(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板の上に直接または離型層を介して生体接着層または難水溶性ポリマー層である第１の層をスピンコーターを用いて形成する工程と、
前記第１の層の上に薬剤層をスピンコーターを用いて積層して形成する工程と、
前記薬剤層の上に難水溶ポリマー層または生体接着層のうちで前記第１の層と異なる層をスピンコーターを用いて積層し、３〜５０μｍの厚さを有する３層の積層体を形成する工程と、
前記工程で得られた積層体にレーザを照射してＸＹ方向に切断する工程と、
前記工程で切断された積層体を前記基板から剥離する工程と、
前記基板から剥離され個々に分割された積層体粒子を、アルカリ可溶性のポリマーを含む液と混合し、各粒子の外側に前記ポリマーから成る被覆層を形成する工程
を具備する固形製剤の製造方法であって、
前記固形製剤の直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項２】
基板の上に直接または離型層を介して生体接着層をスピンコーターを用いて形成する工程と、
前記生体接着層の上に薬剤層をスピンコーターを用いて積層して形成する工程と、
前記生体接着層と薬剤層との二重層にレーザを照射してＸＹ方向に切断する第１のレーザ切断工程と、
前記第１のレーザ切断工程で切断された二重層の上に、スピンコーターを用いて難水溶性ポリマーから成る層を被覆する工程と、
前記難水溶性ポリマーから成る被覆層にレーザを照射し、前記第１のレーザ切断工程と同じ位置でＸＹ方向に切断する第２のレーザ切断工程と、
前記第２のレーザ切断工程で切断された積層体を前記基板から剥離する工程と、
前記基板から剥離され個々に分割された積層体粒子を、アルカリ可溶性のポリマーを含む液と混合し、各粒子の外側に前記ポリマーから成る被覆層を形成する工程
を具備する固形製剤の製造方法であって、
前記固形製剤の直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項３】
基板の上に直接または離型層を介してアルカリ可溶性ポリマーからなる層をスピンコーターを用いて形成する工程と、
前記アルカリ可溶性ポリマーからなる層の上に生体接着層をスピンコーターを用いて形成する工程と、
前記生体接着層の上に薬剤層をスピンコーターを用いて積層して形成する工程と、
前記アルカリ可溶性ポリマー層と生体接着層と薬剤層との三重層にレーザを照射してＸＹ方向に切断する第１のレーザ切断工程と、
前記第１のレーザ切断工程で切断された三重層の上に、難水性ポリマーからなる層をスピンコーターを用いて被覆する工程と、
前記難水性ポリマーからなる被覆層にレーザを照射し、前記第１のレーザ切断工程と同じ位置でＸＹ方向に切断する第２のレーザ切断工程と、
前記第２のレーザ切断工程で切断された積層体を前記基板から剥離する工程
を具備する固形製剤の製造方法であって、
前記固形製剤の直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする固形製剤の製造方法。
【請求項４】
前記レーザが、発振波長１９０〜６００ｎｍのレーザであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤の製造方法に係わり、さらに詳しくは、服用後薬物が胃で分解を受けることなく、腸で最外層が分解された後腸壁に付着することにより薬物が持続的に吸収されるという性質を有する腸溶性固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高い薬理活性を有する薬剤が数多く開発されているが、バンコマイシンに代表されるペプチド系抗生物質やペニシリン系抗生物質などは、通常の投与法では吸収部位である腸に到達するまでの途上で分解され、あるいはバイオアベイラビリティが低下するため、大部分が利用されずに体内から排出される。
【０００３】
従来から、経口投与によるバイオアベイラビリティを向上するため、薬物含有層と難水溶性の層を積層した２層構造の製剤、あるいはさらに消化管壁への付着を図るための生体接着性物質の層を積層した製剤が開発されている。そして、このような固形製剤の製造方法として、難水溶性ポリマーのフィルムに作成した窪みに、薬液、薬物粉末などを充填した後、腸溶性ポリマーのフィルムを貼り合わせてシールし、それを種々の口径（例えば約３ｍｍ）のパンチャーなどで打ち抜くことにより、微小な固形製剤を得る方法が提案されている。（例えば、特許文献１参照。）。
