(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004732757.tif 000043
Ｄが、チエニル、チアゾリル、フリルまたはフェニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換または二置換され、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、それはＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ３または−Ｃ≡Ｃ−で置換されてもよく、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｘは、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｗは、欠如またはＣＨ２であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または同様に１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられてもよく、
Ａｒは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌで単置換または二置換され、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれは、＝Ｏまたは＝ＮＨで単置換または二置換され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１または２である、
（但し、
（１）Ｄが、チアゾリルまたはフリルである場合、
Ｗは、欠如しており、
および
（２）Ｄが、フェニルである場合、
Ｒ３は、Ｈあるいは１，２，３，４，５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａは、１，２，３，４，５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または同様に１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられてもよい）
化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項２】
（Ｓ）−２−（［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］−４−メチルバレルアミド、
２−［（５−クロロチオフェン−２−メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルファニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−ブチルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルスルファニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エチニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エチニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ビニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ビニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メトキシブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メトキシブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）バレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）バレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド、
（Ｒ）−３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ブチルアミド、
（Ｒ）−３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−メチルアジポアミド、
（Ｓ）−３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−メチルアジポアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシブチルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシブチルアミド、
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アリルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−プロポキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エトキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシエトキシ）プロピオンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エトキシブチルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシエトキシ）ブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−カルボキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−カルボキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−カルボキシブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−カルボキシブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−アミノブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−アミノブチルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−アミノバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−アミノバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブチルアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルオキシブチルアミド、
（２Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルオキシプロピオンアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルオキシブチルアミド、
の群から選択された請求項１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ
【化２】
0004732757.tif 000044
式中、
Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
0004732757.tif 000045
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはフリーまたは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、そしてＲ１、ｍ、ＸおよびＤは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の製造方法であって、
式Ｉ、
式中、Ｘは−Ｃ＝Ｏである、
で表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化４】
0004732757.tif 000046
式中、Ｒ１、ｍ、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物を、式Ｖ
Ｄ−ＣＯ−Ｌ            Ｖ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはフリーまたは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、そしてＤは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の製造方法であって、
式Ｉ
式中、ＸはＣＨ２である、
で表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化５】
0004732757.tif 000047
式中、Ｒ１、ｍ、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物を、
式ＶＩ
Ｄ−ＣＨＯ          ＶＩ
式中、
Ｄは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物と、還元アミノ化において、反応させる、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を含む、凝固因子Ｘａの阻害剤。
【請求項７】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物を含む、凝固因子ＶＩＩａの阻害剤。
【請求項８】
請求項１または２に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに任意の賦形剤および／または補助剤を含む医薬。
【請求項９】
請求項１または２に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに少なくとも１種の更なる医薬活性成分を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の化合物、および／または該化合物の生理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための使用。
【請求項１１】
（ａ）請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、および／または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物の有効量
および
（ｂ）更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｃ＝Ｏである、請求項１または２に記載の化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
【請求項１３】
Ｗが、欠如している、請求項１または２に記載の化合物、または該化合物の薬学的に使用できる塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004732757.tif 000002
式中、
【０００２】
