(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004658332.tif 000009
［式中、Ｙは直接結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
ＸはＣＨ2、ＣＨ(ＣＨ3)、ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)、ＣＨ(Ｃ3Ｈ7)、ＣＨ(Ｃ6Ｈ5)、であり、
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2  、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり、
Ｒ２はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−チエニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−ピリジル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ３はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの、または（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3であり、
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７であり；
ここでＲ６およびＲ７は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されていることができるもの；ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−（ピロリジン−１−イル）、−（ピペリジン−１−イル）、−（モルホリン−４−イル）、−（ピペラジン−１−イル）、−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか、または、
ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イルおよびフタルイミジルからなる群より選択される環である］
の化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが直接結合であり、
ＸはＣＨ2であり、
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2で置換されていることができるもの；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で１回または２回まで置換されていることができるもの；１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり、
Ｒ２はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−チエニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−ピリジル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ３はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｆ、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで２回まで置換されていることができるもの、または（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3であり、
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６およびＲ７は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されていることができるもの；ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−（ピロリジン−１−イル）、−（ピペリジン−１−イル）、−（モルホリン−４−イル）、−（ピペラジン−１−イル）、−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか、または、
ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イルおよびフタルイミジルからなる群より選択される環
である、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが直接結合であり、
ＸはＣＨ2であり、
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜３であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2で置換されていることができるもの；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で１回または２回まで置換されていることができるもの；１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり、
Ｒ２はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨ、またはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの、
Ｒ３はＨ、Ｆ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７であり、
ここでＲ６およびＲ７は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されていることができるもの；ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−（ピロリジン−１−イル）、−（ピペリジン−１−イル）、−（モルホリン−４−イル）、−（ピペラジン−１−イル）、−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか、または、
ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イルおよびフタルイミジルからなる群より選択される環
である、請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物１つまたは２つ以上を含有する医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物１つまたは２つ以上および食欲減退活性成分１つまたは２つ以上を含有する医薬。
【請求項６】
肥満の予防または治療のための薬剤を製造するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は多環２−アミノジヒドロチアゾール系および生理学的に許容性のあるその塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【０００２】
