(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解媒体中に分散した３から50重量％のテルミサルタンを含有する経口医薬組成物であって、(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から10：１の塩基性試薬、(b)最終組成物に対して、１から20重量％の量の、ポロクサマー、および、(c)25から70重量％の水溶性希釈剤を含有し、(d)必要により、０から20重量％のさらなる賦形剤および/または補助剤を含有してもよく、すべての成分の合計は100％である、医薬組成物。
【請求項２】
塩基性試薬が、金属水酸化物である；または、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na2HPO4、K2HPO4、塩基性アミノ酸；および、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
金属水酸化物がNaOHまたはKOHであり、塩基性アミノ酸がアルギニンである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ポロクサマーの平均分子量が2000から12000である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポロクサマーが、ポロクサマー182LF、ポロクサマー331、およびポロクサマー188から選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
水溶性希釈剤が、単糖類；多糖類；並びに、糖アルコールから選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
他の賦形剤および/または補助剤が、結合剤、担体、滑沢剤、流動化剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、および着色剤から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１つに記載の医薬組成物から作製される、即使用/投与可能な固形経口医薬調合物。
【請求項９】
カプセル剤または錠剤の剤形である、請求項８記載の調合物。
【請求項１０】
10から160mgの単位用量のテルミサルタンを含有する、請求項８または９記載の調合物。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか１つに記載の医薬組成物から調製されるテルミサルタン含有第１錠剤層、および、崩壊錠剤媒体中に利尿剤を含有する第２錠剤層を有する二層医薬錠剤。
【請求項１２】
流動層造粒方法を使用する、請求項１記載の医薬組成物を調製する方法であって、(i)水、または、エタノールおよび水の混合溶液に、３から50重量％のテルミサルタンと共に以下の成分を溶解し、水性溶液として造粒液を調製する工程：(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から10：１の塩基性試薬、(b)１から20重量％の量の、ポロクサマー、(ii)25から70重量％の水溶性希釈剤を、必要により10から20重量％の乾燥結合剤と一緒に（プレミックスステップを含む）、流動層造粒機に入れる工程、(iii)造粒機の中に入れた成分上への噴霧に造粒液を用いて、流動層造粒を行う工程、および、(iv)造粒の完了した後に、得られた顆粒を乾燥する工程、必要により篩過してもよい、を含み、(v)必要により、顆粒をさらなる賦形剤および/または補助剤と混合して最終組成物を調製する工程を含んでもよく、(vi)また必要により、このようにして得られた顆粒を粉砕し、所定の粒径分布の粉末状組成物を生産する工程を含んでもよい、ことを特徴とする方法（ここで、示したすべてのパーセント量は、調製される最終組成物を基準とする）。
【請求項１３】
噴霧乾燥方法を使用する、請求項１記載の医薬組成物を調製する方法であって、(i)水、または、エタノールおよび水の混合溶液に、３から50重量％のテルミサルタンと共に以下の成分を溶解して水性の噴霧用溶液を調製する工程：(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から10：１の塩基性試薬、(b)１から20重量％の量の、ポロクサマー、(ii)前記噴霧用溶液を噴霧乾燥し、噴霧乾燥顆粒を得る工程、および、(iii)前記水性の噴霧乾燥顆粒を、25から70重量％の水溶性希釈剤と混合し、プレミックスを得る工程、を含み、(iv)必要により、前記プレミックスを滑沢剤と混合する工程を含んでもよく、(v)また必要により、工程(i)から(iv)のいずれかにおいて、さらなる賦形剤および/または補助剤と混合する工程を含んでもよい、ことを特徴とする方法（ここで、示したすべてのパーセント量は、調製される最終組成物を基準とする）。
【請求項１４】
