(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ
【化１】
0004686029.tif 000078
［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2はフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5または５−テトラゾリルであり；
Ｒ3はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−、フェニルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニルオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、アミノ、モノ−（（Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）−アミノ−、ジ−（(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）−アミノ−またはＲ4Ｒ4Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−（ここで、Ｒ4基は互いに独立して同一または異なっている）であり；
Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−であり；
Ｒ5はＲ4の意味の１つを有するが水素ではなく；
フェニルは未置換フェニル基、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニル基である］
の化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｗはイソプロピルであり、Ｖは水素である、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての請求項１記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ2は未置換フェニル、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されるフェニル、１または２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基により置換されるフェニル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての請求項１または請求項２記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｅは−ＣＯ−Ｒ3または−ＣＨ2−ＯＨであり、そしてＲ3はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたはアミノである、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2は未置換フェニル、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されるフェニル、１または２個のメトキシ基により置換されるフェニル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されうる；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＯＨである、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオンアミド、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミド、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオンアミド、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、または
３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
である、すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、
(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸、
(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸、
(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸、
(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸、
(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−(２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオンアミド、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミド、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸、
(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオンアミド、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル−アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸、または
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル−アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸
である請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸トロメタミン塩、
(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸トロメタミン塩、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸トロメタミン塩、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸トロメタミン塩、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩、
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−(３,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸トロメタミン塩、または
(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩
である請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式IIの化合物と式IIIの化合物
【化２】
0004686029.tif 000079
（式IIおよびIIIにおいて、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2基は請求項１〜８で定義された通りであるか、あるいは官能基は保護形態または前駆体の形態で存在し、そしてＧはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体である）との縮合を行なうことからなる請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１０】
医薬として使用される請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
１種以上の請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬製剤。
【請求項１２】
抗炎症剤として使用される請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
関節炎、リウマチ性関節炎、多発性関節炎、過敏性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症または中枢神経系の炎症性疾患の治療または予防に使用される請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
喘息またはアレルギーの治療または予防に使用される請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
心臓血管の疾患、動脈硬化症、再狭窄症、糖尿病、臓器移植による損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、腫瘍成長、腫瘍転移またはマラリアの治療または予防に使用される請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
白血球の接着および／または遊走の阻害剤として、またはＶＬＡ−４受容体を阻害するために使用される請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化３】
0004686029.tif 000002
（式中、Ｅ、Ｖ、Ｗ、Ｒ1およびＲ2は下記で定義される意味を有する）のスピロイミダゾリジン誘導体に関する。式Ｉの化合物は、例えばリウマチ性関節炎またはアレルギー性疾患のような炎症性疾患の治療およひせ予防に適した有用な薬理活性化合物である。式Ｉの化合物は白血球の接着および遊走の阻害物質および／またはインテグリン基に属する接着受容体ＶＬＡ−４の拮抗物質である。これらは一般に望ましくない程度の白血球接着および／または白血球遊走により引き起こされる、あるいはそれに伴う、あるいはＶＬＡ−４受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づく細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用がある役割を果たす病気の治療および予防に適している。さらに本発明は式Ｉの化合物の製造法、それらの使用、および式Ｉの化合物を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
インテグリンは細胞−細胞結合および細胞−細胞外マトリックス結合プロセスにおいて重要な役割を果たす接着受容体の１つである。これらはαβ−ヘテロダイマー構造を有し、幅広い細胞分布および高度の進化的維持を示す。インテグリンには、例えば特にフィブリノーゲンのＲＧＤ配列と相互作用する血小板のフィブリノーゲン受容体、あるいは特にビトロネクチンまたはオステオポンチンのＲＧＤ配列と相互作用する破骨細胞のビトロネクチン受容体がある。インテグリンは３つの主要なグループ、すなわち特に免疫系の細胞−細胞相互作用において重要な役割を果たすサブファミリーのβ２、例えばＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１およびｐ150／95、並びにその代表的なものは主に細胞外マトリックスの成分との細胞接着に関与するサブファミリーβ１およびβ３に分けられる（RuoslahtiのAnnu. Rev. Biochem. 57, 375 (1988年)）。ＶＬＡタンパク質（非常に遅い(活性化)抗原）とも呼ばれるサブファミリーβ１のインテグリンには、特にリガンドとしてのフィブロネクチン、コラーゲンおよび／またはラミニンと相互作用する少なくとも６種の受容体がある。ＶＬＡファミリーの中で、インテグリンＶＬＡ−４（α４β１）は主にリンパ球および骨髄細胞に制限され、これらと多数の他の細胞との細胞−細胞相互作用で重要な役割を果たす限りにおいて非定型である。例えばＶＬＡ−４はＴおよびＢリンパ球とヒト血漿フィブロネクチン（ＦＮ）ヘパリンII−結合フラグメントとの相互作用を仲介する。ＶＬＡ−４と血漿フィブロネクチンのヘパリンII−結合フラグメントとの結合は特にＬＤＶＰ配列との相互作用に基づいている。フィブリノーゲンまたはビトロネクチン受容体と対照的に、ＶＬＡ−４は典型的なＲＧＤ−結合インテグリンではない（Kilger および Holzmann の J. Mol. Meth. 73, 347 (1995年)）。
【０００３】
血中を循環する白血球は通常、血管の裏打ちをする血管内皮細胞に対して低い親和性を示すにすぎない。炎症組織から放出されるサイトカインは内皮細胞の活性化、したがって多数の細胞表面抗原の発現を引き起こす。これらには、例えばとりわけ好中球を結合する接着分子ＥＬＡＭ−１（内皮細胞接着分子−１；Ｅ−セレクチンとも呼ばれる）、白血球でｌＦＡ−１（白血球機能に関連する抗原１）と相互作用するＩＣＡＭ−１（細胞内接着分子−１）および様々な白血球、とりわけリンパ球を結合するＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）がある（Osborn et al., Cell, 59, 1203 (1989年)）。ＩＣＡＭ−１のようなＶＣＡＭ−１は免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの一員である。ＶＣＡＭ−１（最初はＩＮＣＡＭ−110として知られていた）は、内皮細胞でＩＮＦおよびＩＬ−１のような炎症性サイトカインとリポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される接着分子として確認された。Elicesら（Cell, 1990, 60, 577）はＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ−１がリンパ球と活性化した内皮の接着に関与する受容体-リガンド対を形成することを明らかにした。ここでＶＬＡ−４とＲＧＤ配列の相互作用によりＶＣＡＭ−１とＶＬＡ−４の結合は起こらない; この配列はＶＣＡＭ−１に含まれない（Bergelsonら Current Biology, 5, 615 (1995年)）。しかしながら、ＶＬＡ−４は他の白血球にも存在し、リンパ球以外の白血球の接着もまた、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構を通して仲介をする。したがって、ＶＬＡ−４はリガンドのＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンを通して細胞−細胞の相互作用および細胞−細胞外マトリックスの相互作用において重要な役割を果たすβ１インテグリン受容体の一例である。
【０００４】
サイトカインが誘導する接着分子は血管外組織領域への白血球の補充において重要な役割を果たす。内皮細胞の表面で発現し、白血球の細胞表面タンパク質またはタンパク質複合体（受容体）のリガンドとして役に立つ細胞接着分子により白血球が炎症性組織領域に補充される（「リガンド」および「受容体」なる用語は逆に使用することもできる）。血中の白血球は初めに内皮細胞に接着してから滑膜中に遊走することができる。ＶＣＡＭ−１はインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）を有する細胞、例えば好酸球、ＴおよびＢリンパ球、単球または好中球と結合するため、それとＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構はこの種の細胞を血流から感染領域および炎症部位に補充する機能を有する（Elices らの Cell, 60, 577 (1990年); Osborn の Cell, 62, 3 (1990年); Issekutz らの J. Exp. Med. 183, 2175 (1996年)）。
【０００５】
ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構は幾つかの生理学的および病理学的プロセスと関連している。サイトカインが誘導する内皮の他に、ＶＣＡＭ−１はさらに、とりわけ次の細胞により発現する；筋芽細胞、リンパ球様樹状細胞および組織マクロファージ、リウマチ性滑膜、サイトカインに刺激された神経細胞、ボーマン嚢の壁在上皮細胞、尿細管の上皮、心臓および腎臓の移植拒絶反応による炎症組織、並びに対宿主移植片疾患を示す腸組織。ＶＣＡＭ−１はまた、ウサギモデルの初期動脈硬化斑に相当する動脈内皮の組織領域で発現することがわかった。さらにＶＣＡＭ−１はヒトリンパ節の小胞樹状細胞で発現し、また例えばマウスの骨髄の基質細胞に存在する。この存在はＢ−細胞の発達におけるＶＣＡＭ−１の機能を示唆している。造血幹細胞の他に、ＶＬＡ−４は例えば黒色腫細胞系でも存在し、ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構はこのような腫瘍の転移と関連している（Rice ら Science, 246, 1303 (1989年)）。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１が生体内で内皮細胞に存在し、生体内で優勢な形態である主な形態は、ＶＣＡＭ−７Ｄと呼ばれ、７個の免疫グロブリンドメインを有する。ドメイン４、５および６はそれらのアミノ酸配列がドメイン１、２および３と似ている。ここで、ＶＣＡＭ−６Ｄと呼ばれる６個のドメインからなる別の形態では、第４ドメインが選択スプライシングにより除去される。ＶＣＡＭ−６ＤはＶＬＡ−４を発現する細胞を結合することができる。
【０００７】
さらに、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１、インテグリンおよび接着タンパク質についての詳細は、例えば Kilger および Holzmann の J. Mol. Meth. 73, 347 (1995年); Elices の Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester, 79頁 (1995年)); Kuijpers の Springer Semin. Immunopathol. 16, 379 (1995年) などの文献に記載されている。
【０００８】
例えば感染症、炎症または動脈硬化症では、細胞接着プロセスにおけるＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４機構の役割は重要であるため、これらの接着過程に介在して病気、特に例えば炎症を制御する試みがなされている（Osborn ら Cell, 59, 1203 (1989年)）。これを行う方法は、ＶＬＡ−４に対する単クローン性抗体を使用することからなる。ＶＬＡ−４アンタゴニストとして、ＶＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４の相互作用をブロックする、このタイプの単クローン性抗体（ｍＡＢｓ）は知られている。このように、例えば抗−ＶＬＡ-４ｍＡＢｓ ＨＰ2/1およびＨＰ1/3は、ＶＬＡ−４を発現するラモス細胞（Ｂ−細胞様細胞）とヒト臍帯内皮細胞との、およびＶＣＡＭ−１をトランスフェクションしたＣＯＳ細胞との接着を阻害する。同様に、抗−ＶＣＡＭ-１ ｍＡＢ ４Ｂ９はラモス細胞、ジャーカット細胞（Ｔ−細胞様細胞）およびＨＬ６０細胞（顆粒球様細胞）とＶＣＡＭ−６ＤおよびＶＣＡＭ−７Ｄの発現を引き起こす遺伝子構築物をトランスフェクションしたＣＯＳ細胞との接着を阻害する。ＶＬＡ−４のα４サブユニットに対する抗体についてのインビトロのデータはリウマチ性関節炎に関与する接着、すなわちリンパ球と滑膜内皮細胞との接着がブロックされることを示している（van Dinther-Janssen らの J. Immunol., 147, 4207 (1991年)）。
【０００９】
インビボ実験は、自己免疫脳脊髄炎が実験的に抗−α４ ｍＡＢにより阻害することができることを示した・白血球の炎症部位への遊走もまたＶＬＡ−４のα４鎖に対する単クローン性抗体によりブロックされる。炎症を起こした肺組織への白血球の補充におけるＶＬＡ−４の役割を調べるために喘息モデルで抗体によるＶＬＡ−４依存型接着機構に及ぼす影響について研究された（WO-A-93／13798）。抗−ＶＬＡ−４抗体の投与はアレルギーを起こしたヒツジの後期の反応および気道の過剰反応を阻害した。
【００１０】
ＶＬＡ−４依存型細胞接着機構はまた、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）の霊長類モデルにおいて研究された。ヒトの腫瘍性大腸炎に相当するこのモデルでは、抗ＶＬＡ−４抗体の投与は急性炎症の有意な減少をもたらした。
【００１１】
さらに、ＶＬＡ−４依存型細胞接着は次の慢性炎症過程を含む臨床状態に関与することを証明することができた：リウマチ性関節炎（Cronstein および Weismann の Arthritis Rheum. 36, 147 (1993年); Elices らの J. Clin. Invest. 93, 405 (1994年)）、糖尿病（Yang らの Proc. Natl. Acad. Sci. 米国, 90, 10494 (1993年)）、全身性エリマトーデス（Takeuchi らの J. Clin. Invest. 92, 3008 (1993年)）、遅延型アレルギー（IV型アレルギー）（Elices らの Clin. Exp. Rheumatol. 11, S77 (1993年)）、多発性硬化症（Yednock らの Nature, 356, 63 (1992年)）、マラリア（Ockenhouse らの J. Exp. Med. 176, 1183 (1992年)）、動脈硬化症（O'Brien らの J. Clin. Invest. 92, 945 (1993年)）、移植（Isobe らの Transplantation Proceedings 26, 867 (1994年)）、様々な悪性腫瘍、例えば黒色腫（Renkonen らの Am. J. Pathol. 140, 763 (1992年)）、リンパ腫（Freedman らの Blood, 79, 206 (1992年)）、および他のもの（Albelda らの J. Cell Biol. 114, 1059 (1991年)）。
【００１２】
