(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）：
【化１】
0004745666.tif 000007
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子を示し、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表されるヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物。
【請求項２】
次式（１）：
【化２】
0004745666.tif 000008
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子を示し、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表わされるヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物に、Ｒ2Ｈ〔式中、Ｒ2は低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ基を示す。〕を反応させて次式（２）：
【化３】
0004745666.tif 000009
〔式中、Ｒ2、ｍ及びｎは前記と同じものを示す。〕
で表される化合物とし、これの水酸基を脱離基に変換して、次式（３）：
【化４】
0004745666.tif 000010
〔式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ2、ｍ及びｎは前記と同じものを示す。〕
で表される化合物とし、続いて次式（４）：
【化５】
0004745666.tif 000011
〔式中、ＡはＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｗ1〜Ｗ4はＣＨ又はそのいずれか１つがＮを示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基を示す。〕
で表されるチオール誘導体と反応させるか、或いは化合物（２）をリン化合物の存在下、次式（４）又は（４’）：
【化６】
0004745666.tif 000012
〔式中、Ａ、Ｗ1〜Ｗ4、Ｒ3〜Ｒ5は前記と同じものを示す。〕
で表されるチオール誘導体を反応させることを特徴とする、下記式（５）：
【化７】
0004745666.tif 000013
〔式中、Ａ、Ｗ1〜Ｗ4、Ｒ2〜Ｒ5、ｍ及びｎは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物及びこれを用いた環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法に関する。
【背景技術】  アシルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）はコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。
近年、小腸や肝臓に存在する当該ＡＣＡＴの活性を阻害することにより血中コレステロールの上昇を有効に抑制できることが明らかにされ、これまでに多くのＡＣＡＴ阻害剤に関する研究が進められている。
本発明者らは、血管壁に存在するＡＣＡＴに着目し、これを選択的に阻害する物質について研究を進めた結果、環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物、中でも下記式（５’）：
0004745666.tif 000002
〔式中、ＡはＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｗａ〜ＷｄはＣＨ又はそのいずれか１つがＮを示し、Ｒａは低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基又はハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基を示し、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表される環状ジアミン誘導体又はその塩が、副作用が少なく、水溶性に富み且つ経口吸収性に優れ、高脂血症及び動脈硬化症治療薬として有用であることを見出し、先に国際出願した（国際公開第９８／５４１５３号パンフレット参照）。
そして、斯かる出願においては、下記に示す製造法１（実施例２４）及び製造法２（実施例８８）により、環状ジアミン誘導体（５’）を製造する方法が記載されている。しかしながら、１）製造法１においては、ピペラジン環のアミノ基の保護基導入及びその脱離があるため工程が長い、２）製造法１及び保護基を用いない製造法２においては、環状ジアミン誘導体（５’）のピリジン環上の置換基（Ｒａ）がモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基である化合物の合成が困難である、３）化合物（７ｂ）の塩素原子は反応性が高く、メタノール中低級アルキルチオ基の導入反応の際、４位にメトキシ基が導入された化合物が副生し、その除去が難しい等の問題があった。
0004745666.tif 000003
0004745666.tif 000004
【発明の開示】
本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤である環状ジアミン誘導体（５）又はその塩を工業的に有利に合成できる製造中間体及び当該中間体を用いた環状ジアミン誘導体（５）又はその塩の製造法を提供することを目的とする。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、以下の反応式で示されるように、３−アミノ−２，４−ジハロゲノ−６−メチルピリジン（７）を出発原料として得られる新規なヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物（１）を経由する方法によれば、ピリジン環上の側鎖としてモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基を有する化合物をいずれも製造することができ、種々の環状ジアミン誘導体（５）又はその塩が高収率且つ高純度で製造できることを見出し、発明を完成した。
0004745666.tif 000005
〔式中、ＡはＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｗ１〜Ｗ４はＣＨ又はそのいずれか１つがＮを示し、Ｒ１はハロゲン原子を示し、Ｒ２は低級アルキルチオ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基又は低級アルコキシ低級アルコキシ基を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なってもよいハロゲン原子を示し、Ｘは脱離基を示し、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示す。〕
すなわち、本発明は、上記式（１）で示されるヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物を提供するものである。
また本発明は、上記ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物（１）に、Ｒ２Ｈを反応させて化合物（２）とし、得られた化合物（２）の水酸基を脱離基に交換して、化合物（３）とし、続いてチオール誘導体（４）と反応させるか、或いは化合物（２）をリン化合物の存在下、チオール誘導体（４）又は（４’）を反応させることを特徴とする化合物（５）又はその塩の製造法を提供するものである。
また本発明は、上記式（６）で示されるアセトアミド化合物及び式（７）においてＲ１が臭素原子である３−アミノ−２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン（７ａ）を提供するものである。
また本発明は、化合物（７ａ）の原料である２，４−ジブロモ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２４）を提供するものである。
本発明のヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物（１）は、医薬として有用な種々の環状ジアミン誘導体（５）又はその塩を得るための有用な製造中間体であり、これを用いることにより、工業的に有利に安定した収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明における化学式中、Ｒ１、Ｒ６及びＲ７で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは、塩素原子及び臭素原子である。
また、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示すが、ｍは１、ｎは２又は３が好ましい。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び、Ｒ５で示される低級アルキル、低級アルコキシの低級アルキル部分は直鎖、分岐した直鎖、環状のＣ１〜Ｃ６が挙げられる。
