(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（1）塩酸ピオグリタゾンを含む層と、（2）（ａ）塩酸メトフォルミン、（ｂ）平均粒子径5〜25μmの結晶セルロース、（ｃ）平均粒子径30〜100μmの結晶セルロースおよび（ｄ）ポリビニルピロリドンK-90を含む層からなる固形製剤。
【請求項２】
塩酸ピオグリタゾンのメジアン径が1ないし70μmである請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
塩酸メトフォルミンのメジアン径が10ないし100μmである請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
ポリビニルピロリドンK-90の含量が、固形製剤100重量部に対して、0.1〜20重量部である請求項１記載の固形製剤。
【請求項５】
錠剤である請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】
積層錠である請求項１記載の固形製剤。
【請求項７】
（1）塩酸ピオグリタゾンを含む層と、（2）（ａ）塩酸メトフォルミン、（ｂ）平均粒子径5〜25μmの結晶セルロース、（ｃ）平均粒子径30〜100μmの結晶セルロースおよび（ｄ）ポリビニルピロリドンK-90を含む層とを層状に積み重ねて圧縮成形することを特徴とする請求項１記載の固形製剤の製造方法。
【請求項８】
圧縮成形が打錠である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
（1）メトフォルミンまたはその塩、（2）平均粒子径5〜25μmの結晶セルロースおよび（3）平均粒子径30〜100μmの結晶セルロースを含み、該メトフォルミンまたはその塩の放出が制御された固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】  チアゾリジンジオンなどのインスリン抵抗性改善薬（インスリンセンシタイザー）と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する製剤としては、下記の製剤が報告されている。
１）インスリンセンシタイザー、ビグアナイド抗過血糖薬および製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物（国際公開第９８／５７６３４号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／０００４５１５号明細書）。
２）インスリンセンシタイザー、他の抗糖尿病薬およびその医薬上許容される担体を含んでなり、インスリンセンシタイザーおよび他の抗糖尿病薬のうち少なくとも一つの放出が修飾されるように調整されている医薬組成物（国際公開第００／２８９８９号パンフレット）。
３）チアゾリジンジオン、塩酸メトフォルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンが塩酸メトフォルミンの表面上に製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）された医薬組成物（国際公開第０１／３５９４０号パンフレット）。
４）チアゾリジンジオン、塩酸メトフォルミンおよび製薬上許容し得る担体を含み、チアゾリジンジオンと塩酸メトフォルミンとが、それ自身の製薬上許容し得る担体内にそれぞれ分散された医薬組成物（国際公開第０１／３５９４１号パンフレット）。
５）（ａ）活性成分として塩酸ピオグリタゾンまたはその製薬上許容し得る塩を含む第一層と、（ｂ）該第一層で少なくとも一部が囲まれ、活性成分としてビグアナイドを含む核とからなる核製剤（ｃｏｒｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（国際公開第０１／８２８７５号パンフレット）。
６）（ａ）活性成分として塩酸ピオグリタゾンまたはその製薬上許容し得る塩を含む第一層と、（ｂ）該第一層で少なくとも一部が囲まれ、活性成分としてビグアナイドを含む核と、（ｃ）前記活性成分のうちの少なくとも一つと関連する多糖類からなる放出調節ポリマーとからなる核製剤（ｃｏｒｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（米国特許第６４０３１２１号明細書）。
７）（ａ）活性成分として塩酸ピオグリタゾンまたはその製薬上許容し得る塩を含む第一層と、（ｂ）該第一層で少なくとも一部が囲まれ、活性成分としてビグアナイドを含む核と、（ｃ）前記活性成分のうちの少なくとも一つと関連する多糖類からなるシリケート（ｓｉｌｉｃａｔｅ）とからなる核製剤（ｃｏｒｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（米国特許第６５２４６２１号明細書）。
８）有機溶媒溶解性のコーティング基剤を含有する塩酸ピオグリタゾンの有機溶媒分散液でコーティングすることを特徴とする、被覆製剤の製造方法（国際公開第２００４／００６９２１号パンフレット）。
【発明の開示】
インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する固形製剤において、これらの有効成分は、これら有効成分を独立して含有する２種類の固形製剤と生物学的同等性を有していることが好ましい。
本発明者らは、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを含有する固形製剤からの両成分の生体内溶出性について検討したところ、該固形製剤からのインスリン抵抗性改善薬の溶出が、前記活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）に影響され、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出と比較して、遅くなる傾向にあるという問題点を初めて見出した。
本発明者らは、上記問題点を解決すべく、鋭意研究した結果、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを別々の層（ｌａｙｅｒ）に配置し、さらに、該活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）を含有する層に、平均粒子径の異なる２種類の結晶セルロースとポリビニルピロリドンＫ−９０とを配合した固形製剤においては、インスリン抵抗性改善薬の生体内溶出挙動が「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に近似していることを見出した。
すなわち、本発明は、
１）（１）インスリン抵抗性改善薬を含む層と、（２）（ａ）活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）、（ｂ）平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース、（ｃ）平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロースおよび（ｄ）ポリビニルピロリドンＫ−９０を含む層からなる固形製剤（以下、本発明の固形製剤と略記することがある）；
