(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004709763.tif 000065
の化合物、その全ての立体異性体、あらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩。
式中、
Ｒ0は、
１) ピリジル、ここにおいて該ピリジルはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
２) オキサゾリルおよびイソオキサゾリルの群からのヘテロシクリルであり、
そして、前記ヘテロシクリルは、さらにチエニルによって置換されており、ここにおいて該チエニルはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
部分構造Ｄは、フェニルであり、そして非置換またはＲ3によって１回置換されており、
Ｑは、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、
１. アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルの群からの環式残基、または
２. フェニルであるか、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、
１. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはアゼパニル、１,２−ジアゼピニル、１,３−ジアゼピニル、１,４−ジアゼピニル、イミダゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、[１,４]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリミジル、ピロリジニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からの残基であり、ここにおいて該ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、または
３. −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11')−Ｒ12'
であり、
Ｒ11'およびＲ12'は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、[１,４]−オキサゼパン、ピペリジン、ピロリジンまたはテトラヒドロピリジンの群から選ばれる環を形成し、
Ｒ14は、＝Ｏまたは−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり、
Ｒ3は、
１) −ＣＮ、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
５) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、または
６) 以下：
【化２】
0004709763.tif 000066
からの残基であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｏ−Ｒ17、または
４) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、そしてここにおいてヘテロシクリルは、イミダゾリジン、モルホリン、[１,４]−オキサゼパンまたはオキサゾリジンの群から選ばれるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、[１,４]−オキサゼパン、ピペリジン、ピロリジンまたはテトラヒドロピリジンの群から選ばれる環を形成することができ、ここにおいて該環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ13は、フッ素、塩素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシまたは以下：
【化３】
0004709763.tif 000067
からの残基であり、
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【請求項２】
Ｒ0は、
１) ピリジル、ここにおいて該ピリジルはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) オキサゾリルおよびイソオキサゾリルの群からのヘテロシクリルであり、
そして、前記ヘテロシクリルは、さらにチエニルによって置換されており、ここにおいて該チエニルはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
部分構造Ｄは、フェニルであり、そして非置換またはＲ3によって１回置換されており、
Ｑは、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、
１. アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルの群からの環式残基、または
２. フェニルであるか、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、ピペリジンまたはピロリジンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、
１. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはケトモルホニリル、ピペリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピリドニル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、１,２−ジアゼピニル、１,３−ジアゼピニル、１,４−ジアゼピニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からの残基であり、ここにおいて該ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
２. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
Ｒ14は、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ3は、
１) −ＣＮ、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
５) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
６) 以下：
【化４】
0004709763.tif 000068
からの残基であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｏ−Ｒ17、または
４) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、そしてここにおいてヘテロシクリルはイミダゾリジン、モルホリン、[１,４]−オキサゼパンまたはオキサゾリジンの群から選ばれるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、これはアゼチジン、モルホリン、[１,４]−オキサゼパン、ピペリジン、またはピロリジンの群から選ばれ、
Ｒ13は、フッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−ＳＯ2−Ｒ10または以下：
【化５】
0004709763.tif 000069
からの残基であり、
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体、あらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ0は、
１) ピリジル、ここにおいてピリジルはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、または
２) イソオキサゾリル、ここにおいて該イソオキサゾリルは、チエニルによって置換されており、ここにおいて該チエニルはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
部分構造Ｄは、フェニルであり、そして非置換またはＲ3によって１回置換されており、
Ｑは、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合であり、
Ｖは、
１. アゼチジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルの群からの残基、または
２. フェニルであるか、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、
Ｇは、直接結合であり、
Ｍは、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、アゼパニル、イミダゾリル、モルホリニル、[１,４]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリジニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルであり、ここにおいて該残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｒ14は、メチル、エチルまたは＝Ｏであり、
Ｒ3は、
１) −ＣＮ、
２) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
５)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、または
６) 以下：
【化６】
0004709763.tif 000070
からの残基であり、
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｏ−Ｒ17、または
４) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、そしてここにおいてヘテロシクリルはイミダゾリジン、モルホリンまたは[１,４]−オキサゼパンの群から選ばれるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成することができ、これはアゼチジン、モルホリン、[１,４]−オキサゼパン、ピペリジンまたはピロリジンの群から選ばれ、
Ｒ13は、フッ素、-ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−ＳＯ2−Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＨ、または以下：
【化７】
0004709763.tif 000071
からの残基であり、
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物、その全ての立体異性体、あらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、
インダゾール−１,３−ジカルボン酸１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
５−(アゼチジン−１−カルボニル)−１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−メタンスルホニル−エチル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−スルファモイル−エチル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−トリメチルシラニルメチルアミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２,２−ジフルオロ−エチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−カルバモイルメチル−アミド３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシエチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−｛[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−エチル]−アミド｝、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アミノ｝−酢酸、
１−[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−(２Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド]、
｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−メチル−アミノ｝−酢酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−([１,４]オキサゼパン−４−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−(メトキシ−アミド)、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−(１−｛１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル)−ピロリジン−２−オン、
Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−２−｛３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−インダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール３−カルボン酸[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル)−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニルカルバモイル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−[１,３]ジオキソール−４−イルメチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(シアナミド−１−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステルまたは
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−５−([１,４]オキサゼパン−４−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３− カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
である、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物、その全ての立体異性体、あらゆる比率におけるそれらの混合物および／またはその生理学上許容しうる塩、並びに医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式ＩおよびＩｂの化合物に関する。
【化１】
0004709763.tif 000002
式中、Ｒ0；Ｒ1；Ｒ2；Ｒ3；Ｒ4；Ｑ；Ｖ、ＧおよびＭは、下記の意味を有する。式ＩおよびＩｂの化合物は、有益な薬理学的に活性な化合物である。それらは強い抗血栓効果を示し、例えば血栓塞栓性疾患または再狭窄といったような心臓血管障害の治療および予防に適している。それらは、血液凝固酵素第Ｘａ因子(ＦＸａ)および／または第VIIａ因子(ＦVIIａ)の可逆的阻害剤であり、そして一般に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の望ましくない活性が存在する状態において、または第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害が意図される状態の治療または予防のために適用することができる。さらに、本発明は、式ＩおよびＩｂの化合物の製造方法、特に医薬中の活性成分としてのそれらの使用、およびそれらを含んでなる医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な止血は、凝血の開始、形成および凝血塊の融解のプロセス間の複雑なバランスの結果である。損傷および失血が生じない限り、血液細胞、特定の血漿タンパクおよび血管表面の間の複雑な相互作用が血液の流動性を維持している(ＥＰ−Ａ−９８７２７４)。多くの有意な疾患状態は、異常な止血と関連がある。例えば、アテローム硬化性プラークの破裂のための局所的な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮的血管形成術のいずれかによる閉塞性の冠状動脈血栓症の治療は、損傷を受けた血管の急性の血栓溶解性の再閉塞を伴うことがある。
【０００３】
血栓形成を抑制または予防するための安全で有効な治療上の抗凝固剤が継続的に必要とされている。トロンビンを直接阻害することなく、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子活性のような凝固カスケードにおける他のプロセスを阻害することによって凝固を阻害する薬剤を開発することが最も望ましい。現在、第Ｘａ因子の阻害剤は、トロンビン阻害剤よりも出血の危険性が低いと考えられている(A. E. P. Adang & J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383)。
【０００４】
有効であり、望ましくない副作用が生じない低分子量の、第Ｘａ因子特異的血液凝固阻害剤は、例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９に記載されている。しかしながら、第Ｘａ因子に特異的な有効な血液凝固阻害剤であることに加えて、このような阻害剤は、さらなる好都合な性質、例えば血漿および肝臓における安定性、およびトロンビンのような阻害を意図しない他のセリンプロテアーゼに対する選択性を有することは望ましい。有効であり、さらに上記の利点を有する、さらなる低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固阻害剤は、継続的に必要とされている。
【０００５】
モノクローナル抗体(ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１)またはクロロメチルケトン不活性化第VIIａ因子のようなタンパク質(ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、ＷＯ−Ａ−９７／４７６５１)を用いた第VIIａ因子／組織因子の触媒複合体の特異的阻害は、急性の動脈損傷によって生じた血栓形成または細菌性の敗血症と関連がある血栓合併症を抑制するきわめて有効な手段である。また、第VIIａ因子／組織因子活性の阻害がバルーン血管形成術後の再狭窄を阻害することを示唆する実験的な証拠がある。出血研究はヒヒで実施され、そして第VIIａ因子／組織因子複合体の阻害は、トロンビン、血小板および第Ｘａ因子の阻害を含めて試験したすべての抗凝固アプローチの治療有効性および出血危険性に関して最も広い安全性のウィンドウを有することを示している。第VIIａ因子のある種の阻害剤は、すでに記載されている。ＥＰ−Ａ−９８７２７４は、例えば第VIIａ因子を阻害するトリペプチド単位を含む化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、これらの化合物の性質のプロファイルは、まだ理想的ではなく、さらなる低分子量の第VIIａ因子阻害性の血液凝固阻害剤が継続的に必要とされている
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、より良好な第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子阻害活性を示し、高い生物学的利用能を有する望ましい薬剤である式ＩおよびＩｂの新規な化合物を提供することによって上記の必要性を満足させる。
【０００８】
１．従って、本発明は、全ての立体異性体の形態における式ＩおよびＩｂ
【化２】
0004709763.tif 000003
の化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【０００９】
式中、
Ｒ0は、
１) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェン、キナゾリニルおよびフェニルピリジルの群からの単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
３) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、そしてこれは窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリルによってさらに置換されており、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ8は、
１) ハロゲン、
２) −ＮＯ2、
３) −ＣＮ、
４) −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
５) −ＯＨ、
６) −ＮＨ2、
７) −Ｏ−ＣＦ3
８) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルによって互いに独立して単、二または三置換されており、
９) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１０) −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１１) −ＳＯ2−ＣＨ3または
１２) −ＳＯ2−ＣＦ3であり、
但し、Ｒ0が単環式または二環式６〜１４員アリールである場合、Ｒ8は少なくとも１つの
ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
【００１０】
式ＩまたはＩｂ中の部分構造
【化３】
0004709763.tif 000004
は、窒素、硫黄または酸素から選ばれる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜８員飽和、部分的に不飽和または芳香族の環式基であり、そして非置換であるかまたはＲ3によって１、２、３、４、５または６回置換されるかまたは＝Ｏによって１または２回置換されており、
Ｑは、直接結合、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−(Ｒ10)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｎ(Ｒ10)−または−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)m−であり、
ここにおいてＲ10は下記定義された通りであり、そしてここにおいてｎおよびｍは互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここにおいて−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)n−によって形成されたアルキレン残基は非置換またはハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されているか；または−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキレンであり、ここにおいてシクロアルキレンは非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されており；
【００１１】
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって１〜３回置換されており；−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ8は上記定義された通りであり；窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル；−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−ｈｅｔであり、ここにおいてｈｅｔは窒素、硫黄または酸素から選ばれる最大１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであるか、または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む６〜８員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されているか、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜８員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ18)−Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
【００１２】
Ｖは、
１) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) 単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、 −(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００１３】
Ｍは、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −(ＣＨ2)m−ＮＲ10、
５) ６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) 単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
７) −(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
８) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ14は上記定義された通りであり、
【００１４】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｄ) −ＣＦ3、または
ｅ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＮＯ2、
８) −ＣＮ、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６) −Ｓ−Ｒ10、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
２０) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ｈｅｔ、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２５) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル、
２６) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２７) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００１５】
２９) 以下のリスト
【化４】
0004709763.tif 000005
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、または
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員環を形成することができ、これは非置換またはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
【００１６】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
４) −ＳＯt−Ｒ10、ここにおいてｔは１または２であり、
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
７) −Ｏ−Ｒ17、または
８) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されているか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員単環式複素環を形成することができ、そしてそれは該窒素原子に加えて酸素、硫黄および窒素から選ばれる１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含むことができ；ここにおいて前記複素環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００１７】
Ｒ13は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)u−Ｒ10、ここにおいてｕは１または２であり、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここにおいてｒは１または２であり、−Ｓ(Ｏ)v−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、ここにおいてｖは１または２であり、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化５】
0004709763.tif 000006
からの残基であり、
【００１８】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換またはＲ10によって１〜３回置換された３〜６員炭素環式環を形成することができ、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている。
【００１９】
２．また、本発明は、式ＩおよびＩｂにおいて、
Ｒ0は、
１) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾチオフェン、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノリニルの群からの単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換され
ており、または
３) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、そしてこれは窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリルによってさらに置換されており、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００２０】
Ｒ8は、
１) ハロゲン、
２) −ＮＯ2、
３) −ＣＮ、
４) −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
５) −ＯＨ、
６) −ＮＨ2、
７) −Ｏ−ＣＦ3
８) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルによって互いに独立して単、二または三置換されており、
９) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
１０) −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１１) −ＳＯ2−ＣＨ3または
１２) −ＳＯ2−ＣＦ3であり、
