(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0004657384.tif 000189
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノおよびジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルならびに
（ｉｉ）（ａ）１から４個の窒素原子または（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子および１もしくは２個の窒素原子を含み、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノおよびジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノから選択される１個の置換基により置換されていてもよい５員のヘテロアリール基から選択され、ただし、Ｒ１は、イミダゾリル、オキサゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルではなく、
Ａｒは、
【化２】
0004657384.tif 000190
であり、
ここで、→は、ピリジン環との結合点を示し、
Ｒ２はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノまたはハロであり、
ｎは、０から４であり、
ｍは、０から７であり、
ｐは、０から３であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノまたはハロであり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈｅｔ１−またはＨｅｔ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｈｅｔ１は、１個の酸素原子を含む５員または６員の飽和複素環である］。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ｉ）ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでそれぞれ置換されていてもよいピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択される５員のヘテロアリール基から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
0004657384.tif 000191
から選択される５員のヘテロアリール基であり、ここで、→は、カルボニル部分との結合点を示し、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが、
【化４】
0004657384.tif 000192
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロから選択され、ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２がそれぞれ独立に、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロおよびフルオロから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノまたはハロである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロまたはフルオロである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（シクロプロピルオキシ）−５−フルオロフェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（シクロプロピルオキシ）−５−フルオロフェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−エトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
および薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを包含する、医薬組成物。
【請求項１２】
ＮａＶ１．８チャンネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
前記疾患または状態が疼痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＮａＶ１．８チャンネルモジュレーターが適応とされる疾患または状態の治療のための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛の治療のための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、他の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン誘導体に関する。より特定すると、本発明は、ヘテロアリール置換Ｎ−［６−アミノ−５−アリール−ピリジン−２−イル］−カルボキサミド誘導体ならびにそのような誘導体の調製方法、その調製で使用される中間体、それを含有する組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のピリジン誘導体は、ナトリウムチャンネルモジュレーターであり、特に疼痛の治療においていくつかの治療用途を有する。より特定すると、本発明のピリジン誘導体は、ＮａＶ１．８モジュレーターである。好ましい本発明のピリジン誘導体は、ＮａＶ１．５チャンネルおよびテトロドトキシン感受性ナトリウムチャンネル（ＴＴＸ−Ｓ）に対する親和性よりも高いＮａＶ１．８チャンネルに対する親和性を示す。
【０００３】
ＮａＶ１．８チャンネルは、疼痛刺激の変換を担う感覚ニューロンである侵害受容器で発現される電位依存性ナトリウムチャンネルである。ラットチャンネルおよびヒトチャンネルが、それぞれ１９９６年および１９９８年にクローニングされている（Ｎａｔｕｒｅ  １９９６年；３７９：２５７〜２６２；Ｐａｉｎ  １９９８年（１１月）；７８（２）：１０７〜１１４）。ＮａＶ１．８チャンネルは以前は、ＳＮＳ（感覚ニューロン特異的）およびＰＮ３（末梢神経３型）として知られていた。ＮａＶ１．８チャンネルは、フグ毒テトロドトキシンの遮断作用に耐性を示すことにおいて非定型であり、後根神経節ニューロンから記録される緩徐電位依存性でテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウム電流のベースとなっていると考えられる。ＮａＶ１．８チャンネルに最も近い分子は、心臓ナトリウムチャンネルであるＮａＶ１．５チャンネルであり、これと、約６０％の相同性を共有している。ＮａＶ１．８チャンネルは、後根神経節（ＤＲＧ）の「小細胞」で最も高度に発現される。これらは、おそらく多重侵害受容器または疼痛センサーであるＣ−およびＡ−デルタ細胞であると考えられる。正常な条件下では、ＮａＶ１．８チャンネルは、ＤＲＧニューロンの分集団以外ではどこでも発現されない。ＮａＶ１．８チャンネルは、ＤＲＧ感作のプロセスに、また、神経損傷による過興奮に寄与すると考えられる。ＮａＶ１．８チャンネルの阻害による調節は、それらが興奮プロセスに寄与することを防ぐことにより、侵害受容器の興奮性を低減することを目的としている。
【０００４】
研究により、ＮａＶ１．８ノックアウトは、鈍化疼痛表現型を、多くの場合、炎症性攻撃をもたらすこと（Ａ．Ｎ．Ａｋｏｐｉａｎら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９年；２；５４１〜５４８）およびＮａＶ１．８ノックダウンは疼痛行動を、この場合には神経障害性疼痛を低減すること（Ｊ．Ｌａｉら、Ｐａｉｎ、２００２年（１月）；９５（１〜２）：１４３〜１５２）が判明している。ＣｏｗａｒｄらおよびＹｉａｎｇｏｕらは、ＮａＶ１．８が疼痛条件下で発現されるようであることを示している（Ｐａｉｎ．２０００年（３月）；８５（１〜２）：４１〜５０およびＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００年（２月１１日）；４６７（２〜３）：２４９〜２５２）。
【０００５】
ＮａＶ１．８チャンネルはまた、背および歯髄に関連する構造で発現されることが示されていて、灼熱痛、炎症性腸状態および多発性硬化症における役割に関する証拠が存在する（Ｂｕｃｋｎｉｌｌら、Ｓｐｉｎｅ．２００２年（１月１５日）；２７（２）：１３５〜１４０：Ｓｈｅｍｂａｌｋｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．２００１年；５（３）：３１９〜３２３：Ｌａｉｒｄら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２（１０月１日）；２２（１９）：８３５２〜８３５６：Ｂｌａｃｋら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９年（４月６日）；１０（５）：９１３〜９１８およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００年：９７：１１５９８〜１１６０２）。
【０００６】
カルバマゼピン、アミトリプチリン、ラモトリジンおよびリルゾールなどの数種のナトリウムチャンネルモジュレーターが、抗痙攣薬または抗うつ薬として使用するために知られており、これらは全て、脳テトラドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャンネルをターゲットとしている。このようなＴＴＸ−Ｓ剤の欠点は、主に脳におけるＴＴＸ−Ｓチャンネルでの作用によるめまい、運動失調および傾眠を包含する用量規制副作用である。
【０００７】
ＷＯ−Ａ−２００６／０１１０５０は、６−アミノ−２−アミノカルボニル−５−フェニル−ピリジン誘導体を検討している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−２００６／０１１０５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、良好な薬物候補である新規のＮａＶ１．８チャンネルモジュレーターを提供することである。好ましい化合物は、ＮａＶ１．８チャンネルに強力に結合する一方で、他のナトリウムチャンネル、特にＮａＶ１．５およびＴＴＸ−Ｓチャンネルにはほとんど親和性を示さず、ＮａＶ１．８チャンネルモジュレーターとしての機能活性を示すべきである。これらは、胃腸管から良好に吸収され、代謝安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。これらは、非毒性で、ほとんど副作用を示すべきではない。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、かつ容易に製剤される物理的形態で存在する。本発明の好ましいピリジン誘導体は、ＮａＶ１．５およびテトラドトキシン感受性（ＴＴＸ−Ｓ）ナトリウムチャンネルよりもＮａＶ１．８チャンネルに対して選択的で、副作用プロファイルにおいて改善をもたらす。
【００１０】
本発明のピリジン誘導体はしたがって、幅広い障害、特に、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、手術後疼痛を包含する侵害受容性疼痛ならびに癌性疼痛、背および口顔疼痛を包含する内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系およびＣＮＳに関連する混合疼痛型の治療において有用である可能性がある。
【００１１】
本発明のピリジン誘導体で治療することができる他の状態には、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、リウマチ様関節炎、神経病理学的障害、機能性腸障害、炎症性腸疾患、月経困難症に随伴する疼痛、骨盤疼痛、膀胱炎、膵臓炎、偏頭痛、群発性および緊張性頭痛、糖尿病性神経障害、末梢神経疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、灼熱痛ならびに下部尿路機能不全の状態が包含される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する：
【００１３】
【化１】
0004657384.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノおよびジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルならびに
（ｉｉ）（ａ）１から４個の窒素原子または（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子および１もしくは２個の窒素原子を含み、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノおよびジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）アミノから選択される１個の置換基により置換されていてもよい５員のヘテロアリール基から選択され、ただし、Ｒ１は、イミダゾリル、オキサゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルではなく、
Ａｒは、
【００１４】
【化２】
0004657384.tif 000003
であり、
ここで、→は、ピリジン環との結合点を示し、
Ｒ２はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノまたはハロであり、
ｎは、０から４であり、
ｍは、０から７であり、
ｐは、０から３であり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノまたはハロであり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈｅｔ１−またはＨｅｔ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｈｅｔ１は、１個の酸素原子を含む５員または６員の飽和複素環である］。
【００１５】
上記の定義では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。必要な数の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基は、非分枝鎖または分枝鎖であってよい。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）およびブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）が包含される。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびｉ−プロポキシ）およびブトキシ（ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ）が包含される。ハロアルキルおよびハロアルコキシは、１個または複数のハロゲン原子で置換されている必要な数の炭素原子を含有するアルキルまたはアルコキシ基を指す。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが包含される。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが包含される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドでのＤＳＣサーモグラム。
【図２】Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドでのＰＸＲＤパターン。
【図３】Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドでのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図４】Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドでのＦＴ−ラマンスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましい態様（Ａ）では、本発明は、Ａｒが、
【００１８】
【化３】
0004657384.tif 000004
であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記の通り定義される式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。好ましくは、ｎは０、１または２であり、ｐは０、１または２である。
【００１９】
好ましい態様（Ｂ）では、本発明は、Ａｒ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＲ３が、最も広い態様または（Ａ）での好ましい態様で、上記の通り定義され、Ｒ２がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロであり、Ｒ４が水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ２がそれぞれ独立に、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロまたはフルオロであり、最も好ましくは、Ｒ２がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロまたはフルオロである式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２０】
別の好ましい態様（Ｂ１）では、本発明は、Ａｒ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１およびＲ３が、最も広い態様または（Ａ）での好ましい態様で、上記の通り定義され、Ｒ２がそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノまたはハロであり、より好ましくは、Ｒ２はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロであり、より好ましくは、Ｒ２はそれぞれ独立に、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロまたはフルオロである式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
好ましい態様（Ｃ）では、本発明は、Ａｒが
【００２２】
【化４】
0004657384.tif 000005
であり、ｎ、Ｒ１およびＲ２が、最も広い態様または（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｂ１）での好ましい態様で、上記の通り定義され、Ｒ３が水素ではなく、より好ましくは、Ｒ３が、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシメチル、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロまたはフルオロであり、最も好ましくは、Ｒ３がエトキシ、プロポキシ、シクロプロピルオキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロまたはフルオロである式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２３】
別の好ましい態様（Ｃ１）では、本発明は、Ａｒが
【００２４】
【化５】
0004657384.tif 000006
であり、ｎ、Ｒ１およびＲ２が、最も広い態様または（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｂ１）での好ましい態様で、上記の通り定義され、Ｒ３がハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、より好ましくは、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、最も好ましくは、クロロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２５】
別の好ましい態様（Ｃ２）では、本発明は、Ａｒが
【００２６】
【化６】
0004657384.tif 000007
であり、ｎ、Ｒ１およびＲ２が、最も広い態様または（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｂ１）での好ましい態様で、上記の通り定義され、Ｒ３がＯＲ４または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈｅｔ１−またはＨｅｔ１（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、より好ましくは、Ｒ３がヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ３が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ［例えば、シクロプロピルオキシまたはシクロプロピルメトキシ］であり、より好ましくは、Ｒ３が（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシであり、なおより好ましくは、Ｒ３がシクロプロピルオキシである式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２７】
別の好ましい態様（Ｃ３）では、本発明は、Ａｒが
【００２８】
【化７】
0004657384.tif 000008
であり、ｎ、Ｒ１およびＲ２が、最も広い態様または（Ａ）、（Ｂ）もしくは（Ｂ１）での好ましい態様で、上記の通り定義され、Ｒ３がハロ、より好ましくは、クロロである式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
好ましい態様（Ｄ）では、本発明は、Ａｒ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、最も広い態様または（Ａ）、（Ｂ）、（Ｂ１）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）もしくは（Ｃ３）での好ましい態様で、上記の通り定義され、Ｒ１の具体的な例には、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリル（それぞれ、上記で規定された通り置換されていてもよい）が包含され、好ましくは、Ｒ１が、
（ｉ）ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルおよび
（ｉｉ）それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択される５員のヘテロアリール基から選択され、より好ましくは、Ｒ１が、
【００３０】
【化８】
0004657384.tif 000009
から選択される５員のヘテロアリール基であり、ここで、→は、カルボニル部分との結合点を示し、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、；Ｒ５はより好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルであり、最も好ましくは、Ｒ５はメチルまたはエチルである式（Ｉ）のピリジン誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明による具体的な好ましいピリジン誘導体は、下記の実施例部分に挙げられているものならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００３２】
ＮａＶ１．８チャンネルモジュレーターである式（Ｉ）の化合物は、一連の障害を治療する際に有用である可能性がある。疼痛、特に慢性、炎症性、神経障害性、侵害受容性および内臓疼痛の治療が、好ましい使用である。
【００３３】
生理的疼痛は、外部環境からの有害である可能性のある刺激による危険を警告するように設計されている重要な保護機構である。この系は、一次感覚ニューロンの特殊なセットを介して作動し、末梢の伝達機構を介して有害な刺激により活性化される（総説に関してはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝達速度の遅い特徴的な小さい直径を有する軸索である。侵害受容器は、有害な刺激の強度、持続時間および質ならびに、その組織分布的に系統立てられた脊髄に対する投射により、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害神経線維に存在し、それには、２つの主なタイプ、Ａデルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）がある。侵害受容器インプットにより生じた活性は、背角での複雑な処理の後に、直接または脳幹リレー核を介して、視床腹側基底へ、次いで皮質へと伝達され、そこで、疼痛の感覚が生じる。
【００３４】
疼痛は通常、急性または慢性に分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、持続的な心理的応答は何らもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
【００３５】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性が変化し、末梢で、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分で中枢的に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進するのに有用である。損傷が治癒したら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００３６】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く一様ではない傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が包含される。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機序は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要であることがある。したがって、疼痛をまた、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を包含する異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【００３７】
侵害受容性疼痛は、組織損傷により、または損傷をもたらしうる激しい刺激により誘発される。疼痛求心性は、損傷部位での侵害受容器による刺激の導入により活性化され、その末端のレベルで脊髄中のニューロンを活性化する。次いでこれは、脊髄路から疼痛を知覚する脳へとリレーされる（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａデルタ線維は迅速に伝達し、鋭く、刺すような疼痛感覚の原因となる一方で、無髄Ｃ線維は、比較的遅い速度で伝達し、鈍いか、うずく疼痛をもたらす。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵臓炎、手術後疼痛（任意のタイプの外科的処置の後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛からの疼痛の顕著な形態である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛もしくは内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群もしくは放射線後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こりうる。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破断または腰咬合小面関節、仙腸関節、脊髄周囲筋もしくは後縦靱帯の異常が原因でありうる。背痛は、自然に解消することもあるが、一部の患者では、１２週間より長く続くと、これは、特に衰弱性でありうる慢性症状になる。
【００３８】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により始まるまたは生じる疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有さないので、病的である。これは往々にして、元の原因が散逸した後にも存在し、通常は数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者の間でも往々にして一様ではないので、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。これらには、持続しうる自発疼痛ならびに痛覚過敏（有害な刺激に対する高い感受性）および異痛症（通常の無害な刺激に対する感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が包含される。
【００３９】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的な細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要でありうることを示唆している（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有すると推定されていて、そのうちのほとんどが、６０歳を超えており、このことにより、人口の年齢が上がるにつれて、４０００万人まで増加し、多大な公衆衛生問題になると予測されている（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。ほとんどの変形性関節症患者が、随伴疼痛により、医学的な手当を求めている。関節炎は、心理社会的および物理的機能に多大な影響を有し、後半生での身体障害の主な原因であることが知られている。強直性脊椎炎もまた、脊椎関節および仙腸骨関節の関節炎をもたらすリウマチ性疾患である。これは、一生を通して生じる背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重度の慢性疾患まで変動する。
【００４０】
炎症性疼痛の他のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を包含する内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が包含される。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が包含される。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が包含され、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを包含して、現在は多少しか制御されておらず、全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が包含される。
