(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
冠動脈血管拡張を刺激し、冠動脈スチール状態を誘導することにより、哺乳動物において心臓を造影するための薬剤であって、式
【化１】
0004795591.tif 000038
［式中、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮおよびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４は、各々個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮおよびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、およびヘテロアリールから独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が両方ともＨであり、かつピラゾール環がＣ４を通して付着している場合、Ｒ２はＨではない］
の構造を有するアデノシンＡ２Ａアゴニストの、治療有効量を包含する薬剤。
【請求項２】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮおよびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から選択され、ここでのアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮおよびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アリール、およびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、およびＣＦ３から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ６−１５アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリールおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ６−１５アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２０およびＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択され、ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２０およびＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリールおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、ＣＮおよびＯＲ２０で置換されており；
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１-６アルキルから選択され；そして
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ６−１５アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０およびＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリールおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ６−１５アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０およびＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から選択され、ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０およびＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリールおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで置換されており;そして
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１５アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ２０、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、アリール、ハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで置換されており；そして
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
アデノシンＡ２Ａアゴニストが、式：
【化２】
0004795591.tif 000039
（式中、ピラゾール環の付着点はＣ−４である。）
の構造を有する、請求項１または２または３または４または５に記載の薬剤。
【請求項７】
アデノシンＡ２Ａアゴニストが、式：
【化３】
0004795591.tif 000040
（式中、ピラゾール環の付着点はＣ−３である。）
の構造を有する、請求項１または２または３または４または５に記載の薬剤。
【請求項８】
アデノシンＡ２Ａアゴニストが、式：
【化４】
0004795591.tif 000041
（式中、ピラゾール環の付着点はＣ−５である。）
の構造を有する、請求項１または２または３または４または５に記載の薬剤。
【請求項９】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ２０、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、アリール、ハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立的に選択された置換基で置換されており；
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１０】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ２０、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素、Ｃ１−３アルキル、アリール、ハロ、ＣＦ３、ＣＮからなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１１】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、ＯＲ２０、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素、メチル、およびハロからなる群から選択され；そして
Ｒ２０は、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１２】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキルおよびアリールからなる群から独立的に選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１つの置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１３】
Ｒ２は、水素、並びに、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択された１つの置換基で所望により置換されたＣ１−８アルキルから選択され、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１４】
Ｒ２は、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで所望により置換された１つのアリール置換基で所望により置換されたＣ１−８アルキルから選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々水素である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１５】
Ｒ２は、アルキルで所望により置換されたアリールで所望により置換されたＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々水素である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項１６】
Ｒ２は、水素、並びに、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から選択された１つの置換基で所望により置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々個々に、水素およびメチルから選択される、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１７】
Ｒ２は、水素、並びに、アリールからなる群から選択された１つの置換基で所望により置換されたＣ１−８アルキルからなる群から選択され、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々水素である、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１８】
Ｒ２は、水素、並びに、アルキルで所望により置換されたアリールで所望により置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；そしてＲ３およびＲ４は、各々水素である、請求項７に記載の薬剤。
【請求項１９】
Ｒ２は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、所望により、ハロ、アリール、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３およびＣＮで置換されており；そして
Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される、請求項８に記載の薬剤。
【請求項２０】
Ｒ２は、水素およびメチルからなる群から選択され；そして
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、並びに、アルキルで所望により置換されたアリールで所望により置換されたＣ１−６アルキルからなる群から独立的に選択される、請求項８に記載の薬剤。
【請求項２１】
アデノシンＡ２Ａアゴニストは、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−ペンチルピラゾール−４−イル）プリン−９イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（１−メチルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ペント−４−エニルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−デシルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、およびその混合物から選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２２】
アデノシンＡ２Ａアゴニストが治療有効量が、哺乳動物の体重１ｋｇあたり、０．０１から１００ｍｇの範囲内である、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２３】
哺乳動物はヒトである、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２４】
薬剤は１つ以上の医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項２５】
薬剤は溶液形である、請求項２４に記載の薬剤。
【請求項２６】
冠動脈血管拡張を刺激し、冠動脈スチール状態を誘導することにより、哺乳動物において心臓を造影するための薬剤であって、アデノシンＡ２Ａアゴニストの治療有効量を包含し、該アデノシンＡ２Ａアゴニストが、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−ペンチルピラゾール−４−イル）プリン−９イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールである、薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、Ａ２Ａ受容体アゴニストとして有用である、Ｃ−ピラゾール化合物を含む。本発明の化合物は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）を示す、弱い冠灌流などの疾患に罹患している、哺乳動物、特にヒトの同定を補助する、心臓造影に有用である血管拡張剤である。本発明の化合物はまた、冠動脈疾患の治療薬として使用できる。
