(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
素顆粒の外側に腸溶層を有し、該腸溶層の内側に下掛層および外側に上掛層を有する腸溶顆粒製剤において、該下掛層および該上掛層に撥水性成分を配合した腸溶顆粒製剤。
【請求項２】
腸溶層に撥水性成分を配合した請求の範囲第１項記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項３】
消化管運動によるバースト現象が防止された請求の範囲第１項〜第２項のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項４】
腸溶層に含まれる腸溶コーティング基剤が、水分散系腸溶コーティング基剤である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項５】
水分散系腸溶コーティング基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマーLD、またはメタアクリル酸コポリマーSである請求の範囲第４項記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項６】
素顆粒が、微分散速崩壊型顆粒である請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項７】
撥水性成分が、硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、またはステアリン酸である請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項８】
素顆粒に含まれる薬物が、難水溶性薬物である請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項９】
撥水性成分を含む懸濁液をスプレーし、乾燥工程以降で撥水性成分を融点以上に加熱して撥水性効果を高めた請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤。
【請求項１０】
請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤と速溶顆粒製剤を含有することを特徴とするカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、腸溶顆粒製剤、詳しくは、消化管運動によるバースト現象が防止された腸溶顆粒製剤に関する。さらに詳しくは、撥水性成分を配合することを特徴とする腸溶顆粒製剤に関する。
背景技術
一般的に難水溶性薬物を徐放化する場合、水不溶性の膜タイプやマトリックスタイプの徐放化製剤では、極端に溶出速度が小さくなり、吸収低下が起りやすい。すなわち、難水溶性薬物を徐放化する場合、その溶解度の低さから一般的なマトリックス型やリザーバー型の溶出制御の方法は適用できない。この場合には、消化管の目的とする部位で速やかに保護膜が溶解し内容物が崩壊分散するシステムが要求される。
この目的のためには、微分散速崩壊型の素顆粒に溶解ｐＨを任意にコントロールできる腸溶性の高分子を被覆した顆粒剤（腸溶顆粒製剤）が適するが、既存の方法で製した腸溶顆粒剤では目的を達成し得なかった。すなわち、徐々に浸透する水で湿潤時の顆粒強度が著しく低下し、目的部位に到達する前に消化管運動の物理的刺激で腸溶顆粒剤が崩壊する現象がしばしば観察された。
水溶性の薬物の場合、湿潤硬度を確保するために薬物を含む素顆粒内にゲル化剤や撥水性成分を配合させて、崩壊性を犠牲にしても、比較的容易に薬物の溶出性を確保することができ、問題が生じることはない。
しかし、難水溶性薬物の場合には素顆粒内にゲル化剤や撥水性成分を配合すると崩壊性が著しく低下し、水量の少ない小腸下部あるは大腸では効果的な薬物溶出は期待できない。
腸溶顆粒製剤は、ターゲット部位である腸で速やかに腸溶層が溶解して、素顆粒が溶解または崩壊分散する必要がある。しかし、上述のバースト現象がおこると、腸溶顆粒製剤はターゲット部位に到達することができず、徐放効果を発揮することができない。そこで、消化管の運動ではバーストせずにターゲット部位に到達することが可能な腸溶顆粒製剤が望まれている。すなわち、腸溶顆粒製剤の湿潤強度及び速崩壊性をともに維持し、難水溶性薬物の消化管内ターゲティングを可能とする製剤が望まれている。
発明の開示
本発明者は、バースト現象を防止する腸溶顆粒製剤として、撥水性成分を配合することを特徴とする腸溶顆粒製剤を見い出した。すなわち、本発明は腸溶顆粒製剤の湿潤強度及び速崩壊性をともに維持し、消化管での崩壊現象を抑制し、適正な薬物放出、すなわち難水溶性薬物放出の消化管内ターゲティングを可能とする。
すなわち、本発明は、
（１）  素顆粒の外側に腸溶層を有し、該腸溶層の内側に下掛層、および／または外側に上掛層を有する腸溶顆粒製剤において、該下掛層および／または該上掛層に撥水性成分を配合する腸溶顆粒製剤、
（２）  腸溶層に撥水性成分を配合する上記（１）記載の腸溶顆粒製剤、
（３）  下掛層および上掛層に撥水性成分を配合する上記（１）または（２）記載の腸溶顆粒製剤、
（４）  消化管運動によるバースト現象が防止された上記（１）〜（３）のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤、
（５）  腸溶層に撥水性成分を配合した消化管運動によるバースト現象が防止された腸溶顆粒製剤、