【００４１】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の原因を有するので、１つの分野よりも多くに分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することを特記すべきである。
【００４２】
他のタイプの疼痛には、
筋肉痛、線維筋痛（線維筋痛症）、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、栄養失調症（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛；
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛；
偏頭痛（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛；ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛症候群を包含する口顔疼痛
が包含される。
【００４３】
式（Ｉ）のピリジン誘導体はまた、多発性硬化症を治療する際に有用であると期待される。
【００４４】
本発明はまた、神経変性障害の症状を治療または軽減するための薬剤として式（Ｉ）のピリジン誘導体を治療的に使用することに関する。このような神経変性障害には、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症が包含される。本発明はまた、急性脳損傷と称される神経変性障害を治療することに及ぶ。これらには、これらに限られないが、卒中、頭部外傷および窒息が包含される。卒中は、脳血管疾患を指し、脳血管発作（ＣＶＡ）と称されることもあり、急性血栓性卒中が包含される。卒中には、局所性および全体虚血の両方が包含される。また、一過性脳虚血発作および脳虚血に随伴する他の脳血管問題が包含される。これらの血管障害は、特に、頚動脈内膜切除または一般に、他の脳血管性もしくは血管性外科手術または脳血管造影などを包含する診断的血管手術を受けている患者で起こりうる。他の出来事は、脳外傷、脊髄外傷または全身無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症による損傷、さらに、エンボリ、過灌流および低酸素症から手術中に見られる同様の損傷である。本発明は、例えば、心臓バイパス手術の間の一連の出来事で、頭蓋内出血の出来事で、周産期窒息で、心拍停止およびてんかん重積状態で有用であろう。
【００４５】
熟練した医師であれば、対象が、例えば、卒中を起こしやすいか、またはその危険性がある、さらに、卒中を起こしていて、本発明の方法により投与するのが適切な状況を決定することができるであろう。
【００４６】
本発明の化合物は、これらに専ら限られないが、過活動膀胱、日中頻尿、夜間頻尿、切迫、ストレス尿失禁、切迫尿失禁および混合型尿失禁、尿失禁を随伴する過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、連続尿失禁ならびに性交の間の失禁などの状況尿失禁を包含する尿失禁（尿の不随意的な漏れが存在する何らかの状態）を包含する下部尿路機能不全の状態を治療するのに有用である。下部尿路機能でのこのような化合物の活性と、したがって下部尿路機能不全を伴う状態での治療における有望な有用性は、当業者に知られていて、文献に頻繁に記載されているいくつかの標準的なｉｎ  ｖｉｖｏモデルを利用して調査および評価することができる（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｊ．，ら、Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｉｎ：Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ、Ｅｄ．Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．、Ｃａｒｄｏｚｏ，Ｃ．、Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．およびＷｅｉｎ，Ａ．Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ．Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ：Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．、２００２年：８３〜１６３；Ｂｒｕｎｅ  ＭＥら  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ  １−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｊ  Ｕｒｏｌ．２００１年、１６６：１５５５〜９）。
【００４７】
本発明はまた、関節リウマチを治療するための薬剤としての式（Ｉ）のピリジン誘導体の治療的使用に関する。関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の炎症をもたらす慢性自己免疫および炎症性疾患と見なされていて、関節は、やがて膨潤し、疼痛をもたらし、関節の軟骨、骨および靱帯の変性を経験する。ＲＡの結果は、関節の変形、不安定性および硬直ならびに関節内での瘢痕化である。関節は、かなり変動する速度で劣化する。遺伝的な素因を包含する多くの要因が、この疾患のパターンに影響を及ぼしうる。関節リウマチ患者は、穏やかな経過、疾患のない長期の緩解を伴う時折の急な再発または緩慢か急速でありうる着実に進行する疾患を有しうる。関節リウマチは、突然、同時に多くの関節が炎症を起こして始まることがある。より多くの場合には、様々な関節に微妙に徐々に影響を及ぼして始まる。通常、炎症は全身的で、身体の両側の関節が冒される。典型的には、手指、足指、手、足、手首、肘および足首の小さな関節が初めに炎症を起こし、続いて、膝および股関節が炎症を起こす。
【００４８】
本発明の化合物は、関節リウマチ、変形性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎および若年性乾癬性関節炎を包含する関節炎を治療する際に有用であろう。関節痛とも称される関節疼痛は、１つまたは複数の関節を侵しうる。関節疼痛は、関節リウマチ、変形性関節炎および滑液包炎（即ち、包の炎症）を包含する多くの種類の損傷または状態により誘発されうる。
【００４９】
本発明のピリジン誘導体で治療することができる他の状態には、強直性脊椎炎；リウマチ；淋菌性関節炎；鎌状赤血球症；関節感染；ライム病；乾癬；リウマチ性多発性筋痛；血友病；癌；ホルモン障害；神経系障害；梅毒；未分化脊椎関節症（ＵＳｐＡ）；痛風；クローン病；多発性硬化症；神経変性障害；過敏性腸症候群；神経病理学的障害；機能性腸障害；炎症性腸疾患；月経困難に随伴する疼痛；骨盤疼痛；膀胱炎；膵臓炎；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；糖尿病性神経障害；末梢神経障害性疼痛；坐骨神経痛；線維筋痛症；灼熱痛；下部尿路機能不全の状態；重症筋無力症；ギラン−バレー；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性溶血性貧血；悪性貧血；自己免疫性血小板減少症；一過性動脈炎；抗リン脂質症候群；ヴェグナー肉芽腫症などのヴァスクリチド（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅ）；ベーチェット病；乾癬；疱疹状皮膚炎；尋常性天疱瘡；白斑；原発性胆汁性肝硬変；自己免疫性肝炎；１型または免疫媒介糖尿病；アレルギー性鼻炎；副鼻腔炎；鼻静脈洞炎；慢性中耳炎；再発性中耳炎；アレルギー性薬物反応；アレルギー性昆虫刺傷反応；アレルギー性ラテックス反応；結膜炎；蕁麻疹；アナフィラキシー反応；アナフィラキシー様反応；アトピー性皮膚炎；喘息；食物アレルギー；グレーブス病；橋本甲状腺炎；自己免疫性卵巣炎および睾丸炎；副腎の自己免疫性障害；全身性エリテマトーデス；強皮症；多発性筋炎；皮膚筋炎；強直性脊椎炎；シェーングレン症候群および潰瘍性大腸炎が包含される。
【００５０】
式（Ｉ）のピリジン誘導体はまた、
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤを随伴する、または随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患の治療で有用である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加および塩基塩が包含される。
【００５２】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナフォ酸塩が包含される。
【００５３】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が包含される。
【００５４】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩もまた形成することができる。
【００５５】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去する方法または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を、他の塩に変換する方法
のうちの１つまたは複数により調製することができる。
【００５７】
３種の反応を全て、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
【００５８】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの範囲の固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指す。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体としてより形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、典型的には二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化により特徴づけられる（「融点」）。
【００５９】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００６０】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャンネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャンネル水和物では、水分子は、格子チャンネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００６１】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００６２】
薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的量または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）もまた、本発明の範囲内に包含される。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が包含される。後者は典型的には、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４年）参照。多成分複合体の一般的総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００６３】
本発明の化合物はまた、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を所有する分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００６４】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を包含する。
【００６５】
本発明の化合物には、後記で定義される通りのその全ての多形および晶癖、そのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を包含）ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物が包含される。
【００６６】
一態様として、本発明は、Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの本質的に純粋な結晶形態である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６７】
さらなる態様として、本発明は、Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの本質的に純粋な結晶形態である式（Ｉ）の化合物を提供し、これは、２−シータ°１６．６、１６．８、２３．１、２４．１および２７．０＋／−０．１に主なピークを包含するＣｕ  Ｋα放射線（波長１．５４１８オングストローム）の照射により得られる粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）により特徴づけられる。
【００６８】
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態は、１５８℃±２℃に鋭い吸熱ピークを示す示差走査熱分析（ＤＳＣ）によりさらに特徴づけられる。
【００６９】
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態は、１４５３、１１６７、９９８および７６０（＋／−２）ｃｍ−１に吸収バンドを包含するフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルによりさらに特徴づけられる。
【００７０】
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態は、１６１２、１３２８、７４９および６８６（＋／−２）ｃｍ−１に吸収バンドを包含するフーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルによりさらに特徴づけられる。
【００７１】
「本質的に純粋な」との表現は、本明細書で使用される場合、少なくとも純度９５重量％を意味する。より好ましくは、「本質的に純粋な」は、少なくとも純度９８重量％を、最も好ましくは、少なくとも純度９９重量％を意味する。
【００７２】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば、加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００７３】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ成分」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００７４】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルにより置き換えられている化合物が包含される。
【００７５】
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【００７６】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、即ち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）
が包含される。
【００７８】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。構造異性体が、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。これは、芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、複数種の異性を示しうる。複数種の異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンまたはラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが包含される。
【００７９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩もしくは誘導体のラセミ体）が包含される。
【００８０】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００８１】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０体積％、典型的には２から２０体積％およびアルキルアミン０から５体積％、典型的にはジエチルアミン０．１体積％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００８２】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する結晶の１種の均一な形態が生じる前記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第二のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【００８３】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する一方で、これらは、真のラセミ化合物に比べて異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）参照。
【００８４】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代替されている薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物全てを包含する。
【００８５】
本発明の化合物中に包含されるのに適している同位体の例には、これらに限られないが、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が包含される。
【００８６】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を導入されているものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００８７】
ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【００８８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００８９】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００９０】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが包含される。
【００９１】
提示されている適応症を治療するために最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶解安定性（ｐＨ全体で）、透過性などのその生物薬学的特性に関して、式（Ｉ）の化合物を評価すべきである。
【００９２】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【００９３】
これらは、単独で、または１種もしくは複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはその任意の組合せとして）投与することができる。通常、これらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、１種または複数の本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの要因に大きく左右される。
【００９４】
本発明の化合物を送達するために適切な医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に分かるであろう。このような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下および／または化合物が口から直接、血流に入る頬、舌もしくは舌下投与を伴ってよい。
【００９６】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体、半固体および液体系；多粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含）；チューイング剤；ゲル；急速分散剤形；フィルム；卵形剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレーならびに頬／粘膜接着パッチが包含される。
【００９７】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが包含される。このような製剤を、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することもできる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、その開示全体が、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの急速溶解、急速分解剤形で使用することができる。
【００９９】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％から８０重量％、より典型的には剤形の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが包含される。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を構成している。
【０１００】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが包含される。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１０１】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成し、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成する。
【０１０２】
また、錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％の量を構成する。
【０１０３】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が包含される。
【０１０４】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１０５】
錠剤ブレンドを、直接か、またはローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。別法では、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、または押し出し、その後に錠剤化することができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされているか、もしくはコーティングされていないか、またはなおカプセル封入されていてよい。
【０１０６】
錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ．Ｙｏｒｋ、１９８０年）で検討されている。
【０１０７】
ヒトまたは動物使用のための摂取可能な口腔フィルムは典型的には、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。製剤のうちのいくつかの成分は、１つを超える機能を果たすことがある。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質１重量％から８０重量％、さらに典型的には２０重量％から５０重量％を含む。溶解性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８重量％までを含んでよい。別法では、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０１０９】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０１１０】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０１１１】
本発明によるフィルムは典型的には、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わされたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥もしくは真空化により行うことができる。
【０１１２】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１１３】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。調節放出を達成するためにチューインガムを使用することは、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【０１１５】
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをより適切に、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１１６】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１１７】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１１８】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。したがって本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物負荷されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が包含される。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１２０】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が包含される。
【０１２１】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１２３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１２４】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１２５】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってよいか、または一水和物の形態であってよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが包含される。
【０１２６】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが包含される。
【０１２７】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることができる。
【０１２８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１２９】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量を、単回用量で、またはより通常は、１日を通して分けた用量として投与することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することができる。
【０１３１】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が包含される。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が包含される。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をまた、イオン泳動法により送達することもできる。
【０１３３】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が包含される。
【０１３４】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの溶解性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０１３５】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見ることができる。
【０１３６】
ヒト患者に投与するためには、本発明の化合物の全１日用量は典型的には、勿論、投与方式に応じて０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲である。全１日用量を単回または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的な範囲外であってもよい。
【０１３７】
これらの投与は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１３８】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を包含する。
【０１３９】
ＮａＶ１．８チャンネルモジュレーターは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることもできる。例えば、ＮａＶ１．８チャンネルモジュレーター、特に、上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を：
オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
バルビツレート鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを包含するペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
プロプラノロールなどのβ遮断薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−２−デルタリガンド；
カンナビノイド；
代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたは二硫化グアニジノエチルなどの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト
ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続してまたは別々に投与することができる。
