(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
0004658430.tif 000039
［式中、
基Ｙの１個は、式II
Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ−      II
の基を有する炭素原子であり、基Ｙの０個、１個または２個は窒素原子であり、残りの基Ｙは基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく；
Ｌは、水素であり；
Ａは、Ｒ3Ｏ−およびＲ4Ｒ5Ｎ−から選択され；
ｋは、２、３または４であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ0は、フェニルおよび環ヘテロ原子として１個の窒素原子を含有する単環式の６員ヘテロアリールから選択され、ここで、基Ｒ0は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる基Ｒ2で置換されており；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルおよびＲ11Ｒ12Ｎ−から選択され、ここで、基Ｒ1は互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、または
隣接する環炭素原子に結合している２個の基Ｒ1は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉに示す環に縮合したベンゼン環を形成し、ここで、２個の基Ｒ1で形成された環は非置換であり；
Ｒ2は、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、シアノおよび(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ−から選択され、ここで、Ｒ2に存在するアルキル基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されており；
Ｒ3は、水素および(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5の一方は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5の他方は、水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−およびＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、Ｒ4およびＲ5に存在する基アリールおよびＨｅｔは非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており；
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、水素、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−および(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−から選択され；
Ｒ13は、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシから選択され；
Ｈｅｔは、１個の窒素原子を含有する芳香族の単環式の６員のヘテロ環式環系の残基である］
の化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ11Ｒ12Ｎ−および(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシから選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項３】
ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項４】
基Ｙの１個が式II
Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ−      II
の基を有する炭素原子であり、基Ｙの０個、１個または２個が窒素原子であり、残りの基Ｙが基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく；
ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−であり；
ｋが３であり；
ｎが２であり；
Ｒ0がフェニルであり、これは非置換であるか、または１個または２個の同一または異なる置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩。
【請求項５】
少なくとも１種の下記式Ｉ
【化２】
0004658430.tif 000040
［式中、
基Ｙの１個は、式II
Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ−      II
の基を有する炭素原子であり、基Ｙの０個または１個は窒素原子であり、残りの基Ｙは基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく；
Ｌは、水素であり；
Ａは、Ｒ3Ｏ−およびＲ4Ｒ5Ｎ−から選択され；
ｋは、２、３または４であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ0は、フェニルであり、ここで、基Ｒ0は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる基Ｒ2で置換されており；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルおよびＲ11Ｒ12Ｎ−から選択され、ここで、基Ｒ1は互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、または
隣接する環炭素原子に結合している２個の基Ｒ1は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉに示す環に縮合したベンゼン環を形成し、ここで、２個の基Ｒ1で形成された環は非置換であり；
Ｒ2は、ハロゲンおよび(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素および(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5の一方は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5の他方は、水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−およびＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、Ｒ4およびＲ5に存在する基アリールおよびＨｅｔは非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており；
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、水素、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−および(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−から選択され；
Ｒ13は、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルおよび(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシから選択され；
Ｈｅｔは、１個の窒素原子を含有する芳香族の単環式の６員のヘテロ環式環系の残基である］
の化合物、その全ての立体異性体形態、これらの任意の割合の混合物、および／またはその生理的に許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬調製物。
【請求項６】
請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩を含む、ファクターＸａまたはファクターVIIａの阻害剤。
【請求項７】
請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩を含む、血塊生成または炎症性応答を阻害または減少させるための、または心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の治療または予防に使用するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
本発明は、下記式Ｉ
【化３】
0004658430.tif 000002
（式中、Ａ、Ｌ、ＹおよびＫは、以下に示す意味を有する）の化合物に関する。式Ｉの化合物は価値ある薬理活性化合物である。これらは強い抗血栓症効果を示し、例えば血栓塞栓性疾患または再発狭窄症などの心臓血管障害を治療または予防するのに適している。これらは血塊生成酵素であるファクターＸａ（ＦＸａ）および／またはファクターVIIａ（ＦVIIａ)の可逆性阻害剤であり、一般的に、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの望ましくない活性が存在する状態に、またはファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害が意図される状態を治癒または予防するために適用することができる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、その使用、特に医薬における活性成分としての使用、およびそれを含む医薬調製物に関する。
【０００２】
血塊を形成する能力は生存にとって極めて重要である。血塊または血栓の形成は、通常は凝固カスケードを開始させる組織損傷の結果であり、傷の治癒において血流を遅れさせるか防止する効果を有する。組織損傷には直接に関連しないアテローム性動脈硬化症および炎症のような他の要因も、凝固カスケードを開始させることがある。一般的に、炎症と凝固カスケードとの間には関係が存在する。炎症メディエイタは凝固カスケードを調節し、凝固成分は炎症メディエイタの産生および活性に影響を与える。
【０００３】
しかしながら、ある種の疾患状態においては循環系内での血塊の形成が望ましくない程度に達し、それ自体が罹患状態の原因であり、病理的結果をもたらす可能性がある。それにもかかわらず、このような疾患状態において血塊形成系を完全に阻害することは、生命を脅かす出血が続いて起こるであろうから、望ましくない。このような状態の治療においては血塊形成系へのバランスのとれた介入が必要であり、このような結果を達成するのに適する薬理活性を示す物質が依然として要求されている。
【０００４】
血液凝固は次第に増幅される一連の酵素活性化反応を伴う複合した過程であり、これらの反応において血漿酵素原が制限されたタンパク質分解により連続的に活性化される。機械論的には血液凝固カスケードは内因性および外因性の経路に分類されており、これらの経路はファクターＸの活性化に集結する。これに続くトロンビンの生成は一つの共通経路によって進行する（スキーム１参照）。この証拠は、内因性経路がフィブリン形成の維持および発展において重要な役割を演じる一方で、外因性経路は血液凝固の初期段階において決定的であることを示唆している。血液凝固はファクターVIIａ／組織因子（ＴＦ）複合体が形成されたときに物理的に開始されることが、一般的に認められている。この複合体はいったん形成されると、ファクターIXおよびＸを活性化することにより凝固を急速に開始させる。新たに生成した活性化されたファクターＸ、すなわちファクターＸａは、次いでファクターＶａとリン脂質との１対１複合体を形成してプロトロンビナーゼ複合体を生成させ、この複合体は、トロンビンをその前駆体プロトロンビンから活性化することにより、可溶性フィブリノゲンを不溶性フィブリンに変換するための原因である。
【０００５】
【化４】
0004658430.tif 000003
【０００６】
時間が経過するにつれて、ファクターVIIａ／組織因子複合体の活性（外因性経路）は、Kunitz−型プロテアーゼ阻害剤タンパク質、ＴＦＰＩにより抑制され、これはファクターＸａに複合すると、ファクターVIIａ／組織因子のタンパク質分解活性を直接阻害することができる。阻害された外因性系の存在下に凝固過程を維持するために、内因性経路のトロンビン−媒介活性を介して追加のファクターＸａが産生される。このように、トロンビンは二重の自己触媒的役割を演じ、すなわちそれ自身の産生を媒介し、そしてフィブリノゲンをフィブリンに変換する。トロンビン生成の自己触媒的性質は、制御できない出血に対する重要なセーフガードであり、この性質は、プロトロンビナーゼの所定の閾値レベルが存在するとき、血液凝固が終結するまで進行することを保証する。従って、トロンビンを直接阻害することなく、しかし凝固カスケードの他の段階、例えばファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ活性を阻害することによって凝固を阻害する薬剤を開発することが最も望ましい。
【０００７】
多くの臨床適用において、血管内血塊の予防または若干の抗凝固剤治療に対して大きな要望がある。例えば、全股関節置換術を受けた患者のほぼ５０％が深静脈血栓症（ＤＶＴ）を発症する。ヘパリンおよびその誘導体のような現在利用可能な薬剤は、多くの特定の臨床適用において充分でない。現在認可されている治療法としては、固定用量の低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および可変用量ヘパリンが挙げられる。これらの薬剤治療法式を用いてさえも、患者の１０％〜２０％がＤＶＴを発症し、５％〜１０％が出血性合併症を発症する。
【０００８】
より良好な抗凝固剤が必要とされる別の臨床状況は、経管的冠動脈形成術を受ける被験者および心筋梗塞の危険がある被験者またはクレッシェンド狭心症を患う被験者に関係する。ヘパリンおよびアスピリンの投与からなる従来から認められている現在の治療法は、処置の２４時間以内に６％〜８％の突然の血管閉塞率を伴う。ヘパリンを使用したために還流治療を必要とする出血性合併症率も約７％である。さらに、遅れた閉塞は重大であるが、処置終了後のヘパリン投与はほとんど価値がなく、有害な場合もある。
【０００９】
広く使用されている血塊形成阻害剤、例えばヘパリン、およびＬＭＷＨおよびヘパリンスルフェートのような関連する硫酸化ポリサッカライドは、血塊形成過程の天然調節剤である抗トロンビンIIIがトロンビンおよびファクターＸａに結合するのを促進させることにより、それらの抗血塊形成効果を発揮する。ヘパリンの阻害活性は主としてトロンビンに向けられ、これはファクターＸａよりも約１００倍速く不活性化される。ヒルジンおよびヒルログ(hirulog)は二つの追加のトロンビン特異的抗凝固剤である。しかしながら、トロンビンを阻害するこれらの抗凝固剤も出血性合併症を伴う。ヒヒおよびイヌにおける前臨床的研究は、凝固カスケードの早期段階で関係する標的酵素、例えばファクターＸａまたはファクターVIIａが、直接のトロンビン阻害で観察される出血性副作用を生じることなく、血塊形成を防止することを示している。
【００１０】
ファクターＸａの幾つかの特異的阻害剤が報告されている。ファクターＸａの合成およびタンパク質阻害剤の両方が同定されており、これらとしては、例えばアンチスタシン(antistasin)(「ＡＴＳ」)およびダニ抗凝固性ペプチド(「ＴＡＰ」)が挙げられる。ヒルであるヘメンテリン・オフィキナリス(Haementerin officinalis)から単離されたＡＴＳは１１９のアミノ酸を含有し、ファクターＸａに対して０.０５nMのＫｉを有する。ダニであるオルニトドロス・モウバタ(Ornithodoros moubata)から単離されたＴＡＰは６０のアミノ酸を含有し、ファクターＸａに対して約０.５nMのＫｉを有する。
【００１１】
組み換え産生されたＡＴＳおよびＴＡＰの有効性は多数の動物モデル系で研究されてきた。両方の阻害剤は他の抗凝固剤と比較して出血時間を短縮し、深静脈血栓症のトロンボプラスチン誘導結紮頚静脈モデルにおいて血塊形成を防止する。このモデルで達成された結果は、現存する薬剤の選択であるヘパリンを用いて得られた結果と相関している。
【００１２】
皮下ＡＴＳも、散在性血管内凝固（ＤＩＣ）のトロンボプラスチン誘導モデルにおける有効な処置であることが見出された。ＴＡＰ「高せん断性」動脈血栓症またはポリエステル（“DACRON"）移植片の外科的配置により引き起こされた「低下した流れ」を、臨床的に許容される活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の延長、すなわち約２倍未満の延長を生じさせるレベルで有効に防止する。これと比較して、標準的ヘパリンは、５倍のａＰＴＴ延長を引き起こす用量においてさえも、血栓症を防止せず、移植片内の流れを低下させた。ａＰＴＴは、トロンビン阻害剤に対して特に高い感受性を有する凝固の臨床アッセイ法である。
【００１３】
ＡＴＳおよびＴＡＰは臨床的に開発されていない。これら二つの阻害剤の主な欠点の一つは、必要な用量を反復して投与すると中和抗体の産生を引き起こし、従ってそれらの可能な臨床使用が制限されることである。その上、ＴＡＰおよびＡＴＳの大きさは経口投与を不可能にし、さらにこれらの物質から利益を受けうる患者の数を限定する。好ましい特性プロフィールを有するファクターＸａの阻害剤は、医療の実施において実質的な実用的価値を有するであろう。特にファクターＸａ阻害剤は、ヘパリンおよび関連する硫酸化ポリサッカライドのような現存する薬剤の選択が無効であるかまたは限界的にしか有効でない状況では効果的であろう。
【００１４】
