(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次ぎの化合物：
１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタン、
１，３−ビス（ピペリドン−１−イル）ブタン及び
１，３−ビス（カプロラクタム−１−イル）ブタン
から選択されている少なくとも１種の１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物からなる、製薬学的薬剤用溶剤。
【請求項２】
１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物が１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンである、請求項１記載の製薬学的薬剤用溶剤。
【請求項３】
全身的使用のための請求項１記載の製薬学的薬剤用溶剤。
【請求項４】
非経口的使用のための請求項１記載の製薬学的薬剤用溶剤。
【請求項５】
注射のための請求項４記載の製薬学的製剤用溶剤。
【請求項６】
カプセルの内容物における溶剤である、請求項３記載の製薬学的製剤用溶剤。
【請求項７】
次ぎの化合物：
１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタン、
１，３−ビス（ピペリドン−１−イル）ブタン及び
１，３−ビス（カプロラクタム−１−イル）ブタン
から選択されている少なくとも１種の１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物と、該１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物又は該１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物と他の溶剤の混合物中に溶解された少なくとも１種の作用物質とを含有する製薬学的薬剤。
【請求項８】
１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物が１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンである、請求項７記載の製薬学的薬剤。
【請求項９】
注射の製薬学的製剤の形における請求項７記載の製薬学的薬剤。
【請求項１０】
１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物及び少なくとも１種の作用物質を含有する、カプセルの形における請求項７記載の製薬学的薬剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン及び製薬学的薬剤及び化粧料における溶剤としてのこのものの使用に関する。
薬剤の最適な投与形の開発の際には、良好な生物学的利用可能性に対する要求が重要になる。このためには一般に使用された作用物質の溶液が、注射製剤、液状の経口剤形又は例えば軟質ゼラチンカプセル製剤であるかどうかには関係なく、極めて有利な条件を提供する。
しかし多くの薬剤は水溶性があまりに小さいので、例えば水溶液の形で非経口的に投与することができない。したがってしばしば別の溶剤、例えば有機、水性／有機又は油状溶剤を必要とすることになる。
適当な溶剤の選択の際には、特定の要件の満足を考慮することが重要である。使用される溶剤は毒性があってはならないし、また同溶剤はその中に溶解された作用物質の毒性を高めてもいけない。もちろん溶剤は作用物質と相溶性でなければならずかつ不活性化又は分解をもたらしてはならない。さらに溶剤は刺戟、感作又はアレルギー反応の原因となってはならず、また熱滅菌のためにも適していることが要求される。非経口用には粘度は、比較的細い針で注射を行うことができるように十分に低くなければならない。
また他の溶剤、例えば生理学的食塩水又は注射製剤の製造用注入溶液又は軟質ゼラチンカプセル製剤の油状キャリヤーとの混和性も重要である。
水の他に公知の溶剤は、例えば低分子ポリエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、エタノール、グリセリン、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド又は中性油、例えばパラフィン、ひまし油又は飽和植物脂肪酸のトリグリセリド混合物である。
しかし前記溶剤の特性は常に満足なものではない。すなわち他の溶剤との混和性は限定されている可能性があるか又は作用物質を溶解するために必要な溶剤の容積が極めて大きくて、生理学的許容性はもはや保証されていない。例えば広く使用されるプロピレングリコールは脂肪油と混和できない。ベンジルアルコールは水中で４％しか溶解しないという欠点を有する。グリセリンはなるほど水と混和可能であるが、脂肪油中での溶解度は十分ではない。またグリセリンに関して最高に使用可能な濃度は許容性の理由から約５％に限定されている。ジメチルアセトアミドは極めて良好な溶解特性を有するが、許容性は比較的不良であり、人間での使用は相当に危険である。
ピロリドン誘導体、例えば２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン及びヒドロキシエチルピロリドンを溶剤又は補助溶剤として使用することも公知である。
ヨーロッパ特許出願公開第２７１３７４号明細書は例えば獣医学的使用のための水性抗生性組成物を記載しているが、この場合にはテトラサイクリンがＮ−（ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン中に溶解される。
ヨーロッパ特許出願公開第６２６１７１号明細書は、オキシテトラサイクリン又はドキシサイクリンの静脈内又は筋肉内投与のための注射溶液を開示しているが、この場合には溶剤相はＮ−メチルピロリドン及び／又は２−ピロリドンから形成されている。
２−ピロリドン及びＮ−メチル−２−ピロリドンから成る混合物は、人間及び動物の美容的及び治療的処理のための薬剤の製薬学的キャリヤーの特徴を示しており、これはドイツ連邦共和国特許第２６１５１４０号明細書に記載されている。
