(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ’）で表されるクマリン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0004658512.tif 000013
〔式中、R1’は−NH−Ｘ又はCO−Y；Xは水素又はアセチル基；Yはアルキル基、水酸基、アルコキシ基又はアミノ基若しくはアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；R2’は水素；R3’は水酸基又はアセトキシ基；R5’は水素；R4’及びR6’は各々同一又は異なって水素、アリル基、（N, N-ジアルキルアミノ）アルキル基、ピペリジノアルキル基、モルホリノアルキル基、イミダゾリルアルキル基又は（無置換若しくは置換ピペラジノ）アルキル基を表す。但し、Xが水素若しくはアセチル基又はYがアルコキシ基のときは、R4’又はR6’は水素以外の基を表し、Yが水酸基のときは、R4’及びR6’の少なくともいずれか一方は水素以外の基を表す。〕
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性白内障又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤。
【化２】
0004658512.tif 000014
〔式中、R1は−NH−Ｘ、−CO−Y又は水酸基；Xは水素、アセチル基又はベンゾイル基；Yはアルキル基、フェニル基、水酸基、アルコキシ基又はアミノ基若しくはアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；R2は水素；R3は水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基；R5は水素；R4及びR6は各々同一又は異なって水素、アリル基、（N, N−ジアルキルアミノ）アルキル基、ピペリジノアルキル基、モルホリノアルキル基、イミダゾリルアルキル基又は（無置換若しくは置換ピペラジノ）アルキル基を表す。〕
【請求項３】
請求項２記載の一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する透析アミロイドーシスの予防又は治療剤。
【請求項４】
請求項２記載の一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する皮膚老化防止剤。
【請求項５】
請求項２記載の一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する化粧料。
【請求項６】
請求項２記載の一般式（Ｉ）で表されるクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を含有する蛋白質若しくはアミノ酸を含有する化粧料又は食品の変色又は劣化防止剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メイラード反応阻害剤として有用なクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩並びに該化合物を含有する医薬組成物、化粧料及び変色・劣化防止剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
1912年メイラード（Maillard）は、アミノ酸と還元糖の混合物を加熱すると褐色に着色する現象に注目して報告した〔Maillard, L. C., Compt. Rend. Soc. Biol., vol.72, p599 (1912)〕。これはアミノ酸と糖との反応によるものであり、その後、この反応が生体内でも起こりうることを示唆した。1968年に至り、ラーバー（Rahbar）はヘモグロビンの成分であるHb・1cが、糖尿病患者において増加することを報告した〔Rahbar, S., Clin. Chim. Acta., vol.22, p296 (1968)〕。後に、このHb・1cの化学構造は・鎖N末端バリンにグルコースがアマドリ転位した型で結合していること〔Koenig, R. J. et al., J. Biol. Chem., vol.252, p2992 (1977)〕、及びこの反応は非酵素的に起こること〔Stevens, V. J. et al., J. Biol. Chem., vol.252, p2998 (1977)〕などが明らかにされ、これによってメイラード反応が生体内で起こっていることが確認された。
【０００３】
生体内でのメイラード反応の機構は、ブラウンリー（Brownlee）等によって報告されている〔Brownlee, M. et al., Science, vol.232, p1629 (1986)〕。すなわち、まずグルコースのアルデヒド基が蛋白質中のアミノ基と反応してシッフ塩基を形成する。このシッフ塩基は不安定であるため、速やかに分子内転位反応を起こして、非酵素的にアマドリ転位生成物に変換される。さらに、このアマドリ転位生成物は徐々に脱水反応を起こして、新たなグルコース誘導体へと変化し、これが蛋白質分子等のアミノ基と不可逆的に交差結合して架橋を形成する段階へと進む。このような過程を経て、主として蛋白質の重合物を形成していき、メイラード反応後期反応生成物AGE（Advanced Glycation End products）が生成される。AGEの生成に伴って、蛋白質の生物学的適応性の減弱化、溶解度の低下がおこり、プロテアーゼの作用を受けにくくなり、さらには、やがて蛍光が発生し、褐色に着色してくる。
【０００４】
メイラード反応は健常人においても見られる現象であるが、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅い蛋白質部位において顕著に見られる。例えば，糖尿病マウスのヘモグロビンでは、正常マウスのヘモグロビンの2.7倍のグリケーションが起こっている〔Monnier, V. M. et al., the Maillard Reaction in Foods and Nutrition, ACS Symposium Series, vol.215, p432, Am. Chem. Soc., Washington D.C. (1983)〕。また、血清アルブミンでも糖尿病患者においては、グリケーションが亢進していることが報告されている〔Guhrow, C. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. vol.76, p4258 (1979)〕。さらに、グリケーションした血清蛋白質をマウスに繰り返し12週間にわたって静注すると、典型的な糖尿病性腎臓障害が現れることが判明している〔Monnier, V. M. et al., Clin. Endocrinol. Metab., vol.11, p431 (1982)〕。
【０００５】
眼球レンズのクリスタリンは、いったん生合成されると全く代謝回転しない特殊な蛋白質である。このクリスタリンにおいてグリケーションが起こると、立体構造に変化が生じ、分子内SH基に酵素が関与したS-S結合が形成され高分子化することが認められた。ラットの糖尿病性白内障の場合、グルコースとの結合は正常の10倍にも達し、分子内S-S結合も増加することが判っている〔Monnier, V. M. et al., Clin. Endocrinol. Metab., vol.11, p431 (1982)〕。このクリスタリンのグリケーションに伴い、重合、不溶化、蛍光発生と黄色〜褐色の着色が起こっており、このような変化は加齢によるレンズの変化とよく符合している〔Chiou, S. H. et al., J. Biol. Chem., vol.256, p5176 (1981)〕。
【０００６】
結合組織に存在するコラーゲンやエラスチンは、リジンとヒドロキシリジンに富む、代謝回転の遅い蛋白質であり、腎糸球体基底膜、皮膚、腱などでグルコースとの結合物の存在が見出されており〔Monnier, V. M. et al., Maillard Reactions in Food, Prog. Food Nutr. Sci., vol.5, p315, Pergamon Press London〕、さらに、血管壁の硬化にも関連があると考えられている〔Rosenburg, H. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., vol.91, p498 (1979)〕。また、糖尿病性神経疾患の原因として、神経ミエリン蛋白質のグリケーションが考えられている〔Monnier, V. M. et al., Clin. Endocrinol. Metab. vol.11, p431 (1982)〕。このように、メイラード反応は糖尿病の種々の合併症だけでなく、加齢（老化）に伴う種々の疾患にも関与しているものと考えられている。
【０００７】
以上のような背景のもとに、近年、メイラード反応を阻害する物質の探索が行われている。例えば、ブラウンリーらは、アミノグアニジンがin vitro においてメイラード反応を阻止すること、さらに、アミノグアニジンを糖尿病ラットに投与すると、動脈壁におけるAGEの生成が抑制されることを示した〔Brownlee, M. et al., Science, vol.232, p1629 (1986)〕。その作用メカニズムは、求核性ヒドラジド化合物であるアミノグアニジンのアミノ基（グアニジノ基に結合したアミノ基）が、アマドリ転位生成物中の活性カルボニル基を封鎖し、アマドリ転位生成物がさらに架橋重合されるのを阻止することによるものであると示唆されている。
【０００８】
さらに、アマドリ転位生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒素含有基（グアニジノ基又はグアニジノ基に結合したアミノ基）を有する化合物からなる組成物が、二次グリケーション最終産物の生成を抑制することが示唆されており、具体的にはアミノグアニジン、・-ヒドラジノヒスチジン、リジン及びこれらの混合物から選ばれる化合物や（特許文献１参照）、新規なグアニジル誘導体（特許文献２参照）が開示されている。
【０００９】
一方、活性カルボニル基と反応しうる活性窒素含有基を持たないメイラード反応阻害剤として、黄ごんに含まれるフラボノイドであるバイカリンを有効成分とするもの（特許文献３参照）、プロアントシアニジンを有効成分とするもの（特許文献４参照）、オーロン骨格を有するもの（特許文献５参照）、フェニルプロペン酸誘導体を有効成分とするもの（特許文献６参照）など種々のメイラード反応阻害剤が開示されている。
【００１０】
本発明はクマリン誘導体に関するものであるが、これまでにクマリン誘導体が医薬として有用であることは知られており、例えば、抗HIV-1作用を有する薬剤（特許文献７参照）、抗ウイルス剤（特許文献８参照）、肝疾患治療剤（特許文献９参照）、血糖降下剤（特許文献１０参照）などが開示されている。このようにクマリン誘導体は種々の薬理作用を有することが報告されているが、メイラード反応による蛋白質の糖化架橋を阻害する作用があるという報告はこれまでになかった。
【００１１】
【特許文献１】特開昭６２−１４２１１４号公報
【特許文献２】特開平９−５９２５８号公報
【特許文献３】特開平３−２４０７２５号公報
【特許文献４】特開平６−３３６４３０号公報
【特許文献５】特開平９−２４１１６５号公報
【特許文献６】特開２０００−２５６２５９号公報
【特許文献７】特開２０００−１７８２６７号公報
【特許文献８】特開平１１−１５８１６９号公報
【特許文献９】特開平１１−２９４７１号公報
【特許文献１０】特開平１０−１６７９６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、活性カルボニル基と反応しうる活性窒素含有基、すなわちグアニジノ基或いはアミノグアニジノ基を持たず、かつオーロン骨格或いはフェニルプロペン酸誘導体等の従来化合物とは異なる、新規なメイラード反応阻害剤として有用なクマリン誘導体及びその薬学的に許容される塩並びに該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、化粧料、変色・劣化防止剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、優れた蛋白糖化架橋阻害作用を有する新規な化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、本発明クマリン誘導体が優れた蛋白糖化架橋阻害作用を有し、医薬、化粧料、変色・劣化防止剤等として有用であることを見出し本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１４】
本発明クマリン誘導体は、後記の薬理試験の結果から明らかなように、メイラード反応による蛋白質の糖化架橋を阻害する優れた作用を有するため、蛋白糖化架橋に起因する疾患、例えば、糖尿病性神経障害等の糖尿病合併症、透析アミロイドーシス等の透析合併症、或いは老化により引き起こされる疾患や機能障害の予防又は治療に有用である。また、肌の硬化、しわ形成等の原因となるコラーゲンの架橋形成や肌の着色を抑制して、皮膚老化防止や美肌効果を目的とした化粧料としても利用できる。さらに、本発明化合物は蛋白質やアミノ酸を含有する化粧料や食品に添加する変色・劣化防止剤としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、下記一般式（Ｉ’）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化３】
0004658512.tif 000002
〔式中、R1’は−NH−Ｘ又はCO−Y；Xは水素又はアセチル基；Yはアルキル基、水酸基、アルコキシ基又はアミノ基若しくはアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；R2’は水素；R3’は水酸基又はアセトキシ基；R5’は水素；R4’及びR6’は各々同一又は異なって水素、アリル基、（N, N-ジアルキルアミノ）アルキル基、ピペリジノアルキル基、モルホリノアルキル基、イミダゾリルアルキル基又は（無置換若しくは置換ピペラジノ）アルキル基を表す。但し、Xが水素若しくはアセチル基又はYがアルコキシ基のときは、R4’又はR6’は水素以外の基を表し、Yが水酸基のときは、R4’及びR6’の少なくともいずれか一方は水素以外の基を表す。〕
【００１６】
また、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症、透析アミロイドーシスの予防又は治療剤、皮膚老化防止剤、化粧料或いは蛋白質若しくはアミノ酸を含有する化粧料又は食品の変色又は劣化防止剤である。
【化２】
0004658512.tif 000003
