(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２位にアシル基を、及び５位にエステル基をもつ１，３−ジオキソシクロヘキサン又はその塩若しくは互変異性体の製法であって、３位にカルボニルオキシ基を、及び５位にエステル基をもつ１−オキソ−２−シクロヘキセンである対応のエノール・エステルを転位させるステップを含み、ここで、その転位が、触媒量のアジ化アルカリ金属、及び上記エノール・エステルに関して、モル過剰の塩基の存在下で行われる、前記製法。
【請求項２】
前記エノール・エステル又はその塩若しくは互変異性体が、以下の式：
【化１】
0004800532.tif 000008
｛式中、
Ｒは、基Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はフェニルであり、ここで上記フェニル核は、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、ニトロ又はシアノから成る群から選ばれる１〜３の基により置換されており；
Ａは、−ＯＲ2基であり；
Ｒ2は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 ハロアルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルコキシアルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルキルチオアルキル；Ｃ3 −Ｃ6 アルケニルであって非置換であるか又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルチオにより置換されたもの；Ｃ3 −Ｃ6 アルキニル；フェニル、Ｃ6 −Ｃ20アルキルアリール又はＣ6 −Ｃ20アラルキルであり、ここで上記フェニル核は、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、ニトロ又はシアノから成る群から選ばれる１〜３の基により置換されている。｝を有する、請求項１に記載の製法。
【請求項３】
製造される前記１，３−ジオキソシクロヘキサン又はその塩若しくは互変異性体が、以下の式：
【化２】
0004800532.tif 000009
｛式中、ＡとＲは、請求項２で定義したものと同じである。｝を有する、請求項２に記載の製法。
【請求項４】
前記アジ化アルカリ金属が、アジ化ナトリウムである、請求項１に記載の製法。
【請求項５】
前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項１に記載の製法。
【請求項６】
前記製法が、溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載の製法。
【請求項７】
前記溶媒が、トルエンである、請求項６に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、対応のエノール・エステルの転移（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍａｎｔ）によるアシル化１，３−ジカルボニル化合物の製法に関する。本発明は、上記アシル化１，３−ジカルボニル化合物の対応の互変異性体化合物の製法にも関する。
【０００２】
本発明の背景
アシル化１，３−ジカルボニル化合物をもたらす特定のエノール・エステルの転移は、特許及びジャーナル文献中に報告されており、その中では、特定のタイプの触媒が、上記転移反応を容易にすると開示している。開示されている触媒のいくつかは、２モルの塩化アルミニウム、４−ジメチルアミノピリジン、アミノピリジン誘導体、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体、溶融酢酸ナトリウム、Ｌｅｗｉｓ酸、及びシアン化物源である。米国特許第４，６９５，６５３号、及びその中で引用され、そして討議されている文献を参照のこと。
【０００３】
本発明の要約
