(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0004776778.tif 000076
[式中、環Ｂは、１２個以下の環原子を含む単環式または二環式アルキルまたはアリールであるか、または環Ｂは１２個以下の環原子を含み、独立してＮ、ＯおよびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロアリールであるか、または環Ｂはビフェニルであり得、環Ｂは所望により環Ｂの２位をＸ２に対する炭素原子アルファと結合するＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ鎖により環Ａに連結されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲ(ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキルである)、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１０以下のアリールオキシから選択され、ｎは１、２または３であり、
Ｐは−(ＣＨ２)ｎ−(ただし、ｎ＝０、１、２)であるか、またはＰは６個以下の炭素原子を有するアルケンまたはアルキン鎖であり、ここでＸ２はＣであり、Ｐは、−Ｈｅｔ−、−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−または−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−であり得、ここでＨｅｔは−ＣＯ−、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−または−Ｏ−から選択され、ｎは１または２であるか、またはＰは−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−、−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ６)−および−Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−から選択され得、およびＲ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、
環Ａは５−７員脂肪族環であり、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から選択される置換基により所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよく、
Ｘ１およびＸ２は独立してＮおよびＣから選択され、
Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択され、
Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｑは−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ１はフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェニルエチル、フェニルプロピル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジルオキシメチル、３,４−ジクロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、チオフェニルプロピル、ブロモチオフェニル、２−ピリミジニルエチル、２−ピリミジニルプロピルまたはピリジルプロピルであり、そして
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ１とＲ２は一緒になってシクロヘキサンまたはテトラヒドロピラン−４−イルを形成し、
また基ＱはＲ１またはＲ２に連結されて、５、６または７員アルキルまたはヘテロアルキル環であって１個またはそれ以上のＯ、ＳおよびＮを含むものを形成し得、ここで上記概説したアルキル基はいずれも直鎖または分枝状である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
環Ａが５−６員脂肪族環であり、独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から選択される置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシであり、ｎが１または２であり、
環Ｂが１０個以下の環原子を有する単環式または二環式アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｐが、−(ＣＨ２)ｎ−(ただしｎが０または１)、または−Ｏ−または−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−であり、
Ｘ２およびＸ１の一方または両方がＮであり、
Ｒ２が、水素であるか、またはＲ１と一緒になってシクロヘキサンまたはテトラヒドロピラン−４−イルを形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、環Ｂが７個以下の環原子を有する単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｐが直接結合であり、Ｘ２およびＸ１が両方ともＮであり、Ｙが−ＳＯ２−であり、そして、Ｒ２が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがピペラジニル環であり、そして環Ｂが所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはピリミジン環から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３(ｎ)により置換された環Ｂが、フェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニル環であるかまたは５−クロロ−２−ピリジルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルまたはピペラジニルであり、そしてＹがＳＯ２である、
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニルまたは２−ピリジルエチレンである、
請求項４記載の式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
環Ｂが塩素またはフッ素によりモノ置換されたフェニルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｒ１がイソブチルであるか、またはＲ２と一緒になってテトラヒドロピラン−４−イルを形成している、
請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、金属プロテイナーゼの阻害に有用な化合物および特にこれらを含む医薬組成物並びにそれらの用途に関するものである。
【０００２】
この発明の化合物は、１種またはそれ以上の金属プロテイナーゼ酵素の阻害剤である。金属プロテイナーゼは、近年数が劇的に増加したプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的考察に基き、これらの酵素は、N.M.Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6により報告されたファミリーおよびサブファミリーに分類されている。金属プロテイナーゼの例には、マトリックス金属プロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばコラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゲラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメリシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリリシン(ＭＭＰ７)、金属エラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)、レプロリシンまたはアダマリシンまたはＭＤＣファミリー、例えばセクレターゼおよびシェダーゼ、例えばＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ)、例えばプロコラーゲンプロセシングプロテイナーゼ(ＰＣＰ)酵素を含むアスタシンファミリー、および他の金属プロテナーゼ、例えばアグレカナーゼ、エンドセリン変換酵素ファミリーおよびアンギオテンシン変換酵素ファミリーがある。
【０００３】
金属プロテイナーゼは、組織再造形、例えば胚発達、骨形成および月経期間中における子宮再造形を含む生理学的病気プロセスの多血性において重要であると考えられている。これは、金属プロテイナーゼが広範囲のマトリックス基質、例えばコラーゲン、プロテオグリカンおよびフィブロネクチンを開裂し得ることに基いている。金属プロテイナーゼはまた、生物学的に重要な細胞仲介物質、例えば腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のプロセシングまたは分泌、および生物学的に重要な膜タンパク質、例えば低アフィニティーＩｇＥレセプターＣＤ２３の翻訳後タンパク質分解プロセシングまたはシェディング(shedding)において重要であると考えられている(さらに完全なリストについてはN.M.Hooperら (1997) Biochem J. 321:265-279参照)。
【０００４】
金属プロテイナーゼは、多くの病状に関連している。１種またはそれ以上の金属プロテイナーゼの活性阻害は、これらの病状、例えば様々な炎症性およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症(特に慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)、腫瘍転移または浸潤、細胞外マトリックスの非抑制的分解に伴う病気、例えば変形性関節症、骨再吸収疾患(例えばオステオポローシスおよびぺージェット病)、異所血管形成に伴う病気、糖尿病に伴うコラーゲン再造形強化、歯周病(例えば歯肉炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術後状態(例えば結腸吻合)および皮膚創傷治癒、中枢および末梢神経系の脱髄疾患(例えば多発性硬化症)、アルツハイマー病、および心臓血管疾患で観察される細胞外マトリックス再造形、例えば再狭窄およびアテローム性硬化症においてかなり有益であり得る。
【０００５】
若干の金属プロテイナーゼ阻害剤が知られており、化合物の種類が異なると、様々な金属プロテイナーゼの阻害に関する有効性および選択性の度合いも異なり得る。我々は、金属プロテイナーゼの阻害剤であり、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−９の阻害において特に興味深いものである新規種類の化合物を発見した。この発明の化合物は、有益な効力および／または薬物動態特性を有する。
【０００６】
ＭＭＰ１３またはコラゲナーゼ３は、最初乳癌由来のｃＤＮＡライブラリーからクローン化された[J.M.P.Freijeら (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織からのＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、ＭＭＰ１３発現が胸部線維腺腫、正常または静止期乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺または耳下腺または乳癌セルライン(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７およびＺＲ７５−１)からは見出されないため胸部癌腫に限定されることを示した。この観察結果に続いて、ＭＭＰ１３は、形質転換表皮ケラチン生成細胞[N.Johanssonら、(1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮癌[N.Johanssonら、(1997) Am.J.Pathol. 151(2):499-508]および表皮腫瘍[K.Airolaら、(1997) J.Invest.Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換上皮細胞により分泌され、特に浸潤性乳癌病変および皮膚発癌における悪性上皮増殖で観察される転移に伴う細胞外マトリックス分解および細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを連想させる。
【０００７】
最近公開されたデータは、ＭＭＰ１３が他の結合組織の代謝回転においてある一定の役割を演じることを意味している。例えば、ＭＭＰ１３の基質特異性およびII型コラーゲン分解に関する優先性と一致して[P.G.Mitchellら、(1996) J.Clin.Invest. 97(3):761-768、V.Knauperら、(1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成および骨格再造形中[M.Stahle-Backdahlら、(1997) Lab.Invest. 76(5):717-728、N.Johanssonら、(1997) Dev.Dyn. 208(3):387-397]、破壊的関節疾患、例えばリウマチ様および変形性関節症[D.Wernickeら、(1996) J.Rheumatol.23:590-595、P.G.Mitchellら、(1996) J.Clin.Invest.97(3):761-768、O.Lindyら、(1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]、および股関節置換術の無菌性弛緩中[S.Imaiら、(1998) J.Bone Joint Surg.Br.80(4):701-710]にある役割を果たすことが仮定されていた。ＭＭＰ１３はまた、それが慢性的に炎症を起こす粘膜ヒト歯肉組織の上皮に局在していることから慢性成人歯周炎[V.J.Uittoら、(1998) Am.J.Pathol 152(6):1489-1499]および慢性創傷におけるコラーゲンマトリックスの再造形[M.Vaalamoら、(1997) J.Invest.Dermatol. 109(1):96-101]に関係している。
【０００８】
ＭＭＰ９(ゲラチナーゼＢ、９２ｋDａ IV型コラゲナーゼ、９２ｋDaゲラチナーゼ)は、１９８９年に初めて精製され、次いでクローン化および配列決定された分泌タンパク質である(S.M.Wilhelmら (1989) J.Biol.Chem. 264(29):17213-17221。J.Biol Chem.で公表された正誤表(1990)265(36):22570)。ＭＭＰ９の最近の論評により、このプロテアーゼに関する詳細な情報および参考文献の優れた供給源が提供される：T.H. Vu および Z.Werb(1998)(Matrix Metalloproteinases中。１９９８。W.C.Parks & R.P.Mecham.編。１１５−１４８頁。アカデミック・プレス。ISBN 0-12-545090-7)。下記の点は、T.H. Vu & Z.Werb (1998)によるその論評により指摘されている。
【０００９】
ＭＭＰ９の発現は、通常栄養芽細胞、破骨細胞、好中球およびマクロファージを含む数種の細胞型に制限されている。しかしながら、その発現は、成長因子またはサイトカインへの細胞暴露を含め、これら同細胞および幾つかの仲介物質により他の細胞型においても誘導され得る。これらは、炎症応答の開始に関与することが多い同じ仲介物質である。他の分泌されたＭＭＰの場合と同様、ＭＭＰ９は不活性プロ酵素として放出され、それに続いて開裂されて酵素的活性酵素を形成する。このインビボ活性化に要求されるプロテアーゼについては知られていない。活性ＭＭＰ９対不活性酵素のバランスは、さらに天然タンパク質である、ＴＩＭＰ−１(金属プロテイナーゼ組織阻害剤−１)との相互作用によりインビボで調節される。ＴＩＭＰ−１はＭＭＰ９のＣ−末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒ドメインの阻害に至る。誘導されたプロＭＭＰ９発現のバランス、プロＭＭＰ９から活性ＭＭＰ９への開裂およびＴＩＭＰの存在を合わせることにより、局所部位に存在する触媒活性ＭＭＰ９の量が測定される。タンパク質分解活性ＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチンおよび天然IV型およびＶ型コラーゲンを含む基質を攻撃する。それは、天然Ｉ型コラーゲン、プロテオグリカンまたはラミニンに対する活性を全くもたない。
【００１０】
様々な生理学的および病理学的プロセスでのＭＭＰ９に関する役割を示す一連のデータはますます増大している。生理学的役割には、胚着床の初期段階において子宮上皮を通る胚トロホブラストの侵入、骨の成長および発達における何らかの役割、および血管系から組織への炎症細胞の移動がある。増大したＭＭＰ９発現がある種の病的状態で観察されることにより、ＭＭＰ９が病気プロセス、例えば関節炎、腫瘍転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、および急性冠動脈閉塞状態、例えば心筋梗塞に至るアテローム性硬化症でのプラーク破裂に関与しているものと思われる。
【００１１】
本発明の第一態様において、我々は、式Ｉ
【化５】
0004776778.tif 000002
[式中、環Ｂは、単環式または二環式アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル環であって、１２個以下の環原子を含み、独立してＮ、ＯおよびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むものであり、または環Ｂはビフェニルであり得、環Ｂは所望により環Ｂの２位をＸ２に対する炭素原子アルファと結合するＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ鎖により環Ａに連結されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＲ(ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキルである)、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１０以下のアリールオキシから選択され、ｎは１、２または３であり、