【０００２】
（技術の記載）
Ｔ１シンチグラフィーまたは心エコー法で造影する前に、ＣＡＤであることが疑われる患者に、アデノシンまたはジピリダモールを用いて頻繁に薬理学的負荷を誘導する。両方の薬物が、細胞表面Ａ２受容体の活性化による、冠抵抗血管の拡張を引き起こす。薬理学的負荷は、最初、運動できない患者の冠拡張を誘発する手段として導入されたが、いくつかの研究により、アデノシンまたはジピリダモールを用いて薬理学的負荷を受けた患者の、２０１Ｔ１または心エコー造影の予後の数値は、伝統的な運動負荷試験を受けた患者と等価であることが示された。しかし、これらの薬物を用いた薬理学的負荷造影中に、頭痛および吐気などの薬物関連副作用が高い発生率で生じ、これは、新しい治療剤で改善し得る。
【０００３】
アデノシンＡ２ＢおよびＡ３受容体は、肥満細胞の脱顆粒反応に関与し、それ故、喘息には、薬理学的負荷試験を誘導するのに非特異的アデノシンアゴニストを投与しない。さらに、アデノシンによる心房およびＡ−Ｖ結節のＡ１受容体の刺激は、Ｓ−Ｈ間隔を減少させ、これはＡ−Ｖブロックを誘導し得る（Ｎ．Ｃ．Ｇｕｐｔｏら；Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ；（１９９２）１９：２４８−２５７）。また、アデノシンによるアデノシンＡ１受容体の刺激は、吐気に関与し得る。なぜなら、Ａ１受容体は、腸管に見出されるからである（Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｌｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９９７）３３８（２）１４３−１５０）。
【０００４】
動物データにより、冠抵抗性血管上の特異的Ａ２Ａサブタイプ受容体が、アデノシンに対する冠拡張応答を媒介し、一方、サブタイプＡ２Ｂ受容体刺激は、末梢血管を弛緩することが示唆される（注記：後者は、全身血圧を下降させる）。結果として、インビボでＡ１受容体を刺激する結果としての薬理作用を全く示さない、Ａ２Ａ受容体アゴニストである、医薬組成物が必要である。さらに、半減期が短く、薬理学的冠負荷評価を受けている患者が十分に耐容性を示す、Ａ２Ａ受容体アゴニストが必要である。
【０００５】
（発明の要約）
１つの態様において、本発明は、有用なＡ２Ａ受容体アゴニストである、２−アデノシンＣ−ピラゾール化合物を含む。
【０００６】
別の態様において、本発明は、十分耐容性を示し、副作用のほとんどない、２−アデノシンＣ−ピラゾールを含む医薬化合物を含む。
【０００７】
本発明のさらに別の態様は、放射性造影剤と共に容易に使用でき、冠動脈造影を容易にできる、Ｃ−ピラゾール化合物である。
【０００８】
１つの実施形態において、本発明は、以下の式を有するＣ−ピラゾール化合物を含む。
【０００９】
【化５】
0004795591.tif 000002
別の実施形態において、本発明は、心臓を造影する目的で、心臓に負荷してスチール状況を誘導するために、哺乳動物、特にヒトの冠動脈血管拡張を刺激するために、本発明の化合物を使用する方法を含む。
【００１０】
さらに別の実施形態において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物および１つ以上の医薬添加剤を含む、医薬組成物である。
【００１１】
（本発明の実施形態の記載）
本発明は、以下の式を有する、２−アデノシンＣ−ピラゾール化合物の１クラスを含む。
【００１２】
【化６】
0004795591.tif 000003
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４は、個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各々個々に、Ｈ、または、ハロ、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２０）２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＨＲ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で置換されたＣ１−１５アルキルであり、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、所望により、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮまたはＯＲ２０で置換されており；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており；そして Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、モノまたはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、およびヘテロアリールから独立的に選択された１−３個の置換基で置換されており、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が両方ともＨであり、かつピラゾール環がＣ４を通して付着している場合、Ｒ２はＨではない。
【００１３】
以下の式
【化７】
0004795591.tif 000004
の１つを有する化合物を選択した場合、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、ここでのアルキルは、所望により、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群から独立的に選択された１つの置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、所望により、ハロ、アルキル、ＣＦ３、またはＣＮで置換されており；そして、Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、メチルからなる群から独立的に選択されており、より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は各々水素であることが好ましい。
【００１４】
本発明の化合物が以下の式：
【化８】
0004795591.tif 000005
を有する場合、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は、水素、並びに、フェニルにより所望により置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２は、ベンジルおよびペンチルから選択され；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびアリールからなる群から選択され、ここでのアルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ３、ＣＮからなる群から独立的に選択された１から２個の置換基で所望により置換されており、ここでの各々の任意選択のアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ３またはＣＮで所望により置換されており；そして、Ｒ４は、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ４は、水素およびメチルから選択されることが好ましい。
【００１５】
本発明の化合物は、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−ペンチルピラゾール−４−イル）プリン−９イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（メチルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ペント−４−エニルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−デシルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、およびその混合物から選択されることが最も好ましい。
【００１６】
以下の定義を、本明細書に使用したような用語に適用する。
【００１７】
単独または組合せての、「ハロ」または「ハロゲン」は、全てのハロゲン、すなわちクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
【００１８】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【００１９】
「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００２０】
単独または組合せての、「アルキル」は、１から２０個、好ましくは１から１５個の炭素原子（特記しない限り）を含むアルカン由来基を意味する。それは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、１から１５個、より好ましくは１から８個、さらにより好ましくは１から６個、さらにより好ましくは１から４個、最も好ましくは１から２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等である。用語「低級アルキル」は、本明細書で、すぐ上に記載した直鎖アルキル基を記載するために使用する。好ましくは、シクロアルキル基は、１つの環あたり、３から８個、より好ましくは３から６個の環員の単環、二環または三環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むまたはそれにより中断された、直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。直鎖または分枝鎖アルキル基は、任意の利用可能な点で付着して、安定な化合物を生成する。この例は、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルを含むがこれに限定されない。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたは類似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、前記で定義した直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキル基である。
【００２１】
単独または組合せての、「アルケニル」は、２から２０個、好ましくは２から１７個、より好ましくは２から１０個、さらにより好ましくは２から８個、最も好ましくは２から４個の炭素原子および少なくとも１個、好ましくは１から３個、より好ましくは１から２個、最も好ましくは１個の炭素炭素二重結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、１より多い炭素炭素二重結合の共役は、環に芳香属性を付与するようなものではない。炭素炭素二重結合は、シクロプロピルを除いて、シクロアルキル部分内に、または直鎖または分枝鎖部分内に含まれ得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等を含む。置換アルケニルは、任意の点で付着して安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、または類似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、以前に定義した直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルまたはシクロアルケニル基である。
【００２２】
単独または組合せての、「アルキニル」は、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素炭素三重結合を含む、２から２０個、好ましくは２から１７個、より好ましくは２から１０個、さらにより好ましくは２から８個、最も好ましくは２から４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。置換アルキニルは、任意の点で付着して安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、または、類似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、以前に定義した直鎖アルキニルまたは分枝鎖アルケニルを意味する。
【００２３】
