(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
0004620244.tif 000009
を有してなり；ここでＸ1とＸ2とがＨ、ＮＲ32、−ＯＲ4および−ＣＨ2ＯＲ4からなる群から、独立に選ばれるか；またはＸ1とＸ2とがともに−ＯＣＲ52Ｏ−、−ＯＣＲ52ＣＲ52Ｏ−または−ＯＣＲ5＝ＣＲ5Ｏ−であるか；またはＸ1とＸ2とがともに−Ｎ＝ＣＲ6ＣＲ6＝Ｎ−であるか；またはＸ1とＸ2とがともに−Ｎ＝ＣＲ3ＮＲ3−であるか；またはＸ1とＸ2とがともに＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｓ―Ｎ＝であるか；またはＸ1とＸ2とがともに−Ｏ−ＣＲ3＝Ｎ−であり；ＺがＯ、ＮＲ7またはＳであり；それぞれのＲ1は独立にＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ3フルオロアルキルであり；それぞれのＲ2は独立にＨ、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルコキシ、チオール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール、Ｃ3−Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、Ｃ4−Ｃ12ヘテロアリールアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリールオキシ、Ｃ7−Ｃ12アリールオキシアルキル、Ｃ7−Ｃ12アリールアルコキシまたはＣ4−Ｃ12ヘテロアリールアルコキシであり；それぞれのＲ3およびＲ7は独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキルまたはＣ4−Ｃ12ヘテロアリールアルキルであり；Ｒ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、Ｃ4−Ｃ12ヘテロアリールアルキルまたはＣ7−Ｃ12アリールオキシアルキルであり；Ｒ5はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキル、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、Ｃ4−Ｃ12ヘテロアリールアルキルまたはＣ7−Ｃ12アリールオキシアルキルであり；Ｒ6はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキルまたはＣ7−Ｃ12アリールアルキル、Ｃ4−Ｃ12ヘテロアリールアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリールオキシ、Ｃ7−Ｃ12アリールオキシアルキル、Ｃ7−Ｃ12アリールアルコキシまたはＣ4−Ｃ12ヘテロアリールアルコキシであり；ｎは２、３または４であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｘ1とＸ2とがともに−ＯＣＲ52Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2ＣＲ52Ｏ−であり；ｎが２または３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1とＸ2とがともに−Ｎ＝ＣＲ6ＣＲ6＝Ｎであり；ｎが２または３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２であることを特徴とする請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ1とＸ2とがともに＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝であり；ｎが２または３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1とＸ2とがともに＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝であり；Ｒ1が水素であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが２であることを特徴とする請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
構造７，８−ジヒドロ−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワンを有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
構造８，９−ジヒドロ−６ａＨ、１１Ｈ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１１−ワンを有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
構造７，８−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワンを有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
鏡像体過剰が８０％を越えることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１５】
鏡像体過剰が８０％を越える請求項１〜１３のいずれかひとつの化合物を調製すべく；請求項１に示す構造を有した化合物を対掌性支持体に施与し；化合物の第１の鏡像体を、該第１の鏡像体の実質的に全てが溶離してしまうまで第２の鏡像体を対掌性支持体上に保持するのに有効な条件下で、溶離させ；第２の鏡像体を対掌性支持体上から選択的に溶離させ、この際の各鏡像体過剰を８０％を越えるものとすることを特徴とする化合物の調製方法。
【請求項１６】
人間の精神分裂症、精神分裂症型挙動又は鬱病を治療する薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれかひとつに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記精神分裂症または前記精神分裂症型挙動を治療する薬剤の製造における請求項１６に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記鬱病を軽減する薬剤の製造における請求項１６に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野：この発明は脳不全の防止と治療、高度の挙動を司る脳システム中のシナプス受容体機能の向上などに有効なベンゾキサジン化合物に関するものである。特にこの発明は精神分裂症関連シナプスおよび鬱病の治療および哺乳動物、特に人間の記憶強度を高めるのに有効な化合物に関するものである。
【０００２】
発明の背景：哺乳動物の前脳中の多くの部位におけるシナプスでのグルタメートの解放は後シナプス受容体の２個のクラスを刺激する。これらのクラスは通常ＡＭＰＡ／クイスクアレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれている。ＡＭＰＡ／クイスクアレート受容体は電圧依存迅速刺激性後シナプス電流（迅速ｅｐｓｃ）を投与し、一方ＮＭＤＡ受容体は電圧依存遅延刺激性電流を発生する。海馬または液胞表層のスライスに実施した研究によると、ＡＭＰＡ迅速受容体を投与したｅｐｓｃは殆どの環境において多くのグルタメートシナプスにおいて遥かに優勢な成分である。
【０００３】
ＡＭＰＡ受容体は脳全体において均一に分散してはいないが、終脳や小脳に広く偏在している。これらの受容体が新皮質の表面層、海馬の各主たるシナプス領域、ストライエイタル・コンプレクス（ｓｔｒｉａｔａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ）中に高濃度で見出されることがＭｏｎａｇｈａｎ他によりＢｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２４：１６０−１６４（１９８４年）に報告されている。動物や人間について研究した結果、これらの構造は複雑な知覚運動プロセスを組織して、基層に高度の挙動を与える。かくしてＡＭＰＡ受容体は知覚運動を司る脳ネットワーク中に伝達をもたらすのである。
【０００４】
以上の理由からして、ＡＭＰＡ受容体の機能を高める薬剤は知的行為に対して顕著な便宜を提供するものである。またそのような薬剤は記憶の符号化を促進する。例えばＡｒａｉおよびＬｙｎｃｈなどによる実験（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９８：１７３−１８４、１９９２年）によると、ＡＭＰＡ受容体投与シナプス反応の増加により長期間効果の誘発が高められる。ＬＴＰは学習中に脳中に起きるものと知られている生理的活動に続くシナプス接触強度の安定な増加である。
【０００５】