以下の工程を使用する、請求項１１記載の二層錠を調製する方法：(i)請求項１２または１３記載の方法を使用して、テルミサルタンを含有する第１錠剤層組成物を調製する工程、(ii)a)利尿剤を、崩壊錠剤媒体の成分、必要によりさらなる賦形剤および/または補助剤と共に混合および/または造粒し；b)滑沢剤を混合して第２錠剤層の最終混合物を得る、ことによって第２錠剤層組成物を調製する工程、(iii)第１または第２錠剤層組成物を打錠機に入れる工程、(iv)前記錠剤層組成物を圧縮して錠剤層を形成する工程、(v)他方の錠剤層組成物を打錠機に入れる工程；そして、(vi)両錠剤層組成物を圧縮して二層錠を形成する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシンII受容体拮抗薬テルミサルタンを含有する新規の固形医薬組成物（例えば、顆粒剤の剤形もしくは散剤の剤形）、および、即使用/投与が可能な固形経口調合物（例えば、前記医薬組成物から作製したカプセル剤および錠剤調合物）に関する。本発明はまた、前記組成物および調合物を生産する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタン（国際一般名）は、EP-A-502314において開示されているように、高血圧症および他の適応症の治療のために開発されたアンギオテンシンII受容体拮抗薬である。その化学名は４’−[２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾル−２−イル）−ベンズイミダゾル−１−イルメチル]−ビフェニル−２−カルボン酸であり、以下の構造をもつ：
【０００３】
0004606166.tif 000002
【０００４】
テルミサルタンは一般に、遊離酸の形で生産および供給される。WO 00/43370 において開示されているように、結晶のテルミサルタンは、異なる融点を持つ２つの多形体で存在する。熱および湿度の影響を受けて、融点のより低い多形体Bは、融点のより高い多形体Aに不可逆的に転換する。両多形体は、胃腸管のpH１から７の間の生理的pH範囲における水系への溶解度がとても低いことを特徴とする。
テルミサルタンはミカルディス（登録商標）の商品名で市場において入手可能である。市場に登場したかたちのテルミサルタンは、遊離酸の形から出発して、高価な噴霧乾燥の工程を用いて製造される。遊離酸の形のテルミサルタンは溶解度が低いため、代替の調合物を調製するのは困難である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の簡単な説明
より簡単およびより安価な工程を用いて調製することが可能であり、かつ、薬剤としての使用の前提条件（即ち、弱酸性および中性のpH領域における十分な胃腸吸収のための、様々な気候条件下における調合物の長期持続的安定性、および、活性物質の十分な溶解性）をすべて満たす、テルミサルタンの代替固形経口調合物を提供する明確な必要性がある。
本発明の第１の目的は、前記組成物および調合物から、弱酸性および中性のpH領域における胃腸吸収に十分な溶解性をもって活性化合物が放出されることが可能であるような剤形の、テルミサルタン含有の前記の代替固形医薬組成物（例えば、顆粒剤または散剤などの剤形で）の提供である。
該調合物は、胃腸管の生理的関連pH値領域内において本質的にpH依存性を示さない、速放性および溶解性を有することが好ましい。
本発明の第２の目的は、即使用/投与可能なさらなる固形経口調合物（例えば、本発明の第１の態様において述べた前記医薬組成物から作製される、カプセル剤および錠剤の調合物）の提供である。
本発明の第３の目的は、本明細書で先に述べた前記組成物および調合物を生産する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明の第１の目的（医薬組成物）
驚くことに、ある溶解媒体中に分散した３から50重量％のテルミサルタンを含有する医薬組成物とすることで、テルミサルタンの溶解度を数百倍に上昇させ得ることが発見され、ここで、該溶解媒体は、(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から10：１の塩基性試薬、(b)最終組成物に対して、約１から20重量％の量の界面活性剤または乳化剤、および、(c)25から70重量％の水溶性希釈剤、を含有し、(d)必要により、０から20重量％のさらなる賦形剤および/または補助剤を含有してもよく、すべての成分の合計は100％である。
”溶解性錠剤媒体”の用語は、生理的水性媒体に容易に溶解する、速放（速い溶解）性を持つ薬剤錠剤基本調合物を意味する。
適切な塩基性試薬の具体例は、NaOHおよびKOHなどのアルカリ金属水酸化物；さらには、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na2HPO4、K2HPO4；アルギニンなどの塩基性アミノ酸；並びにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）である。
界面活性剤および乳化剤は、イオン性または非イオン性であってもよいが、後者が好ましい。界面活性剤および乳化剤の具体例は、ポロクサマーまたはプルロニック（登録商標）、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化および硬化ヒマシ油などである。
