(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物と添加剤とを含有し、前記包接化合物が包接化合物のみを加圧圧縮し、破砕して得られる包接化合物の造粒物であることを特徴とする錠剤。
【請求項２】
服用時口中で実質的に苦味がなく、第１３改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）に従う主薬の溶出が３０分以内に完結することを特徴とする請求項１に記載されている錠剤。
【請求項３】
添加剤が結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、高級脂肪酸類および水素添加植物油からなる群から選ばれる一種又はそれ以上である請求項１又は２に記載されている錠剤。
【請求項４】
添加剤が結晶セルロース、Ｄ−マンニトールと高級脂肪酸類又は水素添加植物油である請求項１又は２に記載されている錠剤。
【請求項５】
錠剤の外層がフィルムコートされている潰瘍治療剤・胃炎治療剤である請求項１〜４のいずれかに記載されている錠剤。
【請求項６】
錠剤の外層がＤ−マンニトールを使用してフィルムコートされている潰瘍治療剤・胃炎治療剤である請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物の造粒物と添加剤とを混合し、打錠する工程を有し、前記包接化合物の造粒物が包接化合物のみを加圧圧縮し、破砕して得られる包接化合物の造粒物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載されている錠剤の製造方法。
【請求項８】
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物の造粒物とＤ−マンニトールを混合し、さらに、得られる混合物に高級脂肪酸類又は水素添加植物油を添加混合し、打錠する工程を有し、前記包接化合物の造粒物が包接化合物のみを加圧圧縮し、破砕して得られる包接化合物の造粒物であることを特徴とする請求項３〜６のいずれかに記載されている錠剤の製造方法。
【請求項９】
グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物と添加剤とを含有し、包接化合物が包接化合物のみを加圧圧縮し、破砕して得られる包接化合物の造粒物であることを特徴とする錠剤用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願発明は、錠剤の形成に適した組成物に関するものであり、更に詳しくは特定の化合物を有効成分として含有する組成物であって、服薬時、口腔内では苦味を抑え、且つ、胃内に到達すると速やかに有効成分の溶出速度がコントロールされている錠剤を製造することに適している組成物にかかわるものである。従って、本願発明は、医薬の製造に関する分野において利用されるものである。
【０００２】
【従来の技術】
本願発明に係る組成物に有効成分として含有されている特定の化合物はグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとの包接化合物であって、現に、防御因子増強型の潰瘍治療剤・胃炎治療剤として医療の現場においてカプセル剤として実用されているが、主薬たるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとの包接化合物が極めて強い苦味を有するものであるからその苦味が服薬に際して、口腔内において発現するのを避けるために、止む無くカプセル剤として使用されているのである。ここにおいてカプセル充填物として使用されているものは賦形剤にグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとの包接化合物を分散させたものである（特開平４−２１７９１３号）。
【０００３】
しかしながら、カプセル剤は薬物がゼラチンを原料として成型された殻に充填されているので、服薬に際し、口腔内に十分な水分があるときはよいものの、時にカプセルが口腔内に付着するため、また、サイズが大きいために喉を通過しにくかったりするので、より服薬し易い剤型に変えることが常に検討されているところである。
【０００４】
ところで、剤型を変更する場合において、用法・用量を異にするものへの変更は、変更内容の程度によって、安全性の確保等を目的とする法律の規定による許可その他の処分を的確に行うことのために必要とされる資料が著しく内容を異にすることとなり、複雑多岐に亙ることが避けられなくなる。
【０００５】
従って、可能な限り用法・用量を変えることなく、より服薬し易い剤型を求めて、その変更を行うことが求められるところである。そのためには、先ず新たに提供される製剤中の主薬の溶出が、６０分程度以内、好ましくは約１０分〜３０分程度、さらに好ましくは先の製剤のそれと同一であることが求められる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本願発明は、既に医療用医薬品就中消化管治療薬として医療現場で使用されているグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩（以下ベネキサート塩酸塩と略記することがある）とβ−シクロデキストリンとの包接化合物（以下塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤと略記することがある）を有効成分として含有するカプセル剤を好ましくは用法・用量の変化を伴うことなくその形状を錠剤に変更することを目的として、好ましくは当該カプセル剤の有効成分の溶出と同一の溶出を示す錠剤を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物と添加剤とを含有することを特徴とする錠剤、
