(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0004686456.tif 000163
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar1は
【化２】
0004686456.tif 000164
Ar2は
【化３】
0004686456.tif 000165
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニルもしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R14はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜4の整数；および
mは0または１である)。
【請求項２】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
mは0、nまたはpは0、およびAr1はピリジル基またはピリダジニル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ar2は
【化４】
0004686456.tif 000166
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R8およびR9は-H、またはR8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキル基もしくは-ハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記-(C1-C6)アルキル基が、isoプロピル基もしくはtert-ブチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R9は、-F、-Cl、-Brおよび-Iの群から選ばれる-ハロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ar1はピリジル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R8およびR9は-H、またはR8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキルもしくは-ハロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記-(C1-C6)アルキルが、iso-プロピル基もしくはtert-ブチル基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R9は、-F、-Cl、-Brおよび-Iの群から選ばれる-ハロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式(II)：
【化５】
0004686456.tif 000167
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar3は
【化６】
0004686456.tif 000168
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10または-NO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である)。
【請求項１５】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R1は-CH3または-ハロである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ar3は
【化７】
0004686456.tif 000169
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記-(C1-C6)アルキル基が、isoプロピル基もしくはtert-ブチル基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R9は-F、-Cl、-Brおよび-Iの群から選ばれる-ハロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
式(III)：
【化８】
0004686456.tif 000170
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
(式中、Ar1は
【化９】
0004686456.tif 000171
Ar3は
【化１０】
0004686456.tif 000172
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10または-NO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
pは0〜2の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である。
【請求項２３】
XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
mは0、pは0、およびAr1はピリダジニル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
R1は-Clまたは-CH3である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ar3は
【化１１】
0004686456.tif 000173
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
前記-(C1-C6)アルキル基が、isoプロピル基もしくはtert-ブチル基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R9は、-F、-Cl、-Brおよび-Iの群から選ばれる-ハロである、請求項２８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2003年7月24日に出願した米国特許仮出願第60/489,515号の恩典を主張し、該開示は参照により全体的に本明細書に援用する。
1．発明の分野
本発明は、ピペリジン化合物、有効量のピペリジン化合物を含む組成物、および有効量のピペリジン化合物を、それらを必要とする動物に投与することを含む疼痛などの症状の治療または予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2．発明の背景
疼痛は、患者が診療および治療を求める最もよくある症状である。疼痛は、急性または慢性であり得る。急性の疼痛は通常疼痛だけに限定されるのに対して、慢性の疼痛は、３ヶ月以上も持続し、患者の性格、生活スタイル、機能的能力、および生活の質全般に有意な変化をもたらし得る(K.M. Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine 100-107に掲載(J.C. BennettおよびF. Plum編、第20版 1996))。
さらに、慢性の疼痛は、侵害性または神経障害性のいずれかに分類され得る。侵害性疼痛としては、組織傷害により誘発される疼痛、および関節炎に伴うような炎症性の疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系への損傷により生じ、異常な体性感覚情報処理により持続する。Ｉ群代謝共役型グルタミン酸受容体(mGluR)(M.E. Fundytus、CNS Drugs 15：29-58 (2001))およびバニロイド受容体(V. Di Marzoら、Current Opinion in Neurobiology 12：372-379 (2002))の両方における活性が痛覚情報処理に関係するという証拠が多数ある。mGluR1またはmGluR5を阻害することにより疼痛が軽減され、これは、mGluR1またはmGluR5のいずれかに対して選択的な抗体でのin vivo治療によってラットにおける神経障害性疼痛が軽減したことからも示される(M.E. Fundytusら、NeuroReport 9：731-735(1998))。また、mGluR1のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンによっても、神経障害性および炎症性の疼痛の両方が軽減されることが示されている(M.E. Fundytusら、British Journal of Pharmacology 132：354-367 (2001)； M.E. Fundytusら、Pharmacology、Biochemistry and Behavior 73：401-410 (2002))。in vivo動物モデルにおけるmGluR5軽減疼痛に対する小分子アンタゴニストが、例えば、K. Walkerら、Neuropharmacology 40：1-9 (2000)およびA. Dogrulら、Neuroscience Letters 292：115-118 (2000))に開示されている。
【０００３】
侵害性疼痛は、従来、非オピオイド鎮痛剤(アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル(diflusinal)およびナプロキセン等)；またはオピオイド鎮痛剤(モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルホンが挙げられる)を投与することにより管理されてきた(同上)。上に列挙した治療に加えて、治療が困難な場合もあり得る神経障害性疼痛は、抗癲癇薬(例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン)、NMDAアンタゴニスト(例えば、ケタミン、デキストロメトルファン)、局所リドカイン(帯状疱疹後神経痛用)、ならびに三環系抗うつ薬(例えば、フルオキセチン、セルトラリンおよびアミトリプチリン)でも治療されてきた。
【０００４】
UIは、一般的に膀胱-排尿筋不安定により生じる制御できない排尿である。UIは、医療施設および社会全般の両方におけるあらゆる年齢および肉体的健康レベルの人に影響を及ぼす。生理学的な膀胱収縮は、大部分は、膀胱平滑筋上の神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発型刺激に起因する。UIの治療としては、膀胱弛緩性質を有する薬剤の投与が挙げられ、これは膀胱-排尿筋の過活性を制御するのを助ける。例えば、抗コリン作用薬(臭化プロパンテリンおよびグリコピロレート等)、ならびに平滑筋弛緩薬の組合せ(ラセミオキシブチニンおよびジサイクロミンの組合せ等)、または抗コリン作用薬が、UIを治療するために使用されてきた(例えば、A.J. Wein、Urol. Clin. N. Am. 22：557-577 (1995)； Levinら、J. Urol. 128：396-398 (1982)； Cookeら、S. Afr. Med. J. 63：3 (1983)； R.K. Mirakhurら、Anaesthesia 38：1195-1204 (1983)を参照)。しかし、これらの薬剤は、無抑制性膀胱収縮を有する全ての患者において有効であるわけではない。抗コリン作用薬の投与は、この種の治療の中心となる軸である。
UIのための既存の市販薬治療法のどれも、全てのクラスのUI患者において完全な成果を収めておらず、有意かつ有害な副作用無しに治療は行えていない。例えば、従来の抗UI薬の抗コリン作用活性に関係する眠気、口渇、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈、および心不整脈が起こることが多く、患者の服薬順守に悪影響を与える。それでも、多くの患者において望ましくない抗コリン作用の影響が頻発しているにも関わらず、抗コリン作用薬がUIを患う患者に対して現在処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow編、1997)。
【０００５】
潰瘍は、消化管の内壁が胃酸または消化液により侵食されて起こるただれである。ただれは、典型的に、胃および十二指腸において主に生じるはっきりとした円形または楕円形の病変である。10人中約1人が潰瘍を発達する。潰瘍は、「攻撃因子(aggressive factors)」としても知られる酸分泌因子(胃酸、ペプシン、およびヘリコバクター・ピロリ感染等)と、局所粘膜保護因子(重炭酸塩、粘液、およびプロスタグランジンの分泌等)との間の不均衡の結果発達する。
潰瘍の治療は、典型的に、攻撃因子を低減または阻害することを伴う。例えば、制酸剤(水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウム等)は、胃酸を中和するために使用できる。しかし、制酸剤は、アルカローシスを生じ、吐き気、頭痛、および衰弱を引き起こし得る。制酸剤はまた、他の薬剤が血流中に吸収されるのを妨げ、下痢を起こし得る。
H2アンタゴニスト(シメチジン、ラニジチン、ファモチジン、およびニザチジン等)も、潰瘍を治療するために使用される。H2アンタゴニストは、胃および十二指腸中のヒスタミンおよび他のH2アゴニストにより誘導される胃酸および消化酵素分泌を低減することにより、潰瘍の治癒を促す。しかし、H2アンタゴニストは、男性における乳房隆起および性的不全、精神的変化(特に、高齢者において)、頭痛、眩暈、吐き気、筋肉痛、下痢、発疹、ならびに発熱を生じ得る。
【０００６】
H+/K+-ATPアーゼ阻害剤(オメプラゾールおよびランソプラゾール等)も、潰瘍を治療するために使用される。H+/K+-ATPアーゼ阻害剤は、胃が酸を分泌する際に使用する酵素の生成を阻害する。H+/K+-ATPアーゼ阻害剤に伴う副作用としては、吐き気、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、眠気、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿中活性の一時的な上昇が挙げられる。
スクラルファート(Sucraflate)も潰瘍を治療するために使用される。スクラルファートは、上皮細胞に付着し、潰瘍の基底に保護コートを形成して、治癒を促すと考えられている。しかし、スクラルファートは、便秘、口渇、および他の薬剤の吸収の妨げを生じ得る。
ヘリコバクター・ピロリが潰瘍の根本的な原因である場合には、抗生物質が使用される。抗生物質療法は、ビスマス化合物(次サリチル酸ビスマスおよびコロイド状クエン酸ビスマス等)の投与と組み合わされることが多い。ビスマス化合物は、粘膜およびHCO3-の分泌を増強し、ペプシン活性を阻害し、H.ピロリに対して抗菌性に作用すると考えられている。しかし、ビスマス化合物の摂取は、Bi+3の血漿濃度を上昇し、他の薬剤の吸収を妨げ得る。
【０００７】
プロスタグランジン類似体(ミソプロストール(misoprostal)等)は、酸の分泌を阻害し、粘膜および重炭酸塩の分泌を促し、同じく潰瘍(特に非ステロイド系抗炎症剤を必要とする患者における潰瘍)を治療するために使用される。しかし、有効な経口用量のプロスタグランジン類似体は、下痢および腹部痙攣を生じ得る。さらに、一部のプロスタグランジン類似体は、妊娠中絶薬である。
鉱質コルチコイドであるカルベノキソロンも潰瘍を治療するために使用できる。カルベノキソロンは、粘膜の組成および量を変えて、粘膜バリアを増強させると思われる。しかし、カルベノキソロンは、Na+および体液うっ滞、高血圧、低カリウム血症、ならびにグルコース寛容減損を生じ得る。
ムスカリンコリン作用アンタゴニスト(ピレンゼピン(pirenzapine)およびテレンゼピン(telenzapine)等)も、酸分泌を減らして、潰瘍を治療するために使用され得る。ムスカリンコリン性アンタゴニストの副作用としては、口渇、かすみ目、および便秘が挙げられる。The Merck Manual of Medical Information 496-500(R. Berkow編、1997)、ならびにGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J. HardmanおよびL. Limbird編、第９版 1996)。
炎症性腸疾患("IBD")は、腸が炎症を起こし、再発性の腹部痙攣および下痢を生じることが多い慢性的な障害である。２種類あるIBDは、クローン病および潰瘍性大腸炎である。
【０００８】
クローン病(限局性腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回腸腸炎を含み得る)は、腸壁の慢性的な炎症である。クローン病は、男女両方で同等に起こり、東ヨーロッパの祖先を持つユダヤ人においてより多発する。クローン病は、多くの場合、30歳前に生じ、大半は14〜24歳の間に始まる。この疾患は、典型的に、腸壁の厚み全体に影響を及ぼす。一般的に、この疾患は、小腸の最も低い部分(回腸)および大腸に影響を及ぼすが、消化管のあらゆる部分において生じ得る。
クローン病の初期症状は、慢性的な下痢、痙攣性腹部疼痛、発熱、食欲不振、および体重減少である。クローン病に関連する合併症としては、腸閉塞の発達、異常結合チャンネル(connecting channel)(フィステル)、および膿瘍が挙げられる。大腸癌の危険性は、クローン病を患う人においてより高くなる。クローン病は、他の障害(胆石、栄養の吸収不良、アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、および原発性硬化性胆管炎等)と関連することが多い。クローン病に対する公知の治療はない。
クローン病に関連する副作用である痙攣および下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシラート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインにより緩和され得る。一般的に、薬剤は通常、食事前に経口摂取される。
【０００９】
クローン病の症状を治療するために、広域抗生物質がよく投与される。疾患が大腸に影響を及ぼしたり、または肛門の周囲に膿瘍およびフィステルを生じる場合には、抗生物質メトロニダゾールがよく投与される。しかし、メトロニダゾールの長期使用は、神経を損傷し、腕および脚にしびれる感覚を生じ得る。スルファサラジンおよび化学的に関連する薬剤は、緩やかな炎症を、特に大腸において抑制できる。しかし、これらの薬剤は、突発性の重度の再発ではあまり有効ではない。コルチコステロイド(プレドニゾン等)は、発熱および下痢を軽減し、腹部疼痛および圧痛を緩和する。しかし、長期にわたるコルチコステロイド療法は、重度な副作用(高血糖値、感染の危険性の上昇、骨粗鬆症、水分うっ滞、および皮膚の脆弱性等)を必ず引き起こす。アザチオプリンおよびメルカプトプリン(mercaptourine)等の薬剤は、免疫系に妥協し、他の薬剤に応答しない患者におけるクローン病に有用であることが多い。しかし、これらの薬剤は、通常、それらが有効性をもたらすまでに３〜６ヶ月必要とし、重度な副作用(アレルギー、膵炎、および低白血球数等)を引き起こし得る。
クローン病により腸が塞がれる場合、または膿瘍もしくはフィステルが治癒しない場合、手術により、腸の疾患領域を除去するために手術の必要があり得る。しかし、手術は、疾患を治癒するわけではなく、腸が再接合した部分において炎症を起こし易い。ほぼ半分のケースにおいて、二回目の手術が必要とされる。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R. Berkow編、1997)。
【００１０】
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし潰瘍化する慢性疾患であり、出血性の下痢、腹部痙攣および発熱の症状が発現し得る。潰瘍性大腸炎は、通常、15〜30歳で始まる；しかし、少数派の人は、50〜70歳で初めての発作を起こす。クローン病とは違い、潰瘍性大腸炎は、小腸には全く影響がなく、腸の厚み全体には影響しない。この疾患は、通常、直腸およびＳ字結腸で始まり、最終的に大腸に部分的または全体的に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は知られていない。
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御すること、症状を低減すること、および失われた体液および栄養を補うことに向けられている。抗コリン作用薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドを投与して、軽度の下痢を治療する。より激しい下痢の場合には、より高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキもしくはコデインが投与される。スルファサラジン、オルサラジン、プレドニゾン、またはメサラミンを使用して炎症を軽減できる。アザチオプリンおよびメルカプトプリンは、さもなければ長期にわたるコルチコステロイド治療を必要とする潰瘍性結腸炎患者における寛解を維持するために使用されてきた。重度な潰瘍性大腸炎の場合、患者は入院し、コルチコステロイドを静脈内投与される。重度の直腸出血を患う人は、輸血および点滴製剤を必要とし得る。中毒性大腸炎が発達し、治療が失敗した場合、大腸を切除する手術が必要となり得る。癌と診断された場合、前癌病変が検出された場合、または患者が病弱になるかもしくは高用量のコルチコステロイドに依存しなければならない慢性疾患である場合には、緊急でない手術を行える。大腸および直腸の完全な除去により、潰瘍性大腸炎は永久的に治癒する。The Merck Manual of Medical Information 530-532(R. Berkow編、1997)、ならびにGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(J. HardmanおよびL. Limbird編、第９版 1996)。
【００１１】
過敏性腸症候群("IBS")は、消化管全体の運動性障害であり、腹部の疼痛、便秘、および/または下痢を生じる。IBSは、男性よりも女性で３倍影響する。IBSでは、ストレス、食事、薬剤、ホルモンまたは刺激物等の刺激が、消化管を異常に収縮させ得る。IBSの症状が発現している間、消化管の収縮がより強くより頻繁になり、小腸を通る食物および排出物の通過が速くなり、下痢を生じることが多い。痙攣は、大腸の強い収縮、および大腸における疼痛受容体の感覚が高まることにより起こる。
IBSには主に２種類ある。第１の種類である痙攣性結腸型は、摂食により引き起こされることが多く、通常、疼痛を伴う周期的な便秘および下痢をもたらす。便に粘膜が見られることが多い。疼痛は、通常下腹部において、持続的な鈍痛または痙攣として現れる。痙攣性結腸型IBSを患う人はまた、膨満感、ガス、吐き気、頭痛、疲労、鬱、不安および集中力低下に直面し得る。第２の種類であるIBSは、通常、無痛の下痢または便秘を生じる。下痢は、極度の切迫感と共に突然始まり得る。下痢は、食後すぐに起こることが多く、寝起き直後に起こることもある。
IBSの治療は、典型的に、IBS患者の食生活の改変を伴う。IBS患者は、豆類、キャベツ、ソルビトールおよびフルクトースを避けるように推奨される場合が多い。低脂肪、高繊維の食事も、一部のIBS患者を助け得る。規則的な体の運動も、消化管が正しく機能し続けるのを助け得る。消化管の機能を遅らせるプロパンテリン等の薬剤は、一般的に、IBSを治療するのに有効ではない。抗下痢薬(ジフェノキシレートおよびロペラミド等)は、下痢に対処するのを助け得る。The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow編、1997)。
【００１２】
中毒治療のために特定の製薬が投与されてきた。Mayerらの米国特許第5,556,838号は、非毒性NMDA-ブロッキング剤を使用し中毒性物質と同時投与して、寛容または離脱症状の発達を予防することを開示している。Roseらの米国特許第5,574,052号は、中毒性物質を、アンタゴニストと同時投与して、中毒性物質の薬理学的影響を部分的にブロックすることを開示している。Mendelsonらの米国特許第5,075,341号は、混合型アヘン剤アゴニスト/アンタゴニストを使用して、コカインおよびアヘン中毒を治療することを開示している。Downsの米国特許第5,232,934号は、3フェノキシピリジンを投与して、中毒を治療することを開示している。Imperatoらの米国特許第5,039,680号および同第5,198,459号は、セロトニンアンタゴニストを使用して、薬物中毒を治療することを開示している。Nestlerらの米国特許第5,556,837号は、BDNFまたはNT4成長因子を注入して、中毒症個体における挙動の変化に相関する神経学的適応変化を阻害または覆すことを開示している。Saganの米国特許第5,762,925号は、カプセル化副腎髄質細胞を動物の中枢神経系に移植して、オピオイド寛容の発達を阻害することを開示している。Beerらの米国特許第6,204,284号は、薬物中毒から起こる離脱症候群の予防もしくは緩和、ならびに薬物依存の治療に使用するためのラセミ(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを開示している。
【００１３】
治療無しでは、パーキンソン病は、硬直性無動状態(rigid akinetic state)に進行し、この状態では患者は自分の世話ができない。無動の合併症(吸引性肺炎または肺塞栓が挙げられる)から死亡に至ることがよくある。パーキンソン病の治療のためによく使用される薬剤としては、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。しかし、パーキンソン病の治療に有用であり、かつ治療プロファイルの改善された薬剤の必要性が残っている。
現在、ベンゾジアゼピンが、全般性不安障害に対して最もよく使用されている抗不安剤である。しかし、ベンゾジアゼピンは、認知および巧緻な運動機能の障害を(特に高齢者において)もたらす危険性を抱えており、これは錯乱、せん妄、および骨折を伴う転倒を生じ得る。鎮静薬も、不安を治療するためによく処方される。アザピロン(ブスピロン等)も、中度の不安を治療するために使用される。しかし、アザピロンは、パニック発作を伴う重度の不安を治療するにはあまり有用ではない。
発作および癲癇を治療するための薬剤の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられる。しかし、抗発作薬は、以下のような副作用を生じ得る：すなわち、眠気、機能亢進、幻覚、集中できない、中枢および末梢神経系毒性(眼振、運動失調、複視、および眩暈等)、歯肉増殖、胃腸障害(吐き気、嘔吐、上腹部痛、および食欲不振等)、内分泌効果(抗利尿ホルモンの阻害、高血糖、糖尿、骨軟化症等)、過敏性(猩紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス、および肝臓壊死等)、ならびに血液学的反応(赤血球無形成、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、および巨赤芽球性貧血等)。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R. Berkow編、1997)。
【００１４】
卒中の症状は、脳のどの部分が影響を受けたかによって異なる。症状としては、腕もしくは脚または身体の片側における感覚の損失または異常、腕もしくは脚または身体の片側における衰弱または麻痺、視覚または聴覚の一部損失、複視、眩暈、ろれつが回らなくなる、適切な言葉を思いついたり言うことが困難になる、身体部分の認識ができない、異常な動き、膀胱制御の損失、不均衡、転倒、および失神が挙げられる。症状は、永久的であり得、昏睡または昏迷を伴い得る。卒中を治療するための薬剤の例としては、抗凝固剤(ヘパリン等)、血栓を壊す薬剤(ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーター等)、および腫脹を小さくする薬剤(マンニトールまたはコルチコステロイド等)が挙げられる。The Merck Manual of Medical Information 352-355(R. Berkow編、1997)。
掻痒は、引っかきたくなる不快な感覚である。従来、掻痒は、紫外線ＢもしくはPUVAでの光線療法、またはナルトレキソン、ナルメフェン(nalmefene)、ダナゾール、三環系薬および抗うつ薬等の治療薬で治療されてきた。
代謝共役型グルタミン酸受容体5("mGluR5")の選択的アンタゴニストは、in vivo動物モデルにおいて鎮痛剤活性を発揮することが示されている(K. Walkerら、Neuropharmacology 40：1-9 (2000)、およびA. Dogrulら、Neuroscience Letters 292(2)：115-118 (2000))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、in vivo動物モデルにおいて抗不安薬および抗うつ薬活性を発揮することが示されている(E. Tatarczynskaら、Br. J. Pharmacol. 132(7)：1423-1430 (2001)、およびP.J.M. Willら、Trends in Pharmacological Science 22(7)：331-37 (2001))。
【００１５】
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、抗パーキンソン活性をin vivoで発揮することが示されている(K. J. Ossowskaら、Neuropharmacology 41(4)：413-20 (2001)、およびP.J.M. Willら、Trends in Pharmacological Sciences 22(7)：331-37 (2001))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、抗依存性活性をin vivoで発揮することが示されている(C. Chiamuleraら、Nature Neuroscience 4(9)：873-74 (2001))。
国際特許公報第WO 01/027107号は、ナトリウム/水素イオン交換阻害剤であるヘテロ環化合物のクラスを記載している。
国際特許公報第WO 99/37304号は、Xa因子を阻害するのに有用な置換型オキソアザヘテロ環(substituted oxoazaheterocycly)化合物を記載している。
Anthonyらの米国特許第6,248,756号および国際特許公報第WO 97/38665号は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ(Ftase)を阻害するピペリジン含有化合物のクラスを記載している。
国際特許公報第WO 98/31669号は、抗鬱剤として有用な、環状アミンから誘導される芳香族アミンのクラスを記載している。
国際特許公報第WO 97/28140号は、5-HT1Db受容体アンタゴニストとして有用な、1-(ピペラジン-1-イル)アリール(オキシ/アミノ)カルボニル-4-アリール-ピペリジンから誘導されるピペリジンのクラスを記載している。
国際特許公報第WO 97/38665号は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として有用なピペリジン含有化合物のクラスを記載している。
【００１６】
Moosらの米国特許第4,797,419号は、アセチルコリンの放出を促し、脳アセチルコリン生成または放出の低下を特徴とする老人性認知低下の症状を治療するのに有用な尿素化合物のクラスを記載している。
米国特許第5,891,889号は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として、および癌遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化に有用な置換型ピペリジン化合物のクラスを記載している。
しかし、疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癲癇、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制限(restricted brain function)、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害、または鬱を治療または予防するのに有用な新規薬剤の明らかな必要性が残っている。
本出願の第２節中のいずれの文献の引用も、このような文献が本出願の先行技術であることを認めるとみなされるものではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
3．発明の要旨
本発明は、式(I)：
【化１２】
0004686456.tif 000002
の化合物、およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中
Ar1は
【化１３】
0004686456.tif 000003
Ar2は
【化１４】
0004686456.tif 000004
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
【００１８】
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
【００１９】
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
【００２０】
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)O
R7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
【００２１】
R10は-(C1-C4)アルキル；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R14はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜4の整数；および
mは0または１である。
【００２２】
本発明はさらに、式(II)：
【化１５】
0004686456.tif 000005
の化合物およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中
Ar3は
【化１６】
0004686456.tif 000006
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OHもしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
【００２３】
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
【００２４】
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
【００２５】
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である。
【００２６】
本発明はさらに、式(III)：
【化１７】
0004686456.tif 000007
の化合物およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中
Ar1は
【化１８】
0004686456.tif 000008
Ar3は
【化１９】
0004686456.tif 000009
XはO、S、N -CN、N-OHまたはN-OR10；
【００２７】
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
【００２８】
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
【００２９】
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニルもしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
pは0〜2の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である。
【００３０】
式(I)、(II)もしくは(III)の化合物、またはその製薬上許容可能な塩("ピペリジン化合物")は、動物における疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癇癪、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害または鬱(それぞれ「症状」とする)を治療または予防するのに有用である。
本発明はまた、有効量のピペリジン化合物、および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む組成物にも関する。組成物は、動物における症状を治療または予防するのに有用である。
本発明はさらに、必要とする動物に有効量のピペリジン化合物を投与することを含む、症状を治療するための方法に関する。
本発明はさらに、必要とする動物に有効量のピペリジン化合物を投与することを含む、症状を予防するための方法に関する。
本発明はまたさらに、VR1を発現可能な細胞を、有効量のピペリジン化合物と接触させることを含む、細胞中でのバニロイド受容体1("VR1")機能を阻害する方法に関する。
【００３１】
本発明はさらに、mGluR5を発現可能な細胞を、有効量のピペリジン化合物と接触させることを包含する、細胞中のmGluR5機能を阻害する方法に関する。
本発明はさらに、mGluR1を発現可能な細胞を、有効量のピペリジン化合物と接触させることを包含する、細胞中のＩ群代謝共役型グルタミン酸受容体("mGluR1")機能を阻害する方法に関する。
本発明はさらにまた、ピペリジン化合物と製薬上許容可能な担体または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物を調製する方法に関する。
本発明はさらにまた、有効量のピペリジン化合物を含む容器を備える、キットに関する。
本発明は、以下の詳細な説明および例示の実施例(これらは、本発明の限定しない実施形態を例示することを意図する)を参照することでより十分に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
4. 発明の詳細な説明
4.1  式(I)のピペリジン化合物
上記したとおり、本発明は、式(I)
【化２０】
0004686456.tif 000010
の化合物、およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中、Ar1、Ar2、R3、R4、Xおよびmは、式(I)のピペリジン化合物について上記定義した通りである。
一実施形態では、Ar1はピリジル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジル基である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はチアザニル(thiazanyl)基である。
別の実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、XはN-CNである。
別の実施形態では、XはN-OHである。
別の実施形態では、XはN-OR10である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2は
【化２１】
0004686456.tif 000011
である。
別の実施形態では、Ar2は
【化２２】
0004686456.tif 000012
である。
別の実施形態では、nまたはpは0である。
別の実施形態では、nまたはpは1である。
別の実施形態では、mは0である。
別の実施形態では、mは1である。
別の実施形態では、R1は-Hである。
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-NO2である。
別の実施形態では、R1は-CNである。
別の実施形態では、R1は-OHである。
別の実施形態では、R1は-OCH3である。
別の実施形態では、R1は-NH2である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
【００３３】
別の実施形態では、nまたはpは1、およびR2は-ハロ、-CN、-OH、-NO2またはNH2である。
別の実施形態では、nまたはpは1、およびR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、nまたはpは1、およびR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2；
別の実施形態では、mは1、およびR3は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-CH3である。
【００３４】
別の実施形態では、R4は-OHである。
別の実施形態では、R4は-OCF3である。
別の実施形態では、R4は-ハロである。
別の実施形態では、R4は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、R4は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-CH2OHである。
別の実施形態では、R4は-CH2Clである。
別の実施形態では、R4は-CH2Brである。
別の実施形態では、R4は-CH2Iである。
別の実施形態では、R4は-CH2Fである。
別の実施形態では、R4は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R4は-CF3である。
別の実施形態では、R4は-NO2である。
別の実施形態では、R4は-OR10である。
別の実施形態では、R4は-SR13である。
別の実施形態では、R4は-C(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-COOHである。
別の実施形態では、R4は-C(O)Hである。
別の実施形態では、R4は-COOR10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-SO2R10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)NHR10である。
別の実施形態では、R4は-NHC(O)R13である。
別の実施形態では、R4は-CON(R13)2である。
【００３５】
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾオキサゾリル基；ならびにR8およびR9の少なくとも１つは-Hである。
別の実施形態では、Ar2は
【化２３】
0004686456.tif 000013
およびqは1である。
別の実施形態では、Ar2は
【化２４】
0004686456.tif 000014
およびqは1である。
【００３６】
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
【００３７】
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
【化２５】
0004686456.tif 000015
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
【化２６】
0004686456.tif 000016
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
【化２７】
0004686456.tif 000017
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
【化２８】
0004686456.tif 000018
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
【化２９】
0004686456.tif 000019
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
【化３０】
0004686456.tif 000020
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
【化３１】
0004686456.tif 000021
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
【化３２】
0004686456.tif 000022
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
【化３３】
0004686456.tif 000023
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
【化３４】
0004686456.tif 000024
である。
【００３８】
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
【化３５】
0004686456.tif 000025
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
【化３６】
0004686456.tif 000026
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
【００３９】
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
【化３７】
0004686456.tif 000027
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
【化３８】
0004686456.tif 000028
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
【化３９】
0004686456.tif 000029
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
【化４０】
0004686456.tif 000030
である。
【００４０】
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾオキサゾリル(benzooxazozolyl)基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
【化４１】
0004686456.tif 000031
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
【化４２】
0004686456.tif 000032
である。
【００４１】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
【００４２】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
【化４３】
0004686456.tif 000033
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
【化４４】
0004686456.tif 000034
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
【化４５】
0004686456.tif 000035
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
【化４６】
0004686456.tif 000036
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
【化４７】
0004686456.tif 000037
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
【化４８】
0004686456.tif 000038
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
【化４９】
0004686456.tif 000039
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
【化５０】
0004686456.tif 000040
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
【化５１】
0004686456.tif 000041
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
【化５２】
0004686456.tif 000042
である。
【００４３】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
【化５３】
0004686456.tif 000043
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
【化５４】
0004686456.tif 000044
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はシクロヘキシル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
【化５５】
0004686456.tif 000045
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
【化５６】
0004686456.tif 000046
である。
【００４４】
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
【化５７】
0004686456.tif 000047
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
【化５８】
0004686456.tif 000048
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
【化５９】
0004686456.tif 000049
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
【化６０】
0004686456.tif 000050
である。
【００４５】
本発明はまた、式(I)の化合物、およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中：
Ar2は
【化６１】
0004686456.tif 000051
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；または
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；および
R8またはR9の少なくとも１つは、-H以外のものである。
【００４６】
4.2  式(II)のピペリジン化合物
本発明はまた、式(II)：
【化６２】
0004686456.tif 000052
の化合物、およびその製薬上許容可能な塩に関し、式中、R1、R2、Ar3、R3、R4、X、nおよびmは、式(II)のピペリジン化合物について上記定義した通りである。
一実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、XはN-CNである。
別の実施形態では、XはN-OHである。
別の実施形態では、XはN-OR10である。
別の実施形態では、Ar3は
【化６３】
0004686456.tif 000053
である。
別の実施形態では、Ar3は
【化６４】
0004686456.tif 000054
である。
２つのR11基が同じ炭素原子上に存在する場合には、同じ炭素原子上の２つのR11基は両方同時に-CN、OH、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、COR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7ではないことが理解されよう。
【００４７】
別の実施形態では、nは0である。
別の実施形態では、nは1である。
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-NO2である。
別の実施形態では、R1は-CNである。
別の実施形態では、R1は-OHである。
別の実施形態では、R1は-OCH3である。
別の実施形態では、R1は-NH2である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
【００４８】
別の実施形態では、nは1、およびR2は-ハロ、-OHまたは-NH2である。
別の実施形態では、nは1、およびR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、nは1、およびR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2；
別の実施形態では、mは1、およびR3は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
【００４９】
別の実施形態では、mは1、およびR3は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-OHである。
別の実施形態では、R4は-OCF3である。
別の実施形態では、R4は-ハロである。
別の実施形態では、R4は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、R4は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-CH2OHである。
別の実施形態では、R4は-CH2Clである。
別の実施形態では、R4は-CH2Brである。
別の実施形態では、R4は-CH2Iである。
別の実施形態では、R4は-CH2Fである。
別の実施形態では、R4は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R4は-CF3である。
別の実施形態では、R4は-NO2である。
別の実施形態では、R4は-OR10である。
別の実施形態では、R4は-SR13である。
別の実施形態では、R4は-C(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-COOHである。
別の実施形態では、R4は-C(O)Hである。
別の実施形態では、R4は-COOR10である。
別の実施形態では、R4は-C(O)OR10である。
別の実施形態では、R4は-SO2R10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)NHR10である。
別の実施形態では、R4は-NHC(O)R13である。
別の実施形態では、R4は-CON(R13)2である。
別の実施形態では、Ar3は
【化６５】
0004686456.tif 000055
およびsは1である。
【００５０】
別の実施形態では、Ar3は
【化６６】
0004686456.tif 000056
およびrは1である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
【化６７】
0004686456.tif 000057
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
【化６８】
0004686456.tif 000058
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
【化６９】
0004686456.tif 000059
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
【化７０】
0004686456.tif 000060
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
【化７１】
0004686456.tif 000061
である。
【００５１】
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
【化７２】
0004686456.tif 000062
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
【化７３】
0004686456.tif 000063
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
【化７４】
0004686456.tif 000064
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
【化７５】
0004686456.tif 000065
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
【化７６】
0004686456.tif 000066
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
【化７７】
0004686456.tif 000067
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
【化７８】
0004686456.tif 000068
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、Ar3は
【化７９】
0004686456.tif 000069
sは1；およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、Ar3は
【化８０】
0004686456.tif 000070
sは1；およびR9は-CH3である。
【００５２】
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
【化８１】
0004686456.tif 000071
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
【化８２】
0004686456.tif 000072
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、Ar3は
【化８３】
0004686456.tif 000073
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、Ar3は
【化８４】
0004686456.tif 000074
sは1、およびR9は-CH3である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
【化８５】
0004686456.tif 000075
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
【化８６】
0004686456.tif 000076
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、Ar3は
【化８７】
0004686456.tif 000077
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、Ar3は
【化８８】
0004686456.tif 000078
sは1、およびR9は-CH3である。
【００５３】
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化８９】
0004686456.tif 000079
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化９０】
0004686456.tif 000080
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化９１】
0004686456.tif 000081
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化９２】
0004686456.tif 000082
sは1、およびR9は-CH3である。
【００５４】
4.3  式(III)のピペリジン化合物
本発明はまた、式(III)：
【化９３】
0004686456.tif 000083
の化合物およびその製薬上許容可能な塩に関し、式中Ar1、Ar3、R3、R4、Xおよびmは式(III)のピペリジンについて上記定義した通りである。
一実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、XはN-CNである。
別の実施形態では、XはN-OHである。
別の実施形態では、XはN-OR10である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジル基である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はチアザニル基である。
別の実施形態では、Ar3は
【化９４】
0004686456.tif 000084
である。
別の実施形態では、Ar3は
【化９５】
0004686456.tif 000085
である。
２つのR11基が同じ炭素原子上に存在する場合、同じ炭素原子上の２つのR11基は両方同時に-CN、OH、-N3、NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、COR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7ではないことが理解されよう。
【００５５】
別の実施形態では、pは0である。
別の実施形態では、pは1である。
別の実施形態では、R1は-Hである。
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-NO2である。
別の実施形態では、R1は-CNである。
別の実施形態では、R1は-OHである。
別の実施形態では、R1は-OCH3である。
別の実施形態では、R1は-NH2である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
別の実施形態では、pは1、およびR2は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2である。
別の実施形態では、pは1、およびR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、pは1、およびR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)である。
【００５６】
別の実施形態では、mは1、およびR3は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-OHである。
別の実施形態では、R4は-OCF3である。
別の実施形態では、R4は-ハロである。
別の実施形態では、R4は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、R4は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-CH2OHである。
別の実施形態では、R4は-CH2Clである。
別の実施形態では、R4は-CH2Brである。
別の実施形態では、R4は-CH2Iである。
別の実施形態では、R4は-CH2Fである。
別の実施形態では、R4は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R4は-CF3である。
別の実施形態では、R4は-NO2である。
別の実施形態では、R4は-OR10である。
別の実施形態では、R4は-SR13である。
別の実施形態では、R4は-C(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-COOHである。
別の実施形態では、R4は-C(O)Hである。
別の実施形態では、R4は-COOR10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-SO2R10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)NHR10である。
別の実施形態では、R4は-NHC(O)R13である。
別の実施形態では、R4は-CON(R13)2である。
【００５７】
別の実施形態では、Ar3は
【化９６】
0004686456.tif 000086
およびsは1である。
別の実施形態では、Ar3は
【化９７】
0004686456.tif 000087
およびrは1である。
【００５８】
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル(pyradizinyl)基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