Ｐは−(ＣＨ２)ｎ−(ただし、ｎ＝０、１、２)であるか、またはＰは６個以下の炭素原子を有するアルケンまたはアルキン鎖であり、ここでＸ２はＣであり、Ｐは、−Ｈｅｔ−、−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−、−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−または−Ｈｅｔ−(ＣＨ[Ｒ６])ｎ−Ｈｅｔ−であり得、ここでＨｅｔは−ＣＯ−、−Ｓ−、ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６−または−Ｏ−から選択され、ｎは１または２であるか、またはＰは−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)−ＣＯ−、−ＳＯ２−Ｎ(Ｒ６)−および−Ｎ(Ｒ６)−ＳＯ２−から選択され得、およびＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアラルキルまたはＣ９以下のヘテロアルキルであり、
環Ａは５−７員脂肪族環であり、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよく、ただし各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から選択され、
Ｘ１およびＸ２は独立してＮおよびＣから選択され、ここで環Ａの環置換基がオキソ基である場合、これは、好ましくは環窒素原子に隣接しており、
Ｙは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択され、
Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＣＯ−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−、−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ６)−、および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から選択され、ここでＲ６は上記と同じ意味であり、ここで定義されたＱに関して単独で、Ｒ６はまたＣ１０以下のアリールおよびＣ９以下のヘテロアリールを表し得、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ６と一緒になって炭素環状または複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、ただし後者はＮ、ＯおよびＳから選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含むものとし、
Ｚは−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｑは−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−および−Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)−ＣＨ２−から選択されるか、
またはＺは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｑは−ＣＨ(Ｒ６)−、−ＣＨ(Ｒ６)−ＣＨ２−および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１０以下のアリール、Ｃ１０以下のヘテロアリール、Ｃ１２以下のアラルキルまたはＣ１２以下のヘテロアリールアルキルであり、全て所望によりＮＯ２、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ６以下のシクロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４により置換されたＣ１−４アルキル、ＳＲ４(およびその酸化類似体)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４またはＣ１−４アルキル−Ｙ−ＮＲ４から独立して選択される３個以下の基により置換されていてもよく、ただしＲ１が−ＯＨ、−ＯＲ４、−ＳＲ４またはＮＲ４またはＮ−Ｙ−Ｒ４である場合Ｚは−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯではなく、またはＲ１は２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１０以下のアリールまたはＣ１０以下のヘテロアリールまたはＣ９以下のアラルキルであり、各々独立して所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるかまたはＲ１と一緒になって炭素環状または複素環状スピロ５、６または７員環を形成し、後者はＮ、ＯおよびＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含み、また基ＱはＲ１またはＲ２に連結されて、５、６または７員アルキルまたはヘテロアルキル環でＯ、ＳおよびＮの１個またはそれ以上を含むものを形成する]
で示される化合物を提供する。
【００１２】
上記概説のアルキル基は全て直鎖または分枝状であり得る。
【００１３】
上記の基に関する好都合な意味は下記のものを含む：
環Ａ＝５−６員脂肪族環、例えばピペラジン環、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより所望によりモノ−またはジ−置換されていてもよく、各置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはオキソ基から選択される、
Ｒ３＝水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ、ｎは１または２であり、例えば個々に４−フルオロ、ＣＦ３、４−クロロおよび３,４−ジクロロ、
環Ｂ＝１０個以下の環原子を有する単環式または二環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリール、特に７個以下の環原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリール、さらに特定すれば６個以下の環原子を有する単環式アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニルまたはピリジル環、
Ｐ＝−(ＣＨ２)ｎ−(ただし、ｎは０または１である)、または−Ｏ−または−ＣＯ−Ｎ(Ｒ６)−、
Ｘ２およびＸ１の一方または両方＝Ｎ、またはＸ１はＮであるか、またはＸ２はＣである、
Ｙ＝−ＳＯ２−、Ｙ＝−ＣＯ−、
Ｑ＝−ＣＨ(Ｒ６)−、−ＣＨ(Ｒ６)−ＣＨ２−および−Ｎ(Ｒ６)−ＣＨ２−、ただしＲ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、またＱがＲ１またはＲ２に結合されてＣ５−７アルキルまたはヘテロアルキル環、例えばシクロヘキシル環を形成する、
Ｒ１＝水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１２以下のアラルキル、Ｃ１１以下のヘテロアリールアルキル、Ｃ１０以下のアリールまたはヘテロアリール、例えばＣ６以下のアリール、ただし全て所望により３個以下のハロゲン原子によりまたはＣＦ３により置換されていてもよい、
Ｒ２＝水素、またはＲ１と一緒になって炭素環状または複素環状スピロ５−または６員環、例えばテトラヒドロピラン環を表す、
Ｒ４＝所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシにより置換されていてもよいＣ１０以下のアリール、
Ｚ＝−ＣＯＮＨＯＨ−、Ｚ＝−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ。
【００１４】
上記の基に関する好ましい意味は次の通りである：
Ｒ３＝水素、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはフッ素、ＮＯ２、ＣＦ３、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、特にメトキシまたはフッ素、
環Ｂ＝７個以下の環原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはヘテロアリール環、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル、特にフェニル、ピリジルおよびピリミジル、さらに特定すればフェニル、２−ピリジルおよび２,４−ピリミジル、
Ｐ＝直接結合、
Ｘ２およびＸ１は両方ともＮである、
Ｙ＝−ＳＯ２−、
Ｑ＝−ＣＨ２−、
Ｒ１は、フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、フェネチル、フェンプロピル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジルオキシメチル、３,４−ジクロロフェニル、ピリジル、ピリジルエチル、チオフェニルプロピル、ブロモチオフェニル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリジルエチル、ピリジルプロピルまたはＲ２と一緒になってスピロシクロヘキサンまたはスピロ−４−ピランであり、Ｒ２は水素である、
Ｚ＝−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯ。
【００１５】
さらに好ましい意味として、Ｒ３はハロゲンであり、置換基は、好ましくは環連結部に対してメタまたはパラであって、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール環であり、環Ｂがフェニルである場合、特に４−フルオロおよび環Ｂがピリジルである場合３−または４−クロロである(適当な場合)、
Ｑ＝−ＣＨ２−。
【００１６】
環ＢおよびＡの好ましい組み合わせには、それぞれフェニルおよびピペラジニル、ピリジルおよびピペラジニル、およびピリミジンおよびピペラジニルがある。
【００１７】
環Ｂに関する特定の脂環式、縮合および複素環状の環には、
【化６】
0004776778.tif 000003
【化７】
0004776778.tif 000004
のいずれか１つを含む。
【００１８】
環Ａに関する特定の環は、
【化８】
0004776778.tif 000005
のいずれか１つおよびその対応する７員類似体(複数も可)がある。
【００１９】
具体的な置換基および環ＡおよびＢの置換基の数は、立体化学的に望ましくない組み合わせを回避するように選択されるものとする。これはまた、Ｒ１およびＱ、Ｒ２およびＱ並びにＲ６およびＲ７により形成され得るように環にも当てはまる。
【００２０】
光学活性中心が式(Ｉ)で示される化合物に存在する場合、我々は、本発明の個々の実施態様として個々の光学活性形態およびこれらの組み合わせ、並びにそれらの対応するラセミ混合物を全て開示している。
【００２１】
具体的化合物には次のものがある。
【化９】
0004776778.tif 000006
【化１０】
0004776778.tif 000007
【化１１】
0004776778.tif 000008
【化１２】
0004776778.tif 000009
【化１３】
0004776778.tif 000010
【化１４】
0004776778.tif 000011
【化１５】
0004776778.tif 000012
(式中、Ｒ＝フェニルまたはフェネチル)
および
【化１６】
0004776778.tif 000013
(式中、Ｒ＝イソブチルまたはスピロ−４−ピラン環)。
【００２２】
先に概説した通り、本発明化合物は金属プロテイナーゼ阻害剤であり、特にそれらはＭＭＰ１３の阻害剤である。式(Ｉ)の化合物に関する上記表示の各々は、本発明の独立した実施態様を表す。我々は理論的考察に縛られることを望んでおらず、本発明化合物は、どのＭＭＰ１阻害活性に対しても上記表示のいずれか１つについて選択的阻害を示すと考えられており、非限定的実施例によりそれらはどのＭＭＰ１阻害活性よりも１００−１０００倍高い選択性を示し得る。
【００２３】
さらに、我々は、式(Ｉ)において、環Ｂが所望によりハロゲン(例えば塩素)によってモノ−またはジ−置換、好ましくはモノ−置換されていてもよいフェニル、ピリジル(例えば２−ピリジルまたは３−ピリジル、特に２−ピリジル)環であり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペラジニルまたはピペリジニル環であり、Ｙが−ＳＯ２−であり、ＱがＣ１−４アルキレン(例えば−ＣＨ２−)、特に−ＣＨ２−であり、Ｒ１が式１記載の意味であって特に２−フェニルプロピル、２−(２−ピリジル)プロピル、２−(３−ピリジル)プロピル、２−(４−ピリジル)プロピル、フェニル、ベンジルオキシメチル、４−フェニルブチル、２−フェニルブチル、または２−(２−チエニル)プロピルであり、そしてＺがＮ(ＯＨ)ＣＨＯである化合物が、アグレカナーゼ阻害剤、すなわちアグレカン分解の阻害剤として特に有用であることを見出した。特に注目すべきなのは、式Ｉにおいて、環Ｂがフェニル、３−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニルまたは３,４−ジクロロフェニル環または５−クロロ−２−ピリジルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルまたはピペラジニル特にピペラジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯであり、Ｒ１がフェニル、フェンブチレン、フェンイソプロピレン、２−ピリジルエチレン、２−ピリジルイソプロピレン、３−ピリジルイソプロピレン、４−ピリジルイソプロピレンまたは４−クロロフェニルオキシジメチルメチレンである化合物である。また挙げられるのは、式Ｉにおいて環Ｂが塩素またはフッ素によりモノ置換されたフェニル、特に４−クロロフェニルおよび４−フルオロフェニルであり、Ｐが直接結合であり、環Ａがピペリジニルであり、ＹがＳＯ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｚが−ＣＯＮＨＯＨであり、Ｒ１が水素、ｉ−ブチルまたはスピロテトラヒドロピラニルである化合物である。
【００２４】
特定化合物には次のものがある。
【表１】
0004776778.tif 000014
(式中、ＰＩＰ＝ピペラジニル、ＲＨ＝逆ヒドロキサメート基、およびＲ２＝水素)
【００２５】
本発明化合物は、医薬的に許容し得る塩類として提供され得る。これらには付加塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩類および燐酸および硫酸により形成された塩類がある。別の態様では、適当な塩類は、塩基塩類、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミンである。
【００２６】
それらはまた、インビボ加水分解性エステルとして提供され得る。これらは、人体で加水分解することにより親化合物を生成する医薬的に許容し得るエステルである。かかるエステルは、試験下の化合物を、例えば試験動物へ静脈内的に投与し、それに続いて試験動物の体液を調べることにより同定され得る。カルボキシについて適当なインビボ加水分解性エステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシについてはホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。
【００２７】
ヒトを含む哺乳類の治療処置(予防処置を含む)を目的として式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルを用いるために、それは通常医薬組成物として標準的薬事慣例に従い製剤化される。
【００２８】
従って、別の態様において本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルおよび医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
この発明の医薬組成物は、処置が望まれる病状に関して標準的な方法で、例えば経口、局所、非経口、口内、鼻腔内、膣内または直腸投与または吸入により投与され得る。これらの目的のため、この発明の化合物は、当業界公知の手段により例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐剤、微細分割粉末または吸入用エーロゾル形態および非経口用の場合(静脈内、筋肉内または注入を含む)滅菌水性または油性溶液または懸濁液または滅菌エマルジョンに製剤化され得る。
【００３０】
本発明の化合物に加えてこの発明の医薬組成物はまた、上記に示された１種またはそれ以上の病状を処置する場合に１種またはそれ以上の貴重な薬理学的物質を含み得るか、またはそれと共に(同時または連続的に)投与され得る。
【００３１】
この発明の医薬組成物は、通常例えば０.５〜７５mg／kg(体重)(および好ましくは０.５〜３０mg／kg(体重))の一日用量が与えられるようにヒトに投与される。この一日用量は必要に応じて分割用量で与えられ得、受容される化合物の正確な量および投与経路は、当業界で周知の原理に従い処置されている患者の体重、年齢および性別並びに処置されている特定の病状により異なり得る。
典型的には、単位用量形態は、約１mg〜５００mgの本発明化合物を含有する。
【００３２】
従って、別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物体の治療処置方法で使用される式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルを提供する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、金属プロテイナーゼ仲介疾患状態の処置方法であって、式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルの治療有効量を温血動物に投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルの製造方法であって、
ａ)式(II)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルを式(III)
【化１７】
0004776778.tif 000015
[式中、Ｘ１Ｉは、ＸまたはＸの前駆体(修飾または置換による)またはＹ１との反応に適したＸの活性化形態を表し、
Ｙ１は、Ｙ、Ｙの前駆体、またはＸ１Ｉとの反応に適したＹの活性化形態を表し、非限定的実例として、ＸがＣであるとき、Ｘ１は、式(III)の化合物との反応用にＹの前駆体を含むように誘導体化され得、ただし、ＹＩはＹの前駆体であり、ＺＩは、Ｚの保護形態、Ｚの前駆体(ＺＩの修飾または置換による)またはＺの活性化形態を表すものとする]
で示される化合物と反応させ、
そして全て下記に示されているように、Ｑ＝−(ＣＨ２)(Ｒ６)−の場合、式(IX)で示される化合物を式Ｒ１−ＣＯ−Ｒ２で示される適当な化合物と反応させることにより、式Ｘで示されるアルケンが生成され、次いでこれを式(XI)(式中、Ｚ＊は基Ｚのヒドロキシルアミン前駆体である)で示される化合物に変換し、次いでＺ＊を基Ｚに変換させるか
【化１８】
0004776778.tif 000016
または、
