(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004662727.tif 000026
（式中、Ｒ１は水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、各々水素原子、アシル基、アルキル基、又はアルケニル基から選ばれる基であり、Ｒ４とＲ５は、各々、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基から選ばれる基である。）
で表される７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基である請求項１に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項１に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項４】
Ｒ４とＲ５が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項１に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ４とＲ５が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項１〜４のいずれか一つに記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項５に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項７】
Ｒ２が直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ３が水素原子である請求項５に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項８】
Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項６〜７のいずれか一つに記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項９】
Ｒ５がアシル基である請求項８に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項１０】
Ｒ５が置換基を有しても良いシンナモイル基からなるアシル基である請求項９に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項１１】
Ｒ５が４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル基、又は、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル基である請求項１０に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎である請求項１記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【請求項１３】
慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫である請求項１記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療に有効である７−アミノキノリノン誘導体及びその生理学的に許容される塩を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、キノリノン誘導体に関しては、３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、８−メトキシ−３−メトキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンなどの一般的なものが知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、かかる文献では、これらの化合物が特定な治療剤として有用であることについて何等記載されていない。
また、３位及び４位の炭素に直接酸素が結合し、７位にアミノ基を有するキノリノン誘導体も知られている（例えば特許文献１及び特許文献２参照）。これらの文献では、アミノ基を有するキノリノン誘導体が抗アレルギー作用及び喘息治療作用について検討されているものの、抗原抗体反応を介さない慢性閉塞性肺疾患という特異的な症状に対する治療作用については検討されておらず、かかるキノリノン誘導体が慢性閉塞性肺疾患治療剤として有効であることについては一切知られていない。
【０００３】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー  ２２、１０８７−１０８８ページ、１９８５年（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２２，１９８５）
【特許文献１】米国特許５９４２５２１号明細書
【特許文献２】米国特許６１３６８２２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、安全性が高く、慢性閉塞性肺疾患に対して有効で、しかも極めて優れた薬効を示す慢性閉塞性肺疾患治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を達成する為に、多数の化合物を合成し、その薬効及び安全性を評価した結果、特定なアミノキノリノン誘導体が慢性閉塞性肺疾患治療剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、
