(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式［Ｉ］：
【化１】
0004767968.tif 000016
式中、Ｒ１及びＲ２は低級アルコキシ基を表し、＝Ｘ−は式：
【化２】
0004767968.tif 000017
で示される基を表し、環Ａは式：
【化３】
0004767968.tif 000018
で示される基を表し、
【化４】
0004767968.tif 000019
は二重結合を表す、
で示されるピリジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮膚炎治療剤。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がメトキシ基である請求の範囲第１項記載の外用皮膚炎治療剤。
【請求項３】
１−［２−（１，２−ジヒドロ−３−モルホリノ−２−オキソキノリン−１−イル）ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−５−（２−ピペリジノエトキシ）−１−オキソイソキノリン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１−オキソイソキノリン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−３−オキソイソキノリン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−（４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−４−［３−（シクロへキシルアミノ）プロピルアミノ］−２−オキソキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［４−（ジメチルアミノフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）オン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［６，７−ジメトキシ−４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）オン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；及び
（３Ｓ）−１−［２−［４−（ジメチルアミノフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）オン−２−イル］ピリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン
から選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮膚炎治療剤。
【請求項４】
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬または湿疹の治療剤である請求の範囲第１項〜第３項の何れか１項に記載の外用皮膚炎治療剤。
【請求項５】
１−［２−［１，２−ジヒドロ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１−オキソイソキノリン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンもしくはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮膚炎治療剤。
【請求項６】
１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンもしくはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮膚炎治療剤。
【請求項７】
１−［２−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンもしくはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮膚炎治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎治療に有用な新規外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚炎は種々の内的・外的要因に対する皮膚の炎症反応であり、当該疾患にはアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状湿疹、自家感作性湿疹等が包含される。これら皮膚炎は、多くの場合、掻痒を伴う。また、これらのうち、アトピー性皮膚炎は寛解と増悪を繰り返す難治性の慢性炎症性疾患であり、その発症及び慢性化には、好酸球やリンパ球浸潤および炎症局所における各種のサイトカインの産生を伴う遅発型反応の関与が示唆されている（非特許文献１及び２）。
アトピー性皮膚炎の治療には、発症・増悪因子の除去やスキンケアと併せて、症状に応じた薬物療法が用いられるが、炎症に対しては主としてステロイド外用剤が使用されている。また、最近では、免疫抑制剤の一種であるタクロリムスがアトピー性皮膚炎治療に使用されている。しかしながら、これら既存の薬剤は、安全性及び副作用の点から、必ずしも満足のいくものではない。このため、有効性のみならず安全性の高い皮膚炎治療剤の開発が望まれている。
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、選択的ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ  ＩＶ）阻害作用を有し、喘息等の予防・治療剤として有用であることは知られている（特許文献１及び２）。しかしながら、該化合物［Ｉ］がアトピー性皮膚炎等の皮膚炎治療剤として有用であることについては報告されていない。【０００３】
【特許文献１】欧州特許第７４８８０５号（第２頁）
【特許文献２】欧州特許第８４８０００号（第２頁）
【非特許文献１】Ｉｗａｍｏｔｏ  ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．５２，ｐｐ５７２−５７８（１９９２）
