(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
【化１】
0004745491.tif 000005
（式中、ｎは９〜１４の数を示す）
で表されるインドール長鎖アルコール。
【請求項２】
請求項１記載の化合物を有効成分とする医薬。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を有効成分とする神経成長促進剤。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を有効成分とする痴呆症及び／又は悪性腫瘍予防・治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた神経成長促進作用、強力な抗酸化作用および抗腫瘍作用を有し、痴呆症に代表される脳疾患あるいは脳腫瘍等の悪性腫瘍の予防・治療薬として有用なインドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルツハイマー痴呆症はコリン作動性ニューロンの変性脱落が主要な病変とされている。現在その治療には、コリン・エステラーゼ阻害薬或いはムスカリン受容体作動薬が使用されている。しかし、これら薬剤は対症療法的に痴呆の程度を改善するが、病態の進行を止める或いは遅らせるわけではない。また、神経成長因子(NGF)を脳内に投与してアルツハイマー痴呆症の治療に用いる試みも行われている。NGFは神経成長作用からニューロンの変性脱落を抑え痴呆症の進行を止める或いは遅らせることが期待されるが、分子量が12,000の蛋白質であるため血液脳関門を通過出来ないため投与経路が脳室内投与と限定される。そのためヒトに対する治療法としては現実的ではない。そこでNGF様作用を示す血液脳関門を通過し得る低分子量化合物や脳内でのNGF合成を高める化合物があれば、アルツハイマー痴呆症に有効な治療薬として期待できる。
この考えに基づいて、NGFの産生を促進・増強する物質の探索が試みられ、これまでにn-ヘキサコサノール等の長鎖脂肪族アルコールがin vitroで神経成長因子促進を有すること、in vivoで血液脳関門を通過し得ることが証明されている（特開平4-502167号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、経口投与が可能で脳内に移行しやすい化合物で、脳内で神経突起を伸展させる、或いはNGF合成分泌を賦活するような薬剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、インドール骨格を有する長鎖アルコール誘導体を合成しその薬理作用を検討したところ、下記一般式（Ｉ）で表されるインドール長鎖アルコールが、優れた神経成長促進作用、強力な抗酸化作用および抗腫瘍作用を有し、痴呆症等の脳疾患あるいは脳腫瘍等の悪性腫瘍の予防・治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
0004745491.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子、メチル基、アセチル基又は水酸基を示し、ｎは０〜２０の数を示す）で表されるインドール長鎖アルコールを提供するものである。
また本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする医薬を提供するものである。
さらに本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする神経成長促進剤を提供するものである。
またさらに本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする痴呆症及び／又は悪性腫瘍の予防・治療薬を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4としては、前記の基が挙げられるが、水素原子が特に好ましい。ｎは０〜２０の数であるが、２〜１８が好ましく、６〜１６がより好ましく、８〜１４が特に好ましい。
【０００９】
本発明化合物（Ｉ）は、水和物の形態で存在してもよい。また、該化合物には、各種の異性体が存在し得るが、これら異性体も本発明に含まれる。
【００１０】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００１１】
【化３】
0004745491.tif 000003
【００１２】
（式中、Arは芳香族炭化水素基を示し、Ｘ1及びＸ2はハロゲン原子を示し、Ｒ5は水酸基の保護基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記と同じ）
【００１３】
すなわち、インドール−３−カルボキシアルデヒド（Ａ）にアリールスルホニルハライドを反応させて化合物（Ｂ）を得、これに化合物（Ｃ）を反応させるウィッティッヒ反応を行い化合物（Ｄ）を得、次にこれに水素添加すると水酸基の保護基を脱離させて化合物（Ｅ）を得、さらにアミノ基の保護基を脱離させて本発明化合物（Ｉ）を得る。
【００１４】
アリールスルホニルハライドとしては、ｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。インドール−３−カルボキシアルデヒド（Ａ）とアリールスルホニルハライドの反応は、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリの存在下に室温下で行うのが好ましい。
【００１５】
ウィッティッヒ反応に用いられる化合物（Ｃ）における水酸基の保護基（Ｒ5）としては、水素添加反応により脱離する基、例えば、ベンジル基が好ましい。ウィッティッヒ反応は、化合物（Ｃ）にｎ−ブチルリチウムを反応させ、次いでカリウムｔ−ブトキシドを反応させた後、これに化合物（Ｂ）を反応させることにより行うのが好ましい。
