(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）液状又は６０℃未満の融点を有し、３５〜３７℃で融解する共融混合物を形成するマクロゴールグリセリド及びポリエチレングリコールヒドロキシステアレートからなる両親媒性マトリックスであって、活性成分が前記両親媒性マトリックスに対して少なくとも一部は可溶であり及び／または分散され及び／または包埋され、あるいは溶媒に予め可溶化もしくは懸濁されたマクロゴールグリセリド及びポリエチレングリコールヒドロキシステアレートで顆粒化される両親媒性マトリックスと；
（ｂ）前記両親媒性マトリックスと相溶性であり、かつ前記両親媒性マトリックスに均一に可溶化し及び／または分散することができる表面活性剤と；
（ｃ）両親媒性マトリックスに分散又は添加することができるシクロデキストリンをベースとする成分と；
（ｄ）両親媒性マトリックスが分散され、かつ活性成分の一部をそれに分散することができる親水性マトリックスと；
（ｅ）任意の他の賦形薬とを含有する放出能制御型経口医薬組成物。
【請求項２】
前記表面活性剤が、ホスファチド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルジエタノールアミン、スフィンゴミエリ、陰イオンおよび非イオン乳化ワックス、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、コール酸、ポロキサマー、スルホコハク酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記シクロデキストリンが、α−β−γシクロデキストリン、ヒドロキシエチルシクロデキストリン、メチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンを含む請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリマーが、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）を含む請求項１〜３の何れかに記載の組成物。
【請求項５】
前記活性成分が、ミニ錠剤、顆粒剤または微粒剤の形態で、両親媒性マトリックスに一部存在し、かつシクロデキストリン上に一部添加される請求項１〜４の何れかに記載の組成物。
【請求項６】
前記両親媒性マトリックスが、ヒドロゲルからなる親水性マトリックスに添加される請求項１〜５の何れかに記載の組成物。
【請求項７】
前記ヒドロゲルが、アクリルもしくはメタクリルポリマーまたはコポリマー、アルキルビニルポリマー、セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖類、アルジネート、ペクチン、デンプンおよび誘導体、天然および合成ゴム、ポリカルボフィル、キトサンを含む請求項１〜６の何れかに記載の組成物。
【請求項８】
セルロース誘導体および／またはメタクリル酸ポリマーの胃溶解性または胃に対して耐性のコーティングを含む請求項１〜７の何れかに記載の組成物。
【請求項９】
前記活性成分が、抗腫瘍薬および免疫調節薬、細胞増殖抑制治療に使用される解毒性化合物、抗炎症薬、鎮痛薬および抗リウマチ薬、骨疾患の治療に使用される薬物、鎮咳薬、全身性抗ヒスタミン薬、制吐薬、鎮吐薬、止瀉薬、経口糖尿病薬、瀉下薬、抗高血圧薬、ＡＣＥ阻害薬、β遮断薬および冠拡張薬、カルシウム拮抗薬、抗パーキンソン病薬、腸管抗炎症薬、抗不安薬、抗てんかん薬、α遮断薬、利尿薬、抗高脂血症薬、５ＨＴ１選択的拮抗薬、抗コリン薬、痙直緩和薬、抗うつ薬、抗生物質から選択される治療分類に属する請求項１〜８の何れかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性成分が、エトポシド、ホリナートカルシウム、メトトレキセート、シクロホスファミド、プロカルバジン、フルオロウラシル、イダルビシン、グリピジド、グリベンクラミド、フルタミド、ニメスリド、ピロキシカム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ガバペンチン、５−アミノサルチル酸、ブデソニド、メトホルミン、メサラミンから選択される請求項１〜９の何れかに記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９の何れかに記載の組成物を製造する方法であって、
（ａ）前記マクロゴールグリセリド及びポリエチレングリコールヒドロキシステアレートからなる両親媒性マトリックスに表面活性剤を添加して、均一溶液または分散液を得る工程；
（ｂ）１種または複数種の活性成分を可溶化、懸濁、分散し、完全にまたは一部包埋する工程；
（ｃ）シクロデキストリンを添加するか、あるいはシクロデキストリンで顆粒化または分散する工程；
（ｄ）親水性マトリックスを添加する工程；
（ｅ）任意に、賦形薬を添加する工程；
