(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004674086.tif 000080
［式中：
ｎは０、１もしくは２に等しい整数であり；
ｍは１もしくは２に等しい整数であり、ただし、ｍが２である場合、ｎは１であり；
ｐは１もしくは２に等しい整数であり；
ＱはＯもしくはＮＲ3であり；
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ3−の２価の基であり；
各Ｒ3は、相互に独立して、水素もしくはアルキルであり；
各Ｒ1は、相互に独立して、Ａｒ1、Ａｒ1−アルキルおよびジ（Ａｒ1）−アルキルの群から選択され；
ｑは０もしくは１に等しい整数であり；
Ｒ2はアルキル、Ａｒ2、Ａｒ2−アルキル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ1−アルキルであり；
Ｙは共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ2−の２価の基であり；
各Ａｌｋは、相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基は場合により1個もしくはそれ以上のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
Ｌは水素、アルキルオキシ、Ａｒ3−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ3）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、Ａｒ3、Ａｒ3−カルボニル、Ｈｅｔ2ならびにＨｅｔ2−カルボニルの群から選択され；
Ａｒ1は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ2は各々場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルならびにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり；
Ａｒ3は場合によりアルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり；
Ｈｅｔ1はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基は場合によりハロおよびアルキルの群から選択される基で任意の原子上で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ2はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基；もしくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各基は場合によりＡｒ1、Ａｒ1アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；そして
アルキルは場合によりフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基の群から選択される1個もしくはそれ以上の基で1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい；１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基である］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩またはその立体化学的異性体。
【請求項２】
ｎが１であり；
ｍが１であり；
ｐが１であり；
ＱがＯであり；
Ｘが共有結合であり；
各Ｒ1がＡｒ1もしくはＡｒ1−アルキルであり；
ｑが０もしくは１であり；
Ｒ2がＡｒ2であり；
Ｙが共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ2−の２価の基であり；
各Ａｌｋが、相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基が場合により1個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
Ｌが水素、アルキルオキシ、Ａｒ3−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ3）アミノ、Ａｒ3ならびにＨｅｔ2の群から選択され；
Ａｒ1が場合により１、２もしくは３個のアルキル基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ2が場合により１、２もしくは３個のアルキル基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ3が場合によりアルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ2がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；もしくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、クロメニルおよびベンズイミダゾリルの群から選択される二環式複素環式基であり；各基が場合によりＡｒ1、Ａｒ1アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；そして
アルキルが場合により1個もしくはそれ以上のハロ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状の炭化水素基である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＡｒ1メチルでありそして２位に結合しているかもしくはＲ1がＡｒ1でありそして３位に結合していることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として使用する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ニューロキニン媒介症状を処置する薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
嘔吐、鬱病または疼痛を処置する薬剤の製造のための請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項８】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
経口投与するのに適した形態であることを特徴とする請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項８または９に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）アンタゴニスト活性、特にＮＫ１アンタゴニスト活性を有する１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体、それらの製造、それらを含んでなる組成物ならびに薬剤としての、特に嘔吐、不安、鬱病、膵炎およびＩＢＳの処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニンは、哺乳類の中枢および末梢神経系に広く分布している短いペプチドのファミリーに属する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。それらは共通のＣ末端配列Ｐｈｅ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を共有する。末梢感覚神経終末から放出されるニューロキニンは、神経原性炎症に関与すると考えられている。脊髄／中枢神経系において、ニューロキニンは、疼痛伝達／知覚においてそしてある自律反射および行動において役割を果たし得る。３つの主要なニューロキニンは、それぞれ、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３と称する３つの別個の受容体サブタイプに対する優先的親和性を有するサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。しかしながら、クローン化された受容体での機能研究は、３つのニューロキニンおよびそれらの対応する受容体間の強い機能的交差相互作用を示唆する（非特許文献５）。
【０００３】
ＮＫ１受容体の構造における種差は、ＮＫ１アンタゴニストの種に関連する効能差に関与する（非特許文献３；非特許文献４）。ヒトＮＫ１受容体はモルモットおよびスナネズミのＮＫ１受容体によく似ているが、げっ歯類のＮＫ１受容体と著しく異なる。ニューロキニンアンタゴニストの開発は、現在まで一連のペプチド化合物をもたらしており、それらは、製薬学的に有効な物質として用いるには代謝的に不安定すぎると予想され得る（非特許文献６）。
【０００４】
ニューロキニンは、嘔吐、（ストレス関連）不安状態、炎症反応、平滑筋収縮および疼痛知覚に関与する。ニューロキニンアンタゴニストは、嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、サーカディアンリズム障害、内臓痛、神経原性炎症、喘息、排尿障害および侵害受容のような適応症のために開発中である。
嘔吐
悪心および嘔吐は、癌化学療法の最も苦痛を伴う副作用の一つである。これらは生活の質を下げ、そして場合によっては治癒の可能性がある薬剤を患者が滞らせるかもしくは拒否する原因になり得る（非特許文献７）。嘔吐の発生率、強さおよびパターンは、化学療法薬、投薬量および投与の経路のような異なる因子により決定される。典型的に、早期もしくは急性嘔吐は、化学療法投与後最初の４時間以内に始まり、４時間〜１０時間の間にピークに達し、そして１２〜２４時間までに減少する。遅発性嘔吐（２４時間後に発生し、そして化学療法後３〜５日まで続く）は、大部分の「高催嘔吐性」化学療法薬（非特許文献８によるレベル４および５）で見られる。ヒトにおいて、シスプラチナムを包含するこれらの「高催嘔吐性」抗癌処置は、癌患者の＞９８％において急性嘔吐をそして６０〜９０％において遅発性嘔吐を誘発する。
【０００５】
フェレットにおけるシスプラチン誘発性嘔吐のような化学療法の動物モデル（非特許文献９；非特許文献１０）は、５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの臨床効能を成功裡に予測している。この発見は、癌患者における化学療法および放射線療法誘発性疾患の処置に成功した治療をもたらしたが、オンダンセトロンおよびグラニセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト（デキサメタゾンと会合するかもしくはしない）は、急性嘔吐期（最初の２４時間）の制御において有効であるが、遅発性嘔吐（＞２４時間）の発生を不十分な効能で減らすことしかできない（非特許文献１１；非特許文献１２）。急性および遅発性嘔吐の両方の予防のためのこれらの現在最も有効な処置にもかかわらず、患者のなお５０％は、遅発性嘔吐および／もしくは悪心に苦しむ（非特許文献１３）。
【０００６】
５−ＨＴ３アンタゴニストと対照的に、ＣＰ−９９，９９４（非特許文献１４）およびアプレピタント（ＭＫ−８６９もしくはＬ−７５４，０３０としても知られている；非特許文献１５；非特許文献１６）のようなＮＫ１アンタゴニストは、現在、動物におけるシスプラチン誘発性嘔吐の急性期だけでなく遅発性期も阻害することが示されている（非特許文献１７；非特許文献１８）。ＮＫ１アンタゴニストはまた、併用療法のない場合にヒトにおいて「遅発性」嘔吐を減少することも示されている（非特許文献１９；非特許文献２０）。デキサメタゾンおよび５−ＨＴ３アンタゴニストと一緒に投与する場合、さらに、ＮＫ１アンタゴニスト（エズロピタントとしても知られている、ＭＫ−８６９およびＣＪ−１１，９７４のような）は、急性嘔吐の予防における付加的効果をもたらすことが示されている（非特許文献２１；非特許文献２２）。
【０００７】
中枢ニューロキニンＮＫ１受容体は、嘔吐の調節において主要な役割を果たす。ＮＫ１アンタゴニストは、多種多様な催嘔吐刺激に対して有効である（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５）。該化合物は、孤束核における中枢ＮＫ１受容体を阻害することにより作用することが示唆されている。ＮＫ１拮抗作用は別として、ＣＮＳ浸透は、従って、これらの化合物の制吐活性の前提条件である。フェレットにおけるロペラミド誘発性嘔吐は、ＮＫ１アンタゴニストの制吐活性の迅速で且つ信頼性のあるスクリーニングモデルとして用いることができる。シスプラチン誘発性嘔吐の急性期および遅発性期の両方の処置におけるそれらの治療的価値のさらなる評価は、確立したフェレットモデルにおいて示されている（非特許文献１７）。このモデルは、シスプラチン後の「急性」および「遅発性」嘔吐の両方を研究し、そして５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド（非特許文献２６）および他の薬理学的チャレンジに対するその感受性に関して立証されている。任意の将来の制吐薬は、嘔吐の「急性」期および「遅発性」期の両方をうまく処置しない限り臨床承認される可能性は低い。
鬱病および不安
鬱病は、特に人口の若いメンバーにおいて、高いそしてなお増加する有病率を有する現代社会の最も一般的な情動障害の一つである。大鬱病（ＭＤＤ、ＤＳＭ−ＩＶ）の生涯有病率は、現在、女性では１０〜２５％そして男性では５〜１２％であると概算され、ここで、患者の約２５％において生涯ＭＤＤは再発性であり、完全なエピソード間回復がなく、そして気分変調性障害に併発する。他の精神障害と鬱病との高い共罹患率、ならびに特に若年人口において薬物およびアルコール乱用との高い関連性がある。鬱病は１８〜４４歳の間の年齢の人口、例えば最も生産的な人口に主として影響を及ぼすことを考慮すると、それは個人、家族および全社会に重い負担をかけることは明らかである。
【０００８】
全ての治療可能性の中で、抗鬱剤での治療は明白に最も有効である。最近の４０年の間に多数の抗鬱剤が開発され、そして市場に導入されている。それにもかかわらず、現在の抗鬱剤のいずれも理想的な薬剤の全ての基準（高い治療および予防効能、作用の迅速な開始、完全に申し分のない短期および長期の安全性、単純で且つ好ましい薬物動態学）を満たすとは限らずもしくは鬱病患者の全ての群および亜群におけるそれらの使用を何らかの点で制限する副作用がないわけではない。
【０００９】
現在、鬱病の原因の処置は存在せず、また目前に迫っているとも思われず、そして患者の６０〜７０％より多くにおいて有効である抗鬱剤はないので；利用可能な薬剤の不都合な点のいずれかを回避することができる新規な抗鬱剤の開発は理にかなっている。
