(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0004630063.tif 000077
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩
［上記式中：
Xは、酸素またはNR2からなる群から選択され；
Yは、CHまたは窒素からなる群から選択され；
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルOC1-3アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されたC4-7シクロアルキル、C4-12橋かけシクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nからなる群から選択され；
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか；または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環、モルホリン環、またはピペリジン環などの4〜8員飽和へテロ環式環を形成しているか、または不置換または１個のR8で置換された5員ヘテロアリール環を形成しており；
R3は、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4は、C1-6アルキル、NH2、およびR9CONHからなる群から選択され；
R5は、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1-3アルキル)2NCO、C1-3アルキルS、およびC1-3アルキルO2Sからなる群から選択され；
R6およびR7は、HまたはC1-6アルキルから独立に選択され；
Aは不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2、およびC1-6アルキルSO2からなる群から選択され；
Bは、
【化２】
0004630063.tif 000078
からなる群から選択され；
R9は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル、およびC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群から選択され；
R10は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nは0〜4である］。
【請求項２】
式(IA)
【化３】
0004630063.tif 000079
で表わされる請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
［上記式中：
Xは、酸素またはNR2からなる群から選択され；
Yは、CHまたは窒素からなる群から選択され；
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルOC1-3アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12橋かけシクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nからなる群から選択され；
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか；または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環、モルホリン環、またはピペリジン環などの4〜8員飽和へテロ環式環を形成しており；
R3は、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4は、C1-6アルキル、NH2、およびR9CONHからなる群から選択され；
R5は、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、ハロゲン、シアノ、(C1-3アルキル)2NCO、C1-3アルキルS、およびC1-3アルキルO2Sからなる群から選択され；
R6およびR7は、HまたはC1-6アルキルから独立に選択され；
Aは不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2、およびC1-6アルキルSO2からなる群から選択され；
Bは、
【化４】
0004630063.tif 000080
からなる群から選択され；
R9は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル、およびC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群から選択され；
R10は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nは0〜4である］。
【請求項３】
式(IC)
【化５】
0004630063.tif 000081
で表わされる請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩
［上記式中：
Xは、酸素またはNR2からなる群から選択され；
Yは、CHまたは窒素からなる群から選択され；
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルOC1-3アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されたC4-7シクロアルキル、C4-12橋かけシクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nからなる群から選択され；
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか；または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環、モルホリン環、またはピペリジン環などの4〜8員飽和へテロ環式環を形成しているか、または不置換または１個のR8で置換された5員ヘテロアリール環を形成しており；
R3は、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4は、C1-6アルキル、NH2、およびR9CONHからなる群から選択され；
R5は、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1-3アルキル)2NCO、C1-3アルキルS、およびC1-3アルキルO2Sからなる群から選択され；
R6およびR7は、HまたはC1-6アルキルから独立に選択され；
Aは不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2、およびC1-6アルキルSO2からなる群から選択され；
Bは、
【化６】
0004630063.tif 000082
からなる群から選択され；
R9は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル、およびC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群から選択され；
R10は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nは1〜4である］。
【請求項４】
Xが酸素であり；
YがCHであり；
R1がA(CR6R7)nであり；
R3が、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4がC1-6アルキルであり；
R5が、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルO2C、ハロゲン、およびC1-3アルキルSからなる群から選択され；
Aが不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8が、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシからなる群から選択され；
R10が、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nが0である；
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
N-シクロヘキシル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミンである、請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
以下：
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-ピリジンアミン；
4-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
4-(6-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-エチル-2-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
4-{4-メチル-6-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-2-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-(シクロヘキシルメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-シクロヘキシル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン；
4-メチル-N-[(3-メチル-4-イソオキサゾリル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-(2-ピリジニルメチル)-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-シクロヘプチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-(シス-4-メチルシクロヘキシル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-(1-エチルプロピル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
4-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-(シクロペンチルメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-2-{[(5-メチル-2-ピリジニル)メチル]アミノ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-2-{[(6-メチル-3-ピリジニル)メチル]アミノ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-2-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-N-[(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
4-エチル-2-{[(6-メチル-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；および
6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
式(II）R1XHで表わされる化合物またはその保護誘導体と、式(III)
【化７】
0004630063.tif 000083
［上記式中、Xは定義したとおりであり、Zはハロゲンまたはスルホン酸塩である］で表わされる化合物を反応させること、その後必要な場合は式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護させることを含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の調製方法。
【請求項８】
ヒトまたは動物の医療で使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の有効量を投与することにより、COX-2が介在する病態の治療に用いるための該化合物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の有効量を投与することにより、炎症性疾患の治療に使用するための該化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、および医療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）にはCOX-1とCOX-2の２種類のアイソフォームが存在することが最近明らかになった。COX-1は初めに明らかにされた構成酵素であるが、COX-2は、ミトゲン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン、増殖因子などの数多くの作用因子によって迅速かつ容易に誘導される。COXの作用によりつくられるプロスタグランジンは、生理的役割と病理的役割の両方を演ずる。COX-1は主として消化管の完全性や腎臓の血液流の維持などの重要な生理的機能に関与すると考えられている。これとは対照的に、誘導性形態のCOX-2は主としてプロスタグランジンの病理的作用に関与すると考えられており、ここでは炎症性の刺激、ホルモン、増殖因子、サイトカインなどの作用因子に応答して迅速なCOXー2酵素の誘導が生じる。従ってCOX-2の選択的阻害物質は、COX-1の阻害で生じる副作用を起すことなく、抗炎症、抗発熱および鎮痛の特性をもつと考えられる。本発明者は、COX-2の有効かつ選択的阻害物質である新規な化合物の群を見出した。
【発明の開示】
【０００３】
つまり本発明は、式(I)
【化１】
0004630063.tif 000002
【０００４】
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩
［上記式中：
Xは、酸素またはNR2からなる群から選択され；
Yは、CHまたは窒素からなる群から選択され；
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルOC1-3アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されたC4-7シクロアルキル、C4-12橋かけシクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nからなる群から選択され；
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか；または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環、モルホリン環、またはピペリジン環などの4〜8員飽和へテロ環式環を形成しているか、または不置換または１個のR8で置換された5員ヘテロアリール環を形成しており；
R3は、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4は、C1-6アルキル、NH2、およびR9CONHからなる群から選択され；
R5は、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1-3アルキル)2NCO、C1-3アルキルS、およびC1-3アルキルO2Sからなる群から選択され；
R6およびR7は、HまたはC1-6アルキルから独立に選択され；
