(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）：
【化１】
0004800213.tif 000012
で示されるイミン誘導体を不斉還元に付して式（IV）：
【化２】
0004800213.tif 000013
で示される（Ｒ）−体が過剰な対掌体混合物としてフェニルプロピルアミン誘導体を得、ついで該フェニルプロピルアミン誘導体（IV）を（Ｒ）−マンデル酸と反応させてジアステレオマー塩を生成させ、これを再結晶法により精製して式（Ｖ）：
【化３】
0004800213.tif 000014
で示されるジアステレオマー塩を得、ついで該ジアステレオマー塩（Ｖ）を分解して式（VI）：
【化４】
0004800213.tif 000015
で示される光学活性フェニルプロピルアミン誘導体とし、所望により、生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする光学活性フェニルプロピルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化５】
0004800213.tif 000016
で示されるフェニルアセトン誘導体と式（II）：
【化６】
0004800213.tif 000017
で示されるフェノキシエチルアミン誘導体とを反応させて式（III）：
【化７】
0004800213.tif 000018
で示されるイミン誘導体とし、次いで該イミン誘導体（III）を請求項１に記載の方法に従って光学活性フェニルプロピルアミン誘導体（VI）またはその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
不斉還元が水素移動型還元である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
水素移動型還元を不斉ルテニウム錯体触媒の存在下に行う請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
不斉ルテニウム錯体触媒がＬ−アミノ酸アミド誘導体とルテニウム錯体とから形成される触媒である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｌ−アミノ酸アミド誘導体がＬ−プロリンアミド誘導体である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｌ−プロリンアミド誘導体がＬ−プロリン−Ｎ−フェニルアミドである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｌ−プロリンアミド誘導体がＬ−プロリン−Ｎ−（６−キノリニル）アミドである請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
ルテニウム錯体がテトラクロロビス（ｐ−シメン）ジルテニウムである請求項５に記載の製造方法。
【請求項１０】
不斉ルテニウム錯体触媒がクロロ（η６−ｐ−シメン）（（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド）ルテニウムである請求項４に記載の製造方法。
【請求項１１】
（Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩。
【請求項１２】
クロロ（η６−ｐ−シメン）（（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド）ルテニウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な光学活性フェニルプロピルアミン誘導体の新規製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性フェニルプロピルアミン誘導体の１つである（Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの塩酸塩（一般名：塩酸タムスロシン）は、前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療薬として広く使用されている。【０００３】
タムスロシンの製造方法として、従来、５−アセトニル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと（Ｒ）−（＋）−α―メチルベンジルアミンとを還元的に縮合反応させて２Ｒ，１Ｒ−２−メトキシ−５−［２−（１−メチルベンジルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミドとし、これを接触還元して（Ｒ）−（−）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとし（特許文献１）、次いでこれを２−（２−エトキシフェノキシ）エチルブロマイドと反応させた後、塩酸で処理するか（特許文献２）、或いは前記（Ｒ）−（−）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドを（２−エトキシフェノキシ）アセトアルデヒドと還元条件下に反応させた後、塩酸で処理して（特許文献３）、タムスロシンの塩酸塩とすることが知られている。【０００４】
【化１】
0004800213.tif 000002
【０００５】
しかしながら、上記の方法は工程数が長く、かつ中間体アミンを光学的に純粋になるまで精製しなければ、目的化合物であるタムスロシン塩酸塩の光学純度が低くなるなどの難点があった。【０００６】
一方、光学活性アミンを得る簡便な方法として光学分割法があるが、ラセミ型タムスロシンの段階で光学分割することは極めて困難であるとされていたが（非特許文献１）、最近、ラセミ型のタムスロシンを光学活性なカンファー−１０−スルホン酸により光学分割する方法が報告された（特許文献４）。【０００７】
