(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容できる塩の形態であって、
【化１】
0004776842.tif 000028
式中：環Ｄはフェニルおよび二重結合ａ−ｂをもつシクロヘキセンから選択され；
環ＢおよびＦは独立して置換もしくは未置換のフェニル又はピリジルであり；
Ｇ−Ｘ−Ｗは：ａ）−（Ａ１Ａ２）Ｃ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｂ１Ｂ２）−；
ｂ）−ＣＨ（Ｒ１Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−；およびｃ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１Ａ）−から選択され；
Ｒ１は：ａ）Ｈ、１ないし６個の炭素の置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロアリール、または置換もしくは未置換ヘテロアリールアルキル；
ｂ）Ｒ７が置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換炭素環基および置換もしくは未置換ヘテロシクリル基から選択される−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７；
ｃ）Ｒ８がＨおよび１から６個までの炭素を有するアルキルから選択される−ＯＲ８；
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０［式中、ｐは１から４までであり；かつ、１）Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＨ、１ないし６個の炭素の未置換アルキルおよび置換アルキルから選択されるか；もしくは２）Ｒ９およびＲ１０は一緒に式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−［式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される］の連結基を形成する、のいずれかである］
から選択され；
Ｒ１ＡはＲ１と同一であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に：ａ）Ｈ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）Ｒ１１がカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１もしくは−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ；［式中、Ｒ１２は、Ｈ、１ないし６個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１ないし６個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６から１０個までの炭素を有する置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは未置換炭素環基から選択され；Ｒ１２ＡはＲ１２と同一であり］；
ｄ）ｙが０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１；
ｅ）１ないし８個の炭素のアルキル、２ないし８個の炭素のアルケニルおよび２ないし８個の炭素のアルキニル［ここで：１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６ないし１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および５ないし７個の炭素の単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立に未置換、またはＨ、１ないし４個の炭素のアルキル、２ないし５個の炭素のアルキルカルボニルオキシもしくは１ないし４個の炭素のアルコキシにより置き換えられるかのいずれかである）から選択される１ないし３個の基で置換される］；
から選択され；
Ｘ２はＯ、ＳもしくはＮＲ８であり；
Ｑは−ＮＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され；かつ、１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５について上のｅ）で定義されるとおり独立に置換されるのいずれかであり；
Ｙは：ａ）１−３個の炭素の未置換アルキレン；
ｂ）Ｒ１３で置換された１−３個の炭素のアルキレン［ここで、Ｒ１３はＲ１２、１−４個の炭素のチオアルキル、ハロゲン、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され、ここでｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは未置換であるか；もしくはｉｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは、独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５について上のｅ）で定義されるとおり置換される］；ならびにｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）−、−Ｃ（ＯＲ１２）Ｒ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨＲ８Ｃ（＝ＮＯＲ１２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−および−ＣＨ２ＺＣＨ２−（ここで、Ｚは−Ｃ（Ｒ１２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）−および−Ｎ（Ｒ１２）−から選択される）から選択される官能基から選択され；
Ａ１およびＡ２は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ１２；Ｈ、−ＳＲ１２；Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）２；ならびにＡ１およびＡ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１２から選択される部分を形成する基から選択され；かつ、Ｂ１およびＢ２は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、−ＯＲ１２；Ｈ、−ＳＲ１２；Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）２；ならびにＢ１およびＢ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１２から選択される部分を形成する基から選択されるが；
但し、対Ａ１およびＡ２もしくはＢ１およびＢ２の少なくとも一方が＝Ｏを形成する、化合物。
【請求項２】
式ＸＸＩＩの化合物、またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容できる塩の形態であって、
【化２】
0004776842.tif 000029
式中：環Ｄはフェニルおよび二重結合ａ−ｂをもつシクロヘキセンから選択され；環ＢおよびＦは独立して置換もしくは未置換のフェニル又はピリジルであり；
Ｇ−Ｘ−Ｗは：ａ）−（Ａ１Ａ２）Ｃ−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｂ１Ｂ２）−；
ｂ）−ＣＨ（Ｒ１Ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−；およびｃ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１Ａ）−から選択され；
Ｒ１は：ａ）Ｈ、１ないし６個の炭素の置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロアリール、または置換もしくは未置換ヘテロアリールアルキル；
ｂ）Ｒ７が置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アラルキル、置換もしくは未置換炭素環基および置換もしくは未置換ヘテロシクリル基から選択される−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７；
ｃ）Ｒ８がＨおよび１から６個までの炭素を有するアルキルから選択される−ＯＲ８；
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＯＲ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０［式中、ｐは１から４までであり；かつ、１）Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立にＨ、１ないし６個の炭素の未置換アルキルおよび置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリールから選択されるか；または２）Ｒ９およびＲ１０は一緒に式−（ＣＨ２）２−Ｘ１−（ＣＨ２）２−［式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ２−から選択される］の連結基を形成する、のいずれかである］
から選択され；
Ｒ１ＡはＲ１と同一であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に：ａ）Ｈ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７もしくは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７；
ｂ）Ｒ１１がカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である−ＣＨ２ＯＲ１１；
ｃ）−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ１１もしくは−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ；［式中、Ｒ１２は、Ｈ、１ないし６個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１ないし６個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ８、６から１０個までの炭素を有する置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは未置換炭素環基から選択され；Ｒ１２ＡはＲ１２と同一であり］；
ｄ）ｙが０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）ｙＲ１２、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｙＲ１１；
ｅ）１ないし８個の炭素のアルキル、２ないし８個の炭素のアルケニルおよび２ないし８個の炭素のアルキニル［ここで：１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６ないし１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｙＲ７、−Ｘ２（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ＝ＮＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ１２、−ＣＨ＝ＮＲ７、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＲ１１、および５ないし７個の炭素の単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立に未置換、またはＨ、１ないし４個の炭素のアルキル、２ないし５個の炭素のアルキルカルボニルオキシもしくは１ないし４個の炭素のアルコキシにより置き換えられるかのいずれかである）から選択される１ないし３個の基で置換される］；
から選択され；
Ｘ２はＯ、ＳもしくはＮＲ８であり；
Ｑは−ＮＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され；かつ、１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５について上のｅ）で定義されるとおり独立に置換されるのいずれかであり；
Ｙは：ａ）１−３個の炭素の未置換アルキレン；
ｂ）Ｒ１３で置換された１−３個の炭素のアルキレン［ここで、Ｒ１３はＲ１２、１−４個の炭素のチオアルキル、ハロゲン、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され、ここでｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは未置換であるか；もしくはｉｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは、独立に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５について上のｅ）で定義されたとおり置換される］；ならびにｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）−、−Ｃ（ＯＲ１２）Ｒ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）ＣＨ（Ｒ６）−、−ＣＨＲ８Ｃ（＝ＮＯＲ１２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−および−ＣＨ２ＺＣＨ２−（ここで、Ｚは−Ｃ（Ｒ１２）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯＲ１２）−および−Ｎ（Ｒ１２）−から選択される）から選択される官能基から選択され；
Ａ１およびＡ２は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ１２；Ｈ、−ＳＲ１２；Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）２；ならびにＡ１およびＡ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１２から選択される部分を形成する基から選択され；かつ、Ｂ１およびＢ２は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、−ＯＲ１２；Ｈ、−ＳＲ１２；Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）２；ならびにＢ１およびＢ２が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ１２から選択される部分を形成する基から選択されるが；
但し、対Ａ１およびＡ２もしくはＢ１およびＢ２の少なくとも一方が＝Ｏを形成する、化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
−Ｇ−Ｘ−Ｗ−が−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）ＣＨ２−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−ＮＲ６であり、かつ、Ｒ６がＨまたは置換もしくは未置換の低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、１−３個の炭素の未置換アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
環ＢおよびＦがフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５がＨである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１およびＡ２が、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、−ＯＣＨ３；Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）２；またはＡ１およびＡ２が一緒に＝Ｏもしくは＝ＮＲ１２を形成する基から選択され；Ｂ１およびＢ２が、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、−ＯＣＨ３；Ｈ、−Ｎ（Ｒ１２）２；またはＢ１およびＢ２が一緒に＝Ｏもしくは＝ＮＲ１２を形成する基から選択され；かつ、Ｒ１２がＨ、メチル、エチル、プロピル、−ＯＨもしくはメトキシである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がＨまたは置換もしくは未置換低級アルキルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、１−３個の炭素の未置換アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化３】
0004776842.tif 000030
【化４】
0004776842.tif 000031
【化５】
0004776842.tif 000032
【化６】
0004776842.tif 000033
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１もしくは請求項２記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１２記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１もしくは請求項２記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、前立腺の障害を治療もしくは予防するための製薬学的組成物。
【請求項１６】
前立腺の障害が、前立腺癌もしくは良性前立腺過形成である、請求項１５記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１もしくは請求項２記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、血管形成性障害を治療もしくは予防するための製薬学的組成物。
【請求項１８】
血管形成性障害が、充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽腫、眼の障害もしくは黄斑変性である、請求項１７記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１もしくは請求項２記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、新形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症もしくは再狭窄を治療もしくは予防するための製薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１もしくは請求項２記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢性ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の傷害を治療もしくは予防するための製薬学的組成物。
【請求項２１】
ｔｒｋキナーゼ活性を阻害するために使用される、請求項１もしくは請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
前記ｔｒｋキナーゼがｔｒｋＡである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
炎症の治療において、ｔｒｋキナーゼ活性を阻害するために使用される、請求項１もしくは請求項２記載の化合物。
【請求項２４】
前立腺の障害の治療もしくは予防を必要とする対象において、治療上有効な量の請求項１もしくは請求項２記載の化合物を投与することにより、前立腺の障害を治療もしくは予防するために使用される請求項１もしくは２記載の化合物。
【請求項２５】
前記前立腺の障害が前立腺癌もしくは良性前立腺過形成である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
血管形成性障害の治療もしくは予防を必要とする対象において、治療的有効量の請求項１もしくは請求項２記載の化合物を投与することにより、血管形成性障害を治療もしくは予防するために使用される、請求項１もしくは２記載の化合物。
【請求項２７】
前記血管形成性障害が、充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽腫、眼の障害もしくは黄斑変性である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
対象に、治療的有効量の請求項１もしくは請求項２記載の化合物を投与することにより、新形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症もしくは再狭窄の治療もしくは予防するために使用される、請求項１もしくは２記載の化合物。
【請求項２９】
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢性ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の傷害の治療もしくは予防を必要とする対象において、治療的有効量の請求項１もしくは請求項２記載の化合物を投与することにより、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢性ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の傷害を治療もしくは予防するために使用される、請求項１もしくは２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、全般として、製薬学的組成物、診断キット、アッセイ標準もしくはそれらを含有する試薬を包含する、異性体の縮合ピロロカルバゾール類およびイソインドロン類、ならびに治療薬としてのそれらの使用方法に関する。本発明はまた、これらの新規化合物を作成するための中間体および方法にも向けられる。
