(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得るアルキルエステルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ５−アルキルエステル、または一以上の窒素がヒドロキシル基で置換されたその酸化誘導体：
【化１】
0004658037.tif 000056
式中、
Ａは任意に置換されたピリジル、ナフチル、Ｏ，Ｎ，Ｓまたはその組合せである１−４のヘテロ原子を有する８−１０員双環ヘテロアリール基、ベンゼン基を介して尿素部分へ結合した部分飽和Ｃ８−Ｃ１０双環炭素環基、またはＯ，Ｎ，Ｓまたはその組合せである１−４のヘテロ原子を有し、構造のベンゼンまたはヘテロアリール基を介して尿素部分へ結合した部分飽和８−１０員双環複素環基であって、
Ａのための任意の置換基は（Ｒ３）ｎであり、ここでｎは０，１，２，３，４，５または６であり、各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアンまたはＮＯ２であり、そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびペルハロまでのハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選ばれ；
Ｂは任意に置換されたフェニルまたはナフチルであって、
Ｂのための任意の置換は（Ｒ１）ｐであり、ここでｐは０，１，２，３または４であり、各Ｒ１は独立してハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２，Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｒ５，Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ＣＮ，アミノ、Ｃ１−３アルコキシであり、そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびペルハロまでのハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選ばれ；
ＬはＯまたはＳであり；
ｍは０，１，２または３であり；そして
各Ｒ２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシから選ばれる。
【請求項２】
式（Ｉ）のＡは、少なくとも１個の酸素原子と、そして部分飽和８−１０員双環複素環基の飽和炭素原子上に少なくとも１個のハロ置換基を有する部分飽和８−１０員双環複素環基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の部分飽和８−１０員双環複素環基のすべての飽和炭素原子はペルフッ素化されている請求項２の化合物。
【請求項４】
Ａは（Ｒ３）ｎによって置換され、ここにｎは０，１，２，３，４，５であり；各Ｒ３は独立にハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノまたはＮＯ２であり；そしてＲ４およびＲ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはペルハロまでのハロＣ１−６アルキルである；請求項１または２または３の化合物。
【請求項５】
Ｂは（Ｒ１）Ｐによって置換され、ここにＰは０，１，２，３であり；各Ｒ１は独立にハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ，アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである；請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ａは任意に置換されたピリジニルであり、置換基は（Ｒ３）ｎから選ばれ、ここでｎは０，１，２，３，４，５または６であり、各Ｒ３は独立してハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（０）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノまたはニトロであり、そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、およびペルハロまでのハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選ばれる、請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ａは任意に置換されたナフタレニルであり、置換基は（Ｒ３）ｎから選択され、ここでｎは０，１，２，３，４，５または６であり、各Ｒ３は独立してハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロであり、そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、およびペルハロまでのハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選ばれる、請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ａは、任意に置換された、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、1−、3−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−２−イル、またはキノキサリン−６−イルである請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ａは、任意に置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルであり、置換基は（Ｒ３）ｎから選択され、ここでｎは０，１，２，３，４，５または６であり、各Ｒ３は独立してハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノはニトロであり、そしてＲ４およびＲ５は独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびペルハロまでのハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選ばれる、請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ａは任意に、少なくとも１個のハロゲンで置換された、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソレン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソレン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フル−５−イル、２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル、２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル、または２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−８−イルである、請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ｂはフェニルである請求項１ないし１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ｂは少なくとも１個のハロゲンで置換されたフェニルである請求項１ないし１０のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ｂは少なくとも１個のフッ素原子によって置換されたフェニルである請求項１ないし１０のいずれかの化合物。
【請求項１４】
Ｌは酸素である請求項１ないし９および１１ないし１３のいずれかの化合物。
【請求項１５】
Ｒ１はフッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフロロメチル、またはメチルスルホニルである請求項１ないし９および１１ないし１４のいずれかの化合物。
【請求項１６】
Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、酸素またはシアノである請求項１ないし９および１１ないし１５のいずれかの化合物。
【請求項１７】
Ｒ３はトリフロロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフロロメチルスルホニル、トリフロロメトキシ、またはトリフロロメチルチオである請求項１ないし９および１１ないし１６のいずれかの化合物。
【請求項１８】
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）フェニル〕アミノ}−Ｎ−インダン−５−イルカルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−インダン−５−イルカルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−オキソインダン−５−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２−ナフチル）カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−３−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）−２，６−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，５−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３、３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，３−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，５−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，６−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−メトキシフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔３−ブロモ−４−(２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
５−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ）−２{〔Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルバモイル〕アミノ}ベンズアミド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ−１−ヒドロキシ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ−１−ヒドロキシ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ−２−メチルチオフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ−２−（メチルスルホニル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−（トリフロロメチル）（４−ピリジル）〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔３−ブロモ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
２−（{Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕カルバモイル}アミノ）−５−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−〔４−（トリフロロメチル）（２−ピリジル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，６−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−〔４−（トリフロロメチル）（２−ピリジル）〕カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（４−トリフロロメチル）（２−ピリジル）〕カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（４−エチル）（２−ピリジル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２−メチル）（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２−メチル（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−（トリフロロメチル）ベンズイミダゾール−５−イル〕カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−（トリフロロメチル）ベンゾチアゾール−５−イル〕カルボキサマイド；
Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル〕アミノ}カルボキサイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−メチルベンゾチアゾール−５−イル〕カルボキサマイド；または
それらの塩およびそれらの立体異性体より選ばれた請求項１の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的許容し得る有機酸の塩である請求項１ないし３のいずれかの化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基の塩である請求項１ないし１８のいずれかの化合物。
【請求項２１】
Ｂがフェニル環であり、ＬがＯであり、そして該フェニル環は少なくとも１個のフッ素原子で置換されている請求項１の化合物。
【請求項２２】
該フェニル環は２−４個のフッ素原子で置換されている請求項２１の化合物。
【請求項２３】
Ａは（Ｒ３）ｎによって置換され、そして
ｎは０，１，２，３，４，５または６であり、各Ｒ３は独立にハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノまたはＮＯ２であり、そしてＲ４およびＲ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはペルハロまでのハロＣ１−６アルキルから選ばれる請求項２１または２２の化合物。
【請求項２４】
Ａは任意に置換されたピリジルであり、置換基は（Ｒ３）ｎから選ばれ、ここでｎは０，１，２，３，４，５または６であり、各Ｒ３はハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノまたはＮＯ２であり、そしてＲ４およびＲ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはペルハロまでのハロＣ１−６アルキルから選ばれる請求項２１、２２または２３の化合物。
【請求項２５】
Ａは任意に置換されたナフタレニルであり、置換基は（Ｒ３）ｎから選ばれ、ここでｎは０，１，２，３，４，５または６であり、各Ｒ３はハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノまたはＮＯ２であり、そしてＲ４およびＲ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはペルハロまでのハロＣ１−６アルキルから選ばれる請求項２１、２２または２３の化合物。
【請求項２６】
Ａは任意に置換された、2−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、1−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、ベンズイミダゾールー５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−２−イル、またはキノキサリン−６−イルである請求項２１，２２または２３の化合物。
【請求項２７】
Ａは少なくとも１個のハロゲンで置換された、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル、または２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソレン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソレン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フル−５−イル、２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル、２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル、または２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−８−イルである、請求項２１または２２または２３の化合物。
【請求項２８】
Ａは、少なくとも1個のフッ素原子で置換された、Ｏ，Ｎ，Ｓまたはその組合せである１ないし４個のヘテロ原子を有する部分飽和８ないし１０員双環複素環基である請求項２１，２２，２３または２７の化合物。
【請求項２９】
Ａは、２ないし４個のフッ素原子で置換されている請求項２８の化合物。
【請求項３０】
Ａは、２，２，４，４−テトラフルオロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル、２，２，３，３−テトラフルオロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル、または２，２−ジフルオロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イルである請求項２８または２９の化合物。
【請求項３１】
下記式ＩＩの請求項１の化合物：
【化４】
0004658037.tif 000057
式中、Ｂは
【化５】
0004658037.tif 000058
であり；
尿素基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および連結基ＯはＢの隣接する環炭素原子へ結合しておらず、その間にそれらを引き離す１または２の環炭素原子を有し；
Ａは、
【化６】
0004658037.tif 000059
であり、ここでｎは０，１，２，３または４であり；
そしてＲ３はトリフロロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフロロメタンスルホニル、トリフロロメトキシまたはトリフロロメチルチオ；である。
【請求項３２】
各Ｒ３はフッ素で置換されている請求項３１の化合物。
【請求項３３】
Ａは、
【化７】
0004658037.tif 000060
であり、
Ｂはフェニレン、フロロ置換フェニレン、またはジフロロ置換フェニレンである請求項３１の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉ）が下記式Ｚａ，Ｚｂ，ＺｃまたはＺｄである請求項１の化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
【化８】
0004658037.tif 000061
式中、各Ｒ１は独立にハロゲンまたはトリフロロメチルであり；各Ｒ３は独立にハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノまたはニトロであり；Ｒ４およびＲ５は独立に水素、Ｃ１−６アルキルまたはペルハロまでのハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；ｎは０，１，２，３または４であり；ｐは０，１または２である。
【請求項３５】
Ｒ３はフロロ、トリフロロメチル、メチルまたはｔ−ブチルである請求項３４の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、および単一剤または他の有効成分例えば細胞毒治療剤との組合せにおいてこれらの化合物または組成物の過増殖および脈管形成障害を処置するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｒａｓ信号形質導入経路の活性化は、細胞増殖、分化および形質転換に対し深いインパクトを有する出来事のカスケードを指示する。ｒａｓの下流エフェクターであるＲａｆキナーゼは、細胞表面レセプターから細胞核へのこれら信号のキーメディエーターとして認められている（Ｌｏｗｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ｂ．Ｗ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３，６２，８５１；Ｂｏｓ．Ｊ．Ｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８９，４９，４６８２）。ｒａｆキナーゼに対する非活性抗体の投与により、または優生ネガティブｒａｆキナーゼもしくはｒａｆキナーゼの基質である優生ネガティブＭＥＫの同時発現によりｒａｆキナーゼ信号経路を阻害することにより、活性ｒａｓの効果を阻害することは、形質転換された細胞の正常表現型への逆転へ導くことが示された（Ｄａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９４，１９，４７４−８０；Ｆｒｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９，３０１０５−８を見よ）。Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ  １９９１，３４９，４２６−４２８）は、アンチセンスＲＮＡによるｒａｆキナーゼ発現の阻害は膜関連癌遺伝子において細胞増殖をブロックすることをさらに指示した。同様に、ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、種々のヒト腫瘍タイプとインビボおよびインビトロにおいて相関した。（Ｍｏｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６，２，６８５−７５）。Ｒａｆキナーゼ活性の小分子阻害剤のいくつかの例は癌の処置のための重要な剤である（Ｎａｕｍａｎ，Ｕ．；Ｅｉｓｎｍａｎｎ−Ｔａｐｐｅ，Ｉ．；Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７，１４３，２３７；Ｍａｎｉａ，Ｂ．Ｐ．；Ｊ．Ｆ．；Ｇｅｉｇｅｒ，Ｔ．；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍ．；Ｆａｂｂｒｏ，Ｄ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９６，２，６６３）。
【０００３】
