(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004630270.tif 000015
〔式中、
Ｒ１及びＲ４は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキル、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシ又はＯＨであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ５は、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルケニル又は３、４若しくは５個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で相互に独立して置換されており、
そして二つの基Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素に相当しないものとする〕
の化合物並びにその製薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１及びＲ４は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキル、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシ又はＯＨであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ５は、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルケニル、又は３、４若しくは５個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキル又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のＦ原子で相互に独立して置換されており、
そして二つの基Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素に相当しないものである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物並びにその製薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
下記の群：
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)メチルアミン
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)エチルアミン
(２,６−ジクロロフェニル)(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチルアミン
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)イソプロピルアミン
アリル(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)アミン
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)シクロペンチル(２,６−ジクロロフェニル)アミン
から選択される、請求項２に記載の式Ｉの化合物並びにその製薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及びその製薬上許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその製薬上許容される塩の有効量を含む治効性組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその製薬上許容される塩の有効量を、１種又はそれ以上の他の薬理活性成分又は薬剤と組み合わせて含む治効性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サブタイプ３のナトリウム−プロトン交換体（ＮＨＥ３）を阻害し、そして種々の障害の予防又は治療に有用であるＮ−置換(ベンゾイミダゾール−２−イル)フェニルアミン型の化合物に関する。従って、本化合物は、特に腎障害、例えば急性若しくは慢性腎不全、胆管機能障害、呼吸障害、例えばいびき若しくは睡眠時無呼吸、又は卒中に対して採用することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0004630270.tif 000002
の化合物。
【０００３】
式中の意味は以下のとおりである：
Ｒ１及びＲ４は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキル、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシ又はＯＨであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ５は、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルケニル又は３、４若しくは５個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で相互に独立して置換されており、
そして二つの基Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素に相当しないものとする；
並びにその製薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩に関する。
