(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004658940.tif 000043
の化合物、全てのその立体異性体、何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩。
式中、
Ｒ0は、１．フェニル、ここでフェニルはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換され
ているもの、
２．ピリジル、ここでピリジルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または、
３．チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルはチエニル、２−チエニルおよび３−チエニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるか、または
Ｒ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているものであり、
Ｒ８はＣｌであり、
部分構造Ｄはフェニル、ピリジル、チオフェニル、チエニルまたはピリミジニルよりなる群から選択される基であり、ここで、フェニルおよびチオフェニルは未置換であるか、またはＲ３で１、２、３または４回置換され、ピリジル、チエニルおよびピリミジニルは未置換であるか、Ｒ３で１、２、３または４回置換されるか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
Ｑは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはメチレンであり、
Ｒ1は水素原子であり、
Ｒ2は直接結合であり、
Ｒ１４はフッ素または＝Ｏであり、
Ｖはピペリジニルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、または、
フッ素で相互に独立してモノまたはジ置換されているものであり、
Ｇは直接結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｍは水素原子、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、イソプロピル、シクロプロピル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルであり、ここでこれらの基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているものであり、
Ｒ３は、１）水素原子、
２）フッ素、塩素、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）−ＣＦ3
であるもの、
５）−ＳＯ2−Ｒ11、
６）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
７）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
８）−（Ｃ1−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または
９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７であり、
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるか、または、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成することができ、これはアゼチジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパンまたはピペリジンよりなる群から選択され、ここで該環は未置換であるか、またはＲ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１３はフッ素、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ3）−
アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、または−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であり、
Ｒ10は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルである。
【請求項２】
下記の化学式：
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソ
プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール-２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸  ４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２
−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸  ４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４
−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチ
ル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  ２−ヒドロキシ−エチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  ２−ヒドロキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸カルボキシメチルエステル、
１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  ２−ヒドロキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸カルボキシメチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチ
ル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
７−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，６−ジカルボン酸  ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボ
ン酸メチルエステル、
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、または、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
で表わされる化合物、全てのその立体異性体、何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩。
【請求項３】
全てのその立体異性体および何れかの比のその混合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩としての請求項１または２に記載の化合物少なくとも１つおよび製薬上許容しうる担体を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
0004658940.tif 000002
［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ、Ｖ、ＧおよびＭは後に記載する意味を有する］のの化合物に関する。式Ｉの化合物は価値ある薬理学的活性を有する。それらは強力な抗血栓作用を有し、そして、例えば血栓塞栓性疾患または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。それらは血液凝固酵素第Ｘａ因子（ＦＸａ）および／または第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）の可逆的阻害剤であり、そして一般的に第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の望ましくない活性が存在するか、その治癒または防止のためには第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の抑制が意図される状態において適用される。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬品中の活性成分としてのその使用、および、それを含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な止血は凝固の開始、形成および血塊の溶解の過程の間の複雑な均衡性の結果である。血球、特定の血漿蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用が、傷害や血液損失が生じない限りは血液の流動性を維持している（ＥＰ−Ａ−９８７２７４）。多くの重大な疾患状態は異常な止血に関係している。例えば、アテローム性動脈硬化性のプラークの破壊による局所的血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮的血管形成術の何れかによる閉塞性の冠動脈血栓の治療は罹患血管の急性血栓溶解性再閉塞を伴う場合がある。
【０００３】
血栓の形成を制限または防止するための安全で効果的な治療用抗凝固剤の必要性がなお存続している。トロンビンを直接阻害せずに第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子活性のような凝固カスケードの他の段階を抑制することにより凝固を抑制する薬剤の開発が最も望ましい。現在第Ｘａ因子の阻害剤はトロンビン阻害剤よりも出血の危険性が低いと考えられている（Ａ．Ｅ．Ｐ．Ａｄａｎｇ＆Ｊ．Ｂ．Ｍ．Ｒｅｗｉｎｋｅｌ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５，３６９−３８３）。有効であるが望ましくない副作用を示さない低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤は例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９２に記載されている。しかしながら、有効な第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤であることのほかに、そのような抑制剤は更に別の有利な特性、例えば血漿および肝臓中での安定性および抑制を意図しない他のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンと比較した場合の選択性を有することが望ましい。有効でありかつ上記した利点も有している更に低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤が望まれている。
【０００４】
モノクローナル抗体（ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１）またはクロロメチルケトン不活性化第ＶＩＩａ因子のようなタンパク質（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、ＷＯ−Ａ−９７／４７６５１）を用いた第ＶＩＩａ／組織因子触媒複合体の特異的な抑制は急性動脈損傷により誘発される血栓の形成または細菌性敗血症に関連する血栓性の合併症を制御する極めて効果的な手段である。第ＶＩＩａ因子／組織因子の活性を阻害することは、バルーン血管形成術の後の再狭窄を抑制することを示唆する実験結果がある。出血試験がヒヒにおいて実施されており、そして、第ＶＩＩａ因子／組織因子複合体の抑制は、トロンビン、血小板および第Ｘａ因子の抑制を含む試験したいずれの抗凝固剤の使用の治療効果および出血危険性に関しても、最も広範な安全性の範囲を有していることを示している。第ＶＩＩａ因子の特定の阻害剤はすでに報告されている。例えばＥＰ−Ａ−９８７２７４は第ＶＩＩａ因子を阻害するトリペプチド単位を含有する化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性の側面はなお理想的ではなく、そして更に低分子量の第ＶＩＩａ因子阻害血液凝固抑制剤がなお必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、より良好な第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子阻害活性を示し、高い生体利用性を有する望ましい薬剤である式Ｉの新しい化合物を提供することにより、上記必要性を満足するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は下記式Ｉ：
【化２】
0004658940.tif 000003
［式中、
Ｒ0は１）単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択される単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
３）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そして更に窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルで置換されているもの、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【０００７】
Ｒ８は１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１）−ＳＯ2−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールである場合はＲ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
ただしＲ0およびＶが単環または２環の６〜１４員のアリールである場合はＲ８は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基ではなく、
【０００８】
式Ｉにおける部分構造：
【化３】
0004658940.tif 000004
は窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子０、１、２、３または４個を含む４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環状の基であり、未置換であるか、Ｒ３で１、２、３、４、５または６回置換されているか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、メチレン、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか；または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【０００９】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む４〜１５員のヘテロサイクリル；−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、
−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む３〜７員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合であり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8
）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００１０】
Ｖは１）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２）アクリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１，４−ジアゼパン、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、１λ６−チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，���，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００１１】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−
ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００１２】
Ｍは１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
８）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の基、ここで該環状の基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ１４は前述において定義されるものであり、
【００１３】
Ｒ３は１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）  −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル、
２６）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13  、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
【００１４】
２９）下記に列挙する基：
【化４】
0004658940.tif 000005
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００１５】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１個または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００１６】
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10、ここでｕは１または２であるもの、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここでｒは１または２であるもの、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、ここでｖは１または２である
もの、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェ
ニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化５】
0004658940.tif 000006
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
【００１７】
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されている３〜６員の炭素環を形成でき、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである］の化合物であって、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００１８】
２）即ち、本発明は、Ｒ0が１）フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
【００１９】
３）アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、そしてこれは更にアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルで置換されており、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００２０】
Ｒ８は１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールは前述において定義したとおりであり、そしてアリールはハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１）−ＳＯ2−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールである場合はＲ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、ここでアリールは前述の通り定義され、
ただしＲ0およびＶが単環または２環の６〜１４員のアリールである場合はＲ８は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基ではなく、
【００２１】
部分構造Ｄはアゼチジン、アゼチン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロブチル、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、オキセタン、オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオカン、チオカン−１，１−ジオキシド、チオカン−１−オキシド、チオカン−２−オン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される基であり、そして未置換であるか、Ｒ３で１、２、３、４、５または６回置換されているか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
【００２２】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、メチレン、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか；または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【００２３】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択されるアリール、ここでアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；
単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルであって前述の通り定義されるもの；
−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアザパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される基であり、ここでｈｅｔは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００２４】
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合であり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、Ｒ１４はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００２５】
Ｖは１）フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）アクリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１，４−ジアゼパン、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、１λ６−チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，���，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００２６】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００２７】
Ｍは１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは上記の通り定義され、そしてアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００２８】
Ｒ３は１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）−ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアル
キルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２６）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13  、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
【００２９】
２９）下記に列挙する基：
【化６】
0004658940.tif 000007
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００３０】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、
または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００３１】
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10、ここでｕは１または２であるもの、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここでｒは１または２であるもの、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、ここでｖは１または２であるもの、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化７】
0004658940.tif 000008
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００３２】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである式Ｉの化合物であって、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００３３】
３）本発明は更に、Ｒ0が１）フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
【００３４】
３）アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル;２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、これは更に、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，��，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルで置換されており、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３５】
Ｒ８は１．フッ素、クロロまたはブロモ、
２．−ＮＯ2、
３．−ＣＮ、
４．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５．−ＯＨ、
６．−ＮＨ2、
７．−ＯＣＦ3、
８．単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９．−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１．−ＳＯ2ＣＨ3または、
１２．−ＳＯ2ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
ただしＲ0およびＶがフェニルである場合は、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基ではなく、
【００３６】
部分構造Ｄはフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド  ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルよりなる群から選択される基であり、そして未置換であるか、または、Ｒ３で１、２、３または４回置換されるか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、メチレンまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アル
キレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレンであり、
【００３７】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される基であり、ここでｈｅｔは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３８】
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合であり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００３９】
Ｖは１）８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択されるｈｅｔ基であって上記の通り定義されるものであり、そしてここでｈｅｔは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
【００４０】
２）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００４１】
Ｍは１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）フェニルまたはナフチル、ここでフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、［１，４］−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、１λ６−チオモルホリニル、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００４２】
Ｒ３は１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）  −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）  ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは前述の通り定義され、そして未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、２３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２６）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13  、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
【００４３】
２９）下記に列挙する基：
【化８】
0004658940.tif 000009
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン環を形成することができ、これはＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００４４】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
【００４５】
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００４６】
Ｒ１３はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化９】
0004658940.tif 000010
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００４７】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである式Ｉの化合物であって、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００４８】
４）本発明はまた、Ｒ0は１）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
３）ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
そして更にピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００４９】
Ｒ８は１．Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
２．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの
であるが、
ただし、Ｒ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
ただしＲ０およびＶがフェニルである場合は、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基ではなく、
【００５０】
部分構造Ｄはフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルよりなる群から選択される基であり、そして未置換であるか、または、Ｒ３で１、２、３または４回置換されるか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、メチレン、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレンであり、
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキ
ルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'であり、ここでＲ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なり、そして水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合であり、
【００５１】
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリ、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される４〜７員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21であり、ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００５２】
Ｖは１．８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、１，４−ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、１，２−オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、１，２−チアジン、１，３−チアゾール、１，３−チアジン、１，４−チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物を含む群から選択される環状の基であり、
ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10であり、
ｍは整数０、１、２、３または４であり、
【００５３】
Ｍは１．水素原子、
２．ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、［１，４］−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、１λ６−チオモルホリニル、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４．−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、または、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12であり、
【００５４】
Ｒ３は１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）  −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１９）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２０）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２２）−ＳＯw−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、ここでｗは１または２であるもの、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13  、
２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、または、
【００５５】
２５）下記に列挙する基：
【化１０】
0004658940.tif 000011
ここでＭｅはメチルであるもの、であるか、または、
−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン環を形成することができ、これはＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００５６】
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される環を形成することができ、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００５７】
Ｒ１３はフッ素、塩素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化１１】
0004658940.tif 000012
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００５８】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである式Ｉの化合物であって、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００５９】
５）本発明はまた、Ｒ０は１．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２．インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、プリニルおよびプテリジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
３．ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
そして更にピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００６０】
Ｒ８は１．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
２．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるが、
ただし、Ｒ０が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
ただしＲ０およびＶがフェニルである場合はＲ８は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基ではなく、
部分構造Ｄはフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルよりなる群から選択される基であり、そして未置換であるか、または、Ｒ３で１、２、３または４回置換されるか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチレン、メチレンまたは−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合であり、
【００６１】
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される４〜７員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−ＮＨ2であり、
【００６２】
Ｖは１．８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドリル（１Ｈ−ピロロピリジル）、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリン、１，３−ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、１，２−オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導される化合物を含む群から選択される環状の基であり、
ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10であり、
ｍは整数０、１、２、３または４であり、
【００６３】
Ｍは１．水素原子、
