(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)
【化１】
0004634326.tif 000008
〔式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。２個のＲ2は同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は２個のＲ2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体。
【請求項２】
一般式(1)において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基若しくは環状炭化水素基であり、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、Ｒ2が炭素数１〜６のアルキル基又は環状炭化水素基であり、Ｒ5が水素原子、水酸基、又は炭素数１〜６のアルキル基若しくは環状炭化水素基である請求項１記載のピロリジン誘導体。
【請求項３】
一般式(1)において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であり、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、Ｒ2が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ5が水素原子である請求項１記載のピロリジン誘導体。
【請求項４】
一般式(1)において、Ｒ1がメチル基又はエチル基であり、Ｒ3及びＲ4が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であり、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成し、Ｒ2が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ5が水素原子である請求項１記載のピロリジン誘導体。
【請求項５】
下記一般式(2)
【化２】
0004634326.tif 000009
〔式中、Ｒ1及びＲ6は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるプロリン誘導体に、Ｒ2aＭｇＸ1（Ｒ2aは炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す。）で表される１種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させて下記一般式(3)
【化３】
0004634326.tif 000010
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a及びＲ5は前記と同じ意味を示し、２個のＲ2aは同一でも異なってもよい。〕
で表されるプロリノール誘導体を得、次いでこのプロリノール誘導体をハロゲン化して下記一般式(4)
【化４】
0004634326.tif 000011
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a及びＲ5は前記と同じ意味を示し、Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
で表されるハロゲン化体を得、更に、このハロゲン化体をアジド化して次の一般式(7)
【化５】
0004634326.tif 000012
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a及びＲ5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるアジド化体を得、このアジド化体を還元させる、次の一般式(1a)
【化６】
0004634326.tif 000013
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a及びＲ5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
Ｒ2aＭｇＸ1（Ｒ2a及びＸ1は前記と同じ意味を示す。）で表されるアルキルマグネシウムハライドが、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド及びブチルマグネシウムブロマイドから選ばれるものである請求項５記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
下記一般式(1a)
【化７】
0004634326.tif 000014
〔式中、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、２個のＲ2aは同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、Ｒ3aＸ3（Ｒ3aは炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｘ3はハロゲン原子を示す。）で表されるモノハロアルカンを反応させる、次の一般式(1b)
【化８】
0004634326.tif 000015
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ5は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
下記一般式(1a)
【化９】
0004634326.tif 000016
〔式中、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、２個のＲ2aは同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、Ｘ4−Ｒ7−Ｘ4（Ｒ7は炭素数２〜12のアルキレン基を示し、Ｘ4はハロゲン原子を示し、同一でも異なってもよい。）で表されるジハロアルカンを反応させる、下記一般式(1c)
【化１０】
0004634326.tif 000017
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ5及びＲ7は前記と同じ意味を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項９】
下記一般式(1a)
【化１１】
0004634326.tif 000018
〔式中、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、２個のＲ2aは同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体に対し、アルデヒド類と還元剤を用いたロイカルト反応を行う、次の一般式(1b)
【化１２】
0004634326.tif 000019
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a及びＲ5は前記と同じ意味を示し、Ｒ3aは炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
ロイカルト反応で用いるアルデヒドがホルムアルデヒド、還元剤がギ酸である、請求項９記載のピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
下記一般式(1b)
【化１３】
0004634326.tif 000020
〔式中、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、２個のＲ2aは同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ3aは炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の２級アミノ基をN-アシル化した後、アミド基の還元を行う、下記一般式(1d)
【化１４】
0004634326.tif 000021
〔式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ5は前記と同じ意味を示し、Ｒ4aは炭素数１〜12のアルキル基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピロリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2-[アミノ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体は、一部の化合物の合成法しか知られておらず（非特許文献１、２及び３参照）、その用途も、主に医薬品の中間体（非特許文献１）として用いられているにすぎない。
【０００３】
【非特許文献１】Chemistry- A European Journal, 2004, 10, 785.
【非特許文献２】Journal of Organic Chemistry, 1975, 40, 1077.
