(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流動層型被覆装置または流動層造粒装置を用いて基剤粒子を流動させながら、エチルセルロース（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）を含む噴霧液（Ｘ）と、糖アルコールである水溶性化合物（Ｃ）を含む水溶液である噴霧液（Ｙ）とを順次噴霧する２段階の噴霧工程と、
該工程後に得られた噴霧液付着粒子を流動または攪拌状態にて乾燥する乾燥工程とを有することを特徴とする高分子被覆粒子の製造方法。
【請求項２】
前記噴霧工程において、噴霧液（Ｘ）が水分散液であり、かつ、噴霧液（Ｙ）を噴霧する際の給気温度が６０〜９０℃であることを特徴とする請求項１に記載の高分子被覆粒子の製造方法。
【請求項３】
基剤粒子の平均粒径が５０〜３５０μｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載の高分子被覆粒子の製造方法。
【請求項４】
基剤粒子が、医薬品原料粒子、食品原料粒子、色素粒子、香料粒子から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の高分子被覆粒子の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の高分子被覆粒子の製造方法により製造されたものであることを特徴とする高分子被覆粒子。
【請求項６】
請求項５に記載の高分子被覆粒子を用いて圧縮成形してなることを特徴とする圧縮成形品。
【請求項７】
医薬品又は食品用であることを特徴とする請求項６に記載の圧縮成形品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品原料粒子、食品原料粒子、色素粒子、香料粒子等の基剤粒子に対して、 高分子化合物を被覆した高分子被覆粒子の製造方法、及び該製造方法にて製造される高分子被覆粒子、並びにこれを用いた圧縮成形品に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品や食品等として摂取される錠剤や粉末では、原料粒子の表面保護、原料粒子に含まれる有効成分の安定性向上、溶出制御、苦味や臭い等のマスキング等を目的として、原料粒子の表面を、水溶性又は水不溶性の高分子化合物にて被覆した高分子被覆粒子が広く用いられている。
かかる高分子被覆粒子は、例えば、高分子化合物及び可塑剤、さらに必要に応じて糖類・糖アルコール類等の溶出制御剤を含む噴霧液を、流動または攪拌状態にある基剤粒子に噴霧し、これを加熱乾燥して高分子を膜化することで製造されている（特許文献１、２等）。
【特許文献１】特開平９−１９４３４７号公報
【特許文献２】特開２００１−５５３４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記噴霧液中、可塑剤は被膜に柔軟性等を付与する成分で、特に錠剤等の圧縮成形品用では、成形する際の被膜安定性（被膜破壊がないこと）を確保する重要な添加剤である。しかしながら、これを配合すると、後の乾燥工程において、粒子表面がべたついて粒子同士が結着し、時には多数の粒子が凝集して塊状となるブロッキングを招き、連続運転に支障をきたすことがある。
加えて、医薬品や食品等の分野では、良好な舌触り感等を得るために、平均粒径３５０μｍ以下など、比較的粒径の小さい基剤粒子が用いられることが多いが、上記問題は基剤粒子の平均粒径が小さくなる程、顕著となる傾向にある。
かかる問題を解決する手段としては、被膜を形成する噴霧液中に固結防止剤として無機微粒子粉体等を添加することも考えられるが、これでは被膜が脆くなり、好ましくない。このように、従来は粒子同士の凝集を抑制する有効な手立てがなく、乾燥工程の運転条件を精密に制御するなどして、対応せざるを得ない。
【０００４】
本発明はかかる事情に鑑みてなされたものであり、比較的小さい粒径の基剤粒子を用いる場合にも、粒子同士の凝集を抑制し、被膜品質の良好な高分子被覆粒子を安定的に製造することが可能な高分子被覆粒子の製造方法、及び該製造方法にて製造される高分子被覆粒子、並びにこれを用いた錠剤等の圧縮成形品を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記課題を解決するべく鋭意検討し、以下の高分子被覆粒子の製造方法、高分子被覆粒子、及び圧縮成形品を発明した。
