(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、下垂体がんおよび血液がんからなる群より選択されるがんの退縮および増殖阻害のための組成物であって、該組成物は、以下の化合物：
【化１】
0004613130.tif 000169
を含む、組成物。
【請求項２】
前記がんは、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は、経口、経鼻、経直腸、経皮、静脈内、筋肉内および腹腔内からなる群より選択される経路によって投与されるように用いられることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
公知の抗がん薬と組み合わせて投与される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記公知の抗がん薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、５−ＦＵ、イリノテカンおよびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、下垂体がんおよび血液がんからなる群より選択されるがんの退縮および増殖阻害のための抗がん組み合わせ治療薬であって、該薬は、以下の化合物：
【化２】
0004613130.tif 000170
と、公知の抗がん薬とを含む、薬。
【請求項７】
前記がんは、結腸がん、前立腺がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病からなる群より選択される、請求項６に記載の薬。
【請求項８】
前記組成物は、経口、経鼻、経直腸、経皮、静脈内、筋肉内および腹腔内からなる群より選択される経路によって投与されるように用いられることを特徴とする請求項６に記載の薬。
【請求項９】
前記公知の抗がん薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、５−ＦＵ、イリノテカンおよびトラスツズマブからなる群より選択される、請求項６に記載の薬。
【請求項１０】
放射線療法とともに投与されるように用いられることをさらに特徴とする請求項６に記載の薬。
【請求項１１】
固形がんおよび血液がんの退縮および増殖阻害のための抗がん組み合わせ治療薬であって、該薬は、以下の化合物：
【化２】
0004613130.tif 000171
と、イリノテカンとを含む、薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、広くは種々の患者および細胞被験体を処置するための方法および組成物に関する。より詳細には、本発明は、新脈管形成阻害、癌の処置、糖尿病の処置、インシュリン依存性プロセスの刺激、アルツハイマー病の処置、双極性障害の処置、中枢神経系障害の処置、免疫応答の延長、中心体分裂の減少、ＤＮＡ修復のブロック、細胞周期停止の調節、および酵素（例えば、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼ）の阻害のための、新規の物質の組成物および方法を提供する。したがって、本発明は、腫瘍学、糖尿病、免疫学、および医化学の分野において適用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
毛細血管は、人体のほぼ全ての組織へ到達し、そしてこの組織に酸素および栄養素を補給し、そして老廃物を除去する。代表的な条件下では、毛細血管の内側を覆う内皮細胞は分裂せず、従って、毛細血管は、ヒトの成体においては、数も大きさも通常は増大しない。しかし、特定の正常条件下、例えば、組織が損傷された場合、または月経周期の特定の部分の間には、毛細血管は、急速に増殖し始める。元々存在する血管から新規毛細血管を形成するこのプロセスは、新脈管形成または新生血管形成として公知である。Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ２７５，１５０−１５４（１９９６）を参照のこと。創傷治癒の間の新脈管形成は、成人の生涯の間の病態生理学的な新生血管形成の一例である。創傷治癒の間、さらなる毛細血管は、酸素および栄養素の供給を提供し、組織の肉芽化を促進し、老廃物の除去を補助する。治癒プロセスの完了後、毛細血管は、通常は消退する。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．「Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｅｍｂｒｙｏｓ，Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，（１９９９）。
【０００３】
新脈管形成はまた、癌細胞の増殖において重要な役割を果たす。一旦、癌細胞の巣が特定の大きさ（ほぼ直径１〜２ｍｍ）に達すると、癌細胞は、腫瘍がより大きく増殖するために血液供給を発達させなければならないことが公知である。なぜなら、拡散は、癌細胞に十分な酸素および栄養素を供給するためには不十分だからである。従って、新脈管形成の阻害は、癌細胞の増殖を停止させることが期待される。
【０００４】
レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発生段階の細胞の増殖、ならびに成体組織の、分化、再構築および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。Ｍｕｓｔｏｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １２９、８９５−８９８（１９９５）；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｇｅｅｒ，Ｐ．ら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１０、２５１−３３７（１９９４）。増殖因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドリガンドは、ＲＴＫを活性化することが知られている。ＲＴＫのシグナル伝達には、リガンド結合およびレセプターの二量体化を生じるレセプターの外部ドメインのコンホメーションの変化が関与する。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ，Ａ．「Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｅｍｂｒｙｏｓ，Ａｄｕｌｔｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒｓ」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ／Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、（１９９９）；Ｕｌｌｒｉｃｈ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ  ６１、２０３−２１２（１９９０）。ＲＴＫに対するリガンドの結合は、特定のチロシン残基でのレセプターのリン酸基転移、および細胞質基質のリン酸化のための触媒ドメインの引き続く活性化を生じる。同書。
【０００５】
ＲＴＫの２つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらとしては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅレセプターサブファミリーが挙げられる。クラスＶのＲＴＫとしては、ＶＥＧＦＲ−１（ＦＬＴ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））およびＶＥＧＦＲ−３（ＦＬＴ−４）が挙げられる。Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５、５１９−５２５（１９９０）；Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６、１６７７−１６８３（１９９１）；Ａｐｒｅｌｉｋｏｖａ，Ｏ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２、７４６−７４８（１９９２）。
【０００６】
ＶＥＧＦサブファミリーのメンバーは、血管浸透性および内皮細胞増殖を誘導することができると記載され、そしてさらに、新脈管形成および新生血管形成の主要な誘導因子として同定されている。Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｒｅｖ．１８、４−２５（１９９７）。ＶＥＧＦは、ＦＬＴ−１およびＦｌｋ−１を含むＲＴＫに特異的に結合することが知られている。ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５、９８９−９９１（１９９２）；Ｑｕｉｎｎ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０、７５３３−７５３７（１９９３）。ＶＥＧＦは、内皮細胞の移動および増殖を刺激し、そしてインビトロおよびインビボの両方で新脈管形成を誘導する。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４、２００１７−２００２４（１９８９）；Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８４、１４７０−１４７８（１９８９）；Ｆｅｒｒａｒａ，Ｎ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ．Ｒｅｗ．１８、４−２５（１９９７）；Ｌｅｕｎｇ，Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６、１３０６−１３０９（１９８９）；Ｐｌｏｕｅｔ，Ｊ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ  ８、３８０１−３８０６（１９８９）。
【０００７】
新脈管形成は、癌の増殖に重要であり、かつＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫによって制御されることが公知であるので、新脈管形成を阻害または遅延し、そしてＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害する化合物を開発するために、かなりの試みが行われてきた。
【０００８】
血小板由来成長因子レセプターキナーゼ（ＰＤＧＦＲ）は、ＲＴＫの別の型である。ＰＤＧＦ発現は、多くの異なる固形腫瘍（グリア芽細胞腫から、前立腺癌まで）において示されてきた。これらの種々の腫瘍型において、ＰＤＧＦシグナル伝達の生物学的役割は、癌細胞増殖のオートクライン刺激から、隣接する支質および新脈管形成に関与するより微妙なパラクリン相互作用まで、様々である。したがって、低分子によってＰＤＧＦＲキナーゼ活性を阻害することは、腫瘍増殖および新脈管形成を妨害し得る。
【０００９】
Ｔｉｅ−２は、膜ＲＴＫである。そのリガンドに結合した状態で、Ｔｉｅ−２は、活性化され、その下流シグナルタンパク質をリン酸化する。次いで、Ｔｉｅ−２キナーゼ活性は、癌の血管の安定化の原因となる細胞応答の経路を誘発し得る。したがって、Ｔｉｅ−２のキナーゼ活性のブロッキングは、ＶＥＧＦおよびＦＧＦＲ−１レセプターキナーゼのような他の新脈管形成キナーゼの活性のブロックとの相乗効果で、癌細胞への血液供給の遮断および疾患の処置に有効であり得る。
【００１０】
ＦＬＴ−３は、患者の大多数において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞で発現されるＰＤＧＦレセプターファミリーに属するレセプターチロシンキナーゼであり、野生型形態で提示され得るか、もしくは恒常的に活性なキナーゼ機能をもたらす活性化突然変異を有し得る。内部縦列反復（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｒｅｐｅａｔ）（ＩＴＤ）変異は、ＡＭＬ患者の約２５％で発現され、そしてＡＭＬ患者の悪い予後に関連している。Ｌｅｖｉｓ，Ｍら、Ｂｌｏｏｄ  ９９，１１：２００２。
【００１１】
ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦレセプターファミリーに属する別のレセプターチロシンキナーゼであり、そして通常、造血性前駆体、肥満細胞、および生殖細胞で発現される。Ｃ−ｋｉｔ発現は、肥満細胞白血病、生殖細胞腫瘍、小細胞肺癌、胃腸の間質性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽腫、黒色腫、卵巣癌、乳癌、を含む多くの癌に関係している。Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．ら；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２０，６  １６９２−１７０３，２００２（総論）；Ｓｍｏｌｉｃｈ，Ｂ  Ｄ．ら、Ｂｌｏｏｄ，９７，５；１４１３−１４２１。
【００１２】
ｃ−ＡＢＬは、もとはエーベルソンマウス白血病ウイルスのゲノムから癌遺伝子産物として同定された、チロシンキナーゼである。約９０％の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、２０％〜３０％の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および１％の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が、９番染色体と２２番染色体との間の相互転座を有する。この転座は、「フィラデルフィア」染色体をもたらし、そしてキメラＢＣＲ／ＡＢＬ転写物の発現の原因である。
【００１３】
ＦＧＦＲ３は、種々の癌に関連するチロシンキナーゼである。線維芽細胞成長因子レセプター３（ＦＧＦＲ３）は、クラスＩＶレセプターチロシンキナーゼである。ＦＧＦＲ３は、多発性骨髄腫患者の約１５％において、ｔ（４，１４）転座に起因して、調節解除される。この転座は、例えば骨微小環境において、ＦＧＦ１に応答し得る機能的ＦＧＦＲ３の発現を引き起こす。いくつかの場合では、ＦＧＦＲ３リガンド非依存性にさせる活性化変異が同定されている。これらの活性化ＦＧＦＲ３変異がＲａｓ様腫瘍進行を引き起こすことが見出され、そして同様のシグナル伝達経路が利用されるという証拠が存在する（Ｃｈｅｓｉら、Ｂｌｏｏｄ  ２００１  ９７  ７２９−７３６）。
【００１４】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）は、２つのアイソフォームαおよびβが同定されているセリン／スレオニンキナーゼである。Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１６：１７７−８１（１９９１）。両方のＧＳＫ−３アイソフォームは、休止細胞において、恒常的に活性である。ＧＳＫ−３は、もとは、直接的リン酸化によってグリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして、同定された。インシュリン活性化状態で、ＧＳＫ−３は不活性化され、それによってグリコーゲンシンターゼ、および他のインシュリン依存性現象（例えば、グルコース輸送）の活性化を可能にする。続いて、ＧＳＫ−３活性はまた、インシュリンのように、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を通じてシグナル伝達する他の成長因子によって、不活性化される。このようなシグナル伝達分子の例としては、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。Ｓａｉｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２７−３１（１９９４）；Ｗｅｌｓｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９４：６２５−２９（１９９３）；および、Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２１−２６  （１９９４）。
【００１５】
ＧＳＫ−３活性を阻害する薬剤は、ＧＳＫ−３活性によって媒介される障害の処置に有用である。加えて、ＧＳＫ−３活性の阻害は、成長因子シグナル伝達経路の活性を模倣し、そして結果として、ＧＳＫ−３インヒビターは、このような経路が十分に活性されていない疾患の処置に有用である。ＧＳＫ−３インヒビターによって処置され得る疾患の例は、以下に記載される。
【００１６】
糖尿病は、慢性的に上昇した血中グルコースレベルの存在（高血糖）によって定義される、深刻な代謝性疾患である。高血糖のこの状態は、ペプチドホルモン、インシュリンの活性の相対的もしくは絶対的欠乏の結果である。インシュリンは、膵臓のβ細胞によって産生され、分泌される。インシュリンが、グルコース利用、タンパク質合成、ならびにグリコーゲンのような炭水化物エネルギーの形成および貯蔵を促進することが報告されている。グルコースは、グリコーゲン、重合グルコースの一形態、として体内に保存され、これは、代謝的要求を満たすため、変換されてグルコースに戻り得る。正常状態下では、インシュリンは、基礎速度でおよびグルコース刺激に続く増強された速度での両方で分泌され、全ては、グルコースのグリコーゲンへの変換によって、代謝性ホメオスタシスを維持する。
【００１７】
語句、糖尿病は、いくつかの異なる高血糖状態を含む。これらの状態としては、１型（インシュリン依存性糖尿病もしくはＩＤＤＭ）糖尿病、および２型（インシュリン非依存性糖尿病もしくはＮＩＤＤＭ）糖尿病が挙げられる。１型糖尿病を有する個体に存在する高血糖は、血中グルコースレベルを生理学的範囲内に維持するのに不十分な、インシュリンレベルの欠乏、減少、もしくは非存在に関連する。慣習的に、１型糖尿病は、一般的に非経口的経路（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｒｏｕｔｅ）による、インシュリンの補充用量の投与によって処置される。ＧＳＫ−３阻害は、インシュリン依存性プロセスを刺激するため、１型糖尿病の処置に有用である。
【００１８】
２型糖尿病は、加齢によって増加性に広がる疾患である。これは、初期に、インシュリンへの感受性の減少および補完的な循環インシュリン濃度の上昇によって、特徴付けられ、その後期には、正常な血中グルコースレベルの維持が必要とされる。インシュリンレベルの上昇は、膵臓のβ細胞からの分泌の増加によって引き起こされ、そして結果として生じる高インシュリン血症は、糖尿病の心血管性合併症に関連する。インシュリン抵抗性が悪化するに従って、膵臓のβ細胞における要求は、膵臓がもはや適切なレベルのインシュリンを提供し得なくなるまで着実に増大し、結果として血中グルコースレベルの上昇をもたらす。最終的に、顕性の高血糖および高脂血症が起こり、糖尿病に関連する破滅的な長期合併症（心血管性疾患、腎不全、および失明を含む）が生じる。２型糖尿病を引き起こす正確な機構は、未知であるが、骨格筋へのグルコース輸送の障害および肝臓のグルコース生成の増加、加えて不適切なインシュリン応答をもたらす。食事の変更は、しばしば有効でなく、したがって、大多数の患者は、糖尿病の合併症の進行を予防および／もしくは遅延させる目的で、最終的に薬学的処置を必要とする。多くの患者は、インシュリン分泌を増加させるため、１つ以上の多くの利用可能な経口抗糖尿病剤（スルホニル尿素を含む）によって処置され得る。スルホニル尿素薬の例としては、肝臓のグルコース生成を抑制するためのメトホルミン、およびインシュリン感受性薬剤、トログリタゾンが挙げられる。これらの薬剤の利用にもかかわらず、３０％〜４０％の糖尿病は、これらの薬剤を用いて適切に制御されず、インシュリンの皮下投与を必要とする。加えて、これらの治療の各々は、関連する副作用を有する。例えば、スルホニル尿素は、低血糖を引き起こし得、トログリタゾンは重篤な肝毒性をもたらし得る。現在、前糖尿病もしくは糖尿病患者の処置のための、新しい、改善された薬物の必要性がある。
【００１９】
上記のように、ＧＳＫ−３阻害は、インシュリン依存性プロセスを刺激し、結果として、２型糖尿病の処置に有用である。リチウム塩を用いて得られた最近のデータは、この考えに対する証拠を提供する。リチウムイオンがＧＳＫ−３活性を阻害することが、最近報告された。Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ  ９３：８４５５−９（１９９６）。１９２４年から、リチウムは抗糖尿病効果（血漿グルコースレベルを減少させる能力、グリコーゲン取り込みを増加させる能力、インシュリンを増強する能力、グルコースシンターゼ活性をアップレギュレートする能力、ならびに皮膚、筋肉、および脂肪細胞におけるグリコーゲン合成を刺激する能力を含む）を有することが報告されている。しかし、リチウムは、ＧＳＫ−３活性の阻害における使用に広く受け入れられてはこなかった、これはおそらく、それがＧＳＫ−３以外の分子標的に及ぼす効果を示すからである。プリンアナログ５−ヨードツベルシジンもまたＧＳＫ−３インヒビターであり、同様にグリコーゲン合成を刺激し、そしてラット肝臓細胞において、グルカゴンおよびバソプレッシンによるグリコーゲンシンターゼの不活性化をアンタゴナイズする。Ｆｌｕｃｋｉｇｅｒ−Ｉｓｌｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９２：８５−９１（１９９３）；および、Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９：１２３−８（１９９４）。しかし、この化合物が、他のセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼをまた阻害することが示された。Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９：１２３−８（１９９４）。
【００２０】
糖尿病を有する患者の管理における主なゴールは、できる限り正常に近い血中グルコースレベルを実現することである。一般的に、正常な食後血中グルコースレベルを得ることは、正常な空腹時高血糖を得るよりも困難である。加えて、いくつかの疫学的研究は、食後高血糖（ＰＰＨＧ）もしくは高インシュリン血症が、糖尿病の大血管性合併症の発生に関する独立した危険因子であることを示唆する。近年、異なる薬力学的プロフィールを有するいくつかの薬物が開発され、これらはＰＰＨＧを標的とする。これらとしては、インシュリンリスプロ、アミリンアナログ、α−グルコシダーゼインヒビター、およびメグリチニドアナログが挙げられる。インシュリンリスプロは、レギュラーヒトインシュリンと比較して、作用のより速い開始、およびより短い持続時間の効力を有する。臨床試験では、インシュリンリスプロの使用は、ＰＰＨＧの制御の改善および低血糖発症の発生の減少に関連していた。レパグリニド（メグリチニドアナログ）は、短時間作用性インシュリン分泌剤であり、これは、食事前に与えられた場合、内的なインシュリン分泌を刺激し、食後高血糖の軌跡を低下する。インシュリンリスプロおよびレパグリニドの両方は、食後高インシュリン血症に関連する。対照的に、アミリンアナログは、胃腸を空にすることおよび腸の吸収表面への栄養の送達を遅らせることによって、ＰＰＨＧを減少させる。α−グルコースインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）もまた、主に炭水化物消化酵素を妨害すること、およびグルコース吸収を遅延させることによって、ＰＰＨＧを減少させる。Ｙａｍａｓａｋｉら、Ｔｏｈｏｋｕ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９９７；１８３（３）：１７３−８３。本発明のＧＳＫインヒビターもまた、単独で、および上記に示された薬剤と組み合わせて、食後高血糖の処置および空腹時高血糖の処置に有用である。
【００２１】
ＧＳＫ−３はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）に関する生物学的経路に関与する。ＡＤの特徴的な病理学的特色は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の異常に処理された形態の細胞外プラーク（いわゆる、β−アミロイドペプチド（β−ＡＰ））、および主に過リン酸化されたｔａｕタンパク質からなる、対になったらせん状細線維（ＰＨＦ）を含む細胞内神経原線維変化の発生である。ＧＳＫ−３は、インビトロでＰＨＦ  ｔａｕの特徴を示す異常部位においてｔａｕタンパク質をリン酸化することが見出されている、多くのキナーゼの１つであり、かつ生細胞および動物においてこれを行うことをまた示された、唯一のキナーゼである。Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：１０７７−８６（１９９４）；および、Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８：３２５１−３２５５（１９９７）。さらに、ＧＳＫ−３キナーゼインヒビター、ＬｉＣｌは、細胞におけるｔａｕの過リン酸化をブロックする。Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：１６６４−８（１９９６）。したがって、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の生成、および結果として疾患の進行に寄与し得る。近年、ＧＳＫ−３βが、ＡＤの病因における別の重要なタンパク質、プレセニリン１（ＰＳ１）に関連することが示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ  ９５：９６３７−９６４１（１９９８）。ＰＳ１遺伝子の突然変異はβ−ＡＰの生成の増加をもたらすが、著者らはまた、変異ＰＳ１タンパク質が、ＧＳＫ−３βにより強く結合し、ＰＳ１の同じ領域に結合するｔａｕのリン酸化を増強することを示す。
【００２２】
別のＧＳＫ−３基質、β−カテニンがＰＳ１に結合することが、また示されている。Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９５：６９８−７０２（１９９８）。サイトゾルのβ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化において分解の標的とされ、β−カテニン活性の減少は、β−ＡＰ誘導性ニューロンアポトーシスに対する神経細胞の感受性の増加に関連する。結果として、ＧＳＫ−３βと変異ＰＳ１との会合の増加は、ＰＳ１変異ＡＤ患者の脳で観察されたβ−カテニンのレベルの減少およびニューロンの細胞死の増加に関する疾患を説明し得る。これらの観察と一致して、ＧＳＫ−３アンチセンス（センスではない）の注入が、インビトロでのニューロンに対するβ−ＡＰの病理学的効果をブロックし、結果として、細胞死の開始を２４時間遅らせ、１時間での細胞生存を１２％〜３５％増加させたことが示された。Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ  ９０：７７８９−９３（１９９３）。これらの後者の研究において、細胞死に対する効果は、細胞内ＧＳＫ−３活性の倍加に（β−ＡＰ投与の３時間〜６時間以内で）先行され、このことは、その基質に対するＧＳＫ−３の近接性を増大させる遺伝的機構に加えて、β−ＡＰが、ＧＳＫ−３活性を実際に増加させ得ることを示唆する。ＡＤにおけるＧＳＫ−３の役割に関するさらなる証拠は、ＧＳＫ−３のタンパク質発現レベルが、ＡＤ脳組織の後シナプトソーム（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｏｓｏｍａｌ）上清において、正常脳組織に対して５０％増加するという観察によって提供される。Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ．，５６：７０−７８（１９９７）。したがって、ＧＳＫ−３の特定のインヒビターは、アルツハイマー病の進行を遅らせるはずである。
【００２３】
上記に記載されるリチウムの効果に加えて、双極性障害（躁うつ病）を処置するためのリチウムの使用についての長い歴史がある。リチウムに対するこの臨床性応答は、双極性障害の病因におけるＧＳＫ−３活性の関与を反映し得、この場合、ＧＳＫ−３インヒビターはその発生に関連し得る。この考えを支持するため、最近、バルプロエート、双極性障害の処置に一般に使用される別の薬物、もまたＧＳＫ−３インヒビターであることが示された。Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７２：１３２７−１３３０（１９９９）。リチウム、および双極性障害を処置するように作用し得る他のＧＳＫ−３インヒビターによる機構の１つは、神経伝達物質、グルタミン酸、によって誘導された異常に高レベルの興奮にさらされるニューロンの生存を、増加させることである。Ｎｏｎａｋａら、ＰＮＡＳ  ９５：２６４２−２６４７（１９９８）。グルタミン酸誘導性のニューロンの興奮毒性はまた、急性損傷（例えば、大脳虚血、外傷性脳傷害、および細菌感染）に関連する神経変性の主な原因と考えられる。さらに、過剰なグルタミン酸シグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンティングトン（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ）病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および多発性硬化症（ＭＳ）において見られる慢性神経損傷の因子である考えられる。Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ  Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．４３：１２７９−８９（１９９５）。結果として、ＧＳＫ−３インヒビターは、これらの、および他の神経変性障害における有用な処置を提供するはずである。
【００２４】
ＧＳＫ−３は、カルシニューリンの効果に対抗して、転写因子ＮＦ−ＡＴをリン酸化し、そして核からのその輸送を促進する。Ｂｅａｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１９３０−３３（１９９７）。したがって、ＧＳＫ−３は、ＮＦ−ＡＴを介して初期免疫応答遺伝子活動をブロックし、そしてＧＳＫ−３インヒビターは、免疫応答の活性化を許容もしくは延長する傾向があり得る。したがって、ＧＳＫ−３インヒビターは、特定のサイトカインの免疫刺激性効果を延長し、増強すると考えられ、そしてこのような効果は、腫瘍の免疫治療に関して、または実際、一般的な免疫治療に関して、それらのサイトカインの潜在能力を増強し得る。
【００２５】
リチウムは、他の生物学的効果を有する。これは、インビトロおよびインビボの両方における、造血の強力な刺激因子である。Ｈａｍｍｏｎｄら、Ｂｌｏｏｄ  ５５：２６−２８（１９８０）。イヌでは、炭酸リチウムは、再発性好中球減少を解消し、そして他の血液細胞数を正常化させる。Ｄｏｕｋａｓら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１４：２１５−２２１（１９８６）。これらのリチウムの効果がＧＳＫ−３の阻害を通じて媒介される場合、ＧＳＫ−３インヒビターは、より広範な適用さえも有し得る。ＧＳＫ−３のインヒビターは多くの疾患の処置に有用であるため、新しいＧＳＫ−３のインヒビターの同定が非常に望まれる。
【００２６】
ＮＥＫ−２は、哺乳動物のセリンスレオニンキナーゼであり、構造的に、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ菌由来のＮｉｍＡキナーゼに関連する。ＮｉｍＡの突然変異は、細胞のＧ２期停止をもたらし、そしてｗｔ  ＮｉｍＡの過剰発現は、哺乳動物細胞で異所性に発現される場合でさえ、早過ぎるクロマチン凝縮をもたらす。タンパク質およびキナーゼの両者のレベルは、細胞周期のＳ／Ｇ２期においてピークに達する。ＮｉｍＡはまた、核および紡錘極体（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｌｅ  ｂｏｄｙ）へのｃｄｋ１／サイクリンＢ複合体の局在のために必要とされるように見える。ヒストンＨ３は、このキナーゼのインビトロ基質であることが示されており、これがまた、インビボでの事例でもある場合、クロマチン凝縮におけるこのキナーゼの役割を説明する。これまでに、哺乳動物において６つのＮｉｍＡキナーゼが同定されており、これらの中で、ＮＥＫ−２は、ＮｉｍＡと最も緊密に関係するように見える。この活性はまた、細胞周期調節性であり、Ｓ／Ｇ２期にピークに達する。しかし、ＮＥＫ−２の過剰発現は、おそらく中心小体／中心小体接着の欠如に起因して、クロマチン凝縮に影響しないが、代わりに細胞中心体の顕著な分裂を生じる。ＮＥＫ−２が、リン酸化によって調節され、そしてタンパク質ホスファターゼＰＰ１と相互作用し得るという証拠がある。ＮＥＫ−２は、遍在性に発現され、そして精巣において最も大量にあるように見える。ＮＥＫ−２配列のみを含むＨｙｓｅｑクラスター３７４１１３は、リンパ節転移において（１３．３倍）、そして一次腫瘍において（６．５倍）、ＮＥＫ−２の劇的な過剰発現を示す。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＮＥＫ−２の阻害は、細胞増殖を阻害し、軟寒天中で細胞が増殖する能力を低減させる。加えて、シスプラチンの存在下および非存在化の両方において、細胞死の増加が観察された。
【００２７】
紫外線光、電離放射線、環境要因、および細胞毒性薬物は、細胞ＤＮＡの統合性に対する損傷をもたらす。このような損傷がＤＮＡ複製もしくは細胞分裂中に生じる場合、これは潜在的に破局的であり、細胞死をもたらし得る。細胞の反応は、２つのチェックポイント（Ｇ１／ＳもしくはＧ２／Ｍ）のうちの１つで細胞周期を停止させ、ＤＮＡの修復またはアポトーシスの開始のいずれかをもたらすはずである。
【００２８】
【化１４】
0004613130.tif 000002
Ｇ１／Ｓチェックポイントは、ｐ５３転写活性因子タンパク質によって調節され、そしてこの重要なタンパク質の欠損は、しばしば腫瘍形成の重要な工程である。したがって、ｐ５３を腫瘍抑制因子として定義する。実際、全ての癌の約５０％は、変異に起因してｐ５３欠損性である。Ｔ．Ｓｏｕｓｓｉ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，９１０，１２１（２００１）。ＤＮＡ損傷に対して、チェックポイントキナーゼ２（ＣＨＫ−２）はｐ５３をリン酸化し、タンパク質の安定化およびｐ５３レベルの上昇をもたらす。Ａ．Ｈｉｒａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７，１８２４（２０００）。結果として、負の細胞周期調節因子（例えば、ｐ２１Ｗａｆ１／Ｃｉｐ１）は、Ｇ１／Ｓチェックポイントで活性化され、細胞中期を停止させる。Ｂ．Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４０８，３０７（２０００）。
【００２９】
Ｇ２／Ｍチェックポイントは、セリン／スレオニンチェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）によってモニタリングされる。ＤＮＡ損傷下で、プロテインキナーゼＡＴＲ（ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  ｍｕｔａｔｅｄ−ｒａｄ５３  ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ）が活性化される。Ｈ．Ｚｈａｏら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２１，４１２９（２００１）；Ｑ．Ｌｉｕら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４，１４４８（２０００）。ＣＨＫ１のＳＡＴＲ依存性リン酸化は、Ｃｄｃ２５およびＷｅｅ１のそのリン酸化を促進し、最終的にＣｄｃ２を不活性化する。したがって、Ｃｄｃ２５のＣＨＫ１リン酸化は、細胞質への核の輸送に関してそれを標的し、結果としてＣｄｃ２５ｃホスファターゼは、脱リン酸化によってＣｄｃ２を活性化できなくされる。Ｙ．Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１４９７（１９９７）；Ｃ．Ｙ．Ｐｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７，１５０１（１９９７）；Ｔ．Ａ．Ｃｈｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ，４０１，６１６（１９９９）；およびＡ．Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９７，１７２（１９９９）。加えて、ＣＨＫ１は、プロテインキナーゼＷｅｅ１を活性化し、そしてＣｄｃ２をリン酸化して不活性化する。Ｊ．Ｌｅｅら、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，１２，５５１（２００１）；Ｌ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７，１９５５（１９９２）。したがって、これらの２つの経路は、細胞周期の停止に収束する。細胞周期の停止は、腫瘍細胞が、細胞毒性薬剤によって誘導される損傷を克服し得る強力な機構である。それ故、新規の治療剤によるこれらのチェックポイントの抑止は、化学療法に対する腫瘍の感受性を増大させるはずである。２つのチェックポイントの存在は、癌の５０％における、ｐ５３変異によるこれらのうちの１つの腫瘍特異的抑止と相まって、腫瘍感受性薬剤の設計に利用され得る。したがって、ｐ５３（−）腫瘍において、Ｇ２／Ｍ停止の治療的阻害は、癌細胞にＤＮＡ損傷修復に対する選択肢を残さず、アポトーシスを引き起こす。正常細胞は野生型ｐ５３を有し、そして無傷のＧ１／Ｓチェックポイントを保持する。したがって、これらの細胞は、ＤＮＡ損傷を正す機会を有し、生存する。Ｇ２／Ｍチェックポイントを抑止する化学増感剤の設計のための１つのアプローチは、主要なＧ２／Ｍ調節性キナーゼ、ＣＨＫ１のインヒビターを同定することである。
【００３０】
【化１５】
0004613130.tif 000003
ＰＡＲ−１（ＨＤＡＫとしても知られる、極性の調節因子）は、Ｗｎｔ−β−カテニンシグナル伝達のモジュレーターであり、２つの重要な発達経路の間の連結を示す。Ｓｕｎ，Ｔ−Ｑ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，６２８−６３６（２００１）を参照のこと。β−カテニンの重要な機能（すなわち、細胞シグナル伝達におけるその役割）は、過去数年に解明された。β−カテニンは、ショウジョウバエセグメント・ポラリティ遺伝子（ｓｅｇｍｅｎｔ  ｐｏｌａｒｉｔｙ  ｇｅｎｅ）アルマジロ（ａｒｍａｄｉｌｌｏ）の脊椎動物ホモログで、Ｗｉｎｇｌｅｓｓ／Ｗｎｔ（Ｗｇ／Ｗｎｔ）シグナル伝達経路における重要な要素である。Ｗｉｎｇｌｅｓｓは、多くの重要な発達プロセスを誘発する、ショウジョウバエにおける細胞−細胞シグナルであり、Ｗｎｔは、脊椎動物ホモログである。細胞外からの有糸分裂シグナルの欠損下で、β−カテニンは、大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子産物、セリンスレオニングリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）および、アダプタータンパク質のアキシン（もしくは、ホモログのコンダクチン）との複合体中に隔離されて、ユビキチン−プロテアソーム系による遊離β−カテニンのリン酸化および分解を可能にする。この複合体中におけるタンパク質の機能およびタンパク質間の相互作用は、最近まである種の謎であった。アキシン（近年認識されたこの複合体の構成成分）は、多タンパク質構造における骨格タンパク質として作用する。アキシン調節性複合体の形成は、ＧＳＫ−３β活性およびβ−カテニンのリン酸化および分解に重要である。なぜなら、ＧＳＫ−３βは、β−カテニンに直接的に結合しないが、両方のタンパク質に結合するアキシンの存在を必要とするからである。この複合体形成は、遊離の細胞質β−カテニンの低いレベルの維持をもたらす。残りのカテニンは、接着結合およびアクチン細胞骨格でカドへリンに結合することによって、細胞を結合する。
【００３１】
有糸分裂シグナルが、Ｗｎｔ経路によって送達される場合、分泌された糖タンパク質のＷｇ／Ｗｎｔファミリーおよびそれらの膜レセプターｆｒｉｚｚｌｅｄの会合によって、ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（Ｄｓｈ）タンパク質の活性化がもたらされ、これは、細胞膜に回収される。活性化されたＤｓｈは、このタンパク質複合体をダウンレギュレートし、それによってもはやβ−カテニンをリン酸化し得ず、したがってこれは分解されない。Ｗｎｔシグナル伝達がどのくらい正確にβ−カテニンの安定化をもたらすのかは（重要な工程は、おそらく、Ｄｓｈの助けによるアキシンからのＧＳＫ−３βの解離であるが）、不明なままである。ＧＳＫ−３βは、もはやアキシンに結合しないことによって、β−カテニンをリン酸化し得ず、このことは、β−カテニンレベルの増大をもたらす。別の提唱されるモデルは、ＧＳＫ−３β活性の阻害が、ＤｓｈによるＷｎｔシグナル伝達下で、アキシンの脱リン酸化をもたらして、結果としてβ−カテニンへの結合の効率の減少をもたらす、というモデルである。複合体のリン酸化および分解に由来するβ−カテニンの放出は、β−カテニンの安定化およびシグナル伝達を増強する。結果として起こる遊離のサイトゾルのβ−カテニンの増加は、次いで核に入る。これは、核に転移し、そして転写因子ＬｅｆおよびＴｃｆに直接的に結合する遊離のサイトゾルのβ−カテニンの増加をもたらして、遺伝子発現の活性化を引き起こす。近年、これらの転写因子の標的遺伝子が同定された。これらは、アポトーシスを阻害すること、および細胞増殖および移動を促進することに関与すると考えられ、そしてこれらとしては、ｃ−ｍｙｃ癌遺伝子、および細胞周期調節因子の１つ、サイクリンＤ１が挙げられる。
【００３２】
成体哺乳動物細胞の悪性腫瘍細房への形質転換は、少なくともいくつかの腫瘍において、Ｗｇ／Ｗｎｔ経路の強調を反映すると考えられる。ＰＡＲ−１遺伝子は、Ｗｇ／Ｗｎｔ活性レベル、および細胞内での遊離β−カテニンの生成に関与する。Ｗｇ／Ｗｎｔのダウンレギュレーションが、β−カテニンを制限し、抗アポトーシスシグナル伝達に関与することが示された。本明細書中で開示されるような、ＰＡＲ−１を阻害し得る低分子インヒビターは、癌細胞株において有効であることが示された。ＰＡＲ−１（ＨＤＡＫ）阻害をモニタリングするスクリーニングは、細胞ベースのアッセイにおいて、１０μＭより低いＥＣ５０値で、Ｗｎｔ活性の効果的な減少を示す。したがって、細胞アポトーシスの刺激を介して腫瘍細胞株および腫瘍の増殖を低下させるため、Ｗｇ／Ｗｎｔシグナル伝達およびβ−カテニン生成を阻害し得る、ＰＡＲ−１の低分子インヒビターに対する必要性が残る。
【００３３】
種々のインドリル置換化合物が、近年、ＷＯ  ０１／２９０２５、ＷＯ  ０１／６２２５１、およびＷＯ  ０１／６２２５２に開示され、そして種々のベンゾイミダゾリル化合物が、近年、ＷＯ  ０１／２８９９３に開示された。これらの化合物は、報告によれば、レセプター型チロシンキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼの両方のシグナル伝達を阻害、調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）および／または調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）し得る。開示された化合物のいくつかは、インドリル基またはベンゾイミダゾリル基に結合したキノロンフラグメントを含む。
【００３４】
４−ヒドロキシキノロン誘導体および４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、多くの参考文献（これらは、本明細書で全体が示されているかのように、その全体が参考として援用されるべきである）中に開示されている。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４２、７７４７−７７４８（１９９５）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、２、２３９−２４１（１９９２）。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓはまた、他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオアナログ（例えば、１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリン）の合成、抗痙攣性活性および抗甲状腺活性を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、１、１０５−１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、８、１１０５−１１０８（１９９３）；Ｕｋｒａｉｎｅｔｓ，Ｉ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐ．３３、６００−６０４（１９９７）。
【００３５】
種々のキノリン誘導体の合成は、ＷＯ  ９７／４８６９４に開示される。これらの化合物は、核ホルモンレセプターに結合し得、そして骨芽細胞増殖および骨成長を刺激するために有用であると開示されている。これらの化合物はまた、核ホルモンレセプターファミリーに関連する疾患の処置または予防において有用であると開示されている。
【００３６】
キノロンのベンゼン環が硫黄基で置換されている種々のキノリン誘導体は、ＷＯ  ９２／１８４８３に開示されている。これらの化合物は、薬学的処方物および医薬品として有用であると開示されている。
【００３７】
キノロン誘導体およびクマリン誘導体は、医薬品および薬学的処方物に無関係な種々の適用における用途を有すると開示されている。光重合性組成物に使用するためまたは発光特性のためのキノロン誘導体の調製を記載する参考文献としては、以下が挙げられる：Ｏｋａｍｏｔｏらに発行された米国特許第５，８０１，２１２号；ＪＰ  ８−２９９７３；ＪＰ  ７−４３８９６；ＪＰ  ６−９９５２；ＪＰ  ６３−２５８９０３；ＥＰ  ７９７３７６；およびＤＥ  ２３  ６３  ４５９（これらは、本明細書で全体が示されているかのように、本明細書でその全体が参考として援用される）。
【００３８】
新脈管形成を阻害することに有用な種々のキノリノンベンゾイミダゾール化合物、および血管内皮成長因子レセプターチロシンキナーゼは、以下に開示される：米国特許出願第０９／９５１，２６５号およびＷＯ  ０２／２２５９８（２００２年３月２１日公開）、米国特許出願第０９／９４３，３８２号およびＷＯ  ０２／１８３８３（２００２年３月７日公開）、ならびに出願された米国特許出願第１０／１１６，１１７（ＵＳ  ２００３００２８０１８  Ａ１として、２００３年２月６日公開）、これらの各々は、本明細書で全体が示されているかのように、本明細書でその全体が参考として援用される。
【００３９】
この出願が優先権を主張する以下の文書の各々もまた、これらの参考文献が本明細書で全体的に示されているかのように、本明細書でその全体が参考として援用される：Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４０５，７２９（２００２年８月２３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２６，１０７（２００２年１１月１３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２６，２２６（２００２年１１月１３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２６，２８２（２００２年１１月１３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４２８，２１０（２００２年１１月２１日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４６０，３２７（２００３年４月３日出願）Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４６０，３２８（２００３年４月３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４６０，４９３（２００３年４月３日出願）；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４７８，９１６（２００３年６月１６日出願）；およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／４８４，０４８（２００３年７月１日出願）。
【００４０】
毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、癌を処置し、糖尿病を処置し、インシュリン依存性プロセスを刺激し、アルツハイマー病を処置し、中枢神経系障害を処置し、免疫応答を延長させ、中心体の分裂を減少させ、ＤＮＡ修復をブロックし、細胞周期の停止を調節し、かつ／または酵素（例えば、ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ，Ｆｌｋ−１）、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、およびＰＤＧＦＲβ）を阻害する化合物、ならびにこのような化合物を含む薬学的処方物および医薬品の必要性が引き続いて存在する。それらを必要とする患者または被験体にこのような化合物、薬学的処方物、および医薬品を投与するための方法についての必要性もまた存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４１】
（発明の要旨）
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する方法、ならびにセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態処置する方法を提供する。特に、本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、およびＰＡＲ−１を含む）を阻害する方法、ならびにチロシンキナーゼ（細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）；ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関連するＦＹＮオンコジーンキナーゼ；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）（Ｌｃｋ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ならびにＩｇ相同ドメインおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）を含む）を阻害する方法、を提供する。本発明はまた、セリン／スレオニンキナーゼ（ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、およびＰＡＲ−１を含む）に媒介される生物学的状態を処置する方法、ならびにチロシンキナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、およびＴｉｅ−２を含む）に媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。最後に、本発明は、上記の方法で使用される化合物、およびその化合物を含む薬学的処方物を提供する。
【００４２】
（セリン／スレオニンキナーゼ阻害）
１局面において、本発明は、被験体においてセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。この方法は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、該被験体に投与する工程を包含する。セリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法において、このセリン／スレオニンキナーゼは、投与後、被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式：
【００４３】
【化１６】
0004613130.tif 000004
を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−アリール基、置換および非置換の−Ｓ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成する。
【００４４】
構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用してセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法の幾つかの実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３、サイクリン依存性キナーゼ２、サイクリン依存性キナーゼ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１、リボソームＳ６キナーゼ２またはＰＡＲ−１から選択される。
【００４５】
（チロシンキナーゼ阻害）
別の局面において、本発明は、被験体においてチロシンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。このチロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｐ６０ｓｒｃ、ｃ−ＡＢＬ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、またはＴｉｅ−２である。幾つかの実施形態において、このチロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、またはＴｉｅ−２であり、幾つかの他の実施形態において、チロシンキナーゼは、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、またはＦＬＴ−３である。この方法は、構造Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、該被験体に投与する工程を包含する。チロシンキナーゼを阻害する方法において、チロシンキナーゼは、投与後、被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式：
【００４６】
【化１７】
0004613130.tif 000005
を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、または１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択され；そして
Ｒ１０は−Ｈである。
【００４７】
本発明は、構造ＩＢの化合物を使用してセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する方法、ならびに構造ＩＢの化合物を使用してそのようなキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法をさらに提供する。幾つかのこのような実施形態において、本発明は、ＧＳＫ−３を阻害する方法、および被験体におけるＧＳＫ−３によって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、被験体において、ＧＳＫ−３のようなセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼを阻害するのに使用するため、および／またはＧＳＫ−３のようなセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置するのに使用するための、医薬を調製する際における構造ＩＢの化合物の使用を提供する。１局面において、セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼを阻害するか、またはセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法は、構造ＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、該被験体に投与する工程を包含する。幾つかの実施形態において、ＧＳＫ−３のようなセリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼのようなキナーゼは、投与後、被験体において阻害される。構造ＩＢは、以下の式：
【００４８】
【化１８】
0004613130.tif 000006
を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、炭素および窒素からなる群から選択され、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つが窒素であり；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ１は、Ｗが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ２は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択され；あるいはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；あるいはＲ２は、Ｘが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択され；あるいはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；あるいはＲ３は、Ｙが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ４は、Ｚが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０が一緒に結合して、５、６、または７環員を有する環を形成し；あるいは、
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
【００４９】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼのいずれかを阻害するため、あるいはそのようなキナーゼによって媒介される任意の生物学的状態を処置する際に使用するための、医薬の調製および製造における、構造ＩおよびＩＢの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、該互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物の使用を、さらに提供する。幾つかの実施形態において、この化合物は、バイアル、アンプル、または他の薬学的処方物貯蔵デバイスのような容器において医薬を調製するために使用され得、このような貯蔵デバイスは、ラベルを含み得、このラベルは、キナーゼを阻害するための指示、またはキナーゼによって媒介される生物学的状態を有する被験体を処置するための指示などの、適用のための指示を含み得る。
【００５０】
本発明はまた、本明細書中において記載されたキナーゼを阻害するために使用され得るか、またはこのようなキナーゼによって媒介された生物学的状態を処置するために使用され得る、構造ＩおよびＩＢの新規化合物を提供する。
【００５１】
本発明のさらなる目的、特徴および利点は、前述の詳細な説明から明らかである。
【００５２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼのインヒビター（ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、およびＴｉｅ−２のインヒビターを含む）として作用する、新規の分類の化合物に関する。本発明は、これらの方法で使用される化合物に、さらに関連する。これらの化合物は、このようなインヒビターを必要とする患者（例えば、癌に罹患する患者）を処置することに有用な薬学的処方物中に、処方され得る。本明細書に記載される化合物はまた、毛細血管増殖を減少させるため、ならびに癌およびヒトもしくは細胞被験体における他の症状もしくは細胞の状態の処置に有用である。
【００５３】
以下の略語および定義は、この出願全体に渡って使用される。
【００５４】
「ＡＬＳ」とは、筋萎縮性側索硬化症を意味する略語である。
【００５５】
「ＡＤ」とは、アルツハイマー病を意味する略語である。
【００５６】
「ＡＰＰ」とは、アミロイド前駆体タンパク質を意味する略語である。
【００５７】
「ｂＦＧＦ」とは、塩基性線維芽細胞成長因子を意味する略語である。
【００５８】
「ＦＧＦＲ１」は、ｂＦＧＦＲとも呼ばれ、線維芽細胞成長因子ＦＧＦと相互作用するチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００５９】
「Ｃｄｃ２」とは、ｃｅｌｌ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｃｙｃｌｅ２を意味する略語である。
【００６０】
「Ｃｄｋ２」とは、サイクリン依存性キナーゼ２を意味する略語である。
【００６１】
「Ｃｄｋ４」とは、サイクリン依存性キナーゼ４を意味する略語である。
【００６２】
「Ｃｈｋ１」とは、チェックポイントキナーゼ１を意味する略語である。
【００６３】
「ＣＫ１ε」とは、カゼインキナーゼ１（イプシロン）を意味するセリン／スレオニンキナーゼである。
【００６４】
「ｃ−ＡＢＬ」とは、エーベルソン白血病ウイルスから最初に単離された癌遺伝子産物を意味するチロシンキナーゼに対する略語である。
【００６５】
「Ｃ−Ｋｉｔ」はまた、幹細胞因子レセプターまたは肥満細胞増殖因子レセプターとしても公知である。
【００６６】
「ＦＧＦ」とは、ＦＧＦＲ１と相互作用する線維芽細胞成長因子に対する略語である。
【００６７】
「ＦＧＦＲ３」とは、多発性骨髄腫型の癌でしばしば発現されるチロシンキナーゼ線維芽細胞成長因子レセプター３を意味する略語である。
【００６８】
「Ｆｌｋ−１」とは、胎生肝チロシンキナーゼ１（ｆｅｔａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  １）を意味する略語であり、キナーゼ挿入ドメインチロシンキナーゼ（ｋｉｎａｓｅ−ｉｎｓｅｒｔ  ｄｏｍａｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）もしくはＫＤＲ（ヒト）としても公知であり、血管内皮成長因子レセプター−２もしくはＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））としても公知である。
【００６９】
「ＦＬＴ−１」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ−１）を意味する略語であり、血管内皮成長因子レセプター−１もしくはＶＥＧＦＲ１としても公知である。
【００７０】
「ＦＬＴ−３」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３（ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ−３）を意味する略語であり、幹細胞因子チロシンキナーゼＩ（ＳＴＫ  Ｉ）としても公知である。
【００７１】
「ＦＬＴ−４」とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−４（ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ−４）を意味する略語であり、ＶＥＧＦＲ３としても公知である。
【００７２】
「Ｆｙｎ」とは、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼを意味する略語である。
【００７３】
「ＧＳＫ−３」とは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を意味する略語である。
【００７４】
「ｐ６０ｓｒｃ」とは、ラウス肉腫ウイルスのｖ−ｓｒｃ癌遺伝子として最初に同定されたチロシンキナーゼである。
【００７５】
「ＰＡＲ−１」とは、ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（ｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ）関連キナーゼとしても公知であり、ＨＤＡＫとしても公知であるキナーゼを意味する略語である。
【００７６】
「Ｌｃｋ」とは、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）を意味する略語である。
【００７７】
「ＭＥＫ１」とは、Ｒａｆ−ＭＥＫ１−ＥＲＫの形態をなすモジュール中の、ＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）シグナル伝達経路におけるセリンスレオニンキナーゼを意味する略語である。ＭＥＫ１は、ＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ））をリン酸化する。
【００７８】
「ＭＳ」とは、多発性硬化症を意味する略語である。
【００７９】
「ＮＥＫ−２」とは、ＮＩＭ−Ａ関連キナーゼを意味する略語である。
【００８０】
「ＮＩＭ−Ａ」とは、ｎｅｖｅｒ  ｉｎ  ｍｉｔｏｓｉｓを意味する略語である。
【００８１】
「ＰＤＧＦ」とは、血小板由来成長因子を意味する略語である。ＰＤＧＦは、チロシンキナーゼＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。
【００８２】
「ＰＨＦ」とは、対になったらせん状細線維を意味する略語である。
【００８３】
「ＰＳ１」とは、プレセネリン１（ｐｒｅｓｅｎｅｌｉｎ  １）を意味する略語である。
【００８４】
「Ｒｓｋ２」とは、リボソームＳ６キナーゼ２を意味する略語である。
【００８５】
「Ｒａｆ」とは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路におけるセリン／スレオニンキナーゼである。
【００８６】
「ＲＴＫ」とは、レセプターチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００８７】
「Ｔｉｅ−２」とは、ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００８８】
「ＶＥＧＦ」とは、血管内皮成長因子を意味する略語である。
【００８９】
「ＶＥＧＦ−ＲＴＫ」とは、血管内皮成長因子レセプターチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００９０】
一般的に、特定の元素（例えば、水素もしくはＨ）の参照は、その元素の全ての同位体を含む。例えば、Ｒ基が水素もしくはＨを含むことを定義される場合、これはまた、重水素および三重水素を含むことを意味する。
【００９１】
語句「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含まないアルキル基をいう。従って、この語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの、直鎖アルキル基を含む。この語句はまた、例として提供される以下のもの：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、などを含むがこれらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。この語句はまた、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）のような環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されたそれらの環を含む。この語句はまた、アダマンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルなどであるがこれらに限定されない多環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されたそれらの環を含む。従って、語句、非置換アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物における、１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合し得る。好ましい非置換アルキル基としては、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基ならびに環状アルキル基が挙げられる。より好ましくは、このような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有し、なおより好ましいこのような基は、１〜５個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基としては、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基が挙げられ、そしてメチル、エチル、プロピル、および−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００９２】