【０００４】
式中の意味が以下のとおりである式Ｉの化合物：
Ｒ１及びＲ４は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル又は１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、
６、７、８若しくは９個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキル、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシ又はＯＨであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のＦ原子で相互に独立して置換されており；
Ｒ５は、１、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルキル、２、３若しくは４個のＣ原子を有するアルケニル、又は３、４若しくは５個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、
ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個のＦ原子で置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、相互に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルキル又は１、２若しくは３個のＣ原子を有するアルコキシであり、
ここで、アルキル及びアルコキシ基は、非置換であるか、又は１、２、３、４、５、６若しくは７個のＦ原子で相互に独立して置換されており、
そして二つの基Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、水素に相当しないものとする；
並びにその製薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩が好ましい。
【０００５】
一つの実施形態において好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１及びＲ４が、相互に独立して、Ｈ又はＦで記述されるものである。
【０００６】
もう一つの実施形態において好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２及びＲ３が、相互に独立して、Ｈ又はＦで記述されるものである。
【０００７】
もう一つの実施形態において好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、アリル又はシクロペンチルで記述されるものである。もう一つの実施形態において好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ６及びＲ７が、相互に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメチルで記述されるものであり、そしてＲ６及びＲ７がＣｌで記述される化合物が特に好ましい。
【０００８】
もう一つの実施形態において好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ６及びＲ７が水素で記述されないものである。
【０００９】
下記の式Ｉの化合物：
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)メチルアミン
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)エチルアミン
(２,６−ジクロロフェニル)(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチルアミン
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)イソプロピルアミン
アリル(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)アミン
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)シクロペンチル(２,６−ジクロロフェニル)アミン
並びにその製薬上許容される塩及びトリフルオロ酢酸塩が極めて特に好ましい。
【００１０】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が１個又はそれ以上の不斉中心を含む場合には、それらは相互に独立して、Ｓ及びＲ立体配置の両方を有することができる。本化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又は全ての比率のその混合物の形態にあることができる。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１２】
アルキル基は直鎖状または分枝状であってよい。これは、それらが置換基を有するか又は他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシ基においても当てはまる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、sec−ブチル（＝１−メチルプロピル）、tert−ブチル（＝１,１−ジメチルエチル）である。好ましいアルキル基はメチル、エチル、イソプロピルである。アルキル基中の１個又はそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子は、フッ素原子で置き換えられていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルである。置換アルキル基は任意の位置で置換されていてよい。