【非特許文献２】Ｆｒｉｇａｓら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．７７，ｐｐ５２７−５３７（１９８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎の治療に有用な新規外用剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下式［Ｉ］：
0004767968.tif 000002
式中、Ｒ１及びＲ２は低級アルコキシ基を表し、
＝Ｘ−は式：
0004767968.tif 000003
で示される基または式：＝Ｎ−で示される基を表し、環Ａはオキソ基、水酸基、
低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノフェニル基、ピペリジノ低級アルコキ
シ基、モルホリノ低級アルコキシ基、シクロ低級アルキルアミノ低級アルキルア
ミノ基、ピリジル基及びモルホリノ基から選ばれる１〜２個の置換基を有する飽
和もしくは不飽和二環式含窒素複素環式基を表し、
0004767968.tif 000004
は単結合又は二重結合を表す、
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる外用皮膚炎治療剤に関する。【０００６】
本発明は、また、外用皮膚炎治療に使用するための製剤を製造するための前記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の用途に関する。
本発明は、更に、前記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする製剤を患部に塗布することから成る皮膚炎の治療方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の外用皮膚炎治療剤は、皮膚炎モデル（マウス）において優れた耳介腫脹抑制効果を示したことから、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎治療に有用である。また、皮膚に対する副作用（光感作性、細胞毒性等）も少ないことから、外用皮膚炎治療剤として、安全性が高いという特徴をも具備するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］において、環Ａで示される飽和もしくは不飽和二環式含窒素複素環式基としては、例えば、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、フタラジニル基又はジヒドロフタラジニル基等があげられる。このうち、テトラヒドロキノリル基又はジヒドロイソキノリル基が好ましい。これら複素環式基上の置換基の具体例としては、オキソ基、水酸基、低級アルコキシ基（メトキシ基等）、ジ低級アルキルアミノフェニル基（ジメチルアミノフェニル基等）、ピペリジノ低級アルコキシ基（ピペリジノエトキシ基等）、モルホリノ低級アルコキシ基（モルホリノエトキシ基等）、シクロ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基（シクロへキシルアミノプロピルアミノ基等）、ピリジル基及びモルホリノ基から選ばれる１乃至４個の基が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２における低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基又はエトキシ基等があげられ、このうち、メトキシ基が好ましい。
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物の具体例としては、Ｒ１及びＲ２がメトキシ基であり、＝Ｘ−が式：
0004767968.tif 000005
で示される基である化合物があげられる。
他の好ましい化合物［Ｉ］としては、Ｒ１及びＲ２がメトキシ基であり、＝Ｘ−が式：＝Ｎ−で示される基である化合物があげられる。【０００９】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、環Ａが式：
0004767968.tif 000006
で示される基である化合物があげられる。【００１０】
上記本発明に係る有効成分のうち、とりわけ好ましい化合物としては、１−［２−（１，２−ジヒドロ−３−モルホリノ−２−オキソキノリン−１−イル）ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−５−（２−ピペリジノエトキシ）−１−オキソイソキノリン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−５−（２−モルホリノエトキシ）−１−オキソイソキノリン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−３−オキソイソキノリン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−（４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［１，２−ジヒドロ−４−［３−（シクロへキシルアミノ）プロピルアミノ］−２−オキソキノリン−１−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［４−（ジメチルアミノフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）オン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；
１−［２−［６，７−ジメトキシ−４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）オン−２−イル］ピリジン−４−イル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン；及び
（３Ｓ）−１−［２−［４−（ジメチルアミノフェニル）フタラジン−１（２Ｈ）オン−２−イル］ピリジン−４−イル］−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン；
