(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｓ）−Ｉ−１
【化２７】
0004745446.tif 000023
の化合物の製造方法であって、
ａ）式２１−１
【化２８】
0004745446.tif 000024
の化合物を式（Ｓ）−８−１
【化２９】
0004745446.tif 000025
の化合物と反応させ、式（Ｓ）−１１−１
【化３０】
0004745446.tif 000026
の化合物を得る工程であって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び炭酸セシウムの存在下、オートクレーブ中１００−１５０℃の温度、１．５ｂａｒで１６−８０時間、又はＴＨＦ中、ＫＯｔＢｕを用いて、室温で行う工程、
及び
ｂ）ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、又はＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）から選択されるカップリング剤の存在下、式（Ｓ）−１１−１の化合物と、式１５−１
【化３１】
0004745446.tif 000027
の化合物とをカップリングさせて、式
【化３２】
0004745446.tif 000028
の化合物を得る工程、
或いは、式（Ｓ）−１１−１の対応する酸ハロゲン化物と、式１５−１の化合物とをカップリングさせて、式（Ｓ）−Ｉ−１の化合物を得る工程であって、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はＣＨ２Ｃｌ２中、室温で１時間以内で行う工程を含むことを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
0004745446.tif 000002
［式中、
Ｈｅｔは、１、２又は３個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＲ４Ｒ５又はハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６又はＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、又はハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、場合によりハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（ＣＨ２）ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）−アルコキシ又はＮＲ４Ｒ５であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、０、１又は２である］
の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩の拡張可能な新規合成法に関する。
【０００２】
拡張可能な新規合成方法により製造される最も好適な化合物は、式（Ｓ）−Ｉ−１の化合物である。
【化２】
0004745446.tif 000003
【０００３】
式Ｉで定義したように、用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を示す。
【０００４】
用語「アルキル」は、１〜６の炭素原子を含む、分枝又は直鎖の炭素鎖を示す。
【０００５】
用語「アルコキシ」は、アルキル残基が上記のとおりであって、酸素原子を介して結合する基を示す。
【０００６】
用語「１、２又は３個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリール基」は、一価の芳香族基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又は１，３，５−トリアジニルを示す。
【０００７】
用語「ハロゲンにより置換されたアルコキシ」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置換された上記のアルコキシ残基である。
【０００８】
用語「ハロゲンにより置換されたアルキル」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンにより置換された上記のアルキル残基であり、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆである。
【０００９】
用語「ヒドロキシで置換されたアルキル」は、少なくとも一つの水素原子がヒドロキシ基により置換された上記のアルキル残基であり、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、又はＣＨ２Ｃ［（ＣＨ３）］２−ＣＨ２ＯＨである。
【００１０】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１１】
本発明は、グリシン輸送体１（ＧｌｙＴ−１）の優れた阻害剤であり、そしてグリシン輸送体２（ＧｌｙＴ−２）選択的阻害剤である、一般式Ｉの化合物の新規かつ充分に拡張可能な５工程の合成に関する。
【００１２】