ピロリドン誘導体を基剤とする上記の配合物は、良好な溶解性を有しているが、薬剤に対して立てられた高い要求を満足していない、それというのも生理学的許容性が十分に満足されていないからである。さらに吸収時間も比較的長く、それによって得られる血清水準も改良の余地がある。
また従来の技術水準で記載されたビス−又はポリ−（Ｎ−ピロリドニル）アルカンは製薬学的溶剤に対して立てられた高い要件を満足させない。すなわち米国特許第３，９８９，８１５号明細書による不斉の（asymetrisch）ポリピロリドニル化合物はそもそも溶剤としての使用のために意図されたものではなく、分散剤としてのみ使用されている。局所的に投与される製薬的薬剤のキャリヤーとして米国特許第５，３２６，８８０号明細書に記載されたビス−（Ｎ−ピロリドニル）アルカンは多くの作用物質を限定された程度でしか溶解しない。したがって該化合物は、作用物質の良好な溶解度が重要である製薬学的製剤にとっては適当ではない。
したがって本発明は、使用される作用物質に対する顕著な溶解能力の他に、他の溶剤との優れた混和性及び良好な生理学的許容性を提供する製薬学的製剤用溶剤を製造するという課題を基礎とする。
ところで意外にも、特定の、好ましくは不斉の１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンが水中で難溶の多数の作用物質を著しく溶解し、さらにこのものが他の常用の製薬学的溶剤とあらゆる割合で混和されうるために普遍的に使用されうることが判明した。本発明の化合物は化学的に不活性でありかつ高い生理学的許容性を有している。
本発明の対象は、一般式Ｉ：
0004658270.tif 000002
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基は相互に無関係に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表しかつこれらの基の少なくとも１つは水素を表さず、（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ′）は同じか又は異なっていて、Ｎ−ラクタミル基を表す］で示される少なくとも１種の１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンの、製薬学的薬剤又は化粧料における溶剤としての使用である。
“アルキル”という表現は直鎖又は枝分れアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ10−アルキル、特にＣ１〜Ｃ６−アルキル、特に好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等を包含する。
“シクロアルキル”は環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルならびに多環式基、例えばノルボルニル、カンフィル、ピナニル又はデカヒドロナフチルを包含し、この際単環式基及び多環式基は１個以上のＣ１〜Ｃ４−アルキル基によって置換されていてもよい。
“アリール”という用語は芳香族基、好ましくはナフチル、特にフェニルを包含する。
“アラルキル”は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン単位を介して基本骨格に結合されているアリール基を意味する。“アラルキル”は好ましくはベンジルを表す。
“アルキレン”は、線状又は枝分れの二価アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキレン、特にＣ１〜Ｃ４−アルキレン、例えばメチレン、１，１−及び１，２−エチレン、１，１−、１，２−、１，３−及び２，２−プロピレン、２−メチル−１、１−プロピレン等を意味する。
“Ｎ−ラクタミル”という用語は、下記のラクタムがＣ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基又はハロゲンで置換されており及び／又は芳香族化合物と縮合されていてもよく及び／又は他のヘテロ原子、好ましくは窒素又は酸素をラクタム環中に含有していてもよい、Ｎ−置換された単環式又は多環式のラクタムを表す。特に好ましいＮ−ラクタミル基はピロリドン、ピペリドン、δ−又はε−カプロラクタム、オキサゾリジン−４−オン又はテトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オンから誘導され、特にピロリドンから誘導される。
製薬学的薬剤で溶剤として好ましく使用される本発明の１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンにおいては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基の少なくとも１個はアルキル基を表し、他方これらの基の残りのものは水素を表す。
特に、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基の１個だけが水素を表さず、この場合Ｒ１が好ましく、特にアルキルを表す、式Ｉの化合物が適当である。
特別な実施態様では、１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタン、つまりＲ１がメチル基を表す式Ｉの化合物を使用する。
式Ｉ中のラクタミル基（ＮＬａｃ）又は（ＮＬａｃ′）は同じか又は異なっていてもよいが、好ましくは同じである。
製薬学的製剤における溶剤として使用するための特別な種類の化合物は、不斉中心を有しないような前記種類の化合物である。このような化合物は、置換されたプロピレン単位それ自体が不斉でありかつ／又はラクタミル基ＮＬａｃ及びＮＬａｃ′が異なっていることによって得られる。プロピレン単位が不斉でありかつ２個のラクタミル基が同じ物を表す化合物が好ましい。
次ぎの化合物が極めて特に好ましい：
１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタン
１，３−ビス（ピペリドン−１−イル）ブタン