（２）服用時口中で実質的に苦味がなく、第１３改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）に従う主薬の溶出が３０分以内に完結することを特徴とする前記（１）に記載されている錠剤、
（３）包接化合物が包接化合物のみを加圧圧縮し、破砕して得られる包接化合物の造粒物であることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載されている錠剤、
（４）前記（３）に記載の造粒物と添加剤とを含有することを特徴とする錠剤用医薬組成物、
（５）添加剤が結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、高級脂肪酸類および水素添加植物油からなる群から選ばれる一種又はそれ以上である前記（１）〜（３）のいずれかに記載されている錠剤、
（６）添加剤が結晶セルロース、Ｄ−マンニトールと高級脂肪酸類又は水素添加植物油である前記（１）〜（３）のいずれかに記載されている錠剤、
（７）錠剤の外層がフィルムコートされている潰瘍治療剤・胃炎治療剤である前記（１）〜（３）および（５）〜（６）のいずれかに記載されている錠剤、
（８）錠剤の外層がＤ−マンニトールを使用してフィルムコートされている潰瘍治療剤・胃炎治療剤である前記（１）〜（３）および（５）〜（７）のいずれかに記載の錠剤、
（９）グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物の造粒物と添加剤とを混合し、打錠することを特徴とする前記（１）〜（３）および（５）〜（８）のいずれかに記載されている錠剤の製造方法、および
（１０）グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物の造粒物とＤ−マンニトールを混合し、さらに当該混合物に高級脂肪酸類又は水素添加植物油を添加混合し、打錠することを特徴とする前記（１）〜（３）および（５）〜（８）のいずれかに記載されている錠剤の製造方法、
に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
医薬品製剤を造るためには、液体製剤は別として、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等それぞれの剤型を成型するうえで、それに適した造粒物を造ることが必要であるところ、通常は有効成分と賦形剤、崩壊剤、結合剤等を混合し、水を加えて練合したものを、スクリーンを通し、乾燥させて造粒物を得ている。そして、ここに得られる造粒物を所定の剤型に加工することが行われている。
【０００９】
塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤは包接化合物であるために、水が存在するときには包接が解離してしまってベネキサート塩酸塩とβ−シクロデキストリンに分解するので、通常行われている造粒方法は採用できないといった厳しい制限が適用技術の幅を狭めることとなる。ここにこれまで長年待望されながら塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの錠剤が出現しなかった理由となる技術的困難性の一つが存在する。
【００１０】
更に、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤは前記したとおり水の存在で分解を伴うが、服薬の過程において製剤の崩壊が速く起こりうるときには、有効成分が口腔内で溶出することとなり、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの属性の一つである強い苦味が口腔内に広がる。斯かる現象は好ましいものではないので、是非とも避けなければならない。ここに従来塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの錠剤が出現しなかった第２の理由がある。
【００１１】
本願発明者は、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの粉末状物を加圧機能を有する装置（例えば、少なくとも２本のローラーを備えた圧縮機、試験的レベルでは２枚の平板を用いて間に挟んで加圧できるものでも足りる。市場に出されているものとしてはローラーコンパクターと呼ばれているものがある）にかけて、加圧圧縮し、固められた平板状物又は棒状物等の固めたものを造り、これを破砕し、好ましくはさらに篩過により整粒して、得られる塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ造粒物が、思いかけなくも、錠剤提供の好適な素材となることを知見した。
【００１２】
かくすることにより得られる造粒物に適切な添加剤を混合すれば、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤを打錠可能な状態のものとして使用することができることを見出した。上記の塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ造粒物は添加剤と混合されて本願発明の錠剤用医薬組成物とされる。尚、添加剤を加えないものについて打錠を試みたが、杵や臼への付着が強く満足すべき成形品を得るに至らなかった。