したがって、適当なアンタゴニストによりＶＬＡ−４をブロックすることは、特に例えば、喘息およびＩＢＤを含む様々な炎症状態の有効な治療可能性をもたらす。上記したように血中の白血球は初めに内皮細胞に接着してから滑膜中に遊走することができ、ＶＬＡ−４受容体はこの接着に関与するという事実から、リウマチ性関節炎の治療にＶＬＡ−４アンタゴニストが関連する。内皮細胞で炎症剤によりＶＣＡＭ−１が誘導されるという事実（Osborn の Cell, 62, 3 (1990年); Stoolman の Cell, 56, 907 (1989年)）並びに種々の白血球の感染領域および炎症部位への補充はすでに上記で説明している。同時に、Ｔ細胞は主にＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構により活性化した内皮に接着する（Springer の Cell, 76, 301 (1994年)）。リウマチ性関節炎では殆どの滑膜Ｔ細胞においてＶＬＡ−４のＶＣＡＭ−１に対する結合能力が増加する（Postigo らの J. Clin. Lnvest. 89, 1445 (1992年)）。さらに。滑膜Ｔ細胞とフィブロネクチンの増大した接着が観察されている（Laffon らの J. Clin. Invest. 88, 546 (1991年)；Morales-Ducret らの J. Immunol. 149, 1424 (1992年)）。ＶＬＡ−４はその発現過程で、またリウマチ性滑膜のＴリンパ球に対するその機能において高めに調整される。ＶＬＡ−４とその生理学的リガンドＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとの結合をブロックすることにより関節の炎症過程の有効な予防または軽減を可能にする。このことは関節炎の Lewis ラットにおいて抗体ＨＰ２／１を用いた実験によっても確認され、病気の有効な予防が観察された（Barbadillo らの Springer Semin. Immunopathol. 16, 427 (1995年)）。したがってＶＬＡ−４は重要な治療ターゲット分子である。
【００１３】
上記ＶＬＡ−４抗体およびＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗体の使用は特許出願 WO-A-93／13798、WO-A-93／15764、WO-A-94／16094、WO-A-94／17828 および WO-A-95／19790 に記載されている。特許出願 WO-A-94／15958、WO-A-95／15973、WO-A-96／00581、WO-A-96／06108 および WO-A-96／20216 において、ペプチド化合物はＶＬＡ−４アンタゴニストとしても記載されている。しかしながら、抗体およびペプチド化合物の薬剤としての使用は幾つかの欠点、例えば経口利用性の不足、容易な分解性、または長期間の使用における免疫原性作用を有するため、治療および予防に使用するのに好ましい特性を有するＶＬＡ−４アンタゴニストが必要とされる。
【００１４】
WO-A-95／14008、WO-A-93／18057、US-A-5 658 935、US-A-5 686 421、US-A-5 389 614、US-A-5 397 796、US-A-5 424 293 および US-A-5 554 594 は分子のＮ−末端にアミノ、アミジノまたはグアニジノ官能基を有し、血小板の凝集を阻害する作用を示す置換された５員環の複素環を開示している。EP-A-796 855 は骨吸収の阻害剤である別の複素環を開示している。EP-A-842 943、EP-A-842 945 および EP-A-842 944 はこの系列の化合物と驚くべきことに白血球の接着を阻害し、ＶＬＡ−４アンタゴニストである別の化合物を開示している。
【００１５】
EP-A-903 353、EP-A-905 139 および EP-A-918 059 および WO-A-99／60015（ドイツ特許出願 19821483.9）は白血球の接着を阻害し、ＶＬＡ−４アンタゴニストである別の化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性はいろいろな点でまた不満足であり、さらに改善された特性を有する化合物が必要とされる。EP-A-918 059 はとりわけ、イミダゾリジン環にスピロ−結合環系を含有するイミダゾリジン誘導体を開示している。しかしながら、有利な特性を特徴とする本発明のスピロイミダゾリジン誘導体は特に開示されていない。
【００１６】
本発明はすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ
【化４】
0004686029.tif 000003
［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2はフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5または５−テトラゾリルであり；
【００１７】
Ｒ3はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−、フェニルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニルオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、アミノ、モノ−（(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）−アミノ−、ジ−（(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）−アミノ−またはＲ4Ｒ4Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（ここで、Ｒ4基は互いに独立して同一または異なっている）であり；
Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−であり；
Ｒ5はＲ4の意味の１つを有するが水素ではなく；
フェニルは未置換フェニル基、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニル基である］
の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
ある基が式Ｉの化合物に２回以上存在する場合、例えばＲ2がフェニルであり、別のフェニル基がＥ基に含まれる場合、それらの基はすべて互いに独立して同一または異なっている。
アルキル基は直鎖状または分枝状である。これはまた、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基として存在する場合に、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基において適用される。適当なアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２,３,５−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルである。置換アルキル基は何れかの所望の位置で置換されうる。
【００１９】
式Ｉの二価の基Ｘが二価の１,２−エチレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合、すなわちＸはＸが結合している２個のＣＨ2基と一緒になってテトラメチレン基を形成する場合、式Ｉの化合物はスピロ−結合したシクロペンタン環を含有し、４,４−テトラメチレンイミダゾリジン誘導体と呼ばれる式Ｉａ
【化５】
0004686029.tif 000004
の化合物が存在する。
【００２０】
式Ｉａの化合物においてシクロペンタン環のＣＨ2基の１個がＣ＝Ｏ基により置換される場合、すなわち式ＩのＸが−ＣＨ2−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ2−基である場合、式Ｉｂ
【化６】
0004686029.tif 000005
の化合物が存在する。
【００２１】
式Ｉｂの化合物において、ＸはＸが結合している式Ｉの２個のＣＨ2基と一緒になって２−オキソテトラメチレン基−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。式Ｉｂの化合物は４,４−（２−オキソテトラメチレン）イミダゾリジン誘導体と呼ばれる。
【００２２】
式Ｉの二価の基Ｘが二価の１,３−プロピレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−である場合、すなわちＸはＸが結合している２個のＣＨ2基と一緒になってペンタメチレン基を形成する場合、式Ｉの化合物はスピロ−結合したシクロヘキサン環を含有し、４,４−ペンタメチレンイミダゾリジン誘導体と呼ばれる式Ｉｃ
【化７】
0004686029.tif 000006
の化合物が存在する。
【００２３】
式Ｉｄの化合物において、シクロヘキサン環のＣＨ2基の１個がＣ＝Ｏ基により置換される場合、すなわちＸが−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−基のうちの１つである場合、式ＩｄまたはＩｅ
【化８】
0004686029.tif 000007
の化合物が存在する。
【００２４】
式ＩｄおよびＩｅの化合物において、ＸはＸが結合している式Ｉの２個のＣＨ2基と一緒になって２−オキソペンタメチレン基−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または３−オキソペンタメチレン基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。式ＩｄおよびＩｅの化合物は４,４−（２−オキソペンタメチレン）イミダゾリジン誘導体および４,４−（３−オキソペンタメチレン）イミダゾリジン誘導体と呼ばれる。Ｘを表す−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−基においてＣＨ2基がカルボニル基により置換される場合、好ましくは真中のＣＨ2基が置換される、すなわち好ましくは式Ｉｅの化合物がこの場合存在する。
【００２５】
フェニル基は未置換であるか、あるいは同一または異なる基により単置換または多置換、例えば単置換、二置換、三置換、四置換または五置換される。フェニル基が置換される場合、それは好ましくは１個または２個の同一または異なる置換基を有する。同様に、例えばフェニルアルキル、フェニルカルボニルなどのような基の置換フェニル基にもあてはまる。フェニルアルキル基は例えばベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル、特にベンジルであり、それらもまたすべて置換されうる。
【００２６】
単置換フェニル基において、置換基は２−位、３−位または４−位に位置することができる。二置換フェニル基において、置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に位置することができる。三置換フェニル基において、置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,４,５−位、２,４,６−位、２,３,６−位または３,４,５-位に位置することができる。フェニル基がメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−）およびエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）からなる群より選択される置換基を有する場合、それは好ましくは（場合により他の置換基に加えて）この群から１個の置換基のみ有する。
【００２７】
例えばＲ2である置換フェニル基の例は２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２,３−ジメチルフェニル、２,４−ジメチルフェニル、２,５−ジメチルフェニル、２,６−ジメチルフェニル、３,４−ジメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル、２,４,５−トリメチルフェニル、２,４,６−トリメチルフェニル、３,４,５−トリメチルフェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−イソブチルフェニル、３−イソブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、２,４ジメトキシフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、２,６−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２,４,５−トリメトキシフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−イソブトキシフェニル、３−イソブトキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、２−ｔ−ブトキシフェニル、３−ｔ−ブトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、２,３,５,６−テトラフルオロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３,４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニルなどである。しかしながら、置換フェニル基において、異なる置換基が所望の組合せで含まれてもよく、例えば３−メトキシ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４,５−メチレンジオキシフェニル、３−フルオロ−４,５−エチレンジオキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルなどの基である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
【００２８】
式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は特に非毒性または薬学的に利用できる塩である。酸性基、例えばＥ基を表すカルボン酸基を含有する式Ｉの化合物のこのタイプの塩は例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、またはアンモニウム塩、例えば生理学的に許容しうる第４アンモニウムイオンとの塩、並びにアンモニアおよび生理学的に許容しうる有機アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）またはアミノ酸、特に塩基性アミノ酸との酸付加塩である。式Ｉの酸性化合物および有機アミンの塩は１：１  （または約１：１）の比率または他の比率、例えば約１：０.５〜約１：４の比率（１モルの式Ｉに対して０.５〜４モルのアミン）、特に約１：０.５〜約１：２の比率（１モルの式Ｉに対して０.５〜２モルのアミン）で２種の成分を含有することができる。
【００２９】
塩基性基、例えばカルボン酸エステル基のアルコール成分としてアミノ基を含有する式Ｉの化合物は無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との塩を生成する。酸性基および塩基性基の両方を含有する化合物はまた分子内塩またはベタインまたは両性イオンの形態で存在することができ、これらもまた本発明に含まれる。
【００３０】
塩は当業者に知られている慣用の方法に従って、例えば溶媒または希釈剤中で有機または無機酸または塩基と化合させることにより式Ｉの化合物から、さらにアニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。
【００３１】
式Ｉの化合物は立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物のすべての不斉中心に関して、互いに独立してＳ配置またはＲ配置が存在することができ、またはＲ／Ｓ混合物が存在することができる。したがって、Ｒ2基が結合している不斉炭素原子はＲ配置またはＳ配置を有することができ、あるいは式Ｉの化合物はこの炭素原子に関してＲ／Ｓ混合物として存在することができる。同様に、イソブチル基（＝２−メチルプロピル基）またはシクロプロピルメチル基である−ＣＨ2−Ｗ基およびイミダゾリジン環が結合している不斉炭素原子はＲ配置またはＳ配置を有することができ、あるいは式Ｉの化合物はこの炭素原子に関してＲ／Ｓ混合物として存在することができる。他のすべての不斉炭素原子もまたＲ配置またはＳ配置を有することができ、あるいは式Ｉの化合物はこれらの各炭素原子に関してＲ／Ｓ混合物として存在することができる。
【００３２】
本発明は式Ｉの化合物のすべての可能な立体異性体、例えば純粋または大きく純粋なエナンチオマーおよび純粋または大きく純粋なジアステレオマーおよびすべての比率の２種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、左旋性および右旋性の対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ化合物の形態およびすべての比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマーは本発明の主題である。同様に、ジアステレオマー的に純粋な形態およびすべての比率の混合物の形態のジアステレオマーは本発明の主題である。本発明の主題である個々の立体異性体の例は式Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ
【化９】
0004686029.tif 000008
の化合物である。
【００３３】
個々の立体異性体は所望により、合成において立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、立体選択的合成により、または慣用の方法に従って、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、エナンチオマーの場合は例えばキラル相のクロマトグラフィーにより混合物を分離することにより製造することができる。場合により、立体異性体を分離する前に誘導化を行なうことができる。立体異性体混合物の分離は式Ｉの化合物の段階で、あるいは出発物質または合成中間体の段階で行なうことができる。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物は移動性の水素原子を含有することができる、すなわち様々な互変異性体として存在することができる。式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた本発明の主題である。本発明はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物および付加化合物または付加物、例えば水との付加物、すなわち水和物、あるいはアルコールまたはアミンとの付加物を包含する。さらに、本発明は式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、アミド、プロドラッグおよび他の生理学的に許容しうる誘導体、さらに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。本発明は特に生理学的条件下で式Ｉの化合物に変換されうる式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグ、すなわち望ましく改善された特性を有する式Ｉの化合物の化学的に改質した誘導体は当業者に知られている。プロドラッグの詳細は例えば Fleisher らの Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115 (1996年); H. Bundgaard 編の Design of Prodrugs, Elsevier (1985年); H. Bundgaard の Drugs of the Future, 16, 443 (1991年) に記載されている。式Ｉの化合物の可能なプロドラッグは特にカルボン酸基のエステルプロドラッグ、アミドプロドラッグ、アルデヒドプロドラッグおよびアルコールプロドラッグである。エステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグの例としては（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル；  置換アルキルエステル、例えばヒドロキシアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、アミノアルキルエステル、アシルアミノアルキルエステル、ジアルキルアミノアルキルエステル；  未置換アミドまたはＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミド、例えばメチルアミドまたはエチルアミドが挙げられる。
【００３５】
構造要素ＶまたはＷに関して、本発明はそれぞれが本発明の主題である４つの実施態様を包含する。これらの実施態様の１つにおいて、式ＩのＷ基はイソプロピル、すなわち−ＣＨ(ＣＨ3)2基であり、同時にＶは水素である。したがって、この実施態様はすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉｋ
【化１０】
0004686029.tif 000009
［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2はフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｅは−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5または５−テトラゾリルであり；
【００３６】
Ｒ3はヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ−、フェニルオキシ−、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−、フェニルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−、フェニルオキシカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−、アミノ、モノ−（(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）−アミノ−、ジ−（(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル）−アミノ−またはＲ4Ｒ4Ｎ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ−（ここで、Ｒ4基は互いに独立して同一または異なっている）であり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−であり；
Ｒ5はＲ4の意味の１つを有するが水素ではなく；
フェニルは未置換フェニル基、または（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニル基である］
の化合物およびその生理学的に許容しうる塩を包含する。
【００３７】
これらの４つの実施態様のうち第２の実施態様はＷがシクロプロピル、すなわち
【化１１】
0004686029.tif 000010
の基であり、同時にＶが水素である式Ｉの化合物に関する。第３の実施態様はＷがイソプロピルであり、同時にＶがメトキシ、すなわち−ＯＣＨ3基である式Ｉの化合物に関する。第４の実施態様はＷがシクロプロピルであり、同時にＶがメトキシである式Ｉの化合物に関する。本発明の化合物のサブグループには上記の第２、第３および第４の実施態様の化合物、すなわちＶが水素またはメトキシであり、Ｗがイソプロピルまたはシクロプロピルであるが、同時にＶが水素であり、Ｗがイソプロピルではない式Ｉの化合物が含まれる。すべての立体異性体およびすべての比率のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩の形態の本発明の第２、第３および第４実施態様の化合物もまた本発明の主題である。