効果的であるが望ましくない副作用を生じない低分子量のファクターＸａ−特異的血塊形成阻害剤が、例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９に記載されている。低分子量のファクターＸａ−特異的血塊形成阻害剤としてのインドール誘導体が、ＷＯ−Ａ−９９／３３８００に開示されている。しかしながら、有効なファクターＸａ−特異的血塊形成阻害剤のほかに、このような阻害剤は、さらなる有利な特性、例えば血漿および肝臓における高い安定性、他のセリンプロテアーゼ（その阻害が意図されない）、例えばファクターVIIａに対して高い感受性を有することも望ましい。有効でありかつ上記の利点をも有する他の低分子量のファクターＸａ特異的血塊形成阻害剤が、引き続き要求されている。
【００１５】
モノクローナル抗体(ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１)またはクロロメチルケトン不活性化ファクターVIIａのようなタンパク質（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、ＷＯ−Ａ−９７／４７６５１）を用いてファクターVIIａ／組織因子触媒的複合体を特異的に阻害することは、急性動脈外傷または細菌性敗血症に関連する血栓性合併症に起因する血栓形成を制御する極めて有効な手段である。ファクターVIIａ／組織因子活性の阻害が、バルーン血管形成術に続く再発狭窄症を防止することを示唆する実験的証拠もある。出血の研究がヒヒにおいて行われ、ファクターVIIａ／組織因子複合体の阻害が、トロンビン、血小板およびファクターＸａの阻害を含む試験した抗凝固剤アプローチの治療的有効性および出血の危険性に関して、最も広い安全性ウィンドウを有することを示している。ある種のファクターVIIａ阻害剤が既に記載されている。例えばＷＯ−Ａ−００／１５６５８（ＥＰ−Ａ−９８７２７４（出願番号９８１１７５０６.０）に相当する）には、ファクターVIIａを阻害するトリペプチド単位体を含有する化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物の特性プロフィールは依然として理想的でないので、他の低分子量のファクターVIIａ阻害性血塊形成阻害剤が、引き続き要求されている。
【００１６】
本発明は、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ阻害活性を有し、望ましくない血塊および血栓の形成を阻害するための好ましい化合物である式Ｉの新規化合物を提供することにより、上記の要求を満足させる。
【００１７】
従って本発明は、下記式Ｉ
【化５】
0004658430.tif 000004
［式中、
基Ｙの１個または２個は、式II
Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ−      II
の基を有する炭素原子であり、基Ｙの０個、１個、２個または３個は窒素原子であり、残りの基Ｙは基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく；
Ｌは、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルオキシカルボニルおよび(Ｃ6〜Ｃ14)−アリールオキシカルボニルから選択され、ここで、Ｌに存在するアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、全ての基Ｌは互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく；
【００１８】
Ａは、Ｒ3Ｏ−およびＲ4Ｒ5Ｎ−から選択され；
ｋは、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ0は、フェニルおよび環ヘテロ原子として１個または２個の窒素原子を含有する単環式の６員ヘテロアリールから選択され、ここで、基Ｒ0は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる基Ｒ2で置換されており；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ−、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルウレイド−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルウレイド−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル−およびＲ11Ｒ12Ｎ−から選択され、ここで、基Ｒ1は互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、Ｒ1に存在するアルキルおよびアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、
【００１９】
または
隣接する環炭素原子に結合している２個の基Ｒ1は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉに示す環に縮合した芳香族環を形成し、ここで、２個の基Ｒ1で形成された環は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており；
Ｒ2は、ハロゲン、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アミノおよび(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ−から選択され、ここで、Ｒ2に存在するアルキル基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されており；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール、Ｈｅｔ−およびＨｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−から選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5は互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5に存在する基アルキル、アリールおよびＨｅｔは非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、
【００２０】
または
Ｒ4およびＲ5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和の３員〜８員の単環式ヘテロ環式環を形成し、この環は、Ｒ4およびＲ5を有する窒素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、Ｈｅｔ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシカルボニル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−および(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルボニル−から選択され、ここで、Ｒ11およびＲ12に存在するアルキルおよびアリール基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、
【００２１】
または
Ｒ11およびＲ12は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の５員〜８員の単環式ヘテロ環式環を形成し、この環は、Ｒ11およびＲ12を有する窒素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有してもよく、環炭素原子の１個または２個はオキソで置換されてＣ＝Ｏ基を形成してもよく；
Ｒ13は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびアミノから選択され；
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なるヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和または芳香族の単環式または二環式の３員〜１０員のヘテロ環式環系の残基である］；
の化合物であって、その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩に関する。
【００２２】
一般的に、式Ｉの化合物に２回以上存在しうる全ての基、残基、ヘテロ原子、数などの意味は、この基、残基、ヘテロ原子、数などの意味とは、他のどこに存在していても、独立している。式Ｉの化合物に２回以上存在しうる全ての基、残基、ヘテロ原子、数などは同一でも異なっていてもよい。例えば式Ｉの化合物が２個の式IIの基を有する場合、これらは数ｎおよび／または基Ｒ0に関して同一でも異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書において使用されるように、アルキルという用語は、線状すなわち直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよく、そして非環式または環式の残基であってもよく、または非環式または環式のサブ単位の任意の組み合わせを含んでいてもよい炭化水素残基を意味すると、最も広い意味に理解すべきである。さらに、アルキルという用語は、本明細書において用いられるように、飽和基ならびに不飽和基を明白に包含し、後者の基は１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個の二重結合および／または三重結合を含有し、ただし、二重結合は、環式アルキル基内に芳香族系を生じさせるような様式では位置しない。これら全ての記述は、アルキル基が別の残基、例えばアルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基に置換基として存在する場合にも適用される。１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個の炭素原子を有するアルキル残基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これら全ての残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチル、２,３,４−トリメチルヘキシルまたはイソデシルである。
【００２４】
不飽和アルキル残基は、例えばアルケニル残基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１,３−ペンタジエニル、またはアルキニル残基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルである。アルキル残基は、これらが置換されている場合は不飽和であってもよい。
【００２５】
環式アルキル残基の例は、３個、４個、５個、６個、７個または８個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、これらもまた置換および／または非置換であってもよい。不飽和環式アルキル基および不飽和シクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのような基は、どの炭素原子を介して結合していてもよい。アルキルという用語は、本明細書において使用されるように、シクロアルキル−置換アルキル基、例えばシクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、２−シクロブチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、３−シクロプロピルプロピル−、３−シクロブチルプロピル−、３−シクロペンチルプロピル−などであり、これらの基において、シクロアルキルサブ基ならびに非環式サブ基もまた非置換および／または置換であってもよい。
【００２６】
もちろん、環式アルキル基は少なくとも３個の炭素原子を含む必要があり、不飽和アルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含む必要がある。従って、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルのような基は、数ある中で、飽和の非環式(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、炭素原子の総数が４〜８の範囲であってよいシクロアルキル−アルキル基、例えば(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、および不飽和(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキル、例えば(Ｃ2〜Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2〜Ｃ8)−アルキニルを含むものと理解すべきである。同様に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルのような基は、数ある中で、飽和の非環式(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−シクロアルキル、シクロプロピル−メチル−、および不飽和(Ｃ2〜Ｃ4)−アルキル、例えば(Ｃ2〜Ｃ4)−アルケニルまたは(Ｃ2〜Ｃ4)−アルキニルを含むものと理解すべきである。
【００２７】
別に述べない限り、アルキルという用語は、好ましくは、線状または分枝鎖状であってよく、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する非環式の飽和炭化水素残基を含む。飽和の非環式アルキル残基の個々の基は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルによって形成される。
【００２８】
別に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義において示されるアルキル基に結合した特定の置換基とは無関係に、アルキル基は、一般的に、非置換であってもよく、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい。置換アルキル残基に存在する全ての種類の置換基は、その置換が不安定な分子を生じさせない限り、任意の所望の位置に存在することができる。置換アルキル残基の例は、１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個の水素原子がハロゲン原子、特に弗素原子で置換されたアルキル残基である。
【００２９】
アリールという用語は、共役ｐｉ電子系を有する少なくとも１個の炭素環式環が存在する単環式または多環式の炭化水素残基を指す。(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール残基には６〜１４個の環炭素原子が存在する。(Ｃ6〜Ｃ14)−アリール残基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニルまたはアントラセニルである。(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール残基の例は、フェニルまたはナフチルである。別に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義において示されるアリール基に結合した特定の置換基とは無関係に、アリール残基、例えばフェニル、ナフチルおよびフルオレニルは、一般的に、非置換であってもよく、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい。アリール残基は任意の所望の位置を介して結合していてよく、置換アリール残基における置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
【００３０】
別に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義において示されるアリール基に結合した特定の置換基とは無関係に、置換アリール基に存在できる置換基は、例えば(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、例えばメチル、エチルまたはtert−ブチル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルオキシ、特に(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはtert−ブトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル、アセチル、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、ヒドロキシカルボニル、((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルオキシ)カルボニル、カルバモイル、場合により置換されたフェニル、場合によりフェニル基において置換されたベンジル、場合により置換されたフェノキシまたは場合によりフェニル基において置換されたベンジルオキシである。式Ｉの化合物の特定の位置に存在しうる置換アリール基は、他のアリール基とは独立して、前記の列挙した置換基の、および／またはその基の特定の定義中の、任意の所望のサブ基から選択される置換基で置換されていてもよい。例えば、置換アリール基は、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルオキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル、ベンジル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群からの１個またはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されていてもよい。一般的に、式Ｉの化合物には２個以下のニトロ基が存在することが好ましい。
