(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４】
0004783725.tif 000096
式中、
ｎは１、２、３または４であり；
ｍは１、２、３または４であり；
Ｒ1は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；
各Ｒ2は独立して、水素；ヒドロキシ；ハロ；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；ポリハロメチル；ポリハロメチルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6であり；
Ｒ2aおよびＲ3は各々独立して、シアノ；アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキル；ハロ；Ｃ1-6アルキルオキシ（ここでＣ1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる）；ＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7から選択される第２の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1-4アルキル；Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7であり；
Ｘ1は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1-4アルカンジイル−または−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2−であり；
Ｘ2は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｘ3は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1-4アルカンジイル−、−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2a−、−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2b−Ｃ1-4アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1-4アルカンジイル−であり；
Ｘ2aは、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；そして
Ｘ2bは、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ4は、水素；ハロ；ヒドロキシ；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ポリハロＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ホルミル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＲ7であり；
Ｒ5は、水素；ハロ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ1-6アルキル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ6は，Ｃ1-4アルキル，アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはポリハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）、Ｒ7a、−Ｘ3−Ｒ7aまたはＲ7a−Ｃ1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）から独立してそれぞれ選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ11）またはＲ7であり、ここで前記の各Ｃ1-6アルキル基は場合により、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7からそれぞれ独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができるか；あるいは
Ｒ9およびＲ10は一緒になって式
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−            （ｄ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−    （ｄ−２）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｄ−３）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｄ−４）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｄ−５）
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−                （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｄ−７）
の二価または三価の基を形成することができ；
Ｒ11は、シアノ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ2-6アルケニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-6アルキル、またはＲ7であり；
ｐは、１または２であり；
アリールは、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換で置換されたフェニルであるが、
ただし、以下の化合物
１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、３，５−ビス［（４−メチルフェニル）アミノ］−、エチルエステル；
Ｎ，Ｎ"−ビス（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンは含まない
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ4またはＲ2の少なくとも１つが水素以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式
【化５】
0004783725.tif 000097
式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸ1は請求項１に定義する通りである、を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式
【化６】
0004783725.tif 000098
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ5およびＸ1は請求項１に定義する通りである、を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が水素である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1がＮＨ、ＳまたはＯである、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロである、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2aがシアノ、アミノカルボニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルにより置換されてもよいＣ1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルにより置換されてもよいＣ2-6アルケニルである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である、請求項１、２、５ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3がＣ1-6アルキル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；シアノまたはアミノカルボニルで置換されるＣ1-6アルキル；シアノまたはアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10で置換されるＣ2-6アルケニルであり、ここでＲ9およびＲ10は一緒になり；ハロ；場合によりシアノで置換されてもよいＣ1-6アルキルオキシである、請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が水素であり、Ｒ3がシアノまたはアミノカルボニルである、請求項１、２、５ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がシアノまたはアミノカルボニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが２であり、そしてＲ4がＣ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノで置換されるＣ1-6アルキルである、請求項１、２、５ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4置換基が、Ｘ1リンカーに関して２および６位に配置される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＣ1-6アルキル、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノで置換されるＣ1-6アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2aがシアノ、アミノカルボニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されるＣ1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されるＣ2-6アルケニルである、請求項１ないし７および９ないし１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＨＩＶの感染を処置または防止するための薬剤を製造するための、
式
【化４】
0004783725.tif 000099
を有する化合物、製薬学的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体の使用であって、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、ｍおよびｎは、請求項１に定義した通りである、上記使用。
【請求項１９】
化合物が請求項１ないし１６のいずれか１項に定義した化合物である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
薬剤耐性ＨＩＶ感染を処置または防止するための薬剤を製造するための請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
ＨＩＶ感染が多剤耐性である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２３】
治療に有効な量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と完全に混合することを特徴とする、請求項２２に記載の製薬学的組成物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の複製を阻害する特性を有する１，２，４−トリアジン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの調製法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。また本発明はＨＩＶ感染の防止または処置の薬剤を製造するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本化合物に構造的に関連する化合物は、従来技術に開示されている。非特許文献１および非特許文献２では、１，２，４−トリアジン誘導体の合成が開示されている。
【参考文献】
【０００３】
【特許文献１】Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ（１９８７），４５（２），１８５−１９０
【特許文献２】Ｊ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  １．Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｒｔｙ（１９７２−１９９９）（１９８２），５，１２５１−１２５４
【発明の開示】
【０００４】
本発明の化合物は、構造、薬理学的活性および／または薬理学効力が従来技術の化合物とは異なる。本発明の化合物はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するために高度に活性であり、そしてそれらは特に突然変異株、そしてより詳細には薬剤または多剤耐性ＨＩＶ株、すなわち１または複数の既知のＮＮＲＴＩ剤（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）に対して耐性になった株の複製を阻害するために高度に活性である。
【０００５】
本発明は、式
【０００６】
【化１】
0004783725.tif 000002
【０００７】
式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−            （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−            （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−５）；
の二価の基を表し；
−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−            （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−            （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｂ−５）；
の二価の基を表し；
ｎは０、１、２、３であり、そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合、ｎは４であることもでき；
ｍは０、１、２、３であり、そして−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−が（ｂ−１）である場合、ｍは４であることもでき；
Ｒ1は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；
各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ；ハロ；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；ポリハロメチル；ポリハロメチルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6であり；
Ｒ2aは、シアノ；アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキル；ハロ；Ｃ1-6アルキルオキシ（ここでＣ1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる）；ＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7から選択される第２の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1-4アルキル；Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7であり；
Ｘ1は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1-4アルカンジイル−または−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2−であり；
Ｘ2は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ3は、シアノ；アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキル；ハロ；Ｃ1-6アルキルオキシ（ここでＣ1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる）；ＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7から選択される第２の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1-4アルキル；Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7であり；
Ｘ3は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1-4アルカンジイル−、−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2a−、−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2b−Ｃ1-4アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1-4アルカンジイル−であり；
Ｘ2aは、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；そして                                                        
Ｘ2bは、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ4は、ハロ；ヒドロキシ；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ポリハロＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ホルミル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＲ7であり；
