(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
集中治療を受けている重篤患者の鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、該患者が覚醒され、見当識が保たれる使用。
【請求項２】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である請求項１記載の使用。
【請求項３】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、１〜２ｎｇ／ｍｌプラズマ濃度に達する量投与される請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、静脈注射で投与される請求項３記載の使用。
【請求項５】
デクスメデトミジンの負荷投与量および維持量が投与される請求項４記載の使用。
【請求項６】
負荷投与量および維持量がヒトに投与される請求項５記載の使用。
【請求項７】
デクスメデトミジンの負荷投与量が０．２〜２μｇ／ｋｇである請求項６記載の使用。
【請求項８】
負荷投与量が約１０分で投与される請求項７記載の使用。
【請求項９】
デクスメデトミジンの負荷投与量が１μｇ／ｋｇである請求項８記載の使用。
【請求項１０】
デクスメデトミジンの維持量が０．１〜２．０μｇ／ｋｇ／ｈである請求項６記載の使用。
【請求項１１】
デクスメデトミジンの維持量が０．２〜０．７μｇ／ｋｇ／ｈである請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
デクスメデトミジンの維持量が０．４〜０．７μｇ／ｋｇ／ｈである請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
本発明は、集中治療室（ＩＣＵ）鎮静におけるデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の用途に関する。ＩＣＵにおける患者の実際の鎮静に加えて、ＩＣＵ状況における用語、鎮静（the word sedation）は、苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の治療も含む。同様に、用語、集中治療室は、集中治療を提供するいかなる設定をも含む。したがって、本発明は、ＩＣＵにいるあいだ、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することにより、患者を鎮静する方法に関する。とくに、本発明は、ＩＣＵにいる間、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することにより、患者を鎮静する方法であり、デクスメデトミジンがこの目的に対して投与される本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である方法に関する。本発明は、集中治療室鎮静に使用する医薬品の製造における、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の用途にも関する。
【０００２】
危機的な病状の段階から回復する患者は、彼らがＩＣＵ滞在中に最も悩まされた因子を報告している（Gibbons, C. R., et al., Clin. Intensive Care 4 (1993) 222-225）。最も共通した不快な記憶は、不安、苦痛、疲労、衰弱、乾き、様々なカテーテルの存在、および理学療法などの少数派の処置である。ＩＣＵ鎮静のねらいは、患者が、興奮することなく、快適であり、くつろいでいて、また静脈ライン（iv‐line）またはほかのカテーテルの設置といったような不快感を与える処置に耐えることを保証することである。
【０００３】
今のところ、普遍的に容認された、重篤な患者に対する鎮静プログラム（regimen）はない。したがって、これらの患者はＩＣＵにいる間様々な薬剤を与えられ、しばしば、様々な薬剤が同時作用的に与えられている。最も普通に用いられる薬剤が患者を快適にするために与えられる。種々の薬剤が、不快な処置に対して、抗不安（ベンゾジアゼピン）、記憶喪失（ベンゾジアゼピン）、無痛覚（オピオイド（opioides））、抗うつ（抗うつ剤／ベンゾジアゼピン）、筋肉緩和、睡眠（バルビツレート、ベンゾジアゼピン、プロポフォール（propofol）および無感覚（フロポフォール、バルビツレート、揮発性麻酔薬）を生じさせるために投与される。鎮静は、苦痛および不安などの患者の安心感に影響を及ぼす状態の処置をも含んでおり、前記の薬剤の多くはＩＣＵ鎮静の状況外では鎮静剤とみなされていないけれども、これらの薬剤は、ＩＣＵ鎮静の状況においては累積的に鎮静剤と呼ばれる。
【０００４】
現在使用できる鎮静剤は、延長された鎮静もしくは過剰鎮静（フロポフォールおよびとくにミダゾラムの低代謝（poor metabolizers））、延長された離脱（prolonged weaning）（ミダゾラム）、呼吸低下（ベンゾジアゼピン、フロポフォール、およびオピオイド）、低血圧（投薬するフロポフォール丸薬）、徐脈、腸閉塞もしくは低下した胃腸の運動性（オピオイド）、免疫抑制（揮発性麻酔薬および亜酸化窒素）、腎機能障害、肝毒性障害（hepatotoxicity）（バルビツレート）、トレランス（ミダゾラム、フロポフォール）高脂質血症（フロポフォール）増加された感染症（フロポフォール）、方向性および協力性の欠如（ミダゾラム、オピオイドおよびフロポフォール）、ならびに潜在的虐待（potential abuse）（ミダゾラム、オピオイドおよびフロポフォール）などのような有害効果と結び付けて考えられている。
【０００５】