２）インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである前記１）記載の固形製剤；
３）活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）がビグアナイド剤である前記１）記載の固形製剤；
４）ビグアナイド剤が塩酸メトフォルミンである前記３）記載の固形製剤；
５）インスリン抵抗性改善薬のメジアン径が１ないし７０μｍである前記１）記載の固形製剤；
６）ビグアナイド剤のメジアン径が１０ないし１００μｍである前記３）記載の固形製剤；
７）ポリビニルピロリドンＫ−９０の含量が、固形製剤１００重量部に対して、０．１〜２０重量部である前記１）記載の固形製剤；
８）錠剤である前記１）記載の固形製剤；
９）積層錠である前記１）記載の固形製剤；
１０）（１）インスリン抵抗性改善薬を含む層と、（２）（ａ）活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）、（ｂ）平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース、（ｃ）平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロースおよび（ｄ）ポリビニルピロリドンＫ−９０を含む層とを層状に積み重ねて圧縮成形することを特徴とする前記１）記載の固形製剤の製造方法；
１１）圧縮成形が打錠である前記１０）記載の製造方法；
１２）（１）メトフォルミンまたはその塩、（２）平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロースおよび（３）平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロースを含み、該メトフォルミンまたはその塩の放出が制御された固形製剤；
などに関する。
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを独立して含有する２種類の固形製剤と生物学的同等性を有する。
とりわけ、本発明の固形製剤は、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に近似するインスリン抵抗性改善薬の生体内溶出挙動を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤であればよい。インスリン抵抗性改善薬の具体例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；ネトグリタゾン；５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド（ＫＲＰ−２９７）；レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）；ＦＫ−６１４；テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）；ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＮＮ−６２２）；バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＢＭＳ−２９８５８５）；ＯＮＯ−５８１６；リボグリタゾン（Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＳ−０１１）；ＢＭ−１３−１２５８；ＬＭ−４１５６；ＭＢＸ−１０２；ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＬＹ−５１９８１８）；ＭＸ−６０５４；ＬＹ−５１０９２９；（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸；Ｔ−１３１；ＴＨＲ−０９２１。
上記した化合物の塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム；アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬は、好ましくはチアゾリジンジオン化合物であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンなどであり、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
本発明において、インスリン抵抗性改善薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
インスリン抵抗性改善薬のメジアン径は、好ましくは１ないし１００μｍであり、さらに好ましくは１ないし７０μｍである。とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンのメジアン径は、好ましくは１ないし５０μｍ、さらに好ましくは２ないし３０μｍである。特に、メジアン径が２ないし２５μｍの塩酸ピオグリタゾンを用いることにより、塩酸ピオグリタゾンの溶出性に優れた固形製剤が得られる。
なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料（固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む）として用いられるインスリン抵抗性改善薬に適用される。すなわち、インスリン抵抗性改善薬のメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で、インスリン抵抗性改善薬の凝集などにより変化していてもよい。
本明細書中、メジアン径とは、重量分布において粗粒と細粒とを５０％ずつに分割する粒径を意味する。メジアン径は、例えばレーザー回折式粒度分布装置（例、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（商品名）（ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製）、ＳＡＬＤ−２０００Ａ（商品名）（島津製作所））などの公知の測定機器を用いて測定することができる。
例えばレーザー回折式粒度分布装置がＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（商品名）（ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製）の場合、レンズ焦点距離：１００ｍｍあるいは２００ｍｍを用い、加圧空気圧：２．０ｂａｒの条件で乾式法により測定される。
