(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アダパレンと、色素脱失剤としてヒドロキノンとを、生理学的に許容される賦形剤中に含む、Ｂ紫外線照射による皮膚の色素沈着を阻害するための組成物。
【請求項２】
少なくとも一つの日焼け止め剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも一つの、化粧品または医薬品添加物をさらに含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
医薬である請求項１ないし３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｂ紫外線照射による皮膚の色素沈着を阻害するための医薬製剤を製造するための、アダパレンと色素脱失剤としてヒドロキノンとを生理学的に許容される賦形剤中に含む組成物の使用。
【請求項６】
Ｂ紫外線照射による皮膚の色素沈着を阻害するための、アダパレンと色素脱失剤としてヒドロキノンとを生理学的に許容される賦形剤中に含む組成物の美容的使用。
【請求項７】
アダパレンと色素脱失剤としてヒドロキノンとを含む組成物を、皮膚および／またはその体表層成長物に適用して、Ｂ紫外線照射による皮膚の色素沈着を阻害することを特徴とする、皮膚を美しくするおよび／またはその表面外観を向上させるための非治療的美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的に許容される媒体(medium)中に、アダパレン(6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフタン酸(naphthanoic acid))と少なくとも一つの色素脱失剤とを含む皮膚用色素脱失組成物、およびその薬用または美容的使用に関する。本発明に係る組成物は、さらに日焼け止め剤を含んでもよい。
【背景技術】
【０００２】
A. M. Kligmanは、米国特許第3,856,934号において、ヒドロキノン、レチノイン酸およびコルチコステロイドを含む色素脱失組成物について記載している。このタイプの組み合わせは、皮膚の良好な色素脱失を可能とするが、刺激やかゆみなどの事実上望ましくない効果を引き起こす。
【特許文献１】米国特許第3,856,934号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
レチノイン酸(トレチノイン(tretinoin))は、それ自体で皮膚の色素脱失活性を有することが知られている(Guevara I. A. and Pandya A. G. Int. J. Dermatol. 40, 210-215 (2001)が、これと異なり、アダパレンは、以下の実施例６で示されているとおり色素脱失活性を持たない。したがって、とりわけ色素脱失活性の欠落のゆえに、当業者をして、これを、日焼け止め剤含有あるいは非含有の色素脱失組成物において、色素脱失剤と組み合わせることに向けさせる事由は存在しなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
しかし本出願人は、驚くべきことに、アダパレンと色素脱失剤との組み合わせが、その色素脱失剤単独にて達成されるよりも著しく迅速な色素脱失応答の達成を可能とすることを見出した。
【０００５】
したがって本発明は、生理学的に許容される媒体中に、アダパレンと少なくとも一つの色素脱失剤とを含む皮膚用色素脱失組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
生理学的に許容される媒体、という用語は、皮膚、粘膜および／または体表層成長物に適合性の媒体を意味すると解される。
【０００７】
色素脱失剤、という用語は、皮膚の色素脱失活性を有するいかなる活性剤をも意味すると解される。この活性によって、既に存在している皮膚の色素沈着を低減させること、および、色素の自然沈着(natural pigmentation)に加えてのさらなる色素沈着を防止することが可能となる。
【０００８】
色素脱失剤としては、非限定的な例として、フェノール誘導体(phenolic derivatives)例えばヒドロキノン、ヒドロキノンモノエチルエーテル、ヒドロキノンモノベンジルエーテルまたは4-ヒドロキシアニソール; コウジ酸およびその誘導体; アゼライン酸およびその誘導体; リノール酸; レゾルシノールおよびその誘導体;エラグ酸;ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸;アスコルビン酸およびその誘導体、とりわけアスコルビルグルコシド;過酸化亜鉛;および水銀塩化物、アルブチンおよびその誘導体、例えば出願EP-895 779およびEP-524 109に記載されているもの;アミノフェノール誘導体、例えば、出願WO 99/10318およびWO 99/32077に記載されているもの、特に、N-コレステリルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノール(N-cholesteryloxy-carbonyl-para-aminophenol)およびN-エチルオキシカルボニル-パラ-アミノフェノール;イミノフェノール誘導体、とりわけ出願WO 99/22707に記載されているもの; L-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸あるいはプロシステインとその塩およびエステル;ならびに、植物抽出物とりわけカンゾウ、クワ(mulberry)およびタツナミソウ(skullcap)の抽出物を挙げることができる。
