(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンに塩化銅を添加して形成される銅−オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリン錯体。
【請求項２】
（−）−オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンに塩化銅を添加して形成される銅−オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリン錯体。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の錯体を触媒とし、２−ナフトール誘導体を酸化的に不斉カップリングすることを特徴とする不斉カップリング方法。
【請求項４】
請求項２に記載の錯体を形成する工程と、前記錯体に下記式で示される２−ナフトール誘導体を添加することにより前記２−ナフトール誘導体をカップリング反応させて選択的に下記式で表される（Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒを得る工程を具備することを特徴とする２−ナフトール誘導体の不斉カップリング方法。
【化１】
0004686701.tif 000014
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。）
【化２】
0004686701.tif 000015
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。）
【請求項５】
請求項１に記載の錯体を形成する工程と、前記錯体に下記式で示される２−ナフトール誘導体を添加することにより前記２−ナフトール誘導体をカップリング反応させて選択的に下記式で表される（Ｓ）−ｉｓｏｍｅｒを得る工程を具備することを特徴とする２−ナフトール誘導体の不斉カップリング方法。
【化３】
0004686701.tif 000016
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。）
【化４】
0004686701.tif 000017
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性オクタヒドロビスイソキノリンと、金属化合物とからなる金属−ジアミン錯体及びこれを用いた不斉カップリング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ジヒドロイソキノリンを、亜鉛、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）及び１，２−ジブロモエタンを触媒として二量化してオクタヒドロビスイソキノリンを得ることが知られている（非特許文献１参照）。
【０００３】
従来の反応では、オクタヒドロビスイソキノリンのラセミ体とメソ体とがほぼ１：１で生成するが、ラセミ体を選択的に合成する方法は知られていない。
【０００４】
そこで、本発明者らは、オクタヒドロビスイソキノリンのラセミ体を優位に不斉合成するキラルオクタヒドロビスイソキノリンの製造方法及びそれを光学分割して（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンを得る方法を発明し、同時に出願した。
【０００５】
一方、ナフトール誘導体を不斉カップリングする方法としては、非特許文献２や３があるが、これらは下記式のアミン（非特許文献２では下記式左、非特許文献３では下記式右）及びハロゲン化銅を用いるものである。
【０００６】
【化１】
0004686701.tif 000002
【０００７】
【非特許文献１】Mark C.Elliott, Eve Williams and Sian T.Howard : The Royal Society of Chemistry Journal of Chemical Society, Perkin Trans 2 2002, P.201-203
【非特許文献２】K.Nakajima, K.Koga et.al.:J.Org.Chem.1999,64,2264
【非特許文献３】M.C.Kozlowski et.al.:J.Org.Chem,2003,68,5500
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上述した事情に鑑み、オクタヒドロビスイソキノリンのラセミ体を優位に合成し、それを光学分割して得た、光学活性オクタヒドロビスイソキノリンを用いた金属−ジアミン錯体及びこれを用いた不斉カップリング方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決する本発明の第１の態様は、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンと、金属化合物とからなることを特徴とする金属−ジアミン錯体にある。
【００１０】
本発明の第２の態様は、（−）−オクタヒドロビスイソキノリンと、金属化合物とからなることを特徴とする金属−ジアミン錯体にある。
【００１１】
本発明の第３の態様は、第１又は２の態様において、前記金属化合物が、銅塩であることを特徴とする金属−ジアミン錯体にある。
【００１２】
本発明の第４の態様は、第１又は２の態様において、前記金属化合物が、塩化銅、臭化銅、及びヨウ化銅から選択される少なくとも一種であることを特徴とする金属−ジアミン錯体にある。
【００１３】
本発明の第５の態様は、第１〜４の何れかの態様の金属−ジアミン錯体を触媒とし、ナフトール誘導体を酸化的に不斉カップリングすることを特徴とする不斉カップリング方法にある。
【００１４】
本発明の第６の態様は、（−）−オクタヒドロビスイソキノリンに金属化合物を添加して金属−ジアミン錯体を形成する工程と、金属−ジアミン錯体に２−ナフトール誘導体を添加することにより２−ナフトール誘導体をカップリング反応させて選択的に下記式で表される（Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒを得る工程を具備することを特徴とする２−ナフトール誘導体の不斉カップリング方法にある。
【００１５】
【化２】
0004686701.tif 000003
【００１６】
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。）
【００１７】
