(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-[(E)-(S)-5-(3-クロロベンゾ [b] チオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6a)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-((E)-(S)-5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-ヒドロキシペント-1-エニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル)ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6b)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-3-ヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イル-ペント-1-エニル)-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6c)
からなる群から選択される新規化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障の処置に特に好適な、強力な眼降圧薬としてのプロスタン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼降圧薬は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の眼高圧エピソードおよび緑内障のような種々の眼高圧症状の治療において、および手術前補助薬として、有効である。
【０００３】
緑内障は、眼内圧上昇を特徴とする眼疾患である。緑内障は、その病因に基づいて、原発性または続発性に分類される。例えば、成人における原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内症、または急性または慢性閉塞隅角緑内障である。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大白内障のような既に存在する眼疾患から生じる。
【０００４】
原発性緑内障の根本病因は解明されていない。眼内圧上昇は、房水流出の閉塞による。慢性開放隅角緑内障において、前房およびその解剖学的構造は正常であると考えられるが、房水の排出が妨げられている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、虹彩角膜角が狭くなり、虹彩がシュレム管の入口で小柱網を塞ぐ場合がある。瞳孔の拡大は、虹彩根を隅角に向かって前方に押し、瞳孔閉鎖を生じ、それによって急性発作に陥らせる場合がある。狭い前房隅角を有する眼は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作の素因となる。
【０００５】
続発性緑内障は、後房から前房、次にシュレム管への房水の流れの何らかの障害によって生じる。前区域の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全虹彩後癒着を生じることによって房水の排出を妨げる場合があり、排水路を滲出液で塞ぐ場合がある。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
【０００６】
全ての種類を考慮すると、緑内障は、40才以上の人の約2％に発症し、急速な視力低下に進む前に何年間にもわたって無症候性である。手術を必要としない場合、局所b−アドレナリン作用性受容体拮抗薬は一般に、緑内障の治療に最適な薬剤である。
【０００７】
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼降圧活性を有することが報告されており、緑内障治療に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよびその誘導体は、多くの生物学的に重要な化合物、例えば、プロスタグランジンおよびその誘導体を包含する。プロスタグランジンは、下記の構造式で示されるプロスタン酸の誘導体であると言える：
【化１】
0004606698.tif 000002
【０００８】
構造およびプロスタン酸骨格の脂環式環上の置換基に依存して、種々のプロスタグランジンが既知である。他の分類は、プロスタグランジンの一般型の後の下付き数字によって示される側鎖における不飽和結合の数（例えば、プロスタグランジンE1（PGE1）プロスタグランジンE2（PGE2））、およびαまたはβによって示される脂環式環上の置換基の位置（例えば、プロスタグランジンF2α（PGF2β））に基づく。
【０００９】
プロスタグランジンは、以前、強力な眼昇圧薬であると考えられたが、過去10年間ほどにわたって収集された証拠は、いくつかのプロスタグランジンは極めて有効な眼降圧薬であり、緑内障の長期治療に極めて適していることを示している（例えば、Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M.編、Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, p.231−252；およびBito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment Glaucomas, Drance, S.M.およびNeufeld, A.H.編、New York, Grune & Stratton, 1984, p.477−505参照）。そのようなプロスタグランジンは、PGF2α、PGF1α、PGE2、およびそのような化合物のある種の脂質溶解性エステル、例えばC1〜C2アルキルエステル、例えば1−イソプロピルエステルを包含する。
【００１０】
正確なメカニズムは解明されていないが、実験結果は、プロスタグランジン誘発眼内圧降下が、増加したブドウ膜強膜流出から生じることを示している（Nilssonら、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.（suppl）, 284（1987））。
【００１１】
