(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アボカド／大豆不鹸化物と、グルコサミンまたはグルコサミンの塩とを含む、結合組織に対する損傷の治療、修復又は予防のため並びに／或いは結合組織の炎症を調節するための組成物であって、
前記アボカド／大豆不鹸化物及び前記グルコサミンまたはグルコサミンの塩の各々が、天然、半合成又は合成由来であり得、
前記アボカド／大豆不鹸化物は、アボガド及び／又は大豆から抽出される植物脂質であって、アルカリと反応して石鹸を形成しない植物脂質を指す組成物。
【請求項２】
結合組織に対する損傷を予防、治療又は修復する製剤或いは結合組織の炎症を調節する製剤を製造するための、請求項１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒト及びその他の動物における結合組織の保護、治療及び修復のための組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
ヒトを含む哺乳動物の組織は、組織を構築する同化プロセスと組織を分解させる異化プロセスが恒常的に変化する状態にある。これら２つのプロセスの間にバランスが存在するときには健康な状態が存在し、このバランスが損なわれると疾病が発生する。このことは、体の全ての組織について言えることである。結合組織は、いくつかの理由で特に重要なものである。まず第１に結合組織は体の「機能的細胞」すなわち上皮、筋及び神経細胞を支えている。第２に、これらは、多細胞生命体にとって不可欠である細胞間連絡において重要な役割を果たす。
【０００３】
炎症プロセスは、このバランスにおいて重要な位置を占めている。組織に対する損傷が発生した時点で、炎症は、組織修復を結果としてもたらす生化学プロセスを開始する。炎症は、関与する組織の痛み、炎症及び膨潤といった症状を結果としてもたらすことから、これは往々にして、できるかぎり早くかつ完全に治療及び軽減されるべき異常かつ望ましくない状態と患者及び医師の両方によりみなされるものんである。その結果、薬局には「抗炎症薬」があふれている（例えばコルチコステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬、例えばアスピリン）。或る種の状況下では、炎症は実に破壊的でありうる。しかしながら、炎症が組織の治ゆと密に関連しているということを覚えておくことが重要である。実際、炎症は、厳密に同化又は異化として容易に分類されず、いずれの効果ももち得るのである。体内でのその目的は有害な作用物質を除去、希釈又は遮断することにある。それは同様に、損傷を受けた組織を修復し再構築する生化学プロセスをも起動させる。それは治ゆにとって不可欠であり同様に組織破壊をもひき起こし得ることから、炎症及びその媒介物質は、同化及び異化バランスにおける重要な要因である。
【０００４】
１つの非常に重要なクラスの炎症媒介物質としては、エイコサノイド群がある。エイコサノイドは、体内で必須脂肪酸（「ＦＡs」）から合成される。一連の生化学反応を通して、前駆体脂肪酸は、修飾されて中間代謝物質、アラカドン酸（「ＡＡ」）、オメガ−６ＦＡ；及びエイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）、オメガ−３ＦＡを産生する。アラキドン酸から産生されたエイコサノイドには、一般に炎症前駆性である２系列のプロスタグランジンの及び４系列のロイコトリエンが含まれる。３系列プロスタグランジン及びヒドロキシエイコサペンタエン酸（「ＨＥＰＥ」）といったようなＥＰＡから誘導されたエイコサノイドは、ＡＡから誘導されたものより炎症性は低い。さらに、かかるエイコサノイドは抗炎症性効果さえ有することができる。
【０００５】
１つのクラスとして、エイコサノイドは、短命でかつ局所的に活性である。これらは、血管拡張、血管透過性増加及び化学走性を含む初期炎症事象の原因となる。その上、エイコサノイドは、治ゆプロセスの早期段階における一助となる。例えばエイコサノイドは、それ自体結合組織細胞の移動及び増殖及び細胞外基質の被着を刺激するＴＧＦ−Ｂといったようなサイトカインの放出をひき外す。特異的な構成性エイコサノイドは、胃腸粘膜及び腎臓内で保護効果をもつが、これは、これらがこれらの器官のグリコースアミノグリカン合成及び正常な灌流を維持するからである。
【０００６】
これらのような同化プロセス及び体内の天然の異化防止及び酸化防止作用物質の影響に起因して、炎症の大部分の症例の成果は、傷害の消散と損傷を受けた組織の治ゆである。炎症自体が疾病の原因となるのは、病的状況下においてだけである。
【０００７】
（シスリノール酸及びアルファリノレン酸、いわゆるオメガ−３及びオメガ−６脂肪酸を含む）エイコサノイド前駆体ＦＡを治療目的で使用することに関する研究は、まず最初に、エイコサノイド合成の競合的阻害物質としてのその用途、ひいてはその抗炎症性効果に向けられてきた。重症の又は絶対的食物欠乏の場合を除いて、エイコサノイドが結合組織においてもつ有益な同化効果に対してはほとんど注意が払われてこなかった。しかしながら、天然に発生するエイコサノイドの「不顕性の」欠乏は、おそらく疾病の大きな原因であるものの過小診断されている。例えば、デルタ−６−デサチュラーゼ酵素は、ＡＡの合成に掛り合う段階の原因となっている。この酵素（デルタ−６−デサチュラーゼ）の活性は、年令と共に減少する。ＡＡの欠乏は同化プロセスを減少させかつ異化事象を優勢にすることから、上記のことが、より高齢の個体群セグメントにおける結合組織の機能不全の発生率の増加における有意な要因を証明している可能性は高い。
【０００８】
組織の治ゆにおける炎症の重要性及び一部のエコノサイドが果たす保護の役割を考慮すると、エコノサイド産生を遮断することにより炎症を低減させる薬剤は、治ゆ及び同化プロセスに対しても同様に負の効果をもつはずであるということは驚くべきことではない。強い抗炎症性をもつコルチコステロイド薬が同様に治ゆを遅らせ、細胞外基質成分の産生を減少させるということは長い間知られてきた。これは、コルチゾール及び関連する化合物が細胞膜を安定化させ、従って、ＡＡの前駆体であるホスホリパーゼＡ２の放出を阻害するからである。近年、非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤs」）に注目が向けられてきている。ＮＳＡＩＤが、コルチコステロイドと同様、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼを阻害し、かくしてシクロオキシゲナーゼ経路を遮断することから、結合組織細胞による基質成分合成を減少させる可能性がある、ということは数多くの研究によって示されてきた。
【０００９】
炎症プロセスは組織治ゆの必須条件でありかつエコノサイドは炎症プロセスの媒介物であることから、ＡＡ（及びその他のエコノサイド化合物）の使用は、傷害を受けた組織の療法への新たなアプローチである。Kirkpatrick et al.は、器官培養内のひなの胚軟骨に対するプロスタノイド前駆体の使用について調査し、有意な効果を全く見い出さなかった。〔Kirkpatrick, C. J.「器官培養中のひな胚軟骨成長に対するプロスタノイド前駆体及びインドメタシンの効果」、Expl. Cell Biol.、 ５１：１９２−２００（１９９３）〕。鳥類の軟骨及び胚軟骨は哺乳動物の出生後軟骨と著しく異なっていることから、この研究作業における実験モデルは、有意な効果が不在となるべく影響を及ぼした可能性がある。例えば、まず最初に、あらゆる種の胚軟骨は、対数増殖期にあることから、代謝亢進及び同化作用をもつ。Kent et al., は、ウサギの軟骨におけるＡＡの効果を検査し、正の効果を見い出したが、それ以前の及びその後の研究ではこれを確認することができていない。〔Kent, L et al.,「トロンボキサンＢ２及びプロスタグランジン環式エンドペルオキシダーゼ類似体に対する関節軟骨細胞個体群の示差的応答」、プロスタグランジン、１９；３９１−４０６（１９８０）〕。Kirkpatrick 及び Gardnerは、ＡＡ及びＡＡのさまざまな代謝産物が、生合成に対し、有意でない又は阻害的効果を有することを発見した（Kirkpatrick C.J 及び Gardner, D.L.,「軟骨成長に対するＰＧＡ１の影響」Experientia, ３３（４）；５０４（１９７６）〕。しかしながら、Lippiello et al.は、ＡＡ及びその他のオメガ−６脂肪酸が、細胞培養中の軟骨細胞代謝に対し有益な効果を有することを発見した〔Lippiello, L., Ward, M.,「脂肪酸での in vitro 富化による関節軟骨細胞代謝の修正（要約）」Trans. Orthoo, Rcs. Soc.１３：１６２（１９８８）；Lippiello, L.,「プロスタグランジン及び関節軟骨；プロスタグランジンによる混乱は、軟骨を破壊してしまうのか？」Semin Arthritis Rheum１１：８７（１９８１）〕。これらの結果の変動は予想外のものではない。というのも、体内の同化プロセスと異化プロセスの間のバランスはデリケートなものであり容易に混乱させられるからである。Phan et al.,は、シクロオキシゲナーゼ経路を介してのＡＡの産物が抗線維形成性であり、一方、リポオキシゲナーゼ経路を介してのＡＡ産物が線維形成促進性であることを示唆している。この現象は、エイコサイドの相互作用の複雑性を実証している。
【００１０】
異化事象は、体内で標準的に、体の構成要素を破断する酵素によって媒介される。異化は、健康にとって不可欠であり必要な酵素の欠乏はムコ多糖体沈着といったようないわゆる貯蔵症などの疾病を結果としてもたらす。過度の異化作用は同様に、組織の損傷をも結果としてもたらし、変形性関節症といったような成人病又は、多発硬化症といったような自己免疫疾患を導く。体内のさまざまな異化防止物質は、異化作用を収容し平衡させる一助となる。例えば、コンドロイチン硫酸は、軟骨基質内のコラーゲン及びプロテオグリカンを異化する金属タンパク質分解酵素を中和する。同様にしてα１アンチトリプシンは、気腫内の肺胞損傷に寄与するエラスターゼの効果を阻害する。
【００１１】
酸化性損傷は同様に、体内の同化作用と異化作用のバランスに対して影響をもつ。この損傷は、不対電子をもつ物質である遊離ラジカルの効果の結果である。遊離ラジカルは、ＡＴＰの産生といった正常な反応の結果として体内で恒常的に形成する。これらは同様に、炎症プロセス中にも形成する。遊離ラジカルは、化学的にきわめて反応性が高いことから、細胞損傷をひき起こす。これらは単一の電子しかもたない（これは、自然が、真空を嫌うのと同様に嫌う条件である）ことから、これらの物質は、その近隣で分子から電子を「盗む」。かくして、細胞膜又はＤＮＡといったような細胞構造を作り上げる分子は電子欠乏状態にされる。電気の欠乏は、今度は細胞構造を不安定にし、異常なタンパク質の製造、細胞破断及び細胞死滅を含めた細胞機能不全が発生する。老化プロセスを含めた体内の数多くの異化事象に酸化的損傷が関与している。ビタミンＣ、ビタミンＥ、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、セレニウム及びグルタチオンといった酸化防止剤は、酸化的損傷が発生する前に遊離ラジカルを排除する物質である。細胞損傷を防止するという意味で、酸化防止剤は、特異的タイプの異化防止作用物質である。