〔式中、R1は−NH−Ｘ、−CO−Y又は水酸基；Xは水素、アセチル基又はベンゾイル基；Yはアルキル基、フェニル基、水酸基、アルコキシ基又はアミノ基若しくはアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；R2は水素；R3は水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基；R5は水素；R4及びR6は各々同一又は異なって水素、アリル基、（N, N−ジアルキルアミノ）アルキル基、ピペリジノアルキル基、モルホリノアルキル基、イミダゾリルアルキル基又は（無置換若しくは置換ピペラジノ）アルキル基を表す。〕
【００１７】
上記一般式（I’）及び（I）において、R1’及びR1のYにおけるアルキル基としては、炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル基、２-メチルブチル基、1, 2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1, 1-ジメチルブチル基、1, 2-ジメチルブチル基、2, 2-ジメチルブチル基、1, 3-ジメチルブチル基、2, 3-ジメチルブチル基、3, 3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1, 1, 2-トリメチルプロピル基、1, 2, 2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基等が挙げられる。また、Yにおけるアルコキシ基としては、炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基であり、具体的には、上記各アルキル基に対応する各アルコキシ基が挙げられる。
【００１８】
R4’及びR6’並びにR4及びR6は各々同一又は異なって水素、アリル基、（N, N-ジアルキルアミノ）アルキル基、ピペリジノアルキル基、モルホリノアルキル基、イミダゾリルアルキル基又は（無置換若しくは置換ピペラジノ）アルキル基を表し、これら各置換基における「アルキル基」としては、上記R1’及びR1のYにおけるアルキル基と同様のものが挙げられる。また、「（N, N-ジアルキルアミノ）アルキル基」の「ジアルキル」については、二つのアルキル基が同一であっても又は異なってもよい。
【００１９】
上記「（無置換若しくは置換ピペラジノ）アルキル基」の無置換若しくは置換ピペラジノ基は下記一般式（II）で示される。
【化５】
0004658512.tif 000004
〔式中R7は水素又はアルキル基を表す。〕
R7におけるアルキル基も上記R1’及びR1のYにおけるアルキル基と同様のものを挙げることができる。
【００２０】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
8-アセトキシ-3-アセチルアミノ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物1]
8-アセトキシ-3-ベンゾイルアミノ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物2]
8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸 [化合物3]
3-アセチルアミノ-8-メトキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物4]
エチル 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート [化合物5]
3-アセチル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物6]
3-ベンゾイル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物7]
3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物8]
3-ベンゾイルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物9]
3, 8-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物10]
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン[化合物11]
N, N-ジメチル-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド [化合物12]
8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド [化合物13]
エチル 7-[(N, N-ジメチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート [化合物14]
エチル 7-[(N, N-ジエチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート [化合物15]
エチル 8-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(ピペリジノメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート [化合物16a]
エチル 5, 7-ビス(ピペリジノメチル)-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート [化合物16b]
エチル 8-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート [化合物17]
5, 7-ビス(ピペリジノメチル)-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・二塩酸塩 [化合物18]
3-アセチルアミノ-7-(N, N-ジメチルアミノ)メチル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物19]
3-アセチルアミノ-7-(N, N-ジエチルアミノ)メチル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物20]
3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(ピペリジノメチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物21]
3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物22]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス (N, N-ジメチルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物23]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス (N, N-ジエチルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物24]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(ピペリジノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物25]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(モルホリノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物26]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(N-エチル-N-メチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物27]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(N, N-ジプロピルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物28]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(N-メチル-N-プロピルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物29]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(N-エチル-N-プロピルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物30]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(N-ブチル-N-メチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物31]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(N, N-ジブチルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物32]
3-アセチルアミノ-7-アリル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物33]
3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-[3-(イミダゾール-2-イル)プロピル]-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物34]
3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(3-ピペリジノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物35]
3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジメチルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物36]
3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジエチルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物37]
3-アセチルアミノ-7-[3-(N-エチル-N-プロピルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物38]
3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジプロピルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物39]
3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(3-モルホリノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物40]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(4-メチルピペラジニル)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物41]
8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシヒドラジド [化合物42]
3-アセチルアミノ-5-(N, N-ジエチルアミノ)メチル-8-ヒドロキシ-7-(3-ピペリジノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物43]
3-アセチルアミノ-5, 7-ジアリル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物44]
3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(3-ピペリジノプロピル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン [化合物45]
【００２１】
以下に本発明化合物の製造方法を示す。前記一般式（I’）及び（I）で表される本発明化合物は、以下に記載した方法に従って製造することができるが、以下の方法以外にも、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。
【００２２】
＜製造方法１＞
【化６】
0004658512.tif 000005
スキームI中のR1乃至R6は前記一般式（I）と同じ置換基を表す。R8は水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基を表す。
一般式（III）の化合物に、一般式（IV）の活性メチレンを有する化合物、例えばアセト酢酸エチル、プロピオニル酢酸エチルなどの・-ケト酸、シアノ酢酸エチル、マロン酸ジエチル及びN-アセチルグリシンなどを、塩基の存在下、室温下又は加熱下で反応させることによって、本発明化合物を得るための原料化合物又は本発明化合物を直接製造することができる（スキームI）。
【００２３】
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、1, 2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒などが挙げられる。また、スルホラン、ジメチルスルホキシド及びN-メチルピロリドン等の高沸点溶媒や、無水酢酸、酢酸又はピリジンを用いてもよい。溶媒は単独で又は2種以上混合して用いることができ、原料化合物の種類等に従って適宜選択できる。塩基としては，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基、又はアニリン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。
【００２４】
＜製造方法２＞
【化７】
0004658512.tif 000006
スキームII中のR1乃至R6は前記一般式（I）と同じ置換基を表す。R8は水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基を表す。
一般式（V）の化合物に、一般式（VI）の活性メチレンを有する化合物、例えばアセト酢酸エチル、プロピオニル酢酸エチルなどの・-ケト酸エステルを、縮合剤の存在下で反応させることにより、本発明化合物を得るための原料化合物又は本発明化合物を直接製造することができる（スキームII）。
【００２５】
