(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェネチルルチノシドを有効成分として含有するうつ又は躁うつの予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気分障害の予防・治療用組成物に関し、具体的には、うつ病又は躁うつ病に起因する気分障害、更年期障害に起因する気分障害、エストロゲン分泌低下に起因する気分障害の予防・治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体的及び精神的疲労、生活リズム及び人間関係の歪み等のストレスや更年期は、不安感や焦燥感の原因となり、情緒障害、睡眠障害、摂食障害、他人とのコミュニケーション障害等の症状を呈する気分障害を生じさせることが知られていた。
【０００３】
気分障害の予防・治療効果を有する物質としては、カカオ等由来のトリプタミン誘導体（特許文献１参照）、羅布麻抽出物由来のフラボノイド（特許文献２参照）、ジヒドロピリジン（特許文献３参照）、ムイアプラマエキス（特許文献４参照）等が知られていた。
【０００４】
一方、フェネチルルチノシドは、パッションフルーツ（非特許文献１参照）、マンゴ（非特許文献２）、コルクノウゼン（非特許文献３参照）等に含有されていることは知られていたが、フェネチルルチノシドが気分障害の予防・治療効果を有することは知られていなかった。
【特許文献１】特開２００３−１３７７８０号
【特許文献２】特開２００２−２０１１３９号
【特許文献３】特許第２７０１０４２号
【特許文献４】特開２０００−１１９１８７号
【非特許文献１】D.Chassagne等，「ジャーナル オブ アグリカルチュラル アンド フード ケミストリー（Journal of Agricultural and Food Chemistry）」，1998年，第46巻，p.4352-4357
【非特許文献２】M.Sakho等，「ジャーナル オブ アグリカルチュラル アンド フード ケミストリー（Journal of Agricultural and Food Chemistry）」，1997年，第45巻，p.883-888
【非特許文献３】T.Hase等，「フィトケミストリー（Phytochemistry）」，1995年，第39巻，p.235-241
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、安全性の高い食用可能な天然物の中から、気分障害の予防・治療効果を有する物質を見出し、それを有効成分として含有する気分障害の予防・治療用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、安全性の高い食用可能なザクロ抽出物から、フェネチルルチノシドを同定することに成功し、フェネチルルチノシドが気分障害の予防・治療効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、フェネチルルチノシドを有効成分として含有する気分障害の予防・治療用組成物（以下「本発明の組成物」という。）を提供する。
本発明の組成物において、前記気分障害が、うつ病又は躁うつ病に起因する気分障害、更年期障害に起因する気分障害又はエストロゲン分泌低下に起因する気分障害であることが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の組成物は、うつ病又は躁うつ病、更年期障害、エストロゲン分泌低下等に起因する気分障害を予防及び／又は治療することができる。
また、本発明の組成物は、安全性の高い食用可能な天然物に含有されるフェネチルルチノシドを有効成分とするので、長期間服用しても安全である。
さらに、本発明の組成物は、子宮重量を増大させることないフェネチルルチノシドを有効成分とするので、子宮重量を増大させるという問題点を有するエストロゲン補充療法の代替手段として利用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
フェネチルルチノシドは下記式で表される公知のルチノース誘導体である。
【００１０】
【化１】
0004644781.tif 000002
【００１１】