すべての個々の鎮静剤の有害効果に加えて、これらの薬剤を組み合わせることによって（多薬療法）有害効果が生じ得る。たとえば、薬剤は相乗的に作用し、それは予想できないものであり、薬剤の毒性は付加的となり、それぞれの薬剤の薬物動態学は予想できない様式で変わる。さらに、アレルギー反応の可能性はひとつの薬剤より多くの薬剤の使用に伴い増加する。さらに、これらの有害効果は、その有害効果を治療するためにさらなる薬剤の使用を必要とする可能性があり、そのさらなる薬剤それ自身が有害効果を有するかもしれない。
【０００６】
重篤患者にとって鎮静の好ましいレベルは、近年かなり変化してきた。今日、ＩＣＵにおいて最も集中治療にたずさわっている医師は、彼らの患者が眠っていてしかし容易に覚醒することを好み、今は、鎮静のレベルは患者の個々の要求を考えてあつらえられる。筋肉弛緩剤は集中治療中はめったに使用されない。心臓血管の安定がこのハイリスク患者群において望まれているとき、血行力学的活性薬剤がしばしば、充分な鎮静にもかかわらず適当な血行力学の制御のために必要とされる。
【０００７】
α2−アドレノレセプターアゴニストは、それらの交感神経遮断性、鎮静剤、麻酔、および血行力学安定化効果のために、一般的な麻酔の実施において評価されている。Trybaらは、離脱症状の患者をＩＣＵにおいて治療するような状況におけるα2−アゴニストの有用性について議論している（Tryba et al., Drugs 45(3)(1993), 338-352）。オピオイド、ベンゾジアゼピン、ケタミン、および神経弛緩薬と共同して使用された唯一の前記α2−アゴニストはクロニジンであった。Trybaらは、クロニジンは、離脱症状のＩＣＵ患者において有用である可能性があると示唆しているが、Trybaらは、ＩＣＵ鎮静におけるクロニジンの用途について簡単に触れているに過ぎない。さらに、TrybaらはＩＣＵ鎮静に対するほかの鎮静剤の補足剤として単にクロニジンに触れているに過ぎない。
【０００８】
Trybaらによれば、クロニジンは、主にそれぞれの個々の患者に対して滴定しなければならないような、その予測できない血行力学効果、すなわち徐脈および低血圧のために、重篤患者を鎮静することにおいてその限界を有する。重篤患者を長期クロニジンで治療することは、頻脈および高血圧のような反動効果に関連すると報告されている。
【０００９】
α2−アゴニストは、現在ＩＣＵ鎮静においてそれ自身は使用されていない。さらに、α2−アゴニストは、一般的にほかの鎮静薬剤と共同してさえも、ＩＣＵ鎮静において使用されていない。クロニジンだけがＩＣＵ鎮静における用途が評価され、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ケタミン、および神経弛緩薬と共同しての用途のみ評価されている。さらに、本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤として、鎮静を達成させるためのＩＣＵにおける患者へのクロニジンの投与は、本出願人の知る限りでは開示されていない。
【００１０】
重篤患者にとって理想的な鎮静薬は、血行力学安定化効果とともに急速な覚醒作用により容易に決定される投与量で鎮静を提供すべきである。さらに、それは抗不安薬および鎮痛薬であるべきであり、悪心、嘔吐および震えを予防するべきである。それは呼吸障害を引き起こすべきではない。好ましくは、理想的な鎮静薬は、多薬療法の危険なしにＩＣＵ鎮静においてそれ自身で使用できるべきである。
【００１１】
デクスメデトミジンまたは（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールは以下の構造式を有する。
【００１２】
【化１】
0004606581.tif 000002
【００１３】
デクスメデトミジンは米国特許４，９１０，２１４号に、一般的な鎮静／鎮痛ならびに高血圧または不安治療のための、α2−レセプターアゴニストとして記載されている。米国特許５，３４４，８４０号および５，０９１，４０２号では、デクスメデトミジンの手術時および硬膜外での用途についてそれぞれ論じている。米国特許５，３０４，５６９号はデクスメデトミジンの緑内障への用途を論じている。米国特許５，７１２，３０１号ではデクスメデトミジンの、エタノールの消費（comsumption）によって起こる神経変性（neurodegeneration）を予防するための用途を論じている。
【００１４】
メデトミジンは、デクスメデトミジンおよびレボメデトミジンのラセミ混合物であり、選択性のある、強力なα2−アゴニストとして知られており、米国特許４，５４４，６６４号には抗高血圧薬として、米国特許４，６７０，４５５号には獣医の鎮静鎮痛薬として記載されている。
【００１５】
米国特許４，５４４，６６４号および４，９１０，２１４号には、非経口、静脈内および経口の投与方法が論じられている。米国特許４，６７０，４５５号は筋肉内および静脈内投与が記載されている。米国特許５，１２４，１５７号および５，２１７，７１８号は、皮膚を通したデクスメデトミジン投与のための方法およびデバイスを記載している。米国特許５，７１２，３０１号はデクスメデトミジンが粘膜透過的に投与できると明言している。
【００１６】
本明細書中で論じた米国特許は、とくにそのすべてが参考文献によって含まれている。
【００１７】
［発明の要約］
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、患者を安心させるためにＩＣＵにおいて患者に投与するのに理想的な鎮静薬であることは、不意に見出された。したがって、本発明の目的は、ＩＣＵにいるあいだ、目的とする治療効果を与えるのに充分な時間、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することからなる、患者を鎮静させる方法を提供することである。
【００１８】