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、1, 2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1, 2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒などが挙げられる。また、酢酸や水などを用いてもよい。溶媒は単独で、又は2種以上混合して用いることもでき、原料化合物の種類等に従って適宜選択できる。縮合剤としては、硫酸、五酸化リン、塩酸、オキシ塩化リン等の酸や、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン等のルイス酸が挙げられる。
【００２６】
上記製造方法１又は２により得られた一般式（I）の化合物は加水分解反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、マンニッヒ反応などの有機合成反応により、さらに本発明の目的化合物に導くことが可能である。例えば、R3にアセトキシ基を有する化合物は、酸又はアルカリ加水分解等の反応により、水酸基を有する化合物に変換できる。
【００２７】
＜製造方法３＞
【化８】
0004658512.tif 000007
スキームIII中のR2乃至R6は前記一般式（I）と同じ置換基を表す。R9は水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基を表す。R10及びR11は同一又は異なって水素又はアルキル基を表すが、アルキル基は上記R1のYにおけるアルキル基と同様のものを挙げることができる。
上記製造方法１又は2で得られた一般式（I）の化合物が、R1にカルボキシル基又はアルコキシカルボニル基を有する場合は、本製造方法3によりカルバモイル基又は窒素上の水素がアルキル基で置換したカルバモイル基を有する一般式（I-2）の化合物へと導くことができる。すなわち、一般式（I-1：R9は水酸基）の化合物から誘導できるカルボン酸の反応性誘導体、又は一般式（I-1：R9は水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基）の化合物と、一般式（VII）の化合物を反応させることにより製造することができる（スキームIII）。
【００２８】
カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステル、酸アジド等が挙げられる。具体的には、酸ハロゲン化物としては、酸クロリド、酸ブロミド等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。活性エステルとしては、p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、2, 4, 5-トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシフタルイミドエステル、N-ヒドロキシ-5-ノルボネン-2, 3-ジカルボキシイミドエステル、N-ヒドロキシピペリジンエステル、8-ヒドロキシキノリンエステル、2-ヒドロキシフェニルエステル、2-ヒドロキシ-4, 5-ジクロロフェニルエステル、2-ヒドロキシピリジンエステル、2-ピリジルチオールエステル、1-ベンゾトリアゾリルエステル等が挙げられる。このようなカルボン酸の反応性誘導体は、対応するカルボン酸から公知の方法で得ることができる。
【００２９】
酸ハロゲン化物又は酸無水物と一般式（VII）の化合物を反応させる場合には、塩基の存在下、溶媒中で冷却下又は室温で行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1, 2-ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用いることができ、原料化合物の種類等に従って適宜選択できる。
【００３０】
アルキルエステル、すなわち一般式（I-1）の化合物のR9がアルコキシ基で示される場合には、等モル乃至過剰の対応するアミン、すなわち一般式（VII）で示されるアミンの存在下にて反応を行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、1, 2-ジメトキシエタン、1, 4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用いることができ、原料化合物の種類等に従って適宜選択できる。場合によっては、無溶媒又は溶媒留去後、100℃付近にて短時間加熱することもできる。アラルキルエステル等の他のエステル誘導体の場合も、同様な方法で行うことができる。
【００３１】
また、R9が水酸基の場合には、一般式（VII）で示されるアミンを、好ましくは縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温下又は加熱下で反応させる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、1-エチル-3-(-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDC）又はその塩酸塩(EDCキHCl)、ベンゾトリアゾール-1-イル-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩(BOP)、ジフェニルホスホニルアジド（DPPA）、1, 1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等が挙げられる。場合によっては、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、3-ヒドロキシ-４-オキソ-3, 4-ジヒドロ-1、2, 3-ベンゾトリアジン（HOOBt）等の添加剤を用いてもよい。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1, 2-ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用いることができ、原料化合物の種類等に従って適宜選択できる。
【００３２】
＜製造方法4＞
【化９】
0004658512.tif 000008
スキームIV中のR1、R2、R3及びR5は前記一般式（I）と同じ置換基を表す。R10及びR11は、同一又は異なってアルキル基を示すか、又は、R10とR11が結合する窒素原子と一緒になって、下記一般式（VIII）の5又は6員環を形成する。
【化１０】
0004658512.tif 000009
一般式（VIII）中、Wは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−、−CH2NH−又はCH2N(R12)−を表す。R12は水素又はアルキル基を表す。ここで示されるアルキル基は上記R1のYにおけるアルキル基と同様のものを挙げることができる。
【００３３】
上記製造方法1又は2で得られた一般式（I）の化合物が、R3に水酸基又はアルコキシ基を有する場合は、製造方法4により、一般式（I）の化合物のR4又は、R4及びR6に(N, N-ジアルキルアミノ)アルキル基を有する化合物へと導くことができる。すなわち、一般式（I-3）の化合物にホルマリン又はパラホルムアルデヒドと一般式（VII）で示されるアミンを、不活性溶媒中、室温下又は加熱下で反応させることにより、一般式（I-4）の化合物を製造することができる（スキームIV）。
【００３４】
不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン、1, 2-ジメトキシエタン、等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等などが挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用いることができ、原料化合物の種類等に従って適宜選択できる。
【００３５】
＜製造方法5＞
【化１１】
0004658512.tif 000010
上記式中、R1、R2及びR5は前記一般式（I）と同じ置換基を表す。一般式（I-6）の化合物は、クライゼン転位反応を用いて、一般式（I-5）の化合物を不活性溶媒中加熱することにより製造できる（スキームV）。
【００３６】
不活性溶媒としては、例えば、N, N-ジメチルアニリン N, N-ジエチルアニリン、N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N-メチルピロリドン等の高沸点溶媒などが挙げられる。一般式（I-5）の化合物は、一般式（I）のR3が水酸基でR4及びR6が水素の化合物から、フェノール性水酸基のアリル化に用いられる公知の方法で製造することができる。また、一般式（I-6）の化合物から、本製造方法5と同様にして、一般式（I）のR6の位置にもう一つのアリル基を導入することができ、すなわち一般式（I-7）の化合物を製造することができる。
【化１２】
0004658512.tif 000011
【００３７】
一般式（I-7）中、R1、R2及びR5は前記一般式（I）と同じ置換基を表す。一般式（I-6）及び（I-7）の化合物中のアリル基は、ハイドロボレーション等の公知の反応を用いることにより、3-ヒドロキシプロピル基に変換することができる。3-ヒドロキシプロピル基の3位水酸基は、そのまま、又はハロゲンやメタンスルホニル基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基に変換した後、スキームIV中、一般式（VII）で示されるアミンと置換することによって、一般式（I）のR4又は、R4及びR6に3-(N, N-ジアルキルアミノ)プロピル基を有する化合物を製造することができる。これら一連の反応は、有機合成反応で一般に用いられる試薬、溶媒及び条件を用いて実施できる。
【００３８】
本発明化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき或いは相互に変換できる。
【００３９】
またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。すなわち、本発明化合物は分子内に二重結合を有し、幾何異性体が存在するが、本発明においては、いずれか単一の異性体（E異性体又はZ異性体）であってもよいし、2種類の混合物（EZ異性体混合物）であってもよい。さらに、本発明は、これら化合物の水、メタノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒との溶媒混合物、すなわち水和物、メタノレート、エタノレート、アセトニトレート等の薬学的に許容される溶媒和物も包含する。
【００４０】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することができる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
【００４１】
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００４２】
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。また疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、外用液剤、パップ剤等の皮膚外用剤や点眼剤、坐剤、吸入剤、エアゾール剤等に製剤化することが可能である。
【００４３】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.01乃至100 mg/Kg、を一日１乃至数回に分けて、好ましくは0.05乃至25 mg/Kgを一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
【００４４】
また、本発明化合物を各種化粧料基剤に配合して、乳液、クリーム、化粧水、パック、ファンデーション、洗浄料等の化粧料とすることができる。化粧料基剤は前記の使用態様に応じて選択することができ、例えば、精製水、緩衝液、低級アルコール、多価アルコール、油脂、粉体、界面活性剤、水溶性高分子、美容成分、紫外線吸収剤、増粘剤、色素、防腐剤、香料、酸化防止剤等を用いることができる。
【００４５】
上記化粧料においては本発明化合物の他に種々の活性成分と組み合わせてもよく、本発明化合物の含有量は、例えば、化粧品組成物中0.001乃至10重量％、好ましくは0.01乃至5％とすることができる。
【００４６】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。なお、以下の実施例において使用される原料化合物の製造法については、参考例として記載した。
【実施例】
【００４７】
以下の参考例及び実施例中で行われる有機溶媒の乾燥には無水硫酸ナトリウムを用いた。また、有機溶媒の留去は、記述がない場合、減圧下ロータリーエバポレーターを用いて行った。最終生成物は、五酸化リンの存在下、真空乾燥機を用いて50℃で12時間乾燥した。
【００４８】
＜実施例1＞ 8-アセトキシ-3-アセチルアミノ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物1］
2, 3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (10.0 g, 72.1 mmol)、N-アセチルグリシン (13.0 g, 111.0 mmol)、酢酸ナトリウム (3.0 g, 36.2 mmol) 及び無水酢酸 (50 mL) を50℃で7時間攪拌した。反応溶液を放冷後、析出した結晶をろ取し、水−エタノール−アセトンから再結晶して化合物1を3.3 g (17%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・・: 2.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.34, 7.34 (dx2, 2H, J=8.0 Hz), 7.61 (dd, 2H, J=8.0, 8.0 Hz), 8.65 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
【００４９】
＜実施例2＞ 8-アセトキシ-3-ベンゾイルアミノ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物2］
2, 3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (5.0 g, 36.2 mmol)、馬尿酸 (9.7 g, 54.1 mmol)、酢酸ナトリウム (2.3 g, 28.0 mmol) 及び無水酢酸 (30 mL) を50℃で10時間攪拌した。反応溶液を氷水に加え、析出した結晶をろ取し、水及びメタノールで洗浄、乾燥して化合物2を7.1 g (63%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 2.41 (s, 3H), 7.38-7.70 (m, 6H), 7.97 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.66 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H).
