの治療薬は、実際には胃腸環境に特徴的なｐＨレベルに敏感であり、胃腸管内で破壊され、したがってそのような作用物質を効果的に使用することはできない。さらに、多くの治療薬は胃腸管の一つ以上の器官または組織を損傷する。このような損傷の機序には粘液の質および量、炭酸水素塩分泌および胃腸管の粘膜血流の変化がおそらく含まれる。多くの薬剤は弱酸であり、胃の酸性環境ではイオン化せず、それらは胃粘膜障壁を通過し、粘膜細胞に入ることができる。粘膜細胞に入ってしまうと、中性の細胞内ｐＨによってその化合物はイオン化する。生成したイオンの細胞内蓄積はその他の細胞内安定化機構を妨害し、それによって損傷の可能性が高まると考えられている。これらの薬剤を全身投与する場合、それらは臨床的に重大な深刻な潰瘍を起こすことがある。腸粘膜がひとたび損傷されると、通常は胃腸系への侵入が阻止されている細菌、毒素およびアレルゲンが血流中に侵入することができ、そこで体のあらゆる部分に運搬され、症状をトリガーし、悪化させる。便通の習慣も妨害され、便秘をおこす。したがってこのような製剤の使用によって得られる利益は、その使用による不利益に比べて小さい。
【００２３】
したがって、好ましくない胃腸物質または代謝産物を除去または変換でき、上記の制限が全くない服用可能デバイスが広く求められており、それを得ることの有益性は高いと思われる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の一局面により、（ａ）人の胃腸管に存在する少なくとも１つの対象成分の正味の流入を起こすシンクメカニズム；および（ｂ）上記のシンクメカニズムを所定の拘束体に拘束し、上記正味の流入をその拘束体の方向に向ける拘束メカニズムを有する服用可能のデバイスが提供される。
【００２５】
以下に記載の本発明の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、少なくとも１つの対象成分の変換は同化プロセスを含む。
【００２６】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、少なくとも１つの対象成分の変換は異化プロセスを含む。
【００２７】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、このデバイスはその他に同化プロセスに関与する物質を含む。
【００２８】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、このデバイスはさらに少なくとも１つの対象成分の好ましい流入を可能にするための選択的膜を含む。
【００２９】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、このデバイスはさらに電源を含む。
【００３０】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、このデバイスはさらに、少なくとも１つの対象成分の好ましい流入を可能にするための選択的膜を含む。
【００３１】
記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、このデバイスは所定の拘束体の内容物と上記デバイスの周囲物とをよく混合するための混合メカニズムを含む。
【００３２】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、混合メカニズムは加熱デバイスを含む。
【００３３】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、混合メカニズムは機械的ミキサーとそのミキサーを作動するための電源を含む。
【００３４】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、混合メカニズムは音波発生機を含む。
【００３５】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、デバイスはさらに、所定の拘束体を通る胃腸液流を能動的に発生させるための、流れ発生メカニズムを含む。
【００３６】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、流れ発生装置はポンプである。
【００３７】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、拘束メカニズムはハウジングを含む。
【００３８】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、上記ハウジングは、胃腸管の成分によるシンクメカニズムの損傷を防止するように設計および構成される。
【００３９】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、上記ハウジングはシンクメカニズムによる胃腸管の損傷を防止するように設計および構成される。
【００４０】
本明細書に記載の好ましい実実施形態におけるまた別の特徴によると、上記デバイスは所定の拘束体内の所定のｐＨレベルを維持するための物質をさらに含む。
【００４１】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、デバイスは胃腸管内のデバイスを検出するための少なくとも１つの検出法によって検出できるように作られる。
【００４２】
記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、デバイスはさらに、生体内分解性材料から作られる保護カバーであって、胃腸管の所定の部位に到達したときに始めて分解するように設計および構成される保護カバーを含む。
【００４３】
本発明のもう一つの局面によると、人の胃腸管に存在する少なくとも１つの対象成分を除去または変換する方法であって、請求項１の服用可能デバイスを用意し、上記服用可能デバイスの取り込みを促進し、それによって少なくとも１つの対象成分を除去または変換する方法が提供される。
【００４４】
本発明のもう一つの局面によると、人の胃腸管に存在する少なくとも１つの対象成分を除去または変換する方法であって、（ａ）シンクメカニズムを利用して少なくとも１つの対象成分の正味の流入を発生させ；（ｂ）上記シンクメカニズムと少なくとも１つの対象成分とを所定の拘束体内に拘束し；それによって少なくとも１つの対象成分を除去または変換することを含む方法が提供される。
【００４５】
以下に記載の本発明の好ましい実施形態におけるその他の特徴によると、シンクメカニズムによって発生する正味の流入は、シンクメカニズムのない場合の少なくとも１つの対象成分の濃度差によって発生する正味の流入より実質的に大きい；上記濃度差とは、所定の拘束体内の少なくとも１つの対象成分の濃度と所定の拘束体外のその濃度との差である。
【００４６】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるまた別の特徴によると、上記方法は所定の拘束体内の対象成分の同化プロセスを加速することをさらに含む。
【００４７】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるもう一つの特徴によると、この方法は同化プロセスに関与する物質を提供することをさらに含む。
【００４８】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるもう一つの特徴によると、この方法は所定の拘束体における対象成分の異化プロセスを加速することをさらに含む。
【００４９】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるもう一つの特徴によると、この方法は、酸化還元系を使用して少なくとも１つの対象成分を酸化または還元することをさらに含む。
【００５０】
本明細書に記載の好ましい実施形態におけるもう一つの特徴によると、この方法は少なくとも１種類の対象成分の好ましい流入を可能にするための選択的膜を使用することをさらに含む。
【００５１】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記方法は所定の拘束体の内容物および／またはデバイス周囲物とを能動的に混合することをさらに含む。
【００５２】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記方法は所定の拘束体内の所定のｐＨレベルを維持することをさらに含む。
【００５３】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記方法は少なくとも一つの検出法によって胃腸管内のデバイスを検出することをさらに含む。
【００５４】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記少なくとも一つの検出法は非侵襲性である。
【００５５】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記少なくとも一つの検出法は画像化である。
【００５６】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記少なくとも一つの検出法は、ｘ−線画像化、磁気共鳴画像化、超音波画像化、ガンマ−ガンマ画像化および自動トラッキングからなる群から選択される。
【００５７】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンクメカニズムはシンク物質とシンクデバイスとからなる群から選択される。
【００５８】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は少なくとも１種類の対象成分を吸収するためのものである。
【００５９】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は少なくとも１種類の対象成分を変換するためのものである。
【００６０】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は関心とする構成成分を酸化するための酸化剤を含む。
【００６１】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンクデバイスは上記少なくとも１種類の対象成分を還元するための還元剤を含む。
【００６２】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンクデバイスは上記少なくとも１種類の関心とする構成成分を変換するためのものである。
