(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを、賦形剤として無水乳糖を４０〜７０質量％、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％含有する錠剤からなる安定な血管拡張剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定な血管拡張剤及びその製造方法に関するものである。さらに詳しくいえば、本発明は、イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とし、適切な賦形剤を含む錠剤からなる安定な血管拡張剤、及びこのものの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
有機硝酸エステル系の血管拡張剤であり、狭心症の治療に利用されるイソソルビドジニトレートには、イソソルビド‐５‐モノニトレートとイソソルビド‐２‐モノニトレートの２種類の主なモノ硫酸エステル代謝物質が存在することが知られている。これらの代謝物質はいずれも薬理的に活性であり、特にイソソルビド‐５‐モノニトレートは、血管拡張剤として現在世界各国で狭心症の治療に利用されている。このイソソルビド‐５‐モノニトレートは、狭心症の患者に対し、冠状動脈の流量を維持又は増加させることにより心筋への酸素供給量を増加させる作用を有する。そして、前記のイソソルビドジニトレートは、以前から狭心症の予防に利用されてきたが、イソソルビド‐５‐モノニトレートはイソソルビドジニトレートと異なり、肝臓における初回通過効果を受けず、したがって、ほぼ１００％の高いバイオアベイラビリティを示す上に、消化管からほぼ完全に吸収され、イソソルビドジニトレートよりも長い半減期を有し、作用が長時間持続するという利点を有している。また、腎障害又は肝障害を合併している患者においても血漿中濃度のバラツキが少なく、治療効果や副作用発現に対する予測性が高い薬剤として知られ、使用する際には、イソソルビド‐５‐モノニトレートとして１回２０ｍｇを１日２回投与するのが一般的な用法用量であり、この用法に適合しうるように国内では１０ｍｇ及び２０ｍｇの速放性の錠剤が市販されている。
【０００３】
このイソソルビド‐５‐モノニトレートは、針状結晶でかつ昇華しやすいという物理的な性質を有しており、顆粒や散剤などの圧密化の少ない固形製剤とすれば、昇華による経時的な含有量の低下を抑制しうるので、圧密化の錠剤として製剤するのが有利である。しかしながら、このようにして錠剤化した場合においても、経時的に錠剤表面に昇華によるウィスカーが発生し、外観不良を生じるという欠点があり、特にエチルアルコールなどの液状物を用いて造粒した場合はその傾向が顕著である。また、イソソルビド‐５‐モノニトレートはそれ自体圧縮成形性を欠くため、打錠時に十分な錠剤硬度を得ることができない上に、保存中の錠剤硬度の低下も著しいという欠点があった。
【０００４】
従来、イソソルビド‐５‐モノニトレートのウィスカーの発生を抑制する方法として、例えば、イソソルビド‐５‐モノニトレートをポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に溶媒中に溶解したのち、溶媒を留去して圧縮成形する方法が提案されている（特公平２−４４４６０号公報、特開昭６２−１２３１１４号公報）。
しかしながら、これらの方法によっても、ウィスカーの発生を完全に抑制することはできないし、また打錠時の硬度改善や保存中の硬度低下の抑制については十分満足できる結果は得られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような事情のもとで、有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを含む血管拡張剤において、ウィスカーの発生が抑制され、かつ打錠時及び保存中に十分な錠剤硬度を維持し得ると共に、イソソルビド‐５‐モノニトレートを比較的速やかに溶出することができる錠剤を提供することを目的としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする錠剤の物性を改善するために鋭意研究を重ねた結果、賦形剤として無水乳糖を、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを併用することにより、ウィスカーの発生を抑制し、かつ打錠時の錠剤硬度を向上させることができ、保存中の錠剤硬度の低下を抑制しうること、及びこのような錠剤は、製剤原料粉末混合物を、実質上液体媒質不存在下で打錠することにより効率よく得られることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを、賦形剤として無水乳糖を４０〜７０質量％、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％含有する錠剤からなる安定な血管拡張剤を提供するものである。
