(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記第一工程乃至第三工程を含むことを特徴とする下記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法。
第一工程；下記一般式（１）
【化１】
0004658806.tif 000023
（式中、Ｒ1及びＲ2は芳香族炭化水素基を示す。）で表されるチアゾリンアゼチジノン誘導体と、下記一般式（２）
【化２】
0004658806.tif 000024
（式中、Ｒ3は置換又は非置換のアリール基或いは置換又は非置換の複素環残基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるスルホニルハライドとを酸の存在下に溶媒中で反応させて、下記一般式（３）
【化３】
0004658806.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義。）で表されるアゼチジノン誘導体を得る工程。
第二工程；前記第一工程で得られたアゼチジノン誘導体と塩素化剤とを有機溶媒中で反応させて、下記一般式（４）
【化４】
0004658806.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義。）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を得る工程。
第三工程；前記第二工程で得られた塩素化アゼチジノン誘導体と、下記一般式（５）
【化５】
0004658806.tif 000027
（式中、Ｒ4は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基から選ばれる有機基、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）で表されるアルコラートを、アルコールとエーテルを含む溶媒中でｐＨ８以下で反応させ
て、下記一般式（６）
【化６】
0004658806.tif 000028
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同義。）
で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を結晶として回収する工程。
【請求項２】
前記第三工程は、前記塩素化アゼチジノン誘導体をエーテルを含む溶媒に溶解した溶液（Ａ）と、アルコラートをアルコールを含む溶媒に溶解した溶液（Ｂ）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に加えて反応を行う請求項１記載の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記第三工程で得られた反応液を固液分離し、生成したスルフィン酸金属塩を含む母液を分離し、析出した３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を回収する請求項１記載の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれかに記載の前記第一工程乃至第三工程を含む製造方法により３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を結晶として回収した後、前記第三工程で生成したスルフィン酸金属塩に、下記第四工程および第五工程を施して得られるスルホニルハライドを、前記第一工程の反応原料として用いて、前記第一乃至第三工程を行うことを特徴とする請求項１記載の一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法。
第四工程；前記第三工程で得られた反応液の母液から下記一般式（７）
【化７】
0004658806.tif 000029
（式中、Ｒ3及びＭは前記と同義。）で表されるスルフィン酸金属塩を回収する工程。
第五工程；前記第四工程で回収したスルフィン酸金属塩とハロゲンとを有機溶媒中で反応させて、下記一般式（２）
【化８】
0004658806.tif 000030
（式中、Ｒ3は前記と同義。）で表されるスルホニルハライドを得る工程。
【請求項５】
前記第四工程は、前記第三工程後の回収母液を濃縮して濃縮液を得る工程、次いで該濃縮液をｐＨ６〜７に調製する中和処理する工程、次いで中和処理後の濃縮液にトルエン、キシレン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンから選ばれる有機溶媒の１種又は２種以上を加えた後、該溶媒を留去する工程、次いで溶媒を留去した残留物にアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびジイソブチルケトンから選ばれる１種又は２種以上の溶媒を添加し、冷却下にスルフィン酸金属塩を析出させる工程からなる請求項４記載の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−クロロメチル−３−セフェム系の各種抗生物質の合成中間体として有用な下記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法に関するものである。
【化１】
0004658806.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は芳香族炭化水素基を示す。）
【背景技術】
【０００２】
前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は、セファロスポリン系抗生物質を合成するための合成中間体として有用な化合物であることが知られている（例えば、特許文献１〜６参照。）。
従来の前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得る一連の製造工程は、例えば、非特許文献１で提案されている。
この中、下記一般式（８）で表される塩素化アゼチジノン誘導体から下記一般式（９）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を製造する方法としては、例えば、下記反応式（１）に従って、下記一般式（８）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を塩基の存在下に有機溶媒中で反応させる方法（例えば、特許文献７参照。）が提案されている。
【化２】
0004658806.tif 000003
【０００３】
しかしながら、特許文献７は、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を油状物として製造する方法であり、反応溶媒として原料のアゼチジノン誘導体（化合物（８））と反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（化合物（９））を共に溶解するジメチルホルムアミドを用いて、塩基として弱アルカリのアンモニア又はアンモニア水を用いて反応生成物の分解を防止しながら反応を行い、油状物として３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得る方法である。
【０００４】
なお、特許文献７では、反応溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールが、塩基として、強塩基の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物が例示されているが、アルコールは反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を溶解しないため油状物を得ることができず、またこれらのアルコールと塩基を使用して反応を行うと、アルコールは塩基と反応して水を生成し、その水に塩基が溶解して反応系のｐＨが上りアルカリ性になると、反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は分解するため収率が低下する。
【０００５】
また、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体は、分子内に反応活性が高い塩素原子を有しているため、油状物の状態では不安定で、例えば室温で保管すると塩酸を放出して自己分解を促進し、品質の低下を引き起こす。
【０００６】
したがって、温和な条件で比較的長期安定性に優れた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体が望まれていた。
【０００７】
このため、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を結晶物として得る方法が提案されている。
【０００８】
例えば、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の油状物のジメチルホルムアミド溶液を冷却したアルコール類を含む溶媒中で晶析し、前記３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶物を得る方法が提案されている（例えば、特許文献８参照。）。
【０００９】
しかしながら、特許文献８によれば、一旦合成した３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の油状物をさらに晶析するという複雑な工程を経なければならず、工業的に有利な方法とはいえない。
【００１０】
また、前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を一連の工程を経て工業的に製造する上で、各工程における原料自体が高価なこともあって、反応で副生する副生物等についても、その再使用が求められ、これらを考慮した一連の製造方法が望まれている。
【００１１】
【特許文献１】特開昭５９−１７２４９３号公報
【特許文献２】特開昭５８−７２５９１号公報、
【特許文献３】特開昭６０−２５５７９６号公報
【特許文献４】特開昭６１−５０８４号公報
【特許文献５】特開平１−１５６９８４号公報
【特許文献６】特開平１−３０８２８７号公報等
【非特許文献１】谷口正俊、外４名、「セファロスポリン系抗生物質合成のための新中間体３−クロロメチル−３−△３−セフェムの開発と工業化」、日本化学会誌、１９９５年、Ｎｏ．８、Ｐ．５７７〜５８７