Aは不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2、およびC1-6アルキルSO2からなる群から選択され；
Bは、
【化２】
0004630063.tif 000003
【０００５】
からなる群から選択され；
R9は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル、およびC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群から選択され；
R10は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nは0〜4である］
を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わすのに用いられる。
【０００７】
基、または基の一部分としての用語「アルキル」は直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、またはt-ブチル基を意味する。
【０００８】
用語「飽和へテロ環式」は、少なくとも１個の炭素以外の原子を含む飽和環を意味する。
【０００９】
用語「5員ヘテロアリール」は以下：
【化３】
0004630063.tif 000004
【００１０】
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００１１】
用語「6員へテロアリール」は以下：
【化４】
0004630063.tif 000005
【００１２】
から選択されるヘテロアリールを意味する。
【００１３】
用語「6員アリール」は：
【化５】
0004630063.tif 000006
【００１４】
を意味する。
【００１５】
本発明には式(I)の化合物およびその医薬的に許容される誘導体の全ての異性体が包含されることを理解すべきで、全ての幾何異性体、互変異性体、および光学異性体ならびにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が含まれる。特にBに対称面がない場合、式(I)の化合物には、星印*で式中に示されているキラル中心がある。さらに、式(I)中のR5およびR6が異なる場合は、対応する化合物は、キラル中心と定義される不斉炭素原子により少なくとも１個のキラル中心を含むこと、またそのような化合物は光学異性体の対（すなわち鏡像異性体）の形態で存在することは、当業者なら理解すると思われる。
【００１６】
本発明の化合物が、置換基としてアミノ基などの塩基性官能基を含む場合があることは理解されるところである。そのような塩基性官能基を用いて酸付加塩、特に医薬的に許容される塩を生成させることができる。医薬的に許容される塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが挙げられる。そのような塩は無機酸および有機酸から生成させることができる。その代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサルチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サルチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。
【００１７】
本発明の化合物が置換基としてカルボキシ基を含む場合があることも理解されるところである。そのようなカルボキシ基を用いて塩、特に医薬的に許容される塩を生成させることができる。医薬的に許容される塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが挙げられる。好ましい塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の１つの態様において式(IA)
【化６】
0004630063.tif 000007
【００１９】
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩
［上記式中：
Xは、酸素またはNR2からなる群から選択され；
Yは、CHまたは窒素からなる群から選択され；
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルOC1-3アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12橋かけシクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nからなる群から選択され；
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか；または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環、モルホリン環、またはピペリジン環などの4〜8員飽和へテロ環式環を形成しており；
R3は、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4は、C1-6アルキル、NH2、およびR9CONHからなる群から選択され；
R5は、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、ハロゲン、シアノ、(C1-3アルキル)2NCO、C1-3アルキルS、およびC1-3アルキルO2Sからなる群から選択され；
R6およびR7は、HまたはC1-6アルキルから独立に選択され；
Aは不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2、およびC1-6アルキルSO2からなる群から選択され；
Bは、
【化７】
0004630063.tif 000008
【００２０】
からなる群から選択され；
R9は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル、およびC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群から選択され；
R10は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nは0〜4である］
が提供される。
【００２１】
本発明のもう１つの態様において式(IB)
【化８】
0004630063.tif 000009
【００２２】
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される［上記式中、全ての置換基は式(I)の化合物に対して上記で定義したとおりである］。
【００２３】
本発明のもう１つの態様において式(IC)
【化９】
0004630063.tif 000010
【００２４】
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩
［上記式中：
Xは、酸素またはNR2からなる群から選択され；
Yは、CHまたは窒素からなる群から選択され；
R1は、H、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルOC1-3アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシで置換されたC4-7シクロアルキル、C4-12橋かけシクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nからなる群から選択され；
R2は、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択されるか；または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジン環、モルホリン環、またはピペリジン環などの4〜8員飽和へテロ環式環を形成しているか、または不置換または１個のR8で置換された5員ヘテロアリール環を形成しており；
R3は、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4は、C1-6アルキル、NH2、およびR9CONHからなる群から選択され；
R5は、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1-3アルキル)2NCO、C1-3アルキルS、およびC1-3アルキルO2Sからなる群から選択され；
R6およびR7は、HまたはC1-6アルキルから独立に選択され；
Aは不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8は、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシ、NH2SO2、およびC1-6アルキルSO2からなる群から選択され；
Bは、
【化１０】
0004630063.tif 000011
【００２５】
からなる群から選択され；
R9は、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルOC1-6アルキル、フェニル、HO2CC1-6アルキル、C1-6アルキルOCOC1-6アルキル、C1-6アルキルOCO、H2NC1-6アルキル、C1-6アルキルOCONHC1-6アルキル、およびC1-6アルキルCONHC1-6アルキルからなる群から選択され；
R10は、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nは1〜4である］
が提供される。
【００２６】
本発明のもう１つの態様ではYは炭素である。
【００２７】
本発明のもう１つの態様では、R1は、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C1-2アルキルまたはC1-2アルコキシで置換されたC5-6シクロアルキル、C1-3アルキルOC1-3アルキル、および１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択される。
【００２８】
R1の代表的な例としては、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、n-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-メトキシエチル、およびエチルが挙げられる。
【００２９】
R1のさらなる代表的な例としては、1-メチルエチル、1-エチルプロピル、シクロヘプチル、シス-4-メチルシクロヘキシル、トランス-4-メチルシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンタンメチル、およびトランス-4-(エトキシ)シクロヘキシルが挙げられる。
【００３０】
本発明のもう１つの態様では、R1は、A(CR6R7)nおよびB(CR6R7)nからなる群から選択される。
【００３１】
R1のさらなる代表的な例としては、ベンジル、4-クロロベンジル、2-フリルメチル、4-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3-ピリジル、2-クロロフェニル、3,5-ジフルオロベンジル、3-ピリジルメチル、2-メチルベンジル、2-クロロベンジル、(S)-α-メチルベンジル、(R)-α-メチルベンジル、6-メチルピリジン-3-イル、4-メトキシベンジル、4-フルオロベンジル、2-(5-メチルフリル)メチル、4-メチルベンジル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、2-(6-メチルピリジン)メチル、2-チオフェニルメチル、4-ピラニルメチル、2-テトラヒドロフリルメチル、2-(5-メチルピラジン)メチル、および4-エトキシベンジルが挙げられる。
【００３２】
R1のさらなる代表的な例としては、1H-イミダゾール-2-イルメチル、1H-ピラゾール-4-イルメチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル、(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル、(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル、(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル、(5-メチル-3-イソオキサゾリル)メチル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル、(6-メチル-3-ピリジル)メチル、2-ピラジニルメチル、(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル、(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル、(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル、(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル、(3-メチル-5-イソチアゾリル)メチル、(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル、(3-メチル-4-イソチアゾリル)メチル、[1-(フルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル、(2-メチル-3-ピリジル)メチル、(6-メチル-3-ピリジル)メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-クロロ-2-ピリジル)メチル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、4-エトキシフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、(5-クロロ-2-ピリジル)メチル、(6-メチル-3-ピリジル)メチル、2-メチル-3-ピリジル、6-メチル-2-ピリジル、2-ピラジニルメチル、2,6-ジメチル-3-ピリジル、3,4-ジクロロベンジル、5-クロロ-3-ピリジル、6-クロロ-3-ピリダジニル、3,5-ジクロロベンジル、2-カルボキシフェニル、(5-メチル-2-ピリジル)メチル、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル、(5-ブロモ-2-ピリジル)メチル、(4-ブロモ-4-ピリジル)メチル、(3-メチル-4-イソオキサゾリル)メチル、5-ピリミジニルメチル、(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル、および(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチルが挙げられる。
【００３３】
本発明のもう１つの態様では、R1は、C3-6アルケニルおよびC3-6アルキニルからなる群から選択される。
【００３４】
R1のさらなる代表的な例としては、プロパルギルおよびアリルが挙げられる。
【００３５】
本発明のもう１つの態様では、R2はHまたはC1-2アルキルである。
【００３６】
R2の代表的な例としてはH、メチル、およびエチルが挙げられる。
【００３７】
本発明のもう１つの態様では、R3はCHF2、CH2F、CF3、またはC1-4アルキルである。
【００３８】
R3の代表的な例としてはCF3、CH3およびエチルが挙げられる。
【００３９】
R3のさらなる代表的な例としては、CH2Fが挙げられる。
【００４０】
本発明のもう１つの態様では、R4はC1-6アルキル例えばC1-3アルキルである。
【００４１】
R4の代表的な例としてはCH3が挙げられる。
【００４２】
