(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004624982.tif 000040
式中、
Ｒが、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−を示し、
Ｐｈが、無置換フェニルを示し、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イルまたは２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２−オキソピロリジニル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジニル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソピペリジニル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
の群から選択された、請求項１に記載の化合物または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004624982.tif 000041
式中、Ｒは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、クロロホルメート誘導体と反応させて、中間体カルバメート誘導体を得、
これをその後、式ＩＩＩ−１
【化３】
0004624982.tif 000042
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、
Ｒ１がＯＨを示す場合には、ＯＨ基は、任意に保護された形態にある、
で表される化合物と反応させ、
その後、所望により、ＯＨ保護基を除去するか、
および／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0004624982.tif 000043
式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、クロロホルメート誘導体と反応させて、中間体カルバメート誘導体を得、
これをその後、式ＩＩＩ−２
【化５】
0004624982.tif 000044
式中、ＲおよびＲ１は、請求項１において示した意味を有し、
Ｒ１がＯＨを示す場合には、ＯＨ基は、任意に保護された形態にある、
で表される化合物と反応させ、
その後、所望により、ＯＨ保護基を除去するか、
および／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉで表される請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに、任意に補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項８】
式Ｉで表される請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに、少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１０】
（ａ）式Ｉで表される請求項１に記載の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１１】
式Ｉで表される請求項１に記載の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、
少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１２】
式ＩＩＩ−１
【化６】
0004624982.tif 000045
式中、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ６、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−またはシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−を示し、
Ｐｈが、無置換フェニルを示し、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イルまたは２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルを示し、
Ｒ６が、ＯＨ保護基を示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
で表される中間体化合物またはこれらの異性体もしくは塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｈ、＝ＯまたはＯＲ６を示し、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イルまたは２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルを示し、
Ｒ６が、アルキルシリル保護基を示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１２に記載の中間体化合物またはこれらの異性体もしくは塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004624982.tif 000002
式中、
Ｒは、Ｈ、Ａ、Ａ−ＣＯ−、Ｈａｌ、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ａまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａを示し、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｐｈ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡまたは＝ＣＦ２を示し、
Ｐｈは、無置換であるか、またはＡ、ＯＡもしくはＨａｌにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＨａｌ、ＮＲ４Ｒ５、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環、あるいはＣＯＮＲ４Ｒ５を示し、
【０００２】
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５は共にまた、３、４または５個のＣ原子を有し、またＡ、Ｈａｌ、ＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝ＣＯ）により置換されていてもよいアルキレン鎖を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【０００３】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００４】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【０００５】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であってもよい。
【０００６】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
他のカルボキサミド誘導体は、WO 02/48099およびWO 02/57236から知られており、他のピロリジン誘導体は、WO 02/100830に記載されている。
他の複素環式誘導体は、WO 03/045912から知られている。
【０００７】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【０００８】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定することができる。
【０００９】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
本発明の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより、血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【００１０】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.のThromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319に記載の方法により測定することができる。
【００１１】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因性部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【００１２】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
【００１３】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍におけるＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K.M. Donnelly et al.、Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047；
E.G. Fischer et al.、J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)；
B.M. Mueller et al.、J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)；
M.E. Bromberg et al.、Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