【００１３】
アルケニル基は直鎖状または分枝状であってよい。これは、それらが置換基を有する場合、例えばフルオロアケニキル基においても当てはまる。アルケニル基は種々の位置で不飽和であってよく、そしてまた多価不飽和であってもよい。アルケニル基の例は、エテニル、ｎ−プロパ−１−エンイル、ｎ−プロパ−２−エンイル、イソプロパ−１−エンイル（＝１−メチルエテニル）、ｎ−ブタ−１−エンイル、ｎ−ブタ−２−エンイル、ｎ−ブタ−３−エンイル、ｎ−ブタ−１,３−ジエンイル、イソブタ−１−エンイル（＝２−メチルプロパ−１−エンイル）、イソブタ−２−エンイル（＝２−メチルプロパ−２−エンイル）、sec−ブタ−１−エンイル（＝１−メチルプロパ−１−エンイル）である。好ましいアルケニル基はエテニル、ｎ−プロパ−１−エンイル、ｎ−プロパ−２−エンイル、ｎ−ブタ−１−エンイル、ｎ−ブタ−２−エンイルである。アルケニル基中の１個又はそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６又は７個の水素原子は、フッ素原子で置き換えられていてもよい。置換アルケニル基は任意の位置で置換されていてよい。
【００１４】
シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルである。シクロアルキル基中の１個又はそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子は、フッ素原子で置き換えられていてもよい。
【００１５】
式Ｉの化合物の製造方法も開示される。すなわち、式Ｉで記述される化合物は、式IIのＮ−置換シアナミド及び式IIIの適切なオルト−フェニレンジアミン（これらは、購入により大量に得られるか又は合成により容易に入手できる）から、当業者に公知の方法で製造することができる。
【化２】
0004630270.tif 000003
【００１６】
式IIのＮ−置換シアナミドは、相当するシアナミドIVとＲ５−Ｘの化合物との反応により得ることができる。この場合、Ｘは求核的に置換されうる基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート又はアリールスルホネートである。
【化３】
0004630270.tif 000004
【００１７】
必要なシアナミドIVは、文献から公知の種々の方法により製造することができる（Chem. Ber. 1908, 41, 524、J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99、Org. Lett. 2000, 795）。
【００１８】
別法として、式Ｉの化合物は、式ＶのＮ−置換アニリン及び式VIのベンゾイミダゾール誘導体から、文献から公知の方法により製造することもできる。
【化４】
0004630270.tif 000005
【００１９】
この場合、Ｙは求核的に置換されうる基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート若しくはトリフルオロメタンスルホネート又はアリールスルホネート、例えばトシレートなどである（Arch. Pharm. 1997, 330 (12) 372 と同様）。
【００２０】
もう一つの可能性はまた、式VIIの２−アニリノベンゾイミダゾールとＲ５−Ｘの化合物（Ｘは上記で定義したとおりである）との反応により式Ｉの化合物を得ることである。式VIIの化合物は、文献から公知の方法により製造することができる（ＷＯ０２４６１６９、Synthesis 1983, 861）。
【化５】
0004630270.tif 000006
【００２１】
式Ｉの化合物を入手するもう一つの手段は、式VIIIの２−ニトロフェニルイソチオシアネート（J. Med. Chem. 1985, 28, 1925）から出発する合成手順によって提供される。後者を、式Ｖのアミンと反応させて式IXのチオ尿素を得、これを、好ましくはパラジウム／炭素若しくは二酸化白金又は塩化錫(IV)及び塩酸の存在下で水素を用いて還元した後、ア
ミノチオ尿素Ｘを与え、次いでこれを、好ましくはヨウ化メチル（ＭｅＩ）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）（これは固相に結合されていてもよい）の存在下で式Ｉの化合物に環化させる。
【化６】
0004630270.tif 000007
【００２２】
合成方法に挙げた全ての置換基Ｒ１〜Ｒ７は、式Ｉの化合物について定義した意味を有する。
【００２３】
驚くべきことに本発明において、上記化合物がナトリウム／水素交換体（ＮＨＥ）、特にＮＨＥ３の強力な阻害剤であることを示すことができた。
【００２４】
公知のＮＨＥ３阻害剤は、例えば、アシルグアニジン型（ＥＰ８２５１７８）、ノルボルニルアミン型（ＤＥ１９９６０２０４）、２−グアニジノキナゾリン型（ＷＯ０１７９１８６、ＷＯ０２２０４９６）又はベンズアミジン型（ＷＯ０１２１５８２、ＷＯ０１７２７４２）の化合物から誘導される。同様にＮＨＥ３阻害剤として記載されているスクワラミン（M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45: C136-C144)）は、式Ｉの化合物のように直ちに作用せず、１時間後にしかその効果の最大強度に到達しない。
【００２５】
ドイツ特許出願ＤＥ１０１６３２３９は、イミダゾリジン型のＮＨＥ３阻害剤を提案している。２−フェニルアミノベンゾイミダゾール型のＮＨＥ３阻害剤は、最近になって開示された（ＷＯ０２４６１６９）。しかしながら、この型の化合物のアニリン窒素位置上でのアルキル化は、これまでに記載されたことがない。
