(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血小板の働きを検査する装置の機能をモニタするためのカートリッジであって、検査チャンバ(３)および保持チャンバ(５)を含むハウジング(１)を有し、分離要素（２；２４）が、保持チャンバ(５)内で流体ボリューム(７)とこの流体ボリューム(７)上方に位置するエアクッション(６)とを気密に仕切っており、測定セル(８)を検査チャンバ(３)の上部に嵌め込むことができ、毛管(９)が測定セルを流体ボリューム(７)に接続している、上記カートリッジ。
【請求項２】
保持チャンバ(５)を上方閉鎖要素(１９)によって気密に閉じることができる、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項３】
測定セル(８)が検査チャンバ(３)の内壁面に配置した周方向基部(１１)上に着座している、請求項１または２に記載のカートリッジ。
【請求項４】
測定セル(８)が円筒状であり、検査チャンバ(３)の内径よりも小さい直径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のカートリッジ。
【請求項５】
測定セル(８)の外面と検査チャンバ(３)の内壁面との間にあるシーリング要素(１５)が検査チャンバを外部雰囲気から気密に仕切っている、請求項１〜４のいずれか１項に記載のカートリッジ。
【請求項６】
吸引装置(１２)を測定セル(８)に密封接続することができ、この吸引装置(１２)が測定セル(８)内に負圧を発生させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカートリッジ。
【請求項７】
吸引装置(１２)がＯリング(１４)を備えた吸引アタッチメント(１３)を有する、請求項６に記載のカートリッジ。
【請求項８】
Ｏリング(１４)が測定セル(８)の縁（１６）に密封位置している、請求項７に記載のカートリッジ。
【請求項９】
毛管(９)が、その上端を測定セル(８)内へ突入させ、分離要素(２)を貫通させており、その下端を流体ボリューム(７)の検査流体(４)内に沈み込ませている、請求項１〜８のいずれか１項に記載のカートリッジ。
【請求項１０】
測定セル(８)が、その頂面にある小さい開口（２２）を除いて、そして、測定セル(８)に接続する毛管(９)を除いて、全周にわたって閉じている、請求項１〜９のいずれか１項に記載のカートリッジ。
【請求項１１】
毛管(９)が測定セル(８)内へ突入することなく測定セル(８)の下面と一体に接続している、請求項１０に記載のカートリッジ。
【請求項１２】
検査流体(４)がグリセロールと水の混合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のカートリッジ。
【請求項１３】
グリセロール対水の比率が、グリセロールと水の混合物の全重量に基づいて、３０：７０〜４０：６０重量パーセントである、請求項１２に記載のカートリッジ。
【請求項１４】
グリセロール対水の比率が、グリセロールと水の混合物の全重量に基づいて、３５：６５重量パーセントである、請求項１２に記載のカートリッジ。
【請求項１５】
検査流体が、水、油、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のカートリッジ。
【請求項１６】
検査流体(４)が、緩衝物質、塩類、抗菌性物質、核酸鎖、糖鎖、タンパク質を含む、請求項１２または１５に記載のカートリッジ。
【請求項１７】
血小板の働きを検査する装置の機能をモニタする方法であり、
（ａ）保持チャンバ(５)内に検査流体(４)の或る特定の流体ボリューム(７)を導入するステップと、
（ｂ）流体ボリューム(７)およびこれの上方に位置するエアクッション(６)を分離要素（２；２４）によって気密に仕切るステップと、
（ｃ）シーリング要素(１５)によって検査チャンバ(３)を気密に仕切り、測定セル(８)を検査チャンバ内へ導入するステップと、
（ｄ）測定セル(８)に接続した毛管(９)を検査チャンバ(３)内部で分離要素（２；２５）の方向に移動させ、毛管で分離要素を突き通して毛管を検査流体と接触させるか、または、検査流体内に沈み込ませるステップと、
