(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性要素として（ｉ）任意に医薬的に許容される塩の形態のひとつであってもよいメトホルミンと（ｉｉ）フェノフィブラートを、１又は２以上の医薬的に許容される添加剤と組み合わせて含有する、インスリン非依存性糖尿病による高血糖症を緩和するための医薬組成物。
【請求項２】
異脂肪血症でない患者のインスリン非依存性糖尿病による高血糖症を緩和するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
メトホルミンまたはその医薬的に許容される塩とフィブラートとの重量比が１：１〜２０：１であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
メトホルミン塩が塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩またはクロロフェノキシ酢酸塩であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
経口投与に適した、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
フェノフィブラートと組み合わせて、インスリン非依存性糖尿病による高血糖症の緩和を目的とした混合医薬製造のための、任意に医薬的に許容される塩の形態でのメトホルミンの使用。
【請求項７】
異脂肪血症でない患者のインスリン非依存性糖尿病の高血糖症の緩和を目的とした混合医薬製造のための、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
メトホルミン塩が塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩またはクロロフェノキシ酢酸塩であることを特徴とする、請求項６及び７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
混合医薬がメトホルミンまたは医薬的に許容されるその塩、およびフィブラートを含有する投与ユニットであることを特徴とする、請求項６〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
投与ユニットがメトホルミン１００〜１０００ｍｇおよびフェノフィブラート５０〜３００ｍｇを含有することを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はメトホルミン並びにフェノフィブラートおよびベザフィブラートから選択されるフィブラートとの組み合わせを活性要素として含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、メトホルミン並びにフェノフィブラートおよびベザフィブラートから選択されるフィブラートの、インスリン非依存性糖尿病による高血糖症を緩和するための混合医薬（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）にも関する。
【０００２】
メトホルミンは、主としてその抗高血糖活性によって知られており、インスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）の処置に広く使われている。インスリン依存性糖尿病の場合にも、メトホルミンはインスリンと組み合わせて使用される。
【０００３】
ベザフィブラートおよびフェノフィブラートは、フィブラートの同族体に属し、その抗高脂血症活性がよく知られている。より詳細には、フィブラートは高コレステロール症に有効であり、低密度リポタンパク結合性コレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）のみならず総コレテロールレベルを低減せしめ、特に低密度リポタンパク結合性トリグリセリド（ＶＬＤＬ−トリグリセリド）に顕著であるトリグリセリドのレベルをより大幅に減少させる。
【０００４】
ベザフィブラートは、血脂降下作用があるため、既にインスリン非依存性糖尿病患者に投与されている。その理由は、インスリン非依存性糖尿病には、多くの場合深刻な代謝障害を併発するからである；その結果、このタイプの糖尿病に罹患している患者の主たる死因の１つは、冠状動脈疾患または脳血管系障害あるいは心筋梗塞につながり得る末梢血管系障害の発症になっている。
【０００５】
ベザフィブラートによる、インスリン非依存性糖尿病に罹患している糖尿病患者の処置の価値については既に報告があり、特にＰ．Ｗ．Ｓｅｖｉｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．5，１６６−１７１（１９８８）に詳しい。
【０００６】
血糖降下剤と抗脂血剤との組み合わせは、当技術分野において既に考案されており、特に高脂血症を併発している糖尿病患者の処置に用いられている。相反する結果が、活性物質の性質によって得られている。例えば、Ａ．Ｋ．Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．の論文はＤｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．３４，１９８５，Ｖｏｌ．２９３（２５），１２８３に掲載されたものであるが、スルフォニルウレア（血糖降下剤）とハロゲナート（抗脂血剤）との共投与によって、高血糖症をより効果的に治療できることを示している。