【００２６】
ドイツ特許出願ＤＥ１０２２４８９２は、チオフェン型のＮＨＥ３阻害剤を記載している。日本特許ＪＰ２８６９５６１は、血小板粘着を阻害するための置換ベンゾイミダゾールを記載している。
【００２７】
驚くべきことに、アニリン窒素のアルキル化がＮＨＥ３活性の喪失には導かないことを見出した。従って、アニリン窒素上の水素原子は、ＮＨＥ３活性にとって不可欠ではないようである。上記の２−フェニルアミノベンゾイミダゾールと比較して、本明細書に記載した化合物は、より大きな新油性により区別され、これによって中枢性徴候にとって特に重要である脳／血漿比が改善される。
【００２８】
本明細書に記載した化合物と類似するクロニジンは、弱いＮＨＥ阻害剤として知られている。ラットＮＨＥ３に対するその効果は実に著しく穏やかであり、ＩＣ50は６２０μＭである。それどころか、クロニジンはＮＨＥ２に対して一定の選択性を示し、それはＮＨＥに対して４２μＭのＩＣ50を有する（J. Orlowski et al J. Biol. Chem. 268, 25536）。従って、クロニジンは、むしろＮＨＥ２阻害剤と呼ぶべきである。弱いＮＨＥ効果のほかに、クロニジンはアドレナリン作動性アルファ２受容体及びイミダゾリンｌ１受容体に対して高い親和性を有し、強い血圧低下作用を仲介する（Ernsberger et al, Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987）。
【００２９】
式Ｉの化合物は、増大したＮＨＥ３活性により区別される。
【００３０】
ＮＨＥ３は、様々な種の体内に、優先的には胆管、腸及び腎臓に見出されるが（Larry Fliegel et al, Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998）、脳でも検出されている（E. Ma et al. Neuroscience 79: 591-603）。
【００３１】
それらの予想外のＮＨＥ阻害特性に基づいて、式Ｉの化合物はＮＨＥの活性化又は活性化されたＮＨＥにより生じる疾患の予防及び治療に適している。本発明の化合物の使用は、獣医学及びヒト医学における急性及び慢性疾患の予防及び治療に関する。
【００３２】
従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、虚血及び／又は再灌流により生じる疾患の治療に適している。
【００３３】
本明細書に記載した化合物は、それらの薬理特性の結果として、梗塞の予防及び梗塞の治療のため、並びに狭心症の治療のための心臓保護成分と共に抗不整脈剤として著しく適しており、これに関して、それらは、虚血誘導性損傷の進行に関連する病態生理学的経過、特に虚血誘導性心不整脈をも、予防的な方法で抑制又は著しく緩和する。病理学的な低酸素性及び虚血性状態に対するそれらの保護効果のために、本発明により使用される式Ｉの化合物は、細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機構を阻害する結果として、虚血により誘導される全ての急性若しくは慢性損傷又はそれにより一次的若しくは二次的に誘導される障害を治療するための薬剤として用いることができる。これは、例えば臓器移植術における外科的介入のための薬剤としてのその使用に関し、この場合、本化合物は、ドナーの臓器を摘出前又は摘出中に保護するため、摘出した臓器を例えば生理的浴液で処理するか又は該浴液中で貯蔵するときに、並びにレシピエント生物内に移植する間に保護するための何れにも使用されることができる。本化合物はまた、例えば心臓血管及び末梢血管における血管形成外科的介入を行う間に保護作用を有する有益な薬剤である。
【００３４】
虚血誘導性損傷に対するそれらの保護作用により、本化合物はまた、神経系、特にＣＮＳの虚血を治療するための薬剤として適しており、これに関して、それらは例えば卒中又は脳浮腫を治療するために適している。
【００３５】
加えて、本発明により使用される式Ｉの化合物はまた、ショックのタイプ、例えばアレルギー性、心原性、血液量減少性及び細菌性ショックなどを治療するために適している。
【００３６】
加えて、本化合物は、呼吸駆動の改善を誘導し、従って次の臨床症状及び疾患：中枢性呼吸駆動障害（例えば中枢性睡眠時無呼吸、乳幼児突然死、術後低酸素症）、筋肉関連呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高所順応に関連する呼吸障害、閉塞性及び混合型の睡眠時無呼吸、低酸素症及び高炭酸ガス血症を伴う急性及び慢性肺疾患に関連する呼吸症状の治療に用いられる。
【００３７】
さらに、本化合物は、上気道の筋肉緊張力を増加させるので、いびきが抑制される。
【００３８】
ＮＨＥ阻害剤と炭酸脱水素酵素阻害剤（例えばアセタゾラミド）との組み合わせ（後者は代謝性アシドーシスを誘導し、従ってそれ自身が呼吸活動を増加させる）は、活性成分の効果の増強及び使用量の減少のために有利であることが証明された。
【００３９】
さらに、本明細書に記載した化合物は、中枢神経系の過剰興奮性により誘導される障害及び欠陥の治療及び予防のため、特にてんかん様障害、中枢誘導性の間代性及び強直性痙攣、精神の抑うつ状態、不安障害及び精神病の治療のための薬剤として適している。さらに、本明細書に記載したＮＨＥ阻害剤は、単独で、又は抗てんかん活性を有する他の物質又は抗精神病活性成分又は炭酸脱水素酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドと、そしてＮＨＥ又はナトリウム依存性の塩化物−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）の他の阻害剤と組み合わせて用いることができる。