【００６３】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記少なくとも１種類の対象成分の変換は、上記少なくとも１種類の対象成分の化学的変換、機械的変換および電気的変換からなる群から選択される。
【００６４】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、拘束メカニズムはシンク物質の分子間を結合し、それによって分子メッシュ構造を形成するリンカーを含む。
【００６５】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンクデバイスは酸化−還元系を含む。
【００６６】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、正味の流入の発生は、少なくとも１種類の対象成分を吸収することによって起こる。
【００６７】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は高親和性シンク物質、低親和性シンク物質および高親和性シンク物質と低親和性シンク物質との組み合わせからなる群から選択される。
【００６８】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、高親和性シンク物質は抗体（その場合対象成分は抗原である）、受容体（その場合対象成分はリガンドである）、リガンド（その場合対象成分は受容体である）、酵素（その場合対象成分はインヒビタである）、インヒビタ（その場合対象成分は酵素である）およびレクチン（その場合対象成分は糖類である）からなる群から選択される。
【００６９】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、低親和性シンク物質は栄養性繊維、クレーおよび樹脂からなる群から選択される。
【００７０】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質の少なくとも一部は固相に付着される。
【００７１】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は水溶性である。
【００７２】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は水不溶性である。
【００７３】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質はビーズを含む。
【００７４】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質はポリマーを含む。
【００７５】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は、親和性シンク分子が付着する不活性固相を含む。
【００７６】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、少なくとも１種類の対象成分の変換は、同化プロセスによって起きる。
【００７７】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、少なくとも１種類の成分の変換は、異化プロセスによって起きる。
【００７８】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は触媒である。
【００７９】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、触媒は水溶性である。
【００８０】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、触媒は固相に付着される。
【００８１】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、触媒は所定の拘束体内の対象成分の同化プロセスを加速させる同化触媒である。
【００８２】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、触媒は所定の拘束体内の対象成分の異化プロセスを加速させる異化触媒である。
【００８３】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記異化触媒はエステラーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、サッカリダーゼ、ＤＮＡｓｅおよびＲＮＡｓｅからなる群から選択される。
【００８４】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、同化プロセスは胃腸管の少なくとも２つの構成成分を含む。
【００８５】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、異化プロセスの加速はエステラーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、サッカリダーゼ、ＤＮＡｓｅおよびＲＮＡｓｅからなる群から選択される異化触媒によって起きる。
【００８６】
本明細書に記載された好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、触媒は酵素および化学的触媒からなる群から選択される。
【００８７】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンク物質は生物体である。
【００８８】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記生物体は細菌、単細胞寄生虫、多細胞寄生虫および真菌からなる群から選択される。
【００８９】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記真菌は酵母である。
【００９０】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、シンクデバイスは電気的シンクデバイスである。
【００９１】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、酸化−還元系は電極および電源を含む。
【００９２】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記混合は加熱デバイスによる。
【００９３】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記混合は機械的ミキサーおよび上記ミキサーを作動させる電源によって行われる。
【００９４】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記混合は超音波発生機によって行われる。
【００９５】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記方法は所定の拘束体を通る胃腸液の流れを能動的に発生させることをさらに含む。
【００９６】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、発生する流れはポンプによる。
【００９７】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、拘束はハウジングによる。
【００９８】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記ハウジングは生体内抵抗性物質から構成される。
【００９９】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記拘束はシンク物質の分子間を連結し、それによって分子メッシュ構造を形成するリンカーによって行われる。
【０１００】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、上記ハウジングは膨張および／または収縮するための形態をとる。
【０１０１】
本明細書に記載される好ましい実施形態におけるさらに別の特徴によると、少なくとも１種類の対象成分は、毒素、クレアチニン、尿酸、肝毒性代謝産物、アルコール、アルコール代謝産物、電解質、治療薬または薬剤、界面活性剤、腎代謝産物、毒性物質、栄養物質、生化学化合物および重金属からなる群から選択される。
【０１０２】
本発明は、ＧＩ液またはＧＩ管周囲の血液循環から広範囲の種類の物質類を除去または変換するために使用できるデバイスを提供することによって、現在知られている方法の欠点に成功裡に取り組むものである。
【０１０３】
別途記載がない限り、本明細書に使用する全ての技術的および科学的用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料が本発明の実施または試験に使用できるが、適切な方法および材料は以下に記載される。抵触がある場合は定義を含む本特許明細書が制御する。さらに材料、方法および実施例は説明のためのものであって制限するものではない。
【０１０４】
本発明を、単に例として、添付図面を参照して本明細書に記載する。ここに詳細な図面を特別に参照したが、示される詳細は例であり、本発明の好ましい実施形態を具体的に議論する目的で記載されているに過ぎず、また本発明の原理および概念の局面を最も有意義にかつ容易に理解されるように説明すると考えられるものを提供する目的で記されていることは強調されなければならない。これに関連して、本発明の構造的詳細を本発明の基礎的理解に必要である以上に詳しく示すことは考えておらず、図面に関する説明は本発明の数種の形態が実際に使用できることを当業者に明らかにするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０５】
本発明は除去および／または変換、例えば同化など構成的または例えば異化など分解的いずれかの変換、によって、不都合な物質を胃腸液および／または胃腸管を取り巻く血液循環から排除するために使用できる服用可能のデバイスに関するものである。特に、本発明を利用して、例えば毒素またはその他の分子によって起きる胃腸管疾患を有する人およびその他の病気に罹った人を（ｉ）このような分子を胃腸液および／または胃腸管を取り巻く血液循環から除去し；または（ｉｉ）このような分子を無毒性物質に変換することによって処置することができる。
【０１０６】
本発明の原理および操作は図面および添付の説明を参照してより良く理解される。
【０１０７】