グリシン輸送体阻害剤は、神経学的及び神経精神医学的障害の治療に適切である。関係する病状の大部分は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001）、急性躁病又は鬱病のような精神障害に関連し、双極性障害や気分障害に関連し、統合失調症に関連する、重症大鬱病障害、気分障害のような精神性気分障害、（Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉症性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998）、加齢性認知障害及びアルツハイマー型老年認知症を含む認知症のような認知障害、ヒトを含む哺乳類の記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001）である。
【００１３】
最も好適な式Ｉの化合物の適応症は、統合失調症である。
【００１４】
統合失調症は、進行性及び荒廃的な神経学的疾患であり、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のようなエピソード陽性症状、並びに感情鈍麻、注意障害、引きこもりのような持続的陰性障害、ならびに認知障害を特徴とする（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000）。数十年間の「ドーパミン作動性機能亢進」に着目する研究は、ドーパミン作動性系の遮断を含む治療処置法に導いた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、作動性の結果を予測するのには最善である陰性及び認知症についてはほとんど取り組んでいない。
【００１５】
式Ｉの化合物は既知であり、ＷＯ２００５／０１４５６３に記載されている。
【００１６】
明細書中に記載される化合物は、例えば、以下の一般スキーム１に従って、調製された。
【００１７】
スキーム１
一般式Ｉの化合物は、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）のような活性化試薬の存在下、式１５のピペラジン誘導体と式１１の対応する酸とを反応させることにより調製される。式１５のピペラジン誘導体は、塩基存在下、対応するＮ−保護ピペラジン１３とＨｅｔＸ１２とを加熱し、続く保護基の除去により調製される。保護基は、典型的に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００１８】
より具体的には、式Ｉの化合物は、スキーム１に記載の１２工程の合成によって、調製される。
【００１９】
【化３】
0004745446.tif 000004
【００２０】
ピペラジンビルディングブロック１５の合成は、式１２の化合物から開始して、例えば、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン又は高価な２−Ｃｌ，３−Ｆ，５−トリフルオロメチル−ピリジンから、１４へのハロゲン交換を経る。
【００２１】
高価なＢｏｃ−ピペラジン１３を用いる求核置換反応、そしてＢｏｃの脱保護により、収率２３−３０％でピペラジン誘導体１５を得た。
【００２２】
拡張性において、上に示す合成の主な欠点は、
ａ）４の調製に、クロロ硫酸を扱うこと、
ｂ）４が不安定であること、
ｃ）７への総収率が低いこと、
ｄ）１０をキラルＨＰＬＣで分離すること、
ｅ）１４の合成が高価であり、収率が低いこと、
ｆ）１４の精製が非常に困難であること、
ｇ）Ｂｏｃ−ピペラジン１３が高価であること、そして
ｈ）ビルディングブロック１５をクロマトマトグラフィーで精製すること
である。
【００２３】
ここで、本発明の目的は、新規で、短工程で、そして効率的に拡張可能な式ＩのＧｌｙｔ−１阻害剤の合成であり、特に、特定の化合物［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの、安価な原料、そして安価で実践的な出発原料を用いた合成である。
【００２４】
この問題は、スキーム２及び３に記載の合成法を用いて、解決された：
【００２５】
式Ｉのラセミ化合物は、スキーム２に従って、調製することができる：
【００２６】
スキーム２
【化４】
0004745446.tif 000005
【００２７】
［ここで、Ｘは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トリフラート又はトシラート）のような脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔ及びｎは、上記の通りであり、そしてＲ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。］
【００２８】
スキーム３
その対応するＳ−光学異性体は、スキーム３に従って、調製することができる。
【００２９】
【化５】
0004745446.tif 000006
【００３０】
式ＩのＧｌｙｔ−１阻害剤への、新規で、短工程で、そして効率的に拡張可能な５（２＋２＋１）工程の合成は、拡張不可能な既知の合成方法と置換することにより、確立された。合成は、フルオロ−メタンスルホニル−安息香酸２１又は２１−１より、ＨＯＲ３８又はトリフルオロイソプロパノール（Ｓ）−８−１を用いて、安息香酸誘導体１１、ｒａｃ−１１又は（Ｓ）−１１−１への変換から始まる。（Ｓ）−８−１は、パン酵母を用いたトリフルオロアセトン（１６）の不斉還元を経て、蒸留後、収率８３％で得られるか、又はＲｕ触媒を用いた不斉還元を経て得られる。ピペラジンビルディングブロック１５又は１５−１は、式１２又は１２−１の化合物（例えば、ジクロロ−トリフルオロメチル−ピリジン（１２−１））より、２工程で合成される。ＮＭＰ中、１２−１とＣｓＦ及びＫ２ＣＯ３の反応により、その対応するジフルオロ−トリフルオロメチルピリジン（１２−２）を得て、ピペラジンとの反応の後、１５又は１５−１を得る。１５又は１５−１と、１１、ｒａｃ−１１又は（Ｓ）−１１−１に対応する酸塩化物とのカップリング反応によって、再結晶後、最終化合物Ｉ、ｒａｃ−Ｉ又は（Ｓ）−Ｉ−１を総収率約７４％で、得る。