【００１２】
体は、組織の成長を刺激する同化化合物をも収容している。グルコサミンはグルコースから体内で天然に形成されるアミノ糖である。外因的に供給された時点で、グリコサミンは、結合組織細胞合成を刺激し、かくして正常な細胞外基質の量を増加させる。グルコサミンは同様に、軟骨及びその他の結合組織の中でグリコサミノグリカンのための基礎的要素構築ブロックでもある。かくして、付加的なグルコサミンを供給すると、体には結合組織内での基質合成のための追加の原料が供給されることになる。体内の同化化合物のその他の例としては、タンパク質合成を刺激するソマトトロピン及び、軟骨細胞及び繊維芽細胞の増殖を刺激し基質合成を増強させるソマトメジン又はインシュリン様成長因子が含まれる。
【００１３】
これらの化合物の作用及び相互作用は複雑なものである。一定の与えられた化合物が、異なる組織内で異なる効果をもつ可能性がある。例えば、ソマトトロピンはタンパク質合成を増大させる（同化作用）と同時に、脂肪を分解する（異化作用）。特定の化合物又は化合物組合せが及ぼす効果は、療法の投与経路、用量及び持続時間を含めた数多くの要因によって左右される。
【００１４】
これまでの研究者達は、個々の化合物の使用をその異化、酸化防止又は異化防止作用について調査してきた。グルコサミンは、細胞培養内で、結合組織細胞を刺激して基質の成分すなわちコラーゲン及びグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を産生することがわかっている。〔Jimenez S.,「軟骨細胞遺伝子発現に対するグルコサミン硫酸の効果」、Eular Symposium,１９９６年１０月マドリッド、議事録、ｐ８〜１０〕。Ｓ−アデノシルメチオニンは、ＧＡＧの硫酸化を含めた複数の合成反応に参加することが知られている。〔Champe, P.Biochemistry, 第２版、J.B. Lippincott Co, Philadelphia, １９９４，ｐｐ.２４８，２５０，２６５〕。アラカドン酸は、角膜治ゆを刺激するものであることがわかっている。〔Nakamura, M,「アラキドン酸が角膜上皮移動を刺激する」 J.Ocul, Pharmacol. Summer：１０（２）：４５３−９（１９９４）〕。従ってこれらの化合物は同化効果をもつ。
【００１５】
コンドロイチン硫酸は、軟骨基質を破壊する金属タンパク質分解酵素を含め、分解性酵素を阻害することが示されてきた。〔Bartolucci, C.,「コンドロイチン硫酸の軟質保護作用」、Int. J. Tiss. Reac., XIII（６）：３１１−３１７（１９９１）〕。硫酸ペントサンを用いた研究から、それがウサギの心筋細胞内で補体を媒介とする損傷を防止することが示された。〔Kilogore, K.,「半合成多糖ペントサンポリ硫酸が、灌流されたウサギの心臓内の補体を媒介とする心筋傷害を防止する」J.Pharmocol. Exp.Thcer.,２８５（３）；９８７−９４（１９９８）〕。コラーゲンII型の経口投与は、慢性関節リウマチにおいて関節組織を破壊する有害な免疫応答を減少させることが示された。テトラサイクリン類似体は、基質金属タンパク質分解酵素の潜在的阻害物質である。〔Ryan, M.,「変形性関節症における軟骨損傷を修正するテトラサイクリンの潜在能」〔Curr, Opin. Rheumatol., ８（３）：２３８−４７（１９９６）〕。ジアセレインは、インターロイキン−１活性を阻害することによってと同様リンパ球及び好中球に対する直接的効果によっても、炎症性プロセスを修正する。〔Bcccerica, E.,「ジアセチルレイン及びレイン：リンパ球膜流動性に対する in vivo 及び in vitro 効果」Pharmocol. Res., ２２（３）：２７７−８５（１９９０）；Mian, M.,。「ジアセレインについての実験研究：皮下カラゲナン誘発滲出液からの好中球食作用に対する効果」Drugs Exp. Clim. Res.,１３（１１）：６９５−８（１９８７）；Spencer. C.,「ジアセレイン」Drugs, ５３（１）：９８−１０６（１９９７）〕。これらの化合物は、異化防止作用物質として分類できる。
【００１６】
Ｌ−エルゴチオニンは、ヒドロキシルラジカルを排除し、一重項酸素の形成を阻害することができる〔Hans JS.「Salmonella typhimuriumの菌株ＴＡ１０４中の自発的及び過酸化水素誘発された逆突然変異に対するさまざまな化学化合物の効果」Mutant Res.,２６６（２）：７７−８４（１９９２）〕が一方、スーパーオキシドジスムターゼは、スーパーオキシドラジカルを排除する〔Mathews C., Biochemistry第２版、Benjamin/Cummings Pub. Co., Menlo Park CA,１９９６，page５５１〕。これらの化合物は、酸化防止剤として分類することができる。
【００１７】
これらの化合物は個別に調査されてきたものの、我々の知るかぎりでは、当該発明人以外の誰も、健康を維持し治ゆを促進するための同化、異化防止及び酸化防止作用物質のいずれか又は全ての或る種の組合せの効果を検討したことがない。本発明に従うと、これらの作用物質の組合せを用いて、適切な同化効果（治ゆ）を最大限にし、望ましくない代謝効果（分解）及び酸化的損傷を減少させ、その一方で同時に、不利な反応を最小限にする又は消失されることが可能である。従って、ヒト及び動物の体内の結合組織の維持及び修復のため、同化作用物質、異化防止作用物質、酸化防止剤及び／又は鎮痛剤の組合せがもつ有益な効果を利用することになる組成物を提供する必要性が存在するということがわかる。
【００１８】
発明の概要
本発明は、新しい組成物及びかかる組成物を用いてヒト及び動物の体内の結合組織に対する損傷を治療、修復及び予防する方法を提供している。従って、本発明の目的は、ヒト及び動物の体内の結合組織の保護、治療及び修復のための同化、異化防止、酸化防止及び／又は鎮痛用作用物質のいずれか又は全ての新しい組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明のもう１つの目的は、同化、異化防止、酸化防止及び／又は鎮痛用作用物質のいずれか又は全てを含有する組成物を用いてヒト及び動物の体内の結合組織を治療し修復する方法を提供することにある。
【００２０】
本発明のさらにもう１つの目的は、アミノ糖、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭe），アラカドン酸（ＡＡ）、ＧＡＧ、ペントサン硫酸、コラーゲンII型、テトラサイクリン、ジアセリン、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、Ｌ−エルゴチオニン、単数又は複数のアボカド／ダイズ不鹸化物（ＡＳＵ）、ヒドロキシプロリン及びアセトアミノフェンといったような鎮痛剤から成る群から選ばれた同化、異化防止、酸化防止及び／又は鎮痛用作用物質のいずれか又は全てを含有する組成物を提供することにある。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、アミノ糖、ＳＡＭe、アラキドン酸、ＧＡＧ、ペントサン硫酸、コラーゲンII型、テトラサイクリン、ジアセリン、ＳＯＤ、Ｌ−エルゴチオニン、単数又は複数のＡＳＵ、ヒドロキシプロリン及び例えばアセトアミノフェンといった鎮痛剤から成る群から選択された単数又は複数の要素を含有する。ヒト及び動物の体内の結合組織に対する損傷を修復、治療及び予防するするための組成物を提供することにある。
【００２２】
本発明のこれらの及びその他の目的は、以下の詳細な説明及びクレームから明らかである。
【００２３】
本発明の詳細な説明
結合組織に対する損傷を治療、修復及び防止するために用いられる本発明の組成物は、同化、異化防止及び／又は酸化防止用作用物質の組合せを内含する。好ましい実施形態の成分には、アミノ糖、ＳＡＭe、ＡＡ、ＧＡＧ、ペントサン、コラーゲンII型、テトラサイクリン、ジアセリン、ＳＯＤ、Ｌ−エルゴチオニン及び単数又は複数のＡＳＵから成る群から選択された組成物が含まれている。任意には、本発明の組合せには同様に、アセトアミノフェンといったような単数又は複数の鎮痛剤も内含される。さらに、本発明は、それを必要としているヒト及び動物に対してこれらの新しい組成物を投与する方法をも網羅している。
【００２４】
アミノ糖の一例であるグルコサミンは、グルコースから体内で自然に形成される。外因的に供給される場合、グルコサミンは、結合組織細胞合成を刺激し、正常な細胞外基質の量を増大させる。グルコサミンは同様に、軟骨及びその他の結合組織におけるグリコサミノグリカン（「ＧＡＧ」）のための基礎的要素でもあり、かくして、付加的なグルコサミンを供給することによって、体には、結合組織内の基質合成のための追加の原料が供給されることになる。本発明の組成物のアミノ糖成分は、グルコサミン塩酸及びグルコサミン硫酸、グルコサミンリン酸及びＮ−アセチルグルコサミン及びそれらの塩及び／又は混合物を含むグルコサミン塩を内含するもののこれらに制限されるわけではない天然、合成又は半合成アミノ糖を含むことができる。さらに、アミノ糖という語は、ここでは化学的に修飾されたもののなおその機能を保持している可能性のあるアミノ糖を包含するものとしても用いられている。かかる化学的修飾には、エステル化、硫酸化、ポリ硫酸化、アセチル化及びメチル化が含まれるが、これらに制限されるわけではない。その上、アミノ糖という語を、上述したようなアミノ糖とは非実質的に異なる物質のあらゆる組成物にも拡大できると考えられている。
【００２５】