【００４０】
本発明により使用される化合物は軽度の緩下剤的効果を有し、従って緩下剤として又は便秘の危険性がある場合に有利に使用できることが明らかになった。
【００４１】
さらに、本発明の化合物は、腸部分の虚血状態及び／又は後続の再潅流により生じる腸管の急性及び慢性障害を予防及び治療するために有利に用いることができる。このような合併症は、例えば、便秘又は著しく低下した腸の活動に関連する、例えば外科的介入後にしばしば観察されるような不十分な腸蠕動運動により誘導されることがある。
【００４２】
さらに、胆石形成を予防することも可能である。
【００４３】
そのうえ、本発明により使用される式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖及び平滑血管筋細胞増殖に対する強い抑制効果により区別される。従って、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的又は副次的原因である疾患のための有益な治療剤として適しており、従って抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病の後期合併症を予防する薬剤、慢性腎不全、癌、心臓の線維化障害、そしてまた肺線維症、肝線維症又は腎線維症、臓器、例えば心臓及び前立腺の肥大及び肥厚を予防する薬剤として用いることができ、従って（うっ血性）心不全又は前立腺肥厚若しくは前立腺肥大を予防及び治療するために利用することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、細胞性ナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換体）の有効な阻害剤であり、該対向輸送体は、多数の障害（本態性抗血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、また容易に測定を行うことのできる細胞中、例えば赤血球、血小板又は白血球中などでも増加する。従って、本発明により使用される化合物は、優秀かつ簡単な科学的ツールとして、例えば高血圧のみならず、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性障害の異なる型を決定及び区別するための診断補助剤としてそれらを使用する際に適している。
【００４５】
さらに、式Ｉの化合物は、それらが腎臓の小管系中でのＮａＣｌの再吸収を減少させるか又は完全に阻止するので、高血圧、例えば本態性高血圧の進行を予防する予防療法、及び該高血圧の治療のために適している。従って、本化合物はまた、高血圧の治療に使用される薬剤のための組み合わせ及び製剤パートナーとして著しく適している。可能な組み合わせの例は、チアジド様作用を有する利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロン及び疑似アルドステロン拮抗剤、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアメテンである。さらに、本発明のＮＨＥ阻害剤は、ＡＣＥ阻害剤、例えばラミプリル、エナラプリル又はカプトプリルなどと組み合わせて用いることができる。さらなる有益な組み合わせパートナー
はまた、β遮断剤である。
【００４６】
上記ＮＨＥ阻害剤はまた、それらがＮＨＥ阻害剤として血小板凝集それ自体を阻害することができ、加えて凝固メディエーター、特にフォン・ヴィレブランド因子の過剰放出を阻害又は防止することができるので、血栓性疾患の予防及び治療に用いることができる。従って、本発明のＮＨＥ阻害剤は、さらなる抗凝固活性成分、例えばアセチルサリチル酸、トロンビン拮抗剤、Xa因子拮抗剤、線維素溶解活性を有する薬剤、VIIa因子拮抗剤などと組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤との組み合わせ使用が特に有益である。
【００４７】
さらに、ＮＨＥ阻害剤が血清リポタンパク質に対して有益な効果を示すことを見出した。高すぎる血中脂質レベル、いわゆる高リポタンパク血症が、動脈硬化性血管病変、特に冠状動脈性心臓病の進行に対してかなりの危険因子を示すことは、一般的に認められている。従って、増加した血清リポタンパク質の減少はアテローム性動脈硬化性病変の予防及び退縮にとって格別に重要である。従って、本発明により使用される化合物は、原因危険因子の除去によりアテローム性動脈硬化性病変の予防及び退縮のために使用することができる。本発明のＮＨＥ阻害剤はまた、他の抗動脈硬化活性成分、例えばフィブレートのクラスからの物質、ＬＤ２受容体活性の上方調節剤、例えばＤＭ−７００若しくはＬＹ２９５４２７、又はコレステロール若しくは胆汁酸吸収阻害剤、又はスタチンのクラスからの抗高コレステロール血症剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンなどと有益な方法で組み合わせることができる。
【００４８】
内皮機能不全の症候群に対するこの血管保護により、式Ｉの化合物は冠動脈血管痙攣、末梢血管疾患、例えば間欠性跛行、アテローム発生及びアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び拡張型心筋症、並びに血栓性疾患を予防及び治療するための有益な薬剤である。
【００４９】
上記化合物はまた、原生動物により生じる疾患の治療に使用されることができ、そして抗マラリア剤として特に適している。
【００５０】
本化合物はさらに、吸血寄生虫、例えば蚊、ダニ、ノミ及び植物害虫を防除するために適している。
【００５１】