１−２ｍｍ３のサイズをこえて進行性腫瘍の成長を支持するためには、線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリックスタンパク、および可溶性因子よりなる支持構造である機能的ストローマを必要とする（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００２，２９（６  ｓｕｐｐｌ１６），１５−８）。腫瘍はＰＤＧＦのような可溶性成長因子および形質転換成長因子β（ＴＧＴ−β）のような可溶性成長因子の分泌を通じてストローマ組織の形成を誘発し、このことが次に線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）および脈管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）のようなホスト細胞による相補因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は、腫瘍へ酸素および栄養を運び、そしてそれが成長しそして転移のためのルートを提供することを許容する、新しい血管の形成または脈管形成を誘発する。ストローマ形成の阻害を目指したある種の療法は広い範囲の組織学的タイプからの上皮腫瘍の成長を阻害するものと信じられる（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｄ．Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００１，２８（５  Ｓｕｐｐｌ  １７），２７−３３；Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１（４），１４６４−８；Ｓｈａｈｅｅｎ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９９（５９）（２１），５４１２−６）。しかしながら複雑な性格および脈管形成および腫瘍進行に含まれる多数の成長因子のため、単一の経路を標的とする剤は限られた有効性しか持たないであろう。腫瘍によりホストストローマ中の脈管形成を誘発するために利用される多数のキー信号経路に対する処置を提供することが望ましい。これらはストローマ形成の強力なスティミュレーターであるＰＤＧＦ（Ｏｓｔｍａｎ，Ａ．ａｎｄ  Ｃ．Ｈ．Ｈｅｌｄｉｎ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，８０，１−３８）、線維芽細胞および内皮細胞に対するケモアトラクタントおよびミトゲンであるＴＧＦ、および脈管化の強化なレギュレーターであるＶＥＧＦを含む。
【０００４】
ＰＤＧＦは、パラクリン態様で多数の腫瘍によって分泌され、そして線維芽細胞、平滑筋および内皮細胞の成長を促進し、ストローマ形成および脈管形成を促進すると信じられるストローマ形成の他のレギュレーターである。ＰＤＧＦは当初サル内腫ウイルスのｖ−ｓｉｓ癌遺伝子生産物として同定された（Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ  ｓｕｐｐｌ，１９８５，３，６５−７６）。この成長因子はＡ鎖およびＢ鎖と呼ばれる二つのペプチド鎖からできており、両者はそれらの主アミノ酸配列において６０％相同性を占める。これらの鎖はＡＡ，ＢＢまたはＡＢホモまたはヘテロダイマーのいずれかよりなる３０ｋDａ成熟タンパクを形成するように架橋したジサルファイドである。ＰＤＧＦは血小板中に高いレベルで発見され、そして内皮細胞および脈管平滑筋細胞によって発現される。加えて、ＰＤＧＦの生産は貧弱に脈管化された腫瘍組織に見られるような低酸素条件下で上方へ調節される（Ｋｏｕｒｅｍｂａｎａｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９７，５１（２），４３８−４３）。ＰＤＧＦは高い親和性をもって１１０６アミノ酸１２４ｋＤａ膜横断チロシンキナーゼレセプターであるＰＤＧＦレセプターへ結合する（Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．，Ａ．Ｏｓｔｍａｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１９９８，１３７８（１），７９−１１３）。ＰＤＧＦＲはアミノ酸配列において全体として３０％相同性とそしてそれらのキナーゼドメインの間で６４％相同性を有するホモまたはヘテロダイマー鎖として見出される（Ｈｅｌｄｉｎ，Ｃ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｍｂｏ  Ｊ．１９８８，７（５），１３８７−９３）。ＰＤＧＦＲはＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ），ＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４），ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＴ３を含むキナーゼドメインに分かれるチロシンキナゼレセプターのファミリーメンバーである。ＰＤＧＦレセプターは主として線維芽細胞、平滑筋細胞および周皮細胞上に、そして少ない程度でニューロン、腎臓メサンギウムおよび中枢神経系のＬｅｙｄｉｇおよびＳｃｈｗａｎｎ細胞上に発現される。
【０００５】
そのレセプターへ結合する時、ＰＤＧＦはレセプター二量化を誘発し、そしてチロシン残基の自家およびトランスホスフォリル化を受け、これがレセプターのキナーゼ活性を増強し、そしてＳＨ２タンパク結合ドメインの活性化を通じて下流エフェクターの補充を促進する。ＰＩ−３−キナーゼ、ホスフォリパーゼＣ−ガンマ、ｓｒｃおよびＧＡＰ（ｐ２１−ｒａｓのためのＧＴＰファーゼ活性化タンパク）を含む多数の信号分子が活性化されたＰＤＧＦＲと複合体を形成する（Ｓｏｓｋｉｃ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３８（６），１７５７−６４）。ＰＩ−３−キナーゼの活性化を通じて、ＰＤＧＦはＲｈｏ信号経路を活性化し、細胞生存性および移動性を誘発し、ＧＡＰの活性化を通じてｐ２１−ｒａｓおよびＭＡＰＫ信号経路の活性化によりミトゲン形成を誘発する。
【０００６】
成人において、ＰＤＧＦの主要な機能は創傷治癒の容易化と速度増大と、そして血管ホメオスタシスの維持であると信じられる（Ｂａｋｅｒ，Ｅ．Ａ．ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．Ｌｅａｐｅｒ，Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ，２０００，８６５），３９２−８；Ｙｎ，Ｊ．Ａ．Ｍｏｏｎ  Ａｎｄ  Ｈ．Ｒ．ｋｉｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００１，２８２（３），６９７−７００）。ＰＤＧＦは血小板中に高濃度に見出され、そして線維芽細胞、平滑筋細胞、好中球およびマクロファージのための強力なケモアトラクタントである。創傷治癒における役割に加えて、ＰＤＧＦは脈管ホモオスタシスの維持を助けることが知られている。新しい血管の発達の間、ＰＤＧＦは血管の構造的一体性のために必要な周皮細胞および平滑筋細胞を補給する。ＰＤＧＦは腫瘍新生脈管化の間も同様な役割を果すものと考えられる。脈管形成におけるその役割の一部として、ＰＤＧＦは間隙流体圧力をコントロールし、結合組織細胞と細胞外マトリックス間の相互作用の調節を通じて脈管の透過性を調節する。ＰＤＧＦＲ活性の阻害は間隙圧力を低下させ、腫瘍への細胞毒剤の流入を容易化し、これらの剤の抗腫瘍効果を改善することができる（Ｐｉｅｔｒａｓ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２，６２（１９），５４７６−８４；Ｐｉｅｔｒａｓ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００１，６１（７），２９２９−３４）。
【０００７】
ＰＤＧＦはストローマ細胞または腫瘍細胞上のＰＤＧＦＲを直接オートクリンまたはパラクリン刺激することにより、または該レセプターの増幅または組換えによる該レセプターの活性化により、腫瘍成長を促進することができる。ＰＤＧＦの過度の発現は、恐らくストローマ形成および血管形成の誘発に対するＰＤＧＦの直接効果によってＰＤＧＦを発現しない二つの細胞タイプ、ヒトメラノーマ細胞およびケラチノサイトを形質転換し得る（Ｆｏｒｓｂｅｒｇ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９３，９０（２），２９３−７；Ｓｋｏｂｅ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎ．Ｅ．Ｆｕｓｅｎｉｇ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９８，９５（３），１０５０−５）。この腫瘍ストローマのパラクリン刺激は、腫瘍がレセプターではなくＰＤＧＦを発現する、大腸、肺、乳房および前立腺のカルチノーマにも観察される（Ｂｈａｒｄｗａｊ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｅｒ  Ｒｅｓ，１９９６，２（４），７７３−８２；Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９７，１０（４），３４１−７；Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９７，１５１（２），４７９−９２；Ｌｉｎｄｍａｒｋ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９９３，６９（６），６８２−９；Ｖｉｇｆｎａｕｄ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９４，５４（２０），５４５５−６３）。分析した腫瘍の大部分がリガンドＰＤＧＦとそのレセプターを発現する腫瘍細胞成長のオートクリン刺激は、膠芽腫（Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｔ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９２，５２（１６），４５５０−３）、軟組織内腫（Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｍ．Ｄ．Ｃｏｌｔｒｅｒａ  ａｎｄ  Ａ．Ｍ．Ｇｏｗｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９４，５４（２），５６０−４）、および卵巣癌（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，１９９３，５３（１９），４５５０−４）、前立腺（Ｆｕｄｇｅ，Ｋ．，Ｃ．Ｙ．Ｗａｎｇ，ａｎｄ  Ｍ．Ｅ．Ｓｔｅａｒｎｓ，Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９４，７（５），５４９−５４）、膵臓（Ｆｕｎａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９２，８９（９），３９４２−６）、および肺（Ａｎｔｏｎｉａｄｅｓ，Ｈ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９２，８９（９），３９４２−６）において報告されている。このレセプターのリガンド非依存性活性化は少ない程度で見出され、しかし染色体配座イベントがＥｔｓ様転写因子ＴＥＬとＰＤＧＦレセプターの間の融合タンパクを生成する慢性骨髄単細胞白血病（ＣＭＭＬ）中に報告されている。加えてＰＤＧＦＲにおける突然変異の活性化は、ｃ−ｋｉｔ活性化が含まれない胃腸ストローマ腫瘍中に報告されている（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，９，９）。
【０００８】
ある種のＰＤＧＦＲ阻害剤は腫瘍ストローマ発達を妨害し、そして腫瘍成長および転移を阻害するであろう。
【０００９】
胚芽発達およびある種の血管形成依存性疾病の両方における血管形成および脈管形成の他の主要なレギュレーターは脈管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ，脈管透過性因子ＶＰＦとも呼ばれる）である。ＶＥＧＦは代替ＲＮＡスプライシングによるホモダイマー形に存在するミトゲンのアイソフォームのファミリーを代表する。ＶＥＧＦアイソフォームは脈管内皮細胞に対して高度に特異性であることが報告されている（レビューについて、Ｆａｒｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９９２，１３，１８；Ｎｅｕｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９９，１３，９を見よ）。
【００１０】
ＶＥＧＦ発現は低酸素症（Ｓｈｗｅｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５９，８４３）により、そしてインターロイキン−１、インターロイキン−６、上皮細胞成長因子および形質転換成長因子のような種々のサイトカインおよび成長因子によって誘発されると報告されている。今日までＶＥＧＦおよびＶＥＧＦファミリーメンバーは一以上の三つの膜横断レセプターチロシンキナーゼ（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１９９５，１２９，８９５）へ、ＶＥＧＦレセプター１（ｆｉｔ−１（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１）としても知られる）、ＶＥＧＦＲ−２（キナーゼドメイン含有レセプター（ＫＤＲ）としても知られ、ＫＤＲのネズミ類縁体は胎児肝臓キナーゼ−１（ｆ１ｋ−１）として知られる）、およびＶＥＧＦＲ−３（ｆ１t−４として知られる）と結合することが報告されている。KDRおよびｆ1ｔ−１は異なる信号形質導入性質を持つことが示された（Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９４，２６９，２６９８８；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９５，１０，１３５）。このようにＫＤＲはインタクトな細胞中で強いリガンド依存性チロシンホスフォリール化を受けるが、ｆ１ｔ−１は弱い応答を示す。このためＫＤＲへの結合はＶＥＧＦ仲介生物学的応答の全スペクトルの誘発のための決定的必要性であると信じられる。
【００１１】
インビボにおいてＶＥＧＦは脈管形性において中心的役割を果し、そして血管形成および血管の透過性化を誘発する。規制されないＶＥＧＦ発現は、異常な血管形成および／または高透過性プロセスを特徴とする多数の病気の発展へ寄与する。ある種の剤によるＶＥＧＦ仲介信号形質導入の規制は異常な血管形成および／または高透過性プロセスのコントロールのための有用なモードを提供できるものと信じられる。
【００１２】
血管形成は腫瘍が約１−２ｍｍをこえて成長するための重要な必須要件であると考えられる。酸素および栄養はこの限界より小さい腫瘍中の細胞へ拡散によって供給されることができる。しかしながらすべての腫瘍はそれが一定のサイズに達した後は継続して成長するためには血管形成に依存するものと信じられる。腫瘍の低酸素領域内の腫瘍形成性細胞は、新しい血管の形成を刺激するように無活動内皮細胞の活性化を引金するＶＥＧＦ生産の刺激によって応答する（Ｓｈｗｅｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ１  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，１９９５，９２，７６８）。加えて、血管形成がない腫瘍領域におけるＶＥＧＦ生産はｒａｓ信号形質導入経路を通って進行し得る（Ｇｒｕｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２５９  １５；Ｒａｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５，５５，４５７５）。その場のハイブリダイゼーション研究は、ＶＥＧＦｍＲＮＡが肺（Ｍａｔｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５３，４７２７；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５，５６，３００４），腎臓および膀こう（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｌ．１９９３，１４３１，１２５５）；卵巣（Ｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９４，５４，１２５５）；および頸部（Ｇｕｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９５，８７，１２１３７）カルチノーマ、それに血管肉腫（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７３，８５９）およびいくつかの頸蓋内腫瘍（Ｐｌａｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５９，８４５；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ  １９９３，２，９１３；Ｂｅｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９１，１５３）を含む、多種類のヒト腫瘍において強い上方調節されることが示された。ＫＤＲに対する中和モノクローナル抗体は腫瘍血管形成をブロックするに有効であることが示された（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６２，８４１；Ｒｏｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｄｉｆｆｅｒ．１９９５，３，３１５）。
【００１３】
例えば極端な低酸素症の条件下でのＶＥＧＦの過剰発現は眼内血管形成へ導き、最終的には失明へ導く血管の高増殖をもたらし得る。そのような出来事のカスケートは、糖尿病、網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、および未熟網膜症を含む多数の網膜症について（Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８）および年令関連班退化（ＡＭＤ，Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９５，３７，８５５）について観察された。
【００１４】
リュウマチ性関節炎（ＲＡ）においては、脈管パンヌスの内方成長は血管形成因子の生産によって仲介され得る。ＲＡ患者の滑液中では免疫反応性ＶＥＧＦのレベルが高く、退化的関節症を有する関節炎の他の形の患者の滑液においてはＶＥＧＦレベルは低い（Ｋｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４，１５２，４１４９）。血管形成阻害剤ＡＧＭ−１７０はラットコラーゲン関節炎モデルにおいて関節の新脈管化を阻止することが示された（Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐｅｒ．Ｍｅｄ．１９９２，１７５，１１３５）。
【００１５】
増加したＶＥＧＦ発現は乾癬皮膚、それに水疱性天疱瘡、多形紅斑、疱疹状皮膚炎のような上皮下水疱形成に関連した水疱性障害にも示された（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９５，１０４，７４４）。
【００１６】
脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ，ＶＥＧＦ−Ｃ，ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらのレセプター（ＶＥＧＦＲ２，ＶＥＧＦＲ３）は腫瘍血管形成ばかりでなく、リンパ管形成キーレギュレーターである。ＶＥＧＦ，ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは主として腫瘍成長の間、そしてしばしば実質的に増大したレベルにおいて大部分の腫瘍において発現される。ＶＥＧＦ発現は低酸素症、サイトカイン、ｒａｓのような癌遺伝子により、または癌抑制遺伝子の不活性化によって刺激される（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２０００，５（Ｓｕｐｐｌ．１），３−１０；ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｎ．Ｑ；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ  Ｗ．Ａ．Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，４２１−４２４）。
【００１７】
ＶＥＧＦの生物学活性はそれらのレセプターへの結合を通じて仲介される。ＶＥＧＦＲ３（Ｆ１ｔ−４とも呼ばれる）は正常成人組織中のリンパ管内皮に発現される。ＶＥＧＦＲ３機能は新しいリンパ管形成に必要であるが、しかし既存のリンパ管の維持には必要でない。ＶＥＧＦＲ３は腫瘍中の血管内皮においても上方調節される。ＶＥＧＦＲ３のリガンドであるＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄは哺乳類のリンパ管形成のレギュレーターとして同定された。腫瘍関連リンパ管形成因子によって誘発されるリンパ管形成は腫瘍中へ新しい脈管の成長を促進し、全身循環への腫瘍細胞のアクセスを提供し得る。リンパ管へ侵入した細胞は胸管を経由して血流中へのそれらの進路を見出すことができる。腫瘍発現研究は、一次腫瘍が拡がる能力に直接関係する臨床病理学的要因（例えばリンパ節関与、リンパ管侵襲、二次的転移、および無病生存律）とのＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−ＤおよびＶＥＧＦＲ−３の直接の比較を許容した。多くの場合、これら研究はリンパ球形成因子と一次固形腫瘍が転移する能力との間に統計学的相関性を証明した（Ｓｋｏｂｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，７（２），１９２−１９８；Ｓａｃｋｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，７（２），１８６−１９１；Ｍａｋｉｎｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００１，７（２），１９９−２０５；Ｍａｎｄｒｉｏｔａ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ．２００１，２０（４），６７２−８２；Ｋａｒｐａｎｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１（５），１７８６−９０；Ｋｕｂｏ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９６（２），５４６−５３）。
【００１８】
低酸素症は癌細胞におけるＶＥＧＦ生産のための重要な刺激であるらしい。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化が低酸素症に応答して腫瘍細胞によるＶＥＧＦ誘発のために必要である（Ｂｌａｓｃｈｋｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｏｒａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２，３８，２５１−２５７）。ＶＥＧＦ分泌の調節を通ずる血管形成長への関与に加えて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、癌細胞侵入、およびコラゲナーゼ活性の調節およびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター発現を通じて異なるタイプの腫瘍の移動を促進する（Ｌａｆｆｅｒｒｉｅｒｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３３７６２−３３７７２；Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｃｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，７１５６−７１６２；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２０００，２７５，１２２６６−１２２７２；Ｓｉｍｏｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ，２００１，２７１，３４４−３５５）。