本発明の第７の態様は、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンに金属化合物を添加して金属−ジアミン錯体を形成する工程と、金属−ジアミン錯体に２−ナフトール誘導体を添加することにより２−ナフトール誘導体をカップリング反応させて選択的に下記式で表される（Ｓ）−ｉｓｏｍｅｒを得る工程を具備することを特徴とする２−ナフトール誘導体の不斉カップリング方法にある。
【００１８】
【化３】
0004686701.tif 000004
【００１９】
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。）
【発明の効果】
【００２０】
本発明では、ニオビウム塩を反応促進剤として用いることにより合成したラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを光学分割することにより得た、（＋）−及び（−）−オクタヒドロビスイソキノリンと、金属化合物とによる金属−ジアミン錯体は、不斉カップリング触媒として機能し、これを用いることにより、例えば、ナフトール誘導体を不斉カップリングさせることができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の金属−ジアミン錯体は、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリン（正式名：（＋）−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン、以下「（＋）−ＯＨＢＩ」とも略記する）又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリン（正式名：（−）−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン）と、金属化合物とからなる。
【００２２】
（＋）−オクタヒドロビスイソキノリン又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法は特に限定されないが、例えば、以下の方法により得ることができる。
【００２３】
まず、ラセミ体オクタヒドロビスイソキノリン（正式名：ｒａｃ−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン）を得る。具体的には、ニオビウム塩を反応促進剤として用いて、ジヒドロイソキノリン（正式名：３，４−ジヒドロイソキノリン）を二量化してオクタヒドロビスイソキノリン（ＯＨＢＩ）を得る。ニオビウム塩を反応促進剤として用いることにより、ラセミ体のオクタヒドロビスイソキノリンを選択的に製造することができ、例えば、ラセミ体：メソ体＝６．４：１〜１４：１という高い割合でラセミ体を製造することができる（下記反応式（１））。なお、ラセミ体及びメソ体が混合したオクタヒドロビスイソキノリン全体の収率も、非特許文献１等の従来の方法よりも向上する。
【００２４】
【化４】
0004686701.tif 000005
【００２５】
ニオビウム塩としては、塩化ニオビウム、臭化ニオビウム、ヨウ化ニオビウム等を挙げることができ、塩化ニオビウムが特に好ましい。また、ニオビウムの酸化数が−１〜＋５の何れの化合物でもよいが、＋５のものが特に好ましい。ニオビウム塩の添加量は特に限定されないが、ジヒドロイソキノリン１モルに対して、好ましくは０．５モル以上、さらに好ましくは１．０〜２．０モル用いる。
【００２６】
ニオビウム塩と共に当該ニオビウムを還元する還元剤を用いてもよい。還元剤としては、亜鉛、マグネシウム、鉄、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。特に、安価なため亜鉛が好ましい。還元剤の添加量も特に限定されないが、ジヒドロイソキノリン１モルに対して、好ましくは１．０モル以上、さらに好ましくは１．２〜２．０モル用いる。
【００２７】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）や、これらの混合溶媒等を挙げることができるが、特に、ＴＨＦ−ＤＭＥ（１０：１）混合溶媒が好ましい。
【００２８】
反応させる時間や温度も特に限定されないが、反応時間は３〜５時間が好ましく、反応温度は２０〜３０℃が好ましい。
【００２９】
反応停止剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。
【００３０】
このようにして得られたオクタヒドロビスイソキノリンから、公知の方法によって、ラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンのみを単離することができる。
【００３１】
なお、原料のジヒドロイソキノリンは公知の方法で得ることができる。例えば、下記のような反応で、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造する。
【００３２】
【化５】
0004686701.tif 000006
【００３３】
上記の製造方法により得られたラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを、さらに光学分割することにより、（＋）−及び（−）−オクタヒドロビスイソキノリンが得られる（下記反応式（２））。
【００３４】
【化６】
0004686701.tif 000007
【００３５】
光学分割は、例えば、旋光性の酸を用いて行うことができる。旋光性の酸としては、（ｄ）−及び（ｌ）−カンファースルホン酸（（ｄ）−及び−（ｌ）−ＣＳＡ）、（ｄ）−及び（ｌ）−マンデル酸、光学活性カルボン酸、及び光学活性ホスホン酸からなる群から選択される少なくとも一種を用いることができるが、特にカンファースルホン酸が好ましい。ｄ体の酸を用いると（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンを、ｌ体の酸を用いると（−）−オクタヒドロビスイソキノリンを製造することができる。この光学分割の条件は、従来から知られている方法で行えばよく、特に限定されるものではない。光学分割の一例を具体的に説明すると、ラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンに（ｄ）−ＣＳＡを添加すると、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンが結晶として生成するので、この沈殿を濾過して得た固形物をアルカリで処理する。また、濾過した際の濾液から得た固形物に（ｌ）−ＣＳＡを添加すると、（−）−オクタヒドロビスイソキノリンを得ることができる。なお、ｄ体又はｌ体の旋光性の酸を逆の順序で添加してもよい。