但し、Ｒ0が単環式または二環式６〜１４員アリールである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
部分構造Ｄは、窒素、硫黄または酸素から選ばれる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和、部分的に不飽和または芳香族の環式基であり、そしてＲ3によって１、２、３、４、５または６回置換されており、
【００２１】
Ｑは、直接結合、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−(Ｒ10)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｎ(Ｒ10)−または−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)m−であり、
ここにおいてＲ10は下記定義された通りであり、そしてここにおいてｎおよびｍは互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここにおいて−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)n−によって形成されたアルキレン残基は非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されているか；または−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキレンであり、ここにおいてシクロアルキレンは非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されており；
【００２２】
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって１〜３回置換されており；−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ15、単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ8は上記定義された通りであり；窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル；−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−ｈｅｔであり、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであるか、または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選ばれる最大１、２、３または４個のヘテロ原子を含む６〜８員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されているか、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜８員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ18)−Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
【００２３】
Ｖは、
１) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
３) 単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、 −(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００２４】
Ｍは、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −(ＣＨ2)m−ＮＲ10、
５) −(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
７) −(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
８) 窒素、硫黄または酸素から選ばれる最大１、２、３または４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ14は上記定義された通りであり、
【００２５】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｄ) −ＣＦ3、
ｅ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＮＯ2、
８) −ＣＮ、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６) −Ｓ−Ｒ10、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
２０) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールは
Ｒ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ｈｅｔ、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２５) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２６) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２７) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００２６】
２９) 以下のリスト
【化６】
0004709763.tif 000007
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、または
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員環を形成することができ、これは非置換またはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
【００２７】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
４) −ＳＯt−Ｒ10、ここにおいてｔは１または２であり、
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
７) −Ｏ−Ｒ17、または
８) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されているか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員単環式複素環を形成することができ、そしてそれは該窒素原子に加えて酸素、硫黄および窒素から選ばれる１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含むことができ；ここにおいて前記複素環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００２８】
Ｒ13は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)u−Ｒ10、ここにおいてｕは１または２であり、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここにおいてｒは１または２であり、−Ｓ(Ｏ)v−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、ここにおいてｖは１または２であり、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化７】
0004709763.tif 000008
からの残基であり、
【００２９】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換またはＲ10によって１〜３回置換された３〜６員炭素環式環を形成することができ、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式ＩおよびＩｂの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００３０】
３．また、本発明は、式ＩおよびＩｂにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群からの単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾイミダゾリル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
【００３１】
３) ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選ばれ、
ここにおいて前記ヘテロシクリルは、非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、そして
【００３２】
これは、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選ばれるヘテロシクリルによってさらに置換されており、
ここにおいてヘテロシクリルは、非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００３３】
Ｒ8は、
１) ハロゲン、
２) −ＮＯ2、
３) −ＣＮ、
４) −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
５) −ＯＨ、
６) −ＮＨ2、
７) −Ｏ−ＣＦ3
８) 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルによって互いに独立して単、二または三置換されており、
９) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１０) −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１１) −ＳＯ2−ＣＨ3または
１２) −ＳＯ2−ＣＦ3であり、
但し、Ｒ0が単環式または二環式６〜１４員アリールである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、ここにおいてアリールは上記定義された通りであり、
【００３４】
部分構造Ｄは、アゼチジン、アゼチン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロブチル、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、[１,４]オキサゾカン、[１,３]オキサゾカン−２−オン、オキセタン、オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオカン、チオカン−１,１−ジオキシド、チオカン−１−オキシド、チオカン−２−オン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる残基であり、そして非置換またはＲ3によって１、２、３、４、５または６回置換されており、
【００３５】
Ｑは、直接結合、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(ＣＨ2)m−Ｎ
Ｒ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−(Ｒ10)−、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルキレン−Ｎ(Ｒ10)−または−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)m−であり、
ここにおいてＲ10は下記定義された通りであり、そしてここにおいてｎおよびｍは互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここにおいて−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)n−によって形成されたアルキレン残基は非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されているか；または−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキレンであり、ここにおいてシクロアルキレンは非置換またはハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨによって互いに独立して単、二または三置換されており；
【００３６】
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって１〜３回置換されており；−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ15；フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群からのアリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、ここにおいてＲ8は上記定義された通りであり；上記定義されたような単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル；−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−ｈｅｔであり、ここにおいてｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアザパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる残基であり、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００３７】
Ｒ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであるか、または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になってアゾカン、アゾカン−２−オン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサジン、[１,４]
ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、[オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンの群から選ばれる６〜８員環式残基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる４〜８員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００３８】
Ｒ14は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ18)−Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
【００３９】
Ｖは、
１) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群からの単環式または二環式６〜１４員アリールであり、ここにおいて前記アリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１,４−ジアゼパン、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００４０】
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、 −(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００４１】
Ｍは、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −(ＣＨ2)m−ＮＲ10、
５) −(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは上記定義された通りであって、非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
７) −(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００４２】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｄ) −ＣＦ3、
ｅ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＮＯ2、
８) −ＣＮ、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６) −Ｓ−Ｒ10、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
２０) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ｈｅｔ、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２５) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２６) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２７) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００４３】
２９) 以下のリスト
【化８】
0004709763.tif 000009
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、または
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシン環を形成することができ、これはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
【００４４】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互い
に独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
４) −ＳＯt−Ｒ10、ここにおいてｔは１または２であり、
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
７) −Ｏ−Ｒ17、または
８) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは上記定義された通りであって、互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されているか、または
【００４５】
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールを形成することができ、ここにおいて前記複素環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００４６】
Ｒ13は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)u−Ｒ10、ここにおいてｕは１または２であり、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここにおいてｒは１または２であり、−Ｓ(Ｏ)v−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、ここにおいてｖは１または２であり、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化９】
0004709763.tif 000010
からの残基であり、そして
【００４７】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、
ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式ＩおよびＩｂの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００４８】
４．また、本発明は、式ＩおよびＩｂにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルの群からの単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
【００４９】
３) アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルの群からのヘテロシクリル、
これはアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルの群から選ばれるヘテロシクリルによってさらに置換されており、
ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００５０】
Ｒ8は、
１. フッ素、塩素または臭素、
２. −ＮＯ2、
３. −ＣＮ、
４. −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
５. −ＯＨ、
６. −ＮＨ2、
７. −ＯＣＦ3
８. 単環式または二環式６〜１４員アリール、ここにおいてアリールは上記定義された通りであって、ハロゲンまたは−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルによって互いに独立して単、二または三置換されており、または
９. −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１０. −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１１. −ＳＯ2ＣＨ3または
１２. −ＳＯ2ＣＦ3であり、
但し、Ｒ0がアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは上記定義されたとおりである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
【００５１】
部分構造Ｄは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換またはＲ3によって１、２、３または４回置換されており、
Ｑは、直接結合、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレンであり、
【００５２】
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって１〜３回置換されており；−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ15、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−ｈｅｔであり、ここに
おいてｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる残基であり、ここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００５３】
Ｒ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであるか、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる４〜８員環式基を形成し、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキル−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ18)−Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
【００５４】
Ｖは、
１) アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群からのｈｅｔ残基であり、これは上記定義された通りであり、そしてここにおいてｈｅｔは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
２) フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００５５】
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、 −(ＣＨ2)m−ＣＨ(ＯＨ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)−Ｓ−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＳＯ2−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−、−(ＣＨ2)m−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−(ＣＨ2)n−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(ＣＨ2)n−であり、
ｎおよびｍは、互いに独立して同一または異なり、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００５６】
Ｍは、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
４) −(ＣＨ2)m−ＮＲ10、
５) フェニルまたはナフチル、ここにおいてフェニルまたはナフチルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[１,４]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールから誘導することができる群からの残基であり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
７) −(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００５７】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｄ) −ＣＦ3または
ｅ) ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは上記定義された通りであって、そして非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−ｈｅｔ、ここにおいてｈｅｔは上記定義された通りであり、そして非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
２０) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールは上記定義された通りであって、Ｒ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２３) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２４) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２５) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２６) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２７) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２８) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００５８】
２９) 以下のリスト
【化１０】
0004709763.tif 000011
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している
原子と一緒になって１,３−ジオキソール環または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシン環を形成することができ、これはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
【００５９】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、ここにおいてアリールは上記定義された通りであり、そしてここにおいてアルキルおよびアリールは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、
４) −Ｏ−Ｒ17、または
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは上記定義された通りであり、そして互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されているか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる環を形成することができ、これは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００６０】
Ｒ13は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化１１】
0004709763.tif 000012
からの残基であり、
【００６１】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、
ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式ＩおよびＩｂの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００６２】
５．また、本発明は、式ＩおよびＩｂにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
３) ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、そしてさらにピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて前記残基は非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００６３】
Ｒ8は、
１. Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
２. −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
３. −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４. −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲンまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
但し、Ｒ0がアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは上記定義されたとおりである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
部分構造Ｄは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換またはＲ3によって１、２、３または４回置換されており、
Ｑは、直接結合、−Ｃ(Ｏ)−；−ＳＯ2−または−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン、−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−または−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレンであり、