【特許文献１】特開２００２−３３８４５６公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、特許文献１に記載された方法では、１５０μｍ以下の径を有する製剤を作製しようとした場合、端面を精度良く加工することが難しく、外観良好な製剤を得ることができないという問題があった。
【０００５】
本発明は、このような問題を解決するためになされたものであり、１５０μｍ径以下の微小な製剤においても、端面精度に優れ外観良好な固形製剤を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
固形製剤は、薬剤層の片面に生体接着層が積層して形成されるとともに、もう一方の面に難水溶性ポリマーから成る層が積層して形成され、かつ該生体接着層の外側を覆うようにアルカリ可溶性の層が設けられており、直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。
【０００７】
本発明の第１の発明は固形製剤の製造方法であり、基板の上に直接または離型層を介して生体接着層または難水溶性ポリマー層である第１の層をスピンコーターを用いて形成する工程と、前記第１の層の上に薬剤層をスピンコーターを用いて積層して形成する工程と、前記薬剤層の上に難水溶ポリマー層または生体接着層のうちで前記第１の層と異なる層をスピンコーターを用いて積層し、３〜５０μｍの厚さを有する３層の積層体を形成する工程と、前記工程で得られた積層体にレーザを照射してＸＹ方向に切断する工程と、前記工程で切断された積層体を前記基板から剥離する工程と、前記基板から剥離され個々に分割された積層体粒子を、アルカリ可溶性のポリマーを含む液と混合し、各粒子の外側に前記ポリマーから成る被覆層を形成する工程を具備する固形製剤の製造方法であって、前記固形製剤の直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。
【０００８】
本発明の第２の発明は固形製剤の製造方法であり、基板の上に直接または離型層を介して生体接着層をスピンコーターを用いて形成する工程と、前記生体接着層の上に薬剤層をスピンコーターを用いて積層して形成する工程と、前記生体接着層と薬剤層との二重層にレーザを照射してＸＹ方向に切断する第１のレーザ切断工程と、前記第１のレーザ切断工程で切断された二重層の上に、スピンコーターを用いて難水溶性ポリマーから成る層を被覆する工程と、前記難水溶性ポリマーから成る被覆層にレーザを照射し、前記第１のレーザ切断工程と同じ位置でＸＹ方向に切断する第２のレーザ切断工程と、前記第２のレーザ切断工程で切断された積層体を前記基板から剥離する工程と、前記基板から剥離され個々に分割された積層体粒子を、アルカリ可溶性のポリマーを含む液と混合し、各粒子の外側に前記ポリマーから成る被覆層を形成する工程を具備する固形製剤の製造方法であって、前記固形製剤の直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。
【０００９】
本発明の第３の発明は固形製剤の製造方法であり、基板の上に直接または離型層を介してアルカリ可溶性ポリマーからなる層をスピンコーターを用いて形成する工程と、前記アルカリ可溶性ポリマーからなる層の上に生体接着層をスピンコーターを用いて形成する工程と、前記生体接着層の上に薬剤層をスピンコーターを用いて積層して形成する工程と、前記アルカリ可溶性ポリマー層と生体接着層と薬剤層との三重層にレーザを照射してＸＹ方向に切断する第１のレーザ切断工程と、前記第１のレーザ切断工程で切断された三重層の上に、難水性ポリマーからなる層をスピンコーターを用いて被覆する工程と、前記難水性ポリマーからなる被覆層にレーザを照射し、前記第１のレーザ切断工程と同じ位置でＸＹ方向に切断する第２のレーザ切断工程と、前記第２のレーザ切断工程で切断された積層体を前記基板から剥離する工程を具備する固形製剤の製造方法であって、前記固形製剤の直径あるいは辺の長さが５〜１５０μｍであることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、少なくとも薬剤層と生体接着層およびアルカリ可溶性のポリマー層が積層して形成された積層体を、レーザを照射してＸＹ方向に碁盤目状に切断することにより、打ち抜きなどの従来の切断加工方法に比べて加工寸法を大幅に小さくすることができる。そして、極めて微小で非対称な積層構造を有し、かつ端面精度に優れ外観が良好な固形製剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態について説明する。
【００１２】
