(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
0004776846.tif 000027
* = 光学活性
の化合物の製造方法であって、次の工程：
a) 式II：
【化２】
0004776846.tif 000028
の化合物と、式R2-XH (III)の化合物とを塩基存在下で反応させて式IV：
【化３】
0004776846.tif 000029
の化合物を得る工程、
b) 式IVの化合物の反応溶液と式 NH2R3 (V)の化合物とを反応させて式VI：
【化４】
0004776846.tif 000030
の化合物を得る工程、
c) 式VIの化合物を水素化触媒の存在下で水素化して式VII：
【化５】
0004776846.tif 000031
の化合物を得る工程、
d) 式VIIの化合物のラセミ体を、(i)光学活性のカルボン酸、または(ii)リパーゼもしくはエステラーゼの存在下で式VIII：
【化６】
0004776846.tif 000032
のエステルを用いて分割して式Iの化合物を得る工程、
[ここで、式I、II、III、IV、V、VI、VII、およびVIII中の置換基および変数は以下のように定義される：
R1は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリールであり、
R2は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C3-C10-アルケニル、C3-C10-アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリールであり、
R3は、水素、ヒドロキシル、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C3-C10-アルケニルまたはC3-C10-アルキニルであり、
R4は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルであり、
R5は、水素、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルであり、
R6は、水素、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルまたは置換もしくは無置換のフェニルであり、
X = 酸素、
n = ０または１である。]
を含む製造方法。
【請求項２】
ラセミ体の分割に用いる光学活性のカルボン酸が、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、p-ヒドロキシマンデル酸、p-Cl-マンデル酸、フェノキシプロピオン酸、p-ヒドロキシフェノキシプロピオン酸および乳酸からなる群から選択されるカルボン酸である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（d）においてエステルを用いた酵素触媒ラセミ体分割で得られる、式Iの光学活性のヘテロ原子置換アミンと式IX：
【化７】
0004776846.tif 000033
* = 光学活性
[ここで、式IX中の置換基および変数は請求項１に定義した通りである。]
の光学活性のヘテロ原子置換アミドとの混合物を分離する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アミドを開裂して遊離のアミンとする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
得られるアミドを開裂する条件下でラセミ化して、請求項１に記載の方法の工程(d)で再利用する請求項３に記載の方法。
【請求項６】
得られるアミンをラセミ化して、請求項１に記載の方法の工程（d）で再利用する請求項４に記載の方法。
【請求項７】
工程(a)を反応条件下で不活性な非プロトン性溶媒の存在下で行う請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程(a)の塩基を、式IIIの化合物の使用量に基づいて0.001〜10 モル％の範囲で用いる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程(a)で使用する塩基が、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシドまたは強塩基性アミンである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程(a)で得られる反応溶液を式(V)の化合物との反応の前に中和する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式IV、VIおよびVIIの化合物を工程(a)〜(c)の後、次の工程の開始前に単離する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
用いる式 NH2R3の化合物がヒドロキシアミンである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程(b)を、反応条件下で不活性なプロトン性溶媒の存在下で行う請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
工程(c)で使用する水素化触媒がNi、Co、Pt、Pd、RuまたはRh系である請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
使用する水素化触媒がラネーニッケルである請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
水素化を溶媒中で行う請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１７】
水素化を大気圧〜３００ バールにて行う請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は光学活性アミンの製造方法に関する。さらにまた、本発明は光学活性のカルボン酸または酵素を用いて分割できるラセミ体アミンの製造方法に関する。さらにまた、本発明はラセミ体および光学活性アミン、ならびに光学活性アミドに関する。
【０００２】
エステルを用いた酵素触媒反応によるアミンのラセミ体分割は、光学活性のカルボン酸を用いたジアステレオマーの塩の形成による古典的な化学的ラセミ体分割（Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Jerry March, 第４版, John Wiley & Sons, Inc., 1992, ISBN 0-471-60180-2）と同様に、知られている。かくして、例えばKitaguchiら（J. Amer. Chem. Soc. 111 (1989), 3094-3095）には、スブチリシン触媒下での酪酸トリフルオロエチルを用いたアミンのラセミ体分割が記載されている。しかしながら、この反応の鏡像体選択性は非常に溶媒依存的である。記載される溶媒のうちで最も適したもの（3-メチル-3-ペンタノール）を用いた場合でも、達成される選択性は中程度でしかない。
【０００３】
