(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式ＩＩによって表される化合物
【化１】
0004739191.tif 000185
又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物。
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１又は２であり；
−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、
（１）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（２）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（３）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（５）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（６）−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、
（７）−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−Ｏ−、
（８）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（１０）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（１６）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、
からなる群から選択され；
但し、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−の位置Ｂ及びＣにおける原子の両方が炭素原子である場合には、前記原子は、互いに連結されて、
【化２】
0004739191.tif 000186
から選択される環を形成することができ、
Ｘ及びＹは、各々独立に、ＣＨ２、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）アリール、
（６）−ＣＨ２−フェニル、
（７）ＨＥＴ、
からなる群から選択され、
上記項目（１）から（３）は、ハロ、ＯＲ５及びＮＨＲ６からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換され；項目（４）から（７）は、ハロ、ＯＲ５、ＮＨＲ６、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２及びＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）Ｃ２−６アルキニル、
（６）ＯＲ７、
（７）ＮＨＲ８、
（８）アリール、
（９）−ＣＨ２−フェニル、
からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、
（１）水素、
（２）メチル、
からなる群から各々独立に選択され；
各Ｒ４は、
（１）−ＯＨ、
（２）ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、＝Ｓ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、ハロ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ２−６アルケニル、
（４）ヒドロキシ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ２−６アルキニル、
（５）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、
（６）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−２アルキル−フェニル、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（９）−ＯＣ１−３アルキル、
（１０）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１１）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−ＳＯ２−フェニル、
（１２）−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、
（１３）−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、
（１４）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−２アルキル−Ｏ−フェニル、
（１５）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アルキル、
（１６）２−（１，３−ジオキサン）エチル、
（１７）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、
（１８）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮ、
からなる群から独立に選択され；
ただし、下記式
【化３】
0004739191.tif 000187
で表される化合物を除く。）
【請求項２】
ｍが０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、各々個別に、水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ４が、
（１）−ＯＨ、
（２）ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、チオ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、ハロ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ２−６アルケニル、
（４）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、
（５）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−２アルキル−フェニル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（７）−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ１−２アルキル、
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３、
（ｅ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基で必要に応じて一置換又は二置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロで必要に応じて一置換又は二置換されているフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の、式Ｉの化合物。
【化４】
0004739191.tif 000188
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３、
（ｅ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基で必要に応じて一置換又は二置換されており、並びに、
Ｒ２及びＲ３が、各々個別に水素又はメチルである。）
【請求項９】
各Ｒ４が、
（１）−ＯＨ、
（２）ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、チオ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、ハロ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ２−６アルケニル、
（４）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、
（５）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−２アルキル−フェニル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、及び
（７）−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ１−２アルキル、
からなる群から独立に選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−が、
（１）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、
（３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、
（４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
（５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（６）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、
（７）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び
（８）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
からなる群から選択され；
Ｒ１が、必要に応じてハロで一置換又は二置換されたフェニルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の、式ＩＩの化合物。
【化５】
0004739191.tif 000189
（式中、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３、
（ｅ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基で必要に応じて一置換又は二置換されたフェニル又はピリジルであり；
Ｒ２及びＲ３は、各々個別に、水素又はメチルである。）
【請求項１２】
この属内において、各Ｒ４が−Ｃ１−６アルキル又は水素からなる群から独立に選択される化合物の亜属が存在する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ及びＹがともにＯであり、又はともにＳであり、又はＸがＯであり、及びＹがＣＨ２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
【化６】
0004739191.tif 000190
0004739191.tif 000191
0004739191.tif 000192
0004739191.tif 000193
0004739191.tif 000194
0004739191.tif 000195
0004739191.tif 000196
0004739191.tif 000197
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式
【表１】
0004739191.tif 000198
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【表２】
0004739191.tif 000199
0004739191.tif 000200
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化７】
0004739191.tif 000201
0004739191.tif 000202
0004739191.tif 000203
0004739191.tif 000204
0004739191.tif 000205
0004739191.tif 000206
0004739191.tif 000207
0004739191.tif 000208
0004739191.tif 000209
0004739191.tif 000210
0004739191.tif 000211
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式
【表３】
0004739191.tif 000212
の化合物。
【請求項１９】
式
【表４】
0004739191.tif 000213
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【表５】
0004739191.tif 000214
0004739191.tif 000215
の、化合物。
【請求項２１】
式
【化８】
0004739191.tif 000216
0004739191.tif 000217
0004739191.tif 000218
0004739191.tif 000219
0004739191.tif 000220
0004739191.tif 000221
0004739191.tif 000222
0004739191.tif 000223
0004739191.tif 000224
0004739191.tif 000225
0004739191.tif 000226
0004739191.tif 000227
0004739191.tif 000228
0004739191.tif 000229
0004739191.tif 000230
0004739191.tif 000231
0004739191.tif 000232
0004739191.tif 000233
0004739191.tif 000234
0004739191.tif 000235
0004739191.tif 000236
0004739191.tif 000237
0004739191.tif 000238
0004739191.tif 000239
0004739191.tif 000240
0004739191.tif 000241
0004739191.tif 000242
0004739191.tif 000243
0004739191.tif 000244
0004739191.tif 000245
0004739191.tif 000246
0004739191.tif 000247
0004739191.tif 000248
0004739191.tif 000249
の、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞内受容体（ＩＲ）は、遺伝子発現の調節に関与する、構造的に関係のあるタンパク質の一クラスである。ステロイドホルモン受容体は、その天然リガンドが一般にエストラジオール、プロゲステロン及びコルチゾールなどの内因性ステロイドから構成される、このスーパーファミリーのサブセットである。これらの受容体に対する人工リガンドは、ヒトの健康に重要な役割を果たし、これらの受容体のうち、グルココルチコイド受容体は、ヒトの生理及び免疫応答の調節に本質的な役割を果たす。グルココルチコイド受容体と相互作用するステロイドは、強力な抗炎症剤であることが判明しているが、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン及びアンドロゲン受容体などの他のステロイドホルモン受容体との交差反応性が、厄介な付属的薬理作用を引き起こし得る。
【０００２】
グルココルチコイド受容体において転写促進を転写抑制から分離することが、ステロイド療法に関連する副作用特性を改善するためのアプローチであると考えられている。ステロイドなどのＧＲ調節物質の有益な抗炎症活性は、炎症誘発性のサイトカイン、接着分子及び酵素をコードする遺伝子の転写抑制を通じて起こると考えられる。このような因子に伴う望ましくない副作用の多くは、恒常性内分泌機能の下流での擾乱をもたらす、遺伝子転写の転写促進、すなわち遺伝子転写の誘導を通じて起こると考えられている。影響を受けたこれらの代謝過程の幾つかには、誘発された糖新生、誘発されたアミノ酸分解、骨粗鬆症、ＨＰＡ系の抑制、副次的副腎抑制の誘発、電解質濃度の変化、脂質代謝の変化、発育遅延、創傷治癒不全及び皮膚の菲薄化が含まれる。転写促進に関する受容体の潜在的な拮抗を含む、転写抑制及び転写促進に関連するＧＲの弱い作動、部分的な作動及び完全な作動は、関節リウマチ及び喘息などの炎症性及び自己免疫疾患の治療に適用し得る。最近の総説については、（ａ）  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ；Ｃａｔｏ，Ａ．Ｃ．Ｂ．，Ｓｃｈａｃｋｅ，Ｈ．，Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｋ．，Ｅｄｓ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２．（ｂ）Ｃｏｇｈｌａｎ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｌｍｏｒｅ，  Ｓ．Ｗ．；Ｋｙｍ，Ｐ．Ｒ．；Ｋｏｒｔ，Ｍ．Ｅ．  Ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ａ．Ｍ．，Ｈａｇｍａｎｎ，Ｗ．Ｋ．，Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ，２００２；Ｖｏｌ．３７，Ｃｈ．１７，ｐｐ１６７−１７６を参照されたい。
【０００３】
本発明は、強力な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、副作用、有効性、毒性及び／又は代謝の点で、ステロイド系のグルココルチコイドリガンドに比べて優れている、選択的なグルココルチコイド受容体調節物質である、化合物の新規クラスに関する。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、様々な自己免疫及び炎症性疾患又は症状を治療するための選択的グルココルチコイド受容体リガンドとして有用である、式Ｉ及び式ＩＩ：
【０００５】
【化８】
0004739191.tif 000002
の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくは水和物を包含する。
【０００６】
一側面において、本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物
【０００７】
【化９】
0004739191.tif 000003
又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物を包含する。
【０００８】
（式中、
破線は、単結合又は二重結合の何れかの存在を表し；
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１又は２であり；
−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は、
（１）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（２）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（３）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（５）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（６）−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、
（７）−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−Ｏ−、
（８）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（９）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（１０）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（１１）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（１３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−、
（１５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（１６）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、
からなる群から選択され；
但し、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−の位置Ｂ及びＣにおける原子の両方が炭素原子である場合には、前記原子は、互いに連結されて、
【０００９】
【化１０】
0004739191.tif 000004
から選択される環を形成することができ、
Ｘ及びＹは、各々独立に、ＣＨ２、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ２−６アルケニル、
（３）Ｃ２−６アルキニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）アリール、
（６）−ＣＨ２−フェニル、
（７）ＨＥＴ、
からなる群から選択され、
上記項目（１）から（３）は、ハロ、ＯＲ５及びＮＨＲ６からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換され；項目（４）から（７）は、ハロ、ＯＲ５、ＮＨＲ６、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択される１から３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ２及びＲ３は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）Ｃ２−６アルキニル、
（６）ＯＲ７、
（７）ＮＨＲ８、
（８）アリール、
（９）−ＣＨ２−フェニル、
からなる群から各々独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、
（１）水素、
（２）メチル、
からなる群から各々独立に選択され；
各Ｒ４は、
（１）−ＯＨ、
（２）ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、＝Ｓ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、ハロ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ２−６アルケニル、
（４）ヒドロキシ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ２−６アルキニル、
（５）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、
（６）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−２アルキル−フェニル、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（９）−ＯＣ１−３アルキル、
（１０）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（１１）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−ＳＯ２−フェニル、
（１２）−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、
（１３）−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ２−４アルケニル、
（１４）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−２アルキル−Ｏ−フェニル、
（１５）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アルキル、
（１６）２−（１，３−ジオキサン）エチル、
（１７）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、
（１８）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮ、
からなる群から独立に選択される。）
【００１０】
この側面の中に、ｍが０、１又は２である、化合物の属が存在する。
【００１１】
この側面の中に、ｎが０又は１である、化合物の別の属が存在する。
【００１２】
この側面の中に、Ｒ２及びＲ３が、各々個別に、水素又はメチルである、化合物の別の属が存在する。
【００１３】