（６）  腸溶層に含まれる腸溶コーティング基剤が、水分散系腸溶コーティング基剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤、
（７）  水分散系腸溶コーティング基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、またはメタアクリル酸コポリマーＳである上記（６）記載の腸溶顆粒製剤、
（８）  素顆粒が、微分散速崩壊型顆粒である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤、
（９）  撥水性成分が、硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、またはステアリン酸である上記（１）〜（８）のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤、
（１０）  素顆粒に含まれる薬物が、難水溶性薬物である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤、
（１１）  撥水性成分を含む懸濁液をスプレーし、乾燥工程以降で撥水性成分を融点以上に加熱して撥水性効果を高めた上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤、
（１２）  上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の腸溶顆粒製剤と速溶顆粒製剤を含有することを特徴とするカプセル製剤、
に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳しく説明する。
素顆粒を腸溶層で被覆した腸溶顆粒製剤において、水の浸透を防止する手段としては、▲１▼素顆粒に撥水性成分を配合させる、▲２▼腸溶層に撥水性成分を配合させる、▲３▼素顆粒および腸溶層に撥水性成分を配合させる処方が考えれれる。
しかし、難水溶性薬物の場合、▲１▼の処方では、バースト現象の防止は達成されるものの、溶出・崩壊が極端に遅くなることが実験的に分った。また、▲２▼の処方は、消化管の運動等によるバースト現象の防止を目的とした顆粒製剤ではないが、顆粒製剤の粒子同志の付着防止、皮膜の緻密化、強化、流動性完全等のために撥水性成分が使用されている顆粒製剤は知られている（特公昭６１−１３６８３）。
そこで、本発明者は、素顆粒を腸溶層で被覆した腸溶顆粒製剤において、水の浸透を防止する別の処方として、▲４▼腸溶層の内側、すなわち、素顆粒と腸溶層の間に下掛層を設け、下掛層に撥水性成分を配合させる処方、▲５▼腸溶層の外側、すなわち、腸溶層よりも外側に上掛層を設け、上掛層に撥水性成分を配合させる処方、▲６▼下掛層および上掛層を共に設け、それらの両方に撥水性成分を配合させる処方を見い出した。特に、２箇所で水の浸透を防止できる▲６▼の方法が好ましい。図１に、素顆粒、下掛層、腸溶層、および上掛層を有する腸溶顆粒製剤の模式図を示す。
また、上記▲４▼〜▲６▼の処方において、さらに腸溶層に撥水性成分を配合させる処方もバースト現象の防止に有用であることを見出した。特に、▲４▼との組合せ、即ち、下掛層と腸溶層に撥水性成分を配合させる処方、▲６▼との組合せ、すなわち、下掛層、上掛層、および腸溶層に撥水性成分を配合させる処方が好ましい。
また、本発明の腸溶顆粒製剤は、３層（素顆粒＋下掛層＋腸溶層、素顆粒＋腸溶層＋上掛層）、４層（素顆粒＋下掛層＋腸溶層＋上掛層）以外に、他の層を含んでいてもよく、多層構造であってもよい。すなわち、複数の層からなる腸溶顆粒製剤であっても、少なくとも、上掛層または下掛層に撥水性成分を含んでいればよい。また、それらの以外の層も、撥水性成分を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。つまり、撥水性成分を有する複数の層を有していてもよい。
素顆粒とは、薬物（主薬）を配合する腸溶顆粒製剤の核となる部分を意味する。薬物（主薬）以外に、Ｄ−マンニトール微粉、ＨＰＣ−ＳＬ、Ｌ−ＨＰＣ３１等を含んでいてもよい。
腸溶層とは、素顆粒の外側に位置し、腸溶コーティング基剤を含む層を意味する。なお、腸溶層は、腸溶コーティング剤以外に、クエン酸トリエチル、微粉タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等を含んでいてもよい。
腸溶コーティング剤としては、有機溶媒系腸溶コーティング基剤および水分散系腸溶コーティング基剤が挙げられる。
有機溶媒系腸溶コーティング基剤としては、メタアクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００）、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）、メタアクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ１００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等が挙げられる。
水分散系腸溶コーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ：信越ＡＱＯＡＴ）、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、メタアクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）等が挙げられる。また、ＨＰＭＣＡＳは、クエン酸トリエチルを可塑剤として入れる代わりに、アンモニアで中和溶解して使用することができる。
