(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004647791.tif 000009
［式中：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキル、またはＨＯ−(ＣＨ２)ｎ−であり；
Ｒ３はＡまたはＡ−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、
【化２】
0004647791.tif 000010
であり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＡはＨまたはＡｒであり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ'''はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキルであり；
ＸはＨまたはＯＲ'であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであるか、あるいは、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮ(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＦ３Ｓ(Ｏ)ｒ−（ここでｒは０、１または２である）からなる群から選択される１ないし３個の置換基により置換されているフェニルまたはナフチルであり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１ないし６である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ'''がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ１−４アルキルである（ここで、Ａｒは、請求項１における定義と同じである）、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４アルキル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１−４アルキルである（ここで、Ａｒは、請求項１における定義と同じである）、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−４アルキル、ＰｈまたはＰｈ−Ｃ１−４アルキルである（ここで、Ｐｈはフェニル基である）、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨまたはＣ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｐｈ、Ｐｈ−Ｃ１−４アルキルまたはＨＯ−(ＣＨ２)１−２−である（ここで、Ｐｈはフェニル基である）、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
(２Ｒ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−Ｎ,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−２−ベンジル−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−３−オキソ−Ｎ,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−２−(ヒドロキシメチル)−[(５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−４−ベンジル−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；または
(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−４−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
医薬として用いるための請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の製法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
0004647791.tif 000011
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
0004647791.tif 000012
で示される化合物と反応させ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは式（Ｉ）の記載と同意義であり、いずれの反応性官能基もアミド結合試薬で保護されており；
その後、いずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成してもよいことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明はＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
飽和脂肪酸の生合成の全体の経路はすべての生物で類似しており、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）系がその構造機構に関して大いに異なっている。脊椎動物および酵母は、各々、すべての酵素活性が１または２本のポリペプチド鎖上でコードされるＦＡＳを有し、アシルキャリア蛋白（ＡＣＰ）はその複合体の欠くことのできない部分である。反対に、細菌ＦＡＳでは、各反応は異なる一官能性酵素により触媒作用が引き起こされ、ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、細菌系では抗菌剤による選択的阻害の可能性が大きい。
ＦａｂＩ（以前はＥｎｖＭと言われていた）は、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルで関与する４つの反応の最後の工程にて、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（Berglerら、（１９９４）、J.Biol.Chem. ２６９、５４９３−５４９６）として機能する。この経路においては、その第１工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）と縮合する、β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼにより触媒作用が引き起こされる。その後のラウンドで、マロニル−ＡＣＰは成長鎖アシル−ＡＣＰ（各々、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩおよびＩＩ）と縮合する。この伸長サイクルの第２工程はＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。その後でβ−ヒドロキシアアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）を用いて脱水し、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを得、それを順次、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに変換する。サイクル当たり２個の炭素原子を付加する、このサイクルのさらなるラウンドで最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られ、そしてこのサイクルは主にパルミトイル−ＡＣＰ（Ｈeathら、（１９９６）、J.Biol.Ｃhem. ２７１、１８３３−１８３６）によるＦａｂＩのフィードバック阻害を介して停止させられる。すなわち、ＦａｂＩが主たる生合成酵素であり、細菌性脂肪酸生合成全体の重要な調整ポイントである。したがって、ＦａｂＩは抗菌介入するための理想的な標的である。
【０００３】
ジアザボリン抗生物質が脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類（ＬＰＳ）生合成を阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであるという研究が明らかにされた。例えば、Grassbergerら、（１９８４）J. Med Ｃhem ２７ ９４７−９５３に記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であると報告されている（Berglerら、（１９９４） J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６）。また、ジアザボリン耐性エス・タイプヒムリウム（S. typhimurium）から由来のＦａｂＩ遺伝子を含有するプラスミドはイー・コリ（E.coli）にてジアザボリン耐性を付与した（Turnowskyら、（１９８９）J.Bacteriol.、１７１、６５５５−６５６５）。その上、ジアザボリンによるか、またはＦａｂＩ温度感受性変異体にて温度を上げることのいずれかによるＦａｂＩの阻害は致命的である。これらの結果はＦａｂＩが生物の生存に不可欠であることを示している（Berglerら、（１９９４）J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６）。
【０００４】
最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的であることが明らかにされた（McMurryら、（１９９８） Nature ３９４、５３１−５３２）。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体形成したイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、その天然基質を模倣することで、トリクロザンが部位方向性の非常に強力なＦａｂＩの阻害剤として作用することを示す（Levyら、（１９９９）Nature ３９８、３８３−３８４）。Wardら（（１９９９）Biochem. ３８、１２５１４−１２５２５）は、ジアザボリンと同様に、ＦａｂＩとトリクロザンの間の共有結合複合体の形成については何の証拠もないが、トリクロザンがＦａｂＩの可逆的阻害剤であるという点でこれらの化合物と異なることを明らかにした。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクロザンの複合体に関する構造データは治療標的としてのＦａｂＩに関する重要な情報を提供する。
重要なことに、今回、ある特定の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治療に有用である可能性のあることが見出された。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、後記するような、ＦａｂＩを阻害し、細菌感染の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
本発明はさらに、ＦａｂＩを阻害することにより細菌感染を治療する方法を含む。個々の態様において、本発明の化合物は抗菌剤として有用である。
【０００６】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
0004647791.tif 000002
［式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、ＨＯ−(ＣＨ２)ｎ−またはＲ'ＯＣ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−であり；
Ｒ３はＡ−Ｃ０−４アルキル、Ａ−Ｃ２−４アルケニル、Ａ−Ｃ２−４アルキニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルケニル、Ａ−Ｃ３−４オキソアルキニル、Ａ−Ｃ１−４アミノアルキル、Ａ−Ｃ３−４アミノアルケニル、Ａ−Ｃ３−４アミノアルキニルであり、１またはそれ以上のＲ１０またはＲ７の利用可能な組合わせで置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ４は、
【化６】
0004647791.tif 000003
であり；
【０００８】
Ｒ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
ＡはＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ７は−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＲ'２Ｒ９、−Ｃ(Ｓ)Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)ｋＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)ｋNＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ(ＯＲ')２、−Ｂ(ＯＲ')２、−NＯ２またはテトラゾリルであり；
Ｒ８は−ＯＲ'、−NＲ'Ｒ"、−NＲ'ＳＯ２Ｒ'、−NＲ'ＯＲ'または−ＯＣＲ'２ＣＯ(Ｏ)Ｒ'であり；
Ｒ９は−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ'、−Ｓ(Ｏ)ｋNＲ'２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｃ(Ｏ)NＲ'２または−ＣＯ２Ｒ'であり；
Ｒ１０はＨ、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−NＲ'Ｒ１１、−NＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ(Ｏ)ｒ−、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯNＲ'２、Ａ−Ｃ０−６アルキル−、Ａ−Ｃ１−６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ２−６アルケニル−、Ａ−Ｃ２−６アルキニル−、Ａ−Ｃ０−６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ０−６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ０−６アルキル−Ｓ(Ｏ)ｒ−であり；
【０００９】
Ｒ１１はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)NＲ'２、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｓ(Ｏ)ｋＲ'または−Ｓ(Ｏ)ｋNＲ'２であり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ"はＲ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'であり；
Ｒ'''はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、ＨＯ−(ＣＨ２)２−、Ｒ'Ｃ(Ｏ)−、(Ｒ')２NＣ(Ｏ)ＣＨ２−またはＲ'Ｓ(Ｏ)２−であり；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシル、−ＣN、N(Ｒ')２、ＣＨ２N(Ｒ')２、−NＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯN(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−NＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３Ｓ(Ｏ)ｒ−であり；
ｋは１または２であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１ないし６であって；
ｒは０、１または２を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１０】
本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩および複合体もまた本発明に含まれる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合には、特記する場合を除き、本発明は、各ラセミ化合物、ならびに各独特な非ラセミ化合物を含む。これらの化合物は常法により製造し、分割することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物において、１,４−ベンゾジアゼピン環系の２‐位が（Ｒ）−配置の化合物が好ましい。
【００１１】
化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体は共に本発明の範囲内にある。化合物が互変異性体の形態、例えば、
【化７】
0004647791.tif 000004
のように、ケト−エノール互変異性体として存在する場合には、各互変異性体の形態は、平衡状態にて、またはＲ'で適当に置換された一の形態にて固定されて存在してもしなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。いずれか一の場合の置換基の意義は、他の場合のその意義または別の置換基の意義とは独立している。
【００１２】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、インビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、共有結合したキャリアであると考えられる。
式（Ｉ）の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は細菌感染の治療に有用である。本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。別法として、該化合物を既知の抗生物質と組み合わせることも有用である。
【００１３】
式（Ｉ）に関して：
適当には、Ｒ４は
【化８】
0004647791.tif 000005
ここで、Ｒ'''はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−４アルキルであり、ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、−ＣＮ−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
適当には、Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、または−(ＣＨ２)２ＯＲ'であり、ここでＲ'はＨまたはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＰｈ−Ｃ０−４アルキルである。
適当には、Ｒ１はＨおよびｍは１である。
適当には、Ｒ５はＨまたはＣ１−４アルキルである。
適当には、Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｐｈ−Ｃ０−４アルキル、ＨＯ−(ＣＨ２)１−２−またはＲ'ＯＣ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−２−であり、ここでＲ'はＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００１４】
本発明の化合物の代表的化合物は以下のとおりである：
(２Ｓ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−N,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−N,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−N,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−２−ベンジル−N,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−N,４−ジメチル−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−３−オキソ−N,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−N,４−ジメチル−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
N,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
【００１５】
(２Ｒ)−N,４−ジメチル−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−N,４−ジメチル−Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−N,４−ジメチル−Ｎ−２−(ヒドロキシメチル)−[(５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−N,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
(２Ｒ)−４−ベンジル−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；および
(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−４−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド；
またはその医薬上許容される塩。
【００１６】
ペプチドおよび化学の分野にて共通して使用される略号および符号を本明細書にて利用し、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、Eur. J. Biochem. １５８、９（１９８４）に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
本明細書中で利用するＣ１−４アルキルは、炭素数１ないし４の置換されていてもよいアルキル基を意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ１−６アルキルはさらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６アルキルはさらにアルキル基が存在する必要のないことを意味する（例えば、共有結合のあることを意味する）。
いずれのＣ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ１−６オキソアルキルも基Ｒｘで置換されていてもよく、それは安定構造をもたらす炭素原子上にあり、慣用されている合成方法により利用できるものであってもよい。Ｒｘについての適当な基は、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシル、−ＣN、N(Ｒ')２、ＣＨ２N(Ｒ')２、−NＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'−ＣＯN(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−NＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＦ３Ｓ(Ｏ)ｒ−であり、ここでｒは０、１または２である。
【００１７】
ハロゲンまたはハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書にて用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチルあるいはアルキルの場合に上記した基、特にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＦ３、NＨ２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの１ないし３個の置換基により置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
Ｈｅｔまたはヘテロサイクルは、安定しており、一般的化学合成により合成することのできる、窒素、酸素または硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員の二環式環を意味する。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリンならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。アルキルの場合に上記されている置換基などの化学合成により合成でき、安定している、Ｈｅｔ環上の３個までの置換基の利用可能な組み合わせは本発明の範囲内である。
【００１８】
Ｃ３−７シクロアルキルは置換されていてもよい３ないし７個の炭素原子を有する炭素環式環をいい、それは２個までの不飽和の炭素−炭素結合を有していてもよい。Ｃ３−７シクロアルキルの典型例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである。一般的な化学合成により合成でき、かつ安定している、シクロアルキル環上の、アルキルの場合に上記したような３個までの置換基のいずれの組み合わせも本発明の範囲内にある。
