(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＡ又はＩＢ：
【化１】
0004662914.tif 000038
［式中、Ｌは、結合、−（ＣＨ2）1,2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−又は、
【化２】
0004662914.tif 000039
であり；
【化３】
0004662914.tif 000040
は、フェニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロフラニルからなる群より選択される、環式環であり；
Ｒ1及びＲ1'は、同じであるか又は相違して、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、ハロゲン、ベンジル、又は２〜６個の炭素原子を含有するアルケニルであり;
（Ｒ2）1,2,3は、互いから独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、フェニル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はハロゲン若しくはシアノからなる群より選択される１若しくは２個の置換基によって置換されている）であるか、
−１〜６個の炭素原子を含有するアルキル
−水素原子、
−（ＣＨ2）1,2−Ｓ−１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、
−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）1,2−ＯＨ
−ＣＨ2ＯＣＨ2−フェニル、又は基：
【化４】
0004662914.tif 000041
であり；
Ｒ4は、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）、
−モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、
−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）1,2−Ｃ≡ＣＨであるか、又は
下記式の基：
【化５】
0004662914.tif 000042
（式中、（Ｒ5）1,2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル又は−（ＣＨ2）1,2ＯＨであり;
Ｒ6は、水素、ハロゲン又はアルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）であり;
Ｒ7は、水素又は−ＣＨ2ＯＣＨ3であり;
Ｒ8は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ9は、水素、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル又はアミノであり;
（Ｒ10）1,2,3は、互いから独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、アミノ、ニトロ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5又は基：
【化６】
0004662914.tif 000043
である）からなる群より選択され；
【化７】
0004662914.tif 000044
は、下記の環ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）又はｆ）：
【化８】
0004662914.tif 000045
（式中、Ｘは−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）2又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ11は、水素又は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルであり;
Ｒ12は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ13は、水素、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又は
【化９】
0004662914.tif 000046
である）であってもよく；
Ｒ14は、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、−（ＣＨ2）2ＯＨ又は−（ＣＨ2）2ＣＮである］の化合物（但し、
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１−フェニル−２−オキソ−ジメチルアミノ）エチルマロンアミド、
２−［［２−（フェニルカルバモイル）アセチル］アミノ］酢酸エチルエステル、及び
２−［［２−（フェニルカルバモイル）−３−フェニル−プロピオニル］アミノ］酢酸エチルエステル
を除く）、及び薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項２】
一般式ＩＡ又はＩＢ：
【化１０】
0004662914.tif 000047
［式中、Ｒ1及びＲ1'は、同じであるか又は相違して、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、ハロゲン、ベンジル、又は２〜６個の炭素原子を含有するアルケニルであり;
（Ｒ2）1,2,3は、互いから独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）又はトリフルオロメチルであり;
Ｒ3は、フェニル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はハロゲン若しくはシアノからなる群より選択される１若しくは２個の置換基によって置換されている）であるか、
−１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、
−水素原子、
−（ＣＨ2）1,2−Ｓ−１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、
−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）1,2−ＯＨ
−ＣＨ2ＯＣＨ2−フェニル、又は基：
【化１１】
0004662914.tif 000048
であり；
Ｒ4は、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）、
−モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、
−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）1,2−Ｃ≡ＣＨであるか、又は
下記式の基：
【化１２】
0004662914.tif 000049
（式中、（Ｒ5）1,2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル又は−（ＣＨ2）1,2ＯＨであり;
Ｒ6は、水素、ハロゲン又はアルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）であり;
Ｒ7は、水素又は−ＣＨ2ＯＣＨ3であり;
Ｒ8は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ9は、水素、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル又はアミノであり；
（Ｒ10）1,2,3は、互いから独立して、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ（ここで、そのアルキル残基は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである）、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、アミノ、ニトロ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5又は基：
【化１３】
0004662914.tif 000050
である）からなる群より選択され；
【化１４】
0004662914.tif 000051
は、下記の環ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）又はｆ）：
【化１５】
0004662914.tif 000052
（式中、Ｘは−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）2又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ11は、水素又は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルであり;
Ｒ12は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ13は、水素、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又は
【化１６】
0004662914.tif 000053
である）のうちの１つであってもよい］の化合物、及び薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項３】
一般式ＩＡ又はＩＢ：
【化７２】
0004662914.tif 000054
［式中、Ｌは、結合、又は−（ＣＨ2）1,2−であり；
【化７３】
0004662914.tif 000055
は、フェニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、又はインダニルからなる群より選択される、環式環であり;
Ｒ1及びＲ1'は、同じであるか又は相違して、水素、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、ハロゲン、又は２〜６個の炭素原子を含有するアルケニルであり;
（Ｒ2）1,2,3は、互いから独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、又は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルであり;
Ｒ3は、−（ＣＨ2）1,2−ＯＨ、又は基：
【化７４】
0004662914.tif 000056
であり；
Ｒ4は、下記式の基：
【化７５】
0004662914.tif 000057
（式中、（Ｒ10）1,2,3は、水素である）であり；
【化７６】
0004662914.tif 000058
は、下記の環ａ）、ｂ）、ｃ）、又はｅ）：
【化７７】
0004662914.tif 000059
（式中、Ｘは−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）2又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ11は、水素又は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルであり;
Ｒ12は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ13は、水素、又は
【化７８】
0004662914.tif 000060
である）であってもよく；
Ｒ14は、水素、又は１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである］の化合物、及び薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項４】
請求項２又は３に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項５】
【化１７】
0004662914.tif 000061
が
【化１８】
0004662914.tif 000062
である、請求項４に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項６】
化合物が、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２,２−ジメチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２,３,５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、又は
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミドである、請求項５に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項７】
【化２０】
0004662914.tif 000063
がａ）であって、
【化２１】
0004662914.tif 000064
がフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はインダニルからなる群より選択される
環式環である、請求項１に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項８】
化合物が、
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、又は
Ｎ−（４，６−ジフルオロ−インダン−１−イル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミドである、請求項７に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項９】
【化２２】
0004662914.tif 000065
が
【化２３】
0004662914.tif 000066
である、請求項１又は２に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１０】
化合物が、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−プロピル−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミドである、請求項９に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１１】
【化２４】
0004662914.tif 000067
が
【化２５】
0004662914.tif 000068
である、請求項１又は２に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１２】
化合物が、
Ｎ−（５−ベンジル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド、