【０１４０】
このような組合せは、治療において相乗活性を包含する著しい利点を提供する。
【０１４１】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１４２】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のホイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１４３】
本発明のキットは、別の剤形、例えば、経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【０１４４】
式（Ｉ）のピリジン誘導体は全て、下記に示されている一般的な方法に記載されている手順により、またはその日常的な変更により調製することができる。本発明はまた、任意の１つまたは複数の式（Ｉ）のピリジン誘導体を調製するためのこれらのプロセス、加えて、その際に使用される任意の新規中間体を包含する。
【０１４５】
次の一般的な方法では、ＡｒおよびＲ１は、別段に述べられていない限り、式（Ｉ）のピリジン誘導体に関して先に定義された通りである。溶媒の比が示されている場合、比は、体積による。
【０１４６】
第１のプロセスでは、スキーム１に示されている通り、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１４７】
【化９】
0004657384.tif 000010
Ｍは、トリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛などのクロスカップリング反応に適した置換／配位されていてもよい金属またはホウ素基である。
Ｘは、クロスカップリング反応に適した基、典型的には、ＢｒまたはＩである。
Ｙは、適切な脱離基、典型的には、Ｃｌである。
化合物（ＩＩ）は、市販されている。
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の化合物を、反応ステップ（ｉ）による求電子性ハロゲン化反応により調製することができる。典型的な条件は、場合によって有機または無機塩基の存在下での、または文献Ｊ．Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ．２００６年、７１、２９２２〜２９２５およびＪ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ  １９８０年、１１３９〜１１４０による２，６−ジアミノピリジンとハロゲンとの反応を含む。好ましい条件は、２−メチル−テトラヒドロフラン中のヨウ素および炭酸カリウムまたはエタノール／工業用加メチルエタノール（エタノール中３〜５％のメタノール）中のヨウ素およびトリエチルアミンを含む。
【０１４９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、適切な触媒系（例えば、パラジウムまたはニッケル）および塩基の存在下でのＡｒＭとのクロスカップリング反応であるプロセスステップ（ｉｉ）により調製することができる。典型的には、有機溶媒中、５０℃から１００℃の温度で１．２〜３当量のボロン酸、塩基および０．０１〜０．２５当量のパラジウム触媒と共にホスフィンベースのリガンドを含む「スズキ」条件を使用する。好ましい条件は、２：１の１，４−ジオキサン／水中、８０℃での２当量のボロン酸、１当量のＣｓ２ＣＯ３および０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４またはエタノール／水中、８０℃での１．１当量のボロン酸、１当量の炭酸ナトリウムもしくはカリウム、０．０１５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および０．０４５当量のトリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンを含む。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、場合によって、触媒の存在下、適切な溶媒中で、適切な薬剤により活性化された酸塩化物またはカルボン酸を使用するアミドカップリングであるプロセスステップ（ｉｉｉ）により調製することができる。典型的な条件は、適切な溶媒中、室温から８０℃の温度での酸塩化物および式（ＩＶ）のアミンと、過剰のトリエチルアミン、２，６−ルチジンまたはピリジンなどの適切な有機塩基とを含む。好ましい条件は、ピリジン中、６０℃での１．５当量の酸塩化物またはアセトニトリル中、室温での１．１当量の酸塩化物および１．３当量の２，６−ルチジンを含む。
【０１５１】
第２のプロセスでは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示されている通り、式（Ｖ）の化合物から調製することができる。
【０１５２】
【化１０】
0004657384.tif 000011
［式中、Ｍ、ＸおよびＹは、スキーム１で定義される通りである］。
【０１５３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、スキーム１で上記された通りのプロセスステップ（ｉｉｉ）によるアミドカップリング反応により調製することができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、スキーム１で上記された通りのプロセスステップ（ｉｉ）によるクロスカップリング反応により調製することができる。
【０１５５】
第３のプロセスでは、スキーム３により示されている通り、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。
【０１５６】
【化１１】
0004657384.tif 000012
［式中、ＭおよびＸは、スキーム１で定義される通りである］。
【０１５７】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、場合によって触媒の存在下、適切な溶媒中でのメタル化またはホウ素化反応であるプロセスステップ（ｉｖ）により調製することができる。典型的な条件は、酢酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下、ジメチルホルムアミド中、８０℃でのビス（ピナコラト）ジボロンを含む。
【０１５８】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、スキーム１で上記された通りのプロセスステップ（ｉｉ）によるクロスカップリング反応により調製することができる。
【０１５９】
第４のプロセスで、式（Ｉ）の化合物を、スキーム４により示されている通り、式（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１６０】
【化１２】
0004657384.tif 000013
［式中、ＭおよびＸは、スキーム１で定義された通りである］。
【０１６１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、スキーム３で上記された通りのプロセスステップ（ｉｖ）によるメタル化またはホウ素化反応により調製することができる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、スキーム１で上記された通りのプロセスステップ（ｉｉ）によるクロスカップリング反応により調製することができる。
【０１６３】
第５のプロセスで、式（ＩＩＩ）の化合物を、スキーム５により示されている通り、式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【０１６４】
【化１３】
0004657384.tif 000014
［式中、Ｘは、スキーム１で定義される通りである］。
【０１６５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５年、７０、１７１１〜１７７９）で知られている。
【０１６６】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖ）による指定オルトメタル化、続く、求電子性ハロゲン化により調製することができる。典型的な条件は、ＴＨＦ中、−７８℃での過剰のｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ、続く、室温まで加温しながらのジブロモエタン添加を含む。
【０１６７】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉ）によりハロゲンをアンモニアまたは適切に保護されている形態のアンモニアにより置換することにより調製することができる。典型的な条件は、イソプロパノール中、１６０℃で４時間加熱される４当量のＲＮＨ２（Ｒ＝適切な保護基）、２当量のジイソプロピルエチルアミンを含む。保護されている形態のアンモニアを使用する場合には、適切な脱保護が必要であろう。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、塩基性または酸性条件下での脱保護反応であるプロセスステップ（ｖｉｉ）により調製することができる。典型的な条件は、１，４−ジオキサン中、１００℃でＫＯＨなどのアルカリ金属塩基を使用して塩基媒介される。
【０１６９】
第６のプロセスで、式（ＩＩＩ）の化合物を、スキーム６により示されている通り、式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
【０１７０】
【化１４】
0004657384.tif 000015
［式中、Ｘは、スキーム１で定義される通りである］。
【０１７１】
式（ＸＩ）の化合物は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６１、４６２３〜４６３３）で知られている。
【０１７２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から、プロセスステップ（ｖｉｉｉ）により、塩基性または酸性条件下での加水分解反応、続く、クルツィウス転位またはメチルエステルのアンモニアでの置換、続く、ホフマン転位により調製することができる。典型的な条件は、メタノール／水中、７５℃でのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、続く、アジ化ジフェニルホスホリルを使用するアジ化アシルの生成を含む。好ましい条件は、トルエン中９０℃での１．１当量のアジ化ジフェニルホスホリル、１．１当量のトリエチルアミンと、１．１当量のｔｅｒｔ−ブタノール、続く、酸性条件下、１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用する脱保護を含む。
【０１７３】
上記の一般的な方法を参照すれば、保護基が存在する場合、これらは通常、同様の性質の他の保護基と互換可能であり、例えば、アミンがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護されていると記載されている場合、これは、任意の適切なアミン保護基と容易に互換することができることは、当業者には容易に理解されるであろう。適切な保護基は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に記載されている。
【０１７４】
本発明はまた、上記で定義された通りの新規の中間体化合物、式（Ｉ）のピリジン誘導体に関して上記で定義された通りのその塩、溶媒和物および複合体の全てならびにその塩の溶媒和物および複合体の全てに関する。本発明は、上述の種の多形およびその晶癖の全てを包含する。
【０１７５】
本発明による式（Ｉ）のピリジン誘導体を調製する場合、中間体を合成するステップの最良の順序を日常的に選択し、特徴の最良の組合せをこの目的にもたらす中間体化合物の形態を選択することが、当業者には可能である。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解性、加工性および収率ならびに生成物を単離で精製することができる結果的な容易性が包含される。当業者であれば、任意の適切な順序で上記の合成ステップを行って、式（Ｉ）の化合物に到達することができる。
【０１７６】
本発明を、次の代表的な実施例により説明する。
【０１７７】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合に、提示されている構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからの百万分率ダウンフィールドで、主なピークを示すための従来の略語：例えば、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒ（ブロード）を使用して示す。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。次の略語および化学式を共通する溶媒で使用している：ＣＤＣｌ３、ジューテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、ジューテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジューテロメタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法（Ｒｔ＝保持時間）を示している。溶媒の比が示されている場合、比は、体積による。
【０１７８】
実施例および調製のある種の化合物は、自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ系上であった。試料を、ＤＭＳＯ１ｍＬに溶かした。化合物の性質および事前分析の結果に応じて、精製を、酸性条件または塩基性条件下に周囲温度で行った。いずれもＷａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９×５０ｍｍ、５μｍ）で酸性ランを、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）で塩基性ランを実施した。流速１８ｍＬ／分を、移動相Ａ：水＋０．１％（ｖ／ｖ）調節剤およびＢ：アセトニトリル＋０．１％（ｖ／ｖ）調節剤で使用した。酸性ランでは、調節剤はギ酸であり、塩基性ランでは、調節剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ２５２５二元ＬＣポンプは、５％Ｂの組成を有する移動相を１分間供給し、次いで、６分にわたって５％から９８％のＢをランし、続いて、９８％Ｂで２分間保持した。
【０１７９】
検出は、２２５ｎｍに設定されたＷａｔｅｒｓ２４８７二重波長吸光度検出器を、続いて、連続して、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４  ｗａｙ  ＭＵＸ  質量分析計を平行して使用して達成した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃、窒素供給１．６Ｌ／分に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを次のパラメーターに合わせた：
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  毛管：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  毛管：−３．００ｋｖ
脱溶媒ガス：６００Ｌ／時
源温度：１２０℃。
走査範囲１５０〜９００Ｄａ
フラクション収集は、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方により作動させた。
品質管理分析を、分取方法に直交するＬＣＭＳ法を使用して行った。いずれもＷａｔｅｒｓ製のＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で酸性ランを、Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で塩基性ランを実施した。流速１．５ｍＬ／分を、移動相Ａ：水＋０．１％（ｖ／ｖ）調節剤およびＢ：アセトニトリル＋０．１％（ｖ／ｖ）調節剤で使用した。酸性ランでは、調節剤は、ギ酸であり、塩基性ランでは、調節剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ１５２５二元ＬＣポンプは３分間にわたる５％から９５％のＢの勾配溶離をランさせ、続いて、９５％Ｂで１分間保持した。検出を、２２５ｎｍに設定されたＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ２４８８検出器を、続いて、連続して、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４  ｗａｙ  ＭＵＸ  質量分析計を平行して使用して達成した。ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃、窒素供給１．６Ｌ／分に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを次のパラメーターに合わせた：
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  毛管：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  毛管：−２．５０ｋｖ
脱溶媒ガス：８００Ｌ／時
源温度：１５０℃。
走査範囲１６０〜９００Ｄａ。
【０１８０】
別段に述べられていない限り、ＬＣＭＳ条件を６分のＬＣＭＳ勾配によりランさせた：
６分のＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
酸性ラン
Ａ：水中０．１％のギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
カラム：Ｃ１８  ｐｈａｓｅ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：３分にわたって９５〜５％のＡ、１分保持、１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
２分のＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
酸性ラン
Ａ：水中０．１％のギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸
カラム：Ｃ１８  ｐｈａｓｅ  Ｆｏｒｔｉｓ  Ｐａｃｅ  ２０×２．１ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：１．８分にわたって７０〜２％のＡ、０．２分保持、１．８ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
Ｃ１８  ３０分法ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸
Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ｐｈａｓｅ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：１８分にわたって９８〜２％のＡ、２分保持、１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
Ｐｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌ  ３０分法ＬＣ−ＭＳ勾配および機器条件
Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭの酢酸アンモニウム
Ｂ：ＭｅＯＨ中１０ｍＭの酢酸アンモニウム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｈｅｎｙｌ  Ｈｅｘｙｌ  １５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：１８分にわたって９８〜２％、２分保持、１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：５０℃。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１８２】
【化１５】
0004657384.tif 000016
方法Ａ
塩化オキサリル（０．４５３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中のスラリーに加えた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍ溶液を製造した。ＣＨ３ＣＮ中の酸塩化物の１Ｍ溶液０．２６０ｍｌ（０．２６０ｍｍｏｌ）を、冷却された３−（２−クロロフェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（調製５、０．０５５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０３５ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の溶液に加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。さらなるＣＨ３ＣＮ中の酸塩化物０．１３０ｍｌ（０．１３０ｍｍｏｌ）およびルチジン０．０１７ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を反応に加え、室温でさらに１８時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル６０ｍｌに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍｌで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、金色のオイルが得られた。残渣をジメチルスルホキシド１ｍｌに溶かし、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０３分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）
【０１８３】
（実施例２）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０１８４】
【化１６】
0004657384.tif 000017
方法Ｂ
Ｎ−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（調製１５、０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．０４４ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０３８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物に懸濁させた。反応物を、小さな密閉された反応バイアル（Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））中で８０℃に加熱し、次いで、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０１０ｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間加熱し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配し、その後、相分離カートリッジで濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［ＭＨ］＋
【０１８５】
（実施例３）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１８６】
【化１７】
0004657384.tif 000018
方法Ｃ
塩化オキサリル（４．５３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のスラリーに加えた。５滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空濃縮して、ジクロロメタンの体積を半分にした。ジクロロメタン中の酸塩化物溶液０．８２５ｍｌを、冷却された３−（２，５−ジクロロ）−ピリジン−２，６−ジアミン（調製７、０．３７６ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍｌ）溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）に分配した。ジクロロメタンを飽和ブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５０：５０の酢酸エチル：ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物（０．１４６ｇ、収率２７％）が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３７分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２６（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１８７】
（実施例４）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１８８】
【化１８】
0004657384.tif 000019
方法Ｄ
塩化オキサリル（０．０８８ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．０６６ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中のスラリーに加えた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸させた。残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５６ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）および４−ピロリジノピリジン（０．００５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷／アセトン浴中で冷却し、３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（調製６、０．１００ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を１分にわたって少量ずつ加えた。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）水溶液で、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）水溶液で、次いで、水（１０ｍｌ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、茶色のゴムが得られた。残渣を、ペンタンで摩砕することにより精製すると、表題化合物が黄色のオイルとして得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．０９（ｓ，３Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１８９】
（実施例５）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１９０】
【化１９】
0004657384.tif 000020
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５．２８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（９．１４ｍｌ、１０４．８ｍｍｏｌ）を、続いて、３滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル（４２ｍｌ）に溶かし、冷却されている３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（調製１、９．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびルチジン（６．６ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６５０ｍｌ）中の溶液に滴加した。反応物を室温に加温し、窒素下に２時間撹拌した。反応物を、水（３００ｍｌ）を加えることによりクエンチし、真空下に低体積まで濃縮した。水性残渣をジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタン（１：４）で溶離して精製すると、固体が得られた。これを、トルエン（１００ｍｌ）から再結晶化させると、表題生成物６．７ｇが得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８８分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、５．３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
一般式：
【０１９２】
【化２０】
0004657384.tif 000021
の次の実施例を、上記実施例１、２および４で記載された通りの方法Ａ、ＢおよびＤと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０１９３】
【表１−１】
0004657384.tif 000022
【０１９４】
【表１−２】
0004657384.tif 000023
【０１９５】
【表１−３】
0004657384.tif 000024
【０１９６】
（実施例１９）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０１９７】
【化２１】
0004657384.tif 000025
方法Ｅ
Ｎ−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（調製１６、０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の懸濁液に、炭酸セシウム（０．０７１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（調製３０、０．１１７ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２５２ｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でパージし、次いで、密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中、１２０℃で５分間加熱した。反応物を次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、希ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９９分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［ＭＨ］＋