【００１０】
いくつかの結果は、ストレス関連不安状態におけるＳＰの関与を示唆する。ＳＰの中枢注入は、骨格筋における血管拡張ならびに腸間膜および腎血流量の減少を生理的に特徴とする古典的な「戦闘または逃亡」反応に類似する心臓血管反応を誘導する。この心臓血管反応は、侵害刺激もしくはストレス後にげっ歯類において観察される行動反応を伴う（非特許文献２７）。マウスにおいて、中枢投与したＮＫ１アゴニストおよびアンタゴニストは、それぞれ、不安を惹起し、不安を緩解する（非特許文献２８）。スナネズミにおいてサンピング（ｔｈｕｍｐｉｎｇ）は同種への警報もしくは警戒シグナルとして役割を果たすので、ＳＰにより（もしくは電気ショックにより；非特許文献２９）誘導されるサンピングを阻害するＮＫ１アンタゴニストの能力は、この抗鬱／抗不安活性に相当する可能性がある。
【００１１】
ＮＫ１受容体は、扁桃、海馬、中隔、視床下部および中脳水道周囲灰白質を包含する、脳の辺縁系および恐怖処理経路の全体にわたって広く分布している。さらに、サブスタンスＰは、外傷性もしくは侵害刺激に応答して中枢で放出され、そしてサブスタンスＰに関連する神経伝達は、鬱病および不安のような情動障害に付随して起こる不安、恐怖および情緒障害の一因となるかもしくはそれに関与し得る。この考えの裏づけとして、別個の脳領域におけるサブスタンスＰ含有量の変化をストレスの多い刺激に応答して観察することができる（非特許文献３０）。
【００１２】
サブスタンスＰ模倣物（アゴニスト）の中枢注入は、条件付け場所嫌悪反応（非特許文献３１）、増強された（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ）音響驚愕反応（非特許文献３２）、発声困難（ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）、逃避行動（非特許文献１５）および高架式十字迷路上での不安（非特許文献３３）を包含する一連の防御行動および心臓血管変化を誘導する。これらの化合物は、ロータロッド装置上での運動能力および協調もしくは活動ケージにおける移動を改変しなかった。サブスタンスＰ生合成のダウンレギュレーションは、既知の抗不安薬および抗鬱剤の投与に応答して起こる（非特許文献３０；非特許文献３４）。同様に、モルモットにおける中枢投与したＮＫ１アゴニストにより誘導される発声反応は、イミプラミンおよびフルオキセチンならびにＬ−７３３，０６０、ＮＫ１アンタゴニストのような抗鬱剤により中和することができる。これらの研究は、中枢ＮＫ１受容体の阻害が、抗鬱剤および抗不安薬に類似するように（非特許文献１６）、しかし現在の薬剤の副作用なしに精神的ストレスを抑制できることを示唆する証拠を提供する。これは、アプレピタントがランダム化二重盲検偽薬対照試験において有意な抗不安活性を有する臨床的に有効な抗鬱剤であることを示すデータにより裏付けられる（非特許文献１５）。
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）にかかっている患者は、悪化した生活の質を経験し、そしてより良い「解決策」（不必要な繰り返される検査もしくは手術さえを包含する）を求める場合に頻繁に医療資源を利用する。これらの患者は、「良性」疾患を患っている（言い換えれば、決して死亡しないかもしくは重大な合併症を発症しない）が、それにもかかわらず、多数の医療資源利用および欠勤により大きな経済的負担をもたらす。
【００１３】
内臓痛におけるＮＫ１受容体の役割に関する相当な数の前臨床公開が公開されている。ＮＫ１受容体ノックアウトマウスおよび動物モデルにおけるＮＫ１アンタゴニストを用いて、痛覚過敏および内臓痛においてＮＫ１受容体により果たされる重要な役割を異なるグループが示している。ＮＫ１受容体およびサブスタンスＰの分布は、体性痛におけるよりむしろ内臓痛における主要な役割を支持する。実際、２５％のみの皮膚求心性神経と比較して８０％より多くの内臓一次求心性神経がサブスタンスＰを含有する。ＮＫ１受容体はまた、胃腸運動にも関与する（非特許文献３５；非特許文献３６）。胃腸運動および侵害受容の両方におけるこの二重の役割のために、ＮＫ１アンタゴニストはＩＢＳ患者における症状を改善する潜在能力を有すると考えられる。
膵炎
サブスタンスＰは、ＮＫ１受容体を介して作用する神経原性炎症に関与する２つの主要な神経ペプチドの１つとして、急性膵炎および膵炎に関連する肺損傷の重症度を調節することにおいて重要な前炎症性役割を果たすことが示唆されている。重い急性膵炎における肺機能障害は、この症状における罹患率および死亡率の主要原因である。これは、ＮＫ１−／−マウスを用いて明白に示されている（非特許文献３７）。また、プレプロタキキニン−Ａ遺伝子欠失は、マウスを急性膵炎から守ることも示されている（非特許文献３８）。さらに、ＮＫ１アンタゴニスト（例えばＣＰ−９６  ３４５およびＣＰ−９９  ９９４）は膵炎を処置することにおいて、例えば慢性膵炎患者における疼痛の強さ、期間および頻度に影響を与えることにおいて役割を果たし得ることを示すいくつかの研究が公開されている（非特許文献３９；非特許文献４０；非特許文献４１および非特許文献４２）。
背景先行技術
１−ピペリジン−４−イル−ピペラジニル部分を含有する化合物は、サブスタンスＰアンタゴニストとしての使用に関してＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．により１９９７年５月９日に公開された特許文献１において、ニューロキニンアンタゴニストとしてのそれらの特別な利点に関してＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．により２００２年４月２５日に公開された特許文献２において（さらに特に４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸アミド誘導体が開示された）、サーカディアンタイミング系（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｔｉｍｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）に影響を与えるためのサブスタンスＰアンタゴニストとしての使用に関してＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．により２００１年５月３日に公開された特許文献３において、そしてニューロキニン１アンタゴニストとしての使用に関してＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧにより２００２年８月１５日に公開された特許文献４において公開された。
【００１４】
本発明の化合物は、置換されたピペリジニル部分である、ピペラジニル部分の置換においてならびに特に嘔吐、不安および鬱病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、サーカディアンリズム障害、内臓痛、神経原性炎症、喘息、排尿障害ならびに侵害受容の処置のために、治療的価値を有する強力な経口でそして中枢で有効なニューロキニンアンタゴニストとしてのそれらの向上した能力において先行技術の化合物と異なる。
【特許文献１】ＷＯ  ９７／１６４４０−Ａ１明細書
【特許文献２】ＷＯ  ０２／３２８６７明細書
【特許文献３】ＷＯ  ０１／３０３４８−Ａ１明細書
【特許文献４】ＷＯ  ０２／０６２７８４−Ａ１明細書
【非特許文献１】Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ａｎｄ  Ｇｅｐｐｅｔｔｉ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２５５−２５９（１９９６）
【非特許文献２】Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：９０８−９１４（１９９５）
【非特許文献３】Ｍａｇｇｉ，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２６：９１１−９４４（１９９５）
【非特許文献４】Ｒｅｇｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６（４）：５５１−５９９（１９９４）
【非特許文献５】Ｍａｇｇｉ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１８：３５１−３５５（１９９７）
【非特許文献６】Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ  ８（１）：５−２３（１９９５）
【非特許文献７】Ｋｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３：１３７９−１３８４（１９８５）
【非特許文献８】Ｈｅｓｋｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５：１０３（１９９７）
【非特許文献９】Ｒｕｄｄ  ａｎｄ  Ｎａｙｌｏｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３３：１６０７−１６０８（１９９４）
【非特許文献１０】Ｎａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｒｕｄｄ，Ｃａｎｃｅｒ．Ｓｕｒｖ．２１：１１７−１３５（１９９６）
【非特許文献１１】Ｄｅ  Ｍｕｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１３：８３４−８４０（１９９０）
【非特許文献１２】Ｒｏｉｌａ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ５０：１６３−１６７（１９９３）
【非特許文献１３】Ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｎｎａｌｓ  Ｏｎｃｏｌ．９：８１１−８１９（１９９８）
【非特許文献１４】Ｐｉｅｄｉｍｏｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６６：２７０−２７３（１９９３）
【非特許文献１５】Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１：１６４０−１６４５（１９９８）
【非特許文献１６】Ｒｕｐｎｉａｋ  ａｎｄ  Ｋｒａｍｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０：１−１２（１９９９）
【非特許文献１７】Ｒｕｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１９：９３１−９３６（１９９６）
【非特許文献１８】Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９：６５２−６６３（２０００）
【非特許文献１９】Ｃｏｃｑｕｙｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３７：８３５−８４２（２００１）
【非特許文献２０】Ｎａｖａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｌ．Ｍｅｄ．３４０：１９０−１９５（１９９９）
【非特許文献２１】Ｃａｍｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９：１７５９−１７６７（２００１）
【非特許文献２２】Ｈｅｓｋｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：３３８−３４３（１９９９）
【非特許文献２３】Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５）
【非特許文献２４】Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１２１−１１２９（１９９６）
【非特許文献２５】Ｍｅｇｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１−１４（２００２）
【非特許文献２６】Ｓａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１７：２３１−２３７（２００１）
【非特許文献２７】Ｃｕｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｕｎｇｅｒ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：８８５−８９１（１９９５）
【非特許文献２８】Ｔｅｉｘｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１１：７−１４（１９９６）
【非特許文献２９】Ｂａｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１７：２５５−２５９（２００１）
【非特許文献３０】Ｂｒｏｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２６：２５３−２６０（１９９４）
【非特許文献３１】Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３：３５４−３５６（１９８８）
【非特許文献３２】Ｋｒａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．６３：８１−８８（１９９４）
【非特許文献３３】Ａｇｕｉａｒ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄａｏ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．６０：１１８３−１１８６（１９９６）
【非特許文献３４】Ｓｈｉｒａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．７３９：７０−７８（１９９６）
【非特許文献３５】Ｔｏｎｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２０：９３８−９４５（２００１）
【非特許文献３６】Ｏｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８：５５９−５６４（２００１）
【非特許文献３７】Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＡ  ９５（８）：４７６０−４７６５（１９９８）
【非特許文献３８】Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２８４（５）：Ｇ３８０−Ｇ３８６（２００３）
