(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮薬物送達系であって、
（ａ）（ｉ）全モノマー組成物の少なくとも４０重量％の−９０〜０℃のガラス転移温度を有するアクリル酸アルキルモノマー、（ｉｉ）全モノマー組成物の５〜１０重量％の酢酸ビニル、（ｉｉｉ）全モノマー組成物の１５〜５０重量％の、Ｎ−第３オクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−第３ブチルアクリルアミド及びＮ−イソプロピルアクリルアミドからなる群から選択されるアクリルアミド、（ｉｖ）全モノマー組成物の０．０１〜２重量％の、キレート化アルミニウムエステル及びキレート化チタニウムアルコキシドからなる群から選択されるキレート化金属アルコキシド架橋剤、及び（ｖ）全モノマー組成物の少なくとも０．２重量％の、アクリル酸、メタクリル酸及びアクリル酸ヒドロキシエチルからなる群から選択されるアクリルモノマー、から製造されたアクリルコポリマー；
（ｂ）薬学的に活性な組成物；及び
（ｃ）皮膚浸透促進剤、
を含む経皮薬物送達系。
【請求項２】
前記−９０〜０℃のガラス転移温度を有するアクリル酸アルキルモノマーが、アルキル基中に４〜１０個の炭素原子を有するアルコールのアクリル酸エステルである、請求項１に記載の経皮薬物送達系。
【請求項３】
前記アクリル酸アルキルモノマーが、ブチル、アミル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル及びデシルアルコール、及びそれらの異性体、からなる群から選択されるアルコールのアクリル酸エステルである、請求項２に記載の経皮薬物送達系。
【請求項４】
前記キレート化金属アルコキシド架橋剤が、アセチルアセトナトアルミニウム及びアセチルアセトナトチタニウムからなる群から選択される、請求項１に記載の経皮薬物送達系。
【請求項５】
前記皮膚浸透促進剤が、アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸、アミド、スルホキシド、ポリオール及び界面活性剤からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮薬物送達系。
【請求項６】
前記皮膚浸透促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸及びＮ，Ｎ−ジメチルｍ−トルアミドからなる群から選択される、請求項５に記載の経皮薬物送達系。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は経皮薬物送達系で用いるための感圧接着剤組成物に関し、前記接着剤組成物は、前記経皮薬物配合物中に含有された皮膚浸透促進剤による可塑化に対して耐性である。
典型的経皮薬物送達膏薬は、可撓性の裏材を有し、その上に１層としてあるいは空間的に分離してのいずれかで、感圧接着剤、所望の薬学的に活性な薬物及び皮膚浸透促進剤が塗布されている。皮膚浸透促進剤は薬物化合物の皮膚への透過を促進して所望の送達速度を達成させる薬品である。経皮薬物送達用途において有用な化学的促進剤は、文書によく記載されており、アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸、アミド、スルホキシド、ポリオール及び界面活性剤のカテゴリーに入る。このような促進剤は好ましくは２０〜２０，０００の範囲の分子量を有する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
アクリル接着剤は固有の感圧性を伴って合成でき、長期にわたる条件下にヒトの皮膚に適合し、接着できるという理由により、経皮薬物送達用途に良く適している。しかしながら、それらを経皮膏薬で普通に用いられている促進剤と共に配合すると、感圧接着性、たとえば、粘着性、剥離接着性、剪断接着性を、促進剤による接着剤の可塑化または促進剤の接着剤を通って膏薬表面への移動のいずれかのために失うことがある。促進剤による可塑化は凝集強さの低下をもたらし、剪断接着の大きな低下により立証される。促進剤の接着剤−皮膚接着境界面への移動は経皮膏薬が粘着性と剥離接着性を失う原因となる。促進剤の移動／放出の制御が皮膚への薬物の透過を助けることが望まれるが、速く、制御されていない促進剤の接着境界面への移動は促進剤と接着剤の間に相分離をもたらし、望ましくない。