【特許文献７】特開昭５８―７４６８９号公報
【特許文献８】国際公開番号ＷＯ９９／１０３５２号公報
【発明の開示】
【００１２】
従って、本発明の目的は、セファロスポリン系の各種抗生物質の合成中間体として有用な３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を結晶として簡便な工程をとおして高収率で、且つ高純度で得ることができ、また、反応中に副生するスルフィン酸金属塩を再使用することができる工業的に有利な３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１３】
本発明者らは、上記課題に鑑み、特定の一連の第一工程乃至第三工程からなる連続した反応からなり、第三工程において、反応原料として第二工程で得られた塩素化アゼチジノン誘導体とアルコラートとを用い、反応溶媒としてアルコラートを溶解するが、反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を溶解しないアルコールと、原料の塩素化アゼチジノンと反応副生物の不純物を溶解する溶媒を組み合わせて用いて、この反応系により、水の不存在下でｐＨを特定範囲となるように制御して反応を行うと、目的とする前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体が結晶として得られことを見出した。
【００１４】
更に、第三工程で析出した該３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を固液分離して得られる、副生物のスルフィン酸金属塩を含む母液に特定の操作を施すと、スルフィン酸金属塩が析出し、このスルフィン酸金属塩とハロゲンとを反応させて得られるスルホニルハライドは第一工程の反応原料として再使用することができることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明の第１の発明は、下記第一工程乃至第三工程を含むことを特徴とする一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法を提供する。
第一工程；下記一般式（１）
【化３】
0004658806.tif 000004
（式中、Ｒ1及びＲ2は芳香族炭化水素基を示す。）で表されるチアゾリンアゼチジノン誘導体と、下記一般式（２）
【化４】
0004658806.tif 000005
（式中、Ｒ3は置換又は非置換のアリール基或いは置換又は非置換の複素環残基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるスルホニルハライドとを酸の存在下に溶媒中で反応させて、下記一般式（３）
【化５】
0004658806.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義。）で表されるアゼチジノン誘導体を得る工程。
第二工程；前記第一工程で得られたアゼチジノン誘導体と塩素化剤とを有機溶媒中で反応させて、下記一般式（４）
【化６】
0004658806.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同義。）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を得る工程。
第三工程；前記第二工程で得られた塩素化アゼチジノン誘導体と、下記一般式（５）
【化７】
0004658806.tif 000008
（式中、Ｒ4は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基から選ばれる有機基、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）で表されるアルコラートを、アルコールとエーテルを含む溶媒中でｐＨ８以下で反応させて、下記一般式（６）
【化８】
0004658806.tif 000009
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同義。）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を結晶として回収する工程。
【００１６】
また、本発明の第２の発明は、上記の第一工程乃至第三工程を含む製造方法により３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を結晶として回収した後、前記第三工程で生成したスルフィン酸金属塩に、下記第四工程および第五工程を施して得られるスルホニルハライドを、前記第一工程の反応原料として用いて、前記第一乃至第三工程を行うことを特徴とする一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法を提供する。
第四工程；前記第三工程で得られた反応液の母液から下記一般式（７）
【化９】
0004658806.tif 000010
（式中、Ｒ3及びＭは前記と同義。）で表されるスルフィン酸金属塩を回収する工程。
第五工程；前記第四工程で回収したスルフィン酸金属塩とハロゲンとを有機溶媒中で反応させて、下記一般式（２）
【化１０】
0004658806.tif 000011
（式中、Ｒ3は前記と同義。）で表されるスルホニルハライドを得る工程。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明をその好ましい実施形態に基づき詳細に説明する。
本発明の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造方法は、下記第一工程乃至第三工程を含むことを特徴とする。
【００１８】
＜第一工程＞
第一工程は、下記反応式（２）
【化１１】
0004658806.tif 000012
に従って、チアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（１））とスルホニルハライド（化合物（２））を酸の存在下に溶媒中で反応させて、アゼチジノン誘導体（３）を得る工程である。
【００１９】
第一工程で用いる第１の原料のチアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（１））の式中のＲ1及びＲ2は、置換又は非置換の芳香族炭化水素基を示し、具体的には、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェニル基、ｐ−トシル基等が挙げられる。Ｒ1、Ｒ2は同一の基でもまたは異なる基であってもよい。
【００２０】
前記一般式（１）で表されるチアゾリンアゼチジノン誘導体は、既知の化合物であり、例えば、米国特許第３５３６６９８号公報、特開昭５０−５２０８６号公報、特開昭５０−５２０８５号公報、特開昭５０−５２０８８号公報、特公昭４９−３９２７７号公報、特開昭５９−１３４７７９号公報等の公知の文献に記載されている方法により容易に製造することができる。
【００２１】
本発明の第一工程で用いる第２の原料のスルホニルハライドは、下記一般式（２）
【化１２】
0004658806.tif 000013
で表される化合物であり、式中のＲ3は、置換又は非置換のアリール基或いは置換又は非置換の複素環残基を示す。置換又は非置換のアリール基としては具体的には、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基等が挙げられる。また、置換又は非置換の複素環残基としては、２−ピリジル基、２−ベンゾチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基、１−フェニル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル基等が挙げられる。また、式中のＸはハロゲン原子を示し、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
【００２２】
スルホニルハライド（化合物（２））の添加量は、チアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（１））に対して通常１．０〜５倍モル、好ましくは１．０〜１．２倍モルである。この理由は、スルホニルハライドの添加量が１倍モル未満では反応が完結せず、未反応の原料が残存するため、高純度のものが得られにくく、５倍モルを越えるとスルホニルハライド化合物が、多量に残存するため、チアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（１））が結晶化しにくくなり、精製が困難となることから好ましくない。
【００２３】
第一工程で用いることができる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等の鉱酸、酢酸、ギ酸、トリフロロ酢酸等の有機酸が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。酸の添加量は、通常チアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（１））に対して０．１〜１０倍モル、好ましくは１．０〜１．５倍モルである。
【００２４】
第一工程で用いることができる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコール、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロエタン等の低級ニトロパラフィン類等の１種又は２種以上で用いることができる。また、前記溶媒に、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、酢酸エチル、ギ酸エチル等の溶媒との混合溶媒として用いてもよい。
【００２５】
反応温度は、−２０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で、反応時間は１０分〜２時間が好ましい。
【００２６】
反応終了後、所望により反応系内を水で洗浄又はアルカリによる中和処理により酸を除去後、溶媒を濃縮し、所望によりｎ−ヘキサン等により再結晶等の精製を行って、アゼチジノン誘導体（化合物（３））を得る。
【００２７】
＜第二工程＞
第二工程は、下記反応式（３）
【化１３】