【０１９８】
一般式：
【０１９９】
【化２２】
0004657384.tif 000026
の次の実施例を、上記実施例１、３および４で記載された通りの方法Ａ、ＣおよびＤと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２００】
【表２】
0004657384.tif 000027
【０２０１】
（実施例２４）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２０２】
【化２３】
0004657384.tif 000028
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２．７３ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）懸濁液に、塩化オキサリル（２．６２ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）を、続いて、２滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと共沸させ、アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かし、冷却されている３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（調製１、５．２ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）およびルチジン（３．１５ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）溶液に滴加した。反応物を室温に加温し、窒素下に３０分間撹拌した。反応物を、水（１００ｍｌ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタン（１：２）で溶離して精製すると、淡黄色の固体が得られた。これを、ｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、濾過し、酢酸エチルから再結晶化させると、表題生成物が白色の固体として得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９２分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、５．３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
一般式：
【０２０４】
【化２４】
0004657384.tif 000029
の次の実施例を、上記実施例１、２および４で記載された通りの方法Ａ、ＢおよびＤと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２０５】
【表３−１】
0004657384.tif 000030
【０２０６】
【表３−２】
0004657384.tif 000031
【０２０７】
【表３−３】
0004657384.tif 000032
【０２０８】
【表３−４】
0004657384.tif 000033
【０２０９】
（実施例４３）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２１０】
【化２５】
0004657384.tif 000034
ａ）塩化オキサリル（１．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中のスラリーに加えた。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かして、１Ｍ溶液を製造した。ＣＨ３ＣＮ中１Ｍの酸塩化物溶液２．５ｍｌ（２．５０ｍｍｏｌ）を、冷却されている３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（調製２、０．５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．３３ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液に加えた。反応物を室温に加温し、１９時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１５：８５から５０：５０の酢酸エチル：ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物（０．５６５ｇ、収率８０％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４２（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１０分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［ＭＨ］＋
【０２１１】
ｂ）Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドはまた、次の方法に従って調製することができる：
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２６ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（２．４ｇ、１．４７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃に５時間加熱し、その後、室温に冷却した。この溶液のうちの１１／１２を３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（調製２、４．５６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３．９８ｇ、４．３ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２３ｍｌ）溶液に滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌すると、その間に、塩酸ルチジンの結晶化により、スラリーが形成した。２０％ｗ／ｗのクエン酸（４６ｍｌ）を加え、この２相混合物を１０分間撹拌し、その後、分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４６ｍｌ）、水（４６ｍｌ）で洗浄し、次いで、１６ｍｌまで体積を減らした。トルエンを次いで、加え（２×４６ｍｌ）、体積を再び、２０ｍｌまで減らした。生じた白色の固体を濾過により集め、トルエン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が収率４６％で得られた。白色の固体（２．１ｇ）をトルエン（１０ｍｌ、５ｍｌ／ｇ）中でスラリー化し、還流に加熱すると、溶液が形成した。生じた溶液を０℃に冷却し、１時間顆粒化した。固体を濾過により集め、トルエン（６ｍｌ、３ｍｌ／ｇ）で洗浄し、一晩乾燥させると、結晶物質１．８ｇが得られた。
【０２１２】
一般式：
【０２１３】
【化２６】
0004657384.tif 000035
の次の実施例を、上記実施例１および３で記載された通りの方法ＡまたはＣと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２１４】
【表４−１】
0004657384.tif 000036
【０２１５】
【表４−２】
0004657384.tif 000037
【０２１６】
（実施例５１）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【０２１７】
【化２７】
0004657384.tif 000038
４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸（０．３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中、５０℃で１８時間撹拌した。さらなる塩化オキサリル３ｍｌおよび２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物をさらに１．５時間５０℃で撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残渣（０．１３４ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１．８３ｍｌ）に溶かし、３−（２，５−ジクロロ−３−メトキシフェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン（調製４、０．２００ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応物を６０℃で２４時間加熱した。さらにＣＨ３ＣＮ中の０．８８当量の酸塩化物（０．０９１ｇ、１．２ｍｌ中）を加え、反応物を６０℃でさらに２４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５：９５から３０：７０の酢酸エチル：ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物（０．０５０ｇ、収率１８％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、１０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５１分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４［ＭＨ］＋
【０２１８】
（実施例５２）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２１９】
【化２８】
0004657384.tif 000039
氷冷されている１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１４０ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．２６２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を、続いて、１滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと共に共沸させ、アセトニトリル（４ｍｌ）に溶かし、２ｍｌを、冷却されている３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（調製１、０．１００ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．０７０ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に滴加した。反応物を室温に加温し、窒素下に７２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタン（１：３から３：１）で溶離して精製すると、白色の固体３０ｍｇが所望の化合物として得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｔ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｑ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２２０】
一般式：
【０２２１】
【化２９】
0004657384.tif 000040
の次の実施例を、上記実施例１および２で記載された通りの方法ＡおよびＢと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２２２】
【表５−１】
0004657384.tif 000041
【０２２３】
【表５−２】
0004657384.tif 000042
【０２２４】
【表５−３】
0004657384.tif 000043
【０２２５】
一般式：
【０２２６】
【化３０】
0004657384.tif 000044
の次の実施例を、実施例１で上記された通りの方法Ａと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２２７】
【表６】
0004657384.tif 000045
【０２２８】
（実施例７０）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２２９】
【化３１】
0004657384.tif 000046
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、上記実施例４で記載されている通り、方法Ｄと同様の方法により、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から調製された酸塩化物を使用して調製した。生じた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、６０：４０の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離して精製した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９５（ｓ，３Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２３０】
（実施例７１）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【０２３１】
【化３２】
0004657384.tif 000047
Ｎ−［６−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミドを、実施例１で上記されている通り、方法Ａと同様の方法により、３−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（調製７）、１当量のルチジンおよび１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸から調製された１当量の酸塩化物を使用して調製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［ＭＨ］＋
【０２３２】
一般式：
【０２３３】
【化３３】
0004657384.tif 000048
の次の実施例を、実施例１で上記された通りの方法Ａと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２３４】
【表７】
0004657384.tif 000049
【０２３５】
一般式：
【０２３６】
【化３４】
0004657384.tif 000050
の次の実施例を、上記実施例１および４で記載された通りの方法ＡおよびＤと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２３７】
【表８】
0004657384.tif 000051
【０２３８】
一般式：
【０２３９】
【化３５】
0004657384.tif 000052
の次の実施例を、上記実施例１および３で記載された通りの方法ＡおよびＣと類似の方法により、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸から調製された酸塩化物（調製３４）を使用して調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２４０】
【表９−１】
0004657384.tif 000053
【０２４１】
【表９−２】
0004657384.tif 000054
【０２４２】
一般式：
【０２４３】
【化３６】
0004657384.tif 000055
の次の実施例を、実施例１で上記された通りの方法Ａと類似の方法により、３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（調製３７）の混合物から調製された酸塩化物を使用して調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２４４】
【表１０】
0004657384.tif 000056
【０２４５】
一般式：
【０２４６】
【化３７】
0004657384.tif 000057
の次の実施例を、実施例１で上記された通りの方法Ａと類似の方法により、５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸（調製４１）から調製された酸塩化物を使用して調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２４７】
【表１１】
0004657384.tif 000058
【０２４８】
一般式：
【０２４９】
【化３８】
0004657384.tif 000059
の次の実施例を、実施例１で上記された通りの方法Ａと類似の方法により、３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（調製３７）の混合物から調製された酸塩化物を使用して調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２５０】
【表１２】
0004657384.tif 000060
【０２５１】
一般式：
【０２５２】
【化３９】
0004657384.tif 000061
の次の実施例を、上記実施例１および３で記載された通りの方法ＡおよびＣと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２５３】
【表１３】
0004657384.tif 000062
【０２５４】
一般式：
【０２５５】
【化４０】
0004657384.tif 000063
の次の実施例を、実施例１で上記された通りの方法Ａと類似の方法により、３−（２，５−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン（調製７）および適切な酸塩化物を使用して調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２５６】
【表１４】
0004657384.tif 000064
【０２５７】
一般式：
【０２５８】
【化４１】
0004657384.tif 000065
の次の実施例を、実施例１で上記された通りの方法Ａと類似の方法により、３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（調製２）および適切な酸塩化物を使用して調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２５９】
【表１５】
0004657384.tif 000066
【０２６０】
（実施例１０８）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２６１】
【化４２】
0004657384.tif 000067
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよびＮ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの混合物（調製１８、位置異性体の混合物として、０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中で撹拌した。これに、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。さらに１，４−ジオキサン中のＨＣｌ１ｍｌを加え、反応物を室温でさらに７２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、ゴムが得られた。ゴムをジエチルエーテルで摩砕することにより精製すると、表題化合物が白色の固体（０．０１２ｇ、収率３２％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）：２．６（ｓ，３Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．５〜７．７（ｍ，４Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、８．３（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８［ＭＨ］＋
【０２６２】
（実施例１０９）
Ｎ−［６−アミノ−５−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２６３】
【化４３】
0004657384.tif 000068
方法Ｆ
Ｎ−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（調製１６、０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、臭化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（０．０４７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．０３８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と水（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中で混合した。反応容器を窒素でパージし、その後、酢酸パラジウム（０．０００７ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中、１３０℃で１０分間加熱した。反応物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、相分離カートリッジで濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．１８（ｄ，６Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
（実施例１１０）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［５−エトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２６５】
【化４４】
0004657384.tif 000069
方法Ｇ
Ｎ−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（調製１６、０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の懸濁液に、５−エトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（調製８６、０．０７３ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、炭酸カリウム（０．０７２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびパラジウムジベンジリデンアセトン（０．００３５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下に５分間撹拌し、その後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中１Ｍの溶液、０．０７３ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、小さな密閉された反応バイアル（Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））中、８０℃で４時間加熱し、その後、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に分配し、相分離カートリッジで濾過し、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４４分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２［ＭＨ］＋
【０２６６】
一般式：
【０２６７】
【化４５】
0004657384.tif 000070
の次の実施例を、上記実施例１、２、１９、１０９および１１０で記載された通りの方法Ａ、Ｂ、Ｅ、ＦおよびＧと類似の方法により、適切なボロン酸またはエステルおよび適切な酸塩化物を使用して調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２６８】
【表１６−１】
0004657384.tif 000071
【０２６９】
【表１６−２】
0004657384.tif 000072
【０２７０】
【表１６−３】
0004657384.tif 000073
【０２７１】
【表１６−４】
0004657384.tif 000074
【０２７２】
【表１６−５】
0004657384.tif 000075
【０２７３】
【表１６−６】
0004657384.tif 000076
【０２７４】
【表１６−７】
0004657384.tif 000077
【０２７５】
【表１６−８】
0004657384.tif 000078
【０２７６】
【表１６−９】
0004657384.tif 000079
【０２７７】
【表１６−１０】
0004657384.tif 000080
【０２７８】
【表１６−１１】
0004657384.tif 000081
【０２７９】
【表１６−１２】
0004657384.tif 000082
【０２８０】
【表１６−１３】
0004657384.tif 000083
【０２８１】
【表１６−１４】
0004657384.tif 000084
【０２８２】
【表１６−１５】
0004657384.tif 000085
【０２８３】
【表１６−１６】
0004657384.tif 000086
【０２８４】
【表１６−１７】
0004657384.tif 000087
【０２８５】
【表１６−１８】
0004657384.tif 000088
【０２８６】
（実施例１７５）
Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２８７】
【化４６】
0004657384.tif 000089
方法Ｈ
冷却されているＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（実施例２４、０．０８７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（０．２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素０．２ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３時間撹拌し、その後、真空濃縮し、メタノール（５ｍｌ）でクエンチした。反応物を次いで、真空濃縮し、その後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）水溶液に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５０：５０の酢酸エチル：ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体（０．０３６ｇ、収率４２％）として得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４３（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０２８８】
一般式：
【０２８９】
【化４７】
0004657384.tif 000090
の次の実施例を、実施例１７５で上記された通りの方法Ｈと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０２９０】
【表１７】
0004657384.tif 000091
【０２９１】
次の実施例を、上記のプロセスと同様のプロセスにより調製することができる。
【０２９２】
【表１８】
0004657384.tif 000092
【０２９３】
（実施例１８０）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの結晶形態
実施例４３ｂ）に記載のプロセスにより調製されたＮ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドは、結晶形態で得られ、次の技術により特性決定された：
１．示差走査熱分析（ＤＳＣ）
２．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
３．ＦＴ−ＩＲ
４．ＦＴ−ラマン
【０２９４】
使用される実験条件を下記に記載する。
【０２９５】
ＤＳＣ
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの試料を２０から３００℃に、１分間当たり２０℃で、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＤＳＣを使用し、蓋付きのアルミニウムパン中、窒素パージガスを用いて加熱した。
【０２９６】
ＰＸＲＤ
粉末Ｘ線回折パターンを、自動試料交換装置、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム拡散スリットおよびＰＳＤ  Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を装備しているＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．Ｄ４粉末Ｘ線回折計を使用して決定した。低バックグラウンドシリコンウェハに試料量をマウントすることにより、試料を分析のために調製した。試料を回転させたが、その間、４０ｋＶ／４０ｍＡで運転されるＸ線管を用いて、銅Ｋ−アルファ１Ｘ線（波長＝１．５４１８オングストローム）を照射した。２°から５０°の２シータ範囲にわたって０．０１８°ステップ当たり０．２秒カウントに設定された連続モードで運転するゴニオメーターを用いて、分析を行った。得られたピークを、シリコン参照標準に対して整列させた。１の閾値および０．３°２シータのピーク幅を伴うＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、ピークを選択した。データを２１℃で集めた。
【０２９７】
当業者であれば理解するように、下記に示されている表１の範囲内の様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果または分析される物質の純度または試料の結晶度などのいくつかの要因によって変動しうる。ピーク位置はまた、試料高さの変化でシフトすることがあるが、ピーク位置は、示されている表に定義されている通りに実質的にはとどまる。当業者であれば、異なる波長を使用しての測定は、Ｂｒａｇｇ式−ｎλ＝２ｄ  ｓｉｎθに従い、異なるシフトをもたらすであろうことも理解するであろう。
【０２９８】
別の波長を使用することにより生じるこのようなさらなるＰＸＲＤパターンは、本発明の結晶物質のＰＸＲＤパターンの別の表現であると考えられ、それ自体、本発明の範囲内である。
【０２９９】
ＦＴ−ＩＲ