本発明の組成物のＧＡＧ成分は、コンドロイチン、ヒアルロン酸、グルクロン酸、イズロン酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマチン硫酸及びそれらのフラグメント、塩及び混合物を含むもののそれらに制限されるわけではない。天然、合成又は半合成ＧＡＧ、ＧＡＧ様化合物又はＧＡＧ前駆体を含む可能性がある。さらに、本書で使用するＧＡＧという語は、ここではさらに、化学的に改変されたもののなおその機能を保持しているＧＡＧをも包含する。かかる修飾には、エステル化、硫酸化、ポリ硫酸化及びメチル化が含まれるがそれらに制限されるわけではない。実際、硫酸化されたＧＡＧが本発明の組成物の好ましい成分である。従って、モノ硫酸化及びポリ硫酸化（又は過剰硫酸化）されたＧＡＧが、本発明の組成物の好ましいＧＡＧ成分である。ＧＡＧという語は同様に、例えばムコ多糖、プロテオグリカン及びヘパラノイドといった上述の化合物と同じ群についての代替的学名をも包含することが意図されている。さらに、本発明の組成物のＧＡＧ又はＧＡＧ様成分は、ブナの木、サメの軟骨、ウシの気管、鯨の隔膜及びブタの鼻孔を含む動物の軟骨形態及び、Perna canaliculus 及びナマコといった無脊椎動物を含むがそれらに制限されるわけではない植物又は動物の供給源から誘導されうる。
【００２６】
コンドロイチン硫酸が好ましいＧＡＧである。コンドロイチン硫酸は、関節軟骨内に最も豊富であるグリコサミノグリカンであり、体内の数多くのその他の結合組織内にも存在する。付加的には、コンドロイチン硫酸は、異常な過度の炎症の条件下で結合組織を分解する分解性酵素を競合的に阻害する。コンドロイチン硫酸は、グルクロン酸及び硫酸化ガラクトサミンの反復単位で構成された重合体である。〔Lester M. Morrison, M.D. 及び O.Arne Schjeide, Ph.D. 冠状動脈性心臓疾患とムコ多糖（グリコサミノグリカン）１２（１９７４）：Philip C. Chanpe 及び Richard A. Harvey. Lippincott の図詳評論：生化学、１４８−５０（１９９４年第２版）。当業者であれば、コンドロイチン硫酸が、グルクロン酸及び硫酸化ガラクトサミンのこれらの反復単位のうち少なくとも２つそして潜在的には多くのものを有していなくてはならないということが理解できる。
【００２７】
図１は、コンドロイチン硫酸といったようなＧＡＧを作り出すための生合成経路の詳細な記述を提供している。さらに、本発明は、コンドロイチン硫酸のフラグメントといったようなＧＡＧのフラグメントも内含することができる。当業者であれば、本発明の時点で、「グルコサミノグリカンのフラグメント」が、グルコサミノグリカンの２つ未満の反復単位を構成する糖類の群であると理解できる。従って、これらの物質のフラグメントは、それぞれの重合体の反復単位のうちの２つ未満のものを構成する糖類の群で構成されることになるということがわかる。
【００２８】
例えば、当業者であれば、コンドロイチン硫酸のフラグメントがコンドロイチン硫酸の反復単位を含むものの上述の２つ未満の反復単位の群内に存在する糖類から成る分子であることがわかる。かくして、グルクロン酸及び硫酸化ガラクトサミンで構成された分子が、コンドロイチン硫酸のフラグメントを構成することになる。実際、コンドロイチン硫酸のフラグメントを構成しうる異なる二糖類構造が８つ存在する。〔Timothy E. Hardingham 及び Amanda J. Fosang, プロテオグリカン；数多くの形態そして数多くの機能。ＦＡＳＥＢ．Ｊ., ６：８６１−８６２（１９９２）〕
【００２９】
その他の天然に発生するグルコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸も、本発明で使用することができる。又、グルコサミノグリカンのフラグメントも同様に利用可能である。当業者であれば、「コンドロイチンのフラグメント」、「コンドロイチン硫酸のフラグメント」、「コンドロイチン塩のフラグメント」、「グルコサミノグリカンのフラグメント」及び「コンドロイチン硫酸のフラグメント」という語を理解し、さらにそれが、グルコサミノグリカンの２つ未満の反復単位を構成する糖類（又はその塩）の群を意味するものと理解できる。
【００３０】
当業者であれば、例えばコンドロイチン硫酸のフラグメントが、コンドロイチン硫酸自体と同じ有用性をもつことになると予期することだろう。コンドロイチン硫酸は体内でさらに小さな単位に分解され、それは、軟骨及びその他の結合組織の産生において組成変更される。従って、体は、それがコンドロイチン硫酸自体を利用するのと同じ要領でコンドロイチン硫酸のフラグメントを利用することがわかる。同じことは、「コンドロイチンのフラグメント」、「コンドロイチン塩のフラグメント」及び「グルコサミノグリカンのフラグメント」についても言える。コンドロイチン、コンドロイチン塩及びその他のグルコサミノグリカンの各々は、摂取された場合に、体により分解され、軟骨及びその他の結合組織の産生において組成変更される。従って、体はそれがコンドロイチン自体を利用するのと同じ要領でコンドロイチンのフラグメントを利用し、コンドロイチン塩を利用するのと同じ要領でコンドロイチン塩のフラグメントを利用し、グルコサミノグリカン利用するのと同じ要領でグルコサミノグリカンのフラグメントを利用する。
【００３１】
さらに、用語ＧＡＧは、上記のＧＡＧと実質的に異ならない物質からなる任意の組成物に拡大できることが意図される。本発明の範囲内にあるこのようなＧＡＧ様化合物の例は、ペントサンポリ硫酸（ＰＰＳ）ならびにその塩（例えば、カルシウム誘導ＰＰＳおよびＰＰＳナトリウム）である。従って、本発明の組成物に使用することができる好ましいＧＡＧ様化合物はＰＰＳである。
【００３２】
ＰＰＳは、（１−４）結合したβ−Ｄ−キシラノ−ピラノースの反復単位からなるブナ材ヘミセルロースから抽出される化合物の硫酸化形態である半合成ポリ硫酸化キシランである。より詳細には、ＰＰＳは、これらのヘミセルロース化合物を一連の化学反応を介して木材から抽出し、次いで、多数の硫酸基を精製多糖鎖に付加することにより生成される。このプロセスにより、多数の負電荷硫酸基を有する低分子量の直線状多糖鎖が得られる。ＰＰＳは、ＧＡＧの過剰硫酸化形態とみなされる半合成ヘパリノイドである。
【００３３】
上記の活性を示すいくつかの形態のＰＰＳがある。ＰＰＳナトリウムおよびカルシウム誘導ＰＰＳ（ＣＡＰＰＳと呼ぶ）は両方とも、ＰＰＳの機能を達成するために使用することができる。これらの形態のＰＰＳはそれぞれＧＡＧ様活性を示し、以下ＧＡＧ様化合物と呼ぶ。
【００３４】
ペントサンの作用機構を以下の通りに要約することができる。
１．炎症組織における微小循環の安定化および改善による、ならびに抗補体作用（補体カスケードと呼ばれる体液性炎症メディエーターの放出を減らす）による抗抗炎症活性。
２．炎症に寄与する白血球である顆粒球の走化性の阻害。
３．プロテオグリカン合成に対する刺激作用。
４．滑膜線維芽細胞によるヒアルロン酸合成に対する刺激作用。
５．ＮＳＡＩＤよりかなり低い濃度での、ヒト顆粒球エラスターゼ（非競合阻害）、ヒアルロニダーゼ（競合阻害）、コンドロイチン−４−スルファターゼ、およびＮ−アセチル−グルコサミニダーゼを含む異化酵素の強力な阻害。
【００３５】
他の合成または半合成のグリコサミノグリカンまたはグリコサミノグリカン様化合物（例えば、ポリ硫酸化グリコサミノグリカン）を本発明において使用してもよい。
【００３６】
ジアセチルレインとしても知られるジアセレインは、カワラケツメイ（Ｃａｓｓｉａ）属の植物において見出される最近認められた有機化合物である。レインとして知られるジアセリンの活性代謝産物には、インターロイキン−１Ｂ阻害による抗炎症作用があり、その結果として、関節軟骨におかるコラゲナーゼ産生は低下する。これは、滑膜線維芽細胞のフィブリン溶解活性も低下させる。これはまた、走化性（白血球の誘引）およびスーパーオキシドアニオン（これは「毒性酸素種」または「フリーラジカル」の１つである）産生を用量依存的に阻害する。これらの有害な化合物は、身体内で自発的に、特に破壊的炎症間に生じる。ジアセレイン（レイン）には鎮痛活性および解熱活性がある。これは、コンドロイチン−４−硫酸分解を低下させ、コンドロイチン−４−硫酸とコンドロイチン−６−硫酸との比を増やす。（この比は、変性軟骨において病的に減少している）。ジアセレイン（レイン）はプロスタグランジン合成を穏やかに増大させ、これにより胃粘膜に対して保護的に作用することができる。本願および本特許請求の範囲において用いるように、用語「ジアセリン」はレインを含む。
【００３７】
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）は、身体全体に存在し、硫酸基転移反応など多数の生物学的反応に関わる重要な内因性化合物である。この役割では、ＳＡＭｅは、タンパク質およびプロテオグリカンを含む多くの結合組織構造成分の合成における重要な反応物である。従って、ＳＡＭｅには、他の同化剤の作用を増強する重大な同化作用がある。ＳＡＭｅにはまた、その抗酸化作用による抗炎症作用もある。
【００３８】
ＳＡＭｅは、身体において、アデノシン三リン酸（「ＡＴＰ」）およびメチオニンから合成される化合物である（図２）。ＳＡＭｅは、中枢神経系を含む多くの組織に存在する。ＳＡＭｅの主なＣＮＳ機能は、神経伝達物質およびリン脂質を含む種々の重要な化合物の合成反応の際にメチル基を供与することである。例えば、ＳＡＭｅは、ホスファチジルエタノールアミンから、原形質膜の脂質内層の一部を形成するホスファチジルコリンへの変換を容易にする。このような変換の際に、ＳＡＭｅは膜流動性を増大させ、レセプター／リガンド結合の効力を増強する。（ＣｈａｍｐおよびＨａｒｖｅｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４；Ｓｔｒａｍｅｎｔｉｎｏｌｉ，Ｇ．，「Ｓ−アデノシルメチオニンの薬理学的局面（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．，８３（５Ａ）：３５（１９８７）；Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ，Ｆ．，「Ｓ−アデノシルメチオニンの神経薬理学（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌ  Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．，８３（５Ａ）：９５（１９８７）；Ｃａｒｎｅｙ，Ｍ．「Ｓ−アデノシルメチオニンの神経薬理学（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌ  Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ）」、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９（３）：２３５（１８６）；Ｊａｎｉｃａｋ，Ｐ．，「うつ病におけるＳ−アデノシルメチオニン（Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｉｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）」、Ａｌａｂａｍａ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２５（３）：３０６（１９８８））。これらの機能は、ベタイン（トリメチルグリシン）、５−メチルテトラヒドロ葉酸、葉酸、およびジメチルグリシンなどの他のメチル供与体にも関係し得る。（ＣｈａｍｐおよびＨａｒｖｅｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４）。ＳＡＭｅは、多数の反応に関与するので、身体内でのＳＡＭｅ要求は常に高く、疾患状態になるとこの要求は減る。ＳＡＭｅ欠損は、種々の病的プロセスに見られ、それに寄与することが示されている。ＳＡＭｅは、硫酸化グリコサミノグリカン合成に必須である。ＳＡＭｅを補えば、グリコサミノグリカン合成は最大になり、生命維持に必要なこの化合物の欠損により誘導される律速作用が妨げられるであろう。
