(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
0004658595.tif 000069
の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｒ1は、水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または
【化２】
0004658595.tif 000070
であり；
Ｒ2は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3または
【化３】
0004658595.tif 000071
であり；
Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であり；
ｎは、Ｒ1が水素である場合は０であり、ｎは、Ｒ1が水素以外である場合は１〜４の範囲の整数であり；
ｍは、０〜４の範囲の整数である）。
【請求項２】
Ｒ1が水素であり、ｎが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ3である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1が
【化４】
0004658595.tif 000072
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ3である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ2が
【化５】
0004658595.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｍが０または１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造：
【化６】
0004658595.tif 000074
、
【化７】
0004658595.tif 000075
、又は
【化８】
0004658595.tif 000076
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
制吐剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、動物の疼痛治療用医薬組成物。
【請求項１８】
オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
非オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
制吐剤の有効量をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、オピオイドレセプターを発現することができる細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．本発明の技術分野
本発明は、トリアザスピロ化合物、トリアザスピロ化合物を含む組成物、および動物の疼痛を防止または処置するための方法であってそれらを必要とする動物にトリアザスピロ化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．本発明の背景技術
疼痛は、患者が医療的助言または処置を求める最も一般的な徴候である。疼痛は、急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３ヶ月以上持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力または全体的な生活の質に著しい変化を引き起こす可能性がある(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。
【０００３】
疼痛は従来、非オピオイド鎮痛薬、たとえばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチラート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）およびナプロキセン；またはモルヒネ、ヒドロモルフォン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含むオピオイド鎮痛薬を投与することによって管理されてきた。同上。
【０００４】
Ｊａｎｓｓｅｎらへの米国特許第３，２３８，２１６号は、神経遮断性であり鎮痛性も含む薬剤として有用であるとされる、特定のスピロ化合物を開示している。
【０００５】
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．による国際公開公報第９９／４５０１１号は、疼痛の処置に有用であるとされる、特定のスピロ化合物を開示している。
【０００６】
Ｈｏｈｌｗｅｇへの米国特許第６，２７７，９９１号は、片頭痛の処置に有用であるとされる、特定のスピロ化合物を開示している。
【０００７】
従来の非オピオイド鎮痛薬は、それらがいったん血液脳関門を通過すると、薬理学的活性を発揮する。しかしこの血液脳関門の通過は、多くの望ましくない中枢神経系仲介副作用、たとえば呼吸抑制、薬物乱用の可能性の上昇、薬物耐性上昇、薬物依存性上昇、便秘および望ましくない多幸症を引き起こす可能性がある。
【０００８】
Ｍｏｇｉらへの米国特許第６，３６２，２０３号は、末梢性鎮痛剤として有用であるとされる、特定の４−ヒドロキシ−４−フェニルピリジン化合物を開示している。
【０００９】
疼痛を処置および防止するために有用であり、そして疼痛を処置するための従来の治療に関連する１つ以上の副作用を削減または回避する新たな薬剤のための、当技術分野における明らかな要求が残っている。
【００１０】
本出願の２節でのいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるためのものではない。
【発明の開示】
【００１１】
本出願は、２００２年５月３１日に提出された米国仮出願第６０／３８４，８０７号、および２００２年４月３日に提出された米国仮出願第第６０／４６０，２１９号の利益を請求しており、それぞれの開示内容が、全体として参照により組み込まれている。
３．本発明の概要
本発明は、式（Ｉａ）：
【００１２】
【化５０】
0004658595.tif 000002
【００１３】
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は、水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または
【００１４】
【化５１】
0004658595.tif 000003
であり；
【００１５】
Ｒ2は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3または
【００１６】
【化５２】
0004658595.tif 000004
であり；
【００１７】
Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であり；
ｎは、Ｒ1が水素である場合は０であり、ｎは、Ｒ1が水素以外である場合は１〜４の範囲の整数であり；
ｍは、０〜４の範囲の整数である。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉｂ）：
【００１９】
【化５３】
0004658595.tif 000005
【００２０】
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または
【００２１】
【化５４】
0004658595.tif 000006
であり；
【００２２】
Ｒ2は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2または
【００２３】
【化５５】
0004658595.tif 000007
であり；
【００２４】
Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であり；
ｎは、１〜４の範囲の整数であり；
ｍは、０〜４の範囲の整数である。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉｃ）：
【００２６】
【化５６】
0004658595.tif 000008
【００２７】
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または
【００２８】
【化５７】
0004658595.tif 000009
であり；
【００２９】
ｎは、１〜４の範囲の整数である。
【００３０】
トリアザスピロ化合物は、動物の疼痛を処置または防止するために有用である。
【００３１】
本発明はまた、トリアザスピロ化合物の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物に関する。本組成物は、動物の疼痛を処置または防止するために有用である。
【００３２】
本発明はまた、トリアザスピロ化合物を含有する容器、およびその使用のための説明を含むキットに関する。
【００３３】
本発明はさらに、動物の疼痛を防止するための方法であって、その必要のある動物にトリアザスピロ化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００３４】
本発明はさらに、動物の疼痛を処置するための方法であって、その必要のある動物にトリアザスピロ化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００３５】
本発明はなおさらに、オピオイドレセプターを発現することができる細胞をトリアザスピロ化合物の有効量に接触させることを含む、細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激するための方法に関する。
【００３６】
なおさらなる実施形態においては、本発明は、トリアザスピロ化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物を調製する方法に関する。
【００３７】
本発明は、本発明の非制限的な例を例示するために言及された、以下の詳細な説明および例示的実施例を参照することによってさらに十分に理解できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
４．本発明の詳細な説明
４．１  定義
本明細書で使用されるときは、上述で使用された用語は以下の意味を有する：
「トリアザスピロ化合物」は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、本出願の４．３節で述べた化合物、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００３９】
「−Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環式炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ1−Ｃ4アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルを含む。代表的な分岐鎖−Ｃ1−Ｃ4アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００４０】
「−Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐非環式炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−Ｃ1−Ｃ6アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルを含む。代表的な分岐鎖−Ｃ1−Ｃ6アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび３，３−ジメチルブチルを含む。
【００４１】
「−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素を意味する。代表的な−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００４２】
「動物」という用語は、これに限定されるわけではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含む。
【００４３】
「その薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用されるときは、酸およびトリアザスピロ化合物の塩基性窒素基から形成される塩である。そのような塩は、これに限定されるわけではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモアート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含む。「その薬学的に許容される塩」という用語はまた、酸性官能基、たとえばカルボン酸官能基を有するトリアザスピロ化合物の塩、およびその薬学的に許容される無機または有機塩基も指す。適切な塩基は、これに限定されるわけではないが、アルカリ金属、たとえばナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、たとえばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、たとえばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物；アンモニア；および有機アミン、たとえば非置換または水素置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジクロロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキルアミン）、たとえばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、たとえばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リジンなど、を含む。
【００４４】
疼痛の「処置」または「処置する」という句は、疼痛の改善または停止を含む。
。
【００４５】
疼痛の「防止」または「防止する」という句は、疼痛の開始の回避を含む。
【００４６】
「オピオイドレセプター」という句は、δ−オピオイドレセプター、κ−オピオイドレセプター、μ−オピオイドレセプターまたはＯＲＬ−１レセプターを意味する。
【００４７】
「有効量」という句は、トリアザスピロ化合物と共に使用される場合、（ａ）疼痛を処置または予防するために、または（ｂ）細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激するために有効な量を意味する。
【００４８】
「有効量」という句は、別の治療剤と共に使用される場合、治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
【００４９】
第一の基が「１個以上の」第二の基によって「置換」される場合、第一の基の１個以上の水素原子が、対応する数の第二の基によって置換される。第二の基の数が２以上である場合、第二の基は同一または異なっていてもよい。１つの実施形態において、第二の基の数は１または２である。別の実施形態において、第二の基の数は１である。
４．２  式（Ｉａ）−（Ｉｃ）のトリアザスピロ化合物
４．２．１  式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物
上述したように、本発明は、式（Ｉａ）：
【００５０】
【化５８】
0004658595.tif 000010
【００５１】
を有するトリアザスピロ化合物およびその薬学的に許容される塩を含み、式中：
Ｒ1は、水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または
【００５２】
【化５９】
0004658595.tif 000011
【００５３】
であり；
Ｒ2は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3または
【００５４】
【化６０】
0004658595.tif 000012
【００５５】
であり；
Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であり；
ｎは、Ｒ1が水素である場合は０であり、ｎは、Ｒ1が水素以外である場合は１〜４の範囲の整数であり；
ｍは、０〜４の範囲の整数である。
【００５６】
１つの実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が水素であり、ｎが０であるトリアザスピロ化合物である。
【００５７】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が水素以外であり、ｎが１〜４の範囲の整数であるトリアザスピロ化合物である。
【００５８】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ3であり、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００５９】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）  ＮＨ（ＣＨ3）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００６０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−ＣＮであるトリアザスピロ化合物である。