【０００７】
しかし、該論文は、クロフィブラート（既知の抗高脂血症剤）をスルフォニルウレアと同時投与したときには、糖尿病患者において、クロフィブラートの血清グルコースレベルに対する効果が現れないことを明らかにしている。
【０００８】
結合的治療に関する研究に関して、Ｓ．Ｒ．Ｄｅ  Ｓｉｌｖａ   ｅｔ  ａｌ．によってＤｉａｂｅｔｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９７９，５，２２３−２２９に提案されているメトホルミンとクロフィブラートとの組み合わせについて言及してもよい。該著者は、メトホルミンとクロフィブラートの同時投与によって、血糖降下作用がわずかながら向上することを述べている。しかし、この組み合わせの本質的な効果は、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルも、並行的に明らかに低減せしめることにある。したがって、前記報告から結論されるのは、前記組み合わせの全体的な効果は個々の活性物質それぞれの効果の単なる総和であるということである。
【０００９】
驚くべきことに、本発明の発明者は、血糖降下剤と抗脂血症剤との特定の組み合わせによって、インスリン非依存性糖尿病に罹患している糖尿病患者の高血糖症を有意に改善できることを見出した。より詳細には、メトホルミンとフェノフィブラートおよびベザフィブラートから選択されるフィブラートの共投与によって、相乗効果が得られるということである。同様に有用な効果が、メトホルミンの医薬的に許容される塩と前記２種類のフィブラートの１つとの組み合わせによって得られている。
【００１０】
認められた相乗効果は、血糖降下作用の顕著な向上につながり、この効果は高脂血症患者および異脂肪血症でない（ｎｏｎ−ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ）患者の両方に見られた。
したがって、本発明は活性要素として（ｉ）任意に医薬的に許容される塩の形態のひとつであってもよいメトホルミンと（ｉｉ）フェノフィブラートおよびベ ザフィブラートから選択されるフィブラートとを、１又は２以上の医薬的に許容される添加剤と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
【００１１】
該組成物は、インスリン非依存性糖尿病による高血糖症の緩和に特に適している。該組成物はまた、異脂肪血症でない患者にも用いることができる。
本発明によれば、メトホルミンは、塩酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、エンボ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルム酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、アスパルギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸 塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、１−グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩またはリン酸塩のような、医薬的に許容される塩のうちの１形態で 投与し得る。
【００１２】
これらの塩のうち、塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩およびクロロフェノキシ酢酸塩が、特により好ましい。
メトホルミンの医薬的に許容される塩は、相応の酸にメトホルミンを作用させる自体公知の方法によって得られる。
本発明による組成物は、治療上有効な量の種々の活性要素を含有する。したがって、結果としてメトホルミンおよびフィブラートそれぞれの量は変化する。
【００１３】
メトホルミンまたは医薬的に許容し得るその塩のフィブラートに対する混合比は、好ましくは１：１〜２０：１の範囲であり、より好ましくは１：１〜５：１であるが、さらに好ましくは２：１〜５：１である。
本発明による組成物は、好ましくは非経腸的に投与され、より好ましくは経口的に投与されるが、他の経路による投与、例えば経直腸投与でもよい。
【００１４】
経口投与に際しては、本発明による組成物は、ゼラチンカプセル、発泡性錠剤、被覆または非被覆錠剤、袋剤、糖衣錠剤、飲用バイアル瓶剤（ｄｒｉｎｋａｂｌｅ  ｖｉａｌ）または溶液、微粒剤または徐放製形態の各形態である。
非経腸投与に際しては、本発明による組成物は緩性静脈内注入用の注射が可能な溶液およびバイアル瓶入りまたは瓶入り懸濁液である。
【００１５】
経口投与用形態は、活性物質を種々のタイプの添加剤または媒体、すなわち充填剤、分解剤（または崩壊剤）、結合剤、染色剤、矯味剤などと混合し、その後に成形することによって製剤する。染色剤は医薬用として認可されているものであれば如何なる染色剤でもよい。
