(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の、水性の液または体液に不溶で、生体適合性、生体内分解性、熱可塑性のベースポリマーと、
水性の液または体液に可溶で生体適合性の有機溶剤と、
固有粘度０．５０ｄＬ／ｇから１．００ｄＬ／ｇを有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）／ポリエチレングリコールブロックコポリマーを含む制御された放出を行なうための高分子添加剤と、
生物学的に活性な薬品とを含む、体内で制御された放出を行なうインプラントを形成するための高分子組成物であって、
前記高分子組成物が体内で有機溶剤の消散または分散により制御された放出を行なうインプラントを形成することができる、前記高分子組成物。
【請求項２】
前記ベースポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸エステル、ポリヒドロキシ吉草酸エステル、ポリシュウ酸アルキレン、ポリコハク酸アルキレン、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、そのコポリマー、ターポリマー、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項３】
前記ベースポリマーが固有粘度０．１０ｄＬ／ｇから１．２０ｄＬ／ｇを有する、請求項２に記載の高分子組成物。
【請求項４】
前記有機溶剤が、置換へテロ環式化合物、炭酸とアルキルアルコールのエステル、モノカルボン酸のアルキルエステル、ジカルボン酸のアルキルエステル、トリカルボン酸のアルキルエステル、アルキルケトン、アルコール、ジアルキルアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ラクトン、環状アルキルアミド、芳香族アミドと、その混合物および組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項５】
前記有機溶剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、炭酸ジメチル、酢酸２−エチオキシエチル、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリ酢酸グリセリル、アセトン、メチルエチルケトン、ソルケタール、グリセロールホルマール、グリコフロール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、Ｍ−カプロラクトン、ブチロラクトン、カプロラクタム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと、その混合物および組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項６】
前記有機溶剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、ソルケタール、グリセロールホルマール、およびグリコフロールからなる群から選択される、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項７】
前記ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）／ポリエチレングリコールブロックコポリマーが、ラクチドモノマーを５０モル％から９０モル％と、グリコリドモノマーを５０モル％から１０モル％含む、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項８】
制御された放出を行なうための添加剤を１重量％から５０重量％含む、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項９】
前記生物学的に活性な薬品が、抗炎症性薬、抗細菌薬、駆虫薬、抗真菌薬、鎮痛薬、局所麻酔薬、免疫原、ホルモン、ペプチド、抗ヒスタミン薬、心臓血管薬、抗潰瘍薬、気管支拡張薬、血管拡張薬、中枢神経系薬、β−アドレナリン遮断薬、抗精神病薬、および麻薬拮抗薬からなる群から選択される、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１０】
前記生物学的に活性な薬品がリドカインベースである、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１１】
前記生物学的に活性な薬品が塩酸リドカインである、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１２】
前記生物学的に活性な薬品がフロクスウリジンである、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１３】
前記生物学的に活性な薬品が酢酸ロイプロリドである、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１４】
前記生物学的に活性な薬品が、細胞の増殖および生存を助長することができる物質である、請求項１に記載の高分子組成物。
【請求項１５】
体内の原位置で制御された放出を行なうインプラントの形成するための医薬の製造における高分子組成物の使用であって、該高分子組成物は、有効量の、水性の液または体液に不溶で、生体適合性、生体内分解性、熱可塑性のベースポリマーと、水性の液または体液に可溶で生体適合性の有機溶剤と、固有粘度０．５０ｄＬ／ｇから１．００ｄＬ／ｇを有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）／ポリエチレングリコールブロックコポリマーを含む制御された放出を行なうための高分子添加剤と、生物学的に活性な薬品とを含み、かつ、体内で有機溶剤の消散または分散により制御された放出を行なうインプラントを形成することができる、前記使用。
【請求項１６】