【００５０】
＜実施例3＞ 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸［化合物3］
2, 3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (4.8 g, 34.8 mmol)、マロン酸 (97.2 g, 69.2 mmol)、アニリン (3滴)及びピリジン (5 mL) の混合物を加温して均一溶液とした後、室温で20時間放置した。2 mol/L塩酸を加え、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して化合物3を0.9 g (13%) 得た。
Mp. 290-291ーC. (dec.).  MS (EI) m/z : 206 (M+). IR (KBr) : 1739, 1608, 1473, 1433, 1295, 1203 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・ : 7.20 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 8.69 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【００５１】
＜実施例4＞ 3-アセチルアミノ-8-メトキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物4］
オルトバニリン(5.0 g, 32.9 mmol)、N-アセチルグリシン (5.8 g, 49.5 mmol)、酢酸ナトリウム (4.0 g, 48.8 mmol) 及び無水酢酸 (30 mL) を50℃で30時間攪拌した。不溶物をろ過して除いたろ液を濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄、乾燥後、エーテルを留去した。残渣の結晶を水−エタノールから再結晶、乾燥してして化合物4を1.5 g (20%) 得た。
Mp. 245-246 ーC. MS (EI) m/z : 233 (M+). IR (KBr) : 3337, 1712, 1684, 1540, 1360, 1251, 1149 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 2.15 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.16-7.25 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).
【００５２】
＜実施例5＞ エチル  8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物5］
2, 3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (10.0 g, 70.4 mmol)、マロン酸ジエチル (12.1 mL, 79.6 mmol)、ピペリジン (0.5 mL, 4.7 mmol)及びエタノール (150 mL) を22時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水洗、乾燥後、酢酸エチルを留去した。析出した結晶をろ取、エーテル洗浄、乾燥して化合物5を14.6 g (86%) 得た。
Mp. 180-181 ーC. MS (EI) m/z : 234 (M+). IR (KBr) : 3301, 1748, 1696, 1472, 1229 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・ : 1.31 (t, 3H, J=7.0 Hz), 4.30 (q, 2H, J=7.0 Hz), 7.21-7.34 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
【００５３】
＜実施例6＞ 3-アセチル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物6］
2, 3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (1.0 g, 7.2 mmol)、アセト酢酸エチル (0.9 mL, 7.2 mmol)、ピペリジン (3滴) 及びエタノール (20 mL) を0.5時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノール洗浄、乾燥して化合物6を1.5 g (97%) 得た。
Mp. 261-262 ーC. MS (EI) m/z : 204 (M+). IR (KBr) : 3248, 1696, 1601, 1473, 1372, 1297, 1223 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.59 (s, 3H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H).
【００５４】
＜実施例7＞ 3-ベンゾイル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物7］
2, 3-ジヒドロキシベンズアルデヒド (1.0 g, 7.2 mmol)、ベンゾイル酢酸エチル (1.2 mL, 7.2 mmol)、ピペリジン (3滴) 及びエタノール (20 mL) を0.5時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、析出した結晶をろ取、エタノール洗浄、乾燥して化合物7を1.53 g (70%) 得た。
Mp. 214-215 ーC. MS (EI) m/z : 266 (M+). IR (KBr) : 3250, 1697, 1652, 1602, 1294, 1237 cm-1.  1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 7.21-7.28 (m, 3H), 7.55 (dd, 2H, J=7.5, 7.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=7.5, 7.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.5 Hz), 8.37 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
【００５５】
＜実施例8＞ 3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］
実施例1の8-アセトキシ-3-アセチルアミノ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物1］(18.0 g, 68.9 mmol) 及びナトリウムメトキシド (1.9 g, 34.5 mmol) を無水メタノール (200 mL) に溶解し、室温、アルゴン雰囲気下で2時間攪拌した。反応溶液に10%塩酸を加え、析出した結晶をろ取、水及び熱50%エタノールで洗浄、乾燥して化合物8を13.5 g (90%) 得た。
Mp. 269-270 ーC. MS (EI) m/z : 219 (M+). IR (KBr) : 3329, 1704, 1658, 1540, 1362 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 2.17 (s, 3H), 6.99 -7.13 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 9.73 (s, 1H).
【００５６】
＜実施例9＞ 3-ベンゾイルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物9］
実施例2の8-アセトキシ-3-ベンゾイルアミノ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物2］(5.0 g, 16.2 mmol) をメタノール (80 mL) に懸濁した溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、反応液が均一になるまで攪拌した。5%塩酸を加えて液性を酸性とし、析出した結晶をろ取、水洗後、乾燥して化合物9を3.3 g (76%) 得た。
Mp. 194-195 ーC. MS (EI) m/z : 281 (M+). IR (KBr) : 1643, 1579, 1481, 1284 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 6.40 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.98 (d, 2H, J=7.5 Hz), 9.50-11.50 (br, 1H).
【００５７】
＜実施例10＞ 3, 8-ジヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物10］
実施例1の8-アセトキシ-3-アセチルアミノ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物1］(2.3 g, 8.8 mmol) を3mol/L塩酸 (50 mL) に加え、1時間加熱還流した。反応液を放冷し、析出した結晶をろ取、水洗後、50%エタノールから再結晶、乾燥して化合物10を1.1 g (74%) 得た。
Mp. 223-224 ーC. MS (EI) m/z : 178 (M+). IR (KBr) : 3185, 1685, 1292, 1267, 1215, 1159 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 6.88 (dd, 1H, J=1.0, 7.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J=1.0, 7.5 Hz), 7.06 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=7.5, 7.5 Hz), 10.02 (brs, 1H), 10.25 (brs, 1H).
【００５８】
＜実施例11＞ 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物11］
実施例4の3-アセチルアミノ-8-メトキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物4］(450 mg, 1.9 mmol) を3mol/L-塩酸 (40 mL) に加え、2時間加熱還流した。タール状の固形物をろ過して除いた後、放冷した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して化合物11を250 mg (28%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 3.89 (s, 3H), 7.07 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 10.36 (brs, 1H).
【００５９】
＜参考例1＞ エチル 8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート
実施例7 (13.0 g, 55.5 mmol) の塩化メチレン (150 mL) 溶液に、氷冷下メトキシメチルクロリド (8.4 mL, 111.0 mmol) 及び N, N-ジイソプロピル-N-エチルアミン (13.9 mL, 111.0 mmol) を順次加えた。室温で2時間攪拌した後、反応液に氷水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去した残渣にヘキサンを加え、析出した結晶をろ取、乾燥して化合物を14.3 g (92%) 得た。
1H-NMR (DMOS-d6)・・: 1.41 (t, 3H, J=7.0 Hz), 3.55 (s, 3H), 4.42 (q, 2H, J=7.0 Hz), 5.31 (s, 2H), 7.24-7.25 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 8.50 (s, 1H).
【００６０】
＜参考例2＞ 8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸
参考例1のエチル 8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート (14.0 g, 50.3 mmol) のエタノール (80 mL) 溶液に、3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (84 mL) を加え、室温で8時間攪拌した。反応溶液を約半量に濃縮した後、氷を加えながら10%塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して表題化合物を11.7 g (93%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 3.45 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 13.30 (brs, 1H).
【００６１】
＜参考例3＞ N, N-ジメチル-8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド
参考例2の8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸 (1.0 g, 4.0 mmol) 及び50%N, N-ジメチルアミン水溶液 (0.5 mL, 4.8 mmol) の塩化メチレン (50 mL) 溶液に、氷冷下でWSC・HCl (0.9 g, 4.8 mmol) 加えた。氷浴をはずして6時間攪拌した後、反応溶液に氷水を加えた。分離した有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去した残渣の油状物にエーテルを加えて結晶化させ、ろ取、エーテル洗浄して表題化合物を0.5 g (46%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.90 (s, 1H).
【００６２】
＜実施例12＞ N, N-ジメチル-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド［化合物12］
参考例3のN, N-ジメチル-8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド (1.3 g, 4.7 mmol) を4 mol/L−HCl／ジオキサン (20 mL) に溶解し、室温で15時間攪拌した。析出した結晶をろ取、エーテル洗浄後、50%エタノールから再結晶して化合物12を0.7 g (63%) 得た。
Mp. 223-224 ーC. MS (EI) m/z : 233 (M+). IR (KBr) : 1709, 1636, 1611, 1581, 1293 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.93 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 7.15-7.20 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
【００６３】
＜参考例4＞ サクシンイミド 8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート
参考例2の8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸 (0.8 g, 3.2 mmol) 及びN _ヒドロキシコハク酸イミド (0.7 g, 3.6 mmol) の塩化メチレン (25 mL) 溶液に、氷冷下でWSC・HCl (0.4 g, 3.5 mmol) 加えた。氷浴をはずして3時間攪拌した後、反応溶液に氷水を加えた。分離した有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去した残渣にヘキサンを加えて結晶化させ、ろ取、ヘキサン洗浄、乾燥して表題化合物を0.7 g (60%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 2.91 (s, 4H), 3.55 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.30 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 8.78 (s, 1H).