本明細書においては特定の基を省略形で表す。ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ１−４アルキルをいい、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロへキシルをいう。Ｔｅｔは５−テトラゾリルをいう。
【００１９】
本明細書においては特定の試薬を省略形で表す。ＤＣＣはジクロロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐd／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩をいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、通常、式（ＩＩ）：
【化９】
0004647791.tif 000006
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0004647791.tif 000007
で示される化合物と反応させ、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは式（Ｉ）中に定義されているとおりであり、いずれの反応性官能基もアミドカップリング試薬で保護されており、
その後、いずれの保護基も取り外し、所望により医薬上許容される塩を形成することで調製される。
【００２１】
特に、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩで示される一般的方法で調製される。スキームＩ
【化１１】
0004647791.tif 000008
ａ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＨＯＢＴ、Ｉ−Ｐr２ＮＥt、ＥＤＣ、ＤＭＦ
【００２２】
化合物Ｉ−１（その調製はBondinellら、（ＷＯ９３／０００９５）およびBondinellら、（ＷＯ９４／１４７７６）に記載の一般的方法Millerら、Tetrahedron Lett. １９９５、３６、９４３３−９４３６に詳述されている方法に従う）を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢＴを用いてカルボン酸の活性化形態に変換し、その後でその活性化形態を１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールと反応させて対応するアミドＩ−２を得る。カルボン酸をアミドに変換する別の多くの方法も知られており、"Compendium of Organic Synthetic Methods"、第１巻−第６巻（Wiley−Interscience出版）などの標準的な参考文献に見ることができる。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、BondinellらのＰＣＴ出願、ＷＯ９３／０００９５（１９９３年１月７日公開）およびBondinellらのＰＣＴ出願、ＷＯ９４／１４７７６（１９９４年７月７日公開）に記載の方法と類似する方法により調製することができる。本発明はかかる特許出願の全内容、特に化合物の製法に言及するものであり、出典を明示することによりかかる内容を本明細書の一部とする。
【００２４】
本明細書で用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステル、ならびにハロゲン化アシルを用いる。典型的な試薬はＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどの試薬である。
ペプチド結合を形成するカップリング方法は、一般に、当該分野にて周知である。Bodanskyら、THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS、Springer−Verlag、Berlin、１９８４；Ａliら、J.Med.Chem.、２９、９８４（１９８６）およびJ.Med.Chem.、３０、２２９１（１９８７）に概説されているペプチド合成方法が該技法の代表的なものであり、それを出典明示により本明細書の一部とする。
【００２５】
典型的には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジン（ＤMＡＰ）などの触媒が任意に存在する下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボジイミドカップリング剤を用いて、アミンまたはアニリンをその遊離アミノ基を介して適当なカルボン酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、その後に、塩基の存在下であってもよく、適宜保護されたアミンの遊離アミンと反応させるような他の方法も適している。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤMＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはＣｂｚ−アミジノ安息香酸をクロロギ酸イソブチルと反応させて「活性化無水物」を形成し、その後にそれを別の保護されたアミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。
【００２６】
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と過剰量の酸、例えば、塩酸。臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。特定の化合物は内部塩または両性イオン物を形成し、それらも許容することができる。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸化物またはアルコキシドと反応させることで、あるいは適当な有機アミンと反応させることで調製される。Ｌi＋、Ｎa＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍg＋＋およびＮＨ４＋などのカチオンが、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの適当な例である。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いることができる。上記に従って調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤の例として、等張生理食塩水、標準水５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は特に非経口投与に適しているが、経口投与に用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸引器または吸入器に含めることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましい。
【００２８】
別法として、これらの化合物をカプセル化または錠剤化してもよく、あるいは経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を組成物を強化または安定化するのに、あるいは組成物の調製を容易にするのに添加してもよい。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水が挙げられる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質単独での、またはワックスと一緒にした物質を包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは単位用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、造粒し、要すれば圧縮するか；あるいはハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕し、混合し、そして充填することを含む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。液体処方は直接経口投与してもよく、あるいはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００２９】
経直腸投与の場合、本発明の組成物は、カカオ脂、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。
局所投与の場合、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせ、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、散剤またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペーストである組成物は、希釈剤、例えば、動物または植物油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれら物質の混合物を含有する。散剤またはスプレーである組成物は、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはそれら物質の混合物を含有する。加えて、局所的眼科的投与の場合、局所担体は水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合液、または植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースなどのセルロース誘導体である。
【００３０】
本明細書に記載の化合物はＦａｂＩの阻害剤であり、細菌感染の治療に有用である。例えば、これらの化合物は細菌感染、例えば、上気道疾患（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道疾患（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓疾患（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸疾患（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ疾患（例えば、大脳膿瘍）、眼疾患（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎および尿管疾患（例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚疾患（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節疾患（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）の治療に有用である。また、本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物は既知の構成物質と組み合わせて用いることもできる。
【００３１】
本発明の化合物は、薬物濃度が細菌感染の治療に十分であるように、患者に投与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間の一回の経口用量で、一日に１回または数回、患者の症状に合わせて投与される。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇないし約５００ｍｇであるが、その用量は患者の年齢、体重および徴候に応じて変えることができる。急性治療の場合、非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式（Ｉ）の化合物の静脈内注入あるいは適当な賦形剤との同様の処方が最も好ましいが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する正確なレベルおよび方法は当業者により容易に決定される。
本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００３２】
エス・アウレウスＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応を用いてエス・アウレウス株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡよりクローンした。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）および以下のプライマー：