この側面の中に、各Ｒ４が、
（１）−ＯＨ、
（２）ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、チオ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、ハロ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニル、
（４）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、
（５）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−２アルキル−フェニル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、及び
（７）−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ１−２アルキル、
からなる群から独立に選択される、化合物の別の属が存在する。
【００１４】
この側面の中で、Ｒ１が、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３、
（ｅ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基で必要に応じて一置換又は二置換されている、化合物の別の属が存在する。
【００１５】
この属の中で、Ｒ１が、必要に応じて、ハロで一置換又は二置換されたフェニルである、化合物の亜属が存在する。
【００１６】
この側面の中に、式Ｉの化合物
【００１７】
【化１１】
0004739191.tif 000005
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり、前記フェニル又はピリジルが、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３、
（ｅ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基で必要に応じて一置換又は二置換されており、並びに、
Ｒ２及びＲ３が、各々個別に水素又はメチルである。）
の属が存在する。
【００１８】
この属の中に、各Ｒ４が、
（１）−ＯＨ、
（２）ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯＯＨ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、チオ及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、ハロ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−２アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニル、
（４）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、
（５）ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル及びハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で必要に応じて置換された−Ｃ１−２アルキル−フェニル、
（６）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（７）−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ１−２アルキル、
からなる群から独立に選択される、化合物の亜属が存在する。
【００１９】
この亜族の中に、
−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−が、
（１）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、
（３）−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−Ｏ−、
（４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−
（５）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（６）−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、
（７）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び
（８）ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
からなる群から選択され；
Ｒ１が、必要に応じてハロで一置換又は二置換されたフェニルである、化合物のクラスが存在する。
【００２０】
この側面の中に、式ＩＩの化合物
【００２１】
【化１２】
0004739191.tif 000006
（式中、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３、
（ｅ）ＣＮ
からなる群から独立に選択される置換基で必要に応じて一置換又は二置換されたフェニル又はピリジルであり；
Ｒ２及びＲ３は、各々個別に、水素又はメチルである。）
の化合物の属が存在する。
【００２２】
この属の中に、各Ｒ４が−Ｃ１−６アルキル又は水素からなる群から独立に選択される化合物の亜属が存在する。
【００２３】
この属の中に、Ｘ及びＹがともにＯであり、又はともにＳであり、又はＸがＯであり、及びＹがＣＨ２であり；Ｒ１が、必要に応じてハロで一置換又は二置換されたフェニルである、化合物の亜属が存在する。
【００２４】
本発明の別の側面は、薬学的に許容される担体とともに、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含む、薬学的組成物を包含する。
【００２５】
本発明の別の側面は、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾病又は症状の治療を必要とする哺乳動物患者に、式Ｉの化合物を、グルココルチコイド受容体によって媒介される前記疾病又は症状を治療するのに有効な量で投与することを含む、かかる治療を必要とする哺乳動物患者における、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾病又は症状を治療する方法を包含する。
【００２６】
この側面には、グルココルチコイド受容体によって媒介される前記疾病又は症状が、組織拒絶反応、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全、先天性副腎皮質過形成症、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ系の抑制及び調節、高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）、卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎皮質過形成症、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群（Ｌｉｔｔｌｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肥満症、代謝症候群、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪組織炎、乾せん、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊そ性膿皮症、尋常性天ぽうそう、水ほう性類天疱瘡（ｂｕｆｌｏｕｓ  ｐｅｒｎｐｈｉｇｏｉｄ）、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、Ｉ型反応性ライ病（ｔｙｐｅ  Ｉ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｌｅｐｒｏｓｙ）、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔せん、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、挫創、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知能力、記憶及び学習向上、うつ病、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、睡眠障害及び不安からなる群から選択される、上記方法が包含される。
【００２７】
本発明の別の側面は、グルココルチコイド受容体を調節するのに有効であり、副作用を最小化する量で、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において、グルココルチコイド受容体の、活性化、抑制、作動作用及び拮抗作用の効果を選択的に調節する方法を包含する。
【００２８】
本発明の一例は、以下に開示されている実施例の化合物である。
【００２９】
別段の記載がなければ、本発明は、以下の定義を用いて記載される。
【００３０】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００３１】
「アルキル」という用語は、表記された数の炭素原子を有する線状又は分枝構造及びそれらの組み合せを意味する。したがって、例えば、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル並びにシクロヘキシルを含む。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、表記された数の炭素原子を有する直鎖、分枝又は環式配置のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００３３】
「アルキルチオ」という用語は、表記された数の炭素原子を有する直鎖、分枝又は環式配置のアルキルチオ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルキルチオは、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどを含む。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、表記された数の炭素原子の線状又は分枝構造及びそれらの組み合せを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００３５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、表記された数の炭素原子の線状又は分枝構造及びそれらの組み合せを意味する。例えば、Ｃ３−６アルキニルは、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、線状又は分枝構造と必要に応じて組み合わされる、表記された数の炭素原子の単環、二環又は三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルが含まれる。
【００３７】
「アリール」という用語は、単環又は二環式芳香環系と定義され、例えば、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００３８】
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子の１個が置換された上記定義のアリール基を有する、１から６個の炭素原子の上記定義のアルキル基、例えば、ベンジルなどを意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子によってある分子に結合した上記定義のアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどを含む。
【００４０】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子によってある分子に結合した上記定義のアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどを含む。
【００４１】
「アリールチオ」という用語は、硫黄原子によってある分子に結合した上記定義のアリール基（アリール−Ｓ）として定義され、例えば、チオフェニオキシ、チオナフトキシなどを含む。
【００４２】
「アロイル」という用語は、カルボニル基によってある分子に結合した上記定義のアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどを含む。
【００４３】
「アロイルオキシ」という用語は、酸素原子によってある分子に結合した上記定義のアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシ又はベンゾキシ、ナフトイルオキシなどを含む。
【００４４】
「ＨＥＴ」という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、１から２個のオキソ基で場合によっては置換されている５から１０員環芳香族、部分芳香族又は非芳香族単環又は二環式環として定義される。「ＨＥＴ」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個の複素原子を含有する５若しくは６員環芳香族若しくは非芳香族単環式環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであり、又は、ＨＥＴは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個の複素原子を含有する９若しくは１０員環芳香族若しくは部分芳香族二環式環、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール（ｐｙｒａｎｏｐｙｒｒｏｌｅ）、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどであることが好ましい。「ＨＥＴ」は、以下のもの、すなわち、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルも含む。
【００４５】
「治療する」という用語は、患者を治療してその患者から疾病又は症状の徴候及び症候を取り除くだけでなく、無症候性患者を予防的に治療して、疾病又は症状の発生を防止し、或いは疾病又は症状の進行を防止し、遅らせ、又は逆転させることも包含する。「治療するのに有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は薬剤の量を意味するものとする。この用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家が組織、系、動物又はヒトにおいて防止しようとしている生物学的又は医学的現象の発生リスクをなくし、又は減少させ得る医薬薬物の量も包含する。
【００４６】
以下の略号は、次の意味を有する。
【００４７】
ＡＩＢＮ      ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
９−ＢＢＮ    ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂ．Ｐ．      ＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ          ＝ベンジル
ＣＣｌ４      ＝四塩化炭素
ＤＡＳＴ      ＝ジエチルアミン硫黄トリフルオライド
ＤＣＣ        ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ        ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ      ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
デス・マーチン・ペルヨージナン＝［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］
ＤＩＢＡＬ  ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ      ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ    ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ      ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ    ＝トリエチルアミン
ＨＭＰＡ    ＝ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ    ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    ＝ＭＳが後置された直列式ＨＰＬＣ
ＭＳ        ＝質量スペクトル（又は質量分析法）
ＬＤＡ      ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ      ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ      ＝核磁気共鳴
ＮＳＡＩＤ  ＝非ステロイド性抗炎症薬
ＰＣＣ      ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ      ＝二クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ        ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ      ＝ピリジン
Ｑｎ        ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ        ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．    ＝室温
ｒａｃ．    ＝ラセミ
ＴＨＦ      ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ      ＝テトラヒドロピラン−２−イル
ＴＬＣ      ＝薄層クロマトグラフィー
アルキル基の略号
Ｍｅ        ＝メチル
Ｅｔ        ＝エチル
ｎ−Ｐｒ    ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ    ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ    ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ    ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ    ＝第二級ブチル
ｔ−Ｂｕ    ＝第三級ブチル
ｃ−Ｐｒ    ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ    ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ  ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ  ＝シクロヘキシル
【００４８】
本明細書に記載されている化合物の一部は、１個以上の不斉中心を含有し、したがってジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明は、そのような考えられるジアステレオマー、並びにそれらのラセミ及び分割された鏡像異性的に純粋な形、並びに薬学的に許容されるそれらの塩を含むものとする。
【００４９】
本明細書に記載されている化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、別段の指定がないかぎり、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５０】
本発明の薬学的組成物は、活性成分として式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含み、薬学的に許容される担体も含有することができ、場合によっては他の治療成分を含んでいてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００５２】
以下の治療方法の考察において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物という表記は、薬学的に許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００５３】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物の予防的用量又は治療用量の規模は、治療すべき症状の性質と重篤度、式Ｉ又は式ＩＩの具体的な化合物及びその投与経路に応じて変わることは言うまでもない。これは、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、代謝排泄速度、薬物の組み合せ、及び個々の患者の反応を含む、様々な要因に応じても変わるであろう。一般に、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇの一日量。一方、これらの限度外の投与量を使用することが必要な場合もあり得る。
【００５４】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療する相手、及び具体的な投与方法に応じて変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約５から約９５パーセントまで変動することができる、適切で好都合な量の担体材料と配合された約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を含有することができる。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【００５５】
グルココルチコイド受容体によって媒介される疾病を治療するためには、式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、薬学的に許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含有する単位用量製剤として、経口、局所、非経口、吸入噴霧又は直腸投与することができる。本明細書において使用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。
【００５６】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途に適した剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶液剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤とすることができる。経口用組成物は、薬学的組成物の製造の分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的に優れた、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす公知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００５７】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの水溶性溶媒、若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。
【００５８】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル，ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含有することもできる。
【００５９】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００６０】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も加えることができる。
【００６１】
本発明の薬学的組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含有することもできる。