１，３−ビス（カプロラクタム−１−イル）ブタン
１，３−ビス（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−１−イル）ブタン
１，３−ビス（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）ブタン
１−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピペリドン−１−イル）ブタン
３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピペリドン−１−イル）ブタン
１−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン
３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン
１−（カプロラクタム−１−イル）−３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）ブタン
３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）ブタン
１−（カプロラクタム−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン
３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン
１−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（ピペリドン−１−イル）ブタン
３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピペリドン−１−イル）ブタン
１−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン
３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン
１−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン
３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン
１−（ピペリドン−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン
３−（ピペリドン−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン
１−（ピペリドン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン
３−（ピペリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン
１−（ピロリドン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン
３−（ピロリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン。
本発明に適する上記の若干の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有しており、したがって種々の立体化学的な形で存在しうる。本発明の対象は個々の異性体（鏡像異性体又はジアステレオマー）及びそれらの混合物である。
一般式Ｉを有する化合物の製造は、原則として公知である。すなわちBreitenbach et al.（Naturwissenschaften  ４２，１９５５，１５５；４４０）は、Ｎ−ビニルピロリドンを酸性反応条件下で二量化し、次ぎに得られた１，３−ビス−（Ｎ−ピロリドニル）−１−ブテンを水素化して１，３−ビス−（Ｎ−ピロリドニル）ブタンを生成することを記載している。この手順によれば、図式Ｉにより一般式ＩＩａ及びＩＩｂ［式中Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは相互に無関係に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表しかつ（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ′）は上記のラクタミル基を表す］で示されるビニルラクタムの酸性接触反応によって、一般式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｄのプロペンを製造することができる。次ぎに化合物ＩＩＩａ〜ＩＩＩｄを水素化によって一般式Ｉａ〜Ｉｄの相応の化合物に変える。化合物Ｉａ〜Ｉｄは、式Ｉにおいて隣接する炭素に存在する２個の基、例えばＲ１及びＲ５が水素を表す化合物に相応する。一般式ＩＩの２種のビニルラクタムの混合物を使用する場合には、混合された反応生成物ならびにビニルラクタムＩＩとそれ自体の反応の２種の生成物が得られる。化合物はプロペンＩＩＩａ〜ＩＩＩｄの段階及び最終生成物Ｉａ〜Ｉｄの段階で分離されうるが、これは本発明の溶剤を製造するために常に必要ではない。好ましくはこのようにして、ビニルラクタムＩＩａ又はＩＩｂとそれ自体との反応によって得られる化合物Ｉ（Ｉａ及びＩｂ）は製造される。
0004658270.tif 000003
使用される一般式ＩＩａ又はＩＩｂのビニルラクタムは公知であるか又は公知のビニルラクタムＩＩの製造を基礎とする一般的方法により製造することができる。一般式ＩＩの化合物におけるオレフィン二重結合の配置に関しては制限はない。
