(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004657917.tif 000046
［式中、環Ａは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
0004657917.tif 000047
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環式基（該複素環式基は、チエニル及びピリジルから選ばれる基である）を表す。
Ｒ２は、カルボキシまたはアルコキシカルボニルに置換されているアルキル、を表す。
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）を表す。
Ｒ４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。］
で示される５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項２】
Ｒ１が、（１）ニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルアルコキシから選ばれる基で置換されてもよいアリール、または（２）ニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、チエニル及びピリジルから選ばれる基である）、であり、
Ｒ３が、（１）シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、または（２）オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）であり、
Ｒ４が、（１）水素原子、または（２）モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
請求項１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項３】
Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子もしくはアルキルで置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、チエニル及びピリジルから選ばれる基である）であり、
Ｒ３が、（１）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる１もしくは２個の基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）、または（２）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
請求項１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項４】
Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、（２）ハロゲン原子で置換されてもよいチエニル、または（３）アルキルで置換されてもよいピリジルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
請求項１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項５】
Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
請求項１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項６】
Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
Ｒ２が、（１）カルボキシアルキル、または（２）アルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、（４）ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、または（７）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
請求項１記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項７】
Ｒ２がカルボキシメチルまたはアルコキシカルボニルメチルである請求項１〜６のいずれか記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項８】
環Ａが、以下の式のいずれかで示される環である請求項１〜７のいずれか記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
0004657917.tif 000048
【請求項９】
式（II）
0004657917.tif 000049
［式中、環Ａは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
0004657917.tif 000050
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環式基（該複素環式基は、チエニル及びピリジルから選ばれる基である）を表す。
Ｒ２は、カルボキシまたはアルコキシカルボニルに置換されているアルキルを表す。
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）を表す。
Ｒ４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
ただし、Ｒ1およびＲ３がフェニルの時、Ｒ２はカルボキシメチルまたはエトキシカルボニルメチルではない。］
で示される５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１が置換もしくは非置換の複素環式基（該複素環式基は、チエニル及びピリジルから選ばれる基である）、または２個のハロゲンで置換されたアリールである、
請求項９記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、（１）ニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルアルコキシから選ばれる基で置換されてもよいアリール、または（２）ニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、チエニル及びピリジルから選ばれる基である）であり、
Ｒ３が、（１）シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、または（２）オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）であり、
Ｒ４が、（１）水素原子、または（２）モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
請求項９または１０記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子もしくはアルキルで置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、チエニル及びピリジルから選ばれる基である）であり、
Ｒ３が、（１）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる１もしくは２個の基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）、または（２）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
請求項９または１０記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式（III）
0004657917.tif 000051
［式中、環Ａは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
0004657917.tif 000052
Ｒ１は、置換もしくは非置換のチエニル、または２個のハロゲン原子で置換されたアリールを表す。
Ｒ２は、カルボキシまたはアルコキシカルボニルに置換されているアルキルを表す。
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換の複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）を表す。
Ｒ４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
ただし、Ｒ１が２−チエニルの時、Ｒ３は２−チエニルではない。］
で示される５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、（１）シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、または（２）オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）であり、
Ｒ４が、（１）水素原子、または（２）モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
請求項１３記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、（１）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる１もしくは２個の基で置換されてもよい複素環式基（該複素環式基は、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、及びジヒドロベンゾフリルから選ばれる基である）、または（２）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
請求項１３記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
請求項９または１３記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルである、
請求項１６記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、（４）ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、または（７）アルキルで置換されてもよいインドリルである、
請求項１７記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ２がカルボキシメチルまたはアルコキシカルボニルメチルである請求項１６〜１８のいずれか記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２０】
環Ａがフランまたはチオフェンである請求項１６〜１９のいずれか記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２１】
請求項９〜２０のいずれかに記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩からなる医薬。
【請求項２２】
請求項９〜２０のいずれかに記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【請求項２３】
頻尿または尿失禁の予防または治療薬である請求項１〜８および２２のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は、頻尿、尿失禁、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な、５員複素環化合物を有効成分とする優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬に関する。
【従来の技術】
【０００２】
カリウムは細胞内に最も豊富に存在する陽イオンであり、生理的ホメオスタシスを維持するため大変重要である。カリウムチャネルはほとんどすべての脊椎動物の細胞に認められ、これらのチャンネルからのカリウムの流入は、過分極した細胞の静止膜電位の維持に不可欠である。