【００６２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭及び着色剤を含有することもできる。前記薬学的組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術によって調合することができる。無菌注射用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液剤とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用することができる。さらに、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドなどの、刺激のないあらゆる不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用される。
【００６３】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、周囲温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００６４】
局所に使用する場合は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがい薬を含むものとする。）局所製剤は、一般に、薬剤担体、共溶媒、乳化剤、侵入促進剤、防腐剤系及び皮膚軟化剤を含むことができる。
【００６５】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、グルココルチコイド受容体を選択的に調整することができるので、様々な炎症性及び自己免疫性の疾病及び症状を治療し、予防し、又はその進行を逆転させるのに有用である。したがって、本発明の化合物は、以下の疾病又は症状、すなわち、炎症、組織拒絶反応、自己免疫、白血病及びリンパ腫などの様々な悪性腫瘍、クッシング症候群、急性副腎不全、先天性副腎皮質過形成症、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ系の抑制及び調節、高コルチゾール血症、卒中及び脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎皮質過形成症、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、肥満症及び代謝症候群を治療し、予防し、又は改善するのに有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ブドウ膜炎、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じんま疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎及び肝硬変などの全身的炎症を含む病態を治療し、予防し、又はその進行を逆転させるのにも有用である。
【００６７】
本発明の化合物は、炎症性頭皮脱毛症、脂肪組織炎、乾せん、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊そ性膿皮症、尋常性天疱瘡、水ほう性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、Ｉ型反応性ライ病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔せん、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、挫創、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの様々な局所的疾患を治療し、予防し、又はその進行を逆転させるのに有用である。
【００６８】
本発明の化合物は、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、及びカポジ肉腫を含むが、これに限定されない癌に関連する病態を治療し、予防し、又はその進行を逆転させること、免疫系活性化及び調節、炎症反応の脱感作、ＩＩＬ−Ｉ発現、ナチュラルキラー細胞発生、リンパ球性白血病、及び網膜色素変性症の治療にも有用である。認知及び行動プロセスもグルココルチコイド治療が可能であり、認知能力、記憶及び学習向上、うつ病、耽溺、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、卒中、睡眠障害、不安などのプロセスの治療に拮抗物質が潜在的に有用であると思われる。
【００６９】
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と１種類以上の薬剤とをそのような治療を必要とする患者に同時に投与することを含む、グルココルチコイド受容体によって媒介される疾病を治療する方法も包含する。喘息又は慢性閉塞性肺疾患を治療し、又は予防するために、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、シータ（Ｊに対応）−作用物質（例えば、サルメテロール）、テオフィリン、抗コリン薬（例えば、アトロピン及び臭化イプラトロピウム）、クロモリン、ネドクロミル及びロイコトリエン調節剤（例えば、モンテルカスト）からなる群から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせることができる。炎症を治療し、又は予防するために、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、１種類又は以下のもの、すなわち、アセチルサリチル酸などのサリチラート、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、トルメチン、ケトロラック、ジコフェナク（ｄｉｃｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｉｎ）及びオキサプロジンなどの非ステロイド性抗炎症剤、エタネルセプト及びインフリキシマブなどのＴＮＦ阻害剤、アナキンラなどのＩＬ−１受容体拮抗物質、メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリン及びシクロスポリンなどの細胞毒又は免疫抑制薬、金化合物、ヒドロキシクロロキン又はスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）及びρ３８キナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、アレンドロネートなどのビスフォネートと併用してグルココルチコイドによって媒介される疾病を治療することもでき、同時に、破骨細胞によって媒介される骨吸収を阻害することもできる。
【００７０】
合成の方法
本発明の化合物は、以下の反応スキームによって調製される。全ての置換基は、別段の記載がなければ、上記定義のとおりである。
【００７１】
【化１３】
0004739191.tif 000007
0004739191.tif 000008
0004739191.tif 000009
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0004739191.tif 000011
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0004739191.tif 000018
【００７２】
代表例
ここで、特段の記載がなければ以下の操作によって実施された、以下の非限定的な実施例によって、本発明を説明する。
【００７３】
（ｉ）すべての操作は、室温又は周囲温度、すなわち、温度１８から２５℃で実施され、
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）下、最高６０℃の浴温度で実施され、
（ｉｉｉ）反応経過は、ＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳによって追跡され、反応時間は説明のためにのみ与えられ、
（ｉｖ）すべての最終生成物の構造及び純度は、以下の技術、すなわち、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＭＳ又はＮＭＲ分光法のうち少なくとも１つによって確認され、
（ｖ）収率は説明のためにのみ与えられ、
（ｖｉ）ＮＭＲデータが記載されているときには、主要な特徴的プロトンに対するデルタ（δ）値の形であり、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられ、表記された溶媒を用いて５００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚで測定され、信号形状については従来の略語が用いられ、すなわち、ｓ．は一重線、ｄ．は二重線、ｔ．は三重線、ｍ．は多重線、ｂｒ．はブロードなどであり、また、「Ａｒ」は、芳香族シグナルを意味し、
（ｖｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有し、以下の略語、すなわち、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（可能な最大阻害の５０％をもたらすモル濃度）、μＭ（マイクロモラー）、ｎＭ（ナノモラー）も使用された。
【００７４】
調製例
化合物Ａ
【００７５】
【化１４】
0004739191.tif 000019
【００７６】
段階１：
【００７７】
【化１５】
0004739191.tif 000020
【００７８】
ヴィーラント−ミーシャーのケトン（５ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１４０ｍＬ）溶液に、４Å分子篩（約５ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（５．３４ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２３分間攪拌した後、この反応物を、氷水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の２：１混合液（１５０ｍＬ）中に、ゆっくりと注ぎ込んだ。この反応物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、残留物を精製し、白色固体としてケタール（５．７７ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ＝２２３；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，５００ＭＨｚ）：δ５．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−３．９４（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
段階２：
【００８０】
【化１６】
0004739191.tif 000021
【００８１】
前記ケタールの冷却（−４０℃）無水ベンゼン溶液（２００ｍＬ）に、ギ酸エチル（７．３６ｍＬ、８６．４８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液；３．４６ｇ、８６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（４５０ＴＬ）を、１５分かけて、滴下して添加し、反応物を室温まで加温した。３時間攪拌した後、反応物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。この二相系を震盪し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で、ｐＨ５．５−６まで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、ヒドロキシケトン（５．０４ｇ、９３％）を橙色の油として得た。ＬＣＭＳ＝２５１；（Ｍ＋１）＋。
【００８２】
段階３：
【００８３】
【化１７】
0004739191.tif 000022
【００８４】
氷酢酸（４０ｍＬ）中に、前記ヒドロキシケトン（４．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を溶かし、ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．４１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、この反応物を、１０％  ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）中にゆっくり注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（６×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、未精製物質を精製し、橙色固体として実施例１３８（２．２６ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ＝４２１；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
段階４：
【００８６】
【化１８】
0004739191.tif 000023
【００８７】
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中に、実施例１３８（２．２６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を溶かし、６Ｎ  ＨＣｌ（４．４３ｍＬ、２６．６ｍＬ）を添加した。この反応物を６５℃で３．５時間加熱した後、１０％  ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）中にゆっくり注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、茶色の油として化合物Ａ（１．９７ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ＝２９７；（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１，６４（ｑｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
化合物Ｂ
【００８９】
【化１９】
0004739191.tif 000024
【００９０】
化合物Ｂは、化合物Ａの調製について上述したものと同一の反応順序と手順に従って、公知のＨａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈケトン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９（１２），１６１２−１６２１．）を調製した。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、本発明の化合物のうち幾つかの調製を例示するものであり、本明細書に開示されている発明を限定するものと解釈してはならない。
【００９２】
（実施例１）
【００９３】
【化２０】
0004739191.tif 000025
【００９４】
アルゴン雰囲気下にある、脱気された２ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及びトリメチル酢酸スズ（２０ｍｇ）を添加した。これに、１．０ｍＬの脱気されたＴＨＦ中の化合物Ａ（１１０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した後、トリメチルシリルアセトキシプロペンを添加した。得られた反応混合物を、密閉チューブ中で、１００℃まで１５時間加熱した後、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。この未精製反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、回収された出発物質（５８ｍｇ）、及び白色の泡として所望の生成物を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【００９５】
（実施例２）
【００９６】
【化２１】
0004739191.tif 000026
【００９７】
実施例１（１０ＭＧ、０．０２９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）中に希釈し、触媒量のパラジウム炭素で処理し、二重壁のバルーンを介して、水素気体の雰囲気に曝露し、真空パージを３回行った。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、調製用薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５０ミクロン、２０×２０ｃｍ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を異性体の混合物として得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【００９８】
（実施例３）
【００９９】
【化２２】
0004739191.tif 000027
【０１００】
実施例１（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、（１：１）ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に希釈し、酢酸水銀（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を２３℃で１４時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中の水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液０．５０ｍＬにより、室温でゆっくり処理した。この反応混合物を２時間、２３℃に保ち、水とジエチルエーテルの間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、調製用薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５０ミクロン、２０×２０ｃｍ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、分離された異性体生成物を与え、その各々を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１０１】
（実施例４及び５）
【０１０２】
【化２３】
0004739191.tif 000028
【０１０３】
化合物Ａ（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１．０ｍＬのＴＨＦ中に溶かした。活性化された亜鉛（０．３３６ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）、α−ブロモメチルアクリル酸エチル（０．３３６ｍｍｏｌ、０．０４０ｍＬ）及び触媒性ヒドロキノン（０．００５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１１０℃まで１５時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応物を、２５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応停止させ、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この未精製反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、エチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、白色の泡として所望の異性体生成物を得た。この生成物異性体は、それぞれ、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１０４】
（実施例６）
【０１０５】
【化２４】
0004739191.tif 000029
【０１０６】
化合物Ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、４ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶かし、−５０℃まで冷却した。次いで、３．０当量のアリルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．００ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を滴下して添加した。次いで、得られた反応混合物を、６時間にわたって、ゆっくりと２３℃まで加温した。５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、塩化メチレン（３×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この未精製反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、灰白色の泡として所望の生成物を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１０７】
（実施例７）
【０１０８】
【化２５】
0004739191.tif 000030
【０１０９】
実施例７は、実施例６に記載した上述の手順に従って、化合物Ａから調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１１０】
（実施例８）
【０１１１】
【化２６】
0004739191.tif 000031
【０１１２】
実施例８は、実施例６に記載した上述の手順に従って、化合物Ｂから調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１１３】
（実施例９）
【０１１４】
【化２７】
0004739191.tif 000032
【０１１５】
アルゴン雰囲気下で、１．０ｍＬの５：１  ＴＨＦ／ＨＭＰＡ中に実施例６（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を溶かし、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２９０ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を添加し、この反応混合物を、室温で１０分間攪拌した。次いで、臭化アリル（０．５９２ｍｍｏｌ、０．０５１ｍＬ）を添加し、この反応物を８０℃まで２時間加熱した後、室温まで冷却した。次いで、この反応を、２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって停止させ、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この未精製反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、淡黄色の泡として所望の生成物を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１１６】
（実施例１０）
【０１１７】
【化２８】
0004739191.tif 000033
【０１１８】
実施例１０は、実施例９に記載した上述の手順に従って、実施例６から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１１９】
（実施例１１）
【０１２０】
【化２９】
0004739191.tif 000034
【０１２１】
実施例１１は、実施例９に記載した上述の手順に従って、実施例６から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋＋１））によって特定された。
【０１２２】
（実施例１２）
【０１２３】
【化３０】
0004739191.tif 000035
【０１２４】
アルゴン雰囲気下で、１．０ｍＬの脱気されたベンゼン中に、実施例９（８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を溶かし、これに、触媒性ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）二塩化物（２ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃まで４時間加熱した後、これを室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。この未精製反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、透明のフィルムとして所望の生成物を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１２５】
（実施例１３）
【０１２６】
【化３１】