しかしながら、特許文献４に記載の方法は、ラセミ型タムスロシンを（−）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて光学分割すると（Ｒ）−タムスロシン・（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩が３７．４％ｅｅという低い光学純度でしか得られないため、（＋）と（−）のカンファー−１０−スルホン酸を交互に用いて２段階で光学分割を行うという面倒な方法が採用されている。すなわち、第１段階として、ラセミ型タムスロン溶液に（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を加え、得られた粗結晶を更に５０％水−メタノールで加熱後放冷し、沈殿した（Ｓ）−タムスロシン・（＋）−カンファー−１０−スルホン酸塩を過剰に含む結晶をろ取し、次いで第２段階として、第１段階で得られた結晶の母液を合わせ苛性ソーダで中和し、（Ｒ）−体が過剰に含まれる遊離塩基を集め、次いでこれを（−）−カンファー−１０−スルホン酸を用いて塩を形成させた後、５０％含水メタノールから再結晶を４回繰り返して（Ｒ）−タムスロシン・（−）−カンファー−１０−スルホン酸塩とし、これを遊離塩基にした後に塩酸で（Ｒ）−タムスロシン・塩酸塩としている。したがって、この方法は工程数が長くて非効率であり、しかも高価な（−）−カンファー−１０−スルホン酸を分割剤として使用するため、工業的な製法としては必ずしも満足しうるとはいい難い。【０００８】
【特許文献１】特公平６−００６５６５号公報
【特許文献２】特公昭６２−５２７４２号公報
【特許文献３】特公平１−０３７３９１公報
【特許文献４】米国特許公開２００３／０１０９７５２号公報
【非特許文献１】薬学雑誌、１１５（１９９５）、７７３−７８９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、工程数の少ない工業的に優れた簡便なタムスロンまたはその薬理的に許容し得る塩の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、下記に示すイミン誘導体（III）の不斉還元により（Ｒ）−体が過剰な対掌体混合物としてフェニルプロピルアミン誘導体を製造し、これを（Ｒ）−マンデル酸と反応させてジアステレオマー塩とし、再結晶法により一方のジアステレオマー塩を優先的に得、これを分解することにより高い光学純度でタムスロンが得られることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は、次のとおりである。
［１］  式（III）：
【化２】
0004800213.tif 000003
で示されるイミン誘導体を不斉還元に付して式（IV）：
【化３】
0004800213.tif 000004
で示される（Ｒ）−体が過剰な対掌体混合物としてフェニルプロピルアミン誘導体を得、ついで該フェニルプロピルアミン誘導体（IV）を（Ｒ）−マンデル酸と反応させてジアステレオマー塩とし、これを再結晶法により精製して式（Ｖ）：
【化４】
0004800213.tif 000005
で示されるジアステレオマー塩を得、ついで該ジアステレオマー塩（Ｖ）を分解して式（VI）：
【化５】
0004800213.tif 000006
で示される光学活性フェニルプロピルアミン誘導体とし、所望により、生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする光学活性フェニルプロピルアミン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製造方法、【００１２】
［２］  式（Ｉ）：
【化６】
0004800213.tif 000007
で示されるフェニルアセトン誘導体と式（II）：
【化７】
0004800213.tif 000008
で示されるフェノキシエチルアミン誘導体とを反応させて式（III）：
【化８】
0004800213.tif 000009
で示されるイミン誘導体とし、次いで該イミン誘導体（III）を請求の範囲第１項に記載の方法に従って光学活性フェニルプロピルアミン誘導体（VI）またはその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする前記［１］に記載の製造方法、【００１３】
［３］  不斉還元が水素移動型還元である前記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］  水素移動型還元を不斉ルテニウム錯体触媒の存在下に行う前記［３］に記載の製造方法、
［５］  不斉ルテニウム錯体触媒がＬ−アミノ酸アミド誘導体とルテニウム錯体とから形成される触媒である前記［４］に記載の製造方法、
［６］  Ｌ−アミノ酸アミド誘導体がＬ−プロリンアミド誘導体である前記［５］に記載の製造方法、
［７］  Ｌ−プロリンアミド誘導体がＬ−プロリン−Ｎ−フェニルアミドである前記［６］に記載の製造方法、
［８］  Ｌ−プロリンアミド誘導体がＬ−プロリン−Ｎ−（６−キノリニル）アミドである前記［６］に記載の製造方法、
［９］  ルテニウム錯体がテトラクロロビス（ｐ−シメン）ジルテニウムである前記［５］に記載の製造方法、
［１０］  不斉ルテニウム錯体触媒が（（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド）クロロ（η６−ｐ−シメン）ルテニウムである前記［４］に記載の製造方法、
［１１］  （Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩、および
［１２］  （（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド）クロロ（η６−ｐ−シメン）ルテニウム。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法によれば、タムスロシンまたはその薬理的に許容し得る塩を工業的有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の製造方法を反応式で示せば、次の通りである。なお、下記反応式においては、原料化合物（III）の製造方法も含めるとともに、目的物の塩は便宜上塩酸塩を例として記載した。【００１６】
【化９】
0004800213.tif 000010
【００１７】
以下、各工程について説明する。
原料化合物（Ｉ）の製造
原料のアセトフェノン誘導体（Ｉ）は既知化合物であり、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４０（１９９２）、１４４３−１４５１に記載の方法により製造することができる。【００１８】