Ｒ5は、水素；ハロ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ1-6アルキル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ6は，Ｃ1-4アルキル，アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはポリハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）、Ｒ7a、−Ｘ3−Ｒ7aまたはＲ7a−Ｃ1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ：Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ11）またはＲ7であり、ここで前記の各Ｃ1-6アルキル基は場合により、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7からそれぞ独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができるか；あるいは
Ｒ9およびＲ10は一緒になって式
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−            （ｄ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−    （ｄ−２）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｄ−３）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｄ−４）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｄ−５）
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−                （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｄ−７）
の二価または三価の基を形成することができ；
Ｒ11は、シアノ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ2-6アルケニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-6アルキル、またはＲ7であり；
ｐは、１または２であり；
アリールは、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換で置換されたフェニルであるが、
ただし、以下の化合物
１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、３，５−ビス［（４−メチルフェニル）アミノ］−、エチルエステル；
１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸、３，５−ビス［（４−ニトロフェニル）アミノ］−、エチルエステル；
Ｎ，Ｎ'−ビス（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２，４−トリアジン−３，５−ジアミンは含まない
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体に関する。
【０００８】
また本発明は、ＨＩＶの感染を処置または防止する薬剤を製造するための化合物の使用に関し、ここで化合物は式
【０００９】
【化２】
0004783725.tif 000003
【００１０】
式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−            （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−            （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−５）；
の二価の基を表し；
−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−            （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−            （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｂ−５）；
の二価の基を表し；
ｎは０、１、２、３であり、そして−ａ1＝ａ2−ａ3＝ａ4−が（ａ−１）である場合、ｎは４であることもでき；
ｍは０、１、２、３であり、そして−ｂ1＝ｂ2−ｂ3＝ｂ4−が（ｂ−１）である場合、ｍは４であることもでき；
Ｒ1は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；
各Ｒ2は独立して、ヒドロキシ；ハロ；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；ポリハロメチル；ポリハロメチルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6であり；
Ｒ2aは、シアノ；アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキル；ハロ；Ｃ1-6アルキルオキシ（ここでＣ1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる）；ＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7から選択される第２の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1-4アルキル；Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7であり；
Ｘ1は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1-4アルカンジイル−または−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2−であり；
Ｘ2は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ3は、シアノ；アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキル；ハロ；Ｃ1-6アルキルオキシ（ここでＣ1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる）；ＮＨＲ13；ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ13；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ15；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ16；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7から選択される第２の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されるＣ2-6アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルまたはＲ7からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ2-6アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−Ｃ1-4アルキル；Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7であり；
Ｘ3は、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｘ2−Ｃ1-4アルカンジイル−、−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2a−、−Ｃ1-4アルカンジイル−Ｘ2b−Ｃ1-4アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−Ｃ1-4アルカンジイル−であり；
Ｘ2aは、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；そして
Ｘ2bは、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）p−であり；
Ｒ4は、ハロ；ヒドロキシ；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ1-6アルキル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりハロ、シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ポリハロＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ホルミル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはＲ7であり；
Ｒ5は、水素；ハロ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；アミノ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルアミノ；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ1-6アルキル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ2-6アルケニル；場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオまたはＳ（＝Ｏ）p−Ｃ1-6アルキルで置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ6は，Ｃ1-4アルキル，アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはポリハロＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）、Ｒ7a、−Ｘ3−Ｒ7aまたはＲ7a−Ｃ1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）から独立してそれぞれ選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ11）またはＲ7であり、ここで前記の各Ｃ1-6アルキル基は場合により、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、Ｒ7からそれぞ独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができるか；あるいは
Ｒ9およびＲ10は一緒になって式
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−            （ｄ−１）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−    （ｄ−２）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｄ−３）
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ｄ−４）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ12−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｄ−５）
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−                （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｄ−７）
の二価もしくは三価の基を形成することができ；
Ｒ11は、シアノ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル；Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ12は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ2-6アルケニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ16は、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ1-6アルキル、またはＲ7であり；
ｐは、１または２であり；
アリールは、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ7または−Ｘ3−Ｒ7からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換で置換されたフェニルである、
を有し、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
【００１１】
これまでに、またはこれから使用するように、Ｃ１−４アルキルは基および基の一部として、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ１−６アルキルは基および基の一部として、Ｃ１−４アルキルに関して定義した基、およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ２−６アルキルは基および基の一部として、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ１−４アルカンジイルとはメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和の二価の炭化水素基と定義する；Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である；Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する；Ｃ２−６アルキニルは、エ
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する；単環式、二環式または三環式の飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は単結合のみを含む；単環式、二環式または三環式の部分飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも１つの二重結合を含んでなるが、ただし環系は芳香族環系ではない；単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなる；用語「芳香族」は当業者には周知であり、そして４ｎ＋２電子、すなわち６、１０、１４等のπ電子の環状に共役した系を表す（ヒュッケルの法則）；単環式、二環式または三環式の飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなり、そしてＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含む；単環式、二環式または三環式の部分飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなり、そしてＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの二重結合を含んでなる環系を表すが、ただし該環系は芳香族環系ではない；単環式、二環式または三環式の芳香族複素環は、１、２もしくは３個の環からなり、そしてＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。
【００１２】
単環式、二環式または三環式の飽和炭素環の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニル等である。
【００１３】
単環式、二環式または三環式の部分飽和炭素環の具体例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４．２．０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニル等である。
【００１４】
単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環の具体例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
【００１５】
単環式、二環式または三環式の飽和複素環の具体例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル等である。
【００１６】
単環式、二環式または三環式の部分飽和複素環の具体例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル等である。
【００１７】
単環式、二環式または三環式の芳香族複素環の具体例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、
インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等である。
【００１８】
本明細書でこれまでに使用したように、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合した時にカルボニル部分を、硫黄原子に結合した時にスルフォキシド部分を、そして該用語の２つが硫黄原子に結合した時にスルホニル部分を形成する。
【００１９】
用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。これまでに、そしてこれから使用するように、基または基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換メチル、特に１または複数のフルオロ原子で置換されたメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルと定義し；基または基の一部としてのポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルは、モノ−またはポリハロ置換Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６アルキル、例えばハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等で定義される基である。１より多くのハロゲン原子が、ポリハロメチル、ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義内のアルキル基に結合している場合、それらは同じかまたは異なることができる。