0004739191.tif 000036
【０１２７】
実施例１３は、実施例１２に記載した上述の手順に従って、実施例１１から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１２８】
（実施例１４）
【０１２９】
【化３２】
0004739191.tif 000037
【０１３０】
実施例１４は、実施例１２に記載した上述の手順に従って、実施例１０から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１３１】
（実施例１５）
【０１３２】
【化３３】
0004739191.tif 000038
【０１３３】
実施例１５は、以下の実施例７８に記載されている手順に従って、実施例１４の水素化リチウムアルミニウム還元によって調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１３４】
（実施例１６）
【０１３５】
【化３４】
0004739191.tif 000039
【０１３６】
アルゴン雰囲気下において、１．０ｍＬのＴＨＦ中に、実施例７（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃まで冷却し、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．３１２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温まで加温し、１５時間攪拌した後、１ｍＬのエタノール、０．０５２ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及び０．１ｍＬの３０％過酸化水素水の添加によって、反応を停止させた。次いで、この反応混合物を、５．０ｍＬの水で希釈し、塩化メチレン（３×４ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、調製用薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１３７】
（実施例１７）
【０１３８】
【化３５】
0004739191.tif 000040
【０１３９】
実施例１７は、実施例１６に記載した上述の手順に従って、実施例８から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１４０】
（実施例１８）
【０１４１】
【化３６】
0004739191.tif 000041
【０１４２】
アルゴン雰囲気下で、１．０ｍＬの塩化メチレン中に、実施例１６（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃まで冷却した後、２０当量のピリジン（０．８２ｍｍｏｌ、０．０６６ｍＬ）と３．０当量のデス−マーチン・ペルヨージナン（０．１２２ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）を添加し、次いで、１５時間かけて、この反応混合物を室温まで加温した。この反応混合物の反応を、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１４３】
（実施例１９）
【０１４４】
【化３７】
0004739191.tif 000042
【０１４５】
実施例１９は、実施例１８に記載した上述の手順に従って、実施例１７から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１４６】
（実施例２０）
【０１４７】
【化３８】
0004739191.tif 000043
【０１４８】
アルゴン雰囲気下で、実施例１８（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬの塩化メチレン中に溶かし、−８０℃まで冷却した後、トリエチルシラン（０．１６３ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ）と三フッ化ホウ素エーテル（０．０４９ｍｍｏｌ、０．００７ｍｇ）を添加し、次いで、この反応混合物をゆっくり０℃まで加温した。この反応物を、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、透明のフィルムとして所望の生成物を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１４９】
（実施例２１）
【０１５０】
【化３９】
0004739191.tif 000044
【０１５１】
実施例２１は、実施例２０に記載した上述の手順に従って、実施例１９から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１５２】
（実施例２２）
【０１５３】
【化４０】
0004739191.tif 000045
【０１５４】
アルゴン雰囲気下で、０．５ｍＬの塩化メチレン中に、実施例１８を溶かし、−８０℃まで冷却した。これに、三フッ化ホウ素エーテル（０．１０５ｍｍｏｌ、０．０１３ｍＬ）とジメチル亜鉛［１Ｍ  ヘプタン］（０．２１ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温まで加温し、１５時間攪拌した。この反応物を、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製して、透明のフィルムとして所望の生成物を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１５５】
（実施例２３）
【０１５６】
【化４１】
0004739191.tif 000046
【０１５７】
実施例２３は、実施例２２に記載した上述の手順に従って、実施例１８から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１５８】
（実施例２４）
【０１５９】
【化４２】
0004739191.tif 000047
【０１６０】
実施例２４は、実施例２２に記載した上述の手順に従って、実施例１９から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１６１】
（実施例２５）
【０１６２】
【化４３】
0004739191.tif 000048
【０１６３】
化合物Ａ（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に希釈し、−７８℃で、アリルメチルエーテル（０．３１８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルリチウム（１．８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間放置した。次いで、この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗生成物は、その後の反応に直接使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ、ＳｉＯ２、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１６４】
（実施例２６）
【０１６５】
【化４４】
0004739191.tif 000049
【０１６６】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と３Ｎ  過塩素酸（３ｍＬ）の溶液中に、実施例２５（３７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を希釈した。この混合物を、１５時間室温に放置した。この反応混合物を真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（４×１５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、３０％  アセトン／ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１６７】
（実施例２７）
【０１６８】
【化４５】
0004739191.tif 000050
【０１６９】
実施例２６（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中に希釈し、４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（４５．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び活性化された４Å篩で処理した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（４．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃に１時間放置し、セライトを通して濾過し、１０％  ＮａＨＳＯ３（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（１５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１７０】
（実施例２８）
【０１７１】
【化４６】
0004739191.tif 000051
【０１７２】
実施例２６（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中に希釈し、−７８℃まで冷却し、トリエチルシラン（０．１９８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．０３１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７８℃に０．５時間放置した後、２３℃まで１時間加温した。この混合物を、ＮａＨＳＯ３（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（１５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１７３】
（実施例２９）
【０１７４】
【化４７】
0004739191.tif 000052
【０１７５】
実施例２７（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．３５５ｍＬ）中に希釈し、−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１４６ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）で処理し、−７８℃に０．５時間放置した。この反応混合物を、臭化ベンジル（０．０４２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に３時間放置した。この混合物を、ＮａＨＳＯ３（ａｑ）とＥｔＯＡｃの間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、３０％  アセトン−ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１７６】
（実施例３０）
【０１７７】
【化４８】
0004739191.tif 000053
【０１７８】
実施例２９（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５５０ｍＬ）中に希釈した後、−７８℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．２３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１Ｍ  トルエン）で処理し、−７８℃に１時間放置した。この反応混合物を、ロシェル塩（２．７５ｍＬ）で反応停止し、セライト上で濾過した。この混合物を、ＮａＨＳＯ３（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、３０％  アセトン−ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１７９】
（実施例３１）
【０１８０】
【化４９】
0004739191.tif 000054
【０１８１】
実施例３０（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７４８ｍＬ）中に希釈し、−７８℃まで冷却し、アリルトリメチルシラン（０．０５９ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．００９ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０．５時間、−７８℃に保ち、２３℃まで３時間加温した。この混合物を、ＮａＨＳＯ３（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、３０％  アセトン−ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１８２】
（実施例３２）
【０１８３】
【化５０】
0004739191.tif 000055
【０１８４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ（３３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、アリルマグネシウムブロミド（６．２１ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、滴下して添加した。この反応混合物を１時間、２３℃に保ち、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）とＣＨＣｌ３の間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗生成物をその後の反応で使用して、実施例３３を得た。この生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１８５】
（実施例３３）
【０１８６】
【化５１】
0004739191.tif 000056
【０１８７】
実施例３２（１３１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に希釈し、９−ＢＢＮ（４．０４ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間、２３℃に保ち、それぞれ、エタノール（４．０４ｍＬ）、３０％水酸化ナトリウム（１．２１ｍＬ）及び６０％過酸化水素（２．４２ｍＬ）で反応を停止させた。停止された反応混合物を１時間、５０℃に保った。次いで、この混合物を、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４ｍｍ  ＳｉＯ２、１：９：９０  ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１８８】
（実施例３４）
【０１８９】
【化５２】
0004739191.tif 000057
【０１９０】
実施例３３（１１３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に希釈し、４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（９１．４４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び活性化された４Å篩で処理した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（１０．９８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１時間、２３℃に保った後、セライト上で濾過し、１０％  ＮａＨＳＯ３（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＳｉＯ２、０．１％  ＴＦＡ溶出液を加えた０−１００％  アセトニトリル水溶液のグラジエント）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１９１】
（実施例３５）
【０１９２】
【化５３】
0004739191.tif 000058
【０１９３】
実施例３５は、実施例２９に記載した上述の手順に従って、実施例３４から調製した。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋＋１））によって特定された。
【０１９４】
（実施例３６）
【０１９５】
【化５４】
0004739191.tif 000059
【０１９６】
実施例３５（３３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に希釈し、一気圧のＨ２（ｇ）下において（二重壁バルーン）、パラジウム炭素で処理した。この反応混合物を０．５時間、２３℃に保ち、セライト上で濾過し、真空中で濃縮し、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２ｍｍ  ＳｉＯ２、１０％−５０％  酢酸エチル−ヘキサングラジエント溶出）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０１９７】
（実施例３７）
【０１９８】
【化５５】
0004739191.tif 000060
【０１９９】
マグネシウム削り状（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を粉末化し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶かした。ブロモエタン（０．０３１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、前記溶液に滴下しながら添加して、２３℃で０．５時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、プロパルギルオキシトリメチルシラン（０．０６４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃まで０．５時間加温した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物Ａ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃の上記溶液中に希釈し、１．５時間、２３℃に保った。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、この未精製ジオールを以降の反応で直接使用して、実施例３８を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２００】
（実施例３８）
【０２０１】
【化５６】
0004739191.tif 000061
【０２０２】
実施例３７（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．２ｍＬ）中に希釈し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びトリブチル水素化スズ（０．４５０ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）で、この混合物を処理した。この混合物を３時間、０℃に保ち、セライト上で濾過し、真空中で濃縮し、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４ｍｍ  ＳｉＯ２、１％  トリエチルアミン−酢酸エチル）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２０３】
（実施例３９）
【０２０４】
【化５７】
0004739191.tif 000062
【０２０５】
実施例３８（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．０１０ｍＬ）中に希釈し、トリフェニルホスフィン（９．１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、次いで、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．００５ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間、０℃に保ち、真空中で濃縮し、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４ｍｍ  ＳｉＯ２、１％  トリエチルアミン−ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２０６】
（実施例４０及び４１）
【０２０７】
【化５８】
0004739191.tif 000063
【０２０８】
トルエン（１ｍＬ）中の実施例３９（１３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を希釈し、この溶液を、塩化リチウム（２．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．００３ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１ｍｇ、０．０００４ｍｍｏｌ）で処理することによって、実施例４０及び４１を調製した。この反応混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、セライト上で濾過し、真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（２５０ミクロンＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、２０％アセトン−ヘキサン）によって精製して両生成物の分割物を得、それぞれを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２０９】
（実施例４２−４７）
以下の化合物は、上記実施例に記載されており、スキーム１０に例示されているものと同様の条件下で調製された。以下の表に示された類縁体を生成するために、ブロモベンゼンに代えて、当業者に公知の他の臭化物を使用した。実施例３６に記載されているように実施例４６の水素化を使用して、実施例４７を得た。以下の実施例は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計によって特定した。
【０２１０】
【表６】
0004739191.tif 000064
【０２１１】
（実施例４８）
【０２１２】
【化５９】
0004739191.tif 000065
【０２１３】
実施例４１（１１３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（０．４３６ｍＬ）中に希釈し、トリエチルシラン（０．０７２ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．０１０ｍＬ、０．１３０９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１５時間、６０℃に保ち、真空中で濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（２５０ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、次いで調製用ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム、４％エタノール−ヘプタン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２１４】
（実施例４９）
【０２１５】
【化６０】
0004739191.tif 000066
【０２１６】