から選ばれる化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩があげられる。【００１１】
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］は、そのジヒドロイソキノリン骨格上もしくは環式基Ａ上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明の有効成分には、これらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれもが包含される。
更に、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］には、水和物等の溶媒和物が包含される。
上記化合物［Ｉ］の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩の如き有機酸塩があげられる。【００１２】
本発明の外用皮膚炎治療剤は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾癬、湿疹（貨幣状湿疹、自家感作性湿疹など）等の治療に有用である。
また、本発明の有効成分である化合物［Ｉ］には、少なくとも外用皮膚炎治療における有効投与量の範囲においては、局所刺激性、皮膚光感作性等の毒性を実質的に示さない化合物が包含される。このような本発明化合物からなる外用皮膚炎治療剤は安全性の面からも有用である。【００１３】
上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、既知の方法（例えば、欧州特許第７４８８０５号または欧州特許第８４８０００号記載の方法：下記反応スキーム参照）により得ることができる。
0004767968.tif 000007
上記反応スキーム中、Ｒａはカルボキシル基の保護基、＝Ｘ１−は式：＝Ｎ−また
は式：
0004767968.tif 000008
（Ｒｂはカルボキシル基の保護基）
で示される基を表し、Ｙはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有
する。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、低級アルキル基などがあげられる。
本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のうち、環Ａが下記式：
0004767968.tif 000009
で示される基である化合物は、例えば、下記式：
0004767968.tif 000010
式中、ＯＺは保護された水酸基を表す、
で示される光学活性テトラヒドロキノリン化合物と化合物［ＩＩ］とを縮合させ、該反応生成物を水素化ホウ素ナトリウム等で還元後、生成物から水酸基の保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）を除去することにより製することができる。
上記光学活性テトラヒドロキノリン化合物［ＩＩＩ−ａ］又は［ＩＩＩ−ｂ］は、例えば、一般式［Ｖ］：
0004767968.tif 000011
式中、Ｒはアミノ基の保護基を表す、
で示される４−オキソテトラヒドロキノリン化合物を（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの如きＣＢＳ触媒及び水素化ホウ素類化合物の存在下で不斉還元し、次いで、生成物の４位水酸基にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の保護基を導入した後、アミノ基の保護基（Ｒ）を除去することにより製することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。【００１４】
本発明の外用皮膚炎治療剤には、有効成分である化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩に加えて、所望により、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、着香料、分散剤、湿潤剤、安定剤、懸濁剤、界面活性剤等の医薬製剤用添加剤を単独もしくは２種以上を混合して配合することができる。
吸収促進剤としては、例えば、炭素数２０以下の１価アルコール（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ステアリルアルコール等）、ピロリドン誘導体（２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン等）、尿素類（尿素、チオ尿素等）、シクロデキストリン（α−シクロデキストリン等）、メントール、１−ドデシルアザシクロヘプタン２−オン、チオグリコール酸カルシウム、リモネン等が挙げられる。該吸収促進剤の含有量は、剤型や基剤成分等によって異なるが、通常、吸収促進作用を効果的に発現させる観点からは、０．１重量％以上、好ましくは０．３重量％以上とすることが望ましく、副作用発現抑制の観点からは、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下とすることが望ましい。
ｐＨ調整剤の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、フマル酸又はリンゴ酸等の有機酸或いはこれら酸の金属塩等が挙げられる。該ｐＨ調整剤の配合量は、剤型や基剤成分等により異なるが、通常、製剤のｐＨが４〜８となるような範囲で配合するのが好ましい。
保存剤の具体例としては、例えば、パラオキシ安息香酸、メチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル等が挙げられる。
着香料の具体例としては、例えば、メントール、ローズ油、ユーカリ油、ｄ−カンフル等が挙げられ、また分散剤の具体例としては、例えば、メタリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、無水ケイ酸等が挙げられる。
湿潤剤の具体例としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられ、また安定剤の具体例としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸等が挙げられる。