ＡＭＰＡ型グルタメート受容体の機能を高める化合物はＬＴＰの誘発を促進し、パラジウムの数により測られる学習した仕事の習得を促進する。このことはＧｒａｎｇｅｒ他（Ｓｙｎａｐｓｅ  １５：３２６−３２９、１９９３年）、Ｓｔａｕｂｌｉ他（ＰＮＡＳ  ９１：７７７−７８１、１９９４年）、Ａｒａｉ他（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６３８：３４３−３４６、１９９４年）、Ｓｔａｕｂｌｉ他（ＰＮＡＳ  ９１：１１１５８−１１６２、１９９４年）、Ｓｈｏｒｓ他（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔ．１８６：１５３−１５６、１９９５年）、Ｌａｒｓｏｎ他（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：８０２３−８０３０、１９９５年）、Ｇｒａｎｇｅｒ他（Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：３３２−３３７、１９９６年）、Ａｒａｉ他（ＪＰＥＴ  ２７８：６２７−６３８、１９９６年）、Ｌｙｎｃｈ他（Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１：１３−１９、１９９６年）、Ｌｙｎｃｈ他（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４５：８９−９２、１９９７年）、Ｉｎｇｖａｒ他（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４６：５５３−５５９、１９９７年）および国際特許公告第ＷＯ９４／０２４７５号などに報告されている。
【０００６】
ＬＴＰが記憶の基層であることを示す証拠は数多くある。例えばＬＴＰが動物中における記憶の形成と干渉することを邪魔する化合物、人間における学習を乱す屡種の薬剤がＬＴＰの安定化を相殺することなどがｄｅｌ  ＣｅｒｒｏおよびＬｙｎｃｈなどにより報告されている（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４９：１−６、１９９２年）。ＡＭＰＡ受容体を選択的に促進する化合物の原形はＩｔｏ他（Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４２４：５３３−５４３、１９９０年）により報告されている。
【０００７】
ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ薬剤アニラセタム（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）がＸｅｎｏｐｕｓ  ｏｏｃｙｔｅｓ中に現れた脳ＡＭＰＡ受容体により投与された電流を増加するが、γ−アミノブチル酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）またはＮＭＤＡ受容体による反応には影響を及ぼさないことをこれらの研究者は見出した。アニラセタムを海馬のスライスに注入すると、迅速シナプス電位を増加するが、休止膜の性質は変えないのである。海馬の種々の部位においてアニラセタムはシナプス反応を高め、ＮＭＤＡ受容体投与電位には影響しない。例えばＳｔａｕｂｌｉ他（Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １８：３７７−３８１、１９９０年）の報告がある。
【０００８】
またアニラセタムは開始と崩壊とが非常に速く、顕著な継続効果なしに反復投与でき、挙動間連薬剤に価値ある特質を具えている。残念ながらアニラセタムを周辺投与しても脳の受容体には影響がありそうもない。薬剤は高濃度でのみ作用し、ＧｕｅｎｚｉおよびＺａｎｅｔｔｉの報告（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５３０：３９７−４０６、１９９０年）によれば、該薬剤の８０％は人間への周辺投与によりアニソイル−ＧＡＢＡに変換される。代謝産物、アニソイル−ＧＡＢＡ、はアニラセタム的な効果は弱いことが知られている。
【０００９】
したがってシナプス反応を高める新規な化合物が必要とされており、特に鬱病、精神分裂、精神分裂型挙動などの精神病状態や薬剤依存などを治療または緩和する化合物、記憶などの知覚機能を高める化合物が必要とされている。以下そのような化合物を記載する。
【００１０】
発明の要約：ＡＭＰＡ受容体を投与されたシナプス反応は以下に記載するベンゾキサジン化合物を投与することにより増加されることが発見された。これらの化合物のＡＭＰＡ受容体投与反応を増加させる能力からして、これらの化合物は、ＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習の容易化やＡＭＰＡ受容体またはそれらの受容体を利用したシナプスの効果が減殺される状態の治療薬として刺激性シナプス活動が有用である環境などの、種々の目的に有用である。以下より詳細に説明する。
【００１１】
発明の詳細な説明：この発明のベンゾキサジン化合物の一例は下記の構造式を具えている。
【００１２】
【化２】
0004620244.tif 000002
【００１３】
この構造式において、Ｘは存在しないかまたはシアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ１２）；ニトロ；チオール；Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ；Ｃ１−Ｃ１２アルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、アルケンオキシ、またはアルキンオキシ；Ｃ１−Ｃ１２アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、またはアルキニルスルホンアミド；Ｃ２−Ｃ１２アルキルアシル；Ｃ３−Ｃ１２Ａｒ、アロキシ、アラミノ、アルチオ、アロキシアルキル、アルスルホンアミド、またはアラシル；カルボキシル；Ｃ２−Ｃ１２カルボキシアルキルから選ばれた１〜４非水素置換基である。ここでＡｒは芳香炭素環部分、芳香複素環部分、芳香炭素環アルキル部分、または歩行族複素環アルキル部分ある。以上の炭素含有基はいずれも低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選ばれた置換基で置換してもよい。アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。化合物は隣接する２個のＸ基を含んでおり、２個の隣接するＸ基は結合して縮合アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であって下記の例で示される。
【００１４】
【化３】
0004620244.tif 000003
【００１５】
ここでＲ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルが望ましい。
【００１６】
Ｒ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ１２アリールオキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルコキシ、またはＣ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルコキシである。ここで水素、ハロゲン、シアノおよびアルコキシであるのが望ましい。Ｒ２がヒドロキシ、チオール、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アリールオキシまたはアリールアルコキシの場合には、ｎは３または４である。そのようなＲ２基はＺ基またはベンゾキサジンアミド窒素とは同じ炭素には付加されない。
【００１７】
ＹはＣＲ３Ａ２、ＣＲ３Ａ２ＣＲ３Ａ２またはＣＲ３Ａ＝ＣＲ３Ａである。ここでＲ３Ａはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルまたはＣ７−Ｃ１２アリールオキシアルキルである。水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキルおよびＣ４−Ｃ８ヘテロアリールアルキルが望ましい。水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１フルオロアルキルがより望ましい。
【００１８】
Ｒ３Ｂはそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、またはＣ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ１２アリールオキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルコキシ、またはＣ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルコキシである。水素、シアノ、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１フルオロアルキルが望ましい。
【００１９】
Ｒ３Ｃはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。ＺはＯ、ＮＲ７、またはＳなどの異種原子である。
【００２０】