【０００６】
本発明の高分子被覆粒子の製造方法は、流動層型被覆装置または流動層造粒装置を用いて基剤粒子を流動させながら、エチルセルロース（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）を含む噴霧液（Ｘ）と、糖アルコールである水溶性化合物（Ｃ）を含む水溶液である噴霧液（Ｙ）とを順次噴霧する２段階の噴霧工程と、該工程後に得られた噴霧液付着粒子を流動または攪拌状態にて乾燥する乾燥工程とを有することを特徴とする。
前記噴霧工程において、噴霧液（Ｘ）が水分散液であり、かつ、噴霧液（Ｙ）を噴霧する際の給気温度が６０〜９０℃であることが好ましい。
本発明は、平均粒径が５０〜３５０μｍの粒径の小さい基剤粒子を用いる場合に特に有効である。
基剤粒子としては、医薬品原料粒子、食品原料粒子、色素粒子、香料粒子から選択される少なくとも１種が挙げられる。
【０００７】
本発明の高分子被覆粒子は、上記の本発明の高分子被覆粒子の製造方法により製造されたものであることを特徴とする。
本発明の圧縮成形品は、この本発明の高分子被覆粒子を用いて圧縮成形してなることを特徴とし、医薬品又は食品用として好適に用いられる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、比較的小さい粒径の基剤粒子を用いる場合にも、粒子同士の凝集を抑制し、被膜品質の良好な高分子被覆粒子を安定的に製造することが可能な高分子被覆粒子の製造方法、及び該製造方法にて製造される高分子被覆粒子、並びにこれを用いた錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。
「高分子被覆粒子の製造方法」
本発明の高分子被覆粒子の製造方法は、基剤粒子に対して高分子化合物を含む噴霧液を噴霧する噴霧工程と、該工程後に得られた噴霧液付着粒子を乾燥する乾燥工程とから概略構成され、特に噴霧工程が特徴的なものとなっている。
【００１０】
（基剤粒子）
基剤粒子としては特に限定されないが、医薬品原料粒子、食品原料粒子、色素粒子、香料粒子等が挙げられ、１種又は２種以上を用いることができる。
医薬品原料粒子、食品原料粒子としては特に限定されないが、本発明は苦味を有する基剤粒子等に好ましく適用できる。
【００１１】
苦味を有する基剤粒子としては、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、アンチピリン、フェニルブタゾン、スルピリン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、エピリゾール、塩酸チアラミド、インドメタシン、ペンタゾシン、塩化アセチルコリン、酒石酸アリメマジン、塩酸シプロヘプタジン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ペントキシベリン、テオフィリン、アミノフィリン、塩酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、硫酸サルブタモール、塩酸トリメトキノール、塩酸プロカテロール、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、グアイフェネシン、トラネキサム酸、無水カフェイン、カフェイン等の整理活性成分を１種又は２種以上含むものが挙げられる。
【００１２】
その他、苦味を有する基剤粒子としては、ビタミンＢ１群〔例えばチアミン、硝酸チアミン、塩酸チアミン、ビタミンＢ１誘導体（チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（フルスルチアミン）、並びにチアミン-８-（メチル-６-アセチルジヒドロチオクテート）ジスルフィドおよびこれらの塩酸塩等、チアミンジスルフィド、Ｏ-ベンゾイルチアミンジスルフィド、チアミンモノフォスフェートジスルフィド、Ｏ,Ｓ-ジベンゾイルチアミン、Ｓ-ベンゾイルチアミン-Ｏ-モノフォスフェート、Ｏ,Ｓ-ジカルベトキシチアミン等）〕、ビタミンＢ２群（例えばリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６群（例えばピリドキシン、ピリドキサル、ピリドキサミンおよびこれらのリン酸あるいは塩酸塩等）、ビタミンＢ１２群（例えばコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン等）等のビタミンＢ群類を１種又は２種以上含むものが挙げられる。
