(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004709388.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｙはいずれも窒素原子、或いはいずれが一方が窒素原子で他方がＣ−Ｒ３（Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル）を表し、
Ｒ１はモルホリノ、又はピロリジニル（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで１〜２置換されていてもよい）を表し、
Ｒ２はモルホリノ（３〜４のＣ１−Ｃ６アルキル、水酸基又はアミノＣ２−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく或いはメチレンで架橋されていてもよい）、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ又はベンゾイルオキシで置換されていてもよい）、アジリジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、ピペラジニル（モルホリノカルボニルで置換されている）、アゼチジニル、オキサゾリジニル、又はパーヒドロオキサゼピニル（Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表す。
ただし、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２が無置換モルホリノの場合は、ＹがＣ−Ｒ３であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルである。］
で示されるｓ−トリアジン又はピリミジンにベンズイミダゾールが置換した複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子で、Ｒ１がモルホリノである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルが３置換したモルホリノである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルで置換されていてもよいパーヒドロオキサゼピニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子で、Ｒ１がモルホリノである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルが３〜４置換したモルホリノである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルで置換されていてもよいパーヒドロオキサゼピニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９記載の少なくとも１つの化合物からなる抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式（１）
【化１】
0004709388.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｙはいずれも窒素原子、或いはいずれか一方が窒素原子で他方がＣ−Ｒ３（Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル）を表し、
Ｒ１はモルホリノ又はピロリジニル（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルで１〜２置換されていてもよい）、
Ｒ２はモルホリノ（３〜４のＣ１−Ｃ６アルキル、水酸基又はアミノＣ２−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく或いはメチレンで架橋されていてもよい）、ピロリジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ又はベンゾイルオキシで置換されていてもよい）、アジリジニル（Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、ピペラジニル（モルホリノカルボニルで置換されている）、アゼチジニル、オキサゾリジニル又はパーヒドロオキサゼピニル（Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）を表す。
ただし、Ｒ１、Ｒ２がいずれも無置換のモルホリノの場合は、ＹがＣ−Ｒ３であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルである。］
で示されるｓ−トリアジン又はピリミジンにベンズイミダゾールが置換した複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにその複素環式化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｓ−トリアジン [1,3,5-トリアジン] 誘導体、ピリミジン誘導体は、従来、合成樹脂、合成繊維、染料又は農薬の各分野で研究され、数多くの化合物が合成されている。また、医薬の分野では抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、鎮痙等の各領域で研究され、特に抗腫瘍剤トリエチレンメラミン(Triethylenemelamine:TEM)のアナログとして開発されたヘキサメチルメラミン(Hexamethylmelamine:HMM)が良く知られている[B. L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161(1978)]。
【０００３】
ＴＥＭはアルキル化剤として公知であり、殺細胞作用に基づく抗腫瘍作用を持つｓ−トリアジン誘導体である。また、ＨＭＭは既に欧州において卵巣癌、肺小細胞癌に対する適応を持つ薬剤として市販されており、その固形癌に対する作用が注目されている。
【０００４】
更に、ｓ−トリアジン誘導体の中には、殺細胞作用と選択的アロマテース阻害作用を併せ持つイミダゾリル−ｓ−トリアジン誘導体があり、エストロジェン依存性疾患（子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症、良性乳房症、子宮内膜癌、乳癌等）の治療剤として提案されている(ＰＣＴ国際公開公報WO93/17009)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、ＨＭＭの固形癌に対する抗腫瘍スペクトルや抗腫瘍活性の強さについてはまだ改善の余地が残されている。また、イミダゾリル−ｓ−トリアジン誘導体については、殺細胞作用に比べてアロマテース阻害作用が相当強く、エストロジェン依存性疾患以外の癌患者に応用した場合、エストロジェンの欠乏による月経異常等の副作用発現につながることも考えられその応用範囲が限定されることから、アロマテース阻害作用を持たずに固形癌に対して有効な薬剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］
【０００６】