【００３９】
ＳＡＭｅはまた、細胞膜を保護および維持する反応に有効である。この作用は、肝臓において最も重要である。各肝細胞は、本質的に膜からなる系である。肝機能はこれらの膜の維持によって決まる。例えば、エタノールには肝毒性作用があり、エタノールが肝細胞膜に損傷を与えることがその一因である。研究から、エタノール毒性の前にＳＡＭｅを補うと保護効果が現れることが繰り返しわかっている。（Ｌｉｅｂｅｒ，Ｃ．Ｓ．，「アルコール性肝臓疾患における生化学的因子（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１３：２，１９９３，Ｔｈｅｉｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）。
【００４０】
スーパーオキシドジスムターゼは、動物組織および植物組織に天然に存在する酵素であり、炎症治療の薬剤として最近調べられている。スーパーオキシドジスムターゼは、破壊的炎症プロセス間に細胞内空間にある毒性酸素ラジカルを捕らえることにより作用する。スーパーオキシドジスムターゼはプロスタグランジン生合成を阻害しないが、破壊的炎症から生じるプロスタグランジンの過剰産生を止める。その作用の一部として、浮腫形成の阻害、ならびに炎症の急性徴候およびアジュバント誘導性関節炎における２次関節変化（硬直および石灰化）の阻害が挙げられる。スーパーオキシドジスムターゼには鎮痛作用がないので、ＮＳＡＩＤのように結局は関節軟骨のさらなる損傷を導く罹患関節酷使に寄与しない。また、心血管、中枢神経系、または内分泌系に対して有害な作用はない。図３は、ＳＯＤ機能の簡単な図を示す。
【００４１】
Ｌ−エルゴチオニンは、植物および動物において天然に生じるが、ヒト身体において合成されない、すなわち食物源のみから供給される細胞内抗酸化物質である。Ｌ−エルゴチオネインの抗酸化特性は、反応性酸素種（フリーラジカル）を除去する能力、種々の金属カチオンをキレート化する能力、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＳｅＧｐｘ）およびマンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）などの抗酸化酵素を活性化する能力、ＮＡＤＰＨ−シトクロームＣレダクターゼなどのスーパーオキシド生成酵素を阻害する能力、ヘモグロビンおよびミオグロビンなどの種々のヘムタンパク質の酸化に影響を及ぼす能力に関連すると思われる。全ての身体組織はこれらの２つの酸素キャリア分子に依存しているので、この特徴はきわめて有益である。（Ｂｒｕｍｍｅｌ，Ｍ．Ｃ．，「Ｌ−エルゴチオニンについての生理学的機能の研究（Ｉｎ  Ｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  ａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｌ−ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅ）」、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，１８（４）：３５１−７０（Ｄｅｃ．１９８５）；Ｂｒｕｍｍｅｌ，Ｍ．Ｃ．，「Ｌ−エルゴチオネインについての生理学的機能の研究、―ＩＩ（Ｉｎ  Ｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  ａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｌ−ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅ，―ＩＩ）」、Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，３０（１）：３９−４８（Ｓｅｐｔ．１９８９）；Ｈａｎ，Ｊ．Ｓ．，「Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ１０４株における自発的および過酸化水素誘導性復帰変異に対する種々の化合物の作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｎ  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｒｅｖｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｒａｉｎ  ＴＡ１０４  ｏｆ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）」、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，２６６（２）：７７−８４（Ａｐｒｉｌ １９９２）；Ａｒｄｕｉｎｉ，Ａ．，「エルゴチオネインおよび尿酸によるオキシヘモグロビンの可能な亜硝酸誘導性酸化阻害機構（Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｉｔｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｂｙ  Ｅｒｇｏｔｈｉｏｎｅｉｎｅ  ａｎｄ  Ｕｒｉｃ  Ａｃｉｄ）」、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２９４（２）：３９８−４０２（Ｍａｙ  １９９２））。
【００４２】
コラーゲンＩＩ型もまた、同化と異化との正常なバランスを維持するのを助ける有益な作用を有する。詳細には、自己免疫プロセスから結合組織病が生じることがある。この自己免疫プロセスにおいて免疫系は、個体自身の結合組織が「外来侵入物」であるように該組織を攻撃し、異化する。コラーゲンＩＩ型の経口投与は、免疫系を脱感作し、さらなる攻撃を防ぎ、これらの個体の免疫応答を正常化することができる。これにより結合組織における異化プロセスが減少し、同化が最大になる。コラーゲンＩＩ型の摂取により、この分子は、消化管関連リンパ系組織（ＧＡＬＴ、ａ．ｋ．ａ、パイアー斑）の免疫細胞に提示される。コラーゲン分子とＧＡＬＴ内の特定の細胞とが相互作用すると、Ｔサプレッサー細胞と呼ばれる移動性免疫細胞が活性化される。次いで、これらの細胞は、個体自身の（結合組織における）コラーゲンＩＩ型に対する破壊的免疫反応を和らげる。
【００４３】
テトラサイクリンファミリーの化合物として、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリンアナログ、および「テトラサイクリン様」化合物が挙げられ、これらはその抗菌作用のために治療に使用されてきた。現在の研究の焦点は、わずかな抗菌作用しか有さないが、抗同化作用を有する「テトラサイクリン様」化合物にある。詳細には、「テトラサイクリン様」化合物は、コラーゲンおよびプロテオグリカンを含む細胞外マトリックス成分を分解する組織メタロプロテイナーゼを阻害し、さらに実質的な抗菌作用を有さない多環式化合物である。これらの化合物ならびにテトラサイクリンファミリーの他の化合物のこの機能は、これらの化合物がカルシウムイオンおよび亜鉛イオンをキレート化する能力と関連しているかもしれない。例えば、ドキシサイクリンは、関節軟骨におけるコラゲナーゼ活性を阻害することが示されている。
【００４４】
アボカド（ワニナシ（Ｐｅｒｓｅａ）属、特にＰ．ａｍｅｒｉｃａｎａ）およびダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ）から抽出され、他の植物（例えば、バナナ）および藻類などの生物からも抽出することができる、ある脂質抽出物（非けん化または不けん化物と呼ぶ）もまた、結合組織に対する有益な作用について研究されてきた。これらの非けん化または不けん化化合物は、けん化しない、すなわち、アルカリと反応して石鹸を形成しない植物脂質の一部である。このような化合物は多数あり、任意の特定のアボカド抽出物は多数の化合物を含有してもよい。例として、脂溶性ビタミン（Ａ、Ｄ、Ｅ、およびＫ）、ステロイド（例えば、フィトエストロゲン）、ステロール（バイオフラボノイド）、ならびに揮発性油（テルペン（例えば、メントール、ショウノウ、リコペン、ジベレリン酸、リモネン、シンナムアルデヒド、カロテノイド、および補酵素Ｑとしても知られるユビキノン））が挙げられる。（Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｃ．Ｋ．およびｖａｎ  Ｈｏｌｄｅ，Ｋ．Ｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，１９９６，６９１頁）。
【００４５】
