(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチン又はその塩を0.001〜20質量％、ポリエチレングリコールを30〜70質量％及び水を含有し、pHが4.3〜6.7であることを特徴とする外用剤。
【請求項２】
ポリエチレングリコールの分子量が100〜60000である請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
ピタバスタチン又はその塩がピタバスタチンカルシウムである請求項１又は２に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、経皮吸収性に優れ、かつ、経時安定性に優れたスタチン類又はその塩を有効成分とする外用剤に関する。
【背景技術】  ピタバスタチン、プラバスタチン等のスタチン類は、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療薬として有用であることが知られ（米国特許第５，８５６，３３６号、米国特許第４，３４６，２２７号等）、既に安定性の良好な錠剤等の経口投与用製剤として用いられ、又は開発が進められている。
そして、これらスタチン類は、酸性領域では、異性化、ラクトン化、分解等を生じ極めて不安定であり、少なくともｐＨ７以上でなければ安定な製剤が得られないことが知られている（米国特許第５，０３０，４４７号、米国特許第５，１８０，５８９号、米国特許第５，３５６，８９６号、ＷＯ９７／２３２００）。
一方、これらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は高脂血症以外に、にきび、乾癬、ふけ（米国特許第５，７３０，９９２号、米国特許第６，１２６，９４７号）、体毛成長抑制（米国特許第５，８４０，７５２号）等の局所作用として有用であることが報告され、外用剤として開発することが求められていた。
【発明の開示】
従って、本発明の目的は、経皮吸収性と経時安定性の良好なスタチン類含有外用剤を提供することにある。
そこで本発明者は、スタチン類の安定領域である塩基性領域における経皮吸収性を検討したところ、充分な吸収性が得られず、スタチン類の経皮吸収性は塩基性領域よりも不安定領域である酸性領域で良好であることが判明した。そこで本発明者は、経皮吸収性と経時安定性の両者を満足する外用剤を得るべく種々検討した結果、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等をスタチン類に組み合せてもラクトン体が生成してしまうにもかかわらず、全く意外にも、スタチン類に一定量のポリエチレングリコールを配合するとｐＨ４．０以上７．０未満でラクトン体の生成が抑制できるため経時安定性が良好で、かつ、経皮吸収性も優れた外用剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
0004630065.tif 000002
（式中、Ｒ１は有機基を示し、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基を示す）で表わされるスタチン類又はその塩を０．００１〜２０質量％、ポリエチレングリコールを２０〜８０質量％及び水を含有し、ｐＨが４．０以上７．０未満であることを特徴とする外用剤を提供するものである。
本発明のスタチン類又はその塩を有効成分とする外用剤は、ラクトン体の生成が抑制され経時安定性に優れ、経皮吸収性に優れた外用剤である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明で使用する一般式（１）で表わされる化合物のＲ１で示される有機基は、置換基を有していてもよい環構造を有する有機基が好ましい。
環構造を有する有機基としては、インドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基が挙げられ、特にヘキサヒドロナフチル基、インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基又はキノリル基が好ましい。
これらの環構造を有する有機基に置換していてもよい置換基としては、ヒドロキシ基、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキル置換アミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、置換フェニルスルホニルアミノ基、アルキル、フェニル等が置換していてもよいカルバモイル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、フェニル基、オキソ基等が挙げられる。
これらの環構造を有する有機基に置換してもよい置換基のうち、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基、炭素数２〜７のアルキルオキシアルキル基、炭素数１〜４のアシルオキシ基、炭素数１〜４のアルキル置換アミノ基、炭素数１〜４のアルキル置換炭素数１〜４のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキル置換フェニルスルホニルアミノ基、炭素数１〜４のアルキル置換カルバモイル基、フェニル置換カルバモイル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基又はフェニル基が好ましく、特にイソプロピル基、シクロプロピル基又はｐ−フルオロフェニル基が好ましい。