ｂ)式(IV)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはインビボ加水分解性エステルを式(V)で示される化合物と反応させる
【化１９】
0004776778.tif 000017
(式中、ＢＩは、ＰＩとの反応に適した環官能または置換基を表し、ＺＩは前記の意味であり、そしてＰＩはＢＩとの反応に適したリンカーＰの活性化形態を表すか、またはＸ２＝Ｎの場合Ｐ１は環Ｂではなく環Ａに存在し得るかまたは、必要に応じて、リンカーＰはそれぞれ環ＢＩおよびＡに与えられた前駆体基Ｐ”およびＰ'''の適当な反応により形成され得るか、または逆も同様である)
ことを含む方法を提供する。
【００３５】
式(II)の化合物は、好都合には式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させることにより製造される：
【化２０】
0004776778.tif 000018
[式中、ＢＩは適当な環官能または置換基を表し、Ｘ２Ｉは、ＸまたはＸの前駆体(修飾または置換による)またはＢＩとの反応に適したＸの活性化形態を表し、ＢＩおよびＸ２Ｉが一緒に反応した場合式(II)の化合物における環Ａおよび環Ｂ間にリンカーＰを提供する]。非限定的実例として、Ｘ２がＮであるとき、環Ｂは適当に誘導体化されることにより、ＢＩを介してリンカーＰを導入し、Ｘ２がＣである場合環Ｂおよび環Ａは両方とも適当に誘導体化されることにより、ＢＩおよびＸ２Ｉの反応によりリンカーＰを提供する。
【００３６】
関連のある出発材料の多くが市販されているのは明らかである。さらに下表は、アルデヒド中間体の詳細およびChemical Abstractsにおけるそれらの対応する記載番号を示す。
【表２】
0004776778.tif 000019
【００３７】
Chemical Abstracts 記載番号の無いアルデヒド類
３−(２−ピリミジル)プロピオンアルデヒド。アセトニトリル(１５０mL)に２−ブロモピリミジン(７.９５g、０.０５モル)を溶かした溶液に、プロパルギルアルコール(４.２g、０.０７５モル)、ビス‐(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)塩化物(７５０mg、１ミリモル)、ヨウ化銅(１００mg、０.５ミリモル)およびトリエチルアミン(２５mL、０.２５モル)を加え、混合物を攪拌し、２時間７０℃に加熱した。次いで、追加量のプロパルギルアルコール(２.１g、０.０３８モル)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)塩化物(３７５mg、０.５mil)およびヨウ化銅(５０mg、０.２５mil)を反応混合物に加え、これを攪拌し、さらに１時間７０℃で加熱した。
【００３８】
反応混合物を濃縮乾固し、シリカに前吸着した残留物をクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチルで溶離すると、４.４５g(６６％)の黄色固体として３−(２−ピリミジル)プロパ−２−イン−３−オールが得られた。NMR(CDCl３)2.9(1H, t), 4.5(2H, d), 7.3(1H, d), 8.8(2H, t), ＭＳ実測値 MH＋135。
【００３９】
３−(２−ピリミジル)プロパ−２−イン−１−オール(４.４５g、０.０３３モル)を酢酸エチル(１４０mL)に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ(８９０mg)を加え、混合物を水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を濃縮すると、黄色油状物として、４.１５g(９１％)の３−(２−ピリミジル)プロパン−１−オールが得られた。NMR(CDCl３)2.１(2H, m), 3.2(2H, t), 3.8(2H, t), 7.2(1H, t), 8.7(2H, d)ＭＳ実測値 MH＋139。
【００４０】
この特許明細書に記載されているスウェーン(Swern)酸化を用いて３−(２−ピリミジル)プロパン−１−オールを酸化することにより、黄色油状物として３−(２−ピリミジル)プロピオンアルデヒドが得られた、NMR(CDCl３)3.0(2H, t), 3.4(2H, t), 7.1(1H, t), 8.7(2H, d), 9.9(1H, s)。
【００４１】
上記方法を用いて、下記のアルデヒドが製造された。すなわち、プロパルギルアルコールの代わりに３−ブチン−１−オールを用いることにより、４−(２−ピリミジル)ブチルアルデヒド、NMR(CDCl３)9.8(1H, ｓ), 8.6(2H, m), 7.15(1H, m), 3.0(2H, m), 2.5(2H, m), 2.2(2H, m)。
【００４２】
プロパルギルアルコールの代わりに３−ブチン−１−オールおよび２−ブロモピリミジンの代わりに５−ブロモピリミジンを用いることにより、４−(５−ピリミジル)ブチルアルデヒド、NMR(CDCl３)9.8(1H, ｓ), 9.1(1H, s), 8.6(2h, s), 2.7(2H, t), 2.55(2H, t), 2.0(2H, m)。
【００４３】
プロパルギルアルコールの代わりに３−ブチン−１−オールおよび２−ブロモピリミジンの代わりに２−ブロモピリジンを用いることにより、４−(２−ピリジル)ブチルアルデヒド、NMR(CDCl３)9.8(1H, ｓ), 8.6(1H, d), 7.6(1H, m), 7.1(2H, m), 2.8(2H, t), 2.55(2H, t), 2.0(2H, m)。
【００４４】
本発明化合物は、例えば下記検定法で評価され得る。
分離酵素検定法
例えばＭＭＰ１３を含むマトリックス金属プロテイナーゼファミリー。
組換えヒトプロＭＭＰ１３は、Knauperら[V.Knauperら、(1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550(1996)]の報告に従い発現および精製され得る。精製された酵素を用いることにより、次の要領で活性阻害剤がモニターされ得る。すなわち、精製プロＭＭＰ１３を２１℃で２０時間、１ミリモルのアミノフェニル水銀(II)酸(ＡＰＭＡ)を用いて活性化する。活性化ＭＭＰ１３(１検定につき１１.２５ng)を、３５℃で４−５時間、検定緩衝液(０.１モルのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、０.１モルＮａＣｌ、２０ミリモルＣａＣｌ２、０.０２ミリモルＺｎＣｌおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ブリージ３５含有)中、阻害剤の存在または非存在下合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ｇｌｙ．Ｌｅｕ．Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ．Ａｒｇ．ＮＨ２を用いてインキュベーションする。λeX３２８nmおよびλem３９３nmでの蛍光を測定することにより、活性を測定する。阻害パーセントを次の要領で計算する：阻害％＝[蛍光＋阻害剤−蛍光バックグラウンド]÷[蛍光―阻害剤−蛍光バックグラウンド]。
【００４５】
例えばC.Graham Knightら (1992)FEBS Lett. 296(3):263-266の記載に従い、特定ＭＭＰに最適な基質および緩衝液条件を用いることにより、同様のプロトコルが他の発現および精製されたプロＭＭＰ類についても使用され得る。
【００４６】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマリシンファミリー
化合物のプロＴＮＦαコンバターゼ酵素阻害能力は、部分精製の、分離酵素検定法を用いて評価され得、K.M.Mohlerら (1994)Nature 370:218-220による記載に従いこの酵素はＴＨＰ−１の膜から得られる。精製酵素活性およびその阻害は、２６℃で１８時間検定緩衝液(５０ミリモルのトリスＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.１％(ｗ／ｖ)トリトンＸ−１００および２ミリモルＣａＣｌ２含有)中、基質４',５'−ジメトキシ−フルオレセイニルＳｅｒ．Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ａｌａ．Ｇｌｎ．Ａｌａ．Ｖａｌ．Ａｒｇ．Ｓｅｒ．Ｓｅｒ．Ｓｅｒ．Ａｒｇ．Ｃｙｓ(４−(３―スクシンイミジ―１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて試験化合物の存在または非存在下部分精製酵素をインキュベーションすることにより測定される。阻害量は、ＭＭＰ１３の場合と同様に測定されるが、ただしλex４９０nmおよびλem５３０nmが使用された。基質は次の要領で合成された。基質のペプチド部分を、少なくとも４−または５−倍過剰のＦｍｏｃ−アミノ酸およびＨＢＴＵと共にカップリング剤としてＦｍｏｃ−アミノ酸およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)を使用することを含む標準方法により手動で、または自動ペプチド合成装置でＦｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂において組立てた。Ｓｅｒ１およびＰｒｏ２を二重カップリングさせた。次の側鎖保護戦略を使用した：Ｓｅｒ１(Ｂｕｔ),Ｇｌｎ５(トリチル),Ａｒｇ８,１２(ＰｍｃまたはＰｂｆ),Ｓｅｒ９,１０,１１(トリチル),Ｃｙｓ１３(トリチル)。組立て後、ＤＭＦ中でＦｍｏｃ−ペプチジル樹脂を処理することにより、Ｎ−末端Ｆｍｏｃ保護基を除去した。こうして得られたアミノ−ペプチジル樹脂を７０℃で１.５−２時間１.５−２当量の４',５'−ジメトキシ−フルオレセイン−４(５)−カルボン酸[Khanna & Ullman, (1980)Anal Biochem. 108:156-161、ＤＭＦ中ジイソプロピルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールにより予め活性化しておいた]で処理することによりアシル化した。次いで、ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを同時に脱保護し、各々５％の水およびトリエチルシラン含有トリフルオロ酢酸による処理により樹脂から開裂させた。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを濃縮、ジエチルエーテルとの磨砕および濾過により分離した。分離したペプチドを、ジイソプロピルエチルアミン含有ＤＭＦ中４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、最後に水性酢酸からの凍結乾燥により分離した。生成物をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳおよびアミノ酸分析により特性検定した。
【００４７】
天然基質
阻害剤としての本発明化合物の活性は、例えばE.C.Arnerら (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228、(1999) Journal of Biological Chemistry、274(10)、6594-6601の開示およびそこに記載された抗体に基いた方法を用いて検定され得る。コラゲナーゼに対する阻害剤として作用する化合物の有効性は、T.CawstonおよびA.Barrett (1979) Anal.Biochem. 99:340-345による記載に従い測定され得る。
【００４８】
細胞／組織ベースの活性における金属プロテイナーゼ活性の阻害
膜シェダーゼ、例えばＴＮＦコンバターゼを阻害する薬剤としての試験
この発明の化合物がＴＮＦα産生の細胞プロセシングを阻害する能力は、本質的にK.M.Mohlerら (1994) Nature 370:218-220による記載に従い、放出されたＴＮＦを検出するＥＬＩＳＡを用いＴＨＰ−１細胞において評価され得る。同様の方法で、他の膜分子、例えばN.M.Hooperら (1997) Biochem.J. 321:265-279に記載されたもののプロセシングまたはシェディングも、適当なセルラインを用い、シェドタンパク質検出に適当な抗体により試験され得る。
【００４９】
細胞ベースの侵入を阻害する薬剤としての試験
この発明の化合物が侵入検定において細胞の移動を阻害する能力は、A.Albiniら (1987) Cancer Research 47:3239-3245の記載に従い測定され得る。
【００５０】
全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としての試験
この発明の化合物がＴＮＦα産生を阻害する能力は、ＬＰＳを用いてＴＮＦαの放出を刺激するヒト全血検定法で評価される。ボランティアから得られたヘパリン化(１０単位／ml)ヒト血液を培地(ＲＰＭＩ１６４０＋重炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミン)により１：５に希釈し、加湿インキュベーター(５％ＣＯ２／９５％空気)において３７℃で３０分間、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中、２０μlの試験化合物(トリプリケイト)とインキュベーション(１６０μl)した後、２０μlのＬＰＳ(E.coli.０１１１：Ｂ４、最終濃度１０μg／ml)を加える。各検定は、培地単独(６ウェル／プレート)または標準として既知ＴＮＦα阻害剤とインキュベーションした希釈血液の対照を含む。次いで、プレートを３７℃で６時間(加湿インキュベーター)インキュベーションし、遠心分離し(１０分間４℃で２０００rpm)、血漿を採取し(５０−１００μl)、そして−７０℃で９６ウェルプレートにおいて貯蔵した後、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦα濃度について分析する。
【００５１】
インビトロ軟骨分解を阻害する薬剤としての試験
この発明の化合物が軟骨のアグレカンまたはコラーゲン成分の分解を阻害する能力は、本質的にK.M.Bottomleyら (1997) Biochem J. 323:483-488による記載に従い評価され得る。
【００５２】
薬力学試験
この発明の化合物のクリアランス特性および生物学的利用能を評価するため、上記合成基質検定法または別法としてＨＰＬＣまたは質量分析計による分析を使用するエクスビボ薬力学試験を用いる。これは、ある種の範囲全体にわたる化合物のクリアランス速度を評価するのに使用され得る属性試験である。動物(例、ラット、マーモセット)に化合物の可溶性製剤(例えば２０％ｗ／ｖＤＭＳＯ、６０％ｗ／ｖＰＥＧ４００)を静脈内または経口投与し、それに続く時点(例、５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２０分)で血液試料を適当な容器から１０Ｕヘパリン中に取る。血漿フラクションが遠心分離後に得られ、血漿タンパク質がアセトニトリル(８０％ｗ／ｖ最終濃度)により沈降する。−２０℃で３０分後、血漿タンパク質は遠心分離により沈降し、サヴァント高速減圧装置を用いて上清フラクションを濃縮乾固する。沈降物を検定緩衝液中で再構成し、それに続いて合成基質検定法を用い化合物含有量について分析する。簡単に述べると、化合物濃度応答曲線を、評価されている化合物について構築する。再構成された血漿抽出物の系列希釈物を活性について評価し、全部の血漿希釈因子を考慮しながら濃度応答曲線を用いてもとの血漿試料中に存在する化合物の量を計算する。
【００５３】
インビボ評価
抗ＴＮＦ薬剤としての試験
この発明の化合物のエクスビボＴＮＦα阻害剤としての能力をラットにおいて評価する。簡単に述べると、雄ウィスター・オルダリー・パーク(ＡＰ)ラット(１８０−２１０g)の群に、化合物(６ラット)または薬剤賦形剤(１０ラット)を適当な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)経路により服用させる。９０分後、上昇濃度のＣＯ２を用いてラットを殺し、後部大静脈から採血して５単位のナトリウムヘパリン／ml(血液)中へ入れる。血液試料を即座に氷上に置き、４℃、２０００rpmで１０分間遠心分離にかけ、ＬＰＳ刺激ヒト血液によるＴＮＦα産生に対するそれらの効果に関する後続検定用として採取した血漿を−２０℃に冷凍する。ラット血漿試料を解凍し、各試料１７５μlを、９６Ｕウェルプレートにおけるセット形式パターンに加える。次いで、５０μlのヘパリン化ヒト血液を各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で(加湿インキュベーター)３０分間インキュベーションする。ＬＰＳ(２５μl、最終濃度１０μg／ml)をウェルに加え、インキュベーションをさらに５.５時間続行する。対照ウェルを２５μlの培地単独とインキュベーションする。次いで、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μlの上清を９６ウェルプレートに移し、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦ濃度の後続分析用として−２０℃で冷凍する。
【００５４】
専用ソフトウェアによるデータ分析により各化合物／用量について計算する：
【数１】
0004776778.tif 000020
【００５５】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての化合物の活性を、D.E.Trenthamら (1977) J.Exp.Med. 146:857により特定されたコラーゲン誘導関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルの場合、フロイント不完全アジュバントで投与されると、酸可溶性天然II型コラーゲンはラットにおいて多発関節炎を誘発する。類似条件を用いることにより、マウスおよび霊長類において関節炎が誘発され得る。
【００５６】
抗癌剤としての試験
抗癌剤としての化合物の活性は、例えばＢ１６セルライン(B.Hibnerら、Abstraact ２８３ ７５頁に記載、第１０回NCI-EORTCシンポジウム、アムステルダム、１９９８年６月１６−１９日)を用いて、本質的にI.J.Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439における記載に従い評価され得る。
【００５７】
以下、実施例により本発明について説明するが、限定するものではない。
(実施例)
実施例１
１−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２１】
0004776778.tif 000021