【００３８】
式Ｉの個々の構造要素は好ましくは互いに独立して次の意味を有する。
Ｅは好ましくは−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｈ−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ5であり、特に好ましくは−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｈ−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4であり、非常に特に好ましくは−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4であり、さらに好ましくは−ＣＯ−Ｒ3または−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4であり、とりわけ好ましくは−ＣＯ−Ｒ3である。Ｅ基を表す−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4基は好ましくはヒドロキシメチル基−ＣＨ2−ＯＨである。とりわけ好ましいＥの意味は−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ2および−ＣＨ2−ＯＨ、特に−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ2および−ＣＨ2−ＯＨ、とりわけ−ＣＯ−ＯＨである。
【００３９】
Ｘは好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、特に−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、ここでＣＨ2基は何れもカルボニル基により置換されない。
【００４０】
Ｒ2は好ましくは未置換フェニル、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されるフェニル、１個または２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基、特にメトキシ基により置換されるフェニル、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここで（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は好ましくはメチル、エチルまたはイソブチル、より好ましくはメチルまたはエチル、特に好ましくはメチルである。特に好ましくは、Ｒ2は未置換フェニル、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されるフェニル、１個または２個のメトキシ基により置換されるフェニル、またはメチルである。非常に特に好ましくは、Ｒ2は未置換フェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、２,４−ジメトキシフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、２,６−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニルまたはメチルである。
【００４１】
Ｒ3は好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたはアミノ（−ＮＨ2）、特に好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシまたはアミノ、非常に特に好ましくはヒドロキシまたはアミノ、とりわけ好ましくはヒドロキシである。
【００４２】
Ｒ4は好ましくは水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特に好ましくは水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。Ｒ5は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、特に好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである。
好ましい式Ｉの化合物は１個以上のキラル中心、例えばＲ2基を有する炭素原子、および／または−ＣＨ2−Ｗ基を有する炭素原子が均一な配置を有する化合物である。すなわち、１個以上のキラル中心が均一または本質的に均一な配置で存在し、Ｒ配置またはＳ配置の何れかであるがＲ／Ｓ混合物ではない化合物が好ましい。しかしながら、説明したように、これらの式Ｉの化合物の個々のキラル中心は互いに独立してＲ配置またはＳ配置を有し、同一または異なる配置を有することができる。特に好ましい式Ｉの化合物は−ＣＨ2−Ｗ基を有する炭素原子がＳ配置、すなわち式ＩｆおよびＩｇで示したこの立体中心に関する配置で存在する化合物である。また、特に好ましい式Ｉの化合物はＲ2基を有する炭素原子が式ＩｆおよびＩｈで示した配置で存在する化合物である。Ｒ2がフェニルまたは置換フェニルある場合、これらの特に好ましい化合物においてＲ2基を有する炭素原子はＳ配置を有し、Ｒ2が例えばメチル、エチルまたはイソブチルである場合、それはＲ配置を有する。非常に特に好ましい式Ｉの化合物は２個の上記立体中心が式Ｉｆで示した配置で存在する化合物である。
【００４３】
好ましい式Ｉの化合物は１個以上の基が好ましい意味を有するか、または列挙した意味のうち特定の意味を有する化合物であり、これらの基の好ましい意味の組合せはすべて本発明の主題である。
【００４４】
特に好ましい化合物はすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2は未置換フェニル、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されるフェニル、１個または２個の（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基により置換されるフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ4または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ5であり；
【００４５】
Ｒ3はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−、フェニルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニルオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−、アミノ、モノ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−アミノ−、ジ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−アミノ−またはＲ4Ｒ4Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（ここで、Ｒ4基は互いに独立して同一または異なっている）であり；
Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−であり；
Ｒ5はＲ4の意味の１つを有するが水素ではなく；
Ｅ基に含まれるフェニルは未置換フェニル基、または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニル基である］の化合物およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００４６】
非常に特に好ましい化合物はすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2は未置換フェニル、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されるフェニル、１個または２個のメトキシ基により置換されるフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＯＨである］の化合物およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００４７】
これらの化合物のサブグループはすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2はメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されるフェニル、あるいは１個または２個のメトキシ基により置換されるフェニルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＯＨである］の化合物およびその生理学的に許容しうる塩からなる。
【００４８】
これらの化合物の別のサブグループはすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2は未置換フェニルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＯＨである］の化合物およびその生理学的に許容しうる塩からなる。
【００４９】
これらの化合物の別のサブグループはすべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての式Ｉ［式中、Ｒ1は水素またはメチルであり；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｘは−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、これらの２つの基において１個のＣＨ2基はカルボニル基Ｃ＝Ｏにより置換されてもよく；
Ｗはイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｖは水素またはメトキシであり；
Ｅは−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＯＨである］の化合物およびその生理学的に許容しうる塩からなる。
【００５０】
式Ｉの化合物においてＶ基は水素であり、Ｗ基はイソプロピルである本発明の上記実施態様、すなわち式Ｉｋの化合物について、それぞれが本発明の主題である特定の化合物の例を下記に示す。本化合物の名称において次の略語を使用する。
【００５１】
IBU＝2-メチルプロピル＝イソブチル＝-CH-CH2-CH(CH3)2
4PM-3-PUB-DI＝4,4-ペンタメチレン-3-(4-(3-フェニルウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
4PM-3-MPUB-DI＝4,4-ペンタメチレン-3-(4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
4TM-3-PUB-DI＝4,4-テトラメチレン-3-(4-(3-フェニルウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
4TM-3-MPUB-DI＝4,4-テトラメチレン-3-(4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
4OPM-3-PUB-DI＝4,4-(3-オキソペンタメチレン)-3-(4-(3-フェニルウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
4OPM-3-MPUB-DI＝4,4-(3-オキソペンタメチレン)-3-(4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
4OTM-3-PUB-DI＝4,4-(2-オキソテトラメチレン)-3-(4-(3-フェニルウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
4OTM-3-MPUB-DI＝4,4-(2-オキソテトラメチレン)-3-(4-(3-(2-メチルフェニル)ウレイド)ベンジル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル
【００５２】
したがって、例えば３−（２−（４ＯＰＭ−３−ＭＰＵＢ−ＤＩ）−２−（ＩＢＵ）−アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドのような名称は式Ｉｍ
【化１２】
0004686029.tif 000011
の化合物３−（２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドを意味すると理解される。
【００５３】
本発明は例えば次の化合物に関する:
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオン酸
【００５４】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ）-3-メチルプロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ）-3-メチルプロピオンアミド
【００５５】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-メチルプロパノール
【００５６】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオン酸
【００５７】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ）-3-(IBU)-プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ）-3-(IBU)-プロピオンアミド
【００５８】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(IBU)-プロパノール
【００５９】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
【００６０】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ）-3-フェニルプロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ）-3-フェニルプロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロピオンアミド
【００６１】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-フェニルプロパノール
【００６２】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオン酸
【００６３】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
【００６４】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノール
【００６５】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸
【００６６】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロピオンアミド
【００６７】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノール
【００６８】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸
【００６９】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピオンアミド
【００７０】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノール
【００７１】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【００７２】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
【００７３】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,3-ジメトキシフェニル)プロパノール
【００７４】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【００７５】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
【００７６】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
【００７７】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【００７８】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
【００７９】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
【００８０】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【００８１】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
【００８２】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(2,6-ジメトキシフェニル)プロパノール
【００８３】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【００８４】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
【００８５】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノール
【００８６】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【００８７】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロピオンアミド
【００８８】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパノール
【００８９】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【００９０】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
【００９１】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-メチレンジオキシフェニル)プロパノール
【００９２】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオン酸
【００９３】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロピオンアミド
【００９４】
3-(2-(4PM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4PM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4TM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OPM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-PUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール
3-(2-(4OTM-3-MPUB-DI)-2-(IBU)-アセチルアミノ)-3-(3,4-エチレンジオキシフェニル)プロパノール。
【００９５】
すべての立体異性体およびすべての比率のその混合物としての上記化合物はすべて本発明の主題である。したがって、上記で例として挙げた化合物３−（２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミド、とりわけ（ＲＳ）−３−（（ＲＳ）−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、(Ｒ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、（Ｒ）−３−（(Ｒ)−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、（Ｓ）−３−（（ＲＳ）−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、(Ｒ)−３−（(ＲＳ)−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、(ＲＳ)−３−（（Ｒ）−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態、および（ＲＳ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−（３−オキソペンタメチレン）−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルア���ノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオンアミドの形態は本発明の主題であり、これは上記で挙げたすべての化合物にあてはまる。別の見地において、個々の立体異性体に関して、式Ｉｆで示した立体化学配置、式Ｉｇで示した配置、式Ｉｈで示した配置、式Ｉｉで示した配置、特に式Ｉｆで示した立体化学配置の上記化合物はすべて本発明の主題である。また、それらの生理学的に許容しうる塩の形態、並びにそれらのプロドラッグおよび他の生理学的に許容しうる誘導体、例えばそれらのエステルの形態の上記で挙げた化合物はすべて本発明の主題である。
【００９６】
さらに、本発明はイソブチルで置換されたアセチルアミノ基の代わりにシクロプロピルメチルで置換されたアセチルアミノ基を含有する上記で挙げた個々の化合物と類似の化合物すべて、および４−（３−アリールウレイド）ベンジル基の代わりに４−（３−アリールウレイド）−３−メトキシベンジル基を含有する上記で挙げた個々の化合物と類似の化合物すべて、および同時にイソブチル置換アセチルアミノ基の代わりにシクロプロピルメチル置換アセチルアミノ基を含有し、４−（３−アリールウレイド）ベンジル基の代わりに４−（３−アリールウレイド）−３−メトキシベンジル基を含有する上記で挙げた個々の化合物と類似の化合物すべてに関し；すべての立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、それらの生理学的に許容しうる塩およびそれらのプロドラッグの形態のこれらの化合物もまた、すべて本発明の主題である。