【０００３】
本出願において用いる時、「促進剤の移動」は、接着境界面への速くて制御されない移動を指し、それは薬物送達用途においては不利であり、望ましくない。「耐促進剤移動性」は、接着剤が所望しない促進剤の移動に耐える能力があることを意味する。「耐（ｔｏｌｅｒａｎｔ）」は、化学的促進剤と共に配合した時接着剤がその接着性を維持するような化学的促進剤による可塑化に対する耐性を意味する。
【０００４】
したがって、経皮薬物送達用途のために所望されるアクリル接着剤は、接着剤結合性が維持できるように化学的促進剤による可塑化に耐性であって感圧粘着性及び接着性が維持できるように耐促進剤移動性であるべきである。
【０００５】
【従来の技術】
接着剤をより耐促進剤性とするいくつかのアプローチが試みられた。そのような方法の１つは、米国特許第５，５７３，７７８号明細書に開示され、アクリル接着剤にポリスチレンをグラフトさせることであった。しかしながら、このアプローチには多数の不利な点があり、その不利な点は、多くの型の促進剤と薬物との不適合性及び皮膚中への拡散のため、促進剤が系から枯渇した時間後の接着性の低下を含む。
【０００６】
他のアプローチは、（欧州特許出願第４５５４５８号明細書に記載されている）接着剤を電子ビームで後硬化し、伝えられるところによれば、それが接着剤を経皮薬物送達装置に用いられるアルコールベースの促進剤に耐性にさせる。しかしながら、この参考文献は、この方法が他の種類の促進剤、たとえば脂肪酸エステル、グリコールエステルまたはアミドにききめがあるかどうかを開示していない。
【０００７】
米国特許第４，８２２，６７６号及び３，５５８，５７４号は、感圧接着剤アクリルコポリマー組成物中にそれぞれ、ｔ−オクチルアクリルアミド及びジアセトンアクリルアミドを包含することを開示する。これらの参考文献は、皮膚浸透促進剤と共にこれらの組成物を用いることは開示していない。
接着剤中の架橋のレベルを増加させることにより接着剤の結合性の低下を減少させる試みもなされた。架橋は凝集強さを増加させるけれども、接着剤はしばしばその粘着性と剥離接着性を低下させ、したがって皮膚にうまく接着しない。
【０００８】
したがって、本発明の目的は耐促進剤可塑化性及び耐非−制御促進剤移動性を有する感圧接着剤を提供することである。
本発明の目的は、経皮用途における典型的な皮膚浸透促進剤を配合した時に、長時間にわたり適当な感圧性を与え、そして維持する、感圧接着剤組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、接着剤の可塑化及び／または促進剤の移動という不利益を伴なわずに、機能的な量の皮膚浸透促進剤を混和することのできる感圧接着剤組成物を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明に従って、これらの所望の性質を備えた接着剤を、置換アクリルアミドまたはメタクリルアミドといっしょに他の普通に用いられるアクリルエステル、たとえば、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ブチル、アクリル酸及びビニルモノマーたとえば酢酸ビニルを重合させることにより得ることができることを見い出した。
【００１１】
本発明は、（ｉ）全モノマー組成物の少なくとも４０重量％の−９０〜０℃のガラス転移温度を有するアクリル酸アルキルモノマー、（ii）全モノマー組成物の０〜１５重量％の０〜２５０℃のガラス転移温度を有するモノマー及び（iii ）全モノマー組成物の１０〜６０重量％の構造式：
【００１２】
【化５】
0004660830.tif 000002
【００１３】
〔式中、Ｒ1 はＨまたはＣＨ3 、
Ｒ2 はＨまたはＣＨ3 で、
Ｒ3 は（ａ）ＣＨ3 、
（ｂ）Ｃ（ＣＨ3 ）2 −（ＣＨ2 ）n −ＣＨ3 （式中、ｎは０〜１７）、または
（ｃ）次の式の置換基：
【００１４】
【化６】
0004660830.tif 000003
