(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔粘膜投与用組成物に慣用的に使用される添加剤とともに、活性成分として４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその酸付加塩を含む口腔粘膜投与用組成物。
【請求項２】
前記添加剤が溶剤、保存剤、香味剤およびそれらの混合物から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記溶剤がエタノール、水およびそれらの混合物から選択される請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記保存剤がメチルパラヒドロキシベンゾエート、プロピルパラヒドロキシベンゾエートおよびそれらの混合物から選択される請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
前記香味剤がアスパルテーム、ブラックカラントおよびそれらの混合物である請求項２、３または４記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）４−（２−エチル−５−フルオロ−インダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその酸塩、（ｂ）エタノールおよび水、（ｃ）メチルパラヒドロキシベンゾエートおよびプロピルパラヒドロキシベンゾエートならびに（ｄ）アスパルテームおよびブラックカラントを成分として含む請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物がスプレー、ゲル、粘膜接着口腔錠もしくはペーストまたは舌下錠の形態である請求項１、２、３、４、５または６記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物がスプレーの形態である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
エタノール（９６％）、精製水、メチルパラヒドロキシベンゾエート、プロピルパラヒドロキシベンゾエートおよびアスパルテームを室温＋１５〜＋２５℃で混合および溶解する工程；ついで、４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリドおよび人工香料を室温＋１５〜＋２５℃で添加および溶解する工程；精製水と混合する量を調整し、所望のスプレー組成物をろ過および回収する工程からなる請求項６記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として式（Ｉ）の置換イミダゾール誘導体またはその酸付加塩を含む口腔粘膜（oromucosal）投与用組成物に関する。
【０００２】
【化１】
0004739758.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1はハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、およびＲ3はＨまたは低級アルキルである）
【０００４】
本発明はまた、当該口腔粘膜投与用組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
前記式（Ｉ）の化合物は、α２−アドレノセプターの高選択性かつ持続性アンタゴニストである。この化合物は、とくに認識障害（cognitive disorders）の処置に価値がある。式（Ｉ）の化合物およびそれらの調製物は、特許刊行物である欧州特許第０６１８９０６ Ｂ１号明細書に記載されている。このような化合物の具体的な例として、４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（すなわち、フィパメゾール（fipamezole））、および４−（５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールがある。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、それ自体で良好な性質を有するが、従来の経口投与、すなわち、この化合物を投与するための通常の経路用に処方した場合、不都合がある。その問題は、この化合物が胃腸領域またはその他の体系においてある程度急速に分解した後、全身血流および治療の標的器官に到達するということである。これは、当該化合物の効果を順次、顕著に低下させる。
【０００７】
イヌで実施した毒物学研究（実施例８を参照）によれば、心臓への安全性の考慮が重要であるが、フィパメゾールの高い経口用量でフィパメゾールの全身濃度が約２０００ｎｇ／ｍｌに達した場合に、ＱＴ持続が観察されたということがさらに示唆された。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を安全かつ効果的に投与するための組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、組成物の製造方法を提供することである。
【００１０】
したがって、本発明の１態様によれば、本発明は、口腔粘膜投与用組成物に慣用的に使用される添加剤とともに、活性成分として式（Ｉ）の置換イミダゾール誘導体またはその酸付加塩を含む口腔粘膜投与用組成物に関する。