これら、腸溶コーティング基剤は、素顆粒に対して重量比で１０〜７０％、特に２５〜５０％使用するのが好ましい。
下掛層とは、腸溶層の内側にあるすべての層、すなわち、素顆粒と腸溶層の間にあるすべての層を意味する。従って、素顆粒と腸溶層の間にある層であれば、素顆粒や腸溶層に隣接している必要はない。なお、撥水性成分を有する下掛層の好ましい場合としては、腸溶層に隣接する場合が挙げられる。
また、上掛層とは、腸溶層の外側にあるすべての層、すなわち、腸溶層よりも外側にあるすべての層を意味する。撥水性成分を有する上掛層は、腸溶層に隣接する場合であっても、腸溶顆粒製剤の最も外側であっても、同様の効果を発揮する。また、撥水性成分を有する上掛層が最外層の場合、経時保存で顆粒同士がブロッキングを起こすことも考えられるので、これを防ぐため、他の賦形剤と混合して添加してもよい。なお、撥水性成分を有する上掛層の好ましい場合としては、腸溶層の外側に隣接する場合、腸溶顆粒製剤の最も外側の層に位置する場合、腸溶顆粒製剤の最も外側の層の内側に隣接する場合が挙げられる。
これら下掛層、上掛層は、微粉タルク、ＨＰＭＣ２９１０ＲＷを含んでいてもよい。
撥水性成分は、素顆粒内への水の浸透を防止するために使用される。
撥水性成分としては、油脂類（例えば、オリーブ油、オレンジ油、カカオ脂、カルナウバロウ、牛脂、硬化油、ゴマ油、ダイズ油、大豆油不けん化物、ヒマワリ油、ツバキ油、トウモロコシ油、豚油、パラフィン、軽質流動パラフィン、ビターチョコレート、ヒマシ油、ヒマワリ油、サラシミツロウ、白色ワセリン、ナタネ油、ヤシ油、ユーカリ油、ラッカセイ油、小麦馬胚芽油、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ等）、脂肪酸およびその誘導体類（例えば、ステアリン酸、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリカプリリン等）、多価アルコール類（例えば、ステアリルアルコール、セタノール、ミリスチルアルコール等）、界面活性剤類（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等）、香料類（例えば、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ハッカ油等）、天然高分子化合物類（例えば、精製セラック、セラック、白色セラック等）、その他（トコフェロール、シリコーン樹脂等）等が挙げられる。
撥水性成分は、常温で固体の基剤としては、特に融点が５０〜１００℃であるものが好ましい。具体的には、硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、またはステアリン酸が好ましい。また、常温で液体の基剤でも使用することができる。
これら、撥水性成分は、顆粒全重量の０．２〜１２％、特に２〜６％使用するのが好ましい。
本発明である撥水性成分を配合する腸溶顆粒製剤は、消化管の運動等によるバースト現象を防止することができる。バースト現象とは、腸溶顆粒製剤が服薬後消化管内にある水分を吸って腸溶皮膜および素顆粒が軟質化し、顆粒の硬度が低下して消化管の運動でターゲット部位に達する前に製剤がバーストしてしまう現象を意味する。すなわち、本発明顆粒製剤は、バースト現象を防止することにより、ターゲット部位に到達することができ、目標とする時限放出が可能となる。
また、腸溶顆粒製剤の腸溶基剤を選択することで、目的とする部位で薬物を吸収させることができる。一般的にヒトの消化管のｐＨは、胃で１〜５、小腸上部で６、小腸下部で７〜８、大腸で６〜７である。ヒトの消化管部位のｐＨ差を利用して薬物の放出開始時期を制御するためには、溶解開始ｐＨが異なる腸溶基剤を選択する必要がある。なお、普通食摂取後に顆粒を服薬した場合、ヒトの平均的な顆粒の消化管内通過時間（５０％排出時間）は、服薬後、胃で約３時間、小腸上部で約４時間、小腸下部で約６時間、大腸で約７時間以上である。薬物の放出時期を最も遅らせるためには大腸をターゲット部位とすることが望ましいが、大腸では消化管の水分が少ないため、難水溶性薬物では吸収性を確保することが困難である。このため、吸収性の確保を考慮して小腸下部で崩壊させることが最良となる。
ターゲット部位が大腸の場合、皮膜の溶解タイムラグを考慮してｐＨ７以上で溶解する腸溶基剤を選択する。例えば、有機溶媒系腸溶コーティング基剤を使用する場合は、メタアクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ）などが好ましい。また、水分散系腸溶コーティング基剤を使用する場合は、メタアクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）などが好ましい。
ターゲット部位が小腸下部の場合、皮膜の溶解タイムラグを考慮してｐＨ６または６．５以上で溶解する腸溶基剤を選択する。例えば、有機溶媒系腸溶コーティング基剤を使用する場合は、メタアクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００）などが好ましい。また、水分散系腸溶コーティング基剤を使用する場合は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯＡＴ：ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ）などが好ましい。