【００３１】
モノ置換フェニル残基において、この置換基は２−位、３−位または４−位に存在することができ、３−位および４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有する場合、これらは２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位および３,５−位に存在することができる。３個の置換基を有するフェニル残基において、これらの置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位および３,４,５−位に存在することができる。ナフチル残基は１−ナフチルおよび２−ナフチルであってよい。置換ナフチル残基において、置換基は任意の位置に、例えばモノ置換１−ナフチル残基では２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位に、そしてモノ置換２−ナフチル残基では１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−位に存在することができる。ビフェニリル残基は２−ビフェニリル、３−ビフェニリルまたは４−ビフェニリルであってよい。フルオレニル残基は１−、２−、３−、４−または９−フルオレニルであってよい。９−位を介して結合したモノ置換フルオレニル残基において、この置換基は１−、２−、３−または４−位に存在することが好ましい。
【００３２】
アリール基に関する上記の記述は、アリールアルキル基のアリールサブ基にも同様に適用される。アリールアルキル−基（これらも非置換であってもよく、またはアリールサブ基ならびにアルキルサブ基において置換されていてもよい）の例は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−メチル−３−フェニル−プロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルまたは９−フルオレニルメチルである。
【００３３】
基Ｈｅｔは、親の単環式または二環式のヘテロ環式環系に３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の環原子を有する基を含む。単環式基Ｈｅｔにおいて、ヘテロ環式環は好ましくは３−員、４−員、５−員、６−員または７−員の環、特に好ましくは５−員または６−員の環である。二環式基Ｈｅｔにおいて、二つの縮合した環が存在し、その一方は５−員環または６−員ヘテロ環式環であり、その他方は５−員または６−員のヘテロ環式環または炭素環式環であり、すなわち二環式環Ｈｅｔは好ましくは８個、９個または１０個の環原子、特に好ましくは９個または１０個の環原子を有する。
【００３４】
Ｈｅｔは、得られる系が安定である限り、環中に二重結合を含まない飽和ヘテロ環式系、ならびに環中に１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個の二重結合を含む一不飽和または多不飽和のヘテロ環式環系を包含する。不飽和環は非芳香族であっても芳香族でであってもよく、すなわち基Ｈｅｔにおける環中の二重結合は、共役ｐｉ電子系が生じるような様式で配列していることができる。不飽和環は非芳香族であっても芳香族であってもよく、すなわち基Ｈｅｔにおける二重結合は、共役ｐｉ電子系が生じるような様式で配置していることができる。基Ｈｅｔ中の芳香族環は５−員または６−員の環であってよく、すなわち基Ｈｅｔ中の芳香族基は５〜１０個の環原子を含んでいる。従って基Ｈｅｔ中の芳香族環は、５−員または６−員の単環式ヘテロ環、および２個の５−員環、１個の５−員環と１個の６−員環、または２個の６−員環からなる二環式ヘテロ環を含む。基Ｈｅｔ中の二環式芳香族基において、一方または両方の環はヘテロ原子を含むことができる。芳香族基Ｈｅｔはまた、慣用語でヘテロアリールと呼ばれることもあり、これについては、Ｈｅｔに関する上記および下記の全ての定義および説明が同様に適用される。
【００３５】
別に述べない限り、基Ｈｅｔおよび他のヘテロ環式基には、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる環ヘテロ原子が存在する。特に好ましくは、これらの基には、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個の同一または異なるヘテロ原子が存在する。環ヘテロ原子は、生成するヘテロ環系が当該技術において公知であり、そして医薬化合物におけるサブ基として安定かつ好適である限り、任意の所望の数で存在することができ、また互いに対して任意の所望の位置に存在することができる。基Ｈｅｔを誘導できるヘテロ環の親構造の例は、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１,３−ベンゾジオキソール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、プリン、プテリジンなど、ならびに列記したヘテロ環から炭素環式環の縮合（または融合）により生じる環系から、例えばこれらのヘテロ環のベンゾ−縮合、シクロペンタ−縮合、シクロヘキサ−縮合またはシクロヘプタ−縮合誘導体から生じる環系である。
【００３６】
前記で列記したヘテロ環の名称の多くが不飽和または芳香族環系の化学名であるという事実は、基Ｈｅｔがそれぞれの不飽和環系からだけ誘導できることを意味するものではない。ここで挙げた名称は、これらの環系を環の大きさおよびヘテロ原子の数およびそれらの相対的位置に関して説明するためにだけ役立つ。上記で説明したように、基Ｈｅｔは飽和または部分不飽和または芳香族であってよく、従って上記で列記したヘテロ環それ自体からだけでなく、適切ならばそれらの全ての部分水素化または完全水素化類似体から、そしてまたより高度不飽和のそれらの類似体からも誘導することができる。基Ｈｅｔを誘導できる前記で列記した完全水素化または部分水素化類似体の例としては、次のものを挙げることができる：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール、１,３−オキサゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール、１,３−チアゾリジン、パーヒドロ−１,４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１,４−オキサジン（＝モルホリン）、パーヒドロ−１,４−チアジン（＝チオモルホリン）、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンなど。
【００３７】
残基Ｈｅｔは任意の環炭素原子を介して結合していてもよく、窒素ヘテロ環の場合は任意の適当な環窒素原子を介して結合していてもよい。従って例えば、ピロリル残基は１−ピロリル、２−ピロリルまたは３−ピロリルであってよく、ピロリジニル残基はピロリジン−１−イル（＝ピロリジノ）、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであってよく、ピリジニル残基はピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであってよく、ピペリジニル残基はピペリジン−１−イル（＝ピペリジノ）、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルであってよい。フリルは２−フリルまたは３−フリルであってよく、チエニルは２−チエニルまたは３−チエニルであってよく、イミダゾリルはイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルであってよく、１,３−オキサゾリルは１,３−オキサゾール−２−イル、１,３−オキサゾール−４−イルまたは１,３−オキサゾール−５−イルであってよく、１,３−チアゾリルは１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルであってよく、ピリミジニルはピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル（＝６−ピリミジニル）または５−ピリミジニルであってよく、ピペラジニルはピペラジン−１−イル（＝ピペラジン−４−イル＝ピペラジノ）またはピペラジニル−２−イルであってよい。インドリルはインドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イルまたはインドール−７−イルであってよい。同様にベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾル残基は、２−位を介して、および４−位、５−位、６−位および７−位のいずれを介して結合していてもよい。キノリニルはキノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルまたはキノリン−８−イルであってよく、イソキノリニルはイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルまたはイソキノリン−８−イルであってよい。キノリニルおよびイソキノリニルについて示した位置のいずれかを介した結合に加えて、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニルは、それぞれ１−位および２−位の窒素原子を介して結合していてもよい。
【００３８】
別に述べない限り、また式Ｉの化合物の定義で示した基Ｈｅｔまたは他のヘテロ環式基に結合した特定の置換基とは無関係に、基Ｈｅｔは非置換であってもよく、または環炭素原子において１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なる置換基、例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、((Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル)カルボニルアミノ、例えばアセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミル、アセチル、シアノ、メチルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェノキシ、場合によりフェニル基において置換されたベンジル、場合によりフェニル基において置換されたベンジルオキシなどで置換されていてもよい。これらの置換基は、安定な分子が生成する限り、任意の所望の位置に存在することができる。もちろん、オキソ基は芳香族環に存在することはできない。基Ｈｅｔにおけるそれぞれの好適な環窒素原子は、互いに独立して、非置換であってもよく、すなわち水素原子を有していてもよく、または置換されていてもよく、すなわち置換基、例えば（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、場合により置換されたフェニル、場合によりフェニル基において置換されたフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、例えばベンジル、例えば２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル、アセチルまたは別のアシル基、メチルスルホニルまたは別のスルホニル基、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシカルボニルなどで置換されていてもよい。一般的に、式Ｉの化合物において窒素ヘテロ環はまた、Ｎ−オキシドまたは４級塩として存在することもできる。環硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい。従って、例えばテトラヒドロチエニル残基はＳ,Ｓ−ジオキソテトラヒドロチエニル残基として存在でき、またはチオモルホリニル残基、例えばチオモルホリン−４−イルは１−オキソ−チオモルホリン−４−イルまたは１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルとして存在できる。式Ｉの化合物の特定位置に存在できる置換された基Ｈｅｔは、他の基Ｈｅｔとは独立して、前記で列挙した置換基の、および／またはその基の定義中の、任意の所望のサブ基から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
残基Ｈｅｔに関する上記の記述は、基Ｈｅｔ−アルキル−におけるＨｅｔサブ基にも同様に適用される。このような基Ｈｅｔ−アルキル−（これらは非置換であってもよく、またはＨｅｔサブ基ならびにアルキルサブ基において置換されていてもよい）の例は、（ピリジン−２−イル）−メチル、（ピリジン−３−イル）−メチル、（ピリジン−４−イル）−メチル、２−（ピリジン−２−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イル）−エチルまたは２−（ピリジン−４−イル）−エチルである。残基Ｈｅｔに関する上記の記述は、基Ｒ0を表すことができるヘテロアリール基、および２個の基でこれらが結合している窒素と一緒になって形成されるヘテロ環式環にも適用される。
【００４０】
ハロゲンは弗素、塩素、臭素または沃素、好ましくは弗素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
式Ｉの化合物に存在する光学活性炭素原子は、互いに独立して、Ｒ立体配置またはＳ立体配置を有することができる。式Ｉの化合物は、純粋または実質的に純粋なエナンチオマー、純粋または実質的に純粋なジアステレオマーの形態、またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、ならびに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２種または３種以上の立体異性体の混合物を含み、またこれら混合物における全ての割合の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性体）として存在できる場合、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体、および全ての割合のＥ／Ｚ混合物の両方に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性体形態を含む。
【００４１】
Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用方法で、例えばキラル相上でのクロマトグラフィーにより、または分割、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化により二つのエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に一様な式Ｉの化合物は、立体化学的に一様な出発材料の採用により、または立体選択的反応の使用により得ることもできる。
【００４２】
Ｒ立体配置またはＳ立体配置を有する構造単位を式Ｉの化合物に導入する選択、または式Ｉの化合物にアミノ酸単位が存在する場合にＤ−アミノ酸またはＬ−アミノ酸と呼ばれる構造単位を導入する選択は、例えば式Ｉの化合物の望ましい特性に依存する。例えばＤ−アミノ酸構造単位を導入すると、インビトロまたはインビボでの増大した安定性を与えることができる。Ｄ−アミノ酸構造単位を導入して、化合物の薬理活性の望ましい上昇または低下を達成することもできる。場合によっては、化合物を短時間だけ活性にしておくことが望ましいことがある。このような場合、化合物にＬ−アミノ酸構造単位を導入すると、個体の内因性ペプチダーゼが化合物をインビボで消化するのを可能にし、これにより個体が活性化合物にさらされるのを制限することができる。同様の効果は、本発明の化合物において、別の構造単位の立体配置をＳ立体配置からＲ立体配置に、またはその逆に変換することによっても観察することができる。医療上の要求を考慮して、当業者は本発明の必要な化合物の望ましい特性、例えば好ましい立体化学を決定することができる。
【００４３】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩は、生理的に容認される無毒性塩、特に製薬上利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシ基ＣＯＯＨを含む式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、そしてまた生理的に許容される四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、およびアンモニアおよび生理的に許容される有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸、または有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸または  ｐ−トルエンスルホン酸との酸付加塩を形成する。塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ基およびカルボキシ基を同時に含む式Ｉの化合物は、両性イオン（ベタイン）として存在することもでき、これらも同様に本発明に包含される。
【００４４】
式Ｉの化合物の塩は当業者に公知の慣用方法で、例えば式Ｉの化合物を無機または有機の酸または塩基と溶剤または分散剤中で化合させることにより、または他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明はまた、低い生理的許容性のために医薬における使用に直接適しないが、例えば式Ｉの化合物をさらに化学的に改変するための中間体として、または生理的に許容される塩を製造するための出発材料として適する式Ｉの化合物の全ての塩を包含する。