【非特許文献３】Synthesis, 1994, 983.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、衣料用洗剤、カビとり剤、パルプの漂白など、過酸化水素を酸化剤として用いる漂白（脱色）剤において、その漂白（脱色）効果を向上させることのできる新規なピロリジン誘導体及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、下記一般式(1)で表される新規なピロリジン誘導体が、上記要求を満たすものであることを見出した。
【０００６】
本発明は、下記一般式(1)
【０００７】
【化１】
0004634326.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。２個のＲ2は同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は２個のＲ2が共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。〕
で表されるピロリジン誘導体〔以下、「ピロリジン誘導体(1)」と略称する。他の一般式で表される化合物においても同様に略称する。〕を提供するものである。
【０００９】
本発明のピロリジン誘導体(1)は、下記反応式に従って製造することができる。
【００１０】
【化２】
0004634326.tif 000003
【００１１】
〔式中、Ｒ1及びＲ6は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、２個のＲ2aは同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ3aは炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ4aは炭素数１〜12のアルキル基を示し、Ｒ7は炭素数２〜12のアルキレン基を示し、Ｒ3及びＲ4は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はハロゲン原子を示す。〕
【００１２】
すなわち、本発明は、プロリン誘導体(2)に、Ｒ2aＭｇＸ1で表される１種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させる、プロリノール誘導体(3)の製造方法を提供するものである。
【００１３】
また本発明は、プロリン誘導体(2)に、Ｒ2aＭｇＸ1で表される１種類以上のアルキルマグネシウムハライドを反応させてプロリノール誘導体(3)を得、次いでこのプロリノール誘導体(3)をハロゲン化してハロゲン化体(4)を得、更に、このハロゲン化体(4)をアジド化してアジド化体(7)を得、このアジド化体(7)を還元させる、ピロリジン誘導体(1a)の製造方法を提供するものである。
【００１４】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、モノハロアルカンＲ3aＸ3を反応させる、ピロリジン誘導体(1b)の製造方法を提供するものである。
【００１５】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、ジハロアルカンＸ4−Ｒ7−Ｘ4を反応させる、ピロリジン誘導体(1c)の製造方法を提供するものである。
【００１６】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1a)に対し、アルデヒド類と還元剤を用いたロイカルト反応を行う、ピロリジン誘導体(1b)の製造方法を提供するものである。
【００１７】
また本発明は、ピロリジン誘導体(1b)の２級アミノ基をN-アシル化した後、アミド基の還元を行う、ピロリジン誘導体(1d)の製造方法を提供するものである。
【００１８】
また本発明は、プロリノール誘導体(3)をハロゲン化してハロゲン化体(4)を得、これにアミン(5)を反応させる、ピロリジン誘導体(1e)の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の新規なピロリジン誘導体は、衣料用洗剤、カビとり剤、パルプの漂白、染毛剤など、過酸化水素を酸化剤として用いる漂白（脱色）剤において、その漂白（脱色）効果を向上させる配合成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
一般式(1)において、Ｒ1は、水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ1のうちアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、2-エチルヘキシル基等が挙げられ、置換基を有するアルキル基としては、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基、2-メトキシエチル基、3-メトキシプロピル基、2-(ジメチルアミノ)エチル基、3-(ジメチルアミノ)プロピル基等が挙げられ、環状炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられる。Ｒ1としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には水素原子、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【００２２】
一般式(1)において、Ｒ2は炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、又は２個のＲ2は、共同して隣接する四級炭素原子と共に環構造を形成する。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。Ｒ2の具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基、n-オクチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、2-エチルヘキシル基等、また環構造の具体例としてはシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。Ｒ2としては、炭素数１〜６のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には炭素数１〜４のアルキル基、特にメチル基、エチル基が好ましい。
【００２３】
一般式(1)において、Ｒ3及びＲ4は水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。Ｒ3及びＲ4が共同して環構造を形成していない場合の具体例としては、前記Ｒ1の具体例と同様のものが挙げられる。環構造を形成する場合、Ｒ3とＲ4が結合してポリメチレン基となるのが好ましいが、このポリメチレン基は一部に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を含んでもよい。環構造の具体例としては、例えばピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環等が挙げられ、特にピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。