原料化合物（II）の製造
他方の原料であるフェノキシエチルアミン誘導体（II）も既知化合物であり、例えば、２−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのヒドラジンによる脱フタリル化反応（Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ，３（１９９３），５４−５７）、（２−エトキシフェノキシ）アセトニトリルの還元反応（米国特許公開２００３／０１０９７５２号公報）、或いは２−エトキシフェノールと２−メチル−２−オキサゾリンとを反応させて生成するＮ−［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アセタミドの酸加水分解（ＷＯ０３／０９５４１６）によって製造することができる。【００１９】
さらに、本発明者等の検討によれば、フェノキシエチルアミン誘導体（II）は次の反応式に従って製造することもできる。
【化１０】
0004800213.tif 000011
（但し、式中Ｒはフェニル基または炭素数１〜４の低級アルキル基を表す）【００２０】
すなわち、２−エトキシフェノールと２−フェニル（または低級アルキル）−２−オキサゾリンとを塩基触媒（例えば、イミダゾール、２−メチルイミダゾール、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下に縮合反応させ、生成する１−（２−アシルアミノエトキシ）−２−エトキシベンゼンをアルカリ加水分解することによっても製造することができる。上記縮合反応は溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）中または溶媒の不存在下に、約９０℃〜約１４０℃といった温和な条件の下で実施できる。加水分解反応は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの水溶液中で加熱攪拌することにより実施できるが、反応をより円滑に進行させるために、水混和性の有機溶媒（例えば、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルなど）の共存下に実施するのが好ましい。反応温度は約８０℃〜約１３０℃が好ましい。【００２１】
化合物（Ｉ）＋化合物（II）→化合物（III）
アセトフェノン誘導体（Ｉ）とフェノキシエチルアミン誘導体（II）との反応は、溶媒の存在下または非存在下に実施することができる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限されないが、例えば、アセトニトリル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが好んで用いられる。また、必要により、酢酸アルカリ金属（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）を反応促進のために少量添加してもよい。反応を円滑に進行させるために、加熱（通常は用いる溶媒の還流温度付近）攪拌を行ってもよく、この場合には反応後に溶媒を留去することにより容易に目的のイミン誘導体（III）を得ることができる。
得られたイミン誘導体（III）は単離精製しても、精製せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
また、イミン誘導体（III）は通常シンおよびアンチ体の混合物として得られるが、これをそれぞれに単離してもよいが、分離することなく混合物のまま次の反応に用いることができる。【００２２】
化合物（III）→化合物（IV）
ついで、イミン誘導体（III）を不斉還元して（Ｒ）−体を過剰に含むフェニルプロピルアミン対掌体混合物（IV）を得る。
イミン誘導体（III）の不斉還元は、不斉ルテニウム触媒の存在下に実施する水素移動型還元反応により行うのが最も簡便であり、この方法により工業的スケールでの製造が容易に実施しえる。【００２３】
水素移動型還元反応の水素源としては、例えば、蟻酸、蟻酸ナトリウム、２−プロパノールなどが使用できるが、とりわけ蟻酸をトリエチルアミンの共存下で用いる方法が最も好ましい結果を与える。この場合、反応は、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で容易に実施できるが、蟻酸−トリエチルアミン混合物をそのまま溶媒をかねて実施することもできる。蟻酸の使用量は通常イミン誘導体（III）１モルに対し約1モル〜約２０モル、好ましくは約４モル〜約１０モルである。トリエチルアミンの使用量は蟻酸１モルに対し約０．１モル〜約１モル、好ましくは約０．２モル〜約０．７モルである。【００２４】
不斉ルテニウム触媒としては、例えば市販試薬として入手容易な〔（１Ｒ，２Ｒ）―Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン〕（ｐ−シメン）ルテニウムをそのまま使用することができる。該触媒を使用することにより（Ｒ）−体を過剰に含むフェニルプロピルアミン対掌体混合物（IV）を得ることが可能である。本発明者らは、上記以外の不斉ルテニウム触媒を鋭意検討した結果、リガンドとしてアミノ酸アミド誘導体を用いれば、より高い不斉収率で対掌体混合物（IV）を得られることを見出すに至った。【００２５】
リガンドとして用いるアミノ酸アミド誘導体としては、通常L−アミノ酸のアミド誘導体が好適であるが、Ｌ−プロリンアミド誘導体がとりわけ好ましく、高い光学収率を与える。アミドとしては無置換のアミドの他、Ｎ−置換アミド、例えばＮ−アルキルアミド、Ｎ−シクロアルキルアミド、Ｎ−アリールアミド、Ｎ−ヘテロアリールアミド、Ｎ−アラルキルアミド、Ｎ−ヘテロアリールアルキルアミドなどが用いられる。【００２６】
Ｎ−アルキルアミドにおけるアルキルとしては，炭素数１〜２０のアルキル基で不斉炭素を含まないものが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどがあげられる。【００２７】
Ｎ−シクロアルキルアミドにおけるシクロアルキルとしては、炭素数３〜７のシクロアルキルが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。【００２８】