図１は、固形製剤の第１の実施形態を示す断面図である。図において符号１は薬剤層を示し、この薬剤層１の両面に、難水溶性ポリマーから成るバリヤ層２および生体接着層３がそれぞれ積層して形成されている。また、このようにバリヤ層２と薬剤層１および生体接着層３の３層が積層された積層体の外側に、腸溶層であるアルカリ可溶層４が設けられており、製剤全体は５〜１５０μｍと極めて微小な径（あるいは辺）を有している。
【００１３】
薬剤層１は、水溶性高分子を主な基剤成分とし、薬物を含有する層である。水溶性高分子としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドなどが挙げられる。これらは単独でまたは２種以上の混合物として使用される。
【００１４】
薬物としては、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）、インスリン、カルシトニン、各種のインターフェロン、成長ホルモン、バソプレシンおよびその誘導体など、各種の蛋白・ペプチド薬をはじめとしてあらゆる薬物が挙げられる。
【００１５】
バリヤ層２は、胃酸やその他の消化液にも安定な難水溶性ポリマーにより構成されている。難水溶性ポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレートなどの難溶性セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、パルミチン酸、ステアリン酸などの高級脂肪酸などが挙げられる。
【００１６】
生体接着層３は、生体接着性の物質を含有し、この物質が、小腸粘膜に存在する消化酵素の活性を失活させるとともに、消化管（この場合は小腸）壁の吸収細胞に接着して、粘膜‐細胞間における薬物分子の濃度勾配を長時間にわたって高く維持することにより、高吸収効率化を図る。
【００１７】
生体接着性物質としては、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ペクチン、トラガント、アラビアゴム、酸性多糖類またはその塩、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのポリアクリル酸またはその塩、アクリル酸共重合体またはその塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩などのセルロース誘導体などが挙げられる。
【００１８】
また、薬物の吸収効果をさらに高めるために、生体接着層３に吸収促進剤を含有させることも可能である。吸収促進剤を併用する場合には、薬物と吸収促進剤が常に限られた閉鎖空間内に共存するので、効果を最大限に引き出すことができる。吸収促進剤としては、ラブラゾールＴＭやカプリン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００１９】
腸溶層であるアルカリ可溶層４は、薬物の吸収にとって最も有利なｐＨ（小腸内のｐＨであるアルカリ性）部位に到達してはじめて溶解し、それまでは胃酸などによる薬物の分解を防止する。アルカリ可溶層４は、胃酸に対して安定なアルカリ可溶性のポリマーにより構成されている。
【００２０】
アルカリ可溶性のポリマーとしては、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボシキメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸‐アクリル酸エチルエステル共重合体、メタクリル酸‐メタクリル酸メチルエステル共重合体などが挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を組み合わせて使用される。
【００２１】
アルカリ可溶層４は、少なくとも生体接着層３の外側を覆うように形成することが望ましい。必ずしもバリヤ層２の上に被覆する必要はないが、製剤の外周全体を覆うように形成する方が、後述する効率的な製造方法を採ることができるので有利である。
【００２２】
そして、アルカリ可溶層４が製剤の外周全体を覆うように形成された構造では、バリヤ層２は必ずしも必要ではないが、アルカリ可溶層４が腸内で溶解し、生体接着層３が小腸に付着して持続的に薬物が細胞内に注入されている間は、バリヤ層２が消化液などの攻撃から薬物を保護する働きをする。したがって、バリヤ層２があった方が薬効低下が少なくなる。
【００２３】
次に、このような構造を有する固形製剤を製造する方法を、図面に基づいて説明する。
【００２４】
製造方法の第１の実施形態においては、図２（ａ）に示すように、必要に応じて離型剤（図示を省略。）が塗布されたシリコン、ガラスなどの基板５の上に、難水溶性ポリマーから成るバリヤ層２を形成した後、その上に薬剤層１を形成する。