【０００９】
特に、前記皮膚用色素脱失組成物は、前記色素脱失剤としてフェノール誘導体を、とりわけ、ヒドロキノンまたは4-ヒドロキシアニソールを含み得る。
【００１０】
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、アダパレン、少なくとも一つの色素脱失剤、および少なくとも一つの日焼け止め剤を含む皮膚用色素脱失組成物に関する。
【００１１】
分量について言えば、本発明に係る組成物は、有利には、組成物の全重量に対して0.0001 から20重量%のアダパレン、および組成物の全重量に対して0.0001から20重量%の色素脱失剤を含み、そして好ましくは、組成物の全重量に対して0.001から10重量%のアダパレンおよび組成物の全重量に対して0.025から10重量%の色素脱失剤をそれぞれ含む。
【００１２】
前記組成物はさらに、少なくとも一つの日焼け止め剤を、濃度として好ましくは組成物の全重量に対して0.001から30.00重量%の範囲で含み得る。
【００１３】
日焼け止め剤の中では、非限定的な例として、二酸化チタン、酸化亜鉛などの物理的日焼け止め剤、および、オクトクリレン、エチルヘキシルメトキシシンナメート、オクチルサリチレート(octyl salicylate)、アボベンゾン(avobenzone)、オキシベンゾン、エカムシュール(ecamsule)やドロメトリゾールトリシロキサン(drometrizole trisiloxane)などの化学的日焼け止め剤、あるいはこれらの混合物を挙げることができる。各日焼け止め剤は、組成物の全重量に対して0.001から20重量%の範囲の濃度で添加され得る。
【００１４】
本発明に係る組成物は、美容または薬用分野で通例用いられているようないかなる添加物もさらに含んでよく、例えば、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、保存料、充填剤、電解質、湿潤剤、着色料、慣用の無機もしくは有機の塩基または酸、香料、エッセンシャルオイル、美容活性料、保湿剤、ビタミン類、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、自己日焼け(self-tanning)物質や、アラントインなどの皮膚用鎮静剤および保護剤等があげられる。当然ながら、当業者であれば、本発明に係る組成物の有利な特性が損なわれないか実質的に損なわれないように、この（これらの）任意添加物の、および／またはその分量の選択に注意を払うであろう。
【００１５】
これら添加物は、組成物中に、組成物の全重量に対して0.001 から20重量%の分量で存在し得る。
【００１６】
金属イオン封鎖剤の例として：エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、およびその誘導体もしくは塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸ならびに酒石酸を挙げることができる。
【００１７】
保存料の例として、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニルウレアおよびパラベンを挙げることができる。
【００１８】
湿潤剤の例として、グリセリンおよびソルビトールを挙げることができる。
【００１９】
本発明の主題はさらに、医薬としての、上述の本発明に係る組成物である。
【００２０】
本発明はさらに、薬用または美容分野における上述の本発明に係る組成物の使用に関する。
【００２１】
本発明の組成物は、とりわけ、色素過剰障害、例えば黒皮症、褐色斑、黒子、老年性黒斑、白斑、雀斑、擦過傷・火傷・瘢痕・皮膚病・接触性アレルギーによる炎症後色素沈着；母斑、遺伝的決定による色素過剰症、代謝もしくは薬物に起因する色素過剰症、メラノーマあるいは他のあらゆる色素過剰病変の予防および治療に適している。
【００２２】
本発明に係る組成物にはまた、皮膚および体表層成長物の光誘導性もしくは経時的老化を防止および／またはこれに対抗するための、美容の分野における、とりわけ日光の有害な影響からの防護における応用も見出される。
【００２３】
本発明はさらに、アダパレンと少なくとも一つの色素脱失剤とを含む組成物を皮膚および／またはその体表層成長物に適用することを特徴とする、皮膚を美しくするおよび／またはその表面外観を向上させるための、非治療的美容処理のための方法に関する。
【００２４】
以下の各処方の実施例により、本発明に係る組成物が例証され得るが、本発明の範囲が制限されることはない。本発明に係る各種組成物の色素脱失活性を例証する実施例もまた記載されている。
【実施例】
【００２５】
以下の組成物（実施例１から５）において、種々成分の割合は、組成物の全重量に対する重量パーセントで表されている。
【００２６】
・実施例１：
【表１】
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【００２７】