アボカド／ダイズ不けん化物（ＡＳＵ）は、Ｐｉａｓｃｌｅｄｉｎｅの商品名で欧州において使用され、骨関節炎および他の形態の関節炎（Ｔｈｉｅｒｓ，Ｍ．Ｈ．，「アボカド油およびダイズ油の不けん化成分。ある形態の関節炎の治療（Ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｖｏｃａｄｏ  ａｎｄ  ｓｏｙａ  ｏｉｌｓ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒａｌｇｉａ）」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｌｙｏｎ５３（２２２）：１９５−８（Ｆｅｂ．１９７２）（フランス語の文献））、ならびに軟組織炎症状態（Ｔｒｅｖｏｕｘ，Ｒ．，「婦人科学におけるアボカドおよびダイズの不けん化画分（Ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｖｏｃａｄｏ  ａｎｄ  ｓｏｙｂｅａｎ  ｉｎ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ）」Ｊ．Ｂｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．６（１）：９９−１０５（Ｊａｎ．１９７７）（フランス語の文献）、Ｌａｍａｕｄ，Ｍ．Ｅ．ら「へアレスラットに経皮投与されたアボカド油およびダイズ油の不けん化物により誘導される結合組織の生化学的改善（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｏｎ−ｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅｓ  ｏｆ  ａｖｏｃａｄｏ  ａｎｄ  ｓｏｙ−ｂｅａｎ  ｏｉｌｓ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ‘ｈａｉｒｌｅｓｓ’ｒａｔ）」Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６（５）：２６９−７４（Ｍａｙ−Ｊｕｎ．１９７８）（フランス語の文献））を治療するために使用されてきた。この化合物の作用機構は、軟骨細胞のＴＧＦ（トランスフォーミング増殖因子）β１、ＴＧＦβ２、およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（「ＰＡＴ−１」）発現を刺激することである。ＡＳＵは、ＰＡＴ−１を増加させることにより、メタロプロテアーゼ活性化を引き起こすカスケードをブロックする（Ｂｏｕｍｅｄｉｅｎｅ  Ｋ．ら，「アボカド／ダイズ不けん化物は、培養関節軟骨細胞のトランスフォーミング増殖因子β１および２発現を増大させる（Ａｖｏｃａｄｏ／ｓｏｙａ  ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｅｔａ  １  ａｎｄ  ２  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ）」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４２（１）：１４８−５６（Ｊａｎ．１９９９））。ＡＳＵ混合物は、軟骨細胞によるストロメライシン、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびプロスタグランジンＥ２の自発的産生を減らしもする。さらに、ＡＳＵは、ＩＬ−１の効果を減少させ、それにより軟骨細胞および滑膜細胞によるコラゲナーゼ産生を減らす。（Ｈｅｎｒｏｔｉｎ，Ｙ．Ｅ．ら，「ヒト関節軟骨細胞によるメタロプロテイナーゼ、サイトカイン、およびプロスタグランジンＥ２産生に対する３種類のアボカド／ダイズ不けん化混合物の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ａｖｏｃａｄｏ／ｓｏｙｂｅａｎ  ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｏｎ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｃ��ｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ）」Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１７（１）：３１−９（１９８８））。
【００４６】
ＴＧＦβ１および２は、相同なポリペプチドサイトカインファミリーのメンバーである。これらの局所的に作用するホルモンは、傍分泌または自己分泌により作用することができ、リンパ球、内皮細胞、およびマクロファージを含む様々な細胞型により作られる。ＴＧＦβは、異なる組織において多様な作用を有し、一般的に上皮細胞代謝を阻害する。しかしながら、結合組織では、ＴＧＦβは、線維芽細胞および間葉起源の他の細胞の間接的なマイトジェンであることが示されている。ＴＧＦβはまた、細胞のフィブロネクチンおよびコラーゲン産生を刺激し、プロテアーゼ活性を減少させて、マトリックス産生の純増加をもたらす。（Ｃｏｔｒａｎ，Ｒ．Ｆ．，Ｋｕｍａｒ，Ｖ．およびＲｏｂｂｉｎｓ，Ｓ．Ｌ．編，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，第５版，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１９９４，４０−４２頁）。
【００４７】
ストロメライシンは、プロテオグリカン、ラミニン、フィブロネクチン、およびコラーゲンを含む様々な細胞外マトリックス成分に作用するプロテイナーゼのサブタイプである。ストロメライシンは、線維芽細胞、滑膜細胞、およびマクロファージ、特に、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子αなどのサイトカインの影響を受けている細胞型により産生される。インターロイキンおよびプロスタグランジンは、多くの炎症メディエーターのうちの１つである。これらの化合物全ての濃度が低下すると、炎症の特徴である疼痛および膨潤が減少する。
【００４８】
ＡＳＵ混合物中に存在する脂溶性ビタミンは成長に必要であり、ＴＧＦ−βの同化作用を増大させる。脂溶性ビタミンはＴＧＦβを刺激し、上記で説明したように分解酵素を減少させるので、ＡＳＵ混合物には同化作用と抗異化作用の両方があるといってもよい。ＡＳＵの作用のいくつかは本発明の他の化合物の作用と重複するが、ＡＳＵは、それらの他の化合物と組み合わせて使用した場合、その化合物群に独特の性質を与え、非常に有益な効果をもたらす。例えば、グルコサミンとＡＳＵは両方とも結合組織細胞の同化プロセスを刺激するが、一方、これらの化合物は異なる細胞作用機構を有する。グルコサミン作用の一部はプロテインキナーゼＣによるものであるが、一方、ＡＳＵ作用は、上述のようにトランスフォーミング増殖因子によるものである。同様に、コンドロイチンおよびＡＳＵにはＩＬ−１阻害作用がある。しかしながら、ＡＳＵはプラスミンカスケードを阻害する一方、コンドロイチンは補体カスケードの活性化を減少させる。骨関節炎は、細胞レベルでの多くのサイトカインの相互作用を伴う複雑な疾患である。本発明の異なる化合物が異なるサイトカインに作用するので、適切な組み合わせで使用した場合、それらは相乗的に作用する。
【００４９】
ＡＳＵは、対照がプラセボの二重盲検試験において骨関節炎の症状を低減することが示されている（Ｍａｈｅｕ，Ｅ．ら，「骨関節炎治療におけるアボカド／ダイズ不けん化物の症状効力（Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｖｏｃａｄｏ／ｓｏｙｂｅａｎ  ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４１（１）：８１−９１（Ｊａｎ．１９９８）；Ｂｌｏｔｍａｎ，Ｆ．ら，「症候性骨関節炎治療におけるアボカド／ダイズ不けん化物の効力および安全性（Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｔｙ  ｏｆ  ａｖｏｃａｄｏ／ｓｏｙｂｅａｎ  ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）」Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍ．Ｅｎｇｌ．Ｅｄ．６４（１２）：８２５−３４（Ｄｅｃ．１９９７）」。これらの試験では、介入群における副作用は、プラセボ群において見られる副作用と同様であった。これは、ＡＳＵが安全かつ十分に許容される物質であることを示す。アボカドおよびダイズに見出される活性な不けん化成分は、他の植物および全く他の生物にも存在する可能性があるので、本発明に使用されるＡＳＵは、起源にかかわらず（植物由来でも他の生物由来でも、あるいは半合成でも合成でも）、任意のまたは全ての不けん化脂質および／またはその組み合わせを含んでもよい。ＡＳＵ成分の例として、リモネン、βカロテン、フィロキノン、およびジベレリン酸が挙げられるが、それに限定されない。上記で説明したように、ＡＳＵは、多数の化合物クラスのうちのいずれを含んでもよい。この化合物クラスとして、脂溶性ビタミン、ステロイド、ステロール、および揮発油、または任意のその組み合わせが挙げられるが、それに限定されない。本発明は、さらに、１種類のアボカド／ダイズ抽出物（ＡＳＵ）またはこのような抽出物の混合物または組み合わせ（２種類以上のＡＳＵ）を含有する組成物を含む。このような組み合わせは多数あり、その全てが本発明の範囲内にあることが意図される。
【００５０】
ヒドロキシプロリンは脊椎動物の体内で普通に生じる化合物であり、コラーゲン形成に必要な成分である。全てのタンパク質と同様に、コラーゲンの一次構造（プロα鎖と呼ぶ）は、特異的かつ特徴的なアミノ酸配列を含有する。その鎖のある位置におけるプロリンおよびリジンの存在はコラーゲン特異的である。コラーゲン形成間に、これらの残基は酵素（プロリルヒドロキシラーゼおよびリジルヒドロキシラーゼ）によりヒドロキシル化されて、ヒドロキシプロリンおよびヒドロキシリジンを形成する。還元剤アスコルビン酸（ビタミンＣ）もまた、このヒドロキシル化が起こるのに必要である。ヒドロキシル化が起こらなければ、コラーゲン分子は集合および架橋することができず、それにより結合組織の強度はかなり制限される。ヒドロキシル化欠損に起因する、認められたコラーゲン形成疾患として、エーラース-ダンロス症候群、壊血病、および骨形成不全症が挙げられる。コラーゲン異常に起因する多くの既知の病気に加えて、コラーゲン異常は、まだ知られていない形で他の疾患に寄与する可能性がある。
【００５１】