語句「置換アルキル」は、炭素または水素への１つ以上の結合が、以下のような（しかしこれらに限定されない）非水素原子および非炭素原子への結合によって置換される、上に定義されたような非置換アルキル基をいう：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのようなハロゲン化物におけるハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基における酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンのような基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基におけるケイ素原子；ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子。置換アルキル基はまた、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、以下のようなヘテロ原子への結合によって置換される基を含む：カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基における窒素。好ましい置換アルキル基は、とりわけ、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、フッ素原子への１つ以上の結合によって置換されるアルキル基を含む。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基は、炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、酸素原子への結合によって置換されるものを含み、その結果、この置換アルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含む。なお他の置換アルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
【００９３】
語句「非置換アリール」は、ヘテロ原子を含まないアリール基をいう。従って、この語句は、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルのような基を含むがこれらに限定されない。語句「非置換アリール」は、ナフタレンのような縮合環を含む基を含むが、これは、環員の１つに結合されるアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。なぜなら、トリルのようなアリール基は、以下に記載されるような置換アリール基であると本明細書中で考えられるからである。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかし、非置換アリール基は、親化合物における１つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合され得る。
【００９４】
語句「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アリール基に関して有する。しかし、置換アリール基はまた、芳香族炭素の１つが上記の非炭素原子または非水素原子の１つに結合されるアリール基を含み、そしてまた、アリール基の１つ以上の芳香族炭素が、本明細書中で定義されるような、置換および／もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基に結合されるアリール基を含む。この語句は、アリール基の２つの炭素原子が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の２つの原子に結合されて、縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配置を含む。従って、語句「置換アリール」としては、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９５】
語句「非置換アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在することを除き、上に定義されるような非置換アルキル基に関して記載されるもののような直鎖および分枝鎖ならびに環状の基をいう。例としては、とりわけビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
語句「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルケニル基に関して有する。置換アルケニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素に二重結合した炭素に結合したアルケニル基、および非炭素原子または非水素原子の１つが別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合されるアルケニル基を含む。
【００９７】
語句「非置換アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除き、上に定義されたような非置換アルキル基に関して記載されたような直鎖および分枝鎖の基をいう。例としては、とりわけ−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
語句「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルキニル基に関して有する。置換アルキニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素へ三重結合する炭素に結合されたアルキニル基、および非炭素原子または非水素原子が別の炭素への三重結合に関与しない炭素に結合されるアルキニル基を含む。
【００９９】
語句「非置換アラルキル」は、非置換アルキル基の水素原子または炭素原子が、上に定義されたアリール基への結合と置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、フェニル基への結合と置換される場合（例えば、メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合される場合）、この化合物は、非置換アラルキル基（すなわち、ベンジル基）である。従って、この語句は、とりわけベンジル、ジフェニルメチル、および１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））のような基を含むがこれらに限定されない。
【０１００】
語句「置換アラルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アラルキル基に関して有する。しかし、置換アラルキル基はまた、この基のアルキル部分の炭素結合または水素結合が非炭素原子または非水素原子への結合によって置換される基を含む。置換アラルキル基の例としては、とりわけ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）、および−ＣＨ２（２−メチルフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
語句「非置換ヘテロシクリル」は、以下のような、しかしこれらに限定されない、単環式、二環式、および多環式の環状化合物を含む、芳香族環状化合物および非芳香族環状化合物の両方をいう：１つ以上がＮ、Ｏ、およびＳのような（しかしこれらに限定されない）ヘテロ原子である、３以上の環員を含むキヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）。語句「非置換ヘテロシクリル」は、ベンゾイミダゾリルのような縮合ヘテロシクリル環を含むが、これは、環員の１つに結合されたアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。なぜなら、２−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物は、置換ヘテロシクリル基であるからである。ヘテロシクリル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜４個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルのような、しかしこれらに限定されない１〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルのような、しかしこれらに限定されない、１〜４個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基；オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；モルホリニルのような、しかしこれに限定されない１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど））；チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環；チアゾロジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｄｉｎｙｌ）のような、しかしこれに限定されない、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環；チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランのような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３〜８員環；ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）のような、しかしこれらに限定されない、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式環；フリルのような、しかしこれに限定されない、酸素原子を含む、不飽和の３〜８員環；ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｙｌ）など）のような１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環；ジヒドロオキサチイニルのような、しかしこれに限定されない、酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の３〜８員環；１，４−オキサチアンのような１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和の３〜８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルのような１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の縮合環；およびベンゾキサチイニルのような酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環。ヘテロシクリル基はまた、環における１つ以上のＳ原子が１または２個の酸素原子に二重結合した、上記の基（スルホキシドおよびスルホン）を含む。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５または６個の環員を含む。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１つ以上のＯ原子に結合されているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１０２】
語句「置換ヘテロシクリル」は、環員の１つ以上が置換アルキル基および置換アリール基に関して上記されたような非水素原子に結合される、上に定義されるような非置換のヘテロシクリル基をいう。例えば、これらとしては、とりわけ、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンゾチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基（例えば、１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジンＮ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン、および２−クロロピリジル）が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、置換へテロシクリル基はまた、その非水素原子への結合が、置換および非置換アリール基、置換および非置換アラルキル基、または非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子への結合であるヘテロシクリル基を含む。例としては、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニチオモルホリニル（３−ｐｈｅｎｙｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニル、および４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、置換モルホリン基、ならびにピペラジンＮ−オキシド基（例えば、ピペラジンＮ−オキシドおよびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド）のような基は、いくつかの置換へテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基（例えば、Ｎ−メチルピペラジンなどのようなＮ−アルキル置換ピペラジン基）、置換モルホリン基、ピペラジンＮ−オキシド基、およびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシド基のような基は、Ｒ６およびＲ７基として特に適したいくつかの置換へテロシクリル基の例である。
【０１０３】
語句「非置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が、上に定義されるようなヘテロシクリル基への結合と置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、ヘテロシクリル基への結合によって置換される場合（例えば、メチルの炭素が、ピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合された炭素の１つ）またはピリジンの炭素３もしくは炭素４に結合される場合）、この化合物は、非置換のヘテロシクリルアルキル基である。
【０１０４】
語句「置換ヘテロシクリルアルキル」は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関して有するのと同じ意味を、非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、非水素原子が、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環における窒素原子のような（しかしこれに限定されない）、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基におけるヘテロ原子に結合される基を含む。加えて、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、この基のアルキル部分の炭素結合もしくは水素結合が、置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基への結合によって置換される基を含む。例としては、フェニル−（ピペリジン−１−イル）−メチルおよびフェニル−（モルホリン−４−イル）−メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
語句「非置換アルキルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、水素原子および上に定義されるような非置換アルキル基に結合された窒素原子への結合によって置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、水素原子およびエチル基に結合される窒素原子への結合によって置換される場合、得られる化合物は、非置換アルキルアミノアルキル基である−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１０６】
語句「置換アルキルアミノアルキル」は、１つまたは両方のアルキル基における炭素原子または水素原子への１つ以上の結合が、置換アルキル基に関して上記されたような非炭素原子または非水素原子への結合によって置換される点を除いて、上に定義されるような非置換アルキルアミノアルキル基をいう。ただし、全てのアルキルアミノアルキル基における窒素原子への結合は、それ自体では、全てのアルキルアミノアルキル基を置換されているとみなさない。しかし、置換アルキルアミノアルキル基は、この基の窒素原子へ結合した水素が非炭素原子および非水素原子と置換される基を含む。
【０１０７】
語句「非置換ジアルキルアミノアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、窒素原子（２つの他の類似のもしくは異なる、上記で規定されている置換アルキル基に結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
【０１０８】
語句「置換ジアルキルアミノアルキル」とは、そのアルキル基のうちの１以上における炭素原子または水素原子に対する１以上の結合が、置換アルキル基に関して記載されている非炭素原子および非水素原子に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換ジアルキルアミノアルキル基をいう。全てのジアルキルアミノアルキル基におけるその窒素原子に対する結合は、単独で、全てのジアルキルアミノアルキル基を置換されるように修飾するのではない。
【０１０９】
語句「非置換アルコキシ」とは、その水素原子に対する結合が、上記で規定される別の非置換アルキル基の炭素原子に対する結合で置き換えられるヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
【０１１０】
語句「置換アルコキシ」とは、水素原子に対する結合が、上記に規定されている別の置換アルキル基の炭素原子に対する結合で置き換えられている、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
【０１１１】
語句「非置換ヘテロシクリルオキシ」とは、水素原子に対する結合が、上記に規定される別の非置換ヘテロシクリル基の環原子に対する結合で置き換えられている、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
【０１１２】
語句「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、水素原子に対する結合が、上記に規定されている別の非置換ヘテロシクリル基の環原子に対する結合で置き換えられている、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をいう。
【０１１３】
語句「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（上記で規定されている非置換ヘテロシクリル基に対して結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
【０１１４】
語句「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」とは、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基に対する結合が、置換アルキル基に関して上記に記載されている非炭素原子および非水素原子に結合されているか、またはヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が、上記で規定されている置換ヘテロシクリル基である、上記で規定されている非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基をいう。
【０１１５】
語句、「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（これは、その親化合物に結合される）に対する結合で置き換えられ、かつ非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、上記で規定されている非置換ヘテロシクリル基に結合されている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
【０１１６】
語句「置換ヘテロシクリルアルコキシ」とは、そのヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素基または水素基に対する結合が、置換アルキル基に関して上記に記載されている非炭素原子および非水素原子に対して結合されているか、またはそのヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基が、上記で規定されている置換ヘテロシクリル基である、上記で規定されている非置換ヘテロシクリルアルコキシ基をいう。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基はまた、その基のアルキル部分に対する炭素結合または水素結合が、１以上のさらなる置換複素環および非置換複素環で置換されて得る基を含む。例としては、ピリド−２−イルモルホリン−４−イルメチルおよび２−ピリド−３−イル−２−モルホリン−４−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
語句「非置換アリールアミノアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、窒素原子（上記で規定されている少なくとも１つの非置換アリール基に結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
【０１１８】
語句「置換アリールアミノアルキル」とは、そのアリールアミノアルキル基のアルキル基が上記で規定されている置換アルキル基である場合も、そのアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基である場合も除いて、上記で規定されている非置換アリールアミノアルキル基をいう。ただし、全てのアリールアミノアルキル基における窒素原子に対する結合が、単独で、全てのアリールアミノアルキル基を置換されるように修飾するのではない。しかし、置換アリールアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合した水素が、非炭素原子および非水素原子で置き換えられている基を含む。
【０１１９】
語句「非置換ヘテロシクリルアミノアルキル」とは、炭素結合または水素結合が、窒素原子（上記で規定されている少なくとも１つの非置換ヘテロシクリル基に結合される）に対する結合で置き換えられている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
【０１２０】
語句「置換ヘテロシクリルアミノアルキル」とは、そのヘテロシクリル基が上記で規定されている置換ヘテロシクリル基であるか、そして／またはそのアルキル基が上記で規定されている置換アルキル基である、上記に規定されている非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基をいう。全てのヘテロシクリルアミノアルキル基における窒素原子に対する結合は、単独で、全てのヘテロシクリルアミノアルキル基を置換されるように修飾するのではない。しかし、置換ヘテロシクリルアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合した水素が、非炭素原子および非水素原子で置換されている基を含む。
【０１２１】
語句「非置換アルキルアミノアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（親化合物に結合される）に対する結合で置き換えられ、かつその非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、窒素原子（水素原子および上記で規定されている非置換アルキル基に結合される）に結合されている、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
【０１２２】
語句「置換アルキルアミノアルコキシ」とは、酸素原子（親化合物に結合される）に結合したアルキル基の炭素原子または水素原子に対する結合が、置換アルキル基に関して上記で議論されている、非炭素原子および非水素原子に対する１以上の結合により置き換えられているか、そして／またはアミノ基に結合した水素が非炭素原子および非水素原子に結合される場合、および／またはそのアミンの窒素に結合したアルキル基が、置換アルキル基に関して上記で規定されている非炭素原子および非水素原子に結合される場合に、上記で規定されている非置換アルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在は、単独で、置換アルキルアミノアルコキシ基のような基全てを修飾するのではない。
【０１２３】
語句「非置換ジアルキルアミノアルコキシ」とは、炭素結合または水素結合が、酸素原子（親化合物に結合される）に対する結合で置き換えられ、かつその非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、窒素原子（上記で規定されている２つの他の類似または異なる非置換アルキル基に結合される）に結合される、上記で規定されている非置換アルキル基をいう。
【０１２４】
語句「置換ジアルキルアミノアルコキシ」とは、酸素原子（親化合物に結合される）に結合したアルキル基の炭素原子または水素原子に対する結合が、置換アルキル基に関して上記で議論される非炭素原子および非水素原子に対する１以上の結合で置き換えられているか、そして／またはそのアミンの窒素に結合したそのアルキル基の１以上が、置換アルキル基に関して上記で記載されている非炭素原子および非水素原子に結合される場合、上記で規定されている非置換ジアルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのジアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在が、単独で、置換ジアルキルアミノアルコキシ基のような基を全て修飾するのではない。
【０１２５】
ヒドロキシル基、アミン基およびスルフヒドリル基に関して、用語「保護された」とは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に記載されるもののような、そこに記載される手順を使用して付加または除去されうる当業者に公知の保護基で、所望でない反応から保護されるこれらの官能基の形態をいう。保護されたヒドロキシル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シリルエーテル（例えば、ヒドロキシル基と試薬との反応によって得られるもの（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランが挙げられるが、これらに限定されない））；置換メチルエーテルおよび置換エチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない）；エステル（例えば、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートが挙げられるが、これらに限定されない）。保護されたアミン基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオスクシンイミド）；など。保護されたスルフヒドリル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール）；など。
【０１２６】
「薬学的に受容可能な塩」は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性もしくは酸性のアミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム）；およびアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、ホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
【０１２７】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害する方法、ならびにセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼによって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。特に、本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、およびＰＡＲ−１を含む）を阻害する方法、ならびにチロシンキナーゼ（細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＦＹＮオンコジーンキナーゼ（ＳＲＣ、ＦＧＲ、およびＹＥＳ（Ｆｙｎ）に関連する）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、ならびにＩｇドメインおよびＥＧＦ相同性ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）を含む）を阻害する方法を提供する。本発明はまた、セリン／スレオニンキナーゼ（ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、およびＰＡＲ−１を含む）により媒介される生物学的状態を処置する方法、ならびにチロシンキナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、およびＴｉｅ−２を含む）によって媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。
【０１２８】
（セリン／スレオニンキナーゼに関する方法）
一局面において、本発明は、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性により媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。この方法は、その被験体に、構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を投与する工程を包含する。セリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法において、そのセリン／スレオニンキナーゼは、投与後に被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式を有する：
【０１２９】
【化１９】
0004613130.tif 000007
ここでＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換アルキル基および非置換アルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−アリール基、置換および非置換の−Ｓ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択されるか；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個以上の環を形成する。
【０１３０】
被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介される生物学的状態を処置方法のいくつかの実施形態において、そのセリン／スレオニンキナーゼは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３、サイクリン依存性キナーゼ２、サイクリン依存性キナーゼ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１、リボソームＳ６キナーゼ２またはｄｉｓｈｅｖｅｌｅｄ関連キナーゼ（ＰＡＲ−１）から選択される。
【０１３１】
（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用する、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、そのセリン／スレオニンキナーゼは、ＧＳＫ−３である。いくつかのこのような方法において、そのＧＳＫ−３は、投与後の被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式を有する：
【０１３２】
【化２０】
0004613130.tif 000008
ここでＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、−ＣＯ２Ｈ基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ２は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のシクロアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基であり；あるいはＲ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換のアミジン基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個の環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、各々が５、６または７個の環員を有する１個の環を形成する。
【０１３３】
被験体におけるＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；
Ｒ２は、独立して、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基から選択され；あるいはＲ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からから選択され；Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ９およびＲ１０が一緒に結合して、５、６、または７個の環員を有する環を形成し得；あるいは
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
【０１３４】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ならびに１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基から選択される；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＯ２、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のシクロアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基から選択される；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換のＣ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基から選択される；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基から選択される；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、または、置換および非置換のヘテロシクリル基から選択されるか；あるいは、Ａが、窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル
）基から選択され；あるいは、Ｂが、窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（へテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択され；あるいは、Ｃが、窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよく；ならびに
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、または置換および非置換のへテロシクリル基から選択され；あるいは、Ｄが、窒素である場合、Ｒ８は、存在しなくてもよい。
【０１３５】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
【０１３６】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは、窒素であり、そしてＢおよびＣは、共に炭素である。
【０１３７】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択される。
【０１３８】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル基は、飽和である）、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル基は、不飽和である）、置換および非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、または置換および非置換のアルキル−（ＳＯ２）−アルキル基から選択される。
【０１３９】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そして、Ｒ９は、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換の飽和のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。
【０１４０】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、またはアミノシクロヘキシル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、
キヌクリジニル基であり、そして、さらにこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。
【０１４１】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式、二環式、または多環式の飽和ヘテロシクリル基から選択される。
【０１４２】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ基、−Ｆ基、−Ｃｌ基、または−ＣＨ３基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆであり、そしてさらこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０１４３】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン基、置換および非置換のチオフェン基、置換および非置換のイミダゾール基、置換および非置換のピロール基、置換および非置換の３−ピリジニル基、置換および非置換の４−ピリジニル基、フェニル、２−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、４−置換フェニル基、３−置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、３，４−二置換フェニル基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、または置換および非置換のアルキルアミノ基から選択される。
【０１４４】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ウレイドフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルボメトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−カルボメトキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、または３，４−（メチレンジオキシ）フェニルから選択される、置換および非置換のアリール基である。
【０１４５】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、または−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｆである。
【０１４６】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０１４７】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性に
より媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈ、飽和へテロシクリル基から独立して選択されるか、または、非存在である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈ、または飽和へテロシクリル基から独立して選択される。
【０１４８】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡおよびＤは、共に炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そして、Ｒ８は、−Ｈである。
【０１４９】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨまたは置換および非置換のへテロシクリル基から独立して選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６は、−Ｈであり、そして、Ｒ７は、−Ｈである。
【０１５０】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、全て−Ｈである。
【０１５１】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
【０１５２】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、ヒドロキシアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキルアミノ基、アセトアミドアルキルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、チオアルキルアミノ基、（メチルスルホニル）アルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のイミダゾリル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２から選択される。
【０１５３】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換および非置換のアルキルアミノ基、または置換および非置換のジアルキルアミノ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、ジメチルアミノ基である。
【０１５４】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、全て−Ｈである。
【０１５５】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、ＧＳＫ−３に関して、１０μＭ未満であるか、もしくは１０μＭに等しい。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
【０１５６】
被験体におけるＧＳＫ−３阻害方法、および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であり、そしていくつかのこのような実施形態においては、ヒトである。
【０１５７】
被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、その生物学的状態は、糖尿病であり、そしていくつかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。ほかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、アルツハイマー症、または双極性障害である。
【０１５８】
（サイクリン依存性キナーゼ２に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、もしくはそれらの混合物を使用する、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼの阻害方法、および／または被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性により媒介される生物学的状態の処置方法のいくつかの実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、Ｃｄｋ２である。いくつかのこのような実施形態において、Ｃｄｋ２は、投与後、被験体において阻害される。Ｃｄｋ２の阻害方法において、構造Ｉは、以下の化学式を有する：
【０１５９】
【化２１】
0004613130.tif 000009
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、−Ｈまたは、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基から独立して選択され；またはＡが窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；またはＤが窒素である場合、Ｒ８は、存在しなくてもよい。
【０１６０】
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換
のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される；またはＢが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；またはＣが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、から選択される；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
【０１６１】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、または置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、から独立して選択される；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、から独立して選択されるか、または、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく、そして、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。
【０１６２】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
【０１６３】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは、窒素であり、そして、ＢおよびＣは、共に炭素である。
【０１６４】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換鎖および非置換鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基から選択される。
【０１６５】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の分枝鎖のアルキル基、置換および非置換の飽和のへテロシクリル基、置換および非置換のへテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル部分は、飽和である）、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基（このへテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
【０１６６】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（このヘテロシクリル部分は、飽和である）から選択される。
【０１６７】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、またはキヌクリジニルから選択される。
【０１６８】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０１６９】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、または置換および非置換のピリジニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、ジハロフェニル、カルボキシフェニル、アミノフェニル、アミノカルボキシフェニル、メチルカルボキシフェニル、またはヒドロキシフェニル、から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、２，６−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノ−４−メチルカルボキシフェニ
ル、３−メチルカルボキシフェニル、または３−ヒドロキシフェニルから選択される。
【０１７０】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基からなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アミノアルキルアミノ基、または置換アリール基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、２−アミノプロピルアミノ基、もしくは４−カルボキシアミドフェニルから選択されるか、または、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＨ３から選択される。
【０１７１】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０１７２】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ５もしくはＲ８は、−Ｈであるか、または共に−Ｈである。
【０１７３】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、または置換および非置換のピペラジニル基から独立して選択される；または、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、置換および非置換の−Ｎ（メチル）（４−（Ｎ−メチルピペリジニル））、Ｎ−モルホリニル基、もしくは４−Ｎ−メチルピペリジニル基から独立して選択される；または、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。他のこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、共に−Ｈであり、そしてＢおよびＣは、共に炭素である。
【０１７４】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、共に−Ｈであり、そしてＡおよびＤは、共に炭素である。
【０１７５】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、Ｃｄｋ２に関して、１０μＭ未満であるか、もしくは１０μＭに等しい。他のこのような実施形態において、そのＩＣ５０値は、１μＭ未満であるか、もしくは１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
【０１７６】
被験体におけるＣｄｋ２の阻害方法、および／または被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、その被験体は、哺乳動物であるか、または、ヒトである。
【０１７７】
被験体におけるＣｄｋ２活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの
実施形態において、その生物学的状態は、癌である。
【０１７８】
（チェックポイントキナーゼ１に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を使用する、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼの阻害方法、および／もしくは、被験体におけるセリン／スレオニンキナーゼ活性により媒介される生物学的状態の処置方法のいくつかの実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、ＣＨＫ１である。いくつかのこのような実施形態において、ＣＨＫ１は、投与後、被験体において阻害される。ＣＨＫ１の阻害方法において、構造Ｉは、以下の化学式を有する：
【０１７９】
【化２２】
0004613130.tif 000010
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択される；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換の非置換アリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のへテロシクリルオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリー
ル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アラルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ア
ルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；
Ｒ４は、−Ｈまたは１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択される；
Ｒ５およびＲ８は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、から独立して選択される；または、Ａが、窒素である場合、Ｒ５は、存在しなくてもよく；または、Ｄが、窒素である場合、Ｒ８は、存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置
換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；または、Ｂが、窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが、窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、もしくは−ＮＨ２、から選択されるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、共に結合してそれぞれ５、６、もしくは７個の環員を有する一以上の環を形成し；ならびに
Ｒ１０は、−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は、共に結合してそれぞれ５、６、もしくは７個の環員を有する一以上の環を形成する。
【０１８０】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換およ
び非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のへテロシクリルオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置
換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から選択される；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１から１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；または、Ｂが、窒素である場合、Ｒ６は、存在しなくてもよく；または、Ｃが、窒素である場合、Ｒ７は、存在しなくてもよい。
【０１８１】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
【０１８２】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性によ
り媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは、窒素であり、そしてＢおよびＣは、ともに炭素である。
【０１８３】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、から選択される。
【０１８４】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、１から８個の炭素原子を有する非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、２−アミノ−４−メチル−ペンチル、２−アミノ−３−メチル−ブチル、２−アミノ−ブチル、２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピル、１−アミノメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−メチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、または２−アミノ−エチル、から選択される。
【０１８５】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のフェニルプロピル基、置換および非置換のフェニルメチル基、または置換および非置換のフェニル基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、フェニル、４−アミノメチル−フェニルメチル、２−（２−アミノ−エチルオキシ）−フェニルメチル、４−（２−アミノ−エチルオキシ）−フェニルメチル、４−スルホンアミド−フェニルメチル、１−ベンジル−２−アミノ−エチル、または２−アミノ−３−フェニル−プロピル、から選択される。
【０１８６】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のシクロヘキシル基、置換および非置換のシクロヘキシルアルキル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピロリジニルアルキル基、置換および非置換のテトラヒドロフラニルアルキル基、置換および非置換のピぺリジニル基、置換および非置換のピぺリジニルアルキル基、置換および非置換のピぺラジニルアルキル基、置換および非置換のモルホリニルアルキル基、または置換および非置換のキヌクリジニル基、から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、１−シクロヘキシルエチル、２−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イルメチル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−１−イルエチル、１−メチル−ピロリジン−２−イルエチル、ピロリジン−１−イルプロピル、２−オキソ−
ピロリジン−１−イルプロピル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−２−イルエチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、またはキヌクリジン−３−イルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イルである。さらにこのような実施形態において、Ｒ９は、ピペリジン−３−イルメチルである。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イルメチルから選択される。
【０１８７】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、置換および非置換のイミダゾリルアルキル基、置換および非置換のピリジニル基、置換および非置換のピリジニルアルキル基、置換および非置換のピリジニルアミノアルキル基、置換および非置換のピリミジニルアルキル基、置換および非置換のピラジニルアルキル基、置換および非置換のインドリルアルキル基、置換および非置換のベンズイミダゾリルアルキル基、から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１０は、−Ｈであり、そしてＲ９は、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−５−イル、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル、２−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−５−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−２−イルエチル、ピリジン−３−イルエチル、２−（５−トリフルロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル、２−（２−カルボキシアミド−ピリジン−５−イルアミノ）−エチル、２−（４−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル、ピリジン−２−イルプロピル、ピラジン−２−イル、２−メチル−４−アミノ−ピラジン−５−イル、５−フルオロ−インドール−３−イルエチル、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル、２−ピペリジン−４−イル−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル、およびベンゾイミダゾール−２−イルエチルから選択される。
【０１８８】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式飽和へテロシクリル基、二環式飽和へテロシクリル基、および多環式の飽和へテロシクリル基から選択される。
【０１８９】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、共に結合してそれぞれ５、６、または７個の環員を有する一以上の環を形成する。
【０１９０】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１から４個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のへテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルオキシ基、置換および非置換のへテロシクリルアルコキシ基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、置換および非置換のピペラジニル基、−ＯＣＨ３、置換および非置換のフェニルオキシ基、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のキヌクリジニルオキシ基、置換および非置換のモルホリニルア
ルコキシ基、または−ＮＣＨ３から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１は、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−アミノ−フェニルオキシ、３−ジメチルアミノ−フェニルオキシ、３−アセトアミド−フェニルオキシ、４−アセトアミド−フェニルオキシ、または２−（モルホリン−４−イル）−エチルオキシから選択される。さらに他のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０１９１】
被験体におけるＣＨＫ１の阻害方法、および／または被験体におけるＣＨＫ１活性により媒介される生物学的状態の処置方法の、いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、１から８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、から独立して選択される；
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基。
【０１９２】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：２−置換フェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、置換または非置換のピロール基、置換および非置換のチオフェン基、置換および非置換のテトラヒドロピリジン基、あるいは置換および非置換のピリジン基。
【０１９３】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される置換および非置換のアリール基である：フェニル、２−クロロフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）フェニル、４−カルボキシフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−エチルフェニル、４−ホルミルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルスルホニル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、あるいは２，６−ジフルオロフェニル。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−アミノフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、および４−メトキシフェニルから選択される。
【０１９４】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される置換および非置換のヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基である：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピロール−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール（ｄｉｏｘｏｌ）−５−イル、またはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルから選択される。
【０１９５】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２ＣＨ３。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
【０１９６】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基。
