(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004688800.tif 000155
［式中、
−Ｒ1−Ｒ2−は式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−                                （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−                             （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                         （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−                      （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                  （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−               （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−           （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−        （ａ−８）
の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同じかもしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ1-6アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ；
Ｒ3は水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ4はＣ1-6アルキル；シアノ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり；
Ｒ5は水素又はＣ1-6アルキルであり、且つ−ＯＲ5基はピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
Ｌは水素であるか、あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ6                                    （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7                                （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9                    （ｂ−３）又は
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12             （ｂ−４）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ1-12アルカンジイルであり；そして
Ｒ6は水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ7はＣ1-6アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲ8であり；該Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合又はＮＲ10であり、ここでＲ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ10であり、ここでＲ10は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルであるか、あるいはＲ11とＲ12は、Ｒ11及びＲ12を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−モルホリニル環を形成することができ、両方とも場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができ；
アリールは非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔはフラニル；Ｃ1-6アルキル又はハロで置換されたフラニル；テトラヒドロフラニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキソラニル；ジオキサニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキサニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたテトラヒドロピラニル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ハロもしくはＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、又はその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩。
【請求項２】
−Ｒ1−Ｒ2−が式
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                        （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−                 （ａ−５）
の２価の基であり、
Ｒ3が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ4がＣ1-6アルキル；シアノ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり；
Ｒ5が水素又はＣ1-6アルキルであり、且つ−ＯＲ5基がピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
Ｌが水素であるか、あるいはＬが式
−Ａｌｋ−Ｒ6                                    （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ7                                （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9                    （ｂ−３）又は
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ11Ｒ12             （ｂ−４）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ1-12アルカンジイルであり；そして
Ｒ6が水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ7がＣ1-6アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲ8であり；該Ｒ8は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9がＣ1-6アルキル又はヒドロキシであり；
Ｙが直接結合であり；
Ｚが直接結合又はＯであり；
Ｒ11及びＲ12がそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ11とＲ12が、Ｒ11及びＲ12を有する窒素原子と組み合わされて、ピロリジニル又はＣ1-6アルキルで置換されたピペラジニルを形成することができ；
アリールが非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔがテトラヒドロフラニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキソラニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−ＯＲ5基がトランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
該ピペリジン部分の絶対立体配置が（３Ｓ，４Ｓ）である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｒ1−Ｒ2−が式（ａ−５）の基であり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4がメチルであり；Ｒ5が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが式（ｂ−２）の基であり、ここでＸはＯであり、ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり、Ｒ7はＣ1-6アルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体及び治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
治療的に活性な量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求項７に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項９】
薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又はその反応性官能基誘導体と反応させる
【化２】
0004688800.tif 000156
［上記の反応スキームにおいて、基−Ｒ1−Ｒ2−、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＬは請求項１において定義された通りである］
式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
反応に不活性な溶媒中で、且つ場合により適した塩基の存在下で、Ｌが水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ａ）の化合物を用いて式（ＩＶ）の中間体をＮ−アルキル化し、それによりＬが水素以外である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物を与える
【化３】
0004688800.tif 000157
［上記の反応スキームにおいて、基−Ｒ1−Ｒ2−、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＬは請求項１において定義された通りであり、Ｗは適した離脱基である］
式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
Ｃ1-12アルカンジイル部分中の２個のジェミナル水素原子が＝Ｏにより置き換えられている式Ｌ−Ｈの化合物である式Ｌ'＝Ｏ  （Ｖ）の適したケトンもしくはアルデヒド中間体を式（Ｉ−ａ）の化合物と反応させ、それにより式（Ｉ−ｂ）の化合物を与える
；
【化４】
0004688800.tif 000158
［上記の反応スキームにおいて、基−Ｒ1−Ｒ2−、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＬは請求項１において定義された通りである］
式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換するか、又は逆にアルカリを用いて式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を遊離の塩基の形態に転換する式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５ＨＴ４−拮抗性を有する新規な式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらにそのような新規な化合物の製造方法、該新規な化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、５ＨＴ４−拮抗性を有する３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の二環式ベンズアミドを開示している。
【特許文献１】国際公開第００／３７４６１号パンフレット
【発明の開示】
【０００３】
本発明の化合物は、ベンズアミド部分の４−位上に水素又はハロ基以外の官能基が存在することにより、上記の引用の当該技術分野において既知の化合物と構造的に異なる。
【０００４】
予期せぬことに、本式（Ｉ）の化合物は、国際公開第００／３７４６１号パンフレットで開示された化合物と比較して向上した代謝安定性を有する。
【０００５】
本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
0004688800.tif 000002
【０００７】
［式中、
−Ｒ１−Ｒ２−は式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                    （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                                （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                        （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                    （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ａ−８）
の２価の基であり、ここで該２価の基において、場合により同じかもしくは異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル；シアノ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ５基はピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
Ｌは水素であるか、あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                    （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ７                                （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９                    （ｂ−３）又は
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２          （ｂ−４）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ６は水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ８であり；該Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであるか、あるいはＲ１１とＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−モルホリニル環を形成することができ、両方とも場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができ；
アリールは非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔはフラニル；Ｃ１−６アルキル又はハロで置換されたフラニル；テトラヒドロフラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキソラニル；ジオキサニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキサニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロピラニル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ハロもしくはＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態あるいはその製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩に関する。
【０００８】
前記の定義において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキル及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば２−メチル−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
及びシクロヘキシルの総称であり；Ｃ１−１２アルカンジイルは１〜１２個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイルならびにそれらの分枝異性体を定義する。Ｃ１−４アルカンジイルは１〜４個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル及び１，４−ブタンジイルを定義する。
【０００９】
本明細書前記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示す。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１０】
本明細書上記で言及される製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸及び塩基付加塩の形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。適した酸には例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１１】
逆に適した塩基を用いる処理により、該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００１２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００１３】
本明細書上記で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体においても存在し得る。そのような形態は、上記の式において明白に指示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。例えば芳香族複素環式環がヒドロキシで置換されている場合、ケト−形態が主に存在する互変異性体であり得る。
【００１５】