（ｆ）任意に、セルロース誘導体またはメタクリルポリマーでフィルムコーティングする工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性マトリックス中に添加される、適切に配合された両親媒性マトリックスに可溶化、懸濁または包埋された１種または複数種の活性成分を含有する、放出能改良型（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）の経口医薬組成物に関し、異なる放出プロファイルを提供する。本発明の組成物は、毎日繰り返し投与する必要がある、または胃腸の特定の部位で保持し、放出しなければならない薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ性能を調節することができる。
【０００２】
両親媒性マトリックス系中で、他の界面活性剤、シクロデキストリンおよび／またはポリマーおよび適切な技術的性質を有する薬剤形態を得るために使用される他の賦形薬と薬物を配合することによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度を高めかつ調節し、活性成分の即時放出を達成することができる。さらに両親媒性系によって、製剤において異なる化学的−物理的特性を有する活性成分の均一な分布が得られる（新油性および親水性薬物）。両親媒性マトリックスは、生体体液と接触すると膨潤する親水性マトリックス系中に加えると、一定速度での活性成分の均一な放出を調節することでき、適切な放出キネティクスを提供することができる。
【０００３】
放出能改良型の本発明の組成物は、鎮痛薬，抗炎症薬，抗腫瘍薬，免疫調節薬，制吐薬，抗糖尿病薬，強心薬，催眠薬，精神安定薬，抗ヒスタミン薬の治療分類に属する活性成分を含有し得る。
【背景技術】
【０００４】
徐放放出型，遅延放出型，延長放出型，制御放出型等の放出能を改良したタイプの製剤は、様々な公知の技術によって製造することができる。
【０００５】
不活性マトリックスの使用：その主な構造成分が、生体体液に対する親和性が乏しい高い親油性の材料であり、前記体液の浸透に対していくらかの耐性を提供する。
【０００６】
親水性マトリックスの使用：その系がゲルを形成し、徐々に膨潤する傾向があるため、その構造成分が、生体体液における湿潤および可溶化に対する著しい耐性を提供する。
【０００７】
腐敗分解性および／または生分解性マトリックスの使用：使用されるポリマーおよび材料が徐々に、特定の生体部位で代謝および／または生理的分解される。
【０００８】
混合マトリックスの使用；不活性親油性マトリックスを親水性系または３−マトリックス系、つまり親水性−両親媒性−親油性マトリックスと共に使用することを含み、異なる放出キネティクスを有する、異なる相互作用が起こる。
【０００９】
しかし、上記のすべての手順は、いくつかの欠点および不利点を有する。
不活性マトリックスは一般に、非線形であり指数関数的な活性成分の放出キネティクスを提供する。
【００１０】
親水性マトリックスは、初めは直線的な溶解プロファイルを有し、次にいくらかの部分の活性成分が放出された後、放出の直線性からずれる。
【００１１】
腐敗分解性および／または生分解性マトリックスは、薬物を一定に放出するために理想的な酵素および／または生物学的環境を必要とする。
【００１２】
混合マトリックスは、親油性，両親媒性および親水性マトリックスを組み合わせた、適切に混合された、親油性および親水性マトリックスからなる。改良された放出に関して進歩はあるが、それらは、薬物の制限放出ならびに薬物が放出された後の胃腸管内での均一な吸収を改善かつ保障することができる物質を含有しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
胃腸において局所的活性または全身的活性を有する薬物の放出能改良型製剤が必要とされる場合、放出の制御は、投与後すぐ最初の時点から確実にしなければならない。やがては幾分か均一な活性成分の放出範囲も必要であるが、ある量の活性成分が放出された後に、局所的および全身的両方の薬物の迅速な活性が確実となるのは、それがマイクロエマルションとして、可溶化型または複合型として存在するためである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、適切に配合され、続いて表面親水性のマトリックスに包埋される、特定の両親媒性マトリックスを単一または複合で組み合わせることによって、本発明に従って達成される。本発明らは、親油性マトリックスを考慮に入れていなかった。表面に存在する薬物の量のいずれかの迅速開始段階（ｆａｓｔ  ｏｎｓｅｔ  ｐｈａｓｅ）を均衡させるために、製剤が系の有効性を失うことなく均一に吸収される能力を含む、その系からのすべての放出段階を均一に調節するために、両親媒性マトリックスを適切に選択し、配合した。
【００１５】
特に、放出能改良型の本発明の医薬組成物は：
１．液状であるか、または６０℃未満の融点を有し、３５〜３７℃で融解する共融混合物をおそらく形成する、両親媒性化合物からなるマトリックスであって、その活性成分がそれに少なくとも一部可溶性であり、かつ／または分散され、かつ／または包埋され、または溶媒（好ましくは水）に予め可溶化もしくは懸濁された両親媒性化合物で顆粒化されるマトリックス；
２．両親媒性マトリックスと相溶性であり、かつその中に均一に可溶化され、かつ／または分散することができる表面作用成分；
