(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒およびホスフィン存在下で、エリスロマイシン誘導体と式：
【化１】
0004795589.tif 000050
を有するアルキル化剤（式中、Ｒは各出現時、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１は、１個から１０個の炭素原子のアルキル基であり、
Ｘは、ＯまたはＲ’がアルキル若しくはアリールであるＮＲ’であるか、またはＲ１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環を形成する）とを反応させることを含み、
エリスロマイシン誘導体が、式
【化２】
0004795589.tif 000051
（式中、Ｒｐが両位置において同時に水素であってはならないことを除いて、Ｒｐは各々出現時、独立に水素または水酸基の保護基であり；
Ｖは、
ａ）Ｏ；
ｂ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ２を有するオキシム（Ｒ２は、水素、低級アルケニル基、アリール（低級アルキル）基および置換アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれる）；
ｃ）下式を有するオキシム
【化３】
0004795589.tif 000052
（Ｒ３は、アルキル、アルキルアリール、アリールおよび置換アリールから成る群から選ばれる）；
ｄ）下式を有するオキシム
【化４】
0004795589.tif 000053
（Ｒ４は、低級アルキル基、
シクロアルキル基、
フェニル基、および
アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれるか；
Ｒ４およびＲ５またはＲ４およびＲ６ならびにそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含む５員環から７員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子、
低級アルキル基、
フェニル基および
アリール（低級アルキル）基から成る群から独立に選ばれ；
または（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）から選ばれるいずれかの置換基の対およびそれらが結合する原子が一緒になって、１個の酸素原子を含んでいてもよい５員環から７員環を形成し；
ただし、１対の置換基（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）のみが、それらが付加する原子と一緒になって上記環を形成してもよい）
ｅ）下式を有するオキシム
【化５】
0004795589.tif 000054
（Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各出現時、水素、低級アルキル基、アリール置換アルキル、アリール、シクロアルキルおよび低級アルケニルから独立に選ばれる）
）
ｆ）
【化６】
0004795589.tif 000055
Ｒ１０およびＲ１１は各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から独立に選ばれ、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）；および
ｇ）
【化７】
0004795589.tif 000056
（Ｒ１２およびＲ１３は各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から独立に選ばれ、Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）から成る群から選ばれ、
Ｚは水酸基または保護された水酸基から成る群から選ばれる）により表される、６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の製法。
【請求項２】
アルキル化剤が、炭酸アリルイソプロピル、炭酸アリルｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルカルバミン酸アリル、炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルから成る群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルキル化剤が、炭酸アリルｔ−ブチル、炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルから成る群から選ばれる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび（テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウムから成る群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから成る群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
パラジウム触媒とホスフィンの比が２：１から１：８の範囲にある請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式
【化８】
0004795589.tif 000057
（式中Ｒａは、式
【化９】
0004795589.tif 000058
によって表され（式中Ｒは各出現時、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から独立に選ばれる））により表される化合物、または製剤的に許容できるその塩の製法であって、
（ａ）パラジウム触媒およびホスフィン存在下で、エリスロマイシン誘導体を、下式を有するアルキル化剤
【化１０】
0004795589.tif 000059
（式中、Ｒが上記のとおりであり、Ｒ１が、１個から１０個の炭素原子のアルキル基であり、ＸはＯ、またはＲ’がアルキルまたはアリールであるＮＲ’であるか、またはＲ１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環を形成する）と反応させるステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の６−Ｏ置換エリスロマイシンを任意に脱保護および脱オキシム化させて、式
【化１１】
0004795589.tif 000060
（式中、Ｚは水酸基または保護された水酸基であり、ＲａおよびＲｐは上記に定義されるとおりである）を有する化合物を得るステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの化合物を、アミン塩基またはアミン塩基触媒の存在下で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで強塩基存在下で任意に実施されるアンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させて、式
【化１２】
0004795589.tif 000061
を有する化合物を得るステップと、
（ｄ）酸加水分解によりステップ（ｃ）で得られた化合物からクラジノース部分を除去して、式
【化１３】
0004795589.tif 000062
を有する化合物を得るステップと、
（ｅ）３−水酸基を酸化し、任意に脱保護して所望の化合物を単離するステップ
を含み、
ステップ（ａ）におけるエリスロマイシン誘導体が、下式の化合物
【化１４】
0004795589.tif 000063
（式中、Ｒｐは両位置において同時に水素であってはならないことを除いて、Ｒｐは各々独立に水素または水酸基の保護基であり；
Ｖは、
ａ）Ｏ；
ｂ）Ｎ−Ｏ−Ｒ２を有するオキシム（Ｒ２は、水素、低級アルケニル基、アリール（低級アルキル）基および置換アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれる）；
ｃ）下式を有するオキシム
【化１５】
0004795589.tif 000064
（Ｒ３は、アルキル、アルキルアリール、アリールおよび置換アリールから成る群から選ばれる）；
ｄ）下式を有するオキシム
【化１６】
0004795589.tif 000065
（Ｒ４は、低級アルキル基、
シクロアルキル基、
フェニル基、および
アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれるか；
Ｒ４およびＲ５またはＲ４およびＲ６ならびにそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含む５員環から７員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、水素、
低級アルキル基、
フェニル基および
アリール（低級アルキル）基から成る群から独立に選ばれるか；
または（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）から選ばれるいずれかの置換基の対およびそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含んでいてもよい５員環から７員環を形成し；
ただし、１対の置換基（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）のみが、それらが付加する原子と一緒になって上記の環を形成してもよい）
ｅ）下式を有するオキシム
【化１７】
0004795589.tif 000066
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、低級アルキル基、アリール置換アルキル、アリール、シクロアルキルおよび低級アルケニルから各々独立に選ばれる）；
ｆ）
【化１８】
0004795589.tif 000067
（Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキルまたは窒素保護基から各々独立に選ばれるか、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）および
ｇ）
【化１９】
0004795589.tif 000068
（Ｒ１２およびＲ１３が、水素、アルキルまたは窒素保護基から各々独立に選ばれるか、Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）から成る群から選ばれ、
Ｚは水酸基または保護された水酸基から成る群から選ばれる）、方法。
【請求項８】
Ｒｐが、アセチルまたはベンゾイルである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ａ）のエリスロマイシン誘導体が、エリスロマイシン９−オキシム誘導体であって、前記エリスロマイシン９−オキシム誘導体をベンゾイル化剤で処理する請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ベンゾイル化剤が、塩化ベンゾイルまたは無水安息香酸である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ベンゾイル化剤が、塩化ベンゾイルおよび安息香酸ナトリウムの組合せである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
アルキル化剤が、炭酸アリルイソ−プロピル、炭酸アリルｔ−ブチル、アリルＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルカルバメート、炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルから成る群から選ばれる請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム触媒が、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムならびに（テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウムから成る群から選ばれる請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから成る群から選ばれる請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
パラジウム触媒とホスフィンの比が２：１から１：８の範囲にある請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ａ）で調製された６−Ｏ置換エリスロマイシン誘導体を、酸化硫黄化合物、亜硝酸ナトリウム化合物と反応させる請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
酸化硫黄化合物が、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
亜硫酸水素ナトリウムを、有機酸の存在下で、６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体と反応させる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
反応を、非プロトン性溶媒中で実施する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
酸が、酒石酸である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ステップ（ｃ）のアミン塩基またはアミン塩基触媒が、ヘキサメチルジシラジドナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン、またはその混合物である請求項７に記載の方法。
【請求項２３】
式：
【化２０】
0004795589.tif 000069
（式中、Ｒａは、式：
【化２１】
0004795589.tif 000070
によって表される（式中、Ｒは、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から各々独立に選ばれる））の化合物、または製剤的に許容できるその塩の製法であって、
（ａ）酸加水分によりエリスロマイシン誘導体からクラジノース部分を除去して、式：
【化２２】
0004795589.tif 000071
を有する化合物を得るステップと、
（ｂ）水酸基を保護して、式：
【化２３】
0004795589.tif 000072
（式中、Ｚが水酸基または保護された水酸基である）の化合物を得るステップと、
（ｃ）パラジウム触媒およびホスフィン存在下で、ステップ（ｂ）からの化合物を、下式
【化２４】
0004795589.tif 000073
（式中、Ｒが上記のとおりであり、Ｒ１が、１個から１０個の炭素原子のアルキル基であり、ＸはＯ、またはＲ’がアルキルまたはアリールであるＮＲ’であるか、またはＲ１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環を形成する）を有するアルキル化剤で処理して、式
【化２５】
0004795589.tif 000074
の化合物を得るステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）から得られた化合物を脱保護および脱オキシム化して、式
【化２６】
0004795589.tif 000075
の化合物を得るステップと、
（ｅ）任意に２’−および３−水酸基を保護し、アミン塩基またはアミン塩基触媒の存在下で、ステップ（ｄ）からの化合物を１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで強塩基の存在下、任意に水酸化アンモニウムと反応させて、式：
【化２７】
0004795589.tif 000076
を有する化合物を得るステップと、
（ｆ）任意に３−水酸基を脱保護し、３−水酸基を酸化するステップと、
（ｇ）任意に水酸基の保護基を脱保護するステップ、
を含み、
ステップ（ａ）におけるエリスロマイシン誘導体が、下式の化合物
【化２８】
0004795589.tif 000077
（式中、Ｒｐは両位置において同時に水素であってはならないことを除いて、Ｒｐは各々独立に水素または水酸基の保護基であり；
Ｖは、
ａ）Ｏ；
ｂ）Ｎ−Ｏ−Ｒ２を有するオキシム（Ｒ２は、水素、低級アルケニル基、アリール（低級アルキル）基および置換アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれる）；
ｃ）下式を有するオキシム
【化２９】
0004795589.tif 000078
（Ｒ３は、アルキル、アルキルアリール、アリールおよび置換アリールから成る群から選ばれる）；
ｄ）下式を有するオキシム
【化３０】
0004795589.tif 000079
（Ｒ４は、低級アルキル基、
シクロアルキル基、
フェニル基、および
アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれるか；
Ｒ４およびＲ５またはＲ４およびＲ６ならびにそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含む５員環から７員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、水素、
低級アルキル基、
フェニル基および
アリール（低級アルキル）基から成る群から独立に選ばれるか；
または（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）から選ばれるいずれかの置換基の対およびそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含んでいてもよい５員環から７員環を形成し；
ただし、１対の置換基（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）のみが、それらが付加する原子と一緒になって上記の環を形成してもよい）
ｅ）下式を有するオキシム
【化３１】
0004795589.tif 000080
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、低級アルキル基、アリール置換アルキル、アリール、シクロアルキルおよび低級アルケニルから各々独立に選ばれる）；
ｆ）
【化３２】
0004795589.tif 000081
（Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキルまたは窒素保護基から各々独立に選ばれるか、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）および
ｇ）
【化３３】
0004795589.tif 000082
（Ｒ１２およびＲ１３が、水素、アルキルまたは窒素保護基から各々独立に選ばれるか、Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）から成る群から選ばれ、
Ｚは水酸基または保護された水酸基から成る群から選ばれる）、方法。
【請求項２４】
Ｒｐが各出現時、アセチル、ベンゾイルおよびトリメチルシリルから成る群から独立に選ばれる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｖは、
【化３４】
0004795589.tif 000083
（式中、Ｒ３がフェニルである）であり、Ｒｐがベンゾイルである請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｖは、Ｒ２およびＲｐが、各々トリメチルシリルを表すＮ−Ｏ−Ｒ２である請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒｐが、２’位ではアセチルであり、４”位ではトリメチルシリルである請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
ステップ（ａ）のエリスロマイシン誘導体のＶが、式：
【化３５】
0004795589.tif 000084
（式中、Ｒ５およびＲ６は結合する炭素と一緒となって、シクロヘキシル環を形成し、Ｒ４はイソプロピルである）を有する請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