Ｒ1は、水素原子、−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ0、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−
Ｏ−Ｒ15、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ4')−Ｒ5'であり、ここにおいてＲ4'およびＲ5'は、互いに独立して同一または異なり、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
【００６４】
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、１,４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、フッ素、塩素、−ＯＨ、＝Ｏ、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−[(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル]2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−ＮＲ18Ｒ21であり、
ここにおいてＲ18およびＲ21は互いに独立して水素原子、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、
【００６５】
Ｖは、
１. アザインドール(１Ｈ−ピロロピリジン)、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、１,４−ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５-トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、１,４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、１,２−オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、１,２−チアジン、１,３−チアゾール、１,３−チアジン、１,４−チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物を含む群からの環式残基、ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
２. フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−であり、
ｍは、整数０、１、２、３または４であり、
【００６６】
Ｍは、
１. 水素原子、
２. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[１,４]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールから誘導することができる群からの残基であり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
４. (Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
５. −Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12であり、
【００６７】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｄ) −ＣＦ3または
ｅ) ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１６) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
２０) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２１) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２２) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２３) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２５) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００６８】
２６) 以下のリスト
【化１２】
0004709763.tif 000013
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００６９】
２つの−ＯＲ19残基が隣接した原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１,３−ジオキソール環または２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシン環を形成することができ、これはＲ13によって１、２、３または４回置換されており、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールの群から選ばれる環を形成することができ、ここにおいて前記環は非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００７０】
Ｒ13は、フッ素、塩素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｎ(Ｒ10)−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ10、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−フェニル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、または以下のリスト
【化１３】
0004709763.tif 000014
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００７１】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式ＩおよびＩｂの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００７２】
６．また、本発明は、式ＩおよびＩｂにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
２) インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、プリニルおよびプテリジニルの群から選ばれるヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、そしてさらにピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて前記残基は非置換またはＲ8によって互いに独立して単、二または三置換されており、
【００７３】
Ｒ8は、
１. Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
２. −Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2、
３. −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４. −Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはハロゲンまたはメトキシ残基によって互いに独立して単、二または三置換されており、
但し、Ｒ0がアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは上記定義されたとおりである場合、Ｒ8は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル残基であり、
部分構造Ｄは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換またはＲ3によって１、２、３または４回置換されており、
【００７４】
Ｑは、直接結合、−Ｃ(Ｏ)−；−ＳＯ2−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−メチレン、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレンまたは−(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は、水素原子または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり、
Ｒ2は、直接結合または−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレンであり、または
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンの群からの４〜７員環式基を形成することができ、ここにおいて前記環式基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
Ｒ14は、フッ素、塩素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−ＮＨ2であり、
【００７５】
Ｖは、
１. アザインドリル(１Ｈ−ピロロピリジル)、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、
１,４−ジアゼピン、ジアジリン、１,３−ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、１,２−オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールから誘導される化合物を含む群からの環式残基、
ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
２. フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−であり、
ｍは、整数０、１、２、３または４であり、
【００７６】
Ｍは、
１. 水素原子、
２. ヘテロシクリル、ここにおいてヘテロシクリルは１,４−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導することができる群からの残基であり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３. −(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
４. (Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり、
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) ハロゲン、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、または
ｃ) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｄ) −ＣＦ3または
ｅ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１６) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
１９) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２０) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキル、
２１) −(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２２) −ＳＯw−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、ここにおいてｗは１または２であり、
２３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13、
２４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００７７】
２５) 以下のリスト
【化１４】
0004709763.tif 000015
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００７８】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
４) −Ｏ−Ｒ17または
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、そしてここにおいてヘテロシクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４,５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(１,４)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンの群から選ばれるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、これはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４,５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(１,４)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンの群から選ばれ、
【００７９】
Ｒ13は、フッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、または以下のリスト
【化１５】
0004709763.tif 000016
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００８０】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式ＩおよびＩｂの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００８１】
７．また、本発明は、式ＩおよびＩｂにおいて、
Ｒ0は、
１) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、
２) ピリジル、ここにおいてピリジルは非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、または
３) チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルの群からのヘテロシクリル、ここにおいて前記ヘテロシクリルは、チエニル、２−チエニルおよび３−チエニルの群から選ばれる残基によって置換されており、ここにおいて前記残基は非置換またはＲ8によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｒ8は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ2または−Ｏ−ＣＦ3であり、
部分構造Ｄは、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルの群から選ばれる残基であり、そして非置換またはＲ3によって１、２、３または４回置換されており、
Ｑは、直接結合、−Ｃ(Ｏ)−；−ＳＯ2−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−メチレン、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は、水素原子であり、
Ｒ2は、直接結合またはメチレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンの群からの４〜８員環式基を形成することができ、
Ｒ14は、フッ素、塩素、メチル、エチル、＝Ｏ、−ＳＯ2−ＣＨ3または−ＮＨ2であり、
【００８２】
Ｖは、
１. アザインドリル(１Ｈ−ピロロピリジル)、アゼチジン、１,４−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランから誘導される化合物を含む群からの残基、
ここにおいて前記環式残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、または
２. フェニルであり、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、
Ｇは、直接結合、−(ＣＨ2)m−、−Ｃ(Ｏ)−または−(ＣＨ2)m−ＮＲ10−であり、
ｍは、整数０、１または２であり、
Ｍは、水素原子、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[１,４]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジニルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここにおいて残基は非置換またはＲ14によって互いに独立して単置換または二置換されており、
【００８３】
Ｒ3は、
１) 水素原子、
２) フッ素、塩素、
３) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
４) −(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、
５) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
６) −(Ｃ0−Ｃ2)−アルキレン−Ｏ−Ｒ19、ここにおいてＲ19は
ａ) 水素原子、
ｂ) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｃ) フェニル、ここにおいてフェニルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
ｄ) −ＣＦ3または
ｅ) −ＣＨＦ2であり、
７) −ＣＮ、
８) −ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９) −ＳＯs−Ｒ11、ここにおいてｓは１または２であり、
１０) −ＳＯt−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、ここにおいてｔは１または２であり、
１１) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｒ11、
１２) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ11、
１３) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１４) −(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ12、
１５) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
１６) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ17、
１７) −(Ｃ0−Ｃ2)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
１８) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ15,Ｒ16)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ17、
１９)−(Ｃ0−Ｃ4)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ13または
【００８４】
２０) 以下のリスト
【化１６】
0004709763.tif 000017
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００８５】
Ｒ11およびＲ12は、互いに独立して同一または異なり、そして
１) 水素原子、
２) −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ここにおいてアルキルは非置換またはＲ13によって互いに独立して単、二または三置換されており、
３) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
４) −Ｏ−Ｒ17または
５) −(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル−ヘテロシクリル、ここにおいてアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して非置換またはＲ13によって単、二または三置換されており、そしてここにおいてヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール、−[１,３]ジオキソール、 (１,４)−オキサゼパンまたはピロリジンの群から選ばれるか、または
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し、これはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(１,４)−オキサゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンの群から選ばれ、
【００８６】
Ｒ13は、フッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−Ｎ(Ｒ10)−Ｒ20、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、−(Ｃ0−Ｃ3)−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−(ＣＨ3)3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＨ、−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル、または以下のリスト
【化１７】
0004709763.tif 000018
からの残基であり、ここにおいてＭｅはメチルであり、
【００８７】
Ｒ10およびＲ20は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ15およびＲ16は、互いに独立して水素、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群からの環を形成し、ここにおいてそれぞれの環は非置換またはＲ10によって１〜３回置換されており、そして
Ｒ17は、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＯＨ、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり、ここにおいて前記シクロアルキル環は非置換または−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＲ10によって１、２または３回置換されている、
全ての立体異性体の形態における式ＩおよびＩｂの化合物およびあらゆる比率におけるそれらの混合物、およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【００８８】
８．また、本発明は、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸、
インダゾール−１,３−ジカルボン酸１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
【００８９】
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
５−(アゼチジン−１−カルボニル)−１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−メタンスルホニル−エチル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−スルファモイル−エチル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−
イル)−アミド]５−トリメチルシラニルメチルアミド、
【００９０】
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシエチル)−メチル−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アミノ｝−酢酸エチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２,２−ジフルオロ−エチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−カルバモイルメチル−アミド３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシエチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−｛[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−エチル]−アミド｝、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]、
【００９１】
｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アミノ｝−酢酸、
１−[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−(２Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド]、
｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−メチル−アミノ｝−酢酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−([１,４]オキサゼパン−４−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−(メトキシ−アミド)、
【００９２】
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−アミド、
１−(１−｛１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル)−ピロリジン−２−オン、
Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−２−｛３−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−インダゾール−１−イル｝−アセトアミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル)−アミド、
【００９３】
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル)−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド、１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミド、１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニルカルバモイル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−[１,３]ジオキソール−４−イルメチルエステル、
【００９４】
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(シアナミド−１−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド、
１−[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アゼチジン−３−カルボン酸、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニル]−アミド、
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−オキソ−４  Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド、１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル、
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステルまたは
１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−５−([１,４]オキサゼパン−４−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３− カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
である、式ＩおよびＩｂの化合物に関する。
【００９５】
一般に、式ＩおよびＩｂの化合物において１回より多く見出されるいずれかの基、残基、ヘテロ原子、数字、等の意味は、他のいずれかの場合におけるこの基、残基、ヘテロ原子、数字、等の意味と独立している。式ＩおよびＩｂの化合物において一度ならず見出される全ての基、残基、ヘテロ原子、数字、等は、同一または異なることができる。
【００９６】
本明細書に使用されるように、用語アルキルは、最も広い意味で、線状、すなわち直鎖または分枝鎖であることができ、そして非環式または環式残基であることができるか、または非環式および環式サブユニットのなんらかの組み合わせを含むことができる炭化水素残基を意味するものとして理解される。さらに、本明細書に使用される用語アルキルは、飽和基と同様に不飽和基を含むことは明白であり、後者の基は、１個以上、例えば１、２または３個の二重結合および／または三重結合を含むが、但し、二重結合は、環式アルキル基中で芳香族系が生じるような位置にあることはない。また、これらのすべての説明は、アルキル基が別の残基上で置換基として存在する場合、例えばアルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基においても適用される。「−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル」または「−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン」の例は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、全てのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、ｔＢｕ、tert−ペンチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはtert−ペンチルである。用語「−(Ｃ0−Ｃ6)−アルキル」または「−(Ｃ0−Ｃ8)−アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む炭化水素残基である。用語「−Ｃ0−アルキル」または「−Ｃ0−アルキレン」は共有結合である。
【００９７】