（ｅ）測定セル内に充分な負圧を発生させて検査流体を測定セルに毛管を通して流入させるステップと、
（ｆ）測定セル内への検査流体の流入が停止するまでに要した時間を測定するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）で測定した時間を所定の基準値と相関させるステップと
を含む上記方法。
【請求項１８】
検査流体の粘度を正常状態の血液または血漿の粘度に等しくなるように選ぶ、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
検査流体の粘度を正常状態の血液または血漿の粘度よりも大きいように選び、その結果、ステップ（ｆ）による時間を長くする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
検査流体の粘度を正常状態の血液または血漿の粘度よりも低いように選び、その結果、ステップ（ｆ）による時間を短くする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
検査流体の流体ボリュームを初期の状態と比較して減らしてステップ（ｆ）による時間を長くする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
毛管を長くしてステップ（ｆ）による時間を長くする、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
毛管の内径を減らしてステップ（ｆ）による時間を長くする、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血小板の働きを検査する装置の機能をモニタするためのカートリッジであって、試験チャンバおよび保持チャンバを含むハウジングを有するカートリッジ、このような装置の機能をモニタする方法および装置内の検査流体の使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板の働きを自動的に検査する装置においては、生理活性の多孔質分離要素を含む試験カートリッジが用いられる。この装置は、血小板の働きに基づく血液凝固プロセスの検査または調査を実施するのに使用され、検査におけるステップのいくつかまたはすべてが自動的に行われる。
【０００３】
止血または出血の阻止には、異なった蛋白因子および細胞構成成分（たとえば、血小板）によって制御される２つの生化学システムの相互作用を伴う。現在の知識に基づけば、血液が凝固するプロセスには、フィブリン形成において累積する多段階の蛋白因子活性化カスケードが関与する。このカスケードの個々の段階を検査して、患者から採取した血液が満足に凝固できるかどうか、または、血液凝固のために必要な因子のうち１つまたはそれ以上の因子の欠如によって生じる凝固の乱れがあるかどうかを決定できる種々の検査法が開発されてきた。血小板の状態または血小板の働きが血液を満足に凝固させる能力の指標を与えることは知られている。
【０００４】
人間の全血における血小板の働きまたは一次止血を調査する検査法は、出血時間検査法として知られている。出血時間検査法（数十年にわたって使用されてきた）では、患者の前腕の切開を行う。このような切開を回避するために、かなり正確な血小板診断を行うことができるさらに別の検査法が開発された。
【０００５】
米国特許第４,６０４,８０４号、同第４,７８０,４１７号および同第５,０５１,２３９号が、血液に対して試験管内検査法を実施できる評価分析システムを開示している。試験管内検査法は、上述の生体内出血時間検査法と精密かつ再現可能に相関させることができる。ThrombostatTM4000装置はこのようなシステムの１つである。このシステムでは、多孔質であるかまたは非多孔質であり得る分離壁の中央に設けた小開口を通して非凝固全血サンプルを一定の負圧で吸引することによって血小板の働きを評価する。分離壁が多孔質であるシステムにおいては、評価分析の開始前に、血小板の凝固を活性化する活性剤で分離壁を湿潤させる。血小板栓が開口のところに生じ、血流を止めるのにかかった時間が測定される。次に、この時間が血小板の働きと相関させられる。
【０００６】
