(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0004776136.tif 000203
〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホン、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノ、シアノまたはフェニルを示す。
Ｒ２は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式（ＩＩ）により示される基を示す。
0004776136.tif 000204
（式（ＩＩ）中、Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換基を有してもよいアミノを示し、Ｒ４は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。
または、Ｒ３とＲ４は結合してさらに環中に酸素原子、硫黄原子または置換基を有してもよい窒素原子を含有してもよい複素環を形成する基を示す。）
ａは２〜３の整数を示す。
ＸはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を示す。
Ｙは式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）により表される基を示す。
0004776136.tif 000205
（式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）中、Ｒ５、Ｒ６は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノを示す。）〕
により表されるアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノを示し、
Ｒ２が水素を示し、
ａが２〜３の整数を示し、
ＸがＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＳＯ２を示し、
Ｙが式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）により表される基を示し、
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）中のＲ５、Ｒ６が同一または異なって、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノを示す請求項１記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
から選択される請求項２記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
から選択される請求項２記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなる医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩と、医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
【請求項７】
医薬が抗癌薬、癌転移抑制薬、血管新生抑制薬、抗高血圧薬、抗肺高血圧薬、抗狭心症薬、脳血管攣縮抑制薬、抗喘息薬、末梢循環改善薬、早産防止薬、抗動脈硬化薬、血管狭窄抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫抑制薬、自己免疫異常抑制薬、抗ＡＩＤＳ薬、受精および受精卵の着床防止薬、骨形成促進薬、骨吸収阻害薬、網膜症治療薬、緑内障治療薬、神経軸索再生薬、脳機能改善薬、各種臓器の線維化抑制薬、勃起不全治療薬および虚血再灌流障害予防・治療薬から選択される少なくとも一種である請求項５記載の医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなるＲｈｏキナーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなるＲｈｏキナーゼが関与する疾患の治療薬であって、
該疾患が癌、癌転移、血管新生、高血圧症、肺高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化、血管狭窄、炎症、痛み、免疫応答、自己免疫異常、ＡＩＤＳ、骨形成阻害、骨吸収促進、網膜症、緑内障、神経軸索障害、脳機能障害、各種臓器の線維化、勃起不全並びに虚血再灌流障害から選択される少なくとも一種である治療薬。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなるＲｈｏキナーゼ阻害用の試薬。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなるＲｈｏキナーゼが関与する疾患の診断薬であって、
該疾患が癌、癌転移、血管新生、高血圧症、肺高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化、血管狭窄、炎症、痛み、免疫応答、自己免疫異常、ＡＩＤＳ、骨形成阻害、骨吸収促進、網膜症、緑内障、神経軸索障害、脳機能障害、各種臓器の線維化、勃起不全並びに虚血再灌流障害から選択される少なくとも一種である診断薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する新規なアミド化合物に関する。また、当該化合物の医薬、試薬および診断薬としての使用に関する。
背景技術
１９８１年のＲａｓの発見以来、Ｒａｓに類似した低分子量ＧＴＰ結合蛋白質（低分子量Ｇ蛋白質）が数多く見出され、その多くの生理機能が研究されている。これらの低分子量Ｇ蛋白質はサブユニット構造を有さない分子量２〜３万の蛋白質で、これらはすべてＧＤＰとＧＴＰを特異的に結合し、また、結合したＧＴＰを加水分解するＧＴＰａｓｅ活性を有している（Ｈａｌｌ  Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９、６３５−６４０、１９９０；Ｂｏｕｒｎｅ，Ｈ．Ｒら、Ｎａｔｕｒｅ、３４９、１１７−１２７、１９９１）。
現在、この低分子量Ｇ蛋白質をコードする遺伝子は酵母から哺乳動物に至るまで５０種以上のメンバーが見出されており、スーパーファミリーを形成している。これらの低分子量Ｇ蛋白質はそのアミノ酸配列の類似性からＲａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｂ、Ａｒｆ、その他の５つのグループに大別することができる。
このうちＲｈｏはその遺伝子がアメフラシ神経筋よりｃＤＮＡの形で単離され、Ｒａｓと約３５％の相同性を示すポリペプチドをコードすることからＲｈｏ（Ｒａｓ  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ）と名づけられたものである（Ｍａｄａｕｌｅ，Ｐ．，Ｃｅｌｌ、４１、３１−４０、１９８５）。
Ｒｈｏはポツリヌス毒素の一つであるＣ３酵素およびブドウ球菌毒素ＥＤＩＮにより特異的にＡＤＰリボシル化を受け不活性化される（Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．およびＭｏｒｉｉ，Ｓ．、Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．５、９−１９、１９９３；Ｓｅｋｉｎｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４、８６０２−８６０５）。そこで、このＣ３酵素およびＥＤＩＮを用いて、Ｒｈｏの細胞機能への関与が種々検討された。
例えば、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）キナーゼによるリン酸化がアクチン・ミオシン相互作用を可能とし平滑筋収縮を開始させると考えられているが、ＭＬＣを脱リン酸化する平滑筋ミオシンホスファターゼの構造が明らかにされ（Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、３０４０７−３０４１１）、ミオシンホスファターゼもＭＬＣキナーゼと同様に細胞内情報伝達機構によりその活性が調節を受けており、これにＲｈｏが関与していることが明らかになりつつある。さらに、平滑筋スキンドファイバー標本においてＧＴＰの結合した活性型ＲｈｏがＣａ依存性収縮を増強することが示され（Ｈｉｒａｔａ，Ｋ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．６７、８７１９−８７２２、１９９２）、平滑筋収縮におけるＣａ感受性の増大は、Ｒｈｏを介するミオシンホスファターゼ活性の抑制によることが示唆されている。
また、Ｓｗｉｓｓ  ３Ｔ３細胞および３Ｙ１細胞においてＲｈｏ依存的にチロシンリン酸化の亢進（Ｋｕｍａｇａｉ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０、８４６６−８４７３、１９９３）や多種類のセリン／スレオニンキナーゼの活性化（Ｋｕｍａｇａｉ，Ｎ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３６６、１１−１６、１９９５）が認められた。このことから、Ｒｈｏを介する情報伝達経路において、Ｒｈｏの下流に複数の蛋白質リン酸化酵素の存在が示唆され、Ｒｈｏからのシグナルを伝達する蛋白質の一つとして、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼ（Ｒｈｏキナーゼ）、例えば、ＲＯＣα（Ｌｅｕｎｇ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０、２９０５１−２９０５４、１９９５）［別名  Ｒｈｏ−ｋｉｎａｓｅ、ＲＯＣＫ−ＩＩ］やｐ１６０ＲＯＣＫ（Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１５、１８８５−１８９３、１９９６）［別名  ＲＯＣβ，ＲＯＣＫ−Ｉ］が報告されている。
さらに、このＲｈｏキナーゼが直接ミオシンホスファターゼをリン酸化し、その活性を抑制することが報告されている（Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７３、２４５−２４８、１９９６）。
そして、近年、ある種のアミド化合物がこのＲｈｏキナーゼの選択的な阻害薬であることが発見され（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８９、９９０−９９４、１９９６、ＷＯ９８／０６４３３号）、さらに、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてある種のイソキノリンスルホンアミド誘導体（ＷＯ９８／０６４３３号）およびイソキノリン誘導体（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’Ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８５（１）Ｓｕｐｐｌ．Ｒ２１９  １９９８年  １１）が見出されている。
また、最近Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてエタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等のある種のビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体が報告されている（ＷＯ００／５７９１４号、特開２０００−４４５１３号）。
特に、上記のＲｈｏキナーゼ選択的阻害薬の一つである（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンを用いたＲｈｏ−Ｒｈｏキナーゼを介したシグナル伝達の様々な生理機能の解明がなされている。
例えばＲｈｏキナーゼの選択的な阻害薬がＲｈｏやＬＰＡ（ｌｙｓｏｐｈｏｓｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）刺激によるストレスファイバーと細胞接着班の形成を阻害することや、平滑筋におけるカルシウム感受性亢進に基づく収縮の抑制活性を有することが明らかとなった（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８９、９９０−９９４、１９９６）。
その他にもこの阻害薬が神経細胞由来の培養細胞、ＮＩＥ−１１５細胞におけるＬＰＡによる神経突起退縮の抑制作用（Ｈｉｒｏｓｅ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４１、１６２５−１６３６、１９９８）、１型Ｎａ＋−Ｈ＋交換体の活性化の抑制作用（Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｔ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１７、４７１２−４７２２、１９９８）といった様々な細胞機能に関連していることが報告されている。
またラットの腹水肝癌（ＡＨ細胞）の同種ラット単層中皮細胞層への浸潤モデルにおいてＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼの特異的阻害剤がＡＨ細胞の浸潤を濃度依存的に抑制することが報告され（Ｉｔｏｈ，Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．５、２２１−２２５、１９９９）、Ｒｈｏ−Ｒｈｏキナーゼを介する細胞の運動能の亢進が癌細胞の浸潤、転移に重要であるということが判明した。さらに癌細胞の悪性化にはＲｈｏ−Ｒｈｏキナーゼを介する形質転換が重要であることも報告された（Ｓａｈａｉ，Ｅ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．９、１３６−１４５、１９９９）。
そして、Ｒｈｏ−Ｒｈｏキナーゼを介するシグナル伝達は、平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形態変化、細胞増殖などの多彩な細胞現象に関与していると考えられており、Ｒｈｏ−Ｒｈｏキナーゼの機能を遮断する薬物は平滑筋収縮が関与している高血圧症、肺高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、緑内症、勃起不全など、細胞運動が関与している癌の浸潤・転移、血管狭窄、動脈硬化、網膜症、免疫応答、線維症、虚血再灌流障害など、細胞接着が関与している癌の転移、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、虚血再灌流障害など、細胞の形態変化が関与している脳機能障害、骨粗鬆症（骨形成・吸収）など、細胞増殖が関与している癌、動脈硬化、虚血再灌流障害などの疾患に対する治療薬になり得る可能性がある。
したがって、Ｒｈｏキナーゼの特異的阻害剤は種々の疾患に対する治療薬となり得るものであり、さらに優れた新たな化合物の創製が望まれている。
すなわち、本発明の目的は、Ｒｈｏ−Ｒｈｏキナーゼの関与するこれらの疾患に対する治療薬になりうる、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する新規化合物を提供することにある。
本発明者等は上記の状況を鑑み鋭意検討を行った結果、下記の一般式（Ｉ）により表される新規なアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩が、強力なＲｈｏキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。また、本発明化合物はＲｈｏ−Ｒｈｏキナーゼの関与する種々の疾患に対する治療薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する試薬およびＲｈｏキナーゼに起因する疾患の診断薬としても有用となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。
発明の開示
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）  一般式
0004776136.tif 000002
〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホン、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノ、シアノまたはフェニルを示す。
Ｒ２は水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式（ＩＩ）により示される基を示す。
0004776136.tif 000003
（式（ＩＩ）中、Ｒ３は、水素、アルキルまたは置換基を有してもよいアミノを示し、Ｒ４は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。
または、Ｒ３とＲ４は結合してさらに環中に酸素原子、硫黄原子または置換基を有してもよい窒素原子を含有してもよい複素環を形成する基を示す。）
ａは１から４の整数を示す。
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ７（式中、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキル、ハロアルキル、アシルを示す。）を示す。
Ｙは式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）により表される基を示す。
0004776136.tif 000004
（式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）中、Ｒ５、Ｒ６は同一または異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノを示す。）〕
により表されるアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
（２）  一般式（Ｉ）中、Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノを示し、
Ｒ２が水素を示し、
ａが１から３の整数を示し、
Ｘが、ＣＨ２、Ｓ、ＯまたはＳＯ２を示し、
Ｙが式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）により表される基を示し、
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）中のＲ５、Ｒ６は同一または異なって、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、置換基を有していてもよいアミノまたはシアノを示す上記（１）記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
（３）  （Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
から選択される上記（２）記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
（４）  （Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド、
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
から選択される上記（２）記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩。
（５）  上記（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなる医薬。
（６）  上記（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩と、医薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
（７）  医薬が抗癌薬、癌転移抑制薬、血管新生抑制薬、抗高血圧薬、抗肺高血圧薬、抗狭心症薬、脳血管攣縮抑制薬、抗喘息薬、末梢循環改善薬、早産防止薬、抗動脈硬化薬、血管狭窄抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫抑制薬、自己免疫異常抑制薬、抗ＡＩＤＳ薬、受精および受精卵の着床防止薬、骨形成促進薬、骨吸収阻害薬、網膜症治療薬、緑内障治療薬、神経軸索再生薬、脳機能改善薬、細胞の消化管感染防止薬、各種臓器の線維化抑制薬、勃起不全治療薬および虚血再灌流障害予防・治療薬から選択される少なくとも一種である上記（５）記載の医薬。
（８）  上記（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなるＲｈｏキナーゼ阻害剤。
（９）  上記（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなるＲｈｏキナーゼが関与する疾患の治療薬。
（１０）  上記（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなる試薬。
（１１）  上記（１）〜（４）のいずれかに記載のアミド化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩からなる診断薬。
発明の詳細な説明
本発明の上記一般式（Ｉ）における各置換基の定義は次の通りである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６におけるシクロアルキルとは、炭素数３〜６個のシクロアルキルであって、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６におけるアルコキシとは、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６における置換基を有していてもよいアミノとは、置換基として炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアシルおよびベンゾイルからなる群より選ばれる置換基により置換されていてもよく、具体的にはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルなどを示す。
Ｒ１におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルなどが挙げられる。
Ｒ１におけるハロアルキルとはＲ１において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものを示し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどを示す。
Ｒ１におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなど）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリルなど）を示す。
Ｒ１におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどを示す。
Ｒ１におけるアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイルなどを示す。
Ｒ１におけるアルキルスルホンとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルスルホンであって、メチルスルホン、エチルスルホン、プロピルスルホン、イソプロピルスルホン、ブチルスルホン、イソブチルスルホン、第２級ブチルスルホン、第３級ブチルスルホン、ペンチルスルホン、ヘキシルスルホンなどを示す。
Ｒ５、Ｒ６におけるアルコキシアルキルとは、アルコキシ部にＲ１において示した炭素数１〜４個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有し、アルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチルなどが挙げられる。
Ｒ３とＲ４が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基とは、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イル、あるいはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキルなどの置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはベンゾオキサゾール−２−イルなどが挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ１において示したものと同義である。また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキルなどが挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ１において示したものと同義である。
ＸがＮＲ７である場合のＲ７におけるアルキル、アラルキル、ハロアルキル、アシルとはＲ１において示したものと同義である。
本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物として具体的に以下の化合物が例示される。
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−１−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）インダン−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）クロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−１−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）インダン−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）クロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（ＲＳ）−１−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）インダン−５−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（ＲＳ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（ＲＳ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）インダン−５−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）クロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、８−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）インダン−５−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）クロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）インダン−５−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｒ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｒ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）インダン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）クロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）インダン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）クロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２、３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）インダン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