【００１１】
【化２】
0004739758.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｙは−ＣＨ2−または−ＣＯ−、Ｒ1はハロゲンまたはヒドロキシ、Ｒ2はＨまたはハロゲン、およびＲ3はＨまたは低級アルキルである）
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、口腔粘膜投与用組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
驚くべきことに、胃腸領域において急速に分解するという問題および組成物（Ｉ）の化合物が心臓の安全性を危険にさらすという問題が、式（Ｉ）の化合物を口腔粘膜投与用組成物に処方することによって解決され得ることを見出した。このような組成物は効果的で、かつ取り扱いやすいので、式（Ｉ）の化合物は患者への実用的な投与に関して有利である。
【００１５】
本発明による組成物に使用される適切な添加剤は、溶剤、保存剤、香味剤、充填剤、ゲル化剤および口腔接着（mucoadhesive）ポリマーを含むアジュバント、好都合物質（expedients）などである。好ましい溶剤はアルコール、とくにエタノール、水およびこれらの混合物である。好ましい保存剤は、低級アルキルパラヒドロキシベンゾエート、とくにメチルおよびプロピルパラヒドロキシベンゾエートならびにこれらの混合物である。好ましい香味剤はアスパルテーム、人工香料（たとえば、ブラックカラント５０２．００９）およびこれらの混合物である。
【００１６】
本発明に関して、口腔粘膜投与用組成物は、口腔粘膜を介して投与される任意の型の組成物を意味する。このような組成物としては、たとえば、スプレー、ゲル、粘膜接着口腔錠（mucoadhesive buccal tablet）およびペースト、舌下錠などがあげられる。この組成物は好ましくはスプレーの形態である。
【００１７】
本発明に関して、用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＦおよびＣｌ、もっとも好ましくはＦである。
【００１８】
本発明に関して、用語「低級アルキル」は炭素原子数１〜６、好ましくは炭素原子数１〜４およびもっとも好ましくは炭素原子数１または２の、モノラジカル分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖である。
【００１９】
本発明に関して、用語「酸付加塩」は任意の薬学的に許容可能な酸、好ましくは塩酸の付加塩である。
【００２０】
本発明に関して、用語「口腔粘膜投与用組成物に慣用的に使用される添加剤」は口腔粘膜投与用組成物に適用可能な、当業者に公知の任意の添加剤である。
【００２１】
とくに好ましい活性成分は、フィパメゾール（ＪＰ−１７３０，４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド）である。当該好ましい活性成分を含む組成物は、本発明にしたがい以下の工程により製造される。エタノール（９６％）、精製水、メチルパラヒドロキシベンゾエート、プロピルパラヒドロキシベンゾエートおよびアスパルテームを室温＋１５〜＋２５℃で混合および溶解する工程；ついで、４−（２−エチル−５−フルオロインダン２−イル）−１Ｈ−イミダゾールおよび人工香料（たとえば、ブラックカラント５０２．００９Ａ）を室温＋１５〜＋２５℃で添加および溶解する工程；精製水と混合する量を調整し、所望のスプレー組成物をろ過および回収する工程。
【００２２】
以下実施例により本発明を例証するが、これは本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００２３】
実施例１
４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（フィパメゾール）を含むスプレー組成物
【００２４】
【表１】
0004739758.tif 000004
【００２５】
実施例２
４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（フィパメゾール）を含むスプレー組成物
【００２６】
【表２】
0004739758.tif 000005
【００２７】
実施例３
４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（フィパメゾール）を含むスプレー組成物の製造
４１６．０ｍｌのエタノール（９６％）を４５０．０ｍｌの精製水と混合して、均一な混合物を得た。１．８０ｇのメチルパラヒドロキシベンゾエート、０．２０ｇのプロピルパラヒドロキシベンゾエートおよび０．５ｇのアスパルテームを、その混合物に添加して、室温＋１５〜＋２５℃で溶解させた。１５．０ｇのフィパメゾール、０．４ｇのブラックカラント香料を、その混合物に添加して、室温＋１５〜＋２５℃で溶解させた。混合物の量を１０００．０ｍｌになるように精製水で調整した。この溶液をろ過して、所望のスプレー組成物として回収した。
【００２８】
実施例４
４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（フィパメゾール）３０ｍｇを含む口腔粘膜投与用ゲル組成物の製造
【００２９】
【表３】