PGF2αのイソプロピルエステルは、おそらくは、そのより効果的な角膜透過の故に、親化合物よりかなり高い降圧効力を有することが示されている。1987年に、この化合物は、「これまでに報告された最も強力な眼降圧薬」として記載された（例えば、Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036（1987）、およびSieboldら、Prodrug 5 3（1989）参照）。
【００１２】
プロスタグランジンは、重大な眼内副作用を有さないと考えられるが、眼表面（結膜）充血および異物感は、人におけるそのような化合物、特にPGF2αおよびそのプロドラッグ、例えばその1−イソプロピルエステルの局所眼使用に一貫して伴う。眼圧上昇に関連した疾患、例えば緑内障の治療における、プロスタグランジンの臨床可能性は、これらの副作用によりかなり制限される。
【００１３】
Allergan, Inc.に譲渡された一連の同時係属中の米国特許出願において、副作用を伴わないかまたはかなり減少した副作用を伴う増加した眼降圧活性を有するプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属中の米国特許出願第596430号（1990年10月10日出願、現在の米国特許第5446041号）は、特定の11−アシル−プロスタグランジン、例えば、11−ピバロイル、11−アセチル、11−イソブチリル、11−バレリルおよび11−イソバレリルPGF2αに関する。眼内圧降下性の15−アシルプロスタグランジンは、同時係属中の米国特許出願第175476号（1993年12月29日出願）に開示されている。プロスタグランジンの11,15−、9,15−および9,11−ジエステル、例えば11,15−ジピバロイルPGF2αも、眼降圧活性を有することが既知である。同時係属中の米国特許出願第385645号（1989年7月7日出願、現在の米国特許第4994274号）、第584370号（1990年9月18日出願、現在の米国特許第5028624号）、および第585284号（1990年9月18日出願、現在の米国特許第5034413号）参照。これらの全ての特許出願に開示されている内容は特に、参照として本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、治療有効量の式Iの化合物を、眼高圧症を有する哺乳動物に投与することを含んで成る眼高圧症の治療法に関する：
【化２】
0004606698.tif 000003
［式中、
陰影線はα配置を表し、三角はβ配置を表し、波線はα配置またはβ配置を表し、点線は二重結合の存在または不存在を表し；
AおよびBは、CH2であり；
Dは、共有結合またはCH2、O、SまたはNHを表わし；
Xは、CO2R、CONR2、CH2OR、P(O)(OR)2、CONRSO2R、SONR2または
【化３】
0004606698.tif 000004
であり；
Yは、O、OH、OCOR2、ハロゲンまたはシアノであり；
Zは、CH2または共有結合であり；
Rは、HまたはR2であり；
R1は、H、R2、フェニルまたはCOR2であり；
R2は、C1〜C5低級アルキルまたはアルケニルであり；
R3は、ベンゾチアニル、ベンゾフラニル、ナフチル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、C1〜C5アルキル、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR2、CO2RおよびORから成る群から選択しうる］。
【００１５】
さらに他の局面において、本発明は、下記を含んで成る医薬製品に関する：
その含有物を計量形態で投与するように適合させた容器；および
前記に定義した眼用溶液。
【００１６】
最後に、前記式で示され、下記に開示され、本発明の方法に使用される特定の化合物は、新規であり、知られていない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、プロスタン酸誘導体の、眼降圧薬としての使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iによって示される：
【化４】
0004606698.tif 000005
【００１８】
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIで示される化合物を包含する：
【化５】
0004606698.tif 000006
【００１９】
他の好ましい群は、式IIIで示される化合物を包含する：
【化６】
0004606698.tif 000007
上記の式において、置換基および記号は、前記のように定義される。
【００２０】
前記の式において、
好ましくは、Dは、共有結合を表すか、またはCH2であり；さらに好ましくはDは、CH2であり；
好ましくは、Zは共有結合を表し；
好ましくは、RはHであり；
好ましくは、R1はHであり；
好ましくは、Y＝Oであり；
好ましくは、XはCO2Rであり、より好ましくは、Rは、H、メチル、i−プロピルおよびn−プロペニルから成る群から選択される。
【００２１】
前記の本発明化合物は、当分野で既知の方法によるか、または後記の実施例によって製造しうる。下記の化合物は、本発明化合物の特に好ましい例である：
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-[(E)-(S)-5-(3-クロロベンゾ [b] チオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6a)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-[(E)-(S)-5-(3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸(7a)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-((E)-(S)-5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6b)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-((E)-(S)-5-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸(7b)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-3-ヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イル-ペント-1-エニル)-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6c) 