非イオン性の界面活性剤および乳化剤として適切なポロクサマーまたはプルロニック（登録商標）に関しては、メルクインデックス第12版（1996年)による定義を参照し、その定義は本明細書に含まれるものとする。適切なポロクサマーは、平均分子量が約2000から12000、好ましくは4000から10000、より好ましくは6000から10000、最も好ましくは8000から9000であり得る。具体的なポロクサマーの例は、ポロクサマー182LF、ポロクサマー331、およびポロクサマー188である。
【０００７】
適切な水溶性希釈剤の具体例は、グルコースなどの単糖類、スクロースなどの多糖類、並びに、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ズルシトール、リビトール、およびキシリトールなどの糖アルコール、などの炭水化物である。マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、およびスクロースが、好ましい希釈剤である。
他の賦形剤および/または補助剤は、例えば、結合剤、担体、滑沢剤、流動化剤(flow control agents)、結晶化抑制剤、可溶化剤、および着色剤から選択される。
結合剤は、医薬組成物について選択される製造工程に応じて、乾燥結合剤(dry binder)および/または湿式造粒用結合剤(wet granulation binder)の群から選択される。適切な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末、結晶セルロース、微結晶セルロース、または軽質無水ケイ酸である。湿式造粒用結合剤の具体例は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（コポビドン）、およびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）である。
適切な崩壊剤は、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および乾燥コーンスターチである。
【０００８】
使用する場合、他の賦形剤および補助剤は、好ましくは、セルロース粉末、結晶セルロースもしくは微結晶セルロース、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ−プロピルメチルセルロースなど）、第二リン酸水素カルシウム、コーンスターチ、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）などの希釈剤または担体；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセリルなどの滑沢剤；コロイダルシリカ、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、タルクなどの流動化剤；ポビドンなどの結晶化抑制剤；赤酸化鉄、黄酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどの、色素および顔料を含む着色剤；並びにこれら賦形剤および/または補助剤の２つ以上の混合物、から選択される。
本発明の医薬組成物は、難水溶性のテルミサルタンの、4.4mg/100mlより高い濃度にまで向上した可溶化を提供し、それによって、生理的pH値における薬の溶解を促進し、また、即崩壊性媒体からの迅速な放出を提供する。
活性成分の溶解性を実質的に向上させ、さらに、本発明の固形医薬組成物の調製において、噴霧乾燥法の代わりに例えば流動層造粒法などの簡略化した製造工程の使用を可能にするためには、成分(b)（界面活性剤または乳化剤）の存在が不可欠である。
【０００９】
好ましい実施態様においては、本発明の医薬組成物は、溶解媒体中に分散した10から35重量％のテルミサルタンを含有し、ここで、該溶解媒体は、(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝1.5：１から５：１の塩基性試薬、(b)最終組成物に対して約１から10重量％の量の非イオン性界面活性剤または乳化剤、および、(c)35から60重量％の水溶性希釈剤を含有し、(d)必要により、０から20重量％のさらなる賦形剤および/または補助剤を含有してもよく、すべての成分の合計は100％となる。
この好ましい実施態様においては、(a)から(d)の先に記載したすべての成分が使用可能であるが、ただし、好ましい塩基性試薬はNaOH、KOH、アルギニン、およびメグルミンから選択され、好ましい非イオン性の界面活性剤または乳化剤は、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリエトキシル化および硬化ヒマシ油から選択され、好ましい水溶性希釈剤は、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびキシリトールから選択され、そして、必要により含有させてもよい好ましいさらなる賦形剤および/または補助剤は、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイダルシリカ、タルク、ポビドン、および着色剤から選択される。
【００１０】