高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル（ＢＫチャネルまたはｍａｘｉ−Ｋチャンネルともいう）は、特に神経細胞および平滑筋細胞中に発現している。細胞内カルシウム濃度の上昇および膜の脱分極によりｍａｘｉ−Ｋチャンネルは活性化されるため、電位に依存するカルシウムの流入を制御する極めて重要な役割を担っていると考えられてきた。細胞内カルシウム濃度の上昇は、神経伝達物質の放出、平滑筋の収縮、細胞増殖および細胞死等の多くのプロセスを媒介している。事実、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの開口により強力な膜の過分極が起こり、それにより、カルシウムに誘導されるこれらの反応を抑制する。従って、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを開口させる作用を有する物質は、様々な脱分極に媒介される生理的反応を抑制することにより、脳梗塞、クモ膜下出血、頻尿・尿失禁等の疾患の治療剤としての可能性が期待されている。
【０００３】
高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル開口薬については、種々報告されている。例えば、ＷＯ９６／４０６３４およびＷＯ９９／３６０６９にはピロール誘導体が記載され、特開２０００−３５１７７３にはフラン誘導体が記載され、ＷＯ９８／０４１３５には窒素原子がフェニル基またはベンジル基で置換されている含窒素５員環誘導体が記載されている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、頻尿、尿失禁、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な、５員複素環化合物を有効成分とする優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬を提供するものである。
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、ある種の５員複素環化合物が、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有することを見出して本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、下記の通りである。
［１］  式（１）
0004657917.tif 000002
［式中、環Ａは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
0004657917.tif 000003
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニルを表す。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルまたはシクロアルキルを表す。
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
Ｒ４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。］
で示される５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【０００６】
［２］  Ｒ１が、（１）ニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルアルコキシから選ばれる基で置換されてもよいアリール、（２）ニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または（３）ニトロ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基置換カルボニルであり、
Ｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）カルボキシ、（４）ホルミル、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる基で置換されてもよいアミノ、（５）ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキル、（６）アルコキシカルボニル、（７）カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されてもよいアルケニル、または（８）シクロアルキルであり、
Ｒ３が、（１）シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、（２）オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または（３）水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ４が、（１）水素原子、または（２）モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
［１］記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【０００７】
［３］  Ｒ１が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環式基であり、
Ｒ２が、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアルケニルであり、
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環式基である、
［１］または［２］記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【０００８】
［４］  Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子もしくはアルキルで置換されてもよい複素環式基であり、
Ｒ２が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ３が、（１）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる１もしくは２個の基で置換されてもよい複素環式基、または（２）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
［１］記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【０００９】
［５］  Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、（２）ハロゲン原子で置換されてもよいチエニル、または（３）アルキルで置換されてもよいピリジルであり、
Ｒ２が、（１）カルボキシアルキル、（２）カルバモイルアルキル、（３）モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、（４）アルコキシカルボニルアルキル、（５）アルキルスルホニルカルバモイルアルキル、または（６）テトラゾリルアルキルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
［１］記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１０】
［６］  Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
Ｒ２が、（１）カルボキシアルキル、（２）カルバモイルアルキル、（３）モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、または（４）アルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
［１］記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１１】
［７］  Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
Ｒ２が、（１）カルボキシアルキル、または（２）アルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、（４）ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、または（７）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
［１］記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１２】
［８］  Ｒ２がカルボキシメチルまたはアルコキシカルボニルメチルである［１］〜［６］のいずれか記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００１３】
［９］  環Ａが、以下の式のいずれかで示される環である［１］〜［８］のいずれか記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
0004657917.tif 000004
【００１４】
[１０]  式（II）
0004657917.tif 000005
［式中、環Ａは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
0004657917.tif 000006
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニルを表す。
Ｒ２は、置換アルキルを表す。
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
Ｒ４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
ただし、Ｒ1およびＲ３がフェニルの時、Ｒ２はカルボキシメチルまたはエトキシカルボニルメチルではない。］
で示される５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１５】
[１１]  Ｒ１が置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニル、または２個のハロゲンで置換されたアリールである、
[１０]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【００１６】
[１２]  Ｒ１が、（１）ニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルアルコキシから選ばれる基で置換されてもよいアリール、（２）ニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または（３）ニトロ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基置換カルボニルであり、
Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ３が、（１）シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、（２）オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または（３）水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ４が、（１）水素原子、または（２）モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
[１０] または[１１]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１７】
[１３]  Ｒ１が、（１）１もしくは２個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール、または（２）ハロゲン原子もしくはアルキルで置換されてもよい複素環式基であり、