0004658806.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義。）。
に従って、前記第一工程で得られたアゼチジノン誘導体（化合物（３））と塩素化剤とを有機溶媒中で反応させて塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を得る工程である。
【００２８】
第二工程で用いることができる塩素化剤としては、例えば、ｔ−ＢｕＯＣｌ、ＨＯＣｌ、Ｃｌ2 Ｏ、塩素、ＰＣｌ5、ＳＯ2Ｃｌ2 等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。塩素化剤の添加量は、アゼチジノン誘導体（化合物（３））に対して１〜７倍モル、好ましくは１〜３倍モルであると高収率、高純度のものが得られることから好ましく、一方、１倍モル未満では未反応の原料が残存し、７倍モルを越えると副反応が進行することから好ましくない。
【００２９】
第二工程で用いることができる反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、アニソール、フェネトール等のエーテル類、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，２−ジブトキシエタン、１，２−ジベンジルオキシエタン、１，２−ジアセトキシエタン等のジアルコキシエタン類、ギ酸エチル、酢酸エチル、エトキシエチルアセテート等のカルボン酸エステル類等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。    
【００３０】
また、本発明の第二工程において、必要により塩化水素トラップ剤の存在下に反応を行ってもよい。用いることができる塩化水素トラップ剤としては、常用のものを用いることができ、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド等のエポキシド類、ポリビニルピリジン等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。これらの塩化水素トラップ剤の添加量は、アゼチジノン誘導体（化合物（３））に対して１〜１００倍モル、好ましくは１〜３０倍モルである。
【００３１】
反応温度は、−７０〜７０℃、好ましくは−１０〜４０℃で、反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは２〜８時間である。
【００３２】
反応終了後、所望により抽出、水洗、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製手段を得て目的とする塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を得ることができる。また、反応終了後の反応液を濃縮した塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を含有する濃縮液は、下記第三工程の原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液としてそのまま用いてもよい。
【００３３】
＜第三工程＞
第三工程は、下記反応式（４）
【化１４】
0004658806.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義。Ｒ4は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基から選ばれる有機基、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）。
に従って、塩素化アゼチジノン誘導体を後述する溶媒に溶解した溶液（Ａ）（以降、「塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）」と記す）と、アルコラートをアルコールを含む溶媒に溶解した溶液（Ｂ）（以降、「アルコラートを含有する溶液（Ｂ）」と記す）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、ｐＨ８以下、好ましくはｐＨ６〜８で反応を行って３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（化合物（６））を析出させ、反応終了後、固液分離して得られる３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（化合物（６））を結晶として回収する工程である。
【００３４】
（塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ））
本発明に用いられる塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は、前記第二工程で得られた塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を溶解する溶媒を用い、塩素化アゼチジノン誘導体を所定の濃度に調製した溶液である。
【００３５】
塩素化アゼチジノン誘導体を溶解する溶媒としては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、アニソール、フェネトール等のエーテル類、１,２−ジベンジルオキシエタン、１,２−ジアセトキシエタン等のジアルコキシエタン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられ、これらの溶媒は１種又は２種以上で用いることができる（以下、「Ａ１溶媒」と呼ぶ。）。
【００３６】
これらのＡ１溶媒の使用量は、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））１００重量部に対して５０〜５００重量部、好ましくは１００〜５００重量部である。
【００３７】
このような塩素化アゼチジノン誘導体を溶解した溶液はそのまま用いてもよいが、この溶液は粘性が高いので、更に、この溶液に、アルコール（以下、「Ａ２溶媒」と呼ぶ。）を添加して用いると粘性が低下し滴下の際の操作性が容易となるため好ましい。用いることができるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコールの１種又は２種以上で用いることができる。この中、低級アルコールとしてメタノール又はエタノールを用いて後述する反応条件で反応を行うと、前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから特に好ましい。
【００３８】
この場合、アルコール（Ａ２溶媒）の配合量は、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））１００重量部に対して１００〜５００重量部、好ましくは２００〜３００重量部とすることが好ましい。
【００３９】
かかる塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液は塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を０．０５〜１モル／Ｌ、好ましくは０．１〜０．５モル／Ｌ含有する溶液として用いることが好ましい。
【００４０】
＜アルコラートを含有する溶液（Ｂ）＞
本発明は、第三工程において、結晶化反応にアルコラートを用いることに特徴がある。
【００４１】
用いることができるアルコラートは、一般式；Ｒ4−ＯＭで表され、式中のＲ4は有機基を示し、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基であり、具体的なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。式中のＭはリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を示す。アルコラートの具体的な化合物としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート、リチウムメチラート、リチウムエチラート、カリウムｔ−ブチラート等が挙げられ、これらのアルコラートは１種又は２種以上で用いることができる。この中、アルコラートとしてナトリウムメチラート又はナトリウムエチラートを用いて後述する反応条件で反応を行うと、目的とする前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから特に好ましい。
【００４２】
アルコラートを含有する溶液（Ｂ）は、前記アルコラートを所定の溶媒を用い、所定の濃度に調製した溶液である。
【００４３】
前記アルコラートを溶解する溶媒（以下、「Ｂ１溶媒」と呼ぶ。）としては、アルコールが好ましく、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。この中、メタノール又はエタノールを用いて後述する反応条件で反応を行うと、特に前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから特に好ましい。
【００４４】
＜アルコールを含有する溶液（Ｃ）＞
アルコールを含有する溶液は、少なくともアルコール（以下、Ｃ１溶媒と呼ぶ。）と、他の溶媒（以下、「Ｃ２溶媒」と呼ぶ。）との混合溶媒である。Ｃ１溶媒に用いることができるアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコールが挙げられ、これらのアルコールは１種又は２種以上で用いることができる。この中、アルコールとして、メタノール又はエタノールを用いるのが好ましい。
【００４５】
アルコールは、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を溶解するが、反応生成物の３−クロロメチル−セフェム誘導体を溶解しないために、反応生成物を直接結晶として回収できる反応溶媒として好適である。
【００４６】