【０１９７】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（Ｈ）（２−メチル−プロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２，２−ジメチル−プロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチル−ブチル）、−Ｎ（Ｈ）（ヘプチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（メチル）（イソブチル）、−Ｎ（メチル）（シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ベンジル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジメチルアミノメチル−フラン−５−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−フェニルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−エチル−５−メチル−イミダゾール−４−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（５−メチル−イソキサゾール（ｉｓｏｘａｚｏｌ）−３−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（チアゾール−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピラジン−２−イルメチル）、または−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）。
【０１９８】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロヘキシル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フラン基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−チオフェニルアルキル基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−プロピル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−イソプロピル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ベンジルオキシメチル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ベンジルアミノメチル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロヘキシル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−４−エチル−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−４−シアノ−フェニル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−２−フェニル−エチル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−フラン−２−イル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−チオフェン−２−イルメチル基、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジン−２−イル。
【０１９９】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基（ここで、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖の１〜１２個の炭素を有するアルキル基である）、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニル）基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニルアルキル）基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、以下から選択される：−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（イソプロピル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘプチル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（フェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−エトキシフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−メチルチオフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３−トリフルオロメチルフェニル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３，５−ジメチルフェニル）、または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ベンジル）。
【０２００】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基。
【０２０１】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、２−ジメチルアミノ−エトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、または２−オキソ−ピロリジン−１−イルエトキシから選択される。
【０２０２】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基。
【０２０３】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：２−置換フェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、置換および非置換のピロール基、置換および非置換のチオフェン基、置換および非置換のピペリジン基、置換および非置換のピペラジン基、置換および非置換のモルホリン基、置換および非置換のアゼパン基、置換および非置換のピロール基、置換および非置換のイミダゾール基、置換および非置換のピリジン基、または置換および非置換のベンゾジオキソール基。
【０２０４】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される置換および非置換のアリール基である：２−メトキシ−フェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル、３−カルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−シアノフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メトキシカルボニル−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−メトキシカルボニルフェニル、または２−アミノ−４−メトキシカルボニル−フェニル。
【０２０５】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される置換および非置換のヘテロシクリル基である：ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−アセトアミド−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メチルスルホニル−ピロリジン−１−イル、３−トリフルオロアセトアミド−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル、３−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、３−メトキシカルボニル−ピペリジン−ｌ−イル、３−（ピリジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル、４−カルボキサミド−ピペリジン−１−イル、４−カルボキシ−ピペリジン−１−イル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−（ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、ピロール−１−イル、３−アセチル−ピロール−１−イル、３−カルボキシ−ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチル−イミダゾール−１−イル、２−エチル−イミダゾール−１−イル、２−イソプロピル−イミダゾール−１−イル、またはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル。
【０２０６】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基。
【０２０７】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（メチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アセトアミドエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−シアノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジエチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ヒドロキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メトキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−チオエチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ジメチルアミノプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ヒドロキシプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（３−メトキシプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メチルスルホニル−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）、−Ｎ（Ｈ）（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（エチル）２、−Ｎ（メチル）（エチル）、−Ｎ（メチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｎ（Ｈ）（モルホリン−４−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−１−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（１−メチル−ピロリジン−２−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピロリジン−１−イルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−オキソ−ピロリジン−１−イルプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−１−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルメチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−３−イルエチル）、または−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−４−イルエチル）。
【０２０８】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下から選択される：置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−ＣＯ２Ｈ。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
【０２０９】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０２１０】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈもしくは飽和ヘテロシクリル基から独立して選択されるか、または存在しない。いくつかのこのような実施形態において、ＡおよびＤは、両方とも炭素であり、Ｒ５は−Ｈであり、そしてＲ８は−Ｈである。
【０２１１】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよいか；あるいはＣが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＣＨ３から独立して選択される。
【０２１２】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、置換および非置換のヘテロシクリル基または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６存在しなくてもよいか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
【０２１３】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピペリジニルアルキル基、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のチオモルホリニル基、置換および非置換のジアゼパニル（ｄｉｚａｅｐａｎｙｌ）基、置換および非置換のオキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）基、またはピリジニルアルキル基。
【０２１４】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：３−（アセチル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−（Ｎ−オキシド−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピロリジン−１−イル、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル、１−アセチル−ピペラジン−４−イル、１−カルボキシメチル−ピペラジン−４−イル、１−メチル−ピペラジン−４−イル、１−エチル−ピペラジン−４−イル、１−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イル、１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル、モルホリン−４−イル、２−ジメチルアミノ−モルホリン−４−イル、２，６−ジメチル−モルホリン４−イル、２−ジメチルアミノ−５−メチル−モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル−１−オキシド、１−メチル−［１，４］ジアゼパニル−１−イル、２−ジメチルアミノメチル−［１，４］オキザゼパン−４−イル、またはピリジン−４−イルメチル。
【０２１５】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
【０２１６】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシアルコキシ基、置換および非置換のピロリジニルオキシ基、置換および非置換のテトラヒドロフラニルオキシ基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換のピリジニルオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピリジニルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基。
【０２１７】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：−ＯＨ、メチルオキシ、２−メチルオキシ−エチルオキシ、４−アセトアミド−フェニルオキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、３−（ピロリジン−１−イル）−プロピルオキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルオキシ、２−（モルホリン−４−イル）−エチルオキシ、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）（２−（メチルオキシメチル）−ピロリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イル）、−Ｎ（Ｈ）（１，３−ジメチル−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（Ｈ）（１−（エトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−１−イル）、−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−１−イルエチル）、または−Ｎ（Ｈ）（ピリジン−２−イルメチル）。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈまたは−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−１−イル）から独立して選択される。
【０２１８】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｃ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または−ＣＯ２Ｈから独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
【０２１９】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジニル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジニル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ジアザビシクロヘプタニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピリジニル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基。
【０２２０】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、以下から独立して選択される：−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（メチル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−（ジメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン−１−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−アセチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−シクロヘキシル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−ヒドロキシエチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−イソプロピル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−１−メチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−２−メチル−ピペラジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−２−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（エチル）（２−ジメチルアミノ−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（１−エトキシカルボニル−３−メトキシ−ピペリジン−４−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−（ピロリジン−１−イル）−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（２−（ピペリジン−１−イル）−エチル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピロリジン−３−イル）、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）。
【０２２１】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＢおよびＣは両方とも炭素であり、Ｒ６は−Ｈであり、Ｒ７は−Ｈである。
【０２２２】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は全て−Ｈである。
【０２２３】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は全て−Ｈである。
【０２２４】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、ＣＨＫ１に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、０．０１０μＭ以下、または０．００１μＭ以下である。
【０２２５】
被験体においてＣＨＫ１を阻害する方法、および／または被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この被験体は、哺乳動物またはヒトである。
【０２２６】
被験体においてＣＨＫ１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は癌である。
【０２２７】
（リボソームＳ６キナーゼ２に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、このセリン／スレオニンキナーゼは、Ｒｓｋ２である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒｓｋ２は、投与後に被験体において阻害される。Ｒｓｋ２を阻害する方法において、構造Ｉは以下の式を有する：
【０２２８】
【化２３】
0004613130.tif 000011
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択され；
Ｒ１は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−アリール基、置換および非置換の−Ｓ−アラルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立して選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３は、一緒に結合して環式基を形成する。
【０２２９】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は、−Ｈまたは置換および非置換の直鎖および分枝鎖の１〜８個炭素原子を有するアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ａが窒素である場合、Ｒ５は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｄが窒素である場合、Ｒ８は存在しなくてもよい。
【０２３０】
Ｒ６は以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基，−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のアリールアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；あるいは、Ｒ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成し；そして
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
【０２３１】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基；
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、または−ＣＯ２Ｈから独立して選択されるか；あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得る；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しなくてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、置換および非置換の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基からなる群より選択されるか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しなくてもよい。
【０２３２】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素である。
【０２３３】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤは窒素であり、ＢおよびＣは両方とも炭素である。
【０２３４】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
【０２３５】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の直鎖または分枝鎖の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基（ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和されている）、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基（ここで、ヘテロシクリル部分は飽和されている）から選択される。
【０２３６】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、Ｒ９は、−Ｈ、非置換の直鎖または分枝鎖の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、非置換のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アミノシクロヘキシル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され、ここで、ヘテロシクリル部分は飽和されている。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、キヌクリジニル、またはアミノシクロヘキシル基から選択される。
【０２３７】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のモルホリニルアルキル基、または置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【０２３８】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換のアリール基、または置換および非置換のピリジニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、または４−ヒドロキシフェニルから選択される。
【０２３９】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ３、−ＯＣＨ３、置換および非置換のイミダゾリル、置換および非置換のジアルキルアミノアルコキシ、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は−Ｈまたは−Ｆから選択される。
【０２４０】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０２４１】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであるか；または存在しなくてもよい。
【０２４２】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｍｅ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換のピペリジニル基、または置換および非置換のピペラジニル基から選択されるか；あるいは存在しなくてもよい。
【０２４３】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｍｅ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピペリジニル基、または置換および非置換のピペラジニル基から選択されるか；あるいは存在しなくてもよい。
【０２４４】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈであるか；または存在しなくてもよい。
【０２４５】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、ＣＨＫ１に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、０．０１０μＭ以下、または０．００１μＭ以下である。
【０２４６】
被験体においてＲｓｋ２を阻害する方法、および／または被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この被験体は、哺乳動物またはヒトである。 
被験体においてＲｓｋ２活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は癌である。
【０２４７】
（ＰＡＲ−１に関連する方法）
構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてセリン／スレオニンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、このセリン／スレオニンキナーゼは、ＰＡＲ−１である。いくつかのこのような方法において、ＰＡＲ−１は、投与後に被験体において阻害される。ＰＡＲ−１を阻害する方法において、構造Ｉは以下の式を有する：
【０２４８】
【化２４】
0004613130.tif 000012
ここで、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立して選択され；
Ｒ１は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ２は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基；
Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、−Ｈまたは置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基から独立して選択されるか；あるいは、Ａが窒素である場合、Ｒ５は存在しなくてもよいか；あるいは、Ｄが窒素である場合、Ｒ８は存在しなくてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、または置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しないか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しない；
Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；そして
Ｒ１０は−Ｈである。
【０２４９】
被験体においてＰＡＲ−１を阻害する方法、および／または被験体においてＰＡＲ−１活性によって媒介された生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ３は、以下から選択される：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、置換および非置換の１〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から独立して選択されるか；あるいは、Ｂが窒素である場合、Ｒ６は存在しないか；あるいは、Ｃが窒素である場合、Ｒ７は存在しない。
【０２５０】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、すべて炭素である。
【０２５１】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一方は、窒素であり、そしてＢおよびＣは、いずれも炭素である。
【０２５２】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基および置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、あるいは置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される。
【０２５３】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アルキルアミノアルキル基および非置換アルキルアミノアルキル基、置換アミノアルキル基および非置換アミノアルキル基、あるいは置換アルキルスルホニルアルキル基および非置換アルキルスルホニルアルキル基から選択される。
【０２５４】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換アルキルアミノアルキル基および非置換アルキルアミノアルキル基、置換ジアルキルアミノアルキル基および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換アルキルスルホニルアルキル基および非置換アルキルスルホニルアルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換飽和ヘテロシクリル基および非置換飽和ヘテロシクリル基、あるいは置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択され、ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和である。
【０２５５】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換メチルアミノエチル基および非置換メチルアミノエチル基、置換ジメチルアミノエチル基および非置換ジメチルアミノエチル基、置換メチルスルホニルエチル基および非置換メチルスルホニルエチル基、置換キヌクリジニル基および非置換キヌクリジニル基、置換ピペラジニルアルキル基および非置換ピペラジニルアルキル基、置換ピペリジニル基および非置換ピペリジニル基、置換ピペリジニルアルキル基および非置換ピペリジニルアルキル基、置換ピロリジニル基および非置換ピロリジニル基、置換ピロリジニルアルキル基および非置換ピロリジニルアルキル基、置換イミダゾリルアルキル基および非置換イミダゾリルアルキル基、あるいは置換シクロヘキシル基および非置換シクロヘキシル基から選択される。
【０２５６】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルスルホニルエチル、１−アミノシクロヘキシル、キヌクリジニル、４−メチルピペラジン−１−イルプロピル、１−ベンジルピペリジニル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、イミダゾール−５−イルエチル、ピロリジン−１−イルエチル、１−メチルピロリジン−２−イルエチル、もしくはピロリジン−３−イルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基である。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル基である。なお他のこのような実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
【０２５７】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式、二環式、または多環式の飽和ヘテロシクリル基から選択される。
【０２５８】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基および置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、あるいは置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、あるいは置換ピペラジニルおよび非置換ピペラジニルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、あるいは４−エチルピペラジン−１−イルから選択される。なお他のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０２５９】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１個〜１２個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基および置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基および非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換アリール基および非置換アリール基、あるいは置換アラルキル基および非置換アラルキル基から選択される。
【０２６０】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、あるいは置換フェニル基および非置換フェニル基から選択される。
【０２６１】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、２−アミノ−４−カルボキシメチルフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−メチルカルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−シアノフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルカルボキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、あるいはフェニルから選択される、置換アリール基または非置換アリール基である。
【０２６２】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、メチル、メトキシ、あるいは−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｃｌである。
【０２６３】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換アリール基および非置換アリール基、置換アラルキル基および非置換アラルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換アルコキシ基および非置換アルコキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基および非置換ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテロシクリルアルコキシ基および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換−Ｎ（アルキル）２基および非置換−Ｎ（アルキル）２基、あるいは置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。
【０２６４】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、−ＯＨ、非置換直鎖アルコキシ基または非置換分枝鎖アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、あるいは置換ピロリジニルアルコキシ基および非置換ピロリジニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃｌ、メトキシ、２−（ジメチルアミノ）エチル−１−オキシ、およびピロリジン−２−イルメチルオキシから選択される。
【０２６５】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換フェニル基および非置換フェニル基、あるいは置換不飽和ヘテロシクリル基および非置換不飽和ヘテロシクリル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、３−アセタミドフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−エチル−イミダゾル−１−イル、２−メチル−イミダゾル−１−イル、イミダゾル−１−イル、ならびに３−アセチルピロール−１−イルから選択される。
【０２６６】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、飽和ヘテロシクリル基である。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、置換チオモルホリニル基および非置換チオモルホリニル基、置換ピペラジニル基および非置換ピペラジニル基、置換ピペリジニル基および非置換ピペリジニル基、あるいは置換ピロリジニル基および非置換ピロリジニル基から選択される飽和ヘテロシクリル基である。他のこのような実施形態において、Ｒ３は、３−フェニルチオモルホリン−４−イル基、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチルカルボキシピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、あるいは３−アセトアミドピロリジン−１−イルから選択される。
【０２６７】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換−Ｎ（アルキル）２基および非置換−Ｎ（アルキル）２基、あるいは置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択され、ここで、ヘテロシクリル部分は、飽和している。
【０２６８】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヒドロキシアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アミノアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アミノアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（ジアルキルアミノアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ジアルキルアミノアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボキサミドアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルカルボキサミドアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アルコキシアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルコキシアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アリールスルホニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アリールスルホニルアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルスルホニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（アルキルスルホニルアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（モルホリニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（モルホリニルアルキル）、置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）、あるいは置換−Ｎ（Ｈ）（ピロリジノニルアルキル）および非置換−Ｎ（Ｈ）（ピロリジノニルアルキル）から選択される。
【０２６９】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）（２−ヒドロキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（ジメチルアミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ジエチルアミノエチル）、−Ｎ（Ｈ）（３−ジメチルアミノプロピル）、−Ｎ（Ｈ）（２−アセタミドエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−メトキシエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−（メチルスルホニル）エチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−（フェニルスルホニル）エチル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロプロピル）、−Ｎ（メチル）（エチル）、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（Ｈ）（２−モルホリン−４−イル−２−フェニルエチル）、−Ｎ（Ｈ）（２−ピペリジン−１−イルエチル）、あるいは−Ｎ（Ｈ）（３−ピロリジノン−１−イルプロピル）から選択される。
【０２７０】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０２７１】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡおよびＤは、いずれも炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、そしてＲ８は、−Ｈである。
【０２７２】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換シクロアルキル基および非置換シクロアルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、置換ヘテロシクリルアルキル基および非置換ヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換アルコキシ基および非置換アルコキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基および非置換ヘテロシクリルオキシ基、または置換ヘテロシクリルアルコシキ基および非置換ヘテロシクリルアルコシキ基から選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。
【０２７３】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する置換直鎖アルキル基または置換分枝鎖鎖アルキル基ならびに非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、または置換ヘテロシクリルアルコキシ基および非置換ヘテロシクリルアルコキシ基から選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。
【０２７４】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１個〜８個の炭素原子を有する非置換直鎖アルキル基または非置換分枝鎖アルキル基、置換モルホリニル基および非置換モルホリニル基、置換ピペラジニル基および非置換ピペラジニル基、置換ピロリジニル基および非置換ピロリジニル基、−ＯＨ、またはピロリジニルアルコキシから選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、メチル、モルホリン−４−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、−ＯＨ、および３−（ピロリジン−１−イル）プロピル−１−オキシから選択されるか；あるいはＲ６は、Ｂが窒素の場合は存在しないか；あるいはＲ７は、Ｃが窒素の場合は存在しない。他のこのような実施形態において、ＢおよびＣは、いずれも炭素であり、そしてＲ６およびＲ７は、いずれも−Ｈである。
【０２７５】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、すべて炭素であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、すべて−Ｈである。
【０２７６】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は、ＰＡＲ−１に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態のいて、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
【０２７７】
被験体におけるＰＡＲ−１を阻害する方法および／または被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物またはヒトである。
【０２７８】
被験体におけるＰＡＲ−１活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は、Ｗｎｔ経路および／または平面細胞極性経路によって制御される。いくつかの場合において、生物学的状態は、癌であり、これは、いくつかの実施形態において、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＷｎｔ経路の異常な調節によって引き起こされる。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、被験体におけるＷｎｔ経路を調節する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、Ｗｎｔ  βカテニンシグナル伝達を調節する方法を提供する。
【０２７９】
（チロシンキナーゼに関する方法）
別の局面では、本発明は、被験体においてチロシンキナーゼを阻害する方法、および／または被験体においてチロシンキナーゼによって媒介された生物学的状態を処置する方法を提供する。このチロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、またはＴｉｅ−２である。いくつかの実施形態では、上記チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、またはＴｉｅ−２であり、いくつかの他の実施形態では、上記チロシンキナーゼは、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３である。上記の方法は、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を、上記被験体に投与する工程を包含する。チロシンキナーゼを阻害する上記方法においては、このチロシンキナーゼは、投与後に上記被験体において阻害される。構造Ｉは、以下の式：
【０２８０】
【化２５】
0004613130.tif 000013
を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および
非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、または１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシク
リル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在せず；
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択され；そして
Ｒ１０は、−Ｈである。
【０２８１】
被験体においてチロシンキナーゼを阻害する上記方法、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてチロシンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する上記方法のいくつかの実施形態では、上記チロシンキナーゼはＦＬＴ−３である。他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはｃ−Ｋｉｔである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはｃ−ＡＢＬである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＦＧＦＲ３である。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはｐ６０ｓｒｃである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ３である。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＰＤＧＦＲαである。さらに他の実施形態では、上記チロシンキナーゼはＰＤＧＦＲβである。
【０２８２】
被験体においてチロシンキナーゼを阻害する上記方法、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてチロシンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する上記方法のいくつかの実施形態では、上記構造Ｉの化合物は、以下の式：
【０２８３】
【化２６】
0004613130.tif 000014
を有する。
【０２８４】
（細胞分裂周期２キナーゼに関する方法）
被験体においてチロシンキナーゼを阻害する上記方法、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物を用いて、被験体においてチロシンキナーゼ活性によって媒介された生物学的状態を処置する上記方法のいくつかの実施形態では、上記チロシンキナーゼは、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、またはＦＬＴ−３である。いくつかのそのような方法では、上記Ｃｄｃ２または他のキナーゼは、投与後に被験体において阻害される。Ｃｄｃ２を阻害する方法においては、構造Ｉは、以下の式：
【０２８５】
【化２７】
0004613130.tif 000015
を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素または窒素から選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換お
よび非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アラルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、または１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子
を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在せず；
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択され；そして
Ｒ１０は−Ｈである。
【０２８６】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、ならびに置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ
、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロ
シクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。
【０２８７】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤはすべて炭素である。
【０２８８】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの一つは窒素であり，ＢおよびＣはともに炭素である。
【０２８９】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または−ＮＨ２から選択される。
【０２９０】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。
【０２９１】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は
、−Ｈ、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換の縮合不飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基であって、そのへテロシクリル部分が飽和であるヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のアミノアルキル基から選択される。
【０２９２】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、４−アミノメチルベンジル基、ベンズイミダゾリル基、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、ピロリジニルアルキル基、Ｎ−アルキルピロリジニルアルキル基、イミダゾリルアルキル基、テトラヒドロフラニルアルキル基、アミノシクロヘキシル基、ヒドロキシシクロヘキシル基、または２，２−ジメチル−３−アミノプロピル基から選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ９はキヌクリジニル基である。他のそのような実施形態においては、Ｒ９はキヌクリジン−３−イル基である。
【０２９３】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式飽和ヘテロシクリル基、二環式飽和ヘテロシクリル基、および多環式飽和ヘテロシクリル基から選択される。
【０２９４】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
【０２９５】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
【０２９６】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は
、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルコキシ、置換および非置換のピペリジニルオキシ、置換および非置換のモルホリニル、または置換および非置換のピペラジニルから選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イルオキシ、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ、モルホリン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジン−４−イル、またはＮ−エチルピペラジン−４−イルである。他のそのような実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈである。
【０２９７】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アラルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アラルキル）２基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
【０２９８】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のフェニル基、置換および非置換のチオフェン基、ならびに置換および非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、置換および非置換のピリジニル基、置換および非置換の直鎖および分枝鎖のアルコキシ基、置換および非置換のピリジニルアルコキシ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、または−ＣＯ２Ｈから選択される。
【０２９９】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボキサミドフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−カルボキシフェニルから選択される、置換および非置換のアリール基である。
【０３００】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、メチル、メトキシ、または−ＣＯ２Ｈから選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈである。
【０３０１】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、ならびに置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基から選択される。
【０３０２】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のフェニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、非置換の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のピロリジノンアルコキシ、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、または置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピロリジニルアルキル）基から選択される。
【０３０３】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、メトキシ、３−アセトアミドフェニル基、４−カルボキサミドフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−アルキルイミダゾリル基、Ｎ−アルキルピペラジニル基、３−置換ピロリジニル基、４−カルボキシアミドピペリジニル基、ジメチルアミノ基、または−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルアルキル）基であって、そのシクロヘキシル部分がヒドロキシで置換されている−Ｎ（Ｈ）（シクロヘキシルアルキル）基から選択される。
【０３０４】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の
活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メトキシ、およびジメチルアミノ基から選択される。
【０３０５】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈまたは−ＣＨ３から選択される。いくつかのそのような実施形態においては、Ｒ４は、−Ｈである。
【０３０６】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または飽和ヘテロシクリル基から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在せず；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しない。いくつかのそのような実施形態においては、ＡおよびＤはともに炭素であり、Ｒ５は、−Ｈであり、Ｒ８は、−Ｈである。
【０３０７】
被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法、および／または、被験体においてＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、もしくはＦＬＴ−３の活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在せず；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。
【０３０８】
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換へテロシクリル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルコキシ基、置換および非置換のピロリジニルオキシ基、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のテトラヒドロフラニルアルコキシ基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ピペリジニルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在しないか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。
【０３０９】
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくは、ＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のジアゼピニル基、置換および非置換のトリアゾリル基、置換および非置換のチオモルホリン１オキシド基、置換および非置換のピリジニルアルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−（モルホリン−４−イル）基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在しないか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨから独立に選択されるか；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しないか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在しない。他のこのような実施形態において、ＢおよびＣは、両方とも炭素であって、Ｒ６およびＲ７は、両方とも−Ｈである。
【０３１０】
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、全て炭素であって、そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、全て−Ｈである。
【０３１１】