好ましくは（Ｓ）−配置の化合物が挙げられ、より好ましくは具体的に以下の化合物が挙げられる。
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド
本発明化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸との塩、または酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、本発明化合物は水和物（１水和物、２水和物、３水和物、１／２水和物、３／２水和物、１／４水和物、４／５水和物、１／５水和物、３／４水和物、１／３水和物、５／３水和物、５／４水和物など）、溶媒和物等も包含される。さらに、本発明化合物はＮ−オキサイド化合物も包含される。
本発明の化合物に幾何異性体が存在する場合、本発明はシス体、トランス体さらにはそれらの混合物を包含するものである。また、本発明の化合物の分子内に１個またはそれ以上の不斉中心が存在する場合、各種の光学異性体が存在するが、本発明は光学異性体、ラセミ体さらにはジアステレオ異性体、およびそれらの混合物を包含するものである。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は以下の方法１〜４によって合成することができる。
方法１：
0004776136.tif 000005
（式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルなどの有機合成化学上で通常用いられているアミンの保護基を示し、他の記号は前記と同義である。）
一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の縮合反応は、以下の３つの方法により行うことができる。
（１）化合物（ＶＩＩ）を塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いて常法により酸ハライドに変換した後、適当な溶媒（アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウムなど）の存在下、−２０℃から溶媒の還流温度で化合物（ＶＩＩＩ）と３０分から１２時間縮合させることにより一般式（ＩＸ）の化合物が得られる。なお、本反応では用いる塩基を溶媒として使用することもできる。続いて化合物（ＩＸ）のアミノ基を有機合成化学上通常用いられている条件（水素−パラジウム触媒、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン、トリフルオロ酢酸、シュウ化水素酸−酢酸等）で脱保護することにより一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。これらの反応は通常２４時間以内に終了する。
（２）化合物（ＶＩＩ）を必要に応じて適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチル、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなど）の存在下で化合物（ＶＩＩＩ）と縮合させるか、あるいは適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）中、シアノリン酸ジエチル等のリン酸エステルおよび塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下で化合物（ＶＩＩＩ）と縮合させることにより化合物（ＩＸ）を製造することができる。反応温度は通常０℃から１００℃であり、反応時間は通常３０分から２４時間である。なお、縮合剤を用いる反応においては、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾールなどの存在下で行うこともできる。続いて化合物（ＩＸ）のアミノ基を有機合成化学上通常用いられている条件（水素−パラジウム触媒、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン、トリフルオロ酢酸、シュウ化水素酸−酢酸等）で脱保護することにより一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。これらの反応は通常２４時間以内に終了する。
（３）化合物（ＶＩＩ）を炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなど）などとの混合酸無水物に変換した後、適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中または無溶媒で、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、−５０℃から溶媒の還流温度で１〜２４時間、化合物（ＶＩＩＩ）と縮合させることにより化合物（ＩＸ）を合成することができる。続いて化合物（ＩＸ）のアミノ基を有機合成化学上通常用いられている条件（水素−パラジウム触媒、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン、トリフルオロ酢酸、シュウ化水素酸−酢酸等）で脱保護することにより一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。これらの反応は通常２４時間以内に終了する。
また一般式（ＶＩＩＩ）のＹが式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）
0004776136.tif 000006
の場合は、ピロロピリジン（ＩＶ）、ピラゾロピリジン（Ｖ）、ジヒドロピロロピリジン（ＶＩ）環中の二級アミンを有機合成上通常使われるアミンの保護基（アセチル、トリメチルシリルエトキシメチル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリチルなど）で保護した後、上記の反応を行ない、反応後にこれらの保護基を上記に示した常法にて脱保護し、目的の一般式（Ｉ）の化合物を合成することも可能である。
なお、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の方法６〜８に記載の方法により、また、一般式（ＩＸ）の式中Ｙが式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、以下の方法５に記載の方法により、一般式（ＶＩＩＩ）のアミン化合物は、ＷＯ９３／０５２１号に記載の方法により合成することができる。
方法２：
0004776136.tif 000007
（式中の記号は前記と同義である。）
一般式（Ｘ）の化合物と化合物（ＶＩＩＩ）を方法１において述べたアミド合成法を用いて反応させることにより一般式（ＸＩ）の化合物を合成することができる。続いて化合物（ＸＩ）と一般式（ＸＩＩ）の化合物を還元的アミノ化反応にて一般式（Ｉ）の化合物へ導くことができる。例えば化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）を反応の進行を阻害しない溶媒（メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの任意の混合溶媒など）中、冷却下から溶媒の還流温度（好ましくは０℃から室温）で１０分から２４時間反応させる。反応液に冷却下から溶媒の還流温度（好ましくは０℃から室温）で、有機合成上通常用いられる還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素化ナトリウムなど）を加えて、同温度で１０分から３日間反応させることにより一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。また還元剤を入れるかわりに、接触水素化反応（水素−パラジウム触媒、水素−ラネーニッケルなど）を用いても一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
方法３：一般式（Ｉ）においてＲ２が式（ＩＩ）
0004776136.tif 000008
である化合物は、次の方法で合成することができる。
0004776136.tif 000009
（式中、Ｒ２は式（ＩＩ）を示し、Ｒ３がアミノ基の場合は、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルなどで保護されていても良く、Ｗは、Ｏ、Ｓあるいは、ピラゾールなどの複素環を示し、Ｖは水素、低級アルキル（メチル、プロピル等）、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどを示す。また他の記号は前記と同義である。）
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物［一般式（Ｉ）においてＲ２が水素である化合物］と一般式（ＸＩＶ）の化合物またはその酸付加塩を縮合することにより一般式（Ｉ）の目的化合物が合成できる。例えば、反応は適当な溶媒中（水、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはこれらの任意の混合溶媒など）、任意の温度（好ましくは０〜１００℃）で３０分から４８時間反応させることにより行なうことができる。また必要に応じて脱酸剤として塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなど）を用いることが好ましい。
方法４：一般式（Ｉ）においてＹが式（ＶＩ）
0004776136.tif 000010
である化合物は、次の方法で合成することができる。
0004776136.tif 000011
（式中、Ｙは式（ＶＩ）を示し、他の記号は前記と同義である。）
一般式（ＸＶ）の化合物［一般式（Ｉ）のＹが式（Ｖ）の化合物］を適当な溶媒中（トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、触媒（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、室温から１００℃で水素添加（１〜５０気圧）を行なうことにより、目的の一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。反応は通常２４時間以内に終了する。また、この反応では必要に応じて酸（塩酸、酢酸など）を加えてもよい。
方法５：一般式（ＩＸ）においてＹが式（ＩＶ）または（Ｖ）
0004776136.tif 000012
である化合物は、以下の方法により合成することができる。
0004776136.tif 000013
（式中、Ｙは式（ＩＶ）または（Ｖ）を示し、Ｕは−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（ＶＩＩ）と二等量の化合物（ＶＩＩＩ）を方法１において述べたアミド合成法を用いて反応させることにより一般式（ＸＶＩ）の化合物を合成することができる。続いて化合物（ＸＶＩ）を溶媒中（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水もしくはこれらの任意の混合溶媒など）、０℃から溶媒の沸点温度で３０分から２４時間、加水分解もしくは加アルコール分解させることにより、目的の一般式（ＩＸ）の化合物を合成することができる。また、この反応では必要に応じて塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）を加えてもよい。
方法６：一般式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の方法により合成することができる。
0004776136.tif 000014
（式中、Ｂは有機化学上一般的に使われているカルボン酸の保護基［例えばメチル、エチル、第三級ブチルなど］を示し、他の記号は前記と同義である。）
適当な溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、水もしくはこれら溶媒の任意の混合溶媒など）中、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物にそのアミノ基の保護に通常使用される試薬（ベンジルオキシカルボニルクロライド、無水第三級ブトキシカルボン酸など）を塩基（水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で加え、−２０℃から溶媒の沸点までの温度（好ましくは０℃から室温）で１分から２４時間反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を合成することができる。さらに化合物（ＸＶＩＩＩ）を適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、水もしくはこれら溶媒の任意の混合溶媒など）中、通常使用されるカルボン酸の保護基を脱保護する条件（水素化ナトリウム−水、炭酸カリウム−水、トリフルオロ酢酸など）にて０℃から溶媒の沸点までの温度で１分から２４時間反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を合成することができる。
なお、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は方法９〜１１に記載の方法により合成することができる。
方法７：一般式（ＶＩＩ）においてＸがＳＯ２である化合物は、以下の方法により合成することができる。
0004776136.tif 000015
（式中、ＸはＳＯ２を示し、他の記号は前記と同義である。）
一般式（ＸＩＸ）の化合物［一般式（ＸＶＩＩＩ）のＸがＳの化合物］を適当な溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトン、水もしくはこれら溶媒の任意の混合溶媒など）中、通常使用される酸化剤（メタクロロ過安息香酸、酸化クロム、ピリジニウムクロロクロメイト［ＰＣＣ］、２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４など）を用いて０℃から溶媒の沸点までの温度で１分から２４時間反応させることにより一般式（ＸＸ）の化合物を合成することができる。
さらに、化合物（ＸＸ）を方法６で述ぺた、カルボキシル基の保護基を脱保護する方法により目的の化合物（ＶＩＩ）に導くことができる。
また、一般式（ＶＩＩ）においてＸがＳである化合物を、直接上述の硫黄原子の酸化方法の反応条件を適宜選択して反応させることにより、目的の化合物（ＶＩＩ）（ＸがＳＯ２である化合物）に導くこともできる。
方法８：一般式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の方法により合成することができる。
0004776136.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式（ＸＸＩ）の化合物はフリーデル−クラフト反応を用いることにより、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物に導くことができる。例えば化合物（ＸＸＩ）を適当な溶媒中（塩化メチレン、クロロホルム、ニトロベンゼンなど）、無水酢酸または塩化アセチルとルイス酸（塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタンなど）を用いて、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で１分から２４時間反応させることにより化合物（ＸＸＩＩ）を合成することができる。
続いて化合物（ＸＸＩＩ）をハロホルム反応にて化合物（ＶＩＩ）へ変換することができる。例えば化合物（ＸＸＩＩ）を適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水もしくはこれらの任意の混合溶媒など）に溶かし、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、ハロゲンもしくはその等価体（塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸ナトリウムなど）と０〜１５０℃で３０分から２４時間処理した後、酸（塩酸、硫酸、酢酸など）で中和することにより化合物（ＶＩＩ）を合成することができる。
方法９：一般式（ＸＶＩＩ）においてＲ２が水素である化合物は、以下の方法により合成することができる。
0004776136.tif 000017
（式中、Ｒ２は水素を示し、他の記号は前記と同義である。）
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エノール、メタノールもしくはこれらの任意の混合溶媒など）に溶かし、通常使用される還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなど）を加えて冷却下から溶媒の還流温度で、１分〜２４時間反応させることにより一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を合成することができる。この際、通常使用されるカルボニルの不斉還元法［ボラン−（Ｒ）もしくは（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン、水素−（Ｒ）もしくは（Ｓ）−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどを用いる方法］を用いると光学活性な化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
次に、化合物（ＸＸＩＶ）を適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムなど）に溶かし、通常使用されるアジド化反応（ジフェニルフォスフォリルアジド−１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ジフェニルフォスフォリルアジド−トリフェニルフォスフィン−ジエチルアザジカルボキシレート、無水メタンスルホン酸−アジ化ナトリウムなど）を用いて−７８℃から溶媒の還流温度で、１分間〜７２時間反応させることにより一般式（ＸＸＶ）の化合物を合成することができる。
得られた化合物（ＸＸＶ）を適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール、水もしくはこれらの任意の混合溶媒など）に溶かし、還元剤（トリフェニルホスフィン、四塩化スズ、水素−パラジウム触媒など）を用いて氷冷下から溶媒の還流温度で、１分間〜２４時間反応させることにより目的の化合物（ＸＶＩＩ）（Ｒ２が水素の化合物）を合成することができる。
なお、化合物（ＸＸＩＩ１）はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．５４９９−５５０２頁（１９９２年）、Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ  １９５３２３１２  Ａ１６  ＷＯ  ９７０９３２７  Ａ１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１２１６−１２１８頁（１９９４年）に記載の方法に準じて得ることができる。
方法１０：一般式（ＸＶＩＩ）においてＲ２がアルキル、アラルキルである化合物は、以下の方法により合成することができる。
0004776136.tif 000018
（式中のＲ２ａは水素、アルキル、フェニル、アラルキルを示し、Ｒ２がアルキル、アラルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物［一般式（ＸＶＩＩ）のＲ２が水素の化合物］と一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、方法２において述べた還元的アミノ化反応を用いることにより目的の化合物（ＸＶＩＩ）を合成することができる。
方法１１：一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は、以下の方法により合成することができる。
0004776136.tif 000019
（式中、各記号は前記と同義である。）
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と化合物（ＸＩＩ）を方法２において述べた還元的アミノ化反応に付すことにより化合物（ＸＶＩＩ）を合成することができる。また、一般式（ＸＶＩＩ）においてＲ２が水素の化合物は、化合物（ＸＩＩ）の代わりにヒドロキシアミンを用いることによって合成することができる。
このようにして得られる本発明の化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体である場合は、例えば光学活性な酸または塩基との塩による分別結晶法により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。また、これらの光学活性体は所望の光学活性な原料化合物を用いることによっても製造することができる。
さらに、一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、医薬上許容される塩を形成することができる。塩を形成するのに用いられる酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸などの有機酸、リジンなどのアミノ酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属から適宜選択することができる。また、これらの酸付加塩は、常法に従って、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に変換される。さらに、第４級アンモニウム塩にすることもできる。
以上のように合成される本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、顕著で選択的なＲｈｏキナーゼ阻害作用を示し、問題となる毒性もなく、経口吸収や薬物動態（薬剤の吸収、分布、代謝、排泄等）も良好で、化合物的に物性（安定性等）も良好な化合物である。したがって、Ｒｈｏキナーゼが関与する種々の疾患に対する治療薬として使用可能である。
また、本発明の化合物は、抗癌作用、癌転移抑制作用、血管新生抑制作用、抗高血圧作用、抗肺高血圧作用、抗狭心症作用、脳血管攣縮抑制作用、抗喘息作用、末梢循環改善作用、早産防止作用、抗動脈硬化作用、血管狭窄抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用、免疫抑制作用、自己免疫異常抑制作用、抗ＡＩＤＳ作用、受精および受精卵の着床防止作用、骨形成促進作用、骨吸収阻害作用、網膜症治療作用、緑内障治療作用、神経軸索再生作用、脳機能改善作用、細胞の消化管感染防止作用、各種臓器の線維化抑制作用、勃起不全治療作用および虚血再灌流障害予防・治療作用を有し、抗癌薬、癌転移抑制薬、血管新生抑制薬、抗高血圧薬、抗肺高血圧薬、抗狭心症薬、脳血管攣縮抑制薬、抗喘息薬、末梢循環改善薬、早産防止薬、抗動脈硬化薬、血管狭窄抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫抑制薬、自己免疫異常抑制薬、抗ＡＩＤＳ薬、受精および受精卵の着床防止薬、骨形成促進薬、骨吸収阻害薬、網膜症治療薬、緑内障治療薬、神経軸索再生薬、脳機能改善薬、細胞の消化管感染防止薬、各種臓器の線維化抑制薬、勃起不全治療薬および虚血再灌流障害予防・治療薬として使用可能である
また、本発明の化合物はＲｈｏキナーゼに高い親和性を有するため、例えばこれらの化合物のラベル化合物はＲｈｏキナーゼの選択的なリガンドとして産業上有用である。したがって、本発明の化合物およびそれらのラベル化合物（例えば、当該化合物のラジオリガンド等）は、ＲｈｏおよびＲｈｏキナーゼに関する研究のための試薬やこれらが関与する疾患の診断薬としても使用可能である。
本発明の化合物を上記医薬として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製される。例えば、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害剤を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、添加剤、例えば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸など）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、例えば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、例えば生理食塩水、等張液、油性液、例えばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。さらに、点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が挙げられる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり１〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、実施例中、Ｍｅはメチル基を、Ｚａはベンジルオキシカルボニル基を、Ｔｒはトリフェニルメチル基を、ＳＥＭは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基を意味する。
原料合成例１：４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000020