【００２４】
Ｒ3及びＲ4としては、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基及び環状炭化水素基、並びに共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する場合が好ましく、更には水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、並びに共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する場合がより好ましく、特に好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基である。
【００２５】
一般式(1)において、Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示す。これらアルキル基及び環状炭化水素基は、置換基を有してもよい。このような置換基としては、水酸基、アミノ基、エステル基、アルコキシ基等が挙げられる。当該アルキル基及び環状炭化水素基としては、前記Ｒ1の具体例と同様のものが挙げられる。Ｒ5としては、水素原子、水酸基、並びに炭素数１〜６のアルキル基及び環状炭化水素基が好ましく、更には水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、特に水素原子が好ましい。
【００２６】
本発明のピロリジン誘導体(1)は、少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。
【００２７】
本発明のピロリジン誘導体(1)の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる。
【００２８】
【化３】
0004634326.tif 000004
【００２９】
本発明のピロリジン誘導体(1)の製造方法を、反応図式１、２及び３に示す。
【００３０】
【化４】
0004634326.tif 000005
【００３１】
〔式中、Ｒ1及びＲ6は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、２個のＲ2aは同一でも異なってもよく、炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ3aは炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基を示し、Ｒ4aは炭素数１〜12のアルキル基を示し、Ｒ7は炭素数２〜12のアルキレン基を示し、Ｒ8は水素原子又は炭素数１〜11のアルキル基を示し、Ｒ3及びＲ4は水素原子、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、又はＲ3及びＲ4が共同して隣接する窒素原子と共に環構造を形成する。Ｒ5は水素原子、水酸基、又は炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基を示し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はハロゲン原子を示す。〕
【００３２】
反応図式１に示す方法では、合成既知（特開平7-103098号公報）のプロリン誘導体を原料に用い、計４工程を経て、一般式(1)においてＲ3とＲ4が水素原子である2-[アミノ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(1a)を製造することができる。
【００３３】
また、反応図式２に示す方法では、反応図式１で得られたピロリジン誘導体(1a)を原料として用い、N-アルキル化、N-アシル化、還元の３工程を経て、一般式(1)においてＲ3が炭素数１〜12のアルキル基又は環状炭化水素基、Ｒ4が炭素数１〜12のアルキル基であるピロリジン誘導体(1d)を製造することができる。また、同様に反応図式１で得られたピロリジン誘導体(1a)を原料として用い、ジハロアルカンを用いた１工程で、一般式(1)においてＲ3とＲ4が共同して隣接窒素原子と共に環構造を形成したピロリジン誘導体(1c)を製造することができる。
【００３４】
また、反応図式３に示す方法では、反応図式１で得られた2-[ハロ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(4)を原料として用い、アミノ化工程を経て、一般式(1)においてＲ3及びＲ4が水素原子、炭素数１〜12のアルキル基若しくは環状炭化水素基、又は共同して隣接窒素原子と共に環構造を形成したピロリジン誘導体(1e)を製造することができる。
【００３５】
〔反応図式１〕
ジアルキル化工程
合成既知の原料であるプロリン誘導体(2)は、少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。
【００３６】
本工程で使用されるアルキルマグネシウムハライドは、Ｒ2aＭｇＸ1で表される。Ｒ2aは一般式(1)におけるＲ2に対応し、Ｒ2の具体例として挙げたものと同様の基が挙げられる。Ｘ1で表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３７】
アルキルマグネシウムハライドの使用量は、原料であるプロリン誘導体(2)に対して、２〜30モル倍量の範囲、特に３〜５モル倍量の範囲が好ましい。
【００３８】
反応溶媒としては、一般に有機金属化合物を用いる有機合成に用いられる溶剤、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒など、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。
【００３９】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【００４０】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００４１】
ハロゲン化工程
本工程で用いるハロゲン化剤としては、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドや、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、三臭化リン等を挙げることができる。
【００４２】
