(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性フィルム形成剤；ならびにイトラコナゾールおよびフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールおよびフルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の抗真菌剤、およびシクロピロックスおよび／またはシクロピロックスの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の抗真菌剤からなる活性成分配合物；を含む足指爪および手指爪の真菌感染の予防および治療処置用局所的製剤。
【請求項２】
抗真菌剤が、シクロピロックスとイトラコナゾール、またはシクロピロックスとフルコナゾールである請求項１記載の製剤。
【請求項３】
生理的に許容されるラッカー基剤として、硝酸セルロース、ポリビニルアセテートおよび部分加水分解ポリビニルアセテート、一方ではビニルアセテートおよび他方ではアクリル酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノアルキルエステルのコポリマー、一方ではビニルアセテートおよび他方ではクロトン酸およびビニルネオデカノエートまたはクロトン酸およびビニルプロピオネートの三成分系コポリマー、メチルビニルエーテルおよびモノアルキルマレエートとくにマレイン酸モノブチルエステルのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルおよびアクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸またはアクリル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー、ポリビニルアセテートおよびポリビニルブチラール、アルキル置換ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、オレフィンと無水マレイン酸のコポリマーからのアルキルエステル、およびロジンとアクリル酸の反応生成物を基とするフィルム形成剤（エステル中のアルキル基は通常、短鎖であって４個を越えない炭素原子を有する）からなる請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
水不溶性フィルム形成剤として、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸エステルとメタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルクロリド部分とのコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノブチルのコポリマー、ポリビニルブチラールのポリマーと硝酸セルロースまたはメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーからなる請求項３記載の製剤。
【請求項５】
シクロピロックス０.２５〜２０重量％、およびイトラコナゾールおよびフルコナゾールの群からの抗真菌剤０.０５〜１０重量％を含む請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
溶解された形態の生理学的に許容されるラッカー基剤を抗真菌剤と混合し、さらに必要に応じて製剤を処理することからなる請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項７】
足指爪および手指爪の真菌感染の予防および治療処置用医薬を製造するための請求項１〜５のいずれかに記載の製剤の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の水不溶性フィルム形成剤、イトラコナゾールおよびフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールおよびフルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の抗真菌剤、およびシクロピロックスおよび／またはシクロピロックスの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の抗真菌剤の、足指爪および手指爪の真菌感染の予防および治療処置用局所的医薬製剤の製造のための使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の製剤の化粧料における使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、局所的および全身的抗真菌活性成分および生理学的に許容されるラッカー基剤の配合物からなる製剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
足指爪および手指爪の真菌感染（爪真菌症）は世界中で流行している。自然に治癒する傾向のないこの慢性的病的実体は、とくに高度に開発された工業国で重要性が増大している。爪真菌症は40％までの割合を構成する最も一般的な爪の障害である。爪真菌症の有病率は現時点では2.8％〜8.4％といわれている。爪の真菌症は現在、すべての皮膚疾患の約30％を占めている。疫学的研究では、足部白癬を有する患者の20〜30％は爪真菌症でもあることを示している。
【０００３】
多くの患者は、爪真菌症がはっきり見える手の爪にある場合にはとくに、彼らの社会的接触に制限を感じている。さらに、病的現象は触知性、運動性および手作業能力に制限を生じる可能性がある。処置の必要性はまた、爪真菌症が感染源として爪から自由な皮膚への疾患の蔓延に寄与するという事実からも要求される。さらに、それらは感染危険集団の絶えざる増大を示している。
【０００４】