ビス−（Ｎ−ラクタミル）−プロペンＩＩＩを生成するビニルラクタムＩＩの反応は、プロトン酸、リュイス酸触媒又はチーグラー触媒を用いるオレフィンの酸性接触二量化の常用の方法により行うことができる（例えばJ.March,Advanced Organic Chemistry 3rded.,S.７０９及びそこに引用された文献を参照）。反応は塊状で（in Substanz）も、不活性溶剤中、例えばＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素、トルオールのような芳香族化合物、エーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、又は求電子反応にとって適当なその他の溶剤中でも行うことができる。好ましい触媒は強いプロトン酸、相応の求核性陰イオンを有するようなもの、すなわち硫酸、スルホン酸、例えばｐ−トルオールスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸又は塩化水素である。酸は好ましくはビニルラクタムに対する不足当量的量（substoechiometrischer Menge）で、特に触媒量で、特に好ましくは５モル％までの量で使用する。反応は好ましくは−２０〜＋６０℃の範囲、特に１０〜４０℃の範囲の温度で行う。
次ぎの水素化工程は、オレフィン二重結合の水素化の通常の方法（J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd ed.,S.６９１〜７０８及びそこに引用された文献）により、好ましくは遷移金属触媒による水素の接触水素化によって行うことができる。ＩＩＩのプロペン部分の二重結合はそのエナミン特性のために、より少ない反応性の他の二重結合の存在で前記二重結合を選択的に水素化することを許す高い反応性を有する。
１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンを生成する他の方法は、一般式ＩＶ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はＩに関して上記したものを表す］の１，３−ジアミンと適当なラクトンとの反応である（図式ＩＩを参照；ＯＬａｃはその都度のＮ−ラクタミル基（Ｎ−Ｌａｃ）に相応するラクトンを表す）。
0004658270.tif 000004
米国特許第５，３２６，８８０号明細書には、この手順が１，３−ビス−（Ｎ−ピロリドニル）ペンタンの製造を例にして記載されている。そこに記載された手順を一般式Ｉの本発明の化合物の製造に適用することができる。
一般式Ｉの化合物を製造するための他の可能性は一般式Ｖ［式中同じか又は異なっていてもよいＸ及びＹは、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、トシラ−ト、ブロシラ−ト又はトリフルオロメタンスルホネートを表しかつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記のものを表す］の１，３−官能化化合物から出発する。このような化合物は適当なＮ−ラクタミル陰イオンと反応されて一般式Ｉの１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンを生成する（図式ＩＩＩ）。それぞれのラクタミル陰イオン（ＮＬａｃ）−は一般にラクタム（Ｎ−ＮＬａｃ）を適当な塩基、例えばアルカリ金属−又はアルカリ土類金属水酸化物、アルコラート、アルカリ金属水素化物又は−アミドで処理することによって得られる。化合物Ｖとラクタムの陰イオンとの反応は、アミドのＮ−アルキル化の常法（J.March,Advanced Organic Chemistry,3rded.,S.３７７以下及びそこに引用された文献を参照のこと）により行うことができる。この場合１，３−ジ−官能化化合物Ｖは塩基の存在でラクタムと又は予め形成されたラクタムの陰イオンと反応させることができる。Ｘ及びＹがそれらの反応性に関して異なる場合には、特に後者の場合には異なるラクタミル基を有する一般式Ｉの化合物を得ることができる。
0004658270.tif 000005
適当な１，３−二官能化化合物は、有機合成でしばしば使用される出発物質であり、例えばアルドールから出発して公知法による官能基の変化によって又はシクロプロパンから出発してシクロプロパン単位のハロゲン化分解によって得られる。
また本発明の対象は、一般式Ｉａ：
0004658270.tif 000006
［式中（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ′）は同じであるか又は異なっていて、Ｎ−ラクタミル基を表す］で示される１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンである。
前記化合物のＮ−ラクタミル基は、好ましくは特に未置換のピロリドン、ピペリドン、δ−又はε−カプロラクタム、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン又はオキサゾリジン−４−オンから誘導される。特にピロリドン、ピペリドン又はε−カプロラクタムが好ましい。（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ′）は好ましくは同じものを表す。
Ｎ−ラクタミル基は好ましくはピロリドンを表す。しかしまた少なくとも１個のＮ−ラクタミル基、特に同じか又は異なっていてもよい２個のＮ−ラクタミル基が少なくとも６員の環を有する場合には、重要な化合物が得られる。
本発明による、溶剤としての一般式Ｉの１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンの使用は、作用物質が溶解された形で使用される、当業者に公知のすべての製薬学的製剤に拡張される。このような製剤は、経口的、眼科学的、直腸的、非経口的（例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹膜内、胸内、動脈内、心臓内、髄腔内、滑液嚢内等）、関節内、局所的、経鼻的又は頬側的に投与することができる。適当な剤形はカプセル、例えば軟質ゼラチンカプセル、塗擦剤、ローション、塗布剤、クリーム、軟膏、ゲル、滴剤、自動噴射剤及び噴霧剤を包含する。