ＩＣＵにおいて患者を鎮静させる方法は、そのα2−アゴニストとしての活性に導かれるすべての可能性のある用途を含むデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の可能性のあるＩＣＵ用途、たとえば、低血圧剤、抗不安薬、鎮痛薬、鎮静薬などとしての用途はすべて包含することに留意すべきである。また、用語、集中治療室は集中治療を提供するようないかなる環境をも包含することにも留意すべきである。
【００１９】
本発明のさらなる目的および利点は、以下の説明である程度述べ、一部は説明から明らかになるであろうし、または本発明の実施により知ってもよい。本発明の目的および利点は、とくに添付の請求項に指摘した要素および組み合わせによって理解され達成されるであろう。
【００２０】
ある側面において、本発明は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することによってＩＣＵにいるあいだ患者を鎮静させる方法であって、デクスメデトミジンが本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤である方法に関する。その方法は、本質的にデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩だけが、鎮静および患者の安心感を達成するためにＩＣＵで患者に投与するために必要であるという発見を前提とする。さらなる鎮静剤は必要とされない。
【００２１】
さらなる側面においては、本発明はデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩のＩＣＵ鎮静における用途に関する。
【００２２】
本発明のさらなる側面は、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩のＩＣＵ鎮静用医薬品の製造における用途に関する。
【００２３】
前述の一般的な記載と以下の詳細な説明は両方とも典型的で説明のためだけのものであり、請求項としての本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
【００２４】
［発明の詳細な説明］
本出願人は、驚くべきことにデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、患者を安心させるためにＩＣＵにおいて患者に投与するのに理想的な鎮静剤であることを発見した。とくに、デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩が、患者を鎮静させるためにＩＣＵにおいて患者に投与される本質的に唯一の活性薬剤または唯一の活性薬剤であり得るということを見い出した。
【００２５】
ＩＣＵにおいて患者を鎮静させる方法は、そのα2−アゴニストとしての活性に導かれるすべての可能性のある用途を含むデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の可能性のあるＩＣＵ用途、たとえば、低血圧剤、抗不安薬、鎮痛薬、鎮静薬などとしての用途はすべて包含する。
【００２６】
また、集中治療室という用語は集中治療を提供するようないかなる環境をも包含する。患者という用語は、ヒトおよび動物の患者の両方を含むことを意図する。
【００２７】
デクスメデトミジンの投与によって達成されるＩＣＵにおける鎮静の性質は独特なものである。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩によって鎮静化された患者は、患者の治療が容易にできるよう覚醒され、見当識が保たれる（oriented）。患者は呼び覚まされ、そして彼らは質問に応答することができる。彼らは気づいているけれども、不安そうではなく、気管チューブをよく許容している。もし、鎮静の深いレベルまたはより鎮静が要求されまたは望まれるならば、デクスメデトミジンの投与量の増加が、患者をスムーズに深いレベルの鎮静に推移させる。デクスメデトミジンの投与量は、ほかの鎮静剤と関連して、呼吸器障害、吐気、持続鎮静、腸閉塞もしくは胃腸運動性の減少または免疫抑制などの有害効果を有さない。呼吸器障害がないため、デクスメデトミジンは非通気（non-ventilated）された状態にも使用することができ、鎮静、抗不安薬、鎮痛薬および血行力学的安定の必要な重篤患者は、なお見当識のある状態を維持され、また容易に覚醒されなければならない。さらにそれは水溶性であるので、投与量は長期間鎮静化された患者において、脂質負荷（lipid load）を増加させない。予測できる薬理反応が、ＩＣＵにおいて患者にデクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩を投与することによって成し遂げられる。
【００２８】
デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩は、経口的に、経粘膜的、経皮的、静脈内的または筋肉内的に投与できる。当業者は、本発明の方法に適した投与量および剤形がわかるであろう。本発明によって投与される薬物の正確な量は、患者の全体的な状態、治療のための状態、目的の使用持続期間、投与経路、哺乳類のタイプなどの非常にたくさんの因子に依存している。デクスメデトミジンの投与量の範囲は、標的プラズマ濃度として記載することができる。ＩＣＵにおける患者の人々に鎮静を提供することを期待されるプラズマ濃度範囲は、鎮静の目的レベルおよび患者の全体的な状態に依存して０．１〜２ｎｇ／ｍｌの間で変わる。これらのプラズマ濃度は、瞬時投与（bolus dose）および規則的な維持注入（steady maintenance infusion）による継続投与を用いて静脈内投与によってなされることができる。たとえば、ヒトにおいて前記プラズマ濃度範囲に到達するための瞬時の投与量範囲は、約１０分間またはそれよりゆっくり投与されるため、約０．１〜２．０μｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜２μｇ／ｋｇ、より好ましくは１．０μｇ／ｋｇであり、ついで、約０．１〜２．０μｇ／ｋｇ／ｈ、好ましくは約０．２〜０．７μｇ／ｋｇ／ｈ、より好ましくは０．４〜０．７μｇ／ｋｇ／ｈが維持投与される。デクスメデトミジンまたはその薬学的に許容し得る塩の投与期間は、目的の使用持続期間に依存している。