一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
0004662727.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１は水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、各々水素原子、アシル基、アルキル基、又はアルケニル基から選ばれる基であり、Ｒ４とＲ５は、各々、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基から選ばれる基である。）で表される７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤に関する。
また、本発明慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎、肺気腫であることを特徴とする上記一般式（１）の７−アミノキノリノン誘導体、及びその生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、７−アミノキノリノン誘導体、又は／及びその生理学的に許容される塩を有効成分とすることにより安全性が高く、しかも慢性閉塞性肺疾患に対して極めて優れた薬効を示す慢性閉塞性肺疾患治療剤を提供することができるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
0004662727.tif 000003
で示される７−アミノキノリノン誘導体におけるＲ１は水素原子又はアルキル基である。Ｒ１でのアルキル基は、直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良い。
具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
【００１１】
一般式（Ｉ）のＲ２とＲ３は水素原子、アシル基、アルキル基又はアルケニル基である。アシル基の例としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。ベンゾイル基は置換基を有しても良く、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、２，４−ジヒドロキシベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはアルカノイル基であり、特に好ましくはアセチル基である。
Ｒ２とＲ３のアルキル基の例としては、直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
Ｒ２とＲ３のアルケニル基の例としては、直鎖状でも枝分かれしたアルケニル基でも良く、例えばビニル基、プロペニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、プレニル基、ゲラニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。
【００１２】
また、一般式（Ｉ）において、Ｒ４とＲ５は同一もしくは異なって、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基である。アシル基の例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、置換されたベンゾイル基、もしくは置換されていても良いシンナモイル基である。
置換されたベンゾイル基は、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、２，４−ジヒドロキシベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基等であり、置換されていても良いシンナモイル基は、例えば、シンナモイル基、２−ヒドロキシシンナモイル基、３−ヒドロキシシンナモイル基、４−ヒドロキシシンナモイル基、３，４−ジヒドロキシシンナモイル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシシンナモイル基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル基等が挙げられる。好ましくは置換されていてもよいシンナモイル基が挙げられる。
一般式（Ｉ）のＲ４とＲ５のアルキル基としては、直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
Ｒ４とＲ５のアルケニル基としては、直鎖状でも枝分かれしたアルケニル基でも良く、例えばビニル基、プロペニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、プレニル基、ゲラニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。
Ｒ４とＲ５のアラルキル基の例としては、ベンジル基、置換されたベンジル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基等）のアラルキル基が挙げられる。本発明は、一般式（Ｉ）で示される７−アミノキノリノン誘導体のＲ４とＲ５の置換基が同一の置換基である７−アミノキノリノン誘導体も、上述の群から選択された置換基の異なる組み合わせからなる７−アミノキノリノン誘導体をも含む。