ハロゲン化剤として、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドを用いる場合、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機アミンや、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物などのアルカリ剤を適宜組み合わせて用いることが好ましく、有機アミンを組み合わせて用いることがより好ましい。
【００４３】
ハロゲン化剤の使用量は、原料であるプロリノール誘導体(3)に対して、１〜20モル倍量の範囲、特に１〜２モル倍量の範囲が好ましい。
【００４４】
ハロゲン化剤として、メタンスルホニルクロライド、p-トルエンスルホニルクロライド等の酸ハライドを用いる場合に組み合わせて用いるアルカリ剤の使用量は、原料であるプロリノール誘導体(3)に対して、１〜20モル倍量の範囲、特に１〜２モル倍量の範囲が好ましい。
【００４５】
また本工程では、トリフェニルフェニルホスフィンと四臭化炭素等の四ハロメタンを組み合わせて用いることによってもハロゲン化を行うことができる。
【００４６】
反応溶媒としては、用いるハロゲン化剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンが好ましい。
【００４７】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、選択性の点から-20〜室温の範囲がより好ましい。反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【００４８】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００４９】
アジド化工程
本工程で用いるアジド化剤としては、アジ化ナトリウム等のアジ化金属試薬、アジ化トリメチルシランなどを挙げることができる。通常は、取り扱いの面からアジ化ナトリウムが好ましい。
【００５０】
アジド化剤の使用量は、ハロ（ジアルキル置換）ピロリジン誘導体(4)に対して、１〜10モル倍量の範囲、特に１〜３モル倍量の範囲が好ましい。
【００５１】
反応溶媒としては、用いるアジド化剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、DMF、ジクロロメタンが好ましい。
【００５２】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【００５３】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００５４】
還元工程
本工程は遷移金属触媒を用いた水素添加反応によって行うことができる。遷移金属触媒としては、Ｐｄ/Ｃ等のＰｄ系触媒、Ｒｕ/Ｃ、Ｒｕ/Ａｌ2Ｏ3、ＲｕＯ2等のＲｕ系触媒、Ｒｈ/Ｃ、Ｒｈ/Ａｌ2Ｏ3等のＲｈ系触媒、Ｐｔ/Ｃ、ＰｔＯ2等のＰｔ系触媒、ラネーニッケル等のＮｉ系触媒などが挙げられる。これらの中では、Ｐｄ/Ｃが収率の点から好ましい。これらの触媒は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５５】
遷移金属触媒の使用量は、アジド化体(7)に対して0.05〜50質量％の範囲が好ましく、取り扱いの面から、１〜20質量％がより好ましい。
【００５６】
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、DMF、ジクロロメタンが好ましい。
【００５７】
水素添加反応は、通常-20〜250℃の範囲で行うことができる。好ましくは、比較的温和な温度、例えば20〜120℃であり、より好ましくは20〜80℃である。また、水素添加反応時の圧力は、通常、常圧〜25MPaの圧力下であり、常圧〜15MPaであることが好ましい。
【００５８】
また本工程では、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ4）、ナトリウムアルミニウムハイドライド（ＮａＡｌＨ4）等の水素化試薬によっても還元を行うことができる。
【００５９】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００６０】
〔反応図式２〕
N-アルキル化工程（モノ又はジハロアルカンによる）
本工程のアルキル化剤としては、塩化メタン、臭化メタン、ヨウ化メタン、臭化エタン、塩化n-プロパン、臭化n-プロパン、臭化イソプロパン、臭化n-ブタン、臭化t-ブタン、塩化n-ヘキサン、臭化n-ヘキサン、ヨウ化n-ヘキサン、臭化シクロヘキサン、臭化n-オクタン、臭化n-ドデカン、ヨウ化n-ドデカン、2-ブロモエタノール、6-ブロモヘキサノール、2-クロロエチルメチルエーテル等のモノハロアルカン；1,3-ジクロロプロパン、1,3-ジブロモプロパン、1,4-ジクロロブタン、1,4-ジブロモブタン、1,4-ジヨードブタン、1,5-ジブロモペンタン、1,4-ジブロモペンタン、1,6-ジブロモヘキサン、2,5-ジブロモヘキサン等のジハロアルカンが挙げられる。
【００６１】
アルキル化剤として、モノハロアルカンやジハロアルカンを用いる場合、アルカリ剤を添加することが好ましい。アルカリ剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ化合物、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が挙げられるが、収率の点から、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物が好ましい。
【００６２】
アルキル化剤の使用量は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、1.0〜30モル倍量の範囲が好ましく、更には１〜10モル倍量の範囲、特に１〜５モル倍量が好ましい。
【００６３】
アルカリ剤の使用量は、用いるアルカリ剤によっても異なるが、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、１〜30モル倍量の範囲、特に１〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【００６４】
また、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)のアミノ基をアシル化剤でアミド化した後、アミド基の還元を行うことでもアルキル化し得る。
【００６５】
また、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)のアミノ基の還元的アミノ化反応を行うことでもアルキル化し得る。
【００６６】
反応溶媒としては、用いるアルキル化剤、アルカリ剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。通常は、取り扱いの面から、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。
【００６７】