食欲減退作用を有するチアゾリジン誘導体は従来技術として記載されている（オーストリア国特許365181号）。
本発明は治療上有用な食欲減退作用を示す別の化合物を提供するという目的に基づいていた。
【０００３】
従って本発明は下記式Ｉ：
【化２】
0004658332.tif 000002
［式中、Ｙは直接結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
ＸはＣＨ2、ＣＨ(ＣＨ3)、ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)、ＣＨ(Ｃ3Ｈ7)、ＣＨ(Ｃ6Ｈ5)であり；
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2  、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2で２回まで置換されていることができるもの；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で３回まで置換されていることができるもの；
１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；
テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり；
【０００４】
Ｒ２はＨ、(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−チエニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−ピリジル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ３はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｆ、ＣＮ、Ｎ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの、または（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3であり；
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７であり；
ここでＲ６およびＲ７は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されていることができるもの；
ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−（ピロリジン−１−イル）、−（ピペリジン−１−イル）、−（モルホリン−４−イル）、−（ピペラジン−１−イル）、−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか；
または、
ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、フタルイミジルのような環である］の化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体に関する。
【０００５】
式Ｉにおいて、Ｙが直接結合であり；
ＸはＣＨ2であり；
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2  、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2  、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜６であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2で置換されていることができるもの；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で１回または２回まで置換されていることができるもの；
１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；
テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり；
【０００６】
Ｒ２はＨ、(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−チエニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−ピリジル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ３はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｆ、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、ただしｎ＝０〜５であることができ、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで２回まで置換されていることができるも、または（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、(Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3であり；
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７であり；
ここでＲ６およびＲ７は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されていることができるもの；
ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−（ピロリジン−１−イル）、−（ピペリジン−１−イル）、−（モルホリン−４−イル）、−（ピペラジン−１−イル）、−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか；
または、
ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、フタルイミジルのような環
である化合物およびその生理学的に許容される塩および生理学的に機能性のある誘導体が好ましい。
【０００７】
更に式Ｉにおいて、Ｙが直接結合であり；
ＸはＣＨ2であり；
Ｒ１、Ｒ１′は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［(Ｃ1−Ｃ6）−アルキル]2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただし、ここでアルキル基において１つ、２つ以上または全ての水素はフッ素で置き換えられていることができるか、または、水素１つがＯＨ、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＯＣ(Ｏ)Ｈ、Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ、ＮＨ2またはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3またはＮ（ＣＯＯＣＨ2Ｐｈ)2で置き換えられていることができるもの；
ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル、ただし、ここでｎ＝０〜３であることができ、そしてフェニル基はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ2で置換されていることができるもの；ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル)2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、ビフェニリル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル、ただしｎ＝０〜６であることができるもの、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フラニルまたは２−または３−チエニル、ただし、ここでフェニル、ビフェニリル、ナフチル、ピリジル、フラニルまたはチエニル環は各々の場合、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＣＯＮＨ2で１回または２回まで置換されていることができるもの；
１,２,３−トリアゾール−５−イル、ただしトリアゾール環はメチルまたはベンジルで１−、２−または３−位で置換されていることができるもの；
テトラゾール−５−イル、ただしテトラゾール環はメチルまたはベンジルで１−または２−位で置換されていることができるものであり；
【０００８】
Ｒ２はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリル、ここでフェニル、チエニル、ピリジル、フリルは各々の場合においてＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで２回まで置換されていることができるもの；
Ｒ３はＨ、Ｆ；（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ４はＮＲ６Ｒ７であり；
ここでＲ６およびＲ７は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ただしここでフェニル環はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより２回まで置換されていることができるもの；
ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ−フェニル、−ＮＨ2、−ＮＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−（ピロリジン−１−イル）、−（ピペリジン−１−イル）、−（モルホリン−４−イル）、−（ピペラジン−１−イル）、−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか；
または、
ＮＲ６Ｒ７はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、フタルイミジルのような環
である化合物およびその生理学的に許容される塩が特に好ましい。
【０００９】
本発明はまたラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物にも関する。置換基Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。
【００１０】
製薬上許容しうる塩は本来の化合物と比較して水溶性が高いため医薬用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有することが必要である。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、シュウ酸および硫酸のような無機酸、および、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療用途のためには塩酸塩を使用することが特に好ましい。適当な製薬上許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００１１】
製薬上許容しえないアニオンの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および／または、非治療用途、例えばin vitroの用途で使用するために、本発明の範囲に包含される。
【００１２】
「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、本明細書においては、例えばヒトのような哺乳類に投与された場合に（直接または間接的に）式Ｉの化合物またはその活性代謝産物を形成することのできる、例えばエステルのような、本発明の式Ｉの化合物のいずれかの生理学的に許容される誘導体である。
【００１３】
生理学的に機能性のある誘導体にはまた本発明の化合物のプロドラッグが包含される。このようなプロドラッグはin vivoで代謝されて本発明の化合物となることができる。これらのプロドラッグはそれ自体は活性であってもなくてもよい。
【００１４】
本発明の化合物はまた種々の多形で存在してよく、例えば不定形および結晶多形の形態で存在してよい。本発明の化合物の全ての多形相が本発明の範囲に包含され、そして本発明の別の特徴を構成する。
以下、「式（Ｉ）の化合物」という表現は全て、上記した式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のあるその誘導体を指すものとする。
【００１５】
所望の生物学的作用を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの要因、例えば選択された特定の化合物、使用用途、投与方法、および、患者の臨床症状に応じて変化する。一般的に、一日当たり用量は０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）／日／kg体重、例えば３〜１０mg／kg／dayである。静脈内投与の場合の用量は例えば０.３mg〜１.０mg／kgであり、これを１０ng〜１００ng／kg／分の静注速度で適宜投与することができる。上記目的のための適当な静注液は例えば０.１ng〜１０mg、典型的には１ng〜１０mg／mlを含有することができる。単回の用量は例えば活性成分１mg〜１０ｇを含有することができる。即ち注射用のアンプルは例えば１mg〜１００mgを含有することができ、そして経口投与用の単回の剤型、例えば錠剤またはカプセルは例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mgを含有してよい。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の詳細は塩から誘導されるジヒドロチアゾリウムイオンの重量に基づく。上記した症状の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物は化合物自体として使用できるが、好ましくは適合性のある担体との薬学的組成物の形態で存在する。担体は当然ながら組成物の他の成分と適合性があり、そして、患者の健康に対し害を及ぼさないという意味において、適合性を有さなければならない。担体は固体または液体または双方であることができ、そして、好ましくは、例えば活性化合物０.０５％〜９５重量％を含有することのできる錠剤として、単回の用量としての化合物とともに製剤される。他の薬学的に活性のある物質もまた存在してよく、それには別の式（Ｉ）の化合物も含まれる。本発明の薬学的組成物は知られた薬学的方法の１つにより調製でき、それは本質的には、製薬上許容しうる担体および／または賦形剤と成分を混合することよりなる。