Ｒ２が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ３が、（１）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる１もしくは２個の基で置換されてもよい複素環式基、または（２）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
[１０]または[１１]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１８】
[１４]  式（III）
0004657917.tif 000007
［式中、環Ａは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
0004657917.tif 000008
Ｒ１は、置換もしくは非置換のチエニル、または２個のハロゲン原子で置換されたアリールを表す。
Ｒ２は、置換アルキルを表す。
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
Ｒ４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
ただし、Ｒ１が２−チエニルの時、Ｒ３は２−チエニルではない。］
で示される５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１９】
[１５]  Ｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ３が、（１）シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、（２）オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または（３）水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ４が、（１）水素原子、または（２）モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
[１４]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００２０】
[１６]  Ｒ２が、カルボキシ、カルバモイル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルカルバモイルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ３が、（１）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノおよびアルキルチオから選ばれる１もしくは２個の基で置換されてもよい複素環式基、または（２）アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシおよびモノもしくはジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいアリールであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
[１４]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００２１】
[１７]  Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されてもよいチエニルであり、
Ｒ２が、（１）カルボキシアルキル、（２）カルバモイルアルキル、（３）モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、（４）アルコキシカルボニルアルキル、（５）アルキルスルホニルカルバモイルアルキル、または（６）テトラゾリルアルキルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノもしくはアルキルチオで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルであり、
Ｒ４が、水素原子またはアルキルである、
[１０]または[１４]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００２２】
[１８]  Ｒ２が、（１）カルボキシアルキル、（２）カルバモイルアルキル、（３）モノもしくはジアルキルカルバモイルアルキル、または（４）アルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいピリジル、（４）アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、（７）ベンゾフリル、（８）ジヒドロベンゾフリル、または（９）アルキルで置換されてもよいインドリルである、
[１７]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００２３】
[１９]  Ｒ２が、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ３が、（１）ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾチエニル、（２）ハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシおよびジアルキルアミノから選ばれる基で置換されてもよいフェニル、（３）アルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいピリジル、（４）ジアルキルアミノで置換されてもよいピリミジニル、（５）１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいチエニル、（６）チエノ［３，２−ｂ］ピリジル、または（７）アルキルで置換されてもよいインドリルである、
[１７]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００２４】
[２０]  Ｒ２がカルボキシメチルまたはアルコキシカルボニルメチルである[１７]〜[１９]のいずれか記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
[２１]  環Ａがフランまたはチオフェンである[１７]〜[２０]のいずれか記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
[２２]  明細書中の実施例および好ましい例から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容される塩。
[２３]  前記[１０]〜[２２]のいずれかに記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩からなる医薬。
[２４]  前記[１０]〜[２２]のいずれかに記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
[２５]  頻尿または尿失禁の予防または治療薬である前記[１]〜[９]および[２４]のいずれかに記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【００２５】
[２６]  式（I）
0004657917.tif 000009
［式中、環Ａは、以下の式のいずれかで示される環を表す。
0004657917.tif 000010
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基置換カルボニルを表す。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルまたはシクロアルキルを表す。
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環式基または置換もしくは非置換のアルキルを表す。
Ｒ４は、水素原子または置換もしくは非置換のアルキルを表す。］
で示される５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【００２６】
[２７]  Ｒ１が、（１）ニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノおよびフェニルアルコキシから選ばれる基で置換されてもよいアリール、（２）ニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または（３）ニトロ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイルおよびモノもしくはジアルキルスルファモイルから選ばれる基で置換されてもよい複素環式基置換カルボニルであり、
Ｒ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）カルボキシ、（４）ホルミル、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれる基で置換されてもよいアミノ、（５）ハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイルおよび複素環式基置換スルホニルカルバモイルから選ばれる基で置換されてもよいアルキル、（６）アルコキシカルボニル、（７）カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されてもよいアルケニル、または（８）シクロアルキルであり、
Ｒ３が、（１）シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイルおよびアルキルスルフィニルから選ばれる基で置換されてもよいアリール、（２）オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよい複素環式基、または（３）水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノもしくはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニルおよび複素環式基から選ばれる基で置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ４が、（１）水素原子、または（２）モノもしくはジアルキルアミノで置換されてもよいアルキルである、
[２６]記載の５員複素環化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
「アルキル」、並びに「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。
「アルコキシ」、および「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ７アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくはＣ２〜Ｃ５アルケニルが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ７アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。好ましくはＣ２〜Ｃ５アルカノイルが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
「アリール」としては、例えば、単環式、二環式または三環式のＣ６〜Ｃ１４アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル等が挙げられる。このうち、フェニルおよびナフチルが好ましい。
【００２８】
「複素環式基」および「複素環式基置換カルボニル」における複素環式基としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む、全体として５〜１４員の単環式、二環式または三環式の複素環式基等が挙げられる。