実施例３７に記載した上述の手順に従って、化合物Ｂをプロパルギルジオールに転換した。この中間体（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）中に希釈し、キノリン（０．０１０ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（１５ｍｇ）で処理し、二重壁のバルーンを介して、この反応混合物に水素気体で真空パージを行った。この反応混合物を、水素雰囲気下、１５時間、２３℃に保ち、セライト上で濾過し、真空中で濃縮した。この未精製アリルジオール（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中に希釈し、活性化された４Å粉末化篩、ＮＭＯ（８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び触媒性ＴＰＡＰ（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１４時間、室温で攪拌し、セライト上で濾過し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、調製用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＳｉＯ２、０．１％  ＴＦＡ溶出液を加えた０−１００％  アセトニトリル水溶液のグラジエント）によって精製して、生成物ヒドロキシエナールを得た。この中間体（１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（０．５０ｍＬ）に溶かし、２−メチル―２−ブテン（０．７４ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、５分間、２３℃で攪拌し、次いで、０．２０ｍＬのＨ２Ｏ中の、亜塩素酸ナトリウム（０．０８９ｍｍｏｌ、８ｍｇ）と第一リン酸ナトリウム（０．０７４ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を、１３時間、２３℃で攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、調製用薄層クロマトグラフィー（２５０ミクロンＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、３０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２１７】
（実施例５０−７０）
以下の化合物は、上記実施例に記載されており、スキーム５−９に例示されている条件と類似の条件下で調製された。以下の実施例は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計によって特定した。
【０２１８】
【表７】
0004739191.tif 000067
0004739191.tif 000068
0004739191.tif 000069
【０２１９】
（実施例７１）
【０２２０】
【化６１】
0004739191.tif 000070
【０２２１】
化合物Ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中に希釈し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８．０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２時間、９０℃に保った後、０．１Ｎ  ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗生成物を以降の反応で直接使用して、実施例７２を得た。ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋＋１））によって特定された生成物。
【０２２２】
（実施例７２）
【０２２３】
【化６２】
0004739191.tif 000071
【０２２４】
氷槽中において、実施例７１（５２６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（５５６．４５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びジオキサン（６．３３ｍＬ）の０℃溶液中に希釈した。この反応混合物を４８時間、０℃に保った。４８時間後に、ホウ水素化ナトリウム（２０７．５７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）で、この反応混合物を処理した。この反応混合物を０．５時間、２３℃に保った。次いで、この混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４ｍｍ  ＳｉＯ２、１０％−６０％  酢酸エチル−ヘキサングラジエント溶出）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２２５】
（実施例７３）
【０２２６】
【化６３】
0004739191.tif 000072
【０２２７】
実施例７２（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．０３６ｍＬ）中に希釈し、アクリル酸メチル（０．６９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．０１８ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１５時間、２３℃に保った後、真空中で濃縮した。この未精製反応生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋＋１））によって特定し、以降の反応で直接使用して、実施例７４を得た。
【０２２８】
（実施例７４）
【０２２９】
【化６４】
0004739191.tif 000073
【０２３０】
実施例７３（６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（０．５ｍＬ）中に希釈し、亜鉛粉（２２ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５時間、２５℃に保ち、セライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、調製用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＳｉＯ２、０．１％  ＴＦＡ溶出液を加えた０−１００％  アセトニトリル水溶液のグラジエント）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２３１】
（実施例７５）
【０２３２】
【化６５】
0004739191.tif 000074
【０２３３】
酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を、−７８℃にて、リチウムヘキサメチルジシラザン（６．２ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）で処理し、この混合物を１５分間放置した。次いで、このエステルエノラートを、化合物（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液で処理し、この混合物を−７８℃で３０分放置し、１１時間室温に保ち、次いで、水で反応を停止させ、酢酸エチルで分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。このβ−ヒドロキシエステル中間体を、真空吸引して乾燥し、未精製残留物をＣＨＣｌ３（１８ｍＬ）中に希釈し、０℃まで冷却し、マーチン・スルフラン試薬（３．６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を２３℃まで加温し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とＣＨＣｌ３の間に分配し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４ｍｍ  ＳｉＯ２、０−２０％  酢酸エチル−ヘキサングラジエント溶出）によって精製して、二重結合異性体の（３：２）混合物として生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２３４】
（実施例７６）
【０２３５】
【化６６】
0004739191.tif 000075
【０２３６】
実施例７５（６７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）中に希釈し、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、２３℃まで１時間加温し、真空中で濃縮し、真空吸引して乾燥させた。この未精製油を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）とメタノール（１１ｍＬ）中に希釈し、２３℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン）で処理し、５分間放置し、ジエチルエーテル中の希酢酸で反応を停止し、過剰のＨＯＡｃに対する陽性ＴＬＣブロモクレゾールグリーン染色によって反応の停止をモニターし、反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、４ｍｍ  ＳｉＯ２、０−２０％  酢酸エチル−ヘキサングラジエント溶出）によって精製して、二重結合異性体の（３：２）混合物として生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２３７】
（実施例７７）
【０２３８】
【化６７】
0004739191.tif 000076
【０２３９】
実施例７６（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温にて、トルエン中のＥｔ２ＡｌＣＮ（１３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、１Ｍ  トルエン）で処理した。この反応混合物を、２３℃に７２時間放置し、−７８℃まで冷却し、メタノールでゆっくり反応を停止させると、激しい発熱反応が起こった。次いで、セライトを通して、この反応混合物を濾過し、（１：１）ＭｅＯＨ−アセトニトリルで徹底的に洗浄し、真空中で濃縮した。この粗生成物を、調製用遠心薄層クロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ、２ｍｍ  ＳｉＯ２、２０％−７０％  酢酸エチル−ヘキサングラジエント溶出）によって精製して、単一のジアステレオマーとして生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２４０】
（実施例７８）
【０２４１】
【化６８】
0004739191.tif 000077
【０２４２】
実施例７７（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を２３℃で３時間攪拌した。次いで、ロシェル塩の飽和溶液で、この混合物の反応を停止させ、抽出を助けるために固体ＮａＣｌを添加し、塩化メチレンで過剰に分配した。次いで、この有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋＋１））によって特定し、実施例７９を得るために、次の反応で直接使用した。
【０２４３】
（実施例７９）
【０２４４】
【化６９】
0004739191.tif 000078
【０２４５】
実施例７８（９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶かし、ピリジン（０．００６ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）で処理した後、エタンスルホニルクロリド（０．００４ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。次いで、この混合物を、ＮａＨＳＯ３（ａｑ）とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配して、以下の反応で未精製のまま使用するか、又は調製用薄層クロマトグラフィー（１５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）上に、この反応混合物を直接載せることによって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２４６】
（実施例８０）
【０２４７】
【化７０】
0004739191.tif 000079
【０２４８】
実施例７９（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をベンゼン（１ｍＬ）中に溶かし、再結晶されたトリフェニルホスフィン（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理した後、ＤＩＡＤ（０．００５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を２３℃で１時間攪拌した。次いで、この混合物を、真空中で濃縮し、調製用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＳｉＯ２、０．１％  ＴＦＡ溶出液を加えた０−１００％  アセトニトリル水溶液のグラジエント）、次いで、調製用薄層クロマトグラフィー（５００ミクロン  ＳｉＯ２、２０×２０ｃｍ、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して生成物を得、これを１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２４９】
（実施例８１−８３）
以下の化合物は、上記実施例に記載されており、スキーム１４に例示されている条件と類似の条件下で調製された。以下の実施例は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計によって特定された。
【０２５０】
【表８】
0004739191.tif 000080
【０２５１】
（実施例８４）
【０２５２】
【化７１】
0004739191.tif 000081
【０２５３】
アルゴン雰囲気下で、化合物Ａ（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥された容器中の無水テトラヒドロフラン１７ｍＬ中に溶かした。次いで、オーブンで乾燥された別のｔ−ＢｕＯＡＣ（５．０６ｍｍｏｌ、７００μＬ）容器中で、まず−７８℃まで冷却し、次いで、アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中１Ｍ、５．９１ｍｍｏｌ、６．０ｍＬ）で希釈した。得られた反応混合物を、５分間攪拌した。次いで、化合物Ａの溶液を、リチウムエノラート溶液に滴下しながら添加し、３０分間攪拌した。この反応物を、−７８℃にて、２０ｍＬのＨ２Ｏで反応停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この未精製反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、粘性のある橙色の油として所望の生成物を得た。この生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋＋１））によって特定された。
【０２５４】
（実施例８５）
【０２５５】
【化７２】
0004739191.tif 000082
【０２５６】
アルゴン雰囲気下で、１１ｍＬの無水塩化メチレン中に、実施例８４（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃まで冷却した。次いで、等容量のトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）を滴下して添加し、得られた反応混合物を、２時間にわたり、ゆっくり２３℃まで加温した。この反応混合物を、減圧下で蒸発させ、未精製の酸生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋＋１））によって特定した。この中間体（５１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にある７ｍＬの無水塩化メチレン中に溶かした。次いで、トリエチルアミン（４．３７ｍｍｏｌ、０．６３０ｍＬ）を添加した後、ジフェニルホスホリルアジド（２．１８ｍｍｏｌ、０．４６２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、３日間攪拌した後、減圧下で蒸発させた。未精製反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２５７】
（実施例８６）
【０２５８】
【化７３】
0004739191.tif 000083
【０２５９】
アルゴン雰囲気下で、０．７０ｍＬの無水ＤＭＦ中に、実施例８５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を溶かし、臭化ベンジル（０．５７ｍｍｏｌ、０．０６７ｍＬ）を添加した後、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２８ｍｍｏｌ、１１ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を、４５分間攪拌した。この反応を、１ｍＬのＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した後、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２６０】
（実施例８７−９２）
以下の化合物は、上記実施例に記載されており、スキーム１５に例示されている条件と類似の条件下で調製された。以下の実施例は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計によって特定された。
【０２６１】
【表９】
0004739191.tif 000084
0004739191.tif 000085
【０２６２】
（実施例９３）
【０２６３】
【化７４】
0004739191.tif 000086
【０２６４】
アルゴン雰囲気下で、実施例８５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０．７０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶かした。次いで、トリエチルアミン（０．５７ｍｍｏｌ、０．０８２ｍＬ）を添加した後、無水酢酸（０．２８ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ）を添加した。次に、この反応混合物を触媒量のＤＭＡＰで処理し、１２時間攪拌した。この反応混合物を、１ｍＬのＨ２Ｏで停止させ、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した後、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して所望の生成物を得、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２６５】
化合物Ｉ
【０２６６】
【化７５】
0004739191.tif 000087
【０２６７】
４−ヨード安息香酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶かした。次いで、黄色が残るまで、４．０当量のトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１．６１ｍｍｏｌ、０．８００ｍＬ）をゆっくり添加し、この反応混合物を１時間攪拌した。この反応混合物をＨＯＡｃで停止し、減圧下で蒸発させ、得られた油をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。次いで、水層を塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この生成物を１Ｈ  ＮＭＲによって特定した。
【０２６８】
（実施例９４）
【０２６９】
【化７６】
0004739191.tif 000088
【０２７０】
実施例８５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を秤量して、密封された圧力管の中に入れ、１モル％のヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｍｍｏｌ、３ｍｇ）及びリン酸カリウム（０．２８３ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を添加した。次いで、アルゴン雰囲気下において、０．５０ｍＬの無水ジオキサンで、管の反応物を希釈し、トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．００１４ｍｍｏｌ、０．１７０ｍＬ）を添加した後、化合物Ｉ（０．１４ｍｍｏｌ，３７ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１１０℃まで加熱し、１２時間攪拌した後、ＳｉＯ２上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２７１】
（実施例９５）
【０２７２】
【化７７】
0004739191.tif 000089
【０２７３】
実施例９４（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：３：１）の混合物０．４１０ｍＬ中に溶かした。次いで、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１２時間攪拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）で、この反応混合物を中和した後、０．３０ｍＬのクロロホルムを添加した。次いで、この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２７４】
（実施例９６−９７）
以下の化合物は、上記実施例に記載されており、スキーム１５に例示されている条件と類似の条件下で調製された。以下の実施例は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計によって特定された。
【０２７５】
【表１０】
0004739191.tif 000090
0004739191.tif 000091
【０２７６】
（実施例９８）
【０２７７】
【化７８】
0004739191.tif 000092
【０２７８】
実施例９１（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：３：１）の混合物１．３ｍＬ中に溶かした。次いで、ＬｉＯＨ（１Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ、５００μＬ）を添加し、この反応混合物を１２時間攪拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌで、この反応混合物を中和した後、１．５ｍＬのクロロホルムを添加した。次いで、この溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この生成物を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２７９】
（実施例９９）
【０２８０】
【化７９】
0004739191.tif 000093
【０２８１】
アルゴン雰囲気下で、０．７０ｍＬの無水塩化メチレン中に、実施例９８（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を溶かし、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（０．１５ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）を添加した。次いで、アニリン（０．７３ｍｍｏｌ、０．０６７ｍＬ）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍｍｏｌ、０．１９１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、２３℃で、４時間攪拌した。この反応混合物の反応を、１ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出し、次いで、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２８２】
（実施例１００）
【０２８３】
【化８０】
0004739191.tif 000094
【０２８４】
実施例９２（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、０．８０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かした。次いで、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．３９ｍｍｏｌ、１９３μＬ）を添加し、この反応物を８５℃まで加熱し、１２時間攪拌した。この反応を、１ｍＬのＨ２Ｏで停止させ、ジエチルエーテル（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２８５】
（実施例１０１）
【０２８６】
【化８１】
0004739191.tif 000095
【０２８７】