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族性の炭素環または複素環であり、それは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２またはＣＯＮ（Ｒ２）２で単置換または多置換され、
Ｘは、−Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｒ３）２であり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−であり、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、それはＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２または−Ｃ≡Ｃ−で置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
【０００３】
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、＝ＮＯＣＯＲ２で単置換または二置換され、さらに、Ｒ２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換または三置換されてもよく、
【０００４】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または同様に１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられてもよく、
【０００５】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２または−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ２で単置換、二置換または三置換され、
Ａｒ’は、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ３または−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ−ＣＯＯＲ３で単置換、二置換または三置換され、
【０００６】
Ｈｅｔは、単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは非置換であるか、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２）２、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換、二置換または三置換されてもよく、
Ｈｅｔ’は、単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは非置換であるか、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡで単置換または二置換されてもよく、
【０００７】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される化合物、または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物に関する。
【０００８】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
式Ｉの化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容性を示すことが見出された。特にこれらは、因子Ｘａ阻害特性を示し、従って、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓症の治療および予防のために用いることができる。
【０００９】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、血液凝固カスケード中の凝固因子である因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａおよびトロンビンの阻害剤であることができる。
【００１０】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓症の処置のための環状グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。因子Ｘａ阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。因子Ｘａ阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
他のカルボキサミド誘導体は、WO 02/48099およびWO 02/57236に開示されている。
更なる因子Ｘａ阻害剤は、WO 00/76970、WO 00/76971およびWO 01/96303に記載されている。
【００１１】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、因子Ｘａの名により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａまたはトロンビンの阻害に帰する。
【００１２】
因子Ｘａは、血液凝固の複合プロセスに含まれるプロテアーゼの１種である。因子Ｘａは、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂し、これは、架橋後に、血栓形成への基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症の発生をもたらし得る。しかしながら、トロンビンの阻害は、血栓形成に含まれるフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G. F. CousinsらのCirculation 1996, 94, 1705-1712中の方法により測定することができる。
【００１３】
因子Ｘａの阻害は、従って、トロンビンの形成を防止することができる。
本発明の式Ｉの化合物およびこれらの塩は、因子Ｘａの阻害により血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
【００１４】
本発明の化合物による因子Ｘａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. HauptmannらによりThrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
因子Ｘａの阻害は、例えば、T. HaraらのThromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
【００１５】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合した後に凝固カスケードの外因性部分を開始し、因子Ｘの活性化に寄与して、因子Ｘａを生じる。因子ＶＩＩａの阻害は、因子Ｘａの形成および従ってその後のトロンビン形成を防止する。
本発明の化合物による因子ＶＩＩａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定を、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。因子ＶＩＩａの阻害の測定のための従来の方法は、例えば、H. F. Ronningらにより、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【００１６】
凝固因子IＸａは、内因性凝固カスケードにおいて発生し、同様に、因子Ｘの活性化に含まれて、因子Ｘａを生じる。因子IＸａの阻害は従って、異なる方法で、因子Ｘａの形成を防止することができる。
本発明の化合物による因子IＸａの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、従来のin-vitroまたはin-vivo方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Changらにより、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
【００１７】
本発明の化合物は、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いてもよい。
組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａと、さまざまなガンの進行との相互関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
【００１８】
以下に記載の出版物は、種々のタイプの腫瘍に対するＴＦ−ＶＩＩ、および因子Ｘａ阻害剤の抗腫瘍作用を記載する：
【表１】
0004732757.tif 000003
【００１９】
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学において、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定な狭心症および血栓症に基づく発作などの血栓塞栓症の処置および予防において、医薬活性成分として用いることができる。
【００２０】
本発明の化合物はまた、冠状動脈疾患、大脳動脈疾患または末梢動脈疾患などのアテローム硬化症の処置または予防のために用いられる。
該化合物はまた、心筋梗塞の場合、さらに血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ＰＴＣＡ）および冠状バイパス手術後の再閉塞の予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
【００２１】
本発明の化合物は、さらに、マイクロサージェリにおいて再血栓症の予防のために、さらに人工臓器との接続または血液透析における抗凝血として使用される。
本化合物は、さらに、患者内にてin vivoのカテーテルの清浄および医療扶助に、またはin vitroの血液、血漿および他の血液製品の保存のための抗凝血として使用される。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に重大な寄与をするまたは二次病理学(secondary pathology)の原因を示す疾患、例えば、転移を含むガン、関節炎を含む炎症疾患、そして糖尿病などに使用される。
【００２２】
本発明の化合物は、さらに、偏頭痛の処置に使用される(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
【００２３】
前記疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解的に活性な化合物、例えば、「組織プラスミノゲン活性化因子」ｔ−ＰＡ、変性ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどと組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、前記の他の物質と同時にまたは以前にまたは以後に投与される。
【００２４】
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するために、アスピリンと同時投与することである。
本発明の化合物はまた、血液の血小板凝集を阻害する血液の血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤と組み合わせて使用される。