ThrombostatTM4000で使用される装置は、３つの個別の部分からなる。すなわち、試薬／検査チャンバ、毛管およびサンプル用のウェルからなる。コラーゲンを含んでいる多孔質分離壁が試薬／検査チャンバ内に位置している。試薬／検査チャンバは、毛管およびサンプル・ウェルとは別に密閉シールしたパッケージ内に格納し、指定保管時間の間にコラーゲンの安定性を維持しなければならない。毛管および試薬／検査チャンバは、検査の開始毎に操作者が手作業で組み立てなければならない。さらに、検査しようとしているサンプルをサンプル・ウェルへピペット移送し、培養してからサンプル・ウェルを毛管および試薬／検査チャンバと共に組み立てなければならない。それに加えて、培養ステップにかかる時間を操作者が手動で設定する。操作者が手作業で組み立てた毛管および試薬／検査チャンバをサンプル・ウェルに嵌め込み、検査手順を開始するときに、別ステップである培養ステップでは培養時間後の付加的な取扱いを必要とする。検査が終わってから高価な毛管は再利用される。したがって、その清掃にかなりの時間を費やさなければならない。
【０００７】
これらの欠点を回避するために、ヨーロッパ特許第０７１６７４５，Ｂ１号が、検査サイクル中にもはやユーザが介入する必要のないカートリッジを開示している。この検査カートリッジは、複雑なサンプル取り扱い機構をなんら必要とせず、移送、保管中に試薬／検査チャンバのためのいかなる外側気密包装も不要であり、一回限りの使用を意図している。この検査カートリッジは、一般的には、或る種の成分／試薬を別々に保持されるか、または、適切な時点でのみ互いに組み合わせる評価分析システムに適している。
【０００８】
一次止血における複雑なプロセスは、血小板の粘着性、凝集を招き、したがって、血栓形成を招く。公知の機器は、標準化された条件の下にこれに必要な時間を測定する。時間測定結果は、秒単位のいわゆるクロージャ・タイム（closure time）と呼ばれるものである。これが血小板止血能力の測定値となる。
【０００９】
この検査においては、一次止血の血漿、細胞成分が記録される。これは、血小板の接着、活性化および凝集の原因となる生理的状態の試験管内刺激によって行われる。
【００１０】
血小板機能診断用の装置においては、緩衝クエン酸ナトリウム全血サンプルを、コラーゲン（Ｃｏｌ）、または、エピネフリン（ＥＰｉ）またはアデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）のようなさらに別の活性剤でコーティングした膜開口を通して流し、血管内で行われている状態をシミュレーションする。血小板は、血漿成分（たとえば、フォン・ウィルブランド因子）の存在で、小さい損傷を受けた血管のそれに対応する圧力、せん断力状態の下に反応する。血小板の接着性および凝集が膜開口の閉鎖の原因となる。測定の開始から膜開口が閉じるまでに測定される時間が上記のクロージャ・タイムである。正常、異常の個体群の重なり合うクロージャ・タイムを考慮して、ＰＦＡ−１００(R)システムでの臨床研究における決定基準は、以下の基準範囲に基づいている。
【表１】
0004630053.tif 000002
【００１１】
したがって、公知の血小板機能診断用装置の場合、危険にさらされている先天性血小板機能障害患者に対して利用できる単純なスクリーニングの可能性がある。これらの装置の測定セルまたは検査カートリッジによれば、正常、異常の血小板機能（Ｃｏｌ／Ｅｐｉ）の差別化およびアセチルサルチル酸誘発妨害（Ｃｏｌ／ＡＤＰ）の検出が可能となる。血小板機能診断によって、さらに特殊な診断法（たとえば、凝集測定）を必要とすることなく非常に多くの先天性血小板機能障害患者を診断できる。アセチルサルチル酸の摂取によって血清中の薬剤濃縮度が非常にすみやかに上昇し、次いで降下する。その結果、Ｃｏｌ／Ｅｐｉクロージャ・タイムの増大となり、これは数日にわたって延長される。クロージャ・タイムの長くなる程度は、個々の患者毎に異なることが指摘されている。
【００１２】
ヨーロッパ特許第０７１６７４４，Ｂ１号および同第０７１６７４５，Ｂ１号が、測定セルまたは検査カートリッジを取り付けた血小板診断用の装置を開示しており、血小板の働きを検査するための評価分析を詳しく記載している。米国特許第４６０４８０４号、同第４７８０４１８号および同第５０５１２３９号に記載されている血小板機能を検査するための評価分析法は、分析しようとしている血液サンプルおよび評価分析の成分を所定の