国際公開第91/19005号には、スブチリシン触媒下でアミンを酢酸エチルまたは酪酸エチルと反応させる非対称の第一級アミンのキラル濃縮の方法が記載されている。しかしながら、達成される鏡像体過剰率は不十分であり、しかも、１〜数週間という長い反応時間が必要である。
【０００４】
Gotorら（J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1988), 957-958）には、ブタ膵臓リパーゼ（PPL）による触媒下での2-アミノ-ブタン-1-オールと酢酸エチルとの鏡像体選択的アシル化が記載されている。ここで、用いられるエステル（酢酸エチル）は溶媒としても機能する。その他の溶媒またはその他の酵素を用いる場合、結果は不十分である。
【０００５】
Brievaら（J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1990), 1386-1387）には、ヘキサン中スブチリシン触媒下での、または3-メチル-3-ペンタノール中、キャンディダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）由来のリパーゼ触媒下での2-クロロプロピオナートとの反応によるラセミ体第一級アミンからのアミドの鏡像体選択的合成が記載されている。
【０００６】
Quirosら（Tetrahedron: Asymmetry 4 (1993), 1105-1112）には、ラセミ体αハロゲン置換エチルプロピオナートと第一級アミンからの光学活性アミドのリパーゼで触媒される合成が記載されている。しかしながら、この反応で達成される鏡像体選択性は不十分である。
【０００７】
Asensioら（Tetrahedron Letters 32 (1991), 4197-4198）には、リパーゼで触媒される第二級アミンの鏡像体選択的アシル化が記載されている。しかしながら、この反応は１種のアミンに対してのみ鏡像体選択的であり、しかもその場合でも中程度の結果しか得られない。他のアミンは全く鏡像体選択的ではない。
【０００８】
米国特許第5,057,607号には、ペニシリンGアミダーゼによる3-アミドアゼトジノン(3-amidoazetdinone)化合物のN-アシル化が記載されている。しかしながら、ペニシリンGアミダーゼの基質範囲は非常に限定されており、そのためβラクタムの製造のためにしか用いることができない。
【０００９】
国際公開第95/08636号には、酵素で触媒されるアシル化による第一級および第二級アミンのラセミ体分割の方法が記載されている。酵素で触媒されるアミンのラセミ体分割の方法を記載した他の刊行物は、例えば、国際公開第96/23894号、国際公開第97/20946号、国際公開第97/2871号、国際公開第97/46698号および国際公開第98/03465号である。
【００１０】
上記の刊行物には、アミンのラセミ体分割のための方法が各種記載されている。有用な実際の生成物に加えて、各ラセミ体分割においては、不要な鏡像異性体が５０％生じる。これらの方法の経済的な利用のためには、この不要な鏡像異性体をラセミ化してラセミ体分割工程で再利用できることが重要であり、さもなければ、この当初は不要であった鏡像異性体が化学合成に必要な化合物であり、よって有用な生成物であることが重要である。酵素的ラセミ体分割においては、鏡像異性体の一つがアミドの形態で得られる。このアミドが有用な生成物であるならば、立体中心は保持されたままで開裂されなければならない。立体中心を保持したまま光学活性アミドを開裂するそのような方法は、例えば米国特許第5,905,167号に記載されている。
【００１１】
ラセミ体分割のための出発物質として利用されるラセミ体アミノアルコールの供給は、光学活性の機能性アミン（アミノアルコールなど）の工業的なラセミ体分割にとって重要な問題であり続けている。商業的な方法としては、ラセミ体の機能性アミンの単純で、安全で安価な合成ルートが求められている。Murataら (J. Chem. Soc. Jpn., Ind. Chem. Sect. 56 (1953): 628, Chem. Abstr. 49 (1955), 7517g) には、3当量のベンジルアルコールおよび0.04モル％のNaメトキシドを用いた3-ブテン-2-オンからの1-ベンジルオキシ-3-ブタノンの製造方法が記載されている。この方法は、過剰のベンジルアルコールを追加の工程で除去しなければならないという不利な点を有する。その上、この方法を行う場合は、生成物が再び出発物質へと開裂してしまうことが多い。すなわち、工業的方法に必要な確実性が欠けている。
【００１２】
ラセミ体分割およびラセミ体の機能性アミンの合成のための先行技術は、工業的な利用に必要な簡便性と確実性を欠いており、そのために非常に限定された条件下でしか行うことができないという不利な点を有している。その上、ラセミ体の遊離体の合成のための出発物質が相当量必要であり、そのためにそれに基づく方法が不経済なものとなる。
【００１３】
本発明の目的は、比較的少量の出発物質および触媒を利用して工程全体のコストをより低下させる、ラセミ体の機能性アミン（アミノアルコールなど）の合成方法、およびそれに基づいた、ラセミ体分割の高度な確実性と高度な鏡像異性体選択性とを確実なものとし、かつ広範な反応条件にて利用できるラセミ体アミンのラセミ体分割の方法を提供することである。
【００１４】
本発明者らは、この目的が、式I:
【化１５】
0004776846.tif 000002
* = 光学活性
の化合物の製造方法であって、次の工程：
a) 式II：
【化１６】
0004776846.tif 000003
の化合物と、式R2-XH (III)の化合物とを塩基存在下で反応させて式IV：
【化１７】
0004776846.tif 000004
の化合物を得る工程、
b) 式IVの化合物の反応溶液と式 NH2R3 (V)の化合物とを反応させて式VI：
【化１８】
0004776846.tif 000005
の化合物を得る工程、
c) 式VIの化合物を水素化触媒の存在下で水素化して式VII：
【化１９】
0004776846.tif 000006
の化合物を得る工程、
d) 式VIIの化合物のラセミ体を式VIII：
【化２０】
0004776846.tif 000007
の光学活性のカルボン酸またはエステルを用いてリパーゼまたはエステラーゼの存在下で分割して式Iの化合物を得る工程、
[ここで、式I、II、III、IV、V、VI、VII、およびVIII中の置換基および変数は以下のように定義される：
R1は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリールであり、
R2は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C3-C10-アルケニル、C3-C10-アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリールであり、
R3は、水素、ヒドロキシル、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C3-C10-アルケニルまたはC3-C10-アルキニルであり、
R4は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルであり、