上記した所望のメジアン径を有するインスリン抵抗性改善薬としては、例えば市販品として入手可能なものを用いればよい。また、メジアン径の大きなインスリン抵抗性改善薬を、必要に応じ乳糖、結晶セルロースなどの賦形剤とともに、粉砕することによって、所望のメジアン径を有するインスリン抵抗性改善薬を製造することもできる。ここで、粉砕は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマーミル、ジェットミルなどを用いて行われる。
このように、インスリン抵抗性改善薬を賦形剤とともに粉砕する場合、粉砕後に、インスリン抵抗性改善薬と賦形剤とを、例えばこれらの溶解性（特定の溶媒に対する溶解性）の差異を利用して分離し、得られたインスリン抵抗性改善薬のメジアン径を測定すればよい。
例えばインスリン抵抗性改善薬として水難溶性の化合物（例、塩酸ピオグリタゾン）を、賦形剤として水溶性物質（例、乳糖）を用いる場合、これらを粉砕後に、粉砕物全体から、該水溶性物質のみを水に溶解して除去し、前記した水難溶性の化合物（例、塩酸ピオグリタゾン）のみのメジアン径を測定することができる。
一方、賦形剤として結晶セルロースなどの非水溶性物質を用いる場合、該非水溶性物質とインスリン抵抗性改善薬を粉砕後に、粉砕物全体のメジアン径および非水溶性物質のメジアン径をそれぞれ測定し、前者から後者を差し引くことにより、前記したインスリン抵抗性改善薬のみのメジアン径を測定することができる。この際、非水溶性物質のメジアン径は、粉砕物全体から、インスリン抵抗性改善薬のみを該インスリン抵抗性改善薬のみを溶解する溶媒（例、エタノール）に溶解して除去することによって測定することができる。
とりわけ、結合力が弱く、メジアン径の比較的大きなインスリン抵抗性改善薬を用いて固形製剤を製造する場合には、十分な製剤硬度を得るために多量の結合剤等の添加剤を用いるなどの工夫が必要である。しかしながら、インスリン抵抗性改善薬のメジアン径を小さくすることにより、多量の結合剤等の添加剤が不要となり、かつ固形製剤中の薬物含量を高くすることができる。
上記した所望のメジアン径を有するインスリン抵抗性改善薬に関し、その分散度は、好ましくは「０．１μｍ以下の粒子が全量の１０％以下、かつ１０００μｍ以上の粒子が全量の１０％以下」である。
本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、該固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは１〜９９重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の固形製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量は、該固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜１５重量部、さらに好ましくは０．５〜１０重量部である。
本発明において用いられる活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としては、例えば糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などが挙げられる。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ここで、糖尿病治療薬としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１））、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤［例、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）］、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ｅｘｅｎｄｉｎ−４、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８、ＴＳ−０２１）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アディポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）が挙げられる。
糖尿病性合併症治療薬としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療薬としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン（ピタバスタチン）、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））が挙げられる。
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ  ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジンが挙げられる。
抗肥満薬としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ  受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。
利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。
抗血栓薬としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））が挙げられる。
本発明において用いられる活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）は、好ましくは糖尿病治療薬、さらに好ましくはビグアナイド剤およびスルホニルウレア剤、特に好ましくはメトフォルミンまたはその塩（好ましくは塩酸メトフォルミン）である。
活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）のメジアン径は、好ましくは０．５ないし１０００μｍであり、さらに好ましくは１ないし２００μｍである。とりわけ、活性成分がビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）である場合、ビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）のメジアン径は、好ましくは１０ないし１００μｍ、さらに好ましくは１０ないし８０μｍである。
なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料（固形製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む）として用いられる活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）に適用される。すなわち、活性成分のメジアン径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で、活性成分の凝集などにより変化していてもよい。