【００１９】
いくつかのジアリール尿素は、セリン−スレオニンキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼ阻害剤としての活性を有するとして記載されている。癌、血管形成障害および炎症性障害のための医薬組成物の活性成分としての有用性が示されている。以下の文献を参照。Ｒｅｄｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，９−１２；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ，ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，２７７５−２７７８；Ｄｕｍａｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，２０４７−２０５０；Ｄｕｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，２０５１−２０５４；Ｒａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２２０ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ＵＳＡ，ＭＥＤＩ  １４９；Ｄｕｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，１５５９−１５６２；Ｌｏｗｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６（ｓｕｐｐｌ．），３３５；Ｌｙｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ−Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００１，８，２１９−２２５，Ｒｉｅｄｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，９２ｎｄ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４９５６；Ｋｈｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，９３ｒｄ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４２１１；Ｌｏｗｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００２，８，９９−１１０；Ｒｅｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２９９４−３００８；Ｐａｒｇｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２００２，９（４），２６８−２７２；Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，９２ｎｄ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４９５４；Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３８ｔｈ  ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １９００；Ｈｉｌｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３８ｔｈ  ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＬ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １９１６；Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３８ｔｈ  ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｊｌａｎｄｏ，ＦＬ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １８１６；Ｓｔｒｕｍｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３８ｔｈ  ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｊｌａｎｄｏ，ＦＬ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １２１；Ｍａｄｗｅｄ  ＪＢ；Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ；Ｎｏｖｅｌ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇ���，ＣＡ，ＵＳＡ，Ｍａｒｃｈ  ２００２；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３８ｔｈ  ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ４７３；Ｔｏｌｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，  ３８ｔｈ  ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｊｌａｎｄｏ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ３３４；ａｎｄ  Ｋａｒｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３８ｔｈ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇｔ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ，ａｂｓｔｒａｃｔ  ２７５３．
技術の進歩にも拘らず、追加の処理に対する需要があり続ける。
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、
（ｉ）ジアステロイソマー形を含む、新規化合物、その塩、代謝物およびプロドラッグ、
（ｉｉ）ジアステロイソマー形を含む、そのような化合物、その塩、代謝物およびプロドラッグを含有する薬剤組成物、および
（ｉｉｉ）疾病、例えば高増殖および血管形成障害を処置するための、単一剤または他の活性成分、例えば細胞毒治療剤との合剤として、これらの化合物または組成物の使用
に関する。
【００２１】
ジアステレオイソマー形（単離されたジアステレオイソマーおよびジアステレオイソマーの混合物の両方）を含む、式（Ｉ）の化合物、その塩およびプロドラッグをここで集合的に「本発明の化合物」と呼ぶ。式（Ｉ）は以下のとおりである。
【００２２】
【化９】
0004658037.tif 000002
【００２３】
式中、
Ａは、任意に置換されたピリジニル、ナフチル、Ｏ，Ｎ，Ｓまたはその組合せである１−４のヘテロ原子を有する８−１０員双環ヘテロアリール基、ベンゼン基を介して尿素部分へ結合した部分飽和Ｃ８−Ｃ１０双環炭素環基、Ｏ，Ｎ，Ｓまたはその組合せである１−４のヘテロ原子を有し、ベンゼンまたは構造のヘテロアリール基を介して結合する部分飽和８−１０員双環複素環基；
Ｂは、任意に置換されたフェニルまたはナフチルである。
【００２４】
式（Ｉ）のＡが少なくとも１個の酸素原子を持つ部分飽和８−１０員双環複素環の場合、それは好ましくは置換され、もっと好ましくはハロ置換される。ハロゲン置換基は、好ましくは部分飽和８−１０員双環複素環の飽和炭素原子上に位置する。これら飽和炭素原子はもっと好ましくはペルハロ置換され、最も好ましくはフロロ置換される。
【００２５】
特に関心ある式（Ｉ）のＡのための任意に置換されたピリジニル基の構造は、式１の構造を含む。
【００２６】
【化１０】
0004658037.tif 000003
【００２７】
特に関心ある式（Ｉ）のＡのための任意に置換されたナフチル基の構造式、式１ｙの構造を含む。
【００２８】
【化１１】
0004658037.tif 000004
【００２９】
構造１ｙは、さもなければ置換分として水素原子で完成された原子価を有するどちらかの環中のどれかの炭素原子上にＲ３が結合できることを表す。尿素基への結合も置換分として水素原子で完成された原子価を有するどちらかの環中のどれかの炭素原子に結合できる。
【００３０】
式（Ｉ）のＡのための任意に置換された８−１０員双環ヘテロアリール基の例は、
２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル；
１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル；
ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル；
１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル；
１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル；
１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル；
キノキサリン−２−イル、キノキサリン−６−イル；
１Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、および
１Ｈ−インドール−５−イル；を含む。
【００３１】
特に興味ある式（Ｉ）のＡのための任意に置換された８−１０員双環ヘテロアリール基の構造は下記式１ａ，１ｂおよび１ｃを含む。
【００３２】
【化１２】
0004658037.tif 000005
【００３３】
構造１ａは、さもなければ置換分として水素原子で完成された原子価を有するどちらかの環中のどれかの炭素原子上にＲ３が結合できることを表す。尿素基への結合も置換分として水素原子で完成された原子価を有するどちらかの環中のどれかの炭素原子に結合できる。
【００３４】
構造１ｂおよび１ｃは、さもなければ置換分として水素原子で完成された原子価を有する５員環中のどれかの原子上にＲ3が結合できることを表す。尿素基への結合は、さもなければ置換分として水素で完成された原子価を有する６員環中のどれかの炭素原子を介して結合できる。
【００３５】
ベンゼン基を通じて尿素基へ結合した部分飽和Ｃ８−Ｃ１０双環炭素環基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルおよび２，３−ジヒドロー１Ｈ−インデン−５−イルである。
【００３６】
特に関心ある式（Ｉ）のＡのための部分飽和Ｃ８−Ｃ１０双環炭素環基の構造は下記１ｄおよび１ｅを含む。
【００３７】
【化１３】
0004658037.tif 000006
【００３８】
構造１ｄおよび１ｅは、さもなければ置換分として水素で完成された原子価を有する飽和環中のどれかの炭素原子上にＲ３が結合できることを表す。尿素基への結合は、さもなければ置換分として水素で完成された原子価を有する不飽和６員環中のどれかの炭素原子へ結合できる。
【００３９】
Ｎ，Ｓまたはその両方である１−４個のヘテロ原子を有する部分飽和８−１０員双環複素環基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルを含む。
【００４０】
少なくとも１個の酸素原子を持ち、Ｏ，Ｎ，Ｓまたはその組合せの１−４個のヘテロ原子を有する部分飽和８−１０員双環複素環基の例は、２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル；１，１−ジオキド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチェン−６−イル；１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル；２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソレン−５−イル；２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソレン−４−イル；２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フル−５−イル；２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル；または２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−８−イルを含む。これらの基は好ましくは飽和炭素原子においてペルハロ置換までハロ置換されることができる。
【００４１】
特に関心ある式（Ｉ）のＡのための部分飽和８−１０員双環複素環基の構造は下記１ｆ，１ｈおよび１ｉを含む。
【００４２】
【化１４】
0004658037.tif 000007
【００４３】
構造１ｆ，１ｇ，１ｈおよび１ｉは、さもなければ置換分として水素原子で完成された原子価を有する飽和環中のどれかの炭素原子へＲ３が結合できることを表す。尿素基への結合は、さもなければ置換分として水素で完成された原子価を有する不飽和６員環中のどれかの炭素原子へ結合できる。
【００４４】
Ｂは任意に置換されたフェニルまたはナフチルである。特に興味ある式（Ｉ）のＢのための任意に置換されたフェニルまたはナフチル基の構造は以下の２ａおよび２ｂを含む。
【００４５】
【化１５】
0004658037.tif 000008
【００４６】
構造２ａおよび２ｂは、置換基Ｒ１はさもなければ置換分として水素で完成された原子価を有する構造中のどれかの炭素原子上にあることができ、そして尿素基への結合はさもなければ置換分として水素で完成された原子価を有する構造中のどれかの炭素原子を通じて結合できることを表す。
【００４７】
本発明の具体例の１クラスにおいては、Ｂは少なくとも１個のハロゲン置換基で置換される。
Ｌは−Ｓ−または−Ｏ−である連結基である。
ｐは０，１，２，３または４、典型的には０または１である。
ｎは０，１，２，３，４，５または６、典型的には０，１，２，３または４である。
ｍは０，１，２または３、典型的には０である。
【００４８】
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである。
【００４９】
存在する時、Ｒ１は最も普通にはハロゲンであり、典型的には塩素またはフッ素、最も普通にはフッ素のハロゲンである。
【００５０】
各Ｒ２は独立に、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである。
【００５１】
存在する時、Ｒ２は典型的にはメチルまたはトリフロロメチルである。
【００５２】
各Ｒ３は独立に、ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）である。好ましくは少なくとも１個のＲ３はハロゲンである。Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベルハロゲン化までハロゲン化されたＣ１−６アルキルから選ばれる。
【００５３】
Ａの他の例は以下のものを含む。
【００５４】
【化１６】
0004658037.tif 000009
0004658037.tif 000010
【００５５】
Ｂの他の例は以下のものを含む。
【００５６】
【化１７】
0004658037.tif 000011
【００５７】
好ましくは尿素基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および連結基Ｌは、Ｂの隣接する環炭素原子へ結合せず、むしろそれらを離す１〜２個の環炭素原子を含んでいる。
【００５８】
Ｒ１の例は、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフロロメチルおよびメタンスルホニルを含む。
【００５９】
Ｒ２基の例は、メチル、エチル、プロピル、酸素およびシアノを含む。
【００６０】
Ｒ３の例は、トリフロロメチル、メチル、エチルプロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフロロメタンスルホニル、トリフロロメトキシ、およびトリフロロメチルチオを含む。
【００６１】
関心ある式（Ｉ）の化合物は以下のものである。
【００６２】
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）フェニル〕アミノ}−Ｎ−インダン−５−イルカルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−インダン−５−イルカルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−オキソインダン−５−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２−ナフチル）カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−（２，２−ジフロロベンゾ〔ｄ〕１，３−ジオキソラン−５−イル）{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）−２，６−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，５−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，３−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，５−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，６−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔３−ブロモ−４−(２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
５−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ）−２{〔Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルバモイル〕アミノ}ベンズアミド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ−１−ヒドロキシ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ−１−ヒドロキシ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ−２−メチルチオフェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ−２−（メチルスルホニル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル）カルボキサマイド；
{〔４（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−（トリフロロメチル）（４−ピリジル）〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔３−ブロモ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
２−（{Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕カルバモイル}アミノ）−５−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−〔４−（ｔ−ブチル）（２−ピリジル）〕{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−フロロフェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−〔４−（トリフロロメチル）（２−ピリジル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２，６−ジフロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−〔４−（トリフロロメチル）（２−ピリジル）〕カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（４−トリフロロメチル）（２−ピリジル）〕カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（４−エチル）（２−ピリジル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２−メチル）（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（２−メチル（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（６−キノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔２−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−５−イル））カルボキサマイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−（トリフロロメチル）ベンズイミダゾール−５−イル〕カルボキサマイド；
{〔３−クロロ−４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−（トリフロロメチル）ベンズイミダゾール−５−イル〕カルボキサマイド；
Ｎ−ベンズイミダゾール−５−イル{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−ニトロフェニル〕アミノ}カルボキサイド；
{〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−３−メチルフェニル〕アミノ}−Ｎ−〔２−メチルベンズイミダゾール−５−イル〕カルボキサマイド；または
それらの塩およびそれらの立体異性体より選ばれた化合物。
【００６３】
関心ある化合物は下記式ＩＩの化合物である。
【化１８】
0004658037.tif 000012
式中、式ＩＩＩのＢは
【化１９】
0004658037.tif 000013
であり；
尿素基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および連結基ＬはＢの隣接する環炭素原子へ結合しておらず、その間にそれらを引き離す１または２の環炭素原子を有し；
式ＩＩのＡは、
【化２０】
0004658037.tif 000014
であり、ここでｎは０，１，２，３または４であり；
そしてＲ３はトリフロロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、トリフロロメタンスルホニル、トリフロロメトキシまたはトリフロロメチルチオ；である。
【００６４】
そのような化合物のサブクラスにおいては、式ＩＩのＡ上の置換基はフッ素である。
【００６５】
そのような化合物の他のサブクラスにおいては、式ＩＩのＡは以下のものであり、
【化２１】
0004658037.tif 000015
0004658037.tif 000016
そして式ＩＩのＢはフェニレン、フロロ置換フェニレン、またはジフロロ置換フェニレンである。
【００６６】
関心ある化合物の他のクラスは以下の式ＸおよびＹを有する化合物であり、式中フェニル環およびＱ基は各自少なくとも１個のハロゲン、好ましくはＣ１またはＦ、最も好ましくはＦ置換基を有する。これら化合物のサブクラスにおいては、フェニル環ＢおよびＱ基は各自２−４個のハロゲン、好ましくはＣ１またはＦ、最も好ましくはＦ置換基を有する。
【００６７】
【化２２】
0004658037.tif 000017
【００６８】
【化２３】
0004658037.tif 000018