【００６１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ1は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）である。
【００６２】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が
【００６３】
【化６１】
0004658595.tif 000013
【００６４】
であるトリアザスピロ化合物である。
【００６５】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ2が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ3であり、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００６６】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ2が
【００６７】
【化６２】
0004658595.tif 000014
【００６８】
であるトリアザスピロ化合物である。
【００６９】
別の実施形態において、ｍは０または１である。別の実施形態において、ｍは０である。
【００７０】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1がＨであり、ｎが０であり、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3であり、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００７１】
別の実施形態において、式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1がＨであり、Ｒ2が
【００７２】
【化６３】
0004658595.tif 000015
【００７３】
であり、ｍが０であるトリアザスピロ化合物である。
【００７４】
例示的な式（Ｉａ）のトリアザスピロ化合物は：
【００７５】
【化６４】
0004658595.tif 000016
【００７６】
４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２−ジフェニル−酪酸メチルエステル；
【００７７】
【化６５】
0004658595.tif 000017
【００７８】
４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２−ジフェニル−酪酸；
【００７９】
【化６６】
0004658595.tif 000018
【００８０】
８−［３，３−ジフェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；およびその薬学的に許容される塩である。
４．２．２  式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物
本発明はまた、式（Ｉｂ）：
【００８１】
【化６７】
0004658595.tif 000019
【００８２】
を有するトリアザスピロ化合物およびその薬学的に許容される塩も含み、式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または
【００８３】
【化６８】
0004658595.tif 000020
であり；
【００８４】
Ｒ2は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、または
【００８５】
【化６９】
0004658595.tif 000021
であり；
【００８６】
Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であり；
ｎは、１〜４の範囲の整数であり；
ｍは、０〜４の範囲の整数である。
【００８７】
１つの実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ3であり、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であるトリアザスピロ化合物である。１つの実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００８８】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００８９】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−ＣＮであるトリアザスピロ化合物である。
【００９０】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ1はＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ3）である。
【００９１】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が
【００９２】
【化７０】
0004658595.tif 000022
【００９３】
であるトリアザスピロ化合物である。
【００９４】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ2が−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ3であり、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００９５】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であるトリアザスピロ化合物である。
【００９６】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ2が
【００９７】
【化７１】
0004658595.tif 000023
【００９８】
であり、ｍが０〜４の範囲の整数である。別の実施形態において、ｍは０または１である。別の実施形態において、ｍは０である。
【００９９】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＨであり、Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であるトリアザスピロ化合物である。
【０１００】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＲ3であり、Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒ3が−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ベンジル、フェニル、または−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【０１０１】
例示的な式（Ｉｂ）のトリアザスピロ化合物は：
【０１０２】
【化７２】
0004658595.tif 000024
【０１０３】
５−［８−（３−ジメチルカルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−ペンタン酸；
【０１０４】
【化７３】
0004658595.tif 000025
【０１０５】
［８−（３−ジメチルカルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸メチルエステル；
【０１０６】
【化７４】
0004658595.tif 000026
【０１０７】
［８−（３−ジメチルカルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
【０１０８】
【化７５】
0004658595.tif 000027
【０１０９】
３−［８−（３−ジメチルカルバモイル−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピオン酸；およびその薬学的に許容される塩である。
４．２．３  式（Ｉｃ）のトリアザスピロ化合物
本発明はまた、式（Ｉｃ）：
【０１１０】
【化７６】
0004658595.tif 000028
【０１１１】
を有するトリアザスピロ化合物およびその薬学的に許容される塩も含み、式中：
Ｒ1は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または
【０１１２】
【化７７】
0004658595.tif 000029
【０１１３】
であり；
ｎは、１〜４の範囲の整数である。
【０１１４】
１つの実施形態において、式（Ｉｃ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＨであるトリアザスピロ化合物である。
【０１１５】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2である。
【０１１６】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であるトリアザスピロ化合物である。別の実施形態において、Ｒ1は−ＮＨＳ（Ｏ）2（ＣＨ3）である。
【０１１７】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）のトリアザスピロ化合物は、Ｒ1が
【０１１８】
【化７８】
0004658595.tif 000030
【０１１９】
であるトリアザスピロ化合物である。
【０１２０】
別の実施形態において、ｎは０、１、または２である。別の実施形態において、ｎは０または１である。別の実施形態において、ｎは２である。
【０１２１】
例示的な式（Ｉｃ）のトリアザスピロ化合物は：
【０１２２】
【化７９】
0004658595.tif 000031
【０１２３】
［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸；
【０１２４】
【化８０】
0004658595.tif 000032
【０１２５】
Ｎ−｛２−［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
【０１２６】
【化８１】
0004658595.tif 000033
【０１２７】
２−［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−アセトアミド；
【０１２８】
【化８２】
0004658595.tif 000034
【０１２９】
３−［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピオン酸；
【０１３０】
【化８３】
0004658595.tif 000035
【０１３１】
５−［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−ペンタン酸；
【０１３２】
【化８４】
0004658595.tif 000036
【０１３３】
８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−１−フェニル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
【０１３４】
【化８５】
0004658595.tif 000037
【０１３５】
８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−１−フェニル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５）−エチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；およびその薬学的に許容される塩である。
４．３  他のトリアザスピロ化合物
他のトリアザスピロ化合物は、
【０１３６】
【化８６】
0004658595.tif 000038
【０１３７】
４−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２−ジフェニル−ブチロニトリル；
【０１３８】
【化８７】
0004658595.tif 000039
【０１３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−オキソ−ｌ−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２−ジフェニル−ブチルアミド；
【０１４０】
【化８８】
0004658595.tif 000040
【０１４１】
［８−（３−シアノ−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸；
【０１４２】
【化８９】
0004658595.tif 000041
【０１４３】
［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸エチルエステル；
【０１４４】
【化９０】
0004658595.tif 000042
【０１４５】
［８−（３−シアノ−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸エチルエステル；
【０１４６】
【化９１】
0004658595.tif 000043
【０１４７】
３−［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピオニトリル；
【０１４８】
【化９２】
0004658595.tif 000044
【０１４９】
４−［８−（３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−ブチロニトリル；
【０１５０】
【化９３】
0004658595.tif 000045
【０１５１】
５−［８−（３−シアノ−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−ｌ−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−ペンタン酸エチルエステル；
【０１５２】
【化９４】
0004658595.tif 000046
【０１５３】
５−［８−（３−シアノ−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−ｌ−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−ペンタン酸；
【０１５４】
【化９５】
0004658595.tif 000047
【０１５５】
３−［８−（３−シアノ−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピオン酸；
【０１５６】
【化９６】
0004658595.tif 000048
【０１５７】
３−［８−（３−シアノ−３，３−ジフェニル−プロピル）−４−オキソ−ｌ−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル；およびその薬学的に許容される塩である。
４．４  トリアザスピロ化合物を調製するための方法
トリアザスピロ化合物は、従来の有機合成を用いて、および／または以下の例示的方法によって調製することができる：
【０１５８】
【化９７】
0004658595.tif 000049
【０１５９】
Ｒ1がＨであり、ｎが０であり、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3（式中、Ｒ3は上述で定義した通りである）であるトリアザスピロ化合物は、化合物Ｃ（式中、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（式中、Ｒ3は上述で定義した通りである）である）を提供するために、化合物Ａを化合物Ｂ（式中、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（式中、Ｒ3は上述で定義した通りである）であり、Ｘは脱離基、たとえばベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、４−ブロモベンゼンスルホン酸塩、４−ニトロベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはハロゲンである）と、有機塩基、たとえばピリジン、４−ジメチルピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、非プロトン性溶媒中で反応させることによって調製できる。１つの実施形態において、ＸはＩまたはＢｒである。適切な非プロトン性溶媒は、これに限定されるわけではないが、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、リグロイン、ペンタン、ヘキサン、およびジオキサンである。１つの実施形態において、非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。
【０１６０】