ターゲット部位が小腸上部の場合、皮膜の溶解タイムラグを考慮してｐＨ５または５．５以上で溶解する腸溶基剤を選択する。例えば、有機溶媒系腸溶コーティング基剤を使用する場合は、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００−５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰＭＣＰ：信越化学ＨＰ−５０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰ：信越化学ＨＰ−５５）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ：フロイント産業０Ｓ）などが好ましい。また、水分散系腸溶コーティング基剤を使用する場合は、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越ＡＱＯＡＴ：ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）などが好ましい。
また、腸溶層に含まれる基剤が水分散系腸溶コーティング基剤である場合、特に、水分散系腸溶コーティング基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである場合は、特に腸溶層への水の浸透を防ぐ必要があるが、本発明製剤は腸溶層への水の浸透を効果的に防止することができる。水分散系腸溶コーティング基剤により形成される水分散型皮膜と有機溶媒系腸溶コーティング基剤により形成される溶解型皮膜の水の透しやすさ（水蒸気の透過性）は水分散型の方が１．２倍から数倍大きい。また、水分散系腸溶コーティング基剤により形成される水分散型皮膜の水蒸気の透過性は、基剤の分散粒子の粒度や可塑剤に対する溶解性によって異なる。例えば、水分散系腸溶コーティング基剤であるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥにより形成される水分散型皮膜の場合、水蒸気の透過性は一般的な溶解型皮膜の１．２倍である。
さらに、素顆粒にまで水が浸透した場合、特に素顆粒が微分散速崩壊型顆粒である場合はバーストしやすいが、本発明製剤は素顆粒への水の浸透を効果的に防止することができるため、バースト現象を有効に防止することができる。
本発明は、撥水性成分を配合することにより、バースト現象が防止された腸溶顆粒製剤を提供するものであるが、さらに素顆粒を微分散速崩壊型の素顆粒とすることで、難水溶性薬物の徐放化を達成することができる。
腸溶顆粒製剤は、ターゲット部位に到達した後、速やかに腸溶皮膜が溶けて、速やかに薬物が溶出する必要がある。このため、特に難水溶性薬物の場合、速やかに崩壊分散するように素顆粒の処方を設定する必要がある。従って、難水溶性薬物の場合は、素顆粒を微分散速崩壊型顆粒にすることが好ましいが、このような微分散速崩壊型顆粒は特に水の浸透に弱く、水の進入を防ぐことが特に重要である。従って、本発明は、難水溶性薬物の場合であって、素顆粒が微分散速崩壊型顆粒である場合に特に有用である。
微分散速崩壊型の素顆粒とは、数分（約０．１分〜約２分）以内に水溶液中で崩壊分散する顆粒を意味する。
上記の微分散速崩壊型の素顆粒は、速崩壊性を確保するための崩壊剤（例えばＬ−ＨＰＣ３１、アクジゾル、ＣＨＣ−Ｃａ）と、薬物の微分散性を確保するための濡れ改善剤（例えばＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＭＣ２９１０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム）を、それぞれ顆粒内に添加し、湿式造粒して製造することができる。
また、難水溶性薬物とは、３７度での水に対する溶解度が、０．１ｍｇ／ｍＬ以下の薬物を言う。例えば、イブプロフェン、エテンザミド、インドメタシン、ニフェジピン、グリセオフルビン、フェナセチン、フェノバルビタール、トルブタミド、フェニトイン、プレドニゾロン、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（本明細書中、化合物Ａとする。）又はその塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。
これらの化合物は難水溶性であるため、本発明である撥水性成分を配合する腸溶顆粒製剤とすることで、徐放性製剤とすることができる。
消化管の運動等によるバースト現象を防止することができるか否かは、顆粒製剤の物理的な硬度（強度）と直接関係があるので、顆粒製剤の湿潤硬度を測定することで知ることができる。すなわち、被験顆粒製剤をＪＰ１液（日本薬局方第１３改正第１液）に湿潤させ、１５分後および１時間後に顆粒製剤の硬度（強度）を測定する。測定はグラノ顆粒硬度計（岡田精工株式会社製）で行うことができる。本発明による顆粒製剤は、撥水性成分を含まない顆粒製剤に比べ、湿潤硬度の値が大きく、有効にバースト現象を防止することができる。
消化管運動よるバースト現象が防止された腸溶顆粒製剤とは、素顆粒内への水の浸透を防ぐことができる腸溶顆粒製剤を意味する。消化管運動よるバースト現象が防止された腸溶顆粒製剤は、上記ＪＰ１液１５分湿潤後の湿潤硬度が、５ｇ以上の腸溶顆粒製剤が好ましく、さらには１０ｇ以上、２０ｇ以上、特に３０ｇ以上である腸溶顆粒製剤が好ましい。