不飽和アルキル残基は、例えばアルケニル残基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル(＝アリル)、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１,３−ペンタジエニル、またはアルキニル残基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル(＝プロパルギル)または２−ブチニルである。また、アルキル残基は、置換されている場合、不飽和であってもよい。−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル環式アルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような３、４、５、６、７または８個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基であり、これは置換されていてもよいし、および／または不飽和であってもよい。例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのような不飽和環式アルキル基および不飽和シクロアルキル基は、なんらかの炭素原子を経て結合することができる。
【００９８】
用語「単環式または二環式６〜１４員アリール」または「−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素基を意味するものとして理解される。−(Ｃ6−Ｃ14)−アリール基の例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、そして特にフェニル基は、好ましいアリール基である。
【００９９】
用語「単環式または二環式４〜１５員ヘテロシクリル」または「−(Ｃ4−Ｃ15)−ヘテロシクリル」は、４〜１５個の環炭素原子の１つまたはそれ以上が、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられた複素環のことである。例としては、アクリジニル、アザインドール(１Ｈ−ピロロピリジニル)、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チ��ノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、１λ６−チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
【０１００】
ベンゾイミダゾリル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルおよび３−チエニルといったようなヘテロシクリルは、好ましい。また、
【化１８】
0004709763.tif 000019
は、好ましい。
【０１０１】
用語「ｈｅｔ」または「１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環式残基」は、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる複素環の構造のことである。
【０１０２】
用語「Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、４〜８員環式基を形成することができる」または「Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて酸素、硫黄および窒素から選ばれる１または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含むことができる４〜８員単環式複素環を形成することができる」は、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[１,４]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる複素環の構造のことである。
【０１０３】
用語「Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員炭素環式環を形成することができる」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルといったような化合物から誘導することができる構造のことである。
【０１０４】
用語「式ＩまたはＩｂ中の部分構造
【化１９】
0004709763.tif 000020
または「部分構造Ｄ」は、窒素、硫黄または酸素から選ばれる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜８員飽和、部分的に不飽和または芳香族の環式基であり、アゼパン、アゼチジン、アゼチン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロブチル、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１,２−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,４−オキサアゼパン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、[１,４]オキサゾカン、[１,３]オキサゾカン−２−オン、オキセタン、オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオカン、チオカン−１,１−ジオキシド、チオカン−１−オキシド、チオカン−２−オン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる構造のことである。
【０１０５】
用語「部分構造Ｄ」は、窒素、硫黄または酸素から選ばれる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和、部分的に不飽和または、芳香族の環式基であり、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、ケトモルホリン、１,２−オキサチオラン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、フェニル、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラジン、ピラジノン、ピリダジン、ピリダゾン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピリミドン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオピラン、テトラジン、テトラゾール、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾールまたは１,２,４−トリアゾールといったような化合物から誘導することができる構造のことである。
【０１０６】
用語「Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選ばれる１、２、３または４個までのヘテロ原子を含む６〜８員環式基を形成することができる」は、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチルシクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、[１,４]ジアゾカン、[１,２]ジアゾカン−３−オン、[１,３]ジアゾカン−２−オン、ジオキサジン、[１,４]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、[１,４]オキサゾカン、[１,３]オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、フェニル、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンまたはチオモルホリンといったような化合物から誘導することができる複素環の構造のことである。
【０１０７】
上記された複素環の名称の多くが不飽和または芳香族環系の化学名であるということは、４〜１５員単環式または多環式基がそれぞれの不飽和環系からしか誘導できないということを意味するわけではない。ここでの名称は、環サイズおよびヘテロ原子の数およびそれらの相対位置に関して環系を記載するのに役立つだけである。上で説明したように、４〜１５員単環式または多環式基は、飽和または部分的に不飽和または芳香族であることができ、従って上記の複素環自体からしか誘導されないわけではなく、また、全てのそれらの部分的にまたは完全に水素化された類似物から、そしてまた、必要に応じてそれらのより高度に不飽和の類似物から誘導される。基を誘導することができる上記の複素環の完全にまたは部分的に水素化された類似物の例として、以下：ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール、１,３−オキサゾリジン、４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール、１,３−チアゾリジン、パーヒドロ−１,４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１,４−オキサジン(＝モルホリン)、パーヒドロ−１,４−チアジン(＝チオモルホリン)、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、等を記載することができる。
【０１０８】
用語「−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキル」は、部分的にまたは完全にフッ素化されたアルキル残基であり、これは、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆといったような残基から誘導することができる。
【０１０９】
用語「−(Ｃ1−Ｃ3)−パーフルオロアルキレン」は、部分的にまたは完全にフッ素化されたアルキレン−残基であり、これは−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦといったような残基から誘導することができる。
【０１１０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。用語「オキソ−残基」または「＝Ｏ」は、カルボニル(−Ｃ(Ｏ)−)またはニトロソ(−Ｎ＝Ｏ)のような残基のことである。
【０１１１】
式ＩおよびＩｂの化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立してＲ配置またはＳ配置を有することができる。式ＩおよびＩｂの化合物は、純粋な鏡像異性体または純粋なジアステレオマーの形態または鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在することができる。本発明は、純粋な鏡像異性体および鏡像異性体の混合物と同様に純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式ＩおよびＩｂの２つまたは２つを超える立体異性体の混合物を含み、混合物中の全ての比率の立体異性体を含む。式ＩおよびＩｂの化合物がＥ異性体またはＺ異性体(またはシス異性体またはトランス異性体)として存在することができる場合、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体におよび全ての比率のＥ／Ｚ混合物に関する。また、本発明は、式ＩおよびＩｂの化合物の全ての互変異性体の形態を含む。
【０１１２】
Ｅ／Ｚ異性体を含めたジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィによって、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用の方法、例えばキラル相上でのクロマトグラフィによってまたは分割によって、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得たジアステレオマー塩を結晶化することによって２つの鏡像異性体に分離することができる。また、式ＩおよびＩｂの立体化学的に均一な化合物は、立体化学的に均質な出発物質を使用することによってまたは立体選択反応を用いることによって得ることができる。
【０１１３】
式ＩおよびＩｂの化合物の生理学上許容しうる塩は、生理学上許容しうる非毒性塩、特に医薬上利用できる塩である。酸性基、例えばカルボキシル基ＣＯＯＨを含む式ＩおよびＩｂの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、そしてまた、生理学上許容しうる第四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、そしてアンモニアおよび生理学上許容しうる有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス(２−ヒドロキシ−エチル)アミンとの酸付加塩である。式ＩおよびＩｂの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と、または有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成する。また、同時に塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を含む式ＩおよびＩｂの化合物は、両性イオン(ベタイン)として存在することができ、それは本発明に同様に含まれる。
【０１１４】
式ＩおよびＩｂの化合物の塩は、当業者に知られている慣用の方法によって、例えば式ＩおよびＩｂの化合物を溶媒または分散媒中で無機または有機の酸または塩基と合わせることによって、または陽イオン交換または陰イオン交換により他の塩から得ることができる。また、本発明は、式ＩおよびＩｂの化合物の全ての塩を含み、これは生理学上の許容度が低いため、医薬に直接使用するには適切ではないが、例えば式ＩおよびＩｂの化合物のさらなる化学修飾を実施するための中間体としてまたは生理学上許容しうる塩を製造するための出発物質として適切である。
【０１１５】
さらに、本発明は、式ＩおよびＩｂの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を含む。 また、本発明は、式ＩおよびＩｂの化合物の誘導体および修飾したもの、例えば式ＩおよびＩｂの化合物のプロドラッグ、保護された形態および他の生理学上許容しうる誘導体と同様に活性代謝物を含む。本発明は、特に生理学的条件下で式ＩおよびＩｂの化合物に転化することができる式ＩおよびＩｂの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関する。式ＩおよびＩｂの化合物に適切なプロドラッグ、すなわち、例えば溶解度、生物学的利用能または作用時間に関して所望のやり方で改善された性質を有する式ＩおよびＩｂの化合物の化学的に修飾された誘導体は、当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、標準的な文献、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130;またはH. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443に見出され、それらは全て参照により本明細書に組み込まれる。式ＩおよびＩｂの化合物についての適切なプロドラッグは、特にアシルプロドラッグおよびアミノ基やグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素を含む基のカルバメートプロドラッグ、そしてまた式ＩおよびＩｂの化合物中に存在することができるカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグでは、このような基中の窒素原子上の１個またはそれ以上の、例えば１または２個の水素原子は、アシル基またはカルバメート、好ましくは−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられる。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに適切なアシル基およびカルバメート基は、例えば、基Ｒp1−ＣＯ− およびＲp2Ｏ−ＣＯ−であり、ここにおいてＲp1は、水素、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール、Ｈｅｔ−、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはＨｅｔ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル− であり、そしてここにおいてＲp2は、水素を除いてＲp1について記載された意味を有する。
【０１１６】
式ＩおよびＩｂの特に好ましい化合物は、２個またはそれ以上の残基が式ＩおよびＩｂの好ましい化合物について上記の通り定義されたもの、または残基がそれらの一般的な定義または上の好ましい化合物の定義に記載された残基の特定の意味の１つまたはいくつかを有することができるものである。好ましい定義について記載された定義および残基の特定の意味の全ての可能な組み合わせが本発明の主題であることは明らかである。
【０１１７】
また、式ＩおよびＩｂの全ての好ましい化合物に関して、全てのそれらの立体異性体の形態、およびあらゆる比率におけるそれらの混合物およびそれらの生理学上許容しうる塩は、それらのプロドラッグと同じく本発明の主題であることは明らかである。また、同様に、式ＩおよびＩｂの全ての好ましい化合物において、分子中に１回より多く存在する全ての残基は、互いに独立しており、同一または異なることができる。
【０１１８】
式ＩおよびＩｂの化合物は、それ自体知られており、当業者に認められている方法および技術を利用することによって製造することができる。式ＩおよびＩｂの化合物の製造に適用することができる一般的な合成方法に使用するための出発物質または構成要素は、当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは商業的に入手可能であるかまたは文献に記載されている。別法として、それらは、容易に入手可能な前駆体化合物から文献に記載された方法と同様にして、または本明細書に記載された方法によってまたはそれと同様にして製造することができる。
【０１１９】
一般に、式ＩおよびＩｂの化合物は、例えば収束的合成により、式ＩおよびＩｂから逆合成的に誘導することができる２つまたはそれ以上のフラグメントを結合することによって製造することができる。より詳しくは、適切に置換された出発インダゾール誘導体は、式ＩおよびＩｂの化合物の製造における構成要素として使用する。商業的に入手可能でない場合、このようなインダゾール誘導体はインダゾール環系の形成についてよく知られた標準方法により製造することができる。これらのピラゾール合成は、適切な前駆体分子を選ぶことによって、ピラゾール系のさまざまな位置に種々の置換基を導入することができ、最終的に所望の置換パターンを有する式ＩおよびＩｂの分子に至るまで化学的に修飾することができる。インダゾールの化学およびそれを製造するための合成方法における多くの詳細および参考文献を見出すことができる総合的な概説の１つとして、J. Eiguero in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II"; Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven; Elsevier 1996, Vol. 3; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, Vol. E8b Hetareneがある。
【０１２０】
出発インダゾール誘導体が商業的に入手可能でなく、合成しなければならない場合、これは、例えば上記のよく知られたインダゾール合成により実施することができる。以下において、本発明の実施態様について特に興味深い方法を記載し、簡潔に参照したが、それらは、文献において総合的に議論された標準的な方法であり、当業者によく知られている。常に明確に記載しているわけではないが、ある種の場合には、下記反応の合成中に位置異性体が生じる。しかしながら、このような位置異性体の混合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離することができる。
【０１２１】
1) M. Sisti et al. J. Heterocyclic. Chem. (1989) 26, 531.
【化２０】
0004709763.tif 000021
【０１２２】
2) a) R.M. Scarborough et al., J. Med. Chem. (1997) 40, 2843.
b) C.S. Harms et al., J. Med. Chem. (1997) 40, 2843.
c) A.E. Arfsten et al., J. Med. Chem. (1997) 40, 4308.
【化２１】
0004709763.tif 000022
【０１２３】
3) a) T. Yoshida et al., Heterocycles (1996) 43, 2701.
【化２２】
0004709763.tif 000023
【０１２４】
4) a) J. J. Song et al., Tetrahedron Lett. (2001) 42, 2937.
【化２３】
0004709763.tif 000024
b) J. J. Song et al., Org. Lett. (2000) 2, 519.
【化２４】
0004709763.tif 000025
【０１２５】
5) M.M. Abdel-Khalik et al., Synthesis (2000) 8, 1166.
【化２５】
0004709763.tif 000026
【０１２６】
6) S. Caron et al., Synthesis (1999) 4, 588.
【化２６】
0004709763.tif 000027
【０１２７】
7) S. F. Vasilevsky et al., Mendeleev Commun. (1998) 4, 149.
【化２７】
0004709763.tif 000028
【０１２８】
8) a) T. Yoshida et al., Heterocycles (1996) 43, 2701.
b) D. A. Nugiel et al., J. Org. Chem. (1997) 62, 5627.
【化２８】
0004709763.tif 000029
【０１２９】
9) a) F. Halley et al., Synth. Commun. (1997) 27, 1199.
b) A. Walser et al., J. Heterocycl. Chem. (1991) 28, 1121.
c) G. M. Shutzke et al., J. Heterocycl. Chem. (1997) 34, 1121.
【化２９】
0004709763.tif 000030
【０１３０】
10) K. Turnbull et al., Synth. Commun. (1996) 26, 2757.
【化３０】
0004709763.tif 000031
【０１３１】
11) a) Z. Zong et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1993) 1279.
b) P. G. Baraldi et al., Synthesis (1997) 1140.
【化３１】
0004709763.tif 000032
【０１３２】
12) R.L. Swett et al., J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 517.
【化３２】
0004709763.tif 000033
【０１３３】
13) Y. Tominaga et al., Tetrahedron Lett. (1995) 47, 8641.
【化３３】
0004709763.tif 000034
【０１３４】
14) V. K. Ahluwalia et al., Synth. Commun. (1996) 26, 1341.
【化３４】
0004709763.tif 000035
【０１３５】
15) F. von Meyenburg et al., Chem. Ber. (1891) 24, 2370.
【化３５】
0004709763.tif 000036
【０１３６】
16) B. N. Bradbury et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1975) 31.
【化３６】
0004709763.tif 000037
【０１３７】
17) B. Gonzalez et al., J. Chem. Res. Miniprint (1985) 1128.
【化３７】
0004709763.tif 000038
【０１３８】
18) a) A. R. Frasca et al., Tetrahedron Lett. (1962) 1115.
b) A. R. Frasca et al.,Can. J. Chem. (1967) 45, 697.
【化３８】
0004709763.tif 000039
【０１３９】
19) K. Turnbull et al., J. Heterocycl. Chem. (1988) 25, 1817.
【化３９】
0004709763.tif 000040
【０１４０】
20) C. Tavani et al., Tetrahedron (1994) 50, 3529.
【化４０】
0004709763.tif 000041
【０１４１】
21) a) I. Fujiwara et al., Chem. Pharm Bull. (1995) 43, 1912.
b) G. C. Rigdon et al., J. Med. Chem. (1996) 39, 4692.
【化４１】
0004709763.tif 000042
【０１４２】
さらに、当業者にとっては、ピラゾールからインダゾールへの合成および誘導体化を記載しているある種の方法を採用し、改良することは困難ではない。これらの方法は、例えば、J. Eiguero in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II"; Eds. A. Katritzky,
Ch. Rees, E. Scriven; Elsevier 1996, Vol. 3; K. Kirschke in Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, Vol. E8b Hetarene; T. Nagai et al. Org. Prep. Proced. Int. (1993), 25, 403; M. Elnagdi et al., Heterocycles (1985) 23, 3121; K. Makino et al., J. Heterocycl. Chem. (1998) 35, 489; K. Makino et al., J. Heteterocycl. Chem. (1999) 36, 321に記載されている。特に以下に記載し、簡潔に参照したピラゾール誘導体の合成方法の適用および改良により、式ＩおよびＩｂの化合物を合成するための有益な中間体の入手が可能である。
【０１４３】
1) a) N. Kudo et al. Chem. Pharm. Bull. (1999) 47, 857.
b) M. Dewar et al. J. Chem. Soc. (1945) 114.
c) L. J. Smith, J. Am. Chem. Soc. (1949) 71, 2671.
d) J. Zhang,et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000) 10, 2575.
【化４２】
0004709763.tif 000043
【０１４４】
2) a) A. Padwa, J. Heterocycl. Chem. (1987) 24, 1225.
b) A. W. Erian et al.; Synth Commun. (1999) 29, 1527.
【化４３】
0004709763.tif 000044
【０１４５】
3) N. K. Markova et al., Zh. Org. Khim. (1983) 19, 2281.
【化４４】
0004709763.tif 000045
【０１４６】
4) P. Bravo et al., Tetrahedron (1994) 50, 8827.
【化４５】
0004709763.tif 000046
【０１４７】
5) a) M. A. Martins et al., Synthesis (1995) 12, 1491.
b) M. A. Martins et al., J. Heterocycl. Chem. (1999) 36, 217.
【化４６】
0004709763.tif 000047
【０１４８】
6) R. G. Jones et al., J. Org. Chem. (1955) 20, 1342.
【化４７】
0004709763.tif 000048
【０１４９】
7) W. T. Ashton et al., J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 307.
【化４８】
0004709763.tif 000049
【０１５０】
8) a) K. I. Bookermilburn, Synlett, (1992) 327.
b) G. Heinisch et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1 (1990) 1829.
c) K. Turnbull et al., Org. Prep. Proced. Int. (2000) 32, 593
【化４９】
0004709763.tif 000050
【０１５１】
9) F. Farina et al.. Heterocycles (1989) 29, 967.
【化５０】
0004709763.tif 000051
【０１５２】
10) T. Haque et al., J. Med. Chem. (2002) 4669.
【化５１】
0004709763.tif 000052
【０１５３】
11) H. V. Patel, Synth. Commun. (1991) 21, 1583.
【化５２】
0004709763.tif 000053
【０１５４】
12) F. Farina et al., Heterocycles (1989) 29, 967.
【化５３】
0004709763.tif 000054
【０１５５】
13) R. Huisgen et al., J. Am. Chem. Soc. (1979) 101, 3647.
【化５４】
0004709763.tif 000055
【０１５６】
14) W. Sucrow et al., Angew. Chem., Int. Ed. (1975) 14, 560.
【化５５】
0004709763.tif 000056
【０１５７】
15) C. Baldoli et al., J. Heterocycl. Chem. (1989) , 26, 241.
【化５６】
0004709763.tif 000057
【０１５８】
16) G. M. Pilling et al., Tetrahedron Lett. (1988) 29, 1341.
【化５７】
0004709763.tif 000058
【０１５９】
17) D. Sauer et al., J. Org. Chem. (1990) 55, 5535.
【化５８】
0004709763.tif 000059
【０１６０】
18) K. Washizuka et al., Tetrahedron Lett. (1999) 40, 8849.
【化５９】
0004709763.tif 000060
【０１６１】
19) F. Foti et al., Tetrahedron Lett. (1999) 40, 2605.