Ｒ1がＨであり、ｎが０であり、Ｒ2が−ＣＯＯＨであるトリアザスピロ化合物は、化合物Ｃ（式中、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（式中、Ｒ3は上述で定義した通りである）である）を加水分解することによって調製できる。加水分解は、過剰の水性塩基、たとえば約０．０１〜約１Ｎアルカリ金属水酸化物を用い、次いで加水分解生成物を酸性化して、実施できる。酸性化は、約０．０１〜３Ｎの酸を用いて実施できる。１つの実施形態において、酸はＨＣｌである。１つの実施形態において、アルカリ金属水酸化物はカリウム水酸化物である。
【０１６１】
Ｒ1がＨであり、ｎが０であり、Ｒ2が
【０１６２】
【化９８】
0004658595.tif 000050
【０１６３】
（式中、ｍは上述で定義したとおりである）であるトリアザスピロ化合物は、化合物Ａおよび化合物Ｂ（式中、Ｒ2は−（ＣＨ2）mＣＮである）を反応させることによって調製することができ、化合物Ｃ（式中、Ｒ2は−（ＣＨ2）mＣＮである）が得られる。化合物Ｃ（式中、Ｒ2は−（ＣＨ2）mＣＮである）は、その後、酸化スズの存在下で、S.J.Wittenberg et al.,J.Org.Chem.58;4139-4141(1993)に記載の手順に従って、トリメチルシリルアジド(「TMSN3」)と反応させる。
【０１６４】
Ｒ1がＨであり、ｎが０であり、Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2であるトリアザスピロ化合物（化合物ＡＢ）は、以下で述べるように調製できる：
【０１６５】
【化９９】
0004658595.tif 000051
【０１６６】
化合物Ｂ（１）（化合物Ｂ（式中、Ｒ2は−（ＣＨ2）mＣＮである）を加水分解することによって得られる）は、チオニルクロライドまたはオキサロイルクロライドを用いて酸塩化物に変換して、化合物Ｄが提供される。酸塩化物を得るための方法は、当業者において周知である。次に化合物Ｄは、約１〜約１０モル当量のジメチルアミンおよびアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ土類炭酸塩と反応させ、化合物Ｅが提供される。次に化合物Ｅ１当量は、化合物Ａ約１当量と、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、またはアルカリ土類炭酸塩の存在下で、上述で定義した非プロトン性溶媒中で反応させ、化合物ＡＢが提供される。１つの実施形態において、アルカリ金属炭酸塩はＮａ2ＣＯ3である。別の実施形態において、非プロトン性溶媒はＤＭＦである。通例、化合物Ａと化合物Ｅとの反応は、ほぼ室温〜約１００℃温度にて実施される。
【０１６７】
Ｒ2がＨである化合物Ｃは、化合物Ａを化合物Ｂ（式中、Ｒ2がＨであり、Ｘが離脱基、たとえばベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、４−ブロモベンゼンスルホン酸塩、４−ニトロベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはハロゲンである）と、有機塩基、たとえばピリジン、４−ジメチルピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、非プロトン性溶媒中で反応させることによって調製できる。１つの実施形態においてＸは、ＩまたはＢｒである。適切な非プロトン性溶媒は、これに限定されるわけではないが、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、リグロイン、ペンタン、ヘキサン、およびジオキサンを含む。１つの実施形態において、非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。
【０１６８】
Ｒ1がＨ以外であり、ｎが１〜４の範囲の整数であるトリアザスピロ化合物は、化合物Ｃ（式中、Ｒ2はＨ、−ＣＯＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、または
【０１６９】
【化１００】
0004658595.tif 000052
【０１７０】
（式中、Ｒ3およびｍは上述で定義したとおりである）である）を、一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘ（式中、Ｒ1はＨ以外で、上述で定義したとおりであり、ｎは１〜４の範囲の整数であり、Ｘは脱離基、たとえばベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、４−ブロモベンゼンスルホン酸塩、４−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、またはハロゲン）の化合物と、強塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムヒドリドおよび非プロトン性溶媒、たとえばＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦの存在下で反応させることによって調製できる。１つの実施形態において、Ｘはハロゲンである。別の実施形態において、ＸはＩまたはＢｒである。別の実施形態において、塩基はＮａＨである。別の実施形態において、溶媒はＤＭＦである。
【０１７１】
Ｒ1がＨ以外であり、Ｒ2が−ＣＯＯＨであるトリアザスピロ化合物は、トリアザスピロ化合物（式中、Ｒ1はＨ以外であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3（式中、Ｒ3は上述で定義した通りである）である）を加水分解することによって調製できる。加水分解は、過剰の水性塩基、たとえば約０．０１〜約１Ｎアルカリ金属水酸化物を用い、次いで加水分解生成物を酸性化して、実施することができる。酸性化は、約０．０１〜３Ｎの酸を用いて実施できる。１つの実施形態において、酸はＨＣｌである。１つの実施形態において、アルカリ金属水酸化物はカリウム水酸化物である。
【０１７２】
化合物Ａは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている。
【０１７３】
Ｒ2が−ＣＯＯＨであり、ＸがＢｒである化合物Ｂは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている。
【０１７４】
Ｒ2が−ＣＯＯＲ3である化合物Ｂは、化合物Ｂ（式中、Ｒ2は−ＣＯＯＨ（またはその誘導体）であり、ＸはＢｒである）をエステル化することによって得られる。カルボン酸およびその誘導体をエステル化する方法は、当業界当業者において周知である（たとえばJ.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure 392-396および400(4th ed.1992)を参照）。
【０１７５】
Ｒ2が−ＣＮであり、ＸがＢｒである化合物Ｂは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている。
【０１７６】
Ｒ2が−（ＣＨ２）mＣＮであり、ｍが１〜４の整数であり、ＸがＢｒである化合物Ｂは、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている。
【０１７７】
Ｒ1が−ＣＯＯＨであり、Ｘがハロゲンであり、ｎが１〜４の範囲の整数である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物は、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている。
【０１７８】
Ｒ1が−ＣＯＯＲ3（式中、Ｒ3は上述で定義した通りである）であり、Ｘがハロゲンであり、ｎが１〜４の範囲の整数である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＨ（またはその誘導体）である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物をエステル化することによって得られる。カルボン酸およびその誘導体をエステル化する方法は、当業者において周知である（たとえばJ.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure 392-396および400(4th ed.1992)を参照）。
【０１７９】
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；Ｘがハロゲンであり；ｎが１〜４の範囲の整数である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物は、Ｒ1が−ＣＯＯＨ（またはその誘導体）である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物をアミノ化することによって得られる。カルボン酸およびその誘導体をエステル化する方法は、当業者において周知である（たとえばJ.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure 417-424(4th ed.1992)を参照）。
【０１８０】
Ｒ1が−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｘがハロゲンであり、ｎが１〜４の範囲の整数である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物は、Ｘがハロゲンであり、ｎが１〜４の範囲の整数である式ＮＨ2−（ＣＨ2）n−Ｘのアミン（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販）を式Ｃｌ−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）のスルホニル塩化物と反応させることによって得られる。スルホニルハライドは、市販されているか、当業者において周知の方法によって作成できる（たとえば、J.March,Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure,499(4th ed.1992)を参照）。
【０１８１】
Ｒ1が−ＣＮであり、Ｘがハロゲンであり、ｎが１〜４の範囲の整数である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物は、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている。
【０１８２】
Ｒ1が
【０１８３】
【化１０１】
0004658595.tif 000053
【０１８４】
である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物は、Ｒ1が−ＣＮであり、Ｘがハロゲンであり、ｎが１〜４の範囲の整数である一般式Ｒ1（ＣＨ2）n−Ｘの化合物を、酸化スズの存在下でS.J.Wittenberg et al., JOrg.Chem. 58:4139-4141(1993)に述べられているようにして、ＴＭＳＮ3と反応させることによって得られる。
【０１８５】
あるトリアザスピロ化合物は、不斉中心を持つことが可能であり、したがって各種のエナンチオマーおよびジアステレオマー形で存在する。トリアザスピロ化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形でありうる。したがって、本発明は、ラセミ混合物を含む、光学異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形で本明細書に記載されている、トリアザスピロ化合物、およびその用途を含む。
【０１８６】
加えてトリアザスピロ化合物の１つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子のアイソトープによって置換することができる。本発明によって含まれるそのような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用である。
４．５  トリアザスピロ化合物の治療用途
本発明により、トリアザスピロ化合物は、ある実施形態において動物、たとえば哺乳動物またはヒトに、疼痛の処置または防止のために投与される。トリアザスピロ化合物は、急性または慢性疼痛を処置または防止するために使用することができる。たとえばトリアザスピロ化合物は、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、中枢神経系の疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、および集中治療に関連する疼痛を処置または防止するために使用できる。
【０１８７】
トリアザスピロ化合物はまた、動物の炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、防止または処置するためにも使用できる。抑制、処置または防止される疼痛は、炎症性疾患に関連する炎症に関連し、その炎症性疾患は体組織の炎症がある場合に発生する可能性があり、局所炎症反応および／または全身性炎症でありうる。たとえばトリアザスピロ化合物は、これに限定されるわけではないが：臓器移植拒絶反応；これに限定されるわけではないが、心臓、肺、肝臓、腎臓の移植を含む、臓器移植から生じる再酸素化損傷（Grupp et al, J.Mol.Cell Cardiol. 31:297-303(1999)を参照）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性大腸炎、たとえば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病；炎症性肺疾患、たとえば喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎の歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症性脳炎、糸球体腎炎およびネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびウィルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；ＩおよびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫性疾患；これに限定されるわけではないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、ネフロパシー（たとえばミクロアルブミン尿症および進行性糖尿病性ネフロパシー）、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足壊疽、アテローム冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜合併症（たとえば感染、脛斑点、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死症）を含む、糖尿病性合併症；免疫複合体脈管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、たとえば心筋ミオパシー、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化；ならびに、子癇前症、慢性肝障害、脳および脊髄外傷、および癌を含む、重大な炎症性構成要素を有し得る各種のその他の疾患、を含む炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、処置および防止するために使用することができる。トリアザスピロ化合物はまた、たとえばグラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって誘発されたショック、たとえば炎症誘発性サイトカインに関連したショックによって例示される、体の全身性炎症でありうる炎症性疾患に関連する疼痛を抑制、処置、または防止するためにも使用できる。そのようなショックは、たとえば癌の処置として投与される化学療法剤によって、誘発されることがある。
【０１８８】
理論に縛られることなく、トリアザスピロ化合物はオピオイドレセプターのアゴニストであると考えられる。
【０１８９】
本発明はまた、オピオイドレセプターを発現することができる細胞にトリアザスピロ化合物の有効量を接触させることを含む、細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激するための方法にも関する。前記方法はまた、動物において、オピオイドレセプターを発現することができる細胞にトリアザスピロ化合物の有効量を接触させることによって、動物、たとえばヒトにおける生体内の細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激するためにも有用である。１つの実施形態において、前記方法は、動物の疼痛を処置または防止するために有用である。脳組織、脊髄組織、免疫細胞、胃腸管の細胞、および一次求心性神経細胞は、オピオイドレセプターを発現できる組織および／または細胞の例である。この方法は、たとえばオピオイドレセプターを発現する細胞を選択するアッセイとして、生体外で使用できる。
４．５．１  本発明の治療／予防投与および組成物
トリアザスピロ化合物は、その活性のため、動物およびヒトの薬剤において好ましく有用である。上述のように、トリアザスピロ化合物は、その必要のある動物の疼痛を処置または防止するために有用である。