【００２５】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩に関し、ならびに請求項１〜１７に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体の製造方法であって、
【００２６】
ａ）式ＩＩ
Ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｙ−Ｔ          ＩＩ
式中、
Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化２】
0004732757.tif 000004
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはフリーまたは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、そしてＲ１、ｍ、ＸおよびＤは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
または
【００２７】
ｂ）式Ｉ、
式中、Ｘは−Ｃ＝Ｏである、
で表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化３】
0004732757.tif 000005
式中、Ｒ１、ｍ、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物を、式Ｖ
Ｄ−ＣＯ−Ｌ      Ｖ
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくはフリーまたは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、そしてＤは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物と反応させる、
または
【００２８】
ｃ）式Ｉ
式中、ＸはＣＨ２である、
で表される化合物の製造のために、
式ＩＶ
【化４】
0004732757.tif 000006
式中、Ｒ１、ｍ、Ｗ、ＹおよびＴは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物を、
式ＶＩ
Ｄ−ＣＨＯ ＶＩ
式中、
Ｄは、請求項１に示したとおりである、
で表される化合物と、還元アミノ化において、反応させる、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする、前記製造方法に関する。
【００２９】
本発明はまた、光学的活性型（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物およびこれらの化合物の溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、相互の引力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加という意味に解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００３０】
用語「薬学的に使用できる誘導体」とは、例えば、本発明の化合物の塩であり、そしていわゆるプロドラッグ化合物の意味にも解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、本発明の活性な化合物を生じさせるために、生物内で急速に開裂する、式Ｉの化合物の意味に解釈される。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中に記載されているように、本発明の化合物の生物分解可能なポリマー誘導体も含む。
【００３１】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の２種のジアステレオマーの混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
【００３２】
例えば（Ｒ１）２中のＲ１などの、２回以上生じる全ての基については、それらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、特に明示していない限り、基およびパラメータＤ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１は、式Ｉの場合に示された意味を有する。
【００３３】
Ａは、アルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルであり、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
Ａは、非常に特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または同様に１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられてもよい。
【００３４】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
ＣＯＲ２は、例えば、ＣＨＯまたは−ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニルであり、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えば、ベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、しかしまたＩである。
【００３５】
芳香族性の炭素環は、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルである。
飽和炭素環は、好ましくはシクロアルキル、例えば、シクロヘキサンまたはシクロペンタンなどである。
【００３６】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、
【００３７】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３８】
Ａｒは、好ましくは、例えばフェニルであり、それは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＮで単置換または二置換される。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２またはＣＮで単置換または二置換され、例えば、フェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニルまたは４−エトキシカルボニルフェニルなどである。
Ａｒは、非常に特に好ましくはフェニルであり、それは非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌで単置換または二置換される。
【００３９】
Ｙは、好ましくはＨｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくは１，４−フェニレンであり、それは非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＣｌまたはＦで単置換され、さらにまたピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイル，またはピペリジンジイルである。
特に、Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであり、それは非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦで単置換される。
Ｙは、非常に特に好ましくはフェニレンであり、それは非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌで単置換または二置換され、例えば１，４−フェニレンであり、それは非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、ＣｌまたはＦで単置換される。
【００４０】
非置換のＨｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル(cinnolinyl)、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルであり、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００４１】
複素環基は、部分的にまたはすべて水素化されてもよい。
Ｈｅｔは従って、また例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルであることができ、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルであることができ、または代替的に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００４２】
非置換のＨｅｔ’は、Ｈｅｔと同様な好ましい意味を有する。
【００４３】
Ｔは、好ましくは単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２で単置換または二置換され、さらにＨａｌまたはＡで単置換または二置換されてもよい。
【００４４】
更なる態様において、Ｔは、好ましくは例えば、２−イミノ−ピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、４−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン１−イル、２−イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−イミノアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イルまたは２−メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イルである。
【００４５】
特に、Ｔは、単環式または二環式で、飽和のまたは不飽和の、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨで単置換または二置換される。
Ｔは、特に好ましくはピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれは、＝Ｏまたは＝ＮＨで単置換または二置換される。
【００４６】
Ｄは、好ましくは芳香族性の、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する五員環の複素環であり、それは非置換であるか、またはＨａｌで単置換または二置換される。
更なる態様において、Ｄは、好ましくはチエニル、チアゾリルまたはフリルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換または二置換される。
Ｄは、さらに好ましくはチエニルまたはフェニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換または二置換される。
特に、Ｄは、チエニル環であり、それはＨａｌで単置換または二置換される。
【００４７】
Ｒ１は、好ましくはＨまたはＡであり、それはＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ３または−Ｃ≡Ｃ−で置換されてもよい。