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド、又は
Ｎ−（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミドである、請求項１１に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１３】
【化２６】
0004662914.tif 000069
が
【化２７】
0004662914.tif 000070
である、請求項１又は２に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−｛４−オキソ−２−［（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−マロンアミド、又は
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミドである、請求項１３に記載の式ＩＡの化合物。
【請求項１５】
請求項１又は２に記載の式ＩＢの化合物。
【請求項１６】
（Ｒ2）1,2,3の少なくとも１個がフルオロである、請求項１又は２に記載の式ＩＡ又はＩＢの化合物。
【請求項１７】
化合物が、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド、
２−アリル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−マロンアミド、
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−フェネチル−マロンアミド、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、又は
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチル−マロンアミドである、請求項３に記載の式ＩＡ又はＩＢの化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式ＩＡの化合物の製造方法であって、
ａ）式VI：
【化２８】
0004662914.tif 000071
の化合物を、
式VII：
【化２９】
0004662914.tif 000072
の化合物と反応させ、
式ＩＡ：
【化３０】
0004662914.tif 000073
（式中、置換基は請求項１で記載されている）の化合物とすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式ＩＢの化合物の製造方法であって、
ｂ）式VI：
【化３１】
0004662914.tif 000074
の化合物を、
式VIII：
【化３２】
0004662914.tif 000075
の化合物と反応させ、
式ＩＢ：
【化３３】
0004662914.tif 000076
（式中、置換基は請求項１で記載されている）の化合物とすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式ＩＡの化合物の製造方法であって、
ｃ）式XI：
【化３４】
0004662914.tif 000077
の化合物を、
式IV：
【化３５】
0004662914.tif 000078
の化合物と反応させ、
式ＩＡ：
【化３６】
0004662914.tif 000079
（式中、置換基は請求項１で記載されている）の化合物とすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１８、１９又は２０に記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項３、６、８、１０、１２、１４及び１７のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬。
【請求項２３】
アルツハイマー病の処置用の、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
アルツハイマー病の処置用医薬の製造のための、請求項３、６、８、１０、１２、１４及び１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩＡ又はＩＢ：
【０００２】
【化３７】
0004662914.tif 000002
【０００３】
［式中、
Ｌは、結合、−（ＣＨ2）1,2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−又は、
【０００４】
【化３８】
0004662914.tif 000003
【０００５】
であり；
【０００６】
【化３９】
0004662914.tif 000004
【０００７】
は、フェニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロフラニルからなる群より選択される、環式環であり;
Ｒ1及びＲ1'は、同じであるか又は相違して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ベンジル、低級アルケニルであり;
（Ｒ2）1,2,3は、互いから独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルであり;
Ｒ3は、フェニル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はハロゲン若しくはシアノからなる群より選択される１若しくは２個の置換基によって置換されている）であるか、
−低級アルキル、
−２個の水素原子、
−（ＣＨ2）1,2−Ｓ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）1,2−ＯＨ
−ＣＨ2ＯＣＨ2−フェニル、又は基：
【０００８】
【化４０】
0004662914.tif 000005
【０００９】
であり；
Ｒ4は、低級アルコキシ、
−モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、
−Ｎ−（ＣＨ3）（ＣＨ2）1,2−Ｃ≡ＣＨ、又は
非置換であるか若しくはＲ5〜Ｒ10によって置換されている単、二若しくは三環式基であって、それらの基は、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）0,1,2,によって式ＩＢ中の−Ｃ（Ｏ）−基に結合されていてもよく、
【００１０】
【化４１】
0004662914.tif 000006
【００１１】
は、下記の環ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）又はｆ）：
【００１２】
【化４２】
0004662914.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｘは−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）2又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ11は、水素又は低級アルキルであり;
Ｒ12は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ13は、水素、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又は
【００１４】
【化４３】
0004662914.tif 000008
【００１５】
である）であってもよく；
Ｒ14は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）2ＯＨ又は−（ＣＨ2）2ＣＮである］のマロンアミド誘導体に関し、またその薬学的に適切な酸付加塩に関する（但し、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１−フェニル−２−オキソ−ジメチルアミノ）エチルマロンアミドを除く）。
この除かれた化合物は、ＷＯ93/03011において、κ−受容体活性化作用を有し中枢作用性鎮痛剤として有用である、特許請求の範囲に記載された尿素誘導体用の中間体として使用されている。
【００１６】
−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）0,1,2,によって式ＩＢ中の−Ｃ（Ｏ）−基に結合されていてもよい、非置換であるか又はＲ5〜Ｒ10によって置換されている単、二又は三環式基は、下記：
【００１７】
【化４４】
0004662914.tif 000009
【００１８】
（式中、
（Ｒ5）1,2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は−（ＣＨ2）1,2ＯＨであり;
Ｒ6は、水素、ハロゲン又は低級アルコキシであり;
Ｒ7は、水素又はＣＨ2ＯＣＨ3であり;
Ｒ8は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ9は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル又はアミノであり;
（Ｒ10）1,2,3は、互いから独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、アミノ、ニトロ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5又は基：
【００１９】
【化４５】
0004662914.tif 000010
【００２０】
である）であってもよい。
【００２１】
本明細書中で使用されるように、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖状−又は分岐鎖状−アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、t−ブチルなどである。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を意味する。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２４】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、酸素原子を介して結合した基を意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２６】
一般式ＩＡ及びＩＢの化合物がγ−セクレターゼ阻害剤であり、関連化合物がアルツハイマー病の処置に有用であり得ることが見出された。
【００２７】
アルツハイマー病（ＡＤ）は晩年における痴呆の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、細胞外斑及び細胞内神経原線維変化に見られる脳内アミロイド沈着によって特徴づけられる。アミロイド斑は主に、一連のタンパク分解開裂過程によるβ−アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）から誘導されるアミロイド・ペプチド（無βペプチド）からなる。いくつかのＡＰＰの形態が同定されたが、そのうち最も大量のものは６９５、７５１、及び７７０個のアミノ酸長のタンパク質である。それらは全て、単一遺伝子からディファレンシャル・スプライシングによって生じる。無βペプチドは、ＡＰＰの同一領域から誘導されるが、それらのＮ−及びＣ−末端において異なり、主要な種は４０及び４２個のアミノ酸長である。
【００２８】
無βペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２つのタンパク質分解酵素の連続した作用によってＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは膜貫通領域（ＴＭ）のちょうど外側にあるＡＰＰの細胞外領域において先ず開裂してＴＭ−及び細胞質領域を含有するＡＰＰのＣ末端の断片（ＣＴＦβ）を生じる。ＣＴＦβは、ＴＭ内で、いくつかの隣接する位置で開裂するγ−セクレターゼに対する基質であり、無βペプチド及び細胞質断片を生じさせる。大部分の無βペプチドは４０個のアミノ酸長であり（無β４０）、少数の種はそのＣ末端で２個の付加アミノ酸を担持する。後者は、より病原性を有するアミロイド・ペプチドであると考えられる。
【００２９】
β−セクレターゼは、典型的アスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼはいくつかのタンパク質から成るタンパク分解性活性であり、その正確な組成は完全には理解されていない。しかしながら、プレセニリンは、この活性の必須成分であり、その基質のＴＭ内において開裂し、またそれ自身ポリトピック膜タンパク質である、非典型的なアスパルチルプロテアーゼの新規なグループを示し得る。その他のγ−セクレターゼの必須成分は、ニカストリン及びａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の生成物であり得る。γ−セクレターゼの基質がＡＰＰ及びノッチ受容体ファミリーのタンパク質であることは証明されているが、γ−セクレターゼは緩やかな基質特異性を有しており、ＡＰＰ及びノッチに無関係な膜タンパクを更に開裂することができる。
【００３０】
γ−セクレターゼ活性は、無βペプチドの生成に絶対的に必要とされる。このことは、遺伝子手段、すなわちプレセニリン遺伝子の切除及び低分子量阻害化合物の両方によって示された。アミロイド仮説又はＡＤによると、無βの生成及び沈着が疾患の根本原因であるので、γ−セクレターゼに対する選択的で強力な阻害剤はＡＤの予防及び治療に有用であると考えられる。
【００３１】
このように、本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性を遮断し、種々のアミロイド生成性非βペプチドの形成を減少又は防止することによって、ＡＤを処置する際に有用となる。
【００３２】
多数の文献、例えば以下の刊行物が、γ−セクレターゼ阻害に関する現行の知識を記述している：
【００３３】
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281,
Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002,2, 371-383,
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11,1087-1106,
Drug Development Research, 56,211-227, 2002,
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001,459-462,
FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,
Science, Vol. 297,353-356, July 2002 及び
Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13,2001, 2039-2060.
