(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トコフェロールとクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とするトコフェロール製剤。
【請求項２】
トコフェロールにクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混在させて打錠することを特徴とするトコフェロール製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、打錠障害を生じないトコフェロール製剤の製造方法に関する。また、本発明は、その結果得られる打錠障害のないトコフェロール製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
トコフェロールは、ビタミンE欠乏症の予防及び治療、間欠性跛行症、動脈硬化症、静脈血栓症、血栓性静脈炎、糖尿病性網膜症、凍瘡及び四肢冷感症等の末梢循環障害、過酸化脂質の増加防止等の諸症状の緩和に有効であり、広く医薬品や食品に用いられている。一般的に、トコフェロール製剤を製造する場合、トコフェロールの融点が低いことと他成分との混合による融点降下のため、打錠時の発熱により、打錠障害の一つである杵付着（スティッキング）が生じる。杵付着等の打錠障害を防止する方法としては、製剤中のトコフェロールの減量化やステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤の増量等が考えられる。しかし、トコフェロールの少量化は１回の服用が多錠になり、また滑沢剤の増量化は製造時にキャッピング現象や錠剤の硬度低下等の別の打錠障害を引き起こすことから好ましくない。
【０００３】
以上の点から、打錠障害を生じないトコフェロール製剤の製造方法及び打錠障害のないトコフェロール製剤は、未だ満足のいくものが得られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記観点からなされたものであり、打錠障害を生じないトコフェロール製剤の製造方法及び打錠障害のないトコフェロール製剤を提供する事を課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討を行った結果、トコフェロールにクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混在させることにより、製造時の打錠障害を改善する事を見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、以下のとおりである。
（１）トコフェロールとクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とするトコフェロール製剤。
（２）トコフェロールにクロスカルメロースナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混在させて打錠することを特徴とするトコフェロール製剤の製造方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明においてトコフェロールとは、トコフェロールに加え、トコフェロール誘導体及びそれらの塩を含む概念である。具体的には、ｄ‐α‐トコフェロール、dl‐α‐トコフェロール、ｄ‐α‐酢酸トコフェロール、dl‐α‐酢酸トコフェロール、dl‐α‐ニコチン酸トコフェロール、コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム、コハク酸d‐α‐トコフェロール、コハク酸dl‐α‐トコフェロール等が例示される。これらは、単独でも任意の２種以上の混合物であってもよい。
【０００９】
本発明において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースでいう低置換度とは、例えば、ヒドロキシプロポキシル基が５〜１６％の場合をいう。
【００１０】
本発明のトコフェロール製剤におけるトコフェロール、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、本発明の効果を発揮するに有効な量でそれぞれ配合されるが、製剤製造時の打錠障害を改善するという本発明の効果を生じる限り各配合量は任意に設定できる。尚、以下に各成分におけるより好ましい具体的配合量を示す。
【００１１】
本発明のトコフェロール製剤におけるトコフェロールの配合量は、製剤全量に対して１〜４０重量%、好ましくは５〜３５重量%、特に好ましくは１０〜３０重量%である。
【００１２】
本発明のトコフェロール製剤におけるクロスカルメロースナトリウムの配合量は、製剤全量に対して３〜２５重量%、好ましくは４〜２０重量%、特に好ましくは５〜１５重量%である。
【００１３】
本発明のトコフェロール製剤における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、製剤全量に対して２〜２０重量%、好ましくは３〜１５重量%である。
【００１４】
本発明のトコフェロール製剤には、本発明の効果を妨げない限り、トコフェロール以外の薬剤を配合する事ができる。
【００１５】
トコフェロール以外の薬剤としては、例えば、ビタミンＢ１類（塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等）、ビタミンＢ１誘導体（塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ２類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等）、ビタミンＢ１２類（塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン等）、ニコチン酸類（ニコチン酸、ニコチン酸アミド等）、パントテン酸類（パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、ガンマ−オリザノール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、オキソアミヂン等があげられる。これらの薬剤はトコフェロールに対して、単独で使用することもできるし、２種以上の混合物としても使用できる。
【００１６】
さらに本発明のトコフェロール製剤には、上記成分の他に、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて添加する事ができる。そのような添加物として、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤等が挙げられる。
【００１７】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００１８】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等が挙げられる。
【００１９】
崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、トウモロコシ澱粉等が挙げられる。
【００２０】
着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。
【００２１】
矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、クエン酸、香料等が挙げられる。
【００２２】
本発明のトコフェロール製剤は上記の原料を用いて製造され、これらを製剤化する際、通常の製剤化の方法が使用できる。
【００２３】
本発明の製剤は、固形剤であれば限定されるものではないが、例えば錠剤、チュアブル剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が例示される。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
【００２５】
【実施例１】
コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム１００ｇ、クロスカルメロ−スナトリウム７０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７０ｇ及び結晶セルロース７５０ｇを品川式混合攪拌機（品川工業所５DML-03-R）に投入し、混合した。その後イソプロパノール２００ｍＬを加えて5分間練合し、造粒した後、乾燥し、１６メッシュで整粒したものにステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え打錠機（菊水製作所コレクト１９TU・打錠圧力１．５ｔ、回転速度30回転／分）で圧縮成形して一錠２００ｍｇの錠剤を製造した。
【００２６】
【実施例２】
コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム２００ｇ及び結晶セルロース６５０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
【００２７】
【実施例３】
コハク酸dl‐α‐トコフェロールカルシウム３００ｇ及び結晶セルロース５５０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
【００２８】
【比較例１】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのかわりに結晶セルロース８２０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
【００２９】
【比較例２】
クロスカルメロ−スナトリウムのかわりに結晶セルロース８２０ｇを用い、実施例１と同様にして錠剤を製造した。
〈実施例及び比較例の製剤処方及びスティッキングの評価〉
実施例１〜３及び比較例１〜２について、打錠時のスティッキングの有無を検討を行った。
【００３０】
製剤処方及びスティッキングの評価結果を表１に示す。スティッキングの評価は、打錠機で圧縮成形を開始してから５分後にスティッキングが生じなかった結果を○で、スティッキングが生じた結果を×で示した。
【００３１】
【表１】
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この結果から、トコフェロールにクロスカルメロ−スナトリウムと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの両方を混在させて打錠することにより、スティッキングが生じない事がわかった。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、打錠障害を伴わずにトコフェロール製剤を製造することができる。