Ｎ−アリールアミドにおけるアリールとしては、例えば置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基があげられ、ここで芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルなどが、該置換基としてはハロゲン（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、炭素数１〜６の低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、ニトロ、ニトリル、アルコキシカルボニルなどがあげられる。これら置換基は芳香族炭化水素基の適宜な位置に１〜3個置換していてもよく、隣接するアルキルあるいはアルコキシ基が連結して、５〜７員環を形成していてもよい。【００２９】
Ｎ−ヘテロアリールアミドにおけるヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フタラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニルなど、及びこれらにさらに芳香環、ヘテロ芳香環が縮合したものなどがあげられ、その結合手は可能ないずれの位置であってもよい。また、これらへテロ芳香環あるいはその縮合環上には、上記フェニル基上の置換基として例示した置換基が１〜３個、いずれの位置に置換していてもよく、さらに隣接するアルキルあるいはアルコキシ基が連結して５〜７員環の環を形成していてもよい。【００３０】
Ｎ−アラルキルアミドおよびＮ−ヘテロアリールアルキルアミドにおけるアラルキル及びヘテロアリールアルキルとしては、上記に例示した置換基あるいは縮合環を有していてもよいアリール基及びヘテロアリール基とアルキレン基とがそれぞれ結合したものなどがあげられ、かかるアルキレン基の例としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレンなどがあげられる。【００３１】
これらリガンドの中では、環の構造や置換基の種類にもよるが、Ｌ−プロリン−Ｎ−アリールアミド、Ｌ−プロリン−Ｎ−ヘテロアリールアミドおよびＬ−プロリン−Ｎ−アルキルアミドが好ましく、特に前二者、すなわちＬ−プロリン−Ｎ−アリールアミドおよびＬ−プロリン−Ｎ−ヘテロアリールアミドが高い不斉収率（３５〜５０％ｅｅ）を与えるという点でより好ましい。【００３２】
触媒の調製は、アミノ酸アミド誘導体の遊離塩基を溶媒に溶解し、これにルテニウム錯体および塩基（例えばトリエチルアミンなど）を遊離塩基に対して当量乃至少過剰添加し、不活性気体（例えば、アルゴンなど）雰囲気下、室温で数分から数時間攪拌することにより容易に行うことができる。
リガンドとともに用いるルテニウム錯体としては、例えばテトラクロロビス（ｐ−シメン）ジルテニウムなどがあげられる。【００３３】
ルテニウム触媒の使用量は、イミン誘導体（III）に対して通常約０．２〜１０モル％、好ましくは約１〜５モル％である。またルテニウム錯体とリガンドを併用して不斉ルテニウム触媒を調製する場合、リガンドの使用量はルテニウム触媒１モルに対して通常約２〜３モル、好ましくは約２〜２．２モルである。
得られた不斉ルテニウム触媒は、これを単離して使用してもよいが、触媒調製液そのものを不斉還元反応溶液に添加して反応を行ってもよい。【００３４】
不斉還元反応は、不活性気体雰囲気下のイミン誘導体（III）溶液に不斉ルテニウム触媒を添加、溶解させた後に、水素源（例えば、蟻酸／トリエチルアミンなど）を滴下して反応させることにより好適に実施できる。本反応は−７０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは約−１０℃〜約３０℃で好適に行われる。【００３５】
化合物（IV）→化合物（Ｖ）
上記で得られた（Ｒ）−体を過剰に含むフェニルプロピルアミン対掌体混合物（IV）を（Ｒ）−マンデル酸と反応させてジアステレオマー塩とし、これを再結晶により精製してジアステレオマー塩（Ｖ）を得る。
ジアステレオマー塩の形成は、（Ｒ）−体を過剰に含むフェニルプロピルアミン対掌体混合物（IV）と（Ｒ）−マンデル酸とを適当な溶媒中で反応させることにより実施できる。溶媒としては、対掌体混合物（IV）及び（Ｒ）−マンデル酸がそれぞれ溶解する有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合物など）、あるいはこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。【００３６】
ジアステレオマー塩形成に必要な（Ｒ）−マンデル酸の使用量は対掌体混合物（IV）１モルに対し約０．５〜２．０モル、好ましくは約０．７〜１．５モルである。
また、ジアステレオマー塩形成は室温または加熱して行うことができ、温度は用いる溶媒によっても異なるが通常約２０〜１００℃である。この溶液中には（Ｒ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩と（Ｓ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩の２種のジアステレオマー塩が存在するが、この溶液からのジアステレオマー塩（Ｖ）、すなわち、（Ｒ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩の析出は、反応液を適宜濃縮するかあるいは冷却することにより行うことができる。通常、得られるジアステレオマー塩（Ｖ）の結晶は、さらに再結晶により精製し、より光学純度の高いものとすることができる。
ジアステレオマー塩形成反応およびその再結晶において使用する溶媒としては、特に限定されないが、高い精製効率を得るという観点から、含水アセトン、とりわけ約５〜２０（Ｖ／Ｖ）％含水アセトンが最適である。【００３７】
化合物（Ｖ）→化合物（VI）