【００１３】
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療剤の有効成分である７−アミノキノリノン誘導体の製造は、目的とする７−アミノキノリノン誘導体によって、適宜好ましい製造法を選択して行うことが可能であるが、例えば特許第２９４３７２５号公報、或いは米国特許６１３６８２２号公報に記載された製造法によって行うことが出来る。
一例として、米国特許６１３６８２２号公報による方法を説明する。
一般式（II）
【００１４】
【化３】
0004662727.tif 000004
で表されるアミド誘導体と塩基性物質とを反応させ、分子内環化反応を行う。
【００１５】
【化４】
0004662727.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ6は水素原子、アルキル基、水酸基を有するアルキル基、アルケニル基、又はアリール基であり、Ｒ7はアルキル基、アルケニル基、アリール基、又はアラルキル基であり、Ｒ8は反応性カルボキシル基であり、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12は、水素原子であり、Ｒ11は、Ｒ13Ｒ14N-(ここで、Ｒ13とＲ14は各々独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、又はアシル基を表わす)を表わす。
【００１７】
上記塩基性物質としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アミド等の種々の化合物を挙げることが出来る。
例えば、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を、アルカリ金属アルコキシドとしては、メトキシナトリウム、エトキシナトリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基性物質を、アルカリ土類金属アルコキシドとしては、メトキシマグネシウム、エトキシマグネシウム、ｔ−ブトキシマグネシウム、メトキシカルシウム、エトキシカルシウム、ｔ−ブトキシカルシウム、メトキシバリウム、エトキシバリウム、ｔ−ブトキシバリウム等を挙げることが出来る。
【００１８】
また、アルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物を、アルカリ土類金属水素化物としては、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物を挙げることが出来る。更に、アルカリ金属アミドとしては、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることが出来る。
【００１９】
また、環化反応に必要な塩基性物質の量は、通常、反応させるアミド誘導体に対し、１〜５倍モル用いることが出来るが、２〜３倍モルが好ましい。例えば、塩基性物質として水素化ナトリウム、或いはｔ−ブトキシカリウム、もしくはリチウムジイソプロピルアミドを用いた場合には、アミド誘導体に対して、通常２倍モル用いれば十分である。
【００２０】
上記の７−アミノキノリノン誘導体の製造方法における反応は、反応を阻害しない有機溶媒中で行う。その際の有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒が挙げられる。
用いる塩基性物質の種類により、好ましい有機溶媒も異なるが、例えば、アルカリ金属アルコキシドの場合には、一般にアルコール系溶媒が好ましく、アルカリ金属アミドであるリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを用いる際には、アンモニアを溶媒として用いることが出来る。
【００２１】
反応温度は、用いる塩基性物質、並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、一般に−８０℃〜１００℃、好ましくは、−５０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜５時間である。
こうして得られた、本発明の一般式（Ｉ）で示される７−アミノキノリノン誘導体の具体例としては、例えば下記の表の化合物が挙げられる
【００２２】
【表１】
0004662727.tif 000006
【００２３】
【表２】
0004662727.tif 000007
【００２４】
【表３】
0004662727.tif 000008
【００２５】
【表４】
0004662727.tif 000009
【００２６】
【表５】
0004662727.tif 000010
【００２７】
【表６】
0004662727.tif 000011
【００２８】
【表７】
0004662727.tif 000012
【００２９】
【表８】
0004662727.tif 000013
【００３０】
【表９】
0004662727.tif 000014
【００３１】
【表１０】
0004662727.tif 000015
【００３２】
【表１１】
0004662727.tif 000016
【００３３】
【表１２】
0004662727.tif 000017