【化９８】
0004686456.tif 000088
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
【化９９】
0004686456.tif 000089
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
【化１００】
0004686456.tif 000090
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
【化１０１】
0004686456.tif 000091
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
【化１０２】
0004686456.tif 000092
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
【化１０３】
0004686456.tif 000093
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
【化１０４】
0004686456.tif 000094
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
【化１０５】
0004686456.tif 000095
である。
【００５９】
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
【化１０６】
0004686456.tif 000096
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
【化１０７】
0004686456.tif 000097
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
【化１０８】
0004686456.tif 000098
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
【化１０９】
0004686456.tif 000099
である。
【００６０】
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
【化１１０】
0004686456.tif 000100
(式中、sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキル)である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
【化１１１】
0004686456.tif 000101
(式中、sは1、およびR9は-CH3)である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
【化１１２】
0004686456.tif 000102
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
【化１１３】
0004686456.tif 000103
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
【化１１４】
0004686456.tif 000104
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
【００６１】
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
【化１１５】
0004686456.tif 000105
(式中、sは1、およびR9は-CH3)である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
【化１１６】
0004686456.tif 000106
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
【化１１７】
0004686456.tif 000107
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
【化１１８】
0004686456.tif 000108
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
【化１１９】
0004686456.tif 000109
sは1、およびR9は-CH3である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化１２０】
0004686456.tif 000110
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化１２１】
0004686456.tif 000111
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化１２２】
0004686456.tif 000112
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
【化１２３】
0004686456.tif 000113
sは1、およびR9は-CH3である。
【００６２】
4.4  式(I)〜(III)のピペリジン化合物
R3基を有するピペリジン化合物では、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接する炭素原子に結合できるか、またはR3基はC(X)NH-Ar2もしくは-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合できる。一実施形態では、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接する炭素原子に結合している。別の実施形態では、R3基はC(X)NH-Ar2もしくは-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
一実施形態では、ピペリジン化合物がR3基を有する場合、R3基が結合した炭素原子はＲ配置を有する。別の実施形態では、ピペリジン化合物がR3基を有する場合、R3基が結合した炭素原子はＳ配置を有する。
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
【００６３】
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2またはC(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基に結合した炭素はＲ配置を有し、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
【００６４】
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2基または-C(X)NH-Ar3に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2またはC(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
【００６５】
別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基はCH3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基は-CF3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基は-CH2CH3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にある。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にあり、R3基は-CH3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にあり、R3基は-CF3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2またはC(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にあり、R3基は-CH2CH3である。
別の実施形態では、mは1、およびR3はR4に対してシス型である。
別の実施形態では、mは1、およびR3はR4に対してトランス型ある。
ピペリジン化合物の例を、以下の表１〜１８に一覧する：
表１
【化１２４】
0004686456.tif 000114
【００６６】
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
AAA              -Cl              -H
AAB              -Cl              -tert-ブチル
AAC              -Cl              -イソブチル
AAD              -Cl              -sec-ブチル
AAE              -Cl              -シクロヘキシル
AAF              -Cl              -tert-ブトキシ
AAG              -Cl              -イソプロポキシ
AAH              -Cl              -CF3
AAI              -Cl              -CH2CF3
AAJ              -Cl              -OCF3
AAK              -Cl              -Cl
AAL              -Cl              -Br
AAM              -Cl              -I
AAN              -Cl              -n-ブチル
AAO              -Cl              -n-プロピル
AAP              -F              -H
AAQ              -F              -tert-ブチル
AAR              -F              -イソブチル
AAS              -F              -sec-ブチル
AAT              -F              -シクロヘキシル
AAU              -F              -tert-ブトキシ
AAV              -F              -イソプロポキシ
AAW              -F              -CF3
AAX              -F              -CH2CF3
AAY              -F              -OCF3
AAZ              -F              -Cl
ABA              -F              -Br
ABB              -F              -I
ABC              -F              -n-ブチル
ABD              -F              -n-プロピル
ABE              -CH3              -H
ABF              -CH3              -イソブチル
ABG              -CH3              -tert-ブチル
ABH              -CH3              -sec-ブチル
ABI              -CH3              -シクロヘキシル
ABJ              -CH3              -tert-ブトキシ
ABK              -CH3              -イソプロポキシ
ABL              -CH3              -CF3
ABM              -CH3              -CH2CF3
ABN              -CH3              -OCF3
ABO              -CH3              -Cl
ABP              -CH3              -Br
ABQ              -CH3              -I
ABR              -CH3              -n-ブチル
ABS              -CH3              -n-プロピル
ABT              -CF3              -H
ABU              -CF3              -tert-ブチル
ABV              -CF3              -イソブチル
ABW              -CF3              -sec-ブチル
ABX              -CF3              -シクロヘキシル
ABY              -CF3              -tert-ブトキシ
ABZ              -CF3              -イソプロポキシ
ACA              -CF3              -CF3
ACB              -CF3              -CH2CF3
ACC              -CF3              -OCF3
ACD              -CF3              -Cl
ACE              -CF3              -Br
ACF              -CF3              -I
ACG              -CF3              -n-ブチル
ACH              -CF3              -n-プロピル
ACI              -CHF2              -tert-ブチル
ACJ              -CHF2              -H
ACK              -CHF2              -イソブチル
ACL              -CHF2              -sec-ブチル
ACM              -CHF2              -シクロヘキシル
CAN              -CHF2              -tert-ブトキシ
ACO              -CHF2              -イソプロポキシ
ACP              -CHF2              -CF3
ACQ              -CHF2              -CH2CF3
ACR              -CHF2              -OCF3
ACS              -CHF2              -Cl
ACT              -CHF2              -Br
ACU              -CHF2              -I
ACV              -CHF2              -n-ブチル
ACW              -CHF2              -n-プロピル
ACX              -OH              -H
ACY              -OH              -tert-ブチル
ACZ              -OH              -イソブチル
ADA              -OH              -sec-ブチル
ADB              -OH              -シクロヘキシル
ADC              -OH              -tert-ブトキシ
ADD              -OH              -イソプロポキシ
ADE              -OH              -CF3
ADF              -OH              -CH2CF3
ADG              -OH              -OCF3
ADH              -OH              -Cl
ADI              -OH              -Br
ADJ              -OH              -I
ADK              -OH              -n-ブチル
ADL              -OH              -n-プロピル
ADM              -NO2              -H
AND              -NO2              -tert-ブチル
ADO              -NO2              -イソブチル
ADP              -NO2              -sec-ブチル
ADQ              -NO2              -シクロヘキシル
ADR              -NO2              -tert-ブトキシ
ADS              -NO2              -イソプロポキシ
ADT              -NO2              -CF3
ADU              -NO2              -CH2CF3
ADV              -NO2              -OCF3
ADW              -NO2              -Cl
ADX              -NO2              -Br
ADY              -NO2              -I
ADZ              -NO2              -n-ブチル
AEA              -NO2              -n-プロピル
AEB              -CN              -H
AEC              -CN              -tert-ブチル
AED              -CN              -イソブチル
AEE              -CN              -sec-ブチル
AEF              -CN              -シクロヘキシル
AEG              -CN              -tert-ブトキシ
AEH              -CN              -イソプロポキシ
AEI              -CN              -CF3
AEJ              -CN              -CH2CF3
AEK              -CN              -OCF3
AEL              -CN              -Cl
AEM              -CN              -Br
AEN              -CN              -I
AEO              -CN              -n-ブチル
AEP              -CN              -n-プロピル
AEQ              -Br              -H
AER              -Br              -tert-ブチル
AES              -Br              -イソブチル
AET              -Br              -sec-ブチル
AEU              -Br              -シクロヘキシル
AEV              -Br              -tert-ブトキシ
AEW              -Br              -イソプロポキシ
AEX              -Br              -CF3
AEY              -Br              -CH2CF3
AEZ              -Br              -OCF3
AFA              -Br              -Cl
AFB              -Br              -Br
AFC              -Br              -I
AFD              -Br              -n-ブチル
AFE              -Br              -n-プロピル
AFF              -I              -tert-ブチル
AFG              -I              -H
AFH              -I              -イソブチル
AFI              -I              -sec-ブチル
AFJ              -I              -シクロヘキシル
AFK              -I              -tert-ブトキシ
AFL              -I              -イソプロポキシ
AFM              -I              -CF3
AFN              -I              -CH2CF3
AFO              -I              -OCF3
AFP              -I              -Cl
AFQ              -I              -Br
AFR              -I              -I
AFS              -I              -n-ブチル
AFT              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表２
【化１２５】
0004686456.tif 000115
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
AFU              -Cl              -H
AFV              -Cl              -tert-ブチル
AFW              -Cl              -イソブチル
AFX              -Cl              -sec-ブチル
AFY              -Cl              -シクロヘキシル
AFZ              -Cl              -tert-ブトキシ
AGA              -Cl              -イソプロポキシ
AGB              -Cl              -CF3
AGC              -Cl              -CH2CF3
AGD              -Cl              -OCF3
AGE              -Cl              -Cl
AGF              -Cl              -Br
AGG              -Cl              -I
AGH              -Cl              -n-ブチル
AGI              -Cl              -n-プロピル
AGJ              -F              -H
AGK              -F              -tert-ブチル
AGL              -F              -イソブチル
AGM              -F              -sec-ブチル
AGN              -F              -シクロヘキシル
AGO              -F              -tert-ブトキシ
AGP              -F              -イソプロポキシ
AGQ              -F              -CF3
AGR              -F              -CH2CF3
AGS              -F              -OCF3
AGT              -F              -Cl
AGU              -F              -Br
AGV              -F              -I
AGW              -F              -n-ブチル
AGX              -F              -n-プロピル
AGY              -CH3              -H
AGZ              -CH3              -tert-ブチル
AHA              -CH3              -イソブチル
AHB              -CH3              -sec-ブチル
AHC              -CH3              -シクロヘキシル
AHD              -CH3              -tert-ブトキシ
AHE              -CH3              -イソプロポキシ
AHF              -CH3              -CF3
AHG              -CH3              -CH2CF3
AHH              -CH3              -OCF3
AHI              -CH3              -Cl
AHJ              -CH3              -Br
AHK              -CH3              -I
AHL              -CH3              -n-ブチル
AHM              -CH3              -n-プロピル
AHN              -CF3              -H
AHO              -CF3              -tert-ブチル
AHP              -CF3              -イソブチル
AHQ              -CF3              -sec-ブチル
AHR              -CF3              -シクロヘキシル
AHS              -CF3              -tert-ブトキシ
AHT              -CF3              -イソプロポキシ
AHU              -CF3              -CF3
AHV              -CF3              -CH2CF3
AHW              -CF3              -OCF3
AHX              -CF3              -Cl
AHY              -CF3              -Br
AHZ              -CF3              -I
AIA              -CF3              -n-ブチル
AIB              -CF3              -n-プロピル
AIC              -CHF2              -tert-ブチル
AID              -CHF2              -H
AIE              -CHF2              -イソブチル
AIF              -CHF2              -sec-ブチル
AIG              -CHF2              -シクロヘキシル
AIH              -CHF2              -tert-ブトキシ
AII              -CHF2              -イソプロポキシ
AIJ              -CHF2              -CF3
AIK              -CHF2              -CH2CF3
AIL              -CHF2              -OCF3
AIM              -CHF2              -Cl
AIN              -CHF2              -Br
AIO              -CHF2              -I
AIP              -CHF2              -n-ブチル
AIQ              -CHF2              -n-プロピル
AIR              -OH              -H
AIS              -OH              -tert-ブチル
AIT              -OH              -イソブチル
AIU              -OH              -sec-ブチル
AIV              -OH              -シクロヘキシル
AIW              -OH              -tert-ブトキシ
AIX              -OH              -イソプロポキシ
AIY              -OH              -CF3
AIZ              -OH              -CH2CF3
AJA              -OH              -OCF3
AJB              -OH              -Cl
AJC              -OH              -Br
AJD              -OH              -I
AJE              -OH              -n-ブチル
AJF              -OH              -n-プロピル
AJG              -NO2              -H
AJH              -NO2              -tert-ブチル
AJI              -NO2              -イソブチル
AJJ              -NO2              -sec-ブチル
AJK              -NO2              -シクロヘキシル
AJL              -NO2              -tert-ブトキシ
AJM              -NO2              -イソプロポキシ
AJN              -NO2              -CF3
AJO              -NO2              -CH2CF3
AJP              -NO2              -OCF3
AJQ              -NO2              -Cl
AJR              -NO2              -Br
AJS              -NO2              -I
AJT              -NO2              -n-ブチル
AJU              -NO2              -n-プロピル
AJV              -CN              -H
AJW              -CN              -tert-ブチル
AJX              -CN              -イソブチル
AJY              -CN              -sec-ブチル
AJZ              -CN              -シクロヘキシル
AKA              -CN              -tert-ブトキシ
AKB              -CN              -イソプロポキシ
AKC              -CN              -CF3
AKD              -CN              -CH2CF3
AKE              -CN              -OCF3
AKF              -CN              -Cl
AKG              -CN              -Br
AKH              -CN              -I
AKI              -CN              -n-ブチル
AKJ              -CN              -n-プロピル
AKK              -Br              -H
AKL              -Br              -tert-ブチル
AKM              -Br              -イソブチル
AKN              -Br              -sec-ブチル
AKO              -Br              -シクロヘキシル
AKP              -Br              -tert-ブトキシ
AKQ              -Br              -イソプロポキシ
AKR              -Br              -CF3
AKS              -Br              -CH2CF3
AKT              -Br              -OCF3
AKU              -Br              -Cl
AKV              -Br              -Br
AKW              -Br              -I
AKX              -Br              -n-ブチル
AKY              -Br              -n-プロピル
AKZ              -I              -tert-ブチル
ALA              -I              -H
ALB              -I              -イソブチル
ALC              -I              -sec-ブチル
ALD              -I              -シクロヘキシル
ALE              -I              -tert-ブトキシ
ALF              -I              -イソプロポキシ
ALG              -I              -CF3
ALH              -I              -CH2CF3
ALI              -I              -OCF3
ALJ              -I              -Cl
ALK              -I              -Br
ALL              -I              -I
ALM              -I              -n-ブチル
ALN              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表３
【化１２６】
0004686456.tif 000116
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
ALO              -Cl              -H
ALP              -Cl              -tert-ブチル
ALQ              -Cl              -イソブチル
ALR              -Cl              -sec-ブチル
ALS              -Cl              -シクロヘキシル
ALT              -Cl              -tert-ブトキシ
ALU              -Cl              -イソプロポキシ
ALV              -Cl              -CF3
ALW              -Cl              -CH2CF3
ALX              -Cl              -OCF3
ALY              -Cl              -Cl
ALZ              -Cl              -Br
AMA              -Cl              -I
AMB              -Cl              -n-ブチル
AMC              -Cl              -n-プロピル
AMD              -F              -H
AME              -F              -tert-ブチル
AMF              -F              -イソブチル
AMG              -F              -sec-ブチル
AMH              -F              -シクロヘキシル
AMI              -F              -tert-ブトキシ
AMJ              -F              -イソプロポキシ
AMK              -F              -CF3
AML              -F              -CH2CF3
AMM              -F              -OCF3
AMN              -F              -Cl
AMO              -F              -Br
AMP              -F              -I
AMQ              -F              -n-ブチル
AMR              -F              -n-プロピル
AMS              -CH3              -H
AMT              -CH3              -tert-ブチル
AMU              -CH3              -イソブチル
AMV              -CH3              -sec-ブチル
AMW              -CH3              -シクロヘキシル
AMX              -CH3              -tert-ブトキシ
AMY              -CH3              -イソプロポキシ
AMZ              -CH3              -CF3
ANA              -CH3              -CH2CF3
ANB              -CH3              -OCF3
ANC              -CH3              -Cl
AND              -CH3              -Br
ANE              -CH3              -I
ANF              -CH3              -n-ブチル
ANG              -CH3              -n-プロピル
ANH              -CF3              -H
ANI              -CF3              -tert-ブチル
ANJ              -CF3              -イソブチル
ANK              -CF3              -sec-ブチル
ANL              -CF3              -シクロヘキシル
ANM              -CF3              -tert-ブトキシ
ANN              -CF3              -イソプロポキシ
ANO              -CF3              -CF3
ANP              -CF3              -CH2CF3
ANQ              -CF3              -OCF3
ANR              -CF3              -Cl
ANS              -CF3              -Br
ANT              -CF3              -I
ANU              -CF3              -n-ブチル
ANV              -CF3              -n-プロピル
ANW              -CHF2              -tert-ブチル
ANX              -CHF2              -H
ANY              -CHF2              -イソブチル
ANZ              -CHF2              -sec-ブチル
AOA              -CHF2              -シクロヘキシル
AOB              -CHF2              -tert-ブトキシ
AOC              -CHF2              -イソプロポキシ
AOD              -CHF2              -CF3
AOE              -CHF2              -CH2CF3
AOF              -CHF2              -OCF3
AOG              -CHF2              -Cl
AOH              -CHF2              -Br
AOI              -CHF2              -I
AOJ              -CHF2              -n-ブチル
AOK              -CHF2              -n-プロピル
AOL              -OH              -H
AOM              -OH              -tert-ブチル
AON              -OH              -イソブチル
AOO              -OH              -sec-ブチル
AOP              -OH              -シクロヘキシル
AOQ              -OH              -tert-ブトキシ
AOR              -OH              -イソプロポキシ
AOS              -OH              -CF3
AOT              -OH              -CH2CF3
AOU              -OH              -OCF3
AOV              -OH              -Cl
AOW              -OH              -Br
AOX              -OH              -I
AOY              -OH              -n-ブチル
AOZ              -OH              -n-プロピル
APA              -NO2              -H
APB              -NO2              -tert-ブチル
APC              -NO2              -イソブチル
APD              -NO2              -sec-ブチル
APE              -NO2              -シクロヘキシル
APF              -NO2              -tert-ブトキシ
APG              -NO2              -イソプロポキシ
APH              -NO2              -CF3
API              -NO2              -CH2CF3
APJ              -NO2              -OCF3
APK              -NO2              -Cl
APL              -NO2              -Br
APM              -NO2              -I
APN              -NO2              -n-ブチル
APO              -NO2              -n-プロピル
APP              -CN              -H
APQ              -CN              -tert-ブチル
APR              -CN              -イソブチル
APS              -CN              -sec-ブチル
APT              -CN              -シクロヘキシル
APU              -CN              -tert-ブトキシ
APV              -CN              -イソプロポキシ
APW              -CN              -CF3
APX              -CN              -CH2CF3
APY              -CN              -OCF3
APZ              -CN              -Cl
AQA              -CN              -Br
AQB              -CN              -I
AQC              -CN              -n-ブチル
AQD              -CN              -n-プロピル
AQE              -Br              -H
AQF              -Br              -tert-ブチル
AQG              -Br              -イソブチル
AQH              -Br              -sec-ブチル
AQI              -Br              -シクロヘキシル
AQJ              -Br              -tert-ブトキシ
AQK              -Br              -イソプロポキシ
AQL              -Br              -CF3
AQM              -Br              -CH2CF3
AQN              -Br              -OCF3
AQO              -Br              -Cl
AQP              -Br              -Br
AQQ              -Br              -I
AQR              -Br              -n-ブチル
AQS              -Br              -n-プロピル
AQT              -I              -tert-ブチル
AQU              -I              -H
AQV              -I              -イソブチル
AQW              -I              -sec-ブチル
AQX              -I              -シクロヘキシル
AQY              -I              -tert-ブトキシ
AQZ              -I              -イソプロポキシ
ARA              -I              -CF3
ARB              -I              -CH2CF3
ARC              -I              -OCF3
ARD              -I              -Cl
ARE              -I              -Br
ARF              -I              -I
ARG              -I              -n-ブチル
ARH              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表４
【化１２７】
0004686456.tif 000117
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
ARI              -Cl              -H
ARJ              -Cl              -tert-ブチル
ARK              -Cl              -イソブチル
ARL              -Cl              -sec-ブチル
ARM              -Cl              -シクロヘキシル
ARN              -Cl              -tert-ブトキシ
ARO              -Cl              -イソプロポキシ
ARP              -Cl              -CF3
ARQ              -Cl              -CH2CF3
ARR              -Cl              -OCF3
ARS              -Cl              -Cl
ART              -Cl              -Br
ARU              -Cl              -I
ARV              -Cl              -n-ブチル
ARW              -Cl              -n-プロピル
ARX              -F              -H
ARY              -F              -tert-ブチル
ARZ              -F              -イソブチル
ASA              -F              -sec-ブチル
ASB              -F              -シクロヘキシル
ASC              -F              -tert-ブトキシ
ASD              -F              -イソプロポキシ
ASE              -F              -CF3
ASF              -F              -CH2CF3
ASG              -F              -OCF3
ASH              -F              -Cl
ASI              -F              -Br
ASJ              -F              -I
ASK              -F              -n-ブチル
ASL              -F              -n-プロピル
ASM              -CH3              -H
ASN              -CH3              -tert-ブチル
ASO              -CH3              -イソブチル
ASP              -CH3              -sec-ブチル
ASQ              -CH3              -シクロヘキシル
ASR              -CH3              -tert-ブトキシ
ASS              -CH3              -イソプロポキシ
AST              -CH3              -CF3
ASU              -CH3              -CH2CF3
ASV              -CH3              -OCF3
ASW              -CH3              -Cl
ASX              -CH3              -Br
ASY              -CH3              -I
ASZ              -CH3              -n-ブチル
ATA              -CH3              -n-プロピル
ATB              -CF3              -H
ATC              -CF3              -tert-ブチル
ATD              -CF3              -イソブチル
ATE              -CF3              -sec-ブチル
ATF              -CF3              -シクロヘキシル
ATG              -CF3              -tert-ブトキシ
ATH              -CF3              -イソプロポキシ
ATI              -CF3              -CF3
ATJ              -CF3              -CH2CF3
ATK              -CF3              -OCF3
ATL              -CF3              -Cl
ATM              -CF3              -Br
ATN              -CF3              -I
ATO              -CF3              -n-ブチル
ATP              -CF3              -n-プロピル
ATQ              -CHF2              -tert-ブチル
ATR              -CHF2              -H
ATS              -CHF2              -イソブチル
ATT              -CHF2              -sec-ブチル
ATU              -CHF2              -シクロヘキシル
ATV              -CHF2              -tert-ブトキシ
ATW              -CHF2              -イソプロポキシ
ATX              -CHF2              -CF3
ATY              -CHF2              -CH2CF3
ATZ              -CHF2              -OCF3
AUA              -CHF2              -Cl
AUB              -CHF2              -Br
AUC              -CHF2              -I
AUD              -CHF2              -n-ブチル
AUE              -CHF2              -n-プロピル
AUF              -OH              -H
AUG              -OH              -tert-ブチル
AUH              -OH              -イソブチル
AUI              -OH              -sec-ブチル
AUJ              -OH              -シクロヘキシル
AUK              -OH              -tert-ブトキシ
AUL              -OH              -イソプロポキシ
AUM              -OH              -CF3
AUN              -OH              -CH2CF3
AUO              -OH              -OCF3
AUP              -OH              -Cl
AUQ              -OH              -Br
AUR              -OH              -I
AUS              -OH              -n-ブチル
AUT              -OH              -n-プロピル
AUU              -NO2              -H
AUV              -NO2              -tert-ブチル
AUW              -NO2              -イソブチル
AUX              -NO2              -sec-ブチル
AUY              -NO2              -シクロヘキシル
AUZ              -NO2              -tert-ブトキシ
AVA              -NO2              -イソプロポキシ
AVB              -NO2              -CF3
AVC              -NO2              -CH2CF3
AVD              -NO2              -OCF3
AVE              -NO2              -Cl
AVF              -NO2              -Br
AVG              -NO2              -I
AVH              -NO2              -n-ブチル
AVI              -NO2              -n-プロピル
AVJ              -CN              -H
AVK              -CN              -tert-ブチル
AVL              -CN              -イソブチル
AVM              -CN              -sec-ブチル
AVN              -CN              -シクロヘキシル
AVO              -CN              -tert-ブトキシ
AVP              -CN              -イソプロポキシ
AVQ              -CN              -CF3
AVR              -CN              -CH2CF3
AVS              -CN              -OCF3
AVT              -CN              -Cl
AVU              -CN              -Br
AVV              -CN              -I
AVW              -CN              -n-ブチル
AVX              -CN              -n-プロピル
AVY              -Br              -H
AVZ              -Br              -tert-ブチル
AWA              -Br              -イソブチル
AWB              -Br              -sec-ブチル
AWC              -Br              -シクロヘキシル
AWD              -Br              -tert-ブトキシ
AWE              -Br              -イソプロポキシ
AWF              -Br              -CF3
AWG              -Br              -CH2CF3
AWH              -Br              -OCF3
AWI              -Br              -Cl
AWJ              -Br              -Br
AWK              -Br              -I
AWL              -Br              -n-ブチル
AWM              -Br              -n-プロピル
AWN              -I              -tert-ブチル
AWO              -I              -H
AWP              -I              -イソブチル
AWQ              -I              -sec-ブチル
AWR              -I              -シクロヘキシル
AWS              -I              -tert-ブトキシ
AWT              -I              -イソプロポキシ
AWU              -I              -CF3
AWV              -I              -CH2CF3
AWW              -I              -OCF3
AWX              -I              -Cl
AWY              -I              -Br
AWZ              -I              -I
AXA              -I              -n-ブチル
AXB              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表５
【化１２８】
0004686456.tif 000118
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
AXC              -Cl              -H
AXD              -Cl              -tert-ブチル
AXE              -Cl              -イソブチル
AXF              -Cl              -sec-ブチル