式
【化３６】
0004795589.tif 000085
（式中、Ｖ’は酸素またはＮ−Ｏ−Ｒ１４であり、Ｒ１４はアセチル、ベンゾイルおよびトリメチルシリルから成る群から選ばれ；Ｒｐ’は各出現時ベンゾイルまたはトリメチルシリルから独立に選ばれ；ＬおよびＴは各々水酸基であるか；またはＬはＴと一緒になって１１，１２−カルバメートを形成し；Ｒａは式
【化３７】
0004795589.tif 000086
（式中、Ｒは、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から各々独立に選ばれる）で表される）により表される中間体。
【請求項３０】
Ｒｐ’がベンゾイルである請求項２９に記載の中間体。
【請求項３１】
Ｒａが３−（３−キノリル）−２−プロペニルまたは２−アリルであり、Ｒｐ’がベンゾイルであり、Ｌが水酸基であり、Ｔが水酸基である請求項３０に記載の中間体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９９年６月２４日に出願された米国仮特許出願番号６０／１４０，９６８号からの優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体およびその６−Ｏ−置換エリスロマイシンケトリド類の製法に関する。具体的には、本発明は、ホスフィン存在下、アルキル化剤を用いてパラジウム触媒によるエリスロマイシンから６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の製法、およびそれに続く６−Ｏ−置換エリスロマイシンケトリド類への変換に関するものである。
【０００３】
発明の背景
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、米国特許第４，３３１，８０３号に開示された強力なマクロライド系抗生物質である。
【０００４】
一般にクラリスロマイシンの製造法は、出発物質としてエリスロマイシンＡを用いて始める４ステップ法として考えられ得る。
【０００５】
ステップ１：９−オキソ基を任意にオキシムに変換する。
【０００６】
ステップ２：２’および４”水酸基を保護する。
【０００７】
ステップ３：６−水酸基をメチル化する、および
ステップ４：２’位、４”位および９位を脱保護する。
【０００８】
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを調製する種々の方法が文献に記載されている。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイシンＡの２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル誘導体をメチル化することにより調製できる（米国特許第４，３３１，８０３号）。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体からも作製できる（米国特許第５，２７４，０８５号、米国特許第４，６８０，３８６号、米国特許第４，６６８，７７６号、米国特許第４，６７０，５４９号、および米国特許第４，６７２，１０９号、米国特許第４，９９０，６０２号、およびヨーロッパ特許出願第０２６０９３８号Ａ２号を参照）。幾つかの同一所有権の米国特許第５，８７２，２２９号、米国特許第５，７１９，２７２号、米国特許第５，８５２，１８０号、米国特許第５，８６４，０２３号、米国特許第５，８０８，０１７号、米国特許第５，８３７，８２９号、および米国特許第５，９２９，２１９号は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン誘導体を作製する方法においてオキシムヒドロキシル、および２’−および４”−ヒドロキルに対して代わりの保護基の利用を開示している。
【０００９】
クラリスロマイシンの発見以来、新たなマクロライド系抗生物質化合物が発見されている。新しい種類の特に効果的なマクロライド系抗生物質は、米国特許第５，８６６，５４９号に開示されている。マクロライドコアの６−Ｏ−位は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基で置換できる。このような化合物は一般に６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに関して説明した方法で調整されてきた。しかしながら、メチル基以外の置換基で６−Ｏ−位の置換を成就するのが容易でなく、副反応、副生成物および低収率を伴う。
【００１０】
したがって、エリスロマイシン誘導体の６−位にメチル以外の置換基導入のために、より効率的でより純粋な方法を発見するに向けてかなりの努力の成果がある。
【００１１】
アルコール水酸基のパラジウム触媒のアルキル化は文献に知られている。例えば、Ｌａｋｈｍｉｒｉら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｄｅ  Ｏ−ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  Ｄ’Ａｌｃｅｎｙｌｅｓ」、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１２（２），２２３，（１９９３）、Ｌａｋｈｍｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０（３５），Ｎｏ．３５，  ４６７３〜４６７６ページ、（１９８９）、およびＬａｋｈｍｉｒｉら、「Ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｌｙｌ  Ｅｔｈｅｒｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０（１０），１５５１〜１５５４（１９９０）を参照されたし。炭酸アリルｔ−ブチルを用いるフェノール誘導体のパラジウム触媒のアリル化は、Ｇｏｕｘ  Ｃ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．、７２５（１９９０）に開示されている。しかしながら、エリスロマイシン誘導体の水酸基におけるパラジウム触媒の置換、誘導化または選択的アリル化に関する知られた報告はない。
【００１２】
発明の概要
したがって、１つの形態において本発明は、パラジウム触媒およびホスフィンの存在下、エリスロマイシン誘導体を、式：
【００１３】
【化３２】
0004795589.tif 000002
を有するアルキル化剤と反応させることを含む６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体の製法に関する（式中、Ｒは各出現時、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル基、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から各々独立に選ばれ；Ｒ１は、１個から１０個の炭素原子のアルキル基であり、Ｘは、ＯまたはＲ’がアルキルまたはアリールであるＮＲ’であり、またはＲ１およびＲ’が一緒になって芳香族環または非芳香族環を形成する）。
【００１４】
本発明の方法に用いられるエリスロマイシン誘導体は、下式（Ｉ）：
【００１５】
【化３３】
0004795589.tif 000003
（式中、Ｒｐが両位置において同時に水素であってはならないことを除いて、Ｒｐは各々独立に水素または水酸基の保護基であり；
Ｖは、
ａ）Ｏ；
ｂ）Ｒ２が、水素、低級アルケニル基、アリール（低級アルキル）および置換アリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれる式Ｎ−Ｏ−Ｒ２を有するオキシム；
ｃ）Ｒ３が、アルキル、アルキルアリール、アリールおよび置換アリールから成る群から選ばれる式：
【００１６】
【化３４】
0004795589.tif 000004
を有するオキシム；
【００１７】
ｄ）式：
【００１８】
【化３５】
0004795589.tif 000005
を有するオキシム
（式中、Ｒ４が、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、およびアリール（低級アルキル）基から成る群から選ばれるか；
Ｒ４およびＲ５またはＲ４およびＲ６ならびにそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含む５員環から７員環を形成し；および
Ｒ５およびＲ６が、水素、低級アルキル基、フェニル基および置換アリール（低級アルキル）基から成る群から独立に選ばれ；または（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）から選ばれるいずれかの置換基の対およびそれらが付加する原子が一緒になって１個の酸素原子を含んでいてもよい５員環から７員環を形成し；ただし１対の置換基（Ｒ４およびＲ５）、（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ５およびＲ６）のみが、それらが付加する原子と一緒になって上記環を形成してもよい）；
ｅ）式：
【００１９】
【化３６】
0004795589.tif 000006
を有するオキシム
（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、低級アルキル基、アリール置換アルキル、アリール、シクロアルキルおよび低級アルケニルから各々独立に選ばれる）；
ｆ）
【００２０】
【化３７】
0004795589.tif 000007
（式中、Ｒ１０およびＲ１１が各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から独立に選ばれ、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）
；および
ｇ）
【化３８】
0004795589.tif 000008
（式中、Ｒ１２およびＲ１３が各出現時、水素、アルキルまたは窒素保護基から独立に選ばれ、Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって５員環から７員環のシクロアルキルを形成する）
から成る群から選ばれ、
Ｚが水酸基または保護された水酸基から成る群から選ばれる）。
６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体は、式（ＩＩ）：
【００２１】
【化３９】
0004795589.tif 000009
により表される（式中、Ｒａは、式：
【００２２】
【化４０】
0004795589.tif 000010
により表され、Ｒ、Ｒｐ、ＶおよびＺは、上記に定義されるとおりである）。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化４１】
0004795589.tif 000011
の化合物を得るために任意に脱保護および脱オキシム化されてもよい（式中、Ｒｐ、ＲａおよびＺは、上記に定義されるとおりである）。
【００２５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００２６】
【化４２】
0004795589.tif 000012
により表される１９９９年２月２日に発光された米国特許第５，８６６，５４９号に記載されるマクロライド系抗生物質合成の有用な中間体である。
【００２７】
したがって、他の態様において、さらに発明の方法は：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化４３】
0004795589.tif 000013
の化合物を、アミン塩基またはアミン塩基触媒の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで強塩基存在下で任意に実施されるアンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させて式：
【００２９】
【化４４】
0004795589.tif 000014
を有する化合物を得るステップと、
（ｂ）酸加水分解によりステップ（ａ）で得られた化合物からクラジノース部分を除去して式：
【００３０】
【化４５】
0004795589.tif 000015
を有する化合物を得るステップと、
（ｃ）３−水酸基を酸化し、任意に脱保護し、所望の化合物を単離するステップを含んでいる。
【００３１】
さらに他の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を得るために、式（Ｉ’）の化合物のクラジノース部分を酸により除去すること；２’−ヒドロキシル官能性および３−ヒドロキシル官能性を保護すること；そこから得られた化合物をアルキル化剤でアルキル化すること；脱オキシム化すること；１１，１２−環式カルバメートを調製すること；保護される場合、３−ヒドロキシルを脱保護すること；３−ヒドロキシル基を酸化すること；および２’−ヒドロキシルを任意に脱保護することにより式（ＩＶ）の化合物の製法に関する。本発明の方法は、知られたアルキル化法と比較して効率的な方法であり、高収率の所望の化合物を提供する。
【００３２】
発明の詳細な説明
定義
数多くの用語がここに用いられて本発明の特定の要素を明示する。そのように用いられる場合、以下の意味が意図される。
【００３３】
用語の「エリスロマイシン誘導体」とは、９−ケト基を有するエリスロマイシン類、または９−ケト基が置換基を有しないオキシムまたはオキシムのヒドロキシル水素の替わりに具体的な置換基に変換されるエリスロマイシン類、および２’水酸基および４”水酸基の水素の替わりに従来の保護基を任意に有するエリスロマイシン類を称す。
【００３４】
ここで用いられる用語の「エリスロマイシン９−オキシム誘導体」とは、９−ケト基が、上記に定義されるようにオキシムに変換されるエリスロマイシン類を称す。
【００３５】
ここで用いられる用語の「６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体」とは、エリスロマイシン９−オキシム誘導体または種々の置換基で置換される６−水酸基の水素を有するエリスロマイシン類を称す。
【００３６】
用語の「水酸基の保護基」とは、当業界によく知られており、合成中の望ましくない反応および分解を防止する化学変換を受ける化合物の官能性水酸基上の置換基を称す（例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９年）を参照）。水酸基の保護基の例としては、限定しないが、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、またはＲ７，Ｒ８およびＲ９が同一または異なり、および各々が水素原子、低級アルキル基、アルキル部分が１個から３個の炭素原子を有するアリール置換アルキル基、、アリール基、５個から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または２個から５個の炭素原子を有する低級アルケニル基、およびが挙げられ、少なくともＲ７、Ｒ８およびＲ９の１つが、水素原子ではない式ＳｉＲ７Ｒ８Ｒ９の置換シリル基などが挙げられる。
【００３７】
用語の「アルキル」または「低級アルキル」とは、限定しないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびネオペンチルなどの１個から６個の炭素原子を含むアルキル遊離基を称す。
【００３８】
用語の「低級アルコキシ」とは、エーテル結合により親分子部分に付加する前記に定義された低級アルキル基を称す。
【００３９】
用語の「低級アルコキシ（メチル）」とは、メチレン基（−ＣＨ２−）を介して親分子部分に付加する上記に定義されたアルコキシ基を称す。
【００４０】
用語の「保護されたヒドロキシル」とは、上記に定義された水酸基の保護基で保護される水酸基を称す。
【００４１】
用語の「極性の非プロトン性溶媒」とは、限定しないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、テトタヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、またはその混合物を含む容易に除去されるプロトンを欠く極性の有機溶媒類を称す。
【００４２】
ここで用いられる用語の「アリール」とは、限定しないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む１つの芳香環または２つの芳香環を有する単環式炭素環系または二環式炭素環系を称す。アリール基（二環式アリール基を含む）は未置換であるか、または低級アルキル、置換低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ベンジルオキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミドおよび保護されたヒドロキシルから独立に選ばれる１つ、２つまたは３つの置換基で置換し得る。また、置換アリール基は、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
【００４３】
ここで用いられる用語の「ヘテロアリール」とは、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのように、１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選ばれ；ゼロ個、１個または２個の環原子がＳ、ＯおよびＮから独立に選ばれる追加のヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、該遊離基が任意の環原子を介して分子の残りに接続する、５個から１０個の環原子を有する単環式または二環式融合芳香族遊離基を称す。
【００４４】
ここで用いられる用語の「置換アリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドにより、その上の１個、２個または３個の水素原子を独立した置換により置換されたここで定義されるアリール基を称す。また、任意の１つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。また、置換アリール基は、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルを含む。
【００４５】
ここで用いられる用語の「置換ヘテロアリール」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドにより、その上の１個、２個または３個の水素原子を独立した置換により置換されたここで定義されるヘテロアリール基を称す。また、任意の１つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
【００４６】
ここで用いられる用語の「薬剤として許容される塩類」とは、安全な医療判定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生ずることなく、適当な損益比率をもってヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、意図された使用に効果的であるこれらのカルボン酸塩類、エステル類および本発明の化合物のプロドラッグならびに可能な場合には本発明の化合物の可能な双性イオン形を称す。製剤的に許容できる塩類は、当業界によく知られており、比較的非毒性である本発明の化合物の無機酸および有機酸付加塩を称す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書に引用文献として組み入れているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１〜１９（１９７７）に製剤的に許容できる塩類を詳細に記載している。該塩類は、本発明の化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｅで調製できるか、または、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより別に調製することができる。製剤的に許容できる非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸、またはイオン交換などの技術に用いられる他の方法を用いることにより形成されたアミノ基の塩類である。他の製剤的に許容できる塩類としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、修酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマール酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオ酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩類としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに適当な場合、製剤的に許容できる塩としては、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオン類が挙げられる。