【００６９】
式Ｘの化合物について、Ｒ２、ｍおよびＡは式（Ｉ）について先に定義したとおりである。ｍは好ましくはゼロであり、ピリジル基の唯一の置換基としてＣＮを残す。Ａは好ましくは置換ピリジルと、少なくとも１個の酸素ヘテロ原子と少なくとも１個のハロゲン置換基を有する部分不飽和８−１０員複素環基である。
【００７０】
式Ｙの化合物について、Ｒ２およびｍは式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、ｍは好ましくはゼロである。基Ｑは、Ｏ，Ｎ．Ｓまたはその組合せである１−４個のヘテロ原子を有する８−１０員双環複素環基を表す。好ましくは該双環構造は少なくとも１個の酸素ヘテロ原子を有し、部分不飽和である。好ましくは具体的において、不飽和炭素原子はペルハロゲン化されている。そのような構造の例は、
２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イル、２，２，３，３−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，４−ジオキサン−６−イル、２，２−ジフロロベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−５−イル、を含む。
【００７１】
関心ある化合物のサブクラスは、以下の式Ｚａ，Ｚｂ，ＺｃおよびＺｄの構造を有する化合物である。
【００７２】
【化２４】
0004658037.tif 000019
0004658037.tif 000020
【００７３】
各Ｒ１は独立にハロゲンまたはトリフロロメチルであり、各Ｒ３は独立にハロゲン、Ｒ４，ＯＲ４，Ｓ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）Ｒ４，Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，オキソ、シアノ、ニトロ（ＮＯ２）であり、好ましくはフロロ、トリフロロメチル、メチルおよびｔ−ブチルである。
【００７４】
ｎは０，１，２，３または４であり、ｐは０または１である。
【００７５】
どれかの基が置換されている時、それは示した置換基の最大数まで可能であり、各置換基は該基上のどの利用し得る位置に存在することができ、そして該置換基上のどの利用し得る原子を介しても結合することができる。「どの利用し得る位置」とは、この分野で既知またはここで教示した手段により化学的にアクセスすることができ、そして不安定な分子、例えばヒトへ投与することができない分子を生成しない基上の任意の位置を意味する。どれかの基上に２以上の置換基が存在する時、各置換基は他の置換基と独立して定義され、したがって同一または異なることができる。
【００７６】
「任意に置換された」との用語は、そのように修飾された基が未置換、または同定された置換基で置換されていることを意味する。
【００７７】
ピリジン置換基としての用語「ヒドロキシ」は、２−，３−および４−ヒドロキシピリジンを含み、またこの分野で１−オキソピリジン、１−ヒドロキシピリジンまたはピリジン−Ｎ−オキサイドとして呼ばれる構造をも含むことを理解すべきである。
【００７８】
用語化合物、塩等の複数形がここで使用される場合、これは単一の化合物、塩等も意味する。
【００７９】
特記しない限り、用語Ｃ１−６アルキルは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状アルキル基を意味し、これは環状、直鎖または単一もしくは複数の枝を有する分岐鎖であり得る。そのような基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等を含む。
【００８０】
用語Ｃ１−６ハロアルキルは、特記しない限り、６個までの炭素原子を有し、少なくとも１個のハロゲン原子からペルハロまで置換された飽和炭化水素基を意味する。この基は環状、直鎖状または単一もしくは複数の枝を有する分岐鎖であり得る。ハロ置換基はフロロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。フロロ、クロロおよびブロモが好ましく、フロロおよびクロロがもっとも好ましい。ハロゲン置換基はどんな利用し得る炭素上に位置してもよい。２以上のハロゲン置換基がこの基上に存在する時、それらが同じでも異なってもよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例は、限定でなく、クロロメチル、ジクロメチル、トリクロロメチル、フロロメチル、ジフロロメチル、トリフロロメチル、２，２，２−トリフロロエチル、および１，１，２，２−テトラフロロエチル等を含む。
【００８１】
用語Ｃ１−６アルコキシは、特記しない限り、１ないし６個の炭素原子を有し、環状、直鎖または単一または複数の枝を有する分岐鎖のアルコキシ基を意味し、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−ブロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を含む。それは２，２−ジクロロエトキシ、トリフロロメトキシ等のハロゲン化された基をも含む。
【００８２】
ハロまたはハロゲンはフロロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フロロ、クロロおよびブロモが好ましく、フロロおよびクロロが最も好ましい。
【００８３】
Ｃ１−３アルキルアミンは、特記しない限り、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。
【００８４】
Ｃ１−６ジアルキルアミンの例は、限定でなくジエチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、メチルイソブチルアミノおよびジヘキシルアミノを含む。
【００８５】
用語ヘテロアリールは単環および双環ヘテロアリール環の両方を指す。単環ヘテロアリールは５ないし６個の環原子と、Ｎ，ＯおよびＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子含み、残りは炭素原子である芳香性単環を意味する。２以上のヘテロ原子が存在する時、それらは他のものから独立に選ばれ、そのためそれらは同一でもよい。限定でなく単環ヘテロアリールは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびトリアジンを含む。
【００８６】
双環ヘテロアリールは、環の一つが上記の単環アリールであり、第２の環がベンゼンかまたは上記の他の単環ヘテロアリールである縮合双環基を意味する。双環中の両方の環がヘテロアリール環の時、この分野で既知の手段で化学的にアクセス可能である限り、それらは同じか異なってともよい。双環ヘテロアリール環は、例えば限定でなくベンゾオキサゾール（フェニルとオキサゾールの縮合環）、キノリン（フェニルとピリジンの縮合環）、イミダゾピリジン（イミダゾールとピリジンの縮合環）を含む、合成的にアクセス可能な５−５，５−６または６−６縮合芳香性構造を含む。
【００８７】
指示した時、双環ヘテロアリール部分は部分的に飽和し得る。部分飽和している時、上記単環ヘテロアリール環がまたは上記第２の環のどちらかが部分飽和であるか、または両方の環が部分飽和であることができる。
【００８８】
用語「酸素、窒素およびイオウから選ばれた少なくとも１個の原子を含み、飽和、部分飽和または芳香性の５または６員複素環」は、限定でなく、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリドン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンサルファイド、テトラメチレンサルファイド、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等を含む。
【００８９】
用語「Ｃ１−３アルキルフェニル」は、例えば２−メチルフェニル、イソプロピルフェニル、３−フェニルプロピルまたは２−フェニル−１−メチルエチルを含む。置換した例は、２−〔２−クロロフェニル〕エチル、３，４−ジメチルフェニルメチル等を含む。
【００９０】
特記しない限り、用語「アリール」は０，１，２，３，４，５または６個の置換基を有する単環または双環芳香族炭化水素基（例えばフェニル、ナフタレン、アズレン、インデン基）を含む。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、所望の種々の置換基の位置および性格に応じて一以上の不斉中心を持つことができる。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）配座または（Ｒ，Ｓ）配座に存在し得る。ある場合には不斉は与えられた結合、例えば特定の化合物の二つの隣接する置換芳香環の中心結合のまわりの制限された回転のために存在することができる。環上の置換基はシスまたはトランス形のどちらかが存在することができる。そのような構造（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は本発明の範囲内であることが意図される。好ましい化合物は、一層望ましい生物活性を産む式（Ｉ）の化合物の絶対構造を有するものである。本発明の化合物の分離された純粋なまたは部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離はこの分野で既知の標準技術によって達成することができる。
【００９２】
光学異性体は慣用方法、例えば光学活性酸または塩基を用いるジアステレオイソマーの塩の生成または共有結合ジアステレマーの生成によってラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸である。ジアステレオイソマーの混合物はそれらの物理的および／または化学的相違に基いてこの分野で知られた方法、例えばクロマトグラフィーまたは分野結晶によってそれらの個々のジアステレオマに分離することができる。光学異性体を分離するための他の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするため最適に選ばれた慣用の変更ありなしのキラルクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。好適なキラルＨＰＬＣカラムはダイセルによって製造され、例えば中でもすべて日常的に選ぶことができるキラルセルＯＤおよびキラルセルＯＪである。誘導体化ありなしの酵素分割も有用である。式（Ｉ）の光学活性化合物は光学活性出発物質を利用するキラル合成によって同様に得ることができる。
【００９３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグのようなここに開示した化合物の有用な形にも関する。用語「薬学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を見よ。薬学的に許容し得る塩は塩基として機能するメイン化合物を無機または有機酸と反応させ、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩のような塩を生成させることによって得られたものを含む。薬学的に許容し得る塩は、メイン化合物が酸として機能し、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を生成する適切な塩基と反応させることによって得られるものを含む。当業者は、特許請求した化合物の酸付加塩は多数の既知の方法によって適切な無機または有機酸と反応させることによって製造し得ることをさらに認識するであろう。代りに、アルカリおよびアルカリ土類金属塩は本発明の化合物を種々の既知方法によって適切な塩基と反応させることによって製造される。
【００９４】
本発明の化合物の典型的な塩は、例えばこの分野で知られた手段により無機または有機酸から形成される慣用の無毒性塩および４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような酸付加塩はアセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビ硫酸塩、ブチレート、サイトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シンナメート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドテシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ピクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルホネート、タルタレート、チオシアネート、トシレート、トリフロロメタンスルホネートおよびウンデカノエートを含む。
【００９５】
塩基塩は、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。加えて、塩基窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイドのような低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸のような低級アルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイドのような長鎖ハライド；ベンジルおよび他のモノ置換アラルキルハライドまたはポリ置換アラルキルハライドのようなアリールまたはアラルキルハライドのような試薬によって４級化することができる。
【００９６】
或種の薬理学的に活性な剤は、インビボ投与後開裂し、親活性剤と薬理学的に不活性の誘導体化基を供給する不安定官能基でさらに修飾することができる。普通プロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体は、例えば特定の組織へ活性剤を標的化するため活性剤の物理化学的性質を変えるため、活性剤の薬物動態学的および薬力学的性質を変えるため、および望ましくない副作用を減らすために使用することができる。本発明のプロドラッグは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルのようなよく耐えられる薬学的に許容し得るエステルである、本発明の適切な化合物のエステルを含む。メチルエステルが好ましいが、フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルのような追加のエステルも使用し得る。
【００９７】
他のプロドラッグの合成に使用することができる方法はこの題目に関する以下のレビューに記載されており、これらの合成方法の記載についてここに参照として取入れる。
【００９８】
Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．ｅｄｓ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ａｍａｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ（１９７５）．
Ｒｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ（１９７７）．
Ｓｉｎｋｕｌａ，Ａ．Ａ．；Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ，Ｓ．Ｈ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．１９７５，６４，１８１−２１０．
Ｓｔｅｌｌａ  Ｖ．Ｊ．；Ｃｈａｒｍａｎ，Ｗ．Ｎ．Ｎａｒｉｎｇｒｅｋａｒ，Ｖ．Ｈ．Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−４７３．
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｄ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）．
Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．；Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｊ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，１２７５−１２８２．
Ｈａｎ，Ｈ−Ｋ；Ａｍｉｄｏｎ，Ｇ．Ｌ．ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍｓｃｉ  ２０００，２，１，−１１．
Ｄｅｎｎｙ，Ｗ．Ａ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，３６，５７７−５９５．
Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ｉｎ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ（１９９６），６９７−７１５．
Ｂａｌａｎｔ，Ｌ．Ｐ．；Ｄｏｅｌｋｅｒ，Ｅ．ｉｎ  Ｗｏｌｆｆ，Ｍ．Ｅ．ｅｄ．Ｂｕｒｇｅｒｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｔｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７），９４９−９８２．
【００９９】
本発明の化合物の代謝産物は、式Ｉ，ＩＩ，Ｘ，Ｙ，Ｚａ，Ｚｂ，ＺｃおよびＺｄの化合物の酸化誘導体を含み、ここで一以上の窒素がヒドロキシ基で置換され、これは窒素原子がピリジン基のそれである場合、１−オキソピリジンと呼ばれるオキサイド形、または１−ヒドロキシピリジンと呼ばれるヒドロキシ置換基を有する誘導体を含む。
【０１００】
一般的製造方法
本発明のこの具体例において使用される化合物の製造に利用される特定の方法は所望の特定化合物に依存する。特定の置換基の選択としてのファクターは、本発明の特定化合物の製造において従うべき経路において役割を果す。これらのファクターは当業者によって容易に認識することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は既知化学反応および操作の使用によって製造することができる。にもかかわらず、読者に対して本発明の化合物の合成において助けるために以下の一般的製造法が提供され、作業実施例を記載する実験の部においてもっと詳細な特定の実施例が後で提供される。
【０１０２】
これらの方法のすべての可変基は、もしそれらが後で特定的に定義されていないならば一般的説明に記載したとおりである。与えられた記号の可変基または置換基が与えられた構造中に２回以上使用される時は、これら基または置換の各自はその記号に対する定義の範囲内で独立に可変であることを理解すべきである。各クレームした任意の官能基を有する本発明の化合物は、後でリストする方法の各自では製造できないことを認識すべきである。各方法の範囲内において、任意の置換基は反応条件において安定な基が使用され、または反応に参加し得る官能基が必要な場合保護された形で存在し、そしてそのような保護基の除去は当業者にはよく知られた方法によって適当な段階で達成される。
【０１０３】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な、または日常的な慣用化学的方法に従って製造し得る出発物質から、慣用の化学的方法および／または後記方法に従って製造することができる。化合物の製造のための一般的方法が以下に与えられ、そして代表的化合物の製造が実施例に特定的に示されている。
【０１０４】
一般的方法
反応スキーム１：式（Ｉ）の尿素の合成
【化２５】
0004658037.tif 000021
【０１０５】
式（Ｉ）の尿素の製造は反応スキーム１に描かれており、そこではＡ，Ｂ．ＬおよびＲ２は上のように広く定義されている。化合物（Ｉ）は上の一般法ＥおよびＦに示した反応シーケンスに従って合成することができる。方法Ｅを使用して式（Ｉ）の尿素は二つのアリールアミンフラグメント（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から、出発物質のどれとも反応しない溶媒中、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、または均等物の存在下の縮合によって製造される。代って、化合物（Ｉ）は方法Ｆを用いてアミノ化合物（ＩＩ）をイソシアネート化合物（ＩＶ）と反応させることによって合成することができる。
【０１０６】
イソシアネート（ＩＶ）は商業的に入手可能であるか、または式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の複素環アミンから当業者に共通の既知の方法に従って合成することができる（例えばホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン均等物によるアミンの処理、または、アミド、またはエステル、酸ハライドまたは酸無水物のようなカルボン酸誘導体のクルチウス型転位）。
【０１０７】
反応スキーム２：式（ＩＶ）の出発物質の合成
【化２６】
0004658037.tif 000022
【０１０８】
式（ＩＩＩ）または（Ｖ）のアリールアミンは商業的に入手可能であるか、または方法ＡまたはＢ、または当業者に既知の方法に従って合成することができる。アリールアミンはＮｉ，ＰｄまたはＰｔのような金属触媒とＨ２を用いるニトロアリールの還元により、またはホルメート、シクロヘキサジェンまたはボロハイドライドのようなハイドライド移動剤を使用して慣用的に合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ， Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールはＬｉＡｌＨ４のような強いハイドライド源を使用して（Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐａｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ（１９９１））、またはしばしば酸性媒体中Ｆｅ，ＳｎまたはＣａのようなゼロ価金属を使用して直接還元することもできる。ニトロアリールの合成のための多数の方法が存在する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））。ニトロアリールはＨＮＯ３または代りのＮＯ２＋源を用いる求電子芳香族ニトロ化によって慣例的に生成される。
【０１０９】
Ｌが−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｂ，Ｒ２およびｍが上のように広く定義される式（ＩＩ）の化合物の合成のために、ニトロアリールは還元前にさらに仕上げられる。反応スキーム２の方法Ｄにおいて、ＦまたはＣｌのような潜在的脱離基は、塩基性条件下でフェノキサイドまたはチオレートのような求核試薬との処理において置換反応を受ける。
【０１１０】
式（ＩＩ）の中間体製造のための他の方法は、スキーム２−方法Ｃに描かれている。アミン（Ｖ）の適切な置換クロロピリジンとの縮合は以前に特許文献に記載されており、そして本発明の化合物に適応できる。例えば、Ｄｕｍａｓ，ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２１１１，“Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａｓｍ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｆ  Ｋｉｍａｓｅ  ｕｓｉｎｇ  Ｎ−Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−Ｎ‘−  （ｈｅｔｅｒｏ）ａｒｙｌｕｒｅａｓ”；Ｄｕｍａｓ，ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２１１０，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｆ  Ｋｉｎａｓｅ  ｕｓｉｎｇ  Ａｒｙｌ−ａｎｄ  Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔａｔｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｕｒｅａｓ”を見よ。