AXG              -Cl              -シクロヘキシル
AXH              -Cl              -tert-ブトキシ
AXI              -Cl              -イソプロポキシ
AXJ              -Cl              -CF3
AXK              -Cl              -CH2CF3
AXL              -Cl              -OCF3
AXM              -Cl              -Cl
AXN              -Cl              -Br
AXO              -Cl              -I
AXP              -Cl              -n-ブチル
AXQ              -Cl              -n-プロピル
AXR              -F              -H
AXS              -F              -tert-ブチル
AXT              -F              -イソブチル
AXU              -F              -sec-ブチル
AXV              -F              -シクロヘキシル
AXW              -F              -tert-ブトキシ
AXX              -F              -イソプロポキシ
AXY              -F              -CF3
AXZ              -F              -CH2CF3
AYA              -F              -OCF3
AYB              -F              -Cl
AYC              -F              -Br
AYD              -F              -I
AYE              -F              -n-ブチル
AYF              -F              -n-プロピル
AYG              -CH3              -H
AYH              -CH3              -tert-ブチル
AYI              -CH3              -イソブチル
AYJ              -CH3              -sec-ブチル
AYK              -CH3              -シクロヘキシル
AYL              -CH3              -tert-ブトキシ
AYM              -CH3              -イソプロポキシ
AYN              -CH3              -CF3
AYO              -CH3              -CH2CF3
AYP              -CH3              -OCF3
AYQ              -CH3              -Cl
AYR              -CH3              -Br
AYS              -CH3              -I
AYT              -CH3              -n-ブチル
AYU              -CH3              -n-プロピル
AYV              -CF3              -H
AYW              -CF3              -tert-ブチル
AYX              -CF3              -イソブチル
AYY              -CF3              -sec-ブチル
AYZ              -CF3              -シクロヘキシル
AZA              -CF3              -tert-ブトキシ
AZB              -CF3              -イソプロポキシ
AZC              -CF3              -CF3
AZD              -CF3              -CH2CF3
AZE              -CF3              -OCF3
AZF              -CF3              -Cl
AZG              -CF3              -Br
AZH              -CF3              -I
AZI              -CF3              -n-ブチル
AZJ              -CF3              -n-プロピル
AZK              -CHF2              -tert-ブチル
AZL              -CHF2              -H
AZM              -CHF2              -イソブチル
AZN              -CHF2              -sec-ブチル
AZO              -CHF2              -シクロヘキシル
AZP              -CHF2              -tert-ブトキシ
AZQ              -CHF2              -イソプロポキシ
AZR              -CHF2              -CF3
AZS              -CHF2              -CH2CF3
AZT              -CHF2              -OCF3
AZU              -CHF2              -Cl
AZV              -CHF2              -Br
AZW              -CHF2              -I
AZX              -CHF2              -n-ブチル
AZY              -CHF2              -n-プロピル
AZZ              -OH              -H
BAA              -OH              -tert-ブチル
BAB              -OH              -イソブチル
BAC              -OH              -sec-ブチル
BAD              -OH              -シクロヘキシル
BAE              -OH              -tert-ブトキシ
BAF              -OH              -イソプロポキシ
BAG              -OH              -CF3
BAH              -OH              -CH2CF3
BAI              -OH              -OCF3
BAJ              -OH              -Cl
BAK              -OH              -Br
BAL              -OH              -I
BAM              -OH              -n-ブチル
BAN              -OH              -n-プロピル
BAO              -NO2              -H
BAP              -NO2              -tert-ブチル
BAQ              -NO2              -イソブチル
BAR              -NO2              -sec-ブチル
BAS              -NO2              -シクロヘキシル
BAT              -NO2              -tert-ブトキシ
BAU              -NO2              -イソプロポキシ
BAV              -NO2              -CF3
BAW              -NO2              -CH2CF3
BAX              -NO2              -OCF3
BAY              -NO2              -Cl
BAZ              -NO2              -Br
BBA              -NO2              -I
BBB              -NO2              -n-ブチル
BBC              -NO2              -n-プロピル
BBD              -CN              -H
BBE              -CN              -tert-ブチル
BBF              -CN              -イソブチル
BBG              -CN              -sec-ブチル
BBH              -CN              -シクロヘキシル
BBI              -CN              -tert-ブトキシ
BBJ              -CN              -イソプロポキシ
BBK              -CN              -CF3
BBL              -CN              -CH2CF3
BBM              -CN              -OCF3
BBN              -CN              -Cl
BBO              -CN              -Br
BBP              -CN              -I
BBQ              -CN              -n-ブチル
BBR              -CN              -n-プロピル
BBS              -Br              -H
BBT              -Br              -tert-ブチル
BBU              -Br              -イソブチル
BBV              -Br              -sec-ブチル
BBW              -Br              -シクロヘキシル
BBX              -Br              -tert-ブトキシ
BBY              -Br              -イソプロポキシ
BBZ              -Br              -CF3
BCA              -Br              -CH2CF3
BCB              -Br              -OCF3
BCC              -Br              -Cl
BCD              -Br              -Br
BCE              -Br              -I
BCF              -Br              -n-ブチル
BCG              -Br              -n-プロピル
BCH              -I              -tert-ブチル
BCI              -I              -H
BCJ              -I              -イソブチル
BCK              -I              -sec-ブチル
BCL              -I              -シクロヘキシル
BCM              -I              -tert-ブトキシ
BCN              -I              -イソプロポキシ
BCO              -I              -CF3
BCP              -I              -CH2CF3
BCQ              -I              -OCF3
BCR              -I              -Cl
BCS              -I              -Br
BCT              -I              -I
BCU              -I              -n-ブチル
BCV              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表６
【化１２９】
0004686456.tif 000119
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BCW              -Cl              -H
BCX              -Cl              -tert-ブチル
BCY              -Cl              -イソブチル
BCZ              -Cl              -sec-ブチル
BDA              -Cl              -シクロヘキシル
BDB              -Cl              -tert-ブトキシ
BDC              -Cl              -イソプロポキシ
BDD              -Cl              -CF3
BDE              -Cl              -CH2CF3
BDF              -Cl              -OCF3
BDG              -Cl              -Cl
BDH              -Cl              -Br
BDI              -Cl              -I
BDJ              -Cl              -n-ブチル
BDK              -Cl              -n-プロピル
BDL              -F              -H
BDM              -F              -tert-ブチル
BDN              -F              -イソブチル
BDO              -F              -sec-ブチル
BDP              -F              -シクロヘキシル
BDQ              -F              -tert-ブトキシ
BDR              -F              -イソプロポキシ
BDS              -F              -CF3
BDT              -F              -CH2CF3
BDU              -F              -OCF3
BDV              -F              -Cl
BDW              -F              -Br
BDX              -F              -I
BDY              -F              -n-ブチル
BDZ              -F              -n-プロピル
BEA              -CH3              -H
BEB              -CH3              -tert-ブチル
BEC              -CH3              -イソブチル
BED              -CH3              -sec-ブチル
BEE              -CH3              -シクロヘキシル
BEF              -CH3              -tert-ブトキシ
BEG              -CH3              -イソプロポキシ
BEH              -CH3              -CF3
BEI              -CH3              -CH2CF3
BEJ              -CH3              -OCF3
BEK              -CH3              -Cl
BEL              -CH3              -Br
BEM              -CH3              -I
BEN              -CH3              -n-ブチル
BEO              -CH3              -n-プロピル
BEP              -CF3              -H
BEQ              -CF3              -tert-ブチル
BER              -CF3              -イソブチル
BES              -CF3              -sec-ブチル
BET              -CF3              -シクロヘキシル
BEU              -CF3              -tert-ブトキシ
BEV              -CF3              -イソプロポキシ
BEW              -CF3              -CF3
BEX              -CF3              -CH2CF3
BEY              -CF3              -OCF3
BEZ              -CF3              -Cl
BFA              -CF3              -Br
BFB              -CF3              -I
BFC              -CF3              -n-ブチル
BFD              -CF3              -n-プロピル
BFE              -CHF2              -tert-ブチル
BFF              -CHF2              -H
BFG              -CHF2              -イソブチル
BFH              -CHF2              -sec-ブチル
BFI              -CHF2              -シクロヘキシル
BFJ              -CHF2              -tert-ブトキシ
BFK              -CHF2              -イソプロポキシ
BFL              -CHF2              -CF3
BFM              -CHF2              -CH2CF3
BFN              -CHF2              -OCF3
BFO              -CHF2              -Cl
BFP              -CHF2              -Br
BFQ              -CHF2              -I
BFR              -CHF2              -n-ブチル
BFS              -CHF2              -n-プロピル
BFT              -OH              -H
BFU              -OH              -tert-ブチル
BFV              -OH              -イソブチル
BFW              -OH              -sec-ブチル
BFX              -OH              -シクロヘキシル
BFY              -OH              -tert-ブトキシ
BFZ              -OH              -イソプロポキシ
BGA              -OH              -CF3
BGB              -OH              -CH2CF3
BGC              -OH              -OCF3
BGD              -OH              -Cl
BGE              -OH              -Br
BGF              -OH              -I
BGG              -OH              -n-ブチル
BGH              -OH              -n-プロピル
BGI              -NO2              -H
BGJ              -NO2              -tert-ブチル
BGK              -NO2              -イソブチル
BGL              -NO2              -sec-ブチル
BGM              -NO2              -シクロヘキシル
BGN              -NO2              -tert-ブトキシ
BGO              -NO2              -イソプロポキシ
BGP              -NO2              -CF3
BGQ              -NO2              -CH2CF3
BGR              -NO2              -OCF3
BGS              -NO2              -Cl
BGT              -NO2              -Br
BGU              -NO2              -I
BGV              -NO2              -n-ブチル
BGW              -NO2              -n-プロピル
BGX              -CN              -H
BGY              -CN              -tert-ブチル
BGZ              -CN              -イソブチル
BHA              -CN              -sec-ブチル
BHB              -CN              -シクロヘキシル
BHC              -CN              -tert-ブトキシ
BHD              -CN              -イソプロポキシ
BHE              -CN              -CF3
BHF              -CN              -CH2CF3
BHG              -CN              -OCF3
BHH              -CN              -Cl
BHI              -CN              -Br
BHJ              -CN              -I
BHK              -CN              -n-ブチル
BHL              -CN              -n-プロピル
BHM              -Br              -H
BHN              -Br              -tert-ブチル
BHO              -Br              -イソブチル
BHP              -Br              -sec-ブチル
BHQ              -Br              -シクロヘキシル
BHR              -Br              -tert-ブトキシ
BHS              -Br              -イソプロポキシ
BHT              -Br              -CF3
BHU              -Br              -CH2CF3
BHV              -Br              -OCF3
BHW              -Br              -Cl
BHX              -Br              -Br
BHY              -Br              -I
BHZ              -Br              -n-ブチル
BIA              -Br              -n-プロピル
BIB              -I              -tert-ブチル
BIC              -I              -H
BID              -I              -イソブチル
BIE              -I              -sec-ブチル
BIF              -I              -シクロヘキシル
BIG              -I              -tert-ブトキシ
BIH              -I              -イソプロポキシ
BII              -I              -CF3
BIJ              -I              -CH2CF3
BIK              -I              -OCF3
BIL              -I              -Cl
BIM              -I              -Br
BIN              -I              -I
BIO              -I              -n-ブチル
BIP              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表７
【化１３０】
0004686456.tif 000120
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BIQ              -Cl              -H
BIR              -Cl              -tert-ブチル
BIS              -Cl              -イソブチル
BIT              -Cl              -sec-ブチル
BIU              -Cl              -シクロヘキシル
BIV              -Cl              -tert-ブトキシ
BIW              -Cl              -イソプロポキシ
BIX              -Cl              -CF3
BIY              -Cl              -CH2CF3
BIZ              -Cl              -OCF3
BJA              -Cl              -Cl
BJB              -Cl              -Br
BJC              -Cl              -I
BJD              -Cl              -n-ブチル
BJE              -Cl              -n-プロピル
BJF              -F              -H
BJG              -F              -tert-ブチル
BJH              -F              -イソブチル
BJI              -F              -sec-ブチル
BJJ              -F              -シクロヘキシル
BJK              -F              -tert-ブトキシ
BJL              -F              -イソプロポキシ
BJM              -F              -CF3
BJN              -F              -CH2CF3
BJO              -F              -OCF3
BJP              -F              -Cl
BJQ              -F              -Br
BJR              -F              -I
BJS              -F              -n-ブチル
BJT              -F              -n-プロピル
BJU              -CH3              -H
BJV              -CH3              -tert-ブチル
BJW              -CH3              -イソブチル
BJX              -CH3              -sec-ブチル
BJY              -CH3              -シクロヘキシル
BJZ              -CH3              -tert-ブトキシ
BKA              -CH3              -イソプロポキシ
BKB              -CH3              -CF3
BKC              -CH3              -CH2CF3
BKD              -CH3              -OCF3
BKE              -CH3              -Cl
BKF              -CH3              -Br
BKG              -CH3              -I
BKH              -CH3              -n-ブチル
BKI              -CH3              -n-プロピル
BKJ              -CF3              -H
BKK              -CF3              -tert-ブチル
BKL              -CF3              -イソブチル
BKM              -CF3              -sec-ブチル
BKN              -CF3              -シクロヘキシル
BKO              -CF3              -tert-ブトキシ
BKP              -CF3              -イソプロポキシ
BKQ              -CF3              -CF3
BKR              -CF3              -CH2CF3
BKS              -CF3              -OCF3
BKT              -CF3              -Cl
BKU              -CF3              -Br
BKV              -CF3              -I
BKW              -CF3              -n-ブチル
BKX              -CF3              -n-プロピル
BKY              -CHF2              -tert-ブチル
BKZ              -CHF2              -H
BLA              -CHF2              -イソブチル
BLB              -CHF2              -sec-ブチル
BLC              -CHF2              -シクロヘキシル
BLD              -CHF2              -tert-ブトキシ
BLE              -CHF2              -イソプロポキシ
BLF              -CHF2              -CF3
BLG              -CHF2              -CH2CF3
BLH              -CHF2              -OCF3
BLI              -CHF2              -Cl
BLJ              -CHF2              -Br
BLK              -CHF2              -I
BLL              -CHF2              -n-ブチル
BLM              -CHF2              -n-プロピル
BLN              -OH              -H
BLO              -OH              -tert-ブチル
BLP              -OH              -イソブチル
BLQ              -OH              -sec-ブチル
BLR              -OH              -シクロヘキシル
BLS              -OH              -tert-ブトキシ
BLT              -OH              -イソプロポキシ
BLU              -OH              -CF3
BLV              -OH              -CH2CF3
BLW              -OH              -OCF3
BLX              -OH              -Cl
BLY              -OH              -Br
BLZ              -OH              -I
BMA              -OH              -n-ブチル
BMB              -OH              -n-プロピル
BMC              -NO2              -H
BMD              -NO2              -tert-ブチル
BME              -NO2              -イソブチル
BMF              -NO2              -sec-ブチル
BMG              -NO2              -シクロヘキシル
BMH              -NO2              -tert-ブトキシ
BMI              -NO2              -イソプロポキシ
BMJ              -NO2              -CF3
BMK              -NO2              -CH2CF3
BML              -NO2              -OCF3
BMM              -NO2              -Cl
BMN              -NO2              -Br
BMO              -NO2              -I
BMP              -NO2              -n-ブチル
BMQ              -NO2              -n-プロピル
BMR              -CN              -H
BMS              -CN              -tert-ブチル
BMT              -CN              -イソブチル
BMU              -CN              -sec-ブチル
BMV              -CN              -シクロヘキシル
BMW              -CN              -tert-ブトキシ
BMX              -CN              -イソプロポキシ
BMY              -CN              -CF3
BMZ              -CN              -CH2CF3
BNA              -CN              -OCF3
BNB              -CN              -Cl
BNC              -CN              -Br
BND              -CN              -I
BNE              -CN              -n-ブチル
BNF              -CN              -n-プロピル
BNG              -Br              -H
BNH              -Br              -tert-ブチル
BNI              -Br              -イソブチル
BNJ              -Br              -sec-ブチル
BNK              -Br              -シクロヘキシル
BNL              -Br              -tert-ブトキシ
BNM              -Br              -イソプロポキシ
BNN              -Br              -CF3
BNO              -Br              -CH2CF3
BNP              -Br              -OCF3
BNQ              -Br              -Cl
BNR              -Br              -Br
BNS              -Br              -I
BNT              -Br              -n-ブチル
BNU              -Br              -n-プロピル
BNV              -I              -tert-ブチル
BNW              -I              -H
BNX              -I              -イソブチル
BNY              -I              -sec-ブチル
BNZ              -I              -シクロヘキシル
BOA              -I              -tert-ブトキシ
BOB              -I              -イソプロポキシ
BOC              -I              -CF3
BOD              -I              -CH2CF3
BOE              -I              -OCF3
BOF              -I              -Cl
BOG              -I              -Br
BOH              -I              -I
BOI              -I              -n-ブチル
BOJ              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表８
【化１３１】
0004686456.tif 000121
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BOK              -Cl              -H
BOL              -Cl              -tert-ブチル
BOM              -Cl              -イソブチル
BON              -Cl              -sec-ブチル
BOO              -Cl              -シクロヘキシル
BOP              -Cl              -tert-ブトキシ
BOQ              -Cl              -イソプロポキシ
BOR              -Cl              -CF3
BOS              -Cl              -CH2CF3
BOT              -Cl              -OCF3
BOU              -Cl              -Cl
BOV              -Cl              -Br
BOW              -Cl              -I
BOX              -Cl              -n-ブチル
BOY              -Cl              -n-プロピル
BOZ              -F              -H
BPA              -F              -tert-ブチル
BPB              -F              -イソブチル
BPC              -F              -sec-ブチル
BPD              -F              -シクロヘキシル
BPE              -F              -tert-ブトキシ
BPF              -F              -イソプロポキシ
BPG              -F              -CF3
BPH              -F              -CH2CF3
BPI              -F              -OCF3
BPJ              -F              -Cl
BPK              -F              -Br
BPL              -F              -I
BPM              -F              -n-ブチル
BPN              -F              -n-プロピル
BPO              -CH3              -H
BPP              -CH3              -tert-ブチル
BPQ              -CH3              -イソブチル
BPR              -CH3              -sec-ブチル
BPS              -CH3              -シクロヘキシル
BPT              -CH3              -tert-ブトキシ
BPU              -CH3              -イソプロポキシ
BPV              -CH3              -CF3
BPW              -CH3              -CH2CF3
BPX              -CH3              -OCF3
BPY              -CH3              -Cl
BPZ              -CH3              -Br
BQA              -CH3              -I
BQB              -CH3              -n-ブチル
BQC              -CH3              -n-プロピル
BQD              -CF3              -H
BQE              -CF3              -tert-ブチル
BQF              -CF3              -イソブチル
BQG              -CF3              -sec-ブチル
BQH              -CF3              -シクロヘキシル
BQI              -CF3              -tert-ブトキシ
BQJ              -CF3              -イソプロポキシ
BQK              -CF3              -CF3
BQL              -CF3              -CH2CF3
BQM              -CF3              -OCF3
BQN              -CF3              -Cl
BQO              -CF3              -Br
BQP              -CF3              -I
BQQ              -CF3              -n-ブチル
BQR              -CF3              -n-プロピル
BQS              -CHF2              -tert-ブチル
BQT              -CHF2              -H
BQU              -CHF2              -イソブチル
BQV              -CHF2              -sec-ブチル
BQW              -CHF2              -シクロヘキシル
BQX              -CHF2              -tert-ブトキシ
BQY              -CHF2              -イソプロポキシ
BQZ              -CHF2              -CF3
BRA              -CHF2              -CH2CF3
BRB              -CHF2              -OCF3
BRC              -CHF2              -Cl
BRD              -CHF2              -Br
BRE              -CHF2              -I
BRF              -CHF2              -n-ブチル
BRG              -CHF2              -n-プロピル
BRH              -OH              -H
BRI              -OH              -tert-ブチル
BRJ              -OH              -イソブチル
BRK              -OH              -sec-ブチル
BRL              -OH              -シクロヘキシル
BRM              -OH              -tert-ブトキシ
BRN              -OH              -イソプロポキシ
BRO              -OH              -CF3
BRP              -OH              -CH2CF3
BRQ              -OH              -OCF3
BRR              -OH              -Cl
BRS              -OH              -Br
BRT              -OH              -I
BRU              -OH              -n-ブチル
BRV              -OH              -n-プロピル
BRW              -NO2              -H
BRX              -NO2              -tert-ブチル
BRY              -NO2              -イソブチル
BRZ              -NO2              -sec-ブチル
BSA              -NO2              -シクロヘキシル
BSB              -NO2              -tert-ブトキシ
BSC              -NO2              -イソプロポキシ
BSD              -NO2              -CF3
BSE              -NO2              -CH2CF3
BSF              -NO2              -OCF3
BSG              -NO2              -Cl
BSH              -NO2              -Br
BSI              -NO2              -I
BSJ              -NO2              -n-ブチル
BSK              -NO2              -n-プロピル
BSL              -CN              -H
BSM              -CN              -tert-ブチル
BSN              -CN              -イソブチル
BSO              -CN              -sec-ブチル
BSP              -CN              -シクロヘキシル
BSQ              -CN              -tert-ブトキシ
BSR              -CN              -イソプロポキシ
BSS              -CN              -CF3
BST              -CN              -CH2CF3
BSU              -CN              -OCF3
BSV              -CN              -Cl
BSW              -CN              -Br
BSX              -CN              -I
BSY              -CN              -n-ブチル
BSZ              -CN              -n-プロピル
BTA              -Br              -H
BTB              -Br              -tert-ブチル
BTC              -Br              -イソブチル
BTD              -Br              -sec-ブチル
BTE              -Br              -シクロヘキシル
BTF              -Br              -tert-ブトキシ
BTG              -Br              -イソプロポキシ
BTH              -Br              -CF3
BTI              -Br              -CH2CF3
BTJ              -Br              -OCF3
BTK              -Br              -Cl
BTL              -Br              -Br
BTM              -Br              -I
BTN              -Br              -n-ブチル
BTO              -Br              -n-プロピル
BTP              -I              -tert-ブチル
BTQ              -I              -H
BTR              -I              -イソブチル
BTS              -I              -sec-ブチル
BTT              -I              -シクロヘキシル
BTU              -I              -tert-ブトキシ
BTV              -I              -イソプロポキシ
BTW              -I              -CF3
BTX              -I              -CH2CF3
BTY              -I              -OCF3
BTZ              -I              -Cl
BUA              -I              -Br
BUB              -I              -I
BUC              -I              -n-ブチル
BUD              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表９
【化１３２】
0004686456.tif 000122
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BUE              -Cl              -H
BUF              -Cl              -tert-ブチル
BUG              -Cl              -イソブチル
BUH              -Cl              -sec-ブチル
BUI              -Cl              -シクロヘキシル
BUJ              -Cl              -tert-ブトキシ
BUK              -Cl              -イソプロポキシ
BUL              -Cl              -CF3
BUM              -Cl              -CH2CF3
BUN              -Cl              -OCF3
BUO              -Cl              -Cl
BUP              -Cl              -Br
BUQ              -Cl              -I
BUR              -Cl              -n-ブチル
BUS              -Cl              -n-プロピル
BUT              -F              -H
BUU              -F              -tert-ブチル
BUV              -F              -イソブチル
BUW              -F              -sec-ブチル
BUX              -F              -シクロヘキシル
BUY              -F              -tert-ブトキシ
BUZ              -F              -イソプロポキシ
BVA              -F              -CF3
BVB              -F              -CH2CF3
BVC              -F              -OCF3
BVD              -F              -Cl
BVE              -F              -Br
BVF              -F              -I
BVG              -F              -n-ブチル
BVH              -F              -n-プロピル
BVI              -CH3              -H
BVJ              -CH3              -tert-ブチル
BVK              -CH3              -イソブチル
BVL              -CH3              -sec-ブチル
BVM              -CH3              -シクロヘキシル
BVN              -CH3              -tert-ブトキシ
BVO              -CH3              -イソプロポキシ
BVP              -CH3              -CF3
BVQ              -CH3              -CH2CF3
BVR              -CH3              -OCF3
BVS              -CH3              -Cl
BVT              -CH3              -Br
BVU              -CH3              -I
BVV              -CH3              -n-ブチル
BVW              -CH3              -n-プロピル
BVX              -CF3              -H
BVY              -CF3              -tert-ブチル
BVZ              -CF3              -イソブチル
BWA              -CF3              -sec-ブチル
BWB              -CF3              -シクロヘキシル
BWC              -CF3              -tert-ブトキシ
BWD              -CF3              -イソプロポキシ
BWE              -CF3              -CF3
BWF              -CF3              -CH2CF3
BWG              -CF3              -OCF3
BWH              -CF3              -Cl
BWI              -CF3              -Br
BWJ              -CF3              -I
BWK              -CF3              -n-ブチル
BWL              -CF3              -n-プロピル
BWM              -CHF2              -tert-ブチル
BWN              -CHF2              -H
BWO              -CHF2              -イソブチル
BWP              -CHF2              -sec-ブチル
BWQ              -CHF2              -シクロヘキシル
BWR              -CHF2              -tert-ブトキシ
BWS              -CHF2              -イソプロポキシ
BWT              -CHF2              -CF3
BWU              -CHF2              -CH2CF3
BWV              -CHF2              -OCF3
BWW              -CHF2              -Cl
BWX              -CHF2              -Br
BWY              -CHF2              -I
BWZ              -CHF2              -n-ブチル
BXA              -CHF2              -n-プロピル
BXB              -OH              -H
BXC              -OH              -tert-ブチル
BXD              -OH              -イソブチル
BXE              -OH              -sec-ブチル
BXF              -OH              -シクロヘキシル
BXG              -OH              -tert-ブトキシ
BXH              -OH              -イソプロポキシ
BXI              -OH              -CF3
BXJ              -OH              -CH2CF3
BXK              -OH              -OCF3
BXL              -OH              -Cl
BXM              -OH              -Br
BXN              -OH              -I
BXO              -OH              -n-ブチル
BXP              -OH              -n-プロピル
BXQ              -NO2              -H
BXR              -NO2              -tert-ブチル
BXS              -NO2              -イソブチル
BXT              -NO2              -sec-ブチル
BXU              -NO2              -シクロヘキシル
BXV              -NO2              -tert-ブトキシ
BXW              -NO2              -イソプロポキシ
BXX              -NO2              -CF3
BXY              -NO2              -CH2CF3
BXZ              -NO2              -OCF3
BYA              -NO2              -Cl
BYB              -NO2              -Br