単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む、全体として５〜７員の一部または全部が飽和していてもよい複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としては、フリル、チエニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル等が挙げられる。
二環式複素環式基としては、上記単環式複素環式基が同一または異なって２個縮合した二環式複素環式基、あるいは上記単環式複素環式基とベンゼン環とが縮合した二環式複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としては、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ナフチリジル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、クロメニル、インドリジニル、プリニル、キヌクリジニル、トリヒドロシクロペンタチエニル、ベンゾチアニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、インドリニル、クロマニル、チオフェノピリジル、フラノピリジル、ジヒドロベンゾピラニル、３，４−メチレンジオキシフェニル等が挙げられる。
三環式複素環式基としては、上記単環式複素環式基と上記二環式複素環式基とが縮合した三環式複素環式基、あるいは上記単環式複素環式基とベンゼン環２個とが縮合した三環式複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としては、カルバゾリル、カルボリニル、キサンテニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリジニル、フェナジニル、フェノキサジニル等が挙げられる。
【００２９】
複素環式基の好ましいものとして、少なくとも１つの芳香環を有する複素環式基が挙げられる。好ましい具体例としては、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、チエノピリジル、ベンゾジオキサニル等が挙げられる。Ｒ１の好ましい複素環式基としては、例えばチエニル、ピリジル等が挙げられる。Ｒ３の好ましい複素環式基としては、例えばベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル等が挙げられ、特に好ましくはベンゾ［ｂ］チエニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チエノ［３．２−ｂ］ピリジル、インドリル等が挙げられる。
【００３０】
Ｒ１における「置換アリール」の置換基としては、例えばニトロ、アミノ、水酸基、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノまたはジアルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、フェニルアルコキシ等が挙げられる。アリールは、同一または異なる１〜３個の上記各々の置換基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、例えば塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００３１】
Ｒ１における「置換複素環式基」の置換基としては、例えばニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノまたはジアルキルスルファモイル等が挙げられる。複素環式基は、同一または異なる１〜３個の上記各々の置換基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、例えば塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子やアルキル等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ１における「置換複素環式基置換カルボニル」の複素環式基上の置換基としては、例えばニトロ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルカノイル、モノまたはジアルキルアミノ、モノまたはジアルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、スルファモイル、モノまたはジアルキルスルファモイル等が挙げれる。複素環式基置換カルボニルは、同一または異なる１〜３個の上記各々の置換基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、例えば塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
【００３３】
Ｒ２における「置換アミノ」の置換基としては、例えばホルミル、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル等が挙げられる。アミノは、同一または異なる１または２個の上記各々の置換基で置換されてもよい。
【００３４】
Ｒ２における「置換アルキル」および「置換アルケニル」の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、アミノスルホニル、アミジノチオ、モノまたはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノまたはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル、１または２個のアルキルで置換されたヒドロキシカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、スルファモイル、モノまたはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基、複素環式基置換カルバモイル、複素環式基置換アルキルカルバモイル、複素環式基置換スルホニルカルバモイル等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、テトラゾリル等が挙げられる。アルキルおよびアルケニルは、それぞれ、同一または異なる１〜３個の上記各々の置換基で置換されてもよい。Ｒ２における「置換アルキル」の特に好ましい例としては、カルボキシメチル、アルコキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、モノまたはジアルキルカルバモイルメチル、テトラゾリルメチルが挙げられる。
【００３５】
Ｒ３における「置換アリール」の置換基としては、例えばシアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ、水酸基、カルバモイル、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、モノまたはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルカノルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、スルホ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。アリールは、同一または異なる１〜３個の上記各々の置換基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、モノまたはジアルキルアミノ等が挙げられ、特に好ましくはハロゲン原子、アルキルチオ、アルコキシ、ジアルキルアミノ等が挙げられる。Ｒ３が置換フェニルである場合、その置換基の好ましい置換位置としては、パラ位およびメタ位が挙げられる。例えば、上記の２以上の置換基がパラ位およびメタ位に置換してもよく、また２価基（トリメチレン、テトラメチレン等のアルキレン）がパラ位およびメタ位に置換してもよい。
【００３６】
Ｒ３における「置換複素環式基」の置換基としては、例えばオキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン原子、カルボキシ、水酸基、ホルミル、カルバモイル、モノまたはジアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、スルホ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノもしくはジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、複素環式基、トリメチレン、テトラメチレン等が挙げられる。複素環式基は、同一または異なる１〜３個の上記各々の置換基で置換されてもよい。好ましい置換基としては、アミノ、ハロゲン原子、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、モノまたはジアルキルアミノ等が挙げられる。置換複素環式基における置換基の好ましい置換位置としては、式（１）の５員複素環との結合位置に対してβ位およびγ位（結合位置から２つ目または３つ目の位置）が挙げられる。例えば、上記の２以上の置換基がβ位およびγ位に置換してもよく、また２価基（トリメチレン、テトラメチレン等のアルキレン）がパラ位およびメタ位に置換してもよい。
【００３７】
Ｒ３における「置換アルキル」の置換基としては、例えば水酸基、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシアミノ、モノまたはジアルキルカルバモイル、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、モノまたはジアルキルスルファモイル、アルコキシカルボニル、複素環式基等が挙げられる。アルキルは、同一または異なる１〜３個の上記各々の置換基で置換されてもよい。
Ｒ４における「置換アルキル」の置換基としては、例えばモノまたはジアルキルアミノ等が挙げられる。アルキルは、同一または異なる１〜２個の上記置換基で置換されてもよい。
【００３８】
本発明の５員複素環化合物（１）には、置換基の種類によっては、不斉炭素に基づく光学異性体および互変異性体等が存在しうるが、本発明にはこれら光学異性体、互変異性体およびその混合物のいずれもが含まれる。
【００３９】
本発明の５員複素環化合物（１）またはその薬理的に許容しうる塩は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でも本医薬用途に使用することができる。化合物（１）の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。
本発明の５員複素環化合物（１）またはその薬理的に許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
【００４０】
本発明の５員複素環化合物（１）またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、薬理的に許容し得る担体または希釈剤と共に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
かかる経口投与製剤のための医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等の慣用のものを挙げることができる。
他方、本発明の有効成分を非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
本発明の５員複素環化合物（１）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００４１】
本発明の５員複素環化合物（１）またはその薬理的に許容し得る塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極させるので、例えば高血圧、早産、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に伴う咳、脳卒中、脳虚血、外傷性脳障害等の予防、軽減および／または治療薬として有用である。
【００４２】
本発明の５員複素環化合物（１）は、例えば、以下の［Ａ法］〜［Ｇ法］等により製造することができる。
［Ａ法］
0004657917.tif 000011