【００１４】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、心筋梗塞において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１５】
本発明の化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器と組み合わせて、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が、疾患の経過に対して臨界的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において、続発性病理の起源を示す疾患のために用いられる。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
【００１７】
上記疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、前記他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて用いられる。
【００１８】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩並びに、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物並びにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004624982.tif 000003
式中、Ｒは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、クロロホルメート誘導体と反応させて、中間体カルバメート誘導体を得、
これをその後、式ＩＩＩ−１
【化３】
0004624982.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有し、
Ｒ１がＯＨを示す場合には、ＯＨ基は、任意に保護された形態にある、
で表される化合物と反応させ、
その後、所望により、ＯＨ保護基を除去するか、
または
【００１９】
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0004624982.tif 000005
式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、クロロホルメート誘導体と反応させて、中間体カルバメート誘導体を得、
これをその後、式ＩＩＩ−２
【化５】
0004624982.tif 000006
式中、ＲおよびＲ１は、請求項１において示した意味を有し、
Ｒ１がＯＨを示す場合には、ＯＨ基は、任意に保護された形態にある、
で表される化合物と反応させ、
その後、所望により、ＯＨ保護基を除去するか、
および／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２１】
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２２】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＲ、Ｒ２およびＲ３は、他に特に述べなければ、式Ｉの下に示した意味を有する。
【００２３】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。Ａはまた、シクロアルキルを示す。
【００２４】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンを示す。
【００２５】
Ｒは、好ましくは、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示す。
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−またはシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、特に好ましくはＨ、＝ＯまたはＯＨを示す。
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルもしくはトリフルオロメチルを示す。
【００２６】
Ｒ３は、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、＝ＮＨおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環を示すか、あるいはＲ３はまた、ＣＯＮＲ４Ｒ５を示す。
【００２７】
Ｒ３は、特に好ましくは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、これらは任意にＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換され得る、またはＣＯＮＲ４Ｒ５を示す。
【００２８】
他の態様において、Ｒ３は、好ましくは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、これらは任意にＨａｌおよび／またはＡにより単置換または二置換され得る、を示す。
【００２９】
Ｒ３は、極めて特に好ましくは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルを示す。
【００３０】
ＣＯＮＲ４Ｒ５において、ＮＲ４Ｒ５は、好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノまたはピペリジノを示す。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラルの中心を有することができ、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００３１】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が、前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの下に示した意味を有するが、ここで、
【００３２】
Ｉａにおいて、Ｒは、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、＝ＮＨおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環、
あるいはＣＯＮＲ４Ｒ５を示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５は共にまた、３、４または５個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し；
【００３３】
Ｉｃにおいて、Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルもしくはピラジニル、
これらは任意にＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換され得る、
または
ＣＯＮＲ４Ｒ５
を示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５は共にまた、３、４または５個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し；
【００３４】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−を示し、
Ｐｈは、無置換フェニルを示し；
Ｉｅにおいて、Ｒは、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−を示し、
Ｐｈは、無置換フェニルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルもしくはピラジニル、
これらは任意にＨａｌおよび／またはＡにより単置換もしくは二置換され得る、
または
ＣＯＮＲ４Ｒ５
を示し、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５は共にまた、３、４または５個のＣ原子を有するアルキレン鎖を示し；
【００３５】
Ｉｆにおいて、Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、
これらは任意にＨａｌおよび／またはＡにより単置換または二置換されている、
を示し；
【００３６】
Ｉｇにおいて、Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルを示し；
【００３７】
Ｉｈにおいて、Ｒは、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−を示し、
Ｐｈは、無置換フェニルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）である。
【００３８】
式Ｉで表される化合物およびまたこの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるが、ここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００３９】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらを、反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２およびＩＶで表される出発化合物の数種は、新規である。
【００４０】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩまたはＩＶで表される化合物を、クロロホルメート誘導体、例えばクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて、中間体カルバメートを得、その後式ＩＩＩ−１またはＩＩＩ−２で表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００４１】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰量の式ＩＩで表されるフェノール成分もしくは式ＩＩＩで表されるアルキル化誘導体を加えることもまた、好ましい場合がある。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００４２】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００４３】