【０１１１】
反応スキーム３：式（Ｉ）の尿素の代替合成
【化２７】
0004658037.tif 000023
【０１１２】
本発明の化合物は、上の一般法およびＧに示した反応シーケンスに従って式（ＶＩＩ）の化合物からも合成することができる。方法Ｇを使用して式（ＶＩ）の尿素はＴＨＦのような溶媒中で塩化マグネシウムのようなルイス酸と適当な置換アミンで置換アミドを提供するように処理される。方法Ｈにおいては、式（ＶＩ）の尿素は、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムのような塩基で脱エステル化される。式（ＶＩＩ）のカルボン酸はＴＨＦ，ＡｃＣＮまたはＤＭＦのような溶媒中で当業者には普通に知られている方法（例えばＤＣＣ／ＤＭＡＰまたはＥＤＣ／ＨＯＢＴによるカルボン酸の処理）に従って適当なアミンと連結される。加えて、Ｒ４およびＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、方法Ｉに示した反応スキームに従って合成することができる。シアノ化合物（ＶＩＩＩ）は、アセトン／水のような水性溶媒中２０〜１００℃の温度においてＮａＯＨまたは過炭酸ナトリウムの存在下で加水分解される。式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は方法ＡまたはＢ、またはこの分野で普通に知られた方法に従って合成される。
【０１１３】
ピリジン環がその窒素原子上にヒドロキシ置換基を有し、Ａ，Ｂ，Ｌが上のように広く定義されるピリジン−１−オキシドまたは式（Ｉ）の化合物は、対応するピリジンからこの分野で既知の酸化条件を用いて製造することができる。いくつかのその例は以下のとおりである。
【０１１４】
クロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムのような塩素化溶媒中、クロロ過安息香酸のような過酸（Ｍａｒｋｇｒａｆ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９１，４７，１８３）；
ジクロロメタンのような塩素化溶媒中、触媒量の過レニウム酸の存在下（ＭｅＳｉＯ）２（Ｃｏｐｅｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．１９９８，３９，７６１）；
ハロゲン化溶媒のいくつかの組合せ中、ペルフロロ−シス−２−ブチル−３−プロピルオキサジリジン（Ａｎｏｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４，７８３１）；
クロロホルム中、次亜フッ素酸−アセトニトリルコンプレックス（Ｄａｙａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９９，１４２７）；
水中、ＫＯＨのような塩基の存在下オキソン（Ｒｏｂｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐ．１９９３，１０，４１２）；
氷酢酸の存在下モノペルオキシフタル酸マグネシウム（Ｋｌｅｍｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９０，６，１５３７）；
水および酢酸の存在下過酸化水素（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９１，２３（１），１１４）；
アセトン中ジメチルジオキシラン（Ｂｏｙｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９９１，９，２１８９）
加えて、ジアリール尿素および中間体化合物（ＩＩ）の製造のための特定の方法は以下の特許文献に既に記載され、本発明の化合物に適応させることができる。
【０１１５】
Ｍｉｌｌｅｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２４６３；
Ｍｉｌｌｅｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２４３６；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２１１１；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２１０６；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２１１０；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ９９／３２４５５；
Ｒｉｅｄｌ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ００／４２０１２；
Ｒｉｅｄｌ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ００／４１６９８；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，米国特許公開２００２００６５２９６；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ０２／６２７６３；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ＷＯ０２／８５８５７；
Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，米国特許公開２００２０１６５３９４
【０１１６】
上記すべての特許出願をここに参照として取入れる。
【０１１７】
化合物（ＩＩＩ）または（ＩＶ）と（ＩＩ）との反応は好ましくは溶媒中で実施される。好適な溶媒は反応条件下不活性な慣用の有機溶媒を含む。非限定的例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油フラクションのような炭化水素類；ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのようなアルコール類；酢酸エチルのようなエステル類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；ピリジンのようなヘテロ芳香族類；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリスアミドのような極性溶媒；および上記溶媒の混合物を含む。トルエン、ベンゼンおよびジクロロメタンが好ましい。
【０１１８】
化合物（ＩＩＩ）は一般に化合物（ＩＩ）１モルに対して約１ないし３モルの量で使用され、化合物（ＩＩＩ）の等モルまたは僅か過剰が好ましい。
【０１１９】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応は一般に比較的広い温度範囲内で実施される。一般に反応は約−２０℃から２００℃の範囲内、好ましくは約０℃から１００℃、最も好ましくは約２５ないし５０℃において実施される。この反応のステップは一般に大気圧で実施される。しかしながらそれらを超大気圧または減圧下（例えば約０．５ないし５バール）で実施することも可能である。反応時間は一般に広い範囲内で変動する。一般に反応は約２ないし２４時間、好ましくは約６ないし１２時間の期間の後に終了する。
【０１２０】
Ｊ．Ｍａｒｃｈ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）；
Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）；
Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）；
Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ．Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ（１９９４）；
Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ    Ｗｉｌｅｙ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）；
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ；Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｊｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ；Ｐｅｒｇｅｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９５）；
Ｇ．Ｗｉｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ  Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８２）；
Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９１）；
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ  １９８４）；
Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ；Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅｄｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ／／；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９６）；
Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｓ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９０）；
【０１２１】
加えて、合成方法論および関係するトピックの評論は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａ；Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ  Ｏｒａｎｎｉｓｃｈｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙに見られる。さらに合成変換のデータベースは、ＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅまたはＳｃｉＦｉｎｄｅｒを用いて検索し得るＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ＳｐｏｔＦｉｒｅを用いて検索し得るＨａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）、およびＲＥＡＣＣＳを含む。
【０１２２】
本発明の化合物の組成物
本発明は、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物はそれを必要とする患者へ投与することによって所望の薬理効果を達成するために利用される。本発明の目的のための患者は特定の状態および疾病のための処置を含むヒトを含む哺乳類である。それ故本発明は、薬学的に許容し得る担体と、本発明の化合物（ジアステレオイソマー形を含む式（Ｉ）の化合物、それらの塩、プロドラッグおよび代謝産物）よりなる医薬組成物を含む。薬学的に許容し得る担体は、好ましくは担体に帰すべき副作用が活性成分の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効活性と矛盾しない濃度において無毒性でありかつ患者に対して無害の担体である。化合物の薬学的に有効量は、好ましくは処置されている特定の状態に結果を産むまたは影響する量である。本発明の化合物は、薬学的に許容し得る担体と共に、即時、遅延および時間放出製剤を含む有効な慣用の投与単位形において経口、非経口、局所、経鼻、経眼、光学的、舌下、経直腸、経膣等により投与することができる。
【０１２３】
経口投与のため、化合物はカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ひし形錠、溶融物、粉末、溶液、サスペンジョン、またはエマルジョンに製剤することができ、そして医薬製剤の分野において知られた方法によって製造することができる。固形単位投与形は、例えば界面活性剤、滑沢剤、および乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性フィラーを含んでいる通常の硬また軟ゼラチンシェルのカプセルであることができる。
【０１２４】
他の具体例において、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダー、バレイショデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、グアーガム、トラガントガム、アカシアのような投与後錠剤の崩壊を助けることを意図した崩壊剤、錠剤顆粒の流動を改善し、そして錠剤臼および杵の表面への錠剤原料の付着を防止することを意図した滑沢剤例えばタルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、染料、着色剤および錠剤の美的品質を増強しそしてそれらの患者に対して受入れ易くすることを意図した、染料着色料、およびペパーミント、ウインターグリーンまたはチェリー香料のような香料と組合せて乳糖、ショ糖およびコーンスターチのような錠剤ベースと共に打錠することができる。経口液体形に使用するための好適な補助剤は、リン酸ジカルシウム、および薬学的に許容し得る界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加ありなしの水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を含む。コーティングとして、または他のように投与単位の物理的形状を修飾するための種々の他の材料が存在し得る。例えば錠、ピルまたはカプセルはシェラック、糖または両者でコーティングし得る。
【０１２５】
分散し得る粉末および顆粒は水性懸濁液の調製に適している。それらは活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物で提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は上で既に述べたものによって例示される。他の補助剤、例えば上で記載した甘味剤、香味剤も存在することができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形でも良い。油相は液体パラインおよび植物油混合物のような植物油でよい。好適な乳化剤は、（１）アカシアガムおよびトラガントガムのような天然ガム、（２）大豆およびレシチンのような天然ホスフアチド、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでよい。乳化剤は甘味剤および香味剤を含んでも良い。
【０１２７】
油性懸濁液は、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはココナット油のような植物油に、または液体パラフィンのような鉱油に活性成分を懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は一以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルエステル、一以上の着色剤、一以上の香味剤、ショ糖またはサッカリンのような一以上の甘味剤、および例えば蜜ロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含むことができる。
【０１２８】
シロップおよびエリキサーは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖のような甘味剤と共に処方することができる。その様な製剤は緩和剤およびメチルおよびプロピルパラベンのような保存剤、香味剤および着色剤を含むこともできる。
【０１２９】
本発明の化合物は、水、食塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールのようなアルコール類、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類、２，２−ジメチル−１，４−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリエチレングリコール４００のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセライドまたはアセチル化脂肪酸グリセライドのような無菌液体または液体混合物であることができる、薬剤担体を有する生理学的に許容し得る希釈剤中の、石鹸または洗剤のような界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、または乳化剤および他の薬学的アジュバントの添加ありなしで化合物の注射可能な投与形として、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑液内、筋内または腹腔内投与することができる。
【０１３０】
本発明の非経口製剤に使用できる油の例は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。好適な脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。好適な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸は脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩であり、そして好適な洗剤はカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、アルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセライドサルフェートおよびスルホサクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）、またはエチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体；および両性洗浄剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、および混合物を含む。
【０１３１】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中約０．５％ないし約２５％の活性成分を含むであろう。保存剤およびバッファーも有利に使用し得る。注射部位での刺激を最小化またはなくすために、そのような組成物は、好ましくは約１２ないし約１７のＨＬＢを有する非イオン界面活性剤を含むことができる。そのような製剤中の界面活性剤の量は好ましくは約５ないし約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上のＨＬＢを有する単一成分か、または所望のＨＬＢを有する２以上の成分の混合物であることができる。
【０１３２】
非経口製剤に使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルクラス、例えばソルビタンモノオレエートおよびポリエチレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって生成したエチレンオキシドと疎水性ベースの高分子量付加物である。
【０１３３】
医薬組成物は無菌の注射可能水性懸濁液の形でもよい。そのような懸濁液は、既知の方法に従って、適当な分散または湿潤剤および、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トランガントガムおよびアカシアガムのような懸濁剤；レシチンのような天然ホスファチド、エチレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪酸との縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散または湿潤剤を使用して処方することができる。
【０１３４】
無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射溶液または懸濁液であることもできる。
【０１３５】
採用し得る希釈剤または溶媒は、例えば水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または等張グルコース溶液である。加えて、無菌の固定油を溶媒または懸濁媒として慣用的に採用し得る。この目的のため合成モノまたはジグリセライドを含む任意のブランドの固定油を採用することができる。加えてオレイン酸のような脂肪酸を注射製剤に使用することができる。
【０１３６】
本発明の組成物は薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸温度において液体であり、それ故薬物を放出するため直腸内で溶融する適当な非刺激性補助剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような材料は、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１３７】
本発明の方法において採用し得る他の製剤は経皮送達デバイス（パッチ）を採用する。そのような経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量で連続または非連続注入することを提供するために使用し得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構造および使用はこの分野では良く知られている（例えば米国特許第５，０２３，２５２号、１９９１年６月１１日発行を見よ。参考としてここに取り入れる）。
【０１３８】
非経口投与のための制御された放出製剤は、この分野で既知のリポソーム、ポリマーマイクロスフェアおよびポリマーゲル製剤を含む。
【０１３９】
医薬組成物は機械的送達器具を用いて患者へ導入することが望ましいか必要である。薬剤の送達のための機械的送達器の構造および使用は当分野で良く知られている。例えば薬物を脳へ直接投与するための直接の技術は、通常血液−脳バリヤーをパイパスするため患者の心室系に配置された薬物送達カテーテルを含む。薬剤を体の特定の解剖学的区域へ輸送するため内植し得る送達システムの一例は、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，４７２号記載されている。
【０１４０】
本発明の組成物は、必要または所望に応じ、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容し得る配合成分を含むことができる。適切な投与形のそのような組成物を調製するための慣用操作を利用することができる。そのような成分および操作はここに参照として取り入れる以下の参考文献に記載されているものを含む。Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９３，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｅｙ，Ｒ．Ｇ．，Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）Ｐａｒｔ−１，ＰＤＡ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４８；Ｎｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  ｉｎｊｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＰＤＡ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０１４１】