【化６０】
0004709763.tif 000061
【０１６２】
さらに、式ＩおよびＩｂにおいてインダゾール環系で所望の置換基を得るには、インダゾール合成の際に環系に導入された官能基を、化学的に修飾することができる。特に、インダゾール環系に存在する基は様々な反応によって修飾することができ、このようにして所望の残基Ｒ3を得ることができる。また、例えば、３位に水素原子を担持するインダゾールは、それぞれの位置にエステル基を担持するインダゾールをけん化し、続いて脱カルボキシル化することによって得ることができる。インダゾール核に結合したアルキル−またはヒドロキシメチル基と同様にホルミル基は、当業者に知られている多くの酸化反応によって様々な官能基、例えば対応するカルボン酸またはカルボン酸エステルに変換することができる。さらに、インダゾール環に結合したニトリル基は、例えば酸性または塩基性条件下で所望の酸に容易に転化される。さらに、３−位のカルボン酸基および酢酸基は、カルボン酸の鎖伸長のための通常の反応によってそれらの相応するものに転化することができる。ハロゲン原子は、例えば文献中に記載された以下のような方法に従って３位に導入することができる。フッ素化では、Ｎ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフレートは、適切な試薬(T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa, K. Kawada, K. Tomita, J. Am. Chem. Soc. (1990) 112, 8563，またK. Manko et al., J. Fluorine Chem. (1988) 39, 435; R. Storer et al. Nucleosides Nucleotides (1999) 18; 203参照)であるが、他のフッ素化試薬も必要に応じて使用することができる。インダゾールの塩素化、臭素化またはヨウ素化は、元素状態のハロゲンとの反応によってまたはＮＣ、ＮＢＳまたはＮＩＳを用いて実施することができ、多くの他の試薬は当業者に知られている。さらに、適切な方法は、関連したピラゾールと同様に、例えばM. Rodriguez-Franco et al., Tetrahedron Lett. (2001) 42, 863; J. Pawlas et al., J. Org. Chem. (2000) 65, 9001; Y. Huang et al., Org Lett (2000) 2, 2833; W. Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32, 1351; N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. (1999) 47, 857; G. Auzzi et al., Farmaco, Ed Sci (1979) 34, 743; K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. (1997) 34, 537; D. Jeon et al., Synth. Commun. (1998) 28, 2159に報告されている。
【０１６３】
ハロゲンは、反応条件、試薬、化学量論および置換パターンに応じて３位に導入される。選択的ハロゲン／金属交換または選択的水素／金属交換による金属化そしてその後の広範囲にわたる親電子試薬との反応によってさまざまな置換基を複素環式核に導入することができる(W. M. Welch et al., Synthesis (1992) 937; M. R. Grimmett, Heterocycles (1994) 37, 2087; V. D. Gardner et al., J. Heterocycl. Chem. (1984) 21, 121; D. Butler et al., J. Org. Chem. (1971) 36, 2542)。インダゾール構造中に存在するハロゲンまたはヒドロキシ基(それらのトリフレートまたはノナフレート（nonaflate）を経て)または第一級アミン(それらのジアゾニウム塩を経て)は、直接、または対応するスタナンもしくはボロン酸に相互転換した後、遷移金属、すなわちパラジウムまたはニッケル触媒または銅塩および例えば、以下に参照された試薬を介在して例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−またはアリール−基のような種々の他の官能基に転化することができる(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998;またはM. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998;J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. (1998) 110, 2154;B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. (1999) 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1999) 2323;D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem. (1994) 37, 4347;P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. (1998) 39, 2941;D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. (1998) 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1997) 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem Soc. (2001) 123, 7727; S. Kang et al. Synlett (2002) 3, 427; S. Buchwald et al. Organic Lett. (2002) 4, 581; T. Fuchikami et al. Tetrahedron Lett. (1991) 32, 91; Q. Chen et al. Tetrahedron Lett. (1991) 32, 7689)。
【０１６４】
例えば、ニトロ基は、スルフィド、ジチオナイト、複合水素化物のようなさまざまな還元剤によってまたは接触水素化によってアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は、式ＩおよびＩｂの化合物の合成の後の段階で実施することができ、そしてまた、ニトロ基のアミノ基への還元は、別の官能基上で実施される反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させる時または基を水素化する時に行うこともできる。残基Ｒ3を導入するには、次いで、アルキル化の標準的な方法に従って、例えば(置換された)アルキルハロゲン化物との反応によってまたはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、アシル化の標準的な方法に従って、例えば活性カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、無水物、活性化エステルまたはその他との反応によってまたは活性化剤の存在下でカルボン酸との反応によって、またはスルホニル化の標準的な方法に従って、例えば塩化スルホニルとの反応によって、アミノ基を修飾することができる。
【０１６５】
インダゾール核中に存在するエステル基は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いで、これを活性化した後、標準条件下でアミンまたはアルコールと反応させてそれぞれアミドまたはアルコールを得ることができる。インダゾール核中に存在するエステル基は、エステル交換によって他のエステルに転化することができる。また、適切なインダゾール核に結合したカルボン酸は、アルキル化してエステルを得ることができる。インダゾール核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に切断可能なエーテル基は、切断してヒドロキシ基を得ることができ、次いで、これを種々の試薬、例えばエーテル化剤または他の基によってヒドロキシ基を置き換えることができる活性化剤と反応させることができる。硫黄を含む基は同様に反応させることができる。
【０１６６】
パラレル合成方法論の適用によってインダゾール環系に結合された基Ｒ136またはＲ8'を修飾するための合成の過程において、例えばパラジウム、ニッケルまたは銅触媒を含めた種々の反応は、非常に有用でありうる。このような反応は、例えばF. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH (1998) ; または M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH (1998) ; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley (1996) ; J. Hartwig, Angew. Chem. (1998) 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. (1999) 576, 125;P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. (1998) 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. (1998) 39, 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. (2000) 65, 1158;V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, (1994); S. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. (2001) 123, 7727; S. Kang et al., Synlett (2002) 3, 427; S. Buchwald et al., Org. Lett. (2002) 4, 581に記載されている。
【０１６７】
さらに、官能基の転化について以前に記載された反応は、一般にM. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001のような有機化学のテキストおよびHouben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, または“Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, または R. C. Larock, g Comprehensive Organic Transformations h, Wiley-VCH, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996)のような論文に広く記載されており、ここにおいて反応の詳細および最初の出所となる文献を見出すことができる。この場合、官能基はインダゾール環に結合しているため、ある種の場合には、具体的には反応条件を適応させる、または原則として転化反応に使用することができる種々の試薬から特定の試薬を選ぶ、または別な方法で所望の転化を実施するための特定の処置をとる、例えば保護基技術を用いる必要がありうる。しかしながら、このような場合に適切な反応のバリエーションおよび反応条件を見出すことは、当業者にとっては何も問題はない。式ＩおよびＩｂの化合物中のインダゾール環の１位または２位で結合した残基中およびインダゾール環の３位に存在するＣＯＲ8'基中に存在する構造因子は、当業者にそれ自体で知られている方法を用いて下記の概要のような合成方法論を用いて連続的な反応工程によって、上記説明されたように入手可能である出発インダゾール誘導体に導入することができる。以下に記載した順序は、説明したとおり、式Ｉｂの化合物へ完全に移すことができる。
【０１６８】
例えば、対応する式２のカルボン酸を式ＨＲ8'の化合物、すなわち式ＨＮ(Ｒ1')Ｒ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのアミンと縮合させることによって残基Ｒ8'を式２中に導入することができ、式３の化合物を得る。このようにして得た式３の化合物は所望の最終的な基をすでに含むことができ、すなわち基Ｒ8'およびＲ136は、式Ｉにおいて定義された基−Ｎ(Ｒ1)−Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−であることができ、または、場合によりこのようにして得
た式３の化合物中において、その後、残基または残基Ｒ8'および残基Ｒ136をそれぞれ残基−Ｎ(Ｒ1)Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−に導入または転化して式Ｉの所望の化合物を得る。
【化６１】
0004709763.tif 000062
【０１６９】
従って、残基Ｒ8'および残基Ｒ1'およびその中に含まれるＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍは、それぞれ上記のＲ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍの意味を有することができ、すなわち、さらに残基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍ官能基は、最終的な基Ｒ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍに後で変換することができる基の形態で存在することもでき、すなわち官能基は、前駆体基または誘導体の形態、例えば保護された形態で存在することができる。式ＩおよびＩｂの化合物の製造過程では、それぞれの合成工程において望ましくない反応または副反応を減らすかまたは回避する官能基を、後で所望の官能基に転化される前駆体基の形態で導入することや、または合成問題に適した保護基の戦略によって一時的に官能基をブロックすることは一般に好都合でありまたは必要であるといえる。このような戦略は、当業者によく知られている(例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照)。前駆体基の例としてニトロ基およびシアノ基を記載することができ、それらは後の工程でカルボン酸誘導体に変換することができ、または還元によってアミノメチル基へ変換することができ、またはニトロ基は、還元によって、例えば接触水素化によって還元してアミノ基へ変換することができる。また、保護基は、固相の意味を有することもでき、そして固相からの切断は保護基の除去を表す。このような技術の使用は、当業者に知られている(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000)。例えば、フェノール系ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、それは保護基として役立ち、分子は合成の後の段階で、ＴＦＡで処理することによってこの樹脂から切断される。
【０１７０】
式２および３の化合物中の残基Ｒ136は、最終的に式Ｉの所望の標的分子中に存在することになっている上記定義された基−Ｑ−Ｒ0を表すことができ、またはそれは後で基−Ｑ−Ｒ0に変換することができる基、例えば官能基が保護された形態で存在する基−Ｑ−Ｒ0の前駆体基または誘導体を表すことができ、またはＲ136は水素原子またはインダゾール環の窒素原子の保護基を表すことができる。同様に、式２および３中の残基Ｒ3は、上記定義された式Ｉ中のＲ3に対応する定義を有するが、式Ｉの化合物の合成では、これらの残基は、また、原則として式２の化合物と式ＨＲ8'の化合物との縮合段階で存在することができ、前駆体基の形態または保護された形態で式３の化合物を得る。
【０１７１】
式２の化合物中の残基Ｒ135は、同一または異なることができ、例えばヒドロキシまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシであることができ、すなわち、式２の化合物中に存在する基ＣＯＲ135は、例えば遊離カルボン酸またはそのエステル、例えばアルキルエステルであることができ、これは式Ｉの化合物中の基ＣＯＲ8'であることができる。また、基ＣＯＲ135は、式ＨＲ8'の化合物とアミド形成、エステル形成またはチオエステル形成が可能である、いずれか他のカルボン酸の活性化された誘導体であってもよい。基ＣＯＲ135は、例えば、酸塩化物、活性化エステル、例えば置換されたフェニルエステルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドまたはヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、アゾリド、例えばイミダゾリド、アジドまたは混合無水物、例えば炭酸エステルまたはスルホン酸との混合無水物であることができ、これらの誘導体は、いずれも標準的な方法によってカルボン酸から製造することができ、標準条件下で式ＨＲ8'のアミン、アルコールまたはメルカプタンと反応させることができる。式２の化合物中のＣＯＲ135を表すカルボン酸基ＣＯＯＨは、例えばインダゾール合成の際にインダゾール系に導入されたエステル基から標準的な加水分解方法によって得ることができる。また、それは、例えばインダゾール合成の際にインダゾール系に導入されたニトリル基を加水分解することによって得ることもできる。
【０１７２】
また、基ＣＯＲ8'がエステル基である式Ｉの化合物は、ＣＯＲ135がカルボン酸基である式２の化合物から、例えば酸触媒下で酸とアルコールとを反応させるような一般的なエステル化反応またはアルキルハロゲン化物のような親電子試薬を用いたカルボン酸の塩のアルキル化によって、または別のエステルからのエステル交換によって製造することができる。基ＣＯＲ8'がアミド基である式Ｉの化合物は、アミンおよびＣＯＲ135がカルボン酸基またはそのエステルである式２の化合物から一般的なアミノ化反応によって製造することができる。特にアミドの製造では、ペプチド合成に用いる一般的なカップリング試薬を用いて標準条件下でＣＯＲ135がカルボン酸基である式２の化合物を、アミンである式ＨＲ8'の化合物と縮合させることができる。このようなカップリング試薬は、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)および同様の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−((シアノ−(エトキシカルボニル)−メチレン)アミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート(ＴＯＴＵ)、ジエチルホスホリルシアニド(ＤＥＰＣ)またはビス−(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド(ＢＯＰ−Ｃｌ)およびその他多数である。
【０１７３】