【０１９０】
動物に投与する場合、トリアザスピロ化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物の構成要素として投与することができる。トリアザスピロ化合物を含む本組成物は、ある実施形態において経口投与される。本発明の組成物はまた、他のいずれかの便利な経路によって、たとえば輸液またはボーラス注入によって、上皮または粘膜裏層（たとえば口腔粘膜、直腸、および腸粘膜）を通じた吸収によって、投与することもでき、また、別の治療剤とともに投与することができる。投与は全身的または局所的でもよい。各種の送達システム、たとえばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル化はよく知られており、トリアザスピロ化合物を投与するために使用できる。
【０１９１】
投与方法は、これに限定されるわけではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または特に耳、鼻、眼または皮膚への局所を含む。投与方式は、医師の裁量にゆだねられている。大半の例において、投与はトリアザスピロ化合物の血流中への放出を引き起こすであろう。
【０１９２】
特定の実施形態において、トリアザスピロ化合物は局所的に投与できる。これは、たとえば、また限定はするわけではないが、手術中の局所輸液により、たとえば手術後の創傷被覆材と併せた局所使用により、注射により、カテーテルの手段により、座薬の手段により、またはインプラントであって、膜、たとえばシラスティック膜、あるいは繊維を含む多孔質、非多孔質、またはゼラチン状の材料であるインプラントにより、実施される。
【０１９３】
たとえば吸入器または噴霧器、およびエアゾール剤を用いた調合物の使用によって、またはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤での還流を介して、経肺投与も使用できる。ある実施形態において、トリアザスピロ化合物は、トリグリセリド等のバインダおよび賦形剤を用いて座薬として調合できる。
【０１９４】
別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、小胞、特にリポソームで送達することができる（Langer,Science 249:1527-1533(1990)およびTreat et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327および353-365(1989)を参照）。
【０１９５】
なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、制御放出系で送達することができる（たとえばGoodson,in Medical Applications of Controlled Release,上掲,2巻,115-138頁(1984)を参照）。Langer,Science 249:1527-1533(1990)の総説によって述べられた他の制御放出系が使用できる。１つの実施形態において、ポンプが使用できる（Langer,Science 249:1527-1533(1990); Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald et al.,Surgery 88:507(1980);およびSaudek et al.,N.Engl.J.Med.321:574(1989)）。別の実施形態において、ポリマー材料が使用できる(Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds.,1984);Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23: 61(1983);Levy et al.,Science 228:190(1985);During et al.,Ann.Neurol.25:351(1989);およびHoward et al.,J.Neurosurg. 71:105(1989)を参照)。なお別の実施形態において、制御放出系は、トリアザスピロ化合物の標的付近に配置可能であるため、全身用用量の何分の一かだけ必要とする。
【０１９６】
本組成物は、動物への適正な投与のための形を提供するために、場合により薬学的に許容される賦形剤の適切な量を含むことができる。
【０１９７】
そのような薬学的賦形剤は、液体、たとえば水、およびラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などのような石油、動物、植物、または合成物由来の油を含む油であってもよい。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでであってもよい。加えて助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤が使用できる。動物に投与する場合、薬学的に許容される賦形剤は、ある実施形態において無菌である。トリアザスピロ化合物が静脈投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射用溶液のための液体賦形剤として使用できる。適切な薬学的賦形剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本組成物はまた、必要であれば、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０１９８】
トリアザスピロ化合物の静脈内投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水（約０．９％）、食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、および水で希釈した約２〜約３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む。
【０１９９】
トリアザスピロ化合物の腹腔内投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水（約０．９％）、食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％プロピレングリコール（ＰＧ）、および水で希釈した約２〜約３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む。
【０２００】
トリアザスピロ化合物の皮下および筋肉内投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水（約０．９％）、食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％プロピレングリコール（ＰＧ）、および水を含む。
【０２０１】
トリアザスピロ化合物の経口投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水（約０．９％）、食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、および水で希釈した約２〜約３０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、食塩水または水で希釈した約２５〜約３０％プロピレングリコール（ＰＧ）、または水で希釈した約１〜約５％メチルセルロース、および水を含む。
【０２０２】
トリアザスピロ化合物の脳室内およびくも膜下投与のための適切な薬学的に許容される担体または賦形剤は、これに限定されるわけではないが、生理的食塩水（約０．９％）を含む。
【０２０３】
本組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出調合物、座薬、エアゾール、スプレー、懸濁物の形態、または使用に適切な他のいずれの形態も採ることができる。１つの実施形態において、組成物はカプセルの形態である（たとえば米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)に記載されている。
【０２０４】
１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、動物、特にヒトへの経口投与に適した組成物として、通常の手順に従って調合される。経口送達のための組成物は、たとえば錠剤、菱形錠、水性または油性懸濁物、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与組成物は、薬学的に嗜好性の調製物を提供するために、１つ以上の薬剤、たとえば甘味剤、たとえばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香味剤、たとえばハッカ、冬緑油またはサクランボ；着色剤；および保存剤を含有することができる。その上、錠剤または丸薬形の場合、組成物は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングすることができ、それによって長期間に渡って持続作用が提供され得る。浸透圧的に活性な駆動化合物を包囲する選択的透過膜も、経口投与組成物に適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを包囲する環境からの体液は、駆動化合物によって吸収され、それが膨潤して、開口部を通じて薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出調合物の急上昇特性に対して、本質的にゼロ次送達特性を提供することができる。時間遅延材料、たとえばグリセロールモノステアレートまたはグリセロールステアレートも使用することができる。経口組成物は、標準賦形剤、たとえばマンニトール、ラクトース、デンプン、マグネシウムステアレート、ナトリウムサッカリン、セルロースおよびマグネシウム炭酸塩を含むことができる。そのような賦形剤は、ある実施形態において、薬学グレードの賦形剤である。
【０２０５】
別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、静脈内投与のために調合することができる。通常、静脈内投与用の組成物は、無菌等張緩衝水溶液を含む。必要な場合、組成物はまた可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は、場合により、注射部位の疼痛を軽減するために、局所麻酔薬、たとえばリグノカインを含むことができる。一般に、成分は、たとえば密封容器、たとえば活性剤の品質を示すアンプルまたは小袋中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、別個に、あるいは投薬形内で共に混合して供給される。トリアザスピロ化合物が輸液によって投与される場合、たとえば、無菌薬学グレードの水または食塩水を含有する輸液ボトルから投薬することができる。トリアザスピロ化合物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合できるように、注射用無菌水または食塩水のアンプルを供給することができる。
【０２０６】
トリアザスピロ化合物は、当業界当業者において周知である制御放出手段によって、または送達手段によって投与することができる。例は、これに限定されるわけではないが、参照により本明細書にそれぞれ組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；および第５，７３３，５６６号を含む。そのような投薬形は、所望の放出特性を可変割合で提供するために、たとえばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを使用して１つ以上の活性成分の徐放または制御放出を提供するために使用することができる。当業者に既知の適切な制御放出調合物は、本明細書で述べる制御放出調合物を含め、本発明の活性成分との使用のためにただちに選択することができる。本発明はそれゆえ、経口投与に適切な単一ユニット投薬形、たとえばこれに限定されるわけではないが、制御放出に適した錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびキャプレッツを含む。
【０２０７】
制御放出薬学的組成物は、薬物治療の改善について、非制御放出薬学的組成物により達成される目標を超える共通の目標を有することができる。１つの実施形態において、制御放出組成物は、最短時間で症状を治癒または制御するためのトリアザスピロ化合物の最少限の量を含む。制御放出組成物の利点は、薬物の活性の拡張、投薬頻度の減少、および患者遵守の向上を含む。加えて、制御放出組成物は、作用開始時間または他の特徴、たとえばトリアザスピロ化合物の血中レベルに好適に影響を及ぼすことが可能であり、それゆえ副（たとえば悪性）作用の発生を低減させることができる。
【０２０８】
制御放出組成物は、所望の治療効果を迅速に生じる量のトリアザスピロ化合物を最初に放出し、長期間に渡ってこのレベルの治療または予防効果を維持するために、徐々におよび持続的に残りの量のトリアザスピロ化合物を放出することができる。体内でトリアザスピロ化合物のこの一定のレベルを維持するために、トリアザスピロ化合物は、体から代謝および分泌されている量のトリアザスピロ化合物を置換する速度にて、投薬形から放出させることができる。活性成分の制御放出は、これに限定されるわけではないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または可用性、水の濃度または可用性、または他の物理的条件または化合物を含む各種の条件によって刺激することができる。
【０２０９】
疼痛の処置または防止に有効であるトリアザスピロ化合物の量は、疼痛を引き起こす障害または症状の性質に依存し、標準臨床技法によって決定することができる。加えて、場合により、生体外または生体内アッセイが、最適投薬範囲の識別に役立てるために使用できる。使用される正確な用量はまた、投与経路、および疼痛の重症度にも依存し得るものであり、公表された臨床研究を考慮して、医師の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。しかしながら、適切な有効量は、一般には約１００ｍｇ以下の範囲であるが、ある実施形態においては、約４時間ごとに約１０マイクログラム〜約２５００ミリグラムの範囲である。ある実施形態において、有効量は、約４時間ごとにトリアザスピロ化合物約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラム、約４時間ごとに約０．０２０ミリグラム〜約５０ミリグラム、約４時間ごとに約０．０２５ミリグラム〜約２０ミリグラムの範囲である。本明細書で述べる有効量は、投与された総量を指す；すなわち１種を超えるトリアザスピロ化合物が投与される場合、投薬量は投与された総量に一致する。
【０２１０】
オピオイドレセプターを発現することができる細胞をトリアザスピロ化合物に生体外で接触させる場合、有効量は、ある実施形態において、一般に、薬学的に許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁物の約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／Ｌ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／Ｌ、および約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／Ｌの範囲である。
【０２１１】
オピオイドレセプターを発現することができる細胞をトリアザスピロ化合物に生体内で接触させる場合、有効量は、ある実施形態において、一般に、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／１日、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／１日、そして約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の範囲である。
【０２１２】
トリアザスピロ化合物は、ある実施形態において、所望の治療または予防活性に関して、ヒトでの使用の前に、生体外または生体内でアッセイされる。動物モデル系は、安全性および有効性を証明するために使用することができる。
【０２１３】
動物における疼痛を処置または防止するための本方法はさらに、トリアザスピロ化合物を投与される動物に別の治療剤の有効量を投与することを含むことができる。。
【０２１４】
細胞中のオピオイド−レセプター機能を刺激する本方法はさらに、細胞に別の治療剤の有効量を接触させることを含むことができる。
【０２１５】
他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症剤、片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、制吐剤、β−アドレナリン作動性ブロッカー、抗けいれん薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋−チャネルブロッカー、抗癌剤、抗不安剤、嗜癖障害を処置または防止するための薬剤およびそれらの混合物を含む。
【０２１６】