意図した投与ルートのための組成物を処方するために適切として使用することができる普通に使用される薬剤成分は以下のものを含む。
【０１４２】
酸性化剤（非限定的な例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む）；
アルカリ化剤（非限定的な例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンを含む）；
吸着剤（非限定的な例は、粉末セルロースおよび活性炭を含む）；
エアゾル噴射剤（非限定的な例は、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２，Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；
空気置換剤（非限定的な例は、窒素およびアルゴンを含む）；
抗カビ保存剤（非限定な例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む）；
抗微生物保存剤（非限定的な例は、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、およびメチロサールを含む）；
抗酸化剤（非限定的な例は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む）；
結合物質（非限定的な例は、ブロック共重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、スチレンブタジエン共重合体を含む）；
緩衝剤（非限定な例は、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物を含む）；
担持剤（非限定的な例は、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーンオイル、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌塩化ナトリウム注射液、注射用静菌水を含む）；
キレート剤（非限定的な例は、エデト酸ジナトリウムおよびエデト酸を含む）；
着色剤（非限定的な例は、ＦＤ  ＆  ＣレッドＮｏ．３，ＦＤ  ＆  ＣレッドＮｏ．２０，ＦＤ  ＆  ＣイエローＮｏ．６，ＦＤ  ＆  ＣブルーＮｏ．２，Ｄ  ＆  ＣグリーンＮｏ．５，Ｄ  ＆  ＣオレンジＮｏ．５，Ｄ  ＆  ＣレッドＮｏ．８，カラメル、赤色酸化鉄を含む）；
乳化剤（非限定的な例は、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートを含む）；
カプセル化剤（非限定的な例は、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートを含む）；
香味剤（非限定的な例は、アニス油、シナモン油、ココア、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油、バニリンを含む）；
調湿剤（非限定的な例は、グリセロール、プロピレン、グリコール、ソルビトールを含む）；
オイル（非限定的な例は、アラキス油、鉱油、オリーブ油、グリセリンを含む）；
軟膏基剤（非限定的な例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペテロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、ローズウォーター軟膏を含む）；
浸透促進剤（経皮送達）（非限定的な例は、モノまたはポリヒドロキシアルコール、モノまたは多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスフェチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素を含む）；
可塑剤（非限定的な例は、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む）；
溶媒（非限定的な例は、エタノール、コーンオイル、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、注射用無菌水、洗浄のための無菌水を含む）；
硬化剤（非限定的な例は、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウ、黄色ロウを含む）；
界面活性剤（非限定的な例は、塩化ベンゼトニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシリノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテートを含む）；
懸濁剤（非限定的な例は、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントガム、ビーガムを含む）；
甘味剤（非限定的な例は、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、ショ糖を含む）；
錠剤抗粘着剤（非限定的な例は、ステアリン酸マグネシウム、タルクを含む）；
錠剤バインダー（非限定的な例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプンを含む）；
錠剤およびカプセル希釈剤（非限定的な例は、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降性炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプンを含む）；
錠剤コーティング剤（非限定的な例は、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、シエラックを含む）；
錠剤直打賦形剤（非限定的な例は、二塩基性リン酸カルシムウムを含む）；
錠剤崩壊剤（非限定的な例は、アルギン酸、カルボキメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンを含む）；
錠剤滑剤（非限定的な例は、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクを含む）；
錠剤滑沢剤（非限定的な例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛を含む）；
錠剤／カプセル不透明化剤（非限定な例は、二酸化チタンを含む）；
錠剤研磨剤（非限定的な例は、カルナウバロウ、シロロウを含む）；
濃化剤（非限定的な例は、蜜ロウ、セチルアルコール、パラフィンを含む）；
浸透圧調節剤（非限定的な例は、デキストロース、塩化ナトリウムを含む）；
増粘剤（非限定的な例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガムを含む）；そして
湿潤剤（非限定的な例は、ペプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレートを含む）
【０１４３】
本発明に従って医薬組成物は以下に例示することができる。
【０１４４】
無菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液は、無菌の注射用水を使用して製造することができ、そしてもし必要ならｐＨが調節される。この溶液は無菌５％デキストロースで投与のため１−２ｍｇ／ｍｌに希釈され、そして６０分にわたるＩＶ注入液として投与される。
【０１４５】
ＩＶ投与のための凍結乾燥粉末：無菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末として本発明の所望の化合物１００−１０００ｍｇと、（ｉｉ）３２−３２７ｍｇ／ｍｌクエン酸ナトリウムと、そして（ｉｉｉ）３００−３０００ｍｇのデキストラン４０とで調製することができる。この処方は無菌注射用食塩水またはデキストロースで１０−２０ｍｇ／ｍｌの濃度で復元され、これはさらに食塩または５％デキストロースで０．２−０．４ｍｇ／ｍｌへ希釈され、ボーラスＩＶとしてまたは１５−６０分にわたるＩＶ注入によって投与される。
【０１４６】
筋肉内懸濁液：筋肉内注射のため以下の溶液または懸濁液を調製することができる。
本発明の所望の水不溶性化合物  ５０ｍｇ／ｍｌ
カルボキシメチルセルロースナトリウム  ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ８０  ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム  ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール  ９ｍｇ／ｍｌ
【０１４７】
硬カプセル：多数の単位カプセルは、標準２片硬ゼラチンカプセルへ、各自活性成分粉末１００ｍｇと、乳糖１５０ｍｇと、セルロース５０ｍｇと、そしてステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することによって調製することができる。
【０１４８】
軟ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化し得る油中の活性成分の混合物が調製され、そして積極移動ポンプにより溶融ゼラチン中へ注入され、活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルに形成される。活性成分は、水混和性薬物ミックスを調製するためポリエチレングリコールと、グリセリンと、ソルビトールの混合物中に溶かすことができる。
【０１４９】
錠剤：投与単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、および乳糖９８．８ｍｇであるように、慣用の操作に従って多類の錠剤が調製される。服用性を増大し、エレガンスおよび安定性を改良し、また遅延吸収のため、適切な水性および非水性コーティングを適用することができる。
【０１５０】
即時放出錠剤／カプセル：これらは慣用および新しいプロセスによって製造された固形経口投与形である。これらの単位は即時溶解および投薬の送達のため水なしで服用される。活性成分は糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような液体含有成分中に混合される。これらの液体は凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプセルに固化される。薬物化合物は、水なしで即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造する粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡成分と共に圧縮することができる。
【０１５１】
高増殖性障害の処置方法
本発明は、哺乳類高増殖障害を処置するための塩およびエステルを含む上に記載した式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。この方法は、ヒトを含むそれを必要とする哺乳動物に対し、この障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを投与することよりなる。非限定的な高増殖障害は、乳房、呼吸器官、脳、生殖臓器、消化管、尿道、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、上皮小体およびそれらの転移した癌のような固形腫瘍を含む。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【０１５２】
非限定な乳癌の例は、侵襲性管カルチノーマ、侵襲性小葉カルチノーマ、その場の管カルチノーマ、またはその場の小葉カルチノーマを含む。
【０１５３】
非限定的な呼吸管癌の例は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支アデノーマまたは胸膜肺芽腫を含む。
【０１５４】
非限定的な脳癌の例は、脳幹腫瘍、下垂体神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経胚葉または松果体腫瘍を含む。
【０１５５】
非限定的な男性生殖器腫瘍は前立腺または睾丸癌を含む。非限定的な女性生殖器腫瘍は子宮内膜、頸部、卵巣、外陰部、膣の癌および子宮筋腫を含む。
【０１５６】
非限定的な消化管腫瘍は肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆のう、胃、膵臓、直腸、小腸、唾液、腺の癌を含む。
【０１５７】
非限定的な尿管腫瘍は膀こう、陰莖、腎臓、腎孟、尿管および尿道の癌を含む。
【０１５８】
眼の癌は眼内黒色腫および網膜芽腫を含む。
【０１５９】
非限定的な肝臓癌の例は肝細胞エルチノーマ、線維ラメラ変異ありなしの肝細胞カルチノーマ、胆管腫および混合肝細胞胆管腫を含む。
【０１６０】
非限定的な皮膚癌は鱗片状細胞カルチノーマ、カプシ肉腫、亜性黒色腫、メルケン細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を含む。
【０１６１】
非限定的な頭部および頸部癌は喉頭、下咽頭、口腔咽頭、唇および口腔癌を含む。
【０１６２】
非限定的なリンパ腫はＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【０１６３】
非限定的な肉腫は軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【０１６４】
非限定的な白血病は急性骨髄白血病、急性リンパ芽白血病、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病および毛状細胞白血病を含む。
【０１６５】
これら障害はヒトでは良く特徴化されているが他の哺乳動物にも同様な病因が存在し、そして本発明の医薬組成物を投与することによって処置することができる。
【０１６６】
高増殖障害処置のために有用な化合物を評価するために既知の標準的研究室技術に基いて標準的毒性試験および哺乳動物において上で同定した状態の処置のための標準的薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果をこれら状態を処置するために使用される既知の医薬の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効投与量はそれぞれの所望の適応症の処置のために容易に決定することができる。これらの状態の一つの処置において投与すべき有効成分の量は、特定の化合物および採用した投与ユニット、投与モード、処置の期間、処置される患者の年令と性、および処置される状態の性格および程度のような配慮に従って広く変動することができる。
【０１６７】
投与すべき活性成分の総量は１日体重ｋｇあたり、一般に約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。単位投与量は活性成分約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇを含有することができ、例えば１日１回以上投与することができる。ある場合には１日置きまたは１週毎の投与が適当である。臨床的に有用な投与スケジュールは１日３回投与から４週毎の投与までの範囲であろう。加えて、患者が一定期間薬物を投与されない薬物休日が薬理効果と耐薬性の間の全体バランスにとって有益であり得る。静脈内、皮下および非経口注射を含む注射および注入技術の使用による１日平均投与は約０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であることが好ましいであろう。直腸投与療法の平均１日投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。経膣投与療法の平均１日投与量は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。局所投与療法の平均１日投与量は、好ましくは１日１ないし４回の間で投与される０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。経皮濃度は、好ましくは約０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの平均１日投与量の維持するのに要する量であろう。吸入療法の平均１日投与量は好ましくは約０．０１ないし１００ｍ／ｋｇであろう。
【０１６８】
各患者のための特定な初期および継続投与療法は、立会診断医によって決定された状態の性格および重篤度、患者の年令および一般状態、薬物組合せ等に応じて変動するであろう。本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩またはエステルの処置モードおよび投与回数は慣用の処置テストを使用して当業者によって確かめることができる。
【０１６９】
本発明の化合物は単独の薬剤として、または組合せが許容できない有害効果を生じない場合は１種以上の他の薬剤と組合せて投与することができる。例えば、本発明の化合物は既知の抗高増殖または他の適応症剤等と、またそれらとの混合物および併用と組合せることができる。非限定的な既知の抗高増殖または他の適応症剤の例は以下のものを含む。
【０１７０】
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、ベーターメタゾンアセテート、ベーターメタジンソジウムフォスフェート、ベキサロテン、ブレオマイシンサルフェート、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カムパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフエゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドニン酸、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ、デカドロン、デカドロンフォスフェート、デレストロゲン、ドニロイキン、デイクチトックス、デポメドロール、デスロレニン、デクスラゾキサン、ジエチルスルチベストロール、デイフルカン、ドセタクセル、ドキシフルリジン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンフォスフェートナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステライド、フリグラスチン、フロクスウリジン、フルコゾール、フルダラビン、５−フロロデオキシウリジンモノリン酸、５−フロロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グレエベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナンサルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロライド、ロイプロライドアセテート、レバミソール、レポフォリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ローダミン、マリノール、メクロレサミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲステロールアセテート、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス、ミルテフォシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレッド、オクサリプラチン、パクリタクセル、ペディアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルポンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニソン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム‐１８６エチドロネート、リッキシマブ、ロフェロン‐Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォシック酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９塩化物、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タクソテレ、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロンプロピオネート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、タイロトロビン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トランスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキソール、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリンアセテート、トリプトレリンパモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカード、ジノスタチンステイマラマーおよびゾフラン。
【０１７１】
加えて本発明の化合物は、抗高増殖または他の適応症剤等として使用するため目下研究中の１以上の他の薬剤、およびそれらの混合物および併用と組合せて投与することができる。抗高増殖または他の適応症剤等として目下研究中の薬剤の非限定例は、以下のものを含む。
【０１７２】
ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチミユーン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロンアセテート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、ズタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロライド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフエロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールイムペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソーマルＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコーＴＣＳ、オシデム、パクリタキセル、ポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、２−１００およびゾレドロン酸。
【０１７３】
一般に本発明の化合物または組成物と組合せる細胞毒剤および／または静細胞剤の使用は以下の役目を果す。
（１）どちらの剤単独の投与と比較して、腫瘍成長の減少または腫瘍除去により良い有効性を得る。
（２）投与した化学療法財のより少量の投与を提供する。
（３）単一剤化学療法およびある腫の併用療法で観察されるよりもより少ない有害薬理学的合併症をもって患者が耐えられる化学療法を提供する。
（４）哺乳類、特にヒトにおいて種々の癌タイプのより広いスペクトルの処置を提供する。
（５）処置した患者の中のより高い応答率を提供する。
（６）標準的化学療法処置に比較して処置した患者の中でより長い生存期間を提供する。
（７）腫瘍進行のためのより長い時間を提供する。
（８）他の抗癌剤併用が拮抗効果を生じる既知の場合に比較して、少なくとも単独で使用した剤と同程度に良い有効量および耐薬性を得る。
【０１７４】
当業者は以上の情報およびこの分野で利用し得る情報を使用して本発明をその最大限に利用できるものと信じられる。
【０１７５】
当業者には、ここで述べた本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明に変更および修飾をなし得ることが明らかである。
【０１７６】