式Ｉで表される化合物を、さらに、ＯＨまたはＮＨ保護基を含む式Ｉで表される化合物から保護基を除去することにより得ることができる。
【００４４】
保護基の除去に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりに、Ｒ’がアミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”が水酸保護基を示す−ＯＲ”または−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することができる。存在する保護基が、互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に除去することができる。
【００４５】
「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、無置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。
【００４６】
「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を包含する。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００４７】
「水酸保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の無置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基またはアルキルシリル保護基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。Ｒ１がＯＨを示す場合には、極めて特に好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。
【００４８】
式Ｉで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに、過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００４９】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で除去することができる。
【００５０】
アルキルシリル保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて除去する。
【００５１】
水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００５２】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５３】
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
【００５４】
遊離のアミノ基を、さらに、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【００５５】
式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸類、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸類、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸類、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一または多塩基カルボン酸類、スルホン酸類または硫酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸類、ラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩類を、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００５６】
他方、式Ｉで表される化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【００５７】
以下に述べる式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２およびＶＩで表される化合物中の基の好ましい意味は、他に明確に述べない限り、式Ｉで表される化合物について上記で述べた通りの意味に相当する。
【００５８】
本発明はまた、式ＩＩＩ−１
【化６】
0004624982.tif 000007
式中、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｐｈ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡまたは＝ＣＦ２を示し、
Ｐｈは、無置換であるか、またはＡ、ＯＡもしくはＨａｌにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＨａｌ、ＮＲ４Ｒ５、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式飽和、不飽和または芳香族複素環、
ＣＯＮＲ４Ｒ５を示し、
【００５９】
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４およびＲ５は共にまた、３、４または５個のＣ原子を有し、またＡ、Ｈａｌ、ＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝ＣＯ）により置換されていてもよいアルキレン鎖を示し、
Ｒ６は、ＯＨ保護基を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される中間体化合物並びにこれらの異性体および塩に関する。
【００６０】
本発明は、好ましくは、式ＩＩＩ−１で表され、ここで、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ６、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−またはシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−を示し、
Ｐｈが、無置換フェニルを示し、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルを示し、
【００６１】
Ｒ６が、ＯＨ保護基を示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
中間体化合物並びにこれらの異性体および塩に関する。
【００６２】
本発明は、特に好ましくは、式ＩＩＩ−１で表され、ここで、
Ｒ１が、Ｈ、＝ＯまたはＯＲ６を示し、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルを示し、
【００６３】
Ｒ６が、アルキルシリル保護基を示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
中間体化合物並びにこれらの異性体および塩に関する。
【００６４】
本発明はまた、式ＩＩＩ−２
【化７】
0004624982.tif 000008
式中、
Ｒは、Ｈ、Ａ、Ａ−ＣＯ−、Ｈａｌ、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−Ａまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａを示し、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ６、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｐｈ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡまたは＝ＣＦ２を示し、
Ｐｈは、無置換であるか、またはＡ、ＯＡもしくはＨａｌにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
【００６５】
Ｒ６は、ＯＨ保護基を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子はまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ここで、Ｒ１がＨを示す場合には、Ｒは、Ｃｌを示さない、
で表される中間体化合物並びにこれらの異性体および塩に関する。
【００６６】
本発明は、好ましくはまた、式ＩＩＩ−２で表され、
ここで、
Ｒが、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ６、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−またはシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−を示し、
Ｐｈが、無置換であるか、またはＡ、ＯＡもしくはＨａｌにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｒ６が、ＯＨ保護基を示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子がまた、Ｆおよび／または塩素により置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示し、
ここで、Ｒ１がＨを示す場合には、Ｒが、Ｃｌを示さない、
中間体化合物並びにこれらの異性体および塩に関する。
【００６７】
本発明は、さらに、特に好ましくは、式ＩＩＩ−２で表され、