フェネチルルチノシドは、ザクロ（Punica granatum）の種子、果実；パッションフルーツ（Passiflora edulis）の果実；マンゴ（Mangifera indica）の果実；コルクノウゼン（Millingtonia hortensis）の花；ブドウ（Vitis vinifera）の果実；マツリカ（Jasminum sambac）の花蕾；ノブドウ（Ampelopsis brevipedunculata）の茎；ミカン（Citrus unshiu）の葉等に含まれており、これらの１種又は２種以上を抽出原料として使用し、常法に従ってフェネチルルチノシドを抽出することができる。
【００１２】
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用することが好ましく、水、親水性有機溶媒又はこれらの混合液を使用することが特に好ましい。抽出溶媒として使用する水は、精製水であることが好ましい。抽出溶媒として使用する親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の炭素数１〜４の低級脂肪族アルコール；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；又はこれらの混合物等が挙げられる。２種以上の極性溶媒の混合物を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。
【００１３】
抽出温度及び抽出時間は、フェネチルルチノシドの安定性等を考慮して適宜設定することができるが、抽出温度は通常１０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃に設定され、抽出時間は通常１〜１６時間、好ましくは１〜４時間に設定される。
【００１４】
抽出原料からフェネチルルチノシドを抽出するにあたり特殊な抽出方法を採用する必要はなく、室温又は還流加熱下で、任意の装置を使用して抽出処理を行うことができる。具体的には、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料を投入し、必要に応じて時々攪拌しながら、所定時間静置して可溶性成分を溶出した後、ろ過して固形物を除去することにより抽出液を得ることができる。
【００１５】
こうして得られる抽出液は、そのまま本発明の組成物の有効成分として使用することができるが、抽出液の濃縮物、又は抽出液を分画・精製して得られるフェネチルルチノシドを使用することが好ましい。
【００１６】
抽出液からのフェネチルルチノシドの分画・精製には、例えば、多孔性吸着樹脂、イオン交換樹脂、シリカゲル、逆相シリカゲル、ゲルろ過等の公知の方法を単独又は組み合わせて利用することができる。
【００１７】
フェネチルルチノシドは公知の方法に従って化学合成することができ、化学合成したフェネチルルチノシドを本発明の組成物の有効成分として使用することもできる。
【００１８】
フェネチルルチノシドは、安全性の高い食用可能な天然物に含有される物質であるので、その製造方法の種類を問わず、長期間服用しても安全である。
【００１９】
本発明の組成物において、予防・治療の対象となる「気分障害」は精神障害の一種であり、気分障害の症状としては、例えば、喜怒哀楽の感情表出の異常；憂鬱感、悲壮感、罪責感、絶望感等の抑うつ気分；精神運動制止；不安焦燥感；睡眠障害、食欲不振、性欲減退、便秘、口渇、頭痛等の身体症状が挙げられ、気分障害を予防・治療することにより、これらの症状を予防・治療することができる。
【００２０】
気分障害は、いかなる原因によって生じる気分障害であってもよい。予防・治療の対象となる気分障害としては、例えば、うつ病又は躁うつ病に起因する気分障害、更年期障害に起因する気分障害、エストロゲン分泌低下に起因する気分障害等が挙げられる。
【００２１】
「更年期障害」は、女性が老年期（特に、月経が不規則になり、月経がなくなる閉経期前後の時期）に差しかかるのに伴って生じる様々な身体的・精神的な不調である。更年期障害は、卵巣ホルモン（エストロゲン）の分泌状態が乱れ、このホルモンの分泌の変調により引き起こされるものと考えられており、エストロゲン欠乏が、月経異常；血管反応性の変化によるほてり及びのぼせ；うつ状態、不眠等の精神症状異常；泌尿生殖器異常等の身体的・精神的な不調を生じさせるとともに、骨粗鬆症、高脂血症、動脈硬化等を生じさせるものと考えられる。
【００２２】
「エストロゲン分泌低下」は、例えば、更年期に生じ得るが、エストロゲン分泌低下の原因はこれに限定されるものではない。
【００２３】
更年期障害に起因する気分障害及びエストロゲン分泌低下に起因する気分障害には、一般にエストロゲン補充療法が利用されるが、エストロゲン補充療法では子宮重量が増大するという問題が生じる。これに対して、フェネチルルチノシドは、子宮重量を増大させることなく、更年期障害に起因する気分障害及びエストロゲン分泌低下に起因する気分障害を予防・治療することができる。したがって、本発明の組成物は、エストロゲン補充療法の代替手段として有用である。