以上および以下において述べたトピックスの題目は、特定の情報が本出願中に見られる場合はガイダンスとして意味し、そのようなトピックの情報が見られる場合この出願中の唯一のソースであることを意図しない。
【０１７７】
以上および以下に引用したすべての発表および特許はここに参照として取り入れられる。
【０１７８】
本発明は、限定でなく以下のパラグラフに規定された具体例を提供する。
【実施例】
【０１７９】
特記しない限り、反応条件、方法、略号および試薬は以下にリストされる。すべての温度は摂氏（℃）であり、すべての部および％は重量による。市販の試薬および溶媒がさらに精製することなく使用された。
【０１８０】
本明細書中に使用される略号
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＣＥ      １，２−ジクロロエタン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ    中圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー連続質量分析
ＲＴ        保持時間
ＭＰ        融点
ＮＭＲ      核共鳴分析
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＥＳ        エレクトロスプレー
ＤＭＡＣ    Ｎ，Ｎ−ジメセルアセタミド
ＨＲＭＳ    高解像質量分析
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ      １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣｌ    １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＭＳＣｌ  トリメチルシリルクロライド
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
トリス／塩酸    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００    ｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール，Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ，ＵＳＡ
【０１８１】
以下の実施例の収率％は最低モル数で使用した出発成分に関する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：
ＭＳ機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ
イオン化モード：ＥＳＩ正／負
ＨＰＬＣ機器：ＨＰ１１００
ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
温度：４０℃
カラム：ＴＭＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ  １８
５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ３．５μｍ
供給者：Ｗａｔｅｒｓ
勾配：時間  Ａ：％  Ｂ：流れ
〔ｍｉｎ．〕      〔ｍｌ／ｍｉｎ．〕
０．００    ９０．０    １０．０    ０．５０
４．００    １０．０    ９０．０    ０．５０
６．００    １０．０    ９０．０    ０．５０
Ａ：０．０５％強度ギ酸
Ｂ：０．０５％強度アセトニトリル中ギ酸
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：
ＭＳ機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ
イオン化モード：ＥＳＩ
ＨＰＬＣ機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム：ＹＭＣｐｒｏＣ−１８
２３ｍｍ×２ｍｍ  １２０Å
供給者：ＹＭＣ
勾配：時間  Ａ：％  Ｂ：流れ
〔ｍｉｎ．〕      〔ｍｌ／ｍｉｎ．〕
０．５０    ９０．０    １０．０    1．０
３．５０    ５．０      ９５．０    １．０
４．００    ５．０      ９５．０    １．０
４．０１    ９０．０    １０．０    １．０
４．８０    ９０．０    １０．０    １．０
Ａ：０．０２％強度２％アセトニトリル／９８％水中のトリフロロ酢酸
Ｂ：０．０２％強度９８％アセトリトリル／２％水中のトリフロロ酢酸溶液
ＨＰＬＣ（方法３）：
ＨＰＬＣ機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５
ＵＶ検出：２２０ａｎｄ２５４ｎＭ
温度：２５℃
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８
５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ５μｍ
供給者：ｗａｔｅｒｓ
勾配：時間  Ａ：％  Ｂ：流れ
〔ｍｉｎ．〕      〔ｍｌ／ｍｉｎ．〕
０．００    １０．０    ９０．０    ４．００
３．５０    ９０．０    １０．０    ４．００
４．５０    ９０．０    １０．０    ４．００
４．６０    １０．０    ９０．０    ４．００
５．００    １０．０    ９０．０    ４．０
Ａ：０．１％強度ＴＦＡアセトニトリル溶液
Ｂ：０．１％強度ＴＦＡ水溶液
ＨＰＬＣ（方法４）：
ＨＰＬＣ機器：Ｇｉｌｓｏｎ２１５
ＵＶ検出：２２０ａｎｄ２５４ｎＭ
温度：２５℃
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８
７５ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ
供給者：ｗａｔｅｒｓ
勾配：時間  Ａ：％  Ｂ：流れ
〔ｍｉｎ．〕      〔ｍｌ／ｍｉｎ．〕
０．００      ２０．０    ８０．０    ２５．００
２０．００    ８０．０    ２０．０    ２５．００
Ａ：アセトニトリル
Ｂ：０．１％強度ＴＦＡ水溶液
【０１８２】
出発物質および中間体の製造
一般法Ａ：アミノフェノールの製造
方法Ａ−１
５−アミノインダゾール−1−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化２８】
0004658037.tif 000024
【０１８３】
ステップ１：５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化２９】
0004658037.tif 000025
アセトニトリル（６０ｍｌ）中の５−ニトロインダゾール（５ｇ，３０．６ｍｍｏｌｏ），Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍｌ，３３．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．７５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の０℃スラリーへ、アセトニトリル（４０ｍｌ）中ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。生成した混合物を３０分かきまぜ、次に減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に溶かした。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて２へ調節した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮して５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．８ｇ，９６％）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｒｆ＝０．７０；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋，１００％）
【０１８４】
ステップ２：５−アミノインダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
カーボン上のパラジウム（７８０ｍｇ）を不活性雰囲気下ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）へ入れて懸濁した。ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．７８ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）に置き、一夜かきまぜた。生成した混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して緑色の泡状固体を得た。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３０％から５０％までの勾配）によって精製し、白色固体として標題化合物（６．５５ｇ，９５％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｒｆ＝０．４１；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２３４（ＭＨ＋，６６％）
【０１８５】
Ａ：アミノフェノール類の製造方法
方法Ａ１．
４−アミノ−３−メチルチオフェノールの製造
ステップ１．  ３−メチルチオ−４−ニトロフェノールの製造
【化３０】
0004658037.tif 000026
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−フロロ−４−ニトロフェノール（３．００ｇ，１９．１０ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキサイド（２．６８ｇ，３８．１９ｍｍｏｌ）の混合物へＫ２ＣＯ３（７．９２ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間かきまぜた。翌日ナトリウムメトキサイドの全量が消費された。水（５００ｍｌ）を溶液へ加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）を用いて抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、明黄色固体として３−メチルチオ−４−ニトロフェノール（３．２５ｇ，９２％）を得た。ＴＣＬ  Ｒｆ＝０．３４（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
【０１８６】
ステップ２．  ４−アミノ−３−メチルチオフェノールの製造
【化３１】
0004658037.tif 000027
酢酸（２５ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロフェノール溶液へ鉄粉（７５４ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜かきまぜ、白色沈澱を得た。個体の鉄を磁石で除去し、スラリーを濾紙で濾過した。濾液を水（１００ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧乾燥して赤褐色固体として４−アミノ−３−メチルチオフェノール（２６０ｍｇ，６２％）を得た。ＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．３３
【０１８７】
Ｂ：Ｂ延長アニリンの製造方法
方法Ｂ１  ４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化３２】
0004658037.tif 000028
無水ＤＭＦ（９．２ｍｌ）中の４−アミノフェノール（１０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブトキサイド（１．０８ｇ，９．６２ｍｍｏｌ，１．０５当量）で処理し、オレンジ褐色の反応混合物を室温で１時間かきまぜた。中味を２−シアノ−４−クロロピリジン（１．２７ｇ，９．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）とＫ２ＣＯ３（４９７ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ，０．５５当量）とで処理し、９０℃で１７時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）の間に分配した。水相はＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で逆抽出した。合併した有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上の精製は黄色固体として４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル１．８３ｇ（９４．６％）を与えた。ＴＬＣ（５０％ＥＴＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
方法Ｂ２  ４−（４−アミノ（４−アミノ−３−フロロ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化３３】
0004658037.tif 000029
標題化合物は４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルについて記載した同じ操作において４−アミノフェノールに代えて４−アミノ−３−フロロフェノールを用いて製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）
【０１８９】
方法Ｂ−３  ４−（４−アミノ−３−トリフロロメチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化３４】
0004658037.tif 000030
標題化合物は４−アミノフェノールを４−アミノ−３−トリフロロメチルフェノールに代え、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルについて記載した同じ態様において製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ）
【０１９０】
方法Ｂ４  ４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化３５】
0004658037.tif 000031
標題化合物は４−アミノフェノールを４−アミノ−３−メチルフェノールに代えて、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルについて記載した同じ態様において製造された。ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
方法Ｂ５  ４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−カルボニトリルの製造
【化３６】
0004658037.tif 000032
標記化合物は４−アミノフェノールを４−アミノ−３−ニトロフェノールに代えて、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルについて記載した同じ態様において製造された。ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
方法Ｂ６  ４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化３７】
0004658037.tif 000033
標題化合物は４−アミノフェノールを４−アミノ−３−ニトロフェノールに代えて、４−（４−アミノフェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリルについて記載した同じ態様で製造された。ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
方法Ｂ７  ４−（４−アミノ−３−フロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化３８】
0004658037.tif 000034
ＤＭＡ（５ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキサイド（１．８３ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気（Ｎ２パージ）し、０℃へ冷却した。別に４−アミノ−２−フロロフェノールへＤＭＡ（５ｍｌ）を加え、得られた混合物を脱気（Ｎ２パージ）し、すべての固体が溶けるまでかきまぜ、これを０℃においてカリウムｔ−ブトキサイドへ滴下した。得られた暗色混合物へＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−クロロピリジン−２−カルボニトリルの溶液へ滴下した。溶液を０℃で１時間かきまぜ、次に８０℃へ一夜加熱した。生成した混合物へ水を加え、水性混合物を減圧濃縮した。残渣をＮａＯＨ溶液（１：１：１  １Ｎ  ＮａＯＨ／水／飽和食塩水、２００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、４−（４−アミノ−２−フロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２．３１ｇ，６４％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．８３（１００％ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５１（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ａｐｐｔ，Ｊ＝９Ｈ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
方法Ｂ８  ４−アミノ−３，５−ジフロロフェノールの製造
ステップ１．  ５−ベンジルオキシ−１，３−ジフロロ−２−ニトロベンゼンの製造
【化３９】
0004658037.tif 000035
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１，３，５−トリフロロ−２−ニトロベンゼン（６．１ｇ，３４ｍｍｏｌ）と、ベンジルアルコール（３．７ｍｇ，３４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７．１ｇ，５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜かきまぜた。反応混合物を水（３０ｍｌ）へ加え、数時間冷蔵庫内に置いた。生成した黄色沈澱を回収し、水で洗い、減圧乾燥して５−ベンジルオキシ−１，３−ジフロロ−２−ニトロベンゼンと１−ベンジルオキシ−３，５−ジフロロ−２−ニトロベンゼンを約１：１混合物（６．５ｇ，７１％）として得た。この混合物はさらに精製することなく直接次のステップに使用された。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４８（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ）
【０１９５】
ステップ２  ４−アミノ−３，５−ジフロロフェノールの製造
【化４０】
0004658037.tif 000036
メタノール（２５０ｍｌ）中のステップ１で得た化合物（６．４ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にあるパラジウム炭（１０％、７２０ｍｇ）を入れたフラスコへ加えた。混合物を水素雰囲気下室温で一夜かきまぜた。水素は１ガロン風船によって導入された。終了後反応混合物を窒素雰囲気下でセライトのパッドで濾過し、減圧乾燥して４−アミノ−３，５−ジフロロフェノールと２−アミノ−３，５−ジフロロフェノールの混合物（３．４ｇ，９７％）を得る。この混合は精製することなく次のステップに使用された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｓ，１Ｈ），６．５４−６．２２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ１４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
ステップ３  ４−（４−アミノ−３，５−ジフロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化４１】
0004658037.tif 000037
乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のステップ２で得た化合物（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキサイド（１．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間かきまぜた。中味を乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）で処理し、次に窒素雰囲気下６０時間８０℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）で精製し、標題化合物０．５５ｇ（２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
Ｃ．尿素の製造法
方法Ｃ１：ＣＤＩ仲介尿素生成
Ｎ−〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕{〔２−（トリフロロメチル）（４−ピリジル）〕アミノ}カルボキサマイドの合成
【化４２】
0004658037.tif 000038
【０１９８】
ステップ１：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＣＤＩ（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のスラリーへ、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の２−（トリフロロメチル）−４−ピリジルアミン（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０時間かきまぜ、生成する淡黄色溶液を１０ｍｌの総体積へ希釈し、精製することなく使用した。
【０１９９】
ステップ２：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）中のＣＤＩ−２−（トリフロロメチル）−４−ピリジルアミンの溶液へ４−（４−アミノ−３−フロロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（４２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ（ＳｉＯ２，８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、白色固体としてＮ−〔４−（２−シア）（４−ピリジルオキシ）〕−２−フロロフェニル〕{２−（トリフロロメチル）（ピリジル）〕アミノ}カルボキサマイド（５８ｍｇ，７５％）を得た。ｍｐ１９２−１９３；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．３３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋，１００％）
【０２００】
方法Ｃ２：イソシアネートカップリング