当該技術分野において既知の方法で製造することができる式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１もしくは数個の窒素原子がＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合
物を含むものとする。特にピペリジン−窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドが意図されている。
【００１６】
興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−３）の基である；及び／又は
ｂ）−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−５）の基である；及び／又は
ｃ）Ｒ３が水素又はハロである；及び／又は
ｄ）Ｒ４がメチル、メトキシ、メトキシメチル、シアノ、シアノメチルアミノ、アミノ又はＣ１−６アルキルアミノである；及び／又は
ｅ）Ｒ５が水素又はメチルであり、且つ−ＯＲ５基がピペリジン環の３−もしくは４−位に位置する；及び／又は
ｆ）Ｒ５が水素であり、且つ−ＯＲ５基がピペリジン環の３−位に位置する；及び／又はｇ）Ｒ５が水素であり、且つ−ＯＲ５基がピペリジン環の４−位に位置する；及び／又はｈ）−ＯＲ５基がピペリジン環の３−位に位置し、且つピペリジン部分の４−位上のメチレンに関してトランス位置にある；及び／又は
ｉ）−ＯＲ５基がピペリジン環の３−位に位置し、且つピペリジン部分の４−位上のメチレンに関してトランス位置にあり、そして該ピペリジン部分の絶対立体配置が（３Ｓ，４Ｓ）である；及び／又は
ｊ）Ｌが水素である；
ｋ）Ｌが式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の基である；あるいは
ｌ）Ｌが式（ｂ−１）の基であり、ここでＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたフェニルを示すアリール；又はテトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、Ｃ１−４アルキルで置換されたジオキソラニルもしくはピリジニルを示すＨｅｔであるか；あるいは
Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、ＸはＯを示し、Ｒ７はＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル又はアミノスルホニルで置換されたフェニルを示すアリールであるか；あるいはＬが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、ＸはＮＲ８を示し、ここでＲ８は水素であり、Ｒ７はＣ１−６アルキル又はピリミジニルもしくはＣ１−６アルキルで置換されたピラジニルを示すＨｅｔであるか；あるいは
Ｌが基（ｂ−２）であり、ここでＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、ＸはＳＯ２を示し、Ｒ７はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
Ｌが基（ｂ−３）であり、ここでＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、Ｙは直接結合であり、Ｒ９はＣ１−６アルキル又はヒドロキシであるか；あるいは
Ｌが式（ｂ−４）の基であり、ここでＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、Ｚは直接結合であり、Ｒ１１及びＲ１２は両方とも水素を示すか、又はＲ１１とＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニル又はＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルを形成するか；あるいは
Ｌが式（ｂ−４）の基であり、ここでＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、ＺはＯであり、Ｒ１１とＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を有する窒素原子と組み合わされてピロリジニルを形成する。
【００１７】
他の興味深い化合物は、
−Ｒ１−Ｒ２−が式
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                              （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                      （ａ−５）
の２価の基であり、
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４がＣ１−６アルキル；シアノ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ５が水素又はＣ１−６アルキルであり、且つ−ＯＲ５基がピペリジン部分の３−もしくは４−位に位置し；
Ｌが水素であるか、あるいはＬが式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                    （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ７                                （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９                    （ｂ−３）又は
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２          （ｂ−４）
の基であり、ここで各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ６が水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ７がＣ１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ８であり；該Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９がＣ１−６アルキル又はヒドロキシであり；
Ｙが直接結合であり；
Ｚが直接結合又はＯであり；
Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１１とＲ１２が、Ｒ１１及びＲ１２を有する窒素原子と組み合わされて、ピロリジニル又はＣ１−６アルキルで置換されたピペラジニルを形成することができ；
アリールが非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔがテトラヒドロフラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキソラニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである
式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
特別な化合物は、好ましくはヒドロキシ又はメトキシを示す−ＯＲ５基が、トランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する、すなわち−ＯＲ５基がピペリジン部分上のメチレンに関してトランス位置にある式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
さらに特別な化合物は、２価の基−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−３）又は（ａ−５）の基であり、−ＯＲ５基がヒドロキシを示し、且つ（３Ｓ−トランス）立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する式（Ｉ）の化合物であり、それは該ピペリジン部分の絶対（３Ｓ，４Ｓ）立体配置に相当する。
【００２０】
好ましい化合物は、−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−５）の基であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がメチルであり；そしてＲ５が水素であるさらに特別な化合物である。
【００２１】
より好ましい化合物は、Ｌが式（ｂ−２）の基であり、ここでＸはＯであり、ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、Ｒ７はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである好ま
しい化合物である。
【００２２】
最も好ましい化合物は、化合物（８７）、（１２５）、（１５８）、（１５９）、（１６２）、（１６３）、（１６５）、（１６８）、（１７７）、（１８３）、（１８４）、（１８５）、（１８６）、（１８７）、（２００）、（２０２）、（２１１）、（２２５）、（２２８）、（２２９）、（２４６）及び（２４７）である。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体又は場合によりその反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体、アシルハライドもしくは混合無水物と反応させることにより製造することができる。該アミド−結合形成は適した溶媒中で、場合によりトリエチルアミンのような塩基の存在下に、反応物を攪拌することにより行なうことができる。
【００２４】
【化２】
0004688800.tif 000003
【００２５】
Ｌが水素以外である式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｂ）の化合物は、一般に式（ＩＶ）の中間体を用いて式（Ｉ−ａ）の中間体をＮ−アルキル化することにより製造することができ、ここでＷは適した離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、又はいくつかの場合にはＷはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基であることもできる。式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｌが水素を示す式（Ｉ）の化合物として定義される。反応は、反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミド又はＤＭＦ中で、且つ場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、Ｎ−メチルピロリドン又はトリエチルアミンの存在下で行なうことができる。攪拌は反応の速度を増すことができる。反応は室温〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で簡便に行なうことができる。
【００２６】
【化３】
0004688800.tif 000004
【００２７】
あるいはまた、当該技術分野において既知の還元的Ｎ−アルキル化法に従い、式Ｌ’＝Ｏ（Ｖ）の中間体を用いて式（Ｉ−ａ）の化合物を還元的にＮ−アルキル化することによって式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造することもでき、ここでＬ’＝Ｏは、２個のジェミナル水素原子が酸素により置き換えられた式Ｌ−Ｈの誘導体を示す。
【００２８】
【化４】
0004688800.tif 000005
【００２９】
該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン又はそれらの混合物中で、且つ還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライドもしくはトリアセトキシボロハイドライドの存在下で行なうことができる。適した触媒、例えば木炭上のパラジウムもしくは木炭上の白金と組み合わされた水素を還元剤として用いるのも簡便であり得る。還元剤として水素が用いられる場合、脱水剤、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドを反応混合物に加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を妨げるために、適した触媒−毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。反応の速度を増すために、温度を室温〜反応混合物の還流温度の範囲内に上げることができ、且つ場合により水素ガスの圧力を上げることができる。
【００３０】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、ＰＧが当該技術分野において既知の適した保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジル基又は光除去可能な基を示す式（ＶＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の酸又はその適した反応性官能基誘導体、例えばカルボニルイミダゾール誘導体と反応させ、続いてかくして生成する中間体を当該技術分野において既知の方法により脱保護する、すなわちＰＧを除去することにより製造することができる。
【００３１】
【化５】
0004688800.tif 000006
【００３２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアミノである式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物は一般に、式（ＩＩＩ−ａ）のカルボン酸誘導体を用いて式（ＩＩ）の中間体をＮ−アルキル化することにより製造することができる。該Ｎ−アルキル化反応は、適した溶媒中で、場合により炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、反応物を攪拌することにより行なうことができる。次いでＮ−アルキル化反応に、炭素上のパラジウムのような適した触媒を用いる水素化法が続く。
【００３３】
【化６】
0004688800.tif 000007
【００３４】
Ｒ４がメチルアミノである式（Ｉ）の化合物として定義される式（Ｉ−ｄ）の化合物は一般に、式（ＩＩＩ−ｂ）のカルボン酸誘導体を用いる式（ＩＩ）の中間体のＮ−アルキル化により製造することができ、ここでＰＧ−基は酸性条件下で除去され得る保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。該Ｎ−アルキル化反応は、適した溶媒中で、場合により炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、反応物を攪拌することにより行なうことができる。次いでＮ−アルキル化反応に、保護基ＰＧの除去のために、酸性条件下における加水分解反応が続く。
【００３５】
【化７】
0004688800.tif 000008
【００３６】
さらに当該技術分野において既知の基の変換反応に従い、式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００３７】
出発材料及び中間体のいくつかは既知化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般に既知の通常の反応法に従って製造することができる。例えば国際公開第９９／０２１５６号パンフレット又は国際公開第００／３７４６１号パンフレットに記載されている方法に従い、式（ＩＩ）の中間体を製造することができる。
【００３８】
式（ＶＩ）の中間体は、国際公開第９９／０２１５６号パンフレット又は国際公開第００／３７４６１号パンフレットにおいて、その中に記載されている式（ＶＩＩＩ）の中間
体に関して記載されている一般的方法に従って製造することができる。
【００３９】
上記で記載した方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体異性体は、実施例Ｃ．１に記載される通り５ＨＴ４−拮抗性を有する。
【００４１】
さらに式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｃ．２に記載する通り、国際公開第００／３７４６１号パンフレットの構造的に関連する化合物より向上した代謝安定性を示した。これらの有利な代謝安定性は、シトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９のレベル上での薬剤−薬剤相互作用の危険を低下させ、従って本化合物は向上した薬剤安全性の側面を有する。さらに、これらの有利な代謝安定性は、１日当たり２〜４回の摂取の管理における活性成分の通常の投与の代わりに、１日１回の式（Ｉ）の化合物の投与を可能にすることができ、それによって、より多くの患者にコンプライアンスを与える。
【００４２】
本発明の化合物の５ＨＴ４−拮抗性の観点から、本化合物を一般に過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−優勢（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸状態の処置もしくは予防ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛の減少において用いることができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、障害のある、妨げられたもしくは損なわれた胃適応、例えば消化不良の防止もしくは予防においても有用であると思われる。消化不良症状は、例えば上胃部圧（ｅｐｉｇａｓｔｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、食欲不振、満腹感、早期満足（ｅａｒｌｙ  ｓａｔｉｅｔｙ）、吐気、嘔吐、鼓張及びガスおくび（ｇａｓｅｏｕｓ  ｅｒｕｃｔａｔｉｏｎ）である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は神経性過食症及び過食症のような他の５ＨＴ４−関連障害の処置においても有用であり得る。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、本発明は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸状態に苦しむ人間を含む温血動物（本明細書で一般に患者と呼ばれる）の処置方法も提供することになる。結局、過剰運動性、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘−もしくは下痢−優勢ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような状態に苦しむ患者を助けるため、ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛を減少させるための処置方法を提供する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、消化管上部運動性（ｕｐｐｅｒ  ｇｕｔ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ）に関連するもののような他の胃腸障害においても有用な可能性がある。特にそれらは胃−食道逆流疾患の胃症状、例えば胸焼け（偶発的胸焼け、夜行性胸焼け及び食事−誘導胸焼け