【００１６】
個々の症例における最も適する投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式（Ｉ）の化合物の性質により異なるが、本発明の薬学的組成物は経口、経腸、局所、経口腔（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた遅延放出製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸耐性および胃液耐性の製剤が好ましい。適当な胃液耐性コーティングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン系重合体が包含される。
【００１７】
経口投与のための適当な薬学的化合物は例えば各々の場合式（Ｉ）の化合物の特定の量を含有するカプセル、カシェ剤、サブロー錠剤または錠剤のような個別の単位剤型として；粉末または顆粒として：水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または水中油または油中水のエマルジョンとして存在することができる。既に記載したとおりこれらの組成物は化合物および担体（これは更に別の成分１つまたは２つ以上よりなることができる）を接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により調製できる。一般的に組成物は活性化合物を液体および／または微細分散固体担体と均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより調製する。即ち例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適宜別の成分１つまたは２つ以上とともに圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１種（または２種以上）の界面活性剤／分散剤と適宜混合した化合物を錠剤化することにより自由流動形態、例えば粉末または顆粒として調製することができる。成型された錠剤は適当な機械で不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉体の化合物を成形することにより調製することができる。
【００１８】
経口腔（舌下）投与に適する薬学的組成物はフレーバー剤、慣用的にはスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントとともに式（Ｉ）の化合物を含有するキャンディータイプの錠剤および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するサブロー錠剤を包含する。
【００１９】
非経口投与に適する薬学的組成物は好ましくは意図する投与対象の血液に対して好ましくは等張である式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤を包含する。これらの製剤は、皮下、筋肉内または皮内注射として投与することもできるが、好ましくは静脈内に投与する。これらの製剤は好ましくは、化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張とすることにより調製することができる。本発明の注射用組成物は一般的に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００２０】
経腸投与に適する薬学的組成物は好ましくは単回用量の坐薬として存在する。これらは式（Ｉ）の化合物を１種または２種以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
【００２１】
皮膚への局所投与に適する薬学的組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、エアゾールまたは油状物として存在する。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質２種以上の組合せである。活性化合物は一般的に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００２２】
経皮投与も可能である。経皮投与のための適当な薬学的組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用パッチ剤として存在することができる。このようなパッチ剤は適宜接着剤に溶解および／または分散するか、または重合体中に分散させた、場合により緩衝剤を添加した水溶液中に活性成分を含有する。適当な活性化合物濃度は約１〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特別の選択肢として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986）に記載のエレクトロトランスポートまたはイオン導入法により放出することができる。
【００２３】
本発明は以下の反応スキームに示す操作法により式Ｉの化合物を得ることを包含する、式Ｉの化合物の調製方法にも関する。
【化３】
0004658332.tif 000003
【００２４】
この目的のためには、式II：
【化４】
0004658332.tif 000004
［式中Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ３およびＸおよびＹは記載した意味を有する］の化合物を活性化し、Ｚが無機または有機の酸の活性エステルの残基である式IIの化合物に変換する。式IIの化合物を更に下記式IV：
【化５】
0004658332.tif 000005
［式中Ｒ４は記載した意味を有する］のチオ尿素と反応させ、式Ｉ′×ＨＺまたはＩ′の化合物とし、適切には式Ｉ′の化合物を有機または無機の酸Ｈ−Ｂを用いて式Ｉ′×ＨＢのその酸付加塩に変換するか、または、有機または無機の塩基を用いて式Ｉ′×ＨＺの得られた塩を式Ｉ′の遊離の塩基性化合物に変換する。
【００２５】
適当な無機酸の例はハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸である。
例示できる有機酸の例はギ酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、Ｌ−アスコルビン酸、サリチル酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、１,２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、６−メチル−１,２,３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン２,２−ジオキシドである。