Ｒ２で示される低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（イソプロピル）アミノ基、ジ（シクロプロピル）アミノ基等が挙げられ、環状アミノ基としては、例えばモルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジニル基等が挙げられ、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロブチルオキシ基等が挙げられ、ハロ低級アルコキシ基としては、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５で示されるハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられ、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基等が挙げられ、低級アルコキシ基としてはＲ２で示したものと同様のものが挙げられ、低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、ハロ低級アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ、ハロ低級アルコキシ基としては、Ｒ２で示したものと同様なものが挙げられ、低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基等が挙げられ、低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシ（ｎ−プロピル）基等が挙げられ、ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシ（ｎ−プロホキシ）基等が挙げられ、低級アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられ、低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が挙げられ、低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
本発明によれば、化合物（１）より、２或いは３工程にて、環状ジアミン誘導体（５）又はその塩を製造することができる。以下、各製造工程ごとに説明する。
［工程−１］
ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物（１）のハロゲン原子を所望の置換基に変換することで目的とする化合物（２）を得ることができる。
（Ａ）チオエーテル化合物（Ｒ２：低級アルキルチオ基）の合成
化合物（１）及び１８−クラウン−６の溶液に、ナトリウム低級アルキルチオアルコキシドの粉末或はその有機溶媒又は水の溶液を加えることにより行うことができる。
ナトリウム低級アルキルチオアルコキシドは化合物（１）に対して、２．５〜２０倍当量を用いるのが好ましく、１８−クラウン−６は化合物（１）に対して、０．０５〜０．５倍当量を用いるのが好ましい。
溶媒はジイソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン等が挙げられ、特にジメチルスルホキシドが好ましい。
反応は、好ましくは室温〜１５０℃、より好ましくは５０〜１１０℃で、１時間〜１日間行うのが好ましい。
（Ｂ）アミノ化合物の合成（Ｒ２：モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、環状アミノ基）
化合物（１）の溶液に、アミン試薬、即ちモノ若しくはジ低級アルキルアミン又は環状アミンを加えることにより行うことができる。
モノ若しくはジ低級アルキルアミン又は環状アミンは化合物（１）に対して、５〜２０倍当量を用いるのが好ましい。
溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられるが、アミン試薬を溶媒として用いてもよい。
反応は、好ましくは室温〜１５０℃、より好ましくは５０〜１１０℃で、５時間〜２日間行うのが好ましい。また必要に応じては、封管を用いて反応を行ってもよい。
（Ｃ）エーテル化合物（Ｒ２：低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基）の合成
化合物（１）及び１８−クラウン−６の溶液に、ナトリウム低級アルコキシド、ナトリウムハロ低級アルコキシド又はナトリウム低級アルコキシ低級アルコキシドの溶液を加えることにより行うことができる。
ナトリウム低級アルコキシド、ナトリウムハロ低級アルコキシド又はナトリウム低級アルコキシ低級アルコキシドは、化合物（１）に対して２．５〜２０倍当量を用いるのが好ましく、１８−クラウン−６は化合物（１）に対して、０．０５〜０．５倍当量を用いるのが好ましい。
溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。特にジメチルスルホキシドが好ましい。
反応は、好ましくは室温〜１５０℃、より好ましくは５０〜１１０℃で、１時間〜２日間行うのが好ましい。
斯くして得られた化合物（２）から化合物（５）の製造は、例えば、化合物（２）の水酸基を脱離基に交換して、化合物（３）とし、続いてチオール誘導体（４）と反応させるルート（工程−２及び工程−３）、或いは化合物（２）をリン化合物の存在下、チオール誘導体（４）又は（４’）を反応させるルート（工程−４）により行うことができる。
［工程−２］
化合物（２）にスルホン酸エステル化剤又はハロゲン化剤等の水酸基の脱離基への変換試薬を反応させることにより、化合物（３）を得ることができる。
ここで、Ｘで示される脱離基とは、水酸基から容易に変換でき、チオール誘導体（４）によって容易に置換可能なものであれば特に制限されるものではなく、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、クロロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基や塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、特にメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
スルホニルオキシ基への変換は、化合物（２）を溶媒に溶解し、塩基の存在下又は非存在下、スルホン酸エステル化剤を加えて、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは０℃〜室温で、０．５〜１０時間反応を行うのが好ましい。
好適なスルホン酸エステル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等が挙げられる。
溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ジメチルスルホキシド等を用いればよい。
ハロゲン原子への変換は、化合物（２）を溶媒に溶解し、塩基存在下又は非存在下、ハロゲン化剤を加え、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは０℃〜６０℃で、０．５〜１０時間反応を行うのが好ましい。
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、塩化メタンスルホニルと４−ジメチルアミノピリジン等の塩素化剤又は臭素化剤が挙げられる。
溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いればよい。
［工程−３］
化合物（３）を溶媒中、塩基及び触媒の存在下又は非存在下にチオール誘導体（４）と反応させることにより環状ジアミン誘導体（５）を得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等を用いればよく、触媒としては、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５等のクラウンエーテル類、或いは、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム塩が挙げられ、好ましくは１８−クラウン−６が挙げられる。
溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いればよく、反応は、一般には０〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃で、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間行えばよい。
［工程−４］
本工程で用いられるリン化合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当該ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、ホスホニウムイリド試薬等が挙げられる。