本発明者らは、ＨＭＭの抗腫瘍スペクトル拡大や抗腫瘍作用の増強を目的としてｓ−トリアジン及びピリミジン誘導体を鋭意研究した結果、驚くべきことに、ベンズイミダゾールの置換した一般式（Ｉ）で表される複素環式化合物がアロマテース阻害作用なしに従来のｓ−トリアジン誘導体、ピリミジン誘導体と比べて明らかに強い抗腫瘍作用を有することを見出して本発明を完成した。
【０００７】
本発明の複素環式化合物は前記一般式（Ｉ）で示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
【０００８】
「Ｃ1-Ｃ6」とは限定がなければ炭素数１〜６個を有する基を意味する。
【０００９】
「Ｃ1-Ｃ6アルキル」としてはメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
「アミノＣ1-Ｃ6アルキル」とは、上記「Ｃ1-Ｃ6アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にアミノ基が結合した基を意味する。
【００１１】
「ヒドロキシＣ1-Ｃ6アルキル」とは、上記「Ｃ1-Ｃ6アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合した基を意味する。
【００１２】
「Ｃ1-Ｃ6アルキルチオ」とは、上記「Ｃ1-Ｃ6アルキル」で定義される基が結合したチオ基を意味する。
【００１３】
「カルボキシＣ1-Ｃ6アルキル」とは、上記「Ｃ1-Ｃ6アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にカルボキシル基が結合した基を意味する。
【００１４】
「Ｃ1-Ｃ6アルコキシ」としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１５】
「Ｃ1-Ｃ6アルコキシカルボニル」とは、上記「Ｃ1-Ｃ6アルコキシ」で定義される基が結合したカルボニル基を意味する。
【００１６】
「Ｃ1-Ｃ6アルコキシカルボニルＣ1-Ｃ6アルキル」とは、上記「Ｃ1-Ｃ6アルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子に上記「Ｃ1-Ｃ6アルコキシカルボニル」で定義される基が結合した基を意味する。
【００１７】
本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,3,6-トリメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,3,5,6-テトラメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルアジリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-[(Ｓ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジ[(Ｓ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(4-モルホリノカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(2-アミノメチル-5,6-ジメチルモルホリノ)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(アゼチジン-1-イル)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-[2-(3-アミノプロピル)モルホリノ]-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-[2-(4-アミノブチル)モルホリノ]-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(2-アセトキシメチルピロリジン-1-イル)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,5-メタノチオモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(パーヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(パーヒドロ-2-メチル-1,4-オキサゼピン-4-イル)-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ベンゾイルオキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-メチル-4,6-ジモルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-メチルチオ-4,6-ジモルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-エトキシカルボニルメチル-4,6-ジモルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-カルボキシメチル-4,6-ジモルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-5-メチルチオ-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-メトキシ-4,6-ジモルホリノピリミジン
・2-(アゼチジン-1-イル)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-(2-アミノメチル-5,6-ジメチルモルホリノ)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,3,6-トリメチルモルホリノ)ピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,3,5,6-テトラメチルモルホリノ)ピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルアジリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-[(Ｓ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジ[(Ｓ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]ピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(4-モルホリノカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-[2-(3-アミノプロピル)モルホリノ]-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-[2-(4-アミノブチル)モルホリノ]-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-(2-アセトキシメチルピロリジン-1-イル)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)ピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,5-メタノモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(パーヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)ピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ベンゾイルオキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(パーヒドロ-2-メチル-1,4-オキサゼピン-4-イル)ピリミジン