【００４５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体および改変物、例えばプロドラッグ、保護された形態および他の生理的に許容される誘導体、例えばエステルおよびアミド、ならびに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。このようなエステルおよびアミドは、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステル、非置換アミドまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミドである。本発明は特に、生理的条件下で式Ｉの化合物に変換しうる式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護形態に関する。式Ｉの化合物のための好適なプロドラッグ、すなわち例えば溶解性、生物利用性または作用の持続時間に関して所望の様式で改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学的に改変された誘導体は、当業者に公知である。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えばDesign of Prodrugs, H. Bundgaard (編), Elsevier, 1985; Fleisherら, Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115-130; またはH. Bundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443のような標準的な文献（これらは全て参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている。式Ｉの化合物のための好適なプロドラッグは、とりわけカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグ、そしてまたアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基、およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグにおいて、これらの基中の窒素原子上の１個またはそれ以上、例えば１個または２個の水素原子がアシル基またはカルバメート基で置換されている。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグのための好適なアシル基またはカルバメート基は、例えば基ＲP1−ＣＯ−およびＲP2Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、ＲP1は水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ18）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−、Ｈｅｔ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−であり、ＲP2は水素を除いてＲP1について示した意味を有する。
【００４６】
本発明の化合物の特定の下位群は、ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−である化合物により形成され、本発明の化合物の別の特定の下位群は、ＡがＲ3Ｏ−である化合物により形成される。これらとは独立して、本発明化合物の特定の下位群は、Ｌが水素である化合物により形成され、本発明の化合物の別の特定の下位群は、１個またはそれ以上の基Ｌがアシル基、例えば上記のＬの定義で列記したアシル基から選択されるか、列記したアシル基の組み合わせから選択されるアシル基である化合物により形成される。基Ｌに存在するアリール基が置換されているならば、これは好ましくは１個、２個、３個または４個、より好ましくは１個または２個の同一または異なる置換基で置換されている。式Ｉの化合物の基Ｌが水素と異なるならば、好ましくは１個または２個の基Ｌだけが水素と異なる。
【００４７】
数ｋは好ましくは２、３または４、より好ましくは３である。基−Ｃ(＝Ｏ)−Ａまたは−(ＣＨ2)k−Ｎ(Ｌ)−Ｃ(＝Ｎ−Ｌ)−ＮＨＬを有する式Ｉに示した光学活性炭素原子は、好ましくは一様な立体配置または実質的に一様な立体配置、特にＳ立体配置または実質的にＳ立体配置で存在する。
【００４８】
５個の基Ｙおよびアミド基を有する炭素原子により形成される式Ｉに示した芳香族環系において、式IIの基を有する１個または２個の環炭素原子および環窒素原子は、生成する系が医薬物質のサブ基として安定であり好適であるならば、任意の組み合わせで任意の位置に存在することができる。好ましくは、芳香族環系において、０個、１個または２個の基Ｙが窒素原子である。芳香族環系を誘導できる親構造の例は、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、および１,３,５−トリアジンである。好ましくは、芳香族環系は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン、特に好ましくはベンゼンから誘導される。
【００４９】
式Ｉに示す芳香族環に０個の窒素原子が存在するならば、式Ｉの化合物はＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分の代わりに、具体的には式IIIａ
【化６】
0004658430.tif 000005
（式中、１個または２個の基Ｒは式IIの同一または異なる基であり、残りの基Ｒは同一または異なる基Ｒ1である）のベンズアミド部分を含有する。
【００５０】
式Ｉに示す芳香族環に１個の窒素原子が存在するならば、これは式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して２−位または３−位または４−位に存在することができ、すなわち１個の環窒素原子が存在するならば、式Ｉの化合物はＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分の代わりに、具体的には式IIIｂのピリジン−２−カルボキサミド部分、式IIIｃのピリジン−３−カルボキサミド部分または式IIIｄのピリジン−４−カルボキサミド部分
【化７】
0004658430.tif 000006
（これら全ての式中、１個または２個の基Ｒは式IIの同一または異なる基であり、残りの基Ｒは同一または異なる基Ｒ1である）を含有する。１個の環窒素原子が存在する場合、ＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分は好ましくは式IIIｂのピリジン−２−カルボキサミド部分または式IIIｄのピリジン−４−カルボキサミド部分である。
【００５１】
式Ｉに示す芳香族環に２個の窒素原子が存在するならば、これらは式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して位置２および３、位置２および４、位置２および５、位置２および６、位置３および４、または位置３および５に存在することができ、すなわち２個の環窒素原子が存在するならば、式Ｉの化合物はＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分の代わりに、具体的には式IIIｅのピリダジン−３−カルボキサミド部分、式IIIｆのピリダジン−４−カルボキサミド部分、式IIIｇのピリミジン−２−カルボキサミド部分、式IIIｈのピリミジン−４−カルボキサミド部分、式IIIｉのピリミジン−５−カルボキサミド部分または式IIIｊのピラジン−２−カルボキサミド部分
【化８】
0004658430.tif 000007
（これら全ての式中、１個または２個の基Ｒは式IIの同一または異なる基であり、残りの基Ｒは同一または異なる基Ｒ1である）を含有する。２個の環窒素原子が存在する場合、ＣＹ5−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−部分は好ましくは式IIIｇ、IIIｈまたはIIIｉのピリミジンカルボキサミド部分、特に式IIIｈのピリミジン−４−カルボキサミド部分である。上記の記述は３個の環窒素原子が存在する芳香族環系にも同様に適用される。
【００５２】
一般的に、式Ｉに示す芳香族環系の窒素原子でない１個または２個の基Ｙは、式IIの基を有する炭素原子であってよい。従って、１個の基Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式IIの基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して２−位、３−位または４−位に存在することができる。好ましくは、１個だけの基Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式IIの基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して３−位または４−位、特に好ましくは該炭素原子に対して３−位に存在する。２個の基Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式IIの基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して位置２および３、位置２および４、位置２および５、位置２および６、位置３および４、または位置３および５に存在することができる。好ましくは、２個の基Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、一方または両方の式IIの基は、式Ｉに示すアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨを有する環炭素原子に対して位置３、４および５に存在し、特に好ましくは２個の式IIの基は該炭素原子に対して位置３および４、または位置３および５に存在する。
【００５３】
例えば、式Ｉの化合物が式IIIａのベンズアミド部分を含有し、１個だけの基Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式Ｉの化合物は式IIIａ−１のベンズアミド部分または式IIIａ−２のベンズアミド部分または式IIIａ−３のベンズアミド部分
【化９】
0004658430.tif 000008
（これら全ての式中、Ｒ0、Ｒ1およびｎは上記で定義したとおりである）を含有し、これらのうち、式IIIａ−２またはIIIａ−３のベンズアミド部分が好ましく、式IIIａ−２のベンズアミド部分が特に好ましい。
【００５４】
従って、式Ｉの化合物がピリジンカルボキサミド部分を含有し、１個だけの基Ｙが式IIの基を有する炭素原子であるならば、式IIIｂのピリジン−２−カルボキサミド部分の場合、式IIの基は、環窒素原子に対して３−位または４−位または５−位または６−位に存在することができ、１−位、４−位、５−位および６−位にあることが好ましく、４−位および６−位が特に好ましい。式IIIｃのピリジン−３−カルボキサミド部分の場合、式IIの基は、環窒素原子に対して２−位または４−位または５−位または６−位に存在することができ、１−位、５−位および６−位にあることが好ましく、５−位が特に好ましい。式IIIｄのピリジン−４−カルボキサミド部分の場合、式IIの基は、環窒素原子に対して２−位または３−位に存在することができ、１−位、２−位にあることが好ましい。ちょうどこのように、式IIIｅ〜IIIｊのジアザ−アレンカルボキサミド部分を含有し、式IIの基を有する炭素原子である１個だけの基Ｙを含有する全ての式Ｉの化合物において、式IIの基は任意の位置に存在することができる。例えば、式IIIｈのピリミジン−４−カルボキサミド部分を含有する式Ｉの化合物において、式IIの基は、環窒素原子に対して２−位（式IIIｈ−１）または５−位（式IIIｈ−２）または６−位（式IIIｈ−３）に存在することができ、式IIの基が１−位および３−位にあり、カルボキサミド基が４−位にあることが好ましく、式IIの基が２−位および６−位にあることが特に好ましい。式IIIｈ−１〜式IIIｈ−３におけるように、上記のピリジンカルボキサミド部分およびジアザアレンカルボキサミド部分において、式IIの基で占められていないかまたは窒素原子でない全ての環の位置は、同一または異なる基Ｒ1を有する。
【００５５】
【化１０】
0004658430.tif 000009
好ましくは、上記で概説したように、式Ｉに示す芳香族環系ＣＹ5における１個だけの基Ｙは式IIの基を有する炭素原子であり、他の基Ｙは窒素原子または基Ｒ1を有する炭素原子である。
【００５６】
数ｎは好ましくは１、２、３または４であり、より好ましくは１、２または３であり、特に好ましくは２である。
式IIの基に存在する基Ｒ0は、例えばフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含むピリジニル基、ピリダジン−３−イルおよびピリダジン−４−イルを含むピリダジニル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イルを含むピリミジニル、またはピラジン−２−イルを含むピラジニルであってよい。好ましくは基Ｒ0は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、より好ましくはフェニルまたはピリジニルであり、特に好ましくはフェニルである。Ｒ0を表すピリジニル基は、好ましくはピリジン−２−イルまたはピリジン−４−イルであり、Ｒ0を表すピリミジニル基は、好ましくはピリミジン−４−イルである。基Ｒ0は非置換であってもよく、または１個、２個、３個、４個、または５個の同一または異なる置換基で置換されていてもよい。好ましくは、これらは非置換であるか、１個、２個または３個の同一または異なる置換基で置換されており、特に好ましくは、これらは非置換であるか、１個または２個の同一または異なる置換基で置換されている。アリール基およびヘテロアリール基に関して上記で一般的に概説したように、基Ｒ0の置換基は任意の位置に存在することができる。従って、例えばＲ0を表す一置換フェニル基は、２−置換、３−置換または４−置換されていることができる。好ましくはＲ0を表す一置換フェニル基は、２−置換または４−置換されている。Ｒ0を表す二置換フェニル基は、同一または異なる置換基で２,３−置換、２,４−置換、２,５−置換、２,６−置換、３,４−置換または３,５−置換されていることができる。好ましくはＲ0を表す二置換フェニル基は、２,４−置換されている。このように、本発明の好ましい実施形態において、Ｒ0は、非置換であるか、または１個または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニルであり、特に好ましくは置換基は位置２および／または４に存在する。
【００５７】
基Ｒ1は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ11Ｒ12Ｎ−および（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシから選択され、Ｒ1を表す（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルオキシ基は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキシ、特に好ましくはメトキシ基であり、Ｒ1を表す基Ｒ11Ｒ12Ｎ−は好ましくはアミノ基ＮＨ2である。基Ｒ1に存在するアルキル基またはアリール基が１個またはそれ以上の同一または異なる置換基基Ｒ13で置換されているならば、これは好ましくは１個、２個、３個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同一または異なる基Ｒ13で置換されている。アルキル基またはアリール基がＲ13で置換されている基Ｒ1の例は、アミノメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ、２−メトキシエトキシまたは３,４−ジメトキシフェニルである。
【００５８】
芳香族環系ＣＹ5に存在できる基Ｒ1の数は、存在する式IIの基の数および環窒素原子の数に依存し、０、１、２、３または４であってよい。好ましくは、存在する１個、２個または３個の基Ｒ1は、Ｒ1の上記の意味（水素を含む）の何れかを有し、存在しうる第四の基Ｒ1は水素である。より好ましくは、存在する１個または２個の基Ｒ1は、Ｒ1の上記の意味（水素を含む）の何れかを有し、存在しうる第三および第四の基Ｒ1は水素である。例えば、式IIIａのベンズアミド部分および１個だけの式IIの基を含有する式Ｉの化合物において、好ましくは、存在する４個の基Ｒ1の１個、２個または３個は水素または水素とは異なる基を意味し、第四の基Ｒ1は水素を意味する。
【００５９】
より好ましくは、式IIIａのベンズアミド部分および１個だけの式IIの基を含有する式Ｉの化合物において、存在する４個の基Ｒ1の１個または２個は水素または水素とは異なる基を意味し、第三および第四の基Ｒ1は水素を意味する。さらに、式IIIａのベンズアミド部分および１個だけの式IIの基を含有する式Ｉの化合物の場合、本発明の好ましい実施形態において、１個または２個の基Ｒ1は水素とは異なり、３個または２個の基Ｒ1は水素である。式IIIｂ〜IIIｊのピリジンカルボキサミドまたはジアザ−アレンカルボキサミド部分および１個だけの式IIの基を含有する式Ｉの化合物の場合、本発明の好ましい実施形態において、全ての基Ｒ1は水素であるか、または１個の基Ｒ1は水素とは異なり、残りの基Ｒ1は水素である。水素とは異なる基Ｒ1は、所望の目的に適する充分に安定な分子を生じる限り、芳香族環系ＣＹ5の任意の所望の位置に存在することができる。例えば、式Ｉの化合物が式IIIａのベンズアミド部分および１個だけの式IIの基および水素とは異なる１個または２個の基Ｒ1を含有するならば、それぞれの位置が式IIの基で占められていない限り、位置２、３、４、５および６（１−位のアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに対して）の何れにも存在することができる。式IIIａのベンズアミド部分および３−位（１−位のアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに対して）に１個の式IIの基を含有する式Ｉの化合物の場合、水素とは異なる１個の基Ｒ1が存在するならば、この基Ｒ1は好ましくは４−位または５−位に、特に好ましくは４−位に存在する。式IIIａのベンズアミド部分および３−位（１−位のアミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨに対して）に１個の式IIの基を含有する式Ｉの化合物の場合、水素とは異なる２個の基Ｒ1が存在するならば、これらの基は好ましくは位置４および５に存在する。