【００２９】
デクスメデトミジンの化学的形式（chemical form）は遊離塩基または酸付加塩である。このような酸付加塩は、たとえば、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成されてよい。
【００３０】
本発明を以下の実施例によってさらに明らかにするが、以下の実施例は本発明の単なる典型的なものであることを意図する。
【００３１】
実施例１
ＩＣＵにおいて鎮静を必要とする、外科手術後の冠状動脈バイパス移植患者（ＣＡＢＧ）におけるデクスメデトミジンの有効性、安全性および滴定能力（titratability）を研究した。患者は８〜２４時間挿管された。すべての患者に、ＩＣＵへの入室の１時間以内にデクスメデトミジンが投与され、デクスメデトミジン注入は、抜管後６時間まで続けられた。デクスメデトミジンは０．９％塩化ナトリウム水溶液中、塩酸塩（１００μｇ／ｍｌ、塩基）の形で用いられ、標準注射器ポンプおよび静脈内投与セットを利用して、２段階注入（負荷投与ののち維持注入）で投与された。
【００３２】
１２人の患者を選び、２つのグループに分けた。はじめの６人の患者には、１０分間にわたってデクスメデトミジンを、負荷投与量６μｇ／ｋｇ／ｈで投与し、そののち０．２μｇ／ｋｇ／ｈで維持注入した。６人の患者の第２グループには、はじめに１０分間にわたってデクスメデトミジンを、６μｇ／ｋｇ／ｈ負荷投与量投与し、そののち０．４μｇ／ｋｇ／ｈの維持注入で投与した。両グループにおける注入速度は０．２から０．７μｇ／ｋｇ／ｈの範囲で維持された。鎮静の臨床効果が明らかになった（約１５分から３０分以内）のち、注入の持続速度を、ラムセイ鎮静スコアレベル３以上（図１参照）に到達および維持するため、０．１μｇ／ｋｇ／ｈ以上徐々に増加させて調整することができる。
【００３３】
生命の徴候（vital signs）、副作用、および鎮静スコアが研究中記録された。患者は、デクスメデトミジンの投与中は以下に記載するいかなる医薬品も与えられなかった：鎮静剤、気管チューブ挿入以外では神経筋遮断剤、および硬膜外もしくは脊椎の鎮痛／麻酔剤。２人の患者が痛みのためにモルヒネを必要とした。１人の患者が２つの重大な有害事象：循環器不全および心筋梗塞を起した。不完全な血管再生のための心筋梗塞は、研究薬剤注入の停止後１３日で死を導いた。心筋梗塞はデクスメデトミジンにほとんどまたはなんの関係もなかった。事実、不完全な血管再生はＣＡＢＧ手術後の最も一般的な有害事象のひとつであり、それは時々死を招く。
【００３４】
デクスメデトミジンの投与のあいだ、血圧および心拍変動は減少し、高血圧もしくは心拍の治療、たとえばベータブロッカーで、またはベンゾジアゼピンもしくはプロポフォールでの鎮静／抗不安の増加のいずれかのために薬理学的介入の必要ないより安定で予期できる血行力学を意味する。結論として、患者はただひとつの薬理学的デクスメデトミジンによって、好都合に鎮静化され、血行力学的に安定し、自覚的なよい気分の制御のために容易に覚醒したままでいられた。
【００３５】
実施例はデクスメデトミジンが、鎮静化と患者の快適化の独自の性質を提供するので、ＩＣＵにおいて患者を鎮静化するための理想的な薬剤であることを示す。
【００３６】
実施例２
任意抽出された二重盲（double-blind）プラセボーコントロール研究を、ＩＣＵで鎮静を必要とする機械的通気患者におけるデクスメデトミジンの有効性、安全性および滴定能力の評価のため実施した。研究は、ＩＣＵで鎮静を必要としている外科的手術後ＣＡＢＧ患者で実施された。研究の選抜判定基準にあった、ＩＣＵにおいて機械的通気を必要とする１２人の成人の外科的手術後ＣＡＢＧ患者は、参加に適当であった。
【００３７】
選抜判定基準は以下の通りである。患者は機械的通気のために手術後最低８時間の鎮静、ついで抜管後の６時間の引き続きの鎮静を必要とした。患者はテストに対する評価のために２４時間より長く挿管されることはなかった。患者には苦痛をなんとかするためにモルヒネのみが与えられ、薬剤投与研究の間以下の医薬品：ミダゾラム以外の鎮静剤、気管チューブ挿入以外では神経筋遮断剤、および硬膜外もしくは脊椎の鎮痛／麻酔剤はなにも与えられなかった。
【００３８】
有害事象のモニタリング、心臓モニタリング、研究室のテスト（laboratory tests）、生命の徴候、酸素飽和度および共存薬物によって安全性を評価した。
【００３９】
１２人の患者は、臨床的に必要とされるばあいはミダゾラムを用いて鎮静の治療を助けて、無作為にデクスメデトミジンまたはプラセボーのどちらかを与えられることが決められた。デクスメデトミジンに任意に選ばれた患者には、１０分、６．０μｇ／ｋｇ／ｈ負荷投与量を与え、そののち初期維持注入した。維持注入の速度は０．４μｇ／ｋｇ／ｈであった。注入維持速度は、ラムセイ鎮静のスコア３以上に到達および維持するために０．１μｇ／ｋｇ／ｈで徐々に増加させて滴定することができた。維持注入の範囲は０．２から０．７μｇ／ｋｇ／ｈの間に保つことができた。デクスメデトミジンの投与はＩＣＵ入室後１時間以内に始め、抜管後６時間は続けるべきであった。デクスメデトミジンは０．９％塩化ナトリウム水溶液中、塩酸塩（１００μｇ／ｍｌ、塩基）の形で用いられ、標準注射器ポンプおよび静脈内投与セットを利用して投与された。プラセボーは０．９％塩化ナトリウム水溶液で、デクスメデトミジンを投与されたのと同じ方法で投与された。６人のデクスメデトミジン鎮静化患者は、充分に鎮静化されたままで、ミダゾラムを何も必要としなかった。反対に、６人のプラセボー処置患者のうち５人は鎮静の充分なレベル（ラムセイ鎮静スコア≧３）に到達するためにミダゾラムの投与を必要とした（全平均ミダゾラムｍｇ／ｋｇ／ｈ±ＳＥＭ＝０．０１８±０．００５）。２つの処置群間の、研究中に与えられた全ミダゾラム投与量における差は統計的に著しかった（ｐ＝０．０１０）。鎮静の全体的なレベルは２つの群のあいだで同様であったが、プラセボー処置患者のあいだの断続的な鎮静（ラムセイ鎮静スコア≧３）および動揺（ラムセイ鎮静スコア１）と比較して、デクスメデトミジンの投与は、長い時間でごくわずかな変化で特徴付けられる、安定なラムセイ鎮静スコアを生じる。デクスメデトミジンはまた、研究の継続期間中に投与されたモルヒネの全投与量で評価されるように、この患者群において鎮痛特性も示した。プラセボー処置患者６人のうちの５人と比較して、デクスメデトミジン処置患者６人のうち１人が苦痛の処置のためにモルヒネの投与を必要とした。モルヒネ平均全投与量における処置群間の差は統計的に著しい（ｐ＝０．０４０）。