BYC              -NO2              -I
BYD              -NO2              -n-ブチル
BYE              -NO2              -n-プロピル
BYF              -CN              -H
BYG              -CN              -tert-ブチル
BYH              -CN              -イソブチル
BYI              -CN              -sec-ブチル
BYJ              -CN              -シクロヘキシル
BYK              -CN              -tert-ブトキシ
BYL              -CN              -イソプロポキシ
BYM              -CN              -CF3
BYN              -CN              -CH2CF3
BYO              -CN              -OCF3
BYP              -CN              -Cl
BYQ              -CN              -Br
BYR              -CN              -I
BYS              -CN              -n-ブチル
BYT              -CN              -n-プロピル
BYU              -Br              -H
BYV              -Br              -tert-ブチル
BYW              -Br              -イソブチル
BYX              -Br              -sec-ブチル
BYY              -Br              -シクロヘキシル
BYZ              -Br              -tert-ブトキシ
BZA              -Br              -イソプロポキシ
BZB              -Br              -CF3
BZC              -Br              -CH2CF3
BZD              -Br              -OCF3
BZE              -Br              -Cl
BZF              -Br              -Br
BZG              -Br              -I
BZH              -Br              -n-ブチル
BZI              -Br              -n-プロピル
BZJ              -I              -tert-ブチル
BZK              -I              -H
BZL              -I              -イソブチル
BZM              -I              -sec-ブチル
BZN              -I              -シクロヘキシル
BZO              -I              -tert-ブトキシ
BZP              -I              -イソプロポキシ
BZQ              -I              -CF3
BZR              -I              -CH2CF3
BZS              -I              -OCF3
BZT              -I              -Cl
BZU              -I              -Br
BZV              -I              -I
BZW              -I              -n-ブチル
BZX              -I              -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１０
【化１３３】
0004686456.tif 000123
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物            R1              R8                R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BZY              -Cl              -Cl              -H
BZZ              -Cl              -Br              -H
CAA              -Cl              -F               -H
CAB              -Cl              -CH3              -H
CAC              -Cl              -CF3              -H
CAD              -Cl              -OCH3             -H
CAE              -Cl              -OCH2CH3          -H
CAF              -Cl              -OCF3             -H
CAG              -Cl              -tert-ブチル     -H
CAH              -Cl              -イソプロピル    -H
CAI              -Cl              -CH3             -CH3
CAJ              -Cl              -H               -H
CAK              -Cl              -H               -CH3
CAL              -Cl              -H               -CF3
CAM              -Cl              -H               -OCH3
CAN              -Cl              -H               -OCH2CH3
CAO              -Cl              -H               -OCF3
CAP              -Cl              -H               -tert-ブチル
CAQ              -Cl              -H               -イソプロピル
CAR              -Cl              -H               -OCF3
CAS              -Cl              -H               -tert-ブチル
CAT              -Cl              -H               -イソプロピル
CAU              -CH3              -Cl              -H
CAV              -CH3              -Br              -H
CAW              -CH3              -F               -H
CAX              -CH3              -CH3             -H
CAY              -CH3              -CF3             -H
CAZ              -CH3              -OCH3            -H
CBA              -CH3              -OCH2CH3          -H
CBB              -CH3              -OCF3            -H
CBC              -CH3              -tert-ブチル     -H
CBD              -CH3              -イソプロピル    -H
CBE              -CH3              -CH3             -CH3
CBF              -CH3              -H               -H
CBG              -CH3              -H               -Cl
CBH              -CH3              -H               -Br
CBI              -CH3              -H               -F
CBJ              -CH3              -H               -CH3
CBK              -CH3              -H               -CF3
CBL              -CH3              -H               -OCH3
CBM              -CH3              -H               -OCH2CH3
CBN              -CH3              -H               -OCF3
CBO              -CH3              -H               -tert-ブチル
CBP              -CH3              -H               -イソプロピル
CBQ              -CF3              -Cl              -H
CBR              -CF3              -Br              -H
CBS              -CF3              -F               -H
CBT              -CF3              -CH3             -H
CBU              -CF3              -CF3             -H
CBV              -CF3              -OCH3            -H
CBW              -CF3              -OCH2CH3         -H
CBX              -CF3              -OCF3            -H
CBY              -CF3              -tert-ブチル     -H
CBZ              -CF3              -イソプロピル    -H
CCA              -CF3              -CH3             -CH3
CCB              -CF3              -H               -H
CCC              -CF3              -H               -Cl
CCD              -CF3              -H               -Br
CCE              -CF3              -H               -F
CCF              -CF3              -H               -CH3
CCG              -CF3              -H               -CF3
CCH              -CF3              -H               -OCH3
CCI              -CF3              -H               -OCH2CH3
CCJ              -CF3              -H               -OCF3
CCK              -CF3              -H               -tert-ブチル
CCL              -CF3              -H               -イソプロピル
CCM              -CHF2              -Cl             -H
CCN              -CHF2              -Br             -H
CCO              -CHF2              -F              -H
CCP              -CHF2              -CH3            -H
CCQ              -CHF2              -CF3            -H
CCR              -CHF2              -OCH3           -H
CCS              -CHF2              -OCH2CH3         -H
CCT              -CHF2              -OCF3           -H
CCU              -CHF2              -tert-ブチル    -H
CCV              -CHF2              -イソプロピル   -H
CCW              -CHF2              -CH3            -CH3
CCX              -CHF2              -H              -H
CCY              -CHF2              -H              -Cl
CCZ              -CHF2              -H              -Br
CDA              -CHF2              -H              -F
CDB              -CHF2              -H              -CH3
CDC              -CHF2              -H              -CF3
CDD              -CHF2              -H              -OCH3
CDE              -CHF2              -H              -OCH2CH3
CDF              -CHF2              -H              -OCF3
CDG              -CHF2              -H              -tert-ブチル
CDH              -CHF2              -H             -イソプロピル
CDI              -OH              -Cl              -H
CDJ              -OH              -Br              -H
CDK              -OH              -F               -H
CDL              -OH              -CH3              -H
CDM              -OH              -CF3              -H
CDN              -OH              -OCH3             -H
CDO              -OH              -OCH2CH3          -H
CDP              -OH              -OCF3             -H
CDQ              -OH              -tert-ブチル     -H
CDR              -OH              -イソプロピル    -H
CDS              -OH              -CH3             -CH3
CDT              -OH              -H               -H
CDU              -OH              -H               -Cl
CDV              -OH              -H               -Br
CDW              -OH              -H               -F
CDX              -OH              -H               -CH3
CDY              -OH              -H               -CF3
CDZ              -OH              -H               -OCH3
CEA              -OH              -H               -OCH2CH3
CEB              -OH              -H               -OCF3
CEC              -OH              -H               -tert-ブチル
CED              -OH              -H               -イソプロピル
CEE              -NO2              -Cl              -H
CEF              -NO2              -Br              -H
CEG              -NO2              -F               -H
CEH              -NO2              -CH3             -H
CEI              -NO2              -CF3             -H
CEJ              -NO2              -OCH3            -H
CEK              -NO2              -OCH2CH3          -H
CEL              -NO2              -OCF3            -H
CEM              -NO2              -tert-ブチル     -H
CEN              -NO2              -イソプロピル    -H
CEO              -NO2              -CH3             -CH3
CEP              -NO2              -H               -H
CEQ              -NO2              -H               -Cl
CER              -NO2              -H               -Br
CES              -NO2              -H               -F
CET              -NO2              -H               -CH3
CEU              -NO2              -H               -CF3
CEV              -NO2              -H               -OCH3
CEW              -NO2              -H               -OCH2CH3
CEX              -NO2              -H               -OCF3
CEY              -NO2              -H               -tert-ブチル
CEZ              -NO2              -H              -イソプロピル
CFA              -CN              -Br              -H
CFB              -CN              -Cl              -H
CFC              -CN              -F               -H
CFD              -CN              -CH3              -H
CFE              -CN              -CF3              -H
CFF              -CN              -OCH3             -H
CFG              -CN              -OCH2CH3          -H
CFH              -CN              -OCF3             -H
CFI              -CN              -tert-ブチル     -H
CFJ              -CN              -イソプロピル    -H
CFK              -CN              -CH3             -CH3
CFL              -CN              -H               -H
CFM              -CN              -H               -Cl
CFN              -CN              -H               -Br
CFO              -CN              -H               -F
CFP              -CN              -H               -CH3
CFQ              -CN              -H               -CF3
CFR              -CN              -H               -OCH3
CFS              -CN              -H               -OCH2CH3
CFT              -CN              -H               -OCF3
CFU              -CN              -H               -tert-ブチル
CFV              -CN              -H               -イソプロピル
CFW              -Br              -Br              -H
CFX              -Br              -Cl              -H
CFY              -Br              -F               -H
CFZ              -Br              -CH3              -H
CGA              -Br              -CF3              -H
CGB              -Br              -OCH3             -H
CGC              -Br              -OCH2CH3          -H
CGD              -Br              -OCF3             -H
CGE              -Br              -tert-ブチル     -H
CGF              -Br              -イソプロピル    -H
CGG              -Br              -CH3             -CH3
CGH              -Br              -H               -H
CGI              -Br              -H               -Cl
CGJ              -Br              -H               -Br
CGK              -Br              -H               -F
CGL              -Br              -H               -CH3
CGM              -Br              -H               -CF3
CGN              -Br              -H               -OCH3
CGO              -Br              -H               -OCH2CH3
CGP              -Br              -H               -OCF3
CGQ              -Br              -H               -tert-ブチル
CGR              -Br              -H               -イソプロピル
CGS              -I              -Cl               -H
CGT              -I              -Br               -H
CGU              -I              -F                -H
CGV              -I              -CH3               -H
CGW              -I              -CF3               -H
CGX              -I              -OCH3              -H
CGY              -I              -OCH2CH3           -H
CGZ              -I              -OCF3              -H
CHA              -I              -tert-ブチル       -H
CHB              -I              -イソプロピル      -H
CHC              -I              -CH3               -CH3
CHD              -I              -H                -H
CHE              -I              -H                -Cl
CHF              -I              -H                -Br
CHG              -I              -H                -F
CHH              -I              -H                -CH3
CHI              -I              -H                -CF3
CHJ              -I              -H                -OCH3
CHK              -I              -H                -OCH2CH3
CHL              -I              -H                -OCF3
CHM              -I              -H                -tert-ブチル
CHN              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１１
【化１３４】
0004686456.tif 000124
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
CHO              -Cl              -Cl              -H
CHP              -Cl              -Br              -H
CHQ              -Cl              -F               -H
CHR              -Cl              -CH3              -H
CHS              -Cl              -CF3              -H
CHT              -Cl              -OCH3             -H
CHU              -Cl              -OCH2CH3          -H
CHV              -Cl              -OCF3             -H
CHW              -Cl              -tert-ブチル     -H
CHX              -Cl              -イソプロピル    -H
CHY              -Cl              -CH3             -CH3
CHZ              -Cl              -H               -H
CIA              -Cl              -H               -CH3
CIB              -Cl              -H               -CF3
CIC              -Cl              -H               -OCH3
CID              -Cl              -H               -OCH2CH3
CIE              -Cl              -H               -OCF3
CIF              -Cl              -H               -tert-ブチル
CIG              -Cl              -H               -イソプロピル
CIH              -Cl              -H               -OCF3
CII              -Cl              -H               -tert-ブチル
CIJ              -Cl              -H               -イソプロピル
CIK              -CH3              -Cl              -H
CIL              -CH3              -Br              -H
CIM              -CH3              -F               -H
CIN              -CH3              -CH3             -H
CIO              -CH3              -CF3             -H
CIP              -CH3              -OCH3            -H
CIQ              -CH3              -OCH2CH3          -H
CIR              -CH3              -OCF3            -H
CIS              -CH3              -tert-ブチル     -H
CIT              -CH3              -イソプロピル    -H
CIU              -CH3              -CH3             -CH3
CIV              -CH3              -H               -H
CIW              -CH3              -H               -Cl
CIX              -CH3              -H               -Br
CIY              -CH3              -H               -F
CIZ              -CH3              -H               -CH3
CJA              -CH3              -H               -CF3
CJB              -CH3              -H               -OCH3
CJC              -CH3              -H              -OCH2CH3
CJD              -CH3              -H              -OCF3
CJE              -CH3              -H              -tert-ブチル
CJF              -CH3              -H              -イソプロピル
CJG              -CF3              -Cl              -H
CJH              -CF3              -Br              -H
CJI              -CF3              -F               -H
CJJ              -CF3              -CH3             -H
CJK              -CF3              -CF3             -H
CJL              -CF3              -OCH3            -H
CJM              -CF3              -OCH2CH3          -H
CJN              -CF3              -OCF3            -H
CJO              -CF3              -tert-ブチル     -H
CJP              -CF3              -イソプロピル    -H
CJQ              -CF3              -CH3             -CH3
CJR              -CF3              -H               -H
CJS              -CF3              -H               -Cl
CJT              -CF3              -H               -Br
CJU              -CF3              -H               -F
CJV              -CF3              -H               -CH3
CJW              -CF3              -H               -CF3
CJX              -CF3              -H               -OCH3
CJY              -CF3              -H               -OCH2CH3
CJZ              -CF3              -H               -OCF3
CKA              -CF3              -H               -tert-ブチル
CKB              -CF3              -H              -イソプロピル
CKC              -CHF2              -Cl             -H
CKD              -CHF2              -Br             -H
CKE              -CHF2              -F              -H
CKF              -CHF2              -CH3            -H
CKG              -CHF2              -CF3            -H
CKH              -CHF2              -OCH3           -H
CKI              -CHF2              -OCH2CH3         -H
CKJ              -CHF2              -OCF3           -H
CKK              -CHF2              -tert-ブチル    -H
CKL              -CHF2              -イソプロピル   -H
CKM              -CHF2              -CH3            -CH3
CKN              -CHF2              -H              -H
CKO              -CHF2              -H              -Cl
CKP              -CHF2              -H              -Br
CKQ              -CHF2              -H              -F
CKR              -CHF2              -H              -CH3
CKS              -CHF2              -H              -CF3
CKT              -CHF2              -H              -OCH3
CKU              -CHF2              -H              -OCH2CH3
CKV              -CHF2              -H              -OCF3
CKW              -CHF2              -H              -tert-ブチル
CKX              -CHF2              -H              -イソプロピル
CKY              -OH              -Cl               -H
CKZ              -OH              -Br               -H
CLA              -OH              -F               -H
CLB              -OH              -CH3              -H
CLC              -OH              -CF3              -H
CLD              -OH              -OCH3             -H
CLE              -OH              -OCH2CH3          -H
CLF              -OH              -OCF3             -H
CLG              -OH              -tert-ブチル      -H
CLH              -OH              -イソプロピル     -H
CLI              -OH              -CH3              -CH3
CLJ              -OH              -H               -H
CLK              -OH              -H               -Cl
CLL              -OH              -H               -Br
CLM              -OH              -H               -F
CLN              -OH              -H               -CH3
CLO              -OH              -H               -CF3
CLP              -OH              -H               -OCH3
CLQ              -OH              -H               -OCH2CH3
CLR              -OH              -H               -OCF3
CLS              -OH              -H               -tert-ブチル
CLT              -OH              -H               -イソプロピル
CLU              -NO2              -Cl              -H
CLV              -NO2              -Br              -H
CLW              -NO2              -F               -H
CLX              -NO2              -CH3             -H
CLY              -NO2              -CF3             -H
CLZ              -NO2              -OCH3            -H
CMA              -NO2              -OCH2CH3          -H
CMB              -NO2              -OCF3            -H
CMC              -NO2              -tert-ブチル     -H
CMD              -NO2              -イソプロピル    -H
CME              -NO2              -CH3             -CH3
CMF              -NO2              -H               -H
CMG              -NO2              -H               -Cl
CMH              -NO2              -H               -Br
CMI              -NO2              -H               -F
CMJ              -NO2              -H               -CH3
CMK              -NO2              -H               -CF3
CML              -NO2              -H               -OCH3
CMM              -NO2              -H               -OCH2CH3
CMN              -NO2              -H               -OCF3
CMO              -NO2              -H               -tert-ブチル
CMP              -NO2              -H              -イソプロピル
CMQ              -CN              -Br              -H
CMR              -CN              -Cl              -H
CMS              -CN              -F               -H
CMT              -CN              -CH3              -H
CMU              -CN              -CF3              -H
CMV              -CN              -OCH3             -H
CMW              -CN              -OCH2CH3          -H
CMX              -CN              -OCF3             -H
CMY              -CN              -tert-ブチル      -H
CMZ              -CN              -イソプロピル     -H
CNA              -CN              -CH3              -CH3
CNB              -CN              -H               -H
CNC              -CN              -H               -Cl
CND              -CN              -H               -Br
CNE              -CN              -H               -F
CNF              -CN              -H               -CH3
CNG              -CN              -H               -CF3
CNH              -CN              -H               -OCH3
CNI              -CN              -H               -OCH2CH3
CNJ              -CN              -H               -OCF3
CNK              -CN              -H               -tert-ブチル
CNL              -CN              -H               -イソプロピル
CNM              -Br              -Br              -H
CNN              -Br              -Cl              -H
CNO              -Br              -F               -H
CNP              -Br              -CH3              -H
CNQ              -Br              -CF3              -H
CNR              -Br              -OCH3             -H
CNS              -Br              -OCH2CH3          -H
CNT              -Br              -OCF3             -H
CNU              -Br              -tert-ブチル     -H
CNV              -Br              -イソプロピル    -H
CNW              -Br              -CH3              -CH3
CNX              -Br              -H               -H
CNY              -Br              -H               -Cl
CNZ              -Br              -H               -Br
COA              -Br              -H               -F
COB              -Br              -H               -CH3
COC              -Br              -H               -CF3
COD              -Br              -H               -OCH3
COE              -Br              -H               -OCH2CH3
COF              -Br              -H               -OCF3
COG              -Br              -H               -tert-ブチル
COH              -Br              -H               -イソプロピル
COI              -I              -Cl               -H
COJ              -I              -Br               -H
COK              -I              -F                -H
COL              -I              -CH3               -H
COM              -I              -CF3               -H
CON              -I              -OCH3              -H
COO              -I              -OCH2CH3           -H
COP              -I              -OCF3              -H
COQ              -I              -tert-ブチル      -H
COR              -I              -イソプロピル     -H
COS              -I              -CH3               -CH3
COT              -I              -H                -H
COU              -I              -H                -Cl
COV              -I              -H                -Br
COW              -I              -H                -F
COX              -I              -H                -CH3
COY              -I              -H                -CF3
COZ              -I              -H                -OCH3
CPA              -I              -H                -OCH2CH3
CPB              -I              -H                -OCF3
CPC              -I              -H                -tert-ブチル
CPD              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１２
【化１３５】
0004686456.tif 000125
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
CPE              -Cl              -Cl              -H
CPF              -Cl              -Br              -H
CPG              -Cl              -F               -H
CPH              -Cl              -CH3              -H
CPI              -Cl              -CF3              -H
CPJ              -Cl              -OCH3             -H
CPK              -Cl              -OCH2CH3          -H
CPL              -Cl              -OCF3             -H
CPM              -Cl              -tert-ブチル      -H
CPN              -Cl              -イソプロピル     -H
CPO              -Cl              -CH3              -CH3
CPP              -Cl              -H               -H
CPQ              -Cl              -H               -CH3
CPR              -Cl              -H               -CF3
CPS              -Cl              -H               -OCH3
CPT              -Cl              -H               -OCH2CH3
CPU              -Cl              -H               -OCF3
CPV              -Cl              -H               -tert-ブチル
CPW              -Cl              -H               -イソプロピル
CPX              -Cl              -H               -OCF3
CPY              -Cl              -H               -tert-ブチル
CPZ              -Cl              -H               -イソプロピル
CQA              -CH3              -Cl              -H
CQB              -CH3              -Br              -H
CQC              -CH3              -F               -H
CQD              -CH3              -CH3             -H
CQE              -CH3              -CF3             -H
CQF              -CH3              -OCH3            -H
CQG              -CH3              -OCH2CH3          -H
CQH              -CH3              -OCF3            -H
CQI              -CH3              -tert-ブチル     -H
CQJ              -CH3              -イソプロピル    -H
CQK              -CH3              -CH3             -CH3
CQL              -CH3              -H               -H
CQM              -CH3              -H               -Cl
CQN              -CH3              -H               -Br
CQO              -CH3              -H               -F
CQP              -CH3              -H               -CH3
CQQ              -CH3              -H               -CF3
CQR              -CH3              -H               -OCH3
CQS              -CH3              -H               -OCH2CH3
CQT              -CH3              -H               -OCF3
CQU              -CH3              -H               -tert-ブチル
CQV              -CH3              -H               -イソプロピル
CQW              -CF3              -Cl              -H
CQX              -CF3              -Br              -H
CQY              -CF3              -F               -H
CQZ              -CF3              -CH3             -H
CRA              -CF3              -CF3             -H
CRB              -CF3              -OCH3            -H
CRC              -CF3              -OCH2CH3          -H
CRD              -CF3              -OCF3            -H
CRE              -CF3              -tert-ブチル     -H
CRF              -CF3              -イソプロピル    -H
CRG              -CF3              -CH3             -CH3
CRH              -CF3              -H               -H
CRI              -CF3              -H               -Cl
CRJ              -CF3              -H               -Br
CRK              -CF3              -H               -F
CRL              -CF3              -H               -CH3
CRM              -CF3              -H               -CF3
CRN              -CF3              -H               -OCH3
CRO              -CF3              -H               -OCH2CH3
CRP              -CF3              -H               -OCF3
CRQ              -CF3              -H               -tert-ブチル
CRR              -CF3              -H              -イソプロピル
CRS              -CHF2              -Cl             -H
CRT              -CHF2              -Br             -H
CRU              -CHF2              -F              -H
CRV              -CHF2              -CH3            -H
CRW              -CHF2              -CF3            -H
CRX              -CHF2              -OCH3           -H
CRY              -CHF2              -OCH2CH3         -H
CRZ              -CHF2              -OCF3           -H
CSA              -CHF2              -tert-ブチル    -H
CSB              -CHF2              -イソプロピル   -H
CSC              -CHF2              -CH3            -CH3
CSD              -CHF2              -H              -H
CSE              -CHF2              -H              -Cl
CSF              -CHF2              -H              -Br
CSG              -CHF2              -H              -F
CSH              -CHF2              -H              -CH3
CSI              -CHF2              -H              -CF3
CSJ              -CHF2              -H              -OCH3
CSK              -CHF2              -H              -OCH2CH3
CSL              -CHF2              -H              -OCF3