【００３１】
この新規な工程を、以下、詳細に記載する：
１．トリフルオロアセトン（１６）の不斉還元
ａ）パン酵母を用いて
（Ｓ）−８−１は、酵素的ラセミ体分割により調製されるが、パン酵母を用いた１６の不斉還元の開発は、製造費用を減少するため続けられた。酵母触媒による生物変換の最適化によって、（Ｓ）−８−１の光学純度を増加させることも、目的であった。Ｋｌｉｐｆｅｌ  ＡＧより購入したパン酵母を、費用と選択性の理由により、生物触媒として選択した（約６０種の酵母を試験して）。約５０℃で、２時間の酵母の熱前処理によって、eeを９６から＞９９％まで、増加させた。パラメーター最適化により、基質濃度３％（ｗ／ｖ）及び５から６日後の生物変換収率が約８３〜９６％である１０Ｌ規模の工程となった。酵母の熱処理間、続く上記の生物変換により生じた主な副生成物は、エタノールであった。生成物の単離工程は、蒸留及び再結晶のみに基づき、開発された。高精製（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノール（Ｓ）−８−１（＜０．１％エタノール）を、５％の水との共沸騰混合物として得た。８００Ｌ規模まで工程を拡張した後、２１．８ｋｇ（８３％単離収率）の（Ｓ）−トリフルオロイソプロパノール（Ｓ）−８−１、（ｅｒ＝９９．７：０．３）を得た。
【００３２】
微生物還元に加えて、単離アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）の技術的可能性についても検討した。Ｓ−及びＲ−鏡像異性体の両方のｇ量を、高光学過剰率で得ることは容易であった。必要な（Ｓ）−８−１を、ｅｒ＞９９．５：０．５で再現的に得た。しかし、Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｉｖｉｓｉａｅ由来の最も良いＡＤＨは、診断用酵素（Ｒｏｃｈｅ  Ｐｅｎｚｂｅｒｇ）として販売されているだけで、その酵素は、高価過ぎた。
【００３３】
ｂ）触媒を用いて
化学的及び光学的に純粋な（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（Ｓ）−８−１を、塩基及び添加剤なしで、ルテニウムホスフィン錯体を用いた、１，１，１−トリフルオロアセトンの不斉水素添加によって、調製することもできる。
【００３４】
２．出発物質２１又は２１−１の合成
【化６】
0004745446.tif 000007
【００３５】
２−フルオロ安息香酸（１７）から２１への連続する４工程の徹底した問題解決により、総収率を１７から５０％へ、改善することに成功した。主な増進は、亜硫酸ナトリウムを用いた１９への反応条件、それに続くＲ１ｈａｌ（ｈａｌ＝Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ）を用いたアルキル化反応、鹸化及び結晶化後、２１を得ることを最適化することによって達成された。非最適化反応において、２０から２１−１へのワンポット法は、ＷＯ０２／０７２３８と同様にして、ＮａＯＨ３２％中の亜硫酸ナトリウムを用い、続いてＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｈで処理して２１−１を６１％で得ることにより示された。
【００３６】
３．（Ｓ）−１１−１の改良合成
【化７】
0004745446.tif 000008
【００３７】
従来の非技術的条件を改善するため、様々な条件を検討し、２１−１から（Ｓ）−１１−１の変換において、ＤＭＡ中のＫ２ＣＯ３（３当量）及び（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（５当量）を用いて、１５０℃で２時間、マイクロ波を照射し、約３５％〜７１％で得た。（Ｓ）−フルオロ−イソプロパノールの揮発性のため、密封管中で反応を行った。Ｋ２ＣＯ３（３当量、４０％原料残量）をＣｓ２ＣＯ３（３当量）に換えると、反応は照射なしで、１５０℃、３時間で完了した。より低い反応温度及びより少量のＣｓ２ＣＯ３では、より長い反応時間となった（２０時間まで）。我々の焦点は、高価な（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノールの量を減らすことであり、５当量から１．２５当量へ（Ｓ）−８−１を減らした。ＤＭＡ中、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９当量）及び（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（１．４当量）、１２０℃（１．５ｂａｒ）、７２時間の反応条件により、後処理後、（Ｓ）−１１−１の白色結晶を８４−９０％の収率で得た。１５０℃及び５ｂａｒでの、反応時間の延長（９時間）によって、脱カルボキシル化された副生成物（Ｓ）−２２（３０％まで）を生じたが、基本的な抽出によって、望む（Ｓ）−１１−１中間体から分離された。
【００３８】