本発明のもう１つの態様では、R4はNH2である。
【００４３】
R4のさらなる代表的な例としては、NH2が挙げられる。
【００４４】
本発明のもう１つの態様では、R5は水素またはC1-3アルキルである。
【００４５】
R5の代表的な例としてはHまたはCH3が挙げられる。
【００４６】
本発明のもう１つの態様では、R5はCN、ハロゲンまたはCO2Etである。
【００４７】
R5のさらなる代表的な例としては、CN、F、Cl、CO2Etが挙げられる。
【００４８】
本発明のもう１つの態様では、R6およびR7は、Hまたはメチルから独立に選択される。もう１つの態様ではR6およびR7のいずれもがHである。
【００４９】
本発明のもう１つの態様ではAは、
【化１１】
0004630063.tif 000012
【００５０】
からなる群から選択され、かつAは、不置換または１個または２個のR8で置換されている。
【００５１】
本発明のもう１つの態様では、Aは、
【化１２】
0004630063.tif 000013
【００５２】
からなる群から選択される。
【００５３】
本発明のもう１つの態様では、R8は、ハロゲン、C1-3アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたC1-3アルキル（例えばCF3）、およびC1-3アルコキシからなる群から選択される。
【００５４】
R8の代表的な例としてはF、Cl、CH3、メトキシ、およびエトキシが挙げられる。
【００５５】
R8のさらなる代表的な例としては、エチル、フルオロメチル、CF3、およびBrが挙げられる。
【００５６】
Bの代表的な例としては、
【化１３】
0004630063.tif 000014
【００５７】
が挙げられる。
【００５８】
本発明のもう１つの態様では、R9は、C1-6アルキル（例えばエチル)、フェニル、およびアミノメチルからなる群から選択される。
【００５９】
本発明のもう１つの態様では、R10はHである。
【００６０】
本発明のもう１つの態様では、式(I)、(IA)、および(IB)の化合物においてnは0〜2（例えば1）であるか、または式(IC)の化合物においてnは1または2である。
【００６１】
本発明のもう１つの態様において、
Xが酸素であり；
YがCHであり；
R1がA(CR6R7)nであり；
R3が、C1-5アルキルおよび１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルからなる群から選択され；
R4がC1-6アルキルであり；
R5が、水素、C1-3アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C1-3アルキルO2C、ハロゲン、およびC1-3アルキルSからなる群から選択され；
Aが不置換5員もしくは6員ヘテロアリールまたは不置換6員アリールであるか、または１個以上のR8で置換された5員もしくは6員ヘテロアリールまたは6員アリールであり；
R8が、ハロゲン、C1-6アルキル、１個以上のフッ素原子で置換されたC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、および１個以上のFで置換されたC1-6アルコキシからなる群から選択され；
R10が、Hおよびハロゲンからなる群から選択され；
nが0である；
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００６２】
本発明の好ましい化合物は：
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-2-ピリジンアミン；
4-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
4-(6-{[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-4-エチル-2-ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
N-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
4-{4-メチル-6-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-2-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド；
4-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-(シクロヘキシルメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-シクロヘキシル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン；
4-メチル-N-[(3-メチル-4-イソオキサゾリル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-(2-ピリジニルメチル)-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-シクロヘプチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-(シス-4-メチルシクロヘキシル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-(1-エチルプロピル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
4-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
N-(シクロペンチルメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
N-[(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-2-{[(5-メチル-2-ピリジニル)メチル]アミノ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-2-{[(6-メチル-3-ピリジニル)メチル]アミノ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-2-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-{[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]アミノ}-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-3-ピリジンカルボニトリル；
4-エチル-N-[(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
4-エチル-2-{[(6-メチル-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル；
6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
である。
【００６３】
本発明の特に好ましい化合物は：
N-シクロヘキシル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンアミン；
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン；
4-メチル-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジンアミン；
である。
【００６４】
本発明には、上記した本発明の特定の態様の全ての組み合せも包含されることは理解すべきである。
【００６５】
本発明の化合物、特に式(I)の化合物は医薬組成物で用いることが意図されているので、それらはそれぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも50%純粋、より好適には少なくとも75%純粋、好ましくは少なくとも95%純粋の形態で提供される（%は重量/重量の基準に基づく）。式(I)の化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形態を調製するのに用いることができる。本発明の中間体化合物の純度についてはそれより重要度は低いが、実質的に純粋な形態が式(I)の化合物に関しては好ましいことは容易に理解されるところである。本発明の化合物は可能なら常に結晶形態で利用可能であることが好ましい。
【００６６】
本発明の化合物を結晶化させると、あるいは有機溶媒から再結晶させると、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在する場合がある。本発明ではそのような溶媒和物もその範囲内に含まれる。同様に本発明の化合物を水を含有する溶媒から結晶化または再結晶化させる場合がある。そのような場合、水和物が形成されることがある。本発明ではその範囲内に化学量論水和物ならびに凍結乾燥などの処理でもたらされ得る可変量の水を含有する化合物も包含される。さらに、異なる結晶化条件により異なる多形体結晶生成物の生成が起る場合がある。本発明ではその範囲内に式(I)の化合物の全ての多形体が包含される。
【００６７】
本発明の化合物はCOX-2の有効かつ選択的な阻害物質である。この活性は、これらがCOX-1よりもCOX-2を選択的に阻害することができることにより示される。
【００６８】
このCOX-2の選択的阻害活性を鑑みると、本発明の化合物を、ヒトおよび動物の医療、特にCOX-2の選択的阻害が介在する各種の病態および疾患の痛み（慢性と急性の両方）、熱、および炎症の治療に用いるのは興味あるところである。そのような病態および疾患は当技術分野では周知であり、リウマチ熱；風邪などのインフルエンザまたは他のウイルスの感染が関与する症状；腰や首の痛み；頭痛；歯痛；捻挫および挫傷；筋炎；交感神経依存性痛；滑膜炎；リューマチ性関節炎も含めた関節炎；変形性関節炎も含めた退行性関節疾患；痛風および強直性脊椎炎；腱炎；滑液包炎；乾癬、湿疹、火傷、および皮膚炎などの皮膚関連病態；スポーツによる傷および外科処置や歯科処置などから起る傷などの損傷が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物は神経因性疼痛の治療にも有用である。神経因性疼痛症候群は神経損傷の後起きその痛みは元の損傷が治癒した後も何ヶ月も何年も続く。神経性損傷は末梢神経、脊髄神経根、脊髄、あるいは脳の特定領域で起こり得る。神経因性疼痛症候群はそれを引き起こした疾病または事象により伝統的に分類される。神経因性疼痛症候群としては：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；慢性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋肉痛；HIV関連神経因性疼痛；ヘルペス後神経痛や三叉神経痛などの神経痛；および肉体的外傷、歯根切除、癌、毒素、あるいは慢性炎症状態の結果として起る痛みが挙げられる。これらの病態は治療するのが難しく、いくつかの薬が知られているが限られた薬効しかなく、完全なる痛みの制御は達成されることはほとんどない。神経因性疼痛の症状は信じられないくらい色々あり、多くの場合自然発生的なうずくようなまたちくちく刺すような痛み、あるいは持続する燃えるような痛みであると報告されている。加えて、「ちくちくする痛み」（感覚異常症および知覚不全）、触覚に対する高感受性（触覚過敏症）、無害性刺激の後に起る痛みの感覚（動的、静的、または熱的な異痛症）、有害性刺激に対する高感受性（熱的、冷的、機械的な痛覚過敏症）、刺激を取り除いた後の継続する痛みの感覚（痛覚過敏）、あるいは選択的感覚経路がないことまたは不足していること（感覚鈍麻）などの通常は痛くない感覚が関与する痛みがある。
【００７０】
本発明の化合物は、COX-2の選択的阻害が介在する他の病態の治療にも有用である。
【００７１】
例えば、本発明の化合物は細胞および新生物のトランスフォメーションならびに転移性腫瘍の増殖を阻害するので、一部の癌性疾患、例えば結腸癌や前立腺癌の治療に有用である。本発明の化合物はまた結腸直腸の腺腫様ポリープの数を減らすのに有用であり、その結果結腸癌になるリスクが減る。本発明の化合物はまたHER-2/neuの過剰発現が関与する癌、特に乳癌の治療にも有用である。
【００７２】
本発明の化合物はまた神経フリーラジカル（つまり酸化ストレス）の生成を阻害することで神経損傷を防ぐので、神経発作；癲癇；および癲癇性発作（大発作、小発作、ミオクローヌス癲癇、および部分発作を含む）の治療に有用である。
【００７３】
本発明の化合物はまたプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害するので、月経困難症および早期分娩の治療に有用である。
【００７４】
本発明の化合物はまた炎症性肝臓疾患、例えば慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝臓傷害、一次性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、および肝臓移植拒絶反応などの肝臓疾患の治療に有用である。
【００７５】
本発明の化合物は炎症性の病態を阻害するので、喘息、アレルギー性鼻炎、および呼吸窮迫症候群；炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎などの消化管疾患；および血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強膜腫、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、および心筋虚血症の治療に有用である。
【００７６】
本発明の化合物はまた網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷の治療に有用である。
【００７７】
本発明の化合物は、痴呆特に退行性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチングトン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルト・ヤコブ病が挙げられる）、および血管性痴呆（多発性脳梗塞性痴呆が挙げられる）、ならびに頭蓋内空間梗塞性の病変、損傷、感染とその関連する病態（HIV感染が挙げられる）、代謝、毒素、酸素欠乏、およびビタミン欠乏が関与する痴呆などの認知障害；および加齢が関与する中程度の認知障害特に年齢関与記憶障害；の治療に有用である。
【００７８】
本発明の化合物はまた胃運動促進剤で改善される障害の治療にも有用である。胃運動促進剤により改善される障害としては、腸閉塞例えば術後腸閉塞や敗血症腸閉塞；胃食道逆流障害（GORD、または別名GERD）；胃不全麻痺例えば糖尿病性胃不全麻痺；およびその他の腸機能障害例えば非潰瘍性消化不良（NUD）や非心臓性胸痛(NCCP）が挙げられる。
【００７９】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物の医療で使用するための式(I)の化合物が提供される。
【００８０】
本発明のさらなる態様により、COX-2が介在する病態を病むヒトまたは動物被験体の治療方法が提供され、その方法はそのような被験体に式(I)の化合物の有効量を投与することを含んでなる。
【００８１】
本発明のさらなる態様により、炎症性障害を病むヒトまたは動物被験体の治療方法が提供され、その方法はそのような被験体に式(I)の化合物の有効量を投与することを含んでなる。
【００８２】
本発明のさらなる態様により、COX-2が介在する病態の治療用治療薬の製造のための式(I)の化合物の使用が提供される。