【０００２】
（発明の背景）
「Ｋ−２５２ａ」と称される微生物由来の物質は、それが所有する多様な機能的活性により過去数年にわたってかなりの注目を獲得してきた独特の化合物である。Ｋ−２５２ａは、元はノカルディオシス（Ｎｏｃａｒｄｉｏｓｉｓ）スピーシーズの培養物から単離されたインドロカルバゾールアルカロイドである（Ｋａｓｅ，Ｈら  ３９  Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １０５９、１９８６）。Ｋ−２５２ａは、細胞機能の調節で中心的な役割を演じるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびｔｒｋチロシンキナーゼを包含する数種の酵素の阻害剤である。Ｋ−２５２ａおよびその誘導体の報告された機能的活性は多数かつ多様、すなわち腫瘍の阻害（米国特許第４，８７７，７７６号、同第４，９２３，９８６号および同第５，０６３，３３０号明細書；Ｎｏｍａｔｏの名義の欧州特許公開第２３８，０１１号明細書を参照されたい）；抗殺虫活性（米国特許第４，７３５，９３９号明細書を参照されたい）；炎症の阻害（米国特許第４，８１６，４５０号明細書を参照されたい）；ニューロン細胞に関連する疾患の治療（米国特許第５，４６１，１４６号；同第５，６２１，１００号；同第５，６２１，１０１号明細書；ならびにセファロン  インク（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．）および協和醗酵工業株式会社の名義の１９９４年２月３日公開のＷＩＰＯ公開第ＷＯ  ９４／０２４８８号明細書を参照されたい）；ならびに前立腺疾患の治療（米国特許第５，５１６，７７１号；および同第５，６５４，４２７号明細書を参照されたい）である。Ｋ−２５２ａはまたＩＬ−２産生を阻害することも報告されている（Ｇｒｏｖｅ，Ｄ．Ｓ．ら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９３：１７５−１８２、１９９１を参照されたい）。
【０００３】
報告されたインドロカルバゾール類は数種の共通の属性を共有する。とりわけ、それぞれは、全部が１個の窒素部分を包含する３個の５員環を含んで成り；スタウロスポリン（ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）スピーシーズ由来）およびＫ−２５２ａはそれぞれ２個のＮ−グリコシド結合を介して連結される１個の糖部分をさらに含んで成る。Ｋ−２５２ａおよびスタウロスポリンの双方が治療薬としてのそれらの利用性に関して広範囲に研究されている。インドロカルバゾール類は一般に親油性であり、それは、生物学的膜の横断におけるそれらの比較的な容易さを見込み、また、タンパク質性物質と異なり、それらはより長いインビボ半減期を明示する。
【０００４】
Ｋ−２５２ａは通常、醗酵工程を介して培地から生じられるが、糖の３個のキラル炭素が反対の配置を有する天然の（＋）異性体および非天然の（−）異性体の全合成が達成されている（Ｗｏｏｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：１０４１３、１９９５およびＷＩＰＯ公開第ＷＯ  ９７／０７０８１号明細書を参照されたい）。しかしながら、この合成は商業的使用に実際的でない。
【０００５】
Ｋ−２５２ａおよびスタウロスポリンにより代表されるインドロカルバゾールアルカロイドに加え、生物学的に活性かつ縮合ピロロカルバゾールとして知られる合成の小型有機分子が製造されている（米国特許第５，４７５，１１０号；同第５，５９１，８５５号；同第５，５９４，００９号；同第５，７０５，５１１号；および同第５，６１６，７２４号明細書を参照されたい）。
【０００６】
新たに化学的に合成することができる非インドール含有分子である縮合イソインドロン類もまた既知である（米国特許第５，８０８，０６０号明細書およびＷＩＰＯ公開第ＷＯ  ９７／２１６７７号明細書を参照されたい）。ある種のビスインドリルマレイミド大環状誘導体もまた報告されている（例えば、米国特許第５，７１０，１４５号；同第５，６７２，６１８号；同第５，５５２，３９６号および同第５，５４５，６３６号明細書を参照されたい）。インドロピロロカルバゾールの糖誘導体もまた報告されている（ＷＩＰＯ公開第ＷＯ  ９８／０７４３３号明細書を参照されたい）。有益な特性を所有する新規のピロロカルバゾールおよびイソインドロン誘導体に対する必要性が存在する。本発明は、この、ならびに他の重要な目標に向けられる。
【０００７】
（発明の要約）
従って、本発明の一目的は、キナーゼ阻害剤である新規化合物を提供することである。とりわけ、本発明の化合物は、ｔｒｋキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、もしくはＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害剤である。本発明の別の目的は、栄養因子応答性細胞の栄養因子に誘導される活性を高める新規化合物を提供することである。
【０００８】
ｔｒｋキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、ＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化、もしくは栄養因子応答性細胞に対する活性を有する製薬学的組成物を提供することが、本発明の別の目的であり、ここで、該組成物は、製薬学的に許容できる担体、および治療上有効な量の本発明の化合物もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の形態の最低１種を含んで成る。
【０００９】
ｔｒｋキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、ＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化、もしくは栄養因子応答性細胞の異常な活性を伴う障害の新規治療もしくは予防方法を提供することが、本発明の別の目的であり、ここで、該方法は、こうした治療もしくは予防を必要とする宿主に、治療上有効な量の本発明の化合物の最低１種を投与することを含んで成る。
【００１０】
体液サンプル中のｔｒｋキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ、ＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害方法、もしくは栄養因子応答性細胞の活性を高める方法を提供することが、本発明の別の目的であり、ここで、該方法は、体液サンプルを、有効量の本発明の化合物の最低１種で処理することを含んで成る。
【００１１】
診断薬、標準もしくは試薬としての使用に有効な量で本発明の化合物の最低１種を含有するキットもしくは容器を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１２】
以下の詳述された記述の間に明らかになるであろうこれらおよび他の目的は、式Ｉ：
【００１３】
【化８】
0004776842.tif 000002
【００１４】
の化合物、それらの立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは製薬学的に許容できる塩の形態［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｘ、Ｗ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は下に定義される］が有効なキナーゼ阻害剤であるという発明者の発見により達成された。
【００１５】
（態様の詳述された記述）
従って、第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化９】
0004776842.tif 000003
【００１７】
の新規化合物、またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容できる塩の形態を提供し、式中：
環Ｄはフェニルおよび二重結合ａ−ｂをもつシクロヘキセンから選択され；
環Ｂおよび環Ｆは独立にかつそれぞれがそれらが結合される炭素原子と一緒になって：
ａ）１から３個までの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられてよい６員炭素環；ならびに
ｂ）１）１個の炭素原子が１個の酸素、窒素もしくはイオウ原子で置き換えられてよいか；
２）２個の炭素原子が１個のイオウおよび１個の窒素原子、１個の酸素および１個の窒素原子、もしくは２個の窒素原子で置き換えられてよいか；または
３）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、もしくは１個のイオウおよび２個の窒素原子で置き換えられてよい、
のいずれかの５員炭素環
から選択され；
Ｇ−Ｘ−Ｗは：
ａ）−（Ａ1Ａ2）Ｃ−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｂ1Ｂ2）−；
ｂ）−ＣＨ（Ｒ1A）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−；および
ｃ）−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ1A）−
から選択され；
Ｒ1は：
ａ）Ｈ、１ないし６個の炭素の置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロアリール、または置換もしくは未置換ヘテロアリールアルキル；
ｂ）Ｒ7が置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換炭素環基および置換もしくは未置換ヘテロシクリル基から選択される−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7；
ｃ）Ｒ8がＨおよび１から６個までの炭素を有するアルキルから選択される−ＯＲ8；
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ8、−ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）pＯＲ8、−Ｏ（ＣＨ2）pＯＲ8および−Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10［式中、ｐは１から４までであり；かつ、
１）Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立にＨ、１ないし６個の炭素の未置換アルキルおよび置換アルキルから選択されるか；もしくは
２）Ｒ9およびＲ10は一緒に式−（ＣＨ2）2−Ｘ1−（ＣＨ2）2−［式中、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ2−から選択される］の連結基を形成する、
のいずれかである］
から選択され；
Ｒ1AはＲ1と同一であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に：
ａ）Ｈ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ7、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（ＣＨ2）pＯＲ8、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7もしくは−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）Ｒ7；
ｂ）Ｒ11がカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である−ＣＨ2ＯＲ11；
ｃ）−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＲ7、−（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）pＮＨＲ11もしくは−ＣＨ＝ＮＮＲ12Ｒ12A；［式中、Ｒ12は、Ｈ、１ないし６個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１ないし６個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（ＣＨ2）pＯＲ8、６から１０個までの炭素を有する置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは未置換炭素環基から選択され；Ｒ12AはＲ12と同一であり］；
ｄ）ｙが０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）yＲ12、−（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）yＲ7、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）yＲ11；
ｅ）１ないし８個の炭素のアルキル、２ないし８個の炭素のアルケニルおよび２ないし８個の炭素のアルキニル［ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６ないし１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ7、−Ｘ2（ＣＨ2）pＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｘ2（ＣＨ2）pＣ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｘ2（ＣＨ2）pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｘ2（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ7、−Ｘ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）yＲ7、−Ｘ2（ＣＨ2）pＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ12、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）Ｒ7、−ＮＲ8Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）yＲ7、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＣＨ２ＯＲ8、−ＣＨ＝ＮＮＲ12Ｒ12A、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ12Ｒ12A、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ8）2、−ＯＲ11、および５ないし７個の炭素の単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立に未置換、またはＨ、１ないし４個の炭素のアルキル、２ないし５個の炭素のアルキルカルボニルオキシもしくは１ないし４個の炭素のアルコキシにより置き換えられるかのいずれかである）から選択される１ないし３個の基で置換される］；
から選択され；
Ｘ2はＯ、ＳもしくはＮＲ8であり；
Ｑは−ＮＲ6、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、−ＳＯ2Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され；かつ、
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5について上のｅ）で定義されるとおり独立に置換される
のいずれかであり；
Ｙは：
ａ）１−３個の炭素の未置換アルキレン；
ｂ）Ｒ13で置換された１−３個の炭素のアルキレン［ここで、Ｒ13はＲ12、１−４個の炭素のチオアルキル、ハロゲン、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され、ここで
ｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは未置換であるか；もしくは
ｉｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは、独立に、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5について上のｅ）で定義されるとおり置換される］；ならびに
ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）2−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ13）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ12）−、−Ｃ（ＯＲ12）Ｒ12−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）−、−ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ12）ＣＨ（Ｒ6）−、−ＣＨＲ8Ｃ（＝ＮＯＲ12）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2Ｚ−、−ＺＣＨ2−および−ＣＨ2ＺＣＨ2−（ここで、Ｚは−Ｃ（Ｒ12）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＯＲ12）−および−Ｎ（Ｒ12）−から選択される）から選択される官能基
から選択され；
Ａ1およびＡ2は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ12；Ｈ、−ＳＲ12；Ｈ、−Ｎ（Ｒ12）2；ならびにＡ1およびＡ2が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ12から選択される部分を形成する基から選択され；かつ、
Ｂ1およびＢ2は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、−ＯＲ12；Ｈ、−ＳＲ12；Ｈ、−Ｎ（Ｒ12）2；ならびにＢ1およびＢ2が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ12から選択される部分を形成する基から選択されるが；
但し、対Ａ1およびＡ2もしくはＢ1およびＢ2の少なくとも一方が＝Ｏを形成する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式ＸＸＩＩ：
【００１９】
【化１０】
0004776842.tif 000004
【００２０】
の新規化合物、またはその立体異性体もしくは製薬学的に許容できる塩の形態を提供し、式中：
環Ｄはフェニルおよび二重結合ａ−ｂをもつシクロヘキセンから選択され；
環Ｂおよび環Ｆは独立にかつそれぞれがそれらが結合される炭素原子と一緒になって：
ａ）１から３個までの炭素原子がヘテロ原子により置き換えられてよい６員炭素環；ならびに
ｂ）１）１個の炭素原子が１個の酸素、窒素もしくはイオウ原子で置き換えられてよいか；
２）２個の炭素原子が１個のイオウおよび１個の窒素原子、１個の酸素および１個の窒素原子、もしくは２個の窒素原子で置き換えられてよいか；または
３）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、もしくは１個のイオウおよび２個の窒素原子で置き換えられてよい、
のいずれかの５員炭素環
から選択され；
Ｇ−Ｘ−Ｗは：
ａ）−（Ａ1Ａ2）Ｃ−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｂ1Ｂ2）−；
ｂ）−ＣＨ（Ｒ1A）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−；および
ｃ）−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ1A）−
から選択され；
Ｒ1は：
ａ）Ｈ、１ないし６個の炭素の置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロアリール、または置換もしくは未置換ヘテロアリールアルキル；
ｂ）Ｒ7が置換もしくは未置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換アラルキル、置換もしくは未置換炭素環基および置換もしくは未置換ヘテロシクリル基から選択される−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7；
ｃ）Ｒ8がＨおよび１から６個までの炭素を有するアルキルから選択される−ＯＲ8；
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ8、−ＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）pＯＲ8、−Ｏ（ＣＨ2）pＯＲ8および−Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10［式中、ｐは１から４までであり；かつ、
１）Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立にＨ、１ないし６個の炭素の未置換アルキルおよび置換アルキル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリールから選択されるか；または
２）Ｒ9およびＲ10は一緒に式−（ＣＨ2）2−Ｘ1−（ＣＨ2）2−［式中、Ｘ1は−Ｏ−、−Ｓ−および−ＣＨ2−から選択される］の連結基を形成する、
のいずれかである］
から選択され；
Ｒ1AはＲ1と同一であり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に：