【００１８】
本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物（ラセミ体）が存在するが、それらはいずれも本発明の化合物に含むものとする。
本発明は、以下の態様を含む。
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子である上記式（Ｉ）の化合物。
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子で、Ｒ１がモルホリノである上記式（Ｉ）の化合物。
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルが３置換したモルホリノである上記式（Ｉ）の化合物。
Ｘ、Ｙのいずれか一方が窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルで置換されていてもよいパーヒドロオキサゼピニルである上記式（Ｉ）の化合物。
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子である上記式（Ｉ）の化合物。
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子で、Ｒ１がモルホリノである上記式（Ｉ）の化合物。
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルが３〜４置換したモルホリノである上記式（Ｉ）の化合物。
Ｘ、Ｙがいずれも窒素原子、Ｒ１がモルホリノで、Ｒ２がメチルで置換されていてもよいパーヒドロオキサゼピニルである上記式（Ｉ）の化合物。
上記式（Ｉ）の化合物又は上記態様の少なくとも１つの化合物からなる抗腫瘍剤。
【００１９】
又、本発明の化合物は薬学的に許容される塩として酸付加塩の形体をとってもよい。適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等が用いられる。
［製造工程］
【００２０】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記反応式に示されるように塩化シアヌル又は2,4,6-トリクロロピリミジン（化合物II）を出発原料としてベンズイミダゾール（化合物Ｖ）、Ｒ1Ｈ（化合物VI）及びＲ2Ｈ（化合物VII）を順次反応させることにより製造することができる。
［反応式］
【化２】
0004709388.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙは前記定義に同じ）
【００２１】
以下に各々の製造工程を説明する。
1)中間体IIIの製造工程(i)
【化３】
0004709388.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｙは前記定義に同じ）
【００２２】
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、塩化シアヌル又は2,4,6-トリクロロピリミジン（化合物II）とベンズイミダゾール（化合物Ｖ）を反応させることにより中間体IIIが得られる。
【００２３】
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒としてはアセトン、トルエン、ヘキサン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。
【００２４】
この反応においては、化合物II１モルに対して0.5〜1.2モルの化合物Ｖを0.5〜２モルの塩化水素捕捉剤の存在下で−15℃〜−５℃の温度で0.5〜２時間、更に室温で５〜50時間反応させる。
【００２５】
なお、化合物Ｖのベンズイミダゾールを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
2)中間体IVの製造工程(ii)
【化４】
0004709388.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙは前記定義に同じ）
【００２６】
溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、前記製造工程(i)で得られた中間体IIIとＲ1Ｈ（化合物VI）を反応させることにより中間体IVが得られる。
【００２７】
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程(i)の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはDMF、アセトン、トルエン、キシレン、ジクロロエタン、ジクロロメタン等が挙げられる。
【００２８】
この反応においては、中間体III１モルに対して0.5〜1.2モルの化合物VIを0.5〜３モルの塩化水素捕捉剤の存在下で−５℃〜０℃の温度で0.5〜３時間、更に室温で５〜50時間反応させる。
【００２９】
なお、化合物VIのＲ1Ｈを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
3)化合物（Ｉ）の製造工程(iii)
【化５】
0004709388.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙは前記定義に同じ）
【００３０】
溶媒中、前記製造工程(ii)で得られた中間体IVに塩化水素捕捉剤の存在下、Ｒ2Ｈ（化合物VII）を反応させることにより、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
【００３１】
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、前記製造工程(i)の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、溶媒としてはDMF、ジメチルスルホキシド(DMSO)、キシレン、ジクロロエタン等が挙げられる。
【００３２】
この反応においては、中間体IV１モルに対して１〜５モルのＲ2Ｈ（化合物VII）を室温〜140℃で0.1〜16時間反応させる。尚、塩化水素捕捉剤の存在下で反応させる場合は、中間体IV１モルに対して１〜５モルの塩化水素捕捉剤を用いる。なお、化合物VIIのＲ2Ｈを塩化水素捕捉剤として用いることもできる。
【００３３】
ただし、化合物（Ｉ）の製造に当たって化合物VIと化合物VIIが同一の場合は、製造工程(ii)、(iii)を一段階で行い化合物（Ｉ）を得ることができる。その場合は、化合物III１モルに対して２〜10モルの化合物VI又はVIIを用いて−10℃〜５℃で0.1〜５時間反応させ、さらに室温〜１２０℃で３〜50時間反応させる以外は前記製造工程(ii)の反応条件に従う。
【００３４】