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３に関して、１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または、０．０１０μＭ以下である。
【０３１２】
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、もしくはＦＬＴ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
【０３１３】
被験体内で、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、またはＦＬＴ−３活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、癌である。
【０３１４】
（ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳに関連するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼに関連する方法）
被験体内で、チロシンキナーゼを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、構造Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬剤的に受容可能な塩、この互変異性体の薬剤的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用する被験体内でのチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、そのチロシンキナーゼは、Ｆｙｎである。このような方法のいくつかにおいて、Ｆｙｎは、投与後に、被験体内で阻害される。Ｆｙｎを阻害する方法において、構造Ｉは以下の化学式を有し：
【０３１５】
【化２８】
0004613130.tif 000016
ここで、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、または、置換および非置換のアラルキル基から選択され；
Ｒ４は、−Ｈまたは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、−Ｈもしくは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ５は、Ａが窒素である場合、存在し得ないか；または、Ｒ８は、Ｄが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ないか；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３１６】
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシから選択され；そして、
Ｒ１０は、−Ｈである。
【０３１７】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、もしくは、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ないか；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３１８】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素である。
【０３１９】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または、被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＢの１つが窒素であって、そして、ＢおよびＣは、両方とも炭素である。
【０３２０】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基から選択される。
【０３２１】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、アルキルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、または、置換および非置換のヘテロシクリル部分が飽和しているヘテロシクリルアルキル基から選択され、る。
【０３２２】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換のキヌクリジニル基、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のＮ−アルキルピペリジニル基、置換および非置換のピペリジニルアルキル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のＮ−アルキル−ピロリジニル、または、置換および非置換のピロリジニルアルキル基から選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
【０３２３】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、３−ピペリジニルメチル、またはピロリジン−３−イルから選択される。
【０３２４】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、−Ｈまたは−Ｆから独立に選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０３２５】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基、または、置換および非置換のアリール基から選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜４個の炭素を有する置換直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または置換アリール基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択される。さらなる他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０３２６】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０３２７】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｆである。
【０３２８】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【０３２９】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであるか；または、Ｂが窒素である場合、Ｒ５は存在しない。
【０３３０】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、  置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、もしくは、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキルから独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３３１】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、もしくは、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３３２】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリル部分が飽和である−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、または、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。他のこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌから独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず、；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。このような他の実施形態において、Ｂは、炭素であって、かつＲ６は−Ｈであるか；または、Ｃは炭素であって、Ｒ７は−Ｈである。
【０３３３】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性のよって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ6およびＲ７は、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、もしくは、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３３４】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−アルキルピペラジン−１−イル基、４−アルキル−２−アルキル−ピペラジン−１−イル基、４−アルキル−３−アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジアルキルアミノアルキル−５−アルキルモルホリン−４−イル基、３−ジアルキルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジアルキルアミノアルキルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（アルキル）（１−アルキルピペリジニル）基、もしくは、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない．
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジメチルアミノメチル−５−メチルモルホリン−４−イル基、３−ジメチルアミノピロリドン−１−イル基、３−ジメチルアミノメチルピロリドン−１−イル基、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）基、もしくは、−Ｎ（メチル）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３３５】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、Ｆｙｎに関して、１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下であるか、０．１μＭ以下であるか、０．０５０μＭ以下であるか、０．０３０μＭ以下であるか、０．０２５μＭ以下であるか、または、０．０１０μＭ以下である。
【０３３６】
被験体内で、Ｆｙｎを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でのＦｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
【０３３７】
被験体内で、Ｆｙｎ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、自己免疫疾患であって、そして、いくつかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスである。他のこのような実施形態において、その生物学的状態は、移植臓器拒絶である。
【０３３８】
（リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼに関連する方法）
被験体内でチロシンキナーゼを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用する被験体内でのチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、そのチロシンキナーゼは、Ｌｃｋである。いくつかのこのような方法において、Ｌｃｋは、被験体内で、投与後に阻害される。Ｌｃｋを阻害する方法において、構造Ｉは、以下の化学式
【０３３９】
【化２９】
0004613130.tif 000017
を有し、ここで、
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、炭素または窒素から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、または１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から選択され；
Ｒ５およびＲ８は、−Ｈまたは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ５は、Ａが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ８は、Ｄが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；  または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、または置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基から選択され、；そして、
Ｒ１０は、−Ｈである。
【０３４０】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；  または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３４１】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素である。
【０３４２】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤの一つは、窒素であって、そして、ＢおよびＣは、両方炭素である。
【０３４３】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、１〜８個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分枝鎖アルキル基、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基から選択される。
【０３４４】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、または、ヘテロシクリル部分が飽和している置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−アルキルピペリジニル基、ピペリジニルアルキル基、ピロリジニル基、またはピロリジニルアルキル基から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ９は、−Ｈである。
【０３４５】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、−Ｈまたは−Ｆから独立に選択される。このようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０３４６】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１〜４個の炭素を有する置換および非置換の直鎖または分岐鎖アルキル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよびメチルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される。なお他のこのような実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０３４７】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は−Ｈである。
【０３４８】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈである。
【０３４９】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａは、炭素であって、かつＲ５は−Ｈであるか；または、Ｄは炭素であって、かつＲ８は−Ｈである。いくつかのこのような実施形態において、ＡおよびＤは両方とも、炭素であって、かつＲ５およびＲ８は両方とも−Ｈである。
【０３５０】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキルから独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３５１】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３５２】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、ヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。このようないくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、−Ｈ、−Ｆ、もしくは−Ｃｌから独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。他のこのような実施形態において、Ｂは、炭素であって、かつ、Ｒ６は、−Ｈであるか；または、Ｃは、炭素であって、かつ、Ｒ７は−Ｈである。
【０３５３】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、置換および非置換のピペラジニル基、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ピペリジニル）基、または、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択され；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず、；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３５４】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−アルキルピペラジン−１−イル基、４−アルキル−２−アルキル−ピペラジン−１−イル基、４−アルキル−３−アルキルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジアルキルアミノアルキル−５−アルキルモルホリン−４−イル基、３−ジアルキルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジアルキルアミノアルキルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（アルキル）（１−アルキルピペリジニル）基、もしくは−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず、；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３５５】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、２−ジメチルアミノメチ−５−メチルモルホリン−４−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−イル基、−Ｎ（メチル）（１−メチルピペリジン−４−イル）基、もしくは−Ｎ（メチル）−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基から独立に選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３５６】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、Ｌｃｋに関して、１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または、０．０１０μＭ以下である。
【０３５７】
被験体内でＬｃｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
【０３５８】
被験体内でＬｃｋ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、自己免疫疾患であって、そして、いくつかのこのような実施形態において、その生物学的状態は、リウマチ様関節炎または全身性エリテマトーデスである。他のこのような実施形態において、その生物学的状態は、移植臓器拒絶である。
【０３５９】
（Ｔｉｅ−２に関連する方法）
被験体内で、チロシンキナーゼを阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または構造式Ｉの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体内でチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、このチロシンキナーゼは、Ｔｉｅ−２である。いくつかのこのような方法において、Ｔｉｅ−２は、投与後に、被験体内で阻害される。Ｔｉｅ−２を阻害する方法において、構造Ｉは、以下の化学式を有し：
【０３６０】
【化３０】
0004613130.tif 000018
ここで、
Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、炭素または窒素から独立に選択され；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリルアルキル）２基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、または、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基から選択されるか；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、環基を形成し得る；
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈ、または１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から独立に選択され；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、もしくは１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換の直鎖および分枝鎖アルキル基から選択されるか；または、Ｒ５は、Ａが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基、−ＯＨ、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＳＨ、置換および非置換の−Ｓ−アルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリルアルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリルアルキル）基、−ＣＯ２Ｈ、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、もしくは、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基から選択されるか；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３６１】
Ｒ８は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基から選択されるか；または、Ｒ８は、Ｄが窒素である場合、存在し得ない。
【０３６２】
Ｒ９は、−Ｈ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアラルキル基、置換および日置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、−ＮＨ２、もしくは置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、一緒に結合して５、６または７員環を有する環を形成し；そして、
Ｒ１０は、−Ｈである。
【０３６３】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、もしくは置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜１２個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のシクロアルケニル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択され；
Ｒ６は、−Ｈ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択されるか；または、Ｒ６は、Ｂが窒素である場合、存在し得ず；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、１〜８個の炭素原子を有する置換および非置換のアルキル基、−ＯＨ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換および非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、もしくは置換および非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基から選択されるか；または、Ｒ７は、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３６４】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは全て炭素である。
【０３６５】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤの一つは窒素であり、そして、ＢおよびＣは両方とも炭素である。
【０３６６】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ、−ＮＨ２、または置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択される。
【０３６７】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、ヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルコキシ基、ヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、またはヘテロシクリル部分が飽和である置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択される。
【０３６８】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、−Ｈ、置換および非置換のシクロアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、または置換および非置換のアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ９は、−Ｈまたはキヌクリジニルから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ９は−Ｈである。
【０３６９】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のピペリジニルアルコキシ基、置換および非置換のモルホリニルオキシ基、または置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃｌから選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【０３７０】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、ならびに置換および非置換のピリジニルアルコキシ基から選択される。
【０３７１】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。
【０３７２】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈである。
【０３７３】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈである。
【０３７４】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであるか、またはＡが窒素である場合、存在しない。
【０３７５】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｈ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のモルホリニルアルコキシ基、置換および非置換のピロリジニル基、置換および非置換のピロリジニルアルコキシ基、置換および非置換のピペリジニル基、置換および非置換のピペリジニルオキシ基、置換および非置換のピペラジニル基、もしくは置換および非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２基から選択されるか；または、Ｂが窒素である場合、存在し得ない。
【０３７６】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、置換および非置換のモルホリニル基、置換および非置換のピリジニルアルキル基、もしくは置換および非置換のピペラジニル基から選択されるか；または、Ｃが窒素である場合、存在し得ない。
【０３７７】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｈであるか、またはＤが窒素である場合、存在しない。
【０３７８】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その化合物のＩＣ５０値は、Ｔｉｅ−２に関して１０μＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０５０μＭ以下、０．０３０μＭ以下、０．０２５μＭ以下、または０．０１０μＭ以下である。
【０３７９】
被験体内でＴｉｅ−２を阻害する方法のいくつかの実施形態において、および／または被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であるか、またはヒトである。
【０３８０】
被験体内でＴｉｅ−２活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その生物学的状態は、癌である。
【０３８１】
被験体内でセリン／スレオニンキナーゼ活性またはチロシンキナーゼ活性によって仲介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、その化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物は、薬学的な処方物または薬学的に受容可能なキャリアを含む薬剤の成分である。いくつかのこのような実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼ活性は、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、またはＰＤＧＦＲβ活性から選択される。他のこのような実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼ活性またはチロシンキナーゼ活性は、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、またはＴｉｅ−２活性から選択される。別のこのような実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼ活性は、ＣＨＫ１活性である。
【０３８２】
他の局面において、本発明は、構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびこれらの混合物を提供する。本発明はまた、上記の種々の実施形態に記載される任意のＲ１〜Ｒ１０値を有する化合物を提供する。
【０３８３】
本発明はさらに、医薬の調製、およびＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、またはＰＤＧＦＲβ活性によって仲介される生物学的状態の処置における構造Ｉの化合物、その化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびこれらの混合物の使用を提供する。
【０３８４】
本発明はさらに、ＧＳＫ−３を阻害し、構造ＩＢの化合物を使用して被験体におけるＧＳＫ−３により媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する際に使用するため、および／またはＧＳＫ−３により媒介される生物学的状態を処置する際に使用するための医薬の調製における構造ＩＢの化合物の使用を提供する。１つの局面において、ＧＳＫ−３を阻害する方法またはＧＳＫ−３によって媒介される生物学的状態を処置する方法は、構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を被験体に投与する工程を包含する。本発明はさらに、本明細書中に記載される任意の他のキナーゼを阻害する方法、および、構造ＩＢの化合物を使用してこのようなキナーゼにより媒介される任意の生物学的状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＧＳＫ−３は、投与後に被験体において阻害される。構造ＩＢは、以下の式：
【０３８５】
【化３１】
0004613130.tif 000019
を有し、
ここで、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、炭素もしくは窒素からなる群から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、炭素もしくは窒素からなる群から選択され、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つが窒素であり；
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ１は、Ｗが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ２は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からなる群から選択され；またはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；またはＲ２は、Ｘが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＮＯ２、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基からなる群から選択され；またはＸおよびＹが両方とも炭素である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環式基を形成し得；またはＲ３は、Ｙが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ４は、Ｚが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；またはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｓ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、または置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル基からなる群から選択され；またはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ９は、以下：置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクリルアルキル基、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基からなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０が一緒に結合して、５、６、または７環員を有する環を形成し得；または
Ｒ１０は−Ｈであるか、またはＲ９およびＲ１０は一緒に結合して、５、６または７個の環員を有する環を形成する。
【０３８６】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、ＧＳＫ−３を阻害する方法および／またはこの被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ１は、Ｗが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ２は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルケニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換のアリール基から選択され；またはＲ２は、Ｘが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ３は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）２基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、または置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）基から選択され；あるいはＲ３は、Ｙが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ４は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択され；あるいはＲ４は、Ｚが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ５は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ５は、Ａが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ６は、以下：−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、または１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基から選択され；あるいはＲ６は、Ｂが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ７は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（アルキル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換の−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基から選択され；またはＲ７は、Ｃが窒素である場合、存在しなくてもよく；
Ｒ８は、以下：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され；あるいはＲ８は、Ｄが窒素である場合、存在しなくてもよい。
【０３８７】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、ＧＳＫ−３を阻害する方法のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは全て炭素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５は、−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈであり、Ｒ７は−Ｈであり、そして、Ｒ８は−Ｈである。
【０３８８】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、ＡまたはＤのうちの１つは、窒素であり、そして、ＢおよびＣは両方とも炭素である。
【０３８９】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｗは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｘ、ＹおよびＺは全て炭素である。
【０３９０】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｘは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｗ、ＹおよびＺは全て炭素である。
【０３９１】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｙは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｗ、ＸおよびＺは全て炭素である。
【０３９２】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｚは窒素である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｗ、ＸおよびＹは全て炭素である。
【０３９３】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／またはこの被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つは、窒素原子である。いくつかのこのような実施形態において、ＸおよびＺは窒素原子であり、ＷおよびＹは炭素原子である。
【０３９４】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は−Ｈであり、そして、Ｒ９は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、または、１〜８個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択される。
【０３９５】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、非置換のアルコキシ基、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、１〜８個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され、ここで、ヘテロシクリル基は、飽和の、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基であり、このヘテロシクリル基は、不飽和の、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル基、または置換もしくは非置換のアルキル−（ＳＯ２）−アルキル基である。
【０３９６】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１０が−Ｈであり、Ｒ９は、置換もしくは非置換の飽和のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択される。
【０３９７】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、キヌクリジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基およびアミノシクロヘキシル基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ９はキヌクリジニル基であり、このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ９はキヌクリジン−３−イル基である。
【０３９８】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、単環式、二環式、もしくは多環式の飽和のヘテロシクリル基から選択される。
【０３９９】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆである。このような他の実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【０４００】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、置換もしくは非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン基、置換もしくは非置換のチオフェン基、置換もしくは非置換のイミダゾール基、置換もしくは非置換の３−ピリジル基、置換もしくは非置換の４−ピリジル基、２−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、４−置換フェニル基、３−置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、フェニル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、または置換もしくは非置換のアルキルアミノ基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＣＨ３から選択される。このような他の実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。
【０４０１】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−アセチルフェニル、３−アミノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−アセトアミドフェニル、３−カルボメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ウレイドフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ホルミルフェニル、４−メチルチオフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルボメトキシフェニル、４−カルボエトキシフェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−アミノ−４−カルボメトキシフェニル、２−アミノ−４−カルボキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは３，４−（メチレンジオキシ）フェニルから選択される置換もしくは非置換のアリール基である。
【０４０２】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈまたは−ＣＨ３である。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ４は−Ｈである。
【０４０３】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ８は独立して、−Ｈもしくは飽和のヘテロシクリル基から選択されるか、または存在しない。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５およびＲ８は独立して−Ｈまたは飽和のヘテロシクリル基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５は−Ｈであり、そしてＲ８は−Ｈである。
【０４０４】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ６は−Ｈであり、そしてＲ７は−Ｈである。
【０４０５】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈであり、Ｒ７は−Ｈであり、そしてＲ８は−Ｈである。
【０４０６】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
【０４０７】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＭｅ、ヒドロキシアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルアミノ基、アセトアミドアルキルアミノ基、シアノアルキルアミノ基、アルコキシアルキルアミノ基、チオアルキルアミノ基、（メチルスルホニル）アルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、置換もしくは非置換のピペリジニル基、置換もしくは非置換のイミダゾリル基、置換もしくは非置換のモルホリニル基、置換もしくは非置換のピロリル基、置換もしくは非置換のピロリジニル基、置換もしくは非置換のピペラジニル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、置換および非置換の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２基ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基から選択される。
【０４０８】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基または置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基から選択される。このような実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３はジメチルアミノ基である。
【０４０９】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は全て−Ｈである。
【０４１０】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、この化合物のＩＣ５０値は、ＧＳＫ−３に関しての１０μＭ以下である。このような他の実施形態において、ＩＣ５０値は、１μＭ以下であるか、０．１μＭ以下であるか、０．０５０μＭ以下であるか、０．０３０μＭ以下であるか、０．０２５以下であるか、または０．０１０μＭ以下である。
【０４１１】
構造ＩＢの化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体においてＧＳＫ−３活性によって媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、被験体は、哺乳動物であり、そして、いくつかの実施形態において、ヒトである。
【０４１２】
構造ＩＢの化合物を使用して、被験体においてＧＳＫ−３を阻害する方法および／または被験体におけるＧＳＫ−３活性により媒介される生物学的状態を処置する方法のいくつかの実施形態において、生物学的状態は糖尿病であり、そして、このような実施形態のいくつかにおいて、生物学的状態は、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。このような他の実施形態において、生物学的状態は、アルツハイマー病であるか、または、二極性障害である。
【０４１３】
ヘテロシクリル基を含む基において、ヘテロシクリル基は、種々の方法で結合され得る。例えば、ヘテロシクリルアルコキシ基において、ヘテロシクリル基は、種々の環メンバーを介して、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルコキシ基のメチレン炭素に結合し得る。ヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基がテトラヒドロフランである非限定的な例の方法によって、この基は、式−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラニル）によって表され得、これは、以下の２つの構造
【０４１４】
【化３２】
0004613130.tif 000020
に対応し、これらの構造において、構造ＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（２−テトラヒドロフラニル）基または−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラン−２−イル）基と呼ばれ得る基を表し、構造ＩＩＩは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（３−テトラヒドロフラニル）基または−ＯＣＨ２ＣＨ２（テトラヒドロフラン−３−イル）基と呼ばれ得る基を表す。ヘテロシクリル基がＮ含有複素環（例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンなどであるがこれらに限定されない）である場合、複素環は、環の炭素原子を介して、または、Ｎ含有複素環の環の窒素原子を介してメチレン炭素と結合し得る。これらの両方が好ましい。ヘテロシクリル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてピペリジンである場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい：
【０４１５】
【化３３】
0004613130.tif 000021
構造ＩＶは、−Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（１−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−１−イル）基の例である。構造Ｖは、−Ｏ（ＣＨ２）３−（２−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−２−イル）基の例である。構造ＶＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（３−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−３−イル）基の例である。構造ＶＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）３（４−ピペリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジン−４−イル）基の例である。ヘテロシクリル基が、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてピペラジンである場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい：
【０４１６】
【化３４】
0004613130.tif 000022
構造ＶＩＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピペラジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピペラジン−２−イル）基の例であり、構造ＩＸは、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピペラジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピペラジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピペラジン−１−イル）基の例である。ヘテロシクリル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基についてモルホリンである場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい：
【０４１７】
【化３５】
0004613130.tif 000023
構造Ｘは、−Ｏ（ＣＨ２）２（３−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（モルホリン−３−イル）基の例であり、構造ＸＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（４−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（モルホリン−４−イル）基の例であり、そして構造ＸＩＩは、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−モルホリニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（モルホリン−２−イル）基の例である。ヘテロシクリル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２（ヘテロシクリル）基においてピロリジンである場合、利用可能な構造としては、−Ｏ（ＣＨ２）２（１−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピロリジン−１−イル）基、−Ｏ（ＣＨ２）２（２−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピロリジン−２−イル）基および−Ｏ（ＣＨ２）２（３−ピロリジニル）基または−Ｏ（ＣＨ２）２（ピロリジン−３−イル）基が挙げられる。
【０４１８】
構造ＩおよびＩＢの化合物は、スキーム１〜６および実施例に示すように、単純な出発分子から合成され得る。スキーム１に示すように、構造Ｉの化合物のヒドロキシ誘導体は一般に、アミン基およびカルボン酸基で置換された芳香族化合物を使用して調製され得る。次いで、これらの化合物が、スキーム３および５ならびに実施例に記載される方法を試用して、構造Ｉの化合物に変換され得る。構造Ｉの複素環アナログのヒドロキシ誘導体（例えば、構造ＩＢの化合物）は、スキーム２に示されるような化合物の適切な複素環式芳香族アナログを使用して簡単に調製され得る。これらは、スキーム４および５に記載される方法を私用して、構造Ｉの複素環式アナログ（例えば、構造ＩＢの化合物）に変換され得る。
【０４１９】
（スキーム１）
【０４２０】
【化３６】
0004613130.tif 000024
スキーム１に示されるように、置換芳香族化合物（例えば、置換もしくは非置換の２−アミノ安息香酸）を、アシルハロゲン化物（例えば、メチル  ２−（クロロカルボニル）アセテート）と反応させて、アミドを生じ得、このアミドが、置換もしくは非置換の１，２−ジアミノベンゼンと反応する。得られた生成物は、構造Ｉの化合物の４−ヒドロキシ置換アナログである。
【０４２１】
（スキーム２）
【０４２２】
【化３７】
0004613130.tif 000025
スキーム２に示されるように、置換ピリジン（例えば、置換もしくは非置換の３−アミノ−ピリジン−４−カルボン酸）をアシルハロゲン化物（例えば、メチル  ２−（クロロカルボニル）アセテート）と反応させて、アミドを生じ得、このアミドは、置換もしくは非置換の１，２−ジアミノベンゼンまたはピリジンのアナログと反応する。得られた生成物は、構造ＩまたはＩＢの化合物の４−ヒドロキシ置換複素環式アナログである。異なる置換パターンを有する出発ピリジン（例えば、２−アミノニコチン酸（２−アミノピリジン−４−カルボン酸））を使用することにより、窒素が、最終化合物のピリジン環中の異なる位置にある化合物を生じる。当業者は、スキーム２に示される手順が、構造ＩおよびＩＢの化合物の種々の４−ヒドロキシ複素環式アナログを生じるように改変され得ることを認識する。
【０４２３】
スキーム３は、構造Ｉの種々の化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を例示する。スキーム３を見ると、構造Ｉの化合物の４−ヒドロキシ置換アナログが、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応により、４−クロロ誘導体に変換され得ることを示している。次いで、４−クロロ誘導体が、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、シクロアルキルアミン、芳香族アミンなどのような適切なアミンと反応されて、構造Ｉの対応する保護化合物を生じ得る。脱保護により、所望の構造Ｉの最終化合物を得る。
【０４２４】
イサト酸無水物を合成するのに使用される種々の２−アミノ安息香酸出発物質は、商業用の供給源から入手され得るか、または、当業者に公知の方法により調製され得る。一般的なイサト酸無水物の合成方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（６），７３５およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１２（３），５６５に記載され、これらは共に、その全内容が本明細書中に示されるかのように、本明細書によって全体が参考として援用される。
【０４２５】
（スキーム３）
【０４２６】
【化３８】
0004613130.tif 000026
スキーム４は、構造ＩＢの種々の複素環式化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を例示する。スキーム４を見ると、構造ＩＢの４−ヒドロキシ置換アナログが、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応によって４−クロロ誘導体に変換され得ることを示している。次いで、４−クロロ誘導体が、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、シクロアルキルアミン、芳香族アミンなどのような適切なアミンと反応されて、構造ＩＢの対応する保護化合物を生じ得る。脱保護により、構造Ｉの所望の最終複素環式アナログを得る。
【０４２７】
（スキーム４）
【０４２８】
【化３９】
0004613130.tif 000027
スキーム５は、構造Ｉの種々の化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を示す。スキーム５を見ると、構造Ｉの４−ヒドロキシ置換アナログのヒドロキシ基が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）のようなトリフレート化剤を用いるトリフレート化により脱離基に変換され得ることを示している。次いで、得られるトリフレートは、広範な種々の窒素求核試薬（例えば、３−アミノキヌクリジン）および他のアミンと反応されて、構造Ｉの化合物の保護アナログを生じ得る。得られた生成物の脱保護により、構造Ｉの所望の化合物を得る。類似の手順が、構造Ｉの複素環式化合物を調製するために使用され得る。
【０４２９】
（スキーム５）
【０４３０】
【化４０】
0004613130.tif 000028
複素環式芳香族ジアミンは、簡単に調製され得、構造ＩおよびＩＢの化合物の前駆体、ならびに、構造ＩおよびＩＢの化合物の複素環式アナログとして使用され得る。ここで、スキーム６に示されるように、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのうちの１つ以上が窒素である。
【０４３１】
（スキーム６）
【０４３２】
【化４１】
0004613130.tif 000029
スキーム６に示されるように、エチルシアノアセテートのような化合物は、２つのオルトアミノ基を含有する置換もしくは非置換の複素環（例えば、置換もしくは非置換の１，２−ジアミノピリジン）と縮合されて、置換もしくは非置換の２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルエタンニトリルを得ることができ、これは引き続いて、酸性媒体中で加水分解されて、置換もしくは非置換のエチル  ２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートを得る。代替的な経路として、置換もしくは非置換のエチル  ２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートは、３−エトキシ−３−イミノプロパノエートの塩酸塩および置換もしくは非置換の１，２−ジアミノピリジンのような化合物から得られ得る。置換もしくは非置換のエチル  ２−イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアセテートの適切な芳香族化合物との反応により、構造Ｉの化合物および構造Ｉの化合物の複素環式アナログを得、これらの化合物において、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤのうちの１つ以上は窒素原子である。
【０４３３】
（スキーム７）
【０４３４】
【化４２】
0004613130.tif 000030
ベンゾイミダゾール環上の置換基の導入は、合成の初期段階に限定される必要はなく、キノリノン環の形成後に達成され得る。例えば、アミドが、種々のアミンとスキーム７に示される上級酸中間体とをカップリングすることによって得られ得る。
【０４３５】
（スキーム８）
【０４３６】
【化４３】
0004613130.tif 000031
Ｃ−６ハロゲン化物またはＣ−７ハロゲン化物の酸基への変換を、以下の参考文献における手順を使用して達成した。これらの文献は、その全体が本明細書中に示されるかのように、あらゆる目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される：Ｋｏｇａ，Ｈ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９５，３６，１，８７−９０；およびＦｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３１２５−３１２６。
【０４３７】
（スキーム９）
【０４３８】
【化４４】
0004613130.tif 000032
Ｃ−６ハロゲン化物またはＣ−７ハロゲン化物のシアノ基への変換を、以下の参考文献における手順を使用して達成した。これらの文献は、その全体が本明細書中に示されるかのように、あらゆる目的のために、その全体が本明細書中に参考として援用される：Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８２２４−８２８。スキーム９についての好ましい反応条件を、以下の方法２６に記載する。
【０４３９】
（スキーム１０）
【０４４０】
【化４５】
0004613130.tif 000033
Ｃ−６ハロゲン化物またはＣ−７ハロゲン化物のアリール基への変換を、以下に記載されるような標準的なＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅの手順を使用して達成した。
【０４４１】
（スキーム１１）
【０４４２】
【化４６】
0004613130.tif 000034
ジハロキノロンを使用する官能基付加を、アミン、アルコールおよびチオールのような求核試薬とのジハロキノロンの反応により、スキーム１１に示されるようにして達成した。
【０４４３】
構造ＩおよびＩＢの化合物、これらの化合物の互変異性体、これらの化合物の薬学的に受容可能な塩、これらの互変異性体の薬学的に受容可能な塩、ならびに、これらの混合物は、本明細書中に記載される目的のために使用され得る医薬を調製するために使用され得、そして、本明細書中に記載されるような種々の生物学的状態を処置するために使用され得る。
【０４４４】
薬学的処方物としては、本明細書中に記載されるような薬学的に受容可能なキャリアと組み合せた、上記の実施形態のいずれかの化合物のいずれかが挙げられ得る。
【０４４５】
本発明はまた、本発明の１種以上の化合物またはその互変異性体の薬学的に受容可能な塩、あるいはこれらの混合物を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して調製され、ＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関連する種々の障害（より具体的には、癌に関連するか、またはＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、Ｃｄｃ２、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２，ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβの活性に関連する脈管新生）を処置または緩和し得る組成物を提供する。本発明の組成物は、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する医薬および薬学的処方物のような処方物を作製するために使用され得、そして、このようなキナーゼにより媒介される生物学的状態を処置するために使用され得る。このような組成物は、例えば、顆粒、散剤、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、エマルジョン、エリキシル剤、懸濁剤または溶剤の形態であり得る。本発明の組成物は、種々の投与経路（例えば、経口投与、経鼻投与、直腸投与、皮下投与、静脈内注射、筋肉内注射または腹腔内注射）のために処方され得る。以下の投薬形態は、一例として示され、本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。