本工程の好ましい態様としては、１）ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存在下に、チオール誘導体（４）を反応させる方法（Ａ法）、２）ホスホニウムイリド試薬の存在下、チオール誘導体（４）を反応させる方法（Ｂ法）、３）ホスフィン試薬の存在下に、チオール誘導体（４’）を反応させる方法（Ｃ法）が挙げられる。
＜Ａ法＞
Ａ法は、化合物（２）、チオール誘導体（４）及びホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン又は窒素雰囲気下、０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で、２時間〜１日間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のトリアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。
アゾ系試薬としては、例えばジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にジエチルアゾジカルボン酸が好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが好ましく、特にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。
＜Ｂ法＞
Ｂ法は、化合物（２）、チオール誘導体（４）及びホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１２０℃、好ましくは、８０℃〜１００℃で、２時間〜１２時間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスホニウムイリド試薬としては、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン、アルカノイルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアリールホスホラン、シアノメチレントリアルキルホスホラン、シアノメチレントリアリールホスホラン等が挙げられる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロヘキシル等が挙げられ、トリアリールとしては、トリフェニル、ジフェニルポリスチレン等が挙げられる。
また、本反応は、化合物（２）とチオール誘導体（４）に塩基存在下、ホスホニウムハライド試薬を作用させて、反応系中でホスホニウムイリド試薬を生成させる方法を用いてもよい。
この場合に用いられるホスホニウムハライド試薬としては、例えば（シアノメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド等が挙げられる。
尚、上記ホスホニウムハライド試薬のうち、（シアノメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウムハライドは、対応するハロゲン化アセトニトリルと対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを反応させることにより調製でき（テトラヘドロン、５７巻、５４５１−５４５４頁、２００１年）、その他については、対応するアルカノイルハロメチル、アルコキシカルボニルハロメチルを対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンとを同様に反応させることにより調製できる。
ここで用いられるトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィンとしては、Ａ法で示したものと同様のものが挙げられ、中でもトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましく、特にトリメチルホスフィンが好ましい。
上記アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、これらのうち、アセチル、プロピオニルが好ましく、アルコキシカルボニルのアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、これらのうち、メトキシ、エトキシ、ブトキシが好ましい。
またハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の無機塩基が挙げられ、中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
反応溶媒としては、ジオキサン、テトロヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等が好ましく、特にプロピオニトリルが好ましい。
＜Ｃ法＞
Ｃ法は、化合物（２）、チオール誘導体（４’）及びホスフィン試薬をＡ法と同様の反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１００℃、好ましくは、６０℃〜１００℃で、２時間〜２日間反応させることにより行うことができる。
本反応において用いられるホスフィン試薬は、Ａ法で示したものと同様のトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等が挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましく、特にトリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。
尚、チオール誘導体（４）及び（４’）は、前記した国際公開第９８／５４１５３号パンフレットに記載の方法又はこれに準じた方法により製造することができる。
化合物（１）は、たとえば以下の工程−Ａ及び工程−Ｂにより製造することができる。
［工程−Ａ］
３−アミノ−２，４−ジハロゲノ−６−メチルピリジン（７）を溶液中、塩基存在下、酸ハライド（７）を用いてアシル化することにより、アセトアミド化合物（６）を得る。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類等の無機塩基が挙げられる。
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等を用いるのが好ましく、反応は、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは０℃〜室温で、０．５〜１日間行うのが好ましい。
［工程−Ｂ］
アセトアミド化合物（６）の溶液に、塩基存在下又は非存在下、１−（ヒドロキシアルキル）ピペラジン類（ａ）を加えてアミノ基をアルキル化することにより、ヒドロキシアルキル環状ジアミン化合物（１）を得ることができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基等を用いることができる。
溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができ、また必要に応じてこれらの含水系溶媒を用いてもよい。特にアセトニトリルが好ましい。
反応は、０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温で、０．５時間〜１日間行うのが好ましい。
尚、化合物（７）においてＲ１が臭素原子である３−アミノ−２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン（７ａ）及びアセトアミド化合物（６）は、いずれも文献未記載の新規化合物である。
３−アミノ−２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン（７ａ）は、例えば２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２３）より、以下の反応により製造することができる。ここで、得られる２，４−ジブロモ−６−メチル−３−ニトロピリジン（２４）もまた、新規化合物である。
0004745666.tif 000006
ここで、化合物（２３）の臭素化反応は、ジヒドロキシ体（２３）を溶媒中又は無溶媒下、塩基存在下又は非存在下、臭素化剤と反応を行えばよい。臭素化剤としては、三臭化リン、オキシ臭化リン、五臭化リン、オキシ臭化リン−五臭化リン等が挙げられ、オキシ臭化リンが好ましい。塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等が挙げられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、ベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は、好ましくは５０〜１５０℃、より好ましくは１００〜１３０℃で、１〜１０時間行うのが好ましい。