CSM              -CHF2              -H              -tert-ブチル
CSN              -CHF2              -H             -イソプロピル
CSO              -OH              -Cl              -H
CSP              -OH              -Br              -H
CSQ              -OH              -F               -H
CSR              -OH              -CH3              -H
CSS              -OH              -CF3              -H
CST              -OH              -OCH3             -H
CSU              -OH              -OCH2CH3          -H
CSV              -OH              -OCF3             -H
CSW              -OH              -tert-ブチル     -H
CSX              -OH              -イソプロピル    -H
CSY              -OH              -CH3              -CH3
CSZ              -OH              -H               -H
CTA              -OH              -H               -Cl
CTB              -OH              -H               -Br
CTC              -OH              -H               -F
CTD              -OH              -H               -CH3
CTE              -OH              -H               -CF3
CTF              -OH              -H               -OCH3
CTG              -OH              -H               -OCH2CH3
CTH              -OH              -H               -OCF3
CTI              -OH              -H               -tert-ブチル
CTJ              -OH              -H               -イソプロピル
CTK              -NO2              -Cl              -H
CTL              -NO2              -Br              -H
CTM              -NO2              -F               -H
CTN              -NO2              -CH3             -H
CTO              -NO2              -CF3             -H
CTP              -NO2              -OCH3            -H
CTQ              -NO2              -OCH2CH3          -H
CTR              -NO2              -OCF3            -H
CTS              -NO2              -tert-ブチル     -H
CTT              -NO2              -イソプロピル    -H
CTU              -NO2              -CH3             -CH3
CTV              -NO2              -H               -H
CTW              -NO2              -H               -Cl
CTX              -NO2              -H               -Br
CTY              -NO2              -H               -F
CTZ              -NO2              -H               -CH3
CUA              -NO2              -H               -CF3
CUB              -NO2              -H               -OCH3
CUC              -NO2              -H               -OCH2CH3
CUD              -NO2              -H               -OCF3
CUE              -NO2              -H               -tert-ブチル
CUF              -NO2              -H              -イソプロピル
CUG              -CN              -Br              -H
CUH              -CN              -Cl              -H
CUI              -CN              -F               -H
CUJ              -CN              -CH3              -H
CUK              -CN              -CF3              -H
CUL              -CN              -OCH3             -H
CUM              -CN              -OCH2CH3          -H
CUN              -CN              -OCF3             -H
CUO              -CN              -tert-ブチル     -H
CUP              -CN              -イソプロピル    -H
CUQ              -CN              -CH3              -CH3
CUR              -CN              -H               -H
CUS              -CN              -H               -Cl
CUT              -CN              -H               -Br
CUU              -CN              -H               -F
CUV              -CN              -H               -CH3
CUW              -CN              -H               -CF3
CUX              -CN              -H               -OCH3
CUY              -CN              -H               -OCH2CH3
CUZ              -CN              -H               -OCF3
CVA              -CN              -H               -tert-ブチル
CVB              -CN              -H               -イソプロピル
CVC              -Br              -Br              -H
CVD              -Br              -Cl              -H
CVE              -Br              -F               -H
CVF              -Br              -CH3              -H
CVG              -Br              -CF3              -H
CVH              -Br              -OCH3             -H
CVI              -Br              -OCH2CH3          -H
CVJ              -Br              -OCF3             -H
CVK              -Br              -tert-ブチル     -H
CVL              -Br              -イソプロピル    -H
CVM              -Br              -CH3              -CH3
CVN              -Br              -H               -H
CVO              -Br              -H               -Cl
CVP              -Br              -H               -Br
CVQ              -Br              -H               -F
CVR              -Br              -H               -CH3
CVS              -Br              -H               -CF3
CVT              -Br              -H               -OCH3
CVU              -Br              -H               -OCH2CH3
CVV              -Br              -H               -OCF3
CVW              -Br              -H               -tert-ブチル
CVX              -Br              -H               -イソプロピル
CVY              -I              -Cl               -H
CVZ              -I              -Br               -H
CWA              -I              -F                -H
CWB              -I              -CH3               -H
CWC              -I              -CF3               -H
CWD              -I              -OCH3              -H
CWE              -I              -OCH2CH3           -H
CWF              -I              -OCF3              -H
CWG              -I              -tert-ブチル      -H
CWH              -I              -イソプロピル     -H
CWI              -I              -CH3               -CH3
CWJ              -I              -H                -H
CWK              -I              -H                -Cl
CWL              -I              -H                -Br
CWM              -I              -H                -F
CWN              -I              -H                -CH3
CWO              -I              -H                -CF3
CWP              -I              -H                -OCH3
CWQ              -I              -H                -OCH2CH3
CWR              -I              -H                -OCF3
CWS              -I              -H                -tert-ブチル
CWT              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１３
【化１３６】
0004686456.tif 000126
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
CWU              -Cl              -Cl              -H
CWV              -Cl              -Br              -H
CWW              -Cl              -F               -H
CWX              -Cl              -CH3              -H
CWY              -Cl              -CF3              -H
CWZ              -Cl              -OCH3             -H
CXA              -Cl              -OCH2CH3          -H
CXB              -Cl              -OCF3             -H
CXC              -Cl              -tert-ブチル     -H
CXD              -Cl              -イソプロピル    -H
CXE              -Cl              -CH3              -CH3
CXF              -Cl              -H               -H
CXG              -Cl              -H               -CH3
CXH              -Cl              -H               -CF3
CXI              -Cl              -H               -OCH3
CXJ              -Cl              -H               -OCH2CH3
CXK              -Cl              -H               -OCF3
CXL              -Cl              -H               -tert-ブチル
CXM              -Cl              -H               -イソプロピル
CXN              -Cl              -H               -OCF3
CXO              -Cl              -H               -tert-ブチル
CXP              -Cl              -H               -イソプロピル
CXQ              -CH3              -Cl              -H
CXR              -CH3              -Br              -H
CXS              -CH3              -F               -H
CXT              -CH3              -CH3             -H
CXU              -CH3              -CF3             -H
CXV              -CH3              -OCH3            -H
CXW              -CH3              -OCH2CH3          -H
CXX              -CH3              -OCF3            -H
CXY              -CH3              -tert-ブチル     -H
CXZ              -CH3              -イソプロピル    -H
CYA              -CH3              -CH3             -CH3
CYB              -CH3              -H               -H
CYC              -CH3              -H               -Cl
CYD              -CH3              -H               -Br
CYE              -CH3              -H               -F
CYF              -CH3              -H               -CH3
CYG              -CH3              -H               -CF3
CYH              -CH3              -H               -OCH3
CYI              -CH3              -H               -OCH2CH3
CYJ              -CH3              -H               -OCF3
CYK              -CH3              -H               -tert-ブチル
CYL              -CH3              -H               -イソプロピル
CYM              -CF3              -Cl              -H
CYN              -CF3              -Br              -H
CYO              -CF3              -F               -H
CYP              -CF3              -CH3             -H
CYQ              -CF3              -CF3             -H
CYR              -CF3              -OCH3            -H
CYS              -CF3              -OCH2CH3          -H
CYT              -CF3              -OCF3            -H
CYU              -CF3              -tert-ブチル     -H
CYV              -CF3              -イソプロピル    -H
CYW              -CF3              -CH3             -CH3
CYX              -CF3              -H               -H
CYY              -CF3              -H               -Cl
CYZ              -CF3              -H               -Br
CZA              -CF3              -H               -F
CZB              -CF3              -H               -CH3
CZC              -CF3              -H               -CF3
CZD              -CF3              -H               -OCH3
CZE              -CF3              -H               -OCH2CH3
CZF              -CF3              -H               -OCF3
CZG              -CF3              -H               -tert-ブチル
CZH              -CF3              -H              -イソプロピル
CZI              -CHF2              -Cl             -H
CZJ              -CHF2              -Br             -H
CZK              -CHF2              -F              -H
CZL              -CHF2              -CH3            -H
CZM              -CHF2              -CF3            -H
CZN              -CHF2              -OCH3           -H
CZO              -CHF2              -OCH2CH3         -H
CZP              -CHF2              -OCF3           -H
CZQ              -CHF2              -tert-ブチル    -H
CZR              -CHF2              -イソプロピル   -H
CZS              -CHF2              -CH3            -CH3
CZT              -CHF2              -H              -H
CZU              -CHF2              -H              -Cl
CZV              -CHF2              -H              -Br
CZW              -CHF2              -H              -F
CZX              -CHF2              -H              -CH3
CZY              -CHF2              -H              -CF3
CZZ              -CHF2              -H              -OCH3
DAA              -CHF2              -H              -OCH2CH3
DAB              -CHF2              -H              -OCF3
DAC              -CHF2              -H              -tert-ブチル
DAD              -CHF2              -H             -イソプロピル
DAE              -OH              -Cl               -H
DAF              -OH              -Br               -H
DAG              -OH              -F                -H
DAH              -OH              -CH3              -H
DAI              -OH              -CF3              -H
DAJ              -OH              -OCH3             -H
DAK              -OH              -OCH2CH3          -H
DAL              -OH              -OCF3             -H
DAM              -OH              -tert-ブチル      -H
DAN              -OH              -イソプロピル     -H
DAO              -OH              -CH3              -CH3
DAP              -OH              -H               -H
DAQ              -OH              -H               -Cl
DAR              -OH              -H               -Br
DAS              -OH              -H               -F
DAT              -OH              -H               -CH3
DAU              -OH              -H               -CF3
DAV              -OH              -H               -OCH3
DAW              -OH              -H               -OCH2CH3
DAX              -OH              -H               -OCF3
DAY              -OH              -H               -tert-ブチル
DAZ              -OH              -H               -イソプロピル
DBA              -NO2              -Cl              -H
DBB              -NO2              -Br              -H
DBC              -NO2              -F               -H
DBD              -NO2              -CH3             -H
DBE              -NO2              -CF3             -H
DBF              -NO2              -OCH3            -H
DBG              -NO2              -OCH2CH3          -H
DBH              -NO2              -OCF3            -H
DBI              -NO2              -tert-ブチル     -H
DBJ              -NO2              -イソプロピル    -H
DBK              -NO2              -CH3             -CH3
DBL              -NO2              -H               -H
DBM              -NO2              -H               -Cl
DBN              -NO2              -H               -Br
DBO              -NO2              -H               -F
DBP              -NO2              -H               -CH3
DBQ              -NO2              -H               -CF3
DBR              -NO2              -H               -OCH3
DBS              -NO2              -H               -OCH2CH3
DBT              -NO2              -H               -OCF3
DBU              -NO2              -H               -tert-ブチル
DBV              -NO2              -H              -イソプロピル
DBW              -CN              -Br              -H
DBX              -CN              -Cl              -H
DBY              -CN              -F               -H
DBZ              -CN              -CH3              -H
DCA              -CN              -CF3              -H
DCB              -CN              -OCH3             -H
DCC              -CN              -OCH2CH3          -H
DCD              -CN              -OCF3             -H
DCE              -CN              -tert-ブチル      -H
DCF              -CN              -イソプロピル     -H
DCG              -CN              -CH3              -CH3
DCH              -CN              -H               -H
DCI              -CN              -H               -Cl
DCJ              -CN              -H               -Br
DCK              -CN              -H               -F
DCL              -CN              -H               -CH3
DCM              -CN              -H               -CF3
DCN              -CN              -H               -OCH3
DCO              -CN              -H               -OCH2CH3
DCP              -CN              -H               -OCF3
DCQ              -CN              -H               -tert-ブチル
DCR              -CN              -H               -イソプロピル
DCS              -Br              -Br              -H
DCT              -Br              -Cl              -H
DCU              -Br              -F               -H
DCV              -Br              -CH3              -H
DCW              -Br              -CF3              -H
DCX              -Br              -OCH3             -H
DCY              -Br              -OCH2CH3          -H
DCZ              -Br              -OCF3             -H
DDA              -Br              -tert-ブチル      -H
DDB              -Br              -イソプロピル     -H
DDC              -Br              -CH3              -CH3
DDD              -Br              -H               -H
DDE              -Br              -H               -Cl
DDF              -Br              -H               -Br
DDG              -Br              -H               -F
DDH              -Br              -H               -CH3
DDI              -Br              -H               -CF3
DDJ              -Br              -H               -OCH3
DDK              -Br              -H               -OCH2CH3
DDL              -Br              -H               -OCF3
DDM              -Br              -H               -tert-ブチル
DDN              -Br              -H               -イソプロピル
DDO              -I              -Cl               -H
DDP              -I              -Br               -H
DDQ              -I              -F                -H
DDR              -I              -CH3               -H
DDS              -I              -CF3               -H
DDT              -I              -OCH3              -H
DDU              -I              -OCH2CH3           -H
DDV              -I              -OCF3              -H
DDW              -I              -tert-ブチル      -H
DDX              -I              -イソプロピル     -H
DDY              -I              -CH3               -CH3
DDZ              -I              -H                -H
DEA              -I              -H                -Cl
DEB              -I              -H                -Br
DEC              -I              -H                -F
DED              -I              -H                -CH3
DEE              -I              -H                -CF3
DEF              -I              -H                -OCH3
DEG              -I              -H                -OCH2CH3
DEH              -I              -H                -OCF3
DEI              -I              -H                -tert-ブチル
DEJ              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１４
【化１３７】
0004686456.tif 000127
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
DEK              -Cl              -Cl              -H
DEL              -Cl              -Br              -H
DEM              -Cl              -F               -H
DEN              -Cl              -CH3              -H
DEO              -Cl              -CF3              -H
DEP              -Cl              -OCH3             -H
DEQ              -Cl              -OCH2CH3          -H
DER              -Cl              -OCF3             -H
DES              -Cl              -tert-ブチル     -H
DET              -Cl              -イソプロピル    -H
DEU              -Cl              -CH3              -CH3
DEV              -Cl              -H               -H
DEW              -Cl              -H               -CH3
DEX              -Cl              -H               -CF3
DEY              -Cl              -H               -OCH3
DEZ              -Cl              -H               -OCH2CH3
DFA              -Cl              -H               -OCF3
DFB              -Cl              -H               -tert-ブチル
DFC              -Cl              -H               -イソプロピル
DFD              -Cl              -H               -OCF3
DFE              -Cl              -H               -tert-ブチル
DFF              -Cl              -H               -イソプロピル
DFG              -CH3              -Cl              -H
DFH              -CH3              -Br              -H
DFI              -CH3              -F               -H
DFJ              -CH3              -CH3             -H
DFK              -CH3              -CF3             -H
DFL              -CH3              -OCH3            -H
DFM              -CH3              -OCH2CH3          -H
DFN              -CH3              -OCF3            -H
DFO              -CH3              -tert-ブチル     -H
DFP              -CH3              -イソプロピル    -H
DFQ              -CH3              -CH3             -CH3
DFR              -CH3              -H               -H
DFS              -CH3              -H               -Cl
DFT              -CH3              -H               -Br
DFU              -CH3              -H               -F
DFV              -CH3              -H               -CH3
DFW              -CH3              -H               -CF3
DFX              -CH3              -H               -OCH3
DFY              -CH3              -H               -OCH2CH3
DFZ              -CH3              -H               -OCF3
DGA              -CH3              -H               -tert-ブチル
DGB              -CH3              -H              -イソプロピル
DGC              -CF3              -Cl              -H
DGD              -CF3              -Br              -H
DGE              -CF3              -F               -H
DGF              -CF3              -CH3             -H
DGG              -CF3              -CF3             -H
DGH              -CF3              -OCH3            -H
DGI              -CF3              -OCH2CH3          -H
DGJ              -CF3              -OCF3            -H
DGK              -CF3              -tert-ブチル     -H
DGL              -CF3              -イソプロピル    -H
DGM              -CF3              -CH3             -CH3
DGN              -CF3              -H               -H
DGO              -CF3              -H               -Cl
DGP              -CF3              -H               -Br
DGQ              -CF3              -H               -F
DGR              -CF3              -H               -CH3
DGS              -CF3              -H               -CF3
DGT              -CF3              -H               -OCH3
DGU              -CF3              -H               -OCH2CH3
DGV              -CF3              -H               -OCF3
DGW              -CF3              -H               -tert-ブチル
DGX              -CF3              -H               -イソプロピル
DGY              -CHF2              -Cl             -H
DGZ              -CHF2              -Br             -H
DHA              -CHF2              -F              -H
DHB              -CHF2              -CH3            -H
DHC              -CHF2              -CF3            -H
DHD              -CHF2              -OCH3           -H
DHE              -CHF2              -OCH2CH3         -H
DHF              -CHF2              -OCF3           -H
DHG              -CHF2              -tert-ブチル    -H
DHH              -CHF2              -イソプロピル   -H
DHI              -CHF2              -CH3            -CH3
DHJ              -CHF2              -H              -H
DHK              -CHF2              -H              -Cl
DHL              -CHF2              -H              -Br
DHM              -CHF2              -H              -F
DHN              -CHF2              -H              -CH3
DHO              -CHF2              -H              -CF3
DHP              -CHF2              -H              -OCH3
DHQ              -CHF2              -H              -OCH2CH3
DHR              -CHF2              -H              -OCF3
DHS              -CHF2              -H              -tert-ブチル
DHT              -CHF2              -H              -イソプロピル
DHU              -OH              -Cl              -H
DHV              -OH              -Br              -H
DHW              -OH              -F               -H
DHX              -OH              -CH3              -H
DHY              -OH              -CF3              -H
DHZ              -OH              -OCH3             -H
DIA              -OH              -OCH2CH3          -H
DIB              -OH              -OCF3             -H
DIC              -OH              -tert-ブチル     -H
DID              -OH              -イソプロピル    -H
DIE              -OH              -CH3              -CH3
DIF              -OH              -H               -H
DIG              -OH              -H               -Cl
DIH              -OH              -H               -Br
DII              -OH              -H               -F
DIJ              -OH              -H               -CH3
DIK              -OH              -H               -CF3
DIL              -OH              -H               -OCH3
DIM              -OH              -H               -OCH2CH3
DIN              -OH              -H               -OCF3
DIO              -OH              -H               -tert-ブチル
DIP              -OH              -H               -イソプロピル
DIQ              -NO2              -Cl              -H
DIR              -NO2              -Br              -H
DIS              -NO2              -F               -H
DIT              -NO2              -CH3             -H
DIU              -NO2              -CF3             -H
DIV              -NO2              -OCH3            -H
DIW              -NO2              -OCH2CH3          -H
DIX              -NO2              -OCF3            -H
DIY              -NO2              -tert-ブチル     -H
DIZ              -NO2              -イソプロピル    -H
DJA              -NO2              -CH3             -CH3
DJB              -NO2              -H               -H
DJC              -NO2              -H               -Cl
DJD              -NO2              -H               -Br
DJE              -NO2              -H               -F
DJF              -NO2              -H               -CH3
DJG              -NO2              -H               -CF3
DJH              -NO2              -H               -OCH3
DJI              -NO2              -H               -OCH2CH3
DJJ              -NO2              -H               -OCF3
DJK              -NO2              -H               -tert-ブチル
DJL              -NO2              -H              -イソプロピル
DJM              -CN              -Br              -H
DJN              -CN              -Cl              -H
DJO              -CN              -F               -H
DJP              -CN              -CH3              -H
DJQ              -CN              -CF3              -H
DJR              -CN              -OCH3             -H
DJS              -CN              -OCH2CH3          -H
DJT              -CN              -OCF3             -H
DJU              -CN              -tert-ブチル     -H
DJV              -CN              -イソプロピル    -H
DJW              -CN              -CH3              -CH3
DJX              -CN              -H               -H
DJY              -CN              -H               -Cl
DJZ              -CN              -H               -Br
DKA              -CN              -H               -F
DKB              -CN              -H               -CH3
DKC              -CN              -H               -CF3
DKD              -CN              -H               -OCH3
DKE              -CN              -H               -OCH2CH3
DKF              -CN              -H               -OCF3
DKG              -CN              -H               -tert-ブチル
DKH              -CN              -H               -イソプロピル
DKI              -Br              -Br              -H
DKJ              -Br              -Cl              -H
DKK              -Br              -F               -H
DKL              -Br              -CH3              -H
DKM              -Br              -CF3              -H
DKN              -Br              -OCH3             -H
DKO              -Br              -OCH2CH3          -H
DKP              -Br              -OCF3             -H
DKQ              -Br              -tert-ブチル     -H
DKR              -Br              -イソプロピル    -H
DKS              -Br              -CH3              -CH3
DKT              -Br              -H               -H
DKU              -Br              -H               -Cl
DKV              -Br              -H               -Br
DKW              -Br              -H               -F
DKX              -Br              -H               -CH3
DKY              -Br              -H               -CF3
DKZ              -Br              -H               -OCH3
DLA              -Br              -H               -OCH2CH3
DLB              -Br              -H               -OCF3
DLC              -Br              -H               -tert-ブチル
DLD              -Br              -H               -イソプロピル
DLE              -I              -Cl               -H
DLF              -I              -Br               -H
DLG              -I              -F                -H
DLH              -I              -CH3               -H
DLI              -I              -CF3               -H
DLJ              -I              -OCH3              -H
DLK              -I              -OCH2CH3           -H
DLL              -I              -OCF3              -H
DLM              -I              -tert-ブチル      -H
DLN              -I              -イソプロピル     -H
DLO              -I              -CH3               -CH3
DLP              -I              -H                -H
DLQ              -I              -H                -Cl
DLR              -I              -H                -Br
DLS              -I              -H                -F
DLT              -I              -H                -CH3
DLU              -I              -H                -CF3
DLV              -I              -H                -OCH3
DLW              -I              -H                -OCH2CH3
DLX              -I              -H                -OCF3
DLY              -I              -H                -tert-ブチル
DLZ              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１５
【化１３８】
0004686456.tif 000128
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
DMA              -Cl              -Cl              -H
DMB              -Cl              -Br              -H
DMC              -Cl              -F               -H
DMD              -Cl              -CH3              -H
DME              -Cl              -CF3              -H
DMF              -Cl              -OCH3             -H
DMG              -Cl              -OCH2CH3          -H
DMH              -Cl              -OCF3             -H
DMI              -Cl              -tert-ブチル     -H
DMJ              -Cl              -イソプロピル    -H
DMK              -Cl              -CH3              -CH3
DML              -Cl              -H               -H