本発明の少なくとも一つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は以下の記載に示されまたは図面に説明された諸成分の構造の細部および配置への応用に限られるものではないことを理解しなければならない。本発明はその他の実施形態も可能であり、種々のやり方で実施できる。また、本明細書に使用する専門語および用語は説明のためのものであり、制限するものとみなすべきでないことも理解すべきである。
【０１０８】
胃腸（ＧＩ）または消化管（栄養管とも言われる）は、食物を摂取し、消化し、排泄し、その過程でエネルギーおよび栄養を抽出する動物内臓器系である。胃腸管は、この臓器群および体内のその他の臓器の正常機能を冒す多数の異常および疾患の現場である。したがって、最適に機能する胃腸管はヒトおよび動物のいずれにおいても幸福および長期健康のために極めて重要である。
【０１０９】
多数の医薬品および種々の処置法が胃腸管の病変および疾患を標的にしているとはいえ、このような病変および疾患に関与し、またはこれらに起因する胃腸構成成分の除去または変換を効率的に促進できる薬剤の例は当分野にはほとんどない。
【０１１０】
胃腸内成分を効率的に除去または変換でき、それによって胃腸の疾患および病変を処置し、血流により胃腸管から吸収される栄養のレベルのバランス、および体中を流れ、したがって胃腸管内に存在する或る分子類のレベルのバランスを助けることのできるデバイスの必要性から、本発明者は広範囲にわたる胃腸構成成分を効率的に除去するために適用できる服用可能デバイスを考案するに至った。
【０１１１】
そこで本発明の一局面により、ＧＩ管に存在する少なくとも１種類の対象成分を除去または変換するために使用できる服用可能デバイスが提供される。これは本明細書ではデバイス１０として記される。本明細書に使用される用語"対象成分"は、胃腸管と関連して使用する場合は、胃腸液または胃腸管を取り巻く（例えば腸の粘膜層内の）血液循環に存在する物質を言う。このような成分は小分子、巨大分子または病原菌である。
【０１１２】
以後、およびその後の実施例の部に詳しく説明するように、デバイス１０は胃腸管周囲の血液循環および胃腸管内に存在する流体から種々の物質のいずれか一つを除去または変換するように設計される。胃腸管は豊富な血管網目構造および長さを有するため、デバイス１０の滞在時間は長く、デバイス１０と胃腸内容物並びに毛細管豊富な腸粘膜との効率的な接触が得られる。血液または胃腸液構成成分の除去は生理学的胃腸吸収とは実質的に逆の効果をもたらす。
【０１１３】
一般に、デバイス１０は胃腸液または胃腸管を取り巻く血液循環中に存在するいかなる不都合な成分も除去または変換できる。特異的例としては、非制限的に、クレアチニン、尿素、尿酸、肝毒性代謝産物、望ましくない電解質、毒素、重金属、アルコール、アルコール代謝産物、薬物、グルコース、脂肪および任意の食物分解産物または特殊の人に刺激性のある成分類（例：ラクトース、グルテンまたはグリアジン）がある。
【０１１４】
本発明によるデバイス１０をさらに詳細に説明する前に、それによってもたらされる有益性および潜在的応用に注目する。
【０１１５】
例えば、デバイス１０はそれぞれ別々の目的、または多くの組み合わされた目的のために使用できる。例えば、一実施形態において、デバイス１０は過剰に消費される摂取食物、例えば無制限のアルコール、糖および脂肪など、の分解によって生ずる物質類の結合を容易にする。そのような場合、デバイス１０は、食事前、食事中または食直後に服用できるダイエットサプリメントとして使用される。
【０１１６】
また別の実施形態において、デバイス１０を使用して、胃腸液や粘膜毛細血管の血液から対象成分を除去することによって病気または異常を処置することができる。このような血液成分の除去を利用して、体内の２、３の物質の高濃度に関連する肝−または腎不全またはその他の問題、例えば糖尿病、高ビリルビン症等を処置することができる。
【０１１７】
その他の実施形態において、デバイス１０を使用して、食物中に存在する物質類の不都合なまたは過剰の吸収を避けることができる。
【０１１８】
正常な状態では胃腸管から血流への栄養の吸収は毛細管網目構造を介して行われる。例えば、デバイス１０を使用して、ある物質がこの網目構造を経て血流へ流れ込むことを阻止することもでき、効果的に透析型機能を提供する。
【０１１９】
例えば、デバイス１０のようなデバイスを複数服用することにより、グルコース、尿素、尿酸、イオンなどの望ましくない物質の血中濃度を、透析することなくおよび／またはその他の処置法に比べて短時間内に、実質的に低下させることができる。そのような一般的処置の一つとして、カイエグザレート（Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ）樹脂を使用する停留浣腸を使用して体内のカリウム濃度を低下させる。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム型であるカイエグザレートはナトリウム相において作られるカチオン交換樹脂であり、血液内の血清カリウムを低下させる。有効ではあるが、そのような処置は数時間ないし数日を要することがあり、この薬剤だけによる処置は例えば重い高カリウム血症を速やかに回復させるには不十分である。本発明のデバイスを利用すると、有効かつ効率的なやり方で体内からカリウムを連続的に除去できるようにした本発明のデバイスを１つ以上使用してこのような疾患を処置することができる。
【０１２０】
細菌、エチレングリコールなどによる経口中毒の場合、本発明のデバイスを使用して毒素を除去し、および／または毒素を無毒、無害の物質に変換することができる。
【０１２１】
これらから明らかなように、デバイス１０のようなデバイスを１つ以上使用して胃腸管内の体液から種々の物質を除去しまたは構成的または分解的経路によって変換することは、種々の病気の一般的処置に代わり得る方法である。
【０１２２】
ここで図面を参照すると、図１ａはデバイス１０の略図であり、これは対象成分１５の正味の流入を発生できるシンクメカニズム１４と、所定の拘束体１２内のシンクメカニズムを拘束するための拘束メカニズム１１とを含む最も簡単な形である。以下にさらに記載するように、拘束メカニズム１１および拘束体１２は、対象成分１５の収集および／または変換、したがって胃腸管からのそれらの排除を促進するように設計され、形成されている。尿素のような何らかの物質類が体内を流れる際、本発明のデバイス１０を使用して尿素などの物質類を全身から排除することができる。
【０１２３】
ここで使用する用語"シンクメカニズム"は、対象成分のシンクメカニズムの方への流れを誘起させる機能的シンクとして働くように、対象成分を吸収および／または変換できる分子、化合物、物質、物質凝集体またはデバイスを指す。
【０１２４】
用語"シンク"は生命科学の分野において方向性勾配を説明するモデルを記述するためによく使われる。その際その勾配の方向はソースとシンクとの間にあると言われる。本発明の範囲では、対象成分のソースは体、特に胃腸管であり、シンクはデバイス１０で、そのなかにシンクメカニズム１４がある。
【０１２５】
したがって本発明の主な特徴は、デバイス１０と体、特に胃腸液との、ソース−シンク関係であり、これは好ましくはソース（例えば胃腸液）からシンク（例えばシンクメカニズム１４を含むデバイス１０）への対象成分の連続的正味の流入を特徴とする。
【０１２６】
本発明をよりよく理解する目的で、前置きとして、シンクメカニズムによって起きる正味の流入と、任意のシステムの、平衡に達する傾向を特徴とする拡散との間の差について次に記載する。
【０１２７】
熱力学の重要な原理は、ある系が種々の熱力学的関数を極値にする傾向をもつことである。それらの関数は系の熱的変数の項であらわされ、簡単なルジャンドル（Ｌｅｇｅｎｄｒｅ）変換によって互いに関連づけられることが多い。粒子数の変動は化学的ポテンシャルと呼ばれる熱力学的量に関連する。粒子数がデバイスの境界を超えて変化する系（すなわ非絶縁（ｎｏｎ−ｉｓｏｌａｔｅｄ）系）において、化学的ポテンシャルは特定の熱力学的関数（例えばエントロピー、自由エネルギーなど）の変化に関連づけられる。粒子がある系から他の系に移動できる２つの系は時間の経過につれてそれらの化学的ポテンシャルを平衡化する傾向がある。これら系の間の粒子の流れは系の粒子濃度間の差に比例する。化学的ポテンシャルが等しい場合、それらの系は平衡しており、粒子濃度に差はなく、ある系から他の系への正味の流入は抑制される（このような系は各系で統計的にはなお粒子交換を行っているとはいえ、入ってくる粒子の数は出ていく粒子の数と等しく、したがって正味の流入は抑制される）。
【０１２８】
これに対して、ある一つの系がソースまたは貯蔵庫で、他の系がシンクであるならば、ソースからシンクへの正味の流入は、そのシンクがそれを直接取り巻くものの化学的ポテンシャルを動的に変化させる能力、したがってソースまたは貯蔵庫からシンクへの正味の流入を維持する能力（それはシンクがない場合に発生する正味の流入より実質的に高い）によって決まる。言い換えれば、シンクはその直接的周囲のある型の分子の濃度を連続的に減らし、ソースまたは貯蔵庫とシンクとの間に十分な濃度差を継続的に保つメカニズムである。
【０１２９】
例えば、Ａ型の分子を透過するセパレータによって分離された２溶液、Ｓ１およびＳ２を考える；そこでは最初はＳ１中のＡの濃度がＳ２中のＡの濃度より大きい。最初の濃度差により、Ｓ１から出てＳ２に入るＡ分子の数は、Ｓ２から出てＳ１に入るＡ分子の数より大きい。こうしてＳ２はＡ分子の正味の流入、ＦＡ、を経験する。その結果Ｓ２中の溶解Ａ分子の正味数は増加し、Ｓ１とＳ２におけるＡの濃度の差、Ｄ、は減少する。Ｄがなくならない限り、流入、ＦＡ、はＤに比例して残存する。言い換えれば、ＦＡは時間の減衰関数である。
【０１３０】
これに対して、Ｓ２からＡを連続的に移すシンクがＳ２に置かれていると考える。このようなシンクは例えば、Ａ型分子が結合できる多数の結合部位を有する固相である。それによってＡはＳ２中の液体状態から構造体上の固体状態に変換する。この場合には上記のＳ２中の溶解Ａ分子の濃度増加はシンクによって制御される。シンクの表面積（例えばその空いている結合部位の数）によって、濃度差、Ｄ、は非減少（ｎｏｎ−ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ）関数となり、上記構造体上に空いている結合部位がある限りＦＡは維持される。より一般的には、ＦＡはシンクが作動する限り維持される。
【０１３１】
上記２例において最初は正味の流入は同じであるとはいえ、シンクがない第一の例に比較して、時が経つにつれてシンクメカニズムは有意に大きい流入のための条件を作り出すことを当業者は理解する。その結果Ｓ２に入るＡ分子の総正味数は増加する。