アルゴン雰囲気下で、０．７０ｍＬの無水塩化メチレン中に、実施例１００（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を溶かし、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４９ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍｍｏｌ、０．０１３ｍＬ）を添加した後、ジメチルアミン（０．０３７ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ）を添加した。得られた反応混合物を、１２時間、２３℃で攪拌し、１ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、塩化メチレン（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２８８】
（実施例１０２）
【０２８９】
【化８２】
0004739191.tif 000096
【０２９０】
アルゴン雰囲気下で、０．１２２ｍＬの無水トルエン中に、実施例１００（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を溶かし、−７８℃まで冷却した。次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０４９ｍｍｏｌ、０．０５０ｍＬ、１Ｍ  トルエン）を添加し、この反応混合物を、３０分間、−７８℃で攪拌した。この反応混合物の反応を、０．５００ｍＬのロッシェル塩で停止させ、塩化メチレン（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２９１】
（実施例１０３）
【０２９２】
【化８３】
0004739191.tif 000097
【０２９３】
０．３５０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ中に、実施例１００（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を溶かし、２−メチル−ブテン（０．６１ｍｍｏｌ、０．０６１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、５分間、２３℃で攪拌し、次いで、０．１４０ｍＬのＨ２Ｏ中の、亜塩素酸ナトリウム（０．０７３ｍｍｏｌ、７ｍｇ）と第一リン酸ナトリウム（０．０６１ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を、３時間、２３℃で攪拌した後、１ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、塩化メチレン（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２９４】
（実施例１０４）
【０２９５】
【化８４】
0004739191.tif 000098
【０２９６】
アルゴン雰囲気下で、０．２５０ｍＬの無水塩化メチレン中に、実施例１０３（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃まで冷却した。次いで、シアナミド（０．０２８ｍｍｏｌ、１．２ｍｇ）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍｍｏｌ、０．０１０ｍＬ）及びＥＤＣＩ（０．０２１ｍｍｏｌ、４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、１２時間にわたって、２３℃までゆっくり加温し、次いで、０．５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、塩化メチレン（３×０．５００ｍＬ）で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０２９７】
（実施例１０５及び１０６）
最初に、アルゴン雰囲気下で塩基性アルミナを通して濾過された０．７０ｍＬの無水クロロホルム中に、実施例１０３（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を溶かした。メタンスルホンアミドまたはベンゼンスルホンアミドのモル当量を添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｍｏｌ、０．０６１ｍＬ）を添加した後、ＰｙＢＯＰ（０．１８ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）と触媒量のＤＭＡＰを添加した。得られた反応混合物を、２３℃で、５時間攪拌した。この反応混合物の反応を、１ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で停止させ、塩化メチレン（３×１ｍＬ）で抽出し、次いで、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この未精製反応生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン）によって精製した。この手順によって生産された実施例の概略が以下に記載されており、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計によって特定された。
【０２９８】
【表１１】
0004739191.tif 000099
【０２９９】
（実施例１０７及び１０８）
【０３００】
【化８５】
0004739191.tif 000100
【０３０１】
６ｍＬのＨ２Ｏ中に、４．０当量のシアン化カリウム（５．４ｍｍｏｌ、３５６ｍｇ）と１０当量の炭酸アンモニウム（１３．５ｍｍｏｌ、１．３ｇ）を溶かした。これに、６ｍＬのエタノール中の化合物Ａ（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンで脱気し、１２５℃まで４８時間加熱した。次いで、この反応混合物を２３℃まで冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏで反応を停止させ、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この未精製反応生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、分離されたヒダントイン異性体を白色固体として得、各々を１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０３０２】
（実施例１０９）
【０３０３】
【化８６】
0004739191.tif 000101
【０３０４】
アルゴン雰囲気下で、０．５ｍＬのアセトン及び０．５ｍＬのエタノール中に、実施例１０８（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を溶かし、炭酸カリウム（０．０６６ｍｍｏｌ、９ｍｇ）を添加した。５分後に、ヨウ化メチル（０．０８３ｍｍｏｌ、０．００６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、６０℃まで２時間加温した後、室温まで冷却した。次いで、この反応混合物を、２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって停止させ、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０３０５】
（実施例１１０）
【０３０６】
【化８７】
0004739191.tif 000102
【０３０７】
実施例１１０は、実施例１０９に記載した上述の手順に従って、実施例１０８から調製した。この生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋＋１））によって特定された。
【０３０８】
（実施例１１１）
【０３０９】
【化８８】
0004739191.tif 000103
【０３１０】
アルゴン雰囲気下で、０．５ｍＬのＤＭＦ中に、実施例１１０（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を溶かし、０℃まで冷却した。これに、水素化ナトリウム［鉱物油中６０％］（０．０９３ｍｍｏｌ、４ｍｇ）とヨウ化メチル（０．１５５ｍｏｌ、０．０１１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、２３℃まで５時間にわたって加温した。次いで、この反応混合物を、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって停止させ、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０３１１】
（実施例１１２）
【０３１２】
【化８９】
0004739191.tif 000104
【０３１３】
アルゴン雰囲気下で、０．５ｍＬのジオキサン中に、実施例１０７（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を溶かし、Ｐ２Ｓ５（０．０８２ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）を添加し、この反応混合物を１１０℃まで５時間加熱した後、室温まで冷却し、次いで、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０３１４】
（実施例１１３）
【０３１５】
【化９０】
0004739191.tif 000105
【０３１６】
０．５ｍＬのエタノール中に、実施例１１２（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を溶かし、触媒性Ｒａｎｅｙニッケルを添加し、この反応混合物を６５℃まで１時間加熱した後、２３℃まで冷却した。次いで、セライトを通して、この反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。未精製反応生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計（ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋＋１））によって特定した。
【０３１７】
（実施例１１４−１３６）
以下の実施例は、上記実施例に記載されており、スキーム１９−２１に例示されている条件と類似の条件下で調製された。以下の実施例は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析計によって特定された。
【０３１８】
【表１２】
0004739191.tif 000106
0004739191.tif 000107
0004739191.tif 000108
【０３１９】
化合物Ｃ
【０３２０】
【化９１】
0004739191.tif 000109
【０３２１】
段階１：
【０３２２】
【化９２】
0004739191.tif 000110
【０３２３】
Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ（ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム（２９．８ｇ、７４．６ｍＬの４０重量％メタノール溶液、１７８ｍｍｏｌ）を、１，３−シクロヘキサンジオンの水溶液（９０ｍＬ）に添加した後、室温で臭化ベンジル（３６．６ｇ、２５．５ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。この二相混合物を、一晩激しく攪拌した後、生成物を結晶化し、濾過によって集め、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｄ（１３．３８ｇ）を得た。ろ液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１１０ｇ  Ｓｉ、５０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで５分間均一濃度、１０分の間にヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃになるグラジエント、３０分の間にヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃになるグラジエント）を精製して、さらに化合物Ｄ（３．７９ｇ、総収率４８％）が無色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．１６（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ６．２Ｈｚ）。
【０３２４】
段階２：
【０３２５】
【化９３】
0004739191.tif 000111
【０３２６】
化合物Ｄ（６．６９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、メチルビニルケトン（２．４８ｇ、２．９４ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．３９４ｇ、０．９８５ｍＬの４０重量％メタノール溶液、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、６０℃で６時間攪拌した後、室温で一晩攪拌し、その後、生成物を結晶化させた。この生成物を濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄して、化合物Ｅ（３．９７ｇ、４４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２７２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１９（３Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１７．１，７．８，４．７Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１７．２，８．８，４．９Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｍ）。
【０３２７】
段階３：
【０３２８】
【化９４】
0004739191.tif 000112
【０３２９】
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を取り付けて、化合物Ｅ（５．４７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら、ベンゼン（１００ｍＬ）中で加熱した。水を共沸させ、反応物を還流から取り出した後、ピロリジン（１．４３ｇ、１．６７ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、還流しながら２時間加熱した後、反応物から水を共沸させた。反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で混合物を洗浄した後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で水層を逆抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、回収された出発物質（０．７９２ｇ）を得た。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、真空中で濃縮して、化合物Ｆ（０．６８３ｇ）を無色の固体として得た。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、真空中で濃縮して、１位の位置に、ピロリジンイミニウムクロリド塩として、さらに多くの所望の化合物Ｆ（４．７９７ｇ）を得た。ＮａＯＡｃ（４．０ｇ）を含有する、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の、この化合物の溶液を、還流して一晩加熱した。真空中で溶媒を除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、希Ｎａ２ＣＯ３水溶液と水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物（２．３４８ｇ、総収率５９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２８（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１４．２，５．７Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｍ）。
【０３３０】
段階４：
【０３３１】
【化９５】
0004739191.tif 000113
【０３３２】
４Å分子篩を含有する、化合物Ｆ（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１９．６ｍＬ）溶液に、一部のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７４９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を素早く添加した。得られた溶液を、室温で２３分間攪拌した後、氷と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の混合液中に注いだ。この溶液を、ＥｔＯＡＣ（１×２００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、塩水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製油（〜１．３ｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１１０ｇ  Ｓｉ、７０ｍＬ／分、４０分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０％から４０％になるグラジエント）によって精製した後、所望の生成物を含有する画分を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ  Ｓｉ、４０ｍＬ／分、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）にかけ、無色の油として、化合物Ｇ（２７５．０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１９（３Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ），４．００（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．５Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ１３．８，６．３，１．７Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ１３．５，６．１，１．２Ｈｚ），２．０６−１．６７（６Ｈ，ｍ），１．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１６．８，１３．３，６．５Ｈｚ）。
【０３３３】
段階５：
【０３３４】
【化９６】
0004739191.tif 000114
【０３３５】
ベンゼン（２０ｍＬ）中に、化合物Ｇ（２７５ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を溶かし、約５ｍＬを共沸して蒸留し、溶媒を乾燥させた。この溶液を約１０℃まで冷却し、ギ酸エチル（２８８．１ｍｇ、３１４μＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＮａＨ（１４７ｍｇの６０％油中分散液、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。３分後に、ＭｅＯＨ（２０μＬ）を添加すると、反応混合物が茶色になった。この反応物を、３時間室温で攪拌した後、０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。ＥｔｚＯ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＫＨ２ＰＯ４（約２０ｍＬ）を添加した後、３Ｎ  ＨＣｌ（１８ｍＬ）を添加して、ｐＨ５．５−６まで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物Ｈ（２２２．１ｍｇ、７４％）を茶色の油として得た。さらに精製せずに、これを次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
段階６：
【０３３７】
【化９７】
0004739191.tif 000115
【０３３８】
ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１６６．２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１３９．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で、化合物Ｈ（２２２．１ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に逐次添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、１０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に、ゆっくり添加した。発泡が停止するまで、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下しながら添加した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で、この水性混合物を抽出し、合わせた有機抽出液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ  Ｓｉ、４０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで５分間均一濃度、２５分の間に２０％ＥｔＯＡｃになるグラジエント、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃで１０分間均一濃度）によって精製して、実施例１３９（１６２．３ｍｇ、５７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１０（６Ｈ，ｍ），６．９９（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ），４．０７（４Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．６Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．０Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ１４．０，５．６，２．４Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ１５．２Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１３．５，４．６Ｈｚ），１．８６−１．６７（３Ｈ，ｍ）。
【０３３９】
段階７：
【０３４０】
【化９８】
0004739191.tif 000116
【０３４１】
実施例１２（１６１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、還流しながら５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１０％飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に、ゆっくり添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（１７２．６ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、１００％ヘキサンで４分間均一濃度、３０分の間にヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃになるグラジエント、ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃで１０分間均一濃度）によって精製して、ケトンＣ（１２８．２ｍｇ、８９％）を無色の油として得た。キラルＨＰＬＣ（ＯＤ、２０×２５０ｍｍ、ヘプタン中３％  ＥｔＯＨで均一濃度）によって、ケトンＣが、２つの鏡像異性体に分割され、溶出の順序で、（Ｒ）−化合物Ｃと（Ｓ）−化合物Ｃ（それぞれ、６７．１及び６１．６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．１Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．６Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．７，５．９Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．６４（ｌＨ，ｑｔ，Ｊ１３．１，４．３Ｈｚ）。