「アルキルアルケニル」は、−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’’’Ｒ’’’’基を意味し、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独立的に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または以下に定義したような置換ヘタリールであり得る。
【００２４】
「アルキルアルキニル」は、−ＲＣ≡ＣＲ’基を意味し、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールまたは以下に定義したような置換ヘタリールである。
【００２５】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、または定義したような置換シクロへテロアルキルである。
【００２６】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１−２−Ｒ基を示し、ここでのＲは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは本明細書に定義したような置換アラルキルである。
【００２７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでのＲは、水素、低級アルキル置換低級アルキル、アリール、置換アリールおよび本明細書で定義したような類似物である。
【００２８】
「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を意味し、ここでのＡｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは本明細書で定義したような置換へテロアリール基である。
【００２９】
「アミノ」は、ＮＲＲ’基を意味し、ここでのＲおよびＲ’は、独立的に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または本明細書で定義したような置換ヘタリールまたはアシルであり得る。
【００３０】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここでのＲおよびＲ’は、独立的に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、本明細書で定義したような置換ヘタリールであり得る。
【００３１】
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、および本明細書で定義したような置換ヘタリールである。
【００３２】
単独または組合せての、「アリール」は、好ましくは５から７個、より好ましくは５から６個の環員のシクロアルキルと所望により炭素環の縮合した、および／または、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはへテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、または類似物の１から３個の基または置換基で所望により置換された、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００３３】
「置換アリール」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の、１つ以上の官能基で所望により置換されたアリールを意味する。
【００３４】
「ヘテロ環」は、単環（例えばモルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルまたはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、Ｎ、ＯまたはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を環内に有し、この環は、所望により、置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換され得る、飽和、不飽和または芳香族炭素環基を意味する。
【００３５】
単独または組合せての、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立的に選択された、１つ以上、好ましくは１から４個、より好ましくは１から３個、さらにより好ましくは１から２個のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはへテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、または類似物の１から３個の基または置換基で所望により置換された、５から６個の環原子を含む単環芳香族環構造、または、８から１０個の原子を有する二環芳香族基を意味する。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル、３級環窒素のＮ−オキシドなどの、酸化ＳまたはＮを含むものとする。炭素または窒素原子は、安定な芳香族環が保持されるような、ヘテロアリール環構造の付着点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル等である。置換へテロアリールは、利用可能な炭素または窒素で付着して安定な化合物を生成する、置換基を含む。
【００３６】
単独または組合せての、「ヘテロシクリル」は、５から１０個の原子を有する非芳香族シクロアルキル基を意味し、ここで、環の１から３個の炭素原子が、Ｏ、ＳまたはＮのヘテロ原子により置換され、所望によりベンゾ縮合しているかまたは５から６環員の縮合へテロアリールであり、および／または、シクロアルキルの場合のように所望により置換されている。ヘテロシクリルはまた、スルフィニル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ−オキシドなどの、酸化ＳまたはＮを含むものとする。付着点は炭素または窒素原子である。ヘテロシクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル等である。置換へテロシクリルは、利用可能な炭素または窒素で付着して安定な化合物を生成する、置換窒素を含む。
【００３７】
「置換へテロアリール」は、１つ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で所望により一または多置換されたヘテロ環を意味する。
【００３８】
「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を意味し、ここでのＡｒはアリール基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は、所望により、置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる。
【００３９】
「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味し、ここでのＨｅｔは、ヘテロ環基であり、Ｒは、低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、所望により置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここでのＨｅｔＡｒは、ヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、所望により置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる。
【００４１】
「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含む二価環式または多環式アルキル基を意味する。
【００４２】
「置換シクロアルキル」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の１つ以上の置換基を含むシクロアルキル基を意味する。
【００４３】
「シクロへテロアルキル」は、環炭素原子の１つ以上が、ヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されているシクロアルキル基を意味する。
【００４４】
「置換シクロへテロアルキル」は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等の１つ以上の置換基を含む、本明細書で定義したようなシクロへテロアルキル基を意味する。
【００４５】
「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル基を意味し、ここでのシクロアルキルは、シクロアルキル基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は、所望により置換されていないか、または、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる。
【００４６】
「アルキルシクロへテロアルキル」は、−Ｒ−シクロへテロアルキル基を示し、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロへテロアルキル基は、所望により置換されていないか、または、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換できる。
【００４７】
本発明の化合物は、スキーム１から５で概略を示したように調製できる。一般式ＩＩ：
【化９】
0004795591.tif 000006
を有する化合物は、銅塩（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、６８３３−６８４１；有機合成のパラジウム試薬および触媒革新、Ｔｓｕｊｉ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５）の存在下または非存在下で、式ＶＩＩＩ（スキーム４）により示されるハロ−ピラゾールと化合物１をパラジウムで媒介してカップリングし、次いでＴＢＡＦまたはＮＨ４Ｆ（Ｍａｒｋｉｅｗｉｃｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８８）２９、１５６１）で脱保護することにより調製した。化合物１の調製は、以前に記載されている（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、６８３３−６８４１）。
【００４８】
一般式ＶＩの化合物は、スキーム２に示したように調製できる。
【００４９】
【化１０】
0004795591.tif 000007
【００５０】
化合物ＩＩＩ（これは、ＩＩを、酸の存在下で、２，２−ジメトキシプロパンと反応させることにより得ることができる）を、過マンガン酸カリウムまたはクロロクロム酸ピリジニウム等（Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４９）、７１、３９９４；Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、有機化学の酸化、米国化学会、ワシントンＤ．Ｃ．１９９０）を使用して、構造的に類似した化合物に基づいたカルボン酸化合物ＩＶへと酸化できる。ＤＣＣ（Ｆｕｊｉｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９７４）２２、１８５７）、ＰｙＢＯＰ（Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）２８、１９６７）またはＰｙＢｒｏｐ（Ｊ．Ｃａｓｔｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９１）３２、１９６７）カップリング条件を使用した、式ＮＨＲ５Ｒ６を有する一級または二級アミンと化合物ＩＶの反応により、化合物Ｖを得ることができる。化合物Ｖの脱保護は、８０％酢酸水（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）、有機合成の保護基、Ａ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊行物）または無水ＨＣｌ（４Ｎ）と共に加熱することにより実施して、一般式ＶＩの化合物を得ることができる。
【００５１】
【化１１】
0004795591.tif 000008