【０１３２】
こうして、本発明の好ましい実施形態により、シンクメカニズム１４によって発生する正味の流入は、シンクメカニズム１４のない濃度差によって生成する正味の流入より実質的に高い。これについては後でより詳細に述べる。これは；（ｉ）上に例示したように溶解または分散した成分の濃度を減らすための、成分１５の結合、および／または（ｉｉ）拘束体１２において異なる物質を生産し、それによってその拘束体内の成分１５の濃度増加をなくすための、成分１５の分子構造の変化によって達成できる。さらに、成分１５が充填される際、シンクメカニズム１４はその充填を遮蔽しまたは変えることができ、それによって正味の流入を続けさせることができる。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態によると、シンクメカニズム１４は物質またはデバイスである。
【０１３４】
シンクメカニズム１４は、特定の対象成分を吸収または変換するために設計または選択された複数のシンク物質および／またはデバイスの形でもよい。この実施形態は、体内から排除しなければならない１種類より多い対象成分がある場合、または幾つかの変換プロセスを使用する（平行して、または逐次的に）ことが望ましい場合に特に有用である。シンクメカニズム１４に含まれるシンク物質および／またはデバイスの数に制限はない。異なるシンク物質および／またはデバイスを拘束体１２の異なるコンパートメントに拘束し、異なるシンク物質、デバイス成分および／またはそれらから誘導される変換された生成物間の不都合な相互作用を避けることもできる。多コンパートメントデバイスについては以後に図６を参照してより詳細に記載する。
【０１３５】
シンクメカニズム１４がシンク物質である本発明の実施形態において、上記物質は水溶性でも水不溶性でもよく、高または低親和性結合によって成分１５を吸収し、および／または成分１５を化学的または酵素的に変換するように選択される。吸収性シンク物質は成分１５に親和性および特異性を有するのが好ましく、その親和性および特異性は、低親和性と特異性、または高親和性と特異性のどちらでもよい。シンクメカニズム１４は、成分１５に対してあるものは高親和性を有し、あるものは低親和性を有するという１種類以上のシンク物質の組み合わせでもよい。
【０１３６】
シンク物質の種類は体内から排除すべき対象成分の種類に依存するのは当然である。物質の多くの組み合わせが高い相互親和性を有することは知られている。例えば抗体は抗原に高い親和性を有することが知られている。そこで、本発明の好ましい実施形態により、対象成分が抗原である場合、シンク物質はその特異的抗体である。高親和性を有する物質組み合わせのより典型的例として、非制限的に、受容体−リガンド、酵素−インヒビタまたは酵素−基質およびレクチン−糖類または多糖が含まれる。
【０１３７】
上記の組み合わせ、または相互親和性を有するその他の組み合わせのいずれにおいても、その組み合わせの一メンバーを体内から除去しなければならない場合はその組合わせのその他のメンバーが本発明によるシンク物質として使用されることは理解される。
【０１３８】
低親和性シンク物質の典型的例としては非制限的に、脂肪を排出するための食事性繊維および陽イオンまたは陰イオンを排出するための種々の樹脂が含まれる。
【０１３９】
シンク物質（例えばポリマー）が使用される実施形態におけるシンクメカニズム１４の好ましい形態について次に述べる。
【０１４０】
ここで本発明の好ましい実施形態によるシンクメカニズム１４の略図である図２ａ−ｃを参照する。図２ａによって示される一実施形態において、シンク物質は親和性部分２３を有する複数のビーズを含んでなり、上記親和性部分は成分１５に対する親和性を有し、成分１５に結合するかまたは成分１５に固有のものであり、それによって成分１５に選択的に結合できる。図２ｂ−ｃはまた別の実施形態を示し、シンク物質は成分１５を吸収できる分子２５を含む。
【０１４１】
シンク物質が超顕微鏡的サイズの部分（例えば抗体または受容体）を含むことは理解される。そのような場合、本発明の好ましい実施形態によると、シンク物質はその部分が付着する不活性固相をさらに含み、デバイス１０内のシンク物質の蓄積を促進する。適切な化学的リンカーを使用して上記部分を上記固相に共有結合させることができる。
【０１４２】
しかし、超顕微鏡的サイズの部分は溶液中でも本発明によるシンク物質として役立つことが認められる。
【０１４３】
その他の例において、シンク物質は本来肉眼的サイズであり、イオン交換樹脂の場合のようにそれ自体が固相である。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態によると、シンクメカニズム１４は１つ以上の方法で拘束体１２に拘束される。一実施形態において、拘束メカニズム１１は、シンク物質が付着する固相２７である。また別の実施形態において、拘束メカニズム１１はシンクメカニズム１４の分子２５を連結するリンカー３１を含む。しかしその他の実施形態において、拘束メカニズム１１は、シンク物質１４を拘束するように選択および構成された膜を含むチェンバを含む。
【０１４５】
記載したように、シンク物質は成分１５を変換することによって拘束体１２への正味の流入を発生させることができる。このような変換は構成的、例えば異化、または分解的、例えば同化のいずれでもよい。例えばシンク物質は酵素または化学的触媒のような触媒でよく、これは対象成分を変換する化学的反応を加速する。この実施形態において、触媒は好ましくは水溶性であるかまたは固相に結合し、それと成分１５との相互作用を最適にする。既述のように、シンク物質は成分１５を同化プロセスまたは異化プロセスによって変換できる。
【０１４６】
特に同化プロセスでは、シンク物質は、新しい分子が成分１５またはその一部から合成され、好ましくはより大きい分子（例えば結合物またはポリマー）を形成するプロセスを加速させる。大きい分子は拘束体１２から脱出しにくいから、この実施形態は、血流および／または胃腸液から除去すべき成分１５をデバイス１０内に保持し、最後には胃腸管の正常な蠕動運動によって体外へ排出するような場合に特に有用である。この実施形態において、拘束メカニズム１１は好ましくはハウジングである。これは一部分または完全に多孔性材料から作られ、ある流体成分類を流入させるように設計され、本発明による膜または一側性膜としてはたらく。
【０１４７】
本明細書に使用される用語"膜"は、所定の流体成分は通過させるが、その他の成分類の通過は阻止する構造を言う。
【０１４８】
本明細書に使用される用語"一側性膜"とは、所定の流体成分類の正味の流入はさせるが、流出は阻止する構造を言う。
【０１４９】
他方、ある場合には、合成された分子は生体に有害でないかまたはあまり有害でなく、または吸収されず、そのためその後デバイス１０から拡散できる。例えば成分１５が毒性物質である場合、それは先ず最初にデバイス１０によって無毒性物質に変換され、その後体内に戻される。
【０１５０】
同化プロセスが好ましいという幾つかの状況がある。第一の状況において、同化プロセスは胃腸管の２種類以上の対象成分に関係する。また別の状況では、ある一成分は胃腸管に有害でないが、犠牲になって有害対象成分と共に合成に関与する。第三の状況において同化プロセスは、胃腸管の一つの対象成分および、同化プロセスに関与する目的で拘束体１２に存在するその他の物質を含む。
【０１５１】
異化プロセスでは、シンク物質は成分１５を分解し、１種類以上の残渣１５ａを与える。この実施形態は例えば成分１５が無毒性残渣に分解する場合に有用である。このような無毒性残渣はデバイス１０から胃腸液に拡散できることは労業者には当然である。本発明のこの実施形態の範囲で使用できるシンク物質の典型的例は非制限的に、エステラーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、ラクターゼ、ジアスターゼ、パンクレアチナーゼ、サッカリダーゼ、ＤＮＡｓｅおよびＲＮＡｓｅであり、これらの各々は溶解した状態で固相に結合できる。酵素固定技術の利用は、アルギン酸カルシウムビーズまたはその他の方法と同様に、応用スペクトルを広げる。
【０１５２】
本発明の実施形態による、対象成分の変換のその他の種類は酸化−還元によるものである。特に、もしシンク物質が電子を与える分子（還元剤）を含む場合、対象成分の変換は還元による。還元によって変換できる望ましくない物質の例は、銅、リチウム、ナトリウム、カリウムなどである。シンク物質が電子を受け取る分子（酸化剤）を含む場合、対象成分の変換は酸化による。酸化によって変換できる望ましくないＧＩ成分の例はアンモニア、アルコール、グルコース、鉄、硫黄、弗化物、クレアチニンなどである。酸化−還元反応による変換はシンクデバイスによって行うこともできる。これについては後に詳述する。
【０１５３】
酸化−還元反応は同化または異化触媒による変換に比べて選択性が幾分低いことを当業者は認めている。前者は排除すべき成分の種類に合わせて特に誂えることができる。こうして本発明の現在好ましい実施形態によると、デバイス１０はさらに、対象成分の好ましい流入を可能にしまたは容易にする選択的膜を含む。この実施形態に選択的膜を使用する利点は、酸化−還元反応による変換が所望の対象成分上で起こり、その一方で胃腸管のその他の成分が拘束体１２に入ることを阻止できることである。
【０１５４】
対象成分の変換は生物体によって、例えば、非制限的に、細菌、寄生虫（単細胞または多細胞の）および真菌（酵母など）によっても実現できる。例えばラクトバシラス、アシドフィルスのような細菌は酵素を産生することによって廃物を消費する。これらの酵素は以下に述べるように対象成分を変換できる。酸化−還元反応による上記変換と同様に、生物体が１つ以上の酵素を産生する際（この範囲では特異性はより低い）、選択的膜を使用して変換すべき成分（類）に特異化することができる。
【０１５５】
当業者は、任意の上記実施例のいずれもが成分１５の、拘束体１２への正味の流入を十分に誘起し、好ましくはその場所で成分１５の濃縮を誘起することを理解する。成分１５の、拘束体１２への連続的正味の流入があるとはいえ、最後に、例えば全ての結合部位が占有され、拘束体１２における濃度増加がもはや無理になったときに正味の流入が停止する、という状態も本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。そのような場合にさえ、拘束体１２に入る対象成分の総正味量はシンクメカニズム１４を含まないデバイスのそれよりも実質的に大きいことが認められる。
【０１５６】