【００３４】
本発明の目的は、式ＩＡ又はＩＢの化合物それ自体、γ−セクレターゼ阻害に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための式ＩＡ又はＩＢの化合物及びその薬学的に許容されうる塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びにアルツハイマー病の制御及び予防における式ＩＡ又はＩＢの化合物の使用である。
【００３５】
本発明の更なる目的は、式ＩＡ又はＩＢの化合物の、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物又はジアステレオマー混合物の全ての形態である。
【００３６】
本発明の実施形態は、一般式ＩＡ又はＩＢ:
【００３７】
【化４６】
0004662914.tif 000011
【００３８】
［式中
Ｒ1及びＲ1'は、同じであるか又は相違して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ベンジル、低級アルケニルであるか、又はそれらが結合した炭素原子と一緒に低級シクロアルキルであり;
（Ｒ2）1,2,3は、互いから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルであり;
Ｒ3は、フェニル又はベンジル（これらは、非置換であるか又はハロゲン若しくはシアノからなる群より選択される１若しくは２個の置換基によって置換されている）、あるいは
−低級アルキル、
−２個の水素原子、
−（ＣＨ2）1,2−Ｓ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）1,2−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）1,2−ＯＨ、
−ＣＨ2ＯＣＨ2−フェニル、又は基：
【００３９】
【化４７】
0004662914.tif 000012
【００４０】
であり；
Ｒ4は、低級アルコキシ、
−モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、
−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）1,2−Ｃ≡ＣＨであるか、又は
非置換であるか若しくはＲ5〜Ｒ10によって置換されている単、二若しくは三環式基であって、それらの基は、−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2）0,1,2,によって、式ＩＢ中の−Ｃ（Ｏ）−基に結合されていてもよく、また
【００４１】
【化４８】
0004662914.tif 000013
【００４２】
（式中、
（Ｒ5）1,2は、互いから独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又は−（ＣＨ2）1,2ＯＨであり;
Ｒ6は、水素、ハロゲン又は低級アルコキシであり;
Ｒ7は、水素又は−ＣＨ2ＯＣＨ3であり;
Ｒ8は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ9は、水素、低級アルコキシ、低級アルキル又はアミノであり;
（Ｒ10）1,2,3は、互いから独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、＝Ｏ、アミノ、ニトロ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5又は基：
【００４３】
【化４９】
0004662914.tif 000014
【００４４】
である）からなる群より選択され；
【００４５】
【化５０】
0004662914.tif 000015
【００４６】
は、下記の環ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）又はｆ）：
【００４７】
【化５１】
0004662914.tif 000016
【００４８】
（式中、Ｘは、−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）2又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ11は、水素又は低級アルキルであり;
Ｒ12は、水素又はハロゲンであり;
Ｒ13は、水素、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、又は
【００４９】
【化５２】
0004662914.tif 000017
【００５０】
である）のうちの一つであってもよい］の化合物であり；また薬学的に適切なその酸付加塩である。
【００５１】
最も好ましい化合物は、例えば、
【００５２】
【化５３】
0004662914.tif 000018
【００５３】
がａ）で、
【００５４】
【化５４】
0004662914.tif 000019
【００５５】
がフェニルである、式ＩＡの化合物である。これらは、具体的には、下記の化合物：
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２,２−ジメチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド、
Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２,３,５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド、
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、又は
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミドである。
【００５６】
好ましい化合物は、
【００５７】
【化５５】
0004662914.tif 000020
【００５８】
がａ）であり、
【００５９】
【化５６】
0004662914.tif 000021
【００６０】
が、フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル又はインダニルからなる群より選択される環式環である、更なる式ＩＡの化合物であり、例えば、下記の具体的な化合物：
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、又は
Ｎ−（４，６−ジフルオロ−インダン−１−イル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミドである。      
【００６１】
更に好ましい化合物は、
【００６２】
【化５７】
0004662914.tif 000022
【００６３】
がｂ）である式ＩＡの化合物、例えば下記の化合物：
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−プロピル−マロンアミド、
Ｎ−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド、又は
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミドである。
【００６４】
好ましい化合物は、
【００６５】
【化５８】
0004662914.tif 000023
【００６６】
がｃ）である更なる式ＩＡの化合物であり、例えば
Ｎ−（５−ベンジル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド、
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド、又は
Ｎ−（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミドである。
【００６７】
更に好ましい化合物群は、
【００６８】
【化５９】
0004662914.tif 000024
【００６９】
が基ｅ）である、例えば下記の化合物：
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−｛４−オキソ−２−［（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−マロンアミド、又は
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミドである。
【００７０】
更に、（Ｒ2）1,2,3の少なくとも１個がフルオロである、式ＩＡ及びＩＢの化合物が好ましい。
【００７１】
本発明の式ＩＡ及びＩＢの化合物並びにその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法により製造することができ、その方法は、
ａ）式VI：
【００７２】
【化６０】
0004662914.tif 000025
【００７３】
の化合物を、式VII：
【００７４】
【化６１】
0004662914.tif 000026
【００７５】
の化合物と反応させ、式ＩＡ：
【００７６】
【化６２】
0004662914.tif 000027
【００７７】
（式中、置換基は上記で記載されている）の化合物とするか、又は
ｂ）式VI：
【００７８】
【化６３】
0004662914.tif 000028
【００７９】
の化合物を、式VIII：
【００８０】
【化６４】
0004662914.tif 000029
【００８１】
の化合物と反応させ、式ＩＢ：
【００８２】
【化６５】
0004662914.tif 000030
【００８３】
（式中、置換基は上記で記載されている）の化合物とするか、又は
ｃ）式XI：
【００８４】
【化６６】
0004662914.tif 000031
【００８５】
の化合物を、式IV：
【００８６】
【化６７】
0004662914.tif 000032
【００８７】
の化合物と反応させ、式ＩＡ：
【００８８】
【化６８】
0004662914.tif 000033
【００８９】
（式中、置換基は上記で記載されている）の化合物とすること、及び
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む。
【００９０】
式ＩＡ及びＩＢの化合物を、下記のスキーム１、２及び３に従って製造してもよい。
【００９１】
【化６９】
0004662914.tif 000034
【００９２】
このスキームにおいて、Ｒ及びＲ’は互いに独立して低級アルキルであり、その他の置換基は上記に記載の通りである。
【００９３】
詳細な説明が、下記及び実施例１〜１５０及び１５９において見出される。
【００９４】
エタノールなどの溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム溶液に、式IIのマロン酸メチルを加え、混合物を約４時間還流する。冷却後、反応混合物を常法により濃縮し乾燥させ、更に精製しないで次の工程で使用する。テトラヒドロフラン中の得られたメチルマロン酸モノエチルエステル（III）の溶液に、式IVの化合物、例えば３，５−ジフルオロベンジルアミン、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンを加える。混合物を、室温で約１８時間撹拌する。真空下での濃縮後、ＨＣＬを加え、混合物を通常通り抽出し乾燥させて精製する。得られた式Ｖの化合物の溶液に、水及び水酸化リチウムを加え、混合物を約５時間還流する。精製後、下記の通り、式ＩＡの化合物を得ることができる。式VIの化合物の溶液に、例えば、テトラヒドロフラン中のＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸、式VIIの化合物、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンを加える。混合物を室温で約１８時間撹拌する。濃縮、乾燥、精製後、式ＩＡの化合物を得る。上記の記載と同じ条件下、式VIIIの化合物を使用して、式ＩＢの化合物を得ることができる。
【００９５】
【化７０】
0004662914.tif 000035
【００９６】
式ＩＢ−１の化合物を、最終工程の間、スキーム１に記載の通り製造することができる（VIとVII又はVIIIと→ＩＡ又はＩＢ）。
【００９７】
式ＩＢ−１の化合物は、式ＩＢ（式中、Ｒ1、Ｒ1'、Ｒ2及びＲ3は上記に記載の通りであり、Ｒ4は−ＮＲ15Ｒ16であり、
Ｒ15は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ16は低級アルキル、−（ＣＨ2）1,2−Ｃ≡ＣＨ、又は非置換であるか若しくは上記の通りのＲ5〜Ｒ10は置換されている−（ＣＨ2）0,1,2−単−、二若しくは三環式基である）の化合物と同一である。
【００９８】
【化７１】
0004662914.tif 000036
【００９９】
置換基は、上記に記載の通りである。
【０１００】
詳細な説明は、下記及び実施例１５１〜１５８において見出される。
【０１０１】
テトラヒドロフラン中の得られたメチルマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（III−ｔＢｕ）の溶液に、式VIIの化合物、例えば７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、並びにＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンを加える。混合物を室温で約１２時間撹拌する。精製後、式Ｘの化合物を得て、その化合物を、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中で例えばＴＦＡなどの酸で処理し、式XIの化合物を得る。式XI及びIVの化合物を使用し、上記に記載のアミドカップリング手順に従って、式ＩＡの化合物を得ることができる。
【０１０２】
式ＩＡ又はＩＢの化合物の幾つか、例えばアミン基を含有する化合物を対応する酸付加塩に変換することができる。
【０１０３】
変換は、適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸，メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸，サリチル酸などの有機酸の少なくとも化学量論量での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒中に溶解させ、酸を同じ溶媒中に加える。温度は、０〜５０℃の間で維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、或いはより低い極性溶媒によって溶液から析出され得る。
【０１０４】
式ＩＡ又はＩＢの化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウム若しくはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどの適切な塩基の少なくとも化学量論当量で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１０５】
式ＩＡ及びＩＢの化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物がγ−セクレターゼを阻害できることが分かっている。
【０１０６】
化合物は、以下に示される試験に従って試験された。
【０１０７】
γ−セクレターゼアッセイに関する説明
試験化合物の活性は、γ−セクレターゼ活性による適切な基質のタンパク質分解開裂を測定するアッセイにおいて評価することができる。これらのアッセイを、例えばγ−セクレターゼの基質がその細胞質領域内で転写因子に縮合する、細胞アッセイとすることができる。細胞に、この縮合遺伝子と、例えば蛍光ルシフェラーゼのようなレポーター遺伝子とをトランスフェクトするが、その発現は転写因子によって促進される。γ−セクレターゼによる縮合基質の開裂は、適切なアッセイにおいて観察することができるレポーター遺伝子の発現を生じる。γ−セクレターゼ活性は、細胞を含まないインビトロアッセイにおいても測定することができ、このアッセイでは、例えばγ−セクレターゼ複合体を含有する細胞溶解物を、ＡＰＰから誘導され、非βペプチドに切断される適切な基質でインキュベートする。生成したペプチドの量を特異的ＥＬＩＳＡ測定法で測定することができる。ニューロン起源の細胞系は、特異的ＥＬＩＳＡ測定法で測定することができる非βペプチドを分泌する。γ−セクレターゼを阻害する化合物による処理は、非βの分泌を減少させ、それにより阻害の測定を行う。
【０１０８】
γ−セクレターゼ活性のインビトロアッセイでは、γ−セクレターゼ及び組換えＡＰＰ基質の供給源としてＨＥＫ２９３膜画分を使用する。後者は、調節可能な発現ベクター、例えばｐＥｔ１５中でＥ．Ｃｏｌｉ中で発現させた、精製のために６Ｘヒスチジンテールに縮合させたヒトＡＰＰのＣ末端の１００個のアミノ酸からなる。この組換えタンパク質は、細胞外領域のβ−セクレターゼの開裂の結果であり、γ−セクレターゼの基質を構成する、切断されたＡＰＰ断片に対応する。アッセイの原理は、Li YM ｅt al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)に記載されている。Ｈｅｋ２９３細胞を機械的に破壊し、ミクロソーム断片をディファレンシャル遠心分離によって分離する。膜を、界面活性剤（０．２５％ＣＨＡＰＳＯ）中に可溶化させ、ＡＰＰ基質と一緒にインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ開裂によって生成する非βペプチドを、記載の通り（Brockhaus M et al, Neuroreport 9 (7), 1481-1486 (1998)）、特異的ＥＬＩＳＡ測定法によって検出する。
【０１０９】
好ましい化合物は、ＩＣ50＜１．０μMを示す。下記の表には、γ−セクレターゼ阻害に関する幾つかのデータが記載されている。
【０１１０】
【表１】
0004662914.tif 000037
【０１１１】
式ＩＡ又はＩＢの化合物並びに式ＩＡ及びＩＢの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１２】
式ＩＡ又はＩＢの化合物を、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ロウ、脂肪、半液体若しくは液体のポリオール等である。
【０１１３】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、治療上有用なその他の物質も更に含有することもできる。
【０１１４】