特に、Ｒ１は、ＨまたはＡであり、それはＯＨ、ＯＡ’、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、Ｎ（Ａ’）２、ＳＯ２Ａ’、ＳＡ’、ＣＯＯＡ’、ＣＯＯＨ、ＯＣＯＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−またはＮＨＣＯＯＡ’で置換されてもよく、ここでＡ’は１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルである。
【００４８】
Ｒ２は、好ましくは例えば、Ｈあるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルである。
Ｒ３は、好ましくはＨあるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルである。
【００４９】
Ｘは、好ましくは−Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、非常に特に好ましくは−Ｃ＝Ｏである。
Ｗは、好ましくは結合であり、すなわち、それは欠如している、もしくはＷはＣＨ２である。Ｗは、非常に特に好ましくは欠如している。
【００５０】
式Ｉの化合物は、１種または２種以上のキラル中心を有することができ、従って、様々な立体異性の形状で生じる。式Ｉは、これらの形状全てを包含する。
【００５１】
従って、本発明は、特に式Ｉの化合物に関しており、前記基のうち少なくとも１種が、上に示した好ましい意味の一つを有している。化合物のいくつかの好ましいグループは、式Ｉに従い、詳細に指定されていない基は式Ｉの場合に示された意味を有し、以下の部分式Ｉａ〜Ｉｏで表現してもよいが、しかしここで、
【００５２】
Ｉａにおいて、
Ｄは、芳香族性の、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する五員環の複素環であり、それは非置換であるか、またはＨａｌで単置換または二置換される；
Ｉｂにおいて、
Ｄは、チエニル環であり、それはＨａｌで単置換または二置換される；
Ｉｃにおいて、
Ｒ２は、Ｈあるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルである；
【００５３】
Ｉｄにおいて、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、それはＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ３または−Ｃ≡Ｃ−で置換されてもよい；
Ｉｅにおいて、
Ｘは、−Ｃ＝Ｏである；
Ｉｆにおいて、
Ｗは、欠如している；
【００５４】
Ｉｇにおいて、
Ｙは、Ａｒ−ジイルである；
Ｉｈにおいて、
Ｔは、単環式または二環式で、飽和の、不飽和のまたは芳香族性の、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２で単置換または二置換され、さらにＨａｌまたはＡで単置換または二置換されてもよい；
【００５５】
Ｉｉにおいて、
Ｔは、単環式または二環式で、飽和のまたは不飽和の、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨで単置換または二置換される；
Ｉｊにおいて、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれは、＝Ｏまたは＝ＮＨで単置換または二置換される；
【００５６】
Ｉｋにおいて、
Ａｒは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２またはＣＮで単置換または二置換される；
Ｉｌにおいて、
Ａｒは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌで単置換または二置換される；
【００５７】
Ｉｍにおいて、
Ｄは、芳香族性の、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する五員環の複素環であり、それは非置換であるか、またはＨａｌで単置換または二置換され、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、それはＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ３または−Ｃ≡Ｃ−で置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈあるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
【００５８】
Ｘは、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｗは、欠如しており、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌで単置換または二置換され、
Ｔは、単環式または二環式で、飽和のまたは不飽和の、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨで単置換または二置換される；
【００５９】
Ｉｎにおいて、
Ｄは、チエニル、チアゾリルまたはフリルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換または二置換され、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、それはＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ３または−Ｃ≡Ｃ−で置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈあるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｗは、欠如しており、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
【００６０】
Ａｒは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌで単置換または二置換され、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれは、＝Ｏまたは＝ＮＨで単置換または二置換される；
【００６１】
Ｉｏにおいて、
Ｄは、チエニルまたはフェニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換または二置換され、
Ｒ１は、Ｈあるいは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、それはＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ３、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯＲ３または−Ｃ≡Ｃ−で置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈあるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈあるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり、
【００６２】
Ｗは、欠如しているかまたはＣＨ２であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子によりおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられてもよく、および／または同様に１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられてもよく、
【００６３】
Ａｒは、フェニルであり、それは非置換であるか、またはＡおよび／またはＨａｌで単置換または二置換され、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれは、＝Ｏまたは＝ＮＨで単置換または二置換される；
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
【００６４】
式Ｉの化合物およびこれらの製造のための出発材料は、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準作業）に記載されている、本来知られている方法で、正確に述べると、既知であり好適な反応条件のもとで、製造される。本明細書ではより詳細に触れてはいないが、本来知られている変形を用いることができる。
【００６５】
所望であれば、出発材料もまた、反応混合物から単離されないよう、そのまま形成されるが、代わりに、式Ｉの化合物にその上即ちに変換される。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの出発材料は、一般的に知られている。それらが新規である場合、しかしながら、それらはそれ自体既知の方法で製造することができる。
【００６６】
好ましくは、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいはフリーのまたは例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、もしくは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの活性に修飾されたＯＨ基である。
典型的なアシル化反応におけるカルボニル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加を通じて、そのまま形成される。
【００６８】
本反応は、一般的に不活性溶媒中で、酸結合試薬の存在下、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、あるいは過剰の式ＩＩＩのカルボキシル成分の存在下で行われる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムを添加することも好ましい。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、および反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
【００６９】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエレチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、あるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン、またはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；蟻酸、酢酸、またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのカルボン酸；ニトロメタン、またはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００７０】
Ｘが−Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物は、さらに好ましくは式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより、得ることができる。
