(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の位置に強もしくは中位の強度のピークを持つ粉末Ｘ線パターンを示す形態にあるドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物。
８．４９°、１１．７２°、１６．０３°、１８．２９°、２１．０３°、
２２．８７°、２５．０２°
【請求項２】
下記の工程からなる請求項１のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物の製造方法：
（１）任意に有機溶媒中で、ドキサゾシン塩基を酢酸によりドキサゾシン酢酸塩に変換する工程、
（２）上記工程（１）で得られた溶液を熱い状態で清澄化させ、メタンスルホン酸と混合する工程、
（３）上記工程（２）で得られた溶液を３０℃乃至使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で撹拌することにより結晶化を完結させ、得られる溶媒付加物をロ取する工程、
（４）湿っている溶媒付加物を低級アルコール中に入れ、１０分乃至１２時間の間、沸点で加熱する工程、
（５）上記工程（４）で得られた溶液を室温まで冷却し、沈殿した結晶をロ取する工程。
【請求項３】
請求項１のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物、補助的な物質および担体を含むことを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する分野】
本発明は、新規な形態にあるドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物、およびその製造方法、それを含む医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
国際一般名（ＩＮＮ）が、１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリル）−４−［（２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］ピペラジン・メタンスルホネートであるドキサゾシン・メシレートは、α1 受容体遮断剤のジアミノキナゾリル誘導体であり、この種の遮断剤の従来からの代表例である塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシンに構造的にきわめて良く似ている。しかし、塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシンが主として高血圧の治療にのみに使用されるのに対して、ドキサゾシン・メシレートはこれに加えて良性の前立腺肥大の治療にも用いられる。
【０００３】
塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシンとは異なり、ドキサゾシンは塩酸塩ではなくメシレート、すなわちメタンスルホン酸塩で治療薬として使われる。
一方、ドキサゾシン・メシレートを含有する医薬はすでに市販されているが、ドキサゾシン・メシレート自体についての記載は現在までのところなされていない。ドキサゾシンを最初に開示した米国特許第４１８８３９０号明細書にもドキサゾシン・メシレートについての記述はなく、ただドキサゾシンのモノ塩酸塩のみが実施例に記載されているだけである。しかし、塩酸塩は水溶性が極めて小さいので医薬品としては不向きである。
【０００４】
従来の方法でドキサゾシン・メシレートを生成させることは極めて困難であって、不満足な結果しか得られていない。ドキサゾシン塩基は、塩を生成させるために一般的に使用される溶媒にはほとんど溶けないが、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性のある非プロトン性溶媒で高沸点のものにだけは充分に溶ける。しかし、これらの溶媒に対するドキサゾシン・メシレートの溶解度はドキサゾシン塩基の溶解度に似ているので、得られるメシレートの収量は結局は不満足なものとなる。さらに、薬理学的な見地から見ると、ジメチルホルムアミドは、薬理作用のある物質に残存する溶媒としては問題がある。薬理作用のある物質に残存する溶媒についての最新のＩＣＨガイドライン（ICH Guideline: Residual Solvents, Pharmeuropa Vol.8, No.1 page 103, March 1996）によれば、ジメチルホルムアミドは、毒性を有するものとして、クラス２に分類されており、許容残存量が５００ｐｐｍまでと制限された溶媒である。
【０００５】