【００８３】
本発明のもう１つの態様により、炎症性障害の治療用治療薬の製造のための式(I)の化合物の使用が提供される。
【００８４】
治療という用語には、特に明白に断らない限り、確定された症状の治療および予防的治療の両方が含まれることを理解されたい。
【００８５】
本発明の化合物は有利にも１種以上の他の治療薬と組み合せて用いることができることは理解されると思われる。付加治療用の好適な薬剤の例としては、5HT1作動薬例えばtriptan（例えばsumatriptanまたはnaratriptan）；アデノシンA1作動薬；EPリガンド；NMDAモジュレーター例えばグリシン拮抗薬；ナトリウムチャネル遮断薬（例えばlamotrigine）；物質P拮抗薬（例えばNK1拮抗薬）；カンナビノイド；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；5-リポオキシゲナーゼ阻害薬；ロイコトリエン受容体拮抗薬；DMARD（例えばメトトレキセート）；gabapentinとその関連化合物；三環系抗鬱薬（例えばamitryptilline）；神経安定化型抗痙攣薬；モノアミン作用性取り込み阻害薬（例えばvenlafaxine）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；一酸化窒素シンターゼ（NOS）阻害薬例えばiNOS阻害薬またはnNOS阻害薬；腫瘍壊死因子α放出もしくは作用阻害薬；抗体治療薬例えばモノクローナル抗体治療薬；抗ウイルス薬例えばヌクレオシド阻害薬（例えばlamivudine）または免疫系モジュレーター（例えばインターフェロン）；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；カフェインなどの刺激物質；H2-拮抗薬（例えばranitidine）；プロトンポンプ阻害薬（例えばomeprazole）；制酸薬（例えば水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；整腸剤（例えばsimethicone）；鬱血除去薬（例えばphenylephrine、フェニルプロパノールアミン、pseudoephedrine、oxymetazoline、epinephrine、naphazoline、xylometazoline、propylhexedrine、またはlevo-desoxyephedrine）；鎮咳薬（例えばcodeine、hydrocodone、carmiphen、carbetapentane、またはdextramethorphan）；利尿薬；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬；が挙げられる。本発明には、１種以上の他の治療薬と組み合せた式(I)の化合物の使用も包含されることを理解されたい。
【００８６】
式(I)の化合物は医薬組成物の形態で簡便に投与される。つまり、本発明のもう１つの態様において、ヒトまたは動物の医療における使用に適合する式(I)の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。そのような組成物は、１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混ぜて従来からのやり方で使用するのに都合良く提供することができる。
【００８７】
当業者なら理解すると思われるが、本発明の化合物を、湿式製粉などの公知の製粉方法を用いて製粉して、タブレットの形成あるいはその他の製剤のタイプに適切な粒径を得ることができる。特に、低いバイオアベイラビリティを示す化合物には、本発明の化合物を微細に粉砕した（ナノ粒子）調製物を当技術分野で知られている方法［例えば国際特許出願第WO 02/00196号（SmithKline Beecham）］により調製することができる。
【００８８】
式(I)の化合物はどのような適したやり方で投与するのにも製剤化することができる。例えば、局所投与用に、または吸入による投与用に、あるいはより好ましくは経口投与、経皮投与、または非経口投与用に製剤化することができる。医薬組成物は、式(I)の化合物の制御放出を行うことができるような形態にすることもできる。
【００８９】
経口投与には、本医薬組成物は、許容される賦形剤と混ぜて在来の方法で調製された、例えばタブレット（舌下タブレットを含む）、カプセル、粉末、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとることができる。
【００９０】
経皮投与には、本医薬組成物は経皮パッチ例えば経皮イオン導入パッチの形態で提供することができる。
【００９１】
非経口投与には、本医薬組成物は注射または連続輸液として投与することができる（例えば経静脈的、経脈管的、皮下的に）。本組成物は、懸濁液、油性または水性媒体中の溶液または乳液のような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用調剤を含有していてもよい。注射による投与用には、好ましくはさらに保存剤を加えて、単一用量の供給形体、あるいは複数用量の供給形体をとることができる。
【００９２】
別の形態として、非経口投与には、本作用成分を粉末形態にして、適切な媒体でもって再構成することもできる。
【００９３】
本発明の化合物はデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長期間作用する製剤は埋め込み（例えば皮下的または筋肉内的に）あるいは筋肉内注射により投与することができる。つまり、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子もしくは疎水性の材料（例えば許容される油中の乳液として）またはイオン交換樹脂と混ぜて製剤化することができるし、あるいは少しずつ溶ける誘導体、例えば少しずつ溶ける塩として製剤化することもできる。
【００９４】
上記で述べたように、本発明の化合物は他の治療薬との組み合せで用いることもできる。つまり本発明はさらなる態様において、さらなる治療薬と一緒に式(I)の化合物を含む組み合せが提供される。
【００９５】
上記で言及した組み合せは、医薬製剤の形態での使用に都合良く提供することができ、従って医薬的に許容される担体もしくは賦形剤が混ぜられた上記で定義した組み合せを含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる態様をなす。そのような組み合せの個々の成分は、別々のまたは一緒の医薬製剤で順次的または同時的に投与することができる。
【００９６】
式(I)の化合物を、同じ疾患状態に対して活性である第２の治療薬と組み合せて用いる場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用された場合の用量とは異なる場合がある。適切な用量は、当業者なら容易に解かると思われる。
【００９７】
ヒト治療用の、式(I)の化合物の推奨される１日当たりの用量は0.01mg/kg〜500mg/kg、例えば0.05mg/kg〜100mg/kg、さらには0.1mg/kg〜50mg/kgであり、1〜4個の用量で都合良く投与することができる。採用される正確な用量は、患者の年齢や健康状態、投与の経路により決まるものである。つまり、例えば、１日当たりの用量が0.25mg/kg〜10mg/kgは、全身投与に適切であると考えられる。
【００９８】
式(I)の化合物は、同様の構造の化合物を調製するのに当技術分野で知られている方法により調製することができる。
【００９９】
式(I)の化合物は：
式(II）R1XHで表わされる化合物またはその保護誘導体と、式(III)
【化１４】
0004630063.tif 000015
【０１００】
［上記式中、Xは定義したとおりであり、Zはハロゲン（例えばF、Cl、Br、またはI）またはスルホン酸塩（例えば(4-メチル)ベンゼンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩）である］で表わされる化合物を反応させること；その後必要な場合は
式(I)の化合物をもう１つの式(I)の化合物に相互変換させること；および／または
式(I)の化合物の保護誘導体を脱保護させること；
を含んでなる方法により調製することができる。
【０１０１】
式(I)の化合物の合成の全体を以下の図式 1に示すが、ここでは、特にそうでないと断らない限りR1〜R3、R5、XおよびYは式(I)で定義したとおりであり、R4はC1-6アルキルであり、Zはハロゲン［例えばF、Cl、Br、またはI］またはスルホン酸塩［例えば(4-メチル)ベンゼンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩］であり；LDAはリチウムジイソプロピルアミドであり；THFはテトラヒドロフランである。
【０１０２】
図式 1を参照するに、R5 = Clである式(I)のピリジンは、R5 = Hである式(I)のピリジンを溶媒［例えば酢酸］中室温にて塩素化剤［例えばN-クロロスクシンイミド］で処理することにより得ることができる。
【０１０３】
図式 1を参照するに、X=NR2である場合、式(I)の化合物は、式(III)の化合物を式(II)のアミンで処理することにより調製することができる。これは、溶媒例えばニトリル（例えばメチルニトリル）中で、高められた温度（例えば約50℃〜還流温度）で都合良く行われる。溶媒の代わりにアミンの過剰量を用いることもできる。
【０１０４】
別のやり方として、式(II)のアミンによる式(III)の化合物の処理は、溶媒例えば第三級アミン（例えばNMP[N-メチルピロリジノン]）中で、高められた温度（例えば120℃〜250℃）で、マイクロ波照射有りまたは無しで都合良く行われる。
【０１０５】
別のやり方として、式(II)のアミンによる式(III)の化合物の処理は、触媒量のパラジウム塩［例えば酢酸パラジウム(II)］、ホスフィンリガンド［例えば2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（BINAP）］、および塩基［例えば炭酸セシウムまたはナトリウムt-ブトキシド］の存在下で行うこともできる。この反応は都合良くは溶媒［例えばトルエンまたは1,4-ジオキサン］中高められた温度で行われる。
【０１０６】
図式 1
【化１５】
0004630063.tif 000016
【０１０７】
別のやり方として、式(II)のアミンによる式(III)の化合物の処理は、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に行うこともできる。この反応は都合良くは溶媒［例えばTHF、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）またはNMP（N-メチルピロリジノン）］中、周囲温度と高められた温度の間の温度［例えば高められた温度］で、マイクロ波照射有りまたは無しで行われる。
【０１０８】
図式 1を参照するに、X=Oの場合、式(I)の化合物は、式(III)の化合物を、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に式(II)のアルコールで処理することにより調製することができる。この反応は都合良くは溶媒［例えばTHF］中周囲温度と還流温度の間の温度で行われる。
【０１０９】
別のやり方として、X=Oの場合、式(I)の化合物は、式(IV)の2-ピリドンを、塩基［例えば炭酸銀］の存在下に溶媒［例えばDMF（N,N-ジメチルホルムアミド）またはn-ペンタン］中でハロゲン化アルキルで処理することにより調製することができる。
【０１１０】
別のやり方として、X=Oの場合、式(IV)の2-ピリドンは、式(II)のアルコール、ジアルキルアゾジカルボン酸塩［例えばジイソプロピルアゾジカルボン酸塩］、トリアルキル-またはトリアリールホスフィン［例えばトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン］を用いて、Mitsunobu反応により式(I)の化合物に変換することができる。この反応は都合良くは溶媒［例えばクロロホルムまたはTHF］中で行う。
【０１１１】
図式 1を参照するに、R5 = Hである式(IV)の2-ピリドンは、例えばアセトニトリルなどの溶媒中で周囲温度と高められた温度の間の温度［例えば高められた温度］においてフッ素化剤［例えばSELECTFLUOR(商標)（1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4,-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス-テトラフルオロホウ酸塩）］で処理することにより、R5 = Fである式(IV)の2-ピリドンに変換することができる。
【０１１２】
図式 1を参照するに、R5 = Hである式(IV)の2-ピリドンは、例えば酢酸などの溶媒中で周囲温度においてハロゲン化剤［例えばN-クロロスクシンイミドまたはN-ブロモスクシンイミド］で処理することにより、R5 = ClまたはBrである式(IV)の2-ピリドンに変換することができる。
【０１１３】
図式 1を参照するに、式(IV)の2-ピリドンの、Zが塩素または臭素である対応する式(III)のピリジンへの変換は、例えばオキシハロゲン化リン［例えばオキシ塩化リン］などの溶媒中のハロゲン化リン類［例えば塩化リン(V)］を用いて、周囲温度と高められた温度の間の温度［例えば高められた温度］で都合良く行われる。Zが塩素または臭素である式(III)の化合物は、標準的な相互変換法、例えば‘Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations’ by Richard Larock（VCH, 1989)［参照により本明細書に組み込む］に記載されているもののような手法を用いて、Zがフッ素またはヨウ素である式(III)の化合物に変換することができる。
【０１１４】
別のやり方として、式(IV)の2-ピリドンの、Zがスルホン酸塩である対応する式(III)のピリジンへの変換は、例えば含窒素溶媒［例えばピリジン］のような溶媒中で、例えばハロゲン化スルホニル［例えば塩化(4-メチル)ベンゼンスルホニル］や無水スルホン酸［例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物］のような試薬を用いて都合良く行われる。
【０１１５】
都合良くは図式 1に示されている酸化は、例えばペルオキシモノ過硫酸カリウム（Oxone[商標]として知られている）のようなモノ過硫酸塩化合物を用いて行われ、その反応は、例えばアルコール水溶液［例えばメタノール水溶液］のような溶媒中-78℃と周囲温度の間の温度で行われる。
【０１１６】
別のやり方として、図式１に示されている酸化は、タングステン酸ナトリウム二水和物の存在下に過酸化水素を用いて行うこともできる。この反応は例えば酢酸などの溶媒中周囲温度と還流温度（例えば50℃）の間の温度で行うことができる。
【０１１７】
図式 1を参照するに、式(V)のピリドンは、E. M. Brown, S. Gil, R. Mestres and M. Pavra in Synthesis, 2000, 2, pp 273-280に記載されている方法［参照により本明細書に組み込む］に従って、式(VII)のα,β-不飽和酸を、-78℃にあるTHF中のLDA２当量、次いで式(VI)のニトリルで処理することにより都合良く調製される。
【０１１８】
別のやり方として、式(IV)および(V)のピリドンは、以下の図式 2に示されているようにして調製することができる。
【０１１９】
図式 2
【化１６】
0004630063.tif 000017
【０１２０】