本発明に使用される適当な添加剤は、下記するように塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤとともに打錠した場合に、良好な打錠性および溶出性を示す添加剤ならびにその量を自体公知の添加剤の中から選択することによって見出される。有効成分の溶出の完結は、約６０分程度以内、好ましくは約１０〜３０分程度の範囲、最も好ましくは約２０分程度である。
【００１３】
本発明において、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤと添加剤との使用割合は添加剤の種類により異なるため一概には言えないが、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ１００重量部に対して約５〜１００重量部、好ましくは約１０〜５０重量部程度である。
ここにおいて、使用される添加剤として、通常使用されているところの、乳糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、カンテン末、ショ糖脂肪酸エステル、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、白糖・デンプン球状顆粒、精製白糖球状顆粒等が考えられるところ、本願発明者は言わば試行錯誤的にこれらについて有効成分の溶出に有効に機能するか否か検討を行った。
【００１４】
これら添加剤の中で、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、ゼラチン、結晶セルロース、糖アルコールが溶出性において目標とする条件即ち、第１３改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）に従って行った試験で、水中において１５分以内に有効成分（主薬であるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物）の８５％以上が溶出し、３０分までにこれがすべて溶出し完結することが満たされることを見出した。
【００１５】
さらに本発明者らは、前記の添加剤を単独で使用する場合に比し、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの溶出を、特に、強酸性条件下での溶出をさらに速くするために、添加剤の配合をさらに検討した。
【００１６】
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、糖アルコールを選択し、配合を検討したが、水中での溶出は満足できるものであっても、液性例えばｐＨにより溶出が不十分となる。例えばクロスポビドン、キシリトール、エリスリトールまたはトレハロースは結晶セルロースとの組み合わせにおいて、弱酸性の液性では満足すべき溶出を示すけれども、強酸性域において溶出が悪く、本願発明の製剤における有効成分が、胃壁への直接的な働きにより効果を表わす作用機序を持っているものであることを念頭に置けば、これらの配合の添加剤では主薬である塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの薬効を十分には発揮させることができない。
【００１７】
本願発明者は、試行錯誤を繰り返す中で、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ造粒物に結晶セルロースと糖アルコール就中Ｄ−マンニトール又はＤ−ソルビトールの混合物を添加剤として使用した組成物がｐＨ１．２の強酸において、目的としている溶出状態を示すことを見出した。しかし、Ｄ−ソルビトールは吸湿性が強いので条件によっては本願発明に有効成分として使用している塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの包接を損なうことが判り、Ｄ−ソルビトールよりもＤ−マンニトールがより好ましい添加剤であることが判った。
【００１８】
しかしながら、塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ造粒物と結晶セルロース、Ｄ−マンニトールの混合物を混合して、圧縮成形して錠剤を造るとき、流動性が不十分であったり、成形品の臼や杵への付着が強く、欠けや割れが生じ、満足すべき錠剤を造ることが必ずしも満足できず、さらなる改善が望まれることが判った。
【００１９】
この点を改善するために添加剤の一部として約５０℃以上の融点を持つ高級脂肪酸類（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ナノデカン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、セロチン酸、ヘプタゴン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等のカルボン酸）、水素添加植物油（例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油等の硬化植物油）をさらに添加することが有効であると判明した結果、上記追加の添加剤の添加量は組成物の約０．３％から５％程度、好ましくは約０．５％から２％程度とし、かくて得られる錠剤用組成物を用いて圧縮成形による錠剤を造るとき、得られる錠剤が溶出速度からも実用されているカプセル剤に代替できる製剤として使用できることを知見した。
【００２０】