上記した所望のメジアン径を有する活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としては、例えば市販品として入手可能なものを用いればよい。また、メジアン径の大きな活性成分を粉砕することによって、所望のメジアン径を有する活性成分を製造することもできる。ここで、粉砕は、公知の方法にしたがい、例えばカッターミル、ハンマーミル、ジェットミルなどを用いて行われる。
とりわけ、結合力が弱く、メジアン径の比較的大きな活性成分を用いて固形製剤を製造する場合には、十分な製剤硬度を得るために多量の結合剤等の添加剤を用いるなどの工夫が必要である。しかしながら、活性成分のメジアン径を小さくすることにより、多量の結合剤等の添加剤が不要となり、かつ固形製剤中の薬物含量を高くすることができる。
上記した所望のメジアン径を有する活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）に関し、その分散度は、好ましくは「０．１μｍ以下の粒子が全量の１％以下、かつ３０００μｍ以上の粒子が全量の１０％以下」である。
本発明の固形製剤において、活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としては、その有効量（あるいは固形製剤中含量）が、インスリン抵抗性改善薬の有効量（あるいは固形製剤中含量）の１重量部に対して２重量部以上、好ましくは５〜７００重量部、さらに好ましくは１０〜５００重量部であるものが好ましい。このような活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）に、本発明の固形製剤を適用することにより、特に顕著な効果、すなわち、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に近似するインスリン抵抗性改善薬の生体内溶出挙動が得られる。
本発明の固形製剤において、インスリン抵抗性改善薬としてｐｋ４〜７の化合物を、かつ活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としてｐｋ１０〜１３の化合物を用いる場合に、特に顕著な効果、すなわち、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に近似するインスリン抵抗性改善薬の生体内溶出挙動が得られる。
ここで、ｐｋ４〜７のインスリン抵抗性改善薬としては、例えば塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンなどが挙げられる。また、ｐｋ１０〜１３の活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としては、例えば塩酸メトフォルミンなどが挙げられる。
本発明の固形製剤では、活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の生体内放出が遅延されており、したがって該活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）がインスリン抵抗性改善薬の生体内溶出挙動に及ぼす影響を低減することができる。
本発明の固形製剤における活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の含量は、該固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは１〜９９重量部である。
とりわけ、活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）がビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）である場合、本発明の固形製剤におけるビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）の含量は、該固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜９８重量部、さらに好ましくは１５〜９６重量部である。
本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）との最も好ましい組合せは、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトフォルミンとの組合せである。
本発明において用いられる「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」および「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」としては、それぞれ市販品として入手可能なものが用いられる。
本明細書中、平均粒子径は、重量分布に基づく平均粒子径を意味し、好ましくは前記したメジアン径と同意義である。
「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」としては、例えばアビセルＰＨ  Ｆ２０（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）アビセルＰＨ−Ｍ０６（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）、アビセルＰＨ−Ｍ１５（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）、アビセルＰＨ−Ｍ２５（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）などが用いられる。
本発明の固形製剤における「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」の含量は、該固形製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜５０重量部、好ましくは０．５〜４０重量部である。
「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」としては、例えばアビセルＰＨ１０１（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）、アビセルＰＨ１０２（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）、アビセルＰＨ３０１（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）、アビセルＰＨ３０２（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）、セオラスＫＧ−８０２（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）などが用いられる。