また、アルコール（Ｃ１溶媒）と混合する他の溶媒（Ｃ２溶媒）は、原料の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を溶解し、更に反応終了後に不純物となる未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体或いは反応副生物等の不純物を溶解して前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を反応液から高純度で回収することができる溶媒が好ましい。このような溶媒としては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等が挙げられ、これらの溶媒は１種又は２種以上で用いることができ、この中、エーテル類が好ましく用いられる。
【００４７】
アルコール（Ｃ１溶媒）と他の溶媒（Ｃ２溶媒）との混合割合は、アルコール（Ｃ１溶媒）１００重量部に対して他の溶媒（Ｃ２溶媒）が１０〜３０重量部、好ましくは１０〜２０重量部で後述する反応条件で反応を行うと、前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから好ましく、一方、他の溶媒（Ｃ２溶媒）が１０重量部未満では、反応が進行するに従って、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が結晶に反応副生物等の不純物を抱くためダンゴ状になるので、高純度で、且つ高収率で３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得られなくなり、３０重量部を越えると生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が溶解し収率の低下をまねくことから好ましくない。
【００４８】
アルコールを含有する溶液（Ｃ）の使用量は、前記一般式（４）で表される塩素化アゼチジノン誘導体１００重量部に対して３００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部が望ましく、３００重量部未満では、反応が進行しにくくなると共に、未反応原料が残存し、２０００重量部を超えると溶媒を必要以上に多量に使用するため工業的に有利でない。
【００４９】
（反応条件）
本発明における第三工程は、前記一般式（４）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、前記一般式（５）で表されるアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、ｐＨ８以下、好ましくはｐＨ６〜８で反応を行うことに特徴がある。
【００５０】
本発明の第三工程において、反応中のｐＨを上記範囲とする理由は、反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶はアルカリに対して極めて不安定であり、ｐＨ８を越えると反応過程で分解し高純度で、且つ高収率で目的とする３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が得られなくなることからから好ましくない。
【００５１】
反応中のｐＨの測定は、例えば、反応は速やかに進行するために、反応系から反応液をリトマス試験紙にとり、これに水を滴下して測定したり、また、反応液の少量を採取し、これに２倍量の水を添加した後、ｐＨメーター等により測定するのが好ましい。反応中のｐＨは、反応系中の未反応のアルコラートが弱塩基を示すために上昇し、アルカリ性に傾いていく。
【００５２】
従って、本発明における反応は、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とをアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に上記ｐＨの範囲となるように滴下して加えるのが好ましい。
【００５３】
また、前記一般式（４）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）および前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の滴下量を、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））に対するアルコラートを含有する溶液（Ｂ）中のアルコラートのモル比を０．８〜１．５倍モル、好ましくは１．１〜１．２倍モルとなるように滴下すると、未原料の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））の残存量も少なくなることから、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高純度で、且つ高収率で得られることから好ましく、一方、０．８倍モル未満では、未反応原料の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））が必要以上に残存し、１．５倍モルを超えると反応液がｐＨ８を越えるアルカリ性となり、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が分解するので好ましくない。
【００５４】
更に、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の滴下量は、滴下終了後の溶液（Ａ）〜溶液（Ｃ）の全体の反応溶媒中（Ａ１溶媒＋Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒＋Ｃ２溶媒）のアルコールの含有量（Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒）が３０〜９５重量％、好ましくは６０〜９０重量％となるように滴下することが好ましい。滴下終了後の反応溶媒中のアルコールの含有量が３０重量％未満では、反応原料のアルコラートが反応液に溶解しにくくなり、また、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が溶解し収率の低下をまねき、一方、９５重量％を越えると反応が進行するに従って、生成する３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が結晶に反応副生物等の不純物を抱くためダンゴ状になるので、高純度で、且つ高収率で３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を得られなることから好ましくない。
【００５５】
特に、本発明において、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を含有する溶液（Ａ）として、塩素化アゼチジノン誘導体を溶解する溶媒として、エーテル類（Ａ１溶媒）と、メタノール又は／及びエタノール（Ａ２溶媒）の混合溶媒を用い、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）として、メタノール又は／及びエタノール（Ｂ１溶媒）を用い、更に、アルコールを含む溶媒（Ｃ）としてメタノール又は／及びエタノール（Ｃ１溶媒）とエーテル類（Ｃ２溶媒）との混合溶媒を用いて、滴下終了後の反応溶媒中（Ａ１溶媒＋Ａ２溶媒＋Ｂ１溶媒＋Ｃ１溶媒＋Ｃ２溶媒）のメタノール及び／又はエタノールの含有量が２０〜６０重量％、好ましくは３０〜５０重量％となるように滴下すると、前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができることから特に好ましい。
【００５６】
前記の塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を含有する溶液（Ａ）と、前記のアルコラートを含有する溶液（Ｂ）をアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法としては下記の１．および２．の滴下方法が挙げられる。
１．前記一般式（４）で表される塩素化アゼチノン誘導体を含有する溶液（Ａ）と、前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）を調製し、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に、前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）が前記アルコラートを含有する溶液（Ｂ）に対して先行するように溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を、連続的又は継続的に反応系内のｐＨが上記範囲となるように滴下する方法（以下、「１の滴下方法」と呼ぶ。）
２．前記一般式（４）で表される塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）を調製し、先に、塩素化アゼチノン誘導体の反応当量の５〜３０モル％、好ましくは１０〜２０モル％となるように前記溶液（Ａ）をアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、次いで、前記一般式（４）で表される塩素化アゼチノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の残りと、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に反応系内のｐＨが上記範囲となるように滴下する方法（以下、「２の滴下方法」と呼ぶ。）。
【００５７】
前記１の滴下方法は、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）との滴下順序を適宜調製し、反応系内のｐＨが常に上記範囲となるように前記塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とをアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法である。
【００５８】
前記２の滴下方法は、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の所定量を予めアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下し、反応系内を酸性領域（例えば、ｐＨ４）とし、これに、反応系内のｐＨが常に上記範囲となるように塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）の残りとアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とをほぼ同時に継続的にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下する方法である。