また、このような安定な血管拡張剤は、イソソルビド‐５‐モノニトレート粉末及び無水乳糖を含む製剤原料粉末混合物を、実質上液体媒質の不存在下で打錠することにより製造することができる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の安定な血管拡張剤における有効成分であるイソソルビド‐５‐モノニトレートは、純品又は乳糖などによる希釈物として提供される。本発明においては、乳糖による希釈物が用いられるが、必ずしもこれに限定されるものではない。
【０００９】
本発明においては、日本薬局方「乳糖」とは異なり、光学異性体として存在するα型及びβ型のうち、β型を多く含有し、かつ水分含有量が低い無水乳糖を用いることが必要である。この無水乳糖は、流動性に優れているため、一般に直接圧縮成形用の賦形剤又はカプセル充填剤として用いられているが、本発明において賦形剤として無水乳糖を用いると、打錠時の流動性の改善のみならず、圧縮性の高い、保存中の錠剤硬度の維持性の良好なものが得られる。この無水乳糖は、日本薬局方「無水乳糖」に適合するものであればよく、特に制限はない。このものは、市販品、例えば「ファーマトーズＤＣＬ２１」（ＤＭＶ社製，商品名）として入手することができる。錠剤中の無水乳糖の含有量は、イソソルビド‐５‐モノニトレート又はその希釈物の所望量と混合して圧縮成形に足る量であればよいが、通常２０〜９０質量％、好ましくは３０〜８０質量％、さらに好ましくは４０〜７０質量％の範囲で選ばれる。
【００１０】
本発明においては、所望に応じ、さらに崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどを添加するのができる。なかでも低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加するのが好ましい。この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、粉末結合剤としての機能も併有するとともに、無水乳糖の圧縮性を補充する役割も果し、服用後の速やかな崩壊を促し、有効成分の速放性を確保するのに有効である。該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、日本薬局方「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」に適合するものであればよく、特に制限はない。このものは市販品、例えばＬ−ＨＰＣ（信越化学工業社製）として入手することができる。錠剤中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、通常３〜２０質量％、好ましくは５〜１５質量％、さらに好ましくは５〜１０質量％の範囲で選ばれる。
【００１１】
本発明の錠剤には、所望により他の成分、例えば、他の賦形剤、結合剤、滑沢剤などを含んでいてもよい。他の賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン、アルファー化デンプン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、セラック、トラガントなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸などが挙げられる。
【００１２】
本発明の安定な血管拡張剤は、イソソルビド‐５‐モノニトレート及び無水乳糖、さらに所望により低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤や他の各種添加剤を含む製剤原料粉末混合物を、実質上液体媒質の不存在下で、打錠することによって製造することができる。このような製造手段自体は、一般に直接圧縮法、直接打錠法（直打法）として知られている。この際の圧縮成形に使用する打錠機としては、通常の回転式打錠機が用いられるが、充填精度を高めるために、オープンフュードシュよりは撹拌フュードシュを粉末供給手段として含むものが好ましい。
【００１３】
【実施例】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって何ら限定されるものではない。
【００１４】
実施例１，２、比較例１〜３
表１に示した配合組成に従い、各成分をＶ型混合機（徳寿工作所製）で均一に混合したのち、撹拌フィードシュを装着した回転式打錠機（畑鐡工所製）を用いて、直接圧縮法（打錠圧９．８ｋＮ）により、イソソルビド‐５‐モノニトレートとして２０ｍｇを含有する１錠質量１２０ｍｇ、直径７．０ｍｍの錠剤に打錠した。
【００１５】
なお、成分中、乳糖はファーマトーズＤＭＶ２００（ＤＭＶ社製）、結晶セルロースはアビセルＰＨ１０１（旭化成工業社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）（信越化学工業社製）、無水乳糖はファーマトーズＤＣＬ２１（ＤＭＶ社製）、スプレードライ乳糖はファーマトーズＤＣＬ１１（ＤＭＶ社製）、造粒乳糖はダイラクトーズＲ（フロイント産業社製）、無水リン酸水素カルシウムはフジカリンＳＧ（富士化学工業社製）、軽質無水ケイ酸はアドソリダー１０１（フロイント産業社製）、タルク（日本タルク社製）、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂社製）をそれぞれ用いた。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
試験例１