【００１５】
（式中、ｍは０〜１０）〕
から製造されたアクリルコポリマーを含む感圧接着剤組成物を目指している。
経皮用途において典型的な皮膚浸透促進剤を配合した時、このコポリマーは、接着剤の可塑化及び／または促進剤の移動の不利益なしに、長時間にわたり適当な感圧性を提供し、維持する。
【００１６】
任意に本発明の感圧接着剤組成物は（iv）全モノマー組成物の少なくとも０．２重量％の、活性水素を有する少なくとも１つの基を含有するアクリルモノマー及び（ｖ）全モノマー組成物の０．０１〜２重量％の（ｉ），（ii）及び（iii）に対するキレート化金属アルコキシド架橋剤を包含することができる。
本発明は（ｉ）全モノマー組成物の４０〜８０重量％の−９０〜０℃のガラス転移温度を有するアクリル酸アルキルモノマー、（ii）全モノマー組成物の５〜１０重量％の０〜２５０℃のガラス転移温度を有するモノマー及び（iii）全モノマー組成物の１５〜５０重量％の構造式：
【００１７】
【化７】
0004660830.tif 000004
【００１８】
〔式中、Ｒ1 はＨまたはＣＨ3 、
Ｒ2 はＨまたはＣＨ3 で、
Ｒ3 は（ａ）ＣＨ3 、
（ｂ）Ｃ（ＣＨ3 ）2 −（ＣＨ2 ）n −ＣＨ3 （式中、ｎは０〜１７）、または
（ｃ）次の式の置換基：
【００１９】
【化８】
0004660830.tif 000005
【００２０】
（式中、ｍは０〜１０）〕
から製造されたアクリルコポリマーを含む感圧接着剤組成物を目指している。
【００２１】
【発明の実施の形態】
成分（ｉ）を含むアクリルモノマーは９０〜０℃のガラス転移温度を有し、１８個までの炭素原子を有するアルコールのアクリル酸エステルである。好ましいアクリル酸アルキルはアルキル基中に約４〜１０個の炭素原子を有し、アクリル酸ブチル、アミル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル（ｄｅｄｃｙｌ）及びドデシル並びにこれらの異性体を包含する。
【００２２】
成分（ｉ）のアクリルモノマーは組成物の全モノマー重量に基づいて少なくとも４０重量％、好ましくは４０〜８０重量％の量で存在する。
成分（ii）を含むモノマーは、０〜２５０℃のガラス転移温度を有し、好ましくは酢酸ビニル、アクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルを包含する。
成分（ii）を含むモノマーは組成物の全モノマー重量に基づいて、０〜１５重量％、好ましくは５〜１０重量％の量で存在する。
【００２３】
本発明において記載された置換アクリルアミドまたはメタクリルアミド（iii ）の例は、Ｎ−第三オクチルアクリルアミド（ｔ−オクチルアクリルアミド）、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−第三ブチルアクリルアミド（ｔ−ブチルアクリルアミド）及びＮ−イソプロピルアクリルアミド（ｉ−プロピルアクリルアミド）を包含する。
【００２４】
成分（iii ）を含む置換アクリルアミドまたはメタクリルアミドは、組成物の全モノマー重量に基づいて１０〜６０重量％、好ましくは１５〜５０重量％の量で存在する。
本発明の感圧接着剤組成物は任意に（iv）活性水素を有する１個の基を含有するアクリルモノマー並びに（ｖ）（ｉ），（ii）及び（iii ）に対するキレート化金属アルコキシド架橋剤を包含することができる。
【００２５】
活性水素を有する少なくとも１個の基を含有する成分（iv）のアクリルモノマーの例は、アクリル酸、メタクリル酸及びアクリル酸ヒドロキシエチルを包含する。これらの成分（iv）のアクリルモノマーは、モノマー組成物の全重量に基づいて、少なくとも０．２重量％、好ましくは０．２〜１０重量％の量で存在する。
【００２６】
成分（ｖ）の好ましいキレート化金属アルコキシド架橋剤はキレート化アルミニウムエステル、たとえばアセチルアセトナトアルミニウム及びキレート化チタニウムアルコキシド、たとえば、アセチルアセトナトチタニウムである。
成分（ｖ）のキレート化金属アルコキシドは全モノマー組成物に基づいて、０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１重量％の量で存在する。