【００６０】
上記の好ましい意味を有するほかに、本発明のさらに好ましい実施形態において、環系ＣＹ5および置換基Ｒ1は一緒になって、多環式環系を形成ずる。隣接する環炭素原子に結合している２個の基Ｒ1が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、式Ｉに示す環ＣＹ5に縮合した芳香族環を形成するならば、生成する二環式芳香族環系は、好ましくは２個の縮合６員環を含む。これら２個の縮合６員環の一方、すなわち式Ｉに示され、式IIの基を有する環ＣＹ5は、０個、１個または２個の環窒素原子を含有し、第二の環、すなわち２個の基Ｒ1−で形成された追加の環は、好ましくは、環原子として炭素原子だけを含むベンゼン環である。従って本発明のこの後者の実施形態において、２個の残基Ｒ1（これらは隣接する炭素原子に結合しており、そしてこれらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成する）は、式−Ｃ(Ｒ15)＝Ｃ(Ｒ15)−Ｃ(Ｒ15)＝Ｃ(Ｒ15)−の２価の残基を形成し、その末端炭素原子が環系ＣＹ5の２個の隣接する炭素原子に結合しているとみなすことができ、ここで、Ｒ15は同一でも異なっていてもよく、水素およびＲ13から選択される。このような縮合芳香族環系を誘導できる親構造の例は、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびフタラジンである。アミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−および式IIの基は、式Ｉに示す環ＣＹ5に相当する環の任意の位置に位置することができる。従って式Ｉの化合物はとりわけ、例えば式IIIｋのナフタレン−１−カルボキサミド部分、式IIIｍのナフタレン−２−カルボキサミド部分、式IIIｎのキノリン−２−カルボキサミド部分、式IIIｏのキノリン−３−カルボキサミド部分、式IIIｐのキノリン−４−カルボキサミド部分、式IIIｑのイソキノリン−１−カルボキサミド部分、式IIIｒのイソキノリン−３−カルボキサミド部分または式IIIｓのキナゾリン−２−カルボキサミド部分
【００６１】
【化１１】
0004658430.tif 000010
【００６２】
（これら全ての式中、１個または２個の基Ｒは同一または異なる式IIの基であり、基Ｒの意味は同一または異なる基Ｒ1であり、基Ｒ15は水素およびＲ13から選択される同一または異なる基である）を含有する。環系ＣＹ5が単環式環である場合のように、式IIの基を表す基Ｒは任意の位置に存在することができる。例えば式Ｉの化合物が式IIIｋのナフタレン−１−カルボキサミド部分を含有し、１個だけの式IIの基が存在するならば、この基はナフタレン系の位置２、３および４に存在することができ、そのうち３−位が好ましい。式Ｉの化合物が式IIIｍのナフタレン−２−カルボキサミド部分を含有し、１個だけの式IIの基が存在するならば、この基はナフタレン系の位置１、３および４に存在することができ、そのうち４−位が好ましい。式Ｉの化合物が式IIIｎのキノリン−２−カルボキサミド部分を含有し、１個だけの式IIの基が存在するならば、この基はキノリン系の位置３および４に存在することができ、そのうち４−位が好ましい。
【００６３】
基Ｒ0に存在しうる基Ｒ2は、好ましくはハロゲンおよび（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、Ｒ2を表すアルキル基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されている。特に好ましくは、置換基Ｒ2は同一または異なるハロゲン原子、特にフッ素、塩素および臭素から選択されるハロゲン原子である。基Ｒ2に存在するアルキル基が１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されているならば、それは好ましくは１個、２個、３個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されている。アルキル基がハロゲン原子で置換されている基Ｒ2の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメチトキシまたは２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシである。
【００６４】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5に存在する基アルキル、アリールおよびＨｅｔ−が１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されているならば、これらは好ましくは１個、２個、３個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、これらの置換基は、所望の目的に適する安定な分子が生じる限り、任意の位置に存在することができる。Ｒ3は、好ましくは水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、ここで、Ｒ3を表すアルキル基は非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されている。好ましくは、基Ｒ4およびＲ5の一方は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、特に水素であり、基Ｒ4およびＲ5の他方は水素、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、Ｈｅｔ−およびＨｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルから選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5に存在する基アルキル、アリールおよびＨｅｔは非置換であるか、または１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されているか、またはＲ4およびＲ5はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の３−員〜８−員のヘテロ環式環を形成し、この環はＲ4およびＲ5を有する窒素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる。Ｒ4およびＲ5が結合している窒素原子と一緒になってＲ4およびＲ5により形成されるヘテロ環式環は、好ましくは追加の環ヘテロ原子を含有しないか、または酸素、硫黄および窒素から選択される１個の追加の環ヘテロ元素を含有する。このようなヘテロ環式環の例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、１,２−オキサゾリジン、１,３−オキサゾリジン、１,２−チアゾリジン、１,３−チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、パーヒドロアゼピンまたはパーヒドロアゾシンであり、これら全ては環窒素原子を介して結合しており、上記で概説したように置換されていることができる。Ｒ4およびＲ5が結合している窒素原子と一緒になってＲ4およびＲ5により形成される好ましいヘテロ環式環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンである。
【００６５】
Ｒ11およびＲ12に存在する基アルキルおよびアリールが１個またはそれ以上の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されているならば、これらは好ましくは１個、２個、３個、４個または５個、特に１個、２個または３個の同一または異なる置換基Ｒ13で置換されており、これらの置換基は、所望の目的に適する安定な分子が生じる限り、任意の位置に存在することができる。Ｒ11およびＲ12が結合している窒素原子と一緒になってＲ11およびＲ12により形成されるヘテロ環式環は、好ましくは、Ｒ11およびＲ12を有する窒素原子に加えて、さらなる環ヘテロ原子を含有しないか、または窒素、酸素および硫黄から選択されるもう１個の環ヘテロ元素を含有する。環ヘテロ原子は所望の任意の位置に存在することができる。好ましくはヘテロ環式環は飽和である。これが不飽和であるならば、環中に好ましくは１個または２個の二重結合を含有する。好ましくはヘテロ環式環は５−員環または６−員環である。このようなヘテロ環式環の例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、１,２−オキサゾリジン、１,３−オキサゾリジン、２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール、１,２−チアゾリジン、１,３−チアゾリジン、２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール、ピペリジン、１,２−ジヒドロピリジン、１,４−ジヒドロピリジン、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、パーヒドロアゼピンまたはパーヒドロアゾシンであり、これら全ては環窒素原子を介して結合している。Ｒ11およびＲ12が結合している窒素原子と一緒になってＲ11およびＲ12により形成されるヘテロ環式環は非置換であるか、または上記で一般的に概説したように置換されていることができる。特にＲ11およびＲ12が結合している窒素原子と一緒になってＲ11およびＲ12により形成されるヘテロ環式環において、１個または２個の環窒素原子はオキソ基で置換されていることができ、すなわち二重結合した酸素原子を有することができ、環員としての１個または２個のカルボニル基＞Ｃ＝Ｏを生じる。オキソで置換された炭素原子は任意の位置に、例えば環ヘテロ原子に隣接する位置、特に基Ｒ11およびＲ12を有する窒素原子に隣接する位置に存在することができる。このようなオキソ−置換ヘテロ環式環の例は、ピロリジン−２,５−ジオン、イミダゾリジン−２,４−ジオン、オキサゾリジン−２,４−ジオン、ピロリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピラゾリジン−３,５−ジオン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、モルホリン−３−オン、ピペリジン−２,６−ジオンなどである。
【００６６】
好ましい式Ｉの化合物は、１個またはそれ以上の基または残基が好ましい指示的意味を有するか、またはそれらの個々の定義において、および個々の基および残基に関する一般的説明において列挙した指示的意味のうちの１個またはそれ以上の特定の指示的意味を有する化合物である。このような好ましい指示的意味および特定の指示的意味の全ての組み合わせは本発明の主題である。一般的に式Ｉの化合物と全く同様に、全ての好ましい式Ｉの化合物は、これらの全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびこれらの生理的に許容される塩の形態において、本発明の主題である。さらにまた、全ての好ましい式Ｉの化合物は、上記で説明したこれらのプロドラッグおよび他の誘導体の形態、例えばこれらのエステルまたはアミド、例えば非置換アミド、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミドおよび他のアミドの形態、およびこれらのアシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグの形態において、本発明の主題である。
【００６７】
例えば、好ましい式Ｉの化合物は、１個の基Ｙが式II
Ｒ0−(ＣＨ2)n−Ｏ−      II
の基を有する炭素原子であり、０個、１個または２個の基Ｙが窒素原子であり、残りの基Ｙが基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｙは互いに独立しており、同一でも異なっていてもよく；
ＡがＲ4Ｒ5Ｎ−であり；
ｋが３であり；
ｎが２であり；
Ｒ0がフェニルであり、これは非置換であるか、または１個または２個の同一または異なる置換基で置換されている化合物であって；
その全ての立体異性体形態およびこれらの任意の割合の混合物、およびその生理的に許容される塩である。
【００６８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を得ることのできる製造方法に関する。式Ｉの化合物は一般的に、式Ｉからレトロ合成的に誘導できる２個またはそれ以上のフラグメント（または構成単位）の結合によって製造することができる。式Ｉの化合物の製造において、望ましくない反応または副反応を引き起こすことのある官能基を合成段階において前駆体の形態で導入し、これを後に望ましい官能基に変換すること、または合成の問題に適合させた保護基方策で官能基を一時的にブロックすることが、一般的に有利であるか、または合成の途中で必要である場合がある。このような方策は当業者に周知である（例えばGreeneおよびWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 参照）。保護基の例としては、ニトロ基を挙げることができ、これは後に還元により、例えば接触水素化によりアミノ基に変換できる。官能基上に存在できる保護基（またはブロッキング基）としては、アリル、tert−ブチル、ベンジル、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が、ヒドロキシ、カルボン酸、アミノ、グアニジノおよびアミジノ基のための保護基として挙げられる。
【００６９】
特に、式Ｉの化合物の製造において、１回またはそれ以上のアミドカップリングまたは縮合反応を行うにより構成単位を結合させ、すなわち一つの構成単位のカルボン酸基と、別の構成単位のアミノ基またはヒドロキシ基との間でアミド結合またはエステル結合を形成することにより、または一つの構成単位のヒドロキシ基またはハロゲン原子と、別の構成単位のヒドロキシ基との間でエーテル結合を確立することにより、構成単位を結合させる。例えば、式Ｉの化合物は、式IV、Ｖ、VIおよびVII
【化１２】
0004658430.tif 000011
の構成単位を本来公知の手段で、式Ｖに示すカルボン酸誘導体基ＣＯ−Ｚ1と式VIに示すＮＨ2基との間でアミド結合を形成することにより、本来公知の手段で、基Ｅおよび／または基Ｇがヒドロキシ基である式IVおよびＶに示す構成単位の間で１個または２個のエーテル基を形成することにより、そして場合により本来公知の手段で、カルボン酸誘導体ＣＯ−Ｚ2と式VIIに示す水素原子が結合しているアミノ基またはオキシ基との間でアミド結合またはエステル結合を形成することにより、製造することができる。
【００７０】
式IV、Ｖ、VIおよびVIIの化合物において、基Ａ、ＬおよびＲ０、およびｎおよびｋは上記で定義したとおりであるが、これらの化合物中の官能基は、後に式Ｉの化合物に存在する基に変換される前駆体基の形態で存在することもでき、または官能基は保護された形態で存在することもできる。式Ｖの化合物における１個または２個の基Ｙは基Ｇが結合している炭素原子であり、０個、１個、２個または３個の基Ｙは窒素原子であり、残りの基Ｙは基Ｒ1を有する炭素原子であり、ここで、基Ｒ1は上記で定義したとおりであるが、後に式Ｉの化合物に存在する基に変換される前駆体基の形態で存在することもでき、または官能基は保護された形態で存在することもできる。１個の式IIの基が存在する式Ｉの化合物を製造しようとするならば、式Ｖの化合物に存在する基Ｇの数ｇは１である。２個の式IIの基が存在する式Ｉの化合物を製造しようとするならば、数ｇは２である。基Ｇは同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシまたは求核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。式IVの化合物における基Ｅは全く同様に、ヒドロキシまたは求核置換可能な脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素であか、またはスルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。エーテル結合（これを介して基Ｒ0−(ＣＨ2)nが結合する）を形成するために反応させる２個の基ＥおよびＧの少なくとも一方はヒドロキシ基である必要がある。基Ｚ1およびＺ2は同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシまたは求核置換可能な脱離基であり、すなわち式ＶおよびVIの化合物の基ＣＯＺ1およびＣＯＺ2はカルボン酸基ＣＯＯＨまたはカルボン酸の活性化誘導体、例えば酸クロリド、エステル例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルまたは活性化エステル、または混合無水物である。
【００７１】
式IV、Ｖ、VIおよびVIIの出発化合物、および特定の構造単位を導入するために式Ｉの化合物の合成に用いられる他の化合物は、市販されているか、または市販の化合物から以下に記載するかまたは当業者が容易に入手できる文献に記載された手順により、またはこれらの手順と同様にして、容易に製造することができる。
【００７２】