1990年代の始めから、爪真菌症の治療に多くの新しい処置方法が開発されてきた。これらは、一方では新規な全身的に活性な抗真菌剤たとえばイトラコナゾール（米国特許4,267,179参照）、(E)-N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-N-メチル-1-ナフタレンメタンアミン（テルビナフィンとも呼ばれる）およびα-(2,4-ジフルオロフェニル)-α-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-エタノール（フルコナゾールとも呼ばれる）であるが、爪真菌症の処置をさらに有望にするのは局所的に使用されるラッカー製剤でもある。
【０００５】
全身的治療では、ときに医薬の重篤な望ましくない副作用を招くことが経験的に示されている。これらの医薬は血液循環を介して感染部位に到達しなければならないので、ある種の環境では生命の危険を伴うことがある。副作用および他の医薬との相互作用は、とくに多重疾患が複合している多くの高齢者患者の場合には回避できない。全身的抗真菌剤はさらに他の望ましくない付随作用、たとえば処置可能な病態範囲のずれ、または場合により信頼できない吸収を伴う。
【０００６】
ごく最近になり、著しい爪真菌症を有する患者に対する全身的イトラコナゾールまたはテルビナフィン治療を組み合わせた抗真菌剤含有ラッカー製剤によって様々な試験が行われてきた。結果は、重篤な爪真菌症の治療のための、局所的なラッカー製剤とイトラコナゾールまたはテルビナフィンの全身的投与の組み合わせがイトラコナゾールおよびテルビナフィンの単独治療に比べて明らかに優れていることを示している。今日までの結果は、爪真菌症の全身的治療における失敗の割合は局所的に活性な抗真菌剤含有ラッカー製剤と全身的に活性な抗真菌剤の併用療法によりかなり低下させることができることを指示している。
【０００７】
爪真菌症における局所的および全身的抗真菌剤の併用処置の欠点は、この治療戦略でも、患者にはそれに関連したすべての副作用系について依然として抑圧があることである。この場合他の重要な欠点は、少量の全身的抗真菌剤が足爪または手爪に到達しなければならないことである。さらに、全身的抗真菌剤たとえばイトラコナゾールを治療有効濃度で足爪または手爪に適用するための方法は今日でもきわめて複雑で激烈な治療でのみ可能である（WO 96/19186）。
【０００８】
【発明の開示】
本発明の目的は、爪真菌症の上述の局所的／全身的併用療法に伴う既知の欠点のない製剤を提供することにある。
【０００９】
全身的抗真菌剤たとえばイトラコナゾールは、局所的な適用では、爪ケラチンの硫黄架橋の破壊後、尿素の付加によってのみ爪に十分な濃度で浸透するという現存の技術的偏見（WO 96/19186）に反して驚くべきことに、ラッカー基剤中に局所的抗真菌剤と全身的抗真菌剤を併用すれば、局所適用後、上述の方法および付加によらないで治療有効濃度が爪を通して浸透することを見出したのである。さらに、全身的抗真菌剤で処置された患者は足指爪または手指爪に比較的低濃度の抗真菌剤を示すのみである。
【００１０】
したがって、本発明は局所的および全身的に抗真菌活性を示す成分の配合物を生理学的に許容されるラッカー基剤中に含有してなる医薬製剤に関する。
【００１１】
本発明はとくに、水不溶性フィルム形成剤；イトラコナゾール、テルビナフィンおよびフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾール、テルビナフィンおよびフルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の全身的抗真菌剤；およびシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンおよび／またはシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の局所的抗真菌剤；または上述の抗真菌剤もしくはそれらの塩の少なくとも２種以上の混合物からなる医薬製剤に関する。
【００１２】
好ましい医薬製剤は、抗真菌剤としてシクロピロックス（6-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドンとも呼ばれる）およびイトラコナゾール、またはブテナフィン塩酸塩およびフルコナゾール、またはシクロピロックスおよびフルコナゾール、またはアモロルフィン塩酸塩およびテルビナフィン塩酸塩からなる。
【００１３】
上述の局所的または全身的抗真菌剤は遊離型および生理学的に耐容性のある塩のいずれとしても使用される。塩に有機塩基が用いられる場合は、好ましくは、低揮発性、たとえば低分子量のアルカノールアミンたとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、N-エチルエタノールアミン、N-メチルジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミノエタノール、2-アミノ-2-メチル-n-プロパノール、ジメチルアミノプロパノール、2-アミノ-2-メチル-プロパンジオール、トリイソプロパノールアミンを使用することができる。上述の低揮発性の塩基にはさらに、たとえばエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ドデシルアミン、N,N-ジメチルドデシルアミン、ステアリルアミン、オレイルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、N-エチルベンジルアミン、ジメチルステアリルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペラジン、4-メチルシクロヘキシルアミン、N-ヒドロキシエチルモルホリンがある。四級アンモニウム塩ヒドロキシドたとえばトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドまたはテトラエチルアンモニウムヒドロキシドも、グアニジンおよびその誘導体とくにアルキル化生成物と同様に使用することができる。しかしながら、塩形成物質としてはたとえば低分子量アルキルアミンたとえばメチルアミン、エチルアミンまたはトリエチルアミンを使用することも可能である。無機陽イオンとの塩、たとえばアルカリ金属塩、とくにナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩とくに塩酸塩、アルカリ土類金属塩、とくにマグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに二重乃至四重電荷陽イオンとの塩、たとえば亜鉛、アルミニウムまたはジルコニウム塩も本発明に使用される化合物に適している。