ジアステレオマー塩（Ｖ）をいったん遊離塩基（VI）に変換し、所望によりさらに生成物をその薬理的に許容し得る塩（例えば塩酸塩）に変換する。ジアステレオマー塩（Ｖ）から遊離塩基（VI）への変換は、それ自体公知の中和法によって実施できる。中和に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどがあげられる。中和反応は、通常約０〜５０℃、好ましくは室温付近で行われる。得られた遊離の光学活性フェニルプロピルアミン誘導体（VI）は、必要により再結晶することにより精製し、光学純度をより高めることができる。【００３８】
再結晶に用いる溶媒としては、特に限定されないが、不活性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合物など）、あるいはこれらと水との混合溶媒などが用いられる。最も好ましいのはアセトニトリルである。
かくして得られる光学活性フェニルプロピルアミン誘導体は、それ自体公知技術を用いてその薬理的に許容し得る塩（例えば、塩酸塩）に変換することができる。
以下に参考例及び実施例をあげ、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００３９】
（参考例１）
２−（２−エトキシフェノキシ）−１−エタナミン（化合物（ＩＩ））の合成（Ａ法）
２−エトキシフェノール２７６．３ｇ、２−エチル−２−オキサゾリン４９５．７ｇ、２−メチル−２−イミダゾール１６４，２ｇを混合し、窒素気流下、１２５〜１３５℃で約４８時間加熱攪拌を続ける。反応後、未反応の２−エチル−２−オキサゾリンを減圧留去し、得られる残留物をトルエンに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、水で順次洗浄後、減圧濃縮することによりＮ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）プロピオンアミドを淡褐色固形物として得る。【００４０】
次いで、このものにエチレングリコール８９６ｍｌ、水８９６ｍｌ、水酸化ナトリウム３００．０ｇを加えて１１０〜１２０℃で１５時間加熱攪拌を続ける。冷後、飽和食塩水で希釈し、トルエンで抽出する。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、淡褐色油状物として２−（２−エトキシフェノキシ）−１−エタナミン２８９．１ｇを得る。収率７９．７％【００４１】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ２），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），６．８６−６．９３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．【００４２】
（参考例２）
２−（２−エトキシフェノキシ）−１−エタナミン（化合物（ＩＩ））の合成（Ｂ法）
２−エトキシフェノール１３８．２ｇ、２−フェニル−２−オキサゾリン３６８．０ｇ、炭酸カリウム４１４．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌに加えて窒素気流下、１３５〜１４０℃で約７２時間加熱攪拌を続ける。反応後、トルエンおよび水を加えて有機層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、水で順次洗浄し、減圧濃縮することによりＮ−（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）ベンズアミド３１０．０ｇを淡褐色固形物として得る。【００４３】
次いで、このものにエチレングリコール５００ｍｌ、水５００ｍｌ、水酸化ナトリウム２２０．０ｇを加えて１１０〜１２０℃で２４時間加熱攪拌を続ける。冷後、飽和食塩水で希釈しトルエンで抽出する。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、淡褐色油状物として２−（２−エトキシフェノキシ）−１−エタナミン１５２．７ｇを得る。収率８５．０％【００４４】
（参考例３）
Ｌ−プロリン−Ｎ−（６−キノリニル）アミドの合成
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン４０．３１ｇをテトラヒドロフラン１７０ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン１８．９５ｇ、ついでクロロ炭酸エチル２０．３２ｇを加えて−５〜５℃で約４０分間攪拌を続ける。この溶液に６−アミノキノリン２７．００ｇのテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液を同温で約３０分間を要して滴下し、その後１５〜２５℃で一晩攪拌を続ける。反応後、白色沈殿物を濾別し、濾過液を減圧濃縮し酢酸エチルで抽出する。抽出液を重曹水、水で順次洗浄した後、減圧濃縮し、得られる残留物を酢酸エチルとｎ−へキサンの混合溶媒から結晶化することにより、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（６−キノリニル）ピロリジンカルボキサミド５５．２３ｇを白色結晶として得る。収率８６．４％【００４５】
融点：１６６．０〜１６７．５℃
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５３（９Ｈ，ｂｒ  ｓ，Ｂｕｔ），１．８０−２．２０（３Ｈ，ｂｒ），２．３８−２．５８（１Ｈ，ｂｒ），３．３３−３．６１（２Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ２），４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＣＨＣＯ），７．２０−７．３４（１Ｈ，ｂｒ），７．４２−７．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ−ｌｉｋｅ），７．８５−８．０４（１Ｈ，ｂｒ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【００４６】