【００２０】
Ｒ７またはＲ７ａの定義において用語複素環は、複素環のすべての可能な異性体を含むことを意味し、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００２１】
Ｒ７またはＲ７ａの定義における炭素環または複素環は、他に特定しなければ任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合することができる。すなわち、例えば複素環がイミダゾリルである時、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であることができ、あるいは炭素環がナフタレニルである時、これは１−ナフタレニル、２−ナフタレニル等であることができる。
【００２２】
任意の可変部（例えばＲ７、Ｘ２）が任意の構成において１回より多く存在する時、各定義は独立している。
【００２３】
置換基から環系に引かれた線は、結合が任意の適切な環の原子に結合できることを示す
。
【００２４】
治療のための使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし例えば製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製において、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩の使用も見いだすことができる。製薬学的に許容されてもされなくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
これまでに挙げた製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。酸付加塩形は塩基形を、無機酸、例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸等；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルべンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等のような適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。逆に塩形はアルカリで処理することにより遊離塩基形に変換することができる。
【００２６】
酸性のプロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基で処理することによりそれらの治療に活性な非毒性の金属またはアミン付加塩形に転換することができる。適切な塩基の塩形は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのような例えば１級、２級および３級の脂肪族および芳香族アミンとの塩、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に塩形は酸を用いた処理により遊離酸形に転換することができる。
【００２７】
また付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付物形も含んで成る。そのような形の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００２８】
これまでに使用した用語「四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば任意に置換されたアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばメチルヨージドもしくはベンジルヨージドのような適切な四級化剤との間の反応により、式（Ｉ）の化合物が形成することができる四級アンモニウム塩と定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートのような良い脱離基を持つ他の反応物も使用することができる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを含む。選択した対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００２９】
本化合物のＮ−オキシド形は、１または数個の三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体形の幾つかは、１または複数のキラル中心を含み、そして立体化学的異性体とし
て存在することができると考えられる。
【００３１】
これまでに使用した「立体化学的異性体」と言う用語は、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンまたは生理学的に機能的な誘導体が有することができるすべての可能な立体異性体と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含み、ならびに式（Ｉ）の各々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒または四級アミンの各々は実質的に遊離しており、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の異性体を伴っている。このように式（Ｉ）の化合物は例えば（Ｅ）として特定され、これは化合物が実質的に（Ｚ）異性体を含まないことを意味する。特にステレオジェン中心はＲ−またはＳ−の立体配置を有することができ；二価の環式（部分的）飽和基上の置換基は、シス−またはトラスン−の立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合でＥ（反対に：ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（一緒に：ｚｕｓａｍｍｅｎ）の立体化学を有することができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者には周知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物を幾つかは、それらの互変異性体で存在することもできる。そのような形態は上記式では明確に示さないが、本発明の範囲内に包含するものとする。
【００３３】
これから使用する時はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語はＮ−オキシド形、それらの塩、それらの四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体を含むことを意味する。中でも特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
これまでに、またはこれから使用する時はいつでも、例えばＲ９およびＲ１０のような置換基は多数の定義の列挙からそれぞれ独立して選択でき、すべての可能な組み合わせは、化学的に可能であるか、または化学的に安定な分子を導くことを意図する。
【００３５】
化合物の興味深い群は、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ（ａ−１）の二価の基を表すそれら式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
また化合物の興味深い群は、式
【００３７】
【化３】
0004783725.tif 000004
【００３８】
式中、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＸ１は上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ）のそれら化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
【００３９】
好ましくはＲ２ａはシアノ、アミノカルボニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ２−６アルケニルである。
【００４０】
化合物の別の興味深い群は、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が式（ｂ−１）の二価の基を表す式（Ｉ）または（Ｉ’）のそれら化合物である。
【００４１】
さらに化合物の興味深い群は、式
【００４２】
【化４】
0004783725.tif 000005
【００４３】
式中、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＸ１は上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ）のそれら化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
【００４４】
別の興味深い化合物群は、式
【００４５】
【化５】
0004783725.tif 000006
【００４６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびＸ１は上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ）のそれら化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
【００４７】
好ましくはＲ２ａはシアノ、アミノカルボニル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されるＣ１−６アルキル、シアノまたはアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルである。
【００４８】
興味深い態様は、ｍまたはｎの少なくとも１つが０以外である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）または（Ｉ’”）のそれら化合物である。
【００４９】
別の興味深い態様は、式
【００５０】
【化６】
0004783725.tif 000007
【００５１】
式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ１は上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ）のそれら化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体を包含する。
【００５２】
また興味深い態様は、式
【００５３】
【化７】
0004783725.tif 000008
【００５４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ５およびＸ１は上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ）のそれら化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体を包含する。
【００５５】
また特定の化合物は、１または可能な場合はどこでも複数の以下の条件が適用される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ”’）、（Ｉ””）または（Ｉ””’）のそれら化合物である：
ａ）ｍが１、２または３、特に２または３、さらに特別には２であり、さらに一層特別にはｍが２であり、そして該２つのＲ４置換基が、Ｘ１部分に関して２および６位（オルト位）に配置され；
ｂ）ｍが０であり；
ｃ）ｍが０であり、そしてＲ３がシアノまたはアミノカルボニルであり；
ｄ）Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＳであり；特に−ＮＲ１−、ＯまたはＳであり；  
ｅ）ｎが０であり；
ｆ）ｎが１、２または３、特に２または３、さらに特別には２であり、さらに一層特別にはｎが２であり、そして該２つのＲ２置換基が、ＮＲ１−リンカーに関して２および６位（オルト位）に配置され；
ｇ）ｎが２であり、そしてＲ２ａがシアノ、アミノカルボニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ１−６アルキル、または場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ２−６アルケニルであり；
ｈ）Ｒ２ａがシアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されるＣ１−６アルキル、またはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されるＣ２−６アルケニルであり；特にシアノであり；
ｉ）Ｒ３がＮＨＲ３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されるＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、およびシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７から選択される第２の置換基で置換されるＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シ
アノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７である。
【００５６】
別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ”’）、（Ｉ””）または（Ｉ””’）のそれら化合物を包含し、式中、Ｒ３が、ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノまたはアミノカルボニルで置換されるＣ２−６アルキル；ハロ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７で置換されるＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、Ｒ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される２以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７から選択される第２の置換基で置換されるＣ１−６アルキル；場合によりハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されるＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されるＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７または−Ｘ３−Ｒ７であり；Ｒ９ａはヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）またはＲ７を表し、ここでＲ９ａの定義において前記Ｃ１−６アルキル基は場合により、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７からそれぞ独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されることができ；またＲ９ａはＲ１０と一緒になって上で定義した式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）または（ｄ−７）の二価または三価の基を形成することもできる。
【００５７】
また本発明の好適な態様は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ”’）、（Ｉ””）または（Ｉ””’）のそれら化合物を包含する。
【００５８】
また化合物の興味深い群は、１または複数の以下の制限が適用される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ”’）、（Ｉ””）または（Ｉ””’）のそれら化合物である：
ａ）Ｒ１が水素であり；
ｂ）Ｘ１がＮＨ、ＳまたはＯであり；
ｃ）Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
ｄ）Ｒ２ａまたはＲ２がハロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノで置換されるＣ１−６アルキルまたはシアノで置換されるＣ２−６アルケニルであり；
ｅ）ｎが０または２であり；
ｆ）Ｒ３がＣ１−６アルキル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４
アルキル）アミノカルボニル；シアノまたはアミノカルボニルで置換されるＣ１−６アルキル；シアノまたはアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で置換されるＣ２−６アルケニルであり、ここでＲ９およびＲ１０は一緒になり；ハロ；場合によりシアノで置換されてもよいＣ１−６アルキルオキシであり；
ｇ）ｍが０であり、そしてＲ３がシアノまたはアミノカルボニルであり；
ｈ）ｍが２であり、そしてＲ４がＣ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノで置換されるＣ１−６アルキル；特に該Ｒ４置換基は、Ｘ１リンカーに関して２および６位に配置される。
【００５９】
また本発明の興味深い態様は、ｎが０であり、Ｒ２ａがシアノであり、ｍが２であり、そしてＲ３がシアノで置換されるＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ”’）、（Ｉ””）または（Ｉ””’）のそれら化合物である。
【００６０】
また本発明の興味深い態様は、ｎが２であり、Ｒ３がシアノであり、ｍが０であり、そしてＲ２ａがシアノで置換されたＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ”’）、（Ｉ””）または（Ｉ””’）のそれら化合物である。
【００６１】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、Ｗ１が例えばハロゲン、例えばクロロ等のような適切な脱離基を表す式（ＩＩ）の中間体を、式（ＩＩＩ）の中間体と、例えばカンファースルホン酸のような適切な酸、および例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えば２−プロパノールのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００６２】
【化８】
0004783725.tif 000009
【００６３】