【００２７】
本発明の接着剤は、本発明による、薬学的に活性な組成物、皮膚浸透促進剤及び感圧接着剤組成物を含む経皮薬物送達系において用いることができる。皮膚浸透促進剤は、アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸、アミド、スルホキシド、ポリオール及び界面活性剤からなる群から選択し得る。さらに、この皮膚浸透促進剤は２０〜２０，０００の分子量を有することができる。
【００２８】
本発明の接着剤組成物の有利な性質を説明するために、次の例に記載する組成物を有する種々の感圧接着剤組成物を製造した。
これらの例は主題の発明の説明を助けるためだけに提供するものであって、この出願の特許請求の範囲に規定された主題の発明を限定するつもりはないし、またいかなる風にも限定するものと解すべきでない。
【００２９】
例１
２．１ｇのｔ−オクチルアクリルアミド、１６．７６ｇのアクリル酸ブチル、５．０ｇの酢酸ビニル、１．０ｇのアクリル酸、３９．９ｇの酢酸エチル（溶媒）及び０．０４ｇのゾンゾイルペルオキシド（重合開始剤）を含有する初期装填材料を調製し、ステンレススチール製撹拌機、温度計、コンデンサー、水浴、徐添加漏斗（ｓｌｏｗ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を装備した１リットル−４首丸底フラスコに装填した。初期装填材料を還流点まで加熱し、１０分間還流状態に保った。６３．２４ｇのアクリル酸ブチル、４．０ｇのアクリル酸及び７．９ｇのｔ−オクチルアクリルアミドを含有するモノマー混合物並びに１５．８ｇの酢酸エチル、１１．３ｇのヘプタン、１．３ｇのトルエン、０．４６ｇのイソプロパノール及び０．６３ｇのベンゾイルペルオキシドを含有する開始剤混合物を調製した。モノマー混合物及び開始剤混合物を同時に、均等に徐々に、それぞれ２〜４時間かけて、還流を維持しながら、初期装填材料に添加した。
【００３０】
モノマー／開始剤の徐添加の末期に、内容物を２時間還流下に保ち、その後、４．５ｇの酢酸エチル、２７．７ｇのヘプタン、１．８ｇのトルエン及び２３．０ｇのイソプロパノールを含有する希釈溶媒を加えながら、内容物を室温まで冷却させた。重合体溶液を排出させた。少量のアセチルアセトナトアルミニウム（装填された全モノマー当り０．１５〜０．４６部の範囲の）を反応完了後に加え、最適性能の感圧性を得た。
【００３１】
例２〜８
上記一般的手順を用いて、量及び／またはモノマーの組成を変えて６つの追加の接着剤を製造した。主なモノマー及びそれらのそれぞれの量（全モノマーの１００重量部当りの重量部）を表１（例２〜７）に示す。
比較として、いかなる置換アクリルアミドも用いずに１つの追加の接着剤を製造した。これは対照として役立ち、例８として表１に示されている。
【００３２】
【表１】
0004660830.tif 000006
【００３３】
例１〜８に従って製造された各接着剤と４つの異った化学的促進剤とを配合し、厚さ約５０．８μ（２ミル）のポリエステルフィルム上に被覆して、厚さ２５．４μ（１ミル）の乾燥接着剤とし、次いで、感圧接着剤特性について試験した。試験された化学的促進剤の４つの系は、ｉ）等量のＣ12直鎖アルコール中に溶解された５％のモノラウリン酸グリセロール、ii）１０％のミリスチン酸イソプロピル、iii ）１０％のオレイン酸及びiv）１５％のＮ，Ｎ−ジエチルｍ−トルアミドであった（示された％は、乾燥接着剤基準で、ポリマー接着剤に加えられた重量％であった）。
【００３４】
４つの標準的感圧接着剤試験が行なわれた。すなわち、ステンレススチールパネル上の剥離接着性（oz／inで測定）、感圧テープカウンシルの試験方法ＰＳＴＣ−１に従って、パネル上のテープの停滞時間、２０分及び２４時間；ＰＳＴＣ−７〔接触面積＝約２．５４cm（１インチ）×約１．２７cm（０．５インチ）、質量＝２０００ｇ〕に従って、８−psi （約０．５６２kg／cm2 ）剪断凝集（または時間で測定された、保持力）並びに、直径７mmのステンレススチール平らな末端のプローブ及び接触時間１秒で、テキスチャー分析機（英国、ＳｕｒｒｅｙのＳｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓにより製造された）を用いて測定されたプローブ粘着性（ｇで測定した）である。テキスチャー分析機に添えられたコンピューターソフトウェアである、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｅｘｐｅｒｔにより生じた力プロフィルのピークはプローブ粘着性として取り上げた。結果を表II，III ，IV及びＶに示す。