【００５９】
なお、この第三工程において、アルコールを含有する溶液（Ｃ）を調製する際に、予め前記塩素化アゼチジノン誘導体の反応当量の５〜３０モル％、好ましくは１０〜３０モル％の量をアルコールを含有する溶液（Ｃ）に仕込み、次いで前記２の滴下方法の反応操作と同じ操作で、更に反応に必要量の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液とアルコラートを含有する溶液とを同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中へ反応系内のｐＨが常に上記範囲となるように滴下してもよい。
【００６０】
第三工程で得られる反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶は、アルカリに対して極めて不安定であり、ｐＨ８以上になると反応過程で分解するために、初めから塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）とアルコラートを含有する溶液（Ｂ）とを、同時にアルコールを含有する溶液（Ｃ）中に滴下するとアルカリ側に振れる可能性があるために、上記の１および２の滴下方法に示すように、反応系を絶えず塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（４））を先行させてアルカリ側のｐＨ８を越えないように反応を行うのが好ましい。なお、塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は約ｐＨ４程度であり、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）の添加により反応系のｐＨは上昇する。
【００６１】
本発明の第三工程において、前記１と２の滴下方法の中、２の滴下方法の方がｐＨ制御が容易である点で工業的に特に有利となる。
【００６２】
また、本発明において、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）を、アルコールを含有する溶液（Ｃ）中に全量を仕込んだ後、アルコラートを含有する溶液（Ｂ）を滴下してｐＨ８以下で反応を行うと、反応が進行するにつれて生成する反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶に不純物が抱かれ品質が低下する傾向があるが、一気に結晶を得ることができ、後の精製工程での負担が多くなるが、反応としては簡単な操作で行うことができる。
【００６３】
本発明において、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）として、塩素化アゼチジノン誘導体を得る第二工程のアゼチジノン誘導体の塩素化反応により得られる塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液を用いることができ、この場合、第二工程の原料のアゼチジノン誘導体からの連続工程により、本発明の目的物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得ることができる。
【００６４】
本発明の第三工程において、原料の塩素化アゼチジノン誘導体を含有する溶液（Ａ）は粘性を下げる目的で、塩素化アゼチジノン誘導体を溶解するメタノールまたはエタノール等のアルコールを添加して希釈することにより、溶液の粘度を低下して滴下しやすくすることができる。
【００６５】
また、第三工程の反応は溶媒中で行われ、反応で水が生成するがなく、水の不在下で行われるために、アルコラートが水に溶解してアルカリとして作用することはなく、アルカリによる反応生成物の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の分解を防止しやすい利点がある。
【００６６】
本発明の第三工程において、上記反応を反応温度が５℃以下で行うと副生物の生成を抑え、且つ高純度で目的とする前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を結晶として得ることができることから好ましく、一方、−２０℃未満では原料や不純物が析出するため、−２０〜５℃、好ましくは−１０〜５℃で反応を行うことが好ましい。
【００６７】
かくすることにより、目的とする前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶が反応をとおして随時析出し、反応終了後、中和し、固液分離して反応液から３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を回収する。回収後、乾燥して製品とするが、必要により、洗浄、再結晶により精製を行ってもよい。なお、再結晶で用いることができる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等のアミド類等の１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。
【００６８】
更に、本発明では、前記固液分離後の母液から第三工程で副生したスルフィン酸金属塩（化合物（７））を回収する第四工程、次いで、回収したスルフィン酸金属塩（化合物（７））とハロゲンとを溶媒中で反応させて、スルホニルハライド（化合物（２））を得る第五工程を順次行うことにより、第五工程後に得られるスルホニルハライド（化合物（２））を、本発明の前記第一工程の反応原料として再使用して用いることができる。
【００６９】
＜第四工程＞
第四工程は、第三工程後の回収母液からスルフィン酸金属塩を回収する工程である。
【００７０】
第三工程後の母液は、スルフィン酸金属塩（化合物（７））を０．０５〜０．５モル／Ｌ、好ましくは０．０５〜０．２モル／Ｌ含有し、更に未反応のアルコラートを酢酸や、希塩酸で中和した後の溶液であり、酢酸ナトリウム、食塩等の中性塩等の不純物を含有するｐＨ２〜１０、好ましくはｐＨ２〜６のアルコールを主成分とする溶液である。
【００７１】
第四工程において、まず、回収母液を濃縮する工程を行う。この濃縮工程によりスルフィン酸金属塩（化合物（７））の回収率を高めることができる。母液の濃縮は、母液の５０〜９０重量％、好ましくは８０〜８５重量％を回収し、スルフィン酸金属塩（化合物（７））を０．４〜０．９モル／Ｌ、好ましくは０．６〜０．８モル／Ｌ含有する濃縮液とすることが好ましい。通常、この濃縮液はｐＨが２〜５、好ましくは３〜４となる。
【００７２】
次に、前記濃縮液にアルカリを添加し中和処理する工程を行う。この中和処理によりｐＨ６〜７とし、フリーのスルフィン酸を中和して、金属塩とする。用いることができるアルカリとしては特に制限はなく例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の常用のアルカリを用いることができる。
【００７３】
次に、前記中和処理を施した濃縮液にトルエン、キシレン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等から選ばれる有機溶媒の１種又は２種以上を添加した後、溶媒を留去する工程を行う。有機溶媒の添加量は、前記濃縮液１００重量部に対して２０〜２００重量部、好ましくは５０〜１００重量部を添加し、水分を共沸回収すると共に添加した有機溶媒と残存するアルコールを濃縮液から除去した残留物を得る。
【００７４】
次に、前記残留物にアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン等から選ばれる１種又は２種以上の溶媒を添加し、冷却下にスルフィン酸金属塩（化合物（７））を析出させ、固液分離してスルフィン酸金属塩（化合物（７））を回収する。
【００７５】
冷却温度は、５０℃以下、好ましくは−１０〜２０℃であると高純度のスルフィン酸金属塩（化合物（７））を高収率で得られることから好ましい。
【００７６】
かくすることによりスルフィン酸金属塩（化合物（７））が析出し、固液分離して溶媒から回収後、所望により、洗浄し、乾燥してスルフィン酸金属塩（化合物（７））を得る。
【００７７】
＜第五工程＞
第五工程は、下記反応式（５）
【化１５】
0004658806.tif 000016
（式中、Ｒ3、Ｍ及びＸは前記と同義。）
に示す反応に従って、第四工程で得られたスルフィン酸金属塩（化合物（７））と、ハロゲン（化合物（８））とを溶媒中で反応させて、スルホニルハライド（化合物（２））を得る工程である。
【００７８】
スルフィン酸金属塩（化合物（７））に対するハロゲン（化合物（８））の添加量は、モル比で０．８〜１．１倍モル、好ましくは０．９５〜１．０５倍モルである。この理由は、添加量が０．８倍モル未満では未反応分が多く、得られるスルホニルハライドも低収率で、低純度のものとなり、一方、１．１倍モルを超えると過剰のハロゲンが残存し、溶媒自体のハロゲン化が進行することになるため好ましくない。
【００７９】
第五工程において用いることができる溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン等の水に難溶な炭化水素等の１種又は２種以上の有機溶媒と水との混合溶媒が好ましく、特にトルエンと水の混合溶媒を用いると、反応終了後、スルホニルハライドと塩の分離が容易であることから好ましい。有機溶媒と水との混合割合は有機溶媒１００重量部に対して水２０〜２００重量部、好ましくは５０〜１００重量部である。
【００８０】
反応温度は、０〜８０℃、好ましくは０〜２０℃であり、反応時間は０．５〜１０時間、好ましくは２〜６時間である。
【００８１】
反応終了後、所望により、１０〜２０℃で、０．１〜０．５時間熟成を行うと遊離のハロゲンを低減させることができる。なお、本発明において、この熟成中に、熟成液にスルフィン酸金属塩（化合物（７））を添加し未反応の遊離のハロゲンとスルフィン酸金属塩とを更に反応させて遊離のハロゲンを低減させてもよい。
【００８２】
熟成終了後、食塩水等で洗浄を行った後、有機層を回収し、この有機層を減圧乾燥してスルホニルハライド（化合物（２））を得る。
【００８３】
かくして得られるスルホニルハライド（化合物（２））は、前記第一工程の反応原料として再使用することができ、また、このスルホニルハライド（化合物（２））を用いて前記した第一工程乃至第三工程を行うことにより高純度で、且つ高収率で３−クロロメチル−セフェム誘導体結晶（化合物（６））を製造することができる。