エタノール（４００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍ）の混合溶媒に、既知の方法（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ  １９５３２３１２  Ａ１６  ＷＯ  ９７０９３２７  Ａ１）により合成した、４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ）を溶解した後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．４１ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより目的の４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１９．６ｇを無色結晶として得た。
融点  ７９−８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例２：４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１９．０ｇ）とジフェニルホスホラジド（２８．０ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（１５．５ｇ）を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を１規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより目的の４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物１７．０ｇを無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）
原料合成例３：４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１７．０ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に塩化第一スズ二水和物（４６．３ｇ）を加え、還流下で５時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）にあけ、セライトにて濾過をした。濾液をクロロホルムにて抽出した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより目的の４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル８．０４ｇを無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）
原料合成例４：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000023
４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８．００ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた後、室温でベンジルオキシカルボニルクロライド（６．７５ｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１２．８ｇを無色結晶として得た。
融点  １２８−１３０℃
原料合成例５：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８．５０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に室温で７０％メタクロロ過安息香酸（１２．９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグララィーにて精製することにより目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７．２３ｇを無色結晶として得た。
融点  １３９−１４０℃
原料合成例６：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000025
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４．００ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合溶液に炭酸カリウム（１０．０ｇ）を加え、還流下で２時間撹拌した。その後反応溶液がｐＨ１になるまで希塩酸を加え、析出した結晶を濾取した。この結晶を塩化メチレン（２００ｍｌ）とジオキサン（５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を濃縮することにより、目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸３．７３ｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１３．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例７：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000026
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（４．００ｇ）をクロロホルム（１５０ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（３．４３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）を加えた。この混合物を加熱環流下１時間撹拌した後、反応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。得られた結晶をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、０℃にて４−アミノピリジン（９０３ｍｇ）とトリエチルアミン（１．９４ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に滴下した。混合物を室温に戻し、２時間撹拌を続けた後、反応溶液に水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド２．０２ｇを無色結晶として得た。
融点  ２１７−２２０℃（分解）
原料合成例８：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸
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４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．２０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液がｐＨ１になるまで希塩酸を加え、析出した結晶を濾取した。この結晶をアセトン−ヘキサンにて再結晶することにより、目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸２．７４ｇを無色結晶として得た。
融点  ２０２−２０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１３．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例９：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000028
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸（２．８０ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に懸濁し、塩化オキザリル（２．０７ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた酸クロライドをアセトニトリル（２５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、０℃にて４−アミノピリジン（７６８ｍｇ）とトリエチルアミン（１．５５ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に滴下した。混合物を室温に戻し、３０分間撹拌を続けた後、さらに反応溶液に４−アミノピリジン（７６８ｍｇ）とトリエチルアミン（１．５５ｇ）を加えた。この懸濁液を室温でさらに３時間撹拌し、析出した結晶を吸引濾過により除いた。得られた濾液を０℃で１晩放置し、析出した結晶を減圧下で乾燥することにより目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１．５７ｇを無色結晶として得た。
融点  ２２３−２２５℃（分解）
原料合成例１０：５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000029
既存の方法にて得られる５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５０ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（６５０ｍｇ）を用い原料合成例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル３．５４ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．６９（ｓ，１Ｈ），１．７０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１１：５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
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５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５０ｇ）、ジフェニルホスホラジド（５．６１ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（３．１０ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの粗生成物３．５０ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１２：５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
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５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（３．５０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合溶液に、トリフェニルホスフィン（５．３４ｇ）を加え、還流下で一晩反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、１規定塩酸（２００ｍｌ）を加えた後、水層を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層に炭酸カリウムを加え、アルカリ性にした後、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮することにより、目的の５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル２．５６ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．６０−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１３：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
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５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ）とベンジルオキシカルボニルクロライド（３．１３ｇ）を用い原料合成例４と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル３．５３ｇを無色結晶として得た。
融点  ８３−８４℃
原料合成例１４：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
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５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５０ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用い原料合成例８と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸２．７９ｇを無色結晶として得た。
融点  ２０３−２０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ２Ｏ置換）
δ＝１．７５−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１５：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
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５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（２．５０ｇ）、塩化チオニル（２．７５ｇ）、４−アミノピリジン（７２４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．５５ｇ）を用い原料合成例７と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド１．０３ｇを無色結晶として得た。
融点  １５７−１５９℃
原料合成例１６：５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボニトリル
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既知の方法に従い合成した８−ブロモ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液中に、シアン化亜鉛（２．２８ｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１３ｇ）を加え、８０〜９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、水（５００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、セライト濾過を行なった。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンで再結晶することにより目的の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボニトリル３．３７ｇを淡黄色の結晶として得た。
融点  １０９−１１１℃
原料合成例１７：５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル
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５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボニトリル（３．２０ｇ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液中に、濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、還流下で１晩反応させた。反応溶液を室温に戻した後、水（３５０ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下で濃縮し、５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸の粗生成物３．４２ｇを得た。
この５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸（３．４２ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、４規定塩酸ジオキサン溶液（１５ｍｌ）加え、還流下で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出を行なった。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥した溶媒を減圧下で濃縮することにより目的の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル３．３５ｇを無色結晶として得た。
融点  ６３−６４℃
原料合成例１８：５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル
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５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル（３．３０ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（５２９ｍｇ）を用い原料合成例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル３．２６ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．６５−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１９：５−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル
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５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル（３．３０ｇ）、ジフェニルホスホラジド（１５．３ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（８．４６ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作（ただし反応は５０〜６０℃で行なった）を行なうことにより目的の５−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステルの粗生成物３．０２ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例２０：５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル
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５−アジド−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（３．００ｇ）とトリフェニルホスフィン（５．９７ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステルの粗生成物２．６４ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例２１：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル
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５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ）とベンジルオキシカルボニルクロライド（２．６９ｇ）を用い原料合成例４と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル３．５３ｇを無色結晶として得た。
融点  １３２−１３４℃
原料合成例２２：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル
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５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル（２．７５ｇ）と７０％メタクロロ過安息香酸（５．４９ｇ）を用い原料合成例５と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル２．７９ｇを無色結晶として得た。
融点  １３７−１３９℃
原料合成例２３：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸
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５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を用い原料合成例８と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸２．５８ｇを無色結晶として得た。
融点  ２１３−２１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−Ｄ２Ｏ置換）
δ＝１．８５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３０Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例２４：５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド
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５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸（２．３５ｇ）、塩化チオニル（２．１６ｇ）、４−アミノピリジン（５６８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．２２ｇ）を用い原料合成例７と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド１．９３ｇを無色結晶として得た。
融点  ２３０−２３１℃
原料合成例２５：４−ヒドロキシクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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既知の手法により合成した４−オキソクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を用い原料合成例１と同様な反応操作を行なうことにより目的の４−ヒドロキシクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．５ｇを無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，１Ｈ）
原料合成例２６：４−アジドクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−ヒドロキシクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ）、ジフェニルホスホラジド（３．７ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（２．０ｇ）を用い原料合成例２と同様な反応操作を行なうことにより目的の４−アジドクロマン−７−カルボン酸メチルエステルおよびジフェニルホスホラジドの混合物（２：１）２．６ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝２．０−２．３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２−４．４（ｍ，２Ｈ），４．６−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例２７：４−アミノクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−アジドクロマン−７−カルボン酸メチルエステルおよびジフェニルホスホラジドの混合物（２．６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３．９ｇ）を用い原料合成例１２と同様な反応操作を行なうことにより目的の４−アミノクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．４ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２−４．４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例２８：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−アミノクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（２．０ｍｌ）を用い原料合成例４と同様な反応操作を行なうことにより目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．９ｇを無色結晶として得た。
融点  １４０−１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１−４．３（ｍ，２Ｈ），４．９−５．１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例２９：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−７−カルボン酸
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４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ）および１規定水酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を用い原料合成例８と同様な反応操作を行なうことにより目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−７−カルボン酸１．７ｇを無色結晶として得た。
融点  ２２７−２２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）
原料合成例３０：４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド
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４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）クロマン−７−カルボン酸（１．６ｇ）、塩化チオニル（１．２ｍｌ）および４−アミノピリジン（４８０ｍｇ）を用い原料合成例７と同様な反応操作を行なうことにより目的の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド２．３４ｇを無色結晶として得た。
融点  ２２６−２２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例３１：（Ｓ）−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジンの塩化メチレン（１６０ｍｌ）溶液に、−２０℃でボランメチルスルフィド錯体（２．０Ｍトルエン溶液、３６．０ｍｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。その後、この溶液に既知の方法により合成した４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８．００ｇ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を−２０℃から−１０℃で滴下した。反応溶液を約１０℃まで昇温し、２時間撹拌した後、反応溶液にメタノール（１５ｍｌ）と１規定塩酸（３００ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。この混合溶液をクロロホルムにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−ヘキサンにて再結晶することにより目的の（Ｓ）−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７．２９ｇを無色結晶として得た。
融点  １１８−１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例３２：（Ｒ）−４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｓ）−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（７．００ｇ）、ジフェニルホスホラジド（１７．２ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（９．５２ｇ）を用い原料合成例２と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物７．９３ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）
原料合成例３３：（Ｒ）−４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｒ）−４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（７．９３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２．３ｇ）を用い原料合成例１２と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル５．７６ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）
原料合成例３４：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｒ）−４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（５．７０ｇ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（５．５０ｍｌ）を用い原料合成例４と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７．３５ｇを無色結晶として得た。
融点  １３９−１４０℃
原料合成例３５：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（７．２０ｇ）と７０％メタクロロ過安息香酸（１５．０ｇ）を用い原料合成例５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７．６８ｇを無色結晶として得た。
融点  １７４−１７５℃
原料合成例３６：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
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（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（７．５０ｇ）と炭酸カリウム（５．３３ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸６．５４ｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例３７：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸
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（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．３５ｇ）と炭酸カリウム（２．５９ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸３．１３ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例３８：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
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（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸（３．１０ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液にペルオキソホウ素酸ナトリウム４水和物（４．０１ｇ）を加え５０〜６０℃で４時間撹拌した。反応溶液に水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにより抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶することにより目的の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸３．５６ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例３９：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000058
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（３．００ｇ）と４−アミノピリジン（７５３ｍｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３．２３ｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（６．１２ｇ）を加えた。この混合物を加熱環流下１時間撹拌した後、反応系を室温まで冷却した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出して得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル−ヘキサンにて再結晶することにより目的の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１．４８ｇを淡赤色結晶として得た。
融点  ２１１−２１３℃（分解）
原料合成例４０：（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000059
（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（３．２５ｇ）と４−アミノピリジン（８１６ｍｇ）を用い原料合成例９と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド２．８７ｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）
原料合成例４１：（Ｒ）−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（９９７ｍｇ）とボランメチルスルフィド錯体（２．０Ｍトルエン溶液、３６．０ｍｌ）と４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８．００ｇ）を用い原料合成例３１と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７．０１ｇを無色結晶として得た。
融点  １１９−１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例４２：（Ｓ）−４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000061
（Ｒ）−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（６．８０ｇ）、ジフェニルホスホラジド（１６．７ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（９．２３ｇ）を用い原料合成例２と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物９．２６ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）
原料合成例４３：（Ｓ）−４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000062
（Ｓ）−４−アジドチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（９．２６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１１．９ｇ）を用い原料合成例１２と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル３．９６ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）
原料合成例４４：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｓ）−４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．８０ｇ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（３．６５ｍｌ）を用い原料合成例４と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル５．０２ｇを無色結晶として得た。
融点  １４０−１４１℃
原料合成例４５：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４．９０ｇ）と７０％メタクロロ過安息香酸（１０．２ｇ）を用い原料合成例５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル５．０３ｇを無色結晶として得た。
融点  １７４−１７５℃
原料合成例４６：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
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（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４．８０ｇ）と１規定水酸化ナトリウム（２４．６ｍｌ）を用い原料合成例８と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）―１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸４．１６ｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例４７：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000066
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．４０ｇ）と炭酸カリウム（２．６３ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸３．２０ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１３．０２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例４８：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000067
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸（２．２０ｇ）とペルオキソホウ素ナトリウム４水和物（２．９３ｇ）を用い原料合成例３８と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸２．１９ｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例４９：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000068
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（１．６０ｇ）、４−アミノピリジン（４０２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．７３ｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３．２７ｇ）を用い原料合成例３９と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド７１２ｍｇを淡赤色結晶として得た。
融点  ２１１−２１３℃（分解）
原料合成例５０：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000069
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（２．１０ｇ）と４−アミノピリジン（５２７ｍｇ）を用い原料合成例９と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１．０５ｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）
原料合成例５１：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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０℃で（Ｓ）−４−アミノチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３．３５ｇ）の水溶液（２０ｍｌ）を加えた。この混合溶液に同温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．１８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。この溶液の溶媒を留去し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶を行うことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル６．１１ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４１（ｓ，９Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ）
原料合成例５２：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸
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（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（５．７５ｇ）と炭酸カリウム（４．９１ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸５．２９ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），１３．００（ｓ，１Ｈ）
原料合成例５３：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000072
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸（１．００ｇ）と４−アミノピリジン（３３５ｍｇ）のアセトニトリル溶液（７５ｍｌ）にトリエチルアミン（１．３５ｍｌ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（９９１ｍｇ）を加え室温で１晩撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。この溶液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製することにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド８４５ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例５４：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
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（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸（５００ｍｇ）と既存の方法により合成した４−アミノ−１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６７０ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４９６ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド７９６ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，１３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例５５：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
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０℃で２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（５．９８ｇ）の水溶液（２５ｍｌ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えた後、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸（１．００ｇ）のアセトン溶液（５０ｍｌ）を同温で滴下した。滴下後、室温で４時間撹拌し、１規定の塩酸（１００ｍｌ）を加え反応を終了させた。この反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸１．２４ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１３．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例５６：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000075
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（５００ｍｇ）と４−アミノ−１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６０８ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４５０ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド６３３ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例５７：４−アジド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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既存の方法により得られる、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１０．２ｇ）と塩化アンモニウム（８．４０ｇ）を加え、１００℃で８時間撹拌した。反応溶液を室温まで戻し、水（３００ｍｌ）を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより目的の４−アジド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１１．３ｇを褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝６．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）
原料合成例５８：４−アミノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
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０℃で４−アジド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．４ｍｌ）と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１２．６ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。その後、反応溶液に水（３００ｍｌ）を加え酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより４−アジド−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの粗生成物１８．２ｇを得た。
得られた４−アジド−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの粗生成物をイソプロピルアルコール（１５０ｍｌ）に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２．３５ｇ）をゆっくり加えた。反応溶液を室温で６時間撹拌した後、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出を行った。得られた有機層を水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶することにより目的の４−アミノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１２．２ｇを淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝−０．０９（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，），７．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例５９：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド
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４−アミノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ，３．１７ｍｌ）を滴下し、同温で１５分間撹拌した。この溶液に０℃で原料合成例９と同様の反応操作を行なうことにより得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チオクロマン−７−カルボン酸  クロライド（４．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を滴下した。反応溶液を室温で５時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製することにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド１．０６ｇを淡褐色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝−０．０９（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例６０：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
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（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド（１．０２ｇ）に４規定塩酸ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍｌ）を加え後、反応溶液がアルカリ性を示すまで、炭酸カリウムを加えた。この懸濁液を０℃で３０分間静置し、析出した結晶を濾取することにより（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミドの粗生成物を７６６ｍｇ得た。