【００２５】
これらの層を形成するには、難水溶性ポリマーを含む溶液、あるいは水溶性高分子を基剤成分とし薬物を含有する溶液を、スピンコーター、バーコーター、ダイコーターなどの塗布装置を用いてそれぞれ塗布した後、加熱して乾燥する方法が採られる。薄層の形成が可能であることから、スピンコーターによる塗布が最も好ましい。加熱・乾燥の条件は、５０〜８０℃の温度で５〜１０分間加熱することが好ましい。
【００２６】
次いで、図２（ｂ）に示すように、薬剤層１の上に、生体接着性物質を含む溶液を、スピンコーター、バーコーター、ダイコーターなどの塗布装置を用いて塗布した後、５０〜８０℃の温度で５〜１０分間加熱・乾燥して生体接着層３を形成する。こうして、約３〜５０μｍの厚さを有する３層の積層膜が得られる。
【００２７】
次に、図２（ｃ）に示すように、３層積層膜にレーザ６を照射し、ＸＹ方向に切削する。こうして、積層膜を数μｍ〜数十μｍ角の碁盤目状に切断する。レーザ６の照射による切削は、加工幅が狭く、切断代（切溝の幅）が小さいうえに、周囲に切断ひずみを残さない、切断速度が速いなどの利点がある。
【００２８】
レーザとしては、発振波長（λ）が１９０〜６００ｎｍのレーザを使用することが望ましい。具体的には、ＸｅＦエキシマレーザ（λ＝３５１ｎｍ）、ＸｅＣｌエキシマレーザ（λ＝３０８ｎｍ）、ＫｒＦエキシマレーザ（λ＝２４８ｎｍ）、ＡｒＦエキシマレーザ（λ＝１９３ｎｍ）を使用することができる。さらに、Ａｒレーザ＋ＳＨＧ（第２高調波）（λ＝２５７ｎｍ）、ＹＡＧレーザ＋５ＨＧ（第５高調波）（λ＝２１３ｎｍ）、ＹＡＧレーザ＋ＦＨＧ（第４高調波）（λ＝２６６ｎｍ）、ＹＡＧレーザ＋ＴＨＧ（第３高調波）（λ＝３５５ｎｍ）などの高調波レーザを使用することもできる。このような紫外線レーザを使用することにより、切断端面の加工精度を上げることができ、平滑で寸法精度の良好な端面を得ることができる。
【００２９】
次いで、図２（ｄ）に示すように、切溝７が形成された積層膜を基板５から剥離し、個々に分割した後、図２（ｅ）に示すように、分割された粒状の積層体８を、アルカリ可溶性のポリマーを含む液９中に加えて混合し、各積層体８の外周全体にアルカリ可溶性のポリマーから成る被覆層を形成する。
【００３０】
こうして、図１に示す固形製剤が得られる。この固形製剤は、数μｍ〜数十μｍと極めて微小な径を有し、コアである積層体８の端面精度に優れ、良好な外観を有している。なお、この第１の実施形態の製造方法は、バリヤ層２の形成と生体接着層３の形成の工程順を反対にし、生体接着層３、薬剤層１、バリヤ層２の順で形成しても、同様の効果を上げることができる。
【００３１】
本発明の製造方法の第２の実施形態について説明する。この実施形態においては、図３（ａ）に示すように、基板５の上に生体接着層３と薬剤層１を第１の実施形態と同様にして順に形成した後、図３（ｂ）に示すように、生体接着層３と薬剤層１との２層積層膜にレーザ６を照射し、ＸＹ方向に数μｍ〜数十μｍ角の碁盤目状に切断する。
【００３２】
次いで、図３（ｃ）に示すように、切断された２層積層膜の上に、バリヤ物質である難水溶性ポリマーを含む溶液をスピンコーター、バーコーター、ダイコーターなどの塗布装置を用いて塗布した後、加熱・乾燥してバリヤ層２を形成する。こうして、切溝７ａ内を含めて２層積層膜の外周全体を覆うように、バリヤ層２が連続的に形成される。
【００３３】
次いで、図３（ｄ）に示すように、バリヤ層２にレーザ６を照射し、２層積層膜の切溝７ａと同じ位置で生体接着層３を切断する。
【００３４】
次に、こうして新しい切溝７ｂが形成された積層膜を、図３（ｅ）に示すように、基板５から剥離し個々に分割した後、図３（ｆ）に示すように、分割された積層体８を、アルカリ可溶性のポリマーを含む液９中に加えて混合し、各積層体８の外周全体にアルカリ可溶性のポリマーから成る被覆層を形成する。
【００３５】
こうして得られた固形製剤を図４に示す。この固形製剤は、数μｍ〜数十μｍと極めて微小な径を有し、コアである積層体８の端面精度に優れ、良好な外観を有している。また、バリヤ層２が、薬剤層１の上だけでなく、生体接着層３と薬剤層１との２層積層膜の端面を覆うように形成されているので、第１の実施形態により得られた固形製剤に比べて、端面からの薬物の漏洩が少ないという利点がある。
【００３６】
本発明の製造方法の第３の実施形態について説明する。この実施形態においては、図５（ａ）に示すように、基板５の上に離型層（図示を省略。）を介してアルカリ可溶層４と生体接着層３および薬剤層１を順に形成した後、図５（ｂ）に示すように、レーザ６を照射し、ＸＹ方向に数μｍ〜数十μｍ角の碁盤目状に切断する。符号１０ａは切溝を示す。