驚ろくべことに、今般、アジ化触媒／試薬が、エノール・エステルから、その対応のアシル化１，３−ジカルボニル化合物への、及び／又は上記アシル化１，３−ジカルボニル化合物の対応の互変異性体形態への転移を容易にするために使用されることができるということが発見された（アシル化“１，３−ジカルボニル化合物”又は他の記述後、例えば、“シクロヘキサジオン誘導体”等へのさらなる言及は、適宜、別段の定めなき限りその互変異性体形態を含むように読まれるべきである）。本明細書中に開示する方法により製造されるアシル化１，３−ジカルボニル化合物は、農薬（ａｇｒｏ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（例えば、農薬（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）、除草剤（ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ）等）としてそれ自体有用であり、又は有用な農薬の製造における中間体として使用されることもできる。本発明において使用されるアジ化物触媒／試薬系は、従来使用されてきたものを超える利点をもつ。触媒、例えば、ジメチルアミノピリジンは回収されなければならない。シアン化物触媒及び試薬は、シアン化水素を生成し、これは処理工程の流れを汚染する。本発明のアジ化物触媒及び試薬は、酸性化の間、それらが、窒素に分解するヒドロゾイン酸（ｈｙｄｒｏｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）を形成するという利点をもつ。本発明は、従来、アシル化１，３−ジカルボニル化合物の製造に関連していた特定の費用のかかる触媒／試薬回収及び廃物処理システムの必要性を克服する。
【０００４】
本発明の詳細な説明
本発明の１の態様は、アシル化環状１，３−ジカルボニル化合物又はその互変異性体の製法であって、その対応のエノール・エステルの転移のステップを含み、ここでその転移が、アジ化アルカリ金属の存在下で行われる、前記製法である。このアシル化された１，３−ジカルボニル化合物は、アシル基によりそのシクロヘキサン環上の２位において置換されている１，３−シクロヘキサンジオンである。上記方法のための出発材料であるエノール・エステル化合物は、１，３−シクロヘキサンジオンのＯ−アシル・エノール・エステルである。
【０００５】
本発明の他の局面は、前記転移が、以下の：
（ａ）触媒量のアジ化アルカリ金属、及び上記エノール・エステルに関して、モル過剰の塩基；又は
（ｂ）上記エノール・エステルに関して、化学量論量のアジ化アルカリ金属、及び触媒量の相転移触媒のいずれかの存在下で行われる製法である。
【０００６】
本発明の他の態様は、以下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化３】
0004800532.tif 000002
【０００８】
｛式中、
Ｒは、基Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はフェニルであり、ここで上記フェニル核は、非置換又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、ニトロ又はシアノから成る群から選ばれる１〜３の基により置換されており；
Ａは、−ＯＲ2 、−ＳＲ2 又は−ＮＲ3Ｒ4基であり；
Ｒ2 、Ｒ3 、及びＲ4 は、互いに独立して、水素、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ1 −Ｃ6 ハロアルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルコキシアルキル、Ｃ2 −Ｃ10アルキルチオアルキル；Ｃ3 −Ｃ6 アルケニルであって非置換又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ又はＣ1 −Ｃ4 アルキルチオにより置換されたもの；Ｃ3 −Ｃ6 アルキニル；フェニル、Ｃ6 −Ｃ20アルキルアリール又はＣ6 −Ｃ20アラルキルであり、ここで上記フェニル核は、非置換又はハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、ニトロ又はシアノから成る群から選ばれる１〜３の基により置換されており；又は
Ｒ3 とＲ4 は、それが付着するところの窒素原子と一緒になって、その環内にさらなる酸素又は硫黄原子を含みうる５−又は６−員複素環式環系を形成する。｝
により表される化合物及びその互変異性体の製法であって、その対応のエノール・エステルの転移のステップを含み、ここで、その転移がアジ化アルカリ金属の存在下で行われる、前記製法である。
【０００９】
上記定義中、アルキル基は、直鎖と分枝鎖の両者、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、そしてより炭素数の多い基の全ての立体異性体を含む。アルケニルとアルキニルも、直鎖と分枝鎖、例えば、ビニル、アリル、メタリル、ブテニル、メチルブテニル及びジメチルブテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、メチルブチニル、及びジメチルブチニル、そしてより炭素数の多い基の立体異性体の全てを含む。