特に本発明の化合物は、全身的使用、特に非経口的及び局所的使用のための製薬学的薬剤の調製の際に使用する。特に式Ｉの化合物は、注射可能な生成物、例えば注射製剤及び注入製剤及びカプセル、例えば軟質ゼラチンカプセルの含有物における溶剤として特に適当である。特に本発明の化合物をポリビニルピロリドンと組合わせて得られる非経口的製剤が有利であると判明した。ポリビニルピロリドンの含分は好ましくは該組合せ物の全重量に対して１〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％の範囲にある。このような組合せ物を使用する場合には、長い持続作用を有する非経口的製剤、特に注射可能の生成物を製造することができる。
局所的製剤の場合には、本発明の化合物は作用物質の吸収を促進する。
また本発明の対象は、少なくとも１種の一般式Ｉの１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンを含有する製薬学的薬剤である。製薬学的薬剤は本発明のこれらの化合物の他に少なくとも１種の作用物質、場合により他の常用のキャリヤー及び／又は助剤を含有する。
用量単位の作用物質量及び濃度は広い範囲で変化してよい。唯一つの条件はそれらが所望の効果を得るために十分であるということである。また作用物質の組合せ物も使用することができる。本発明の範囲の作用物質はまたビタミン及びミネラル、ならびに植物処理剤及び殺虫剤も包含する。本発明による作用物質にはまたペプチド治療薬も含まれる。特に親水性作用物質が適当である。
本発明の溶剤を用いて例えば次ぎの作用物質を溶解することができる：
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルブラゾラム、α−カルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロクソール、アミカシン、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウム塩酸塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベンザフィブラート、ビオチン、ピペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェクサマック、ブフロメジール、ブスピロン、コフェイン、カンファー、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボブラチン、セファクロル、セファレキシン、セファトロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セホタキシム、セファタジジム、セファトリアクソン、セフロキシム、セレジリン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミブラン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、シクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジビリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドペリドン、ドーパミン、ドキソサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフィリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリプトス・グロブルス、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテノール、フェンタニール、フラビン−モノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ジェムフィブロジル、ゲンタマイシン、ギングコ・ビローバ（Gingko Biloba）、グリベンクラミド、グリピシド、グロザピン、グリチリチア・グラブラ（Glycyrrhiza glabra）、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、イプラトロピウム水酸化物、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビド二硝酸塩、イソソルビド一亜硝酸塩、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラバタロン、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、リプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトレキサート、メチルドーパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル、モルヒネ、複合ビタミン混合物又は複合ビタミン組成物及びミネラル塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニサチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルトイン、ヒドロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨウ素、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロモクリプチン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモル、サルカトニン、サリチル酸、ジムバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロン酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フォリン酸、ジドブジン。