本発明の固形製剤における「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」の含量は、該固形製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜５０重量部、好ましくは０．５〜４０重量部である。
なお、上記した平均粒子径は、本発明の固形製剤を製造する際の原料として用いられる結晶セルロースに適用される。すなわち、上記した平均粒子径は、本発明の固形製剤を製造する過程、あるいは製造後の固形製剤を保存する過程で変化していてもよい。
本発明の固形製剤において、「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」と「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」との配合比を変更することにより、該固形製剤からのインスリン抵抗性改善薬および／または活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の生体内溶出挙動を制御することができる。
本発明の固形製剤において、「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」１重量部に対して、「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」１〜１０重量部を用いることが好ましい。
本発明において用いられる「ポリビニルピロリドンＫ−９０」としては、市販品として入手可能なものが用いられる。なお、「ポリビニルピロリドンＫ−９０」は、「ポビドンＫ−９０」あるいは「ポリビドンＫ−９０」と称されることもある。本発明の固形製剤における「ポリビニルピロリドンＫ−９０」の含量は、該固形製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜２０重量部、好ましくは０．５〜１５重量部である。
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤などが挙げられる。なかでも、錠剤（好ましくは積層錠）が好ましい。また、固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。なお、固形製剤の重量が大きい場合には、服用性の観点からキャプレット形、オブロング形が好ましい。
本発明の固形製剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビニルピロリドンである。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本発明の固形製剤は、例えば以下の製造工程にしたがって製造することができる。
インスリン抵抗性改善薬を、必要により前記した添加剤とともに混合し、ついで必要により圧縮成形することによって、「インスリン抵抗性改善薬を含む層」を製造する。
一方、（ａ）活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）、（ｂ）平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース、（ｃ）平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロースおよび（ｄ）ポリビニルピロリドンＫ−９０を、必要により前記した添加剤とともに混合し、ついで必要により圧縮成形することによって、「前記（ａ）〜（ｄ）の成分を含む層」を製造する。
上記のようにして得た「インスリン抵抗性改善薬を含む層」を「前記（ａ）〜（ｄ）の成分を含む層」の周囲に圧縮成形するか、「インスリン抵抗性改善薬を含む層」を「前記（ａ）〜（ｄ）の成分を含む層」に層状に積み重ねて圧縮成形（好ましくは打錠）することによって成形品（例、有核錠、積層錠。好ましくは積層錠）を得る。この際、各層の直接接触を回避することを目的として、不活性な添加剤（例、賦形剤）を用いて中間層を設けてもよい。
このようにして得られた成形品を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによってカプセル剤を製造することができる。該カプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
また、上記成形品を、コーティング基剤によってコーティングすることにより、被覆製剤を製造することができる。該被覆製剤も本発明の固形製剤に含まれる。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
上記成形品をコーティングすることにより被覆製剤を製造する場合、被覆製剤１００重量部に対する成形品の割合は、通常７０〜９９重量部、好ましくは９０〜９８重量部である。
また、本発明の固形製剤には、識別性のための刻印あるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
本発明の固形製剤は、服用性、製剤強度などの点から、フィルムコーティングされていることが好ましい。
前記製造工程において、混合、圧縮成形、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
例えば混合は、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機、および高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機などの造粒機を；圧縮成形は、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを；コーティングは、フィルムコーティング装置などをそれぞれ用いることによって行われる。
なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて圧縮成形を行う際には、通常１〜３５ｋＮ／ｃｍ２（好ましくは５〜３５ｋＮ／ｃｍ２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。
本発明の固形製剤および該固形製剤中の各成分（例、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬）は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）などの予防・治療剤として有用である。
本発明の固形製剤および該固形製剤中の各成分（例、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬）は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）にも有用である。
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるインスリン抵抗性改善薬および活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）としての有効量であればよい。
ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常ピオグリタゾンとして７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜６０ｍｇ／日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１２ｍｇ／日、好ましくは２〜８ｍｇ／日である。
活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）の有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜１００００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５０００ｍｇ／日である。
とりわけ、活性成分がビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）である場合、ビグアナイド剤（好ましくは塩酸メトフォルミン）の有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１２５〜２５５０ｍｇ／日、好ましくは２５０〜２５５０ｍｇ／日である。
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１ないし２回、さらに好ましくは１日１回である。とりわけ、本発明の固形製剤は、哺乳動物に対し、朝食前に１回投与されることが好ましい。
本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および塩酸メトフォルミン８５０ｍｇを含有する錠剤（好ましくは積層錠）」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および塩酸メトフォルミン５００ｍｇを含有する錠剤（好ましくは積層錠）」；
「１錠あたり塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）および塩酸メトフォルミン１０００ｍｇを含有する錠剤（好ましくは積層錠）」が挙げられる。
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などから選ばれる１種以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いてもよい。これら併用薬剤としては、前記活性成分として例示したものが用いられる。本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、１）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
本発明は、さらに「ｐｋ４〜７の化合物とｐｋ１０〜１３の化合物とを含有し、該ｐｋ１０〜１３の化合物の生体内放出を遅延させた固形製剤」（以下、本発明の製剤と略記することがある）を提供する。
本発明の製剤においては、ｐｋ４〜７の化合物に比較し、ｐｋ１０〜１３の化合物の生体内放出を遅延させることにより、「固形製剤におけるｐｋ４〜７の化合物およびｐｋ１０〜１３の化合物の生体内溶出挙動が、これら化合物を独立して含有する２種類の固形製剤からの各化合物の生体内溶出挙動に極めて近似する」という優れた効果が得られる。
ここで、ｐｋ４〜７の化合物としては、例えば塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、グリメピリド、グリピザイド、グリベンクラミドなどが挙げられる。なかでも、塩酸ピオグリタゾンが好ましい。また、ｐｋ１０〜１３の化合物としては、例えばメトフォルミンまたはその塩（好ましくは塩酸メトフォルミン）などが挙げられる。
例えば、ｐｋ１０〜１３の化合物（好ましくは塩酸メトフォルミン）がｐｋ４〜７の化合物（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）の生体内溶出挙動を変化（好ましくは遅延）させる性質を有する場合、これら化合物に本発明の製剤を適用すれば、ｐｋ１０〜１３の化合物がｐｋ４〜７の化合物の生体内溶出挙動に及ぼす影響（具体的には生体内溶出遅延）を低減することができる。
本発明の製剤におけるｐｋ４〜７の化合物の含量は、該製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは１〜９９重量部である。
とりわけ、ｐｋ４〜７の化合物が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量は、該製剤１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜１５重量部、さらに好ましくは０．５〜１０重量部である。
本発明の製剤におけるｐｋ１０〜１３の化合物の含量は、該製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは１〜９９重量部である。
とりわけ、ｐｋ１０〜１３の化合物がメトフォルミンまたはその塩（好ましくは塩酸メトフォルミン）である場合、本発明の製剤におけるメトフォルミンまたはその塩（好ましくは塩酸メトフォルミン）の含量は、例えば該製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜９８重量部、さらに好ましくは１５〜９６重量部である。
本発明の製剤において、ｐｋ１０〜１３の化合物は、ｐｋ４〜７の化合物１重量部に対して２重量部以上、好ましくは５〜７００重量部、さらに好ましくは１０〜５００重量部用いられる。
本発明の製剤の剤形、形状としては、前記した本発明の固形製剤の場合と同様のものが挙げられる。また、本発明の製剤は、前記した本発明の固形製剤の場合と同様に、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。
本発明の製剤の具体例としては、前記した本発明の固形製剤において、インスリン抵抗性改善薬がｐｋ４〜７の化合物であり、活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）がｐｋ１０〜１３の化合物であるものが挙げられる。
本発明の製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）において、ｐｋ４〜７の化合物および／またはｐｋ１０〜１３の化合物が有効な対象疾患の予防または治療剤として用いられる。
本発明の製剤の投与量は、ｐｋ４〜７の化合物およびｐｋ１０〜１３の化合物としての有効量であればよい。
本発明は、さらに「（１）メトフォルミンまたはその塩、（２）平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロースおよび（３）平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロースを含み、該メトフォルミンまたはその塩の放出が制御された固形製剤」（以下、本発明の放出制御製剤と略記することがある）を提供する。