Ｓｍａｒｔ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ（商標）単反射ＡＴＲアクセサリ（セレン化亜鉛光学部品を備えたダイヤモンドＡＴＲ結晶）およびｄ−ＴＧＳ  ＫＢｒ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３６０ＦＴ−ＩＲ分光計を使用して、ＩＲスペクトルを得た。スペクトルを２ｃｍ−１解像度および１２８走査の同時付加で集めた。Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを使用した。単反射ＡＴＲを使用してＦＴ−ＩＲスペクトルを記録したので、試料調製は必要なかった。ＡＴＲ  ＦＴ−ＩＲを使用することにより、ＫＢｒディスクまたはヌジョール試料調製を使用する吸光ＦＴ−ＩＲスペクトルで見られるものとは異なる赤外バンドの相対強度が生じる。ＡＴＲ  ＦＴ−ＩＲの性質により、比較的低い波数でのバンドは、比較的高い波数でのバンドよりも強い。別段に述べられていない限り、実験誤差は±２ｃｍ−１であった。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ｏｍｎｉｃ  ６．１ａソフトウェアを使用して、ピークを選んだ。強度の割り当ては、スペクトルでの主なバンドに対してであるので、これらは、基線から測定された絶対値をベースとするのではない。スプリットピークを評価する場合には、その強度値を基線から取ったが、この場合にも、強度を、スペクトルにおける最も強いバンドに対して割り当てた。
【０３００】
ＦＴ−ラマン
１０６４ｎｍＮｄＹＡＧレーザーおよびＬＮ−Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ検出器を備えたＲａｍ  ＩＩ  ＦＴ−Ｒａｍａｎモジュールを伴うＢｒｕｋｅｒ  Ｖｅｒｔｅｘ７０  ＦＴ−ＩＲ分光計を使用して、ラマンスペクトルを集めた。スペクトル全てを、２ｃｍ−１解像度およびＢｌａｃｋｍａｎ−Ｈａｒｒｉｓ  ４項アポダイゼーション、３５０ｍＷレーザー出力および２０４８走査を使用して記録した。各試料をそのガラスバイアルから直接計測し、レーザー放射に曝露した。データは、強度としてラマンシフトの関数として表されていて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｒａｍａｎ  ＣｏｒｒｅｃｔＦｕｎｃｔｉｏｎ（Ｂｒｕｋｅｒ  ｓｏｆｔｗａｒｅ−ＯＰＵＳ６．０）を使用して、基準ランプからの白色光スペクトルを使用して機器応答および周波数に応じた散乱に関して補正されている。別段に記載のない限り、実験誤差は２ｃｍ−１であった。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ｏｍｎｉｃ  ６．１ａソフトウェアを使用して、ピークを選んだ。強度の割り当ては、スペクトルでの主なバンドに対してであるので、これらは、基線から測定された絶対値をベースとするのではない。スプリットピークを評価する場合には、強度値を基線から取ったが、この場合にも、強度を、スペクトルにおける最も強いバンドに対して割り当てた。
【０３０１】
特性決定データ
２．１８９ｍｇの試料を、上記の通りＤＳＣにより分析した。ＤＳＣサーモグラムを図１に示す。物質は、１５８℃±２℃で鋭い吸熱ピークを示す。１５８℃±２℃でのピークは、Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドの溶融による。
【０３０２】
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドのＰＸＲＤパターンを、図２に示す。４％を超える相対強度を有する主な特性決定ピークを表１に示す。Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドに特有の最も強度のある５つのピークは、２−シータ角度（度）：１６．６、１６．８、２３．１、２４．１および２７．０である。これらのピークに伴う誤差は、２シータ±０．１度である。
【０３０３】
ＦＴ−ＩＲピークを表２に示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルを図３に示す。ＦＴ−ラマンピークを表３に示す。ＦＴ−ラマンスペクトルを図４に示す。
【０３０４】
【表１９】
0004657384.tif 000093
【０３０５】
【表２０】
0004657384.tif 000094
【０３０６】
【表２１】
0004657384.tif 000095
【０３０７】
次の調製は、上記実施例を調製するために使用されるある種の中間体の調製を説明している。
【０３０８】
調製１
３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン
【０３０９】
【化４８】
0004657384.tif 000096
１ａ）方法Ｉ
３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（調製４４、２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の懸濁液に、２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．７９３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１２３ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素でパージし、８０℃で２０分間加熱した。３つのさらなるポーションのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１２３ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．７９３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を２０分間隔で加えた。反応物を８０℃で１８時間加熱し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に入れ、飽和ブライン水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５０：５０から１００：０の酢酸エチル：ペンタンで溶離して精製すると、表題化合物が茶色の泡（１．１５７ｇ、収率５５％）として得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）
【０３１０】
１ｂ）３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２，６−ジアミンはまた、次の方法に従って調製することができる：
３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（調製４４、３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−２−クロロフェニルボロン酸（２．６２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に周囲温度、窒素雰囲気下で、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン（トルエン中１Ｍ、０．５７４ｍｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。茶色の混合物を還流に加熱し、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで維持した。反応物を周囲温度に冷却し、エタノールを真空蒸留により除去した。２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を次いで加え、二相混合物をａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で抽出し、分離した。有機層を１０％ｗ／ｖのクエン酸（２０ｍｌ）で５回抽出し、次いで、合わせた水性層に、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を、次いで、５Ｍの水酸化ナトリウムを、ｐＨ＞１０が得られるまで加えた。層を分離し、上部有機層を乾燥するまで真空濃縮すると、生成物がベージュ色の固体２．９０ｇ（収率９１％）として得られた。
【０３１１】
調製２
３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン
【０３１２】
【化４９】
0004657384.tif 000097
２ａ）３−ヨードピリジン−２，６−ジアミンの１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の懸濁液を、方法Ｉ、調製１と同様に、小さな密閉された反応バイアル（Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標））中で、１．４当量の２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸、１当量の炭酸セシウムおよび０．０７当量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を使用して処理した。触媒を７５℃で加え、反応物を５時間撹拌した。さらに０．０３５当量の触媒、０．６当量のボロン酸および０．６当量の炭酸セシウムを加え、１．５時間撹拌した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．６４（ｍ，３Ｈ）
【０３１３】
２ｂ）３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミンはまた、次の方法に従って調製することができる：
３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４．８２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．４８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２９２ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、続いて、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中１Ｍの溶液、０．９５７ｍｌ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７８℃に１６時間加熱し、その後、室温に冷却し、酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）を加えた。二相混合物をａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過し、フィルターケークを酢酸イソプロピル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、有機相を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、その後、真空濃縮した。トルエン（２×２５ｍｌ）を濃縮プロセスの間に加え、蒸発を乾燥するまで続けた。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ（商標））を使用して、イソプロパノール：トルエン（５：９５）で溶離して精製すると、表題化合物が固体、９０％として得られた。
【０３１４】
一般式：
【０３１５】
【化５０】
0004657384.tif 000098
の次の調製を、上記調製１で記載された通りの方法Ｉと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０３１６】
【表２２−１】
0004657384.tif 000099
【０３１７】
【表２２−２】
0004657384.tif 000100
【０３１８】
【表２２−３】
0004657384.tif 000101
【０３１９】
調製１４
３−（２，３−ジクロロフェニル）ピリジン−２，６−ジアミン
【０３２０】
【化５１】
0004657384.tif 000102
３−ブロモピリジン−２，６−ジアミン（０．３７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の懸濁液に、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（０．５７３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１１５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素でパージし、８０℃で１８時間加熱した。さらにパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１１５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（０．５７３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃でさらに１８時間加熱し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に入れ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、９９：１のジクロロメタン：メタノールで溶離して精製し、次いで、トルエンから再結晶化させると、表題化合物（０．１８０ｇ、収率３５％）が得られた。
ＭＰ  １７０〜１７２℃
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９７分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）
【０３２１】
調製１５
Ｎ−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０３２２】
【化５２】
0004657384.tif 000103
方法Ｊ
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（０．４００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、２滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を次いで、真空濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と共沸させた。残渣をＣＨ３ＣＮに溶かし、０．２５Ｍの溶液を作った。ＣＨ３ＣＮ中０．２５Ｍの酸塩化物溶液７．１２ｍｌ（１．７８ｍｍｏｌ）を、冷却されている３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン（調製４４、０．３８０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．２７２ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応物を室温に加温し、２４時間撹拌し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと摩砕すると、表題化合物（０．２５８ｇ、収率４６％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３９（ｓ，３Ｈ）、５．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）
構造をＮＯＥＳＹ（核オーバーハウザー効果）ＮＭＲ技術により確認した。
【０３２３】
一般式：
【０３２４】
【化５３】
0004657384.tif 000104
の次の調製を、調製１５で上記された通りの方法Ｊと類似の方法により調製した。別段に述べられていない限り、調製の詳細は、参照される方法で記載された通りである。
【０３２５】
【表２３】
0004657384.tif 000105
【０３２６】
調製１８
Ｎ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよびＮ−｛６−アミノ−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３２７】
【化５４】
0004657384.tif 000106
塩化オキサリル（０．１２０ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（位置異性体の混合物としての調製１９、０．３２０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に加えた。１滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、ジクロロメタンと共沸させた。残渣をＣＨ３ＣＮ１．６７ｍｌに溶かして、１Ｍの溶液を作った。１Ｍの酸塩化物溶液０．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２，６−ジアミン（調製２、０．２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびルチジン（０．１３３ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ジクロロメタンおよび水に分配した。層を、相分離カートリッジを使用して分離し、有機層を真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、６６：３３の酢酸エチル：ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物がＮ１およびＮ２位置異性体の混合物（０．１ｇ、収率２７％）として得られた。位置異性体を分離しなかった。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７１〜１．７４（２ピーク、それぞれ位置異性体１種）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．０（ｄ，９Ｈ）、０．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，１．６Ｈ）、２．６０（ｓ，１．４Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１．１Ｈ）、５．４７（ｓ，０．９Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，５Ｈ）、８．２８（ｓ，０．４Ｈ）、８．７０（ｓ，０．６Ｈ）、９．８７（ｓ，０．４Ｈ  １）、９．９２（ｓ，０．６Ｈ）
【０３２８】
調製１９
３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸および３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３２９】
【化５５】
0004657384.tif 000107
エチル３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（位置異性体混合物としての調製２０、０．５２６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の溶液に、水酸化リチウム（０．２３３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、その後、真空濃縮した。油性の残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、すぐに、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物がＮ１およびＮ２位置異性体の混合物（０．３２０ｇ、収率６８％）として得られた。位置異性体を分離しなかった。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，１．５Ｈ）、２．５５（ｓ，１．５Ｈ）、３．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，０．５Ｈ）、８．３３（ｓ，０．５Ｈ）
【０３３０】
調製２０
エチル３−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル３−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３３１】
【化５６】
0004657384.tif 000108
エチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（調製２１、１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．２８５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを加え（１．１９０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物がＮ１およびＮ２位置異性体の混合物（１．５７ｇ、収率８５％）として得られた。位置異性体を分離しなかった。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，０．５Ｈ）、８．４３（ｓ，０．５Ｈ）
【０３３２】
調製２１
エチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【０３３３】
【化５７】
0004657384.tif 000109
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．９８６ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（１ｍｌ）を加えた。反応物を還流で６時間加熱し、室温に冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生成物は放置すると結晶化した（２．１０５ｇ、収率５８％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  １５５［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（ｔ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０３３４】
調製２２
１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン
【０３３５】
【化５８】
0004657384.tif 000110
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（６４ｇ、１１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流に９日間加熱した。反応物を次いで、１／５の体積（１５０ｍｌ）まで真空濃縮し、冷却、水（１０００ｍｌ）を加えた。混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、表題化合物（２４．６ｇ）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）
ＧＣＭＳ  Ｒｔ＝３．８６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２［ＭＨ］＋
【０３３６】
調製２３
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン
【０３３７】
【化５９】
0004657384.tif 000111
１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン（調製２２、６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリクロロイソシアヌル酸（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、５０℃で３時間撹拌した。Ｎ−ヘプタンを加え、混合物を濾過して、不溶性の不純物を除去した。混合物を次いで、真空濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、９０：１０のヘプタン：酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体（５．０ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）
ＧＣＭＳ  Ｒｔ＝４．６０分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６［ＭＨ］＋
【０３３８】
調製２４
２，（２，３−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３３９】
【化６０】
0004657384.tif 000112
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン（調製２３、１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を混合し、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中、８３℃、密閉容器中で５時間撹拌した。混合物を次いで、氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残渣をｎ−ヘプタン中で撹拌し、濾過し、蒸発させた。この反応を３回行い、粗製物質を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、９０：１０のヘプタン：酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物が黄色のオイル（３．１ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｓ，１２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）
ＧＣＭＳ  Ｒｔ＝５．７８分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４［ＭＨ］＋
【０３４０】
調製２５
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−メトキシベンゼン
【０３４１】
【化６１】
0004657384.tif 000113
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−フルオロベンゼン（４０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４４．３ｇ、８２０ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）中、還流で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、水（５００ｍｌ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、表題化合物が白色の固体（４０ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）
ＧＣＭＳ  Ｒｔ＝４．５８分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６［ＭＨ］＋
【０３４２】
調製２６
２−（２，５−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０３４３】
【化６２】
0004657384.tif 000114
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−３−メトキシベンゼン（調製２５、１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を混合し、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中で撹拌した。反応フラスコを窒素で５分間パージし、その後、８０℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を水（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（３×２００ｍｌ）に分配した。有機抽出物をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、黒色のオイルが得られた。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶かし、シリカプラグで濾過すると、緑色のオイルが得られた。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、８８：１２のヘプタン：ジエチルエーテルで溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体（５．６ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｓ，１２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）ＧＣＭＳ  Ｒｔ＝５．７５分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４［ＭＨ］＋
【０３４４】
調製２７
３−ブロモ−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３４５】
【化６３】
0004657384.tif 000115
撹拌されている３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４９．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）の０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）中の懸濁液に４０℃で、過酸化水素（３５％水溶液２１．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴加し、生じた混合物を１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が赤／茶色の固体（４６．０ｇ、収率９９％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．４０（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４［ＭＨ］＋
ＭＰ  ７１〜７３℃
【０３４６】
調製２８
５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
【０３４７】
【化６４】
0004657384.tif 000116