【００４０】
結論として、デクスメデトミジン処置患者は、意味ありげに鎮静に対してミダゾラムをまたは苦痛に対してはモルヒネを、プラセボーを与えた患者と比べて少量必要とした。デクスメデトミジン処置患者の鎮静レベルは、ミダゾラムを与えたプラセボー処置患者の鎮静レベルより、より安定であった。デクスメデトミジンは安全でよく許容され、補助通気中止後の臨床的に明らかな呼吸器障害を生じなかった。
【００４１】
実施例３
２つのIII期デクスメデトミジン多中心（multicenter）臨床試験（試験１および試験２）が、ヨーロッパおよびカナダでＩＣＵにおいて実施された。各試験は２つの部分言い換えると、公開標識部（パートＩ）および二重盲任意プラセボー標準化部（パートII）を有する。試験はデクスメデトミジンを与えた患者が、ＩＣＵ鎮静の要求の減少を評価（ほかの鎮静／鎮痛剤の投与によって評価されるように）するために企画された。鎮静および鎮痛に対してそれぞれプロポフォールおよびモルヒネの使用がひとつの試験（試験１）で評価され、もう一方の試験（試験２）ではミダゾラムおよびモルヒネが評価された。総計４９３人の患者が試験１に登録され処置され、４３８人の患者が試験２に登録され処置された。
【００４２】
試験のパートＩでは、患者に１０分間かけてデクスメデトミジンの負荷投与量６．０μｇ／ｋｇ／ｈを投与し、ついで初期維持注入０．４μｇ／ｋｇ／ｈを投与すべきであった。研究のパートIIのあいだ、患者は無作為にプラセボー（０．９％塩化ナトリウム水溶液）またはデクスメデトミジンのどちらかを与えられることが決められた。デクスメデトミジンは０．９％塩化ナトリウム水溶液中、塩酸塩（１００μｇ／ｍｌ、塩基）の形で用いられ、標準注射器ポンプおよび静脈内投与セットを利用して投与された。研究の両パートに対して、そののち初期維持注入が行なわれ、注入速度は、０．１μｇ／ｋｇ／ｈ以上で徐々に増加させて調整することができた。ラムセイ鎮静スコア３以上に到達および維持するために、挿管中の注入速度を０．２から０．７μｇ／ｋｇ／ｈの範囲で維持するべきであった。抜管後、注入速度をラムセイ鎮静スコア２以上に到達するために調整するべきであった。
【００４３】
１０分の負荷投与のあいだ、付加的な医薬品は避けられたが、試験１ではプロポフォール（０．２ｍｇ／ｋｇ瞬時）が、および試験２ではミダゾラム（１ｍｇ瞬時）が必要に応じて与えられた。デクスメデトミジン注入中、補助（rescue）医薬品は、鎮静に対して試験１ではプロポフォール（０．２ｍｇ／ｋｇＩＶ瞬時）に、試験２ではミダゾラム（０．２ｍｇ／ｋｇＩＶ瞬時）に、また苦痛に対してはモルヒネ（２ｍｇＩＶ瞬時）に制限した。抜管後、臨床的必要に応じて苦痛に対してはパラセタモールが許可されるべきであった。プロポフォールおよびミダゾラムはデクスメデトミジン注入速度増加後のみ与えられるべきであった。パートＩおよびIIにおけるデクスメデトミジンの投与はＩＣＵ入室後１時間以内に始め、抜管後６時間（全研究薬剤注入は最大で２４時間）は続けるべきであった。患者は、デクスメデトミジンの中止後さらに２４時間観察され評価された。
【００４４】
試験１および試験２の結果は以下の通りであった。デクスメデトミジンで処置した患者は、プラセボーを与えた患者より、鎮静に対してプロポフォール（試験１）もしくはミダゾラム（試験２）を、または苦痛に対してモルヒネを明らかに少量しか必要としなかった。デクスメデトミジン処置患者の鎮静レベルは、プロポフォールまたはミダゾラムを与えられたプラセボー処置患者のレベルよりより速く達成される。デクスメデトミジンは安全でよく寛容される。つまり、これらの研究において報告された有害事象および研究室変化は外科手術後の人々において期待できた。
【００４５】
試験１のあいだ、パートＩで３人のデクスメデトミジン処置患者が死亡し、プラセボー処置患者が１人死亡した。しかしながら、デクスメデトミジンの投与と関係があると認められたような死に導く有害事象はなかった。試験２のパートＩおよびパートIIにおいてデクスメデトミジン処置患者は死ななかったが、プラセボー処置患者の５人が死亡した。デクスメデトミジンは、既知のα２−アゴニストの薬理学的効果と一致する収縮期血圧、拡張期血圧、および心拍における変化を生じた。さらに、デクスメデトミジンは、補助通気中止後の臨床的に明らかな呼吸器障害を生じない。
【００４６】
以下の１６のケースは前記試験１および２のパートIIのものである。このケースはデクスメデトミジンが鎮痛剤の性質を有し、有効な鎮静および抗不安を提供する一方、患者は関心を示し、意志疎通できる。
【００４７】
１．８６歳の女性患者が結腸腫瘍のため腹部切除を受けた。外科手術は短作用無痛法（short-acting analgesia）（remifentanil）で行なわれた。患者は煙草を吸わない人で、高血圧のほかには心臓の病歴はなかった。ＩＣＵ到着後すぐに、彼女はモルヒネとミダゾラムの２つの投与を必要とした。デクスメデトミジンは１０分間の負荷投与６μｇ／ｋｇ／ｈで開始され３０分間０．４μｇ／ｋｇ／ｈの速度で維持され、そののち平均投与量０．５μｇ／ｋｇ／ｈとした。患者のラムセイ鎮静スコアは最初の１時間は６で、ついで３まで減少し、最後は２まで減少した。デクスメデトミジンを投与している間、患者は抜管前に５分間のモルヒネの１回投与のみ必要とした。抜管は６．５時間後に行なわれ、平穏無事であった。