ここで、メトフォルミンの塩としては、例えば塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩などが挙げられる。なかでも、塩酸塩が好ましい。
本発明の放出制御製剤におけるメトフォルミンまたはその塩の含量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜９８重量部、さらに好ましくは１５〜９６重量部である。
「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」および「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」としては、前記した本発明の固形製剤の場合と同様のものが挙げられる。また、本発明の放出制御製剤におけるこれら結晶セルロースの含量も前記した本発明の固形製剤の場合と同様である。
本発明の放出制御製剤において、「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」と「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」との配合比を変更することにより、該固形製剤からのメトフォルミンまたはその塩の放出を制御することができる。具体的には、「平均粒子径５〜２５μｍの結晶セルロース」の配合量を増やすことにより、固形製剤からのメトフォルミンまたはその塩の放出を遅延させることができ、「平均粒子径３０〜１００μｍの結晶セルロース」の配合量を増やすことにより、固形製剤からのメトフォルミンまたはその塩の放出を速めることができる。
本発明の放出制御製剤の剤形、形状としては、前記した本発明の固形製剤の場合と同様のものが挙げられる。また、本発明の放出制御製剤は、前記した本発明の固形製剤の場合と同様に、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。
本発明の放出制御製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）において、前記した本発明の固形製剤の場合と同様の各種疾患の予防または治療剤として用いられる。
本発明の放出制御製剤の投与量は、メトフォルミンまたはその塩としての有効量（好ましくは２５０〜２５５０ｍｇ／日）であればよい。
本発明の放出制御製剤においては、平均粒子径の異なる２種類の結晶セルロースを用いることにより、メトフォルミンまたはその塩の固形製剤からの放出を制御（好ましくは遅延）することができる。
本発明の放出制御製剤では、メトフォルミンまたはその塩の固形製剤からの放出を制御（好ましくは遅延）することにより、メトフォルミンまたはその塩が生体内で引き起こす悪影響（例、胃部不快感、嘔吐、下痢）を低減することができる。
さらに、本発明の放出制御製剤は、塩酸メトフォルミンを含有する市販製剤（例、グルコファージ、商品名）と比較して、多量の結合剤（具体的にはポリビニルピロリドン）を用いる必要が無く、製剤の製造性、薬物含量均一性、薬物放出性などにおいて優れる。
本発明の放出制御製剤は、前記した本発明の固形製剤において例示した併用薬剤と組み合わせて用いてもよい。該併用薬剤は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
本発明の放出制御製剤と上記併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、該放出制御製剤からのメトフォルミンまたはその塩の放出が遅延されているので、メトフォルミンまたはその塩が併用薬剤に及ぼす悪影響（例、薬剤の分解、薬剤の活性低減、薬剤の溶出パターンの変化）を抑制することができる。
【実施例】  以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の参考例および実施例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第１４改正適合品あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
参考例１
塩酸メトフォルミン（メジアン径：２９μｍ）１０２００ｇおよびアビセルＰＨ  Ｆ２０（商品名）３９６ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製、ＷＳＧ−１５型）に仕込み、ポリビニルピロリドンＫ−９０  ２０４ｇの精製水−溶液２５１６ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物Ａを得た。
得られる造粒物Ａ  ９０００ｇに、アビセルＰＨ  Ｆ２０（商品名）４８０ｇ、アビセルＰＨ１０１（商品名）６９０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３０ｇを加えて混合し、混合末Ａを得た。
参考例２
塩酸ピオグリタゾン（メジアン径：１３μｍ）９０９．１５ｇ、カルメロースカルシウム  ３３０ｇおよび乳糖９１１１．８５ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製、ＷＳＧ−１５型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース  ２７５ｇの精製水−溶液４３０８ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物Ｂを得た。
得られる造粒物Ｂ  ８６９４ｇに、カルメロースカルシウム  ２７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム３６ｇを加えて混合し、混合末Ｂを得た。
参考例３
塩酸ピオグリタゾン（メジアン径：１３μｍ）８２６．５ｇ、カルメロースカルシウム  ３５０ｇおよび乳糖９７８６ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社製、ＷＳＧ−１５型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース  ２９０ｇの精製水−溶液４５４５ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物Ｄを得た。
得られた造粒物Ｄ  １０１２７ｇに、カルメロースカルシウム  ３１５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４２．７５ｇを加えて混合し、混合末Ｄを得た。
参考例４
塩酸ピオグリタゾン（メジアン径：１３μｍ）１００００ｇおよび結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（商品名））２５００ｇを混合機（パウレック社、バーティカルグラニュレータ）に仕込み攪拌混合した。得られる混合物をジェットミル粉砕機（ＮＰＫ社、１００ＳＰ型）で粉砕し、塩酸ピオグリタゾン／結晶セルロース混合粉砕物（メジアン径：３．６μｍ）を得た。