（式中、Ｘは反応性残基を表す。Ｚは−Ｂ(ＯＲ)２、−Ｂ(ＯＨ)２または−Ｓｎ(Ｒ)３を表す。Ｒはアルキルを表す。環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
化合物（２）と化合物（３）をパラジウム系触媒の存在下反応させることで、化合物（１）を製造することができる。パラジウム系触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、パラジウム（II）アセテート等の０価または２価のパラジウム系触媒があげられ、これらを好適に用いることができる。Ｚが−Ｂ(ＯＲ)２または−Ｂ(ＯＨ)２である化合物（３）を用いて反応する場合は、塩基を存在させるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基やトリエチルアミン等の有機塩基等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、適当な溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、クロロホルムまたはこれらの混合溶媒があげられ、これらを適宜用いることができる。本反応は、６０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。Ｘにおける反応性残基としては、例えば、ハロゲン原子等が好適に挙げられる。
【００４３】
原料化合物（２）は、例えば以下のようにして製造することができる。
0004657917.tif 000012
（式中、環Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は前記と同一意味を有する。）
化合物（４）と化合物（５）とを、上記の[Ａ法]と同様に反応させることで、化合物（６）を製造することができる。なお、Ｘが−Ｂ(ＯＲ)２、−Ｂ(ＯＨ)２または−Ｓｎ(Ｒ)３である化合物（４）を、Ｚが反応性残基である化合物（５）と反応させることにより、化合物（６）を得ることもできる。
続いて、化合物（６）をハロゲン化剤を用いて、常法により、ハロゲン化等をすることで化合物（２）を製造することができる。ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、[ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、常法により、０℃〜３０℃で好適に進行する。
なお、本[Ａ法]においては、Ｒ２が導入された環Ａに、Ｒ１、Ｒ３の順で導入する方法として説明したが、Ｒ３、Ｒ１の順で導入することも、Ｒ２の位置に別の置換基を入れておいて最後にＲ２に変換することもできる。
この[Ａ法]は、化合物（１）の中でも特に環Ａがフラン環およびチオフェン環である場合に好適に適用することができる。
【００４４】
[Ｂ法]
0004657917.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
環Ａがフラン環である化合物（１ａ）は、化合物（７）を酸で処理することで製造することができる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、いかなるものでも使用しうるが、例えば化合物（７）および上記酸を溶解しうる溶媒が使用でき、具体的には酢酸等が好適に使用できる。反応温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲が挙げられる。また、上記製法ではＲ１およびＲ２が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、Ｒ１およびＲ２の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
【００４５】
原料化合物（７）は、例えば以下のようにして製造することができる。
0004657917.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
化合物（８）を常法に従って塩基存在下、化合物（９）と反応させることで、化合物（１０）が製造できる。続いて、化合物（１０）を常法に従って塩基存在下、化合物（１１）と反応させることで、原料化合物（７）が製造できる。なお、本反応では先に化合物（１１）を化合物（８）に反応させ、続いて化合物（９）を反応させることもできる。
【００４６】
[Ｃ法]
0004657917.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。Ｔｓはp-トルエンスルホニルを表す。）
環Ａがフラン環である化合物（１ａ）は、化合物（１２）を常法に従い、酸で処理することでも製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.661-662)。また、上記製法ではＲ１およびＲ２が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、Ｒ１およびＲ２の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
【００４７】
0004657917.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＴｓは前記と同一意味を有する。）
原料化合物（１２）は、化合物（１３）を常法に従い、塩基存在下、Ｒ２−ＸおよびＲ１−ＣＨＯを順に反応させることで製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.661-662)。
【００４８】
[Ｄ法]
0004657917.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
環Ａがチオフェン環である化合物（１ｂ）は、常法に従い、化合物（１４）に硫化剤を反応させることで製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.885-887)。硫化剤としては硫化水素、三硫化リン、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド）などがあげられ、これらを好適に用いられる。化合物（１４）は、例えば[Ｂ法]の原料化合物（７）から導くこともできる。また、上記製法ではＲ１およびＲ２が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、Ｒ１およびＲ２の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
【００４９】
[Ｅ法]
0004657917.tif 000018
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同一意味を有する。）
環Ａがピロール環である化合物（１ｂ）は、常法に従い、化合物（１４）にＲ４ＮＨ２またはその塩を反応させることで製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.329-330)。Ｒ４ＮＨ２またはその塩としては、アンモニア、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、モノアルキルアミン等があげられ、これらを使用することができる。Ｒ４ＮＨ２の代わりに、常法に従い、酢酸アミドなどのアミド誘導体や、スルホンアミド誘導体などを用いて反応させ、後に加水分解することにより、Ｒ４が水素原子である化合物（１ｂ）を製造することもできる。また、上記製法ではＲ１およびＲ２が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、Ｒ１およびＲ２の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
【００５０】
[Ｆ法]
0004657917.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
環Ａがピロール環である化合物（１ｃ）は、常法に従い、化合物（１５）に還元剤を反応させることで製造することができる。還元剤としては、例えば、ジフェニルジスルフィド等のジスルフィドとトリn-ブチルホスフィン等のホスフィンがあげられ、これらを組み合わせて使用することができる。反応温度としては、還元剤の種類により変化するが、例えば０℃から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。また、上記製法ではＲ１およびＲ２が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、Ｒ１およびＲ２の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
【００５１】
[Ｇ法]
0004657917.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
環Ａがピロール環である化合物（１ｃ）は、化合物（１６）にパラジウム触媒を作用することでも製造することができる(”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” Vol. 4, A. Katritzky他, Pergamon Press Ltd., 1984, p.321)。また、上記製法ではＲ１およびＲ２が上記の通りの配置を有する反応を図示しているが、Ｒ１およびＲ２の結合位置が逆の化合物も上記と同様の方法で製造することができる。
【００５２】
上記製法で製造された５員複素環化合物（１）において、必要に応じて、その官能基を別の官能基に変換することもできる。官能基間の変換は、常法に従って実施することができ、例えば、”Comprehensive Organic Tranformations” Richard C. Larock, VCH Pubishers Inc., 1989、”Comprehensive Organic Synthesis” Vol. 1-9, Barry M. Trost他, Pergamon Press Ltd., 1991、 ”Organic Reactions” John Wiley & Sons Ltd., 1963〜等に記載の方法を用いることができる。カルボキシからヒドロキシへの変換、カルボキシからアミノへのCurtius転位、カルボキシからアミドへの変換、アミドとGrignard試薬との縮合、Friedel-Crafts反応、Vilsmeier反応等が挙げられ、さらに具体的な方法としては、下記の（ａ）〜（ｕ）法等が挙げられる。
【００５３】
（ａ）法：
Ｒ２がハロゲン原子である化合物（１）は、対応のＲ２が水素原子である化合物とハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、[ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード]ベンゼン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、０℃〜３０℃で好適に進行する。
（ｂ）法：
Ｒ１が置換されてもよいアリールまたは置換されてもよい複素環式基である化合物（１）は、対応のＲ１がハロゲン原子である化合物と、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよい複素環式基を有するトリアルキルスズ化合物とを触媒の存在下、反応させて製造することができる。触媒としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の０価または２価のパラジウム系触媒があげられ、これらを適宜用いることができる。また本反応は、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等の亜鉛塩を添加するとさらに好適に進行する。本反応は、５０℃〜１２０℃で好適に進行する。
また本反応はトリアルキルスズ化合物の代わりにホウ酸化合物またはホウ酸エステル化合物を用いて、塩基の存在下、実施することもできる。パラジウム系触媒および塩基としては、例えば上記Ａ法記載のいずれかのものがあげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、６０℃〜１２０℃で好適に進行する。