【非特許文献３９】Ｍａａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２７９：Ｇ７２６−Ｇ７３２（２０００）
【非特許文献４０】Ｇｒａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３０（３）：５０５−５１２（２０００）
【非特許文献４１】Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９８（２）：４７４−４８４（２００３）
【非特許文献４２】Ｓｈｒｉｋｈａｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ９１（３）：２０９−２１７（２００１）
【発明の開示】
【００１５】
［発明の記述］
本発明は一般式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
0004674086.tif 000002
【００１７】
［式中：
ｎは０、１もしくは２に等しい整数であり；
ｍは１もしくは２に等しい整数であり、ただし、ｍが２である場合、ｎは１であり；
ｐは１もしくは２に等しい整数であり；
ＱはＯもしくはＮＲ３であり；
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ３−の２価の基であり；
各Ｒ３は、相互に独立して、水素もしくはアルキルであり；
各Ｒ１は、相互に独立して、Ａｒ１、Ａｒ１−アルキルおよびジ（Ａｒ１）−アルキルの群から選択され；
ｑは０もしくは１に等しい整数であり；
Ｒ２はアルキル、Ａｒ２、Ａｒ２−アルキル、Ｈｅｔ１もしくはＨｅｔ１−アルキルであり；
Ｙは共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−の２価の基であり；
各Ａｌｋは、相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基は場合により1個もしくはそれ以上のアルキル、フェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
Ｌは水素、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ、Ａｒ３、Ａｒ３−カルボニル、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ２−カルボニルの群から選択され；
Ａｒ１は場合によりハロ、アルキル、シアノ、アミノカルボニルおよびアルキルオキシの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２は各々場合によりハロ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルならびにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり；
Ａｒ３は場合によりアルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいナフタレニルもしくはフェニルであり；
Ｈｅｔ１はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各複素環式基は場合によりハロおよびアルキルの群から選択される基で任意の原子上で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基；もしくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される二環式複素環式基であり；各基は場合によりＡｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；
アルキルは場合によりフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基の群から選択される1個もしくはそれ以上の基で1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい；１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基である］
の新規な１，４−ジ−ピペリジン−４−イル−ピペラジン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１８】
さらに特に、本発明は
ｎが１であり；
ｍが１であり；
ｐが１であり；
ＱがＯであり；
Ｘが共有結合であり；
各Ｒ１がＡｒ１もしくはＡｒ１−アルキルであり；
ｑが０もしくは１であり；
Ｒ２がＡｒ２であり；
Ｙが共有結合または式−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２−の２価の基であり；
各Ａｌｋが相互に独立して、共有結合；１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素基；または３〜６個の炭素原子を有する環式の飽和もしくは不飽和炭化水素基を表し；各基が、場合により1個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で1個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
Ｌが水素、アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ３）アミノ、Ａｒ３ならびにＨｅｔ２の群から選択され；
Ａｒ１が場合により１、２もしくは３個のアルキル基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２が場合により１、２もしくは３個のアルキル基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ３が場合によりアルキルオキシ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノおよびシアノの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｈｅｔ２がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環式基；もしくはベンゾピペリジニル、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、クロメニルおよびベンズイミダゾリルの群から選択される二環式複素環式基であり；各基が場合によりＡｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく；
アルキルが場合により1個もしくはそれ以上のハロ基で置換されていてもよい、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状の炭化水素基である
一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１９】
さらに特に、本発明は、ｍおよびｎが１に等しくそしてＡｒが非置換のフェニルである式（Ｉ）の化合物の以下の式のいずれかに例示するような、Ｒ１がＡｒ１メチルでありそして２位に結合しているかもしくはＲ１がＡｒ１でありそして３位に結合している一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。好ましくは、Ａｒ１メチルは非置換のベンジル基である。
【００２０】
【化２】
0004674086.tif 000003
【００２１】
さらに特に、本発明は、Ｒ２−Ｘ−Ｃ（＝Ｑ）−部分が３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニルカルボニルである一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００２２】
本願の構成において、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルと定義し；アルキルはさらに、３〜６個の炭素原子を有する１価の環式の飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。アルキルの定義はまた、場合により１個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルならびにポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルも含んでなる。
【００２３】
本願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２４】
本願の構成において、「本発明の化合物」は、一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを意味する。
【００２５】
本願の構成において、特に式（Ｉ）中の部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂにおいて、該部分の２つもしくはそれ以上の連続した要素が共有結合を意味する場合、単一の共有結合が示される。例えば、ＡｌｋａおよびＹが両方とも共有結合を意味しそしてＡｌｋｂが−ＣＨ２−である場合、部分Ａｌｋａ−Ｙ−Ａｌｋｂ−は−ＣＨ２−を意味する。
【００２６】
製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義する。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。特に好ましいのはフマル酸である。
【００２７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００２８】
逆に、該塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００２９】
付加塩という用語はまた、本願の構成において用いる場合、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個もしくはそれ以上の第三級窒素（例えば、ピペラジニルもしくはピペリジニル基の）がＮ−酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。そのようなＮ−オキシドは、任意の独創的技術なしに当業者により容易に得られることができ、そしてこれらの化合物は、摂取の際に人体において酸化により形成される代謝産物であるのでそれらは式（Ｉ）の化合物の明らかな代替物である。一般に知られているように、通常、酸化は薬剤代謝に関与する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５）。同様に一般に知られているように、化合物の代謝産物形態はまた、ほぼ同じ効果を有して、化合物自体の代わりにヒトに投与することもできる。
【００３１】
本発明の化合物は、少なくとも２個の酸化可能な窒素（第三級アミン部分）を保有する。従って、Ｎ−オキシドがヒト代謝において形成される可能性は高い。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。
【００３３】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に記載するかもしくは示さない限り、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；2価の環式の（部分的）飽和基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３４】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の2個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子を割り当てる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二のステレオジェン中心の立体配置は、相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示し、ここで、Ｒ＊はいつも基準中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なったキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」を用いる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位置にある。基準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置（式（Ｉ）の化合物における水素原子）は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物および中間化合物のいくつかは、それらの構造に、すなわち、ピペリジニル部分の２位で（ＲもしくはＳ）そして４位で、少なくとも２個のステレオジェン中心を有し、ここで、結合している基は、ピペリジニル部分上の２位の基に対してシスもしくはトランス位置のいずれかであることができる。
【００３６】
本発明はまた、本発明の化合物を生成せしめるようにインビボにおいて分解される、本発明の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で低い効能のものである。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難にもしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３７】
本発明の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化されるかもしくはアミド化される酸性基を有する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基の一つである：
【００３８】
【化３】
0004674086.tif 000004
【００３９】
アミド化される基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。アミノ基を有する本発明の化合物は、マンニッヒ塩基を生成せしめるようにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化することができる。この塩基は、水溶液において一次速度式で加水分解する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記述する方法において製造する場合、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
薬理学