【００１３】
基剤粒子の平均粒径は特に限定されないが、医薬品、食品等の分野では、５０〜３５０μｍが好ましく、１００〜３００μｍがより好ましく、１５０〜３００μｍが特に好ましい。平均粒径が３５０μｍ超では、錠剤等に加工する際に粒子が壊れやすい傾向にあり、さらには摂取する際の舌触り感等が不良となり、ざらつき感等を感じる場合がある。他方、平均粒径が５０μｍ未満では表面積が大きくなりすぎて、粒子全体に渡って均一に被覆を施すことが困難になり、被覆できたとしても被膜の厚みが薄くなりすぎ、溶出制御等の被膜形成の目的が充分に達成されない恐れがある。
なお、「発明が解決しようとする課題」の項において、従来は基剤粒子の平均粒径が小さくなる程、乾燥工程における粒子同士の凝集が顕著となる傾向にあったことを述べたが、本発明では平均粒径が３５０μｍ以下の比較的粒径の小さい基剤粒子を用いてもかかる恐れはない。この理由については後記する。
基剤粒子の粒径分布は特に限定されないが、粒子径が揃っている方が、粒子全体に渡って均一に高分子化合物を被覆させることができ、好適である。また、上記平均粒径の範囲内でも、粒子全体の均一被覆性の観点からは、平均粒径が大きい程好適である。
各粒子形状は特に限定されないが、真球に近くなる程、均一被覆性が向上し、好適である。具体的には、最小径：最大径＝１：１〜１：３であることが好ましい。
【００１４】
（噴霧工程）
本発明の製造方法は、基剤粒子に対して、異なる２種類の噴霧液を順次噴霧する２段階の噴霧工程を有する。
【００１５】
＜１段目の噴霧工程＞
１段目の噴霧工程では、基剤粒子に対して、水不溶性高分子化合物（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）を含む噴霧液（Ｘ）を噴霧する。
【００１６】
水不溶性高分子化合物（Ａ）としては、被膜形成性や溶出性、味等の観点から、エチルセルロースが用いられる。
水不溶性高分子化合物（Ａ）は水分散液の形態で市販されている。例えば、エチルセルロース水分散液は、ＦＭＣ社製、旭化成（株）販売、商品名アクアコートが市販されている。
【００１７】
噴霧液（Ｘ）中の水不溶性高分子化合物（Ａ）の濃度は特に限定されないが、被膜形成性及び製造効率の観点から、１０〜２５質量％が好ましい。可塑剤（Ｂ）と合わせて通常２０質量％程度とされる。なお、水分散液の形態で配合する場合には、固形分換算とする（以下、同様）。
また、水不溶性高分子化合物（Ａ）の基剤粒子への被覆量（固形分基準）は特に限定されないが、基剤粒子１００質量％に対して、５〜５０質量％が好ましく、８〜３５質量％が特に好ましい。
水不溶性高分子化合物（Ａ）の被覆量が５質量％未満では、粒子全面を充分に被覆できない場合や均一に被覆できない場合があり、基剤粒子の味のマスキング等が不充分となる恐れがある。他方、５０質量％超では被膜の厚みが厚くなりすぎ、中の成分の溶出性が不良となる恐れがある。
【００１８】
可塑剤（Ｂ）としては、被膜のガラス転移温度を水不溶性高分子化合物（Ａ）単独膜より降下させるものであれば特に限定されず、トリアセチン、クエン酸トリエチル、アセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等が挙げられる。
【００１９】
噴霧液（Ｘ）中の可塑剤（Ｂ）の濃度は特に限定されないが、水不溶性高分子化合物（Ａ）総量に対して、２０〜３０質量％が好ましく、２５質量％程度が最も好ましい。
可塑剤（Ｂ）の濃度が水不溶性高分子化合物（Ａ）総量に対して２０質量％未満では、被覆粒子が脆くなる傾向にある。他方、可塑剤（Ｂ）の濃度が水不溶性高分子化合物（Ａ）総量に対して３０質量を超えても、それ以上の柔軟性付与は不要であり、不経済である。また、本発明は乾燥工程の粒子の凝集を抑制するものであるが、可塑剤（Ｂ）の濃度が高くなりすぎると、粒子の凝集性が相対的に増す傾向にあり、好ましくない。
【００２０】