【００２４】
気分障害の予防・治療用組成物の形態は、気分障害の予防・治療効果を発揮し得る限り、内用又は外用のいずれの形態であってもよく、その具体例としては、医薬組成物、飲食品組成物、化粧品組成物等が挙げられる。
【００２５】
各組成物の組成は、その形態に応じて適宜調節することができる。
医薬品組成物は、例えば、予防・治療に有効な量のフェネチルルチノシド単独で構成されていてもよいし、薬学的に許容され得る担体及び／又は助剤（例えば、結合剤、吸収促進剤、滑沢剤、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤、香料、甘味料、増量剤、希釈剤、分散剤等）を配合することにより製剤化されていてもよい。医薬品組成物の剤形としては、例えば、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧剤、溶液剤、懸濁液剤等が挙げられ、その投与経路としては、経口投与の他、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、関節内投与、膣内投与等の非経口投与が挙げられる。
【００２６】
飲食品組成物は、予防・治療に有効な量のフェネチルルチノシドに、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等を配合することにより製造することができる。
【００２７】
また、飲食品組成物は、予防・治療に有効な量のフェネチルルチノシドを任意の飲食品に配合することにより製造することもできる。ここで、「飲食品」とは、栄養素を１種以上含む天然物及び加工品であり、あらゆる飲食物を含む。フェネチルルチノシドを配合し得る飲食品としては、例えば、チョコレート、ビスケット、飴菓子等の菓子類；ジュース等の清涼飲料、牛乳、ヨーグルト等の乳酸飲料等が挙げられる。
【００２８】
化粧品組成物は、予防・治療に有効な量のフェネチルルチノシドに、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素消去剤、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等を配合することにより製造することができる。
【００２９】
また、化粧料組成物は、予防・治療に有効な量のフェネチルルチノシドを任意の化粧料に配合することにより製造することもできる。フェネチルルチノシドを配合し得る化粧料は特に限定されないが、その具体例としては、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、入浴剤、リップクリーム、口紅等の皮膚化粧料が挙げられる。
【００３０】
本発明の組成物の投与量及び投与頻度は、年齢、性別、個人差、病状、投与経路等に応じて適宜変更することができるが、本発明の組成物の投与量は、有効成分であるフェネチルルチノシドの量に換算して、１日あたり通常０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、１日量を１回から数回程度投与することができる。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
〔実施例１〕ザクロジュースの水性懸濁液の調製
ザクロジュースとして、市販されているもの（ペルシャザクロ薬品社製）を用いた。なお、このザクロジュースは、ザクロの種子及び実を圧搾したものである。
ザクロジュースを水に懸濁させて、ザクロジュースの１０％水性懸濁液及び２０％水性懸濁液を調製した。
【００３３】
〔実施例２〕フェネチルルチノシドの調製
実施例１で調製したザクロジュースの５０％水性懸濁液（固形分３７０．５ｇ）を多孔性樹脂ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学製）を充填したカラムに通した後、水、５０容量％含水メタノール及びメタノールで順次溶出させた。各溶出画分の溶媒を減圧下で留去し、水溶出画分（３５０．０ｇ）、５０容量％含水メタノール溶出画分（９．１８ｇ）、メタノール溶出画分（０．６２ｇ）を得た。
【００３４】
５０容量％含水メタノール溶出画分（１２．４ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー及びリサイクルＨＰＬＣで順次処理して分画し、フェネチルルチノシド４７６ｍｇを得た。