を含む）の処置において有用な可能性がある。
【００４７】
さらに、式（Ｉ）の５ＨＴ４−拮抗性化合物は、膀胱過敏症、過剰活性膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、下部尿路症状（ｌｏｗｅｒ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排出口閉塞、頻尿、夜間頻尿症、尿意緊迫、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症、尿失禁又は過敏性腸症候群と関連する尿失禁の処置もしくは予防においても有用な可能性があり得る。これに関し、式（Ｉ）の５ＨＴ４−拮抗性化合物をアルファ−アドレノセプターアンタゴニスト、例えばアルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、アバノクイル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）又はプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）と組み合わせ、そのようなアルファ−アドレノセプターアンタゴニストと式（Ｉ）の５−ＨＴ４−レセプターアンタゴニストを含んでなる製薬学的組成物を得るのが有利であり得る。
【００４８】
従って本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物、そして特に過剰運動性、ＩＢＳ、便秘−もしくは下痢−優勢ＩＢＳ、疼痛−及び非−疼痛−優勢ＩＢＳ、腸過敏症のような胃腸状態の処置ならびに胃腸過敏症及び／又は過剰活性に伴う疼痛の減少用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。予防的及び治療的処置の両方が意図されている。
【００４９】
本発明の化合物の５ＨＴ４−拮抗性の観点から、本化合物は人間における５ＨＴ４−関連ＣＮＳ障害の処置もしくは予防においても有用であり得る。特に式（Ｉ）の化合物を薬物乱用、認知障害、例えばアルツハイマー病、老年痴呆；行動障害、例えば精神分裂病、躁病、強迫障害及び精神活性物質使用障害；気分障害、例えばうつ病、双極性情動障害、不安及びパニック障害；自律神経機能の調節の障害、例えば高血圧及び睡眠障害；食欲不振及び過食症を含む強迫障害ならびに神経精神医学的障害、例えばジル・ド・ラ・ツレット症候群及びハンチングトン病を含むがこれらに限られない多様なＣＮＳ障害の処置に用いることができる。
【００５０】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基もしくは酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができるか、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐ
ｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より高い水溶性のために、明らかに水性組成物の調製により適している。
【００５１】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００５２】
経口的投与のために、製薬学的組成物は、製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばポテトデンプン又はナトリウムデンプングリコレート）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて通常の手段により調製される固体投薬形態物、例えば錠剤（嚥下のみ及びチュアブル形態の両方）、カプセル又はゲルカップ（ｇｅｌｃｕｐｓ）の形態をとることができる。当該技術分野において周知の方法により、錠剤をコーティングすることができる。
【００５３】
経口的投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁剤の形態をとることができるか、あるいはそれらを使用前に水もしくは他の適したビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として与えることができる。そのような液体調製物は通常の手段により、場合により製薬学的に許容され得る添加剤、例えば懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアラビアゴム）；非−水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；ならびに防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）を用いて調製することができる。
【００５４】
製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくは少なくとも１種の強力甘味料、例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド又はスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウムならびに場合によりバルク甘味料（ｂｕｌｋ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメル又はハチミツを含んでなる。
【００５５】
強力甘味料は、簡便には低濃度で用いられる。例えばサッカリンナトリウムの場合、濃度は最終的調製物の合計体積に基づいて０．０４％〜０．１％（ｗ／ｖ）の範囲であることができ、好ましくは低−投薬量調製物において約０．０６％及び高−投薬量調製物において約０．０８％である。バルク甘味料は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜約１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的多い量において有効に用いられ得る。
【００５６】
低−投薬量調製物中の苦い味の成分を隠蔽することができる製薬学的に許容され得る風味料は、好ましくは果実風味料、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリ又はイチゴ風味料である。２種の風味料の組み合わせは非常に良い結果を与えることができる。高−投薬量調製物の場合、より強い風味料、例えばカラメルチョコレート風味料、ミントクール風
味料、ファンタジー風味料などの製薬学的に許容され得る強い風味料が必要であり得る。各風味料は、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で最終的組成物中に存在することができる。該強い風味料の組み合わせは有利に用いられる。好ましくは、調製物の酸性条件下で味及び色のいずれの変化もしくは喪失も経ない風味料が用いられる。
【００５７】
本発明の調製物は、場合により抗−鼓腸薬（ａｎｔｉ−ｆｌａｔｕｌｅｎｔ）、例えばシメチコン、アルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼなどを含むことができる。
【００５８】
本発明の化合物をデポ調製物として調製することもできる。そのような長時間作用性調製物を移植により（例えば皮下にもしくは筋肉内に）、又は筋肉内注入により投与することができる。かくして例えば化合物を適したポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容され得る油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂を用いて、あるいはわずかにしか可溶性でない誘導体として、例えばわずかにしか可溶性でない塩として調製することができる。
【００５９】
本発明の化合物を注入、簡便には静脈内、筋肉内もしくは皮下注入による、例えばボーラス注入（ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は継続的静脈内輸液による非経口的投与用に調製することができる。注入用の調製物を単位投薬形態で、例えばアンプル中で、又は防腐剤が加えられた多投薬量容器中で与えることができる。組成物は油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液又は乳剤のような形態をとることができ、調製剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいはまた活性成分は、使用前に適したビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末形態にあることができる。
【００６０】
本発明の化合物を、例えば通常の座薬基剤、例えばココアバター又は他のグリセリドを含有する座薬又は貯留浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）のような直腸用組成物において調製することもできる。
【００６１】
鼻内投与のために、本発明の化合物を例えば液体スプレーとして、粉剤としてあるいは滴剤の形態で用いることができる。
【００６２】
一般に治療的に有効な量は、体重のｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ〜約１ｍｇ、好ましくは体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約０．５ｍｇであろうことが意図されている。実験の部
下記に記載する方法において、以下の略語が用いられた：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを示し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを示し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示し；「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを示し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を示し；「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを示し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを示し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを示す。
【００６３】
いくつかの化学品の場合に化学式を、例えば水酸化ナトリウムの場合にＮａＯＨ、炭酸ナトリウムの場合にＮａ２ＣＯ３、炭酸カリウムの場合にＫ２ＣＯ３、水素ガスの場合にＨ２、窒素ガスの場合にＮ２、ジクロロメタンの場合にＣＨ２Ｃｌ２、メタノールの場合にＣＨ３ＯＨ、アンモニアの場合にＮＨ３、塩酸の場合にＨＣｌ、水素化ナトリウムの場合にＮａＨ、炭酸カルシウムの場合にＣａＣＯ３及び水酸化カリウムの場合にＫＯＨを用いた。
Ａ．中間体の製造
［実施例Ａ．１］
【００６４】
【化８】
0004688800.tif 000009
【００６５】
硫酸（１１０ｍｌ）及びメタノール（１１００ｍｌ）中の５−アミノ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸（０．６２モル）の混合物を２４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を室温で終夜放置した。次いで混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭと水に分配した。分離された水層をＤＣＭで洗浄し、分離された有機層を集め、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を乾燥し、１２０ｇの中間体（１）を与えた。
【００６６】
【化９】
0004688800.tif 000010
【００６７】
１，２−ジブロモ−エタン（４２ｍｌ）、ＤＭＡ（６８０ｍｌ）及び２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の中間体（１）（０．３５モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．７７モル）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（５ｇ）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた（７０℃）。追加の（ｅｘｔｒａ）ＤＭＡ（２５０ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５ｇ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（２９ｍｌ）を加えた。反応混合物を４４時間攪拌し、還流させた。次いで反応混合物が週末を経て室温に冷めるのを許した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を水とトルエンに分配した。分離された水層をＤＣＭで数回洗浄した。分離された有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥ及びＡＣＮから結晶化させ、２６ｇの中間体（２）（融点１４０℃）を与えた。
【００６８】
【化１０】
0004688800.tif 000011
【００６９】
ＮａＯＨ  １Ｎ（１００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０６３モル）の混合物を４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を氷−浴上で冷却した。生成した沈殿にＨＣｌ−溶液１Ｎ（１００ｍｌ）を加えた。反応混合物が室温に温まるのを許し、生成する沈殿を濾過し、乾燥し、１４．５ｇの中間体（３）（融点２３４℃）を与えた。
［実施例Ａ．２］
【００７０】
【化１１】
0004688800.tif 000012
【００７１】
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０８９モル）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上のパラジウム（１０％；３ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒をジカライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、２０．９ｇの中間体（４）を与えた。
【００７２】
【化１２】
0004688800.tif 000013
【００７３】
トリクロロメタン（１３０ｍｌ）中の中間体（４）（０．１モル）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１モル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、混合物を濃縮した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を集め、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１．０ｇの中間体（５）を与えた。
【００７４】
【化１３】
0004688800.tif 000014
【００７５】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０３６モル）を窒素流下に、室温で攪拌した。パラフィン中の水素化ナトリウム６０％（０．０４３２モル）を窒素流下で分けて加えた。この反応混合物を５０℃に温めた。次いでヨードメタン（０．０４３２モル）を窒素流下に、５０℃において滴下した。この反応混合物を５０℃で終夜攪拌し、次いで混合物が室温に冷めるのを許し、水（６８０ｍｌ）中に注ぎ出し、次いでトルエンで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して１０．８ｇの中間体（６）を与えた。
【００７６】
【化１４】
0004688800.tif 000015
【００７７】
ＮａＯＨ  １Ｎ（０．０７モル）及び水（６０ｍｌ）中の中間体（６）（０．０３３８モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させた。反応混合物が室温に冷めるのを許し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０４１モル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでＨＣｌ  １Ｎ（０．０７モル）を加え、残留物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して１０．０ｇの中間体（７）を与えた。
［実施例Ａ．３］
【００７８】
【化１５】
0004688800.tif 000016
【００７９】
メチル８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エステル（０．４４モル）を硫酸（８５０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を０℃より低温まで冷却した。硫酸（２００ｍｌ）中の硝酸（発煙，０．４４モル）を２時間内に滴下した。反応混合物を−１０℃で４５分間攪拌し、次いで氷−水中に注ぎ出した。ＤＣＭを用いる抽出は中間体（８）を与えた。
【００８０】
【化１６】
0004688800.tif 000017
【００８１】
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）及びＮａＯＨ（２Ｎ，１０００ｍｌ）中の中間体（８）（０．２０モル）の混合物を室温で５時間攪拌した。３５℃における蒸発によりＴＨＦ（７００ｍｌ）を除去した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ７５０ｍｌ）。分離された水層を氷浴上で冷却し、濃ＨＣｌを用いて酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、５２ｇの中間体（９）を与えた。
［実施例Ａ．４］
【００８２】
【化１７】
0004688800.tif 000018
【００８３】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０９５モル）の混合物を、チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上の白金５％（３ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素（３当量）の吸収後、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（１０）を与えた。