【００６４】
＜参考例5＞ 8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド
参考例4のサクシンイミド 8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート (650 mg, 1.9 mmol) 及び28%アンモニア水 (0.6 mL, 9.4 mmol) をTHF (15 mL) に加え、室温で16時間攪拌した。THFを留去した残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去した後残渣にヘキサンを加え、析出した結晶をろ取、乾燥して表題化合物を0.3 g (69%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 3.45 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.35 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.84 (s, 1H).
【００６５】
＜実施例13＞ 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド［化合物13］
参考例5の8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキサミド (300 mg, 1.2 mmol) を4 mol/L−HCl／ジオキサン (12 mL) に溶解し、室温で19時間攪拌した。反応溶液を実施例12と同様に処理して化合物13を100 mg (42%) 得た。
Mp. >300 ーC.  MS (EI) m/z : 205 (M+). IR (KBr) : 1710, 1665, 1574, 1472, 1295 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 7.23-7.24 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
【００６６】
＜実施例14＞ エチル 7-[ (N, N-ジメチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物14］
実施例5のエチル 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物5］(850 mg, 3.6 mmol)、パラホルムアルデヒド (220 mg, 7.3 mmol) 及び50%N, N-ジメチルアミン水溶液 (0.74 mL, 7.3 mmol) をエタノール (30 mL) に加え、14時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール=40:1)で精製して化合物14を結晶として220 mg (21%) 得た。
Mp. 113-114 ーC. MS (EI) m/z : 291 (M+). IR (KBr) : 1745, 1589, 1457, 1248, 1057 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 1.31 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.30 (s, 6H), 4.29 (q, 2H, J=7.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.68 (s, 1H).
【００６７】
＜実施例15＞ エチル 7-[(N, N-ジエチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物15］
実施例5のエチル 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物5］(4.6 g, 19.7 mmol)、パラホルムアルデヒド (1.3 g, 43.3 mmol)、N, N-ジエチルアミン (4.1 mL, 39.5 mmol) 及びエタノール (100 mL) から、実施例14と同様の方法で化合物15を結晶として0.7 g (11%) 得た。
Mp. 119-120 ーC. MS (EI) m/z : 319 (M+). IR (KBr) : 1748, 1714, 1241, 1053 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・・: 1.15 (t, 6H, J=7.0 Hz), 1.40 (t, 3H, J=7.0 Hz), 3.91 (s, 2H), 2.68 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.40 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.45 (s, 1H).
【００６８】
＜実施例16＞ エチル 8-ヒドロキシ-2-オキソ-7-(ピペリジノメチル)-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物16a］及び エチル 5, 7-ビス(ピペリジノメチル)-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物16b］
実施例5のエチル 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物5］(8.0 g, 34.2 mmol)、パラホルムアルデヒド (2.0 g, 66.6 mmol) 及びピペリジン (7.3 mL, 68.3 mmol) をエタノール (180 mL) に加え、12時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。水及び飽和食塩水で有機層を洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール=40：1) で精製して化合物16a及び16bをそれぞれ1.3 g (12%) 及び2.5 g (17%) 得た。
16a : Mp. 171-172 ーC. MS (EI) m/z : 331 (M+). IR (KBr) : 2929, 1752, 1250, 1205 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 1.40 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J=7.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.45 (s, 1H). 
16b : Mp. 178-179 ーC. MS (EI) m/z : 428 (M+). IR (KBr) : 2929, 1758, 1591, 1235, 1041 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 1.41 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.52-1.54 (m, 6H), 1.65-1.68 (m, 6H), 2.33-2.50 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J=7.0 Hz), 6.75 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
【００６９】
＜実施例17＞ エチル 8-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物17］
実施例5のエチル 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物5］ (900 mg, 3.8 mmol)、パラホルムアルデヒド (240 mg, 8.0 mmol)、モルホリン (0.7 mL, 7.7 mmol) 及びエタノール (30 mL) から、実施例14と同様の方法で化合物17を結晶として140 mg (11%) 得た。ただしシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、溶媒としてヘキサン：酢酸エチル=1：2を用いた。
Mp. 168-169 ーC. MS (EI) m/z : 333 (M+). IR (KBr) : 1753, 1734, 1255, 1043 cm-1.  1H-NMR (CDCl3) ・ : 1.41 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.59-2.68 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J=7.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.45 (s, 1H).
【００７０】
＜実施例18＞ 5, 7-ビス(ピペリジノメチル)-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸・二塩酸塩［化合物18］
実施例16のエチル 5, 7-ビス(ピペリジノメチル)-8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート［化合物16b］(500 mg, 1.2 mmol) を濃塩酸 (15 mL) に加え、4時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣にエーテル及びアセトンを加え、結晶をろ取して化合物18を380 mg (69%) 得た。
Mp. 223-224 ーC. IR (KBr) : 3106, 1754, 1459, 1233 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.74-1.80 (m, 10H), 2.96-3.02 (m, 4H), 3.30-3.38 (m, 6H), 4.34 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H), 10.70 (brs, 1H), 11.20 (brs, 1H), 13.60 (brs, 1H).
【００７１】
＜実施例19＞ 3-アセチルアミノ-7- (N, N-ジメチルアミノ)メチル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物19］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(1.0 g, 4.6 mmol)、37%ホルマリン (0.4 mL, 4.6 mmol) 及び50%N, N-ジメチルアミン水溶液 (0.5 mL, 4.6 mmol) をエタノール (20 mL) に加え、19時間加熱還流した。エタノールを減圧下に留去した残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=30:1) で精製して化合物19を結晶として0.38 g (30%) 得た。
Mp. 208-209 ーC. MS (EI) m/z : 276 (M+). IR (KBr) : 3334, 1714, 1684, 1533, 1505, 1359, 1244, 1141 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 2.16 (s, 3H), 2.29 (2, 6H), 7.02-7.03 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.71 (s, 1H). 
【００７２】
＜実施例20＞ 3-アセチルアミノ-7-(N, N-ジエチルアミノ)メチル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物20］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(3.0 g, 13.7 mmol)、パラホルムアルデヒド (0.9 g, 30.0 mmol) 及びN, N-ジエチルアミン (2.9 mL, 27.4 mmol) をエタノール (80 mL) に加え、14時間加熱還流した後、実施例31と同様に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール=40：1) で精製して化合物20を結晶として0.9 g (21%) 得た。
Mp. 160-161 ーC. MS (SIMS) m/z : 305 (M+1) +. IR (KBr) : 3316, 1716, 1684, 1503, 1359 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 1.15 (t, 6H, J=7.0 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.68 (q, 4H, J=7.0 Hz), 3.89 (s, 2H), 6.87-6.89 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【００７３】
＜実施例21＞ 3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(ピペリジノメチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物21］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(1.5 g, 6.8 mmol)、パラホルムアルデヒド (0.4 g, 13.3 mmol) 及びピペリジン (1.5 mL, 13.7 mmol) をエタノール (50 mL) に加え、23時間加熱還流した。エタノールを減圧下に留去した残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を減圧下に留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール=40：1) で精製して化合物21を0.3 g (13%) 得た。
Mp. 210-211 ーC. MS (EI) m/z : 316 (M+). IR (KBr) : 3339, 2945, 1718, 1684, 1535, 1507, 1373, 1360 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 1.45-1.56 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.48-2.51 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 7.01-7.02 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
【００７４】
＜実施例22＞ 3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(モルホリノメチル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物22］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(3.5 g, 16.0 mmol)、パラホルムアルデヒド (1.0 g, 33.3 mmol) 及びモルホリン (2.8 mL, 32.0 mmol) をエタノール (100 mL) に加え、14時間加熱還流した後、実施例19と同様に後処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール=40：1) で精製して化合物22を結晶として1.28 g (25%) 得た。
Mp. 222-223 ーC. MS (EI) m/z : 318 (M+). IR (KBr) : 3328, 1707, 1681, 1534, 1374, 1117 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 2.24 (s, 1H), 2.62 (brs, 4H), 3.79 (brs, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
【００７５】
＜実施例23＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス (N, N-ジメチルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物23］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(2.0 g, 9.1 mmol)、37%ホルマリン (4.0 mL, 45.6 mmol) 及び50%N, N-ジメチルアミン水溶液 (4.6 mL, 45.6 mmol) をエタノール (50 mL) に加え、24時間加熱還流した。エタノールを留去した残渣にエーテルを加え、結晶をろ取した後、水−エタノールから再結晶して化合物23を1.7 g (56%) 得た。
Mp. 216-217 ーC.  MS (EI) m/z : 333 (M+). IR (KBr) : 3322, 2778, 1714, 1684, 1533, 1486, 1371 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.13 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
【００７６】
＜実施例24＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス (N, N-ジエチルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物24］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(2.0 g, 9.1 mmol)、37%ホルマリン (4.0 mL, 45.6 mmol) 及びN, N-ジエチルアミン (4.8 mL, 45.6 mmol) をエタノール (50 mL) に加え、30時間加熱還流した。エタノールを留去して得られた残渣にエーテルを加え、析出した結晶をろ取、水−エタノールから再結晶、乾燥して化合物24を0.7 g (21%) 得た。
Mp. 195-196 ーC. MS (EI) m/z : 389 (M+). IR (KBr) : 3321, 1715, 1686, 1531, 1486, 1375, 1244 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) ・・: 0.99 (t, 6H, J=7.0 Hz), 1.05 (t, 6H, J=7.0 Hz), 2.15 (s, 3H), 2.41 (q, 4H, J=7.0 Hz), 2.59 (q, 4H, J=7.0 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
【００７７】
＜実施例25＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(ピペリジノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物25］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(1.0 g, 4.6 mmol)、37%ホルマリン (2.9 mL, 36.5 mmol) 及びピペリジン (3.9 mL, 36.5 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液を、22時間加熱還流、放冷後、析出した結晶をろ取、エタノール洗浄して化合物25を1.4 g (37%) を得た。
Mp. 163-164 ーC. MS (EI) m/z : 413 (M+). IR (KBr) : 2936, 1718, 1688, 1527, 1482, 1369, 1149 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 1.54-1.68 (m, 12H), 2.23 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).