【００３６】
（＋）−オクタヒドロビスイソキノリン又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンと錯体を形成する金属化合物は特に限定されず、銅塩、バナジウム塩等を挙げることができ、特に銅塩であることが好ましい。銅塩としては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅や、トリフルオロメタンスルホン酸銅等を挙げることができる。また、これらの金属化合物は単独でも複数種でもよい。（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンと金属化合物との含有割合は特に限定されないが、（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリン１モルに対して金属化合物を好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル用いる。このような金属化合物と、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリン又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンとを、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル等の適当な溶媒中で混合することにより、本発明の金属−ジアミン錯体を合成することができる。
【００３７】
この金属−ジアミン錯体は、ナフトール誘導体を酸化的に不斉カップリングするナフトール誘導体の不斉カップリング方法で、触媒として好適に使用することができる。このナフトール誘導体の不斉カップリング反応に使用する金属−ジアミン錯体の量は特に限定されないが、例えば、金属−ジアミン錯体中の金属量が通常のカップリング反応に使用する金属触媒と同量になる量を用いればよい。具体的には、ナフトール誘導体１モルに対して金属−ジアミン錯体を０．０１モル以上用いることが好ましい。
【００３８】
例えば、（−）−オクタヒドロビスイソキノリンに金属化合物を添加して金属−ジアミン錯体を形成する工程と、金属−ジアミン錯体に２−ナフトール誘導体を添加することにより２−ナフトール誘導体をカップリング反応させて選択的に（Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒを得る工程により、２−ナフトール誘導体を不斉カップリングすることができる（下記反応式（３））。
【００３９】
【化７】
0004686701.tif 000008
【００４０】
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。好ましくは、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基である。）
【００４１】
また、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンに金属化合物を添加して金属−ジアミン錯体を形成する工程と、金属−ジアミン錯体に２−ナフトール誘導体を添加することにより２−ナフトール誘導体をカップリング反応させて選択的に（Ｓ）−ｉｓｏｍｅｒを得る工程により２−ナフトール誘導体を得ることができる（下記反応式４）。
【００４２】
【化８】
0004686701.tif 000009
【００４３】
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。好ましくは、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基である。）
【００４４】
不斉カップリング反応の反応溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、エーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００４５】
反応させる時間や温度も特に限定されないが、反応時間は２４時間以上が好ましく、反応温度は０〜２５℃が好ましい。
【実施例】
【００４６】
（合成例１）ラセミ体１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン（ｒａｃ−ＯＨＢＩ）の合成
【００４７】
【化９】
0004686701.tif 000010
【００４８】
５００ｍｌナスフラスコの五塩化ニオブ（６．２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）を加えた後、０℃にて亜鉛（１．５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）を加えた後、３，４−ジヒドロイソキノリン（２．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。０℃にて１０％水酸化ナトリウム水を加え、室温で撹拌することで反応を停止させた。セライト濾過した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し、ヘキサン／酢酸エチル（１／８）の混合溶媒を用い、固体を析出させ、濾取することで黄色固体（１．０ｇ，収率５０％，ｒａｃ−ＯＨＢＩ）を得た。
【００４９】
（合成例２）  （＋）−（１Ｓ，１′Ｓ）−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン（（＋）−（１Ｓ，１′Ｓ）−ＯＨＢＩ）及び（−）−（１Ｒ，１′Ｒ）−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン（（−）−（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）の合成
【００５０】
【化１０】
0004686701.tif 000011
【００５１】
１００ｍｌナスフラスコに合成例１で得られたｒａｃ−ＯＨＢＩ（２．６５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた後、（ｄ）−カンファースルホン酸（４．６６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒留去後、ジイソプロピルエーテル、エタノールの混合溶媒で再結晶し濾取することで白色結晶を得た。得られた結晶に対し、上述の条件にて二回再結晶を繰り返した。得られた結晶を水、メタノール、ジエチルエーテルの混合溶媒に溶かし、０℃にて１０％水酸化ナトリウムを加え、撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去することで白色固体（７７５ｍｇ，収率２９％，＞９９％ｅｅ，（１Ｓ，１′Ｓ）−ＯＨＢＩ）を得た。