【００９７】
式Ｉの化合物は例えば式II
【化１３】
0004686029.tif 000012
の化合物を式III
【化１４】
0004686029.tif 000013
の化合物（式IIおよびIIIにおいて、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｅ、Ｒ1およびＲ2基は上記で定義された通りであり、あるいはこれらの基の官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができ、そしてＧはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物または活性エステルである）と縮合させることにより製造することができる。
【００９８】
式IIおよびIIIの化合物の縮合では通常、存在しても縮合反応に関与しないカルボン酸基は可逆性保護基、例えばｔ−ブチルエステルのような適当な（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステル、またはベンジルエステルにより保護される必要がある。Ｅ基が例えばヒドロキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニル基から製造される基である式Ｉの化合物を製造する場合、式IIIの化合物において、例えばＥ基は最初、保護形態で存在するヒドロキシカルボニル基であってよく、式IIおよびIIIの化合物の縮合反応後に１つ以上の別工程でヒドロキシカルボニル基を遊離させるか、または所望の最終基Ｅを合成することができる。
【００９９】
官能基の前駆体は当業者に知られている慣用の合成法により所望の官能基に変換されうる基である。例えば、加水分解により酸アミド基またはカルボン酸基に変換されうる、あるいはアジドとの反応によりテトラゾールに変換されうるシアノ基はこれらの基の前駆体と呼ばれる。アルデヒド基に酸化されうるアルコール基はこの基の前駆体と呼ばれる。反応または連続反応を行なう前に分子に導入され、後で再度除去される保護基の例はすでに挙げてある。
【０１００】
式IIおよびIIIの化合物の縮合では、当業者によく知られているペプチド化学のカップリング反応が有利に使用される（例えば Houben-Weyl の Methoden der Organischen Chemie、15/1および15/2巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974年)を参照）。適当な縮合剤またはカップリング試薬は例えばカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）または無水プロピルホスホン酸（ＰＰＡ）である。縮合は当業者によく知られている標準条件下で行なうことができる。一般に、これらは不活性溶媒または希釈剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような非プロトン性溶媒中で行われる。それぞれ行われる縮合に応じて、第３アミンのような塩基または補助試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなＮ−ヒドロキシ化合物を加えることが有利である。反応混合物の後処理および生成物の精製は慣用の標準法により行なうことができる。縮合後、存在する保護基は適当な方法で除去される。例えば、ベンジルエステルのベンジル基は水素化により除去することができ、またｔ−ブチル型の保護基は酸性的に除去することができる。式Ｉの化合物はまた、例えば慣用の方法に従って固相で段階的に化合物を合成することにより製造することができ、分子の個々の構造要素を異なる反応工程で導入することが可能である。
【０１０１】
式IIIのアミノ化合物は商業的に入手でき、あるいはよく知られている標準法により、またはそれと同様にして出発化合物から合成することができ、その出発化合物もまた商業的に入手できるか、あるいは文献記載の方法により、またはそれと同様にして得られる。例えば、光学的に活性な式IIIの３−置換３−アミノプロピオン酸またはそれらのエステル、特に３−フェニル−３−アミノプロピオン酸エステルは相当する３−置換アクリル酸から製造することができ、後者は相当するアルデヒドから得られる。３−置換アクリル酸は塩化オキサリルを使用して酸塩化物に変換され、その酸塩化物はアルコールを使用してエステルに、例えばｔ−ブタノールを使用してｔ−ブチルエステルに変換される。アミノ基を導入する場合、そのエステルを光学的に活性なアミンのリチウム塩、例えば（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミンのリチウム塩と反応させ、次に得られた３−置換ｔ−ブチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ）プロピオネートのベンジル基およびフェニルエチル基を接触水素化により除去する。Ｅがヒドロキシメチル基ＣＨ2ＯＨ、あるいはエーテル化またはエステル化ヒドロキシメチル基である式IIIの化合物を製造する場合、酸基（またはエステル基）の還元により３−置換３−アミノプロピオン酸またはそれらのエステルから、例えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウム／三塩化アルミニウムを使用してエチルエステルまたはｔ−ブチルエステルから得られる３−置換３−アミノプロパノールまたはそれらのエステルまたはエーテルを縮合反応で使用することができる。
【０１０２】
式IIの化合物は例えば、最初に式IV
【化１５】
0004686029.tif 000014
の化合物をブッヘラー反応で例えば炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと反応させて式Ｖ
【化１６】
0004686029.tif 000015
の化合物（式IVおよびＶにおいて、Ｘ基は上記で定義された通りであり、あるいは官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができる）を得ることにより製造することができる。式VI
【化１７】
0004686029.tif 000016
（式中、Ｗ、ＸおよびＧは上記で定義された通りであり、あるいは官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができる）の化合物は式Ｖの化合物を例えば−ＣＨ(Ｇ)−ＣＨ2−Ｗ基を分子中に導入する式ＬＧ−ＣＨ(Ｇ)−ＣＨ2−Ｗの第１アルキル化試薬と反応させることにより得ることができる。次に、式VIの化合物を式VII
【化１８】
0004686029.tif 000017
（式中、ＶおよびＲ1は上記で定義された通りである）の第２アルキル化試薬と反応させると相当する式IIの化合物が得られる。ＬＧ基は求核的に置換できる脱離基、例えば塩素または臭素のようなハロゲン、あるいはトシルオキシ、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシである。
【０１０３】
式IIの化合物はまた、例えば式VIの化合物を最初に式４−(ＰＧ−ＮＨ)−Ｃ6ＶＨ3−ＣＨ2−ＬＧ（式中、ＬＧは求核的に置換できる脱離基であり、３−位のＶ基は水素またはメトキシである）の試薬と反応させて式VIII
【化１９】
0004686029.tif 000018
（式中、Ｇ、Ｖ、ＷおよびＸは上記の意味を有し、ＰＧはアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである）の化合物を得ることにより製造することができる。保護基ＰＧを除去し、得られたアミノ基Ｈ2Ｎをフェニルイソシアネートまたは２−メチルフェニルイソシアネートと反応させることにより式IIの化合物が得られる。式VIIIの化合物のように、式VIIIのＰＧ−ＮＨ−基がアミノ基の前駆体である基により置換され、次の反応工程でアミノ基に変換される化合物もまた、製造および使用することができる。例えば、式VIの化合物を最初に式４−Ｏ2Ｎ−Ｃ6ＶＨ3−ＣＨ2−ＬＧのニトロ化合物と反応させて式VIIIの化合物に相当する化合物を得、次にニトロ基を例えば接触水素化によりアミノ基に変換し、次にフェニルイソシアネートまたは２−メチルフェニルイソシアネートを使用してアミノ基を所望の式IIの化合物に変換することができる。
【０１０４】
スピロ−結合環のＸ基のＣＨ2基の１つがＣ＝Ｏ基により置換された式Ｉの化合物が製造される場合、最初にこのカルボニル基を例えばケタールとして保護し、式IVの保護化合物、例えばシクロアルカンジオンのモノケタールとブッヘラー反応を行なうことが有利である。次に、式VIおよびVIIIの化合物を得るための式Ｖの保護化合物のアルキル化が上記で説明したように行われ、その後、または合成の後の段階でＸ基のカルボニル基が再び遊離される。ケタール保護基の場合、保護されたカルボニル基の遊離は文献記載の方法と同様にして酸で処理することにより行なうことができる。
【０１０５】
一般に、式Ｉの化合物の製造の各工程は当業者に知られている方法に従って、またはそれと同様にして行なうことができる。すでに述べたように、また当業者に知られているように、それぞれの場合に応じて、式Ｉの化合物の合成の全工程で副反応または望ましくない反応をもたらす官能基を合成上の問題に適合した保護基により一時的にブロックすることが適切である。
【０１０６】
式Ｉの化合物はまた、次のようにして得ることもできる。標準法により得られるＮ−置換アミノ酸または好ましくはそれらのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステルまたはベンジルエステル、例えば式IX
【化２０】
0004686029.tif 000019
（式中、Ｒ1、ＶおよびＸは上記で定義された通りである）の化合物を上記の定義が適用され、イソシアネート基の代わりにＨ2Ｎ基を含有する相当する化合物から標準法に従って得られる式Ｘ
【化２１】
0004686029.tif 000020
のイソシアネートと反応させることにより、例えば、上記の定義が適用される式XI
【化２２】
0004686029.tif 000021
の尿素誘導体が得られる。次に、式XIの化合物を酸と一緒に加熱することにより式Ｉの化合物に環化することができる。式XIの化合物から式Ｉの化合物への環化は不活性溶媒中の塩基で処理することにより、例えばジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムで処理することにより行なうこともできる。反応の間、官能基は保護形態で存在することができる。
【０１０７】
式Ｉの化合物はまた、式IXの化合物を式XII
【化２３】
0004686029.tif 000022
（式中、Ｑは例えばアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたはｔ−ブトキシのような（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基、あるいはベンジルオキシのような（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ基であり、そしてＷは上記の意味を有する）のイソシアネートと反応させることにより得ることができる。この場合、式XIII
【化２４】
0004686029.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｗ、Ｖ、ＱおよびＲ1は上記で定義された通りである）の化合物が得られ、それは上記の式XIの化合物の環化と同様にして酸、または塩基の影響下で式XIV
【化２５】
0004686029.tif 000024
（式中、Ｑ、Ｗ、Ｖ、ＸおよびＲ1は上記で定義された通りである）の化合物に環化される。式XIVの化合物において、例えば加水分解によりＣＯ−Ｑ基をカルボン酸基ＣＯＯＨに変換することができる。式XIIIの化合物から式XIVの化合物への環化が酸を使用して行われる場合、ＣＯ−Ｑ基からＣＯＯＨ基への変換を環化と同時に行なうこともできる。次に、上記の式IIおよびIIIの化合物のカップリングと同様にして式IIIの化合物とカップリングさせることにより、式Ｉの化合物が得られる。この合成工程においても、官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができる。
【０１０８】
式Ｉの化合物を製造するための別法は例えば上記の定義が適用される式XV
【化２６】
0004686029.tif 000025
の化合物と塩化カルボニルまたは相当する同等物の反応である（S. Goldschmidtおよび M. Wick の Liebigs Ann. Chem. 575, 217 (1952年), 並びに C. TroppのChem. Ber. 61, 1431 (1928年）と同様にして）。
【０１０９】
式Ｉの化合物はまた、最初に式XVI
【化２７】
0004686029.tif 000026
（式中、Ｘは上記の意味を有し、ＰＧは例えばベンジルオキシカルボニル基のようなアミノ保護基である）の化合物を式XVII
【化２８】
0004686029.tif 000027
（式中、Ｑ′は保護されたカルボン酸ヒドロキシ基、例えばｔ−ブトキシのようなアルコキシ基であり、Ｗは上記の意味を有する）の化合物とカップリングさせて式XVIII
【化２９】
0004686029.tif 000028
（式中、Ｘ、Ｗ、ＰＧおよびＱ′は上記の意味を有する）の化合物を得ることにより製造することができる。式XVIIIの化合物において、例えばベンジルオキシカルボニル基の場合は水素化により、アミノ基から保護基ＰＧを選択的に除去することができ、またＣＯ基の導入により閉環を行って式XIX
【化３０】
0004686029.tif 000029
（式中、Ｘ、ＷおよびＱ′は上記の意味を有する）の化合物を得ることができる。カルボニル基を導入するために、（上記の式XVの化合物の反応と同様にして）例えば塩化カルボニルはまたは塩化カルボニル同等物を使用することができる。式XVIIIの化合物から式XIXの化合物への変換において発生する、または特定的に製造することができる中間体は例えばイソシアネートである。式XVIIIの化合物から式XIXの化合物への変換は１つ以上の工程で行なうことができる。例えば、最初にカルボニル基を分子に導入し、別の工程で上記の環化のように環化を水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行なうことができる。ＰＧがベンジルオキシカルボニル基である式XVIIIの化合物はまた、カルボニル基の導入に使用されるホスゲンのような追加の合成成分なしに直接式XIXの化合物に変換することができる。ＰＧがベンジルオキシカルボニルである式XVIIIの化合物を水素化ナトリウムのような塩基で処理すると、式XIXの化合物が直接得られる。
【０１１０】
次に、式XIXの化合物を例えば上記の式VIの化合物と同様にして、式VIIの試薬を使用してＮＨ基でアルキル化し、保護されたカルボン酸基ＣＯ−Ｑ′をカルボン酸基ＣＯＯＨに変換した後、所望の式Ｉの化合物を上記の式VIおよIIの化合物と同様にして合成することができる。この合成工程においても、官能基は保護形態または前駆体の形態で存在することができる。
【０１１１】
さらに、式Ｉの化合物は最初に式XX
【化３１】
0004686029.tif 000030
（式中、ＸおよびＱ′は上記の意味を有する）の化合物を式XIIのイソシアネートと反応させて式XXI
【化３２】
0004686029.tif 000031
（式中、Ｘ、Ｗ、ＱおよびＱ′は上記の意味を有する）の化合物を得ることにより製造することができる。次に、式XXIの化合物は強酸、例えば半濃塩酸で処理することにより式XXII
【化３３】
0004686029.tif 000032
の化合物に環化される。
【０１１２】
式XXIIの化合物はまた、最初に式XVIII（式中、Ｘ、Ｗ、およびＱ′は上記の意味を有し、ＰＧは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニルのようなアリールアルコキシカルボニル基、またはフェニルオキシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル基である）の化合物を製造し、保護されたカルボン酸基ＣＯ−Ｑ′を遊離させることによりそれを式XVIII（式中、ＣＯ−Ｑ′は遊離カルボン酸基ＣＯ−ＯＨであり、ＰＧはアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルであり、そしてＸおよびＹは上記の意味を有する）の化合物に変換し、この化合物を例えば炭酸ナトリウムのような塩基で式XXIIの化合物に環化することにより製造することができる。
【０１１３】
式IIａ
【化３４】
0004686029.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｖ、ＷおよびＸは上記の意味を有する）の化合物は式XXIIの化合物を式VIIのアルキル化試薬と過剰の塩基の存在下、例えば過剰のｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させ、次に酸性にすることにより得ることができる。式VIIIの化合物の製造と同様にして、４−（３−アリールウレイド）ベンジル基を式XXIIの化合物に段階的に導入することもでき、それから式IIの化合物が得られる。式XXIIの化合物において、Ｘ基のＣＨ2基がカルボニル基により置換される場合、上記で説明したように、式IIａの化合物を得るアルキル化反応でこのカルボニル基を保護し、アルキル化後にそれを再び遊離させることが有利である。
【０１１４】
Ｅが例えばヒドロキシカルボニルまたはヒドロキシメチルである式Ｉの化合物は標準法によりＥが他の意味を有する式Ｉの化合物、または他の式Ｉの化合物のプロドラッグまたは誘導体に変換することができる。したがって、エステルを製造する場合、Ｅがヒドロキシカルボニルである式Ｉの化合物を例えばＤＣＣのような縮合剤の存在下、相当するアルコールでエステル化することができ、またＥがヒドロキシカルボニルである式Ｉの化合物は塩化アルキルまたは臭化アルキルのようなハロゲン化アルキル、例えばクロロアルカンアミドを使用してアルキル化してＥがＲ4Ｒ4Ｎ−ＣＯ−アルコキシ−ＣＯ−である式Ｉの化合物を得ることができ、あるいはハロゲン化アシルオキシアルキルでアルキル化してＥがアシルオキシアルコキシ−ＣＯ−である式Ｉの化合物を得ることができる。Ｅがヒドロキシカルボニルである式Ｉの化合物は縮合剤の存在下でアンモニアまたは有機アミンを使用してアミドに変換することができる。有利には、ＥがＣＯ−ＮＨ2である式Ｉの化合物はＥがＣＯＯＨである化合物をＴＯＴＵのような縮合剤の存在下でリンク（Rink）アミド樹脂とカップリングさせ、トリフルオロ酢酸を使用して再びそれを樹脂から除去することにより固相で得ることもできる。Ｅがヒドロキシメチル基ＣＨ2ＯＨである式Ｉの化合物は標準法に従ってヒドロキシメチル基をエーテル化またはエステル化することができる。例えば４−アセトアミド−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ）の存在下で次亜塩素酸ナトリウムを使用して選択的にアルコールをアルデヒドに酸化する標準法に従って、ＥがＣＨ2ＯＨである式Ｉの化合物をＥがアルデヒド基ＣＯ−Ｈである式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１５】
式Ｉの化合物は例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患または喘息の治療および予防に適した有用な薬理活性化合物である。本発明に従って式Ｉの化合物、それらの生理学的に許容しうる塩および誘導体を治療または予防するための薬剤として動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。それらは単独で、互いに混合して、あるいは経腸的または非経口的使用を可能にし、活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および誘導体を薬学的に無毒のビヒクルおよび／または添加剤を含有する医薬製剤の形態で投与することができる。
【０１１６】
したがって、本発明はさらに医薬として使用される式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体；上記で例示した、また下記の病気の治療および予防、例えば炎症性疾患の治療および予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体の使用；並びにこれらの病気の治療および予防における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体の使用に関する。さらに、本発明は有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および誘導体、並びに薬学的に許容しうる担体、すなわち１種以上の薬学的に無毒のビヒクルおよび／または添加剤を含有する医薬製剤（または医薬組成物）に関する。
【０１１７】
薬剤は全身または局所投与することができる。それらは例えば丸剤、錠剤、フィルムコーチング錠、糖衣錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および他の薬剤の形態で経口的に投与することができる。投与はまた、経膣的に、あるいは例えば坐剤の形態で直腸的に、あるいは例えば注射液、注入液、マイクロカプセル剤またはロッド剤の形態で非経口的にまたは移植により、あるいは例えばクリーム剤、軟膏剤、粉末、液剤、乳剤またはチンキ剤の形態で局所的にまたは経皮的に、あるいは例えば鼻内噴霧剤またはエアロゾル混合物の形態で他の方法により行なうことができる。液剤の非経口的投与は例えば静脈内的に、筋肉内的に、皮下的に、関節内的に、滑液嚢内的に、または他の方法により行なうことができる。
【０１１８】
本発明の医薬製剤は知られている方法で製造され、式Ｉの化合物（複数可）および／またはその生理学的に許容しうる塩および誘導体は薬学的に不活性な無機および／または有機ビヒクルおよび／または添加剤と混合される。丸剤、錠剤、コーチング錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場合、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、ポリエチレングリコールなどを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤の場合は例えば脂肪、ろう剤、半固体および液体のポリオール、ポリエチレングリコール、天然または硬化油などを使用することができる。液剤、例えば注射液、あるいは乳剤またはシロップ剤を製造するのに適したビヒクルは例えば水、アルコール、グリセロール、ジオール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適したビヒクルは例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常、約０.５〜約９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体を含有する。医薬製剤中における式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および誘導体の量は通常、約０.２〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgであるが、医薬製剤の性質に応じて活性化合物の量をより多くすることもできる。