化合物（２４）のニトロ基の還元反応は、水素ガス等の水素源存在下、金属触媒を用いる方法（Ａ法）、亜鉛等の金属を用いる方法（Ｂ法）、ハイドロサルファイトナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）等の還元剤を用いる方法（Ｃ法）等が挙げられる。
Ａ法は、水素ガス、シクロヘキサジエン、ギ酸等の水素源と白金、パラジウム、ラネーニッケル等の金属還元触媒存在下、適当な溶媒中で還元できる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒を始めとし、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン及びそれらの混合溶媒、さらにそれらの含水溶媒等が挙げられる。反応は、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは室温〜８０℃で、０．５時間〜１日間行うのが好ましい。
Ｂ法は、溶媒中、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ（ＩＩ）等金属存在下、還元反応を行えばよい。溶媒としては、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒、酢酸及びそれらの含水溶媒等が挙げられる。また、必要に応じて、塩酸、硫酸等の酸を加えてもよい。反応は、好ましくは０〜１００℃で、０．５時間〜１日間行うのが好ましい。
Ｃ法は、溶媒中、ハイドロサルファイトナトリウム、硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化水素等の含硫還元剤を加え、還元できる。還元剤としては、ハイドロサルファイトナトリウムが特に好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒及びテトラヒドロフラン、ジオキサン等の含水溶媒が好ましい。また、本還元反応にはアンモニア、エチレンジアミン、プロパンジアミンなどのアミン添加剤を加えても良い。反応は、好ましくは室温〜１００℃、より好ましくは室温〜８０℃で、０．５〜１日間行うのが好ましい。
【実施例】  以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１  ２，４−ジブロモ−６−メチル−３−ニトロピリジンの合成
窒素雰囲気下、オキシ臭化リン５８．０ｇ（２０２ｍｍｏｌ）を６５℃で加熱融解し攪拌する中に２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン６．００ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に昇温し１時間攪拌した。放冷後、水１００ｍＬを加え過剰のオキシ臭化リンを失活させ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、２，４−ジブロモ−６−メチル−３−ニトロピリジンを淡黄色結晶として１０．２９ｇ（収率９８．６％）を得た。これをジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色結晶を得た。
融点：１１８−１２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１５６０，１５４１，１４３９，１３５６，１３３１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ６Ｈ４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２として
計算値：Ｃ，２４．３５；Ｈ，１．３６；Ｎ，９．４７；Ｂｒ，５４．００
実測値：Ｃ，２４．２９；Ｈ，１．４１；Ｎ，９．４４；Ｂｒ，５４．１８
実施例２  ３−アミノ−２，４−ジブロモ−６−メチルピリジンの合成
２，４−ジブロモ−６−メチル−３−ニトロピリジン１．０ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍＬ及びテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解し、６５℃で攪拌する中にハイドロサルファイトナトリウム３．０ｇ（１７．２３ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、同温にて３０分間攪拌した。さらハイドロサルファイトナトリウム３．０ｇ（１７．２３ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、同温にて３０分間攪拌した。放冷後、反応液を水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。３−アミノ−２，４−ジブロモ−６−メチルピリジンを無色固体として０．８９ｇ（収率９９％）を得た。これをヘキサンより結晶化し、無色結晶を得た。
融点：９３−９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１３，３３０８，１６０９，１５６７，１５３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ６Ｈ６Ｂｒ２Ｎ２として
計算値：Ｃ，２７．１０；Ｈ，２．２７；Ｎ，１０．５３；Ｂｒ，６０．０９
実測値：Ｃ，２６．８７；Ｈ，２．２７；Ｎ，１０．５１；Ｂｒ，５９．９０
実施例３  Ｎ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの合成
３−アミノ−２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン１．１６ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．７７ｇ（６．３５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、攪拌する中にブロモアセチルブロミド１．０３ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。滴下後、室温に戻し１２時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−アセトンより結晶化し、Ｎ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドを無色結晶として１．４４ｇ（収率８５．３％）を得た。
融点：１９７−１９９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３７，３１９５，１６７２，１５７４，１５４６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
元素分析：Ｃ８Ｈ７Ｂｒ３Ｎ２Ｏとして
計算値：Ｃ，２４．８４；Ｈ，１．８２；Ｎ，７．２４；Ｂｒ，６１．９６
実測値：Ｃ，２４．８６；Ｈ，１．８３；Ｎ，７．３４；Ｂｒ，６２．０１
実施例４  Ｎ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド１．４ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６０ｍＬに溶解し、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン０．５８ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）を氷冷攪拌下で加え、続いて炭酸カリウム３７．５ｇ（０．２７１ｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、２４時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、残渣にクロロホルムと水を加え有機層を分取した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、有機層を合せ飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製し、Ｎ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドをアモルファスとして１．６１３ｇ（収率９９％）を得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１：３２９０，１６９５，１６０７，１５７２，１４８１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：１００（１００），４３４（Ｂｒ，Ｂｒ），４３６（Ｂｒ，８１Ｂｒ），４３８（８１Ｂｒ，８１Ｂｒ）．
ＨＲＭＳ（Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｂｒ）
計算値：４３３．９９５２，４３５．９９３２，４３７．９９１２．
実測値：４３３．９９４８，４３５．９９４９，４３７．９９２９．
実施例５  Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの合成