詳細には、反応は、１〜５当量のＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３のような塩基、好ましくは２〜３当量のＣｓ２ＣＯ３を用いて、ＮＭＰ又はＤＭＡのような高沸点溶媒中、好ましくはＤＭＡ中で用いて、例えば６０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは１００℃〜１５０℃の間で、１〜９０時間、好ましくは２４〜４８時間、又は１〜５当量のＮａＯｔＢｕ、ＬｉＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕのような塩基、好ましくは１〜１．５当量のＫＯｔＢｕを用いて、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、例えば０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２０℃〜５０℃で、1〜３０時間、好ましくは３〜８時間行った。
【００３９】
４．ジフルオロトリフルオロメチルピリジン（１２−２）への最適化された方法
【化８】
0004745446.tif 000009
【００４０】
１２−２の合成は、その対応するジクロロ化合物１２−１又は非常に高価なクロロ−フルオロ化合物１２−３より出発して、念入りに検討した。１２−１の２位の塩素原子の反応性は、３位の塩素原子と比較して非常に高い。１２０℃のような高温において、Ｋ２ＣＯ３のような塩基との組み合わせによるＤＭＳＯの既知の安全性に関する問題に基づき、ＤＭＳＯはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）に変更した。非均一反応は、水感受性が非常に高い。痕跡量の水は、より長い反応時間、及び／又は不完全な変換を引き起こす。より長い反応時間（１２０℃で１７時間以上）又はより高い温度は、目的物１２−２の不安定性により、いくつかの未知の副生成物を生じさせ、反応容器中に黒色タールを生じさせた。よって、非含水溶媒を用いることが必要である。この反応には、かなりの量のＣｓＦを用いる必要があった。ＣｓＦは非常に吸湿性が高く、反応混合物を水で汚染する。よって、反応混合物から完全に水を取り除くために、ＮＭＰ中のＫ２ＣＯ３及びＣｓＦの懸濁液へジクロロ化合物１２−１を加える前に、規定量のＮＭＰを留去した。
【００４１】
スケールアップの間、反応を制御し、純度の高い、溶媒非含有１２−２を反応混合物より得ることは、１２−３と１２−２の沸点の差が小さいため、困難であった。最適化された蒸留条件下、ＤＭＳＯを含有し、１２−３：１２−２の比率が、約０．３：９９．７である物質を得ることが可能であった。
【００４２】
５．ピペラジンビルディングブロック１５の短工程の合成
【化９】
0004745446.tif 000010
【００４３】
［ここで、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トリフラート又はトシラートのような脱離基である。］
【００４４】
通常の方法では、ピペリジンビルディングブロック１５は、１２、Ｋ２ＣＯ３のような塩基（１〜３当量、好ましくは１．５当量）及び高価なＢｏｃ−ピペラジン（１〜３当量、好ましくは１．１当量）を、例えばＴＨＦ、トルエン、アセトニトリルのような溶媒中、好ましくはアセトニトリル中、例えば０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは４０℃〜７０℃で、１〜１６時間、好ましくは３時間、適用することによって合成することができる。引き続き、ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸、室温で３時間の条件下での、Ｂｏｃの脱保護、そして塩基性後処理によって、１５を２工程、約８８％の収率で得た。
【００４５】
さらに、室温で、３時間、ＭｅＯＨ中のＨＣｌを用いるＢｏｃ脱保護方法を改良して、総収率９３％で１５・ＨＣｌ結晶を得て、これを最終カップリング工程においてＨＣｌ塩として、直接使用した。高価であるため、Ｂｏｃ−ピペラジンを、安価なアセチルピペラジンに換えて、結晶化後、２４を収率９１％で得た。Ｎ−アセチル脱保護を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨ水溶液を用いて、還流下で１８時間行い、９９％の収率で１５を得た。
【００４６】
例えばＴＨＦ、トルエン、アセトニトリルのような溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、好ましくは室温で、１〜１６時間、好ましくは１時間、安価なピペラジンを用いる一工程の方法を、最終的に開発し、水性後処理後、定量的収率で粗生成物１５を得た。
【００４７】
粗生成物１５を、最終工程で、直接、１１、ｒａｃ−１１又は（Ｓ）−１１−１とカップリングさせて、ＡＰＩＩ、ｒａｃ−Ｉ又は（Ｓ）−Ｉとした。ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ及びＥＤＣＩ（ＤＭＦ、ＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２中）のような、いくつかのカップリング試薬をこのタイプのカップリングに対して試験し、すべての場合において、クロマトグラフィー精製が、式Ｉ、ｒａｃ−Ｉ又は（Ｓ）−Ｉの最終化合物を３５〜７８％の収率で得るために必要であった。ＣＨ２Ｃｌ２中のクロロギ酸エチルを用いた、混合無水物を経るカップリングにより、結晶化後、純粋なＩ、ｒａｃ−１又は（Ｓ）−Ｉを７５〜８０％の収率で得た。
【００４８】