反応温度としては-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【００６８】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【００６９】
N-アルキル化工程（ロイカルト反応による）
本工程のN-アルキル化（特にN-メチル化）は、ホルムアルデヒド等のアルデヒド類とギ酸等の還元剤を用いたロイカルト反応によって行うことができる。
【００７０】
使用するアルデヒド類は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、１〜30モル倍量の範囲で用いられ、１〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【００７１】
使用する還元剤は、2-アミノ(ジアルキル置換)メチルピロリジン誘導体(1a)に対して、１〜30モル倍量の範囲で用いられ、１〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【００７２】
反応溶媒としては、用いるアルキル化剤、アルカリ剤によって異なるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また場合によっては、無溶媒で反応を行うことができる。通常は、取り扱いの面から、反応溶媒として水、エタノール、トルエンを使用することが好ましい。
【００７３】
反応温度としては、-20℃〜溶媒還流温度の範囲が好ましく、反応は常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【００７４】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【００７５】
N-アシル化（アミド化）工程
N-アシル化工程、及びこれに続くアミド基の還元工程は、例えば、特開2004-26790号公報記載の手法を用いて行うことができる。
【００７６】
アシル化剤としては、カルボン酸（Ｒ8ＣＯＯＨ）、当該カルボン酸のエステル（ラクトンを含む）、酸無水物及び酸ハライドの中から、必要に応じて選択することができる。
【００７７】
アシル化剤としてカルボン酸を用いる場合、縮合剤として1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCD）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド・塩酸塩（EDC）、カルボニルジイミダゾール、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン（EEDQ）、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、フェニルホスホン酸ビス(2-ニトロフェニルエステル)、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）などを使用すれば、穏和な反応条件で行うことができる。
【００７８】
アシル化剤としてカルボン酸エステル（ラクトンを含む）を用いる場合、触媒としてナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、カリウムエトキシド（ＫＯＥｔ）等のアルコラートを添加してもよい。
【００７９】
アシル化剤として酸無水物又は酸ハライドを用いる場合、アルカリ剤の添加が必要である。アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物、アンモニア、あるいはピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が用いられる。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいてもよいが、反応時に滴下、段階的に添加、又は一括添加を行ってもよい。アシル化剤として酸無水物を用いる場合は、収率の面でピリジン、トリエチルアミン等の有機アミン化合物を使用することが好ましい。アシル化剤として酸ハライドを用いる場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機アルカリ化合物、アンモニア、あるいはピリジン、トリエチルアミン等の有機アミン化合物を使用することが好ましいが、特にコストの面からは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することが好ましい。
【００８０】
具体的にアシル化剤を例示すると、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、イソ酪酸、2-メチル酪酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、ビニルエステル、イソプロピルエステル、イソプロペニルエステル、酸無水物、酸塩化物、酸臭化物等が挙げられる。
【００８１】
特に、製造するピロリジン誘導体(1d)の置換基Ｒ4aがメチル基の場合、アシル化剤としてクロロギ酸メチル（クロロ炭酸メチル）、クロロギ酸エチル（クロロ炭酸エチル）等のクロロギ酸エステルを用いることができる。
【００８２】
ラクトン類としては、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、γ-バレロラクトン、δ-バレロラクトン、γ-カプロラクトン、ε-カプロラクトン、α-メチル-γ-ブチロラクトン等が挙げられる。
【００８３】
水酸基含有アシル化剤としては、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシピバリン酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【００８４】
３級アミノ基含有アシル化剤としては、N,N-ジメチルグリシン、N,N-ジエチルグリシン、3-ジメチルアミノプロピオン酸、4-ジメチルアミノ酪酸、及びこれらの塩酸塩、臭化水素酸塩、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル等が挙げられる。
【００８５】
エーテル基含有アシル化剤としては、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、ヘキシルオキシ酢酸、3-メトキシプロピオン酸、及びこれらのメチルエステル、エチルエステル、酸塩化物等が挙げられる。
【００８６】
アシル化剤の使用量としては、原料の2-アミノメチルピロリジン誘導体(1b)に対して、0.5〜10当量の範囲が好ましいが、反応性が低い場合及びアシル化剤を反応溶媒として用いる場合を除いて、精製の面から0.8〜２当量の範囲がより好ましい。
【００８７】