Ｒ７はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。Ｃ１−Ｃ３アルキルが望ましい。かつｎは２、３または４である。
【００２１】
上記構造の化合物の中である種の小分類のものが望ましい。同じまたは異なるＸのそれぞれはアルキル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルが望ましく、全て６個を越える炭素原子、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシアルキル（ここでアリールオキシアルキル基のアルキル部分はＣ１−Ｃ３である）、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、およびアルキルアシルを含んでいる。前の３組のアルキル基は６個を越えない炭素原子を含んでいる。
【００２２】
望ましくは化合物は１個以上のＸ基を含んでいる。Ｘ基が１個だけの場合には、Ｘは好ましくはＮＲ３２、Ｒ４ＯＣＨ２またはＲ４Ｏである。ここでＲ３は下記のように定義され、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。Ｒ４はより好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルまたはペルフルオロＣ１−Ｃ２アルキルである。Ｒ４＝ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＦ３が最も望ましい。
【００２３】
化合物がハロゲンＸ基を含む場合には、ハロゲンではないＸ基も含んでいるのが望ましい。その他にも化合物は２個の隣接するＸ基を含むのが望ましく、これらは一緒になって上記の縮合環を形成する。メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが望ましい。ある一例ではアルキルが弗化アルキルである。Ｚは好ましくはＯまたはＳであり、より好ましくはＯである。
【００２４】
この発明の他の実施例の化合物は下記の構造を有している。
【００２５】
【化４】
0004620244.tif 000004
【００２６】
Ｘ１とＸ２とは独立に水素、ＮＲ３２、−ＯＲ４、および−ＣＨ２ＯＲ４から選ばれる。またはＸ１とＸ２とはともに−ＯＣＲ５２Ｏ−、−ＯＣＲ５２ＣＲ５２Ｏ−、または−ＯＣＲ５＝ＣＲ５Ｏ−である。またはＸ１とＸ２とはともに−Ｎ＝ＣＲ６ＣＲ６＝Ｎである。またはＸ１とＸ２とはともに−Ｎ＝ＣＲ３ＮＲ３−である。またはＸ１とＸ２とはともに＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝である。またはＸ１とＸ２とはともに−Ｏ−ＣＲ３＝Ｎ−である。ＺはＯ、ＮＲ７、またはＳである。
【００２７】
Ｒ１はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。水素およびＣ１−Ｃ３アルキルが望ましい。
【００２８】
Ｒ２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ１２アリールオキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルコキシまたはＣ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルコキシである。水素、ハロゲン、シアノおよびアルコキシが望ましい。またＲ２がヒドロキシ、チオール、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシである場合にはｎは３または４であり、Ｒ２基はＺ基またはベンゾキサジン・アミド窒素と同じ炭素には付加されない。
【００２９】
Ｒ３とＲ７とはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルである。Ｃ１−Ｃ３アルキルが望ましい。
【００３０】
Ｒ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、またはＣ７−Ｃ１２アリールオキシアルキルある。水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキルが望ましい。
【００３１】
Ｒ５はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、またはＣ７−Ｃ１２アリールオキシアルキルである。水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１フルオロアルキル、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキルおよびＣ４−Ｃ８ヘテロアリールアルキルが望ましい。また、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１フルオロアルキルがより望ましい。
【００３２】
Ｒ６はそれぞれ水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ１２アリールオキシアルキル、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルコキシ、またはＣ４−Ｃ１２ヘテロアリールアルコキシである。水素、シアノ、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１フルオロアルキルが望ましい。また、ｎは２、３または４である。
【００３３】
構造式ＩＩに関連して上記したアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、それらの基中の１以上の炭素原子は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノからなる群から選ばれた１以上の成分と置換してもよい。
【００３４】
他の好ましき実施例においては、Ｘ１とＸ２とはともに−ＯＣＲ５２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＲ５２Ｏ−であり、ｎは２または３である。Ｒ１は好ましくは水素であり、この場合ｎは好ましくは２である。
【００３５】
さらに他の好ましき実施例においては、Ｘ１とＸ２とはともに−Ｎ＝ＣＲ６ＣＲ６＝Ｎであり、ｎは２または３である。好ましくはＲ６基は独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。またＲ１は望ましくは水素であり、この場合ｎは好ましくは２である。
【００３６】
さらに他の好ましき実施例においては、Ｘ１とＸ２とはともに＝Ｎ−Ｏ―Ｎ＝または＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝であり、ｎは２または３である。より望ましくはＸ１とＸ２とはともに＝ＮＯＮ＝であり、Ｒ１は水素であり、この場合ｎは望ましくは２である。
【００３７】
この発明はさらに上記した化合物の前駆体であって下記の構造のものを含むものである。
【００３８】
【化５】
0004620244.tif 000005
【００３９】
この構造式においてＸ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｚおよびｎは構造式ＩＩのそれらと同じである。
【００４０】
この明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」とは標準的な意味で飽和、不飽和一価基を言う。これは直鎖、側鎖および環状部分を含むもので、酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子を１以上含んでいることもある。環状部分としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ピロリジル、ピペリジル、およびモルホリノなどが挙げられる。
【００４１】
「低級アルキル」「低級アルケニル」、および「低級アルキニル」とは１〜６個の炭素原子を含んだ基を言う。アルキル基としてはメチル、エチル、イソプロピル、２−ブチル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」とは２個のアルキル基から５〜７個の成分（ピロリジルなどの環状原子としてのアミン窒素を含む）が形成されている基を言う。
【００４３】
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロまたはブロモを言い、好ましくはフルオロである。「フルオロ」とは単および複フッ素置換体を言い、過弗化Ｃ１−Ｃ３部分が望ましい。
【００４４】
「アリール」および「芳香カルボキシル部分」とは環中に異種原子を含まない炭素原子の芳香環または縮合環構造を示すものである。例としてはフェニル、ナフチル、アントラシル、およびフェナントラシルが挙げられる。好ましくはフェニルとナフチルであって、フェニルが最も好ましい。
【００４５】