ＴＨＦ(５ml)および蟻酸(２ml)に１−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(３３８mg、０.８９ミリモル)を溶かした溶液に、蟻酸(２ml)および無水酢酸(０.５ml)から成る前調製混合物を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、トルエン(２×５ml)を加え、真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−メタノール(６ml、９：１)中に取り、シリカ(１g)を加えた。混合物を１８時間攪拌した。シリカを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール(９：１)ですすいだ。残留物をシリカゲルで精製(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ４％)すると、明オレンジ色固体(２２０mg、６１％)として標記化合物が得られた。
【００５８】
1H NMR(CDCl3):8.45および8.15(s, 1H), 7.39(m, 5H), 6.97(m, 2H), 6.88(m, 2H), 5.89および5.35(m, 1H), 4.05および3.85(m, 1H), 3.30-3.53(m, 5H), 3.20-3.10(m, 4H);MS(ESI):408(MH+), 430(MNa+);EA:C19H22FN3O4Sに関する計算値:C 56.01, H 5.44, N 10.31, S 7.87, 実測値:C 56.01, H 5.52, N 10.04, S 7.39。
【００５９】
出発物質は次の要領で製造された：
ｉ)０℃で乾燥ジクロロメタン(２００ml)に１−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(３５g、１９４ミリモル)およびピリジン(１７.５ml)を溶かした溶液に、メタンスルホニルクロリド(２０ml、２５８ミリモル)を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、ジクロロメタン(２×１００ml)により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を磨砕し、メタノールで洗浄すると、白色血漿として１−(４−フルオロフェニル)−４−(メタンスルホニル)ピペラジン(３９.３５g)が得られた。1H NMR(CDCl3):7.00(m, 2H), 6.90(m, 2H), 3.40(m, 4H), 3.20(m, 4H), 2.83(s, 3H)。
【００６０】
ii)−７８℃でＬＤＡ溶液[８.５ミリモル、−７８℃で乾燥ＴＨＦ(５ml)にジイソプロピルアミン(８６０mg、８.５ミリモル)を溶かした溶液にｎ−ブチルリチウム(３.５ml、８.５ミリモル、ヘキサン中２.５モル)をゆっくりと加えることにより製造]に、ＴＨＦ(２５ml)に１−(４−フルオロフェニル)−４−(メタンスルホニル)ピペラジン(１g、３.８７ミリモル)を溶かした溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ(３ml)にジエチルクロロホスフェート(６７０mg、３.８７ミリモル)を溶かした溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ(３ml)中ベンズアルデヒド(４５０mg、４.２４ミリモル)を加えた。混合物を徐々に室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカで残留物を精製(溶離剤：ジクロロメタン)すると、白色粉末(６２１mg、４６％)として１−(４−フルオロフェニル)−４(トランス−β−スチレンスルホニル)ピペラジンが得られた。1H NMR(CDCl3):7.50(m, 3H), 7.43(m, 3H), 6.97(m, 2H), 6.89(m, 2H), 6.71(d, 1H, J=15.4Hz), 3.37(m, 4H), 3.19(m, 4H)。
【００６１】
iii)ＴＨＦ(２０ml)に１−(４−フルオロフェニル)−４−(トランス−β−スチレンスルホニル)ピペラジン(６２０mg、１.７９ミリモル)を溶かした溶液にヒドロキシルアミン(３ml、５０％水溶液)を加えた。混合物を１８時間攪拌した。溶媒を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥すると、１−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(７３０mg)が得られた。 1H NMR(CDCl3):7.4-7.1(m, 5H), 6.97(m, 2H), 6.87(m, 2H), 5.95(s, br, 1H), 4.74(s, 1H), 4.60(dd, 1H, J=4Hz, J'=8.8Hz), 3.56(dd, 1H, J=8.8Hz, J'=14.3Hz), 3.40(m, 4H), 3.19(dd, 1H, J=4Hz, J'=14.3Hz), 3.12(m, 4H)。
【００６２】
実施例２
同様に下記化合物が得られた：
【表３】
0004776778.tif 000022
【００６３】
実施例３
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]プロピオンアミド
【化２２】
0004776778.tif 000023
ジクロロメタン(２ml)にＮ−(２,４−ジメトキシベンジルオキシ)−Ｎ−(２,４,６−トリメトキシベンジル)−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]プロピオンアミド(１２５mg、０.１９ミリモル)を溶かした溶液に、トリエチルシラン(６６μl、０.４２ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(１５０μl)を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン、次いで酢酸エチル、次いでジクロロメタン−１０％ＭｅＯＨ)により精製すると、標記化合物３５mgが得られた。1H NMR(DMSOd-6+CF3COOD):7.16(m, 4H), 3.36(m, 6H), 3.25(m, 4H), 2.45(t, 2H, J=7.4Hz), MS(ESI):332(MN+), 354(MNa+)。
【００６４】
出発材料は次の要領で得られた。
i)０℃で酢酸(１５０ml)−水(３０ml)に３−メルカプトプロピオン酸(２０g、１８５ミリモル)を溶かした溶液を、気体塩素と反応させた(好ましくは−７８℃で縮合、２０ml)。塩素蒸留後、溶媒を真空濃縮し、トルエンを加え、濃縮すると、１,２−オキサチオラン−５−オン ２−ジオキシド(３６.１２g)が得られた。1H NMR(DMSOd-6):2.70(t, 2H, J=7.2Hz), 2.50(t, 2H, J=7.2Hz)。
【００６５】
ii)塩化チオニル(２０ml)およびＤＭＦ(５滴)に１,２−オキサチオラン−５−オン ２−ジオキシド(３.８g、２８ミリモル)を溶かした溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を４０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、トルエンを加え、真空濃縮すると、粗３−クロロスルホニルプロピオニルクロリドが得られた(ＮＭＲ純度：７０％、３.５８g)。1H NMR(CDCl3):4.02(t, 2H, J=7.2Hz), 3.63(t, 2H, J=7.2Hz)。
【００６６】
iii)−７８℃でジクロロメタン(５ml)に３−クロロスルホニルプロピオニルクロリド(５００mg、１.８３ミリモル、７０％純度)およびジイソプロピルエチルアミン(７５μl)を溶かした溶液に、ジクロロメタン(５ml)中Ｏ−ジメトキシベンジル−Ｎ−トリメトキシベンジルヒドロキシルアミン[Ref1](６６４mg、１.８３ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(３２０μl、１.８３ミリモル)から成る溶液を２時間かけて滴下した。３０分後、ジクロロメタン(５ml)に１−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(３３０mg、１.８３ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(３２０μl、１.８３ミリモル)を溶かした溶液を反応混合物に加えた。溶液を室温に温め、２時間攪拌した。溶液をジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル：５０／５０から８０／２０への勾配)にかけると、Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジルオキシ)−Ｎ−(２,４,６−トリメトキシベンジル)−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]プロピオンアミド(２６０mg)が得られた。MS(EI):661(M＋)。
【００６７】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−ベンジルピペラジン−１−スルホニル]プロピオンアミド
【化２３】
0004776778.tif 000024
実施例３記載の方法と同様にして、４−ベンジルピペラジンおよび３−クロロスルホニルプロピオニルクロリドから標記化合物が得られた。1H NMR(DMSOd-6+CF3COOD):7.50(m, 5H), 4.41(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.41(m, 4H), 3.18(m, 2H), 2.43(t, 2H, J=7.1Hz);MS(ESI):328(MH+)。
【００６８】
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオンアミド
【化２４】
0004776778.tif 000025
ジクロロメタン(４ml)にＮ−(２,４−ジメトキシベンジルオキシ)−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオンアミド(２２０mg)を溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸(２００μl)およびトリエチルシラン(１４５μl)を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルで精製(溶離剤：ジクロロメタン−エーテル−メタノール(８０：２０：０.５)〜ジクロロメタン−メタノール(８０：２０))すると、標記化合物(８８mg、５６％)が得られた。
【００６９】
1H NMR(DMSOd-6):10.72(s, 1H), 7.08(m, 2H), 6.99(m, 2H), 3.37(dd, 1H, J=8.4Hz, J'=14.3Hz), 3.27(m, 4H), 3.15(m, 4H), 3.00(dd, 1H, J=4Hz, J'=14.3Hz), 2.62(m, 1H), 1.6-1.2(m, 3H), 0.89(d, 3H, J=6.6Hz), 0.85(d, 3H, J=6.6Hz);MS(ESI):388(MH+), 410(MNa+)。
【００７０】
出発材料は次の要領で得られた。
i)トルエン(５５ml)に３−アセチルチオ−２−イソブチルプロピオン酸[２−イソブチルアクリル酸へチオール酢酸をミカエル(Michael)付加することにより得られた](７g、３４.３ミリモル)、臭化ベンジル(４.２９ml、３６ミリモル)およびＤＢＵ(５.２ml、３５ml)を溶かした溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび５％重炭酸ナトリウム間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン−エーテル(９：１))により残留物を精製すると、ベンジル・３−アセチルチオ−２−イソブチルプロピオネート(８.４g)が得られた。MS(ESI):317(MNa＋)。
【００７１】
ii)０℃で酢酸(１２ml)−水(１.６ml)にベンジル・３−アセチルチオ−２−イソブチルプロピオネート(５８８mg、２ミリモル)を溶かした溶液を気体塩素と反応させた(好ましくは−７８℃で縮合、１.９ml)。塩素蒸留後、溶媒を真空濃縮すると、粗ベンジル・３−クロロスルホニル−２−イソブチルプロピオネート(６３０mg)が得られた。MS(EI):318(M＋)。
【００７２】
iii)ジクロロメタン(１５ml)にベンジル・３−クロロスルホニル−２−イソブチルプロピオネート(６３０mg、２ミリモル)、１−(４−フルオロベンジル)ピペラジン(３７８mg、２.１ミリモル)およびトリエチルアミン(３４０μl、２.４ミリモル)を溶かした溶液を０℃で１８時間攪拌した。溶媒濃縮後、残留物を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン−エーテル(９：１))により精製すると、ベンジル・３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオネート(６４０mg)が得られた、MS(EI):462(M＋)。
【００７３】
iv)メタノール(１０ml)にベンジル・３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオネート(６３０mg)を溶かした溶液を、パラジウム炭素(６３mg、１０％)の存在下圧力４０PSIで１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空除去すると、３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピン酸(４６０mg)が得られた。MS(ESI):373(MH＋), 395(MNa＋)。
【００７４】
v)ＤＭＦ(１ml)に３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピン酸(２３０mg、０.６２ミリモル)、２,４−ジメトキシベンジルヒドロキシルアミン[Ref1](１２４mg、０.６８ミリモル)、ＤＭＡＰ(７５mg、０.６２ミリモル)を溶かした溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(１５２mg、０.８ミリモル)を加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物をシリカゲルで精製すると(溶離剤：ジクロロメタン−エーテル：９／１から８／２への勾配)、Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジルオキシ)−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニル]−２−イソブチルプロピオンアミド(１５８mg)が得られた。
【００７５】
1H NMR(CDCl3):8.21(s, 1H), 7.30(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.88(m, 2H), 6.46(m, 2H), 4.95(m, 2H), 3.82(s, 6H), 3.50(dd, 1H, J=9Hz, J'=14.2Hz), 3.37(m, 4H), 3.14(m, 4H), 2.84(dd, 1H, J=14.2Hz, J'=2Hz), 2.60(m, 1H), 1.7-1.2(m, 3H), 0.90(m, 6H)。
【００７６】
実施例６
４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−４−(Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド)
【化２５】
0004776778.tif 000026
ジクロロメタン(８ml)に４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(４７０mg、１.２１ミリモル)を溶かした溶液に、オキサリルクロリド(７００mg、５.６ミリモル)およびＤＭＦ(１８μl)を加えた。混合物を３５℃で１時間加熱した。溶媒濃縮後、ジクロロメタン(４ml)に溶かした粗酸塩化物を、ＴＨＦ(８ml)にヒドロキシルアミン(４４０μl、５０％水溶液)を溶かした氷冷溶液に加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。溶媒濃縮後、残留物をジクロロメタン−エーテル−メタノール(８０：２０：５)中で磨砕した。生成した固体を水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、白色結晶(２３０mg、４７％)として標記化合物が得られた。
【００７７】
1H NMR(DMSOd-6):10.56(s, br, 1H), 8.74(s, br, 1H), 7.07(m, 2H), 6.99(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.25(m, 4H), 3.16(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.72(m, 2H);MS(ESI):402(MH+), 424(MNa+)。
【００７８】
出発物質は次の要領で製造された。
(i)ＤＭＦ(５ml)中チオール酢酸(７６０μl、１０ミリモル)およびトリブチルホスフィン(２.５ml、１０ミリモル)を、アルゴン雰囲気下ＤＭＦ(１.５ml)に水素化ナトリウム(５３０mg、油中６０％、１３ミリモル)を溶かした氷冷懸濁液に滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。上記溶液に、ＤＭＦ(１０ml)中２,７−ジオキサスピロ[３,５]ノナン−１−オン[Ref2](１.４g、１０ミリモル)を加えた。混合物を０℃で３０分間および室温で１８時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈した。沈澱物を濾過し、乾燥すると、４−(アセチルチオメチル)テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩が得られた。1H NMR(DMSOd-6):3.65-3.40(m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.27(s, 3H), 1.86(m, 2H), 1.23(m, 2H)。
【００７９】
(ii)実施例５i)、ii)、iii)、iv)、v)記載の方法と同じ方法を用いるが、ただし段階１ではＤＢＵを全く使用せず、４−(アセチルチオメチル)テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ナトリウム塩から４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−４−カルボン酸(４９０mg)が得られた。
【００８０】
４−(アセチルチオメチル)テトラヒドロピラン−４−(カルボン酸ベンジルエステル)：MS(ESI):331(MNa＋)；４−(クロロスルホニルメチル)テトラヒドロピラン−４−(カルボン酸ベンジルエステル)：MS(ESI):354(MNa＋)；４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−４−カルボン酸ベンジルエステル：MS(ESI):477(MH+), 499(MNa+)；４−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]テトラヒドロピラン−４−カルボン酸：MS(ESI):387(MH+), 409(MNa+)。