上記のように、シンクメカニズム１４をシンクデバイスとして使用してもよい。例えば図１ｂを参照し、本発明の好ましい実施形態によって、このようなシンクメカニズム１４はそのデバイスを通過（すなわち対象成分１５を通過）する電流を発生するための電源２９および電極１６を含み、成分１５を無毒性物質に変換する酸化−還元反応を発生させる。電源２９は、ＲＦ、誘導、体外から提供される磁気または超音波ソースによってパワーを与えられ、および／または例えば適切な短距離無線通信、例えば非制限的にブルートゥース（Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ）技術またはギヴンイメージング・ピール（ＧｉｖｅｎＩｍａｇｉｎｇ  ｐｅａｌ）において実施される無線通信などを用いる無線通信によって制御することもできる。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態によると、デバイス１０はさらに、拘束体１２におよび／またはデバイス１０の周囲に熱を発生させるために使用する加熱メカニズム５２を含む。加熱メカニズム５２を使用して胃腸成分の除去を容易にし、または触媒することができる。例えば、加熱メカニズム５２を使用して、前述のように選択的膜を通って拘束体１２に拡散する蛋白性化合物を変性できる熱を発生することができる。加熱は例えば粘膜血管より深い血管を拡張させるために（その後の充血を起こすため）または腸の運動または内部腺からの分泌（粘膜の腺の分泌または膵臓内分泌）を調節するためにも有用である。
【０１５８】
多くの種類の加熱メカニズムが本発明に使用される。任意のコンポーネントを加熱するためには例えばデバイス１０内に電流を発生させる小型電源で十分であり、加熱は発熱化学反応の結果であってもよい。例えばマグネシウム鉄合金および塩化ナトリウムと水との混合物は熱を発生し、最終産物として水酸化マグネシウムを生成する。その一方で酸化カルシウムまたは生石灰は水との反応によって熱を発生する。加えて、メチルメタクリレート、プラスチックモノマー類またはポリウレタンの重合も熱発生のために利用できる。なぜならばこのような反応は発熱反応だからである。デバイスの表面上の局所的熱誘導も（単独でまたは他の特徴と組み合わせて）酵素反応を加速させるためにおよび低体温の処置のために使用できる。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態によると、デバイス１０はさらに拘束体１２の内容物および／またはデバイス周囲物を能動的に混合するための混合メカニズム５４を含む。混合操作が拘束体１２と胃腸管との間の粒子交換（これは既述のように、熱力学の法則により、本来統計的である）を促進し、したがってデバイスの効率を高めることは当業者にとって当然である。当業者に知られている任意の混合メカニズム、例えば非制限的に、機械的ミキサー、音波発生機および加熱デバイスを使用し、拘束体１２内またはデバイス１０の周辺および周囲に乱流を誘発する。
【０１６０】
次に図３−４を参照する。これは、本発明の好ましい実施形態により拘束体メカニズム１１がハウジング３３を含んでいるデバイス１０の略図である。この実施形態において、デバイス１０は図示されるようにカプセル状の形であってよいし、任意のその他の所望の形であってもよい。ハウジング３３を構成するのは、体液に対して透過性または半透過性の材料であって、成分１５の拘束体１２への選択的流入を可能にし、同時にデバイス１０内のシンクメカニズムの機能を破壊またはそれと競合する種々の物質を遮断し、それによってその効率を促進し、高める上記材料である。
【０１６１】
或いは、またはそれに加えて、デバイス１０またはその内部コンポーネント類の幾つか（例えばシンクメカニズム１４）は、分解性物質の保護カバー１９、例えばゼラチン、グリセリン、卵の殻、澱粉、食用油、脂肪または植物油、水溶性繊維またはこれらの混合物からなる経口医薬カプセルに類似の保護カバー１９内に入れられる。カバー１９はデバイス１０内に挿入されるとき、上記物質の安定性を確実にすることができる。ひとたびデバイス１０が服用されると、カバー１９は分解し、シンクメカニズム１４を放出し、デバイス１０の内容物と相互作用させる。
【０１６２】
カバー１９の使用により本発明のデバイスは、カバーがなければ例えば胃腸管の所定の領域、例えば胃、に存在する苛酷な条件、例えばｐＨなどによって損傷を受けるはずのコンポーネント類を運搬し、その下方の小腸にその主要作用を届けることができる。その他の場合では、デバイスをゾヌリンまたはその他の透過性増強剤のような、より大きい粘膜透過性を誘発する物質類で被覆して、ある種の薬剤類または比較的大きい分子類（さもなくば管腔内に受動的には分泌されない）への適用性を拡大し、その後それをシンクメカニズムによって除去することができる。或いは、ゾヌリンのような透過性増強剤を本発明のデバイスと共に投与してもよい。
【０１６３】
図３は、選択的膜１８も示す。これは既述のように、好ましくは成分１５以外の成分類が拘束体１２に入ることを阻止するために使用される。図３において膜１８はハウジング３３の外側を包んでいるとはいえ、その他の形（例えば内側膜）も本発明の範囲から排除されないことは当然である。このような場合、シンクメカニズム１４は、その膜を透過しない分子に結合し、メカニズム１４がデバイス１０から漏出するのを防止する。したがって膜は少なくとも一部は拘束メカニズム１１として役立つ。それに加えて膜は、さもなくば腸粘膜に対して刺激性であるかも知れないシンク物質を拘束し、合併症を回避することができ、しかも成分類に対するその作用を持続することができる。
【０１６４】
膜１８は成分類の正味の流入は可能にするがその流出は阻止する一側性膜でもよい。膜１８は全ての生理的温度またはｐＨに耐えることができ、広範囲の多孔性を有することができる。適切な膜として、懸濁液、溶液、カラム、組織培養液などの物質類の分離のための化学的方法に一般に使用される透析膜が含まれる。これらの膜は再生セルロース、化学的純粋なセルロースエステルとフッ化ポリビニリジン（テフロン（商標）のようなフルオロポリマーである）との混合物を含める種々の物質から生産でき、大部分の有機溶媒並びに腐食性水溶液にも耐える。これらの膜はそれらの化学的適合性に基づいて、種々の化学的環境において安定であるように選択することもできる。
【０１６５】
分離膜１８の挿入は種々の方法で実現する。一実施形態において、膜１８は内部にあり、デバイス１０の拘束体１２全体を自由に移動できる。或いは、膜１８は、体液が通過できるようにデバイス１０の周囲または末端に形成された開口を覆うように、ハウジング３３に固定される。膜１８は、なかに物質を含むバッグに似ていてもよいし、または一片以上の膜材料であってもよい。
【０１６６】
ハウジング３３は硬質でも半硬質でもよく、固定された寸法のものでも、１つ以上の方向に選択的に伸長できてもよい。使用中に胃腸管内で所定の所望程度に伸長できる材料でハウジング３３を形成する場合、幾つかの利点がある。
【０１６７】
先ず第一に、服用されるように設計されたデバイス１０は、そのデバイスが服用されるときにはコンパクトであることが好ましい。その次に、デバイス１０は、デバイス１０と胃腸液との間の接触面積が広がるように膨張し、それによって正味の流入とデバイス効率とを高めることができる。
【０１６８】
第二に、膨張できるデバイスは所望成分のより多くを拘束体１２に結合させ、それによって体内から除去される成分の数を増加させることができる。
【０１６９】
第三に、変換メカニズム１６が細菌（または再生または増殖を経験するその他の任意のメカニズム）を含む場合、拘束体１２のサイズを大きくして、上記細菌の増殖を可能にしまたは促進し、それによって成分１５の正味の流入を高めることが望ましい。
【０１７０】
ハウジング３３の膨張はその構造によって容易になる。図４を参照すると、本発明の好ましい実施形態により、ハウジング３３は、ハウジングの選択的膨張を可能にするテレスコーピングメカニズムになるように形成された一連の部分からからなる。このような形状では、ハウジング部分３３ａおよび３３ｃがテレスコープ式に（ｔｅｌｅｓｃｏｐｉｃａｌｌｙ）中心部分３３ｂと結合する。このようにして、部分１１ａおよび１１ｃは好ましくは部分３３ｂに対して長さ方向に移動でき、ハウジング３３を選択的に膨張させる。或いは、部分３３ａおよび３３ｃを、例えばアコーディオン型に形成された中心部分によって一つの線につなげることもできる。ハウジング３３の選択的膨張を可能にするその他の構造、例えば折り重ねたフレキシブル部分なども考慮される。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態によると、ハウジング３３は、成分１５以外の胃腸管成分類によるデバイスの内容物（例えばシンクメカニズム１４）の損傷を防ぐように設計され構成される。例えば、シンクメカニズム１４が胃腸管の苛酷な環境（例えば低ｐＨ）に敏感である場合、デバイス１０は、シンクメカニズム１４周囲の微小環境を適切な所望ｐＨに効果的に維持できる適切なイオン交換体のような緩衝剤も含む。
【０１７２】
ハウジング３３は胃腸管に対する化学的または物理的刺激などの損傷をシンクメカニズム１４によって防止するために役立つ。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態によると、ハウジング３３は生体内抵抗性である。デバイス１０のハウジング３３を形成するために使用できる材料には、非制限的に、ポリウレタン、ポリスチレン、プラスチックス、ポリマー類、珪素またはその他の合成材料、新しい形状記憶ポリマー類および非制限的にステンレス鋼およびニチノールなどの金属材料がある。ニチノールは胃腸管内で、体温の変化によって膨張するようにプログラムされる形状記憶合金である。
【０１７４】
デバイス１０は種々の形状および大きさを有するが、ハウジング３３の典型的サイズは直径約１１ミリメータ、長さ約３０ミリメータである。デバイス１０は子供も使用しやすいような、またはその他の所望のサイズでよい。
【０１７５】
本明細書に使用する用語"約"は±１０％である。
【０１７６】
このようなまたはその他の寸法のハウジング３３は例えばシリコーン−ウレタン  コポリマー類（例えばＰｕｒＳｉｌ（商標））またはセラミック多層フィルムから作られる。デバイスは真空成形技術または射出成形によって成形することができる。（それ以上の情報はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｏｌｙｍｅｒｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ｄｅｖｉｃｅ．ｈｔｍｌなどを参照されたい。）
【０１７７】