次に、上記（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（６−キノリニル）ピロリジンカルボキサミド５５．２３ｇをフラスコに入れ、０℃に冷却下に４Ｎ−塩酸１６２ｍｌを滴下しその後一晩１５〜２５℃で攪拌を続ける。反応液を再び０℃に冷却下し水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調整した後に酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）した後に溶媒を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルとｎ−へキサンの混合溶媒から結晶化すると３１．８６ｇのＬ−プロリン−Ｎ−（６−キノリニル）アミド、すなわち（Ｓ）−Ｎ−（６−キノリニル）−２−ピロリジンカルボキサミドが白色結晶として得られる。収率８１．６％【００４７】
融点：１０９．０〜１１０．５℃
旋光度：［α］２０Ｄ  −６０．８７°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），３．０２および３．１２（各１Ｈ、ＡＢＸ２型、ＪＡＢ＝１０．３Ｈｚ，ＪＡＸ＝６．２Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．８Ｈｚ，ＮＣＨ２），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２および５．１Ｈｚ，ＮＣＨＣＯ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２および４．２Ｈｚ，３−Ｈ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０および２．５Ｈｚ，７−Ｈ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，８−Ｈ），８．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７および０．６Ｈｚ，４−Ｈ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５−Ｈ），８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．７Ｈｚ，２−Ｈ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＯＮＨ）．【００４８】
（実施例１）
〔Ａ〕  ５−〔２−〔（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）イミノ〕プロピル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物（III））の合成
２−メトキシ−５−（２−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド３２１．１ｇ、２−（２−エトキシフェノキシ）−１−エタナミン３５８．９ｇおよび酢酸ナトリウム１．０ｇをアセトニトリル１６００ｍｌに加えて約１時間還流下に加熱攪拌を行う。その後、溶媒を減圧留去することにより、イミン誘導体（III）６５０．３ｇを粉体として得る。【００４９】
〔Ｂ〕  （（Ｓ）−Ｎ−６−キノリニル−２−ピロリジンカルボキサミド）クロロ（η６−ｐ−シメン）ルテニウムの調製
フラスコにアセトニトリル１６０ｍｌを入れてアルゴン雰囲気とし、これにテトラクロロビス（ｐ−シメン）ジルテニウム８．０８ｇ、Ｌ−プロリン−Ｎ−（６−キノリニル）アミド６．６９ｇ、トリエチルアミン２．８１ｇを順次添加して１５〜２５℃で約１時間攪拌を続けることにより、橙色懸濁溶液を得る。このものは更に精製することなしに不斉ルテニウム錯体触媒として使用することができる。
なお、この触媒を単離精製することにより、下記のＮＭＲスペクトルを示す褐色結晶を得る。【００５０】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９および１．２４（各３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｍｅ２ＣＨ），１．７２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＡｒＭｅ），２．２８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨＡｒ），３．００−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５９（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，シメンの２ｘＡｒＨ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，シメンのＡｒＨ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，シメンのＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２および４．２Ｈｚ，キノリンの３−Ｈ），７．９１−８．１１（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．２および１．６Ｈｚ，キノリンの４−Ｈ），８．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２および１．６Ｈｚ，キノリンの２−Ｈ）．【００５１】
〔Ｃ〕  （Ｒ）−体が過剰な５−〔２−〔（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ〕プロピル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物（IV）)の合成（不斉還元反応）
上記イミン誘導体（III）の粉体をアセトニトリル２５７０ｍｌに溶解させ、アルゴン雰囲気下に１０〜１５℃に冷却し、前記[Ｂ]で得られた触媒調製液の全量を添加する。同温で約３０分間攪拌を続けた後に蟻酸／トリエチルアミン（モル比５／２）混合溶液８０３ｍｌを滴下する。滴下後、２０〜３０℃で一晩攪拌を続ける。【００５２】