【００１６】
化合物（Ｄ）の水素添加反応は、例えばパラジウム触媒の存在下に水素を反応させることにより行うのが好ましい。次いで、アリールスルホニル基の脱離反応は、例えば水酸化アマルガムとリン酸水素ナトリウムを用いるのが好ましい。
【００１７】
かくして得られた本発明化合物（Ｉ）は、優れた神経成長促進作用、強力な抗酸化作用および抗腫瘍作用を有し、かつ低分子であることから血液脳関門を通過することから、ヒトを含む動物の痴呆症に代表される脳疾患あるいは脳腫瘍等の悪性腫瘍の予防・治療薬として有用である。
【００１８】
本発明の医薬は、経口投与又は非経口投与(筋肉内、皮下、静脈内、坐薬等)のいずれでも投与できる。経口製剤を調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤は、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差し支えない。
【００１９】
本発明医薬の投与量は、対象疾患、投与ルート、症状、体重などによって異なるが、ヒトの場合、本発明化合物（Ｉ）として成人１日当たり通常０．００１〜１０００mg、好ましくは０．１〜１００mgの範囲であり、１回量を１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００２０】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２１】
参考例１
３−インドールカルボキシアルデヒド（１．００３ｇ，６．９１mmol）を２０mLの乾燥ジクロロメタンに溶解し、水酸化ナトリウム（４１０mg，１０．２４mmol）を添加した。１５分間室温に放置した後、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２．１１２ｇ，１０．２２mmol）を加え再び室温に１２時間放置した。その後塩化アンモニウム１００mLを加え、酢酸エチル１００mLで３回抽出した。有機溶媒相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残留物を再結晶し、パール・ピンクの結晶として１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−インドールカルボキシアルデヒドを得た。
【００２２】
融点: 138-139℃
1H-NMR (200 MHz), : 3.81 (s, 3H, H-9); 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-3",5"); 7.32-7.45 (m, 2H, H-5,6); 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-2",6"); 7.87-7.96 (m, 1H, H-4); 8.23 (s, 1H, H-2), 8.25 (dd, J = 6.9 Hz, J = 2.7 Hz, 1H, H-7); 10.09 (s br, 1H, H-8)
13C-NMR (50MHz), : 55.81 (C-9); 113.25 (C-7); 114.94 (C-3",5"); 122.26 (C-3); 122.60 (C-4,6); 125.01 (C-5); 126.27 (C-2",6"); 128.63 (C-3'); 129.61 (C-7'); 135.23 (C-1"); 136.24 (C-2); 164.54 (C-4"); 185.34 (C-8)
【００２３】
参考例２
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０mLに溶解した１５−ベンジルオキシペンタデシルトリフェニルホスホニウムブロミド（７５５mg，１．１４mmol）溶液をアルゴンガス雰囲気下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．５Ｍ含む溶液として０．８mL、１．２０mmol）に滴下した。室温で１５分間反応させた後、０℃にしてカリウムｔ−ブトキシド（１３１mg，１．１６mmol）を加えた。その溶液を１５分間室温に放置し、再度−７８℃にして１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−インドールカルボキシアルデヒド（３０７mg，０．９７mmol）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。その混合液を１時間−７８℃に放置した後、０℃に１時間半放置した。塩化アンモニウム５０mLを加え、エチルエーテル６０mLで３回抽出を行った。有機溶媒相を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として３−（１６−ベンジルオキシヘキサデセニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドールを得た。
【００２４】
1H-NMR (200 MHz), δ: 1.26 (s br, 20H, H-12 to H-21); 1.46-1.65 (m, 4H, H-11, 22); 2.32 (m, 2H, H-10); 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H, H-23); 3.77 (s, 3H, H-25); 4.51 (s, 2H, H-24); 5.82 (dt, J = 11.1 Hz, J = 6.9 Hz, 1H, H-9); 6.40 (d, J = 11.1 Hz, 1H, H-8); 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-3",5"); 7.21-7.36 (m, 7H, H-2'" to H-6'", H-5,6); 7.51 (s, 1H, H-2); 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-4); 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-2",6"); 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7)