Ｘ１がＮＲ１を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、式（ＩＶ）の中間体を、式（Ｖ）の中間体とＰＯＣｌ３の存在下、そして場合により例えばＮ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルプロパンアミンのような適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００６４】
【化９】
0004783725.tif 000010
【００６５】
Ｘ１がＯを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、Ｗ２が例えばハロ、例えばクロロ等のような適切な脱離基を表す式（ＶＩ）の中間体を、式（ＶＩＩ）の中間体と、例えばＫ２ＣＯ３またはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）
のような適切な塩基、および例えばアセトンまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００６６】
【化１０】
0004783725.tif 000011
【００６７】
また式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体を、式（ＶＩＩ）の中間体とＰＯＣｌ３、例えばＫ２ＣＯ３またはカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）のような適切な塩基、および例えばアセトンまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００６８】
【化１１】
0004783725.tif 000012
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を技術的に知られている基の変換反応に従い互いに転換することによりさらに調製することができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形に転換するための技術的に知られている手順に従い、対応するＮ−オキシド形に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えばナトリウムペルオキシド、カリウムペルオキシドを含んでなり；適当な有機ペルオキシドは、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００７１】
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３またはＲ４がアミノカルボニルで置換されるＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物は、ＰＯＣｌ３との反応によりＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３またはＲ４がシアノで置換されるＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００７２】
ｍがゼロである式（Ｉ）の化合物は、例えばＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ボロスクシンイミドまたはそれらの組み合わせのような適当なハロを導入する試薬と、例えば酢酸のような適当な溶媒の存在下で反応させることにより、ｍがゼロ以外であり、そしてＲ４がハロを表す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００７３】
Ｒ３がハロを表す式（Ｉ）の化合物は、ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換される対応するＣ２−６アルケンと、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンのような適当な塩基、例えばトリフェニルホスフィンの存在下の酢酸パラジウムのような適当な触媒、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより、Ｒ３がハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択された１または複数の置換基で置換されるＣ２−６アルケニルを表す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００７４】
Ｒ２ａがハロを表す式（Ｉ）の化合物は、ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換される対応するＣ２−６アルケンと、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンのような適当な塩基、例えばトリフェニルホスフィンの存在下の酢酸パラジウムのような適当な触媒、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより、Ｒ２ａがハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたはＲ７からそれぞれ独立して選択される１または複数の置換基で置換されるＣ２−６アルケニルを表す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００７５】
Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸のような適当な酸との反応により、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の幾つか、および中間体の幾つかは、不斉炭素原子を含むことができる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、技術的に知られている手順を応用することにより得ることができる。例えばジアステレオマーは、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から得ることができ、これは最初に該ラセミ混合物を例えばキラルな酸のような適当な分割剤を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し；次で該ジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー等の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩または化合物を、対応するエナンチオマーに転換する。純粋な立体化学的異性体は、介入する反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体の純粋な立体化学的異性体および出発材料から得ることもできる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形の代替的分離法には、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。
【００７８】
幾つかの中間体および出発材料は既知の化合物であり、そして市販されているか、または既知の手順に従い調製することができる。
【００７９】
式（ＩＩ）の中間体は、Ｗ１が上記定義の式（ＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＩＸ）の中間体と、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下、および場合により例えばＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００８０】
【化１２】
0004783725.tif 000013
【００８１】
Ｗ１がクロロであり、そしてＲ５がクロロである式（ＶＩＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＶＩＩＩ−ａ）により表される）は、式（Ｘ）の中間体をＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５と例えばＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのような適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００８２】
【化１３】
0004783725.tif 000014
【００８３】
式（Ｘ）の中間体は、１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）ジオンをＢｒ２と、例えばＨ２Ｏのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００８４】
【化１４】
0004783725.tif 000015
【００８５】
Ｒ１が水素である式（ＩＩＩ）または式（Ｖ）の中間体（該中間体は式（ＩＩＩ−ａ）および（Ｖ−ａ）により表される）は、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の中間体を、Ｆｅのような適当な還元剤と、ＮＨ４Ｃｌおよび例えばテトラヒドロフラン、Ｈ２Ｏおよびアルコール、例えばメタノール等のような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００８６】
【化１５】
0004783725.tif 000016
【００８７】
Ｒ２ａそれぞれＲ３がシアノで置換されるＣ２−６アルキルを表す式（ＩＩＩ−ａ）または（Ｖ−ａ）の中間体（該中間体は式（ＩＩＩ−ａ−１）および（Ｖ−ａ−１）により表される）は、例えばアルコール、例えばエタノール等のような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＩ−ａ）それぞれ（ＸＩＩ−ａ）の中間体をＰｄ／Ｃと反応させることにより調製することができる。
【００８８】
【化１６】
0004783725.tif 000017
【００８９】
Ｒ２ａそれぞれＲ３がハロである式（ＩＩＩ）、（Ｖ）または（ＶＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＩＩＩ−ｂ）、（Ｖ−ｂ）および（ＶＩＩ−ａ）により表される）は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基、および例えばＣＨ３−ＣＮのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、Ｒ２ａそれぞれＲ３がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で置換されるＣ２−６アルケニルである式（ＩＩＩ）それぞれ（Ｖ）または（ＶＩＩ）の中間体（該中間体は、式（ＩＩＩ−ｃ）、（Ｖ−ｃ）および（ＶＩＩ−ｂ）により表される）に転換することができる。
【００９０】
【化１７】
0004783725.tif 000018
【００９１】
また式（ＩＩＩ−ｃ）、（Ｖ−ｃ）および（ＶＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＩＩ−ｆ）、（Ｖ−ｆ）および（ＶＩＩ−ｃ）の中間体をＨ−ＮＲ９Ｒ１０と、塩化オキサリルの存在下および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２およびテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することもできる。
【００９２】
【化１８】
0004783725.tif 000019
【００９３】
式（ＩＩＩ−ｆ）、（Ｖ−ｆ）および（ＶＩＩ−ｃ）の中間体は、式（ＩＩＩ−ｂ）、（Ｖ−ｂ）および（ＶＩＩ−ａ）の中間体をＨ−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨと、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基、およびＣＨ３−ＣＮのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００９４】
【化１９】
0004783725.tif 000020
【００９５】
また式（ＩＩＩ−ｂ）、（Ｖ−ｂ）および（ＶＩＩ−ａ）の中間体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基および例えばＣＨ３−ＣＮのような適当な溶媒の存在下で、Ｈ−Ｃ２−６アルケニル−ＣＮと反応させることにより、Ｒ２ａそれぞれＲ３がＣＮで置換されるＣ２−６アルケニルである式（ＩＩＩ）それぞれ（Ｖ）または（ＶＩＩ）の中間体（該中間体は、式（ＩＩＩ−ｇ）、（Ｖ−ｇ）および（ＶＩＩ−ｄ）により表される）に転換することができる。
【００９６】
【化２０】
0004783725.tif 000021
【００９７】
また式（ＩＩＩ−ｂ）、（Ｖ−ｂ）および（ＶＩＩ−ａ）の中間体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基および例えばＣＨ３−ＣＮのような適当な溶媒の存在下で、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナンと反応させることにより、式（ＩＩＩ−ｂ）’、（Ｖ−ｂ）’および（ＶＩＩ−ａ）’の中間体に転換することができる。
【００９８】
【化２１】
0004783725.tif 000022
【００９９】
式（ＩＩＩ−ｂ）’、（Ｖ−ｂ）’および（ＶＩＩ−ａ）’の中間体は、例えばＮａＯＣＨ３のような適当な塩基および例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、ジエチルシアノメチルホスホネートと反応させることにより、式（ＩＩＩ−ｇ−１）、（Ｖ−ｇ−１）および（ＶＩＩ−ｄ−１）の中間体に転換することができる。
【０１００】
【化２２】
0004783725.tif 000023
【０１０１】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、Ｗ３が例えばハロゲン、例えばクロロのような適当な脱離基を表す式（ＸＩＩＩ’）の中間体を、Ｈ−ＮＲ９Ｒ１０と、例えばジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１０２】
【化２３】
0004783725.tif 000024
【０１０３】
また式（ＩＩＩ−ｂ）および（Ｖ−ｂ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｎａ３ＰＯ４および例えばトルエンのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより、式（ＩＩＩ−ｄ）それぞれ（Ｖ−ｄ）の中間体に転換することもできる。式（ＩＩＩ−ｄ）それぞれ（Ｖ−ｄ）の中間体は、例えばＨ２Ｏおよびジメチルスルフォキシドのような適当な溶媒の存在下でＮａＣｌと反応させることにより、式（ＩＩＩ−ｅ）それぞれ（Ｖ−ｅ）の中間体に転換することができる。
【０１０４】
【化２４】
0004783725.tif 000025
【０１０５】
Ｒ２ａそれぞれＲ３がシアノビニルを表す式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＸＩ−ｂ）および（ＸＩＩ−ｂ）により表される）は、式（ＸＶ）それぞれ（ＸＶＩ）の中間体をジエチルシアノメチルホスホネートと、例えばＮａＯＣＨ３のような適当な塩基および例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１０６】
【化２５】
0004783725.tif 000026
【０１０７】
Ｒ２ａそれぞれＲ３が−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＮである式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＸＩ−ｃ）および（ＸＩＩ−ｃ）により表される）は、式（ＸＶ’）それぞれ（ＸＶＩ’）の中間体をジエチルシアノメチルホスホネートと、例えばＮａＯＣＨ３のような適当な塩基および例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１０８】
【化２６】
0004783725.tif 000027
【０１０９】
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）それぞれ（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばＭｎＯ２のような適当な酸化剤と、例えばアセトンのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１１０】
【化２７】
0004783725.tif 000028
【０１１１】
式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）それぞれ（ＸＸ）の中間体をＮａＢＨ４と、エチルクロロホルメート、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基および例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１１２】
【化２８】
0004783725.tif 000029
【０１１３】
Ｒ２ａそれぞれＲ３がヒドロキシを表す式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＸＩ−ｄ）それぞれ（ＸＩＩ−ｄ）により表される）は、ＮａＩ、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基および例えばアセトンのような適当な溶媒の存在下で、Ｗ４が例えばハロゲン、例えばクロロ等のような適当な脱離基を表す式（ＸＸＩ）の中間体との反応により、Ｒ２ａそれぞれＲ３がＣ１−６アルキルオキシを表す式（ＸＩ）それぞれ（ＸＩＩ）の中間体（ここでＣ１−６アルキルは場合によりシアノで置換されてもよく、該Ｒ２ａそれぞれＲ３はＰにより表され、そして該中間体は式（ＸＩ−ｅ）それぞれ（ＸＩＩ−ｅ）により表される）の中間体に転換することができる。
【０１１４】
【化２９】
0004783725.tif 000030
【０１１５】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）それぞれ（ＸＸＩＩＩ）の中間体をＮａＮＯ３とＣＨ３ＳＯ３Ｈの存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１１６】
【化３０】
0004783725.tif 000031
【０１１７】
Ｒ５が水素それぞれＣ１−６アルキルである式（ＩＶ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ａ）それぞれ（ＩＶ−ｂ）により表される）は、式（ＸＸＩＶ）の中間体を、エチルグリオキサレートそれぞれＣ１−６アルキルピルベートと、例えばアルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１１８】