Ｒ２のアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基が好ましい。
一般式（１）で表わされる化合物の塩は、生理学的に許容し得る塩であって、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられるが、ナトリウム塩、カルシウム塩がより好ましい。
これらの化合物は、例えば米国特許第４，７３９，０７３号及びヨーロッパ特許出願公開第１１４，０２７号；ヨーロッパ特許出願公開第３６７，８９５号；米国特許第５，００１，２５５号、第４，６１３，６１０号、第４，８５１，４２７号、第４，７５５，６０６号、第４，８０８，６０７号、第４，７５１，２３５号、第４，９３９，１５９号、第４，８２２，７９９号、第４，８０４，６７９号、第４，８７６，２８０号、第４，８２９，０８１号、第４，９２７，８５１号、第４，５８８，７１５号；及びＦ．Ｇ．Ｋａｔｈａｗａｌａ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，１２１−１４６（１９９１）、ヨーロッパ特許出願公開第３０４，０６３号；ヨーロッパ特許出願公開第３３０，０５７号、米国特許第５，０２６，７０８号、第４，８６８，１８５号；ヨーロッパ特許出願公開第３２４，３４７号；ヨーロッパ特許出願公開第３００，２７８号；米国特許第５，０１３，７４９号、第５，８７２，１３０号、第５，８５６，３３６号、第４，２３１，９３８号、第４，４４４，７８４号、第４，３４６，２２７号、第５，３５４，７７２号、第５，２７３，９９５号、第５，１７７，０８０号、第３，９８３，１４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号、米国特許第５，２６０，４４０号、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５，４３７，（１９７７）、日本国特許第２，５６９，７４６号、ヨーロッパ特許第３０４，０６３号、米国特許第５，８５６，３３６号等に記載されている。
一般式（１）で表わされるスタチン類及びその塩としては、ラクトン体を形成していないものが好ましく、例えば、プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号：（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸）、フルバスタチン（米国特許第５，３５４，７７２号：（３ＲＳ，５ＳＲ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）、アトルバスタチン（米国特許第５，２７３，９９５号：（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸）、セリバスタチン（米国特許第５，１７７，０８０号：（３Ｒ，５Ｓ）−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）、ロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号、日本国特許第２，６４８，８９７号：７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノピリミジン）−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプテン酸）、ピタバスタチン（米国特許第５，８５６，３３６号、日本国特許第２，５６９，７４６号：（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、又はそれらの塩等が好ましく、特にピタバスタチン又はその塩が好ましく、ピタバスタチンカルシウムが最も好ましい。
スタチン類又はその塩の含有量は、外用剤全量中に０．００１〜２０質量％であるが、好ましくは０．０１〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜５質量％である。
本発明で使用するポリエチレングリコールの分子量は、１００〜６００００、さらに３００〜４０００、特に３００〜１５００であるのが好ましい。また、ポリエチレングリコールは、製造時の不純物であるホルムアルデヒドが酸化され、経時的にｐＨの低下することが知られている。従って、過酸化物価（ＰＯＶ）は、５ｍｅｑ／ｋｇ以下、特に１ｍｅｑ／ｋｇ以下が好ましく、ホルムアルデヒド濃度は５ｐｐｍ以下、特に２ｐｐｍ以下が好ましい。
ポリエチレングリコールの含有量はスタチン類の経時安定性の点から重要であり、外用剤全量中に２０〜８０質量％であるが、好ましくは２５〜７５質量％、特に３０〜７０質量％含有するのが好ましい。ポリエチレングリコールの含有量が２０質量％未満の場合、スタチン類のラクトン体生成抑制効果が低く、逆に含有量が８０質量％を超えると外用剤のｐＨの調整が困難となる。
水は外用剤全量中にバランス量含有するが、１０〜７５質量％、さらに２０〜７０質量％、特に２５〜６５質量％含有するのが好ましい。