３．液状、半固形または固形状態を得るために、表面活性化両親媒性マトリックスに分散することができる、または次に、表面活性化されている、またはされていない両親媒性マトリックス上に添加することができる、シクロデキストリンおよび／またはポリマーをベースとする成分；
４．複合の両親媒性マトリックスがそれに分散され、かつ活性成分の一部をそれに分散することができる、親水性マトリックス；
５．任意の他の賦形剤；
を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の組成物は、以下の工程を含む方法で得ることができる。
（ａ）両親媒性マトリックスに界面活性剤を添加して、均一溶液または分散液が得られる工程；
（ｂ）１種または複数種の活性成分を可溶化、懸濁、分散し、完全にまたは一部包埋する工程；
（ｃ）シクロデキストリンおよび／またはポリマーを添加するか、あるいはシクロデキストリンおよび／またはポリマーで顆粒化または分散する工程；
（ｄ）親水性マトリックスを添加する工程；
（ｅ）任意に、賦形剤を添加する工程；
（ｆ）任意に、セルロース誘導体またはメタクリルポリマーでフィルムコーティングする工程；
特に、本発明の工程（ａ）においては、表面活性化両親媒性マトリックスを調製する。最初に、いずれかの両親媒性半固形賦形剤またはその混合物を、６０℃を超える温度で融解するか、または溶媒（好ましくは水）に可溶化もしくは懸濁して、均一溶液および／または分散液が得られる。それは温度範囲３５℃〜３７℃（体温）で共融性を有するため、再び室温で半固形または固形となるか、または顆粒化系として使用することができる。その後、融解すると液体となる、または既に室温で液体である前記賦形剤に、界面活性剤を添加して、均一分散液が得られる。
【００１７】
また、工程（ｂ）において、工程（ａ）からの表面活性化両親媒性マトリックスに、活性成分を可溶化、分散および／または包埋し、均一溶液および／または分散液および／または顆粒が得られる。
【００１８】
工程（ｃ）において、均一な分散液が得られるまで、工程（ｂ）からの系に、異なる量のシクロデキストリンおよび／またはポリマーを添加する。代替方法として、工程（ｂ）からの系を、シクロデキストリンおよび／またはポリマーおよび／またはそれらの混合物上に添加して、良好な易流動性および／または錠剤化特性を有する粉末、微粒または顆粒が得られる。
【００１９】
工程（ｄ）において、水（ヒドロゲル）の存在下で著しい膨潤を生じる１種または複数種の親水性賦形剤を添加してもよい。
【００２０】
工程（ｅ）において、カプセル，錠剤，顆粒剤，微粒剤，ミニ錠剤，サッシェの製造に関して、液状または半固形製剤を固形に転換するために、異なる機能を有する賦形剤、例えば、シリカ，セルロース，デンプン，糖，ポリビニルピロリドン，メタクリレート，流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ），凝集防止剤，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸，タルクなどの潤滑剤を添加してもよい。
【００２１】
本発明において使用される両親媒性化合物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）などのグリコールアルキルエーテル、モノ・ジ若しくはトリグリセリドと、ポリエチレングリコールと脂肪酸のモノおよびジエステルとの混合物（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３）からなるマクロゴールグリセリド，ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート（ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５）を含む。
【００２２】
本発明において使用される界面活性剤は、ホスファチドおよびレシチン（ホスファチジルコリン，ホスファチジルジエタノールアミン，スフィンゴミエリン）、陰イオンおよび非イオン乳化ワックス，ラウリル硫酸ナトリウム，ドデシル硫酸ナトリウム，ポリソルベート，コール酸，ポロキサマー，スルホコハク酸ナトリウム，ラウリルサルコシンナトリウム，スルホコハク酸ジオクチルナトリウムを含む。
【００２３】
本発明で使用されるシクロデキストリンおよびポリマーは、α−β−γシクロデキストリン，ヒドロキシエチルシクロデキストリン，メチルシクロデキストリン，ヒドロキシプロピルシクロデキストリン，クロスカルメロースナトリウム（Ａｃｄｉｓｏｌ），架橋ポリビニルピロリドン，アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）（ＩＲＰ８８）を含む。
【００２４】
親水性マトリックスは、無水物状態から水和物状態へと変化した際に分子緩和が起こり、このため、ポリマー鎖の極性基によって多数の水分子が配位するために、系の体積，障害および重量が顕著に増大するヒドロゲル等の賦形薬からなる。本発明で使用されるヒドロゲルは、アクリルもしくはメタクリルポリマーまたはコポリマー,アルキルビニルポリマー，ヒドロキシアルキルセルロース，カルボキシアルキルセルロース，多糖類，アルジネート，ペクチン，デンプンおよび誘導体，天然および合成ゴム，ポリカルボフィル，キトサンから選択される物質を含む。