【化３１】
0004783725.tif 000032
【０１１９】
式（ＩＶ−ａ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基および例えばジメチルスルフォキシドのような適当な溶媒の存在下でＢｒ２との反応により、Ｒ５がブロモを表す式（ＩＶ）の中間体（該中間体は式（ＩＶ−ｃ）により表される）に転換することができる。
【０１２０】
【化３２】
0004783725.tif 000033
【０１２１】
式（ＩＶ−ｃ）の中間体は、ＰＯＣｌ３との反応により、Ｒ５およびＷ２がクロロを表す式（ＶＩ）の中間体（該中間体は式（ＶＩ−ａ）により表される）に転換することができる。
【０１２２】
【化３３】
0004783725.tif 000034
【０１２３】
式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体をヒドラジンと、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１２４】
【化３４】
0004783725.tif 000035
【０１２５】
式（ＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間体をＣＨ３Ｉと、例えばアセトンのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１２６】
【化３５】
0004783725.tif 000036
【０１２７】
Ｒ１が水素を表す式（ＸＸＶＩ）の中間体（該中間体は式（ＸＸＶＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体をアンモニアと、例えばアルコール、例えばメタノールのような適当な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１２８】
【化３６】
0004783725.tif 000037
【０１２９】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（Ｉ”’）、（Ｉ””）および（Ｉ””’）の化合物は、特にヒトの後天的免疫不全症候群ウイルス（ＡＩＤＳ）の病原であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗ウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を表す。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果、感染した患者はＴ−４細胞数が常に減少し、これはさらに異常に挙動する。故に免疫学的防御系は感染および新生物を防除することができず、そしてＨＩＶ感染患者は通常、肺炎のような日和見感染により、またはガンにより死亡する。ＨＩＶ感染に関連する他の状態には、血小板減少症、カポジ肉腫、および痴呆、および進行性の構言障害、運動失調および失見当のような症状を生じる進行性の脱髄を特徴とする中枢神経系の感染を含む。またＨＩＶ感染はさらに末梢ニューロパシー、進行性の全身性リンパ節症（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）にも関連してきた。
【０１３０】
また本化合物は、（多）剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性も示し、さらに詳細には本発明はＨＩＶ株、特に１または複数の技術的に知られている非
ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターに対する耐性を獲得したＨＩＶ−１株に対する活性を示す。技術的に知られている非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターは、本化合物以外であり、そして当業者に知られている非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターであり、特に大量販売用の非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターである。本化合物はヒトα−１酸性糖タンパク質に対する結合親和性がほとんど無いか、または無く；ヒトα−１酸性糖タンパク質は本化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を及ぼさないか、わずかに弱い影響を及ぼすだけである。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、具体的にはそれらの抗−ＨＩＶ特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ−１活性により、ＨＩＶに感染した個体の処置に、そしてこれらの感染の予防に有用となり得る。一般に本発明の化合物は、ウイルスの存在が酵素の逆転写酵素により媒介されるか、または依存するウイルスに感染した温血動物の処置に有用となり得る。本発明の化合物で防止または処置することができる状態、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関係する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性の全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶが媒介する痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性の中枢神経系疾患を含む。
【０１３２】
したがって本発明の化合物またはその任意のサブグループは、上に挙げた状態に対する薬剤として使用することができる。処置の薬剤または方法としての該使用は、ＨＩＶ−感染個体に、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連する状態を防除する（ｃｏｍｂａｔ）ために有効な量を投与することを含んでなる。特に式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染を処置または防止する薬剤の製造に使用することができる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の用途の観点では、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に罹患しているヒトを含む温血動物を処置する方法、またはヒトを含む温血動物のウイルス感染、特にＨＩＶ感染を防ぐ方法を提供する。該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、その製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは可能な立体異性体を、ヒトを含む温血動物に投与、好ましくは経口投与することを含んでなる。
【０１３４】
また本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含んでなるウイルス感染を処置するための組成物を提供する。
【０１３５】
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与を目的とする種々の製薬学的形態に配合することができる。適切な組成物として、全身的に投与する薬剤に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として任意に付加塩の形態の特定の化合物の有効量が、製薬学的に許容される担体との完全な混合物に合わせられ、この担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入による投与に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の製薬学的媒質を；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の固体担体を使用することができる。錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口用の組成物には担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に成分も例えば溶解性を目的として含むことができる。注入可能な溶剤は、例えば担体が塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場
合、適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。また含まれるのは、使用直前に液体形の調製物に転換されることを意図する固体形の調製物である。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット-オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。本発明の化合物は、吸入または通気を介して投与するために当該技術分野で使用されている方法および製剤により、吸入または通気を介して投与してもよい。このように一般に本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の状態で肺に投与することができる。経口または鼻による吸入または通気を介する溶液、懸濁液または乾燥粉末の送達のために開発された任意のシステムが、本化合物の投与に適している。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を援助するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンまたはそのエーテルおよび混合エーテルであり、ここでシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１または複数のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルで（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルもしくはヒドロキシブチルで；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシ−エチルで；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されている。コンプレクサント（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／または可溶化剤として特に注目すべきものは、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１３７】
用語、混合エーテルは、少なくとも２つのシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を表す。
【０１３８】
平均モル置換（ａｖｅｒａｇｅ  ｍｏｌａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ：Ｍ．Ｓ．）は、１モルのアンヒドログルコースあたりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度である。平均置換度（ａｖｅｒａｇｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｄｅｇｒｅｅ：Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外線分光法（ＩＲ）のような種々の分析技術により測定することができる。使用する技術に依存して、１つの所定のシクロデキストリン誘導体に関してわずかに異なる値が得られるかもしれない。好ましくは質量分析により測定した時、Ｍ．Ｓ．が０．１２５〜１０の範囲であり、そしてＤ．Ｓ．が０．１２５〜３の範囲である。
【０１３９】
経口または直腸投与に適する他の組成物は、式（Ｉ）の化合物および１または複数の適切な製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含んでなる固体分散物からなる粒子を含んでなる。
【０１４０】
これから使用する用語「固体分散物」は、式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーの場合、少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態の系（液体またはガス状態に対して）と定義し、ここで１つの成分がもう１つ、または複数（一般に技術的に知られているさらなる可塑剤、保存剤等のような製薬学的に許容され得る配合剤が含まれる場合）の成分に事実上、均一に分散している。成分の該分散物は、系が全体的に化学的および物理的に単一
（ｕｎｉｆｏｒｍ）または均一（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）であるか、あるいは熱力学的に１相からなると定義されるような時、そのような固体分散物は「固体溶液（ｓｏｌｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」と呼ばれる。固体溶液は、中の成分が投与される生物に対して通常直ちに生物学的利用性となるので好適な物理系である。この利点は恐らく、該固体溶液が胃腸液のような液体媒質と接触した時に液体溶液を容易に形成できることにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は固体溶液からの成分の溶解に必要なエネルギーが、結晶または微結晶の固体相から成分が溶解するために要するエネルギーよりも少ないという事実に起因し得る。
【０１４１】
また用語「固体分散物」は、固体溶液よりも全体的に均一性が低い分散物も含んでなる。そのような分散物は全体的に化学的および物理的に均一でないか、あるいは１より多くの相を含んでなる。また例えば用語「固体分散物」は、無定形、微結晶もしくは結晶の式（Ｉ）の化合物、または無定形、微結晶もしくは結晶の水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、または式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、あるいは式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固体溶液に事実上、均等に（ｅｖｅｎｌｙ）分散しているドメインまたは小領域を有する系に関する。該ドメインは、幾つかの物理的特徴、小さいサイズにより明らかに示され、そして均等におよび無作為に固体分散物全体に分布している固体分散物内の領域である。
【０１４２】
溶融押出、噴霧乾燥および溶液蒸発（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含め、固体分散物を調製するための様々な技法が存在する。
【０１４３】
溶液蒸発法は、以下の工程を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを適切な溶媒に、場合によっては高温で溶解し；
ｂ）ａ）点で生じる溶液を、場合により真空下で溶媒が蒸発するまで加熱する。溶液は薄いフィルムを形成し、そしてそこから溶媒を蒸発させるように大きな表面に注ぐことができる。
【０１４４】
また噴霧乾燥技法では、２つの成分も適当な溶媒に溶解し、そして次に生成した溶液を噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて生じた液滴から高温で溶媒を蒸発させる。
【０１４５】
固体分散物を調製するための好適な技法は、以下の工程を含んでなる溶融押出法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合し；
ｂ）場合により添加剤をこのように得られた混合物とブレンドし；
ｃ）このように得られたブレンドを均一なメルトが得られるまで加熱および配合し；
ｄ）このように得られたメルトを１または複数のノズルに通し；そして
ｅ）メルトを凝固するまで冷却する。
【０１４６】
用語「メルト」および「溶融する」は、広く解釈されるべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するだけでなく、ガラス状態からゴム状態への転移も指すことができ、そしてここで混合物中の１つの成分がもう１つの成分に事実上、均一に包埋されることが可能である。特定の場合では、１つの成分が溶融し、そして他の成分（１つまたは複数）がメルトに溶解し、これにより溶液が形成され、これは冷却すると有利な溶解性を有する固体溶液を形成することができる。
【０１４７】
上に記載したように固体分散物を調製した後、得られた生成物を場合により挽き、そしてふるいにかけることができる。
【０１４８】
固体分散生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子サイズを有する粒子に挽くか、または粉砕することができる。
【０１４９】
上に記載したように調製された粒子は、次いで通例の技術により錠剤およびカプセルのような製薬学的剤形に製剤され得る。
【０１５０】
当業者は、最も適切な溶媒、操作温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥速度、溶融押出機における処理速度のような上に記載した固体分散物調製技術のパラメーターを至適化することができると考えるだろう。
【０１５１】
粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃で２（重量／容量）％の水溶液に溶解した時に、１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば適当な水溶性ポリマーにはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、ジ−、オリゴ−およびトリハロースのようなポリサッカリド、アルギン酸またはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム、グアガムおよびキサンタンガム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーを含む。好適な水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１５２】
また国際公開第９７／１８８３９号パンフレットに開示されているように、１または複数のシクロデキストリンを水溶性ポリマーとして、上に挙げた粒子の調製物中に使用することができる。該シクロデキストリンには製薬学的に許容され得る、非置換および置換された当該技術分野で知られているシクロデキストリン、より詳細にはα、βまたはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容され得る誘導体を含む。