【０４４６】
経口、頬側および舌下投与について、散剤、懸濁剤、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ゲルカプセルおよびカプレットが固体投薬形態として適している。これらは、例えば、１種以上の本発明の化合物、薬学的に受容可能な塩、互変異性体、またはこれらの混合物を、デンプンまたは他の添加剤のような少なくとも１種の添加剤と混合することによって調製され得る。適切な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、アガー、アルギン酸、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマーもしくはグリセリドである。必要に応じて、経口投薬形態は、投与を補助する他の成分（たとえば、不活性な希釈剤または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）または保存剤（例えば、パラベンまたはソルビン酸）または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステイン）、崩壊剤、結合剤、濃厚剤、緩衝剤、甘味料、矯味剤または芳香剤）を含み得る。錠剤および丸剤はさらに、当該分野で公知の適切なコーティング物質で処置され得る。
【０４４７】
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁剤および溶液の形態であり得、これらは、水のような不活性な希釈剤を含み得る。薬学的処方物および医薬は、滅菌溶液（例えば、オイル、水、アルコール、およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない）を使用して、液体懸濁物または溶液として調製され得る。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤が、経口投与または非経口投与のために添加され得る。
【０４４８】
上記のように、懸濁液としてはオイルが挙げられ得る。このようなオイルとしては、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられるがこれらに限定されない。懸濁調製物はまた、オレイン酸エチル、ミリステアリン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドのような脂肪酸のエステルを含み得る。懸濁処方物としては、アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。エーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール））、石油炭化水素（例えば、鉱油および石油）および水がまた、懸濁処方物中で使用され得る。
【０４４９】
経鼻投与について、薬学的処方物および医薬は、適切な溶剤および必要に応じて他の化合物（例えば、安定化剤、抗真菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改善剤およびこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない）を含有するスプレーまたはエアロゾルであり得る。エアロゾル処方物についての噴霧剤としては、圧縮した空気、窒素、二酸化炭素または炭化水素ベースの低揮発性溶剤が挙げられ得る。
【０４５０】
注射用投薬形態は一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製され得る水性懸濁液またはオイル懸濁液が挙げられる。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される、溶液相または懸濁液の形態であり得る。受容可能な溶剤またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液または等張水性生理食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌オイルが、溶剤または懸濁剤として使用され得る。好ましくは、オイルまたは脂肪酸は、非揮発性であり、これらとしては、天然または合成のオイル、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリドが挙げられる。
【０４５１】
注射のために、薬学的処方物および／または医薬は、上記の適切な溶液を用いる再構成に適した粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥された粉末、回転乾燥された粉末または噴霧乾燥された粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるがこれらに限定されない。注射のために、上記処方物は、必要に応じて、安定化剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー改変剤およびこれらの組み合わせを含み得る。
【０４５２】
直腸投与について、薬学的処方物および医薬は、腸、Ｓ状結腸および／または直腸内に化合物を放出するための、坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であり得る。直腸坐剤は、本発明の１つ以上の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは互変異性体を、受容可能なビヒクル（例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール）と混合することによって調製され、このビヒクルは、通常の保存温度では固相で存在し、そして体の内側（例えば、直腸内）で薬物を放出するのに適切な温度において液体相で存在する。油もまた、軟質ゼラチン型の処方物および坐剤の調製において使用され得る。水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにグリセロールが、懸濁剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、ならびに緩衝剤および保存剤もまた含み得る、懸濁液処方物の調製において使用され得る。
【０４５３】
上記の代表的な投薬形態に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアは、当業者に一般に公知であり、従って、本発明に含まれる。このような賦形剤およびキャリアは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）（これは、本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０４５４】
本発明の処方物は、以下に記載のように、短時間作用性、迅速放出、長時間作用性および持続放出のために設計され得る。従って、薬学的処方物はまた、制御放出または遅延放出のために処方され得る。
【０４５５】
本発明の処方物は、以下に記載のように、短期作用性、迅速放出、長期作用性および持続放出のために設計され得る。従って、薬学的処方物はまた、制御放出または遅延放出のために処方され得る。
【０４５６】
本発明の組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態を含み得るか、あるいは、長期の貯蔵および／または送達効果を提供するための長期放出形態で投与され得る。従って、薬学的処方物および医薬は、ペレットまたは円柱へと圧縮され得、そして蓄積注射物としてかまたは移植物（例えば、ステント）として、筋肉内または皮下に移植され得る。このような移植物は、シリコーンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を使用し得る。
【０４５７】
特定の投薬量は、疾患の状態、被験体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事、投薬間隔、投与経路、排泄速度、ならびに薬物の組み合わせに依存して、調整され得る。有効量を含む上記投薬量形態のいずれもが、十分に慣用的な実験の範囲内であり、従って、十分に本発明の範囲内である。
【０４５８】
治療的有効用量は、投与経路および投薬形態に依存して変化し得る。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方物である。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表わされ得る、毒性の影響と治療効果との間の用量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死性である用量であり、そしてＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定される。
【０４５９】
本発明の状況において、「処置（する）」とは、障害または疾患に関連する症状の軽減、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、あるいはこの疾患または障害の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を意味する。例えば、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのインヒビターを必要とする患者を処置する状況において、首尾良い処置としては、腫瘍または疾患組織に栄養を供給する（ｆｅｅｄｉｎｇ）毛細管の増殖における減少；癌性増殖もしくは腫瘍、毛細管の増殖、または疾患組織に関連する症状の軽減；毛細管増殖の停止；あるいは疾患（例えば、癌）の進行または癌性細胞の増殖の停止が挙げられ得る。処置はまた、他の治療と組み合わせて、本発明の薬学的処方物を投与することを含み得る。例えば、本発明の化合物および薬学的処方物は、外科的手順および／または放射線療法の前に、その間に、またはその後に、投与され得る。本発明の化合物はまた、アンチセンス治療および遺伝子治療に使用される薬物を含む他の抗癌剤と組み合わせて、投与され得る。適切な組み合わせは、腫瘍学および医学の分野の当業者によって、決定され得る。
【０４６０】
本発明の薬学的処方物および医薬は、上記の化合物のいずれをも、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、含む。従って、本発明の化合物は、医薬および薬学的処方物を調製するために使用され得る。いくつかのそのような実施形態において、上記医薬および薬学的処方物は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。本発明はまた、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩を、酵素（例えば、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、およびＦＤＧＦＲβ）の阻害のため、または下記により詳細に記載されるようなこれらの酵素のいずれかに関連する疾患もしくは状態の処置のために使用することを、提供する。本発明はまた、酵素阻害剤（例えば、チロシンキナーゼインヒビターまたはセリン／スレオニンキナーゼンインヒビター）、酵素（例えば、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｃｄｃ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、およびＦＤＧＦＲβ）を阻害するかまたは下記により詳細に記載されるようなこれらの酵素のいずれかに関係する疾患もしくは状態を処置する薬学的処方物もしくは医薬の製造のための、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【０４６１】
脈管形成内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置するための方法は、本発明の薬学的処方物、医薬、あるいは構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを、その必要がある患者に有効量投与する工程を包含する。
【０４６２】
患者において腫瘍増殖を阻害するための方法は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物のいずれかの化合物のいずれかもしくはその薬学的に受容可能な塩を有効量、腫瘍を有する患者に投与する工程を包含する。
【０４６３】
患者において新脈管形成および腫瘍増殖を阻害するための方法は、上記の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を有効量、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
【０４６４】
本発明は、種々の腫瘍型を有する被験体を処置する方法を提供する。この方法は、上記被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、癌患者を処置する方法を包含する。
【０４６５】
本発明は、酵素（例えば、チロシンキナーゼ）を阻害する方法を提供する。この方法は、被験体（例えば、ヒト被験体、哺乳動物被験体、または細胞被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦである。
【０４６６】
本発明は、ＩＩ型糖尿病を有する被験体を処置する方法を提供する。この方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、糖尿病前症患者または糖尿病患者を処置する方法を包含する。
【０４６７】
本発明は、患者においてインスリン依存性プロセスを刺激する方法を提供する。上記の方法は、患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、血漿中グルコースレベルを減少する方法、グリコーゲン取込みを増加する方法、インスリンを増強する方法、グルコースシンターゼ活性をアップレギュレートする方法、およびグリコーゲン合成を、例えば、皮膚細胞、筋肉細胞、および脂肪細胞において、刺激する方法を包含する。
【０４６８】
本発明は、アルツハイマー病を有する被験体を処置する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、ｔａｕリン酸化を減少する工程、神経細線維変化の生成を減少する工程、およびアルツハイマー病の進行を遅くする工程を包含する。
【０４６９】
本発明は、中枢神経系障害を有する被験体を処置する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、双極性障害を処置する方法、グルタミン酸により誘導された異常に高レベルの励起に供されたニューロンの生存を増加する方法、急性損傷（例えば、大脳虚血、外傷性脳損傷、および細菌性損傷）に関係する神経変性を減少する方法；ならびにアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および多発性硬化症に関連する慢性ニューロン損傷を減少する方法を包含する。
【０４７０】
本発明は、被験体における免疫応答を延長する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記方法は、サイトカインの免疫刺激効果を延長および／または増強する工程、ならびに免疫治療（例えば、腫瘍免疫治療）のためにサイトカインの能力を増強する工程を包含する。
【０４７１】
本発明は、被験体の細胞においてセントロメアの分裂を減少する方法を提供する。上記方法は、被験体（例えば、ヒト被験体）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかのそのような実施形態において、上記被験体は、癌患者である。
【０４７２】
本発明は、癌患者の癌細胞においてＤＮＡ修復をブロックする方法を提供する。上記方法は、患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０４７３】
本発明は、患者において、Ｃｄｃ２５およびＷｅｅ１のリン酸化を促進する方法を提供する。上記方法は、患者（例えば、ヒト患者）に、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０４７４】
本発明は、細胞における細胞周期停止を調節および／または防止する方法を提供する。上記方法は、上記細胞を、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物の実施形態のいずれかに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する。一方法において、上記細胞は、ｐ５３遺伝子を欠損しており、かつ／またはｐ５３変異を有し、かつ／またはｐ５３を欠損している。いくつかの実施形態において、上記細胞は、癌細胞（例えば、ｐ５３を欠損している癌細胞）である。いくつかの実施形態において、Ｇ２／Ｍチェックポイントにおける停止が、防止または阻害される。いくつかの実施形態において、上記方法は、患者（例えば、ヒト患者）を、本発明の化合物のいずれかで処置する工程を包含し、いくつかのそのようなさらなる実施形態において、上記方法は、上記患者を別の治療剤（例えば、化学療法剤または放射線または熱）を用いて処置する工程をさらに包含する。
【０４７５】
薬学的処方物および医薬を調製する方法は、上記の化合物のいずれかを、薬学的に受容可能なキャリアと混合する工程を包含する。
【０４７６】
上記のように、構造Ｉおよび構造ＩＢの化合物、構造Ｉおよび構造ＩＢの化合物の互変異性体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、その互変異性体の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの混合物は、ＣＨＫ１の有用なインヒビターである。これらの化合物のうちの多くの利点の１つは、これらの化合物が、他の酵素（例えば、ＣＨＫ２およびＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２およびＦＧＦＲ１）を超える選択性をＣＨＫ１に対して示すことである。いくつかの実施形態において、ＣＨＫ１に対するＩＣ５０値は、本発明のインヒビターが、ＣＨＫ２と比較してＣＨＫ１に対して１，０００倍、１００倍、または１０倍選択的であることを示す。本発明のＣＨＫ１インヒビターは、癌患者に、単独でかまたは他の抗癌薬物もしくは抗癌治療と組み合わせて、投与され得る。本ＣＨＫ１インヒビターは、ｐ５３癌に対して特に有用である。いくつかの実施形態において、本発明のＣＨＫ１インヒビターが処置に有用な癌としては、乳癌（特に、ヒト乳癌）および結腸癌が挙げられる。
【０４７７】
本発明のＣＨＫ１インヒビターは、併用治療において使用するために特に適切である。なぜなら、それらは、抗癌薬物（例えば、カンプトテシン、ドキソルビシン、シスプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩインヒビターおよびトポイソメラーゼＩＩインヒビター、ならびに放射線処置）と組み合わせて使用した場合に、相乗効果を示すことが示されているからである。本発明のＣＨＫ１のインヒビターが、抗癌薬物（例えば、カンプトテシン、シスプラチン、イリノテカン、またはドキソルビシン）との併用治療において使用される場合、アイソボログラムは、上記抗癌薬物の量が、上記ＣＨＫ１インヒビターと従来抗癌薬物との間の相乗的相互作用（相乗性）に起因して減少され得ることを示す。従って、本発明は、構造Ｉまたは構造ＩＢの化合物を抗癌薬物と組み合わせて含む薬学的処方物、そのような処方物および医薬を製造する際の上記化合物の使用を提供する。
【０４７８】
本発明の化合物は、種々の被験体において、キナーゼを阻害するため、およびキナーゼにより媒介される生物学的状態を処置するために使用され得る。適切な被験体としては、動物（例えば、哺乳動物およびヒト）が挙げられる。適切な哺乳動物としては、霊長類（例えば、キツネザル、類人猿、およびサルであるが、これらに限定されない）；齧歯類（例えば、ラット、マウス、およびモルモット）；ウサギおよび野ウサギ；ウシ；ウマ；ブタ；ヤギ；ヒツジ；有袋動物；ならびに肉食動物（例えば、ネコ、イヌ、およびクマ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記被験体または患者は、ヒトである。他の実施形態において、上記被験体または患者は、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）である。いくつかの実施形態において、上記被験体または患者は、ヒト以外の動物であり、いくつかのそのような実施形態において、上記被験体または患者は、ヒト以外の哺乳動物である。
【０４７９】
本発明に従う有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書における化学構造は、可能な互変形態のうちの１つを単に示し得るに過ぎないので、本発明は、示された構造の任意の互変形態を包含することが、理解されるべきである。例えば、構造Ｉは、１つの互変異生体（互変異生体Ｉａ）とともに下記に示される：
【０４８０】
【化４７】
0004613130.tif 000035
構造Ｉの他の互変異性体（互変異生体Ｉｂおよび互変異生体Ｉｃ）が、下記に示される：
【０４８１】
【化４８】
0004613130.tif 000036
特に、同じ型の互変異性体が、構造ＩＢの化合物に関して存在する。
【０４８２】
従って一般的に記載される本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解される。以下の実施例は、例示として提供されるのであり、本発明の限定であることは意図されない。
【実施例】
【０４８３】
実施例の化合物についての命名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  ＮａｍＥｘｐｅｒｔから入手可能なＡＣＤ  Ｎａｍｅ  バージョン５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）およびＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から入手可能なＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒＴＭブランドのソフトウェアおよびＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）から入手可能なＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａソフトウェアパッケージバージョン７．０において入手可能なＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して、提供された。上記化合物および出発材料のうちのいくつかは、標準的ＩＵＰＡＣ命名法を使用して、名付けた。
【０４８４】
以下の略語が、化学用語に関して本願全体にわたって使用される：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＴＰ：          アデノシン三リン酸
ＢＩＮＡＰ        ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＳＡ：          ウシ血清アルブミン
Ｃｂｚ：          カルボベンジルオキシ
ＤＥＡＤ：        ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：        ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：        １，１’（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ：          ＤＬ−ジチオスレイトール
ＥＤ５０：        集団のうちの５０％において治療上有効な用量
ＥＤＣまたはＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロキシド
ＥＤＴＡ：        エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：      酢酸エチル
ＥｔＯＨ：        エタノール
Ｆｍｏｃ：        ９−フルオレニルメチル
ＨＢＴＵ：        Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：        高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値：      測定した活性における５０％の減少を引き起こすインヒビターの濃度
ＫＨＭＤＳ：    カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣ／ＭＳ：    液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ：    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ：        メタノール
ＮＭＰ：          Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｂａ）２：  ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＰＰＴＳ：        ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート
Ｐｙｒ：          ピリジン
ＳＥＭＣｌ：      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＢＡＦ：        テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：          トリエチルアミン
ＴＥＳ：          トリエチルシリル
ＴＦＡＡ：        トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ：          テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：          トリメチルシリル。
【０４８５】
（化合物の精製および特徴付け）
本発明の化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを２６９０  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）とともに使用する高速液体クロマトグラフィーによって、特徴付けた。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得たＡｌｌｔｉｍａ  Ｃ−１８逆相，４．６×２５０ｍｍであった。勾配溶出を使用し、代表的には、５％アセトニトリル／９５％水で開始、４０分間の期間にわたって１００％アセトニトリルまで進行させた。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んだ。化合物を、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかでの紫外光（ＵＶ）吸収によって、検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から得た。いくつかの場合、純度を、裏がガラスまたはプラスチックであるシリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ可撓性シート）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下で可視的に容易に検出したか、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することによって容易に検出した。
【０４８６】
質量分光分析を、２つのＬＣＭＳ機器：Ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉｃａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：楕円形ＸＤＢ−Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ；溶媒系：水中０．０５％  ＴＦＡを含む５〜９５％のアセトニトリル；流量０．８ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）、またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（シリーズ１１００  ＨＰＬＣ；カラム：楕円形ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％  ＴＦＡを含む水中１〜９５％アセトニトリル；流量０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）のうちの１つにおいて実施した。すべての質量は、プロトン化した親イオンの質量として表す。
【０４８７】
ＧＣＭＳ分析を、Ｈｅｗｌｅｔ  Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ  ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＤｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３を備えたＨＰ６８９０シリーズガスクロマトグラフ；注入体積：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；立ち上げ時間：２０分間；ガス流量：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、モデル＃ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５μｍ×０．２５μｍ）にて実施した。
【０４８８】
調製分離を、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ，６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用してか、またはＣ−１８逆相カラムを使用するＨＰＬＣによってかのいずれかで、実行した。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムのために使用した代表的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、およびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣのために使用した代表的溶媒は、０．１％のトリフルオロ酢酸を備えた、種々の濃度のアセトニトリルであった。
【０４８９】
種々の官能化アリールジアミンを、市販の供給源から得たか、当業者にとって公知である方法により調製したか、または以下の一般的方法により調製した。上記アリールジアミンのうちのいくつかおよび実施例を、米国特許仮出願番号６０／４０５，７２９号に示される方法によって調製した。従って、米国特許仮出願番号６０／４０５，７２９は、これが本明細書中に完全に示されたかのように、方法および示される実施例を含んで、すべての目的のために本明細書中にてその全体が参考として援用される。
【０４９０】
（方法１）
【０４９１】
【化４９】
0004613130.tif 000037
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０当量）を、アセトンおよびドライアイスを充填したドライアイス冷却器を備えた乾燥丸底フラスコ中に配置した。アンモニアを、このフラスコ中で凝縮させ、生じた溶液を、還流して７時間攪拌した。黄色沈殿物が、１時間以内に形成した。７時間後、この冷却器を取り外し、液体アンモニアを数時間かけて蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５  ヘキサン：酢酸エチル；Ｒｆ＝０．３２での生成物；Ｒｆ＝０．５１での混入物）によって精製した；ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６．１（Ｍ＋）、Ｒｔ  １１．１６分。
【０４９２】
生じた５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）およびアミン（１．１当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を、ＮＭＰ中に溶解し、トリエチルアミン（２．０当量）を添加した。反応混合物を、１００℃にて３時間加熱した。その後、この溶液を室温まで冷却し、水で希釈した。生じた沈殿物を、濾過し、減圧下で乾燥して、２−ニトロアミン生成物を得た。あるいは、同じ生成物を、市販の５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンから、１３０℃で１〜２日間加熱すること以外は同一の条件下で得た。いくつかの場合、５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンまたは５−クロロ−２−ニトロフェニルアミンのいずれかにおける置換を、それぞれ、１００℃または１３０℃にてニートなアミン（５当量）にて実施し得る。その生成物を、同じ様式で単離する。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３０４分。
【０４９３】
ニトロアミン（１．０当量）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、無水エタノール中で室温にて懸濁した。反応フラスコを、真空にした後、Ｈ２を充填した。その後、生じた混合物を、水素大気下で一晩攪拌した。生じた溶液を、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０４９４】
（方法２）
【０４９５】
【化５０】
0004613130.tif 000038
丸底フラスコに、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニルアミン（１当量）および十分量のＮＭＰを充填して、粘性スラリーを生成した。アミン（５当量）（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を添加し、その溶液を１００℃で加熱した。２時間後、その溶液を冷却し、水中に注いだ。淡黄色固体が形成した。これを濾過して乾燥させた。そのニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．３３５分。
【０４９６】
（方法３）
【０４９７】
【化５１】
0004613130.tif 000039
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンの０．１Ｍ  ＤＭＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２当量）を添加し、その後、アミン（１当量）（例えば、モルホリン）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ
２２７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．５２２分。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。アンモニアを、上記粗生成物を含む圧力溶液中に凝縮させた。その圧力容器をシールし、１００℃まで加熱した（４００ｐｓｉを超える）。７２時間後、圧力容器を冷却させ、そのアンモニアを蒸発させて、赤色固体を得た。そのニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．１９９分。
【０４９８】
（方法４）
【０４９９】
【化５２】
0004613130.tif 000040
ＮａＨ（１．３当量）を含む攪拌ＮＭＰ溶液に、アルコール（１．０当量）（例えば、２−メチルオキシエタノール）を添加した。その後、生じた混合物を、３０分間攪拌した。その後、ＮＭＰ中の５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンのスラリーをゆっくり添加した。その後、この混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、その反応混合物を冷却し、水を添加した。その後、この混合物を濾過し、捕捉した固体を水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．２４分。このニトロアミンを方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．９８４分。
【０５００】
（方法５）
【０５０１】
【化５３】
0004613130.tif 000041
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）を、３−アミノ−４−ニトロフェノール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）およびアルコール（例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン）（１．０当量）のテトラヒドロフラン中の攪拌溶液（０℃）に滴下した。この混合物を、室温まで加温し、１８時間攪拌した。その溶媒を、蒸発させ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）により精製して、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２ニトロフェニルアミンを暗赤褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．０１分。このニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．２９５分。
【０５０２】
（方法６）
【０５０３】
【化５４】
0004613130.tif 000042
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、および２−ブタノンを充填したフラスコに、アルキルジブロミド（例えば、１，３−ジブロモプロパン）（１．５当量）を添加した。その後、生じた混合物を８０℃にて１８時間加熱した。冷却後、その混合物を濾過し、濃縮し、そして水で希釈した。その後、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、合わせた有機層を濃縮して固体を得た。その後、その固体をペンタンで洗浄した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．７４分。
【０５０４】
上記で調製したブロミド、アミン（例えば、ピロリジン）（５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）およびＢｕ４ＮＩ（０．１当量）のアセトニトリル溶液を、７０℃にて４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し、濃縮して、望ましいニトロアミンである２−ニトロ−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニルアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５１分。このニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０５０５】
（方法７）
【０５０６】
【化５５】
0004613130.tif 000043
アセトニトリル中の６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１当量）の懸濁物を、アミン（例えば、モルホリン）（４当量）に添加した。生じた反応混合物を、７０℃で５時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をエーテルで粉砕して、望ましい化合物を淡黄色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７９分。このニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０５０７】
（方法８）
【０５０８】
【化５６】
0004613130.tif 000044
フェノール（１当量）および５−クロロ−２−ニトロアミン（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３（２当量）を一度に添加した。その反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦのほとんどを蒸発させ、水を残渣に添加して、沈殿物を得た。その固体を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、望ましい生成物を得た。そのニトロアミンを、方法１においてと同様に還元して、粗生成物を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０５０９】
（方法９）
【０５１０】
【化５７】
0004613130.tif 000045
モルホリン（１当量）および５−クロロ−２−ニトロアニリン（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解し、ＴＥＡ（２当量）を添加した。その反応混合物を１２０℃にて一晩加熱した。その後、その反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦの大部分を蒸発させ、そして水を残渣に添加して、粗生成物を沈殿物として得た。その固体を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物である５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミンを得た。
【０５１１】
イサトイン酸無水物を合成するために使用される種々の２−アミノ安息香酸出発物質を、市販の供給源から得ても、当業者に公知の方法により調製しても、または以下の一般的方法により調製してもよい。一般的イサトイン酸無水物合成方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４（６）７３５およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１２（３）５６５に記載される。
【０５１２】
（方法１０）
【０５１３】
【化５８】
0004613130.tif 000046
化合物１〜３を、米国特許第４，２８７，３４１号（これは、それが完全に本明細書中に示されるかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中で援用される）における手順と同様の手順を使用して生成した。化合物３を、ＮＨ４ＯＨ中の１０％
Ｐｄ／Ｃの標準的水素化条件を使用して４８時間かけて５０℃にて還元した。その生成物を、氷酢酸を中和することによって沈殿させ、濾過し水およびエーテルで洗浄した。収率は、約５０％であった。化合物５を、米国特許第５，７１６，９９３号（これは、それが完全に本明細書中に示されるかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中で援用される）における手順と同様の手順を使用して生成した。
【０５１４】
（方法１１）
【０５１５】
【化５９】
0004613130.tif 000047
アニリン含有化合物のヨウ素化：ヨウ素化を、参考文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，６，９１７〜９２２（これは、それが完全に本明細書中に示されるかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中で援用される）における手順と同様の手順を使用して達成した。ＥｔＯＨ中のアントラニルエステルを、硫酸銀（１当量）およびＩ２（１当量）の混合物に添加した。その反応は、代表的には、室温で３時間後に行なった。この反応をセライトに通して濾過し、濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×）、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（約５ｇ）を、ＭｅＯＨ（６０〜１００ｍＬ）、ＮａＯＨ  ６Ｎ（２５ｍＬ）、および水（２５０ｍｌ）中に溶解した。その反応は、代表的には、７０〜８０℃にて４時間加熱した後に行なった。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ＨＣｌ水溶液で中和し、濾過して、固体を収集した。その固体生成物を、水で洗浄した。その生成物を真空中で乾燥させた。
【０５１６】
（方法１２）
【０５１７】
【化６０】
0004613130.tif 000048
（２−アミノ−６−メトキシ−ベンゾニトリル）
表題化合物を、以下の参考文献（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）に示される文献手順に従って、２，６−ジニトロベンゾニトリルから調製した：Ｈａｒｒｉｓ，Ｖ．Ｎ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｃ；Ｂｏｗｄｅｎ，Ｋ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，４３４；およびＳｅｌｌｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，９２６．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．４（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．１７１分。
【０５１８】
（方法１３）
（２−アミノ−４−フルオロベンゼンカルボンニトリル）
表題化合物を、以下の参考文献（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）において以前に記載された通りに、濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２を用いる還元を介して、市販の２−ニトロ−４−フルオロベンゼンカルボニトリルから得た：Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｆ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８１，１６（５）、３９１．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １３６．１（Ｍ＋，１００％），Ｒｔ  ９．２６分。
【０５１９】
（方法１４）
（２−アミノ−５−フルオロベンゼンカルボニトリル）
表題化合物を、以下の参考文献（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）において以前に記載された通りに、濃ＨＣｌ中のＳｎＣｌ２を用いる還元を介して、市販の２−ニトロ−５−フルオロベンゼンカルボニトリルから得た：Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｆ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９８１，１６（５）、３９１．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １３６．１（Ｍ＋，１００％），Ｒｔ  ８．８７分。
【０５２０】
（方法１５）
【０５２１】
【化６１】
0004613130.tif 000049
記載した化合物を、ＷＯ  ９７／１４６８６（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）における手順に従って合成した。２，４，６−トリフルオロベンゾニトリルを、ＣＨ３ＣＮと濃ＮＨ４ＯＨ水溶液との（１：２）混合物中に溶解し、室温で２日間攪拌した。有機抽出物を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾニトリルと４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルとの約１：１混合物を得た。望ましい２−アミノ−４，６−ジフルオロベンゾニトリルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２）によって、より高いＲｆを有する化合物として単離した；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５５．１（ＭＨ＋），Ｒｔ  ２．０８分。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５４．１（Ｍ＋），Ｒｔ  ９．３５分。
【０５２２】
（方法１６）
（２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゼンカルボニトリル）
２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンカルボニトリルを、ＥｔＯＨ中の飽和ＮＨ３溶液中で１００℃にて加熱した。その反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６．１（Ｍ＋），Ｒｔ  １０．１分。
【０５２３】
（方法１７）
（５−アセチル−２−アミノベンゼンカルボニトリル）
表題化合物を、Ｇｏｉｄｌ，Ｊ．Ｏ．およびＣｌａｕｓ，Ｔ．Ｈ．，米国特許第４，８１４，３５０号（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）において記載された通りに、市販の前駆体から得た：ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６０（Ｍ＋，４５％），Ｒｔ  １５．０４分。；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６１．２（Ｍ＋，１００％），Ｒｔ  １．７５分。
【０５２４】
（方法１８）
（ジメチル（１，４−オキサザペルヒドロエピン−２−イルメチル）アミン）
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンについて上記に概説した合成経路に従って、３−アミノプロパン−１−オールから得た。これはまた、Ｈａｒａｄａ  Ｈ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９５，４３（８）、１３６４およびＦｒｅｉｆｅｌｄｅｒ  Ｍ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，８０，４３２０（これは、それが本明細書中に完全に示されたかの如く、すべての目的のためにその全体が参考として本明細書中に援用される）参照のこと。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５９．１（ＭＨ＋），Ｒｔ  ０．３９分。
【０５２５】
（方法１９）
【０５２６】
【化６２】
0004613130.tif 000050
（工程１：２−ニトロ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボジイミド）
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボニトリルおよび３−アセトアミドフェノールを、ＤＭＦ中に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３（２当量）を一度に添加した。その反応混合物を、１２０℃で一晩加熱した。その反応混合物を、室温まで冷却し、ＤＭＦのほとんどを蒸発させ、水を残渣に添加した。そのようにして得た固体を、濾過し、乾燥させて、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．１（ＭＨ＋），Ｒｔ  ２．５５分。
【０５２７】
（工程２：２−アミノ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボニトリル）
２−ニトロ−５−（３−アセトアミド）フェノキシベンゼンカルボニトリルを、ＥｔＯＨ中に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。その反応フラスコを蒸発させ、そしてＨ２で３回パージした。その反応混合物を、１気圧のＨ２下で一晩攪拌し、その後、濾過して濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．２（ＭＨ＋），Ｒｔ  ２．２８分。
【０５２８】
（方法２０）
【０５２９】
【化６３】
0004613130.tif 000051
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（１）（１当量）を、ピリジン（２０当量）存在下で、塩化メチルまたはクロロホルム（０．０１Ｍ）中に懸濁した。その混合物を加温して、最大可溶化を確保した。その後、その混合物を−５℃まで冷却し、トリフリック酸無水物（８当量）を滴下した。その反応混合物を、反応が完了するまで（１〜４時間）、−５℃にて攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を収集し、１Ｍクエン酸溶液（×１）、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液、水（１×）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物である６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキノリル（トリフルオロメチル）スルホネート（２）を固体として得た。
【０５３０】
６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキノリル（トリフルオロメチル）スルホネート（２）（１当量）、適切なアミン（１．２棟梁）と、Ｈｕｎｉｇ塩基（４当量）とのアセトニトリル（０．１５Ｍ）溶液を、８０℃にて２０時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、そのようにして得た生成物（３）を、次の工程において直接使用した。化合物３を、トリフルオロ酢酸と濃ＨＣｌ（７：１）との混合物中で溶解し、９０℃にて一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、その後、水を添加した。その水溶液を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して塩基性にした。そのようにして形成した沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、望ましい生成物（４）を得た。
【０５３１】
（方法２１）
【０５３２】
【化６４】
0004613130.tif 000052
粗メチルエステル（１）を、ＥｔＯＨと３０％  ＫＯＨ水溶液との１：１混合物中に溶解し、７０℃にて一晩攪拌した。その後、その反応混合物を、冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を得た。その固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸を、褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．１（ＭＨ＋），Ｒｔ  ２．２６分。
【０５３３】
２−（４−アミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１当量）、上記アミン（１当量）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）（１．２当量）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）（１．２当量）、およびトリエチルアミン（２．５当量）のＤＭＦ中の混合物を、２３℃にて２０時間攪拌した。その反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。水を添加し、そのようにして形成した沈殿物を、濾過し、乾燥して、望ましいアミド生成物（２）を得た。
【０５３４】
（方法２２）
ＥｔＯＨ：ＮＭＰ（１：１）中の８Ｍ  ＭｅＮＨ２溶液中の７−フルオロキノリノン誘導体を、マイクロ波照射に４回、２２℃にて５分間供した。冷却した後、水を添加し、その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下でのその溶媒の蒸発、および逆相調製ＨＰＬＣによるその残渣の精製によって、望ましい生成物を得た。他の一級アミンおよび二級アミンを、そのまま、ＮＭＰと１：１で使用した。
【０５３５】
（方法２３）
【０５３６】
【化６５】
0004613130.tif 000053
Ｃ−６ハライドまたはＣ−７ハライドからアリール基への転換を、下記に記載されるような、標準的なＳｕｚｕｋｉ手順またはＳｔｉｌｌｅ手順を使用して達成した。
【０５３７】
Ｓｕｚｕｋｉ法：１ドラム（４ｍＬ）のバイアルに、上記キノロン（１当量）、ボロン酸（１．２〜１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｃｌ２ＣＨ２（０．２当量）、ＤＭＦ（０．５〜１ｍＬ）およびＴＥＡ（４当量）を連続して添加した。その反応を、アルゴンでフラッシュし、フタをし、８５℃にて１２時間加熱した。一旦完了すると、その反応を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。その後、清澄な溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、調製ＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を、乾燥するまで凍結乾燥した。
【０５３８】
Ｓｔｉｌｌｅ法：１ドラム（４ｍＬ）バイアルに、上記キノロン（１当量）、スズ試薬（１．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｃｌ２ＣＨ２（０．２当量）、およびＤＭＦ（０．５〜１ｍＬ）を連続添加した。その反応を、アルゴンでフラッシュし、フタをし、そして６０〜８５℃にて４時間加熱した。一旦完了すると、その反応を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。その後、清澄な溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、調製ＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を、乾燥するまで凍結乾燥した。
【０５３９】
（方法２４）
【０５４０】
【化６６】
0004613130.tif 000054
ジハロキノロン（例えば、ジフルオロキノロン）（１２〜１５ｍｇ）を、１ドラム（２ｍＬ）バイアル中に配置した。ＮＭＰ（乾燥しており、アルゴンで５分間プレパージした）を、このバイアルに（０．５ｍＬ）添加した。選択したアミン試薬（４０〜５０ｍｇ）を、次に添加した。このアミンがＨＣｌ塩である場合、その反応を、ＴＥＡ（約１．２〜１．５当量）で中和した。その反応を、再びアルゴンで約５分間パージし、すぐにフタをした。その反応を、代表的には、９０〜９５℃にて１８時間、加熱ブロック中で加熱した。その反応の後、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳを行なった。ＨＰＬＣ用にサンプルを得た後、そのバイアルを、再びアルゴンでパージし、フタをした。いくつかのカップリングパートナーは、完了に達するのに２４〜４８時間かかった。より少ない求核アミン（例えば、ピロール）しか、完了を達成するのみ強塩基の添加を必要としなかった。これらの場合、炭酸セシウム（使用したアミンに基づいて２当量）を、この反応に添加した。一旦完了すると、その反応を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。その後、清澄な溶液をＴＦＡ（２滴）で中和し、調製ＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を、乾燥するまで凍結乾燥した。
【０５４１】
（実施例１：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−（４−メチルピペラジニル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート）  
１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）およびエチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（１．３当量）のエタノール溶液を、９０℃にて一晩攪拌した。その反応を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を残渣に添加した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。回収した固体を、精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５．２（ＭＨ＋），Ｒｔ
１．４４分。
【０５４２】
（工程２：５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル）
５−フルオロ−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０２当量）およびＮ−メチルピペラジン（１．０当量）を、ＮＭＰ中で溶解した。トリエチルアミン（２．１当量）を添加し、生じた溶液を、１００℃にて１時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。沈殿物が形成した。この沈殿物を、濾過して、望ましい生成物を、緑色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．３（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．４６分。
【０５４３】
（工程３：２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル）
５−（４−メチルピペラジニル）−２−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。そのフラスコを、窒素でパージし、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。そのフラスコを真空にし、Ｈ２で３回パージした。生じた混合物を、室温にて３日間攪拌した。その混合物をセライトに通して濾過し、そのフィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。その溶媒を真空中で除去して、黄色固体を得た。この黄色固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９５  ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、望ましい生成物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７．３（ＭＨ＋），Ｒｔ  ０．９５分。
【０５４４】
（工程４：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−（４−メチルピペラジニル）ヒドロキノリン−２−オン）
エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．１当量）および２−アミノ−５−（４−メチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、１，２−ジクロロエタン中に溶解し、その後、ＳｎＣｌ４（１１等量）を添加した。冷却した際、その混合物を真空中で濃縮した。ＮａＯＨ（３Ｍ）をその固体に添加し、その混合物を８０℃にて０．５時間加熱した。その固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびアセトンで連続洗浄した。ＬＣ／ＭＳは、その生成物が、アセトン層および上記固体中に存在することを示した。これらの画分を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（１％  Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中で５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．４（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．６５分。
【０５４５】
（実施例２：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ヒドロキノリン−２−オン）
（工程１：６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリル）
４−（ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０２当量）を、ＮＭＰ中のＮａＨ（１．２当量）に添加した。１０分間後、６−アミノ−２−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、ＮＭＰ中で添加した。生じた混合物を、１００℃にて１時間加熱した。その後、その混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、褐色ガム状物を得た。その粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９５  ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．３（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．２６分。
【０５４６】
（工程２：４−アミノ−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１（工程４）に記載される通りに、６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリルを使用して、合成した。ＬＣ／ＭＳ
ｍ／ｚ  ４０６．４（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．６７分。
【０５４７】
（実施例３：４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ニトロヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン）
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１当量）を、４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．１当量）、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１．０当量）のＴＨＦ中の攪拌溶液に、０℃にて滴下した。その混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌して放置した。その溶媒を蒸発させ、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製して、暗赤褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．０（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．０１分。