【００３４】
【表１３】
0004662727.tif 000018
【００３５】
【表１４】
0004662727.tif 000019
【００３６】
【表１５】
0004662727.tif 000020
【００３７】
【表１６】
0004662727.tif 000021
【００３８】
【表１７】
0004662727.tif 000022
【００３９】
本発明では、これら化合物の生理学的に許容される塩も含まれる。ここでいう生理学的に許容される塩とは、上記に示される化合物の内で、水酸基を有するもの、特に３位及び／又は４位に水酸基を有するものについては、毒性を有さないアルカリ性付加塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、無毒性のアミン塩等の無毒の塩が挙げられる。これらは公知の慣用の方法により製造できる。
また、水酸基を有さないものについては、芳香環のアミノ基を鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸により、または各種の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、スルホン酸類としてメタンスルホン酸等により無毒性の付加塩としたものが挙げられる。これらは公知の慣用の方法により製造できる。
【００４０】
本発明での７−アミノキノリノン誘導体及びその生理学的に許容される塩は、後述の実施例で示すように、低毒性であり、且つ慢性閉塞性肺疾患治療剤として種々の慢性閉塞性肺疾患の治療又は予防に極めて有用である。
【００４１】
本発明にいう慢性閉塞性肺疾患とは、慢性気管支炎および肺気腫を含む肺疾患である。慢性閉塞性肺疾患は一般的に進行性の非可逆的気道閉塞として特徴づけられ、多くの場合、気道過敏性を伴い、一部可逆性のものもある。慢性気管支炎は、連続した2年間の各年において3カ月以上続く慢性湿性咳により特徴づけられる。肺気腫は、肺胞壁の破壊性変化を伴い、明らかな線維症のない、終末細気管支より遠位の気腔の異常な永続的腫大である。破壊とは、呼吸性気腔の不規則な腫大として定義され、肺細葉とその成分の規則正しい外観が破壊され、失われることもある。
【００４２】
上記の如く、慢性閉塞性肺疾患は非可逆性の気道閉塞を特徴とし、可逆性の気道閉塞性疾患である喘息とは異なる疾患概念をもつ。更には、気管支喘息に対する薬物療法として、世界的な喘息治療法ガイドライであるGuideline for the Diagnosis and Management of Asthma（NHLBI,2002）において、吸入ステロイドが第一選択薬として推奨され、優れた有用性が確認されているが、慢性閉塞性肺疾患に対しては、同様のグローバルガイドラインであるGlobal initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD; NHLBI/WHO, 1998)において、ステロイドの効果は限定的であり、その使用をあまり推奨していない。このように慢性閉塞性肺疾患と気管支喘息では薬物に対する反応性も異なる。
【００４３】
慢性閉塞性肺疾患に対する主な治療は、抗コリン剤およびβ受容体作動薬などの気管支の拡張を促す薬物を使用し、一時的に気道閉塞状態を緩和する対症療法が行われている。最近では、長時間作用型の抗コリン剤およびβ受容体作動薬の開発研究が行われているが、いずれも対症療法の範疇である。慢性閉塞性肺疾患のリスク因子は、喫煙および大気汚染による有害微粒子であり、これらの長期間暴露により末梢気道および肺胞において慢性的な炎症状態を持続することが発症原因と考えられている。即ち、前述のGOLDでは、慢性閉塞性肺疾患では肺における好中球性炎症がみられ、その原因・進展因子として重要なものは、プロテアーゼとプロテアーゼインヒビターの不均衡および酸化ストレスによる炎症であると明確に述べられている。しかしながら、これらの炎症を緩和して慢性閉塞性肺疾患を治療し得る薬剤は、現在上市されていない。
【００４４】
本発明者らは、慢性閉塞性肺疾患の重要な発症因子といわれる酸化ストレスによる気道炎症に着目し、慢性閉塞性肺疾患に相当する動物モデルを作製し、当該モデルにおける気道炎症を治療し得る薬物を鋭意探索した。その結果、GOLDにおいて延べられている生体内で生成する強力な酸化物であるパーオキシナイトライトを気道に暴露し、気道過敏性を誘発したモデルにおいて強力な治療効果を示す化合物を見出した。
また、慢性閉塞性肺疾患は大気汚染物質等の関与も示唆されており、大気汚染物質の一つであるオゾンをラット、モルモット等の動物に暴露すると気道過敏性の亢進を始めとした慢性閉塞性肺疾患に類似した気道炎症が誘発されることが知られている。そこで、本発明者らは、本発明での化合物の有効性を、モルモットにオゾンを吸入させる事により気道過敏性が亢進する実験モデルに対して確認したところ、従来治療剤と同等か、或いはそれ以上の有効性が明らかとなり、慢性閉塞性肺疾患治療剤として非常に有用であることの知見を得た。
【００４５】
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療剤は、経口（内服又は吸入）又は非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、経皮投与又は直腸内投与等）することが出来、投与に際してはそれぞれの投与法に適した製剤形態に調製することが出来る。
かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。
これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。これらの無毒性の添加剤の具体例を以下に列挙する。
【００４６】
まず、賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白等、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００４７】
結合剤としては、でんぷん及びその誘導体（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
【００４８】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられる。
【００４９】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸グリセリン、糖類等が挙げられる。
【００５０】
酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。
【００５１】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。また緩衝剤としては、炭酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
【００５２】
コーティング剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）、セラック、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジン類（ポリ-２-ビニルピリジン、ポリ-２-ビニル-５-エチルピリジン等）、ポリビニルアセチルジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコールフタレート、メタアクリレート・メタアクリル酸共重合体等が挙げられる。
【００５３】
矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が挙げられる。また溶解補助剤としては、エチレンジアミン、ニコチン酸アミド、サッカリンナトリウム、クエン酸、クエン酸塩類、安息香酸ナトリウム、石鹸類、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン、ポリプレングリコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【００５４】
基剤としては、脂肪類（豚脂等）、植物油（オリーブ油、ゴマ油等）、動物油、ラノリン酸、ワセリン、パラフィン、ロウ、樹脂、ベントナイト、グリセリン、グリコール油、高級アルコール類（ステアリルアルコール、セタノール等）等が挙げられる。
【００５５】
分散剤として、アラビアゴム、トラガント、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。また安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられる。
【００５６】
また、かかる製剤中における上記７−アミノキノリノン誘導体及びその生理学的に許容される塩の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％の濃度で含有していることが望ましい。
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変えることが出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合は、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは、０．０５〜１０ｍｇである。
また非経口投与の場合は、体重１ｋｇ当たり１日に０.０１〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ投与することが好ましい。また、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することが出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることが出来る。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤は、高い安全性を有し、且つ、慢性閉塞性肺疾患に有効性を示すことから、慢性閉塞性肺疾患治療剤として医療上利用することができる。
【実施例】
【００５８】
次に、実施例によって本発明を具体的に説明するが、もとより本実施例により、本発明の範囲が限定されるものではない。
【００５９】
（実施例１）  マウス急性毒性試験
本実施例は、本発明のキノリノン誘導体の安全性を確認するため行ったものである。以下に試験方法を説明する。
（試験方法）
マウス用胃ゾンデを用いて化合物３２、５３、５５、５６、５８、８７、１４７、１７３、１８１、２０４、２３６、２７６、３０３、３０９、３３０、３５９、３９６、４０１、４５９、５１４、５１９、５４６〜５５６、５８１の７−アミノキノリノン誘導体の１０００及び２０００ｍｇ／ｋｇを１群５匹のマウス（ＩＣＲ系雄性体重２０〜２５ｇ）に強制経口投与した。