デバイス１０で使用される適切な膜としては、非制限的に、３Ｍ社（３Ｍ  Ｉｎｃ．）から提供されるエムポア（Ｅｍｐｏｒｅ）（商標）が含まれる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．３ｍ．ｃｏｍ／ｅｍｐｏｒｅ／Ｆｏｒｍａｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ）。このような膜の典型的孔サイズは約１５００Ｄａである。
【０１７８】
本発明のデバイスは上記の胃腸液成分を吸収するために設計された単純なポリマー類にまさる多数の利点を与える。選択的および任意に、一側性膜と内部拘束体とを利用することにより、広範囲の種類の物質を捕獲し、除去することができる。その上、デバイスの拘束体は胃腸液から効果的に防御されているから、上記成分の吸収よりむしろ除去が可能となり、したがってこれら成分への胃腸管の曝露は最小になる。その上、防御されたキャビティは、さもなくば胃腸管に存在する条件にさらされた際に機能しない製剤の使用を可能にする。半透膜および任意に一側性膜および製剤を組み合わせ使用することによって、選択的成分取り込みが可能になり、その結果として処置製剤の機能が標的成分以外の胃腸管成分によって低減されまたは完全に阻止される可能性が軽減することを最後に付け加える。
【０１７９】
患者の処置において、デバイス１０が胃腸管またはその他の体部分を通る際に、そのデバイス１０を追跡することも望ましい。そこで本発明の好ましい実施形態により、デバイス１０は少なくとも１つの検出法、好ましくは非侵襲的検出法、例えば非制限的にｘ線造影、磁気共鳴映像法、超音波映像法、ガンマ−カメラ映像法および自動的経路／位置追跡などによって検出できる。これはデバイス１０に検出可能なタグ３７を置いたり付けたりすることによって行われる。
【０１８０】
所望ならば、タグ３７を胃腸管内のデバイス１０のある種の活性によって、例えば処置または処置進行の指標である所定の成分との反応などによってトリガーすることもできる。胃腸管内のデバイス１０を追跡するために使用できる技術の例は例えば米国特許第５，１７０，８０１号に記載されている。
【０１８１】
本発明のその他の実施形態を図５に示す。これは例えば流れ発生メカニズム３０を使用して体液を能動的に通過させることのできるデバイス２０に関するものである。デバイス２０は好ましくは上述した実施形態に類似の機能を果たす。デバイス２０はハウジング２２を含む。ハウジング２２はここでも胃腸管内で遭遇する生理的レベルのｐＨまたは温度全てに耐えることのできる硬質または半硬質殻から形成される。この実施形態においてハウジング２２は図示されるように入口２４と、デバイス２０の対置端にある出口２６を有するように作られ、または体液がハウジング２２によって形成される拘束体１２に入るために適したまた別の様式に作られる。流体がデバイス２０を通って能動的に移動するために、デバイス２０の拘束体１２に対して配置された、ポンプまたはモータなどの流れ発生機３０が、デバイス２０の、開口２４を通る一端から、開口２６を通る他端にまで体液を能動的に運搬する。伝達メカニズム３０による体液の拘束体１２を通過しての能動的伝達は、デバイス２０を通る体液の流れを起こし、対象成分の拘束体１２への正味の流入を促進する。
【０１８２】
メカニズム３０は図５に示すようにデバイス２０の殻２２の周囲に配置することができ、または３０ａで示すようにデバイス２０の内部に置いてもよい。この実施形態において、メカニズム３０は体内のデバイス２０の動きを推進し、回転させ、またはそれ以外の動きを起こし、デバイス２０付近の体液の縦方向および横方向の流れを増強し、それによって対象成分の拘束体１２への正味の流入を実質的に高める。メカニズム３０のまた別の位置は開口２４近くであり、拘束体１２および／または開口２６への流れを促進し、デバイス２０から外部へ流出させる。
【０１８３】
本発明によるデバイスのもう一つの実施形態が図６に示される。このデバイス（デバイス４０とする）は上記の任意のデバイスと同様の特性を有するが、１種類以上のシンクメカニズム１４を含む複数のコンパートメント４４を含む。各コンパートメント４４に個々の内膜４８が使用され、または既述と同様に単一膜が使用される。或いは、または加えて、シンクメカニズム１４を含む分解可能のカプセル５０を使用し、胃腸管の所定の領域においてシンクメカニズム１４を放出してもよい。
【０１８４】
本発明のデバイスは、所望ならばＦＤＡ承認のキットのようなパックまたはディスペンサーデバイスに入れてもよい；それらは本発明のデバイスの１単位以上を含むことができる。上記パックには投与のための使用書を入れることができる。上記パックには、医薬または食物サプリメントの製造、使用または販売を規制する政府機関によって指示された形の容器に関する注意書も入れられる。その注意書はその組成物の形またはヒトまたは動物への投与に関する政府機関による承認を反映するものである。このような注意書は、例えば、指示薬品または食品サプリメントのための米国食品薬品庁によって承認された、承認ずみ製品インサートとしてのレッテルでもよい。
【０１８５】
上記デバイスを使用して、その他の物理的処置手段または同時にその他の型の処置を送り込むことができる。これらには放射性同位元素、冷却、磁場または電磁場、電流、振動、高周波、および体内に送り込まれる（胃腸管を通って、またはその他の何らかの送達法によって）その他の化合物を活性化する、またはその活性化を誘発するその他のものが含まれる。制限するものではないが、例として骨髄および血液照射治療または抗ガン剤の活性化、腸ＣＡ（腸癌）、悪性高体温、または種々のタイプの物理的誘導に起因する刺激（例えば廃用性骨粗鬆症における椎骨刺激など）がある。
【０１８６】
図７は、フローチャート形式で、服用可能デバイス、例えば非制限的に、本発明のデバイス１０、２０または４０などの使用法を説明する。その際、その方法の第一工程において服用可能デバイスを用意し、第二工程においてそのデバイスの取り込みを促進する。
【０１８７】
本発明のまた別の局面により、人の胃腸管に存在する少なくとも一つの対象成分を除去または変換する方法が提供される。
【０１８８】
その方法は図８のフローチャートに説明される下記の諸工程を含む。第一工程においてシンクメカニズムを使用して対象成分の正味の流入を起こし、第二工程においてそのシンクメカニズムと対象成分を所定の拘束体に拘束する。本発明の好ましい実施形態によると、第一および第二工程はほとんど同時に行われる。
【０１８９】
任意に、対象成分は、例えば上に詳述したように例えば変換メカニズムを使用して変換される。その他の任意の工程は、上により詳しく述べたように、シンクメカニズムの検出および拘束体および／またはデバイス周囲の加熱を含む。
【０１９０】
本特許権の存続期間中に、多くの関連シンクメカニズムが開発されると考えられるが、用語シンクメカニズムの範囲は論理に基づいてそのような新しい技術を全て含むものとする。
【０１９１】
本発明のその他の目的、利点および新規の特徴は、下記の実施例（制限するものではない）の吟味によって当業者には明らかになる。それに加えて、上に詳細に述べられ、以下の請求項において請求される本発明の種々の実施形態および局面の各々は、次の実施例において実験的裏付けを得ることになる。
【実施例】
【０１９２】
以下に実施例を参照する。これらは上記の記述と共に、非制限的仕方で本発明を説明する。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態によると、これらのデバイスおよび方法は胃腸（ＧＩ）内ではたらき、不都合な、非常に濃度の高い腸または血液の物質または代謝産物を除去する。したがってそのようなデバイスは多くの疾患を処置するのに適する。１つ以上のデバイスの使用による胃腸液からの種々物質の除去は、従来の処置に代わり得る方法である。
【０１９４】
上に述べたように、不都合なＧＩ物質の効果的除去は、１種類以上のＧＩ物質を特異的に除去できるように好都合に設計されたデバイス組み込み型シンクメカニズムによって容易になる。
【０１９５】
以下は本発明のデバイスによって処置できる疾患および症状の幾つかの例である。
【０１９６】
中毒の治療：
本発明の好ましい実施形態により、本発明のデバイスを使用して中毒を処置する。
【０１９７】
この実施形態において、デバイスにはレワチット（Ｌｅｗａｔｉｔ）樹脂またはアンバーライト（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ）（商標）（シブロン・ケミカル社バイエルカンパニー）のような樹脂を含む適切なキレータが充填される。毒性化合物（非制限的に、鉛、水銀、カドミウムアルミニウムおよび砒素など）の正味の流入を発生させ、毒性化合物をイオン化するためにイオン交換樹脂（ローム・アンド・ハース社）が最初に使用される。本発明の好ましい実施形態により、上記デバイスは上記流入によって毒性化合物をＧＩ液から分離し、同時にそれをより低毒性の状態に変換する。本発明に使用できるその他のキレータ剤は非制限的に、ＥＤＴＡ、ジメルカプトール（ＢＡＬ）、ＤＭＳＡ、およびＤ−ペニシラミンを含む。非制限的にフィトケラチン（植物性重金属キレータ）、藻類（例えばアルギネート）、植物繊維（例えばシリウム（車前子））、クレーまたはその他の天然抽出物を単独でまたは組み合わせて使用し、数種の重金属イオンを吸収することもできる。
【０１９８】
このような材料の一例は、セラミックアルミナ上にキトサン（エビ、カニおよびその他の甲殻類、昆虫、および菌類から抽出されるキチンの脱アシル化によって得られる）をコーティングすることによって作られる複合生体内吸収剤である。このような材料が鉛、水銀、カドミウム、クロームおよびニッケルを適切にキレート化することは当業者には明らかである。
【０１９９】
特異的疾患に関連する化合物類の吸収および／またはイオン化：
本発明の好ましい実施形態により、このデバイスを利用して幾つかの型の疾患に特異的に関係する化合物の過剰レベルを低減することができる。この実施形態において、デバイスはイオン交換樹脂またはキレータ剤を含むことが好ましい。これらは肝臓および腎臓疾患と関連する高濃度アンモニアおよび高カリウム血症と関連する高濃度のカリウム、ウイルソン病を示唆する銅、およびヘモクロマトーシスおよびヘモジデリン沈着症を特徴とする鉄の過剰レベルを低減するのに有用である。
【０２００】
腎血管性高血圧の処置：
本発明の好ましい実施形態により、このデバイスを使用して腎血管性高血圧を有する患者を処置することができる。
【０２０１】