噴霧液（Ｘ）において、水不溶性高分子化合物（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）を分散又は溶解する媒体としては、後の乾燥工程で乾燥除去し得るものであれば特に限定されないが、水、エタノール、シクロヘキサン、ジクロロメタン等が好適に用いられる。水不溶性高分子化合物（Ａ）として、水分散液の形態で市販されているエチルセルロース等を用いる場合には、これに含まれる水をそのまま媒体として利用することが好適である。また、水は引火性がなく後の乾燥工程で注意を要することもなく、最終製品に微量残留し経口摂取されても何ら問題がなく、好適である。すなわち、噴霧液（Ｘ）としては水分散液が特に好適である。
【００２１】
噴霧液（Ｘ）は、水不溶性高分子化合物（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）、さらにこれらを分散又は溶解する媒体を必須成分として含むものであるが、必要に応じて他の成分を添加することは差し支えない。
例えば、溶出制御剤として、セルロース誘導体（メチルセルロースやヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、デンプン誘導体（デキストリン、プルラン等）、単糖類（グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）等）、オリゴ糖類（マルトース（麦芽糖）、トレハロース、ラクトース（乳糖）、スクロース（ショ糖）等）、糖アルコール類（ソルビトール、マンニトール、エリスリトール等）、多価アルコール類（マクロゴール、ポリビニルアルコール等）、多糖類（アラビアゴム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等）、無機塩（塩化カルシウム等）、及び有機酸塩（クエン酸ナトリウム等）、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルピロリドン、尿素、ニコチン酸アミド等の水溶性化合物を添加することができる。
但し、添加する成分によっては、後の乾燥工程において、粒子の凝集性を相対的に高める場合があるので、固形成分としては水不溶性高分子化合物（Ａ）と可塑剤（Ｂ）のみを用いることが好ましい。
【００２２】
基剤粒子への噴霧液（Ｘ）の噴霧方法は特に限定されず、常法に従って実施することができる。
噴霧液（Ｘ）の均一付着性の観点からは、流動又は攪拌状態の基剤粒子に対して、噴霧液（Ｘ）を噴霧することが好ましい。
装置としては特に限定されず、例えば、流動層型被覆装置（好ましくはボトムスプレー式のもの）、流動層造粒装置等が好適に用いられる。例えば、マルチプレックスＭＰ−０１型ワースター仕様、マルチプレックスＭＰ−２５型ワースター仕様、ＧＰＣＧ−１０型ワースター仕様、ＧＰＣＧ−１５型ワースター仕様（以上（株）パウレック製）、フローコーターＦＬＯ−５、スパイラフローＳＦＣ−５（以上フロイント産業（株）製）等が具体的に挙げられる（いずれも商品名）。最大仕込量は装置によって異なるが、例えば８００ｇ〜２０ｋｇである。
【００２３】
噴霧液（Ｘ）の給気温度は特に限定されないが、水分散液を用いる場合、６０〜８０℃が好ましく、６５〜７５ ℃が特に好ましい。給気温度が高すぎると、水等の媒体が揮発しすぎて、噴霧液付着粒子のタック性（粘着性）が増し、噴霧中に粒子同士の凝集を招く恐れがある。さらには、造粒が進行し、粒子径が増す恐れもある。他方、給気温度が低すぎると、噴霧液付着粒子の表面が濡れすぎ、流動不良を招き、粒子全体に均一に噴霧液を噴霧することが困難となる恐れがある。
噴霧速度、流動又は攪拌条件等は特に限定されず、用いる装置等に応じて、適宜設定すれば良い。
【００２４】
＜２段目の噴霧工程＞
２段目の噴霧工程では、１段目の噴霧工程後に得られる粒子に対して、水溶性化合物（Ｃ）を含む水溶液である噴霧液（Ｙ）を噴霧する。
水溶性化合物（Ｃ）としては特に限定されないが、常温（１５〜２５℃）で固体で、結晶性を呈する水溶性化合物が好適に用いられる。また、２０℃における水への飽和溶解度が１０ｇ／１００ｇ以上のものが好ましい。水への飽和溶解度が低いと、同じ量を噴霧するにもより多くの水が必要となるため、用いる噴霧液量が増し、噴霧時間等の点で好ましくない。
【００２５】
上記特性を有し、本発明で用いて好適な水溶性化合物の具体例としては、糖類、糖アルコール類、高感度甘味剤、無機塩、及び有機酸塩等が挙げられ、これらは１種又は２種以上用いることができる。