【０１１９】
活性化合物およびビヒクルの他に、医薬製剤はさらに賦形剤または添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭最、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらは２種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体を含有することもできる。さらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および誘導体の他に、これらは１種以上の他の薬理活性化合物、例えば抗炎症作用を有する物質を含有することができる。
【０１２０】
式Ｉの化合物またはそれらを含有する医薬製剤がエアロゾル剤として、例えば鼻内エアロゾル剤として、はまたは吸入により投与される場合、これは例えば噴霧器、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行なうことができる。エアロゾル剤として式Ｉの化合物を投与するための薬剤は当業者によく知られている方法により製造することができる。それらの製造において、例えば水、水／アルコール混合物または適当な塩水中における式Ｉの化合物の溶液または分散液を慣用の添加剤、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生体利用性を高めるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤および他の添加剤、適当ならば慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および／またはフルオロ炭化水素を使用して採用することができる。
【０１２１】
本発明の医薬製剤において式Ｉの化合物の他に含有することができ、併用治療または併用予防に関して別の方法で式Ｉの化合物と組み合わせることもできる適当な他の薬理活性化合物は特にその治療または予防において式Ｉの化合物が適当である上記または下記の病気の治療または予防において適当であるような活性化合物である。このタイプの活性化合物の例としてはステロイド、非ステロイド系抗炎症物質、非ステロイド系抗炎症酢酸誘導体、非ステロイド系抗炎症プロピオン酸誘導体、非ステロイド系抗喘息剤、サリチル酸誘導体、ピラゾロン、オキシカム、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成の阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＣＯＸ−２阻害剤）、抗ヒスタミン剤、Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト、非鎮静抗ヒスタミン剤、金化合物、β２アゴニスト、抗コリン作用薬、ムスカリンアンタゴニスト、抗高脂血症薬、抗高コレステロール血症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、ニコチン酸誘導体、免疫抑制剤、シクロスポリン、β−インターフェロン、腫瘍治療剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、代謝拮抗物質、５−アミノサリチル酸誘導体、抗糖尿病薬、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアニド、グリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害剤などが挙げられる。適当な活性化合物の例としてはアセチルサリチル酸、ベノリレート、スルファサラジン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メタミゾール、モファブタゾン、フェプラゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、フェンチアザク、スリンダク、ゾメピラク、トルメチン、インドメタシン、アセメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、カルプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ジフルニサール、フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ニコチン酸、プレドニソン、デキサメタソン、ヒドロコルチソン、メチルプレドニソロン、ベータメタソン、ベクロメタソン、ブデソニド、モンテクラスト、プランクラスト、ザフィルクラスト、ジロイトン、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、インターフェロン−ベータ−１ａ、インターフェロン−ベータ−１ｂ、５−アミノサリチル酸、レフルノミド、Ｄ−ペニシラミン、クロロキン、グリベンクラミド、グリメピリド、トログリタゾン、メトフォルミン、アカルボース、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、コレスチポール、コレスチラミン、プロブコール、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、イパトロピウムブロミド、クレンブテロール、フェノテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、ツロブテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ケトチフェン、エフェドリン、オキシトロピウムブロミド、アトロピン、クロモグリシン酸、テオフィリン、フェキソフェナジン、テルフェナジン、セチリジン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、フェニラミン、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、クレマスチン、サイプロヘプタジン、ヒドロキシジン、ロラチジン、メピラミン、プロメタジン、トリペレナミン、トリプロリジンなどが挙げられる。
【０１２２】
式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩またはプロドラッグが１種以上の他の活性化合物と一緒に併用治療または併用予防において使用される場合、これは上記したようにすべての活性化合物を一緒に単一の医薬製剤、例えば錠剤またはカプセル剤として投与することにより行なうことができる。上記の説明がすべてあてはまるこのタイプの医薬製剤もまた本発明の主題である。これらの医薬製剤中における活性化合物の量は一般に有効量の各活性化合物が存在するような量である。しかしながら、併用治療、または併用予防は単一パックまたは２個以上の別々のパック中に入れることができる２種以上の別々の医薬製剤として存在する活性化合物により行なうこともできる。式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩またはプロドラッグおよび他の活性化合物の投与は共にまたは別々に行なうことができ、そして同時にまたは何れかの順番で連続的に行なうことができる。投与は異なる方法で行なうこともでき、例えば一方の活性化合物を経口的に、他方を注射、吸入または局所適用により投与することができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物は例えばＶＬＡ−４およびそのリガンドの相互作用が関与する細胞−細胞相互作用過程および細胞−マトリックス相互作用過程を阻害する能力を有する。式Ｉの化合物の活性は例えばＶＬＡ−４受容体を含有する細胞、例えば白血球とこの受容体のリガンド、例えばこの目的のために遺伝子工学により有利に製造することもできるＶＣＡＭ−１との結合が測定されるアッセイで証明することができる。このようなアッセイの詳細を下記に示す。特に、式Ｉの化合物は白血球の接着および遊走、例えば上記で説明したようにＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着機構により制御される白血球と内皮細胞の接着を阻害することができる。したがって、抗炎症物質としてだけでなく、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体は一般にＶＬＡ−４受容体およびそのリガンドの相互作用に基づく、またはこの相互作用の阻害に影響される病気の治療および予防に適しており、またこれらは特に望ましくない程度の白血球接着および／または白血球遊走により少なくとも部分的に引き起こされる、あるいはそれと関係がある、あるいはその予防、軽減または治療のために白血球の接着および／または遊走を減少させるべきである病気の治療および予防に適している。
【０１２４】
したがって、本発明は白血球の接着および／または遊走の阻害、あるいはＶＬＡ−４受容体の阻害に使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体；このための薬剤、すなわち白血球接着および／または白血球遊走が望ましくない程度である病気を治療または予防するための、あるいはＶＬＡ−４依存型接着プロセスが関与する病気を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用；並びにこのタイプの病気の治療および予防における式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および誘導体の使用に関する。
【０１２５】
炎症の望ましくない、または有害な結果を予防、減少または抑制するために、炎症性症状の原因が非常に異なる場合、式Ｉの化合物を抗炎症剤として使用することができる。これらは例えば関節炎、リウマチ性関節炎、多発性関節炎、過敏性腸疾患（潰瘍性大腸炎）、全身性エリマトーデスの治療または予防；中枢神経系の炎症性疾患、例えば多発性硬化症の治療または予防；あるいは喘息またはアレルギー、例えば遅延型アレルギー（IV型アレルギー）の治療または予防において使用される。これらはさらに心臓血管の疾患、動脈硬化症、再狭窄症、糖尿病、臓器移植による損傷、免疫疾患、自己免疫疾患、様々な悪性腫瘍における腫瘍成長または腫瘍転移、マラリア、並びにインテグリンＶＬＡ−４をブロックすること、および／または白血球の活性に影響を与えることが予防、軽減または治療するのに適切である病気の治療または予防に適している。
【０１２６】
式Ｉの化合物を使用する場合の投与量は広範囲で変動し、また慣例で、医者に知られているように個々の症例のそれぞれの症状に適合させることができる。それは例えば治療する病気の性質および程度、患者の症状、使用する化合物、あるいは急性または慢性の疾患状態が治療されるのかどうか、あるいは予防が行われるのかどうか、あるいは式Ｉの化合物の他に活性化合物が投与されるのかどうかに依存する。一般に、経口投与の場合、効果的な結果を得るには体重が約７５kgの成人では適当な１日の投与量は約０.０１〜約１００mg／kg、好ましくは約０.１〜約１０mg／kg（それぞれ体重１kgあたりの化合物のmg数）である。静脈内投与の場合、１日の投与量は一般に約０.０１〜約５０mg／kg体重、好ましくは約０.０１〜約１０mg／kgである。１日の投与量は特に比較的多量が投与される場合、数回に分けて、例えば２、３または４回の部分投与に分けて投与される。適当ならば、個々の反応性に応じて、指示された１日の投与量を多めまたは少なめに逸脱させる必要がある。
【０１２７】
人間医学および獣医学における薬理活性化合物としてだけでなく、当該使用に適した式Ｉの化合物およびそれらの塩および誘導体はさらに診断目的で、例えば細胞試料または組織試料のインビトロの診断で、そしてＶＬＡ−４をブロックすること、あるいは細胞−細胞または細胞−マトリックス相互作用に影響を与えることが要求される生化学研究において補助物質または科学的ツールとして使用することができる。さらに、式Ｉの化合物およびそれらの塩は他の化合物、特に例えば残基または官能基の修飾または導入により、例えば官能基のエステル化、還元、酸化または他の変換により式Ｉの化合物から得られる他の薬理活性化合物の製造において中間体として使用することができる。
【０１２８】
【実施例】
実施例１
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化３５】
0004686029.tif 000034
【０１２９】
ａ) ４−（３−フェニルウレイド）ベンジルアルコール
３０.６ｇ（２００ミリモル）の４−ニトロベンジルアルコールを５００mlのメチルｔ−ブチルエーテル中において１.０ｇのパラジウム／炭素（１０％濃度；５０％水）上で水素化した。水素の吸収が完了した後、触媒をろ去した。２４ｇ（２００ミリモル）のフェニルイソシアネートを１５℃で攪拌しながら３０分かけてろ液に加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。収量：４３ｇ（８９％）。
【０１３０】
ｂ) ４−（３−フェニルウレイド）ベンジルクロライド
４２ｇ（３５４ミリモル）の塩化チオニルを３０℃で５００mlのジクロロメタン中における４２.８ｇ（１７７ミリモル）の４−（３−フェニルウレイド）ベンジルアルコールの懸濁液に滴加した。次に、混合物を４０℃で１時間攪拌した。気体の発生が完了した後、混合物を室温まで冷却した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。収量：４４.２６ｇ（９６％）。
【０１３１】
ｃ) メチル１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレート
５１mlの塩化チオニルを−５℃で１.２５Ｌのメタノール中における５０ｇ（３５０ミリモル）の１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸に少しずつ加えた。次に、反応混合物を室温で５時間攪拌し、室温で一晩放置した。メタノールを真空下で除去し、残留物を水と混合し、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して水溶液をｐＨ９に調製し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を真空下で除去した。収量：３６.３５ｇ（６６％）。
【０１３２】
ｄ) メチル１−(３−（(Ｓ)−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルブチル)ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレート
２８ｇ（１７９ミリモル）のメチル１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシレートの溶液を３００mlの無水ＤＭＦ中における３８ｇ（１７９ミリモル）のＬ−ロイシンｔ−ブチルエステルイソシアネートの溶液（J. S. Nowick らの J. Org. Chem., 61, 3929 (1996年）と同様にして製造した）に加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を一晩放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタンで処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、ヘプタンで洗浄した。収量：４５.９４ｇ（６９％）。
【０１３３】
ｅ) （Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸
１１.４ｇ（３０.８ミリモル）のメチル１−（３−（(Ｓ)−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルブチル）ウレイド）シクロヘキサンカルボキシレートを２００mlの６Ｎ塩酸中で６０℃で８時間加熱し、混合物を室温で一晩放置し、次にジエチルエーテルで抽出した。合一した抽出物を真空下で濃縮し、少量のアセトニトリルを含む残留物を取り、水で処理し、凍結乾燥した。収量：８.２８ｇ（９５％）。
【０１３４】
ｆ) （Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸
２１mlのｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中）をアルゴン下、−７６℃で１５０mlの無水ＴＨＦ中における７.４ｇ（２６.２４ミリモル）の(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸の溶液に加えた。−７６℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を０℃まで加温し、６.８２ｇ（２６.２４ミリモル）の４−（３−フェニルウレイド）ベンジルクロライドを少しずつ加えた。０℃で３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸を加えて混合物をｐＨ１に調製し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過してから溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。収量：２.１８ｇ（１６％）。
【０１３５】
ｇ) エチル（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
５２５mg（１.４２ミリモル）のＴＯＴＵおよび２３０μｌ(１.３５ミリモル)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを氷冷しながら連続して２０mlの無水ＤＭＦ中における７２０mg（１.４２ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸および２７４mg（１.４２ミリモル）のエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート（塩酸塩から製造した）の溶液に加えた。室温で１時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶液をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ２回ずつ連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、８２６mg（８５％）の表題化合物を得た。
【０１３６】
ｈ) （Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
３.６１mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液を３０mlのメタノール中における８２０mg（１.２ミリモル）のエチル（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネートに加え、混合物を室温で一晩攪拌した。１０mlのメタノールおよび１.２mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液を新しく加え、一晩攪拌した後、３０mlの水を加え、メタノールを真空下で大部分除去した。１Ｎ塩酸を加えて残留の水相をｐＨ１に調製し、酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた７６０mgの粗生成物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。６３９mgの表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６５４.４ (Ｍ＋Ｈ)+
【０１３７】
出発化合物エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート塩酸塩の製造法
ｉ) （Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール
２０ｇ（９２０ミリモル）のホウ化水素化リチウムを４２０mlの無水ＴＨＦに溶解した。２３３.５ml（１.８４モル）のトリメチルクロロシランを攪拌しながら滴加し、次に６９.５ｇ（０.４６モル）の（Ｒ）−フェニルグリシンを４時間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、６９０mlのメタノールを加え、混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を攪拌しながら６９０mlの２０％水酸化カリウム水溶液に溶解した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。収量：４１.２ｇ（６５.３％）。
ＦＡＢ−ＭS：１３８ (Ｍ＋Ｈ)+
【０１３８】
ｊ) （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール
４０.５ｇ（２９５モル）の（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールを３８５mlの無水ＤＭＦに溶解した。７３.５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２９５ミリモル）を０℃で攪拌しながら加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。氷浴を取り除き、バッチを室温で４８時間放置した。反応溶液を真空下で濃縮し、次に残留物を５００mlの酢酸エチル中に取った。有機相を１０％クエン酸水溶液で２回、水で１回洗浄した。それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた結晶性粗生成物（８２.３ｇ）を酢酸エチルに再び溶解した。有機相を１０％クエン酸水溶液で２回、水で１回洗浄し、濃縮した。次に、残留物を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶した。収量：７４.６ｇ（９３.３％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：２７２ (Ｍ＋Ｈ)+
【０１３９】
ｋ) （Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル  ４−メチルフェニルスルホネート