腎血管性高血圧は高血圧を有する全患者の５％未満に起こる二次的高血圧の型であり、腎臓の血流低下につながる腎動脈狭窄を特徴とする。腎臓血管損傷の原因によって、３０歳前または５０歳後に症状が始まるのが普通である。狭窄はアテローム性動脈硬化症に関連することが多いが、瘢痕を生ずる血管損傷によって起きることもある。腎臓への減少した血流が、アンジオテンシンＩＩの産生を活性化することによるホルモンレニン（血圧を上げる強力なホルモン）の過剰放出につながる。こうして、本発明の好ましい実施形態により、アンジオテンシンＩＩを胃腸液から除去するためのデバイスが設計される。このような構造をもつデバイスを使用して、胃腸液中のアンジオテンシンＩＩの濃度を低減することにより、腎血管性高血圧の諸症状を緩和することができる。
【０２０２】
腎血管性高血圧の処置のために、本発明のデバイスはアンジオテンシンＩＩと特異的に結合できる抗体分子（ポリクローナル、モノクローナルまたは抗体フラグメント、例えばＦａｂ、ＳｃＦｖなど）を含むのが好ましい。このような抗体分子は複数の方法で導入できる。
【０２０３】
例えば一実施形態において、上記抗体分子はデバイス内に捕獲されている粒子（ポリスチレンビーズなど）に結合する。もう一つの実施形態において、上記抗体分子はデバイスのハウジングを裏打ちしている壁に直接または間接的（リンカーを介して）に結合する。その他の一実施形態において、抗体分子はデバイス内で溶解性のままである。少なくとも、抗体分子の密度を好適に選択して、アンジオテンシンＩＩ分子をデバイス内に十分に捕獲するように、同時に胃腸液および小分子のデバイス通過性拡散が実質的には妨害されないようにする。ある抗体−抗原反応はｐＨおよびイオン濃度によって制御されるから、デバイスは、デバイス内のｐＨを結合に最適なレベルに維持することができるイオン交換樹脂や緩衝剤も含むことができる（その他の情報については例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｏｈｍｈａａｓ．ｃｏｍ／ｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅ／を参照されたい）。本発明のデバイスによって使用される抗体は、ダゲネス（Ｄａｇｅｎａｉｓ）およびエッシャー（Ｅｓｃｈｅｒ）（Ｅ．Ｒｅｇｕｌ  Ｐｅｐｔ．１９９３  Ｍａｒ  １９；４４（２）：２３９−４７）の教示によって作製するか、またはＩＢＬ（ハンブルグ、ドイツ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｂｌ−ｈａｍｂｕｒｇ．ｃｏｍ）から市場で購入することができる。
【０２０４】
腎または腎前不全の処置：
本発明の好ましい実施形態により、腎または腎前不全の患者を処置するために使用できる。
【０２０５】
腎または腎前不全の場合には血中ＮＨ３、尿素およびクレアチニンが高濃度になるのが普通である。本発明のデバイスおよび方法によるこれらの物質の除去は、透析が必要になるまでの適切なサブステーションとなり得る。こうして本発明のデバイスは胃腸液からＮＨ３、尿素およびクレアチニンを適切に除去するように設計されるのが好ましい。
【０２０６】
腎または腎前不全を処置するために本発明のデバイスは、ＮＨ３をイオン化によってＮＨ４に変換できる、イオン交換樹脂の変換メカニズムを含むことができる。尿素およびクレアチニンはデバイスの拘束体内に（例えば一側性膜を使用して）捕獲され、胃腸管の蠕動運動によって体内から除去される。設計されたデバイスの適切なシンクメカニズムは天然または合成ゼオライト、ダウケミカル社によって製造されるドウェックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂またはキトサン被覆ジアルデヒドセルロース（キトサンＤＡＣ）を含み、ＮＨ３、尿素および／またはクレアチニンそれぞれの正味の流入を起こすことができる。その他に、活性炭またはＡＳＴ−１２０（多孔性球形炭素性材料）のようなその他の吸収剤を使用できる。
【０２０７】
腸内酵素欠乏の処置：
本発明の好ましい実施形態により、胃腸管に酵素類を移動させるデバイスを設計し、これを使用して二糖類、ラクトース、スクロースおよびマルトースをそれらの単糖成分に分解するラクターゼ、スクラーゼおよびマルターゼのようなある種の酵素の欠乏した患者を処置することができる。
【０２０８】
上記の酵素欠乏の処置のために、デバイスのシンクメカニズムは、腸管の二糖（例えばラクトース）を分解し、下痢および腹部膨満につながるその蓄積を回避できる固定酵素（ラクターゼなど）を含むことができる。デバイス内の酵素の最適活性のために適したｐＨ条件は適切な緩衝剤の使用によって保証される。
【０２０９】
インターロイキン−６関連性疾患の処置：
本発明の好ましい実施形態により、インターロイキンー６（ＩＬ−６）を除去するためのデバイスが設計され、これを使用して、腸内ＩＬ−６の存在に関連する疾患にかかった人を処置することができる。
【０２１０】
ＩＬ−６はリウマチ性関節炎および炎症性大腸疾患を含む多くの病気の病因に関係すると考えられている。それはクローン病患者の血清および腸組織の両方に非常に高濃度で存在する。多発性骨髄腫および骨髄の悪性腫瘍のようなその他の病気にはそれが過剰に存在する。
【０２１１】
上記の病気を処置するために、デバイスのシンクメカニズムは固定されたＩＬ−６抗体分子またはＩＬ−６抗体を合成できるように遺伝的に改変された細菌を含むことができる。
【０２１２】
ＴＮＦ関連性疾患の処置：
本発明の好ましい実施形態により、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を除去するデバイスを設計し、これを用いて腸内におけるＴＮＦαの存在と関連する疾患を有する個体を治療することができる。
【０２１３】
糞便サンプル中のＴＮＦα濃度の上昇が炎症性大腸疾患患者に明らかになっている。乾癬、リウマチ性関節炎、および喘息などのその他の臨床症状はＴＮＦの過剰な存在を伴うのが一般的である。
【０２１４】
上記の病気を処置するために、デバイスのシンクメカニズムは固定されたＴＮＦα抗体分子またはＴＮＦα抗体を合成できるように遺伝的に改変された細菌を含むことができる。
【０２１５】
急性リンパ性白血病の処置：
本発明の好ましい実施形態により、Ｌ−アスパラギンを除去するためのデバイスも設計され、これを使用して急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を有する患者を処置することができる。
【０２１６】
ＡＬＬ（急性リンパ性白血病および急性リンパ芽球性白血病としても知られている）は１９歳以下の白血病の最も一般的な型である。ＡＬＬは骨髄の単一細胞のＤＮＡの後天性遺伝的損傷に起因する。ＡＬＬの効果は制御不能の悪化した増殖および、正常な血球として機能できないリンパ芽球の蓄積、および正常骨髄細胞の生成停止（これは血中の赤血球、血小板および正常白血球の欠乏につながる）である。ＡＬＬ患者の腫瘍細胞は、通常は非必須アミノ酸であるＬ−アスパラギンを合成できない；そこで彼らは生きるためにはそれを体液から抽出することを強いられる。
【０２１７】
ＡＬＬを処置するために、デバイスのシンクメカニズムは固定されたＬ−アスパラギン抗体分子、またはアスパラギナーゼのようなＬ−アスパラギンを分解できる酵素を含み、正常細胞の機能に影響を与えずにＬ−アスパラギンの遊離外的濃度を減らすことができる。
【０２１８】
通風の処置：
本発明の好ましい実施形態により、尿酸塩を酸化するためのデバイスを設計し、それを使用して通風疾患にかかった人を処置することができる。
【０２１９】
通風は疼痛性リウマチ性疾患であり、尿酸の針状結晶が結合組織および／または２本の骨の間の関節腔に沈着するために起きる。これらの沈着は炎症性関節炎を起こし、その結果、関節に腫脹、発赤、熱、疼痛およびこわばりが生ずる。通風は関節炎の全症例の約５％を占める。尿酸はプリンの分解によって生成する物質であり、プリンは全てのヒト組織の部分であり、多くの食物に見いだされる。通常、尿酸は血液に溶解し、腎臓を通って尿に至り、そこで排泄される。体内における尿酸の生成が増加し、または腎臓が十分な尿酸を体外に排泄しない場合、それは血中に蓄積する（高尿酸血症と呼ばれる状態）。通風結節（ｔｏｐｈｉ、単数形はｔｏｐｈｕｓ）と呼ばれる尿酸沈着は、関節周囲の皮膚の下、および耳の縁に塊としてあらわれる。その上、尿酸の結晶は腎臓に蓄積し、腎臓結石を起こす。
【０２２０】
通風を処置するために、本発明のデバイスのシンクメカニズムは尿酸塩を酸化できる固定酵素（尿酸酸化酵素またはウリカーゼ）を含み、尿酸濃度を低減することができる。
【０２２１】
高コレステロール血症の処置：
本発明の好ましい実施形態により、コレステロールを胃腸液および胃腸管を取り巻く血液循環から除去するためのデバイスが設計され、これを使用して高コレステロール血症患者を処置することができる。
【０２２２】
高コレステロール血症は血中コレステロールの高濃度を特徴とする状態である。コレステロールは健康体の必須部分であるが、その高濃度は、卒中または心臓発作につながる心臓血管病のリスクを高める。血中を循環する過剰濃度のコレステロールは動脈壁に沿ってプラークを形成し、そのプラークは結局は血流を妨害し、遮断することさえある。
【０２２３】
そこで、本発明のデバイスのシンクメカニズムは、胆汁結合樹脂またはコレステロールを長い脂肪鎖に合成できる製剤、例えばコレスチラミン（ドュオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）ＡＰ）などを含み、血中コレステロール濃度を減らすことができる。
【０２２４】
不都合な分子の吸収の低減：
本発明の好ましい実施形態により、不都合な分子の胃腸液からの吸収を低減するデバイスも設計することができ、これを利用して、食事を制限する種々様々の病気を有する人を処置することができる。
【０２２５】
ある病気では、ヒトは正常食から特殊の食物成分を除去または低減することが要求される。例えば糖尿病では低糖食、高血圧患者では低ナトリウム食、および肥満患者では低脂肪および低炭水化物食などである。炭水化物は多糖鎖の分解後、単糖分子として腸内で吸収される。脂質は、腸管腔の水性媒質内で胆汁塩類の存在下で乳化および分解後、脂肪酸、コレステロールおよびモノグリセリドとして吸収される。脂肪球のサイズはその吸収における制限因子である。胆汁塩類によって乳化される前は、脂質球は平均直径１００ｎｍであるが、乳化後はそれらの直径は５ｎｍに減少する。
【０２２６】
こうして、望ましくない分子の吸収を減らすために、本発明のデバイスのシンクメカニズムは単糖分子から多糖を合成できる、または脂肪酸を結合してより大きい脂肪球にすることのできる酵素類を含み、通常の吸収を回避し、腸細胞中のそれらの濃度およびその後はそれらの血中濃度を低下させる。或いはキトサンを効果的吸着剤として使用して、遊離脂肪酸を除去することができる。その他の実施形態は、非制限的に、ナトリウム捕獲のための交換樹脂、または既知食品アレルゲンのための特異抗体を含む。