前記ベースポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸エステル、ポリヒドロキシ吉草酸エステル、ポリシュウ酸アルキレン、ポリコハク酸アルキレン、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、そのコポリマー、ターポリマー、および組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記ベースポリマーが固有粘度０．１ｄＬ／ｇから１．２０ｄＬ／ｇを有する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記有機溶剤が、置換へテロ環式化合物、炭酸とアルキルアルコール類のエステル、モノカルボン酸のアルキルエステル、ジカルボン酸のアルキルエステル、トリカルボン酸のアルキルエステル、アルキルケトン、アルコール、ジアルキルアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ラクトン、環状アルキルアミド、芳香族アミドと、その混合物および組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記有機溶剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、炭酸ジメチル、酢酸２−エチオキシエチル、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリ酢酸グリセリル、アセトン、メチルエチルケトン、ソルケタール、グリセロールホルマール、グリコフロール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、Ｍ−カプロラクトン、ブチロラクトン、カプロラクタム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンと、その混合物および組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
前記有機溶剤が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、炭酸プロピレン、ソルケタール、グリセロールホルマール、およびグリコフロールからなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
前記ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）／ポリエチレングリコールブロックコポリマーが、ラクチドモノマーを５０モル％から９０モル％と、グリコリドモノマーを５０モル％から１０モル％含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項２２】
前記高分子組成物が制御された放出を行なうための添加剤を１重量％から５０重量％含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項２３】
前記生物学的に活性な薬品が、抗炎症性薬、抗菌薬、駆虫薬、抗真菌薬、鎮痛薬、局所麻酔薬、免疫原、ホルモン、ペプチド、抗ヒスタミン薬、心臓血管薬、抗潰瘍薬、気管支拡張薬、血管拡張薬、中枢神経系薬、β−アドレナリン遮断薬、抗精神病薬、および麻薬拮抗薬からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２４】
前記生物学的に活性な薬品が細胞の増殖および生存を助長することができる物質である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２５】
前記生物学的に活性な薬品が、リドカインベース、塩酸リドカイン、フロクスウリジン、および酢酸ロイプロリドからなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
生物学的に活性な薬品を、被験者中で制御し、持続的に放出することを可能にするためにさまざまな方法が開発されてきた。制御された放出システムの例には、米国特許第４，９３８，７６３号、第５，２７８，２０１号、第５，２７８，２０２号に記載の高分子組成物がある。これらの特許に記載の組成物は流動可能な状態で被験者の体に投与される。いったん体内に入ると組成物は凝固または硬化して固い埋没物を形成する。
一つの高分子組成物には、熱可塑性ポリマーまたはコポリマー、有機溶剤、および生物学的に活性な薬品を含まれる。熱可塑性ポリマーは、生体適合性、生体内分解性で、かつ水性の体液または組織液に実質的に不溶である。有機溶剤もまた生体適合性で、かつ水性の体液または組織液に混和ないしは分散することができる。高分子組成物は流動性で、例えばシリンジを用いて体内に導入することができる。高分子組成物が体液または組織液などの水性媒体と接触すると、溶媒は水性媒体中に消散または拡散する。並行して実質的に不溶の熱可塑性ポリマーが沈殿または凝固して固い埋没物を形成する。熱可塑性ポリマーが沈殿または凝固して固い埋没物を形成するにつれて、活性な薬品が高分子母材全体にわたって捕捉またはカプセル化される。次いで生物学的に活性な薬品は溶解または拡散により高分子母材を通して放出され、および／または生物学的に活性な薬品は母材が生体内分解するにつれて放出される。
ＥＰ−Ａ−０５３９７５１は、（１）熱可塑性ポリマー又は熱硬化性ポリマー、（２）有機溶媒、及び（３）生物学的活性剤を含む組成物を開示する。例えば、カラム２，１０行目〜カラム５，２１行目を参照のこと。この熱可塑性ポリマー又は熱硬化性ポリマーは、場合により、そのポリマー・マトリックス中に追加の小孔（ｐｏｒｅｓ）を生成するための小孔形成剤を含む。例えば、カラム１０，２１〜２７行を参照のこと。この小孔形成剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であることができる。例えば、カラム１１，１２〜１７行を参照のこと。特に、実施例１３（カラム２０）は、生物学的活性剤として骨形態形成タンパク質、熱硬化性ポリマーとしてポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＤＬ−ＰＬＡ）、有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、そして小孔形成剤としてポリビニルピロリドンを含む組成物を開示する。
ＥＰ−Ａ−０４３０４７４は、ラクチド／グリコリド・コポリマー、溶媒／可塑剤として炭酸プロピレン、及び口腔疾患の緩和を提供するための剤を含む組成物を開示する。例えば、第３頁３〜４行を参照のこと。上記ポリマーがポリ（ラクチル−コ−グリコリド）であるとき、炭酸プロピレンは、場合により、他の担体溶媒としてプロピレン・グリコール及び／又はポリエチレン・グリコールとともに使用されることができる。例えば、第５頁、最終行〜第６頁最初の２頁を参照のこと。このように実施例VIは、口腔疾患の緩和を提供するための剤としてテトラサイクリン・ベース、ポリマーとしてポリ（ラクチル−コ−グリコリド）、担体溶媒として炭酸プロピレン、そして他の担体溶媒としてポリエチレン・グリコール４００を含む組成物を開示している。
しかしながら流動性のデリバリー・システム（送達系）から固い高分子母材が形成されるのは瞬時ではない。一般にこのプロセスは数分から数時間にわたって起こる可能性がある。この期間中、凝固しつつある高分子組成物からの生物学的に活性な薬品の拡散速度は、続いて形成される固い母材により起こる放出速度よりもずっと速い可能性がある。埋没物形成の間に放出される生物学的に活性な薬品のこの初期の「噴出」が、大量の活性な薬品の損失または放出をもたらす可能性がある。特に活性な薬品が有毒の場合、この初期放出または噴出は毒性の副作用につながる可能性があり、また近傍の組織を傷つける可能性がある。