【００２６】
上記した操作法は１：１〜１：１.５のモル比で化合物IIIをチオ尿素IVと反応させることにより好都合に行なう。反応は不活性溶媒、例えば、極性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル中で好都合に行なう。しかしながら。特に好都合であることがわかっている溶媒は酢酸メチルおよび酢酸エチル、短鎖アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび低級ジアルキルケトン類、例えばアセトン、２−ブタノンまたは２−ヘキサノンである。上記した反応媒体の混合物を使用することも可能であり、即ち、上記した溶媒とそれ自体は適性の低い溶媒との混合物、例えばメタノールとベンゼン、エタノールとトルエン、メタノールとジエチルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテル、エタノールとテトラクロロメタン、アセトンとクロロホルム、ジクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンとの混合物を使用することも可能であるが、より極性の高い溶媒は各場合において過剰量で使用することが有利である。反応体は特定の反応媒体中の懸濁液または溶液の何れかで存在することができる。原則として、特定のチオアミドが低融点を有する場合には特に、反応体を溶媒の不存在下に反応させることも可能である。反応は僅かに発熱反応となり、−１０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜５０℃の温度で行うことができる。通常は０℃〜４０℃の温度範囲が特に好ましい。
【００２７】
反応時間は反応温度により大きく異なり、高温および低温ではそれぞれ２分および３日間である。好ましい温度範囲において、反応時間は一般的に５分〜４８時間である。
【００２８】
化合物Ｉ′×ＨＺは反応中低溶解度のその酸付加塩の形態で分離することが多いが、後に適当な沈殿剤を添加することが好都合である。使用できるものの例は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサンまたはヘプタンまたはテトラクロロメタンであり；特に酢酸アルキル類、例えば酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチル、または、ジアルキルエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、または、ｔ−ブチルメチルエーテルが特に適していることがわかっている。反応混合物が反応終了後になお溶液である場合は、適宜、上記した沈殿剤の１つを用いて反応溶液を濃縮した後に化合物Ｉ′×ＨＺの塩を沈殿させることができる。更にまた、攪拌しながら上記沈殿剤の１つの溶液に反応混合物の溶液を濾過投入することも可能であり、好都合である。
【００２９】
化合物IIIとチオ尿素IVとの反応は実質的に定量的に起こるため、得られる粗生成物は通常は分析的に純粋である。反応混合物はまた、有機の塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソブチルアミンまたはアンモニアまたはモルホリンまたはピペリジンまたは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンを添加して反応混合物をアルカリ性とし、組成の反応生成物を濃縮後例えばシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製することにより後処理することができる。これに適することがわかっている溶離剤は、例えば酢酸エチルとメタノールの混合物、ジクロロメタンとメタノールの混合物、トルエンとメタノールまたは酢酸エチルの混合物または酢酸エチルとヘプタンのような炭化水素の混合物である。後者の方法で粗生成物を精製する場合は、このようにして得られた式Ｉ′の純粋な塩基から、塩基を有機プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールまたは有機非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはブタン−２−オン中に溶解または懸濁し、そして、次にこの混合物に、不活性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはエタノールまたは上記した無機または有機の酸のうちの別の１つに溶解した少なくとも等モル量の無機酸、例えば、塩酸を添加することにより、式Ｉ′×ＨＢの酸付加生成物を得ることができる。
【００３０】
式Ｉ′の化合物は、適当な不活性溶媒、例えばアセトン、ブタン−２−オン、アセトニトリル、ニトロメタンから再結晶することができる。しかしながら、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ニトロメタン、アセトニトリル、好ましくは、アセトンまたは酢酸エチルのような溶媒から再析出することが特に好都合である。
【００３１】
式IIIの化合物と式IVのチオ尿素との反応はまた、少なくとも等モル量の塩基に、例えば、トリエチルアミンを反応混合物に添加し、次にこの様にして得られた化合物Ｉ′を適宜その酸付加生成物Ｉ′×ＨＢに変換することにより行なうこともできる。
【００３２】
式IIIの化合物における活性エステルＺの残基として適するものは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ6Ｈ4）−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ6Ｈ4）−４−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4である。
【００３３】
酸付加生成物Ｉ′×ＨＺおよびＩ×ＨＺは塩基で処理することにより式Ｉ′およびＩの化合物に変換することができる。適当な塩基の例は、無機の水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはバリウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、ナトリウムまたはカリウムの重炭酸塩、アンモニアおよびアミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペリジン、モルホリン、メチルジシクロヘキシルアミンの溶液である。
【００３４】
式IVのチオ尿素は市販のものを用いるか、または、文献既知の方法で調製することができる。
Ｒ２が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、(ＣＨ2)n−フェニル、(ＣＨ2)n−チエニル、(ＣＨ2)n−ピリジル、(ＣＨ2)n−フリルであり、そしてｎが０〜５である式Ｉ×ＨＺまたはＩの化合物は下記の何れかにより得ることができる。
【００３５】
aa) 式Ｉ′×ＨＺの酸付加塩を、Ｒ２が上記した意味を有する式Ｒ２−ＯＨの溶媒中、−２０℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜５０℃の温度で、例えば２時間〜４日間、好ましくは４時間〜２日間反応させるか、または、