【００８１】
Ref1:B.Barlaam, A.Hamon, M.Maudet;Tetrahedron Lett, 1998, 39, 7865。
Ref2:F.Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm.;ヨーロッパ特許出願EP780386。
【００８２】
実施例７
１−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスルホニル]−４−フェニルピペラジン
【化２６】
0004776778.tif 000027
ＴＨＦ(０.７５ml)および蟻酸(０.２５ml)に１−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスルホニル]−フェニルピペラジン(１４０mg)を溶かした溶液に、蟻酸(０.５８ml)および無水酢酸(０.２９ml)から成る前調製混合物を加えた。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶離するクロマトグラフィーにより精製すると、泡沫(１０５mg)として１−フェニル−(４−トランス−ｂ−スチレンスルホニル)ピペラジン(４２０mg)が得られた。
【００８３】
1H NMR(d6-DMSO, 373K):9.60(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.20(m, 2H), 6.90(d, 2H), 6.75(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.30(m, 4H);3.15(m, 4H), m/z:390(M+1)。
【００８４】
出発物質は次の要領で製造された：
トリエチルアミン(０.６３ml)含有ジクロロメタン(６ml)にフェニルピペラジン(４８７mg)を溶かした溶液を、ジクロロメタン(４ml)中トランス−ｂ−スチレンスルホニルクロリド(６３８mg)に５分間かけて滴下した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶離するクロマトグラフィーにより精製すると、固体として１−フェニル−(４−トランス−ｂ−スチレンスルホニル)ピペラジン(４２０mg)が得られた。
【００８５】
1H NMR(d6-DMSO):7.75(m, 2H), 7.40(m, 4H), 7.30(d, 1H), 7.20(dd, 2H), 6.90(d, 2H), 6.80(dd, 1H), 3.20(s, 8H), m/z:329(M+1)。
【００８６】
ＴＨＦ(３ml)に１−フェニル−４−(トランス−ｂ−スチレンスルホニル)ピペラジン(１０８mg)を溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン(０.４５ml、５０％水溶液)を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮すると、泡沫(１２０mg)として生成物１−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−フェニルエタンスルホニル]−４−フェニルピペラジンが得られた。
【００８７】
1H NMR(d6-DMSO):7.50(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 5H), 6.90(d, 2H), 6.80(dd, 1H), 5.90(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.20(m, 4H);3.10(m, 4H), m/z362(M+1)。
【００８８】
実施例８
１−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２−(キノリン−４−イル)エタン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２７】
0004776778.tif 000028
ＴＨＦ(２ml)−ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−２−(キノリン−４−イル)エタン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(１４８mg、０.３４ミリモル)から成る懸濁液に、５−メチル−３−ホルミル−１,３,４−チアジアゾール−２(３Ｈ)−チオン(1)(１４０mg、０.８７ミリモル)を加えた。混合物を３時間攪拌した。メタノール(２ml)およびシリカ(１g)を加えた後、混合物を１８時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。溶媒を濃縮後、アセトニトリル−ＣＨ２Ｃｌ２中で磨砕すると、出発物質(６０mg)が得られた。母液をアセトニトリル−ＣＨ２Ｃｌ２(１：１)によるクロマトグラフィーにかけると、標記化合物(２０mg、１３％)が得られた。
【００８９】
1H-NMR(CDCl3):8.97(m, 1H), 8.21(m, 2H), 8.01(s, 1H), 7.8-7.65(m, 3H), 6.97(m, 2H), 6.86(m, 2H), 5.66(m, 1H), 3.55-3.1(m, 10H);MS(ESI):459(MH+)。
【００９０】
出発物質は、実施例１のii-iii)と同様にしてキノリン−４−カルボキシアルデヒドおよび１−(フルオロフェニル)−４−(メタンスルホニル)ピペラジンから製造された。１８８mg：ＭＳ(ＥＳＩ)：４３１(ＭＨ＋)；ＨＰＬＣｔＲ(カラムＴＳＫゲル スーパーＯＤＳ２mm ４.６mm×５cm、５分での勾配 メタノール／水２０〜１００％、流速：１.４ml／mn)：３.４３分。
(１)Yazawa, H.、Goto, S. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3703。
【００９１】
実施例９
１−[１−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)ペンタン−２−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２８】
0004776778.tif 000029
実施例１と同様に、１−[１−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)ペンタン−２−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンのsynおよびantiジアステレオマーは標記化合物(２つのジアステレオマーとして)に変換された。
【００９２】
極性の低いヒドロキシルアミンからのジアステレオマー１：３６mg、７０％；1H-NMR(CDCl3):8.45および8.10(s, 1H), 7.6-7.2(m, 3H), 7.0-6.8(m, 2H), 5.96および5.18(m, 1H), 3.8-3.4(m, 5H), 2.9-3.15(m, 4H), 2.0-1.0(m, 4H), 0.88および0.76(t, 3H, J=7Hz);MS(ESI):540(M{35Cl, 35Cl}Na+), 542(M{37Cl, 35Cl}Na+)。
【００９３】
極性の高いヒドロキシルアミンからのジアステレオマー２：４９mg、６３％；1H-NMR(CDCl3):8.28および8.13(s, 1H), 7.6-7.2(m, 3H), 7.0-6.85(m, 2H), 5.54および5.02(m, 1H), 3.45-3.9(m, 5H), 3.15(m, 4H), 1.7-1.2(m, 4H), 0.76(t, 3H, J=7Hz);MS(ESI):540(M{35Cl, 35Cl}Na+), 542(M{37Cl, 35Cl}Na+)。
【００９４】
出発物質は次の要領で製造された：
実施例１ i)と同様に、１−(４−フルオロフェニル)ピペラジンおよび１−ブタンスルホニルクロリドからは１−(４−フルオロフェニル)−４−(ブタン−１−スルホニル)ピペラジン(１.８４g)が得られた。実施例１ ii)と同様に、これを３,４−ジクロロベンズアルデヒドと反応させると、４−(４−フルオロフェニル)−１−[１−(３,４−ジクロロフェニル)ペンタ−１−エン−２−スルホニル]ピペラジンがＺ／Ｅ異性体混合物(３３０mg、２２％)として得られた：MS(ESI):457(M{35Cl, 35Cl}H+), 459(M{37Cl, 35Cl}H+)。実施例１ iii)と同様ではあるが、ただし混合物を３日間還流すると、これはsynおよびantiジアステレオマーとして１−[１−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−１−(３,４−ジクロロフェニル)ペンタン−２−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンに変換された。
【００９５】
極性の低い異性体(５０mg、１５％)(ＴＬＣ：溶離剤ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−石油エーテル(１５−４５−５０)；1H-NMR(CDCl3):7.53(d, 1H, J=2.2Hz), 7.46(d, 1H, J=7.4Hz), 7.27(m, 1H), 6.97(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.63(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.16(m, 5H), 1.75(m, 2H), 1.4(m, 1H), 1.2(m, 1H), 0.77(t, 3H, J=7.4Hz)。
【００９６】
極性の高い異性体(７６mg、２３％)；1H-NMR(CDCl3):7.52(d, 1H, J=2Hz), 7.45(d, 1H, J=8Hz), 7.27(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.42(m, 1H), 3.55(m, 4H), 3.41(m, 1H), 3.14(m, 4H), 1.6(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.76(t, 3H, J=7.3Hz)。
【００９７】
実施例１０
トランス１−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン
【化２９】
0004776778.tif 000030
実施例１と同様に、トランス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンから標記化合物(６８mg、２３％)が得られた。
【００９８】
1H-NMR(CDCl3):8.39および8.02(s, 1H), 6.98(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.40および3.92(m, 1H), 3.35-3.55(m, 5H), 3.15(m, 4H), 2.35(m, 1H), 2.0-1.8(m, 3H), 1.2-1.6(m, 4H);MS(ESI):408(MNa+)。
【００９９】
出発物質は次の要領で得られた：
i)−７８℃でＬＤＡ(５１ミリモル、−７８℃でＴＨＦ(３０ml)にジイソプロピルアミン(５.１６g、５１ミリモル)を溶かした溶液にｎ−ブチルリチウム(２０.４ml、ヘキサン中２.５モル、５１ミリモル)をゆっくりと加えることにより製造)の溶液に、ＴＨＦ(１５０ml)に１−(４−フルオロフェニル)−４−(メタンスルホニル)ピペラジン(６g、２３.２ミリモル)を溶かした溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ(２０ml)に５−クロロバレリルクロリド(４g、２５.８ミリモル)を溶かした溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間および室温で１８時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−石油エーテル(１５：３５：５０))にかけると、白色結晶として１−(６−クロロ−２−ヘキサノン−１−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(５.２２g、６０％)が得られた：MS(ESI):399(MNa＋)。
【０１００】
ii)アセトン(９０ml)中この化合物(５.２２g、１３.９ミリモル)およびＮａＩ(４２g)から成る混合物を５時間還流した。冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間に分配した後、有機層を１０％ＮａＨＳＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥すると、帯黄色結晶として１−(６−ヨード−２−ヘキサノン−１−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(６.１３g、定量的)が得られた：1H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.00(s, 2H), 3.46(t, 4H, J=4.8Hz), 3.19(t, 2H, J=6.6Hz), 3.16(t, 4H, J=4.8Hz), 2.79(t, 2H, J=6.6Hz), 1.85(m, 2H), 1.74(m, 2H)。
【０１０１】
iii)ＣＨ２Ｃｌ２(９０ml)中この化合物(１.２７g、４.８５ミリモル)および炭酸セシウム(８g、２４.５ミリモル)から成る混合物を室温で４時間攪拌した。この混合物に、ｐＨ〜７になるまで水および２ＮのＨＣｌをゆっくりと加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル(４：６))により、１−(シクロヘキサノン−２−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(８８０mg、５３％)が得られた。1H-NMR(CDCl3):6.97(m, 2H), 6.88(m, 2H), 3.83(m, 1H), 3.48(m, 4H), 3.12(m, 4H), 2.81(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.2-2.0(m, 3H), 1.75(m, 2H);MS(ESI):363(MNa＋);IR:1716。
【０１０２】
さらに溶離(ＥｔＯＡｃ−石油エーテル(６：４))すると、１−[(テトラヒドロピラン−２−イル)メチリデンスルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(６３０mg、３８％)が得られた：1H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.87(m, 2H), 5.21(s, 1H), 4.14(t, 2H, J=5.2Hz), 3.32(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.35(t, 2H, J=6.6Hz), 1.82(m, 4H);MS(ESI):363(MNa＋)。
【０１０３】
iv)０℃でメタノール−ＴＨＦ(１６ml、３：１)に１−(シクロヘキサノン−２−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(２８４mg、０.８３ミリモル)を溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(３.７mg、１ミリモル)を加えた。混合物を０℃で３０分および室温で１時間３０分攪拌した。溶媒を濃縮した。飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水を加えた。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、１−(２−シクロヘキサノール−１−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(２５０mg、８８％)が得られた：MS(ESI):343(MH＋)。
【０１０４】
v)ＴＨＦ(１５ml)に１−(２−シクロヘキサノール−１−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(３１０mg、０.９ミリモル)を溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン(１.１８g、４.５ミリモル)およびＤＥＡＤ(７１２μl、４.５ミリモル)を滴下した。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、シリカゲルで精製(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル、２:８から３：７への勾配)すると、１−[１−シクロヘキセン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(２８５mg、９８％)が得られた：MS(ESI):325(MH＋)。
【０１０５】
vi)実施例１ iii)と同様ではあるが、ただし反応物を６５℃で３０時間加熱すると、１−(１−シクロヘキセン−１−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(２８０mg、０.８６mg)から、トランス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(２７０mg、８８％)が得られた。1H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.88(m, 2H), 3.54(m, 4H), 3.34(m, 2H), 3.14(m, 4H), 2.30(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.9-1.2(m, 5H);MS(ESI):358(MH＋)。
【０１０６】
実施例１１
シス１−[２−(Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン。
【化３０】
0004776778.tif 000031
実施例１と同様に、シス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンから標記化合物(１８mg、１８％)が得られた：1H-NMR(CDCl3):8.39および8.07(s, 1H), 6.98(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.77および4.25(m, 1H), 3.48(m, 5H), 3.13(m, 4H), 2.25-1.3(m, 8H);MS(ESI):408(MNa＋)。
【０１０７】