反応溶媒としては、用いるアシル化剤により使い分けられるが、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、tert-ブタノール等のアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶剤、ヘキサン等の炭化水素系溶剤、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドン等；水；又はこれらの混合物を使用することができる。また、アシル化剤そのものやアルカリ剤（ピリジン等の有機アミン化合物に限る）を過剰に用いて反応溶媒としてもよく、また、場合によっては無溶媒で反応を行うことができる。
【００８８】
反応温度としては、-20〜220℃の範囲が好ましい。特に、アシル化剤にカルボン酸（脱水剤を使用する場合に限る）、酸無水物又は酸ハライドを用いる場合には、比較的穏和な温度とすることができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧条件又は減圧条件で行ってもよい。
【００８９】
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００９０】
・還元工程
還元剤としては、水素化試薬を用いることが可能であり、ＬｉＡｌＨ4、ＮａＡｌＨ4、ＮａＡｌＨ2(ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3)2（Ｒｅｄ-Ａｌ（登録商標））、ＬｉＡｌＨ(ＯＭｅ)3、ＬｉＡｌＨ(ＯＥｔ)3、Ｃａ[ＡｌＨ2[Ｏ(iso-Ｂｕ)]2]2・ＴＨＦ、ＡｌＨ3、ＡｌＨ[ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2]2（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、Ａｌ2Ｈ3(ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3)3、ＡｌＨ2Ｃｌ、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、Ｂｕ4ＮＢＨ4、ＮａＢＨ3(ＯＡｃ)、ＮａＢＨ3(Ｏ2ＣＰｈ)、ＮａＢＨ3(Ｏ2ＣＣＣｌ3)、ＮａＢＨ3・ＮＭｅ2、ＮａＢＨ3・ＮＨ(tert-Ｂｕ)、ＢＨ3、及びボラン錯体（Ｂ2Ｈ6、ＢＨ3・ＮＨ3、ＢＨ3・Ｓ(ＣＨ3)2、ＢＨ3・ピリジン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・Ｐ(Ｃ4Ｈ9)3等）を挙げることができる。
【００９１】
水素化試薬の使用量は、アミド体(8)に対して、0.5〜20当量、特に１〜10当量の範囲が好ましい。
【００９２】
触媒としてＡｌＣｌ3、ＢＦ3、ＴｉＣｌ4、ＣｏＣｌ2、ＮｉＣｌ2、ＣＨ3ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4等を添加しても、又は添加しなくてもよい。
【００９３】
これらの還元反応は、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶剤、ヘキサン等の炭化水素系溶剤の中で行われる。ＮａＢＨ4又はＬｉＢＨ4を用いる場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶剤、酢酸又はDMSO中で行ってもよい。また反応は、-20℃〜還流温度においてなされる。
【００９４】
本工程は接触水素処理によっても還元されうる。この際、触媒として亜クロム酸−Ｃｕ（Ｃｕ−Ｃｒ酸化物）、亜クロム酸−Ｂａ/Ｃｕ（Ｂａ/Ｃｕ−Ｃｒ酸化物）、ラネーＮｉ、ラネーＣｏ、Ｒｕ／カーボン、酸化レニウム（VII）等を添加し、加熱加圧下において反応を行う。
【００９５】
反応後の後処理・精製工程としては、還元剤の加水分解、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を必要としない。
【００９６】
一般式(8)中、Ｒ7が炭素数１〜６のアルコキシ基の場合は、還元によりアルコキシ基の結合が切れて、メチル基が残った2-アミノメチルピロリジン誘導体が得られるので、一般式(1d)中のＲ4aはメチル基となる。
【００９７】
反応図式３：アミノ化工程
本工程で用いるアミンは下記一般式(5)で表される。
【００９８】
【化５】
0004634326.tif 000006
〔式中、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ意味を示す。〕
【００９９】
一般式(5)において、Ｒ3及びＲ4は、好ましくは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は環を形成したピロリジン環、ピペリジン環であり、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は環を形成したピロリジン環、ピペリジン環である。
【０１００】
本工程で用いるアミン(5)の具体例としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、イソプロピルアミン、n-ブチルアミン、イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、t-ブチルアミン、n-ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、n-オクチルアミン、n-デシルアミン、n-ドデシルアミン、アニリン、モノエタノールアミン、2-(2-アミノエトキシ)エタノール、N,N-ジメチルエチレンジアミン、ジメチルアミン、N-エチルメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ビス(2-エチルヘキシル)アミン、ジデシルアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、N,N-ジメチル-N'-エチルエチレンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、2-ピロリジンメタノール、プタメチレンイミン、2-ピロリジンメチル、2-ピペリジンメタノール、ピペラジン、エチルピペラジン等が挙げられる。
【０１０１】
アミン(5)の使用量は、2-[ハロ(ジアルキル置換)メチル]ピロリジン誘導体(4)に対して、１〜30モル倍量の範囲、特に１〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【０１０２】
また、本工程では、アミノ化剤として用いるアミンによっては、アルカリ剤を添加することが好ましい。アルカリ剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ化合物、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機アミン化合物が挙げられる。
【０１０３】
アルカリ剤の使用量は、2-ハロ（ジアルキル置換）メチルピロリジン誘導体(4)に対して、１〜30モル倍量の範囲、特に１〜10モル倍量の範囲が好ましい。