【００１０】
“シクロアルキル”とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを包含する基を意味する。
【００１１】
“アリール”とは、非複素芳香環系又は複素芳香環系のいずれかを意味する。“アルキルアリール”とは、１以上のアルキル基により置換されたアリール基を意味する。“アラルキル”とは、１以上のアリール基により置換されたアルキル基を意味する。
【００１２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００１３】
その環内に追加の酸素又は硫黄原子を含むことができる５−又は６−員複素環式環系−ＮＲ3Ｒ4は、芳香族環系及び非芳香族環系を含み、そして例えば、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、モリフォリン又はチオモルフォリンを含む。上記環は、例えば、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、ニトロ又はシアノから成る群から選ばれる１〜３の基により置換されることもできる。
【００１４】
式（Ｉ）のシクロヘキサンジオンは、良い除草特性と植物成長調節特性をもつ。
【００１５】
互変異性は、水素原子の転移が、互変異性体といわれる２以上の構造をもたらすところの異性化の１タイプである。式（Ｉ）のシクロヘキサンジオン誘導体は、異なる互変形態で得られることもできる。例えば、メチル４−プロパノイル−３，５−シクロヘキサンジオン−１−カルボキシレートは、メチル−４−（プロピル−１−ヒドロキシメチリデン）−３，５−シクロヘキサンジオン−１−カルボキシレートの互変異性体形態、並びに他の互変異性体形態で得られうる（例えば、以下の互変異性スキームを参照のこと）。
【００１６】
【化４】
0004800532.tif 000003
【００１７】
本式（Ｉ）のシクロヘキサンジオンの製法において使用するアジ化アルカリ金属は、例えば、アジ化リチウム・アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、及びアジ化セシウムを含む。アジ化アルカリ金属は、触媒だけとして又はさらに塩基試薬として働くことができる。アジ化アルカリ金属が触媒として働くとき、追加の塩基試薬を使用する必要がある。アジ化アルカリ金属は、それがさらに上記方法のための塩基試薬として働くために十分な量で使用されることもできる。いずれの場合においても、相転移触媒は、アジ化アルカリ金属触媒／塩基の反応性を高めるために使用されることができる。特定の条件下、上記転移反応を容易にする実際の触媒又は試薬アジ化物種が異なるカウンター・カチオンとのアジ化物であるように、カチオン交換が生じることができると予測される。
【００１８】
本明細書中に開示する本発明の範囲は、最終製造を製造するために使用される成分の錯体（複合体）形成、平衡、反応又は酸塩基化学に関するいずれかの特定の化学的理論に限定されると解釈されるべきではない。
【００１９】
本発明の方法において使用されることができる好適な相転移触媒は、非極性溶媒中のカチオンを可溶化する錯体形成剤（例えば、クラウン・エーテル、例えば、１８−クラウン−６）を含む。相転移触媒は、上記転移の反応速度を高め又は他の方法でその反応を完結までもっていくために必要なエネルギー入力又は試薬量を低下させるために使用されうる。相転移触媒が使用されるかどうかは、与えられた状況、及び所望のプロセス・デザイン・パラメーター（例えば、溶媒系、温度、反応時間等）のための費用／利益分析に依存するであろう。
【００２０】
本発明において使用されるアジ化アルカリ金属触媒の好ましい量は、上記エノール・エステルに対して約５〜２０モル％の範囲にある。しかしながら、特に、そのアジ化物が試薬塩基として働いている場合、より多量のアジ化アルカリ金属が使用されうる。
【００２１】
本発明の転移方法は、溶媒系の存在下で行われることができる。適当なエノール・エステルから式（Ｉ）のシクロヘキサンジオンへの転移のために好適な溶媒は、例えば、トルエン、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル又は他の類似の溶媒系である。この溶媒系は、相転移触媒が使用されるかどうかに依存して、他の慣用の溶媒を含むように拡張されることができる。
