(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉｂ)：
【化１】
0004634613.tif 000053
［式中、式
【化２】
0004634613.tif 000054
（ここでＲ1およびＲ2のうちの一方は４−ピリジルであり、他方は４−フルオロフェニルであり；Ｘ3およびＸ4はそれぞれ独立してＮまたはＣでありそしてＸ2およびＸ5は独立してＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；またはＸ3およびＸ4はＣであり、Ｘ2およびＸ5のうちの一つはＮでありそしてその他はＮまたはＣＨである）は５員のヘテロ芳香族環（但し、イミダゾール環を除外する）であり；
Ｒ3およびＲ4は両方ともＣ1-4アルキル基であるか；または
Ｒ3は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であり、そしてＲ4はＣ1-4アルキル基であり；
Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、または場合によりアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ7（ここでＲ7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）、−ＣＯＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり、または基−ＮＹ1Ｙ2は５〜７員の環状アミンを形成し、それは（ｉ）アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（またはそれの５、６または７員の環状アセタール誘導体）、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはヒドロキシで置換されたアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されることができ、（ii）またＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ5から選択されるさらに別のヘテロ原子も含有することができ、そして（iii）さらに別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルの環に縮合して二環系または三環系を形成することもでき；
Ｙ3およびＹ4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、または基−ＮＹ3Ｙ4は前記の−ＮＹ1Ｙ2で定義した５〜７員の環状アミンを形成することができ；
Ｙ5は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ10、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ10または−ＳＯ2Ｒ10（ここでＲ10はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルである）であり；
Ｚは酸素または硫黄原子である］
で表される化合物；
または式(Ｉｂ)の化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ3およびＲ4が、両方ともＣ1-4アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2（ここでＹ1およびＹ2は請求項１に記載の定義を有する）であり、そしてＲ4がＣ1-4アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ1が水素であり、そしてＹ2がアルキルまたはシクロアルキルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
基−ＮＹ1Ｙ2が、ＯまたはＮＹ5（ここでＹ5はＨまたはアルキルである）から選択されるさらに別のヘテロ原子を含有する５〜７員環状アミンを形成する請求項３記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はヘテロアリール環状アセタール類、それらの製造、それらの化合物を含有する医薬組成物、およびＴＮＦ阻害剤により調節され得る疾患状態の治療におけるそれらの医薬用途に関する。
【０００２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、腫瘍の出血性壊死を惹起させ、しかもその他の重要な生物活性を有する重要な前炎症性（pro-inflammatory）サイトカインである。ＴＮＦはとりわけ、活性化されたマクロファージ、活性化されたＴリンパ球、ナチュラルキラー細胞、マスト細胞および好塩基性白血球、繊維芽細胞、内皮細胞および脳星状細胞により放出される。
【０００３】
ＴＮＦの主要な生体内作用は、広範には、炎症性作用および異化性作用として分類することができる。それは内毒素性ショック、関節および気道の炎症、免疫不全症、同種移植拒絶反応のメデイエーターとして、並びに悪性疾患およびある種の寄生感染症に関連する悪液質に関係してきた。ＴＮＦの高血清レベルと敗血症、移植片対宿主疾患および成人呼吸窮迫症候群における芳しくない予後との関連、並びにその他多くの免疫学的経過でのその役割を考慮すると、この因子は一般炎症の重要なメデイエーターとしてみなされる。
【０００４】