式Ｉの化合物を製造するために、最初に式IVおよびＶの化合物を縮合させることができ、次いで得られた中間体生成物を式VIの化合物と縮合させて中間体生成物を与え、これを最後に式VIIの化合物と縮合させて式Ｉの化合物を与える。同様に、最初に式VIおよびVIIの化合物を縮合させることができ、次いで得られた中間体生成物を式Ｖの化合物と縮合させ、これを最後に式IVの化合物と縮合させて式Ｉの化合物を与える。式VIおよびVIIの化合物から得られた中間体を式IVおよびＶの化合物の縮合により得られた中間体と縮合させることもできる。式IV、Ｖ、VIおよびVIIの化合物をカップリングして式Ｉの化合物を得るための方法には、他の様々な可能性がある。このような合成の途中におけるのこのような段階の後に、保護段階および脱保護段階、および所望の最終基への前駆体基の変換を行うことができ、さらなる改変を行うことができる。例えば、水素とは異なるＲ1のような基を既に式Ｖの化合物に存在させておくことができ、この化合物を式VIの化合物とのカップリング反応、または式VIおよびVIIの化合物から得られる中間体とのカップリング反応に使用するが、一方のカップリング反応または両方ののカップリング反応を行った後にだけこのような基Ｒ1を導入することもできる。このように、式Ｉの化合物を製造するための合成方策は広範囲に変更することができ、どの合成手順が好ましいかは個々の場合に依存する。
【００７３】
式Ｉの化合物の合成に使用できるアミド結合を形成するための種々の一般的方法は、例えばペプチド化学から当業者に公知である。アミドカップリング段階またはエステルカップリング段階は、好ましくは、遊離カルボン酸、すなわち式ＶまたはVIの化合物、またはその段階で反応する基ＣＯＺ1およびＣＯＺ2がＣＯＯＨ基である中間体カップリング生成物を用い、そのカルボン酸基を好ましくはその場で、慣用のカップリング試薬を用いて、例えば、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、またはカルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール、またはウロニウム塩、例えば Ｏ−((シアノ−(エトキシカルボニル)−メチレン)アミノ)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはクロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル、またはトシルクロリド、またはプロピルホスホン酸無水物、またはその他を用いて活性化し、次いでこの活性化カルボン酸誘導体を少なくとも式VIまたはVIIのアミノ化合物またはヒドロキシ化合物と反応させることにより行うことができる。アミノ化合物を、カルボン酸ハライド、例えばカルボン酸クロリド（これはカルボン酸および例えば塩化チオニルまたはカルボン酸エステルまたはチオエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、フェニルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メチルチオエステル、フェニルチオエステルまたはピリジン−２−イルチオエステルから、別の段階またはその場で製造できる）と、すなわち式ＶまたはVIの化合物と、またはＺ1またはＺ2のような基が塩素、メトキシ、エトキシ、場合により置換されたフェニルオキシ、メチルチオ、フェニルチオまたはピリジン−２−イルチオである中間体カップリング生成物と反応させることにより、アミド結合を形成することもできる。
【００７４】
活性化反応およびカップリング反応は、通常、不活性溶剤（または希釈剤）の存在下に、例えば非プロトン溶剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンまたはその他の存在下に、またはこのような溶剤の混合物中で行われる。特定の方法に応じて、反応温度は広範囲内で変動することができ、例えば約−２０℃から溶剤または希釈剤の沸騰温度までであってよい。また特定の方法に応じて、好適な量で、１種またはそれ以上の補助剤、例えば塩基、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、またはアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドを、ｐＨを調節するため、または生成した酸を中和するため、または酸付加塩の形態で用いられたアミノ化合物の遊離塩基を遊離させるために添加すること、またはＮ−ヒドロキシアゾール、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンを添加することが必要なことがあるか、または有利なことがある。活性化されたカルボン酸誘導体の製造方法およびアミド結合およびエステル結合の形成方法、ならびに原料の文献の詳細は、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 第４版, John Wiley & Sons, 1992; またはHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag のような種々の標準的参考書に記載されている。
【００７５】
基ＥおよびＧの縮合により式IVおよびＶの構成単位間でエーテル結合を形成することは、本来公知であり、当業者に周知の種々の方法で行うことができる。ｎが０とは異なる式IVの化合物において、基Ｅがハロゲン、スルホニルオキシまたは別の求核置換可能な脱離基であり、基Ｇがヒドロキシであるならば、この反応は置換アルキルハライドなどと、芳香族性すなわちフェノール性の、またはヘテロ芳香族性のヒドロキシ基との間の反応であり、周知のWilliamson反応に相当する。Ｅがヒドロキシ基であり、Ｇがハロゲンまたは別の求核置換可能な脱離基であるならば、この反応はアルコールまたはフェノールと、アリールまたはヘテロアリールハライドなどとの間の反応であり、芳香族求核置換反応である。後者の反応は、式Ｖの化合物の芳香族環が電子吸引置換基、例えばニトロで、または環窒素原子で活性化されている場合に行うことができる。これらの反応を行うための詳細、例えば溶剤または塩基の添加に関しては、上記の参考文献、例えばJ. March, 上記およびHouben-Weyl, 上記に記載されている。エーテル結合を形成するために使用できる多方面の方法は、ＥおよびＧの両方がヒドロキシである式IVおよびＶの化合をMitsunobu反応の条件下で縮合させることである。このような反応において、ヒドロキシ化合物はアゾジカルボン酸エステル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびホスファン、例えばトリフェニルホスファンまたはトリブチルホスファンとの反応により活性化され、例えば第二のヒドロキシ化合物による求核置換を受けやすくなる。この反応は通常、温和な条件下で、エーテルのような非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンの中で、約０℃〜約室温の温度で行うことができる。Mitsunobu反応の詳細は、例えば O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28 または以下の実施例に記載されている。
【００７６】
上記の反応で得られた生成物にまだ存在していることがある保護基を、次いで標準的手順で除去する。例えば、tert−ブチル保護基、特にＣＯＯＨ基の保護形態にあるtert−ブチルエステル基を脱保護することができ、すなわちtert−ブチルエステルの場合は、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによりカルボン酸基に変換することができる。ベンジル基は水素化により除去できる。フルオレニルメトキシカルボニル基はピペリジンのような２級アミンにより除去できる。既に説明したように、カップリング反応後に、好適な前駆体基から官能基を生成させることもでき、または所望により標準的方法、例えばアシル化反応またはエステル化反応により、カップリング生成物においてさらに反応を行うこともできる。さらに、式Ｉの化合物の生理的に許容される塩またはプロドラッグへの変換を、次いで公知の方法により行うことができる。
【００７７】
式Ｉの化合物の合成において行われる上記および下記の反応は、一般的に従来の液相化学の方法により、ならびに固相化学の方法により行うことができ、これら両方法は例えばペプチド合成から周知である。式Ｉの化合物は、固相化学の方法により、
ａ）Ｚ2がヒドロキシであり、アミノ基がＦｍｏｃ基で保護されており、Ｌ−置換グアニジノ基が保護されたグアニジノ基である式VIの化合物を、樹脂、または一般的に固体支持体に結合させた酸感受性リンカーにカップリングさせ、保護基Ｆｍｏｃを除去すること、
ｂ）Ｚ1がヒドロキシである式Ｖの化合物を遊離アミノ基にカップリングさせること、
ｃ）式IVの化合物を、基ＥおよびＧの反応により、樹脂に結合させた中間体にカップリングさせてエーテル結合を与えること、例えばアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスファンの存在下に、Ｅがヒドロキシである式IVの化合物をＧがヒドロキシである式中間体にカップリングさせること、および
ｄ）工程ａ）〜ｃ）により得られた化合物を、トリフルオロ酢酸を用いて樹脂から切断すること
を含む方法によって製造することができる。
【００７８】
この方法に用いられる樹脂またはリンカーは、それぞれ樹脂またはリンカーに結合させる式VIの化合物におけるカルボキシ基が、アミド基Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2に変換されるような種類のもの、例えばKnorr LinkerまたはRinkアミド樹脂であってよい。
【００７９】
一般的に、式Ｉの最終化合物または中間体を含有する反応混合物を仕上げ処理し、次いで所望により生成物を当業者に公知の慣用方法により精製する。例えば、合成した化合物を、周知の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、または例えば化合物の大きさ、電荷または疎水性度に基づき他の分離方法を用いて精製することができる。同様に、ＮＭＲ、ＩＲおよび質量スペクトル分析（ＭＳ）のような周知の方法を、本発明の化合物の特性決定のために使用できる。
【００８０】
本発明の化合物は、血液凝固酵素ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの活性を阻害するセリンプロテアーゼ阻害剤である。特にこれらの化合物はファクターＸａの極めて活性な阻害剤である。これらの化合物は、阻害が望ましくない血液凝固および／またはフィブリン溶解経路に関連する他のプロテアーゼ、例えばプラスミンおよびトロンビン、特にトロンビンの活性を実質的に阻害しない（同一濃度の阻害剤を用いて）ので、特異的セリンプロテアーゼ阻害剤である。式Ｉの化合物の活性は、例えば下記のアッセイまたは当業者に公知の他のアッセイで決定できる。ファクターＸａ阻害に関し、本発明の好ましい実施形態は、付随するファクターVIIａとともに、またはそれなしで下記のアッセイで測定して、ファクターＸａ阻害に関してＫｉ＜１μＭ、特に好ましくは＜０.１μＭを有し、そして好ましくは、凝固およびフィブリン溶解に関連する他のプロテアーゼの活性（その阻害が望ましくない）を実質的に阻害しない（同一濃度の阻害剤を用いて）化合物を含む。本発明の化合物は、ファクターＸａ触媒活性を、プロトロンビナーゼ複合体内でまたは可溶性サブユニットとして直接に、またはファクターＸａをプロトロンビナーゼ複合体中に組み込むのを阻害することにより間接的に阻害する。ファクターVIIａ阻害に関し、本発明の好ましい実施形態は、付随するファクターＸａとともに、またはそれなしで下記のアッセイで測定して、ファクターVIIａ阻害に関してＫｉ＜１０μＭを有し、そして好ましくは、凝固およびフィブリン溶解に関連する他のプロテアーゼの活性（その阻害が望ましくない）を実質的に阻害しない（同一濃度の阻害剤を用いて）化合物を含む。
【００８１】
そのファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ阻害活性のために、式Ｉの化合物は、例えば血液凝固（または血塊形成）およびフィブリン溶解に影響を与えるため、および例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の治療および予防のために適する有用な薬理活性化合物である。式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩およびそのプロドラッグを、動物、好ましくは哺乳類および特にヒトに、治療または予防のための医薬として投与することができる。これらの化合物をそれ自体で、または相互の混合物として、または経腸または非経口投与を可能にし、活性成分として少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの有効量を、製薬上許容される担体物質および／または添加剤に加えて含有する医薬調製物の形態で投与することができる。
【００８２】
それ故に本発明はまた、医薬（または薬剤）として使用するための式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグに関し、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａを阻害するため、または血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるため、または上記または下記の疾患の治療または予防用の医薬を製造するための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の治療および予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａを阻害するための、または血液凝固またはフィブリン溶解に影響を与えるための、または上記または下記の疾患を治療または予防するための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再発狭窄症の治療および予防に使用するための、式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの使用に関し、そして上記の治療および予防方法を包含するこのような目的をめざす処置方法に関する。本発明はさらに、製薬上許容される担体、すなわち１種またはそれ以上の製薬上許容される担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤に加えて、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの有効量を含有する医薬調製物（または医薬組成物）に関する。
【００８３】
これらの医薬は経口的に、例えばピル、錠剤、ラッカー塗り錠剤、被覆錠剤、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液またはエアゾール混合物の形態で投与できる。しかしながら投与は、直腸的に例えば坐剤の形態で、または非経口的に例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射液または注入液、マイクロカプセル、移植片またはロッドの形態で、または経皮的または局所的に例えば軟膏、溶液またはチンキの形態で、または他の手段で例えばエアゾールまたは鼻スプレーの形態で行うことができる。
【００８４】
本発明に係る医薬調製物は、本来公知の当業者によく知られた手段で製造され、式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグ（いずれも１種以上）に加えて、製薬上許容される不活性な無機および／または有機担体が用いられる。ピル、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを用いることが可能である。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤のための担体物質は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然油または硬化油などである。溶液、例えば注射液、またはエマルジョンまたはシロップの製造に適する担体物質は、例えば水、塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、移植片またはロッドに適する担体物質は、例えばグリコール酸および乳酸の共重合体である。医薬調製物は、通常、約０.５〜約９０重量％の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグを含有する。医薬調製物中の式Ｉの活性成分および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常、約０.５〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgである。
【００８５】
式Ｉの活性成分および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグ、および担体物質に加えて、医薬調製物は添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果達成剤、浸透圧変更用塩、被覆剤または酸化防止剤を含有することができる。医薬調製物は、２種またはそれ以上の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグを含有することもできる。医薬調製物が２種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含有する場合、個々の化合物を選択して、医薬調製物の特定の全体的な薬理学的プロフィールをめざすことができる。例えば、作用持続時間がより短い極めて効力のある化合物を、効力がより低い長期作用性化合物と組み合わせることができる。式Ｉの化合物における置換基の選択に関して許容される融通性は、化合物の生物学的および物理化学的性質に関してかなりの制御を可能にし、従ってこのような望ましい化合物の選択を可能にする。さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩および／またはそのプロドラッグに加えて、医薬調製物は１種またはそれ以上の他の治療または予防活性成分を含有することもできる。