【００５２】
再結晶の母液に対し、溶媒留去し、水、メタノール、ジエチルエーテルの混合溶媒に溶かし、０℃にて１０％水酸化ナトリウムを加え、撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去することで黄色固体（１．８３ｇ，収率６９％，４０％ｅｅ，（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）を得た。得られた固体を５０ｍｌナスフラスコに入れ、ジクロロメタン（１４ｍｌ）を加えた後、（ｌ）−カンファースルホン酸（３．２２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒留去後、ジイソプロピルエーテル、エタノールの混合溶媒で再結晶し、濾取することで白色結晶を得た。得られた結晶に対し、上述の条件にて二回再結晶を繰り返した。得られた結晶を水、メタノール、ジエチルエーテルの混合溶媒に溶かし、０℃にて１０％水酸化ナトリウムを加え、撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去することで白色固体（８１０ｍｇ，収率３１％，＞９９％ｅｅ，（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）を得た。
【００５３】
得られた（１Ｓ，１′Ｓ）−ＯＨＢＩ及び（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩの、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、融点、比旋光度、及び光学純度測定のためのＨＰＬＣ測定条件を以下に示す。
【００５４】
Spectral Data
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.60(2H,d,J=15.2Hz),2.80(2H,dt,J=3.2,11.5Hz),2.88-2.96(2H,m),3.18(2H,ddd,J=2.4,5.2,11.5Hz),4.68(2H,s),7.10(2H,d,J=7.2Hz,),7.15(2H,t,J=7.2Hz),7.21(2H,t,J=7.6Hz),7.36(2H,d,J=7.6Hz)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:30.4,42.8,60.1,125.1,126.0,126.2,129.3,136.6,137.3
mp113-114℃
(1S,1'S)[α]D22,+254.8(c1.07,CHCl3)>99%ee
(1R,1'R)[α]D22,-251.0(c1.02,CHCl3)>99%ee
*HPCL condition；  カラム：DAICEL CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業製）, 移動相：Hexane/iPrOH=9/1, 流速：0.5mL/min, R.t.:17.7min(1S,1'S),27.5min(1R,1'R) 
【００５５】
（実施例１）  金属−ジアミン錯体の合成
【００５６】
【化１１】
0004686701.tif 000012
【００５７】
２５ｍｌナスフラスコに合成例２で得られた（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を量りとり、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた後、塩化銅（Ｉ）（１８．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。この溶液は青〜緑色であった。この溶液にヘキサン（１０ｍｌ）を加えて固体を析出させ、濾取することにより、青色固体（５３ｍｇ，収率７７％，銅−（（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）錯体）を得た。
【００５８】
得られた青色固体の融点を測定したところ、９０℃付近で青色から黄色に変わり、１０１〜１０２℃で融解した。
【００５９】
（実施例２）  ２−ナフトール類の不斉カップリング反応
【００６０】
【化１２】
0004686701.tif 000013
【００６１】
反応用試験管に実施例１で得られた銅−（（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）錯体（９．０ｍｇ，１：１の錯体として１０ｍｏｌ％）を量りとり、アセトニトリル（２．５ｍｌ）を加え、０℃にて３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。酸素雰囲気下０℃にて４８時間撹拌した後、１Ｎ塩酸にて反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒留去した後、カラムクロマトフラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、黄色固体（３１．９ｍｇ，収率６３％，４７％ｅｅ，（Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒ）を得た。
【００６２】
生成物の１Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ測定条件を以下に示す。
【００６３】
Spectral Data
1H-NMR(CDCl3,400MHz,)d:4.05(6H,s),7.14-7.16(2H,m)7.32-7.35(4H,m)7.90-7.93(2H,m)8.68(2H,s),10.7(2H,s)
*HPLC conditions；  カラム：DAICEL CHIRALPAC AD（ダイセル化学工業製）, 移動相：Hexane/iPrOH=9/1, 流速： 1.0ml/min, R.t.:9.4min(S),15.5min(R)    
【産業上の利用可能性】
【００６４】
化学産業における機能性化合物の開発及び医農薬産業において新たな医農薬のシード分子の創成につながる。