温度まで加熱する装置内培養ステップを含み、サンプルおよび評価分析成分は、この培養ステップ中別々に保持される。培養ステップ後に、毛管を血液と接触させ、検査チャンバ内に負圧を発生させ、毛管を通して血液を吸入する。負圧の効果は、血液サンプルが保持チャンバから毛管を通して受けチャンバ内に流れ、開口を通して分離要素に流れるということにある。血小板機能評価分析に用いられる検査カートリッジの場合、分離要素上の試薬が開口を遮断する血小板栓の形成を促し、その結果、血液サンプルはもはや毛管を通って流れることができなくなる。血液の流れを遮断するのにかかった時間が、血液の血小板機能が正常のときに血流を遮断するのにかかった時間と比較される。クロージャ・タイムの正常範囲は、正常な血液の分析または検査で決定される。
【００１３】
検査カートリッジ内の、公知装置で使用される多孔質分離要素は、プロトロンビン時間検査および凝固機能を評価するための部分トロンボプラスチン時間検査に類似する全血、血漿凝固評価分析に適している。血栓形成は、血液が外因性または内因性の活性化のための適当な活性剤と接触したときに始まる。活性剤は多孔質分離要素に組み込まれている。血流を止めるのにかかった時間は、たとえば、検査しようとしている人間のプロトロンビン時間または部分トロンボプラスチン時間と相互に関連がある。
【００１４】
多孔質分離要素における物質または複数の物質の濃度は、正常、異常の凝固パラメータの差異を明らかにするクロージャ・タイムが得られるように選ばれる。血小板機能検査において、アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）は、多孔質分離要素に組み込むのに好ましい試薬である。正常な血液サンプルの場合、クロージャ・タイムは、部分的に、膜に組み込まれた生理活性物質の濃度に依存する。この物質の濃度は、正常、異常の凝固パラメータ間のはっきりした差異が得られるように選ばれる。試薬濃度は、評価分析の所望感度を考慮して最適化されうる。ＡＤＰの濃度は軽微な血小板機能不全を示すことができるほどのもので充分であるが、変動する結果が得られるほど低くないことが望ましい。
【００１５】
血小板診断のための公知装置においては、問題の１つは、評価分析の開始前にシステムの技術的な機能性を点検、モニタすることについての問題である。
【００１６】
装置機能のこのモニタリングは、たとえば、作動電圧、電流取り込み、動作温度、サンプルの加熱時間などを点検する装置の自己検査とは異なる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、血小板診断用の装置の技術的な機能を点検することにある。
【００１８】
この目的は、特許請求の範囲に記載されている主題および方法、特に、冒頭で述べたタイプの装置によって達成される。この装置では、分離要素が、保持チャンバ内で流体ボリュームとその上方に位置するエアクッションとを仕切り、測定セルを検査チャンバの上部に嵌め込むことができ、毛管が測定セルを流体ボリュームに接続している。
【００１９】
この装置の一実施例においては、保持チャンバは、上方閉鎖要素によって気密に閉じることができる。測定セルは、検査チャンバの内壁面に配置された周方向基部上に気密に着座すると便利である。吸引装置を測定セルに密封状態で接続することができ、これは測定セル内に負圧を発生させる。
【００２０】
本発明の好ましい実施例においては、検査流体はグリセロールと水の混合物を含む。しかしながら、他の流体またはそれらの混合物も本発明による検査流体として使用できる。そして、特定の目的に応じて、これらの流体は、検査しようとしているサンプル、たとえば、全血、血小板リッチの血漿、血漿の粘度と比較して、それに匹敵するものすなわち、
正常な変動範囲内で、それと同一が、それより低いかまたはそれより高い粘度を有するものである。検査流体として適当な流体は、たとえば、水、グリセロール、油、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物である。検査流体は、また、たとえば、検査流体の安定性および／または保管寿命を向上させたり、または、その粘度を変えたりすることができるさらに別の成分、たとえば、緩衝物質、塩類、抗菌性物質、核酸鎖、糖鎖、タンパク質などを含んでもよい。検査しようとしているサンプルの粘度および検査流体の粘度は、たとえば、在来の粘度計で測定できる。