また、前記製造工程(i)、(ii)、(iii)は、順序が入れ替わることも可能であり、その際の反応条件の変更は当業者にとって自明な範囲で行うことができる。
【００３５】
なお、上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、当該技術分野で周知の各種の方法によって製造することができる。用いる適当な酸としては、無機酸では例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸等、有機酸では例えば酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
【００３７】
次に、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の抗腫瘍効果を説明する。なお、試験１における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応する。
【００３８】
また、比較化合物として以下のｓ−トリアジン系の抗腫瘍剤又はエストロジェン依存性疾患治療剤を用いた。
化合物Ａ：2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジモルホリノ-1,3,5-
トリアジン
〔国際公開公報(WO93/17009)記載の代表例〕
化合物Ｂ：ヘキサメチルメラミン(HMM)
化合物Ｃ：ヒドロキシメチルペンタメチルメラミン(HMPMM:HMMの代謝
【００３９】
活性型)
試験１
【００４０】
HEPES緩衝液(25mM)及びカナマイシン(0.1mg/ml)を加えたRPMI1640培地に10％牛胎児血清を加えた培養液中で37℃、５％炭酸ガスの条件下で継代維持したMCF-7ヒト乳癌細胞を試験に用いた。この細胞は培養液にトリプシン/EDTAを加えて単細胞浮遊液とし、細胞数を１ml当たり4.0×104個に調整した。また、被験化合物はDMSOに溶解した後RPMI1640培地にて希釈して濃度を2.0×10-4〜2.0×10-9Mに調整した。
【００４１】
96穴マイクロプレートに１ウェル当りこの細胞懸濁液0.1mlと試料溶液を入れ、５％炭酸ガス中、37℃で72時間培養した。
【００４２】
種々の試料濃度での増殖阻害度から50％増殖阻害濃度(GI50μM)を算出し、その結果を下記表１に示す。
【表１】
0004709388.tif 000007
【００４３】
上記試験結果から、本発明の化合物はヒト乳癌細胞に対して、公知の比較化合物Ａ、Ｂ、Ｃに比べ明らかに優れた抗腫瘍作用を有することが判明した。なお、本発明の一般式（Ｉ）でＲ1がモルホリノ、Ｒ2がメチルが３〜４置換したモルホリノ又はメチルで置換されていてもよいパーヒドロオキサゼピニルである化合物が、特に優れた活性を示した。
【００４４】
また、本発明の化合物はヒト非小細胞性肺癌細胞、ヒト結腸癌細胞を用いたin vitro試験においても有効であったため、各種ヒト固形癌治療への応用が期待される。
試験２
【００４５】
急性毒性はBDF1雄性マウス(６週齢、体重25±2.5g)に本発明の化合物17を１％ヒドロキシプロピルセルロース添加の蒸留水にて調整して経口投与し、14日間観察してLD50を求めた。その結果、LD50は400〜800mg/kgであった。
【００４６】
次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけ人に適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明する。
【００４７】
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤等が、又非経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。
【００４８】
投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、成人に対する一日量として200〜2,000mgを２〜３回に分けて投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
次に、本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１）
【００５０】
2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,3,6-トリメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン（化合物１）
(1) 塩化シアヌル 10.0g(54mmol)のアセトン溶液(100ml)を−５℃に冷却し、トリエチルアミン4.7ml(49mmol)をゆっくり滴下し、さらにモルホリン7.5g(54mmol)をゆっくり滴下した。この反応液を同温度で１時間撹拌したのち室温で１時間撹拌した。反応溶液に水(500ml)を加え、析出した結晶をロ取し、少量のアセトンで洗浄し、乾燥すると、融点 155℃〜157℃の2,4-ジクロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンを無色結晶として9.7g（収率：69％）得た。
(2) 得られた2,4-ジクロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン6.0g(25mmol)のDMF溶液(100ml)を−５℃に冷却し、無水炭酸カリウム5g(36mmol)及びベンズイミダゾール3.0g(35mmol)を加えて30分間撹拌した後、更に室温で15時間撹拌した。反応溶液に水(500ml)を加え、析出した結晶をロ取し、少量のアセトンで洗浄し、乾燥すると、融点 201℃〜203℃の2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-クロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジンを無色結晶として5.2g（収率：64％）得た。
(3) 得られた2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-クロロ-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン320mg(1.0mmol)のDMF溶液(20ml)に、炭酸カリウム430mg(3.2mmol)と2,3,6-トリメチルモルホリン170mg(1.3mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得た残渣に酢酸エチルと水を加えて振りまぜ、分離した有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより題記化合物を無色結晶として360mg（収率：88％）得た。
融点：147〜150℃
NMR(CDCl3)δ：1.1-1.5(9H, m), 2.7-3.0(1H, m), 3.4-3.6(1H, m), 3.7-4.0(8H, m), 4.1-4.3(1H, m), 4.4-4.7(2H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.98(1H, s)
MS m/z：409(M+)
【００５１】