【００８４】
【化１８】
0004688800.tif 000019
【００８５】
クロロホルム（２００ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０９５モル）の溶液を水浴上で冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（０．１２５モル）を２０〜３０分間内に滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン（１５０ｍｌ）を加え、混合物を約１００ｍｌまで濃縮し、次いでＤＩＰＥ（３００ｍｌ）を加えた。得られる沈殿を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、２８．８ｇの中間体（１１）を与えた。
【００８６】
【化１９】
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【００８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０８４モル）の溶液に、２５℃より低い温度でＮａＨ（０．０９モル）を分けて加え、反応混合物を室温で９０分間攪拌した。ヨードメタン（０．０９モル）を滴下し、混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（４００ｍｌ，５％水溶液，冷）中に注ぎ出し、混合物をＤＣＭで抽出した（３５０ｍｌで２回）。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＮａＯＨ（２００ｍｌ，２Ｎ）及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を９０分間攪拌し、還流させた。有機溶媒を蒸発させ、水性アルカリ性濃縮物を氷上で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥し、１９．７５ｇの中間体（１２）を与えた。
［実施例Ａ．５］
【００８８】
【化２０】
0004688800.tif 000021
【００８９】
水（１００ｍｌ）中のメチル８−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸エステル（０．１モル）の混合物を室温で攪拌した。硫酸（９６％）（１１ｍｌ）を室温で滴下した。水（１００ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．１モル）の混合物を室温で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、混合物１を与えた。ＨＢｒ（４８％）水溶液（１００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）中のＣｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．１５モル）の混合物を室温で攪拌した。混合物１を室温で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水（３００ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ／１００ｍｌ／３００ｍｌ）で希釈した。溶液をジカライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／石油ベンジン中に懸濁させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２３．２ｇの８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボン酸メチル（中間体１３）を与えた。
【００９０】
【化２１】
0004688800.tif 000022
【００９１】
硫酸（１７５ｍｌ）中の中間体（１３）（０．１２モル）の溶液を０℃に冷却した。硫酸（１７５ｍｌ）中の硝酸（０．１２モル）の溶液を滴下した。混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、氷水中に注ぎ出した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に取り上げた。水を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３６ｇの中間体（１４）を与えた。
【００９２】
【化２２】
0004688800.tif 000023
【００９３】
ＮａＯＨ（３００ｍｌ）及びＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０５５モル）の混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＯＨを蒸発させた。酢酸エチルを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。ＨＣｌを用いて混合物を酸性化した。沈殿を攪拌し、次いで濾過し、水（最少量）で洗浄し、乾燥し、１４．３ｇの中間体（１５）を与えた。
［実施例Ａ．６］
【００９４】
【化２３】
0004688800.tif 000024
【００９５】
１，２−ジブロモエタン（０．４モル）及びアセトン（１０００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（０．２７モル）及びＫ２ＣＯ３（０．６モル）の混合物を２４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水及び２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３０．５ｇの中間体（１６）を与えた。
【００９６】
【化２４】
0004688800.tif 000025
【００９７】
ＮａＯＨ（２Ｎ）（４００ｍｌ）及びＴＨＦ（４００ｍｌ）中の中間体（１６）（０．１４６モル）の溶液を１８時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＴＨＦを蒸発により除去した。濃ＨＣｌを用いて残留物を酸性化した。得られる固体を濾過し、洗浄し、乾燥し、２６．５ｇの中間体（１７）を与えた。
［実施例Ａ．７］
【００９８】
【化２５】
0004688800.tif 000026
【００９９】
Ｈ２Ｏ（２９．３ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．１３１４モル）の溶液を、ＨＣｌ  １．５Ｎ（１９０ｍｌ）中の中間体（４）（０．１１９５モル）の混合物に０℃で滴下した。混合物を１０℃で１５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２９３ｍｌ）中のＣｕＣＮ（０．１６７３モル）及びＫＣＮ（０．２７４９モル）の混合物に５℃で滴下した。混合物を５℃で１時間、次いで６０℃で１時間３０分攪拌し、次いで冷却し、濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル  ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発乾固し、１０．４ｇの中間体（１８）を与えた。
【０１００】
【化２６】
0004688800.tif 000027
【０１０１】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０４４６モル）及び水酸化リチウム一水和物（０．０８９１モル）の混合物を室温で２０時間攪拌した。ＴＨＦを部分的に蒸発させた。混合物をＨＣｌ  ３Ｎで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、９．４ｇの中間体（１９）を与えた。
［実施例Ａ．８］
【０１０２】
【化２７】
0004688800.tif 000028
【０１０３】
ＮａＯＨ  １Ｎ（２００ｍｌ）中の中間体（２２）（０．１２モル）の混合物を４時間攪拌し、還流させた。反応混合物を室温で終夜放置し、次いで氷−浴上で冷却し、ＨＣｌ−溶液１Ｎ（２００ｍｌ）を加えた。混合物が室温に温まるのを許し、生成する沈殿を濾過し、２６．７ｇの中間体（２１）を与えた。
［実施例Ａ．９］
【０１０４】
【化２８】
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【０１０５】
２−プロパノン（９００ｍｌ）及びＤＭＡ（６００ｍｌ）中の５−ニトロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．３モル）、炭酸カリウム（０．６６モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．４２モル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（４．５ｇ）の混合物を３０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＤＣＭに分配した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）、３３．５ｇの中間体（２２）を与えた。
【０１０６】
【化２９】
0004688800.tif 000030
【０１０７】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（２２）（０．１１モル）の混合物を、チオフェン−溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上のパラジウム１０％（３ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒をジカライト上で濾過し、濾液を濃縮し、２４．７ｇの中間体（２３）を与えた。
【０１０８】
【化３０】
0004688800.tif 000031
【０１０９】
中間体（２３）（０．１１モル）をトリクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、混合物を氷−浴上で１０℃より低い温度に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．１４モル）を同温度で滴下し、次いで反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を室温で終夜ＤＩＰＥから結晶化させ、５．８ｇの中間体（２４）を与えた。
【０１１０】
【化３１】
0004688800.tif 000032
【０１１１】
ＮａＨ６０％（０．０４６モル）を窒素流下に、室温においてＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．１３１モル）の混合物に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ヨードメタン（０．０４６モル）を滴下した。混合物を５０℃の温度で終夜攪拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。石油エーテルを加え、デカンテーションし、残留物を石油エーテル中で温め、再びデカンテーションした。残留物を濃縮し、１２．８ｇの中間体（２５）を与えた。
【０１１２】
【化３２】
0004688800.tif 000033
【０１１３】
ＮａＯＨ（１Ｍ，０．０５９モル）及び水（６０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．０２９４モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させた。反応混合物を氷−浴上で室温まで冷却した。次いでｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０３６モル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ，００５９モル）を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して１０．８ｇの中間体（２６）を与えた。［実施例Ａ．１０］
【０１１４】
【化３３】
0004688800.tif 000034
【０１１５】
ＮａＨ６０％（０．１７１モル）を窒素流下に、室温においてＤＭＦ（４５０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．１３１モル）の混合物に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ヨードエタン（０．１７１モル）を滴下した。混合物を５０〜６０℃の温度で２日間攪拌し、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：トルエン／酢酸エチル  ９０／１０）、２６．５ｇの中間体（２７）を与えた。
【０１１６】
【化３４】
0004688800.tif 000035
【０１１７】
水酸化リチウム一水和物（０．２６４モル）を室温で水（１５０ｍｌ）中の中間体（２７）（０．０６３モル）の混合物に分けて加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。蒸発により水（１５０ｍｌ）を除去した。ｐＨ＝４が得られるまで、ＨＣｌ  ３Ｎを用いて混合物を酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１４ｇの中間体（２８）を与えた。
［実施例Ａ．１１］
【０１１８】
【化３５】
0004688800.tif 000036
【０１１９】
中間体（２４）（０．０５６５モル）をＤＭＦ（１１０ｍｌ）中に取り上げた。ＮａＨ６０％（０．０６１モル）を分けて加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。１−ヨード−プロパン（０．０６１モル）を加え、反応混合物を５０〜６０℃で４５時間攪拌し；次いで冷却した。混合物を冷ＨＣｌ（１Ｎ，３００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，１２５ｍｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌した。有機溶媒を蒸発させた。水層をＤＣＭで洗浄し、塩化ナトリウムを飽和させ、氷浴上で冷却し、濃ＨＣｌ溶液を用いて３〜４のｐＨに酸性化した。次いで混合物をジエチルエーテルで抽出した（４ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、６．５ｇの中間体（２９）を与えた。
［実施例Ａ．１２］
【０１２０】
【化３６】
0004688800.tif 000037
【０１２１】
ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．１６６モル）の混合物を室温で攪拌した。ＮａＨ（６０％）（０．２モル）を分けて加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで５０℃に加熱した。１−ヨード−ブタン（０．２モル）を加えた。反応混合物を５０℃で週末を経て攪拌し；次いで冷却した。水を加え、混合物をトルエンで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、３４ｇの中間体（３０）を与えた。
【０１２２】
【化３７】
0004688800.tif 000038
【０１２３】
ＮａＨ（１０％）（４００ｍｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（３０）（０．０９モル）を室温で２８時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させた。水性混合物をＤＣＭで洗浄し；次いで濃ＨＣｌ溶液を用いて酸性化し（ｐＨ３〜４）、ＤＣＭで抽出した。合わせ
た有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２２ｇの中間体（３１）を与えた。
［実施例Ａ．１３］
【０１２４】
【化３８】
0004688800.tif 000039
【０１２５】
ＤＭＦ（６００ｍｌ）中の中間体（２３）（０．２６８８モル）、２−ブロモ−プロパン（０．５３７モル）及びトリエチルアミン（０．４０３モル）の混合物を１３０℃で終夜攪拌し、次いで室温にした。ＤＭＦを蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、氷水中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５ｇの中間体（３２）（融点１４５℃）を与えた。
【０１２６】
【化３９】
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【０１２７】
ＮａＯＨ（２００ｍｌ，２Ｎ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体（３２）（０．０９４２モル）の混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。ｐＨ２が得られるまで、ＨＣｌを用いて水層を酸性化した。混合物を攪拌した。沈殿を濾過し、最少量の水で洗浄し、乾燥し、２２ｇの中間体（３３）を与えた（融点２０３℃）。
［実施例Ａ．１４］
【０１２８】
【化４０】
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【０１２９】
硫酸９７％（８０ｍｌ）を、メタノール（１０００ｍｌ）中の９−（アセチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル（０．５１モル）の混合物に注意深く加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。混合物をＫＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及び少量のＡＣＮ中に懸濁させた。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、１０５ｇの中間体（３４）を与えた。
【０１３０】
【化４１】
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【０１３１】
水（２４０ｍｌ）中の中間体（３４）（０．２４モル）の混合物を０℃で攪拌した。ＨＣｌ（１２０ｍｌ）を０℃で滴下した。混合物を１５分間攪拌した。水（１２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２４モル）の混合物を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、混合物（Ａ）を与えた。ＨＣｌ（１２０ｍｌ）中の塩化銅（０．２４モル）の混合物を室温で攪拌した。混合物（Ａ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、５５．８ｇの中間体（３５）を与えた。