さらに好ましい実施態様においては、本発明の医薬組成物は、溶解媒体中に分散した15から25重量％のテルミサルタンを含有し、ここで、該溶解媒体は、(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝２：１から３：１の塩基性試薬、(b)最終組成物に対して約２から７重量％の量の非イオン性界面活性剤または乳化剤、および、(c)35から50重量％の水溶性希釈剤を含有し、(d)必要により、０から20重量％のさらなる賦形剤および/または補助剤を含有してもよく、すべての成分の合計は100％となる。
このさらに好ましい実施態様においては、(a)から(d)の先に記載したすべての成分が使用可能であるが、ただし、最も好ましい塩基性試薬はメグルミンであり、最も好ましい非イオン性の界面活性剤はポロクサマーから選択され、最も好ましい水溶性希釈剤は、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、およびスクロースから選択され、そして、必要により含有させてもよい最も好ましいさらなる賦形剤および/または補助剤は、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウムから選択される。
本発明のどの実施態様においても、１つまたは複数の、非イオン性界面活性剤または乳化剤、水溶性希釈剤、並びに、賦形剤および/または補助剤が存在し得る。
【００１１】
本発明の第２の目的（即使用/投与可能な調合物）
本発明の第２の目的は、即使用/投与可能な固形経口調合物（例えば、前述の医薬組成物から作製される、カプセル剤および錠剤調合物）に関する。カプセル剤調合物は、粉末状または顆粒状の前述の医薬組成物を、従来からのカプセル（例えば、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル）に単純に充填することにより得られる。また、錠剤調合物も従来技術、例えば、前述の粉末状または顆粒状医薬組成物の直接圧縮によって調製し得る。
このようにして得られた錠剤は、従来の技術を使用してさらに加工し得る。例えば、最終組成物の溶解特性に対して負の影響を与えない、当業者に知られた適切なコーティング剤を使用してコーティングし得る。例えば、高分子量のポリエチレングリコール、または室温（25℃）において固体であるあらゆるポリエチレングリコールを、核の錠剤上に溶かすことによって、防湿のために錠剤をシールコートし得る。ポリマーは水溶性であるが、その溶解速度は、核の錠剤の防湿性を保てる程に十分遅い。同様の水溶性および同程度の防湿性をもつ他のポリマーもまた使用可能である。
【００１２】
さらに、蜜蝋、セラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ゼイン、並びに、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、およびメタクリル酸高分子などのフィルム形成ポリマーを、適切な溶剤に溶解して錠剤に被覆し得る。ただし、これらコーティング剤が製剤の崩壊/溶解に実質的な影響を与えず、かつ、コーティングした製剤が生理化学的に安定であることを条件とする。
製剤をシールした後は、シールした医薬製剤に糖衣を施してもよい。糖衣は、スクロース、デキストロース、ソルビトールなど、またはそれらの混合物を含有し得る。所望の場合、糖溶液に着色料または乳白剤を添加してもよい。
カプセル剤および（核の）錠剤調合物の組成物は共に、好ましくは、医薬組成物に関して、前述したものと同じである。あるいは、例えば、（さらに充填剤を添加するなどして）活性化合物の濃度を特定の値に調整するため、粉末状調合物の流動性を向上させるため、（さらに滑沢剤または結合剤を添加するなどして）圧縮をしやすくするため、または当業者に知られる他の日常工程の最適化をするために、追加量の前述の任意的賦形剤および/または補助剤を、粉末状または顆粒状の医薬組成物をカプセルに充填する前、または錠剤に圧縮する前に、添加し得る。
本発明の固形経口調合物は、概して、10から160mg、好ましくは20から80mgのテルミサルタンを含有する。現段階で好ましい調合物製剤は、それぞれ20、40、または80mgのテルミサルタンを含有する。
【００１３】
例えば、本発明のカプセル剤および錠剤調合物の全組成は、基本的な医薬組成物に関して上に与えた部分的な組成を満たすという条件つきで、以下の範囲内で変えることができる：
10から160mgのテルミサルタン；
10から160mgのメグルミンもしくはアルギニン、または、
２から33mgのNaOH、または、
３から46mgのKOH、または、
４から80mgのNaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Na2HPO4、もしくはK2HPO4；
２から40mgの非イオン性界面活性剤または乳化剤；
20から200mgの水溶性希釈剤；および
０から80mgのさらなる賦形剤および/または補助剤；
好ましくは、
20から80mgのテルミサルタン；
20から80mgのメグルミン、または、
４から16mgのNaOH、または、
６から23mgのKOH；