【００２２】
上記方法において使用されることができる好適な塩基は、有機塩基である。好ましい有機塩基は、アルキルアミン、例えば、トリアルキルアミン又は他の機能的に等価な塩基を含む。適当な条件下、例えば、塩基試薬又は他の類似の塩基試薬としてアンモニア又は水酸化アンモニウムを使用することが望ましい。トリアルキルアミンは、アルキル基当り、好ましくは、１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子を有するトリ（低級アルキル）アミンである。特に好ましいアミンは、トリエチルアミンである。再び、アジ化アルカリ金属又は他の塩が好適な塩基試薬としても使用されることができるということに注目することが重要である。
【００２３】
上記塩基は、約１〜４モル／エノール・エステル１モル、好ましくは１〜２モル／エノール・エステル１モルの量で使用される。
【００２４】
上記方法において使用される温度は、上記転移が圧力条件下で行われない場合、使用される溶媒系によりある程度に限定されるであろう。一般に、上記転移のための好適な温度条件は、約２０℃〜約７５℃である。反応時間は、使用される触媒及びプロセス・デザイン・パラメーターに依存して、短く（すなわち、分のオーダー）又は長い（日のオーダー）であることができる。室温で行われるバッチ・プロセスのための反応時間は、典型的には、１〜２４時間の範囲にわたる。不所望の副反応及び試薬又は触媒の分解の効果を回避するために、より短い反応時間及びより低い反応温度が好ましいものであることができる。
【００２５】
生成物収率は、エノール・エステルのケン化を回避するために上記方法において実質的に無水の条件を使用することにより改良されうる。好ましくは、上記エノール・エステルの転移は、水の不存在下で行われる。
【００２６】
“実質的に無水の条件”とは、適当な試薬及びリアクター・デザインを得るための費用及び利益を考慮しながら、上記方法の効率における不所望の低下を伴わずに、上記エノール・エステルから式（Ｉ）の対応のシクロヘキサンジオンへの転移反応を行うために十分な条件として定義される。
【００２７】
本発明において使用されうる環状エノール・エステル出発材料は、米国特許第４，６９３，７４５号、及び同４，６９５，６７３号中に開示されたものを含む。これらを全体として本明細書に援用する。上記エノール・エステル出発材料は、知られた手順により製造されることができ又は他の方法で、慣用の化学知識を用いて、そして適当な商業的に入手可能な最終的な出発材料（例えば、アセト酢酸メチル；Yoshimoto et al. CHEMTECH (1989) 19 (7), p.431-4）を用いて製造されうる（米国特許第４，６９３，７４５号、及び同第４，６９５，６７３号参照）。上記アジ化アルカリ金属触媒／試薬、塩基試薬、及び相転移触媒は、商業的に入手可能であり、知られた手順により製造されることができ、又は他の方法で、慣用の化学知識を用いて製造されることができる。例えば、アジ化ナトリウムは、商業的に入手可能なアジ化物触媒／試薬である。同様に、１８−クラウン−６は、商業的に入手可能な相転移触媒である。
【００２８】
本発明において使用する好ましいエノール・エステル出発材料は、以下の式（II）：
【００２９】
【化５】
0004800532.tif 000004
【００３０】
｛式中、変数は式（Ｉ）に関して先に定義したものと同じである。｝を有する。式（II）の化合物の塩、立体異性体、及び互変異性体も、好適な出発材料である。式（II）の化合物の塩は、式（II）の化合物を、適当な塩基で処理することにより得られうる。上記塩を得るために好適な塩基は、好ましくは、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、水酸化鉄、銅、ニッケル、及び亜鉛、そしてまたアンモニア又は第４Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアンモニウム又はＣ1 −Ｃ4 ヒドロキシアルキルアンモニウム塩基である。
【００３１】
以下の実施例は、本発明の特徴いくつかをさらに説明するが、その範囲を限定することを意図していない。本明細書及びクレームの全体にわたり、別段の定めなき限り、温度を摂氏で与える。
【００３２】
実施例１
エチル２−シクロプロパノイル−１，３−シクロヘキサンジオン−５−カルボキシレート
【００３３】
【化６】
0004800532.tif 000005
【００３４】