【００２１】
血小板の働きを検査する装置の機能をモニタするための、本発明による特に好ましい方法は、以下のステップすなわち、
（１）或る特定量の検査流体を保持チャンバ内に導入し、
（２）流体ボリュームおよびこの上方に位置するエアクッションを分離要素によって気密に仕切り、
（３）シーリング要素によって検査チャンバを気密に仕切り、測定セルを検査チャンバ内に導入し、
（４）測定セルに接続した毛管を検査チャンバ内で分離要素の方向に移動させ、毛管で分離要素を貫き通し、毛管を検査流体と接触させるか、または、検査流体内に沈み込ませ、
（５）測定セル内に充分な負圧を発生させて検査流体を測定セルに毛管を通して流入させ、
（６）測定セル内への検査流体の流入が停止するまでに要した時間を測定し、そして
（７）ステップ（６）で測定した時間を所定の基準値と相関させる、
ステップを含むものである。
【００２２】
ステップ（７）での所定の基準値は、たとえば、血小板の働きを検査する装置の所定の正常範囲内の血流についての時間である。
【００２３】
この方法のさらなる詳細は、特許請求の範囲の請求項１７〜２３における方法処置に述べてある。
【００２４】
本発明は、全血サンプルの初期の流速および全吸入量を定めることによって正常な全血サンプルまたは血漿サンプルのクロージャ・タイムを決定する検査をシミュレーションすることを、検査流体を使用して可能にする。
【００２５】
予想されるクロージャ・タイムは既知であるから、検査流体のクロージャ・タイムになんらかの大きな偏差があれば、それは装置が所望の診断（たとえば、血小板診断）に使用する準備が整っていないことを示す。したがって、たとえば、吸引装置と測定セルとの間の漏洩は、検査流体のクロージャ・タイムが長くなる原因となり得る。
【００２６】
検査流体のクロージャ・タイムについての測定原理は、検査流体の流動開始から保持チャンバ内の負圧と測定セルにおける吸引圧力との圧力釣合いを原因として流れが停止した時点までの時間を、単位時間、たとえば、秒単位で測定することにある。
【００２７】
クロージャ・タイムの再現性は非常に良好であり、検査流体の全吸入量および初期流速のパラメータにおける偏差は１〜２％と非常に低い。
【００２８】
以下、本発明の特有の実施態様を、図面に示す実施態様に基づいてより詳しく説明する。図面において、
図１は、本発明に従って血小板診断装置の機能をモニタするためのカートリッジを示す分解組立図であり、図２は、吸引装置の吸引アタッチメントと接触しているカートリッジ
の第１実施例の、図１のＩ−Ｉ線に沿った断面図であり、図３は、吸引装置の吸引アタッチメントと接触しているカートリッジの第２実施例の、図１のＩ−Ｉ線に沿った断面図であり、図４ａおよび４ｂは、カートリッジの第３、第４実施例の、図１のＩ−Ｉ線に沿った横断面図である。
【００２９】
機能モニタリングのための本発明によるカートリッジは、血小板診断用の装置において使用される図示実施例に基づいて説明する。したがって、このようなカートリッジのハウジングの形状および寸法は、ヨーロッパ特許第０７１６７４４，Ｂ１号および同第０７１６７４５号に開示、記載されている検査カートリッジに対応するものである。
【００３０】
図１は、保持チャンバ５と、保持チャンバ上の側方に配置した検査チャンバ３とを含むハウジング１を有するカートリッジの一実施例を示す分解組立図である。ハウジング１の頂面には、保持チャンバ５および検査チャンバ３を越えて突出する周囲フランジ２０がある。ハウジング１の形状寸法は、カートリッジ内に気泡が入り込む確率を最小限に抑えるように選ぶ。このために、特に、保持チャンバ５に傾斜底１７（図２、３参照）を使用して、検査流体が開口２１を通して保持チャンバ５内に導入されるときの気泡の混入を少なくしている。ハウジング１の形状寸法によって、加熱されたハウジング壁との検査流体の最大面接触を可能にすると共に、空気にさらされる検査流体の表面を最小限に抑えている。毛管９を取り付けた測定セル８を検査チャンバ３内に嵌め込むことができる。測定セル８の内側には、吸引装置１２の吸引アタッチメント１３（図２、３参照）を位置決めするためのブロッキング・リブ１８がある。このようなブロッキング・リブ１８は、全部で４つ設けるが、そのうちの２つが図１に示してあり、３つが図２に示してある。測定セル８を検査チャンバ３に嵌め込み、検査流体を開口２１を通して導入した後、フランジ２０と面一に閉じる取り外し可能な上方閉鎖要素１９でハウジング１を閉じる。上方閉鎖要素１９は、ハウジング１から引き離し、フランジ２０から完全に除去できる。