また「ヘテロアリール」と「芳香複素環部分」は１以上の非炭素原子（環中または縮合環中の１以上の環中の酸素、窒素および硫黄など）を有する炭素原子の芳香環または縮合環構造を言うものである。例としてはフリル、ピラニル、チエニル、イミダジル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノクサリル、およびキナゾリニルなどが挙げられる。好ましくはフリル、イミダジル、ピラニル、ピロリル、およびピリジルなどが挙げられる。
【００４６】
この発明の化合物は従来からの合成科学技術により種々の方法で合成できるものである。
【００４７】
この発明は上記した構造式Ｉ、ＩＩによるベンゾキサジン化合物の合成方法を提供するものである。この方法においては、ジクロロメタン、クロロフォルム、テトラヒドロフラン、エチルアセテートなどの適宜な無水溶媒の存在下に、ほぼ飽和状のサリチル酸（すなわちフェニル環上に所望のＸ基置換を含んだもの）をカルボキシル酸活性剤を用いて活性化するものである。カルボキシル活性剤の例としてはカルボニルジイミダゾール、ホスゲンなどの無機酸クロライド、およびトリフルオロアセチック酸無水物などのカルボキシル酸無水物が挙げられる。
【００４８】
活性化されたサリチル酸は爾後構造がＮＨ２（ＣＲ２２）ｎＺＨの異種原子置換アルキルアミンと、上記の構造式ＩＩＩで示された構造を有するアミド付加物を形成するに有効な条件下で、反応させる。ここでｎは２、３または４であり、ＺはＯ、ＮＨＲ７、またはＳなどの異種原子であり、Ｒ７は上記した通りである。例えば活性化したサリチル酸をアミノアルコールと反応させると、構造式ＩＩＩの化合物を生成する。ここでＺ＝Ｏ。アミノチオールとの反応ではＺ＝Ｓの化合物を生成する。
【００４９】
残りの活性剤を除去した後、望むならば例えばシリカゲル・クロマトグラフィーにより、アミノ付加物を構造がＲＣ（ＯＲ’）３のトリアルキルオルトカルボキシレートと反応させると上記の構造式ＩまたはＩＩを有するこの発明のベンゾキサジン化合物が生成される。この反応はＺ部分、アミド窒素およびフェノール酸素を構造がＲＣ＊（ＯＲ’）３の中央炭素原子（アステリスクで標識した）により環化するに有効な条件で行う。ここで構造式ＩまたはＩＩのＲ１部分はＲＣ（ＯＲ’）３中のＲから誘導されるものである。
【００５０】
この反応は望ましくは例えばクロロフォルムまたはジクロロメタンなどの低塩基度の溶媒中でのアリールまたはアルキルスルホン酸（例えばトシレート）、トリフルオロアセチック酸または蟻酸などの酸触媒の存在下に行われる。ベンゾキサジン化合物は例えばシリカゲル・クロマトグラフィーなどの標準的な方法で精製してもよい。さらに再結晶化により純化してもよい。ベンゾキサジン生成物中のＺ部分は好ましくはＯまたはＳであり、より好ましくはＯである。
【００５１】
他の反応例では、この発明の化合物を生成するのに、上記のようにほぼ置換されたサリチル酸のカルボキシル基を活性化した後、非置換または置換２−オキサゾリン、２−チアゾリンまたは２−イミダゾリンを添加して、構造式ＩまたはＩＩの所望の化合物とする。後記の実験例１〜８に生成方法を例示する。
【００５２】
上記した化合物は種々の構造（例えばカプセル、錠剤、持続性カプセル、シロップ、座薬、注入式形態など）に組み込んで主体に投与することができる。同様に種々の形態の投与（口腔、口内、直腸、非口腔的、腹腔など）も採用できる。投与量は非常に広く異なり、当業者が容易に決定できる。好ましくは経口投与がよく、特にそれぞれ約１〜１００ｍｇの活性成分を含むカプセルや錠剤がよい。
【００５３】
化合物の強さに応じて、例えば典型的には約１０ｍｇの錠剤１個を、または１００ｍｇの１回持続性カプセルまたは錠剤を１日当たり投与する。持続性の効果は異なるｐＨ値で溶けるカプセル材料、浸透圧で徐々に発効するカプセル、その他制御された発効により得られるものである。この発明の化合物により治療を意図されている主体としては人間、家畜および実験用動物などがある。
【００５４】
したがってこの発明の化合物は知的、運動または知覚作業の学習に必要な時間を低減するのに採用され得るものである。これらに代えて適宜な形態とすることにより、知的、運動または知覚作業の維持時間を増加することにも採用できる。さらにその他にも、知的、運動または知覚作業を思い出す際の誤りの量および／または激しさを低減することにも採用され得る。
【００５５】
このような治療は特に神経系統に病のある個体、神経系統の病に耐えている個体、特に神経系系統中のＡＭＰＡ数に影響を及ぼす病に耐えている個体に有効である。まず個体に化合物を投与し、爾後個体は知的、運動または知覚作業を行わせられる。投与の結果個体の挙動は検知できる程度に改善されるのである。
【００５６】
ＣＮＳ中で活性なＡＭＰＡの代謝安定性活性神経調節物質は人間に対して多くの潜在的な適用を有している。例えば刺激性シナプス強度の増加は老化および病気（例えばアルツハイマー）に伴うシナプスまたは受容体の損失を補うことができる。ＡＭＰＡを高くすることにより高脳領域中に見出されるマルチシナプス回路の処理を迅速化し、知覚運動と知的作業における増加を産み出す。他の例としては、増加したＡＭＰＡ受容体投与反応は記憶を符号化するものと考えられるタイプのシナプス変化を容易とするので、この発明の化合物は記憶向上剤としても使うことができる。
【００５７】
その他にもこの発明の化合物は病んだＡＭＰＡ受容体回路に起因する不均衡が起きた神経ネットワーク間のバイオ化学およびシナプス的な釣合いを思い出すことができる。限定するものではないがそのような治療的な用途としては、精神分裂症、精神分裂症的挙動、精神機能障害および鬱病などの精神的および神経的な病の治療をも包含するものである。
【００５８】
したがってこの発明の化合物は適宜な形態において、知的、運動または近く作業の学習に必要な時間を低減するのに用いることができる。これに代えて、知的、運動または知覚作業の学習の維持する時間を増加するのにも使える。さらに知的、運動または知覚作業を思い出す際の誤りの量および／または苦痛を低減するのにも用いることができる。これらの治療は神経系統の傷に悩む個体、または神経系統に病を持っている個体、特に神経系統のＡＭＰＡ受容体数に影響を及ぼす傷または病に悩む個体において特に有効である。
【００５９】
この発明の化合物はＡＭＰＡ受容体のバイオ物理やバイオ化学的な性質の研究の道具としても使用でき、神経回路の動作上での刺激伝達を選択的に高めるのにも使用できる。該化合物は中央シナプスに到達するので、ＡＭＰＡ受容体電流の向上挙動効果のテストもできることになる。
【００６０】
この発明の化合物のＡＭＰＡ受容体機能を高める、ひいては知的活性を高める能力の研究結果を実験例９に記載してある。第１の研究においては、実験例１〜８に記載したように調製された化合物がネズミの海馬組織中での刺激反応（フィールドＥＰＳＰ）向上能力に付いてテストされた。海馬組織スライスを高濃度テスト化合物を１５〜３０分の間隔で人工脳脊髄液中で灌流させた。テスト化合物なしにＡＣＳＦの灌流で分離した。化合物灌流前後におけるＥＰＳＰ振幅と半幅の増加を決定した。
【００６１】
表１によれば、この発明の化合物が顕著なＥＰＳＰ効果を奏することが分かる。この効果は化合物濃度約５〜１００μＭで約８〜３５％に亙っている。例えば化合物１（ＺがＯ、ＲがＣＨ、Ｒ０がＣＨ２、Ｒ２がＨでｎが２）は３０μＭの濃度で灌流された場合にはＥＰＳＰ反応の増加は３４％である。Ｚが硫黄である化合物４の場合にもほぼ同じ活性が観察され、このことはこの部位で酸素を硫黄で置換すると含酸素化合物と同じくらいの活性が得られることを示している。
【００６２】
化合物１および２については、Ｒ０がＣＨ２ＣＨ２であるときの左側環の６環原子への拡張により活性が高まり、５μＭ化合物濃度でのＥＰＳＰ増加３５％であり、好ましき置換となっている。化合物３についてもよい結果が得られており、Ｒ０位置にはより大きなジェム−ジメチルメチル基を有している。これにより３０μＭ濃度でＥＰＳＰが３３％増加している。
【００６３】
これは強い生物学的活性を保ったままでこの領域に他の置換ができることを示している。化合物１に関連して右側環中でＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２で置換すると、３０μＭの化合物濃度で低いＥＰＳＰ反応となり、これはこの検定ではこれらの置換が望ましくないことを示している。特にアミド窒素原子（化合物６）へのメチル−置換メチレン基アルファの存在は、メチル−置換メチレン基が環酸素（Ｚ）（化合物５．１および５．２）にアルファである場合、に比べて活性が低くなるようである。
【００６４】
（ＣＲ２２）ｎ位置におけるプロピレン鎖による置換は、化合物５．１、５．２および６に比べていくらか活性が良いが、化合物１（エチレン）ほどには大きくない。したがってｎ＝２の化合物が良い結果をもたらす。化合物８（Ｒ＝ＣＣＨ３）はより低いが、それでも顕著なＥＰＳＰ活性を呈する。観察されたＥＰＳＰ増加は１００μＭの濃度で８％である。すなわちこの部位でのより大なる置換は低い活性を呈するというわけである。
【００６５】
表１に示すデータは上記の構造式ＩＩＩの開環化合物について採取されたもので、該化合物は実験例１に記載したように調製されたものである。この化合物において観察された増加ＥＰＳＰ反応は環の閉鎖が活性には必要なものではないことを示している。
【００６６】