図式 2を参照するに、式(V)の化合物（R5 = H）は、式(XIV)の化合物をアンモニアで処理することにより調製することができる。この反応は、高められた温度で密閉容器中にある濃アンモニア水溶液とジオキサンの混合物中で都合良く行われる。
【０１２１】
図式 2を参照するに、式(XIV)の化合物は、式(XVII)の化合物を、例えば水素化ナトリウムまたは金属アルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）のような塩基の存在下にマロン酸ジアルキル（例えばマロン酸ジエチル）で処理することにより得ることができる。この反応は、例えばTHFまたはアルコール（例えばエタノール）のような溶媒中で都合良く行われる。
【０１２２】
図式 2を参照するに、式(IV)の化合物（R5 ≠ H）は、式(XV)の化合物を、例えば水素化ナトリウムまたは金属アルコキシド（例えばナトリウムエトキシド）のような塩基の存在下に式(XVI)の化合物で処理することにより調製することができる。この反応は、例えばTHFまたはアルコール（例えばエタノール）のような溶媒中で都合良く行われる。
【０１２３】
図式 2を参照するに、式(XIX)の化合物は、例えばアルキニルリチウム類またはアルキニルGrignard試薬などのアルキニル金属類で処理することにより式(XVII)の化合物に変換することができる。この反応は、例えばTHFのような溶媒中で、-78℃と周囲温度の間の温度で都合良く行われる。
【０１２４】
図式 2を参照するに、式(XIX)の化合物は、式(XX)の化合物を、THFなどの溶媒中の例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）のようなアミドカップリング剤の存在下にモルホリンで処理することにより得ることができる。この反応は、例えばトリエチルアミンまたは(N,N-ジイソプロピル)エチルアミンなどの塩基の存在下に行うこともできる。
【０１２５】
R3、R5およびYが式(I)の化合物に対して定義したとおりであり、Zがハロゲン［F、Cl、Br、またはI］またはスルホン酸塩［例えば(4-メチル)ベンゼンスルホン酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩］であり、R4がNH2である式(III)の中間体の合成を以下の図式 3に示す。Pは適切な保護基を意味する。
【０１２６】
図式 3を参照するに、式(IX)の化合物は図式 1で述べたと同様な方法で式(VII)の化合物から調製することができる。このベンゾニトリル(VIII)のスルホンアミド官能基の保護は、標準的な条件の下で導入することができる例えば2-(トリメチルシリル)-エトキシメチル（SEM）基のようなシリコン保護基を用いて行うことができる。
【０１２７】
図式 3を参照するに、式(IX)の2-ピリドンの、Zがハロゲンである対応する式(III)のピリジンへの変換は、例えばオキシハロゲン化リン（例えばオキシ塩化リン）のような溶媒中のハロゲン化リン類（例えば塩化リン(V)）を用いて、周囲温度と高められた温度の間の温度（例えば高められた温度）において都合良く行われる。
【０１２８】
図式 3
【化１７】
0004630063.tif 000018
【０１２９】
別のやり方として、式(IX)の2-ピリドンの、Zがスルホン酸塩である対応する式(III)のピリジンへの変換は、例えば含窒素溶媒（例えばピリジン）などの溶媒中で、例えばハロゲン化スルホニル（例えば塩化(4-メチル)ベンゼンスルホニル）またはスルホン酸無水物（例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物）のような試薬を用いて都合良く行われる。
【０１３０】
(IX)の(III)への変換に関して図式 3の関連で上記で述べた別のやり方の全てにおいて、保護基の分離は、THFなどの好適な有機溶媒中のフッ化物源例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（TBAF）を用いて、周囲温度と還流温度の間の温度で行うことができる。
【０１３１】
式(III)の中間体の式(I)の化合物への変換は、図式 1に対して述べたようにして行うことができる。１つの変形態では、スルホンアミド官能基上の窒素保護基は、式(III)の中間体の式(I)の化合物への変換の間もそのままつけておくことができる。状況によっては、保護基の分離は中間体(III)をR1XH (II)で処理する際に起る。別のやり方としては、保護基は、上で述べた標準的な脱保護条件を用いて、(III)を(II)で処理した後に分離することもできる。
【０１３２】
図式 1の１つの変形態において、ZがF、Cl、Br、およびIなどのハロゲンであり、Y=Cである式(III)の化合物は、以下の図式 4に従って合成することができる。特に断らない限りR1〜R3、R5、およびYは式(I)で定義したとおりであり、R4はC1-6アルキルであり、MはB(OH)2またはB(OR)2を表わし、mは0、1、または2である。
【０１３３】
図式 4
【化１８】
0004630063.tif 000019
【０１３４】
図式 4を参照するに、式(XIII)の化合物は、例えば水/トルエン混合物、水/ジメトキシエタン混合物または1,4-ジオキサンのような溶媒中で、パラジウム源例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン Pd(PPh3)4またはPd2(dba)3、リガンド例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ(t-ブチル)ホスフィン、および塩基例えば炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはフッ化カリウムを用いて、Suzukiカップリング反応を経て式(XI)の化合物に変換することができる。
【０１３５】
都合良くは、図式 4に示されている酸化は、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩素系溶媒、あるいは塩素系溶媒と重炭酸ナトリウム（NaHCO3）水溶液の混合物中の3-クロロペルオキシ安息香酸（m-CPBA）を用いて行う。この酸化は0℃と周囲温度の間の温度で行う。
【０１３６】
別のやり方として、図式 4に示されている酸化は、の式(XI)化合物（m = 0）を、先ずoxoneで、次いで例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩素系溶媒、あるいは塩素系溶媒と重炭酸ナトリウム（NaHCO3）水溶液の混合物中のmCPBAで処理する、２段階法で都合良く行うことができる。この酸化は0℃と周囲温度の間の温度で行う。
【０１３７】
(X)の中間体(III)への変換は、(X)を、例えばオキシハロゲン化リン（例えばオキシ塩化リン）などの溶媒中、周囲温度と高められた温度の間の温度（例えば高められた温度）で、ハロゲン化リン類（例えば塩化リン(V)）で処理することにより都合良く行うことができる。
【０１３８】
式(XIII)のピリジンは既知の化合物であるか、またはR3が１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキルである場合は、標準的な変換により2-クロロイソニコチン酸から調製することができる。例えば、R3がCH2FまたはCHF2である場合、これは、ボランを用いて2-クロロイソニコチン酸を還元し次いでDASTなどの好適な試薬を用いて得られたアルコールをフッ素化することにより、または上記アルコールを酸化し次いでDASTなどの好適な試薬で得られたアルデヒドをフッ素化することにより都合良く行うことができる。
【０１３９】
式(I)の化合物またはその中間体を調製するための図式 1〜4に記載された反応は、置換基によっては適用できないこともあることは当業者には理解されると思われる。
【０１４０】
さらに、所望の式(I)の化合物を得るのに図式 1〜4に記載された変換反応を記載されているのとは違った順序で行うこと、あるいは変換反応の１つまたは複数を改変することが必要になる場合があることは当業者なら理解すると思われる。
【０１４１】
式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物を前駆体として利用して、相互変換により調整することができることは当業者なら理解すると思われる。アルキル化などの好適な相互変換は当業者には周知であり、多くの標準的な有機化学の教科書、例えば'Advanced Organic Chemistry' by Jerry March, fourth edition（Wiley, 1992)に記載されている［参照により本明細書に組み込む］。例えば、R1が、C1-6アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されたC1-2アルキル、C3-6アルケニル、C3-6アルキニル、C3-10シクロアルキルC0-6アルキル、C4-12橋かけシクロアルキル、A(CR5R6)n［但しnはゼロではない］、またはB(CR5R6)nである式(I)の化合物は、R1がHである対応する式(I)の化合物をアルキル化することにより調製することができる。
【０１４２】
R4がNHCOR6である式(I)の化合物を得るための、R4がNH2である式(I)の化合物のアシル化は通常の方法、例えば'Advanced Organic Chemistry', pp 417-424［参照により本明細書に組み込む］に記載されているもののような通常のアシル化剤を用いることで行うことができる。
【０１４３】
当業者なら理解するように、式(I)の化合物の合成の段階において分子内の反応性基の１つまたは複数を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要あるいは望ましい場合がある。式(I)の化合物の調製で使用される保護基は通常のやり方で使用することができる。例えば'Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, third edition,（Wiley, 1999)に記載されているもの［参照により本明細書に組み込む］を参照されたい。ここにはそのような基の除去方法も記載されている。
【０１４４】
式(II)のアミンおよびアルコールは既知の化合物であるか、または文献にある方法、例えば'Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations' by Richard Larock（VCH, 1989)に記載されている方法［参照により本明細書に組み込む］により調製することができる。
【０１４５】
式(VI)のベンゾニトリルは既知の化合物であるか、または文献にある方法、例えばG. Atwell et al in Anti-Cancer Drug Design 1996, 11, 553に記載されている方法［参照により本明細書に組み込む］により調製することができる。Y = Nの場合、式(VI)のニトリルは、5-ブロモ-2-ピリジンカルボニトリルを適切な求核試薬例えばナトリウムメタンチオラートで処理することにより得ることができる。
【０１４６】
式(VII)のα,β-不飽和酸は既知の化合物であるか、または文献にある方法、例えばC. Kuroda et al in Tetrahedron 2000, 56, 6441に記載されている方法［参照により本明細書に組み込む］により調製することができる。
【０１４７】
上記した中間体のあるものは新規な化合物であり、本明細書における全ての新規な中間体は本発明のさらなる態様を形成することは理解すべきである。式(III)および(IV)の化合物は重要な中間体であり、本発明の特定の態様をなす。
【０１４８】
都合良くは、本発明の化合物は後処理の後遊離塩基の形態で単離される。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は通常の方法を用いて調製することができる。
【０１４９】
本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）は、上記した工程段階の１つの後処理操作の際に形成させることができる。
【実施例】
【０１５０】
以下の中間体実施例および化合物実施例は本発明を説明するものであるが、決して本発明を限定するものではない。全ての温度の単位は℃である。シリカクロマトグラフィーは、Biotageのカラムクロマトグラフィーカートリッジを用いて行われるフラッシュカラムクロマトグラフィーか、または15mmHg下でVarian Mega Bond Elut（Si）カートリッジ（Anachem）を用いた固体相抽出[Solid Phase Extraction]（SPE）クロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー（TLC）はシリカプレート上で行った。核磁気共鳴（NMR）スペクトルはBruker DPX400分光計を使用して記録した。分析HPLCは、水（溶媒 A）中の0.1%HCO2Hおよび0.01 M 酢酸アンモニウムと、アセトニトリル（溶媒 B）中の0.05%HCO2Hおよび5%水で溶離するSupelcosil LCABZ+PLUS カラム（3.3cm x 4.6mm ID）で行い、流量3 mL/分で次の溶離勾配を用いた：0〜0.7分は0%B、0.7〜4.2分は100%Bに直線勾配、4.2〜5.3分は0%B、5.3〜5.5分は0%B。マススペクトル（MS）は、エレクトロスプレイプラス［(ES+veでMH+およびM(NH4)+分子イオンが得られる］モードまたはエレクトロスプレイマイナス［(ES-veで(M-H)-分子イオンが得られる］モードでWaters ZQ マススペクトロメーターで記録した。質量誘導型分取HPLCは、水（溶媒 A）中の0.1%HCO2Hと、アセトニトリル（溶媒 B）中の0.05%HCO2H / 5%水で溶離するSupelco ABZ+ カラム（10cm x 10mm ID、5mμm）で行い、LC保持時間による次の10分溶離勾配を用いた：1.5〜2.2分、0→30%B；2.0〜2.8分、5→30%B；2.5〜3.0分、15→55%B；2.8〜4.0分、30→80%B；3.8〜5.5分、50→90%B。このマススペクトル（MS）は、エレクトロスプレイプラス［(ES+veでMH+およびM(NH4)+分子イオンが得られる］モードまたはエレクトロスプレイマイナス［(ES-veで(M-H)-分子イオンが得られる］モードでMicromass ZMD マススペクトロメーターで記録した。既に定義したものに加えて、次の略記号用いる：Me、メチル；NMP、N-メチルピロリジノン；THF、テトラヒドロフラン。
【０１５１】
中間体 1
4-メチル-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-ピリドン
【化１９】
0004630063.tif 000020
【０１５２】
-78℃で窒素雰囲気下にあるリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2M溶液50mL、0.1モル）のTHF（50mL）撹拌溶液に3-メチル-2-ブテン酸（5g、0.05モル）のTHF（50mL）溶液を滴下で加えた。この反応を0℃に30分間加温した。-78℃に冷やした後、4-(メチルチオ)ベンゾニトリル(7.45g、0.05モル）のTHF（50mL）溶液を滴下で加えた。添加が完了した時点で、反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。この反応に水（150mL)および酢酸エチル（100mL）を加え、得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗い、乾燥させて標題化合物（4.96g、43%）を得た。LC保持時間2.75分、MS m/z 232（MH+)。
【０１５３】
中間体 2