R5は、水素、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルであり、
R6は、水素、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルまたは置換もしくは無置換のフェニルであり、
X = 酸素または窒素、好ましくは窒素であり、
n = ０または１である。]
を含む製造方法により達成されることを見出した。
【００１５】
式I、II、IV、VI、VII、およびIXの化合物中において、R1は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリールである。R1の好ましい基は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルまたはアリールである。
【００１６】
アルキル基としては、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル鎖を挙げることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、またはn-デシルである。好ましい基はメチル、エチルまたはプロピルである。
【００１７】
アルケニル基としては、分岐したもしくは分岐していないC2-C10-アルケニル鎖を挙げることができ、例えば、エテニル、プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルプロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-3-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテ
ニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、ノネニル、またはデセニルである。
【００１８】
アルキニル基としては、分岐したもしくは分岐していないC2-C10-アルキニル鎖を挙げることができ、例えば、エチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチル-ブタ-1-イン-3-イル、3-メチル-ブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル、または4-メチルペンタ-2-イン-5-イルである。
【００１９】
有利には、アルケニル基またはアルキニル基の多重結合はカルボニル炭素のα位にあるべきではない。なぜなら、このことは、反応（工程（a））の選択性に逆の効果があり、反応生成物の精製が必要となるためである。この場合、選択性は電子供与基および／またはtert-ブチル基などの嵩高い基によって改善することができる。
【００２０】
R1について上記した基の好適な置換基は、原則として、ケトンまたはアルデヒドを除く全ての可能性のある置換基であり、例えば、ハロゲン（例えばフッ素）、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルなどの1個以上の置換基である。
【００２１】
アリールアルキル基としては、分岐もしくは直鎖のフェニル-(C1-C5-アルキル)基またはナフチル-(C1-C5-アルキル)基、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル、フェニル-1-メチルプロピル、フェニル-2-メチルプロピル、フェニル-1,1-ジメチルエチル、フェニルペンチル、フェニル-1-メチルブチル、フェニル-2-メチルブチル、フェニル-3-メチルブチル、フェニル-2,2-ジメチルプロピル、フェニル-1-エチルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチル-1-メチルエチル、ナフチルブチル、ナフチル-1-メチルプロピル、ナフチル-2-メチルプロピル、ナフチル-1,1-ジメチルエチル、ナフチルペンチル、ナフチル-1-メチルブチル、ナフチル-2-メチルブチル、ナフチル-3-メチルブチル、ナフチル-2,2-ジメチルプロピル、またはナフチル-1-エチルプロピル、およびそれらの異性体または立体異性体の形態を挙げることができる。好ましい基は、分岐もしくは直鎖のフェニル-(C1-C5-アルキル)基、例えばフェニルメチル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルである。
【００２２】
アリール基としては、例えば、フェニル、メトキシフェニル、ナフチル、または環系中に6〜18個の炭素原子を有し、かつ3〜8個の炭素原子を有する他の非芳香性の環もしくは環系を形成してもよい最大24個までの別の炭素原子を有する芳香性の環もしくは環系を挙げることができる。それらは無置換であってよく、またはハロゲン（例えばフッ素）、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたは他の基などの1個以上の基により置換されていてもよい。好ましくは、無置換のまたは置換されたフェニル、メトキシフェニルまたはナフチルである。
【００２３】
ヘタリール（アルキル）基としては、例えば、1個以上の窒素、硫黄、および／または、酸素原子を環または環系中に含有し、かつ分岐したもしくは分岐していないC1-C5-アルキレン鎖、例えばメチレン、エチレン、n-プロピレン、1-メチルエチレン、n-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、n-ペンチレン、1-メチルブチレン、2-メチルブチレン、3-メチルブチレン、2,2-ジメチルプロピレン、または1-エチルプロピレン、に結合しているヘタリールアルキル基を挙げることができる。
【００２４】
ヘタリール基としては、1以上のヘテロ芳香性の３〜７員環を有する単芳香環系または縮合芳香環系である。ヘテロ芳香性の３〜７員環は、1個以上のN、OおよびSなどのヘテロ原子を含んでいてよく、無置換であっても、またはハロゲン（例えばフッ素）、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の芳香性の環もしくは環系、またはその他の飽和もしくは不飽和の非芳香性の環もしくは環系などの1個以上の基により置換されていてもよい。
【００２５】
式I、III、IV、VI、VIIおよびIXの化合物において、R2は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘタリールアルキルまたはヘタリールである。R1の好ましい基は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルまたはアリールアルキルである。
【００２６】
アルキル基としては、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル鎖を挙げることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル-、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルまたはn-デシルである。好ましい基は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００２７】