５'−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３'および５'−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３' （ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩに下線を付す）
を用いて増幅を行った。ついで、得られたフラグメントをＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ−消化の発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ（Novagen）にライゲートし、ｐＥＴ Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを得た。ｆａｂＩの遺伝子配列をApplied Biosystemsのモデル３７７装置を用いて自動サイクルの配列決定により確認した。ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐフラグメント、ファクターＸａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去することでｐＥＴ−ｆａｂＩのタグのないバージョンを構築し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸と、初発因子のメチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残基をコードするリンカーと置き換えた。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称する。以下の２種のオリゴヌクレオチド：
５'−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３'および５'−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３'
をアニーリングすることでリンカーを調製した。ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配列をジデオキシ配列決定により確認した。化合物の評価には未変性ＦａｂＩだけを使用した。未変性ＦａｂＩを過剰に産生するために、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩをＢＬ２１（ＤＥ３）（Novagen）細胞にトランスフォームし、株ＢＬ２１（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００３３】
エス・アウレウスＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白としてエス・アウレウスＦａｂＩを発現させ、トリプトンホスフェート培地の１５リットルの発酵槽より４００ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）、ダイ−アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（Superose１２）を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３４】
イー・コリＦａｂＩのクローニング
イー・コリＦａｂＩについて正確な大きさを有するＰＣＲフラグメントをイー・コリ染色体ＤＮＡよりＰＣＲ増幅に付し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクターにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定イー・コリＦａｂＩＰＣＲフラグメントを発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローンした。ＦａｂＩクローンをイ・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）にトランスフォームした。小規模の発現実験はイ・コリＦａｂＩの正確な分子量（約２８Ｋｄａ）の過剰発現した蛋白バンドを示し、それはＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクマシーブルー染色後に肉眼で明瞭に観察できる。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡ配列決定により、エラーのないことが明らかにされた。Ｎ’末端アミノ酸配列決定により、過剰発現した蛋白バンドがイー・コリＦａｂＩであることを確認した。
【００３５】
イー・コリＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白としてイー・コリＦａｂＩを発現させ、振盪フラスコ中、修飾ブロスの３リットルの発酵槽より１２０ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）、ダイ−アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィー（Superose１２）を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３６】
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ ＮaＡＤＡ、pＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、１mM ＮＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告される。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン（triclosan）を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約１５．０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００３７】
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行った。１００ｍＭ ＮaＡＤＡ、pＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μM ＮＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を、つづいて３４０ｎｍでの吸光度の変化を３０℃２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それは典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告される。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン（triclosan）を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約５．０マイクロモルないし約０．１０マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００３８】
抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性をNational Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）推奨方法、Document M７−A４、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いてブロスマイクロダイリューションにより測定した。化合物を０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある連続した２倍のダイリューションにて試験した。一連の１２種の株を該アッセイにて評価した。このパネルは以下の実験室株から構成される：Staphylococcus aureus Oxford、Streptococcus pneumoniae R６、Streptococcus pyogenes CN１０、Enterococcus faecalis Ｉ、Haemophilus influenzae Q１、Escherichia coli DC０、E.coli ESS、E.coli ７６２３（AcrAB+）、E.coli １２０（ＡcrAB−）、Klebsiella pneumoniae E７０、Pseudomonas aeruginosa K７９９wtおよびＣandida albicans GRI ６８１。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を肉眼で観察される増殖を阻害する化合物の最小濃度として決定した。ミラー読取器をＭＩＣ終点の測定の補助に使用した。
当業者であればＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬよりも小さい化合物はリード化合物となる可能性があると考えるであろう。本発明の抗微生物アッセイに使用される化合物は、好ましくは、１２８μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。最も好ましくは、本発明の化合物は６４μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。
【００３９】
（実施例）
以下に示す実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製造方法および使用方法を説明するにすぎない。種々の修飾が当業者に容易に明らかとなるであろう。
【００４０】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを３００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内標テトラメチルシランから下方へ１００万分の１の割合（ｄ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルは電子噴射（ＥＳ）イオン化技法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc.、Whitehouse、NJが行った。融点はThomas−Hoover融点測定装置を用いて行い、未修正のままである。温度はすべて摂氏度で報告する。Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel ６０ F-２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィー用に使用した。フラッシュクロマトグラフィーをE.Merck Kieselgel ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行った。分取用ＨＰＬＣをベックマンクトマログラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国、京都にある、YMC社の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州、レノにあるHamilton社の登録商標である。セライト（登録商標）は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーにあるManville社の登録商標である。
【００４１】
(２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸および(２Ｓ)−２−(カルボメトキシメチル)−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸を、Bondinellら（ＷＯ９３／０００９５）およびBondinellら（ＷＯ９４／１４７７６）に概説されている方法により記載されているように調製した。Millerら、Tetrahedron Lett. １９９５、３６、９４３３−９４３６に詳説されている方法も参照のこと。
【００４２】
調製例１
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ）Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド
５℃のインドール−２−カルボン酸エチル（２５.０ｇ、１３２.１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、６０％ＮaＨ（６.９ｇ、１７１.７ミリモル）を添加した。１９分後、ヨウ化メチル（５６.２ｇ、３９６.３ミリモル）を加え、反応スラリーを室温に加温し、１２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥtＯＡc（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、ついでＮa２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮して黄色油を得た。この油をＴＨＦ（５０ｍＬ）含有の４０％メチルアミン／Ｈ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で２４時間激しく攪拌した。反応溶液を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、ついでＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下、室温で乾燥させ、白色固体として標記化合物（２３.３ｇ、９４％）を得た。MＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４３】
ｂ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール
Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド（２３.３ｇ、１２４.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、ＬiＡlＨ４（ＴＨＦ中１.０Ｍ、２５０ｍＬ、２５０ミリモル）を加えた。反応溶液をアルゴン下、７０℃に３６時間攪拌しながら加熱した。得られた白色混濁溶液を室温に冷却し、ついでMicovicおよびMihailovic（Micovic，V.M.；M. L. J.  J.Org.Chem. １９５６、１８、１１９０）の方法に従って、塩基性後処理に付した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１のＣＨＣｌ３／MeＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、無色油として標記化合物（１５.８ｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【００４４】
調製例２
５−ベンジルオキシ−１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ）５−ベンジルオキシ−Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに５−(ベンジルオキシ)インドールカルボン酸エチル（４０.８ｇ、１３２.０ミリモル）を用いることを除き、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（３７.４ｇ、９６％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４５】
ｂ）５−ベンジルオキシ−１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール
Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミドの代わりに５−ベンジルオキシ−Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド（３７.４ｇ、１２６.７ミリモル）を用いることを除き、調製例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物（２４.５ｇ、６９％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４６】
調製例３
１−(４−ヒドロキシベンジル)−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ）１−(４−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキシアミド
ヨウ化メチルの代わりに塩化４−ベンジルオキシベンジル（３３.８ｇ、１４５.２ミリモル）を用いることを除き、調製例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（４４.４ｇ、９１％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４７】
ｂ）１−(４−ベンジルオキシベンジル)−２−(メチルアミノメチル)インドール
Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミドの代わりに１−(４−ベンジルオキシベンジル)−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキシアミド（４４.４ｇ、１２０.１ミリモル）を用いることを除き、調製例１（ｂ）の操作に従って、標記化合物（２７.０ｇ、６３％）を白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】
ｃ）１−(４−ヒドロキシベンジル)−２−(メチルアミノメチル)インドール
室温でParr水素添加フラスコ中にある１−(４−ベンジルオキシベンジル)−２−(メチルアミノメチル)インドール（２７.１ｇ、７５.９ミリモル）のメタノール（７５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐd／Ｃ（０.５ｇ）を添加した。反応混合物を４５ｐｓｉの下で４時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、その濾過パッドをメタノールで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させ、標記化合物を（１８.０ｇ、８９％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４９】
調製例４
（２Ｒ)−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチルの調製
ａ）４−フルオロ−３−メチル安息香酸tert−ブチル
アルゴン下、−７８℃で攪拌しながら、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（１１ｇ、５０.４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、５分間にわたって臭化４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムのＴＨＦ中１．０M溶液（５０ｍＬ、５０ミリモル）を添加した。１５分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温に加温した。室温で４時間経過した後、反応物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残渣をＥt２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶かし、１.０Ｎ ＮaＯＨ（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で続けて洗浄した。乾燥（MgＳＯ４）し、濃縮して油状物を得、それを高真空下で短経路蒸留装置を介して蒸留した。９２−９５℃／１ｍｍＨgで沸騰するフラクションを集め、標記化合物（９.８５ｇ、９４％）を無色油として得た：１Ｈ ＮMＲ（３００MＨz、ＣＤＣｌ３）δ ７.７８−７.８５（ｍ、２Ｈ）、７.０２（ｔ、Ｊ＝１.８Ｈz、１Ｈ）、２.３０（ｄ、Ｊ＝１.８Ｈz、３Ｈ）、１.５９（ｓ、９Ｈ）。
【００５０】
ｂ）４−フルオロ−３−(メチルアミノメチル)安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−メチル安息香酸tert−ブチル（９.８５ｇ、４６.９ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０ｇ、５６ミリモル）、過酸化ベンゾイル（０.６ｇ、２.５ミリモル）およびＣＣｌ４（１００ｍＬ）の混合物を１５０Ｗのタングステンフラッドランプで照らしながら加熱還流した。２４時間還流した後、反応物を室温に冷却して濾過し、濾過パッドをＣＣｌ４（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗製臭化ベンジル（１５.１１ｇ、ＧＣによれば５９％純度、３２％ジ臭化物を含有する）を黄色油として得た。この粗製臭化物のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃で攪拌しながら、メチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０重量％、２０ｍＬ、２３２ミリモル）を一度に加えた。反応物を室温に加温し、１８時間攪拌し、ついでその容量を半分にまで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｅt２Ｏ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を続けて１.０Ｎ ＮaＯＨ（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）して濃縮した。残りをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ＥtＯＡc／ＣＨＣｌ３中１０％MeＯＨ）に付して精製し、標記化合物（４.８５ｇ、４３％）を黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４０.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５１】
ｃ）（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−アラニニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−(メチルアミノメチル)安息香酸tert−ブチル（２.４２ｇ、１０.１ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−アラニン（２.４５ｇ、１１ミリモル）およびＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（１.５ｇ、１１ミリモル）を、つづけてＤＣＣ（２.４ｇ、１１.６ミリモル）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、ついで濃縮乾固した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（３.２９ｇ、７３％）を無色油として得た：１Ｈ ＮMＲ（３００MＨz、ＣＤＣｌ３）アミドロタマー（rotamer）の混合物）δ７.９０−７.９５（ｍ、１Ｈ）、７.８１（ｄｄ、１Ｈ）、７.３１−７.３２（ｍ、５Ｈ）、７.０８（ｔ、１Ｈ）、５.７２＆５.８３（２ｄ、Ｊ＝７.８Ｈz、１Ｈ）、５.１１（ｓ、２Ｈ）、４.８９（ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈz、１Ｈ）、４.７２−４.７７（ｍ、１Ｈ）、４.４７（ｄ、Ｊ＝１５.３Ｈz、１Ｈ）、２.９２＆３.０５（２ｓ、３Ｈ）、１.５６（ｓ、９Ｈ）、１.３７＆１.４０（２ｄ、Ｊ＝６.８Ｈz、３Ｈ）。
【００５２】
ｄ）（２Ｒ)−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル
（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−アラニニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（３.２９ｇ、７.４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ、０.９ミリモル）およびMeＯＨ（７５ｍＬ）の混合物を、Parr装置上、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で振盪した。４時間後、反応物をセライトを介して濾過し、濾過パッドをMeＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残りを乾燥ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）に溶かした。溶液を蒸発させてアルゴン（ｘ３）をパージし、１２５℃で２４時間攪拌しながら加熱した。ＤＭＳＯの大部分を真空下で蒸留で除去し、残りの溶液をＥtＯＡc（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮaＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）して濃縮した。残りをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物（１.４１ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９１.１（Ｍ＋Ｈ）＋、５８１.２（２Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５３】