4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリドン
【化２０】
0004630063.tif 000021
【０１５４】
0℃のメタノール（150mL）中の中間体 1（3.7g、16.0ミリモル）の撹拌混合物に、水（100mL）中のOxone[商標]（29.5g、48.0ミリモル）の懸濁液を少しずつ加えた。反応を室温まで加温し、14時間撹拌した。メタノールを真空中で飛ばし、得られた残留物を炭酸ナトリウム飽和水溶液（1L）とクロロホルム（500mL）とに分配させ、分けた。水層をさらにクロロホルム（3 x 200mL）で抽出し、その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（3.20g、76%）を得た。LC保持時間2.20分、MS m/z 264（MH+)。
【０１５５】
中間体 3
4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-トリフルオロメタンスルホン酸塩
【化２１】
0004630063.tif 000022
【０１５６】
0℃で窒素雰囲気下にある中間体 2（3.20g、12.2ミリモル）のピリジン（150mL）撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（2.46mL、14.6ミリモル）を滴下で加えた。0℃で1時間撹拌した後、ピリジンを真空中で飛ばし、その残留物を水（200mL）とジクロロメタン（200mL）とに分配させた。層を分け、水相をさらにジクロロメタン（3 x 100mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（4.27g、89%）を得た。LC保持時間3.48分、MS m/z 396（MH+)。
【０１５７】
実施例 1
N-シクロペンチル-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化２２】
0004630063.tif 000023
【０１５８】
中間体 3（60mg、0.15ミリモル）およびシクロペンチルアミン（60μL、0.76ミリモル）のNMP（2mL）撹拌溶液を180℃で14時間加熱した。溶媒を除去し（真空遠心分離）、シリカクロマトグラフィーで精製し、シクロヘキサン→酢酸エチルの勾配で溶離して標題化合物（17mg、TLC RF 0.45、1:1 酢酸エチル:シクロヘキサン）を得た。MS m/z 331（MH+)。
【０１５９】
実施例 2
2-ベンジルオキシ-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
経路 A
【化２３】
0004630063.tif 000024
【０１６０】
中間体 2（24mg、0.09ミリモル）のDMF（0.5mL）撹拌溶液に炭酸銀（28mg、0.10ミリモル）、次いで臭化ベンジル（13μL、0.11ミリモル）を加えた。この反応を暗室にて14時間室温で撹拌し、その後ジエチルエーテル（5mL）で希釈し、濾過し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（30mg、93%）を得た。LC保持時間3.54分、MS m/z 354（MH+)。
【０１６１】
経路 B
室温で窒素雰囲気下にある水素化ナトリウム（9mg、0.22ミリモル）のDMF（2mL）撹拌懸濁液にベンジルアルコール（0.02mL、0.19ミリモル）を加えた。1時間撹拌した後、この反応混合物を中間体 3（50mg、0.13ミリモル）に加え、この反応物をマイクロ波照射で250℃に加熱した。冷やした後、溶媒を真空中で飛ばし、その残留物を水（5mL）とジクロロメタン（5mL）とに分配させた。この層を分け、水相をさらにジクロロメタン（2 x 5mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シクロヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物 TLC RF 0.31（1:3 酢酸エチル:シクロヘキサン）を得た。LC保持時間3.54分、MS m/z 354（MH+)。
【０１６２】
中間体 4
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチルピリジン
【化２４】
0004630063.tif 000025
【０１６３】
窒素雰囲気下にある2-クロロ-4-メチルピリジン（3g、23.5ミリモル）、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（5.64g、28.2ミリモル）、リン酸カリウム（12.0g、56.4ミリモル）およびDMF（50mL）の混合物にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（1.36g、1.18ミリモル）を加えた。120℃で14時間加熱した後、反応を冷やし、DMFを真空中で飛ばした。この残留物を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）とに分配させ、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（4.29g、74%）TLC RF 0.19（1:1 酢酸エチル:シクロヘキサン）を得た。LC保持時間2.36分、MS m/z 248（MH+)。
【０１６４】
中間体 5
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-メチルピリジン-N-オキシド
【化２５】
0004630063.tif 000026
【０１６５】
中間体 4（3g、12.2ミリモル）のジクロロメタン（5mL）溶液を還流にある3-クロロペル安息香酸（57〜86%品位の物質7.35g）のジクロロメタン（15mL）溶液に加えた。この温度で3時間撹拌した後、反応を冷やし、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液、および水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して標題化合物（3.11g、97%）を得た。LC保持時間1.94分、MS m/z 264（MH+)。
【０１６６】
中間体 6
2-クロロ-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
【化２６】
0004630063.tif 000027
【０１６７】
中間体 5（3.11g、11.8ミリモル）およびオキシ塩化リン（10mL）の混合物を100℃で14時間加熱した。冷やした後、反応を冷やしながら炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（1.91g、58%）TLC RF 0.35（1:1 酢酸エチル:シクロヘキサン）を得た。LC保持時間3.13分、MS m/z 282（MH+)。
【０１６８】
実施例 3
N-ベンジル-N-メチル-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化２７】
0004630063.tif 000028
【０１６９】
中間体 6（10mg、0.04ミリモル）およびN-メチルベンジルアミン（20mg、0.18ミリモル）のNMP（0.5mL）溶液を電子レンジ中で10分間250℃で加熱した。溶媒を除去し（真空遠心分離）、シクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（5mg）を得た。LC保持時間3.62分、MS m/z 367（MH+)。
【０１７０】
実施例 83
N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化２８】
0004630063.tif 000029
【０１７１】
中間体 3（1.25g、3.15ミリモル）および(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルアミン（0.70g、6.30ミリモル）のNMP（10mL）撹拌溶液を14時間180℃で加熱し、冷やし、5個のメタノール調整10g Varian bond-elut SCX-2 カートリッジ上に均等に載せた。カートリッジをメタノール（2 x 各回40mL）、次いで9:1 メタノール/濃水酸化アンモニウム（2 x 各回40mL）で洗った。アンモニア分画を濃縮し、シクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（780mg）を得た。LC保持時間2.32分、MS m/z 357（MH+)；1H-NMR (CDCl3) δ 2.23 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6Hz), 4.68 (1H, br), 6.28 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, d, J = 9Hz)。
【０１７２】
1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド
【化２９】
0004630063.tif 000030
【０１７３】
-78℃にある1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール（9.9g、0.10モル）およびN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（15mL）のTHF（60mL）溶液にn-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M溶液64mL、0.10モル）を加えた。2時間撹拌した後、DMF（8.7mL、0.11モル）を加え、反応を室温まで昇温させ、14時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（300mL）の中に注いだ。この混合物をジクロロメタン（3 x 150mL）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（>12g）を得たが、これには未反応の出発物質も含まれていた。1H-NMR (CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 7Hz), 4.63 (2H, q, 7Hz), 8.03 (1H, s), 10.04 (s, 1H)。
【０１７４】
1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒドオキシム
【化３０】
0004630063.tif 000031
【０１７５】
粗製1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒド（17.7g）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（12.7g、0.182モル）、炭酸水素ナトリウム（15.3g、0.182モル）およびエタノール（60mL）の混合物を3時間還流で加熱した。冷やした後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物をエタノールから結晶化させて標題化合物（6.17g）を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.32 (3H, t, J = 7Hz), 4.41 (2H, q, J = 7Hz), 8.02 (1H, s), 8.25 (1H, s), 12.70 (1H, s)。
【０１７６】
(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル酢酸アンモニウム
【化３１】
0004630063.tif 000032
【０１７７】
1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルバルデヒドオキシム（6.17g、44ミリモル）、炭素担持10%水酸化パラジウム（2.9g）、酢酸（125mL）およびエタノール（125mL）の混合物を水素雰囲気下で14時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（7.7g）を得た。1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.32 (3H, t, J = 7Hz), 1.89 (3H, s), 3.89 (2H, br), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 7.80 (1H, s)。
【０１７８】
実施例 234
N-[(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル]-4-メチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化３２】
0004630063.tif 000033
【０１７９】
(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチルアンモニウム酢酸塩は、そのメタノール溶液を適切なメタノール調整Varian bond-elut アミノプロピルカートリッジを通過させて濾過し、その濾液を濃縮することによりその一部がその遊離塩基(1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチルアミンに簡便に変換される。この遊離塩基（50mg、0.40ミリモル）および中間体 3（63mg、0.16ミリモル）のNMP（5mL）撹拌溶液を180℃で14時間加熱し、冷やし、メタノール調整10g Varian bond-elut SCX-2 カートリッジに入れた。このカートリッジをメタノール（2 x 40mL）、次いで9:1 メタノール/濃水酸化アンモニウム溶液（2 x 40mL）で洗った。アンモニア分画を濃縮し、質量誘導型分取HPLCにより精製して標題化合物（5mg）を得た。LC保持時間2.61分、MS m/z 372（MH+)； 1H-NMR (CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7Hz), 2.32 (3H, s), 3.10 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7Hz), 4.84 (2H, d, J = 6Hz), 5.17 (1H, t, J = 6Hz), 6.40 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9Hz), 8.13 (2H, d, J = 9Hz)。
【０１８０】
中間体 7
2-[4-(メチルチオ)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン
【化３３】
0004630063.tif 000034
【０１８１】
窒素雰囲気下にある2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン（19.9g、0.11モル）、4-(メチルチオ)フェニルボロン酸（21.9g、0.13モル）、1M炭酸ナトリウム水溶液（180mL）および1,2-ジメトキシエタン（270mL）の混合物にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（3.78g、3.3ミリモル）を加え、反応を14時間100℃で加熱した。冷やして真空中で濃縮した後、その残留物を酢酸エチル（350mL）と水（400mL）とに分配させ、分けた。この水層をさらに酢酸エチル（2 x 150mL）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲル（200g）のパッドを通す濾過により標題化合物（29.4g）を得た。LC保持時間3.62分、MS m/z 269（MH+)。