また、消化管運動よるバースト現象が防止された腸溶顆粒製剤は、腸溶基剤が溶解しない試験液（例えば）では溶出せずに、腸溶基剤と薬物（主薬）が溶解する試験液（例えばＪＰ２液＋０．５％ＰＳ８０）で速やかに溶出する腸溶顆粒製剤が好ましい。
腸溶顆粒製剤とは、素顆粒を腸溶コーティング基剤でコーティングした顆粒製剤を意味する。本発明においては、腸溶層以外にも、下掛層、上掛層を有していてもよい。
顆粒とは、開口１７００μｍのふるいを全通し，開口１７００μｍ〜１４００μｍのふるいに残留するものが全量の５％以下で，開口３５５μｍのふるいを通過するものが全量の１５％以下の粒状体を意味する。
特に、徐放性製剤とするには速溶顆粒製剤と腸溶顆粒製剤を至適量配合する必要があり、速溶顆粒製剤と本発明である撥水性成分を配合する腸溶顆粒製剤を至適量配合することで、徐放性製剤とすることができる。速溶顆粒製剤と腸溶顆粒製剤の比率は、各製剤からの薬物崩壊／分散・溶解の速さおよび薬物の吸収速度・代謝速度を考慮して選択すればよい（例えば、速溶顆粒製剤：腸溶顆粒製剤＝３〜４：６〜７）。
すなわち、これらの顆粒製剤を至適量配合し、カプセル剤とすることができる。
速溶顆粒製剤としては、素顆粒等を使用することができる。
本発明である撥水性成分を配合する腸溶顆粒製剤は、例えば、以下の方法で製造することができる。
素顆粒は、公知の方法で製造することができる。具体的には、湿式押出し造粒または転動造粒法によって製造することができる。
次に撥水性成分の添加法を以下にしめす。
Ａ）  装置内で、被覆する顆粒表面に撥水性成分を含む懸濁液をスプレーし、乾燥工程以降で撥水性成分の融点以上に加熱して熱処理を施す。
Ｂ）  装置内で、被覆する顆粒表面に撥水性成分を溶媒で溶解させた溶液、撥水性成分の融液、または撥水性成分の溶液を直接スプレーして撥水性成分を被覆させる。
Ｃ）  被覆する顆粒と撥水性成分単独または他の賦形剤との混合物を装置内に入れ、撥水性成分の融点以上に加熱して顆粒表面に撥水性成分を被覆させる。
上記Ａ）〜Ｃ）に記載の方法は、流動層造粒機、遠心流動型コーティング造粒装置、通気式コーティング機などを使用して行うことができる。
腸溶顆粒製剤の製造工程において、撥水性成分を配合させたい層を形成する時に、上記Ａ）〜Ｃ）に記載のいずれかの方法を行えばよい。例えば、下掛層に撥水性成分を配合させたい場合は、素顆粒に対して上記方法を行えばよい。また、上掛層に撥水性成分を配合させたい場合は、腸溶層で覆われた顆粒に対して上記方法を行えばよい。また、腸溶コーティングを施す時に同時に上記方法を行って、腸溶層に撥水性成分を配合させることができる。すなわち、撥水性成分を配合したい任意の層で、上記方法により撥水性成分を配合させることができる。
また、素顆粒に撥水性成分を配合させる方法としては、撥水性成分を配合させて通常の方法で湿式造粒して素顆粒を製造し、乾燥工程で熱処理を施す等の方法がある。
なお、本発明である腸溶顆粒製剤に撥水性成分を配合させる方法としては、上記Ａ）〜Ｃ）に限定されるものではなく、他の方法で製造された腸溶顆粒製剤であっても、本発明の範囲内である。例えば、撥水性成分が常温で液体の場合は、単にスプレーするのみでいい。
また、特に、撥水性成分が固体の場合は、上記Ｂ）のように融点以上に加熱して配合するが、上記Ａ）およびＣ）のように配合後に融点以上に加熱することが好ましい。撥水性成分をただ粉末で添加する場合に比べ、上記Ａ）〜Ｃ）の場合は、撥水性成分による被覆が緻密になり、撥水効果をより高めることができる。
本発明の顆粒製剤を製造するには、薬物（主薬）以外に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、可塑剤、甘味剤、矯味剤、抗酸化剤、滑沢剤、分散剤、流動化剤、着色剤、発泡剤等を使用することができる。例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドンＫ２５（略式名：ＰＶＰ  Ｋ２５）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（略式名：ＨＰＭＣ２９１０）、アルファー化デンプン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ３１）、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、硬化ヒマシ油、微粉タルク、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウム等を使用することができる。
実施例
以下の参考例、処方において、難水溶性薬物として化合物Ａを使用した。化合物Ａの各種試験液に対する溶解度を表１に示す。
0004840793.tif 000002
本発明の腸溶顆粒製剤と比較するために、以下の参考例の処方に従って腸溶性顆粒製剤を製造した。参考例１は通常の腸溶顆粒製剤、参考例２は素顆粒に硬化ヒマシ油を配合した腸溶顆粒製剤、参考例３は素顆粒にゲル化剤を配合した腸溶顆粒製剤、参考例４は参考例２で得られた腸溶顆粒製剤に熱処理（硬化ヒマシ油の融点以上加熱）を施した腸溶顆粒製剤である。
参考例１
ａ）素顆粒の調製：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ型ハイスピードミキサーに化合物Ａ１２５ｇ、Ｄ−マンニトール５５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３１  １０ｇを入れて混合し、引き続いて１３．０％のＨＰＣ−ＳＬ造粒液７６．９２ｇを加えて造粒した。この造粒物の２バッチ分をＤＧＬ１型ドームグラン製粒機で製粒したのち、５０℃で７０分乾燥した。得られた乾燥物をＰ−３型パワーミルを用いて粗砕し、その後１０００μｍ不通過部と７１０μ通過部を除去して素顆粒を得た。