驚いたことにこの発明の化合物の場合、Ｚ部位に異種原子を含むものの方が、同部位にＣＨ２を含むものよりも、実質的に大きな活性を呈することが分った。この点に関して、化合物１、２および７は、含メチレン同類１ｃ、２ｃおよび７ｃよりも、３〜１０倍のＥＰＳＰ向上活性を呈することが観察される。これらの結果からすると、Ｚ部位における異種原子の存在はこの発明の化合物の高い活性に寄与していることが分かる。
【００６７】
この発明の化合物のＥＰＳＰ反応における増加を産み出す能力は８−アーム半径迷路作業における記憶を改善する能力の先駈けとなるものである。表１の最後の列は、８−アーム半径迷路（Ｓｔａｕｂｌｉ他、ＰＮＡＳ  ９１：１１１５８−１１６２、１９９４年）を用いたパラダイム学習においてテストされたラットの記憶の顕著な向上に有効な、化合物のしきい値を示すものである。
【００６８】
化合物１について示した図１のように、この発明の化合物はこの挙動テストにおいて数段の投与量−反応関係を呈するのである。図中左半分は、３通りの投与量（０．０３、０．１および０．５ｍｇ／ｋｇ）における作業の記憶の最初の誤りが起きる前の、正しい選択の平均値である。各対の右のバーは隔日に媒体のみを投与された同じ動物についての結果を示す。
【００６９】
図中右半分は、媒体のみ（各データ対の右側バー）と比較した与えられた化合物投与量（各データ対の左側バー）の投与後に観察された全誤りの平均値を示す。これから分かるように、化合物１を０．０３、０．１および０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で投与すると常に最初の誤り前の正しい選択の平均値が投与量に応じて顕著に増加する。また投与量に応じて誤りの平均値が顕著に低減する。
【００７０】
この記憶テストを用いて得たさらなるデータを表１の一番右側の列に示す。図示のようにこの発明の化合物はこの手法により高い能力を示している。化合物１、２はそれぞれ最小有効投与量（ＭＥＤ）が５０および１０μｇ／ｋｇである。さらにこの発明の化合物は、Ｚ部位に酸素の代わりにメチレンを含んだ同類に比べて、顕著に高い記憶向上活性（１０〜２０倍大きい）を呈しており、ＥＰＳＰ結果を強めていることが分かる。
【００７１】
構造式ＩおよびＩＩの化合物は、対掌性炭素がＯ、ＮおよびＺ部分を架橋しかつＲ１置換基を帯びるので、対掌性である。これらの空間鏡像体構造の故に、鏡像体は必ずしも同じ生物化学的な活性を有するものではない。この発明の他の例では、構造式ＩおよびＩＩの対掌性化合物（典型的にはラセミ体形状に合成される）は組成鏡像体（実際には異なる生化学的活性を有している）に可溶である。
【００７２】
この発明は、不動の対掌性支持体上の異なる停滞を利用して、この発明の対掌性化合物（構造式ＩおよびＩＩ）の空間鏡像体を分離する方法を提供するものである。この方法にあっては、ラセミおよびジア鏡像体の混合物が低溶離強度の適宜な溶媒に溶けるが、これは溶解および不動相に大きく依存するもので、当業者が適宜設定でき、適宜な対掌性不動相にパックされた適宜なコラムに施与される。
【００７３】
異なる溶離を起こすに適した溶媒成分を用いて、個々の鏡像体は爾後コラムから溶離される。溶離された鏡像体は異なるかまたは同じコラムに施与されて、不十分の場合にはさらなる溶解を行うか、より高度の効率の刺激された移動ベッド装置に含まれる不動支持体に施与される。不動対掌性支持体の例は実験例１０に記載されている。鏡像体の溶離度は溶解される特定の化合物の構造および選択された不動相の性質に左右されるので、各溶解鏡像体の活性は実験例９に記載された手法およびその他の手法で決定され、溶解された鏡像体の相対潜在能力が決定される。
【００７４】
実験例１０は、化合物Ｉを例として用いて、この発明の鏡像体の異なる生化学的活性を示したものである。実験例１０に詳記するように、可動相７０：３０エタノール／ヘキサンを用いて、ラセミ体化合物Ｉ（実験例１）を対掌性ＨＰＬＣコラム（Ｄａｉｃｅｌ  ２０ｘ２００ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）に乗せた。この可動相は爾後３ｍＬ／分で５５分間７０：３０  ２−プロパノール／ヘキサンに変更され、ついで８０：２０  ２−プロパノール／ヘキサンにされた。最初の鏡像体は保持時間約６１分で溶離された。２回目は８２分後であった。溶解した鏡像体はさらに結晶化により精製されて、実験例９の手法でテストされた。
【００７５】
表２（実験例１０）に関連して、化合物１について観察された生化学的活性の殆どは鏡像体のひとつ（すなわち実験例１の条件下で最初に溶離した鏡像体）にのみ存在していることが分かる。さらに最初に溶離した鏡像体はラセミ体より顕著に強力である。特に最初に溶離した鏡像体は５０μＭ（表２）において８０％のＥＰＳＰ増加を呈しているが、ラセミ体混合物は濃度３０μＭ（表１）で３４％の増加である。
【００７６】
逆に２回目に溶離した鏡像体は濃度５０μＭ（表２）においては検知できるほどにはＥＰＳＰを変化させない。これらの結果は、実験例９で述べられた迷路テストにより、より強調されるものである。化合物１の活性鏡像体は１０μｇ／ｋｇのＭＥＤを呈するが、より活性の低い鏡像体のＭＥＤは５０倍高い（５００μｇ／ｋｇ）ものである（まだ有効な記憶効果はあるものの）。
【００７７】
したがってこの発明の治療方法は開示された化合物の鏡像体的に豊かにされた形態をとってもよく、より生化学的に活性な形態を構成し、これにより投与された化合物の強度（量で）を増加するのである。好ましき実施例では、より活性な鏡像体は少なくとも８０％（すなわちより活性な鏡像体のより低活性の鏡像体に対する比が９：１である）の鏡像体過剰を伴なって存在する。実験例１０に記載された方法を用いてこの発明の化合物の溶解したＲおよびＳ鏡像体は９９％を越える鏡像体純度（９８％鏡像体過剰）で得られるのである。加えてより活性な鏡像体を投与すると化合物の副作用特性を改善する。
【００７８】
逆に低活性の鏡像体は種々の比率と量で希釈剤として使用でき、より活性な形値の代謝低下と変態とを相殺する。例えば投与された化合物が血流中からあまりに早く除かれると、低活性の鏡像体がより大量に投与されてより活性な形態の除去を緩和する。したがって低活性の鏡像体をより活性な形態より過剰に使用しようと意図するものである。特にこの発明が意図するのは、少なくとも８０％の過剰で低活性鏡像体である。与えられた表示に対して適切な２種の鏡像体の相対比率は低活性鏡像体が活性鏡像体に対して有する受容体束縛への禁止効果によっても左右される。
【００７９】
以上のことからして、いかにすればこの発明の目的と長所が満たされるかが分かる。この発明の提供する化合物は脳の受容体シナプス反応を高めるのに有用であり、種々の治療的な用途に用いられる。該化合物は抗鬱剤として用いることができて、記憶の強度と期間とを改善することもできる。また該化合物は知覚運動問題の改善にも使用でき、精神分裂症や精神分裂症的挙動などの精神病の緩和にも使用できる。加えて該化合物は従来の化学的手法により容易に合成でき、必要なら種々の空間鏡像体に溶解することができる。以下の実験例はこの発明の概念を限定するものではない
【００８０】
実験例１：７，８−ジヒドロ−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［オキサゾロ］［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワン（１）：公知のＫｏｌｂｅ−Ｓｃｈｍｉｔｔ反応によりセサモルおよび二酸化炭素から３，４−メチレンジオキシサリチル酸を下記のように調製した。セサモル（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を２５０−ｍＬ高圧装置（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．）中で２０ｍＬの無水ジグリムに溶解して、６０％水酸ナトリウム１．４４ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を２０分続け、爾後装置を二酸化炭素で７００ｐｓｉに加圧し、１９０℃に８時間加熱した。
【００８１】
ついで装置を環境温度まで冷却し、二酸化炭素を排出した。反応混合物を５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、１０％塩酸水溶液１０ｍＬで酸性化した。さらに混合物を５００ｍＬのジエチルエーテルで希釈してから別の漏斗に移して液状層を得た。これをジエチルエーテルで抽出除去した。有機層は飽和重炭酸塩ナトリウムと結合されて抽出された。この重炭酸溶液は１０％塩酸水溶液で結合・酸性化されジエチルエーテルで完全に抽出された。ジエチルエーテル抽出物は飽和塩化ナトリウムで結合・洗浄されかつ無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。乾燥溶液（液胞内）の濃縮により４．５ｇ（６８％）の３，４−メチレンジオキシサリチル酸をベージュ色の固体として得た。赤外線（ＩＲ）分光器（薄フィルム）：２８６９、２３５１、１６３７、１４７８、１４４２、１４１９、１２４０、１１９４、１１２４、１０３６、９３０、８５４、および６９２ｃｍ−１。
【００８２】
３，４−メチレンジオキシサリチル酸を上記とは異なる方法で合成した。セサモル（７．００ｇ；５０．７ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１０．０ｇ；６５．０：ｍｍｏｌ）、銅粉（２０ｍｇ）および３０ｍＬ４８％（ｗ／ｖ）の水酸化ナトリウム溶液を室温で混合して、８時間還流させた。上記のように処理された塩基性溶液は５．０ｇ（５３％）の固体状サリチル酸塩を生じた。