懸濁剤の具体例としては、例えば、トラガント末、アラビアゴム末、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ、また、界面活性剤の具体例としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル等が挙げられる。【００１５】
本発明の皮膚炎治療剤は、皮膚炎部位への直接投与を目的とした外用剤として使用することができ、その剤形としては、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤、液剤等が挙げられる。
前記剤型が軟膏剤又はクリーム剤である場合には、基剤として、油脂性基剤、水溶性基剤、乳剤性基剤又は懸濁性基剤を用いることができる。
油脂性基剤としては、例えば、炭化水素類（炭素数１２〜３２の炭化水素、流動パラフィン、白色ワセリン、スクワレン、スクワラン又はプラスチベース等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はオレイルアルコールの如き炭素数１２〜３０の脂肪族１価アルコール等）、高級脂肪酸（パルミチン酸又はステアリン酸の如き炭素数６〜３２の飽和又は不飽和脂肪酸）、高級脂肪酸エステル（パルミチン酸ミリスチル又はステアリン酸ステアリルの如き脂肪酸エステル；ラノリン又はカルナウバロウの如き炭素数１０〜３２の脂肪酸と炭素数１４〜３２の脂肪族１価アルコールとのエステル；グリセリルモノラウリレートの如き炭素数１０〜２２の飽和もしくは不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステル又はそれらの水素添加物等）、植物油、動物油等が挙げられる。
水溶性基剤としては、例えば、グリコール類（エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）等が挙げられる。
乳剤性基剤としては、例えば、水中油型基剤、油中水型基剤等が挙げられる。水中油型基剤としては、界面活性剤の存在下又は非存在下で、前記ラノリン、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、ワセリン、シリコン油、流動パラフィン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコール等の成分を水相中に乳化、分散せしめた基剤等が挙げられる。油中水型基剤としては、ワセリン、高級脂肪族アルコール、流動パラフィン等の成分に、非イオン性界面活性剤の存在下で、水を加え、乳化、分散せしめた基剤等が挙げられる。また、懸濁性基剤としては、水にデンプン、グリセリン、高粘度カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどの懸濁化剤を加えてゲル状にした水性基剤等が挙げられる。
本発明の皮膚炎治療剤は、慣用の外用剤調製方法によって製造することができる。例えば、軟膏剤又はクリーム剤は、それぞれの剤型に応じて基剤の原料を混練、乳化又は懸濁せしめて基剤を調製した後、有効成分及び各種添加剤を加え、スクリューミキサー等の混合機中で混合することにより製造することができる。【００１６】
ローション剤は、懸濁型、乳剤型もしくは溶液型ローション剤のいずれの剤形でも使用することができる。懸濁型ローションの基剤としては、アラビアゴム、トラガントゴム等のゴム類、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース類、ベントナイト等の粘土類の懸濁剤と水の混合物等が挙げられる。乳剤型ローションの基剤としては、水とステアリン酸又はオレイン酸等の脂肪酸、ステアリルアルコール又はセチルアルコールの如き高級アルコール等の油性物質を乳化させた基剤等が挙げられる。溶液型ローションの基剤としては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等のアルコール等が挙げられる。該ローション剤は、例えば、精製水に種々の基剤成分を添加して混合、攪拌した後、有効成分及び添加剤を加えて混合し、所望に応じて濾過を行なうことにより、製造することができる。
リニメント剤のための基剤としては、例えば、オリーブ油等の植物油類、エタノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類、或いはそれらと水との混合物等が挙げられる。該リニメント剤は、例えば、基剤に有効成分を溶解し、所望により、これに製剤用添加物を加えて混合することにより、製造することができる。
パップ剤のための基剤としては、例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールもしくはポリビニルピロリドン等の水溶性高分子化合物等が挙げられる。該パップ剤は、例えば、有効成分、基剤及び所望の製剤用添加物を混合し、加熱後冷却することにより、製造することができる。
プラスター剤、パッチ剤又は硬膏剤のための基剤としては、例えば、不織布等の支持体、天然ゴム又はイソプレンゴム等の弾性体、亜鉛華、酸化チタン等の充填剤、テルペン樹脂等の粘着付与剤、酢酸ビニル等の剥離処理剤、流動パラフィン等の軟化剤、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等の老化防止剤等を適宜組合わせて使用することができる。該プラスター剤、パッチ剤、硬膏剤等は、溶液法や熱圧法などの常法により製造することができる。
液剤調製のための溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００等）、プロピレングリコール、プロピレンカーボネート又はこれらの混合物等があげられる。また、該液剤は、ガーゼ、創面被覆材等に含浸させて使用することもできる。【００１７】
上記製剤中への有効成分の配合量は、剤形によっても異なるが、例えば、軟膏剤もしくはクリーム剤の場合には、０．００２５〜５重量％、とりわけ０．００５〜０．５重量％とするのが好ましく、また、液剤の場合には０．１〜２００ｍｇ／ｍＬ、とりわけ０．２〜２０ｍｇ／ｍＬとするのが好ましい。本発明の皮膚炎治療剤の投与量は、皮膚炎の種類や程度等に応じて、上記製剤の適量を１日当り１回〜数回、患部へ塗布すればよい。
