(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分量が３５〜５５重量％であり、Ｎ−ビニルアセトアミド系重合体を含有しない含水ゲル中に、ポリエチレングリコールに溶解したインドメタシンを、分散させてなる貼付剤用の膏体。
【請求項２】
含水ゲル中のポリエチレングリコール量が２〜２０重量％である請求項１に記載の貼付剤用の膏体。
【請求項３】
含水ゲルがグリセリンを含有する含水ゲルである請求項１または２に記載の貼付剤用の膏体。
【請求項４】
インドメタシンをポリエチレングリコールに溶解させ、ついで含水ゲル中の水分量が３５〜５５重量％であり、Ｎ−ビニルアセトアミド系重合体を含有しない含水ゲル中に、含水ゲル中のポリエチレングリコール量が２〜２０重量％になるように、該溶液を分散させ、貼付剤用の膏体を得、これを支持体上に展延し、さらにプラスチックフィルムで被覆することを特徴とするインドメタシン含有貼付剤の製造法。
【請求項５】
含水ゲルがグリセリンを含有する含水ゲルである請求項４に記載のインドメタシン含有貼付剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、配合されたインドメタシンの保存安定性に優れた貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、様々な消炎鎮痛剤が肩こりや筋肉疲労に伴う痛み、打撲、捻挫などに対する治療薬として用いられている。その中でも、非ステロイド性消炎鎮痛剤であるインドメタシンは、優れたプロスタグランジン合成抑制作用を有することから経口剤にとどまらず経皮吸収型の外用製剤としても広く使用されている。
インドメタシンの外用製剤には保存安定性などを改良すべき点があり、特開平０５−２８６８５６号、特開平０５−２５５０８３号、特開平０５−２７１０７７号、特開平０５−２８６８５７号、特開平０８−１１３５３７号、特開平１０−１５８１６５号等において、それを改良すべき種々の試みがなされている。
しかしながら、インドメタシンの保存安定性は、経皮吸収性との兼合いから、なお十分なものであるとはいえない。
また、インドメタシンの経皮吸収性を向上させるために、インドメタシンをクロタミトンに溶解させてから製剤中に配合している。しかし、溶解状態のインドメタシンは製剤中での保存安定性に欠ける。
従って、インドメタシンを安定に含有し、かつ経皮吸収も良好な貼付剤の開発が待たれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の課題を解決するもので、経皮吸収性を損なうことなく、インドメタシンを貼付剤中に安定に保持させた製剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、インドメタシンをポリエチレングリコールに溶解した後、これを含水ゲル中に分散させることによって製剤中のインドメタシンが安定化し、インドメタシンの経皮吸収性を損なうことなく、保存安定性が良好な貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、含水ゲル中に、ポリエチレングリコールに溶解したインドメタシンを、分散させてなる貼付剤、ならびにインドメタシンをポリエチレングリコールに溶解し、これを含水ゲル中に分散させることを特徴とする貼付剤の製法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明に係るインドメタシンを溶解させるために用いられるポリエチレングリコールとしては、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、  ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５４０、 ポリエチレングリコール２０００、 ポリエチレングリコール３４００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール２００００などが挙げられるが、特にポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００が好ましい。
含水ゲル中のポリエチレングリコールの配合量は２〜２０重量％であり、好ましくは２．５〜１５重量％である。すなわち、含水ゲル中のポリエチレングリコールの配合量が２重量％未満では、ポリエチレングリコールに対するインドメタシンの溶解が不十分となり含水ゲル中にインドメタシンを均一に分散させることが難しいために、インドメタシンを安定的に貼付剤中に保持させることができない。また、含水ゲル中のポリエチレングリコールの配合量が２０重量％を超えるとゲル粘度の低下による保形性悪化現象がみられ、貼付剤として成形することが困難である。
【０００６】
含水ゲル中の水の配合量は３０〜６０重量％であり、好ましくは３５〜５５重量％である。すなわち、含水ゲル中の水の配合量が３０重量％未満では、含水ゲルの柔軟性が悪くなり、支持体への展延性がよくない。また、含水ゲル中の水の配合量が６０重量％より多くなると含水ゲルが柔らかくなり過ぎ貼付剤として成形することが困難となる。
含水ゲルを構成する成分については特に制限はなく、例えば、水溶性高分子、賦形剤、保湿剤、安定化剤、架橋剤などを配合させることができる。
水溶性高分子としては、例えばゼラチン、加水分解ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド共重合体などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。その配合量としては３〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。
【０００７】
賦形剤としては、例えばカオリン、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、酸化亜鉛などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。その配合量としては０．５〜１０重量％である。
保湿剤としては、例えば濃グリセリン、Ｄ−ソルビトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸塩等を単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。その配合量としては１５〜４５重量％、好ましくは２０〜３５重量％である。なお、グリセリンを配合すればより一層の安定化効果が得られる。
他の安定化剤としては、通常この種の製剤の安定化剤として用いられているもので、例えばエデト酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、酒石酸などを単独あるいは２種以上の組み合わせで用いることができる。
【０００８】
架橋剤としては例えば、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸金属塩などの多価金属化合物などを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
また、必要に応じて吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、可塑剤、乳化剤、界面活性剤などを配合させることができる。