【００３７】
次いで、図５（ｃ）に示すように、切断された３層積層膜の上に、バリヤ物質である難水溶性ポリマーを含む溶液をスピンコーター、バーコーター、ダイコーターなどの塗布装置を用いて塗布した後、加熱・乾燥してバリヤ層２を形成する。こうして、切溝１０ａを含めて３層積層膜の外周全体を覆うように、バリヤ層２が連続的に形成される。
【００３８】
次いで、図５（ｄ）に示すように、バリヤ層２にレーザ６を照射し、３層積層膜の切溝１０ａと同じ位置でバリヤ層２を切断する。
【００３９】
次に、こうして新しい切溝１０ｂが形成された積層膜を、図５（ｅ）に示すように、基板５から剥離し個々に分割する。こうして得られた固形製剤を図６に示す。
【００４０】
この固形製剤は、薬剤層１の切断端面がバリヤ層２で覆われてており、さらに下面がアルカリ可溶層４になっているため、第１の実施形態により得られた固形製剤に比べて、端面からの薬物の漏洩が少ない。また、第１および第２の実施形態に比べて製造工程が簡単であるという利点がある。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００４２】
実施例１
シリコーン系離型剤（ジメチルポリシロキサン）が塗布されたシリコン基板の上に、スピンコーターを用いて、難水溶性ポリマーであるエチルセルロースのトルエン‐エタノール（８０:２０）溶液（濃度１４重量％）を塗布した後、８０℃で５分間加熱して乾燥した。乾燥後の膜厚は８μｍであった。
【００４３】
次いで、得られた乾燥膜の上に、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウムを配合したインスリンのポリビニルアルコール液をスピンコーターを用いて塗布し、冷凍庫内で１時間放置してインスリン液を凍らせた。次いで、凍ったインスリン液の上に、生体接着性物質であるアルギン酸ナトリウムの水溶液（濃度３重量％）をスピンコーターを用いて塗布した後、２晩低温下で空気を送り込みながら放置することにより、溶媒を留去した。
【００４４】
こうして得られたた３層積層膜に、上面からＡｒＦエキシマレーザ（λ＝１９３ｎｍ）を照射し、３０μｍ角の碁盤目状に切断した。次いで、切断された積層膜をシリコン基板から剥離し切溝から分割した後、分割された粒状の積層体を、アルカリ可溶性ポリマーであるセルロースアセテートトリメリテートの酢酸エチル‐イソプロパノール（８０：２０）混合溶液（濃度１１重量％）中に加えた。そして、メカニカルスターラーにより撹拌しながら混合した後乾燥し、最外層にセルロースアセテートトリメリテートの被覆層を形成した。
【００４５】
こうして、３６μｍ径で端面精度に優れ外観が良好な固形製剤を得られた。
【００４６】
実施例２
実施例１と同様に、シリコン基板の上にエチルセルロースの乾燥膜（膜厚８μｍ）を形成した後、その上に、ポリビニルアルコールを基材としカプリン酸ナトリウムを配合したインスリン液をスピンコーターを用いて塗布し、冷凍庫内で１時間放置してインスリン液を凍らせた。次いで、凍ったインスリン液の上に、実施例１と同様にして、３重量％のアルギン酸ナトリウム水溶液を塗布した後、溶媒を留去した。
【００４７】
次に、得られた３層積層膜に、上面からＡｒＦエキシマレーザ（λ＝１９３ｎｍ）を照射し、３０μｍ角の碁盤目状に切断した。次いで、切断された積層膜をシリコン基板から剥離した後、実施例１と同様にセルロースアセテートトリメリテート溶液中に加え、撹拌・混合した。その後乾燥し、最外層にセルロースアセテートトリメリテートの被覆層を形成した。
【００４８】
こうして、３６μｍ径で端面精度に優れ外観が良好な固形製剤が得られた。
【００４９】
実施例３
離型剤が塗布されたシリコン基板の上に、３重量％のアルギン酸ナトリウム水溶液をスピンコーターを用いて塗布した後、２晩低温下で空気を送り込みながら放置することにより、溶媒を留去した。
【００５０】
次いでその上に、ヒドロキシプロピルセルロースを基材とし、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウムを配合したインスリン液をスピンコーターを用いて塗布し、冷凍庫内で１時間放置してインスリン液を凍らせた。
【００５１】
次に、得られた２層構造膜にＡｒＦエキシマレーザ（λ＝１９３ｎｍ）を照射し、３０μｍ角の碁盤目状に切断した。その後、その上に難水溶性ポリマーであるエチルセルロースの乾燥膜を形成した。乾燥後の膜厚は１８μｍであった。
【００５２】