【０１８２】
中間体 8
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン
【化３４】
0004630063.tif 000035
【０１８３】
0℃にある中間体 7（29.4g、0.11モル）のメタノール（400mL）撹拌懸濁液に Oxone[商標]（134g）の水（200mL）中懸濁液を少しずつ加えた。反応を室温まで加温し、14時間撹拌した。メタノールを真空中で飛ばし、その残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（2L）で希釈し、酢酸エチル（3 x 1L）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して標題化合物（32g、0.106モル）を得た。LC保持時間2.90、MS m/z 302（MH+)。
【０１８４】
中間体 9
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル] ピリジン
【化３５】
0004630063.tif 000036
【０１８５】
還流にある中間体 8（32g、0.106モル）のジクロロメタン（400mL）溶液に3-クロロペル安息香酸（57〜86%品位の物質41.7g）を少しずつ15分かけて加えた。還流で14時間撹拌した後、反応を冷やし、ジクロロメタン（2L）で希釈し、順次炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、テトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸塩を含有する亜硫酸ナトリウム飽和水溶液（4mL）および水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)-ピリジン-N-オキシド（37.2g、微量のテトラ-n-ブチルアンモニウム塩を含有）を得た。LC保持時間2.34、MS m/z 318（MH+)。この粗製物質とオキシ塩化リン（110mL）の混合物を４時間110℃で加熱した。冷やした後、オキシ塩化リンの大半を真空中で飛ばし、その残留物を冷やしながら炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（300mL）で中和した。この混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物を2-プロパノールから再結晶させて標題化合物（22.0g）を得た。LC保持時間3.23 min、MS m/z 336/338（MH+)。
【０１８６】
実施例 54
N-シクロヘキシル-4-(トリフルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化３６】
0004630063.tif 000037
【０１８７】
中間体 9（6g、17.8ミリモル）およびシクロヘキシルアミン（175mL）の撹拌混合物を14時間110℃で加熱した。冷やした後、反応を水（1L）で希釈し、2N HCl（750mL）で酸性にし、濾過して標題化合物（6.48g）を得た。LC保持時間3.81分 MS m/z 399（MH+)； 1H-NMR (CDCl3) δ 1.22-1.86 (8H, m), 2.60-2.16 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.67-3.78 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 7Hz), 6.57 (1H, s), 7.19 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 9Hz), 8.17 (2H, d, J = 9Hz)。
【０１８８】
実施例 219
N-(シクロペンタンメチル)- 4-(トリフルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化３７】
0004630063.tif 000038
【０１８９】
中間体 9（630mg、1.9ミリモル）およびシクロペンタンメチルアミン（373mg、3.8ミリモル）のNMP（5mL）撹拌溶液を14時間180℃で加熱した。冷やした後、反応を水（150mL）で希釈し、濾過して標題生成物（582mg）を得た。LC保持時間3.80分 MS m/z 399（MH+)； 1H-NMR (CDCl3) δ 1.27-1.38 (2H, m), 1.52-1.74（4H、m), 1.82-1.92 (2H, m）2.23 (1H, hept、J = 7Hz), 3.10 (3H, s), 3.33 (2H, dd, J = 7Hz & 6Hz), 4.95 (1H, t, J = 6Hz), 6.60 (1H, s), 7.22 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8Hz), 8.19 (2H, d, J = 8Hz)。
【０１９０】
実施例 208
N-(2-ピリジルメチル)-4-(トリフルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
【化３８】
0004630063.tif 000039
【０１９１】
中間体 9（618mg、1.84ミリモル）および2-ピリジルメチルアミン（406mg、3.68ミリモル）の NMP（4mL）溶液を10分間マイクロ波照射しながら250℃で加熱した。反応を水（100mL）で希釈し、濾過して固形物を得たが、これをさらにシクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（471mg）を得た。LC保持時間2.87分 MS m/z 407（MH+)； 1H-NMR (CDCl3) δ 3.10 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 5Hz), 6.14 (1H, t, J = 5Hz), 6.76 (1H, s), 7.24 (1H, td, J = 5Hz & 2Hz), 7.37 (1H, d, J = 8Hz), 7.71 (1H, td, J = 8Hz & 2Hz), 8.03 (2H, d, J = 8Hz), 8.19 (2H, d, J = 8Hz), 8.62 (1H, d, J = 5Hz)。
【０１９２】
中間体 10
4-(トリフルオロメチル)-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-ピリドン
【化３９】
0004630063.tif 000040
【０１９３】
0℃にあるジイソプロピルアミン（11.5mL、81.8ミリモル）のTHF（75mL）撹拌溶液にn-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M溶液51.1mL、81.8ミリモル）を加えた。15分間撹拌した後、4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-2-ブテン酸（6.0g、38.9ミリモル）のTHF（10mL）溶液を滴下で加えた。反応を室温まで昇温させ、30分間撹拌し、その後0℃まで冷やし、4-(メチルチオ)ベンゾニトリル(2.91g、19.5ミリモル）のTHF（10mL）溶液で滴下に処理した。添加が完了したら、反応を14時間還流で加熱した。冷やした後、水（200mL）を加え、この混合物を酢酸エチル（250mL）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残留物を1:1 酢酸エチル / シクロヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して標題生成物（2.43g）を得た。LC保持時間3.10分 MS m/z 286（MH+)。
【０１９４】
中間体 11
4-(トリフルオロメチル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリドン
【化４０】
0004630063.tif 000041
【０１９５】
0℃にある中間体 10（2.43g、8.52ミリモル）のメタノール（100mL）撹拌混合物にOxone[商標]（15.7g、25.6ミリモル）の水（60mL）中懸濁液を少しずつ加えた。反応を室温まで加温し、14時間撹拌した。メタノールを真空中で飛ばし、得られた残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（500mL）とクロロホルム（200mL）の間で分配させ、分けた。水層をさらにクロロホルム（3 x 100mL）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（1.72g）を得た。LC保持時間2.57分、MS m/z 318（MH+)。
【０１９６】
実施例 164
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン
【化４１】
0004630063.tif 000042
【０１９７】
ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（0.93mL、4.7ミリモル）を中間体 11（1g、3.2ミリモル）、2-ピリジニルメタノール（0.38mL、3.9ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（1.24g、4.7ミリモル）のクロロホルム（80mL）溶液に滴下で加えた。14時間撹拌した後、反応物を濃縮し、その残留物をメタノールで希釈し、メタノール調整10g Varian bond-elut SCX-2 カートリッジ上に入れた。カートリッジをメタノール（2 x 40mL）、次いで9:1 メタノール/2N 塩酸溶液で洗った。酸性分画を合わせて濃縮し、その残留物をメタノールで破砕して標題化合物をその塩酸塩（348mg）として得た。LC保持時間3.35分、MS m/z 409（MH+)； 1H-NMR (d6-DMSO) δ 3.28 (3H, s), 5.79 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 6Hz), 7.85 (1H, d, J = 8Hz), 8.03 (2H, d, J = 9Hz), 8.11 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 8Hz), 8.38 (2H, d, J = 9Hz), 8.75 (1H, d, J = 6Hz)。
【０１９８】
中間体 12
4-{[4-(メチルチオ)フェニル]カルボニル}モルホリン
【化４２】
0004630063.tif 000043
【０１９９】
4-(メチルチオ)安息香酸（6.76g、40.2ミリモル）およびN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（9.24g、48.2ミリモル）のTHF（100mL）撹拌溶液にモルホリン（4.2mL、48.2ミリモル）を加えた。2時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル（100mL）と2M 塩酸（150mL）とに分配させた。有機相を分離し、1M炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。LC保持時間3.52分 MS m/z 238（MH+)。
【０２００】
中間体 13
1-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-ペンチン-1-オン
【化４３】
0004630063.tif 000044
【０２０１】
-78℃にある1-ブチン（約4g）のTHF（50mL）撹拌溶液にn-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M溶液47mL）を滴下で加えた。添加が完了したら反応物を室温まで昇温させ、さらに15分間撹拌した。次にこの反応に中間体 12（5.97g）のTHF（40mL）溶液を加えた。45分間撹拌した後、この反応物を0℃にある酢酸と水の2:1混合物（150mL）に加えた。ジエチルエーテル（50mL）を加え、その有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（5.09g）を得た。LC保持時間3.37分 MS m/z 205（MH+)。
【０２０２】
中間体 14
4-エチル-2-オキソ-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル
【化４４】
0004630063.tif 000045
【０２０３】
ナトリウムエトキシド（0.95g、13.9ミリモル）のエタノール（50mL）撹拌溶液にマロン酸ジエチル（10.7mL、69.4ミリモル）を加えた。30分間撹拌した後、中間体 13（2.84g、13.9ミリモル）のエタノール（50mL）溶液を加え、反応を2時間還流で加熱した。これを冷やした（氷浴）後、反応を2M塩酸を用いてpH〜1の酸性にし、ジエチルエーテル（200mL）と水（50mL）とに分配させた。水相をさらにジエチルエーテル（2 x 200mL）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製生成物を、シクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（3.33g）を得た。LC保持時間3.47分 MS m/z 319（MH+)。
【０２０４】
中間体 15
4-エチル-6-[4-(メチルチオ)フェニル]-2(1H)-ピリドン
【化４５】
0004630063.tif 000046
【０２０５】
中間体 14（3.33g、10.5ミリモル）、濃水酸化アンモニウム溶液（20mL）および1,4-ジオキサン（40mL）の混合物を密封容器中で14時間70℃で加熱した。反応を冷ました後、濃縮して残渣とし、これをメタノールで破砕して標題化合物（2.03g）を得た。LC保持時間2.87分 MS m/z 246（MH+)。
【０２０６】
中間体 16
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(1H)-ピリドン
【化４６】
0004630063.tif 000047
【０２０７】
0℃にある中間体 15（2.0g、8.15ミリモル）のメタノール（60mL）中撹拌混合物にOxone[商標]（15.0g、24.5ミリモル）の水（80mL）中懸濁液を少しずつ加えた。反応を室温まで加温し、14時間撹拌した。メタノールを真空中で飛ばし、得られた残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（100mL）とクロロホルム（100mL）とに分配させ、分けた。水層をさらにクロロホルム（3 x 50mL）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（1.98g）を得た。LC保持時間2.33分、MS m/z 278（MH+)。
【０２０８】
中間体 17
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン-2-トリフルオロメタンスルホン酸塩
【化４７】
0004630063.tif 000048
【０２０９】