他の治療剤の有効量は、当業界当業者において周知である。しかしながら、他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内のものである。別の治療剤が動物に投与される本発明の１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られることなく、トリアザスピロ化合物および他の治療剤は相乗的に作用して、疼痛を処置または防止すると考えられる。
【０２１７】
有用なオピオイドアゴニストの例は、これに限定されるわけではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェンアシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドールそれらの薬学的に許容される、およびそれらの混合物を含む。
【０２１８】
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルフォン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物から選択される。
【０２１９】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例は、非ステロイド抗炎症剤、たとえばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、イソキシカム、およびそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物を含む。他の適切な非オピオイド鎮痛薬の例は、以下の非制限的な鎮痛薬の化学クラス、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬：アスピリン、ナトリウムサリチラート、コリンマグネシウムトリサリチラート、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含む、サリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含む、パラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）を含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含む、ヘテロアリール酢酸；メフェナム酸、およびメクロフェナム酸を含む、アントラニル酸（フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ））；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含む、エノール酸；およびナブメトンを含む、アルカノン；を含む。ＮＳＡＩＤのさらに詳細な説明については、参照により全体として本明細書に組み込まれている、Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)およびGlen R.Hanson, Analgesic,Antipyreticand Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)が参照される。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、それらの組合せはもちろん、参照により全体として本明細書に組み込まれている、米国特許第６，１３６，８３９号に述べられている。Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤は、これに限定されるわけではないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブを含む。
【０２２０】
有用な片頭痛薬の例は、これに限定されるわけではないが、アルピロプリド（ａｌｐｉｒｏｐｒｉｄｅ）、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、麦角、エルゴタミン、フルメドロキソン（ｆｌｕｍｅｄｒｏｘｏｎｅ）アセテート、フォナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルギドオキセトロン、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、およびそれらの混合物を含む。
【０２２１】
他の治療剤はまた、トリアザスピロ化合物のいずれかの潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤でもありうる。たとえば他の治療剤は、制吐剤でもありうる。有用な制吐剤は、これに限定されるわけではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびそれらの混合物を含む。
【０２２２】
有用なβ−アドレナリン作動性ブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール（ａｍｏｓｕｌａｂｏｌ）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロライド、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール（ｍｏｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ナドキソロール（ｎａｄｏｘｏｌｏｌ）、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール、チモロール、トリプロロール（ｔｏｌｉｐｒｏｌｏｌ）、およびキシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）を含む。
【０２２３】
有用な抗けいれん薬の例は、これに限定されるわけではないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド（ａｔｒｏｌａｃｔａｍｉｄｅ）、ベクラミド（ｂｅｃｌａｍｉｄｅ）、ブラメート（ｂｕｒａｍａｔｅ）、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド（ｄｅｃｉｍｅｍｉｄｅ）、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（ｄｏｘｅｎｉｔｒｏｉｎ）、エテロバルブ（ｅｔｅｒｏｂａｒｂ）、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フレオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムサルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メテトイン（ｍｅｔｈｅｔｏｉｎ）、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール（ｐｈｅｎｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、カリウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ナトリウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド（ｓｕｃｌｏｆｅｎｉｄｅ）、スルチアム、テトラントイン（ｔｅｔｒａｎｔｏｉｎ）、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビバガトリン、およびゾニサミドを含む。
【０２２４】
有用な抗うつ薬の例は、これに限定されるわけではないが、ビネダリン、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジンヒドロクロライド、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム（ｔｈｉａｚｅｓｉｍ）、トラゾドン、ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎｅ）、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラルインドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン（ｆｌｕａｃｉｚｉｎｅ）、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン（ｂｕｔａｃｅｔｉｎ）、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン（ｐｉｂｅｒａｌｉｎｅ）、プロリンタン、ピリスクシデアノール（ｐｙｒｉｓｕｃｃｉｄｅａｎｏｌ）、リタンセリン、ロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファクシン、ビロキサジン、およびジメルジンを含む。
【０２２５】
有用なＣａ２＋−チャネルブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン（ｆｅｎｄｉｌｉｎｅ）、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニピジン、ベニジピン、クリニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンを含む。
【０２２６】
有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾールヒドロクロライド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン、バチマスタト（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロライド、ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）ジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナル（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシンヒドロクロライド、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、デシタビン、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロライド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトレート、ドロモスタノロンプロピオナート、ズアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキセート、エフロルニチンヒドロクロライド、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、エピルビシンヒドロクロライド、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、エソルビシンヒドロクロライド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロライド、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フォスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロライド、ヒドロキシ尿素、イダルビシンヒドロクロライド、イホスファミド、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロライド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾールヒドロクロライド、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロンヒドロクロライド、マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、マイタンシン、メクロレタミンヒドロクロライド、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、ミトマイシン、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロライド、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロンヒドロクロライド、プリカマイシン、プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポリフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロライド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロライド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレトイミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）ヒドロクロライド、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォサート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）ナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロライド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、テロキサントロンヒドロクロライド、テモポルフィン、テニポシド、テルオキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）アセテート、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）ホスフェート、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロナート、トリプトレリン、ツブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）ヒドロクロライド、ウラシルマスタード、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベルテポルフィン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサルフェート、ビネピジンサルフェート、ビングリシナートサルフェート、ビンロイロシンサルフェート、ビノレルビンタルトレート、ビンロシジンサルフェート、ビンゾリジンサルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロライドを含む。
【０２２７】