【００８４】
本発明の製造方法で得られる前記一般式（６）で表される３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶は、温和な条件下での長期安定性の優れたものであり、各種のセファロスポリン系抗生物質として有用な７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体に誘導することができる。
【実施例】
【００８５】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
＜第一工程＞
チアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（９））から下記反応式（６）
【化１６】
0004658806.tif 000017
に従って、アゼチジノン誘導体（化合物（１１））を製造した。
チアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（９））の濃度２８．３％トルエン溶液３２３．８ｇ（０．２１モル）を反応フラスコに仕込み、ｎ−プロピルアルコール２００ｍＬを加えた。１Ｎ塩酸３０ｍＬを２５℃以下で、ベンゼンスルホニルクロライド（化合物（１０））（７０％トルエン溶液）６３．６ｇ（１．２倍モル）を添加して、２５℃にて、８時間攪拌した。
反応終了後、反応液に、トルエン１００ｍＬ、イオン交換水１８０ｍＬを加え、有機相を分離し、常法に従って、洗浄、乾燥を行って白色結晶のアゼチジノン誘導体（化合物（１１））１１３．３ｇを得た。別途精製した標品を基準に、純度を測定すると９４．５％の純度であった。収率８５．７％
同定データ
・1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）
５．８１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．８）、５．０７（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝７．７，４．８）、６．４２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝７．７）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．２）、３．５２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．２）、７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、５．０３（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、７．２６（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｊ＝８．０）、７．８０（２Ｈ，ｔ，ｊ＝８．０）、７．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８．０）
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）
３４４８ｃｍ-1、１７７８ｃｍ-1、１７３６ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1、１２５０ｃｍ-1、１１４５ｃｍ-1 
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：５９５ｍ／ｚ
【００８６】
＜第二工程＞
第一工程で得られたアゼチジノン誘導体（化合物（１１））から下記反応式（７）
【化１７】
0004658806.tif 000018
に従って、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１２））を製造した。
第一工程で得られたアゼチジノン誘導体（化合物（１１））１９６．３ｇ（０．３３モル、純度換算；０．３１１９モル）を窒素置換した反応フラスコに仕込み、テトラヒドロフラン４０４０ｇに溶解した。次いで、酸化カルシウム５４．１ｇ（１．０モル）を仕込み、温度２５〜３０℃で塩素を吹き込んだ。塩素の所用量は２９．４ｇ（０．４１５モル）で吹き込みに約１０時間要した。反応の終点は、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１２））のピークに対して、原料のアゼチジノン誘導体（化合物（１１））のピークの面積比が１％以下となった時点を反応終点とした。
次いでロータリーエバポレーターを用いて、温度２５℃以下で、テトラヒドロフランを回収した。濃縮後の重量を３６４ｇに調節した。別途に精製した標品を元に含量をＬＣで定量すると、塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１２））４６．９％（含量１７０．７２ｇ：０．２７１モル相当；収率：８７．０％）のテトラヒドロフラン溶液が得られた。
同定データ
・1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）
５．８６（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．８）、５．００（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．８，７．５）、６．０５（１Ｈ，ｄ，ｊ＝７．５）、３．５６（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．３）、３．６２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．３）、７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、４．１７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、５．０７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．８）、５．１４（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．８）、７．２８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．８）、６．９０（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．８）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｊ＝７．９）、７．８０（２Ｈ，ｔ，ｊ＝７．９）、７．６０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝７．９）
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）
３３５９ｃｍ-1、１７８１ｃｍ-1、１７３９ｃｍ-1、１６７０ｃｍ-1、１２４７ｃｍ-1、１１４３ｃｍ-1 
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：６２９ｍ／ｚ
【００８７】
＜第三工程＞
第二工程で得られた塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１２））を含有するテトラヒドロフラン溶液から下記反応式（８）
【化１８】
0004658806.tif 000019
に従って、３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（化合物（１３））を製造した。
第二工程で合成した塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１２））を４６．９重量％含有するテトラヒドロフラン溶液３２３．３ｇ（０．２４１モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）２３２ｇを添加して希釈しＡ液とした。
ナトリウムメチラートを２８重量％含有するメタノール溶液（試薬１級）５３．７ｇを脱水メタノール３１１．５ｇで希釈して、ナトリウムメチラートを４重量％含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。
反応用四つ口フラスコに、テトラヒドロフラン６０ｇを仕込み、脱水エタノール７４０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全体量の１／８量を前記で調製した反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／８程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。次いで、Ａ液とＢ液との同時滴下を継続して行い約５時間かけて滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
反応終了後、酢酸２．３ｇを反応が終了した反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成し、３Ｇグラスフィルターで濾過し、常法に従って、洗浄、乾燥を行って３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（（化合物（１３））１０４．７ｇ（純度９４．８％、収率８４．６％）を得た。
一方でベンゼンスルフィン酸ナトリウム・２水塩を含む濾過母液１３４５．５ｇ（ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを０．２４１モル含有）を得た。
同定データ
・1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ-1、３２７１ｃｍ-1、１７７８ｃｍ-1、１７０３ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1、１２５１ｃｍ-1 
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