経口投与後、ケージ内にて７日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウスの生存率より５０％致死量（ＬＤ５０:ｍｇ／ｋｇ）を推定した。この結果、試験した全てのアミノキノリノン誘導体のＬＤ５０は１０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、アミノキノリノン誘導体は極めて安全性が高いことが判明した。
【００６０】
（実施例２）
本実施例は、本発明の７−アミノキノリノン誘導体のモルモットにおけるパーオキシナイトライトの吸入により誘発された気道過敏性亢進モデルにおける薬理効果を確認するために行ったものである。以下に試験方法を説明する。
（気道過敏性亢進モデルの作製）
モルモットは１８時間以上絶食状態にし、パーオキシナイトライト投与１時間前に、試験物質（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、頸部をエーテル麻酔下で切開し、気管を露出させた。気管内に１ｍｍｏｌ／Ｌ パーオキシナイトライト０．１ｍＬを空気で押し込むように肺側に投与し、投与後、切開部を縫合して消毒した。
（ヒスタミンに対する気道過敏性の測定）
気道過敏性の測定は、モデル作製日を０日目として、５日目に実施し、モルモットは１８時間以上絶食状態にした。肺抵抗の測定（ｌｕｎｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃ；ＲＬｕｎｇ）は Ｒ．Ｅ．Ｇｉｌｅｓらの方法（R.E.Giles, M.P.Finkel and J.Mazurowski:Use of an Analog On-Line Computer for the  Evaluation of Pulmonary Resistance and Dynamic Compliance in the Anesthetized Dog.  Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 213-222 (1971)）に準拠して行った。すなわち、ネンブタール（商標名：４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、ペントバルビタールナトリウム）で麻酔し、食道、気管及び頸静脈（ヒスタミン投与用）にカニュレーションを行い、食道及び気管カニューレを人工呼吸器（換気量６ｍＬ／ｋｇ、換気回数６０回／分、ＳＮ-４８０−７）に接続し、フローセンサー（Ｖａｌｉｄｙｌｅ  ＤＦ４５Ｆ (流速用)及び ＤＰ４５Ｐ (圧力用)に接続）を介して、総合呼吸機能測定システム（ＰＵＬＭＯＳ−ＩＩ；Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ）により生理食塩水及びヒスタミン（３２μｇ／ｋｇ）、静脈内投与(投与液量０．１ｍＬ／ｋｇ)後のＲＬｕｎｇを測定した。投与前のＲＬｕｎｇは測定開始後２０呼吸から３呼吸分、生理食塩液投与のＲＬｕｎｇは生理食塩水投与後５呼吸から３呼吸分、ヒスタミン投与によるＲＬｕｎｇは ヒスタミン投与後の２０呼吸以内の最大気道抵抗値とその前後の計３呼吸分の肺抵抗の平均値とした。（なお、測定中の動物の胎動等によるＲＬｕｎｇの異常値はこれらの計算には採用しない）
なお、肺抵抗の増加率は以下の式で算出した。
肺抵抗の増加率（％）＝（[ヒスタミン投与後のＲＬｕｎｇ]−[投与前のＲＬｕｎｇ]）／ [投与前のＲＬｕｎｇ]×１００
【００６１】
【表１８】
0004662727.tif 000023
【００６２】
以上の結果から、本発明の７−アミノキノリノン誘導体は、試験物質を投与しないコントロール群に対して、無刺激群とほぼ同等の程度まで抵抗を抑制することが確認され、パーオキシナイトライトの吸入により誘発された肺抵抗の増加を抑制することが明らかである。
【００６３】
（実施例３）
本実施例は、本発明における７−アミノキノリノン誘導体のパーオキシナイトライトの消去能を確認するため、ジヒドロローダミン１２３を用いたパーオキシナイトライト定量法を試験系に用いて、試験物質の抗酸化作用を評価したものであり、本法は、ニトリックオキサイド、生物と化学、第１巻、１４５−１５７、１９９７年（ＮＩＴＲＩＣ  ＯＸＩＤＥ：Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．１，１４５−１５７，１９９７）記載の方法である。
【００６４】
以下に試験方法を説明する。
（試験物質、試薬の調製）
１．試験物質の調製
試験物質約１０ｍｇを秤量し、１０％Ｔｗｅｅｎ８０溶液で溶解させ、５×１０-3 ｍｏｌ／Ｌに調製した。次いで、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液 (ｐＨ＝７．４)で５×１０-4ｍｏｌ／Ｌに希釈した。更に１％Ｔｗｅｅｎ８０含有リン酸緩衝液で段階的に希釈し、目的の試験物質液濃度に調製した。調整は、用時に行った。試験物質の最終濃度は、３×１０−６、１×１０−６、３×１０−７、１×１０−７、３×１０−８ｍｏｌ／Ｌとなるように調整を行った。
【００６５】
２．パーオキシナイトライト溶液の調製
１）パーオキシナイトライト濃度の測定
パーオキシナイトライト溶液（（株）同仁化学研究所製）２０μＬに、０．１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウムを１９８０μＬ加え１００倍に希釈した。紫外可視分光光度計を用いて３００ｎｍ付近の極大吸収波長の吸光度を測定し、以下の式にて濃度を算出した。