【００３５】
所望の耐促進剤性は次の範囲に入る値により定義される。すなわち、
ｉ）２０分剥離＝約０．２２０〜０．５５１kg／cm（１８〜４５oz／in）
ii）２４時間剥離＝約０．３０６〜０．７９６kg／cm（２５〜６５oz／in）
iii ）８psi 剪断＝１．５〜５０．０時間
iv）プローブ粘着性＝２００〜７００ｇである。
【００３６】
表1Iは、ｔ−オクチルアクリルアミド（例１，２及び３）、ジメチルアクリルアミド（例４）、ジアセトンアクリルアミド（例５）、ｔ−ブチルアクリルアミド（例６）及びイソプロピルアクリルアミド（例７）の置換アクリルアミドを用いて製造された本発明の接着剤組成物のすべてが、５％のモノラウリン酸グリセロール／５％のラウリルアルコールを配合した時に所望の耐促進剤性を有することを示す。いかなる置換アクリルアミドをも含有しない対照（表IIの例８）は所望の耐促進剤性を有しない。たとえば、２４時間剥離に関して、例１〜７は約０．３３０〜０．７４７kg／cm（２７〜６１oz／in）の値を有し、それは所望範囲の約０．３０６〜０．７９６kg／cm（２５〜６５oz／in) に入る。対照である例８は約０．００３６７kg／cm（０．３oz／in) の値を示し、所望の範囲からはるかにはずれている。明らかに、置換アクリルアミドを含む、本発明の接着剤は、置換アクリルアミドなしで製造された接着剤に比較した時に所望の耐促進剤性を与える。
【００３７】
【表２】
0004660830.tif 000007
【００３８】
表III ，IV及びＶは化学的促進剤である、１０％のミリスチン酸イソプロピル、１０％のオレイン酸及び１５％のＮ，Ｎ−ジエチルｍ−トルアミドを配合した本発明のより抜きの接着剤を用いる感圧接着剤試験の結果を示す。
表III は、置換アクリルアミドを含む本発明の接着剤組成物は、化学的促進剤であるミリスチン酸イソプロピルを配合した時、所望の耐促進剤性を有することを示す。試験されたアクリルアミドは、ｔ−オクチルアクリルアミド（例１及び２）、ジメチルアクリルアミド（例４）及びジアセトンアクリルアミドで、そのすべてが、いかなる置換アクリルアミドも含まない組成物である対照（例８）より良い結果を生じた。対照は所望のプローブ粘着性を示したけれども剥離接着性及び剪断凝集性の所望の耐促進剤性を持たなかった。
【００３９】
【表３】
0004660830.tif 000008
【００４０】
表IVは、本発明による接着剤組成物は、化学的促進剤であるオレイン酸を配合した時、所望の耐促進剤性を有することを示す。ｔ−オクチルアクリルアミド（例１，２及び３）、ジメチルアクリルアミド（例４）、及びジアセトンアクリルアミド（例５）を用いて製造された接着剤組成物のすべてが、オレイン酸と配合した時、所望の耐促進剤性を有する。いかなる置換アクリルアミドをも含まない組成物である対照（表IVの例８）は、ほどよいプローブ粘着性を有したが、剥離接着及び剪断凝集の所望の耐促進剤性を有しなかった。
【００４１】
【表４】
0004660830.tif 000009
【００４２】
表Ｖの結果は、ｔ−オクチルアクリルアミド（例２）を含む本発明の接着剤組成物は化学的促進剤のＮ，Ｎ−ジメチルｍ−トルアミドを配合した時、所望の耐溶剤性を有することを示す。その組成物が置換アクリルアミドを含有しない対照（例８）はほどよいプローブ粘着性を有したが、剥離接着性及び剪断凝集性の所望の耐促進剤性を有しなかった。
【００４３】
【表５】
0004660830.tif 000010
【００４４】
表II〜Ｖに示された結果は、本発明による置換アクリルアミドを含む接着剤は、置換アクリルアミドを含まない対照と比較した時、所望の耐溶剤性を有することを示す。