別に、一般式ＩＩの化合物はまた、スキーム３に示したような鈴木型カップリングにより調製できる。２−ヨードアデノシン６は、以下の文献手順に従って（Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ（１９８１）５９、２６０１−２６０７；Ｊ．Ｆ．Ｃｅｒｓｔｅｒら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４２−２４３；Ｖ．Ｎａｉｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）５３、３０５１−３０５７）、グアノシン２から４段階で調製できる。塩基の存在下で、適切に置換されたピラゾール−ホウ酸ＸＶＩＩと６のパラジウム触媒鈴木カップリングは、一般式ＩＩを有する最終化合物を提供できる（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ）（１９８２）１５、１７８）。必要であれば、６上の２’、３’、５’ヒドロキシルを、鈴木カップリング前にＴＢＤＭＳとして保護できる。
【００５２】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、市販されているか、または、スキーム４に示した段階に従って調製できる。適切な溶媒中、ヒドラジンと、式ＩＸの１，３−ジケト化合物を縮合すると、一般式Ｘのピラゾールが得られる（Ｒ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ  ＩＶ（１９６３）３５１。これらのピラゾールは、様々なアルキルハロゲン化物でＮ−アルキル化して、式ＸＩの化合物を得ることができ、これをヨウ素化すると、一般式ＶＩＩＩの４−ヨード誘導体が得られる（Ｒ．Ｈｕｔｔｅｌら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）５９３、２００）。
【００５３】
【化１２】
0004795591.tif 000009
一般式ＸＶの５−ヨードピラゾールは、スキーム５に概略を示した段階に従って調製できる。
【００５４】
【化１３】
0004795591.tif 000010
適切な溶媒中、式ＸＩＩの１，３−ジケト化合物とヒドラジンの縮合により、一般式ＸＩＩＩのピラゾールを得ることができる。これらのピラゾールは、様々なアルキルハロゲン化物でＮ−アルキル化して、式ＸＩＶの化合物を得ることができる。強塩基で５−Ｈを引き抜き、次いでヨウ素でクエンチすると、一般式ＸＶを有する５−ヨード誘導体を提供できる（Ｆ．Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９、４６８７）。
【００５５】
４−または５−ヨードピラゾールは、スキーム６に示したように対応するホウ酸に変換できる。ｎ−ＢｕＬｉで金属交換し、次いでトリメチルボレートで処理すると、一般式ＸＶＩを有する化合物を得ることができ、これは加水分解時に、一般式ＸＶＩＩを有するホウ酸を提供できる（Ｆ．Ｃ．Ｆｉｓｃｈｅｒら、ＲＥＣＵＥＩＬ（１９６５）、８４、４３９）。
【００５６】
【化１４】
0004795591.tif 000011
２−スタニルアデノシン１は、文献の手順に従って（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２、６８３３−６８４１）、市販されている６−クロロプリンリボシドから３段階で調製した。トリＴＢＤＭＳ誘導体は、８を、ＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールでＤＭＦ中処理することにより得られた。ＬＴＭＰ（リチウムテトラメチルピペリジン）でリチウム化し、次いでトリｎ−ブチルスズクロライドでクエンチすると、専ら２−スタニル誘導体１０が得られた。２−プロパノール中でアンモニア分解すると、２−スタニルアデノシン１が得られた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＣｕＩの存在下で、１を１−ベンジル−４−ヨードピラゾールとＳｔｉｌｌｅカップリングすると、１１が得られた（Ｋ．Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）６２、６８３３−６８４１）。メタノール中、０．５Ｍフッ化アンモニウムで、２’、３’および５’ヒドロキシル上のシリル基を脱保護すると、１２が良好な収率で得られた（スキーム７）。化合物１８から２３を同じように調製した。本発明の化合物の調製に使用した方法は、上記の方法に限定されない。追加の方法を、以下の源に見出し得、参考として含める（Ｊ．Ｍａｒｃｈ、上級有機化学；反応機序および研究（１９９２）、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｉｅｎｃｅ刊行物；およびＪ．Ｔｓｕｊｉ、有機合成のパラジウム試薬および触媒革新、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５）。
【００５７】
【化１５】
0004795591.tif 000012
本発明の化合物は、冠活性を造影するのに、放射性造影剤と共に有用である。本発明の化合物は、心房およびＡ−Ｖ結節のアデノシンＡ１受容体および／または末梢血管のＡ２Ｂ受容体ではなく、冠動脈血管のアデノシンＡ２Ａ受容体の特異的活性化を提供すると考えられるＡ２Ａアゴニストであり、よって望ましくない副作用は回避される。治療量で投与すると、本発明の化合物は、冠血管の拡張を引き起こし、健康な冠血管が不健康な冠血管から血液を盗む、冠スチールを誘発し、その結果、心臓組織への血流量が不足する。次いで、冠造影により、健康および非健康血流を有する冠領域を同定した。少量のＡ２Ａアゴニストは、慢性ＣＡＤの処置に、有益な冠血管拡張（より重度の低い）を提供し得る。
【００５８】
本発明の化合物であるＡ２Ａアゴニストはまた、血管形成術の補助的療法において拡張を誘導するのに、血小板凝集を阻害するのに、および一般的な抗炎症剤として有用である。本発明の化合物のようなＡ２Ａアゴニストは、好中球活性化を防止することにより、上記の治療利点を提供できる（実験治療薬におけるプリン性アプローチ、Ｋ．Ａ．ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＭ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ１９９７、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク）。本発明の化合物はまた、血小板および好中球が凝集し、血管を遮断する、灌流なしと呼ばれる容態に対しても効果的である。Ａ２Ａアゴニストとして、本発明の化合物は、好中球および血小板の活性化を防止することにより、灌流なしに対して効果的である（例えば、それらは、好中球からのスーパーオキシドの放出を防ぐと考えられる）。Ａ２Ａアゴニストとして、本発明の化合物はまた、好中球に対する抗炎症作用から、心臓保護剤としても有用である。従って、心臓が移植などの虚血状態を受ける状況で、それらは有用であろう。
【００５９】
本発明はまた、上記で同定したＡ２Ａアゴニストのプロドラッグも含む。プロドラッグは、化学的に修飾された薬物であり、作用部位で生物学的に不活性であり得るが、１つ以上の酵素的またはインビボでのプロセスにより分解または修飾されて、生物活性形となるであろう。本発明のプロドラッグは、粘膜上皮を通過する吸収の向上、より良好な塩の製剤および／または溶解度、および全身安定性の向上を可能とする、親とは異なる薬理動態プロフィルを有するはずである。上記に同定した化合物は、好ましくは、１つ以上のヒドロキシル基において修飾され得る。修飾は、（１）エステラーゼまたはリパーゼにより切断され得る、エステルまたはカルバメート誘導体、例えば；（２）特異的または非特異的プロテイナーゼにより認識され得るペプチド；または（３）膜選択により作用部位で蓄積する誘導体またはプロドラッグ形または修飾プロドラッグ形、または上記の（１）から（３）の任意の組合せであり得る。
【００６０】
組成物は、経口、静脈内、上皮を介して、または治療剤の投与について当分野で公知の任意の他の手段により投与し得る。処置法は、医薬担体に好ましくは分散させた、有効量の選択化合物の投与を含む。活性成分の投与量単位は、一般に、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、投与経路、患者の年齢および容態に応じて当業者により容易に決定されるだろう。この投与量は、典型的には、冠動脈造影の約５分から１時間前またはそれ以上前に溶液で投与する。本発明の化合物を治療量と投与する場合に、許容されない毒性作用は予期されない。
【００６１】
本発明の最終化合物が塩基性基を含む場合、酸付加塩を調製し得る。化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、適切な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製する。塩酸塩形が特に有用である。最終化合物が酸性基を含む場合、カチオン性の塩を調製し得る。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ試薬、例えば適切なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで処理する。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＮＨ４＋などのカチオンは、医薬的に許容される塩に存在するカチオンの例である。ある化合物は、内部塩または双性イオンを形成し、これも許容され得る。
【００６２】
本発明の化合物および／またはその誘導体を含む医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として製剤化し得る。粉末は、使用前に適切な希釈剤または他の医薬的に許容される担体を添加することにより復元し得る。液体形で使用する場合、本発明の組成物は、好ましくは、緩衝等張水溶液に取込む。適切な希釈剤の例は、通常の等張食塩水溶液、標準５％デキストロース水溶液および緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる液体製剤は、非経口投与に適切であるが、経口投与にも使用し得る。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に公知の任意の他の添加剤などの添加剤を、本発明の化合物を含む医薬組成物に添加することが望ましくあり得る。別に、医薬化合物は、経口投与用に、カプセル化、錠剤化またはエマルションまたはシロップ中に調製し得る。医薬的に許容される固体または液体担体を加えて、組成物を増強または安定化、または組成物の調製を容易にし得る。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコールおよび水を含む。固形担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、二水和物、テッファアルバ（ｔｅｆｆａ  ａｌｂａ）、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。担体はまた、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの持続放出物質を、単独でまたはワックスと共に含み得る。固形担体の量は変化するが、好ましくは、１投与量単位あたり、約２０ｍｇから約１ｇである。医薬投与量は、錠剤形では、粉砕、混合、造粒、および、必要であれば圧縮；硬ゼラチンカプセル形では、粉砕、混合および充填などの慣用的な技術を使用して製造する。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルションまたは水性または非水性懸濁液の形である。かかる液体製剤は、直接投与しても、軟ゼラチンカプセルに充填してもよい。本発明の組成物は、溶液として、経口で、または連続的点滴またはボーラス投与により静脈内に投与する。
【００６３】
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。実施例は、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものとは捉えず、本発明の化合物を製造および使用する方法を示すために提供される。実施例では、全ての温度は摂氏温度である。
【００６４】
（実験例１）
【化１６】
0004795591.tif 000013
４−ヨード−１−ベンジルピラゾール（１３）
０℃の４−ヨードピラゾール（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、鉱油中６０％分散液、２ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（３４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−ベンジルピラゾールがほぼ定量的な収率で得られた。１ＨＮＭＲ５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）。
【００６５】
（実験例２）
【化１７】