【００４８】
２．６６歳の男性患者が右肺の葉摘手術（lobectomy）を受けた。患者は以前はヘビースモーカー（１日に３箱）であったが、１０年前に止めていた。彼は毎日お酒を飲み、ひどい呼吸機能不全および心不全の病歴があった。ＩＣＵ入室後すぐに、彼はデクスメデトミジンを１０分間の負荷投与６μｇ／ｋｇ／ｈされ、ついで０．２から０．７μｇ／ｋｇ／ｈ（目的の鎮静レベルまで滴定された）の速度で１２時間注入された。注入開始から２時間後、患者は低血圧（血圧７０／４０ｍｍＨｇ）を示したが、これは昇圧剤の必要なく晶質注入（crystalloid infusion）後に解消された。患者は術後６時間で自発的通気を回復し、６時間と１５分で抜管された。患者は１２時間のデクスメデトミジン注入のあいだ、モルヒネまたはほかの鎮静剤を必要としなかった。彼は、注入が終了したのち苦痛のためにモルヒネを必要とした。
【００４９】
３．６８歳の男性患者が、三管病（three-vessel disease）のために冠動脈バイパス手術を受けたあとＩＣＵに入れられた。彼は、非インシュリン依存性糖尿病で、心房性細動および心筋梗塞の病歴があった。彼は１日に１杯ワインを飲む煙草を吸わない人であった。デクスメデトミジンが１０分間の負荷投与６μｇ／ｋｇ／ｈで投与され、ついで０．２から０．３μｇ／ｋｇ／ｈで維持注入された。患者は、デクスメデトミジンを与えられている間、ミダゾラムまたはモルヒネを必要としなかった。彼のラムセイ鎮静スコアは、始めの１時間は６（ベースラインスコア、つまり患者は手術後完全に麻痺させられていた）で、ついで４に減少し、その後３に達した。血圧の一時的な上昇が術後連続１時間は生じた。患者は約６時間で抜管され、彼の血圧はデクスメデトミジンの注入が中止されたのち再び上昇した。
【００５０】
４．アルコール乱用の病歴を有する５５歳の男性患者が、頭と首の癌（head and neck cancer）のため手術を受けた。デクスメデトミジンの注入（０．５から０．７μｇ／ｋｇ／ｈ）が、患者がＩＣＵに到着したときから開始された。彼は、注入のあいだ血行力学的安定性を維持していて、禁断症状を示さなかった。彼は、抜管後ただちにモルヒネ２ｍｇとミダゾラム２ｍｇとのみを必要とした。
【００５１】
５．多量アルコール摂取歴を有する４７歳の男性患者が、咽頭主要の摘出および空腸弁による再構築を受けた。外科的手術は、患者が３００ｍｌの血液を失い、６単位の血液の輸血を必要としたあいだ１０時間続いた。ＩＣＵにおいて、デクスメデトミジンが１０分間、負荷投与６μｇ／ｋｇ／ｈで投与され、ついで３５分間、維持投与０．４μｇ／ｋｇ／ｈで、２０分間０．６μｇ／ｋｇ／ｈで、その後注入が続けられた間０．７μｇ／ｋｇ／ｈで注入された。患者は、デクスメデトミジンを与えられている間、穏やかで協力的なままで、彼のラムセイ鎮静スコアは２から３の間に容易に維持された。彼は、デクスメデトミジンの注入開始から４６時間後にミダゾラム２ｍｇが与えられ、６６時間後にも再び与えられた。手術の性質と患者のアルコール消費歴を考慮すると、はじめの術後のモルヒネ要求はまったく限られたもの（２４ｍｇ）であった。なお、必要とされたモルヒネ投与量はデクスメデトミジンの注入中止後７６ｍｇまで段階的に拡大した。
【００５２】
６．「暴」飲歴の３５歳の男性患者が、交通事故で両肺挫傷、いくつかに砕けた肋骨、および大きな骨盤骨折を受けた。彼は、６時間の彼の骨折した骨盤の修復手術のあいだ、平穏な全身麻酔をされた。失った血液は４００ｍｌで、セルセーバー（cell saver）で６単位の輸血を必要とした。患者には、手術中にモルヒネ７０ｍｇが与えられた。ＩＣＵにおいて、デクスメデトミジンが１０分間、６μｇ／ｋｇ／ｈの負荷投与量で投与された。維持注入が０．４μｇ／ｋｇ／ｈの速度で開始され、最初の３時間のあいだは０．７μｇ／ｋｇ／ｈに増加された。患者のラムセイ鎮静スコアはおおよそ４に維持された。彼は平穏でくつろいでおり、モルヒネもミダゾラムも必要としなかった。患者は６時間で抜管するのに適当であった。しかしながら、それは午前２時であったので、翌朝まで機械的通気が継続されることが決定された。デクスメデトミジンの投与量は、注入の最後の約１６０分は０．３から０．５μｇ／ｋｇ／ｈのあいだで変化した。
【００５３】
患者は目覚め、気がしっかりして、気管内チューブを取り去って欲しいと筆談で伝えることができた。説明書にしたがって、デクスメデトミジンの最大許容投与量に達したとき、および患者が気管内チューブの除去に騒ぎしつこく要求したときは、ミダゾラムの投与量（総計１６ｍｇ）が投与された。彼の興奮にかかわらず、患者は苦痛のないまま、デクスメデトミジン投与時にはモルヒネは必要としなかった。抜管、およびデクスメデトミジン注入の中止ののち、患者はＩＣＵから退室する前にモルヒネを４ｍｇ必要とし、病室に戻ったのちの最初の数時間のあいだにモルヒネを５０ｍｇ近く必要とした。さらなる無痛に対するこの要求は、反動効果というよりも苦痛に対する生理学的な応答と考えられる。
【００５４】
７．６０歳の男性アルコール中毒者（超音波での肝臓への脂肪負担（fatty charges on liver ultrasound）で１週間に３５単位）が腹部大動脈瘤の修復を受けた。彼は４０年の喫煙歴、高血圧、狭心症および肺繊維症をもっていた。手術は技術的に難しく、３時間かかった。失った血液は３１００ｍｌで、６単位の血液が輸血された。モルヒネ（３０ｍｇ）が手術中投与された。患者はＩＣＵに到着したとき血行力学的に安定であった。デクスメデトミジンが、１０分間、負荷投与量６μｇ／ｋｇ／ｈで開始され、ついで２時間まで０．７μｇ／ｋｇ／ｈで滴定された維持投与量０．４μｇ／ｋｇ／ｈで注入された。ラムセイ鎮静スコアはおおよそ４に維持された。モルヒネの要求は、ＩＣＵでの患者の最初の６時間はきわだって変動していた。