２．ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは１，４−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾール、１λ６−チオモルホリニル、またはチオモルホリンから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
４．−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、であり、
【００６４】
Ｒ３は１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）  −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、または、
【００６５】
１９）下記に列挙する基：
【化１２】
0004658940.tif 000013
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００６６】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているモノ、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンから選択されるものであるか、または、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、これはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、ここで該環は未置換であるか、またはＲ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００６７】
Ｒ１３はフッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは下記に列挙する基：
【化１３】
0004658940.tif 000014
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）
−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
【００６８】
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものである式Ｉの化合物であって、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００６９】
６）本発明はまた、Ｒ０は１．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
２．ピリジルまたは１Ｈ−インダゾリル、ここでピリジルおよび１Ｈ−インダゾリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または、３．チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルはチエニル、２−チエニルおよび３−チエニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
Ｒ８はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2であるが、
ただしＲ０およびＶがフェニルである場合はＲ８は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基ではなく、
部分構造Ｄはフェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルよりなる群から選択される基であり、そして、未置換であるかまたは、Ｒ３で１、２、３または４回置換されるか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
【００７０】
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メチレン、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはメチレンであり、
Ｒ1は水素原子であり、
Ｒ2は直接結合であり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される４〜８員の環状の基であり、
Ｒ１４はフッ素、塩素、メチル、エチル、＝Ｏ、−ＳＯ2−ＣＨ3または−ＮＨ2であり、
Ｖは１．８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドリル（１Ｈ−ピロロピリジル）、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランよりなる群から選択される基、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−であり、
ｍは整数０、１または２であり、
Ｍは水素原子、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、１λ６−チオモルホリニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニルまたはテトラヒドロピラニル、ここでこれらの基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
【００７１】
Ｒ３は１）水素原子、
２）フッ素、塩素、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０）  −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１７）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、であり、
【００７２】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパンまたはピロリジンよりなる群から選択されるものであるか、または、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成でき、これはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、ここで該環は未置換であるか、またはＲ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１３はフッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＨまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
【００７３】
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ10で１、２または３回置換されているものである式Ｉの化合物であって、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００７４】
７）本発明は更に、Ｒ０は１．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
２．ピリジルまたは１Ｈ−インダゾリル、ここでピリジルおよび１Ｈ−インダゾリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または、３．チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルはチエニル、２−チエニルおよび３−チエニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
Ｒ８はＣｌまたは−Ｏ−ＣＨ3であるが、
ただしＲ0およびＶがフェニルである場合は、Ｒ８は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基ではなく、
部分構造Ｄはフェニル、ピリジル、チエニルまたはピリミジニルよりなる群から選択される基であり、そして未置換であるかまたは、Ｒ３で１、２、３または４回置換されるか、または、＝Ｏで１または２回置換されており、
Ｑは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはメチレンであり、
Ｒ1は水素原子であり、
Ｒ2は直接結合であり、
Ｒ１４はフッ素または＝Ｏであり、
Ｖはピペリジニルまたはフェニルであり、ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているものであり、
Ｇは直接結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｍは水素原子、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、イソプロピル、シクロプロピル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニルまたは１λ６−チオモルホリニルであり、ここでこれらの基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているものであり、
【００７５】
Ｒ３は１）水素原子、
２）フッ素、塩素、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）−ＣＦ3、であるもの、
５）−ＳＯ2−Ｒ11、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
８）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または
９）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、であり、
【００７６】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているモノ、または、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるか、または、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成でき、これはアゼチジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパンまたはピペリジンよりなる群から選択され、ここで該環は未置換であるか、またはＲ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１３はフッ素、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であり、
Ｒ10は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨまたは−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルである式Ｉの化合物であって、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００７７】
８）本発明は更に、下記物質、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
【００７８】
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］  ピリジン−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
【００７９】
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプ
ロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
【００８０】
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシ-エタンスルホニル)−１Ｈ− ベンゾイミダゾール-２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸  ４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
【００８１】
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸  ４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
【００８２】
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
【００８３】
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
【００８４】
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸  ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  １−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  ２−ヒドロキシ−エチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−５−カルボン酸  ２−ヒドロキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸カルボキシメチルエステル、
【００８５】
１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
【００８６】
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸  ２−ヒドロキシ−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸カルボキシメチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
【００８７】
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
【００８８】
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
７−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
【００８９】
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，６−ジカルボン酸  ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］  ２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、
【００９０】
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
【００９１】
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸  （１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、または、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
である式Ｉの化合物に関する。
【００９２】
一般的に、式Ｉの化合物において１つより多く存在する場合がある何れの基、残基、ヘテロ原子、数等の意味も、何れかの他の存在におけるその基、残基、ヘテロ原子、数等の意味とは独立している。式Ｉの化合物において１つより多く存在する場合がある全ての基、残基、ヘテロ原子、数等は同じかまたは異なっている。
【００９３】
本明細書においては、アルキルという用語は、その最も広範な意味において、線状、即ち直鎖、または分枝鎖であることができ、そして非環状または環状の基であることができ、または非環状または環状のサブユニットの何れかの組み合わせを含む炭化水素基を意味する。更にまた、本明細書においては、アルキルという用語は表現上、飽和基並びに不飽和の基を包含し、後者の基は二重結合および／または三重結合１つまたは１つより多く、例えば１、２または３つを含むが、ただし、二重結合は芳香族が生じるような態様で環状のアルキル基中に位置してはならない。このような記述全てはアルキル基が他の残基上、例えばアルコキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基中の置換基として存在する場合にも適用する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」または  「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」の例は、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を含むアルキル基であり、例えばメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、全てのこれらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓ−ブチル、ｔＢｕ、ｔ−ペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである。「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」または「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン」という用語は炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を含む炭化水素基である。「−Ｃ0−アルキル」または「−Ｃ0−アルキレン」という用語は共有結合である。不飽和のアルキル基は例えばアルケニル基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１，３−ペンタジエニル、またはアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルである。アルキル基はまたそれらが置換されている場合に不飽和であることもできる。−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルの環状のアルキル基の例は、環炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、これらはまた置換および／または未置換であることができる。不飽和の環状アルキル基および不飽和のシクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルは何れかの炭素原子を介して結合していることができる。
【００９４】
「単環または２環の６〜１４員のアリール」または「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」という用語は環内に炭素原子６〜１４個を含む芳香族の炭化水素基を意味するものとする。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例はフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、および、特に、フェニル基が好ましいアリール基である。
【００９５】
「単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル」または「−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル」という用語は環炭素原子４〜１５個のうちの１つまたは１つより多くが窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子で置き換えられている複素環を指す。例はアクリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
【００９６】
好ましいものはベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルおよび３−チエニルである。
【００９７】
同様に好ましいものは下記：
【化１４】
0004658940.tif 000015
のものである。
【００９８】
「ｈｅｔ」または「ヘテロ原子１、２、３または４個を含む３〜７員の環状の基」という用語はアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサチエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導できる複素環の構造を指す。
【００９９】
「Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは４〜８員の環状の基を形成できる」または「Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成できる」という用語はアゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、２，３−ジヒドロインドール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導できる複素環の構造を指す。
【０１００】
「Ｒ１５およびＲ１６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成できる」という用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような化合物から誘導できる構造を指す。
【０１０１】
「式Ｉにおける下記：
【化１５】
0004658940.tif 000016
の部分構造」または「部分構造Ｄ」という用語は、窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子０、１、２、３または４個を含む４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環状の基」とはアゼパン、アゼチジン、アゼチン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロブチル、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１，２−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、オキセタン、オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオカン、チオカン−１，１−ジオキシド、チオカン−１−オキシド、チオカン−２−オン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導できる構造を指す。
【０１０２】
「部分構造Ｄ」という用語は窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子０、１、２、３または４個を含む５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の環状の基」とはシクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラジン、ピラジノン、ピリダジン、ピリダゾン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、テトラジン、テトラゾール、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−テトラゾールのような化合物から誘導できる構造を指す。
【０１０３】
「Ｒ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む６〜８員の環状の基を形成できる」という用語は、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］アゾカン−２−オン、ジオキサジン、［１，４］ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、フェニル、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンまたはチオモルホリンのような化合物から誘導できる構造を指す。「オキソ基」または「＝Ｏ」という用語はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）のような基を指す。
【０１０４】
複素環の上記列挙した名称の多くは不飽和または芳香族の環系の化学名であるという事実は４〜１５員の単環または多環の基のみが対応する不飽和の環系から誘導されることを意味するわけではない。記載した名称は環の大きさおよびヘテロ原子の数およびその相対的位置に関して環系を説明する役割のみを有する。上記した通り、４〜１５員の単環または多環の基は飽和、または部分不飽和、または芳香族であることができ、そして即ち、上記した複素環自体からのみならず全てのその部分的または完全に水素化された類縁体から、そして、そのより不飽和度の高い類縁体からも適宜誘導できる。この基を誘導してよい前記列挙した複素環の完全または部分水素下の類縁体の例として、以下のもの、即ち、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−チアゾリジン、パーヒドロ−１，４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１，４−オキサジン（＝モルホリン）、パーヒドロ−１，４−チアジン（＝チオモルホリン）、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
【０１０５】
「−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルという用語は部分的または完全にフッ素化されたアルキル基であり、これは−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆのような基から誘導できる。
【０１０６】
「−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン」という用語は部分的または完全にフッ素化されたアルキレン基であり、これは−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦのような基から誘導できる。
【０１０７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
【０１０８】
式Ｉの化合物中に存在する光学活性の炭素原子は相互に独立してＲ配置またはＳ配置を有することができる。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、または、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在できる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は式Ｉの立体異性体２つまたはそれより多くの混合物を含み、そして、混合物中の立体異性体の全ての比を包含する。式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性体）として存在できる場合は、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体および全ての比のＥ／Ｚ混合物の両方に関する。本発明はまた式Ｉの化合物の全ての互変異性形を包含する。
【０１０９】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離できる。ラセミ混合物は慣用的な方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、または、分割により、例えば光学活性の酸または塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化により２つのエナンチオマーに分離することができる。式Ｉの立体化学的に均一な化合物もまた、立体化学的に均一な原料を用いるか、または、立体選択的反応を用いることにより得ることができる。
【０１１０】
式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩は例えば生理学的に許容される、特に製薬上利用可能な塩である非毒性の塩である。酸の基、例えば、カルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、および、生理学的に耐容性のある第４アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、およびアンモニアおよび生理学的に忍容性のある有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基の基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と、または、有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成する。
【０１１１】
塩基の基と酸の基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含んでいる式Ｉの化合物は、やはり本発明に包含される両性イオン（ベタイン）として存在できる。
【０１１２】
式Ｉの化合物の塩は当業者のよく知る慣用的な方法、例えば溶媒または分散媒体中で式Ｉの化合物を無機または有機の酸または塩基と混合することにより、または、他の塩からカチオン交換またはアニオン交換により得ることができる。本発明はまた低い生理学的耐容性のために医薬品中に直接は適していないが、例えば式Ｉの化合物を更に化学修飾するための中間体として、または、生理学的に耐容性のある塩の製造のための原料として適するような、式Ｉの化合物の塩も全て包含する。本発明は更に式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物も包含する。本発明は更に、式Ｉの化合物の誘導体および修飾物、例えばプロドラッグ、保護された形態、および、他の生理学的に耐容性のある誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性な代謝産物も包含する。本発明は特に生理学的条件下において式Ｉの化合物に変換され得る式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関する。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグ、即ち例えば溶解度、生物学的利用能または作用持続時間に関して所望の態様で改良されている特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体は当業者の知るとおりである。プロドラッグに関するより詳細な情報は標準的な文献、例えば、全て参照により本明細書に組み込まれるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９（１９９６）１１５−１３０；またはＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６（１９９１）４４３に記載されている。式Ｉの化合物のために適するプロドラッグは特にアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグおよび式Ｉの化合物に存在するカルボン酸のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグにおいては、このような基中の窒素原子上の水素原子１つまたは１つより多く、例えば１つまたは２つがアシル基またはカーバメート、好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられている。アシルプロドラッグまたはカーバメートプロドラッグのための適当なアシル基およびカーバメート基は例えばＲp1−ＣＯ−およびＲp2Ｏ−ＣＯ−であり、ここでＲp1は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、Ｈｅｔ−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてＲp2は水素を除きＲp1について示した意味を有する。
【０１１３】
特に好ましい式Ｉの化合物は基の２つまたはそれより多くが式Ｉの好ましい化合物に関し前に記載したとおり定義されるか、基がその一般的定義において、または、前に記載した好ましい化合物の定義において示される基の特定の意味の１つまたはそれより多くを有するものである。
【０１１４】
式Ｉの全ての好ましい化合物に関しても、全てのその立体異性体の形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に許容される塩は明らかに本発明の主題であり、そのプロドラッグも同様である。同様に、やはり式Ｉの全ての好ましい化合物において、分子内に１つ以上存在する全ての基は相互に独立して同じかまたは異なっている。
【０１１５】
式Ｉの化合物は自体公知であり当業者の知る操作法および手法を用いて製造できる。式Ｉの化合物の製造において適用できる一般的な合成の操作法において使用される原料およびビルディングブロックは当業者が容易に入手できるものである。多くの場合においてこれらは市販されているか、または、文献に記載されている。それ以外の場合は、それらは文献記載の操作法と同様にして、または、本出願に記載した操作法またはそれと類似の方法により、容易に入手できる前駆体化合物から製造できる。
【０１１６】
一般的に、式Ｉの化合物は、例えば式Ｉから逆合成的により誘導できるフラグメント２つまたはそれより多くを連結することにより収斂的合成の過程において製造できる。より詳しくは、適当に置換された原料ベンゾイミダゾール誘導体を式Ｉの化合物の製造におけるビルディングブロックとして使用する。市販されていない場合は、このようなベンゾイミダゾール誘導体はベンゾイミダゾール環系の形成に関するよく知られた標準的な操作法に従って製造できる。適当な前駆体分子を選択することにより、これらのベンゾイミダゾールの合成はベンゾイミダゾール系の種々の位置への種々の置換基の導入を可能とし、これを化学的に修飾することができ、これにより、最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉの化合物に到達できる。ベンゾイミダゾールの化学およびその製造のための合成操作法に関する多くの詳細および文献参考例が記載されている包括的な論文の１つはＪ．Ｂａｃｋｅｓ，Ｂ．Ｈｅｉｎｚ，Ｗ．Ｇ．ＲｉｅｄのＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（有機化学の方法）Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９４，Ｖｏｌ．Ｅ８ｃ  Ｈｅｔａｒｅｎｅである。
【０１１７】
原料のベンゾイミダゾール誘導体が市販されておらず、そして合成しなければならない場合は、それは例えば上記したよく知られたベンゾイミダゾール合成にしたがって行うことができる。以下に本発明の実施形態に関する特に有利な操作法を列挙し、簡単に参照するが、それらは文献で包括的に考察されている標準的な操作法であり、当業者がよく知るものである。常時明示的に示すわけではないが特定の例においては位置異性体が以下に記載する反応の合成の間に生じる場合がある。しかしなお、位置異性体のこのような混合物は例えば分取ＨＰＬＣのような現代的な分離手法により分離できる。
【０１１８】
１）Ｊ．Ｈ．Ｍｕｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４，１０，９４７．
【化１６】
0004658940.tif 000017
【０１１９】
２）Ｒｅｉｓｓｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０５，３８，９３．
【化１７】
0004658940.tif 000018
【０１２０】
３）ａ）  Ｕｓｈｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２３，１２３，１０８２
ｂ）  Ｊ．Ｒ．Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００２，１２，８２７．
ｃ）  Ｈ．Ｙｕｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９７，１０，１２６７．
【化１８】
0004658940.tif 000019
【０１２１】
４）Ｚ．−Ｔ．Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２，４８，
２３２５．
【化１９】
0004658940.tif 000020
【０１２２】
５）Ａ．Ｏ．Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８，２５，４０３．
【化２０】
0004658940.tif 000021
【０１２３】
６）ａ）  Ｇ．Ｈｏｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，２０．
ｂ）  Ｇ．Ｃｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２，３５，７７５．
ｃ）  Ｇ．Ｄａｎｎｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２０００，３３３，１２３．
ｄ）  Ｐ．Ｌｏｕｖｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２８，７１．
ｅ）  Ｅ．Ｌ．Ｓａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６７，２５．
【化２１】
0004658940.tif 000022
【０１２４】
７）Ｐ．Ａ．Ｐｅｔｙｕｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ  １９９８２，５，６８４．
【化２２】
0004658940.tif 000023
【０１２５】
８）Ｃ．Ｔ．Ｂｒａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１８９３．
【化２３】
0004658940.tif 000024
【０１２６】
９）Ｅ．Ｌ．Ｓａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６７，２５．
【化２４】
0004658940.tif 000025
【０１２７】
１０）Ｅ．Ｌ．Ｓａｍｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６７，２５．
【化２５】
0004658940.tif 000026
【０１２８】
１１）Ｇ．Ｄａｎｎｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．２０００，３３３，１２３．
【化２６】
0004658940.tif 000027
【０１２９】
１２）Ａ．Ｏｒｊａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３４，４１５．
【化２７】
0004658940.tif 000028
【０１３０】
１３）Ｈ．Ｇｏｅｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，３３４，１４８．
【化２８】
0004658940.tif 000029
【０１３１】
１４）ａ）  Ｒ．Ｂ．Ｂａｕｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１５１６．
【０１３２】
ｂ）  Ｙ．Ｋ．Ｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，Ｎｏ．５，７３９．
【化２９】
0004658940.tif 000030
【０１３３】
１５）Ｎ．Ｎａｂｕｌｓｉ，Ｒ．Ｇａｎｄｏｕｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２２６０．
【化３０】
0004658940.tif 000031
【０１３４】
原料における置換基に応じて、特定のベンゾイミダゾール合成においては、位置異性体の混合物が得られるが、これは分取ＨＰＬＣのような現代的な分離手法により分離できる。
【０１３５】