【００３１】
測定セル８は周方向の上縁１６を有する。
【００３２】
図２、３は、図１のＩ−Ｉ線に沿った断面図を示している。
【００３３】
図２の断面図は、毛管９が測定セル８の内部に突入しているカートリッジの第１実施例を示している。このカートリッジは、保持チャンバ５内に流体ボリューム７を含む。流体ボリューム７は、導入される検査流体４によって増加する。これが起ったならば直ちに、保持チャンバ５は、特に検査流体４の液面上方に位置しているエアクッション６のような或る高さのところで分離要素２によって仕切られる。
【００３４】
図２は、吸引装置１２の吸引アタッチメント１３を測定セル８と接触させ、検査チャンバ内に押し込み、測定セル８が検査チャンバ３の内壁面に配置した周方向基部１１に着座するようにした後の、吸引装置１２とカートリッジの関係を示している。測定セル８は、円筒状設計のものであり、検査チャンバ３の内径より小さい直径を有する。測定セル８の上方のわずかに隆起した縁１６は検査チャンバ３の内壁面に位置している。測定セル８の外面と検査チャンバ３の内壁面との間にはシーリング要素１５が配置してあり、これは、検査チャンバを外部雰囲気から気密に切り離している。測定セル８が下方へ移動すると、毛管９が分離要素２を貫き通り、流体ボリューム７内の検査流体４と接触するか、または、この検査流体４内に沈み込む。測定セル８のこの位置において、吸引装置１２によって測定セル８内に負圧を発生させる。吸引アタッチメント１３は、その外面にＯリング１４を備えており、このＯリング１４は、測定セル８の縁１６上に載っており、外部雰囲気から測定セルをシールするのを助けている。測定セル８に加えられた負圧によって、検査流体４は流体ボリューム７から毛管９を通って測定セル８内へ流れ、液面が上昇する流体ボリューム１０を形成する。検査流体４が測定セル８内に流入するにつれて、流体ボリューム７が減少し、そして、エアクッション６が膨張する。その結果、分離要素２および流体ボリューム７間の空間に負圧が生じる。この負圧が測定セル８の吸引装置１２で発生させた負圧と同じになると直ちに平衡状態が達成され、そして、この時点から検査流体４が測定セル８内に流入しなくなる。検査流体４が流れ始めたとき、すなわち、負圧、たとえば、−４０ミリバールが発生したときから検査流体４の流れが止まったときまでの時間を秒単位で測定する。これをクロージャ・タイムと呼ぶ。したがって、クロージャ・タイムの基礎をなす測定原理は、流体ボリューム７上方のエアクッションの負圧と測定セル８内の負圧との平衡状態に基づく。
【００３５】
検査流体４は、たとえば、グリセロールと水の混合物を含んでおり、正常な血液の粘度に一致するようにその粘度を設定する。グリセロール対水の比率は、グリセロールと水の混合物の全重量に基づいて３０:７０〜４０:６０である。特に、グリセロール対水の比率は３５：６５重量パーセントで、いずれの場合においても、グリセロールと水の混合物の全重量に基づくものである。
【００３６】
検査流体４の初期流速は、毛管９の長さおよび内径を変えることによって制御される。毛管９の内径は、１００〜２００μｍ、特に、１５０〜２１０μｍの範囲にある。毛管９の長さは１５〜３０ｍｍの範囲にある。好ましい実施例において、毛管の内径は、２００±１０μｍであり、毛管の長さは３０ｍｍである。初期の流速（ＩＦ）は、約±２.５〜３％の公差を持って１５０〜２００μｌ／分である。検査流体４の全体積は、±５〜７％の公差を持って３００〜４００μｌである。毛管９の上記構成および検査流体４の初期流速および全体積についての条件の場合、±５秒の公差を持って約１２０〜１８０秒のクロージャ・タイムが得られる。検査流体４の粘度、全体積、初期流速および測定セル８の負圧が検査流体のクロージャ・タイムを決定する。