したがって、初期の「バースト効果噴出効果（ｂｕｒｓｔ  ｅｆｆｅｃｔ）」を低減または除去する一方で埋没物の原位置での形成を可能にする流動性の送達系ができればそれは著しい進歩を意味するであろう。このような送達系は、より高濃度の活性な薬品を安全に埋没物中に取り込むことを可能にすることになる。また、持続して放出するようにずっと大きな割合の活性な薬品を埋没物中に残し、初期噴出の間には喪失されないので、このような系の有効性を改善することができるはずである。
【０００２】
発明の概要
本発明は、薬剤として許容され、生体適合性の、生体内分解性および／または生体内腐食性の、水性媒体に実質的に不溶の熱可塑性ポリマーもしくはコポリマーであるベースポリマー；水性媒体に混和ないし分散することのできる薬剤として許容される有機溶剤；生物学的に活性な薬品；および制御された放出を行なうための高分子添加剤を含むポリマー組成物に関する。好ましくは制御された放出を行なうための添加剤は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）／ポリエチレングリコール（ＰＬＧ／ＰＥＧ）ブロックコポリマーである。一般に生体中の組織または器官を取り巻く体液または組織液などの水性環境と接触すると、有機溶剤は水性の液または体液中に消散または分散する。並行して実質的に不溶性の熱可塑性のベースポリマーが沈殿または凝固して固い母材または埋没物を形成する。生物学的に活性な薬品は、埋没物が固まるに従って高分子母材中に捕捉またはカプセル化される。制御された放出を行なうための高分子添加剤は、固まって固い埋没物を形成しながら高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出を低減する。いったん固い埋没物が形成されると生物学的に活性な薬品は、高分子母材内から拡散または溶解することにより、および／または高分子母材が分解することにより固い母材から放出される。
本発明はまた、制御された放出用の組成物の使用法に関する。
【０００３】
発明の詳細な説明
定義：
本明細書で用いられる用語「組織部位」には生体の任意の組織が含まれる。組織部位は一般に間質液、血液、血清、脳脊髄液、または腹膜液などの水性の液または体液により取り囲まれている。
【０００４】
用語「組織の欠損」とは「組織部位」のセットの一部分であり、擦り減った組織、外傷を負った組織、外科的に切開または外科的に切除された組織などの組織が含まれる。組織の欠損の例には、卵巣、心臓、肝臓、腸、胃などの内部器官の外科的切開が含まれるがこれには限定されない。
用語「生体内分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）」とは、ポリマーおよび／またはポリマー母材のフィルムが酵素の作用により、加水分解作用により、および／または人体中の他の類似の機構によりある期間にわたって分解されることを意味する。「生体内腐食性」とは、フィルム母材がそれを取り巻く組織液または細胞の作用中に見付かる物質との少なくとも部分的な接触によりある期間にわたって腐食または分解することを意味する。「生体内吸収性」とは、ポリマー母材が人体内で、例えば細胞または組織により分解または吸収されることを意味する。「生体適合性」とは、ポリマー、溶剤、または得られる埋没物のいずれもが組織の部位で実質的に組織の刺激または壊死を引き起こさないことを意味する。
【０００５】
「流動性」とは、ポリマーの配合物が操作しやすく、かつ凝固するにつれて組織部位内で成形および成型されることを意味する。流動性には、低粘度もしくは水のような稠度を有する配合、ないしペーストのような材料など高粘度を有する配合が含まれる。ポリマー配合物の流動しやすさは、組織部位中の凹凸、裂け目、亀裂、および／または孔に順応することを可能にするので有利である。
水性媒体に「実質的に不溶」とは、熱可塑性ポリマーが水性媒体に溶解しないことを意味する。
【０００６】
有機溶剤に「可溶」とは、熱可塑性ポリマーが有機溶剤に濃度約１０重量％から約７０重量％で溶解することを意味する。
「初期噴出」または「噴出効果」とは、高分子組成物が水性液と接触した後、２４時間の間に生物学的に活性な薬品が高分子組成物から放出されることを意味する。「噴出効果」は、高分子組成物が凝固して固い埋没物を形成しつつあり、まだ流動状態にある間に高分子組成物からの生物学的に活性な薬品の放出が増加することによると考えられる。
【０００７】
本発明は、動物中の近傍または離れた組織もしくは器官へ生物学的に活性な薬品を送達するシステムとして有用な生体内分解性埋没物を原位置で形成することに関する。本発明のポリマー組成物には、薬剤として許容され、生体適合性の、生体内分解性および／または生体内腐食性の、水性媒体に実質的に不溶の熱可塑性ポリマーもしくはコポリマーであるベースポリマー；水性媒体に混和ないし分散することのできる薬剤として許容される有機溶剤；制御された放出を行なうための高分子添加剤；および生物学的に活性な薬品が含まれる。好ましくは制御された放出を行なうための添加剤は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）／ポリエチレングリコール（ＰＬＧ／ＰＥＧ）ブロックコポリマーである。
【０００８】
一般に有機溶剤は、生体中の組織または器官を取り巻く体液または組織液などの水性環境と接触すると水性液または体液中に消散または分散する。並行して実質的に不溶性の熱可塑性のベースポリマーが沈殿または凝固して生物学的に活性な薬品を捕捉またはカプセル化する可撓性の母材またはフィルムを形成する。制御された放出を行なうための高分子添加剤は、凝固して固い埋没物を形成しつつあるとき高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出を低減する。制御された放出を行なうための高分子添加剤もまた熱可塑性ポリマーであるため、これもまた凝固して母材の一部を形成する。いったん固い埋没物が形成されると生物学的に活性な薬品は、高分子母材内から拡散または溶解により埋没物から放出され、および／または生物学的に活性な薬品は、母材が生体内分解され、生体内腐食され、または生体内吸収されるに従って放出される。
【０００９】
熱可塑性ポリマー：
高分子組成物中のベースポリマーとして有用な熱可塑性ポリマーには、生体内分解性、生体内吸収性、および／または生体内腐食性の、薬剤として許容されるポリマーが含まれる。これら熱可塑性ポリマーは水溶性キャリヤまたは溶媒に実質的に溶解して溶液を形成することができる。好適な生体内分解性ポリマーの例には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸エステル、ポリヒドロキシ吉草酸エステル、ポリシュウ酸アルキレン、ポリコハク酸アルキレン、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）と、そのコポリマー、ターポリマー、および組合せがある。好ましい熱可塑性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、およびポリオルトエステルがある。
【００１０】