【０２２７】
ある種の食品のグルテンに存在するグリアジンに対する免疫反応がある、スプルーまたはセリアック病の特殊な症例において、本発明のデバイスは、固定されたグリアジン抗体またはグリアジン抗体を合成できる遺伝的に改変された細菌を含むのが好ましい。
【０２２８】
還元アルコールおよびアセタルデヒドの摂取：
本発明の好ましい実施形態によると、アルコールおよびアセタルデヒドの濃度を下げるデバイスが設計され、これを使用してアルコール消費の有害作用を減らすことができる。
【０２２９】
ヒトにおいて、エタノールはアルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）によってアセタルデヒドに変換され、その後アルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ）によるその酸化によって、より安全な分子である酢酸塩になる。アセタルデヒドは、肝臓損傷を起こす毒性代謝産物であり、消化管癌のリスク因子である。
【０２３０】
こうして、アルコールおよびその分解産物の濃度を下げるために、本発明のデバイスのシンクメカニズムは、内因性（細菌性）アセタルデヒドおよび摂取メタノールの代謝産物から生成するアセタルデヒドを酸化するための固定ＡＬＤＨ酵素を含むのが好ましい。このシンクメカニズムはＡＬＤＨの他に固定ＡＤＨ酵素も含み一つのデバイスでエタノールおよびアセタルデヒドを変換することができる。アルコールのような有機物質を吸収できるその他の樹脂（例えばテナックス、ＴＡ）をエタノール、メタノールおよびアルデヒドのために適したシンクメカニズムとしてデバイスに含むことができる。
【０２３１】
フェニルケトン尿症の処置：
本発明の好ましい実施形態によると、フェニルアラニン・ヒドロキシラーゼを胃腸管に移動させるデバイスを設計し、これを使用してフェニルケトン尿（ＰＫＵ）患者を処置することができる。
【０２３２】
ＰＫＵは酵素フェニルアラニン・ヒドロキシラーゼの欠乏によって起きる遺伝的代謝障害である。この酵素の欠如は精神的遅滞、器官損傷、異常姿勢をもたらし、母系ＰＫＵの場合は妊娠を重度の危険にさらす。典型的ＰＫＵはフェニルアラニン・ヒドロキシラーゼに関する染色体１２上の遺伝子の両対立遺伝子における突然変異によっておきる常染色体劣性疾患である。フェニルアラニン・ヒドロキシラーゼはアミノ酸フェニルアラニンをチロシンに変える。この酵素をコードする遺伝子の両コピーにおける突然変異は不活性またはより非効率的な酵素をもたらし、体内のフェニルアラニン濃度が毒性レベルに達することがある。
【０２３３】
そのためＰＫＵを処置するために、本発明のデバイスのシンクメカニズムはフェニルアラニンを酵素的ヒドロキシル化できる補因子、例えばテトラヒドロビオプテリンなどを含むのが好ましい。シンクメカニズムは抗体、キレータ、および／またはアスパルテームまたはその代謝産物に向けられる酵素的変換を含むことができる。アスパルテーム（食品工業に広く用いられる人工甘味料）は副産物としてフェニルアラニンを生成するためにＰＫＵ患者には禁忌である。したがってその還元または変換はＰＫＵ患者に対するその影響を軽減または排除すると考えられる。
【０２３４】
ヒドロキシトリプタミン関連性疾患の処置：
本発明の好ましい実施形態により、ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴまたはセロトニン）を除去するデバイスが設計され、これを使用して、腸内のヒドロキシトリプタミンの存在と関連する疾患を有する人を処置することができる。
【０２３５】
ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴまたはセロトニン）は腸分泌物に見いだされる化合物であり、それが放出されると、それは粘膜迷走神経の求心性末端の５−ＨＴ受容体を活性化する。こうして５−ＨＴは迷走神経コリン作動性経路を介して膵臓の分泌を刺激するパラクリン物質として作用する。５−ＨＴは過敏性大腸症候群並びにカルチノイド症候群においてある役割を有することが示唆された。
【０２３６】
こうして、セロトニン濃度を下げ、したがって上記の症候群を処置するために、本発明のシンクメカニズムは固定セロトニン抗体分子またはセロトニン抗体を合成できる遺伝的に改変された細菌、或いはセロトニンを変換できる酵素を含むのが好ましい。
【０２３７】
サブスタンス−Ｐ関連性疾患の処置：
本発明の好ましい実施形態により、サブスタンス−Ｐを低減するデバイスが設計され、これを使用してサブスタンス−Ｐの存在または高濃度と関連する疾患を有する患者を処置することができる。
【０２３８】
血中の高濃度のサブスタンス−Ｐは慢性疼痛、線維筋痛およびうつ病など多くの疾患のよく知られた徴候である。正常な小腸および大腸の上皮細胞にサブスタンスーＰが存在および局在する証拠がある。このような受容体の発現のアップレギュレーションがクローン病および潰瘍性腸炎などの疾患に証明された。
【０２３９】
そこで、上記の疾患を処置するために、本発明のシンクメカニズムは固定サブスタンス−Ｐ抗体分子またはサブスタンス−Ｐ抗体を合成できる遺伝的に改変された細菌を含むのが好ましい。任意に、そして好ましくは、このデバイスのシンクメカニズムはこのような抗体を合成できる遺伝的に改変された細菌を含む。
【０２４０】
種々の病気によって起きる腸透過性の低下：
本発明の好ましい実施形態により、Ｚｏｔおよび／またはゾヌリンを低減するためのデバイスが設計され、これを使用してこれら毒素の存在または高濃度と関連する諸疾患を有する患者を処置することができる。
【０２４１】
腸の透過性は、炎症性大腸疾患、腸内細菌および寄生虫感染症（ある種の薬剤服用の結果として）、食物アレルギーまたは毒素による中毒、重症の外傷および火傷、またはセリアック病において変化する。この上昇した腸透過性は重症下痢、腸分泌増加につながり、その一方で不都合な物質類が腸障壁を通過できるようになる。この状態の病因としては、閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）の存在、またはその真核類似体であるゾヌリンのアップ−レギュレーションが挙げられる。ゾヌリンは腸上皮の細胞（腸細胞）間の腸密着帯を可逆的に開く。
【０２４２】
こうして、上記の状態を処置するために、本発明のデバイスのシンクメカニズムは固定された抗−Ｚｏｔおよび／または抗ゾヌリン抗体、またはこのような抗体を合成できる遺伝的に改変された細菌、或いはこれらの分子（Ｚｏｔおよびゾヌリン）の作用を上記シンクメカニズムによって阻止できる製剤を含むのが好ましい。
【０２４３】
好ましくない薬剤の還元または排除：
本発明の好ましい実施形態により、特異な薬剤を還元するデバイスを設計し、薬剤過量投与などの場合に、その薬剤がもはや必要ないときや、不都合な副作用を生ずる際に使用できる。
【０２４４】
例えばリチウム中毒では、本発明のデバイスのシンクメカニズムは好ましくは天然ベントナイト鉱物（粘度）または合成樹脂を含む。
【０２４５】
腸−肝循環に入る薬剤を、抗体、キレータまたは変換性製剤を使用して、各場合に適した特異的シンクメカニズムで回収することもできる。本発明の被覆デバイスを使用する腸透過性の調節によって、広範囲の種類の大分子薬剤やその他の物質類を適切なシンクメカニズムによって回収できる。
【０２４６】
上記の実施例などの概要を以下の表１にまとめる。
【０２４７】
【表１】
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【０２４８】
デバイスのパッケージング：
上に記載した本発明の任意のデバイス型は、特異的病気および状態の処置に使用するために包装し、確認することができる。そのような説明は本発明のデバイスと共に包装された、または包装材料に印刷された説明書によって提供される。とにかく、そのような情報はシンクメカニズムの型および組成、使用方法、（もしあれば）副作用、およびデバイスの効果的使用を容易にできるあらゆる関連情報も含むのが好ましい。
【０２４９】
わかりやすくするために別々の実施形態として説明されている本発明の幾つかの特徴を、単一の実施形態にまとめて提供してもよい。逆に、簡潔にするために単一実施形態として記載された本発明の種々の特徴を分けて、または任意の適切な準組合わせにして提供してもよい。
【０２５０】
本発明は特殊な実施形態と関連づけて説明してきたが、多くの代替物、変更および変化が当業者には明白であることは明らかである。よって、添付の請求項の精神および広い範囲内に入る全てのこのような代替物、変更および変化は包含されるものとする。本明細書に記載される全ての出版物、特許および特許出願は、それらを引用によって本明細書に組み込む旨が具体的かつ個別に明記されていなくても、引用によって本明細書にそのまま組み込まれるものである。加えて、本出願におけるいかなる引例の記述または確認も、これらの引例が本発明に対する先行技術として使用できることを自認するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０２５１】
【図１】図１ａは、本発明による好ましい実施形態によるシンクメカニズムを有する服用可能デバイスの略断面図である。図１ｂは、本発明の好ましい実施形態によるシンクデバイスの略断面図である。
【図２】図２ａは、本発明の好ましい実施形態によるシンクメカニズムの略図である。図２ｂは、本発明の好ましい実施形態によるシンクメカニズムの略図である。図２ｃは、本発明の好ましい実施形態によるシンクメカニズムの略図である。
【図３】本発明の好ましい実施形態によるハウジングを説明するための、図１ａのデバイスのもう一つの実施形態の略断面図である。
【図４】本発明の好ましい実施形態による、ハウジングが膨張可能に作られている図１ａのデバイスのもう一つの実施形態の略断面図である。
【図５】本発明の服用可能デバイスを通る流体の能動的移動を容易にするポンプまたはモータの使用を説明する実施形態の略断面図である。
【図６】本発明の好ましい実施形態による複数のコンパートメントを含む図１ａのデバイスのもう一つの実施形態の略断面図である。
【図７】本発明の好ましい実施形態による服用可能デバイスの使用法のフローチャートである。
【図８】本発明の好ましい実施形態による、人の胃腸管にある少なくとも１種類の対象成分を除去または変換する方法のフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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