調製例５
（２Ｒ)−２−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチルの調製
ａ）（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)フェニルアラニニル]−メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−アラニンの代わりにＮ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン（３.３０ｇ、１１ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｃ）の操作に従って、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）後に、標記化合物（４.３５ｇ、８１％）を無色油として調製した：１Ｈ ＮMＲ（３００MＨz、ＣＤＣｌ３）アミドロタマーの混合物：δ７.９１−７.９５（ｍ、２Ｈ）、７.２５−７.３４（ｍ、５Ｈ）、７.０４−７.１９（ｍ、６Ｈ）、５.７０＆５.６５（２ｄ、１Ｈ）、４.９２−５.１０（ｍ、２Ｈ）、４.５８（ｄｄ、１Ｈ）、３.０１（ｄ、Ｊ＝７.０Ｈz、２Ｈ）、２.６５＆２.８４（２ｓ、３Ｈ）、１.５６＆１.５８（２ｓ、９Ｈ）。
【００５４】
ｂ）（２Ｒ)−２−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル
（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチルの代わりに（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)フェニルアラニニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（４.３５ｇ、８.２ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｄ）の操作に従って、標記化合物（１.９１ｇ、６４％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５５】
調製例６
（２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチルの調製
ａ）（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)セリニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−(メチルアミノメチル)安息香酸tert−ブチル（４.００ｇ、１６.７ミリモル）、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−セリン（４.００ｇ、１６.７ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（２.３ｇ、１７ミリモル）、ＤＣＣ（２.４ｇ、１１.６ミリモル）および１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いることを除き、調製例４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（６.６０ｇ、７９％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に粘性泡沫体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６１.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５６】
ｂ）（２Ｒ)−２−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル
（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチルの代わりに（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)セリニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（６.０６ｇ、１３.２ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｄ）の操作に従って、標記化合物（２.２４ｇ、５３％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５７】
調製例７
４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチルの調製
ａ）４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−(メチルアミノメチル)安息香酸tert−ブチル（４.００ｇ、１６.７ミリモル）、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン（３.５０ｇ、１６.７ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（２.３ｇ、１７ミリモル）、ＤＣＣ（２.４ｇ、１１.６ミリモル）および１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いることを除き、調製例４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（７.２６ｇ、１００％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に不透明な黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３１.０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
ｂ）４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル
（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチルの代わりに４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチルを用いることを除き、調製例４（ｄ）の操作に従って、標記化合物（２.２６ｇ、４８％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に白色固体として調製した。１Ｈ ＮMＲ（３００MＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.５２（ｓ、１Ｈ）、７.５０（ｄｄ、１Ｈ）、６.９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６.５０（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、１Ｈ）、４.６１（ｓ、２Ｈ）、４.０８（ｓ、２Ｈ）、２.９２（ｓ、３Ｈ）、１.５１（ｓ、９Ｈ）。
【００５９】
調製例８
（２Ｒ)−４−メチル−３−オキソ−２−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチルの調製
ａ）（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−ノルバリニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−(メチルアミノメチル)安息香酸tert−ブチル（４.００ｇ、１６.７ミリモル）、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−ノルバリン（４.２０ｇ、１６.７ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（２.３ｇ、１７ミリモル）、Ｅt３Ｎ（２.４ｍＬ、１７.１ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３.３ｇ、１７.２ミリモル）および１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いることを除き、調製例４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（７.６８ｇ、９７％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に不透明な黄色油として調製した：１Ｈ ＮMＲ（３００MＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）アミドロタマーの混合物 δ７.８１−７.９２（ｍ、１Ｈ）、７.７０−７.８０（ｍ、１Ｈ）、７.５２−７.６５（ｍ、１Ｈ）、７.２５−７.３８（ｍ、５Ｈ）、４.６２−５.０８（ｍ、３Ｈ）、４.３８−４.５３（ｍ、２Ｈ）、２.８３＆３.０７（２ｓ、３Ｈ）、１.５２−１.５８（ｍ、２Ｈ）、１.５２（ｓ、９Ｈ）、１.１５−１.３７（ｍ、２Ｈ）、０.７４＆０.８７（２ｔ、３Ｈ）。
【００６０】
ｂ）（２Ｒ)−４−メチル−３−オキソ−２−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル
（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチルの代わりに（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)ノルバリニル]メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（７.６８ｇ、１６.３ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｄ）の操作に従って、標記化合物（１.８６ｇ、４８％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーの操作（ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に不透明な油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１９.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
調製例９
（２Ｒ)−４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチルの調製
ａ）４−フルオロ−３−(ベンジルアミノメチル)安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−メチル安息香酸tert−ブチル（６.２５ｇ、２９.７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５.７５ｇ、３２.３ミリモル）、過酸化ベンゾイル（３７５ｍｇ、１.６ミリモル）、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）およびベンジルアミン（１７ｍＬ、１５６ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（５.７０ｇ、６０％）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に不透明な油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１６.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