【０１３２】
【化４２】
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【０１３３】
水（１０００ｍｌ）中の中間体（３５）（０．２２モル）及びＫＯＨ（２．２モル）の混合物を３０分間攪拌し、還流させ、次いで冷却した。濃ＨＣｌ溶液を用いて混合物を酸性化した。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、４８ｇの中間体（３６）を与えた。
【０１３４】
【化４３】
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【０１３５】
硫酸（２０ｍｌ）中の中間体（３６）（０．０１モル）の混合物を−３０℃に冷却し、次いで硫酸（２０ｍｌ）中の硝酸（０．０１モル）の混合物を−３０℃で滴下し、反応混合物を５分間攪拌した。混合物を氷−水中に注ぎ出し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、中間体（３７）を与えた。
［実施例Ａ．１５］
【０１３６】
【化４４】
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【０１３７】
水（２７０ｍｌ）中の中間体（３４）（０．２７モル）の混合物を室温で攪拌した。硫
酸（９７％）（３０ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を１５分間攪拌した。水（２７０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２７モル）の混合物を室温で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、混合物（Ａ）を与えた。水（５４０ｍｌ）及び臭化水素酸（２７０ｍｌ）中の臭化銅（Ｉ）（０．４モル）の混合物を室温で攪拌した。混合物（Ａ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿を濾過し、希硫酸溶液及び水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥した。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体を減圧下で乾燥し、７１．５ｇの中間体（３８）を与えた。
【０１３８】
【化４５】
0004688800.tif 000046
【０１３９】
硫酸（７０ｍｌ）中の硝酸（０．１３５モル）の溶液を、０〜５℃の温度で硫酸（２８０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．１２３モル）の混合物に滴下した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、中間体（３９）を与えた。
【０１４０】
【化４６】
0004688800.tif 000047
【０１４１】
ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の中間体（３９）（０．１２０５モル）の混合物に、室温でＮａＯＨ  ２Ｎ（７００ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＯＨを蒸発させた。酢酸エチルを加えた。濃ＨＣｌを用いて水層を酸性化した。沈殿を濾過し、最少量の水で洗浄し、乾燥し、３６．５ｇの中間体（４０）を与えた。
［実施例Ａ．１６］
【０１４２】
【化４７】
0004688800.tif 000048
【０１４３】
２−プロパノン（３６０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル（０．１９８モル）、１，３−ジブロモプロパン（０．１９８モル）及びＫ２ＣＯ３（０．３９６モル）の混合物を６時間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、溶媒を蒸発させた。混合物を氷水中に注ぎ出し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０／２０から７０／３０）、中間体（４１
）を与えた。
【０１４４】
【化４８】
0004688800.tif 000049
【０１４５】
ＮａＯＨ溶液２Ｎ（３７０ｍｌ）及びＴＨＦ（３７０ｍｌ）の混合物中の中間体（４１）（０．１１２９モル）の混合物を室温で１５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣｌ
１２Ｎを用いて混合物を酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２１．９ｇの中間体（４２）（融点７４℃）を与えた。
［実施例Ａ．１７］
【０１４６】
【化４９】
0004688800.tif 000050
【０１４７】
１，３−ジブロモプロパン（４９ｍｌ）及び２−プロパノン（１０００ｍｌ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（０．３９７モル）及びＫ２ＣＯ３（０．８７モル）の混合物を２２時間攪拌し、還流させ、次いで反応混合物を冷却し、ジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ３（５％，水溶液）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、ジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させ、１１２ｇの中間体（４５）を与えた。
【０１４８】
【化５０】
0004688800.tif 000051
【０１４９】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）及びＮａＯＨ溶液２Ｎ（３００ｍｌ）中の中間体（４５）（０．１４モル）の混合物を３０〜６０℃で４時間攪拌し、次いで有機溶媒を蒸発させ、水性濃厚物を氷上で冷却し、ＤＣＭで抽出した。水層を氷上でさらに冷却し、ｐＨ＝１に酸性化し、固体残留物を濾過し、乾燥し、３３ｇの中間体（４６）を与えた。
【０１５０】
【化５１】
0004688800.tif 000052
【０１５１】
ＤＭＡ（８００ｍｌ）中の中間体（４６）（０．３３モル）及びシアン化銅（Ｉ）（２．７モル）の混合物を１４０℃で２０時間攪拌し、次いで反応混合物を冷却し、ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１３０ｇ）、ＨＣｌ（３３ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０時間攪拌し、冷却し、水中に注ぎ出した。酢酸エチルを加え、層を濾過して不溶性の塩を除去した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、５％ＮａＯＨ溶液を加え、次いで混合物をＤＩＰＥで抽出し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を短カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５＋２ｍｌ酢酸）、７ｇの中間体（４７）を与えた。
［実施例Ａ．１８］
【０１５２】
【化５２】
0004688800.tif 000053
【０１５３】
テトラクロロメタン（５００ｍｌ）中の中間体（１６）（０．１２６モル）、ＮＢＳ（０．１５１モル）及び［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジカルボン酸（０．０１２６モル）の混合物を５時間攪拌し、還流させ、Ｋ２ＣＯ３１０％中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ８０／２０から１００／０）、１６．５ｇの中間体（４８）を与えた。
【０１５４】
【化５３】
0004688800.tif 000054
【０１５５】
ＤＭＳＯ（３３０ｍｌ）中の中間体（４８）（０．０４８モル）及びＮａＣＮ（０．１０９６モル）の混合物を室温で１５時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（１０％）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０／３０）、１０．８ｇの中間体（４９）を与えた。
【０１５６】
【化５４】
0004688800.tif 000055
【０１５７】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中の中間体（４９）（０．０４１９モル）及び水酸化リチウム一水和物（０．０８３７モル）の混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。濃ＨＣｌ溶液を用いて混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、９．８ｇの中間体（５０）を与えた。
［実施例Ａ．１９］
【０１５８】
【化５５】
0004688800.tif 000056
【０１５９】
水（４２ｍｌ）中の濃硫酸（２８ｍｌ）の混合物に、室温で中間体（２３）（０．０８９５モル）を分けて加えた。氷（７０ｇ）を加えた。混合物を激しく攪拌し、次いで０℃に冷却した。水（１５ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．０９６７モル）の溶液を０℃〜７℃の温度で加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで５℃〜７℃の温度で窒素流下に、水（２５０ｍｌ）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．３５８モル）の熱い溶液（８５℃）に加えた。混合物を３０分間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、氷水中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：トルエン／酢酸エチル  ８０／２０）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．７ｇの中間体（５１）を与えた。
【０１６０】
【化５６】
0004688800.tif 000057
【０１６１】
２−プロパノン（３０ｍｌ）中の中間体（５１）（０．０１２モル）、（ＣＨ３）２ＳＯ４（０．０１２モル）及びＫ２ＣＯ３（０．０１４４モル）の混合物を４時間攪拌し、還流させ、次いで室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ及び水の混合物中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．７ｇの中間体（５２）を与えた。
【０１６２】
【化５７】
0004688800.tif 000058
【０１６３】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（５２）（０．０１１３モル）の混合物に、室温でＮａＯＨ  ２Ｎ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＨＦを３０℃で蒸発させた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、ＨＣｌ  ６Ｎで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．５ｇの中間体（５３）を与えた。
［実施例Ａ．２０］
【０１６４】
【化５８】
0004688800.tif 000059
【０１６５】
メタノール（３３０ｍｌ）中の中間体（４８）（０．１１モル）及びＣＨ３ＯＮａ／ＣＨ３ＯＨ  ３０％（０．４４モル）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで室温とし、溶媒を蒸発乾固した。残留物を水とＤＣＭの混合物中に取り上げた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２４ｇの中間体（５４）を与えた。
【０１６６】
【化５９】
0004688800.tif 000060
【０１６７】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）中の中間体（５４）（０．０９１モル）の混合物に、水酸化リチウム二水和物（０．１８２モル）を室温で滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた。酢酸エチルを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。濃ＨＣｌを用いて水層を酸性化した。ＤＣＭを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２１．５ｇの中間体（５５）を与えた。
［実施例Ａ．２１］
【０１６８】
【化６０】
0004688800.tif 000061
【０１６９】
メタノール（１００ｍｌ）中の（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｄ）として記載されている］（０．０２３モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ＋ＡＣＮ中で固化させ、濾過し、乾燥し、４ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５６，融点１７８℃）を与えた。
【０１７０】
類似の方法で、しかしシス−３−ヒドロキシ−４−ピペリジンメタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，１９６９年，３６７４−３６７６に記載されている）から出発して、（シス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５７）を製造した。
【０１７１】
【化６１】
0004688800.tif 000062
【０１７２】
［実施例Ａ．２２］
【０１７３】
【化６２】
0004688800.tif 000063
【０１７４】
（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｄ）として記載されている］（２．７３モル）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ上のキラルカラムクロマトグラフイーにより分離し、精製した（溶離剤：ヘキサン／エタノール  ８０／２０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸させ、３７７ｇの（３Ｓ−トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５８）を与えた。
【０１７５】
【化６３】
0004688800.tif 000064
【０１７６】
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（５８）（０．０２８モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、４．７ｇの（３Ｓ−トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体（５９）；［α］２０，Ｄ＝＋４．３７ｏ（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２４．０３ｍｇ））。
［実施例Ａ．２３］
【０１７７】
【化６４】
0004688800.tif 000065
【０１７８】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（３Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（４−メチルフェニル）−スルホニル］オキシメチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｃ−Ｉ）として記載されている］（０．０３モル）及びベンジルアミン（０．１モル）の混合物を１２５℃で１６時間攪拌した（オートクレーブ）。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭとＫ２ＣＯ３水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、５．３ｇの（３Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体６０）（［α］２０，Ｄ＝−６８．６５ｏ（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２３．１６ｍｇ）；融点９１℃）。
【０１７９】
【化６５】
0004688800.tif 000066
【０１８０】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（６０）（０．０１６モル）の混合物を、５０℃において触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、（３Ｒ−トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体６１）を与えた。
［実施例Ａ．２４］
【０１８１】
【化６６】
0004688800.tif 000067
【０１８２】
窒素雰囲気下における反応。ＴＨＦ（１３００ｍｌ）中のトランス−３−ヒドロキシ−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル［国際公開第００／３７４６１号パンフレットに中間体（１−ｃ）として記載されている］（０．２７モル）の溶液に水素化ナトリウム（０．３モル）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．５４モル）を加え、得られる反応混合物を９０分間攪拌した。少量の水を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、トランス−４−［［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］メチル］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体６２）。
【０１８３】
【化６７】
0004688800.tif 000068
【０１８４】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（６２）（０．０６５モル）の混合物を、オートクレーブ中で１２５℃において液体ＮＨ３を用い、１６時間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を５％ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１６ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体（６３）。