【００５５】
患者は目覚め、見当識のある状態で、ひどい苦痛を経験したことを伝えることができた。デクスメデトミジン投与量０．５μｇ／ｋｇ／ｈで約７時間、全移植片を取り去り、底部（the bottom）を後ろの腹部壁（posterior abdominal wall）から分解および離脱することが決定された。モルヒネの要求は、継続している出血のために段階的に増加し続けた。デクスメデトミジンのより速い注入速度の使用は、出血の結果である血行力学的不安定さの存在によって制限された。患者はその後手術室に戻った。折りよく、手術的介入は、患者がデクスメデトミジンを与えられているあいだに経験した飛躍的な苦痛を伝える患者の能力によって容易になった。
【００５６】
８．患者は直腸摘出手術および結腸フィステル形成配置術を受けた。プロポフォールが麻酔導入のため用いられ、維持のために酸素／一酸化二窒素／イソフルレンが用いられた。さらに、レミフェンタニルが導入直後に開始され、患者がＩＣＵに到着後まで続けられた。プロポフォール注入（７０ｍｇ）が、患者がＩＣＵに移送されたとき投与されていた。患者はＩＣＵに到着するまで起きていたが、ラムセイ鎮静スコアは１で、動揺して落ち着かなかった。プロポフォールおよびレミフェンタニルは、患者の到着後数分以内に止められた。患者の動揺を処理するために、たびたびのプロポフォール１０ｍｇの瞬時投与を必要とした。デクスメデトミジンの負荷投与量（０．４μｇ／ｋｇ／ｈ）が、ＩＣＵ到着後約２５分にプロポフォール２０ｍｇと一緒に投与され、ついでデクスメデトミジン０．７μｇ／ｋｇ／ｈおよびプロポフォール４ｍｇ／ｋｇ／ｈが注入された。デクスメデトミジン注入の最初の２０分間は、たびたびのモルヒネ投与量２ｍｇを必要とした。患者のラムセイ鎮静スコアは継続的に、患者がスコア６で過剰鎮静されるまで増加した。ＩＣＵ到着約２時間後、プロポフォール注入は２ｍｇ／ｋｇ／ｈに減少され、その後１ｍｇ／ｋｇ／ｈまで減少された。３時間でプロポフォールは中止され、デクスメデトミジンの注入が０．２μｇ／ｋｇ／ｈまで次第に減少された。さらなるプロポフォールまたはモルヒネは必要とされなかった。
【００５７】
このケースは、ＩＣＵ前に投与された鎮痛剤がその効果を失う前にデクスメデトミジンを投与することの重要性を説明している。これは、とくにレミフェンタニルのような非常に短い半減期を有する薬剤を使用するとき重要である。とくに手術中のレミフェンタニルによる効果は、その非常に速いオフセットのため、手術後の苦痛に早く気づき、それによって手術後の鎮痛剤に対する要求が増加することを示している。
【００５８】
９．腎臓癌の６０歳の男性患者が単純な３時間の根治腎摘出術（radical nephrectomy）を受けた。彼は重大な先の病歴はなかった。手術のあいだ、彼は安定した（balanced）麻酔剤を受けた。手術後、患者はくつろいでおり、呼吸器障害は起こさず、次の日ＩＣＵから解放された。デクスメデトミジンを受けているあいだ、彼のラムセイ鎮静スコアは３であった。彼には主要なガス交換の問題はなく、機械的通気、補助された自発的呼吸、抜管、および自発的呼吸のあいだＰaＣＯ2は安定であった。彼の呼吸パターンは本質的に手術直後の期間、補助された自発的呼吸および抜管後に変化しなかった。この患者の経験は、デクスメデトミジンの呼吸器障害のない効果の典型的な例である。
【００５９】
１０．５８歳の女性患者には二重冠動脈バイパス手術が予定された。彼女の過去の病歴は高血圧、狭心症、タイプII糖尿病を示した。彼女はＩＣＵに午後７：２０に到着し、１０分間にわたるデクスメデトミジン１μｇ／ｋｇの瞬時投与を受け、ついで０．４〜０．７μｇ／ｋｇ／ｈで注入された。抜管は翌朝の午前７：５０に行なわれ、デクスメデトミジンは午後１：４０まで継続された。彼女は、平穏な術後の経過をたどった。デクスメデトミジンで挿管時は彼女のラムセイ鎮静スコアは４であった。彼女は穏やかで、容易に覚醒でき、よい見当識のある状態（well-oriented）を示した。彼女は、彼女の周囲（騒音、職員およびモニター機器）によりびっくりしなかった。抜管後デクスメデトミジン注入は、段々と０．３μｇ／ｋｇ／ｈまで減少され、彼女のラムセイ鎮静スコアは２と３のあいだで変動した。彼女は穏やかで協力的なままで、呼吸器障害は起こさなかった。彼女は、デクスメデトミジン注入のあいだは、さらなる鎮静剤を必要とせず、また鎮痛剤もほとんど必要としなかった。デクスメデトミジン注入の中止後、彼女は落ち着かず、快適でなく、ざわついた。彼女の不安なプロフィールは、投薬時と非投薬時でかなり異なっていた。質問をされると、彼女は、彼女のＩＣＵ滞在の記憶を失っておらず、さらに苦痛または不愉快な思い出を示さなかった。
【００６０】
１１．５４歳の男性患者が４重（quadruple）冠状動脈バイパス手術を受けた。彼は３５年の過剰アルコール飲酒歴をもつが、手術に先立ち６週間のあいだ消費量を減らしていた。アルコール中毒患者は、よくＩＣＵにおいて増加した不安および動揺レベルを示すが、この個人は、デクスメデトミジンを投与されているあいだ、すばらしい術後の経過をたどった。彼は、穏やかで静かで、さらによい見当識が保たれたままであった。デクスメデトミジンの注入は０．３と０．７μｇ／ｋｇ／ｈの間に維持され、さらなる鎮静薬は必要としなかった。彼は手術の日の夕方抜管されたが、デクスメデトミジンの注入は翌朝まで続けられた。質問をされるとすぐに、彼はＩＣＵでの滞在に非常に満足していると知らせた。
【００６１】
１２．４９歳の女性患者が、ロス手法による大動脈弁交換（replacement）手術を受けた。患者は手術の１週間前まで彼女の心臓の状態に気づいておらず、精神的に準備ができてなく、手術前の高度の不安を示した。ＩＣＵに到着してすぐ、彼女は１０分間かけたデクスメデトミジン１μｇ／ｋｇの瞬時投与を受け、ついでデクスメデトミジンの注入が０．２〜０．５μｇ／ｋｇ／ｈのあいだでされた。彼女は手術の日の夕方には抜管され、デクスメデトミジンは翌朝まで続けられた。彼女の術後経過のあいだ、彼女は少し忘れていたけれども、患者は穏やかで、怖れまたは不安をもたず、よい見当識が保たれた。彼女はすばらしく進歩し、ＩＣＵ経験で非常に快適だった。