【０１０４】
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSO、N-メチルピロリドンなど、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また場合によっては、無溶媒で反応を行うことができる。通常は、取り扱いの面から、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンが好ましい。
【０１０５】
反応後の後処理、精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製等を行うことができるが、必要に応じて選択すればよい。
【実施例】
【０１０６】
実施例１：  2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン
ジアルキル化工程
３Ｌ４つ口ナスフラスコに3.0Ｍエチルマグネシウムブロマイド／ジエチルエーテル溶液380mL（1.14mol）を仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、1-エチルプロリンエチルエステル65.05ｇ（0.38mol）／トルエン600mL溶液を反応溶液が15℃以下になるように約１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応溶液を50℃に加熱し、３時間撹拌した。
10％塩化アンモニウム水溶液600ｇを加え、有機層を分取した後、更に水層をジイソプロピルエーテル（500mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して黄色液体を得た。得られた液体より、減圧蒸留（133.33Pa，90℃）による精製を行って、無色液体として目的物であるプロリノール誘導体52.96ｇ（収率75％）を得た。
【０１０７】
ハロゲン化工程
500mL４つ口ナスフラスコに前記プロリノール誘導体15.02ｇ（0.081mol）、トリエチルアミン12.35ｇ（0.122mol）、及びジクロロメタン165mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下で撹拌した。その後、メタンスルホニルクロライド10.65ｇ（0.093mol）を反応溶液が10℃以下になるように、約20分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをジクロロメタン15mLで洗い、室温まで昇温させ、１昼夜撹拌した。
氷冷下、水150ｇを加え、有機層を分取した後、更に水層をジクロロメタン（150mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去してクロロ化物15.02ｇを橙色液体として得た。
本品は、更に精製を行うことなく次のアジド化工程に用いた。
【０１０８】
アジド化工程
20Ｌコルベンに前記のクロロ化物820ｇ（4.02mol）、アジ化ナトリウム550ｇ（8.46mol）、及びDMF 12Ｌを仕込み、40℃で４時間撹拌した。
反応溶液を氷水９kgに加えた後、ジクロロメタン（12Ｌ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物1076ｇを得た。得られた粗生成物より、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：１）により精製を行い、アジド化物610ｇを赤褐色液体として得た。
【０１０９】
還元工程
20Ｌオートクレーブ反応容器に前記のアジド化物605ｇ（2.87mol）、メタノール８Ｌ、及び10％Ｐｄ/Ｃ(wet)136ｇを仕込み、水素圧0.5MPaで30分毎に入れ替えながら４時間撹拌した。
ろ過によって触媒を除去した後、ろ液を濃縮し、粗生成物461ｇを淡黄褐色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留（533Pa，70℃）により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン204ｇ（収率39％）を得た。
【０１１０】
1H NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ0.80-0.86(6H), 1.03-1.06(3H), 1.10(2H), 1.19-1.28(1H), 1.31-1.49(3H), 1.61-1.77(4H), 2.41-2.49(2H), 2.62-2.72(2H), 2.90-2.95(1H)
【０１１１】
13C NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ70.18, 56.97, 54.52, 53.16, 29.56, 27.52, 26.82, 25.43, 14.91, 8.13, 7.86
【０１１２】
得られた化合物のスペクトルチャートを図１〜３に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【０１１３】
実施例２：  1-エチル-2-(1-エチル-1-ピロリジニルプロピル)ピロリジン
N-アルキル化工程
脱水管を設置した１Ｌ４つ口ナスフラスコに実施例１で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン30.04ｇ（0.16mol）、1,4-ジブロモブタン69.12ｇ（0.32mol）、炭酸水素ナトリウム67.30ｇ（0.80mol）、及びトルエン500mLを仕込み、110℃で、生じる水を除きながら140時間撹拌した。
ろ過によって塩を除去し、溶媒を減圧留去して粗生成物74.35ｇを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留（33Pa，105℃）により精製を行い、無色透明液体として目的物である2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン25.50ｇ（収率68％）を得た。
【０１１４】
1H NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ0.83-0.89(6H), 1.00-1.02(3H), 1.42-1.83(12H), 2.26-2.36(2H), 2.68-2.76(2H), 2.79-2.84(2H), 2.88-2.94(1H), 2.95-3.01(2H)
【０１１５】
13C NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ70.68, 61.53, 54.09, 52.82, 46.46, 27.84, 26.37, 25.51, 24.98, 24.39, 14.81, 9.59, 9.46
【０１１６】