［実施例Ａ．２５］
【０１８５】
【化６８】
0004688800.tif 000069
【０１８６】
メタノール（２００ｍｌ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１モル）及びニトロ−メタン（０．１モル）の混合物を１０℃で攪拌した。１０℃においてナトリウムメタノラート（０．１１モル）を滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、次いで酢酸を用いて中和し、次いでＤＣＭで２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、洗浄し、乾燥して１７．２ｇの中間体（６４）を与えた（融点１６０℃）。
【０１８７】
【化６９】
0004688800.tif 000070
【０１８８】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（６４）（０．０５８モル）及び酢酸（１２ｍｌ）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて１４℃で水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を氷／水中に取り上げ、次いで水酸化カリウムを用いてアルカリ性とし、Ｋ２ＣＯ３を用いて塩析した。この混合物をＤＣＭで２回抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、洗浄し、乾燥し、７．５ｇの中間体（６５）を与えた。
［実施例Ａ．２６］
【０１８９】
【化７０】
0004688800.tif 000071
【０１９０】
メチルイソブチルケトン（４００ｍｌ）中の（トランス）−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（６）として製造された）（０．０４モル）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０４モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．０８モル）の混合物を１８時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９３／７）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、次いで再度蒸発させ、７．２ｇの中間体（６６）を与えた。
【０１９１】
【化７１】
0004688800.tif 000072
【０１９２】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（６６）（０．０２６モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて４．４ｇの中間体（６７）を与えた。
［実施例Ａ．２７］
【０１９３】
【化７２】
0004688800.tif 000073
【０１９４】
メチルイソブチルケトン（３００ｍｌ）中の（トランス）−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（６）として製造された）（０．０４モル）、１−クロロ−３−メトキシプロパン（０．０４モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．０８モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させ、次いで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、次いで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９３／７）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５ｇの中間体（６８）を与えた。
【０１９５】
【化７３】
0004688800.tif 000074
【０１９６】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（６８）（０．０１６モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させて３．３ｇの中間体（６９）を与えた。
［実施例Ａ．２８］
【０１９７】
【化７４】
0004688800.tif 000075
【０１９８】
チオフェン溶液（５ｍｌ）及びメタノール（１０００ｍｌ）中の（トランス）−３−ヒドロキシ−４−［［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（国際公開第９９／０２１５６号パンフレットにおける中間体（１−ｄ））（０．４２６モル）、ベンズアルデヒド（０．５モル）及び炭素上のパラジウム（１０％）（５ｇ）の混合物を７０〜８０℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）と５％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）に分配した。混合物をその層に分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ及び１滴のＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．３５ｇの（トランス）−４−［［ビス（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを与えた（中間体７０），
融点１３３℃）。
【０１９９】
【化７５】
0004688800.tif 000076
【０２００】
２−プロパノール（１０００ｍｌ）中の中間体（７０）（０．２８４モル）の混合物及び２−プロパノール（２５０ｍｌ）中の６Ｎ  ＨＣｌの混合物を１５分間攪拌し、還流させ、次いで冷却した。溶媒を蒸発させた。５％ＮａＯＨ水溶液（７５０ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、８８．９５ｇの（トランス）−４−［［ビス（フェニルメチル）アミノ］メチル］−３−ピペリジノール（中間体７１）を与えた。
【０２０１】
【化７６】
0004688800.tif 000077
【０２０２】
メタノール（３００ｍｌ）中の中間体（７１）（０．０８３モル）及びブチルアルデヒド（７ｇ）の混合物を、チオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下で触媒として炭素上のパラジウム（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＨＣｌ  ２Ｎ水溶液（５００ｍｌ）中に溶解した。混合物をトルエンで洗浄し、次いでその層に分離させた。５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて水層を塩基性とし、次いでトルエンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、２９ｇの（トランス）−４−［［ビス（フェニルメチル）アミノ］−メチル］−１−ブチル−３−ピペリジノールを与えた（中間体７２）。
【０２０３】
【化７７】
0004688800.tif 000078
【０２０４】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（７２）（０．０７９モル）の混合物を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させて１３．８ｇの（トランス）−４−（アミノメチル）−１−ブチル−３−ピペリジノールを与えた（中間体７３）。
［実施例Ａ．２９］
【０２０５】
【化７８】
0004688800.tif 000079
【０２０６】
中間体（７１）（０．０３８７モル）を２−メチル−プロパノール（２００ｍｌ）中に溶解した。テトラヒドロ−フルフリルメタンスルホネート（０．０５モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．０７７４モル）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、還流させ；次いで冷却した。沈殿を濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１１．１ｇの中間体（７４）を与えた。
【０２０７】
【化７９】
0004688800.tif 000080
【０２０８】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（７４）（０．０２７９モル）を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後、触媒をジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させて５．７４ｇの中間体（７５）を与えた。
［実施例Ａ．３０］
【０２０９】
【化８０】
0004688800.tif 000081
【０２１０】
ＨＣｌを飽和させた２−プロパノール（６０ｍｌ）及び２−プロパノール（４００ｍｌ）中の（トランス）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体（１−ｅ）として製造された）（０．０６モル）を３０分間攪拌し、還流させ、次いで冷却した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残留物を乾燥し、１２ｇの中間体（７６）を与えた。
【０２１１】
【化８１】
0004688800.tif 000082
【０２１２】
ＡＣＮ（６００ｍｌ）中の４−ブロモ−ブタンニトリル（０．０６モル）、中間体（７６）（０．０６モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．２４モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させ；次いで冷却し、濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ８５／１５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．５ｇの中間体（７７）を与えた。［実施例Ａ．３１］
【０２１３】
【化８２】
0004688800.tif 000083
【０２１４】
水（２０００ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１．１５モル）の混合物を室温で攪拌した。１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−ピリジン（１．１５モル）を混合物に滴下し、混合物を室温で１５分間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４モル）を分けて加え、混合物を１時間かけて３０〜３５℃に温めた。反応混合物を３０分間攪拌した。再びＮ−ブロモスクシンイミド（０．０８５モル）を分けて加え、混合物を３５℃に温めた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでデカンテーションし、ＮａＯＨ溶液２０％（２０００ｍｌ）に滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。生成物をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、１９３ｇの中間体（７８）を与えた。
【０２１５】
【化８３】
0004688800.tif 000084
【０２１６】
ＴＨＦ（６００ｍｌ，ｐ．ａ．）中の水素化リチウム（０．６６モル）の混合物を窒素下に、室温で反応させ、次いでＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンニトリル（０．６６モル）の混合物を滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌して混合物（Ａ）を与えた。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体（７８）（０．６モル）の混合物を混合物（Ａ）に滴下し、完全に滴下した後、反応混合物を４時間攪拌し、還流させ、次いで室温で終夜攪拌した。ＤＣＭ及び水を加え、有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１２８ｇの中間体（７９）を与えた。
【０２１７】
【化８４】
0004688800.tif 000085
【０２１８】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（１．５  ｌ）中の中間体（７９）（０．６モル）を１４℃において、触媒としてラネイニッケルを用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中に溶解し、エタン二酸（０．６ｍｌ）を用いてエタン二酸塩（１：１）に転換した。溶媒をデカンテーションした。残留物を２−プロパノール中に懸濁させた。沈殿を濾過し、メタノール中に取り上げ、煮沸し、冷却した。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、１０７ｇの中間体（８０）を与えた。
［実施例Ａ．３２］
【０２１９】
【化８５】
0004688800.tif 000086
【０２２０】
ＡＣＮ（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチルメチル［４−［（メチルスルホニル）オキシ］ブチル］−カルバミン酸エステル（０．０２モル）、中間体（７６）（０．０２モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．０８モル）の混合物を４８時間攪拌し、還流させ、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３））  ８０／２０）、２．４ｇの中間体（８１）を与えた。
［実施例Ａ．３３］
【０２２１】
【化８６】
0004688800.tif 000087
【０２２２】
ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の中間体（３）（０．１４６モル）を攪拌した。トリエチルアミン（０．１４６モル）を加えた。反応混合物を１０℃より低い温度に冷却した。ギ酸（０．１４６モル）をこの温度で滴下し、反応混合物をこの温度で１時間攪拌した（＝混合物Ａ）。ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の中間体（５６）（０．１４６モル）を室温で１時間攪拌し；次いで混合物（Ａ）に加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌した。水を加えた。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、８１ｇの中間体（８２）を与えた。
【０２２３】
【化８７】
0004688800.tif 000088
【０２２４】
２−プロパノール／ＨＣｌ  ６Ｎ（１２０ｍｌ）及び２−プロパノール（１２００ｍｌ）中の中間体（８２）（０．１５モル）を２時間攪拌し、還流させた。終夜、反応混合物
が室温に冷めるのを許した。生成する沈殿を濾過し、乾燥し、５４．５ｇの中間体（８３），（融点１５０℃）を与えた。
【０２２５】
類似の方法で、中間体（８４）及び（８５）を製造した。
【０２２６】
【化８８】
0004688800.tif 000089
【０２２７】
［実施例Ａ．３４］
【０２２８】
【化８９】
0004688800.tif 000090
【０２２９】
ＤＣＭ（４００ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．１モル）中の中間体（７）（０．０８モル）の混合物を５℃で攪拌した。ギ酸（０．０８モル）を滴下した。混合物を５℃で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の中間体（８０）（０．０８モル）及びトリエチルアミン（０．２５モル）を５℃で加えた。反応混合物が室温に温まるのを許し、水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸させ、４１ｇの中間体（８６）を与えた。
【０２３０】
【化９０】
0004688800.tif 000091
【０２３１】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（８６）（０．０８モル）を、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、３４ｇの中間体（８７）を与えた。
【０２３２】
類似の方法で、中間体（８８）を製造した。
【０２３３】
【化９１】
0004688800.tif 000092
【０２３４】
［実施例Ａ．３５］
【０２３５】
【化９２】
0004688800.tif 000093
【０２３６】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１３モル）を攪拌した。トリエチルアミン（０．０１５モル）を加え、混合物を５℃で攪拌した。ギ酸（０．０１３モル）を５℃で滴下し；次いで反応混合物を５℃で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．０３モル）及び中間体（６７）（０．０１３モル）を５℃で加えた。反応混合物が室温に温まるのを許し、次いで水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、５．３ｇの中間体（８９）を与えた。
［実施例Ａ．３６］
【０２３７】
【化９３】
0004688800.tif 000094
【０２３８】
中間体（９）（０．０６モル）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に加えた。トリエチルアミン（８．４ｍｌ）を加え、混合物を−５℃に冷却した。ギ酸（０．０６モル）を５分内に滴下した。反応混合物を−５〜−１０℃の範囲の温度で４０分間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体（５６）（０．０６モル）及びトリエチルアミン（８．４ｍｌ）を一度に加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加えた。混合物を水／ＮａＯＨ（５％水溶液）／水／冷ＨＣｌ（５％水溶液）／水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＡＣＮ下で磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥し、２３．２ｇの中間体（９０）を与えた。
【０２３９】
【化９４】
0004688800.tif 000095