更に、実施例１で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶をＸ線回折装置（ＲＩＮＴ２４００、株式会社リガク製）を使用し、モノクロメータフィルターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線でＸ線回折分析を行った。そのＸ線粉末回折パターンを表１に示す。
【表１】
0004658806.tif 000020
（注）表１中のｄは格子面間隔、Ｉ／Ｉ0 はｄ＝４．１６の回折ピークに対する相対強度を示す。  次いで、第三工程後の回収母液を用いて、下記の工程を施した。
【００８８】
＜第四工程＞
第三工程後の回収母液１３００．０ｇ（塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１３）０．２３３モル含有）を４５℃で３０９．４ｇ（濃縮率；７６．２％）まで濃縮した。
前述の濃縮物に、トルエン２４０ｍＬを加えた。その後、５０％ＮａＯＨ１１．３ｇで、ｐＨ５をｐＨ７に中和した。次に、３０ｍｍＨｇ、４５℃で、２０３．５ｇに濃縮した。
次に、０℃に冷却したアセトン１４０ｍＬを加えて、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを析出させ、３Ｇグラスフィルターでろ過し、冷アセトン１７０ｍＬで３回洗浄した。その後グラスフィルターのまま、デシケータ内で真空乾燥（室温、１０ｍｍＨｇ）させ、白色結晶のベンゼンスルフィン酸ナトリウムを３１．６６ｇ得た。塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１３））から、収率を求めると、粗収率６７．９％試薬を標品としてＬＣにて、分析すると純度９５．８％、真収率６５．０％であった。（０．１５１モル）
同定データ
・1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）
７．５３〜７．６６（５Ｈ，ｍ）
・ＦＡＢ−ＭＳ
（ＮＥＧ）Ｍ−２３：１４１ｍ／ｚ
【００８９】
＜第五工程＞
第四工程で得たベンゼンスルフィン酸ナトリウム２９．３ｇ（０．１４０モル）を反応容器に量り、６５ｍＬの水で溶解した後、１０５ｍＬのトルエンを加え、温度１８〜２０℃で塩素を少量ずつ１０．３ｇ（０．１４５６モル；１．０４倍モル）まで吹き込んだ。同じ温度範囲１８〜２０℃で３０分、攪拌熟成し、有機相と水相を分離した。有機相は３％食塩水９０ｇで洗浄し、有機相を４５℃以下で減圧濃縮し、ベンゼンスルホニルクロライド溶液３２．９ｇを得た。ＧＣにて有機相中のベンゼンスルホニルクロライドを定量すると、濃度７０．７％（含有量：２４．２１ｇ、０．１３７１モル）、収率９３．９％であった。
同定データ
・ＥＩ−ＭＳ
Ｍ+ ：１７６ｍ／ｚ
【００９０】
実施例２
実施例１の第五工程で得られたベンゼンスルホニルクロライドを用いて、再び下記の第一工程〜第三工程の反応を行った。
＜第一工程＞
チアゾリンアゼチジノン誘導体（化合物（９））の濃度２８．３％トルエン溶液１４３．２ｇ（０．０９３モル）を、反応フラスコに仕込み、ｎ−プロピルアルコール１２２ｍＬを加えた。１Ｎ塩酸１４ｍＬを２０℃以下で加え、前述の前記５工程の回収ベンゼンスルホニルクロライド（化合物（１０；Ｘ＝Ｃｌ））（７０．７％トルエン溶液）２７．８７ｇ（１．２倍モル）を添加して、２５℃にて、８時間攪拌した。
反応終了後、反応液に、トルエン４５ｍＬ、イオン交換水８０ｍＬを加え、有機相を分離し、常法に従って、洗浄、乾燥を行って白色結晶の４８．９ｇのアゼチジノン誘導体（化合物（１１））を得た。別途精製した標品を基準に、純度を測定すると９５．９％の純度であった。収率８４．９％。
同定データ
・ 1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）
５．８１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．８）、５．０７（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝７．７，４．８）、６．４２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝７．７）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．２）、３．５２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．２）、７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｓ）、４．７３（１Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｓ）、１．７３（３Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、５．０３（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、７．２６（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｊ＝８．０）、７．８０（２Ｈ，ｔ，ｊ＝８．０）、７．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８．０）
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）
３４４８ｃｍ-1、１７７８ｃｍ-1、１７３６ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1、１２５０ｃｍ-1、１１４５ｃｍ-1 
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：５９５ｍ／ｚ
【００９１】
＜第二工程＞
第一工程で得られたアゼチジノン誘導体（化合物（１１））４５．２７ｇ（０．０７３モル）を窒素置換した反応フラスコに仕込み、テトラヒドロフラン９４５ｇに溶解した。次いで、酸化カルシウム１２．７ｇ（０．２３モル）を仕込み、温度２５〜３０℃で、塩素を吹き込んだ。吹き込み終点は、高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ）でチェックしながら反応を進めた。塩素の所用量は６．３０ｇ（０．０８９モル）で、吹き込みに約５時間を要した。
次いでロータリーエバポレーターを用いて、温度２５℃以下で、テトラヒドロフランを回収した。濃縮後の重量を８２ｇに調製した。別途に精製した標品を元に含量をＬＣで定量すると、塩素化アゼチジノン誘導体（ＭＷ：６２９．１４）（化合物（１２））４８．４％（含量３９．６９ｇ：０．０６３１モル相当；収率８６．４％）のテトラヒドロフラン溶液が得られた。
同定データ
・1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）
５．８６（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．８）、５．００（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．８，７．５）、６．０５（１Ｈ，ｄ，ｊ＝７．５）、３．５６（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．３）、３．６２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．３）、７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ）、４．００（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、４．１７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１２．１）、５．０７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．８）、５．１４（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．８）、７．２８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．８）、６．９０（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．８）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｊ＝７．９）、７．８０（２Ｈ，ｔ，ｊ＝７．９）、７．６０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝７．９）
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）
３３５９ｃｍ-1、１７８１ｃｍ-1、１７３９ｃｍ-1、１６７０ｃｍ-1、１２４７ｃｍ-1、１１４３ｃｍ-1 
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：６２９ｍ／ｚ
【００９２】
＜第三工程＞
第二工程で合成した塩素化アゼチジノン誘導体（化合物（１２））のテトラヒドロフラン溶液（濃度４８．４％）６７．５９ｇ（０．０５２モル）を窒素置換した滴下ロートに仕込み、脱水メタノール（関東化学試薬）５０ｇを添加し希釈しＡ液とした。
ナトリウムメチラートを２８重量％含有するメタノール溶液（試薬１級）１１．５ｇを脱水メタノール６７．２ｇで希釈して、ナトリウムメチラートを４重量％含有するメタノール溶液を調製しＢ液とした。
反応用フラスコに、テトラヒドロフラン１３ｇを仕込み、脱水エタノール１６０ｍＬを仕込み、−２〜２℃に冷却した。冷却した反応用溶媒の入った四つ口フラスコに、前記Ａ液の全体量の１／８量を前記で調製した反応溶媒に仕込んだ（ｐＨ４）。次いで、反応系の温度を−２〜２℃の間を維持しながら、前記Ａ液とＢ液とを同時に滴下した。Ｂ液を約１／８程度滴下すると反応液の白濁が始まり、白色結晶を含むスラリーとなった。次いで、Ａ液とＢ液との同時滴下を継続して行い約４時間かけて滴下を終了した（ｐＨ７〜８）。滴下終了後、更に、攪拌下に０℃で０．２５時間反応を行った。