更にまた、式Ｉのベンゾイミダゾール環系において所望の置換基を得るためには、ベンゾイミダゾール合成の間に環系に導入された官能基を化学修飾することができる。特に、ベンゾイミダゾール環系に存在する基は種々の反応により修飾でき、これにより所望の基Ｒ30が得られる。例えば２位に水素原子を有するベンゾイミダゾールはケン化およびその後の対応する位置におけるエステル基を有するベンゾイミダゾールの脱カルボキシル化により得られる。２位、４位、５位、６位および７位のカルボン酸基および酢酸基はカルボン酸の鎖伸長のための通常の反応によりその同族体に変換できる。ハロゲン原子は例えば後に記載する文献に記載された操作法に従って導入できる。ベンゾイミダゾールのフッ素化の場合は、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレートが選択すべき試薬である（Ｔ．Ｕｍｅｍｏｔｏ，Ｓ，Ｆｕｋａｍｉ，Ｇ．Ｔｏｍｉｚａｗａ，Ｋ．Ｈａｒａｓａｗａ，Ｋ．Ｋａｗａｄａ，Ｋ，Ｔｏｍｉｔａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，８５６３）が、この試薬に限定されない。ベンゾイミダゾールの塩素化、臭素化またはヨウ素化は元素ハロゲンの反応により、または、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳおよび多くの他の当業者の知る試薬を用いることにより行うことができる。これらの操作法は例えば、Ｙ．Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，２３，２６２３；  Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，７６７；  Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，６５７５；  Ｊ．Ｓｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１，７，７２１に記載されている。反応条件、試薬、化学量論および置換パターンに応じて、ハロゲンは２位および／または４位および／または５位および／または６位および／または７位に導入する。選択的ハロゲン／金属交換、または、選択的水素／金属交換とその後の広範な種類の親電子物質との反応によるメタル化により、種々の置換基を複素環核において導入できる（Ｒ．Ｂｒｅｓｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，５３３７；Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４６１８；Ｓ．Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９６，４４，１８３１）。ベンゾイミダゾール構造内に存在するハロゲンまたはヒドロキシ基−トリフレートまたはノナフレート経由−または第１アミン−そのジアゾニウム塩経由−または相当する第１スズ塩への相互変換の後またはボロン酸は遷移金属、即ちパラジウムまたはニッケル触媒または銅塩および後に記載する試薬を媒介して、種々の他の官能基、例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−またはアリール−基に変換できる（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；またはＭ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；  Ｊ．��ｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９６；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１１０，２１５４；Ｂ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１２５；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｏｈｓａｗａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９９９，２３２３；Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｓ．Ｆｒｅｓｃａｓ，Ｄ．Ｍａｒｏｎａ−Ｌｅｗｉｃｋａ，Ｘ．Ｈｕａｎｇ，Ｂ．Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ｇｕｄｅｌｓｋｙ，Ｊ．Ｎａｓｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９４，３７，４３４７；Ｐ．Ｌａｍ，Ｃ．Ｃｌａｒｋ，Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｊ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｄ．Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９４１；Ｄ．Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｒ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９３３；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，１９９４；Ｆ．Ｑｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９９７，３０５３；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７；  Ｓ．Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，３，４２７；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２００２，４，５８１；Ｔ．Ｆｕｃｈｉｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９１；Ｑ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，７６８９）。
【０１３６】
例えばニトロ基は、スルフィド、ジチオナイト、コンプレックス水素化物のような種々の還元剤を用いて、または接触還元によりアミノ基に還元できる。ニトロ基の還元は式Ｉの化合物の合成の後半の段階において行ってもよく、そしてアミノ基へのニトロ基の還元は他の官能基に対して行う反応と同時に、例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応させる際、または、基を水素化する際に行ってよい。基Ｒ３０を導入するためには、その後、アミノ基をアルキル化のための標準的な操作法に従って、例えば（置換）アルキルハロゲニドとの反応により、または、カルボニル化合物の還元的アミノ化により、アシル化のための標準的な操作法に従って、例えば活性化カルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、無水物、活性化エステルまたは他のものとの反応により、または、活性化剤の存在下のカルボン酸との反応により、または、スルホニル化のための標準的な操作法に従って、例えばスルホニルクロリドとの反応により、修飾することができる。
【０１３７】
ベンゾイミダゾール核内に存在するエステル基を加水分解して相当するカルボン酸とし、これを活性化後に標準的な条件下アミンまたはアルコールと反応させる。更にまた、これらのエステルまたは酸の基は多くの標準的な操作法により相当するアルコールに還元できる。ベンゾイミダゾール核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に開裂できるエーテル基は、開裂してヒドロキシ基とすることができ、これを次に種々の試薬、例えばエーテル化剤または活性化剤と反応させることにより、ヒドロキシ基を他の基と置き換えることができる。イオウ含有基を同様に反応させることができる。
【０１３８】
種々の反応物のほかに、パラレル合成法の適用によりベンゾイミダゾール環系に結合した基Ｒ62またはＲ8'を修飾するための合成の過程の間、パラジウム、ニッケルまたは銅の触媒が極めて有用である場合がある。このような反応は、例えばＦ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；またはＭ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９６；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９８，１１０，２１５４；Ｂ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１２５；Ｐ．Ｌａｍ，Ｃ．Ｃｌａｒｋ，Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｊ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｄ．Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９４１；Ｄ．Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｒ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９３３；Ｊ．Ｗｏｌｆｅ，Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ，Ｊ．Ｓａｄｉｇｈｔ，Ｊ．Ｙｉｎ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，１９９４；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７；Ｓ．Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２，３，４２７；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，５８１に記載されている。
【０１３９】
官能基の変換に関する前述の反応は更に、一般的には、有機化学のテキストブック、例えばＭ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎ
ｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｉｓｅｓ  ｌｉｋｅ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｏｒ  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｏｒ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２ｎｄ  ｅｄ（１９９９），Ｂ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ（ｅｄｓ．）  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６に広範囲に記載されており、これらから反応に関する詳細および原典文献を知ることができる。本例の場合は官能基がベンゾイミダゾール環に結合しているために、特定の場合には、反応条件を特に適合させること、変換反応に原則として採用される種々の試薬から特定の試薬を選択すること、またはその他の点において特定の手段を用いて所望の変換を達成すること、例えば保護基の技術を使用することが必要となる場合がある。しかしながら、そのような場合における適当な反応の変形例および反応条件を発見することは当業者には如何なる問題も呈さない。式Ｉの化合物のベンゾイミダゾール環の１位の基およびベンゾイミダゾール環の２位のＣＯＲ8'基に存在する構造的なエレメントは、当業者に自体よく知られている操作法を用いて後に記載するもののようなパラレル合成法を用いて連続反応工程により上記した通りえられる原料ベンゾイミダゾール誘導体内に導入することができる。基Ｒ8'は例えば相当する式２のカルボン酸を式ＨＲ8'の化合物と、即ち、式ＨＮ（Ｒ1'）Ｒ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのアミンと縮合することにより式２に導入でき、式３の化合物とすることができる。このようにして得られた式３の化合物はすでに所望の最終基を含んでおり、即ち、基Ｒ8'およびＲ62は式Ｉにおいて定義した基−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−であることができるか、或は、場合によりこのようにして得られた式３の化合物において、後に、基Ｒ8'および基Ｒ62をそれぞれ基−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−に変換して式Ｉの所望の化合物とする。
【０１４０】
【化３１】
0004658940.tif 000032
【０１４１】
即ち、基Ｒ8'およびそこに含まれる基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍはそれぞれ上記したＲ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍの意味を有するか、または基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのほかに、官能基は、後に変換されて最終的な基Ｒ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍとなることができる基の形態で存在することもでき、即ち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護された形態で存在できる。式Ｉの化合物の製造の過程において、一般的には、対応する合成における望ましくない反応または副反応を低減または防止する、後に所望の官能基に変換される前駆体基の形態の官能基を導入すること、または、合成の問題に適合した保護基の手法により官能基を一時的にブロックすることが好都合または必要である。このような手法は当該分野でよく知られている（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１またはＰ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  １９９４を参照）。前駆体基の例はシアノ基またはにトロ基である。シアノ基は後の工程においてカルボン酸誘導体に変換するか、または、アミノエチル基に還元するか、またはにトロ基は接触還元のような還元によりアミノ基とすることにより、変換してよい。保護基はまた固相の意味を有することができ、そして固相からの脱離は保護基の除去に相当する。このような手法の使用は当業者の知るとおりである（Ｂｕｒｇｅｓｓ  Ｋ（Ｅｄ．）Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ，２０００）。例えばフェノール性のヒドロキシ基を保護基として機能するトリチルポリスチレン樹脂に結合でき、そして合成の後の段階においてＴＦＡで処理することによりこの樹脂から分子を脱離させる。
【０１４２】
式２および３の化合物の基Ｒ62は式Ｉの所望の標的分子内に最終的に存在することとなる上記した基−Ｑ−Ｒ0を指すか、または、それは後に基−Ｑ−Ｒ0に変換できる基、例えば、保護された形態で官能基が存在する基−Ｑ−Ｒ0の前駆体基または誘導体を指すか、または、Ｒ62は水素原子またはベンゾイミダゾール環の窒素原子の保護基を指す。同様に、基Ｒ30も上記した式ＩにおけるＲ3の相当する定義を有するが、しかしながら、式Ｉの化合物の合成のためには、これらの基もまた、原則として、前駆体基の形態または保護された形態の式３の化合物を与える式ＨＲ8'の化合物との式２の化合物の縮合の段階において存在することができる。
【０１４３】
同じかまたは異なる式２の化合物中の基Ｒ63は、例えばヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）
−アルコキシであることができ、即ち、式２の化合物に存在する基ＣＯＲ63は例えば式Ｉの化合物の基ＣＯＲ8'の場合のように、遊離のカルボン酸またはそのエステル、例えばアルキルエステルであることができる。基ＣＯＲ63はまた、式ＨＲ８’の化合物とのアミド形成、エステル形成またはチオエステル形成を可能にするカルボン酸の何れかの他の活性化誘導体であることもできる。基ＣＯＲ63は例えば酸クロリド、活性エステル、例えば置換フェニルエステル、アゾリド、例えばイミダゾリド、アジドまたは混合無水物、例えばカルボン酸エステルとの、または、スルホン酸との混合無水物であることができ、これらの誘導体は全て標準的な操作法によりカルボン酸から製造でき、そして標準的な条件下に式ＨＲ8'のアミン、アルコールまたはメルカプタンと反応させることができる。式２の化合物のＣＯＲ63を示すカルボン酸基ＣＯＯＨは例えば標準的な加水分解操作法によりベンゾイミダゾール合成の間ベンゾイミダゾール系内に導入されたエステル基から得ることができる。
【０１４４】
基ＣＯＲ8'がエステル基である式Ｉの化合物は一般的なエステル化反応により、例えば酸触媒反応下に酸をアルコールと反応させるか、または、アルキルハロゲニドのような親電子物質でカルボン酸の塩をアルキル化するか、または、別のエステルへのエステル転移により、ＣＯＲ63がカルボン酸基である式２の化合物から製造できる。基ＣＯＲ8'がアミド基である式Ｉの化合物は、一般的なアミノ化反応によりアミンおよびＣＯＲ63がカルボン酸基またはそのエステルである式２の化合物から製造できる。特にアミドの製造のためには、ＣＯＲ63がカルボン酸基である式２の化合物を、ペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬を用いてアミンである式ＨＲ8'の化合物に標準的な条件下で縮合させることができる。このようなカップリング試薬は、例えば、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および類似の試薬、無水プロピルホスホン酸、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）およびその他の多くのものである。
【０１４５】
式Ｉのベンゾイミダゾール中に存在する基−Ｑ−Ｒ0または式２のベンゾイミダゾール中に存在する基Ｒ63または基−Ｑ−Ｒ0およびＲ63内の官能基が保護された形態、または前駆体の形態で存在する基が、先行する工程の間、例えばベンゾイミダゾール核の合成の間にまだ導入されていない場合は、これらの基は例えば複素環の環窒素原子のＮ−アルキル化、還元的アミノ化、Ｎ−アリール化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化のための当該分野で知られた慣用の文献記載の操作法によりベンゾイミダゾール系の１位に導入することができる。このような反応において使用すべき原料ベンゾイミダゾール誘導体は１位に水素原子を有している。環窒素原子のＮ−アルキル化は例えば標準的な条件下、好ましくはＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕの存在下、式ＬＧ−Ｑ−Ｒ0または式Ｒ62−ＬＧのアルキル化化合物を用いて実施することができ、ここでこの場合基ＬＧに結合している基Ｑ内または基Ｒ62内の原子はアルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そして、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素であるか、スルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。ＬＧは例えばヒドロキシ基であってもよく、これは、アルキル化反応を行うためには、慣用の活性化剤で活性化する。Ａが直接結合であり芳香族基がベンゾイミダゾール系の１位に直接結合している化合物の製造のためには、慣用のアリール化の操作法を使用することができる。例えばアルキルフルオロベンゾエートは４−フルオロフェニルメチルスルホンのようなアリールフルオリドをアリール化剤として使用できる。このような方法は例えばＭ．Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，５９６；Ｊ．Ｏｈｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３９７１に記載されている。或は、種々の置換アリールヨージド、アリールブロミドまたはアリールトリフレートが例えばＰ．Ｃｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｆａｒｍａｃｏ  １９８７，４２，２０５；Ｐ．Ｕｎａｎｇｓｔ，Ｄ．Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｓｔａｂｌｅｒ，Ｒ．Ｗｅｉｋｅｒｔ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，８１１；Ｇ．Ｔｏｋｍａｋｏｖ，Ｉ．Ｇｒａｎｄｂｅｒｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，２０９１；Ｄ．Ｏｌｄ，Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，１４０３，Ｇ．Ｍａｎｎ，Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｍ．Ｄｒｉｖｅｒ，Ｃ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｉｖａｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，８２７；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｍ．Ｋａｗａｔｓｕｒａ，Ｓ．Ｈａｕｋ，Ｋ．Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，５５７５；Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７に従って銅塩またはパラジウム媒介の反応において複素環窒素の１位におけるアリール化剤として機能できる。更にまた、このようなアルキル化は例えばＷ．Ｍｅｄｅｒｓｋｉ，Ｍ．Ｌｅｆｏｒｔ，Ｍ．Ｇｅｒｍａｎｎ，Ｄ．Ｋｕｘ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１２７５７；Ｊ．Ｃｏｌ��ｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，７８９２に記載されている通り種々の置換アリールボロン酸の反応により行うこともできる。上記した変換の間、位置異性体が生じるが、これらの位置異性体混合物は現代的分離手法、例えば分取ＨＰＬＣにより分離できる。
【０１４６】
本発明は式ＩＶの化合物の製造方法にも関する。
【０１４７】
ベンゾイミダゾールアニリド誘導体の製造方法はＤＥ３７０８９２に記載されている。該化合物は約５０％の収率で強酸性条件下に製造されている。同様の方法がＤＥ４３０４６５０またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８４，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐ．１２１−１２５）に記載されており、そこでは化合物は重炭酸ナトリウムの存在下に製造されている。これらの条件は低収率で生成物を与えるのみであった。本発明の別の目的は高い収率および純度で式Ｖの化合物のアミノ化のための方法を発見することである。
【０１４８】
従って本発明は下記式ＩＶ：
【化３２】
0004658940.tif 000033
［式中、
Ｘは整数０または１であり、
【０１４９】
Ｒ２１およびＲ２４は同じかまたは異なっていて、そして相互に独立して、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されており、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、
ｄ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、
ｅ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−アリール、ここでアリールは単環または２環の６〜１４員のアリールであり、そしてＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｆ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルであり、そして、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｇ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルであり、そして、該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてこれは更に、窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルで置換されてるもの、
ここでヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｈ）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、
ｉ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｊ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、
ｋ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、
ｌ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｍ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、または、
ｎ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む３〜７員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
ここでＲ0、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14は式Ｉの化合物において定義したとおりであり、
【０１５０】
Ｒ２２は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されており、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、
ｄ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、
ｅ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−アリール、ここでアリールは単環または２環の６〜１４員のアリールであり、そしてＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｆ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ヘテロアリール、ここでヘテロアリールは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルであり、そして、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｇ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルであり、そして、該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてこれは更に、窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルで置換されてるもの、
ここでヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｈ）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、
ｉ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｊ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、
ｋ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、
ｌ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｍ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、または、
ｎ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む３〜７員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｏ）Ｒ2−Ｖ−Ｇ−Ｍ、であり、
ここでＲ0、Ｒ2、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｖ、ＧおよびＭは式Ｉの化合物において定義したとおりであり、
【０１５１】
式ＩＶにおける部分構造Ｒ２１−Ｎ−Ｒ２−Ｖは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む４〜８員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、またはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで基Ｒ１４は式Ｉの化合物について式Ｉにおいて定義したとおりであり、
【０１５２】
Ｒ２３は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で１〜３回置換されており、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、
ｄ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、
ｅ）単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｆ）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、
ｇ）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、
ｈ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｊ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、
ｋ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、
ｌ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｍ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
ｎ）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む３〜７員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるか、またはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｏ）−Ｑ−Ｒ0、であり、
ここでＲ0、Ｒ2、Ｒ4'、Ｒ5'、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ13、Ｒ14、Ｖ、ＧおよびＭは式Ｉの化合物において定義したとおりであり、そして、
【０１５３】
式ＩＶにおける部分構造：
【化３３】
0004658940.tif 000034
は窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子０、１、２、３または４個を含む４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環状の基であり、そして未置換であるか、Ｒ３で１、２、３、４、５または６回置換されており、ここでＲ３は式Ｉの化合物おいて定義したとおりである］の化合物の製造方法であって、下記式Ｖ：
【化３４】
0004658940.tif 000035
［式中、Ｒ２３は式ＩＶにおいて定義したとおりであり、式Ｖの部分構造：
【化３５】
0004658940.tif 000036
は式ＩＶにおいて定義したとおりである］の化合物を、
第１アミンまたは第２アミンと、
水、塩基少なくとも１つおよび水混和性有機溶媒少なくとも１つの存在下に反応させることを含む上記方法に関する。
【０１５４】
本発明の別の目的は式ＩＶの化合物の製造方法であって、ここで、第１アミンは、
ａ）ＮＨ2−Ｒ２１、ここでＲ２１は式ＩＶにおいて定義したもの、
ｂ）ＮＨ2−Ｒ2−Ｖ−Ｇ−Ｍ、ここでＲ2、Ｖ、ＧおよびＭは式ＩＶにおいて定義したもの、
ｃ）ＮＨ2−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２、ここでＲ２１およびＲ２２は式ＩＶにおいて定義したもの、または、
【０１５５】
ｄ）下記式ＶＩ：
【化３６】
0004658940.tif 000037
［式中Ｒ2、Ｒ２１、Ｖ、ＧおよびＭは式ＩＶにおいて定義したもの］、
よりなる群から選択される。
【０１５６】
本発明の別の目的は式ＩＶの化合物の製造方法であって、ここで第２アミンは
ａ）下記：
【化３７】
0004658940.tif 000038
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は式ＩＶにおいて定義したもの］、
【０１５７】
ｂ）下記式ＶＩＩ：
【化３８】
0004658940.tif 000039
［式中、Ｒ２１、Ｒ2、Ｖ、ＧおよびＭは式ＩＶにおいて定義したもの］の化合物、または、
【０１５８】
ｃ）下記式ＶＩＩＩ：
【化３９】
0004658940.tif 000040
［式中、Ｒ2、Ｒ２１、Ｒ２４、Ｖ、ＧおよびＭは式ＩＶにおいて定義したもの］の化合物である。
【０１５９】
第１および第２アミンの水および水混和性有機溶媒の混合物への導入により式ＩＶの化合物の製造が開始される。次に塩基、特に重炭酸ナトリウムを添加し、形成した溶液または懸濁液を室温で攪拌または振とうする。最後に、式Ｖの化合物を固体形態または適切な有機溶媒に溶解した状態で添加する。得られた反応混合物を次に制御温度下に攪拌または振とうする。適切な反応時間の後、式ＩＶの化合物を沈殿、例えば蒸発により有機溶媒を除去するなどして単離する。或は、式ＩＶの化合物はジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジエチルエーテルのような有機溶媒を用いて抽出できる。
【０１６０】
「水混和性有機溶媒」という用語は例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトンまたはスルホランのような有機溶媒を意味するものとする。
【０１６１】
「塩基」という用語は固体形態、または種々の濃度の溶液の形態の、アルカリ金属の炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを意味するものとする。基本的には重炭酸ナトリウムに匹敵する塩基性を有する全ての無機の塩、特に重炭酸塩を上記方法において用いることができる。また、「塩基」という用語は第３アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを意味するものとする。
【０１６２】
「第１アミン」という用語は窒素原子において基１つで置換されているアミンを意味するものとする。「第２アミン」という用語は窒素原子において基２つで置換されているアミンを意味するものとする。式ＩＶにおいて「（Ｎ）ｘ−Ｒ２４、ここでｘは０」という用語は共有結合であり、ｘが１のときはＮ（Ｒ２４）基である。
【０１６３】
好ましくは、本発明の反応のためには、塩基２モル〜１２モルを式Ｖの化合物１モル当たり使用する。好ましくは、本発明の反応のためには、第１アミンまたは第２アミン１モル〜１．５モルを式Ｖの化合物１モル当たり使用する。
【０１６４】
水混和性有機溶媒の使用量は式Ｖの化合物１ｇ当たり一般的には５ｇ〜３００ｇ、好ましくは１０ｇ〜２００ｇである。
【０１６５】
反応時間は混合物の組成および選択される温度に応じて、一般的に数分〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。
【０１６６】
反応温度は５℃〜１２０℃、好ましくは１０℃〜３５℃、特に２５℃である。１−置換イミダゾール誘導体（Ｒ２３が水素原子ではない化合物）の場合は反応温度は５０℃〜１２０℃、好ましくは７０℃〜１００℃、特に９０℃である。
【０１６７】
式Ｖの化合物の原料基質の残留含有量は式ＩＶの単離化合物中０．５％未満までの含量に低減されている。
【０１６８】
本発明の方法の有利な特徴はきわめて短い反応時間、更に精製工程を要さない点、分離した生成物の高収率および高純度である。
【０１６９】
本発明の方法の更に別の有利な特徴は：
−多様に置換されたイミダゾール−２−カルボン酸アミド、特にベンゾイミダゾール−２−カルボン酸アミドの容易な入手性。これらの構造クラスの製造はアミンとのベンゾイミダゾール−２−カルボン酸のカップリングのような標準的な操作法を用いる場合は困難である。置換ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸のの合成は多大な労力を必要とする場合が極めて多い。更にまたベンゾイミダゾール−２−カルボン酸、特に１−置換ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸は合成の間、典型的なアミドカップリング条件下においても脱カルボキシル化されやすい。
−完全に未知の構造クラス、例えばチエノ−［３，４］−イミダゾール−２−カルボン酸アミドであっても入手が容易。極めて低い反応性のアミン、例えば（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（実施例１６５）または２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（実施例１６７）のような相当するベンゾイミダゾール−２−カルボン酸クロリドと反応しないアミンも速やかに（極めて穏やかな条件下）反応し、他の既存の方法では合成が困難である特殊なイミダゾール−２−カルボン酸アニリドの構築を可能とする。例えば立体障害のない酸クロリド、例えばアセチルクロリドを用いた場合でも２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルのアシル化は相当する酸クロリドの大過剰量および高温（溶媒としてトルエンを用いた場合１００℃）を要する。
【０１７０】
好ましい方法は実施例に記載するものを包含するがこれらに限定されない。
【０１７１】
本発明の化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素である第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の活性を阻害する。特にこれらは第Ｘａ因子の高活性阻害剤である。それらは特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤であるのみならず、阻害が望まれない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない。
【０１７２】
式Ｉの化合物の活性は例えば後述する試験において、または当業者の知る他の試験において明らかにできる。第Ｘａ因子の阻害に関しては、本発明の好ましい実施形態は同時の第ＶＩＩａ因子の阻害の存在下または非存在下において後述する試験で測定した場合に第Ｘａ因子の阻害についてＫｉ＜１ｍＭであり、そして好ましくは阻害が望まれない凝固および線溶に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない（阻害剤の同じ濃度を用いた場合）化合物を包含する。本発明の化合物は直接プロトロンビナーゼ複合体内で、または可溶性サブユニットとして、または、間接的に、プロトロンビナーゼ複合体への第Ｘａ因子のアセンブリを抑制することにより、第Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。
【０１７３】
第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の阻害剤として、式Ｉの化合物およびその生理学的に耐容性のある塩およびそのプロドラッグは一般的には第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の活性が関与しているか、または、望ましくない程度となっているか、または、第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子を阻害するかその活性を低減することにより良好に影響されるか、その防止、緩解または治癒のために第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の阻害またはその活性の低減が医師により望まれる状態の治療および予防に適している。第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の阻害剤が血液の凝固および線溶に影響するため、式Ｉの化合物および生理学的に耐容性のあるその塩およびそのプロドラッグは、一般的には、血液凝固を低減するため、または、血液凝固系の活性が関与するか、または望ましくない程度となっているか、または、血液凝固の低減により良好に影響されるか、その防止、緩解または治癒のために血液凝固系の活性の低下が医師により望まれる状態の治療および予防のために適している。即ち本発明の特定の主題は、式Ｉの化合物または生理学的に耐容性のあるその塩またはそのプロドラッグ並びにその医薬製剤の有効量を投与することによる、特に個体における、望ましくない血液凝固の低減または抑制である。
【０１７４】
本発明はまた、医薬（または薬剤）として使用するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ、第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の阻害のため、または、血液凝固、炎症応答または線溶に影響するため、または、上記または後述する疾患の治療または予防のため医薬の製造のため、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防のための医薬の製造のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の阻害のため、または、血液凝固または線溶に影響するため、または、上記または後述する疾患の治療または予防のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防において使用するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用、そのような目的を意図した治療方法、例えば該治療および予防のための方法に関する。本発明はまた慣用的な製薬上許容しうる担体、即ち１つまたは１つより多くの製薬上許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤に加えて式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ少なくとも１つの有効量を含有する医薬製剤（または医薬組成物）に関する。
【０１７５】