ｂ）下掛コーティング：上記ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３４９．８ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、下掛顆粒を得た。
0004840793.tif 000003
ｃ）腸溶コーティング：上記ｂ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４６５．３ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、腸溶顆粒製剤を得た。
0004840793.tif 000004
参考例２
ａ）素顆粒の調製：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ型ハイスピードミキサーに化合物Ａ１２５ｇ、Ｄ−マンニトール４２．５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３１  １０ｇ、硬化ヒマシ油１２．５ｇを入れて混合し、引き続いて１２．６％のＨＰＣ−ＳＬ造粒液７９．４２ｇを加えて造粒した。この造粒物の２バッチ分をＤＧＬ１型ドームグラン製粒機で製粒したのち、５０℃で７０分乾燥した。得られた乾燥物をＰ−３型パワーミルを用いて粗砕し、その後１０００μｍ不通過部と７１０μ通過部を除去して素顆粒を得た。
ｂ）下掛コーティング：上記ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３５０．４ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、下掛顆粒を得た。
0004840793.tif 000005
ｃ）腸溶コーティング：上記ｂ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４６２．４ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、腸溶顆粒製剤を得た。
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参考例３
ａ）素顆粒の調製：ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ型ハイスピードミキサーに化合物Ａ１２５ｇ、Ｄ−マンニトール５４．３７５ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３１  １０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３０２．５ｇを入れて混合し、引き続いて１２．３％のＨＰＣ−ＳＬ造粒液８１．２５ｇを加えて造粒した。この造粒物の２バッチ分をＤＧＬ１型ドームグラン製粒機で製粒したのち、５０℃で７０分乾燥した。得られた乾燥物をＰ−３型パワーミルを用いて粗砕し、その後１０００μｍ不通過部と７１０μ通過部を除去して素顆粒を得た。
ｂ）下掛コーティング：上記ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３５４．６ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、下掛顆粒を得た。
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ｃ）腸溶コーティング：上記ｂ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４６１．４ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、腸溶顆粒製剤を得た。
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参考例４
参考例２で得られた腸溶顆粒製剤を９０℃の恒温器内で９０分間熱処理を施して得た。
以下に、本発明の腸溶顆粒製剤の処方を示す。
処方１〜２      下掛層に撥水性成分を配合した処方
処方３〜４      腸溶層に撥水性成分を配合した処方
処方５          下掛層および腸溶層に撥水性成分を配合した処方
処方６〜１０    上掛層に撥水性成分を配合した処方
処方１１〜１２  下掛層および上掛層に撥水性成分を配合した処方
処方１
ａ）素顆粒の調製：ＦＳ−ＧＳ−１０Ｊ型ハイスピードミキサーに化合物Ａ１０００ｇ、Ｄ−マンニトール４４０．０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３１  ８０ｇを入れて混合し、引き続いて１３．０％のＨＰＣ−ＳＬ造粒液６１５．４ｇを加えて造粒した。この造粒物の２バッチ分をＤＧＬ１型ドームグラン製粒機で製粒したのち、５０℃で７０分乾燥した。得られた乾燥物をＰ−３型パワーミルを用いて粗砕し、その後１０００μｍ不通過部と７１０μ通過部を除去して素顆粒を得た。
ｂ）下掛コーティング：上記ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３５１．６ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、更に８０℃で３０分間熱処理を施し、下掛顆粒を得た。