【００６２】
１３．患者は高血圧で、腎石症および「無症候性（silent）」左の腎臓を有する５１歳の男性であった。彼は腎摘出を認められた。共存症は、裂孔ヘルニア、胃潰瘍および憩室、ならびに肝脂肪変性を含む。これらの異常以外は身体検査は正常であった。彼の手術経過および麻酔経過は平穏無事で、彼はベースラインラムセイ鎮静スコア４でＩＣＵに着いた。鎮静の目的レベルは、図２に示すように注入されたデクスメデトミジンの投与量をほとんど調節することなく達成された。患者は容易に目覚めさせられ、看護職員に彼の要求を伝えることができた。気管内チューブがあるにもかかわらず、彼は、外部からの刺激がないときは穏やかで眠っていた。患者はＩＣＵ入室６時間後に抜管された。彼の苦痛に対してたびたびなされる評価とさらなる鎮痛薬を要求する機会とがあったにもかかわらず、彼は、研究期間６時間でモルヒネ硫酸塩を単一投与量（２ｍｇ）だけ要求した。彼の術後経過は、デクスメデトミジンの投与開始後１４時間とデクスメデトミジン注入の中止後３時間近くとの、穏やかな高血圧期間以外は平穏無事なものであった。患者は晶質注入に応答し、医師によってその期間はモルヒネの効果およびおそらく軽い容量不足に起因すると考えられた。研究後、患者の唯一の苦情は傷口の痛みだった。会見時、患者は気管内チューブが不快であったが、もしもう一度その集中治療室に再入院したら、現入院期間に受けたのと同じ鎮静剤を要求するだろうと言った。
【００６３】
１４．冠動脈バイパス手術を受けた４２歳の男性患者が、ラムセイ鎮静スコア５（眠っている、光による眉間へのタップ（light glabellar tap）または大きな聴覚的刺激に緩慢な応答）でＩＣＵに到着した。デクスメデトミジンを負荷投与量６μｇ／ｋｇ／ｈで投与し、ついで投与量０．４μｇ／ｋｇ／ｈで維持注入した。患者のラムセイ鎮静スコアは、最初の半時間は６（眠っている、応答なし）であった。しかしながら、注入は急速にまた容易に滴定され、ＩＣＵにおける彼の残りの滞在期間は、スコア２（協力的、見当識が保たれている（oriented）、平静）または３（患者は命令に対して応答する）に到達および維持された。血行学的に不安定であるという証拠は観察されず、アヘン剤（opiate）は必要とされなかった。患者は６時間で抜管され、彼のＩＣＵ静養の経過は平穏無事なものであった。彼は、抜管後穏やかな苦痛を経験した。その苦痛はモルヒネ２ｍｇの単一注入で容易に制御された。
【００６４】
１５．５８歳の男性患者が大動脈狭窄症のため弁交換手術を受けた。ＩＣＵにおいて、彼はラムセイ鎮静スコア約３に達するように滴定されたデクスメデトミジンの注入を受けた。彼は見当識が保たれており、協力的であった。ある点で、患者が苦痛を経験し始めたので注入速度を増加させた。重要なことに、彼は痛みの緩和が必要なことを伝えることができ、投与量滴定が急速に彼の快適さを取り戻した。
【００６５】
１６．患者は６２歳の男性であり、大動脈弁逆流、左心室肥大および拡張上行大動脈（dilated ascending aortic）でニューヨーク心臓協会のクラスIIIであった。彼は正常な冠状動脈造影図を有する動脈性高血圧および激しい狭心症（カナダII）であった。彼の手術前の投薬はプロプラノロールであった。患者は動脈弁の交換による適温心肺バイパス術およびベンタル法（Bentall procedure）を受けた。彼は無事に６時間の手術後ポンプから離され、術後は変力性（inotropic）の支持は受けなかった。ＩＣＵ経過は平穏無事であった。血行力学的プロフィールは、低血圧または徐脈の期間なしでスムーズだった。患者はデクスメデトミジンの中止後血圧の増加を示したが、既存的高血圧として研究に参加していた。
【００６６】
前述したケースは、デクスメデトミジン鎮静の重篤患者における有益性を説明している。ちょうどよく鎮静化されると、患者は生理学的に安定な方向に向かい、最小限の苦痛、不快および不安を経験した。人工呼吸器を放しているあいだ、および呼吸器障害を避けるため抜管後のあいだ鎮静薬を中止することが最近の慣習である。このような慣習はデクスメデトミジンでは必要ない。さらに、デクスメデトミジンは、苦痛の恐れを取り除くことによる治療的介入（たとえば、可動化または胸部理学療法）によって患者のコンプライアンスを増加させる。これは、単一の薬物によるそうそうたる目を見張るべき効果である。
【００６７】
当業者らは、特定の実施態様が説明され記載されている一方、本発明の精神および範囲から離れないものであれば、様々な改変および変化をしてもよいということは理解するであろう。
【００６８】
本発明のほかの実施態様は、本明細書に開示した本発明の詳細な説明および実施を考慮することにより、当業者らには明らかである。詳細な説明および実施例は、以下の請求項に示されている本発明の真実の範囲および精神の単なる例示とみなされるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、被験者における鎮静の評価のために開発されたラムセイスケールを示す図である。このシステムでは、眠れなさ（wakefulness）のレベルが、聴覚の刺激から強度の痛みをともなう刺激にわたり変動する刺激に対する応答の連続的減退にもとづいた１〜６のスケール（ラムセイ鎮静スコア）で記録される。
【図２】  図２は、実施例３、ケース１３に記載のIII期デクスメデトミジン研究からの投与期間を示す図である。点線はラムセイ鎮静スコアの変動を示し、実線はデクスメデトミジン投与量の適用を示す。
【図１】
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【図２】
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