ａ）Ｈ、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ7、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（ＣＨ2）pＯＲ8、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7もしくは−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）Ｒ7；
ｂ）Ｒ11がカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である−ＣＨ2ＯＲ11；
ｃ）−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＲ7、−（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−（ＣＨ2）pＮＨＲ11もしくは−ＣＨ＝ＮＮＲ12Ｒ12A；［式中、Ｒ12は、Ｈ、１ないし６個の炭素のアルキル、−ＯＨ、１ないし６個の炭素のアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（ＣＨ2）pＯＲ8、６から１０個までの炭素を有する置換もしくは未置換アリールアルキル、置換もしくは未置換ヘテロシクリルアルキル、および置換もしくは未置換炭素環基から選択され；Ｒ12AはＲ12と同一であり］；
ｄ）ｙが０、１もしくは２である−Ｓ（Ｏ）yＲ12、−（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）yＲ7、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）yＲ11；
ｅ）１ないし８個の炭素のアルキル、２ないし８個の炭素のアルケニルおよび２ないし８個の炭素のアルキニル［ここで：
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６ないし１０個の炭素のアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ7、−Ｘ2（ＣＨ2）pＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｘ2（ＣＨ2）pＣ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｘ2（ＣＨ2）pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｘ2（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ7、−Ｘ2（ＣＨ2）pＳ（Ｏ）yＲ7、−Ｘ2（ＣＨ2）pＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ12、Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8ＣＯ2Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ8Ｃ（＝Ｓ）Ｒ7、−ＮＲ8Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ7、−Ｓ（Ｏ）yＲ7、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ＝ＮＮＲ12Ｒ12A、−ＣＨ＝ＮＯＲ12、−ＣＨ＝ＮＲ7、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ12Ｒ12A、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ8）2、−ＯＲ11、および５ないし７個の炭素の単糖（ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立に未置換、またはＨ、１ないし４個の炭素のアルキル、２ないし５個の炭素のアルキルカルボニルオキシもしくは１ないし４個の炭素のアルコキシにより置き換えられるかのいずれかである）から選択される１ないし３個の基で置換され］；
から選択され；
Ｘ2はＯ、ＳもしくはＮＲ8であり；
Ｑは−ＮＲ6、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、−ＳＯ2Ｒ7、−ＣＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され；かつ、
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5について上のｅ）で定義されるとおり独立に置換される
のいずれかであり；
Ｙは：
ａ）１−３個の炭素の未置換アルキレン；
ｂ）Ｒ13で置換された１−３個の炭素のアルキレン［ここで、Ｒ13はＲ12、１−４個の炭素のチオアルキル、ハロゲン、１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルから選択され、ここで
ｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは未置換であるか；もしくは
ｉｉ）各１−８個の炭素のアルキル、２−８個の炭素のアルケニルおよび２−８個の炭素のアルキニルは、独立に、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5について上のｅ）で定義されるとおり置換される］；ならびに
ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、―Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）2−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ13）2−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ（Ｒ13）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ12）−、−Ｃ（ＯＲ12）Ｒ12−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ6）−、−ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ12）ＣＨ（Ｒ6）−、−ＣＨＲ8Ｃ（＝ＮＯＲ12）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2Ｚ−、−ＺＣＨ2−および−ＣＨ2ＺＣＨ2−（ここで、Ｚは−Ｃ（Ｒ12）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ2Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＯＲ12）−および−Ｎ（Ｒ12）−から選択される）から選択される官能基
から選択され；
Ａ1およびＡ2は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＲ12；Ｈ、−ＳＲ12；Ｈ、−Ｎ（Ｒ12）2；ならびにＡ1およびＡ2が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ12から選択される部分を形成する基から選択され；かつ、
Ｂ1およびＢ2は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、−ＯＲ12；Ｈ、−ＳＲ12；Ｈ、−Ｎ（Ｒ12）2；ならびにＢ1およびＢ2が一緒に＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＲ12から選択される部分を形成する基から選択されるが；
但し、対Ａ1およびＡ2もしくはＢ1およびＢ2の少なくとも一方が＝Ｏを形成する。
【００２１】
式Ｉの化合物のある種の好ましい態様において、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5はＨである。ある種のさらに好ましい態様において、−Ｇ−Ｘ−Ｙ−はＣＨ2Ｎ（Ｒ1）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1）ＣＨ2もしくはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ1）Ｃ（＝Ｏ）である。
【００２２】
他の好ましい態様において、環ＢおよびＦは独立に置換もしくは未置換のフェニルもしくはピリジルである。他の好ましい態様において、Ｑは−ＮＲ6であり、ここで、Ｒ6について参照される価値（ｖａｌｕｅ）はＨおよび置換もしくは未置換低級アルキルである。ある種のさらに好ましい態様において、Ｙは１−３個の炭素の未置換アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２３】
他の好ましい態様において、異性体の縮合ピロロカルバゾール類は、式：
【００２４】
【化１１】
0004776842.tif 000005
【００２５】
により表される。
【００２６】
ある種のさらに好ましい態様において、異性体の縮合ピロロカルバゾール類は、式：
【００２７】
【化１２】
0004776842.tif 000006
【００２８】
により表される。
【００２９】
これらの式のさらに好ましい態様において、Ｒ1、Ｒ3およびＲ5はＨである。他の好ましい態様において、Ａ1およびＡ2は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、ＯＣＨ3；Ｈ、−Ｎ（Ｒ12）2；またはＡ1およびＡ2が一緒に＝Ｏもしくは＝ＮＲ12を形成する基から選択され；Ｂ1およびＢ2は、Ｈ、Ｈ；Ｈ、ＯＨ；Ｈ、ＯＣＨ3；Ｈ、−Ｎ（Ｒ12）2；またはＢ1およびＢ2が一緒に＝Ｏもしくは＝ＮＲ12を形成する基から選択され；かつ、Ｒ12はＨ、メチル、エチル、プロピル、−ＯＨもしくはメトキシである。他の好ましい態様において、Ｒ6の参照される価値は、Ｈまたは置換もしくは未置換低級アルキルである。他の好ましい態様において、Ｙは１−３個の炭素の未置換アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である。なおさらなる好ましい態様は表１ないし４に示される化合物である。
【００３０】
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物を提供する。好ましい組成物において、式Ｉの化合物は表１、２、３もしくは４に示されるものである。
【００３１】
ある種の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、ｔｒｋキナーゼ活性、ＶＥＧＦＲキナーゼ活性もしくはＰＤＧＦＲ活性の１種もしくはそれ以上を阻害するためであり、ここで、該組成物は式Ｉの化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は栄養因子もしくは脊髄のＣｈＡＴの活性を高めるためであり、ここで、該組成物は式Ｉの化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る。
【００３２】
他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は前立腺癌もしくは良性前立腺過形成のような前立腺の障害を治療もしくは予防するためである。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽腫、眼の障害もしくは黄斑変性のような血管形成性障害を治療もしくは予防するためである。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、新形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症もしくは再狭窄を治療もしくは予防するためである。他の好ましい製薬学的組成物において、該組成物は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢性ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の傷害を治療もしくは予防するためである。
【００３３】
他の態様において、本発明は、効果的な阻害をもたらすのに十分な量で式Ｉの化合物を提供することを含んで成る、ｔｒｋキナーゼ活性の阻害方法を提供する。好ましい一態様において、式Ｉの化合物は炎症を治療するために提供される。別の好ましい態様において、ｔｒｋキナーゼ受容体はｔｒｋＡである。
【００３４】
他の態様において、本発明は、前立腺の障害の治療もしくは予防を必要とする宿主に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る、こうした治療もしくは予防方法を提供する。好ましい一態様において、前立腺の障害は前立腺癌もしくは良性前立腺過形成である。
【００３５】
他の態様において、本発明は、ＶＥＧＦＲキナーゼ活性が病理学的病状に寄与する血管形成性障害の治療もしくは予防方法を提供し、該方法は、有効な阻害量の化合物と接触されている血管内皮細胞増殖因子受容体をもたらすのに十分な量で式Ｉの化合物を提供することを含んで成る。別の態様において、本発明は、血管形成性障害の治療もしくは予防を必要とする宿主に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る、こうした治療もしくは予防方法を提供する。好ましい一態様において、血管形成性障害は、充実性腫瘍の癌、眼の障害、黄斑変性、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、もしくは血管芽腫である。
【００３６】
他の態様において、本発明は、ＰＤＧＦＲ活性が病理学的状態に寄与する障害の治療もしくは予防方法を提供し、該方法は、有効な阻害量の化合物と接触されている血小板由来増殖因子受容体をもたらすのに十分な量で、式Ｉの化合物を提供することを含んで成る。別の態様において、本発明は、病理学的障害の治療もしくは予防を必要とする宿主に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る、こうした治療もしくは予防方法を提供する。好ましい態様において、病理学的障害は、新形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症もしくは再狭窄である。
【００３７】
他の態様において、本発明は栄養因子応答性細胞の異常な活性を特徴とする障害の治療方法を提供し、該方法は、有効な活性を誘導する量の化合物と接触されている栄養因子細胞受容体をもたらすのに十分な量で、式Ｉの化合物を提供することを含んで成る。好ましい態様において、栄養因子応答性細胞の活性はＣｈＡＴ活性である。別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、卒中、虚血、ハンチントン病、ＡＩＤＳ痴呆、癲癇、多発性硬化症、末梢性ニューロパシー、または脳もしくは脊髄の傷害の治療もしくは予防を必要とする宿主に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る、こうした治療もしくは予防方法を提供する。式Ｉにより表される化合物はまた化合物Ｉとも称することができ、そしてそれは他の式番号の化合物に当てはまる。
定義
以下の用語および表現は示された意味を有する。本明細書で使用されるところの「安定な化合物」もしくは「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離を耐えるのに十分強く、かつ、好ましくは有効な治療薬への処方が十分に可能である化合物を指すことを意味している。本発明は安定な化合物にのみ向けられる。本明細書で使用されるところの「置換された」は、示された原子上の１個もしくはそれ以上の水素原子が「置換基」と本明細書で称される選択された基で置き換えられることを示すことを意図しているが、但し、置換された原子の結合価を超えず、かつ、置換が安定な化合物をもたらす。
【００３８】
本明細書で使用されるところの「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピルおよびシクロペンチルのような１ないし８個の炭素原子を有する直鎖、環状もしくは分枝状のアルキル基を意味する。アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基のようなアルキル含有基のアルキル部分は、上に定義されたアルキルと同一の意味を有する。好ましい低級アルキル基は、１ないし４個の炭素を含有する上で定義されるところのアルキル基である。
【００３９】
アラルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキルおよびアシルオキシ基のような置換基内に含有されるアルキル基およびアルキル部分は置換されていてももしくはされていなくてもよい。置換アルキル基は１ないし３個の独立に選択される置換基、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルコキシ、置換もしくは未置換アリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換もしくは未置換ヘテロアリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換もしくは未置換アリールアルコキシ、置換もしくは未置換ヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、一もしくは二低級アルキルアミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトンもしくはラクタムを有する。
【００４０】
本明細書で使用されるところの「アルケニル」という用語は、最低１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、環状もしくは分枝状炭化水素鎖を包含することを意図している。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、３−メチルブテニルおよびシクロヘキセニル基を包含する。本明細書で使用されるところの「アルキニル」という用語は、最低１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、環状もしくは分枝状炭化水素鎖を包含することを意図している。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、３−メチルブチニルおよびシクロヘキシニル基を包含する。
【００４１】
本明細書で使用されるところの、アシルオキシ基のようなアシル含有基の「アシル」部分は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルもしくはヘキサノイルのような１ないし６個の炭素原子を有する直鎖、分枝状もしくは環状アルカノイル基を包含することを意図している。
【００４２】
本明細書で使用されるところの「炭素環」という用語は、環部分が単に炭素原子のみから構成される環状基を指す。これらは、限定されるものでないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルを挙げることができる。「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、環部分が最低１個のＯ、ＮもしくはＳのようなヘテロ原子を包含する環状基を指す。ヘテロシクリル基はヘテロアリールおよびヘテロアルキル基を包含する。
【００４３】
本明細書で使用されるところの「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルのような６ないし１２個の炭素原子を有する芳香環を意味する。好ましいアリール基は未置換もしくは置換フェニルおよびナフチル基を包含する。本明細書で使用されるところの「ヘテロアリール」という用語は、１個もくはそれ以上の環炭素原子がＯ、ＮもしくはＳのようなヘテロ（すなわち非炭素）原子により置き換えられるアリール基を示す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾチアゾリル基を包含する。「ヘテロアルキル」という用語は、１個もしくはそれ以上の環炭素原子がＯ、ＮもしくはＳのようなヘテロ原子により置き換えられるシクロアルキル基を示す。
【００４４】
本明細書で使用されるところの「アラルキル」（もしくは「アリールアルキル」）という用語は、１個のアリール基を担持するアルキル基より成る７から１５個までの炭素を有する基を示すことを意図している。アラルキル基の例は、限定されるものでないがベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルおよびナフチルメチル基を挙げることができる。置換アリール、置換複素環および置換アラルキル基は、それぞれ、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、一もしくは二低級アルキルアミノおよびハロゲンである１ないし３個の独立に選択される置換基を有する。
【００４５】
窒素原子と形成される好ましい複素環基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアジン、イソキサゾール、オキシインドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリンおよびテトラゾール基を包含する。酸素原子と形成される好ましい複素環基は、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびテトラヒドロピラン基を包含する。イオウ原子と形成される好ましい複素環基は、チオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピランおよびベンゾチオフェンを包含する。
【００４６】
本明細書で使用されるところの「ヒドロキシアルキル」基は、それに付属されたヒドロキシル基を有するアルキル基である。本明細書で使用されるところの「ヒドロキシアルコキシ」基は、それに付属されたヒドロキシル基を有するアルコキシ基である。本明細書で使用されるところの「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるところの「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アリール部分にヘテロ原子を含有するアリールアルキル基を意味する。「オキシ」という用語は酸素原子の存在を示す。従って、「アルコキシ」基は酸素原子により結合されるアルキル基であり、また、「カルボニルオキシ」基は酸素原子により結合されるカルボニル基である。