５３.９ｇの（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール（１９８.７ミリモル）を５００mlの塩化メチレンおよび８０.３ml（９９３.５ミリモル）のピリジンの混合物に溶解した。２４０mlの塩化メチレン中の４５.５ｇ（２３８.４ミリモル）の塩化トシルを０℃で攪拌しながら加え、混合物を室温で７時間攪拌した。さらに１１.３６ｇの塩化トシル（５９.６１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で５時間攪拌した。次に、バッチを室温で一晩放置し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取った。有機相を１０％クエン酸水溶液で３回、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン上で乾燥した。収量：６０.９ｇ（７２％）。母液を濃縮し、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（６／４）中に取り、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して、さらに３.５ｇ（４.２％）の収量を得た。
全収量：６４.４ｇ（７６.２％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：４２６ (Ｍ＋Ｈ)+
【０１４０】
ｌ) （Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニトリル
６０.５ｇの（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル４−メチルフェニルスルホネート（１４２.２ミリモル）を６７５mlのＤＭＦに溶解した。１３.９ｇのシアン化カリウム（２１３.３ミリモル）、５.６４ｇの１８−クラウン−６（２１.３３ミリモル）および５２０mgのヨウ化カリウム（３.１３ミリモル）を加え、混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応溶液を５００mlの氷水に注ぎ、次に０℃で５時間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、酢酸エチルに溶解した。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン上で乾燥した。収量：２５.３ｇ（６３.５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：２８１ (Ｍ＋Ｈ)+
【０１４１】
ｍ) エチル（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオネート
１５ｇの（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニトリル（５３.５１ミリモル）を１１０mlの無水エタノールおよび３０mlのジオキサンの混合物中で懸濁した。ＨＣｌ気体を１０〜１５℃で攪拌および冷却しながら通した。しばらくすると、透明な溶液が生成した。さらにＨＣｌ気体を出発物質が薄層クロマトグラフィーにより検出されなくなるまで冷却しながら通した。次に、窒素を反応溶液に１５分間通し、それを真空下で濃縮した。残留物を濁りが持続するまで水で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に水相を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）中に取り、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。収量：１０.５５ｇ（６０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：３２８ (Ｍ＋Ｈ)+
【０１４２】
ｎ) エチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート塩酸塩
１０.２９ｇのエチル（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオネート（３１.４４ミリモル）を１２５mlのエタノールに溶解し、２Ｎエタノール性ＨＣｌを加えたオートビュレットにおいてｐＨ４のパラジウム／炭素上で接触水素化した。触媒を珪藻土を通して吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン上で乾燥した。収量：５.０５ｇ（７０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：１９４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４３】
実施例２
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸トロメタミン塩
【化３６】
0004686029.tif 000035
１００mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸を１５mlの水中で懸濁し、２０.４mgのα,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミンで処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。不溶性の成分をろ去し、ろ液を乾燥凍結した。１０５mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸トロメタミン酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、これは１モルの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸あたり１.３モルのトロメタミンを含有した。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+；６５４.４（３−（２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸＋Ｈ)+；７７５.４
【０１４４】
実施例３
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化３７】
0004686029.tif 000036
１３２mg（０.９８８ミリモル）のＨＯＢＴおよび２４５mg（１.１８ミリモル）のＤＣＣを氷冷しながら１５mlの無水ＤＭＦ中における５００mg（０.９８８ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸の溶液に加えた。氷冷しながら１時間攪拌した後、１５７mg（０.９８８ミリモル）のｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノブタノエートを加えた。室温で３時間攪拌し、一晩放置した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4水溶液および水でそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリル／水中に取り、凍結乾燥した。このようにして得られた残留物を酢酸エチル／ヘプタン（１／３および１／１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、残留物をアセトニトリル／水中に取り、凍結乾燥した。ｔ−ブチルエステルを開裂するため、１０mlの９５％トリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で１５分間放置した。揮発性成分を真空下で除去した後、残留物をアセトニトリル／水中に取り、凍結乾燥した。収量：４６３mg（７９％）。  ＥＳ(＋)−ＭＳ: ５９２.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４５】
実施例４
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸
【化３８】
0004686029.tif 000037
１３２mg（０.９８８ミリモル）のＨＯＢＴおよび２４５mg（１.１８ミリモル）のＤＣＣを氷冷しながら１５mlの無水ＤＭＦ中における５００mg（０.９８８ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸の溶液に加えた。氷冷しながら１時間攪拌した後、１９９mg（０.９８８ミリモル）のｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘキサノエートを加えた。室温で３時間攪拌し、一晩放置した後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4水溶液および水でそれぞれ２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル／ヘプタン（１／３および１／１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、残留物をアセトニトリル／水中に取り、凍結乾燥した。ｔ−ブチルエステルを開裂するため、１０mlの９５％トリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発性成分を真空下で除去した後、残留物をアセトニトリル／水中に取り、凍結乾燥した。収量：４４７mg（７１％）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６３４.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１４６】
実施例１、３および４と同様にして、実施例５、６および７の化合物を１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸から出発して製造することができる。
【０１４７】
実施例５
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−テトラメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化３９】
0004686029.tif 000038
【０１４８】
実施例６
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−テトラメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化４０】
0004686029.tif 000039
【０１４９】
実施例７
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−テトラメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸
【化４１】
0004686029.tif 000040
【０１５０】
実施例８
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化４２】
0004686029.tif 000041
【０１５１】
ａ) ４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジルアルコール
３０.６ｇ（２００ミリモル）の４−ニトロベンジルアルコールを氷冷しながら５００mlのメチルｔ−ブチルエーテル中、１.０ｇのパラジウム／炭素（１０％濃度；５０％水）上で水素化した。水素の吸着が完了した後、触媒をろ去し、２４.８ml（２００ミリモル）の２−メチルフェニルイソシアネートを１５℃で攪拌しながら３０分かけてろ液に加えた。沈殿した固体を吸引ろ過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。収量：４６.９ｇ（９２％）。
【０１５２】
ｂ) ４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジルクロライド
５.６６ml（７８.１２ミリモル）の塩化チオニルを氷冷しながら１５０mlのジクロロメタン中における１０ｇ（３９.０６ミリモル）の４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジルアルコールの懸濁液に滴加した。次に、反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、２００mlのｎ−ヘプタンに注いだ。ヘプタンを沈積した油状物からデカントし、油状物をジイソプロピルエーテルと一緒に攪拌した。得られた固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。収量：８.３２ｇ（７８％）。
【０１５３】
ｃ) （Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸
２６.６mlのｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中）をアルゴン下、−７６℃で１９０mlの無水ＴＨＦ中における９.５ｇ（３３.６ミリモル）の(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸の溶液に加えた。−７６℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を０℃まで加温し、９５mlのＮＭＰ中における９ｇ（３３.６ミリモル）の４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジルクロライドの溶液を加えた。室温で６０分間攪拌した後、３８mlの２Ｎ塩酸を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。ジクロロメタンを加えた後、１Ｎ塩酸を使用して混合物をｐＨ１に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過してから真空下で濃縮した。残留物を氷水に注ぎ、沈殿物を吸引ろ過した。ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９５／５／０.５／０.５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した後、生成物フラクションを濃縮し、凍結乾燥して５.０５ｇ（２９％）の表題化合物を得た。
【０１５４】
ｄ) エチル（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
５６６mg（４.２６ミリモル）のＨＯＢＴおよび１.０５ｇ（５.１１ミリモル)のＤＣＣを氷冷しながら３０mlの無水ＤＭＦ中における２.２２ｇ（４.２６ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸の溶液に加えた。０℃で１時間攪拌した後、８２３mg（４.２６ミリモル）のエチル３−アミノ−３−フェニルプロピオネート（塩酸塩から製造した）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を一晩放置した。尿素を吸引ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶液をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水でそれぞれ２回ずつ連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（１／３および１／１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物フラクションを濃縮した後、１.９８ｇ（６７％）の表題化合物を得た。
【０１５５】
ｅ) （Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
８.５mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液を１２０mlのメタノール中における１.９７ｇ（２.８３ミリモル）のエチル（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネートに加え、混合物を室温で３日間放置した。メタノールを真空下で除去し、１Ｎ塩酸を加えて残留の水相をｐＨ１に調製し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をアセトニトリル／水中に取り、凍結乾燥した。収量：１.６９ｇ（８９％）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６６８.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１５６】
実施例９
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化４３】
0004686029.tif 000042
実施例３と同様にして（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸をｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノブタノエートとカップリングさせることにより本化合物を製造することができる。
【０１５７】
実施例１０
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸
【化４４】
0004686029.tif 000043
実施例４と同様にして（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸をｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘキサノエートとカップリングさせることにより本化合物を製造することができる。
【０１５８】
実施例８、９および１０と同様にして、実施例１１、１２および１３の化合物を１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸から出発して製造することができる。
【０１５９】
実施例１１
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−テトラメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸
【化４５】
0004686029.tif 000044
【０１６０】
実施例１２
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−テトラメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸
【化４６】
0004686029.tif 000045
【０１６１】
実施例１３
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−テトラメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２−メチルプロピル）プロピオン酸
【化４７】
0004686029.tif 000046
【０１６２】
実施例１４
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオンアミド
【化４８】
0004686029.tif 000047
実施例１に記載のようにして１.０１２ｇ（２ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸および２０４mg（２ミリモル）の（Ｒ）−３−アミノブタンアミドから本化合物を製造した。カップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製した後、３９２mg（３３％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ５９１.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６３】
実施例１５
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミド
【化４９】
0004686029.tif 000048
２７１mg（２.０４ミリモル）のＨＯＢＴおよび２９０mg（１.４ミリモル）のＤＣＣを氷冷しながら１０mlの無水ＤＭＦ中における８００mg（１.２２ミリモル）の（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸の溶液（実施例１を参照）に加えた。室温で１時間攪拌した後、１０１μｌの２５％アンモニア水溶液を加え、混合物を室温で一晩放置した。ろ過した後、ろ液を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、有機相をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4水溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回、そして水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン、９／１）により精製した後、５４３mg（６８％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６５３.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６４】
実施例１６
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
【化５０】
0004686029.tif 000049
実施例１と同様にして２.０２ｇ（３.９８ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸および１ｇ（３.９８ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート（実施例化合物の製造で使用されるこのβ−アミノ酸エステルおよび別のβ−アミノ酸エステルの製造についてはS. G. Daviesらのテトラヘドロン：Asymmetry 2, 183(1991年）および J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1129 (1994年）を参照）から本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、次にクロマトグラフィーにより精製した後、１.１１６ｇ（４１％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６８４.４ (Ｍ＋Ｈ)+
【０１６５】
実施例１７
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸トロメタミン塩
【化５１】
0004686029.tif 000050