【００１４】
本発明はさらに、足爪および手爪の真菌感染の予防的および治療的処置用の局所的医薬製剤を製造するための、生理学的に許容されるラッカー塩基中局所的および全身的抗真菌活性成分配合物の使用に関する。
【００１５】
本発明はまた、水不溶性フィルム形成剤；イトラコナゾール、テルビナフィンおよびフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾール、テルビナフィンおよびフルコナゾールの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の全身的抗真菌剤；およびシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンおよび／またはシクロピロックス、6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-1-ヒドロキシ-4-メチル-2(1H)-ピリドン、アモロルフィンおよびブテナフィンの生理学的に耐容性ある塩の群からの少なくとも１種の局所的抗真菌剤；または上述の抗真菌剤もしくはそれらの塩の少なくとも２種以上の混合物を足爪および手爪の真菌感染の予防または治療用局所医薬製剤を製造するための使用に関する。
【００１６】
本発明による局所的および全身的活性成分のラッカー製剤中における含量は、各活性成分の構造、すなわちラッカーフィルムからのその放出、爪に対するその浸透性およびその抗真菌性に依存する。
【００１７】
爪ラッカーすなわち溶媒含有使用形態として用いられる爪真菌症治療用の本発明の医薬製剤には、局所的活性成分を一般に0.25〜20重量％、好ましくは2〜15重量％を存在させる。「全身的」活性成分の含量は一般的に0.05〜10重量％、好ましくは0.1〜5重量％である。
【００１８】
本発明の爪ラッカーは、必要な成分として溶媒または溶媒混合物に溶解した活性成分とは別に、製剤の乾燥後、爪上に水不溶性のフィルムを形成する１または２種以上のフィルム形成剤が溶解される。
【００１９】
フィルム形成剤として適当な物質は、硝酸セルロースまたはたとえば化粧料に慣用されるような生理学的に許容されるポリマーをベースとし、好ましくは硝酸セルロースとの混合物である。たとえば、ポリビニルアセテートおよび部分加水分解ポリビニルアセテート、一方ではビニルアセテートおよび他方ではアクリル酸またはクロトン酸またはマレイン酸モノアルキルエステルのコポリマー、一方ではビニルアセテートおよび他方ではクロトン酸およびビニルネオデカノエートまたはクロトン酸およびビニルプロピオネートの三成分系コポリマー、メチルビニルエーテルおよびマレイン酸モノアルキルとくにマレイン酸モノブチルエステルのコポリマー、脂肪酸ビニルエステルおよびアクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー、N-ビニルピロリドン、メタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸またはアクリル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキルエステルのコポリマー、ポリビニルアセテートおよびポリビニルブチレート、アルキル置換ポリ-N-ビニルピロリドン、オレフィンと無水マレイン酸のコポリマーからのアルキルエステル、およびロジンとアクリル酸の反応生成物を挙げることができる。エステル中のアルキル基は通常、短鎖であって４個を越えない炭素原子を有する。
【００２０】
使用に好ましい製剤は、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドのコポリマー、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルとトリメチルアンモニウムエチルメタクリル酸エステルクロリドの部分とのコポリマー、メチルビニルエーテルとマレイン酸モノブチルのコポリマー、ポリビニルブチラールと硝酸セルロースのコポリペプチドまたはメタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーからなる群からの水不溶性フィルム形成剤からなる。
【００２１】
適当な生理学的に許容される溶媒は、化粧料に慣用される炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトンおよびエステルのような物質、とくに1価アルコールの酢酸エステルたとえば酢酸エチルおよびブチルエステルであり、適宜、芳香族炭化水素たとえばトルエンおよび／またはアルコールたとえばエタノールもしくはイソプロパノールと混合する。
【００２２】
溶媒の組み合わせがラッカーまたはラッカーフィルムの乾燥時間、伸展性および他の重要な性質にきわめて重要であることはよく知られている。溶媒系は好ましくは、低沸点溶媒（沸点100℃までの溶媒）および中等度の沸点の溶媒（沸点150℃までの溶媒）の至適混合物であり、これに適宜、小さい比率の高沸点溶媒（沸点200℃までの溶媒）を加える。
【００２３】
本発明による爪ラッカーにはさらに、化粧料に慣用される添加物たとえばフタレートもしくはカンファーベースの可塑剤、染料および着色色素、真珠光沢物質、沈降防止剤、スルホンアミド樹脂、ケイ酸塩、芳香性物質、湿潤剤たとえばジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラノリン誘導体、光保護物質たとえば2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン、抗菌活性を有する物質、ならびに角質溶解性および／または角質可塑性作用のある物質たとえば尿素、アラントイン、酵素およびサルチル酸から構成することができる。