式Ｉのインダゾール中に存在する残基−Ｑ−Ｒ0または式２のインダゾール中に存在する残基Ｒ136、または残基−Ｑ−Ｒ0またはＲ136中の官能基が、保護された形態または前駆体基の形態で存在する残基が、前記工程の際に、例えばインダゾール核の合成の際にまだ導入されてない場合、これらの残基は、複素環の環窒素原子のＮ−アルキル化、還元的アミノ化、Ｎ−アリール化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化について当業者によく知られた慣用の文献方法によって、例えばインダゾール系の１位に導入することができる。このような反応に使用する出発インダゾール誘導体は、１位に水素原子を担持する。環窒素原子のＮ−アルキル化は、例えば、標準条件下で、好ましくはＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕのような塩基の存在下で、式ＬＧ−Ｑ−Ｒ0または式Ｒ136−ＬＧのアルキル化の化合物を用いて実施することができ、ここにおいて、この場合、基ＬＧに結合している基Ｑまたは基Ｒ136中の原子は、アルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そしてＬＧは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、またはスルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。また、ＬＧは、例えばヒドロキシ基であってもよく、これは、アルキル化反応を実施するために、よく知られているMitsunobu反応において慣用の活性化剤によって活性化される。Ｎ−アルキル化の位置選択性は、塩基、溶媒および反応条件の選択によって制御することができる。それでも、位置異性体の混合物は、例えばフラッシュクロマトグラフィ、結晶化または分取ＨＰＬＣのような最新の分離技術によって分離することができる。
【０１７４】
式Ｉの化合物について上記の順序は、下記のスキームによって説明するように式Ｉｂの化合物へ完全に移すことができる。
【化６２】
0004709763.tif 000063
【０１７５】
Ａが直接結合であり、芳香族基がインダゾール系の１位または２位に直接結合している化合物の製造では、慣用のアリール化方法を用いることができる。例えばアルキルフルオロベンゾエートまたは４−フルオロフェニルニトリルのようなフッ化アリールをアリール化剤として使用することができる。このような工程は、例えばK. Cooper et al., J.Med.Chem. (1992) , 35, 3115; M. Artico et al., Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther. (1992) 27, 219; X.-J. Wang et al., Tetrahedron Letters (2000) 41, 5321; M. L.Cerrada et al., Synth. Commun. (1993) 23, 1947に記載されている。別法として広くさまざまな置換されたヨウ化アリール、臭化アリールまたはアリールトリフレートは、例えばP. Cozzi et al. Farmaco (1987) 42, 205; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem. (1987) 24, 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron (1995) 51, 2091;D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. (2000) 2, 1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. (1998) 120, 827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem. (1999) 64, 5575; S. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. (2001) 123, 7727に従って、銅塩またはパラジウムが介在する反応において複素環式窒素の１位または２位でアリール化剤として役立つことができる。また、さらにこのようなアリール化は、例えば、P. Lam et al., Tetrahedron Lett. (1998) 39, 2941; V. Collot et al., Tetrahedron Lett. (2000) 41, 9053; P. Lam et al., Tetrahedron Lett. (2001) 42, 3415;に記載されたように広範囲にわたる置換されたアリールボロン酸の反応によって実施することができる。
【０１７６】
好ましい方法としては、実施例に記載されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性を阻害する。特に、それは第Ｘａ因子の非常に活性な阻害剤である。それらは、特定のセリンプロテアーゼ阻害剤であり、阻害が望ましくない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない。式ＩおよびＩｂの化合物の活性は、例えば後述するアッセイまたは当業者に知られている他のアッセイにおいて測定することができる。第Ｘａ因子阻害に関して、本発明の好ましい実施態様は、同時に第VIIａ因子の阻害を伴いまたは伴うことなく、後述するアッセイで測定された第Ｘａ因子阻害についてＫｉ＜１ｍＭを有する化合物を含み、そして該化合物は凝血およびフィブリン溶解に関与するが阻害を望まない他のプロテアーゼの活性を(同じ濃度の阻害剤では)実質的に阻害しないことが好ましい化合物を含む。本発明の化合物は、直接的にプロトロンビナーゼ複合体中でまたは可溶性のサブユニットとして、または間接的に第Ｘａ因子のプロトロンビナーゼ複合体中への集合を阻害することによって第Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。
【０１７８】
第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害剤として、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩およびそのプロドラッグは、一般に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性が役割を果たすかもしくは望ましくない範囲にあるか、または第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を阻害するかまたはそれらの活性を低下させることによって望ましい影響を与えることができる状態の治療および予防に適しており、または第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害またはそれらの活性における低下が医師によって望まれる状態の予防、軽減または治療に適している。第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害は、血液凝固およびフィブリン溶解に影響を及ぼすため、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩およびそのプロドラッグは、一般に血液凝固を低下させるのに適しており、または血液凝固系の活性が役割を果たすかもしくは望ましくない範囲にあるかまたは血液凝固を減少させることによって望ましい影響を与えることができる状態の治療および予防に適しており、または血液凝固系の活性低下が医師によって望まれる状態の予防、軽減または治療に適している。従って本発明の特定の主題は、特に個体において、有効量の化合物Ｉまたは生理学上許容しうる塩またはそのプロドラッグと同様に医薬製剤を投与することによる望ましくない血液凝固の減少または阻害である。
【０１７９】
また、本発明は、医薬(または薬剤)として使用するための式ＩおよびＩｂの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグ、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害する医薬を製造するための、または血液凝固、炎症反応またはフィブリン溶解に影響を与えるための、または記載された疾患の治療または予防のための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防の医薬を製造するための、式ＩおよびＩｂの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用に関する。また、本発明は、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を阻害するための、または血液凝固またはフィブリン溶解に
影響を与えるための、または記載された疾患の治療または予防のための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防に使用するための、式ＩおよびＩｂの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用、および前記治療および予防について方法を含めたこのような目的を意図する治療方法に関する。また、本発明は、有効量の少なくとも１つの式ＩおよびＩｂの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグに加えて慣用の医薬上許容しうる担体、すなわち１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助剤物質または添加剤を含んでなる医薬製剤(または医薬組成物)に関する。
【０１８０】
また本発明は、異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮的経管的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)と関係する急性の血管閉鎖、一過性脳虚血発作、卒中、間欠跛行または冠状動脈または末梢動脈のバイパス移植術、血管内腔狭窄、冠状動脈または静脈血管形成術後の再狭窄、長期的な血液透析患者における血管路開通性の維持、腹部、膝部または股関節部手術後に下肢静脈に生じる病理学的血栓形成、腹部、膝部および股関節部手術後に下肢静脈に生じる病理学的血栓形成、肺血栓塞栓症の危険性、または敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症または癌の際に血管系に生じる播種性全身性血管内凝固障害といったような疾患状態の治療に関する。
【０１８１】
また、本発明の化合物は、炎症性反応を減らすために使用することができる。治療または予防のために式Ｉの化合物を使用することができる特定の障害の例は、冠状動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＴＣＡのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術と関係する関連した合併症の例は、深静脈および近位静脈血栓症のような血栓症であり、これは手術後に生じることがある。
【０１８２】
式ＩおよびＩｂの化合物およびそれらの生理学上許容しうる塩およびそれらのプロドラッグは、治療または予防のための医薬として動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトに投与することができる。それらは、それ自体で、または相互に混合物中でまたは医薬製剤の形態で投与することができ、腸内または非経口の投与が可能である。
【０１８３】
医薬は、例えば丸剤、錠剤、ラッカー掛け錠剤、コーティング錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアロゾル混合物の形態で経口的に投与することができる。しかし、投与は、直腸に、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば静脈内に、筋内にまたは皮下に、注射液または注入液、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態で、または経皮的にまたは局所的に、例えば軟膏、液剤またはチンキ剤の形態で、または他のやり方で、例えばエアロゾルまたは鼻内スプレー剤の形態で行うこともできる。
【０１８４】
本発明の医薬製剤は、当分野においてそれ自体で知られており当業者によく知られているやり方で製造され、式ＩおよびＩｂの化合物および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグに加えて医薬上許容しうる不活性の無機および／または有機担体が用いられる。丸剤、錠剤、コーティング錠および硬質ゼラチンカプセルの製造では、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体は、例えば脂肪、ロウ、半固体および液体のポリオール、天然または硬化油、等である。液剤、例えば注射液、または乳剤またはシロップ剤を製造するための適切な担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、シュクロース、転化糖、グルコース、植物油、等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドに適切な担体は、例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は、通常、約０.５％〜９
０重量％の式ＩおよびＩｂの化合物および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の式ＩおよびＩｂの活性成分および／またはその生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常、約０.５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１８５】
式Ｉの活性成分および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはプロドラッグおよび担体物質に加えて医薬製剤は、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を得るための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤のような添加剤を含むことができる。また、医薬製剤は、２つまたはそれ以上の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学上許容しうる塩および／またはそれらのプロドラッグを含むことができる。医薬製剤が２つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含む場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体にわたる薬理学的プロファイルに狙いを定めることができる。例えば、より短い作用時間で非常に強力な化合物は、低い効力で長時間作用する化合物と組み合わせることができる。式Ｉの化合物の置換基の選択に関して容認されるフレキシビリティにより化合物の生物学的および物理化学的性質における多くの制御が可能となり、従って、このような所望の化合物の選択ができるようになる。さらにまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／または生理学上許容しうる塩および／またはそのプロドラッグに加えて、医薬製剤は、１つまたはそれ以上の他の治療上または予防上活性な成分を含むことができる。
【０１８６】
式Ｉの化合物を用いる場合、用量は、広い限度内で変化することができ、慣用的であり、医師に知られており、それぞれ個々の場合の個体状態に合わせることになっている。例えば、用量は使用する特定の化合物、治療する疾患の性質およびひどさ、投与の様式およびスケジュール、または急性もしくは慢性状態を治療するかどうか、または予防を行うかどうかに左右される。適当な用量は、医学分野でよく知られている臨床的なアプローチを用いて定めることができる。一般に、体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を得るための日用量は、０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０.１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである(各場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇ)。日用量は、特に比較的大きな量を投与する場合、いくつかの、例えば２、３または４回の部分投与に分割することができる。日用量は、通常、個体の性質に応じて、記載された日用量から上方または下方に修正する必要がありうる。
【０１８７】
また、式ＩまたはＩｂの化合物は、個体外で抗凝固剤として都合よく用いることができる。例えば、本発明の化合物の有効量を新たに採血した血液試料と接触させて血液試料の凝固を予防することができる。さらに、式ＩまたはＩｂの化合物、その塩は診断目的で、例えば試験管内での診断において、そして生化学的調査における補助剤として用いることができる。例えば、式ＩおよびＩｂの化合物は、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の存在を確認するためのまたは実質的に精製された形態で第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を単離するためのアッセイに用いることができる。本発明の化合物は、例えば、放射性同位元素で標識化することができ、次いで、特定の標識を検出するのに有用な常用方法を用いて第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子に結合した標識化合物を検出する。従って、式ＩまたはＩｂの化合物またはその塩は、生体内で、試験管内でまたは生体外で第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子活性の場所または量を検出するための指針として用いることができる。
【０１８８】
さらにまた、式ＩまたはＩｂの化合物は、他の化合物、特に他の医薬活性成分を製造するための合成中間体として用いることができ、これは、例えば置換基の導入または官能基の修飾によって式Ｉの化合物またはＩｂから入手可能である。
【０１８９】
本発明に有用な化合物を製造するための一般的な合成順序を以下の実施例に説明する。本発明のさまざまな態様についての説明および実際の方法の両方を必要に応じて記載する。以下の実施例は、単に本発明で具体的な例であって、範囲または精神のいずれにおいても本発明を限定しようとするものではない。当業者にとって、実施例に記載された条件および工程の知られているバリエーションを本発明の化合物を合成するために用いることができることは容易に理解される。
【０１９０】
本発明のさまざまな実施態様の活動度に実質的に影響を及ぼすことのない変更は、本明細書に開示された本発明の範囲内に含まれることは理解される。従って、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、制限するものではない。
【実施例】
【０１９１】
化合物の合成の最終工程で、トリフルオロ酢酸または酢酸といったような酸を使用する場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いてｔＢｕ基を除去する場合、または化合物をいくつかの場合、処理方法、例えば凍結乾燥工程の詳細に応じて、このような酸を含む溶出液を用いてクロマトグラフィによって精製する場合、化合物は、使用した酸の塩形態、例えば、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で部分的にまたは完全に得られた。
【０１９２】
使用した略語：
tert−ブチル：ｔＢｕ
２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ−１,１'−ビナフチル：Ｂｉｎａｐ
ビス−(オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド：ＢＯＰ−Ｃｌ
ジベンジリデンアセトン：ｄｂａ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジシクロヘキシル−カルボジイミド：ＤＣＣ
ジエチルホスホリルシアニド：ＤＥＰＣ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン：ＤＰＰＦ
Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣ
Ｎ−ヨードスクシンイミド：ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリニウム：ＮＥＭ
メタノール：ＭｅＯＨ
室温２０℃〜２５℃：ＲＴ
飽和：ｓａｔ.