式ＩＡ及びＩＢの化合物又はその薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、式ＩＡ及びＩＢの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【０１１５】
本発明によると、式ＩＡ及びＩＢの化合物並びにその薬学的に許容されうる塩は、アルツハイマー病などの、γ−セクレターゼの阻害に基づく疾病の制御又は予防において有用である。
【０１１６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの量で、又は薬学的に許容されうるその塩は対応する量で変えることができる。１日量を、単回量として又は分割量として投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１１７】
錠剤の処方（湿式造粒）
項目 成分 mg／錠剤
５mg      ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式ＩＡ又はＩＢの化合物     ５  ２５      １００      ５００
２．  無水乳糖ＤＴＧ         １２５      １０５  ３０      １５０
３．  Ｓｔａ−Ｒｘ１５００       ６    ６    ６  ３０
４．  微晶質セルロース         ３０  ３０  ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム   １    １    １    １
合計       １６７      １６７      １６７      ８３１
【０１１８】
製造手順
１．  項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１１９】
カプセル剤の処方
項目 成分 mg／カプセル剤
５mg      ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式ＩＡ又はＩＢの化合物     ５  ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖         １５９      １２３      １４８  ---
３．  トウモロコシデンプン     ２５  ３５  ４０  ７０
４．  タルク       １０  １５  １０  ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム   １    ２    ２    ５
合計       ２００      ２００      ３００      ６００
【０１２０】
製造手順
１．  項目１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１２１】
実施例１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−マロン酸モノエチルエステル
エタノール２００ml中の水酸化カリウム６．４４g（１１５mmol）の溶液に、メチルマロン酸ジエチル２０．０g（１１５mmol）を加え、混合物を４時間還流した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、水５０mlを加え、混合物をエーテルで抽出した（２回、５０ml）。水溶液を、４Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ml）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、更に精製しないで使用した。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１０１．１（Ｍ−ＥｔＯ，１００），１４７．１（Ｍ＋Ｈ＋，８）
【０１２２】
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸エチルエステル
テトラヒドロフラン１００ml中のメチル−マロン酸モノエチルエステル２．９２g（２０mmol）の溶液に、３，５−ジフルオロベンジルアミン２．８６g（２０mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩３．８３g（２０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２．７０g（２０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン２．５８g（２０mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。真空下での濃縮後、０．５ＮのＨＣＬ（５０ml）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回、５０ml）。合わせた有機層を、０．５ＮのＮＡＨＣＯ3水溶液で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製して、標記化合物４．２９g（７９％）を白色の結晶質固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１２３】
ｃ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸
エタノール３００ml中のＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸エチルエステル４．０g（１４．７５mmol）の溶液に、水１５ml及び水酸化リチウム１．４１g（５９mmol）を加え、混合物を５時間還流した。真空下での濃縮後、水（５０ml）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回、５０ml）。水相を８Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（４回、３０ml）。
２回目の抽出から得た、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で蒸発させ、橙色の油状物を得た。混合物を少量の酢酸エチル及びヘキサンに溶解し、一晩放置した。得られた白色の結晶を濾過により収集し、標記化合物１１．４g（７４．８％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：１４２．１（Ｃ６Ｈ３Ｆ２−ＣＨ＝ＮＨ２＋，１００），２４３．１（Ｍ＋Ｈ＋，１６）
【０１２４】
ｄ）（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）マロンアミド
テトラヒドロフラン５ml中のＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸０．０７３g（０．３mmol）の溶液に、（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン０．０８０g（０．３mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０５８g（０．３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．０４０g（０．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．０３９g（０．３mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。真空下での濃縮後、０．５ＮのＨＣＬ（５ml）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回、５ml）。合わせた有機層を、０．５ＮのＮＡＨＣＯ3水溶液で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製して、標記化合物のジアステレオマー混合物０．０９９g（６７％）を白色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１２５】
実施例２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
工程ａ）においてメチルマロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチル−マロン酸ジエチルエステルを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１２６】
実施例３
（３ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
工程ａ）においてメチルマロン酸ジエチルの代わりに２，２−ジメチル−マロン酸ジエチルエステルを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１２７】
実施例４
（３ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
工程ａ）においてメチルマロン酸ジエチルの代わりにマロン酸ジエチルを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１２８】
実施例５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−マロンアミド
工程ａ）においてメチルマロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチル−マロン酸ジエチルエステルを、工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（３ＲＳ）−３−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オンを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１２９】
実施例６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−｛（Ｓ）−フェニル−［（４−フェニル−モルホリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−マロンアミド
工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−（（２ＲＳ）−４−フェニル−モルホリン−２−イルメチル）−アセトアミドを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３０】
実施例７
（２Ｓ）−２−［２−（ＲＳ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−フェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（Ｓ）−フェニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３７７．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３１】
実施例８
（２ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−１−フェニル−メチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセトアミドを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３２】
実施例９
（２Ｓ）−２［（２ＲＳ）−２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（Ｓ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３３】
実施例１０
（２Ｓ）−２［（２ＲＳ）−２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−プロピオニルアミノ］−２−フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ａ）においてメチルマロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチル−マロン酸ジエチルエステルを、工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（Ｓ）−フェニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋，１００），４５１．０（Ｍ＋Ｈ＋，２９）
【０１３４】
実施例１１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−マロンアミド
工程ａ）においてメチルマロン酸ジエチルの代わりに２−フルオロ−２−メチル−マロン酸ジエチルエステルを、工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（ＲＳ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４０６．４（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３５】
実施例１２
Ｎ−（５−ベンジル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
ａ）（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃でテトラヒドロフラン２０ml中に溶解した（Ｓ）−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９４g（３．３８mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｎ溶液）３．４mlを加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温にした。ヨードメタンをゆっくり加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ4溶液で洗浄し、分離した。水相を酢酸エチル（２×５０ml）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ml）及びブライン（１×１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）により精製して、生成物０．８５５g（８７％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：２９２．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３６】
ｂ）（５−ベンジル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルホルムアミド１ml中の（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル０．０８７gの溶液に、炭酸カリウム０．１３８g及び臭化ベンジル０．０６２gを加えた。反応混合物を室温で１６時間振とうした。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）により精製して、生成物０．１０g（８７％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３８２．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３７】
ｃ）Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
ジクロロメタン１ml中の（５−ベンジル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０８６gの溶液にトリフルオロ酢酸１mlを加えた。反応の進展をＬＣ−ＭＳによって監視しながら、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応完了後、溶媒及び過剰量のトリフルオロ酢酸を蒸発させ、残渣を高真空下で１時間乾燥させた。テトラヒドロフラン１ml中で溶解して得た泡状物に、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸０．０６０g、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０４３g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．０３０ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．０８７gを加えた。混合物を室温で１８Ｈ時間撹拌後、０．５ＮのＨＣＬ（１ml）を加え、混合物をジクロロメタン（２ml）で抽出した。有機層を、０．５ＮのＮＡＨＣＯ3水溶液で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣を、ヘプタン/ＥｔＯＡｃ＝４：１で結晶化し、標記化合物のエピマー混合物０．０５７g（５０％）を白色の固体として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５０７．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３８】
実施例１３
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
ａ）（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン１ml中の（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液０．０８７gに、ベンゼン塩化スルフォニル０．０６４g及びピリジン０．０５２gを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣＬ（１ml）を加えて、反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和ＮＡＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、生成物０．１１３g（９５％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１３９】