【００３５】
なお、フェネチルルチノシド（２−フェニルエチルＤ−ルチノシド）の同定はＮＭＲ解析により行った。ＮＭＲ解析により得られたＮＭＲスペクトルデータを文献値（Kaoru Umehara等, Chem.Pharm.Bull., 36, 5004-5008 (1988))と比較した結果は以下の通りである。
【００３６】
【表１】
0004644781.tif 000003
【００３７】
〔実施例３〕マウスによる強制遊泳試験
Porsort等の方法（Porsort et al., Nature, 266, p.730-732, 1977）及び吉村等の方法（吉村及び山川, 脳の化学, 22, p.49-54, 2000）に準拠して強制遊泳試験を行い、学習性絶望感を測定した。
【００３８】
試験動物としては、ＩＣＲ系雌性マウス（９週齢，体重３０〜３４ｇ）の両側卵巣を摘出した閉経モデル動物を用いた。マウスはすべて１ゲージに１０匹群居飼育し、１週間に１回床敷きを交換した。試験期間中、餌及び水を自由摂取させ、室温２３±１℃、１２時間の明暗サイクルで一定期間飼育した。
【００３９】
試料としては、ザクロジュースの１０％水性懸濁液、ザクロジュースの２０％水性懸濁液及びフェネチルルチノシドの水性懸濁液を用いた。なお、フェネチルルチノシドの水性懸濁液は、フェネチルルチノシド２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇを水１０ｍＬで懸濁して調製した。
【００４０】
実験群としては、正常群、偽手術群及び手術群を設定した。
「手術群」は、ペントバルビタール麻酔下に、マウスの背腹部を約５ｍｍ切開し、卵巣及び卵巣周辺部の脂肪組織を一時的に体外に露出させ、卵巣と子宮端部との間を結紮した後、卵巣を切除し、子宮及び周辺組織を体内に戻した後、腹壁及び皮膚を縫合した動物群である。
「偽手術群」は、手術群と同様に開腹した後、子宮を切除することなく縫合した動物群である。
「正常群」は、麻酔及び外科的侵襲を受けない動物群である。
【００４１】
手術群のマウスに、卵巣を摘出した日から、各試料をマウス体重１０gあたり０．１ｍＬの割合で、毎日１回、強制遊泳試験終了までの２週間経口投与した。なお、フェネチルルチノシドの水性懸濁液の投与量をフェネチルルチノシドの投与量に換算するとマウス体重１ｋｇあたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇとなる。
正常群及び偽手術群のマウスに、水のみを２週間経口投与した。
手術群のマウスに水のみを２週間経口投与し、これを試料の効果を比較するための対照群とした。
【００４２】
試験は、透明のポリカーボネート製のメスシリンダー（内径１０ｃｍ，高さ２５ｃｍ）に２５℃の水を入れ、底面から１０ｃｍの位置に水面を合わせた。各実験動物（マウス）を１匹ずつ静かにメスシリンダー内に入れ、６分間遊泳させた。ビデオシステムを用いて記録し、その後、イベントレコーダーを操作することにより、２分目から６分目までに不動状態で浮遊している時間を計測した。その結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
0004644781.tif 000004
【００４４】
一般に強制遊泳試験は動物の抑うつ状態の程度を判定するのに広く用いられており、不動状態は動物が水からの逃避を放棄した一種の絶望状態を反映するものと考えられ、臨床的に抗うつ効果を発現する薬物は不動時間を短縮することが知られている。
【００４５】
表２に示すように、卵巣摘出という人為的閉経によりうつ状態が惹起され、このうつ状態はザクロジュースの１０％水性懸濁液及び２０％水性懸濁液、並びにフェネチルルチノシド（２０ｍｇ／ｋｇ体重）の投与により有意に抑制された。
【００４６】
〔実施例４〕子宮重量の測定
子宮重量は不動時間の観察終了後、マウスを過量のペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ以上）投与により呼吸停止に至らしめ、屠殺し、開腹して子宮を摘出した。摘出子宮をろ紙上に展開して付着する奨膜及び血管を除去した後、直ちに湿重量を化学天秤にて秤量した。その結果を表３に示す。
【００４７】
【表３】
0004644781.tif 000005
【００４８】
表３に示すように、フェネチルルチノシド（２．５ｍｇ，５ｍｇ，１０ｍｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ体重）の投与により子宮重量の有意な増大は観察されなかった。