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ｃ）腸溶コーティング：上記ｂ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４６２．８ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、腸溶顆粒製剤を得た。
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処方２
ａ）下掛コーティング：処方１ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３５２．０ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、更に８０℃で３０分間熱処理を施して下掛顆粒を得た。
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ｂ）腸溶コーティング：上記ａ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４５６．９ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、腸溶顆粒製剤を得た。
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処方３
ａ）下掛コーティング：処方１ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３５０．０ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、下掛顆粒を得た。
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ｂ）腸溶コーティング：上記ａ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４６１．７ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、更に８０℃で３０分間熱処理を施して腸溶顆粒製剤を得た。
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処方４
ａ）下掛コーティング：処方１ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３４８．２ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、下掛顆粒を得た。
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ｂ）腸溶コーティング：上記ａ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４７７．１ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、更に８０℃で３０分間熱処理を施して腸溶顆粒製剤を得た。
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処方５
ａ）下掛コーティング：処方１ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３４９．８ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、更に８０℃で３０分間熱処理を施して下掛顆粒を得た。
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ｂ）腸溶コーティング：上記ａ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４６８．２ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、更に８０℃で３０分間熱処理を施して腸溶顆粒製剤を得た。
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処方６
ａ）上掛コーティング：参考例１ｃ）で得られた腸溶素顆粒５０．８６ｇとステアリルアルコール２．０７ｇをＳＵＳビーカーに入れ、８５℃で３分間混合しながら熱処理を施してステアリルアルコールを腸溶素顆粒に被覆させて、上掛顆粒を得た。なお、この時の有効付着率は６４．０％であった。
処方７
ａ）上掛コーティング：参考例１ｃ）で得られた腸溶素顆粒５０．８６ｇとサラシミツロウ１．３５ｇをＳＵＳビーカーに入れ、９０℃で３分間混合しながら熱処理を施してサラシミツロウを腸溶素顆粒に被覆させて、上掛顆粒を得た。なお、この時の有効付着率は７５．０％であった。
処方８
ａ）上掛コーティング：参考例１ｃ）で得られた腸溶素顆粒５０．８６ｇとステアリン酸０．８１ｇをＳＵＳビーカーに入れ、９５℃で３分間混合しながら熱処理を施してステアリン酸を腸溶素顆粒に被覆させて、上掛顆粒を得た。なお、この時の有効付着率は８１．３％であった。
処方９
ａ）上掛コーティング：参考例１ｃ）で得られた腸溶素顆粒５０．８６ｇとステアリン酸１．４６ｇをＳＵＳビーカーに入れ、９５℃で３分間混合しながら熱処理を施してステアリン酸を腸溶素顆粒に被覆させて、上掛顆粒を得た。なお、この時の有効付着率は８３．３％であった。