３−アミノ−２，４−ジブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−アミノ−２，６−ジクロロ−６−メチルピリジンを用い、実施例３と同様にして、Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドを得た。
融点１８４−１８５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２２７，３０１８，１６７２，１５８１，１５５７，１５１９，１４５２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
元素分析：Ｃ８Ｈ７ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏとして
計算値：Ｃ；３２．２５，Ｈ；２．３７，Ｎ；９．４０
実測値：Ｃ；３２．３０，Ｈ；２．３８，Ｎ；９．３６
実施例６  Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの代わりにＮ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドを用い、実施例４と同様にしてＮ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを得た。
融点：１１０−１１１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０４，３２４８，２９３９，２８２４，１６９１，１６７４，１５８１，１５４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．５９−２．８３（８Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ；４８．１７，Ｈ；５．８３，Ｎ；１６．０５，Ｃｌ；２０．３１．
実測値：Ｃ；４８．０２，Ｈ；５．８９，Ｎ；１６．０８，Ｃｌ；２０．２８
実施例７  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド７．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６  ５３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１４ｍｌ）溶液にナトリウムチオメトキシド７．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルム及び水を加え、有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を合せ水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。洗浄に用いた水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アンモニア飽和メタノール＝２０／１）で精製し２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド６．６８ｇ（収率９０．１％）を無色結晶として得た。エタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、無色針状晶として得た。
融点：１１９−１２０℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３５，２９２４，２８２７，１６８８，１４７８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．５９−２．８８（８Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：３７０（Ｍ＋），１４３（１００）．
元素分析：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ２として
計算値：Ｃ；５１．８６，Ｈ；７．０７，Ｎ；１５．１２，Ｓ；１７．３１
実測値：Ｃ；５１．８４．Ｈ；７．００，Ｎ；１４．９２，Ｓ；１７．３４
実施例８  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
実施例７のＮ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりにＮ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド１０．０ｇ（２３ｍｍｏｌ）を用いて７０℃で３時間攪拌後、実施例７と同様に後処理し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド７．７９ｇ（収率９１．８％）を無色結晶として得た。
実施例９  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド１０．０ｇ（２９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６  １．５２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）溶液にナトリウムチオメトキシド水溶液（１５％ｗ／ｖ）２６９ｍＬ，（５７６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌後、更に１１０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルム及び水を加え、有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を合せ水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。洗浄に用いた水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アンモニア飽和メタノール＝２０／１）で精製し２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド６．６３ｇ（収率６２．１％）を無色結晶として得た。
実施例１０  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
実施例９のＮ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの代わりにＮ−［２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドを用い、１００℃で２時間攪拌後、実施例９と同様に後処理し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド  ６．６０ｇ（収率７７．７％）を無色結晶として得た。
実施例１１  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モリホルノ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（１．０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）にモルホリン（９．０ｍｌ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アンモニア飽和メタノール＝５０／１）で精製し２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モリホルノ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド８２６ｍｇ（収率６３．９％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．８０（１０Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．８０（１０Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１２  ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド１０４．９４ｇ（０．２８６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．４Ｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン４８．５ｇ（０．４７９ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１．７６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル４２ｇ（０．３６６ｍｏｌ）を順に加え、同温にて１時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して淡黄色泡状物質１４４．９２ｇを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１Ｌに溶解し、室温にて２−メルカプトベンズイミダゾール４８．５８ｇ（０．３２３ｍｏｌ）、炭酸カリウム４８．５８ｇ（０．３５１ｍｏｌ）及び３．５６ｇの１８−クラウン−６（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム及び水を加え分配し、更に水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合せ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝１／１〜１／３）で精製し、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド５５．８５ｇ（収率３９．２％）を得た。