反応後、溶媒を減圧留去し、残留物をメチルイソブチルケトンに溶解し、メタンスルホン酸水溶液で抽出する。この水層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液で弱アリカリ性とした後、遊離する油状物をメチルエチルケトンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、濃縮することにより、（Ｒ）−体が過剰な５−〔２−〔（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ〕プロピル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（粗結晶）５００．５ｇを淡褐色粉体として得る。収率９２．８％【００５３】
このものを光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ  ＡＤ−Ｈ）を用い、ｎ−へキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（８００／２００／１）を溶媒として分析したところ、Ｒ−体の光学純度は４２．１％ｅｅであった。【００５４】
〔Ｄ〕  （Ｒ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩（化合物（Ｖ））の合成
上記で得られた粗結晶４９８．７ｇおよび（Ｒ）−マンデル酸２７８．６ｇを１０％含水アセトン２４９０ｍｌに加えて４０〜４５℃に加熱溶解させ、その後１５〜２５℃で一晩放置する。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄した後に乾燥することにより、（Ｒ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩、すなわち（Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩２３７．４ｇを無色結晶として得る。このもののＲ体の光学純度は９４．５％ｄｅであった。【００５５】
ついで、この無色結晶２３７．４ｇを１０％含水アセトン１７８０ｍｌに加え、４０〜４５℃に加熱して溶解させ、その後１５〜２５℃で一晩放置する。析出結晶を濾過し、５％含水アセトンで洗浄した後に乾燥することにより、無色結晶１６６．２ｇを得る。粗結晶からの収率２４．３％【００５６】
このもののＲ体の光学純度は９９．４％ｄｅであった。
旋光度：〔α〕Ｄ２０  −３１．８８°（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＭｅ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０および９．２Ｈｚ，ＡｒＣＨ２の１つ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０および４．１Ｈｚ，ＡｒＣＨ２の１つ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），４．４３（２Ｈ，ｂｒ），４．７５［１Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ（ＯＨ）］，６．８２−７．４３（９Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＡｒＨ）．【００５７】
〔Ｅ〕  （Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（タムスロシン遊離塩基：化合物（VI））の合成
上記無色結晶１６６．２ｇを水１１００ｍｌに加えて１５〜２５℃で攪拌しつつ水酸化ナトリウム１２．４ｇを添加する。その後、食塩１７５ｇおよびメチルエチルケトン５３００ｍｌを順次加えて約３０分間攪拌を続ける。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮することにより、（Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物（VI）１１２．９ｇを無色結晶として得る。収率９３．２％【００５８】
このもののＲ体の光学純度は１００％ｅｅであった。
旋光度：〔α〕Ｄ２０  −１３．２２°（Ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＭｅ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．７４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），２．５８［１Ｈ，（ＡＢＸ型），ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ，ＪＡＸ＝７．１Ｈｚ，ＡｒＣＨ２の１つ］，２．７７［１Ｈ，（ＡＢＸ型），ＪＡＢ＝１３．５Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．０Ｈｚ，ＡｒＣＨ２の１つ］，２．８７−３．１３（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨおよびＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．９７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），５．１４（２Ｈ，ｂｒ，ＳＯ２ＮＨ２），６．８３−６．９４（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＡｒＨ）．【００５９】
〔Ｆ〕  （Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（塩酸タムスロシン：化合物（VII））の合成
上記無色結晶１１２．９ｇをエタノール１３５５ｍｌに加え、還流攪拌下に加熱溶解させる。活性炭１．２ｇを加え、約３０分間加熱攪拌を行った後、熱時濾過し、エタノール（約７０℃）２２５ｍｌで洗浄する。濾過液を再び６０〜７０℃に加温し、攪拌下に濃塩酸２７．７ｍｌを添加し、その後徐々に室温まで冷却する。析出結晶を濾過し、エタノールで洗浄した後に乾燥することにより、（Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（塩酸タムスロシン）１１９．３ｇを無色結晶として得る。収率９７．０％【００６０】
このもののＲ体の光学純度は１００％ｅｅであった。