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
Ｏ−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレート：ＯＴＵ
【０１９３】
実施例１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
(ｉ) ３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ１００ｍｌおよび水５０ｍｌ中のＮａＮＯ2２ｇの溶液に、１Ｈ−インドール−
５−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇを加えた。溶液を０℃に冷却し、半濃塩酸(half concentrated hydrochloric acid)７ｍｌを滴加した。４日撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層をブライン(１Ｘ５０ｍｌ)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過して減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物５５１ｍｇを得、これをヘプタン／酢酸エチルから再結晶させて明るい黄色固形物を得た。
収量：３１８ｍｇ
(ii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ４ｍｌ中の３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇの溶液に、３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール２７３ｍｇ[ Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001) 460 pp. WO 0107436 A2に記載された方法を採用することによって製造した]およびＣｓ2ＣＯ3３２０ｍｇを加え、混合物を室温で１.５時間撹拌した。この粗反応混合物を、後の酸化工程にかけた。
(iii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステル
前記工程の反応混合物１８.７ｍｌに、２−メチルブテン(ＴＨＦ中２Ｍ)を０℃で加えた。次いで、水１０ｍｌ中のＮａＣｌＯ2(８０％)８８６ｍｇおよびＮａＨ2ＰＯ4９４０ｍｇの溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温させて２時間撹拌した。最終的に、半濃塩酸４.５ｍｌを加え、混合物を酢酸エチル(３Ｘ１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をブライン(１Ｘ５０ｍｌ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の反応工程に用いた。
収量：４８０ｍｇ
【０１９４】
(i) (１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール１５ｍｌ中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル５.０ｇの溶液に、アセトン７.３４ｍｌ、Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ3３.１４ｇおよび酢酸０.３ｍｌを加えた。室温で１６時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水３０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌとの間で分配した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、水で洗浄してからＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去して白色固形物を得た。
収量：４.８ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝２４３
(ii) １−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン
メタノール１５ｍｌ中の(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル４.８ｇに、メタノール性塩酸(８Ｍ)２０ｍｌを加え、混合物を１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して白色固形物を得、これをトルエン２０ｍｌで２回、共蒸発(coevaporate)させた。生成物をその塩酸塩として得た。
収量：５.４２ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝１４３
(iv) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ５ｍｌおよびＮＥｔ3０.６ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステル４８０ｍｇに、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩２５３ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ２５０ｍｇを室温で加え、混合物を３時間撹拌した。水２０ｍｌを添加した後、反応混合物を酢酸エチル(３Ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層を水(１ｘ３０)およびブライン(１Ｘ５０ｍｌ)で洗浄してからＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム、０.１％ＴＦＡと共にＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)で精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：２１０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４２，クロロパターン
【０１９５】
別法として、１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを以下の方法によって製造した：
(i) １Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステル
アセトニトリル１００ｍｌおよびＤＭＦ８ｍｌ中の３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル５ｇの溶液に水９０ｍｌ中のＮａＨ2ＰＯ4４.４ｇの溶液を室温で１時間以内に滴加した。次いで、水９０ｍｌ中ＮａＣｌＯ2(８０％)４.２ｇの溶液、続いて過酸化水素(３０％)５.３ｍｌを０℃で滴加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、続いて水性半濃塩酸１８０ｍｌを添加した。沈殿した生成物を濾過によって集め、純粋な生成物２.３ｇを得た。濾液を酢酸エチル(３Ｘ１５０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。さらに減圧下で溶媒を除去した後、生成物３.４２ｇを得た。合わせた生成物画分をさらに精製することなく用いた。
収量：５.７ｇ
(ii) ３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ８ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステル１ｇの溶液に、ＮＥｔ3２.５ｍｌ、ＢＯＰ−Ｃｌ１.１５ｇおよび１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩０.９８ｇを室温で加えた。混合物を３時間撹拌した。水２０ｍｌを添加した後、反応混合物をＤＣＭ(３Ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をさらに精製することなく用いた。
収量：１.４ｇ
(iii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ１０ｍｌ中の３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１.４ｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3１.４２ｇおよびブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール１.２１ｇを室温で加え、反応混合物を２時間撹拌した。水１０ｍｌを添加した後、混合物をＤＣＭ(３Ｘ５０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム、０.１％ＴＦＡと共にＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させて凍結乾燥し、白色固形物を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：２.１ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４２，クロロパターン
【０１９６】
実施例２：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを用いた他は、実施例１と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４２，クロロパターン
【０１９７】
実施例３：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステルを用いた他は、実施例１と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４２，クロロパターン
【０１９８】
実施例４：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ／水(２：１)４ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８５ｍｇの溶液に、水性ＮａＯＨ(１Ｍ)０.８ｍｌを室温で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、半濃塩酸２ｍｌを加え、混合物を蒸発させ、そして凍結乾燥させた。固形物残留物をＤＣＭ５０ｍｌと共に撹拌し、残った無機塩を濾過した。溶媒を蒸発させた後、生成物をその塩酸塩として得た。
収量：８７ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２８，クロロパターン
【０１９９】
実施例５：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸メチルエステルを用いた他は、実施例４と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２８，クロロパターン
【０２００】
実施例６：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを用いた他は、実施例４と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２８，クロロパターン
【０２０１】
実施例７：インダゾール−１,３−ジカルボン酸１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
(ｉ)１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＤＭＦ３ｍｌおよびＮＥｔ3１ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸３００ｍｇの溶液に、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩３９８ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ４７１ｍｇを室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。水５ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく次のアルキル化反応に直接かけた。収量：３４０ｍｇ
(ii) ２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド
トルエン３０ｍｌ中の５−クロロ−ピリジン−２−イルアミン５ｇおよびピリジン１.５ｍｌの溶液に、トルエン１０ｍｌ中に溶解したブロモアセチルブロミド８ｇを氷冷下で
滴加した。２時間後、沈殿を濾過して単離し、トルエンから再結晶させて白色固形物を得た。
収量：１２ｇ
(iii) インダゾール−１,３−ジカルボン酸１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
ＤＭＦ２ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド１８０ｍｇの溶液に、ＮａＨ(油中６０％)２５ｍｇを室温で加え、１０分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド１５７ｍｇを加え、反応混合物を２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム２ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)で精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１３０ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４５５，クロロパターン
【０２０２】
実施例８：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりに３−ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾールを用いた他は、実施例７と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４８４，クロロパターン
【０２０３】
実施例９：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル
ＤＭＦ２０ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸アセテート(実施例４参照)０.５ｇおよび１−クロロエチル−エチルカーボネート０.５２９ｇの溶液に、Ｋ2ＣＯ3０.４７ｇおよびＫＩ０.２８２ｇを加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で４時間撹拌した。濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中の０〜１００％アセトニトリルの勾配により溶出して分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製した。１Ｍ塩酸を添加しアセトニトリル／水混合液中で凍結乾燥させた後、生成物をその塩酸塩として得た。
収量：０.４０６ｇ  ＭＳ(ＥＳＩ+)：ｍ／ｅ＝６４４，クロロパターン
【０２０４】
実施例１０：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(ｉ)  ３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを用いた他は、実施例１(ｉ)と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝１７１
(ii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを用いた他は、実施例１(ii)と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３６８，クロロパターン
(iii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−シアノ１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルの代わりに１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリルを用い、そして２−メチルブテンの代わりに過酸化水素を用いてE. Dalacanale et al. J. Org. Chem. (1986) 51, 567に記載された改良された酸化方法を使用した他は、実施例１(iii)と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝３８５，クロロパターン
(iv) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−シアノ１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステルの代わりに１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用いて実施例１(iv)と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５０９，クロロパターン
【０２０５】
実施例１１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
(ｉ) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
メタノール３ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド２００ｍｇの溶液に、ＮＨ2ＯＨ*ＨＣｌ２７ｍｇおよびＫＯｔ−Ｂｕ４４ｍｇを加え、混合物を５０℃に３日間加熱した。室温に冷却した後、沈殿した無機塩を濾過した。沈殿をメタノール(２Ｘ５ｍｌ)で洗浄し、合わせた濾液を集めて減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の反応工程にかけた。収量：２２３ｍｇ
(ii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＤＭＦ２ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド２２３ｍｇの溶液に、ピリジン３５μｌおよびｉ−ブチルクロロホルミエートを０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温に加温させて１時間撹拌した。水２ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、キシレン４ｍｌ中に取り、還流に３日間加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)で精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：２０.６ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５６８，クロロパターン
【０２０６】
実施例１２：５−(アゼチジン−１−カルボニル)−１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
ＤＣＭ１ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇの溶液に、ＴＯＴＵ１８６ｍｇおよびＮＥＭ１３０ｍｇ、続いてアゼチジン８.１ｍｇを室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)によって直接精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１４ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５６７，クロロパターン
【０２０７】
実施例１３：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−メタンスルホニル−エチル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２−メタンスルホニル−エチルアミンを用いた他は、実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６３３，クロロパターン
【０２０８】
実施例１４：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−スルファモイル−エチル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２−アミノ−エタンスルホン酸アミド塩酸塩を用いた他は、実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６３４，クロロパターン
【０２０９】
実施例１５：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを用いた他は、実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６４０，クロロパターン
【０２１０】
実施例１６：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド] ５−トリメチルシラニルメチル−アミド
アゼチジンの代わりにＣ−トリメチルシラニル−メチルアミンを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６１３，クロロパターン
【０２１１】
実施例１７：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−エタノールを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６１５，クロロパターン
【０２１２】
実施例１８：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２ヒドロキシエチル)−メチルアミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２−メチルアミノ−エタノールを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５８５，クロロパターン
【０２１３】
実施例１９：｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アミノ｝−酢酸エチルエステル
アゼチジンの代わりにアミノ−酢酸エチルエステルを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６１３，クロロパターン
【０２１４】
実施例２０：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２,２−ジフルオロ−エチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２,２−ジフルオロ−エチルアミンを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５９１，クロロパターン
【０２１５】
実施例２１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−カルバモイルメチル−アミド３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２−アミノ−アセトアミドを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５８４，クロロパターン
【０２１６】
実施例２２：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシエチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２−アミノ−エタノールを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５７１，クロロパターン
【０２１７】
実施例２３：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−｛[２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−エチル]−アミド｝
アゼチジンの代わりに１−(２−アミノエチル)−イミダゾリジン−２−オンを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６３９，クロロパターン
【０２１８】
実施例２４：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−[(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチルエチル)−アミド]３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド] 
アゼチジンの代わりに２−アミノ−２−メチルプロパン−１,３−ジオールを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６１５，クロロパターン
【０２１９】
実施例２５：｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アミノ｝−酢酸
アゼチジンの代わりにアミノ酢酸を用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５８５，クロロパターン
【０２２０】
実施例２６：１−[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−(２Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸
アゼチジンの代わりに(２Ｓ)−アゼチジン−２−カルボン酸を用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６１１，クロロパターン
【０２２１】
実施例２７：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−[(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミド]
アゼチジンの代わりに２,２,２−トリフルオロ−エチルアミンを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６０９，クロロパターン
【０２２２】
実施例２８：｛[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−メチルアミノ｝−酢酸
アゼチジンの代わりにメチルアミノ−酢酸を用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５９９，クロロパターン
【０２２３】
実施例２９：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
アゼチジンの代わりにエタン−１,２−ジオールを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５７２，クロロパターン
【０２２４】
実施例３０：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−([１,４]オキサゼパン−４−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
アゼチジンの代わりに[１,４]オキサゼパンを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６１１，クロロパターン
【０２２５】
実施例３１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
アゼチジンの代わりにアゼチジン−３−オール塩酸塩を用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５８３，クロロパターン
【０２２６】
実施例３２：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド]５−(メトキシ−アミド)
アゼチジンの代わりにＯ−メチル−ヒドロキシルアミンを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５５７，クロロパターン
【０２２７】
実施例３３：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド
(ｉ)(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−１−イル−メタノンＤＣＭ１ｍｌおよびＮＥｔ3０.２ｍｌ中の４−アミノ安息香酸１００ｍｇの溶液に、ピペリジン６２ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ１８４ｍｇを室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。水５ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなくその後のアミドカップリング反応に直接かけた。
収量：１２５ｍｇ
(ii) １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド
ＤＣＭ２ｍｌおよびＮＥｔ3０.３ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸１００ｍｇの溶液に、(４−アミノフェニル)−ピペリジン−１−イル−メタノン１２５ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ１５７ｍｇを室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。水５ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなくその後のアルキル化反応に直接かけた。