ｂ）（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)セリニル]−ベンジルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−(ベンジルアミノメチル)安息香酸tert−ブチル（４.８０ｇ、１５.２ミリモル）、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−セリン（３.８３ｇ、１６ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（２.１６ｇ、１６ミリモル）、Ｅt３Ｎ（２.２４ｍＬ、１６ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３.０７ｇ、１６ミリモル）および１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を用いることを除き、調製例４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（１.５８ｇ、１９％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に不透明な油として調製した：１Ｈ ＮMＲ（３００MＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）アミドロタマーの混合物 δ ７.３９−８.１８（ｍ、２Ｈ）、７.１８−７.３７（ｍ、１１Ｈ）、４.２５−５.１１（ｍ、７Ｈ）、３.３３−４.０４（ｍ、２Ｈ）、１.５３（ｓ、９Ｈ）。
【００６３】
ｃ）（２Ｒ)−４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル
（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニニル]−メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチルの代わりに（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)セリニル]ベンジルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（１.５８ｇ、３ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｄ）の操作に従って、標記化合物（０.３９ｇ、３４％）をＥtＯＡc／ヘキサンからの再結晶に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８３.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
調製例１０
（２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチルの調製
ａ）４−フルオロ−３−[(フェネチルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−メチル安息香酸tert−ブチル（６.２５ｇ、２９.７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５.７５ｇ、３２.３ミリモル）、過酸化ベンゾイル（３７５ ｍg、１.６ミリモル）、ＣＣｌ４（５０ｍＬ）および２−フェネチルアミン（１９ｍＬ、１５１ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｂ）の操作に従って、標記化合物（６.３２ｇ、６４％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：２０−４０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
ｂ）（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)セリニル]−フェネチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
４−フルオロ−３−[(フェネチルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル（５.００ｇ、１５.２ミリモル）、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−セリン（３.８３ｇ、１６ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（２.１６ｇ、１６ミリモル）、Ｅt３Ｎ（２.２４ｍＬ、１６ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３.０７ｇ、１６ミリモル）および１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を用いることを除き、調製例４（ｃ）の操作に従って、標記化合物（３.４４ｇ、４１％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に不透明な油として調製した：１Ｈ ＮMＲ（３００MＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）アミドロタマーの混合物 δ ７.３１−８.１８（ｍ、２Ｈ）、７.１９−７.２９（ｍ、１１Ｈ）、４.８６−５.１１（ｍ、４Ｈ）、４.３３−４.７９（ｍ、３Ｈ）、３.４９−３.８０（ｍ、４Ｈ）、１.５１（ｓ、９Ｈ）。
【００６６】
ｃ）（２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル
（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)アラニニル]−メチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチルの代わりに（Ｒ)−４−フルオロ−３−[[[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)セリニル]フェネチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（３.４４ｇ、６.３ミリモル）を用いることを除き、調製例４（ｄ）の操作に従って、標記化合物（１.１８ｇ、４７％）をＥtＯＡc／ヘキサンからの再結晶に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９７.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
実施例１
（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸（０.４ｇ、１.３７ミリモル）の室温での乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.２６ｇ、１.５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.２０ｇ、１.５０ミリモル）、ｉ−Ｐr２ＮＥt（０.１９ｇ、１.５０ミリモル）およびＥＤＣ（０.２９ｇ、１.５０ミリモル）を添加した。１８時間経過後、反応溶液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥtＯＡc（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合し、Ｈ２Ｏおよびブラインで続けて洗浄し、ついで乾燥（Ｎa２ＳＯ４）した。真空下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨＣｌ３／MeＯＨ）に付して、標記化合物（０.５６ｇ、９２％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
実施例２
（２Ｓ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｓ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸の代わりに（２Ｓ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸（０.４ｇ、１.３７ミリモル）を用いることを除き、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.５６ｇ、９２％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
実施例３
（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに１−(４−ヒドロキシベンジル)−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.４０ｇ、１.５０ミリモル）を用いることを除き、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.７４ｇ、９１％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
実施例４
（２Ｒ)−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−３−オキソ−Ｎ,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−３−オキソ−Ｎ,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに１−(４−ヒドロキシベンジル)−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.４０ｇ、１.５０ミリモル）を用い、（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸の代わりに（２Ｒ)−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸（０.３２ｇ、１.３７ミリモル）を用いることを除き、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.５９ｇ、９０％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例５
（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[[１−(４−ヒドロキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル]メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに１−(４−ヒドロキシベンジル)−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.４０ｇ、１.５０ミリモル）を、（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸の代わりに（２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸（０.３４ｇ、１.３７ミリモル）を用いることを除き、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.６３ｇ、９２％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例６
（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに５−ベンジルオキシ−１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.４２ｇ、１.５０ミリモル）を、（２Ｒ)−２−[(カルボメトキシ)メチル]−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸の代わりに（２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸（０.３４ｇ、１.３７ミリモル）を用いることを除き、実施例１（ａ）の操作に従って、標記化合物（０.６６ｇ、９４％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
実施例７
（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−２−(ヒドロキシメチル)−[(５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−２−(ヒドロキシメチル)−[(５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
Parr水素添加フラスコ中、室温での（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−２−(ヒドロキシメチル)−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド（０.４０ｇ、０.７８ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２ｇ）を添加した。反応混合物を４５ｐｓｉのＨ２下で4時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過パッドをメタノールを用いて洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥し、標記化合物（０.３１ｇ、９５％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