【００５４】
（ｃ）法：
Ｒ４が置換されてもよいアルキルである化合物（１）は、対応のＲ４が水素原子である化合物を塩基の存在下、置換されてもよいアルキルハライド（アルキルヨージド、アルキルクロリド、アルキルブロミド等）またはアルキルスルホネート（アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート等）と反応させて製造することができる。塩基としては、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属、水酸化アルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、３０℃〜８０℃で好適に進行する。
（ｄ）法：
Ｒ２がホルミルアミノまたはＮ−アルキル−Ｎ−ホルミルアミノである化合物（１）は、対応のＲ２がアミノまたはＮ−アルキルアミノである化合物とギ酸アルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル等）とを反応させて製造することができる。本反応は、６０℃〜１００℃で好適に進行する。
【００５５】
（ｅ）法：
Ｒ２がＮ−メチルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノである化合物（１）は、対応のＲ２がホルミルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ホルミルアミノまたはＮ−アセチルアミノである化合物を還元剤の存在下に反応させて製造することができる。
還元剤としては、ボラン錯体（例えば、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等）、水素化リチウムアルミニウムがあげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は０℃〜６０℃で好適に進行する。
（ｆ）法：
Ｒ２がアルコキシカルボニルアミノである化合物（１）は、対応のＲ２がアミノである化合物とアルコキシカルボニルハライドとを塩基の存在下に反応させて製造することができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属、水素化アルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、０℃〜５０℃で好適に進行する。
【００５６】
（ｇ）法：
Ｒ２がヒドロキシアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２が水素原子である化合物とホルムアルデヒドとを塩基の存在下に反応させて製造することができる。塩基としては、炭酸アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属、トリエチルアミン等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、６０℃〜１２０℃で好適に進行する。
（ｈ）法：
Ｒ２がハロゲノアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がヒドロキシアルキルである化合物をハロゲン化剤と反応させて製造することができる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、０℃〜５０℃で好適に進行する。
【００５７】
（ｉ）法：
Ｒ２がアルコキシアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がハロゲノアルキルである化合物とアルカノールとを反応させて製造することができる。アルカノールとしては、メタノール、エタノール等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、３０℃〜８０℃で好適に進行する。
（ｊ）法：
Ｒ２がアルキルチオアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がハロゲノアルキルである化合物と、アルキルスルフィド塩とを反応させて製造することができる。アルキルスルフィド塩としては、ナトリウムメチルスルフィド等のアルカリ金属塩があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、アルコキシアルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、０℃〜６０℃で好適に進行する。
【００５８】
（ｋ）法：
Ｒ２がアルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がアルキルチオアルキルである化合物を酸化剤と反応させて製造することができる。酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素水等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、−２０℃〜３０℃で好適に進行する。
（ｌ）法：
Ｒ２がカルボキシアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がアルコキシカルボニルアルキルである化合物を塩基の存在下に加水分解させて製造することができる。塩基としては、水酸化アルカリ金属等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、３０℃〜６０℃で好適に進行する。
【００５９】
（ｍ）法：
Ｒ３がスルホで置換された複素環式基である化合物（１）は、対応のＲ３が無置換の複素環式基（但し、複素環上のスルホ基が結合する以外の位置に他の置換基を有していてもよい）である化合物とハロゲノスルホン酸（クロロスルホン酸等）とを反応させ、その後、得られた化合物を塩基性水溶液（アンモニア水等）で処理することにより製造できる。本反応は、０℃〜５０℃で好適に進行する。
（ｎ）法：
Ｒ３がスルファモイルで置換された複素環式基である化合物（１）は、上記（ｎ）法で得られる対応のＲ３がクロロスルホニルで置換された複素環式基である化合物をアンモニアで処理することで製造することができる。本反応は、０℃〜６０℃で好適に進行する。
【００６０】
（ｏ）法：
Ｒ１またはＲ３がヒドロキシアルキルで置換された複素環式基である化合物（１）は、対応のＲ１またはＲ３がアルコキシカルボニルで置換された複素環式基である化合物を還元剤で処理することで製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムホウ素、ボラン錯体（例えばボラン・ジメチルスルフィド錯体等）等があげられ、これらを好適に用いることができる。本反応は、０℃〜６０℃で好適に進行する。
（ｐ）法：
Ｒ３がモノもしくはジアルキルアミノで置換されたピリジル、またはモノもしくはジアルキルアミノで置換されたピラジニルである化合物（１）は、対応のＲ３がハロゲノピリジルまたはハロゲノピラジニルである化合物と、対応のモノまたはジアルキルアミンとを反応させることで製造することができる。本反応は、３０℃〜１２０℃で好適に進行する。
【００６１】
（ｑ）法：
Ｒ３がモノもしくはジアルキルアミノで置換されたピリミジニルである化合物（１）は、対応のＲ３がアルキルチオピリミジニルである化合物を酸化剤で酸化し、続いてモノまたはジアルキルアミンと反応させることで製造することができる。酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、３０℃〜１２０℃で好適に進行する。
（ｒ）法：
Ｒ２が置換されてもよいカルバモイルアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がカルボキシアルキルである化合物と、対応の置換されてもよいアミンとを縮合剤の存在下、反応させることで製造することができる。縮合剤としては、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、０℃〜５０℃で好適に進行する。
【００６２】
（ｓ）法：
Ｒ２がシアノアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がカルバモイルアルキルである化合物を脱水剤と反応させることで製造することができる。脱水剤としては、オキシ塩化リン、無水酢酸、塩化チオニル等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、５０℃〜１００℃で好適に進行する。
（ｔ）法：
Ｒ２がテトラゾリルアルキルである化合物（１）は、対応のＲ２がシアノアルキルである化合物を、アジド化合物と反応させることで製造することができる。アジド化合物としては、アジ化ナトリウム、アジ化トリアルキルスズ、アジ化トリアルキル珪素等が挙げられ、これらが好適に用いられる。本反応は、８０℃〜１２０℃で好適に進行する。
【００６３】
（ｕ）法：
Ｒ２がアルコキシカルボニルメチルである化合物（１）は、対応のＲ２がホルミルである化合物の一炭素増炭反応により合成できる。一炭素増炭試薬としてはメチル（メチルスルフィニルメチル）スルフィド、トシルメチルイソシアナート、ジエチルホスホノジチアン、ジエチル  １−ピペリジノメチルホスホネート等が挙げられ、これらが好適に用いられる。これら試薬と塩基存在下反応させた後、得られた化合物を酸存在下アルコールと反応させることにより、アルコキシカルボニルメチル化合物を得ることができる。
上記（ａ）〜（ｕ）法に記載の反応は、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒は特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、酢酸エチル、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン等、またはこれらの混合溶媒があげられる。
【００６４】
なお、上記の製造において、必要に応じて官能基の保護および脱保護をすることができる。その官能基の保護基としては通常の有機合成化学で使用されるものを使用することができ、その例としては例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” T. W. Greene, P. M. Wuts, John Wiley and sons 1991等に記載のものが挙げられる。保護基の導入、脱保護の条件としては、例えば、同書記載の方法が挙げられる。
また、上記の製造において、製造される各化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の化合物（１）は常法に従って薬学上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【実施例】
【００６５】
以下に、本発明を実施例、参考例、試験例をもってさらに詳しく説明するが、これらの実施例等は本発明を何ら制限するものではない。
本明細書において使用される下記略号は、それぞれ下記の通りの意味を表す。
Ｍｅ  ：メチル
Ｅｔ  ：エチル
Ｐｈ  ：フェニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
【００６６】
実施例１
0004657917.tif 000021
（１）  化合物１(0.5 g, 3.6 mmol)、２−ブロモ−５−クロロチオフェン(0.6 ml, 5.5 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (250 mg, 0.36 mmol)のＤＭＦ(17 ml)溶液に２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液(5.5 ml)を加えた。３時間加熱還流後、セライトろ過をした。濾液を酢酸エチル抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ 酢酸エチル＝ 20/ 1）で精製し、化合物２(215 mg, 28.2％)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 227/229 ([M+H+MeOH-H2O]+)