【０３４２】
化合物Ｉ
【０３４３】
【化９９】
0004739191.tif 000117
【０３４４】
段階１：
【０３４５】
【化１００】
0004739191.tif 000118
【０３４６】
−２０℃、窒素下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＣｒＯ３（２９４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）懸濁液を数分間激しく攪拌し、一部の３，５−ジメチルピラゾール（４２４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を素早く添加した。この混合物を１５分間激しく攪拌した。実施例１３８（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、カニューラによって添加した。この混合物を、−２０℃で２時間、激しく攪拌した。この反応物を０℃まで加温し、６Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で１時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（２１５．１ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、６０分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０から３０％になるグラジエント）によって精製して、実施例１４０（２３．６ｍｇ、４５％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄＪ８．９，４．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，Ｊ８．４Ｈｚ），４．０９（４Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．１Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１８．４，１２．４，７．７Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．１Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１８．４，６．６，１．７Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１３．７，１２．４，６．６Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１３．７，７．７，１．７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ）。
【０３４７】
段階２：
【０３４８】
【化１０１】
0004739191.tif 000119
【０３４９】
ＣｅＣｌ３（５０４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を、曇りが生じるまで、窒素下、室温で、２時間激しく攪拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、ＭｅＬｉ（１．２７ｍＬの１．６Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。濃い橙色の混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。実施例１４０（７２．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、カニューラによって添加し、この反応物を−７８℃で２．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によって、この反応を停止させ、水（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製の実施例１４１（８０．６ｍｇ）を得た。さらなる精製を行わずに、これを次の段階で使用した。
【０３５０】
段階３：
【０３５１】
【化１０２】
0004739191.tif 000120
【０３５２】
６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００μＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）中の、未精製実施例１４１（２８．２ｍｇ）の溶液を、５０℃で、６時間加熱した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び１０％  Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、６０分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０から３０％になるグラジエント）によって精製して、ケトンＩ（１３．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５２（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄＪ８．９，４．７Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，Ｊ８．４Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ２１．５Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ２１．５，４．９，１．４Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．６Ｈｚ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）。
【０３５３】
化合物Ｊ
【０３５４】
【化１０３】
0004739191.tif 000121
【０３５５】
段階１：
【０３５６】
【化１０４】
0004739191.tif 000122
【０３５７】
−２０℃、窒素下で１５分間、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＣｒＯ３（３０６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）懸濁液を激しく攪拌し、一部の３，５−ジメチルピラゾール（４４２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を素早く添加した。この混合物を１時間激しく攪拌した。実施例１４２（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、カニューラによって添加した。この混合物を、−２０℃で２時間、激しく攪拌した。この反応物を０℃まで加温し、６Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で１時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（１９１ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、６０分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０から３０％になるグラジエント）によって精製して、実施例１４３（２９．８ｍｇ、５７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，５００ＭＨｚ）δ７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄＪ８．９，４．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），３．９９（４Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８．１Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１８．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｓ）。
【０３５８】
段階２：
【０３５９】
【化１０５】
0004739191.tif 000123
【０３６０】
ＣｅＣｌ３（２．５５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液を、曇りが生じるまで、窒素下、室温で、２時間激しく攪拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、ＭｅＬｉ（４．８０ｍＬの１．６Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。濃い橙色の混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。実施例１４３（２９３．４ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、カニューラによって添加し、この反応物を−７８℃で６時間、次いで、室温で一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）の添加によって、この反応を停止させ、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（３７０ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ  Ｓｉ、４０ｍＬ／分、６０分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０から３０％）によって精製して、実施例１４４（７３．９ｍｇ、２５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４７（２Ｈ，ｄＪ８．９，４．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，Ｊ８．９Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），３．９９（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．４Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．４Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ）。
【０３６１】
段階３：
【０３６２】
【化１０６】
0004739191.tif 000124
【０３６３】
６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、実施例１４４（７３．９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃まで、４時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、ＣＨＣｌ３中の０．５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ケトンＪ（６４．０ｍｇ、１００％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄＪ８．９，４．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，Ｊ８．６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．９Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ）。
【０３６４】
化合物Ｋ
【０３６５】
【化１０７】
0004739191.tif 000125
【０３６６】
段階１：
【０３６７】
【化１０８】
0004739191.tif 000126
【０３６８】
２−ブチン−１−アール  ジエチルアセタール（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びシュウ酸（３１６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、水中のエマルジョン（１０ｍＬ）として、７５℃で、５時間攪拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製の化合物Ｌを無色の油として得た。この化合物は、さらなる精製を行わずに、次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．１１（１Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ）。
【０３６９】
段階２：
【０３７０】
【化１０９】
0004739191.tif 000127
【０３７１】
上記化合物ＬをＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶かし、カニューラによって、室温、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、亜鉛（２．３４ｇ、０．０３５２ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４の攪拌された懸濁液に添加した後、ＡｃＯＨを滴下しながら添加した。この懸濁液を、室温で３時間攪拌した。亜鉛とＣｕＳＯ４を除去するために、この混合物を濾過し、固体の残留物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、飽和Ｋ２ＣＯ３（２００ｍＬ）の溶液でろ液を中和し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（５７０．５ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ  Ｓｉ、４０ｍＬ／分、３７分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが２０から５０％になるグラジエント）によって精製して、ジオールＫ（２４５．６ｍｇ、１０％）を淡黄色の油として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから、少量のジオールＫを再結晶して、化合物Ｈ（４３．７ｍｇ）を淡黄色の固体として得た、融点１０６−１０７℃（ｌｉｔ．１１６℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．３８（２Ｈ，ｓ），１．９０（６Ｈ，ｓ）。
【０３７２】
化合物Ｍ
【０３７３】
【化１１０】
0004739191.tif 000128
【０３７４】
段階１：
【０３７５】
【化１１１】
0004739191.tif 000129
【０３７６】
ベンゼン（１５０ｍＬ）中の、ジ−ｉ−プロピルＤ−酒石酸エステル（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシプロパン（１５．６ｇ、１８．４ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（８１．２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら、一晩加熱した。この反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、化合物Ｎを定量的収率で無色の油として得た。分光学的データは、文献に公表されているデータと合致した。
段階２：
【０３７７】
【化１１２】
0004739191.tif 000130
【０３７８】
−７８℃、窒素下で、ＤＩＢＡＬＨの溶液（ヘキサン中の１Ｍ溶液３８．６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）を、化合物Ｎ（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の攪拌された無水トルエン（６０ｍＬ）溶液に添加した。この混合物を、−７８℃で、３時間攪拌した。ジエチルホスホノ酢酸メチルナトリウム（０℃で、無水ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のジエチルホスホ酢酸メチル（１０．１ｇ、８．８５ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（２．０５ｇ、６０％の油中懸濁液、５１．５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３０分間、この混合物を攪拌することによって得られた。）の溶液を−７８℃で添加した。５分後に、冷却槽を取り除き、この反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中に注いだ。有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（７．１７ｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１１０ｇ  Ｓｉ、７０ｍＬ／分、１００％ヘキサンで５分間、２０分の間に、ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃになるグラジエント、ヘキサン中の１０％  ＥｔＯＡｃで４０分間均一濃度）によって精製して、化合物Ｏ（５０１．８ｍｇ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２９３（Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１５．６Ｈｚ），６．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１５．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ）。
【０３７９】
段階３：
【０３８０】
【化１１３】
0004739191.tif 000131
【０３８１】
−７８℃、窒素下で、ＤＩＢＡＬＨ（ヘキサン中の１Ｍ溶液３．１ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を、化合物Ｏの攪拌された無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に滴下して添加した。この反応混合物を、４時間かけて、０℃までゆっくり加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８ｍＬ）の添加によって反応を停止した。セライトを通して、得られた濃いスラリーを濾過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で繰り返し倍散し、セライトを通して濾過した。合わせたろ液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗生成物（１７０．９ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、３０分の間に、ヘキサン中の６５％ＥｔＯＡｃが１００％になるグラジエント、次いで、１００％  ＥｔＯＡｃで７分間均一濃度）によって精製して、化合物Ｐ（９６．３ｍｇ、６７％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ５．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１５．５，５．０Ｈｚ），５．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ１５．５Ｈｚ），４．０９（６Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．４０（６Ｈ，ｓ）。
【０３８２】
段階４：
【０３８３】
【化１１４】
0004739191.tif 000132
【０３８４】
ＣＢｒ４（３５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（２８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、０℃で、化合物Ｐ（９６．３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）攪拌溶液に、逐次添加した。この反応物を、０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、１００％ヘキサンで５分間均一濃度、２０分の間に、ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃになるグラジエント、次いで、ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃで１５分間均一濃度）によって精製して、化合物Ｑ（１３９．２ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ５．９８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ１５．２，７．５Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｊ１５．２，５．３Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｓ）。
【０３８５】
段階５：
【０３８６】
【化１１５】
0004739191.tif 000133
【０３８７】
化合物Ｑ（２９８．３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の攪拌された無水Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  溶液３．８２ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加し、この反応混合物を、還流しながら１時間加熱した。この反応物を０℃まで冷却し、反応を停止するために、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加した。セライトを通して、得られたスラリーを濾過し、沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄した。ろ液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物Ｒ（１２５．９ｍｇ、７９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ５．７５（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ１５．２，６．５Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ１５．２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．３，２．１Ｈｚ），１．６８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．６，１．７Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｓ）。
【０３８８】
段階６：
【０３８９】
【化１１６】
0004739191.tif 000134
【０３９０】
１Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）中の化合物Ｒ（１１５．９ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、真空中で濃縮して、化合物Ｍ（８９．５ｍｇ、９９％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ５．７７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ１５．４，６．６Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ１５．４Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），１．７１（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．６，１．５Ｈｚ）。