【０５４８】
（工程２：４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン）
ＥｔＯＨ中の４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を添加した。その反応溶液を、繰返し水素でパージし、その後、水素大気（１ａｔｍ）下で１８時間攪拌した。その生成物をセライトプラグに通して濾過し、そのプラグを、ＥｔＯＨで洗浄した。そのジアミンを、精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．３（ＭＨ＋），Ｒｔ  ０．２９５分。
【０５４９】
（工程３：エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
表題化合物を、実施例１に記載される通りに、４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンを使用して合成した。その有機層を濃縮し、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：２  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、暗赤褐色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．４（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．０８分。
【０５５０】
（工程４：４−アミノ−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］−６−ニトロヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１（工程４）に記載される通りに、エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートおよび５−ニトロアントラニロニトリルを使用して合成した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％  Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．２（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．８９分。
【０５５１】
（実施例４：４−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、実施例１（工程１）に記載される通りに、エチル２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートおよび６−アミノ−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゼンカルボニトリルを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．４（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．４４分。
【０５５２】
（実施例５：［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの合成）
（工程１：２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸）
表題化合物を、実施例１に記載される通りに、３．４−ジアミノ安息香酸を使用して合成した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物を白色〜灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．３５分。
【０５５３】
（工程２：エチル２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０当量）を、ＴＨＦ中に溶解した。ＨＢＴＵ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を添加し、その後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１．１当量）を添加した。この反応を、室温にて一晩攪拌し、その後、濃縮し、生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．２（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．１８分。
【０５５４】
（工程３：［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル））ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）
表題化合物を、実施例１（工程４）に記載される通りに、エチル２−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテートおよびアントラニルニトリルを使用して、合成した。生じた固体を、濾過により収集し、水で洗浄し、その後、アセトンで洗浄して、望ましい生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．３（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．８７分。
【０５５５】
（実施例６：４−アミノ−３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−［（エトキシカルボニル）メチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．０当量）を、ＴＨＦ中に溶解した。ＨＢＴＵ（１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を、添加し、その後、モルホリン（１．１当量）を添加した。その反応を、室温で３日間攪拌し、その後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）により精製した。この生成物を含む下区分を、濃縮し、無水１，２−ジクロロエタン中に溶解した。アントラにロニトリル（１．０当量）を添加し、その後、ＳｎＣｌ４（５．０当量）を添加し、その反応を、９０℃にて一晩加熱した。その反応混合物を濃縮し、生じた残渣を、ＮａＯＨ（２Ｍ）中に再溶解し、９０℃にて４時間加熱した。室温まで冷却した後、生じた固体を、収集し、水で洗浄し、その後、アセトンで洗浄して、望ましい生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．９５分。
【０５５６】
（実施例７：４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン）
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１．０当量）およびＳｎＣｌ２（２．２当量）のＥｔＯＨ溶液を、３時間還流にて加熱した。この後、溶液を氷の上に注ぎ、２Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１０にして、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。得られる褐色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、黄白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３３分。
【０５５７】
（工程２：２−ニトロ−４−（２−チエニル）フェニルアミン
４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（２．０当量）を、室温でＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１）に溶解した。窒素を、この反応混合物に通して５分間バブリングして、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１当量）を加えた。２３℃で約１０分間攪拌した後、ＤＭＦ中の２−チオフェンボロン酸（１．１当量）を加え、反応物を、９０℃で１２時間加熱した。この後、溶液を濃縮して、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機相を分離して、水相をＥｔＯＨで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られる黒色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、オレンジ色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．６７分。
【０５５８】
（工程３：２−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル）
２−ニトロ−４−（２−チエニル）フェニルアミン（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温で無水エタノールに懸濁した。反応フラスコを排気して、続いて、Ｈ２で充填した。得られる混合物を、水素雰囲気下で３時間攪拌した。次いで、３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加えて、この反応混合物を、還流にて１２時間加熱した。この後、溶液をセライトの栓に通してろ過して、濃縮して、５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに溶解して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ１２にして、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、褐色油状物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（５：９５  メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、黄色個体を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．９８分。
【０５５９】
（工程４：４−アミノ−３−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン）
２−［５−（２−チエニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、表題化合物を、実施例１（工程４）に記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．６８分。
【０５６０】
（実施例８：４−アミノ−３−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン）
方法１に従って合成を行なった。粗製物を、シリカゲル（８５：１５  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３２にて生成物、Ｒｆ＝０．５１にて混入物）。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ
１５６．１（Ｍ＋）、ＲＴ  １１．１６分。
【０５６１】
（工程２：２−ニトロ−５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］フェニルアミン）
５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０当量）およびＮＭＰ中のＮａＨ（３．０当量）を１００℃にて１時間加熱する。溶液を室温まで冷まして、氷水にゆっくりと注いだ。得られる沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して所望の生成物を得た。得られる固体をエタノールから再結晶化して、淡黄色固体として純粋な生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８８分。
【０５６２】
（工程３：２−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチル）
表題化合物を、２−ニトロ−５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］フェニルアミンを使用して実施例７に記載されるように合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．１９分。
【０５６３】
（工程４：４−アミノ−３−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−｛５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して、実施例１（工程４）に記載されるように合成した。粗製固体を集めてシリカゲルクロマトグラフィー（９２：７：１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：Ｅｔ３Ｎ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．０１分。
【０５６４】
（実施例９：４−アミノ−６−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミド）
−７８℃にてＬｉＨＭＤＳ（２．５当量）を、２−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル（１．０当量）のＴＨＦに加えた。１時間後、ＴＨＦ中２−アミノ５−クロロベンゼンカルボニトリル（０．８２当量）を加えた。この反応物を２３℃まで温め、一晩攪拌させた。得られる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過して、減圧下濃縮して褐色固体を得た。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７９分。Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセトアミド（１．０当量）を、ＮａＯＭｅ（メタノール中０．５Ｍ、１８当量）中で７０℃にて２時間加熱した。得られる混合物を冷まして、得られる固体をろ過し、水で洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．１３分。
【０５６５】
（実施例１０：  ４−アミノ−３−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ２−ニトロ−５−ピペリジルフェニルアミン）
表題化合物を、ピペリジン（３．０当量）を使用して方法１に記載されるように合成した。所望の生成物は、黄色の結晶性固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．５３分。
【０５６６】
（工程２：  ２−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物を、２−ニトロ−５−ピペリジルフェニルアミンを使用して実施例７に記載されるように合成した。所望の生成物は、黄色オイルとして得られた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３１分。
【０５６７】
（工程３：  ４−アミノ−３−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−（５−ピペリジルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して実施例９に記載されるように合成した。この非環式アミドを、ＮａＯＭｅ環化工程において粗製使用した。シリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：Ｅｔ３Ｎ、Ｒｆ  ０．２）により精製後、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８３分。
【０５６８】
（実施例１１：  ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−クロロヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミン）
表題化合物を、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（３．０当量）を使用して方法１に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．２５分。
【０５６９】
（工程２：  ２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝酢酸エチル）
表題化合物を、［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］ジメチルアミンを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。所望の生成物は黄色オイルとして得られた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３６分。
【０５７０】
（工程３：  ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝−６−クロロヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］ベンズイミダゾー
ル−２−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）アセトアミドを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ
１．７１分。
【０５７１】
（実施例１２：  ４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチル）
表題化合物を、（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ジメチルアミンを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。得られる黄褐色フィルムを、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１：９４  メタノール：Ｅｔ３Ｎ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．２４分。
【０５７２】
（工程２：  ４−アミノ−３−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オン）
標題化合物を、２−［５−（ジメチルアミノ）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセトアミドを使用して実施例９に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７２分。
【０５７３】
（実施例１３：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルの合成）
（工程１：  ２−（５−シアノベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物を、４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリルを使用して実施例７に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．２９分。
【０５７４】
（工程：２  ２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル）
表題化合物を、２−（５−シアノベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルおよびアントラニロニトリル（非環式アミドは得られなかったので、ＮａＯＭｅ工程は必要なかった）を使用して、実施例９に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．６２分。
【０５７５】
（実施例１４：  ２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジンの合成）
ＥｔＯＨ中の２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１３）（１．０当量）を、ガラス圧力容器中に置き、０℃まで冷まして、ＨＣｌ（気体）を、１５分間にわたってバブリングした。次いで、この圧力容器を密閉して、室温にして一晩攪拌した。溶媒を、減圧下除去した。この残渣を、ガラス圧力容器中でエタノールに溶解して、０℃まで冷ました。ＮＨ３（気体）を、１５分間にわたってバブリングして、この圧力容器を密閉して５時間８０℃まで加熱した。溶媒を減圧下除去して、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７０分。
【０５７６】
（実施例１５：  ４−アミノ３−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−ベンゾイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、アントラニロニトリルを使用して実施例９（工程１）に記載されるとおりに合成した。この粗製非環式アミドを、ＮａＯＭｅ環化工程において精製せずに使用した。粗製最終生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５６分。
【０５７７】
（実施例１６：  ４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン）
表題化合物を、モルホリンを使用して方法９に記載されるとおりに合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８９分。
【０５７８】
（工程２：２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
方法９に記載されるとおりに調製された５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、無水エタノール中に室温で懸濁した。この反応フラスコを排気して、その後、Ｈ２で充填した。得られる混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。次いで、３−エトキシ−イミノプロパン酸エチル塩酸塩（２．０当量）を加えて、得られる混合物を一晩還流にて加熱した。得られる溶液をセライトに通して濾過して減圧下でエバポレートした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁して、濃ＮＨ４ＯＨを、ｐＨ１１に達するまで添加した。形成されるＮＨ４Ｃｌを濾過した。２相を分離して、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレートおよびエーテルによる残渣の粉砕により、淡緑色粉末として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３１分。
【０５７９】
（工程３：  ４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
−７８℃で、エチル２−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、窒素雰囲気下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１当量）を添加して、この溶液を１時間攪拌した。次いで、１−ベンジルベンゾ［ｄ］１，３−オキサザペルヒドロイン（ｏｘａｚａｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎｅ）−２，４−ジオン（１．０５当量）の無水ＴＨＦ溶液を、滴下して加え、そして得られた溶液を、０℃まで１時間にわたって加温した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、有機層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質をトルエンに溶解して、還流で１６時間加熱した。トルエンを減圧で除去し、そして粗物質をさらに精製せずに使用した。生成物を、白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．９１分。粗４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）を、トリフルオロメタンスルホン酸に溶解して、４０℃で１６時間加熱した。得られた溶液を水で希釈して、そして６ＮのＮａＯＨ（水溶液）で中和すると、黄色の沈殿が形成した。この粗固体を遠心分離によって単離し、そして逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７７分。
【０５８０】
（実施例１７：  ３−［５−（３−アミノピロリジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
（工程１：  Ｎ−［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド）
表題化合物を、実施例１に記載されるように、ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を用いて３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１．０１当量）を使用して、合成した。生成物を、橙色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．５３分。
【０５８１】
（工程２：  エチル２−（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ピ
ロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、実施例７に記載されるように、Ｎ−［１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを用いて合成した。この生成物を、黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．５３分。
【０５８２】
（工程３：  ３−［５−（３−アミノピロリジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６記載される手順に従って、エチル  ２−（５−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを用いて合成した。ベンジル基を開裂させた後、この生成物を、黄色固体として得た（実施例１５中の手順を参照のこと）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５５分。
【０５８３】
（実施例１８：  ３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  （３−アミノ−４−ニトロフェニル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミン）
表題化合物を、実施例８に記載されるように、ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を用いて１，１，４−トリメチルエチレンジアミン（１．０１当量）を使用して合成した。この生成物を、明黄色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．２９分。
【０５８４】
（工程２：エチル２−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、実施例７に記載されるように、（３−アミノ−４−ニトロフェニル）［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミンを用いて合成した。所望の生成物を、黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．１７分。
【０５８５】
（工程３：３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載されるように、エチル  ２−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを用いて合成した。この生成物を、淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．２６分。
【０５８６】
（工程４：３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載されるように、３−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。この粗物質を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．９９分。
【０５８７】
（実施例１９：  ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
乾燥した丸底フラスコ中で、４−ヒドロキシ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）およびＰＯＣｌ３の溶液を８０℃で２時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去して、そして粗物質を水でクエンチした。この粗生成物を濾過によって集め、シリカゲルクロマトグラフィー（１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを、赤色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．３５分。
【０５８８】
（工程２：  ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
４−クロロ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１．０当量）およびエタノールの溶液を、２−メトキシエチルアミン（１０当量）を用いて室温で処理した。得られた溶液を、還流で１６時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。この粗固体を、水中で超音波処理して、濾過し、ヘキサン中で超音波処理して、そして再び濾過した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．２０分。
【０５８９】
（工程３：  ４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを、実施例１６に記載される手順を用いて脱ベンジル化し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５７分。４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンを、副生成物として生成した（以下を参照のこと）。
【０５９０】
（実施例２０：  ４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の副生成物として得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３９分。
【０５９１】
（実施例２１：（４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用いて合成した。この生成物を精製せずに使用した。
【０５９２】
（工程２：  ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８２分。
【０５９３】
（実施例２２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０５９４】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
生成物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。このｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下で除去する。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７３分。
【０５９５】
（実施例２３：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０５９６】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７１分。
【０５９７】
（実施例２４：  ４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１，１−ジメチルエチレンジアミンを用いて、合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０５９８】
（工程２：  ４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５５分。
【０５９９】
（実施例２５：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、２−アミノメチルテトラヒドロフランを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６００】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．１９分。
【０６０１】
（実施例２６：  ４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチレンジアミンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６０２】
（工程２：  ４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン））
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下、除去する。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．４（ＭＨ＋），Ｒｔ  １．５０分。
【０６０３】
（実施例２７：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６０４】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５０分。
【０６０５】
（実施例２８：  ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチルアミンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６０６】
（工程２：  ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を使用して、４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７８分。
【０６０７】
（実施例２９：４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ｔ−ブトキシカルボニル保護された４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチルアミンを用いて合成した。生成物を、精製せずに使用した。
【０６０８】
（工程２：  ４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−［（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下、除去する。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．９６分。
【０６０９】
（実施例３０：  ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
（工程１：  ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、密閉されたガラス管中のアンモニアを用いて合成した。生成物を、精製せずに使用した。
【０６１０】
（工程２：  ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後に明黄色固体として得て、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．６１分。
【０６１１】
（実施例３１：  ３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載されるように、エチル  ２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテートを用いて合成した。生成物を、白色固体として得て、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．９９分。
【０６１２】
（工程２：  ３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。粗生成物を、精製せずに使用した。
【０６１３】
（実施例３２：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化された表題化合物を、実施例１９に記載されるように、メチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。この生成物を、実施例１６に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ
１．６４分。
【０６１４】
（実施例３３：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（エチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化された表題化合物を、実施例１９に記載されるように、エチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ
２．０１分。
【０６１５】
（実施例３４：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化された表題化合物を、実施例１９、方法Ｄに記載されるように、２−アミノメチルテトラヒドロフランおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて合成した。表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７４分。
【０６１６】
（実施例３５：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
保護した表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱保護および脱ベンジル化した後、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．２９分。
【０６１７】
（実施例３６：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、４−フルオロアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．９２分。
【０６１８】
（実施例３７：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７７分。
【０６１９】
（実施例３８：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、５−アミノベンゾイミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−ｌ−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．４１分。
【０６２０】
（実施例３９：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、アニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．３８分。
【０６２１】
（実施例４０：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、３−アミノキヌクリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８２分。
【０６２２】
（実施例４１：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化した表題化合物を、４−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３４分。
【０６２３】
（実施例４２：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（モルホリン−４−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、４−アミノモルホリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．４２分。
【０６２４】
（実施例４３：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドラジノヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化した表題化合物を、ヒドラジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。実施例１６に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．１９分。
【０６２５】
（実施例４４：  ３−ベンゾイミダゾール−２−イル−２−オキソヒドロキノリン−４−カルボニトリルの合成）
３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン（１当量）を、ＤＭＡ中に溶解し、ＣｕＣＮ（１０当量）をいっぺんに加えた。この反応混合物を、９０℃にて一晩攪拌した。得られた混合物を、室温まで冷却し、水を加え、そして橙色の沈殿物を、濾過によって取り出した。この固形物を、水和ＦｅＣｌ３溶液で７０℃にて１時間処理した。この懸濁液を遠心分離し、溶液を除去した。残存する固形物を６Ｎ  ＨＣｌ（２回）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２回）、水（２回）で洗浄し、そして凍結乾燥した。得られた粉末を、１ｍＬのトルフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ
ａｃｉｄ）中に溶解し、そして６０℃にて一晩加熱した。得られた混合物を、０℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。飽和ＬｉＯＨを、ｐＨが８になるまでこの懸濁液に滴下し、次いで、この固形物を濾過し、そして水で洗浄した（３回）。逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８９分。
【０６２６】
（実施例４５：  ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  エチル２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテート）
表題化合物を、４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１に記載されるように合成した。この粗黄色油状物を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）により、次いでトルエンから再結晶することによって精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７３分。
【０６２７】
（工程２：  ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、エチル２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）アセテートを使用して、実施例１６に記載されるように合成した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（９８．５：１．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ３．６０分。
【０６２８】
（工程３：  ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。この表題化合物を、橙色から黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．４７分。
【０６２９】
（工程４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを使用して、実施例１９に記載されるように合成した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ３．０５分。
【０６３０】
（工程５：  ３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジン−カルボキシレートを、実施例１６に記載されるように脱ベンジル化した。この粗製物質を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、薄黄色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．６１分。
【０６３１】
（実施例４６：  ４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
（工程１：  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリル）
シアノ酢酸エチル（１．５当量）および２，３−ジアミノピリジン（１当量）を、１８５℃にて３０分加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして黒色固体をエーテルで粉砕した。それによって、黒褐色粉末として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ
１５９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．４４分。
【０６３２】
（工程２：  エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート）
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセトニトリルを、ＥｔＯＨ中に懸濁し、そしてガス状ＨＣｌを、３時間にわたってバブリングした。この懸濁液は、初めは溶解したように見えたが、ほとんどすぐに沈殿物が形成し始めた。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３冷却飽和溶液を慎重に加えた。固形ＮａＨＣＯ３もまた加えて、ｐＨを７．６の値にした。次いで、水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１％  Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、薄褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．９７分。
【０６３３】
（工程３：  ４−アミノ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．０当量）を、ＴＨＦ中−７８℃にて、エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート（１．０当量）に加えた。２０分後、２−アミノベンゼンカルボニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、３時間攪拌し、次いで、一晩還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、それをエーテルで繰返し洗浄して、薄褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８２分。
【０６３４】
（実施例４７：  ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１：  ６−モルホリン−４−イル−３−ニトロピリジン−２−アミン）
モルホリン（４当量）を、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１当量）のＣＨ３ＣＮ懸濁液に加え、そしてこの反応混合物を、７０℃にて５時間攪拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして残渣をエーテルで粉砕して、山吹色粉末として所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７９分。
【０６３５】
（工程２：  エチル（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）アセテート）
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０当量）のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。この反応容器を、水素で繰返しパージし、次いで、水素雰囲気下（１気圧）で１８時間攪拌した。エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（２．０当量）をいっぺんに加え、そしてこの反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、そしてこのプラグをＥｔＯＨで洗浄した。減圧下で、この溶媒をエバポレートした後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１％  Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ２Ｃｌ２中５％  メタノール）によって精製して、褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７１分。
【０６３６】
（工程３：  ４−アミノ−３−（５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
表題化合物を、改変したワークアップ手順を用いて、エチル２−（５−モルホリン−４−イルイミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アセテートおよび２−アミノベンゼンカルボニトリルを使用して、実施例４６に記載されるように合成した。塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした後、２相に分離させ、この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。静置している際に、固形物が形成され、有機抽出物から沈殿した。暗褐色固体の、この沈殿物を、濾過し、そして乾燥した。逆相クロマトグラフィーによって精製して、赤みを帯びた固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．２０分。
【０６３７】
（実施例４８：  ４−アミノ−５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
ＬｉＨＭＤＳ（３．０当量）を、ＴＨＦ中−７８℃にて、エチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアセテート（１．０当量）に加えた。２０分後、２−アミノ−６−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ベンゾニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、２時間攪拌し、次いで６０℃まで一晩加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５回）、そして有機抽出物を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。この粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．３５分。
【０６３８】
（実施例４９：  ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１：  エチル｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセテート）
６−クロロ−３−ニトロ−２−アミノピリジン（１．０当量）および３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（１．１当量）を、ＣＨ３ＣＮ中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を加えた。この反応混合物を、７０℃にて一晩加熱した。この溶液を、室温まで冷却し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残渣を、エーテルおよび水で粉砕し、そして減圧下で乾燥した（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．０９分）。単離した生成物（１．０当量）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温にて、無水ＥｔＯＨに懸濁した。この反応フラスコを排気し、その後Ｈ２で満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。次いで、エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（２．０当量）を加え、そして得られた混合物を、還流で一晩加熱した。次いで、この溶液を、セライトを通して濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、そしてｐＨが１１に達するまで、濃ＮＨ４ＯＨを加えた。それによって形成されたＮＨ４Ｃｌを濾過した。２相に分離させ、この有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶媒をエバポレートし、残渣をエーテルで粉砕することによって、薄緑色粉末を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．１１分。
【０６３９】
（工程２：  ４−アミノ−３−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ＬｉＨＭＤＳ（３．５当量）を、ＴＨＦ中−４０℃にて、エチル｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝アセテート（１．０当量）に加えた。１０分後、２−アミノベンゼンカルボニトリル（１．１当量）のＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、１時間攪拌し、次いで６０℃まで一晩加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５回）。この生成物を、抽出の間に、有機溶液で粉砕した。減圧下でこの溶媒をエバポレートすることによって、褐色固体を得、これを、ＭｅＯＨおよびアセトンで繰返し粉砕して、黄緑色粉末を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．４８分。
【０６４０】
（実施例５０：  ４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
（工程１：  ２−（４−エチルピペラジニル）−６−ニトロベンゼンカルボニトリル）
２，６−ジニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）およびエチルピペラジン（３．６当量）を、ＤＭＦ中に溶解した。得られた溶液を、９０℃にて２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ中に注いだ。形成された沈殿物を濾過して、褐色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．６９分。
【０６４１】
（工程２：  ６−アミノ−２−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル）
２−（４−エチルピペラジニル）−６−ニトロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）を、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃ中に溶解した。このフラスコを、Ｎ２でパージし、そして１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加えた。このフラスコを排気し、そしてＨ２で３回パージした。得られた混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその濾過パッドを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．４２分。
【０６４２】
（工程３：  ４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）
ｔ−ＢｕＬｉ（３．１当量）を、ＴＨＦ中０℃にて、エチル２−ベンゾイミダゾール−２−イルアセテート（１．０当量）および６−アミノ−２−（４−エチルピペラジニル）ベンゼンカルボニトリル（１．０当量）に加えた。この反応物を、一晩攪拌した。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して褐色固体を得た。この粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで粉砕して、黄褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８０分。
【０６４３】
（実施例５１：  ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
（工程１：  ３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸）
アセトン中、３−アミノピリジン−４−カルボン酸（１．０当量）、メチル２−（クロロカルボニル）アセテート（１．１当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．４０分。
【０６４４】
（工程２：  ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン）
３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸（１．１当量）を、１，２−フェニレンジアミン（１．０当量）と合わせて１５０℃で３時間加熱した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７３分。
【０６４５】
（実施例５２：４−ヒドロキシ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
表題化合物を、３−［２−（メトキシカルボニル）アセチルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸および４−メチル−１，２−フェニレンジアミンを用いて、実施例５０に記載されるように合成した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＤＭＳＯ／５％ＴＦＡ）により精製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．９９分。
【０６４６】
（実施例５３：  ４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いて、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン（実施例５２）の副生成物として得、逆相ＨＰＬＣにより黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．３９分。
【０６４７】
（実施例５４：  ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、求核試薬としてＯ−メチルヒドロキシルアミンを用いて、実施例１９に記載されるように合成した。生成物を、精製せずに使用した。
【０６４８】
（工程２：  ４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いて、４−（メトキシアミノ）−３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８２分。
【０６４９】
（実施例５５：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６５０】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
生成物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。このｔ−ブトキシカルボニル基を、反応条件下で除去する。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７３分。
【０６５１】
（実施例５６：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルピペリジンをアミンとして用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６５２】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（３−ピペリジルメチル）アミノ］−ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．７１分。
【０６５３】
（実施例５７：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１９に記載されるように、２−アミノメチルテトラヒドロフランをアミンとして用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６５４】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．１９分。
【０６５５】
（実施例５８：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：  ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレート）
表題化合物を、実施例１９記載されるように、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジンをアミンとして用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
【０６５６】
（工程２：  ３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、実施例１６に記載される手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［３−（５−モルホリン−４−イルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピロリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．５０分。
【０６５７】
（実施例５９：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（エチルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしてのエチルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．０１分。
【０６５８】
（実施例６０：３−ベンズイミダゾール−２−イル−４−［（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての２−アミノメチルテトラヒドロフランおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７４分。
【０６５９】
（実施例６１：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
保護された表題化合物を、アミンとしての１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、スキーム１１に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱保護および脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３７４．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．２９分。
【０６６０】
（実施例６２：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての４−フルオロアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．９２分。
【０６６１】
（実施例６３：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（メトキシアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしてのＯ−メチルヒドロキシルアミンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いて、脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７７分。
【０６６２】
（実施例６４：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての５−アミノベンゾイミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．４１分。
【０６６３】
（実施例６５：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（フェニルアミノ）ヒドロキ
ノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしてのアニリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．３８分。
【０６６４】
（実施例６６：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての３−アミノキヌクリジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．８２分。
【０６６５】