得られた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（７６６ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（５．００ｇ）の水溶液（３０ｍｌ）を加えた。この反応液を還流下で５時間撹拌し、室温に戻した後、水（１００ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取することにより、目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド５０４ｍｇを淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２３（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１１．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例６１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド
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４−アミノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７６２ｍｇ）と（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（１．０９ｇ）を用い原料合成例９と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド８４０ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝−０．０９（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）
原料合成例６２：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
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（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド（８３５ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン（２０ｍｌ）および酢酸ナトリウム（５．００ｇ）を用い原料合成例６０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド５１３ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）
原料合成例６３：４−ヒドロキシ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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既知の方法（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．ＤＥ  １９５３２３１２  Ａ１６  ＷＯ  ９７０９３２７  Ａ１）により合成した８−メチル−４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ）を用い原料合成例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−ヒドロキシ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル３．０２ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例６４：４−アジド−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−ヒドロキシ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ）とジフェニルホスホリルアジド（６．９３ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（３．８３ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アジド−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物３．３５ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例６５：４−アミノ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−アジド−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（３．３５ｇ）とトリフェニルホスフィン（４．９５ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル２．６０ｇを黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例６６：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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４−アミノ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２．６０ｇ）と炭酸カリウム（１．８０ｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．３６ｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル２．７３ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例６７：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸
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４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２．７０ｇ）と炭酸カリウム（４．４２ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸１．８０ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例６８：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
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４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（４００ｍｇ）と４−アミノピリジン（９１．９ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４７４ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１．８０ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）
原料合成例６９：（Ｒ）−４−ヒドロキシ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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８−メチル−４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２２．０ｇ）と（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（１．０Ｍトルエン溶液，９．３２ｍｌ）とボランメチルスルフィド錯体（２．０Ｍトルエン溶液、９３．２ｍｌ）を用い原料合成例３１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル２０．７ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例７０：（Ｓ）−４−アジド−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｒ）−４−ヒドロキシ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ）とジフェニルホスホリルアジド（１１．６ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（６．４１ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アジド−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物７．８１ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例７１：（Ｓ）−４−アミノ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｓ）−４−アジド−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（７．８１ｇ）とトリフェニルホスフィン（８．２５ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル４．５３ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例７２：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
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（Ｓ）−４−アミノ−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４．５０ｇ）と炭酸カリウム（３．１４ｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．８０ｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル５．０４ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例７３：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸
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（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ）と炭酸カリウム（６．１３ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸４．０６ｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例７４：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
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（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（２．００ｇ）と４−アミノピリジン（５８２ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２．３７ｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１．８６ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例７５：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
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（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（２．００ｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（１１．４ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸２．２７ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１３．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例７６：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
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（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（１．５０ｇ）と４−アミノピリジン（３９８ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１．４０ｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド７３５ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）
原料合成例７７：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
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（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（１００ｍｇ）と４−アミノ−１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０６ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（８９．９ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド１４５ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）
原料合成例７８：４−ヒドロキシ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000097
既存の方法に従い合成した、６−メチル−４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（４８０ｍｇ）を用い原料合成例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−ヒドロキシ−６−メチル−チオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル３．０３ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例７９：４−アジド−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000098
４−ヒドロキシ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ）とジフェニルホスホリルアジド（６．９３ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（３．８３ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アジド−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物５．０５ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８０：４−アミノ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000099
４−アジド−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（５．０５ｇ）とトリフェニルホスフィン（４．９５ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル２．２６ｇを黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．５１（ｓ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000100
４−アミノ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２．２５ｇ）と炭酸カリウム（１．５７ｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．９０ｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル２．８６ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８２：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000101
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２．８０ｇ）と炭酸カリウム（３．４４ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸２．４１ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８３：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000102
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（１．００ｇ）と４−アミノピリジン（３２１ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（９４９ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド８３４ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８４：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000103
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（１．００ｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（５．７２ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸１．０３ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１３．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例８５：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000104
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（９５０ｍｇ）と４−アミノピリジン（２７７ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（８２０ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド７０８ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８６：（Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000105
４−オキシ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（９．９０ｇ）と（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（１．０Ｍトルエン溶液，４．１９ｍｌ）とボランメチルスルフィド錯体（２．０Ｍトルエン溶液、３１．４ｍｌ）を用い原料合成例３１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル８．２０ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８７：（Ｓ）−４−アジド−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000106
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８．００ｇ）とジフェニルホスホリルアジド（１８．５ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（１０．２ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アジド−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物１０．６ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８８：（Ｓ）−４−アミノ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000107
（Ｓ）−４−アジド−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（１０．６ｇ）とトリフェニルホスフィン（１３．２ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル８．１２ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ＝１．５６（ｓ，２Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）
原料合成例８９：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000108
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８．１２ｇ）と炭酸カリウム（５．６８ｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０．５ｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル８．２３ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４１（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）
原料合成例９０：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000109
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８．１０ｇ）と炭酸カリウム（９．９４ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸６．０５ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例９１：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000110
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（１．００ｇ）と４−アミノピリジン（３２１ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（９４９ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１．０８ｇを淡褐色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）
原料合成例９２：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000111
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（２．００ｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（１１．４ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸２．２４ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１３．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例９３：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000112
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（７５０ｍｇ）と４−アミノピリジン（２１８ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（６４６ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド８３６ｍｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）
原料合成例９４：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000113
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（５００ｍｇ）と４−アミノ−１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６４１ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４７４ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド７６７ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）
原料合成例９５：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000114
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（５００ｍｇ）と４−アミノ−１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５３０ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４３１ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド７０６ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）
原料合成例９６：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000115