（２）  化合物２(200 mg, 0.94 mmol)のＴＨＦ(5 ml)溶液にメチル（メチルスルフィニルメチル）スルフィド(0.3 ml, 2.9 mmol)とTriton B(0.22 ml, 0.5 mmol, 40％メタノール溶液)を加え４時間加熱還流した。反応液を０.５Ｎ塩酸に注いだ後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を０.５Ｎ塩酸−エタノール溶液(5 ml)に溶解し、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマログラフィー（ヘキサン/ 酢酸エチル＝ 20/ 1）で精製し、化合物３(148 mg, 58.1％)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 271/273 ([M+H]+)
（３）  化合物３(68 mg, 0.25 mmol)のクロロホルム(5 ml)溶液に臭素(40 mg, 0.25 mmol)のクロロホルム(1 ml)溶液を氷冷下滴下した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出をした。抽出液を15％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し、減圧濃縮し、粗化合物４(0.1 g)を得た。
（４）  得られた化合物４および４-メチルチオフェニルボロン酸(75 mg, 45 mmol)のＤＭＥ溶液にPdCl2(PPh3)2 (60 mg, 0.029 mmol)と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液(0.86 ml, 1.8 mmol)を加えた。反応液を３時間加熱還流した後、セライトろ過をした。濾液を酢酸エチル抽出し、水洗、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ 酢酸エチル＝ 20/ 1）で精製し、化合物５(57 mg, 57.9％)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 393/395 ([M+H]+)
（５）  得られた化合物５(52 mg, 0.13 mmol)のエタノール(5 ml)溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で一晩攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、対応のカルボン酸 (34 mg, 71 %)を得た。
MS・ESI(m/z): 363/365 ([M-H]+)
得られたカルボン酸(31 mg, 0.085 mmol)をメタノール(1.5 mmol)に溶解し、0.5Ｎナトリウムメトキシド(メタノール溶液, 0.165 ml, 0.083 mmol)を加えた。溶媒を留去し、化合物６（35 mg）を得た。
MS・ESI(m/z): 363/365 ([M-Na]-)
【００６７】
実施例２
0004657917.tif 000022
（１）  化合物１(875 mg, 5 mmol：Helvetica Chimica Acta, 60, 2085 (1977))を用いて、実施例１の化合物３の製造と同様に反応することで、化合物２(664 mg, 57.0％)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 250/252 ([M+NH4]+)
（２）  化合物２(650 mg, 2.8 mmol)、５−クロロ−２−チエニル（トリブチル）スズ (1.71 g, 4.18 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (98 mg, 0.14 mmol)のトルエン(10 ml)溶液を４時間加熱還流した。反応液にフッ化カリウム水溶液（40%, 10 ml）、エタノール（5 ml）を加えて30分攪拌した。反応液に水とイソプロピルエーテルを加え、セライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ 酢酸エチル＝ 30/ 1）で精製し、化合物３ (154 mg, 20.4％)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 288/290 ([M+NH4]+)
（３）  化合物３(145 mg, 0.54 mmol)のクロロホルム(5 ml)溶液に臭素(86 mg，0.54mmol)のクロロホルム(1 ml)溶液を氷冷下滴下した。1時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および15％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/ 酢酸エチル＝ 50/ 1）で精製し、化合物４ (47 mg, 25.1％)を油状物質として得た。
MS・ESI(m/z): 349/351 ([M+H]+)
（４）  フェニルボロン酸(21 mg, 0.17 mmol)および化合物４ (40 mg, 0.11 mmol)を用いて、実施例１の化合物５の製造と同様に反応することで、化合物５ (32 mg, 80.0％)を油状物質として得た。
MS・ESI(m/z): 347/349 ([M+H]+)
（５）  化合物５(28 mg, 0.08 mmol)を用いて、実施例１の化合物６の製造と同様に反応することで、カルボン酸(20 mg, 77 %)を得、カルボン酸（16 mg, 0.05 mmol）をナトリウム塩とすることで、化合物６(17 mg, 99 %)を得た。
MS・ESI(m/z): 317/319 ([M-Na]+)
【００６８】
実施例３
0004657917.tif 000023
（１）  化合物１(5 g, 26.17 mmol)を用いて、実施例２の化合物１の製造と同様に反応することで化合物２(4.58 g, 70.2 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 266/268 ([M+NH4]+)
（２）  化合物２(3.74 g, 15 mmol)、５−クロロ−２−チエニルボロン酸  (3.17 g, 19.5 mmol)を用いて、実施例２の化合物５の製造と同様に反応することで、粗化合物３(3.35 g)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 304/306 ([M+NH4]+)
（３）  得られた粗化合物３(574 mg, 2.22 mmol)および臭素(384 mg)を用いて、実施例２の化合物４の製造と同様に反応することで、化合物４(80 mg, 9 % (2工程))を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 382/384 ([M+NH4]+)
（４）  フェニルボロン酸(366 mg, 3 mmol)および化合物４(731 mg, 2 mmol)を用いて、実施例２の化合物５の製造と同様に反応することで、化合物５(552 mg, 72.9 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 363/365 ([M+H]+)
（５）  化合物５(470 mg, 1.24 mmol)を用いて、実施例１の化合物６の製造と同様に反応することで化合物６（91 mg, 20.5 %）を得た。
MS・ESI(m/z): 333/335 ([M-Na]+)
【００６９】
実施例４
0004657917.tif 000024
（１）  化合物１（25.6 g, 116 mmol：Tetrahedron, 2000, 56, 7205）、ヨードメタン(11.0 ml, 0.177 mmol)、炭酸カリウム(24.0 g, 0.174 mmol)の懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチル抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル = 20 / 1)で精製することで化合物２(23.17 g, 85.1 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 252/254 ([M+NH4]+)
（２）  化合物２(3.0 g, 12.8 mmol)および５−クロロ−２−チエニル（トリブチル）スズ  (7.80 g, 19.1 mmol)を用いて、実施例２の化合物３の製造と同様に反応することで、化合物３(3.09 g, 88.8 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 273/275 ([M+H]+)
（３）  化合物３(3.0 g, 0.011 mmol)および臭素(0.57 ml, 0.011 mmol)を用いて、実施例２の化合物４の製造と同様に反応することで、化合物４(3.62 g, 93.6 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 352/354 ([M+H]+)
（４）  ４−メトキシフェニルボロン酸(325 mg, 2.1 mmol)および化合物４(500 mg, 1.4 mmol)を用いて、実施例２の化合物５の製造と同様に反応することで、化合物５(405 mg, 75.1 %)を油状物質として得た。
MS・APCI(m/z): 379/381 ([M+H]+)
（５）  化合物５(345 mg, 0.91 mmol)を用いて、実施例１の化合物６の製造と同様に反応することで化合物６（239 mg）を得た。
MS・ESI(m/z): 363/365 ([M-Na]+)
【００７０】
実施例５、６
0004657917.tif 000025
実施例２と同様にして、上記のエチルエステルおよびカルボン酸ナトリウム塩を合成した。
実施例５の化合物(Ｙ＝エチル)：MS・APCI(m/z): 403/405 ([M+H]+)
実施例６の化合物(Ｙ＝Ｎa)    ：MS・ESI(m/z): 373/375 ([M-Na]+)
【００７１】
実施例７、８
0004657917.tif 000026
実施例２と同様にして、上記のエチルエステルおよびカルボン酸ナトリウム塩を合成した。
実施例７の化合物(Ｙ＝エチル)：MS・APCI(m/z): 403/405 ([M+H]+)
実施例８の化合物(Ｙ＝Ｎa)    ：MS・ESI(m/z): 329/331 ([M-Na-CO2]+)
【００７２】
実施例９〜１６
実施例３と同様にして、実施例９〜１６の化合物を合成した。
0004657917.tif 000027
【００７３】
実施例１７〜２６
実施例４と同様にして、実施例１７〜２６の化合物を合成した。
0004657917.tif 000028
【００７４】
実施例２７
0004657917.tif 000029
（１）  化合物１(1.76 g, 12 mmol)と化合物２(1.76 g, 10 mmol)のエタノール(20 ml)溶液に、水酸化カリウム(1.12 g, 20 mmol)の水溶液(1.1 ml)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌後、水を加え析出物を濾取した。析出物を水洗し、酢酸エチル−ＴＨＦに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液に活性炭を加えて濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより粉末化することで、化合物３（2.36ｇ, 77 %）を得た。
MS・APCI(m/z): 305/307 ([M+H]+)
（２）  カリウム  ｔ−ブトキシド（22  mg, 0.2 mmol）、３−ニトロアクリル酸メチル（200 mg, 1.5 mmol：A. Rodriguez et al., Tetrahedron Lett., 39, 8563 (1998)）および化合物３（305 mｇ, 1 mmol）のＴＨＦ（10 ml）溶液を室温で一晩攪拌した。反応液に１０％塩酸を加え、酢酸エチル抽出をした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/ 酢酸エチル＝ 50/ 1）で精製することで、化合物４ (312 mg, 71.2 %)を粉末として得た。