ここで、糖類としては、単糖類（グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）等）、オリゴ糖類（マルトース（麦芽糖）、トレハロース、ラクトース（乳糖）、スクロース（ショ糖）等）が挙げられ、糖アルコール類としては、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、マンニトール等が挙げられる。高感度甘味剤はスクロース（ショ糖）より１００倍以上甘い甘味剤を意味し、サッカリンナトリウム等が具体的に挙げられる。無機塩としては塩化ナトリウム、塩化カルシウム等が挙げられ、有機酸塩としてはクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２６】
本発明者は、かかる水溶性化合物（Ｃ）を含む噴霧液（Ｙ）を、水不溶性高分子化合物（Ａ）及び可塑剤（Ｂ）を付着させた粒子に対して噴霧することで、後の乾燥工程における粒子同士の凝集を高いレベルで抑制できることを見出した。
水不溶性高分子化合物と、溶出制御剤として糖類等の水溶性化合物とを含む噴霧液を噴霧することは従来も行われていたが（特許文献２参照）、水不溶性高分子化合物（Ａ）と水溶性化合物（Ｃ）とを１段で噴霧してもかかる効果は得られない。
理由は定かではないが、２段階に分けて噴霧を行うことで、後の乾燥工程において、水不溶性高分子化合物（Ａ）の被膜上に、後から噴霧した水溶性化合物（Ｃ）の微粒子が析出し、これが固結防止機能を発現するものと推察される。
なお、水溶性化合物（Ｃ）を少なくとも２段目で噴霧することで上記効果が得られるので、上記した如く、溶出制御等を目的として、１段目の噴霧液（Ｘ）にも水溶性化合物を添加することは差し支えない。但し、１段目で水溶性化合物を用いても、該成分は凝集性抑制には寄与しない。
【００２７】
また、２段目で用いる水溶性化合物（Ｃ）が、得られる高分子被覆粒子の最表面に露出することになるため、特に、水溶性化合物（Ｃ）として、糖類、糖アルコール類、高感度甘味剤等を用いることが、基剤粒子の味等のマスキングの点から、好適である。
【００２８】
噴霧液（Ｙ）中の水溶性化合物（Ｃ）の濃度は特に限定されないが、本発明者は水溶性化合物（Ｃ）の濃度が高い程、粒子の凝集抑制効果が効率良く発現することを見出している。すなわち、水溶性化合物（Ｃ）の濃度は、飽和溶解度に近い高濃度に設定することが特に好ましい。また、噴霧液を加温し、飽和溶解度自体を高めることも好適である。
【００２９】
また、水溶性化合物（Ｃ）の基剤粒子への被覆量（固形分基準）は特に限定されないが、基剤粒子１００質量％に対して、０．０５〜５質量％が好ましく、０．２〜３質量％が特に好ましい。
水溶性化合物（Ｃ）の被覆量が０．０５質量％未満では、粒子の全面に渡って水溶性化合物（Ｃ）が良好に付着せず、凝集抑制効果が充分に得られなくなる恐れがある。他方、５質量％超ではそれ以上の凝集抑制効果が得られず、工程を無用に長引かせるだけである。
【００３０】
噴霧液（Ｙ）の噴霧も、１段目の噴霧工程と同様の装置、条件等にて実施することができる。
すなわち、噴霧液（Ｙ）の均一付着性の観点からは、流動又は攪拌状態の粒子に対して、噴霧液（Ｙ）を噴霧することが好ましい。
また、噴霧液（Ｙ）を噴霧する際の給気温度は特に限定されないが、噴霧液（Ｘ）が水分散液の場合、６０〜９０℃が好ましく、６０〜８０℃がより好ましく、６５〜８０ ℃が特に好ましい。給気温度が高すぎると、噴霧の初期段階に水が揮発しすぎて、１段目の噴霧液付着粒子のタック性（粘着性）が増し、噴霧中に粒子同士の凝集を招く恐れがある。他方、給気温度が低すぎると、噴霧液付着粒子の表面が濡れすぎ、流動不良を招き、粒子全体に均一に噴霧液を噴霧することが困難となる恐れがある。
【００３１】
（乾燥工程）
この工程では、上記２段階の噴霧工程を経て得られる噴霧液付着粒子を乾燥（キュアリング）する。
乾燥は常法に従い、例えば、噴霧液付着粒子を流動または攪拌状態にて６５〜８０℃で３０〜６０分間処理することで、実施できる。
以上のようにして、高分子被覆粒子が製造される。
【００３２】
本発明の高分子被覆粒子の製造方法によれば、噴霧工程を２段階に分け、１段目では水不溶性高分子化合物（Ａ）を含む噴霧液（Ｘ）を用い、２段目では水溶性化合物（Ｃ）を含む噴霧液（Ｙ）を用いる構成としたので、上記したように、２段目で噴霧する水溶性化合物（Ｃ）が後の乾燥工程で固結防止剤としての機能を呈し、粒子同士の凝集を抑制することができる。したがって、運転条件を精密に制御するなどの特段の注意を払うことなく、ブロッキングや流動不良を防止でき、簡易にかつ安定的に、被膜品質（苦味成分や臭い成分のマスキング、化学的に不安定な成分の被膜による保護、溶出制御等の特性）の良好な高分子被覆粒子を製造することができる。