サブスタンスＰおよび他のニューロキニンは、疼痛伝達（侵害受容）、神経原性炎症、平滑筋収縮、血漿タンパク質侵出、血管拡張、分泌、肥満細胞脱顆粒ような様々な生物学的作用に、そしてまた免疫系の活性化にも関与する。多数の疾患は、胃腸管の神経叢における細胞、無髄一次感覚求心性ニューロン、交感神経および副交感神経ニューロンならびに非ニューロン細胞タイプのような特定の細胞におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンの過剰放出によるニューロキニン受容体、特にＮＫ１受容体の活性化により引き起こされると考えられる（ＤＮ＆Ｐ  ８（１）：５−２３（１９９５）およびＬｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４６（４）：５５１−５９９（１９９４））。
【００４１】
本発明の化合物は、ニューロキニン媒介作用、特にＮＫ１受容体によって媒介されるものの強力なインヒビターであり、従って、以下に記述するブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘発性弛緩の拮抗作用によりインビトロで示されるように、ニューロキニンアンタゴニストもしくはタキキニンアンタゴニストとして、特にサブスタンスＰアンタゴニストとして記述することができる。ヒト、モルモットおよびスナネズミニューロキニン受容体に対する本発明の化合物の結合親和性は、放射性リガンドとして３Ｈ−サブスタンスＰを用いて受容体結合試験においてインビトロで決定することができる。本発明の化合物はまた、例えば、モルモットにおけるサブスタンスＰ誘発性血漿浸出の拮抗作用、もしくはフェレットにおける薬剤誘発性嘔吐の拮抗作用により証明することができるようにインビボでサブスタンスＰアンタゴニスト活性も示す（Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：８４−９４（１９９５））。
【００４２】
本発明の化合物は、ニューロキニン受容体を阻害することによりニューロキニンの作用を中和するそれらの能力、そして特にＮＫ１受容体を阻害することによりサブスタンスＰの作用を中和することを考慮すると、薬剤として、特にニューロキニン媒介症状の予防および治療処置において有用である。
【００４３】
従って、本発明は、薬剤として使用する一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４４】
本発明はまた、ニューロキニン媒介症状を処置する（予防もしくは治療または両方のいずれか）薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物の使用にも関する。
【００４５】
本発明の化合物は、ＣＮＳ疾患、特に鬱病、不安障害、ストレス関連障害、睡眠障害、認識障害、人格障害、統合失調性感情障害、摂食障害、神経変性疾患、中毒障害、気分障害、性機能障害、疼痛および他のＣＮＳ関連症状；炎症；アレルギー性疾患；嘔吐；胃腸疾患、特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；皮膚疾患；血管痙攣性疾患；線維症および膠原病；免疫増強もしくは抑制に関連する疾患およびリウマチ性疾患ならびに体重管理の処置において有用である。
【００４６】
特に、本発明の化合物は、双極性鬱病；単極性鬱病；精神病の特徴、緊張病の特徴、メランコリーの特徴、非定型の特徴もしくは分娩後の発症を有するもしくは有さない、そして再発エピソードの場合には、季節的パターンを有するもしくは有さない単一もしくは再発大鬱病エピソードを包含する大鬱病性障害が包含されるがこれらに限定されるものではない鬱病の処置もしくは予防において有用である。「大鬱病性障害」という用語内に含まれる他の気分障害には、早期もしくは晩期発症を有するそして非定型の特徴を有するもしくは有さない気分変調性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害、再発性短期抑鬱障害、混合性情動障害、神経症性鬱病、心的外傷後ストレス障害および対人恐怖症；抑鬱気分を伴う、初期もしくは晩期発症を有するアルツハイマー型の痴呆；抑鬱気分を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分障害のような物質誘発性気分障害；抑鬱型の統合失調性感情障害；ならびに抑鬱気分を伴う適応障害が包含される。大鬱病性障害はまた、心筋梗塞、糖尿病、流産もしくは妊娠中絶などが包含されるがこれらに限定されるものではない一般的病状にも起因し得る。
【００４７】
特に、本発明の化合物は、パニック発作；広場恐怖症；広場恐怖症のないパニック障害；パニック障害の病歴のない広場恐怖症；特定の恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；全般性不安障害；一般的病状に起因する不安障害；物質誘発性不安障害；および他に特定されない不安障害が包含されるがこれらに限定されるものではない不安障害の処置もしくは予防において有用である。
【００４８】
特に、本発明の化合物は、急性ストレス反応；短期抑鬱反応、遷延性抑鬱反応、混合性不安抑鬱反応、他の感情の主障害を有する適応障害、行動の主障害を有する適応障害、感情および行動の混合性障害を有する適応障害ならびに他の特定の主症状を有する適応障害のような適応障害；ならびに強いストレスへの他の反応が包含されるがこれらに限定されるものではない、鬱病および／もしくは不安と関連するストレス関連障害の処置もしくは予防において有用である。
【００４９】
特に、本発明の化合物は、原発性睡眠障害としての睡眠不全および／もしくは錯眠；不眠症；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；サーカディアンリズム障害；別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的な病状に起因する睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害が包含されるがこれらに限定されるものではない睡眠障害の処置もしくは予防において有用である。
【００５０】
特に、本発明の化合物は、痴呆；他に特定されない記憶喪失障害および認識障害、特に変性疾患、損傷、外傷、感染、血管障害、毒素、酸素欠乏症、ビタミン欠乏症もしくは内分泌障害に起因する痴呆；抑鬱気分を伴う、初期もしくは晩期発症を有するアルツハイマー型の痴呆；エイズ関連痴呆あるいはアルコールまたはチアミン欠乏症、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁系脳炎に起因する両側側頭葉損傷、酸素欠乏症／低血糖症／重度の痙攣および手術に続発するニューロンの欠損、変性疾患、血管障害もしくは第ＩＩＩ脳室の周りの病変の他の原因に起因する記憶喪失障害が包含されるがこれらに限定されるものではない認識障害の処置もしくは予防において有用である。さらに、本発明の化合物はまた、認識および／もしくは記憶障害のない健常人における記憶および／もしくは認識エンハンサーとしても有用である。
【００５１】
特に、本発明の化合物は、妄想性人格障害；統合失調性人格障害；統合失調型人格障害；反社会的人格障害；境界性人格障害；演技性人格障害；自己愛性人格障害；回避性人格障害；依存性人格障害；強迫性人格障害および他に特定されない人格障害が包含されるがこれらに限定されるものではない人格障害の処置もしくは予防において有用である。
【００５２】
特に、本発明の化合物は、躁病型の、鬱病型の、混合型の統合失調性感情障害；妄想型、解体型、緊張型、分類不能型および残遺分裂病；分裂病様障害；統合失調性感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；物質誘発性精神病性障害；ならびに他に特定されない精神病性障害が包含される、様々な原因に起因する統合失調性感情障害の処置もしくは予防において有用である。
【００５３】
特に、本発明の化合物はまた、拒食症；非定型拒食症；多食症；非定型多食症；他の心理的障害と関連する過食；他の心理的障害と関連する嘔吐；および特定されない摂食障害が包含される摂食障害の処置もしくは予防においても有用である。
【００５４】
特に、本発明の化合物はまた、アルツハイマー病；ハンチントン舞踏病；クロイツフェルト・ヤコブ病；ピック病；多発性硬化症およびＡＬＳのような脱髄疾患；他の神経障害および神経痛；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；卒中ならびに頭部外傷が包含されるがこれらに限定されるものではない神経変性疾患の処置もしくは予防においても有用である。
【００５５】
特に、本発明の化合物はまた、生理的依存を有するもしくは有さない物質依存もしくは乱用（特にここで、該物質はアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド（大麻、ヘロインおよびモルヒネのような）、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静剤−睡眠薬、ベンゾジアゼピンおよび／もしくは他の物質である）が包含されるがこれらに限定されるものではない中毒障害の処置もしくは予防においても有用であり、特に、上記の物質からの離脱症およびアルコール離脱性せん妄を処置するために有用である。
【００５６】
特に、本発明の化合物はまた、特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分障害の処置もしくは予防においても有用である。
【００５７】
特に、本発明の化合物はまた、性欲障害；性的興奮障害；オルガスム障害；性交疼痛障害；一般的な病状に起因する性機能障害；物質誘発性性機能障害および他に特定されない性機能障害が包含されるがこれらに限定されるものではない性機能障害の処置もしくは予防においても有用である。
【００５８】
特に、本発明の化合物はまた、術後疼痛のような外傷性疼痛；腕神経叢のような外傷性剥離痛（ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ａｖｕｌｓｉｏｎ  ｐａｉｎ）；膵炎誘発性慢性疼痛または変形性関節症−関節リウマチもしくは乾癬性関節炎において起こるような関節痛のような慢性疼痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、エイズ関連神経障害、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィーおよび幻肢痛のような神経障害性疼痛；片頭痛、急性もしくは慢性緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛および群発性頭痛のような様々な形態の頭痛；歯痛；癌性疼痛；内臓痛；胃腸痛；神経絞扼痛；スポーツでのけがの疼痛；月経困難症；生理痛；髄膜炎；くも膜炎；筋骨格系疼痛；脊髄狭窄、円板脱出（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｄｉｓｃ）、坐骨神経痛、アンギナ、強直性脊椎炎のような腰痛；痛風；熱傷；瘢痕痛；かゆみ；ならびに卒中後視床痛のような視床痛が包含されるがこれらに限定されるものではない疼痛の処置もしくは予防においても有用である。
【００５９】
特に、本発明の化合物はまた、以下の他のＣＮＳ関連症状：運動不能症、運動不能−強直性症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、ジスキネジーおよび薬剤誘発性パーキンソニズム、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびその症状、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよびジストニー、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆複合および基底核石灰化、情動不安および動揺を包含する、痴呆および知的障害における行動障害および行為障害、錐体外路運動障害、ダウン症候群ならびに静座不能の処置もしくは予防においても有用である。
【００６０】
特に、本発明の化合物はまた、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症症状；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷のようなしかしこれらに限定されるものではない胃腸管における炎症症状；ヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症症状；膀胱炎および急迫性尿失禁のような膀胱の炎症症状；ならびに眼および歯の炎症ならびに膵炎、特に慢性および急性膵炎が包含されるがこれらに限定されるものではない炎症の処置もしくは予防においても有用である。
【００６１】
特に、本発明の化合物はまた、蕁麻疹のようなしかしこれに限定されるものではない皮膚のアレルギー性疾患；および鼻炎のようなしかしこれに限定されるものではない気道のアレルギー性疾患が包含されるがこれらに限定されるものではないアレルギー性疾患の処置もしくは予防においても有用である。
【００６２】
特に、本発明の化合物はまた、急性嘔吐、遅発性嘔吐および期待的嘔吐；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのような癌化学療法剤；細胞傷害性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えばシタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのような薬剤；ならびにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアのような他の薬剤；ならびにその組み合わせ；放射能疾患；癌の処置におけるような放射線療法；毒物；代謝障害にもしくは胃炎のような感染に起因するか、または細菌もしくはウイルス胃腸感染中に放出される毒素のような毒素；妊娠；乗り物酔い、目まい、目まい感およびメニエール病のような前庭障害；術後の疾病；胃腸閉塞；胃腸運動低下；心筋梗塞もしくは腹膜炎のような内臓痛；片頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（高山病のような）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；胃食道逆流症；胃酸過多；食品もしくは飲料の過剰耽溺（ｏｖｅｒ−ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｏｒ  ｄｒｉｎｋ）；酸性胃；胸焼け（ｓｏｕｒ  ｓｔｏｍａｃｈ）；胸焼け（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）／逆流；偶発的胸焼け（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）、夜間の胸焼けおよび食事誘発性の胸焼け；ならびに消化不良により誘発される嘔吐が包含されるがこれらに限定されるものではない嘔吐、すなわち、悪心、吐気および嘔吐の処置もしくは予防においても有用である。