【０２４０】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（９０）（０．０４７８モル）を、チオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上の白金（５％，３ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒をジカライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ下で磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥し、１９．７ｇの中間体（９１）（融点１６１℃）を与えた。
【０２４１】
類似の方法で、中間体（９２），（９３）及び（９４）を製造した。
【０２４２】
【表１】
0004688800.tif 000096
【０２４３】
［実施例Ａ．３７］
【０２４４】
【化９５】
0004688800.tif 000097
【０２４５】
ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の中間体（１７）（０．３３６モル）及びトリエチルアミン（０．４モル）の混合物を５℃で攪拌し、次いでクロロギ酸エチル（０．３５モル）を滴下し、反応混合物を３０分間攪拌した。この混合物に、ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の中間体（５９）（８３ｇ）の溶液を５℃で加え、次いで反応混合物が室温に達するのを許し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５０ｇの中間体（
９５）を与えた。
【０２４６】
【表２】
0004688800.tif 000098
【０２４７】
【表３】
0004688800.tif 000099
【０２４８】
【表４】
0004688800.tif 000100
【０２４９】
［実施例Ａ．３８］
【０２５０】
【化９６】
0004688800.tif 000101
【０２５１】
４−メトキシ１−ブタノール（０．９モル）をＤＣＭ（１５００ｍｌ）中で攪拌し、トリエチルアミン（１．３５モル）を加え、次いでメチルスルホニルクロリド（１．１モル）を滴下し（温度は４０℃に上昇）、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、次いでトルエンと共沸させ、１６７ｇの中間体（１１５）を与えた。
［実施例Ａ．３９］
【０２５２】
【化９７】
0004688800.tif 000102
【０２５３】
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の３−シクロヘキシルオキシプロパン−１−オール（０．０６３モル）の混合物にトリエチルアミン（０．１１モル）を加え、次いでメチルスルホニルクロリド（０．０７モル）を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、次いでトルエンと共沸させ、８．６ｇの中間体（１１６）を与えた。
［実施例Ａ．４０］
【０２５４】
【化９８】
0004688800.tif 000103
【０２５５】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−フェノキシブチルクロリド（０．１３５モル）の混合物を攪拌し、０℃に冷却した。クロロ硫酸（０．１４９モル）を４５分内に滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでエタン二酸ジクロリド（０．１７６モル）を滴下し、続いてＤＭＦ（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで混合物を氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、中間体（１１７）を与えた。
【０２５６】
【化９９】
0004688800.tif 000104
【０２５７】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体（１１７）（０．１３５モル）の溶液を攪拌し、０℃に冷却し、次いで溶液を介してアンモニア（ガス）を泡立てた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物にＤＣＭ（６００ｍｌ）を加え、混合物をＨＣｌ（６００ｍｌ，１Ｎ）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（２回，３００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥し、１８．５ｇの中間体（１１８）を与えた。
【０２５８】
類似の方法で、しかし４−フェノキシプロピルクロリド又は４−フェノキシエチルクロリドから出発して、中間体（１１９）及び（１２０）を製造した。
【０２５９】
【化１００】
0004688800.tif 000105
【０２６０】
［実施例Ａ．４１］
【０２６１】
【化１０１】
0004688800.tif 000106
【０２６２】
１−ピロリジンカルボニルクロリド（０．０３７モル）をテトラクロロメタン（１２ｍｌ）中に溶解した。３−ブロモ−１−プロパノール（０．０３６モル）を滴下し、反応混合物を室温で７日間攪拌した。混合物を氷上で冷却し、ＣＨ３ＯＨ／（ＮＨ３）（２ｍｌ）を加えた。次いでＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、混合物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、４ｇの中間体（１２１）を与えた。
［実施例Ａ．４２］
【０２６３】
【化１０２】
0004688800.tif 000107
【０２６４】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（８７）（０．０１５４モル）、４−ブロモ−ブタン酸メチルエステル（０．０２モル）及びトリエチルアミン（０．０２モル）の混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、８ｇの中間体（１２２）を与えた。
【０２６５】
【化１０３】
0004688800.tif 000108
【０２６６】
ＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ）（０．０９モル）及びメタノール（１００ｍｌ）中の中間体（１２２）（０．０１５４モル）を１時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、Ｈ２Ｏ／ＮＨ３で洗浄した。
分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．７５ｇの中間体（１２３）を与えた。
【０２６７】
類似の方法で、中間体（１２４）〜（１２９）を製造した。
【０２６８】
【化１０４】
0004688800.tif 000109
【０２６９】
最終的化合物の製造のために、当該技術分野において既知の中間体、例えば３−シアノプロピルブロミド、テトラヒドロフルフリルメタンスルホネート、３−ヒドロキシ−プロピルブロミド、２−メトキシエチルブロミド、３−メトキシプロピルクロリド、（トランス）−４−（アミノメチル）−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−３−ピペリジノール（国際公開第００／３７４６１号パンフレットで中間体８として記載されている）、１−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）−プロパン、２−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン、４−ブロモブタン酸メチル、２−クロロ−アセトニトリル、２−（２−クロロエトキシ）−エタノール、Ｎ−（２−クロロエチル）−メタンスルホンアミド及びＮ−［３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル］−メタンスルホンアミドも用いられた。
Ｂ．最終的化合物の製造
［実施例Ｂ．１］
ＨＣｌ／２−プロパノール（１６０ｍｌ）及び２−プロパノール（１４００ｍｌ）中の中間体（９５）（０．３３６モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと少量のメタノールの混合物中に取り上げた。混合物をアンモニア水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、７１ｇの化合物（２５５）を与えた。
［実施例Ｂ．２］
【０２７０】
【化１０５】
0004688800.tif 000110
【０２７１】
イソブタノール（１００ｍｌ）中の中間体（８５）（０．０１モル）、中間体（１１５）（０．０１４モル）及び炭酸ナトリウム（０．０２モル）の混合物を４０時間攪拌し、還流させ；次いで冷却し、濾過した。濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．６ｇの中間体（２０）を与えた。
ｂ）メタノール（１００ｍｌ）中の中間体（２０）（０．００６モル）を、チオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９６／４）。所望の画分を集め、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール中に溶解し、（Ｅ）−２−ブテン二酸を用いて（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、１．８ｇの化合物（１）（融点１７４℃）を与えた。
［実施例Ｂ．３］
【０２７２】
【化１０６】
0004688800.tif 000111
【０２７３】
中間体（２６）（０．０１２モル）をＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０１２モル）を加え、反応混合物を１０℃より低い温度に冷却した。ギ酸（０．０１２モル）を注意深く加え、反応混合物を１０℃より低い温度で４５分間攪拌し、混合物（Ａ）を与えた。中間体（６７）（０．０１１モル）をＤＣＭ（６０ｍｌ）中で攪拌した。トリエチルアミン（０．０２９モル）を加え、反応混合物を室温で４５分間攪拌し、混合物（Ｂ）を与えた。混合物（Ａ）を混合物（Ｂ）に加え、得られる反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を５％ＮａＯＨ、次いで水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．５ｇの中間体（４３）を与えた。
ｂ）ＨＣｌ／２−プロパノール６Ｎ（７ｍｌ）及び２−プロパノール（７０ｍｌ）中の中間体（４３）（０．００７モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配した。炭酸ナトリウムを加えた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、濾過し、乾燥した（真空，４０℃）。残留物を水及び５０％ＮａＯＨ中に溶解した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し（真空，４０℃）、次いでＤＩＰＥ／ＡＣＮから結晶化させ、濾過し、乾燥し、１．３ｇの化合物（２）（融点１５０℃）を与えた。
［実施例Ｂ．４］
【０２７４】
【化１０７】
0004688800.tif 000112
【０２７５】
イソブタノール（１００ｍｌ）中の中間体（８８）（０．０１０６モル）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０１５モル）及び炭酸ナトリウム（０．０２モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させ、次いで反応混合物を冷却し、塩を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．３ｇの中間体（４４）を与えた。
ｂ）２−プロパノール（８０ｍｌ）中の中間体（４４）（０．００６７モル）及びＨＣｌ／２−プロパノール６Ｎ（０．０３モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させ、次いで反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、２％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、混合物を煮沸し、冷却した。得られる沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、１．７８ｇの化合物（３３）（融点１３５℃）を与えた。
［実施例Ｂ．５］
ＡＣＮ（５０ｍｌ）中の化合物（２５５）（０．０１２５モル）、３−メトキシプロピルクロリド（０．０２５モル）及び炭酸カリウム（０．０３７５モル）の混合物を２０時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９３／７／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。沈殿を濾過し、２−プロパノン及びＤＩＰＥの混合物から再結晶し、３ｇの化合物（２００）（融点１０８℃；［α］２０，Ｄ＝−１０．７０ｏ，（ｃ＝メタノール中で２ｍｌ当たり１０．２８ｍｇ））を与えた。
［実施例Ｂ．６］
メタノール（１００ｍｌ）中の化合物（８）（０．００９４モル）、ブタナール（０．００９４モル）及び酢酸カリウム（０．０１５モル）の混合物を、チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上の白金（５％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を２％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１５０ｍｌ）に分配した。層を分離した。水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２
／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中に溶解し、エタン二酸塩（１：２）に転換し、次いで濾過し、乾燥し、１．６２ｇの化合物（１１）（融点＞１１０℃）を与えた。例えば化合物（６４）のような化合物の製造のために、ブチルアルデヒドを４−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えることにより、類似の方法を用いることができる。
［実施例Ｂ．７］
水（１００ｍｌ）中の中間体（１２３）（０．００４モル）を６時間攪拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中に懸濁させた。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し、１．５８ｇの化合物（１６）（融点２４０℃）を与えた。
［実施例Ｂ．８］
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０１モル）の懸濁液にトリエチルアミン（１．４ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃より低い温度に冷却した。ギ酸（０．９６ｍｌ）を０℃より低い温度で滴下し、反応混合物を０℃より低い温度で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ）中の中間体（６９）（０．０１モル）の懸濁液を加え、次いで混合物を室温で３時間攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌し、層を分離した。有機層を５％ＮａＯＨ水溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９６／４）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を少量のＡＣＮを用いてＤＩＰＥから結晶化させ、得られる沈殿を濾過し、乾燥し、２．２ｇの化合物（２６）（融点１０６〜１０８℃）を与えた。
［実施例Ｂ．９］
５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物（４３）（０．００５１モル）の混合物を室温で終夜攪拌し；次いで真空中で濃縮した。アンモニア水を用いて濃縮物を塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＡＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．９ｇの化合物（４４）（融点１３０℃）を与えた。
［実施例Ｂ．１０］
【０２７６】
【化１０８】
0004688800.tif 000113
【０２７７】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（２５０ｍｌ）中の化合物（２４）（０．０２６モル）を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒としてラネイニッケルを用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮから結晶化させた（０℃）。沈殿を濾過し、乾燥し、８ｇの中間体（１３０）を与えた。ｂ）中間体（１３０）（０．００８モル）をクロロホルム（１００ｍｌ）中に取り上げた。トリエチルアミン（０．０１２モル）を加えた。クロロホルム（１０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．００８モル）を５℃より低い温度で滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９３／７）所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＡＣＮ中に懸濁させた（０℃）。沈殿を濾過し、乾燥し、１．１ｇの化合物（６３）（融点１８０℃）を与えた。
［実施例Ｂ．１１］
ＤＭＡ（５ｍｌ）中の中間体（１３０）（０．０１６モル）、２−クロロ−３−メチル−ピラジン（０．０１６モル）及び酸化カルシウム（０．０２モル）の混合物を１２０℃で４８時間攪拌し；次いで冷却した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９３／７）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させた（０℃）。沈殿を濾過し、乾燥し、１．４５ｇの化合物（６８）（融点１００℃）を与えた。
［実施例Ｂ．１２］
【０２７８】
【化１０９】
0004688800.tif 000114
【０２７９】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（８８）（０．０１モル）及び１，１−ジメチル−メチル−（３−オキソプロピル）−カルバミン酸エステル（±０．０１５モル）の混合物を、チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，２ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．９ｇの中間体（１３１）を与えた。