塩酸メトフォルミン（メジアン径：２９μｍ）４０００ｇ、塩酸ピオグリタゾン／結晶セルロース混合粉砕物（メジアン径：３．６μｍ）８２．６４ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（商品名））１２０ｇを流動造粒乾燥機（パウレック社、ＦＤ−５Ｓ型）に仕込み、ポリビニルピロリドンＫ−３０  ２６０ｇを含む精製水１３００ｇを噴霧しながら造粒し、乾燥工程を経て造粒物を得た。
得られる造粒物と、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１（商品名））３４１．３６ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１６ｇを混合した。
得られた混合末を打錠機（菊水製作所、コレクト１２ＨＵＫ、錠剤サイズ：長径１８．５ｍｍ×短径１０ｍｍ、圧縮圧：２３ｋＮ／杵）を用いて打錠し、１錠あたり塩酸メトフォルミン１０００ｍｇ／塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）を含有する錠剤（１錠当たりの重量：１２６５ｍｇ）を得た。
得られた錠剤３７９５ｇをフィルムコーティング装置（ドリアコーター５００、パウレック社製）に投入し、コーティング液を入口温度８５℃、１５ｇ／ｍｉｎで噴霧することによってコーティングを行い、１錠当たり１３００ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６６．４８ｇ、ポリエチレングリコール６０００  １２．８４ｇ、酸化チタン１２．８４ｇおよびタルク１２．８４ｇを精製水に分散させたコーティング液１０００ｇを用いた。
実施例１
参考例１で得られた混合末Ａを打錠機（菊水製作所製、アクエリアス０８２４）（錠剤サイズ：長径１８．５ｍｍ×短径１０ｍｍ、圧縮圧：３ｋＮ／杵）で打錠して錠剤（１錠当たりの重量：１０２０ｍｇ）を製造し、ついで同打錠機に参考例２で得られた混合末Ｂを充填して打錠（圧縮圧：２５ｋＮ／杵）することにより、１錠あたり塩酸メトフォルミン８５０ｍｇ／塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）を含有する２層錠（１錠当たりの重量：１２２０ｍｇ）を得た。
得られる２層錠５６００ｇをフィルムコーティング装置（ドリアコーター５００、パウレック社製）に投入し、コーティング液を入口温度８５℃、１５ｇ／ｍｉｎで噴霧することによってコーティングを行い、１錠当たり１２５５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０１．７ｇ、ポリエチレングリコール６０００  １９．６５ｇ、酸化チタン１９．６５ｇおよびタルク１９．６５ｇを精製水に分散させたコーティング液１４４６ｇを用いた。
実施例２
参考例１で得られた造粒物Ａ  ５２９４ｇに、アビセルＰＨ  Ｆ２０（商品名）５４８ｇ、アビセルＰＨ１０１（商品名）１４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１８ｇを加えて混合し、混合末Ｃを得た。
得られる混合末Ｃを打錠機（菊水製作所製、アクエリアス０８２４）（錠剤サイズ：長径１６ｍｍ×短径９ｍｍ、圧縮圧：２ｋＮ／杵）で打錠して錠剤（１錠当たりの重量：６００ｍｇ）を製造し、ついで同打錠機に参考例２で得られた混合末Ｂを充填して打錠（圧縮圧：１８ｋＮ／杵）することにより、１錠あたり塩酸メトフォルミン５００ｍｇ／塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）を含有する２層錠（１錠当たりの重量：８００ｍｇ）を得た。
得られる２層錠３９００ｇをフィルムコーティング装置（ドリアコーター５００、パウレック社製）に投入し、コーティング液を入口温度８５℃、１５ｇ／ｍｉｎで噴霧することによってコーティングを行い、１錠当たり８２３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７１．０３ｇ、ポリエチレングリコール６０００  １３．７０ｇ、酸化チタン１３．７０ｇおよびタルク１３．７０ｇを精製水に分散させたコーティング液１００９ｇを用いた。
実施例３
参考例１で得られた造粒物Ａ  １０５９０ｇに、アビセルＰＨ  Ｆ２０（商品名）７５９ｇ、アビセルＰＨ１０１（商品名）６１８ｇおよびステアリン酸マグネシウム３５ｇを加えて混合し、混合末を得た。
得られた混合末を打錠機（菊水製作所製、アクエリアス０８２４）（錠剤サイズ：長径１８．５ｍｍ×短径１０ｍｍ、圧縮圧：３ｋＮ／杵）で打錠して錠剤（１錠当たりの重量：１２００ｍｇ）を製造し、ついで同打錠機に参考例３で得られた混合末Ｄを充填して打錠（圧縮圧：２５ｋＮ／杵）することにより、１錠あたり塩酸メトフォルミン１０００ｍｇ／塩酸ピオグリタゾン１６．５３ｍｇ（ピオグリタゾンとして１５ｍｇ）を含有する２層錠（１錠当たりの重量：１４３３ｍｇ）を得た。
得られた２層錠５４４５ｇをフィルムコーティング装置（ドリアコーター５００、パウレック社製）に投入し、コーティング液を入口温度８５℃、１５ｇ／ｍｉｎで噴霧することによってコーティングを行い、１錠当たり１４７５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なお、コーティング液としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０１．１ｇ、ポリエチレングリコール６０００  １９．５３ｇ、酸化チタン１９．５３ｇおよびタルク１９．５３ｇを精製水に分散させたコーティング液１４３９ｇを用いた。
試験例
前述の実施例で得られた錠剤について、塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０）９００ｍＬを用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表１に示す。
【表１】
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表１に示したように、本発明の固形製剤は、優れた塩酸ピオグリタゾン溶出性を示した。
【産業上の利用可能性】  本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬と活性成分（インスリン抵抗性改善薬を除く）とを独立して含有する２種類の固形製剤と生物学的同等性を有する。
とりわけ、本発明の固形製剤は、「有効成分としてインスリン抵抗性改善薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に近似するインスリン抵抗性改善薬の生体内溶出挙動を示す。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００４−１１８９０７（出願日：２００４年４月１４日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。