熱可塑性ポリマーの固有粘度（Ｉ．Ｖ．と略記、単位はｄｌ（デシリッター／ｇ）は、その分子量および分解時間（例えば、高い固有粘度をもつ熱可塑性ポリマーは大きな分子量と長い分解時間を有する）の尺度である。一般に大きな分子量をもつ熱可塑性ポリマーは、強い母材を提供し、その母材は分解に時間がかかる。これとは対照的に小さな分子量をもつ熱可塑性ポリマーは、速やかに分解し、柔かい母材を提供する。好ましくは、熱可塑性ポリマーは固有粘度約０．１０ｄｌ／ｇから約１．２ｄｌ／ｇ（クロロホルム中で測定）、より好ましくは約０．１０ｄｌ／ｇから約０．４０ｄｌ／ｇによって示される分子量を有する。
【００１１】
熱可塑性ポリマーの分子量は当業界で知れれている多くの方法により変えることができる。方法の選択は一般にポリマーの種類により決まる。例えば重合度は開始剤の量および／または反応時間を変えることにより制御することができる。
【００１２】
好適な熱可塑性ポリマーは有機に可溶である。溶剤中の熱可塑性ポリマーの溶解度は、ポリマーの結晶性、疎水性、水素結合、および分子量に左右される。低分子量のポリマーは普通、高分子量のポリマーよりも容易に有機溶剤に溶解する。高分子量のポリマーを含む高分子組成物は、低分子量のポリマーを含む高分子組成物よりも速く凝固または固化する傾向がある。高分子量のポリマーを含む高分子配合はまた、低分子量のポリマーを含む高分子組成物よりも大きい溶液粘度を有する傾向がある。
【００１３】
流動性の高分子組成物の粘度は、組成物に用いる熱可塑性ポリマーの分子量および濃度次第で、水に類似の低粘度からペーストに類似の高粘度まで変えることができる。粘度は、高分子組成物を任意の都合のよい手法により、例えば刷毛塗り、吹き付け、押出し、滴下、注射、または塗布により患者の組織に適用できるように変えることができる。組成物の適用に使用する方法によっては異なる粘度の高分子組成物が好ましい。例えばエーロゾル化による吹き付けは、低粘度を有する高分子組成物を必要とする。これとは対照的に、より高粘度をもつ高分子組成物が他の適用技術にとっては望ましいかも知れず、例えばパテに似た稠度を有する高分子組成物が骨の再生用途にとってはより好ましいかも知れない。一般に高分子組成物には、熱可塑性ポリマーが約１０重量％から約８０重量％、より好ましくは約３０重量％から約６０重量％含まれる。
【００１４】
有機溶剤：
好適な有機溶剤は、生体適合性で、薬剤として許容でき、かつ水性液または体液中に混和ないし分散可能なものである。この有機溶剤は、原位置で血液、血清、リンパ液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、または唾液などの埋没物部位の水性の組織または体液中に組成物から拡散、分散、または浸出することができる。
好適な溶剤の例には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドンなどの置換へテロ環式化合物；炭酸プロピレン、炭酸エチレン、および炭酸ジメチルなどの炭酸とアルキルアルコール類のエステル；酢酸２−エチオキシエチル、酢酸エチル、酢酸メチル、乳酸エチル、酪酸エチル、マロン酸ジエチル、グルトン酸ジエチル、クエン酸トリブチル、コハク酸ジエチル、トリブチリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリ酢酸グリセリルなどのモノ、ジ、およびトリカルボン酸のアルキルエステル；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのアルキルケトン；ソルケタール、グリセロールホルマール、およびグリコフロールなどのアルコール；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのジアルキルアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルスルホン；テトラヒドロフラン；Ｍ−カプロラクトンおよびブチロラクトンなどのラクトン；カプロラクタムなどの環状アルキルアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミドおよび１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどの芳香族アミド；とその混合物および組合せがある。好ましい溶剤には、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、および炭酸プロピレン、ソルケタール、グリセロールホルマール、およびグリコフロールがある。
【００１５】
一般に高分子組成物には、有機溶剤が約２０重量％から約９０重量％、より好ましくは約４０重量％から約７０重量％含まれる。
【００１６】
制御された放出を行なうための高分子添加剤：
本発明の高分子組成物にはまた制御された放出を行なうための高分子添加剤が含まれる。高分子組成物中の制御された放出を行なうための高分子添加剤の存在により、埋込み後の初期２４時間の間に高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の「初期噴出」は実質的に低減される。本明細書で用いられる用語「実質的に低減する」とは、添加剤なしの高分子組成物と比べて高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品が少なくとも１５％減少することを意味する。好ましくは制御された放出を行なうための高分子添加剤は、制御された放出を行なうための添加剤を含まない高分子組成物と比べて高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出を約１５％から約７０％、より好ましくは約３０％から約６０％低減する。
【００１７】
本発明によれば、制御された放出を行なうための添加剤は、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧ）部分とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分とを有する熱可塑性ポリマーである。好ましくは制御された放出を行なうための添加剤は、ラクチドモノマーを約５０％から約９０％、グリコリドモノマーを約５０％から約１０％含むＰＬＧ／ＰＥＧのブロックコポリマーである。より好ましくはＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーは、ラクチドモノマーを約５０％から約７５％、グリコリドモノマーを約５０％から約２５％含む。好ましくは、ＰＥＧ部分は分子量が約１，０００ドルトンから約１０，０００ドルトンである。より好ましくは、約５，０００ドルトンである。ブロックコポリマーのＰＥＧ部分はブロックコポリマーの全重量の約１重量％から約２０重量％の範囲にある。この割合は、調製するブロックコポリマーの分子量および用いられるポリエチレングリコールの分子量に左右される。したがって、分子量約５，０００ドルトンのＰＥＧから調製された重量平均分子量約１００，０００ドルトン（Ｉ．Ｖ．約０．８ｄｌ／ｇ）のブロックコポリマーは、ＰＥＧを約５重量％含有することになる。分子量約１，０００ドルトンのＰＥＧを用いた場合は、ブロックコポリマーはＰＥＧを約１重量％含むことになる。