【００６３】
特に、本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が包含されるがこれに限定されるものではない胃腸疾患、乾癬、かゆみおよび日焼けのような皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレーノー病、くも膜下出血後の脳血管痙攣のような脳虚血のような血管痙攣性疾患；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維症および膠原病；全身性エリテマトーデスのような免疫増強もしくは抑制に関連する疾患および結合組織炎のようなリウマチ性疾患；咳；ならびに肥満症が包含される体重管理の処置もしくは予防においても有用である。
【００６４】
本発明はまた、本発明の、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態ならびにそのプロドラッグの有効量をそのような投与を必要とするヒトに投与することを含んでなる、ニューロキニン媒介疾患の処置および／もしくは予防のための、特に鬱病、不安障害、嘔吐および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置および／もしくは予防のための方法にも関する。
【００６５】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体ならびに有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグの治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００６６】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用単位投与形態物であり、この場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造することに役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【００６７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性には単位投与形態物の上記の製薬学的組成物を調合することが特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【００６８】
本発明の化合物は強力な経口投与可能なＮＫ１アンタゴニストであるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物が特に好都合である。
製造
本発明の化合物は、一般に、一連の段階により製造することができ、これらの各々は当業者に既知である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎおよびｐが式（Ｉ）におけるように定義される式（ＩＩ）の中間体を、Ｒ１、Ａｌｋ、Ｙ、Ｌおよびｑが式（Ｉ）におけるように定義される式（ＩＩＩ）のＮ−置換されたピペリジノンで還元的にＮ−アルキル化することにより都合よく製造される。該還元的Ｎ−アルキル化は、例えば、ジクロロメタン、エタノールもしくはトルエンまたはその混合物のような反応不活性溶媒において、そして例えばホウ化水素、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素トリアセトキシのような適切な還元剤の存在下で行うことができる。ホウ化水素を還元剤として用いる場合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９０，５５，２５５２−２５５４に記述されているようなチタン（ＩＶ）−イソプロピレートのような錯体形成剤を使用することが好都合であることができる。該錯体形成剤を使用することはまた、トランス異性体を優先する向上したシス／トランス比をもたらすこともできる。また、例えば木炭上パラジウムもしくは木炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて水素を還元剤として使用することも好都合であることができる。水素を還元剤として使用する場合、例えば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に加えることは好都合であることができる。反応物および反応生成物におけるある種の官能基の好ましくないさらなる水素化を防ぐために、適切な触媒毒、例えばチオフェンもしくはキノリン−硫黄を反応混合物に加えることもまた好都合であることができる。攪拌することならびに場合により高温および／もしくは高圧は、反応の速度を高めることができる。
【００７０】
【化４】
0004674086.tif 000005
【００７１】
このおよび下記の製造において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製することができる。
【００７２】
特に好都合であるのは、Ａｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである先の反応スキームによる本発明の化合物の製造であり、従って、Ａｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ−部分がベンジルである式（Ｉ）の化合物を生成せしめる。該化合物は薬理学的に有効であり、そして例えば木炭上パラジウムもしくは木炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて還元剤として例えば水素を用いて還元的水素化によりＡｌｋ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｌ部分が水素である本発明の化合物に転化することができる。得られる本発明の化合物は、次に、当該技術分野で既知の転化、例えばアシル化およびアルキル化により本発明の他の化合物に転化することができる。
【００７３】
特に、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）におけるように定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）におけるように定義されそしてＷ１が例えばハロ、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（Ｖ）のアシル化合物と反応させることにより製造することができる。該反応は、例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、もしくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒において、そして例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。攪拌することは、反応の速度を高めることができる。該反応は、室温ないし還流温度の間の温度で都合よく実施することができる。
【００７４】
【化５】
0004674086.tif 000006
【００７５】
あるいはまた、式（Ｉａ）の化合物もまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）におけるように定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）におけるように定義される式（ＶＩ）のカルボン酸と反応させることにより製造することができる（塩基触媒求核付加反応）。該反応は、例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、もしくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒において、そして例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。攪拌することは、反応の速度を高めることができる。該反応は、室温ないし還流温度の間の温度で都合よく実施することができる。
【００７６】
【化６】
0004674086.tif 000007
【００７７】
上記の反応はまた、式（ＶＩ）のカルボン酸のカルボキシルエステルで同等な条件下で実施することもできる。
【００７８】
特に、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）におけるように定義される式（Ｉ’）の最終化合物を、Ｗ２が例えばハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＶＩＩ）のケト化合物と反応させることにより製造することができる。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、もしくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒において、そして例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。攪拌することは、反応の速度を高めることができる。該反応は、室温ないし還流温度の間の温度で都合よく実施することができる。
【００７９】
【化７】
0004674086.tif 000008
【００８０】
式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑが式（Ｉ）におけるように定義される式（Ｉ’）の最終化合物の、ＡｌｋおよびＬが式（Ｉ）におけるように定義されそしてＷ３が例えばハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＶＩＩＩ）の化合物での還元的アミノ化／アルキル化により製造することができる。該反応は、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、もしくはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒において、そして例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。攪拌することは、反応の速度を高めることができる。該反応は、室温ないし還流温度の間の温度で都合よく実施することができる。
【００８１】
【化８】
0004674086.tif 000009
【００８２】
出発物質および中間体のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されているかもしくは当該技術分野において一般に既知である通常の反応方法に従って製造することができる。例えば、式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、Ｗ４がベンジル基である式（Ｘ）の中間体で還元的にＮ−アルキル化することにより製造することができ、その後に式（Ｘ）の化合物を続いて還元して式（ＩＩ）の中間化合物を生成せしめる。該還元的Ｎ−アルキル化は、例えば、ジクロロメタン、エタノール、トルエンもしくはその混合物のような反応不活性溶媒において、そして例えばホウ化水素、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素トリアセトキシのような適切な還元剤の存在下で行うことができる。ホウ化水素を還元剤として用いる場合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９０，５５，２５５２−２５５４に記述されているようなチタン（ＩＶ）イソプロピレートのような錯体形成剤を使用することが好都合であることができる。該錯体形成剤を使用することはまた、トランス異性体を優先する向上したシス／トランス比をもたらすこともできる。また、例えば木炭上パラジウムもしくは木炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて水素を還元剤として使用することも好都合であることができる。水素を還元剤として使用する場合、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に加えることは好都合であることができる。反応物および反応生成物におけるある種の官能基の好ましくないさらなる水素化を防ぐために、適切な触媒毒、例えばチオフェンもしくはキノリン−硫黄を反応混合物に加えることもまた好都合であることができる。攪拌することならびに場合により高温および／もしくは高圧は、反応の速度を高めることができる。
【００８３】
【化９】
0004674086.tif 000010
【００８４】
これらおよび他の中間体の製造は、引用することにより本明細書に開示される、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．により１９９７年５月９日に公開されたＷＯ  ９７／１６４４０−Ａ１にならびに例えばＥＰ−０，５３２，４５６−ＡのようなＷＯ  ９７／１６４４０−Ａ１に記載される他の公開に記述されている。
【００８５】
本発明の化合物は、さらに説明するような当該技術分野で既知の転化反応に従って相互に転化することができる。
【００８６】
さらに特に、Ａがアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｚが任意の部分、好ましくは以下に定義するような部分Ｚ１であることができ、Ｈｅｔが不飽和ヘテロアリールであり、そしてｒが１ないしアリールもしくはヘテロアリール部分Ａにおける利用可能な炭素原子の数（例えばフェニルでは５、そしてピロリルでは４）に等しい数の間の整数である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｚ、Ａおよびｒが式（ＸＩＩＩ）において定義するとおりでありそしてＨａｌがハロゲンであり、従って、活性もしくは非活性のハロで置換されたアリールもしくはハロで置換されたヘテロアリール、より好ましくは１置換もしくは多置換されたブロモ−および／もしくはヨードアリールもしくは−ヘテロアリール部分を含んでなる式（ＸＩ）の化合物を、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２および１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパンの存在下で、適当な塩基、好ましくはＣｓ２ＣＯ３もしくはＫ（ＡｃＯ）の存在下で、好ましくはＮＭＰ、ＤＭＡ、ＤＭＦなどのような反応不活性極性溶媒においてそして高い反応温度で、好ましくは１４０〜１５０℃で、ある期間、好ましくは約６〜２０時間、より好ましくは１２〜１８時間、式（ＸＩＩ）の不飽和ヘテロアリールと反応させる新規なタイプのヘック反応により得ることができる。