本発明の溶剤中で特に高い濃度で溶解されうる作用物質が好ましい。このような作用物質にはつぎのものが属する：アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アニパミル×ＨＣｌ、ブタゾリジン、カプトプリル、エスプロン、フレカイニド、ネクソパミル、ニトロフラントイン、（＋）−プソイドエフェドリン×ＨＣｌ、セレジリン×ＨＣｌ、ヒダントイン、例えば５，５−ジフェニルヒダントイン、ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、クロルジアゼポキシド、ピラゾロン誘導体、例えばジフェニルブタゾン、アミノフェナゼン、ジメチルアミノフェナゼン、カルバメート、例えばメプロバメート、バルビツレート、例えばフェノバルビタール、ベントバルビタール、アミノバルビタール、抗生物質、例えばアモキシシリン、シプロフロキサジン、クロラムフェニコール、オキシテトラサイクリン、ウイルス抑制剤、例えばアシクロビル、ファミクロビル、ならびに抗菌剤、例えばケトコナゾール、フルコナゾール及びイトラコナゾール、スルホンアミド、例えばスルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファチアジン、ステロイド、例えばプレドニソロン、酢酸シプロテロン、ヒドロプロゲステロンカプロン酸塩、スルホンアミド相乗因子、例えばトリメトプリム、非ステロイド系抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ））、例えばイブプロフェン、ジクロフェナック、メフェナム酸又はテオフィリン。脂溶性ビタミンＡ、Ｅ、Ｋおよびそれらの誘導体、例えばビタミン−Ａ−パルミテート、−アセテート又は−プロピオネート、ビタミン−Ｅ−アセテート又は−ニコチネートは、任意の割合で本発明の化合物と混合することができる；またビタミンＣについても同じことがいえる。また油又は半合成脂肪酸エステルを使用する場合にはしばしば不利な作用を及ぼす低粘度も有利である。さらにβ−ブロッカー、Ｃａ拮抗剤、ＡＣＥ抑制剤、α−ブロッカー、Ｈ２拮抗剤、脂質降下剤、抗ヒスタミン剤、ＺＮＳ抗てんかん剤及びＺＮＳ精神薬の種類も適当である。
特に、ベンゾカイン、クロラムフェニコール、シクロスポリン、クロトリマゾール、５，，５−ジフェニルヒダントイン、フェノフィブラート、フロセミド、ガロパミル×ＨＣｌ，グリベンクラミド、ヒドロクロロチアジド、ケトプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナフチドロフリル、ニフェジピン、ニトレンジピン、オメプラゾール、パラセタモール、ペントキシフィリン、プラゾシン、プロパフェノン×ＨＣｌ、スルファメザジン、スファメトキサゾール、スルファチアゾール、スリンダク、トルブタミド、トラマドール、及びゾテピンが適当である。
適当なキャリヤー及び助剤の選択は、作用物質の種類、特に剤形に依存している。
本発明の範囲で適当な常用のキャリヤー及び助剤は、例えば本発明の溶剤と混合可能な溶剤、例えば水、エタノール、グリセリン、１，２−プロピレングリコール、低分子ポリエチレングリコール、テトラグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ベンジルアルコール、中性油、例えばパラフィン、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ひまし油又は飽和植物脂肪酸のトリグリセリド混合物；
好ましくは等張性溶液を得るために張度を調節するための塩；
特に生理学的ｐＨを有する製剤を得るためにｐＨを調節するための緩衝剤；
例えば局所的適用の際に粘度を高めるための薬剤、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン又はポリアクリレート及びセルロースエーテル；
安定剤、例えば酸化に敏感な薬剤を保護するための酸化防止剤、例えば亜硫酸塩、スルホキシル酸ナトリウム、システイン、アスコルビン酸、α−トコフェロール又は重金属イオンを錯生成する化合物、例えばＥＤＴＥ二ナトリウム塩；
防腐剤、例えば静菌性又は静真菌性濃度の抗菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、チオメルサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール又はクロルブタノール；
特に経口製剤の場合に使用される味覚矯正剤；
ならびに本発明の薬剤を調製するために通常使用されうる他のキャリヤー及び助剤である。
化粧料は特にクリーム、ゲル、軟膏又は溶液として存在する。化粧料は、常法で、例えば局所的製薬学的薬剤に関して上記したように配合する。
次ぎの実施例により本発明を説明するが、これらの例は本発明を限定するものではない：
ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタノンの製造（例１〜４）
例１：（１，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブテン）
結晶化によって精製したＮ−ビニルピロリドン２５ｇ中に、ＨＣｌのガス流を細管によって１０秒間、窒素下に導入した。混合物を０℃で窒素雰囲気下で一晩中保存したが、その際、ゆっくりした結晶化が始まった。結晶化を完成するためにエーテル１０ｍｌを加えた。１，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブテンが房状の針の形で晶出した。この生成物をエーテル／アセトン（１／５）から再結晶させた。
融点：７２℃
収率：７８％
0004658270.tif 000007
例２：（１，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブタン）
１，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブテン６０ｇ、氷酢酸１０００ｍｌ及び炭素上の１０％パラジウム１０ｇを不活性ガス下で混合した。次ぎに室温で撹拌しながら水素を導入した。約３０分後に水素の吸収は終った。さらに９０分室温で反応を続けた。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮した。油状の粗生成物を次ぎに真空で蒸留した。
沸点：２０５〜２１５℃（０．２ミリバール）
収率：９０％
0004658270.tif 000008
例３：（１，３−ビス−（１−カプロラクタミル）ブテン）