実施例２と同様にして本化合物を製造した。５５０mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸から出発して６３２mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸／トロメタミン約１／１.５）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，６８４.５（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，８０５.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６６】
実施例１８
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【化５２】
0004686029.tif 000051
実施例１と同様にして１.０８ｇ（２.１４ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸および６００mg（２.１４ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、次にクロマトグラフィーにより精製した後、３４１mg(２２％)の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ７１４.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６７】
実施例１９
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル)プロピオン酸トロメタミン塩
【化５３】
0004686029.tif 000052
実施例２と同様にして本化合物を製造した。１６０mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸から出発して１８８mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸／トロメタミン約１／２.１）。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，７１４.４（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，８３５.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６８】
実施例２０
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル)プロピオン酸
【化５４】
0004686029.tif 000053
実施例１と同様にして１.５ｇ（２.９６ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸および８３３mg（２.９６ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、そして水、次にペンタンで摩砕した後、１.１７ｇ（５５％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ７１４.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１６９】
実施例２
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル)プロピオン酸トロメタミン塩
【化５５】
0004686029.tif 000054
実施例２と同様にして本化合物を製造した。２００mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸から出発して２３５mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸／トロメタミン約１／１.４）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，７１４.４（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，８３５.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７０】
実施例２２
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸
【化５６】
0004686029.tif 000055
実施例１と同様にして１.５ｇ（２.９６ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸および１.４８ｇ（２.９６ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを分解し、そして水、次にペンタンで摩砕した後、１.０１ｇ（５０％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６８４.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７１】
実施例２３
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸トロメタミン塩
【化５７】
0004686029.tif 000056
実施例２と同様にして本化合物を製造した。２１６mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（実施例８を参照）から出発して２３５mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸／トロメタミン約１／１.５）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，６６８.４((Ｓ)−３−((Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸＋Ｈ)+，７８９.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７２】
実施例２４
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸トロメタミン塩
【化５８】
0004686029.tif 000057
実施例２と同様にして本化合物を製造した。２５０mgの（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸(実施例９を参照)から出発して３１５mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸／トロメタミン約１／１.３）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，６０６.４（（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸＋Ｈ)+，７２７.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７３】
実施例２５
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸
【化５９】
0004686029.tif 000058
実施例１と同様にして１ｇ（１.９２ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸（実施例８を参照）および９６３mg（３.８４ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、そして水、次にペンタンで摩砕した後、５５５mg（４０％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６９８.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７４】
実施例２６
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
【化６０】
0004686029.tif 000059
実施例１と同様にして９００mg（１.７３ミリモル）の(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸（実施例８を参照）および４３４mg（１.７３ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ)−３−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、そして水およびペンタンで摩砕した後、３４８mg（２９％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６９８.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７５】
実施例２７
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸トロメタミン塩
【化６１】
0004686029.tif 000060
実施例２と同様にして本化合物を製造した。１７０mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（実施例２６を参照）から出発して１７３mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸／トロメタミン約１／１.６）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，６９８.４（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−(２−メチルプロピル）アセチルアミノ)−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，８１９.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７６】
実施例２８
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化６２】
0004686029.tif 000061
実施例１と同様にして９００mg（１.７３ミリモル）の(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸（実施例８を参照）および４８６mg（１.７３ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ)−３−アミノ−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸から本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、そして水およびペンタンで摩砕した後、３３０mg（２６％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ７２８.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７７】
実施例２９
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸トロメタミン塩
【化６３】
0004686029.tif 000062
実施例２と同様にして本化合物を製造した。１６０mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（実施例２８を参照）から出発して８２mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸／トロメタミン約１／４.２）。  ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，７２８.５（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，８４９.５（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７８】
実施例３０
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
【化６４】
0004686029.tif 000063
１モル当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をＴＨＦ中における２９２mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（実施例２８を参照）の溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ＴＨＦを真空下で除去し、溶液を水で希釈し、凍結乾燥した。水を使用してセファデックス上で精製した後、２１６mgの表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７２８.３（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，７５０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１７９】
実施例３１
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化６５】
0004686029.tif 000064
実施例１と同様にして１ｇ（１.９２ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸（実施例８を参照）および５４０mg（１.９２ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、分取用ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにより精製し、生成物フラクションを濃縮し、凍結乾燥し、そして生成物を水およびペンタンで摩砕した後、４８０mg（３４％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ７２８.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８０】
実施例３２
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸トロメタミン塩
【化６６】
0004686029.tif 000065
実施例２と同様にして本化合物を製造した。１５０mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（実施例３１を参照）から出発して１７５mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸／トロメタミン約１／１.３）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，７２８.５（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，８４９.６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８１】
実施例３３
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
【化６７】
0004686029.tif 000066
１モル当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をＴＨＦ中における３００mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（実施例３１を参照）の溶液に加えた。３０分間攪拌した後、ＴＨＦを真空下で除去し、溶液を水で希釈し、凍結乾燥した。水を使用してセファデックス上で精製した後、１５４mgの表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７２８.３（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，７５０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８２】
実施例３４
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）プロピオン酸
【化６８】
0004686029.tif 000067
実施例１と同様にして５９０mg（１.１ミリモル）の（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸（実施例８を参照）および４７５mg（１.７ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、そしてｔ−ブチルエステルを開裂した後、６５０mg（８１％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ７２６.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８３】
実施例３５
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
【化６９】
0004686029.tif 000068
０.９５モル当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を水中における６００mg（０.８３ミリモル）の（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）プロピオン酸（実施例３４を参照）の懸濁液に加えた。３０分間攪拌した後、混合物をろ過し、ろ液を凍結乾燥した。６１０mg（９８％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７２６.２（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，７４８.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８４】
実施例３６
（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオンアミド
【化７０】
0004686029.tif 000069
実施例１５と同様にして本化合物を製造した。１５０mg（０.２４７ミリモル)の（Ｒ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−メチルプロピオン酸（実施例９を参照）から出発して、粗生成物を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、生成物フラクションを濃縮し、残留物を水、次にペンタンで摩砕し、そして凍結乾燥した後、７４mg（５０％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ６０５.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１８５】
実施例３７
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化７１】
0004686029.tif 000070
【０１８６】
ａ) ４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジルアルコール
１５ｇ（８１.８ミリモル）の３−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコールを氷冷しながら５００mlのメチルｔ−ブチルエーテル中における１.３ｇのパラジウム／炭素（１０％濃度；５０％水）上で水素化した。水素の吸着が完了した後、触媒をろ去し、１０.１４ml（８１.８ミリモル）の２−メチルフェニルイソシアネートを攪拌しながら３０分間ろ液に加えた。反応混合物を一晩放置し、沈殿した固体を吸引ろ過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。２０.５ｇ（８８％）の４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジルアルコールを得た。
【０１８７】
ｂ) ４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジルクロライド
７.６５ml（１０４.８ミリモル）の塩化チオニルを氷冷しながら３００mlのジクロロメタン中における１５ｇ（５２.４ミリモル）の４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジルアルコールの懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、一晩放置し、次に１０００mlのｎ−ヘプタンに注いだ。ヘプタンを沈積した油状物からデカントし、残留物を再びｎ−ヘプタンと一緒に懸濁し、ヘプタンをデカントした。この工程をさらに２回繰り返した。次に、残留物をジクロロメタンに溶解し、８００mlの氷冷ジイソプロピルエーテルに注いだ。次に、それを氷冷しながら２時間攪拌し、生成物を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。五酸化リン上で乾燥した後、１２ｇ（７５％）の表題化合物を得た。
【０１８８】
ｃ) （Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸
【化７２】
0004686029.tif 000071
６.６mlのｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中）をアルゴン下、−４０℃で４０mlの無水ＴＨＦ中における１.９８ｇ（８.２１ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸の溶液に加えた。−４０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を０℃まで加温し、１０mlのＮＭＰ中における２.５ｇ（８.２１ミリモル）の４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジルクロライドの溶液を加えた。反応混合物を０℃まで加温し、次に０℃で２時間攪拌した。１５mlの１Ｎ塩酸を加え、ＴＨＦを真空下で除去した。残留物を３００mlのメチルｔ−ブチルエーテルに注いだ。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、真空下で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを濃縮し、凍結乾燥した後、７１６mg（１７％）の表題化合物を得た。
【０１８９】
ｄ) （Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