ｂ）Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
（５−ベンジル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１２ｃ）で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１４０】
実施例１４
Ｎ−（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
ａ）（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン１ml中の（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液０．０８７gに、塩化ベンゾイル０．０５１g及びトリエチルアミン０．０６１gを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣＬ（１ml）を加えて、反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和ＮＡＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、生成物０．１２５g（９７％）を明黄色の泡状物として得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：３９６．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１４１】
ｂ）Ｎ−（５−ベンゾイル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
（５−ベンジル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（５−ベンゼンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１２ｃ）で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１４２】
実施例１５
Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
工程ｄ）において（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに（３ＲＳ）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−７−クロロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを使用して、実施例１で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た。
ＭＳｍ／ｅ（％）：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋，１００）
【０１４３】
実施例１６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
ａ）［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン（３．００g、９．９mmol）及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．３１g、９．９mmol）を、ＴＨＦ（２０ml）中に懸濁した。０℃の温度で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３３g、９．９mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２７g、９．９mmol）及びＥＤＣ（Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８９g、９．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、乾燥させた（ＮＡ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．５（Ｍ＋Ｈ＋）、（２．９０g、７０％）を得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2ＣＬ2）。
【０１４４】
ｂ）２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オン
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９０g、６．９１mmol）を、ＣＨ2ＣＬ2（１０ml）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ml）を加え、分析用ＨＰＬＣが、出発材料が完全に消費されたことを示すまで、混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、洗浄し（水）、乾燥させた（ＮＡ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）、（１．７３g、６９％）を得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2ＣＬ2）。
【０１４５】
ｃ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
２−アミノ−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オン（５７mg、０．１８mmol）を使い捨てポリプロピレン管内に置き、ＤＭＦ（１ml）中に溶解した。ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩、６５mg、０．２mmol）及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（４９mg、０．２mmol）を加え、混合物を室温で一晩振とうした。標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中５〜９５％ＣＨ3ＣＮで６．０分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/min）により、反応混合物から分離した。
【０１４６】
実施例１７
Ｎ−［１−ベンジル−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１４７】
実施例１８
Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１４８】
実施例１９
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−（Ｓ）フェニル−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１４９】
実施例２０
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−１−(Ｒ)−フェニル−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルグリシンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５０】
実施例２１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５１】
実施例２２
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．４（Ｍ＋）を、Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５２】
実施例２３
Ｎ−［１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ベンゾチエニルアラニンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５３】
実施例２４
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４．３（Ｍ＋）を、Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｍ，ｐ−ジクロロ−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５４】
実施例２５
Ｎ−［１−シクロヘキシルメチル−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．６（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５５】
実施例２６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−３−メチルスルファニル−プロピル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メチオニンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５６】
実施例２７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−ペンチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−アルファ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−２−アミノカプロン酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５７】
実施例２８
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ネオペンチルグリシンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５８】
実施例２９
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−プロピル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−２−アミノブタン酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０１５９】
実施例３０
Ｎ−［１−（２−シアノ−ベンジル）−２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−アルファ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−シアノ−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１６０】
実施例３１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２−メチル−ブチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０１６１】
実施例３２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
ａ）２−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（３．００g、１２．３mmol）、Ｌ−トリプトファン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩−（３．６６g、１２．３mmol）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩、３．９６g、１２．３mmol）及びトリエチルアミン（３．７４g、３．７０mmol）をＤＭＦ（１５ml）中に溶解し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層は乾燥させた（ＮＡ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．４（Ｍ＋Ｈ＋）、（６．４５g、定量）を得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2ＣＬ2）。
【０１６２】
ｂ）２［２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸
２−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９９g、１２．３mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ml）を０℃で加えた。混合物を、全ての出発材料が消費されるまで（分析用ＨＰＬＣ）、室温で一晩撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層は乾燥させた（ＮＡ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）、（３．５g、６６％）を得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2ＣＬ2）。
【０１６３】
ｃ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
２−［２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（６４mg、０．１５mmol）を使い捨てポリプロピレン管に置き、ＤＭＦ（１ml）中に溶解した。ＴＰＴＵ（Ｏ［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩、４９mg、０．１６５mmol）及び６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２４mg、０．１５mmol）を加え、混合物を室温で一晩振とうした。標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中５〜９５％ＣＨ3ＣＮで６．０分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/min）により、反応混合物から分離した。
【０１６４】
実施例３３
Ｎ−｛１−ベンジル−２−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６００．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１６５】
実施例３４
Ｎ−［１−ベンジル−２−（５−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び５−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１６６】
実施例３５
Ｎ−［２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、８−クロロ１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１６７】
実施例３６
Ｎ−［１−ベンジル−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１６８】
実施例３７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７、８−ジメトキシ−１、２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１６９】
実施例３８
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（１−ピラジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び（ＲＳ）−１−ピラジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７０】
実施例３９
Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び４−メチル１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７１】
実施例４０
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、イソインドリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７２】
実施例４１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（６，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−８−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４、５−ｈ］イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７３】
実施例４２
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（１−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（２−ピリジル）イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７４】
実施例４３
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７５】
実施例４４
Ｎ−［２−（９−アザ−トリシクロ［６．２．２．０ ２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び９−アザ−トリシクロ［６．２．２．０ ２，７］ドデカ−２，４，６−トリエンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７６】
実施例４５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−（６，７，８−トリメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７７】
実施例４６
Ｎ−｛１−ベンジル−２−［７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７８】
実施例４７