【００２４】
着色または色素を添加した爪ラッカーは、たとえば本発明による製品が患者の審美的感性に適し、爪に存在する変化を他人に直接見せないという利点がある。
【００２５】
水不溶性爪ラッカーの製造方法は溶解された形態の生理学的に許容されるラッカー基剤を抗真菌剤と混合し、必要に応じて製剤をさらに処理することからなる。
【００２６】
本発明の医薬製剤中には一般に、各場合不揮発性成分の量、すなわちフィルム形成剤、色素、可塑剤および適宜存在する他の不揮発性添加物、ならびに使用された抗真菌剤の総量に基づいて抗真菌剤2〜80重量％、好ましくは10〜60重量％、とくに20〜40重量％の量を加える。
【００２７】
本発明のラッカー製剤によれば、全身的な副作用および薬物相互作用を生じることなく爪真菌症を処置によって完全に治癒させることが可能である。今日までの治療経験に照らして、これは例外的に重要な所見である。本発明の医薬製剤の更なる利点は処置がかなり短縮されることである。これは、とくにかなり高濃度の全身的抗真菌剤を爪に適用後に示される。
【００２８】
本発明の製剤はまた爪真菌症に対する予防にも適している。これは真菌による汚染の場合に真菌により生じる爪感染の蔓延がないように活性成分の十分に大量な沈着によって達成される。予防に使用される医薬製剤は治療に用いられる抗真菌剤の少量からなる。活性成分は一般に好ましくは、爪真菌症の医薬製剤中に0.25〜4重量％、好ましくは1〜4重量％の量で爪ラッカーとして、すなわち溶媒含有使用形態で用いられる。「全身的」活性成分の含有量は一般に0.05〜3重量％、好ましくは0.1〜1重量％である。全身的な単独療法に比べて、活性成分の適当な沈着を形成するためにはかなり少量の物質を要する。
【００２９】
本発明はまた本発明の製剤の化粧料としての使用に関する。
【００３０】
【実施例】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。とくに他の指示がない限り、量は重量に基づくものである。
【００３１】
実施例１
アモロルフィン塩酸塩                                        5.0％
テルビナフィン塩酸塩                                        2.5％
アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルとトリメチル
アンモニウムメタクリレートクロリド部分とのコポリマー（た
とえばEUDRAGIT RL 100）                                    20.0％
イソプロピルミリステート                                    2.5％
イソプロピルアルコール                                     70.0％
【００３２】
実施例２
ブテナフィンアモロルフィン塩酸塩                            5.0％
フルコナゾール                                              5.0％
メチルビニルエーテルとモノブチルマレエートのコポリマー     25.0％
96％エタノール                                             65.0％
【００３３】
実施例３
シクロピロックス                                            8.0％
イトラコナゾール                                            0.5％
イソプロピルミリステート                                    5.0％
1,2-プロピレングリコール                                    4.0％
メチルビニルエーテルとモノブチルマレエートのコポリマー      7.5％
酢酸エチル                                                 25.0％
イソプロピルアルコール                                     50.0％
【００３４】
実施例４
シクロピロックス                                            7.5％
フルコナゾール                                              5.0％
メチルビニルエーテルとモノブチルマレエートのコポリマー     15.0％
酢酸エチル                                                 30.0％
96％エタノール                                             42.5％
【００３５】
実施例５
本発明による製剤を適用後、活性成分の組み合わせを爪において、志願者の爪を切って得られた爪末端部を抽出してHPLCにより測定した。６週間の２×１週の処置後、実施例３の製剤について次の値が見出された。
イトラコナゾール                800 ng/ｇ爪
シクロピロックス                140μg/ｇ爪
３ヶ月間毎日100mgのイトラコナゾールを経口投与後、先行技術では爪板末端部におけるイトラコナゾールの濃度は100ng/ｇ爪であることが明らかにされた。したがって、本発明の製剤によれば短時間で、全身処置によるよりも約８倍高いイトラコナゾールの爪濃度を達成することが可能であった。
【００３６】
実施例６
２週間の２×１週の処置後、実施例４の製剤について次の値が見出された。
フルコナゾール                   17μg/ｇ爪
シクロピロックス                 92μg/ｇ爪