アルケニル基としては、分岐したもしくは分岐していないC3-C10-アルケニル鎖を挙げることができ、例えば、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルプロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、ノネニル、またはデセニルである。好ましい基は、2-プロペニルまたは2-ブテニルである。
【００２８】
アルキニル基としては、分岐したもしくは分岐していないC3-C10-アルキニル鎖を挙げることができ、例えば、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチル-ブタ-1-イン-3-イル、3-メチル-ブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル、または4-メチルペンタ-2-イン-5-イルである。好ましい基はプロパ-2-イン-1-イルである。
【００２９】
R2について上記した基の好適な置換基は、原則として全ての可能性のある置換基であり、例えば、ハロゲン（例えばフッ素）、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルなどの1個以上の置換基である。
【００３０】
アリールアルキル基としては、分岐もしくは直鎖のフェニル-(C1-C5-アルキル)基またはナフチル-(C1-C5-アルキル)基、例えばフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニル-1-メチルエチル、フェニルブチル、フェニル-1-メチルプロピル、フェニル-2-メチルプロピル、フェニル-1,1-ジメチルエチル、フェニルペンチル、フェニル-1-メチルブチル、フェニル-2-メチルブチル、フェニル-3-メチルブチル、フェニル-2,2-ジメチルプロピル、フェニル-1-エチルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチル-1-メチルエチル、ナフチルブチル、ナフチル-1-メチルプロピル、ナフチル-2-メチルプロピル、ナフチル-1,1-ジメチルエチル、ナフチルペンチル、ナフチル-1-メチルブチル、ナフチル-2-メチルブチル、ナフチル-3-メチルブチル、ナフチル-2,2-ジメチルプロピル、またはナフチル-1-エチルプロピル、およびそれらの異性体または立体異性体の形態を挙げることができる。好ましい基はフェニルメチル、フェニルエチルまたはナフチルメチルである。
【００３１】
アリール基としては、例えば、フェニル、メトキシフェニル、ナフチル、または環系中に6〜18個の炭素原子を有し、かつ環中に3〜8個の炭素原子を有する他の非芳香性の環もしくは環系を形成してもよい最大24個までの別の炭素原子を有する芳香性の環もしくは環系を挙げることができる。それらは無置換であってよく、またはハロゲン（例えばフッ素）、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシまたは他の基などの1個以上の基により置換されていてもよい。好ましくは、無置換のまたは置換されたフェニル、メトキシフェニルまたはナフチルである。
【００３２】
ヘタリール（アルキル）基としては、例えば、1個以上の窒素、硫黄、および／または、酸素原子を環または環系中に含有し、かつ分岐したもしくは分岐していないC1-C5-アルキレン鎖、例えばメチレン、エチレン、n-プロピレン、1-メチルエチレン、n-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、n-ペンチレン、1-メチルブチレン、2-メチルブチレン、3-メチルブチレン、2,2-ジメチルプロピレン、または1-エチルプロピレンに結合しているヘタリールアルキル基を挙げることができる。
【００３３】
ヘタリール基としては、1以上のヘテロ芳香性の３〜７員環を有する単芳香環系または縮合芳香環系である。ヘテロ芳香性の３〜７員環は、1個以上のN、OおよびSなどのヘテロ原子を含んでいてよく、無置換であっても、またはハロゲン（例えばフッ素）、アミノ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルコキシまたは他の芳香性、またはその他の飽和もしくは不飽和の非芳香性の環もしくは環系などの1個以上の基により置換されていてもよい。
【００３４】
式I、V、VI、VIIおよびIXの化合物において、R3は水素、ヒドロキシル、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、C3-C10-アルケニルまたはC3-C10-アルキニルである。好ましい基は、水素またはヒドロキシルである。
【００３５】
アルキル基としては、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル鎖を挙げることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、またはn-デシルである。好ましい基はメチル、エチルまたはプロピルである。
【００３６】
アルケニル基としては、分岐したもしくは分岐していないC3-C10-アルケニル鎖を挙げることができ、例えば、プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチルプロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、ノネニル、またはデセニルである。
【００３７】
アルキニル基としては、分岐したもしくは分岐していないC3-C10-アルキニル鎖を挙げることができ、例えば、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチル-ブタ-1-イン-3-イル、3-メチル-ブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル、または4-メチルペンタ-2-イン-5-イルである。
【００３８】
R3について上記した基の好適な置換基は、原則として全ての可能性のある置換基であり、例えば、ハロゲン（例えばフッ素）、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルなどの1個以上の置換基である。
【００３９】
式VIIIの化合物において、R4は、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルである。
【００４０】
アルキル基としては、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル鎖を挙げることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、またはn-デシルである。好ましい基はメチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。
【００４１】