１，２−ジブロモエタン（１．４４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９６ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）の水（８ｍｌ）溶液に、還流で窒素下に、３−ブロモ−５−クロロ−ベンゼン−１，２−ジオール（調製２７、２．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．０６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中の混合物を４時間にわたって加え、生じた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、９０：１０のペンタン：ジクロロメタンで溶離して精製すると、表題化合物が黄色のオイルとして得られ、これは放置すると、黄色の固体（１．７８ｇ、収率６０％）に結晶化した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）
ＭＰ  ５６．５〜５８．０℃
【０３４８】
調製２９
（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ボロン酸
【０３４９】
【化６５】
0004657384.tif 000117
撹拌されている５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（調製２８、１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（４５ｍｌ）溶液に窒素下、−７０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液２．６３ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１時間撹拌した。ホウ酸トリメチル（０．９２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え（６０ｍｌ）、水性層をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮した。残渣を１ＭのＮａＯＨ水溶液に入れ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ２）、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が白色の固体（１．１２ｇ、収率８７％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３０（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）
ＭＰ  １２５〜１２７℃
【０３５０】
調製３０
２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３５１】
【化６６】
0004657384.tif 000118
１−ブロモ−２−ジフルオロメトキシベンゼン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８５４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９１６ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を混合し、ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中で撹拌した。反応フラスコを窒素で５分間パージし、その後、７０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ブライン水溶液に分配し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製表題化合物（１．１５ｇ）が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１［ＭＨ］＋
【０３５２】
調製３１
２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３５３】
【化６７】
0004657384.tif 000119
１−ブロモ−２−ジフルオロメチルベンゼン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．４７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．５６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８８４ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を混合し、ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中で撹拌した。反応フラスコを窒素で５分間パージし、８０℃に１０時間加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルおよび水に分配した。不溶性物質を濾過により除去し、次いで、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の表題化合物が得られた。
構造は合成の次の段階で証明した。
【０３５４】
調製３２
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０３５５】
【化６８】
0004657384.tif 000120
ナトリウム（１．８ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）から調製されたナトリウムメトキシドを、冷却されている１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）溶液に加え、０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（５ｍｌ、７９．８ｍｍｏｌ）を次いで滴加し、反応物を室温に加温し、２４時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび１ＭのＮａＯＨ水溶液に分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物を黄色のオイル（２．５ｇ、収率４２％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１１（ｓ，３Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）
【０３５６】
調製３３
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアルデヒド
【０３５７】
【化６９】
0004657384.tif 000121
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（調製３２、０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）溶液に−７８℃で、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．９ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴加し、その間、温度を−６０℃未満に維持した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド（０．１４ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、９５：５から１００：０のジクロロメタン：メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が黄色のオイル（０．０４ｇ、収率３０％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１０（ｓ，３Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）
【０３５８】
調製３４
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸
【０３５９】
【化７０】
0004657384.tif 000122
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（調製３３、５ｇ、４５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８．５９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍｌ）溶液に１５℃で、過マンガン酸カリウム（５．８３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍｌ）溶液を滴加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、還流に１時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、その後、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７２分
ＭＳ  ｍ／ｚ  １２８［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ４−ＣＤ３ＯＤ）：４．３１（ｓ，３Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）
【０３６０】
調製３５
［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０３６１】
【化７１】
0004657384.tif 000123
三フッ化ホウ素エーテラート（０．４１５ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（０．７９４ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中で１０分間撹拌すると、ジメトキシフルオロボランがその場で形成した。
【０３６２】
４−クロロ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３０ｍｌ）溶液に−７８℃で、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１．２４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、続いて、シクロヘキサン中１．３Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（７．６３ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下で２時間撹拌した。この反応混合物に−７８℃で次いで、予め形成させたジメトキシフルオロボラン混合物を滴加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に３０分間加温し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。精製するために、残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、１０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物およびその対応する位置異性体の混合物が白色の固体（０．８６２ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４２分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ］−
【０３６３】
調製３６
［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０３６４】
【化７２】
0004657384.tif 000124
三フッ化ホウ素エーテラート（０．４５３ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（０．８６７ｍｌ、７．７７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）中で１０分間撹拌すると、その場でジメトキシフルオロボランが形成した。
【０３６５】
４−フルオロ（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に−７８℃で、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、１．３６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、続いて、シクロヘキサン中１．４Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（８．３３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間、窒素下に撹拌した。この反応混合物に−７８℃で次いで、予め形成させたジメトキシフルオロボラン混合物を滴加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に３０分間加温し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチした。反応混合物の体積を真空下に減らし、次いで、残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、１０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物が単一の位置異性体（１．５１ｇ）として得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３８分
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ］−
【０３６６】
調製３７
３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
【０３６７】
【化７３】
0004657384.tif 000125
イソオキサゾール位置異性体の混合物として調製された３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（調製３８、２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｇ、水５ｍｌ中１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間激しく撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。水性層を分離し、濃塩酸で酸性化し、その後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、位置異性体の１：５混合物が得られた。固体を温ｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、ヘプタン（１０ｍｌ）を加えた。再結晶化液を真空濃縮すると、イソオキサゾール位置異性体の混合物が得られ、所望の生成物で濃縮すると、１：３の比（０．３ｇ、収率１６％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３６（ｓ，２．２５Ｈ）、３．４５（ｓ，０．７５Ｈ）、４．５５（ｓ，１．５Ｈ）、４．７５（ｓ，０．５Ｈ）、７．０４（ｓ，０．７５Ｈ）、８．９６（ｓ，０．２５Ｈ）
【０３６８】
調製３８
３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【０３６９】
【化７４】
0004657384.tif 000126
冷却されているＮ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドイルクロリド（調製３９、２．０ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）およびメチルプロピオレート（３ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を混合物に加え、水性層のｐＨを２Ｍの塩酸でｐＨ１〜２に調節した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物が分離不可能なイソオキサゾール位置異性体の混合物（２．０ｇ、収率７２％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４１（ｓ，２．５５Ｈ）、３．４８（ｓ，０．４５Ｈ）、３．８９（ｓ，２．５５Ｈ）、３．９８（ｓ，０．４５Ｈ）、４．５９（ｓ，１．７Ｈ）、４．７９（ｓ，０．３Ｈ）、７．０６（ｓ，０．８４Ｈ）、８．９０（ｓ，０．１５Ｈ）
【０３７０】
調製３９
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドイルクロリド
【０３７１】
【化７５】
0004657384.tif 000127
冷却されているメトキシアセトアルデヒドオキシム（調製４０、１．５ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物が無色のオイル（２．０ｇ、収率９６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０３７２】
調製４０
メトキシアセトアルデヒドオキシム
【０３７３】
【化７６】
0004657384.tif 000128
メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（５ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．９ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応に次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１．６７ｇ、水１０ｍｌ中４１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。メタノールを真空除去し、混合物を濃塩酸でｐＨ５〜６に酸性化し、その後、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物がＥ／Ｚ異性体の１．５：１の混合物（２．６４ｇ、収率７１％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，１．２Ｈ）、４．３（ｄ，０．８Ｈ）、６．９（ｔ，０．４Ｈ）、７．５（ｔ，０．６Ｈ）、８．５５（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ）、８．８５（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）
【０３７４】
調製４１
５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０３７５】
【化７７】
0004657384.tif 000129
メチル５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（調製４２、１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２ｍｌ）、酢酸（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）の１：１：１混合物中、還流で６時間撹拌した。アセトン（６ｍｌ）を加え、混合物を真空濃縮した。固体残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾液を真空濃縮すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（１．４ｇ、収率８５％）として得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．８６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  １５７［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）
【０３７６】
調製４２
メチル５−（メトキシメチル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート
【０３７７】
【化７８】
0004657384.tif 000130
メチル２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−メトキシ−３−オキソブタノエート（調製４３、５．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５５ｍｌ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流で７時間撹拌した。反応物を真空濃縮した。固体残渣を酢酸エチルで摩砕することにより精製すると、表題化合物が固体（３．６ｇ、収率１８％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０６分
ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２［ＭＨ］＋
【０３７８】
調製４３
メチル２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−メトキシ−３−オキソブタノエート
【０３７９】
【化７９】
0004657384.tif 000131
メチル−４−メトキシアセトアセテート（９ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．８ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）に加え、反応物を９０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却し、１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、７０：３０から１００：０の酢酸エチル：ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物がオイル（７．６８ｇ、収率５０％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）
【０３８０】
調製４４
３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン
【０３８１】
【化８０】
0004657384.tif 000132
４４ａ）２，６−ジアミノピリジン（２０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２５．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、ヨウ素（４６．６ｇ、０．１８ｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を１時間にわたって滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、濾液を集め、水（２００ｍｌ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタンと共沸させて真空濃縮すると、明茶色の固体が得られた。固体をメタノール（５００ｍｌ）中で１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を集め、真空濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍｌ）と共にさらに１５分間撹拌した。固体を濾過により集め、乾燥させると、オフホワイト色の固体１４．３ｇが得られた。濾液を真空濃縮し、再び、メタノール（１５ｍｌ）と共に撹拌した。生じた固体を濾過すると、固体１２．２ｇが得られた。これら２つのバッチを合わせると、表題化合物２６．５ｇ（６２％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）。
【０３８２】
４４ｂ）３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミンはまた、次の方法に従って調製することができる：
工業用加メチルエタノール（エタノール中３〜５％のメタノール、２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２５．４ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジアミノピリジン（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、内容物を３０分間撹拌すると、溶液が得られた。ヨウ素（４６．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の工業用加メチルエタノール（３００ｍｌ）溶液を次いで、２．５〜３．５時間にわたって滴加したが、その際、温度を２５℃に維持し、反応物を、さらに２時間撹拌した。１０％ｗ／ｖのチオ硫酸ナトリウム水溶液（水２００ｍｌ中２０ｇ）を加え、反応物を１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、体積を１０ｍｌ／ｇから２５ｍｌ／ｇに保持するために水を加えながら、全てのエタノールが除去され、ベージュ色の懸濁液が生じるまで、有機層を４０℃で真空濃縮した。懸濁液を濾過し、乾燥させると、表題化合物（５５％）が得られた。
【０３８３】
調製４５
トリフルオロ−アセトアルデヒドオキシム
【０３８４】
【化８１】
0004657384.tif 000133
トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５．５０ｇ、７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）中の溶液に０℃で、水酸化ナトリウム（５０％水溶液）（１８ｍｌ）を徐々に加えた。反応混合物を次いで、撹拌しながら室温に１６時間にわたって加温した。ヘプタン（５０ｍｌ）を加え、層を分離した。水性層を次いで、塩酸（６Ｍ水溶液）（３０ｍｌ）を加えることにより酸性化し、次いで、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、大気圧で蒸発させると、粗製の表題化合物が１：２のエーテレートとして、無色のオイル（１６．７７ｇ、オキシム７．５ｇ含有、８６．３％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
調製４６
（１Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイルブロミド
【０３８６】
【化８２】
0004657384.tif 000134
氷冷却されたトリフルオロ−アセトアルデヒドオキシム（調製４５、６６．３ｍｍｏｌのオキシム７．５ｇを含有する２：１エーテレート１６．７７ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を４５分にわたって滴加した。反応混合物を次いで、撹拌しながら４時間にわたって室温に加温した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、大気圧で蒸発させると、粗製の表題化合物が１：１．５のエーテレートとして、黄色のオイル（１７．４ｇ、オキシム１２．０ｇ含有、９４％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３８７】
調製４７
３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０３８８】
【化８３】
0004657384.tif 000135
アクリル酸ジメチルアミノ（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ブロモ−オキシム（調製４６、６．０ｇ＋エーテル、３１ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を希塩酸（２０ｍｌ）で、次いで、水（２０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機フラクションを次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、表題化合物がオレンジ色／茶色のオイル（４．６５ｇ、７２％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ，３Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０３８９】
調製４８
３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
【０３９０】
【化８４】
0004657384.tif 000136
３−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製４７、１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（４ｍｌ）、濃塩酸（２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）および水（２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空蒸発により除去し、残渣を室温で１６時間放置した。水（４０ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を希塩酸（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、表題化合物が茶色のゴム（７０ｍｇ、８％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０３９１】
調製４９
［２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロ−１−ブロモ］ベンゼン
【０３９２】
【化８５】
0004657384.tif 000137
撹拌されている３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニリン（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の塩酸（６Ｎ水溶液）（３００ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（９．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を０℃で滴加した。反応系が透明になるまで、生じた混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。テトラフルオロホウ酸（４０％水溶液）（９０ｍｌ）を次いで、１５分にわたって滴加した。生じた混合物を再び、０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケークを冷水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空乾燥させると、テトラフルオロホウ酸ヒドラジニウムが白色の固体（３５ｇ、８４％）として得られた。この固体（８．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を次いで、１４０℃まで徐々に加熱し、この温度で、窒素雰囲気下に１時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸留すると、表題化合物が無色のオイル（４．８６ｇ、７８％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（３０分）Ｒｔ＝６．９分ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８［ＭＨ＋］