本願明細書において、低級アルキル又は低級アルコキシとは炭素数１〜６のアルキルまたはアルコキシ、好ましくは炭素数１〜４のアルキル又はアルコキシを意味し、シクロ低級アルキルとは炭素数３〜８のシクロアルキル、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルを意味する。
【実施例】
【００１８】
以下、実験例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実験例等に限定されるものではない。
実験例
（１）接触性皮膚炎モデルにおける検体の効果
（試験方法）
ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、５週齢、馴化期間１週間、体重２０〜３０ｇ、一群：４〜６匹、日本チャールス・リバー）の腹部を剪毛し、０．５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン溶液（溶媒：アセトン）を１００μＬ塗布することにより感作した（Ｄａｙ０）。感作後７日目（Ｄａｙ７）に各検体を１％（ｗ／ｖ）含有する０．５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン溶液（溶媒：アセトンまたはアセトン／エタノールの等量混液）を右耳介の両側面に１０μＬずつ（計２０μＬ）塗布することにより反応を惹起させた。検体塗布前と検体塗布２４時間後に耳介の厚さをシックネスゲージで測定した。尚、感作マウスに検体を含有しない０．５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン溶液（溶媒：アセトン）２０μＬを右耳介に塗布し対照群とした。
（検  体）
本実験例に使用した検体を下記第１〜３表に示す。【００１９】
0004767968.tif 000012
【００２０】
0004767968.tif 000013
【００２１】
0004767968.tif 000014
【００２２】
（結  果）
各検体の効果は、下式で算出される耳介腫脹抑制率（％）に基づいて評価した。その結果は下記第２表に示す通りである。
耳介腫脹抑制率（％）＝〔１−（検体処置群の平均耳介腫脹増加分／対照群の平均耳介腫脹増加分）〕×１００
注）平均耳介腫脹増加分＝Ｄａｙ７の塗布２４時間後の耳介の厚さ−Ｄａｙ７の塗布前の耳介の厚さ【００２３】
（２）ハプテン抗原反復塗布皮膚炎モデルにおける検体の効果
試験方法：
Ｄａｙ７にＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（ＢＡＬＢ／ｃ  ＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ、５週齢、馴化期間１週間、体重２０〜３０ｇ、一群４〜６匹、日本チャールス・リバー）の右耳介の両側面に０．５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン溶液（溶媒：アセトン）を１０μＬずつ塗布することにより感作した（Ｄａｙ−７）。感作後７日目（Ｄａｙ０）、９日目（Ｄａｙ２）、１１日目（Ｄａｙ４）、１４日目（Ｄａｙ７）及び１６日目（Ｄａｙ９）の各時点で、右耳介の両側面に各検体を１％（ｗ／ｖ）含む０．５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン溶液（溶媒：アセトンあるいはアセトン／エタノールの等量混液）を右耳介の両側面に１０μＬずつ（計２０μＬ）塗布した。検体化合物溶液又はけん濁液の耳介塗布前にシックネスゲージにより耳介の厚さを測定した。最終日（Ｄａｙ９）においては、検体塗布２４時間後に耳介の厚さを測定した。尚、対照群として感作マウスに検体を含有しない０．５％（ｗ／ｖ）オキサゾロン溶液（溶媒：アセトン）２０μＬを右耳介に塗布した。
検  体：
前記第１〜３表記載の化合物を使用した。
結  果：
各検体の効果は、下式で算出される耳介腫脹抑制率（％）に基づいて評価した。その結果は第４表に示す通りである。
耳介腫脹抑制率（％）＝〔１−（検体処置群の平均耳介腫脹増加分／対照群の平均耳介腫脹増加分）〕×１００
注）平均耳介腫脹増加分＝（Ｄａｙ９の最終塗布２４時間後の耳介の厚さ）−（Ｄａｙ−７の塗布前の耳介の厚さ）【００２４】
0004767968.tif 000015
【００２５】
製造例１
（１）１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２０．００ｇのトルエン２００ｍＬ溶液を減圧下で超音波処理した後、これに室温で酢酸パラジウム９７５ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボラート１００９ｍｇ、（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１３．７２ｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．２６ｇを加え、窒素置換後、１００℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加え、該混合液をセライトでろ過した。セライトを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、有機層を分離した。該有機層を２０％食塩水１００ｇで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜４：１）で精製することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２２．３１ｇ（収率：８０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２８＝−６２°（メタノール、ｃ＝１）【００２６】