0004739758.tif 000006
【００３０】
製造方法
フィパメゾール（１）およびエタノール（９６％）（２）を混合、溶解して溶液Ａを得た。精製水（６）、ポロキサメル４０７（３）、液体香料（４）およびアスパルテーム（５）を混合、溶解して溶液Ｂを得た。溶液Ａおよび溶液Ｂを約５℃まで冷却して、お互いを混合して、均一な溶液を得た。口腔粘膜投与用ゲル組成物として回収した。
【００３１】
実施例５
４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（フィパメゾール）３０ｍｇを含む粘膜接着口腔錠組成物の製造
【００３２】
【表４】
0004739758.tif 000007
【００３３】
製造方法
フィパメゾール（１）、カルボメル９３４Ｐ（２）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３）、香料（４）、アスパルテーム（５）およびマグネシウムステアレート（６）を混合して、均一な混合物を得た。この混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤にした。粘膜接着口腔錠として回収した。
【００３４】
実施例６
４−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（フィパメゾール）３０ｍｇを含む舌下錠組成物の製造
【００３５】
【表５】
0004739758.tif 000008
【００３６】
製造方法
フィパメゾール（１）、ラクトース一水和物（２）、香料（５）およびアスパルテーム（６）を混合して、均一な混合物を得た。この混合物は、ポビドン（３）の１０％水溶液で粒状化させた。顆粒を高シールミキサーまたは低シールミキサーのいずれかにおいて形成させた。顆粒させた混合物を乾燥させた。乾燥した顆粒混合物をスクリーンに通して、遊離流顆粒（freely flowing granulate）を得た。微結晶性セルロース（４）およびマグネシウムステアレート（７）をその顆粒と混合させた。最終ブレンド物を圧縮して適切な大きさの錠剤にした。舌下錠として回収した。
【００３７】
実施例７
フィパメゾールの口腔粘膜送達
溶液として薬物を経口投与した後の、フィパメゾールの血漿レベルを健康な男性のボランティアにおいて研究した。薬物動力学評価のための血液試料を、薬物の投与から２４時間後に集めた。血漿中のフィパメゾールの濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定し、そして薬物動力学パラメータを計算した。フィパメゾールの薬物動力学をＴｏｐＦｉｔ  ２．０薬物動力学プログラムを用いて評価した。Ｃmax値およびｔmax値を濃度対時間曲線、ならびに半対数濃度対時間曲線（図１参照）の終了部分からの明らかな消失半減期（elimination phase half-lives）を読み取った。ＡＵＣ値を定量可能なフィパメゾール濃度を用いて無限に、および最終収集時間までの両方を計算した。結果は表１にまとめた。
【００３８】
【表６】
0004739758.tif 000009
【００３９】
３０ｍｇのフィパメゾールの、経口、口腔粘膜スプレーおよび口腔粘膜錠を介する単一用量投与後の、半対数スケールでの平均血漿濃度時間プロットを図１に示す。
【００４０】
実施例８
心臓の安全性
心臓の安全性を、経口投薬を用いる３０日イヌ毒物学研究および舌下投薬を用いるイヌ毒物学研究をイヌにおいて研究した。
【００４１】
３０日イヌ毒物学研究において、フィパメゾールを３０日間、１、５、１０および１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与した。その結果、最大全身フィパメゾール濃度は、それぞれ約２００、１０００、２０００および３３００ｎｇ／ｍｌであった。これらのイヌにおけるインビボでの結果は、フィパメゾールの全身濃度が約２０００ｎｇ／ｍｌに達したときに、ＱＴ延長が観察されたことを示唆した。
【００４２】
別の毒物学研究において、連続投与レジメンにおいて５〜１０日間、１、５および１０ｍｇ／ｋｇの舌下スプレー用量でフィパメゾールを４匹のオスのイヌに投与した。血圧（収縮期、拡張期および平均）、心拍速度およびＥＣＧを投与前から投与から１２時間後まで監視した。５および１０ｍｇ／ｋｇの投与から３０分後に、血圧および心拍数の絶対値の有意な一過性の上昇が観察された。各用量レベルでのフィパメゾールの投与後にＥＣＧの明らかな変化（Ｐ波振幅、Ｐ波持続、Ｐ−Ｑ間隔、ＱＲＳ間隔またはＱ−Ｔ［Ｑ−Ｔｃｖ、ＱＴｃ］間隔）はなかった。
【００４３】
最大４週間、１、５および１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルでイヌに対する舌下送達を用いるなお別の毒物学研究は、ＥＣＧにおける明らかな変化を示さなかった。この研究における第１日目の投与後のフィパメゾールの最大全身濃度は、約８００、２０００および３３００ｎｇ／ｍｌであった。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】３０ｍｇのフィパメゾールの、経口、口腔粘膜スプレーおよび口腔粘膜錠を介する単一用量投与後の、半対数スケールでの平均血漿濃度時間プロットである。
【図１】
0004739758.tif 000010