４から20mgの、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ポリエトキシル化および硬化ヒマシ油（ポロクサマーが特に好ましい）から選択される、非イオン性界面活性剤または乳化剤；
40から100mgの、グルコース、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、およびキシリトールから選択される水溶性希釈剤；並びに、
0.2から40mgの、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイダルシリカ、タルク、ポビドン、および着色剤から選択される、さらなる賦形剤および/または補助剤；
最も好ましくは、
35から45mgのテルミサルタン；
35から45mgのメグルミン；
６から10mgの、ポロクサマー（ポロクサマー188が特に好ましい）から選択される、非イオン性界面活性剤または乳化剤；
70から90mgの、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、およびスクロースから選択される水溶性希釈剤；並びに、
0.2から20mgの、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウムから選択される、さらなる賦形剤および/または補助剤。
【００１４】
カプセル剤調合物については、組成物の流動特性を向上させるために、カプセル充填機で粉末状医薬組成物をカプセルに充填する前に、コロイダルシリカ、軽質無水ケイ酸、結晶セルロースなどの流動化剤を添加することが有利になり得ることの理解を要する。従って、カプセル剤調合物については、さらなる賦形剤および/または補助剤の含有量は、好ましくは高い領域、例えば、調合物全体の10から20重量％の範囲内となる。対照的に、流動化剤は、好ましくは、本発明の錠剤調合物の生産においては添加されない。これらの試薬は、錠剤形成に使用する高い圧縮力と合わさると、錠剤の溶解性または崩壊性を悪化させるからである。従って、錠剤調合物については、さらなる賦形剤/および補助剤の含有量は好ましくは、低い領域、例えば、調合物全体の0.1から５重量％、好ましくは0.3から２重量％の範囲内となる。少量の滑沢剤しか存在すべきではないからである。
【００１５】
本発明の錠剤調合物はまた、（例えば第２の活性成分として利尿剤と一緒にした）多剤混合薬製品の調製にも使用し得る。適切な利尿剤は、ハイドロクロロチアジド(HCTZ)、クロパミド、キシパミド(xipamide)、またはクロロタリドンなどの、チアジド系およびチアジド系アナログ(thiazide-analogue)利尿剤、並びに、例えばフロセミドおよびピレタニド、および、それらとアミロライドおよびトリアムテレンとの組み合わせなどの、高血圧症の治療に適切な他のあらゆる利尿剤である。HCTZは、本発明のテルミサルタン錠剤調合物の成分である塩基性試薬と混和性がない。この問題は、本発明の第１態様において前述した医薬組成物から調製したテルミサルタン含有第１錠剤層、および、崩壊錠剤媒体中に利尿剤を含有する第２錠剤層を有する、二層医薬錠剤とすることで克服できる。
第２錠剤層の組成物は、概して、1.5から35重量％、好ましくは２から15重量％の活性成分；25から75重量％、好ましくは35から65重量％の充填剤；10から40重量％、好ましくは15から35重量％の乾燥結合剤；0.5から５重量％、好ましくは1から４重量％の湿式造粒用結合剤；および１から10重量％、好ましくは２から８重量％の崩壊剤を含有する。他の賦形剤および補助剤は、概して、第１錠剤層組成物の場合と同じ量で使用される。充填剤は、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、およびラクトース一水和物から選択し得る。
本発明の錠剤は、吸湿性が非常に低い傾向にあり、PVC−ブリスター、PVDC−ブリスター、または、アルミニウム箔ブリスターパック、ポリプロピレンチューブ、ガラス瓶、およびHDPE瓶などの耐湿包装材料を使用して包装し得る。
【００１６】
本発明の第３の目的（医薬組成物および最終調合物の調製方法）
本発明の第３の目的は、前述の固形医薬組成物の生産方法に関する。テルミサルタンを含有する本発明の組成物は、例えば水性溶液の凍結乾燥、流動層内の担体粒子のコーティング、および糖ペレットまたは他の担体上への溶剤析出など、当業者に知られるどのような適切な方法を用いて調製してもよい。しかし、好ましくは、医薬組成物は、例えば、後に具体的に説明する流動層造粒方法(A)、または、代替として、噴霧乾燥方法(B)などの、造粒方法を用いて調製される。より複雑でなく、より安価な流動層造粒方法(A)が好ましい。
その後の加工において、テルミサルタンは普通、溶解され、実質的にアモルファスな形態に変換されるため、その最初の結晶形態および粒子サイズは、得られた医薬組成物の物理的および生理薬剤学的な特性にとってあまり重要ではない。