【０１５３】
上記の粒子を調製するために使用することができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記載されたポリエーテルを含む。さらに置換されたシクロデキストリンは、１または複数のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルまたはその混合エーテルで置換されたエーテルである。特にそのような置換シクロデキストリンは、１または複数のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキルまたはカルボキシＣ１−２アルキルで、またはより詳細にはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されたエーテルである。
【０１５４】
中でも具体的な用途は、β−シクロデキストリンエーテル、例えばＭ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，ｐ．５７７−５７８に記載されたジメチルβ−シクロデキストリンであり、およびポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであり得る。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から形成され、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭＳ値を有す
ることができる。
【０１５５】
別の種類の置換シクロデキストリンはスルホブチルシクロデキストリンである。
【０１５６】
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く変動することができる。例えば１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の範囲である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の範囲である。
【０１５７】
さらに式（Ｉ）の化合物は都合よく、１０００ｎｍ未満の効果的な平均粒子サイズを維持するために十分な量で、表面に吸着する表面改質剤を有するナノ粒子の状態に配合することができる。有用な表面改質剤は、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に付いているが、該化合物に化学的に結合していない表面改質剤を含むと考えられる。
【０１５８】
適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機および無機の製薬学的賦形剤から選択されることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および表面活性剤を含む。好適な表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性表面活性剤を含む。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物を配合するさらに別の興味深い方法には製薬学的組成物が関与し、これにより式（Ｉ）の化合物が親水性ポリマーに包含され、そしてこの混合物をコートフィルムとして多くの小ビーズ上に適用し、すなわち都合良く製造でき、そして経口投与用の製薬学的剤形を調製するために適する組成物を生じる。
【０１６０】
該ビーズは中心に、丸い、または球状の芯、親水性ポリマーのコーティングフィルムおよび式（Ｉ）化合物および場合によりシール−コーティング層（ｓｅａｌ−ｃｏａｔｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）を含んでなる。
【０１６１】
ビーズの芯として使用するために適する材料は、該材料が製薬学的に許容され、そして適切な寸法および堅さを有する限り多種多様である。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質およびサッカリドおよびその誘導体である。
【０１６２】
前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬容量の均一性から、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、座薬、注入可能な溶液または懸濁液等、およびそれらが多数に分けられたものである。
【０１６３】
ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効な毎日の量を決定することができる。一般に、有効な毎日の量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重となることを企図している。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副（ｓｕｂ）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば単位剤形あたり１〜１０００ｍｇ、そして特に５ｍｇ〜２００ｍｇの有効成分を含む単位剤形として配合することもできる。
【０１６４】
投与の正確な投薬用量および頻度は、当業者には知られているように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物、処置する特定の状態、処置する状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状態、ならびに個体が摂取し得る他の薬剤に依存する。さらに該有
効な毎日の量は、処置する個体の応答に依存して、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らしても、増やしてもよい。したがって上に挙げた有効な毎日の量の範囲は単に指針であり、そして本発明の範囲または使用をどのようにも限定することを意図していない。
【０１６５】
式（Ｉ）の本化合物は単独で、またはウイルス感染を処置するための抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節物質またはワクチンのような他の治療薬と組み合わせて使用することができる。またそれらは単独で、またはウイルス感染を防止するための他の予防薬と組み合わせて使用することができる。本化合物はワクチンに、および長期間にわたりウイルス感染に対して個体を保護するための方法に使用することができる。化合物はそのようなワクチンに単独で、または本発明の他の化合物と一緒に、または他の抗ウイルス剤と一緒に、ワクチン中の逆転写酵素インヒビターの通例の使用に合致した様式で採用することができる。すなわち本化合物は、ワクチンに従来から使用されている製薬学的に許容され得るアジュバントと組み合わせ、そしてＨＩＶ感染に対して長期間にわたり個体を保護するための予防に有効な量で投与することができる。
【０１６６】
また１または複数のさらなる抗レトロウイルス化合物と、式（Ｉ）の化合物との組み合わせも薬剤として使用することができる。このようにまた本発明は、抗ＨＩＶ処置に同時、別個または順次に使用するために組み合わせた調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１または複数のさらなる抗レトロウイルス化合物を含有する生成物に関する。種々の薬剤を、製薬学的に許容され得る担体と一緒に単一の調製物に組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、サイモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（硫酸デキストラン）、フォスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）またはラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）等；ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５等のような非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター；ホスフォネート系逆転写酵素インヒビター、例えばテノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）等；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン）；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ−インヒビター、例えばＲＯ−５−３３３５のようなトランス活性化タンパク質のインヒビター、またはＲＥＶインヒビター等；プロテアーゼインヒビター、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５等；融合インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９等；ＣＸＣＲ４レセプターアンタゴニスト、例えばＡＭＤ−３１００等；ウイルスインテグラーゼのインヒビター；ヌクレオチド様逆転写酵素インヒビター、例えばテ
ノホビル等；リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシウレア等のような既知の抗−レトロウイルス化合物であることができる。
【０１６７】
本発明の化合物を、ウイルスの生活環における異なる出来事を標的とする他の抗ウイルス剤とともに投与することにより、これら化合物の治療効果を強化することができる。上記の併用療法は、組み合わせた各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するので、ＨＩＶ複製の阻害に相乗的効果を発揮する。そのような組み合わせの使用は、その薬剤が単一療法として投与される時と比べて、所望の治療的または予防的効果に必要な所定の通常の抗レトロウイルス剤の投薬用量を下げることができる。これらの組み合わせは、薬剤の抗ウイルス活性を妨害せずに、通例の単一の抗レトロウイルス療法の副作用を下げるか、または排除することができる。これらの組み合わせは、単一の薬剤療法に対する耐性の可能性を下げると同時に、付随する毒性を最小にする。またこれらの組み合わせは、付随する毒性を増加せずに通例の薬剤の効力を増すこともできる。
【０１６８】
また本発明の化合物は、免疫調節剤、例えばレバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニン  エンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）等；抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレート等；コリン作用薬、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）等；ＮＭＤＡチャンネルブロッカー、例えばＨＩＶ感染に関連する感染および疾患、またはＡＩＤＳおよびＡＲＣのようなＨＩＶ感染に関連する症状、例えば痴呆を防ぎ、または防御するためのメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）と組み合わせて投与することができる。また式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物と組み合わせることができる。
【０１６９】
本発明はＨＩＶ感染の防止または処置のための本化合物の使用に焦点をあてているが、本化合物はウイルスの生活環における必須な出来事が、同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスの阻害剤としても使用することができる。
【０１７０】
以下の実施例は、本発明を具体的に説明することを意図している。
【実施例】
【０１７１】
実験の部
今後、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルフォキシドと定義し、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸と定義し、“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、そして“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランと定義する。
Ａ．中間体化合物の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【０１７２】
【化３７】
0004783725.tif 000038
【０１７３】
４−イソチオシアネートベンゾニトリル（９．９５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、そしてＮＨ３、２６％水（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を冷却器に入れ、そ
して濾過し、メタノールおよびＥｔ２Ｏで洗浄し（２ｘ）、そして減圧下にて３５℃で乾燥させた。収量：９．９９ｇ（９０．９％）の中間体１。      
ｂ）中間体２の調製
【０１７４】
【化３８】
0004783725.tif 000039
【０１７５】
中間体１（９．９９ｇ）に、ＣＨ３Ｉ（３．８７ｍｌ）およびアセトン（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を冷却器に２時間入れ、次いで濾過した。濾液をアセトンで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１７．０３ｇ（９５．３％）の中間体２。
ｃ）中間体３の調製
【０１７６】
【化３９】
0004783725.tif 000040
【０１７７】
中間体２（１７．０３ｇ）に、ヒドラジン水和物（３．１１ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３日間、２０℃で撹拌し、ガスを排出した。収量：中間体３。反応混合物はＡ２．ａ）およびｂ）に記載する次の反応工程に使用した。
実施例Ａ２
ａ）中間体４の調製
【０１７８】
【化４０】
0004783725.tif 000041
【０１７９】
Ａ１．ｃ）で得た反応混合物の３分の２（２／３）に、グリオキサール酸エチル５０％（トルエン中、１４．１１ｍｌ）を加え、そして反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥させた。ＤＭＦ（１５０ｍｌ）を加え、そして混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）中で撹拌し、そして一晩、冷却器に入れた。沈殿を濾過した。収量：１．８０ｇ（２３．７％）の中間体４。
ｂ）中間体５の調製
【０１８０】
【化４１】
0004783725.tif 000042
【０１８１】
Ａ１．ｃ）で得た反応混合物の３分の１（１／３）に、ピルビン酸メチル（３．２２ｍｌ）を加え、そして反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を
高真空下で乾燥させた。ＤＭＦ（１５０ｍｌ）を加え、そして混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をメタノール（７５ｍｌ）中で撹拌し、そして一晩、冷却器に入れた。沈殿を濾過した。収量：１．６０ｇ（３９．６％）の中間体５。
実施例Ａ３ 
ａ）中間体６の調製
【０１８２】
【化４２】
0004783725.tif 000043
【０１８３】
アルゴン下でフラスコに、中間体４（０．００４６９モル）、ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）、Ｂｒ２（０．００７０４モル）およびＥｔ３Ｎ（０．００７０４モル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を処理して０．３０ｇの中間体６を得た。固体を７５℃で１６時間、２００ｍｍＨｇで乾燥させた。
ｂ）中間体７の調製
【０１８４】
【化４３】
0004783725.tif 000044
【０１８５】
アルゴン下の圧力容器に、中間体６（０．０００６１６モル）およびＰＯＣｌ３（６ｍｌ）を加えた。混合物を油浴中で１１０℃で３０分間加熱し、冷却し、氷に注ぎ、５分間撹拌し、そして濾過した。収量：０．１４ｇの中間体７。固体は２００ｍｍＨｇで３日間、室温で乾燥させた。
実施例Ａ４
ａ）中間体８の調製
【０１８６】
【化４４】
0004783725.tif 000045
【０１８７】
３，５−ジメチルベンゼンアセトニトリル（３．０ｇ）をＭｅＳＯ３Ｈ（１０ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＮＯ３（１．７６ｇ）を０℃で１回に加えた。２時間後、反応混合物を氷−Ｈ２Ｏに激しく撹拌しながら注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ）で洗浄し、ブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘプタンの混合物を使用してシリカゲルで精製した。収量：２．００ｇ（５１％）の中間体８。
ｂ）中間体９の調製
【０１８８】
【化４５】
0004783725.tif 000046
【０１８９】
ＮＨ４Ｃｌ（２．５３ｇ）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＦｅ（１．５９ｇ）を加えた。メタノール（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した中間体８（１．８０ｇ）を、この水溶液に加えた。反応混合物を７０℃で２〜４時間撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、そしてＥｔＯＡｃを捨てた；この手順を２回繰り返した。合わせた有機抽出物をブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。収量：１．３５ｇの中間体９（８９％）。
実施例Ａ５
ａ）中間体１０の調製
【０１９０】
【化４６】
0004783725.tif 000047
【０１９１】