【００３３】
また、基剤粒子の平均粒径を５０〜３５０μｍとすれば、舌触り感等も良好な高分子被覆粒子が得られる。なお、本発明は、特に粒子同士の凝集の起こりやすいとされていた平均粒径が３５０μｍ以下の比較的小さい粒径の基剤粒子に対しても有効であり、高いレベルで粒子の凝集を抑制することができる。
【００３４】
さらに、本発明では、１段目の噴霧工程に用いる噴霧液（Ｘ）に可塑剤（Ｂ）を配合する構成とした。したがって、得られる高分子被覆粒子は、被膜が適度に柔軟性を有し、錠剤等に加工する際にも、被膜が破壊しにくく、被膜安定性にも優れたものとなる。なお、噴霧液に可塑剤を用いる場合に粒子同士の凝集が起こりやすいとされていたが、本発明では、噴霧液に可塑剤を用いても、粒子同士の凝集を高いレベルで抑制することができる。
【００３５】
「高分子被覆粒子」
本発明の高分子被覆粒子は、以上の本発明の高分子被覆粒子の製造方法により製造されたものである。
本発明の高分子被覆粒子は、上記したように、水不溶性高分子化合物（Ａ）を含む被膜上に、後から噴霧した水溶性化合物（Ｃ）の微粒子が析出した粒子構造を呈するものと推察される。
本発明の高分子被覆粒子は、本発明の高分子被覆粒子の製造方法により製造されたものであるので、簡易にかつ安定的に製造できるものであり、さらには被膜品質にも優れたものである。
【００３６】
「圧縮成形品」
本発明の圧縮成形品は、上記の本発明の高分子被覆粒子を用いて圧縮成形（打錠）してなることを特徴とし、医薬品や食品用の錠剤、タブレット型洗浄剤等として好適に用いられる。
本発明の高分子被覆粒子は、被膜品質に優れ、苦味成分や臭い成分のマスキング、化学的に不安定な成分の被膜による保護、溶出制御等の特性等に優れたものであるので、医薬品、特に、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、トローチ錠など、口腔内で内容成分を溶出させる医薬錠剤として好適に用いられる。
【００３７】
錠剤等の圧縮成形品を得るにあたっては、本発明の高分子被覆粒子に加えて、他の有効成分や、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を必要に応じて１種又は２種以上配合することができる。
【００３８】
賦形剤としては、結晶セルロース等のセルロース及びその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等のスターチ及びその誘導体、ラクトース、スクロース等の糖類、マンニトール等の糖アルコール類等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられる。
【００３９】
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
【００４０】
その他の添加剤としては、甘味剤（アスパルテームなど）、酸味剤（クエン酸、リンゴ酸、酒石酸など）、色素（酸化チタン、酸化亜鉛、タール色素、天然色素など）、香料（メントール、リモネン、各種精油（ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、オレンジ油、レモン油、ライチ油、ストロベリー油、グレープフルーツ油、スターフルーツ油など））等が挙げられる。
【００４１】
圧縮成形（打錠）条件は特に限定されず、ロータリー打錠機等の公知の打錠機を用い、求める硬度となるように、打錠圧を設定して、成形を行えば良い。
錠剤の硬度は特に限定されないが、良好な機械的強度と良好な溶出特性が得られることから、例えば、円形錠では、直径６ｍｍで２．５〜５ｋｇｆ、直径８ｍｍで３．５〜１２ｋｇｆ、直径１０ｍｍで４．５〜１５ｋｇｆが好ましい。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下に記載の実施例によって何ら限定されるものではない。なお、配合量の単位「％」、「部」は質量基準とする。
【００４３】
（実施例１〜５）
＜基剤粒子＞
基剤粒子としてアセトアミノフェン粒子を用意した。用いた基剤粒子の質量平均粒径は約１５０μｍであり、粒度分布は１０〜４５０μｍ（詳細には、１０００μｍオン／５００μｍオン／３５５μｍオン／２５０μｍオン／１５０μｍオン／７５μｍオン／７５μｍパス（質量比）＝０．０／０．０／１３．５／２９．９／４７．２／８０．０／１００．０）である（篩い評価）。