実施例１３  ２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンズオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンズオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色針状晶として標記化合物を得た。
融点：１５５−１５６℃（分解）
実施例１４  ２−［４−［２−（ベンズオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンズオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色針状晶として標記化合物を得た。
融点：１４０−１４２℃
実施例１５  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２，２，２−トリフルオロエタノール１２ｍＬに氷冷下で水素化ナトリウム１．２６ｇを加え、同温にて１０分間攪拌し、Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド２．００ｇ（５．７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液を加え、１００℃で２４時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アンモニア飽和メタノール＝２００／３）で精製し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド２．３５ｇ（収率８６．０％）を黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．８２（１０Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例１６  ２−［４−［２−（５，６−ジフルオロベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに５，６−ジフルオロ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０−３．０５（１０Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，５．３Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１３．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例１７  ２−［４−［２−（５−フルオロベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに５−フルオロ−２−メルカプトベンズイミダゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡褐色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．９１（８Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．１０−７．５６（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），１３．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例１８  ２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７６（８Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１９  ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．９７（８Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０  ２−［４−［２−（５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに５−クロロ−７−イソプロピル−２−メルカプト−４−メチルベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，６．９Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．７８（８Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
ナトリウムチオメトキシドの代わりにナトリウムメトキシドを用い、実施例７と同様に反応及び処理を行い、無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．８３（１０Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３，６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例２２  ２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７６（８Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例２３  ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（１−メチルエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
ナトリウムチオメトキシドの代わりにナトリウムイソプロポキシドを用い、実施例７と同様に反応及び処理を行い、無色結晶性粉末として２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（１−メチルエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを得た。
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（１−メチルエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５８−３．２２（１０Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例２４  ２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（１−メチルエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（１−メチルエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡黄色粘稠油状物として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３２（６ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．７８（８Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
実施例２５  ２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（１−メチルエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（１−メチルエトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、黄色油状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３２（６ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．８２（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．