本反応は、一般的に上記の条件下で、不活性溶媒中で行われる。
式Ｖの化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉあるいはフリーのまたは例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、もしくは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの活性に修飾されたＯＨ基である。
活性化されたエステルは、有利には、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加を通じて、そのまま形成される。
【００７１】
本反応は、一般的に不活性溶媒中で、酸結合試薬の存在下、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、あるいは過剰の式Ｖのカルボキシル成分の存在下で行われる。
【００７２】
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムを添加することも好ましい。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、および反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
好適な不活性溶媒は、上記のものである。
【００７３】
ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物は、さらに好ましくは式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることにより、得ることができる。
本反応は、当業者に既知のように、一般的に還元アミノ化の条件下で行なわれる。
【００７４】
式Ｉの塩基は、エタノールなどの不活性溶媒中の等量の塩基と酸との反応により、酸を用いて関連酸付加塩に変換することができ、濃縮が続く。この反応に好適な酸は、特に生理学的に許容できる塩を生じる酸である。よって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリパチック、芳香族または複素環一塩基または多塩基カルボキシル、スルホンまたは硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸ならびにラウリル硫酸を使用することは可能である。生理学的に許容できない酸を伴う塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００７５】
一方、式Ｉの化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に、あるいは塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて対応するアンモニウム塩に変換することができる。
また、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容できる有機塩基を使用することも可能である。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物は、これらの分子構造により、キラルでもよく、従って、様々な鏡像異性形状で生じてもよい。これらは、従ってラセミ体でまたは光学活性形状にて存在する。
【００７７】
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なるかもしれないため、鏡像異性体を使用することが望ましいだろう。これらの場合、最終生成物または中間物でさえも、当業者に知られたまたは合成でこのように使われていた化学的または物理的方法により、鏡像異性化合物へと分離することができる。
【００７８】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により、混合物から形成される。好適な分割剤の例は、酒石酸のＲおよびＳ体、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、あるいは様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。また、有利なのは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースあるいは炭水化物またはシリカゲルに固定したキラル誘導体化(chirally derivatised)メタクリル酸ポリマーの他の誘導体）の助けを借りたクロマトグラフ鏡像異性体分離である。この目的の好適な溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００７９】
本発明はさらに、特に非化学的方法による医薬（医薬製剤）の製造のための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できるこれらの塩の使用に関する。これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、そして所望であれば、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投与形状に変換することができる。
【００８０】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに任意の賦形剤および／または補助剤を含む医薬品に関する。  
【００８１】
これらの医薬は、ヒト医学または獣医学において使用することができる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に好適であり、新規化合物と反応しない、有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なものは、特に、錠剤、ピル、被覆錠、カプセル、パウダー、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なものは、坐薬であり、非経口投与に好適なものは、溶液、好ましくはオイルベース溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳液またはインプラントであり、局所塗布に好適なものは、軟膏、クリームまたはパウダーであり、あるいは鼻腔用スプレーとしてである。新規化合物はまた、凍結乾燥してもよく、そうしてできた凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調合に使用することができる。指定製剤は、殺菌してもよく、そして／あるいは、潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤などの補助剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝材、着色剤およびフレーバーならびに／あるいは他の複数の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含んでもよい。
【００８２】
式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容できる塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移などの血栓塞栓症の治療および予防のために使用することができる。
【００８３】
一般的に、本発明の物質は、好ましくは投与量で、投与量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇ投与される。１日量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。しかしながら、各患者の特定量は、非常に様々な因子、例えば、特定使用化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせおよび治療を施す特別な疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８４】
本発明は、さらに少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに少なくとも１種の更なる医薬活性成分を含む医薬に関する。
【００８５】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物、および／または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物の有効量
および
（ｂ）更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【００８６】
セットは、箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、それぞれ式Ｉの化合物および／または薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体ならびに全ての比率でのこれらの混合物の有効量、そして他の医薬活性成分の有効量を溶解または凍結乾燥形状にて含む独立したアンプルを含んでもよい。
【００８７】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、および／または該化合物の薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいはそれらの全ての比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の更なる医薬活性成分と組み合わせての使用に関する。
【００８８】
本明細書中、すべての温度は、℃で表す。以下の例において、「従来の作業」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーまたは結晶化により生成されることを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１。
【００８９】
定量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（特に明記しない限り）
【００９０】
例１
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミドの製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【００９１】
【化５】
0004732757.tif 000007
【００９２】
５．５０ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および５．７５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（ＤＡＰＥＣＩ）を、１００ｍｌのアセトニトリル中４．４８ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の２−クロロチオフェン−５−カルボン酸および５．００ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）のＤ−ロイシンメチルエステル塩酸の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水に分配する。有機相を、硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する：メチル（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−４−ペンタン酸メチル；ＥＳＩ２９０を無色のオイルとして得る。