【００３６】
ab) 式Ｉ′の遊離塩基を、Ｒ２が上記した意味を有する式Ｒ２−ＯＨの溶媒中、等モル量、化学量論的量未満または触媒量、好ましくは触媒量の上記した無機または有機の酸と、または、酸イオン交換剤を添加して、−２０℃〜１００℃、好ましくは−５℃〜５０℃の温度で、２時間〜４日間、好ましくは４時間〜２日間反応させるか、または、
【００３７】
ac) 上記aa）〜ab）の反応を不活性非プロトン性の溶媒、例えばジクロロメタン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、ブタン−２−オンまたは低級アルキルアセテート、例えば酢酸エチル中、１〜５、好ましくは１.５〜２当量の式Ｒ２−ＯＨの化合物を添加することにより行なうか、または、
【００３８】
ad) 式Ｉ′の化合物を、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ニトロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中、塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ＫＯＨまたは炭酸カリウムを用いて、そのアルコレートに変換し、次に後者をＷ＝塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3、Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2、Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＣＨ3、Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−４−ＮＯ2である式Ｒ２−Ｗのアルキル化剤を添加しながら、−２０℃〜１５０℃、好ましくは−１５〜５０℃で、１０分間〜２日間、好ましくは２０分間〜１２時間反応させる。
【００３９】
Ｒ２＝Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ(Ｏ)−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フェニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−チエニル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−ピリジル、Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−フリルであり、そしてｎが０〜５である式Ｉ×ＨＺまたはＩの化合物は下記の何れかにより得ることができる。
【００４０】
ba) 上記したaa）〜ac）を行なうが、ただしここでは、酸Ｒ２−ＯＨをアルコールＲ２−ＯＨの代わりに用い、１〜２当量の酸Ｒ２−ＯＨ、好ましくは１.５当量の酸Ｒ２−ＯＨを用い、そして、aa）〜ac）に記載した無機または有機の酸触媒を添加せず、酸陽イオン交換剤を好都合に用いるか、または、
【００４１】
bb) 式Ｉ′の化合物を式Ｒ２−ＯＨの酸と、Mitsunobu反応（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）において反応させ、式Ｉの化合物とするか、または、
【００４２】
bc) 式Ｒ２−Ｃｌのカルボニルクロリドまたは式Ｒ２−Ｏ−Ｒ２の無水カルボン酸を式Ｉ′の化合物と、アルコールエステル化反応（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Volume E5, pp656-715）において反応させる。
【００４３】
以下に記載する実施例は本発明を説明するためのものであり、限定する意図は無い。測定された融点または分解点（m.p.）は補正しておらず、一般的に加熱速度に依存している。
【００４４】
【表１】
0004658332.tif 000006
【００４５】
【表２】
0004658332.tif 000007
【００４６】
式Ｉの化合物は脂質の代謝に対して好ましい作用を示すという特徴を有し、これらは食欲減退剤として特に適している。化合物はそれ自体で、または、別の食欲減退活性成分と組合せて使用することができる。この種の別の食欲減退活性剤は例えばRote Liste の０１章、体重減少剤／食欲抑制剤に記載されている。化合物は肥満の予防、特に治療のために適している。化合物は更にまたII型糖尿病の予防、特に治療のために適している。
【００４７】
化合物の活性は以下の通り試験した。
生物学的試験モデル
食欲減退作用をＮＭＲＩマウスで試験した。２４時間絶食後、被験製剤を胃管栄養法により投与した。個別に飼育し、飲料水は自由摂取させ、製剤投与後３０分に練乳を与えた。７時間にわたり３０分おきに練乳の消費量を測定し、動物の全身症状を観察した。測定した練乳消費量を未投与の対照動物の消費量と比較した。
【００４８】
【表３】
0004658332.tif 000008
【００４９】
表からわかるとおり、式Ｉの化合物は極めて良好な食欲減退作用を示した。
幾つかの実施例の製造につき以下に詳述するが、式Ｉの他の化合物も同様にして得られた。
【００５０】
操作実施例１：
２−アミノ−５−ニトロ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール（実施例１の化合物）
ａ) ２−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン：
５−ニトロインダン−１−オン７.１ｇ（０.０４モル）を氷酢酸３５mlに溶解し、４８％臭化水素酸溶液１.１２mlを添加する。次に氷酢酸４０ml中の臭素２.０６mlを溶液に室温で滴加し、溶媒を真空下有機層より除去する。残留物をカラム濾過（シリカゲル：ジクロロメタン）で精製する。融点１１３℃の２−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オンを得る。
【００５１】
ｂ) ２−アミノ−５−ニトロ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール：
２−ブロモ−６−ニトロインダン−１−オン１.２８ｇ（５ミリモル）をアセトン３０mlに溶解し、攪拌しながらアセトン１０ml中のチオ尿素５３０mgを添加する。溶液は最初透明であるが、数分後、２−アミノ−５−ニトロ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールの臭化水素酸塩が晶出する。１時間室温で攪拌し、吸引濾過し、少量のアセトンで洗浄する。風乾した臭化水素酸塩を約１０mlのメタノールに溶解し、トリエチルアミン０.７mlを添加した後１５分間攪拌する。次に水５０mlを添加し、混合物を１時間室温で攪拌する。形成した結晶を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄する。融点が２５０℃より高温の２−アミノ−５−ニトロ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールが得られる。
【００５２】
操作実施例２：