１０．０ｇの３，５−ジメチル−４−ニトロ安息香酸および７．１０ｍｌ（１当量）のＥｔ３Ｎを４０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして−５℃に冷却した。５．１４ｍｌのクロロギ酸エチル溶液（１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中）を１０分間かけて加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ−ＨＣｌを濾過し、そしてＴＨＦ溶液を４．０７ｇのＮａＢＨ４の水溶液（５０ｍｌ）に滴下した（３０分間）。この混合物を２０℃で４時間撹拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで急冷（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）した。ＴＨＦを蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、残渣はシリカカラムクロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１を使用して精製した。収率：中間体１０（６８％）。
ｂ）中間体１１の調製
【０１９２】
【化４７】
0004783725.tif 000048
【０１９３】
４．３ｇの中間体１０を１００ｍｌのアセトンに溶解し、そして８．２５ｇ（４当量）のＭｎＯ２を加えた。２０℃で３日間撹拌した後、２．０６ｇの追加ＭｎＯ２を加えた。撹拌を２日間続行した。次いでＭｎＯ２を濾過し、１００ｍｌのヘプタンを加え、そして溶液を再度濾過し、そして蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして濾過した。溶媒を蒸発させた。収量：３．１８ｇ（７５％）の中間体１１。
ｃ）中間体１２（Ｅ）および１３（Ｚ）の調製
【０１９４】
【化４８】
0004783725.tif 000049
【０１９５】
２．６８ｇの中間体１１および２．６５ｇのジエチルシアノメチルホスホネートを５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして５．９９ｇのＮａＯＭｅ懸濁液（３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中）に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌで止め、そして溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加えた。生成した溶液を飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で連続して乾燥、そして蒸発させた。残渣はシリカカラムクロマトグラフィーによりヘプタン／ＥｔＯＡｃ：５／１を溶出液として使用して精製した。中間体１２（Ｅ）および１３（Ｚ）の総収率は６２％であった；中間体１２および１３の比＝８９／１１。
実施例Ａ６−１
ａ）中間体１４の調製
【０１９６】
【化４９】
0004783725.tif 000050
【０１９７】
２．００ｇの中間体１２を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして２．６５ｇのＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌのＨ２Ｏ中）に加えた。４０ｍｌのＭｅＯＨおよび１．６６ｇをＦｅを加えた。反応物を５０℃で４時間撹拌し、そしてその後に周辺温度に冷却した。固体物質を濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させた。収率：９９％の中間体１４。
ｂ）中間体１５の調製
【０１９８】
【化５０】
0004783725.tif 000051
【０１９９】
１）１．６８ｇの中間体１２を、０．８８ｇの５％Ｐｄ／Ｃを使用して２００ｍｌのＥｔＯＨ中で水素化した。４時間後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、そして濾液を蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２でストリッピングして中間体１５を９３％の収率に仕上げた。
２）中間体１４（３．４４ｇ、２０ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ）を加え、そして混合物を室温で２４時間、水素化し、その後、セライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。収量：３．２１ｇの中間体１５（９２％）
。
実施例Ａ６−２
ａ）中間体３０の調製
【０２００】
【化５１】
0004783725.tif 000052
【０２０１】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゼンアミン（１．０ｇ；４．６３ミリモル）およびトリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（１．０当量；１．３７ｍｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）に溶解した。Ｎ２を少なくとも２０分間、懸濁液に通気した。次いで冷却器を窒素雰囲気下できっちりと取り付けた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２ｘ）、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で超音波処理し、そして濾過した。収量：０．２２ｇの中間体３０（２６％）。
ｂ）中間体２９の調製
【０２０２】
【化５２】
0004783725.tif 000053
【０２０３】
１−（４−アミノ−３−クロロ−５−メチルフェニル）エタノン（１８１ｍｇ）（Ａ６−２ａに従い調製）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ；２．５当量）中のＮａＯＭｅ（１３３ｍｇ）に加えた。次いでジエチルシアノメチルホスホネート（０．１９３ｍｌ；１．２当量）を加えた。混合物を室温で撹拌した。追加のホスホネート試薬（０．０７５ｍｌ；０．４７当量）および追加のＮａＯＭｅ（５３ｍｇ；１．０当量）を加えた。翌日、同量の追加試薬を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣を撹拌し、そしてジイソプロピルエーテル／ヘプタン  １／１中で超音波処理し、そして濾過した。収量：０．１１ｇの中間体２９（５４％）。
実施例Ａ７
中間体１６の調製
【０２０４】
【化５３】
0004783725.tif 000054
【０２０５】
アクリロイルクロライド（２．０ｍｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。２当量のピペリジン（２０ｍｌのＥｔ２Ｏ中）を滴下した。反応物を１時間撹拌した。沈殿を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。有機画分を０．５％のＫＨＳＯ４および飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した。収量：２．０２ｇ（５９％）の中間体１６。
実施例Ａ８
ａ）中間体１７の調製
【０２０６】
【化５４】
0004783725.tif 000055
【０２０７】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２２ｍｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６０４ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（２．０７ｍｌ）、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（２．０ｇ）およびアクリルアミド（１．０６ｇ）をＭｅＣＮ（１５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ２を少なくとも２０分間、反応混合物に通気した。次いで冷却器を窒素雰囲気下できっちりと取り付けた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２ｘ）、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で超音波処理し、そして濾過した。収量：０．７６ｇの中間体１７（４０％）。
ｂ）中間体１８の調製
【０２０８】
【化５５】
0004783725.tif 000056
【０２０９】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８６ｍｇ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（５０５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７３ｍｌ）、４−ブロモ−２，６−ジクロロベンゼンアミン（２．０ｇ）およびアクリルアミド（８８５ｍｇ）をＭｅＣＮ（１５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ２を少なくとも２０分間、反応混合物に通気した。次いで冷却器を窒素雰囲気下できっちりと取り付けた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２ｘ）、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で超音波処理し、そして濾過した。収量：０．５５ｇの中間体１８（３０％）。
ｃ−１）中間体３１の調製
【０２１０】
【化５６】
0004783725.tif 000057
【０２１１】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（３．０ｇ；１４．９９ミリモル）および２−プロペン酸（２．０６ｍｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ２を少なくとも２０分間、反応混合物に通気した。次いで冷却器を窒素雰囲気下できっちりと取り付けた。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２ｘ）、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で超音波処理し、そして濾過した。収量：０．７６ｇの中間体３１（４０％）（Ｅ＋Ｚ）。
ｃ−２）中間体２８の調製
【０２１２】
【化５７】
0004783725.tif 000058
【０２１３】
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−プロペン酸（１．０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に懸濁し、そして１．２当量の塩化オキサリルを加え、続いて３滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、２つの等量バッチに分け、そして溶媒を蒸発させた。油性残渣をトルエンでストリップした。残渣は乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）に再溶解し、そしてＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ、３．９ｍｌ、３当量）に滴下し、そして周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして乾燥させた（ブライン、Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、そして残渣は数ｍｌのＥｔＯＡｃを含有するジイソプロピルエーテル中で超音波処理した。残渣を濾過し、そして乾燥させた。収量：０．２４ｇの中間体２８（４４％）。
ｄ）中間体３２の調製
【０２１４】
【化５８】
0004783725.tif 000059
【０２１５】
反応は電子レンジ中の閉鎖された容器中で起こる。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）、４−ブロモ−２−メキシ−６−メチルベンゼンアミン（２．１６ｇ；１０ミリモル）および２−メチル−２−プロペンニトリル（１．５当量）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に溶解した。Ｎ２を少なくとも２０分間、懸濁液に通気した。反応混合物を１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２ｘ）、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに使用した（溶出液：Ｈ／ＥＡ  ４：１）。収量：０．４６ｇの中間体３２（２３％）（Ｚ−異性体）。
実施例Ａ９
中間体２０の調製
【０２１６】
【化５９】
0004783725.tif 000060
【０２１７】
ＣｌＣＨ２ＣＮ（０．８０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３１ｇ）、ＮａＩ（１２６ｍｇ）および３，５−ジメチル−４−ニトロフェノール（Ａ４．ａに従い調製）（１．４ｇ）をアセトン（４０ｍｌ）に溶解した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。残渣を濾過し、そしてアセトンを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてブラインおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させた。収量：１．９１ｇの中間体２０（９９％）。
実施例Ａ１０
ａ）中間体２１の調製
【０２１８】
【化６０】
0004783725.tif 000061
【０２１９】
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（１．０ｇ）、エチルシアノアセテート（０．５９ｍｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８ｍｇ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（０．０４９ｍｌ）およびＮａ３ＰＯ４（２．４６ｇ）を、乾燥トルエン（２５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ２を３０分間流した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を２０℃
に冷却し、濾過した。トルエンは５％ＥｔＯＡｃ（トルエン中）を使用してシリカで精製した。生成物をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘプタン中で超音波処置し、そして濾過した。収量：０．４５ｇの中間体２１（６５％）。
ｂ）中間体２２の調製
【０２２０】
【化６１】
0004783725.tif 000062
【０２２１】
中間体２１（４５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）に溶解した。ＮａＣｌ（０．７４ｇ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を２０℃に冷却し、そしてＥｔ２Ｏで希釈した。有機溶液をブラインで洗浄し（４ｘ）、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。合わせたブライン抽出物をＥｔ２Ｏで抽出し、そしてこれを最初のＥｔ２Ｏ画分と合わせた。Ｅｔ２Ｏを蒸発させた。収量：０．２６ｇの中間体２２（８４％）
実施例Ａ１１
ａ）中間体２３の調製
【０２２２】
【化６２】
0004783725.tif 000063
【０２２３】
２５ｇの６−アザウラシル、臭素（２５ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）の混合物を、室温で３０時間撹拌した。沈殿を濾過した。濾液を濃縮し、そして第２沈殿を濾過により集めた。２つの沈殿画分を合わせ、そして乾燥させた。収量：３８．３ｇの中間体２３（９２％）（融点２３１−２３４℃）。
ｂ）中間体２４の調製
【０２２４】
【化６３】
0004783725.tif 000064
【０２２５】
１５０ｍｌの酸塩化リン中の１８ｇの中間体２３に、３９．２ｇの五塩化リンおよび３８ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌し、その後、過剰な溶媒を蒸発させた。残渣を四塩化炭素で数回抽出した。溶媒を蒸発させた後、残りの残渣を冷蔵庫に入れ、そこで凝固した。収量：１３ｇの中間体２４（融点５７〜６０℃）。
実施例Ａ１２
ａ）中間体２５の調製
【０２２６】
【化６４】
0004783725.tif 000065
【０２２７】
窒素雰囲気下にて−７８℃で中間体２４（０．５６０ｇ）の溶液（３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中）に、２，４，６−トリメチルアニリン（０．４１８ｇ）を加えた。反応混合物が室温に達するようにし、そしてさらにこの温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成した残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液に懸濁し、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液はＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣は溶出液として塩化メチレンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。収量：０．４６７ｇの中間体２５（５５％）。
ｂ）中間体２６の調製
【０２２８】
【化６５】
0004783725.tif 000066
【０２２９】
窒素雰囲気下にて−７８℃で中間体２４（０．５６０ｇ）の溶液（３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中）に、２，４，６−トリメチルベンゼンチオール（０．４５７ｇ）および炭酸ナトリウム（０．３１８ｇ）を加えた。反応混合物が室温に達するようにし、そしてさらにこの温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成した残渣を水に懸濁し、そして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液はＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣は溶出液として塩化メチレンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。収量：０．６１２ｇの中間体２６（６８％）。
実施例Ａ１３
中間体３３の調製
【０２３０】
【化６６】
0004783725.tif 000067
【０２３１】