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-3-ヒドロキシ-2-((E)-(S)-3-ヒドロキシ-5-ナフタレン-2-イル-ペント-1-エニル)-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸(7c)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-[(E)-(S)-5-(4-ブロモ-2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6d)
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-2-[(E)-(S)-5-(4-ブロモ-2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸(7d)
【００２２】
医薬組成物は、活性成分としての、治療有効量の少なくとも1つの本発明化合物または医薬的に許容されるその酸付加塩、および一般的な眼用に許容される医薬賦形剤を合わせ、局所眼使用に好適な単位投与形態を形成することによって製造しうる。治療有効量は一般に、液体配合物中に約0.0001〜約5％（w／v）、好ましくは約0.001〜約1.0％（w／v）である。
【００２３】
眼適用に関しては、生理食塩水を主要賦形剤として使用して液剤を製造するのが好ましい。そのような眼用液剤のpHは、適切な緩衝剤系を使用して6.5〜7.2に維持するのが好ましい。配合物は、一般的な医薬的に許容される防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有しうる。
【００２４】
本発明の医薬組成物に使用しうる好ましい防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、それらに限定されない。好ましい界面活性剤は、例えば、Tween 80である。種々の好ましい賦形剤も、本発明の眼用調製物に使用しうる。これらの賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、それらに限定されない。
【００２５】
必要であるかまたは好都合であれば、張度調整剤を添加してもよい。それらは、限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他のあらゆる好適な医薬的に許容される浸透圧調整剤を包含する。
【００２６】
得られる調製物が眼用に許容される限り、pHを調節する種々の緩衝剤および手段を使用してよい。従って、緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、燐酸塩緩衝剤および硼酸塩緩衝剤を包含する。必要であれば、酸または塩基を使用してこれらの配合物のpHを調節してもよい。
【００２７】
同様に、本発明に使用される眼用に許容される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。
【００２８】
眼用調製物に含有しうる他の賦形剤成分は、キレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデテート二ナトリウムであるが、他のキレート化剤を、それの代わりに、またはそれと共に、使用することもできる。
【００２９】
成分は一般に、下記の量で使用される：
【表１】
0004606698.tif 000008
【００３０】
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定化合物および治療される症状に依存し、適切な用量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。
【００３１】
本発明の眼用配合物は、スポイト付き容器のような計量適用に好適な形態に充填して、眼への適用を容易にするのが好都合である。滴下投与に好適な容器は一般に、不活性、非毒性プラスチック材料から作られ、一般に約0.5mL〜約15mLの液剤を含有する。
【００３２】
図1〜3の反応式に概説されている下記の非制限的実施例によって、本発明をさらに説明する（化合物は、実施例および図面の両方において、同じ番号で示される）。
【実施例】
【００３３】
＜実施例１＞
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-(S)-5-(3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸アリルエステル(6a)
工程１：エノン(2a)の調製
０℃に冷却した水素化ナトリウム（３９mg、１．７mmol）のテトラヒドロフラン（THF）（３．１ml）中懸濁液に、THF（２．０ml）中の[4-(3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソブチル]ホスホン酸ジメチルエステル（５３６mg、１．７mmol）を添加した。１５分後、THF（３．ｌml）中のアルデヒド１（７５０mg、１．５４mmol）溶液を加え、反応混合物を１６時間かけて２３℃までゆっくり加温した。反応を、飽和NH4Cl水溶液により停止し、酢酸エチル（EtOAc）により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（FCC）（シリカゲル、３：２ヘキサン／EtOAc)により精製して、エノン2a１．０g（９８％）を得た。
【００３４】
工程２：α-アルコール(3a)の調製
テトラヒドリドホウ酸ナトリウム（５７mg、１．５１mmol）をエノン2aのMeOH（３．１ml）中溶液に０℃で添加した。４時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液とCH2Clとの間で分配した。有機部分を分離し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３：２ヘキサン／EtOAc)により精製して、純α-アルコール3a５００mg（５０％）を得た。
【００３５】
工程３：アリルエステル(4a)の調製