本発明はまた異常な血栓の形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）に伴う急性血管閉塞、一過性の虚血発作、卒中、間歇的跛行、冠動脈または末梢動脈のバイパスグラフト処置、血管内腔狭窄、冠動脈または静脈の血管形成術後の再狭窄、長期血液透析患者における血管開通性の維持、腹部、膝部または腰部の手術後の下肢の静脈において生じる病的血栓形成、腹部、膝部または腰部の手術後の下肢の静脈において生じる病的血栓形成、肺血栓塞栓症の危険または敗血症性ショック、特定のウィルス感染または癌のような疾患状態の治療に関する、本発明の化合物はまた炎症応答の低減のために使用できる。その治療または予防のために式Ｉの化合物を使用できる特定の障害の例は、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＣＴＡのような血管形成の後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に関連する合併症の例は、手術後に起こる深部静脈または近位静脈の血栓のような血栓症である。
【０１７６】
式Ｉの化合物およびその生理学的に耐容性のある塩およびそのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し、治療または予防のための医薬として投与できる。それらは単独で、または相互に混合物として、または経腸または非経口の投与を可能にする医薬製剤の形態で投与できる。
【０１７７】
医薬は経口で、例えば丸剤、錠剤、ラッカー処理錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾール混合剤として投与できる。しかしながら、投与は例えば坐剤の形態で直腸に行うこともでき、または、注射用液剤または注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤の形態で非経口、例えば静脈内、筋肉内、皮下に、または、軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で経皮または局所に、または、その他の態様において、例えばエアゾール剤または鼻用スプレー剤の形態で行うことができる。
【０１７８】
本発明の医薬製剤は自体公知であり当業者の知る方法で製造され、製薬上許容しうる不活性の無機および／または有機の担体を、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグのほかに使用する。丸剤、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセル剤の製造のためには、例えば乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油等である。液剤、例えば注射用液剤または乳剤またはシロップ剤の製造のための適当な担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤のための適当な担体は、例えばグリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬製剤は通常は、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ約０．５〜９０重量％を含有する。医薬製剤中の式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの量は通常は約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１７９】
式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグおよび担体物質のほかに、医薬製剤は添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、矯味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ作用を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤および抗酸化剤を含有できる。それらはまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ２つまたはそれより多くを含有できる。医薬製剤が式Ｉの化合物２つまたはそれより多くを含有する場合は、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全体的な薬理学的特徴に着目して行う。例えば、持続時間が短い高力価化合物はより低力価の長時間作用性の化合物と組み合わせてよい。式Ｉの化合物の置換基の選択に関して与えられている柔軟性により、化合物の生物学的および物理化学的特性に対して十分な制御が可能となり、これにより、そのような所望の化合物の選択が可能となる。更にまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ少なくとも１つのほかに、医薬製剤はまた、他の治療上または予防上活性な成分１つまたは１つより多くを含有できる。
【０１８０】
式Ｉの化合物を使用する場合は、用量は広範な範囲内で変動でき、そして慣用通り、そして医師が知るとおり、個々の症例の各々における個体の状態に適合される。例えば使用する特定の化合物、治療すべき疾患の性質および重症度、投与の様式および日程、または急性または慢性の状態の治療であるか、または、予防を行うかにより変動する。適切な用量は医学分野でよく知られた臨床手法を用いて確立することができる。一般的に体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための一日当たり用量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（各々の場合体重ｋｇ当たりのｍｇ量）である。一日当たり用量は、特に比較的大量を投与する場合には、数回、例えば２、３または４回の投与に分割できる。通常通り、個体の挙動に応じて、記載した一日当たり用量から上方または下方に変動することが必要な場合がある。
【０１８１】
式Ｉの化合物は個体の外部においても抗凝固剤として有利に使用できる。例えば、本発明の化合物の有効量を新鮮採血試料に接触させることにより血液試料の凝固を防止できる。更に、式Ｉの化合物またはその塩は診断目的、例えばインビトロの診断において、そして、生化学検査における補助剤としても使用できる。例えば式Ｉの化合物は第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の存在を発見し、実質的に純粋な形態で第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子を単離する試験において使用できる。本発明の化合物は、例えば放射性同位体で標識することができ、そして次に第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子に結合した標識化合物を特定の標識の検出に有用なルーチン方法を用いて検出する。即ち、式Ｉの化合物またはその塩は、インビボ、インビトロまたはエクスビボで第Ｘａ因子および／または第ＶＩＩａ因子の位置および量を検出するためのプローブとして使用できる。
【０１８２】
更にまた式Ｉの化合物は、例えば置換基の導入または官能基の修飾により、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬学的に活性な成分の製造のための合成中間体として使用できる。
【０１８３】
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成順序は以下に記載する実施例において説明する。本発明の種々の特徴の説明および実際の操作法の両方が適宜記載されている。以下の実施例は本発明を単に説明することを意図しており、その範囲や精神を限定するものではない。実施例に記載した条件および方法の既知の変法を用いて本発明の化合物を合成できることは当業者の知るとおりである。
【０１８４】
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響しない変更は本明細書に記載した本発明に包含されるものとする。即ち、以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、これを限定するものではない。
【実施例】
【０１８５】
化合物の合成の最終工程においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用する場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いてｔＢｕ基を除去する場合、またはそのような酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより化合物を精製する場合、場合によっては、後処理の操作、例えば凍結乾燥法の詳細に応じて、化合物は使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で、部分的または全体的に得られている。
【０１８６】
使用した略記法：
ｔ−ブチル：ｔＢｕ
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチル：Ｂｉｎａｐ
ビス−（オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド：ＢＯＰ−Ｃｌ
ジベンジリデンアセトン：ｄｂａ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジシクロヘキシルカルボジイミド：ＤＣＣ
ジエチルホスホリルシアニド：ＤＥＰＣ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン：ＤＰＰＦ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ
Ｎ−ヨードスクシンイミド：ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリン：ＮＥＭ
メタノール：ＭｅＯＨ
室温２０℃〜２５℃：ＲＴ
飽和：ｓａｔ．
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート：ＴＯＴＵ
【０１８７】
実施例１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール１５ｍｌ中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル５．０ｇの溶液に、アセトン７．３４ｍｌ、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3３．１４ｇおよび酢酸０．３ｍｌを添加した。室温で１６時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残存物を水３０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌの間に分配した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、白色固体として生成物を得た。収量４．８ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２４３。
（ｉｉ）１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン
メタノール１５ｍｌ中の（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４．８ｇにメタノール性塩酸（８Ｍ）２０ｍｌを添加し、混合物を１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、次いでトルエンで２回共蒸発させることにより残存する揮発物を除去し、生成物を得た。収量５．４２ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１４３。
（ｉｉｉ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ３ｍｌおよびＮＥｔ3１ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸３００ｍｇの溶液に塩酸１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン３９８ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ４７０ｍｇを添加し、混合物を３時間攪拌した。最後に飽和ＮａＨＣＯ3溶液３ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下に溶媒を除去後、粗生成物をさらに精製することなく次反応工程に付した。収量６０４ｍｇ。
（ｉｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ２ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド２００ｍｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3２２７ｍｇおよび３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール［Ｅｗｉｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ，；Ｃｈｏｉ−Ｓｌｅｄｅｓｋｉ，Ｙｏｎｇ  Ｍｉ；Ｐａｕｌｓ，Ｈｅｉｎｚ  Ｗ．；Ｈｅ，Ｗｅｉ；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒｏｄｅｒｉｃｋ  Ｓ．；Ｈａｎｎｅｙ，Ｂａｒｂａｒａ  Ａ．Ｓｐａｄａ，Ａｌｆｒｅｄ  Ｐ．；Ｂｕｒｎｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．；Ｊｉａｎｇ，Ｊｏｈｎ  Ｚ．；Ｌｉ，Ａｉｗｅｎ；Ｍｙｅｒｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．；Ｌａｕ，Ｗａｎ  Ｆ．；Ｐｏｌｉ，Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｂ；ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００１），４６０ｐｐ．ＷＯ  ０１０７４３６  Ａ２により記載された操作法を採用して製造］１９４ｍｇを室温で添加し、混合物を１６時間攪拌した。水５ｍｌを添加後、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下に溶媒を除去後、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量２９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４８４、クロロパターン。
【０１８８】
実施例２
１−［（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド
トルエン３０ｍｌ中の４−クロロ−フェニルアミン５ｇおよびピリジン１．５ｍｌの溶液に、トルエン１０ｍｌに溶解した臭化ブロモ−アセチル８ｇを氷冷下に滴加した。２時間後、沈殿物を濾過により単離し、トルエンから再結晶して白色固体を得た。収量１０ｇ。
（ｉｉ）１−［（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ２ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド２００ｍｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3２２７ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド１７３ｍｇを室温で添加し、混合物を１６時間攪拌した。水５ｍｌを添加後、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下に溶媒を除去した後、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶
離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量６３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４５４、クロロパターン。
【０１８９】
実施例３
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
トルエン３０ｍｌ中の５−クロロ−ピリジン−２−イルアミン５ｇおよびピリジン１．５ｍｌの溶液に、トルエン１０ｍｌに溶解した臭化ブロモ−アセチル８ｇを氷冷下に滴加した。２時間後、沈殿物を濾過により単離し、トルエンから再結晶して、白色固体を得た。収量１２ｇ。
（ｉｉ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ２ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド２００ｍｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3２２７ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド１７４ｍｇを室温で添加し、混合物を１６時間攪拌した。水５ｍｌを添加後、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下に溶媒を除去した後、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量３４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４５５、クロロパターン。
【０１９０】
実施例４
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
エタノール１０ｍｌおよび酢酸０．３ｍｌ中の［１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３９５ｍｇの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２０ｍｇを添加し、混合物を１０分間アルゴンでパージした。次に混合物を室温で５時間水素雰囲気下に攪拌した。酢酸エチル１０ｍｌを添加後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物をトルエンで２回共蒸留し、白色固体として生成物を得た。収量４６８ｍｇ。
（ｉｉ）１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ２ｍｌ中の（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４６８ｍｇの溶液にＴＦＡ２ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。次にトルエン１０ｍｌを添加し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をトルエンで２回共蒸留し、黄色油状物を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量７０３ｍｇ。
（ｉｉｉ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ１ｍｌおよびＮＥｔ3０．２ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸８０ｍｇの溶液に、トリフルオロ酢酸１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン２００ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ１２５ｍｇを添加し、混合物を３時間攪拌した。最後に飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ(R)カートリッジを通して濾過した。溶媒を減圧下に除去した後、粗生成物
をさらに精製することなく次反応工程に付した。収量１６０ｍｇ。
（ｉｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ２ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド１６０ｍｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3１６１ｍｇおよび３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１３８ｍｇを室温で添加し、混合物を１６時間攪拌した。水５ｍｌを添加後、混合物を酢酸エチルで溶離することによりｃｈｅｍ  ｅｌｕｔ(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下に溶媒を除去した後、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量１１４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２０、クロロパターン。
【０１９１】
実施例５
ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
（ｉ）メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
メチル−３，４−ジアミノ−ベンゾエート２．００ｇ（１２．０ミリモル）を濃酢酸５０ｍｌに溶解した。次に、メチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート２．０９ｍｌ（１．４当量）をゆっくり添加し、得られた混合物を２時間室温で攪拌した。混合物をトルエン１００ｍｌで希釈し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で１回、塩水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、明茶色の不定形固体として、純粋なメチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートを得た。収量３．６４ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２９３、クロロパターン。
（ｉｉ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート５００ｍｇ（１．７ミリモル）をＴＨＦ１５ｍｌおよびＨ2Ｏ７．５ｍｌ中の１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩５４８ｍｇ（１．８当量）およびＮａＨＣＯ3１．４３ｇ（１０当量）の混合物に添加し、室温で４時間激しく攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により白色固体として純粋な２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量３００ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４５。
【０１９２】
（ｉｉｉ）ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１５ｍｇ（０．３３ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3６９．２ｍｇ（１．５当量）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１１１．６ｍｇ（１．２当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で２回、塩水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。プレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により標記の両異性体の６：４混合物を得た。これらの異性体はキラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノール、メタノールおよびジエチルアミンの混合物を使用したＮＰ−ＨＰＬＣにより分離することができた。両異性体の構造の帰属はＮＯＥ−分光法により行った。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：５２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４２、クロロパターン。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：３４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４２、クロロパターン。
【０１９３】
実施例６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ４ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４３．６ｍｇ（０．０８０ミリモル）の懸濁液に、１ＭＬｉＯＨ水溶液０．４ｍｌを添加し、得られた混合物を５時間６０℃で攪拌した。混合物を１ＭＨＣｌ−溶液を添加することにより酸性化（ｐＨ＝２〜３）し、減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）による最終精製により純粋な１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た。生成物を０．１ＭＨＣｌ溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより相当する２塩酸塩を得た。収量４３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２８、クロロパターン。
【０１９４】
実施例７
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２０ｍｇ（０．０３７ミリモル）から実施例６に記載の通り３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。
収量１８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２８、クロロパターン。
【０１９５】
実施例８
ａ）１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ５ｍｌ中の２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８０．０ｍｇ（０．２３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）９．３ｍｇを添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて５−ブロモメチル−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール［Ｅｗｉｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．等；ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００１）、４６０ｐｐ．ＷＯ  ０１０７４３６  Ａ２により記載された操作法の採用により製造］６８．４ｍｇ（０．２３ミリモル）を添加した。１時間後、さらに５−ブロモメチル−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール１７．１ｍｇ（０．２５当量）を添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。ＭｅＯＨおよび水を慎重に添加することにより反応を停止した。溶媒を減圧下に除去し、残存物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製した。次に溶媒としてヘプタン、エタノール、メタノールおよびジエチルアミンの混合物を用いたキラル固定相上のＮＰ−ＨＰＬＣを使用して２つの異性体を分離した。両異性体の構造の帰属はＮＯＥ−分光法により行った。
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：４０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５８、クロロパターン。
３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：２６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５８、クロロパターン。
【０１９６】
実施例９
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４０ｍｇ（０．０７２ミリモル）から出発し、実施例６に従った操作法により１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量２３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４４、クロロパターン。
【０１９７】
実施例１０
３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２６ｍｇ（０．０４７ミリモル）から出発し、実施例６に従った操作法により３−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量１９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４４、クロロパターン。
【０１９８】
実施例１１
ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
（ｉ）メチル−２，３−ジアミノ−ベンゾエート
メチル−２−アミノ−３−ニトロ−ベンゾエート３．０ｇ（１５．３ミリモル）を無水ＭｅＯＨ２００ｍｌに溶解した。溶液を排気し、アルゴンで数回洗浄した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）３００ｍｇを添加し、再び混合物を排気し、アルゴンで数回洗浄した。最後に、アルゴンを水素（水素を充填したバルーン）で交換し、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を“セライト”上に濾過し、濾過残存物をメタノール１５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、茶色油状物として純粋なメチル−２，３−ジアミノ−ベンゾエートを得た。収量２．５３ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１６７。
（ｉｉ）メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート
メチル−２，３−ジアミノ−ベンゾエート２．５３ｇ（１５．１ミリモル）から出発し、実施例５ｉ）に記載の通り、メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートと同様にしてメチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレートを製造した。収量４．１５ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２９３、クロロパターン。
（ｉｉｉ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例５ｉｉ）に記載の通り、メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート１．８２ｇ（６．２ミリモル）から２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。収量１．１０ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４５。
【０１９９】
（ｉｖ）ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１５０．０ｍｇ（０．４４ミリモル）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１４５．６ｍｇ（１．２当量）から出発し、実施例５ｉｉｉ）に記載と同様の操作法により両異性体を得た。この場合、両異性体の比率は３：１であった。実施例５ｉｉｉ）に記載のように、キラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノール、メタノールおよびジエチルアミンの混合物を使用したＮＰ−ＨＰＬＣにより異性体を分離した。再び両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの収量：１０５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４２、クロロパターン。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの収量：４５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４２、クロロパターン。
【０２００】
実施例１２
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例６に記載の通り１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル６０ｍｇ（０．１１１ミリモル）から１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量３４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２８、クロロパターン。
【０２０１】
実施例１３
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
実施例６に記載の通り、３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２０ｍｇ（０．０３７ミリモル）から３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量１６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２８、クロロパターン。
【０２０２】
実施例１４
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メチル−ジクロロ−メトキシ−アセテート１．７６ｇ（９．１６ミリモル）をメタノール４０ｍｌ中の２，３−ジアミノ−ピリジン１００ｇ（９．１６ミリモル）の溶液に添加し、室温で攪拌した。トリエチルアミン１．８５ｇ（１８．３２ミリモル）を滴加した。添加完了後、反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応は完了しなかったので、さらにメチル−ジクロロ−メトキシ−アセテート１．７６ｇおよびトリエチルアミン１．８５ｇを添加した。再び、反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残存物をジエチルエーテル続いて飽和ＮａＨＣＯ3−溶液でディジェレート（ｄｉｇｅｒａｔｅ）し、次に水で洗浄し、純粋な３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量２１０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１７８。
【０２０３】
（ｉｉ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１００ｍｇ（０．５６ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２２．６ｍｇ（０．５６ミリモル）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１５７．２ｍｇ（０．５６ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水数滴を添加後、減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析が他の異性体（異性体比率＝７：１）の存在を示した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）による最終精製で、茶色の不定形固体として純粋な３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量２０３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３７５、クロロパターン。
【０２０４】
（ｉｉｉ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル１７５．０ｍｇ（０．４６ミリモル）をＴＨＦ６ｍｌおよびＨ2Ｏ２ｍｌ中のＬｉＯＨ１９．６ｍｇ（０．８２ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、半濃縮ＨＣｌ溶液の添加により酸性化（ｐＨ＝２）した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して茶色結晶性固体として純粋な３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。
収量１５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３６１、クロロパターン。
【０２０５】
（ｉｖ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸１５０．０ｍｇ（０．４１ミリモル）をＤＭＦ４ｍｌに溶解した。続いて、ＤＩＰＥＡ１４２μｌおよびＨＡＴＵ１５１．８ｍｇ（０．４１ミリモル）を添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。塩酸１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン７４．３ｍｇ（０．４１ミリモル）および追加のＤＩＰＥＡ７１μｌを添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下に濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）による最終精製で、明茶色の不定形固体として純粋な３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを得た。標題化合物をそのハイドロホルミエート（ｈｙｄｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）として得た。
収量１７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４８５、クロロパターン。
【０２０６】
実施例１５
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１００．８ｍｇ（０．２９ミリモル）をＤＭＦ６ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3６０．６ｍｇ（０．４４ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド８７．５ｍｇ（０．３５ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をトルエン６０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体として１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。生成物をそのハイドロホルミエートとして得た。
収量１０６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１３、クロロパターン。
【０２０７】
実施例１６
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０５８ミリモル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン中の１ＭＢＢｒ3−溶液２３４μｌ（４当量）を慎重に添加し、得られた混合物を１６時間室温で攪拌した、冷却下に水３ｍｌを滴加し、次いで１ＭＮａＯＨ−溶液０．７ｍｌを添加した。混合物を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、純粋な１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。生成物を０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより相当する２塩酸塩を得た。収量２６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９９、クロロパターン。
【０２０８】
実施例１７
ａ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０２．３ｍｇ（０．２９７ミリモル）をＤＭＦ６ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3６１．６ｍｇ（０．４４６ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド８８．９ｍｇ（０．３５６ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をトルエン６０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、１．３：１の比率で標記の両異性体を得た。両異性体はキラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物を使用するＮＰ−ＨＰＬＣにより分離できた。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより、両異性体をその２塩酸塩に転換した。