【００１８】
制御された放出を行なうための高分子添加剤の固有粘度（「Ｉ．Ｖ．」と略記、単位はｄｌ／ｇ）は、その分子量の尺度である。好ましくは、制御された放出を行なうための添加剤の固有粘度は、約０．５０ｄＬ／ｇから約１．０ｄＬ／ｇ（クロロホルム中で測定）、より好ましくは約０．７０ｄＬ／ｇから約０．９０ｄＬ／ｇである。
【００１９】
好適な制御された放出を行なうための高分子添加剤には前述の属性をもつ任意のＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーが含まれる。好適な制御された放出を行なうための高分子添加剤の例には、５０／５０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．８１）；７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）；および７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７９）がある。
【００２０】
制御された放出を行なうための高分子添加剤は、埋込み後の初期２４時間の間に高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出を低減するのに有効な量で高分子組成物中に存在する。好ましくは高分子組成物は、制御された放出を行なうための高分子添加剤を約１重量％から約５０重量％、より好ましくは約２重量％から約２０重量％含む。
【００２１】
生物学的に活性な薬品：
高分子組成物はまた生物学的に活性な薬品を含む。ポリマー系中で単独または組み合わせて使用することができる生物学的に活性な薬品には、局所的または全身的に生物学的、生理学的、または治療的効果をもたらし、かつ得られる母材から近傍または周囲の組織液中に放出されることが可能な薬剤、薬物、またはその他の適切な生物学的、生理学的、または薬剤学的に活性な物質が含まれる。埋込み時に生物学的に活性な薬品は、埋没物母材中に取り込まれるようになる。この生物学的に活性な薬品は、母材から近傍の組織液中に、また埋没物部位の近傍または遠隔いずれかの患者の体の組織または器官に、好ましくは制御された速さで放出されることが可能である。母材からの生物学的に活性な薬品の放出は、例えばその生物学的に活性な薬品の水性媒体中の溶解度、母材内の薬品の分布、固い母材のサイズ、形状、多孔度、および溶解度、ならびに生体内分解性により変わる可能性がある。
【００２２】
生物学的に活性な薬品は、高分子組成物に可溶で均質な混合物を形成してもよく、またはポリマー配合物に不溶で懸濁液もしくは分散液を形成してもよい。好ましくはポリマー配合は、動物中で所望のレベルの生物学的、生理学的、薬剤学的、および／または治療的効果をもたらすような有効量の生物学的に活性な薬品を含む。ポリマー配合中に取り込まれる生物学的に活性な薬品の量は、希望する放出プロフィール、生物学的効果にとって必要な生物学的に活性な薬品の濃度、および薬物が治療のために放出されなければならない時間の長さに左右される。高分子組成物に含むことができる生物学的に活性な薬品の量については一般に臨界の上限はない。しかしながら生物学的に活性な薬品は、高分子組成物の粘度を著しく変え、患者の組織への適用を妨げるような高濃度で存在するべきではない。ポリマー配合中に取り込まれる生物学的に活性な薬品の量の下限は、生物学的に活性な材料の活動度および治療にとって望ましい期間に左右される。一般に高分子組成物は、生物学的に活性な薬品を約２重量％から約４０重量％、より好ましくは約５重量％から約１０重量％含む。
【００２３】
有用な生物学的に活性な薬品の例には、動物の全身的な感染または欠損部位で局所的な感染を予防することができる物質、例えばヒドロコルチゾンまたはプレドニゾンなどの抗炎症薬；ペニシリン、セファロスポリン類、バシトラシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、キノリン類、ネオマイシン、クリンダマイシン、カナマイシン、またはメトロニダゾールなどの抗菌薬；キナクリン、クロロキン、またはビダラビンなどの駆虫薬；ナイスタチンなどの抗真菌薬；アシクロビル、リバビリン、またはインターフェロンなどの抗ウィルス薬；サリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、またはモルヒネなどの鎮痛薬；コカイン、リドカイン、ブピバカイン、およびベンゾカインなどの局所麻酔薬；肝炎、インフルエンザ、麻疹、風疹、破傷風、ポリオ、および狂犬病に対する抗体を刺激するための免疫原（ワクチン）；酢酸ロイプロリド（ＬＨ−ＲＨ作動薬）、ナファレリン、またはガニレリックスなどのペプチドがある。
【００２４】
細胞または組織の増殖および生存を助長、または細胞の働きを高めることができる物質あるいはその代謝先駆物質もまた有用な生物学的に活性な薬品であり、例えばガングリオシドまたは神経成長因子などの神経成長促進物質；フィブロネクチン（ＦＮ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、コロニー刺激因子、骨形態形成タンパク質、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＰ）、インスリン由来増殖因子（ＩＧＦ−Ｉ、ＧＦ−ＩＩ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、またはインターロイキン−１（ＩＬ−１）などの硬組織または軟組織成長促進薬；骨の破片または鉱質低減凍結乾燥骨材などの骨誘導薬または骨成長促進物質；メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、アドリアマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、毒素と接合させた腫瘍特異抗体、または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などの抗腫瘍薬がある。
【００２５】
その他の有用な物質には、プロゲステロン、テストステロン、および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）（産児制限、妊孕性向上）、インスリン、または成長ホルモン類などのホルモン類；ジフェンヒドラミンまたはクロールフェンクラミンなどの抗ヒスタミン薬；ジギタリス、ニトログリセリン、パパベリン、またはストレプトキナーゼなどの心臓血管薬；塩酸シメチジンまたはヨウ化イソプロパミドなどの抗潰瘍薬；硫酸メタプロテレノールまたはアミノフィリンなどの気管支拡張薬；テオフィリン、ナイアシン、またはミノキシジルなどの血管拡張薬；トランキライザー、β−アドレナリン遮断薬、またはドパミンなどの中枢神経系薬；リスペリドン、オランザピンなどの抗精神病薬；ナルトレキソン、ナロキソン、またはブプレノルフィンなどの麻薬拮抗薬がある。