第１の実施態様においては、流動層造粒方法(A)を本発明の医薬組成物の調製に使用し得、該方法は以下の工程により特徴づけられる：(i)水、または、エタノールおよび水の混合溶液に、３から50重量％のテルミサルタンと共に以下の成分を溶解し、水性溶液として造粒液を調製する工程：(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から10：１の塩基性試薬、(b)約１から20重量％の量の、非イオン性界面活性剤または乳化剤、(ii)25から70重量％の水溶性希釈剤を、必要により10から20重量％の乾燥結合剤と一緒に（プレミックス工程を含む）、流動層造粒機に入れる工程、(iii)造粒機の中に入れた成分上への噴霧に造粒液を用いて、流動層造粒を行う工程、(iv)造粒の完了した後には、得られた顆粒を乾燥する工程、必要により篩過してもよい、(v)必要により行われる、顆粒を、さらなる賦形剤および/または補助剤と混合して最終組成物を調製する工程、(vi)必要により行われる、このようにして得られた顆粒を粉砕し、所定の粒径分布の粉末状組成物を生産する工程；ここで、示したすべてのパーセント量は、調製される最終組成物を基準とする。
【００１７】
具体的な成分および量比については、この方法の好ましい実施態様は本発明の第１態様で先に開示したものと完全に対応する。
工程(ii)のプレミックス工程においては、約60から120℃の入口空気温度を使用し得る。造粒工程(iii)においては、約80から100℃の入口温度を使用し得る。噴霧速度は、使用する造粒機の種類、さらにはバッチのサイズに大きく依存し、当業者によって通常の手順で調節し得る。単なる一例として、200kgの顆粒のバッチについて、400から1000ml/分の噴霧速度が適切であり得る。より低いまたはより高い噴霧速度を使用してもよい。
工程(iv)の乾燥工程においては、約60から120℃の入口温度、および、約１から30分の乾燥時間を使用し得る。篩過の工程においては、0.5から３mmのメッシュサイズでの篩過が適切であり得る。
必要により行ってもよい粉砕工程(vi)は当業者によって従来からのように行ってよい。
【００１８】
第２の実施態様においては、噴霧乾燥方法(B)を本発明の医薬組成物の調製に使用し得、該方法は以下の工程によって特徴づけられる：(i)水、または、エタノールおよび水の混合溶液に、３から50重量％のテルミサルタンと共に以下の成分を溶解して水性の噴霧溶液を調製する工程：(a)モル比で、塩基性試薬：テルミサルタン＝１：１から10：１の塩基性試薬、(b)約１から20重量％の量の、非イオン性界面活性剤または乳化剤、(ii)前記水性の噴霧溶液を噴霧乾燥し、噴霧乾燥顆粒を得る工程、(iii)前記噴霧乾燥顆粒を、25から70重量％の水溶性希釈剤と混合し、プレミックスを得る工程、(iv)必要により行ってもよい、前記プレミックスを滑沢剤と混合する工程、(v)必要により行ってもよい、工程(i)から(iv)のいずれかにおいて、さらなる賦形剤および/または補助剤と混合する工程、ここで、示したすべてのパーセント量は、調製される最終組成物を基準とする。
このように得られた粉末状組成物を特定の粒径分布に調整する必要がある場合は、好ましくは、工程(iv)における滑沢剤の任意添加前に、従来の粉砕工程を加えてもよい。さらには、従来の造粒技術を加えて、粉末状組成物を顆粒状組成物に転換させてもよい。
具体的な成分および量比については、この工程の好ましい実施態様は、本発明の第一態様で先に開示したものと完全に対応する。
【００１９】
工程(B)の好ましい実施態様においては、テルミサルタンの水性アルカリ溶液は、１またはそれより多い、水酸化ナトリウムまたはメグルミンなどの塩基性試薬の助けを借りて、活性成分を、水、または、エタノールおよび水の混合溶液に溶解することによって調製される。必要により、再結晶化抑制剤を添加してもよい。はじめの水性溶液の、乾燥物質の含有量は、概して10から40重量％、好ましくは20から30重量％である。
次いで、水性溶液を、並流または向流の噴霧乾燥機中で、例えば１から４バールの噴霧圧で、室温または好ましくは高温、例えば50から100℃の間の温度で噴霧乾燥させる。一般に、分離サイクロン内において、残留湿度が５重量％以下、好ましくは3.5重量％以下の噴霧乾燥顆粒が得られるように、噴霧乾燥の条件が選択される。そのためには噴霧乾燥機の出口空気温度は、好ましくは約80から90℃の間の値に保たれ、一方、噴霧圧、噴霧速度、入口空気温度などの他の方法パラメーターはそれに合わせて調節される。
得られる噴霧乾燥顆粒は、好ましくは以下の粒径分布を持つ微粒子である：
d10:20μm以下、好ましくは10μm以下
d50:80μm以下、好ましくは20から55μm
d90:350μm以下、好ましくは50から150μm。
【００２０】
噴霧乾燥の後は、噴霧乾燥顆粒に含まれる活性成分（テルミサルタン）および賦形剤は、実質的にアモルファスな状態であり、検出可能な結晶性はない。物理学的な観点からは、噴霧乾燥顆粒は、好ましくは50℃より高い、より好ましくは80℃より高いガラス転移温度Tgをもつ、凝固した溶液すなわちガラスである。
滑沢剤は、概して、最終組成物の重量を基準として0.1から５重量％、好ましくは0.3から２重量％の量でプレミックスに添加される。
混合は、２段階、即ち、第１混合工程においては、例えば高速せん断ミキサーまたは重力式混合機を使用して噴霧乾燥顆粒および希釈剤を混合し、そして、第２混合工程においては、好ましくは同じく高速せん断の条件下で、滑沢剤をプレミックスと共に混合することにより行われる。しかしながら、本発明の方法はこれらの混合手順に限定されず、そして、一般に、混合手順を含む方法のいずれの工程（例えば中間に篩過を行う容器混合）においても、代替の混合手順を採用し得る。