【０３９３】
調製５０
［２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］ホウ酸
【０３９４】
【化８６】
0004657384.tif 000138
臭化イソプロピルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍの溶液）（８３ｍｌ、０．１６６ｍｏｌ）を撹拌されている２−（トリフルオロメトキシ）−５−フルオロ−１−ブロモベンゼン（調製４９、２７．６ｇ、０．１０７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液に−１０℃で窒素雰囲気下に滴加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（２６．１ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を次いで、−１０℃で滴加し、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。塩酸（１Ｎ水溶液）（１００ｍｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、層を分離し、水性層をさらに酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空濃縮した。残渣を水酸化カリウム（１０％水溶液）（５０ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。分離された水性層を、塩酸（１Ｎ水溶液）（１００ｍｌ）を加えることによりｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オフホワイト色の固体が得られた。分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（５．８２ｇ、２４％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２３〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３［ＭＨ］−
【０３９５】
調製５１
３−（５−フルオロ−２−プロポキシフェニル）−ピリジン−２，６−ジアミン
【０３９６】
【化８７】
0004657384.tif 000139
３−ヨードピリジン−２，６−ジアミン（調製４４、１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の懸濁液に、５−フルオロ−２−プロポキシフェニルホウ酸（１．６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７４４ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、そのスラリーを室温で窒素下に、１０分間撹拌した。パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（０．０８８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中１Ｍの溶液、１．２８ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で６時間加熱し、その後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に入れ、水（３×５０ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１：９から８：２の酢酸エチル：ヘプタンで溶離して精製すると、表題化合物が黄色の泡（０．５９１ｇ、収率３５％）として得られた。
ＬＣＭＳ（２分）Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、４．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．０１〜７．０７（ｍ，２Ｈ）
【０３９７】
調製５２
２−［５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０３９８】
【化８８】
0004657384.tif 000140
１−ブロモ−５−メチル−２−トリフルオロメトキシベンゼン（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２８７ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を混合し、ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中で撹拌した。反応フラスコを窒素で５分間パージし、その後、１００℃に１０時間加熱した。混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に分配した。不溶性の物質を濾過により除去し、次いで、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が茶色のオイル（８９５ｍｇ、７６％）として得られた。物質をさらに精製することなく、次の段階に持ち越した。
【０３９９】
調製５３
２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシメチル−ベンゼン
【０４００】
【化８９】
0004657384.tif 000141
撹拌されている４−クロロ−３−ブロモフェニル−メタノール（Ａｍｇｅｎ社の特許ＷＯ０３０９９７７６に挙げられている）（９００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（９１２ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．０１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が不完全であることを示した。水酸化カリウム（９１２ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５分間撹拌し、その後、さらなるヨードメタン（４．０４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３時間継続した。酢酸エチル（６０ｍｌ）および飽和ブライン溶液（３０ｍｌ）を加え、層を分離した。有機抽出物をさらに、飽和ブライン溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が黄色のオイル（９０１ｍｇ、９４％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．４０（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
調製５４
２−（２−クロロ−５−メトキシメチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０４０２】
【化９０】
0004657384.tif 000142
２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシメチル−ベンゼン（調製５３、９０１ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２８０ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を混合し、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で撹拌した。反応フラスコを窒素で５分間パージし、その後、１００℃で１４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および飽和ブライン溶液（１００ｍｌ）に分配した。不溶性物質を濾過により除去し、次いで、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が黒色のオイル（１．９７ｇ、＞１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく次の段階に持ち越した。
【０４０３】
調製５５
１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
【０４０４】
【化９１】
0004657384.tif 000143
２−ブロモベンズアルデヒド（２７．０ｇ、１４６．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリル−トリフルオロメタン（２５．０ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加の後に、混合物を室温で２時間撹拌した。さらにフッ化テトラブチルアンモニウム水和物（４９．０ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、塩酸（２Ｎの水溶液）（４×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％水溶液）（５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が黄色のオイル（４５．０ｇ、約１００％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｑ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）。
【０４０５】
調製５６
イミダゾール−１−カルボチオ酸Ｏ−［１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−エステル
【０４０６】
【化９２】
0004657384.tif 000144
チオホスゲン（２４．０ｇ、２１０．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌されているイミダゾール（５７．０ｇ、８４０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）懸濁液に窒素雰囲気下で少量ずつ加えた。添加の後に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１００ｍ）中の１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（調製５５、４６ｇ、粗製、約１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加の後に、混合物を還流で１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、溶媒を真空蒸発させた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテルで、次いで、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離して精製すると、表題化合物が黄色のオイル（４１．５ｇ、８１％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｑ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０４０７】
調製５７
１−ブロモ−２（−２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼン
【０４０８】
【化９３】
0004657384.tif 000145
イミダゾール−１−カルボチオ酸Ｏ−［１−（２−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］−エステル（調製５６、２７．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液を還流で加熱し、３つのポーションの水素化トリ−ｎ−ブチルスズ：初めは２２ｇ（７５．６ｍｍｏｌ）、３０分後に追加の１０ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）および最後にさらに３０分後に１１ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）で処理した。追加の後に、混合物を還流でさらに３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、生成物を２５Ｐａ、６０〜１００℃で蒸留すると、表題化合物が無色のオイル（１７．０ｇ、５９％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５９（ｑ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０４０９】
調製５８
４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０４１０】
【化９４】
0004657384.tif 000146
化合物１−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼン（調製５７、１５．０ｇ、粗製、約２７．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．１ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の混合物を、３回脱ガスし、８０〜９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、溶媒を真空除去した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテルで溶離して精製すると、表題化合物が淡黄色のオイル（５．３ｇ、６７％）として得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｓ，１２Ｈ）、３．８６（ｑ，２Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０４１１】
調製５９
２−ブロモ−４−メトキシ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【０４１２】
【化９５】
0004657384.tif 000147
撹拌されている３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノール（２０．０ｇ、８２．６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６．３ｇ、３３０．４ｍｍｏｌ）のアセトン（６００ｍｌ）懸濁液に、ヨードメタン（４６．９ｇ、３３０．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に滴加した。生じた混合物を還流で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、濾液を真空蒸発させると、表題化合物が無色のオイル（１９．８ｇ、９３％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７３（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４１３】
調製６０
５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸
【０４１４】
【化９６】
0004657384.tif 000148
撹拌されている２−ブロモ−４−メトキシ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（調製５９、１９．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液、４４．２ｍｌ、１１０．９ｍｍｏｌ）を加え、その間、−７０℃未満の温度を窒素雰囲気下に維持した。生じた溶液を−７０℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリ−イソプロピル（２０．９ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）でクエンチした。生じた混合物を、塩酸（１Ｎ水溶液）を加えることによりｐＨ約５に酸性化した。層を分離し、有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル：石油エーテル（２ｍｌ：５０ｍｌ）から再結晶化させることにより精製すると、表題化合物が白色の固体（７．５ｇ、４３％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０４１５】
調製６１
Ｎ−（６−アミノ−５−ヨードピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４１６】
【化９７】
0004657384.tif 000149
方法Ａ、３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン（調製４４）、１．６当量のルチジンおよび２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から調製された１．５当量の酸塩化物を使用。メタノール：酢酸エチル（１：２）で摩砕して精製すると、表題化合物が無色のオイル（６０８ｍｇ、３８％）として得られた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｄ，６Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．４５〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
調製６２
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼン
【０４１８】
【化９８】
0004657384.tif 000150
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１．２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．８５ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を還流に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、真空濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルエーテル（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（１０ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層を飽和ブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからヘプタン：酢酸エチル（９：１）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル（１．０３ｇ、６６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４１９】
調製６３
２−［５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４２０】
【化９９】
0004657384.tif 000151
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼン（調製６２、１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を３回脱ガスし、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、溶媒を真空除去した。粗製生成物をｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過した。濾液を水（１０ｍｌ）で、次いで、飽和ブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、次いで、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が暗茶色のオイルとして得られた。これを、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルエーテル：ヘプタン（１０ｍｌ：１０ｍｌ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄して、残りのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド痕跡量を除去した。これにより、表題化合物が茶色のオイル（９７５ｍｇ、８２％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（ｓ，１２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４２１】
調製６４
２−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼン
【０４２２】
【化１００】
0004657384.tif 000152
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−ブロモフェノール（４．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を調製６２での通りに処理すると、粗製の表題化合物が茶色のオイル（２．８ｇ、６２％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、６．８２（ｄｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４２３】
調製６５
２−［２−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４２４】
【化１０１】
0004657384.tif 000153
２−ブロモ−１−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼン（調製６４、１．７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を調製６３での通りに処理すると、表題化合物が茶色のオイル（１．５０ｇ、７３％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（ｓ，１２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄｔ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４２５】
調製６６
２−［２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４２６】
【化１０２】
0004657384.tif 000154
２−クロロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および２，３−ブタンジオール、２，３−ジメチル−六水和物（１．６５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を一緒に、テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中、室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた。この溶液を水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を真空蒸発させると、粗製の表題化合物が無色のオイル（２．７ｇ、９１％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４（ｓ，１２Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）。
【０４２７】
調製６７
２−［２−クロロ−５−（２−メトキシエチオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４２８】
【化１０３】
0004657384.tif 000155
メタンスルホン酸２−メトキシエチルエステル（７０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−［２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（調製６６、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を一緒に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中で撹拌した。炭酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１００℃に１０時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０４２９】
調製６８
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン
【０４３０】
【化１０４】
0004657384.tif 000156
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（９５０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１０００ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で、調製６２での通り調製すると、粗製の表題化合物が黄色のオイル（１．１６ｇ、８８％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．９０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４３１】
調製６９
２−［４−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４３２】
【化１０５】
0004657384.tif 000157
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン（調製６８、１．１５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を調製６３での通り処理すると、表題化合物が暗緑色のオイル（１．５５ｇ、＞１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．８６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０４３３】
調製７０
３−［５−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−ピリジン−２，６−ジアミン
【０４３４】
【化１０６】
0004657384.tif 000158
２−［４−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（調製６９、５８１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を調製５１での通り処理すると、表題化合物が茶色のオイル（１４２ｍｇ、５７％）として得られた。
ＬＣＭＳ（２分）Ｒｔ＝０．９２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８９〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０４３５】
調製７１
２−ブロモ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン
【０４３６】
【化１０７】
0004657384.tif 000159
２−ブロモフェノール（８６１ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１０００ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で、調製６２での通り処理すると、粗製の表題化合物が無色の液体（１．２３ｇ、１０１％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．９０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、６．８６（ｄｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４３７】
調製７２
２−［２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４３８】
【化１０８】
0004657384.tif 000160
２−ブロモ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン（調製７１、１．１１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を調製６３での通り処理すると、表題化合物が暗緑色のオイル（１．４２ｇ、＞１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．８６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、６．８６〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０４３９】
調製７３
３−［２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−ピリジン−２，６−ジアミン
【０４４０】
【化１０９】
0004657384.tif 000161
２−［２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（調製７２、６８４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を調製５１での通り処理すると、表題化合物が茶色の固体（２１７ｍｇ、７５％）として得られた。
ＬＣＭＳ（２分）Ｒｔ＝０．９０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．８０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０４４１】