３ａ−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩（実施例１４の化合物）
ａ) １−オキソインダン−５−カルボニトリル：
５−ブロモインダン−１−オン９.５ｇおよびCuCN ４.９３ｇをジメチルホルムアミド１０mlに懸濁し、４時間還流下に煮沸する。濃塩酸５ml中の塩化鉄（III）１８ｇの溶液を、水３０mlとともに、冷却した暗茶色の粘稠な懸濁液に攪拌しながら滴加し、次に３０分間７０℃で攪拌する。反応混合物をトルエン５０mlとともに３回振とうすることにより抽出し、そして合わせた有機層を２Ｎ塩酸５０mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlとともに振とうすることにより抽出し、次に、中性となるまで水で洗浄する。トルエン抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮し、残留物をｎ−ヘプタンから再結晶させる。融点１２３〜１２５℃の１−オキソインダン−５−カルボニトリルが得られる。
【００５３】
ｂ) ２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリル：
１−オキソインダン−５−カルボニトリル３.９３ｇを氷酢酸４０mlに溶解し、臭化水素酸（水中４８％）０.１mlを添加した後、室温で酢酸８ml中の臭素１.３４mlの溶液を滴加する。反応混合物を３時間室温で攪拌し、次に氷２０ｇおよび水４０ｇの混合物に添加し、重亜硫酸ナトリウム０.５ｇを添加し、ジクロロメタン各々５０mlで２回振とうすることにより混合物を抽出する。有機層を水５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に濃縮し、トルエン／酢酸エチル ２５／１を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。融点１１５〜１１８℃の２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリルを得る。
【００５４】
ｃ) ３ａ−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル臭化水素酸塩
２−ブロモ−１−オキソインダン−５−カルボニトリル２３６mgをアセトン１０mlに溶解し、Ｎ,Ｎ′−ジメチルチオ尿素１３５mgを０℃で添加する。混合物を３時間室温で、そして９０分間氷浴中で攪拌する。沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点２８７〜２８８℃の３ａ−ヒドロキシ−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１,２−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリルの臭化水素酸塩が得られる。
【００５５】
操作実施例３：
２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール臭化水素酸塩（実施例３２の化合物）
ａ) ６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−１−オン
６−ブロモインダン−１−オン６.３３ｇを乾燥トルエン１００mlおよび乾燥エタノール２０mlおよび水２０mlの混合物中、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸５.７ｇおよび炭酸ナトリウム６.３６ｇと共に懸濁し、酢酸パラジウム（II）３３８mgおよびトリフェニルホスフィン７８７mgを添加した後、４時間アルゴン下に還流する。反応混合物を冷却し、エタノール分を真空下に除去し、残留物を１０分間０.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０mlと共に攪拌し、清澄化層を通して吸引濾過する。得られた溶液を水５０mlで３回飽和塩水５０mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮し、ジクロロメタン／ヘプタン ３／１を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。得られた６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−１−オンは更に精製することなく次の段階に用いる。
【００５６】
ｂ) ２−ブロモ−６−(４−トリフルオロメチルフェニル)インダン−１−オン:
操作実施例２ｂに記載の通り臭素化を行ない、融点１０５℃の２−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−１−オンを得る。
【００５７】
ｃ) ２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール臭化水素酸塩
２−ブロモ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）インダン−１−オン１.０６ｇを乾燥アセトン１０ml中チオ尿素２６６mgと共に溶解し、４時間氷浴温度で攪拌する。沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。融点２２８〜２３０℃の２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オールの臭化水素酸塩が得られる。
【００５８】
操作実施例４：
２−アミノ−６−クロロ−８ａ−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール臭化水素酸塩（実施例３８の化合物）
５−クロロインダン−１−オン２０ｇを乾燥トルエン６００mlに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジン２７.４mlおよびｐ−トルエンスルホンサン１ｇ添加した後、４時間凝縮器を装着して沸騰させる。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘプタン １／２を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。油状物としてＮ′−（５−クロロインダン−１−イリデン）−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジンが得られる。
【００５９】
ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液３３.１mlをアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００mlに滴加する。−７０℃で、乾燥ＴＨＦ１００mlに溶解したＮ′−（５−クロロインダン−１−イリデン）−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジン１２ｇを上記溶液に滴加する。反応混合物を１時間−７０℃で、そして更に３時間−４０℃で攪拌した後、ヨウ化メチル３.８８２mlを滴加し、混合物を更に一夜攪拌する。室温に戻しておいた反応混合物に水２００mlを滴加し、ＴＨＦを真空下に除去し、残留物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を活性炭で処理し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン １／２を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。油状物としてＮ′−（５−クロロ−２−メチルインダン−１−イリデン）−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジンが得られる。