実施例８
（２Ｒ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−Ｎ,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−Ｎ,２,４−トリメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル（０.７５ｇ、２.６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶かし、その溶液を濃縮乾固した。Ｅt２Ｏでトリチュレートし、濾過し、真空下で乾燥して白色固体として粗製カルボン酸−塩酸塩を得た。この物質の１：１ ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.４２ｇ、２.６ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０.７３ｍＬ、５.２ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０.３５ｇ、２.６ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.５ｇ、２.６ミリモル）を添加した。１８時間攪拌した後、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＥtＯＡc（５０ｍＬ）に溶かした。該溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、１.０Ｎ Ｎa２ＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で続けて洗浄し、ついで乾燥（Ｎa２ＳＯ４）して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc）に付して精製し、標記化合物（０.８７ｇ、８６％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９１.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例９
（２Ｒ)−２−ベンジル−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−２−ベンジル−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−２−ベンジル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル（０.７５ｇ、２.１ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.３４ｇ、２.１ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０.５９ｍＬ、４.２ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０.２８ｇ、２.１ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.４１ｇ、２.１ミリモル）を用いることを除き、実施例８の操作に従って、標記化合物（０.９７ｇ、１００％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：８０−９０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６７.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
実施例１０
（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル（０.５０ｇ、１.６ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.２６ｇ、１.６ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０.４６ｍＬ、３.３ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０.２２ｇ、１.６ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.３１ｇ、１.６ミリモル）を用いることを除き、実施例８の操作に従って、標記化合物（０.５９ｇ、９１％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：２−４％MeＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０７.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
実施例１１
Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル（０.６０ｇ、２.２ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.３５ｇ、２.２ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０.６２ｍＬ、４.４ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０.３０ｇ、２.２ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.４２ｇ、２.２ミリモル）を用いることを除き、実施例８の操作に従って、標記化合物（０.７６ｇ、９２％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５％MeＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７７.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
実施例１２
（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−４−メチル−３−オキソ−４−プロピル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル（０.６０ｇ、１.９ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.３２ｇ、２.０ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０.５６ｍＬ、４.０ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０.２７ｇ、２.０ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.３９ｇ、２.０ミリモル）を用いることを除き、実施例８の操作に従って、標記化合物（０.４０ｇ、５０％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc）に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１９.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例１３
（２Ｒ)−４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−４−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル（０.３９ｇ、１.０ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.１８ｇ、１.１ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０.３１ｍＬ、２.２ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０.１５ｇ、１.１ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.２１ｇ、１.１ミリモル）を用いることを除き、実施例８の操作に従って、標記化合物（０.４０ｇ、８３％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：１−３％MeＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８３.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例１４
（２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−４−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミドの調製
ａ）（２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)メチル]−３−オキソ−４−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボキシアミド
（２Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−４−フェネチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸tert−ブチル（０.４９ｇ、１.２ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.２３ｇ、１.４ミリモル）、Ｅt３Ｎ（０.３７ｍＬ、２.６２ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ２Ｏ（０.１９ｇ、１.４ミリモル）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０.２７ｇ、１.４ミリモル）を用いることを除き、実施例８の操作に従って、標記化合物（０.５３ｇ、８２％）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：１−３％MeＯＨ／ＣＨＣｌ３）に付した後に灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７.１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例１５
経口投与用単位組成物
滅菌乾燥粉末としての実施例１の化合物２０ｍｇを含有する調製物を以下のように調製する。２０ｍｇの化合物を１５ｍLの蒸留水に溶かす。その溶液を滅菌条件下で２５ｍLの複数投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥する。静脈内または筋肉内注射用の水中５％デキストローズ（Ｄ５Ｗ）２０ｍＬを添加することでその粉末を復元する。投与量は注射液の容量で決定する。その後、計量した容量のこの投与単位を別の容量の注射用Ｄ５Ｗに添加することにより希釈を行ってもよく、あるいは計量した投与量を薬物を分配するための静脈内点滴用の瓶または袋もしくは他の注射−注入系のような別の機構に加えてもよい。
【００８２】
実施例１６
経口投与用単位組成物
経口投与用カプセルを、実施例１の化合物５０ｍｇをラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと一緒に混合して粉砕することで調製する。得られた粉末をスクリーニングに付し、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００８３】
実施例１７
経口投与用単位組成物
経口投与用錠剤を、シュークロース２０ｍｇ、硫酸カルシウム二水和物１５０ｍｇおよび実施例１の化合物５０ｍｇを１０％ゼラチン溶液と一緒に混合し、造粒することにより調製する。その湿式顆粒をスクリーニングに付し、乾燥し、澱粉１０ｍｇ、タルク５ｍｇおよびステアリン酸３ｍｇと混合して打錠する。
【００８４】
本願明細書の記載は本発明の製造および使用方法を十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上記した特定の具体例に限定されるものではなく、上記した特許請求の範囲内にある全ての修飾を包含するものである。本明細書に引用する定期刊行物、特許および他の刊行物に至る種々の文献をその出典を明示することで本明細書の一部とする。