処方１０
ａ）上掛コーティング：参考例１ｃ）で得られた腸溶素顆粒５０．８６ｇとステアリン酸１．９９ｇをＳＵＳビーカーに入れ、９５℃で３分間混合しながら熱処理を施してステアリン酸を腸溶素顆粒に被覆させて、上掛顆粒を得た。なお、この時の有効付着率は９２．０％であった。
処方１１
ａ）上掛コーティング１：処方２ｂ）で得られた腸溶素顆粒３００ｇとステアリルアルコール１２．３５ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、８５℃で１５分間熱処理を施してステアリルアルコールを腸溶素顆粒に被覆させて、上掛顆粒を得た。なお、この時の有効付着率は８５．０％であった。
ｂ）上掛コーティング２：上記ａ）で得られた素顆粒３００ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３１４．１ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、下掛顆粒を得た。
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処方１２
ａ）下掛コーティング：処方１ａ）で得られた素顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３４９．５ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、更に９０℃で３０分間熱処理を施して下掛顆粒を得た。
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ｂ）腸溶コーティング：上記ａ）で得られた下掛顆粒３２０ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が４５９．７ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、腸溶顆粒製剤を得た。
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ｃ）上掛コーティング１：上記ｂ）で得られた腸溶素顆粒３００ｇとステアリン酸１２．３６ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、９５℃で１５分間熱処理を施してステアリン酸を腸溶素顆粒に被覆させて、上掛顆粒を得た。なお、この時の有効付着率は８６．９％であった。
ｄ）上掛コーティング２：上記ｃ）で得られた腸溶素顆粒３００ｇをＵＮＩＧＬＡＴＴ流動層造粒機に入れ、下記組成のコーティング液を被覆後の顆粒全重量が３１８．５ｇになるまで常法によるスプレーコーティングを行い、下掛顆粒を得た。
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上記の参考例、本発明処方により得られた腸溶顆粒製剤の処方データ及び湿潤硬度データを以下の表に示す。
なお、湿潤硬度の測定は次のように行った。まず、岡田精工株式会社製のグラノ顆粒硬度計に５０ｇのロードセルとφ０．５ｍｍフラット型の先端チップを装着した。次に、被験顆粒製剤をＪＰ１液に１５分間または６０分間浸積させ後、その一粒を試料ステージに乗せて１００μｍ／ｓｅｃのスピードで測定し、顆粒の破壊にようする最大荷重値を湿潤硬度とした。
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上記の表より、撥水性成分添加によって腸溶顆粒製剤の湿潤硬度が改善されていることがわかる。特に、上掛層と下掛層に撥水性成分を併用した処方１１および１２では、ＪＰ１液に１５分という条件の場合、湿潤硬度が３０ｇ以上であり、本発明の目的であるバースト現象を効果的に防止することができるといえる。
また、撥水性成分の配合量（上掛層）とＪＰ１液に１５分又は６０分浸積させた後の湿潤硬度の関係を調べ、図２に示した。図２より、撥水性成分の配合量を増やすことにより、湿潤硬度が大きくなることがわかる。このことより、バースト現象の防止に撥水性成分の配合が有効であることが分った。
また、上記で製造した本発明の腸溶顆粒製剤の内、代表的な製剤について溶出試験を行った。結果を図３、４に示した。図３に示すように、素顆粒に撥水性成分を添加した参考例４の処方では、ＪＰ２液＋０．５％ＰＳ８０の試験液で極端に溶出性が悪くなることが分った。
一方，下掛層あるいは腸溶層あるいは上掛層に撥水性成分を添加した処方２、３、６の処方および下掛層と上掛層に撥水性成分を併用した処方１１、１２では、ＪＰ２液＋０．５％ＰＳ８０の試験液で良好な溶出性を確保することができた。
産業上の利用可能性
撥水性成分を至適量添加した腸溶顆粒製剤は、溶出性を低下させずに消化管運動によるバースト現象を防止することができる。
【図面の簡単な説明】
図１  素顆粒、下掛層、腸溶層、および上掛層を有する腸溶顆粒製剤の模式図を示す。
図２  撥水性成分の配合量（上掛層）と湿潤硬度の関係を示す図である。
図３  参考例１（撥水性成分未配合）および参考例４（撥水性成分を素顆粒に配合）と比較した本発明処方の薬物（主薬）の溶出パターンを示す図である。
図４  下掛層および上掛層に撥水性成分を配合した処方の薬物（主薬）の溶出パターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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