【００４８】
本明細書で使用されるところの「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、そのアルキル部分に結合された複素環基を有するアルキルもしくはアルコキシ基を意味し、また、「アリールアルコキシ」という用語はそのアルキル部分に結合されたアリール基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用されるところの「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用されるところの「アルキルオキシ−アルコキシ」という用語は、そのアルキル部分に結合されたアルキルオキシ置換基を含有するアルコキシ基を示す。「アルコキシ−アルキルチオ」という用語は、そのアルキル部分に結合されたアルコキシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち式−Ｓ−アルキルの基）を意味する。「ヒドロキシ−アルキルチオ」という用語は、そのアルキル部分に結合されたヒドロキシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち式−Ｓ−アルキルの基）を意味する。
【００５０】
本明細書で使用されるところの「単糖」という用語は、単純な糖としてのそのいつもの意味を有する。本明細書で使用されるところの「アミノ酸」という用語は、アミノ基およびカルボキシル基双方を含有する分子を示す。アミノ酸の態様は、α−アミノ酸；すなわち一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ2）−（側鎖）のカルボン酸を包含する。アミノ酸の側鎖は天然に存在するおよび天然に存在しない部分を包含する。天然に存在しない（すなわち非天然の）アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸類似物中で天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、ワース  パブリッシャーズ  インク（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ）、１９７５、７３−７５ページ（引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。ある種の態様においては、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の置換基はそのカルボキシル基のヒドロキシル部分の除去後のアミノ酸の残基；すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）−（側鎖）の基を包含する。
【００５１】
式Ｉの化合物上に存在する官能基は保護基を含有してもまたよい。好ましい保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を包含する。他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第２版、ワイリー  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１（その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
【００５２】
本明細書で使用されるところの、生物学的系、アッセイなどにおける治療薬の効果を記述するのに普遍的に使用される用語は、それらの技術に認識された意味を有することを意図している。本明細書で使用されるところの、「機能」および「生存」という用語を修飾するのに使用される場合の「効果」という用語は、正もしくは負の変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）もしくは変化（ｃｈａｎｇｅ）を意味する。正である効果は「増強（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」もしくは「高める（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」と本明細書で称することができ、また、負である効果は「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」もしくは「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」と本明細書で称することができる。
【００５３】
本明細書で使用されるところの、「機能」もしくは「生存」という用語を修飾するのに使用される場合の「高める（ｅｎｈａｎｃｅ）」もしくは「高める（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、異性体の縮合ピロロカルバゾールもしくはイソインドロン化合物の存在が、該化合物の非存在下の細胞に比較して、栄養因子応答性細胞の機能および／もしくは生存に対する正の効果を有することを意味する。例えば、そして限定なしで、例えばコリン作動性ニューロンの生存に関して、処理された集団が処理されない集団よりも比較的より長い期間の機能性を有する場合、化合物は、こうした化合物とともに提示されないコリン作動性ニューロン集団に比較される場合に（例えば傷害、疾患状態、変性状態もしくは本来の発達により）死ぬ危険にさらされているコリン作動性ニューロン集団の生存の増強を明示するとみられる。
【００５４】
本明細書で使用されるところの「阻害する」および「阻害」は、示される物質の明記される応答（例えば酵素活性）が、異性体の縮合ピロロカルバゾールもしくはイソインドロン化合物の存在下で比較的減少されることを意味する。
【００５５】
本明細書で使用されるところの「ｔｒｋ」という用語は、ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢおよびｔｒｋＣ、ならびにニューロトロフィンが結合することができる他の膜会合タンパク質を現在含んで成る高親和性ニューロトロフィン受容体のファミリーを指す。
【００５６】
本明細書で使用されるところの「癌」および「癌性の」という用語は、哺乳動物の細胞のいかなる悪性の増殖も指す。例は、前立腺、良性前立腺過形成、卵巣、乳房、脳、肺、膵、直腸結腸、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、充実性腫瘍、頭頸部、神経芽腫、腎細胞癌、リンパ腫、白血病、造血系の他の認識された悪性病変、および他の認識された癌を包含する。
【００５７】
本明細書で使用されるところの「ニューロン、」「ニューロン系統の細胞」および「ニューロン細胞」という用語は、限定されるものでないが、単一もしくは複数の伝達物質および／または単一もしくは複数の機能を有するニューロン型の不均一な集団を挙げることができ；好ましくは、これらはコリン作動性および感覚ニューロンである。本明細書で使用されるところの「コリン作動性ニューロン」という句は、その神経伝達物質がアセチルコリンである中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロンを意味し；前脳、線条体および脊髄のニューロンが例示的である。本明細書で使用されるところの「感覚ニューロン」という句は、例えば皮膚、筋および関節からの環境の合図（例えば温度、動き）に応答性のニューロンを包含し；脊髄神経節からのニューロンが例示的である。
【００５８】
本明細書で使用されるところの「栄養因子応答性細胞」は、栄養因子が特異的に結合することができる受容体を包含する細胞であり；例は、ニューロン（例えばコリン作動性および感覚ニューロン）ならびに非ニューロン細胞（例えば単球および腫瘍性細胞）を包含する。
【００５９】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」は、特定の障害の症状を予防もしくは治療するのに有効な本発明の化合物の量を指す。こうした障害は、限定されるものでないが、本明細書で記述される受容体の異常な活性を伴う病理学的および神経学的障害を挙げることができ、ここで、該治療もしくは予防は、式Ｉの化合物と受容体を接触させることによりその活性を阻害、誘導もしくは高めることを含んで成る。
【００６０】
本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる」という用語は、十分な医学的判断の範囲内で、理屈にかなった利益／危険の分配と釣り合った、過度の毒性、刺激、アレルギー応答もしくは他の問題の合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に適している化合物、物質、組成物および／もしくは投薬形態を指す。
【００６１】
本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる塩」は、その酸もしくは塩基塩を作成することにより親化合物が改変される、開示される化合物の誘導体を指す。製薬学的に許容できる塩の例は、限定されるものでないが、アミンのような塩基性残基の無機もしくは有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリもしくは有機塩；などを挙げることができる。製薬学的に許容できる塩は、例えば非毒性の無機もしくは有機酸から形成される親化合物の慣習的な非毒性の塩もしくは四級アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした慣習的な非毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸由来のもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩を包含する。
【００６２】
本発明の製薬学的に許容できる塩は、慣習的な化学的方法により塩基もしくは酸部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、水もしくは有機溶媒、またはそれら二者の混合物中で、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適切な塩基もしくは酸と反応させることにより製造することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適する塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、マック  パブリッシング  カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、フィラデルフィア州イーストン、１９８５、ｐ．１４１８（その開示はこれにより引用することにより組み込まれる）に見出される。
【００６３】
本明細書で使用されるところの「プロドラッグ」は、こうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合に式（Ｉ）もしくは他の式の活性な親化合物または本発明の化合物を放出するいずれかの共有結合された担体を包含することを意図している。プロドラッグは医薬の多数の所望の質（例えば溶解性、生物学的利用性、製造、など）を高めることが既知であるため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達させることができる。従って、本発明は、特許請求される化合物のプロドラッグ、それを含有する組成物、およびそれの送達方法を企図する。本発明の化合物（例えば式Ｉ）のプロドラッグは、該化合物中に存在する官能基を、改変が慣例の操作もしくはインビボのいずれかで親化合物に切断されるような様式で改変することにより製造することができる。従って、プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基が、プロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される場合に切断してそれぞれ遊離のヒドロキシル、遊離のアミノもしくはカルボン酸を形成するいずれかの基に結合される、本発明の化合物を包含する。例は、限定されるものでないが、アルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体；ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステルのようなアルキル、炭素環、アリールおよびアルキルアリールエステルなどを挙げることができる。
合成
本発明の化合物は当業者に公知の多数の方法で製造してよい。該化合物は、例えば下述される方法、もしくは当業者により認識されるようなそれに対する変法により合成することができる。本発明に関連して開示される全部の方法は、ミリグラム、グラム、数グラム（ｍｕｌｔｉｇｒａｍ）、キログラム、数キログラム（ｍｕｌｔｉｋｉｌｏｇｒａｍ）もしくは商業的工業的スケールを包含するいずれかのスケールで実施されることを企図している。
【００６４】
本発明の化合物は１個もしくはそれ以上の非対称置換炭素原子を含有することができ、かつ、光学的に活性のもしくはラセミ化合物の形態で単離することができることが認識されるであろう。従って、特定の立体化学もしくは異性体をとりわけ示さない限り、ある構造の全部のキラル、ジアステレオマー、ラセミ化合物の形態、および全部の幾何異性体を意図している。こうした光学活性の形態を製造かつ単離する方法は当該技術分野で公知である。例えば、立体異性体の混合物は、限定されるものでないがラセミ化合物の形態の分割、通常の、逆相のおよびキラルなクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶などを挙げることができる標準的技術により、またはキラルな出発原料からのキラル合成もしくは標的のキラル中心の計画的合成のいずれかにより、分離することができる。
【００６５】
容易に理解されるであろうとおり、式Ｉの化合物上に存在する官能基は、合成の経過の間に保護基を含有してよい。例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性に選択的に結合かつそれらから除去することができる化学的官能基としてそれ自体として既知である。これらの基は化合物中に存在して、該化合物が曝露される化学反応条件に対しこうした官能性を不活性にする。多様な保護基のいずれも本発明で使用してよい。好ましい保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を包含する。本発明の他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第２版、ワイリー  アンド  サンズ（Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１に見出すことができる。
【００６６】
本発明の化合物は以下のスキームに概説されるとおり製造してよい。一般に、イミド化合物をスキーム１に示されるとおり製造してよい。
【００６７】
【化１３】
0004776842.tif 000007
【００６８】
マレイミドおよび環状２−ビニル誘導体（ＩＩ）を用いる環状付加反応は一般構造（ＩＩＩ）のテトラヒドロカルバゾール化合物を生じ、これを当該技術分野で公知の方法により脱水することができる（スキーム１）。環状付加反応は、約１５０ないし約２００℃の温度で溶媒の非存在下で、または添加されるルイス酸触媒を含むもしくは含まないトルエン、キシレンもしくはクロロベンゼンのような溶媒中、上昇された温度で実施してよい。一般構造（ＩＩ）のジエンは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８５、２６、５９３５（その開示はこれにより引用することにより組み込まれる）に記述されるとおり、置換もしくは未置換の環状（ヘテロ）アリール１−ケトン、例えば１−インダノン、１−テトラロン、４−クロマノン、４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフトレンへの置換もしくは未置換の２−リチオインドール種の付加により製造してよい。
【００６９】
スキーム２は、ラクタム異性体、すなわちＧ−Ｘ−Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｂ1Ｂ2）−もしくは−Ｃ（Ａ1Ａ2）−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物を製造するための一般的アプローチを概説する。
【００７０】
【化１４】
0004776842.tif 000008
【００７１】
スキーム１でイミドについて記述された条件下でのエチルシス−β−シアノアクリレートとの一般構造ＩＩＩのジエンの環状付加反応は、一般構造ＶおよびＶＩのシアノエステルテトラヒロカルバゾール位置異性体を生じさせる。再結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的手順を使用して、生じる位置異性体ＶおよびＶＩを分離してよい。テトラヒドロカルバゾールシアノエステルは、例えば２，３−ジクロロ−４，５−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いる慣習的方法に従って容易に脱水して、一般構造ＶＩＩおよびＶＩＩＩの芳香族化されたカルバゾールを生じさせることができる（スキーム２）。一般構造ＩＸおよびＸのラクタムは別個に、または、還元剤、例えばラネーニッケル／Ｈ2、ＰｄＯおよび活性炭上ＰｄもしくはＰｔを使用するニトリルエステルの還元的環化により混合物として製造してよい。イミド誘導体ＩＶもまた、亜鉛アマルガム−ＨＣｌ、酢酸中Ｚｎのような慣習的方法により、もしくは水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤での処理によりラクタム異性体ＩＸおよびＸに容易に還元してもよい。再結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的方法が、生じるラクタム位置異性体を分離することができる。
【００７２】
Ｇ−Ｘ−Ｗが−ＣＨ（Ｒ1A）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ1）−もしくは−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ1A）−である化合物、ならびにＧ−Ｘ−Ｗがラクタムもしくはイミドであるものは、例えば米国特許第５，６１６，７２４号および同第５，８０１，１９０号明細書（それらの開示はこれによりそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に教示される方法により製造することができる。
【００７３】
【化１５】
0004776842.tif 000009
【００７４】
環ＢもしくはＦ中にヘテロアリール基を含有する化合物は、スキーム３および４に立証されるような記述された方法を使用して製造してよい。インドールのフェニル環は複素環、例えば７−アザインドールであることができるが、しかしこれに限定されなくてよい。
【００７５】
【化１６】
0004776842.tif 000010
【００７６】
スキーム１に示される一般構造（Ｉ−ｉ）の生じるアルコール誘導体は、アセトン中ＨＣｌもしくはベンゼン中ｐ−トルエンスルホン酸のような当該技術分野で既知の条件を使用して一般構造（ＩＩ）の化合物に脱水してよいが、一般構造（ＩＩ）のジエンはパラジウムに触媒される交差カップリングの方法論を使用してもまた製造してよい。例えば、スキーム５に示されるような、２−スタンニル−もしくは２−ホウ素酸インドール誘導体と適切なブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホネート誘導体をカップリングすること。
【００７７】
【化１７】
0004776842.tif 000011
【００７８】
テトラヒドロカルバゾール環状付加の付加物ＩＩＩは、例えば２，３−ジクロロ−４，５−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いる慣習的方法に従って容易に脱水して、一般構造ＩＶ（スキーム１）の芳香族化されたカルバゾールを生じることができる。
【００７９】
【化１８】
0004776842.tif 000012
【００８０】
スキーム６は、一般構造Ｘのラクタム異性体の代替的一製造方法を概説する。置換もしくは未置換の一般構造ＩＩのジエンを塩化オキザリルおよびアルコールと反応させて、一般構造ＸＩＸのケトエステルを生じさせる。有機合成の当業者に既知のオレフィン化反応、例えばジエチルシアノメチルホスホネートとのケトンＸＩＸの反応は、シアノエステルＸＸを容易に生じさせる。パラジウムに触媒されるかもしくは酸化的な条件下での芳香環の閉鎖は、一般構造ＸＸＩ（スキーム６）もしくはＶＩＩＩ（スキーム２）のシアノエステルカルバゾールを生じる。還元的環化は一般構造Ｘ（スキーム２、６）のラクタムを生じさせる。
【００８１】
一般構造ＩＶ、ＩＸもしくはＸがＹ＝ＣＨ2を有する本発明の化合物は、スキーム７に示されるとおりさらに置換してもよい。
【００８２】
【化１９】
0004776842.tif 000013
【００８３】
一般に、Ｒ6が水素である化合物は、塩基（例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属、または有機リチウム化合物の水素化物、アルコキシド、水酸化物）の存在下でのＬがハロゲンのような脱離基であるＲ6Ｌでの処理によりアルキル化することができる。生じるピロロカルバゾールは、インドール窒素に結合された置換もしくは未置換のアルキル基を有してよい（例えばＩＶ−２０、４１）。Ｒ6がＮ−水素である一般式ＩＶ、ＩＸもしくはＸの化合物は、ＤＢＵのような塩基およびアクリル酸誘導体もしくはアクリロニトリルのようなミカエル受容体を使用するミカエル反応条件にさらして化合物ＩＶ−２０−２２を生じさせてよい。この型の反応はスキーム８への参照によりさらに理解することができる。
【００８４】
【化２０】
0004776842.tif 000014
【００８５】
臭素置換された化合物ＩＶ−９のようなハロ誘導体を使用して、スキーム９および１０に示されるとおりインドール環をさらに改変してもよい。
【００８６】
【化２１】
0004776842.tif 000015
【００８７】