DMM              -Cl              -H               -CH3
DMN              -Cl              -H               -CF3
DMO              -Cl              -H               -OCH3
DMP              -Cl              -H               -OCH2CH3
DMQ              -Cl              -H               -OCF3
DMR              -Cl              -H               -tert-ブチル
DMS              -Cl              -H               -イソプロピル
DMT              -Cl              -H               -OCF3
DMU              -Cl              -H               -tert-ブチル
DMV              -Cl              -H               -イソプロピル
DMW              -CH3              -Cl              -H
DMX              -CH3              -Br              -H
DMY              -CH3              -F               -H
DMZ              -CH3              -CH3             -H
DNA              -CH3              -CF3             -H
DNB              -CH3              -OCH3            -H
DNC              -CH3              -OCH2CH3          -H
DND              -CH3              -OCF3            -H
DNE              -CH3              -tert-ブチル     -H
DNF              -CH3              -イソプロピル    -H
DNG              -CH3              -CH3             -CH3
DNH              -CH3              -H               -H
DNI              -CH3              -H               -Cl
DNJ              -CH3              -H               -Br
DNK              -CH3              -H               -F
DNL              -CH3              -H               -CH3
DNM              -CH3              -H               -CF3
DNN              -CH3              -H               -OCH3
DNO              -CH3              -H               -OCH2CH3
DNP              -CH3              -H               -OCF3
DNQ              -CH3              -H               -tert-ブチル
DNR              -CH3              -H               -イソプロピル
DNS              -CF3              -Cl              -H
DNT              -CF3              -Br              -H
DNU              -CF3              -F               -H
DNV              -CF3              -CH3             -H
DNW              -CF3              -CF3             -H
DNX              -CF3              -OCH3            -H
DNY              -CF3              -OCH2CH3          -H
DNZ              -CF3              -OCF3            -H
DOA              -CF3              -tert-ブチル     -H
DOB              -CF3              -イソプロピル    -H
DOC              -CF3              -CH3             -CH3
DOD              -CF3              -H               -H
DOE              -CF3              -H               -Cl
DOF              -CF3              -H               -Br
DOG              -CF3              -H               -F
DOH              -CF3              -H               -CH3
DOI              -CF3              -H               -CF3
DOJ              -CF3              -H               -OCH3
DOK              -CF3              -H               -OCH2CH3
DOL              -CF3              -H               -OCF3
DOM              -CF3              -H               -tert-ブチル
DON              -CF3              -H               -イソプロピル
DOO              -CHF2              -Cl             -H
DOP              -CHF2              -Br             -H
DOQ              -CHF2              -F              -H
DOR              -CHF2              -CH3            -H
DOS              -CHF2              -CF3            -H
DOT              -CHF2              -OCH3           -H
DOU              -CHF2              -OCH2CH3         -H
DOV              -CHF2              -OCF3           -H
DOW              -CHF2              -tert-ブチル    -H
DOX              -CHF2              -イソプロピル   -H
DOY              -CHF2              -CH3            -CH3
DOZ              -CHF2              -H              -H
DPA              -CHF2              -H              -Cl
DPB              -CHF2              -H              -Br
DPC              -CHF2              -H              -F
DPD              -CHF2              -H              -CH3
DPE              -CHF2              -H              -CF3
DPF              -CHF2              -H              -OCH3
DPG              -CHF2              -H              -OCH2CH3
DPH              -CHF2              -H              -OCF3
DPI              -CHF2              -H              -tert-ブチル
DPJ              -CHF2              -H              -イソプロピル
DPK              -OH              -Cl              -H
DPL              -OH              -Br              -H
DPM              -OH              -F               -H
DPN              -OH              -CH3              -H
DPO              -OH              -CF3              -H
DPP              -OH              -OCH3             -H
DPQ              -OH              -OCH2CH3          -H
DPR              -OH              -OCF3             -H
DPS              -OH              -tert-ブチル     -H
DPT              -OH              -イソプロピル    -H
DPU              -OH              -CH3              -CH3
DPV              -OH              -H               -H
DPW              -OH              -H               -Cl
DPX              -OH              -H               -Br
DPY              -OH              -H               -F
DPZ              -OH              -H               -CH3
DQA              -OH              -H               -CF3
DQB              -OH              -H               -OCH3
DQC              -OH              -H               -OCH2CH3
DQD              -OH              -H               -OCF3
DQE              -OH              -H               -tert-ブチル
DQF              -OH              -H               -イソプロピル
DQG              -NO2              -Cl              -H
DQH              -NO2              -Br              -H
DQI              -NO2              -F               -H
DQJ              -NO2              -CH3             -H
DQK              -NO2              -CF3             -H
DQL              -NO2              -OCH3            -H
DQM              -NO2              -OCH2CH3          -H
DQN              -NO2              -OCF3            -H
DQO              -NO2              -tert-ブチル     -H
DQP              -NO2              -イソプロピル    -H
DQQ              -NO2              -CH3             -CH3
DQR              -NO2              -H               -H
DQS              -NO2              -H               -Cl
DQT              -NO2              -H               -Br
DQU              -NO2              -H               -F
DQV              -NO2              -H               -CH3
DQW              -NO2              -H               -CF3
DQX              -NO2              -H               -OCH3
DQY              -NO2              -H               -OCH2CH3
DQZ              -NO2              -H               -OCF3
DRA              -NO2              -H               -tert-ブチル
DRB              -NO2              -H              -イソプロピル
DRC              -CN              -Br              -H
DRD              -CN              -Cl              -H
DRE              -CN              -F               -H
DRF              -CN              -CH3              -H
DRG              -CN              -CF3              -H
DRH              -CN              -OCH3             -H
DRI              -CN              -OCH2CH3          -H
DRJ              -CN              -OCF3             -H
DRK              -CN              -tert-ブチル     -H
DRL              -CN              -イソプロピル    -H
DRM              -CN              -CH3              -CH3
DRN              -CN              -H               -H
DRO              -CN              -H               -Cl
DRP              -CN              -H               -Br
DRQ              -CN              -H               -F
DRR              -CN              -H               -CH3
DRS              -CN              -H               -CF3
DRT              -CN              -H               -OCH3
DRU              -CN              -H               -OCH2CH3
DRV              -CN              -H               -OCF3
DRW              -CN              -H               -tert-ブチル
DRX              -CN              -H               -イソプロピル
DRY              -Br              -Br              -H
DRZ              -Br              -Cl              -H
DSA              -Br              -F               -H
DSB              -Br              -CH3              -H
DSC              -Br              -CF3              -H
DSD              -Br              -OCH3             -H
DSE              -Br              -OCH2CH3          -H
DSF              -Br              -OCF3             -H
DSG              -Br              -tert-ブチル     -H
DSH              -Br              -イソプロピル    -H
DSI              -Br              -CH3              -CH3
DSJ              -Br              -H               -H
DSK              -Br              -H               -Cl
DSL              -Br              -H               -Br
DSM              -Br              -H               -F
DSN              -Br              -H               -CH3
DSO              -Br              -H               -CF3
DSP              -Br              -H               -OCH3
DSQ              -Br              -H               -OCH2CH3
DSR              -Br              -H               -OCF3
DSS              -Br              -H               -tert-ブチル
DST              -Br              -H               -イソプロピル
DSU              -I              -Cl               -H
DSV              -I              -Br               -H
DSW              -I              -F                -H
DSX              -I              -CH3               -H
DSY              -I              -CF3               -H
DSZ              -I              -OCH3              -H
DTA              -I              -OCH2CH3           -H
DTB              -I              -OCF3              -H
DTC              -I              -tert-ブチル       -H
DTD              -I              -イソプロピル      -H
DTE              -I              -CH3               -CH3
DTF              -I              -H                -H
DTG              -I              -H                -Cl
DTH              -I              -H                -Br
DTI              -I              -H                -F
DTJ              -I              -H                -CH3
DTK              -I              -H                -CF3
DTL              -I              -H                -OCH3
DTM              -I              -H                -OCH2CH3
DTN              -I              -H                -OCF3
DTO              -I              -H                -tert-ブチル
DTP              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１６
【化１３９】
0004686456.tif 000129
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
DTQ              -Cl              -Cl              -H
DTR              -Cl              -Br              -H
DTS              -Cl              -F               -H
DTT              -Cl              -CH3              -H
DTU              -Cl              -CF3              -H
DTV              -Cl              -OCH3             -H
DTW              -Cl              -OCH2CH3          -H
DTX              -Cl              -OCF3             -H
DTY              -Cl              -tert-ブチル     -H
DTZ              -Cl              -イソプロピル    -H
DUA              -Cl              -CH3              -CH3
DUB              -Cl              -H               -H
DUC              -Cl              -H               -CH3
DUD              -Cl              -H               -CF3
DUE              -Cl              -H               -OCH3
DUF              -Cl              -H               -OCH2CH3
DUG              -Cl              -H               -OCF3
DUH              -Cl              -H               -tert-ブチル
DUI              -Cl              -H               -イソプロピル
DUJ              -Cl              -H               -OCF3
DUK              -Cl              -H               -tert-ブチル
DUL              -Cl              -H               -イソプロピル
DUM              -CH3              -Cl              -H
DUN              -CH3              -Br              -H
DUO              -CH3              -F               -H
DUP              -CH3              -CH3             -H
DUQ              -CH3              -CF3             -H
DUR              -CH3              -OCH3            -H
DUS              -CH3              -OCH2CH3          -H
DUT              -CH3              -OCF3            -H
DUU              -CH3              -tert-ブチル     -H
DUV              -CH3              -イソプロピル    -H
DUW              -CH3              -CH3             -CH3
DUX              -CH3              -H               -H
DUY              -CH3              -H               -Cl
DUZ              -CH3              -H               -Br
DVA              -CH3              -H               -F
DVB              -CH3              -H               -CH3
DVC              -CH3              -H               -CF3
DVD              -CH3              -H               -OCH3
DVE              -CH3              -H               -OCH2CH3
DVF              -CH3              -H               -OCF3
DVG              -CH3              -H               -tert-ブチル
DVH              -CH3              -H              -イソプロピル
DVI              -CF3              -Cl              -H
DVJ              -CF3              -Br              -H
DVK              -CF3              -F               -H
DVL              -CF3              -CH3             -H
DVM              -CF3              -CF3             -H
DVN              -CF3              -OCH3            -H
DVO              -CF3              -OCH2CH3          -H
DVP              -CF3              -OCF3            -H
DVQ              -CF3              -tert-ブチル     -H
DVR              -CF3              -イソプロピル    -H
DVS              -CF3              -CH3             -CH3
DVT              -CF3              -H               -H
DVU              -CF3              -H               -Cl
DVV              -CF3              -H               -Br
DVW              -CF3              -H               -F
DVX              -CF3              -H               -CH3
DVY              -CF3              -H               -CF3
DVZ              -CF3              -H               -OCH3
DWA              -CF3              -H               -OCH2CH3
DWB              -CF3              -H               -OCF3
DWC              -CF3              -H               -tert-ブチル
DWD              -CF3              -H               -イソプロピル
DWE              -CHF2              -Cl             -H
DWF              -CHF2              -Br             -H
DWG              -CHF2              -F              -H
DWH              -CHF2              -CH3            -H
DWI              -CHF2              -CF3            -H
DWJ              -CHF2              -OCH3           -H
DWK              -CHF2              -OCH2CH3         -H
DWL              -CHF2              -OCF3           -H
DWM              -CHF2              -tert-ブチル    -H
DWN              -CHF2              -イソプロピル   -H
DWO              -CHF2              -CH3            -CH3
DWP              -CHF2              -H              -H
DWQ              -CHF2              -H              -Cl
DWR              -CHF2              -H              -Br
DWS              -CHF2              -H              -F
DWT              -CHF2              -H              -CH3
DWU              -CHF2              -H              -CF3
DWV              -CHF2              -H              -OCH3
DWW              -CHF2              -H              -OCH2CH3
DWX              -CHF2              -H              -OCF3
DWY              -CHF2              -H              -tert-ブチル
DWZ              -CHF2              -H             -イソプロピル
DXA              -OH              -Cl              -H
DXB              -OH              -Br              -H
DXC              -OH              -F               -H
DXD              -OH              -CH3              -H
DXE              -OH              -CF3              -H
DXF              -OH              -OCH3             -H
DXG              -OH              -OCH2CH3          -H
DXH              -OH              -OCF3             -H
DXI              -OH              -tert-ブチル     -H
DXJ              -OH              -イソプロピル    -H
DXK              -OH              -CH3              -CH3
DXL              -OH              -H               -H
DXM              -OH              -H               -Cl
DXN              -OH              -H               -Br
DXO              -OH              -H               -F
DXP              -OH              -H               -CH3
DXQ              -OH              -H               -CF3
DXR              -OH              -H               -OCH3
DXS              -OH              -H               -OCH2CH3
DXT              -OH              -H               -OCF3
DXU              -OH              -H               -tert-ブチル
DXV              -OH              -H               -イソプロピル
DXW              -NO2              -Cl              -H
DXX              -NO2              -Br              -H
DXY              -NO2              -F               -H
DXZ              -NO2              -CH3             -H
DYA              -NO2              -CF3             -H
DYB              -NO2              -OCH3            -H
DYC              -NO2              -OCH2CH3          -H
DYD              -NO2              -OCF3            -H
DYE              -NO2              -tert-ブチル     -H
DYF              -NO2              -イソプロピル    -H
DYG              -NO2              -CH3             -CH3
DYH              -NO2              -H               -H
DYI              -NO2              -H               -Cl
DYJ              -NO2              -H               -Br
DYK              -NO2              -H               -F
DYL              -NO2              -H               -CH3
DYM              -NO2              -H               -CF3
DYN              -NO2              -H               -OCH3
DYO              -NO2              -H               -OCH2CH3
DYP              -NO2              -H               -OCF3
DYQ              -NO2              -H               -tert-ブチル
DYR              -NO2              -H              -イソプロピル
DYS              -CN              -Br              -H
DYT              -CN              -Cl              -H
DYU              -CN              -F               -H
DYV              -CN              -CH3              -H
DYW              -CN              -CF3              -H
DYX              -CN              -OCH3             -H
DYY              -CN              -OCH2CH3          -H
DYZ              -CN              -OCF3             -H
DZA              -CN              -tert-ブチル      -H
DZB              -CN              -イソプロピル     -H
DZC              -CN              -CH3              -CH3
DZD              -CN              -H               -H
DZE              -CN              -H               -Cl
DZF              -CN              -H               -Br
DZG              -CN              -H               -F
DZH              -CN              -H               -CH3
DZI              -CN              -H               -CF3
DZJ              -CN              -H               -OCH3
DZK              -CN              -H               -OCH2CH3
DZL              -CN              -H               -OCF3
DZM              -CN              -H               -tert-ブチル
DZN              -CN              -H               -イソプロピル
DZO              -Br              -Br              -H
DZP              -Br              -Cl              -H
DZQ              -Br              -F               -H
DZR              -Br              -CH3              -H
DZS              -Br              -CF3              -H
DZT              -Br              -OCH3             -H
DZU              -Br              -OCH2CH3          -H
DZV              -Br              -OCF3             -H
DZW              -Br              -tert-ブチル      -H
DZX              -Br              -イソプロピル     -H
DZY              -Br              -CH3              -CH3
DZZ              -Br              -H                -H
EAA              -Br              -H               -Cl
EAB              -Br              -H               -Br
EAC              -Br              -H               -F
EAD              -Br              -H               -CH3
EAE              -Br              -H               -CF3
EAF              -Br              -H               -OCH3
EAG              -Br              -H               -OCH2CH3
EAH              -Br              -H               -OCF3
EAI              -Br              -H               -tert-ブチル
EAJ              -Br              -H               -イソプロピル
EAK              -I              -Cl               -H
EAL              -I              -Br               -H
EAM              -I              -F                -H
EAN              -I              -CH3               -H
EAO              -I              -CF3               -H
EAP              -I              -OCH3              -H
EAQ              -I              -OCH2CH3           -H
EAR              -I              -OCF3              -H
EAS              -I              -tert-ブチル      -H
EAT              -I              -イソプロピル     -H
EAU              -I              -CH3               -CH3
EAV              -I              -H                -H
EAW              -I              -H                -Cl
EAX              -I              -H                -Br
EAY              -I              -H                -F
EAZ              -I              -H                -CH3
EBA              -I              -H                -CF3
EBB              -I              -H                -OCH3
EBC              -I              -H                -OCH2CH3
EBD              -I              -H                -OCF3
EBE              -I              -H                -tert-ブチル
EBF              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１７
【化１４０】
0004686456.tif 000130
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
EBG              -Cl              -Cl              -H
EBH              -Cl              -Br              -H
EBI              -Cl              -F               -H
EBJ              -Cl              -CH3              -H
EBK              -Cl              -CF3              -H
EBL              -Cl              -OCH3             -H
EBM              -Cl              -OCH2CH3          -H
EBN              -Cl              -OCF3             -H
EBO              -Cl              -tert-ブチル      -H
EBP              -Cl              -イソプロピル     -H
EBQ              -Cl              -CH3              -CH3
EBR              -Cl              -H               -H
EBS              -Cl              -H               -CH3
EBT              -Cl              -H               -CF3
EBU              -Cl              -H               -OCH3
EBV              -Cl              -H               -OCH2CH3
EBW              -Cl              -H               -OCF3
EBX              -Cl              -H               -tert-ブチル
EBY              -Cl              -H               -イソプロピル
EBZ              -Cl              -H               -OCF3
ECA              -Cl              -H               -tert-ブチル
ECB              -Cl              -H               -イソプロピル
ECC              -CH3              -Cl              -H
ECD              -CH3              -Br              -H
ECE              -CH3              -F               -H
ECF              -CH3              -CH3             -H
ECG              -CH3              -CF3             -H
ECH              -CH3              -OCH3            -H
ECI              -CH3              -OCH2CH3          -H
ECJ              -CH3              -OCF3            -H
ECK              -CH3              -tert-ブチル     -H
ECL              -CH3              -イソプロピル    -H
ECM              -CH3              -CH3             -CH3
ECN              -CH3              -H               -H
ECO              -CH3              -H               -Cl
ECP              -CH3              -H               -Br
ECQ              -CH3              -H               -F
ECR              -CH3              -H               -CH3
ECS              -CH3              -H               -CF3
ECT              -CH3              -H               -OCH3
ECU              -CH3              -H               -OCH2CH3
ECV              -CH3              -H               -OCF3
ECW              -CH3              -H               -tert-ブチル
ECX              -CH3              -H              -イソプロピル
ECY              -CF3              -Cl              -H
ECZ              -CF3              -Br              -H
EDA              -CF3              -F               -H
EDB              -CF3              -CH3             -H
EDC              -CF3              -CF3             -H
EDD              -CF3              -OCH3            -H
EDE              -CF3              -OCH2CH3          -H
EDF              -CF3              -OCF3            -H
EDG              -CF3              -tert-ブチル     -H
EDH              -CF3              -イソプロピル    -H
EDI              -CF3              -CH3             -CH3
EDJ              -CF3              -H               -H
EDK              -CF3              -H               -Cl
EDL              -CF3              -H               -Br
EDM              -CF3              -H               -F
EDN              -CF3              -H               -CH3
EDO              -CF3              -H               -CF3
EDP              -CF3              -H               -OCH3
EDQ              -CF3              -H               -OCH2CH3
EDR              -CF3              -H               -OCF3
EDS              -CF3              -H               -tert-ブチル
EDT              -CF3              -H              -イソプロピル
EDU              -CHF2              -Cl             -H
EDV              -CHF2              -Br             -H
EDW              -CHF2              -F              -H
EDX              -CHF2              -CH3            -H
EDY              -CHF2              -CF3            -H
EDZ              -CHF2              -OCH3           -H
EEA              -CHF2              -OCH2CH3         -H
EEB              -CHF2              -OCF3           -H
EEC              -CHF2              -tert-ブチル    -H
EED              -CHF2              -イソプロピル   -H
EEE              -CHF2              -CH3            -CH3
EEF              -CHF2              -H              -H
EEG              -CHF2              -H              -Cl
EEH              -CHF2              -H              -Br
EEI              -CHF2              -H              -F
EEJ              -CHF2              -H              -CH3
EEK              -CHF2              -H              -CF3
EEL              -CHF2              -H              -OCH3
EEM              -CHF2              -H              -OCH2CH3
EEN              -CHF2              -H              -OCF3
EEO              -CHF2              -H              -tert-ブチル
EEP              -CHF2              -H             -イソプロピル
EEQ              -OH              -Cl              -H
EER              -OH              -Br              -H
EES              -OH              -F               -H
EET              -OH              -CH3              -H
EEU              -OH              -CF3              -H
EEV              -OH              -OCH3             -H
EEW              -OH              -OCH2CH3          -H
EEX              -OH              -OCF3             -H
EEY              -OH              -tert-ブチル     -H
EEZ              -OH              -イソプロピル    -H
EFA              -OH              -CH3              -CH3
EFB              -OH              -H               -H
EFC              -OH              -H               -Cl
EFD              -OH              -H               -Br
EFE              -OH              -H               -F
EFF              -OH              -H               -CH3
EFG              -OH              -H               -CF3
EFH              -OH              -H               -OCH3
EFI              -OH              -H               -OCH2CH3
EFJ              -OH              -H               -OCF3
EFK              -OH              -H               -tert-ブチル
EFL              -OH              -H               -イソプロピル
EFM              -NO2              -Cl              -H
EFN              -NO2              -Br              -H
EFO              -NO2              -F               -H
EFP              -NO2              -CH3             -H
EFQ              -NO2              -CF3             -H
EFR              -NO2              -OCH3            -H
EFS              -NO2              -OCH2CH3          -H
EFT              -NO2              -OCF3            -H
EFU              -NO2              -tert-ブチル     -H
EFV              -NO2              -イソプロピル    -H
EFW              -NO2              -CH3             -CH3
EFX              -NO2              -H               -H
EFY              -NO2              -H               -Cl
EFZ              -NO2              -H               -Br
EGA              -NO2              -H               -F
EGB              -NO2              -H               -CH3
EGC              -NO2              -H               -CF3
EGD              -NO2              -H               -OCH3
EGE              -NO2              -H               -OCH2CH3
EGF              -NO2              -H               -OCF3
EGG              -NO2              -H               -tert-ブチル
EGH              -NO2              -H              -イソプロピル
EGI              -CN              -Br              -H
EGJ              -CN              -Cl              -H
EGK              -CN              -F               -H
EGL              -CN              -CH3              -H
EGM              -CN              -CF3              -H