調製７４
トルエン−４−スルホン酸−２−メトキシプロピルエーテル
【０４４２】
【化１１０】
0004657384.tif 000162
撹拌されている２−メトキシ−プロパン−１−オール（１．７０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、２，６−ルチジン（４．３８ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化パラ−トルエンスルホニル（４３２０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、次いで、酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和クエン酸（水溶液）（１００ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機抽出物をさらなる飽和クエン酸（水溶液）（２×４０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物（４．５１ｇ、５６％）が得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｄ，３Ｈ）、２．４２（ｄ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）。
【０４４３】
調製７５
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン
【０４４４】
【化１１１】
0004657384.tif 000163
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（７９０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍｌ）溶液に、アセトニトリル（６ｍｌ）中の炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸−２−メトキシプロピルエーテル（調製７４、２．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を還流に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、真空濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルエーテル（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）（１００ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）（５０ｍｌ）で、次いで、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン：トルエン（９：１）からトルエン（１００％）で溶離して精製した。望ましいフラクションを真空蒸発させ、次いで、酢酸エチルと共沸させると、表題化合物が無色のオイル（４７５ｍｇ、３１％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｄ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４４５】
調製７６
２−［５−フルオロ−２−（２−メトキシプロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４４６】
【化１１２】
0004657384.tif 000164
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン（調製７５、４７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）および１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の混合物を３回脱ガスし、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、溶媒を真空除去した。粗製生成物をｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルエーテル（６０ｍｌ）および飽和ブライン溶液（３０ｍｌ）で希釈し、次いで、ａｒｂｏｃｅｌ（商標）で濾過した。有機層を水（１０ｍｌ）で、次いで、飽和ブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後に、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、次いで、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が暗茶色のオイル（５７７ｍｇ、＞１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２０（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０４４７】
調製７７
２−ブロモ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン
【０４４８】
【化１１３】
0004657384.tif 000165
２−ブロモフェノール（７９０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液を調製７５でと同様に処理すると、表題化合物が無色のオイル（５８０ｍｇ、５６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２０（ｄ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄｔ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４４９】
調製７８
２−［２−（２−メトキシプロポキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４５０】
【化１１４】
0004657384.tif 000166
２−ブロモ−１−（２−メトキシプロポキシ）−ベンゼン（調製７７、５８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を調製７６でと同様に処理すると、粗製の表題化合物が暗茶色オイル（１．０２ｇ、＞１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１０（ｄ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０４５１】
調製７９
２−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゼン
【０４５２】
【化１１５】
0004657384.tif 000167
撹拌されている２−ブロモ−４−クロロフェノール（３．３８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下で、炭酸セシウム（８．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、その後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．７８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴加した。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌した。反応の完了を促進するために、反応混合物を１２０℃に３時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水性層をヘプタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を全て合わせ、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が黄色のオイル（４．２０ｇ、８９％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３９（ｑ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０４５３】
調製８０
２−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４５４】
【化１１６】
0004657384.tif 000168
２−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゼン（調製７９、０．１１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３３６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．２９０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の脱ガスされたジメトキシエタン（４．５ｍｌ）中の溶液に、１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５ｍｌマイクロ波バイアルに密閉し、その後、マイクロ波中、１２０℃で２０分間、撹拌しながら照射した。管を次いで、室温に冷却し、その後、混合物を容器から取り出し、ａｒｂｏｃｅｌ（商標）パッドで濾過した。これを次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、集めた溶媒洗浄液を真空濃縮すると、粗製の表題化合物が茶色のオイル（１２８ｍｇ、１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０４５５】
調製８１
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゼン
【０４５６】
【化１１７】
0004657384.tif 000169
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（３．７４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）溶液を、調製７９での通り処理すると、粗製の表題化合物が黄色のオイル（４．６０ｇ、８６％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３８（ｑ，２Ｈ）、６．８５〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０４５７】
調製８２
２−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４５８】
【化１１８】
0004657384.tif 000170
２−ブロモ−４−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンゼン（調製８１、０．１５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液を、調製８０での通り処理すると、粗製の表題化合物が茶色のオイル（１４５ｍｇ、１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０４５９】
調製８３
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−テトラヒドロフラン
【０４６０】
【化１１９】
0004657384.tif 000171
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１０９０ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を、続いて、３−ブロモテトラヒドロフラン（１０００ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を８５℃に、Ｒｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ（商標）中で７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、溶媒を真空除去した。ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルエーテル（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１０％水溶液）（１０ｍｌ）を加え、層を分離した。有機層をさらなる水酸化ナトリウム（１０％水溶液）（１０ｍｌ）で、次いで、飽和ブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が黄色のオイル（９８３ｍｇ、＞１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．８３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．８９（ｍ，４Ｈ）、５．０３〜５．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４６１】
調製８４
２−［５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４６２】
【化１２０】
0004657384.tif 000172
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−テトラヒドロフラン（調製８３、０．２００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）溶液を調製８０での通り処理すると、粗製の表題化合物が茶色のゴム（１９１ｍｇ、８１％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｓ，１２Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、４．８７〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
調製８５
２−ブロモ−４−エトキシ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【０４６４】
【化１２１】
0004657384.tif 000173
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェノール（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に、ヨウ化エチル（０．７９５ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流に１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、濾過し、真空濃縮した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、溶液を相分離カートリッジで濾過した。有機層を集め、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が無色のオイル（８８４ｍｇ、８０％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ（２分）Ｒｔ＝１．８２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６［ＭＨ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１Ｈ：１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４６５】
調製８６
［５−エトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０４６６】
【化１２２】
0004657384.tif 000174
撹拌されている２−ブロモ−４−エトキシ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（調製８５、８８４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ｎブチルリチウム（シクロヘキサン中２Ｍの溶液、２．３３ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、その間、−７０℃未満の温度を窒素雰囲気下に維持した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリ−イソプロピル（８７５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７０℃でさらに２時間維持した。反応混合物を次いで、塩化アンモニウム（水溶液）（５ｍｌ）を加えることによりクエンチし、続いて、塩酸（２Ｎ水溶液）（１０ｍｌ）で酸性化した。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が白色の固体（５５２ｍｇ、７１％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０４６７】
調製８７
２−ブロモ−１−（２−クロロエトキシ）−４−フルオロベンゼン
【０４６８】
【化１２３】
0004657384.tif 000175
トルエン−４−スルホン酸２−クロロエチルエステル（２．８０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２．７３ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を次いで、５０℃で、撹拌しながら６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、３０ｍｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機抽出物を飽和ブライン溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、その後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタン（１：９９から１０：９０）で溶離して精製すると、表題化合物が無色のオイル（１．５０ｇ、５０％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８２〜３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２３〜４．２６（ｔ，２Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４６９】
調製８８
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ビニルオキシ−ベンゼン
【０４７０】
【化１２４】
0004657384.tif 000176
氷冷された２−ブロモ−１−（２−クロロエトキシ）−４−フルオロベンゼン（調製８７、１．２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に窒素下に、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０６ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分にわたって加えた。生じた溶液を室温にし、次いで、撹拌を７２時間継続した。反応混合物を真空蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を加え、層を分離した。有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の表題化合物が黄色のオイル（７４５ｍｇ、７３％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋ＮＨ４］
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４２（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４７１】
調製８９
２−ブロモ−１−シクロプロポキシ−４−フルオロ−ベンゼン
【０４７２】
【化１２５】
0004657384.tif 000177
ジエチル亜鉛（トルエン中１Ｍ、２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を窒素下に撹拌しながら、２−ブロモ−４−フルオロ−１−ビニルオキシ−ベンゼン（調製８８、１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４５ｍｌ）溶液に−１０℃（氷−塩−ＭｅＯＨ）で、温度を０℃未満に維持するように注意して加えた。ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のジヨードメタン（６．１７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を次いで、シリンジを介して、反応混合物に５分にわたって加えたが、その際、反応混合物が＋５℃未満（内部温度）で維持されるように保証した。反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、室温にし、撹拌を７２時間継続した。反応物を冷たい飽和塩化アンモニウム（水溶液）（５ｍｌ）でクエンチし、次いで、下部有機相を除去し、水性相は、さらなるジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテル：ヘプタン（１：９９から１：１９）で溶離して精製すると、ほぼ純粋な表題化合物（９３ｍｇ、９％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７７〜０．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４７３】
調製９０
２−（２−シクロプロポキシ−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
【０４７４】
【化１２６】
0004657384.tif 000178
２−ブロモ−１−シクロプロポキシ−４−フルオロ−ベンゼン（調製８９、０．１００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液を調製８０でと同様に処理すると、粗製の表題化合物が茶色のオイル（１２０ｍｇ、１００％）として得られた。物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０４７５】
ＮａＶ１．８チャンネルを阻害する式（Ｉ）のピリジン誘導体の能力を、下記のアッセイを使用して測定することができる。
【０４７６】
Ｎａｖ１．８化合物でのＶＩＰＲアッセイ
このスクリーニングを使用して、ヒトＮａｖ１．８（ＨＥＫ２９３）発現細胞系中のテトロドトキシン耐性（ＴＴＸ−Ｒ）ナトリウムチャンネルに対する化合物の作用を、Ａｕｒｏｒａ社の蛍光Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ）の技術を利用して決定する。この実験は、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づき、２個の蛍光分子を使用する。第１の分子オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））は、高度に蛍光性で、負に荷電している疎水性イオンであり、これは、膜貫通電位を「センシング」する。これは、膜電位の変化に応答して、細胞膜の対面にある２つの結合部位の間で迅速に再分布しうる。この電位依存再分布は、細胞膜の一方の面に特異的に結合して、可動電位センシングイオンに対するＦＲＥＴパートナーとして機能する第２の蛍光分子（クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ））を介して、レシオメトリック蛍光読み出しに変換される。アッセイを作動させることができるように、チャンネルは、開かれた状態で薬理学的に保持されているべきである。これは、細胞をデルタメトリン（ＮａＶ１．８で）またはベラトリジン（ＴＴＸ−ＳチャンネルでのＳＨＳＹ−５Ｙアッセイで）で処理することにより達成される。
【０４７７】
細胞維持：
ヒトＮａｖ１．８細胞をＴ２２５フラスコ中、５％ＣＯ２加湿インキュベーター内で約７０％の集密度まで成長させる。培地組成は、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、１０％ＦＣＳおよび３００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎｅからなる。これらを、細胞解離液を使用して、スケジューリングの必要に応じて１：５から１：２０に分割し、次の分割前に３〜４日間成長させる。
【０４７８】
プロトコル：
１日目：
実験前に、ＨＥＫ−Ｎａｖ１．８細胞（１ウェル当たり１００μｌ）をポリ−Ｄ−リシンコーティングされたプレートに次の通りプレートアウトする：２４時間、３．５×１０４細胞／ウェル（３．５×１０５細胞／ｍｌ）またはＳｅｌｅｃｔの技術を使用。
２日目：ＶＩＰＲアッセイ：
１．実験前に、緩衝液を室温で２時間または３７℃で３０分間平衡させる。
２．クマリン染料（下記参照）を調製し、暗所に貯蔵する。プレート洗浄機をＮａ＋不含緩衝液で準備し、細胞を２回洗浄する。プレート洗浄機は、１ウェル当たり残留緩衝液約３０μｌを残すことに注意。クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）溶液（下記参照）１００μＬを細胞に加え、明るい光を避けて、室温で４５分間インキュベーションする。
３．オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））染料（下記参照）を調製する：
４．Ｎａ＋不含緩衝液中で洗浄することにより、クマリン溶液を細胞から吸引除去する。
５．細胞に化合物３０μｌを加え、次いで、オキソノール溶液３０μｌを加え、室温、暗所で４５分間インキュベーションする（全ウェル体積約９０μｌ）。
６．インキュベーションが完了したら、細胞を、ナトリウム再付加膜電位に関するＶＩＰＲを使用してアッセイすることができる。
【０４７９】
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍチャンネルで測定された強度の規格化比として分析および報告した。これらの比を算出するプロセスは、次の通り行った。追加のプレートは、細胞プレートで使用されたのと同じＤｉｓＢＡＣ２（３）濃度を有する対照溶液を含有したが、しかしながら、細胞は、背景プレートには包含されなかった。各波長での強度値を、試料ポイント５〜７（当初）および４４〜４９（最終）で平均した。これらの平均を、全てのアッセイウェルで同じ時点にわたって平均された強度値から引いた。試料３〜８（Ｒｉ）から得られた当初比および試料４５〜５０（Ｒｆ）から得られた最終比は：
Ｒｉ＝（強度４６０ｎｍ、試料３〜５−背景４６０ｎｍ、試料３〜５）
（強度５８０ｎｍ、試料３〜５−背景５８０ｎｍ、試料３〜５）
Ｒｆ＝（強度４６０ｎｍ、試料２５〜３０−背景４６０ｎｍ、試料２５〜３０）
（強度５８０ｎｍ、試料２５〜３０−背景５８０ｎｍ、試料２５〜３０）
と定義される。最終データを、各ウェルの出発比に対して規格化して、Ｒｆ／Ｒｉとして報告する。この分析を、ＶＩＰＲ生成データのために設計された計算機化特異的プログラムを使用して行う。Ｒｆ／Ｒｉ比値を、Ｅｘｃｅｌ  Ｌａｂｓｔａｔｓ（曲線フィット）を使用してプロットするか、またはＥＣＡＤＡを介して分析して、各化合物でのＩＣ５０値を決定する。
【０４８０】
【表２４】
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【０４８１】
【表２５】
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１×Ｎａ＋不含緩衝液：１０×４００ｍｌ＋ｄＨ２Ｏ３６００ｍｌ
２×Ｎａ＋不含緩衝液：１０×１００ｍｌ＋ｄＨ２Ｏ４００ｍｌ
１×Ｎａ＋再付加緩衝液：１０×Ｎａ＋再付加５０ｍｌ＋ｄＨ２Ｏ４５０ｍｌ
【０４８２】
クマリン（ＣＣ２−ＤＭＰＥ）：２プレートで：
初めに、クマリン２２０μｌ（１ｍＭ）＋管中のプルロニック２２μｌ＋１×Ｎａ＋不含緩衝液２２ｍｌを混合し、穏やかにボルテックス処理する。
【０４８３】
【表２６】
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【０４８４】
オキソノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））：２プレートで：
オキソノール（５ｍＭ）４８μｌ＋タルトラジン１２０μｌ（２００ｍＭ）ボルテックス処理
２×Ｎａ＋不含緩衝液８．０ｍｌ  ボルテックス処理
デルタメトリン１．６μｌ（５ｍＭ）ボルテックス処理
【０４８５】
【表２７】
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【０４８６】
ＴＴＸ−Ｓアッセイ
ＴＴＸ−Ｓアッセイを、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３およびＮａＶ１．７を包含するいくつかのテトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムチャンネルを本質的に発現するＳＨＳＹ−５Ｙ細胞系で行う。ＮａＶ１．８アッセイに関して上記で詳述された手順に従ったが、ただし、このアッセイでは、ベラトリジンをデルタメトリンの代わりに、ナトリウムチャンネルの開放物質として最終アッセイ濃度５０μＭで使用した。
【０４８７】
Ｎａｖ１．５アッセイ
Ｎａｖ１．５アッセイを、ヒトＮａｖ１．５を発現するＨＥＫ２９３細胞中で、Ｎａｖ１．８アッセイと同じ方法で行う。
【０４８８】
【表２８−１】
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【０４８９】
【表２８−２】
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【０４９０】
【表２８−３】
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【０４９１】
【表２８−４】
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【０４９２】
【表２８−５】
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【０４９３】
【表２８−６】
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【０４９４】
反復実験を行って、試験化合物に関して複数のデータセットが生じた場合、示されているデータは、全ての反復実験からの平均値を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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