プロリンは、ヒドロキシプロリンの前駆体である。この２つの分子は構造的に類似しており、ヒドロキシル基付加の点でのみ異なる。しかしながら、鍵の形状の小さな構造の違いに機能的な重要性があるのと同様に、２つの分子間のこの小さな構造の違いには機能的な重要性がある。プロリンは、体内で、グルタミン酸からいくつかの中間段階を介して合成される環状アミノ酸である。プロリンは体内で普通に合成されるので、非必須アミノ酸とみなされる。プロリン合成ができないこと、その結果として生じる体内でのプロリン欠乏によるコラーゲン欠損はあまり示されておらず、恐らく稀であるか存在しない。なぜなら、プロリンが完全に欠乏すると生存することができないからであろう。しかしながら、上述のように、ヒドロキシプロリン欠損はよく知られており、通常、身体がプロリンをヒドロキシル化できないことに起因する。（Ｃｏｔｒａｎ，ＫｕｍａｒおよびＲｏｂｂｉｎｓ編，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９４，４２３頁）。従って、ヒドロキシプロリン欠損の場合、プロリンを補っても何のメリットもないようである。その代わり、ヒドロキシプロリンを補うか、または投与すべきである。ヒドロキシプロリンを含むプロリンの多くのＮ置換誘導体には抗リウマチ作用および鎮痛作用があり、治癒を速めることも示されている（米国特許第５，８２７，８７４号）。この作用機構は完全に決定されていないが、プロスラグランジン阻害は関与しないらしい。（Ｉｏｎａｃ  Ｍ．Ｐｈａｒｎｈａｍ，Ｍ．Ｊ．，Ｐｌａｕｃｈｉｔｈｉｕ，Ｍ．，Ｂｒｕｎｅ，Ｋ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．（Ｊｕｎ．１９９６）３３：６  ３６７−７３）。Ｋａｌｂｈｅｎは、オートラジオグラフィー試験により、ヒドロキシプロリン（Ｏｘａｃｅｐｒｏｌ；登録商標）がニワトリ軟骨におけるグルコサミンの細胞内取り込みを増大させることを発見した。（Ｋａｌｂｈｅｎ，Ｄ．Ａ．，Ｋａｌｋｅｒｔ，Ｂ．「関節軟骨およびｉｎ  ｖｉｔｒｏの代謝に対するｏｘａｃｅｐｒｏｌ作用のオートラジオグラフィー試験（Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｘａｃｅｐｒｏｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｊｏｉｎｔ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）」Ｚ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ．（Ｍａｙ−Ｊｕｎ  １９８７）４６：３  １３６−４２）。この試験から、ヒドロキシプロリンおよびグルコサミンを組み合わせて投与すれば相乗効果が現れることがわかる。さらに、ヒドロキシプロリンと本発明の他の成分との組み合わせ（例えば、ヒドロキシプロリンとコンドロイチン硫酸などの抗異化剤との組み合わせ）から相乗効果は生じる。ヒドロキシプロリンは、本発明では同化剤として分類される。ヒドロキシプロリンを補うとコラーゲン異常および本発明の他の成分が対処できない欠損が対処され、それによりヒドロキシプロリンは他の成分とは異なり結合組織の構造および機能に寄与するので、本発明の組成物中のヒドロキシプロリンは有益である。オリゴペプチド、アシル化形態、硝酸塩、塩、および他の一般的な誘導体を含む、ヒドロキシプロリンの他の形態および誘導体を本発明に使用してもよい。アセチル化されたヒドロキシプロリンは、本発明に含むのに好ましい形態のヒドロキシプロリンである。
【００５２】
本発明の化合物は、結合組織病の既存の治療を超えるいくつかの利点（例えば、優れた安全性プロフィール）を有する。このことの一部は、これらの化合物が体内および様々な食物中で普通に生じるということに関連する。上記の化合物に共通する別の特徴は、作用開始が遅いという性質である。ＮＳＡＩＤなどの医薬品は、疾患の症状を急に変化させる傾向がある。本発明の内因性化合物は、身体内の構造および機能を正常にすることで、ゆっくりと効く。この作用は有益であるが、一方、一般的に症状はすぐに緩和されないことを意味する。このために、鎮痛薬が本発明の組成物の任意の成分として含まれる。鎮痛薬は、（コルチコステロイド薬および多くのＮＳＡＩＤが示されているように）治療用量での副作用が最小であり、結合組織合成に対する負の効果が最小であることも示された鎮痛性化合物の群から選択されよう。従って、本発明の組成物に含むことができる鎮痛薬は、抗炎症作用がない非ステロイド鎮痛薬である。すなわち、鎮痛薬はＮＳＡＩＤでない非ステロイド薬である。本発明の鎮痛薬の例として、アセトアミノフェンおよびトラマドールである。以下で定める場合を除き、本発明の好ましい鎮痛薬はアセトアミノフェンである。
【００５３】
アセトアミノフェンは、中枢神経系における酵素シクロオキシゲナーゼの可逆阻害により主に作用するアナリン誘導体鎮痛解熱化合物である。アセトアミノフェンはまた、体中の神経終末における抹消疼痛インパルス発生をブロックする。アセトアミノフェンは、症候性疼痛緩和のために広く使用されてきた。疼痛緩和は、わかりきった人道的理由よりも有益である。また、脳の感情中枢と免疫系との間には重要な関係があるので、疼痛緩和、および結果として生じる気分の高まりには、炎症、および免疫系により調節される多くの他のプロセスに対して有益な効果がある。例えば、アセトアミノフェン使用に関連した疼痛減少は、好中球の走化性を減少させ、異常組織におけるケモカインの放出を減少させることができる。疼痛が減少すると、やる気が増して正常に動くことができ、この運動自体は、一般的に、結合組織治癒に有益である。アセトアミノフェンはシクロオキシゲナーゼ活性をブロックするが、アセトアミノフェンにはほとんど抗炎症活性がない。従って、アセトアミノフェンは、ＮＳＡＩＤおよびコルチコステロイドと同様に結合組織同化を阻害せず、治療用量で副作用が最小であるので、本発明の理想的な鎮痛剤である。本発明に安全な鎮痛薬を含ませる別の利点は、患者の服薬遵守が高い、すなわち、疾患を緩和する作用が生じるのに十分長い間、患者が薬剤を服用し続ける可能性を高めることである。単離された軟骨保護剤の試験では、薬剤が効いていないと患者が分かるため、しばしば治療８週目での脱落率が高い。鎮痛薬添加により、患者は治療を続けたいという気になる。
【００５４】
アセトアミノフェンおよび本発明の他の成分には異なる作用機構があるので、それらの効果は相乗的であり、このため、より低い用量のアセトアミノフェンを使用することができる。アセトアミノフェンは、Ｐ物質に対する作用により中枢および抹消にも作用し、疼痛知覚をブロックする。本発明の他の成分は、結合組織の構造を強化することにより疼痛原因を減らすように作用する。低用量のアセトアミノフェンを使用することが望ましい。なぜなら、この薬物は感覚脱失に有用であり、有意な抗炎症作用がない一方、多量に使用するか、あるいは肝臓が例えば長期のアルコール乱用により弱っているか罹患している場合、肝臓および他の組織に対して有害な作用がある可能性があるからである。治療濃度の経口アセトアミノフェン（４ｇ／日未満）を用いると、慢性アルコール患者のアセトアミノフェン代謝が増加し、これは肝毒性の可能性を高めることが示されている。（Ｇｉｒｒｅ，Ｃ．，Ｈｉｓｐａｒｄ，Ｅ．，Ｐａｌｏｍｂｏ，Ｓ．ら，「慢性アルコール患者におけるアセトアミノフェン代謝の増大（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）」Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．（Ｆｅｂ．１９９３）１７（１）：１７０−３）。アセトアミノフェンは、米国において最も広く使用され、かつ推奨されている鎮痛および解熱用一般用医薬品である。（Ｒｏｓｅ，Ｓ．Ｒ．，「アセトアミノフェン中毒管理の微妙（Ｓｕｂｔｌｅｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍａｎａｇｉｎｇ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）」Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．（Ｄｅｃ．１５，１９９４）５１（２４）：３０６５−８）。アセトアミノフェンは広く宣伝され、処方箋なしで容易に入手することができるので、消費者ならびに医療従事者は、この医薬品が無毒であることを知っている。疼痛緩和のための過剰なアセトアミノフェンの急性または慢性摂取は、特に素因肝臓状態のある患者において、一般的に以前から認められているよりもひどい肝毒性を（用量依存的または非依存的に）引き起こす可能性がある。（Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｄ．Ｊｒ．ら，「慢性的な過剰アセトアミノフェンの使用および肝臓損傷（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｄａｍａｇｅ）」Ａｎｎ．Ｉｎｅｍ．Ｍｅｄ．（Ｓｅｐ．１９７７）８７（３）：２９９−３０１；Ｆｒｙ，Ｓ．Ｗ．，Ｓｅｅｆｆ．Ｌ．Ｂ．，「鎮痛剤および抗炎症剤の肝毒性（Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）」Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．（Ｄｅｃ．１９９５）２４（４）：８７５−９０５；Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ａ．ら，「パラセタモールにより誘導される胆汁うっ滞性および肉芽腫性肝臓損傷（Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ  ｌｉｖｅｒ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ）」Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（Ｍａｙ  １９９７）２４１（５）：４３５−９）。従って、低用量のアセトアミノフェンを本発明の他の成分と組み合わせて使用することは、関連技術分野の当業者にとって明らかではない。本発明では、低用量のアセトアミノフェン治療は、１日に２グラム未満のこの薬物を投与することを含む。さらに、本発明の成分のいくつか、特にＳＡＭｅは、肝機能を保護することによりアセトアミノフェンの有害な作用を直接弱める。アセトアミノフェンのみを用いると血中硫酸塩濃度が低下し、従って、結合組織における硫酸化グリコサミノグリカン合成が減少し得るという研究が示されているので、グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸とアセトアミノフェンとを組み合わせることもまた有利である。（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋｒａａｎ，Ｐ．Ｍ．，Ｖｉｔｔｅｒｓ，Ｅ．Ｌ．，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ，Ｂ．Ｊ．ら，「膝蓋骨軟骨のグリコサミノグリカン含有量に対する、ラットへの慢性パラセタモール投与の効果（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ  ｔｏ  ｒａｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｅｌｌａｒ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ）」Ａｇｅｎｔ  Ａｃｔｉｏｎｓ（Ｍａｒｃｈ  １９９０）；２９（３−４）：２１８−２２３）。結合組織疼痛の対照としてのアセトアミノフェンのみの投与は患者のためにはならないかもしれないが、現在、一般的に推奨されている。本発明の組み合わせにおけるアセトアミノフェンの使用は、結合組織異常のある患者の治療に明白な改善を示さない。