【００２６】
高分子組成物：
本発明の高分子組成物は、ベースポリマー、有機溶剤、制御された放出を行なうための添加剤、および生物学的に活性な薬品を含む。本発明によれば、ベースポリマーは有機溶剤に可溶の熱可塑性ポリマーであり、有機溶剤は体液または組織液などの水性媒体に混和可能ないし分散可能である。水性媒体と接触すると、有機溶剤は高分子組成物から水性媒体中へ拡散または消散し、ベースポリマーがゆっくり沈殿または凝固して固い母材を形成する。制御された放出を行なうための添加剤は、高分子組成物が凝固して固い母材または埋没物を形成しつつあるとき高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の噴出を低減させる。制御された放出を行なうための添加剤は、好ましくはＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーである。
【００２７】
高分子組成物中のポリマー（ベースポリマーおよび制御された放出を行なうための添加剤の両方）の濃度は、組成物が凝固して母材を形成する速度に影響する可能性がある（例えば、高濃度のポリマーを有する高分子組成物ほど速やかに凝固する）。
【００２８】
また、組成物中に存在するポリマーの割合は高分子組成物の粘度に影響する可能性がある。例えば、重量的に高い割合のポリマーを有する組成物は、重量的に低い割合のポリマーを有する組成物よりも一般に濃く、粘稠である。粘稠な組成物ほどゆっくり流動する傾向がある。したがって低粘度を有する組成物が場合によっては、例えば配合物をエーロゾルの吹き付けにより塗布する場合などには好ましいかも知れない。
【００２９】
ポリマーマトリックスの形成：
一般に固い埋没物または母材は、流動性の高分子組成物を水性媒体で囲まれた組織中または組織表面のいずれかに投与することにより形成される。組成物は任意の都合のよい手法、例えば刷毛塗り、吹き付け、押出し、滴下、注射、または塗布により患者の組織に適用することができる。
【００３０】
任意選択で、高分子組成物が組織の欠損部に適用された後、熱可塑性ポリマーの凝固を増進させて母材を形成するために塩類溶液などの水溶液を高分子組成物上に塗布してもよい。
【００３１】
ポリマーマトリックス：
高分子組成物が組織に適用された後、有機溶剤は周囲の水性または体液中にゆっくり拡散し、実質的に不溶の熱可塑性ポリマーが沈殿または凝固してポリマー母材を形成する。制御された放出を行なうための高分子添加剤は、高分子組成物が凝固して固い埋没物を形成しつつあるとき高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出を低減させる。いったん固い埋没物が形成されると、生物学的に活性な薬品は高分子母材内から拡散または溶解により埋没物から放出され、および／または生物学的に活性な薬品は母材が生体内分解され、生体内腐食され、または生体内吸収されるに従って放出される。
本発明によれば、得られる母材は固いけれどもまた凹凸のある組織の表面に順応することができる。
【００３２】
固い埋没物は体内でゆっくり生体内分解し、使い尽されるまで制御された速度でその母材内に含有された生物学的に活性な薬品を放出することになる。ある種の薬物では、ポリマーは生物学的に活性な薬品が完全に放出された後に分解することになる。ペプチドまたはタンパク質などの別の生物学的に活性な薬品では、非拡散性の生物学的に活性な薬品が体液または組織液に暴露される点までポリマーが分解した後にのみ生物学的に活性な薬品は完全に放出されることになる。
固い母材は、動物の埋込み部位内で生体内分解、生体内腐食、および／または生体内吸収が可能である。一般に埋没物母材は約１週間から約１２ヶ月、好ましくは約１ヶ月から約６ヶ月の期間にわたって分解することになる。
【００３３】
実施例
下記の実施例は、高分子配合物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出を低減させるＰＥＧブロックコポリマーの能力を例示する。
実施例１：単一ポリマーとしてＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００を用いて作製した高分子配合からの酢酸ロイプロリドの初期噴出
このインビボ実験は、単一ベースポリマーとして７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）を含む高分子組成物からの生物学的に活性な薬品（酢酸ロイプロリド）の初期噴出（埋め込んで最初の２４時間内の高分子組成物からの放出）を測定するために行なった。
【００３４】
下記はこれら全実施例を通して使用されたポリマーを呼称するために用いた表記法の説明である。ＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーには分子量５０００ドルトンを有するポリエチレングリコールが含まれる。これは表記法ＰＥＧ−５０００により示される。ＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーは、ＰＥＧをラクチドモノマー７０モル％およびグリコリドモノマー３０モル％と結合させることにより形成された。これは表記法７０／３０ＰＬＧにより示される。ＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーの固有粘度は０．７３ｄｌ／ｇであり、（０．７３）で示される。
【００３５】
当業技術者には７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）のようなブロックコポリマーの製造法はありふれたものである。加えて７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００ブロックコポリマーは、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａｂａｍａから購入することができる。
【００３６】
ベースポリマーとして７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）、有機溶剤としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生物学的に活性な薬品として酢酸ロイプロリド（ＬＡ）を含む高分子組成物を形成した。
【００３７】
ＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーおよびＤＭＳＯを計量し、ガラスジャー中で混ぜ合わせてポリマー約３５重量％、溶媒約６５重量％を有する混合物を形成した。混合物をふりまぜ機上に温置し、ポリマーが完全に溶解して透明な流動性の高分子溶液を形成するまで室温で静かに撹拌した。
【００３８】
次いでＬＡを流動性の高分子溶液と混ぜ合わせてＬＡを約３重量％、高分子溶液を約９７重量％含む流動性の高分子組成物を形成した。高分子組成物を夜通し室温に温置した。翌日高分子組成物を、ガラスの撹拌棒を用いて完全に混合し、２１ゲージの針を有する１ｃｃシリンジ中に吸引した。高分子組成物１００Ｔｌを、５匹のラットの背側部に皮下注射した（すなわち１ラット当たり１００Ｔｌ）。