【００２５】
本発明の一般手順に従って、両親媒性マトリックスは、６０℃を超える温度で可溶性または融解する混合物の形で最初に調製され、かつ／または１種または複数種の両親媒性物質を含有する溶媒（好ましくは水）に可溶化され、かつ／または分散され、１種または複数種の界面活性剤が添加される。界面活性剤の量は通常、１０％ｗ／ｗを超えず、最適量は０．１％〜５％の範囲である。
【００２６】
この混合物には、１０％までの量、０．１％〜２．５％の最適量でシクロデキストリンまたはポリマーが添加され、均一分散液が得られる。
【００２７】
活性成分は、濃度範囲０．１％〜５０％、好ましくは０．１％〜４．９％までこの系に溶解され、かつ／または分散され、かつ／または顆粒化される。
【００２８】
代替方法として、液状または半固形の両親媒性マトリックスを顆粒化成分として使用することができる。融解または溶媒（好ましくは水）に可溶化および／または分散すると、界面活性剤，デキストリン，ポリマーおよび可溶化もしくは分散もしくは顆粒化された活性成分の一部を含有するこのマトリックスを、活性成分の残りを既に含有するかなりの量のポリマーおよび／またはシクロデキストリンに添加し、その結果、親水性マトリックスを添加して、または通常重量比９９．５：０．５〜０．５：９９．５（両親媒性マトリックス：親水性マトリックス）の異なる粘度値を有する親水性マトリックスと、シリカ，微結晶性セルロース，デンプン，潤滑剤などの適切なアジュバントとの混合物を添加して、その後にすぐ配合することができる固形組成物が得られる。その半固形マトリックスを冷却し、ならびに押出しおよび顆粒化にかけて製剤の圧縮を促進し、加工が容易な顆粒剤または微粒剤が得られる。最終の薬剤形態は、顆粒化賦形剤を用いた乾式または湿式顆粒化によって形成することができる。
【００２９】
そのカプセル、微粒剤および／または錠剤を、従来のコーティングプロセスにかけて、セルロースおよびメタクリルポリマーで胃溶解性皮膜または胃保護（ｇａｓｔｒｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）皮膜を形成することができる。
【００３０】
本発明に従って従来法で配合することができる活性成分としては、以下のようなものを含む。
【００３１】
１．抗腫瘍薬および免疫調節薬
例えば：シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、メトトレキセート、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、テガフール、エトポシド、イダルビシン、プロカルバジン、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、トポテカン、トレチノイン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、タモキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、レバミゾール、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェティル、タクロリムス、ドキソルビシン、エピルビシン、ダカルバジン、パクリタキセル、ダウノルビシン；
２．細胞増殖抑制治療に用いられる解毒性化合物
例えば：ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、葉酸；
３．抗炎症薬、鎮痛薬および抗リウマチ薬
例えば；アセトアミノフェノン、フェナセチン、サリチル酸ナトリウム、アセメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザク、インドメタシン、プログルメタシン、スリンダク、シノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、フルプロフェン（ｆｕｒｐｒｏｆｅｎｅ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、メフェナム酸、ニフルム酸、アムトールメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ  ｇｕａｃｉｌ）、ナブメトン、ニメスリド、エトドラク、グルコサミンおよびその塩；
４．骨疾患の治療に用いられる薬物
例えば：アレドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、リセドロネート；
５．鎮咳薬
例えば：デキストロメトルファン、リン酸コデイン、レボドロプロピジン（ｌｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ）；
６．全身性抗ヒスタミン薬
例えば：メキタジン、プロメタジン、セチリジン、オキサトミド、アクリバスタチン（ａｃｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フェキソフェナジン、ケトチフェン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン；