EGN              -CN              -OCH3             -H
EGO              -CN              -OCH2CH3          -H
EGP              -CN              -OCF3             -H
EGQ              -CN              -tert-ブチル      -H
EGR              -CN              -イソプロピル     -H
EGS              -CN              -CH3              -CH3
EGT              -CN              -H               -H
EGU              -CN              -H               -Cl
EGV              -CN              -H               -Br
EGW              -CN              -H               -F
EGX              -CN              -H               -CH3
EGY              -CN              -H               -CF3
EGZ              -CN              -H               -OCH3
EHA              -CN              -H               -OCH2CH3
EHB              -CN              -H               -OCF3
EHC              -CN              -H               -tert-ブチル
EHD              -CN              -H               -イソプロピル
EHE              -Br              -Br              -H
EHF              -Br              -Cl              -H
EHG              -Br              -F               -H
EHH              -Br              -CH3              -H
EHI              -Br              -CF3              -H
EHJ              -Br              -OCH3             -H
EHK              -Br              -OCH2CH3          -H
EHL              -Br              -OCF3             -H
EHM              -Br              -tert-ブチル     -H
EHN              -Br              -イソプロピル    -H
EHO              -Br              -CH3              -CH3
EHP              -Br              -H               -H
EHQ              -Br              -H               -Cl
EHR              -Br              -H               -Br
EHS              -Br              -H               -F
EHT              -Br              -H               -CH3
EHU              -Br              -H               -CF3
EHV              -Br              -H               -OCH3
EHW              -Br              -H               -OCH2CH3
EHX              -Br              -H               -OCF3
EHY              -Br              -H               -tert-ブチル
EHZ              -Br              -H               -イソプロピル
EIA              -I              -Cl               -H
EIB              -I              -Br               -H
EIC              -I              -F                -H
EID              -I              -CH3               -H
EIE              -I              -CF3               -H
EIF              -I              -OCH3              -H
EIG              -I              -OCH2CH3           -H
EIH              -I              -OCF3              -H
EII              -I              -tert-ブチル      -H
EIJ              -I              -イソプロピル     -H
EIK              -I              -CH3               -CH3
EIL              -I              -H                -H
EIM              -I              -H                -Cl
EIN              -I              -H                -Br
EIO              -I              -H                -F
EIP              -I              -H                -CH3
EIQ              -I              -H                -CF3
EIR              -I              -H                -OCH3
EIS              -I              -H                -OCH2CH3
EIT              -I              -H                -OCF3
EIU              -I              -H                -tert-ブチル
EIV              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
表１８
【化１４１】
0004686456.tif 000131
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物              R1              R8              R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
EIW              -Cl              -Cl              -H
EIX              -Cl              -Br              -H
EIY              -Cl              -F               -H
EIZ              -Cl              -CH3              -H
EJA              -Cl              -CF3              -H
EJB              -Cl              -OCH3             -H
EJC              -Cl              -OCH2CH3          -H
EJD              -Cl              -OCF3             -H
EJE              -Cl              -tert-ブチル     -H
EJF              -Cl              -イソプロピル    -H
EJG              -Cl              -CH3              -CH3
EJH              -Cl              -H               -H
EJI              -Cl              -H               -CH3
EJJ              -Cl              -H               -CF3
EJK              -Cl              -H               -OCH3
EJL              -Cl              -H               -OCH2CH3
EJM              -Cl              -H               -OCF3
EJN              -Cl              -H               -tert-ブチル
EJO              -Cl              -H               -イソプロピル
EJP              -Cl              -H               -OCF3
EJQ              -Cl              -H               -tert-ブチル
EJR              -Cl              -H               -イソプロピル
EJS              -CH3              -Cl              -H
EJT              -CH3              -Br              -H
EJU              -CH3              -F               -H
EJV              -CH3              -CH3              -H
EJW              -CH3              -CF3              -H
EJX              -CH3              -OCH3             -H
EJY              -CH3              -OCH2CH3          -H
EJZ              -CH3              -OCF3            -H
EKA              -CH3              -tert-ブチル     -H
EKB              -CH3              -イソプロピル    -H
EKC              -CH3              -CH3             -CH3
EKD              -CH3              -H               -H
EKE              -CH3              -H               -Cl
EKF              -CH3              -H               -Br
EKG              -CH3              -H               -F
EKH              -CH3              -H               -CH3
EKI              -CH3              -H               -CF3
EKJ              -CH3              -H               -OCH3
EKK              -CH3              -H               -OCH2CH3
EKL              -CH3              -H               -OCF3
EKM              -CH3              -H               -tert-ブチル
EKN              -CH3              -H               -イソプロピル
EKO              -CF3              -Cl              -H
EKP              -CF3              -Br              -H
EKQ              -CF3              -F               -H
EKR              -CF3              -CH3             -H
EKS              -CF3              -CF3             -H
EKT              -CF3              -OCH3            -H
EKU              -CF3              -OCH2CH3          -H
EKV              -CF3              -OCF3            -H
EKW              -CF3              -tert-ブチル     -H
EKX              -CF3              -イソプロピル    -H
EKY              -CF3              -CH3             -CH3
EKZ              -CF3              -H               -H
ELA              -CF3              -H               -Cl
ELB              -CF3              -H               -Br
ELC              -CF3              -H               -F
ELD              -CF3              -H               -CH3
ELE              -CF3              -H               -CF3
ELF              -CF3              -H               -OCH3
ELG              -CF3              -H               -OCH2CH3
ELH              -CF3              -H               -OCF3
ELI              -CF3              -H               -tert-ブチル
ELJ              -CF3              -H              -イソプロピル
ELK              -CHF2              -Cl             -H
ELL              -CHF2              -Br             -H
ELM              -CHF2              -F              -H
ELN              -CHF2              -CH3            -H
ELO              -CHF2              -CF3            -H
ELP              -CHF2              -OCH3           -H
ELQ              -CHF2              -OCH2CH3         -H
ELR              -CHF2              -OCF3           -H
ELS              -CHF2              -tert-ブチル    -H
ELT              -CHF2              -イソプロピル   -H
ELU              -CHF2              -CH3            -CH3
ELV              -CHF2              -H              -H
ELW              -CHF2              -H              -Cl
ELX              -CHF2              -H              -Br
ELY              -CHF2              -H              -F
ELZ              -CHF2              -H              -CH3
EMA              -CHF2              -H              -CF3
EMB              -CHF2              -H              -OCH3
EMC              -CHF2              -H              -OCH2CH3
EMD              -CHF2              -H              -OCF3
EME              -CHF2              -H              -tert-ブチル
EMF              -CHF2              -H             -イソプロピル
EMG              -OH              -Cl              -H
EMH              -OH              -Br              -H
EMI              -OH              -F               -H
EMJ              -OH              -CH3              -H
EMK              -OH              -CF3              -H
EML              -OH              -OCH3             -H
EMM              -OH              -OCH2CH3          -H
EMN              -OH              -OCF3             -H
EMO              -OH              -tert-ブチル     -H
EMP              -OH              -イソプロピル    -H
EMQ              -OH              -CH3              -CH3
EMR              -OH              -H               -H
EMS              -OH              -H               -Cl
EMT              -OH              -H               -Br
EMU              -OH              -H               -F
EMV              -OH              -H               -CH3
EMW              -OH              -H               -CF3
EMX              -OH              -H               -OCH3
EMY              -OH              -H               -OCH2CH3
EMZ              -OH              -H               -OCF3
ENA              -OH              -H               -tert-ブチル
ENB              -OH              -H               -イソプロピル
ENC              -NO2              -Cl              -H
END              -NO2              -Br              -H
ENE              -NO2              -F               -H
ENF              -NO2              -CH3             -H
ENG              -NO2              -CF3             -H
ENH              -NO2              -OCH3            -H
ENI              -NO2              -OCH2CH3          -H
ENJ              -NO2              -OCF3            -H
ENK              -NO2              -tert-ブチル     -H
ENL              -NO2              -イソプロピル    -H
ENM              -NO2              -CH3             -CH3
ENN              -NO2              -H               -H
ENO              -NO2              -H               -Cl
ENP              -NO2              -H               -Br
ENQ              -NO2              -H               -F
ENR              -NO2              -H               -CH3
ENS              -NO2              -H               -CF3
ENT              -NO2              -H               -OCH3
ENU              -NO2              -H               -OCH2CH3
ENV              -NO2              -H               -OCF3
ENW              -NO2              -H               -tert-ブチル
ENX              -NO2              -H              -イソプロピル
ENY              -CN              -Br              -H
ENZ              -CN              -Cl              -H
EOA              -CN              -F               -H
EOB              -CN              -CH3              -H
EOC              -CN              -CF3              -H
EOD              -CN              -OCH3             -H
EOE              -CN              -OCH2CH3          -H
EOF              -CN              -OCF3             -H
EOG              -CN              -tert-ブチル      -H
EOH              -CN              -イソプロピル     -H
EOI              -CN              -CH3              -CH3
EOJ              -CN              -H               -H
EOK              -CN              -H               -Cl
EOL              -CN              -H               -Br
EOM              -CN              -H               -F
EON              -CN              -H               -CH3
EOO              -CN              -H               -CF3
EOP              -CN              -H               -OCH3
EOQ              -CN              -H               -OCH2CH3
EOR              -CN              -H               -OCF3
EOS              -CN              -H               -tert-ブチル
EOT              -CN              -H               -イソプロピル
EOU              -Br              -Br              -H
EOV              -Br              -Cl              -H
EOW              -Br              -F               -H
EOX              -Br              -CH3              -H
EOY              -Br              -CF3              -H
EOZ              -Br              -OCH3             -H
EPA              -Br              -OCH2CH3          -H
EPB              -Br              -OCF3             -H
EPC              -Br              -tert-ブチル     -H
EPD              -Br              -イソプロピル    -H
EPE              -Br              -CH3              -CH3
EPF              -Br              -H               -H
EPG              -Br              -H               -Cl
EPH              -Br              -H               -Br
EPI              -Br              -H               -F
EPJ              -Br              -H               -CH3
EPK              -Br              -H               -CF3
EPL              -Br              -H               -OCH3
EPM              -Br              -H               -OCH2CH3
EPN              -Br              -H               -OCF3
EPO              -Br              -H               -tert-ブチル
EPP              -Br              -H               -イソプロピル
EPQ              -I              -Cl               -H
EPR              -I              -Br               -H
EPS              -I              -F                -H
EPT              -I              -CH3               -H
EPU              -I              -CF3               -H
EPV              -I              -OCH3              -H
EPW              -I              -OCH2CH3           -H
EPX              -I              -OCF3              -H
EPY              -I              -tert-ブチル      -H
EPZ              -I              -イソプロピル     -H
EQA              -I              -CH3              -CH3
EQB              -I              -H                -H
EQC              -I              -H                -Cl
EQD              -I              -H                -Br
EQE              -I              -H                -F
EQF              -I              -H                -CH3
EQG              -I              -H                -CF3
EQH              -I              -H                -OCH3
EQI              -I              -H                -OCH2CH3
EQJ              -I              -H                -OCF3
EQK              -I              -H                -tert-ブチル
EQL              -I              -H                -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
【００６７】
4.5  定義
上で使用した用語は本明細書において以下の意味を有する。
「-(C1-C10)アルキル」は1〜10の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖-(C1-C10)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニルおよび-n-デシルが挙げられる。代表的な分枝鎖状-(C1-C10)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチルおよび3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。
「-(C1-C6)アルキル」は1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖-(C1-C6)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチルおよび-n-ヘキシルを含む。代表的な分枝鎖状-(C1-C6)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチルおよび3,3-ジメチルブチルが挙げられる。
「-(C1-C4)アルキル」は1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖-(C1-C4)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピルおよび-n-ブチルが挙げられる。代表的な分枝鎖状-(C1-C4)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチルおよび-tert-ブチルが挙げられる。
【００６８】
「-(C2-C10)アルケニル」は2〜10の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状(C2-C10)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニル等が挙げられる。
「-(C2-C6)アルケニル」は2〜6の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状(C2-C6)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル等が挙げられる。
【００６９】
「-(C2-C10)アルキニル」は2〜10の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状-(C2-C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニル等が挙げられる。
「-(C2-C6)アルキニル」は2〜6の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状(C2-C6)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル等が挙げられる。
「-(C3-C10)シクロアルキル」は3〜10の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。代表的な(C3-C10)シクロアルキルは、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-シクロノニルおよび-シクロデシルである。
【００７０】
「-(C3-C8)シクロアルキル」は3〜8の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。代表的な(C3-C8)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチルおよび-シクロオクチルが挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルキル」は、8〜14の炭素原子、および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する二環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)ビシクロアルキルとしては、-インダニル、-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル、-ペルヒドロナフチル等が挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルキル」は、8〜14の炭素原子、および少なくとも１つの飽和環を有する三環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)トリシクロアルキルとしては、-ピレニル、-1,2,3,4-テトラヒドロアントラセニル、-ペルヒドロアントラセニル、-アセアントレニル(anthreneyl)、-1,2,3,4-テトラヒドロペナントレニル、-5,6,7,8-テトラヒドロフェナントレニル、-ペルヒドロフェナントレニル等が挙げられる。
「-(C5-C10)シクロアルケニル」は、環状系内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、5〜10の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。代表的な(C5-C10)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニル、-シクロノネニル、-シクロノナジエニル、-シクロデセニル、-シクロデカジエニル等が挙げられる。
「-(C5-C8)シクロアルケニル」は、環状系内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、5〜8の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。代表的な(C5-C8)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニル等が挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルケニル」は各環内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、8〜14の炭素原子を有する二環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)ビシクロアルケニルとしては、-インデニル、-ペンタレニル、-ナフタレニル、-アズレニル、-ペプタレニル、-1,2,7,8-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
【００７１】
「-(C8-C14)トリシクロアルケニル」は各環内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、8〜14の炭素原子を有する三環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)トリシクロアルケニルとしては、-アントラセニル、-フェナントレニル、-フェナレニル、-アセナフタレニル、as-インダセニル、s-インダセニル等が挙げられる。
「-(3〜7員)ヘテロ環」または「-(3〜7員)ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれかである3〜7員単環状ヘテロ環を意味する。3または4員ヘテロ環は、3までのヘテロ原子を含むことができ、5員ヘテロ環は４つまでのヘテロ原子を含むことができ、6員ヘテロ環は６つまでのヘテロ原子を含むことができ、7員ヘテロ環は７つまでのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子はそれぞれ無関係に、四級化可能な窒素、酸素、ならびに硫黄(スルホキシドおよびスルホンを含む)から選択される。-(3〜7員)ヘテロアリールは窒素または炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(3〜7員)ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル(hydantoinyl)、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００７２】
「-(3〜5員)ヘテロ環」または「-(3〜5員)ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれかである3〜5員単環状ヘテロ環を意味する。3または4員ヘテロ環は、３つまでのヘテロ原子を含むことができ、5員ヘテロ環は４つまでのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子はそれぞれ無関係に、四級化可能な窒素、酸素、ならびに硫黄(スルホキシドおよびスルホンとを含む)から選択される。-(3〜5員)ヘテロアリールは窒素または炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(3〜5員)ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等が挙げられる。
「-(7〜10員)ビシクロヘテロ環」または「-(7〜10員)ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれかである7〜10員二環状ヘテロ環を意味する。-(7〜10員)ビシクロヘテロ環は、四級化可能な窒素、酸素ならびに硫黄(スルホキシドおよびスルホンを含む)からそれぞれ無関係に選択される、1〜4のヘテロ原子を含む。-(7〜10員)ビシクロヘテロ環は窒素または炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(7〜10員)ビシクロヘテロ環としては、-キノリニル、-イソキノリニル、-クロモニル、-クマリニル、-インドリル、-インドリジニル、-ベンゾ[b]フラニル、-ベンゾ[b]チオフェニル、-インダゾリル、-プリニル、-4H-キノリジニル、-イソキノリル、-キノリル、-フタラジニル、-ナフチリジニル、-カルバゾリル、-β-カルボリニル等が挙げられる。
「-(C14)アリール」は14員芳香族炭素環部(-アンスリルまたは-フェナントリル等)を意味する。
【００７３】
「-(5〜10員)ヘテロアリール」は単環状系および二環状系の両方を含む5〜10員芳香族ヘテロ環であって、一方または両方の環の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ無関係に選択されるヘテロ原子に置換されたヘテロ環を意味する。一実施形態では、-(5〜10員)ヘテロアリール環の一方が少なくとも１つの炭素原子を含む。別の実施形態では、-(5〜10員)ヘテロアリール環の両方が少なくとも１つの炭素原子を含む。代表的な-(5〜10員)ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
「-CH2(ハロ)」は水素の１つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-CH2(ハロ)基としては、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Brおよび-CH2Iが挙げられる。
「-CH(ハロ)2」は水素の２つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-CH(ハロ)2基としては、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClIおよび-CHI2が挙げられる。
「-C(ハロ)3」は水素の各々がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-C(ハロ)3基としては、-CF3、-CCl3、-CBr3および-CI3が挙げられる。
「-ハロゲン」または「-ハロ」は-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【００７４】
用語「ピリジル基」は
【化１４２】
0004686456.tif 000132
を意味する(式中、R1、R2およびnは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ピラジニル基」は、
【化１４３】
0004686456.tif 000133
を意味する(式中、R1、R2およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ピリミジニル基」は、
【化１４４】
0004686456.tif 000134
を意味する(式中、R1、R2およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ピリダジニル基」は、
【化１４５】
0004686456.tif 000135
を意味する(式中、R1、R2およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「チアザニル(thiazanyl)基」は、
【化１４６】
0004686456.tif 000136
を意味する(式中、R1は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ベンゾイミジアゾリル(benzoimidiazolyl)基」は、
【化１４７】
0004686456.tif 000137
を意味する(式中、R8およびR9は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ベンゾチアゾリル基」は、
【化１４８】
0004686456.tif 000138
を意味する(式中、R8およびR9は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ベンゾオキサゾリル基」は、
【化１４９】
0004686456.tif 000139
を意味する(式中、R8およびR9は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
【００７５】
用語「動物」は、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含むがこれらに限られない。
本明細書において用語「製薬上許容可能な塩」は、ピペリジン化合物から調製可能な任意の製薬上許容可能な塩であり、１つのピペリジン化合物の酸官能基および塩基官能基(例えば窒素基)から形成される塩を含む。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ素、硝酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(すなわち、1,1′-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート))が挙げられるがこれらに限られない。
用語「製薬上許容可能な塩」はさらに、酸官能基(例えばカルボン酸官能基)および製薬上許容可能な無機または有機塩基を有するピペリジン化合物から調製される塩を含む。適切な塩基としては、アルカリ金属の水酸化物(例えばナトリウム、カリウムおよびリチウム)；アルカリ土類金属の水酸化物(例えばカルシウムおよびマグネシウム)；他の金属の水酸化物(例えばアルミニウムおよび亜鉛)；アンモニアおよび有機アミン(例えば非置換型またはヒドロキシ置換型モノ-、ジ-またはトリアルキルアミン)；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル,N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシ-下級アルキルアミン)(例えばモノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、トリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-下級アルキル-N-(ヒドロキシ下級アルキル)-アミン(例えばN,N,-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン))；N-メチル-D-グルカミン；およびアミノ酸(例えばアルギニン、リジン等)が挙げられるがこれらに限られない。
【００７６】
用語「有効量」は、ピペリジン化合物に関連して用いられた場合、(a)症状を治療するかもしくは予防するため、または(b)細胞内のVR1、mGluR1もしくはmGluR5機能を阻害するのに有効な量を意味する。
用語「有効量」は、別の治療薬に関連して用いられた場合、他の治療薬の治療効果を提供する量を意味する。
第１の基が「１つ以上の」第２の基に「置換」されるという場合、第１の基の１つ以上の水素原子が対応数の第２の基に置換されることを意味する。第２の基の数が２つ以上である場合、第２の基はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい。一実施形態では、第２の基の数は１または２である。別の実施形態では、第２の基の数は１である。
用語「THF」テトラヒドロフランを意味する。
用語「DCM」はジクロロメタンを意味する。
用語「DMF」はジメチルホルムアミドを意味する。
用語「DAST」は(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドを意味する。
用語「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。
用語「IBD」は炎症性腸疾患を意味する。
用語「IBS」は過敏性腸症候群を意味する。
用語「ALS」は筋萎縮側索硬化症を意味する。
用語「治療」、「治療する」等は、症状またはその状態の改善または終止を含む。
一実施形態では、治療は症状またはその状態の発現の全体的な頻度を阻害すること、例えば減少させることを含む。
用語「予防」、「予防する」等は、症状またはその状態の発症を回避することを含む。
【００７７】
4.6  ピペリジン化合物の製造方法
ピペリジン化合物は、従来の有機合成を用いるか、または以下のスキームに示す以下の例示的方法によって製造することができる。
4.6.1  ピペリジン化合物(XはO、およびR4は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)は、以下のスキーム１に示す例示の方法により得ることができる：
スキーム１
【化１５０】
0004686456.tif 000140
0004686456.tif 000141
(式中、R1、R2、R3、n、m、およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通り；Rは Ar2またはAr3；ならびにXはハロゲンである)。
式２ａ〜ｅの化合物の溶液に、78℃のtert-ブチルリチウム(ヘプタン中1.7 M、6.45 mL、11.12 mmol)含有THF(20 mL)の存在下で、無水THF(10 mL)に入った式１の化合物を滴下する。得られた反応混合液を-78℃にて約３時間攪拌し、水性NH4Clで約0℃にて中和して、有機層と水性層とを分離する。水性層をTHFで抽出し、有機層を組み合わせ、組み合わせた有機層を乾燥させる(Na2SO4)。得られた溶液を、減圧下で濃縮して残渣を得る。酢酸エチル/ヘキサン(30：70〜70：30の勾配溶離)で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(３ａ〜ｅ)を得る。
式２ａ〜ｅの化合物は 市販されているか、または当業者に公知の方法で調製され得る。
式１の化合物は、以下のスキーム２に示すように、式４の化合物をイソシアネートと反応させることによって得られる。
スキーム２
【化１５１】
0004686456.tif 000142
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通り；ならびにRはAr2またはAr3である)。
クロロホルムに入った式４の化合物(20 mmol)を、クロロホルム(30 mL)に入った式R-NCOのイソシアネートの溶液に約25℃にて添加する。得られた反応混合液を約25℃にて約３時間攪拌する。次いで、溶剤を減圧下で除去して残渣を得る。残渣を、THF(50 mL)に懸濁し、4N HCl(50 mL)を得られた溶液に添加して、反応混合液を約12時間攪拌させる。次いで、反応混合液を水(200 mL)に注ぎ、pHが10を上回る値になるよう水性炭酸カリウムで調節する。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を組み合せ、乾燥させる(MgSO4)。次いで、溶剤を減圧下で除去し、残渣を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(30：70〜70：30の勾配溶離)で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、式１の化合物を得る。
【００７８】
式R-NCOのイソシアネートは、市販されているか、または公知方法によりアミンRNH2をホスゲンと反応させることにより調製され得る(例えば、H. EckertおよびB. Foster、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、26、894(1987)；H. Eckert、Ger. Offen. DE 3 440 141； Chem. Abstr. 106、4294d(1987)；ならびにL. Contarcaら、Synthesis、553-576(1996)を参照)。例えば、アミンAr2NH2を、以下に示すスキームに従い、トリホスゲンと反応させることができる。
【化１５２】
0004686456.tif 000143
典型的に、トリホスゲン(約0.3当量)含有DCM(約0.3 M)溶液を、アミン(約1.0当量)含有DCM(約0.3 M)攪拌溶液に、約25℃にて、ゆっくりと添加する。次いで、反応混合液を、約25℃にて約10分間攪拌し、その後温度を約70℃まで上げる。約70℃にて約３時間攪拌した後、反応混合液を約25℃まで冷やし、濾過し、濾過液を濃縮して、所望のイソシアネートを得る。
式４の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製され得る。
ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)はまた、以下のスキーム３および４に示す例示の方法によっても得られる。
スキーム３
【化１５３】
0004686456.tif 000144
(式中、R1、R2、R3、n、m、およびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；Xはハロゲン；ならびにPは窒素保護基である(例えば、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 494-653(第３版1999)を参照))。
【００７９】
エーテル(30 mL)に入ったt-BuLi(ヘプタン中1.7 M、18.4 mL、31.3 mmol)またはnBuLi(ヘプタン中1.6 M、19.5 mL、31.3 mmol)の溶液に、エーテル(20 mL)に入った式２ａ〜ｅの化合物(31.3 mmol)の溶液を、-78℃、窒素雰囲気下にて滴下する。得られた溶液を、-78℃にて約１時間攪拌する。得られた溶液に、エーテル(20 mL)に溶解した式５の化合物(25.0 mmol)を-78℃にて滴下し、得られた混合物を約-50℃にて３時間攪拌させる。次いで、反応混合液を水性NH4Clで０℃にて中和し、得られた反応混合液をエーテルで抽出する。有機層を組合せ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し 残渣を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(30/70〜70/30の勾配溶離)で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、式６ａ〜ｅの化合物を得ることができる。次いで、窒素保護基を除去して、式7ａ〜ｅの化合物をそれぞれ得る。次いで、以下のスキーム４に示すように、式7ａ〜ｅの化合物を、式R-NCOのイソシアネートと反応させて、式3ａ〜ｅの化合物を得る。
【００８０】
スキーム４
【化１５４】
0004686456.tif 000145
(式中、R1、R2、R3、n、mおよびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；RはAr2またはAr3；およびXはハロゲンである)。
DCM(1 mL)に入った式７ａ〜ｅの化合物(1 mmol)の溶液に、イソシアネートR-NCO(1 mmol)含有DCM(1 mL)溶液を約25℃にて滴下する。得られた混合物を、約25℃にて約３時間攪拌する。次いで、溶剤を減圧下で除去して、残渣を得る。この残渣を、シリカゲルカラムを用いて酢酸エチル/ヘキサン(10/90〜70/30の勾配溶離)で溶出精製して、式３ａ〜ｅの化合物を得ることができる。
式５の化合物は、市販されているか、または以下に示す式８の化合物の窒素原子を保護することにより調製できる：
【化１５５】
0004686456.tif 000146
式８の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製され得る。
当業者に公知の任意の窒素保護基を使用して式８の化合物中の窒素原子を保護できる。適切な保護基は、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、494-653(第３版1999)に記載されている。
式R-NCOのイソシアネートは、市販されているか、または上述したように調製され得る。
【００８１】
4.6.2  ピペリジン化合物(XはSおよびR4は-OH)の調製方法
ピペリジン化合物(XはSおよびR4は-OH)は、式１の化合物の代わりに、以下に示す式９
【化１５６】
0004686456.tif 000147
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3である)の化合物を使用すること以外は、ピペリジン化合物(Xは0およびR4は-OH)(３ａ〜ｅ)を得るためのスキーム１に記載したのと同様の方法により得ることができる。
式９の化合物は、イソシアネートR-NCOの代わりに式R-NCSのイソチオシアネートを使用すること以外は、式１の化合物を得るためのスキーム２に記載したものと同様の方法により得ることができる。
イソチオシアネートは市販されているか、または以下のスキームに示すように式Ar2NH2のアミンをチオホスゲンと反応させることにより調製できる(例えば、Tett. Lett.、41(37)、7207-7209(2000)；Org. Prep. Proced.、Int.、23(6)、729-734(1991)；J. Heterocycle Chem.、28(4)、1091-1097(1991)；J. Fluorine Chem.、41(3)、303-310(1988)；およびTett. Lett.、42(32)、5414-5416(2001)を参照)。
【化１５７】
0004686456.tif 000148
あるいはまた、式R-NCSのイソチオシアネートは、以下のスキームに示すように、式RNH2のアミンを、二硫化炭素とトリエチルアミン含有THFの存在下で反応させた後、過酸化水素および塩酸含有水と反応させることにより調製され得る(例えば、J. Org. Chem.、62(13)、4539-4540(1997)を参照)。
【化１５８】
0004686456.tif 000149
ピペリジン化合物(XはSおよびR4は-OH)は、式R-NCOのイソシアネートの代わりに式R-NCSのイソチオシアネートを使用すること以外は、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(3ａ〜ｅ)を得るためのスキーム３および４に記載のものと同様の方法により得ることができる。
【００８２】
4.6.3  ピペリジン化合物(XはN-CNおよびR4は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはN-CNおよびR4は-OH)は、以下のスキーム５に示すように得ることができる
スキーム５
【化１５９】
0004686456.tif 000150
(式中、Ar1、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；RはAr2またはAr3である)。
式10の化合物を、式R-NH2のアミンと、非プロトン性有機溶剤(ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCMまたはトルエン等)中で約25℃〜溶剤の還流温度付近の温度にて約0.5時間〜約24時間反応させて、ピペリジン化合物(XはN-CNおよびR4は-OH)を得る。一実施形態では、非プロトン性有機溶剤はジ-n-プロピルエーテルである。別の実施形態では、ジ-n-プロピルエーテル、式10の化合物、および式R-NH2のアミンの反応混合液は、約70℃〜約80℃にて加熱する。別の実施形態では、ジ-n-プロピルエーテル、式10の化合物および式R-NH2のアミンの反応混合液は、約75℃にて約12時間加熱する。
式10の化合物は、以下のスキーム６に示すように得ることができる
スキーム６
【化１６０】
0004686456.tif 000151
(式中、Ar1はピペリジン化合物について上記定義した通り)。
式７ａ〜ｅの化合物を、ジフェニルシアノカルボジミデート(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO(www.sigma-aldrich.com)から市販)と、非プロトン性溶剤(ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCMまたはトルエン等)において反応させて、式10の化合物を得る。一実施形態では、非プロトン性溶剤はDCMであり、式７ａ〜ｅの化合物およびジフェニルシアノカルボジミデートの反応混合液は約25℃にて反応させる。別の実施形態では、非プロトン性溶剤はトルエンであり、式７ａ〜ｅの化合物およびジフェニルシアノカルボジミデートの反応混合液は約110℃にて反応させる。式７ａ〜ｅの化合物およびジフェニルシアノカルボジミデートは、典型的に約0.5時間〜約24時間反応させる。典型的に、式10の化合物はこれ以上精製することなく使用する。
式７ａ〜ｅの化合物は、上記4.6.1節に記載したように得ることができる。
【００８３】
4.6.4  ピペリジン化合物(XはN-OHおよびR4は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはN-OHおよびR4は-OH)は、式１の化合物の代わりに以下に示す式11
【化１６１】
0004686456.tif 000152
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3、ならびにPは酸素保護基である)の化合物を使用し、その後酸素保護基を除去すること以外は、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(３ａ〜ｅ)を得るためのスキーム１に記載したものと同様の方法により調製され得る。
式11の化合物は以下のスキーム７に示すように得ることができる
【化１６２】
0004686456.tif 000153
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3、ならびにPは窒素保護基である)。
式12の化合物(約0.3 mmol)を、ヒドロキシルアミン(水中50重量％、約5.8 mmol)と、約1.5 mLのエタノール中で、約80℃にて約２時間攪拌しながら反応させる。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、式13の化合物を得る。次いで、式13の化合物のヒドロキシル基を酸素保護基を用いて保護して式11の化合物を得る。当業者に公知の酸素保護基を使用して、式13の化合物中の酸素原子を保護できる。適切な酸素保護基はT.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 17-200(第３版1999)に開示されている。一実施形態では、式11の化合物を、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化を採用して精製する。