この組成物を、黒子の処置のため完全な色素脱失が得られるまで、1日あたり2回適用すればよい。
【００２８】
・実施例２：
【表２】
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【００２９】
この組成物を、黒皮症の処置のため完全な色素脱失が得られるまで、1日あたり1回適用すればよい。
【００３０】
・実施例３：
【表３】
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【００３１】
この組成物を、黒皮症の処置のため完全な色素脱失が得られるまで、1日あたり2回適用すればよい。
【００３２】
・実施例４：
【表４】
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【００３３】
この組成物を、黒皮症の処置のため完全な色素脱失が得られるまで、1日あたり2回適用すればよい。
【００３４】
・実施例５：
【表５】
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【００３５】
この組成物を、褐色斑の処置のため完全な色素脱失が得られるまで、1日あたり1回適用すればよい。
【００３６】
・実施例６−アダパレンおよび色素脱失剤の組み合わせによる色素脱失活性の測定
ヒドロキノン3%とアダパレン0.1%の単独または組み合わせで8週間による、色素脱失および／または抗色素沈着活性の評価を、B紫外線を照射されたまたはされていないSKH HR2マウスの尾において実施する。SKH:HR2マウスの尾は生来、色素性(pigmented)であり、この着色は、UVBの繰り返し照射の影響下で増大する。色素脱失活性は、照射を受けていない動物の尾に試験品を適用した後の、色素の自然沈着について測定される。
【００３７】
抗色素沈着活性は、UV誘導性の色素沈着誘導に対する阻害によって測定される：試験品は、UVB照射を受けた動物の尾に適用される。
【００３８】
処理は、1週あたり5日間にて、8週間実施する。20μlの試験品をアセトンに希釈した状態で、規定の方法：ヒドロキノンを午前中に、アダパレンをその4時間後に、尾に適用する。照射を行う日には、上記処理は照射の後に行う。
【００３９】
動物に、8週間にわたり、1週あたり3回 (月曜日、水曜日、金曜日)、90 mJ/cm2の線量のUVBで照射を行う。
【００４０】
評価は、各種臨床観察によって行う：照射前に1週あたり1回、色素沈着を、0から4のスケールでのスコアによって評価する。このスコアの区分は下記のとおりである：
0:色素の自然沈着
色素脱失スケール:スコア-1から-4
-1:僅かな色素脱失
-2:中程度の色素脱失
-3:著しい色素脱失
-4:完全な色素脱失
色素沈着スケール:スコア1から4
1:軽微な色素沈着
2:中程度の色素沈着
3:著しい色素沈着
4:強度の色素沈着
【００４１】
結果を、図1および図2に示す。
図1は、B紫外線照射または非照射条件下（下記条件による8週間までの処理）における、処理時間の関数としてのマウス皮膚の色素沈着スコアの動態を示す。
【００４２】
【表６】
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【００４３】
図2は、実験の終点(D57)における色素沈着スコアを示し、B紫外線照射または非照射条件下、下記条件におけるものである。
【００４４】
【表７】
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【００４５】
・色素脱失活性：3%のヒドロキノン単独により、処理6週目(D43)から、臨床的に観察できる色素脱失が、また実験の終点において統計的に有意な色素脱失が誘導される。アダパレン単独では、色素の自然沈着を緩和しない。アダパレンをヒドロキノンと組み合わせると、その色素脱失活性が増強される。
【００４６】
・抗色素沈着活性：照射を受けるとともに処理を施された動物において、ヒドロキノンは、抗色素沈着活性を6週目および7週目（D50）で示し、これは実験の終点においてそれまでより顕著ではなくなる。一方、アダパレン＋ヒドロキノンの組み合わせは、UVB照射により誘導された色素沈着を、その出現から実験の終点まで阻害し、この時点で差異は統計的に有意である（**,p<0.01）。
【００４７】
・結び
8週間の、SKH:HR2マウスの尾への局所処理によって注目されるのは、ヒドロキノン＋アダパレンの組み合わせが高度の抗色素沈着活性を示し、UVB照射により誘導された色素沈着を、その出現から実験の終点まで有意に阻害することである。このヒドロキノン＋アダパレンの組み合わせは、色素脱失剤として、ヒドロキノン単独に対して大いに利益を有する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】B紫外線照射または非照射条件下における、処理時間の関数としてのマウス皮膚の色素沈着スコアの動態を表すグラフである。
【図２】B紫外線照射または非照射条件下における、実験の終点における色素沈着スコアを表すグラフである。
【図１】
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【図２】
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