水酸化リチウム（０．５N水溶液３．５ml、１．７４mmol）を、エステル3a（５００mg、０．７６mmol）のTHF（７．０ml）中溶液に２３℃で添加した。１６時間後、反応混合物を１N塩酸で酸性化し、EtOAcにより抽出した。有機部分を塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、100％EtOAc)により精製して、対応する遊離酸３３９mg（７０％）を得た。
【００３６】
この酸のアセトン（１．１ml）中溶液を、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7（０．２４ml、１．５７mmol）により、次いでアリルブロミド（０．２３ml、２．６２mmol）により処理し、２３℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をEtOAcにより希釈し、１N塩酸、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機部分を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、アリルエステル4a２９３mg（８１％）を得た。
【００３７】
工程４：ビス-TBDMSエーテル(5a)の調製
ビス-THPエーテル4a（２９３mg、０．４３mmol）およびピリジウムp-トルエンスルホネート（１２９mg、０．５１mmol）のMeOH（０８５ml）中溶液を４０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をEtOAcにより希釈し、１N塩酸、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、100％EtOAc）により精製して、対応するトリヒドロキシ-エステル２１７mg（９８％）を得た。
【００３８】
トリヒドロキシ-エステル、TBDMSCl（１２９mg、０．８６mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（１２．８mg、０．１０mmol）およびEt3N（０．１８ml、１．２５mmol）のCH2Cl2（０．８４ml）中溶液を１６時間攪拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、１N塩酸、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、4：1ヘキサン／EtOAc）により精製して、ビス-TBDMSエーテル5a１７８mg（５７％）を得た。
【００３９】
工程５：5aの酸化および脱保護
アルコール5a（１７８mg、０．２４mmol）、4-メチルモルホリンN-オキシド（42mg、０．３６mmol）および粉砕した４A モレキュラーシーブ（１０mg）のCH2Cl2（０．５ml）中混合物に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（４．２mg、０．０１２mmol）を２３℃で添加した。４時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、4：1ヘキサン／EtOAc）により精製して、対応する9-ケトエステル１６０mg（９０％）を得た。
9-ケトエステルをCH3CN（７．２ml）中のフッ化水素-ピリジン（０．２３ml）により、１８時間かけて脱保護した。反応混合物をNaHCO3により中和し、EtOAcにより抽出した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、3：1ヘキサン／EtOAc）により精製して、アリルエステル6a９４mg（８５％）を得た。
【００４０】
＜実施例２＞
(Z)-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-(S)-5-(3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシペント-1-エニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソシクロペンチル}ヘプト-5-エン酸(7a)
アリルエステル6a（４６mg、０．０８９mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（１０．３mg、０．００９mmol）のCH2Cl2（０．２ml）中溶液に、ピロリジン（１５ml、０．１７８mmol）を２３℃で添加した。４時間後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、１N塩酸で、次いで塩水で洗浄した。有機部分を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、9：1 CH2Cl2／MeOH）により精製して、表記化合物１０mg（２４％）を得た。
【００４１】
眼内圧に対する本発明の化合物の効果も測定する。化合物を、０．１％ポリソルベート80および１０mM TRIS塩基を含む賦形剤中に規定濃度で調製する。２５μlを眼の表面に投与して、イヌを処置し、反対側の眼には対照として賦形剤を投与する。眼内圧を、圧平ニューマトノメトリーにより測定する。イヌの眼内圧を、投与直前および投与から６時間後に測定する。
【００４２】
化合物（6a）および（7a）を試験すると、イヌおよび緑内障カニクイザルにおいて顕著な眼内圧降下が認められる。
【００４３】
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を詳細に説明し、考えられる最善の方式を示すものである。しかし、必要とされる薬理学的特性を有する他の化合物を類似した方法によって製造することもでき、開示した化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によって得ることもできることは、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を製造し、使用して、実質的に同じ効果を得ることもできる。このように、本文中、前記の説明がいかに詳細であっても、本発明の全般的範囲を限定するものと解釈すべきでなく、本発明の範囲は、請求の範囲の合法的解釈によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】図1は、実施例1および2に開示されている本発明の特定化合物の化学合成を示す概略図である。
【図１】
0004606698.tif 000009