一方、塩を生成するのに用いられる第二の標準的方法もドキサゾシン塩基およびその塩に固有の性質のためには有効ではない。すなわち、ドキサゾシン塩基は酢酸のような弱酸には溶けるので、弱酸に溶かして、薬理作用のある物質の取得に不可欠なロ過精製をして不溶性異種粒子を除去した後、メタンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸塩を添加してメシレートを沈殿させることができる。しかし、この操作を室温で行なうと、ロ過できないゲルが得られてしまう。また、例えば５０℃といった、もっと高い温度で行なうとゲルの凝集体が生じたり、高濃度の場合は固化しないオイル層が生じてしまう。アセトンのような有機溶媒を加えることで、吸引ロ過によって得られる沈殿したドキサゾシン・メシレートの収量は改善されるが、得られるドキサゾシン・メシレートを乾燥しても、生成物は水分、そして母液からの不純物、特に色のついた不純物を含んだ塊状のものとなってしまう。このドキサゾシン・メシレート塊はＸ線スペクトルによればアモルファスであり、吸湿性のものである。さらに、熱分析によって、このドキサゾシン・メシレート塊は分解溶融温度である２６７℃以下の２００℃で発熱転位することが判明した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、新規な形態にあるドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物を提供することである。本発明は特に、物理的な性質や水溶性が、化学合成および医薬品製造のいづれにも適したドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物（無水結晶）を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記の目的は以下に述べる本発明のドキサゾシン・メシレートの新規な結晶性無水物［以下、形態III ともいう］によって達成された。
本発明は、下記の位置（反射位置）に強もしくは中位の強度のピークを持つ粉末Ｘ線パターンを示す新規な形態III にあるドキサゾシン・メシレート結晶性無水物にある。
【０００８】
【表１】
0004657393.tif 000002
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の形態III のドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物は、第１図に示した粉末Ｘ線回折パターンに特徴がある。第１図のＸ線回折パターンは、Ｃｕ−Ｋα1 線で０．０１７°のスペーシングのＧｅモノクロメータを使用して、回折角２θが５°から３５°の範囲で測定して得られたものである。強もしくは中位の強度のピークは以下の位置（反射位置）にあった。
８．４９°、１１．７２°、１６．０３°、１８．２９°、２１．０３°、
２２．８７°、２５．０２°
【００１０】
本発明の形態III のドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物は上記のＸ線回折パターン以外にも多くの点で他の形態のドキサゾシン・メシレートとは異っている。従って、これらの点でも、本発明の形態III を他の形態と区別することができる。
たとえば、本発明のドキサゾシン・メシレートの形態III は示差熱分析によっても特徴付けることが可能である。第２図に、本発明の結晶性無水物の１５０℃から３００℃の範囲での示差熱分析スペクトルを示した。第２図に示すように、本発明の結晶性無水物の示差熱分析スペクトルは、その融点に一致する２８１℃の単一ピークが特徴である。
【００１１】
本発明は、さらに以下の工程からなる上記のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物（形態III ）の製造方法も提供するものである。
（１）任意に有機溶媒中で、ドキサゾシン塩基を酢酸によりドキサゾシン酢酸塩に変換する工程、
（２）上記工程（１）で得られた溶液を熱い状態で清澄化させ、メタンスルホン酸と混合する工程、
（３）上記工程（２）で得られた溶液を３０℃乃至使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で撹拌して結晶化を完結させ、得られる溶媒付加物をロ取する工程、
（４）湿っている溶媒付加物を低級アルコール中に入れ、１０分乃至１２時間の間、沸点で加熱する工程、
（５）上記工程（４）で得られた溶液を室温まで冷却し、沈殿した結晶をロ取する工程。
【００１２】
上記の製造方法の工程（１）では、ドキサゾシン塩基を酢酸と接触させることによりドキサゾシン酢酸塩に変換する。この変換は無溶媒で実施することもできるが、有機溶媒中で行なうことが好ましい。適当な有機溶媒としては、低級アルコールおよびエステルを挙げることができる。酢酸エチルなどのエステル系溶媒が好ましい。この反応におけるドキサゾシン塩基と酢酸との量比は、１：２乃至１：５（ドキサゾシン塩基：酢酸）の範囲にあり、好ましくは１：２乃至１：３の範囲にある。反応温度は４０℃乃至１００℃、好ましくは６０℃乃至９０℃、特に好ましくは約８０℃である。この反応温度は、反応混合物の組成に依存して変わる。
【００１３】
工程（１）で得られた溶液は、熱い状態のうちに清澄化させ、メタンスルホン酸と混合する。濾過した生成物を、氷酢酸と有機溶媒（好ましくは、工程（１）で用いた溶媒）との熱混合物（１：１の体積比のものが好ましい）で洗った後、濾液と洗浄液とを一緒にし、メタンスルホン酸と混合する。このメタンスルホン酸の量は、ドキサゾシン酢酸塩に対して等モル量とするか、あるいは僅かに過剰（１０モル％以下、好ましくは７モル％以下）とする。メタンスルホン酸は、等モル量にて添加することが好ましい。メタンスルホン酸は、７０％水溶液として用いることが好ましい。
【００１４】
上記製造方法の次の工程では、溶媒で未だ湿った状態に在る溶媒付加物を、メタノールやエタノールのような低級アルコール（好ましくはメタノール）中に加え、そして１０分乃至１２時間（好ましくは６時間乃至９時間）還流させる。この低級アルコールは、湿った状態の溶媒付加物に対して１：５乃至１：２０（溶媒付加物：低級アルコール）の比率となるような量で用いることが好ましい。