矯味剤には、例としてココアパウダー、ミント、ボルネオール（ｂｏｒｎｅｏｌ）、およびシナモンパウダーが含まれる。
【００１６】
例示することができる結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ポリメタクリル酸塩、マルトデキストリン、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースおよびグアーガムである。
【００１７】
アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、二酸化ケイ素コロイド、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、セルロースパウダー、ゼラチンデンプン、アルギン酸ナトリウムまたはグリコール酸デンプンナトリウムが、使用し得る分解剤である。
【００１８】
充填剤は、例えばセルロース、乳糖、水素化リン酸カルシウムおよび微結晶性セルロースである。
錠剤は、１以上の潤滑剤存在下で顆粒を圧縮する通常の方法によって得られる。適した潤滑剤はステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウムフマル酸塩、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛である。これらの錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロースのような溶液または懸濁液中においてポリマーを用いて被覆する。
【００１９】
錠剤成形に用いる顆粒は、例えば湿式造粒法を用いて製造され、活性要素と結合剤、崩壊剤（または分解剤）および充填剤のような１以上の添加剤との混合物から始められる。
硬化カプセルを得るには、活性要素と適切な充填剤との混合物を空のゼラチンカプセルに注入するが、任意にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸雲母またはステアリン酸亜鉛のような潤滑剤存在下で行ってもよい。
【００２０】
軟性ゼラチンカプセルの製剤は、活性要素を適した溶媒（例えばポリエチレングリコール）に溶解した後、軟性カプセルに注入する。
非経腸的投与用の形態は、活性要素を緩衝液、安定剤、保存剤、溶解剤、等張化剤および懸濁剤と混合する通常の方法によって得られる。既知の技術に従い、これらの混合物を続いて殺菌し、静脈注射用形態に封入する。
【００２１】
緩衝液としては、当技術分野の技術者は、有機リンの塩を基にした緩衝液を用いることができる。
懸濁剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アカシアおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
溶解剤の例には、ポリオキシエチレン、ポリソルビン酸塩８０、ニコチンアミドまたはマクロゴールによって硬化したカスター油が含まれる。
さらに、本発明において有用な安定剤は、亜硫酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸ナトリウムであるが、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ソルビン酸、クレゾールおよびクロロクレゾールを保存剤として例示してもよい。
【００２２】
経口用溶液または懸濁液を製造するには、適切な賦形剤中に活性要素を、分散剤、湿潤剤、懸濁剤（例えばポリビニルピロリドン）、保存剤（例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン）、矯味剤または染色剤とともに溶解するかまたは懸濁する。
座剤を製造するには、自体公知の方法によって、活性要素をポリエチレングリコールまたは半合成グリセリドのような適切な基本成分と混合する。
【００２３】
微小カプセル剤を製造するには、活性要素を適切な希釈剤、適切な安定剤、活性物質の持続性放出を促進する薬剤または適切なポリマー（例えば、水溶性樹脂または非水溶性樹脂）によって被覆される中核の形成に用いられる他のあらゆる添加剤と結合させる。これには、当技術分野の技術者に公知の技術を用いる。
【００２４】
このようにして得られた微小カプセル剤は、任意に適切な投与ユニットに製剤される。
本発明の主題は、任意に医薬的に許容される塩の形態の１つであってもよいメトホルミンの、フェノフィブラートおよびベザフィブラートから選択されるフィブラートとの結合的使用でもあって、該使用はインスリン非依存性糖尿病による高血糖症の緩和を意図した混合医薬の製造のためのものである。
【００２５】
別な態様において、本発明は任意に医薬的に許容される塩の形態の１つであってもよいメトホルミンの使用に関し、前記フィブラートと組み合わせて、異脂肪血症でない患者のインスリン非依存性糖尿病による高血糖症の緩和を意図した混合医薬の製造のための前記使用である。
【００２６】