【００８６】
ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害剤として、式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩およびそのプロドラッグは、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの活性が役割を演じるかまたは望ましくない程度にある状態、またはファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害またはその活性の低下によって好ましく影響を与えることのできる状態の治療および予防のため、または医師によってファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害またはその活性の低下が望まれる状態の防止、軽減または回復のために、一般的に適している。ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａの阻害は血液凝固およびフィブリン溶解に影響を与えるので、式Ｉの化合物およびその生理的に許容される塩およびそのプロドラッグは、血塊形成の減少のため、または血液凝固系の活性が役割を演じるかまたは望ましくない程度にある状態、または血塊形成の減少によって好ましく影響を与えることのできる状態の治療および予防のため、または医師によって血液凝固系の活性の低下が望まれる状態の防止、軽減または回復のために、一般的に適している。従って本発明の特別の主題は、有効量の式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩またはそのプロドラッグを投与することによる、特に個体における望ましくない血塊形成の減少または阻害、ならびにそのための医薬調製物である。
【００８７】
式Ｉの化合物を好ましく使用できる状態としては、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患、または例えば感染または外科に関連する合併症が挙げられる。本発明の化合物は、炎症性応答の減少にも使用できる。式Ｉの化合物を使用できる処置または予防のための特定の障害の例は、冠動脈性疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再発狭窄症、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再発狭窄症、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全、卒中および播種性血管内血塊生成障害である。外科に関連する合併症の例は、外科後に生じることのある深静脈および近位静脈血栓症のような血栓症である。その薬理学的活性からみて、本発明の化合物は、ヘパリンのような他の抗凝固剤に取って代わるか、またはそれを補うことができる。本発明の化合物の使用は、他の抗凝固剤と比較して、例えばコストの節約をもたらすことができる。
【００８８】
式Ｉの化合物を用いる場合、用量を広い範囲内で変動することができ、医師に慣用であり公知であるように、用量をそれぞれの各場合におけるそれぞれの状態に適合させるべきである。用量は、例えば用いられる特定の化合物、処置すべき疾患の性質および重さ、投与の方式およびスケジュール、または急性または慢性の状態を処置するかどうか、または予防を行うかどうかに依存する。適切な用量は、医療技術において周知の臨床アプローチを用いて確立することができる。一般的に、体重が約７５kgの成人において所望の結果を達成するための日量は、約０.０１〜約１００mg／kg、好ましくは約０.１〜約５０mg／kg、特に約０.１〜約１０mg／kg（それぞれの場合、体重kg当たりのmg）である。日量は、特に比較的多量を投与する場合、例えば２、３または４回の投与に分割することができる。通常のようにそれぞれの挙動に応じて、上記の日量から上下にずらす必要がある場合がある。
【００８９】
式Ｉの化合物は、個体の外部の抗凝固剤としても有利に使用できる。例えば、有効量の本発明の化合物を、新たに採血した血液サンプルに接触させて血液サンプルの凝固を防止できる。さらに、式Ｉの化合物およびその塩を診断の目的に、例えばインビトロ診断に、そして生物化学研究の補助剤として使用できる。例えば、ファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ活性の存在を同定するため、またはファクターＸａおよび／またはファクターVIIａを実質的に純粋な形態で単離するために、式Ｉの化合物をアッセイに使用できる。本発明の化合物を例えば放射性同位体で標識することができ、次いでファクターＸａおよび／またはファクターVIIａに結合したこの標識化合物を、特定の標識の同定に有用なルーチン方法を用いて検出することができる。従って式Ｉの化合物またはその塩を、インビボ、インビトロまたはエクスビボにおけるファクターＸａおよび／またはファクターVIIａ活性の位置または量を検出するプローブとして使用できる。
【００９０】
さらに、式Ｉの化合物を、他の化合物、特に他の医薬活性成分を製造するための合成中間体として使用でき、これら他の化合物は式Ｉの化合物から、例えば置換基の導入または官能基の改変により得ることができる。
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書に開示した本発明の範囲内に包含されるものと理解される。従って、以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【００９１】
【実施例】
略語
アルギニン                                             Ａｒｇ
tert−ブチル                                           ｔＢｕ
ジクロロメタン                                         ＤＣＭ
ジエチルアゾジカルボキシレート                         ＤＥＡＤ
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート                   ＤＩＡＤ
Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド                  ＤＩＣ
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル-N-エチルアミン                   ＤＩＥＡ
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド                            ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド                                   ＤＭＳＯ
Ｎ−エチルモルホリン                                   ＮＥＭ
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル                 Ｆｍｏｃ
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール                       ＨＯＢｔ
メタノール                                             ＭｅＯＨ
2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロ-ベンゾフラン-5-スルホニル   ＰＢＦ
テトラヒドロフラン                                     ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸                                       ＴＦＡ
O-((シアン(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)-1,1,3,3-
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート           ＴＯＴＵ
【００９２】
化合物合成の最終段階においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を用いた場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いて tert-ブチル基を除去した場合、またはこのような酸を含有する溶離剤を用いるクロマトグラフィーにより化合物を精製した場合は、若干の場合に仕上げ処理手順、例えば凍結乾燥方法の詳細に応じて、部分的または完全に、用いた酸の塩の形態で、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で化合物を得た。
【００９３】
実施例１：(Ｓ)−４−ニトロ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ]ベンズアミド
【化１３】
0004658430.tif 000012
反応ビン中で、Rinkリンカーで官能化したTentagel(登録商標)(負荷０.２８mmol／ｇ)３００mgを、乾燥ＤＭＦ ３ml中のＨＯＢｔ １５１mgおよびＤＩＣ １７２mgの存在下にＦｍｏｃ−Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2 ６００mgとカップリングさせた。カップリングを室温で一夜続け、さらに２時間繰り返した。ＤＭＦ中の５０％ピペリジンで１５分間処理して、官能化樹脂をＦｍｏｃ−脱保護した。この脱保護樹脂を洗浄し、乾燥ＤＭＦ ３ml中のＨＯＢｔ １５２mgおよびＤＩＣ １７６mgの存在下に３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸１８３mgと室温で３時間カップリングさせた。この樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、３時間真空乾燥した。この乾燥樹脂を無水ＴＨＦで洗浄し、無水ＴＨＦ ２ml中のトリフェニルホスファン２６７mgおよび２−(２,４−ジクロロフェニル)エタノール２０１mgと混合した。この懸濁樹脂を冷蔵庫内で２０分間冷却し、ＴＨＦ １mlに溶解したＤＥＡＤ １８０μlと混合した。この混合物を室温で１５分間カップリングさせた。樹脂をＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、ＴＦＡ／水(９５／５)を用い室温で２時間開裂させた。最終生成物の溶液を濾別し、濾液を蒸発乾固した。残留した生成物をアセトニトリルおよび水の混合物から凍結乾燥した。この凍結乾燥固体をＨＰＬＣで精製し、最終生成物をエレクトロ−スプレーマス（ＥＳ−ＭＳ）スペクトル分析で特性決定した。
ＭＳ：５１１(Ｍ＋Ｈ)+
【００９４】
実施例２：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］ベンズアミド
【化１４】
0004658430.tif 000013
この化合物を実施例１に概説したようにして製造した。最終生成物を樹脂から開裂させる前に、樹脂をＤＭＦ ２.５ml中の塩化錫２１０mgおよび酢酸３００μlの溶液と混合した。この懸濁樹脂を室温で８時間撹拌した。この樹脂を洗浄し、乾燥し、三つの部分に分割した。一つの部分を実施例１で概説したようにして開裂させ、処理して表題の化合物を得た。第二および第三の部分を実施例３および４に用いた。
ＭＳ ４８１(Ｍ＋Ｈ)+
【００９５】
実施例３：(Ｓ)−４−アセチルアミノ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル)エトキシ]ベンズアミド
【化１５】
0004658430.tif 000014
実施例２で得られた樹脂の第二の部分(１０５mg)を、１０％ＤＩＥＡを含有するＤＣＭで洗浄し、ＤＣＭおよび無水酢酸(１／１)の混合物と室温で１５時間カップリングさせた。この樹脂を実施例１と同様にして洗浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。
ＭＳ ５２３(Ｍ＋Ｈ)+
【００９６】
実施例４：(Ｓ)−Ｎ−｛１−カルバモイル−４−グアニジノブチルカルバモイル）−２−［２−（２,４−ジクロロフェニル)エトキシ]フェニル｝スクシナミック酸
【化１６】
0004658430.tif 000015
実施例２で得られた樹脂の第三の部分(１１６mg)を、実施例３に記載したのと同様にして無水コハク酸１６０mgとカップリングさせた。この樹脂を実施例１と同様にして洗浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。
ＭＳ ５８０.９(Ｍ＋Ｈ)+
【００９７】
実施例５：(Ｓ)−４−ブロモ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル)エトキシ]−５−ヒドロキシベンズアミド
【化１７】
0004658430.tif 000016
Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2で官能化したRink樹脂（５００mg; 負荷０.３mmol／ｇ)を、ＤＭＦ中のＤＩＣ(１１０mg)およびＨＯＢｔ(７８mg)の存在下に３,５−ジヒドロキシ−４−ブロモ安息香酸１７６mgとカップリングさせた。次いでこの樹脂を洗浄し、ＤＭＦ中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの３０％溶液で１時間処理した。この樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ中の１０％酢酸、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、３時間真空乾燥した。この乾燥樹脂を無水ＴＨＦで洗浄し、乾燥ＴＨＦ ２ml中のトリフェニルホスファン０.２mmolおよび２−（２,４−ジクロロフェニル）エタノール０.２mmolと混合した。この樹脂懸濁液を冷蔵庫内で１６分間冷却し、乾燥ＴＨＦ ０.５ml中のＤＩＡＤ ５０μl（０.２mmol）を加えた。カップリングを室温で一夜続けた。この樹脂を乾燥ＴＨＦで洗浄し、カップリングをさらに８時間繰り返した。この樹脂を実施例１で概説したようにして洗浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。
ＭＳ：５６１.８(Ｍ＋Ｈ)+
【００９８】
実施例６：(Ｓ)−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノブチル）−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−ヒドロキシ−４−メチルベンズアミド
【化１８】
0004658430.tif 000017
Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2で官能化したRink樹脂（２３９mg; 負荷０.４３mmol／ｇ）を、ＤＭＦ(１.５ml)中のＤＩＣ(８５mg)およびＨＯＢｔ(９０mg)の存在下に３,５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸１０６mgとカップリングさせた。次いでこの樹脂を洗浄し、ＤＭＦ中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの１５％溶液で４５分間処理した。この樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ中の１０％酢酸、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、４時間真空乾燥した。この乾燥樹脂を無水ＴＨＦで洗浄し、ＴＨＦ中のトリフェニルホスファン１４５mg(０.５mmol)およびビストリメチルシリルアセトアミド２５μlと混合し、室温で１時間保持した。別のビン中で、乾燥ＴＨＦ中の２−（２,４−ジクロロフェニル）エタノール１００mg（０.２mmol）およびＤＩＡＤ １００μlの混合物を調製した。この反応混合物を、先に冷蔵庫内で１０分間冷却した樹脂に加えた。カップリングを室温で一夜続けた。この樹脂を実施例１で概説したようにして洗浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。
ＭＳ：４９６.１(Ｍ＋Ｈ)+
【００９９】
実施例７：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−（１−カルバモイル−４−グアニジノ−ブチル）−５−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］ベンズアミド
【化１９】
0004658430.tif 000018