R4について上記した基の好適な置換基は、原則として全ての可能性のある置換基であり、例えば、ハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルなどの1個以上の置換基である。好ましい置換基は、ハロゲン（例えば塩素または臭素）、シアノ、ベンジルオキシ、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルである。
【００４２】
式VIIIおよびIXの化合物において、R5は水素、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキルである。
【００４３】
アルキル基としては、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル鎖を挙げることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、またはn-デシルである。好ましい基は水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００４４】
R5について上記した基の好適な置換基は、原則として全ての可能性のある置換基であり、例えば、ハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルなどの1個以上の置換基である。
【００４５】
式VIIIおよびIXの化合物において、R6は水素、あるいは置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル、または置換もしくは無置換のフェニルである。
【００４６】
アルキル基としては、置換もしくは無置換の、分岐したもしくは分岐していないC1-C10-アルキル鎖を挙げることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、またはn-デシルである。好ましい基はメチル、エチルまたはプロピルである。
【００４７】
R6について上記した基の好適な置換基は、原則として全ての可能性のある置換基であり、例えば、ハロゲン（例えばフッ素、塩素または臭素）、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはベンジルなどの1個以上の置換基である。
【００４８】
本発明はさらに、式VII：
【化２１】
0004776846.tif 000008
の化合物の製造方法であって、次の工程：
a) 式II：
【化２２】
0004776846.tif 000009
の化合物と、式R2-XH (III)の化合物とを塩基存在下で反応させて式IV：
【化２３】
0004776846.tif 000010
の化合物を得る工程、
b) 式IVの化合物の反応溶液と式 NH2R3 (V)の化合物とを反応させて式VI：
【化２４】
0004776846.tif 000011
の化合物を得る工程、
c) 式VIの化合物を水素化触媒の存在下で水素化して式VIIの化合物を得る工程、[ここで、式II、III、IV、V、VI、およびVII中の置換基および変数は請求項１に定義した通りである。]
を含む製造方法に関する。
【００４９】
理解を助けるために、スキームIは本発明の方法を典型的に示す。工程(a)〜(c)は機能性の光学活性アミン、例えば光学活性アミノアルコールまたは光学活性ジアミン、の製造方法に相当する。工程(a)〜(c)は、後にラセミ体分割に供することのできる機能性のラセミ体アミンの製造方法に相当する。スキームIでは、このラセミ体分割を、酵素的ラセミ体分割の例を用いて示す。しかしながら、このラセミ体分割は、ジアステレオマー塩またはクロマトグラフィー的な方法による化学的ラセミ体分割のような古典的な他のラセミ体分割の方法を用いて行うこともできる。スキームI中で使われる変数および置換基は先に定義した通りである。スキームはさらにまた、工程(a)で得られる反応溶液を構造または式がNH2R3 (V)の化合物との反応の前に中和することも任意に可能であることを示す。式R2-XH (III)の化合物を反応のパートナー（II）に基づいて大過剰に用いる場合は、その後の反応の前に反応溶液を中和する必要がある。なぜならば、中和しなければ、過剰の化合物R2-XHを除去したときに反応生成物の出発物質への望ましくない開裂が起こるからである。この開裂の結果、収率が低下し、生成物の精製が必要である。本発明に関して、化合物（III）の有利な量（反応のパートナー（II）に基づいて、0.5〜2.5当量；好ましくは0.5〜2.0；より好ましくは0.7〜1.5；最も好ましくは0.9〜1.1当量）を用いた場合、過剰量の式R2-XHを除く必要が無く、また本発明の方法において、有利なことに、反応工程bに先立って反応溶液を中和することが必要でない。しかしながら、出発物質によっては、当該方法の確実性を高めるために中和を行うのが有利でありうる。中和に適した酸は全ての通常の無機酸（HCl、H2SO4、H3PO4など）または有機酸（低級脂肪族カルボン酸など、例えば蟻酸）である。オルトリン酸を用いることが好ましい。
【００５０】
本発明の方法の工程(a)に適した塩基は、原則として、化合物（III）の、化合物（II）のマイケル系への付加を触媒できる全ての塩基であり、例えばNaOH、KOH、第四級アミンまたはアルカリ金属アルコキシドもしくはアルカリ土類金属アルコキシドである。有利なものとして挙げられる塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムtertブトキシド、カリウムtertブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、またはジアザビシクロウンデセンなどの強塩基性アミンである。触媒としては、有利には塩基を、用いる化合物（III）に基づいて、0.001〜10モル％、好ましくは0.01〜5モル％、特に好ましくは0.3〜0.5モル％の濃度で用いる。
【００５１】
本発明の方法の工程(a)は、反応条件下で不活性である非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。好適な溶媒の例は、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素、または、メチルtertブチルエーテル (=MTBE)、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン(=THF)などのエーテルである。有利には反応は溶媒の不在下で行われる。
【００５２】
有利には反応[工程(a)]は-30℃〜+50℃、好ましくは-5℃〜+10℃で行われる。
【００５３】
式(V)の有利な化合物は、アンモニアに加えて、第一級および第二級脂肪族アミンおよびヒドロキシルアミンである。工程(b)は有利にはヒドロキシルアミンを用いて行われる。ヒドロキシルアミンは、水溶液またはその塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩など）の水溶液として、適切であるならば式（V）の他の化合物についても同様であるが、水酸化ナトリウム水溶液または酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で利用される。遊離のヒドロキシルアミンの水溶液を使用するのが好ましい。反応は有利には、水またはアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはイソブタノール）などの不活性なプロトン性溶媒中で行われ得る。反応は好ましくは水中で行われる。