【００９３】
６０ｍｌの水中１．２０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムの溶液を、６０ｍｌのＴＨＦ中７．００ｇ（２４．２５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−４−ペンタン酸メチルの溶液に添加し、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を２５ｍｌの水に移す。濃塩酸の添加により、ｐＨ３に設定する。生成沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させる：（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ペンタン酸メチル；ＥＳＩ２７６を無色の固体として得る。
【００９４】
２０２ｍｇ（０．６２９ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、１ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中１３７ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−４−ペンタン酸メチルおよび１０３ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）モルホリン−３−オンの溶液に添加し、混合物を室温で１８時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、生成沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させる：（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド（”１Ａ”）；ＥＳＩ４６４を無色の固体として得る。
【００９５】
以下の化合物が、同様に得られる。
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４５０；
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４６４；
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４４５；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４５０；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド（”２Ａ”）、ＥＳＩ４４５；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４４４；
【００９６】
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４２２；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、ＥＳＩ４５０；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ブチルアミド、ＥＳＩ４３６；
【００９７】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ４５０；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルプロピオンアミド、
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオンアミド、
（Ｒ）−２−［（５−ブロモチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４９４、４９６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４６２；
【００９８】
２−［（５−クロロチオフェン−２−メチル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルファニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４５４；
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４６２；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、ＥＳＩ４３６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルブチルアミド、ＥＳＩ４３０；
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４０８；
【００９９】
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４２２；
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４０２；
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４０８；
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ３９４；
２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ３８８；
３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−ブチルプロピオンアミド；
【０１００】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４０８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ４３６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルスルファニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４４８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４０３；
【０１０１】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、ＥＳＩ４６８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ブチルアミド、ＥＳＩ４２２；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エチニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４３２；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エチニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４４６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４２６；
【０１０２】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルスルファニルブチルアミド、ＥＳＩ４８２；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ５０８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ビニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４３４；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ビニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４４８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）プロピオンアミド、ＥＳＩ５２２；
【０１０３】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メトキシブチルアミド、ＥＳＩ４５２；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メトキシブチルアミド、ＥＳＩ４６６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、ＥＳＩ４６８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ４５４；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、ＥＳＩ４４３；
【０１０４】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチルアミド、ＥＳＩ４６７（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈ＋）；５４５（Ｍ＋Ｎａ＋）；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチルアミド、ＥＳＩ１０７１（２Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ブチルアミド、ＥＳＩ１０３９（２Ｍ＋Ｈ＋）；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチルアミド、ＥＳＩ４３７（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋）；
【０１０５】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチルアミド、ＥＳＩ４５１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋）；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）バレルアミド、ＥＳＩ４５１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋）；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）バレルアミド、ＥＳＩ４６５（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋）；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド、ＥＳＩ４２３（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋）；
【０１０６】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド、ＥＳＩ４３７（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋）；