ＩＶ−９、およびビニルアリールもしくはヘテロアリール誘導体、アクリル酸誘導体またはアクリロニトリルのようなカップリングパートナーを使用するパラジウムに触媒されるヘック反応は、ビニル誘導体ＩＶ−３６、３７、３９、４３を生じさせる。該ビニル誘導体は、水素雰囲気下炭上パラジウムのような還元条件を使用して、ＩＶ−３８、４０のようなアルカン誘導体に還元してもよい。
【００８８】
【化２２】
0004776842.tif 000016
【００８９】
本発明の他の特徴は例示的態様の以下の記述のうちに明らかになるであろう。これらの実施例は本発明の具体的説明のために与えられ、かつ、その制限であることを意図していない。
実施例
本明細書で使用されるある種の略語を以下のとおり定義する：テトラヒドロフランを「ＴＨＦ」、ブチルリチウムを「ＢｕＬｉ」、Ｎ−メチルピロリジノンを「ＮＭＰ」、ジメチルスルホキシドを「ＤＭＳＯ」、重水素化クロロホルムを「ＣＤＣｌ3」、ラネーニッケルを「ＲａＮｉ」、薄層クロマトグラフィーを「ＴＬＣ」、酢酸エチルを「ＥｔＯＡｃ」、フッ化テトラブチルアンモニウムを「ＴＢＡＦ」、およそを「ｃａ」、室温を「ｒｔ」、平方インチあたりポンドを「ｐｓｉ」、Ｈｇのミリメートルを「ｍｍ」、摂氏度を「℃」、二重項を「ｄ」、二重項の二重項を「ｄｄ」、三重項を「ｔ」、多重項を「ｍ」、等量を「ｅｑ」、グラム（単数もしくは複数）を「ｇ」、ミリグラム（単数もしくは複数）を「ｍｇ」、ミリリットル（単数もしくは複数）を「ｍＬ」、水素（単数もしくは複数）を「Ｈ」、時間（単数もしくは複数）を「ｈｒ」もしくは「ｈ」、多重項を「ｍ」、モル濃度を「Ｍ」、分（単数もしくは複数）を「ｍｉｎ」もしくは「ｍ」、メガヘルツを「ＭＨｚ」、融点を「ｍｐ」、質量分析を「ＭＳ」、核磁気共鳴分光学を「ｎｍｒ」もしくは「ＮＭＲ」。
実施例１
化合物ＩＶ−１
段階１：中間体Ｉ−ｉａ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｈ6＝Ｈ（２−（１−ヒドロキシ）インダニル）インドール）
窒素雰囲気下−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のインドール（４．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分にわたってＢｕＬｉ（３４．１ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ溶液）を一滴ずつ添加した。３０分攪拌した後、ＣＯ2（ｇ）を１０分間溶液を通過させ、その後、澄明な溶液を周囲温度に温まらせ、その後減圧で半量に濃縮した。ＴＨＦの容量を約２００ｍＬとし、そして−７８℃に冷却した。温度を−６８℃より下に維持しつつ、ｔ−ＢｕＬｉ（３４．１ｍｍｏｌ、２０ｍＬのヘキサン中１．７Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、次いで−７８℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−インダノン（５．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌し、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をエーテルで抽出し（１×２００ｍＬ）、１００ｍＬ飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧で濃縮して油状物を生じた。Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンからの再結晶は、５．１ｇ（６３％）のＩ−ｉ−ａ、ｍｐ  １２３−１２４℃を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３−２．５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、６．１５、ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．４（ｍ、７Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）。
段階２：中間体ＩＩａ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ（２−（１−インデニル）インドール））
アセトン（５０ｍＬ）中のＩａ（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。室温で１５分攪拌した後に水を添加し、そして固形物を濾過により収集し、水で十分に洗浄しかつ乾燥して、３．７ｇ（１００％）の中間体ＩＩａを白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）７．１−７．５（ｍ、５Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２５４（Ｍ＋２３）。
段階３：中間体ＩＩＩａ、（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ）
１０ｃｍの封止された反応バイアル中の中間体ＩＩａ（６６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびマレイミド（５５０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら１８０〜１９０℃で３０分間加熱した。約５０〜６０℃に冷却した後にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、そして摩砕した後に生成物を収集して、８８０ｍｇ（９２％）のＩＩＩａを白色固形物；ｍｐ  ２１０〜２１４℃として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ３．１−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、１Ｈ）、６．９−７．４（ｍ、７Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｅ  ３２７（ｍ−１）。
段階４：化合物ＩＶ−１
トルエン（６０ｍＬ）中の中間体ＩＩＩａ（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固形の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（８６５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。溶液を６０〜６５℃で６時間維持した。氷浴上で冷却した後に固形物を濾過により収集し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして生成物を濾過により収集した。アセトンからの再結晶は、３５０ｍｇ（７１％）の化合物ＩＶ−１を黄色固形物、ｍｐ＞３００℃として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ４．３８（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ、１Ｈ）、７．６−７７（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）、１２．１５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ  ３２４（ｍ+）。Ｃ21Ｈ12Ｎ2Ｏ2・０．７Ｈ2Ｏの元素分析の計算値：Ｃ、７４．８６；Ｈ、４．０１；Ｎ、８．３１。実測値；Ｃ、７４．８５；Ｈ、３．６２；Ｎ、８．５２。
実施例２
化合物ＩＶ−２
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の化合物ＩＶ−１の攪拌された溶液に室温でＮａＨ（９５％の１０ｍｇ）を添加した。反応の色が橙色から緑色に変化した。０．５時間後、水を添加し、そして生じる赤色固形物を収集し、水で洗浄しかつ乾燥した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６−７．７５（ｍ、４Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｅ  ３３７（ｍ−１）。
実施例３
化合物ＩＸ−１
段階１：中間体Ｖａ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ）
中間体ＩＩａ（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびエチルシス−β−シアノアクリレート（３．３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で窒素流下、１９０℃で攪拌しながら１時間加熱した。室温に冷却する際にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、そして攪拌を０．５時間継続した。溶液を一夜冷凍庫温度に留まらせ、そして分離した固形物を収集して、８８０ｍｇ（２８％）の中間体Ｖａを白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５７、３７９（Ｍ＋１、Ｍ＋２３）。
【００９０】
段階１ｂ。段階１ａからのメタノール層を減圧で油状物まで濃縮し、そして過剰のシアノアクリレートをクーゲルロール蒸留（オーヴン温度８０℃、１ｍｍ）により除去した。残渣をエーテルで黄色固形物に摩砕してこれを収集した。1Ｈ  ＮＭＲは異性体ＶａおよびＶＩａ（Ｙ＝ＣＨ2）の２：１混合物を示した；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５７、３７９（Ｍ＋１、Ｍ＋２３）。
段階２：中間体ＶＩＩａ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ）
トルエン（６０ｍＬ）中の段階１ａからの中間体ＶＩａ（６５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固形の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。溶液を６５℃の油浴中に６時間置いた。冷凍庫温度で冷却した後に固形物を濾過により収集し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして生成物を濾過により収集して６２０ｍｇ（９８％）の黄色固形物を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ１．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１２．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５３、３７５（Ｍ＋１、Ｍ＋２３）。
段階３：化合物ＩＸ−１
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の段階２からの生成物（中間体ＶＩＩａ）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｍｏｌ）およびＲａＮｉ触媒（小さいスパーテル１杯）を、パー（Ｐａｒｒ）の装置上、６０ｐｓｉで２４時間もしくはＴＬＣ（２：１。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）が反応の完了を示すまで水素化した。セライトを通して溶媒を濾過して触媒を除去し、その後減圧で濃縮した。固形物をＭｅＯＨとともに摩砕し、収集しかつ乾燥して３２５ｍｇ（７１％）の化合物ＩＸ−１を白色固形物、ｍｐ＞３００℃として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．５１−８．５４（ｍ、２Ｈ）、１１．９２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ  ３１１（ｍ+）。
実施例４
化合物Ｘ−１
段階１：中間体ＶＩＩＩａ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ）
トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁された実施例３の段階１ｂからのシアノエステル異性体ＶａおよびＶＩａ（８８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固形物の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。溶液を６５℃の油浴中に６時間置いた。冷凍庫温度で冷却した後に固形物を濾過により収集し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして生成物を濾過により収集して、７００ｍｇ（８８％）を、1Ｈ  ＮＭＲによりおよそ２：１（ＶＩＩＩａ：ＶＩＩａ）の比の２種のシアノエステルカルバゾール異性体の混合物として生じた。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋１）。該混合物を次の段階で直接使用した。
段階２：化合物Ｘ−１
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の段階１からのシアノエステル異性体ＶＩＩＩａおよびＶＩＩａの混合物（７００ｍｇ、２．０ｍｍｍｏｌ）およびＲａＮｉ触媒（スパーテル１杯）を、パーの装置上６０ｐｓｉで、２４時間もしくはＴＬＣ（２：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）が反応の完了を示すまで水素化した。セライトを通して溶媒を濾過して触媒を除去し、その後減圧で濃縮した。生成物をＭｅＯＨとともに摩砕し、収集しかつ乾燥して、５５０ｍｇ（８９％）の白色固形物を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）は化合物Ｘ−１：ＩＸ−１の２：１混合物を示した。化合物Ｘ−１をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により単離し、そして３０％から５０％までＴＨＦを増大させるトルエン：ＴＨＦで溶離した。純粋な生成物を示す画分を合わせ、そして減圧で濃縮した。ＭｅＯＨとともに摩砕された後に生成物を収集した、ｍｐ＞３００℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．５３−８．５６（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ  ３１１（Ｍ＋１）。
実施例５
化合物ＩＩＩ−１
段階１：中間体Ｉ−ｉｂ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ（１−メチル−２−［（１−ヒドロキシ）インダニル］インドール））
ＢｕＬｉ（９．６ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍＬ）中の１−メチルインドール（３．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。溶液を還流で４時間攪拌し、室温に冷却し、次いで１０ｍＬエーテル中の１−インダノンを添加した。室温で２時間攪拌した後に溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）中に注いだ。エーテル層を水（２×２０ｍＬ）、ＮａＣｌ溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ4）。エーテル−ヘキサン（２：１）との摩砕は、３．７ｇ（６２％）の１ｂを生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ２．５−２．６（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．８（ｍ、１Ｈ）、２．９−３．（ｍ、１Ｈ）、３．１−３．２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５（ｍ、７Ｈ）。
段階２：１−メチル−２−（１−インデニル）インドール（中間体ＩＩｂ）
アセトン中の中間体Ｉ−ｉｂ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、室温で２Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。２時間後に水を添加し、そして濾過により沈殿物を収集し、水で十分に洗浄しかつ乾燥して、４４５ｍｇ（９６％）の中間体ＩＩｂの白色固形物  ｍｐ＞２５０℃を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．４（ｍ、７．５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ1）ｍ／ｅ  ２４５（Ｍ−１）。
段階３。化合物ＩＩＩ−１（中間体ＩＩＩｂ、Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ）
１０ｃｍの封止された反応バイアル中のＩＩｂ（３８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびマレイミド（１９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で３０分間加熱した。混合物を６０℃より下に冷却させた後に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、そして摩砕した後に生成物を収集して、４５０ｍｇ（８２％）の白色固形物、ｍｐ  ２０５−２１０℃を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ２．９−２９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、７．０−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ  １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３４１（Ｍ−１）。
実施例６
化合物ＩＶ−３
トルエン（５０ｍＬ）中の実施例５からの化合物ＩＩＩ−１（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固形の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。溶液を還流で４時間維持した。氷浴上で冷却した後、固形物を濾過により収集し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして生成物を濾過により収集して２８０ｍｇ（８６％）の黄色固形物、ｍｐ＞２６２−２６５℃を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ３．４（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．５（ｍ、４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ、２Ｈ）、８．３（ｄ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、１１．１（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３３７（Ｍ−１）。
実施例７
化合物ＩＶ−４
段階１：中間体ＩＩｃ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝５−Ｂｒ、Ｒ6＝Ｈ）。
【００９１】
この化合物は、インドール（１０．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−インダノン（１９．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ｉａ−ＩＩａと同一の一般的手順により製造して、粗アルコール中間体１ｃを生じた。暗色の油状残渣としての生じる粗アルコールをアセトン（２５０ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後に混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、その後減圧で濃縮した。生成物をＥｔ2Ｏとともに摩砕しかつ収集して８．７ｇの中間体ＩＩｃを生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．５６（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、３Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ  ３１１（ｍ＋１）。
段階２：中間体ＩＩＩｃ（Ｙ＝ＣＨ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝５−Ｂｒ、Ｒ6＝Ｈ）
この化合物は、ＩＩｃ（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびマレイミド（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ｉｃと同一の一般的手順により製造して、２１０ｍｇ（５７％）の中間体ＩＩＩｃを白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．７２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．２０６（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ、２Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ  ４０７（ｍ+）。
段階３。化合物ＩＶ−４