13C-NMR (50 MHz), δ: 26.35 (C-10); 29.83 (C-11 to C-22); 55.75 (C-25); 70.70 (C-23); 72.99 (C-24); 113.74 (C-7); 114.56 (C-9); 117.58 (C-3", ｓ5"); 119.41 (C-3); 119.71 (C-5); 123.31 (C-4); 123.58 (C-6); 124.92 (C-2",6"); 127.61 (C4'"); 127.74 (C-3'",5'"); 128.49 (C-2'",6'"); 129.18 (C-8); 129.90 (C-3'); 131.25 (C-7'); 134.79 (C-1"); 135.02 (C-2); 138.92 (C-1'"); 163.92 (C-4")
【００２５】
参考例１及び２と同様にして、３−（１０−ベンジルオキシデセニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（収率７０％）、３−（１２−ベンジルオキシドデセニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（収率８７％）及び３−（１４−ベンジルオキシテトラデセニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（収率８８％）を得た。
【００２６】
参考例３
３−（１６−ベンジルオキシヘキサデセニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（５３０mg，０．８６mmol）を２５mLのエタノールに溶解し、活性炭に担持させたパラジウムに加えた（５％）（５０mg）。混合液は水素圧１気圧、室温下に３時間放置した。混合液を濾過した後、エチルエーテルで抽出し有機溶媒相を減圧条件下で濃縮した。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、３−（１６−ヒドロキシヘキサデシル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドールを白色の固形物質（４１７mg，９２％）として得た。
【００２７】
1H-NMR (200 MHz), δ: 1.26 (s br, 24H, H-10 to H-21); 1.62 (m, 4H, H-9, 22); 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H, H-8); 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H, H-23); 3.77 (s, 3H, H-24); 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-3",5"); 7.25 (m, 2H, H-5,6); 7.29 (s, 1H, H-2); 7.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H-4); 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-2",6"); 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7)
13C-NMR (50 MHz), δ: 24.93 (C-21); 25.80 (C-9); 28.94 (C-20); 29.70 (C-10 to C-19); 32.87 (C-8); 55.63 (C-24); 63.14 (C-23); 113.81 (C-7); 114.36 (C-9); 119.54 (C-3",5"); 122.64 (C-4); 122.89 (C-6); 123.66 (C-3); 124.50 (C-5); 128.99 (C-2",6"); 129.99 (C-3'); 131.31 (C-7'); 134.85 (C-1"); 135.44 (C-2); 163.60 (C-4")
【００２８】
参考例３と同様にして、３−（１０−ヒドロキシデシル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（収率９２％）、３−（１２−ヒドロキシドデシル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（収率９２％）及び３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（収率９３％）を得た。
【００２９】
実施例１
３−（１６−ヒドロキシヘキサデシル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）インドール（４００mg，０．７２mmol）を乾燥・メタノール２０mLに溶解し、リン酸水素二ナトリウム（２０５mg，１．４４mmol）および塩化アマルガム（６％，４ｇ）を０℃、アルゴンガス下で加えた。混合物を室温に１２時間放置し、塩化アンモニウム５０mLを加え、酢酸エチル６０mLでリン酸水素二ナトリウムで３回抽出を行った。有機溶媒相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグフィーで精製し、３−（１６−ヒドロキシヘキサデシル）インドール（化合物１）を白色の固形物（２０４mg，７５％）として得た。