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１３、クロロパターン。
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量５１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１３、クロロパターン。
【０２０９】
実施例１８
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２７．８ｍｇ（０．０４７ミリモル）から出発し、実施例１６に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量１５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９９、クロロパターン。
【０２１０】
実施例１９
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２８ｍｇ（０．０４８ミリモル）から出発し、実施例１６に従った操作法により３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量２２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９９、クロロパターン。
【０２１１】
実施例２０
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに溶解した。続いてＫＩ２７．６ｍｇ（０．１６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3４６ｍｇ（０．３３ミリモル）および炭酸１−クロロエチル−エチル４５μｌ（０．３２ミリモル）を添加し、反応混合物を４時間で６０℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体として純粋な１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルを得た。０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより相当する２塩酸塩を得た。
収量４６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６４４、クロロパターン。
【０２１２】
実施例２１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）および炭酸シクロヘキシル−１−クロロエチル６１μｌ（０．３２ミリモル）から出発して、実施例２０に記載の操作法を採用することにより１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量４７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６９８、クロロパターン。
【０２１３】
実施例２２
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸３０ｍｇ（０．０５７ミリモル）をＤＭＦ３ｍｌに溶解した。続いて、ＤＩＰＥＡ２９μｌ（０．１７１ミリモル）およびＨＡＴＵ２１．６ｍｇ（０．０５７ミリモル）を添加した。３０分後、２−アミノ−エタノール３．５μｌ（０．０５７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ１０μｌを添加し、得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量２９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７１、クロロパターン。
【０２１４】
実施例２３
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）および３−ヒドロキシ−アセチジン６．７ｍｇ（０．０９ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量５１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８３、クロロパターン。
【０２１５】
実施例２４
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸４０ｍｇ（０．０６７ミリモル）およびＮ−メチル−２−アミノエタノール５．６ｍｇ（０．０７５ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量３５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８５、クロロパターン。
【０２１６】
実施例２５
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）およびＮ−メチル−２−アミノエタノール６．８ｍｇ（０．０９ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量４３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８５、クロロパターン。
【０２１７】
実施例２６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）および３−ヒドロキシ−アセチジン６．７ｍｇ（０．０９ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量３７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８３、クロロパターン。
【０２１８】
実施例２７
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）および炭酸１−クロロエチル−エチル４５μｌ（０．３２ミリモル）から出発し、実施例２０に記載された操作法を採用することにより１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量５７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６４４、クロロパターン。
【０２１９】
実施例２８
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）および炭酸シクロヘキシル−１−クロロエチル６１μｌ（０．３２ミリモル）から出発し、実施例２０に記載された操作法を採用することにより１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。標題化合物をその２塩酸塩として得た。収量５９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６９８、クロロパターン。
【０２２０】
実施例２９
ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ｂ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）２−（２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−エタノール
３，４−ジアミノ−ベンゼン−スルホニルエタン−２−オール５００ｍｇ（２．３１ミリモル）を濃酢酸１０ｍｌに溶解した。メチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート０．４ｍｌ（１．４当量）をゆっくり添加し、得られた混合物を４時間室温で攪拌した。混合物をトルエン１００ｍｌで希釈し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をトルエンで洗浄し、濾過し、真空下に乾燥して、以降の全ての反応に対し十分純粋な茶色結晶性固体を得た。収量６８０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４５、クロロパターン。
（ｉｉ）５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
２−（２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−エタノール３６０ｍｇ（１．０５ミリモル）をＴＨＦ６ｍｌおよびＨ2Ｏ３ｍｌ中の１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩２２５．４ｍｇ（１．０５当量）およびＮａＨＣＯ3８８０ｍｇ（１０当量）の混合物に添加し、室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。得られた生成物は以降の反応に対し十分純粋であった。
収量２０７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３９５。
【０２２１】
（ｉｉｉ）ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ｂ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド１２６．２ｍｇ（０．３２ミリモル）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3４８．６ｍｇ（１．１当量）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール８９．０ｍｇ（１．０当量）を添加し、得られた混合物を５５℃で３時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で２回、塩水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により標記の両異性体の６：４混合物を得た。これらの異性体はキラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノール、メタノールおよびジエチルアミンの混合物を使用するＮＰ−ＨＰＬＣにより分離できた。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドの収量：７９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９１、クロロパターン。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドの収量：５９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９１、クロロパターン。
【０２２２】
実施例３０
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸４０ｍｇ（０．０８ミリモル）および２−アミノエタノール５．４ｍｇ（０．０８８ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量３４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４２、クロロパターン。
【０２２３】
実施例３１
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）およびＮ−メチル−２−アミノ−エタノール８．３ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量３０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５６、クロロパターン。
【０２２４】
実施例３２
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および３−ヒドロキシ−アセチジン８．１ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量２８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５４、クロロパターン。
【０２２５】
実施例３３
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および炭酸１−クロロエチル−エチル６１．２ｍｇ（０．４０１ミリモル）から出発し、実施例２０に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸−１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量３８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１５、クロロパターン。
【０２２６】
実施例３４
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸−１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および炭酸シクロヘキシル−１−クロロエチル８２．８ｍｇ（０．４０１ミリモル）から出発し、実施例２０に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸−１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのハイドロホルミエートとして得た。収量４６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６９、クロロパターン。
【０２２７】
実施例３５
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
（ｉ）４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン
ＤＭＳＯ３０ｍｌ中のモルホリン２４．５ｇおよび１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン１３．３ｇの混合物を４時間１００℃に加熱した。この溶液を水３００ｍｌに注ぎ込み、得られた沈殿物を濾取し、得られた鮮黄色の結晶性生成物を減圧下に乾燥した。収量１９．７ｇ。
（ｉｉ）４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−３−オン
ＤＣＭ２００ｍｌ中の４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン１０ｇの溶液に、塩化ベンジル−トリエチル−アンモニウム３２ｇおよび過マンガン酸カリウム（３２５メッシュ）２２．７ｇを室温で慎重に添加した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を１０時間還流下に加熱した。次に水４５０ｍｌ中のＮａ2ＳＯ3９５ｇの溶液を氷冷下に添加し、激しく攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。黄色固体を水２５０ｍｌとともに攪拌し、沈殿した生成物を濾取した。この粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００％→５０％勾配を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下に溶媒を蒸発させた。収量２．６ｇ。
（ｉｉｉ）４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン
酢酸エチル３５０ｍｌおよびエタノール１７ｍｌ中の４−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−３−オン２．６ｇの溶液に、ＳｎＣｌ2２水和物１３．２ｇを添加し、反応混合物を２時間還流下に加熱した。次に室温に冷却後、混合物を１６時間攪拌した。沈殿した生成物が濾取され、次反応工程に対し十分純粋であった。収量２．０７ｇ。
【０２２８】
（ｉｖ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
ＤＣＭ２ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸１００ｍｇおよび４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン１１８ｍｇの溶液にＢＯＰ−Ｃｌ１５７ｍｇおよびＮＥｔ3０．３ｍｌを添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。次に反応混合物を水２０ｍｌに希釈後、沈殿した生成物を濾取した。粗生成物をさらに精製することなく次反応工程に付した。収量１２２ｍｇ。
（ｖ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
ＤＭＦ２ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド５０ｍｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3４９ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド３７ｍｇを室温で添加し、反応混合物を２時間攪拌した。次に追加のＣｓ2ＣＯ3２０ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド３０ｍｇを室温で添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を水２０ｍｌに希釈し、沈殿した生成物を濾取した。生成物を希ＨＣｌ３ｍｌに溶解し、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をその塩酸塩として得た。収量１２８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５０５、クロロパターン。
【０２２９】
実施例３６
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
（ｉ）２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ２ｍｌ中のメチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート６９．４ｍｇ（０．２３６ミリモル）の溶液を４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン５０ｍｇ（０．２６ミリモル）、ＮａＨＣＯ3２２０ｍｇ（２．６２ミリモル）、ＴＨＦ８ｍｌおよびＨ2Ｏ３ｍｌを含有する混合物にゆっくり添加した。混合物を室温で３時間激しく攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液３０ｍｌで洗浄した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた茶色固体は、以下の反応に対し十分純粋であった。
収量７２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３９５。
（ｉｉ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル７２．０ｍｇ（０．１８３ミリモル）をＤＭＦ７ｍｌに溶解した。続いて、Ｋ2ＣＯ3３７．８ｍｇ（０．２７４ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド５４．６ｍｇ（０．２１９ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物をトルエン２００ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液５０ｍｌで洗浄した。生成物はトルエンに完全には溶解しなかったので、酢酸エチルを添加する必要があった。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、明茶色の不定形固体として１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量４６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６３、クロロパターン。
【０２３０】
実施例３７
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
（ｉ）１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
ＤＭＦ３０ｍｌ中のピリジン−４−オール１０．１ｇおよび１−フロロ−４−ニトロ−ベンゼン１０ｇおよびＣｓ2ＣＯ3４６．１ｇの混合物を２時間室温で攪拌した。この溶液を水３００ｍｌに注ぎ込み、得られた沈殿物を濾取し、得られた鮮黄色の結晶性生成物を減圧下に乾燥した。収量１１．２ｇ。
（ｉｉ）１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
酢酸エチル５１０ｍｌおよびエタノール２６ｍｌ中の１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン１０ｇの溶液にＳｎＣｌ2２水和物５２．１ｇを添加し、反応混合物を６時間還流下に加熱した。次に室温に冷却後、溶媒を減圧下に除去した。残存物をＮａＨＣＯ3水溶液１００ｍｌに溶解し、酢酸エチル２００ｍｌを添加した。無機沈殿物を濾去し、固体を酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離後、濾液の水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残存する生成物は次反応工程に対し十分純粋であった。収量６ｇ。
（ｉｉｉ）２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
酢酸２５０ｍｌ中のベンゼン−１，２−ジアミン１０ｇの溶液に、２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル２２．８ｇを室温で滴加した。２時間後、トルエン５００ｍｌを添加し、溶媒を減圧下に除去した。残存物をトルエンでさらに２回共蒸留した。減圧下に乾燥後、生成物は次反応工程に対し十分純粋であった。収量２５ｇ。
【０２３１】
（ｉｖ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ＴＨＦ１０ｍｌ中の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７６９ｍｇの溶液を１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン３０４ｍｇ、ＮａＨＣＯ3１．３ｇ、ＴＨＦ４０ｍｌおよびＨ2Ｏ１５ｍｌを含有する混合物にゆっくり添加した。混合物を室温で３時間激しく攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2２００ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液４０ｍｌで洗浄した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた茶色固体は以下の反応に対し十分純粋であった。収量５９８ｍｇ。
（ｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ＤＭＦ１０ｍｌ中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド１９２ｍｇの溶液に、Ｋ2ＣＯ3１２０ｍｇおよび３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾールを室温で添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。水３０ｍｌを添加後、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上に乾燥後、減圧下に溶媒を除去し、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＨＡを有するＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量７０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２８、クロロパターン。
【０２３２】
実施例３８
１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
アルキル化工程において３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾールの代わりに１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼンを使用する以外は、実施例３７と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４５１。
【０２３３】
実施例３９
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
アルキル化工程において３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾールの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを使用する以外は、実施例３７と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９９、クロロパターン。
【０２３４】
実施例４０
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド
工程（ｉｖ）において１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの代わりに塩酸８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンを使用する以外は、実施例３７と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４８２、クロロパターン。
【０２３５】
実施例４１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド
（ｉ）１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
ＤＭＦ６０ｍｌ中の１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン３．５ｇおよび１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン３ｇおよびＣｓ2ＣＯ3１３．８ｇの混合物を１２時間８０℃に加熱した。この溶液を水２００ｍｌに注ぎ込み、得られた沈殿物を濾取し、得られた鮮黄色の結晶性生成物を減圧下に乾燥した。収量２．６ｇ。
（ｉｉ）１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
ＭｅＯＨ１２０ｍｌ中の１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン１．４ｇの溶液に、ラネーニッケル（ＭｅＯＨで３回洗浄）１５ｇを窒素雰囲気下に導入した。次にＭｅＯＨ中のＮＨ3７Ｍ溶液１５ｍｌを添加した。窒素雰囲気を水素雰囲気に置換し、混合物を室温で常圧下に水素化した。２時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をさらに精製することなく次反応工程に付した。収量５０２ｍｇ。
（ｉｉｉ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの代わりに１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンを使用する以外は、実施例３７工程（ｉｖ）と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４８。
（ｉｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミドを使用する以外は、実施例３７工程（ｉｖ）と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４５、クロロパターン。
【０２３６】
実施例４２
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
工程（ｉ）において１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりにオキサゾリジン−２−オンを使用する以外は、実施例４１と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２０、クロロパターン。
【０２３７】
実施例４３
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（工程（ｉ））および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール（工程（ｉｖ））の代わりにオキサゾリジン−２−オンおよび２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを使用する以外は、実施例４１と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９０、クロロパターン。
【０２３８】
実施例４４
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−アミド
アルキル化工程において３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾールの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを使用する以外は、実施例４１と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１６、クロロパターン。
【０２３９】
実施例４５
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
工程（ｉ）において１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの代わりに塩酸ピペリジン−４−オンを使用する以外は、実施例４１と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５３２、クロロパターン。
【０２４０】
実施例４６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
（ｉ）［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ４ｍｌ中の（４−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４０８ｍｇおよびエテンスルホニル−エテン２５４ｍｇの溶液をマイクロウェーブ照射（１００Ｗ、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒTM装置）下に１４０℃で３０分間加熱した。次に室温に冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残存物を真空下に乾燥した。粗生成物を次反応工程に付した。収量０．６４ｇ。
（ｉｉ）４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミン
ＤＣＭ３０ｍｌおよびＴＦＡ３０ｍｌ中の［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル６４０ｍｇの溶液を室温で１６時間放置した。次にトルエン１００ｍｌを添加後、溶媒を減圧下に除去し、残存物を真空下に乾燥した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量０．４４ｇ。
（ｉｉｉ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの代わりに４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミンを使用する以外は、実施例３７工程（ｉｖ）と同様に標題化合物を製造した。
（ｉｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを使用する以外は、実施例３７工程（ｖ）と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６８、クロロパターン。
【０２４１】
実施例４７
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール（工程（ｉｖ））の代わりに２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを使用する以外は、実施例４６と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５００、クロロパターン。
【０２４２】
実施例４８
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
（ｉ）１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
ＤＭＦ１３ｍｌ中のナトリウムピラジン−２−オレート６３２ｍｇおよび１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン７２０ｍｇおよびＣｓ2ＣＯ3３．３ｇの混合物を６時間３５℃に加熱した。この溶液を水３００ｍｌに注ぎ込み、得られた沈殿物を濾取し、得られた鮮黄色の結晶性生成物を減圧下に乾燥した。収量５４５ｍｇ。
（ｉｉ）１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
酢酸エチル２６ｍｌおよびエタノール１．３ｍｌ中の１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン５２０ｍｇの溶液にＳｎＣｌ2２水和物２．７ｇを添加し、反応混合物を６時間還流下に加熱した。次に室温に冷却後、混合物を１６時間攪拌した。沈殿した生成物が濾取され、次反応工程に対し十分純粋であった。収量４５０ｍｇ。
（ｉｉｉ）１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの代わりに１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンを使用する以外は、実施例３７工程（ｉｖ）と同様に標題化合物を製造した。
収量５１３ｍｇ。
（ｉｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの代わりに１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを使用する以外は、実施例３７工程（ｖ）と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２９、クロロパターン。
【０２４３】
実施例４９
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾールの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを使用する以外は、実施例４８と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５００、クロロパターン。
【０２４４】
実施例５０
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
（ｉ）１−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ＭｅＯＨ１００ｍｌ中の１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン６７０ｍｇの溶液に、ラネーニッケル（ＭｅＯＨで３回洗浄）８ｇを窒素雰囲気下に導入した。次にＭｅＯＨ中のＮＨ3７Ｍ溶液１０ｍｌを添加した。窒素雰囲気を水素雰囲気で置換し、混合物を室温で常圧下に水素化した。２時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残存物をさらに精製することなく次反応工程に付した。
収量４６４ｍｇ。
（ｉｉ）４−（４−アミノ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
アセトニトリル１５ｍｌ中の１−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−２−オン４６４ｍｇおよびＤＭＡＰ３０ｍｇの溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル７９４ｍｇを室温で添加した。２時間後、溶媒を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解した。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。収量５４７ｍｇ。
（ｉｉｉ）４−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オンの代わりに４−（４−アミノ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する以外は、実施例３７工程（ｉｖ）と同様に標題化合物を製造した。収量１６０ｍｇ。
【０２４５】
（ｉｖ）４−［４−（｛１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの代わりに４−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用する以外は、実施例３７工程（ｖ）と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６３３、クロロパターン。
（ｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ＤＣＭ３０ｍｌおよびＴＦＡ１０ｍｌ中の４−［４−（｛１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１５０ｍｇの溶液を室温で１６時間放置した。次にトルエン１００ｍｌを添加後、溶媒を減圧下に除去し、残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを有するＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して白色固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量８４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５３３、クロロパターン。
【０２４６】
実施例５１
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾールの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを使用する以外は、実施例５０と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５０４、クロロパターン。
【０２４７】
実施例５２
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
（ｉ）２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ニトロ−フェニルアミン
ＤＭＦ５０ｍｌ中の２−アミノ−３−ニトロ−フェノール５ｇ、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン４．５ｇ、Ｋ2ＣＯ3４．４ｇの溶液を１６時間６０℃に加熱した。次に水５０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残存する生成物は次反応工程に対し十分純粋であった。収量５．８ｇ。
（ｉｉ）３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン
酢酸エチル１０ｍｌおよびエタノール３ｍｌ中の２−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ニトロ−フェニルアミン１ｇの溶液に、ＳｎＣｌ2２水和物４．４ｇを添加し、反応混合物を６時間還流下に加熱した。次に冷却後、２ＭＮａＯＨ５０ｍｌを添加し、無機物の沈殿を濾過し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残存する生成物は次反応工程に対し十分純粋であった。
収量６４０ｍｇ。
（ｉｉｉ）４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンを使用する以外は、実施例３７工程（ｉｉｉ）と同様に標題化合物を製造した。
（ｉｖ）４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用する以外は、実施例３７工程（ｉｖ）と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４１１。
（ｖ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドの代わりに４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを使用する以外は実施例３５工程（ｖ）と同様に標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７９、クロロパターン。
【０２４８】
実施例５３