この化合物は、ＩＩＩｃ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物ＩＶ−１と同一の一般的手順により製造して、１５８ｍｇ（１００％）の化合物ＩＶ−４を黄色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ４．３４（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、１Ｈ）、１１．１８（ｓ、１Ｈ）、１２．１８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｅ  ４０２（ｍ−１）。
実施例８
化合物ＩＶ−５
段階１：中間体Ｉ−ｉｄ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ（２−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）インドール））
この化合物は、インドール（１５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および１−テトラロン（２０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を使用してＩ−ｉａと同一の一般的手順により製造して、１８ｇ（４６％）の中間体Ｉｄを白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．９２（、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
段階２：中間体ＩＩｄ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ（２−［１−（３，４−ジヒドロナフチル）］インドール））
アセトン（１５０ｍＬ）中のアルコールＩ−ｉｄ（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後に水を添加して、固形物の沈殿を開始させた。生成物を濾過により収集しかつ乾燥して、１４ｇ（１００％）の中間体ＩＩｄを白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３９−２．４６（ｍ  ２Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｔ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２４６（Ｍ＋１）。
段階３：中間体ＩＩＩｄ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ）
ジエンＩＩｄ（３３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびマレイミドの攪拌された混合物を１９０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、そして熱水で反復して洗浄して過剰のマレイミドを除去した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、そして生じる固形物を真空下８０℃で乾燥して、４２５ｍｇ（８９％）のＩＩＩｄを生じた。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３４１（Ｍ−１）。
段階４：化合物ＩＶ−５
トルエン（１０ｍＬ）に懸濁されたイミド中間体ＩＩＩｄに、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一部分で添加し、次いで６０〜６５℃で１６時間加熱した。懸濁液を濃縮し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製して、９０ｍｇの黄色固形物を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ  δ２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．４０−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、１Ｈ）。（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３３７（Ｍ−１）。
実施例９
化合物ＩＶ−６
段階１：中間体Ｉ−ｉｅ。（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝５−ＯＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ（２−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−５−メトキシインドール））
中間体Ｉ−ｉｅは、５−メトキシインドール（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）および１−テトラロン（５．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を使用して、Ｉ−ｉａと同一の一般的手順により製造して、６．２ｇ（６２％）の中間体Ｉ−ｉｅを白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。
段階２：中間体ＩＩｅ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝５−ＯＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ（２−［１−（３，４−ジヒドロナフチル）］−５−メトキシインドール））
アセトン（１０ｍＬ）中のアルコールＩ−ｉｅ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後に水を添加して生成物を沈殿させ、これを濾過により収集しかつ乾燥して、２００ｍｇ（７３％）のＩＩｅを赤色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４１−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ＋１）。
段階３：中間体ＩＩＩｅ。（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝５−ＯＣＨ3、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ6＝Ｈ）
この化合物は、ＩＩｅ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびマレイミド（１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用してＩＩＩａと同一の一般的手順を使用して製造して、１００ｍｇ（５０％）のＩＩＩｅを白色固形物として生じた。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７３（Ｍ＋１）。
段階４：化合物ＩＶ−６
この化合物は、ジオキサン（３ｍＬ）中の段階３からのイミドＩＩＩｅ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して化合物ＩＶ−１と同一の一般的手順を使用して製造して、７５ｍｇ（９５％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ−１）。
実施例１０
化合物ＩＶ−７
段階１：中間体Ｉ−ｉｆ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝６−ＯＣＨ3、Ｒ6＝Ｈ（２−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−（６−メトキシ）テトラヒドロナフチル）−２−インドール））
インドール（７．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−１−テトラロン（１１．６ｇｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｉ−ｉａと同一の一般的手順により製造されて、１２．７ｇ（７３％）の中間体Ｉ−ｉｆを白色固形物として生じる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．８３−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６７−６．７３（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
段階２：中間体ＩＩｆ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝６−ＯＣＨ3、Ｒ6＝Ｈ（２−（６−メトキシ−（３，４−ジヒドロナフチル））−２−インドール））
この化合物は、中間体Ｉ−ｉｆ（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および３ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを使用してＩＩａと同一の一般的手順を使用して製造して、２８０ｍｇ（１００％）のＩＩｆを白色泡状物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２８５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ＋１）。
段階３：中間体ＩＩＩｆ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ4＝６−ＯＣＨ3、Ｒ6＝Ｈ）
この化合物は、中間体ＩＩｆ（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびマレイミド（２６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を使用してＩＩＩａと同一の一般的手順を使用して製造して、２２５ｍｇ（６７％）のＩＩＩｆを白色泡状物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６０−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、７．１−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ−１）。
段階４：化合物ＩＶ−６
この化合物は、段階３からのイミドＩＩＩｆ（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を使用して化合物ＩＶ−１と同一の一般的手順を使用して製造して、３１ｍｇ（８５％）の化合物ＩＶ−６を黄色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋１）、３９１（Ｍ＋２３）。
実施例１１
化合物ＩＶ−８
段階１：中間体Ｉ−ｉｇ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝６−ＯＣＨ3、Ｒ4＝５−（２−エトキシ）エトキシ）、Ｒ6＝Ｈ）
６−メトキシインドール（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および５−［（２−エトキシ）エトキシ］−１−テトラロン（２．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｉ−ｉａと同一の一般的手順により製造されて、１．８ｇ（４７％）の中間体Ｉ−ｉｇを白色固形物として生じる。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｂｓ、１Ｈ）。
段階２：中間体ＩＩｇ（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝６−ＯＣＨ3、Ｒ4＝５−（２−エトキシ）エトキシ）、Ｒ6＝Ｈ）
この化合物は、中間体Ｉｇ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを使用してＩＩａと同一の一般的手順を使用して製造して、１７５ｍｇ（９５％）の中間体ＩＩｇを白色粉末として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２５（ｔ、３Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｑ、２Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．７６−６８６（ｍ、３Ｈ）、７．０２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋１）。
段階３：中間体ＩＩＩｇ。（Ｙ＝ＣＨ2ＣＨ2、Ｒ2＝６−ＯＣＨ3、Ｒ4＝５−（２−エトキシ）エトキシ）、Ｒ6＝Ｈ）
この化合物は、実施例ＩＩｇ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびマレイミド（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して中間体ＩＩＩａと同一の一般的手順を使用して製造して、５５ｍｇ（４１％）のＩＩＩｇを白色泡状物として生じた。１ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ４５９（Ｍ−１）。
段階４：化合物ＩＶ−８
この化合物は、段階３からのイミドＩＩＩｇ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して化合物ＩＶ−１と同一の一般的手順を使用して製造して、４５ｍｇ（９０％）の化合物ＩＶ−８を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１３（ｔ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ−１）。
実施例１２
化合物ＩＶ−９
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物ＩＶ−４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＮＢＳ（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）とともに摩砕し、そして固形物を収集しかつＭｅＯＨで洗浄して、５５ｍｇ（８９％）の化合物ＩＶ−９を黄色固形物として生じた。ｍｐ＞３００℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）、１２．０５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ４１６（Ｍ−１）。
実施例１３
化合物Ｘ−２
段階１：中間体ＩＩ−ｄ（２−［１−（３，４−ジヒドロナフチル）］インドール）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびエチルシス−β−シアノアクリレート（２．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら１９０℃で１時間加熱した。室温に冷却する際にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加しかつ攪拌を０．５時間継続した。分離した固形物を収集して、１．２ｇの（７９％）を白色固形物として生じた。該固形物は２種の異性体の１：１混合物であり、かつ、ｍｐ＞３００℃、ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ＋１）を示した。この中間体を次の段階で直接使用した。
【００９２】
段階２：トルエン（５０ｍＬ）中の段階１からの異性体の混合物（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に、固形の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。混合物を６０〜６５℃に１８時間加熱した。反応を減圧で濃縮した。生じる物質をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮して、４８０ｍｇ（９７％）の生成物を３−シアノおよび４−シアノ異性体の１：１混合物として生じた。この中間体を次の段階で直接使用した。
【００９３】
段階３：ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中の段階３からの異性体の１：１混合物（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびスパーテル１杯のＲａＮｉを５５ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、そして溶媒を減圧で除去した。固形物をエーテルとともに摩砕して、３５０ｍｇ（９０％）のラクタム異性体ＩＸ−２：Ｘ−２の１：１混合物を生じた。
段階４：化合物Ｘ−２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の段階３からのラクタム異性体（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２８５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、その時点でＴＬＣ（シリカゲル、エーテル：ヘキサン、１：１）は反応がおよそ５０％完成したことを示した。ＤＭＦを減圧で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、そして生じる固形物をエーテルとともに摩砕した。化合物Ｘ−２を収集しかつ乾燥した；ｍｐ＞３００℃  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ２．８（ｂ、４Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１１．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ＋１）。
実施例１４
化合物ＩＸ−２
実施例１３の段階４からのエーテル溶液を濃縮し、かつ、ＴＨＦ、次いでＴＢＡＦ（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、その後溶媒を除去し、そして生じる固形物を水とともに摩砕し、収集した。生成物をエーテルで洗浄しかつ乾燥（６０℃、１ｍｍ）して、化合物ＩＸ−２を白色固形物として生じた。ｍｐ＞３００℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ２．７７−２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ＋１）。
実施例１５
化合物ＸＩＩＩ
段階１：中間体ＸＩ（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｈ）
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却された無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の７−アザインドール（５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（４６．２ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。３０分間攪拌した後、ＣＯ2（ｇ）を１０分間溶液を通過させ、その後、澄明な溶液を減圧でおよそ２／３量に濃縮した。ＴＨＦの容量を約１２５ｍＬにし、そして−７８℃に冷却した。温度を−６８℃より下に維持しつつ、ｔ−ＢｕＬｉ（４４ｍｍｏｌ、２６ｍＬのヘキサン中１．７Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、次いで−７８℃で２時間攪拌した。この橙色溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−テトラロン（６．８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１．５時間攪拌し、その後２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１×１５０ｍＬ）で抽出し、そしてＨＣｌ層を１８時間攪拌した。ＨＣｌ溶液を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、そして生じた沈殿物を収集して、６．７ｇ（６３％）の中間体ＸＩＩＩを生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２４７（Ｍ＋１）。
段階２：中間体ＸＩＩ（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｈ）
キシレン（８ｍＬ）中の中間体ＸＩ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびマレイミド７９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１４時間維持した。反応を室温に冷却し、そして分離した固形物を収集し、エーテルで洗浄しかつ乾燥して、９０ｍｇ（６４％）の化合物ＸＩＩを黄褐色固形物として生じた；ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３４１（Ｍ−１）。
段階３：化合物ＸＩＩＩ
ジオキサン（３．５ｍＬ）中のＸＩＩ（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に固形のＤＤＱ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１２時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、そして混合物を冷凍庫中で冷却した。淡黄褐色沈殿物を収集しかつ乾燥して、２０ｍｇ（５８％）の化合物ＸＩＩＩを生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、４Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、１２．４８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｅ  ３３８（ｍ−１）。
実施例１６
化合物ＩＩＩ−２
段階１：中間体ＩＩｇ（Ｙ＝Ｓ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｈ（２−（３−ベンゾチエノ）インドール））