（シクロプロパノイル・クロリドによるエチル１，３−シクロヘキサンジオン−５−カルボキシレートのＯ−アシル化から得られうる）適当なＯ−アシル・エノール・エステル（２５ｇ，０．１モル）、トリエチルアミン（１３．４ｇ，０．１３モル）、ジメチルホルムアミド（２ｇ，０．０２モル）、及びトルエン（３．５ｇ，０．０４モル）、及びアジ化ナトリウム（０．６５ｇ，０．０１モル）を、２００ml丸底フラスコに入れる。このフラスコに水冷コンデンサーを付け、そして撹拌する。このフラスコを油浴内で３時間で５５℃に加熱する。転移した生成物を、ＴＥＡ塩として抽出し、その後、トルエンの存在下、塩化水素酸で酸性にする。生成物／トルエン相を分離し、そして溶媒を蒸発により除去して、粗油としてエチル２−シクロプロパノイル−１，３−シクロヘキサンジオン−５−カルボキシレートを得る（１７．６ｇ粘性油、粗収率７０％）。
【００３５】
実施例２
エチル２−アセト−１，３−シクロヘキサンジオン−５−カルボキシレートの製造
【００３６】
【化７】
0004800532.tif 000006
【００３７】
丸底フラスコに、（塩化アセチルによるエチル・シクロヘキサン−１，３−ジオン−５−カルボキシレートのアシル化から得られうる）適当なＯ−アシル・エノール・エステル（１５ｇ，０．０６６モル）を入れる。このフラスコに撹拌装置を付け、そしてそれにアジ化ナトリウム（０．５２ｇ，０．００８モル）、ＤＭＦ（１．６ｇ）、トルエン（２．８ｇ）、及びＴＥＡ（１０．７ｇ，０．１０５モル）を添加する。このフラスコを油浴内で４５℃まで加熱する。その間発熱がその反応温度を６０℃まで上昇させる。混合物を３０℃に冷却し、そして外部加熱を適用せずに１時間維持する。この反応混合物を、１００mlの水に添加し、そして水相を分離させ、そして２０mlトルエンとともに混合する。この溶液を次に、ＨＣｌでpH＜２まで酸性化させる。トルエン相を分離し、そして水性酸を、ジクロロメタンで再抽出する。溶媒を、ロータリー・エバポレーターによる蒸発により併合した有機抽出物から除去して、エチル２−アセト−１，３−シクロヘキサンジオン−５−カルボキシレート生成物（９．６ｇの粘性油、粗収率６４％）。
【００３８】
実施例３
エルチ２−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン−５−カルボキシレートの製造
【００３９】
【化８】
0004800532.tif 000007
【００４０】
丸底フラスコに、（３，５−ジニトロベンゾイルクロリドによるエチル・シクロヘキサン−１，３−ジオン−５−カルボキシレートのアシル化から得られうる）適当なＯ−アシル・エノール・エステル（１５ｇ，０．０３９６モル）を入れる。このフラスコに撹拌装置を付け、そしてそれに、アジ化ナトリウム（０．２６ｇ，０．００４モル）、ＤＭＦ（１ｇ）、トルエン（５ｇ）、及びＴＥＡ（４．２ｇ，０．０４１モル）を添加する。このフラスコを油浴内で４５℃に加熱する。出発材料の消失をＧＣによりモニターした。一旦、反応が完結したら、水（４８．６ml）とトルエン（７ｇ）を上記反応混合物に添加し、その後、＜１０℃に冷却する。分離後、有機相を、８mlの水で１回抽出した。併合した水性抽出物を、トルエンで２回再抽出し（２×５．４ｇ）、それにより第１の水／有機溶液を実施例２におけるものと同様にしてまず酸性にする。生成物含有有機相を併合し、そして重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機溶媒を、ロータリー・エバポレーターによる蒸発により除去して、エチル２−（３，５−ジニトロベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン−５−カルボキシレート生成物を得る（９．６ｇの粘性油、粗収率６４％）。
【００４１】
上記実施例中に記載の合成変換を、無水又は実質的に無水条件下で行った。上記実施例中の粗生成物収率は、出発エノール・エステルが与えることができるであろう理論量に比較しての単離された材料の量をいう。ＤＭＦ＝ジメチル・ホルムアミド。１８−クラウン−６＝１，４，７，１１，１３，１６−ヘキサオキサシクロロクタデカン。ＴＥＡ＝トリエチルアミン。
【００４２】
要約すると、本発明は、環状１，３−ジカルボニル化合物のための製法をかなり単純化することがわかる。これは、対応のエノール・エステルの転移のためのプロセスにおけるアジ化物触媒／試薬系の使用により達成される。このアジ化物触媒／試薬の使用は、そのプロセスから生じる廃流の調整及び処理を単純化する。本発明は、シアン化物型の触媒／試薬の使用に伴うコスト及び毒性問題を回避する。先のクレームにより定められる本発明の範囲から逸脱せずに、割合、手順、及び材料において変化が成されうる。