ｂ）２−プロパノール（１００ｍｌ）中の中間体（１３１）（０．００４８モル）及びＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ）（５ｍｌ）の混合物を１時間攪拌し、還流させ、次いで反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、２％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９０／１０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール中に溶解し、フマル酸（２当量）を用いて（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、１．１３ｇの化合物（８１）（融点＞１３０℃）を与えた。
［実施例Ｂ．１３］
【０２８０】
【化１１０】
0004688800.tif 000115
【０２８１】
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体（３）（０．０１３モル）の混合物を氷−浴中で攪拌し、冷却した。トリエチルアミン（０．０１３モル）を注意深く加え、混合物を１０℃の温度で攪拌し、次いでギ酸（０．０１３モル）を滴下し、混合物を４５分間攪拌した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体（７３）（０．０１２モル）の溶液を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を５％ＮａＯＨ水溶液及び水で洗浄した。分離された水層をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９
０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと一緒に濃縮し、溶媒を蒸発させ、２．７５ｇの中間体（１３２）を与えた。
ｂ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１３２）（０．００６９モル）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒として炭素上のパラジウム（１０％，１ｇ）を用いて水素化した。水素（３当量）の吸収後、触媒をジカライト上で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２−プロパノール及びＤＩＰＥから結晶化させ、エタン二酸塩（２：３）に転換した。残留物を濾過し、乾燥し、２．２５ｇの化合物（１０７）（融点＞１６０℃）を与えた。
［実施例Ｂ．１４］
【０２８２】
【化１１１】
0004688800.tif 000116
【０２８３】
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．０１６モル）の混合物を攪拌し、トリエチルアミン（０．０１６モル）を加え、反応混合物を氷浴上で冷却した（１０℃より低い温度）。次いでギ酸（０．０１６モル）を滴下し、反応混合物を１０℃より低い温度で４５分間攪拌した。（溶液Ａ）。ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体（６９）（０．０１３モル）の溶液を室温で攪拌し、トリエチルアミン（０．０３モル）を加え、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。第１の溶液（Ａ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ）  ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．１ｇの中間体（１３３）を与えた。
ｂ）２−プロパノール／ＨＣｌ（６Ｎ）（６ｍｌ）及び２−プロパノール（６０ｍｌ）中の中間体（１３３）（０．００６モル）の混合物を１時間攪拌し、還流させた。反応混合物を室温で終夜放置し、次いで濃縮した。残留物をアンモニア水とＤＣＭに分配した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をＡＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥し、１．５５ｇの化合物（１１３）（融点１２６℃）を与えた。
［実施例Ｂ．１５］
【０２８４】
【化１１２】
0004688800.tif 000117
【０２８５】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（３００ｍｌ）中の化合物（２２６）（０．０１３モル）を、触媒としてラネイニッケル（１ｇ）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、５．１ｇの中間体（１３４）を与えた。
ｂ）ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体（１３４）（０．００６４モル）及びトリエチルアミン（０．０１３モル）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．５４ｍｌ）を室温で滴下した。３時間後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ）を加え、混合物を２４時
間攪拌した。混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１，９８／２，９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を少量のＡＣＮを用いてＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、洗浄し、乾燥し、０．７ｇの化合物（１９３）（融点１３４℃；［α］２０，Ｄ＝−９．８３ｏ（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中で５ｍｌ当たり２３．４０ｍｇ））を与えた。
［実施例Ｂ．１６］
ピリジン（０．０１２モル）、ＤＣＭ（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物（１９２）（０．００６モル）の混合物をアルゴン下で攪拌した（５℃）。塩化チオニル（０．００６モル）を滴下した（５℃）。反応混合物を５℃で１時間攪拌し、アンモニア（ガス状）を５℃において１０分間泡立てて通過させた。室温に達した後、混合物を２時間攪拌し、ＤＣＭ中に取り上げ、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９３／７）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、洗浄し、乾燥し、０．４ｇの化合物（１９７）（融点１３６℃；［α］２０，Ｄ＝−１１．５２ｏ（ｃ＝ＣＨ３ＯＨ中で５ｍｌ当たり１０．４２ｍｇ））を与えた。
［実施例Ｂ．１７］
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の化合物（１９２）（０．００５モル）及びトリエチルアミン（０．０１モル）の混合物を５℃で攪拌した。５℃でギ酸（０．００５モル）を滴下した。混合物を５℃で３０分間攪拌した。次いで１−メチル−ピペラジン（０．０１５モル）を５℃で加えた。反応混合物が室温に達するのを許し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．６ｇの化合物（２３８）（融点＞１１２℃）を与えた。［実施例Ｂ．１８］
化合物（２４１）（０．００３３モル）、水酸化カリウム（０．００９モル）及びエタノール（５０ｍｌ）の混合物を５日間攪拌し、還流させた。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭに分配し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、０．１４ｇの化合物（２４９）を与えた。
【０２８６】
表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。
【０２８７】
【表５】
0004688800.tif 000118
【０２８８】
【表６】
0004688800.tif 000119
【０２８９】
【表７】
0004688800.tif 000120
【０２９０】
【表８】
0004688800.tif 000121
【０２９１】
【表９】
0004688800.tif 000122
【０２９２】
【表１０】
0004688800.tif 000123
【０２９３】
【表１１】
0004688800.tif 000124
【０２９４】
【表１２】
0004688800.tif 000125
【０２９５】
【表１３】
0004688800.tif 000126
【０２９６】
【表１４】
0004688800.tif 000127
【０２９７】
【表１５】
0004688800.tif 000128
【０２９８】
【表１６】
0004688800.tif 000129
【０２９９】
【表１７】
0004688800.tif 000130
【０３００】
【表１８】
0004688800.tif 000131
【０３０１】
【表１９】
0004688800.tif 000132
【０３０２】
【表２０】
0004688800.tif 000133
【０３０３】
【表２１】
0004688800.tif 000134
【０３０４】
【表２２】
0004688800.tif 000135
【０３０５】
【表２３】
0004688800.tif 000136
【０３０６】
【表２４】
0004688800.tif 000137
【０３０７】
【表２５】
0004688800.tif 000138
【０３０８】
【表２６】
0004688800.tif 000139
【０３０９】
【表２７】
0004688800.tif 000140
【０３１０】
【表２８】
0004688800.tif 000141
【０３１１】
【表２９】
0004688800.tif 000142
【０３１２】
【表３０】
0004688800.tif 000143
【０３１３】
【表３１】
0004688800.tif 000144
【０３１４】
【表３２】
0004688800.tif 000145
【０３１５】
薬理学的実施例
［実施例Ｃ．１］
：「５ＨＴ４アンタゴニズム」
ｈ５−ＨＴ４ｂ−ＨＥＫ２９３クローン９細胞を１５０ｍｍのペトリ皿において培養し、冷ＰＢＳで２回洗浄した。次いで細胞をプレートからこすり落とし、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４中に懸濁させ、２３，５００ｒｐｍにおける１０分間の遠心により収穫した。ペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４中に再懸濁させ、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて均質化した。３０，０００ｒｐｍにおける２０分間の遠心により膜を集め、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４中に再懸濁させ、−８０℃で保存した。実験のために、アッセイ混合物（０．５ｍｌ）は５０μｌのトリチウム化リガンド（５−ＨＴ４アンタゴニスト［３Ｈ］ＧＲ１１３８０８  ０．１ｎＭ）及び０．４ｍｌの膜調製物（ｍｌ当たり１５μｇのタンパク質）を含有した。全結合のために５０μｌの１０％ＤＭＳＯを加えた。非−特異的結合の決定のために、１μＭの（＋）−トランス−（１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）メチル８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボキシレート（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａの所有（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）５ＨＴ４アゴニスト）の５０μｌを加えた。
【０３１６】
［３Ｈ］ＧＲ１１３８０８アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４であった。混合物を２５℃において３０分間インキュベーションした。あらかじめ０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬されたＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６  ＧＦ／Ｂ上における濾過によりインキュベーションを停止し、続いて５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４を用いる６回の洗浄段階を行なった。
【０３１７】
非線形回帰分析によりリガンド濃度結合等温式（矩形双曲線（ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ
ｈｙｐｅｒｂｏｌａ）を計算し、調べられたすべての化合物に関するｐＩＣ５０データを下記で表Ｃ．１に挙げる。
【０３１８】
【表３３】
0004688800.tif 000146
【０３１９】
【表３４】
0004688800.tif 000147
【０３２０】
【表３５】
0004688800.tif 000148
【０３２１】
【表３６】
0004688800.tif 000149
【０３２２】
［実施例Ｃ．２］
：「代謝安定性」
Ｇｏｒｒｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ５：４５３−４６２，１９７５）に従い、組織の機械的均質化後の遠心分離により、細胞分画組織調製物を作った。肝臓組織を氷−冷０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で濯ぎ、過剰の血液を洗浄した。次いで組織をブロッティング乾燥し（ｂｌｏｔｔｅｄ  ｄｒｙ）、秤量し、手術用はさみを用いて粗く刻んだ。組織片を３体積の氷−冷０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化した。
【０３２３】
組織ホモジネートを４℃において９０００ｘｇで２０分間遠心した。得られる上澄み液を−８０℃で保存し、「Ｓ９」と称した。
【０３２４】
Ｓ９画分を１００．０００ｘｇで６０分間さらに遠心することができる（４℃）。得られる上澄み液を注意深く吸引し、小分けし（ａｌｉｑｕｏｔｅｄ）、「細胞質ゾル」と称した。ペレットを０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に、０．５ｇの最初の組織重量当たりに１ｍｌの最終的体積で再−懸濁させ、「ミクロソーム」と称した。
【０３２５】
すべての細胞分画画分を小分けし、すぐに液体窒素中で凍結し、使用まで−８０℃で保存した。
【０３２６】
調べられるべき試料のために、インキュベーション混合物はＰＢＳ（０．１Ｍ）、化合物（５μＭ）、ミクロソーム（１ｍｇ／ｍｌ）及びＮＡＤＰＨ−生成系（０．８ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．８ｍＭ塩化マグネシウム及び０．８単位のグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）を含有した。標準試料は同じ材料を含有したが、ミクロソームが熱不活化（９５度摂氏において１０分間）ミクロソームで置き換えられた。標準試料における化合物の回収率は常に１００％であった。
【０３２７】
混合物を３７度摂氏で５分間予備インキュベーションした。０．８ｍＭ  ＮＡＤＰの添加によりゼロの時点（ｔ＝０）に反応を開始し、試料を６０分間インキュベーションした（ｔ＝６０）。２体積のＤＭＳＯの添加により反応を停止した。次いで試料を９００ｘｇにおいて１０分間遠心し、分析の前に上澄み液を室温で２４時間より長く保存しなかった。すべてのインキュベーションを二重に行なった。上澄み液の分析はＬＣ−ＭＳ分析を用いて行なわれた。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８（５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍ，Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ）上で試料の溶離を行なった。Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０（供給者：Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳ）ＨＰＬＣシステムを用いた。溶離は、２．４ｍｌ／分の流量で緩衝液Ａ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（９５／５）中の２５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．２））を用いて行なわれ、溶媒Ｂはアセトニトリルであり、溶媒Ｃはメタノールであった。用いられた勾配は、有機相濃度を直線様式で０％から５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃを経て１分内に１００％Ｂまで上げ、有機相濃度をさらに１．５分間一定に保つものであった。試料の全注入体積は２５μｌであった。
【０３２８】
ＥＳＰ源が取り付けられたＱｕａｔｒｏ三重四重極質量分析計（Ｑｕａｔｒｏ  ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を検出計として用いた。源及び脱溶媒和（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度はそれぞれ１２０及び３５０℃に設定され、ネブライザー及び乾燥ガスとして窒素を用いた。ポジティブ走査モード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｃａｎ  ｍｏｄｅ）（単イオン反応）でデータを取得した。コーン電圧は１０Ｖに設定され、滞留時間は１秒であった。
【０３２９】
活性ミクロソーム（Ｅ（ａｃｔ））の存在下における６０分のインキュベーション後の化合物の％代謝（例として式を示す）として代謝安定性を表した。
【０３３０】
【数１】
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【０３３１】
【表３７】
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【０３３２】
【表３８】
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【０３３３】
【表３９】
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【０３３４】
【表４０】
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