或る評価分析のためにクロージャ・タイムを増減する必要があるときには、グリセロールと水の比率を変えることによって検査流体の粘度を増減しうる。毛管９を短縮した場合、初期流速を維持するためにまた毛管の内径を縮小しうる。毛管を短縮しながら内径を同じのままにした場合、流速を一定に保つために検査流体の全体積を減らさなければならない。空気ボリューム、すなわち、流体ボリューム７上方の初期エアクッション６が大きくなればなるほど、検査流体のクロージャ・タイムが長くなる。検査流体の初期流速、全体積、空気ボリュームまたはエアクッション６、検査流体の粘度は、正常な血液のクロージャ・タイムと一致する１２０〜１８０秒の標準化クロージャ・タイムを維持するように選択する。測定時に検査流体のクロージャ・タイムが標準化クロージャ・タイムから偏っていることがわかった場合には、血小板診断用の検査装置が満足に機能していないと看做すことができる。毛管９の材料は好ましくはステンレス鋼である。その結果、比較的滑らかな内面の内径についての定まった狭い公差を維持できる。測定セル８は、プラスチック、たとえば、ポリプロピレンまたはポリエチレン・テレフタレートで作ると便利である。
【００３７】
図３は、カートリッジのさらに別の実施例を断面で示している。この実施例は、毛管９が測定セル８と一体になっていて、毛管が測定セル８の下面に一体に連結してあり、測定セル内に突入していないという点でのみ図２に示す実施例と異なっている。測定セル８の頂面は、小さい開口２２を除いて閉じている。この開口２２は、吸引装置１２の吸引アタッチメントに接続している。図３に示す位置において、毛管９は、同様に、分離要素２を刺し貫き、流体ボリューム７の検査流体４と接触している。Ｏリング１４を介して測定セル８上に密封位置している吸引装置１２が測定セル８を検査チャンバ３内で下方に押して測定セル８を基部１１に着座させている。測定セル８のこの実施例においては、測定セル８が小さい開口を除いて全周にわたって閉ざされているために、ブロッキング・リブが不要である。測定セル８内部の吸引装置１２が負圧を発生させると直ちに、検査流体４が測定セル内へ毛管９を通って上昇して、流体ボリューム７上方のエアクッション６の負圧が測定セル８内の負圧と等しくなるときまで上昇する流体ボリューム１０を形成する。
【００３８】
一回限りの使用を意図しているカートリッジは、検査の終りに測定セル８内の検査流体４と共に廃棄される。一回限りの使用のための図２、３に示すカートリッジは、以下のステップによって検査を行う準備がなされる。まず、検査流体４を保持チャンバ５内へ導入し、次いで、保持チャンバ５を分離要素２で気密に仕切る。エアクッション６が分離要素２と流体ボリューム７との間に存在する。次に、測定セル８を検査チャンバ３内に導入し、カートリッジのハウジング１の内壁面および検査チャンバ３と保持チャンバ５の間の仕切り壁と係合するシーリング要素１５によって検査チャンバを気密に仕切る。その後、ハウジング１の頂面を閉鎖要素１９で気密に閉鎖する。測定セル８が閉鎖要素１９に近い位置に位置しているので、測定セル８に接続した毛管９は、その下端が分離要素２上方にあるように配置される。すなわち、分離要素２が毛管９によって刺し貫かれないような配置である。次に、検査チャンバ３上の閉鎖要素１９を取り除いてからカートリッジを血小板診断用の装置に挿入する。閉鎖要素１９が保持チャンバ５を覆っている限り、上記配置が維持される。次のステップでは、検査チャンバ３内部で測定セル８に接続した毛管９を、吸引装置１２によって測定セル８に加えられる機械的圧力によって分離要素２の方向へ移動させる。その結果、測定セルが基部１１に着座するまで下方へ押される。この移動で、毛管９が分離要素を刺し貫き、流体ボリューム７の検査流体４と接触するか、または、検査流体に沈み込む。吸引装置１２によって、検査流体が毛管９を通って測定セル内に流入し、測定セル内に流体ボリューム１０を生じさせるに充分な負圧が測定セル内に発生する。検査流体の測定セル内への流れが停止するまでに要した時間を測定する。測定セルに対する負圧の付与は時間測定の始まりとしてマークする。こうして得たクロージャ・タイムを、血小板診断用の装置の所定の正常範囲における血流についての時間と相関させる。
【００３９】