貼付剤の支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の多孔体、発泡体、織布、不織布、さらにはフィルムまたはシートと多孔体、発泡体、織布、不織布とのラミネート品などを用いることができる。
膏体表面を被覆するプラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルまたはこれらをシリコーンで離型処理したものを用いることができる。
上記の成分で構成された貼付剤用膏体を支持体上に展延し、膏体表面をプラスチックフィルムで被覆することにより、本発明の貼付剤を作製することができる。
【０００９】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
【００１０】
実施例１
ポリビニルアルコール２．２５ｇ、酒石酸１．２ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール３０ｇ、カオリン３ｇ、カルメロースナトリウム３ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．０７ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、ポリソルベート８０  ０．３ｇ、精製水適量を均一に混合して、含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール２００  １０ｇにインドメタシン０．５ｇを溶解した後、先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を伸縮性不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより貼付剤を作製した。
【００１１】
実施例２
ポリビニルアルコール２．２５ｇ、酒石酸１．２ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール２０ｇ、カオリン３ｇ、濃グリセリン２０ｇ、カルメロースナトリウム３ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５ｇ、 ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．０７ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、ポリソルベート８０  ０．３ｇおよび精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール２００  ４．５ｇにインドメタシン０．５ｇ、パラオキシ安息香酸エステル０．１５ｇを溶解した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を伸縮性不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより貼付剤を作製した。
【００１２】
実施例３
実施例２のポリエチレングリコール２００を等量のポリエチレングリコール４００に置き換えた以外は実施例２の成分と同じ貼付剤を作製した。
【００１３】
実施例４
実施例２のポリエチレングリコール２００を等量のポリエチレングリコール６００に置き換えた以外は実施例２の成分と同じ貼付剤を作製した。
【００１４】
実施例５
ゼラチン１．０ｇ、ポリビニルアルコール０．４ｇを５０℃に加温した精製水５．６ｇ中で溶解した。この溶解液と、カルメロースナトリウム３ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５ｇ、濃グリセリン２３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．３ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール１４ｇ、カオリン３ｇ、酸化チタン０．５ｇ、ポリビニルアルコール２．７４ｇ、メタケイ酸アルミン酸金属塩０．０６ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇ、精製水適量を均一に混合して、含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール４００  ４．５ｇにインドメタシン０．５ｇ，ｌ−メントール０．２５ｇ、パラオキシ安息香酸エステル０．１５ｇを溶解した後、先に調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、貼付剤用膏体を得た。この膏体を伸縮性不織布上に展延し、膏体表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより貼付剤を作製した。
【００１５】
比較例１
実施例１のポリエチレングリコール２００を等量のクロタミトンに置き換えた以外は実施例１の成分と同じ貼付剤を作製した。
本発明の効果を明らかにするため以下の試験を行った。
【００１６】
試験例１
実施例１、２、３、４、５と比較例１の貼付剤を５枚一袋としてアルミニウム袋に密封した後、５０℃条件下に１ヶ月保存し、これらの各貼付剤中のインドメタシン含量を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により測定した。その結果を表１に示す。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
表１の結果より、インドメタシンをポリエチレングリコールに溶解し、含水ゲル中に均一に分散させている本発明による実施例１、２、３、４および５の貼付剤は、上記条件下でも、配合されているインドメタシンの経時的含量低下が抑制され、貼付剤中において安定であることが認められた。
【００１９】
試験例２
実施例４と比較例１を用いて、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。すなわち、雄性ウイスター系ラットの腹部摘出皮膚を真皮側をレセプター層側にして、３７℃の温水を外周部に循環させた縦型拡散セル（有効拡散面積１．７７ｃｍ2）に装着した。レセプター層にはリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いた。角質層側に各製剤を貼付し、経時的にサンプリングを行い、インドメタシンの累積皮膚透過量をＨＰＬＣにて測定した。その結果を図１に示す。
図１より、本発明による実施例４の貼付剤は、比較例１と同等のインドメタシン累積透過量であり、良好な経皮吸収性が認められた。
このことにより、本発明の貼付剤は、インドメタシン溶解型貼付剤と同等な経皮吸収性を持っていることがわかる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明により、インドメタシンをポリエチレングリコールに溶解し、これを含水ゲル中に均一に分散させることによってインドメタシンを製剤中に安定に配合させることができ、従来の溶解型パップ剤に比べ、インドメタシンの経時安定性を著しく高めた貼付剤を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例４および比較例１のインドメタシン累積皮膚透過量の結果である。
【図１】
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