式12の化合物は、以下のスキーム８に示すように得ることができる
【化１６３】
0004686456.tif 000154
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3である)。
DCMに入った上述したようにして得た式９の化合物(約0.6 mmol)の溶液を、ヨードメタン(約0.9 mmol)と、約3 mLのテトラヒドロフラン中で約25℃にて約12時間攪拌しながら反応させる。余分なヨードメタンを混合物から減圧除去する。次いで、約2.5 mLの酢酸エチルに入ったトリエチルアミン(約1.74 mmol)の溶液を混合物に添加し、この混合物を約２時間攪拌させる。その後、この混合物を減圧下で濃縮して式12の化合物を得る。この化合物はその後精製できる。一実施形態では、式12の化合物はカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化を採用して精製する。
【００８４】
4.6.5  ピペリジン化合物(XはN-OR10およびR4は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはN-OR10およびR4は-OH)は、式１の化合物の代わりに以下に示す式14
【化１６４】
0004686456.tif 000155
(式中、R3、R10およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3である)の化合物を使用すること以外は、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(3ａ〜ｅ)を得るためのスキーム１に記載のものと同様の方法により得ることができる。
式14の化合物は、上記スキーム７に記載するようにして得た式13の化合物を、X-(C1-C4)アルキル(Xは-I、-Br、-Clまたは-F)と、水素化ナトリウムの存在下でDMF中で約25℃にて反応させて調製できる。一実施形態では、Xは-Iまたは-Brである。
【００８５】
4.6.6  ピペリジン化合物(R4は-OH以外の基)の製造方法
ピペリジン化合物(R4は-ハロ、-OCF3、-(C1C6)アルキル、CH2OH、CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、COOR10、C(O)R10、-C(O)H、-OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10、CON(R13)2または-NO2)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)から得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-F)は、M. Schlosserら、Tetrahedron 52(24)：8257-62(1996)に記載の手順に従って、ピペリジン化合物(R4は-OH)をDASTと反応させることにより得られる。
ピペリジン化合物(R4は-Cl)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、J. Amer. Chem. Soc. 120(4)：673-79(1998)に記載の手順に従ってSOCl2またはPCl5と、またはTett. Lett. 41(47)：9037-42(2000)に記載の手順に従ってCH3COClと反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-Br)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)をJ.Organometallic Chemistry 627(2)：179-88(2001)に記載の手順に従ってピリジンおよびSOBr2と反応させるか、またはピペリジン化合物(R4は-OH)をJ. Amer. Chem. Soc. 112(9)：3607-14(1990)に記載の手順に従ってピリジンおよびPPh3/Br2と反応させて得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-I)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、J. Amer. Chem. Soc. 87(3)：539-542(1965)に記載の手順に従って、HIと無水酢酸中で反応させて得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH3)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、Angewandte Chemie、92(11)、933-4(1980)に記載の手順に従ってPCl5およびCH3TiCl3と反応させて得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-(C1-C6)アルキル)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、以下のスキームに示すように、Charles J. Barnettら、J. Org. Chem.、54(20) 4795-4800(1989)に記載の手順に従ってp-トルエンスルホン酸含有トルエンと、その後n-ブチルリチウムおよびX-(C1-C6)アルキル(Xはハロゲン)と反応させて、この生成物をThomas E. D'Ambraら、J. Org. Chem.、54(23) 5632-5(1989)に記載の手順に従って水素化することによって得られる。
【化１６５】
0004686456.tif 000156
【００８６】
ピペリジン化合物(R4は-CH2OH)は、ピペリジン化合物(R4は-COOH)とLiAlH4とを、当業者に公知の手順に従って反応させることにより得ることができる。ピペリジン化合物(R4は-CH2OH)は、ピペリジン化合物(R4は-C(O)H)を、当業者に公知の手順に従ってNaBH4と反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-COOH)は、ピペリジン化合物(R4は-CN)とKOHとを、当業者に公知の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CN)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)とKCNおよびSOCl2とを、Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30(9) 723-7(1977)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-C(O)H)は、ピペリジン化合物(R4は-CN)とジ-iso-水素化ブチルアルミニウム(DIBAL-H)とを、当業者に公知の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OCF3)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)と、CS2；ヨウ化メチル；ならびにブロモスクシンイミドおよびピリジン/HF含有DCMとを、Chemical Communications(Cambridge) 3 309-10(1997)またはBulletin of the Chemical Society of Japan、73(2) 471-484(2000)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
【００８７】
ピペリジン化合物(R4は-CH2Cl)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)と、PCl5とを、J. Amer. Chem. Soc.、120(4) 673-9(1998)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2Br)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)を、J. Organomet. Chem.、627(2) 179-88(2001)に記載の手順に従ってSOBr2と、またはJ. Amer. Chem. Soc.、112(9) 3607-14(1990)に記載の手順に従ってPPh3/Br2と反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2F)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)と、１当量のDASTとを、M. Schlosserら、Tetrahedron 52(24)：8257-62(1996)およびOrganic Letters. 3(17) 2713-15(2001)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2I)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)と、PPh3/I2とを、Organic Process Research and Development 6(2) 190-1(2002)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH(ハロ)2)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-C(O)H)を、(F3CSO2)2Oと、その後Mg(ハロ)2含有CS2とを、Synthesis 12 1076-8(1986)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CHF2)はまた、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-C(O)H)と、２当量のDASTとを、M. Schlosserら、Tetrahedron 52(24)：8257-62(1996)およびOrganic Letters. 3(17) 2713-15(2001)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CF3)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-C(O)H)と、ヨウ化第一銅およびトリフルオロ酢酸ナトリウムとを、Baumanの米国特許第4,866,197号に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OR10)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-OH)と、R10-X(Xはハロゲン)とを、NaOHの存在下で、European Journal of Medicinal Chemistry 24(4) 391-6(1989)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-SR13)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-OH)と、R13-SHとを、Ongらの米国特許第4,409,229号またはJournal of Medicinal Chemistry 24(1) 74-9(1981)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-COOR10)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-COOH)をR10-OHでエステル化することにより得ることができる。カルボン酸をエステル化する方法は当業者に公知である。
ピペリジン化合物(R4は-OC(O)R10)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-OH)と、R10C(O)Clとを、European Journal of Medicinal Chemistry 24(4) 391-6(1989)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。酸塩化物であるR10C(O)Clは、対応するカルボン酸であるR10COOHから当業者に公知の手順を用いて調製できる。
【００８８】
ピペリジン化合物(R4は-NHC(O)R13)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、H2SO4の存在下でR10CNと、その後K2CO3含有DCMと、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 10(17)：2001-2014(2000)に記載されるように反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OC(O)NH2)は、Christopher P. Holmesら、 J. Org. Chem.、 54(1) 98-108(1989)に記載の手順に従い、ピペリジン化合物(R4は-OH)とCl3CCONCO含有DCMとを0℃にて約２時間攪拌しながら反応させ、その後得られた混合物にK2CO3含有メタノール-水を添加し、得られた混合物を０℃にて約４時間および約25℃にて約２時間攪拌させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OC(O)NHR10)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)と式R10NCOのイソシアネートとを、還流THF中で約25℃にて約24時間、Andre Hallotら、 J. Med. Chem.、 29(3) 369-75(1986)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、COOR10およびCON(R13)2)は、以下に記載する例示の方法により調製できる。
以下のスキーム９に記載のように、式15の化合物と、式16ａ〜ｅの化合物とを、塩基の存在下で、Journal of Heterocycle Chemistry、23(1)：73-75(1986)またはOrganic Chemistry and Procedures International 28(4)：478-80(1996)に記載の手順に従って反応させて、式17ａ〜ｅの化合物を得る。
スキーム９
【化１６６】
0004686456.tif 000157
(式中、R1、R2、R3、n、mおよびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；Yは-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2；ならびにPは窒素保護基である)。
その後、窒素保護基を式17ａ〜ｅの化合物から除去して式18ａ〜ｅの化合物を得る。当業者に公知の任意の窒素保護基を使用して、式15の化合物中の窒素を保護できる。
【００８９】
次に、式(I)のピペリジン化合物(XはOおよびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、上記スキーム４に記載したものと同様の手順および以下のスキーム10に記載する手順に従って、式18ａ〜ｅの化合物を式R-NCOのイソシアネートと反応させる。
スキーム１０
【化１６７】
0004686456.tif 000158
(式中、R1、R2、R3、n、mおよびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；Yは-SO2R10、-NO2、-COR10または-CON(R13)2；ならびにRはAr2またはAr3である)。
【００９０】
式18ａ〜ｅの化合物を、スキーム４に記載のものと同様の手順に従って、式RNCOの化合物と反応させる。
ピペリジン化合物(XはS、およびR4は-SO2R10、NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、上記4.6.2節に記載したものと同様の手順に従って、式18ａ〜ｅの化合物を式R-NCSのイソチオシアネートと反応させる。
ピペリジン化合物(XはN-CN、およびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、上記4.6.3節に記載したものと同様の手順に従って、式18ａ〜ｅの化合物を、ジフェニルシアノカルボジミデート、その後、式R-NH2のアミンと反応させる。
ピペリジン化合物(XはN-OHおよびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、ピペリジン化合物(XはS、ならびにR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10およびCON(R13)2)を、上記スキーム８に記載のものと同様の手順に従ってヨウ化メチルと反応させて、式19の化合物を得る。
【化１６８】
0004686456.tif 000159
(式中、Ar1、R3、mおよびYはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、ならびにRはAr2またはAr3である)。
次いで、式19の化合物を、上記スキーム８に記載のものと同様の手順に従って、ヒドロキシルアミンとエタノール中で反応させて、ピペリジン化合物(XはN-OH、およびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、COR10、COOR10またはCON(R13)2)を得る。
【００９１】
ピペリジン化合物(XはN-OR10、およびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、ピペリジン化合物(XはNOH、R4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10およびCON(R13)2)を、X-(C1-C4)アルキル(Xは-I、-Br、-Clまたは-F)と、トリエチルアミンの存在下で、上記4.6.6節に記載のものと同様の手順に従って反応させる。
式15の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製され得る。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-SO2R10)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、R10SO2Hと、J. Org. Chem. 67(13)：4387-91(2002)または国際特許出願公開第WO 02/48098号に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-CN)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、シアン化カリウムと、Farmaco 45(9)：945-53(1990)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-COOR10)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、(a)シアン化カリウム、(b)水、ならびに(c)R10OHおよびSO2Clと、Farmaco 45(9)：945-53(1990)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-COR10)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、R10C(O)Hおよびシアン化トリメチルシリルと、国際特許出願公開第WO 01/81333号に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-CON(R13)2)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、(a)シアン化カリウム、(b)水、ならびに(c)NH(R13)2およびSO2Clと、Farmaco 45(9)：945-53(1990)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
【００９２】
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-NO2)は、Henry Feuerら、J. Am. Chem. Soc. 91(7) 1856-7(1969)に記載される手順に従いかつ以下のスキームに記載されるように、式２ａ〜ｅの化合物(Xは-CH3)を、NaNH2と液体NH3中で反応させ、その後CH3CH2CH3-ONO2と-33℃未満にて反応させて、ニトロン酸塩を得て、その後これを酸条件下で反応させることで得られる：
【化１６９】
0004686456.tif 000160
(式中、R1、R2、nおよびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-ハロ)は、市販されているか、または当業者に公知の方法で調製され得る。
【００９３】
特定のピペリジン化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得るために、異なる鏡像異性形態およびジアステレオマー形態で存在し得る。ピペリジン化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。従って、本発明は、本明細書に記載するように、光学異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態(ラセミ混合物を含む)でのピペリジン化合物、ならびにそれらの使用を包含する。ピペリジン化合物の光学異性体は、公知技術(キラルクロマトグラフィー、または光学活性酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成等)により得ることができる。
さらに、ピペリジン化合物の１以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体によって置換してもよい。このような化合物は本発明に包含され、代謝薬物動態学および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用である。
【００９４】
4.7  ピペリジン化合物の治療的用途
本発明によれば、ピペリジン化合物は、症状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一実施形態では、有効量のピペリジン化合物を用いて、VR1を阻害することにより治療可能または予防可能な任意の症状を治療または予防することができる。VR1を阻害することにより治療可能または予防可能な症状の例としては、疼痛、UI、潰瘍、IBDおよびIBSが挙げられるがこれらに限定されない。
別の実施形態では、有効量のピペリジン化合物を用いて、mGluR5を阻害することにより治療可能または予防可能な任意の症状を治療または予防することができる。mGluR5を阻害することにより治療可能または予防可能な症状の例としては、疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、掻痒状態および精神病が挙げられるがこれらに限定されない。
別の実施形態では、有効量のピペリジン化合物を用いて、mGluR1を阻害することにより治療可能または予防可能な任意の症状を治療または予防することができる。mGluR1を阻害することにより治療可能または予防可能な症状の例としては、疼痛、UI、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癲癇、卒中、痙攣、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーおよび鬱病が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能な疼痛の例としては、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞の疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後の疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎の疼痛、および歯周病(歯肉炎および歯周炎を含む)に伴う疼痛が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９５】
ピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するためにも用いることができる。このような疼痛は、身体の組織の炎症が起こった箇所に発生し得、これは局所的な炎症性反応および/または全身性炎症であり得る。例えば、ピペリジン化合物は以下の炎症性疾患(ただし、これらに限られない)に伴う疼痛を治療または予防するために用いることができる：臓器移植拒絶反応、臓器移植から発生する再酸素化損傷(Gruppら、J. Mol. Cell Cardiol. 31：297-303 (1999)参照)；臓器移植は、心臓、肺、肝臓または腎臓移植が挙げられるがこれらに限定されない、関節の慢性的炎症性疾患(関節炎、リューマチ性関節炎、変形性関節症および骨吸収の増加に関連する骨疾患が挙げられるがこれらに限定されない)、炎症性腸疾患(回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病等)、炎症性肺疾患(喘息、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患を含む)、目の炎症性疾患(角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む)、歯肉の慢性炎症性疾患(歯肉炎および歯周炎を含む)、結核、ハンセン病、腎臓の炎症性疾患(尿毒症合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む)、皮膚の炎症性疾患(強皮症、乾癬および湿疹を含む)、中枢神経系の炎症性疾患(神経系の慢性脱随疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含む)、自己免疫疾患(I型およびII型糖尿病を含む)、糖尿病合併症(糖尿病白内障、緑内障、網膜症、腎症(マイクロアルミヌリアおよび進行性糖尿病性腎症等)、多発性神経障害、単神経障害、自律神経性神経障害、足の壊疽、アテローム硬化症冠状動脈疾患、周囲動脈疾患、非ケトン性高グリシン血症-高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節の悩みおよび皮膚または粘膜合併症(感染、脛の斑点、カンジダ感染またはリポイド類壊死症等)が挙げられるがこれらに限定されない)、免疫複合体脈管炎および全身性エリマトーデス(SLE)、心臓の炎症性疾患(心筋症、虚血性心臓疾患高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症等)、ならびに有意な炎症成分を有し得る他の様々な疾患(子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷および癌を含む)。ピペリジン化合物は、例えば身体の全身性炎症であり得る炎症性疾患に伴う疼痛を阻害、治療または予防するためにも用いることができる。身体の全身性炎症とは、例えばグラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、または起炎症性サイトカインに反応して癌の化学療法により引き起こされるショック(起炎症性サイトカインに関連するショック等)である。このようなショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療薬によって引き起こされ得る。
【００９６】
ピペリジン化合物は、UIを治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能なUIとしては、切迫尿失禁、ストレス性尿失禁、溢流尿失禁、神経性尿失禁および全尿失禁が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、潰瘍を治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス性潰瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、IBD(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、IBSを治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能なIBSの例としては、痙攣性結腸型IBSおよび便秘型IBSが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、中毒障害を治療または予防するために用いることができる。中毒障害としては、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚誘発剤関連障害、吸入剤関連障害およびオピオイド関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。これらはすべてさらに以下のように分類される。
【００９７】
摂食障害としては、非排出型神経性過食症、排出型神経性過食症、食欲不振、および特定不能の(NOS)摂食障害が挙げられるがこれらに限定されない。
衝動調節障害としては、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖および特定不能の(NOS)衝動調節障害が挙げられるがこれらに限定されない。
アルコール関連障害としては、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)アルコール関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ニコチン関連障害としては、ニコチン依存症、ニコチン離脱および特定不能の(NOS)ニコチン関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
アンフェタミン関連障害としては、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒性せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)アンフェタミン関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９８】
大麻関連障害としては、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の(NOS)大麻関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
コカイン関連障害としては、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)コカイン関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
幻覚誘発剤関連障害としては、幻覚誘発剤依存症、幻覚誘発剤乱用、幻覚誘発剤中毒、幻覚誘発剤離脱、幻覚誘発剤中毒性せん妄、幻覚誘発剤持続性知覚障害(フラッシュバック)、妄想を伴う幻覚誘発剤誘発性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚誘発剤誘発性精神病性障害、幻覚誘発剤誘発性気分障害、幻覚誘発剤誘発性不安障害、幻覚誘発剤誘発性性機能障害、幻覚誘発剤誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)幻覚誘発剤関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
吸入剤関連障害としては、吸入剤依存症、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の(NOS)吸入剤関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
オピオイド関連障害としては、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド離脱、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性不安障害、および特定不能の(NOS)オピオイド関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９９】
ピペリジン化合物は、パーキンソン病およびパーキンソン症候群、ならびにパーキンソン病およびパーキンソン症候群に関連する症状を治療または予防するために用いることができる。これらとしては、運動緩徐、筋肉硬直、安静時振せん、および姿勢バランスの障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、全般性不安障害または重度の不安、および不安に関連する症状を治療または予防するために用いることができる。これらとしては、落ち着きのなさ、緊張、頻拍、呼吸困難、鬱病(慢性「神経性」鬱病等)、パニック障害、広場恐怖症、および他の特定の恐怖症、摂食障害、および人格障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、癲癇を治療または予防するために用いることができる。癲癇としては、部分癲癇、全身癲癇、および癲癇に関連する症状が挙げられるがこれらに限定されない。癲癇に関連する症状としては、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分(精神運動)発作、痙攣性発作(大発作または強直・間代発作)、小発作(欠神発作)、および癲癇重積持続状態が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、卒中を治療または予防するために用いることができる。卒中としては、虚血性卒中および出血性卒中が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、痙攣を治療または予防するために用いることができる。痙攣としては、点頭痙攣、熱性痙攣、およびてんかん発作が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、掻痒状態を治療または予防するために用いることができる。掻痒状態は、乾燥肌による掻痒状態、疥癬、皮膚炎、ヘルペス性のもの、アトピー性皮膚炎、外陰および肛門掻痒症、汗疹、昆虫刺傷、シラミ寄生症、接触皮膚炎、薬物反応、じんま疹、妊娠中のじんま疹発疹、乾癬、扁平苔癬、限曲性神経皮膚炎、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水疱性類天疱瘡、またはガラス繊維皮膚炎が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、精神病を治療または予防するために用いることができる。精神病としては、精神分裂病(妄想型精神分裂病、破瓜型または解体型分裂病、緊張型分裂病、未分化精神分裂病、陰性または欠乏型精神分裂病、および非欠乏型精神分裂病を含む)、妄想型障害(恋愛妄想性障害、誇大妄想性障害、嫉妬型妄想性障害、被害妄想性障害、および身体妄想性障害を含む)、ならびに短期精神病が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１００】
ピペリジン化合物は、認知障害を治療または予防するために用いることができる。認知障害としては、せん妄および痴呆(多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆、AIDSによる痴呆、およびアルツハイマー病による痴呆等)が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、記憶障害を治療または予防するために用いることができる。記憶障害としては、解離性健忘症および解離型遁走が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、脳機能制限を治療または予防するために用いることができる。脳機能制限としては、手術または臓器移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心拍停止、または低血糖症によって引き起こされるものが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、ハンチントン舞踏病を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、ALSを治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、網膜症を治療または予防するために用いることができる。網膜症としては、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症、および増殖性網膜症が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、筋痙攣を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、片頭痛を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、嘔吐を治療または予防するために用いることができる。嘔吐としては、吐き気による嘔吐、空嘔吐(むかつき)、および吐き戻しが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、ジスキネジーを治療または予防するために用いることができる。ジスキネジーとしては、遅発性ジスキネジーおよび胆道ジスキネジーが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、鬱病を治療または予防するために用いることができる。鬱病としては、大鬱病および双極性障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
本出願人らは、ピペリジン化合物はVR1に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のVR1機能を阻害する方法であって、VR1を発現可能な細胞を有効量のピペリジン化合物に接触させることを含む方法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばVR1を発現させる細胞を選択するアッセイとして用いることができ、従って疼痛、UI、潰瘍、IBDまたはIBSを治療または予防するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。この方法は、動物(一実施形態ではヒト)における細胞を有効量のピペリジン化合物に接触させることにより、in vivoで動物における細胞中のVR1機能を阻害するためにも有用である。一実施形態では、この方法は動物における疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物におけるUIを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物における潰瘍を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物におけるIBDを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物におけるIBSを治療または予防するために有用である。
VR1を発現可能な細胞を含む組織の例としては、神経、脳、腎臓、尿路上皮および膀胱の組織が挙げられるがこれらに限定されない。VR1を発現する細胞をアッセイする方法は当該分野で公知である。
【０１０２】
本出願人らは、ピペリジン化合物はmGluR5に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のmGluR5機能を阻害する方法であって、mGluR5を発現可能な細胞を、細胞中のmGluR5機能を阻害するのに有効な量のピペリジン化合物と接触させることを含む方法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばmGluR5を発現させる細胞を選択するアッセイとして用いることができ、従って疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、掻痒状態または精神病を治療または予防するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。この方法は、動物(一実施形態ではヒト)における細胞を、細胞中のmGluR5機能を阻害するに有効な量のピペリジン化合物と接触させることにより、動物における細胞中のmGluR5機能をin vivoで阻害するためにも有用である。一実施形態では、この方法は必要としている動物で疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物における中毒障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物におけるパーキンソン病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物におけるパーキンソン症候群を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物における不安を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物における掻痒状態を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において精神病を治療または予防するために有用である。
mGluR5を発現可能な細胞の例は、中枢神経系の、特に脳の、とりわけ側坐核内の、ニューロンおよび神経膠細胞である。mGluR5を発現する細胞をアッセイする方法は当該分野で公知である。
【０１０３】
本出願人らは、ピペリジン化合物はmGluR1に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のmGluR1機能を阻害する方法であって、mGluR1を発現可能な細胞を、細胞中のmGluR1機能を阻害するに有効な量のピペリジン化合物と接触させることを含む方法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばmGluR1を発現する細胞を選択するアッセイとして用いることができ、従って疼痛、UI、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癲癇、卒中、痙攣、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーまたは鬱病を治療または予防するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。この方法は、動物(一実施形態ではヒト)における細胞を、細胞中のmGluR1機能を阻害するのに有効な量のピペリジン化合物と接触させることにより、in vivoで動物におけるmGluR1機能を阻害するためにも有用である。一実施形態では、この方法は必要としている動物における疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてUIを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において中毒障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてパーキンソン病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてパーキンソン症候群を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において不安を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において癲癇を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において卒中を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において痙攣を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において掻痒状態を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において精神病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において認知障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において記憶障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において脳機能制限を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてALSを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において痴呆を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において網膜症を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において筋痙攣を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において片頭痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において嘔吐を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてジスキネジーを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において鬱病を治療または予防するために有用である。
【０１０４】
mGluR1を発現可能な細胞の例としては、小脳プルキンエニューロン細胞、プルキンエ細胞体(斑点状)、小脳の棘の細胞、嗅球糸球体のニューロンおよびニューロフィル細胞、大脳皮質の浅層の細胞、海馬細胞、視床細胞、上丘細胞、および三叉神経脊髄路核細胞が挙げられるがこれらに限定されない。mGluR1を発現させる細胞をアッセイする方法は当該分野で公知である。
【０１０５】
4.8  本発明の治療的/予防的な投与および組成物
ピペリジン化合物は、その活性のために、獣医学およびヒト医療において都合よく有用である。上記のようにピペリジン化合物は、症状を治療または予防するために有用である。
ピペリジン化合物は動物に投与される際、製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む組成物の１成分として投与される。本発明の組成物はピペリジン化合物を含み、経口投与できる。本発明のピペリジン化合物は任意の他の都合よい経路、例えば注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層(例えば口、直腸および腸粘膜等)を介した吸収によっても投与することができ、別の治療上活性な薬剤と共に投与することができる。投与は全身投与であっても、局所投与であってもよい。例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルでのカプセル化等様々な送達系が公知であり、これらはピペリジン化合物を投与するために用いることができる。
投与方法としては、皮内投与、筋内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻孔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、大脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入、または局所的投与(特に耳、鼻、目または皮膚)が挙げられるがこれらに限られない。投与様式は医師の裁量に任されている。ほとんどの場合、投与によりピペリジン化合物は血流に放出される。
特定の実施形態では、ピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい場合がある。これは例えば、手術中の局所的注入、局所的塗布(例えば手術後に傷に包帯を巻く際に)、注射、カテーテル、坐剤もしくは浣腸、または移植などで達成することができるがこれらに限られない。移植片は多孔性、非多孔性またはゼラチン性材料によるものであり、これには膜(サイラスティック膜またはファイバー等)も含まれる。
【０１０６】
ある実施形態では、ピペリジン化合物を任意の適切な経路(心室内、鞘内および硬膜外注射および浣腸を含む)で中枢神経系または胃腸管に導入することが望ましい場合がある。心室内注射は、例えばレザバー(オマヤレザバー等)に取り付けられた心室内カテーテルにより容易になる。
肺投与も採用することができる。これは例えば吸入器または噴霧器を、エアロゾル剤を用いた製剤と共に用いるか、またはフルオロカーボンまたは合成肺界面活性物質の散布によって行われる。ある実施形態では、ピペリジン化合物は、従来の結合剤および賦形剤(トリグリセリド等)により坐剤として製剤化することができる。
別の実施形態では、ピペリジン化合物は、小胞体、特にリポソームに入れられて送達することができる(Langer、Science 249：1527-1533 (1990)およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327および353-365 (1989)を参照)。
さらに別の実施形態では、ピペリジン化合物は、制御下放出系または持続性放出系中で送達することができる(例えばGoodson、in Medical Applications of Controlled Release,(前掲)vol. 2、pp. 115-138 (1984)を参照)。Langer、Science 249：1527-1533 (1990)による検討で述べられている他の制御下または持続性放出系も用いることができる。一実施形態では、ポンプを用いることができる(Langer、Sci. 249：1527-1533(1990)；Sefton、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14：201(1987)；Buchwaldら、Surgery 88：507 (1980)；Saudekら、N. Engl. J. Med. 321：574 (1989))。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release (LangerおよびWise編、1974)；Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance (SmolenおよびBall編、1984)；RangerおよびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23：61 (1983)；Levyら、Science 228：190 (1985)；Duringら、Ann. Neurol. 25：351 (1989)；ならびにHowardら、J.Neurosurg. 71：105 (1989)を参照)。さらに別の実施形態では、制御下または持続性放出系はピペリジン化合物のターゲット(例えば脊髄、脳、または胃腸管)近傍に位置させることができ、従って全身投与の場合の投薬量の一部しか必要としない。
【０１０７】
本発明の組成物は任意に、適量の製薬上許容可能な賦形剤を含むことにより動物への投与に適した形態を得ることができる。
このような医薬賦形剤は、液体(水および油等)であり得る。油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられ、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ごま油等がある。医薬賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。さらに、補助剤、安定剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤も用いることができる。一実施形態では製薬上許容可能な賦形剤は、動物に投与される際は滅菌である。ピペリジン化合物が静脈注射により投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。塩溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、液体賦形剤として採用することができ、特に注射可能な溶液に用いること臣ꞁ臣讂胣ꦁ裥ꪁ賥겖돨ꊽ觥꾁臣覂臣膀菣뎃菣뎃胣낂菣뎂菣릂胣ꦃ苣袃菣릂胣릂苣궃菣릂胣벂菣膃菣膀菣ꮃ菣膀뇧膀냥ꚺ닧膀菣ꞃ菣꾂胣랂菣ꮂ苣ꮃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣ꊃ菣릂菣ꊂ菣뎃藩낂菣뮂菣벃菣膀苣ꮃ苣膀ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣膀매ꖇ苣궂菣龃菣꾂胣낂菣뮂菣벃菣膀菣궃菣것菣膀苣ꪃ苣벃菣膀냦膀苣뾂菣벃菣覭苣ꮐ苣芀鳦몙飦꺁뗧邈觧꾁触鮜臣芁苣낁胣醰蟩꺁맦꒽觥节臣辁臣뎹賥ꒉ胣뺁臣꾁䡰럧鶡觥銂郥鎂臣节苣蒁胣㲂牢ਾ†鳦몙飦꺁뗧邈觧꾁胣뚺뛦膀蟦膿뛦膀苣麃菣뢂菣뎃胣ꂌ觥膀菣ꮃ胣骃菣莃菣膀苣鞃苣ꮃ胣늶뷤ꮐ鳦ꮂ菣뮂菣膀닧ꮜ胣膌뛧Ꞁ铦몇觥膀鷥ꒉ胣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣膀苣ꊂ菣뺂菣膀苣鞃菣벃胣뢇뿦늶胣뺁臣꾁뷤ꢔ臣ꦁ臣龁믤꺁뷥讅苣随苣鎁臣貁臣趁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧邈觧꾁苣鞃苣ꮃ臣ꊽ藦ꞁ臣讂设臣낁뇧붛觧놨곧㖬㘬㠹ㄬ㔵迥銂迥ꞅ芀臩螈臣겖귥ꚳ뷥ꒉ臣隻臣设臣膀敒業杮潴❮⁳桐牡慭散瑵捩污匠楣湥散⁳㐱㜴ㄭ㜶‶䄨晬湯潳删‮敇湮牡ꢷ胣견㤱觧膀㤱㔹⠩迥ꞅ臣讂臣ꢁ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ迦ꢔ臣讂ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肸껥붖뷥讅臣꾁胣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧꾁胣銃菣뢁臣貵迥閊룤ꮁ臩閁臣龁뗧邈觧ꞁ臣骀룥꺁触蚠臣鎾臣ꚁꏨꒉ賥閁苣讂胣貵迥膀臩ꢔ뗧邈觧꾁胣设臣낁賩ꒉ胣邈觥膀냦Ꞁ苣鞁臣꾁닦Ꞁ蟦膿뛦膀ꇩ銲胣覲鳦膀매膿뛦膀苣鞃苣ꮃ胣랂菣莃菣뺁臣꾁苣ꪃ苣랂菣ꒉ臣ꊽ藦ꞁ臣讂胣貵迥閊룤閁苣讂뗧邈觧꾁胣醼믤誸臣겖觥膀뻤袁臣颔釥首閃菣꾂菣벃苣膀苣릂菣ꮃ菣벃菣뺁臣꾁苣莃苣ꪃ菣覭膀釥颻臣首骃菣벃菣뎃菣膀苣ꎂ菣뾂菣낂菣벃菣꺁닦膀臣龁臣膃苣ꪃ菣覭膀鷧늉觥膀臣袂臣鶿귥ꒉ苣ꮐ苣鎁臣ꮁ苣誂胣붣雨誸釥꺁觨蒁ꏨꒉ臣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣覂臣鎁臣蒵裦ꦉ臣ꂌ觥뺁臣꾁菣ꮃ臣ꊽ藦ꞁ臣讂ꃥ袐胣ꮢꛨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂裥ꎧ臣袂臣莃藨ꆮ臣���郥躏苣薁苣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂臣袂苣랕駦鎖臣颺臣ꚁ賦骶臣讂뷤ꢔ苣邏뻤馁苣芀뗦辀髧뮴胦蚧该隌郥ꦉ苣늛苣뢁諦蒚臣辀臩Ꞁ臣鲆苣뺁臣膀뗧ꎏ諦躸黥蒵裦ꦉ臣ꦁ臣ꚁ臣讂胣鎁苣覂뻥薀臣鞃菣莃菣閃苣벃菣ꞁ臣膀苣鞃苣ꮃ苣늛苣ꢑ鯥讁苣꺁뗦鎽臣蚧该隌郥ꦉ臣袂臣ꚁ郥躏臣貂苣芀꟩開賥袐觧꾁蛨覂苣ꞁ雨ꒉ臣龁臣겖觥蒵裦ꦉ苣钭臣覂뿨蒁蟥馁胣鎁苣覂臣膀臩鞃菣莃菣閃苣벃菣꾁鳦ꪳ髧ꮁ볯ꆬ胩钁菣궃菣ꆂ苣ꮃ苣邏뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂臣뺯臣ꚁ跥芙铦몇黥꺁蟥릖觥꾁胦誸飦뺁臣꾁胦趙룤馁苣鞃菣閃苣ꒂ菣ꢁ臣讂胣芙雩薁믥ꦉ돨⢪菣躃苣蚃苣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣궃菣ꮃ臣龁臣릂菣ꊂ菣뎃藩낂菣뮂菣벃菣覭节臣龁铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀뗧ꎏ铧蒵裦ꦉ臣馨뫦蒚돨ꊽ觥⢤菣뎃菣袃菣ꮃ胣ꦃ苣袃菣릂胣螃菣鞃菣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣莃苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣벃苣膀臣袂臣궂藩麃苣趃苣Ꚃ菣覭銂郥鎂臣节苣蒁胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣ꚳ뷥ꒉ臣뮌雨覭듧꺁苣꺁臣芁苣芀戼㹲 ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧꾁胣馝蓨薆諦躸铧ꮁ蟥릖臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뢅黥蒚臣꾁鷩袄蛥閊룤ꢔ뗧邈觧꾁胣薻迨꺁귧떼胦ꦷꇨ뒰苣ꮐ苣芀뿥膦臣芁苣낁뗧邈觧꾁迥뚺賥ꒉ苣ꮐ苣鎁臣貁臣趁苣芀鷩袄蛥閊룤ꢔ뗧邈觧꾁믤辄臣膀뇥肉뫩钅觥⢤菣覃苣ꒂ菣覭銂郥肂臣ꢁ臣袂苣ꢳ냥ꢃ뷤꺁韧뾁苣貒苣銁苣鎁臣貁臣趁苣芀ꛦ鞁臣鎁苣覂臣邈裥꾁跥趽諦躸뷥讅臣ꖈ胣ꮁ臣龁臣놅臣鮾뗧閁苣讂胣设臣낁胣趇뗧뺹蟧覲鳦뺁臣꾁냦蚈苣ꮐ臣ꪁ臣莿룧ꒉ臣鞁臣膀뷤ꢔ雨꺁蟩銂ꓧ馁꿥視껥ꢙꊂ菣鞃菣뺁臣꾁苣莃苣ꖃꮁ藥貂苣貂臣鮾뗧閁苣讂胣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧銂돦ꖅ臣袂苣閊룤馁苣뒠郥膀뻤袁臣薻迨꺁賥겖귧骴臣뒰臣龁臣龔郧龣ꇥ뒰苣ꮐ苣ꢳ藥鲃菣ꮃ臣閊雨鞁臣节苣蒁胣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧貁돦蒰臣袂苣閊룤閁苣讂ꃥ袐胣邈裥貁諦躸觥ꮁ럦袐臣貂뻥讂苣蚁臣薻迨꺁돦蒰铧뒰臣龁臣龔郧龣ꇥ뒰臣ꊂ菣鞃菣銂迦鮾臣ꚁ苣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧꾁裥ꆾ룤뺔蟥讉껦节臣辁臣膌뛧Ꞁ铦몇돧讉껦ꮁ苣誂胣뺁臣꾁뷥궥胨ꮁ藥ꖟ臣膀臩螃菣ꒂ苣ꮁ苣誂諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣设臣鞁臣꾁胣뎱鯥릉꣨견ⰳ㐸ⰵ㜷랏胣貐곧㎬㤬㘱㠬㤹迥膀郥견ⰳ㌵ⰶ〸랏胣貐곧㎬㔬㠹ㄬ㌲迥膀郥견ⰴ〰ⰸㄷ랏胣貐곧㖬㘬㐷㔬㌳迥膀郥견ⰵ㔰ⰹ㤵랏胣貐곧㖬㔬ㄹ㜬㜶迥膀郥견ⰵ㈱ⰰ㐵랏胣貐곧㖬〬㌷㔬㌴迥膀郥견ⰵ㌶ⰹ㜴���胣貐곧㖬㌬㐵㔬㘵迥誁苣뎁郥견ⰵ㌷ⰳ㘵랏鶁苣麁苣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣뒏铧馁苣⦋臣風볨꺁苣꺁臣馌臣覂苣讂臣鎁苣覂臣邙苣貂臣蒁胣鎁苣覂臣閊雨ꊽ藦꾁볯ꖻ룤꺁듦Ꞁ裦蚈臣뚈뻥许臣龁臣膌뛧Ꞁ铦몇苣邏뻤馁苣龁苣ꮁ铧蒁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁ꃥ袐胣鎁苣覂臣뮴胦邈裥꾁胣设臣낁菣覃菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀믤꺁菣ꪃ菣벃菣袃菣莃苣릂胣늂菣膀뗦辀蛨膀뗦辀돧膀ꓥ꒱苣벃菣ꎂ菣낂胣꺾닧邭胣ꪃ菣붂菣ꂃ胣꺾냥莐胣뺁臣꾁臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣銂铧蒁臣邏뻤閁苣膀꟦薀臣늉郥꺁触鮜臣뺔蟥鞃菣閃苣ꒂ菣貁迦鮾臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣風볨꺁苣꺁苣ꮐ苣ꚁ뷥궥胨ꮁ藥ꖟ臣ꦁ裥ꪁ裥ꆾ룤뺁臣꾁賦骶胦뺔蟥붣觥꾁胣겜駧躘臣뮴胦邈裥ꢁ藥ꮁ铧蒁苣龁苣ꮁ껥鎘臣뢁諦ꞁ臣讂胣鎾臣ꚁ胣겜駧躘臣膀뗧ꎏ諦躸臣ꦁ臣龁跥肸臣颍뷤閊룤ꊽ藦銂賥ꮐ臣讂胣颍뷤閊룤ꊽ藦ꢁ臣ꚁ臣膀裥ꆾ룤뺔蟥뺁臣꾁賦骶胦뺔蟥ꮁ臩鲿臣鮁臣ꂌ觥膀苣鞃苣ꮃ胣늂菣ꮂ菣鞃臣袂臣궂菣鞃菣莃菣貁賦銁苣貂苣貁臣貂苣ꮁ駩覂苣ꪁ臣芀戼㹲 뚈뻥许铦몇黥뺁臣꾁賦骶胦뺔蟥讞賥겖뗧邈觧꾁胣麝裥ꆾ룤뺔蟥讞臣龁臣麝賦骶胦뺔蟥讞賥겖뗧邈觧ꮁ苣ꎁ臣钁裦閁苣讂苣誂苣겖觧뮲駧銂郥誸臣鮁苣ꢁ臣蚁藥骀臣꺛髧銂鳦馁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀裥ꆾ룤뺔蟥讞臣龁臣膌뛧Ꞁ铦몇黥蒵裦ꦉ臣膀鳦궟駦鎖臣螗諧銂닦銙臣龁臣뚈뻥馁苣龁苣ꮁ鳦辰駩꺁蟩꺁菣骃菣뢂菣隌郥ꦉ苣ꮐ苣芀裥ꆾ룤뺔蟥讞臣龁臣膌뛧Ꞁ铦몇黥蒵裦ꦉ臣ꦈ苧꾁胣겖觧뮴胦꺁賦骶胣閊룤뮠뫥꺁뷤鮸胣誁苣뎁苦薀臣蚠껥꺁郥誸苣ꮐ苣芀臣覂臣뚈뻥许铦몇黥뺁臣꾁賦骶胦뺔蟥讞뗧邈觧꾁胣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧꺁뷤ꢔ雩讧駦鎖臣龁臣隻臣릉胦⢧ꇨ늶菣馃菣覭ꮁꗥ놽鿩銂룤袁胣鎾臣ꚁ鳦뎮臣꾉뷤ꢔ臣몙迧銂뷤鮸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†裥ꆾ룤뺔蟥讞臣龁臣膌뛧Ꞁ铦몇黥蒵裦ꦉ臣뺁臣膀触鮜臣뮲駧뺁臣꾁뫤늘諥鲞苣馁臣ꮁ苣龁苣馁蟩꺁菣骃菣뢂菣隌郥ꦉ苣뺔蟥鞁胣议苣꺁蟩꺁菣骃菣뢂菣隌郥ꦉ苣邾胣ꮁ賦骶髧ꮁ铦몇臣讂臣ꢁ臣袂苣膀闩芙雩ꮁ뫤ꎁ臣貐菣馃菣꺁닦芙臣龁臣袺飩릊黦銂뛧膌臣讂胣鎽蛥꺁菣骃菣뢂菣隌郥ꦉ苣肸껥것菣ꮃ臣궶賦馁苣龁苣ꮁ胣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧꾁諦겖뷥讅臣覂胣ꎻ골閁苣ꚁ뷤薆臣覂軦몇臣貂苣辇臣随臣ꚁ믤辂苣龀뫥ꞁ铦몇臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뮴胦邈裥꺁裥ꆾ룤뺔蟥뺁臣꾁賦骶胦뺔蟥꾁꟦薀臣ꆝ믤���䡰ꓥ隌胣ꦸ뫥覤賥膀藩ꂴ臣莿뫥节臣辁臣ꦈ铧꾏菨Ꞁ胣뒰臣莿뫥节臣辁臣ꦈ铧꾏菨Ꞁ胣뺁臣꾁믤꺁铧蚐귥蒚鷦뚻苣鞁臣꾁賥袐觧銂郥肂臣鎁苣覂臣邙苣貂臣蒁 臣袂臣ꚁ裥肿臣貂苣芀戼㹲 螗諧꺁닦芙臣龁臣袺飩ꮁ鳦릊臣钃菣ꪃ苣뎃賥袐觧꺁蟩꾁胣馨뫦蒚蟨誺触閳臣袂苣ꒈ雦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣覂臣膀鳦ꦁ臣閊雨辇꿧늛苣릉껥馁苣꺁苣鲣諥馁苣龁苣ꮁ湩瘠瑩潲臣龁臣榯⁮楶潶苣莃苣ꒂ苣뮻蓦ꮁ軦ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꆎ铧馁臣趁귦몢臣閊雨辇臣膀諦躸뗧꾷臣袂臣螗諧꺁럦뮈臣ꮁ苣鶾귥鞁胣뮌룥꺁裥궖臣袂臣⾳臣龁臣蒐该ꦉ臣뚊돦ꮁ苣ꎁ臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讁臣ꦁ裥ꪁ鳦릊諦겖蟩꾁胣鎽蟩꺁듧や〮‱杭欯鲀듧㊄〵‰杭欯꺁꿧늛臣芁苣膀藥讞髧ꮁ臣鎽蟩꺁듧ㆄ〰洠⽧杫믤许臣芁苣芀菣骃菣뢂菣隌郥ꦉ臣覜諥閊雨辇臣膀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣鎽蟩꺁듧や〮‱杭欯鲀듧ㆄ〰洠⽧杫臣蒯鯥ꞁ臣誂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣鎽蟩꺁듧や〮′杭欯鲀듧㖄‰杭欯꺁꿧늛臣芁苣膀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁뷤趇臣蒴⸰㈰‵杭欯鲀듧㊄‰杭欯꺁꿧늛臣芁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀韧뚊臣貒苣邁臣ꞁ듧㊄芙雩躯臣覜諥閊雨辇臣閊룤閁苣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀韧뚊臣貒苣邁臣ꞁ듧ㆄ芙雩躯臣覜諥閊雨辇臣閊룤閁苣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀韧뚊臣貒苣邁臣ꞁ듧㢄駦鎖꿦ꮁ鳦릊諦겖蟩貁諦躸臣貂苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣螗諧貁鋥覂臣뺁臣蒴芙雩躯臣覜諥閊雨辇臣閊룤閁苣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀韧뚊臣貒苣邁臣ꞁ듧㒄駦鎖꿦ꮁ鳦릊諦겖蟩貁諦躸臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣風볨馁苣覜諥閊雨辇臣袐꣨閊雨辇臣芁苣芀臣ꪁ苣ꆁ胣醼믤誸臣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