MS・APCI(m/z): 438/440 ([M+H]+)
（３）  化合物４(700 mg, 1.6 mmol)とジフェニルジスルフィド（1.05 g, 4.81 mmol）のＴＨＦ溶液に室温でトリn-ブチルホスフィン（2.4 ml, 9.64 mmol）を加えた後、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/ ヘキサン＝１/１→ ９/１）で精製することで、化合物５（340 mg, 55 %）を得た。
MS・APCI(m/z): 388/390 ([M+H]+)
（４）  化合物５を用いて、実施例１の化合物６の製造と同様に反応することで、化合物６を得た。
MS・ESI(m/z): 372/374 ([M-Na]+)
【００７５】
実施例２８
0004657917.tif 000030
（１）  ジイソプロピルアミン（13.68 g, 135 mmol）のＴＨＦ（600 ml）溶液にｎ−ブチルリチウム(1.56 M in Hexane, 85 ml, 135 mmol)をドライアイス−アセトン冷却下加え、化合物１ (38 g, 134 mmol)のＴＨＦ(50 ml)溶液を加えた。同温で２５分攪拌後、化合物２(17 ml)のＴＨＦ(20 ml)溶液を加えた。反応液を室温に戻して3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル抽出した。有機層を芒硝乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＴＨＦ(750 ml)に溶解し、１Ｎテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ溶液, 130 ml）を加え１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル抽出し、芒硝乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ 酢酸エチル＝ 5/ 1)で精製することで、化合物３ (18.53 g, 48 %)を得た。
MS・APCI(m/z): 308/310 ([M+NH4]+)
（２）  化合物３(148 mg, 0.51 mmol)をアセトン（5 ml）に溶解し、炭酸カリウム（106 mg, 0.77 mmol）と４−フルオロフェナシルブロミド(260 mg, 2.4 mmol)を加え一晩攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えて酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物４ (163 mg, 75％)を得た。
MS・APCI(m/z): 427/429 ([M+H]+)
（３）  化合物４ (83.1 mg, 0.195 mmol)を酢酸（2 ml）に溶解して、濃塩酸(0.5 ml)、水(0.5 ml)を加えた。反応液を6時間加熱還流後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄をし、芒硝乾燥した。抽出液に活性炭を加え濾過をし、濾液を濃縮することで、化合物５（48 mg, 73 %）を得た。
MS・ESI(m/z): 335/337 （［M-H］-）
【００７６】
上記実施例と同様にして、実施例２９〜６２の化合物を合成した。
0004657917.tif 000031
【００７７】
0004657917.tif 000032
【００７８】
0004657917.tif 000033
【００７９】
実施例６３
0004657917.tif 000034
（１）  実施例２８の化合物２の代わりにマロン酸ジアリルエステルを用いて実施例２８と同様に合成した化合物１を用いて、化合物１(48 mg, 0.10 mmol)のTHF（2 ml）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（12 mg, 0.01 mmol）およびモルホリン（0.026 ml）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:0 → 95:5）で精製することにより化合物２（35 mg, 99 %）を得た。
MS・ESI(m/z)：353/355 (M-H)
（２）  化合物２（209 mg, 0.59 mmol）と酢酸アンモニウム（910 mg, 12 mmol）の混合物を120℃で30分加熱攪拌した。反応液を冷却後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、活性炭処理を行った。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム）で精製することにより、化合物３（104 mg, 53%）を得た。
MS・ESI(m/z)：334/336 (M-H)
化合物３を実施例１（５）の方法と同様にナトリウムメトキシドと処理することにより、対応のナトリウム塩を得た。
MS・ESI(m/z)：334 [M-Na]-
【００８０】
実施例６４
0004657917.tif 000035
実施例６３（２）において、酢酸アンモニウムの代わりにメチルアミンのメタノール溶液を用いて、同様に反応・処理することにより、化合物２を得た。
MS・ESI(m/z)：348/350（M-H）
化合物２を実施例１（５）の方法と同様にナトリウムメトキシドと処理することにより、対応のナトリウム塩を得た。
MS・ESI(m/z)：348/350 [M-Na]-
【００８１】
上記実施例と同様にして、実施例６５、６６の化合物を合成した。
0004657917.tif 000036
【００８２】
参考例１
0004657917.tif 000037
5-ブロモ-2-ジメチルアミノピリミジン(2.0 g, 9.9 mmol：Bull. Chem. Soc. Jpn., 72, 2523 (1999))のＴＨＦ（25 ml）溶液に1.56 M n-ブチルリチウム(ヘキサン溶液, 7.0 ml, 10.9 mmol)をドライアイス−アセトン浴で冷却下加えた。40分攪拌の後、反応液にトリイソプロピルボロン酸エステル (3.5 ml, 0.15 ml)のＴＨＦ溶液（6 ml）を加えた。室温に昇温し、塩酸を加えて後、溶媒を留去した。残渣をメタノール−ジエチルエーテルで粉末化すると2-ジメチルアミノ-5-ピリミジニル硼酸  塩酸塩（2.26 g）を得た。
参考例１で得られた化合物は、実施例２１、２２の化合物の製造において使用した。
【００８３】
上記実施例および参考例等と同様にして、さらに下記化合物が合成される。
0004657917.tif 000038
【００８４】
0004657917.tif 000039
【００８５】
0004657917.tif 000040
【００８６】
0004657917.tif 000041
【００８７】
0004657917.tif 000042
【００８８】
0004657917.tif 000043
【００８９】
実験例１
〔ウサギ摘出膀胱標本におけるカリウム誘発収縮の弛緩作用〕
雄性ＮＺＷウサギ(2.0〜3.5 kg)から膀胱を摘出し、氷冷したクレブス−バイカーボネート溶液(単位mM：118 NaCl、4.7 KCl、2.55 CaCl2、1.18 MgSO4、1.18 KH2PO4、24.88 NaHCO3および11.1 グルコース)に浸漬した。膀胱は内腔の膜状組織を除いた後、切断し、長手方向の条片(全長5 mm、幅3〜4 mm)とした。
37℃に加温し、95%O2／5%CO2の混合ガスを通気した10 mlのクレブス溶液を満たしたオルガンバスに標本を浸した。標本は静止張力が2.0±1.0 gとなるように伸長し、等尺性収縮の変化をフォース−ディスプレイスメントトランスデューサー（force-displacement transducer）により測定した。オルガンバス溶液を高濃度カリウムイオン(30mM)のクレブス溶液(単位mM：118 NaCl、4.7 KCl、2.55 CaCl2、1.18 MgSO4、1.18 KH2PO4、24.88 NaHCO3および11.1 グルコース)に変え、標本を前収縮させた。
安定した収縮を示した後、試験化合物を累積的にオルガンバスに添加した(10-8 M−10-4 M)。試験化合物の効果は、10-4 Mパパベリン添加による最大弛緩を100％として、百分率で示した。弛緩率50％となる濃度(IC50)を算出し、本発明の選ばれた化合物のIC50値範囲(μM)を下表１に、Ａ、ＢまたはＣのランクにより示した。これらの範囲は以下の通りである。
３μＭ≧Ｃ＞１μＭ≧Ｂ＞０．５μＭ≧Ａ
【００９０】
【表１】
0004657917.tif 000044
【００９１】
実験例２
〔麻酔ラットにおけるSubstance P誘発律動性膀胱収縮に対する抑制作用〕
実験には、体重200〜300 gのSprague-Dawley雌性ラット(9-12週齢)を使用した。ウレタン麻酔後(1.2 g/kg、皮下投与)、左右の大腿静脈にカニューレを挿入した。試験化合物の静脈内投与用に一方のカテーテルを、さらにSubstance P (0.33μg/kg/min)の注入用に他方のカテーテルを用いた。排尿路確保のために、尿管にもカテーテルを挿入した。ポリエチレンカテーテルを動脈圧、心拍数を継続的に測定するために、頚動脈に挿入した。持続注入のため、経尿道膀胱カテーテルを尿道から膀胱に挿入し、尿道閉口部周辺に結紮糸により固定した。カテーテルの片端を膀胱内圧の測定のために圧トランスデューサーに接続した。カテーテルの他端は、膀胱内へ生理食塩水を注入するために用いた。血圧、心拍数が安定し、膀胱内を空にした後、約0.6 mlの生理食塩水をゆっくりと負荷し、膀胱内圧測定を行った。約10分後、膀胱収縮を安定させるため、Substance Pの静脈内への持続注入(0.33μg/kg/min)を開始した。律動性収縮の発現が約１５分程度持続することを確認した後、試験化合物を投与した。全ての試験化合物は、0.5％ Tween 80を含む生理食塩水に溶解または懸濁させ、静脈内投与した(0.1 ml/kg)。律動性膀胱収縮発現および膀胱内圧を、試験化合物投与後３５分まで観察した。
その結果、本発明化合物は、膀胱収縮力には影響せずに律動性膀胱収縮の発現を抑制した。また試験化合物0.25 mg/kg投与により律動性収縮の発現頻度が完全に抑制された時間（分）を決定した。本発明中の選ばれた化合物の100％抑制時間（分）を下表２に示した。
【００９２】
【表２】
0004657917.tif 000045
【００９３】
本発明の有効成分は、20 mMカリウムイオンにより収縮させた標本に対し、弛緩作用を示し、またその作用は選択的な高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネルブロッカーであるイベリオトキシンにより阻害された。
さらに、in vivoにおける実験では、イベリオトキシンの前投与(0.15 mg/kg、静脈内投与)により、本発明の有効成分の律動性膀胱収縮発現抑制作用は低下した。その結果、本発明の有効成分は、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を介した膀胱平滑筋弛緩作用を有することが示された。
よって、本発明の有効成分である化合物は、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を介した頻尿、尿失禁等の疾患の予防・治療薬として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明の有効成分である５員複素環化合物（１）またはその薬理的に許容し得る塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極させることにより、例えば高血圧、早産、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に伴う咳、脳卒中、脳虚血、外傷性脳障害等の予防、軽減および／または治療薬として有用である。
また、本発明の５員複素環化合物（１）またはその薬理的に許容し得る塩は、毒性も低く医薬として高い安全性を有する。