【００１５】
最後の工程では、上記のようにして得られた溶液を室温にまで冷却し、目的化合物を結晶の形態で完全に沈殿させるようにする。沈殿した結晶は次いで常法によりロ取される。
【００１６】
本発明の形態III のドキサゾシン・メシレートは結晶性なので、その合成という点でも、また生成物の純度という点でも優れており、固体の医薬品として製造するのに極めて有利である。前記のように、従来の方法によって生成すると、ドキサゾシン・メシレートは、有機溶媒の存在下でもゲル状の嵩高い沈殿として得られ、その生成物中に多量の母液を含んでいた。そのため水分を含み、乾燥によって重量が５０％以上減ることもあった。さらに、不純物、特に着色性の不純物が乾燥後の生成物の中に含まれていたり吸着されていたりした。また、ゲル状の嵩高い生成物はロ過や遠心分離に極めて長い時間がかかり、作業性の点で極めて不都合であった。
【００１７】
これに対して、本発明のドキサゾシン・メシレートは無色の結晶性の良い物質として得られ、難なくロ過や遠心分離ができる。表面に残った母液は、適当な溶媒でロ別した生成物を洗浄することで難なく除去できるので、純度の高い生成物として得られる。
【００１８】
アモルファス固体や吸湿性固体といった形態は、医薬として製剤するのには、極めて不向きである。例えば、こういったもの有効成分の嵩密度が低く、さらに流動性が不充分である。さらに、吸湿性固体を用いて製剤して、例えば最終的に得られる医薬品中の有効成分量や安定性といった点で再現性のある医薬品を得るには、その取り扱いに特殊な技術や装置が必要となる。
【００１９】
本発明の形態III のドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物は、ドキサゾシン塩基やその薬理学的に許容される酸との塩、および市販の形態不明のドキサゾシン・メシレートなどと同様の方法で、治療薬として利用できる。治療薬としての利用が期待されるのは、主として高血圧症および良性の前立腺肥大の治療である。
従って、本発明は、従来の補助的な物質および担体に加えて、上記のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物を含むことを特徴とする医薬を提供するものでもある。
【００２０】
本発明の無水結晶性のドキサゾシン・メシレートは、経口剤あるいは非経口剤などとして、従来からの投薬方法に応じて製剤することができるが、錠剤もしくはカプセル剤とすることが好ましい。これらからは公知の方法で、従来から公知の補助的な物質および担体、バインダー、崩壊剤、香料などと混合して製剤とすることができる。投薬量は公知の形態のドキサゾシン塩の投薬量に準じて決定できる。
【００２１】
以下に実施例を示し、本発明を説明する。
【００２２】
【実施例】
［実施例１］
本発明のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物の製造
２５０ｍＬの氷酢酸と２００ｍＬの酢酸エチルとの混合物を１リットルの三つ首フラスコに入れ、８０℃に加熱しながら、これに２００ｇのドキサゾシン塩基を溶解させた。この溶液に２３ｍＬのメタンスルホン酸（７０％）を加えた後、熱い溶液のままスーパーセルの層を通して清澄液とした。ロ取した固体を３０ｍＬの氷酢酸と酢酸エチル（１：１）との熱混合物で洗浄した。ロ液と洗浄液とを一緒にした後、これに２３ｍＬのメタンスルホン酸（７０％）を加え、そして溶液を５０℃で１時間撹拌して、結晶を生成させた。次いで、１０℃に冷却し、２時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過し、２００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。
得られた溶媒付加物が未だ酢酸エチルで湿っているうちに、これを１．０リットルのメタノール中に添加し、ついで９時間還流させた。室温まで冷却し、吸引濾過を行なうことにより、２４０ｇ（収率：９９％）の無色固体を得た。生成物のＸ線回折パターンを第１図に示す。
【００２３】
［実施例２］
本発明のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物の製造
実施例１に従って製造した酢酸エチルで湿った状態のドキサゾシン・メシレートを三倍体積量のエタノール中で還流させた。次いで、この溶液を室温まで冷却し、吸引濾過することにより、同様に定量的な収率で実施例１と同じＸ線パターンを示す無色固体を得た。この無色固体の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルを第２図に示す。
【００２４】
【発明の効果】
本発明のドキサゾシン・メシレートは結晶性なので、その合成の作業性という点でも、生成物の純度という点でも優れており、固体の医薬品として製造するのに極めて有利である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例で得られたドキサゾシン・メシレート結晶（形態III ）のＸ線回折パターンである。
【図２】実施例で得られたドキサゾシン・メシレート結晶（形態III ）の示差熱分析スペクトルである。
【図１】
0004657393.tif 000003
【図２】
0004657393.tif 000004