【００８７】
好ましくは、ｒは１である。Ｈｅｔは、場合によりＡｒ１、Ａｒ１アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ピペリジニル、ピロリル、チエニル、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよい、例えばイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルもしくはインドリルのようなまたは式（Ｉ）において定義するような基Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２における不飽和基のいずれかのような、不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロアリール部分であることができる。好ましくは、Ａはフェニルもしくはピリジニルである。
【００８８】
該反応は、先行技術の方法を超える向上した収量を有する（Ｙｕｔａｋａ  Ａｏｙａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３３，２５７およびＳｏｍｍａｉ  Ｐｉｖｓａ−Ａｒｔ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９８，７１，４６７）。
【００８９】
【化１０】
0004674086.tif 000011
【００９０】
また、本発明の化合物は、酸での処理により酸付加塩に、もしくは塩基での処理により塩基付加塩に転化することができ、または逆に、酸付加塩形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化することができ、もしくは塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に転化することができる。
【００９１】
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とし、そしてその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９２】
実験部分
以下、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’―ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
中間化合物の製造
［実施例Ａ１］
ａ．中間化合物１の製造
【００９３】
【化１１】
0004674086.tif 000012
【００９４】
トルエン（１５００ｍｌ）中の７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．５ｍｏｌ）の攪拌混合物にＥｔ３Ｎ（０．５５ｍｏｌ）を加えた。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．５ｍｏｌ）を１時間の期間にわたって加えた（発熱反応）。混合物を室温で２時間攪拌し、次に週末の間静置させ、そして水（５００ｍｌ、２ｘ２５０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２４５ｇ（１００％）。この画分の一部を石油エーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．０６ｇの中間化合物１。
ｂ．中間化合物２の製造
【００９５】
【化１２】
0004674086.tif 000013
【００９６】
エタノール（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中の中間化合物１（０．５ｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ  ｃｐ（３００ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、粉砕し、Ｈ２Ｏにおいて攪拌し、濾過して分離し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１９２ｇの中間化合物２（（＋−）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン）（８９．４％）（ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物）。
ｃ．中間化合物３の製造
【００９７】
【化１３】
0004674086.tif 000014
【００９８】
中間化合物２（０．０４６ｍｏｌ）、１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．０５１ｍｏｌ）およびＣ（０．０５６ｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。エタノール、ｐ．ａ．（３５０ｍｌ）を加えた。ＢＨ４Ｎａ（０．１３８ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で１時間、次に５０℃で１時間攪拌した。追加のＢＨ４Ｎａ（５．２ｇ）を加え、そして反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。再び、ＢＨ４Ｎａを加え、そして反応混合物を室温で一晩、次に５０℃で２時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を加え、そして混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を加え、混合物をジカライト上で濾過し、そして濾液を蒸発させた。この画分をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより（シス）と（トランス）に分離した。所望の（トランス）画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１４．８ｇの残留物（（Ｉ）、１．０６％（シス））および４．９ｇの残留物（（ＩＩ）、６％（シス））を生成せしめた。それらの（トランス）画分（全部で±２０ｇ）の分割および精製は、Ｐｒｏｃｈｒｏｍ  ＬＣ１１０  ３５バール（溶離剤：ヘキサン／エタノール  ９０／１０）における固定相キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ（１９００Ｇｒ）上でのクロマトグラフィーにより得られた。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：９．５ｇの中間化合物３（２Ｒ−トランス）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ピペリジン。
ｄ．中間化合物４の製造
【００９９】
【化１４】
0004674086.tif 000015
【０１００】
メタノール（７００ｍｌ）中の中間化合物３（０．２８８ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ、１０％（５ｇ）を触媒として４０℃で水素化した。Ｈ２（１  ｅｑｕｉｖ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：１４１．２ｇの中間化合物４（＋）−（２Ｒ−トランス）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−（１−ピペラジニル）ピペリジン。
［実施例Ａ２］
中間化合物５の製造
【０１０１】
【化１５】
0004674086.tif 000016
【０１０２】
ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）中のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−チロシン１，１−ジメチルエチルカーボネート（０．００５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジナミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎａｍｉｎｅ）（０．００６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００６ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。Ｎ−（エチルカルボンイミドイル（ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｏｙｌ））−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１塩酸塩（０．００６ｍｏｌ）を少しずつ加え、そして室温で４５分間攪拌した。次に、最終化合物２（実施例Ｂ１．ｂに記述する）（０．００５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２ＯおよびＮａ２ＣＯ３で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０；９８／２；９６／４；９４／６）。最も純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．４ｇの中間化合物５（３０％）。
［実施例Ａ３］
ａ．中間化合物６の製造
【０１０３】
【化１６】
0004674086.tif 000017
【０１０４】
トルエン（９００ｍｌ）中の７−（ヒドロキシフェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．５ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（６ｇ）の混合物を攪拌し、２時間還流した。混合物を蒸発させ、そして残留物を石油エーテルおよび少量の水においてかき混ぜた。混合物をデカントし、そして残留物をＤＩＰＥにおいてかき混ぜた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１２７．４ｇの中間化合物６（９２％）。
ｂ．中間化合物７の製造
【０１０５】
【化１７】
0004674086.tif 000018
【０１０６】
メタノール（７００ｍｌ）中の中間化合物６（０．５ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ、１０％（５ｇ）を触媒として５０℃で一晩水素化した。Ｈ２（１  ｅｑ）の取り込み後に、触媒を濾過して除き、そして濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして蒸発させた。収量：９９ｇの中間化合物７（８５％）。
ｃ．中間化合物８の製造
【０１０７】
【化１８】
0004674086.tif 000019
【０１０８】
トルエン（１５００ｍｌ）中の中間化合物７（０．５ｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（０．５５ｍｏｌ）を加えた。温度を５０℃未満に保ちながらそして攪拌を続けながら、３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（０．５ｍｏｌ）を１時間の期間にわたってゆっくり滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に水（５００ｍｌ、２ｘ２５０ｍｌ）で３回洗浄し、そしてその層に分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１９７ｇ（１１３％）。この画分の一部を乾燥させた。収量：０．６５ｇの中間化合物８。
ｃ．中間化合物９の製造
【０１０９】
【化１９】
0004674086.tif 000020
【０１１０】
エタノール（３００ｍｌ）、ＨＣｌ（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中の中間化合物８（０．５６ｍｏｌ）の混合物を６０℃で８時間攪拌した。混合物を室温で週末の間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、水に溶解し、濾過して分離し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１４０．９ｇの中間化合物９（８８％）。
ｃ．中間化合物１０の製造
【０１１１】
【化２０】
0004674086.tif 000021
【０１１２】
チオフェン、４％溶液（２ｍｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）中の中間化合物９（０．０５ｍｏｌ）および１−（フェニルメチル）−ピペラジン（０．０５ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ、１０％（１ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（１  ｅｑ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１）。純粋な画分を集め、蒸発させた。収量：１７．０７ｇ（７１％）。画分１の純粋な画分を集め、蒸発させた。収量：２．５ｇの中間化合物１０（１０％）。
ｆ．中間化合物１１の製造
【０１１３】
【化２１】
0004674086.tif 000022
【０１１４】
メタノール（１００ｍｌ）中の中間化合物１０（０．００５２ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ、１０％（１ｇ）を触媒として５０℃で一晩の間水素化した。Ｈ２（１  ｅｑ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１、９８／２、９７／３、９６／４および９５／５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。収量：１．７ｇの中間化合物１１（８３％）。
［実施例Ａ４］
中間化合物１２の製造
【０１１５】
【化２２】
0004674086.tif 000023
【０１１６】
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．０１ｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．１５ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、次に残留物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．２５ｇの中間化合物１２（９５％）。