【００８３】
上記いずれかの方法で生成された４，５−メチレンジオキシサリチル酸（２．２１５ｇ；１２．１７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に浮入させて、２．０６ｇ（４．６％過剰）のカルボキシルジイミダゾールを添加した。二酸化炭素が放出され、溶液は急速に均質化した。４．５時間後活性サリチル酸塩の溶液を５分間攪拌しながら３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．６５ｇ（約２等量）のエタノールアミンに添加した。これにより溶液からは暗色油が分離した。１．４ｍＬ（２等量）のアセチル酸の添加により反応を急冷して、得られたＮ−ヒドロキシエチルサリチルアミドをシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。生成物（化合物１ｉ）をヘキサン／エチルアセテート／エタノール（４０／６６／４）で溶離させた。副産物は１７５ｍｇであった。
【００８４】
得られた白色蛍光性の沈殿物を濾過回収して、液胞中で乾燥した。最初の収穫は２．０６ｇであった。２回目の収穫は１１５ｍｇ、または総収穫は７９％であった。Ｍｐ＝１４０．８−１４２．０℃；ＵＶ／可視スペクトル：中立形態（ＰｈＯＨ）λｍａｘ＝３１８ｎｍ；イオン化形態（ＰｈＯ−）λｍａｘ＝３４２ｎｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：−ＯＨおよび−ＮＨストレッチ３４１０および３３６０ｃｍ−１；アミドカルボニル１６４０および１６１０（強）ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３／ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．８９（１Ｈ、ｓ）；７．７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）；７．２１２（１Ｈ、ｓ）；６．４２６（１Ｈ、ｓ）；５．９４４（２Ｈ、ｓ）；４．２４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）；３．７５（２Ｈ、ｍ）；および３．５３ｐｐｍ（２Ｈ、ｍ）テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールド。
【００８５】
２−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンザミド）エタノール（８．９ｇ：４０ｍｍｏｌ）を３２０ｍＬの乾燥クロロフォルム中で浮流させ、これにトリメチルオルトフォーメイト（３２ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）と蟻酸（７．８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）とを添加した。懸濁液を加熱して２．５時間還流させ、エチルアセテートで希釈した。希釈溶液を重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０）で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウムを用い、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液をシリカゲル上に蒸留させ、シリカゲル（エチルアセテート／ヘキサン＝１：１、またはジエチルエーテル／ヘキサン＝９：１）上で多重クロマトグラフィーにより精製した。続く中間副産物の分離と蟻酸での処理により、４．７８ｇ（５１％、メチレン・チオライド／ジエチル・エーテルから再結晶後）の（Ｒ，Ｓ）−７，８−ジヒドロ−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワン（ｍｐ＝１５２−１５３℃）を得た。ＩＲ（薄いフィルム）：２８９９、１６６７、１４６０、１４２０、１２６０、１１１７、１０３４、および９２６ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｓ）、６．１８（１Ｈ、ｓ）、６．０１５（２Ｈ、ＡＢカルテット）、４．３０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７＆１．２Ｈｚ）、４．２２−４．２８（１Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１０、７＆１．４Ｈｚ）、および３．５５−３．６０ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ）。
【００８６】
実験例２：８，９−ジヒドロ−６ａＨ、１１Ｈ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１１−ワン（２）：上記の方法１により、６−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサンおよび二酸化炭素から４，５−エチレンジオキシサリチル酸を調製した。ただし９５％水酸化ナトリウムを用い二酸化炭素の圧力を９００ｐｓｉとし温度を２４５℃とした点が異なる。生成された酸はベージュ色で収量は５２％であった。ＩＲ（薄いフィルム）：３０７２、２９７５、２８７６、２６５６、２５４６、１６８０、１５７３、１４１５、１２９９、１２５８、１１８６、１０６１、８９７、および７４７ｃｍ−１。
【００８７】
実験例１の過程により、４，５−エチレンジオキシサリチル酸を（Ｒ，Ｓ）−８，９−ジヒドロ−６ａＨ、１１Ｈ−１，４−ジオキサン［２，３−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１１−ワンに変換して、白色の個体を得た。Ｍｐ＝２１５−２１６℃。ＩＲ（薄いフィルム）：２８９９、１６７０、１６２６、１４７０、１３０６、１１２１、１０６２、および９２９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（１Ｈ、ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、６．１７（１Ｈ、ｓ）、４．１−４．５（７Ｈ、ｍ）、および３．５−３．８ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ）。
【００８８】
実験例３：７，８−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワン（３）：２，２−ジメチル−５−ヒドロキシベンゾ［１，３］ジオキソールを二酸化炭素で処理して実験例２のサリチル酸を収量４１％でベージュ色の固体で得た。このサリチル酸を実験例２に記載されたように（Ｒ，Ｓ）−７，８−ジヒドロ−２，２−ジメチル−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワンに変換してｍｐ＝２１２−２１４℃の白色固体を得た。ＩＲ（薄いフィルム）：１６６４、１４６６、１４１５、１２６６、１１１７、１０６２、９８３、および７４３ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（１Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、６．１７（１Ｈ、ｓ）、４．１−４．４（３Ｈ、ｍ）、３．４−３．８（１Ｈ、ｍ）、および１．６９ｐｐｍ（６Ｈ、ｓ）。
【００８９】
実験例４：７，８−ジヒドロ−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］チアゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワン（４）：実験例１のように上記の化合物を合成したが、アミノエタンチオール（トリエチルアミンの３当量によりヒドロクロライドから生成された）をアミノエタノールに代えて用い、ｍｐ＝１４９−１５０℃の白色固体を得た。ＩＲ（薄いフィルム）：２８９９、１６７０、１６２６、１４７０、１４２０、１３０６、１１２１、１０６２、および９２９ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（１Ｈ、ｓ）、６．４９（１Ｈ、ｓ）、６．４６（１Ｈ、ｓ）、６．０１５（２Ｈ、ｓ）、４．６６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．０＆１．１Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．４＆５．９Ｈｚ）、３．３３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．４＆５．９Ｈｚ）、および２．９４ｐｐｍ（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．９＆１．１Ｈｚ）。