実施例1）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,3,5,6-テトラメチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン（化合物４）
性状：無色結晶
融点：154〜156℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.6(12H, m), 2.8-3.0(1H, m), 3.5-4.0(10H, m), 4.6-4.9(1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.98(1H, s)
MS m/z：413(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-[(Ｓ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物６）
性状：無色結晶
融点：108〜110℃
(CDCl3)δ：1.8-2.3(4H, m), 3.6-4.0(12H, m), 4.4-4.6(1H, m), 5.0-5.1(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 8.97(1H, s)
MS m/z：381(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(4-モルホリノカルボニルピペラジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物７）
性状：無色結晶
融点：230〜232℃
(CDCl3)δ：3.2-3.5(8H, m), 3.6-4.1(16H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.97(1H, s)
MS m/z：479(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メトキシカルボニルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物８）
性状：無色結晶
融点：135〜137℃
(CDCl3)δ：2.0-2.5(4H, m), 3.6-4.1(13H, m), 4.4-4.8(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.9-9.0(1H, m)
MS m/z：409(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(パーヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)-1,3,5-トリアジン（化合物23）
融点：200〜204℃
NMR(CDCl3)δ：2.0-2.2(2H, m), 3.7-4.0(16H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.9-9.0(1H, m)
MS m/z：381(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン（化合物24）
融点：178〜180℃
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(10H, m), 4.1-4.2(2H, m), 5.1-5.3(2H, brs), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, brs), 8.9-9.0(1H, brs)
MS m/z：353(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ヒドロキシモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物26）
融点：210〜214℃
NMR(CDCl3)δ：3.7-3.9(12H, brs), 4.0-4.3(2H, m), 5.0-5.2(1H, brs), 7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.96(1H, s)
MS m/z：383(M+)
・2-(アゼチジン-1-イル)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物30）
融点：155〜161℃
NMR(CDCl3)δ：2.42(2H, quint, J=8Hz), 3.7-4.4(12H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 8.97(1H, s)
MS m/z：337(M+)
参考例１）
また、実施例1）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を参考例として製造した。
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物２）
性状：無色結晶
融点：167〜170℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(6H, m), 2.8-3.0(1H, m), 3.5-4.0(11H, m), 4.3-4.6(1H, m), 4.7-4.9(1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.98(1H, s)
MS m/z：395(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(cis-2,5-ジメチルモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物３）
性状：無色結晶
融点：173〜178℃
NMR(CDCl3)δ：1.31(3H, d, J=6Hz), 1.39(3H, d, J=6Hz), 3.5-3.7(2H, m), 3.8-4.3(11H, m), 4.6-4.8(1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.98(1H, s)
MS m/z：395(M+)
・2-(2-アセトキシメチルピロリジン-1-イル)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物21）
融点：83〜85℃
NMR(CDCl3)δ：2.0-2.2(7H, m), 3.7-4.0(10H, m), 4.1-4.3(1H, m), 4.4-4.5(1H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 9.0-9.1(1H, m)
MS m/z：423(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,5-メタノチオモルホリノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物22）
融点：182〜184℃
NMR(CDCl3)δ：2.0-2.1(1H, m), 2.2-2.4(1H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.7-4.0(11H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 8.9-9.0(1H, m)