ここで、
Ｒが、Ｈａｌまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｈを示し、
Ｒ１が、Ｈ、＝ＯまたはＯＲ６を示し、
Ｒ６が、アルキルシリル保護基を示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ここで、Ｒ１がＨを示す場合には、Ｒが、Ｃｌを示さない、
中間体化合物並びにこれらの異性体および塩に関する。
【００６８】
化合物Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−ピラゾリジンカルボキサミドは、J. Heterocyclic Chem. (1993), 30(6), 1641-4およびPharmazie (1991), 46(6), 418-22中に記載されている。
【００６９】
式ＩＩＩ−１またはＩＩＩ−２で表される化合物の製造のための前駆体は、式ＶＩ
【化８】
0004624982.tif 000009
式中、
Ｒ１は、式ＩＩＩ−１およびＩＩＩ−２の下に示した意味を有し、
Ｒ７は、アミノ保護基を示す、
で表される化合物である。
アミノ保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を示す。
【００７０】
Ｒ１がＨを示す、式ＶＩで表される化合物、例えば式ＶＩ−１およびＶＩ−２で表されるピラゾリジン化合物の製造を、Ｚで保護されたｔｅｒｔ−ブチルカルバザンおよび１，３−ジブロモプロパンから出発する既知の製造手順により、２段階で行う(Dutta, A. S.; Morley, J. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1975, 1712)。
【化９】
0004624982.tif 000010
【００７１】
式ＶＩで表され、式中、
Ｒ１は、ＯＨまたはＯＲ６を示し、
Ｒ６は、シリル保護基を示し、
Ｒ７は、ＢＯＣまたはＺを示す、
化合物は、新規である。
【００７２】
従って、本発明はまた、式ＶＩ
【化１０】
0004624982.tif 000011
式中、
Ｒ１は、ＯＨまたはＯＲ６を示し、
Ｒ６は、シリル保護基を示し、
Ｒ７は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を示す、
で表される中間体化合物およびこれらの異性体に関する。
特に好ましいのは、Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示す、式ＶＩで表される化合物である。
【００７３】
この化合物は、以下のスキームと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザンおよびシリルで保護された１，３−ジブロモプロパン−２−オールから直接、１段階で得られる。この反応は、遊離のＯＨ基を伴っては成功しない。
【化１１】
0004624982.tif 000012
シリル保護基を、所要に応じて、既知の方法により、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて除去する。
【００７４】
本発明は、さらに、式ＶＩ
【化１２】
0004624982.tif 000013
式中、
Ｒ１は、ＯＨまたはＯＲ６を示し、
Ｒ６は、シリル保護基を示し、
Ｒ７は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を示す、
で表される化合物およびこれらの異性体の製造方法であって、
式ＶＩＩ
Ｒ７−ＮＨＮＨ２      ＶＩＩ
式中、Ｒ７は、ＢＯＣまたはＺを示す、
で表される化合物を、
シリルで保護された１，３−ジブロモプロパン−２−オールと反応させ、
任意にその後、保護基を除去することにより得られる、前記方法に関する。
【００７５】
特に好ましいのは、式ＶＩで表され、式中、
Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示す、
化合物の製造方法である。
【００７６】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであり得、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００７７】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００７８】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００７９】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらを、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【００８０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、並びに任意に補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８１】
これらの組成物を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物類、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする、または水性の溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは散剤であり、または、鼻腔用スプレーとして好適である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した組成物を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００８２】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対処し、これを防止するために用いることができる。
【００８３】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは、ここでは投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、極めて広い範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８４】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）並びに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００８５】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
並びに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００８６】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）、並びに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む、個別のアンプルを含むことができる。
【００８７】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用に関する  。
【００８８】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して、２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に述べない限り）
【００８９】
例１
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ１」）
段階１
２−［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
３４０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）モルホリン−３−オンを、１０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、その後、３０２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルおよび１２１μｌ（１．５ｍｍｏｌ）のピリジンを、連続的に加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌する。３００．０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび０．７６５ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、この反応混合物に加える。ＲＴで２０時間撹拌した後に、混合物に、慣用の精製操作を施し、４２０ｍｇ（５７．３％）の段階１が得られる；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４２５／４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
段階２
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラゾリジン−１−カルボキサミド：
４１０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の段階１を、５ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ５ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで５時間撹拌した後に、混合物に、慣用の精製操作を施し、３３０ｍｇ（Ｙ＝９１．５％）の段階２が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
段階３