他の有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシぺノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態発生タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アゼセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタト；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルルンス（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似物質；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似物質；コナゲニン；クランベスシジン８１６；クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）８；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）Ａ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタソン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）；デクベラパミル（ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ）；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュ��カルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似物質；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシンヒドロクロライド；ホルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリクス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモフォシン；イロマスタト（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インシュリン様成長因子−１レセプター阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ）；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カラハリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似物質；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リッソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト；マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクス−メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；非相補性二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似物質；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛膜刺激ホルモン；モノホスホリルリピッドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）；多剤耐性遺伝��阻害剤；多腫瘍サプレッサ１−ベース治療（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  １−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペネンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ナダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニザマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似物質；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロライド；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナトリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；レニウムＲｅ  １８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレトイミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）；ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１；ルボキシル；サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティクス；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン���ナトリウムボロカプタート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作動性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グルコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラスク（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｃ）阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長抑制因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；およびジノスタチンスチマラマーを含む。
【０２２８】
嗜癖障害を処置または防止するために有用な治療剤は、これに限定されるわけではないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストを含む。
【０２２９】
有用な抗不安剤の例は、これに限定されるわけではないが、ベンゾジアゼピン、たとえばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム；非ベンゾジアゼピン剤、たとえばブスピロン；および精神安定剤、たとえばバルビツール酸塩を含む。
【０２３０】
トリアザスピロ化合物および他の治療剤は、付加的に、または１つの実施形態においては、相乗的に作用することができる。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は別の治療剤と同時に投与される。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物の有効量および別の治療剤の有効量を含む組成物が投与できる。あるいは、トリアザスピロ化合物の有効量を含む組成物および別の治療剤の有効量を含む異なる組成物が同時に投与できる。別の実施形態において、トリアザスピロ化合物の有効量は、別の治療剤の有効量の投与の前に、または投与に続いて投与される。この実施形態においては、他の治療剤が治療効果を発揮する間に、トリアザスピロ化合物が投与されるか、またはトリアザスピロ化合物が疼痛を処置または防止するためのその防止または治療効果を発揮する間に、他の治療剤が投与される。
【０２３１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、トリアザスピロ化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または塩）と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するための、周知の方法を使用して実施できる。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物またはその薬学的に許容される塩は、組成物中に有効量で存在する。
４．５．２  キット
本発明は、トリアザスピロ化合物の動物への投与を簡単にすることができるキットを含む。
【０２３２】
本発明の典型的なキットは、トリアザスピロ化合物の単位投薬形を含む。１つの実施形態において、単位投薬形は容器であり、ある実施形態において、トリアザスピロ化合物の有効量および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する無菌容器である。キットはさらに、疼痛を処置または防止するためのトリアザスピロ化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された使用説明書を含むことができる。キットはまたさらに、別の治療剤の単位投薬形、たとえば、他の治療剤の有効量を含有する容器を含むことができる。１つの実施形態において、キットは、トリアザスピロ化合物の有効量および別の治療剤の有効量を含有する容器を含む。他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、上に列挙した治療剤を含む。
【０２３３】
本発明のキットはさらに、単位投薬形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。そのようなデバイスの例は、これに限定されるわけではないが、注射器、ドリップバッグ、パッチ、および吸引器を含む。
【０２３４】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために述べられており、もちろん本明細書で記述および請求された本発明を特に限定するとして解釈されるべきではない。現在既知である、または後に開発されたすべての同等物の置換を含む、本発明のそのような変形は、当業界当業者において範囲内のものであり、処方または実験計画の些少な変更を変化させるが、本明細書に組み込まれた本発明の範囲内に含まれると見なされるものである。
【実施例】
【０２３５】
５．実施例
実施例１〜２１は、例示的なトリアザスピロ化合物の合成に関する。
５．１  実施例１：化合物ＡＣの合成
【０２３６】
【化１０２】
0004658595.tif 000054
【０２３７】
アセトニトリル６ｍＬ中の化合物Ａ（２ｍｍｏｌ）および化合物Ｂ（２ｍｍｏｌ）混合物に、ジイソプロピルエチルアミン１．５当量を添加し、得られた混合物を６０℃まで加熱し、約１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは、化合物Ａの完全な消失を示した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をエチルアセテート１０ｍＬに溶解させ、水で洗浄し（１０ｍＬ、２回）、有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物は、５％トリエチルアミン、２５％エチルアセテート、および７０％ヘキサンによって溶出されるシリカカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＡＣ  １２０ｍｇ（収率１０．６％）を提供した。化合物ＡＣは、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２３８】
化合物ＡＣの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトル（ＭＳ）分析を使用して確認した。
【０２３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）：δ１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．  ８（ｍ，８Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．５（ｂｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４．２
５．２  実施例２：化合物ＡＦの合成
【０２４０】
【化１０３】
0004658595.tif 000055
【０２４１】
化合物ＡＦは、化合物ＡＣ（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬおよび４０％水性カリウム水酸化物４０ｍＬに溶解させ、得られた混合物を２時間攪拌しながら８０℃に加熱することによって調製した。ＬＣ／ＭＳは、化合物ＡＣの消失を示した。次に水２ｍＬおよび３Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬを混合物に添加して、ｐＨを約１の値に調整した。得られた沈殿を収集し、真空下で乾燥させて、化合物ＡＦ  １１０ｍｇを提供した。化合物ＡＦは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２４２】
化合物ＡＦの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．０（ｄ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８−３．０（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７０．２
５．３  実施例３：化合物ＡＡの合成
【０２４４】
【化１０４】
0004658595.tif 000056
【０２４５】
アセトニトリル５０ｍＬ中の化合物Ａ（３．６ｍｍｏｌ）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）および化合物Ｂ（３）（３．６ｍｍｏｌｅ）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＥＡ）１．２モル当量を１回で添加し、そしてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３滴を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、約１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、化合物Ａの消失を示した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ  ＮａＯＨ  ５０ｍＬおよびエチルアセテート５０ｍＬを得られた残留物に添加した。有機層を分離し、水層をエチルアセテートで洗浄した（５０ｍＬ、２回）。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を減圧下で除去して、黄色油分を提供し、５％トリエチルアミン、２５％エチルアセテート、および７０％ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。関連画分を合わせ、濃縮して、化合物ＡＡを提供した。化合物ＡＡは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２４６】
化合物ＡＡの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７（ｄ，２Ｈ），２．５５（ｄｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，４Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｂｓ，１Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３−７．５（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４５１．２
５．４  実施例４：化合物ＡＫの合成
【０２４８】
【化１０５】
0004658595.tif 000057
【０２４９】
トルエン３ｍＬ中の化合物ＡＡ（０．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（１ｍｍｏｌ、２当量）に、ジブチル酸化スズ（０．１当量）を添加し、得られた混合物を１１０℃にて約２４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、化合物ＡＡの完全な消失を示した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物はＣＨＣｌ3に溶解させ、２％ＮＨ4ＯＨ、１５％メタノール、および８５％メチレンクロライドによって溶出されるフロリジルカラムのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物ＡＫ６ｍｇを薄黄色固体として提供した。化合物ＡＫは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２５０】
化合物ＡＫの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．０（ｄ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，５Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．８（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４９４
５．５  化合物ＡＢの合成
【０２５２】
【化１０６】
0004658595.tif 000058
【０２５３】
４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸（化合物Ｂ（１）、２３ｇ、７２ｍｍｏｌ）をクロロホルム１５０ｍＬに懸濁させ、チオニルクロライド２０ｍＬ（２７０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。チオニルクロライドの添加後、ジメチルホルムアミド０．２ｍＬを添加し、得られた溶液を還流下で約４時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２，２−ジフェニル酢酸クロライド（化合物Ｄ（１））を薄黄色油分として提供し、さらに精製せずに以下のステップで使用した。
【０２５４】
Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液１００ｍＬに、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬを添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、上述のように調製し、トルエン１００ｍＬに溶解させた、化合物Ｄ（１）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物は、約１２時間攪拌した。反応混合物の有機層および水層を分離し、水層をトルエン３０ｍＬで抽出して、次にクロロホルム１００ｍＬで３回で抽出し、有機抽出物を合わせた。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を減圧下で除去して、残留物を提供し、メチルイソブチルケトンから結晶化させて、ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミド（化合物Ｅ（１））１２ｇ（収率５３％）を提供した。
【０２５５】