７．制吐薬、鎮吐薬
例えば：ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、プロクロルペラジン；
８．止瀉薬
例えば、ロペラミド；
９．経口糖尿病薬
例えば：メトホルミン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソールアミド（ｇｌｙｓｏｌａｍｉｄｅ）；
１０．瀉下薬
例えば：ビサコジル、ピコスルファートナトリウム；
１１．抗高血圧薬、ＡＣＥ阻害薬、β遮断薬、抗不整脈薬および冠拡張薬
例えば：カプトプリル、ラベタロール、アテノロール、プロパフェノンイソソルビドモノ−ジニトレート、カルベジロール；
１２．カルシウム拮抗薬
例えば：ニフェジピン、ニカルジピン、ジルチアゼム、ベラパミル；
１３．抗パーキンソン病薬
例えば：ペルゴリド、カルビドパ、レボドパ；
１４．腸管抗炎症薬
例えば：オルサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデソニド、シクレソニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾン；
１５．抗不安薬
例えば：クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、ミダゾラム、アルプラゾラム、ドナゼパム（ｄｏｎａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム；
１６．抗てんかん薬
例えば：バルプロエート、カルバマゼピン、フェニトイン、ガバペンチン、チアガビン、ラモトリジン、トピラメート、ビペリデン、ボルナプリン（ｂｏｒｎａｐｒｉｎｅ）、メチキセン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル；
１７．α遮断薬
例えば：ドキサゾシン、テラゾシン、ウラピジル；
１８．利尿薬
例えば：クロルタリドン、フェンキゾン（ｆｅｎｑｕｉｚｏｎｅ）、インダパミド、メトラゾン、キシパミド（ｘｉｐａｍｉｄｅ）、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トレサミド（ｔｏｒｅｓａｍｉｄｅ）、エトゾリン；
１９．抗高脂血症薬
例えば：アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン；
２０．５ＨＴ１選択的拮抗薬
例えば：リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ピゾチフェン；
２１．抗コリン作用薬
例えば：臭化シメトロピウム（ｃｉｍｅｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、臭化オチロニウム（ｏｔｉｌｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、臭化プリフィニウム、臭化ブチルスコポラミン；
２２．痙直緩和薬
例えば、メベベリン、ロシベリン（ｒｏｃｉｖｅｒｉｎｅ）、トリメブチン；
２３．抗鬱薬
例えば：パロキセチン、フルボキサミン、フルオキセチン、セルトラリン、ミルタザピン；
２４．抗生物質
例えば：セファドロキシル、オフロキサシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、セファクロル、アンピシリン、セフラジン、ドキサシリン（ｄｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、セフロキシムアキセチル、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、クラリスロマイシン、ノルフロキサシン；
２５．血液作用薬
例えば：ブロメライン；
溶解特性に関する限り、これらの製剤は、水または水性液体と接触させると、得られる系の分散液、可溶化および／またはエマルションに存在する活性成分の改良放出、遅延放出が起こる。両親媒性構造中に存在する界面活性剤、シクロデキストリンおよびポリマーは、系の湿潤性および制限範囲内での活性成分の溶液中での均一な放出に有利に働き、このため胃腸管内で連続的に、徐々に吸収する、または徐々に局所的に放出するのを促進する。
【００３２】
以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００３３】
温度範囲５５℃〜６５℃で適切に融解され、維持された４５ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４と５ｇのｓｏｌｕｔｏｌＨＳ１５との混合物に、５０ｇのフルタミドを懸濁する。
【００３４】
造粒機／ホモジナイザーに７５０ｇのフルタミドを装入し、上記で調製した熱い混合物をそれに添加する。５ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのβ−シクロデキストリンを含有する水溶液／懸濁液で、その混合物をさらに顆粒化して均一な顆粒が得られる。５ｇのクロスポビドンおよび８０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（親水性マトリックス）を連続して造粒機に加える。