【００５４】
有利には反応[工程(b)]は0℃〜+100℃、好ましくは10℃〜40℃で行われる。
【００５５】
本発明の方法における水素化 [工程(c)] は、例えばNi、Co、Hg、Pt、Pd、RuまたはRhに基づく全ての通常の水素化触媒を用いて行うことができる。均一系触媒として通常用いられる触媒の一つが例えばウィルキンソン触媒である。水素化は不均一系触媒または均一系触媒の下で行うことができる。経済的な理由により、かつそれが容易に入手できるために、好ましい触媒はラネーニッケルである。水素化は有利には反応条件下で不活性の溶媒中で行う。そのような溶媒は、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素、MTBE、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはTHFなどのエーテル、またはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはイソ-ブタノールなどのアルコールである。好ましい溶媒はTHFまたはメタノールである。
【００５６】
スキームI：光学活性アミノアルコールの製造方法
【化２５】
0004776846.tif 000012
【００５７】
反応 [工程(c)] は有利には0〜+150℃、好ましくは50〜100℃で行う。水素化は大気圧〜300 バール の圧力範囲で通常行う。反応は好ましくは50〜150バールの圧力で行う。
【００５８】
上記の通り、ラセミ体分割は酵素的ラセミ体分割または古典的な化学的ラセミ体分割（クロマトグラフィー的方法も含む）により行うことができる。ラセミ体分割は好ましくは酵素またはジアステレオマー塩を利用して行い、特に好ましくは酵素を利用して行う。
【００５９】
ジアステレオマー塩による分割のためには、原則として全ての光学活性カルボン酸が適している。有利な光学活性カルボン酸は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、p-ヒドロキシマンデル酸、p-Cl-マンデル酸、フェノキシプロピオン酸、p-ヒドロキシフェノキシプロピオン酸、または乳酸である。マンデル酸をラセミ体分割に利用するのが好ましい。塩の形成は、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素；例えばMTBE、ジエチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはTHFなどのエーテル；または、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールもしくはイソブタノールなどのアルコールなどの不活性溶媒中で行うことができる。再結晶化のためには、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールもしくはイソブタノールなどのアルコールを利用するのが有利である。イソプロパノールの利用が好ましい。結晶化を改善するために溶液を冷却することができる。塩が自発的に沈殿を生じるのであれば、加熱により再び溶解させて冷却によりゆっくり再結晶化させる。必要であれば、結晶化は何度でも行うことができる。
【００６０】
機能性アミンのラセミ体分割はまたエステラーゼまたはリパーゼなどの酵素により有利に行うこともできる。
【００６１】
本発明の方法に適したエステラーゼまたはリパーゼは、原則として、植物、動物または微生物から得られる全てのリパーゼおよびエステラーゼである。例えば真菌もしくは酵母などの真核生物または細菌などの原核生物から単離され得る微生物のリパーゼを利用するのが有利である。バシラス(Bacillus)属もしくはシュードモナス(Pseudomonas)属由来の細菌リパーゼ、例えばAmano Pもしくはシュードモナス種DSM 8246由来のリパーゼ、アスペルギルス(Aspergillus)などの真菌由来のリパーゼ、またはキャンディダ(Candida)もしくはヤロウィア (Yerrowia) などの酵母由来のリパーゼが特に好適である。さらに有利なリパーゼは、例えば、Novo Nordiskが市販する酵素であって、特に、リパーゼ SP 523、SP 524、SP 525、SP 526および Novozym（登録商標）435である。それらはキャンディダ・アンタークチカ (Candida Antarctica)などの酵母から得られる。他の例は、Roche Molecular Biochemicals (Roche Diagnostic GmbH, Penzberg)が市販するリパーゼ Chirazyme L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7およびL8である。
【００６２】
リパーゼは天然の状態または固定化した形態で使用することができる。固定化リパーゼは、マイクロカプセル化、プレポリマーとの乳化および重合化、二官能性物質（オリゴマー、アルデヒドなど）による架橋化、または、無機もしくは有機担体（例えば、Celite、Lewatit、ゼオライト、多糖、ポリアミド、またはポリスチレン樹脂など）への連結を受けることができる。リパーゼNovozym（登録商標）435およびChirazyme L2を用いることが特に好ましい。
【００６３】
エステラーゼまたはリパーゼとの反応は一般的には大気圧下で、適宜窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの下で行われる。しかしながら、高い圧力下で行うこともできる。
【００６４】
式VIIのラセミ体アミンの、カルボニル炭素のα位に酸素原子を有するラセミ体分割に適したエステル、特に式VIII：
【化２６】
0004776846.tif 000013
のエステルとの反応の温度は、通常は0〜90℃、好ましくは10〜60℃、特に好ましくは20〜50℃である。好ましいエステルVIIIの置換基は先に定義した通りである。
【００６５】
エステルとラセミ体機能性アミン（すなわち対応するアミノアルコールまたはジアミン）との酵素触媒下での反応は通常は室温で行う。基質に依存して、反応時間は1〜48時間である。第二級アミノアルコールまたは第二級ジアミンは一般的に第一級アミノアルコールまたは第一級ジアミンよりも長い反応時間を要する。第二級アミンの低い反応性は、第一級アミンに比べて触媒の量を多くすることにより補うこともできる。
【００６６】
0.5〜2.0モル、好ましくは0.5〜1モルのエステルをラセミ体アミンの1モルあたりに対して使用する。必要な酵素量は酵素製剤の活性、およびアミンの反応性に依存し、予備的実験により容易に決定できる。一般的には0.1〜10重量％、好ましくは1〜5重量％の固定化酵素製剤（ラセミ体アミンに基づく）を用いる。Novozym（登録商標）435は約7000 PL U/g 〜 10,000 PL U/g の活性を有する（PL = ラウリン酸プロピル単位、この単位は基質ラウリン酸プロピルに基づく）。
【００６７】
添加されるべき酵素量は酵素の種類と酵素製剤の活性とに依存する。反応のための酵素の最適量は簡単な予備的試験によって容易に決定できる。