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１７９】
実施例４８
Ｎ−［１−ベンジル−２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．４（Ｍ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８０】
実施例４９
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、４，４−ジフルオロピペリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８１】
実施例５０
Ｎ−［１−ベンジル−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジオキソロ（４，５−ｇ）イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８２】
実施例５１
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（１−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び１−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８３】
実施例５２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−メチルピペリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８４】
実施例５３
Ｎ−［１−ベンジル−２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８５】
実施例５４
Ｎ−［１−ベンジル−２−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びトランス−デカヒドロイソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８６】
実施例５５
Ｎ−［１−ベンジル−２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びイソインドリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８７】
実施例５６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．６（Ｍ＋Ｈ＋）を、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８８】
実施例５７
Ｎ−［１−ベンジル−２−（６，９−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリン−８−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び６，７，８，９−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１８９】
実施例５８
Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（６，７，８−トリメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び６，７，８−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９０】
実施例５９
Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びピペリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９１】
実施例６０
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−フルオロピペリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９２】
実施例６１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９３】
実施例６２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９４】
実施例６３
Ｎ−［１−ベンジル−２−（１−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びイソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９５】
実施例６４
Ｎ−［１−ベンジル−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９６】
実施例６５
Ｎ−［１−ベンジル−２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９７】
実施例６６
Ｎ−［１−ベンジル−２−（１−シアノメチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び１−シアノメチル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９８】
実施例６７
Ｎ−［１−ベンジル−２−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０１９９】
実施例６８
Ｎ−［２−（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２００】
実施例６９
Ｎ−［２−（４−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０１】
実施例７０
Ｎ−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７９．３（Ｍ＋）を、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０２】
実施例７１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、ピロリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０３】
実施例７２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−メトキシメチル−ピロリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０４】
実施例７３
Ｎ−［２−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０５】
実施例７４
Ｎ−［１−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びベンジル−メチル−アミンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０６】
実施例７５
Ｎ−［２−アゼパン−１−イル−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、アゼパンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０７】
実施例７６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−ジメチルカルバモイル−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、ジメチルアミンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０８】
実施例７７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２０９】
実施例７８
Ｎ−［１−ベンジル−２−（１−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０６．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び１−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１０】
実施例７９
Ｎ−［２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１１】
実施例８０
Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びピロリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１２】
実施例８１
Ｎ−［１−ベンジル−２−（７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び７，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１３】
実施例８２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（フラン−２−イルメチル−メチル−カルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、フラン−２−イルメチル−メチル−アミンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１４】
実施例８３
Ｎ−［２−（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１５】
実施例８４
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１６】
実施例８５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（１−ヒドロキシ−２，２ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−アセナフチレン−３−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−３−アザ−アセナフチレン−１−オールから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１７】
実施例８６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−［１−（メチル−プロパ−２−イニル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びメチルプロパルギルアミンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１８】
実施例８７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−メトキシメチル−ピロリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２１９】
実施例８８
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、ピペリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２０】
実施例８９
Ｎ−［１−ベンジル−２−（６−メトキシ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７５．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２１】
実施例９０
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２２】
実施例９１
Ｎ−［１−ベンジル−２−（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２３】
実施例９２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（エチル−メチル−カルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、エチルメチルアミンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２４】
実施例９３
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−メチルピペリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２５】
実施例９４
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（１−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及びＮ−メチルホモベラトリルアミンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２６】
実施例９５
Ｎ−［２−アゼチジン−１−イル−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、アゼチジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２７】
実施例９６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［１−（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチルーメチル−カルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキソランから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２８】
実施例９７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−ヒドロキシメチルピペリジンから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２２９】
実施例９８
Ｎ−［１−ベンジル−２−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｌ−フェニルアラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩及び８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールから、実施例３２と同様にして調製した。
【０２３０】
実施例９９
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−プロピル−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−プロピル−マロンアミド酸を、プロピルマロン酸ジエチルから、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−プロピル−マロンアミド、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−プロピル−マロンアミド酸から、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド（実施例１６）と同様にして調製した。
【０２３１】
実施例１００
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−イソプロピル−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−マロンアミド酸を、イソプロピルマロン酸ジエチルから、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−イソプロピル−マロンアミド、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−マロンアミド酸から、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド（実施例１６）と同様にして調製した。
【０２３２】
実施例１０１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−エチル−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−マロンアミド酸を、エチルマロン酸ジエチルから、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−エチル−マロンアミド、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−マロンアミド酸から、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド（実施例１６）と同様にして調製した。
【０２３３】
実施例１０２
２−アリル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１−Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−アリル−マロンアミド酸を、アリルマロン酸ジエチルから、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−アリル−マロンアミド、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−アリル−マロンアミド酸から、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド（実施例１６）と同様にして調製した。
【０２３４】
実施例１０３
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸を、２−フルオロ−２−メチル−マロン酸ジエチルから、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸から、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド（実施例１６）と同様にして調製した。
【０２３５】
実施例１０４