融点：２３４．６℃
旋光度：〔α〕Ｄ２０  −１９．４０°（Ｃ＝０．５，Ｈ２Ｏ）
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＣＭｅ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０および１１．１  Ｈｚ，ＡｒＣＨ２の１つ），３．２８−３．６４（４Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ２の１つ、ＮＣＨおよびＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．８９（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ），６．８５−７．１２（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＡｒＨ），９．５３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【００６１】
（実施例２）
〔Ａ〕  ５−〔２−〔（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）イミノ〕プロピル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物（III））の合成
２−メトキシ−５−（２−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド（純度９８．９％）２４．６０ｇ、２−（２−エトキシフェノキシ）−１−エタナミン（純度９０．５％）２０．０３ｇおよび酢酸ナトリウム０．０８ｇをアセトニトリル１４０ｍｌに加えて約１時間還流下に加熱攪拌を行う。その後、溶媒を減圧留去することにより、イミン誘導体（III）４１．５３ｇを粉体として得る。【００６２】
〔Ｂ〕（（Ｓ）−２−ピロリジンカルボキサミド）クロロ（η６−ｐ−シメン）ルテニウムの調製
アルゴン雰囲気下にテトラクロロビス（ｐ−シメン）ジルテニウム３３７ｍｇ、Ｌ−プロリンアミド１３１ｍｇ、トリエチルアミン２２８ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに加えて１５〜２５℃で約１時間攪拌を続けることにより、橙色澄明溶液を得る。
このものは更に精製することなしに不斉ルテニウム錯体触媒として使用することができる。【００６３】
〔Ｃ〕  （Ｒ）−体が過剰な５−〔２−〔（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ〕プロピル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物（IV）)の合成（不斉還元反応）
上記イミン誘導体（III）の粉体４１．５３ｇをアセトニトリル８００ｍｌに加えて、アルゴン雰囲気下に−２０〜−１５℃に冷却し、前記〔Ｂ〕で得られた触媒調製液の全量を添加する。同温で約３０分間攪拌を続けた後に蟻酸／トリエチルアミン（モル比５／２）混合溶液６０ｍｌを同温で滴下する。滴下後、一晩攪拌を続ける。
反応後、溶媒を減圧留去し、残留物をメチルイソブチルケトンに溶解し、メタンスルホン酸水溶液で抽出する。この水層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液で弱アリカリ性とした後、遊離する油状物をメチルエチルケトンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、濃縮することにより、（Ｒ）−体が過剰な５−〔２−〔（２−（２−エトキシフェノキシ）エチル）アミノ〕プロピル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（粗結晶）３９．１０ｇを淡褐色粉体として得る。収率９５．７％
このものを光学活性カラム（ダイセル化学工業（株）製；ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ  ＡＤ−Ｈ）を用い、ｎ−へキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン（８００／２００／１）を溶媒として分析したところ、Ｒ−体の光学純度は３４．０％ｅｅであった。【００６４】
〔Ｄ〕  （Ｒ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩（化合物（Ｖ））の合成
上記で得られた粗結晶３８．００ｇおよび（Ｒ）−マンデル酸２１．２３ｇを１０％含水アセトン２０９ｍｌに加えて４０〜４５℃に加熱溶解させ、その後１５〜２５℃で一晩放置する。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄した後に乾燥することにより、（Ｒ）−タムスロシン・（Ｒ）−マンデル酸塩、すなわち（Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド・（Ｒ）−マンデル酸塩１７．４４ｇを無色結晶として得る。このもののＲ体の光学純度は９６．８％ｄｅであった。
ついで、この無色結晶１７．４４ｇを１０％含水アセトン９６ｍｌに加え、４０〜４５℃に加熱して溶解させ、その後１５〜２５℃で一晩放置する。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄した後に乾燥することにより、無色結晶１３．７０ｇを得る（粗結晶からの収率２６．３％）。このもののＲ体の光学純度は９９．９％ｄｅであった。【００６５】
このものを実施例１の〔Ｅ〕および〔Ｆ〕の方法と全く同様な操作で処理することにより光学純度１００％ｅｅの（Ｒ）−（−）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（塩酸タムスロシン）に導くことができる。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明方法により、前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療剤として有用なタムスロシンまたはその薬理的に許容し得る塩を工業的有利に製造することができる。