MS m/z：395(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-ベンゾイルオキシメチルピロリジン-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン（化合物25）
融点：132〜135℃
NMR(CDCl3)δ：2.0-2.3(4H, m), 3.7-4.0(10H, m), 4.4-4.5(1H, m), 4.6-4.9(2H, m), 7.3-7.7(5H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.0-8.1(2H, m), 8.3-8.7(1H, m), 9.0-9.1(1H, m)
MS m/z：485(M+)
実施例２）
【００５２】
2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(2,3,6-トリメチルモルホリノ)ピリミジン（化合物９）
(1) 2,4,6-トリクロロピリミジン30.5g(167mmol)のDMF溶液(300ml)を−５℃に冷却し、炭酸カリウム40g及びベンズイミダゾール17.7g(150mmol)を加えて30分間撹拌した。この反応溶液を更に室温で終夜撹拌した。反応溶液に水500mlを加え、析出した結晶をロ取した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、融点173℃〜175℃の2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジンを無色結晶として12.8g（収率：32％）得た。
(2) 得られた2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジクロロピリミジン2.08g (7.85mmol)のDMF溶液(30ml)を−５℃に冷却し、無水炭酸カリウム3.0g(22mmol)及びモルホリン0.68g(7.85mmol)を加えて30分間撹拌した。この反応溶液を更に室温で終夜撹拌し、減圧下にて濃縮したのち、残渣に塩化メチレンと水を加えて振りまぜた。有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、融点178℃〜181℃の2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-クロロ-6-モルホリノピリミジンを1.90g(収率：77％)得た。
(3） 2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-クロロ-6-モルホリノピリミジン318mg(1.0mmol)のジオキサン−水(4:1)溶液(20ml)に、水酸化ナトリウム172mg(4.3mmol)と2,3,6-トリメチルモルホリン170mg(1.3mmol)を加えて80℃で10時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得た残渣に酢酸エチルと水を加えて振りまぜ、有機層を分離したのち水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、題記化合物を無色結晶として330mg（収率：81％）得た。
性状：無色結晶
融点：172〜175℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(9H, m), 2.8-3.0(1H, m), 3.6-3.7(4H, m), 3.8-3.9(4H, m), 3.9-4.3(4H, m), 5.44(1H, s), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.96(1H, s)
MS m/z：408(M+)
【００５３】
実施例２）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2-メチルアジリジン-1-イル)-6-モルホリノピリミジン（化合物５）
性状：無色結晶
融点：174〜176℃
NMR(CDCl3)δ：1.44(3H, d, J=6Hz), 2.19(1H, d, J=4Hz), 2.43(1H, d, J=6Hz), 2.5-2.6(1H, m), 3.6-3.9(8H, m), 5.92(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 8.97(1H, s)
MS m/z：336(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-メチルチオ-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物10）
性状：無色結晶
融点：169〜170℃
(CDCl3)δ：2.23(3H, s), 3.7-4.0(16H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.94(1H, s)
MS m/z：412(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-メチル-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物11）
性状：無色結晶
融点：211〜212℃
(CDCl3)δ：2.15(3H, s), 3.4-3.6(8H, m), 3.8-3.9(8H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.98(1H, s)
MS?m/z：380(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4,6-ジ[(Ｓ)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]ピリミジン（化合物12）
性状：無色結晶
融点：130〜133℃
(CDCl3)δ：1.8-2.2(8H, m), 3.3-3.6(4H, m), 3.6-3.9(4H,m), 4.0-4.3(2H, m), 4.3-4.6(2H, m), 5.06(1H, s), 7.3-7.5(2H, m), 7.76(1H, d, J=7Hz), 8.40(1H, d, J=7Hz), 8.84(1H, s)
MS m/z：394(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-エトキシカルボニルメチル-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物13）
性状：無色結晶
融点：183〜184℃
(CDCl3)δ：1.24(3H, t, J=7Hz), 3.3-3.5(8H, m), 3.56(2H, s), 3.8-3.9(8H, m), 4.17(2H, q, J=7Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.4-8.5(1H, m), 8.99(1H, s)MS m/z：452(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-カルボキシメチル-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物14）