【００６０】
Ｎ′−（５−クロロ−２−メチルインダン−１−イリデン）−Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラジン５.５ｇを２Ｎ硫酸１００ml中で乳化し、４時間還流下に沸騰させる。冷却した反応混合物を酢酸エチルで慎重に抽出し、有機抽出液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で数回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に乾燥し、酢酸エチル／ヘプタン １／５を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。５−クロロ−２−メチルインダン−１−オンが油状物として得られる。
【００６１】
５−クロロ−２−メチルインダン−１−オンの臭素化は操作実施例２ｂ）に記載の通り行ない、油状物として得られる２−ブロモ−５−クロロ−２−メチルインダン−１−オンは更に精製することなく次の段階に使用する。
【００６２】
２−ブロモ−５−クロロ−２−メチルインダン−１−オン１.５ｇをチオ尿素４６０mlとともに採りアセトン５０mlに溶解し、８時間還流下に沸騰させる。沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。２−アミノ−６−クロロ−８ａ−メチル−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール臭化水素酸塩が得られ、これは２２９℃で分解しながら融解する。
【００６３】
操作実施例５：
６−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ）−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール塩酸塩（実施例３９の化合物）
ａ) ６−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ）−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール臭化水素酸塩
２−ブロモ−５−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ）インダン−１−オン１.７ｇをＮ−メチルチオ尿素０.３１ｇと酢酸エチル３０ml中で反応させ、そして２４時間室温で攪拌することにより、無色の結晶性沈殿として得られる。融点２８０〜２８２℃（分解）。
【００６４】
ｂ) ６−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ）−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール
６−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ）−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール臭化水素酸塩０.９ｇとトリエチルアミン０.７２ｇから、エタノール３０ml中で得られる。一夜放置後、結晶性の沈殿を濾過し、数回水で洗浄する。無色結晶、融点１７８〜１８０℃
【００６５】
ｃ) ６−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ）−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール塩酸塩
酢酸エチル２０ml中の６−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ）−２−メチルアミノ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール０.６ｇの溶液に塩化水素ガスのエーテル溶液を添加することにより得られる。混合物を約１日間室温で攪拌し、無色の結晶性沈殿を濾過する。融点２３８〜２４０℃。
【００６６】
操作実施例６：
２−アミノ−６−クロロ−８ａ−フルオロ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オール（実施例４３の化合物）
ａ) ５−クロロ−２−フルオロインダン−１−オン：
５０℃よりも低温で乾燥テトラヒドロフラン６０ml中のジイソプロピルアミン５.２４mlの溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１.６モル溶液２５mlを滴加し、次ぎに混合物を更に１０分間−５０℃で攪拌する。次ぎに乾燥テトラヒドロフラン６０ml中の５−クロロインダン−１−オン６.３３ｇの溶液をゆっくり添加し、混合物を更に２０分間−５０℃で攪拌する。最後に、乾燥テトラヒドロフラン６０mlに溶解したジフェニル−Ｎ−フルオロスルフィミド１１.４ｇを滴加する。混合物を２時間にわたり攪拌しながら０℃に戻し、重炭酸ナトリウム飽和溶液１２０mlを滴加し、テトラヒドロフランを真空下に蒸留し、残留物を酢酸エチル１５０mlと共に２回振とうすることにより抽出する。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮し、ジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘプタン １／１を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーににより精製する。５−クロロ−２−フルオロインダン−１−オンと共に融点１０２〜１０４℃の５−クロロ−２,２−ジフルオロインダン−１−オンが得られる。
【００６７】
ｂ) ５−クロロ−２−ブロモ−２−フルオロインダン−１−オン：
５−クロロ−２−フルオロインダン−１−オンの臭素化は操作実施例２ｂ）に記載の通り行ない、融点１０４〜１０５℃の５−クロロ−２−ブロモ−２−フルオロインダン−１−オンを得た。
【００６８】
２−アミノ−６−クロロ−８ａ−フルオロ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾル−３ａ−オール；
５−クロロ−２−ブロモ−２−フルオロインダン−１−オン２６３ｇおよびチオ尿素１５２mgを乾燥ジメチルスルホキシド２.５mlに溶解し、８時間５０℃で攪拌する。過剰のトリエチルアミンを反応混合物に添加し、次にこれを真空下に濃縮する。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。融点１５９℃の２−アミノ−６−クロロ−８ａ−フルオロ−８,８ａ−ジヒドロインデノ［１,２−ｄ］チアゾール−３ａ−オールが得られる。