本発明の外用剤のｐＨは、４．０以上７．０未満であるが、好ましくは４．０〜６．７、より好ましくは４．５〜６．７である。ｐＨの測定は、外用剤１質量部と水９質量部を混合し、充分に振り混ぜた後、２５℃においてｐＨメータで測定する。
ｐＨ調整剤としては、リン酸、酢酸、ホウ酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フタル酸及びそれらのアルカリ金属等塩、グリシン、水酸化ナトリウム等が挙げられる。さらに、ブリトン−ロビンソン緩衝液（Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）、クラーク−ルーブズ緩衝液（Ｃｌａｒｋ−Ｌｕｂｓ  Ｂｕｆｆｅｒ）、コルトフ緩衝液（Ｋｏｌｔｈｏｆｆ  Ｂｕｆｆｅｒ）等のｐＨ緩衝液を用いてもよい。
本発明の外用剤には、本発明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種任意成分を所望に応じて添加することが可能であり、その例としては、溶媒、ポリエチレングリコール以外の水溶性高分子、安定化剤、基剤等が挙げられる。
溶媒としては、ベンジルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール等の一価のアルコール、濃グリセリン、１，３−ブチレングリコール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、ポリプロピレングリコール２０００等の多価アルコールが挙げられる。
前記水溶性高分子としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、白糖、β−シクロデキストリン等の多糖類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子等が挙げられる。
安定化剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のフェノール性物質、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等の中性物質、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾール等の抗酸化剤、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の還元剤が挙げられる。
基剤としては、ポリアクリル酸（ナトリウム）、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デンプン、エステルガム、脂環族飽和炭化水素樹脂、ジメチルポリシロキサン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等が挙げられる。
本発明の形態は、外用剤であれば限定されるものではないが、例えば液剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤等が例示される。
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】  ピタバスタチンカルシウム０．１質量部をポリエチレングリコール４００（日本油脂製・マクロゴール４００、５質量％水溶液のｐＨは６）５０質量部に溶解した後、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ４．０）を加えて１００質量部として外用剤を製造した。
また、上記外用剤中のポリエチレングリコール４００をイソプロパノール（比較例１）、エタノール（比較例２）、プロピレングリコール（比較例３）及びジプロピレングリコール（比較例４）に各々代えた外用剤を製造した。
製造した外用剤のｐＨ（製造直後）及び６０℃に３日間保存した後のラクトン体生成率を、次法により測定した。
ｐＨ測定  外用剤１質量部に精製水９質量部を加え、振とう機で３０分間振とう後、２５℃でｐＨを測定した（ｐＨメータ：堀場製作所Ｆ−２４）。
ラクトン体生成率測定  外用剤を６０℃に３日間保存した後のラクトン体生成率を次法により測定した。
内標準溶液：プロピルパラベン
測定波長：２４５ｎｍ
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５
カラム温度：４０℃
移動相：メタノール／０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３）＝１３／７
以上のＨＰＬＣ条件でピタバスタチン及びラクトン体ピーク面積を求め、次式によりラクトン体生成率を算出した。
ラクトン体生成率（％）＝（Ｌ／（Ｐ＋Ｌ））×１００    （１）
Ｐ：６０℃に保存して３日経過時のピタバスタチンのピーク面積
Ｌ：６０℃に保存して３日経過時のラクトン体のピーク面積
測定結果を表１に示す。
0004630065.tif 000003
ポリエチレングリコールを含有する実施例１の外用剤は、ラクトン体生成が抑制され安定であったが、ポリエチレングリコールに代えてイソプロパノール（比較例１）、エタノール（比較例２）、プロピレングリコール（比較例３）、ジプロピレングリコール（比較例４）のアルコール類を添加した外用剤はいずれもラクトン体の生成は抑制されずに不安定であった。
【実施例２〜６】
実施例１と同様にして表２に示す組成の外用剤を製造した。