【００４７】
ここで用いられる用語の「製剤的に許容できるエステル」とは、インビボで加水分解するエステル類を称し、人体で容易に分解されて親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。好適なエステル基は、例えば、各アルキルまたはアルケニル部分が、有利には６個の炭素原子以下を有する製剤的に許容できる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジカルボン酸から誘導されたものが挙げられる。具体的なエステル類の例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００４８】
用語の「製剤的に許容できる溶媒和」とは、１つまたは複数の溶媒分子により、本発明の化合物などの１つまたは複数の溶質を含んで成る集合体を表す。
【００４９】
ここで用いられる「製剤的に許容できるプロドラッグ類」とは、本発明の化合物の可能な双性イオン形と同様に、安全な医療判定の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用に好適であり、妥当な損益比率に相応しく、意図された使用に効果的である、これら本発明の化合物のプロドラッグ類を称す。用語の「プロドラッグ」とは、インビボで迅速に変換して、例えば血中での加水分解により上記式の親化合物を生じる化合物を称す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において徹底した考察が成されており、その２つは、引用文献として本明細書に組み入れている。
【００５０】
本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を好適なアルキル化剤と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得て、前もって記載されたように、上記のステップ（ａ）〜（ｃ）における次の変換を実施することにより、式（ＩＶ）の化合物を調製することを意味する。本発明の方法は、下記のスキーム１に例示されている。
【００５１】
【化４６】
0004795589.tif 000016
【００５２】
スキーム１に従って、式１のエリスロマイシン類の９−ケト基は、米国特許第４，９９０，６０２号に記載された方法によりオキシムに最初変換し、次にエリスロマイシン誘導体の２’−水酸基の保護および任意に４”−水酸基を保護して式（Ｉ）のエリスロマイシン９−オキシムを得る。
【００５３】
保護されたエリスロマイシン類の調製は、引用文献として本明細書に組み入れている米国特許第４，９９０，６０２号、米国特許第４，３３１，８０３号、米国特許第４，６８０，３８６号、および米国特許第４，６７０，５４９号にも記載されている。ヨーロッパ特許出願ＥＰ第２６０，９３８号もまた引用文献として組み入れている。
【００５４】
エリスロマイシンのＣ−９−カルボニル基は、式Ｎ−Ｏ−Ｒ２、
【００５５】
【化４７】
0004795589.tif 000017
【００５６】
Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ４、または
【００５７】
【化４８】
0004795589.tif 000018
を有するＶにより表されるオキシムとして保護でき、式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記に定義されるとおりである。好ましいオキシム類は、ＶがＯ−（１−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムおよびＯ−ベンゾイルオキシムであるものである。
【００５８】
シリルエーテル類は、エリスロマイシン誘導体の２’−水酸基および４”−水酸基を保護するのに特に有用である。９−オキシム部分および２’−水酸基および４”−水酸基を保護するためにシリルエーテル基の利用は、米国特許第５，８９２，００８号に記載される。
【００５９】
エリスロマイシン類の９−カルボニル基はまた、１９９９年７月２７日に米国特許第５，９２９，２１９号として発行され、１９９７年９月１０日に出願された米国特許出願第０８／９２７，０５７号に記載されるように、エリスロマイシン９−ヒドラゾンに変換することにより保護してもよい。
【００６０】
ヒドラゾン類の調製法は、Ｓｉｇａｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，３８８〜３９５，（１９５６）に記載されている。例として、該９−ヒドラゾンは、出発物質が残らなくなるまで、ヒドラジン存在下、エリスロマイシンをメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール性溶媒中、加熱還流することにより調製する。一般に該反応は、約１２時間から３６時間続く。次いで溶媒を除去し、得られた粗成物をさらに精製することなく用いる。
【００６１】
９−ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体のアミノの窒素は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、第７章（１９９９年）；およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、６章（１９９４年）；およびそこに引用される参照文献に記載される方法によって、窒素保護基により任意に保護してもよい。
【００６２】
例として、９−ヒドラゾンのアミノの窒素は、非プロトン性溶媒中トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、トリイソプロピルシリルトリフレートなどの１〜２当量のシリル化剤でエリスロマイシン９−ヒドラゾンを処理することにより保護する。好ましくは、該反応をジクロロエタン中、トリエチルアミン存在下実施する。該反応により、２’−位および任意に４”−位が保護できる９−（Ｎ−トリイソプロピルシリル）ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体が形成される。
【００６３】
エリスロマイシン９−ヒドラゾン誘導体はまた、例えば、米国特許第３，７８０，０２０号およびドイツ特許第１，９６６，３１０号に記載される方法によりアジンに変換してもよい。例として、アジン誘導体は、ヒドラゾンを共存溶媒の有無、およびモレキュラーシーブなどの添加された脱水剤の有無のいずれかで、適当なケトン、アルデヒドまたはそのアセタールまたはオルトギ酸エステルを用いて処理するすることにより調製する。該反応は、室温からケトン、アルデヒドまたは共存溶媒の沸点間の温度で実施される。該反応は、約１時間から２４時間実施する。アジンの窒素は、ギ酸または酢酸などの触媒量の酸存在下、９−アジンエリスロマイシン誘導体を適当なケタールで処理することによりさらに保護してもよい。反応混合物を周囲温度で６時間から１８時間の一晩撹拌する。該混合物を塩基によりｐＨ８〜１３に調整し、生成物を適当な溶媒に抽出する。
【００６４】
２’−水酸基および４”−水酸基は、非プロトン性溶媒中、好適な水酸基保護剤との反応により保護する。典型的な水酸基保護剤としては、限定しないが、アセチル化剤、シリル化剤、酸無水物、などが挙げられる。水酸基保護剤の例としては、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化トリアルキルシリル類である。
【００６５】
非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、その混合液、またはこれら溶媒のうちの１つとエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキエタン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどとの混合液である。非プロトン性溶媒類は、該反応に有害な影響を与えない。好ましくは、該溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはその混合液から選ばれる。溶媒類のさらに徹底した考察、および水酸基を保護する条件は、引用文献として組み入れているＴ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ,  Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９９年）に見ることができる。
【００６６】
化合物１の２’−水酸基および４”−水酸基の保護は、化合物（Ｉ）を提供するために連続的にまたは同時に達成してもよく、式中Ｒｐは、例えばアセチル、ベンゾイル、トリメチルシリルなどであり得る。好ましい保護基は、アセチル、ベンゾイルおよびトリメチルシリルが挙げられる。水酸基およびオキシム部分を保護するために特に好ましい基は、Ｒｐがベンゾイルであるベンゾアート保護基である。
【００６７】
水酸基のベンゾイル化は、典型的にはエリスロマイシン９−オキシム誘導体を、ベンゾイル化剤、例えばベンゾイルハライドおよび無水ベンゾイルで処理することにより達成される。好ましいベンゾイルハライドは塩化ベンゾイルである。典型的には、該反応は、無水安息香酸で達成され、それは保護されたエリスロマイシン９−オキシム誘導体を得る。無水安息香酸は、エリスロマイシン９−オキシム化合物の保護には比較的高価な試薬である。
【００６８】
別途に、エリスロマイシン９−オキシム誘導体は、安息香酸ナトリウムおよび塩化ベンゾイルで処理し、保護されたエリスロマイシン９−オキシム化合物を得ることができる。試薬の組合せは、無水安息香酸を用いる替わりに、よりコスト的に有効である。無水安息香酸をインシトウで生成することにより、該反応は、より安価で且つより容易に入手できる出発物質を用いることにより２’−保護基および４”−保護基および９−オキシムの効率的、効果的水酸化に関して可能にする。一般に、約３モルから４．５モル当量の塩化ベンゾイルおよび安息香酸ナトリウムが、エリスロマイシンＡ９−オキシムの各当量に用いられる。好ましい反応としては、約１：１モル比の塩化ベンゾイルおよび安息香酸ナトリウムを用いて実施する。好ましくは、該反応は、溶媒としてテトラヒドロフラン中、任意に塩基、例えばトリエチルアミンまたはイミダゾールの存在下で実施する。
【００６９】
典型的には、エリスロマイシン誘導体をオキシム化後および好適な保護基での処理前に単離する。しかしながら、メタノール性溶媒中、エリスロマイシンＡのヒドロキシアミンおよびギ酸による変換は、単離することなく保護されたエリスロマイシンＡ９−オキシムに直接変換できるエリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体を得る。好ましい量のヒドロキシルアミンは、エリスロマイシンＡに比例して７モル当量から約１０モル当量である。約２モルから約５モルのギ酸が、出発物質のエリスロマイシンＡの各モル数に対して用いられる。
【００７０】
未単離のエリスロマイシンＡ９−オキシム中間体に関して、ベンゾイル化は、任意に塩基存在下、無水安息香酸試薬で実施することが好ましい。該反応は、テトラヒドロフラン中、任意に酢酸イソプロピルとの混合液中で実施して保護されたエリスロマイシンＡ９−オキシム中間体化合物を得ることができる。
【００７１】
次に、式（Ｉ）のエリスロマイシン誘導体は、パラジウム触媒およびホスフィンプロモータの存在下、Ｒ、Ｒ１およびＸが上記の定義どおりである式：
【００７２】
【化４９】
0004795589.tif 000019
のアルキル化剤と反応させて、Ｒａ、Ｒｐ、ＶおよびＺが上記の定義どおりである式（ＩＩ）：
【００７３】
【化５０】
0004795589.tif 000020
により表される化合物を得る。
【００７４】
たいていのパラジウム（０）触媒は、本法を作業するために期待される。ホスフィンの作用によりｉｎ  ｓｉｔｅでパラジウム（０）種に変換される酢酸パラジウム（ＩＩ）などの幾つかのパラジウム（ＩＩ）触媒類は都合よく働く。例えば、Ｂｅｌｌｅｒら、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９９５年、３４（１７），１８４８を参照されたし。該パラジウム触媒は、限定しないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（テトラジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどから成る群から選ぶことができる。本法にとりパラジウム炭素およびパラジウム（ＩＩ）ハライド触媒は、他のパラジウム触媒よりもあまり好ましくない。
【００７５】
一般に、ホスフィンに対するパラジウム触媒の比は、約２：１から約１：８の範囲にある。
【００７６】
好適なホスフィン類は、限定しないが、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィン）メタン、ビス（ジフェニルホスフィン）エタン、ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン、ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタンおよびトリ（ｏ−トリル）ホスフィンなどが挙げられる。
【００７７】
該反応は、非プロトン性溶媒中、好ましくは上昇温度で、好ましくは５０℃以上で実施される。非プロトン性溶媒には、限定しないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ヘプタン、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルが挙げられる。最も好ましい溶媒類は、テトラヒドロフランまたはトルエンである。
【００７８】
本発明の方法に有用なアルキル化剤は、アリル炭化水素の炭酸エステル類およびカルバメート類、例えばアリル炭酸エステル類およびアリルカルバメート類である。一般に、反応に有用なアルキル化剤は、Ｒ１が約１個から１０個の炭素原子である以前に記載された式を一般に有する。好ましいアルキル化剤は、Ｒ１がｔ−ブチル基、イソプロピルまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルであるものであり、例えば炭酸ｔ−ブチル、炭酸イソプロピルまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート化合物である。アルキル化剤は、例えば、炭酸アリルイソ−プロピル、炭酸アリルｔ−ブチル、アリルＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルカルバメート、炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルおよび
炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを挙げることができる。炭酸エステルまたはカルバメート部分に組み入れるために、アルキル化剤は、アルコールと広範囲の種類の化合物との反応により得られる。該化合物としては、限定しないが、クロロギ酸ｔ−ブチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニル−オキシイミノ）−２−フェニル−アセトニトリル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルオキシサクシンイミド、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、および１−（ｔ−ブトキシカルボニル）イミダゾール、および該反応は有機塩基または無機塩基の存在下実施する。反応温度は、約−３０℃から約３０℃まで変化する。好ましくは、アルキル化剤は二炭酸ジ−ｔ−ブチルである。
【００７９】
アルコールを炭酸エステルまたはカルバメートに変換する他の方法は、アルコールをホスゲンまたはトリホスゲンで処理することを含み、アルコールのクロロギ酸エステル誘導体を調製する。次いでクロロギ酸エステル誘導体を、Ｃｏｔａｒｃａ，Ｌ．、Ｄｅｌｏｇｕ，Ｐ．、Ｎａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．、Ｓｕｎｉｊｉｃ，Ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６年、５５３に記載された方法により炭酸エステルまたはカルバメートに変換する。該反応を塩基存在下、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびクロロホルムなどの多種の有機溶媒中で実施できる。塩基の例としては、限定しないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミンなどが挙げられる。広範囲な多種の相間移動剤は、テトラブチルアンモニウムハライドなどを含んで使用できる。温度条件は、０℃から約６０℃のあたりに変化できる。該反応は、典型的には約３時間５時間かけて完結する。
【００８０】
アルキル化剤の調製法の一例としては、１９９９年６月２４日に出願された共同所有権の米国特許出願番号６０／１４１，０４２号に記載され、下記のスキーム２に例証する。
【００８１】
【化５１】
0004795589.tif 000021
【００８２】
スキーム２に従って、商品として入手できる３−ブロモキノリンは、有機塩基、パラジウム触媒およびハロゲン化銅または臭化テロラブチルアンモニウムなどの相間移動剤の存在下プロパルギルアルコールと反応させる。該反応は、約４０℃から約９０℃の温度で実施される。
【００８３】
斯様に得られた３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（ｉ）は、２つの方法の１つにより還元して３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールを生成する。還元は、シス異性体を生成するために水素ガスおよびパラジウムを用いる接触還元または室温で白金触媒により、またはメタルヒドリド型試薬、例えばアルミニウムヒドリド試薬を用いて達成し得る。−２０℃から約２５℃の間でリチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）およびトルエン中のビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）による反応は、トランス異性体を生成する。ある一定の添加剤は、接触還元反応に好適であり、好収率でシス異性体を得ることができる。１つの好適な添加剤は、３，６−ジチア−１，８−オクタンジオールであるが、種々の他の添加剤を水素化に用いることができる。
【００８４】
次に上記で得られた３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールは、下記に示されるように、広範囲な種々の試薬との反応により炭酸エステル、または知られた文献の方法によりカルバメートに変換する。
【００８５】
【化５２】
0004795589.tif 000022
式中、ＸおよびＲ１は、前に定義したとおりである。例えば、アリル性アルコールの３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールは、水酸化ナトリウムなどの水酸化塩基の存在下、０℃で二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させて対応する炭酸エステルを得ることができる。Ｈｏｕｌｉｈａｎら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８５，１５３を参照されたし。