【００６８】
反応の経過は、ガスクロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーのような通常の方法により容易にモニターできる。所望の転化率、一般的には50％、に達したとき、反応を、好ましくは触媒を除去することにより、例えば（固定化された）酵素を濾過で取り除くことにより、終了させる。反応はまた、例えば酸または塩基のような酵素を破壊する物質の添加によって、または加熱によって終了させることもできる。反応を連続的に行うときは、転化は酵素の負荷すなわち単位時間あたりに酵素反応器に送られるアミンの量により制御することができる。当該工程は好ましくは連続的に行うことができるが、バッチ式でまたは半連続的に行うこともできる。
【００６９】
酵素触媒ラセミ体分割は、プロトン性または非プロトン性溶媒中で、あるいは溶媒の添加無しで行うことができる。好適な溶媒は、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはトルエンなどの炭化水素、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、tert-アミルメチルエーテルもしくはTHFなどのエーテル、アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル、tert-ブタノール、3-メチル-3-ペンタノールなどのアルコール、ならびに例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素である。
【００７０】
反応は、溶媒および出発物質ができるだけ無水のときに特に良く進行する。ラセミ体分割のためには、有利には溶媒および出発物質のアミンとエステルを乾燥させる。乾燥は原則として当業者に知られた任意の方法で、例えば共沸による乾燥、または、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、KOH、五酸化リン、モレキュラーシーブ、シリカゲルまたはアルミナなどの乾燥剤の使用によって行うことができる。
【００７１】
酵素触媒ラセミ体分割の終了後に、式IX：
【化２７】
0004776846.tif 000014
* = 光学活性
のアシル化されたアミンの鏡像異性体、未反応アミンの鏡像異性体、アシル化の間にエステルから放出されたアルコールおよび場合により過剰のエステルの混合物が存在する。この混合物を分割するのに適しているのは、とりわけ蒸留または抽出による方法である。このように、低沸点アミンは反応混合物から直接に蒸留により除くことができる。アミドは後に蒸留または抽出によってアルコールおよび適宜エステルから分離でき、続いて、ラセミ化を伴って、またはラセミ化を伴わずに（米国特許第5,905,167号参照）、通常の方法で（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液との沸騰により）加水分解できる。米国特許第5,905,167号の第2〜5欄および実施例２には、立体中心を保持したままアミドを開裂する方法が記載されている。加水分解で生じる第二のアミンの鏡像異性体は塩として存在するカルボン酸から蒸留または抽出により単離できる。単離は好ましくは抽出により行う。抽出液としては、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルおよびジブチルエーテルなどのエーテル、ジクロロメタン、トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、または、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの炭化水素を利用する。また、アミンの単離の好ましい実施形態は水蒸気蒸留である。本発明の特に好適な実施形態は、得られる反応生成物（アミン）を水蒸気とともに蒸留して取り除くことができる十分に高い温度で開裂を行って、アルカリ条件下で分解された酸をフラスコ中に残存させたまま、アミンを反応混合物から直ちに除去することを含んでいる。本発明の方法においては、上記の経路によりアミンを後処理することが原則として可能である。
【００７２】
得られる遊離のアミンは更なる合成のための有用な生成物として利用することができ、または有利にはラセミ化した後に工程(d)の段階の処理で再利用できる。また同様に、ラセミ化しながら直接に開裂されたアミドも有利にはこの段階の処理で再利用できる。こうして、ラセミ体全てを所望の鏡像異性体に転化することが理論的には可能である。そのようなラセミ化は、例えばアルコールまたはケトンからアミンを製造するのと同じ条件下で行うことが可能である（「還元的アミノ化」）。加水分解で生じた酸は加水分解溶液の酸性化の後に好ましくは抽出により回収し、通常の方法によりエステル化して再利用することが可能である。
【００７３】
本発明の方法は有利には式Ic：
【化２８】
0004776846.tif 000015
[式中、置換基は先に定義した通りである。]
のラセミ体アミノアルコールを製造するのに適しており、また鏡像体選択的アシル化によりそれらラセミ体を分割するのに適している。
【００７４】
さらに本発明は、式I、VIIおよびIX：
【化２９】
0004776846.tif 000016
[式I、VIIおよびIX中の置換基および変数は先に定義した通りである。]
に関する。好ましい式I、VIIおよびIXの化合物は以下の化合物：
【化３０】
0004776846.tif 000017
である。
【００７５】
本発明の方法は、アミノアルコールまたはジアミンなどの光学活性の第一級または第二級の機能性アミンの生産のための製造方法として適しているだけでなく、例えば薬剤または作物保護剤の製造において、複雑な多段階化学合成の一構成要素とすることも可能である。
【００７６】
以下の実施例により本発明を説明する。
【００７７】
実施例
スキームII: R-およびS-1-ベンジルオキシ-3-アミノブタン（=ラセミ体BOBA）の製造方法
【化３１】
0004776846.tif 000018
【００７８】
実施例1: 工程(a)および(b):
1-ベンジルオキシ-3-ブタノンオキシムの合成（スキームIII）
【化３２】
0004776846.tif 000019
【００７９】
0℃において、648g (6.0モル)のベンジルアルコールを2.6g (24ミリモル)のカリウムtert-ブトキシドと混合し、混合物を30分間攪拌した。30分間かけて、441g (6.3モル)蒸留したばかりのメチルビニルケトンを、冷却により温度を0〜10℃に保ちながら滴下添加した。添加終了後、混合物をさらに1時間10℃にて攪拌した。その後、2.8g (24ミリモル)のオルトリン酸を（85%濃度水溶液として）滴下により添加した。混合物を室温（＝23℃）まで温めた。
【００８０】
1H-NMRによれば、1-ベンジルオキシ-3-ブタノンが反応中に形成された。(1H-NMR: δ= 2.05 (s; 3H)、2.60 (t, J= 7.0 Hz; 2H)、3.65 (t, J= 7.0 Hz; 2H)、4.45 (s, 2H)、7.25 (m, 5H))
【００８１】