（２）上記（１）で得られた化合物２１．２１ｇのテトラヒドロフラン２１２ｍＬ溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム８．７４ｇを加えた後、６０℃でメタノール１６．９ｍＬを２時間かけて滴下した。更に該反応液に同温で水素化ホウ素ナトリウム８．７４ｇを加え、メタノール１６．９ｍＬを２時間かけて滴下した。放冷後、反応液に２０％食塩水２１２ｇを加え、酢酸エチル２１２ｍＬで抽出した。水層を酢酸エチル２１２ｍＬで抽出し、有機層を合わせて２０％食塩水２１２ｇで洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０．６ｇで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／１）で精製することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１７．８６ｇ（収率：９２％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２８＝−７７°（メタノール、ｃ＝１）【００２７】
（３）上記（２）で得られた化合物１７．００ｇに水浴中で酢酸８．３ｍＬと１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液２８９ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に更に室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液１４５ｍＬを加え、同温で２時間攪拌した。反応液に６％炭酸水素ナトリウム水溶液と２５％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９６／４）で精製することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンの１０．４ｇ（収率：７２％）を粗生成物として得た。該化合物１０．２ｇのエタノール３０．６ｍＬ溶液に４０℃で水１０．６ｍＬを加えた。結晶析出後、水３０６ｍＬを加え、冷却した。析出晶をろ取して水２０．６ｍＬで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン８．６６ｇ（収率：８５％、光学純度：９９．９％ｅｅ）を結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２２＝−９２．２°（メタノール、ｃ＝１）【００２８】
製造例２
対応原料化合物を製造例１と同様に処理することにより、１−［２−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得た。【００２９】
参考例
（１）２５℃で２，３−ジヒドロ−４−キノロン５．０４ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、該溶液に氷冷下ベンジルオキシカルボニルクロリド５．６ｍＬ、水１５ｍＬ及び炭酸カリウム４．７３ｇを加え、該混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を加熱下でイソプロピルアルコール３５ｍＬに溶解した。該溶液を徐冷し、析出晶を氷冷下でろ取した。得られた結晶を冷イソプロピルアルコール２５ｍＬで洗浄後、５０℃で１６時間乾燥することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−４−キノロン８．９８ｇ（収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（ＡＴＲ）ν＝１７０８，１６８３ｃｍ−１【００３０】
（２）（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液１．０ｍＬ及びテトラヒドロフラン５ｍＬの混合物に２５℃で１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体１．４ｍＬを滴下し、同温で１５分間撹拌した。該反応液に上記（１）で得られた化合物２８１ｍｇのテトラヒドロフラン７ｍＬ溶液を５分間かけて滴下した。反応液にメタノール１ｍＬを滴下後、減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン１０ｍＬ及びフタル酸塩緩衝液１０ｍＬ（ｐＨ４．０）を加えた。該混合物から水層を除去した後、水を加えた。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製することにより、（４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２８３ｍｇ（収率：定量的、光学純度：９７％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（ＡＴＲ）ν＝３４１７，１６８６ｃｍ−１【００３１】
（３）前記（２）で得られた化合物２８．３３ｇのジメチルホルムアミド４２４ｍＬ溶液に室温でイミダゾール４０．８５ｇおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド４５．２２ｇを加え、同温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチル２８０ｍＬと水１４０ｍＬを加えて洗浄した。有機層を１０％クエン酸水溶液１４０ｍＬ、３％炭酸水素ナトリウム水溶液１４０ｍＬおよび２０％食塩水５７ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３９．２８ｇ（収率：９８．８％）を得た。【００３２】
（４）上記（３）で得られた化合物３９．２８ｇのエタノール３９３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下パラジウム炭素１．９６ｇを加えた後、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１）にて精製することにより、（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１４．８２ｇ（収率：５６．９％、光学純度：９８．８％ｅｅ）を得た。
［α］Ｄ２８＝−１２８．６°（メタノール、ｃ＝１．１０）
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明の外用皮膚炎治療剤は、皮膚炎モデルにおいて優れた耳介腫脹抑制効果を示すことから、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎等の皮膚炎治療に有用である。