出発物質は次の要領で得られた：
i)メタノール(５ml)中１−(シクロヘキサノン−２−スルホニル)−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(５０mg、０.１４ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(５１mg、０.７３ミリモル)および酢酸カリウム(７２mg、０.７３ミリモル)から成る混合物を、７０℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水間に分配後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥すると、白色固体として１−[２−(Ｎ−ヒドロキシイミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジンが得られた(４８mg、９４％)：MS(ESI)：356(MH＋)。
【０１０８】
ii)ＴＨＦ−酢酸(７ml、１：１)の混合物中におけるこの化合物(２１０mg、０.６ミリモル)に、水素化シアノホウ素ナトリウム(２７６mg、４.４ミリモル)を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、ｐＨを９に調節した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル、１：１から８：２への勾配)により、シス１−[２−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)シクロヘキサン−１−スルホニル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(９７mg、４５％)が得られた：1H-NMR(CDCl3):6.98(m, 2H), 6.89(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.52(m, 4H), 3.24(dt, 1H, Jd=10.6Hz, Jt=3.5Hz), 3.15(m, 4H), 2.2-1.2(m, 8H);MS(ESI):358(MH＋)。
【０１０９】
実施例１２
下記化合物は、実施例１で概説した方法を用いて製造された：
【化３１】
0004776778.tif 000032
＊＝Ｍ−Ｈ
Ｒ２＝水素
ＰＩＰ＝ピペラジニル
ＲＨ＝逆ヒドロキサメート
Ａ＝カルボン酸
【表４】
0004776778.tif 000033
【表５】
0004776778.tif 000034
【表６】
0004776778.tif 000035
【表７】
0004776778.tif 000036
【表８】
0004776778.tif 000037
【０１１０】
Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５Ｓに関するＭＳ(Ｍ＋Ｈ)計算値４０２、実測値４０２。
【化３２】
0004776778.tif 000038
【０１１１】
出発物質として使用されるアリール／ヘテロアリールピペラジンおよびピペリジンは、市販されているかまたは文献に記載されており、例えば下記の通りであった。
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン、ＣＡＳ番号３７６５６−４８−７
ピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル]−４−イル−(１８０６９８−１９−５)
ピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル]−３−イル−(１１５７６１−６１−０)
ピペラジン、１−(２−ナフタレニル)−(５７５３６−９１−１)
ピペラジノン、１−フェニル−(９０９１７−８６−５)
１Ｈ−１,４−ジアゼピン、１−(４−クロロフェニル)ヘキサヒドロ−(４１８８５−９８−７)
キノリン、４−メチル−２−(１−ピペラジニル)−(５０６９３−７８−２)
ピペラジン、１−(４−フェノキシフェニル)−６２７５５−６１−７
ピペラジン、１−(３−クロロフェニル)−
【０１１２】
出発物質として使用される２−メチル−４−(４−フルオロフェニル)−ピペラジンは、次の要領で製造された：
ナトリウム−ｔ−ブトキシド(４.１g)をアルゴン下、トルエン(２５０mL)にtir−トリルホスフィン(０.６３８g)および酢酸パラジウム(０.３１９g)を溶かした溶液に加え、混合物を２０分間攪拌した。４−フルオロ−ブロモベンゼン(５g)および２−メチルピペラジン(２.８５g)を加え、混合物を１１０℃で７時間加熱し、次いで周囲温度に放冷し、この温度で２０時間保った。反応混合物をセライト(商標)により濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン(２×２５mL)で２回洗浄し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、最初はジクロロメタン、次いでジクロロメタン、メタノールおよび水酸化アンモニウム(１００：５：１)から成る混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーにかけると、２−メチル−４−(４−フルオロフェニル)−ピペラジン、２.５gが得られた。
【０１１３】
これと同じ方法および出発物質として２,６−ジメチルピペラジンを用いると、２,６−ジメチル−４−(４−フルオロフェニル)−ピペラジンが得られた。
【０１１４】
ピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオロ]−４−イル塩酸塩
ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオロ]−４−イル(０.７１２g)を、周囲温度で１８時間ジクロロメタン(１０ml)およびトリフルオロ酢酸(１.０ml)から成る混合物中で攪拌し、真空濃縮すると、灰色固体が得られ、それ以上精製せずに使用した。出発物質として使用されるｔ−ブトキシカルボニルピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオロ]−４−イルは、次の要領で製造された：
【０１１５】
アルゴン下トルエン(２５ml)にＳ−(−)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(０.０４６g)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０.０２３g)を溶かした溶液に、ナトリウム−ｔ−ブトキシド(１.３５g)を加え、次いで４−ブロモ−４'−フルオロビフェニル(２.５１g)および１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン(２.２g)を加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して得られた黄色固体を磨砕し、次いでジエチルエーテル(２０ml)から濾過すると、ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン、１−[１,１'−ビフェニル−４'−フルオロ]−４−イル(２.６７g)が得られた、mp１６５−１６６℃。NMR(d6-DMSO)1.42(s, 9H), 3.15(m, 4H), 3.48(m, 4H), 7.02(d, 2H), 7.22(m, 2H), 7.51(d, 2H), 7.63(m, 2H);m/z357(M+1)。
【０１１６】
実施例１３
【化３３】
0004776778.tif 000039
無水酢酸(０.２３ml)を蟻酸(０.９ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(５ml)にＮ−[２−{[４−(６−クロロピリミジン−４−イル)テトラヒドロピラン−１−イル]スルホニル}−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]ヒドロキシルアミン(０.２２７g)を溶かした溶液を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液を濃縮(水浴温度３０℃)し、残留したゴム状物を、ＣＨ２Ｃｌ２−３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する１０gシリカアイソリュート(isolute)を用いたクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−[２−{[４−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペラジノ]スルホニル}−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−ヒドロキシルホルムアミド(０.１７８g)、９８−１０１℃が得られた。
【０１１７】
NMR(d6-DMSO, 373°K):3.31(m, 4H), 3.70(dd, 1H), 3.75(m, 4H), 3.95(dd, 1H), 5.61(vbs, 1H), 6.89(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.70(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.36(s, 1H);m/z494(M+1)。
【化３４】
0004776778.tif 000040
【０１１８】
無水酢酸(０.６３ml)を蟻酸(２.４８ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(１０ml)にＮ−[２−{[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ピペラジノ]スルホニル}−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]ヒドロキシルアミン(０.６１g)を溶かした溶液を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを中性にした。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサン−８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する１０gシリカアイソリュート(isolute)を用いたクロマトグラフィーにより精製し、濃縮乾固した。生成した白色固体をジエチルエーテルから濾過すると、Ｎ−[２−{[４−(５−クロロピリジン−２−イル)ピペラジノ]スルホニル}−１−(３,４−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−ヒドロキシルホルムアミド(０.４３１g)、２１１−２１２℃が得られた。
【０１１９】
NMR(d6-DMSO, 373°K):3.30(m, 4H), 3.80(m, 4H), 3.85(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 5.58(vbs, 1H), 6.85(d, 1H), 7.43(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.10(d, 1H), 8.13(s, 1H);m/z493(M+1)。
【化３５】
0004776778.tif 000041
【０１２０】
無水酢酸(０.４８ml)を蟻酸(１.９ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(５ml)にＮ−(２−(ベンジルオキシ)−１−{[(４−ピリジン−２−イルピペラジノ)スルホニル]メチル}エチル)ヒドロキシルアミン(０.４２g)を溶かした溶液を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを中性にした。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する１０gシリカアイソリュート(isolute)を用いたクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−(２−(ベンジルオキシ)−１−{[(４−ピリジン−２−イルピペラジノ)スルホニル]メチル−エチル)−Ｎ−ヒドロキシルホルムアミド(０.２３３g)、７０−７５℃が得られた。
【０１２１】
NMR(d6-DMSO, 373°K):3.25(dd, 1H), 3.31(m, 4H), 3.48(dd, 1H), 3.65(m, 4H), 3.66(dd, 1H), 3.70(dd, 1H), 4.55(vbs, 1H), 4.55(s, 2H), 6.70(m, 1H), 6.85(d, 1H), 7.28(m, H), 7.32(m, 4H), 7.58(m, 1H), 8.17(m, 2H), 9.45(bs, 1H);m/z435(M+1)。
【化３６】
0004776778.tif 000042
【０１２２】
無水酢酸(０.４８ml)を蟻酸(１.９ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(５ml)にＮ−(３−ピリジン−２−イル−１−{[(４−ピリジン−２−イルピペラジノ)スルホニル]メチル−プロピル)ヒドロキシルアミン(０.１５２g)を溶かした溶液を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを中性にした。酢酸エチル層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する１０gシリカアイソリュート(isolute)を用いたクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−(３−ピリジン−２−イル−１−{[(４−ピリジン−２−イルピペラジノ)スルホニル]メチル}プロピル)ホルムアミド(０.０３９g)、８０−８４℃が得られた。
【０１２３】
NMR(d6-DMSO, 373°K):2.10(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.30(m, 4H), 3.50(dd, 1H), 3.60(m, 4H), 4.42(vbs, 1H), 6.70(m, 1H), 6.85(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.22(d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.10(vbs, 1H), 8.15(m, 1H), 8.45(m, 1H), 9.50(vbs, 1H);m/z420(M+1)。
【０１２４】
実施例１４
Ｎ−{１−[({４−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]ピペリジノ}スルホニル)メチル]−３−ピリジン−３−イルプロピル}−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
【化３７】
0004776778.tif 000043
ＴＨＦ(３６ml)に１−Ｎ−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−(３−ピリジニル)ブタンスルホニル]−４−Ｏ−(５−クロロ−２−ピリジニル)ピペリジン(２.１g、４.１８ミリモル)を溶かした溶液に、蟻酸(９.０ml)および無水酢酸(２.２５ml)から成る前調製混合物を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により中和した後、ＥｔＯＡｃ(×２)で溶液を抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を室温で２時間、ＭｅＯＨ中で攪拌することにより、ビス−ホルミルを除去した。残留物をＥｔＯＨから結晶化すると、白色固体(０.８９８g)、mp１３０−１４０℃が得られた。
【０１２５】
1H-NMR(DMSO-100℃):9.50(brs, 1H), 8.43(d, 1H), 8.39(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.13(brs, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.60(m, 1H), 7.27(m, 1H), 6.83(d, 1H), 5.12(m, 1H), 4.32(brs, 1H), 3.42(m, 3H), 3.16(m, 3H), 2.68-2.54(m, 2H), 2.06-1.93(m, 4H), 1.76(m, 2H);MS(ES+):469.2(MH+), 491.1(MNa＋);EA:C20H25ClN4O5Sに関する計算値:C 51.22, H 5.37, Cl 7.56, N 11.95, S 6.84, 実測値:C 50.92, H 5.30, Cl 7.55, N 11.90, S 6.75。
【０１２６】
出発物質は次の要領で製造された：
i)ＮａＨ(２.８８g、６６ミリモル、鉱油中５５％分散液)をアルゴン下乾燥ＤＭＥ(２００ml)中で攪拌した。乾燥ＤＭＥ(２００ml)に溶かした２,５−ジクロロピリジン(８.８７g、６０ミリモル)および４−ヒドロキシピペリジン(６.６７g、６６ミリモル)から成る混合物を、ＮａＨ懸濁液に３０分間かけて滴下した。滴下完了後、アルゴンブランケットを維持しながら、反応物を８２℃で４８時間加熱した。反応をゆっくりと水でクエンチングした後、ＴＨＦのほとんどが除去された。ＤＣＭ(×３)により水溶液を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、黄色油状物として２−(４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(１２.７g、定量的)が得られた。1H-NMR(DMSO):8.17(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 6.81(d, 1H), 4.96(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.53(m, 2H), 1.91(m, 2H), 1.46(m, 2H);MS(ES+):213.3(MH+), 225.3(MNa＋)。
【０１２７】
ii)０℃でアルゴン下、乾燥ジクロロメタン(４００ml)に２−(４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(１２.９g、０.０６モル)およびＥｔ３Ｎ(２５.４ml、０.１８２モル)を溶かした溶液に、乾燥ジクロロメタン(１００ml)中メタンスルホニルクロリド(５.３ml、０.０６７モル)を滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(２５０ml)で希釈し、次に水(×３)、次いで食塩水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物を磨砕し、ジエチルエーテルにより洗浄すると、淡黄色固体として２−(Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(１５.１g)が得られた。1H-NMR(DMSO):8.20(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 6.87(d, 1H), 5.90(m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.75(m, 2H);MS(ES+):291.2(MH+), 313.2(MNa＋)。