それらの保護効果により、本化合物はまた、健康維持及び延命のための薬剤として適している。
【００５２】
本明細書に記載したＮＨＥ阻害剤は、細胞内ｐＨを調節する他の化合物と有益な方法で一般的に組み合わせることができ、好適な組み合わせパートナーは炭酸脱水素酵素群の阻害剤、重炭酸塩イオン輸送系、例えばナトリウム−重炭酸塩共輸送体又はナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体の阻害剤、及び他のＮＨＥ阻害剤、例えば他のＮＨＥサブタイプに対して阻害効果を有するものである。なぜならば、それによって、本明細書に記載したＮＨＥ阻害剤の薬理学的に適切なｐＨ調節効果を増強できるからである。
【００５３】
従って、上記化合物は、睡眠時無呼吸及び筋肉関連呼吸障害を予防及び治療する医薬を製造するため；いびきを予防及び治療する医薬を製造するため；血圧を低下させる医薬を製造するため；腸閉塞を予防及び治療する緩下剤的効果を有する医薬を製造するため；中枢及び末梢臓器の虚血および再潅流により誘導される障害、例えば急性腎不全、卒中、内因性ショック状態、腸障害などを予防及び治療する医薬を製造するため；糖尿病及び慢性腎障害からの後期損傷、特にタンパク質／アルブミン分泌の増加に関連する腎臓の全ての炎症（腎炎）を治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症を治療する医薬を製造するため；アテローム発生及びアテローム性動脈硬化症を予防する医薬を製造するため
；コレステロールレベルの上昇により誘導される疾患を予防及び治療する医薬を製造するため；内皮機能不全により誘導される疾患を予防及び治療する医薬を製造するため；外部寄生虫感染を治療する医薬を製造するため；上記障害を血圧降下物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、利尿剤、アルドステロン拮抗剤及びアンギオテンシン受容体拮抗剤と組み合わせて治療する医薬を製造するために、有利に用いられる。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベルを低下させる活性成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばロバスタチン又はプラバスタチン）との組み合わせ（後者は脂質低下効果をもたらし、従って式ＩのＮＨＥ阻害剤の脂質低下特性を増加させる）は、活性成分効果を増強し、使用量を減少させる有益な組み合わせであることが証明された。
【００５４】
上昇した血中脂質レベルを低下させるための新規薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン交換体阻害剤の投与、並びにナトリウム−プロトン交換体阻害剤と血圧降下剤及び／又は脂質低下活性を有する薬剤との組み合わせが特許請求されている。
【００５５】
本発明はまた、式Ｉの化合物及び／又はその製薬上許容される塩の有効量を含む、ヒトへの、動物への又は植物保護への使用のための治効性組成物、並びに式Ｉの化合物及び／又はその製薬上許容される塩の有効量を、１種又はそれ以上の他の薬理活性成分又は薬剤と組み合わせて含む、ヒトへの、動物への又は植物保護への使用のための治効性組成物に関する。
【００５６】
これに関して、式Ｉの化合物を含む薬剤は、経口的、非経口的、静脈内、直腸内、経皮的に又は吸入により投与することができ、好ましい投与法は障害の特定の性質に依存する。さらに、式Ｉの化合物は、単独で又は製薬用賦形剤と一緒に、獣医学及びヒト医学並びに植物保護の両方において使用されることができる。
【００５７】
所望の医薬製剤に適する賦形剤は、当業者に彼の専門知識に基づいてよく知られている。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及び他の活性成分用担体に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味料、保存剤、可溶化剤又は着色剤を使用することが可能である。
【００５８】
経口投与用形態のために、活性化合物をこの目的に適する添加物、例えば担体、安定剤又は不活性希釈剤と混合し、慣用的な方法により好適な投与形態、例えば錠剤、コート錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液に変換する。使用できる不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にトウモロコシ澱粉である。さらに、調製物は乾燥顆粒及び湿潤顆粒として存在することも可能である。好適な油性担体又は溶剤の例は、植物油又は動物油、例えばヒマワリ油又は魚肝油である。
【００５９】
皮下又は静脈内投与のために、使用される活性化合物を、所望によりこの目的に慣用される物質、例えば可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤により、溶液、懸濁液又はエマルジョンに変換する。好適な溶剤の例は：水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコース若しくはマンニトール溶液、又はそのほかに上記の種々の溶剤の混合物である。
【００６０】
エアゾール又はスプレーの形態での投与に適する医薬製剤は、例えば、製薬上許容される溶剤、例えば特にエタノール若しくは水又はこのような溶剤の混合物の中の式Ｉの活性成分の溶液、懸濁液又はエマルジョンである。
【００６１】
製剤は、必要に応じて、他の製薬用賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤、並びに噴射用ガスを含有することもできる。このような調製物は、普通は活性成分を約０.