蒸留によって精製したＮ−ビニルカプロラクタム２５ｇから出発して、例１からの製法により製造を行った。
融点：１７８℃
収率：７６％
0004658270.tif 000009
例４（１，３−ビス−（１−カプロラタタミル）ブタン）
１，３−ビス−（１−カプロラクタミル）ブテン６０ｇから出発して例２と同様にして１，３−ビス−（１−カプロラクタミル）ブタンを製造する。
１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタン中での溶解性の実験（例５及び６）
例５（溶剤としての１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタン）
１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン２０ｍｌに、作用物質を前記容積中で溶解できるこの作用物質の量を超えている量で加える。室温で７２時間撹拌した。この時間は一般に媒体中での飽和溶解度が達成されることを保証する。次ぎに濾過を行い、濾液中の作用物質の含量を紫外線測光法により測定した。次ぎの作用物質について記載の溶解度を確定した：
作用物質                    ２２℃での最高溶解度
プレドニゾン                    ２００ｍｇ／ｍｌ
スルファチアゾール              ２００ｍｇ／ｍｌ
トリメトプリム                  １５０ｍｇ／ｍｌ
イソプロン                      １９０ｍｇ／ｍｌ
パラセタモール                  ２５０ｍｇ／ｍｌ
例６（水と混合される補助溶剤としての１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタン）
最高に溶解する作用物質量を測定するために例５と同様に行った。次ぎの溶液を試験した：
ａ）  １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（１：１）
ｂ）  １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（１：３）
ｃ）  １，３−ビス−（カプロラクタム−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（１：１）
ｄ）  １，３−ビス−（カプロラクタム−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（１：３）
ｅ）  １，２−プロピレングリコール（１，２−ＰＧ）：水（１：１）
ｆ）  １，２−プロピレングリコール（１，２−ＰＧ）：水（１：３）
ｇ）  リン酸塩緩衝剤ｐＨ７．０。
作用物質トリメトプリム（Ｅ１％：メタノール／水１：１中２８８ｎｍで２０９．９４８ｍｌ／ｇ）に関しては次ぎの値が得られた：
0004658270.tif 000010
作用物質テオフィリン（Ｅ１％：メタノール／水１：１中２７２ｎｍで５４９．４７５５ｍｌ／ｇ）について次ぎの値が得られた：
0004658270.tif 000011
作用物質パラセタモール（Ｅ１％：メタノール／水１：１中２４６ｎｍで７５６．２９８２ｍｌ／ｇ）については次ぎの値が得られた：
0004658270.tif 000012
確定された溶解度は、１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン及び１，３−ビス−（カプロラクタム−１−イル）ブタンが親水性作用物質、例えばパラセタモール、テオフィリン又はトリメトプリムに関しては広く使用されるプロピレングリコールよりも優れた、水と混合される補助溶剤であることを示す。
例７：１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）及び１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）プロパン中での溶解度の比較
次ぎの作用物質の３０重量％を１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）中に溶解させた：
アセチルシステイン、アセチルサチル酸、アニパミル×ＨＣｌ、ベンゾカイン、ベンゾリジン、カプトプリル、クロラムフェニコール、クロトリマゾール、５，５−ジフェニルヒダントイン、フェノフィブラート、フレカイニド、フロセミド、ガロパミル×ＨＣｌ、グリベンクラミド、ヒドロクロロチアジド、イブプロフェン、インドメタシン、ナフチドロフリル、ネクソパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニトロフラントイン、パラセタモール、（＋）−プソイドエフェドリン×ＨＣｌ、ペントキシフィリン、プラゾシン、プロパフェノン×ＨＣｌ、セレギリン×ＨＣｌ、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、スリンダク及びトルブタミド。
しかし、本発明の１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタンの代わりに従来技術から公知の１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）プロパンをその他の点では同じ条件下で使用した場合には、再結晶化が起る、つまり１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）プロパンでは次ぎの作用物質の安定な３０％溶液は得られない：
ベンゾカイン、クロラムフェニコール、シクロスポリン、クロトリマゾール、５，５−ジフェニルヒダントイン、フェノフィブラート、フロセミド、ガロパミル×ＨＣｌ、グリベンクラミド、ヒドロクロロチアジド、インドメタシン、ナフチドロフリル、ニフェジピン、ニトレンジピン、パラセタモール、ペントキシフィリン、プラゾシン、プロパフェノン×ＨＣｌ、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、スリンダク、及びトルブタミド。