次いで、こうして得られたエチルセルロース層の上から再びＡｒＦエキシマレーザ（λ＝１９３ｎｍ）を照射し、先の切溝と同じ位置に切溝を入れた。こうして、２層構造膜の上にエチルセルロース層が被覆された積層膜は、３０μｍ角の碁盤目状に切削加工された。次に、こうして再度切削加工がなされた積層膜を、シリコン基板から剥離し切溝から分割した後、分割された積層体を、アルカリ可溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのトルエン‐エタノール（８０:２０）混合溶液（濃度１１重量％）中に加えた。そして、メカニカルスターラーにより撹拌しながら混合した後乾燥し、最外層にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの被覆層を形成した。
【００５３】
こうして、３６μｍ径で端面精度に優れ外観が良好な固形製剤を得られた。この固形製剤は、薬剤層の切断端面がバリヤ層であるエチルセルロース層で覆われているので、実施例１および２で得られた製剤に比べて、端面からの薬物の漏洩が少ないという利点があった。
【００５４】
実施例４
離型剤が塗布されたシリコン基板の上に、アルカリ可溶性ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのトルエン‐エタノール（８０:２０）混合溶液（濃度１１重量％）をスピンコーターを用いて塗布した後乾燥し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート層を形成した。
【００５５】
次いでその上に、３重量％のアルギン酸ナトリウム水溶液をスピンコーターを用いて塗布した後、２晩低温下で空気を送り込みながら放置することにより、溶媒を留去した。
【００５６】
次いでその上に、ヒドロキシプロピルセルロースを基材とし、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリウムを配合したインスリン液をスピンコーターを用いて塗布し、冷凍庫内で１時間放置してインスリン液を凍らせた。
【００５７】
こうして得られた３層構造膜にＡｒＦエキシマレーザ（λ＝１９３ｎｍ）を照射し、３０μｍ角の碁盤目状に切断した。その後、その上に難水溶性ポリマーであるエチルセルロースの乾燥膜を形成した。乾燥後の膜厚は２１μｍであった。
【００５８】
次に、エチルセルロース層の上から再びＡｒＦエキシマレーザ（λ＝１９３ｎｍ）を照射し、先の切溝と同じ位置に切溝を入れた。こうして、３層構造膜の上にエチルセルロース層が被覆された積層膜は、３０μｍ角の碁盤目状に切削加工された。次いで、再度切削加工がなされた積層膜を、シリコン基板から剥離し切溝から分割した。
【００５９】
こうして、３０μｍ径で端面精度に優れ外観が良好な固形製剤を得られた。この固形製剤は、薬剤層の切断端面がバリヤ層であるエチルセルロース層で覆われてており、さらに下面がアルカリ可溶層になっているため、実施例１および２で得られた製剤に比べて、端面からの薬物の漏洩が少なく、また実施例１〜３に比べて製造工程が簡単であるという利点があった。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明によれば、極めて微小で非対称な積層構造を有し、かつ端面精度に優れ外観が良好な固形製剤を得ることができる。したがって、この固形製剤によれば、遺伝子組み換え蛋白薬、高分子薬、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、セフェム系抗生物質、ペプチド系抗生物質、抗ウイルス薬、制癌剤）などの経口投与後の吸収率を大幅に高めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】固形製剤の第１の実施形態を示す断面図である。
【図２】固形製剤を製造する方法の第１の実施形態を説明するための断面図である。
【図３】固形製剤を製造する方法の第２の実施形態を説明するための断面図である。
【図４】第２の実施形態により製造された固形製剤の構造を示す断面図である。
【図５】固形製剤を製造する方法の第３の実施形態を説明するための断面図である。
【図６】第３の実施形態により製造された固形製剤の構造を示す断面図である。
【符号の説明】
【００６２】
１…薬剤層、２…バリヤ層、３…生体接着層、４…アルカリ可溶層、６…レーザ、８…積層体、９…アルカリ可溶性ポリマーを含む液。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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