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の１−カルボキシ−２−トリブチルスタンニルインドール（９．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾチアフェン（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロビス（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下還流で１６時間攪拌し、室温に冷却し、そして減圧で濃縮した。生じる暗色油状物をエーテル−ヘキサン（１：１）溶液ですすぎかつデカンテーション（２回）して褐色固形物を残した。この固形物を熱ＭｅＯＨから再結晶して、３．２ｇ（６５％）の黄褐色固形物を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．４３−７．６２（ｍ、４Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ  ２５０（ｍ＋１）。
段階２：化合物ＩＩＩ−２
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（３−ベンゾチエノ）インドール（ＩＩｇ、段階１）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、マレイミド（７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（およそ１０滴）を還流で１２時間維持した。反応を室温に冷却しかつ固形物を収集し、そしてトルエンおよびエーテルで洗浄して７５ｍｇ（５４％）の化合物ＩＩＩ−２を黄褐色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｅ  ３４５（ｍ−１）。
実施例１７
化合物ＩＶ−１０
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ−２（ＩＩＩｇ）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に固形のＤＤＱ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で１２時間加熱した後に混合物を濃縮し、生成物をメタノールとともに摩砕し、収集しかつ乾燥して、２４ｍｇ（７８％）のＩＶ−１０を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．５６−７．８２（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ）、１１．３２（ｓ、１Ｈ）、１２．３７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ-）：ｍ／ｅ  ３４１（ｍ−１）。
実施例１８
化合物ＸＶＩＩ
段階１：中間体ＸＩＶ（Ｒ2＝Ｈ）
この化合物は、インドール（３．５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）および４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフトレン（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）で出発して中間体Ｉ−ｉａと同一の一般的手順により製造して、６．５ｇ（８１％）のＸＩＶを白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．９３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．８６−２．９３（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
段階２。中間体ＸＶ（Ｒ2＝Ｈ）
この化合物は、ＸＩＶ（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用してＩＩａと同一の一般的手順により製造して、ジエンＸＶを白色の不安定なガラス状物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２５２（Ｍ＋１）。
段階３：化合物ＸＶＩ（Ｒ2＝Ｈ）
この化合物は、ジエンＸＶ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびマレイミド（１９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を使用してＩＩＩａと同一の一般的手順により製造して、ＭｅＯＨ−エーテルから２２５ｍｇ（６６％）を生じた。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３４７（Ｍ−１）。
段階４：化合物ＸＶＩＩ
ＸＶＩ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で４０時間加熱した。混合物を濃縮し、そして生成物（Ｒｆ  ４．０）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）により黄色固形物として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３４１（Ｍ−１）。
実施例１９
化合物ＩＶ−１１
段階１：中間体Ｉ−ｉｈ（Ｙ＝ＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｈ）
この化合物は、インドール（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）および４−クロマノン（９．７４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を使用してＩ−ｉａと同一の一般的手順により製造して、１２．５ｇ（７９％）の粗油状物として生じた。サンプルをエーテル−ヘキサンから再結晶した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３０−２．４９（ｍ、ｓ、３Ｈ）、４．２６−４．４３（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
段階２：中間体ＩＩｈ（Ｙ＝ＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｈ）
段階１からの油状物をアセトン（１２５ｍＬ）に溶解し、そして２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、次いでｒｔで１時間攪拌した。沈殿物を収集し、水で洗浄しかつ乾燥して、１１ｇ（７６％  ２段階）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．８２（ｄ、２Ｈ）、６．０６（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ２４８（ｍ＋１）。
段階３：中間体ＩＩＩｈ（Ｙ＝ＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｒ6＝Ｈ）
この化合物は、ジエンＩＩｈ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびマレイミド（２３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を使用してＩＩＩａと同一の一般的手順により製造した。室温に冷却した後に残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして熱水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮して、黄色固形物、ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｅ  ３４３（Ｍ−１）を生じた。
段階４  化合物ＩＶ−１１
トルエン（１０ｍＬ）中の段階３（ＩＩｈ）からの生成物を、ＤＤＱ（６８４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加しかつ６５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして固形の沈殿物を収集し、ＭｅＯＨで洗浄しかつ乾燥して、２９０ｍｇ（７１％  ２段階）の粗固形物を生じた。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン：ＴＨＦ；１０％−３０％ＴＨＦ）により精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７−３８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、１１．３０（ｓ、１Ｈ）、１２．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３３９（Ｍ−１）。
実施例２０
化合物ＩＸ−３
段階１：ジエンＩＩｈ（８８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびエチルシス−β−シアノアクリレート（１．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら１９０℃で１時間加熱した。メタノール（１５ｍＬ）を熱いうちに添加し、次いで室温で３時間攪拌した。分離した固形物を収集しかつ真空下に乾燥して、５５０ｍｇ（４１％）の４−ＣＮ異性体（中間体Ｖ、Ｙ＝ＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）を黄色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ１．３３（ｔ、３Ｈ）、３．１１−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４１（ｍ、４Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３７３（Ｍ＋１）。ＭｅＯＨ層を圧力下に約半量に減少させ、そしてエーテルを添加して沈殿を開始させた。冷凍庫温度で一夜冷却した後に、３２５ｍｇの固形物を、1Ｈ  ＮＭＲにより異性体Ｖ（Ｙ＝ＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）およびＶＩ（Ｙ＝ＣＨ2Ｏ、Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）の１：１混合物として単離した。
【００９４】
段階２：トルエン中の段階１からの４−ＣＮ異性体（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（７４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を６０℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、水、塩水で洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を濃縮した後に生成物をＭｅＯＨとともに摩砕して３２０ｍｇ（６７％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ１．４３（ｔ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４９）ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、１２．１２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋１）。
段階３：化合物ＩＸ−３
ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１：１）中の段階２からのシアノエステル生成物（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をスパーテル１杯のＲａＮｉを添加し、そしてパーの装置上５５ｐｓｉで１４時間水素化した。セライトを通して溶液を濾過しかつ濃縮した。生成物をＭｅＯＨから再結晶して、２００ｍｇ（７５％）を白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ４．９０（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３２６（Ｍ+）。
実施例２１
化合物Ｘ−３
実施例２０の段階１からの異性体の混合物（３３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、実施例２０、段階３と同一の一般的手順を使用してＤＤＱ（６０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を使用して酸化して、３００ｍｇ（９０％）を生じた。異性体をＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１：１、３０ｍＬ）に溶解し、そして実施例２０の段階４と同一の一般的手順により水素化して１７５ｍｇを生じた。化合物Ｘ−３をＭｅＯＨから得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ４．５８（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１５−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ）、１１．６０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３２６（Ｍ+）。
実施例２２
化合物Ｘ−４
段階１：中間体ＸＶＩＩＩ（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）
ＮａＨ（３２５ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のジエンＩＩｄ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後にメシル２−ベンジルオキシエタノールを添加した（１．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）。反応を油浴中で７０℃に１８時間加熱し、室温に冷却しかつ水（１００ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで水（２×１００ｍＬ）塩化ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶液を減圧で濃縮し、そして生じる生成物をエーテル：ヘキサン溶液（１：１）とともに摩砕して、１．４５ｇ（９５％）の黄褐色固形物を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｔ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３８０（ｍ＋１）。
段階２：中間体ＸＩＸｂ（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）
塩化オキザリル（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の段階１からの生成物（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。溶液を０．５時間攪拌し、その後無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、次いで室温で０．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解しかつ２Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、水（２回）、塩化ナトリウム溶液（２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ暗色の油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：１）による精製は０．５ｇ（６３％）を油状物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、）：δ２．３５−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４６６（ｍ＋１）。
段階３：中間体ＸＸ（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホネート、中間体ＸＩＸ（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を還流で４時間攪拌した。反応を室温に冷却しかつ濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、塩水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮して、１５０ｍｇ（９０％）を帯黄色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、）：δ２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．０５−７．１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、６Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）。ＩＲ  ｃｍ-1  ２２４０（ＣＮ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４８９（ｍ＋１）。
段階４：中間体ＸＸＩ（Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）
ジクロロベンゼン（４０ｍＬ）中の中間体ＸＸ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、クロロニル（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を窒素下還流で２４時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液（３回）で抽出しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ4）。生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ  ０．５、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：１）により精製した。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ４８７（ｍ＋１）、５０９（ｍ＋２３）。
段階５：化合物Ｘ−４
ＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ＋５ｍＬ）中の段階４からの生成物を、スパーテル１杯のＲａＮｉを添加し、そしてパーの装置上で１４時間水素化した。溶液を濾過して触媒を除去し、その後減圧で濃縮した。残渣をＤＭＦ−ＭｅＯＨ（１：１、１５ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）2（５０ｍｇ、２０％／Ｃ）を添加しかつパーの装置上で１２時間水素化した。溶液を濾過しかつ減圧で濃縮した。生成物をＥｔ2Ｏ−ヘキサンとともに摩砕しかつ収集してＩＸ−４を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９５−３．０（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．４−４．５（ｂ、６Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｅ  ３６９（ｍ＋１）、３９１（ｍ＋２３）。
【００９５】
付加的な化合物ＩＶ−１２ないしＩＶ−４４、ＩＸ−４、ＩＸ−５、Ｘ−５およびＸ−６、ならびにを、実施例１ないし２２と一致する方法により製造した。これらの化合物、ならびに前述の実施例に示されるものは、具体的説明の目的上提示される表１−４への参照によりさらに理解することができ、ここで各記載事項は付随する構造に対応する。
【００９６】
【表１】
0004776842.tif 000017
【００９７】
【表２】
0004776842.tif 000018
【００９８】
【表３】
0004776842.tif 000019
【００９９】
【表４】
0004776842.tif 000020
【０１００】
【表５】
0004776842.tif 000021
【０１０１】
【表６】
0004776842.tif 000022
【０１０２】
利用性
本発明の異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロンはとりわけ治療薬として有用である。とりわけ、該化合物はキナーゼ阻害に有用である。異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロンは、例えば、ｔｒｋキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼもしくはＮＧＦに刺激されるｔｒｋリン酸化の１種もしくはそれ以上を阻害することが示されている。
【０１０３】
本発明の化合物の特性は治療の設定で有益である。ある種の酵素に対する縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロンの活性は、これらの酵素の有害な結果と闘うのに活用することができる。とりわけ、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）の阻害は、例えば、充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽腫ならびに他の眼の疾患および癌のような、血管形成が重要な役割を演じている疾患における利用性を意味する。ｔｒｋの阻害は、例えば、前立腺癌および良性前立腺過形成のような前立腺の疾患、ならびに炎症性疼痛の治療における利用性を意味する。血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害は、例えば、多様な形態の新形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム硬化症、再狭窄、血管形成術後の再狭窄などのような心血管系の終点を伴う疾患における利用性を意味する。