0℃で窒素雰囲気下にある中間体 16（1.98g、7.14ミリモル）のピリジン（80mL）撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.44mL、8.57ミリモル）を滴下で加え、反応を室温まで上昇させた。14時間撹拌した後、ピリジンを真空中で飛ばして、その残留物を水（100mL）とジクロロメタン（100mL）とに分配させた。層を分け、水相をさらにジクロロメタン（3 x 50mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して標題化合物（2.70g）を得た。LC保持時間3.52分、MS m/z 410（MH+)。
【０２１０】
実施例 89
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-アミン
【化４８】
0004630063.tif 000049
【０２１１】
中間体 17（41mg、0.10ミリモル）およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミン（21mg、0.20ミリモル）のNMP（1mL）撹拌溶液を14時間180℃で加熱した。反応を冷ました後、メタノール調整10g Varian bond-elut SCX-2 カートリッジ上に入れた。カートリッジをメタノール（2 x 40mL）、次いで9:1 メタノール/濃水酸化アンモニウム溶液（2 x 40mL）で洗った。アンモニア分画を濃縮し、シクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（29mg）を得た。LC保持時間2.78分、MS m/z 361（MH+)； 1H-NMR (CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 8Hz), 1.57 (2H, qd, J = 11Hz & 4Hz), 2.11 (2H, d, J = 10Hz), 2.62 (2H, q, J = 8Hz), 3.08 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 10Hz), 3.94 - 4.08 (3H, m), 4.50 (1H, br s), 6.27 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8Hz), 8.14 (2H, d, J = 8Hz)。
【０２１２】
中間体 18
3-クロロ-4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2(1H)-ピリジンオン
【化４９】
0004630063.tif 000050
【０２１３】
中間体 16（200mg、0.72ミリモル）の酢酸（5mL）撹拌溶液にN-クロロスクシンイミド（96mg、0.72ミリモル）を加え、反応を4時間90℃で加熱した。反応を冷ました後真空中で濃縮し、水（25mL）と4:1 クロロホルム/2-プロパノール（50mL）とに分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（>200mg）を得た。LC保持時間2.54分 MS m/z 312/314（MH+)。
【０２１４】
実施例 220
3-クロロ-4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[(2-ピリジニルメチル)オキシ]ピリジン
【化５０】
0004630063.tif 000051
【０２１５】
ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（0.076mL、0.39ミリモル）を中間体 18（80mg、0.26ミリモル）、2-ピリジニルメタノール（0.031mL、0.32ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（101mg、0.39ミリモル）のクロロホルム（4mL）溶液に滴下で加えた。反応を14時間撹拌した後、濃縮し、その残留物をメタノールで希釈し、メタノール調整10g Varian bond-elut SCX-2 カートリッジ上に入れた。カートリッジをメタノール（2 x 40mL）、次いで9:1 メタノール/濃水酸化アンモニウム溶液（2 x 40mL）で洗った。アンモニア分画を濃縮し、質量誘導型分取HPLCにより精製して標題化合物（41mg）を得た。LC保持時間3.35分 MS m/z 403/405（MH+)； 1H-NMR (CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 8Hz), 2.87 (2H, q, J = 8Hz), 3.09 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 7Hz & 5Hz), 7.36 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8Hz), 7.74 (1H, td, J = 8Hz & 2Hz), 7.99 (2H, d, J = 8Hz), 8.14 (2H, d, J = 8Hz), 8.63 (1H, d, J = 5Hz)。
【０２１６】
中間体 19
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ペンチン-1-オン
【化５１】
0004630063.tif 000052
【０２１７】
0℃にある中間体 13（2.0g、9.79ミリモル）のアセトニトリル（75mL）中撹拌混合物にOxone[商標]（13.2g、21.5ミリモル）の水（75mL）中懸濁液を少しずつ加えた。反応を室温まで上昇させ、14時間撹拌した。メタノールを真空中で飛ばし、得られた残留物を水(100mL）と酢酸エチル（100mL）とに分配させ、分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（2.24g）を得た。LC保持時間2.76分、MS m/z 237（MH+)。
【０２１８】
中間体 20
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル
【化５２】
0004630063.tif 000053
【０２１９】
ナトリウムエトキシド（645mg、9.5ミリモル）のエタノール（40mL）撹拌溶液にシアノアセトアミド（1.59g、19.0ミリモル）を加えた。15分間撹拌した後、中間体 19（2.24g、9.5ミリモル）のエタノール（20mL）溶液を加えた。撹拌をさらに5時間続け、その時点で反応を2M 塩酸で酸性にした。水（100mL）を加え、この懸濁液を濾過して、標題化合物（1.54g）を得た。LC保持時間2.42分 MS m/z 303（MH+)。
【０２２０】
実施例 236
4-エチル-2-{[(6-メチル-3-ピリジニル)メチル]オキシ}-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-ピリジンカルボニトリル
【化５３】
0004630063.tif 000054
【０２２１】
ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（0.049mL、0.25ミリモル）を中間体 20（50mg、0.17ミリモル）、(6-メチル-3-ピリジニル)メタノール（0.023mL、0.21ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（65mg、0.25ミリモル）のクロロホルム（2mL）溶液に滴下で加えた。14時間撹拌した後、反応をクロロホルム（10mL）で希釈し、水（10mL）で洗い、濃縮し、その残留物をジエチルエーテルで破砕して、標題化合物（35mg）を得た。LC保持時間2.81分 MS m/z 408（MH+)； 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 8Hz), 2.46 (3H, s), 2.85 (2H, q, J = 8Hz), 3.30 (3H, s), 5.64 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 8Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8Hz & 2Hz), 7.92 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 8Hz), 8.45 (2H, d, J = 8Hz), 8.63 (1H, d, 2Hz)。
【０２２２】
中間体 21
3-シアノ-4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-ピリジニル トリフルオロメタンスルホン酸塩
【化５４】
0004630063.tif 000055
【０２２３】
0℃で窒素雰囲気下にある中間体 20（845mg、2.79ミリモル）のピリジン（10mL）撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.71mL、4.19ミリモル）を滴下で加え、反応を室温まで上昇させた。14時間撹拌した後、ピリジンを真空中で飛ばし、残留物を水（100mL）とジクロロメタン（100mL）とに分配させた。層を分け、水相をさらにジクロロメタン（3 x 50mL）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残留物をシクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（1.10g）を得た。LC保持時間3.54分、MS m/z 435（MH+)。
【０２２４】
実施例 222
4-エチル-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-[(2-ピリジニルメチル)アミノ]-3-ピリジンカルボニトリル
【化５５】
0004630063.tif 000056
【０２２５】
中間体 21（80mg、0.18ミリモル）および2-ピリジニルメチルアミン（0.038mL、0.37ミリモル）のNMP（1mL）撹拌溶液を14時間室温で撹拌した。この反応物をメタノール調整5g Varian bond-elut アミノプロピルカートリッジを通してメタノール調整5g Varian bond-elut SCX-2 カートリッジ上に濾過した。SCX-2 カートリッジをメタノール（2 x 20mL）、次いで9:1 メタノール/濃水酸化アンモニウム溶液（2 x 20mL）で洗った。このアンモニア分画を濃縮し、その残留物をジエチルエーテルで破砕して、標題化合物（25mg）を得た。LC保持時間2.83分、MS m/z 393（MH+)； 1H-NMR (d6-DMSO) δ 1.27 (3H, t, J = 8Hz), 2.76 (2H, q, J = 8Hz), 3.24 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 6Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7Hz & 5Hz), 7.35 (1H, d, J = 8Hz), 7.37 (1H, s), 7.73 (1H, td, J = 8Hz & 2Hz), 7.85 (1H, t, J = 5Hz), 7.95 (2H, d, J = 9Hz), 8.15 (2H, d, J = 9Hz), 8.55 (1H, d, J = 5Hz)。
【０２２６】
実施例 4〜236
以下の表 1〜5に示されている実施例4〜236は、実施例1〜3、83、234、54、219、208、164、89、220、236、および222に対して記載した方法で適宜調製した。
【０２２７】
表 1
【化５６】
0004630063.tif 000057
【表１】
0004630063.tif 000058
0004630063.tif 000059
0004630063.tif 000060
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0004630063.tif 000066
0004630063.tif 000067
【０２２８】
表 2
【化５７】
0004630063.tif 000068
【表２】
0004630063.tif 000069
【０２２９】
表 3
【化５８】
0004630063.tif 000070
【表３】
0004630063.tif 000071
【０２３０】
表 4
【化５９】
0004630063.tif 000072
【表４】
0004630063.tif 000073
0004630063.tif 000074
【０２３１】
表 5
【化６０】
0004630063.tif 000075
【表５】
0004630063.tif 000076
【０２３２】
生物学的データ
ミクロソームアッセイ
ミクロソームh-COX2に対する阻害活性を、バキュロウイルス感染SF9細胞からのミクロソーム調製物に対して評価を行った。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上でゆっくりと解凍し、それをアッセイ緩衝液［滅菌水、アルゴンで脱気、100mM HEPES（pH 7.4）、10mM EDTA（pH7.4）、1mMフェノール、1mM還元グルタチオン、20mg/mLゼラチン、および0.001mM Hematinを含有］の中に入れて1/40,000の希釈液を調製した。希釈したらこの酵素溶液を次に5秒間超音波処理（Branson超音波処理器、セッティングは4、1cmのチップ）して確実に均質な懸濁液とした。次に酵素溶液155μLを、試験化合物（所要試験濃度の40x）5μLか、対照用のDMSO 5μLが入った96ウェル微量滴定プレートの各ウェルに加えた。この後各プレートをかき混ぜ、室温で1時間インキュベートした。インキュベート期間の後、0.5μMアラキドン酸40μLを各ウェルに加えて最終濃度0.1μMを得た。この後プレートをかき混ぜて、丁度10分間（室温）インキュベートした後1M HCl（塩酸）25μLを各ウェルに加えて反応を停止させた。次に1M NaOH（水酸化ナトリウム）25μLを各ウェルに加えて溶液を中和した後、PGE2レベルを酵素免疫アッセイ（EIA）により測定した。
【０２３３】
以下の実施例番号のものは、それぞれのIC50値を比較した場合、COX-2の阻害についてのIC50値が0.5μM以下であり、COX-1に対するCOX-2の選択性が100倍以上であった。
【０２３４】
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、43、44、45、46、47,48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、98、99、100、101、102、103、104、105、108、109、110、112、113、114、115、116、119、120、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、133、134、135、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、153、154、157、158、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、173、174、175、177、178、180、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、197、200、201、202、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、228、229、231、232、233、234、235、236。