ジメチルホルムアミド４ｍＬ中の化合物Ａ（１ｍｍｏｌ）および化合物Ｅ（１）（１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3３当量を添加した。得られた混合物を、攪拌しながら約１．５時間、８０℃で加熱した。薄層クロマトグラフィーは、化合物Ａの消失を示した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬおよびエチルアセテート１０ｍＬを残留物に添加した。有機層を分離し、水層をエチルアセテートで洗浄した（５ｍＬ、２回）。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を減圧下で除去して、黄色油分を提供し、５％トリエチルアミン、２５％エチルアセテート、および７０％ヘキサンで溶出されるシリカカラムを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ＡＢ  ２８４ｍｇを固体として提供した（収率５８％）。化合物ＡＢは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２５６】
化合物ＡＢの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６（ｄ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，５Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．２（ｂｓ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，８Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７．２
５．６  実施例６：化合物ＡＲの合成
【０２５８】
【化１０７】
0004658595.tif 000059
【０２５９】
ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の化合物ＡＢ  ４８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフランで２回洗浄したＮａＨ約１．２当量を添加した。ガス発生が生じ、２分後に、エチルブロモプロピオナート１．１当量（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を添加した。得られた反応混合物を約１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、化合物ＡＡの消失を示した。次に水（１０ｍＬ）およびエチルアセテート（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物は、５％トリエチルアミン、２５％エチルアセテート、および７０％ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＲ  ４００ｍｇを油分として提供した（収率７１％）。化合物ＡＲは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２６０】
化合物ＡＲの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），１．５（ｄ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．３（ｂｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），３．０（ｂｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７
５．７  実施例７：化合物ＡＴの合成
【０２６２】
【化１０８】
0004658595.tif 000060
【０２６３】
化合物ＡＴは、化合物ＡＲ（０．５ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍＬおよび４０％カリウム水酸化物水溶液４０ｍＬを溶解させること、および得られた混合物を攪拌しながら８０℃で約２時間加熱することによって調製した。ＬＣ／ＭＳは、化合物ＡＴの消失を示した。反応の完了後、水２ｍＬおよび３Ｎ  ＨＣｌ  ２ｍＬを混合物に添加して、ｐＨを約１の値に調整した。得られた沈殿を収集し、真空下で乾燥させて、化合物ＡＴ  １１０ｍｇを提供した。化合物ＡＴは、、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２６４】
化合物ＡＴの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６（ｄ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１０Ｈ），１１．５（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６９
５．８  実施例８：化合物ＡＨの合成
【０２６６】
【化１０９】
0004658595.tif 000061
【０２６７】
化合物ＡＡ  ４５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １０ｍＬ中のＮａＨ（ＴＨＦで２回洗浄した）約１．２ｍｍｏｌに添加した。ガス発生が生じ、２分後に、エチルヨード酢酸（１．１ｍｍｏｌ）１．１当量（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を添加した。得られた反応混合物を約１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、化合物ＡＡの消失を示した。水（１０ｍＬ）およびエチルアセテート（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物は、５％トリエチルアミン、２５％エチルアセテート、および７０％ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＡＨ  ３９０ｍｇを油分として提供した（収率７２．７％）。化合物ＡＨは、ＨＰＬＣ分析によって純度９４％を超えることが示された。
【０２６８】
化合物ＡＨの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２６９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），１．７（ｄ，２Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３７
５．９  実施例９：化合物ＡＤの合成
【０２７０】
【化１１０】
0004658595.tif 000062
【０２７１】
メタノール３ｍＬおよび４０％ＫＯＨ水溶液１ｍＬ中の化合物ＡＨ（０．５ｍｍｏｌ）を攪拌して、８０℃にて約２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、化合物ＡＨの消失を示した。２時間後、水２ｍＬおよび３Ｎ  ＨＣ１  ２ｍＬを混合物に添加し、ｐＨを約１の値に調整した。得られた沈殿を濾過によって分離し、高真空下で乾燥させて、化合物ＡＤ  １３０ｍｇを提供した（収率５１．２％）。化合物ＡＤは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２７２】
化合物ＡＤの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．２（ｄ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０９
５．１０  実施例１０：化合物ＡＧの合成
【０２７４】
【化１１１】
0004658595.tif 000063
【０２７５】
化合物Ｆ  ４５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １０ｍＬ中のＮａＨ（ＴＨＦで２回洗浄）約１．２ｍｍｏｌに添加した。ガス発生が生じ、２分後に、エチルヨードアセテート１．１当量（１．１ｍｍｏｌ）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を添加した。得られた反応混合物を約１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、化合物Ｆの消失を示した。水（１０ｍＬ）およびエチルアセテート（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物は、５％トリエチルアミン、２５％エチルアセテート、および７０％ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＧ  ３８１ｍｇを油分として提供した（収率７４．７％）。化合物ＡＧは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２７６】
化合物ＡＧの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），１．７（ｄ，２Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１２
５．１１  実施例１１：化合物ＡＥの合成
【０２７８】
【化１１２】
0004658595.tif 000064
【０２７９】
メタノール３ｍＬおよび４０％ＫＯＨ水溶液１ｍＬ中の化合物ＡＧ（０．５ｍｍｏｌ）を攪拌して、８０℃にて約２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、化合物ＡＧの消失を示した。２時間後、水２ｍＬおよび３Ｎ  ＨＣ１  ２ｍＬを混合物を添加し、ｐＨを約１の値に調整した。得られた沈殿物を濾過によって分離し、高真空下で乾燥させて、化合物ＡＥ  １２７ｍｇを提供した（収率５２．５％）。化合物ＡＥは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２８０】
化合物ＡＥの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．１（ｄ，２Ｈ），５．５−５．７（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，３Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８４
５．１２  実施例１２：化合物ＡＭの合成
【０２８２】
【化１１３】
0004658595.tif 000065
【０２８３】
ＤＭＦ  ５ｍＬ中の化合物Ｆ（０．９ｍｍｏｌ）を、アルゴンで洗浄したＮａＨ  １．５当量を含有するフラスコに添加した。２−ブロモアセトアミド（１．２当量）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）をフラスコに添加して、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。次に混合物を６０℃に加熱し、約１２時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、エチルアセテート３０ｍＬで希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬ、２回）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して、残留物を提供し、２％ＮＨ4ＯＨ飽和水溶液、２８％メタノールおよび７０％メチレンクロライドによって溶出されるフロリジルカラムを用いて精製し、化合物ＡＭ  １５ｍｇを薄黄色固体として提供した。化合物ＡＭは、ＨＰＬＣ分析によって純度９７％を超えることが示された。
【０２８４】
化合物ＡＭの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，４Ｈ），４．０（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），５．４（ｂｓ，１Ｈ），６．０（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４８３．３
５．１３  実施例１３：化合物ＡＬの合成
化合物ＡＬは、エチルヨードアセテートの代わりにＢｒＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3を使用した以外は、実施例１０の方法に従って合成した。ＢｒＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3は、２−ブロモエチルアミン（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を、トリエチルアミンの存在下、０℃にて、メチレンクロライド中で、メタンスルホニルクロライドと以下のスキームに示すように反応させることによって調製できる。
【０２８６】
【化１１４】
0004658595.tif 000066
【０２８７】
化合物ＡＬの純度は、ＨＰＬＣ分析によって９７％を超えることが決定された。
【０２８８】
化合物ＡＬの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ）２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），５．１（ｂｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４７
５．１４  実施例１４：化合物ＡＮおよびＡＯの合成
化合物ＡＮおよび化合物ＡＯは、エチルヨードアセテートの代わりにエチル３−ヨードプロピオナートおよびエチル５−ブロモバレレート（それぞれミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）をそれぞれ使用した以外は、実施例１０および実施例１１の方法に従って合成した。化合物ＡＮおよび化合物ＡＯの純度はそれぞれ、ＨＰＬＣ分析によって９７％を超えることが決定された。
【０２９０】
化合物ＡＮの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３（ｍ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，５Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９（ｔ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．６（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８
化合物ＡＯの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．５−１．７（ｍ，６Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ），２．４−３．１（ｍ，８Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｔ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．６−６．８（ｍ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２６
５．１５  実施例１５：化合物ＡＰの合成
化合物ＡＰは、エチル３−ブロモプロピオナートの代わりにエチル５−ブロモバレレート（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を使用した以外は、実施例６の方法に従って合成した。化合物ＡＰの純度は、ＨＰＬＣ分析によって９７％を超えることが決定された。
【０２９３】
化合物ＡＰの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１．７（ｍ，７Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，５Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．７（ｓ，３Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９７
５．１６  実施例１６：化合物ＡＱの合成
化合物ＡＱは、エチル３−ブロモプロピオナートの代わりにメチルブロモアセテート（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を使用した以外は、実施例６の方法に従って合成した。化合物ＡＱの純度は、ＨＰＬＣ分析によって９７％を超えることが決定された。
【０２９５】
化合物ＡＱの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．９（ｂｓ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．３（ｂｓ，３Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），３．０（ｂｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．３−７．５（ｍ，８Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６９
５．１７  実施例１７：化合物ＡＳの合成