【００３０】
融点: 79-80℃
1H-NMR (200 MHz), δ: 1.27 (s br, 24H, H-10 to H-21); 1.57 (m, 2H, H-22); 1.72 (m, 2H, H-9); 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-8); 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H, H-23); 6.97 (s, 1H, H-2); 7.15 (m, 2H, H-5,6); 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-4); 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7); 7.93 (s br, 1H, H-1)
13C-NMR (50MHz), δ: 25.30 (C-21); 25.89 (C-9); 29.83 (C-10 to C-20); 30.32 (C-8); 32.97 (C-22); 63.26 (C-23); 111.15 (C-7); 117.38 (C-3); 119.15 (C-4,6); 121.12 (C-5); 121.94 (C-2); 127.79 (C-3'); 136.52 (C-7')
IR (KBr): 3416 (s br, O-H, N-H); 3049 (w, =C-H); 2916, 2849 (s, C-H); 1638, 1618 (m, C=C); 1474, 1457 (m, C-H); 1061 (w, C-O); 741 (m, C-H)
UV (アセトニトリル): λmax: 203 nm (ε 18864); 222 nm (ε 27571); 281 nm (ε 5880)
MS (EI): 357.3 (M+, 37); 144.2 (C10H10N, 4); 130.3 (C9H8N, 100)
【００３１】
実施例１と同様にして次の化合物を得た。
・３−（２−ヒドロキシエチル）インドール（液状）（化合物２）
・３−（１０−ヒドロキシデシル）インドール（融点５５−５６℃）（化合物３）
・３−（１１−ヒドロキシウンデシル）インドール（融点６０−６１℃）（化合物４）
・３−（１２−ヒドロキシドデシル）インドール（融点６６−６７℃）（化合物５）
・３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）インドール（融点７２−７３℃）（化合物６）
【００３２】
試験例１（神経突起伸展および神経細胞残存に対する作用）
本試験は、リュウ等の方法に準じて行った(Effect of Cyclohexenonic Long Chain Fatty Alcohols on Neurite Outgrowth. Study on Structure-Activity Relationship. C. Girlanda-Junges, F. Keyling-Bilger, G. Schmitt & B. Luu Tetrahedron, 1998, 54, 7735-7748)。初代培養の胎児ラット神経細胞に化合物１を10-6および10-7 M適用し、3日間培養した。図１に示すように、50μm以上の神経細胞の割合は、化合物１を投与した群の方が非投与群より大きかった。従って、化合物１は強力な神経突起伸展作用を有することが明らかとなった。
【００３３】
試験例２（ヒト血液のフリーラジカルによる溶血予防作用）
本試験はD. Blache. FASEB J.等の方法に従って行った(Glucose and free radicals impair the antioxidant properties of serum albumin, E. Bourdon, N Loreau & D. Blache. FASEB J. 1999, 13, 233-244)。50%溶血するのにかかる時間(HT50)を測定し、非投与群のそれと比較して延長の度合いをグラフにした。また、ビタミンEをポジティブ・コントロールとした。その結果、図２に示すように、本発明化合物（化合物１、化合物２及び化合物４）は、HT50を延長し溶血予防作用を示した。特に化合物４は強い溶血予防作用を示した。
【００３４】
試験例３（神経芽腫細胞の分化誘導およびアポトーシス誘導）
ヒト神経芽腫細胞Lan-1 (Lan-1: 細胞内Ca2+と共役しているムスカリンM1およびM2受容体が存在する神経芽腫細胞)を用いて本発明化合物の増殖、分化およびアポトーシス誘導について検討を行った。表１に示すように、本発明化合物（化合物１、化合物３、化合物４）は、神経芽腫細胞を増殖させるよりは、分化誘導あるいはアポトーシス誘導作用を強く示した。
【００３５】
【表１】
0004745491.tif 000004
【００３６】
【発明の効果】
本発明化合物（Ｉ）は、優れた神経成長促進作用、抗酸化作用および抗腫瘍作用を有し、痴呆症等の脳疾患や脳腫瘍などの悪性腫瘍の予防・治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明化合物の神経突起伸展に対する作用を示す図である。
【図２】本発明化合物のヒト血液のフリーラジカルによる溶血に対する防止作用を示す図である。
【図１】
0004745491.tif 000006
【図２】
0004745491.tif 000007