収量：１１２ｍｇ
(iii) １−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド
ＤＭＦ１ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド５０ｍｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3４６ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド３６ｍｇを室温で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。水５ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)で精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：１１ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５１７，クロロパターン
【０２２８】
実施例３４：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(ピロリジン−１−カルボニル)−フェニル]−アミド
ピペリジンおよび２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりにピロリジンおよびブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾールを用いた他は実施例３３と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５３２，クロロパターン
【０２２９】
実施例３５：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−アミド
ピペリジンおよび２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりにモルホリンおよびブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾールを用いた他は実施例３３と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４８，クロロパターン
【０２３０】
実施例３６：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−アミド
ピペリジンの代わりにモルホリンを用いた他は実施例３３と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５１９，クロロパターン
【０２３１】
実施例３７：１−(１−｛１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル)−ピロリジン−２−オン
(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−１−イル−メタノンおよび２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドの代わりに１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オンおよびブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾールを用いた他は実施例３３と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５１０，クロロパターン
【０２３２】
実施例３８：Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−２−｛３−[４−(２−オキソピロリジン−１−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−インダゾール−１−イル｝−アセトアミド
(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−１−イル−メタノンの代わりに１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オンを用いた他は実施例３３と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４８１，クロロパターン
【０２３３】
実施例３９：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド
(ｉ)１−(４−アミノフェニル)−ピロリジン−２−オン
ベンゼン−１,４−ジアミン８００ｍｇおよびジヒドロ−フラン−２−オン６００μｌをマイクロ波照射(２００Ｗ，CEM DiscoverTM装置)下、２００℃で１時間加熱した。最終的に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加え、混合物を、シリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００％→５０％の勾配で溶出するクロマトグラフィによって直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：８６０ｍｇ
(ii) １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド
ＤＣＭ２ｍｌおよびＮＥｔ3０.２ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸５０ｍｇの溶液に、１−(４−アミノ−フェニル)−ピロリジン−２−オン１０８ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ７９ｍｇを室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。水５ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなくその後のアルキル化反応に直接かけた。収量：１４０ｍｇ
(iii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド
ＤＭＦ１ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド７０ｍｇの溶液に、ＮａＨ(油中６０％)９ｍｇを室温で加え、１０分間撹拌した。次いで、ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール６１ｍｇを加え、反応混合物を２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム２ｍｌを添加した後、混合物を、chem elut(R)カートリッジを通して酢酸エチルで溶出して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)で精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：３ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５１８，クロロパターン
【０２３４】
実施例４０：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−アミド
ブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾールの代わりに２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドを用いた他は実施例３９と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４８９，クロロパターン
【０２３５】
実施例４１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル)−アミド
１−(４−アミノフェニル)−ピロリジン−２−オンの代わりに１−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルアミン[Juraszyk, Horst; Dorsch, Dieter; Mederski, Werner; Tsaklakidis, Christos; Barnes, Christopher; Gleitz, Johannes; PCT Int. Appl. (2001), 37 pp, WO 0170678 A2の方法を採用して製造した]を用いた他は実施例３９と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５８９，クロロパターン
【０２３６】
実施例４２：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル)−アミド
１−(４アミノフェニル)−ピロリジン−２−オンおよびブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾールの代わりに１−２'−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルアミン[Juraszyk, Horst; Dorsch, Dieter; Mederski, Werner; Tsaklakidis, Christos; Barnes, Christopher; Gleitz, Johannes PCT Int. Appl. (2001), 37 pp, WO 0170678 A2の方法を採用して製造した]およびブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミドを用いた他は実施例３９と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５６０，クロロパターン
【０２３７】
実施例４３：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−メチル−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル)−フェニル]−アミド
１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに６−(４−アミノフェニル)−５−メチル−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを用いた他は実施例８と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４５，クロロパターン
【０２３８】
実施例４４：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド
１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを用いた他は実施例８と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２０，クロロパターン
【０２３９】
実施例４５：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−フェニル]−アミド  １−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−フェニルアミンを用いた他は実施例８と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５０１，クロロパターン
【０２４０】
実施例４６：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−アミド
１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンを用いた他は実施例８と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５１８，クロロパターン
【０２４１】
実施例４７：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニルカルバモイル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
(ｉ)４−(４−ニトロ−フェニル)−モルホリン
ＤＭＳＯ３０ｍｌ中のモルホリン２４.５ｇおよび１−フルオロ−４−ニトロベンゼン１３.３ｇの混合物を１００℃に加熱した。この溶液を水３００ｍｌに注ぎ、生成した沈殿を濾過により集め、明るい黄色結晶性生成物を得、これを真空下で乾燥させた。収量：１９.７ｇ
(ii)４−(４−ニトロフェニル)−モルホリン−３−オン
ＤＣＭ２００ｍｌ中の４−(４−ニトロ−フェニル)−モルホリン１０ｇの溶液に、ベンジル−トリエチル−アンモニウムクロリド３２ｇおよび過マンガン酸カリウム(３２５メッシュ)２２.７ｇを室温で注意して加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を還流に１０時間加熱した。次いで、水４５０ｍｌ中のＮａ2ＳＯ3９５ｇの溶液を氷冷下で加え、激しく撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。黄色固形物を水２５０ｍｌで撹拌し、沈殿した生成物を濾過により集めた。この粗生成物を、シリカゲル上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００％→５０％の勾配で溶出してクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２.６ｇ
(iii) ４−(４−アミノ−フェニル)−モルホリン−３−オン
酢酸エチル３５０ｍｌおよびエタノール１７ｍｌ中の４−(４−ニトロ−フェニル)−モルホリン−３−オン２.６ｇの溶液にＳｎＣｌ2二水和物１３.２ｇを加え、反応混合物を還流に２時間加熱した。次いで、室温に冷却した後、混合物を１６時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により集め、そして次の反応工程に十分に純粋であった。収量：２.０７ｇ
(iv) ３−[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニルカルバモイル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ２ｍｌ中の１Ｈ−インダゾール−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステル６０ｍｇおよび４−(４アミノフェニル)−モルホリン−３−オン５２ｍｇの溶液に、ＢＯＰ−Ｃｌ６８ｍｇおよびＮＥｔ3０.１５ｍｌを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ２０ｍｌで希釈した後、溶液を水１５ｍｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の反応工程にかけた。
収量：７１ｍｇ
(v) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニルカルバモイル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ１.５ｍｌ中の３−[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニルカルバモイル]−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７１ｍｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3５９ｍｇおよびブロモメチル−５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオ
キサゾール５０ｍｇを室温で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。濾過の後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ18逆相カラム，０.１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶出)によって精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、そして凍結乾燥させて白色固形物を得た。生成物を、そのトリフルオロ酢酸の塩として得た。
収量：７.９ｍｇ  ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ／ｅ＝５９２，クロロパターン
【０２４２】
実施例４８：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ３５ｍｌ中の３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４ｇの溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3３.８ｇおよび２−ブロモ−Ｎ−(５−クロロ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド２.９ｇを室温で加え、反応混合物を２日間撹拌した。水５０ｍｌを添加した後、混合物を酢酸エチル(３Ｘ１５０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
収量：３.８ｇ  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５１３，クロロパターン
【０２４３】
実施例４９：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]-３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
ＤＣＭ１５０ｍｌ中の１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル３.５ｇの溶液にＤＣＭ中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液３１ｍｌを室温でゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。減圧下で溶液を濃縮して生成物を沈殿させ、これを濾過により集めた。生成物をその臭化水素酸塩として得た。収量：４.６ｇ  ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ／ｅ＝４９９，クロロパターン
【０２４４】
実施例５０：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−[１,３]ジオキソール−４−イルメチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸アセテート０.６ｇおよび４−クロロメチル−５−メチル−[１,３]ジオキソール−２−オン０.１９４ｇの溶液にＫ2ＣＯ3０.４２４ｇおよびＫＩ０.２５４ｇを加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中の０〜１００％アセトニトリルの勾配で溶出して分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(２時間)によって直接精製した。１Ｍ塩酸を添加し、アセトニトリル／水混合物中の凍結乾燥させた後、生成物をその塩酸塩として得た。
収量：０.４３３ｇ，ＭＳ(ＥＳＩ+)：ｍ／ｅ＝６４０，クロロパターン
【０２４５】
実施例５１：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−５−(シアナミド−１−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
アゼチジンの代わりにシアナミドを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５５２，クロロパターン
【０２４６】
実施例５２：１−[１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル]−アゼチジン−３−カルボン酸
アゼチジンの代わりにアゼチジン−３−カルボン酸を用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝６１１，クロロパターン
【０２４７】
実施例５３：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−フェニル]−アミド
(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−１−イル−メタノンの代わりに４−(４アミノフェニル)−モルホリン−３−オンを用いた他は実施例３３と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５０５，クロロパターン
【０２４８】
実施例５４：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド
(ｉ) １−(４−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−４−オン
ＤＭＦ３０ｍｌ中のピリジン−４−オール１０.１ｇおよび１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン１０ｇおよびＣｓ2ＣＯ3４６.１ｇの混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を水３００ｍｌに注ぎ、生成した沈殿を濾過により集め、明るい黄色結晶性生成物を得、これを真空下で乾燥させた。
収量：１１.２ｇ
(ii) １−(４アミノフェニル)−１Ｈ−ピリジン−４−オン
酢酸エチル５１０ｍｌおよびエタノール２６ｍｌ中の１−(４−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−ピリジン−４−オン１０ｇの溶液に、ＳｎＣｌ2二水和物５２.１ｇを加え、反応混合物を還流に６時間加熱した。次いで、室温に冷却した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、水性炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ中に取り、酢酸エチル２００ｍｌを加えた。無機沈殿を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離した後、濾液の水層を、酢酸エチル(２ｘ１００ｍｌ)およびＤＣＭ(３ｘ１５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残っている生成物は、次の反応工程に十分に純粋であった。
収量：６ｇ
(iii) １−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド
１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩の代わりに１−(４アミノフェニル)−１Ｈ−ピリジン−４−オンを用いた他は実施例８と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５２８，クロロパターン
【０２４９】
実施例５５：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸[４−(４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル)−フェニル]−アミド
(４−アミノ−フェニル)−ピペリジン−１−イル−メタノンの代わりに１−(４アミノフェニル)−１Ｈ−ピリジン−４−オンを用いた他は実施例３３と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４９９，クロロパターン
【０２５０】
実施例５６：１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
アゼチジンの代わりに２−メトキシ−エタノールを用いた他は実施例１２と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５８７，クロロパターン
【０２５１】
実施例５７：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]-３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の代わりに１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を用いた他は実施例２９と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５４４，クロロパターン
【０２５２】
実施例５８：１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−５−([１,４]オキサゼパン−４−カルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−アミド
１−[５−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−イソオキサゾール−３−イルメチル]−３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸の代わりに１−[(５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]-３−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を用いた他は実施例３０と同様に標題化合物を製造した。
ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝５８２，クロロパターン
【０２５３】
薬理学的試験
第Ｘａ因子または第VIIａ因子またはトロンビン、プラスミンもしくはトリプシンのような他の酵素を阻害する式ＩおよびＩｂの化合物の能力は、酵素活性を５０％阻害する式ＩおよびＩｂの化合物の濃度、すなわちＩＣ50値を測定することによって評価することができ、それは阻害定数Ｋｉと関係がある。精製された酵素を、発色アッセイに用いた。基質加水分解速度において５０％減少が生じる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度(非阻害対照と比較して)を式ＩおよびＩｂの化合物の濃度のログに対してプロットした後、線形回帰することによって決定した。阻害定数Ｋｉを算出するには、式
Ｋｉ＝ＩＣ50／｛１＋(基質濃度／Ｋｍ)｝
を用いて基質との競合についてＩＣ50値を補正した。式中、Ｋｍはミカエリス−メンテン定数である(Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125;これは参照により本明細書に組み込まれている)。
【０２５４】
a) 第Ｘａ因子アッセイ
第Ｘａ因子活性の阻害を測定するアッセイでは、ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７.８，２００ｍＭ ＮａＣｌ，０.０５％(ｗ／ｖ)ＰＥＧ−８０００，０.０２％(ｗ／ｖ)アジ化ナトリウム)を用いた。Costar半領域マイクロタイタープレートの適当な穴中で、ＴＢＳ−ＰＥＧ中のヒト第Ｘａ因子２５μｌ(Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana)；ＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ４０μｌ(非阻害対照)またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ中に希釈されたさまざまな濃度の試験化合物；およびＴＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ２７６５(Ｎ(α)−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio)を合わせることによってＩＣ50を測定した。式ＩおよびＩｂの化合物＋酵素を１０分間プレインキュベートすることによってアッセイを実施した。次いで、基質を加えてアッセイを開始し、１００μｌの最終体積を得た。発色基質の加水分解の初速度は、Bio-tek Instrumentsキネティックプレートリーダー(Ceres UV900HDi)を用いて時間経過の直線部分の間(通常、基質添加後１.５分間)、２５℃で４０５ｎｍでの吸光度における変化によって測定した。酵素濃度は０.５ｎＭであり、基質濃度は１４０μＭであった。
【０２５５】
b) 第VIIａ因子アッセイ
第VIIａ因子／組織因子活性に対する阻害活性は、本質的に以前に記載された発色アッセイを用いて測定した(J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059，これは参照により本明細書に組み込まれている)。反応速度アッセイは、キネティックプレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を用いて半領域マイクロタイタープレート(Costar Corp., Cambridge, Massachusetts)中、２５℃で実施した。典型的なアッセイは、２５μｌのヒト第VIIａ因子およびＴＦ(５ｎＭおよび１０ｎＭ、それぞれ最終濃度)を１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液(５０ｍＭトリス，１５ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ塩化カルシウム，０.０５％ＰＥＧ８０００，ｐＨ８.１５)中の阻害剤希釈液４０μｌと合わせることからなる。１５分間のプレインキュベーション期間の後、発色基質Ｓ−２２８８(Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド，Pharmacia Hepar Inc.，５００μＭ最終濃度)３５μｌを添加することによってアッセイを開始した。結果(第Ｘａ因子の阻害についての阻害定数Ｋｉ(ＦＸａ))を表１に示した。
【０２５６】
【表１】
0004709763.tif 000064