【００３５】
成分を混合して、マトリックスの均一な分散液とし、次いで１００ｇの微結晶性セルロース，５ｇのステアリン酸マグネシウム，５ｇのタルクおよび１０ｇのコロイドシリカを連続して添加する。
【００３６】
１錠当たり活性成分７５０ｍｇが投与されるように、最終混合物を単位重量１０７０ｍｇ／錠に錠剤化する。
【００３７】
次いで、得られた錠剤をエチルセルロースおよび可塑剤でフィルムコーティングする。
得られた錠剤を、疑似胃液中および／または腸管環境における溶解試験にかけ、その結果、以下の放出プロファイルが見られた。
【００３８】
６０分後に３０％以下、１８０分後に６０％以下、５時間後に８０％以下の放出。
【実施例２】
【００３９】
４５ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を温度範囲５５℃〜６５℃で融解し、維持した。少なくとも５分間、強く攪拌しながら、１５ｇのＴｒａｎｓｃｕｔｏをこのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４に添加する。その攪拌された混合物に、５ｇのスルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよび１０ｇのβ−シクロデキストリンを添加する。
【００４０】
７５ｇのホリナートカルシウムを造粒機／ホモジナイザーに装入し、上記で得られた熱い混合物をそれに添加する。その混合物を均一に顆粒化し、次いで、１００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（親水性マトリックス）および５０ｍｇのポリカルボフィル５０を造粒機に加える。成分を混合してマトリックスの均一な分散液とし、次いで、２１０ｇのＰｒｏｓｏｌｖ、５ｇのステアリン酸マグネシウムおよび５ｇのコロイドシリカを連続して加える。
【００４１】
１錠当たり活性成分７５ｍｇが投与されるように、最終混合物を単位重量５１０ｍｇ／錠に錠剤化する。
【００４２】
次いで、得られた錠剤をエチルセルロースおよび可塑剤でフィルムコーティングする。
その錠剤を、胃液中および／または擬似腸管環境における溶解試験にかけ、その結果、以下の放出プロファイルが見られた。
【００４３】
６０分後に２５％以下、１８０分後に５０％以下、５時間後に７０％以下の放出。
【実施例３】
【００４４】
２５ｇの５−ＦＵ（フルオロウラシル）を、１５ｇのＴｒａｎｓｃｕｔｏｌおよび５ｇのレシチンと懸濁し、分散（ｉｍｐａｓｔａｔｉ）する。２２５ｇの５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）を造粒機／ホモジナイザーに装入し、上記で調製された混合物をそれに加える。その混合物を、５０ｇのポリビニルピロリドンを含有する水溶液でさらに顆粒化し、均一な顆粒が得られる。１５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（親水性マトリックス）を造粒機に加える。成分を混合してマトリックスの均一な分散液とし、次いで１３０ｇの微結晶性セルロース、５ｇのステアリン酸マグネシウム、５ｇのタルクを連続して加える。
【００４５】
１錠当たり２５０ｍｇの活性成分が投与されるように、最終混合物を単位重量６１０ｍｇ／錠に錠剤化する。
【００４６】
次いで、得られた錠剤を、アセトフタル酸セルロースまたはポリメタクリレートおよび可塑剤でフィルムコーティングし、胃に対する耐性（ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を確実にし、活性成分の胃内での放出を防ぐ。
【００４７】
その錠剤を、胃液中および／または擬似腸管環境における溶解試験にかけ、その結果、以下の放出プロファイルが見られた。
【００４８】
胃液中で１２０分後に０％、腸液中で６０分後に２５％以下、１８０分後に５０％以下、６時間後に８０％以下の放出。
【実施例４】
【００４９】
９００ｇのガバペンチンを造粒機／ホモジナイザーに装入し、５０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１４と、５ｇのＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５と、５ｇのＡｃｄｉｓｏｌとの懸濁液を含有する融解混合物をそれに加える。その混合物をさらに、５ｇのラウリル硫酸ナトリウム及び２５ｇのβ−シクロデキストリンを含有する水溶液／懸濁液で顆粒化して、均一な顆粒が得られる。１１０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（親水性マトリックス）を造粒機に加える。成分を混合してマトリックスの均一な分散液とし、次いで９０ｇのＰｒｏｓｏｌｖ、５ｇのステアリン酸マグネシウム、５ｇのタルクおよび１０ｇのコロイドシリカを連続して加える。
【００５０】
１錠当たり９００ｍｇの活性成分が投与されるように、最終混合物を単位重量１２１０ｍｇ／錠に錠剤化する。
【００５１】
次いで、得られた錠剤をエチルセルロースおよび可塑剤でフィルムコーティングする。