１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００６２】
投与すべき式Ｉの活性成分の投与量及び投与頻度は、使用される化合物の作用の効力及び持続時間に依存し；さらに治療すべき障害の性質及び重症度、並びに治療すべき哺乳類の性、年齢、体重及び個々の反応性にも依存する。
【００６３】
平均して、体重約７５ｋｇの患者に対する式Ｉの化合物の一日量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇないし最高で５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重である。障害の急性エピソードのため、例えば心筋梗塞に罹った直後には、より多量の、そして特により頻回の投与、例えば１日当たり４回までの単回投与が必要なこともある。例えば集中治療室の梗塞患者のためには、特にi.v.投与の場合、１日当たり２００ｍｇ／ｋｇまでが必要なことがある。
【００６４】
製薬上許容される塩は、例えば次の酸：無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくはリン酸から、又は有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸からのものによって製造することができる。好適な酸付加塩は、全ての製薬上許容される酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩及びパモ酸塩（この群は生理的に許容されるアニオンにも相当する）であるが；トリフルオロ酢酸塩も包含する。
【００６５】
〔実施例〕
実験及び実施例の記載：
使用される略語のリスト：
Ｒｔ        保持時間
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＳ        質量分析
ＥＳ+       エレクトロスプレー、正モード
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
一般：
以下に述べる保持時間（Ｒｔ）は、下記のパラメーターを用いたＬＣＭＳ測定値に関する：
分析方法：
固定相：  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ３μ  ２×５５ｍｍ
移動相：  ９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）→９５％アセトニトリル（０.１％ＨＣＯＯＨ）；５分→９５％アセトニトリル（０.１％ＨＣＯＯＨ）；２分→９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ＨＣＯＯＨ）；１分；０.４５ｍｌ／分
分取ＨＰＬＣは下記の条件下で行った：
固定相：  Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ１８（１０μＭ）２５０×２５ｍｍ
移動相：  ９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９０％アセトニトリル；４０分；２５ｍｌ／分
【００６６】
実施例１：  (１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)エチルアミン
【化７】
0004630270.tif 000008
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)アミン（３５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（３８３ｍｇ）を得られた溶液に加え、０℃でヨウ化エチル（０.１ｍｌ）を攪拌しながら滴下した。０℃で０.５時間攪拌した後、攪拌を室温で続けた。２.５時間後、反応混合物を氷水に加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶剤を真空で揮散除去した後の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を併せ、アセトニトリルを回転蒸発器で揮散除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール１０／０.１２５を用いてクロマトグラフィーで処理した。１２ｍｇの所望の化合物を得た。
LCMS−Rt: 2.25 min
MS (ES+, M+H+): 306.09
【００６７】
実施例２：  (１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)メチルアミン塩酸塩
【化８】
0004630270.tif 000009
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)アミン（５００ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（２２０ｍｇ）を得られた溶液に加え、室温でヨウ化メチル（２４８ｍｇ）を激しく攪拌しながら滴下し、次いでこの混合物を加熱還流した。３日後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配し、次いで酢酸エチル相を分離し、乾燥した。真空濃縮した後の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を併せ、アセトニトリルを回転蒸発器で揮散除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタン１／１を用いてクロマトグラフィーで処理した。生成物含有分画を併せ、溶剤を揮散除去した後、残留物を水性塩酸中に吸収させ、凍結乾燥した。８５ｍｇの所望の化合物を得た。
LCMS−Rt: 2.03 min
MS (ES+, M+H+): 292.05
【００６８】
別法として、(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)メチルアミン塩酸塩は、下記のようにして得ることができる：
ａ）(２,６−ジクロロフェニル)メチルシアナミド
(２,６−ジクロロフェニル)シアナミド（１ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、粉末炭酸カリウム（７３９ｍｇ）を加え、次いで攪拌しながらヨウ化メチル（１.５２ｇ）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を
水に吸収させ、エーテルで３回抽出し、併せたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥した。濾過した後、蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。６００ｍｇの所望の生成物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6/TMS, 400MHz): 7.67 (d, 10 Hz, 2H), 7.50 (t, 10 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H)
ｂ）(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)メチルアミン塩酸塩