本発明において、“混合医薬（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）”とは、上に定義したような、２つの活性要素が同一組成物の本質的な構成要素である医薬組成物か、またはそのうち第一組成物が単独の活性要素としてメトホルミンかまたは医薬的に許容されるその塩であり、第二組成物が単独の活性要素であるフィブラートを含有する、２つの別個の組成物からなるキットのいずれかを意味するものである。
【００２７】
混合医薬がキットの形態である場合のキットを構成する２つの組成物の投与は別個に行われるが、結合的処置においては同時に行われる。
メトホルミンは、上に定義した塩のうちいずれであってもよい；しかし、メトホルミンそのものか、メトホルミン塩が塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩またはクロロフェノキシ酢酸塩の形態であることが好ましい。
【００２８】
好ましい実施形態において、使用されるメトホルミンまたはその塩の量は、フィブラートの量の１〜２０倍、好ましくは１〜５倍、さらに好ましくは２〜５倍である。
メトホルミンまたはその塩およびフィブラートを同一投与ユニットに混合した場合、該投与ユニットは、好ましくは１００〜１０００ｍｇのメトホルミンを含有する。
【００２９】
この場合、投与ユニットが５０〜３００ｍｇのフェノフィブラートまたは５０〜６００ｍｇのベザフィブラートを含有していると好ましい。
投与量は当然に、投与方法、治療上の指標および患者の年齢並びに状態によって決定される。
【００３０】
一般的に、日あたり投与量は１００〜２０００ｍｇのメトホルミン、５０〜６００ｍｇのフェノフィブラートおよび５０〜１２００ｍｇのベザフィブラートの範囲である。
本発明による組成物の使用および請求している使用の優れた点を、下記の実施例に関連して以下に記載する。
【００３１】
実施例
活性の相乗効果は動物モデルを用いて証明された。ストレプトゾトシンを雄ウィスターラット（Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔ）に注射し、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）を誘導した。クロフィブラート単体、ベザフィブラート単体、フェノフィブラート単体およびメトホルミン単体での活性を、まず糖血症、コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルに関して評価した。次に、メトホルミン＋クロフィブラート、メトホルミン＋ベザフィブラートおよびメトホルミン＋フェノフィブラートの各組み合わせ体に関して調べた。
最初の手順は以下の通りである。
【００３２】
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）４５ｍｇ／ｋｇを生理食塩水に溶解し、雄ウィスターラットに投与した。該処置の２週間後に、血液を採取し糖血症を測定した。糖血症が１リットルあたり２ｇから３ｇの範囲にある検体のみを処置に用いた（約６／１０）。続いて、メトホルミン単体、フェノフィブラート単体および両者の組み合わせ体のいずれかを、下記表１に示した投与量で、検体に経口的に投与した。ストレプトゾトシン注射の２３日後に、検体を屠殺し、以下の指標を決定した：糖血症、コレステロールおよびトリグリセリド。群あたり１０頭のラットから得られた平均値を、平均の標準誤差を加えて変換した。スチューデントｔ検定を実行し、得られた結果の有意性を評価した。
結果の一覧を下記表１に示す：
【００３３】
【表１】
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【００３４】
得られた結果の検討によって、（メトホルミン＋フェノフィブラート）の組み合わせ体または（メトホルミン＋ベザフィブラート）の組み合わせ体における、糖血症に対する活性の相乗効果が極めて明らかに示される。メトホルミン単体では１．７４ｇ／リットルの糖血症、ベザフィブラート単体では２．２０ｇ／リットルの糖血症、およびフェノフィブラート単体では１．９２ｇ／リットルの糖血症に至ったのに対し、メトホルミン＋ベザフィブラート／フェノフィブラートの組み合わせ体においては、それぞれ１．４３ｇ／リットルおよび１．４４ｇ／リットルの糖血症に至った。
これに対して、クロフィブラート＋メトホルミンの組み合わせに相乗効果は認められなかった；１．７２ｇ／リットルという結果は、クロフィブラートの投与の結果とほぼ同等であった。
【００３５】
興味深いことに、さらに以下の結果が示された：
−フィブラート、特にベザフィブラートおよびフェノフィブラートは、単体で抗高血糖作用を示す。この作用は、グルコース−６−ホスファターゼに対する作用（アンチピリンの変種に関連する作用）による酵素的誘導効果に関連するものかもしれない；
−メトホルミンは、単体で抗糖尿病活性の他に、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低減する効果を有する（動物、例えば人間において）。
この実施例は、メトホルミンと、フェノフィブラートおよびベザフィブラートから選択されるフィブラートとの同時投与において見られる驚くべき効果を明白に示すものである。