化合物ＡＳは、エチルヨードアセテートの代わりにエチル５−ブロモバレレート（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を使用した以外は、実施例８の方法に従って合成した。化合物ＡＳの純度は、ＨＰＬＣ分析によって９７％を超えることが決定された。
【０２９７】
化合物ＡＳの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０２９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３（ｔ，３Ｈ），１．７（ｍ，８Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５−２．９（ｍ，７Ｈ），３．４（ｍ，３Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９
５．１８  実施例１８：化合物ＡＵの合成
化合物ＡＵは、化合物ＡＨの代わりに化合物ＡＳ（実施例１７の方法に従って調製されたもの）を使用した以外は、実施例９の方法に従って合成した。化合物ＡＵの純度は、ＨＰＬＣ分析によって９７％を超えることが決定された。
【０２９９】
化合物ＡＵの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０３００】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６−１．８（ｍ，６Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），３．５（ｍ，６Ｈ），３．７（２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．６（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５１
５．１９  実施例１９：化合物ＡＶの合成
化合物ＡＶは、化合物ＡＨの代わりに以下に示す化合物Ｇ：
【０３０１】
【化１１５】
0004658595.tif 000067
【０３０２】
を使用した以外は、実施例９の方法に従って合成した。
【０３０３】
化合物Ｇは、エチルヨードアセテートの代わりに３−ヨードプロピオナート（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を使用した以外は、実施例８の方法に従って合成した。化合物ＡＶの純度は、ＨＰＬＣ分析によって９７％を超えることが決定された。
【０３０４】
化合物ＡＶの同一性は、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ分析を使用して確認した。
【０３０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ２．０（ｄ，２Ｈ），２．７（ｍ，４Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，１２Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２３
５．２０  実施例２０：化合物ＡＩの合成
【０３０６】
【化１１６】
0004658595.tif 000068
【０３０７】
ＤＭＦ  １０ｍＬ中の化合物Ｆ（０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで洗浄したＮａＨ  １．５当量（１．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加して、得られた混合物を室温にて１５分間攪拌した。３−ブロモプロピオニトリル（１．２当量）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）をフラスコに添加して、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。次に混合物を８０℃に加熱し、約１２時間攪拌した。次に反応混合物を室温にて冷却し、エチルアセテート１０ｍＬで希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬ、２回）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して、残留物を提供し、１０％トリエチルアミン、４０％エチルアセテート、５０％ヘキサンによって溶出されるシリカゲルカラムを用いて精製し、化合物ＡＩを提供した。
５．２１  実施例２１：化合物ＡＪの合成
化合物ＡＪは、３−ブロモプロピオニトリルの代わりに４−ブロモブチロニトリル（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより市販、ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）を使用した以外は、実施例２０の方法に従って合成した。
５．２２  実施例２２：μ−およびＯＲＬ−１−レセプター結合親和性アッセイ
５．２２．１  材料および方法
ＯＲＬ−１レセプター膜の調製
すべての試薬は、別途記載しない限り、Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）より入手した。ヒトオピオイドレセプター様（ＯＲＬ−１）レセプターを発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞（マサチューセッツ州ボストンのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）からの膜は、氷冷低張緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍ皿）中に細胞を溶解させ、それに続いて、組織グラインダー／テフロン乳棒を用いて均質化することによって調製した。膜は、４℃、３０，０００ｘｇで１５分間の遠心分離によって回収し、ペレットを、最終濃度１〜３ｍｇ／ｍＬで低張緩衝液に再度懸濁させた。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを標準として、ＢｉｏＲａｄ（カリフォルニア州ハーキュリーズ）タンパク質アッセイ試薬を使用して決定した。等分したＯＲＬ−１レセプター膜は、−８０℃で保管した。
【０３０８】
μ−およびＯＲＬ−１−レセプター結合アッセイ手順
ＯＲＬ−１およびμレセプターの放射性リガンド線量変位結合アッセイは、結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）５００ｍｌの最終体積中に、膜タンパク質／ウェル５〜２０ｍｇで、０．１ｎＭ［3Ｈ］−ノイセプチンまたは０．２ｎＭ［3Ｈ］−ジプレノルフィン（マサチューセッツ州ボストンのＮＥＮ）をそれぞれ使用した。反応は、ＯＲＬ−１およびμそれぞれに対して、上昇する濃度の非標識ノイセプチン（カリフォルニア州サニーベールのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）またはナロキソンの非存在下または存在下で実施した。すべての反応は、９６深型ウェルポリプロピレンプレートにおいて、室温にて１〜２時間実施した。結合反応は、９６ウェル組織ハーベスタ（メリーランド州ゲティスバーグのＢｒａｎｄｅｌ）を使用して、０．５％ポリエチレンイミン中に予備浸漬させた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタプレート（コネチカット州メリデンのＰａｃｋａｒｄ）上への高速濾過によって終了させ、続いて氷冷結合緩衝液５００ｍＬによる３回の濾過洗浄を実施した。フィルタプレートは、続いて、５０℃にて２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（フィンランド、トゥルクのＷａｌｌａｃ）を添加し（５０ｍｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いてプレートを１分／ウェルでカウントした。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０（カリフォルニア州サンディエゴ）で１部位競合曲線適合関数を用いて解析した。
５．２２．２  結果：μ−レセプター結合アッセイ
一般に、Ｋｉ値が低くなればなるほど、トリアザスピロ化合物は、疼痛の処置または防止において有効なものとなる。通例、トリアザスピロ化合物は、μ−オピオイドレセプターへの結合では、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。別の実施形態において、化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。
【０３０９】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物ＡＧは、μ−オピオイドレセプターに２．９ｎＭの結合定数Ｋｉで結合する。したがって、上述で開示したアッセイは、トリアザスピロ化合物が、動物における疼痛を処置または防止するために有用であることを示している。
５．２２．３  結果：ＯＲＬ−１−レセプター結合アッセイ
一般に、Ｋｉ値が低くなればなるほど、トリアザスピロ化合物は、疼痛の処置または防止において有効なものとなる。通例、トリアザスピロ化合物は、ＯＲＬ−１レセプターに対して約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約２０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。なお別の別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。
【０３１０】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物ＡＧは、ＯＲＬ−１レセプターに１８ｎＭの結合定数Ｋｉで結合する。したがって、上述で開示したアッセイは、トリアザスピロ化合物が、動物における疼痛を処置または防止するために有用であることを示している。
５．２３  実施例２３：μ−およびＯＲＬ−１−オピオイドレセプター−γＳ機能活性
５．２３．１  材料および方法
［35Ｓ］ＧＴＰｇＳ機能アッセイは、適宜、新たに解凍したＯＲＬ−１またはμ−レセプター膜を使用して実施した。アッセイ反応は、以下の試薬を順に結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に氷上で添加することによって調製した（最終濃度を表示）：膜タンパク質（ＯＲＬ−１レセプターでは０．０６６ｍｇ／ｍＬおよびμ−レセプターでは０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍｌ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［35Ｓ］ＧＴＰｇＳ（０．２０ｎＭ；ＮＥＮ）。調製した膜溶液（１９０ｍＬ／ウェル）は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中で調製したアゴニストノイセプチンの２０×濃縮ストック溶液１０ｍＬを含有する、９６浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、室温にて振とうしながら３０分間インキュベートした。反応は、９６ウェル組織ハーベスタ（メリーランド州ゲティスバーグのＢｒａｎｄｅｌ）を使用して、９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタプレート（コネチカット州メリデンのＰａｃｋａｒｄ）上への高速濾過によって終了させ、続いて氷冷結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、ｐＨ７．４）２００ｍＬによる３回の濾過洗浄を実施した。フィルタプレートは、続いて、５０℃にて２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（フィンランド、トゥルクのＷａｌｌａｃ）を添加し（５０ｍｌ／ウェル）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いてプレートを１分／ウェルでカウントした。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ，ｖ．３．０でＳ字状用量反応曲線適合関数を用いて解析した。
５．２３．２  結果：μ−レセプター機能
μＧＴＰ  ＥＣ50は、μレセプターにおいて化合物に対し最大反応の５０％を与える化合物の濃度である。通例、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するトリアザスピロ化合物は、μオピオイドレセプター機能を刺激する。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１００以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１０以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。
【０３１１】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準μアゴニストである［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（「ＤＡＭＧＯ」）によって誘発される効果に関連する化合物によって誘発される最大効果である。一般に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）値は、疼痛を処置または予防するための化合物の効力を評価する。通例、トリアザスピロ化合物は、５０％より高いμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、７５％より高いμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、８８％より高いμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、１００％より高いμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。
【０３１２】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物ＡＧは、μ−オピオイドレセプター機能を刺激して、４４ｎＭのμＧＴＰ  ＥＣ50および８８％のμＧＴＰ  Ｅｍａｘを示す。したがって、このアッセイは、トリアザスピロ化合物が、動物における疼痛の処置または防止に有用であることを示している。
５．２３．３  結果：ＯＲＬ−１−レセプター機能
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ50は、ＯＲＬ−１レセプターにおいて化合物に対し最大反応の５０％を与える化合物の濃度である。約１０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有するトリアザスピロ化合物は、ＯＲＬ−１オピオイドレセプター機能を刺激する。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ50（ｎＭ）を有する。
【０３１３】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準ＯＲＬ−１アゴニストであるノイセプチンによって誘発される効果に関連する化合物によって誘発される最大効果である。一般に、ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）値は、疼痛を処置または予防する化合物の効力を評価する。通例、トリアザスピロ化合物は、５０％より高いＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。１つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、７５％より高いＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、８８％より高いＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は１００％より高いＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有する。
【０３１４】
たとえば、例示的なトリアザスピロ化合物である化合物ＡＧは、ＯＲＬ−１オピオイドレセプター機能を刺激して、７１ｎＭのＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ50および９５％のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを示す。したがって、これらのアッセイは、トリアザスピロ化合物が、動物の疼痛の処置または防止に有用であることを示している。
【０３１５】
本発明は、本発明の２、３の側面の例示を目的とする実施例に開示された特定の実施形態によって範囲を制限されるものではなく、機能的に同等であるどの実施形態も、本発明の範囲内のものである。実際のところ、本明細書で提示および説明されたもののほかに、本発明の各種の変更は、当業者において明らかなものであろうし、添付された請求の範囲の範囲内に入るものと考えられる。
【０３１６】
多くの参考文献が引用されており、その全体の開示は、参照により本明細書に組み込まれている。