【００８６】
次に式（ＩＩ）の化合物は、任意の脱保護および脱オキシム化により式（ＩＩＩ）の化合物に変換する。オキシム水酸基の脱保護は、保護基の性質に依り中性、酸性または塩基性条件下で実施する。式Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３の保護されたオキシムを脱保護する条件としては、限定しないが、室温または還流でアルコール性溶媒との処理、またはブチルアミンなどの一級アミンとの処理が挙げられる。脱保護に好ましいアルコール性溶媒は、メタノールおよびエタノールである。式Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｏ−Ｒ４の保護されたオキシムは、アセトニトリル中水性酸、例えば、水性酢酸、塩酸または硫酸により変換することができる。本法のさらに徹底した考察、すなわち保護基を除去する試薬および条件は、文献、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年）に記載されており、ここに引用文献として組み入れている。
【００８７】
９−オキシムの脱オキシム化は、文献、例えばＧｒｅｅｎｅ（引用文献中）らにより記載された方法に従って実施できる。脱オキシム化試薬の例としては、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ジチオン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなどの無機亜硝酸または酸化イオウ化合物がある。使用される溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシラノール、または記載された溶媒などの１つまたは複数の混合液がある。幾つかの非プロトン性溶媒は、単独または水溶液中、例えばテトラヒドロフランが反応に用いることができる。
【００８８】
脱オキシム化反応は、ギ酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で実施することがさらに好都合である。使用される酸の量は、使用される式（ＩＩ）の化合物量の約１当量から約１０当量である。好ましい反応において、脱オキシム化は、酒石酸などの有機酸の存在下、亜硫酸ナトリウムを用いて実施する。好ましい反応は、テトラヒドロフランおよび水中で実施し、対応する９−ケトエリスロマイシン誘導体を得る。
【００８９】
化合物（ＩＩＩ）は、次に強塩基の存在下カルボニルジイミダゾールと反応させて、１１，１２−ジオール中間体を直接１２−アシルイミダゾリド中間体に変換する。好適な塩基の例としては、アルカリメタルヒドリド、アミン塩基またはアミン塩基触媒が挙げられる。好ましい塩基は、ヘキサメチルジシラジドナトリウムおよび１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。ヘキサメチルジシラジドナトリウムおよびＤＢＵとの処理に続き、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの処理ができて環式カルバメートを得る。アルカリメタルは、ナトリウム、カリウム、またはリチウムであり得て、非プロトン性溶媒は、上記に定義されたものの１つであり得る。
【００９０】
変換反応は、２ステップで実施できる。第１のステップは、約−３０℃から約４５℃の温度で約８時間から約２４時間、非プロトン性溶媒中カルボニルジイミダゾールの存在下、化合物（ＩＩＩ）と塩基との反応を含み、式（ＩＩＩ’）の化合物を提供する。
【００９１】
【化５３】
0004795589.tif 000023
【００９２】
該反応は、使用される条件に依って約−２０℃から約４５℃、好ましくは約０℃から約３５℃の冷却または加熱が必要となり得る。該反応を完結するために、約０．５時間から約１０日、好ましくは約１０時間から約２日を必要とする。この反応配列の大部分は、Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８，５３，２３４０により記載された方法に従う。化合物（ＩＩＩ’）は、次にアンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させることにより１１，１２−環式カルバメートに変換する。カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基は、環化を促進するために任意に添加できる。
【００９３】
別途に、１１，１２−ジオールは、メタンスルホニル誘導体で処理し、続いてアミン塩基で処理することにより、式：
【００９４】
【化５４】
0004795589.tif 000024
の１，２−ジヒドロキシエノン中間体を得る。化合物（ＩＩＩ”）を調製する好ましい試薬は、ピリジン中無水メタンスルホン酸に続いて、アセトンまたはベンゼン中ＤＢＵなどのアミン塩基である。式（ＩＩＩ’）を有する化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールとの処理は、式（ＩＩＩ’）の化合物を得る。任意に塩基存在下、式（ＩＩＩ’）の化合物とアンモニアとの処理は、１２−アシルイミダゾリド中間体を１１，１２−環式カルバメートに変換する。
【００９５】
マクロライドのクラジノース部分は、緩和な水性酸の存在下、加水分解により除去できて２を提供する。代表的な酸としては、希塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。該反応に好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられる。反応時間は、典型的に０．５時間から２４時間である。反応温度は、約−１０℃から約６０℃が好ましい。
【００９６】
２の３−水酸基は、変法Ｓｗｅｒｎ酸化法またはＣｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化条件を用いてケトン（ＩＶ）に酸化できる。１つの方法において、塩化オキサリルなどの塩化ジアシルは、好適な酸化剤、例えばジメチルスルホキシドの活性を促進し、２のジメチルアルコキシスルホニウム塩を与える。生じた中間体と二級または三級アミン塩基との処理は、対応するケトンを得る。該反応にとり好ましい塩基は、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびＨｕｎｉｇ塩基である。
【００９７】
他の好適な酸化剤としては、限定しないが、Ｎ−クロロ−スクシンイミド−ジメチルスルホキシド、カルボジイミド−ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。典型的な例では、化合物２を、−１０℃から２５℃でメチレンクロリドなどの塩素化溶媒中、予め形成したＮ−クロロ−スクシンイミドとジメチルスルヒド錯体に添加する。０．５〜４時間撹拌後、トリエチルアミンまたはＨｕｎｉｇ塩基などの三級アミンを添加し、対応するケトンを生成する。
【００９８】
別途に、ルテニウム遷移金属を含有する化合物は、有機溶媒中、酸化反応を実施するうえで好適である。典型的な試薬は、テトラプロピル−ペルルテナート（ＴＰＡＰ）である。該反応にとり好ましい溶媒は、メチレンクロリドである。
【００９９】
２’−水酸基の脱保護は、所望のケトリド（ＩＶ）を提供する。保護基が酢酸エステルまたは安息香酸エステルなどのエステルである場合、化合物は、メタノールまたはエタノールとの処理により脱保護され得る。Ｒｐが、トリアルキルシリル基である場合、化合物は、ＴＨＦ中またはアセトニトリル中フッ化物源で処理することにより脱保護され得る。
【０１００】
スキーム３に示される他の方法に従って、エリスロマイシンＡの９−オキシム化合物である化合物（Ｉ’）は、前記のように希鉱酸または有機酸による酸加水分解に供され、クラジノース部分を除去して、化合物３を得る。３−水酸基および２’−水酸基およびオキシムは、前記のように好適な保護剤で適切に保護でき、化合物４を得る。保護は、オキシムおよび水酸基に対して、前記の保護剤で各官能基を個々に保護し単離することにより同時にまたはステップごとに達成される。スキーム１に前記したように、次に化合物４をアルキル加し、脱保護し、脱オキシム化して化合物５を得る。化合物５の２’−水酸基および３−水酸基は、任意に保護し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよびヘキサメチルジシラジドナトリウムと反応させ、次いでアンモニアおよび続く２’−水酸基および３−水酸基の脱保護によりカルバメート２を得る。化合物２の酸化は、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０１０１】
【化５５】
0004795589.tif 000025
【０１０２】
本発明はまた、式：
【０１０３】
【化５６】
0004795589.tif 000026
の化合物により表される中間体化合物に関するものであり、式中、Ｖ’は、酸素またはＲ１４がアセチル、ベンゾイルまたはトリメチルシリルから成る群から選ばれるＮ−Ｏ−Ｒ１４であり；Ｒｐ’がアセチル、ベンゾイルまたはトリメチルシリルから各々独立に選ばれ；ＬおよびＴはが各々水酸基であり；またはＴと一緒になってＬは、１１，１２−カルバメートを形成し；およびＲａが前記のとおりである。好ましくは、Ｒ１４およびＲｐ’は、各々アセチルまたはベンゾイルである。
【０１０４】
好ましい実施形態において、Ｒａは、３−（３−キノリル）−２−プロペニルまたは２−アリルであり、Ｒｐ’は、ベンゾイルである。
【０１０５】
略語
実施例で用いられる略語は、アセチルではＡｃ；テトラヒドロフランではＴＨＦ；１，１’―カルボニルジイミダゾールではＣＤＩ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドではＤＭＦ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンではＤＢＵ；ジメチルスルホキシドではＤＭＳＯ；塩化トリメチルシリルではＴＭＳＣｌ；１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタンではｄｐｐｂ；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムではＰｄ２（ｄｂａ）３；酢酸イソプロピルではＩＰＡＣ；メチルｔ−ブチルエーテルではＭＴＢＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンではＤＭＡＰ；およびイソプロピルアルコールではＩＰＡである。
【０１０６】
出発物質、試薬類および溶媒類は、他に下記に指定していない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から購入した。
【０１０７】
参照実施例
本発明の化合物および方法は、参照実施例および実施例を参照すればより良く理解されよう。これらは発明を例示するためのものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０８】
参照実施例
以下の参照実施例は、本発明の方法に適したアルキル化剤の調製を例示したものである。これらのアルキル化剤は、エクスロマイシンまたはケトウド誘導体の６−Ｏ位置に付着できる、前述のＲａで表される基を与える。
【０１０９】
以下の参照実施例は、本発明のためのアルキル化剤の網羅的リストの作成を記述するものではない。
【０１１０】
参照実施例１
炭酸アリルｔ−ブチルの調製
出発物質および使用量は、下記の表１に示される。
【０１１１】
【表１】
0004795589.tif 000027
【０１１２】
炭酸エステル類の製法は、Ｈｏｕｌｉｈａｎら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８５，１５３に記載された方法に従って実施した。機械撹拌装置、窒素導入アダプタ、等圧滴下漏斗を備えた３−Ｌの三口丸底フラスコにアリルアルコール、二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよびＣＨ２Ｃｌ２を入れ、０℃に冷却した。０℃の３０％ＮａＯＨ（水性）を内温が２０℃を超えないような速度で迅速撹拌溶液に滴下して加えた（約１時間）。後処理前に反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。
【０１１３】
粗製の反応混合物を１Ｌの水および５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で分配した。有機層を分離し、１Ｌの水、１Ｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄、ＭｇＳＯ４にて乾燥、ろ過、減圧乾固して、約３００ｇの黄色オイルを得た。７０ｍｍＨｇでｂｐ９６℃で無色オイル２５０．３ｇ（６８％）として生成物を得た。
【０１１４】
【化５７】
0004795589.tif 000028
【０１１５】
参照実施例２
炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルの調製
ステップ（１）：３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールの調製（化合物（ｉ））
予め窒素でパージした乾燥２Ｌの三口フラスコに、３−ブロモキノリン（１１８．７７ｇ、５７０ミリモル）、プロパルギルアルコール（７１．９ｇ、１．２８モル、２．２５当量）、トリエチルアミン（１５００ｍＬ）、ヨー化銅（Ｉ）（３．６２ｇ、１９ミリモル、０．０３３当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．６７ｇ、９．５ミリモル）を入れた。次に生じた混合物を機械的に撹拌し、３時間加熱還流した。冷却し、トリエチルアミン液をろ過シ、トリエチルアミン（３００ｍＬ）で洗浄した。次に濾液を減圧濃縮して固体を得て、５％ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（１×６００ｍＬ）で抽出した。ろ過後残った固体を同様の方法（すなわち、５％ＮａＨＣＯ３に懸濁し、酢酸エチルで抽出した）で処理した。合わせた酢酸エチル抽出液をシリカゲル（１５ｇ）と脱色剤炭素（３ｇ）と共に撹拌してから、珪藻土ベッドを通してろ過した。濾液を減圧濃縮し、黄褐色の固体が得られ、４５℃で一晩減圧オーブンで乾燥した。３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オールが単離された。９２．１４ｇ、８８．３％収率。
【０１１６】
【化５８】
0004795589.tif 000029
【０１１７】
ステップ（２Ａ）：シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製（化合物（ｉｉ））
１Ｌの三口丸底フラスコに、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（３１．６５ｇ、１７３ミリモル）、エタノール（５５０ｍＬ）および鉛で毒化した５％パラジウム炭酸カルシウム（リンドラー触媒、７５０ｍｇ、０．００２４当量）を入れた。不均一混合物上の空気を水素でパージした後、風船を介して水素を反応に送達させた。反応進行をＴＬＣ（１：１酢酸エチル／ヘプタン）によりモニタした。反応終了時（約１６時間）に混合物を窒素でパージし、珪藻土ベッドを通して減圧ろ過した。生成物の濾液を減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（７５０ｍＬ）に溶かして２ＮＨＣｌ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。水性酸生成物の溶液を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整して酢酸イソプロピル（２×７００ｍＬ）で抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、減圧濃縮してオイルとした。生成オイルの３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（２９．５ｇ、９２．２％）は、シスおよびトランス双方の混合物から成り、フラッシュクロマトグラフィ（１：１酢酸／ヘプタン）に供し、純粋なシスアルケノールを単離した。
【０１１８】
【化５９】
0004795589.tif 000030
【０１１９】
ステップ（２Ｂ）：３−（３−キノリル）トランス−２−プロペン−１−オールの調製
乾燥２５０ｍＬの三口ジャケット丸底フラスコに、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ、トルエン中７０重量％、１１．０ｇ、３８．１ミリモル１．３９当量）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。これを予め冷却し（０〜２℃）、磁気撹拌して、３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（５．０ｇ、２７．３２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を等圧滴下漏斗を介して加えた。温度は１５℃以上上昇させないようにした。添加が完了したら（２０分）、混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。溶液を冷却して０℃に戻し、内温が１５℃以上に上がらないように水性１０％硫酸（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。二相の反応混合物を水性濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ９〜１０に塩基性化して酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して固体として３−（３−キノリル）トランス−２−プロペン−１−オールを圧倒的に得た：４．１ｇ、８１％。
【０１２０】
【化６０】
0004795589.tif 000031
【０１２１】
ステップ（３）：炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルの調製
オーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、シスおよびトランス異性体混合物（８１％シス、１９％トランス）としての３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（１３．０３ｇ、７０．４３ミリモル）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１６．９１ｇ、７７．４８ミリモル、１．１１当量）、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム硫酸水素塩（７４２ｍｇ、２．１７ミリモル）およびメチレンクロリド（１３５ｍＬ）を入れた。撹拌混合物を０℃から５℃に冷却し、その時点で水性２５％水酸化ナトリウム（３３．３ｍＬ）を、内温が２０℃より上がらないように４５分かけて加えた。反応終了時に（１時間から４時間）、反応混合物をメチレンクロリド（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルをオイルとして得た：１８．３５ｇ（９１．４％）。本物質をシリカゲルクロマトグラフィによりさらに精製でき、シスおよびトランス異性体の原料の比率が残る無色オイルとして純粋な炭酸エステルを与えた：１７．５ｇ、８７．２％。
【０１２２】
シス異性体に関して：
【０１２３】
【化６１】
0004795589.tif 000032
【０１２４】
トランス異性体に関して：
【０１２５】
【化６２】
0004795589.tif 000033
【０１２６】
参照実施例３
炭酸シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルの調製
ステップ（１）：シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの調製