性状：無色結晶
融点：278〜282℃
(CDCl3)δ：3.2-3.4(8H, m), 3.66(2H, s), 3.7-3.9(8H, m),7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.67(1H, s)
MS m/z：424(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-5-メトキシ-4,6-ジモルホリノピリミジン（化合物16）
性状：無色結晶
融点：158〜159℃
(CDCl3)δ：3.65(3H, s), 3.7-3.8(8H, m), 3.8-3.9(8H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.89(1H, s)
MS m/z：396(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(2,5-メタノモルホリノ)-6-モルホリノピリミジン
（化合物27）
融点：212〜214℃
NMR(CDCl3)δ：1.9-2.1(2H, m), 3.4-4.0(13H, m), 4.76(1H, s), 5.22(1H, s), 7.2-7.4(2H, m), 7.81(1H, d, J=6Hz), 8.42(1H, d, J=6Hz), 8.98(1H, s)
MS m/z：378(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(パーヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)ピリミジン（化合物28）
融点：174〜176℃
NMR(CDCl3)δ：2.0-2.1(2H, m), 3.6-3.9(16H, m), 5.39(1H, s), 7.3-7.4(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.96(1H, s)
MS?m/z：380(M+)
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-モルホリノ-6-(パーヒドロ-2-メチル-1,4-オキサゼピン-4-イル)ピリミジン（化合物29）
融点：110〜115℃
NMR(CDCl3)δ：1.2-1.3(3H, m), 2.0-2.2(2H, m), 3.0-3.1(1H, m), 3.6-4.1(14H, m), 5.39(1H, s), 7.2-7.3(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.4(1H, m), 8.96(1H, s)
MS m/z：394(M+)
参考例２）
また、実施例２）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を参考例として製造した。
・2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)-5-メチルチオ-6-モルホリノピリミジン（化合物15）
性状：無色結晶
融点：78〜80℃
(CDCl3)δ：1.20(3H, d, J=7Hz), 1.29(3H, d, J=7Hz), 2.22(3H, s), 3.4-3.6(1H, m), 3.7-4.1(12H, m), 4.3-4.5(1H, m), 7.3-7.5(2H, m), 7.8-7.9(1H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.93(1H, s)
MS m/z：440(M+)
実施例３）
【００５４】
2-[2-(3-アミノプロピル)モルホリノ]-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン塩酸塩（化合物17）
【００５５】
2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-4-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル)モルホリノ]-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン260mg(0.5mmol)を、4N塩酸ジオキサン溶液２ml中、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、エーテルを５ml加え、析出した結晶をロ取しエーテル10mlで洗浄し、題記化合物を無色結晶として200mg（収率：95％）得た。
性状：無色結晶
融点：165〜170℃
(D2O)δ：1.4-1.8(6H, m), 2.4-4.8(15H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.5-7.6(1H, m), 7.8-8.0(1H, m), 9.07(1H, s)
MS m/z：425[M+1] +
【００５６】
実施例３）と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。
・2-[2-(4-アミノブチル)モルホリノ]-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン塩酸塩（化合物18）
性状：無色結晶
融点：142〜148℃
(D2O)δ：1.5-1.8(6H, m), 2.6-4.5(17H, m), 7.3-7.7(3H, m), 7.9-8.1(1H, m), 9.28(1H, s)
MS m/z：439[M+1] +
・4-[2-(4-アミノブチル)モルホリノ]-2-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノピリミジン塩酸塩（化合物19）
性状：無色結晶
融点：200〜208℃
(D2O)δ：1.4-1.9(6H, m), 2.6-4.1(17H, m), 5.41(1H, s), 7.4-7.6(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 8.0-8.1(1H, m), 9.43(1H, s)
MS m/z：438[M+1] +
・2-(2-アミノメチル-5,6-ジメチルモルホリノ)-4-(ベンズイミダゾール-1-イル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン塩酸塩（化合物20）
性状：無色結晶
融点：173〜175℃
(D2O)δ：1.15(6H, t, J=6Hz), 2.8-2.9(1H, m), 3.0-3.1(1H, m), 3.3-3.5(1H, m), 3.5-3.7(9H, m), 3.9-4.2(3H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.4-7.6(1H, m), 7.8-8.0(1H, m), 9.02(1H, s)
MS m/z：425[M+1] +
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の化合物は、アロマテース阻害作用なしに従来のｓ−トリアジン誘導体、ピリミジン誘導体と比べて明らかに強い抗腫瘍作用を有し、固形癌の治療に応用できる。