Ａｒｇ(Ｂｏｃ)2で官能化したRink樹脂（３０６mg; 負荷０.４３mmol／ｇ）を、ＤＭＦ(２ml)中のＤＩＣ(１３６mg)およびＨＯＢｔ(１４０mg)の存在下に５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸１４６mgと室温３時間でカップリングさせた。次いでこの樹脂を洗浄し、ＤＭＦ中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの１５％溶液で６０分間処理した。この樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ中の１０％酢酸、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、４時間真空乾燥した。この乾燥樹脂を無水ＴＨＦで洗浄し、乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスファン５３４mg(２mmol)、２−（２,４−ジクロロフェニル）エタノール４２２mg(２mmol)およびＤＩＡＤ ４００μl(２mmol)と混合した。この混合物を室温で一夜保持した。この樹脂を洗浄し、ＤＭＦ ２mlおよびトリフルオロエタノール０.５ml中の二塩化錫一水和物４１５mgで処理した。還元を室温で一夜続けた。この樹脂を実施例１で概説したようにして洗浄し、乾燥し、最終生成物を開裂させ、処理した。
ＭＳ：４８１(Ｍ＋Ｈ)+
上記の実施例と同様にして、下記の実施例の化合物を製造した。
【０１００】
式Ｉａの化合物の実施例：
【化２０】
0004658430.tif 000019
0004658430.tif 000020
【０１０１】
式Ｉｂの化合物の実施例：
【化２１】
0004658430.tif 000021
0004658430.tif 000022
【０１０２】
式Ｉｃの化合物の実施例：
【化２２】
0004658430.tif 000023
0004658430.tif 000024
【０１０３】
式Ｉｄの化合物の実施例：
【化２３】
0004658430.tif 000025
0004658430.tif 000026
【０１０４】
式Ｉｅの化合物の実施例：
【化２４】
0004658430.tif 000027
0004658430.tif 000028
【０１０５】
式Ｉｆの化合物の実施例：
【化２５】
0004658430.tif 000029
0004658430.tif 000030
【０１０６】
式Ｉｇの化合物の実施例：
【化２６】
0004658430.tif 000031
0004658430.tif 000032
【０１０７】
実施例３８：(Ｓ)−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−｛４−グアニジノ−１−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ブチル｝−４−メトキシベンズアミド
【化２７】
0004658430.tif 000033
【０１０８】
ａ）３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ １００ml中のトリフェニルホスファン１０ｇ(３８.３mmol)の溶液に、ＤＥＡＤ ６.７ｇ(３.８３mmol)を室温で５分以内に加えた。室温で３０分間後、３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸エチルエステル５ｇ(２５.５mmol)および２−（２,４−ジクロロフェニル）エタノール４.８７ｇ（２５.５mmol）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物をクロマトグラフィーで分離して、表題の化合物３.６ｇ（３８％）を得た。
【０１０９】
ｂ）３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息香酸
エタノール３０mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム５.４mlの３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息香酸エチルエステル３.６ｇ(９.８mmol）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。沈殿を濾別した。得られた固体を２Ｎ ＨＣｌ ５mlとともに撹拌して、表題の化合物２.４４ｇ(７３％)を得た。
【０１１０】
ｃ）(Ｓ)−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−｛４−グアニジノ−１−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］ブチル｝−４−メトキシベンズアミド
ＤＭＦ １.５ml中のＡｒｇ−（２−フェニルエチル）アミド７８mg（０.２３mmol)、３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ安息香酸１００mg（０.２３mmol) 、ＴＯＴＵ ９９mg (０.３mmol)およびＤＩＥＡ ７８mg(０.６mmol)の溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液にＤＣＭ １０mlを加え、これを次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、残留物をジエチルエーテルおよびメタノールで沈殿させて、表題の化合物３２mg(２２％)を得た。
ＭＳ：６００.３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１１】
実施例３９：(Ｓ)−４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−｛４−グアニジノ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］ブチル｝−５−ヒドロキシベンズアミド
【化２８】
0004658430.tif 000034
【０１１２】
ａ）４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ ２５ml中のトリフェニルホスファン１７.８ｇ(６７.９mmol)、２−（２,４−ジクロロフェニル）エタノール８.８ml(６７.９mmol)および４−ブロモ−３,５−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル１６ｇ(６１.３mmol)の溶液に、ＴＨＦ ４０ml中のＤＥＡＤ １０.６ml(６７.９mmol)の溶液を６〜１８℃で４５分以内に加えた。室温で１６時間後、溶剤を除去し、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）とともに撹拌し、濾過した。固体残留物をシクロヘキサンとともに撹拌し、濾過した。残った固体をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル(１／１)）で分離して、表題の化合物２５.６ｇ(９６％)を得た。ＭＳ：４３３.１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１３】
ｂ）４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸
エタノール３００ml中の４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル２５.６ｇ(５９mmol)および水１５ml中の水酸化ナトリウム２.３６ｇ(６５mmol)の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶剤を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。この水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過して、表題の化合物４.３５ｇ(３１％)を得た。
ＭＳ：４０７.２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１１４】
ｃ）(Ｓ)−４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−Ｎ−｛４−グアニジノ−１−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］ブチル｝−５−ヒドロキシベンズアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド２５mg(０.１１mmol)を、４−ブロモ−３−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸４０mg(０.１mmol)、Ａｒｇ(ＰＢＦ)−(ピリジン−３−イルメチル)アミド７４mg(０.１mmol)、ＨＯＢｔ １４mg(０.１mmol)およびＮＥＭ２５μlの溶液に加えた。室温で１２時間後、溶剤を除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を除去した。残留物にＴＦＡ １mlを加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えて生成物を沈殿させ、濾別して、表題の化合物４３mg(４９％)を得た。
ＭＳ：６５３.３(Ｍ＋Ｈ)+
上記の実施例と同様にして、下記の実施例の化合物を製造した。
【０１１５】
式Ｉｈの化合物の実施例：
【化２９】
0004658430.tif 000035
0004658430.tif 000036
【０１１６】
式Ｉｉの化合物の実施例：
【化３０】
0004658430.tif 000037
0004658430.tif 000038
【０１１７】
薬理学的試験
式Ｉの化合物がファクターＸａまたはファクターVIIａまたは他の酵素、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は、酵素活性を５０％だけ阻害する式Ｉの化合物の濃度、すなわちＩＣ50値を決定することにより評価でき、この値を阻害定数Ｋｉに関連させる。精製酵素を色素産生アッセイに用いる。基質加水分解の速度の５０％低下を生じさせる阻害剤の濃度を、加水分解の相対速度（阻害されないコントロールと比較して）を式Ｉの化合物の濃度の対数に対してプロットした後、線形回帰により決定する。阻害定数Ｋｉを計算するために、ＩＣ50値を基質との競争に対して、式
Ｋｉ＝ＩＣ50／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
（式中、Ｋｍは Michaelis-Menten 定数である）を用いて補正する（ChenおよびPrusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; これらは参照により本明細書に組み入れられる）。
【０１１８】
ａ）ファクターＸａアッセイ
ファクターＸａ活性の阻害を決定するアッセイにおいて、ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０mM Tris-Cl, pH ７.８, ２００mM ＮａＣｌ, ０.０５％ (ｗ／ｖ) PEG-8000, ０.０２％ (ｗ／ｖ) ＮａＮ3）をこのアッセイに使用する。Coster半面積マイクロタイタープレートの適切なウェル中で、ＴＢＳ−ＰＥＧ中の２５μlのヒトファクターＸａ(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana)；ＴＢＳ−ＰＥＧ中の４０μlの１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ（阻害されないコントロール）またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯに希釈した種々の濃度の試験すべき化合物；およびＴＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７６５（Ｎ(α)−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio）を混合することにより、ＩＣ50を決定する。
【０１１９】
式Ｉの化合物プラス酵素を１０分間プレインキュベートすることにより、アッセイを行う。次いで基質を加えて１００μlの最終容積を得ることにより、アッセイを開始する。色素産生基質加水分解の初期速度を、Bio-tek Instruments 動的プレートリーダー(Ceres UV900HDi)を用いて２５℃で時間経過の線形部分（通常、基質添加後１.５分）の間に４０５nmにおける吸光度の変化により測定する。酵素濃度は０.５nMであり、基質濃度は１４０μＭである。
【０１２０】
ｂ）ファクターVIIａアッセイ
ファクターVIIａ／組織因子活性に対する阻害活性を、本質的に J. A. Ostrem ら, Biochemistry 37 (1998) 1053-1059（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載された色素産生アッセイを用いて決定した。動的アッセイを、２５℃で半面積マイクロタイタープレート(Costar Corp., Cambridge, Massachusetts)において動的プレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を用いて行った。典型的なアッセイは、１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液(５０mM Tris, １５mM ＮａＣｌ, ５mM ＣａＣｌ2, ０.０５％ PEG 8000, pH ８.１５）中の阻害剤希釈物４０μlと混合した２５μlのヒトファクターVIIａおよびＴＦ（それぞれ最終濃度５nMおよび１０nM）からなっていた。１５分のプレインキュベーション期間の後、３５μlの色素産生基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar Inc.、最終濃度５００μM）を加えてアッセイを開始した。
下記の試験結果（ファクターＸａの阻害については阻害定数Ｋｉ(Ｆ Ｘａ)およびファクターVIIａの阻害についてはＫｉ(Ｆ VIIａ)）を得た。
【０１２１】
実施例化合物   Ki(F Xa)(μM)   Ki(ＦVIIa)(μM)
実施例 1           0.048               188
実施例 2           0.076
実施例 3           0.67
実施例 4           0.354                42
実施例 5           0.018                58
実施例 6           0.038                 7.5
実施例 8           1.1
実施例11           0.192
実施例16           6.15
実施例32          13                    13
実施例34           0.75                  9.8
実施例39           0.445              >200
実施例45           0.031              >200
実施例46           0.059              >200
実施例47           0.021              >200
実施例48           0.56               >200
実施例50           0.729              >200
【０１２２】
下記の試験を、選択された他の凝固酵素および他のセリンプロテアーゼの、式Ｉの化合物による阻害を研究するため、従ってそれらの特異性を決定するために役立てることができる。
ｃ）トロンビンアッセイ
ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液をこのアッセイに使用する。基質がＳ−２３６６（Ｌ−ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Kabi）であり、酵素がヒトトロンビン(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana)である以外は、ファクターＸａアッセイについて上記したようにＩＣ50を決定する。酵素濃度は１７５μＭである。
【０１２３】
ｄ）プラスミンアッセイ
ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液をこのアッセイに使用する。基質がＳ−２２５１（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド；Kabi）であり、酵素がヒトプラスミン(Kabi)である以外は、ファクターＸａアッセイについて上記したようにＩＣ50を決定する。酵素濃度は５nMであり、基質濃度は３００μＭである。
【０１２４】
ｅ）トリプシンアッセイ
１０mM ＣａＣｌ2を含有するＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液をこのアッセイに使用する。基質がＢＡＰＮＡ（ベンゾイル−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri）であり、酵素がウシ膵臓トリプシン(タイプXIII, TPCK 処理; Sigma)である以外は、ファクターＸａアッセイで上記したようにＩＣ50を決定する。酵素濃度は５０nMであり、基質濃度は３００μＭである。
【０１２５】
血栓症のラット動静脈シャントモデル
本発明の化合物の抗血栓症効力を、ラット体外動静脈（ＡＶ）シャントを用いて評価することができる。ＡＶシャント回路は、右頚動脈に挿入される長さ２０cmのポリエチレン（ＰＥ）６０チューブ材料、長さ６.５cmのマーセル加工木綿糸（５cmを血流にさらす）および左頚静脈内で回路を完結させる第二の長さのＰＥ６０チューブ材料（２０cm）からなる。回路全体を挿入の前に正常生理食塩液で満たす。
【０１２６】
試験化合物を、シリンジポンプおよびバッテリーカテーテルを用いて尾静脈内に連続的に注入することにより投与する。化合物を３０分間投与し、次いでシャントを開放し、血液を１５分の期間流通させる（合計４５分間注入）。１５分の期間が終了したとき、シャントを鉗子で締め、糸を注意深く除去し、化学天秤で秤量する。血栓形成の％阻害を、食塩水で輸液されるコントロールラットから得られた血栓重量を用いて計算する。