熱電対を備えた３０００ｍＬの三口ジャケットフラスコに、シス−３−（３−キノリル）−２−プロピン−１−オール（７６ｇ、４１５．３ミリモル）、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（１．５２ｇ）および３，６−ジチア−１，８−オクタンジオール（０．７６ｇ）を入れた。次に３Ａエタノール（１１２５ｍＬ）を入れ、生じた混合物を周囲温度（１９℃）で激しく撹拌した。混合物上の空気を水素でパージし、排出した。このパージおよび排出工程は２度繰り返した。水素の風船（０．３２ｐｓｉ）を反応混合物の上部に取り付けて、還元の進行をＨＰＬＣ分析によりモニターした。２５時間後反応を止めた。
【０１２７】
混合物を珪藻土ベッドを通してろ過し、フラスコおよびケークを３Ａエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、４００ｍＬ）に溶解し、この溶液をろ過助剤のプラグ（３８ｇ）を通した。ＭＩＢＫ（１２５ｍＬ）は、濾液が無色になるまでフラスコおよびケークを濯ぐために用いた。合わせた濾液を２００ｍＬの容積に濃縮し、ＭＩＢＫ（２７０ｍＬ）で希釈した時点でシス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールの結晶化が始まった。結晶溶液を撹拌しながらヘプタン（２７０ｍＬ）でゆっくりと粉砕してから０℃に一晩冷却した。生成物を冷ＭＩＢＫ／ヘプタン（３：４、１５０ｍＬ）で洗浄した。濡れたケークを５０℃６時間、減圧オーブンで乾燥してシス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（５０．０ｇ、７０．０％収率、出発物質の力価に調整した）を得た。ＨＰＬＣにより決定された純度は９８．９％であった。
【０１２８】
ステップ（２）：シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールのＢｏｃ保護
固体のシス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール（１０．０ｇ、５４．１ミリモル）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７．６ｇ、８０．６ミリモル、１．５当量）、トルエン（４３ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウム硫酸水素塩（０．６８ｇ、２．０ミリモル）を３つ口丸底フラスコで合わせて撹拌（機械的に）した。この撹拌混合物に水性水酸化ナトリウム溶液（２８ｇの水と７．０ｇのＮａＯＨ）を１０分かけて加えた。二相の混合物の温度を１８℃から３１℃に１．５時間加温し、室温で一晩撹拌した。次に反応をトルエン（３３ｍＬ）と水（１９ｍＬ）で希釈した。該層を分離し（水溶液ｐＨ１２）、有機層を連続して水（１×２８ｍＬ）および５％ＮａＣｌ水溶液（７ｇのＮａＣｌ、２８ｇのＨ２Ｏ）で洗浄してから、５０℃の湯浴温度で減圧濃縮した。生じたオイルをヘプタン（１００ｇ）に溶かし、ロータリーエバポレーターにより濃縮した（２×）。生じた残渣を結晶化するために５５ｍＬのヘプタンに溶解した。生成物を−５℃で集めて冷ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で減圧乾燥して、白色からオフホワイト色の固体（１３．６ｇ、８８．３％）を与えた。ＨＰＬＣにより決定した純度は９８．７％であった。
【０１２９】
参照実施例４
炭酸アリルイソプロピルの調製
イソプロピルアルコール（２−プロパノール、３１．０ｍＬ、２４．３ｇ、０．４モル、１．１当量）、ピリジン（６４．０ｍＬ、０．７９モル、２．１当量）および５００ｍＬのメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を、好適な反応容器に入れ、０℃に冷却した。クロロ炭酸アリル（４０．０ｍＬ、４５．４ｇ、０．３８モル、１．０当量）の１００ｍＬのＭＴＢＥ溶液を１０分かけて加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌してから、室温（約２５℃）に温めて一晩放置（約１６時間）した。次いで粗製反応混合物を１インチ（約２．５４ｃｍ）プラグの珪藻土（２００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した）を通してろ過し、合わせた有機層を２００ｍＬの２０％濃塩酸溶液で２回、２００ｍＬの水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧乾固して無色オイルの粗製炭酸エステルの３７．４ｇ（６９％）を得た。この実験からの粗製オイルを以前の実験からのものと合わせて減圧蒸留により（４８〜５３ｍｍＨｇ圧でｂ．ｐ．７４〜７６℃）単一ロットとして共に精製した。全スペクトルデータは、提案した構造に一致する。
【０１３０】
【化６３】
0004795589.tif 000034
【０１３１】
参照実験５
炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルの調製
−１０℃のキノリン−３−カルボキシアルデヒド（３ｇ、１９．１ミリモル）のテトラフラン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化ビニルマグネシウムのＴＨＦ（１１．３ｍＬ、１５重量％、ｄ＝０．９７５）溶液を−５℃から−１０℃で加えた。添加の終末に、ＨＰＬＣは、反応が完結したことを示した。この褐色溶液をカニューレにより二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．４ｇ、２２．９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に−１０℃から−１５℃で移した。移動後、反応混合物を０〜５℃で１時間温めた。該混合物を冷却して−１０℃に戻し、６０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで希釈し、水（２７ｍＬ）中のクエン酸（４．８ｇ、２２．９ミリモル）溶液で＜５℃でクエンチした。混合５時間後、有機層を分離し、３０ｍＬの７％重炭酸ナトリウム、２×３０ｍＬの水で洗浄し、ろ過した。濾液を減圧濃縮して淡褐色のオイル（５．５ｇ）を得た。粗製生成物のカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、純粋の炭酸エステル（４．３ｇ）を与えた。収率は７９．０％であった。
【０１３２】
【化６４】
0004795589.tif 000035
【０１３３】
参照実施例６
アリルＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメートの調製
ジイソプロピルアミン（３９．６ｍＬ、３当量）および２００ｍＬのメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を好適な反応容器に充填し０℃に冷却した。クロロギ酸アリル（４０．０ｍＬ、４５．４ｇ、０．３８モル、１．０当量）の１００ｍＬのＭＴＢＥ溶液を６０分かけて加えた。反応混合物は、非常に粘稠性となり、追加の２００ｍＬのＭＴＢＥを加えた。反応混合物を室温に温めてさらに１２時間混合し、その時点で混合物を１インチ（約２．５４ｃｍ）プラグの珪藻土を通してろ過し、１００ｍＬの０．１Ｎの塩酸溶液で２回、１００ｍＬの蒸留水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧して１４．３７ｇの無色オイル（８３％）（ＧＣにより＞９７％純度）。物質は、さらに精製するこなく使用するの十分純粋であり、スペクトルデータは、この構造に一致する。
【０１３４】
【化６５】
0004795589.tif 000036
【０１３５】
実施例
ここに開示された実施例は、６−Ｏ−置換エリスロマイシン、およびケトリド誘導体の製法を記載する。実施例は、発明の方法が成就できる様式の例を提供することが意図されており、如何なる方法でも発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。
【０１３６】
実施例１
炭酸アリルｔ−ブチルを用いる６−Ｏ−アリル−２’、４”−Ｏ−ビス−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシムの調製（化合物（ＩＩＩ）、スキーム１）
ステップ（１）：２’、４”−ビス−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシムの調製
上記の化合物は、米国特許４，９９０，６０２号に記載さた方法により調製した。
【０１３７】
ステップ（２）：６−Ｏ−アリル−２’、４”−Ｏ−ビス−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシムの調製
２’、４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシム（３０．０ｇ、２９．０ミリモル、１当量）、炭酸アリルｔ−ブチル（６．６５ｇ、１．４５当量）、酢酸パラジウム（３３ｍｇ、０．００５当量）、トリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、０．０４３当量）および１５０ｍＬのＴＨＦを好適な反応容器に入れた。反応混合物を排気し、窒素ガスで数回フラッシュしてから、１９時間加熱還流した。室温（約２５℃）に冷却後、約３．０ｍＬの市販の漂白液（５．２５％、ＮａＯＣｌ）を加えて、反応混合物を迅速に３０分間撹拌した。反応混合物をろ過して固まりの白色沈殿物を除き、減圧乾固するとほぼ定量的に物質（約３１ｇ）を回収した。
【０１３８】
粗製生成物（ＨＰＬＣにより８７％純度）を、８０℃で３００ｍＬの１０：１イソプロパンール／ヘプタンから結晶化により精製した。室温に冷却後、ろ過により集めて乾燥後、無色固体２３．９４ｇ（７７％）（ＨＰＬＣより＞９９％純度）を得た。
【０１３９】
【化６６】
0004795589.tif 000037
【０１４０】
実施例２
炭酸アリルイソプロピルを用いる６−Ｏ−アリル−２’、４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシムの調製
標題化合物を８０％の粗製収率で実施例１のステップ（２）に記載された方法に従って調製したが、炭酸アリルｔ−ブチルを参照実施例４で調製された１．８モル当量の炭酸アリルイソプロピルに替えた。
【０１４１】
実施例３
６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−２’、４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシムの調製
標題化合物を実施例１、ステップ（２）に記載された方法に従って９２％粗製収率で調製したが、炭酸アリルｔ−ブチルを参照実施例５で調製した１．２モル当量の炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルに替えた。特性評価用の分析サンプルを得るために、本物質の小部分をクロマトグラフィ（２：１ヘプタン／アセトン）により精製した。
【０１４２】
【化６７】
0004795589.tif 000038
【０１４３】
実施例４
炭酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルを用いて６−Ｏ−アリル−２’、４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ−９−（Ｏ−イソプロポキシ−シクロヘキシルケタール）オキシムの調製
標題化合物を７１％の粗製収率で実施例１のステップ（２）に記載された方法に従って調製したが、炭酸アリルｔ−ブチルを参照実施例６で調製された２．９モル当量Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメートに替えた。
【０１４４】
実施例５
６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケトエリスロマイシンＡの調製（化合物（ＩＶ）、スキーム１）
ステップ（１）：エリスロマイシンＡ９−オキシム２’、４”、９−トリベンゾアートの調製
固体エリスロマイシンＡオキシム（２．００６ｋｇ、２．６７７モル）を５０Ｌの丸底フラスコ（撹拌パドル、熱電対、窒素導入口を備えた）に重点し、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ、１５．５ｋｇ）に溶解した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４５．６ｋｇ）を周期的に加えている間、該ＩＰＡＣを濃縮し最終的に２２Ｌの容積（Ｋ．Ｆ．＝５．３モル％）にした。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．３２８２ｋｇ、２．６７モル）、トリエチルアミン（１．１９８ｋｇ、１１．８４モル）および無水安息香酸（２．５４７ｋｇ、１１．２６９モル）を一度にフラスコに加えて２５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４２７ｋｇ、Ｂｚ２Ｏ力価に対して１．５当量）を＜１０℃（典型的には約４０分）の内温を維持する速度で加えた。添加が終了後、無水安息香酸が残らなくなるまで＋５℃で約１時間該混合物を撹拌した。反応混合物を１００Ｌの容器に移し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２０Ｌ）で希釈した。有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４溶液（２×２０ｋｇ）で洗浄した。有機層を７％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｋｇ）および２７％ＮａＣｌ溶液（１０ｋｇ）で洗浄した。ＩＰＡ（１６Ｌ）を周期的に充填しながら有機層を減圧濃縮してＴＨＦを除去し、最終的には１２Ｌの容積にした（ＮＭＲではＴＨＦの存在を示さなかった）。スラリーをよく撹拌しながら４５℃に加温し、１．５時間撹拌した。スラリーを−５℃に冷却し、１．５時間撹拌した。生成物をろ過し、ＩＰＡ（３×１Ｌ、−１０℃に予め冷却した）で洗浄した。トリベンゾアートをトレイに移し、窒素の吹き込みと共に減圧下５０℃で乾燥した。収量は２．３２３ｋｇ（８２％）であった。
【０１４５】
【化６８】
0004795589.tif 000039
【０１４６】
ステップ（２）：炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルによるエリスロマイシンＡオキシムトリベンゾアートのアルキル化およびオキシムの脱保護
固体エリスロマイシンＡオキシムトリベンゾアート（１０００．１ｇ、０．９４２モル）を１０Ｌのロータリーエバポレーターフラスコに充填し、ＴＨＦ（４．０６６ｋｇ）に溶解した。ＴＨＦを減圧留去し、発泡性のオイルが残った。該発泡体をＴＨＦ（３．４２７ｋｇ）に溶解して再度留去した。生じた物質をＴＨＦ（３．５００ｋｇ）に溶解して還流冷却器、窒素導入チューブ、加熱用マントルおよび撹拌装置を備えた１２Ｌの丸底フラスコに移した。容器を脱酸素した。固体の炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（３０８．９ｇ、１．０８モル、１．１５当量）を１度に加え、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（８．６１ｇ、０．００９４モル、０．０１当量）およびｄｐｐｂ（８．０２ｇ、０．０１８モル、０．０２当量）を添加した。反応混合物を、出発物質が消費されるまで約３０分間加熱（６５℃）還流した。
【０１４７】
反応混合物を１５℃に冷却した。イソプロピルアルコール（４．０Ｌ）を加え、次いで直ちに２Ｎ  ＮａＯＨ（２３４ｍＬ、０．２３４モル、０．５当量）を加えた。追加の水酸化ナトリウム溶液を、加水分解を完結するのに必要なものとして加えた。反応混合物をＭＴＢＥ（１２Ｌ）と７％ＮａＨＣＯ３水溶液（８Ｌ）にあけて４分間撹拌した。層分離において、暗色界面を形成した。層を分離し、この界面を水層と共に除去した。有機層を２３％ＮａＣｌ水溶液（８Ｌ）で洗浄し、各層を分離し、水層と共に暗色界面を再度除去した。溶媒を４５℃の加熱浴を用いてロータリーエバポレーターにより除去した。残った泡状物をＴＨＦ（４Ｌ）に溶解し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。この方法を繰り返すと１２６１．１ｇ重量の乾燥泡状物として所望の生成物が残った。
【０１４８】
【化６９】
0004795589.tif 000040
【０１４９】
ステップ（３）：エリスロマシンＡ−６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−ケト−２’、４”−ジベンゾアート
固体のエリスロマシンＡ−６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−オキシムジベンゾアート（７８％力価の８００ｇ）（上記ステップ（２）から）、Ｌ−酒石酸（０．２８０ｋｇ）、ＮａＨＳＯ３（０．２１１８ｋｇ）、Ｈ２Ｏ（３．３８ｋｇ）およびＴＨＦ（１．２Ｌ）を２ガロン容器に入れた。該混合物を９０℃３０分間加熱し、良く撹拌してさらに９０分間８５〜９０℃に加熱した。反応混合物を１．６ＬのＴＨＦ、および０．５Ｌの水の助けにより３０Ｌの容器に移し、さらに酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２Ｌ）で希釈した。撹拌しながら２５％Ｋ２ＣＯ３溶液（３．６Ｌ）を加えた。該混合物をさらにＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈し、短時間撹拌し、相が明瞭になるまで放置した。下層の水層を除いた。有機層には５１７．８ｇ（８４％）の生成物が含まれていることが判った。周期的に連続してＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）および無水エタノール（ＥｔＯＨ、８Ｌ）を加えながら、生成物層を約３Ｌの最終容積に濃縮した。スラリーを５℃に冷却し、１度ろ過した上澄み液のケトン濃度は、＜８ｍｇ／ｍＬであった。固体を冷エタノール（−１０℃；３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥トレイに移し、僅かにＮ２吹込みで２日間、４０℃で減圧乾燥した。生じた結晶性の固体は４８５．４ｇの重量であった。
【０１５０】
【化７０】
0004795589.tif 000041
【０１５１】
ステップ（４）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート２’、４”−ジベンゾアートの調製
固体エリスロマシンＡ−６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２ジオール２’、４”−ジベンゾアート（８９２．２ｇ、９６．６％力価、０．７７８モル）を２０Ｌのロータリーエバポレーターフラスコに充填しＴＨＦ（５．５Ｌ）に溶解した。該ＴＨＦを減圧留去し、原容量の約２５％にした。残渣を再度ＴＨＦ（５．０Ｌ）に溶解し、再度減圧留去し、原容量の約２５％にした。この物質をＴＨＦ（３．５Ｌ）に溶解し、１０００ｍＬの等圧滴下漏斗、窒素導入管、および機械撹拌装置を備えた１２Ｌのフラスコに移した。ＤＭＦ（１．２５Ｌ）を加えて生じた不均一懸濁液を撹拌した。固体ＣＤＩ（４９５．６ｇ、３．０５モル）を１度に加えた。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０７１ｍＬ、１．０７１モル、１．３当量）を内温３３℃未満に維持しながら６５分かけて加えた。反応は、ＨＰＬＣ分析が中間体の１１，１２環式炭酸エステルの完全消費（＜１面積％）を示すまで周囲温度で１８時間撹拌した。
【０１５２】
撹拌した１２アシルイミダゾリド溶液を−１５℃に冷却し、ＮＨ３（ｇ）をサブ表面の導入管を介して泡立たせて加えた。該反応は、ＨＰＬＣが１２−アシルイミダゾールの１面積％未満を示すまで−５℃以下を維持した。
【０１５３】