強く攪拌しながら、ヒドロキシルアミンの51.7%濃度水溶液471g(7.37モル)を反応温度を約35℃に保ちながら未精製1-ベンジルオキシ-3-ブタノンに滴下により添加した。続いて混合物をさらに15時間攪拌した。翌日、上層である水相を分離し、下層である有機相を500mlのトルエン中に加え、水が蒸留されなくなるまで水分離機上で加熱した。溶媒および揮発性成分は0.5mm（浴槽温度: 100℃）にて蒸留により除去し、残留物として1100g（95％）の1-ベンジルオキシ-3-ブタノンオキシムのE/Z混合物を得た。
【００８２】
主たる異性体（約65％）:
1H-NMR: δ= 1.90 (s; 3H)、2.50 (t, J= 7.0 Hz; 2H)、3.65 (t, J= 7.0 Hz; 2H)、4.50 (s, 2H)、7.30 (m, 5H)、9.30 (s, ブロード, 1H)。
従たる異性体（約35％）：
1H-NMR: δ= 1.95 (s; 3H)、2.75 (t, J= 7.0 Hz; 2H)、3.65 (t, J= 7.0 Hz; 2H)、4.50 (s, 2H)、7.30 (m, 5H)、9.30 (s, ブロード, 1H)。
【００８３】
実施例2: 1-ベンジルオキシ-3-アミノブタン (= ラセミ体BOBA)への水素化 [工程(c) スキームIV]
【化３３】
0004776846.tif 000020
【００８４】
オートクレーブ中で、はじめに100gのラネーニッケルを300mlのTHF中に加え、該混合物を2.5 LのTHFに850g (4.4モル)の1-ベンジルオキシ-3-ブタノンオキシムを溶かした溶液と混合した。オートクレーブは100バールの水素で加圧し、攪拌しながら80℃に加熱した。発熱反応が開始し、圧力は水素ガスを計量しながら添加することにより一定に保った。水素の取り込みが終了したのち、圧力を150バールまで上昇させて4時間攪拌を続けた。その後オートクレーブを冷却し、攪拌器のスイッチを切り、僅かに濁った生成物の溶液をデカンテーションにより触媒と分離し、珪藻土を通して濾過した。ロータリーエバポレーターを使用して清澄な濾液から溶媒を除いた。揮発性の低い残留物は続いてオイルポンプによる真空下での分別蒸留に供した。1.3 mm／85-87℃において、生成物のラセミ体BOBAは清澄な液体として蒸留された。
【００８５】
収率: 646g (83%)
1H-NMR: δ= 1.05 (d, J= 7 Hz; 3H)、1.35 (s, ブロード; 2H)、1.65 (mc; 2H)、3.10 (mc; 1H)、3.55 (mc; 3H)、4.50 (s, 2H)、7.30 (m, 5H)。
【００８６】
実施例3: ラセミ体分割 [工程(d)]
A. BOBAの鏡像異性体分析：
誘導体化（スキームV）：
0.5gのアミンを25mlのジエチルエーテルに溶解した。溶液を0℃に冷却し、0.2mlのベンゾイルクロライドを全て一度に加えた。室温にて混合物を30分間攪拌し、続いて10mlの水と混合した。水相を分離し、上相である有機相を各々10mlの10％濃度塩酸、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液を用いて順次洗浄した。反応溶液は硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて1mlの溶液を5mlのn-ヘキサンで希釈し、HPLCクロマトグラフィーにより分析した。
【００８７】
スキームV： 誘導体化
【化３４】
0004776846.tif 000021
カラム：Chiralcel OD
ダイセル化学工業株式会社
温度：  室温
検出器：214nmの吸収
注入量：20μl
移動相：n-ヘキサン／イソプロパノール／エタノール
（300:50:0.8 v/v/v）
流速：  1.3ml／分（約40kg/cm2）
保持時間：
【化３５】
0004776846.tif 000022
保持時間：8.7分
【化３６】
0004776846.tif 000023
保持時間：8.0分
【００８８】
実施例4: 結晶化によるラセミ体分割
【化３７】
0004776846.tif 000024
【００８９】
50mlのイソプロパノールに2.15g (35.6ミリモル)の酢酸と5.4g (35.6ミリモル)のD-マンデル酸を溶かした溶液を、70mlのイソプロパノールに12.8g（71.5ミリモル）のラセミ体BOBAを溶かした溶液に滴下により添加した。沈殿した固体を加熱により再度溶解し、続いて静置して再結晶させた。
【００９０】
吸引濾過した塩のサンプルから、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって結合したアミンを遊離させた。
【００９１】
HPLC分析によれば、S-BOBAは50.5％のee値を有していた。続いてさらにもう一度、沈殿した塩を100mlのイソプロパノールから再結晶させた。続いてアミンを得られた塩から10mlの50％濃度水酸化ナトリウム水溶液による処理により遊離させ、50mlのエーテルで抽出して、抽出液を濃縮した。こうして2.2g（34％）のS-BOBAを得た。HPLC分析によれば、鏡像異性体純度は90%eeであった。
【００９２】
実施例5: 酵素触媒ラセミ体分割によるラセミ体分割
【化３８】
0004776846.tif 000025
【００９３】
1500g（8.43モル）のラセミ体BOBAを0℃に冷却し、523g (3.96モル)のメトキシ酢酸イソプロピルと混合した。75gのNovozym 435（登録商標）を添加し、該混合物を攪拌しながら室温（約23℃）に温めた。15時間後、触媒を濾過により除き、1 Lのトルエンで洗浄した。減圧下（20ミリバール）で濾液から揮発性成分を除き、その後薄膜式エバポレーター（1.0ミリバール、180℃）で蒸留した。S-BOBAは95〜98℃にて塔頂蒸留物として蒸留され、R-BOBアミドは重質留分(heavy boiler)として蒸留塔底に残った。
【００９４】
HPLC分析によれば光学純度が90％eeの802.5g（53％）のS-BOBAが得られた。
【００９５】
964g（45.5％）のR-BOBアミド（光学純度98％ee）が塔底物として得られた。
【００９６】
R-BOBアミド、1H-NMR: δ= 1.20 (d, J= 7Hz; 3H)、1.65-1.95 (mc; 2H)、3.15 (s; 3H)、3.50-3.70 (mc; 2H)、3.75および3.85 (ABシステム、JAB= 10.5 Hz; 2H)、4.20 (mc; 1H)、4.50 (s, 2H)、6.90 (s, ブロード; 1H)、7.10-7.40 (m, 5H)。
【００９７】
実施例6: R-BOBアミドの開裂
【化３９】
0004776846.tif 000026
【００９８】
120℃にて、918g（3.66モル）のR-BOBアミドおよび900gのトリエタノールアミンとの混合物を、800g（10モル）の50％濃度水酸化ナトリウム水溶液と混合し、該混合物をこの温度で3時間攪拌した。冷却後、混合物を1.5 Lの水で希釈し、各回１Lのジエチルエーテルを用いて3回抽出した。合わせた抽出物を1 Lの水および100mlの飽和NaCl溶液を用いて順次洗浄し、Na2SO4で乾燥してその後濃縮した。こうして、僅かに黄色の油状物として625g（95%）のR-BOBAの残留物を得た。
【００９９】
HPLCによれば、光学純度は97％eeであった。