（Ｓ）−４−アミノ−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．２０ｇ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（０．８７ｍｌ）を用い原料合成例４と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．７４ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例９７：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000116
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．７０ｇ）と炭酸カリウム（１．２６ｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸１．５４ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ）
原料合成例９８：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000117
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチルチオクロマン−７−カルボン酸（７５０ｍｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（３．８７ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸７６５ｍｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１３．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例９９：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000118
４−アミノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７２ｍｇ）と（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（７００ｍｇ）を用い原料合成例９と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミドの粗生成物８３９ｍｇを淡褐色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝−０．０９（ｓ，９Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．００−５．２０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．２５（ｍ，３Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１００：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000119
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミドの粗生成物（８３９ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン（２０ｍｌ）および酢酸ナトリウム（５．００ｇ）を用い原料合成例６０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド４０７ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ），１１．６２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０１：６−クロロ−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000120
既存の方法に従い合成した、６−クロロ−４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ）を用い原料合成例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の６−クロロ−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７５０ｍｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０２：４−アジド−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000121
６−クロロ−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（７５０ｍｇ）とジフェニルホスホリルアジド（１．６０ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（８８５ｍｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アジド−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物５１３ｍｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０３：４−アミノ−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000122
４−アジド−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（５１３ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１．１４ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル４１５ｍｇを黄色油状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０４：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000123
４−アミノ−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ）と炭酸カリウム（２５７ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４７３ｍｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７２６ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１０５：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000124
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ）と炭酸カリウム（５４１ｍｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸４２４ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１３．３９（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０６：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000125
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸（２００ｍｇ）と４−アミノピリジン（５４．７ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１７８ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド２５４ｍｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０７：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000126
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸（１７５ｍｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（９３１ｍｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸１８０ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１３．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０８：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000127
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（１８０ｍｇ）と４−アミノピリジン（４５．１ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１４７ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１９１ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１０９：（Ｒ）−６−クロロ−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000128
６−クロロ−４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ）と（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（１．０Ｍトルエン溶液，１．９５ｍｌ）とボランメチルスルフィド錯体（２．０Ｍトルエン溶液、１４．６ｍｌ）を用い原料合成例３１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−６−クロロ−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル３．８２ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１０：（Ｓ）−４−アジド−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000129
（Ｒ）−６−クロロ−４−ヒドロキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（３．５０ｇ）とジフェニルホスホリルアジド（７．４３ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（４．１０ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アジド−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物１．３２ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１１：（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000130
（Ｓ）−４−アジド−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（１．３０ｇ）とトリフェニルホスフィン（１．８０ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．０１ｇを黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１２：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000131
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ）と炭酸カリウム（６４３ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１８ｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．１８ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１１３：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000132
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．１０ｇ）と炭酸カリウム（８４７ｍｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸９２１ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１３．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１４：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000133
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ）と４−アミノピリジン（６８．４ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２２２ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド３１７ｍｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１５：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000134
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸（４５０ｍｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（２．４２ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸４７６ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１３．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１６：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000135
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ）と４−アミノピリジン（６２．６ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２０３ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド２７６ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１７：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000136
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−チオクロマン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ）と４−アミノ−１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１６３ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１３３ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド２６２ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１８：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000137
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ）と４−アミノ−１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１２２ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド１７６ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，９Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１１９：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000138
（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（０．３１ｍｌ）を用い原料合成例４と同様な反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル４７８ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．０５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１２０：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000139
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ）と炭酸カリウム（３１７ｍｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸４２５ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１３．４１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000140
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロチオクロマン−７−カルボン酸（４００ｍｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（１．９６ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸３７９ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１３．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２２：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000141
４−アミノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２４ｍｇ）と（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（３５０ｍｇ）を用い原料合成例９と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミドの粗生成物２９８ｍｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝−０．０９（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２３：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000142
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−｛１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝チオクロマン−７−カルボキサミドの粗生成物（２９０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン（１５ｍｌ）および酢酸ナトリウム（３．００ｇ）を用い原料合成例６０と同様の反応操作を行うことにより目的の（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド１３６ｍｇを無色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ），５．００−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２４：４−ヒドロキシ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000143
既存の方法に従い合成した、６−メトキシ−４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（５９５ｍｇ）を用い原料合成例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−ヒドロキシ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．１６ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２５：４−アジド−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000144
４−ヒドロキシ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．１０ｇ）とジフェニルホスホリルアジド（２．３８ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（１．３１ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アジド−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物１．１２ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２６：４−アミノ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000145
４−アジド−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（１．１０ｇ）とトリフェニルホスフィン（１．５５ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル７１８ｍｇを黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２７：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000146
４−アミノ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ）と炭酸カリウム（５３５ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７２５ｍｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル８２７ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１２８：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000147
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ）と炭酸カリウム（６２７ｍｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸７２２ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１２９：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000148
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸（３００ｍｇ）と４−アミノピリジン（８３．３ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２７１ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド３５２ｍｇを淡赤色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３０：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000149
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸（３００ｍｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（１．６３ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸２７１ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000150
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ）と４−アミノピリジン（６３．４ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２０６ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド１３５ｍｇを淡褐色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３２：（Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000151
６−メトキシ−４−オキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２．５０ｇ）と（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン（１．０Ｍトルエン溶液，０．９９２ｍｌ）とボランメチルスルフィド錯体（２．０Ｍトルエン溶液、１４．９ｍｌ）を用い原料合成例３１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル２．１４ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３３：（Ｓ）−４−アジド−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000152