＜１段目の噴霧工程＞
下記各成分を配合して攪拌混合し、噴霧液（Ｘ１）を調製した。
エチルセルロース  １６％
トリアセチン        ４％
精製水            ８０％
エチルセルロースとしては、水分散液（ＦＭＣ社製、旭化成（株）販売、商品名アクアコート）を用いた。エチルセルロース及び可塑剤であるトリアセチンの配合量は固形分換算である。
次いで、調製した噴霧液（Ｘ１）を基剤粒子に噴霧した。噴霧装置は、（株）パウレック製ＧＰＣＧ−１０型ワースター仕様を用い、噴霧液の給気温度は７０℃、噴霧速度は排気温度が２７〜３２℃の範囲内に入るように調整した。
＜２段目の噴霧工程＞
噴霧液（Ｙ１）として、Ｄ−マンニトールを精製水に溶解させ、１５％水溶液を調製した。この噴霧液（Ｙ１）を用い、１段目の噴霧に連続して、同条件で２段目の噴霧を実施した。
＜乾燥工程＞
２段目の噴霧工程後、連続して同装置にて乾燥（キュアリング）を実施した。乾燥条件は給気温度を８０℃、時間を４５分間とした。
以上の操作を５回行い、高分子被覆粒子Ａ〜Ｅを得た。
＜成形工程＞
続いて、上記で得た高分子被覆粒子Ａ〜Ｅを用いて、医薬錠剤を打錠成形した。
高分子被覆粒子の組成及び物性、錠剤の組成及び物性を表１に示す（後記する他の例も同様。）。なお、１錠当たりの質量が１２５ｍｇは小児用、３５０ｍｇは大人用である。
【００４４】
（実施例６〜８）
２段目の噴霧工程において、以下の噴霧液を用いた以外は実施例１〜５と同様にして、高分子被覆粒子Ｆ〜Ｈ、および錠剤を調製した。なお、いずれの噴霧液も２０℃における飽和溶解度に近い濃度に設定した。
実施例６：噴霧液（Ｙ２）（エリスリトール２５％水溶液）
実施例７：噴霧液（Ｙ３）（マルチトール２０％水溶液）
実施例８：噴霧液（Ｙ４）（キシリトール５０％水溶液）
【００４５】
（比較例）
２段目の噴霧を実施しなかった以外は実施例１と同様にして、高分子被覆粒子Ｋを製造した。乾燥工程において、運転を開始し、給気温度を８０℃に昇温後、約２分後に粒子のブロッキングが発生し、粉体の流動が停止した。得られた高分子被覆粒子Ｋは塊状であったったため、打錠不能であった。
【００４６】
＜評価項目、及び評価方法＞
＜１＞高分子被覆粒子の物性
被覆率：公知の高速液体クロマトグラフ法にて測定した。
＜２＞高分子被覆粒子の製造性
高分子被覆粒子の製造性を下記基準にて評価した。
○：粒子のブロッキングや流動不良がなく、良好に連続運転できた。
×：粒子のブロッキングが発生し、製造中に粒子の流動が停止した。
＜３＞高分子被覆粒子及び錠剤の味（苦味抑制）
高分子被覆粒子０．５ｇを３０秒間舐め、下記基準にて評価した。同様に、錠剤１錠を３０秒間舐め、下記基準にて評価した。
○：苦味が感じられない。
△：不快に感じない範囲で、苦味が多少感じられる。
×：非常に苦い。
【００４７】
（結果）
結果を表１に示す。
噴霧工程を２段階に分け、２段目の噴霧工程で、噴霧液としてＤ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトールのいずれかの水溶液を用いた実施例１〜８では、平均粒径が約１５０μｍの粒径の小さい基剤粒子を用いて被覆を行ったにもかかわらず、粒子のブロッキングや流動不良が発生せず、高分子被覆粒子を安定的に製造することができた。また、得られた高分子被覆粒子はいずれも基剤粒子の苦味が良好にマスキングされたものであった。さらに、錠剤に加工しても苦味が感じられず、被膜安定性も良好であった。
対して、２段目の噴霧を実施しなかった比較例では、上記したように、乾燥工程においてブロッキングが発生し、得られた高分子被覆粒子は打錠不能であった。
【００４８】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明の高分子被覆粒子の製造方法、及び高分子被覆粒子は、医薬品や食品用の錠剤、タブレット型洗浄剤等の原料粒子に好ましく適用できる。
本発明の圧縮成形品は、医薬品や食品用の錠剤、タブレット型洗浄剤等として好適に用いられ、医薬錠剤、特に、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、トローチ錠など、口腔内で内容成分を溶出させる医薬錠剤として好適に用いられる。