【０１０４】
異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロンの活性は、ニューロンの生存を促進することにより栄養因子応答性細胞の機能および生存に対する正の効果を有することもまた示されている。例えばコリン作動性ニューロンの生存に関しては、処理された集団が処理されない集団よりも比較的より長い期間の機能性を有する場合、化合物は、こうした化合物とともに提示されないコリン作動性ニューロン集団に比較される場合に（例えば傷害、疾患状態、変性状態もしくは本来の発達により）死ぬ危険にさらされているコリン作動性ニューロン集団の生存の増強を保存することができる。
【０１０５】
多様な神経学的障害は、死につつある、傷害されている、機能的に損なわれる、軸索の変性を受けつつある、死ぬ危険にさらされている、などのニューロン細胞を特徴とする。これらの障害は、限定されるものでないが、アルツハイマー病；運動ニューロン障害（例えば筋萎縮性側索硬化症）；パーキンソン病；脳血管系障害（例えば卒中、虚血）；ハンチントン病；ＡＩＤＳ痴呆；癲癇；多発性硬化症；糖尿病性ニューロパシーを包含する末梢性ニューロパシー（例えば化学療法に関連する末梢性ニューロパシーにおいてＤＲＧニューロンに影響を及ぼすもの）；興奮性アミノ酸により誘発される障害；および脳もしくは脊髄の震盪性もしくは浸透性傷害を伴う障害を挙げることができる。
【０１０６】
該化合物は、栄養応答性細胞、例えばコリン作動性ニューロンの栄養因子に誘導される活性を高めるのに有用であるのみならず、しかし他のニューロン細胞型、例えばドーパミン作動性もしくはグルタミン作動性の生存促進剤として機能することもまたできる。成長因子は、小型のＧＴＰ結合タンパク質ｒａｓ、ｒａｃおよびｃｄｃ４２の下流のカスケードにシグナル伝達することによりニューロンの生存を調節することができる（Ｄｅｎｈａｒｄｔ，Ｄ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９６、３１８、７２９）。とりわけ、ｒａｓの活性化は、細胞外受容体活性化キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化および活性化につながり、これは生物学的成長および分化の過程に結びつけられている。
【０１０７】
ｒａｃ／ｃｄｃ４２の刺激は、ストレス、アポトーシスおよび炎症に関連する応答、ＪＮＫおよびｐ３８の活性化の増大につながる。成長因子の応答は主としてＥＲＫ経路を介するが、これらの後者の過程に影響を及ぼすことは、成長因子が高める生存の特性を模倣することができるニューロンの生存の代替機構につながることができる（Ｘｉａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２７０、１３２６）。該化合物はまた、成長因子に媒介される生存、例えばアポトーシスの細胞死の過程の阻害により生存につながることができるＪＮＫおよびｐ３８  ＭＡＰＫ経路の阻害に関連するがしかしまたこれとも別個の機構により、ニューロンおよび非ニューロン細胞の生存促進剤としても機能することができる。
【０１０８】
本化合物はまた、減少されたＣｈＡＴ活性もしくは死、脊髄運動ニューロンに対する傷害を伴う障害の治療でも有用であり、また、例えば中枢および末梢神経系、免疫系のアポトーシスの細胞死に関連する疾患、ならびに炎症性疾患における利用性もまた有する。ＣｈＡＴは神経伝達物質アセチルコリンの合成を触媒し、そしてそれは機能的コリン作動性ニューロンの酵素的マーカーと考えられている。機能的ニューロンはまた生存が可能である。ニューロンの生存は、生存するニューロンによる色素（例えばカルセインＡＭ）の特異的取込みおよび酵素的転化の定量によりアッセイする。本明細書に記述される化合物はまた、多くの癌のような悪性の細胞増殖を伴う疾患状態の治療における利用性も見出すことができる。
【０１０９】
それらの多様な利用性のため、異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロンの特性を、研究のような他の設定で活用することができる。例えば、該化合物は、ニューロン細胞の生存、機能、同定のインビトロモデルの開発において、もしくは異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物のものに類似の活性を有する他の合成化合物のスクリーニングのために使用することができる。従って、本発明により提供される化合物は、製薬学的研究プログラムにおいて作用物質の活性を決定するための試験もしくはアッセイでの使用のための標準もしくは参照化合物として有用である。
【０１１０】
該化合物はまた、機能的応答に関連する分子標的を検討、定義および決定するのにも利用することができる。例えば、特定の細胞機能（例えば有糸分裂誘発）に関連する異性体の縮合ピロロカルバゾールもしくはイソインドロン化合物を放射標識することにより、誘導体が結合する標的の実体を特徴づけのため同定、単離かつ精製することができる。さらなる具体的説明として、化合物は、関連する障害および疾患の機械論的局面においてセリン／トレオニンもしくはチロシンタンパク質キナーゼ（例えばＰＫＣ、ｔｒｋチロシンキナーゼ）の阻害が演じる役割の理解のさらなる増強のためのアッセイおよびモデルの開発で使用することができる。従って、本発明の化合物は本明細書に記述されるアッセイのような診断アッセイにおける診断試薬として有用である。
【０１１１】
本発明の異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物による酵素活性の阻害は、例えば、以下のアッセイ、すなわち
１．血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害アッセイ；
２．ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性阻害アッセイ；
３．ＰＫＣ活性阻害アッセイ；および
４．血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害アッセイ
を使用して決定することができる。
【０１１２】
これらのアッセイの記述が後に続くが、しかし、その中で得られた結果は本開示の範囲を制限するとして解釈されるべきでない。便宜上、結果の輪郭を描くのにある種の略語を使用し、それらは本文の本体中で定義する。他者は、以下のとおり定義する：マイクログラムを「μｇ」、ミリグラムを「ｍｇ」、グラムを「ｇ」、マイクロリットルを「μＬ」、ミリリットルを「ｍＬ」、リットルを「Ｌ」、ナノモル濃度を「ｎＭ」、マイクロモル濃度を「μＭ」、ミリモル濃度を「ｍＭ」、モル濃度を「Ｍ」およびナノメートルを「ｎｍ」、ベンゼンスルホン酸を「ＢＳＡ」、アデノシン三リン酸を「ＡＴＰ」、ならびに１，２−ジ（２−アミノエトキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を「ＥＧＴＡ」。
ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性の阻害
選択された異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物を、既に記述された（Ａｎｇｅｌｅｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：４９−５５、１９９６）ようなＥＬＩＳＡに基づくアッセイを使用して、バキュロウイルスで発現されたヒトｔｒｋＡ細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について試験した。簡潔には、９６穴マイクロタイタープレートを基質溶液（組換えヒトホスホリパーゼＣ−γ１／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（Ｒｏｔｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１１：５５９−５６７、１９９２））で被覆した。阻害研究は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１％  ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび多様な濃度の阻害剤を含有する１００μｌアッセイ混合物中で実施した。反応はｔｒｋＡキナーゼの添加により開始し、そして３７℃で１５分間進行させた。その後、ホスホチロシンに対する抗体（ＵＢＩ）、次いで二次酵素結合抗体、アルカリホスファターゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（バイオラッド（Ｂｉ−Ｒａｄ））を添加した。結合された酵素の活性を、増幅検出系（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）−ＢＲＬ）を介して測定した。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ中のＳ字状用量応答（変動する傾き）等式を使用して分析した。キナーゼ活性の５０％阻害をもたらした濃度を「ＩＣ50」と称する。結果を表５に要約する。
【０１１３】
【表７】
0004776842.tif 000023
【０１１４】
血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物を、上述されたｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡアッセイについて記述された手順を使用して、バキュロウイルスで発現されたＶＥＧＦ受容体（ヒトｆｌｋ−１、ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ２）キナーゼドメインのキナーゼ活性に対するそれらの阻害効果について検査した。５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯ および多様な濃度の阻害剤より成るキナーゼ反応混合物を、ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ被覆されたプレートに移した。ＶＥＧＦＲキナーゼを添加し、そして反応を３７℃で１５分間進行させた。リン酸化された生成物の検出は抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）の添加により達成した。二次酵素結合抗体を配分して抗体−リン酸化されたＰＬＣ−γ／ＧＳＴ複合体を捕捉した。結合された酵素の活性は増幅検出系（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）−ＢＲＬ）を介して測定した。阻害データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ中のＳ字状用量応答（変動する傾き）等式を使用して分析した。結果を表６に要約する。
【０１１５】
【表８】
0004776842.tif 000024
【０１１６】
【表９】
0004776842.tif 000025
【０１１７】
【表１０】
0004776842.tif 000026
【０１１８】
血小板由来増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物を、上述されたｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡを使用して、バキュロウイルスで発現されたＰＤＧＦβ受容体キナーゼドメインのキナーゼ活性に対するそれらの阻害効果について検査した。アッセイは、基質（ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ）被覆された９６穴マイクロタイタープレートで実施した。各１００μｌの反応混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯおよび多様な濃度の阻害剤を含有した。反応は前リン酸化された組換えヒト酵素（１０ｎｇ／ｍｌ  ＰＤＧＦＲβ）の添加により開始し、そして３７℃で１５分間進行させた。前リン酸化された酵素は２０μＭ  ＡＴＰおよび１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2を含有する緩衝液中、４Ｃで１時間のキナーゼのインキュベーションにより使用前に調製した。リン酸化された生成物の検出はワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合抗ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）を添加することにより行った。３，３’−５，５’−テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素を含有するＨＲＰ基質溶液を後で添加し、そしてプレートを室温で１０分間インキュベートした。反応は酸でクエンチし、そして、マイクロプレートバイオキネティックスリーダー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｂｉｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｒｅａｄｅｒ）（バイオテック  インストゥルメント（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）ＥＬ  ３１２ｅ）を使用して、生じる吸光度を４５０ｎｍで読取った。阻害データはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ中のＳ字状用量応答（変動する傾き）等式を使用して分析した。結果を表７に要約する。
【０１１９】
【表１１】
0004776842.tif 000027
【０１２０】
投薬量および製剤
治療の目的上、本発明の化合物は、哺乳動物の体内の有効成分の作用部位との有効成分の接触をもたらすいずれかの手段により投与することができる。該化合物は、個別の治療薬としてもしくは治療薬の組み合わせ剤でのいずれかでの医薬とともにの使用に利用可能ないずれかの慣習的手段により投与することができる。それらは、好ましくは製薬学的組成物中の唯一の有効成分として投与されるが、しかし、あるいは、それらは他の有効成分、例えば疾患もしくは障害におけるニューロンの生存もしくは軸索の再生を助長する他の成長因子とともに使用することができる。該化合物は、好ましくは選ばれた投与経路および標準的医薬の実務に基づき選択される製薬学的担体と組み合わせる。
【０１２１】
該化合物は、例えば製薬学的に許容できる非毒性の賦形剤および担体との混合状態により製薬学的組成物に処方することができる。こうした組成物は、非経口投与、とりわけ液体の溶液もしくは懸濁剤の形態で；または経口投与、とりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態で；または鼻内に、とりわけ散剤、点鼻薬もしくはエアゾルの形態で；または皮膚に、例えば経皮貼付剤を介してでの使用のために製造することができる。
【０１２２】
該組成物は、単位投与剤形で便宜的に投与することができ、かつ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マック  パブリッシング  カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．）、フィラデルフィア州イーストン、１９８０）に記述されるような、製薬学的技術分野で公知の方法のいずれかにより製造してよい。非経口投与のための製剤は、普遍的な賦形剤として滅菌の水もしくは生理的食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油および植物起源の水素化ナフタレンなどを含有してよい。とりわけ、生物適合性の生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、もしくはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、有効成分の放出を制御するのに有用な賦形剤であることができる。
【０１２３】
これらの有効成分のための他の潜在的に有用な非経口送達系は、エチレンビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込可能な注入系およびリポソームを包含する。吸入投与のための製剤は、賦形剤として、例えば乳糖を含有するか、または、例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレートおよびデオキシコーレートを含有する水性溶液、もしくは点鼻薬の形態での投与のための油性溶液、もしくは鼻内に適用されるべきゲルとしてであってよい。非経口投与のための製剤はまた、頬側投与のためのグリココーレート、直腸投与のためのサリチレート、もしくは膣投与のためのクエン酸も包含してよい。経皮貼付剤のための製剤は好ましくは親油性乳剤である。
【０１２４】
式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的に許容できる塩は、経口もしくは非経口で、例えば軟膏剤もしくは注入剤として投与することができる。治療組成物中の本発明の化合物の濃度は変動することができる。該濃度は、投与されるべき薬物の総投薬量、使用される化合物の化学的特性（例えば疎水性）、投与経路、患者の年齢、体重および症状などのような因子に依存することができる。本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１ないし１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する水性の生理学的緩衝溶液中で提供してよい。典型的な用量範囲は１日あたり約１ｍｇから約１μｇ／ｋｇ体重であり；好ましい用量範囲は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、および好ましくは１日あたり約０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇを１回ないし４回である。投与されるべき薬物の好ましい投薬量は、疾患もしくは障害の型および進行の程度、特定の患者の全体的健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効力、および化合物の賦形剤の処方、ならびにその投与経路のような変数に依存することがありそうである。
【０１２５】
本発明の製薬学的組成物は、有効成分としての有効量の式Ｉの化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩を、製薬学的に許容できる担体と均一に混合することにより製造することができる。担体は、投与に適する組成物の形態に従った広範な形態をとってよい。こうした製薬学的組成物は経口もしくは非経口投与に適する単位投与剤形で製造することが望ましい。非経口投与のための形態は軟膏剤および注入剤を包含する。
【０１２６】
錠剤は、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトールおよびメチルセルロースのような賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび晶質セルロースのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのような滑沢剤、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびメチルセルロースのような結合剤、ショ糖脂肪酸エステルおよびソルビトール脂肪酸エステルのような界面活性剤などを、慣習的様式で使用して製造することができる。各錠剤が１５〜３００ｍｇの有効成分を含有することが好ましい。
【０１２７】
顆粒剤は、乳糖およびショ糖のような賦形剤、デンプンのような崩壊剤、ゼラチンのような結合剤などを慣習的様式で使用して製造することができる。散剤は、乳糖およびマンニトールのような賦形剤などを慣習的様式で使用して製造することができる。カプセル剤は、ゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビトール、グリセリン、晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどを慣習的様式で使用して製造することができる。各カプセル剤が１５〜３００ｍｇの有効成分を含有することが好ましい。
【０１２８】
シロップ製剤は、ショ糖のような糖類、水、エタノールなどを慣習的様式で使用して製造することができる。
【０１２９】
軟膏剤は、ワセリン、流動パラフィン、ラノリンおよびマクロゴールのような軟膏基剤、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびアラビアゴムのような乳化剤などを慣習的様式で使用して製造することができる。
【０１３０】
注入可能な製剤は、水、生理学的生理的食塩水、植物油（例えばオリーブ油およびラッカセイ油）、エチルオレエートおよびプロピレングリコールのような溶媒、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウムおよびウレタンのような可溶化剤、塩化ナトリウムおよびブドウ糖のような等張剤、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルおよびクロロブタノールのような保存剤、アスコルビン酸およびピロ亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤などを慣習的様式で使用して製造することができる。
【０１３１】
当業者が認識するであろうとおり、本発明の多数の改変および変形が上の教示に照らして可能である。従って、付属として付けられる請求の範囲の範囲内で、本発明は本明細書にとりわけ記述されるものと別の方法で実施してよく、また、本発明の範囲は全部のこうした変形物を包含することを意図していることが理解される。