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ）とジフェニルホスホリルアジド（４．３３ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（２．３９ｇ）を用い原料合成例２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アジド−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物２．０７ｇを淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３４：（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000153
（Ｓ）−４−アジド−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステルの粗生成物（２．０７ｇ）とトリフェニルホスフィン（３．０７ｇ）を用い原料合成例１２と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．８４ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３５：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル
0004776136.tif 000154
（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．１０ｇ）と炭酸カリウム（８４０ｍｇ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１４ｇ）を用い原料合成例５１と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル１．２３ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
原料合成例１３６：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000155
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸メチルエステル（１．１０ｇ）と炭酸カリウム（８６１ｍｇ）を用い原料合成例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸１．０１ｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６８（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３７：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000156
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸（３００ｍｇ）と４−アミノピリジン（８３．３ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２７１ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド２７４ｍｇを淡赤色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３８：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸
0004776136.tif 000157
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシチオクロマン−７−カルボン酸（４００ｍｇ）と２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（２．１８ｇ）を用い原料合成例５５と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸３７６ｍｇを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１３．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
原料合成例１３９：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド
0004776136.tif 000158
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシチオクロマン−７−カルボン酸（３００ｍｇ）と４−アミノピリジン（８２．８ｍｇ）と２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（２６９ｍｇ）を用い原料合成例５３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド３３５ｍｇを淡黄色無定形固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）
実施例１：４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  １ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ
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原料合成例７で得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（２．００ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）−ジオキサン（５０ｍｌ）混合溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（２ｍｌ）と１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、室温で２４時間水素添加を行なった。反応溶液をセライト濾過したのち、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール−酢酸エチルにて再結晶することにより目的の４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイドの粗結晶１．０３ｇを得た。この物の更なる精製は以下のように行なった。粗結晶（１．００ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解した後、酢酸エチル（約１００ｍｌ）を加え、０℃で一晩放置した。析出した結晶を濾取、乾燥することにより、目的の４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  １ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ  ７８８ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２３０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），９．０６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２：４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ
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氷冷下、原料合成例９で得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１．２０ｇ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（５ｍｌ）とチオアニゾール（２ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に水（２００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテルにて水層を洗浄した。この水層にｐＨ１２になるまで１規定の水酸化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルにて抽出を行なった。得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥した溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をメタノール−酢酸エチルにて再結晶することにより４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミドの粗結晶を得た。この粗結晶をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した後、４規定塩酸ジオキサン溶液（９２３μｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、不溶成分を除き、水−メタノール−酢酸エチル−イソプロピルアルコールにて再結晶を行なった。析出した結晶を濾取、乾燥することにより、目的の４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  ２６１ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．８２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）
実施例３：５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／４Ｈ２Ｏ
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原料合成例１５で得られた５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ）と１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を用い実施例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／４Ｈ２Ｏ  ２９８ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．７５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）
実施例４：５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ
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原料合成例２４で得られた５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド（１．５０ｇ）と１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を用い実施例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の５−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ  １．２１ｇを無色結晶として得た。
融点  ２６２−２６５℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９．１７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）
実施例５：４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／２Ｈ２Ｏ
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原料合成例３０で得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド（２．０ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を用い実施例１と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）クロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／２Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ）を無色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．９１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例６：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ５／３Ｈ２Ｏ
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原料合成例３９で得られた（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１．２０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）混合溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（２ｍｌ）と１０％パラジウム炭素（６００ｍｇ）を加え、室温で７時間水素添加（３０気圧）を行なった。反応溶液をセライト濾過したのち、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水−メタノール−酢酸エチルにて二回再結晶することにより目的の（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ５／３Ｈ２Ｏ７６３ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２７５℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−３．７（ｃ＝１．００，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９．１４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例７：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ
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原料合成例４０で得られた（Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（２．５０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）混合溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液（１ｍｌ）と１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、室温で７時間水素添加（３０気圧）を行なった。反応溶液をセライト濾過したのち、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水−メタノール−酢酸エチルにて二回再結晶することにより目的の（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ８７９ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２５０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−７．２（ｃ＝０．９８，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），９．１６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）
実施例８：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ５／３Ｈ２Ｏ
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原料合成例４９で得られた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（６７５ｍｇ）と１０％パラジウム炭素（６００ｍｇ）を用い実施例６と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ５／３Ｈ２Ｏ５１７ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２７５℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋３．４（ｃ＝０．９５，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），９．１４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例９：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ
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原料合成例５０で得られた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（９００ｍｇ）と１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を用い実施例７と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ２５６ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２５０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋７．３（ｃ＝０．３１，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），９．１６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）
実施例１０：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  ４／５Ｈ２Ｏ
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原料合成例５３で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（８３３ｍｇ）に４規定ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え０℃で３０分間静置した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水−メタノール−酢酸エチルにて再結晶することにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  ４／５Ｈ２Ｏ７５３ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２６０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−６０．６（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）
実施例１１：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  ５／３Ｈ２Ｏ
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原料合成例５４で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（７８７ｍｇ）と４規定ジオキサン溶液（２５ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  ５／３Ｈ２Ｏ３４８ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２６０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−５６．９（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例１２：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ
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原料合成例５６で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（６３０ｍｇ）と４規定ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ２８９ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２６５℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋４．１４（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．７５（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例１３：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＢｒ  ４／５Ｈ２Ｏ
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原料合成例６０で得られた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（５００ｍｇ）に３０％臭化水素酸酢酸溶液（２０ｍｌ）を加え室温で４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え０℃で３０分間静置した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水−メタノール−酢酸エチルにて再結晶することにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド２ＨＢｒ  ４／５Ｈ２Ｏ３１６ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２５０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−４８．５（ｃ＝０．５，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例１４：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジジ−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＢｒ  ２Ｈ２Ｏ
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原料合成例６２で得られた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（５００ｍｇ）と３０％臭化水素酸酢酸溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＢｒ  ２Ｈ２Ｏ３２５ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２４０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋３．９（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．３５−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例１５：４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ
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原料合成例６８で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（４００ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ３１１ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２５０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｓ，３Ｈ），１１．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例１６：（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ
0004776136.tif 000174
原料合成例７４で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１．８７ｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（５０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １．４４ｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２５０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−４７．２（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｓ，３Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）
実施例１７：（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000175
原料合成例７６で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（７３３ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ４８９ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋１０．８（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５１（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），９．１８（ｓ，３Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）
実施例１８：（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000176