【００５５】
ネコは、アセトアミノフェンを効果的に代謝しないので（肝臓におけるグルクロン酸との抱合が十分に起こらず、次いで、グルタチオンが枯渇するので）、アセトアミノフェン感受性である。（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．およびＧｏｏｄｍａｎ，Ｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第７版，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，６９２−９５頁；Ａｈｒｅｎｓ，Ｆ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｋｉｎｓ，１９９６，１７４−７５頁）。従って、アセトアミノフェンはネコでの使用に推奨されない。
【００５６】
本発明は、有益な同化効果（治癒）が最大になり、どの潜在的な負の効果も最小になる、同化剤、抗異化剤、および抗酸化物質の新規の組み合わせを含む。本発明は、上記のような、ヒトおよび動物の結合組織を保護、治療、および修復するためのこれらの薬剤および抗酸化物質の新規の組み合わせを提供する。本発明の組成物に含まれる化合物は、起源に関して限定されず、天然でも、半合成でも、合成でもよい。
【００５７】
これらの化合物には動物およびヒトの結合組織に対して様々な有益な効果があり、これらは様々な機構を介して機能するので、互いに組み合わせてよく効く。各化合物には多数の機能があるが、これらは、大まかに、（１）体内の成長プロセスを促進する同化剤（グルコサミン、ＳＡＭｅ、ＡＡ、ＡＳＵ、およびヒドロキシプロリンを含む）、（２）破壊プロセスまたは異化プロセスを阻害する抗異化剤（例えば、コンドロイチン硫酸、ペントサン硫酸、コラーゲンＩＩ型、テトラサイクリン系薬剤、ジアセリン、およびＡＳＵ）、および（３）毒性酸素種（フリーラジカル）を除去することにより組織損傷を防ぐ抗酸化物質（例えば、ＳＯＤおよびＬ−エルゴチオニン）として分類することができる。もちろん、ＡＳＵなど、重複した機能により２種以上のグループに入れることができる化合物もある。本発明は、これらの化合物の組み合わせがよく効くことを明らかにする。さらに、疼痛を緩和するために、鎮痛薬を、上記の個々の化合物のいずれか、あるいはそれらの組み合わせに任意に添加してもよい。アセトアミノフェンには強い抗炎症作用がなく、従って、結合組織の治癒を妨げないので、一般に好まれる鎮痛薬である。また、治療用量でさえ胃腸潰瘍または不十分な腎臓灌流を引き起こす可能性のあるＮＳＡＩＤとは異なり、治療用量でのアセトアミノフェンの副作用は最小である。従って、本発明は、以下の薬剤：ＡＡ、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ペントサン、ジアセリン、Ｓ−アデノシルメチオニン、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｌ−エルゴチオネイン、コラーゲンＩＩ型、テトラサイクリン様化合物、１種以上のＡＳＵ、ヒドロキシプロリン、および任意に１種または複数種の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）の２つ以上の様々な組み合わせからなる。例として、２種の同化剤（例えば、ＡＡおよびグルコサミン）；同化剤および抗異化剤（例えば、ＡＡおよびペントサン）；ならびに抗異化剤および抗酸化物質（例えば、テトラサイクリンおよびスーパーオキシドジスムターゼ）などの組み合わせ、あるいは３つ以上の薬剤の組み合わせ（例えば、グルコサミン、ＳＡＭｅ、およびＡＡ）、またはＳＡＭｅ、ＡＳＵ、ヒドロキシプロリン、アセトアミノフェン、およびジアセリンが挙げられるが、それに限定されない。ＡＳＵ抽出物中に存在し得る特異的な化合物の例として、リモネン、βカロテン、ユビキノン、およびリン酸ウンデカプレノールが挙げられるが、それに限定されない。
【００５８】
以下の表は、上記で議論した化合物の対の可能な組み合わせを示す。文字「Ｘ」は、本発明の新規の組成物を形成する新規の組み合わせを示す。本発明はまた、表に示す組み合わせに、以下の化合物のうちの２つ以上の薬剤の組み合わせを含む。
グルコサミン
コンドロイチン
ＳＡＭｅ
ペントサン
スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）
Ｌ−エルゴチオニン
コラーゲンＩＩ型
ジアセリン
アラキドン酸
テトラサイクリン様化合物
１種以上のアボカド／ダイズ不けん化物
ヒドロキシプロリン
鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）
【００５９】
上記で説明したように、望ましい組み合わせの例をＸで示す。例えば、１つめの横行にある最初のＸは、グルコサミンおよびＬ−エルゴチオニン、またはグルコサミンおよびジアセリンの組み合わせを意味する。本発明の組成物は、さらに、任意の所定の横行または縦行にあるＸで示される組み合わせの任意の集合または追加を含む。例えば、１つめの横行に示される組成物は、グルコサミン＋Ｌ−エルゴチオニン＋ジアセリン、またはグルコサミン＋ジアセリン＋テトラサイクリン様化合物、またはグルコサミン＋Ｌ−エルゴチオニン＋ジアセリン＋ＡＡ＋テトラサイクリン様化合物などを含む。「コラーゲンＩＩ型」と表された縦行に示す組成物の例として、コラーゲンＩＩ型＋ＳＡＭｅ＋ペントサン、またはコラーゲンＩＩ型＋ＳＡＭｅ＋ペントサン＋スーパーオキシドジスムターゼ＋Ｌ−エルゴチオニンなどが挙げられる。「ＡＳＵ」と表された縦行に示す組成物の例として、１種または複数種のＡＳＵ＋グルコサミン、あるいは１種または複数種のＡＳＵ＋ＳＡＭｅ＋ペントサン、あるいは１種または複数種のＡＳＵ＋コラーゲンＩＩ型＋ＳＡＭｅ＋ペントサン＋スーパーオキシドジスムターゼ＋Ｌ−エルゴチオニンなどが挙げられる。同様に、この表は、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）を、単独または任意の組み合わせで、表に列挙した任意の他の化合物と組み合わせることができることを示す。
【００６０】
【表１】
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【００６１】
本発明者らは、上記の薬剤のある組み合わせを調べ、いくつかの組み合わせに新規の応答があることを証明した。コンドロイチン硫酸、グルコサミン、ＳＡＭｅ、アラキドン酸、コラーゲン、ペントサン、およびスーパーオキシドジスムターゼからなるある組み合わせの効果を、異なる実験（実施例２を参照のこと）で成獣ウシ軟骨細胞の培養物において研究した。この特定の試験において、ある組み合わせには阻害作用（代謝低下）があった。刺激的かつ阻害的な新規の相互作用は、様々な疾患状態下で有益であり得る。例えば、代謝亢進状態は、いくつかの疾患の病理発生の１部である。このような疾患では、阻害（代謝低下）応答は個体にとって有益であろう。様々な実験モデルで研究した薬剤のある範囲の濃度の効果を調べるために、さらなる試験が計画される。生合成活性の増加と減少は両方とも新規の相互作用であり、選択した環境下での生物にとって有益であり得ることに留意のこと。例えば、現在、骨関節炎には特に病理発生の初期段階において代謝亢進的要素があると考えている研究者は多い。治療の焦点を、軟骨マトリックス産生を刺激する薬剤か、阻害的薬剤、従って、軟骨環境をより代謝低下状態にし、次いで軟骨組織を安定化することができる薬剤に合わせるべきかについては研究者の意見は分かれている。
【００６２】
本発明の組成物は、任意の経路を介して投与することができる。経路は、筋肉内、静脈内、経口、皮下、直腸、局所、経皮、鼻腔内、および関節内、舌下、腹腔内を含むが、それらに限定されない。また、吸収を助けるために、本発明の任意の化合物の任意の塩（例えば、グルコサミンＨＣｌ、グルコサミン硫酸、グルコサミンリン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸カルシウム、コンドロイチン硫酸カリウムなど）を使用してもよい。さらに、組成物を、長期放出剤形、丸剤、錠剤、カプセル、クリーム、液体、エアロゾル、長期放出形態、注射可能物質などを含む全ての一般的な剤形で与えてもよい。
【００６３】
本発明の組成物の投薬量範囲は、この組成物を投与するヒトまたは動物の要求に応じて変化する。本特許請求の範囲に記載される組成物の様々な成分の投薬量範囲は以下のとおりである。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
【表３】
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【００６６】
小動物から大動物の体重範囲（ヒトは中程にある）をカバーするように用量をデザインした。以下の例は例示であり、本発明をどのようにも制限しない。
【００６７】
実施例１
本発明者らの予備研究では、Ｈｕｌｔｈ法の改変により、ニュージーランド白ウサギ後膝関節に外科的不安定性を引き起こした。手術後、動物を１日に１回運動させた。実験用飼料処方を、その軟骨安定化作用について評価した。標準的Ｈａｒｌａｎｄ（Ｔｅｋｌａｄ）ウサギ飼料（対照）、４０重量％ＡＡ（Ａｒａｓｃｏ）を含む２重量％菌類油（ｆｕｎｇａｌ  ｏｉｌ）をも含む標準飼料、ならびにアラキドン酸およびグルコサミン／コンドロイチンをも含む標準飼料を調べた。１６週間で、全ウサギの大腿骨内側顆を取り出し、軟骨変性を、サフラン−Ｏ染色スライドを用いて、Ｍａｎｋｉｎ組織学的−組織化学的等級付けシステムの改変で定量的に評価した。外科的不安定性のある全関節からの軟骨は種々の程度の微小な変性病変を示した。本発明者の予備結果から、アラキドン酸のグルコサミン／コンドロイチン硫酸への添加には、軟骨において新規の相互作用を生じさせる能力があることが指摘された。この新規の相互作用には、軟骨調節作用を有する能力がある。
【００６８】
実施例２
手順：
関節軟骨を、ヒトまたは動物の関節から無菌的に切除し、少量のＤＭＥＭ／Ｆ−１２またはＦ１２を含む大きなペトリ皿に入れた。この組織を１〜２ｍｍの寸法でさいの目に切り、２０ｍＬのＤＭＥＭまたはＦ−１２＋４００μ／ｍＬのコラゲナーゼを含む小さな培養フラスコに移した。このフラスコをシェーカーの上に置き、一晩インキュベートした。
【００６９】
細胞解離を増大させるために、細胞消化物を繰り返し吸引した。次いで、細胞消化物を、５０ｍＬ滅菌遠心管に入れ、Ｂｅｃｋｍａｎで１０００ＰＲＭで１０分間遠心分離した。培地をピペットで捨て、１％ＦＣＳを含む新鮮なＤＭＥＭ／Ｆ−１２を添加した。ペレットの大きさに応じて、約２０〜４０ｍＬの培地を添加した。細胞数を血球計により測定し、消化物を１００，０００細胞／０．２ｍＬの濃度に近づけた。