最終化合物の製造
［実施例Ｂ１］
ａ．最終化合物１の製造
【０１１７】
【化２３】
0004674086.tif 000024
【０１１８】
メタノール（２５０ｍｌ）中の中間化合物４（０．１２ｍｏｌ）および１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．１２ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（３ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。Ｈ２（１  ｅｑｕｉｖ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物を石油エーテルに懸濁し、濾過して分離し、そしてＤＩＰＥから結晶化させた。収量：４６ｇ（Ｆ１）。濾液を蒸発させた。収量：３７．７ｇ（Ｆ２）。Ｆ１およびＦ２を合わせ、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９１／９）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４６ｇ（Ｆ３）。Ｆ３の一部をＤＩＰＥから結晶化させた。収量：０．６５ｇの最終化合物１。
ｂ．最終化合物２の製造
【０１１９】
【化２４】
0004674086.tif 000025
【０１２０】
メタノール（１５０ｍｌ）中の最終化合物１（０．００７４ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（１  ｅｑｕｉｖ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を濃縮した。収量：４．３ｇの最終化合物２。
［実施例Ｂ２］
最終化合物３の製造
【０１２１】
【化２５】
0004674086.tif 000026
【０１２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の最終化合物２（０．００１５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。塩化ベンゾイル（０．００２５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして反応混合物に滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ；１００ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間攪拌した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０；９０／１０）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．６２４ｇの最終化合物３（６１％）。
［実施例Ｂ３］
ａ．最終化合物４の製造
【０１２３】
【化２６】
0004674086.tif 000027
【０１２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の５−メチル−４−イソオキサゾールカルボン酸（０．００１５ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。最終化合物２（Ｂ１．ｂに従って製造する）（０．００１ｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を希ＮａＯＨで洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−勾配０〜＞１０％  ＭｅＯＨ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させた。収量：０．２０４ｇの最終化合物４。
ｂ．最終化合物５の製造
【０１２５】
【化２７】
0004674086.tif 000028
【０１２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の３−チオフェンカルボン酸（０．００１８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジナミン（０．００２５５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００２５５ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（メチルカルボンイミドイル）−１，３−プロパンジアミン（０．００２５５ｍｏｌ）を少しずつ加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００１８８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。混合物を１ｇのＮａＯＨ／水に注ぎ出した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７４９ｇの最終化合物５（５８％）。
［実施例Ｂ４］
ａ．最終化合物６の製造
【０１２７】
【化２８】
0004674086.tif 000029
【０１２８】
ＭＩＫ、ｐ．ａ．（１２５ｍｌ）中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００５ｍｏｌ）、４−（クロロフェニルアセチル）−モルホリン（０．００５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０１ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、水分離器を用いて１８時間還流した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．７０２ｇの最終化合物６。
ｂ．最終化合物７の製造
【０１２９】
【化２９】
0004674086.tif 000030
【０１３０】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００１２ｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．００１４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００１８ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１２時間還流し、次に室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．９５ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．１４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０８７ｇの最終化合物７（１０％）（ｍｐ．１３５℃）。
ｃ．最終化合物８の製造
【０１３１】
【化３０】
0004674086.tif 000031
【０１３２】
最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００５ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（０．００６ｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−プロパンアミン（０．０２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を±６５℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして希ＮＨ３溶液で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．４２３ｇの最終化合物８。
［実施例Ｂ５］
最終化合物９の製造
【０１３３】
【化３１】
0004674086.tif 000032
【０１３４】
最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００３ｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド（０．００４６ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）を触媒としてＨ２下で５０℃で水素化した。Ｈ２（１  ｅｑｕｉｖ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９７／３；９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルに懸濁した。収量：１．０７９ｇの最終化合物９。
［実施例Ｂ６］
【０１３５】
最終化合物１０および１１の製造
【０１３６】
【化３２】
0004674086.tif 000033
【０１３７】
メタノール（１５０ｍｌ）中の中間化合物２（Ａ１ｂに従って製造する）（０．００５ｍｏｌ）、中間化合物１１（Ａ３ｆに従って製造する）（０．００５ｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒｏ）４（３ｇ）の混合物をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）を触媒としてＮ２フロー下で５０℃で水素化した。Ｈ２（１  ｅｑｕｉｖ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。混合物を１０分間攪拌し、そしてジカライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９７／３）。２つの画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量：０．５３ｇの化合物１０および０．４ｇの最終化合物１１。
［実施例Ｂ７］
最終化合物１２の製造
【０１３８】
【化３３】
0004674086.tif 000034
【０１３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＣＤＩ（０．００１５ｍｏｌ）中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。反応混合物を希ＮａＯＨで洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０および９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．６４５ｇの最終化合物１２。
［実施例Ｂ８］
最終化合物１３の製造
【０１４０】
【化３４】
0004674086.tif 000035
【０１４１】
ＨＣｌ／２−プロパノール（５ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中の中間化合物５（Ａ２に従って製造する）（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、１時間還流した。反応混合物を結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．４３ｇの最終化合物１３（３８％）。
［実施例Ｂ９］
最終化合物４０の製造
【０１４２】
【化３５】
0004674086.tif 000036
【０１４３】
最終化合物３１（Ｂ２に従って製造する）（０．０６５ｍｍｏｌ）、４−ピリジニル−ボロン酸（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３、２Ｍ（１ｍｌ）およびＤＭＥ（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１ｍｇの最終化合物４０。
［実施例Ｂ１０］
最終化合物８５の製造
【０１４４】
【化３６】
0004674086.tif 000037
【０１４５】
トルエン（５ｍｌ）中の最終化合物８３（Ｂ２に従って製造する）（０．０００４ｍｏｌ）、ピロリジン（０．０００６ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００００１ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００００３ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．０００６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１１９ｇの最終化合物８５。
［実施例Ｂ１１］
最終化合物４３の製造
【０１４６】
【化３７】
0004674086.tif 000038
【０１４７】
ＮＭＰ（５ｍｌ）中の最終化合物３１（Ｂ２に従って製造する）（０．０６５ｍｍｏｌ）、イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：８ｍｇの最終化合物４３。
［実施例Ｂ１２］
最終化合物４４の製造
【０１４８】
【化３８】
0004674086.tif 000039
【０１４９】
１気圧のＣＯ下のジグリム（３ｍｌ）中の化合物３１（Ｂ２に従って製造する）（０．０６５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３ｍｇの最終化合物４４。
［実施例Ｂ１３］
最終化合物１４４の製造
【０１５０】
【化３９】
0004674086.tif 000040
【０１５１】
メタノール（２０ｍｌ）中の４−［（４−アセチルオキシ）メチル］−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．００１ｍｏｌ）、最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００２ｍｏｌ）、ＮａＣＮ（２０ｍｇ）の混合物を攪拌し、２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜８０／２０）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１１０ｇの最終化合物１４４。
［実施例Ｂ１４］
最終化合物１３０の製造
【０１５２】
【化４０】
0004674086.tif 000041
【０１５３】
２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍｌ）中の最終化合物２（Ｂ１ｂに従って製造する）（０．００１ｍｏｌ）、グリコールアルデヒドダイマー（０．００１ｍｏｌ）および３−チオフェンボロン酸（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この後にＫ２ＣＯ３（１０％）の溶液を加え、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物（０．６ｇ）をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／０８／０．２）、そして生成物画分を濃縮し、０．２９ｇ（４７％）の最終化合物１３０を与えた。