原料合成例７７で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−８−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１４０ｍｇ）と４規定ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ７２ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２５０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，３Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例１９：４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000177
原料合成例８３で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（８００ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  ３／２Ｈ２Ｏ７０６ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２６０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例２０：４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000178
原料合成例８５で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（６５０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ５１５ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例２１：（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／５Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000179
原料合成例９１で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１．００ｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／５Ｈ２Ｏ７２０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２６０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−５２．７（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例２２：（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ５／４Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000180
原料合成例９３で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（６９６ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ５／４Ｈ２Ｏ３７９ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋３．２１（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），９．１３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）
実施例２３：（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ
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原料合成例９４で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（７００ｍｇ）と４規定ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ３０８ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２６０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−５４．５（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．１９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例２４：（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ
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原料合成例９５で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（６１０ｍｇ）と４規定ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ３３０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２６０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋３．８（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例２５：（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＢｒ  ３Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000183
原料合成例１００で得られた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（４００ｍｇ）と３０％臭化水素酸酢酸溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＢｒ  ３Ｈ２Ｏ２９８ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２４０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例２６：４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／３Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000184
原料合成例１０６で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（２５０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １／３Ｈ２Ｏ１５７ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２７０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．１９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．９０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ）
実施例２７：４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ
0004776136.tif 000185
原料合成例１０８で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１８０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ１０９ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），９．２０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ）
実施例２８：（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ
0004776136.tif 000186
原料合成例１１４で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（３００ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ１７４ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２７０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−４２．３（ｃ＝０．５，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ）
実施例２９：（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ
0004776136.tif 000187
原料合成例１１６で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（２７０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ１５６ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２８０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋１１．３（ｃ＝０．５，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），９．１７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１２．１９（ｓ，１Ｈ）
実施例３０：（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ
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原料合成例１１７で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（２５０ｍｇ）と４規定ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ１１１ｍｇを黄色無定形固体として得た。
融点  ＞２４０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．７０−８．９０（ｍ，４Ｈ），１１．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例３１：（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ
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原料合成例１１８で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１−トリフェニルメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１５９ｍｇ）と４規定ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ５４．８ｍｇを黄色無定形固体として得た。
融点  ＞２５０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），９．１９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１１．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例３２：（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＢｒ  ３／２Ｈ２Ｏ
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原料合成例１２３で得られた（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−クロロ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１３０ｍｇ）と３０％臭化水素酸酢酸溶液（１５ｍｌ）を用い実施例１３と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＢｒ  ３／２Ｈ２Ｏ  ４１ｍｇを無色無定形固体として得た。
融点  ＞２４０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．５７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例３３：４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ
0004776136.tif 000191
原料合成例１２９で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（３５０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ２９６ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２２０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．９４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）
実施例３４：４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ
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原料合成例１３１で得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１３０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ７６ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２４０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例３５：（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ
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原料合成例１３７で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（２５０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  ２ＨＣｌ  １Ｈ２Ｏ１９７ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点  ＞２２０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝−１６．５（ｃ＝０．５，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．９９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
実施例３６：（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ
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原料合成例１３９で得られた（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−１，１−ジオキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド（１３０ｍｇ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を用い実施例１０と同様の反応操作を行なうことにより目的の（Ｓ）−４−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）チオクロマン−７−カルボキサミド  １，１−ジオキサイド  ２ＨＣｌ  ２Ｈ２Ｏ８８ｍｇを無色結晶として得た。
融点  ＞２４０℃（分解）
旋光度  ［α］Ｄ２３＝＋２３．３（ｃ＝０．５，Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１１．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
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本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
0004776136.tif 000196
本発明化合物、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し、１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
以下、本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
実験例１：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ウシ胸部大動脈Ｒｈｏキナーゼの阻害作用）
Ｒｈｏキナーゼはウシ胸部大動脈より以下の通り部分精製した。大動脈をミンチ後、９倍量の５０ｍＭトリスヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ＝７．４）、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ｐ−アミジノフェニルメチルスルホニルフルオリド、５μＭ  Ｅ−６４、５μＭロイペプチン、５μＭペプスタチンＡとともにホモジナイズし、その後、遠心分離（１０，０００×ｇ、３０分間）により上清を得た。次に上清をヒドロキシアパタイトカラムに吸着させた。カラムは、０．２Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）で洗浄した。Ｒｈｏキナーゼ標品は０．４Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝６．８）を用いて溶出させた。Ｒｈｏキナーゼのアッセイは以下の通り行なった。
５０ｍＭＴｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０μｇ／ｍｌヒストン、１０μＭ  ＧＴＰγＳ、１００μｇ／ｍｌ  Ｒｈｏ、２μＭ〔３２Ｐ〕ＡＴＰ、上記の方法にて調整したＲｈｏキナーゼ  ３μｌおよび被験化合物を含む反応液（全量５０ｍｌ）を３０℃、５分間反応させた。反応は２５％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）溶液１ｍｌを添加することにより終了させ、４℃、３０分間静置した。その後、メンブランフィルター（ＨＡＷＰタイプ、ミリポア社）で濾過し、フィルターの放射能を液体シンチレーションカウンターで計測した。被験化合物の阻害作用は被験化合物非添加（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の放射能との比較により次式により算出した。
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実験例２：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用（ヒトＲｈｏキナーゼの阻害作用）
ヒトＲｈｏキナーゼは以下の通り調製した。Ｉｓｈｉｚａｋｉら（Ｔ．Ｉｓｈｉｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１５，１８８５−１８９３，１９９６）により報告されたヒトＲＯＣＫ−１  ｃＤＮＡ配列を基に作製した以下のプライマーを用い，Ｈｕｍａｎ  Ｐｌａｃｅｎｔａ  ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社，Ｌｏｔ．７０３００８６）を鋳型としてＰＣＲ反応増幅反応を行った。
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増幅したＤＮＡ断片をＳａｃ  ＩおよびＮｏｔ  Ｉで消化後、市販の昆虫細胞発現用ベクター、ｐＢＡＣ−１（Ｎｏｖａｇｅｎｎ社）のＳａｃ  Ｉ／Ｎｏｔ  Ｉ部位に挿入してヒトＲＯＣＫ−１全長蛋白発現ベクターを作製した。さらにＲＯＣＫ−１蛋白のキナーゼドメイン部分（１〜４７７アミノ酸）のみを発現させるベクターを作製するため、全長蛋白発現ベクターをＸｂａ  Ｉ／Ｘｈｏ  Ｉで切断してヒトＲＯＣＫ−１  ｃＤＮＡのＣ末端領域を除去し、その間に図１の枠部分を有するＤＮＡリンカーを挿入し処理することにより、Ｃ末端に図１のＨｉｓ−Ｔａｇ配列を付加したヒトＲＯＣＫ−１  キナーゼドメイン部分（１〜４７７アミノ酸）を発現させるベクターを作製した。
上記で作製したキナーゼドメイン発現ベクターを用いて、ＢａｃＶｅｃｔｏｒ−１０００  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔｓ（Ｎｏｖａｇｅｎ社）により、キナーゼドメイン発現用組換えバキュロウイルスを作製した。タンパクの発現はＳｆ９細胞に対し組換えウイルスをＭＯＩ＝１０となるよう感染させた後、市販の培地（Ｓｆ−９００ＩＩ  ＳＦＭ＋５％ＦＢＳ＋ペニシリン−ストレプトマイシン、ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）で、２８℃、３日間培養した。
培養終了後、遠心分離により細胞を回収し、溶菌バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ，ｐＨ＝８．０、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  イミダゾール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ベンズアミジン、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌペプスタチンＡ、１μｇ／ｍｌアプロチニン、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ）にてホモジナイズ後、遠心分離し上清を得た。上清からの発現タンパクの精製は、発現タンパクのＣ末端側に付加したＨｉｓ−Ｔａｇ配列を利用して、Ｎｉ−キレートアフィニティカラム（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて行った。
ヒトＲｈｏキナーゼアッセイは以下の通り行った。反応容器としてプラスチックシンチレーターをコーティングした９６穴マイクロプレート（商品名：フラッシュプレート、ＮＥＮ社）を用いた。基質として用いるヒストンを固相化するためヒストンを含むリン酸緩衝塩類溶液１００μｌ（ヒストンの最終濃度２．５μｇ／ｍｌ）添加し、室温で１時間放置した。プレート内の溶液を廃棄後、３００μｌの０．０１％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝塩類溶液を添加し、廃棄した。これを３回繰り返した。
２０ｍＭ（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸−ＮａＯＨ（ｐＨ７．２）、０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、５ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸、５０μＭバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１μＭ［３２Ｐ］ＡＴＰ、上記の方法で調製したＲｈｏキナーゼおよび被験化合物を含む反応液（全量１００μｌ）を、室温で２０分間反応させた。０．７％リン酸溶液１００μｌを添加することで反応を停止後、プレート洗浄操作を３回行った。この後、液体シンチレーションカウンターを用い基質に取り込まれた放射活性を測定した。被験化合物の阻害作用（酵素阻害率）は被験化合物を未添加の場合の阻害率を０％、酵素未添加の場合の阻害率を１００％として次式により算出した。また、得られた酵素阻害率の５０％阻害率を挟む４ないし５点を用い、非線形回帰によりＩＣ５０値を求めた。
（計算式１）
酵素阻害率（％）＝｛１−（化合物測定値−酵素未添加測定値）／（酵素阻害剤未添加測定値−酵素未添加測定値）｝×１００
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産業上の利用可能性
上記薬理試験の結果、一般式（Ｉ）の化合物は優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有することが判明した。このことから本発明における一般式（Ｉ）の化合物、その異性体またはその医薬上許容しうる塩は、抗癌薬、癌転移抑制薬、血管新生抑制薬、抗高血圧薬、抗肺高血圧薬、抗狭心症薬、脳血管攣縮抑制薬、抗喘息薬、末梢循環改善薬、早産防止薬、抗動脈硬化薬、血管狭窄抑制薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫抑制薬、自己免疫異常抑制薬、抗ＡＩＤＳ薬、受精および受精卵の着床防止薬、骨形成促進薬、骨吸収阻害薬、網膜症治療薬、緑内障治療薬、神経軸索再生薬、脳機能改善薬、細胞の消化管感染防止薬、各種臓器の線維化抑制薬、勃起不全治療薬および虚血再灌流障害予防・治療薬などの治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０００−０７４７６４号を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
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【配列表】
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0004776136.tif 000202
【図面の簡単な説明】
図１は、Ｃ末端にＨｉｓ−Ｔａｇ配列を付加したヒトＲＯＣＫ−１  キナーゼドメイン部分（１〜４７７アミノ酸）発現ベクターの一部のＤＮＡ配列および該ヒトＲＯＣＫ−１  キナーゼドメイン部分のＣ末端部分のアミノ酸配列を示す。
【図１】
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