【００７８】
＜実施例26＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(モルホリノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物26］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(2.0 g, 9.1 mmol)、37%ホルマリン (4.0 mL, 45.6 mmol) 及びモルホリン (4.0 mL, 45.6 mmol) をエタノール (50 mL) に加え、30時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取、エタノール洗浄して化合物26を3.2 g (85%) 得た。
Mp. 219-220 ーC. MS (EI) m/z : 417 (M+). IR (KBr) : 3319, 2848, 1717, 1592, 1116 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 2.24 (s, 3H), 2.44-4.50 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.74-3.82 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). 
【００７９】
＜実施例27＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(N-エチル-N-メチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物27］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(5.0 g, 22.8 mmol)、37%ホルマリン (10.0 mL, 114.1 mmol) 及びN-エチル-N-メチルアミン (9.8 mL, 114.1 mmol) をエタノール (200 mL) に加え、18時間加熱還流した。エタノールを留去して得られた残渣にエーテルを加え、析出した結晶をろ取、エタノール−石油エーテルから再結晶、乾燥して化合物27を3.7 g (45%) 得た。
Mp. 178-179 ーC. MS (EI) m/z : 361 (M+). IR (KBr) : 3324, 1714, 1684, 1531, 1484, 1371 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.08 (t, 6H, J=7.0 Hz), 2.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.41 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.52 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.46 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
【００８０】
＜実施例28＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス (N, N-ジプロピルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物28］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(3.0 g, 13.7 mmol)、37%ホルマリン (15.0 mL, 109.5 mmol) 及びN, N-ジプロピルアミン (9.6 mL, 109.5 mmol) をエタノール (40 mL) 及びDMF (40 mL) の混合溶液に加え、22時間加熱還流した。エタノールを留去して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄後、溶媒を乾燥した。溶媒を留去した残渣に石油エーテル及びエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、エタノール−石油エーテルから再結晶、乾燥して化合物28を2.9 g (47%) 得た。
Mp. 159-160 ーC. MS (EI) m/z : 445 (M+). IR (KBr) : 3327, 2958, 1718, 1685, 1529, 1480, 1377, 1241 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 0.74 (t, 6H, J=7.5 Hz), 0.84 (t, 6H, J=7.5 Hz), 1.39-1.46 (m, 4H), 1.47-1.53 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.31 (t, 4H, J=7.5 Hz), 2.46 (t, 4H, J=7.5 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
【００８１】
＜実施例29＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(N-メチル-N-プロピルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物29］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(3.6 g, 16.4 mmol)、37%ホルマリン (11.6 mL, 131.4 mmol)、N-メチル-N-プロピルアミン (13.4 mL, 131.4 mmol) 及びエタノール (50 mL)−DMF (50 mL) の混合溶液から、実施例28と同様の方法で化合物29を結晶として4.7 g (73%) 得た。
Mp. 153-154 ーC. MS (EI) m/z : 389 (M+). IR (KBr) : 3330, 2968, 1718, 1682, 1530 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 0.79-0.89 (m, 6H), 1.49-1.54 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【００８２】
＜実施例30＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[ (N-エチル-N-プロピルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物30］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(3.0 g, 13.7 mmol)、37%ホルマリン (9.6 mL, 109.5 mmol)、N-エチル-N-プロピルアミン (13.2 mL, 109.5 mmol) 及びエタノール (40 mL)−DMF (40 mL) の混合溶液から、実施例28と同様の方法で化合物30を結晶として3.9 g (67%) 得た。
Mp. 147-148 ーC. MS (EI) m/z : 417 (M+). IR (KBr) : 3324, 2962, 1717, 1686, 1531 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 0.93 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.08 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.12 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.37 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.52 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.60 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.64 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.63 (s, 2H), 8.85 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
【００８３】
＜実施例31＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[ (N-ブチル-N-メチルアミノ)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物31］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(3.0 g, 13.7 mmol)、37%ホルマリン (9.6 mL, 109.5 mmol)、N-ブチル-N-メチルアミン (12.9 mL, 109.5 mmol) 及びエタノール (40 mL)−DMF (40 mL) の混合溶液から、実施例28と同様の方法で化合物31を結晶として3.9 g (67%) 得た。
Mp. 144-145 ーC. MS (EI) m/z : 417 (M+). IR (KBr) : 3328, 2957, 1714, 1686, 1529 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 0.79-0.89 (m, 6H), 1.22-1.30 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【００８４】
＜実施例32＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス (N, N-ジブチルアミノメチル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物32］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(2.0 g, 9.1 mmol)、37%ホルマリン (6.4 mL, 73.0 mmol)、N, N-ジブチルアミン (13.2 mL, 38.0 mmol) 及びエタノール (40 mL)−DMF (40 mL) の混合溶液から、実施例28と同様の方法で化合物32を結晶として2.7 g (59%) 得た。
Mp. 153-154 ーC. MS (EI) m/z : 501 (M+). IR (KBr) : 3410, 1713, 1686, 1535 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 0.73-0.79 (m, 6H), 0.81-0.91 (m, 6H), 1.17-1.26 (m, 8H), 1.37-1.48 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).
【００８５】
＜参考例6＞ 3-アセチルアミノ-8-アリルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(2.0 g, 9.1 mmol)、臭化アリル (1.2 mL, 13.7 mmol) 及び無水炭酸カリウム (1.9 g, 13.7 mmol) をDMF (20 mL) に加え、室温で12時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、析出した結晶をろ取、水及び熱エタノールで洗浄、乾燥して表題化合物を結晶として2.1 g (90%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.17 (s, 3H), 4.71-4.72 (m, 2H), 5.31-5.33 (m, 2H), 5.45-5.48 (m, 1H), 6.00-6.02 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
【００８６】
＜実施例33＞ 3-アセチルアミノ-7-アリル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物33］
参考例6の3-アセチルアミノ-8-アリルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (1.0 g, 3.9 mmol) をN, N-ジメチルアニリン (15 mL) に加え、5時間加熱還流した。放冷後、エーテルで希釈した溶液を希塩酸及び水で洗浄後、溶媒を乾燥した。溶媒を留去して析出した結晶をエタノールから再結晶、乾燥して化合物33を0.6g (56%) 得た。
Mp. 206-207 ーC. MS (EI) m/z : 259 (M+). IR (KBr) : 3343, 1707, 1668, 1536, 1373 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.16 (s, 3H), 3.40-3.41 (m, 2H), 5.02-5.07 (m, 2H), 5.85-6.05 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.54 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
【００８７】
＜参考例7＞ 3-アセチルアミノ-7-アリル-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
実施例33の3-アセチルアミノ-7-アリル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン ［化合物33］(1.1 g, 4.2 mmol) 及び N, N-ジイソプロピル-N-エチルアミン (1.5 mL, 8.5 mmol) を塩化メチレン (30 mL) に溶解し、氷冷下でメトキシメチルクロリド (0.7 mL, 8.5 mmol) を加えた。氷浴をはずして室温で15時間攪拌した後、反応溶液を水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥、留去して得た残渣にエーテルを加えた。析出した結晶をろ取、乾燥して表題化合物を結晶として0.9 g (66%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.16 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.71-4.72 (m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.31-5.33 (m, 1H), 5.45-5.48 (m, 1H), 6.00-6.02 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
【００８８】
＜参考例8＞ 3-アセチルアミノ-7-(3-ヒドロキソプロピル)-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン 
参考例7の3-アセチルアミノ-7-アリル-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (5.5 g, 18.1 mmol) の無水THF (100 mL) 溶液に、氷冷下で1 mol/L BH3−THF溶液 (20 mL, 20.0 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。ついで、3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (18 mL) 及び30%過酸化水素水 (20 mL) を順次加えた後、さらに室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール=50：1)で精製して表題化合物を結晶として1.1 g (19%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.68-1.74 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.72 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.50 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 5.17 (s, 2H), 7.17 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 8.55 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).
【００８９】
＜参考例9＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例8の3-アセチルアミノ-7-(3-ヒドロキソプロピル)-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (100 mg, 0.3 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、氷冷下でトリエチルアミン (0.1 mL, 0.6 mmol) 及びメタンスルホニルクロリド (30 ・L) を順次加えた後、0℃で1時間攪拌した。反応溶液に塩化メチレンを加え、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1：2) で精製して表題化合物を結晶として100 mg (81%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.98-2.03 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.81 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.18 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.24 (t, 2H, J=6.0 Hz), 5.20 (s, 2H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 9.73 (s, 1H).