２，６−ジフルオロベンゼンアミン（３．０ｇ、２２．５６ミリモル）を、酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。一塩化ヨウ素（３．５８１ｇ、２２．５６ミリモル）を溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を炭酸ナトリウム水溶液
で処理した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。収率：９５％の中間体３３。
実施例Ａ１４
ａ）中間体３４の調製
【０２３２】
【化６７】
0004783725.tif 000068
【０２３３】
１−メトキシ−３，５−ジメチルベンゼン（４．１２ｇ、３０ミリモル）を、酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、硝酸（１．２６ｍｌ、３０ミリモル）および濃硫酸（１．９ｍｌ、３５ミリモル）の混合物を滴下した。混合物を７０℃で１５分間加熱した。冷却後、水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、そして蒸発させた。生成した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ヘプタン）。収量：１．９１ｇの中間体３４（３５％）。
ｂ）中間体３５の調製
【０２３４】
【化６８】
0004783725.tif 000069
【０２３５】
中間体３４（１．８１ｇ、１０ミリモル）の溶液（２０ｍｌのエタノール中）に、塩化錫（ＩＩ）二水和物（１１．５１ｇ、５０ミリモル）を加え、そして混合物を一晩還流した。冷却で氷を反応混合物に加え、続いて２ＮのＮａＯＨにより塩基性とした。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。水溶液をジクロロメタンで抽出した（４ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせ、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣はシリカゲルカラムでクロマトグラフィーで精製した（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２）。収量：１．１８ｇの中間体３５（７８％）。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【０２３６】
【化６９】
0004783725.tif 000070
【０２３７】
アルゴン下でＰＯＣｌ３（４ｍｌ）中の中間体４（Ａ２．ａに従い調製）（０．００１９モル）に、Ｎ（ｎ−Ｐｒ）３（０．３９ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。４−アミノ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０．００２８モル）を加え、そして室温で撹拌を１６時間続行した。反応混合物を氷に注ぎ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、０．２７ｇの残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した（水中０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡの勾配）。収量：０．０３０ｇの化合物１。
ｂ）化合物３６の調製
【０２３８】
【化７０】
0004783725.tif 000071
【０２３９】
中間体４（１００ｍｇ）を、３ｍｌのＰＯＣｌ３に０℃で加えた。２，４，６−トリメトキシベンゼンアミン（０．１３ｇ）を加え、そして反応混合物を３〜５日間撹拌した。氷浴は最初の２時間に融解させた。その後、ＰＯＣｌ３懸濁液を２００ｍｌの激しく撹拌したジイソプロピルエーテルに滴下した。固体物質を濾過し、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を直ちにＥｔＯＡｃ／飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１／１）（２００ｍｌ）中で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃはブラインおよびＮａ２ＳＯ４を連続的に使用して乾燥させ、そして蒸発させた。残渣は溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用する調製用ＴＬＣにより、またはＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中の沈殿により精製した。収量：０．０１ｇの化合物３６（８％）。
ｃ）化合物５８の調製
【０２４０】
【化７１】
0004783725.tif 000072
【０２４１】
中間体５（Ａ２．ｂに従い調製）（１００ｍｇ）を、３ｍｌのＰＯＣｌ３に０℃で加えた。中間体３１  
【０２４２】
【化７２】
0004783725.tif 000073
【０２４３】
（Ａ８．ｃ−１に従い調製）（０．１７ｇ）を加え、そして反応混合物を３〜５日間撹拌した。氷浴は最初に２時間に融解させた。反応混合物をヘプタンに注いだ。ヘプタンを捨てた。残渣は直ちに大過剰の０．５Ｎ  ＮＨ３（１０当量のＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を含有するジオキサン中）に加えた。混合物を一晩撹拌した。残渣を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ／飽和の水性ＮａＨＣＯ３中で撹拌した。有機画分を乾燥させ（ブライン、Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。生成物は溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１を使用する調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．０１ｇの化合物５８（３％）。
実施例Ｂ２ 
ａ）化合物３の調製
【０２４４】
【化７３】
0004783725.tif 000074
【０２４５】
アルゴン下でフラスコに、中間体７（Ａ３．ｂに従い調製）（０．０００４８９モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．００２４４モル）、アセトン（２ｍｌ）および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（０．０００７３３モル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。水性相を再度抽出し、乾燥させ、そして蒸発させた。２つの画分を合わせ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．２％メタノール；ＣＨ２Ｃｌ２）。サンプルをＣＨ３ＣＮ中で再結晶し、そして
濾過した。収量：０．０５ｇの化合物３。固体を０．２ｍｍＨｇで室温にて１６時間乾燥させた。
ｂ）化合物４８の調製
【０２４６】
【化７４】
0004783725.tif 000075
【０２４７】
第１工程：中間体５（Ａ２．ｂに従い調製）（１００ｍｇ）を、０℃で３ｍｌのＰＯＣｌ３に加えた。反応混合物を一晩撹拌した。氷浴は最初の２時間で融解させた。その後、ＰＯＣｌ３懸濁液を２００ｍｌの激しく撹拌したｎ−ヘプタンに滴下した。固体物質を濾過し、そしてヘプタンで洗浄した（２ｘ）。残渣は直ちに砕いた氷を含むＥｔＯＡｃ中で５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃはブラインおよびＮａ２ＳＯ４を連続して乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をｎ−ヘプタン中で超音波処理し、そして濾過した。このようにして調製したトリアジンクロライドを次の工程に使用した。
第２工程：ＫＯ−ｔＢｕ（２７ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、そして中間体１７（１．５当量；上で調製したトリアジンクロライドに対する比）（Ａ８ａに従い調製）の溶液に加えた。１時間後、上で調製した６０ｍｇのトリアジンクロライド溶液（ＴＨＦ中）を脱プロトン化フェノールに加え、そして混合物を３日間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ／ブライン：２／１／１（２００ｍｌ）に注いだ。有機画分を乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。生成物はアセトン中で沈殿し、そして濾過した。残渣は溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ５０／３０／２０／２を使用する調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．０５ｇの化合物４８（４１％）。
実施例Ｂ３
ａ）化合物４４の調製
【０２４８】
【化７５】
0004783725.tif 000076
【０２４９】
中間体２５（Ａ１２．ａに従い調製）（０．４２５ｇ）、４−アミノベンゾニトリル（０．２７２ｇ）およびカンファースルホン酸（ＣＳＡ）（０．２４９ｇ）の混合物を、ＴＨＦ中で４８時間還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液に懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。生成した残渣は溶出液としてジクロロメタン中の１０％酢酸エチルを使用し
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．４５４ｇの化合物４４。
ｂ）化合物７９の調製
【０２５０】
【化７６】
0004783725.tif 000077
【０２５１】
【化７７】
0004783725.tif 000078
【０２５２】
（Ａ１２．ｂに従い調製）（１当量）、中間体１５（Ａ６−１．ｂに従い調製））（１．５当量）およびカンファースルホン酸（０．７当量）の混合物を、ＴＨＦ中で一晩還流した（油浴１２０℃）。蒸発させた後、残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液に懸濁し、そしてジクロロメタンで抽出した（３回）。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた後、残渣は溶出液としてジクロロメタン中の１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：３３％の最終化合物７９（融点２６６−２６７℃）。
実施例Ｂ４
化合物４９の調製
【０２５３】
【化７８】
0004783725.tif 000079
【０２５４】
化合物４８（Ｂ２．ｂに従い調製）（４０ｍｇ）を２ｍｌのＰＯＣｌ３に溶解し、そして２日間撹拌した。次いで混合物をジイソプロピルエーテルに滴下し、そして濾過し、そして洗浄した。収量：０．０４ｇの化合物４９（９５％）。
実施例Ｂ５
ａ）化合物７４の調製
【０２５５】
【化７９】
0004783725.tif 000080
【０２５６】
アルミホイルで保護し、そして冷却器を備えた２首フラスコで、化合物８３（Ｂ３．ｂに従い調製）（０．２００ｇ；０．５３モル）を酢酸（５ｍｌ）に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２１２ｇ、１．６０ミリモル）を加えた。混合物を脱気し、そして１２０℃に加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）。収率：２４％の最終化合物７４（融点２５６〜２５７℃）。
ｂ）化合物７５の調製
【０２５７】
【化８０】
0004783725.tif 000081
【０２５８】
アルミホイルで保護し、そして冷却器を備えた２首フラスコで、化合物８３（Ｂ３．ｂに従い調製）（０．２０７ｇ；０．５５ミリモル）を酢酸（５ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１９８ｇ、１．１ミリモル）を加えた。混合物を脱気し、そして１１０℃に１５分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で連続して洗浄し、その後にＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残渣は、上記のようなアルミホイルで保護し、そして冷却器を備えた２首フラスコで酢酸に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１１１ｇ、０．８３ミリモル）を加えた。混合物を脱気し、そして１１０℃に１５分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で連続して洗浄し、その後にＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）。収率：最終化合物７５（０．１１０ｇ、４１％）（融点２５２〜２５４℃）。
実施例Ｂ６
化合物６２の調製
【０２５９】
【化８１】
0004783725.tif 000082
【０２６０】
最終化合物８２（Ｂ３．ｂに従い調製）（０．４５０ｇ、０．９２８ミリモル）のＤＭＦ溶液に、アクリロニトリル（０．１２ｍｌ、１．８５６ミリモル）、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８５６ミリモル）、酢酸パラジウム（０．０１１１ｇ、０．０２３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．０１２３ｇ、０．０４６ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気した後、これに窒素を流し、そしてフラスコを隔壁で止めた。次いでこれを１００℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し（３回）、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ。収率：最終化合物６２（０．２０７ｇ、５４％収率）（融点２７６〜２７７℃）。
【０２６１】
表１は上記実施例（実施例番号）の１つに従い調製した化合物を列挙する。
【０２６２】
【表１】
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【０２６３】
【表２】
0004783725.tif 000084
【０２６４】
【表３】
0004783725.tif 000085
【０２６５】
【表４】
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【０２６６】
【表５】
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【０２６７】
【表６】
0004783725.tif 000088
【０２６８】
【表７】
0004783725.tif 000089
【０２６９】
【表８】
0004783725.tif 000090
【０２７０】
Ｃ．分析の部
１．融点
【０２７１】
【表９】
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【０２７２】
２．［ＭＨ＋］結果 
［ＭＨ＋］はプロトン化化合物の質量である（化学イオン化質量分析）
【０２７３】
【表１０】
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【０２７４】
Ｄ．薬理学的実施例
本化合物の薬理活性は、以下の試験の１つを使用して調査した（表４の最も右カラムに示す）。
試験Ａ
抗ＨＩＶ剤のインビトロ評価に関しては、迅速で感度があり、そして自動化されたアッセイ手順を使用した。以前に（Ｋｏｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ感染に対して高度に感受性で、しかも寛容であると示された、ＨＩＶ−１で形質転換したＴ４−細胞株であるＭＴ−４を、標的細胞株として使用した。ＨＩＶが誘導する細胞病理学上の効果を終点として使用した。両ＨＩＶおよびモック感染細胞の生存能は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のその場での減少を介して分光光学的に評価した。５０％の細胞傷害濃度（ＣＣ５０、Ｍで）は、モック感染した対照サンプルの吸収が５０％まで減少する化合物の濃度と定めた。ＨＩＶ感染細胞で化合物によりなされる保護のパーセントは、以下の式により算出した：
（ＯＤＴ）ＨＩＶ−（ＯＤＣ）ＨＩＶ 
（ＯＤＣ）ＭＯＣＫ−（ＯＤＣ）ＨＩＶ                     ％で表す、
ここで（ＯＤＴ）ＨＩＶは、ＨＩＶ感染細胞における所定濃度の試験化合物で測定される光学密度であり；（ＯＤＣ）ＨＩＶは、対照の未処置ＨＩＶ感染細胞について測定される光学密度であり；（ＯＤＣ）ＭＯＣＫは、対照の未処置モック感染細胞について測定される光学密度であり；すべての光学密度値は、５４０ｎｍで測定された。上記式に従い５０％保護を達成する用量を、５０％阻止濃度（ＩＣ５０、Ｍで）と定めた。ＣＣ５０対ＩＣ５０の比は、感受性指数（ＳＩ）と定めた。
試験Ｂ
以前に（Ｋｏｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ感染に対して高度に感受性で、しかも寛容であると示された、ＨＩＶ−１で形質転換したＴ４−細胞株であるＭＴ−４を、標的細胞株として使用した。これらの細胞では、ＧＦＰ（および特異的プロモーター）  を用いて操作して、進行中のＨＩＶ感染を蛍光的に測定した。同細胞で細胞傷害性も測定するが、構成的プロモーター下のＧＦＰを用いて操作した。ＨＩＶ感染細胞の感染（またはその阻害）およびモック感染細胞の蛍光は、２つの上に挙げた細胞株が生成する蛍光ＧＦＰシグナルにより評価した。
【０２７５】
５０％有効濃度（ＥＣ５０、Ｍで）は、ＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％まで下げる化合物の濃度と定めた。５０％細胞傷害濃度（ＣＣ５０、Ｍで）は、モック感染細胞の蛍光を５０％まで下げる化合物の濃度と定めた。
【０２７６】
表４は、式（Ｉ）の化合物に関する値であるｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）を列挙する。例えば１０−９ＭのＩＣ５０値の化合物は、９のｐＩＣ５０値を有する。
【０２７７】
【表１１】
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【０２７８】
【表１２】
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【０２７９】
【表１３】
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