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１２７ｍｇ（０．２０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１５ｍｌに溶解した。０℃で１ＭＢＢｒ3溶液１．８ｍｌ（１．８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。不完全な転換のため、さらに１ＭＢＢｒ3溶液０．９ｍｌ（０．９ミリモル）を添加した。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製した。明茶色、不定形固体として１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。収量７３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４９、クロロパターン。
【０２４９】
実施例５４
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および３−ヒドロキシ−アセチジン８．１ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエート（ｆｏｒｍｉａｔｅ）として標題化合物を得た。収量１０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５２、クロロパターン。
【０２５０】
実施例５５
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および３−ヒドロキシ−アセチジン８．１ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。収量２７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５２、クロロパターン。
【０２５１】
実施例５６
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および２−アミノ−エタノール６．８ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。収量４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４２、クロロパターン。
【０２５２】
実施例５７
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および２−アミノ−エタノール６．７ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。収量１８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４２、クロロパターン。
【０２５３】
実施例５８
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）およびＮ−メチル−２−アミノエタノール８．３ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。収量２３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５６、クロロパターン。
【０２５４】
実施例５９
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）およびＮ−メチル−２−アミノエタノール８．３ｍｇ（０．１１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，５−ジカルボン酸５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。収量３２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５６、クロロパターン。
【０２５５】
実施例６０
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−シクロヘキシルカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および炭酸シクロヘキシル−１−クロロエチル８２．８ｍｇ（０．４０ミリモル）から出発し、実施例２０に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−シクロヘキシルカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。白色の不定形固体の形状でその２塩酸塩として標題化合物を得た。収量２７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６９、クロロパターン。
【０２５６】
実施例６１
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および炭酸シクロヘキシル−１−クロロエチル８２．８ｍｇ（０．４０ミリモル）から出発し、実施例２０に従った操作法により３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。白色の不定形固体の形状でその２塩酸塩として標題化合物を得た。収量４９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６６９、クロロパターン。
【０２５７】
実施例６２
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および炭酸１−クロロエチルエチル６１．２ｍｇ（０．４０ミリモル）から出発し、実施例２０に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。白色の不定形固体の形状でその２塩酸塩として標題化合物を得た。収量２１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１５、クロロパターン。
【０２５８】
実施例６３
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．１０ミリモル）および炭酸１−クロロエチルエチル６１．２ｍｇ（０．４０ミリモル）から出発し、実施例２０に従った操作法により３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルを製造した。白色の不定形固体の形状でその２塩酸塩として標題化合物を得た。収量４２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１５、クロロパターン。
【０２５９】
実施例６４
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）をＤＭＦ４ｍｌに溶解した。続いて、ＤＭＡＰ２０ｍｇ、ＤＣＣ３４．３ｍｇ（０．１６ミリモル）およびエチレングリコール４６μｌ（０．８３ミリモル）を添加した。得られた混合物を６０℃で８時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残存する残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体として純粋な１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルを得た。０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより相当する２塩酸塩を得た。収量２２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７２、クロロパターン。
【０２６０】
実施例６５
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌに溶解した。続いて、ＤＭＡＰ３ｍｇ、ＤＣＣ２３ｍｇ（０．１１ミリモル）およびエチレングリコール４６μｌ（０．８３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残存する残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体として純粋な３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルを得た。０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより相当する２塩酸塩を得た。収量４４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７２、クロロパターン。
【０２６１】
実施例６６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸カルボキシメチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．０８ミリモル）をＤＭＦ６ｍｌに溶解した。続いて、ＫＩ２７．６ｍｇ、Ｋ2ＣＯ3１２６．５ｍｇ（０．８８ミリモル）およびクロロ−酢酸６２．８ｍｇ（０．６４ミリモル）を添加した。得られた混合物を６０℃で８時間攪拌した。さらに、Ｋ2ＣＯ3９２ｍｇおよびクロロ−酢酸６２．８ｍｇ（０．６４ミリモル）を添加した。さらに６０℃で８時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残存する残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体として純粋な１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸カルボキシメチルエステルを得た。０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより相当する２塩酸塩を得た。収量２１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８６、クロロパターン。
【０２６２】
実施例６７
１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ｉ）１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル３６６．５０ｍｇ（０．９２９ミリモル）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3１９２．６ｍｇ（１．３９４ミリモル）および１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン１５６．１μｌ（１．３９４ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物をトルエン３００ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液５０ｍｌで洗浄した。生成物はトルエンに完全に溶解しなかったので、酢酸エチルを添加する必要があった。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製（異性体の分離）し、明茶色の不定形固体として１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量１５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１５。
（ｉｉ）１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２０ｍｇ（０．０４ミリモル）をＭｅＯＨ５ｍｌに懸濁した。１ＭＬｉＯＨ−水溶液１９４μｌ（０．１９ミリモル）を添加し、得られた混合物を６０℃で８時間攪拌した。１ＭＨＣＬ−溶液で酸性化した後、混合物を濃縮した。得られた残存物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、無色の不定形固体として純粋な１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。収量４４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５０１。
【０２６３】
実施例６８
ａ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ｂ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
粗製の５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド１ｇ（２．５ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド７５８．９ｍｇ（３．０４ミリモル）から出発し、実施例２９に従った操作法によって、１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドおよび１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により標記の両異性体の１：１混合物を得た。これらの異性体はキラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノール、メタノールおよびジエチルアミンの混合物を使用したＮＰ−ＨＰＬＣにより分離することができた。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドの収量：７９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６３、クロロパターン。
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドの収量は４４ｍｇである。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６３、クロロパターン。
【０２６４】
実施例６９
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸３２５．１ｍｇ（０．５７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍｌに溶解した。続いて、シクロプロピル−メタノール４７０μｌ（５．７ミリモル）、ＤＣＣ１５２．２ｍｇ（０．７４ミリモル）およびＤＭＡＰ６．９ｍｇを添加した。得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。翌日、さらにシクロプロピル−メタノール１００μｌ（２．２８ミリモル）、ＤＣＣ５８．６ｍｇ（０．２９ミリモル）およびＤＭＡＰ２０ｍｇを添加し、反応混合物を４８時間攪拌した。溶媒を真空下に除去した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により最終精製し、白色の不定形固体として１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを得た。以下の操作法により相当する酢酸塩を得た。上記物質をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。得られた残存物をＡｃＯＨ４当量を含有する水２０ｍｌで希釈し、凍結乾燥した。収量２３１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５３、クロロパターン。
【０２６５】
実施例７０
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１１２ｍｇ（０．２２ミリモル）および２−メトキシ−エタノール１７７μｌ（２．２ミリモル）から出発し、実施例６９に従った操作法により、１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステルを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状で２塩酸塩として得た。収量６６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５７、クロロパターン。
【０２６６】
実施例７１
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル８５．０ｍｇ（０．１６６ミリモル）を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解した。アルゴン下に、ＴＨＦ中の２ＭＬｉＢＨ4−溶液０．２５ｍｌ（０．４９７ミリモル）を添加した。室温で１．５時間攪拌後、水０．５ｍｌを添加し、反応混合物を濃縮した。残存物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体として１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを得た。標題化合物をそのホルミエートとして得た。収量２０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４８５、クロロパターン。
【０２６７】
実施例７２
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド８１．６ｍｇ（０．０６５ミリモル）を無水ＤＭＦ５ｍｌに溶解した。０℃でカリウムｔ−ブチレート２１．９ｍｇ（０．１９５ミリモル）を添加した。５分後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン１２μｌ（０．１３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に戻した。３時間後、さらに１−ブロモ−２−メトキシ−エタン１２μｌ（０．１３ミリモル）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残存物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、明茶色の不定形固体として１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを得た。標題化合物をそのホルミエートとして得た。収量１２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４３、クロロパターン。
【０２６８】
実施例７３
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸４５０ｍｇ（０．９０ミリモル）およびモルホリン８７μｌ（２．７０ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物をそのホルミエートとして得た。続いて相当する酢酸塩に転換して、白色の不定形固体を得た。収量４５６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６８、クロロパターン。
【０２６９】
実施例７４
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸４２３ｍｇ（０．８５ミリモル）および塩酸ホモモルホリン１２８．３ｍｇ（０．９４ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物をそのホルミエートとして得た。続いて相当する酢酸塩に転換して、白色の不定形固体を得た。収量３７０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８２、クロロパターン。
【０２７０】
実施例７５
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１００ｍｇ（０．２０ミリモル）および２，６−ジメチル−ピペリジン５０．０μｌ（０．４０ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして得た。収量７２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９４、クロロパターン。
【０２７１】
実施例７６
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸８７０ｍｇ（１．７０ミリモル）および塩酸４，４−ジフルオロ−ピペリジン３０２．３ｍｇ（１．８７ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物をそのホルミエートとして得た。続いて相当する酢酸塩に転換して、白色の不定形固体を得た。収量７００ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６０２、クロロパターン。
【０２７２】
実施例７７
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１４７．８ｍｇ（０．２９６ミリモル）および塩酸ホモモルホリン４４．８ｍｇ（０．３２６ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物をそのホルミエートとして得た。続いて相当する酢酸塩に転換して、白色の不定形固体を得た。収量１１３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８２、クロロパターン。
【０２７３】
実施例７８
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１００ｍｇ（０．１７ミリモル）およびエチレングリコール９３μｌ（１．７ミリモル）から出発し、実施例６５に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でその２塩酸塩として得た。収量８６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７２、クロロパターン。
【０２７４】
実施例７９
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸カルボキシメチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１００ｍｇ（０．１７ミリモル）およびクロロ酢酸６２．９ｍｇ（０．６８ミリモル）から出発し、実施例６６に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸カルボキシメチルエステルを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でその２塩酸塩として得た。収量４４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８６、クロロパターン。
【０２７５】
実施例８０
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２０５ｍｇ（０．３４ミリモル）および塩酸３−メトキシ−アゼチジン４６．６ｍｇ（０．３７ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物をそのホルミエートとして得た。続いて相当する酢酸塩に転換し、白色の不定形固体を得た。収量１９０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５９７、クロロパターン。
【０２７６】
実施例８１
ａ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
ｂ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．４５ｇ（４．２１ミリモル）をＤＭＦ４５ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3６９８．２ｍｇ（５．０５ミリモル）および１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン８８８．８ｍｇ（４．４２ミリモル）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去した。残存物を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、溶離剤として酢酸エチル−メタノール混合物を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの４：１混合物１．１９ｇを得た。この異性体混合物をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶解した。１ＭＬｉＯＨ−水溶液１２．８ｍｌ（１２．８ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で３時間攪拌した。混合物を１ＭＨＣｌ−溶液を添加することにより酸性化し、減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により最終精製し、白色の不定形固体として両異性体ａ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸およびｂ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。両異性体を相当する２塩酸塩に転換した。
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：８９０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４５１、クロロパターン。
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：２５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４５１、クロロパターン。
【０２７７】
実施例８２
ａ）１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
ｂ）３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．４５ｇ（４．２１ミリモル）をＤＭＦ４５ｍｌに溶解した。続いて、Ｋ2ＣＯ3９８９．１ｍｇ（７．１６ミリモル）および１−クロロ−４−（２−クロロ−エチル）−ベンゼン１．１１ｇ（６．３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で２４時間攪拌した。溶媒を留去した。残存物を酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、溶離剤として酢酸エチル−メタノール混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの３：１混合物１．３０ｇを得た。この異性体混合物をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶解した。１ＭＬｉＯＨ−水溶液１６．２ｍｌ（１６．２ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で３時間攪拌した。混合物を１ＭＨＣｌ−溶液を添加することにより酸性化し、減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により最終精製し、白色の不定形固体として両異性体ａ）１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸およびｂ）３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を得た。両異性体をそれらのホルミエートとして単離した。
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：８００ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４６８、クロロパターン。
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：２５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４６８、クロロパターン。
【０２７８】
実施例８３
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１５０ｍｇ（０．２８７ミリモル）および３−ヒドロキシ−アゼチジン２３．０ｍｇ（０．３１５ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして得た。収量６２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５０６。
【０２７９】
実施例８４
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸１５０ｍｇ（０．２９ミリモル）および３−ヒドロキシ−アゼチジン２３．４ｍｇ（０．３２ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして得た。収量６２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２４、クロロパターン。
【０２８０】
実施例８５
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０ｍｇ（０．０９７ミリモル）および３−メトキシ−アゼチジン１３．５ｍｇ（０．０１５ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして得た。収量３５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５３８、クロロパターン。
【０２８１】
実施例８６
ａ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ｂ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル３００ｍｇ（０．８７ミリモル）および１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン２１０．２ｍｇ（１．０４ミリモル）から出発し、実施例５ｉｉｉ）に従った操作法により２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルおよび２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを製造した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により、標記の両異性体の１：１混合物を得た。これらの異性体はキラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノール、メタノールおよびジエチルアミンの混合物を使用したＮＰ−ＨＰＬＣにより分離することができた。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：６５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４６５。
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：７０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４６５。
【０２８２】
実施例８７
ａ）１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル３００ｍｇ（０．８７ミリモル）および１−クロロ−４−（２−クロロ−エチル）−ベンゼン３６５．９ｍｇ（２．０９ミリモル）から出発し、実施例５ｉｉｉ）に従った操作法により１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルおよび３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを製造した。１−クロロ−４−（２−クロロ−エチル）−ベンゼンは反応性が低いので、反応時間を１０時間に延長する必要があった。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により、標記の両異性体の４：３混合物を得た。これらの異性体はキラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノールおよびメタノールの混合物を使用したＮＰ−ＨＰＬＣにより分離することができた。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：１０２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４８３、クロロパターン。
３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの収量：７４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４８３、クロロパターン。
【０２８３】
実施例８８
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１００ｍｇ（０．２１ミリモル）および１ＭＬｉＯＨ−溶液１．０４ｍｌ（１．０４ミリモル）から出発し、実施例６に従った操作法により１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。標題化合物を白色の不定形固体の形状でその２塩酸塩として得た。
収量５４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４６９、クロロパターン。
【０２８４】
実施例８９
ａ）１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
ｂ）３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇ（０．５８ミリモル）および２−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１５１．９ｍｇ（０．５８ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸および３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエステルの加水分解および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）による精製により、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。
１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：１３４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１１、クロロパターン。
３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：４９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１１、クロロパターン。
【０２８５】
実施例９０
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇ（０．５８ミリモル）および５−クロロ−３−クロロメチル−１Ｈ−インダゾール１１６．８ｍｇ（０．５８ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエステルの加水分解および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）による精製により、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。
収量２０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９５、クロロパターン。
【０２８６】
実施例９１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸６７０ｍｇ（１．１０ミリモル）およびピペリジン−４−オール１２４．０ｍｇ（１．２１ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物をそのホルミエートとして得た。続いて相当する酢酸塩に転換し、白色の不定形固体を得た。
収量５３８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１１、クロロパターン。
【０２８７】
実施例９２
７−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸
８−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン５．００ｇ（２４．０ミリモル）を水１５ｍｌに懸濁した。２ＮＮａＯＨ−溶液１６．８ｍｌ（３３．６ミリモル）を添加した。得られた混合物を５℃に冷却した。その温度で水８６ｍｌ中のＫＭｎＯ4５．０５ｇ（３２．２ミリモル）の溶液を添加した。４時間室温で攪拌後、反応混合物をセライト上に濾過した。活性炭を添加後、濾液を再びセライト上に濾過した。濾液を２００ｍｌの容量になるまで濃縮し、濃ＨＣｌ−溶液５ｍｌを添加した。１６時間４℃で放置後、結晶性生成物を濾過し、冷水およびアセトンで２回洗浄し、４０℃で減圧下に乾燥した。
収量５．１８ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２２５。
（ｉｉ）１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸１００ｍｇ（０．４５ミリモル）をＤＭＦ５ｍｌに溶解した。続いてＤＩＰＥＡ２２７μｌ（１．３５ミリモル）およびＨＡＴＵ１８６．５ｍｇ（０．４９５ミリモル）を添加した。１時間後、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩１０５．６ｍｇ（０．４９５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ２２７μｌ（１．３５ミリモル）を添加し、得られた混合物を４時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、そのホルミエートとして１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを得た。
（ｉｉｉ）７−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド１５５ｍｇ（０．４５ミリモル）をＤＭＦ５ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3１８４．４ｍｇ（１．３５ミリモル）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１１１．５ｍｇ（０．４０５ミリモル）を添加し、得られた混合物を１時間８０℃で加熱した。混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、７−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを得た。生成物を０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより、相当する２塩酸塩を得た。
収量５５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４６、クロロパターン。
【０２８８】
実施例９３
ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
（ｉ）（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＭｅＯＨ５００ｍｌ中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１４．０ｇ（０．０６９９モル）の溶液に、乾燥モレキュラーシーブ３Å２５０ｇを添加した。アルゴン下に酢酸３９．９ｍｌ（０．６９９モル）および（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン５２．５ｍｌ（０．２６２モル）を添加した。最後に、ＴＨＦ中の１ＭＮａＣＮＢＨ3−溶液３１４．５ｍｌ（０．３１４５モル）を滴加した。室温で２０分後、反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。混合物を“セライト”上に濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残存物を酢酸エチル７００ｍｌに溶解し、１ＭＮａＯＨ−溶液２５０ｍｌで洗浄した。水層を酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮して、無色の固体として粗製の（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
収量２３．０ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２４１。
（ｉｉ）１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩
上記粗製の（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２３．０ｇをＴＦＡ３５０ｍｌに溶解し、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残存物を水に溶解した。濃ＨＣｌ−溶液２３．１ｍｌを添加後、混合物を凍結乾燥し、白色の不定形固体を得た。この固体を酢酸エチル３００ｍｌに懸濁し、超音波条件下に４５分間処理した。この操作を２回繰り返した。最後に、濾過した結晶性固体を減圧下に４５℃で乾燥した。
収量１５．９ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１４１。
【０２８９】
（ｉｉｉ）２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