【００２１】
方法(A)または(B)によって得られた、異なる組成の顆粒のバッチは、ターゲット組成物を調整するために一緒に混合してもよいし、さらに、即使用/投与可能な最終調合物へのさらなる加工のため（例えば、適切なカプセル充填機を用いてカプセルに充填するため、または適切なロータリー錠剤圧縮機を使用して錠剤の直接圧縮をするため）に最終組成物を調整する必要がある場合は、滑沢剤などのさらなる賦形剤および/または補助剤と共に混合してもよい。
直接圧縮については、例えば、高速せん断ミキサーまたは重力式混合機を使用して、構成成分を乾燥混合することにより、最終組成物を調製し得る。代替として、湿式造粒技術を使用して最終組成物を調製してもよく、ここで、湿式造粒用結合剤の水性溶液がプレミックスに添加され、その後、得られた湿潤顆粒は、例えば流動層乾燥機または乾燥室の中で乾燥される。乾燥した混合物を篩過し、次いで、例えば、回転型混合機または重力式混合機を用いて、滑沢剤を混合し、組成物をその後の圧縮の工程に進めることが可能になる。
【００２２】
本発明の第２態様において述べた二層錠は、以下の工程によって調製し得る：(i)前述した流動層造粒工程(A)または噴霧乾燥工程(B)を使用して、テルミサルタンを含有する第１錠剤層組成物を調製する工程、(ii)a)利尿剤を、崩壊錠剤媒体の成分、必要により、さらなる賦形剤および/または補助剤と共に混合および/または造粒し；b)滑沢剤を混合して第２錠剤層の最終混合物を得る；ことによって第２錠剤層組成物を調製する工程、(iii)第１または第２錠剤層組成物を打錠機に入れる工程、(iv)前記錠剤層組成物を圧縮して錠剤層を形成する工程、(v)他方の錠剤層組成物を打錠機に入れる工程；そして、(vi)両錠剤層組成物を圧縮して二層錠を形成する工程。
【００２３】
本発明の二層錠を調製するために、第１および第２の錠剤層組成物を、例えば二層錠加工モードの高速ロータリー打錠機などの二層錠打錠機で、普通の方法で圧縮し得る。しかしながら、第１錠剤層に対して過剰な圧縮力を加えないように注意すべきである。好ましくは、第１錠剤層の圧縮の際に加えられる圧縮力と、第１および第２の両錠剤層の圧縮の際に加えられる圧縮力の比は、１：10から１：２の範囲内である。例えば、第１錠剤層は、４から８kNの中程度の力で圧縮し得、一方、第１および第２層のメインの圧縮は、10から20kNの力で行われる。
二層錠圧縮の際には、粒子間の距離引力（分子間力）および機械的結合によって、二層の間に適当な結合形成がなされる。
（HTCZの分解につながる可能性のある）第１および第２錠剤層の間のいかなる交差汚染をも防止するため、打錠室内のダイテーブル(die table)を強く吸引することによって、打錠の際にあらゆる顆粒残留物を注意深く取り除く必要がある。
【００２４】
活性成分の溶出試験
本発明の固形経口調合物は、活性成分テルミサルタンを、素早く、かつ、pHへの依存度が少なく放出される。通常、少なくとも70％、典型的には少なくとも80％の装填薬物は30分後には溶解し、また、大部分の放出は20分未満で起こる。
表１は、非イオン性界面活性剤または乳化剤として８mgのポロクサマー188（ポリオキシエチレン[160]ポリオキシプロピレン[30]グリコール）を含有する、本発明の医薬組成物を含有する典型的なカプセル錠調合物（調合物A）、および、ポロクサマー成分の代わりに別途８mgのＤ−マンニトールを含有する、対応する参考調合物（調合物B）を示す。これらカプセル剤調合物の溶解を、JPパドル法（100prm、900ml、37℃、溶解媒体：pH1.2のJP第1溶液、pH4.0の酢酸バッファー；検出：紫外線/296nm）に従って、pH1.2および4.0の水性溶液において評価した。
得られた結果は図１および図２に示されており、活性成分テルミサルタンの溶出が”溶解％”として示されている。テルミサルタンの溶出はポロクサマー188の存在下において基本的に速かった。
【００２５】
表１：テストしたカプセル剤調合物の組成
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【実施例】
【００２６】
本発明をさらに説明するために、以下の、限定を伴わない実施例を示す：
下記の表は、本発明の固形医薬組成物を示す。調合物C、D、E、F、およびGは、カプセルへの充填が可能な顆粒状の調合物であり、さらに、D、E、F、およびGは、圧縮して錠剤を形成することも可能である。すべての調合物は40mgのテルミサルタンを含有し、一方、20または80mgのテルミサルタンを含有する代替のカプセル剤および錠剤調合物は同様の調合物である。
【００２７】
表２：
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【００２８】
製造：
１．造粒液または噴霧溶液
20-40℃の間の温度において、90kgの精製水を適切なステンレス鋼の容器に測り入れた。順に、８kgのポロクサマー188（ポリオキシエチレン[160]ポリオキシプロピレン[30]グリコール）、40mgのメグルミン、および40kgのテルミサルタン（多形体AおよびBの混合物）を、実質的に透明な溶液が得られるまで強く撹拌して精製水に溶解した。全体の容量は約160リットルである。