実施例２６  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ジブロモ−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（１．００ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）をピロリジン（１０ｍＬ）に溶解し、４日間加熱還流に付した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）で分離し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの粗成物（１．２２ｇ）を褐色泡状物質として得た。これをピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中にて無水酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトルエン（７０ｍＬ）にて３回共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝５０：１→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝２０：１）を用いて精製し、褐色油状物質（１．０５ｇ）を得た。これをアンモニア飽和メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、室温にて１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１００：１→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝２０：１）を用いて精製し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミド（９１１ｍｇ，収率９５％）を淡褐色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．０５（８Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７５（１０Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．５５（８Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
実施例２７  ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡黄色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．７２−１．８７（８Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．６５（８Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２６−３．４５（１０Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ．），１２．１７（１Ｈ，ｂｒ．）．
実施例２８  ２−［４−［２−（ベンズオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡黄色固体物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．７１−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６４（８Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２６−３．４２（８Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ．）．
実施例２９  ２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成：
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡黄色油状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．７２−１．８７（８Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６４（８Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２６−３．４４（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４４（２Ｈ，ｍ）．
実施例３０  ２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡黄色油状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．７２−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６１（８Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２６−３．４５（８Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｍ）．
実施例３１  ２−［４−［２−（５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプト−５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡黄色油状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７２−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．６４（８Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２７−３．４６（８Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｍ）．
実施例３２  ２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、淡黄色固体物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）δ：１．７１−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．６３（８Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２６−３．４４（８Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ．）．
実施例３３  ２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色結晶性粉末として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．９４（８Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（６Ｈ，ｍ），３．０７−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．８８（８Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３４  ２−［４−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７８（８Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９４−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８−３．８２（８Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
実施例３５  ２−［４−［２−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７８（８Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７０−３．８０（８Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３６  ２−［４−［２−（７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプト−７−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７７（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９４−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．０６−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７２−３．８２（８Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３７  ２−［４−［２−（５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプト−５−クロロ−７−イソプロピル−４−メチルベンゾオキサゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７９（８Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６６−３．８４（８Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