0004795591.tif 000014
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−６−イルアミン（１１）
化合物１（５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−４−ヨードピラゾール１３（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ（１５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール１０：１）により精製すると、化合物１１が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．１１−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ），４．５０−４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【００６６】
【化１８】
0004795591.tif 000015
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−［１−ペンチルピラゾール−４−イル］プリン−６−イルアミン（１４）
化合物１４を、４−ヨード−ベンジルピラゾールを４−ヨード−ペンチルピラゾールに換えて、化合物１１のように調製すると、化合物１４が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８０（ｔ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、１．２５−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ），４．０８（ｄ、１Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．３２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｂｓ、２Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、５Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
【００６７】
【化１９】
0004795591.tif 000016
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−［１−メチルピラゾール−４−イル］プリン−６−イルアミン（１５）
化合物１５は、４−ヨード−ベンジルピラゾールを４−ヨードメチルピラゾールに換えて、化合物１１のように調製すると、化合物１５が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、３．８（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０８−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、６．００−６．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。
【００６８】
【化２０】
0004795591.tif 000017
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−［１−（１−メチルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−６−イルアミン（１６）
化合物１６は、４−ヨード−ベンジルピラゾールを４−ヨード−（１−メチルエチル）ピラゾールに換えて、化合物１１のように調製すると、化合物１６が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、１．５５（ｄ、６Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２）、３．８（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）。
【００６９】
【化２１】
0004795591.tif 000018
９−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１シラプロポキシ）−５−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］オキソラン−２−イル｝−２−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル］プリン−６−イルアミン（１７）
化合物１７は、４−ヨード−ベンジルピラゾールを４−ヨード−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾールに換えて、化合物１１のように調製すると、化合物１７が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．０７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．１４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．８３（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、０．９１（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、１．３０（ｓ、９Ｈ、ｔ−ｂｕ）、３．８（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３２（ｄ、１Ｈ）、４．４７−４．４９（ｄｄ、１Ｈ）、５．４４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、６．０１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
【００７０】
（実施例１）
【化２２】
0004795591.tif 000019
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１２）
０．５ＭのＮＨ４Ｆ溶液中のトリＴＢＤＭＳ誘導体（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（メタノール−ジクロロメタン９：１）により精製すると、１２が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）。
【００７１】
【化２３】
0004795591.tif 000020
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−ペンチルピラゾール−４−イル）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１８）
化合物１８は、化合物１２のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）４．０８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００７２】
【化２４】
0004795591.tif 000021
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）プリン−９−イル］−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１９）
化合物１９は、化合物１２のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．６０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）、３．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【００７３】
【化２５】
0004795591.tif 000022
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（メチルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２０）
化合物２０は、化合物１２のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（セプテット、１Ｈ）、４．７７（ｄｄ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）。
【００７４】
【化２６】
0004795591.tif 000023
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２１）
化合物２１は、化合物１２のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）２．１０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０７（ｍ、２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
【００７５】
【化２７】
0004795591.tif 000024
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２２）
化合物２２は、化合物１２のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．１５（ｓ、９ｈ、ｔ−ｂｕ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、３Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）。
【００７６】
【化２８】
0004795591.tif 000025
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２３）
化合物２３は、化合物１２のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．７５（ｄ、１Ｈ、５｀−ＣＨ）、３．９０（ｄ、１Ｈ、５｀−ＣＨ）、４．１５（ｄ、２Ｈ、４｀−ＣＨ）、４．３５（ｍ、１Ｈ、３｀−ＣＨ）、４．８５（ｍ、１Ｈ、２｀−ＣＨ）、５．９５（ｄ、１Ｈ、１｀−ＣＨ）、８．２０（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）。
【００７７】
【化２９】
0004795591.tif 000026
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−ペント−４−エニルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２４）
化合物２４は、化合物１２のように調製した。［ＭＳ４０２（Ｍ＋１）］。
【００７８】
【化３０】
0004795591.tif 000027
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−デシルピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２５）
化合物２５は、化合物１２のように調製した。［ＭＳ４３０（Ｍ＋１）］。
【００７９】
【化３１】
0004795591.tif 000028
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２６）
化合物２６は、化合物１２のように調製した。［ＭＳ４７４（Ｍ＋１）］。
【００８０】
【化３２】
0004795591.tif 000029
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２７）
化合物２７は、化合物１２のように調製した。［ＭＳ４３８（Ｍ＋１）］。
【００８１】
【化３３】
0004795591.tif 000030
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール
化合物２８は、化合物１２のように調製した。［ＭＳ４５８（Ｍ＋１）］。
【００８２】
【化３４】
0004795591.tif 000031
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−［１−（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−４−イル］プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２９）
化合物２９は、化合物１２のように調製した。［ＭＳ４４４（Ｍ＋１）］。
【００８３】