８４．３ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−エチニルアニリンを、１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、その後、１４０．７ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルおよび５６．４μｌ（０．７ｍｍｏｌ）のピリジンを、連続的に加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌する。３００．０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の段階２および０．４７５ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、この反応混合物に加える。ＲＴで２０時間撹拌した後に、混合物に、慣用の精製操作を施す。残留物を、ＥＡから再結晶し、１７０ｍｇ（Ｙ＝５０．６％）の「Ａ１」が、結晶として得られる；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４６８／４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
以下の化合物が、同様にして得られる。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ２」）、Ｍ＋Ｈ＋  ４７８、４８０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４３８、４４０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４５８、４６０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４６２、４６４；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４７２、４７４；
【００９３】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ５０２、５０４；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２−オキソピロリジニル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−オキソピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソピペリジニル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４４２、４４４；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４４４、４４６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４６２、４６４；
【００９４】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ５３６、５３８；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４６８、４７０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４４４、４４６；
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ３」）、Ｍ＋Ｈ＋  ４８３。
【００９５】
例２
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ｂ１」）
段階１
（２−ブロモ−１−ブロモメチルエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン：
２６．７ｇ（１２２．４ｍｍｏｌ）の１，３−ジブロモプロパン−２−オールを、１５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、１８．３５ｇ（２６９．５９ｍｍｏｌ）のイミダゾールを加える。その後、１５０ｍｌのＤＣＭ中の１８．４７ｇ（１２２．５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを、滴加する。混合物を、ＲＴで１８時間放置して撹拌し、これに慣用の精製操作を施し、粗製の生成物として、３９．１ｇ（Ｙ＝９５．９％）の段階１が、無色油状物として得られ、これを、段階２において直接用いる。
【００９６】
段階２
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
９．８７ｇ（２４６．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％）を、５０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、次に、１００ｍｌのＤＭＦ中の１５．５ｇ（１１７．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルカルバザンを、滴加する（顕著な発泡）。ＲＴで２時間撹拌した後に、３９．０ｇ（１１７．５ｍｍｏｌ）の段階１を滴加し、混合物を、ＲＴで１８時間撹拌する。慣用の精製操作により、３０．２ｇ（Ｙ＝８５％）の段階２が、茶色の粗製の油状物として得られ、これを、段階３において直接用いる。
【００９７】
段階３
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピラゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
３０．１ｇ（９９．８ｍｍｏｌ）の段階２を、２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、１５．３ｇ（９９．８ｍｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを加え、混合物を、ＲＴで５時間撹拌する。粗製の生成物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体を濾別し、混合物を、蒸発乾固する。ＰＥ／ＥＡ＝８／２を有するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２３．４ｇの段階３が得られる（Ｙ＝５１％）。
【００９８】
段階４
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピラゾリジン−１−カルボキサミド：
２５．０ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、１０．２ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）の段階３を５０ｍｌのＤＣＭに溶解した溶液に滴加し、混合物を、ＲＴで１時間撹拌する。慣用の精製操作により、７．８ｇ（９８％）の段階４が得られる；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
段階５
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド：
１４５．３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−２Ｈ−ピリジン−２−オンを、２ｍｌのＤＣＭに溶解し、その後、１５７．２ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルおよび６２．９６μｌ（０．７８ｍｍｏｌ）のピリジンを、連続的に加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌する。２７７．６ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の段階４、０．４ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび２ｍｌのＴＨＦを、この反応混合物に加える。ＲＴで１８時間撹拌した後に、混合物に、慣用の精製操作を施し、３３０ｍｇ（Ｙ＝７４．５％）の段階５が得られる；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝５６８／５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
段階６
「Ｂ１」：
３３０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の段階５を、４．０ｍｌのＴＨＦに溶解し、２５０．０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを、ＲＴで撹拌しながら加え、その後撹拌を、この温度で１時間継続する。混合物を、水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液を加える。沈殿した沈殿物を、吸引しながら濾別し、水で洗浄し、乾燥し、１９０ｍｇ（Ｙ＝７２％）の「Ｂ１」が、結晶として得られる；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ＝４５４／４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
以下の化合物が、同様にして得られる。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４６０、４６２；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４５８、４６０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４７４、４７６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２−オキソピロリジニル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４５８、４６０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４７８、４８０；