濃度(ｍｍｏｌ／Ｌ)＝(吸光度／１６７０)×１００×１０００
２）１００μｍｏｌ／Ｌ パーオキシナイトライト溶液の調製 
前項で算出した濃度を基に０．１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム溶液で希釈を行い、１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した。更に、０．１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム溶液９９０μＬをエッペンチューブ１．５ｍLにとり、１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した溶液１０μＬを加え、１００μｍｏｌ／Ｌ溶液を調製した。
【００６６】
３.ジヒドロローダミン１２３溶液の調製
１）２５ｍｍｏｌ／Ｌ ジヒドロローダミン１２３保存溶液
ジヒドロローダミン１２３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．製）のアンプルを開封しジメチルスルフォキシド１．１５５mＬを加え溶解させ、２５ｍｍｏｌ／Ｌの濃度に調製した。この溶液を２０μＬずつ分注後、バイオメディカルフリーザー（約-２０℃）に保存し、保存溶液とした。
２）５００ｎｍｏｌ／Ｌ ジヒドロローダミン１２３溶液の調製             
０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ８０含有０．１ｍｏｌ／Ｌ リン酸緩衝液４９０μＬに解凍した２５ｍｍｏｌ／Ｌ ジヒドロローダミン１２３保存溶液１０μＬを加え、５００μｍｏｌ／Ｌとした。調製した溶液を０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液 (pH＝７．４)にて１０００倍に希釈し、５００ｎｍｏｌ／Ｌ ジヒドロローダミン１２３溶液を調製した。
【００６７】
（パーオキシナイトライト消去能の測定）
１．反応操作
攪拌子を入れた３．５ｍＬ容褐色バイアル瓶に５００ｎｍｏｌ／Ｌ ジヒドロローダミン１２３溶液１４７０μＬを添加した。次いで、試験物質液を１５μＬ添加した。ブランクおよびコントロール群には試験物質液の溶媒である１％ Ｔｗｅｅｎ８０含有０．１ｍｏｌ／Ｌ リン酸緩衝液を１５μＬ添加した。添加後、スターラーを用いて３０分間攪拌した。
攪拌状態のまま、１００μｍｏｌ／Ｌ パーオキシナイトライト１２３溶液を１５μＬ添加した。ブランク群には０．１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム溶液を１５μＬ添加した。１５分間攪拌後、蛍光強度を測定した。
２．蛍光強度測定
分光蛍光光度計を用いて以下の測定条件で反応液の蛍光強度を測定した。
励起波長：５００ｎｍ、蛍光波長：５３６ｎｍ、測定回数：１回、レスポンス：１ｓｅｃ、ホトマル電圧：Ｌｏｗ、励起側バンド幅：１０ｎｍ、蛍光側バンド幅：１０ｎｍ
３．ジヒドロローダミン１２３酸化率の算出
以下の計算式により、コントロールのジヒドロローダミン１２３酸化率を１００として、試験物質を添加したときのジヒドロローダミン１２３酸化率を算出した。
ジヒドロローダミン１２３酸化率(％)＝(各群の測定値- ブランクの測定値) /(コントロールの測定値- ブランクの測定値)×１００
４．５０％酸化阻害濃度（ＩＣ50）の算出
酸化率５０％を挟む２点から直線を求め、５０％酸化濃度、すなわち５０％酸化阻害濃度(ＩＣ50)を算出した。
結果を以下の表に示す。
【００６８】
【表１９】
0004662727.tif 000024
【００６９】
以上の結果から、本発明の７−アミノキノリノン誘導体は、何れも1μｍｏｌ／Ｌ以下か、それ付近の低濃度での５０％酸化阻害濃度を示し、パーオキシナイトライトによる酸化反応を抑制することが確認された。
【００７０】
（実施例４）
本実施例は、本発明の７−アミノキノリノン誘導体のモルモットにおけるオゾンの吸入により誘発された気道過敏性亢進モデルにおける薬理効果を確認するために行ったものである。以下に試験方法を説明する。
（気道過敏性亢進モデルの作製）
モルモットは１８時間以上絶食状態にし、オゾン誘発１時間前に、試験物質（３０ｍｇ／ｋｇ）、及びテオフィリン（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。尚無刺激群、及び溶媒コントロール群には、媒体（５ｍＬ／ｋｇ）を同様に投与した。
アクリル製チャンバー（２９×１９×２５ｃｍ）に入れた動物にオゾン発生器（ＥＵＶ３−ＸＵ；荏原実業）により発生させたオゾンを導入し、２時間曝露した。チャンバー内のオゾン濃度は約３ｐｐｍとし，曝露中はこの濃度であることを３０分間隔でオゾンモニタ（ＥＧ−５０００；荏原実業）により確認した（実測値；２．５３〜３．４０ｐｐｍ）。尚、無刺激群には混合ガス（酸素；９５％、炭酸ガス；５％）を同様に曝露した。この時のオゾン濃度についても同様に確認した（許容濃度；０．０１ｐｐｍ以下、実測値；０．００〜０．０１ｐｐｍ）。
【００７１】
（メタコリンに対する気道過敏性の測定）