【０３９１】
化合物Ｓ
【０３９２】
【化１１７】
0004739191.tif 000135
【０３９３】
ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５２．６ｍｇ、４７μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）及び１，２−エタンジチオール（４１．９ｍｇ、３７μＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、室温、窒素下で、化合物Ｎの無水ＣＨ２Ｃｌ２攪拌溶液に逐次添加した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）で、この反応を停止させ、さらに３０分後攪拌した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物Ｒ（４６．５ｍｇ、８５％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１５．６，４．２Ｈｚ），６．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１５．６，１．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ１．８Ｈｚ），３．７２（６Ｈ，ｓ）。
【０３９４】
化合物Ｔ
【０３９５】
【化１１８】
0004739191.tif 000136
【０３９６】
この化合物は、文献の手順を用いて調製した（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．，  Ａｍｂｅｒｇ，Ｗ．，  Ｂｅｎｎａｎｉ，Ｙ．Ｌ．，  Ｃｒｉｓｐｉｎｏ，Ｇ．Ａ．，  Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｇ．，  Ｊｅｏｎｇ，Ｋ．Ｓ．，  Ｋｗｏｎｇ，Ｈ．Ｌ．，  Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｋ．，  Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｍ．，  Ｘｕ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｌ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２７６８−２７７１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｂｓ），１．５８−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）。
【０３９７】
化合物Ｕ
【０３９８】
【化１１９】
0004739191.tif 000137
【０３９９】
この化合物は、文献の手順を用いて調製した（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．，  Ａｍｂｅｒｇ，Ｗ．，  Ｂｅｎｎａｎｉ，Ｙ．Ｌ．，  Ｃｒｉｓｐｉｎｏ，Ｇ．Ａ．，  Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｇ．，  Ｊｅｏｎｇ，Ｋ．Ｓ．，  Ｋｗｏｎｇ，Ｈ．Ｌ．，  Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｋ．，  Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｍ．，  Ｘｕ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｌ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２７６８−２７７１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．４０−３．７０（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｂｓ），１．５０−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．４８（４Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ）。
【０４００】
化合物Ｖ
【０４０１】
【化１２０】
0004739191.tif 000138
【０４０２】
この化合物は、文献の手順を用いて調製した（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．，  Ａｍｂｅｒｇ，Ｗ．，  Ｂｅｎｎａｎｉ，Ｙ．Ｌ．，  Ｃｒｉｓｐｉｎｏ，Ｇ．Ａ．，  Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｇ．，  Ｊｅｏｎｇ，Ｋ．Ｓ．，  Ｋｗｏｎｇ，Ｈ．Ｌ．，  Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ｋ．，  Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｍ．，  Ｘｕ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｌ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２７６８−２７７１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，５００ＭＨｚ）δ３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｂｓ），１．４２−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．４１（６Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ）。
【０４０３】
（実施例）
（実施例１４５）
【０４０４】
【化１２１】
0004739191.tif 000139
0004739191.tif 000140
【０４０５】
ベンゼン（２５ｍＬ）中の、化合物Ａ（２５．１ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−１，２−プロパンジオール（８９．９ｍｇ、８０．７μＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を取り付けて、還流しながら加熱し、反応物から水を共沸させるために、約５ｍＬの溶媒を蒸留した。この反応物を還流から取り出し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．８ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、還流しながら５時間加熱した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、真空中で濃縮し、未精製生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ  Ｓｉ、１０ｍＬ／分、４０分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０から２０％になるグラジエント）によって精製して、実施例１４５を４つのジアステレオ異性体の混合物として得た。このジアステレオ異性体を、キラルＨＰＬＣ（ＡＤ、２０×２５０ｍｍ、９ｍＬ／分、ヘプタン中の１．５％ＥｔＯＨで均一濃度）によって分離し、４つのジアステレオ異性体（実施例１４６、１４７、１４８及び１４９、６．３、３．７、５．３、５．９ｍｇ、溶出順、総収率６５％）を無色の油として得た。主なジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．９，４．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ６．３Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，５．５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，５．５Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．８Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ１５．４Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ）。
【０４０６】
（実施例１５０）
【０４０７】
【化１２２】
0004739191.tif 000141
【０４０８】
ベンゼン（２５ｍＬ）中の、化合物Ｃ（２０．９ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｒ）−１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール（６４．１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を取り付けて、還流しながら加熱し、反応物から水を共沸させるために、約５ｍＬの溶媒を蒸留した。この反応物を還流から取り出し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．２ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、還流しながら一晩加熱した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで、真空中で濃縮し、未精製生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ  Ｓｉ、２５ｍＬ／分、４０分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃが０から２０％になるグラジエント）によって精製して、実施例１５０（１１．９ｍｇ、４５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）４６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１４−７．０６（６Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．０１−６．９７（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１７．２，１０．４，６．７Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１７．２，１０．４，６．７Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．２Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．４Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．１Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ）。
【０４０９】
（実施例）
ラセミ又は純粋な鏡像異性体の形態の、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｉ又はＪの何れか、及び市販のジオール若しくはジチオール又はその合成が上述されているジオールから、実施例１４５について記述された手順と同様の手順を用いて、以下の化合物が合成される。
【０４１０】
【表１３】
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【０４１１】
（実施例２７０）
【０４１２】
【化１２３】
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【０４１３】
実施例２２２（３０．６ｍｇ、０．０８０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液中の、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｍｇ）の懸濁液を、１気圧のＨ２下で、３０分間攪拌した。セライトを通して、この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、無色の油として実施例２７０（２９．５ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．９，４．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．４Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ２．０Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．６，４．３Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．１，４．８Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．２Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．２Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１２．８，１０．５Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１２．８，８．３，２．８Ｈｚ），１．６１（４Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｔＪ７．６Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ）。
【０４１４】
（実施例２７１）
【０４１５】
【化１２４】
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【０４１６】
実施例１５０（３１．８ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液中の１０％  Ｐｄ／Ｃ（３．０ｍｇ）の懸濁液を、１気圧のＨ２下で、２時間攪拌した。セライトを通して、この反応混合物をろ過し、真空中で濃縮して、実施例２７１（３２．０ｍｇ、定量的）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１５−６．９５（１０Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．６Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ）。
【０４１７】
化合物Ｚ
【０４１８】
【化１２５】
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【０４１９】
段階１：
【０４２０】
【化１２６】
0004739191.tif 000173
【０４２１】
ヴィーラント−ミーシャーのケトン（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液を、１，２−エタンジチオール（５２９ｍｇ、５２９μＬ、５．６１ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸（５３５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２．５時間攪拌した後、反応混合物を水の中に注いだ。得られた懸濁液をＣＨＣｌ３（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を、水（６０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（１．４９ｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ  Ｓｉ、４０ｍＬ／分、３０分の間に、０％から２５％への、ヘキサン中ＥｔＯＡｃのグラジエント、ヘキサン中の２５％  ＥｔＯＡｃで１０分間均一濃度）によって精製して、化合物Ｗ（１．２７ｇ、８９％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ５．６６（１Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｔｄｄ，１４．９，６．３，１．４Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｔｔｄ，Ｊ１３．７，４．９，１．６Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ１５．２Ｈｚ），２．２５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ１．６Ｈｚ）。
【０４２２】
段階２：
【０４２３】
【化１２７】
0004739191.tif 000174
【０４２４】
ベンゼン（５０ｍＬ）中の、化合物Ｗ（７３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール（４９２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１６４ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置の下、還流しながら、３時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、未精製化合物Ｘ（１．０６ｇ）を無色の油として得た。さらなる精製を行わずに、これを次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
段階３：
【０４２６】
【化１２８】
0004739191.tif 000175
【０４２７】
Ｔｌ（ＮＯ３）３・Ｈ２Ｏ（１．７１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（６６ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）中の、化合物Ｘの溶液に素早く添加した。この濁った混合物を１時間攪拌し、生じた無色の沈殿を濾過によって除去した。ろ液をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、未精製生成物（９９３．９ｍｇ）を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（３５ｇ  Ｓｉ、２５分の間に、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０％から２０％へのグラジエント、ヘキサン中の２０％  ＥｔＯＡｃで１０分間均一濃度）によって精製して、化合物Ｙ（３７４．８ｍｇ、４４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）２７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１７．０，１０．２，６．７Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１７．０，１０．２，６．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，７．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ）。
【０４２８】
段階４：
【０４２９】
【化１２９】
0004739191.tif 000176
【０４３０】
化合物Ｚは、化合物Ｇと同様の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
（実施例）
（実施例２７２）
【０４３２】
【化１３０】
0004739191.tif 000177
【０４３３】
実施例２７２は、実施例１３９と類似の方法によって合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．５６（５Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），６．３０（ｌＨ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１６．８，１０．２，６．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１６．８，１０．２，６．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．８Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．２Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．２Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，７．７Ｈｚ），４．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．５Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．５Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｍ）２．３０（２Ｈ，ｍ），１．９１（５Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｓ）。
【０４３４】
以下の化合物は、上記表の化合物について記載した手順と類似の手順を用いて、鏡像異性体として純粋なヒドロキシケトンＺ又はラセミのヒドロキシケトンＺ及び市販のアルキル又はアリールヒドラジンから、合成される。
【０４３５】
【表１４】
0004739191.tif 000178
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【０４３６】
以下の化合物は、実施例２７２について記載した手順と類似の手順を用いて、ラセミの化合物Ａ及び市販のアルキル又はアリールヒドラジンから、合成される。
【０４３７】
【表１５】
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【０４３８】
生物アッセイ
グルココルチコイド受容体親和性に関する本発明の化合物の活性は、以下のヒトＧＲ結合アッセイを用いて、評価することができる。
【０４３９】
ＧＲリガンド結合アッセイ
ｈＧＲＩリガンド結合アッセイのために、組換えバキュロウイルスによって発現された受容体からサイトゾルを調製した。氷冷したＫＰＯ４緩衝液（１０ｍＭ  ＫＰＯ４、２０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ及びＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍの完全なプロテアーゼ阻害剤錠剤）中で、凍結した細胞沈殿物を、「Ｂ」プランジャーによりダウンスホモゲナイズした。このホモジネートを、ＪＡ−２０ローター中、４℃にて、３５，０００×ｇで１時間遠心した。ＩＣ５０は、４℃にて２４時間、漸増濃度（１０−１１から１０−６）の非放射性デキサメタゾン又はリガンドの存在下で、最終濃度２．５ｎＭ  ［１，２，４，６，７−３Ｈ］デキサメタゾンで、サイトゾルをインキュベートすることによって決定した。ゲル濾過アッセイ（Ｇｅｉｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  個人的な対話）によって、結合したものと遊離のものを分離した。１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含有するＫＰＯ４緩衝液で予め平衡化されたセファデックスＧ−２５ビーズを含有するゲル濾過プレート（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）に、反応物の半分を添加し、１０００×ｇで、５分間遠心した。この反応プレートを、１０００×ｇで５分間遠心し、反応物を第二の９６ウェルプレート中に集め、シンチレーションカクテルを添加し、（Ｗａｌｌａｃ）二重同時βカウンター中で計数した。ＩＣ５０値は、４−パラメータフィットプログラムを使用して計算した。
【０４４０】
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、１０μＭから１ｎＭの間のＩＣ５０値で、広範囲のＧＲ親和性を示した。最も有利な式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、５０ｎＭから１ｎＭの間のＩＣ５０値を示した。