酢酸２６０ｍｌ中の３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステル１０．０ｇ（０．０６０モル）の溶液に２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル１０．４７ｍｌ（０．０８４モル）を添加した。室温で２時間攪拌後、酢酸を蒸発させた。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮して、茶色のゴム状物質として粗製の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量２０．５ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２９３、クロロパターン。
（ｉｖ）２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ１３００ｍｌおよび水３７０ｍｌ中の１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩７．５３ｇ（３５．３ミリモル）およびＮａＨＣＯ3３２．３９ｇ（０．３８６モル）にＴＨＦ３６０ｍｌ中の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１．７９ｇ（３２．１ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間激しく攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。沈殿物を濾過し、超音波条件下に飽和ＮａＨＣＯ3−溶液約３００ｍｌで２回処理した。濾過後、得られた固体を水１５０ｍｌで２回洗浄し、４５℃で真空下に乾燥し、明茶色の結晶性物質として純粋な２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。収量９．９ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４３。
【０２９０】
（ｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１７．３ｇ（５０．５２ミリモル）をＤＭＦ８００ｍｌに溶解した。続いてＫ2ＣＯ3１０．４７ｇ（７５．８ミリモル）およびメタンスルホン酸５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル１４．８４ｇ（５０．５２ミリモル）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残存物を酢酸エチル８００ｍｌに懸濁した。翌日、得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄し、３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。濾液を容量約１００ｍｌまで濃縮した。再び形成した沈殿物を濾過した。この操作を再度繰り返した。残存する濾液を減圧下に濃縮し、最後に溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空下に濃縮し、明茶色の結晶性固体として純粋な（＞９８％）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量７．９ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４０、クロロパターン。
（ｖｉ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
粗製の３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１．０ｇを酢酸エチルで再結晶した。
収量５００ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４０、クロロパターン。
【０２９１】
実施例９４
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７．８４ｇ（１４．５２ミリモル）をＭｅＯＨ４００ｍｌに溶解した。１ＭＬｉＯＨ−水溶液７２．５９ｍｌ（７２．５９ミリモル）を添加し、得られた混合物を６０℃で７時間攪拌した。溶液を容量約２００ｍｌまで濃縮し、４ＭＨＣｌ−水溶液を添加することによりｐＨ＝１に達するまで酸性化した。３０分後、得られた沈殿物を濾過し、冷ＭｅＯＨで数回洗浄した。ＭｅＯＨから再結晶し、無色、結晶性固体の形状で純粋な１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た。標題化合物をその１塩酸塩として得た。
収量７．３ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
上記生成物４．０ｇ（７．１１ミリモル）を水１０ｍｌ中に懸濁し、０．２ＭＮａＯＨ−水溶液１００．１５ｍｌを添加し、次いでｎ−ブタノール１００ｍｌ（２ｘ）で抽出することによりそのナトリウム塩に転換した。合わせたブタノール層を水２０ｍｌ（３ｘ）で再抽出し、水２００ｍｌ（３ｘ）で共蒸留した。得られた溶液を凍結乾燥して、白色の不定形物質の形状で、そのナトリウム塩として標題化合物を得た。
収量３．４９ｇ。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸は選択的合成法によっても製造された。
【０２９２】
（ｉ）Ｃ−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−メチルアミン
３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１．００ｇ（３．５９ミリモル）およびウロトロピン５０３．３ｍｇ（３．５９ミリモル）をＥｔＯＨ４０ｍｌに溶解した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。翌日、濃ＨＣｌ−溶液３ｍｌを添加し、得られた混合物を４５分間還流した。冷却後、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。白色の結晶性物質を４０℃で減圧下に乾燥した。
収量８０６ｍｇ。
（ｉｉ）４−｛［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ１２ｍｌ中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル６３４．４ｍｇ（３．１９ミリモル）の溶液に、Ｃ−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イル］−メチルアミン８００．０ｍｇ（３．１９ミリモル）およびトリエチルアミン０．８８ｍｌ（６．３７ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。水１２ｍｌを添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。黄色の結晶性物質を４０℃で減圧下に乾燥した。
収量１．０３ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３９４、クロロパターン。
（ｉｉｉ）３−アミノ−４−｛［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ９７．１ｍｇ（０．４１ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解し、超音波条件下に処理した。ＮａＢＨ4４６．４ｍｇ（１．２４ミリモル）を添加した。１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2２０ｍｌ中の４−｛［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル２１４．０ｍｇ（０．５４ミリモル）の溶液を添加した。さらに１５分後、ＮａＢＨ4５５．６ｍｇ（１．４８ミリモル）を３部に分けて添加した。反応混合物を２時間超音波条件下に処理した。ＮａＢＨ4（各回５５．６ｍｇずつ）の添加および超音波条件下の処理を３回繰り返す必要が生じ、完全な変換を行った。反応混合物を“セライト”上に濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残存物をＭｅＯＨ３０ｍｌに懸濁した。濾過後、濾液を真空下に濃縮し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌに溶解した。有機層を水で４回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮して、茶色油状物として粗製の３−アミノ−４−｛［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得た。
収量８３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３６４、クロロパターン。
【０２９３】
（ｉｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−４−｛［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル３６．０ｍｇ（０．０９８ミリモル）を酢酸３ｍｌに溶解した。２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル１７．４μｌ（０．１４ミリモル）を添加し、得られた混合物を３時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残存物をトルエン１５ｍｌで２回共蒸留し、茶色固体として粗製の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。収量４９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９１、クロロパターン。
（ｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩２１．０ｍｇ（０．０９８ミリモル）をＣＨ3ＣＮ３ｍｌおよび水３ｍｌに溶解した。ＮａＨＣＯ3８２．３ｍｇ（０．９８ミリモル、１０当量）を添加した。最後にＣＨ3ＣＮ２ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４８．１ｍｇ（０．０９８ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合物を還流下に３時間激しく攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残存物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、無色の不定形固体の形状で純粋な１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た。
収量２６ｍｇ（５０％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
（記載の条件下で同時にメチルエステルが加水分解された）
【０２９４】
実施例９５
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２５０．０ｍｇ（０．４６ミリモル）から出発し、実施例９４に従った操作法により３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。標題化合物を無色の結晶性物質の形状でその１塩酸塩として単離した。
収量１３５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
【０２９５】
実施例９６
ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ｉ）２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．６２ｇ（５．５２ミリモル）および１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩１．２９ｇ（６．０７ミリモル）から出発し、実施例９３（ｉｖ）に従った操作法により、２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。
収量１．６２ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４３。
（ｉｉ）ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
【０２９６】
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル２４８．０ｍｇ（０．７２ミリモル）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール２２１．９ｍｇ（０．７９ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸および３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエステルを加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。両生成物を０．１ＭＨＣｌ−溶液で処理し、次いで凍結乾燥することにより相当する塩酸塩を得た。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：１１９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の収量：３９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
【０２９７】
実施例９７
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．４０ｇ（４．０９ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド１．０２ｇ（４．０９ミリモル）から出発し、実施例１５に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。
収量１．９０ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１１、クロロパターン。
【０２９８】
実施例９８
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．８９ｇ（３．７０ミリモル）から出発し、実施例１６に従った操作法により、１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。
収量１．９０ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４９７、クロロパターン。
【０２９９】
実施例９９
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５８９．０ｍｇ（１．１９ミリモル）およびシクロプロピル−メタノール１．９２ｍｌ（２３．８ミリモル）から出発し、実施例６９に従った操作法により、１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを製造した。
収量３６２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５１、クロロパターン。
【０３００】
実施例１００
ａ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
（ｉ）２−トリクロロメチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
酢酸５０ｍｌ中の３，４−ジアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２．００ｇ（１１．６ミリモル）の溶液に、２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル２．０６ｍｌ（１６．２４ミリモル）を添加した。９５℃で２時間攪拌後、混合物を濃縮し、トルエン１００ｍｌで２回共蒸留した。残存物を真空下に乾燥し、茶色のゴム状物質を得た。
収量４．２ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３００、クロロパターン。
（ｉｉ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
２−トリクロロメチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル３．４８ｇ（１１．６ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩２．５０ｇ（１１．６ミリモル）から出発し、実施例９３（ｉｖ）に従った操作法により、２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを製造した。
収量３．７ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３５１。
【０３０１】
（ｉｉｉ）ａ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇ（１．４０ミリモル）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール３９７．４ｍｇ（１．４０ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により、３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸および３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエステルを加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の収量：１１３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５３４、クロロパターン。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の収量：１４６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５３４、クロロパターン。
【０３０２】
実施例１０１
ａ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
（ｉ）２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
２−トリクロロメチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸２０３．７ｍｇ（０．６８ミリモル）および１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩１５８．７ｍｇ（０．７５ミリモル）から出発し、実施例９３（ｉｖ）に従った操作法により、２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを製造した。収量３０９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４９。
【０３０３】
（ｉｉ）ａ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル２３６．０ｍｇ（０．６８ミリモル）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１８８．７ｍｇ（０．６８ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により、３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸および３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエステルを加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の収量：４６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５３１、クロロパターン。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の収量：７８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５３１、クロロパターン。
【０３０４】
実施例１０２
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，６−ジカルボン酸６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸９６ｍｇ（０．１８ミリモル）および２−アミノ−エタノール１１．０μｌ（０．１８ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により、３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，６−ジカルボン酸６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］を製造した。白色の不定形固体の形状で、そのホルミエートとして標題化合物を得た。
収量５５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７７、クロロパターン。
【０３０５】
実施例１０３
ａ）３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸
ｂ）３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇ（１．４０ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド３５６．０ｍｇ（１．４０ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により、３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸および３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエステルを実施例１６に従ってＢＢｒ3で処理することにより加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の収量：１４２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５０５、クロロパターン。
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の収量：５８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５０５、クロロパターン。
【０３０６】
実施例１０４
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸８０ｍｇ（０．１５８ミリモル）および塩酸ホモモルホリン２１．８ｍｇ（０．１５８ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−６（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。
収量７０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８８、クロロパターン。
【０３０７】
実施例１０５
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
（ｉ）２−トリクロロメチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３，４−ジアミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇ（１．８５ミリモル）および２，２，２−トリフルオロ−アセトイミド酸メチルエステル３２８．０μｌ（２．５９ミリモル）から実施例１００（ｉ）に従った操作法により２−トリクロロメチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。
収量７３５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３９７、クロロパターン。
（ｉｉ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−トリクロロメチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル７３５．０ｍｇ（１．８５ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩３９７．８ｍｇ（１．８５ミリモル）から出発し、実施例９３（ｉｖ）に従った操作法により２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。収量７１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４４９。
（ｉｉｉ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル６８．０ｍｇ（０．１５ミリモル）および３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール４２．２ｍｇ（０．１５ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。収量１９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６４６、クロロパターン。
【０３０８】
実施例１０６
ａ）１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ｂ）３−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２４０ｍｇ（０．７０ミリモル）および５−ブロモメチル−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール２０１．３ｍｇ（０．７０ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および３−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。得られたエステルを加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の収量：９３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
３−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の収量は６０ｍｇである。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
【０３０９】
実施例１０７
ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇ（０．５８ミリモル）および２−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール１８１．８ｍｇ（０．５８ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。得られたエステルを加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の収量は１８ｍｇである。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４３、クロロパターン。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の収量は６ｍｇである。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４３、クロロパターン。
【０３１０】
実施例１０８
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）１−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジニトロ−ベンゼン
２，３−ジニトロ−フェノール１．５０ｇ（８．１５ミリモル）をアセトン７５ｍｌに溶解した。続いて、Ｋ2ＣＯ3１．６９ｇ（１２．２２モル）、ＫＩ１３５．３ｍｇ（０．８１ミリモル）および１−ブロモ−２−メトキシ−エタン０．９３ｍｌ（９．７７ミリモル）を添加した。反応混合物を８時間還流した。その後、さらにＫ2ＣＯ3１．６９ｇ（１２．２２モル）、ＫＩ４００ｍｇおよび１−ブロモ−２−メトキシ−エタン０．９３ｍｌ（９．７７ミリモル）を添加した。得られた混合物を１６時間還流し、次に減圧下に濃縮した。残存物を温酢酸エチルに溶解し、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン−混合物を使用したシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、橙色の結晶性物質
として１−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジニトロ−ベンゼンを得た。収量１．３５ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２４３。
（ｉｉ）３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン
１−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジニトロ−ベンゼン１．８０ｇ（７．４３ミリモル）をＭｅＯＨ２５０ｍｌに溶解した。溶液を排気し、アルゴンで数回洗浄した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）２５０ｍｇを添加し、再び混合物を排気し、アルゴンで数回洗浄した。最後に、アルゴンを水素（水素で充填したバルーン）に置換し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を”セライト”上に濾過し、濾過残存物をＭｅＯＨ１００ｍｌで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、茶色油状物として純粋な３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。収量１．３３ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１８３。
（ｉｉｉ）４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン１．３３ｇ（７．３０ミリモル）を酢酸３５ｍｌに溶解した。２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル１．２５ｍｌ（１０．２２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残存物をトルエン２０ｍｌで２回共蒸留し、茶色固体として粗製の４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。収量２．２５ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３０９、クロロパターン。
【０３１１】
（ｉｖ）４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１．９１ｇ（６．１８ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩１．４６ｇ（６．７９ミリモル）から出発し、実施例５（ｉｉ）に従った操作法により４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。溶離剤として酢酸エチル／ＭｅＯＨ−混合物を使用したシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより最終精製を行った。収量６６０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３６１。
（ｖ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド６５０．０ｍｇ（１．８０ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド４４９．９ｍｇ（１．８０ミリモル）から出発し、実施例５（ｉｉｉ）に従った操作法により１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン−混合物を使用したシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドおよび１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドの９：１混合物を得た。これらの異性体をキラル固定相および溶媒としてヘプタン、エタノール、メタノールおよびジエチルアミンを使用したＮＰ−ＨＰＬＣにより分離した。標題化合物をその酢酸塩に転換し、無色の不定形固体を得た。
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドの収量は５００ｍｇである。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２９、クロロパターン。
【０３１２】
実施例１０９
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）１−（２−エトキシ−エトキシ）−２，３−ジニトロ−ベンゼン
２，３−ジニトロ−フェノール５００ｍｇ（２．７２ミリモル）および１−クロロ−２−エトキシ−エタン０．７２ｍｌ（６．５２ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉ）に従った操作法により１−（２−エトキシ−エトキシ）−２，３−ジニトロ−ベンゼンを製造した。収量４５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２５７。
（ｉｉ）３−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン
１−（２−エトキシ−エトキシ）−２，３−ジニトロ−ベンゼン４５０ｍｇ（１．７６ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉｉ）に従った操作法により、３−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミンを製造した。収量３４５ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１９７。
（ｉｉｉ）４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン３４５ｍｇ（１．７６ミリモル）および２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸０．３０ｍｌ（２．４６ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉｉｉ）に従った操作法により、４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを製造した。収量５６８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３２３、クロロパターン。
【０３１３】
（ｉｖ）４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４−（２−エトキシ−エトキシ）−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５６９．６ｍｇ（１．７６ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩４５４．４ｍｇ（２．１１ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉｖ）に従った操作法により、４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。収量５４０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３７５。
（ｖ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド５４０．０ｍｇ（１．４４ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド３５９．８ｍｇ（１．４４ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｖ）に従った操作法により、１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。標題化合物をその酢酸塩に転換し、無色の不定形物質を得た。
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドの収量：２０１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４３、クロロパターン。
【０３１４】
実施例１１０
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン
２，３−ジニトロ−フェノール５００ｍｇ（２．７２ミリモル）および（２−ブロモ−エトキシ）−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン１．００ｇ（４．１８ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉ）に従った操作法により、ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シランを製造した。収量６１０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４３。
（ｉｉ）３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゼン−１，２−ジアミン
ｔ−ブチル−［２−（２，３−ジニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチル−シラン６１０ｍｇ（１．７８ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉｉ）に従った操作法により、３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゼン−１，２−ジアミンを製造した。収量５０３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２８３。
（ｉｉｉ）４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゼン−１，２−ジアミン５０３ｍｇ（１．７８ミリモル）および２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル０．３１ｍｌ（２．４９ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉｉｉ）に従った操作法により、４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを製造した。収量６８０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４０９、クロロパターン。
（ｉｖ）４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール６８０．０ｍｇ（１．６６ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩４２８．４ｍｇ（１．９９ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｉｖ）に従った操作法により、４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。収量６７０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４６１。
【０３１５】
（ｖ）４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド６７０．０ｍｇ（１．４５ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド３６２．８ｍｇ（１．４５ミリモル）から出発し、実施例１０８（ｖ）に従った操作法により、４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。溶離剤として酢酸エチルを使用したシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより最終精製し、茶色油状物として標題化合物を得た。収量３５０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６２９、クロロパターン。
（ｖｉ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド２５０ｍｇ（０．４０ミリモル）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解した。ＴＨＦ中の１ＭＴＢＡＦ−溶液４３５μｌおよび酢酸２６μｌを添加した。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で１回、水で５回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により最終精製し、無色の不定形物質の形状でそのホルミエートとして純粋な１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを得た。標題化合物をその酢酸塩に転換した。収量１３２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１５、クロロパターン。