（実施例２）
本発明の化合物をアッセイして、ブタ心房膜調製物のＡ２Ａ受容体に対する親和性を決定した。簡潔には、０．２ｍｇのブタ心房膜を、アデノシンデアミナーゼおよび５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）で処理し、次いで混合した。ブタ膜に、１０μＭから１００ｎＭの範囲の濃度の、２μＬの本発明の化合物の連続希釈ＤＭＳＯストック溶液を加えるか、または対照は２μＬのＤＭＳＯのみを受け、次いで、トリス緩衝液中中の滴定したアンタゴニストＺＭ２４１３８５（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を加えて、最終濃度を２ｎＭとした。２３℃で２時間インキュベートした後、溶液を、膜を複数回（３回）洗浄して、膜収集器を使用してろ過した。シンチレーション混液中のフィルターディスクを計測し、本発明の競合結合化合物による、滴定ＺＭの置換の量を得た。曲線中の５より多い点を使用して、ＩＣ５０を出し、実験の数を、以下の表１に示した縦列に示す。
【００８４】
【表１】
0004795591.tif 000032
【００８５】
（実施例３）
この実験の目的は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３アデノシン受容体に対する、本発明の化合物の親和性および受容体結合選択性を決定することであった。分子クローニングにより、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３ＡｄｏＲｓと称される、アデノシン受容体（ＡｄｏＲｓ）の４つのサブタイプの存在が同定および確認された（Ｌｉｎｄｅｎ、１９９４）。これらのＡｄｏＲサブタイプは、別個の解剖学的分布、薬理特性および生理機能を有する（ＳｈｒｙｏｃｋおよびＢｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ、１９９７）。Ａ１およびＡ３ＡｄｏＲｓは、阻害性Ｇタンパク質（Ｇｉ／ｏ）に共役し、アデニリルシクラーゼの活性を減少させ、一方、Ａ２ＡおよびＡ２ＢＡｄｏＲｓは、刺激性Ｇタンパク質（Ｇｓ）への共役を介して、細胞内ｃＡＭＰ含量を増加させる。
【００８６】
別個のアデノシン受容体サブタイプに対して高い効力および組織／臓器選択性を有するリガンドは、様々な疾患（例えば、不整脈、虚血性心疾患、喘息およびパーキンソン病）に治療的および診断的効力を有し、学界および産業界の両方によりかなりの研究努力が向けられている。ここで、我々は、内因性ＡｄｏＲｓまたは組換えヒトＡｄｏＲｓを発現している哺乳動物細胞系を使用した、一連の新しい本発明のアデノシン類似体の薬理学的および機能的特徴づけを報告する。
【００８７】
材料
アデノシンデアミナーゼは、ベーリンガーマンハイムバイオケミカルズ（米国ＩＮ州インディアナポリス所在）から購入した。［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５（ロット番号１）は、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ社（Ｌａｎｇｆｏｒｄ、ブリストル、英国）から購入した。［３Ｈ］ＣＰＸ（ロット番号３３２９２０７）は、ニューイングランドヌクレア（米国ＭＡ州ボストン所在）から得た。ＣＧＳ２１６８０（ロット番号ＳＷ−３Ｒ−８４および８９Ｈ４６０７）、ＮＥＣＡ（ロット番号ＯＸＶ−２９５Ｅ）、Ｒ−ＰＩＡ（ロット番号ＷＹ−Ｖ−２３）、ＲｏｌｉｐｒａｍおよびＨＥＫ−ｈＡ２ＡＡＲ膜は、シグマ−ＲＢＩ（ＭＡ州Ｎａｔｉｃｋ所在）から得た。ＷＲＣ−０４７０は、文献に記載の通りに調製し（Ｋ．Ｎｉｉｙａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５；４５５７−４５６１（１９９２）；本発明の化合物１８および化合物１２を合成し、ＤＭＳＯ中ストック溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）として調製した。
【００８８】
細胞培養液および膜調製物
ＰＣ１２細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから得、５％ウシ胎児血清、１０％ウマ血清、０．５ｍｍｏｌ／ＬのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２．５μｇ／ｍｌのアムホテリシンを含むＤＭＥＭ中で増殖した。組換えヒトＡ２ＢＡｄｏＲ（ＨＥＫ−ｈＡ２ＢＡｄｏＲ）を安定に発現しているＨＥＫ−２９３細胞を、１０％ウシ胎児血清および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８を補充したＤＥＭＥ中で増殖した。ヒトＡ１ＡｄｏＲ（ＣＨＯ−ｈＡ１ＡｄｏＲ）およびＡ３ＡｄｏＲ（ＣＨＯ−ｆＡ３ＡｄｏＲ）を安定に発現しているＣＨＯＫ１細胞を、１５０ｍｍのプラスチック培養皿上で、０．５ｍｇ／ｍＬのＧ−４１８の存在下、１０％ウシ胎児血清を補充したＨａｍのＦ−１２培地中で、単層として増殖させた。細胞を、３７℃で維持した５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気で培養した。
【００８９】
膜を作成するために、細胞を、培養プレートから脱着して、氷冷５０ｍｍｏｌ／Ｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に入れた。細胞懸濁液を、ポリトロンで、４に設定して３０秒間ホモジナイズし、４８，０００ｇで１５分間回転させた。ペレットを、氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、遠心分離することにより３回洗浄した。最終ペレットを、少量のトリス−ＨＣｌに再懸濁し、分注し、−８０℃で、受容体結合アッセイに使用するまで凍結した。膜懸濁液のタンパク質濃度は、標準としてのウシ血清と、ブラッドフォード法（バイオラッド）を使用して決定した。
【００９０】
競合結合アッセイ
競合アッセイを実施して、以下の非標識化合物（競合剤）の親和性（Ｋｉ）を決定した：Ａ１ＡｄｏＲｓ（ＣＨＯ−ｈＡ１ＡｄｏＲ細胞膜上の［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ結合部位）、Ａ２ＡＡｄｏＲｓ（ＰＣ１２およびＨＥＫ−ｈＡ２ＡＡＲ細胞膜上の［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５結合部位）、Ａ２ＢＡｄｏＲ（ＨＥＫ−ｈＡ２ＢＡｄｏＲ細胞膜上の［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ結合部位）およびＡ３ＡｄｏＲ（ＣＨＯ−ｈＡ３ＡｄｏＲ細胞膜上の［１２５Ｉ］ＡＢＭＥＣＡ結合部位）について、化合物ＷＲＣ−０４７０、化合物１８、化合物１２、ＮＥＣＡ、ＣＧＳ２１６８０およびＲ−ＰＩＡ。膜懸濁液を、２時間室温で、ＡＤＡ（１Ｕ／ｍＬ）、Ｇｐｐ（ＮＨ）ｐ（１００μＭ）、放射性リガンド｛［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５（−１．５から５ｎｍｏｌ／Ｌ）、［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（Ａ１について約２．５から３．０ｎｍｏｌ／Ｌ、Ａ２Ｂについて３０ｎＭ）または［１２５Ｉ］ＡＢＭＥＣＡ（１ｎＭ）｝および漸増的に高い濃度の競合剤を含む、５０ｍｍｏｌ／Ｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中でインキュベートした。インキュベート終了時に、結合および遊離放射性リガンドを、ブランデル組織収集器を使用して、ホワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（ゲーサースバーグ、ＭＤ）を通してろ過することにより分離した。３通りの決定を、各濃度の競合剤について実施した。
【００９１】
試験設計（プロトコル）
Ａ１およびＡ２Ａアデノシン受容体に対する様々なＣＶＴ化合物の親和性（Ｋｉ）を、ＣＨＯ−ｈＡ１ＡＡｄｏＲ、ＰＣ１２またはＨＥＫ−ＨＡ２ＡＡｄｏＲ細胞から得られた膜上の、［３Ｈ］ＣＰＸ（Ａ１）または［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５（Ａ２Ａ）結合部位について競合する効力により決定した。それぞれＡ１およびＡ２Ａに選択的アゴニストであるＲ−ＰＩＡおよびＣＧＳ２１６８０、および非選択的ＡｄｏＲアゴニストであるＮＥＣＡを、対照として使用した。比較を容易にし、Ｇタンパク質への受容体共役に因る複数の親和性状態の複雑さを回避するために、競合結合試験を、Ｇタンパク質から受容体を脱共役するＧｐｐ（ＮＨ）ｐ（１００μＭ）の存在下で実施した。Ａ２ＢおよびＡ３受容体に対する選択化合物の親和性は、それぞれＨＥＫ−ｈＡ２ＢＡｄｏＲおよびＣＨＯ−ｈＡ３ＡｄｏＲ細胞から得られた膜上の、［３Ｈ］ＣＰＸ（Ａ２Ｂ）および［１２５Ｉ］ＡＢＭＥＣＡ（Ａ３）結合部位について競合する効力により評価した。
【００９２】
Ａ２Ａ対Ａ２ＢＡｄｏＲに対する、これらの薬物の機能的効力および選択性を、それぞれＰＣ１２細胞およびＨＥＬ−２９３細胞における、Ａ２ＡまたはＡ２Ｂ媒介ｃＡＭＰ蓄積に対する、その作用を決定することにより評価した。これらの実験で、ＣＧＳ２１６８０およびＮＥＣＡを陽性対照として使用した。
【００９３】
結果
競合結合試験により決定した、ヒトＡ１、ラットおよびヒトＡ２ＡＡｄｏＲに対する、ＷＲＣ−０４７０、化合物１８および化合物１２の親和性（Ｋｉ）を、以下の表２に要約する。化合物１２を除いて、全ての化合物が、ヒトＡ２Ａ対Ａ１受容体に中程度の選択性を示す。
【００９４】
【表２】
0004795591.tif 000033
【００９５】
この実験の結果により、化合物１８は低親和性のＡ２Ａアゴニストであることが示される。
【００９６】
（実施例４）
この実施例の目的は、冠動脈伝導に対する、本発明の化合物１２および１８の効果を薬理学的に特徴づけることであった。特に、実験を設計して、化合物１２および１８の効力を決定し、その効力を、アデノシンおよび他の選択Ａ２ＡＡｄｏＲアゴニストの効力と比較した。
【００９７】
心臓では、Ａ２Ａアデノシン受容体が、アデノシンにより引き起こされる冠血管拡張を媒介し、一方、Ａ１受容体は、陰性変時作用および変伝導作用（AVブロック）などの、アデノシンの心抑制作用を媒介する。
【００９８】
Ａ１およびＡ２ＡＡｄｏＲｓに対する、アゴニストおよびアンタゴニストの両方である、数個の強力かつ選択的なリガンドが合成されている。心臓では、Ａ１ＡｄｏＲｓのアゴニストは、抗不整脈剤として有用であり、Ａ２ＡＡｄｏＲｓのアゴニストは、選択的冠動脈拡張に開発されている。
【００９９】
Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＡｄｏＲ）の選択的活性化に標的化した、一連のアデノシン誘導体が、冠血管拡張剤を開発する目的で合成された。より特定すると、この研究で、我々は、ラットおよびモルモット単離灌流心臓の冠動脈伝導（血管拡張）に対する、一連の新しいＡ２ＡＡｄｏＲアゴニストの作用について報告する。
【０１００】
材料
ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）およびモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）を、ＳｉｍｏｎｓｅｎおよびＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓからそれぞれ購入した。ＷＲＣ−０４７０は、文献に記載の通りに調製した（Ｋ．Ｎｉｉｙａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４５５７−４５６１（１９９２）。本発明の化合物１２および化合物１８は、上記の通りに調製した。ＣＧＳ２１６８０（ロット番号８９Ｈ４６０７）およびアデノシン（ロット番号１２３ＨＯ９４）は、シグマから購入した。クレブス−ヘンセライト溶液は、標準的な方法に従って調製し、０．９％食塩水は、ＭｃＧｒａｗ社（ロット番号Ｊ８Ｂ２４６）から購入した。
【０１０１】
方法