［実施例Ｂ１５］
最終化合物１５３の製造
【０１５４】
【化４１】
0004674086.tif 000042
【０１５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の中間化合物１２（Ａ４に従って製造する）（０．００９３４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２ｍｏｌ）の混合物を氷浴上で攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（０．００９４３ｍｏｌ）の溶液を０℃で１５分にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温に到達させ、そして室温で１時間攪拌し、ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）１００／０／０〜９０／１０／０〜９０／１０／０）。２つの生成物画分を集め、そして各溶媒を蒸発させた。収量  画分１：１．２６０ｇの最終化合物１５３（２２％）。
【０１５６】
下記の表に例示する化合物は、前述の実施例Ｂ１〜Ｂ１５の１つと同様にして製造した。
分析データ
多数の化合物に対して、融点、ＬＣＭＳデータもしくは旋光のいずれかを記録した。
融点
可能な場合、融点（もしくは範囲）をＢｕｅｃｈｉ融点装置Ｂ−５４５で得た。加熱媒体は、金属ブロックである。サンプルの融解は、拡大鏡および大きい光コントラストにより視覚的に得る。融点は、３もしくは１０℃のいずれか／分の温度勾配で測定する。
【０１５７】
【表１】
0004674086.tif 000043
【０１５８】
【表２】
0004674086.tif 000044
【０１５９】
【表３】
0004674086.tif 000045
【０１６０】
ＬＣＭＳ条件
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃で設定したカラムヒーターを有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０システムにより供給した。カラムからの流れをＷａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器ならびに正および負イオン化モードにおいて操作するエレクトロスプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分けた。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて１００％  Ａから６．５分で５０％  Ｂおよび５０％  Ｃに、１分で１００％  Ｂに、１分間１００％  Ｂの勾配条件を行い、そして１００％  Ａで１．５分間再平衡化した。１０ｍＬの注入容量を用いた。
【０１６１】
質量スペクトルは、０．１ｓの滞留時間を用いて１ｓで１００から１０００まで走査することにより得た。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。コーン電圧は、正イオン化モードでは１０Ｖ、そして負イオン化モードでは２０Ｖであった。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０１６２】
【表４】
0004674086.tif 000046
【０１６３】
【表５】
0004674086.tif 000047
【０１６４】
【表６】
0004674086.tif 000048
【０１６５】
旋光
旋光は、２０℃で旋光計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で記録した。濃度、波長および溶媒に関する詳細を表に示す。
【０１６６】
【表７】
0004674086.tif 000049
【０１６７】
【表８】
0004674086.tif 000050
【０１６８】
【表９】
0004674086.tif 000051
【０１６９】
【表１０】
0004674086.tif 000052
【０１７０】
【表１１】
0004674086.tif 000053
【０１７１】
【表１２】
0004674086.tif 000054
【０１７２】
【表１３】
0004674086.tif 000055
【０１７３】
【表１４】
0004674086.tif 000056
【０１７４】
【表１５】
0004674086.tif 000057
【０１７５】
【表１６】
0004674086.tif 000058
【０１７６】
【表１７】
0004674086.tif 000059
【０１７７】
【表１８】
0004674086.tif 000060
【０１７８】
【表１９】
0004674086.tif 000061
【０１７９】
【表２０】
0004674086.tif 000062
【０１８０】
【表２１】
0004674086.tif 000063
【０１８１】
【表２２】
0004674086.tif 000064
【０１８２】
【表２３】
0004674086.tif 000065
【０１８３】
【表２４】
0004674086.tif 000066
【０１８４】
【表２５】
0004674086.tif 000067
【０１８５】
【表２６】
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【０１８６】
【表２７】
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【０１８７】
【表２８】
0004674086.tif 000070
【０１８８】
【表２９】
0004674086.tif 000071
【０１８９】
【表３０】
0004674086.tif 000072
【０１９０】
【表３１】
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【０１９１】
【表３２】
0004674086.tif 000074
【０１９２】
【表３３】
0004674086.tif 000075
【０１９３】
【表３４】
0004674086.tif 000076
【０１９４】
【表３５】
0004674086.tif 000077
【０１９５】
Ｃ．薬理学的実施例
［実施例Ｃ．１］ｈ−ＮＫ１、ｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体に対する結合実験
本発明の化合物を放射性リガンド結合技術を用いて様々な神経伝達物質受容体、イオンチャンネルおよび輸送体結合部位との相互作用に関して調べた。興味のある受容体もしくは輸送体を発現する、組織ホモジネートからもしくは細胞からの膜を放射性標識した物質（［３Ｈ］−もしくは［１２５Ｉ］リガンド）とインキュベーションして特定の受容体を標識した。受容体部位への結合に関して放射性リガンドと競合することが既知である非標識薬剤（ブランク）で受容体標識化を選択的に阻害することにより放射性リガンドの特異的受容体結合を非特異的膜標識化と区別した。インキュベーション後に、標識した膜を採取し、そして過剰の冷たいバッファーですすいで、結合していない放射能を吸引下で急速濾過により除いた。膜に結合した放射能をシンチレーションカウンターにおいて計数し、そして結果を分当たりのカウント数（ｃｐｍ）で表した。
【０１９６】
化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして１０−１０〜１０−５Ｍの間の１０濃度で試験した。
【０１９７】
ＣＨＯ細胞において発現されるクローン化ヒトｈ−ＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰを置き換える、Ｓｆ９細胞において発現されるクローン化ヒトｈ−ＮＫ２受容体から［３Ｈ］−ＳＲ−４８９６８を置き換える、そしてＣＨＯ細胞において発現されるクローン化ヒトｈ−ＮＫ３受容体から［３Ｈ］−ＳＲ−１４２８０１を置き換える本発明の化合物の能力を評価した。
【０１９８】
化合物の代表的選択のｈ−ＮＫ１、ｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体試験のｐＩＣ５０データを表３に示す。
【０１９９】
全ての選択化合物は、ｈ−ＮＫ１受容体に（サブ）ナノモルの親和性を示し、それらの大部分は、ｈ−ＮＫ２およびｈ−ＮＫ３受容体への１００倍より多い選択性を有する。
［実施例Ｃ．２］シグナル伝達
本試験は、インビトロ機能性ＮＫ１アンタゴニスト活性を評価する。細胞内Ｃａ＋＋濃度の測定のために、細胞をそれらが集密（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に達するまでＣｏｓｔａｒからの９６ウェル（黒い壁面／透明な底）プレート上で２時間培養した。細胞に０．１％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＤＭＥＭ中２μＭのＦｌｕｏ３を３７℃で１時間負荷した。それらを２．５ｍＭのプロベネシドおよび０．１％のＢＳＡを含有するクレブスバッファー（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭグルコース、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２；ｐＨ７．４）（Ｃａ＋＋バッファー）で３ｘ洗浄した。細胞を濃度範囲のアンタゴニストとＲＴで２０分間プレインキュベーションし、そしてアゴニストの添加後のＣａ＋＋シグナルを蛍光イメージプレート読取機（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｃｒａｗｌｅｙ，ＥｎｇｌａｎｄからのＦＬＩＰＲ）において測定した。Ｃａ＋＋−一過性のピークを関連シグナルと考え、そして対応するウェルの平均値を下記のように分析した。
【０２００】
Ｓ字状用量応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄプログラムを用いてコンピューターによる曲線の当てはめにより分析した。化合物のＥＣ５０値は、最大効果の５０％を示す有効用量である。平均曲線には、最も高い効能を有するアゴニストへの応答を１００％に正規化した。アンタゴニスト応答にはＩＣ５０値を非線形回帰を用いて計算した。
【０２０１】
【表３６】
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【０２０２】
【表３７】
0004674086.tif 000079
【０２０３】
Ｄ．組成物実施例
「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって使用する場合、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
［実施例Ｄ．１］経口ドロップ
５００グラムのＡ．Ｉ．を０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５ｌのポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく攪拌した。次に、２．５ｌの精製水中１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、そして攪拌しながら２．５ｌのココアフレーバーおよびポリエチレングリコール（５０ｌの容量まで適量）を加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口ドロップ溶液を与えた。得られる溶液を適当な容器に入れた。
［実施例Ｄ．２］経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰精製水に溶解した。３ｌのこの溶液に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸そしてその後に２０グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして１２ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶液をそれに加えた。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、そして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグーズベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と合わせ、水（２０ｌの容量まで適量）を加え、茶さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口液剤を与えた。得られる溶液を適当な容器に入れた。
［実施例Ｄ．３］フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００グラムのＡ．Ｉ．，５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らした。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、１００グラムの微晶質セルロースおよび１５グラムの水素化植物油を加えた。全部をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含有する１０，０００個の錠剤を与えた。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５グラムのエチルセルロースの溶液を加えた。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮した色懸濁液（ｃｏｌｏｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
［実施例Ｄ．４］注入可能な溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの注射用沸騰水に溶解した。約５０℃に冷却した後に攪拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのＡ．Ｉ．を加えた。溶液を室温まで冷却し、そして注射用水（１ｌまで適量）を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶液を与えた。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に入れた。