【０３１６】
実施例１１１
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
（ｉ）（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸１．００ｇ（５．４０ミリモル）をベンゼン５５ｍｌに懸濁した。塩化チオニル１ｍｌおよびＤＭＦ７滴を添加した。得られた混合物を７０℃で５時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2４０ｍｌに溶解した。続いて、トリエチルアミン０．７５ｍｌ（５．４０ミリモル）およびピロリジン０．４５ｍｌ（５．４０ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、続いて０．１ＮＨＣｌ−溶液、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮して橙色固体として粗製の（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを得た。
収量１．３５ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２３９。
（ｉｉ）（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン５１５．０ｍｇ（２．１６ミリモル）をＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解した。溶液を排気し、アルゴンで数回洗浄した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）１５０ｍｇを添加し、再び混合物を排気し、アルゴンで数回洗浄した。最後にアルゴンを水素（水素を充填したバルーン）で置換し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を”セライト”上に濾過し、濾過残存物をＭｅＯＨ３０ｍｌで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、無色の油状物として純粋な（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを得た。
収量４４８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２０９。
【０３１７】
（ｉｉｉ）２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン５９．０ｍｇ（０．２８ミリモル）をＴＨＦ６ｍｌおよび水３ｍｌに溶解した。ＮａＨＣＯ3２３８．０ｍｇ（２．８３ミリモル）を添加した。最後に、２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル７５．６ｍｇ（０．２６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で３時間激しく攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により最終精製し、無色の不定形固体の形状で純粋な２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１
−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸メチルエステルを得た。収量６９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４１１。
（ｉｖ）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル４０．０ｍｇ（０．１０ミリモル）および２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド２９．２ｍｇ（０．１２ミリモル）から出発し、実施例３６（ｉｉ）に従った操作法により、１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により最終精製し、無色の不定形固体として純粋な１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。収量１３ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５７９、クロロパターン。
【０３１８】
実施例１１２
ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
（ｉ）４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸
ＵＳ３６９１１６６中のＢｏｌｈｏｆｅｒ等により記載の通り４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸を製造した。
（ｉｉ）４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸５００ｍｇ（２．５０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2８ｍｌおよびＭｅＯＨ２ｍｌの混合物に溶解した。０℃でヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−溶液１．３ｍｌを添加した。０℃で１時間後、反応混合物を室温に戻した。翌日、さらにヘキサン中の２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン−溶液１．３ｍｌを添加した。室温で３時間攪拌後、ＣＨ2Ｃｌ2１．８ｍｌ中の酢酸０．２２ｍｌの溶液を滴加し、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを破壊した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残存物をヘプタンでディジェレート（ｄｉｇｅｒａｔｅ）し、結晶性物質を濾過し、純粋な４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た。収量４９６ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２１１。
（ｉｉｉ）３，４−ジアミノ−５−メチル−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４９５．０ｍｇ（２．３６ミリモル）から出発し、実施例１１（ｉ）に従った操作法により、３，４−ジアミノ−５−メチル−安息香酸メチルエステルを製造した。収量４０４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１８１。
【０３１９】
（ｉｖ）７−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
３，４−ジアミノ−５−メチル−安息香酸メチルエステル４０４．０ｍｇ（２．２０ミリモル）および２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル０．３９ｍｌ（３．０８ミリモル）から出発し、実施例５（ｉ）に従った操作法により、７−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを製造した。収量８６９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３０７、クロロパターン。
（ｖ）２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
７−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル６８５．０ｍｇ（２．２０ミリモル）および１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩４７４．４ｍｇ（２．２０ミリモル）から出発し、実施例９３（ｉｖ）に従った操作法により、２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを製造した。収量７３０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３５７。
【０３２０】
（ｖｉ）ａ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ｂ）３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇ（０．５６ミリモル）およびメタンスルホン酸５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル１６４．８ｍｇ（０．５６ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を製造した。得られたエステルをＬｉＯＨで処理することにより加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそれらのホルミエートとして標題化合物を得た。両異性体の構造の帰属をＮＯＥ−分光法により行った。
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の収量は７ｍｇである。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４０、クロロパターン。
３−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の収量は１１１ｍｇである。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４０、クロロパターン。
【０３２１】
実施例１１３
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ｉ）２，３−ジアミノ−６−フルオロ−安息香酸エチルエステル
２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル２００．０ｍｇ（０．８８ミリモル）から出発し、実施例１１（ｉ）に従った操作法により、２，３−ジアミノ−６−フルオロ−安息香酸エチルエステルを製造した。収量１５７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２２９。
（ｉｉ）５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジアミノ−６−フルオロ−安息香酸エチルエステル１５０．０ｍｇ（０．７６ミリモル）および２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル１３３μｌ（１．０６ミリモル）から出発し、実施例５（ｉ）に従った操作法により、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造した。収量２８０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３２５、クロロパターン。
（ｉｉｉ）５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル２４０．０ｍｇ（０．７４ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩１５８．６ｍｇ（０．７４ミリモル）から出発し、実施例９３（ｉｖ）に従った操作法により、５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造した。収量２３２ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３７７。
（ｉｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル２３０ｍｇ（０．６０ミリモル）およびメタンスルホン酸５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル１７９．５ｍｇ（０．６０ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエステルをＬｉＯＨで処理することにより加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。
収量８７ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５４６、クロロパターン。
【０３２２】
実施例１１４
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ｉ）２−アミノ−３−ニトロ−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸エチルエステル
ＮａＨ（油中の６０％懸濁液）４２０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌ中の２，２，２−トリフルオロ−エタノール２．１６ｍｌ（２９．８ミリモル）の溶液に添加した。ガス発生が終了した時点で、２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル１．０ｇ（４．３８ミリモル）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で、さらに３０分間室温で攪拌した。この混合物に６ＭＨＣｌ−水溶液２ｍｌを添加し、溶媒の大部分を減圧下に除去した。残存物を水２０ｍｌで混合し、得られた固体を収集し、水、次にヘキサンで洗浄した。得られた黄色の結晶性物質を３５℃で減圧下に乾燥した。収量１．２２ｇ。
（ｉｉ）２，３−ジアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸エチルエステル
２−アミノ−３−ニトロ−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸エチルエステル１．２２ｇ（３．９６ミリモル）から出発し、実施例１１（ｉ）に従った操作法により、２，３−ジアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸エチルエステルを製造した。収量１．０７ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２７９。
（ｉｉｉ）２−トリクロロメチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジアミノ−６−フルオロ−安息香酸エチルエステル２００．０ｍｇ（０．７２ミリモル）および２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸メチルエステル１２８μｌ（１．０１ミリモル）から出発し、実施例５（ｉ）に従った操作法により、２−トリクロロメチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造した。収量３４０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４０５、クロロパターン。
【０３２３】
（ｉｖ）２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−トリクロロメチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル２９０．０ｍｇ（０．７２ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩１５３．８ｍｇ（０．７２ミリモル）から出発し、実施例９３（ｉｖ）に従った操作法により、２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを製造した。収量２９９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４５７。
（ｖ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル２９９．０ｍｇ（０．６６ミリモル）およびメタンスルホン酸５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチルエステル１９２．４ｍｇ（０．６６ミリモル）から出発し、実施例８１に従った操作法により、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を製造した。得られたエチルエステルをＭｅＯＨ中のＬｉＯＨで処理することにより加水分解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。収量９０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６２６、クロロパターン。
【０３２４】
実施例１１５
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸５０．０ｍｇ（０．０８ミリモル）およびアゼチジン−３−オール８．７ｍｇ（０．１２ミリモル）から出発し、実施例２２に従った操作法により、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドを製造した。白色の不定形固体の形状でそのホルミエートとして標題化合物を得た。収量１８ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６８１、クロロパターン。
【０３２５】
実施例１１６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３２６】
実施例１１７
７−クロロ−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３２７】
実施例１１８
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−７−シクロプロピル−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３２８】
実施例１１９
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３２９】
実施例１２０
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３０】
実施例１２１
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３１】
実施例１２２
７−クロロ−１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３２】
実施例１２３
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−７−シクロプロピル−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３３】
実施例１２４
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３４】
実施例１２５
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３５】
実施例１２６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３６】
実施例１２７
７−クロロ−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３７】
実施例１２８
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３８】
実施例１２９
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−７−シクロプロピル−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３３９】
実施例１３０
１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４０】
実施例１３１
７−クロロ−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４１】
実施例１３２
１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４２】
実施例１３３
１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−７−シクロプロピル−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４３】
実施例１３４
１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４４】
実施例１３５
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４５】
実施例１３６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４６】
実施例１３７
７−クロロ−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４７】
実施例１３８
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４８】
実施例１３９
１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３４９】
実施例１４０
７−クロロ−１−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５０】
実施例１４１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５１】
実施例１４２
７−クロロ−１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５２】
実施例１４３
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５３】
実施例１４４
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５４】
実施例１４５
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５５】
実施例１４６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−アミド２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５６】
実施例１４７
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５７】
実施例１４８
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５８】
実施例１４９
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］４−（メチル−プロピル−アミド）
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３５９】
実施例１５０
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３６０】
実施例１５１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３６１】
実施例１５２
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３６２】
実施例１５３
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−５−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３６３】
実施例１５４
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３６４】
実施例１５５
１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３６５】
実施例１５６
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
上記の方法を適用することにより標題化合物を製造できる。
【０３６６】
実施例１５７
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミド
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌ中の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２０．０ｍｇ（０．４５ミリモル）の溶液をＴＨＦ８ｍｌおよび水４ｍｌ中のベンジルアミン５３．５μｌ（０．４９ミリモル）およびＮａＨＣＯ3３７３．８ｍｇ（４．４５ミリモル、１０当量）の混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温（２０℃〜２５℃、以下ＲＴと称す）で２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製した後、白色の不定形固体として純粋な５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ベンジルアミドが得られた。
収量８４ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２８６、クロロパターン。
【０３６７】
実施例１５８
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ４０ｍｌ中の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル３．９９ｇ（１３．６ミリモル）の溶液をＴＨＦ２００ｍｌおよび水１２０ｍｌ中の１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩２．９ｇ（１３．６ミリモル）およびＮａＨＣＯ3１３．７ｇ（０．１６３モル、１２当量）の混合物にゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。ＴＨＦを留去した。得られた水性懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2２００ｍｌで希釈し、水１５０ｍｌで２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、得られた残存物を溶離剤として酢酸エチル／メタノール−（４：１）−混合物を使用したシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。明茶色の結晶性物質として標題化合物を得た。
収量３．２０ｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４５。
【０３６８】
実施例１５９
２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ１３００ｍｌおよび水３７０ｍｌ中の１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩７．５３ｇ（３５．３ミリモル）およびＮａＨＣＯ3３２．３９ｇ（０．３８６モル）の混合物に、ＴＨＦ３６０ｍｌ中の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１．７９ｇ（３２．１ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで２時間激しく攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。沈殿物を濾過し、超音波条件下に飽和ＮａＨＣＯ3−溶液約３００ｍｌで２回処理した。濾過後、得られた固体を水１５０ｍｌで２回洗浄し、４５℃で減圧下に乾燥し、明茶色の結晶性物質の形状で純粋な２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。
収量９．９ｇ（９０％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３４３。
【０３６９】
実施例１６０
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド
ＴＨＦ２０ｍｌ中の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５００．０ｍｇ（１．８５ミリモル）の溶液をＴＨＦ７０ｍｌおよび水２０ｍｌ中のジイソプロピル−アミン２８６μｌ（２．０４ミリモル）およびＮａＨＣＯ3１．５５ｇ（１８．５ミリモル、１０当量）の混合物にゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させた。形成した結晶性物質を濾過し、超音波条件下に飽和ＮａＨＣＯ3−溶液約５０ｍｌで１回処理した。結晶性残存物を再び濾過し、水２０ｍｌで２回洗浄した。３５℃で減圧下に乾燥し、明茶色の結晶性固体の形状で純粋な５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ジイソプロピルアミドを得た。
収量３２１ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２８０、クロロパターン。
【０３７０】
実施例１６１
（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２０．０ｍｇ（０．４５ミリモル）およびモルホリン４２．６μｌ（０．４９ミリモル）から出発し、実施例１５７に従った操作法により、（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンを製造した。無色の不定形固体として標題化合物を単離した。収量９５ｍｇ（８０％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２６６、クロロパターン。
【０３７１】
実施例１６２
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミド
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２０．０ｍｇ（０．４５ミリモル）および４−メチル−ピペラジン−１−イルアミン５８．９μｌ（０．４９ミリモル）から出発し、実施例１５７に従った操作法により、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミドを製造した。無色の不定形固体として標題化合物を単離した。収量８９ｍｇ。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２９４、クロロパターン。
【０３７２】
実施例１６３
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５００．０ｍｇ（１．８５ミリモル）および４−アミノ−ベンゾニトリル２２９．８ｍｇ（１．９５ミリモル）から出発し、実施例１６０に従った操作法により、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを製造した。明茶色の結晶性固体として標題化合物を単離した。収量４７５ｍｇ（８６％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２９７、クロロパターン。
【０３７３】
実施例１６４
２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル１．３２ｇ（４．４９ミリモル）および４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン９５０．０ｍｇ（４．９４ミリモル）から出発し、実施例１６０に従った操作法により、２−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。明茶色の結晶性固体として標題化合物を単離した。収量１．４４ｇ（８１％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３９５。
【０３７４】
実施例１６５
２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン５９．０ｍｇ（０．２８ミリモル）をＴＨＦ６ｍｌおよび水３ｍｌに溶解した。ＮａＨＣＯ3２３８．０ｍｇ（２．８３ミリモル）を添加した。最後に、２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル７５．６ｍｇ（０．２６ミリモル）を添加し、得られた混合物をＲＴで３時間激しく攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2２５ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3−溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製後、無色の不定形固体の形状で純粋な２−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルカルバモイル］−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。収量６９ｍｇ（６５％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝４１１。
【０３７５】
実施例１６６
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸イソキノリン−４−イルアミド
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００．０ｍｇ（０．３７ミリモル）およびイソキノリン−４−イルアミン５６．１ｍｇ（０．３９ミリモル）から出発し、実施例１６０に従った操作法により、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸イソキノリン−４−イルアミドを製造した。明茶色の結晶性固体として標題化合物を単離した。収量１１３ｍｇ（９４％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３２３、クロロパターン。
【０３７６】
実施例１６７
２−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２００．０ｍｇ（０．７４ミリモル）および２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル１５２．６ｍｇ（０．７８ミリモル）から出発し、実施例１６０に従った操作法により、２−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを製造した。黄色の結晶性固体として標題化合物を単離した。収量２１８ｍｇ（７９％）。
【０３７７】
実施例１６８
２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−トリクロロメチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸メチルエステル１．７４ｇ（５．８０ミリモル）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩１．２５ｇ（５．８０ミリモル）から出発し、実施例１５８に従った操作法により、２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを製造した。明茶色の結晶性固体として標題化合物を単離した。収量１．７５ｇ（８６％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝３５１。
【０３７８】
実施例１６９
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２塩酸塩２１．０ｍｇ（０．０９８ミリモル）をＣＨ3ＣＮ３ｍｌおよび水３ｍｌに溶解した。ＮａＨＣＯ3８２．３ｍｇ（０．９８ミリモル、１０当量）を添加した。次に、ＣＨ3ＣＮ２ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４８．１ｍｇ（０．０９８ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合物を還流下に３時間激しく攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残存物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配＋０．０５％ギ酸）により精製し、無色の不定形固体の形状で純粋な１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸を得た（この条件下でメチルエステルは同時に加水分解された）。
収量２６ｍｇ（５０％）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２６、クロロパターン。
【０３７９】
薬理学的試験
式Ｉの化合物が第Ｘａ因子または第ＶＩＩａ因子またはトロンビン、プラスミンまたはトリプシンのような他の酵素を阻害する能力は、５０％酵素活性を阻害する式Ｉの化合物の濃度、即ち、阻害定数Ｋｉに関連するＩＣ５０値を測定することにより評価できる。精製された酵素を発色試験において使用した。基質の加水分解の速度を５０％低下させる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度（非阻害対照と比較）ｖｓ式Ｉの化合物の濃度の対数をプロットした後に直線回帰により求めた。阻害定数Ｋｉを計算するために、ＩＣ５０値は下記式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
［式中、Ｋｍはミカエリスメンテンの定数（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８；Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇａｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，１９７５，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１００−１２５；参照により本明細書に組み込まれる］を用いて基質との競合について補正した。
【０３８０】
ａ）第Ｘａ因子試験
第Ｘａ因子活性の阻害を測定するための試験においては、ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、２００ｍＭＮａＣｌ，０．０５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ−８０００、０．０２％（ｗ／ｖ）ＮａＮ3）を使用した。ＩＣ５０は適切なＣｏｓｔａｒハーフエリアマイクロプレートのウェル中、ＴＢＳ−ＰＥＧ中のヒト第Ｘａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ）２５μｌ；ＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ４０μｌ（非阻害対照）またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に希釈した種々の濃度の被験化合物；およびＹＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７６５（Ｎ（α）−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｏｈｉｏ）を組合せることにより測定した。試験は式Ｉの化合物＋酵素を１０分間予備インキュベートすることにより行った。次に終容量１００μｌとなるように基質を添加することにより試験を開始した。発色性基質加水分解の初期速度は、経時変化の直線部分（痛重量％は基質添加後１．５分）の間２５℃でＢｉｏ−ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのカイネティックプレートリーダー（ＣｅｒｅｓＵＶ９００ＨＤｉ）を用いて４０５ｎｍの吸光度の変化から求めた。酵素濃度は０．５ｎＭであり、基質濃度は１４０μＭであった。
【０３８１】
ｂ）第ＶＩＩａ因子試験
第ＶＩＩａ因子／組織因子活性に対する阻害活性を本質的に以前に記載された通り発色試験を用いて測定した（参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１９９８）１０５３−１０５９）。動態試験はカイネティックプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ２５０）を用いてハーフエリアマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）中２５℃で実施した。典型的な試験では１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、１５ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ2、０．０５％ＰＥＧ８０００、ｐＨ８．１５）中の阻害剤希釈物４０μｌと混合したヒト第ＶＩＩａ因子およびＴＦ（それぞれ終濃度５ｎＭおよび１０ｎＭ）２５μｌを用いた。１５分間の予備インキュベート時間の後、発色基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｈｅｐａｒ  Ｉｎｃ．，５００μＭ終濃度）３５μｌを添加することにより試験を開始した。結果（第Ｘａ因子の阻害に関する阻害定数Ｋｉ（ＦＸａ））を表１に示す。
【０３８２】
【表１】
0004658940.tif 000041
【０３８３】
【表２】
0004658940.tif 000042