【００９０】
＜参考例10-1＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(イミダゾール-2-イル)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例9の3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (100 mg, 0.3 mmol) 及びイミダゾール (37 mg, 0.6 mmol) をトルエン (15 mL) に加え、16時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣油状物をエーテルより結晶化させた後、結晶をろ取、エーテル洗浄、乾燥して表題化合物を60 mg (65%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.99-2.04 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.46 (s, 3H), 4.02 (t, 2H, J=7.0 Hz), 5.13 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).
【００９１】
＜実施例34＞ 3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-[3-(イミダゾール-2-イル) プロピル]-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物34］
参考例10-1の3-アセチルアミノ-7-[3-(イミダゾール-2-イル)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (100 mg, 0.3 mmol) の塩化メチレン (15 mL) 溶液に、4 mol/L HCl／ジオキサン (0.7 mL, 3.0 mmol) を加え、室温で19時間攪拌した。析出した34の塩酸塩をろ取、エーテル洗浄した。得られた塩酸塩を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して、化合物34を結晶として50 mg (57%) 得た。
Mp. 254-255 ーC. MS (EI) m/z : 327 (M+). IR (KBr) : 3346, 1695, 1674, 1529, 1379, 1245 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.97-2.03 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J=7.0 Hz), 6.90 (s, 1H), 7.06-7.07 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.77 (s, 1H).
【００９２】
＜参考例10-2＞ 3-アセチルアミノ-8-(メトキシメトキシ)-7-(3-ピペリジノプロピル) -2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例9の3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (5.0 g, 12.5 mmol) 及びピペリジン (3.3 mL, 31.3 mmol) をトルエン (60 mL) に加え、14時間加熱還流した。反応溶液を参考例10-1と同様に処理して表題化合物を結晶として3.8 g (78%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.35-1.37 (m, 2H), 1.47-1.49 (m, 4H), 1.70-1.72 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 6H), 2.69-2.71 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.56 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).
【００９３】
＜実施例35＞ 3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(3-ピペリジノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物35］
参考例10-2の3-アセチルアミノ-8-(メトキシメトキシ)-7-(3-ピペリジノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (3.7 g, 9.5 mmol) の塩化メチレン (25 mL) 溶液に、4 mol/L−HCl／ジオキサン (24 mL, 95.0 mmol) を加え、室温で23時間攪拌した。析出した塩酸塩を実施例34と同様に処理して化合物35を結晶として2.3 g (70%) 得た。
Mp. 183-184 ーC. MS (EI) m/z : 344 (M+). IR (KBr) : 3379, 2937, 1671, 1583, 1375 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.42-1.50 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 4H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.37-2.44 (m, 4H), 2.66 (t, 2H, J=6.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.51 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
【００９４】
＜参考例10-3＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジメチルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例9の3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (0.5 g, 1.2 mmol) 及び50% N, N-ジメチルアミン水溶液 (0.4 mL, 4.2 mmol) をトルエン (25 mL) に加え、18時間加熱還流した。反応溶液を参考例10-1と同様に処理して表題化合物を結晶として0.2 g (39%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 1.76-1.84 (m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.78 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
【００９５】
＜実施例36＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジメチルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物36］
参考例10-3の3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジメチルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (170 mg, 0.5 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、4 mol/L−HCl／ジオキサン (1.2 mL, 4.9 mmol) を加え、室温で22時間攪拌した。析出した塩酸塩を実施例34と同様に処理して化合物36を結晶として100 mg (67%) 得た。
Mp. 217-218 ーC. MS (EI) m/z : 304 (M+). IR (KBr) : 3354, 1674, 1527 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 1.88-1.94 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.34 (s, 6H), 2.79 (d, 2H, J=6.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
【００９６】
＜参考例10-4＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジエチルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例9の3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (5.0 g, 12.5 mmol) 及びN, N-ジエチルアミン (4.4 mL, 43.8 mmol) をトルエン (60 mL) に加え、18時間加熱還流した。反応溶液を参考例10-1と同様に処理して表題化合物を結晶として3.3 g (69%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 1.02 (t, 3H, J=8.0 Hz), 1.77-1.83 (m, 2H), .2.24 (s, 3H), 2.52 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.54 (q, 2H, J=8.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
【００９７】
＜実施例37＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジエチルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物37］
参考例10-4の3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジエチルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (3.3 g, 8.6 mmol) の塩化メチレン (50 mL) 溶液に、4 mol/L−HCl／ジオキサン (21 mL, 86.0 mmol) を加え、室温で22時間攪拌した。析出した塩酸塩を実施例34と同様に処理して化合物37を結晶として2.0 g (71%) 得た。
Mp. 140-141 ーC. MS (EI) m/z : 332 (M+). IR (KBr) : 3321, 2928, 1676, 1524, 1375 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 1.11 (t, 6H, J=7.0 Hz), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.68 (q, 4H, J=7.0 Hz), 2.78 (t, 2H, J=6.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【００９８】
＜参考例10-5＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N-エチル-N-プロピルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例9の3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (0.5 g, 1.2 mmol) 及びN-エチル-N-プロピルアミン (0.5 mL, 4.2 mmol) をトルエン (25 mL) に加え、18時間加熱還流した。反応溶液を参考例10-1と同様に処理して表題化合物を結晶として0.3 g (68%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 0.89 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.04-1.07 (m, 2H), 1.48-1.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 4H), 2.78 (q, 2H, J=7.5 Hz), 3.65 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
【００９９】
＜実施例38＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N-エチル-N-プロピルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物38］
参考例10-5の3-アセチルアミノ-7-[3-(N-エチル-N-プロピルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (370 mg, 0.9 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、4 mol/L−HCl／ジオキサン (2.1 mL, 9.0 mmol) を加え、室温で17時間攪拌した。析出した塩酸塩を実施例34と同様に処理して化合物38を結晶として30 mg (10%) 得た。
Mp. 97-98 ーC. MS (EI) m/z : 346 (M+). IR (KBr) : 1707, 1532, 1373, 1241 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 0.93 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.10 (t, 3H, J=5.0 Hz), 1.48-53 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.40 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.52 (t, 2H, J=5.0 Hz), 2.69 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.78 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【０１００】
＜参考例10-6＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジプロピルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例9の3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (0.5 g, 1.2 mmol) 及びN, N-ジプロピルアミン (0.69 mL, 7.2 mmol) をトルエン (25 mL) に加え、28時間加熱還流した。反応溶液を参考例10-1と同様に処理して表題化合物を結晶として0.4 g (75%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 0.84-0.92 (m, 6H), 1.41-1.48 (m, 4H), 1.78-183 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.35-2.38 (m, 4H), 2.47-2.52 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
【０１０１】
＜実施例39＞ 3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジプロピルアミノ)プロピル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物39］
参考例10-6の3-アセチルアミノ-7-[3-(N, N-ジプロピルアミノ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン(370 mg, 0.9 mmol) の塩化メチレン (15 mL) 溶液に、4 mol/L−HCl／ジオキサン (2.1 mL, 9.0 mmol) を加え、室温で17時間攪拌した。析出した塩酸塩を実施例34と同様に処理して化合物39を結晶として100 mg (30%) 得た。
Mp. 97-98 ーC. MS (EI) m/z : 360 (M+). IR (KBr) : 1699, 1535, 1456, 1360 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)・・: 0.92 (t, 6H, J=7.5 Hz), 11.51-11.55 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.40 (t, 4H, J=5.0 Hz), 2.52 (t, 2H, J=5.0 Hz), 2.78 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.90 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
【０１０２】
＜参考例10-7＞ 3-アセチルアミノ-8-(メトキシメトキシ)-7-(3-モルホリノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例9の3-アセチルアミノ-7-[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (0.4 g, 1.0 mmol) 及びモルホリン (0.2 mL, 2.5 mmol) をトルエン (20 mL) に加え、18時間加熱還流した。反応溶液を参考例10-1と同様に処理して表題化合物を結晶として0.2 g (59%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 1.81-1.89 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.42-2.44 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.14 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.18(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
【０１０３】
＜実施例40＞ 3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(3-モルホリノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物40］
参考例10-7の3-アセチルアミノ-8-(メトキシメトキシ)-7-(3-モルホリノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (230 mg, 0.6 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、4 mol/L−HCl／ジオキサン (1.5 mL, 6.0 mmol) を加え、室温で24時間攪拌した。析出した塩酸塩を実施例34と同様に処理して化合物40を結晶として100 mg (49%) 得た。
Mp. 199-200 ーC. MS (EI) m/z : 346 (M+). IR (KBr) : 1700, 1680, 1524, 1363 cm-1.  1H-NMR (CDCl3)・・: 1.91-1.97 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.33 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.78 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.84-3.92 (m, 4H), 6.95 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
【０１０４】
＜実施例41＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物41］
実施例8の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物8］(3.0 g, 13.7 mmol)、37%ホルマリン (6.0 mL, 68.5 mmol) 及び1-メチルピペラジン (7.5 mL, 68.5 mmol) をエタノール (40 mL)−DMF (40 mL) の混合溶媒に加え、18時間加熱還流した。放冷後、エーテル及び石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取、エタノール洗浄して、化合物41を4.7 g (78%)得た。
Mp. 184-185 ーC. MS (EI) m/z : 443 (M+). IR (KBr) : 1713, 1691, 1516, 1134 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.12 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 16H), 3.48 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).