上記の新規方法に従うと、既知の方法に対して、下記の利点が得られる：
−合成は、１２工程から５工程に短縮された。
−総収率は、約７％から７４％へ増加した。
−出発原料２１、１５及び（Ｓ）−８−１の、安価な原料及び安価で実用的な合成を確認した。
−高価な保護ピペラジン１３の使用を避けた。
−化合物１５を合成するために、効率的な方法を開発した。
−すべてのクロマトグラフィー精製を必要としなかった。
【００４９】
下記の略語は、発明の詳細な説明及び特許請求の範囲において用いられる：
ＴＢＴＵ  （２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ  ジメチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド
【実施例】
【００５０】
実施例１
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（（Ｓ）−１１−１）
【化１０】
0004745446.tif 000011
【００５１】
装置：１２Ｌオートクレーブ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド７．７Ｌ中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸７００．０ｇ（２１−１、３．２ｍｏｌ）の無色の溶液を、炭酸セシウム１９６５．０ｇ（６．０ｍｏｌ）及び（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（Ｓ）−８−１  ５２２．８ｇ（４．５ｍｏｌ）で処理した。白色の反応懸濁液を１２０℃まで温め、アルゴン雰囲気下、７２時間（１．５ｂａｒ）撹拌した。
【００５２】
２０℃まで冷却した後、白色の懸濁液をろ過して、ろ過ケーキをＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド５００ｍｌで洗浄し、そしてろ液を留去した。残渣に水９Ｌを加え、７Ｌ、合計２１Ｌの酢酸エチルを用いて、三回抽出した。ロータリーエバポレーター中、水相を加熱して、水相より完全に残留酢酸エチルを除いた。３７％ＨＣｌ、６００ｍｌを加えて、水相のｐＨを１．５に調整して、生成物を析出させた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、ろ過して、結晶を水５Ｌで洗浄し、高真空下、５０℃で２４時間、乾燥させて、白色結晶として、（Ｓ）−１１−１を８４０．０ｇ（８４．０％）得た。
ＨＰＬＣ分析  （Ｓ）−１１−１の９９．６面積％
ｅｒ＝９９．２：０．８％（ＨＰＬＣ）
【００５３】
又は：
【００５４】
装置：温度プローブ装着５００ｍｌの二股反応管、撹拌機、冷却機、及び不活性ガス供給
ＴＨＦ３００ｍｌ中の２−フルオロ‐５−メタンスルホニル‐安息香酸６５．５ｇ（２１−１、３００ｍｍｏｌ）の無色の溶液を（Ｓ）−トリフルオロ‐イソプロパノール（Ｓ）−８−１  ３８．０ｇ（３３０ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。反応混合物をＴＨＦ３００ｍｌ中のＫＯｔＢｕ７１．４ｇ（６３０ｍｍｍｏｌ）の溶液で、１時間以内に処理した（発熱反応）。明黄色の懸濁液を1時間以内に５０℃まで温め、そしてアルゴン雰囲気下２時間、撹拌した。
【００５５】
反応混合物に、５０℃、１５分以内で、ギ酸４８ｇを加えた。混合物の溶媒を留去した（５０℃、３００−１５０ｍｂａｒ）。残渣に４０ｍｌのＥｔＯＨを加え、４０℃で５分間撹拌し、４６〜４８℃で５分間以内に、１５０ｍｌの水で処理して、５分間撹拌し、４６〜４８℃で２０分間以内に、さらに３５０ｍｌの水を加えた。溶液を１時間以内に、２０℃へ冷却し、２時間撹拌した。生じた懸濁液をろ過し、結晶を、５０ｍｌの水で２回洗浄し、４５℃で１８時間、高真空下で乾燥して、白色結晶として、（Ｓ）−１１−１を９１．６ｇ（９１．５％）得た。
【００５６】
実施例１ｂ
【化１１】
0004745446.tif 000012
【００５７】
装置：温度プローブ装着１００ｍｌの四つ首丸底フラスコ、撹拌機、及び不活性ガス供給
２−プロパノール  ８−２  ３０ｍｌ中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル‐安息香酸１．０ｇ（２１−１、４．６ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に、炭酸セシウム４．５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。白色反応懸濁液を８０℃に昇温し、アルゴン雰囲気下、６７時間、撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２及び１０ｍｌの水で処理した。２ＮＨＣｌ約１４ｍｌを加えて、水相のｐＨを１．５に調整した。抽出後、相を分離して、水相をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を留去して、定量的に粗生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して、白色結晶として１１−２を１．０２ｇ（８７％）得た。（ＨＰＬＣ分析  ＞９８面積％）
【００５８】
実施例１ｃ
【化１２】
0004745446.tif 000013
【００５９】
装置：温度プローブ装着５００ｍｌ四つ首丸底フラスコ、撹拌機、冷却機、及び不活性ガス供給