反応混合物の温度を室温に上昇した。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、９１８ｍＬ、０．９１８モル）の溶液を３５℃以下に反応混合物を維持して反応に加えた。ＨＰＬＣにより出発の非環式炭酸エステルおよびＣ−１０メチルエピマー（＜１面積％）の完全消失に基づいて、反応は、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）の添加後１．５時間で完了した。反応混合物を酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ、１３．５Ｌ）と５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１３．５Ｌ）を含む５０Ｌの分液漏斗にあけて振り、各層を分離した。有機層は追加の５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１３．５Ｌ）で洗浄し、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（６．７Ｌ）で洗浄した。水層を合わせてｉＰｒＯＡｃ（６．７Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を７％ＮａＣＯ３水溶液（１３．５Ｌ）に次いで２３％ＮａＣｌ水溶液（１０Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して生成物は結晶化した。イソプロパノール（４Ｌ）を加えて、混合物を原容量の約２５％に濃縮した。イソプロパノール（３．４Ｌ）を加えて懸濁液を４５℃で３０分間撹拌し、次いで４℃に冷却してこの温度で２時間撹拌した。固体生成物をろ過し、１Ｌの冷（＋２℃）ｉＰｒＯＨで洗浄した。生成物を＋５５℃のオーブンで４８時間減圧で乾燥し、７９３．２ｇの白色粉末をた。最終生成物は、９６．５％の力価を有した。エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−ジオール２’、４”−ジベンゾアートから７６５．４ｇ、８７％収率である。
【０１５４】
【化７１】
0004795589.tif 000042
【０１５５】
ステップ（５）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ヒドロキシ−２’−ベンゾアートの調製
結晶性のエリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメートジベンゾアート（７５０．０ｇ、９６．５％力価、０．６３９モル）を、熱電対、窒素導入管、および機械撹拌装置を備えた１２Ｌの三口丸底フラスコに入れた。ＥｔＯＨ（３．６４Ｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（３．６４Ｌ）を加え、ＨＰＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで、混合物を４５℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１０ＬのＭＴＢＥおよび１０Ｌの水にあけて振り、層を分離した。水性生成物を含有する層（下部層）を６ＬのｉＰｒＯＡｃで希釈し、よく撹拌しながら３０％Ｋ２ＣＯ３溶液（４．２ｋｇ）で処理した。層を分離した。有機層溶液を濃縮してスラリーとし、５ＬのｉＰｒＯＡｃを加えて、さらに最終重量の７６６．２ｇに濃縮した。
【０１５６】
【化７２】
0004795589.tif 000043
【０１５７】
ステップ（６）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−２’−ベンゾアートの調製
Ｎ−スクシンイミド（ＮＣＳ、１１７．２ｇ、８８０．４ミリモル）を、熱電対、窒素導入管、機械撹拌装置および添加用漏斗を備えた５Ｌの三口丸底フラスコに入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（７４０ｍＬ）を加えて、混合物を−１５℃（±５℃）に冷却した。内温を−１５℃（±５℃）に維持しながらジメチルスルフィド（６３．６８ｇ、７３．６ｍＬ、１．０２６モル）を加えた。添加が終了してから、反応混合物をさらに１５分間撹拌した。固体状エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２カルバメート３−ヒドロキシ−２’−ベンゾアート（７３４．７ｇ、６１４ミリモル、７２．８％力価）を１．９１ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、内温を−１５℃（±５℃）に維持しながら加えた。添加が終了後、１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（７０．６ｇ、６９８ミリモル）は、内温を−１５℃（±５℃）に維持しながら加えた。生じた混合物を−１０℃（±５℃）で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を６．７ＬのＥｔＯＡｃおよび２．７Ｌの０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液にあけて、該層を撹拌し、分離させた。生成物含有の上層を５％ＮａＣｌ水溶液（３．３Ｌ）で、次いで２７％ＮａＣｌ水溶液（３．３Ｌ）により洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）をスラリーに少量ずつ加え、約１．５Ｌに濃縮した。ヘキサン（１．４Ｌ）を入れて懸濁液を４５℃で３０分間撹拌した。該懸濁液を室温に冷却し、上澄液のケトリド濃度が、ＨＰＬＣより＜５ｍｇ／ｍＬとなるまで撹拌した。スラリーをろ過し、１：１のヘキサン／ＭＴＢＥ（４×３００ｍＬ）で洗った。生成物を、一定の重量となるまで＋３５℃で４８時間減圧オーブンで乾燥して、５３７．８ｇ（９７％収率）の白色粉末を得た。
【０１５８】
【化７３】
0004795589.tif 000044
【０１５９】
ステップ（７）：６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−エリスロマイシンＡの調製
結晶性エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−２’−ベンゾアート（４９５．０ｇ、９９．８％力価、０．５６８モル）を熱電対、窒素導入管および機械撹拌装置を備えた５Ｌの三口丸底フラスコに入れた。ＭｅＯＨ（１．５１ｋｇ）を加えて、ＨＰＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで（一般的には１４時間）、混合物を加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を約１Ｌに濃縮し、９７：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３Ｌ）および０．５ＮＨＣｌ（１．３５Ｌ）で希釈し、撹拌した。下層の生成物含有層を除き、上層の有機層をさらに０．５ＮＨＣｌ（０．２５Ｌ）で洗浄した。２つの生成物含有下層を合わせて９７：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１Ｌ）で洗浄した。下層の生成物含有層をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で希釈し、１５％（ｗ／ｖ）Ｋ２ＣＯ３溶液（１．４Ｌ）で処理し、層を分離させた。生成物含有の上層を約１．２Ｌに濃縮し、１００ｍＬのヘプタン中１０ｍｇの結晶性６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−エリスロマイシンＡの結晶種を入れた。十分な結晶種ベッドができるように、生成物を周囲温度で約１時間撹拌した。スラリーをさらに１．７Ｌのヘプタンで希釈し、約２Ｌに濃縮した。生成物をろ過し、９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を、一定の重量となるまで＋４２℃で２４時間減圧オーブンで乾燥して４０２．０ｇ（９２％収率）の白色結晶性固体を得た。
【０１６０】
【化７４】
0004795589.tif 000045
【０１６１】
実施例６
６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケト−エリスロマイシンＡの調製（化合物（ＩＶ）、スキーム１）
ステップ（１）：エリスロマイシンＡ９−オキシム−２’、４”、９−トリアセテートの調製
固体状エリスロマイシンＡオキシム（１００．２ｇ、０．１３３８モル）を２Ｌの丸底フラスコに入れて、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶かした。ジメチルアミノピリジン（２．０７ｇ、０．０１３モル）およびトリエチルアミン（６２ｍＬ、０．４４３モル）を入れた。該溶液を０〜５℃に冷却し、無水酢酸（３９ｍＬ、０．４１３モル）を１．５時間かけて加えた。溶液を一晩撹拌した。該溶液を１０℃に冷却し、トリエチルアミン（６ｍＬ）と無水酢酸（５ｍＬ）を入れた。該溶液を一晩撹拌した。該溶液を１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）と無水酢酸（１．５ｍＬ）を入れた。該溶液を一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を入れて溶液を１０分間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を入れた。層を分離させて、有機層を５％重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、１５％塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮したオイル（１４０ｇ）を得た。該オイルをメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，３５０ｍＬ）に溶かし、約４０°に加熱した。ヘプタン（４００ｍＬ）を入れて溶液を周囲温度に冷却した。スラリーを５〜１０℃に５時間冷却した。生成物をろ過、ヘプタン／ＭＴＢＥ（２：１、１１０ｍＬ）で洗浄、５０℃１８時間乾燥した。収量は１０８．５８ｇ（９２％）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
ステップ（２）：エリスロマイシンＡオキシムトリアセテートの炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルによるアルキル化および脱保護
エリスロマイシンＡオキシムトリアセテート（４０．０ｇ、４５．７ミリモル）および炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オール，ｔ−ブチル（１３．６７ｇ、４８．０ミリモル）を１Ｌのロータリーエバポレーターフラスコに入れた。トルエン（４００ｍＬ）を入れて固体を溶解した。溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（４００ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（３１０ｍＬ）に溶解した。４５℃のバス温度で３００ミリモルの圧で溶媒の約１５０ｍＬを減圧留去した。残渣溶液を三口丸底フラスコに移し、窒素でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１８ｍｇ、０．４６ミリモル、０．０１当量）およびｄｐｐｂ（３８９ｍｇ、０．０９１ミリモル、０．０２当量）を溶液に加えた。溶液を脱酸素化した。反応混合物を６５℃で約１時間加熱した。
【０１６３】
該溶液を１Ｌの三口丸底フラスコに移し、イソプロパノール（１６０ｍＬ）を入れた。溶液を１℃に冷却し、３℃未満の温度を維持しながら１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２８．８ｍＬ、２８．８ミリモル、０．６３当量）を入れた。１時間後、追加の１Ｎ水酸化ナトリウム（６．６ｍＬ、６．６ミリモル、０．１４当量）を入れて、反応物を約１時間撹拌した。反応混合物を５％重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）の混合物にあけた。相を分離し、有機相を１５％塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣の泡状物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解してロータリーエバポレーションした。この方法を繰り返して５３．１７ｇ重量の乾燥泡状物として所望の生成物を与えた。
【０１６４】
ステップ（３）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−ケト−４”−アセテート
固体状エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−オキシム−２’、４”−ジアセテート（３８．０ｇ、上記ステップ２から）、酢酸（９．５ｍＬ）、ＮａＨＳＯ３（１１．５ｇ）、水（１７４ｍＬ）およびＴＨＦ（４８ｍＬ）を１Ｌの三口丸底フラスコに入れた。混合物を約７０℃で６時間加熱した。
【０１６５】
反応混合物を酢酸エチル溶液（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）に入れた。２相の混合液を３３〜４０℃で撹拌しで層を静置した。層を分離し、水層を３５℃〜４８℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）および酢酸エチル溶液（７０ｍＬ）の混合液により抽出した。合わせた有機層を約４０℃で１５％塩化ナトリウム（２×１２０ｍＬ）により洗浄した。有機液を減圧留去し発泡体（３７ｇ）を得た。該発泡体をメタノール（１００ｍＬ）に溶解してロータリーエバポレーションにより濃縮した。この方法を繰り返した。生じた残渣をメタノール（約６０ｍＬ）に溶かし、４４℃で一晩撹拌した。混合物を０℃にて１時間冷却した。固体をろ過により単離し、冷メタノール（８ｍＬ）で洗浄し、３０℃で８時間真空乾燥し、１７．５ｇの生成物を白色固体として得た。
【０１６６】
濾液を濃縮し、残渣をメタノール（２２ｍＬ）と水（７ｍＬ）に溶解した。混合物を一晩撹拌した。固体をろ過により単離し、冷メタノール／水（３：１、４ｍＬ）で洗浄し、３０℃で１８時間真空乾燥し、２．０５ｇの生成物を得た。
【０１６７】
ステップ（４）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−ケト−２’−ベンゾアート−４”−アセテート
エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−ケト−４”−アセテート（１２．００ｇ、１２．７２ミリモル）、無水安息香酸（３．７４ｇ、１６．５４ミリモル）、酢酸イソプロピル（４８ｍＬ）、ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．６７ｍＬ、１９．１ミリモル）を丸底フラスコに入れ、混合物を約５５℃で９時間加熱した。溶液を５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４ｍＬ、３．８ミリモル）を入れた。混合物を１時間撹拌した。固体をろ過により除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を分液ロートに移して水層を除去した。有機層を５％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）と２０％塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を入れ、有機溶液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。この方法を繰り返した。アセトニトリル（４０ｍＬ）を入れて混合物を２５分間４５℃に加熱した。混合物を５℃に冷却した。固体をろ過により単離し、冷アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、４５℃で６０時間真空乾燥し、１２．５５ｇの生成物を得た。
【０１６８】
【化７５】
0004795589.tif 000046
【０１６９】
ステップ（５）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−ケト−１１，１２−サイクリックカルバメート３−ヒドロキシ−２’−ベンゾアートの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコにエリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−９−ケト−２’−ベンゾアート−４”−アセテート（４．００ｇ、３．８２ミリモル）、カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ、２．７５ｇ１７．０ミリモル）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を入れた。この混合物を１８℃で２０分間撹拌してから３℃に冷却した。ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍＬ、６ミリモル）溶液を１０分間かけて加えた。この溶液を周囲温度になるまで放置し一晩撹拌した。
【０１７０】
この混合物を５℃に冷却し、この溶液にＮＨ３（ｇ）を３５分間通気した。２．５時間後、この溶液にＮＨ３（ｇ）を３０分間泡立てて通気した。１．５時間後、この溶液にＮＨ３（ｇ）を２０分間通気した。この混合物を５℃で１．５時間撹拌した。カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ、４．６ｍＬ，４．６ミリモル）を入れ、この溶液を周囲温度になるまで放置し１９時間撹拌した。反応混合物を５％ＫＨ２ＰＯ４（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＫＨ２ＰＯ４（６０ｍＬ）で、その後５％ＫＨ２ＰＯ４（３０ｍＬ）で洗浄した。５％ＫＨ２ＰＯ４洗浄液を合わせ、酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）で抽出した。酢酸イソプロピル抽出液を合わせ、５％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を入れ、該溶液を減圧濃縮して４．３８ｇの白色泡状物を得た。
【０１７１】
上記の泡状物（４．２６ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。該溶液を５０℃〜５５℃に１０時間加熱した。反応混合液を水（３５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４０ｍＬ）にあけた。層が分離した後、ＭＴＢＥ層を２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄した後、再びＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。２５％炭酸カリウム（１３ｍＬ）で水層のｐＨをｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて１５％塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残渣を４５℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。ヘプタン（２０ｍＬ）を４０〜４５℃で徐々に加え生成物を結晶化させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、１．５時間拡販した。スラリーを５℃に１時間冷却した。固形物をろ過により分離し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、４５℃で一晩減圧乾燥し、生成物を得た。収量は２．６２ｇ（７９％）であった。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：８７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
ステップ（６）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−サイクリックカルバメート３−ケト−２’−ベンゾアートの調製
Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、４３５ｇ、３．２７ミリモル）を２５ｍＬの三口丸底フラスコに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、混合物を−１５℃（±５℃）に冷却した。内温を−１５℃（±５℃）に維持しながらジメチルスルフィド（０．２８ｍＬ、３．８２ミリモル）を添加した。完全に添加した後、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。固体のエリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−カルバメート３−ヒドロキシ−２’−ベンゾアート（２．００ｇ、２．２９ミリモル）を１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、内温を−１５℃（±５℃）に維持しながら添加した。完全に添加した後、反応混合物を１時間撹拌した。内温を−１５℃（±５℃）に維持しながらＥｔ３Ｎ（０．３６５ｍＬ、２．６１ミリモル）を添加した。生成した混合物を−１０℃（±５℃）１．５時間撹拌した。冷却反応混合物を５０ｍＬＥｔＯＡｃに注ぎ、２５ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。層を撹拌し分離した。上部の生成物含有層を５％ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、その後飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（６ｍＬ）とヘプタン（６ｍＬ）から再結晶した。スラリーを周囲温度でろ過し、ＭＴＢＥ／ヘプタン（１：１、１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を４０℃で一晩減圧乾燥し、１．９９ｇの白色粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
ステップ（７）：６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−サイクリックカルバメート３−ケトエリスロマイシンＡの調製
エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−サイクリックカルバメート３−ケト−２’−ベンゾアート（１．８４ｇ、２．１１ミリモル）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物を加熱し、ＨＰＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで（１７時間）還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、９７：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５ｍＬ）および０．５ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。下部の生成物含有層を除去し、上部の有機層をさらに０．５ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。２つの下部生成物含有層を合わせ、９７：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。下部生成物含有層を９７：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０ｍＬ）で希釈し、１０％（ｗ／ｖ）Ｋ２ＣＯ３溶液で処理しｐＨを９〜１０とし、層を分離させた。水層を９７：３ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０ｍＬ）で抽出した。生成物を含有したＥｔＯＡｃ／ヘプタン層を合わせて１５％塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥した。有機溶液を濃厚オイルになるまで濃縮した。酢酸エチル（２ｍＬ）とヘプタン（４ｍＬ）を入れ、混合物を３８℃に加熱して生成物を結晶化させた。ヘプタン（６ｍＬ）を入れスラリーを３８℃にて４５分間加熱した。スラリーを周囲温度まで冷却し、ろ過し、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で一晩減圧乾燥し、１．３２ｇ（８１％）の白色結晶固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：７６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例７
６−Ｏ−エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアートの調製
ステップ（１）：エリスロマイシンＡ−９−オキシムの調製
２５０ｍＬの丸底フラスコに８０．０ｍＬＭｅＯＨを入れ０〜５℃に冷却した。緩やかな発熱線が見られたら（３〜１０℃）、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、３４．８ｇ、５２６ミリモル）を分割添加した。メタノール溶液を５分間撹拌し、内温を１．５℃とした。次ぎにギ酸（１０，４ｇ、２２６ミリモル）を、反応混合物が２５℃を保つような速度で滴下しながら加えた。この冷却溶液を、エリスロマイシンＡ（４７．６ｇ、６４．８ミリモル）を含有する三口フラスコに移した。フラスコに窒素導入口アダプター、温度プローブ（Ｔ型）および機械撹拌機を装備した。反応混合物の温度を５０℃に上げ、１０時間撹拌を続けた。反応混合物をＴＬＣでチェックすると、反応が完全に進行したことを示した。反応混合物を２３℃に冷却し、１５０ｍＬのＩＰＡＣで希釈した後、５６ｇのＮａＯＨ（６Ｎ）を添加した。反応混合物のｐＨを、ｐＨ１１〜１２の間に調整し、５分間撹拌し、内容物を分液漏斗に移した。水層を排液し、有機層を１００ｇのＮａＯＨ（２Ｎ）で洗浄した。カールフィッシャー分析によると、有機層内の湿気／水は４．７％（重量比）であった。この生成物を直接下記ステップ（２）に用いた。
【０１７５】
ステップ（２）：エリスロマイシンＡ９−オキシムのトリベンゾイル化
上記ステップ（１）からの有機層を濃縮してスラリーを得、１００ｍＬのＩＰＡＣに溶解した。溶媒を減圧留去し、粗製オキシムをアゼオ乾燥した。スラリーのカールフィッシャー分析によると水分（重量比）は０．２４３％であった。このステップを１００ｍＬのＩＰＡＣでも一度繰り返した。スラリーをＩＰＡＣ／ＴＨＦ２００ｍＬ（１：１）混合物に溶解した。Ｋｆ分析によると水分は、０．０３７重量％であった。機械攪拌機、ガス口アダプターおよび温度プローブを装着した１０００ｍＬの三口丸底フラスコにＤＭＡＰ（７．４２ｇ、６０．７ミリモル）およびＢｚ２Ｏ（５７．７ｇ、２２５ミリモル）を入れ、続いて粗製オキシムのＩＰＡＣ−ＴＨＦ溶液を入れた。オキシム溶液の添加時に撹拌を始めた。反応混合物にＥｔ３Ｎ（２６．２ｍＬ、１８８ミリモル）を加え反応混合物の温度を４０℃まで上げた。反応混合物の温度を４０℃で１０．５時間、次いで室温で１３〜１４時間撹拌した。反応をＨＯＬＣによりモニターすると、この時ＨＰＬＣ分析は〜４％のジベンゾアートを示した。反応混合物を０〜５℃に冷却し、６．７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５．４ｇ、アッセイされたＢｚ２Ｏに対して１．５当量）を加えた。０〜５℃で２０分後、ＨＰＬＣにより反応混合物中に無水安息香酸が無いことが示された。反応混合物を５０ｍＬのＩＰＡＣで希釈し、冷却反応混合物に１００ｍＬの１０％ＫＨ２ＰＯ４を加えた。１０分間撹拌後、反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移し水相を排液した。有機相を１００ｍＬＫＨ２ＰＯ４、７％ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、１００ｍＬブラインで連続的に洗浄した。溶媒を５０℃で減圧下ロータリーエバポレーションにより除去し、褐色のガム状固体を得た。さらに、１００ｍＬのＩＰＡＣをフラスコに入れた。粗製生成物を溶解し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固し、生成物をアゼオ乾燥した。粗製生成物は定量的収率で褐色ガム状固体として得られた。粗製物を６０℃で６０ｍＬの無水アセトンに溶解し、２１５ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。白色固体が結晶化した。次いで、反応混合物を６２℃に加熱すると、全ての固体が溶解した。次に反応混合物を徐々に室温で平衡状態にし、一晩室温で撹拌後、固体生成物を減圧ろ過により集めた。湿ったケークを１：４アセトン／ｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）の冷溶液で洗浄し、５０℃で一晩減圧乾燥し、５６％の収率で白色固体としてのトリベンゾアート（３８．０ｇ）を供した。
【０１７６】
６−Ｏ−エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアートは、実施例５のステップ（２）〜（７）の工程に用いることができ、式（ＩＶ）の化合物を供する。
【０１７７】
実施例８
エリスロマイシンＡ−９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアート
窒素導入アダプター、温度プローブ（Ｔ型）および機械攪拌機を装備した２Ｌの三口丸底フラスコに室温（２２℃）で５００ｍＬのＴＨＦを入れた。ＰｈＣＯ２Ｎａ（７５．０ｇ、５２１ミリモル）を撹拌しながらＴＨＦに加え。次にＰｈＣＯＣｌ（６０．４ｍＬ、５２１ミリモル）を加えた。この添加の間に、反応混合物の温度は２７℃に上昇した。３０分間撹拌を続けてから、エリスロマイシンＡ−９−オキシム（１００．０ｇ、１３４ミリモル、Ｋ．Ｆ．＝０．６３％）を１回およそ２０ｇづつ５回に分けて加えた。エリスロマイシンＡ−９−オキシム添加の間に反応混合物の温度は、４０℃を超えないようにした（水浴での断続的冷却が必要）。この段階でフラスコと窒素導入口アダプターとの間にＥｔ３Ｎ（５７．７ｍＬ、４１４ミリモル）を含む添加用漏斗を取り付けた。１５分かけて添加用漏斗からＥｔ３Ｎを滴下して加えた。Ｅｔ３Ｎ添加の間、反応混合物の温度は４０℃を超えないようにした（水浴での断続的冷却が必要）。完全にＥｔ３Ｎを滴下後、添加用漏斗を除去し、ＤＭＡＰ（１６．３１ｇ、１３４ミリモル）を分割して加えた。白色固体が懸濁した反応混合物を４０℃で１４時間、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却し（冷却していくと、反応混合物は濃厚なスラリー様溶液となる）、５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（アッセイされたＢｚ２Ｏ対して１．５当量）を加えた。スラリーを１５０ｍＬのＴＨＦで希釈し、さらに１．５時間撹拌を続けた。反応はＨＰＬＣでモニターした。０〜５℃で１．５時間後、ＨＰＬＣにより反応混合物中に残留する無水安息香酸は無視できる量（０．８％）であることが示された。反応混合物を２００ｍＬのＩＰＡＣで希釈し、冷反応混合物に１５０ｍＬの１０％ＫＨ２ＰＯ４を加えた。１０分間撹拌後、反応混合物を２Ｌの分液漏斗に移し水相を排液した。有機相をさらに１５０ｍＬＩＰＡＣで希釈し、１５０ｍＬの１０％ＫＨ２ＰＯ４、７％ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、２００ｍＬブラインで連続的に洗浄した。溶媒を５０℃で減圧下ロータリーエバポレーションにより除去した。さらに、２５０ｍＬのＩＰＡＣをフラスコに入れ、粗製生成物を溶解し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固し、生成物をアゼオ乾燥した。粗製生成物はオフホワイトの泡状物として定量的収率で得られた。これを６０℃で加熱して２５０ｍＬの無水アセトンに溶解し、８００ｍＬのｎ−ヘプタンを加えた。白色固体が結晶化し始めた。一晩室温で撹拌後、固体生成物を減圧ろ過により集めた。湿ったケークを−５℃で１：６アセトン／ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）により洗浄し、５０℃で一晩減圧乾燥すると、白色固体としてエリスロマイシンＡ９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアート（１１８．０ｇ）を８２．８％の収率で供した。
【０１７８】
エリスロマイシンＡ９−オキシム−２’、４”、９−トリベンゾアートは、実施例５のステップ（２）〜（７）の工程に用いることができ、式（ＩＶ）の化合物を供する。
【０１７９】
実施例９
６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２サイクリックカルバメート３−ケトエリスロマイシンＡ−２’、４”−ジベンゾアートの調製
５００ｍＬの三口丸底フラスコにオーバーヘッド機械攪拌機、温度プローブおよび窒素導入口／導出口を具備した。該反応容器に、エリスロマイシンＡ６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１，１２−ジオール２’、４”−ジベンゾアート（実施例５、ステップ（３））（５０．００ｇ、４５ミリモル）、ＣＤＩ（１８．２７ｇ、１１３ミリモル、２．５当量）を、続いてＤＭｆ（６１ｍＬ）とＴＨＦ（１５３ｍＬ）を入れた。濁った混合物を室温で約５分撹拌してから、ＤＢＵ（１０．１ｍＬ、６８ミリモル、１．５当量）をシリンジで加えた。ＤＢＵを加えると直ちに内温は２１℃から２７℃へと上昇した。発熱線が静まるにつれ、固形物はすべて溶解し、透明な溶液となった。次に反応混合物を３５℃に一晩加熱した。１５時間後のＨＰＬＣ分析は、１２−アシルイミダゾリド中間体への完全な変換を示した。
【０１８０】
１２−アシルイミダゾリド中間体の溶液を＜０℃に冷却し、アンモニアガスを針により通気（表面下）した。反応は、−４℃に維持し、ＨＰＬＣでモニターした。１２−アシルイミダゾリド中間体の完全な消費に凡そ５時間かかった。
【０１８１】
次に反応混合物を０℃まで温めた。ｔ−ブトキシドカリウム（５．５６ｇ、５０ミリモル、１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、その間、内温は１０℃以下に維持した。この塩基を加えた後、反応混合物を室温まで温めた。ＨＰＬＣによると反応は２時間以内に完了した。
【０１８２】
反応混合物を０℃まで冷却し、これを４．５ＮＨＣｌ溶液により徐々にクエンチした。同じ酸溶液により水層のｐＨを、ｐＨ５〜６に調整した（総計６４ｇの４．５ＮＨＣｌを用いた）。この混合物をＩＰＡＣ（１１３ｍＬ）と共に１Ｌ分液漏斗に移した。混合し、層分離の後、有機層を５％ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機フラクションを減圧濃縮し、白色固形物の濃厚なスラリーを得た。
【０１８３】
この粗製混合物にＩＰＡ（２２５ｍＬ）を加えた。この混合物を再び濃縮して濃厚なスラリー（約７５ｍＬ）とした。ＩＰＡ（１９０ｍＬ）を加え、混合物を４５℃水浴内で約１時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、混合物をさらに０℃まで冷却し、その温度で２時間撹拌した後、固形物をろ過した。母液を再び循環させ、固形物の移行を助けた。次にこの固形物を冷ＩＰＡ（５６ｍＬ）で濯いでから、６５℃で減圧乾燥した。
【０１８４】
単離した乾燥産物は３５．４２ｇの白色粉末で収率６９．３％、ピーク面積９６．０％であった。
【０１８５】
実施例１０
２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−オキソ−６−Ｏ［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−１１−デオキシ−１１−カルボキシアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリックカルバメート）（化合物（ＩＶ）、スキーム３）
ステップ（１）：塩酸デスクラジノースエリスロマイシンＡ９−オキシムの調製
（ａ）オキシムの形成
エリスロマイシンＡ（７５ｇ、０．１モル、１当量）と１５０ｍＬのイソプロピルアルコールをフラスコに入れた。反応混合物を撹拌してスラリーを形成した。ヒドロキルアミン（５０ｍＬ、５０％水溶液）をフラスコに入れ、酢酸（１８．７ｍＬ、０．３２モル、３．２当量）を反応混合物に加えた。この混合物を５０℃で３０時間加熱すると沈殿物が形成した。この粗製物をさらに精製することなく下記のステップ（ｂ）に用いた。
（ｂ）：クラジノースの加水分解
上記のステップ（１）（ａ）の反応混合物を約２０℃に冷却した。塩酸（５００ｍＬ、２Ｎ）を反応フラスコに滴下して加え、混合物を約３５°に温めた。沈殿した固形物は溶液中に溶解し、透明な液体となった。酢酸エチル（３００ｍＬ）を反応混合物に入れ、続いて６００ｍＬの２０％炭酸カリウムを入れて溶液を約ｐＨ１０とした。水層を採集し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて１５０ｍＬの水および１００ｍＬの１５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧濃縮した。酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）をこの溶液に入れ、再び濃縮した。この残渣を５００ｍＬの酢酸イソプロピルと１００ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解した。この溶液を撹拌し４５ｍＬのイソプロピルアルコール中濃塩酸の１５ｍＬ溶液を加えた。沈殿物が形成した。反応混合物を約３０分間撹拌してから５〜１０℃に冷却し、ろ過し、酢酸イソプロピル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。この粗製物を窒素下乾燥し、７１．３ｇの粗製の塩酸デス−クラジノースエリスロマイシンＡ９−オキシムを得た（収率１１％）。
【０１８６】
ステップ（２）：３−デス−クラジノースエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムの調製
ステップ（１）の塩酸３−デスクラジノースエリスロマイシンＡ９−オキシム（１５０．９ｇ、２５５ミリモル、１当量）をアセトニトリルおよびイソプロピルシクロヘキシルケタール（１７０．８ｍＬ、７６７．４ミリモル、３当量）中に混合した。次にギ酸（３８．２ｍＬ、８９５ミリモル、３．５当量）を加えた。この透明な黄色溶液を窒素下、周囲温度で撹拌した。２〜３時間後、反応混合物をヘキサン（４×４００ｍＬ）で抽出した。ケタール試薬がすべて除去されたことがＴＬＣおよびＨＰＬＣで示されるまで抽出を続けた。２Ｎ  ＮａＯＨにより、反応混合物のｐＨを、ｐＨ＞９に調整した。水層を除去し、アセトニトリル層を、半飽和ＮａＣｌ溶液（１００〜１５０ｍＬ）で抽出した。次にアセトニトリル層を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色泡状物とした（１７６．８４ｇ．９４．７％）。ＣＨ３ＣＮ（３〜４ｍＬ／ｇ）中で再結晶し、約６５〜７５％の回収率で生成物を供した。
【０１８７】
ステップ（３Ａ）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−ヒドロキシル−３−デスクラジノース−エリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムの調製
上記ステップ（２）の化合物（２０ｇ、２７．４ミリモル、１当量）を、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）に混合した。無水安息香酸（〜１．３当量）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３７．８５ミリモル、１．２当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で窒素下一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の半飽和溶液（５０ｍＬ）を約１５〜３０分間撹拌しながら加えた。水相を除去し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して泡状物となった（２２．４ｇ、９８％）。