本願発明において使用している塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤは強い苦味を持っているものであるから、服薬時において口腔内で直ちに苦味を感じることのないように、有効成分の溶出開始までに少なくとも約３０秒位のラグタイムを設けることが必要となるところ、Ｄ−マンニトール又はＤ−ソルビトールをフィルムコート液に溶かした溶液を用い、コーティング機を使ってフィルムコートを行う。フィルムの量は素錠１００重量部に対し約５から１２重量部程度がよい。ここにおいて、Ｄ−ソルビトールを使用したときは有効成分の溶出が速く、Ｄ−マンニトールに比べ十分なラグタイムを設けるに至らず、Ｄ−マンニトールが最良と判明した。
【００２１】
かくして添加剤として結晶セルロースとＤ−マンニトールを混合したもの（結晶セルロースとＤ−マンニトールとの割合は結晶セルロース１００重量部に対しＤ−マンニトール約８０から１３０重量部程度が最もよい。Ｄ−マンニトールが少ないときは錠剤の崩壊性が悪くなり、多いときも錠剤の崩壊性が悪くなる）を選択し、該添加剤を塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ１００重量部に対し約１０から５０重量部程度加えて混合し、これに高級脂肪酸類又は水素添加植物油を添加して圧縮成形が可能な錠剤用医薬組成物を得る。このようにして得られる錠剤用医薬組成物を自体公知の手段に従って打錠して本発明に係る錠剤を製造する。
【００２２】
【実施例】
以下に本願発明を詳述するために実施例を記述する。なお、％は重量％を表す。
〔実施例１〕
塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ３０ｋｇを乾式造粒機（ローラーコンパクター；ターボ工業（株））に供給し、圧縮し、破砕して造粒物を得た。この造粒物４１２４ｇに結晶セルロース４９８ｇ、Ｄ−マンニトール５００ｇを添加して混合を行い、更に、ステアリン酸７８ｇを添加して混合を行った。混合後、打錠用混合物５２００ｇを打錠機（クリンプレス２４；（株）菊水製作所）に入れ、１錠重量が２６０ｍｇとなるように打錠を行い、コーティング用の錠剤（素錠）を得た。次に、コーティング機（ＨＣＴ−４８；フロイント産業（株））に素錠を４．５ｋｇ仕込んでコーティングを行い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７．１％、ポリエチレングリコール６０００ １．４％、Ｄ−マンニトール２．１％から成る水溶液を用いて２０ｍｇの皮膜を施した錠剤（フィルム錠）を得た。
【００２３】
〔比較例１〕
塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤ４１２４ｇ、乳糖５００ｇ、結晶セルロース４６０ｇ、ステアリン酸７８ｇ及び軽質無水ケイ酸２０ｇを秤量して混合を行った。混合後、打錠用混合物５１８２ｇを打錠機（ＲＴ−Ｓ−９；（株）菊水製作所）に入れ、１錠重量２８５ｍｇのスラッグ錠を得た。次に、このスラッグ錠を粉砕機（パワーミル；昭和技研（株））に入れ粉砕を行い、得られた粉砕物５１８２ｇに軽質無水ケイ酸１８ｇを添加して混合を行った。混合後、打錠用混合物５２００ｇを打錠機（ＲＴ−Ｓ−９；（株)菊水製作所）に入れ、１錠重量が２６０ｍｇとなるように打錠を行い、コーティング用の錠剤（素錠）を得た。次に、コーティング機（ＨＣＴ−４８；フロイント産業（株））に素錠を４．５ｋｇ仕込んでコーティングを行い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７．１％、ポリエチレングリコール６０００ １．４％、Ｄ−マンニトール２．１％から成る水溶液を用いて２０ｍｇの皮膜を施した錠剤（フィルム錠）を得た。
【００２４】
〔比較例２〕
実施例１の前段階で得た素錠を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７．１％、ポリエチレングリコール６０００ １．４％、D−ソルビトール２．１％から成る水溶液を用いてコーティングを行い、フィルム錠を得た。
【００２５】
〔試験例１〕
実施例１及び比較例１の被覆操作で得られたフィルム錠及び市販カプセルの第１３改正日本薬局方に規定された溶出試験法（試験液：精製水９００ｍＬ、パドル法：５０ｒｐｍ）による医薬品成分塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの溶出試験の結果を図１に示した。
【００２６】
〔試験例２〕
実施例１の被覆操作で得られたフィルム錠及び市販カプセルの第１３改正日本薬局方に規定された溶出試験法（試験液：第Ｉ液９００ｍＬ、パドル法：５０ｒｐｍ）による医薬品成分塩酸ベネキサート・β−ＣｙＤの溶出試験の結果を図２に示した。
第Ｉ液：第１３改正日本薬局方崩壊試験法に使用する第１液（ｐH１．２）
【００２７】
〔試験例３〕官能テスト
実施例１及び比較例２で得たフィルムコーティングされた錠剤を１０人の被験者に服薬せしめ、口腔内における苦味の発現を調べたところ、実施例1の錠剤については３０秒経過するまで苦味を感知しなかったが、比較例２の錠剤は１５秒までに全員が苦味を感知した。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の錠剤は、服用時に苦味がなく、服用後３０分以内に主薬であるグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のＯ−ベンジルオキシカルボニルフェニルエステル塩酸塩とβ−シクロデキストリンとから成る包接化合物）の溶出が完了する。
【図面の簡単な説明】
【図  １】  実施例１、比較例１及び市販カプセルの製品の精製水での溶出曲線である。
【図  ２】  実施例１及び市販カプセルの製品の第Ｉ液での溶出曲線である。
各図中、△は市販カプセル、○は実施例1、×は比較例１を意味する。
【図１】
0004658306.tif 000002
【図２】
0004658306.tif 000003