【００９０】
実験例５：７，８−ジヒドロ−７−メチル−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワン（５）：メチレンクロライド中で４，５−メチレンジオキシサリチル酸をカルボニルジイミダゾールにより活性化して、実験例１と同じ方法で１−アミノ−２−ロパノールと結合させた。酸性急冷とそれに続く（１：１）ヘキサン−エチルアセテートを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）精製により１−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンザミド）−２−プロパノールを白色油性固体の形で６７％収量で得た。
【００９１】
１−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンザミド）−２−プロパノール（４４０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのクロロフォルム中に浮流させて、これに０．７５ｍＬの蟻酸を添加した。反応混合物を加熱して２時間還流させた。液胞中でシリカゲル上に濃縮させ、（３：１）ヘキサン−エチルアセテートを用いたクロマトグラフィー（ＳｉＯ）により精製して、第１と第２のジアステリオメリックな（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ）フラクションを２５９および６１ｍｇ得た。６８ｍｇは溶解されず全収量は８５％であった。
【００９２】
フラクション１：Ｍｐ＝１４８−１５０℃。ＩＲ（薄いフィルム）１６７７、１４７２、１４３３、１２６９、１１２０、および１０４８ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）６．１８（１Ｈ、ｓ）６．００（２Ｈ、ＡＢカルテット）、４．５５−４．６５（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．１＆６．４Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、および１．４６ｐｐｍ（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。
【００９３】
フラクション２：Ｍｐ＝１０５−１０６℃。ＩＲ（薄いフィルム）：１６７２、１４６７、１４２４、１２６３、１１２３、および１０３５ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、６．１９（１Ｈ、ｓ）、６．０１（２Ｈ、ＡＢカルテット）、４．６０−４．７１（１Ｈ、ｍ）、３．７９−３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．７２−３．７７（１Ｈ、ｍ）、および１．４７ｐｐｍ（３Ｈ、ｄ、４．８Ｈｚ）。
【００９４】
実験例６：７，８―ジヒドロ−８−メチル−５ａＨ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワン（６）：メチレンクロライド中においてカルボニルジイミダゾールにより４，５−メチレンジオキシサリチル酸を活性化して、実験例１と同じ方法で２−アミノ−１−プロパノールと結合させた。酸急冷と（１：１）ヘキサン−エチルアセテートを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により２−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンザミド）−１−プロパノール油性白色固体の形で収量５２％で得た。
【００９５】
２−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンザミド）−１−プロパノールをトリメチル−オルトフォーメイトおよび蟻酸で実験例５のように処理して無色油（収量８４％）を得て、これをガラスに固化した。ＩＲ（薄いフィルム）：１６７０、１６３０、１４６６、１４１８、１２６２、１１２４、および１０３３ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（１Ｈ、ｓ）、６．５１（１Ｈ、ｓ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、６．００（２Ｈ、ＡＢカルテット）、４．５４（１Ｈ、ｐ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３＆６Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、および１．４０ｐｐｍ（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００９６】
実験例７：８，９−ジヒドロ−５ａＨ、７Ｈ、１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］［１，３］オキサジノ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１１−ワン（７）：４，５−メチレンジオキシサリチル酸をメチレンクロライド中でカルボキシルジイミダゾールにより実験例１のように活性化した。酸急冷と（１：１）ヘキサン−エチルアセテートを用いたフラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により３−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンザミド）−１−プロパノールを油性白色固体の形で収量６４％で得た。
【００９７】
３−（２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンザミド）−１−プロパノールをトリメチル−オルトフォーメイトと蟻酸で実験例５のように処理して収量７８％で白色固体を得た。転移１６２−１６８℃（グラス）および１７４−１７５℃（溶融）。ＩＲ（薄いフィルム）：１６５９、１４６４、１２８３、１２６３、１１５５、１０３６、１０１４、および９３４ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、６．０８（１Ｈ、ｓ）、６．００（２Ｈ、ＡＢカルテット）、４．６０−４．８０（１Ｈ、ｄｄｍ、Ｊ＝５．２＆１３．５Ｈｚ）、４．１５−４．３０（１Ｈ、ｄｍ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ、ｔｄ、３．３＆１１．６Ｈｚ）、２．９５−３．１０（１Ｈ、ｔｄ、４．１＆１３Ｈｚ）、１．９０−２．１０（１Ｈ、ｍ）、および１．５０−１．６５ｐｐｍ（１Ｈ、ｍ）。
【００９８】
実験例８：７，８−ジヒドロ−５ａ−メチル−１０Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−１０−ワン（８）：４，５−メチレンジオキシサリチル酸（０．４７２ｇ；２．５９ｍｍｏｌ）を８ｍＬのクロロフォルム中に浮流させて、０．４７６ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のチオニルクロライドを添加した。反応混合物を加熱して３時間還流させた。この間懸濁液は暗色の溶液に変化した。この溶液を冷却して、溶媒と過剰チオニルクロライドを液胞中で除去した。残りは８ｍＬのメチレンクロライドに溶解し、０．３９２ｇ（４．６０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−オキサゾリンを滴下添加した。
【００９９】
該溶液を１時間攪拌し、シリカゲル上に濃縮しコラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート＝２：１）で精製して、０．５００ｇの未精製物を得た。この生成物をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）から再結晶化して、ｍｐ１３２−１３３℃の白色結晶性個体を０．３９２ｇ（６４％収量）を得た。ＩＲ（薄いフィルム）：１６５９、１６２９、１４５４、１３７６、および１２６７ｃｍ−１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．２８（１Ｈ、ｓ）、６．４８（１Ｈ、ｓ）、６．００（２Ｈ、ＡＢカルテット）、４．２７、（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５＆５．６Ｈｚ）、４．１７−４．２３（１Ｈ、Ｍ）、４．０５−４．１３（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１０．６＆６．５Ｈｚ）、および１．５９ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ）。
【０１００】