反応終了後、酢酸０．４６ｇを反応が終了した反応液に添加し中和した。なお、中和後の反応系のｐＨは４〜５であった。中和処理後、更に、そのまま−２〜２℃で０．５時間攪拌下に熟成し、３Ｇグラスフィルターで濾過し、常法に従って、洗浄、乾燥を行って３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（１３））２２．５ｇ（純度９４．６％、収率８４．０％）を得た。
同定データ
・1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ-1、３２７１ｃｍ-1、１７７８ｃｍ-1、１７０３ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1、１２５１ｃｍ-1 
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
更に、実施例２で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶をＸ線回折装置（ＲＩＮＴ２４００、株式会社リガク製）を使用し、モノクロメータフィルターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線でＸ線回折分析を行った。そのＸ線粉末回折パターンを表２に示す。
【表２】
0004658806.tif 000021
（注）表２中のｄは格子面間隔、Ｉ／Ｉ0 はｄ＝４．１６の回折ピークに対する相対強度を示す。
【００９３】
実施例３
＜第一工程・第二工程・第三工程＞
第二工程でテトラヒドロフランに代えてジオキサンを用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（１３））１０３．６ｇ、純度（９４．６％、収率８３．５％）を得た。
一方でベンゼンスルフィン酸ナトリウムを含む濾過母液１３４７．０ｇ（ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを０．２４１モル含有）を得た。
【００９４】
＜第四工程・第五工程＞
更に、上記のベンゼンスルフィン酸ナトリウムを含む濾過母液１３０２.３ｇを用いて実施例１と同様に第四工程及び第五工程を実施し、ベンゼンスルホニルクロライド溶液３４．８ｇを得た。ＧＣにて有機相中のベンゼンスルホニルクロライドを定量すると、濃度６８．８％（含有量：３３．４ｇ、０．１３０１モル）、収率９２．８％であった。
【００９５】
実施例４
＜第一工程・第二工程・第三工程＞
実施例３の第五工程で得られたベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例２と同様に第一工程〜第三工程を実施し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（１３））２２．５８ｇ（純度（９４．４）％、収率（８４．２）％）を得た。
【００９６】
実施例５
＜第一工程・第二工程・第三工程＞
第一工程のベンゼンスルホニルクロライドに代えてベンゼンスルホニルブロマイドを用いた以外は、実施例１と同様に第一工程〜第三工程を実施し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（１３））１０４．７ｇ（純度（９４．７）％、収率（８４．５）％）を得た。
一方でベンゼンスルフィン酸ナトリウムを含む濾過母液１３６１．２ｇ（ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを０．２４１モル含有）を得た。
【００９７】
＜第四工程・第五工程＞
更に、上記のベンゼンスルフィン酸ナトリウムを含む濾過母液１３１６．０ｇを用い、第五工程で塩素に代えて臭素を用いた以外は実施例１と同様に第四工程及び第五工程を実施し、ベンゼンスルホニルブロマイド溶液３６．０ｇを得た。ＧＣにて有機相中のベンゼンスルホニルブロマイドを定量すると、濃度８１．３％（含有量：（２９．２７）ｇ、（０．１３３）モル）、収率９４．４％であった。
同定データ
・1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５９〜８．０２（５Ｈ，ｍ）
・ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）
３０６７ｃｍ-1、１５７９ｃｍ-1、１３６５ｃｍ-1、１１６８ｃｍ-1、５６６ｃｍ-1 
・ＥＩ−ＭＳ
Ｍ+ ：２２０ｍ／ｚ
【００９８】
実施例６
＜第一工程・第二工程・第三工程＞
実施例５の第五工程で得られたベンゼンスルホニルブロマイドを用いて、実施例４と同様に第一工程〜第三工程を実施し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（１３））２２．８２ｇ（純度（９４．０）％、収率（８４．６）％）を得た。
【００９９】
実施例７
＜第一工程・第二工程・第三工程＞
第二工程でテトラヒドロフランの代わりにイソプロピルエーテルを用い、酸化カルシウムをプロピレンオキシドに変えた以外は、実施例１と同様に反応を行い３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（１３））１０４．０ｇ（純度（９４．６）％、収率（８３．８）％）を得た。
一方でベンゼンスルフィン酸ナトリウムを含む濾過母液１３６５．８ｇ（ベンゼンスルフィン酸ナトリウムを（０．２４１）モル含有）を得た。
【０１００】
＜第四工程・第五工程＞
更に、上記のベンゼンスルフィン酸ナトリウムを含む濾過母液１３２０.５ｇを用いて実施例５と同様に第四工程及び第五工程を実施し、ベンゼンスルホニルブロマイド溶液３９．３ｇを得た。ＧＣにて有機相中のベンゼンスルホニルブロマイドを定量すると、濃度７３．７％（含有量：（２８．９６）ｇ、（０．１３１）モル）、収率９３．４％であった。
【０１０１】
実施例８
＜第一工程・第二工程・第三工程＞
実施例７の第五工程で得られたベンゼンスルホニルブロマイドを用いて、実施例６と同様に第一工程〜第三工程を実施し３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶（化合物（１３））２２．６２ｇ（純度（９４．０）％、収率（８４．０）％）を得た。
【０１０２】
比較例１
実施例１の第一工程〜第二工程と同様に合成した塩素化アゼチジノン誘導体７１．４８ｇ（０．１０４モル）を窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド６４０ｍＬに溶解して、−３０℃に冷却した。次いで−３０〜−２０℃で２８％アンモニア水１７．７６ｇ（０．２９２モル；２．８倍モル）を少量づつ滴下した。滴下後に−３０〜−２０℃で１時間熟成した。
反応終了後、反応液に５％塩酸を加えてｐＨを４〜５に調製した後、酢酸エチル１．９２Ｌを加え、０℃で有機相を分離した。次いで、分離した有機層を飽和食塩水で２回洗い、更に、この有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水した。
次に、この脱水後の有機層を減圧下に濃縮し、油状の３−クロロメチル−３−セフェム誘導体（化合物（１３））３８．０ｇ（純度９３．３ｇ、収率７０．７％）を得た。
同定データ
・1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）
３．４１（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、３．５９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１８．５）、４．９２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝４．９）、５．８２（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｊ＝４．９，９．３）、６．１２（１Ｈ，ｄ，ｊ＝９．３）、３．５８（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、３．６７（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１６．１）、７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、４．５０（１Ｈ，ｄ，ｊ＝１１．９）、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、６．８８（２Ｈ，ｄ，ｊ＝８．６）、３．８０（３Ｈ，ｓ）
・ＦＴ−ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）
３４４９ｃｍ-1、３２７１ｃｍ-1、１７７８ｃｍ-1、１７０３ｃｍ-1、１６４５ｃｍ-1、１２５１ｃｍ-1 
・ＦＡＢ−ＭＳ
Ｍ＋１：４８７ｍ／ｚ
【０１０３】
＜安定性試験＞
実施例１〜８及び比較例１で得られた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体各５ｇを密閉したビーカーに入れ、２５℃に設定した恒温室に３０日間放置した。
３０日放置後の各３−クロロメチル−３−セフェム誘導体について、その純度を再び測定した。その結果を表３に示した。
【表３】
0004658806.tif 000022
表３の結果より、本発明の製造方法で得られる３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶は、温和な条件下での長期安定性に優れたものである。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明の製造方法によれば、セファロスポリン系の各種抗生物質の合成中間体として有用な３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の結晶を第一工程乃至第三工程の一連の工程をとおして高収率で、且つ高純度で得ることができ、また、反応中に副生するスルフィン酸金属塩を再使用し、該スルフィン酸金属塩から得られるスルホニルハライドを第一工程の反応原料として用いても３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶を高収率で、且つ高純度で得ることができる。
従って、本発明の一連の工程は、長期安定性の優れた３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の工業的な製造方法として有利に使用することができる。