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸を、マロン酸ジエチルから、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−マロンアミド、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド（実施例１６）と同様にして調製した。
【０２３６】
実施例１０５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２，２−ジメチル−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸を、２，２−ジメチル−マロン酸ジエチルから、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸−（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２、２−ジメチル−マロンアミド、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸から、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−マロンアミド（実施例１６）と同様にして調製した。
【０２３７】
実施例１０６
Ｎ−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２―オンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０２３８】
実施例１０７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−２−プロピル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−プロピル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２３９】
実施例１０８
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４０】
実施例１０９
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４１】
実施例１１０
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４２】
実施例１１１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４３】
実施例１１２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンから、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４４】
実施例１１３
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４５】
実施例１１４
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−イソプロピル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４６】
実施例１１５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−エチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４７】
実施例１１６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４８】
実施例１１７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２４９】
実施例１１８
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−プロピル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５０】
実施例１１９
２−ベンジル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ベンジル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５１】
実施例１２０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５２】
実施例１２１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５３】
実施例１２２
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５４】
実施例１２３
Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）Ｎ−ベンジル−２−メチル−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド、
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−ベンジル−２−メチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５５】
実施例１２４
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５６】
実施例１２５
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５７】
実施例１２６
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５８】
実施例１２７
２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２５９】
実施例１２８
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６０】
実施例１２９
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６１】
実施例１３０
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６２】
実施例１３１
Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６３】
実施例１３２
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸−（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６４】
実施例１３３
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６５】
実施例１３４
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸
標記化合物を、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸−（実施例１）と同様にして調製した。
ｂ）２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及び２−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６６】
実施例１３５
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６７】
実施例１３６
Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−ベンジル−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６８】
実施例１３７
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２６９】
実施例１３８
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７０】
実施例１３９
２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７１】
実施例１４０
２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７２】
実施例１４１
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７３】
実施例１４２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７４】
実施例１４３
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７５】
実施例１４４
Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７６】
実施例１４５
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７７】
実施例１４６
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７８】
実施例１４７
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び２−メチル−Ｎ−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２７９】
実施例１４８
Ｎ−｛［（２−ベンジル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−２'−ベンジル−Ｎ−メチルアセトアニリドから、実施例１６と同様にして調製した。
【０２８０】
実施例１４９
Ｎ−｛［（４−クロロ−２−フェニルスルファニル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−４'−クロロ−Ｎ−メチル−２'−（フェニルチオ）アセトアニリドから、実施例１６と同様にして調製した。
【０２８１】
実施例１５０
Ｎ−｛［（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−２'−ベンゾイル−４'−クロロ−Ｎ−メチルアセトアニリドから、実施例１６と同様にして調製した。
【０２８２】
実施例１５１
Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（８ml）中の２−メチルマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−（１．０１g、５．７９mmol）及び７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１．１５g、４．８３mmol）の冷却した溶液（０℃）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５２mg、４．８３mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（６２４mg、４．８３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩−（９２５mg、４．８３mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、乾燥させた（ＮＡ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）、（９２０mg、４８％）を、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ２ＣＬ２）。
【０２８３】
ｂ）２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸
ＴＨＦ（３ml）を、ジクロロメタン（３ml）中の２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０mg、２．３３mmol）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をより多量のジクロロメタンに取り、水で洗浄し、乾燥させた（ＮＡ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後、標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）、（５８０mg、７３％）を、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2ＣＬ2）。
【０２８４】
ｃ）Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸（２０mg、０．０５９mmol）及び２−フルオロベンジルアミン（７．４mg、０．０５９mmol）を、使い捨てのポリプロピレン管に置き、ＤＭＦ（２ml）中に溶解した。ＴＰＴＵ（２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル・ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、１９mg、０．０６５mmol）を加え、混合物を一晩室温で振とうした。標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中５〜９５％ＣＨ3ＣＮで６．０分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/min）により、反応混合物から分離した。
【０２８５】
実施例１５２
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−クロロベンジルアミンから、実施例１５１と同様にして調製した。
【０２８６】
実施例１５３
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−メチルベンジルアミンから、実施例１５１と同様にして調製した。
【０２８７】
実施例１５４
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−メトキシベンジルアミンから、実施例１５１と同様にして調製した。
【０２８８】
実施例１５５
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−トリフルオロメチルベンジルアミンから、実施例１５１と同様にして調製した。
【０２８９】
実施例１５６
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−メトキシベンジルアミンから、実施例１５１と同様にして調製した。
【０２９０】
実施例１５７
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−クロロベンジルアミンから、実施例１５１と同様にして調製した。
【０２９１】
実施例１５８
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−トリフルオロベンジルアミンから、実施例１５１と同様にして調製した。
【０２９２】
実施例１５９
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン及びＮ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メトキシ−マロンアミド酸から、実施例１６と同様にして調製した。
【０２９３】
実施例１６０
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（２−カルバモイル−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル−マロンアミド
固相合成を、Ｆｍｏｃアミドリンカー、ｐ−［（Ｒ，Ｓ）−ａ−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシホルムアミド−２，４−ジメトキシベンジル］フェノキシ酢酸によって官能化されたベンズヒドリルアミン・ポリスチレン樹脂上で実施した。官能化された樹脂（３００mg、０．６mmol/g装填）を、２０％ピペリジン/ＤＭＦ（１０ml、１０分）で処理し、次に洗浄した（ＤＭＦ/イソプロパノールで交互に３回）。（２Ｓ−シス）−５−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１２７mg、０．２７mmol））、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）（８０mg、０．４１mmol））、ジイソプロピルエチルアミン（１４０μl、１．２２mmol））及びＤＭＦ（５ml）を樹脂に加えた。混合物を１時間振とうし（ニンヒドリン試験：陰性）、樹脂を濾過し、上記のように洗浄した。（１３１mg、０．５４mmol）、ＴＰＴＵ（１６０mg、０．５４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２８０μl、１．６２mmol）及びＤＭＦ−（５ml）を樹脂に加え、上記のように結合させた。生成物を、９０％ＴＦＡ水溶液（５ml）を使用して、１時間樹脂から開裂した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＲＰ（cl8）ＨＰＬＣで精製した。目的画分をプールし、凍結乾燥した：３０mg、ＭＳ：４７１．２−（ＭＨ＋（６０％））、４９３．１（ＭＮＡ＋（１００）、４２６．３（ＭＨ＋−ＣＯＮＨ2）。
【０２９４】
実施例１６１
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（２−シアノ−４−オキソ−１、２，４、５，６、７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル−マロンアミド
ＴＨＦ（１．５ml）中に（２Ｓ−シス）−Ｎ−（２−カルバモイル−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル−マロンアミド（１８．５mg、０．０４mmol），メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチル水酸化アンモニウム−（Burgess試薬）（１９mg、０．０８mmol）を含有する混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で３０時間振とうした。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＮＡ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＲＰ（Cl8）ＨＰＬＣによる精製：ＭＳ：５３０．１（ＭＨ＋（１００％））、５５２．１（ＭＮａ＋（３０）。