【００７０】
ＧＡＧ合成：
ＧＡＧ合成を行うために、０．２ｍＬを、８チャンネルピペッターを用いて９６ウェルプレートの各ウェルにアリコートし、細胞を２４時間接触させた。培地を取り出し、新鮮な１％ＦＣＳ培地０．３ｍＬを２〜３日添加した。実験日に、培地を取り出し、３５−硫酸同位体を含む実験溶液を添加した。インキュベーションを４時間続けた。終了：インキュベーションの終わりに、標識培地を除去し、細胞層を、冷０．３ｍＬ  ＤＭＥＭまたはＦ−１２（約５×）で繰り返しすすぎ、細胞層をカウンティングのために凍結した。
【００７１】
９６ウェルプレートのカウンティング：
両方の合成実験の細胞層を５０度で加熱してから、１００μｌの１Ｎ  ＮａＯＨを２時間添加した。２００μｌのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、プレートをカウンターに入れた。データを、ＣＰＭ／１００，０００個細胞として表した。
【００７２】
【表４】
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【００７３】
【表５】
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【００７４】
ＣｈＳＯ４＝コンドロイチン
ＡＡ＝アラキドン酸
ＳＡＭｅ＝Ｓ−アデノシルメチオニン
Ｐａｌｅｏｓ＝ＳＯＤ
コラーゲン＝コラーゲン
Ｐｅｎｔｏｓ＝ペントサン
Ｈ＝高濃度
Ｌ＝低濃度
【００７５】
このモデルでは、研究した濃度での代表的な組み合わせには、この特定の研究において阻害（代謝低下）作用があった。この代謝低下作用は種々の疾患状態の下で有益であり得、実際に、刺激的かつ阻害的な新規の作用は種々の疾患状態の下で有益であり得る。例えば、代謝亢進状態は、いくつかの疾患の病理発生の一部である。このような疾患では、阻害（代謝低下）応答は個体にとって有益である。種々の実験モデルの下で研究される薬剤の濃度範囲の作用を調べるために、さらなる研究が計画される。生合成活性の増加および減少は新規な相互作用であり、選択した情況下での生物に有益であり得ることに留意のこと。例えば、現在、骨関節炎には特に病理発生の初期段階において代謝亢進成分があると考えている研究者は多い。治療の焦点を軟骨マトリックス産生を刺激する薬剤に合わせるべきか、阻害的薬剤、従って軟骨環境の代謝をさらに低下させ、次いで軟骨組織に対して安定化するように作用することが可能な薬剤に合わせるべきかについて研究者達の意見は分かれている。
【００７６】
実施例３
免疫系により未変性コラーゲンＩＩ型抗体で内因性結合組織が不適切に標的化される若年性関節リウマチに、ある４歳の子供が罹っている。結果として生じる軟骨の炎症および破壊は、滑膜性の連結における疼痛および機能不全を引き起こす。この治療として、免疫系を非選択的に抑制する、従って身体を感染症から攻撃されやすくするコルチコステロイド、またはＤＮＡ合成、修復、および細胞複製を阻害し、従って免疫系だけでなく腸粘膜および骨髄にも影響を及ぼすメトトレキセートが挙げられる。この子供に、２ｍｇのコラーゲンＩＩ型を毎日、１０ｍｇのＳＯＤを毎日与える。コラーゲンは不適切な免疫攻撃を減少させ、ＳＯＤは細胞に損傷を与える破壊的フリーラジカルを不活化する。ＳＯＤは細胞損傷を防ぐことにより、関節組織細胞の正常機能が最大になるのを助ける。この組み合わせは治療用量で有害な副作用はなく、既存の慢性関節リウマチ治療に有益に付加されるものである。
【００７７】
実施例４
ある６歳のサラブレッド競走馬が、腕骨の好中球炎症に罹っている。この状態では、関節組織への外傷が細胞を傷つけ、従って、多数の好中球を滑液腔に誘引するサイトカインの遊離をもたらす。この応答は敗血症の場合に有益であるが、好中球が動物に有用な恩恵を与えない非敗血症状態では有益でない。実際に、好中球はスーパーオキシド分子を含む種々の破壊的化合物を産生するので、それらが関節に存在すると炎症、組織損傷、および炎症増大の悪循環に陥る。現在、この状態は、プロスタグランジン合成を抑制し、従って多くの副作用を有する非ステロイド性抗炎症薬を用いて治療される。このウマに、ジアセリン１００ｍｇ、ペントサン２００ｍｇ、およびＳＡＭｅ１０００ｍｇの混合物を与える。ジアセリンおよびペントサンの両方は走化性（白血球の罹患領域への誘引）を阻害し、従って、関節における好中球の数を低減させる。さらに、ペントサンは滑液合成を刺激し、従って、関節の正常機能を支持する。ジアセリンはスーパーオキシド産生を阻害する。スーパーオキシド産生は、好中球が有害な作用を有することになる機構の１つであるので、ジアセリンのこの作用が有益であることは明らかである。ＳＡＭｅは、細胞膜の構造および機能を支持し、従って、傷つけられた関節組織細胞を修復するのを助け、従って、有害な炎症を開始する事象をブロックする。この組み合わせは治療用量で有害な副作用を有さず、既存の治療を超える大きな改善である。
【００７８】
実施例５
４７歳の女性が重篤な膝骨関節炎に罹っている。現在、彼女は、症状が広がるのを防ぐために多量のＮＳＡＩＤを必要としている。彼女の整形外科医はグルコサミン／コンドロイチン硫酸を服用することを勧めているが、これらの化合物が動物組織から抽出されており、この患者が厳格な菜食主義者であるため、彼女は服用するのをいやがっている。その代わりとして、彼女は、ジアセリン２５ｍｇ、ＡＳＵ２５０ｍｇ、およびアセトアミノフェン５００ｍｇを毎日服用している。ジアセリンは走化性を阻害し、それにより膝関節における炎症を低減させる。ＡＳＵはＴＧＦβ１および２を減少させ、損傷した関節組織の修復を刺激する。アセトアミノフェンは急速な痛覚脱失を引き起こし、軟骨代謝に悪影響を及ぼすことなく、かつ胃腸潰瘍のリスクなしに患者の症状を低減する。疼痛減少の結果として、この患者は、日課に１５分の散歩を加えることを決めている。管理された運動は、彼女の身体および精神をさらに改善する。
【００７９】
実施例６
５歳のジャージー乳牛が、ライム病に起因する発熱および滑膜炎の出現後に重篤な骨関節炎と診断された。この動物は、所有者の家庭用牛乳供給所の出所であり、所有者は、１）この動物を間引く、２）非ステロイド抗炎症剤を用いる、または３）ステロイドを使用するなどの伝統的な解決法に従うよりも、「天然」化合物、すなわち植物および動物体内で普通に生じる化合物を用いて跛行を治療することを望んだ。この動物を、毎日、ＡＳＵ９００ｍｇ、ＳＡＭｅ６００ｍｇ、およびグルコサミン５００ｍｇで治療した。このアプローチは、いくつかの理由から既存の選択肢を超える改良法である。これらの化合物は、安全性範囲が広いことが証明された植物および動物体の天然化合物であるので、牛乳に分泌された代謝産物に対する懸念はほとんどない。これらの化合物は経口で服用することができ、かつ少量で活性があるので、食事中の動物に投与しやすい。これらの化合物の併用効果は、炎症および疼痛を減少させ、正常機能を維持し、結合組織の治癒を刺激する。
【００８０】
実施例７
Ｂ型肝炎をもつ４３歳の看護士もまた骨関節炎に罹っている。肝臓に問題があるため、彼に肝毒性の可能性がある鎮痛薬を使用することは重要問題である。彼に、アセトアミノフェン５００ｍｇ／日（この鎮痛薬にとっては低量である）と、グルコサミン８００ｍｇ／日、コンドロイチン硫酸８００ｍｇ／日、およびＳＡＭｅ９００ｍｇ／日とを与える。これらの化合物はよく効いて、疼痛を減少させ、正常な関節組織を維持し、肝臓機能を最大にする。
【００８１】
実施例８
５３歳の男性が下背の重篤な関節炎に罹っている。彼は、現在、多量のＮＳＡＩＤを服用しているが、胃痛に苦しんでおり、胃潰瘍を心配している。彼は、ＮＳＡＩＤの代わりにグルコサミンおよびコンドロイチン硫酸を使用しようとしたが、鎮痛薬なしでは下背の疼痛があまりに重篤であったので、その治療は続かなかった。彼に、ヒドロキシプロリン５００ｍｇ／日、アセトアミノフェン５００ｍｇ／日、ＳＯＤ６００ｍｇ／日、およびアラキドン酸３００ｍｇ／日を与える。
【００８２】
アセトアミノフェンは胃の異常なく疼痛を防ぎ、ヒドロキシプロリンおよびアラキドン酸は脊椎関節における同化プロセスを（異なる作用機構を介して）刺激し、ＳＯＤはフリーラジカルを除去して、それにより有害な炎症を減少させる。
【００８３】
本発明の教示にもとづいて、本発明の化合物の組み合わせは相乗的に作用することが当業者に理解される。例えば、グルコサミンには軟骨細胞代謝に対して刺激作用があり、それ自身で軟骨分解疾患の改善を助けることが理解される。しかし、細胞代謝の増大により、酸化的リン酸化の天然副産物のようなフリーラジカルの産生が増大する可能性もある。フリーラジカル産生の増大は、グルコサミン投与の有益な効果を弱める。Ｌ−エルゴチオネインとグルコサミンとを組み合わせることにより、代謝が増大し、フリーラジカル損傷が低減すると予想され、これらの作用の１つの原因となる化合物が提供される場合よりも大きな利益をもたらす。従って、本発明の教示に基づいて、グルコサミンとＬ−エルゴチオネインとの組み合わせは、どちらか単独のみを提供するより有益であることが当業者に理解されよう。本発明の特定の化合物の間にある相乗作用は、各化合物をより低い用量で使用することも可能にする。これらの化合物は非常に安全であるが、副作用は潜在的にあり得る。例えば、多量のグルコサミン硫酸またはコンドロイチン硫酸は、いく人かの個体で胃腸障害を引き起こす可能性がある。さらに、これらの化合物は高価である。このような理由で、用量を最小にし、かつ有益な作用を達成する能力が望ましい。
【００８４】
本発明の基本精神から逸脱することなく多くの変更がなされ得る。従って、添付の特許請求の範囲内で、本明細書中で詳細に記載したもの以外に本発明が実施できることは当業者に十分に理解されよう。従って、添付の特許請求の範囲は、特許請求の範囲において具体化された本発明およびその実質的な等価物を含むことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  コンドロイチン硫酸といったようなＧＡＧを作り出すための生合成経路の詳細な記述である。
【図２】  ＳＡＭ及びその前駆体の分子構造である。
【図３】  ＳＯＤの機能の簡略化したダイアグラムを提供している。
【図４】  不鹸化性脂質のいくつかの例を提供している。
【図５】  アセトアミノフェンの分子構造である。
【図１】
0004739522.tif 000007
【図２】
0004739522.tif 000008
【図３】
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【図４】
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【図５】
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