表２にｐＨ及びラクトン体生成率の測定結果を示す。
0004630065.tif 000004
ピタバスタチンを含有した外用剤にポリエチレングリコール４００を１０質量％（比較例５）添加した外用剤では、６０℃の条件下で３日間保存したときラクトン体生成率は増加した。しかし、ポリエチレングリコール４００を３０〜７０質量％（実施例２〜６）添加した外用剤では、ラクトン体生成率は抑制され安定であった。
【実施例７〜９】
表３に示す外用剤を製造した。
ｐＨ及びラクトン体生成率の測定結果を表３に示す。
0004630065.tif 000005
また、ピタバスタチンとポリエチレングリコール４００を５０質量％含有した外用剤のｐＨが４．０未満では、６０℃の条件下で３日間保存したときラクトン体生成率は増加した。しかし、外用剤のｐＨが４．０以上では、６０℃の条件下で３日間保存したときラクトン体生成率は抑制され安定であった。
【実施例１０〜１２】
表４に示す外用剤を製造した。
ｐＨ及びラクトン体生成率の測定結果を表４に示す。
0004630065.tif 000006
ピタバスタチンを含有した外用剤に分子量が、３００，１５００，４０００のポリエチレングリコールを添加した外用剤では、６０℃の条件下で３日間保存したときラクトン体生成率は、抑制され安定であった。
試験例  皮膚透過性
実施例１、８及び実施例１のＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ４．０）をＢｒｉｆｆｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．０）に代えた比較例７の各外用剤の皮膚透過性について測定した。
皮膚透過量の測定  ドナー溶液は、実施例１、実施例８及び比較例７で製造した外用剤を用いた。レセプター溶液は、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．０）を用いた。透過膜は、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄性、８週齢）の腹部摘出ヒフ（以下「ヒフ」と略す）を用いた。
縦型拡散セル（Ｆｒａｎｚセル）の透過部にヒフ表面をドナー側にして置き、ドナー溶液１ｍＬ及びレセプター溶液３０ｍＬを満たした。レセプター溶液を一定温度（３２℃）に保ち、透過実験を行った。実験中の水分の蒸発を防ぐために、ドナーセル及びサンプル口をパラフィルムで覆った。６及び８時間経過時にサンプル口から０．５ｍＬレセプター溶液を採取し、新しいレセプター溶液０．５ｍＬを補充した。
採取したサンプル溶液中のピタバスタチンをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出後、ＨＰＬＣ法（内標準物質：（Ｅ）−３（Ｒ），５（Ｓ）−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−７−（２′−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−４′−（４″−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｙｌ）ｑｕｉｎｏｌｉｎ−３′−ｙｌ）ｈｅｐｔｏ−６−ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ、測定波長：２４５ｎｍ、カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５、カラム温度：４０℃及び移動相：０．２ｍｏｌ／Ｌ酢酸／アセトニトリル／メタノール＝６０／３０／１０）によりピタバスタチン含有量を測定した。
測定結果を表５に示す。
0004630065.tif 000007
ピタバスタチンカルシウムを含有した外用剤にポリエチレングリコールを添加した外用剤のｐＨが７．０以上では、皮膚透過量が少なかったが、ｐＨが７．０未満に調製した外用剤では皮膚透過量が増加し、吸収性が良好であった。
実施例１３  ゲル状外用剤
ピタバスタチンカルシウム（０．１質量部）をポリエチレングリコール４００（７０質量部）に溶解し油相とした。別に、カルボキシビニルポリマー（ウルトレッツ１０：ＢＦ  ＧＯＯＤＲＩＣＨ社製）０．５質量部をＢｒｉｆｆｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．０）２５質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．０）で全量１００質量部としてゲル状外用剤を製造した。
実施例１４  クリーム状外用剤
ピタバスタチンカルシウム（０．１質量部）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）（０．５質量部）をポリエチレングリコール４００（７０質量部）に溶解し油相とした。別に、カルボキシビニルポリマー（ウルトレッツ１０：ＢＦ  ＧＯＯＤＲＩＣＨ社製）０．５質量部をＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．０）２５質量部に膨潤させ水相とした。油相に水相を添加し、Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ８．０）で全１００ｇとしてクリーム状外用剤を製造した。