(２,６−ジクロロフェニル)メチルシアナミド（１５０ｍｇ）及びフェニレンジアミン（８１ｍｇ）を、ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１ｍｌ）に溶解し、閉鎖容器中で１００℃で２日間加熱した。開放容器中で６０℃でさらに１日後、溶剤を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を併せ、アセトニトリルを回転蒸発器で揮散除去し、水性残留物を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、炭素で精製した後、蒸発乾固した。残留物を水性塩酸中に吸収させ、凍結乾燥した。５ｍｇの所望の化合物を得た。
【００６９】
実施例３：  (１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)イソプロピルアミン
【化９】
0004630270.tif 000010
実施例１と同様にして、(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)アミン（２５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４３ｍｇ）で脱プロトンし、臭化イソプロピル（１１１ｍｇ）を用い閉鎖容器中で１００℃で１時間アルキル化した。
仕上げ処理及びクロマトグラフィーにより、２１ｍｇの所望の化合物を得た。
LCMS−Rt: 2.30 min
MS (ES+, M+H+): 320.16
【００７０】
実施例４：  (２,６−ジクロロフェニル)(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)メチルアミン
【化１０】
0004630270.tif 000011
実施例１と同様にして、(２,６−ジクロロフェニル)(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)アミン（２５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し
、水素化ナトリウム（４５ｍｇ）で脱プロトンし、ヨウ化メチル（１２０ｍｇ）を用い閉鎖容器中で１００℃でアルキル化した。仕上げ処理及びクロマトグラフィーにより、１９ｍｇの所望の化合物を得た。
LCMS−Rt: 2.16 min
MS (ES+, M+H+): 310.12
【００７１】
実施例５：  アリル(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)アミン
【化１１】
0004630270.tif 000012
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)(２,６−ジクロロフェニル)アミン（２５０ｍｇ）を、マイクロ波加熱に安全な（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ−ｓａｆｅ）容器中でアルゴン下にジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４３ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、臭化シクロプロピル（１０９ｍｇ）を滴下し、この混合物をさらに０.５時間攪拌した。続いて容器をマイクロ波装置に入れて最初は１０分間（８０℃、１００Ｗ）、次にさらに６０分間（１１０℃、１００Ｗ）加熱した。さらに臭化シクロプロピル（５５ｍｇ）を加えた後、マイクロ波（１１０℃、１００Ｗ）でもう１回６０分間加熱した。
仕上げ処理及びシリカゲルクロマトグラフィーにより、１３ｍｇの所望の化合物を得た。
LCMS−Rt: 2.28 min
MS (ES+, M+H+): 318.20
【００７２】
実施例６：  (１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)シクロペンチル(２,６−ジクロロフェニル)アミン
【化１２】
0004630270.tif 000013
実施例１と同様にして、(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル) (２,６−ジクロロフェニル)アミン（２５０ｍｇ）を室温でジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４８ｍｇ）で脱プロトンし、臭化シクロペンチル（１３６.７ｍｇ）を用い閉鎖容器中で１００℃で８時間アルキル化した。
仕上げ処理及びクロマトグラフィーにより、３８ｍｇの所望の化合物を得た。
LCMS−Rt: 2.60 min
MS (ES+, M+H+): 346.22
【００７３】
薬理学的データ：
試験の記載：
この試験において、ＮＨＥ３が機能できる場合に開始される酸性化後の細胞内ｐＨ（ｐＨi）の回復が、重炭酸塩のない条件下でさえも確認された。この目的で、ｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem、前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭを採用する）を用いてｐＨiを決定した。細胞（線維芽細胞、ＬＡＰ１細胞）に最初にＢＣＥＣＦを負荷した。ＢＣＥＣＦ蛍光を「比率蛍光分光計」（Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA）により５０５及び４４０ｎｍの励起波長並びに５３５ｎｍの発光波長で測定し、較正曲線を用いてｐＨiに変換した。
【００７４】
細胞を、ＢＣＥＣＦを負荷する間にも、ＮＨ4Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７.４）（ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＮＨ4Ｃｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  グルコース、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ；１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを７.４に調節する）の中でインキュベートした。９７５μｌのＮＨ4Ｃｌ不含緩衝液（以下参照）を、ＮＨ4Ｃｌ緩衝液中でインキュベートした細胞の２５μｌのアリコートに加えることにより、細胞内酸性化を誘導した。これに続くｐＨ回復率を３分間記録した。試験物質の阻害効力を計算するために、ｐＨ回復が完全に生じるか又は全く生じない緩衝液中で、細胞を最初に調査した。完全なｐＨ回復（１００％）のために、Ｎａ+含有緩衝液（１３３.８ｍＭ  ＮａＣｌ、４.７ｍＭ  ＫＣｌ、１.２５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  グルコース、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを７.０に調節する）の中で細胞をインキュベートした。０％値を決定するために、Ｎａ+不含緩衝液（１３３.８ｍＭ塩化コリン、４.７ｍＭ  ＫＣｌ、１.２５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ  Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  グルコース、１Ｍ  ＫＯＨでｐＨを７.０に調節する）の中で細胞をインキュベートした。試験すべき物質をＮａ+含有緩衝液中で作成した。物質の各試験濃度での細胞内ｐＨ回復を、最大回復のパーセンテージとして表した。個々のＮＨＥサブタイプに対する特定物質のＩＣ50値を、Ｓｉｇｍａ−Ｐｌｏｔプログラムを用いてｐＨ回復パーセンテージから計算した。
【００７５】
【表１】
0004630270.tif 000014