【０１２８】
iii)２−(Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(２.０g、６.８９ミリモル)をアルゴン下無水ＴＨＦ(１００ml)中に取り、次いで−７８℃に冷却した後、Ｌｉ(ＴＭＳＡ)(ＴＨＦ中１.０モル溶液１３.８ml、１３.８ミリモル)を加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、ジエチルクロロホスフェート(１.０５ml、７.２３ミリモル)溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、３−ピリジニルプロパナール(１.１２g、８.２７ミリモル)を加え、次いでさらに１時間−７８℃で攪拌した。混合物を室温に放温し、次いで塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残留物をシリカで精製すると(溶離剤：勾配、ＤＣＭ−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、黄色油状物として２−{Ｎ−[Ｅ／Ｚ−４(３−ピリジル)―ブタ―レニル]スルホニル}４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(２.０９g)が得られた。1H NMR(DMSO):8.45(m, 1H), 8.37(m, 1H), 8.19(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.30(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.88-6.27(m, 2H, E/Z異性体), 5.00(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.83(m, 5H), 2.61(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.70(m, 2H);MS(ES+):408.1(MH+), 430.2(MNa＋)。
【０１２９】
iv)ＴＨＦ(２０ml)に２−{Ｎ−[Ｅ／Ｚ−４(３−ピリジル)―ブタ―レニル]スルホニル}４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン(２.０９g、５.１ミリモル)を溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン(３.４ml、５０％水溶液)を加えた。混合物を１８時間攪拌した。溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水(×４)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、２−(４−ピペリジニルオキシ)−５−クロロピリジン １−Ｎ−[２−(ヒドロキシアミノ)−２−(３−ピリジニル)ブタンスルホニル]−４−Ｏ−(５−クロロ−２−ピリジニル)ピペリジン(７３０mg)が得られた。1H NMR(DMSO):8.43(d, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.18(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.61(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.85(d, 1H), 5.70(s, 1H), 5.08(m, 1H), 3.35(m, 3H), 3.16-3.00(brm, 4H), 2.80-2.60(brm, 2H), 1.98(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.69(m, 2H);MS(ES+):441.2(MH+), 463.2(MNa＋)。
【０１３０】
実施例Ｘ記載の方法と類似した方法を用いて、アリール−４−Ｏ−ピペリジンを適当なアルデヒドと反応させると、下記に列挙した化合物が得られた。
【表９】
0004776778.tif 000044
【０１３１】
下記のアリール−４−Ｏ−ピペリジンは以前に報告されている：
ピペリジン、４−(３−クロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)、ＣＡＳ(９７８４０−４０−９)
ピペリジン、４−(４−クロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)、ＣＡＳ(９７８３９−９９−１)
ピペリジン、２−(４−ピペリジニルオキシ)−(９Ｃｌ)、ＣＡＳ(１２７８０６−４６−６)
ピペリジン、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)は次の別の経路で合成された：
【０１３２】
１)０℃で乾燥メタノール(５０ml)に４−ヒドロキシピペリジン(３.５g、０.０３５モル)を溶かした攪拌溶液に、乾燥メタノール(５０ml)中ジ−ｔブチルジカーボネート(９.２ml、０.０４２モル)を滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌した。メタノールを除去し、残存溶液をＥｔ２Ｏ中に取り、次いで１モルのクエン酸(×３)および水(×３)で洗浄した。水性抽出物を合わせ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカで精製(溶離剤：勾配、ＤＣＭ−３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)すると、黄色油状物(６.４g)としてＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジンが得られた。1H NMR(DMSO):4.05(m, 2H), 3.70-3.52(br m, 3H), 2.92(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.33-1.18(br m, 2H);MS(ES+):201.3(MH+), 219.4(MNH4＋)。
【０１３３】
２)乾燥トルエン(７５ml)にＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン(２.０g、０.０１モル)、トリフェニルホスフィン(３.６８g、０.０１４モル)および３,４−ジクロロフェノール(１.９６g、０.０１２モル)を溶かした攪拌溶液[０℃でアルゴン下、分子ふるいによる]に、ジエチルアゾジカルボキシレート(２.５２ml、０.０１６モル)を滴下した。混合物を０℃で１.５時間攪拌した。溶液を濾過し、トルエンを除去した後、イソヘキサン(１００ml)中で激しく攪拌し、生成した懸濁液を濾過した。濾液を２モルＮａＯＨ水溶液(×８)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物をシリカで精製(溶離剤：２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)すると、黄色固体(１.９６g)としてＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)が得られた。1H NMR(DMSO):7.52(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 4.62(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.15(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.40(s, 9H);MS(ES+):346.3(MH+), 368.4(MNa＋)。
【０１３４】
３)５０％トリフルオロ酢酸水溶液(１８ml)を、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)(１.９６g、５.６６ミリモル)の攪拌溶液に加えた。３.５時間後トルエンを加え、真空濃縮し、これを２回反復した。次いで、残留物をＥｔＯＡＣ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると、ピペリジン、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)が白色固体(１.３g)として得られた。1H NMR(DMSO):7.54(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 4.70(m, 1H), 3.31(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.80(m, 2H);MS(ES+):226.3(MH+)。
【０１３５】
次いで、上記と同様段階ii-ivを通して、ピペリジン、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−(９Ｃｌ)を採取した。
【０１３６】
実施例１５
１−メシル−４−(５−メトキシカルボニル−２−ピリジル)ピペラジン
１−メシルピペラジン塩酸塩(４.２４g)を、ジメチルアセトアミド(２０ml)にメチル・６−クロロニコチネート(１.７g)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６.３ml)を溶かした溶液に加え、混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、砕氷／水(５０ml)に注ぐことにより、黄褐色固体が沈澱した。固体を濾過により集め、真空オーブン中８０℃で１８時間乾燥すると、１−メシル−４−(５−メトキシカルボニル−２−ピリジル)ピペラジン(２.０５g)、mp２０５−２０７℃が得られた。NMR(d6-DMSO):2.90(s, 3H), 3.20(m, 4H), 3.78(m, 3H), 3.80(s, 3H), 6.92(d, 1H), 8.00(dd, 1H), 8.67(d, 1H);m/z300(M+1)。
【０１３７】
同様の方法を用いて、１−メシルピペラジン塩酸塩、ＣＡＳ(１６１３５７−８９−７)を適当なクロロピリジンと反応させることにより、下記化合物が得られた。
【表１０】
0004776778.tif 000045
【０１３８】
１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−４−メシルピペラジン
エタノール(５００ml)中４,６−ジクロロピリミジン(３９.４g)、１−メシルピペラジン塩酸塩(５５.７g)およびトリエチルアミン(１１６ml)から成る混合物を還流温度で４時間攪拌した。次いで混合物を室温で１２時間攪拌した。分離した固体を濾過により集め、スラリーをエタノール(２×８０ml、１６０ml)、次いでジエチルエーテル(１５０ml)で洗浄し、乾燥すると、クリーム固体(７１.９g)として１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−４−メシルピペラジンが得られた、mp２００−２０２℃。NMR(d6-DMSO):2.88(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.80(m, 4H), 7.04(s, 1H), 8.38(m, 1H);m/z277.3(M+1)。
【０１３９】
同様の方法を用いて、１−メシルピペラジン塩酸塩、ＣＡＳ(１６１３５７−８９−７)を適当なクロロピリジンまたはクロロピリダジンと反応させることにより、下記化合物が得られた。
【表１１】
0004776778.tif 000046
【０１４０】
実施例１６
【化３８】
0004776778.tif 000047
無水酢酸(１９ml)を蟻酸(７６ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(８５ml)に１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルブチル]スルホニル}ピペラジン(１７.２g)を溶かした溶液を、２７℃で２５分かけて上記溶液に分割して加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮(水浴温度３０℃)し、残留したゴム状物を酢酸エチル(５００ml)に溶かした。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２００ml)で処理し、混合物(ｐＨ８)を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留した泡沫をエタノールに溶かし、固体を分離し、混合物を２日間攪拌した。固体を濾過により集め、スラリーをジエチルエーテル(１００ml)で洗浄し、乾燥すると、無色固体(１２.８g)としてＮ−[１−({[４−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペラジノ]スルホニル}メチル)−３−フェニルプロピル]−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドが得られた、mp１５５−１５７℃。
【０１４１】
実測値:C 50.29, H 5.29, Cl 7.82, N 15.31およびS 6.82%.C19H24ClN5O4Sに関する理論値:C 50.27, H 5.33, Cl 7.81, N 15.43およびS 7.06%。NMR(d6-DMSO, 373°K):1.93(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.26(t, 4H), 3.48(dd, 1H), 3.74(t, 4H), 4.3(vbr, 1H), 6.90(s, 1H), 7.19(m, 3H), 7.27(m, 2H), 8.1(br, 1H), 8.38(s, 1H), 9.5(s, 1H);m/z454.2(M+1)。
【化３９】
0004776778.tif 000048
【０１４２】
無水酢酸(３１.５ml)を蟻酸(１２６ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(１５０ml)および蟻酸(２５ml)に１−{[３−ベンジルオキシ−２−(ヒドロキシアミノ)プロピル]スルホニル}−４−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペラジン(２９.５g)を溶かした溶液を、２５℃で２５分かけて上記溶液に分割して加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮(水浴温度３０℃)し、残留したゴム状物を酢酸エチル(５００ml)に溶かした。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×２５０ml)で処理し、混合物(ｐＨ８)を室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留した泡沫をメタノール(７０ml)に溶かし、溶液を１６時間攪拌した。溶液を濃縮乾固(水浴温度３０℃)した。残留した泡沫をエタノール(２５０ml)中で攪拌し、固体を分離し、混合物を１８時間攪拌した。固体を濾過により集め、スラリーをジエチルエーテル(１００ml)で洗浄し、乾燥すると、Ｎ−[２−(ベンジルオキシ)−１−({[４−(６−クロロピリミジン−４−イル)ピペラジノ]スルホニル}メチル)エチル]−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド(２５.５g)が得られた、mp１１８−１２０℃。
【０１４３】
実測値:C 48.35, H 5.09, Cl 7.26, N 14.73およびS 6.78%.C19H24ClN5O5Sに関する理論値:C 48.56, H 5.15, Cl 7.54, N 14.90およびS 6.82%。NMR(d6-DMSO, 373°K):3.23(dd, 1H), 3.30(t, 4H), 3.46(dd, 1H), 3.57(dd, 4H), 3.67(dd, 1H), 3.72(t, 4H), 4.50(s, 2H), 4.50(m, 1H), 7.35(m, 5H), 8.15(br, 1H), 8.38(s, 1H), 9.48(br, 1H);m/z470.2(M+1)。
【化４０】
0004776778.tif 000049
【０１４４】
無水酢酸(０.８ml)を蟻酸(３.２ml)に直接加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(５ml)に１−(５−クロロ−２−ピリジル)−４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−４−フェニルブチル]スルホニル}ピペラジン(０.７２g)を溶かした溶液を、室温で上記溶液に加えた。溶液を室温で２日間攪拌した。溶液を濃縮(水浴温度４０℃)した。
【０１４５】
残留物をジクロロメタン中５％メタノールに溶かした。シリカ(５gメルク９３８５)を溶液に加え、混合物を２１時間攪拌し、濃縮乾固した。この物質(シリカに予め吸着させておいた)を、溶離剤としてジクロロメタン中０−３％メタノールを用いる、シリカ(ボンド・エルット１０g)クロマトグラフィーにより精製すると、オレンジ色泡沫(０.１７g)としてＮ−[１−({[４−(５−クロロ−２−ピリジル)ピペラジノ]スルホニル}メチル)−３−フェニルプロピル]−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドが得られた。
【０１４６】
NMR(d6-DMSO, 373°K):1.92(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.27(m, 4H), 3.47(dd, 1H), 3.58(m, 4H), 4.35(vbr, 1H), 6.88(dd, 1H), 7.17(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.57(dd, 1H), 8.10(s, 1H), 8.10(br, 1H), 9.5(s, 1H);m/z453.3(M+1)。
【０１４７】
実施例１７
【化４１】
0004776778.tif 000050