エタノール８−３  ３０２ｍｌ中の、２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸１５．１ｇ（２１−１、６９．２ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液に、炭酸セシウム６８．３ｇ（２０７．６ｍｏｌ）を加えた。白色反応懸濁液を８０℃に昇温し、そしてアルゴン雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ１５０ｍｌ及び水１５０ｍｌで処理した。２５％ＨＣｌ約７５ｍｌを加えて、水相のｐＨを１．５に調整した。抽出後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ１５０ｍｌで抽出した。合わせた有機相を１５０ｍｌの体積まで留去し、そしてヘプタン１５０ｍｌで処理した。生じた懸濁液をろ過し、結晶をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）１５０ｍｌで洗浄し、そして乾燥させ、１１−３（１４．４ｇ）を収率８５％で白色結晶として得た。
（ＨＰＬＣ分析：９９．７面積−％）
【００６０】
実施例２
（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（（Ｓ）−１）
【化１３】
0004745446.tif 000014
【００６１】
装置：
反応管底にプローブを装着した８００Ｌ反応管、反応混合物に浸漬した温度プローブ、撹拌機、及び不活性ガス供給
リン酸緩衝液ｐＨ７．５  ２４０Ｌ及びパン酵母２４０ｋｇ（Ｋｌｉｐｆｅｌ  ＡＧ（Ｒｈｅｉｎｆｅｌｄｅｎ）、Ｓａｃｋｈｅｆｅ１０４００２０、４℃保存）の褐色懸濁液を、室温で１時間撹拌し、８５分以内に５０℃まで加熱し、そして５０．３℃（±０．５℃）で１．５時間維持した。ｐＨ調節装置を使用し、ＫＯＨ（５０％）を加えることによって、懸濁液のｐＨを７．５に維持した。懸濁液を１２０分以内に１０℃に冷却し、リン酸緩衝液ｐＨ７．５  ３２０Ｌで希釈して、１０℃で２４時間撹拌した。混合液に、１００分以内で、トリフルオロアセトン２４．７ｋｇ（１６、２２０．４ｍｍｏｌ、１０℃以下に前冷却）を加えた。反応混合液を２０℃に昇温し、室温で１５９時間撹拌した（ｐＨ調節装置を使用し、ＫＯＨ（５０％）を加えることによって、懸濁液のｐＨを７．５に維持した）。
【００６２】
混合液に消泡剤ＢＣ８６／０１３  ０．５ｋｇ（Ｂａｓｉｌｄｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ）、消泡剤ＢＣ８６／０１３、シリコーン／非シリコーンベース消泡化合物）を加え、６０℃に加熱し、そして生成物を１４０ｍｂａｒで蒸留して、（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（Ｓ）−８、水及びエタノールの混合物１０１ｋｇを得た。（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（Ｓ）−８、水及びエタノールの混合物１０１ｋｇを、５０Ｌのロータリーエバポレーターで、３回に分けて、９０℃、１０１３ｍｂａｒ〜５００ｍｂａｒで蒸留した。合わせたフラクションは、（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（Ｓ）−８−１、水及びエタノールの混合物２８．５ｋｇであった。（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（Ｓ）−８−１  ２８．５ｋｇを、Ｓｕｌｚｅｒ−ｃｏｌｕｍｎ（５ｘ１５０ｃｍ  Ｓｕｌｚｅｒ  ｐａｃｋｉｎｇ  ＢＸ）上で、二回に分けて、１１５℃、１０１３ｍｂａｒで、蒸留して、（Ｓ）−トリフルオロ−イソプロパノール（（Ｓ）−８−１）２１．８ｋｇ（８２．９％）を得た（再蒸留した副フラクションを含む）。
ＧＣ分析：（Ｓ）−８−１の９５．１ｍ／ｍ−％
ｅｒ＝９９．７：０．３
【００６３】
実施例３
２，３−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１２−２）
【化１４】
0004745446.tif 000015
【００６４】
装置：
温度計装着２．５Ｌ四つ首丸底フラスコ、撹拌機、滴下ろうと、及び不活性ガス供給
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン２Ｌ、炭酸カルシウム２８ｇ（２０２．６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム６１５．０ｇ（４．０ｍｏｌ）の懸濁液から、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン１５０ｍｌを１１０℃、２５−３０ｍｂａｒで留去した。反応混合物を、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１７０．３ｇ（１２−１、７７９．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして１２０℃で４時間、撹拌した。
【００６５】
生成物１２−２を反応懸濁液より９５−１１０℃、４０−５０ｍｂａｒで直接蒸留し、１２−２  １９０ｇを混合物として得た。この混合物１９０ｇをペンタン２００ｍｌ及び水４００ｍｌで抽出した。相の分離後、水相をペンタン２Ｌで抽出した。合わせたペンタン相を、４０〜１００℃、Ｓｕｌｚｅｒ−ｃｏｌｕｍｎ上で蒸留し、１２−２  ６０．０ｇ（４０．４％）を得た。