（Ｒ）−３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ブチルアミド、ＥＳＩ４３６；
（Ｒ）−３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−メチルアジポアミド、ＥＳＩ４７８；
【０１０７】
（Ｓ）−３−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−メチルアジポアミド、ＥＳＩ４７８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ｍ．ｐ．１２３−１２７°；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ｍ．ｐ．７４−８１°；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシブチルアミド、ＥＳＩ４５２；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシブチルアミド、ＥＳＩ４６６；
【０１０８】
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４５２；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ５０６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４９６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−トリフルオロメトキシ−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ５３０；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４７２；
【０１０９】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４５６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４６６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アリルプロピオンアミド、ＥＳＩ４７８；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−プロポキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４８０；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エトキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４６６；
【０１１０】
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシエトキシ）プロピオンアミド、ＥＳＩ４９６；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−エトキシブチルアミド、ＥＳＩ４８０；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（２−メトキシエトキシ）ブチルアミド、ＥＳＩ５１０。
【０１１１】
例２
（Ｒ）−２−［（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミドの製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【０１１２】
【化６】
0004732757.tif 000008
【０１１３】
３．５２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、１０ｍｌのＤＭＦ中２．２８ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｄ−ロイシン水和物および１．７６ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンの溶液に添加し、混合物を、室温で１８時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、反応混合物に添加し、生成沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させる：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−｛３−メチル−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ブチル｝カルバミン酸；ＥＳＩ４０６を、無色の固体として得る。
【０１１４】
ジオキサン中２０ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌを、１．１０ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−｛３−メチル−１−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ブチル｝カルバミン酸に添加し、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濃縮する：Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−２−アミノ−４−塩酸メチルペンタンアミド；ＥＳＩ３０６を、わずかに赤色の固体として得る。
【０１１５】
５４．６ｍｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび１７３ｍｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、２ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中１４０ｍｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−２−アミノ−４−塩酸メチルペンタンアミドおよび６４．２ｍｇ（０．４１０ｍｍｏｌ）の４−クロロ安息香酸の溶液に添加し、混合物を、室温で１８時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、反応混合物に添加し、生成沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させる：（Ｒ）−２−［（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド；ＥＳＩ４４４を、無色の固体として得る。
【０１１６】
（Ｒ）−２−［（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミドが、同様に得られる。
【０１１７】
例２−１
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルプロピオンアミド、ＥＳＩ５００の製造は、以下のスキームと同様に行なわれ、ここで酸化されるスルファニル化合物は、例１と同様に得られる：
【化７】
0004732757.tif 000009
【０１１８】
以下の化合物が、同様に得られる。
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４８０；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルプロピオンアミド、ＥＳＩ４８６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルブチルアミド、ＥＳＩ５００；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルブチルアミド、ＥＳＩ５１４；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−メチルスルホニルブチルアミド、ＥＳＩ４９４。
【０１１９】
例２−２
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミドの製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【化８】
0004732757.tif 000010
【０１２０】
２３０ｍｇ（０．７８９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−ペンタンアミド、７０ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムおよび４８μｌ（０．８３９ｍｍｏｌ）の酢酸を、室温で窒素下で、５ｍｌのメタノール中１２０ｍｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドの溶液に添加し、混合物を、室温で３０分間攪拌する。５２．０ｍｇ（０．８２７ｍｍｏｌ）の水素化シアノホウ素ナトリウムをゆっくりと本溶液に添加し、得られた懸濁液を、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび希炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する：（Ｒ）−２−（（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド；ＥＳＩ４２２を、無色のオイルとして得る。
【０１２１】
例２−３
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−カルボキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４５２の製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【化９】
0004732757.tif 000011
【０１２２】
以下の化合物が、同様に得られる。
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−カルボキシプロピオンアミド、ＥＳＩ４６６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−カルボキシブチルアミド、ＥＳＩ４６６；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−カルボキシブチルアミド、ＥＳＩ４８０。
【０１２３】
例２−４
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−アミノブチルアミド、トリフルオロ酢酸、ＥＳＩ４３７の製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【化１０】
0004732757.tif 000012
【０１２４】
以下の化合物が、同様に得られる。
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−アミノブチルアミド、トリフルオロ酢酸、ＥＳＩ４５１；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−アミノバレルアミド、トリフルオロ酢酸、ＥＳＩ４５１；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−５−アミノバレルアミド、トリフルオロ酢酸、ＥＳＩ４６５；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノプロピオンアミド、トリフルオロ酢酸、ＥＳＩ４２３；