０℃で蟻酸(３１.５ml)に無水酢酸(７.９ml)を加えた。２０分後、これをＴＨＦ(８０ml)および蟻酸(４０ml)に溶かしたヒドロキシルアミン(６.１０g)に加え、生成した溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭ(５００ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５００ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。ＤＣＭ(１０ml)に溶かした残留物にジエチルエーテル(１００ml)を加えると、白色固体(５.６０g)として生成物が得られ、これを濾過により集めた。Mpt１６８−１７０℃。NMR(DMSOd6 d):10.2(brs, 1H)*, 9.8(brs, 1H)*, 8.7(brs, 1H)*, 8.6(brs, 1H)*, 8.5(d, 1H), 8.3(m, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9-7.8(m, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.4(dd, 1H), 6.9(d, 1H), 5.8(m, 1H)*, 5.5(m, 1H)*, 4.1-3.6(m, 2H), 3.6(m, 4H), 3.2(m, 4H)。C17H20ClN5O4Sに関する元素分析計算値:C 48.0, H 4.7, Cl 8.3, N 16.5, S 7.5。実測値:C 47.9, H 4.7, Cl 8.4, N 16.3, S 7.5。C17H20ClN5O4S(M＋H)に関する分子量の計算値426、実測値426。＊回転異性体シグナル。
【０１４８】
段階Ａ
【化４２】
0004776778.tif 000051
オキシム(３１.０５g)[Tetrahedron Letters 1994, 35, 1011]をＤＣＭ(５００ml)に溶かし、３−ピリジンカルボキシアルデヒド(１２.０９g)を加えた後、無水硫酸マグネシウム(１３.６g)を加えた。室温で２日間攪拌後、さらに硫酸マグネシウム(１３.６g)を加え、攪拌をさらに３日間続行した。次いで混合物を濾過し、溶媒を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで磨砕すると白色固体として生成物(３６.３４g)が得られた。Mpt１７４−１７５℃。NMR(CDCl3 d):9.0(s, 1H), 8.9(d, 1H), 8.7(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.4(dd, 1H), 5.6(s, 1H), 5.3(d, 1H), 4.9(dd, 1H), 4.6(dd, 1H), 4.4(ddd, 1H), 4.2(dd, 1H), 3.7(dd, 1H), 1.5(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.3(s, 3H)。
【０１４９】
段階Ｂ
【化４３】
0004776778.tif 000052
メチルスルホンアミド(１４.３０g)をＴＨＦ(５００ml)に溶かし、リチウム・ヘキサメチルジシラジド(７８ml、ＴＨＦ中１.０モル)を加えて−１０℃に冷却した。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、温度を−６５℃未満に保ちながらＴＨＦ(３５０ml)に溶かしたニトロン(１８.００g)を加えた。生成した溶液を−７８℃で３時間攪拌した時点で食塩水(５００ml)を加えることによりそれをクエンチングし、水層を酢酸エチル(３×５００ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して得られた黄色固体を酢酸エチル／イソヘキサン(４：１)により磨砕し、次いでジクロロメタン／メタノール(９７：３)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として１(１６.４０g)が得られた。Mpt２０９−２１１℃(分解)。NMR(CDCl3 d):8.6(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(brs, 1H), 7.4(dd, 1H), 7.3(dd, 1H), 6.6(d, 1H), 4.9(d, 1H), 4.8(s, 1H), 4.7-4.6(m, 2H), 4.2-4.1(m, 3H), 3.8(dd, 1H), 3.6(dd, 1H), 3.5-3.4(m, 5H), 3.3-3.2(m, 4H), 1.4(s, 3H), 1.3(s, 3H), 1.3(s, 3H), 1.3(s, 3H)。
【０１５０】
段階Ｃ
【化４４】
0004776778.tif 000053
エタノール(３００ml)にヒドロキシルアミン２(１４.９０g)を溶かした溶液に、水(２２０ml)、次いでＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(１３.９１g)および重炭酸ナトリウム(６.９５g)を加えた。加熱して得られた溶液を８０℃で一夜攪拌した。エタノールを減圧除去し、残留物を水(５００ml)および酢酸エチル(５００ml)間に分離した。水層を酢酸エチル(２×５００ml)で洗浄し、有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して得られた残留物をジクロロメタン(１００ml)で磨砕すると、白色固体として３(６.１０g)が得られた。母液を酢酸エチル、次いでジクロロメタン／メタノール(９６：４)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、さらに３(０.８５g)が得られた。Ｍｐｔ１７０−１７３℃。NMR(DMSOd6 d):8.6(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.6(s, 1H), 7.3(dd, 1H), 6.9(d, 1H), 6.1(brs, 1H), 4.3(brs, 1H), 3.7-3.4(m, 6H), 3.2-3.1(m, 4H)。
【０１５１】
実施例１８
実施例７で概説した方法を用いて、下記化合物が製造された。
【表１２】
0004776778.tif 000054
＊＝Ｍ−Ｈ
Ｒ２＝水素
ＲＩＰ＝ピペラジニル
ＲＨ＝逆ヒドロキシアミン
【０１５２】
出発物質は次の要領で製造された：
ヒドロキシルアミンを１−トランス−β−スチレンスルホニル−ピペリジン−４−(Ｎ−フェニルカルボキシアミド)に加えると、それに続いて実施例７記載の要領で生成物の形成が行われた。
【０１５３】
ジメチルホルムアミド(２滴)を、ジクロロメタン(１０mL)中１−トランス−β−スチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸(０.７５g)およびオキサリルクロリド(０.２３mL)の懸濁液に加え、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン(１０mL)に再溶解し、再び濃縮乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(４mL)に溶かし、アニリン(０.２３mL)およびトリエチルアミン(０.３５mL)から成る混合物を滴下した。混合物を２０時間攪拌し、２モル希塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去すると、１−トランス−β−スチレンスルホニルピペリジン−４−(Ｎ−フェニルカルボキシアミド)、０.８９gが得られた。
【０１５４】
上記方法を用いると、下記の１−トランス−β−スチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボキシアミドが製造された。
【表１３】
0004776778.tif 000055
【０１５５】
ＴＨＦ(３０mL)およびメタノール(６mL)から成る混合物にエチル・ピペリジン−４−カルボキシレート(３.９９g)を溶かした溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(２モルＮａＯＨ、２０mL)で処理し、混合物を３時間攪拌し、体積が小さくなるまで濃縮し、２モル希塩酸によりｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(２×２５mL)で抽出し、酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固すると、１−トランス−β−スチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸、２.６４gが得られた。
【０１５６】
ジクロロメタン(１０mL)にエチル・ピペリジン−４−カルボキシレート(３０mL)およびトリエチルアミン(２.７mL)を溶かした溶液を、ジクロロメタン(１０mL)にトランス−β−スチレンスルホニルクロリド(３.９５g)を溶かした冷却(氷浴)溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度に放温し、攪拌を２０時間続行した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)すると、エチル−(１−トランス−β−スチレンスルホニル)−ピペリジン−４−カルボキシレート、５.７６g、Ｍ＋Ｈ＝３２４が得られた。
【０１５７】
１−トランス−β−３,４−ジクロロスチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸の別の製造方法も使用され得る。
【０１５８】
アセトニトリル(１５mL)に１−トランス−β−３,４−ジクロロスチレンスルホニルクロリド(２.７g)およびイソニペコチン酸(１.４１g)を溶かした溶液に、２モル水酸化ナトリウム(１１ml)を加え、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を２モル塩酸によりｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル(２×１５ml)で抽出し、酢酸エチル抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、濃縮すると、１−トランス−β−３,４−ジクロロスチレンスルホニル−ピペリジン−４−カルボキシレート(２.６７g)が得られた、ｍ／ｚ３６４(Ｍ＋１)。
【０１５９】
実施例１９
下記化合物が製造された。
【化４５】
0004776778.tif 000056
ＲＩＰ＝ピペラジニル
Ｚ＝逆ヒドロキサメート基
Ｒ２＝水素
【表１４】
0004776778.tif 000057
【０１６０】
実施例２０
我々は、次の化合物に関するＮＭＲデータを提供する：
【化４６】
0004776778.tif 000058
(DMSO)9.6(1H, s), 8.5(1H, m), 8.4および7.9(1H, s), 7.7(1H, m), 7.2(2H, m), 7.1(2H, m), 7.0(2H, m), 4.7および4.2(1H, 広いm), 3.4(1H, m), 3.3(5H, m), 3.1(4H, m), 2.7(2H, m), 2.1(2H, m)。
【０１６１】
【化４７】
0004776778.tif 000059
(DMSO)9.8および9.5(1H, 広いs), 8.3および8.0(1H, s), 8.1(1H, d), 7.6(1H, dd), 7.2(5H, m), 6.9(1H, d), 4.7および4.1(1H, 広いm), 3.6(4H, m), 3.4(1H, m), 3.3(1H, m), 3.2(4H, m), 2.6(2H, m), 1.6(4H, m)。
【０１６２】
【化４８】
0004776778.tif 000060
(DMSO)9.6(1H, 広いs), 8.4(1H, m), 8.3および7.9(1H, s), 8.1(1H, d), 7.6(2H, m), 7.2(1H, d), 7.1(1H, m), 6.9(1H, d), 4.7および4.1(1H, 広いm), 3.6(4H, m), 3.4(1H, m), 3.3(1H, m), 3.2(4H, m), 2.7(2H, m), 2.0(2H, m)。
【０１６３】
【化４９】
0004776778.tif 000061
(DMSO)9.7(1H, 広いs), 8.5(1H, m), 8.4(1H, m), 8.1および7.9(1H, s), 7.6(1H, m), 7.2(2H, m), 7.0(1H, m), 4.6および4.1(1H, 広いm), 3.7(4H, m), 3.4(1H, m), 3.3(5H, m), 2.7(2H, m), 2.0(2H, m)。
【０１６４】
【化５０】
0004776778.tif 000062
(DMSO)9.9(1H, s), 8.4(2H, m), 8.2(1H, d), 7.65(2H, m), 7.3(1H, m), 7.0(1H, m), 4.0-4.2(2H, m), 3.6(4H, brm), 3.4-3.2(6H, brm), 2.0(2H, brm)。
【０１６５】
【化５１】
0004776778.tif 000063
(DMSO)10.0(1H, s), 8.5(2H, d), 8.2(1H, brs), 7.8(1H, br), 7.6(1H, m), 7.4(1H, m), 6.9(1H, m), 3.6(4H, brm), 3.2(6H, brm)。
【０１６６】
【化５２】
0004776778.tif 000064
10.0(1H, s), 8.5(2H, m), 8.4および8.0(1H, s), 7.9(1H, m), 7.7(1H, m), 7.3(1H, m), 7.1(1H, m), 3.7(4H, brm), 3.45(2H, m), 3.3(4H, brm), 2.75(3H, m), 2.1(2H, m)。
【０１６７】
【化５３】
0004776778.tif 000065
(DMSO)10.0(1H, brs), 8.6(2H, m), 8.2(1H, d), 7.2(1H, m), 6.9(4H, m), 4.9および4.2(1H, br), 3.4(6H, m), 3.0(6H, m), 1.9(4H, m)。
【０１６８】
【化５４】
0004776778.tif 000066
(DMSO)9.8(1H, br), 8.7(2H, m), 8.3および7.9(1H, s), 8.1(2H, s), 7.6(1H, m), 7.3(1H, m), 6.9(1H, m), 4.1(1H, brm), 3.6(4H, m), 3.2(6H, m), 2.8(2H, m), 1.8(4H, m)。
【０１６９】
【化５５】
0004776778.tif 000067
(CDCl3)8.5(1H, m), 8.1(2H, s), 8.5および8.0(1H, s), 7.8(1H, m), 7.4(1H, m), 7.3(2H, m), 6.6(1H, m), 4.8および4.2(1H, brm), 3.6(4H, m), 3.2(6H, m), 2.8(2H, m), 1.8(4H, m)。
【０１７０】
【化５６】
0004776778.tif 000068
(DMSO)8.5(1H, d), 8.4および8.2(1H, s), 7.7(1H, m), 7.2(6H, m), 4.8および4.2(1H, brm), 3.6(4H, m), 3.2(6H, m), 2.8(2H, m), 1.8(4H, m)。
【０１７１】
実施例２１
下記化合物が製造された。
【化５７】
0004776778.tif 000069
ＲＩＰ＝ピペラジニル
Ｚ＝逆ヒドロキサメート基
Ｒ２＝水素
【表１５】
0004776778.tif 000070
【表１６】
0004776778.tif 000071
化合物は全て、実施例１と同様にして製造されたが、ただし、実施例１４の記載に従い製造される環Ａが４−Ｏ−ピペリジニルであるものは例外とする。
【０１７２】
実施例２２
我々は実施例２１で列挙された下記化合物に関するＮＭＲデータを提供する。
【表１７】
0004776778.tif 000072
【０１７３】
実施例２３
【化５８】
0004776778.tif 000073
の製造
０℃で蟻酸(４.８ml)に、無水酢酸(１.２ml)を加えた。２０分後、これをＴＨＦ(１１ml)および蟻酸(５ml)に溶かしたヒドロキシルアミン２(０.６８g)に加え、生成した溶液を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭ(１００ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン／メタノール(９６：４)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ゴム状物として生成物(０.４１g)が得られた。NMR CDCl3 δ:9.7(brs, 1H)*, 9.2(brs, 1H)*, 8.4(s, 1H)*, 8.0(s, 1H)*, 7.5-7.2(m, 5H), 7.0-6.8(m, 4H), 5.7(m, 1H)*, 5.4(m, 1H)*, 3.9-3.4(m, 5H), 3.3(m, 1H)*, 3.2-2.9(m, 4H), 2.8(m, 1H)*。C20H22FN3O3(Ｍ＋Ｈ)に関する分子量、計算値３７２、実測値３７２。＊回転異性体シグナル。
【０１７４】
段階Ａ
【化５９】
0004776778.tif 000074
ＤＣＭ(１０ml)に溶かした１−(４−フルオロフェニル)ピペラジン(１.００g)に、ＤＣＭ(１０ml)中シナモイルクロリド(０.８５g)、次いでトリエチルアミン(１.５５ml)を加えた。溶液を室温で一夜攪拌した。次いで、それをＤＣＭ(１５０ml)および水(１００ml)間に分離し、次いで有機層を水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮乾固して得られたクリーム固体をジエチルエーテル(１０ml)で磨砕すると、白色固体として１(１.２０g)が得られた。NMR CDCl3 δ:7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 3H), 7.0-6.9(m, 5H), 4.0-3.8(m, 4H), 3.1(m, 4H)。C19H19FN2O(Ｍ＋Ｈ)に関する分子量、計算値３１１、実測値３１１。
【０１７５】
段階Ｂ
【化６０】
0004776778.tif 000075
ＴＨＦ(４０ml)に溶かしたアミド(２.００g)に、ヒドロキシルアミン(１ml、５０％水溶液)を加えた。溶液を室温で４８時間攪拌した。次いで溶媒を減圧濃縮し、トルエンを加え(５０ml)、これをまた減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(９８：２)により磨砕し、母液をジクロロメタン／メタノール(９８：２)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、ゴム状物として２(０.７０g)が得られた。NMR CDCl3 δ:7.5-7.2(m, 5H), 7.0-6.9(m, 2H), 6.9-6.8(m, 2H), 4.5(dd, 1H), 3.8-3.7(m, 2H), 3.6-3.5(m, 2H), 3.1-2.8(m, 5H), 2.7(dd, 1H)。C19H22FN3O2(Ｍ＋Ｈ)に関する分子量、計算値３４４、実測値３４４。