この粗製生成物に、続けてシリル化反応を行った。
【０１８８】
ステップ（３Ｂ）：２’−Ｏ−ベンゾイル、３−Ｏ−トリメチルシリル−３−デスクラジノース−エリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシムの調製
上記ステップ（３Ａ）の化合物（８．２０ｇ、９．８ミリモル、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２に混合した。トリメチルシリルイミダゾール（２．９ｍＬ、１９．６ミリモル、２当量）を加え、続いて塩化トリメチルシリル（１．５ｍＬ、１１．８ミリモル、１．２当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度で窒素下３０分間撹拌した。次に、半飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）を５〜１０分間、撹拌しながら反応混合物に加えた。水層を除去し、反応混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色泡状物とした（９．３９ｇ、１０５．４％）。この生成物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ／ｇ）中で結晶化し白色固体を得た（６．９６ｇ、７８．１％）。
【０１８９】
ステップ（４）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−トリメチルシリル−３−デスクラジノース−６−Ｏ−［３−（３−キノリル−２−プロペニル）］エリスロマイシンＡケタールオキシムの調製
三口丸底フラスコにステップ（３Ｂ）の２’−Ｏ−ベンゾイル、３−Ｏ−トリメチルシリル−３−デスクラジノース−エリスロマイシンＡケタールオキシム（１．８ｇ、２ミリモル、１当量）を入れ、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）を入れた。この溶液にＮ２を通した。溶液に炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（７４１ｍｇ、２．６ミリモル、１．３当量）を加え、続いてｄｐｐｂ（１７ｍｇ、０．０４ミリモル、０．０２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ミリモル）を加えた。この溶液をＮ２下６６℃に加熱した。１時間還流後、ＨＰＬＣは、出発物質が、すべて消失したことを示した。溶媒を減圧除去した。この残渣にヘキサン（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を珪藻土ベッドを通してろ過した。濾液をＣＨ３ＣＮ（３×３ｍＬ）で抽出した。上部のヘキサン層を減圧濃縮し、淡黄色固体として１．７３ｇの所望の生成物を得た（収率８０％）。
【０１９０】
ステップ（５）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−ヒドロキル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］エリスロマイシンＡの調製
２’−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−トリメチルシリル−３−デスクラジノース−６−Ｏ−［３−（３−キノリル−２−プロペニル）］エリスロマイシンＡケタールオキシム（１．０７ｇ、１．０ミリモル）、ＮａＨＳＯ３（５７２ｍｇ、５．５ミリモル、５．０当量）およびＬ−酒石酸（７５０ｍｇ、５ミリモル、５当量）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ（５ｍＬ／１．５ｍＬ）中、混合物を８２℃に８時間加熱した。得られた混合物のｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して淡黄色固体として７９４ｍｇの生成物を得た（収率９４％、ＨＰＬＣ純度８０％）。
【０１９１】
ステップ（６）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］エリスロマイシンＡの調製
５０ｍＬの丸底フラスコに２．０１ｇの２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−ヒドロキル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］エリスロマイシンＡと１０ｍＬの塩化メチレンを入れた。この溶液を窒素下撹拌した。反応液に０．４２ｍＬのトリメチルシリルイミダゾールを入れ、続いて０．１２ｍＬの塩化トリメチルシリルを入れた。この混合物を周囲温度で２時間１５分撹拌した。半飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）を入れ、混合物を５分間撹拌した。塩化メチレン（２０ｍＬ）を入れると層分離した。塩化メチレン層を２０ｍＬの半飽和ＮａＣｌで洗浄した。この塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して２．３３ｇの泡状物を得た（収率１０７％、ＨＰＬＣのピーク面積８２．７％）。
【０１９２】
ステップ（７）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］１１−デオキシ−１１−カルボキアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリックカルバメート）の調製
丸底フラスコ内の２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］エリスロマイシンＡ（２．３ｇ、２．３７ミリモル、１当量）に、１０ｍＬのテトラヒドロフランを入れ、溶液を減圧下濃縮した。この残渣を８ｍＬのテトラヒドロフランと８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５４ｇ、９．５０ミリモル、１当量）を含む２５ｍＬの２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。この溶液を−１２℃に冷却した。ビストリメチルシリルアミドナトリウムをテトラヒドロフラン（１Ｍ溶液の３．６ｍＬ）に入れ、その間反応混合物の温度を−１２℃から−８℃に維持した。溶液を冷却しながら３０分間撹拌した。この溶液を２℃に温め、１時間撹拌した。沈殿物が存在した。この溶液を１５℃〜２０℃に温め、３時間撹拌し透明な溶液を得た。ＨＰＬＣによると、１２−アシルイミダゾリド中間体が存在した（８８ｐａ％）。
【０１９３】
反応混合物を減圧濃縮してＴＨＦを除去した。濃縮反応混合物を１０℃に冷却し、８ｍＬの濃縮水酸化アンモニウムを加えた。沈殿物が形成した。イソプロパノール（４ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度に温め、その温度で１４時間撹拌した。
【０１９４】
反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、２０％塩化ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して２．２５ｇの泡状物を得た（収率１００％、ＨＰＬＣのピーク面積８７．７％）。
【０１９５】
ステップ（８）：２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−ヒドロキシル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］１１−デオキシ−１１−カルボキアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリックカルバメート）の調製
丸底フラスコに７５ｍｇの２’−Ｏ−ベンゾイル−３−デクラジノース−３−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］１１−デオキシ−１１−カルボキアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリックカルバメート）および１ｍＬのイソプロパノールを入れた。この溶液に１ｍＬの１Ｎ塩酸を入れ、溶液を周囲温度で１時間１５分撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルを含むフラスコに注ぎ５％炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）で洗浄し、半飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して７１ｍｇの泡状物を得た（収率１０３％、ＨＰＬＣのピーク面積７８．４％）。
【０１９６】
ステップ（９）：３−デクラジノース−３−オキソ−６−Ｏ−［（３−キノール−３−イル）プロプ−２−エニル］−１１−デオキシ−１１−カルボキアミノエリスロマイシンＡ１１，１２−（サイクリックカルバメート）［化合物（ＩＶ）、スキーム３］の調整
ステップ（８）の化合物から米国特許第５，８６６，５４９号に記載された方法により２段階で標題化合物が調製された。
【０１９７】
実施例１１
６−Ｏ−［３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル］−２’−Ｏ−ベンゾイルエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−ベンゾイル）オキシムの調製
還流濃縮器、添加用漏斗および窒素導入口を具備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコにＰｄ２（ｄｂａ３）（３４ｍｇ、０．０３７ミリモル、０．０３当量）およびｄｐｐｂ（３２ｍｇ、０．０７５ミリモル、０，００６当量）を入れた。フラスコの内容物に窒素を１０分間パージした。２’−Ｏ−ベンゾイルエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−ベンゾイル）オキシム（１２．０ｇ、１２．６ミリモル）と炭酸３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（５．０ｇ、１７．６ｇ、１．４当量）を合わせてＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、添加用漏斗を通して一度にフラスコに加えた。得られた黄色溶液を加熱し、４時間還流したが、その時２’−Ｏ−ベンゾイルエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−ベンゾイル）オキシムが消費されたことがＨＰＬＣ分析により示された。反応混合物を冷却し、２０ｇのシリカゲルを含む半融ガラス漏斗を通してろ過した。このパッドをヘキサン／アセトンの５０：５０混合液で洗浄し生成物を採集し泡状物に濃縮した。これをＣＨ３ＣＮから結晶化し、淡黄色固体として知られた標準品に対し９８％の力価の生成物を８．７ｇ（６１％）得た。
【０１９８】
上記化合物は、オキシムの脱保護を実施例５のステップ（３）〜（７）の方法によって行うことにより、式（ＩＶ）と変換し得る。
【０１９９】
実施例１２
６−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡオキシム２’、４”、９−トリベンゾアートの調製
好適な反応容器内に、エリスロマイシンオキシムトリベンゾアート（５．００ｇ、４．７１ミリモル、１当量）のトルエン溶液５０ｍＬを入れた。溶媒を減圧蒸留して除去し、５０ｍＬの無水ＴＨＦと交換した。このＴＨＦを同様に蒸留して除去し、５０ｍＬの新しい無水ＴＨＦと交換した。この溶液に炭酸アリルｔ−ブチル（０．８２ｇ、５．１９ミリモル、１．１０当量）を加え、反応溶液を減圧し、窒素を３回パージした（ＫＦ＜０．０１％）。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６ｍｇ、０．０２当量）およびｄｐｐｂ（８０ｍｇ、０，０４当量）を加え、容器を減圧し、窒素をさらに２回パージした。反応混合物を加熱して３時間還流した。室温に冷却後、１．０ｇのろ過助剤を加え、懸濁液を３０分間撹拌してから珪藻土ベッド１／２インチ（約１．２７ｃｍ）プラグを通してろ過した（５０ｍＬのＴＨＦで濯ぐ）。溶液を乾燥し、５．３１ｇ（〜１００％）の粗製生成物を得た。粗製固体を７０℃の１００ｍＬに溶解し、珪藻土の１／２インチ（約１．２７ｃｍ）プラグを通してろ過し、再び乾燥した。得られた個体は、１：１Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン３０ｍｌからの結晶化によって精製し、無色の固体として３．７８ｇ（７３％）の生成物を得た。この液体をさらに−１０℃に冷却することにより二番晶（０．９５ｇ、１８％）を得た。全部で４．７３ｇ（９１％）の単離。全てのデータが所望の化合物と一致した。
【０２００】
【化７６】
0004795589.tif 000047
上記化合物は、オキシムの脱保護を実施例５のステップ（３）〜（７）の方法によって行うことにより、式（ＩＶ）と変換し得る。
【０２０１】
実施例１３
６−Ｏ−プロペニルキノリンエリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム２”，４”ビス−トリメチルシリルエーテル
２”，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリルエーテル）−エリスロマイシンＡ９−（Ｏ−イソプロポキシシクロヘキシルケタール）オキシム（１０．３ｇ、１０．０ミリモル、１．０当量）および炭酸トランス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−オールｔ−ブチル（３．４ｇ、１２．０ミリモル、１．２当量）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解した。トルエンをロ−タリーエバポレーションにより除去し、出発物質を共沸的に乾燥した。第２の部分のトルエン（１００ｍＬ）を加えて、ロ−タリーエバポレーションにより５０ｍＬを除去した。該トルエン溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ミリモル、０．０１当量）とｄｐｐｂ（１７１ｍｇ、０．４ミリモル、０．０４当量）を含んでいるフラスコに移した。該溶液を７０℃に加熱した。３時間後、反応は終了した。室温に冷却後、珪藻土を通してろ過する前に、１．０ｇのろ過助剤を加えて、懸濁液を３０分間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、１１．１ｇの黄色固体（９２％）を生成した。特性評価用の分析サンプルに供するために、本物質の小部分をクロマトグラフィ（２：１ヘプタン／アセトン）により精製した。全データは、所望の化合物と一致した。
【０２０２】
【化７７】
0004795589.tif 000048
上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。
【０２０３】
実施例１４
炭酸トランス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを用いて２’，４”−Ｏ−ビス（ベンゾイル）−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−エリスロマイシンＡ９−［（Ｏ−ベンゾイル）オキシム］の調製
好適な反応容器に、３００ｍＬトルエン中のエリスロマイシンＡオキシムトリベンゾアート（４１．１ｇ、３８．６ミリモル、１当量）および炭酸トランス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（１２．６ｇ、４４．２ミリモル、１．１５当量）を入れた。溶媒を減圧除去し、ＴＨＬ  ３００ｍＬを加えた（Ｋ．Ｆ．滴定０．０１％）。触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７０ｍｇ、０．００５当量）とｄｐｐｂ（１６０ｍｇ、０．０１当量）を加えて、窒素環境化下で排気と換気（３回）により反応混合物を脱気した。反応は、３時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧乾固した。粗製残渣（４９ｇ、理論値の１０５％）を６０℃で１００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、ろ過し、減圧乾固して、生成物４６．８ｇ（９９％）を淡黄色の泡状物（ＨＰＬＣにより＞９６％純度）として得た。
【０２０４】
上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。
【０２０５】
実施例１５
炭酸シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを用いて２’，４”−Ｏ−ビス（ベンゾイル）−６−Ｏ−（３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−エリスロマイシンＡ９−［（Ｏ−ベンゾイル）オキシム］の調製
好適な反応容器に、１０ｍＬＴＨＦ中のエリスロマイシンＡオキシムトリベンゾアート（１．０６ｇ、１ミリモル、１当量）および炭酸シス−３−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（０．３１ｇ、１．０９ミリモル）を入れた。溶媒を減圧除去し、１０ｍＬのＴＨＦを加えた。触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１当量）とｄｐｐｂ（９ｍｇ、０．０２当量）を加えて、窒素環境化下で３回の排気と換気により反応混合物を脱気した。反応は加熱還流した。１時間後、反応がＨＰＬＣにより〜７０％終了していたので、さらに０．０８ｇの炭酸エステル（０．２８当量）を加えて一晩還流した。この反応混合物を室温に冷却し、１．０ｇのろ過助剤を加えた。３０分間混合後、反応混合物を珪藻土のプラグ（２０ｍＬのＴＨＦで濯ぐ）を通してろ過し、減圧乾固して１．３１ｇ（理論値の１０７％）を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：２アセトン／ヘプタンで溶出）により精製し、所望の生成物１．１０ｇ（８９％）を無色の固体として得た。
【０２０６】
上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。
【０２０７】
実施例１６
炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチルを用いて２’，４”−Ｏ−ビス（ベンゾイル）−６−Ｏ−（１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−イル）−エリスロマイシンＡ９−［（Ｏ−ベンゾイル）オキシム］の調製
好適な反応容器に、１００ｍＬのトルエン中のエリスロマイシンＡオキシムトリベンゾアート（１６．２０ｇ、１５．３ミリモル、１当量）および炭酸１−（３−キノリル）−２−プロペン−１−オールｔ−ブチル（二級炭酸エステル）（５．００ｇ、１７．５ミリモル、１．１４当量）を入れた。溶媒を減圧除去し、５０ｍＬのＴＨＦを加えた。触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．０１当量）とｄｐｐｂ（１９５ｍｇ、０．０３当量）を加えて、３回の排気と窒素に換気により反応混合物を脱気した。反応は加熱還流した。４時間後、反応がＨＰＬＣにより終了していたので、反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルの１／４インチ（約０．６４ｃｍ）プラグを通してろ過し、減圧乾固して１７．７３ｇを黄色固体（９５％、ＨＰＬＣにより＞９５％純度）として得た。
【０２０８】
【化７８】
0004795589.tif 000049
上記化合物は、オキシムを脱保護し、実施例５のステップ（３）〜（７）に記載された方法に従うことにより式（ＩＶ）の化合物に変換できる。