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノプロピオンアミド、トリフルオロ酢酸、ＥＳＩ４３７。
【０１２５】
３．中間化合物の製造例
３．１  以下の式ＶＩ（式中、Ｒ＝Ｈまたはメチル；ｎ＝３、４または５）の全化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。
【化１１】
0004732757.tif 000013
【０１２６】
例えば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成：
【化１２】
0004732757.tif 000014
【０１２７】
３．２  メチル基なしのフェニルピペリドン単位の合成：
【化１３】
0004732757.tif 000015
【０１２８】
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの製造は、例えば、以下に示したように行なわれる：
【化１４】
0004732757.tif 000016
【０１２９】
３．３  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
【化１５】
0004732757.tif 000017
【０１３０】
３．４  １−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１６】
0004732757.tif 000018
【０１３１】
３．５  １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１７】
0004732757.tif 000019
【０１３２】
３．６  １−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化１８】
0004732757.tif 000020
【０１３３】
３．７  １−（４−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１９】
0004732757.tif 000021
【０１３４】
３．８  ２−（４−アミノフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化２０】
0004732757.tif 000022
【０１３５】
３．９  １−（３−アミノ−６−エチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化２１】
0004732757.tif 000023
【０１３６】
３．１０  ２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化２２】
0004732757.tif 000024
【０１３７】
３．１１  １−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
【化２３】
0004732757.tif 000025
【０１３８】
３．１２  １−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化２４】
0004732757.tif 000026
【０１３９】
３．１３  ３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン(oxazinan)−２−オン
【化２５】
0004732757.tif 000027
【０１４０】
３．１４  ４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
【化２６】
0004732757.tif 000028
【０１４１】
３．１５  １−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−オン
【化２７】
0004732757.tif 000029
【０１４２】
３．１６  １−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化２８】
0004732757.tif 000030
【０１４３】
３．１７  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化２９】
0004732757.tif 000031
【０１４４】
３．１８  １−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２−オン
【化３０】
0004732757.tif 000032
【０１４５】
３．１９  １−（３−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３１】
0004732757.tif 000033
【０１４６】
３．２０  １−（４−アミノフェニル）−２−カプロラクタム
【化３２】
0004732757.tif 000034
【０１４７】
３．２１  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３３】
0004732757.tif 000035
【０１４８】
３．２２  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化３４】
0004732757.tif 000036
【０１４９】
３．２３  １−（４−アミノ−２−フルオロ）−２−カプロラクタム
【化３５】
0004732757.tif 000037
【０１５０】
３．２４  ４−（２−イミノピペリジン−１−イル）アニリン、塩酸
【化３６】
0004732757.tif 000038
【０１５１】
例４
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミドおよび（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミドの製造は、以下のスキームと同様に行なわれる：
【化３７】
0004732757.tif 000039
【０１５２】
以下の化合物が、同様に得られる。
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド（”４Ａ”）、ＥＳＩ４４７；
（Ｓ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド（”４Ｂ”）、ＥＳＩ４４７。
【０１５３】
例５
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオンアミドの製造は、以下に示したように行なわれる：
【化３８】
0004732757.tif 000040
【０１５４】
２１１ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）を、室温で、６ｍｌのＤＭＦ中２５０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸、２０６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）モルホリン−３−オンおよび１６９ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の溶液に添加し、混合物を、室温で４８時間攪拌する。１００ｍｌの希炭酸水素ナトリウム溶液を、反応混合物に添加し、得られる懸濁液をろ過し、乾燥させる：（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオンアミド；ＥＳＩ４３８を、無色の固体として得る。
【０１５５】
以下の化合物が、同様に得られる。
（Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロピオンアミド、ｍ．ｐ．２２７−２３３°；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシブチルアミド、ｍ．ｐ．１９８−２００°。
【０１５６】
例６
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルオキシブチルアミド、ＥＳＩ４８１の製造は、以下に示したように行なわれる：
【化３９】
0004732757.tif 000041
【０１５７】
以下の化合物が、同様に得られる。
（２Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルオキシプロピオンアミド、ｍ．ｐ．２１１−２１５°；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）アミノ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−アミノカルボニルオキシブチルアミド、ｍ．ｐ．１６７−１７０°。
【０１５８】
薬理学的データ（受容体への親和性）
【表２】
0004732757.tif 000042
【０１５９】
以下の例は、医薬製剤に関する:
例Ａ：注射バイアル
３リットルの二回蒸留水中に１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを含有する溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの活性成分の混合物を、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターと共に溶かし、鋳型に注ぎ、冷ます。各坐薬は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１６０】
例Ｃ：溶液
溶液を、二回蒸留水９４０ｍｌ中１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を、１リットルにそろえ、照射により殺菌する。本溶液は、目薬の形で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０１６１】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのじゃがいもデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、従来の方法で、圧縮して錠剤とする。
例Ｆ：被覆錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、その後にショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティング剤で、従来の方法でコーティングする。
【０１６２】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、従来の方法で導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０リットル中に１ｋｇの式Ｉの活性成分を含有する溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で封をする。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。