実施例１，２及び比較例１〜３で製造した各錠剤をポリ塩化ビニル／アルミニウム箔のＰＴＰ包装し、４０℃、相対湿度７５％の条件下に保存した。保存開始時（打錠時）及び保存開始から３か月を経過した時点で錠剤硬度の測定を行った。測定方法はモンサント硬度計を使用し、５錠の測定値の平均値を算出した。試験結果を図１に示す。図中Ａは実施例１、Ｂは実施例２、Ｃは比較例１、Ｄは比較例２、Ｅは比較例３の試料についてのグラフである。
【００１８】
試料は同じ打錠圧力（約９．８ｋＮ）で打錠したものについて、実施例１及び２では打錠直後の錠剤硬度が約６０Ｎであったのに対して、比較例１〜３の錠剤硬度は５０Ｎ程度と低く、実施例１及び２は、比較例１〜３に比較し圧縮成形性が良好であることが分る。また、保存３か月後の錠剤硬度の測定結果から、実施例１及び２は、錠剤硬度の低下は認められなかったが、比較例１〜３は約３０Ｎまで錠剤硬度が低下した。このことから、一般的に直接圧縮法の賦形剤として用いられるものの中で、無水乳糖を用いた場合（実施例１及び２）のみが、イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とした錠剤の圧縮成形性に優れ、しかも保存中の錠剤硬度が安定していることが分る。
【００１９】
比較例４，５
比較例４，５は、湿式顆粒圧縮法により打錠した例を示す。すなわち、表２に示した配合組成の中で、イソソルビド‐５‐モノニトレート、乳糖、バレイショデンプン及び結晶セルロースを高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、深江工業社製）により混合し、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンを予め精製水及びエチルアルコール混液で溶解させた結合液を、先の混合物と高速撹拌造粒機を使用して造粒し顆粒を調製した。次に、この顆粒を棚式乾燥により乾燥した後、Ｖ型混合機（徳寿工作所製）を用いて、カルメロースカルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムと混合した。次に、撹拌フィードシュを装着した回転式打錠機（畑鉄工所製）を用いて、イソソルビド‐５‐モノニトレートとして２０ｍｇを含有する１錠質量１２０ｍｇ、直径７．０ｍｍの錠剤に打錠した。
【００２０】
なお、成分中、乳糖はファーマトーズＤＭＶ２００（ＤＭＶ社製）、バレイショデンプン（ホクレン社製）、結晶セルロースはアビセルＰＨ１０１（旭化成工業社製）、ヒドロキシプロピルセルロースはＨＰＣ−ＳＳＬ（日本曹達社製）、ポリビニルピロリドンはコリドン Ｋ３０（ＢＡＳＦ社製）、カルメロースカルシウムはＥＣＧ−５０５（五徳薬品社製）、タルク（日本タルク社製）、ステアリン酸マグネシウム（日本油脂社製）をそれぞれ用いた。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
試験例２
実施例２、比較例４及び５で得た錠剤を、ポリ塩化ビニル／アルミニウム箔のＰＴＰ包装したのち、４０℃、相対湿度７５％の条件下で、またガラス製のビンに入れ密栓した後、６０℃の条件下でそれぞれ保存した。保存開始から３か月を経過した時点で、外観としてウィスカーの発生の有無を肉眼で観察した。結果を表３に示す。
【００２３】
【表３】
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【００２４】
直接圧縮法により製造した本発明の錠剤（実施例２）は、湿式顆粒圧縮法により製造した錠剤（比較例４，５）に対し、ウィスカーの発生がなく、保存安定性が優れていることが分る。
【００２５】
試験例３
実施例２の錠剤の溶出試験を行った。溶出試験は自動溶出試験システム（ＰＡＳ−ＦＲシステム、富山産業社製）を用い、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に準拠して行った。パドル回転数は５０ｒｐｍとし、試験液には水９００ｍｌを用い、試験開始１０分後に試験液を採取した。試験液の定量は下記の試験条件で、液体クロマトグラフ法により絶対検量線法で行った。測定条件は次のとおりであった。
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５Ｃ１８−ＡＲ（ナカライテスク社製）
カラム温度：４０℃
移動相：０．１質量％リン酸水溶液・メタノール混液（質量比８０：２０）
検出法：ＵＶ（２１４ｎｍ）
試験開始１０分後の溶出率は、ほぼ１００％であり、速やかな溶出性を示した。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の安定な血管拡張剤は、有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを含む従来の錠剤に比べ、打錠時及び保存中の錠剤硬度が良好である上に、ウィスカーの発生が抑制され、実用生産性及び保存安定性に優れ、有効成分が比較的速やかに溶出するなどの効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  試験例１における錠剤硬度の経時的変化を示すグラフ。
【図１】
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