２．造粒
調合物Cを生産するための代替法(a)：
81.5kgのＤ−マンニトールおよび30kgの結晶セルロース（例えば、アビセル PH101または302）を流動層造粒機の中に入れ、軽くプレミックスし、178kgの造粒液（88kgの乾燥質量を含む））を噴霧した。次いで、２リットルの精製水を噴霧し、次いで、乾燥工程および篩過工程を行った。
調合物Dを生産するための代替法(b)：
80.6kgのＤ−マンニトールを流動層造粒機に入れ、そして178kgの造粒液（88kgの乾燥質量を含む））を噴霧した。次いで、２リットルの精製水を噴霧し、次いで、乾燥工程および篩過工程を行った。
調合物Eを生産するための代替法(c)：
80.5kgのエリスリトールおよび0.1kgの軽質無水ケイ酸を流動層造粒機に入れ、178kgの造粒液（88kgの乾燥質量を含む））を噴霧した。次いで、２リットルの精製水を噴霧し、次いで、乾燥工程および篩過工程を行った。
調合物Fを生産するための代替法(d)：
70.6kgのエリスリトールおよび10kgのソルビトールを流動層造粒機に入れ、178kgの造粒液（88kgの乾燥質量を含む））を噴霧した。次いで、２リットルの精製水を噴霧し、次いで、乾燥工程および篩過工程を行った。
調合物Gを生産するための代替法(e)：
80.6kgのスクロースを流動層造粒機に入れ、178kgの造粒液（88kgの乾燥質量を含む））を噴霧した。次いで、２リットルの精製水を噴霧し、次いで、乾燥工程および篩過工程を行った。
【００２９】
プレミックス方法データ：
入口空気温度：80-100℃
プレミックス終了時：内容物の温度約55℃
造粒方法データ：
入口空気温度：80-100℃
噴霧速度：500-900mL/分
乾燥工程方法データ：
入口空気温度：80-100℃
乾燥終了時：内容物の温度70℃超
乾燥時間：約５分間
篩過工程の方法データ：
例えばオシレーターまたはコーミル整粒機を用いて、メッシュサイズ1.5mmで顆粒を篩過する。
【００３０】
３．カプセル剤調合物の調製のための最終混合物
造粒の代替法(a)によって生産した篩過顆粒の２つの199.5kgのバッチを、10から20分間、10rpmの回転数で、適切な混合機を使用して混合し、399kgの混合バッチを得、最後に、これを１kgのステアリン酸マグネシウムと、約15分間、10rpmの回転数で、適切な混合機を使用して混合し、これにより最終混合物を生産した。
４．錠剤調合物の調製のための最終混合物
造粒の代替法(b)、(c)、(d)、または(e)によって生産した篩過顆粒の２つの199.5kgのバッチを、10から20分間、10rpmの回転数で、適切な混合機を使用して混合し、399kgの混合バッチを得、最後に、これを１kgのステアリン酸マグネシウムと、約15分間、10rpmの回転数で、適切な混合機を使用して混合し、これにより、最終混合物を生産した。
５．カプセル充填
カプセル剤調合物のための最終混合物を、適切なカプセル充填機を使用してカプセルに充填した（１カプセルあたり100、200、または400mg）。
６．錠剤圧縮
適切なロータリー打錠機を使用して、錠剤圧縮のための最終混合物を、錠剤に圧縮した。ターゲット重量は85、170、または340mgである。
【００３１】
打錠の工程パラメーター：
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錠剤の硬度はメイン圧縮力の変更によって調節し得る。
【００３２】
８．噴霧乾燥した調合物の生産
上述の噴霧液を適切な噴霧乾燥機（例えば、直径1.0mmのシュリック(Shlick)噴霧ノズルを備えるニロ(Niro)社製P6.3噴霧乾燥機で、フロースルー加熱コイルが乾燥機の上流に接続されているもの）の中に噴霧し、そして乾燥して、白色からオフホワイトの微顆粒を得た。噴霧モードは向流で噴霧圧約３バール、入口空気温度約125℃、および噴霧速度約11kg/hであり、これによって、出口空気温度約85℃となった。フロースルー加熱コイル水槽の温度は温度約80℃に設定した。
88kgの噴霧乾燥顆粒を、適切な混合機を使用して、約15分間、10rpmの回転数で、80.6kgの粉末状Ｄ−マンニトールと混合し、そして、最後に1.4kgのステアリン酸マグネシウムと混合し、これにより、カプセルへの充填または錠剤への圧縮に即使用できる最終混合物を生産した。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】pH1.2の水性テスト溶液（JP第１液）における、本発明のカプセル剤調合物Aからの活性成分テルミサルタンの溶出特性を、ポロクサマー188成分を含有しないカプセル剤調合物Bとの比較において示す。
【図２】pH4.0の水性酢酸バッファーにおける、カプセル剤調合物Aからのテルミサルタンの溶出特性を、カプセル調合物Bとの比較において示す。
【図１】
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【図２】
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