得られた化合物のスペクトルチャートを図４〜６に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【０１１７】
実施例３：  1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン
N-アルキル化工程
300mL４つ口ナスフラスコに実施例１で得られた2-(1-アミノ-1-エチルプロピル)-1-エチルピロリジン15.04ｇ（0.081mol）、37％ホルムアルデヒド水溶液65.80ｇ（0.811mol）、及びギ酸37.36ｇ（0.812mol）を仕込み、85℃で８時間撹拌した。
氷冷下、48％水酸化ナトリウム水溶液100gを加え、クロロホルム（150mL×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物18.89ｇを黄色液体として得た。粗生成物より減圧蒸留（13Pa，105℃）により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン12.25ｇ（収率76％）を得た。
【０１１８】
1H NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ0.85-0.88(6H), 1.00-1.04(3H), 1.30-1.53(5H), 1.62-1.75(4H), 2.30-2.42(5H), 2.69-2.78(2H), 2.91-2.96(1H)
【０１１９】
13C NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ69.92, 58.97, 54.20, 53.03, 29.11, 27.14, 26.69, 26.53, 25.11, 14.83, 8.64, 8.49
【０１２０】
得られた化合物のスペクトルチャートを図７〜９に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【０１２１】
実施例４：  1-エチル-2-[1-エチル-1-(N-エチル-N-メチルアミノ)プロピル]ピロリジン
N-アシル化工程
200mL４つ口ナスフラスコに実施例３で得られた1-エチル-2-[1-エチル-1-(メチルアミノ)プロピル]ピロリジン5.25ｇ（0.026mol）、トリエチルアミン3.65ｇ（0.036mol）、及びジクロロメタン50mLを仕込み、窒素雰囲気、氷冷下、撹拌した。そこにアセチルクロライド2.43ｇ（0.031mol）/ジクロロメタン5mL溶液を反応溶液を10℃以下に保ちながら、約10分かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温に戻し、18時間撹拌した。
水20ｇを加え、クロロホルム（50mL×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去してアミド化物4.79ｇ（粗収率80％）を得た。
本品は、更に精製を行うことなく次の還元工程に用いた。
【０１２２】
還元工程
窒素雰囲気、氷冷下、500mL４つ口ナスフラスコにTHF 100mL、及び水素化リチウムアルミニウム2.18ｇ（0.057mol）を仕込み、撹拌した。そこに前記のアミド化物6.64ｇ（0.028mol）/ＴＨＦ40mL溶液を、反応液が10℃以下になるように約30分かけて滴下した。滴下終了後、滴下ロートをTHF 20mLで洗い、加熱還流下12時間撹拌した。
氷冷下、水10gを加えた後、ろ過で塩を除去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物4.79ｇを黄色液体として得た。
粗生成物より減圧蒸留（13Pa，90-93℃）により精製を行い、無色透明液体として目的物である1-エチル-2-[1-エチル-1-(N-エチル-N-メチルアミノ)プロピル]ピロリジン2.89ｇ（収率45％）を得た。
【０１２３】
1H NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ0.84-0.89(6H), 0.96-1.02(6H), 1.45-1.70(7H), 1.73-1.81(1H), 2.30-2.36(2H), 2.38(3H), 2.63-2.76(4H), 2.85-2.91(1H)
【０１２４】
13C NMR（400MHz, CDCl3, ppm）：
σ70.76, 63.28, 53.81, 52.83, 44.80, 35.15, 27.99, 26.68, 25.33, 24.79, 15.48, 14.92, 9.73, 9.52
【０１２５】
得られた化合物のスペクトルチャートを図10〜12に示す。得られる情報より、各スペクトルの帰属を行った。
【０１２６】
参考例１〜４
合成メラニン（アルドリッチ社）を用い、ガラス容器に下記表に示す溶液を調製し、30分後の吸光度（600nm）を分光計（日立製U-3300）にて測定し、合成メラニンの分解率（脱色率）を求めた。合成メラニン分解率は、化合物１〜４のいずれを使用した場合においても、比較参考例１に比べて良好であった。この結果から、ピロリジン誘導体(1)のカビ取り剤の配合成分としての有用性が示唆される。
【０１２７】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】実施例１で得られた本発明化合物の1H NMR、13C NMRの各スペクトルチャートである。
【図２】実施例１で得られた本発明化合物のH-H COSY、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図３】実施例１で得られた本発明化合物の質量分析のスペクトルチャートである。
【図４】実施例２で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図５】実施例２で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図６】実施例２で得られた本発明化合物の質量分析のスペクトルチャートである。
【図７】実施例３で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図８】実施例３で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図９】実施例３で得られた本発明化合物のH-H COSYのスペクトルチャートである。
【図１０】実施例４で得られた本発明化合物の1H NMRのスペクトルチャートである。
【図１１】実施例４で得られた本発明化合物の13C NMR、13C DEPTの各スペクトルチャートである。
【図１２】実施例４で得られた本発明化合物のH-H COSYのスペクトルチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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