【０１０２】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４９４、４９６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソピロリジニル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４７８、４８０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４８８、４９０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ４８８、４８６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ５５２、５５３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オン−２−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、Ｍ＋Ｈ＋  ５１８、５２０；
【０１０３】
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【０１０４】
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【０１０５】
例３
１当量の以下に述べるヒドロキシル化合物
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【０１０６】
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミドの、
ＤＣＭ中の１．１〜１．５当量の所望の酸塩化物との、室温における反応により、慣用の精製操作の後に、以下の化合物
【０１０７】
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−アセトキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−ベンジルカルボニルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ベンゾイルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−イソブチルカルボニルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【０１０８】
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−シクロヘキシルメチルカルボニルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−シクロペンチルカルボニルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４−シクロプロピルメチルカルボニルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−エチニルフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−シクロブチルカルボニルオキシピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド
が得られる。
【０１０９】
１４．中間体化合物の製造の例
１４．１  以下の式ＶＩ（式中、Ｒ＝Ｈまたはメチル；ｎ＝３、４または５）で表されるすべての化合物を、以下のスキームに従って合成することができる。
【化１３】
0004624982.tif 000014
【０１１０】
例えば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成：
【化１４】
0004624982.tif 000015
【０１１１】
１４．２  メチル基を有しないフェニルピペリドン単位の合成：
【化１５】
0004624982.tif 000016
【０１１２】
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの製造を、例えば以下に示すようにして行う：
【化１６】
0004624982.tif 000017
【０１１３】
１４．３  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
【化１７】
0004624982.tif 000018
【０１１４】
１４．４  １−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）−ピペリジン−２−オン
【化１８】
0004624982.tif 000019
【０１１５】
１４．５  １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１９】
0004624982.tif 000020
【０１１６】
１４．６  １−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化２０】
0004624982.tif 000021
【０１１７】
１４．７  １−（４−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化２１】
0004624982.tif 000022
【０１１８】
１４．８  ２−（４−アミノフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化２２】
0004624982.tif 000023
【０１１９】
１４．９  １−（３−アミノ−６−エチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化２３】
0004624982.tif 000024
【０１２０】
１４．１０  ２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化２４】
0004624982.tif 000025
【０１２１】
１４．１１  １−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
【化２５】
0004624982.tif 000026
【０１２２】
１４．１２  １−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化２６】
0004624982.tif 000027
【０１２３】
１４．１３  ３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化２７】
0004624982.tif 000028
【０１２４】
１４．１４  ４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
【化２８】
0004624982.tif 000029
【０１２５】
１４．１５  １−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−オン
【化２９】
0004624982.tif 000030
【０１２６】
１４．１６  １−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３０】
0004624982.tif 000031
【０１２７】
１４．１７  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化３１】
0004624982.tif 000032
【０１２８】
１４．１８  １−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２−オン
【化３２】
0004624982.tif 000033
【０１２９】
１４．１９  １−（３−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３３】
0004624982.tif 000034
【０１３０】
１４．２０  １−（４−アミノフェニル）−２−カプロラクタム
【化３４】
0004624982.tif 000035
【０１３１】
１４．２１  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３５】
0004624982.tif 000036
【０１３２】
１４．２２  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３６】
0004624982.tif 000037
【０１３３】
１４．２３  １−（４−アミノ−２−フルオロ）−２−カプロラクタム
【化３７】
0004624982.tif 000038
【０１３４】
薬理学的データ
レセプターに対する親和性
【表１】
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【０１３５】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１３６】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１３７】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１３８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１３９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１４０】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１４１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１４２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。