実施例３８  ２−［４−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの代わりに２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（モルホリノ）−６−メチル−３−ピリジル］アセトアミドを用い、２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて実施例１２と同様に反応及び処理を行い、無色泡状物質として標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．７７（８Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０−３．８２（８Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
製造例１  ３−アミノ−２，４−ジクロロ−６−メチルピリジンの合成
２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（３０ｇ，１４４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（１．５０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（０．１５ＭＰａ）６０℃にて７時間激しく攪拌した。ラネーニッケルを濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム（６０ｍＬ）に溶解した。１時間静置後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して３−アミノ−２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン２４．６２ｇ（収率９６％）を無色固体として得た。これをヘキサンより再結晶し、無色結晶を得た。
実施例３９  Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−ブロモアセトアミドの合成
３−アミノ−２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン（４８．０ｇ，２７１．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３８４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３９．４ｇ，３２５．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、攪拌しつつブロモアセチルブロミド（６５．７ｇ，３２５．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９６ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて１時間、室温にて１時間攪拌した後、氷冷下にてブロモアセチルブロミド（２７．４ｇ，１３５．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４８ｍＬ）溶液を再度滴下し、室温にて１時間攪拌した。水（２８８ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を氷冷下にて２時間攪拌し、析出結晶を濾取し、冷却したエタノール（９６ｍＬ）にて洗浄した。５０℃にて送風乾燥し、Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−ブロモアセトアミド５８．８１ｇ（収率７３％）を無色結晶として得た。
濾液及び洗液を合わせ、有機層を分取し、水層をクロロホルム（２４０ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（２４０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を６０℃にてクロロホルム（４８ｍＬ）に溶解し、室温まで放冷後、氷冷下にて２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷却したクロロホルム（２４ｍＬ）にて洗浄した後、５０℃にて送風乾燥し、Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−ブロモアセトアミドの第二結晶１２．８３ｇ（収率１６％）を無色結晶として得た。
実施例４０  Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−ブロモアセトアミド（７０．０ｇ，２３４．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、攪拌しつつ炭酸カリウム（３９．０ｇ，２８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。内温を５℃以下に保ち１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３６．７ｇ，２８１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温まで昇温し、４時間攪拌した。反応液をクロロホルム−水より抽出し、水層を更にクロロホルムにて２回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をイソプロパノール及びジイソプロピルエーテルより再結晶し、Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド７３．５７ｇ（収率９０％）を無色結晶として得た。
実施例４１  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（５８．０ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（４．４１ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５８０ｍＬ）に溶解し、水冷下攪拌しつつナトリウムチオメトキシド粉末（４６．８ｇ，６６７．７ｍｍｏｌ）を加えた。内温６５〜７５℃にて２．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水冷下、水を加え、クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロパノール及びジイソプロピルエーテルより再結晶し、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド４３．８３ｇ（収率７１％）を無色結晶として得た。
実施例４２  ２−［４−（２−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド（５０．０ｇ，１３４．９ｍｍｏｌ）、２−メルカプトベンズイミダゾール（７５．０ｇ，４９９．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２５．０ｇ，４７６．６ｍｍｏｌ）を減圧乾燥の後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、攪拌しつつアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）のトルエン溶液（ＤＥＡＤ：４０％ｗ／ｖトルエン溶液，１６８ｍＬ，３８５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度にて２時間攪拌後、室温まで昇温し更に１時間攪拌した。反応液にクロロホルム（５００ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５００ｍＬ）を加え分配し、水層を分取した。水層を更にクロロホルム（５００ｍＬ）にて二回洗浄した。水層にアセトニトリル（２５０ｍＬ）を加えた後、炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、室温にて１時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。結晶を水（３００ｍＬ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）にて順次洗浄し、６０℃にて送風乾燥し、２−［４−（２−ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド６５．３８ｇ（収率９６．４％）を微黄白色結晶として得た。