気道過敏性の測定は，オゾン曝露終了５時間後に実施し，肺抵抗の測定（ｌｕｎｇ    ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ＲＬｕｎｇ）は（実施例２）と同様のＲ．Ｅ．Ｇｉｌｅｓらの方法に準拠した。すなわち，ネンブタール（商標名：５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ペントバルビタールナトリウム）で麻酔し、食道及び気管にカニュレーションを行い、食道及び気管カニューレを人工呼吸器（換気量 ６ｍｌ／ｋｇ、換気回数 ６０回／分、ＳＮ−４８０−７）に接続し、フローセンサー（Ｖａｌｉｄｙｎｅ  ＤＰ４５Ｆ（流速用）及び ＤＰ４５Ｐ（圧力用）に接続）を介して、総合呼吸機能測定システム（ＰＵＬＭＯＳ−ＩＩ；Ｍ．Ｉ．Ｐ．Ｓ）により、メタコリン（１００μｇ／ｍＬ、１．５分吸入）吸入後の Ｒｌｕｎｇを測定した。メタコリンの吸入は，人工呼吸器に接続した超音波式ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１７；オムロン松坂）により人工呼吸下にて行った。
採用したＲｌｕｎｇは、吸入前、メタコリン吸入ともに、各測定開始後１呼吸から３０呼吸までの安定した値１０呼吸分とし、そのＲｌｕｎｇの平均値を算出した。なお，測定中の動物の胎動等によるＲｌｕｎｇの異常値はこれらの計算には採用しなかった。Ｒｌｕｎｇの増加率は以下の式で算出した。
肺抵抗の増加率(％)＝（[メタコリン吸入後のＲｌｕｎｇ]−[投与前Ｒｌｕｎｇ]）
／ [投与前のＲｌｕｎｇ]×１００
【００７２】
【表２０】
0004662727.tif 000025
【００７３】
以上の結果から、本発明の７−アミノキノリノン誘導体（投与量：３０ｍｇ／ｋｇ）は、既存薬であるテオフィリン（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）に対して、投与量が少ないにも拘らず、ほぼ同等か、或いはそれ以上の効果が確認され、オゾンの吸入により引き起こされた肺抵抗の増加を抑制することが明らかである。
【００７４】
（実施例５）（５％散剤）
本発明化合物        ５０ｍｇ
乳糖              ９５０ｍｇ
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１０００ｍｇ 
化合物３２、及び５３の散剤の製造例を示す。乳鉢で、本発明化合物を粉砕し、それに乳糖を添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、化合物３２及び５３の５％散剤を製造した。
【００７５】
（実施例６）（１０％散剤）
本発明化合物      １００ｍｇ
乳糖              ９００ｍｇ
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１０００ｍｇ
化合物２３６、及び２７６の散剤の製造例を示す。実施例５と同様の方法で化合物２３６、及び２７６の１０％散剤を製造した。
【００７６】
（実施例７）（１０％顆粒剤）
本発明化合物      ３００ｍｇ
乳糖            ２０００ｍｇ
でんぷん          ６７０ｍｇ
ゼラチン            ３０ｍｇ
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３０００ｍｇ
化合物３０３、３０９、３３０、及び３５９の顆粒剤の製造例を示す。乳鉢内で、本発明化合物を等量のでんぷんと混合粉砕した。これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別にゼラチン３０ｍｇに精製水１ｍｌを加えて、加熱溶解し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール１ｍｌを加え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼラチン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒し、化合物３０３、３０９、３３０、及び３５９の顆粒剤を製造した。
【００７７】
（実施例８）（５ｍｇ錠）
本発明化合物                  ５ｍｇ
乳糖                        ６２ｍｇ
でんぷん                    ３０ｍｇ
タルク                        ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１００ｍｇ／錠
化合物５１４、及び５１９の錠剤の製造例を示す。乳鉢内で上記配合の２０倍量を用いて５ｍｇ錠剤の製造をした。すなわち、本発明化合物１００ｍｇの結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合する。１０％でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠して、化合物５１４、及び５１９の錠剤を製造した。
【００７８】
（実施例９）（１０ｍｇカプセル剤）
本発明化合物        ３００ｍｇ
乳糖              ２０００ｍｇ
でんぷん            ６７０ｍｇ
ゼラチン              ３０ｍｇ
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３０００ｍｇ
化合物５４６、５４９、５５１、及び５５３のカプセル剤の製造例を示す。実施例７と同様の方法で顆粒を製造し、該顆粒１００ｍｇずつをカプセルに充填して、化合物５４６、５４９、５５１、及び５５３のカプセル剤を製造した。