【０２９５】
実施例１６２
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−｛４−オキソ−２−［（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−マロンアミド
ａ)（２Ｓ−シス）−（２−シアノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９−ＦＭＯＣ−アミノキサンテン−３−イルオキシ−メチル樹脂（Sieberアミド樹脂; Calbiochem-Novabiochem AG）（５g、０．５２mmol/gの装填）を２０％ピペリジン/ＤＭＦ（５０ml、１０分）で処理し、次に洗浄した（ＤＭＦ/イソプロパノールで交互に３回）。（２Ｓ−シス）−５−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸（１．８３g、３．９mmol）、ＴＰＴＵ（１．２g、３．９mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３ml、１７．６mmol））及びＤＭＦ（１０ml）を樹脂に加えた。結合を１時間続け（ニンヒドリン試験：陰性）、樹脂を濾過し、上記のように洗浄した。Ｆｍｏｃ基の除去の後に、ジクロロメタン１２ml中のt−Ｂｏｃ無水物（５．７g、２６mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２ml、１３mmol）を使用した、t−Ｂｏｃ基のアミン保護を続けた。洗浄し、乾燥させた樹脂を、室温で１６時間ジクロロメタン１５ml中のトリフルオロ酢酸無水物（１．８ml、１３mmol）、ピリジン（２．１ml、２６mmol）で処理した。濾液を収集し、樹脂を洗浄した（ＣＨ2ＣＬ2、２x１０ ml）。合わせた有機画分を５％ＮＡＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：３）により精製した：０．７１g; ＭＳ：３２８．３（ＭＨ＋（２０％））；２２８．２（ＭＮ＋−Ｂｏｃ（１００））。
【０２９６】
ｂ)（２Ｓ−シス）−｛４−オキソ−２−［（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｓ−シス）−（２−シアノ−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５９g、１．８０mmol）を、８０ml酢酸中のパラジウム担持炭（１０％、０．２２g）により１時間水素化した。混合物を濾過し（Decalite）、濾液を凍結乾燥した：白色固体０．３３g。この凍結乾燥物（０．１６g、０．４８mmol）の一部をＤＭＦ８ml中に溶解し、ＴＰＴＵ（０．４３g、１．４５mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、５mmol）の存在下で１時間、チオフェン−２−酢酸（０．２１g、１．４５mmol）と結合させた。反応混合物を減圧下で濃縮させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、１ＮのＮＡＨＣＯ3、０．２ＮのＫＨＳＯ4、水で連続して洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル・ｎ・ヘキサン３：１）による精製：白色の泡状物、１２５g; ＭＳ：４５６．３（ＭＨ＋（６０％））。
【０２９７】
ｃ）（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−｛４−オキソ−２−［（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−マロンアミド
（２Ｓ−シス）−｛４−オキソ−２−［（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温で１時間、４ＭのＨＣＬ／１，４−ジオキサン（３ml）で処理し、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから更に２回濃縮した。塩酸塩（約２０mg）をＤＭＦ１ml中に溶解し、溶液のpＨを８に調整した。ＤＭＦ０，５ml中のマロン酸酸誘導体（４１mg、０．１７mmol）、ＴＰＴＵ（５０mg、０．１７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５１mmol）を加え、反応混合物を１時間振とうした。反応混合物を酢酸で酸性化して、濃縮してより小容量にし、分取ＲＰ（Cl8）ＨＰＬＣにより直接精製した：１４．５mg、ＭＳ：５８１．１（ＭＨ＋（１００％）。
【０２９８】
実施例１６３
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−（２Ｒ，Ｓ）−メチル−マロンアミド
チオフェン−２−酢酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を使用して、実施例１６２で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た：１５．８mg、ＭＳ：５９３．２（ＭＨ＋，（１００％））。
【０２９９】
実施例１６４
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−｛４−オキソ−２−［（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）−メチル］−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル｝−マロンアミド
誘導体Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸の代わりにマロン酸誘導体Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸を使用して、実施例１６２で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た：１５．０mg、ＭＳ：５９５．１（ＭＨ＋，（１００％））。
【０３００】
実施例１６５
（２Ｓ−シス）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−アゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−５−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミド
チオフェン−２−酢酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸を使用し、Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸の代わりにマロン酸誘導体Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸を使用して、実施例１６２で記載されている手順に従って、標記化合物を同等の収率で得た：５．４mg、ＭＳ：６０７．１（ＭＨ＋，（１００％））。
【０３０１】
実施例１６６
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−フェニル−マロンアミド
ａ）２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（８ml）中の２−メチル−マロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１g、５．７９mmol）及び７−アミノ−５−メチル−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１．１５g、４．８３mmol）の冷却した溶液（０℃）に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５２mg、４．８３mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（６２４mg、４．８３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２５mg、４．８３mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒の蒸発後、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）、（９２０mg、４８％）を得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2ＣＬ2）。
【０３０２】
ｂ）２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸
ＴＦＡ（３ml）を、ジクロロメタン（３ml）中の２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０mg、２．３３mmol）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をより多量のジクロロメタンに取り、水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒の蒸発後、残渣のクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）、（５８０mg、７３％）を得た（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＣＨ2ＣＬ2）。
【０３０３】
ｃ）２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−フェニル−マロンアミド
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド酸（２０mg、０．０５９mmol）及びアニリン（６mg、０．０５９mmol）を使い捨てポリプロピレン管内に置き、ＤＭＦ（２ml）中に溶解した。ＴＰＴＵ（２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩、１９mg、０．０６５mmol）を加え、混合物を室温で一晩振とうした。標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、自動分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、溶媒勾配０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中５〜９５％ＣＨ3ＣＮで６．０分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/min）により、反応混合物から分離した。
【０３０４】
実施例１６７
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−フェネチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−フェネチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３０５】
実施例１６８
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−フルオロフェネチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３０６】
実施例１６９
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−クロロフェネチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３０７】
実施例１７０
Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−フルオロフェネチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３０８】
実施例１７１
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノメチルピリジンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３０９】
実施例１７２
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノメチルピリジンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１０】
実施例１７３
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノメチルフランから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１１】
実施例１７４
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、４−アミノメチルピリジンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１２】
実施例１７５
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、５−メチルフルフリルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１３】
実施例１７６
Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、３−アミノメチルベンゾチオフェンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１４】
実施例１７７
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（１−フェニル−エチル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１５】
実施例１７８
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−ベンジルエタノールアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１６】
実施例１７９
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチル−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−メチルベンジルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１７】
実施例１８０
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−（２−シアノエチル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｎ−ベンジル−アミノアセトニトリルから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１８】
実施例１８１
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３１９】
実施例１８２
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（インダン−１−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、１−アミノインダンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３２０】
実施例１８３
Ｎ−（４，６−ジフルオロ−インダン−１−イル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、４，６−ジフルオロ−１−アミノインダンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３２１】
実施例１８４
Ｎ−（１−ヒドロキシ−インダン−２−イル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノ−１−インダノールから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３２２】
実施例１８５
Ｎ−インダン−２−イル−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、２−アミノインダンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３２３】
実施例１８６
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−フェニル−シクロプロピルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、Ｃ−（２，２−ジフルオロ−１−フェニル−シクロプロピル）−メチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３２４】
実施例１８７
Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチル−Ｎ’−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．３（Ｍ−Ｈ＋）を、（ＲＳ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。
【０３２５】
実施例１８８
２−メチル−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル）−Ｎ’−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−マロンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．２（Ｍ−Ｈ＋）を、（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルアミンから、実施例１６６と同様にして調製した。