【００３９】
投与２４時間後に埋没物を取り出し、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により残留ＬＡを分析した。このような分析法は当業技術者には周知である。埋没物中のＬＡの量を高分子組成物中のＬＡの量と比較し、初期噴出により「失われた」ＬＡの減少％として記録した。各埋没物の放出％を計算し、値を平均して平均放出％を得た。
【００４０】
結果を下記の表１に示す。データは高分子組成物から放出されたＬＡの初期噴出が５０％であったことを示している。これは、かなり高い割合の生物学的に活性な薬品が埋込み後最初の２４時間の間に失われるということである。したがってＰＬＧ／ＰＥＧをベースポリマーとして用いた場合、生物学的に活性な薬品の望ましい「初期噴出」は得られないようにみえる。
【００４１】
【表１】
0004686653.tif 000002
実施例２：いろいろな高分子配合からの酢酸ロイプロリドの初期噴出に対する添加剤としてのＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００の効果
いろいろな高分子組成物（下記の表２に示す）からのＬＡの初期噴出を、添加剤として７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）を含む場合と含まない場合について試験した。
【００４２】
実施例１に記載の手順を用いてベースポリマーを溶媒（ＤＭＳＯ）と混ぜ合わせて、添加剤として表２に示した量の７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）を含む場合と含まない場合について高分子溶液を形成した。
「雄シリンジ」（シリンジＡ）を高分子溶液で充たした。第二の「雌シリンジ」（シリンジＢ）を生物学的に活性な薬品ＬＡで充たした。注射の直前に二つのシリンジを連結し、ピストンを前後に押すことにより内容物を混合してＬＡを約３重量％、高分子溶液を約９７重量％含む高分子組成物を形成した。各高分子組成物１００Ｔｌを、２１ゲージの針を有するシリンジＡを用いて５匹のラットの背側部に皮下注射した。
【００４３】
投与２４時間後に得られた埋没物を取り出し、実施例１に記載のＲＰ−ＨＰＬＣにより残留ＬＡを分析した。結果（平均値）を表２に示す。
【００４４】
【表２】
0004686653.tif 000003
表２の結果は、添加剤を含まないポリマー組成物の大部分が実施例１（ベースポリマーとしてＰＬＧ／ＰＥＧ）の組成とほぼ同じ初期噴出を有することを示している。驚くべきことに添加剤として７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．７３）が存在すると、ポリマー組成物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出が著しく低減する（１６％ないし３４％の値まで）。
【００４５】
実施例３：いろいろな高分子配合からのフロクスウリジンの初期噴出に対するＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００の効果――インビトロ実験
フロクスウリジンは、胃腸管の進行性腺癌の化学療法に用いられてきた抗腫瘍薬である。長期間にわたって活動部位に直接フロクスウリジンを連続的に投与する高分子配合は、全身的な毒性を減らしながら、よりすぐれた抗腫瘍活性をもたらすことができる。
【００４６】
いろいろな高分子組成物配合は、実施例１の記載と同じ方法を用いて調製した。ベースポリマーには、ヒドロキシ末端基を有するポリラクチド／グリコリドコポリマー（ＰＬＧ）；酸末端基を有するポリラクチド／グリコリドコポリマー（ＰＬＧＨ）；および酸末端基を有するポリ乳酸ホモポリマー（ＰＬＡＨ）がある（３種類全てをＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａｂａｍａから入手できる）。高分子組成物には、ベースポリマー、有機溶剤（Ｎ−メチル−２−ピロリドン「ＮＭＰ」）、およびフロクスウリジンが含まれる。フロクスウリジンは、フロクスウリジンを１０重量％、ポリマー溶液を９０重量％含む最終組成が得られるように各ポリマー溶液に加えられた。各配合の高分子組成物に対する各成分の量を下記の表３に示す。
【００４７】
初期噴出のインビトロ試験を、地域のスーパーマーケットで購入した新鮮な大型の卵を用いて行なった。高分子組成物約５０Ｔｌを２６ゲージの針により各卵に注入した。各組成物が５個の卵に注入された。次いで卵を、１００ｒｐｍで軌道を描いて周る３７℃の軌道式ふりまぜ機中に２４時間温置した。２４時間後、全ての卵を割り、埋没物を回収した。
【００４８】
埋没物中のフロクスウリジン含量をＲＰ−ＨＰＬＣにより分析した。放出された薬物の割合を上記の実施例１に記載に従って計算した。
【００４９】
表３に示すように、添加剤として５０／５０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．８１）を含む高分子組成物は、初期噴出の間に高分子組成物から放出されたフロクスウリジンの実質的な減少を示している。添加剤として５０／５０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．８１）を２重量％ないし５重量％加えると、高分子埋没物から放出された生物学的に活性な薬品の初期噴出は著しく低減する。この放出された生物学的に活性な薬品の初期噴出の減少は、さまざまな固有粘度（すなわち分子量）を有する５０／５０ＰＬＧを含む高分子配合に対して見られた。加えて、初期噴出の減少はまた高分子配合がＰＬＧＨおよびＰＬＡＨなどの酸末端をキャップしたポリマーを含む場合にも見られた。
【００５０】
【表３】
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実施例４：いろいろな高分子配合からのフロクスウリジンの初期噴出に対するＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００の効果――インビボ実験
（１）ＰＥＧ部分を有する添加剤、または（２）添加剤としてＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーのいずれかを含むいろいろな高分子配合からのフロクスウリジンの初期噴出を比較するためにインビボ薬物放出実験を行なった。ＰＥＧ部分を有する添加剤（ＰＬＧ部分を含まない）には、ＰＥＧ４００のモノステアリン酸エステル（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍａｙｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手できるホモポリマー）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標)Ｆ１２７（エチレンオキシド／プロピレンオキシドコポリマー、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手できる）がある。