（実施例６７：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−［（イミダゾール−５−イルメチル）アミノ］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての４−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。この表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．３４分。
【０６６６】
（実施例６８：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−（モルホリン−４−イルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
ベンジル化表題化合物を、アミンとしての４−アミノモルホリンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．４２分。
【０６６７】
（実施例６９：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−４−ヒドラジノヒドロキノリン−２−オンの合成）
ベンジル化表題化合物を、求核剤としてのヒドラジンおよび３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、実施例１６に記載の手順を用いた脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．１９分。
【０６６８】
（実施例７０：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物を、ジアミンとして４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンを用いて実施例１６に記載の通りに合成した。粗製の黄色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（９６．５：３．０：０．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ）によって精製し、次いでトルエンからの再結晶によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．７３分。
【０６６９】
（工程２：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、２−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチルを用いて、実施例１６に記載の通りに合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９８．５：１．５、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ３．６０分。
【０６７０】
（工程３：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オン）
表題化合物を、３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。表題化合物を、オレンジ色から黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．４７分。
【０６７１】
（工程４：３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
表題化合物を、アミンとしての１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピペリジンおよび３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−１−ベンジルヒドロキノリン−２−オンを用いて、実施例１９に記載の通りに合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（９９：１、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８．５（ＭＨ＋）、Ｒｔ３．０５分。
【０６７２】
（工程５：３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジルアミノ）ヒドロキノリン−２−オン）
３−｛［３−（５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１−ベンジル−４−ヒドロキノリル］アミノ｝ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例１６に記載の通りに脱ベンジル化した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．６１分。
【０６７３】
（実施例７１：４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
バイアルに、４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩（１．０当量）および４−メトキシフェニルボロン酸（１．３当量）を充填した。この溶液に、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を添加した。溶液を通してアルゴンを５分間発泡させることによりこの混合物を脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）をこの脱気した溶液に添加した。この混合物を９０℃にて１６時間加熱し、そして頂部の有機層を分離して濾過した。溶媒を除去し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
（実施例７２：４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
４−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例７０）を３０％  ＨＢｒ／ＡｃＯＨ中に溶解し、そして反応が完了するまで６０℃にて加熱した。得られた混合物を冷却し、次いで２Ｍ  ＮａＯＨで中和し
た。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
（実施例７３：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オンの合成）
（工程１：５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル）
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸（１当量）を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ中に溶解した。この混合物を５０℃まで加熱して、出発物質を完全に溶解させた。次いで、溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣＨＮ２（ＴＨＦ中２Ｍ、２当量）を添加した。反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応物を濃縮して、メチルエステル（１００％）を褐色固体として得た。
【０６７６】
（工程２：５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル）
丸底フラスコ中のＮａＨ（オイル中６０％、１．５当量）をヘキサンで洗浄して、鉱油を除去した。次いで、ＤＭＦを添加して、ＮａＨを洗浄した。添加漏斗中のＤＭＦ中の５−［（ｔｅｆｆ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）の溶液を、ＤＭＦ中のＮａＨの混合物に添加し、次いで室温にて１５分間攪拌した。この混合物を５０℃にて１．５時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてＤＭＦ中に溶解した塩化４−メトキシベンジル（１．３当量）を添加漏斗を通して添加した。この反応物を５０℃にて一晩攪拌した。冷却したら、水を反応混合物に添加した。次いで、酢酸エチルを添加し、そして混合物を１５分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛（４−メトキシフェニル）−メチル］−カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（８１％）を褐色オイルとしてを得た。
【０６７７】
（工程３：２−クロロ−５−｛（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸メチル）
ＣＨ２Ｃｌ２中の粗製５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）の溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（２当量）を添加した。反応物を一晩攪拌し、次いで濃縮して、粗製２−クロロ−５−｛（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸メチル（８０％）を得た。
【０６７８】
（工程４：２−クロロ−５−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピリジン−４−カルボン酸）
ＭｅＯＨ中の５−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）−メチル］カルボニルアミノ｝−２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３当量）の水溶液を添加した。沈澱が速やかに形成された。この反応物を、この溶液が透明になるまで加熱し、次いで室温にて１時間攪拌した。次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ）を添加して、生成物を溶液から析出させた。次いで、この生成物を収集して、表題化合物を７７％の収率で得た。
【０６７９】
（工程５：６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジノ［３，４−ｄ］−１，３−オキサザペルヒドロイン−２，４−ジオン）
ジオキサン中の２−クロロ−５−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］−アミノ｝ピ
リジン−４−カルボン酸（１当量）の溶液に、ホスゲン／トルエン（過剰量）を添加した。個の反応物を一晩攪拌し、次いでエバポレートして、所望の生成物（６３％）を得た。
【０６８０】
（工程６：３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）−メチル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
−７８℃の、ＤＭＦおよびＴＨＦ（２：１）中の２−ベンゾイミダゾール−２−イル酢酸エチル（１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３当量）を滴下した。１時間攪拌した後、ＤＭＦおよびＴＨＦ（１：２）中の６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピリジノ−［３，４−ｄ］−１，３−オキサザペルヒドロイン−２，４−ジオンの溶液を滴下し、そしてこの反応物を１．５時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。トルエンを残渣に添加し、そして反応物を一晩還流した。次いで、混合物を冷却して、生成物を析出させた。反応物を濾過し、そして生成物をトルエンおよびＥｔＯＨで洗浄して、生成物（４５％）を得た。
【０６８１】
（工程７：６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート）
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン（１当量）の溶液を−１０℃まで冷却し、そしてピリジン（１６当量）を添加した。次いで、温度が−４℃を超えないように、シリンジを用いてトリフルオロメタン−スルホン酸無水物（８当量）をゆっくりと滴下した。反応物を−４℃にて２時間攪拌した。反応物を室温まで温め、そして透明になるまで攪拌した（４時間）。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１．０Ｍクエン酸、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、生成物（９６％）を黄色固体として得た。
【０６８２】
（工程８：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンズイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
ＣＨ３ＣＮ中の６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−オキソ−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（４当量）、続いて（３Ｓ）−アミノキヌクリジン（３当量）を添加した。次いで、反応物を８０℃にて２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、そしてエバポレートした。粗製物質を次の工程において続行した。
【０６８３】
（工程９：４−［（（３Ｓ）−キヌクリジン−３−イル）アミノ］−３−ベンゾイミダゾール−２−イル−６−クロロ−ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オン）
粗製４−［（（３Ｓ）キヌクリジン−３−イル）アミノ］−６−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−｛１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−オンを、ＴＦＡおよびＨＣｌ（８：１比、事前混合）の混合物中に溶解した。反応物を８０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートした。粗製生成物を中和し、続いて分取ＨＰＬＣを用いて精製した。分取ＬＣからの合わせた画分を、最初にＮａＯＨを用い、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）を用いて塩基性にして、遊離塩基を沈澱
させた。３０分後、沈澱物を収集し、そして水で数回洗浄した。沈澱物をフラスコ中に入れ、そしてＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：１）の溶液を添加した。この溶液にＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、そして溶液を凍結乾燥して、生成物の塩（２工程について１７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
（実施例７４：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
（工程１：４（Ｒ）−［４−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３））
【０６８５】
【化６７】
0004613130.tif 000055
類似の手順については、以下の参考文献およびその中の参考文献を参照のこと。これらの参考文献は、あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、その全体が、全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される：Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００，４１，３７０５−３７０８。パラジウム触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の６−ヨードキノリノン（１）（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および４−トリメチルスタンニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の、攪拌してアルゴンをスパージング（１分間）した溶液にいっぺんに添加した。反応物をアルゴン下で８５℃まで２時間加熱した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用い、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、２１％の収率および９７％より高い純度において６ｍｇの白色粉末を得た。
【０６８６】
（工程２：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
【０６８７】
【化６８】
0004613130.tif 000056
１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を、凍結乾燥したＢｏｃ−ピペリジンキノロン（３）粉末（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を５０℃において３時間攪拌した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用い、２％勾配（ＡｃＣＮ
／水、０．１％  ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、７８％の収率および９８％より高い純度において４ｍｇの白色粉末を得た。
【０６８８】
（実施例７５：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
【０６８９】
【化６９】
0004613130.tif 000057
ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（５ｍＬ）を、８ｍＬバイアル中の６，７−ジメトキシキノロン（１）粉末（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に添加した。このバイアルにキャップをし、そして得られた溶液を４０℃にて２日間攪拌した。反応の進行を、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。必要な場合、より多くのＢＣｌ３を添加した。反応物を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用い、２％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、３２％の収率および９８％より高い純度において６ｍｇの白色粉末を得た。
【０６９０】
（実施例７６：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
【０６９１】
【化７０】
0004613130.tif 000058
（工程１：４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸）
あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される以下の参考文献における手順の改変版を用いた：Ｂｏｏｊａｍｒａ，Ｃ．Ｇ．；Ｂｕｒｏｗ，Ｋ．Ｍ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｅｌｌｍ
ａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１２４０−１２５６。水（６５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて４８％ＨＢｒ水溶液（４０ｍＬ）および水（８２ｍＬ）中の４−アミノ−２−ニトロ−安息香酸（１）（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液中に添加した。濁った反応混合物は、約１５分後に、透明な橙色から黄色の溶液に変わった。２５分間攪拌した後、この溶液を、０℃での４８％ＨＢｒ水溶液（９０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（５．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。黄色の泡状体が発達し、そして気体が紫色から褐色の混合物から発生した。０℃において１時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出し、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまで濃縮して、暗色固体を得た。粗製生成物を、フロリジル（約２０ｇ）のプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。合わせた有機画分を約２００ｍＬになるまでエバポレートし、そして１Ｍ
ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、６．１ｇの淡黄色固体生成物（２）を、９１％の収率およびＨＰＬＣによれば９０％より高い純度において得た。
【０６９２】
（工程２：２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸）
あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される以下の参考文献における手順の改変版を用いた：Ｂｏｏｊａｍｒａ，Ｃ．Ｇ．；Ｂｕｒｏｗ，Ｋ．Ｍ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１２４０−１２５６。水（６０ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＩＩ）（ＳＯ４）２・６Ｈ２Ｏ（２４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温における、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロ−安息香酸（２）（３．０５ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に添加した。硫酸鉄溶液フラスコをさらなる部分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、これを反応物に添加した。１６時間後、反応物は、暗緑色の溶液からさび色の褐色混合物に変化し、これを、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、そして濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（８０ｍＬ）および水（４×８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性画分を濃ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ１〜２にし、そしてＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分を減圧下でエバポレートして、褐色固体とした。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、２．４７ｇの生成物（３）を、褐色として、９１％の収率およびＨＰＬＣによって９０％より高い純度において得た。
【０６９３】
（工程３：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−ブロモ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
（Ｒ）−キノロン４を、本明細書中の他の実施例に記載の標準的方法を用いて調製した。
【０６９４】
（工程４：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボニトリル）
あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される以下の参考文献における手順の改変版を用いた：Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ａ．；Ｂｅｌｌ，Ｅ．Ｃ．；Ｇｉｎａｈ，Ｆ．Ｏ．；Ｈａｒｎ，Ｎ．Ｋ．；Ｐａｇｈ，Ｌ．Ｍ．；Ｗｅｐｓｉｅｃ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８２２４−８２２８。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＮ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−（Ｒ）−キノロン（４）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥アルゴン（１分間）をスパージングし
、そして均質な曇った黄色懸濁物が形成されるまで超音波処理した。反応物を、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳを用いて決定した場合に完了になるまで、アルゴン下にて８５℃で４日間攪拌した。乳緑色がかった黄色の混合物を濾過し、そしてフィルターをＡｃＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、黄色固体を得た。粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。生成物を、逆相Ｕｌｔｒｏ  １２０  Ｃ１８カラムを用い、１％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）を泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。次いで、精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、７０％の収率および９８％より高い純度において６０ｍｇの５を白色固体として得た。
【０６９５】
（工程５ａ：４−（Ｓ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸）
ＴＦＡ（３．７５ｍＬ）中の６−シアノ−キノロン（５（Ｓ））（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液、濃ＨＣｌ水溶液（１．２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を７５℃にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の酸（６）および一級アミドの形成を示した。大部分の一級アミドが加水分解されるまで、黄色溶液を７５℃にてさらに２０時間攪拌した。反応物を減圧下でエバポレートして、黄色ガラスを得た。粗製生成物を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。生成物を、逆相ＢＤＸ  Ｃ１８（２０×５０ｍｍ）カラムを用い、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）で泳動して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製された画分を乾燥するまで凍結乾燥して、２．５ｍｇの黄色固体６（Ｓ）を１６％の収率および９５％を超える純度において得た。
【０６９６】
（工程５ｂ：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸）
ＴＦＡ（７．５ｍＬ）中の６−シアノ−キノロン（５（Ｒ））（５６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液、濃ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）を、８５℃にて４０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析およびＬＣＭＳ分析は、生成物の酸（６（Ｒ））（８５％）および一級アミド（約１５％）の形成を示した。黄色溶液を減圧下でエバポレートして、黄色固体を得た。粗製生成物をＡｃＣＮ／水（１：１）から２回凍結乾燥して、５１ｍｇの黄色固体を、ＴＦＡ塩として、６９％の収率および８５％の純度で得た。
【０６９７】
（工程６：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）
モルホリン（３０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６−カルボキシ−（Ｒ）−キノロン（６）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の予め混合した（２０分間の攪拌）溶液に添加した。１２時間攪拌した後、粗製生成物を、逆相ＢＤＸ  Ｃ１８カラムを用い、１．５％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、４ｍｇの生成物７を、白色固体のＴＦＡ塩として、１９％の収率および９７％の純度で得た。
【０６９８】
（実施例７７：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
【０６９９】
【化７１】
0004613130.tif 000059
（工程１：６，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）
トルエン（６０ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１）（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アジド（４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて３時間攪拌した。次いで、曇った溶液を１１０℃にて１６時間加熱した。冷却した後、ＬＣＭＳによれば、反応は、所望の生成物（３）の一部を生成した。ＴＭＳ−アジドのさらなるアリコート（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これを再度、攪拌しながら窒素下で８０℃まで２時間および１１０℃まで１６時間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応がほぼ完了まで進行したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、黄色スラリーを得て、このスラリーを無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）で希釈した。アイボリー色の固体が形成され、そして吸引濾過によって収集した。固体を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）によって洗浄し、そして減圧下で乾燥して、２．９ｇの純粋な生成物３を６３％の収率で得た。
【０７００】
（工程２：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４）を、上記の実施例において記載される標準的な方法を用いて調製した。
【０７０１】
（工程３：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６，７−ジクロロ−キノロン（４）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）のアルゴンスパージングした（１分間）溶液を、１２０℃にて４８時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応がほぼ６０％完了まで進行したことを示した。１２０℃での加熱は、塩素の一部の喪失を引き起こすようであった。反応物にアルゴンを再度スパージングし、キャップをし、そしてＬＣＭＳによって決定したときに完了となるまで、１００℃にて３日間加熱した。粗製生成物を、逆相ＢＤＸ  Ｃ１８カラムを用い、４％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）で泳動して、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、７ｍｇの生成物５を、白色固体のＴＦＡ塩として、２５％の収率および９７％の純度において得た。
【０７０２】
（実施例７８：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６，７−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）
【０７０３】
【化７２】
0004613130.tif 000060
ＮＭＰ（８００μＬ）中の６，７−ジクロロ−キノロン（４）（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１００μＬ）のアルゴンスパージングした（１分間）溶液を、９５℃にて４８時間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、反応が完了まで進行したことを示した。粗製生成物を、逆相ＢＤＸ  Ｃ１８カラムを用い、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した画分を乾燥するまで凍結乾燥して、９ｍｇの生成物２を、白色固体のＴＦＡ塩として、３５％の収率および９７％の純度で得た。
【０７０４】
（実施例７９：４−（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オンの合成）
【０７０５】
【化７３】
0004613130.tif 000061
ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，７］ナフチリジン−２−オン（１）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に添加した。ＴＥＡ（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、そして反応物を６０℃まで１．５時間加熱した。褐色溶液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下でエバポレートして淡黄色固体を得、この固体をＤＭＡ（５ｍＬ）中に溶解した。３−（Ｒ）−アミノキヌクリジン二塩酸塩（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３０μＬ）を添加した後、溶液を６５℃にて１０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物が形成されたことを示した。粗製生成物を、逆相ＢＤＸ  Ｃ１８カラムを用い、３％勾配（ＡｃＣＮ／水、０．１％  ＴＦＡ）で泳動した分取ＨＰＬＣによって精製した。精製された画分を乾燥するまで凍結乾燥して、生成物２を黄色固体のＴＦＡ塩として得た。
【０７０６】
（実施例８０：４−アミノ−３−｛６−［（２，４−ジメチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリン）
市販の２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリンを、ＥｔＯＨ中のＮＨ２Ｍｅの８Ｍ溶液に溶解し、そしてガラス圧力容器中で１１０℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧下にて除去し、そしてこの化合物を、さらなる精製を行わずに次の工程において用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．５５分。
【０７０７】
（工程２：２−［（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メチルアミノ］−２−メチルモルホリン−４−イルフェニルケトン）
表題化合物を、実施例４６に記載の手順を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．９８分。
【０７０８】
（工程３：２−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
表題化合物の合成を、実施例４６に記載の手順を用いて行った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．４５分。
【０７０９】
（工程４：４−アミノ−３−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オン）
４−アミノ−３−（６−｛メチル［２−メチル−４−（フェニルカルボニル）モルホリン−２−イル］アミノ｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成を、実施例１９に記載の一般的合成手順に従って実施した。
【０７１０】
（工程５：４−アミノ−３−｛６−［（２，４−ジメチルモルホリン−２−イル）メチルアミノ］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ヒドロキノリン−２−オン）
ａ）上記工程４の化合物の脱ベンジル化を、以下の手順を用いて達成した。このベンジル化化合物（１．０当量）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温にて、１：１のエタノールおよび１ＮＨＣｌ水溶液中に懸濁した。反応フラスコを排気し、続いてＨ２を充填した。得られた混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。得られた溶液をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、３０％ＫＯＨ水溶液で水を塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：２：１）中に溶解した。
【０７１１】
ｂ）メチル化を、以下の手順を用いて達成した。パラホルムアルデヒド（１．２当量）およびＢＨ３ピリジン（３当量、８Ｍ溶液）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下にて除去し、そして水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０７１２】
（実施例８１：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の合成）
（工程１：２−［５−（メトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート）
３，４−ジアミノ安息香酸メチル（１当量）を、７０℃で一晩、ＥｔＯＨ中の３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩（２当量）と混合した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＨを減圧下で除去した。残渣を水中に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去した。固体をＥｔ２Ｏで粉砕して、所望の２−［５−（メトキシカルボニル）−ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルを、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．８０分。
【０７１３】
（工程２：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル）
実施例９に記載される手順と同様の手順において、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｎ溶液、４．０当量）を、炎で乾燥した０℃の丸底フラスコ中に、無水ＴＨＦ中で２−［５−（メトキシカルボニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］アセテート（１．０当量）および２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．１当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで５５℃にて８時間加熱した。この混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そして有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＭｅＯＨで粉砕して、５０％の２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチルおよび５０％のその非環化異性体を含む白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．１４分。
【０７１４】
（工程３：２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸）
工程２で得た粗製生成物を、ＥｔＯＨおよび３０％ＫＯＨ水溶液の１：１混合物中に溶解し、そして７０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。析出が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、１９０ｍｇ（４０％）の２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ２．４１分。
【０７１５】
（工程４：２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のアミド官能基化）
２−（４−アミノ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル］）ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１当量）、一級アミンもしくは二級アミン（１当量）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．２当量）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１．２当量）、およびトリエチルアミン（２．５当量）の混合物を２３℃にて２０時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。水を添加し、このようにして形成された沈澱物を濾過し、そして乾燥した。粗製生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して所望のカルボキサミドを得た。
【０７１６】
（実施例８２および実施例８３：３−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン（７ａ）および３−（６−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンズイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オンの合成）
（工程１：（２Ｒ）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オール）
（２Ｒ）−２−アミノプロパノール（１．２当量）、ベンズアルデヒド（１当量）、ＮａＨＣＯ３（１．５当量）、およびＭｅＯＨ（約１Ｍ）の混合物を、還流において４時間加熱し、次いで０℃に冷却した。ホウ化水素ナトリウム（４．８当量）を、２時間の期間の間、約１０℃にて、攪拌した反応混合物に少しずつ添加した。全体を室温にて４時間攪拌した。不溶性物質を濾別し、次いで濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして溶液を水（２×）およびブライン（１×）で順次洗浄した。有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、所望の生成物を無色オイルとして得た。このオイルを静置して凝固させ、ししてさらなる精製を行わずに次の工程において用いた。ＧＣ／ＭＳ：１３４（１００％、Ｍ＋−ＣＨ２ＯＨ）、Ｒｔ１１．５７分。
【０７１７】
（工程２ａおよび工程２ｂ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
【０７１８】
【化７４】
0004613130.tif 000062
（２Ｒ）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オール（１当量）およびエピクロロヒドリン（２当量）の混合物を４０℃にて２．５時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を０℃に冷却し、そして冷たいトリフルオロメタンスルホン酸（３当量）を非常にゆっくりと添加した。フラスコは、還流凝縮器を備えており、混合物を１６０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてこのようにして得られた黒色のタールをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして磁気攪拌棒を備えた三角フラスコに移した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、氷水をゆっくりと添加した。暗い二相性混合物を３０％ＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ＝１２）にした。この２相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで処理し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して暗褐色オイルを得た。粗製生成物混合物は、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンの混合物を含んでおり、これらを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０〜１：８）によって分離した。（２Ｓ，５Ｒ）異性体：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：８）：Ｒｆ＝０．７５；ＧＣ／ＭＳ：２３９（１０％，Ｍ＋）、Ｒｔ１５．１７分；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．６０分。（２Ｒ，５Ｒ）異性体：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：８）：Ｒｆ０．６０；ＧＣ／ＭＳ：２３９（１５％，Ｍ＋）、Ｒｔ１５．０８分；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．５６分。
【０７１９】
（工程３ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
【０７２０】
【化７５】
0004613130.tif 000063
エタノール中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリン（１当量）およびジメチルアミン（３３％、約５．６Ｍ、５当量）の混合物を、ガラス圧力容器中で１５０℃にて２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、そして減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、そしてこの溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を３０％ＮａＯＨ溶液で（ｐＨ＝１２に）塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリンが褐色オイルとして得られ、これを次の工程において、精製せずに用いた。ＧＣ／ＭＳ：２４７（２％、Ｍ−Ｈ）、２０４（５５％、Ｍ−ＮＭｅ２）、Ｒｔ１５．５分；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．７２分。
【０７２１】
（工程４ａ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリン）
【０７２２】
【化７６】
0004613130.tif 000064
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン（２８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（１Ｍ）中に溶解し、そしてこの溶液を、圧力計を備えたステンレススチール製の高圧力容器に移した。１０％  Ｐｄ／Ｃを添加し（２．８ｇ、１０ｗｔ．％）、そして容器にＨ２を充填した。反応混合物を１３０℃および２００ｐｓｉのＨ２にて一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてエバポレートした。所望のアミンを、黄色オイルとして定量的収率で得た。ＧＣ／ＭＳ：１２８（１０％、Ｍ＋−２×ＣＨ３）、５８（１００％、ＮＨＣＨ２ＣＨＯ）、Ｒｔ８．１６分。
【０７２３】
（工程３ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリン）
【０７２４】
【化７７】
0004613130.tif 000065
この表題化合物を、上記（工程３ａ）ジアステレオマーの通り（２Ｒ，５Ｒ）−２−（クロロメチル）−５−メチル−４−ベンジルモルホリンをＥｔＯＨ中のジメチルアミンで処理することによって得た。ＧＣ／ＭＳ：２４７（２％、Ｍ−Ｈ）、２０４（５５％、Ｍ−ＮＭｅ２）、Ｒｔ１５．４０分；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ０．７９分。
【０７２５】
（工程４ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリン）
【０７２６】
【化７８】
0004613130.tif 000066
表題生成物を、上記（工程４ａ）に記載の通りに（２Ｒ，５Ｒ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチル−４−ベンジルモルホリンを脱ベンジル化することによって得た。ＧＣ／ＭＳ：１５８（１％、Ｍ＋）、１２８（３％、Ｍ＋−２×ＣＨ３）、５８（１００％、ＮＨＣＨ２ＣＨＯ）、Ｒｔ７．６４分。
【０７２７】
同じ手順を用いて、（２Ｓ，５Ｓ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−２−［ジメチルアミノ（メチル）］−５−メチルモルホリンを調製し得るが、ただし、（２Ｓ）−２−アミノプロパノールを出発物質として用いる。
【０７２８】
（工程５ａ：｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン）
【０７２９】
【化７９】
0004613130.tif 000067
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．１当量）、［（（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチルモルホリン−２−イル）メチル］ジメチルアミン（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、およびＮＭＰを、密封した高圧力容器中で１４０℃にて４８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。この溶液を水（２×）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％  ＭｅＯＨ）による精製によって、所望の生成物を暗黄色泡状体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．２（ＭＨ＋）Ｒｔ１．８６分。
【０７３０】
（工程６ａ：２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
【０７３１】
【化８０】
0004613130.tif 000068
この表題化合物を、室温が２日間であること以外は、ベンゾイミダゾールの合成についての一般的手順を用いて合成した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、精製された生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．２（ＭＨ＋）Ｒｔ１．２７分。
【０７３２】
（工程５ｂ：｛［（２Ｒ，５Ｒ）−４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン）
【０７３３】
【化８１】
0004613130.tif 000069
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．１当量）、［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチルモルホリン−２−イル）メチル］ジメチルアミン（１当量）、トリエチルアミン（３当量）、およびＮＭＰの混合物を、密封した高圧力容器中で１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。この溶液を水（２×）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。
【０７３４】
シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（ジクロロメタン中１０％  ＭｅＯＨ）によって、所望の生成物を暗黄色泡状体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１（ＭＨ＋）Ｒｔ１．８５分。
【０７３５】
（工程６ｂ：２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）酢酸エチル）
【０７３６】
【化８２】
0004613130.tif 000070
この表題化合物を、室温が２日間であること以外は、ベンゾイミダゾールの合成についての一般的手順を用いて調製した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、精製された生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．２（ＭＨ＋）Ｒｔ１．２０分。
【０７３７】
（工程７ａ；３−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン）
【０７３８】
【化８３】
0004613130.tif 000071
この表題化合物を、実施例４６に従って合成した（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１（ＭＨ＋）Ｒｔ１．５８分）。
【０７３９】
（工程７ｂ：３−（６−｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチルモルホリン−４−イル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−アミノヒドロキノリン−２−オン）
【０７４０】
【化８４】
0004613130.tif 000072
この表題化合物を、実施例４６に従って合成した（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１（ＭＨ＋）Ｒｔ１．５８分）。
【０７４１】
（実施例８４：４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンズイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリルの合成）
【０７４２】
【化８５】
0004613130.tif 000073
あたかも文献が本明細書中に記載されたかのように、その全体が全ての目的のために本明細書中に参考として援用される以下の文献に記載される文献の手順を用いて、乾燥した丸底フラスコに２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１当量）およびシアン化亜鉛（２当量）およびＤＭＦを添加した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４０６３。窒素をこの溶液を通して５分間泡立て、そしてＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４を１回で添加した。この反応混合物を９０℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却した後、飽和したＮａＨＣＯ３を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を収集し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションおよびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）による精製により、所望の４−アミノベンゼン−１，３−ジカルボニトリルを白色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ：１４３（Ｍ＋、１００％）、Ｒｔ１４．７分。
【０７４３】
（４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリル）
【０７４４】
【化８６】
0004613130.tif 000074
４−アミノ−イソフタロニトリルおよび２−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルを、実施例４６に従って反応させた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．５４分。
【０７４５】
（実施例８５：４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボン酸の合成）
【０７４６】
【化８７】
0004613130.tif 000075
４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボニトリル（実施例８４）誘導体を、ＥｔＯＨおよび３０％水性ＮａＯＨの１：１混合物中に溶解した。この溶液を１００℃にて２時間加
熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そして生成物が溶液から沈澱するまで１Ｎ  ＨＣｌで中和した。この固体を水で２回洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を得た。次いで、ＣＨ３ＣＮおよび１Ｎ  ＨＣｌの１：１混合物から、ＨＣｌ塩を凍結乾燥によって得た（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１．３（ＭＨ＋）Ｒｔ１．６０分）。
【０７４７】
（実施例８６：｛４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソ（６−ヒドロキノリル］｝−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの合成）
【０７４８】
【化８８】
0004613130.tif 000076
４−アミノ−３−［５−（４−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−オキソヒドロキノリン−６−カルボン酸（実施例８５）（ＨＣｌ塩として）（１当量）を、ＤＭＦ中に懸濁した。Ｅｔ３Ｎ（２当量）および一級アミンまたは二級アミン（１．２当量）を添加し、続いてＥＤＣ（１．２当量）およびＨＯＡＴ（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０７４９】
（実施例８７：４−アミノ−３−（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンの合成）
【０７５０】
【化８９】
0004613130.tif 000077
ジメチル（ピロリジン−３−イルメチル）アミンを、市販のメチル−５−オキソ−１−（フェニルメチル）ピロリジンカルボキシレートから、文献（Ｄｏｍａｇａｌａ，Ｊ．Ｍ．、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように、全ての目的についてその全体が本明細書中に参考として援用される、米国特許第５，２８１，６１２号）に以前に記載の手順に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．１（ＭＨ＋）、１．６２分。付随した４−アミノ−３−（６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジニル｝ベンゾイミダゾール−２−イル）ヒドロキノリン−２−オンへの変換を、実施例８における手順に従って実施した（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．６４分）。
【０７５１】
（実施例８８：３−［６−（（１Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−イル］−４−アミノ−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンの合成）
【０７５２】
【化９０】
0004613130.tif 000078
（６Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを、あたかも本明細書中に完全に記載されたかのように、その全体が、全ての目的のために、本明細書中に参考として援用される以下の参考文献に記載の文献の手順を用いて、市販のシクロ−Ｇｌｙ−ＰｒｏのＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）還元によって上記に示す通りに合成した：ｄｅ
Ｃｏｓｔａ  Ｂ．Ｒ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２３１１。付随した３−［６−（（１Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−アミノ−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンへの変換を、実施例８に記載の手順に従って実施した（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ１．９６分）。
【０７５３】
（実施例８９：４−アミノ−３−［６−（２，４−ジメチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロヒドロキノリン−２−オンの合成）
２−メチルピペラジン（２当量）の攪拌されたジクロロメタン溶液に、−１０℃にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（１当量）を加えた。混合物を、−１０℃にて１０分間攪拌して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。２つの層を分離して、有機層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を集めて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−カルボキシレート（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ２０１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．６７分）を得た。４−［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル））ベンゾイミダゾール−６−イル］−３−メチルピペラジンカルボキシレートへの変換を、実施例８（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４９３．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．４５分）の手順に従って行なった。メタノール溶液にＨＣｌガスを飽和するまで発泡させることによって、Ｂｏｃ基の順次の除去を行なった（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３９３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．９５分）。このフリーアミンを、モレキュラーシーブで８０℃にて、ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（５：１）中のパラホルムアルデヒド（５当量）およびＮａＣＮＢＨ４（４当量）と順次に反応させた。１０時間後、混合物を冷却して、濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、所望の４−アミノ−３−［６−（２，４−ジメチルピペラジニル）ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロヒドロキノリン−２−オン（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ４０７．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ２．０３分）を得た。さらなる精製を、逆相分取ＨＰＬＣを介して行なった。
【０７５４】
（実施例９０：４−アミノ−３−［６−（３，４−ジメチルピペラジニル）ベンズイミダゾール−２−イル］ヒドロキノリン−２−オンの合成）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジンカルボキシレート（実施例８９を参照のこと；１当量）およびパラホルムアルデヒド（５当量）をモレキュラーシーブ上ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５：１）の混合物に溶解した。ＮａＣＮＢＨ３（４当量）を、２５℃にてこの懸濁液に加えた。その後、スラリーを８０℃まで加熱した。１０時間後、この混合物を冷却して、濾過して、濃縮した。この残渣を、ジクロロメタンに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この粗製アミンをメタノール中の飽和ＨＣｌで、室温にて３０分間処理することによって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、過剰ＨＣｌを除去した。所望の１，２−ジメチルピペラジンを、ビスＨＣｌ塩として得た（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ１１５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．３３分）。ｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−（４−アミノ−２−オキソ（３−ヒドロキノリル））ベンゾイミダゾール−６−イル］−３−メチルピペラジンカルボキシレートへの共存変換を、実施例８の手順に従って行なっ
た（ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３８９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．８４分）。
【０７５５】
（実施例９１：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−アミノメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの一般的合成）
【０７５６】
【化９１】
0004613130.tif 000079
メチルエステルＩを、微細粉末としてトルエン中に懸濁した。この室温懸濁液に、ガス放出が安定して調節可能な速度で付加漏斗を介して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０当量、トルエン中１Ｍ）を加えた。完全に添加した後、均質な溶液を１０時間攪拌させた。この時間後、ＮａＦ（４０当量）および水（１０当量）を加えた。得られる混合物を、固体沈殿物が形成される間４時間室温にて攪拌した。この固体を集めて、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中１２０℃にて２時間加熱して、その後、残存する固体を濾過して、得られる溶液を濃厚なオイルまで濃縮した。得られるオイルを、水で処理して、得られる固体を集めて乾燥させ、黄色固体として化合物ＩＩを得た。ＭＨ＋＝３２５．１。