Ｎ−〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））−２−フロロフェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔２，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイドの製造
【化４３】
0004658037.tif 000039
２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔ｅ〕１，３−ジオキサン−６−イソシアネート（５．４７ｍｇ，２１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（５．０３ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を室温でかきまぜた。１５分後沈澱が生成し始め、すぐかきまぜを困難にする程濃くなった。１時間後固体を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中５０％のヘキサンで洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンに溶かし、絶縁した容器中で一夜冷却することによってゆっくり結晶化させた。生成した結晶を乳鉢と乳棒で粉砕し、真空下（０．１ｍｍ，１００℃）に置き、白色結晶として標題化合物５．４７ｇ（５２％）を得た。ｍｐ＝１７４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１H），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，２．５，９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
Ｄ：尿素の合成修飾
方法Ｄ１：２−シアノピリジンＮ−オキサイドの合成
Ｎ−〔４−（２−シアノ−１−ヒドロキシ（４−ピリジルオキシ）フェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイドの製造
【化４４】
0004658037.tif 000040
ＣＨ２Ｃｌ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４，ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕アルボキサマイド（１５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）へｍＣＰＢＡ（純度５０％、４５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間かきまぜた。生成する混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体（３３ｍｇ，２１％）としてＮ−〔４−（２−シアノ−１−ヒドロキシ（４−ピリジルオキシ））フェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイドを得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１H），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．２，３，４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１００％）
【０２０２】
方法Ｄ２：Ｎ−オキシドのシアノピリジンへ変換
Ｎ−〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）−２−フロロフェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイドの製造
【化４５】
0004658037.tif 000041
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のＮ−〔２−フロロ−４−（１−オキシ（４−ピリジルオキシ）フェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイド（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリメチルシリルシアナイド（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。５分間かきまぜた後、ジメチルカルバモイルクロライド（３０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、混合物を室温でかきまぜた。反応物は徐々に均質となったが、しかしこの濃度では非常にゆっくり進行した。４８時間後混合物をＣＨ２Ｃｌ（１０ｍｌ）と１０％Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｌ）で希釈し、１０分間かきまぜた。生成する水層をＣＨ２Ｃｌで２回洗った。合併した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。フラッシュカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ）による精製はＮ−〔４−（２−シアノ（４−ピリジルオキシ）〕−２−フロロフェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイド１０２ｍｇ（６７％）を白色固体として与えた。
【０２０３】
方法Ｄ３：チオメチルアナログのメチルスルホニルアナログへの変換
【化４６】
0004658037.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−〔４−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ）−２−メチルチオフェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイド（９７．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃においてｍＣＰＢＡ（１３２．２１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成するスラリー混合物を一夜かきまぜた。ＴＬＣはスルホキシドとスルホンの混合であることを示した。それ故追加のｍＣＰＢＡ（３当量）を加え、反応混合物を４時間かきまぜた。この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液（５０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し、Ｎ−〔４−（２−シアノ（４−ピリジル）オキシ）−２−メチルスルホニ〕フェニル〕〔（２，２，４，４−テトラフロロベンゾ〔３，４−ｅ〕１，３−ジオキシン−６−イル）アミノ〕カルボキサマイドを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ
＝０．２０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＥＳ−ＬＣＭＳ（相対的存在度）ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
表１に示した追加の化合物が、容易に入手できるかおよび／またはその後合成がここに教えられている適当な出発物質を選択し、そして上に記載された方法Ｅのプロセスまたはこの分野で知られた他の標準的化学的プロセスを使用することによって上に記載したように製造された。
【０２０５】
表１：好ましい式（Ｉ）の化合物の例
【表１】
0004658037.tif 000043
0004658037.tif 000044
0004658037.tif 000045
0004658037.tif 000046
0004658037.tif 000047
0004658037.tif 000048
0004658037.tif 000049
0004658037.tif 000050
0004658037.tif 000051
0004658037.tif 000052
【０２０６】
表２：好ましい式（Ｉ）の化合物のキャラクタリゼーション
【表２】
0004658037.tif 000053
0004658037.tif 000054
0004658037.tif 000055
【０２０７】
ＬＣＭＳ条件は以下のとおりである。
ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、Ｇｉｌｓｏｎ３０６ポンプ２台、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオード配列デテクター、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、および２−スプレーエレクトロスプレーイオン化を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ単一極４重極質量分析計を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムを使用して得られた。スペクトルには２秒にわたり１２０−１０００ａｍｕから走査された。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱デテクター）もアナログチャンネルとして得られた。勾配溶離は０．０２％ＴＦＡの水中２％アセトニトリルとしてのバッファーＡと、そして０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水としてパッファーＢを１．５ｍｌ／ｍｉｎにおいて使用した。サンプルは以下のように溶離した。０．５分間９０％Ａを３．５分かけて９５％Ｂへ傾斜させ、０．５分間９５％Ｂに保持し、そしてカラムを０．１分かけて最初の条件へ戻した。合計ラン時間は４．８分である。
【０２０８】
式（Ｉ）の他の化合物はここに記載した方法または他のこの分野で知られた方法を使用し、そして当業者には容易に認識し得る適当な出発物質および／または中間体を使用して製造することができる。
【０２０９】
生物学的試験
インビボｐ３８キナーゼアッセイＮｏ．１
精製し、Ｈｉｓ−標識したｐ３８α２（Ｅ．Ｃｏｌｉ中に発現）をＭＭＫ−６により高比活性へインビトロで活性化した。マイクロタイターフォーマットを使用し、すべての反応はアッセイパッファー（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．４，２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中に活性化ｐ３８α２の０．０５μｇ／ウエルとミエリン塩基性タンパク１０μｇ／ウエルを得るように希釈された試薬で１００μＬ体積において実施された。テスト化合物（水中１０％ＤＭＳＯ溶液５μＬ）が調製され、そして５ｎＭから２．５μＭまでの最終濃度をカバーするように希釈された。キナーゼアッセイはウエルあたりゴールドＡＴＰ  １０μＭおよび〔γ−３３Ｐ〕ＡＴＰ０．２μＣｉ（２００−４００ｄｐｍ／ｐｍｏｌＡＴＰ）最終濃度を与えるようにＡＴＰカクテル２５μＬの添加によって開始された。プレートを３２℃において３５分間インキュベートし、反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の７μＬで停止した。サンプルはＴｏｍＴｅｃ１２９５ハーベスター（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）を用いてＰ３０フィルターマット（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）上に収穫され、そしてＬＫＢ  １２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）中でカウントされた。陰性対照は基質プラスＡＴＰ単独を含んでいた。
ＳＷ１３５３細胞アッセイ：細胞（ヒトコンドロ肉腫）が９６ウエルプレート中に接種（１０００細胞／１００μＬ  ＤＭＥＭ１０％ＦＣＳ／ウエル）され、そして一夜インキュベートされた。培地置換後、細胞はテスト化合物へ３７℃において１時間曝露され、その時ヒトＩＬ−１（１ｎｇ／ｍｌ，Ｅｎｄｏｇｅｎ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＷＡ）と、組換えヒトＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍｌ）が添加された。培養物は３７℃で４８時間インキュベートされ、次に上清ＩＬ−６値がＥＬＩＳＡによって決定される。本発明の化合物はｐ３８キナーゼの有意な阻害を示す。
【０２１０】
ネズミＶＦＥＧＦＲ−２  生化学アッセイ：
このアッセイはＴＲ−ＦＲＥＴフォーマットにおいて９６ウエルオパックプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９１５）中で実施された。反応条件は以下のとおり。１０μＭ  ＡＴＰ，２５μＭ  ポリＧＴ−ビチオン、２ｎＭ  Ｅｕ−標識ホスホ−Ｔｙｒ  Ａｂ，１０ｎＭ  ＡＰＣ，７ｎＭ  Ｆ１ｋ−１（キナーゼドメイン）、１％ＤＭＳＯ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０１５％ＢＲＩＪ，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．１％メルカプトエタノール。反応は酵素の添加によって開始される。各ウエル中の最終体積は１００μＬである。プレートはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｔｏｒ  Ｖ  マルチラベルカウンター上で開始後約１．５−２．０時間において６１５および６６５ｎｍの両方において読み取られる。信号は各ウエルについて比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）×１００００として計算される。本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２キナーゼの有意な阻害を示す。
【０２１１】
ネズミＰＤＧＦＲ  ＦＲＥＴ生化学アッセイ
このアッセイは９６ウエルブラックプレート（Ｃｏｓｔａ  ３９１５）中にフォーマット化された。以下の試薬が使用される：ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体ｐＹ２０（Ｐｅｒａｎｄ  ストレプトアビジン−ＡＰＣ；ポリＧＴ−ビオチンから）およびマウスＰＤＧＦＲ。反応条件は以下のとおり：１μＭマウスＰＤＧＦＲが、２０μＭ  ＡＴＰ，７ｎＭポリＧＴ−ビオチン、１ｎＭｐＹ２０抗体、５ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ、およびアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０１５％ＢＲＩＪ３５，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．１％メルカプトエタノール）中の１％ＤＭＳＯと組合される。各ウエルの最終反応体積は１００μＬである。９０分後、反応は１０μＬ／ウエルの５μＭスタウロスポリンの添加によって停止される。プレートは反応停止後約１時間においてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ  マルチラベルカウンター上で６１５および６６５ｎｍの両方において読み取られる。信号は各ウエルについて比：（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）×１００００として計算される。本発明の化合物はＰＤＧＦＲキナーゼの有意な阻害を示す。
【０２１２】
ＰＤＧＦＲおよびＦ１ｋ−１のためのＩＣ５０の発生のため、化合物は酵素開示の前に加えられた。５０％ＤＭＳＯ／５０％ｄＨ２Ｏ溶液中に１：３に系統的に希釈した化合物を有する５０倍ストックプレートがつくられた。アッセイへのストックの２μＬ添加は１％ＤＭＳＯ中１０μＭないし４．５６μＭの範囲の最終化合物濃度を与えた。データは％阻害として表された。
％阻害＝１００−（（阻害剤なしの信号−バックグラント）／（阻害剤なしの信号−バッググランド））×１００
【０２１３】
ＡｏＳＭＣ細胞中のｐＰＤＧＦＲ−ｂ  ＥＬＩＳＡ
１００Ｋ  Ｐ３−Ｐ６大動脈ＳＭＣが標準的細胞培養技術を用いてＳＧＭ−２の１０００μＬ体積／ウエルにおいて１２ウエルクラスターの各ウエル中に加えられた。翌日、細胞が１０００μＬ  Ｄ−ＰＢＳで１回洗浄され、次に一夜５００μＬ  ＳＢＭ（平滑筋細胞ベーサル培地）中で０．１％ＢＳＡにより血清欠乏された。化合物はＤＭＳＯ中最終ＤＭＳＯ濃度０．１％の１０倍希釈において１０μＭから１ｎＭまでの投与範囲において希釈された。すばやくシンク中への反転により古い培地を除き、次に各希釈液の１００μＬを細胞の対応するウエルへ３７℃で１時間加える。次に細胞は１０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ  ＢＢリガンドで３７℃において７分間刺激された。培地が傾斜され、そしてプロテアーゼ阻害剤錠剤（完全；ＥＤＴＡ不含）を含む等張溶解バッファー１５０μＬと０．２ｍＭバナジン酸ナトリウムが加えられる。細胞は冷室中ジエーカー上４℃において１５分間溶解される。溶解液はエッペンドルフ試験管に入れられ、これへアガロース接合抗ＰＤＧＦＲ−ｂ抗体が加えられ、４℃で一夜インキュベートされる。翌日ビーズがＰＢＳの５０体積で３回洗浄され、そして１×ＬＤＳサンプルバッファー中で５分間煮沸される。サンプルは３−８％勾配トリス−アセテートゲル上に注がれ、ニトロセルロース上に移される。膜は、ブロッキングバッファー（１：１０００希釈）中の抗ホスホＰＤＧＦＲ−ｂ（Ｔｙｒ−８５７）抗体中で１時間インキュベーションする前に１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔでブロックされた。ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した後、膜はヤギ抗ウサギＨＲＰ  ＩｇＧ（１：２５０００希釈）中で１時間インキュベートされた。さらに３回の洗浄がＥＣＬ基質の添加前に続きた。膜はＨｙｐｅｒｆｉｌｍ−ＥＣＬへ露出された。その後膜は剥がされ、そして総ＰＤＧＦＲ−ｂのために抗ＰＤＧＦＲ−ｂ抗体で再プローブされた。
【０２１４】
ｃ−ラット（Ｒａｆ−１）生化学アッセイ
アッセイに使用されるタンパクの精製
ｃ−Ｒａｆ生化学アッセイはＬｃｋキナーゼで活性化（ホスホリル化）されたｃ−Ｒａｆで実施された。Ｌｃｋ−活性化ｃ−Ｒａｆ（Ｌｃｋ／ｃ−Ｒａｆ）は、ポリヘドリンプロモーターと、ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ（アミノ酸３０２からアミノ酸６４８まで）と、Ｌｃｋ（全長）のコントロールのもとで細胞をバクロウイルス発現で同時感染することによってＳｆ９昆虫細胞中につくられた。両方のバキュロウィールスは２．５の感染数において使用され、そして細胞は感染４８時間後に収穫された。
【０２１５】
ＭＥＫ−１タンパクは細胞を５の感染数においてバキュロウイルス発現ＧＳＴ−ＭＥＫ−１（全長）融合タンパクで感染させ、感染後４８時間で細胞を収穫することによって作られた。
【０２１６】
形質転換した細胞は、１０ｍＭリン酸ナトリウム、１４０ｍＭ塩化ナトリウムｐＨ７．３，０．５％トリトンＸ−１００およびプロテアーゼ阻害剤カクテルを含んでいるバッファー中にｍｌあたり湿った細胞バイオマス１００ｍｇに懸濁された。細胞はポリトロンホモジナイザーで破壊され、３０分間３０，０００Ｇで遠心された。３０，０００Ｇ上清はＧＳＨ−セファロースへ適用された。樹脂は５０ｍＭトリスｐＨ８．０，１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０１％トリトンＸ−１００を含んでいるバッファーで洗浄された。ＧＳＴ標識タンパクは１００ｍＭグルタチオン、５０ｍＭトリスｐＨ８．０，１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０１％トリトンＸ−１００を含む溶液で溶出された。精製したタンパクは２０ｍＭトリスｐＨ７．５，１５０ｍ  ＮａＣｌおよび２０％グリセロールを含むバッファー中に透析された。
【０２１７】
生化学アッセイプロトコールおよび結果
化合物は３倍希釈を用いて典型的には５μＭないし２０ｎＭ（１μＭないし０．４ｎＭのアッセイ範囲にある最終濃度）の範囲のストック濃度へＤＭＳＯ中に系統希釈された。ｃ−Ｒａｆ生化学アッセイは９６ウエルＣｏｓｔａｒポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６５）中の放射活性フィルターマットアッセイとして実施された。プレートは５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５，７０ｍＭ  ＮａＣｌ，８０ｎｇ  Ｌｃｋ／ｃ−Ｒａｆおよび１μｇ  ＭＥＫ−１を含む溶液７５μＬで負荷された。その後系統希釈された個々の化合物２μＬがＡＴＰの添加前に反応へ添加された。反応は５μＭ  ＡＴＰおよび０．３μＣｉ〔３３Ｐ〕−ＡＴＰを含む溶液で開始された。プレートはシールされ、３２℃で１時間インキュベートされた。反応は４％リン酸５０μＬの添加により停止され、Ｐ３０フィルターマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上にＷａｌｌａｃ  Ｔｏｍｔｅｃ  ハーベスターを用いて収穫された。フィルターマットは最初１％リン酸、次に脱イオン水で洗浄された。フィルターはマイクロウェーブ中で乾燥され、シンチレーヨン液中に浸漬され、そしてＷａｌｌａｃ  １２０５  ベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，Ａｔｌａｎｔａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）中で読み取られた。結果は％阻害として表された。
【０２１８】
％阻害＝〔１００−（Ｔｉｂ／Ｔｉ）〕×１００
Ｔｉｂ＝（阻害剤ありのカウント／分）−（バックグランド）
Ｔｉ＝（阻害剤なしのカウント／分）−（バックグランド）
【０２１９】
アッセイ結果
本発明の化合物の生物学的阻害活性は、上に記載したような種々の阻害ヲッセイにおいて試験された。化合物は以下に記載する範囲の阻害活性を示した。
ａ）ｈ−Ｆｌｔ４  Ｖ２アッセイ：本発明の好ましい化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値は０．６６ないし３０００の範囲である。
ｂ）ｍ−Ｆｌｔ４アッセイ：本発明の好ましい化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値は１１．４ないし＞１０，０００の範囲である。
ｃ）Ｆｌｋ  １  ＦＲＥＴアッセイ：本発明の好ましい化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値は６．９７なしい１８６の範囲である。
ｄ）ｃ−ＲＡＦ−１アッセイ：本発明の好ましい化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値は７．８６ないし＞１６００の範囲である。
ｅ）ｃＲａｆ  ｖ２アッセイ：本発明の好ましい化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値は７．９ないし１０００の範囲である。
【０２２０】
全体として本発明の化合物は、癌を含む病気の処置のために関心あるすべての分子標的である。ｒａｆ，ｐ３８，ＰＤＧＦＲ，ＶＥＧＦＲ３およびＶＥＧＦＲ２のようないくつかのキーキナーゼに対して改良された阻害プロフィルにより、血管形成および腫瘍細胞増殖のユニークな組合せを提供する。
【０２２１】
上の実施例は、本発明の一般的または特定的に記載した反応剤および／または作業条件で以上の実施例に用いたそれらを置き換えることによって同様の成功度をもって繰り返すことができる。以上の記載から当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく種々の用途および条件に適応化させるため本発明の種々の変更および修飾をなすことができる。