【０１０５】
＜参考例11＞ N'-(tert-ブトキシカルボニル)-8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシヒドラジド
参考例4のサクシンイミド 8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシレート (5.0 g, 14.4 mmol) 及び tert-ブチルカルバザート (3.8 g, 28.8 mmol) を塩化メチレン (50 mL) に加え、室温で3.5時間攪拌した。水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して化合物を3.2 g (60%) 得た。
1H-NMR (CDCl3)・・: 1.44 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.38 (dd, 1H, J=8.0, 8.0 Hz), 7.53 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
【０１０６】
＜実施例42＞ 8-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシヒドラジド［化合物42］
参考例11のN'-(tert-ブトキシカルボニル)-8-(メトキシメトキシ)-2-オキソ-2H-1-ベンゾピラン-3-カルボキシヒドラジド (3.0 g, 8.2 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液に4 mol/L−HCl／ジオキサン (20 mL, 82.3mmol) を加え、室温で19時間攪拌した。析出した結晶をろ取、エーテル洗浄して表題化合物の塩酸塩を得た。このものを水に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出した結晶をろ取、水洗して化合物42を1.6 g (91%) 得た。
Mp. 257-258 ーC. (dec.). MS (EI) m/z : 220 (M+). IR (KBr) : 3206, 1723, 1572, 1506, 1471, 1290 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 4.74 (s, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
【０１０７】
＜実施例43＞ 3-アセチルアミノ-5-(N, N-ジエチルアミノ)メチル-8-ヒドロキシ-7-(3-ピペリジノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物43］
実施例35の3-アセチルアミノ-8-ヒドロキシ-7-(3-ピペリジノプロピル)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (35) (500 mg, 1.5 mmol)、37%ホルマリン (0.5 mL, 4.5 mmol) 及びN, N-ジエチルアミン (0.5 mL, 4.5 mmol) をエタノール (15 mL)−DMF (10 mL) の混合溶媒に加え、24時間加熱還流した。放冷後、反応溶液にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥、留去して化合物43を油状物として180 mg (30%) 得た。
MS (EI) m/z : 429 (M+). 1H-NMR (DMSO-d6)・・: 0.99 (t, 6H), 1.40-1.61 (m, 6H), 1.78-1.80 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.20-2.22 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 8H), 2.62-2.65 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).
【０１０８】
＜参考例12＞ 3-アセチルアミノ-7-アリル-8-アリルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
実施例33の3-アセチルアミノ-7-アリル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物33］(19.5 g, 75.2 mmol)、臭化アリル (9.2 mL, 13.7 mmol) 及び無水炭酸カリウム (15.6 g, 112.8 mmol) をDMF (250 mL) に加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して表題化合物を結晶としてを15.4 g (68%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.15 (s, 3H), 3.42-3.44 (m,2H), 4.58-4.59 (m, 2H), 5.04-5.07 (m, 2H), 5.24-5.26 (m, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 5.80-6.00(m, 1H), 6.00-6.02 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.55 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
【０１０９】
＜実施例44＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ジアリル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物44］
参考例12の3-アセチルアミノ-7-アリル-8-アリルオキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (15.4 g, 51.4 mmol) をN, Ｎ-ジメチルアニリン (150 mL) に加え5時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を希塩酸に加え、析出した結晶をろ取、希塩酸及び水で洗浄、乾燥して化合物44を結晶としてを15.0 g (97%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.16 (s, 3H), 3.38-3.40 (m,2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 4.50-5.07 (m, 4H), 5.91-5.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.73 (s, 1H).
【０１１０】
＜参考例13＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ジアリル-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
実施例44の3-アセチルアミノ-5, 7-ジアリル-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物44］(15.0 g, 50.1 mmol) 及びN, N-ジイソプロピル-N-エチルアミン (17.5 mL, 100.2 mmol) を塩化メチレン(200 mL) に溶解し、氷冷下でメトキシメチルクロリド (7.6 mL, 100.2 mmol) を加えた。氷浴をはずして室温で15時間攪拌した後、反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥した。溶媒を留去して得た残渣の結晶をエタノールから再結晶、乾燥して表題化合物を7.6 g (44%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 2.16 (s, 3H),3.47-3.51 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 5.06-5.12 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.09-6.12 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).
【０１１１】
＜参考例14＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例13の3-アセチルアミノ-5, 7-ジアリル-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (8.0 g, 23.3 mmol) の無水THF (100 mL) 溶液に、氷冷下で1 mol/L BH3−THF溶液 (93 mL, 93.2 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。ついで、3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (23 mL) 及び30%過酸化水素水 (25 mL) を順次加えた後、さらに室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して表題化合物を結晶として6.8 g (77%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.69-1.72 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 4H), 3.43-3.46 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
【０１１２】
＜参考例15＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例14の3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (5.7 g, 15.0 mmol) の塩化メチレン (100 mL) 溶液に、氷冷下でトリエチルアミン (8.4 mL, 60.1 mmol) 及びメタンスルホニルクロリド (3.5 mL, 40.1 mmol) を順次加えた後、0℃で1時間攪拌した。反応溶液に塩化メチレンを加え、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール=70：1) で精製して表題化合物を結晶として3.5 g (44%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.98-1.99 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.23-4.25 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
【０１１３】
＜参考例16＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(3-ピペリジノプロピル)-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン
参考例15の3-アセチルアミノ-5, 7-ビス[3-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (70 mg, 13 mmol) 及びピペリジン (0.8 mL, 7.8 mmol) を無水トルエン (15 mL) 溶液に加え、24時間加熱還流した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した残渣にエーテル及び石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物を結晶として400 mg (66%) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6)・・: 1.30-1.32(m, 4H), 1.34-1.37 (m, 8H), 1.47-1.49 (m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.22-2.28 (m, 12H), 2.65-2.74 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 5.13(s, 2H), 7.07(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).
【０１１４】
＜実施例45＞ 3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(3-ピペリジノプロピル)-8-ヒドロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン［化合物45］
参考例16の3-アセチルアミノ-5, 7-ビス(3-ピペリジノプロピル)-8-(メトキシメトキシ)-2H-1-ベンゾピラン-2-オン (300 mg, 0.6 mmol) の塩化メチレン (15 mL) 溶液に、4 mol/L−HCl／ジオキサン (1.5 mL, 5.8 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を乾燥後、留去して化合物45を結晶として150 mg (55%) 得た。
Mp. 159-160 ーC. MS (EI) m/z : 469 (M+). IR (KBr) : 2933, 1714, 1668, 1538 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6)・・・: 1.30-1.40 (m, 2H), 1.48-1.50 (m, 6H), 1.59-1.61 (m, 4H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), (s, 3H), 2.22-2.40 (m, 12H), 2.61-2.68 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.72 (s, 1H).
【０１１５】
本発明化合物のメイラード反応阻害作用は種々の蛋白質と糖を用いるスクリーニング系により確認された。結果の一例を以下に挙げる。
【０１１６】
＜実施例46＞メイラード反応阻害作用の測定
リゾチームとグルコースを250 mMリン酸ナトリウム緩衝液 (pH=7.4) にそれぞれ10 mg/mL、200 mMの濃度となるように溶解し、45℃で3日間インキュベーションした後、一定量を取り出しSDS-PAGE法を用い、電気泳動を行った。電気泳動後、0.2%クーマシー・ブリリアント・ブルー (Coomassie Brilliant Blue) R-250 で染色後、イメージスキャナーにより二量体の生成量を定量した。本発明化合物は0.1 mMの濃度になるようにインキュベーション時に添加しておき、メイラード反応による蛋白質の糖化架橋に起因する蛋白質の二量体生成に対する阻害効果を調べた。評価結果の一例を表1に示す。
【０１１７】
【表１】
0004658512.tif 000012
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明化合物はメイラード反応阻害作用を有しており、メイラード反応による蛋白質の糖化架橋に起因する疾患・機能障害の予防又は治療に有用である。すなわち、メイラード反応の関与する疾患、例えば、冠動脈性心疾患、末梢循環障害、脳血管障害、神経障害、腎症、動脈硬化症，関節硬化症、白内障、網膜症、糖尿病性骨減少症等の糖尿病合併症、透析アミロイドーシス等の透析合併症、或いは老化により引き起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、老人性白内障、骨関節症、関節周囲硬直症、関節硬化症、老人性骨粗鬆症等の予防又は治療に有用である。また、肌の硬化、しわ形成、はりやつやの喪失の原因となるコラーゲンの架橋形成や、肌のくすみやしみの原因となる着色を抑制して、皮膚老化防止や美肌効果を目的とした化粧料としても利用できる。さらに、本発明化合物は、蛋白質やアミノ酸を含有する化粧料や食品においても、メイラード反応の進行による、香気成分、変異原物質及び活性酸素の生成や着色等の現象を防止できるため、これら製品に添加する変色・劣化防止剤としても有用である。