製薬学的及び化粧術的配合物
（例８〜１２）
例８
オキシテトラサイクリン注射溶液の製造：
オキシテトラサイクリン                        ２２．６５ｇ
酸化マグネシウム                                １．９２ｇ
１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン  ４０．００ｇ
ポリビニルピロリドン  Ｋ１７
（例えばコリドン（Kollidon）１７ＰＦ）          ５．００ｇ
マグネシウムホルムアルデヒドスルホキシレート    ０．４４ｇ
２−アミノエタノール                            ３．８４ｇ
水  追加適量（ｑ．ｓ．  ａｄ）            １００．００ｍｌ
水及び１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタンを混合し、その中にコリドン  １７ＰＦを溶かす；この溶液を７５℃に加熱し、マグネシウムホルムアルデヒドスルホキシレートを加え、撹拌下に溶解した。酸化マグネシウムの懸濁後に、オキシテトラサイクリンを徐々に導入して、透明溶液が生じるまで撹拌する。冷却後にアミノエタノールでｐＨ値を８．５に調節する。
例９
注射溶液としてのトリメトプリム／スルホンアミド組合せ物の製造
トリメトプリム                                  ２．０ｇ
スルファドキシン                              １０．０ｇ
１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン  ５６．０ｇ
水                                            ２９．０ｇ
苛性ソーダ液  適量（ｑ．ｓ）                （ｐＨ８．５）
２種の作用物質をビス−１，３−ピロリドン−ブタン中に溶かし、水を加えかつ苛性ソーダ液でｐＨ値を８．５に調節する。
例１０
スルファモキソール／トリメトプリム注射溶液
スファモキソール                                ４．０ｇ
トリメトプリム                                  ０．８ｇ
１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン  ３０．０ｇ
亜硫酸ナトリウム                                ０．４ｇ
エタノール                                    １０．０ｇ
１，２−プロピレングリコール                  １０．０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル                  ０．２ｇ
注射用水  追加（ａｄ）                    １００．０ｍｌ
例１１
ゲル製剤
イブプロフェン                                             １０．０ｇ
１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン               ２０．０ｇ
ルトロール（Lutorol）  Ｆ１２７（ポリエチレングリコール）  ２２．０ｇ
ルトロール  Ｆ６８（ポリエチレングリコール）                 ５．０ｇ
ＮａＣｌ                                                     １．０ｇ
水                                                         ５１．０ｇ
特性：透明無色のゲル
例１２
水中油形のクリーム製剤
皮膚保護クリーム
パラフィン油                                  ２４．０ｇ
クレモホル（Cremophor）  Ｓ９
（ＰＥＧ−９  ステアレート）                    ５．０ｇ
蜜ろう                                          ６．０ｇ
クチナ（Cutina：登録商標）ＣＰ
（セチルパルミテート）                          ２．０ｇ
１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン    ３．０ｇ
水                                            ６０．０ｇ
コラーゲンを含む湿潤用クリーム
クレモホル（Cremophor）  Ｓ９
（ＰＥＧ−９  ステアレート）                    ７．０ｇ
１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン    １．５ｇ
セチルアルコール                                ６．０ｇ
羊毛ろう                                        ３．０ｇ
テギロクサン（Tegiloxan：登録商標）３５０
（ジメチコン）                                  ２．０ｇ
ミグリオール（Miglyol）８１２
（カプリル／カプリン酸−トリグリセリド）        ５．０ｇ
カリオン（Karion：登録商標）Ｆ（ソルビトール）  ３．０ｇ
コラーゲン                                      ５．０ｇ
（−）α−ビサボロール                          ０．１ｇ
防腐剤                                          適量
香油                                            適量
水                                            ６７．４ｇ
これらの配合物中には作用物質又はビタミンを導入することができる。