ＧＣ分析：１２−２の９９．９面積−％
【００６６】
実施例３ｂ
【化１５】
0004745446.tif 000016
【００６７】
装置：
温度計装着２５０ｍｌ四つ首丸底フラスコ、撹拌機、滴下ろうと、及び不活性ガス供給
ＤＭＳＯ１５０ｍｌ、炭酸カルシウム２．５ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム２５．０ｇ（１６２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液から、ＤＭＳＯ２５ｍｌを１２０℃、２５−３０ｍｂａｒで留去した。反応混合物を、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン２５．０ｇ（１２−１、１１２．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして１２０℃で４時間、撹拌した。懸濁液をろ過し、そして生成物１２−３を直接蒸留し、９５−１１５℃、４０−６０ｍｂａｒの留出物より、１２−３を定量的収率で得た。
ＧＣ分析：１２−３の９６．９面積−％
【００６８】
実施例４
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピペラジン（１５−１）の合成
【化１６】
0004745446.tif 000017
【００６９】
装置：
ＴＨＦ１５．０Ｌ中のピペラジン１．０ｋｇの懸濁液を、０℃、３０分以内で、ＴＨＦ２．０Ｌ中の２，３−ジフルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン１２−２  ７３２．０ｇ（４．０ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして３０分以内に室温まで加熱した。
【００７０】
白色反応混合物を水１５Ｌ及びトルエン１５Ｌで抽出した。相の分離後、水相をトルエン１０ｌで抽出した。合わせた有機相を１０Ｌで２回、計２０Ｌの水で洗浄した。有機相の溶媒を、４５℃、５０ｍｂａｒで留去して、１５−１  ９８４．０ｇ（９９．３％）を白色固体として得た。
ＧＣ分析：１５−１の９８．９面積−％
【００７１】
実施例５
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（（Ｓ）−Ｉ−１）の合成
【化１７】
0004745446.tif 000018
【００７２】
装置：
トルエン１５Ｌ中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸１．２ｋｇ（（Ｓ）−１１−１、４．０ｍｏｌ）及びＤＭＦ５０ｍｌの懸濁液を、室温で１時間以内に、トルエン６５０ｍｌ中の塩化オキサリル４８５．２ｇ（３．７ｍｏｌ）の溶液で処理した。懸濁液を、室温で１時間撹拌し、そして室温で３０−４５分以内に、トルエン１２Ｌ中の１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン１．０ｋｇ（１５−１、４．０ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．１Ｌ（７．９ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で、３０分、撹拌した。
【００７３】
懸濁液をろ過して、そして残渣をトルエン５Ｌで、数回洗浄した。ろ液を水１５Ｌで抽出した。相の分離後、有機相を５％重炭酸ナトリウム１５Ｌ及び５％ＮａＣｌ溶液７Ｌで洗浄した。有機相の溶媒を留去し（５０℃、４００ｍｂａｒ）、そしてエタノール２０Ｌで処理した。溶液を熱時ろ過し、そして溶媒を５０℃で約１０Ｌの体積まで留去した。溶液を６０℃に加熱し、３０分以内にヘプタン２５Ｌで処理し、そして４時間以内に２０℃に冷却した。白色懸濁液を、この温度で終夜撹拌し、０℃に冷却し、そして０℃で１時間撹拌した。ろ過後、結晶を、ＥｔＯＨ３Ｌ及びヘプタン７Ｌの冷混合液で、数回洗浄して、（Ｓ）−Ｉ−１  １７９５ｇ（８８．２％）を白色結晶として得た。
ＨＰＬＣ分析：（Ｓ）−Ｉ−１の９９．８面積−％
ｅｒ＝９９．４：０．６％
【００７４】
実施例５ｂ
【化１８】
0004745446.tif 000019
【００７５】
装置：温度計装着１００ｍｌ三つ首丸底フラスコ、撹拌機、及び不活性ガス供給
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸２００ｍｇ（（Ｓ）−１１−１、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン１６６ｍｇで処理した。混合液に、０℃でクロロギ酸エチル７０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加えて、そして６０分撹拌した。反応混合物を、１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン１６６．８ｍｇ（１５−２、０．６３ｍｍｏｌ）で処理し、そして約２時間撹拌した。混合物を室温に昇温し、そしてＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌ及び水５ｍｌで処理した。抽出後、相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌで抽出した。合わせた有機相を減圧下で留去し、粗生成物を油状物として得た。クロマトグラフィー精製後、（Ｓ）−Ｉ−２  １２０ｍｇ得た（ヘキサンからの結晶化も有効である）。