【０７５７】
アルコールＩＩを、室温にてＤＭＡ中に溶解して、ＭｎＯ２（１５当量）で処理した。反応物を１２０℃にて３時間加熱して、混合物をセライトのパッドを通して熱濾過した。得られる溶液を減圧下で濃縮して、アルデヒドＩＩＩ（ＭＨ＋＝３２３．１）として同定された黄色固体を得た。
【０７５８】
アルデヒドＩＩＩをＤＭＡに溶解して、適切なアミン（２．０当量）で処理して、その後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．５当量）で処理した。反応物を、室温にて１２時間攪拌して、濃縮して濃厚なオイルを得た。このオイルを、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
【０７５９】
（実施例９２：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−アミド−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの一般的合成）
【０７６０】
【化９２】
0004613130.tif 000080
アミンＩを、ＤＭＡに溶解して、室温にてブロモアセチルクロライド（１．５当量）およびトリエチルアミン（５当量）で順次に処理した。反応物を２時間攪拌して、次いで、水中に注いだ。得られる固体を集めて乾燥させ、所望のブロミドＩＩを得た。ＭＨ＋＝４４４。
【０７６１】
ブロミドＩＩを、ＤＭＡに溶解して適切なアミン（１０当量）を室温にて加えた。反応物を１２時間攪拌して、次いで、暗色オイルまで濃縮して、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。
【０７６２】
（実施例９３：４−｛［２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成）
【０７６３】
【化９３】
0004613130.tif 000081
４−アミノ−３−ニトロフェノール（１．０当量）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０当量）を、ＤＭＦ中２時間攪拌した。この混合物に、（４−クロロ（２−ピリジル））−Ｎ−メトキシカルボキサミド（１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加えた。混合物を９０℃にて一晩加熱した。次いで、溶液を除去して、混合物をＨ２Ｏで希釈した。この水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して濃縮して、褐色固体を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィ（２％Ｅｔ３Ｎを有する５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により
精製して、化合物Ｉを得た。ＭＨ＋＝２８９．２。
【０７６４】
化合物Ｉ（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、室温にて無水ＥｔＯＨに懸濁した。反応フラスコを排気させて、その後、Ｈ２で満たした。得られる混合物を水素雰囲気下で２日間攪拌させた。次いで、エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエート塩酸塩（２．０当量）を加えて、得られる混合物を一晩加熱還流した。この後、溶液を、セライトのプラグを通して濾過して、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ（３×）およびブラインで洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して濃縮して、褐色ゴムを得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィ（２％Ｅｔ３Ｎを有するＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄褐色固体として生成物ＩＩを得た。ＭＨ＋＝２８７．１。
【０７６５】
ＫＨＭＤＳ（４．２当量）を、室温にてＤＭＦ中化合物ＩＩ（１．４当量）および２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリル（１．０当量）に加えた。この反応物を５０℃で一晩加熱した。得られる混合物を、ＥｔＯＡｃに注いで、Ｈ２Ｏ（３×）で抽出した。この有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗製物質を、５％アセトン／９４．５％Ｅｔ２Ｏ／０．５％ＭｅＯＨで超音波処理して、黄褐色固体として所望の生成物を得た。この固体をさらに逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＭＨ＋＝４４５．２。
【０７６６】
（実施例９４：４−アミノ−３−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７６７】
【化９４】
0004613130.tif 000082
ピペラジンＩを、ＥｔＯＨ：ＤＭＡ（１０：１）に懸濁した。過酸化水素（１０当量）を加えて、均質な溶液が形成される間、反応物を８５℃まで加熱した。１時間後、反応は、ＬＣ／ＭＣにより完結した。反応物を、沈殿物が形成される間室温にて一晩攪拌した。固体を濾過して、ＥｔＯＨおよび、次いでＥｔ２Ｏで洗浄して、４−アミノ−３−［５−（４−エチル−４−オキシドピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＨ＋＝４２３．３。
【０７６８】
（実施例９５：４−アミノ−６−クロロ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７６９】
【化９５】
0004613130.tif 000083
キノリノンＩ（１０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（１０μＬ、２．７当量）で室温にて一晩反応させた。後で、溶媒をエバポレートして、生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として５ｍｇのアミノキノリン生成物を得た。ＭＨ＋＝４１０．２。
【０７７０】
（実施例９６：４−アミノ−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７７１】
【化９６】
0004613130.tif 000084
キノリノンＩ（２０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ，２当量）で、室温にて一晩反応させた。後で溶媒をエバポレートして、生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を水で洗浄して、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として１７．２ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝３２５．１。
【０７７２】
（実施例９７：４−アミノ−６−クロロ−１−メチル−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７７３】
【化９７】
0004613130.tif 000085
キノリノンＩ（２０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ、２当量）で、室温にて一晩反応させた。後で、溶媒をエバポ
レートして、生成物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として、１１．５ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝４２３．１。
【０７７４】
（実施例９８：４−アミノ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７７５】
【化９８】
0004613130.tif 000086
キノリノン出発物質Ｉ（２０ｍｇ、１当量）を、１ｍＬのジクロロメタン中２，４−ジメトキシベンジルアミン（２０μＬ、２当量）で室温にて一晩反応させた。後で溶媒を、エバポレートし、生成物を酢酸エチルに溶解させた。水、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、次いで乾燥させた。ベンジル化した物質を、１ｍＬのジクロロメタン中５％トリフルオロ酢酸で１時間処理して、エバポレートした。最終生成物を、ＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として、１６．６ｍｇのアミノキノリノンを得た。ＭＨ＋＝３７６．３。
【０７７６】
（実施例９９：４−アミノ−５−フルオロ−３−｛５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７７７】
【化９９】
0004613130.tif 000087
４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンを、トリフルオロ酢酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解した。得られる溶液を、密閉されたチューブ中３０分間１３０℃にて加熱した。反応物を室温まで冷却して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによってクエンチして、その後、この混合物を水中に注いだ。得られる固体を濾過により集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、４−アミノ−５−フルオロ−３−｛６−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン（Ｒｔ２．６３分、ＭＨ＋＝４５７．
１）を得て、これを即座にＴＨＦに溶解した。ボラン−ＴＨＦ複合体（３．３当量）を加えて、次いで反応物を、室温にて一晩攪拌した。過剰ボランを水でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、褐色固体になるまで濃縮して、これを、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得たＭＨ＋＝４６１．１。
【０７７８】
（実施例１００：４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−｛メチル［（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７７９】
【化１００】
0004613130.tif 000088
キノリノンＩを、実施例４９の一般的な手順に従って、市販の２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン、メチルアミン、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよび２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから合成した。（２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリンを、ＥｔＯＨ中ＮＨ２Ｍｅの８Ｍ溶液に溶解して、ガラスボンベ中１１０℃にて一晩加熱して、溶媒を除去して、生成物２−（メチルアミノ）メチル−４−ベンジルモルホリンを得た。）化合物Ｉ（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を、１：１エタノールおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に室温にて懸濁した。反応フラスコを排気して、その後、Ｈ２で満たした。得られる混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌して、セライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。溶液を、３０％ＫＯＨ溶液で塩基性にして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（２：２：１）に再懸濁した。次いで、パラホルムアルデヒド（１．２当量）およびＢＨ３・ピリジン（３当量、８Ｍ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下にて除去して、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出して、合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝４３７．４。
【０７８０】
（実施例１０１：４−アミノ−３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン−プロピオンアミドの一般的合成）
【０７８１】
【化１０１】
0004613130.tif 000089
ＤＭＦ中の化合物Ｉ（１当量）のＤＭＦ溶液に、アミン（１．１当量）およびＥＤＣ（１．１当量）を加えた。溶液を２時間室温にて攪拌させた。反応混合物を、水でクエンチして濾過して、所望の生成物ＩＩを得た。
【０７８２】
マイクロ波管中に、化合物ＩＩ（１当量）を、ベンジルアミンに懸濁して、マイクロ波中１５０℃にて５分間加熱した。得られる粗製生成物ＩＩＩを、エーテル中で超音波処理して濾過した。
【０７８３】
化合物ＩＩＩ（１当量）のＥｔＯＨ溶液で満たした高圧ステンレススチール容器に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えて、次いで、１２０ｐｓｉ  Ｈ２を加えた。混合物を、１日間１００℃にして、その後、３−エトキシ−３−イミノプロパノエート塩酸塩（２．５当量）を加えた。反応物を、さらに１日間窒素下で８０℃にした。次いで、パラジウムを、セライトパッドを通して、濾過して、得られるＥｔＯＨ混合物を、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から化合物ＩＶを得て、これを、実施例４９の一般的手順に従って２−アミノ−６−フルオロベンゼンカルボニトリルとカップリングして、プロピオンアミドＶを得た。
【０７８４】
（実施例１０２：４−アミノ−３−［５−（１−エチルピペラジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−５−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７８５】
【化１０２】
0004613130.tif 000090
化合物Ｉ（１当量）を、ＤＭＦに溶解して、Ｅｔ３ＳＯ４（４当量）を０℃にてゆっくりと加えた。溶液を一晩室温にて攪拌させた。得られる混合物を、攪拌しながらＥｔ２Ｏ中に注いだ。固体の化合物ＩＩを濾過して、ＥｔＯＨで１回洗浄して、ＥｔＯＨで再懸濁した。この混合物に、５％ＰｔＯ２を加えて、得られる混合物を、Ｈ２の１気圧下で放置した。セライトのパッドを使用してＰｔＯ２を濾過して、橙色固体ＩＩＩとして所望の生成物を得て、これを、さらに精製せずに使用した。化合物ＩＩＩをニトロ化して、さらに精製せずに次の工程に使用した。化合物ＩＶのＭｅＯＨ溶液に、過剰３０％ＫＯＨを加えて、淡黄色溶液を得て、これを一晩攪拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水で抽出して化合物Ｖを得て、次いで、実施例４９に記載される手順に従って所望の生成物ＶＩＩに変換した。生成物を、エーテル：アセトン：エタノール（１０：１：１）中に超音波処理することにより精製して、次いでアセトニトリル中で一晩還流した。ＭＨ＋＝４０６．３。
【０７８６】
（実施例１０３：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロアニリンの合成）
【０７８７】
【化１０３】
0004613130.tif 000091
工程１：Ｎ−（４−（４−ピリジル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコを２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４当量）およびＴＨＦで満たして、混合物を、分散チューブを通してＮ２で散布した。４−ブロモピリジン・ＨＣｌ（１当量）およびＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１．２当量）を順次に加えて、その後、Ｐｄ（ｄｐｐ）２Ｃｌ２（２．５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を一晩還流して、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。２相を分離して、有機相を、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、ブラインで洗浄して乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒の除去およびシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、白色固体として所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２１３．１。
【０７８８】
工程２：Ｎ−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド
Ｎ−（４−（４−ピリジル）フェニル）アセトアミド（１０当量）を、ＤＭＦに溶解して、硫酸ジメチル（１．５当量）を滴下した。最初の誘導期間後、固体を粉砕した。反応混合物を６時間室温にて攪拌して、次いで、ジエチルエーテル中に注いだ。粘着性固体を、粉砕した後、エーテルをデカントして、残渣をＥｔＯＨで粉砕して淡黄色固体を得た。次いで、得られたピリジニウム塩（ＭＨ＋＝２２７．３）をＥｔＯＨに懸濁し、ＰｔＯ２（５ｍｏｌ％）を添加し、そして混合物を大気圧にて３日間水素添加した。触媒を、セライトのパッドで濾過した後、フィルタケークを水で繰り返し洗浄して、得られるＥｔＯＨ／水混合物を減圧下で濃縮した。溶液を、３０％  ＮａＯＨで塩基性にしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下でのエバポレーションにより、白色固体として所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２３３．１。
【０７８９】
工程３：Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド
丸底フラスコを、氷酢酸および酢酸で満たして、混合物を氷／塩浴を用いて−１０℃まで冷却した。ＨＮＯ３（２当量）を加えて、次いで、Ｈ２ＳＯ４を２滴加えた。酢酸（Ａｃ２ＯとＡｃＯＨとの間で最終１：１比を得られるような量）中Ｎ−［４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル］アセトアミド（１当量）を冷溶液に滴下した。反応混合物を室温まで温めて、６時間攪拌した。次いで、反応物をジエチルエーテル中に注いだ。粘着性固体を、粉砕して、エーテルをデカントして残渣を水に溶解した。水溶液を３０％ＮａＯＨで塩基性にし、橙色固体を沈殿させた。固体を濾過して、乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝２７８．３。
【０７９０】
工程４：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−ニトロアニリン
Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））−２−ニトロフェニル］アセトアミド（１当量）を、メタノールに溶解して、激しく攪拌しながら３０％ＫＯＨ（２．５当量）を滴下した。反応混合物を室温にて３時間攪拌して、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機溶液を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、橙褐色固体として所望の生成物をえた。ＭＨ＋＝２３６．２。
【０７９１】
（実施例１０４：５−アミノプロピルベンゾイミダゾールの一般的合成）
【０７９２】
【化１０４】
0004613130.tif 000092
プロパルジルアミンは市販され得るか、または以下に示されるように調製され得る（Ｂａｈｏｌｚｅｒ，Ｒら、米国特許第４，６９９，９１０号を参照のこと。これは、本明細書中においてこの全部に援用され、全ての目的について本明細書中に十分に記載される）。プロパルジルブロミド（トルエン中７０％、１．１当量）、アミン１（１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）のアセトニトリル混合物（約０．２Ｍ）を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過した。溶液を、減圧下でエバポレートして、残渣をＥｔＯＡｃ（またはＣＨ２Ｃｌ２）に溶解して、水で洗浄した。有機溶液を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を、減圧下でエバポレートして、褐色オイルとして所望のプロパルジルアミンＩＩを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０７９３】
アリールアルキンを、改変した手順に従って作成し得る（Ｊｏｎ  Ｌ．Ｗｒｉｇｈｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３４０８−３４１９、これは、本明細書中においてこの全部に援用され、全ての目的について本明細書中に十分に記載される）。丸底フラスコを、ＴＨＦで満たして、溶媒を、分散チューブを使用して１０分間窒素で散布した。溶媒を通して窒素をさらにバブリングしながら、プロパルジルアミンＩＩ（１当量）、ピロリジン（２当量）および２−ニトロ−４−ブロモアニリンＩＩＩ（１当量）を加えた。後で、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（２．５ｍｏｌ％）を加えて、次いで、散布を中断した。フラスコをリフラックスコンデンサーに取り付け、反応混合物を、窒素下で一晩還流して、次いで、室温に冷却した。ＴＨＦをエバポレートして、粗製生成物のシリカゲルクロマトグラフィ（通常、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により所望の生成物ＩＶを得た。
【０７９４】
ＩＶを、代表的には触媒的水素化条件に曝露して、完全に還元したアルカンを得て、次いで、実施例４９に記載されるようにエステルＶに変換した。
【０７９５】
（実施例１０５：４−アミノ−５−フルオロ−３−｛５−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７９６】
【化１０５】
0004613130.tif 000093
ベンジルキノリノンＩ（１．０当量）を、ＥｔＯＨに懸濁して、１Ｎ  ＨＣｌ（１．１当量）を加えて、透明溶液を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｗｔ％）を加えて、反応混合物を、スチールボンベ中２００ｐｓｉのＨ２および６０℃にて２日間水素化した。この反応混合物を、室温まで冷却して、濾過して、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝３６６．１。
【０７９７】
（実施例１０６：４−アミノ−５−フルオロ−３−（５−｛３−［メチル（１−メチルピペラジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成）
【０７９８】
【化１０６】
0004613130.tif 000094
キノリノンＩ（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液に、１−メチル−４−ピペリジノン（１．５当量）を加えて、次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３当量）を加えた。次いで、反応混合物を一晩還流して、室温まで冷却した。１５％ＮａＯＨを加えて、反応混合物を、１時間室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、残渣をＤＭＳＯに溶解して逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。ＭＨ＋＝４６３．２。
【０７９９】
（実施例１０７〜２１１）
以下の表において、各々の化合物を、上記の実施例および方法に記載された手順に従って合成した。以下の化合物を合成するために使用された出発物質は、先の開示に照らして当業者に容易に認識され得る。
【０８００】
（表１．実施例１０７〜２１１の表）
【０８０１】
【表１−１】
0004613130.tif 000095
【０８０２】
【表１−２】
0004613130.tif 000096
【０８０３】
【表１−３】
0004613130.tif 000097
【０８０４】
【表１−４】
0004613130.tif 000098
【０８０５】
【表１−５】
0004613130.tif 000099
【０８０６】
【表１−６】
0004613130.tif 000100
【０８０７】
【表１−７】
0004613130.tif 000101
（実施例２１２〜３３８）
表２に列挙した実施例２１２〜３３８を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法）、あるいは当業者に明らかなように改良した方法を用いて合成した。
【０８０８】
（表２．実施例２１２〜３３８の表）
【０８０９】
【表２−１】
0004613130.tif 000102
【０８１０】
【表２−２】
0004613130.tif 000103
【０８１１】
【表２−３】
0004613130.tif 000104
【０８１２】
【表２−４】
0004613130.tif 000105
【０８１３】
【表２−５】
0004613130.tif 000106
【０８１４】
【表２−６】
0004613130.tif 000107
【０８１５】
【表２−７】
0004613130.tif 000108
（実施例３３９〜１２７３）
表３に列挙した実施例３３９〜１２７３を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法）、あるいは当業者に明らかなように改良した方法を用いて合成した。
【０８１６】
（表３．実施例３３９〜１２７３の表）
【０８１７】
【表３−１】
0004613130.tif 000109
【０８１８】
【表３−２】
0004613130.tif 000110
【０８１９】
【表３−３】
0004613130.tif 000111
【０８２０】
【表３−４】
0004613130.tif 000112
【０８２１】
【表３−５】
0004613130.tif 000113
【０８２２】
【表３−６】
0004613130.tif 000114
【０８２３】
【表３−７】
0004613130.tif 000115
【０８２４】
【表３−８】
0004613130.tif 000116
【０８２５】
【表３−９】
0004613130.tif 000117
【０８２６】
【表３−１０】
0004613130.tif 000118
【０８２７】
【表３−１１】
0004613130.tif 000119
【０８２８】
【表３−１２】
0004613130.tif 000120
【０８２９】
【表３−１３】
0004613130.tif 000121
【０８３０】
【表３−１４】
0004613130.tif 000122
【０８３１】
【表３−１５】
0004613130.tif 000123
【０８３２】
【表３−１６】
0004613130.tif 000124
【０８３３】
【表３−１７】
0004613130.tif 000125
【０８３４】
【表３−１８】
0004613130.tif 000126
【０８３５】
【表３−１９】
0004613130.tif 000127
【０８３６】
【表３−２０】
0004613130.tif 000128
【０８３７】
【表３−２１】
0004613130.tif 000129
【０８３８】
【表３−２２】
0004613130.tif 000130
【０８３９】
【表３−２３】
0004613130.tif 000131
【０８４０】
【表３−２４】
0004613130.tif 000132
【０８４１】
【表３−２５】
0004613130.tif 000133
【０８４２】
【表３−２６】
0004613130.tif 000134
【０８４３】
【表３−２７】
0004613130.tif 000135
【０８４４】
【表３−２８】
0004613130.tif 000136
【０８４５】
【表３−２９】
0004613130.tif 000137
【０８４６】
【表３−３０】
0004613130.tif 000138
【０８４７】
【表３−３１】
0004613130.tif 000139
【０８４８】
【表３−３２】
0004613130.tif 000140
【０８４９】
【表３−３３】
0004613130.tif 000141
【０８５０】
【表３−３４】
0004613130.tif 000142
【０８５１】
【表３−３５】
0004613130.tif 000143
【０８５２】
【表３−３６】
0004613130.tif 000144
【０８５３】
【表３−３７】
0004613130.tif 000145
【０８５４】
【表３−３８】
0004613130.tif 000146
【０８５５】
【表３−３９】
0004613130.tif 000147
【０８５６】
【表３−４０】
0004613130.tif 000148
【０８５７】
【表３−４１】
0004613130.tif 000149
【０８５８】
【表３−４２】
0004613130.tif 000150
【０８５９】
【表３−４３】
0004613130.tif 000151
【０８６０】
【表３−４４】
0004613130.tif 000152
【０８６１】
【表３−４５】
0004613130.tif 000153
【０８６２】
【表３−４６】
0004613130.tif 000154
（実施例１２７４〜１４０４）
表４に列挙した実施例１２７４〜１４０４を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法）、あるいは当業者に明らかなように改良した方法を用いて合成した。
【０８６３】
（表４．実施例１２７４〜１４１５の表）
【０８６４】
【表４−１】
0004613130.tif 000155
【０８６５】
【表４−２】
0004613130.tif 000156
【０８６６】
【表４−３】
0004613130.tif 000157
【０８６７】
【表４−４】
0004613130.tif 000158
【０８６８】
【表４−５】
0004613130.tif 000159
【０８６９】
【表４−６】
0004613130.tif 000160
【０８７０】
【表４−７】
0004613130.tif 000161
【０８７１】
【表４−８】
0004613130.tif 000162
（実施例１４１６〜１４５７）
表５に列挙した実施例１４１６〜１４５７を、市販の材料を使用して、上記の方法（例えば、方法１〜２４、ならびにスキームおよび他の実施例で示した方法、あるいは当業者に明らかなように改良した方法）を使用して合成した。
【０８７２】
（表５．実施例１４１６〜１４５７の表）
【０８７３】
【表５−１】
0004613130.tif 000163
【０８７４】
【表５−２】
0004613130.tif 000164
【０８７５】
【表５−３】
0004613130.tif 000165
（アッセイ手順）
（セリン／スレオニンキナーゼ）
種々のタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰ、およびリン酸化のためのセリンまたはスレオニンアミノ酸残基を含む適切なペプチドまたはタンパク質を提供し、セリン残基またはスレオニン残基へのリン酸部分の移動についてアッセイすることにより測定した。ＧＳＫ−３、ＲＳＫ−２、ＰＡＲ−１、ＮＥＫ−２およびＣＨＫ１酵素のキナーゼドメインを含有する組換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳｆ９昆虫細胞中に発現させ、Ｇｌｕ抗体相互作用（Ｇｌｕエピトープタグ化構築物について）または金属イオンクロマトグラフィー（Ｈｉｓ６（配列番号１）タグ化構築物について）によって精製した。Ｃｄｃ２（ＧＳＴ融合構築物）およびサイクリンＢを、バキュロウイルス発現系を使用してＳｆ９昆虫細胞中に同時発現させた。組換え型の活性Ｃｄｋ２／サイクリンＡは市販されており、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。このアッセイにおいて使用した精製Ｃｄｃ２酵素は市販されており、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏ  Ｌａｂから購入され得る。各アッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋５〜１０ｎＭの３３Ｐγ標識したＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、１５０μＬの最終容量にした。反応物を、室温にて３〜４時間インキュベートし、次いで、１００μＬの停止反応緩衝液を含むストレプトアビジンコーティングした白色のマイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）に移すことによって停止した。停止反応緩衝液は、５０ｍＭの未標識ＡＴＰおよび３０ｍＭのＥＤＴＡから構成される。１時間のインキュベーションの後、ストレプトアビジンプレートをＰＢＳで洗浄し、２００μＬのＭｉｏｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチレーション流体を各ウェルに添加した。プレートをシールし、ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して計数した。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰を採用して算出した。
【０８７６】
反応緩衝液は、３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ２（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、４ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５μＭ  ペプチド基質および１μＭ未標識ＡＴＰを含有した。ＧＳＫ−３酵素を２７ｎＭにて、ＣＨＫ１を５ｎＭにて、Ｃｄｃ２を１ｎＭにて、Ｃｄｋ２を５ｎＭにて、そしてＲｓｋ２を０．０４４単位／ｍＬにて使用した。ＧＳＫ−３アッセイについて、ビオチン−ＣＲＥＢペプチド（ビオチン−ＳＧＳＧＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲ−ＮＨ２（配列番号４））を使用した。ＣＨＫ１アッセイについて、ビオチン−Ｃｄｃ２５ｃペプチド（ビオチン−［ＡＨＸ］ＳＧＳＧＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ［ＣＯＮＨ２］（配列番号５））を使用した。Ｃｄｃ２アッセイおよびＣｄｋ２アッセイについて、ビオチン−ヒストンＨ１ペプチド（［ｌｃビオチン］ＧＧＧＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ［ＣＯＮＨ２］（配列番号６））を使用した。Ｒｓｋ２アッセイにおいて、ビオチン−ｐ７０ペプチド、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．７μＭ  ＰＫＣインヒビターペプチドおよび２．７μＭ  ＰＫＡインヒビターペプチドを使用した。
【０８７７】
（チロシンキナーゼ）
多数のタンパク質チロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ＡＴＰ、およびリン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含む適切なペプチドまたはタンパク質を提供し、チロシン残基へのリン酸部分の移動についてアッセイすることによって測定した。ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＦＧＦＲ１レセプターの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳｆ９昆虫細胞に発現させ、これは、Ｇｌｕ抗体相互作用（Ｇｌｕ−エピトープタグ化構築物について）または金属イオンクロマトグラフィー（Ｈｉｓ６（配列番号１））により精製され得る。各アッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋ＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、５０〜１００μＬの最終容量にし、反応物を室温にて１〜３時間インキュベートし、次いで、２５〜５０μＬの４５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）を添加することによって停止した。停止した反応混合物（７５μＬ）を、ストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレート（Ｂｏｈｅｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に移し、１時間インキュベートした。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に、抗体の希釈のために１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を補充して改変を加え、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ標識した抗リン酸チロシン抗体ＰＴ６６を使用して、リン酸化ペプチド生成物をＤＥＬＦＩＡ時間−分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。時間分解蛍光を、Ｗａｌｌａｃ  １２３２ＤＥＬＦＩＡ蛍光測定器またはＰＥ  Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩ複数シグナルリーダーで読み取った。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰分析を採用して算出した。
【０８７８】
ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２およびＦＧＦＲ１キナーゼを、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、２μＭ  ＡＴＰおよび０．２０〜０．５０μＭの対応するビオチン化ペプチド基質中でアッセイした。ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、Ｔｉｅ−２およびＦＧＦＲ１キナーゼを、それぞれ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬまたは０．１ｇ／ｍＬで添加した。ＰＤＧＦＲキナーゼアッセイについて、ＡＴＰおよびペプチド基質の濃度を１．４μＭのＡＴＰおよび０。２５μＭのビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２）ペプチド基質に変更すること以外は、上記と同じ緩衝液濃度の１２０μｇ／ｍＬを使用した。上記の化合物の各々は、ＦＬＴ−１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３およびＦＧＦＲ１に関して１０μＭよりも低いＩＣ５０値を示した。
【０８７９】
組換え型かつ活性なチロシンキナーゼである、ＦｙｎおよびＬｃｋは市販されており、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。各アッセイについて、試験化合物をＤＭＳＯ中で段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液＋１０ｎＭ  ３３Ｐγ標識したＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加し、１５０μＬの最終容量にした。反応物を室温にて３〜４時間インキュベートし、次いで、１００ｍＭのＥＤＴＡおよび５０μＭの未標識ＡＴＰの停止緩衝液１００μＬを含む、ストレプトアビジンでコーティングした白色マイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌａｂｓｙｓｍｔｅｍｓ）に移すことによって停止した。１時間のインキュベーション後、ストレプトアビジンプレートをＰＢＳで洗浄し、２００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチレーション流体を各ウェルに添加した。プレートをシールし、ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して計数した。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰分析を採用して算出した。
【０８８０】
Ｆｙｎ、Ｌｃｋおよびｃ−ＡＢＬについてのキナーゼ反応緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＣＩ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  β−リン酸グリセロール、０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５Ｍの適切なペプチド基質（ＦｙｎおよびＬｃｋについてビオチン化Ｓｒｃペプチド基質：ビオチン−ＧＧＧＧＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ−ＮＨ２（配列番号３））、１ｎＭの未標識ＡＴＰおよび１ｎＭキナーゼを含んだ。
【０８８１】
ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ−３のキナーゼ活性を、ＡＴＰ、および、リン酸化のためのチロシンアミノ酸残基を含むペプチドまたはタンパク質を提供し、チロシン残基へのリン酸部分の移動についてアッセイすることによって測定した。ｃ−ＫｉｔおよびＦＬＴ−３レセプターの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質を購入した（Ｐｒｏｑｕｉｎａｓｅ）。試験のために、例示的な化合物（例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン）をＤＭＳＯ中に希釈し、次いで、以下に記載するキナーゼ反応緩衝液＋ＡＴＰと混合した。キナーゼタンパク質（ｃ−ＫｉｔまたはＦＬＴ−３）およびビオチン化ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２））を添加し、１００μＬの最終容量にした。これらの反応物を室温にて２時間インキュベートし、次いで、５０μＬの４５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を添加することによって停止した。この停止反応混合物（７５μＬ）をストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレート（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）に移し、１時間インキュベートした。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液に、抗体の希釈のために１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を補充して改変を加え、Ｅｕｒｏｐｉｕｍ標識した抗リン酸チロシン抗体ＰＴ６６を使用して、リン酸化したペプチド生成物をＤＥＬＦＩＡ時間−分解蛍光システム（ＷａｌｌａｃまたはＰＥ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。時間分解蛍光を、Ｗａｌｌａｃ  １２３２ＤＥＬＦＩＡ蛍光測定器またはＰＥ  Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩ複数シグナルリーダーで読み取った。５０％阻害についての各化合物の濃度（ＩＣ５０）を、ＸＬ  Ｆｉｔデータ分析ソフトウェアを使用する非線形回帰分析を採用して算出した。
【０８８２】
ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔキナーゼを、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、８μＭ  ＡＴＰおよび１μＭの対応するビオチン化ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＬＦＤＤＰＳＹＶＮＶＱＮＬ−ＮＨ２（配列番号２））中でアッセイした。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔキナーゼの濃度を２ｎＭにてアッセイした。
【０８８３】
実施例において生成した化合物の各々を、上記の手順を使用して合成およびアッセイした。例示的な化合物のほとんどは、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２、ＧＳＫ−３ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβに関して１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。さらに、例示的な化合物の多くは、ｎＭ範囲のＩＣ５０値を示し、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ｃ−Ｋｉｔ，ｃ−ＡＢＬ、ＦＬＴ−３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２、ＧＳＫ−３、ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβに関して、１μＭ未満のＩＣ５０値の強力な活性を示す。他の例もまた、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＦＬＴ−３、ＣＨＫ１、Ｃｄｃ２，ＧＳＫ−３、ＮＥＫ−２、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ｓ、Ｒａｆ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｒｓｋ２、ＰＡＲ−１，ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβに関してこのような活性を示したか、または、このような活性を示すことを示される。例示的な化合物はまた、ＶＥＧＦＲ２に関して阻害活性を示した。いくつかの実施形態において、本発明は、化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、互変異性体の薬学的に受容可能な塩、この化合物の鏡像異性体またはジアステレオマー、互変異性体の鏡像異性体またはジアステレオマー、この化合物の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、互変異性体の薬学的に受容可能な塩の鏡像異性体またはジアステレオマー、あるいは、この化合物、鏡像異性体、互変異性体または塩の混合物を提供し、ここで、化合物は、実施例５１〜９０、実施例９３〜１００、実施例１０２、実施例１０４、実施例１０５および実施例３３９〜１４５７の表題化合物からなる群から選択される。このような実施形態は、特定の化合物、塩、鏡像異性体、表題化合物の混合物に関し、このような化合物を作製するために使用される手順（例えば、実施例５１〜９０、９３〜１００、１０２、１０４および１０５に記載される手順）に限定されない。このような実施形態のいくつかにおいて、本発明は、実施例５１〜９０、実施例９３〜１００、実施例１０２、実施例１０４、実施例１０５および実施例３３９〜１４５７からなる群から選択される、化合物、化合物の互変異性体、化合物の薬学的に受容可能な塩、または互変異性体の薬学学的に受容可能な塩を提供する。このような実施形態のいくつかにおいて、化合物は、表３、表４および表５に示されるものから選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表３に示されるものから選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表４に示されるものから選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表５に示されるものから選択される。本発明はさらに、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害するための医薬もしくは薬学的処方物の製造におけるこのような化合物の使用；本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのいずれかにより媒介される生物学的状態を処置するための医薬もしくは薬学的処方物の製造におけるこのような化合物の使用を提供する。本発明はさらに、これらの化合物を利用して、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのいずれかを阻害するための方法、および、これらの化合物を利用して、本明細書中に記載されるセリン／スレオニンキナーゼもしくはチロシンキナーゼのいずれかにより媒介される生物学的状態を処置する方法を提供する。
【０８８４】
１つの実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−１（ＶＥＧＦＲ１）を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８８５】
１つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ（ヒト）、Ｆｌｋ−１（マウス））を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８８６】
１つの実施形態において、本発明は、ＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ−４）を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８８７】
１つの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ１を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８８８】
１つの実施形態において、本発明は、ＮＥＫ−２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の有効量の化合物を投与する工程を包含する。
【０８８９】
１つの実施形態において、本発明は、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９０】
１つの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９１】
１つの実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−３を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９２】
別の実施形態において、本発明は、ＦＬＴ−３またはＳｔａｔ５のリン酸化を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９３】
１つの実施形態において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９４】
１つの実施形態において、本発明は、ｃ−ＡＢＬを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９５】
１つの実施形態において、本発明は、ｐ６０ｓｒｃを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９６】
１つの実施形態において、本発明は、ＦＧＦＲ３を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９７】
１つの実施形態において、本発明は、ＥｒＢ２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９８】
１つの実施形態において、本発明は、Ｃｄｋ２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０８９９】
１つの実施形態において、本発明は、Ｃｄｋ４を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０９００】
１つの実施形態において、本発明は、ＭＥＫ１を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０９０１】
１つの実施形態において、本発明は、ＮＥＫ−２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０９０２】
１つの実施形態において、本発明は、ＣＨＫ２を阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０９０３】
１つの実施形態において、本発明は、ＣＫ１εを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０９０４】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒａｆを阻害する方法を提供する。この方法は、このような処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に、構造ＩまたはＩＢの化合物の任意の実施形態の、化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【０９０５】
上記のように、例示的な化合物は、１つ以上の重要なアッセイにおいて活性を示したか、または、このような活性を示すことが見出される。この理由から、例示的な化合物の各々は、共に、個々に好ましく、そして、群としても好ましい。本発明の１、２またはそれ以上の化合物は、薬学的処方物、医薬において、そして、被験体を処置する方法において組み合わせて使用され得る。さらに、例示的な化合物のＲ１〜Ｒ１０基は、個々に好ましく、そして、群のメンバーとしても好ましい。
【０９０６】
（脈管新生および腫瘍細胞増殖に関連する増殖因子チロシンキナーゼレセプターの低分子インヒビター）
（キナーゼの阻害）
†볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣㲳⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣㲾甯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣膀뗧ꎏ髧ꮁ铧ꦉ귥蒚臣ꦈ铧꾏菨ꪁ菣뎃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺂⼼㹵苣龃菣뺂菣ꮃ裢궂菣ꪃ菣뎃臣芁苣膀蛥꺚臣ꮅ飧내菨꺁ꋥ隮苣蚧该馁苣것苣鞃苣벃菣궃苣뎃苣誃菣벂臣랼諥ꪁ飩뎮苣邏ꓧ馁苣芀볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣㲳⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣㲾甯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣馼臣꺁菣궃苣뎃苣誃菣벂볯ꚼ볯ꚼ볯醼胣ꚼ볯ꚼ볯鎼胣뚼볯Ꞽ볯늼볯膀볯ꖼ볯ꚼ볯銼胣뚼볯Ꞽ볯늼볯膀볯꒼볯ꚼ볯㲲⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢닎⼼㹵胣莽裢ꮼ뷯钽胣邽볯邼뷯銽뷯誁苣뎁볯겼볯銈볯覼臣뺯臣讂飩뎮諥鲞苣膀룤風臣ꊂ菣뮂苣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁胣鎁苣覂臣膃菣랂菣궂菣벃苣ꮁ꿥馁苣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣膀볯邼뷯궼鳦肺臣芁苣鎁臣貁裥讁臣龁胣鎁苣覂臣隌郥ꦉ臣뺁臣膀뷯馽뷯膀뷯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼볯㲖甯㰾猯灵醼뷯讽胣莽裢ꆼ볯겼胣ꎼ볯ꮼ볯膀볯ꢼ볯銼胣낼볯늼裢醼胣궼볯ꮼ臣袂臣늼볯ꮼ볯ꮁ꿥鞁臣醼볎볯ꪜ뫦꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꓧ馁胣钼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺂⼼㹵苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣꾁胣鎁苣覂臣莿뫥ꞁ臣ꖼ볯ꚼ볯閃苣龃菣벃苣誃菣벂臣龁臣ꒂ菣랂菣ꪃ菣것苣鞃苣벃苣誃菣벂苣覜蓦ꮁ飩뎮臣ꪁ臣袼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹢볯銼볎볯覼胣钼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺂⼼㹵苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣꺁볯뚼볯銈볯醼듧麃볯ꮅ飧내菨ꪠ볯궸臣ꚼ볯뒼裢鎼臣ꪃ菣뢅賥ꮁ꿥馁苣뮘껥릊黦銂믤许臣風볨馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼듧麃ꃦꮁ臣醁苣鞊ꋥ隮諥鲞볯㲉牢ਾ†볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣㲳⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣㲾甯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯龮雦设볯隼볯覼臣鞊ꋥ隮듦Ꞁ苣膀볯鞼臣낕臣讂駧내菨誁苣뎁軥몙듧麃ꃦꮁ臣蒁臣ꊂ菣뮂苣鞁胣銼볯꺁듧麃ꃦ꺁臣ꆁ볯隼臣醼볯캐궼鳦肺臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂ꓧ鞁臣芀뻤몤髧ꪁ賥袐觧꺁諦鞢껦뮴胦銂胣ꎻ골蒚臣뮴胦ꪁ듧麃臣袂臣ꚁ胣꾏뫦Ꞁ臣肝觨鮃菣麃苣뎃铧邈觧ꮁ铧鎽苩莅臣貂苣궼볯뎼菣袃菣뺂菣Ꚃ菣隌郥ꦉ볯낼뷯辽뷯薽뷯膽볯궼뷯蒽뷯鎽뷯躽볯랼뷯鎽뷯辽뷯鎽뷯躽臣覂藥讉迥붃볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꧨ鎨臣膀裥覅藥ꚺ꣨ꞁ볯馼볯躽뷯ꮁ臣뢐藥ꚺ苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣風賩鞁臣芀郥내菨ꪠ臣誁臣讂뻤몤髧ꪁ賥袐觧ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣몱껥馁苣龁苣ꮁ胣ꦁ裥ꪁ闦꺁듧麃苣몱껥鞁胣肜臩ꪁ苣낂菣ꮃ볯ꢡ볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼苣鞾胣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤醼볯邼볎볯꺁ꋥ隮鿥난룤ꮁ菣것菣蚃苣뎃苣鞁臣芀볯궼볯꾼臣릂菣莃苣뚺뛦궸臣떮髩貸蟩鞁臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂胣㲁甯ꎻꇨ蒚臣銼볯캐궼臣몇駧莿뫥ꮁ臣蒁臣醼볯邼볎볯꺁ꋥ隮鿥난甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁藥ꎁ臣鞃菣벃菣ꮁ럦ꂊ臣㲗甯膀볯鞼蓢誁苣뎁볯薼†볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꚁ볯銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯궼볯꾼臣肜뗧莿뫥꾁胣蒐듧麃臣ꒁ臣ꚁ볯躼볯薼믤许臣芁臣龁볯ꢡ볯銂迥ꞅ臣鎁臣覼胣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뇦骮臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣내菨ꪠ苣ꢡ볯ꮁ裥馌臣膀臣貂苣꾁胣隻臣風臣ꪁ臣邙苣膀菣袃뗨邺臣芁臣龁胣ꢼ볯뚼볯ꎼ듧麃ꃦ誁苣뎁볯ꚼ裢醼듧麃ꃦꮁ臣蒁臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂胣鶁苣麁苣膀볯ꖼ볯ꚼ臣袂臣뎼볯ꚼ볯릹듧麃鯥邭볯銪믤Ꞁ臣鞢껦꺁飩뎮臣鞁臣몱껥鞁臣芀볯銼駦鎖臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀볯邼볎볯꺁볯뒼볯뚺뛦銂苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀볯鲀볯芙雩貾臣钼볯邼뷯趽臣ꚁ볯꒼苣겸껥鞁臣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣膀鷩骷뷥麛룥銂뷤ꢔ臣ꚁ껧몇臣龁胣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣膀볯颼볯궼볯내菨ꪠ볯ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ듧醼볯캐궼臣鞮蟥閁苣龁볯銂駩蒁臣膀ꧨ鎨臣龁藥ꚁ臣내菨ꪠ臣ꒁ臣ꚁ볯醼볯캐궼臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣覜臣讂諦鞢껦릊黦銂鳦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨ隼볯设ꓧ蒚臣隌郥ꦉ臣鞊ꋥ隮듦Ꞁ苣몱껥馁苣龁苣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣ꆎ铧鞁臣㲟甯내菨ꪠ臣袂甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎁鷦㲡甯뚻볯ઉ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰ㄶㄳ〳琮晩㸢〰㐰ㄶㄳ〳琮晩ꃂ〰㄰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰ㄶㄳ〳琮晩㸢〰㐰ㄶㄳ〳琮晩ꃂ〰㄰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰ㄶㄳ〳琮晩㸢〰㐰ㄶㄳ〳琮晩ꃂ〰㄰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰뗨邺臣膀믤ꮁꓧ閁臣蒁駩誂菣袃臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦辄臣鞊ꋥ隮諥鲞苣膀蛥꺚듧麃臣袂臣ꮅ飧내菨ꪠ臣떂菣뮂菣袃臣誁臣ꚁꛨ龯臣龁胣蒁臣ꒁ臣꺁菣袃駧내菨ꪠ苣膀ꧨ鎨臣貂臣내菨ꪠ臣议苣袂苣节胣钼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺂⼼㹵苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣꺁諦鞢껦릊黦ꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节볯邼胥ꖻ룤龄迥Ꞁ臣芁苣ꢁ郥骮臣龁胣鎁臣隌郥ꦉ臣膀볯閼뷯궼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣ꢼ볯뚼볯ꎼ볯銃菣꺾냥袄껧薆髧내菨覼臣誁臣ꚁ볯ꖼ볯ꚼꫥ讻胦꺁ꋥ隮苣뮘껥鞁胣鎁臣隌郥ꦉ臣膀볯躽볯꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꞁ胣ꢔ蟩鶾귥Ꞁ臣颧볥ꞁ胣ꮼ볯醼볯겼볯膽볯銃菣邵藨貙듧麃ꃦ覼苣뮘껥鞁臣芀볯ꚼ裢醼듧麃ꃦ꺁볯ꎼ볯袼맥내菨ꂛ귥覼ꫥ讻胦꺁ꋥ隮苣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣㲳⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣㲾甯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣袂苣뮘껥鞁胣鎁臣鎁臣꾁胣莽裢ꮼ뷯钽臣늼볯ꮼ듦Ꞁ臣뾪꿧閁苣讂臣ꢁ苣몤臣芀臣꺁賥袐觧꾁胣ꚼ볯뒼裢鎼臣覤闧ꪠ臣袂臣躇铧ꪠ臣誁臣ꚁ諦鞢껦뮴胦銂ꓧ鞁臣骼볯뚼볯銈볯醼볯ꚼ볯뒼裢鎼†볯꒼볯覤闧ꪠ볯ꮁ꿥鞁臣醼볯躽볯膀臣鞁臣膀볯뎼볯袼볯겼볯銈볯躇铧讞볯ꮁ꿥鞁臣閼볯邼뷯궼臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胣鮸냥鞁臣ꮅ飧내菨꺁ꋥ隮苣膀볯覽볯鞼苣ꢔ臣讂藥ꮖ뗧钹賥ꚭ鿦늉臣袂臣ꚁ苣뎃菣鲃臣讫꣨鞁臣芀뻥ꎁ臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣㲳⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣㲾甯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣膀룤겈髧ꪁ胣麝觧낕髧ꪁ胣내菨랂껥ꒉ臣꾁臣蒁臣膀ꓥ辁臣貙듧麃ꃦꮁ꿥鞁臣랼諥ꪁ듦Ꞁ苣覜臣讂胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯내菨馃菣릂臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣ꪃ菣뢅賥꺁飩뎮볯㲉牢ਾ†볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢㲒⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲻甯閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺂⼼㹵苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣ꞁ臣ꚇ뷧貾臣麃苣릂臣覂鯥躏臣龁ꇨ뾼臣袂臣ꮅ飧銂铧蒁苣钠ꧧ銂ꇨ蒁胣鲽鳥蒚臣겖諥ꚭ髧螌꣦銂ꧨꆾ臣龁胣钼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣뎃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺂⼼㹵苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣ꚇ뷧貾臣ꮼ볯醼볯겼볯膽藨趘臣誁臣讂꣦蒚臣뾪꿧꺁裥邞臣膀볯ꖼ볯ꚼ볯醼胣뚼볯Ꞽ볯늼볯膀볯꒼볯ꚼ볯캲誁苣뎁볯Ꞽ볯늼볯꺁菣뎃藩隌臣膀駦鎖뻤颭胦讁臣ꢔ蟩鶾귥Ꞁ臣颧볥ꞁ飩뎮臣貂臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뻤袁臣膀볯궼볯ꖼ볯내菨꾁胣蒴볯躼볯㲑⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볎볯㲭甯꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꺁볯ꖼ볯ꚼꫥ讻胦꺁볯ꖼ볯ꚼ볯銼菣뎃藩隌臣뮘껥銂ꓧ鞁臣芀臣覂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣㲳⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣㲾甯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃苣ꢔ臣讂蛥꺚듧麃臣ꚇ郧꾁胣뚼볯Ꞽ볯ꮁ苣誂ꫥ讻臣貂苣궼볯낼볯誁苣뎁볯讽뷯꺁菣뎃藩隌苣뮘껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀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