実施例１と同様にして３００mg（０.５５ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）酢酸および１５４mg（０.５５ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、分取用ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにより精製し、生成物フラクションを濃縮し、そして凍結乾燥した後、２０５mg（４９％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ７５８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１９０】
実施例３８
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸トロメタミン塩
【化７３】
0004686029.tif 000072
実施例２と同様にして本化合物を製造した。１００mgの（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（実施例３７を参照）から出発して、１２３mgの相当するトロメタミン塩を得た（化学量論：（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸／トロメタミン約１／１.３）。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：１２２.０（α,α,α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＋Ｈ)+，７５８.３（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−３−メトキシベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（２−メチルプロピル）アセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，８７９.４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１９１】
実施例３９
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化７４】
0004686029.tif 000073
実施例１と同様にして２５７mg（０.４９６ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル酢酸および１４０mg（０.４９６ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチルエステルを開裂し、そして凍結乾燥した後、２９６mg（８２％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ: ７２６.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１９２】
実施例３７と同様にして（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル酢酸および４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジルクロライド（実施例８を参照）から（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル酢酸を製造した。
【０１９３】
（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル酢酸を次の工程に従って（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸から製造した。
【０１９４】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨが８〜９になるまで０℃で１６０mlのジオキサン中における１０ｇ（７７.５ミリモル）の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸の懸濁液に加えた。次に、１６.９ｇ（７７.５ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え、氷浴を取り除き、さらに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８〜９に維持した。一晩放置した後、ジオキサンを真空下で除去し、酢酸エチルを水相に加え、相を分離した。１Ｎ塩酸を使用して水相をｐＨ４.５に調製し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ去し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を１０００mlのジクロロメタンに溶解し、５３.４mlのベンジルアルコール、８.３７ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび１８.８ｇのＤＣＣで処理した。６時間攪拌し、一晩放置した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を３００mlの９０％トリフルオロ酢酸で処理した。室温で１０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２回処理した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、９５／５）。１１.４８ｇ（６８％）のベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオネートを得た。
【０１９５】
７５mlのＴＨＦおよび７５mlの水の混合物中における３９.９ｇ（２７９ミリモル）の１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸の懸濁液を懸濁液の温度が約５０℃を超えないように、４０mlのＴＨＦに溶解した２３.８mlのメチルクロロホルメートで滴加処理した。この間、２５％水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨを８.５〜９に維持した。ｐＨ８で３０分間攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＴＨＦを真空下で除去し、水相をメチルｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。６Ｎ塩酸を使用して水相をｐＨ２に調整し、メチルｔ−ブチルエーテルおよびジクロロメタンで連続して抽出した。合一した有機相を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、生成物をろ過した。４７.８５ｇ（８５％)の１−メトキシ−カルボニルアミノシクロヘキサン−１−カルボン酸を得た。
【０１９６】
２１６mgのＨＯＢＴおよび３.２ｇ（１６ミリモル）のＤＣＣを４０mlのＴＨＦ中における３.２ｇ（１６ミリモル）の１−メトキシカルボニルアミノシクロヘキサン−１−カルボン酸および３.５ｇ（１６ミリモル）のベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオネートの溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。一晩放置し、ろ過した後、ＴＨＦを真空下で除去し、残留物をメチルｔ−ブチルエーテル中に取り、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、パラジウム／炭素（１０％濃度；５０％水）の存在下で水素化した。触媒をろ去し、有機相を５００mlの水および４.５ｇのＮａＨＣＯ3で処理した。振騰することにより抽出し、相を分離した後、水相を１００℃で２時間攪拌した。３.３９ｇのＮａ2ＣＯ3を加え、溶液を１００℃で８時間攪拌した。一晩放置した後、５００mlの６Ｎ塩酸を加え、水相をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後、真空下で濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕し、生成物をろ過した。３.７ｇ（８３％）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル酢酸を得た。
【０１９７】
実施例４０
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸
【化７５】
0004686029.tif 000074
実施例１と同様にして５２２mg（１ミリモル）の（Ｓ）−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチル酢酸（製造については実施例３９を参照）および２８４mg（１ミリモル）のｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノ−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオネートから本化合物を製造した。カップリングさせ、そのカップリング生成物をクロマトグラフィーにより精製し、９０％トリフルオロ酢酸を使用してｔ−ブチルエステルを分解し、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン中に取り、ジクロロメタン相を水で３回洗浄し、ジクロロメタンを真空下で除去し、そして凍結乾燥した後、５９０mg（８１％）の表題化合物を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：７２６.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１９８】
実施例４１
（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸ナトリウム塩
【化７６】
0004686029.tif 000075
７.０７mlの０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を攪拌しながら２０mlの水中における５４０mg（０.７４ミリモル）の（Ｓ）−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸の懸濁液に少しずつ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ろ過し、ろ液を凍結乾燥した後、５２４mg（９５％）の表題化合物を得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：７２６.３（(Ｓ)−３−（(Ｓ)−２−（４,４−ペンタメチレン−３−（４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）ベンジル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−シクロプロピルメチルアセチルアミノ）−３−（２,４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸＋Ｈ)+，７４８.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１９９】
生物学的活性の試験
Ａ) Ｕ９３７／ＶＣＡＭ−１細胞接着試験
ＶＣＡＭ−１およびＶＬＡ−４の相互作用における式Ｉの化合物の活性について使用される試験法はこの相互作用について特異的な下記のアッセイである。細胞結合成分、すなわちＶＬＡ−４インテグリンは白血球グループに属するヒトＵ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５９３）の表面分子として天然形態で供給される。使用される特異的結合成分はヒトＶＣＡＭ−１の細胞質外ドメインおよびサブクラスＩｇＧ１のヒト免疫グロブリンの不変部からなる遺伝子工学により作製した組み換え可溶性融合タンパク質である。
【０２００】
Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５９３）とｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの接着を測定するためのアッセイ
１．ヒトＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧおよびヒトＣＤ４−ＩｇＧの調製
ヒト免疫グロブリンＩｇＧ１のＨ鎖の遺伝子配列（ヒンジ、ＣＨ2およびＣＨ3領域）と組み合わせたヒトＶＣＡＭ−１の細胞外ドメインを表現する遺伝子構成体（Brian Seed, マサチューセッツ綜合病院，ボストン（米国）から入手した；Damle および Aruffo の Proc. Natl. Acad. Sci. 88, 6403 (1991年）を参照）を使用した。可溶性融合タンパク質ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧは３つのヒトＶＣＡＭ−１のアミノ末端細胞外免疫グロブリン様ドメインを含有した（Damle および Aruffo の Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 6403 (1991年))ＣＤ４−ＩｇＧ（Zettlmeisslらの「DNAおよび細胞生物学」, 9, 347 (1990年)）は陰性のコントロールに対して融合タンパク質として働いた。組み換えタンパク質は標準法（Ausubelらの「分子生物学の最新プロトコル」，John Wiley & Sons, 1994）に従ってＤＥＡＥ／デキストランが媒介するＣＯＳ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）のＤＮＡトランスフェクション後に可溶性タンパク質として発現した。
【０２０１】
２．Ｕ９３７細胞とｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの接着を測定するためのアッセイ
２.１ ９６ウェルのマイクロタイター試験プレート（Nunc Maxisorb）を１００μl／ウェルのヤギ−抗ヒトＩｇＧ抗体溶液（１０μg／ml、５０mMトリス中、ｐＨ９.５）と一緒に室温で１時間インキュベートした。抗体溶液を除去した後、洗浄をＰＢＳで１回行った。
【０２０２】
２.２ １５０μl／ウェルのブロッキング緩衝液（１％ＢＳＡ、ＰＢＳ中）をプレートにおいて室温で０.５時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去した後、洗浄をＰＢＳで１回行った。
【０２０３】
２.３ １００μl／ウェルのトランスフェクションしたＣＯＳ細胞の細胞培養上澄みをプレートにおいて室温で１.５時間インキュベートした。ＣＯＳ細胞をヒトＩｇＧ１のＦｃ部分と結合した３つのＶＣＡＭ−１のＮ−末端免疫グロブリン様ドメイン（ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧ）をコード化するプラスミドでトランスフェクトした。ｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧの含量は約０.５〜１μg／mlであった。培養上澄みを取り出し、洗浄をＰＢＳで１回行った。
【０２０４】
２.４ プレートを１００μl／ウェルのＦｃ受容体ブロッキング緩衝液（１mg／mlのγ−グロブリン、１００mMのＮａＣｌ、 １００μMのＭｇＣｌ2、１００μMのＭｎＣｌ2、１００μMのＣａＣｌ2、１mg／mlのＢＳＡ、５０mMのＨＥＰＥＳ中、ｐＨ７.５）と一緒に室温で２０分間インキュベートした。Ｆｃ受容体ブロッキング緩衝液を除去した後、洗浄をＰＢＳで１回行った。
【０２０５】
２.５ 最初に２０μlの結合緩衝液(１００mMのＮａＣｌ、１００μMのＭｇＣｌ2、１００μMのＭｎＣｌ2、１００μMのＣａＣｌ2、１mg／mlのＢＳＡ、５０mMのＨＥＰＥＳ中、ｐＨ７.５）を入れ、１０μlの結合緩衝液中の試験物質を加え、２０分間インキュベートした。使用したコントロールはＶＣＡＭ−１に対する抗体（ＢＢＴ、Ｎｏ.ＢＢＡ６）およびＶＬＡ−４に対する抗体（Immunotech, No. 0764）である。
【０２０６】
２.６ Ｕ９３７細胞をＦｃ受容体ブロッキング緩衝液中で２０分間インキュベートし、１×１０6／mlの濃度および１００μl／ウェルの量（最終容量１２５μl／ウェル）でピペットで加えた。
【０２０７】
２.７ プレートをゆっくりと４５°の角度で停止緩衝液（１００mMのＮａＣｌ、１００μMのＭｇＣｌ2、１００μMのＭｎＣｌ2、１００μMのＣａＣｌ2、２５mMのトリス中、ｐＨ７.５）中に浸漬し、振とうした。この工程を繰り返した。
【０２０８】
２.８ 次に、５０μl／ウェルの染料溶液（１６.７μg／mlのヘキスト染料３３２５８、４％ホルムアルデヒド、０.５％トリトンＸ−１００、ＰＢＳ中）をプレート上で１５分間インキュベートした。
【０２０９】
２.９ プレートを振とうし、ゆっくりと４５°の角度で停止緩衝液（１００mMのＮａＣｌ、１００μMのＭｇＣｌ2、１００μMのＭｎＣｌ2、１００μMのＣａＣｌ2、２５mMのトリス中、ｐＨ７.５）中に浸漬した。この工程を繰り返した。次に、存在する液体（停止緩衝液）と共にプレートを細胞蛍光計（Millipore）で測定した（感度：５、フィルター：励起波長：３６０nm、発光波長：４６０nm）。
【０２１０】
染色したＵ９３７細胞から発せられる光の強さはプレート上に残留するｈＶＣＡＭ−１（１−３）−ＩｇＧに接着したＵ９３７細胞の数の尺度であり、したがって加えた試験物質のこの接着を阻害する能力の尺度である。様々な濃度の試験物質で接着を阻害することにより、５０％の接着阻害をもたらす濃度ＩＣ50を計算した。
【０２１１】
結 果
Ｕ９３７／ＶＣＡＭ−１細胞接着試験において次の試験結果を得た（ＩＣ50値はnM（ナノモル／リットル）で表す）。
0004686029.tif 000076
0004686029.tif 000077
【０２１２】
式Ｉの化合物の薬理的特性はまた、次のモデルで調べることができる。
Ｂ) ラットの白血球接着
この白血球接着モデルでは、ラットの小静脈において白血球接着に対する式Ｉの化合物の効果が調べられる。毛細血管後方の小静脈の内皮と白血球の接着は炎症反応において重要な過程であると考えられている（J.M. Harlan の「血液」，65, 513 (1985年)）。炎症領域への血中白血球の補充においては、走化性サイトカインおよび細胞接着分子が活性部分として働く良好にコーディネートされた動的シーケンスからなる事象が起こる。ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４相互作用は白血球の接着および遊出、並びに種々の媒介物質およびサイトカインにより誘導される高分子に関する血管の増大した透過性において重要な役割を果たすことがわかっている（D. SeiffgeのInt. J. Microcirc. 15, 301 (1995年)）。本モデルでは、白血球の接着および臓器の患部へのそれらの遊出をもたらす全身化した炎症またはリウマチ性関節炎は内毒素、例えばザイモサン、フロインドアジュバントのリポ多糖類（ＬＰＳ）のような細菌毒素の局所または全身注射により引き起こされる。内毒素により起こる小静脈の内皮との増大した接着が測定される。
【０２１３】
白血球の接着を測定するために、ビデオシステムを備えたカメラ逆顕微鏡（Zeiss）が使用される。雄のSprague-Dawleyラット（体重約２５０ｇ）に軽いハロタンを前投薬し、ザイモサンまたは細菌内毒素を注射する。対照例の動物に同量の０.９％塩水を与える。次に、試験物質を単独投与または多数回投与として皮下的または経口的に投与する。測定を行なうために、１.２５ｇ／kgのウレタンの筋肉内注射によりラットに麻酔をかける。それらに気管を通して自発呼吸させる。調節した加熱パッドにより体温を３７℃に維持する。顕微鏡載物台の温度調節した（３７℃）ウインドー上で下腹部切開により注意して腸間膜を露出させ、３７℃の液体パラフィンでカバーする。腸間膜の回盲部を３個の鈍針および模型製作粘土で所定の位置に固定する。その間に組織を安定させる３０分の平衡時間後、直径２０〜３０μmおよび長さ約１００μmの毛細血管後方小静脈において小静脈の２〜３つのセグメントを１０分間隔で１時間カウントすることにより白血球の接着を測定する。白血球が３０秒以上静止している場合、それは内皮に接着しているとみなされる。実験後、全身の白血球数および血中のフィブリノーゲン含量を求める。試験物質による白血球接着の阻害は対照例動物と比較した処置動物の接着した白血球の数の減少（％）により表される。
【０２１４】
Ｃ) マウスの遅延型過敏症
遅延型過敏症のモデル（ＤＴＨモデル）において、式Ｉの化合物の抗アレルギーまたは抗炎症作用が調べられる。ＤＴＨは抗原物質での感作により誘発される皮膚の炎症反応である。相当する炎症反応および生体内の炎症領域への白血球補充を測定するために、各物質を下記のマウスＤＴＨモデルで試験する（T.B. Issekutz の J. Immunol., 147, 4178 (1991年)を参照）。
【０２１５】
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（体重約２０ｇ）グループを皮膚の毛をそった部分に強い炎症性ＤＴＨ反応を誘発することが知られている１５０μlの３％オキサゾロン溶液で上皮的に感作する。６日後、動物の右耳に２０μlの１％オキサゾロン溶液を投与することにより反応の誘発を行なう。試験物質を反応の誘発前４４時間、誘発前２０時間および誘発後４時間に皮下的または経口的に投与する。反応の誘発直前および誘発後２４時間に、耳の炎症性腫脹により変化した耳の厚さをミツトヨエンジニアリングマイクロメーターを使用して右耳について測定する。これらの２つの測定値の差を動物グループのそれぞれについて求める。試験物質で処置した動物グループの差の平均値を未処置のコントロールグループのそれと比較する。耳腫脹の阻害率は試験物質の効果の測定値として表される。
【０２１６】
Ｄ) モルモットの抗喘息作用
式Ｉの化合物の肺機能における効果および抗喘息作用はG. Moacevic の Arch. Toxicol. 34, 1 (1975年）に記載の方法に従ってモルモットモデルで測定することができる。試験のための技術的な調製はMoacevicの方法に従って行われる。体重が３００〜５００ｇの雄のシロモルモットを使用する。動物をプレチスモグラフ（ＦＭＩ）に入れ、パラメーターの呼吸数および呼吸幅の３つの初期値を記録する。このモデルでは、喘息の呼吸は呼吸幅の減少（＝気管支収縮による呼吸容量の低下）および呼吸頻度の増加（＝反射反応）を特徴とする。この症状は喘息患者に呼吸困難として知られている。
【０２１７】
試験開始の２２日前に、シロモルモットを１ml／動物の０.１％卵白アルブミン溶液で連続２日間感作する。実験上の喘息発作は０.３％卵白アルブミン溶液を１分間の吸入により与えて誘発させる。４０〜６０分間の回復期の後、動物に試験物質の水溶液を吸入させる。その直後に、０.３％卵白アルブミン溶液を１分間投与する。次の回復期の３０分間、動物に通常の空気を吸わせる。この過程を２回繰り返す。喘息発作が生命を脅かす場合、酸素を動物に投与する。