ＨＰＬＣ分析：（Ｓ）−Ｉ−２の９６．６面積−％
【００７６】
実施例５ｃ
【化１９】
0004745446.tif 000020
【００７７】
装置：
温度計装着１００ｍｌ四つ首丸底フラスコ、撹拌機、及び不活性ガス供給
ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌ中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸２００ｍｇ（１１−２、０．７７ｍｌ）の溶液を、室温で、ジイソプロピルエチルアミン２１４．４ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−５℃に冷却し、クロロギ酸エチル８５．７ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの温度で６０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン２２１．１ｍｇ（１５−１、０．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン１０２．１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で加えた。反応混合物を４時間撹拌し、室温に昇温し、そして水１５ｍｌで処理した。抽出後、相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を減圧下で留去し、粗生成物を油状物として得た。クロマトグラフィー精製後、Ｉ−３  ４０ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ分析：（Ｓ）−Ｉ−３の９６．６面積−％
【００７８】
実施例５ｄ
【化２０】
0004745446.tif 000021
【００７９】
装置：
温度計装着２５０ｍｌ四つ首丸底フラスコ、撹拌機、及び不活性ガス供給
ＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌ中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸５．０ｇ（１１−２、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン２．８ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中のクロロギ酸エチル２．１ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そしてこの温度で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中の１−（４−メタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン５．１ｇ（１５−３、１９．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１５分以内に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、室温に昇温し、そして水１５ｍｌで処理した。抽出後、相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌで二回抽出した。合わせた有機相を減圧下で留去して、粗生成物を油状物として得た。ＥｔＯＡｃから結晶化し、Ｉ−４  ６．２５ｇを白色粉体として得た。
ＨＰＬＣ分析：Ｉ−４の９６．６面積−％
【００８０】
実施例５ｅ
【化２１】
0004745446.tif 000022
【００８１】
装置：
温度計装着３５０ｍＬ四つ首丸底フラスコ、撹拌機、及び不活性ガス供給
トルエン１１０ｍｌ中の２−エトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸１１．０ｇ（１１−３、１９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦで、室温で処理した。反応混合物をトルエン１０ｍｌ中の塩化オキサリル３．７ｍｌ（４２．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。懸濁液を、室温で１時間撹拌し、トルエン１４０ｍｌ中の１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン１１．３ｇ（１５−１、４４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２．０ｍｌ（８５．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。懸濁液を室温で３０分撹拌し、ろ過し、そして残渣をトルエン１００ｍｌで濯いだ。ろ液を水４００ｍｌで三回洗浄した。有機相の溶媒を留去し、そして残渣をＥｔＯＨ２５０ｍｌで処理した。ＥｔＯＨ約１５０ｍｌを６０℃で留去し、そしてヘプタン３００ｍｌを３０分以内で加えた。混合物を４時間以内に室温に冷却して、生成した懸濁液を０℃に冷却し、そして１時間撹拌した。結晶をろ過し、ＥｔＯＨ／ヘプタン（１：２）１２０ｍｌで洗浄し、そして５０℃で２４時間乾燥して、生成物Ｉ−５  １６．５ｇ（８１．３％）を白色結晶として得た。
ＨＰＬＣ分析：Ｉ−５の９９．８面積−％