その錠剤を、胃液中および／または擬似腸管環境における溶解試験にかけ、その結果、以下の放出プロファイルが見られた。
【００５２】
６０分後に３０％以下、１８０分後に６０％以下、５時間後に８０％以下の放出。
【実施例５】
【００５３】
８５０ｇのメトホルミンを造粒機／ホモジナイザーに装入し、５０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、５ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび５ｇのＡｃｄｉｓｏｌの懸濁液を含有する融解混合物をそれに加える。その混合物をさらに、５０ｇのポリビニルピロリドンを含有する水溶液で顆粒化して均一な顆粒が得られる。１００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（親水性マトリックス）および５０ｇのポリカルボフィルを連続して同じ造粒機に加える。成分を混合してマトリックスの均一な分散液とし、次いで、９０ｇのＰｒｏｓｏｌｖ、５ｇのステアリン酸マグネシウム、５ｇのコロイドシリカを連続して加える。
【００５４】
１錠当たり活性成分８５０ｍｇが投与されるように、最終混合物を単位重量１２００ｍｇ／錠に錠剤化する。
【００５５】
次いで、得られた錠剤をエチルセルロースおよび可塑剤でフィルムコーティングする。
その錠剤を、胃液中および／または擬似腸管環境における溶解試験にかけ、その結果、以下の放出プロファイル：６０分後に２５％以下、１８０分後に５５％以下、６時間後に８０％以下の放出が示された。
【００５６】
メトホルミンに関する限り、図１および２における以下の画像から、改良放出型の錠剤に対して本来のそのままの剤形で健康な被験者６名に投与した後の薬物動態学的結果が示された。利用可能な未加工データでも示されているように、ＭＲＴとＴｍａｘデータには有意な差異がある。
【実施例６】
【００５７】
１５ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を温度範囲５５℃〜６５℃で融解し、維持した。少なくとも５分間、強く攪拌しながら、１．５ｇのＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５をそれに添加する。その攪拌された混合物に、１．５ｇのスルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよび１ｇのβ−シクロデキストリンを添加する。
【００５８】
１０ｇのグリピジドを造粒機／ホモジナイザーに装入し、上記で得られた熱い混合物をそれに加える。その混合物を顆粒化して均一な混合物が得られる。次いで、５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、１０ｇのポリカルボフィルおよび１７ｇのβ−シクロデキストリンを造粒機に加える。成分を混合してマトリックスの均一な分散液とし、次いで９０ｇの微結晶性セルロース、５０ｇのＰｒｏｓｏｌｖ、５ｇのステアリン酸マグネシウム、５ｇのタルクおよび１０ｇのコロイドシリカを連続して加える。
【００５９】
１錠当たり活性成分１５ｍｇが投与されるように、最終混合物を単位重量２７０ｍｇ／錠に錠剤化する。
【００６０】
次いで、得られた錠剤をエチルセルロースおよび可塑剤でフィルムコーティングする。
その錠剤を、胃液中および／または擬似腸管環境における溶解試験にかけ、その結果、以下の放出プロファイルが見られた。
【００６１】
６０分後に２５％以下、１８０分後に５０％以下、５時間後に７０％以下、６時間後に８０％以下の放出。
【実施例７】
【００６２】
５０ｇのｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３および１０ｇのｓｏｌｕｔｏｌＨＳ１５を温度約６０℃で適切に融解し、維持した。
【００６３】
５００ｇのメサラミンを造粒機／ホモジナイザーに装入し、上記で調製された熱い混合物をそれに加える。その混合物をさらに、５ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび低粘度の１０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する水溶液／水性懸濁液で顆粒化し、均一な顆粒が得られる。
【００６４】
高粘度の１５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを造粒機に加える。成分を混合してマトリックスの均一な分散液とし、次いで、１００ｇの微結晶性セルロース、５ｇのステアリン酸マグネシウム、５ｇのコロイドシリカを加える。
【００６５】
活性成分５００ｍｇが投与されるように、最終混合物を単位重量８３５ｍｇ／錠に錠剤化する。
【００６６】
得られた錠剤をポリメタクリレート混合物（２Ｌ／１Ｓ）６０ｍｇでフィルムコーティングし、胃に対する耐性をｐＨ６．４まで確実とする。
【００６７】
その錠剤を異なるｐＨにおける溶解試験にかけ、その結果以下の放出プロファイルが見られた。
【００６８】
ｐＨ１．０にて１２０分後に０％；ｐＨ６．４にて６０分後に５％未満、ｐＨ７．２にて２時間後に２５％以下；４時間後に５０％以下、６時間後に８０％以下の放出。