実験例９：テスト：化合物の生理学的効果を下記の方法で海馬のスライスを用いてテストした。刺激的反応（フィールドＥＰＳＰ）を海馬のスライス中で測定し、人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を一杯にした記録室中に保持した。１５〜３０分の間隔中、注入媒体はテスト化合物を種々の濃度で含んだものに変化した。薬剤注入の直前と終期に回収された反応は重複されて、ＥＰＳＰ振幅の増加率と半ピーク高さ（半幅）における反応幅の計算に用いられた。振幅および半幅における増加は治療活性を示すものとして用いることができる。
【０１０１】
これらのテストを行うために、海馬麻痺させた年齢２月のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから除かれ、組織スライス（４００ミクロンメーター厚さ）が調製されて、従来の方法（例えばＤｕｎｗｉｄｄｉｅおよびＬｙｎｃｈ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：３５３−３６７、１９７８年参照）により３５℃でインターフェイス室に保存した。この室は０．５ｍＬ／分でＡＣＳＦ（ｍＭ）により常に満たされていた：ＮａＣｌ  １２４、ＫＣｌ  ３、ＫＨ２ＰＯ４  １．２５、ＭｇＳＯ４  ２．５、ＣａＣｌ２  ３．４、ＮａＨＣＯ３  ２６、グルコース  １０およびＬ−アスコーベイト  ２。双極ニクロム電極をサブフィールドＣＡ３に近い海馬サブフィールドＣＡ１の樹枝状の（階層ラジエータム）層中に配置した。
【０１０２】
刺激電極の電流パルス（０．１ミリ秒）がＳｃｈａｆｆｅｒ−ｃｏｍｍｉｓｓｕｒａｌ（ＳＣ）繊維を増加させた。これはサブディビジョンＣＡ３のニューロンから発してＣＡ１ニューロンの樹枝状突起のシナプスに至るものである。シナプスの活性化により伝達グルタメートを解放する。グルタメートは後シナプスＡＭＰＡに結合して、一時的に付随するイオンチャンネルを開いて、ナトリウム電流が後シナプス細胞に入る。この電流により細胞外（フィールド「ＥＰＳＰ」の刺激性後シナプス電位）の電圧を生じ、これがＣＡ１の階層ラジエータムの真ん中に配置された高インピーダンス記録電極により記録される。
【０１０３】
表１に要約された実験において、刺激電流の強度は半最大ＥＰＳＰ（典型的には約１．５−２．０ｍＶ）を生じるように調節される。対になった刺激パルスは４０秒ごとであって、パルス間間隔は２００ミリ秒である（以下参照）。第２の反応のフィールドＥＰＳＰはデジタル化されて振幅、半幅および反応領域を検出するために分析された。反応が１５−３０分（基本線）に亙って安定ならば、約２０分間テスト化合物が注入ラインに添加された。それから注入は正常なＡＣＳＦに切り換えられた。
【０１０４】
ＳＣ繊維の刺激は部分的にニューロン間を活性化するので、対パルス刺激が用いられた。これがＣＡ１のピラミッド細胞中に禁止的な後シナプス電位（ＩＰＳＰ）を発生する。フィードフォワードＩＰＳＰは典型的にはＥＰＳＰがそのピークに達した後にセットされる。これが再偏波を加速してＥＰＳＰの減衰期間を短くする。かくして部分的にテスト化合物の効果を覆ってします。フィードフォワードＩＰＳＰの関心ある特性は、刺激パルスの続いて数百ミリ秒に亙って再活性化されないという点である。この現象を使って、データ分析のために、２００ミリ秒離された対パルスを生じて第２の（きちんとした）反応を使ってＩＰＳＰを除くのに有利である。
【０１０５】
ＣＡ３神経突起の刺激後のフィールドＣＡ１に記録されたフィールドＥＰＳＰはＡＭＰＡ受容体により齎すことが知られている。この受容体はシナプス中に存在し（Ｋｅｓｓｌｅｒ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５６０：３３７−３４１、１９９１年）、受容体を選択的にブロックする薬剤はフィールドＥＰＳＰ（Ｍｕｌｌｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：１６９４−１６９７、１９８８年）をブロックする。アニラセタムはＡＭＰＡ受容体チャンネルの平均オープン時間を増加させ、この増加から期待されるように、これがシナプス電流の振幅を増加させ、その期間を長くする（Ｔａｎｇ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５４：２８８−２９０、１９９１年）。これらの効果はフィールドＥＰＳＰに映し出され、文献にも報告されている（例えばＳｔａｕｂｌｉ他、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、ｓｕｐｒａ；Ｘｉａｎｏ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ｓｕｐｒａ；Ｓｔａｕｂｌｉ他、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２：４９−５８、１９９２年）。先に開示されたアニラセタムのベンザミド誘導体についても同様な結果について報告がある（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＷＯ９４／０２４７５）。
【０１０６】
この発明の化合物は上記した生理学的テストにおいて検査されており、その結果を表１に示してある。第１のデータ列は各化合物の濃度を示しており、このための実験ではＥＰＳＰ反応（増加したＡＭＰＡ受容体電流から結果された）の増加が齎され、この増加は第２のデータ列にＥＰＳＰ反応の振幅の増加率で示されている。この発明の化合物は投与量依存性増加を齎し、５μＭほどの濃度において有効である。また表１には化合物１になる開環アミド中間生成物（実験例１参照）およびＺ部位（化合物１ｃ、２ｃおよび７ｃ）にＣＨ２を含んだ３種の同類の化合物についての結果が示されている。
【０１０７】
ＥＰＳＰ反応の増加を招く化合物の能力は８−アーム半径迷路作業における記憶を改善する能力を前示している。表１の最後の列はラット（Ｓｔａｕｂｌｉ他、ＰＮＡＳ  ９１：１１１５８−１１６２、１９９４年における８−アーム半径迷路を用いた学習パラダイムでテストされた）において記憶を向上させるしきい値投与量を示している。図１において化合物１に付いて示されたように、数段階の投与量依存性が挙動作業テストで得られた。図１のデータは全て同じグループ１０匹のラットを用いて得られた。隔日にラットに媒体（生理的食塩水）または薬剤（化合物１）を１回分投与され、爾後ラットを迷路テストでテストした。また媒体のみがグループに１、３および５日投与され、選択された量の化合物が２、４日に投与された。
【０１０８】
結果は観察された平均誤り率（左側は最初の誤り前の正しい挙動の数であり、右側は全誤り挙動数である）を示すものであり、平均２、４日（各データ対の左側のバー）ある投与量を投与されたグループ、および平均３、５日（各データの右側のバー）媒体のみを投与されたグループについてのものである。誤りバーは平均の標準誤りである（ＳＥＭ）。図中の印＊は対テストによるｐ<０．０５のデータを示す。
【０１０９】
酸素または硫黄などのメチレン基のＺ部位における異種原子の置換がＥＰＳＰ反応および効果の増加された潜在力を損ねることが明らかである（表１中の化合物１、２および７を１ｃ、２ｃおよび７ｃと比べよ）。
【０１１０】
【化６】
0004620244.tif 000006
【０１１１】
【表１】
0004620244.tif 000007
【０１１２】
＋最小有効投与量；Ｘ一番左の炭素はアミド窒素に架橋され、一番右側の炭素はＺに架橋されている；＋＋ＮＴ＝テストなし；＊はこの発明の化合物の比較のために含まれている。
【０１１３】
実験例１０：ベンゾキサジンの鏡像体的溶解：ＨＰＬＣを用いて化合物のサンプルを対掌性不動カラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤコラム）に溶解した。不限定例として、化合物１（２２５ｍｇ）を暖めて超音波処理した０．９ｍＬのエタノールに溶解した。サンプルはコラムに施与された。一方７０：３０エタノール／ヘキサンの可動相化合物が１ｍＬ／分で浮流された。全てのサンプルがコラムに施与された後、流れは３ｍＬ／分に増加された。３５分後可動相は７０：３０  ２−プロパノール／ヘキサンに変えられ、５５分後に８０：２０  ２−プロパノール／ヘキサンに変えられた。最初の鏡像体は保持時間約６１分で溶離し、第２のものはほぼ８２分であった。第１のフラクションからの材料はメチレンクロライドおよびジエチルエーテルから結晶化されて１０３ｍｇ（９１％回収）を与えた。第２の鏡像体は同様に回収され、再結晶化された。溶解した鏡像体の絶対的な構造は決定されなかった。化合物１の溶解鏡像体は実験例９の方法でテストされた。結果を表２に示す。
【０１１４】
【表２】
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【０１１５】
以上特定の実施例についてこの発明を説明したが、種々の変更をこの発明の範囲内で行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】（Ａ）この発明による化合物の投与などの記憶テストにおける投与量依存性を示すグラフである。
（Ｂ）この発明による化合物の投与などの記憶テストにおける投与量依存性を示すグラフである。
【図１−Ａ】
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【図１−Ｂ】
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