それぞれ２３０から２６０ｇおよび３００から３５０ｇの体重のいずれかの性の、成体Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットおよびＨａｒｔｌｅｙモルモットを、この研究で使用した。動物に、ケタミンおよびキシラジン（ケタミン１００ｍｇ、キシラジン２０ｍｇ／ｍｌ）を含む混液を腹腔内注射することにより麻酔した。胸部を開き、心臓を迅速に取り出した。心臓を、簡潔に、氷冷クレブス−ヘンセライト溶液（下記参照）中で濯ぎ、大動脈にカニューレを挿入した。次いで、心臓に、流速１０ｍｌ／分で、ＮａＣｌ  １１７．９、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２．５、ＭｇＳＯ４  １．１８、ＫＨ２ＰＯ４  １−１８、ピルベート２．０ｍｍｏｌ／Ｌを含む、修飾クレブス−ヘンセライト（Ｋ−Ｈ）溶液を灌流した。Ｋ−Ｈ溶液（ｐＨ７．４）に、連続的に、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気し、３５±０．５０℃まで加温した。心臓を、３４０ｍ秒（２５０拍／分）の固定周期長で、左心房に配置した二極性電極を使用して、電気によりペースをとった。電気的刺激は、Ｇｒａｓｓ刺激器（モデルＳ４８、Ｗ．Ｗａｒｗｉｃｋ、ＲＩ）により発生し、持続時間が３ｍ秒の方形波状パルスおよび少なくとも域値強度の２倍の増幅として、スチミュリ・アイソレーション・ユニット（モデルＳＩＵ５、Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ社、ＮＹ）を通して送達した。
【０１０２】
冠灌流圧（ＣＰＰ）は、心臓の約３ｃｍ上に配置したＴ−コネクターを介して、大動脈カニューレに接続した、圧変換器を使用して測定した。冠灌流圧は、実験を通じてモニタリングし、チャート記録器（Ｇｏｕｌｄ  Ｒｅｃｏｒｄｅｒ２２００Ｓ）またはコンピューター化記録システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ／４Ｓ、ＡＤｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｔｙ社、オーストラリア）で記録した。６０から８５ｍｍＨｇの範囲のＣＰＰを有する（薬物の非存在下）心臓のみを研究に使用した。冠伝導（ｍｌ／分／ｍｍＨｇ）を、冠灌流速度（１０ｍｌ／分）および冠灌流圧の間の比として計算した。
【０１０３】
Ａ１アデノシン受容体により媒介される陰性変伝導作用を測定した実験では、心房および心室表面電気図を、一定の心房ペーシング中に記録した。房室伝導時間に対する様々なアデノシン受容体アゴニストの作用を、ＪｅｎｋｉｎｓおよびＢｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ  Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．６３：９７−１１６（１９８８）により以前に記載された通りに決定した。
【０１０４】
本発明の化合物のストック溶液（５ｍＭ）およびＣＧＳ２１６８０（５ｍＭ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  アルドリッチ、ＰＳ０４２５３ＭＳを購入）中で調製した。アデノシンのストック溶液（１ｍｌ／ｍｌ）を食塩水中で調製した。１つの濃度を、食塩水に希釈することによりストック溶液から作成し、２×１０−４または２×１０−５Ｍの溶液を作成した。これらの溶液を、２０μｌの塊として、装置の灌流ラインに注入した。いくつかの実験では、溶液を、３０ｍｌのガラスシリンジに入れ、薬物を、所望の灌流濃度（例えば、１０、１００ｎＭ等）を達成するに必要な速度で灌流した。
【０１０５】
Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストの冠血管拡張
冠伝導を増加する、本発明の化合物（０．１から４００ｎＭ）およびＣＧＳ２１６８０（０．１から１０ｎＭ）の作用についての濃度反応関係を得た。冠灌流圧の対照測定を記録した後、漸増的に高い濃度のアデノシン受容体アゴニストを、最大冠血管拡張が観察されるまで投与した。各濃度のアデノシン受容体アゴニストに対する定常状態の応答を記録した。このシリーズの各心臓では（各アゴニストについて４から６個の心臓）、唯１つのアゴニストおよび１つの濃度反応関係が得られた。
【０１０６】
結果
３４０ｍ秒の一定の心房周期長でペーシングしている、単離灌流心臓（ｎ＝３６匹のラットおよび１８匹のモルモット）では、アデノシン、ＣＧＳ２１６８０、ＷＲＣ０４７０、および本発明の化合物１２および１８は、冠伝導の、濃度依存的増加を引き起こした。ＣＧＳ２１６８０およびＷＲＣ０４７０は、このシリーズの最も強力なアゴニストであった。化合物１２および１８は、冠伝導を増加させるのに、アデノシンとほぼ同じ強度であった。全てのアゴニストが、モルモット心臓よりも、ラット心臓において、数倍強力な冠血管拡張剤であったことは注記する価値がある（表３）。
【０１０７】
【表３】
0004795591.tif 000034
【０１０８】
（実施例５）
この実施例の目的は、冠血管拡張を引き起こす、化合物１８の機能的選択性を決定することであった。特に、冠血管拡張（Ａ２ＡＡｄｏＲ応答）を引き起こす化合物１８の効力およびＡ−Ｖ結節伝導時間（Ａ１ＡｄｏＲ応答）の延長を、ラットおよびモルモット心臓で決定した。
【０１０９】
材料
Ｓｐｒａｇｕｅ  ＤａｗｌｅｙラットをＳｉｍｏｎｓｅｎから購入した。Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入した。化合物１８は、上記のように調製した。ＣＶＴ−５１０（２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール）を、米国特許第５，７８９，４１６号に開示された合成法に従って調製し、その明細書は、本明細書に参考として援用する。ケタミンは、Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ（ロット番号４４０４４４）から、キシラジンはバイエル（ロット番号２６０５１Ａ）から購入した。クレブス−ヘンセライト溶液は、標準的な方法に従って調製し、０．９％塩化ナトリウムは、ＭｃＧｒａｗ社から購入した（ロット番号Ｊ８Ｂ２４６）。
【０１１０】
単離灌流心臓調製物
それぞれ２３０から２６０ｇおよび３００から３５０ｇの体重のいずれかの性の、ラットおよびモルモットを、この研究で使用した。動物に、ケタミンおよびキシラジン（ケタミン１００ｍｇ、キシラジン２０ｍｇ／ｍｌ）を含む混液を腹腔内注射することにより麻酔した。胸部を開き、心臓を迅速に取り出した。心臓を、簡潔に、氷冷クレブス−ヘンセライト溶液（下記参照）中で濯ぎ、大動脈にカニューレを挿入した。次いで、心臓に、流速１０ｍｌ／分で、ＮａＣｌ  １１７．９、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２．５、ＭｇＳＯ４  １．１８、ＫＨ２ＰＯ４  １．１８、ピルベート２．０ｍｍｏｌ／Ｌを含む、修飾クレブス−ヘンセライト（Ｋ−Ｈ）溶液を灌流した。Ｋ−Ｈ溶液（ｐＨ７．４）に、連続的に、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気し、３５±０．５０℃まで加温した。心臓を、３４０ｍ秒（２５０拍／分）の固定周期長で、左心房に配置した二極性電極を使用して、電気によりペースをとった。電気的刺激は、Ｇｒａｓｓ刺激器（モデルＳ４８、Ｗ．Ｗａｒｗｉｃｋ、ＲＩ）により発生し、持続時間が３ｍ秒の方形波状パルスおよび少なくとも域値強度の２倍の増幅として、スチミュリ・アイソレーション・ユニット（モデルＳＩＵ５、Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ社、ＮＹ）を通して送達した。
【０１１１】
冠灌流圧（ＣＰＰ）は、心臓の約３ｃｍ上に配置したＴ−コネクターを介して、大動脈カニューレに接続した、圧変換器を使用して測定した。冠灌流圧は、実験を通じてモニタリングし、チャート記録器（Ｇｏｕｌｄ  Ｒｅｃｏｒｄｅｒ２２００Ｓ）またはコンピューター化記録システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ／４Ｓ、ＡＤｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｔｙ社、オーストラリア）で記録した。６０から８５ｍｍＨｇの範囲のＣＰＰを有する（薬物の非存在下）心臓のみを研究に使用した。冠伝導（ｍｌ／分／ｍｍＨｇ）を、冠灌流速度（１０ｍｌ／分）および冠灌流圧の間の比として計算した。
【０１１２】
Ａ１アデノシン受容体により媒介される、Ａ−Ｖ結節伝導時間の減少（陰性変伝導作用）を測定した。ラットでの心房および心室表面電気図およびモルモットでのＨｉｓ束電気図を、一定の心房ペーシング中に記録した。房室伝導時間および刺激からＨｉｓ束（ＳＨ間隔）に対する化合物１８の作用を、ＪｅｎｋｉｎｓおよびＢｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ（１９８８）により以前に記載された通りに決定した。
【０１１３】
次いで、冠伝導（Ａ２Ａ作用）および房室伝導時間または刺激からＨｉｓ束（Ｓ−Ｈ）の間隔（Ａ１作用）に対する化合物１８の作用を決定した。心臓を、冠灌流圧（Ａ２Ａ応答）および房室（Ａ−Ｖ）伝導時間またはＳ−Ｈ間隔（Ａ１応答）を連続的に記録するために装置を装着した。各実験で、冠伝導を増加させ、Ａ−Ｖ伝導時間またはＳ−Ｈ間隔を延長する、化合物１８（ｎ＝５匹のラット、５匹のモルモット）の濃度反応関係を決定した。ＣＰＰおよびＡ−Ｖ伝導時間またはＳ−Ｈ間隔の対照測定を実施した後、漸増的に高い濃度の化合物１８を、最大冠血管拡張およびＡ−Ｖ結節伝導時間またはＳ−Ｈ間隔延長が達成されるまで投与した。別々のラット心臓（ｎ＝４）では、様々な濃度（１００−４００ｎＭ）のＡ１アデノシンアゴニストであるＣＶＴ５１０（２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール）（Ｓｎｏｗｄｙら、１９９９）の、Ａ−Ｖ結節伝導時間に対する作用を決定し、化合物１８（０．１−３０μＭ）の作用と比較した。
【０１１４】
冠動脈伝導を増加させ、Ａ−Ｖ伝導時間またはＳ−Ｈ間隔を延長する、化合物１８の濃度反応曲線を、図１および２に示す。ラットおよびモルモットの両方において、化合物１８は、濃度依存的に冠伝導を増加させた。ラット心臓の冠伝導を増加させる、化合物１８の効力（ＥＣ５０値）は、６８．９±９．６ｎＭであり、モルモット心臓では、２０３±２２ｎＭであった。これに対し、Ｓ−Ｈ間隔に対するこのアゴニストの作用は、ラット心臓およびモルモット心臓の間で幾分変動した。ラット心臓では、化合物１８は、Ａ−Ｖ結節伝導時間を延長せず（図１）、一方、Ａ１ＡｄｏＲアゴニストのＣＶＴ５１０は、Ａ−Ｖ結節伝導時間を有意に延長した（図３）。５０μＭという高い濃度の化合物１８は、モルモット心臓でＳ−Ｈ間隔の延長を全く引き起こさなかった（図２）。
【０１１５】
結果により、化合物１８は、ラット心臓において、陰性変伝導作用（Ａ１ＡｄｏＲ媒介作用）を伴わない、冠動脈血管拡張剤（Ａ２ＡＡｄｏＲ媒介効果）であることが示される。モルモット心臓では、化合物１８は、いくらかの陰性変伝導作用を引き起こした。両方の種（ラットおよびモルモット）において、化合物１８は、Ａ−Ｖ結節伝導時間の延長を引き起こさない、すなわち陰性変伝導作用のない濃度で、最大冠血管拡張を引き起こす。化合物１８は、Ａ１ＡｄｏＲよりも、Ａ２Ａに、より高い親和性（すなわち＞２倍／＞１３倍）を示し、Ａ１ＡｄｏＲ媒介陰性変伝導作用よりも、Ａ２ＡＡｄｏＲ媒介冠血管拡張の受容体が顕著に多いことが観察された。
【０１１６】
（実施例６）
本研究を設計して、Ａ２Ａアデノシン受容体（ＡｄｏＲ）の親和性（ＫｉまたはｐＫｉ）と、その作用の持続時間の間に反比例の関係があるという仮説を試験した。特に、研究の目的は、ラット単離心臓および麻酔ブタにおける選択されたシリーズの高および低親和性Ａ２ＡＡｄｏＲアゴニストにより引き起こされる冠血管拡張の持続時間と、ブタ心房におけるＡ２ＡＡｄｏＲに対するこれらのアゴニストの親和性の間の関係を決定した。
【０１１７】
材料：ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）はＳｉｍｏｎｅｎから購入した。家畜ブタは、ケンタッキー大学実験動物資源科から得た。本発明の化合物１２、化合物１８、化合物２１、および化合物１３は、上の方法に記載の通りに調製した。ＹＴ−０１４６は、米国特許第４，９５６，３４５号に記載の通りに調製し、その明細書は、本明細書に参考として援用する。ＷＲＣ−０４７０は、文献に記載の通りに調製した（Ｋ．Ｎｉｉｙａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４５５７−４５６１（１９９２）。ＣＧＳ２１６８０は、リサーチ・バイオケミカルズ社およびシグマから購入し、Ｒ−ＰＩＡ（ロット番号ＷＹ−Ｖ−２３）は、リサーチ・バイオケミカルズ社から購入した。ＨＥＮＥＣＡは、イタリアのカメリノ大学のＧｌｏｒｉａ  Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ教授から贈呈された。
【０１１８】
麻酔剤：ケタミンは、Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈから購入した。キシラジンは、バイエルから購入した。ペントバルビタールナトリウムは、Ｂｕｔｌｅｒ社から購入した。フェニレフリンは、シグマから購入した。ＤＭＳＯは、シグマおよびアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入した。クレブス−ヘンセライト溶液は、標準的な方法に従って調製し、０．９％食塩水は、ＭｃＧｒａｗ社から購入した。