【００５１】
フロクスウリジンを１０重量％含む高分子組成物を、上記実施例３の記載に従って調製した。各高分子溶液中の成分の量を下記の表４に示す。
各組成物約５０Ｔｌを、２３ゲージの針を用いて５匹のラットの背側部に皮下注射した。２４時間後、ラットをＣＯ2で殺し、埋没物を慎重に回収した。次いで埋没物中のフロクスウリジン含量を上記に記載のＲＰ−ＨＰＬＣにより分析した。放出された薬物の割合を上記の記載に従って計算した。
【００５２】
表４は、高分子埋没物からのフロクスウリジンの初期噴出に対する添加剤としての５０／５０ＰＬＧ／ＰＥＧ−５０００（０．８１）の効果を示す。インビボデータは一般に同じ期間に放出された生物学的に活性な薬品のインビトロデータよりも大きな割合を示してはいるが、卵のインビトロ試験（実施例３）から予想されるように、評価したどの高分子組成物でもみな放出された薬物の量の劇的な減少が識別された。
【００５３】
ＰＥＧ部分を有し、ＰＬＧ部分の存在しない添加剤（ＰＥＧ４００のモノステアリン酸エステルおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標)Ｆ１２７など）は、埋没物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出の低減に関してＰＬＧ／ＰＥＧと同じ効果をもたないようにみえる。
【００５４】
【表４】
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実施例５：いろいろな高分子配合からの生物学的に活性な薬品の初期噴出に対するＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーのＰＥＧ部分の効果
表５に示す高分子組成物を、実施例３に記載の方法を用いて調製した。フロクスウリジンは各高分子組成物中に１０重量％として含まれる。各組成物約５０Ｔｌを５匹のラットに注射した。２４時間後ラットを殺し、埋没物を除去した。高分子組成物から放出されたフロクスウリジンの量を上記実施例３の記載に従って測定した。結果を下記の表５に示す。
【００５５】
この結果は、ＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーのＰＥＧ部分が、生物学的に活性な薬品の放出において噴出を減らすための添加剤の能力にとって重要なことを示している。表５に示すように、ＰＥＧ部分を含まないＰＬＧポリマーの同じ量を含有する高分子組成物は、ＰＥＧ部分を含まないＰＬＧポリマーがＰＬＧ／ＰＥＧ添加剤に匹敵する分子量を有する場合でさえ、初期噴出に関して少しの減少も示さない。
【００５６】
【表５】
0004686653.tif 000006
実施例６：高分子組成物から放出される生物学的に活性な薬品の初期噴出の低減に対するＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーの分子量の効果
表６に示す高分子組成物を、実施例３に記載の方法を用いて作製した。フロクスウリジンは各高分子組成物の１０重量％として含まれる。各組成物約５０Ｔｌを５匹のラットに注射した。２４時間後ラットを殺し、埋没物を除去した。高分子組成物から放出されたフロクスウリジンの量を上記実施例３の記載に従って測定した。結果を下記の表６に示す。
【００５７】
ＰＬＧ／ＰＥＧの噴出低減能力は、ＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーの分子量と関係があるようにみえる。生物学的に活性な薬品の放出において初期噴出を低減するには、ＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーの分子量を比較的大きくすべきであると思われる（ＩＶ≒０．８０ｄｌ／ｇ）。
主ポリマーとしてＰＬＧ（０．２６）を含む高分子溶液中に固有粘度０．４１を有するＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマー５％を取り込んだ場合、生物学的に活性な薬品の初期放出は実際には７８．０％から８３．８％へ増加した。
加えて、ＰＬＧ／ＰＥＧ添加剤の噴出低減能力はＰＬＧとＰＥＧの比には影響されないようにみえる。
【００５８】
【表６】
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実施例７：いろいろな高分子配合からの生物学的に活性な薬品の初期噴出を低減するために必要なＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーの量
表７に示す高分子組成物を、実施例３に記載の方法を用いて作製した。フロクスウリジンは各高分子組成物中に１０重量％含まれる。各組成物約５０Ｔｌを５匹のラットに注射した。２４時間後ラットを殺し、埋没物を除去した。高分子組成物から放出されたフロクスウリジンの量を上記実施例３の記載に従って測定した。結果を下記の表７に示す。
【００５９】
高分子組成物に加えられたＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーの量は、生物学的に活性な薬品の初期噴出の低減に影響するようにみえる。最高の噴出低減が達成される最適量は、約１％ないし約５％である。この実験の高分子組成物の場合、最適量は高分子組成物中の全ポリマー量の約２．５％である（表７）。このような最適量は、所与の配合に用いられるさまざまなポリマーまたはさまざまな生物学的に活性な薬品により変わる可能性があり、ベースポリマーまたは生物学的に活性な薬品の親水性、ベースポリマーの分子量、および高分子母材内における生物学的に活性な薬品の拡散特性に左右される。
【００６０】
【表７】
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実施例８：いろいろな高分子配合からの局所麻酔薬の初期噴出に対するＰＬＧ／ＰＥＧブロックコポリマーの効果
表８に示す高分子組成物を、実施例３に記載の方法を用いて形成した。各高分子組成物中には局所麻酔薬（リドカインベースまたは塩酸リドカインのいずれか）１０％（ｗ／ｗ）が含まれる。
【００６１】
各組成物約１００Ｔｌを５匹のラットの後脚に筋肉（ＩＭ）注射した。埋没物を２４時間後に取り出し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより薬物含量を分析した。表８に示す結果は、ＰＬＧ／ＰＥＧ添加剤が両方の生物学的に活性な薬品の初期噴出を低減させることを実証している。薬物がより親水性の塩酸塩の形態の場合、より劇的な低減が得られる。
【００６２】
【表８】
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