図４ａは、図２に示す第１の実施例に類似した設計のカートリッジの第３実施例を示している。
【００４０】
この実施例においては、シーリング要素１５はＯリングとして設計してある。毛管が保持チャンバ５内でジャケット２３によって取り囲まれており、毛管９が測定セル８内に突入するところで、毛管９を別のジャケット２６が囲んでいる。これは図２、３図による実施例には示してないが、第１、第２の実施例でも、毛管９をジャケット２３によって取り囲んでもよいし、第１実施例がさらにジャケット２６を有することもちろん可能である。毛管９は分離要素２５を貫通している。
【００４１】
保持チャンバ５と検査チャンバ３の間の壁２７が、ほぼ傾斜底１７まで達しており、下部をねじるかまたは湾曲させてある。分離要素２５は、この壁２７とハウジング１の壁との間に位置しており、保持チャンバ５を検査チャンバ３から仕切っている。検査流体は、保持チャンバ５内で流体ボリューム７となり、この流体ボリュームは、保持チャンバ５の約半分の体積となっている。保持チャンバ５の上部には、検査流体４を導入した後、フランジ２０から離れて保持チャンバ５に挿入されるさらに別の分離要素２４がある。エアクッション６は、この分離要素２４と検査流体４の液面との間に閉じ込められている。カートリッジの他の部分は、図２に示す第１の実施例にほぼ一致しており、したがって、図２のものと同じ参照符号が付けてあり、ここでは再び説明しない。
【００４２】
図４ｂに示す第４の実施例は、図４ａに示す第３の実施例と同様の設計であり、第３の実施例とは異なる特徴だけを以下に説明する。第４の実施例においては、検査流体の導入後、フランジ２０上にある分離要素２４によって保持チャンバ５の開口２１を閉じる。カートリッジの上方閉鎖要素１９は、分離要素２４をまたいでいてフランジ２０と共に蓋を形成する。閉鎖要素１９をフランジ２０から引きはがした後も、保持チャンバ５はなお分離要素２４によって気密に閉ざされている。閉鎖要素１９は、たとえば、粘着性のフィルムで作られる。第４の実施例においては、分離要素２４が保持チャンバの開口２１を面一に閉ざし、第３の実施例と同様に保持チャンバ内部に配置されていないので、エアクッション６は第３の実施例よりも大きい。
【００４３】
毛管９は分離要素２５を貫通している。
【００４４】
第３、第４の実施例における吸引装置、カートリッジ間の構成は第１の実施例を参照して説明したものと同じである。説明を明確にするために、吸引装置は図４ａ、４ｂに示していないが、吸引装置によって加えられる負圧が検査流体を毛管９を通して測定セル８内へ流入させる。そして、そこにおいて、流体ボリューム７上方のエアクッション６の負圧が測定セル８に付与された負圧に等しくなるまで流体ボリューム１０が増大する。
【００４５】
正常な血液または他の検査サンプルについての標準化クロージャ・タイムと比較してクロージャ・タイムが長かったり、短かったりする場合、そして、検査流体の初期流速を高くしたり、低くしたりすることによって、正常な血液状態ばかりでなく異常な血液状態もシミュレーションすることができ、したがって、異常な血液組成に関して血小板診断装置の機能をモニタすることが可能である。これは、本発明によるカートリッジにおいて、そして、本発明による他の実施例において、適当な検査流体、特に検査しようとしているサンプルの粘度と比較した粘度を選ぶことによって達成できる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明に従って血小板診断装置の機能をモニタするためのカートリッジを示す展開図である。
【図２】吸引装置の吸引アタッチメントと接触しているカートリッジの第１実施例の、図１のＩ−Ｉ線に沿った断面図である。
【図３】吸引装置の吸引アタッチメントと接触しているカートリッジの第２実施例の、図１のＩ−Ｉ線に沿った断面図である。
【図４ａ】カートリッジの第３実施例の、図１のＩ−Ｉ線に沿った横断面図である。
【図４ｂ】カートリッジの第４実施例の、図１のＩ−Ｉ線に沿った横断面図である。
【図１】
0004630053.tif 000003
【図２】
0004630053.tif 000004
【図３】
0004630053.tif 000005
【図４ａ】
0004630053.tif 000006
【図４ｂ】
0004630053.tif 000007