【０１１９】
ラット単離灌流心臓調製物
２３０から２６０ｇの体重のいずれかの性の、成体Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、この研究で使用した。動物に、ケタミンおよびキシラジン（ケタミン１００ｍｇ、キシラジン２０ｍｇ／ｍｌ）を含む混液を腹腔内注射することにより麻酔した。胸部を開き、心臓を迅速に取り出した。心臓を、簡潔に、氷冷クレブス−ヘンセライト溶液（下記参照）中で濯ぎ、大動脈にカニューレを挿入した。次いで、心臓に、流速１０ｍｌ／分で、ＮａＣｌ  １１７．９、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２．５、ＭｇＳＯ４  １．１８、ＫＨ２ＰＯ４  １．１８、ピルベート２．０ｍｍｏｌ／Ｌを含む、修飾クレブス−ヘンセライト（Ｋ−Ｈ）溶液を灌流した。Ｋ−Ｈ溶液（ｐＨ７．４）に、連続的に、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気し、３５±０．５０℃まで加温した。心臓を、３４０ｍ秒（２５０拍／分）の固定周期長で、左心房に配置した二極性電極を使用して、電気によりペースをとった。電気的刺激は、ガラス刺激器（モデルＳ４８、Ｗ．Ｗａｒｗｉｃｋ、ＲＩ）により発生し、持続時間が３ｍ秒の方形波状パルスおよび少なくとも域値強度の２倍の増幅として、スチミュリ・アイソレーション・ユニット（モデルＳＩＵ５、Ａｓｔｒｏ−Ｍｅｄ社、ＮＹ）を通して送達した。
【０１２０】
冠灌流圧（ＣＰＰ）は、心臓の約３ｃｍ上に配置したＴ−コネクターを介して、大動脈カニューレに接続した、圧変換器を使用して測定した。冠灌流圧は、実験を通じてモニタリングし、チャート記録器（Ｇｏｕｌｄ  Ｒｅｃｏｒｄｅｒ２２００Ｓ）またはコンピューター化記録システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ／４Ｓ、ＡＤｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｔｙ社、オーストラリア）で記録した。６０から８５ｍｍＨｇの範囲のＣＰＰを有する（薬物の非存在下）心臓のみを研究に使用した。冠伝導（ｍｌ／分／ｍｍＨｇ）を、冠灌流速度（１０ｍｌ／分）および冠灌流圧の間の比として計算した。
【０１２１】
麻酔した開胸ブタ調製物
２２−２７ｋｇの体重の家畜ブタをこの研究で使用した。全ての動物が、全米医学研究学会により作成された「実験動物介護の原則」および実験動物資源局により準備され、国立衛生研究所（ＮＩＨ刊行物８６−２３号、１９９６年改訂）により発行された「実験動物の介護および使用のガイド」に示したガイドラインに従って、ヒトの介護を受けた。さらに、動物を、ケンタッキー研究所の動物介護および使用プロトコルのガイドラインに従って使用した。
【０１２２】
麻酔を、ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ筋肉内）およびペントバルビタールナトリウム（１５−１８ｍｇ／ｋｇ静注）で麻酔した。麻酔は、１５−２０分毎の追加のペントバルビタールナトリウム（１．５−２ｍｇ／ｋｇ静注）で維持した。換気は、大気と１００％Ｏ２の混合物を使用して、気管切開を介して維持した。一回呼吸量、呼吸数、および呼気中のＯ２の割合を調整して、正常な動脈血中ガス（ＡＢＧ）およびｐＨ値を維持した。コア体温を、食道温度探索子を用いてモニタリングし、３７．０から３７．５℃の加熱パッドを用いて維持した。乳酸リンガー液を、耳または大腿静脈を介して、５−７ｍｌ／ｋｇ／分で、最初の３００−４００ｍｌの塊を投与した後に挿入した。カテーテルを、大腿動脈に挿入して、動脈圧をモニタリングし、ＡＢＧ試料を得た。
【０１２３】
心臓を、正中胸骨切開術により曝露し、心膜かごに懸濁した。左心房圧（ＬＶＰ）を、頂点を介して左心房腔に配置した、５Ｆ高忠実度の圧感度チップトランスデューサ（テキサス州ヒューストン所在Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定し、巾着縫合で固定した。最初の対角枝の起点に近い、左前下降冠動脈（ＬＡＤ）のセグメントを、周囲組織を含まないように解体した。通過時間血管周囲フロープローブ（ニューヨーク州イサカ所在Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）を、このセグメントの周囲に配置し、冠血流量（ＣＢＦ）を測定した。フロープローブの近くに、２４ｇの修飾血管カテーテルを、冠内点滴のために挿入した。全ての血行力学データを、コンピューターモニターで連続的に表示し、特注ソフトウェア（Ａｕｇｕｒｙ、Ｃｏｙｏｔｅ  Ｂａｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、マンチェスター、ＮＨ）を含むオンラインデータ獲得コンピューターに、３２ビットのアナログ−デジタル変換機を介して供給した。Ａ２ＡＡｄｏＲアゴニストを、ＤＭＳＯに溶かし、１−５ｍＭのストック濃度を生成し、これを０．９％食塩水に希釈し、１−１．５ｍｌ／分の速度で点滴した。Ａ２ＡＡｄｏＲアゴニストは、冠内に投与した。血圧を一定に維持するために、フェニレフリンを、静脈内投与した。フェニレフリンストック溶液（３０ｍＭ）を、蒸留水で調製した。
【０１２４】
単離灌流心臓
アデノシンおよびアデノシン受容体アゴニストにより引き起こされる、Ａ２Ａアデノシン受容体媒介冠動脈血管拡張の持続時間を決定するために、アゴニストを、ボーラス注射により投与した。プロトコル：ボーラス注射。このシリーズの各心臓において（各アゴニストについて３から１１個の心臓）、アデノシンの塊（２０μｌ、２×１０−４Ｍ）、本発明の化合物（２０−４０μｌ、２×１０−５Ｍ）、および他のアデノシン受容体アゴニストを、灌流ラインに注入した。ＣＰＰの減少の５０％（ｔ０．５）および９０％（ｔ０．９）の逆転までの時間を測定した。各心臓を、最大３つの血管拡張剤に曝露した。
【０１２５】
Ａ２Ａアデノシン受容体に対する様々なアゴニストの親和性と、冠伝導を増加するその作用の逆転時間の間の関係：これらの実験を実施して、Ａ２Ａアデノシン受容体に対する様々なアゴニストの親和性と、冠動脈伝導に対するそれぞれの作用の持続時間の間の関係を構築した。様々なアゴニストの塊を、ラット単離灌流心臓（各アゴニストについてｎ＝４から６）の灌流ラインに注入し、ＣＰＰの減少の９０％（ｔ０．９）逆転までの時間を測定した。Ａ２Ａアデノシン受容体に対する様々なアゴニストの親和性を、上記のように、放射性リガンド結合アッセイを使用して、ブタ心房膜で決定した。ＣＰＰの減少の逆転時間（ｔ０．９）を、Ａ２Ａアデノシン受容体に対するその親和性（ｐＫｉ）に対してプロットした。
【０１２６】
開胸ブタ
実験を開始する前に、３０分間の安定化期間後に、全ての装置の装着を完了した。基線血行力学的データを得た後、Ａ２ＡＡＤＯＲアゴニストの最初の冠内点滴を開始した。点滴は、４−５分間維持し、ＬＡＤ  ＣＢＦは定常状態に達し、その後、点滴を終了した。基線ＣＢＦの５０％（ｔ０．５）および９０％（ｔ０．９）の回復までの時間を記録した。ＣＢＦが投薬前の値に戻った１０から１５分後に、異なるアゴニストを用いた第二の点滴を開始した。予備試験では、アデノシンアゴニストの冠内点滴により、様々な程度の全身低血圧が生じ、従って、全てのその後の実験では、フェニレフリンを静脈内投与した。血行力学的測定を、約１μｇ／ｌｋｇ／分の投与量でフェニレフリン点滴を開始する前および後に実施した。フェニレフリン点滴速度は、アデノシンアゴニストの点滴中および後に調整して、点滴前の値の５ｍｍＨｇ以内の動脈血圧を維持した。３つの異なるアゴニストの最大作用を、各実験で決定した。
【０１２７】
結果
本発明の化合物であるアデノシンおよび他のアデノシン誘導体を、冠伝導の等しいまたはほぼ等しい増加を引き起こす濃度で、灌流ラインに、塊として与えた。アデノシンおよびアゴニストは、冠伝導のほぼ等価な最大増加を引き起こしたが、その作用の持続時間は、顕著に異なっていた。アデノシンの作用の持続時間は最短であり、その次が化合物１８、化合物１２および化合物２１であり、一方、ＣＧＳ２１６８０、ＹＴ−１４６、ＨＥＮＥＣＡおよびＷＲＣ０４７０の作用は、最長であった。冠伝導の増加の５０％および９０％（それぞれｔ０．５およびｔ０．９）までの時間として測定した、アデノシン、本発明の化合物および他のアゴニストにより引き起こされる冠血管拡張の持続時間を表４に要約する。
【０１２８】
【表４】
0004795591.tif 000035
【０１２９】
冠血管拡張の逆転時間は、脳心房Ａ２Ａ受容体に対するアデノシン誘導体の親和性に依存していた。Ａ２ＡＡｄｏＲに対するアゴニストの親和性（ＰＫｉ）と、同じアゴニストにより引き起こされる冠動脈血管拡張の逆転時間（ｔ０．９）の間に有意な（Ｐ＜０．０５）反比例関係（ｒ＝０．８７）が存在した。
【０１３０】
開胸ブタ調製物の冠血管拡張
開胸麻酔ブタ調製物のインサイツ心臓において、本発明の化合物１２および１８並びにＣＧＳ２１６８０および他のＡ２ＡＡｄｏＲアゴニスト（すなわちＷＲＣ−０４７０およびＹＴ−１４６）は、冠血流量（ＣＢＦ）の有意な増加を引き起こした。連続的（４−５分間）冠内点滴として投与したこれらの化合物の選択した投与量により、以下の表３に示したようなＣＢＦの３．１から３．８倍の増加を引き起こした。全てのアゴニストが、ＣＢＦのほぼ同じ程度の増加（すなわち「増加倍数」）を引き起こし、心拍および平均動脈血圧の類似した変化を引き起こすことが一旦確立されると、それぞれの冠血管拡張作用の逆転時間を決定した。
【０１３１】
【表５】
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【０１３２】
表５に要約したように、様々なＡ２ＡＡｄｏＲアゴニストおよび「ＣＶＴ−化合物」により引き起こされる冠血管拡張のｔ０．５およびｔ０．９は可変であった。本発明の化合物１２および１８により引き起こされるＣＢＦの増加の逆転時間は、ＣＧＳ２１６８０、ＷＲＣ−０４７０またはＹＴ−１４６より短かった。より重要には、ラット単離灌流心臓のように、ブタ脳心房Ａ２Ａ受容体に対するＡ２ＡＡｄｏＲアゴニストの親和性（ｐＫｉ）と、冠血管拡張の逆転時間（ｔ０．９）の間に、有意な（Ｐ＜０．０５）反比例の関係（ｒ＝０．９３）が存在した。ラット単離灌流心臓と、麻酔開胸ブタ調製物において、選択した番号のアゴニストにより引き起こされる冠血管拡張の逆転時間の間には優れた一致があった。
【０１３３】
【表６】
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【０１３４】
化合物１８は、低親和性のＡ２ＡＡｄｏＲアゴニストであり、原型アゴニストのＣＧＳ２１６８０よりも強度は低い（１０倍）。それにも関わらず、化合物１８は、冠血管拡張を引き起こす完全アゴニストである。しかし、この研究で示したように、その作用の持続時間は、高親和性のアゴニストであるＣＧＳ２１６８０およびＷＲＣ−０４７０の持続期間よりも数倍短い。従って、化合物１８は、短時間作用のＡ２ＡＡｄｏＲアゴニストの冠血管拡張剤である。高親和性のＡ２ＡＡｄｏＲアゴニスト（例えばＷＲＣ−０４７０、ＣＧＳ２１６８０）に比べて、作用持続時間が短いことから、この親和性は低いが、依然として完全なアゴニストの冠血管拡張剤は、心筋の放射性核種造影中の理想的な薬理学的「負荷剤」であることが判明し得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、ラット単離灌流心臓における、本発明の化合物１８のＡ１アデノシン受容体（ＡｄｏＲ）媒介陰性変伝導作用（ＡＶ伝導時間）およびＡ２ＡＡｄｏＲ媒介血管拡張作用（冠伝導を増加）についての濃度反応曲線である。記号および誤差棒は、４つの各心臓の１回の測定の平均±ＳＥＭを示す。ＥＣ５０値（効力）は、最大応答の５０％を引き起こす、化合物１８の濃度である。
【図２】  図２は、モルモット単離灌流心臓における、化合物１８のＡ１アデノシン受容体（ＡｄｏＲ）媒介陰性変伝導作用（ＡＶ伝導時間）およびＡ２ＡＡｄｏＲ媒介血管拡張作用（冠伝導増加）の濃度反応曲線である。記号および誤差棒は、４つの各心臓の１回の測定の平均±ＳＥＭを示す。ＥＣ５０値（効力）は、最大応答の５０％を引き起こす、化合物１８の濃度である。
【図３】  図３は、ラット単離灌流心臓における、アデノシン受容体アゴニストであるＣＶＴ５１０、および、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストである本発明の化合物１８の、房室（ＡＶ）伝導時間に対する作用のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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