ＴＮＦは好中球、好酸球および内皮細胞を刺激するかまたは活性化して、組織損傷メデイエーターを放出しそして接着分子の発現を増加させる。繊維芽細胞において、ＴＮＦは、リウマチ様関節炎の関節破壊に関与する一つの酵素であるコラゲナーゼの産生を刺激する。ＴＮＦはまた、単球、マクロファージおよびＴリンパ球も活性化して、ある場合にはＴＮＦの最終目的作用を仲介する、コロニー刺激因子およびその他の前炎症性サイトカイン例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦの産生を引き起こす。Ｔリンパ球、単球、マクロファージおよび関連細胞を活性化するＴＮＦの能力は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の経過に関係してきた。これらの細胞がＨＩＶで感染されるようになり、そしてＨＩＶ複製が行われるには、これら細胞は活性化された状態で維持されなければならない。ＴＮＦのようなサイトカインは、単球およびおよびマクロファージ中でＨＩＶ複製を活性化することが示されている。例えば熱、代謝性アシドーシス、低圧症および血管内凝固のような内毒素性ショックの特徴は、ＴＮＦの作用によって仲介されると思われている。ある種の疾患状態に関連する悪液質は、蛋白質代謝の間接的な作用によって仲介される。ＴＨＦはまた、骨吸収および急性期蛋白質合成も促進する。
【０００５】
ＴＮＦ−αは、肺の損傷および感染症と関連する表面活性剤ホメオスタシスの異常の原因となるかもしれない、表面活性剤蛋白質Ｃ遺伝子転写を阻止し、ムチン分泌過多を引き起こし、そして気道の炎症中、好中球および好酸球の補充を仲介する。ＴＮＦ−αは、繊維芽細胞中でコラーゲン合成を阻止するが、多くの研究によれば、それは生体内で前繊維症性であると指摘されている。すなわち、ＴＮＦ−α産生を阻止することにより、本発明化合物は、炎症および喘息で生じる炎症および気道改造を抑制する可能性を有する。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、アジポース組織においてグルコース摂取を刺激するインスリンの能力を阻止する。肥満症において、ＴＮＦの過産生は、耐インスリン状態を惹起させるものと思われる。すなわち、ＴＮＦ放出を遮断することにより、本発明化合物は抗糖尿病の可能性を有する。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、多分、その他の前炎症性サイトカインの十分な調節、接着分子の十分な調節、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現の刺激および増加したプロスタグランチン産生により、通常では無血管の組織に脈管形成を促すことができる。すなわち、本発明化合物によるＴＮＦ−α放出の阻止は、脈管形成依存性疾患例えば関節炎、糖尿病性網膜症および虚血による疾患(心筋梗塞症)並びに癌に有益であろう。
【０００８】
本明細書中の論述は、ＴＮＦに関連する疾患状態、例えばＴＮＦそれ自体の産生に関連する疾患状態およびＴＮＦとの関連により調節されるその他のサイトカイン例えば、限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６に関連する疾患状態に関する。したがって、例えば、ＩＬ−１の産生または作用がＴＮＦに応答して悪化しまたは分泌するような１Ｌ―１関連の疾患状態は、ＴＮＦに関連する疾患状態と考えられるであろう。ＴＮＦ−α（カケクチン）とＴＮＦ−β（リンホトキシン）との間には近似の構造相同性があり、そしてそれらの各々は類似の生物学的応答を引き出し、かつ同一の細胞受容体に結合する能力を有するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βもまた、ここでは、特記しない限り、集合的に“ＴＮＦ”と称する。
【０００９】
今や、本発明者等は、価値ある医薬的性質、特に細胞活性を仲介する蛋白質例えばＴＮＦを調整する能力を有する新規な群れのヘテロアリール環状アセタール類を見出した。
【００１０】
すなわち、一つの特徴において、本発明は、一般式(Ｉ)
【化１４】
0004634613.tif 000002
［式中、Ｈｅｔは式
【化１５】
0004634613.tif 000003
（ここでＲ1およびＲ2のうちの一方は、場合により置換されたヘテロアリールであり、他方は、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたアリールであり；Ｘ1は結合であり、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ独立してＮまたはＣでありそしてＸ2およびＸ5は独立してＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり；またはＸ3およびＸ4はＣであり、Ｘ1、Ｘ2およびＸ5のうちの一つはＮでありそしてその他はＮまたはＣＨである；しかしＸ1が結合であり、Ｘ2およびＸ5のうちの一方がＮでありそして他方がＮＨであり、かつＸ3およびＸ4が両方ともＣである化合物を除外する）で表される５または６員のヘテロ芳香族環であり；
【００１１】
Ｒ3は基−Ｌ1−Ｒ6を表し；
Ｒ4は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；または
Ｒ3およびＲ4は、同一の炭素原子に結合する場合、その炭素原子と一緒になってシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキルの環または基Ｃ＝ＣＨ2を形成することができ；
Ｒ5は水素またはアルキルを表し；
Ｒ6は水素、アルキル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、カルボキシ（または酸バイオアイソスター）、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ニトロ、−ＮＹ1Ｙ2、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｌ2−Ｒ9、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＨ−Ｒ8、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＨ−Ｌ2−Ｒ9、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｌ2−Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)nＲ10、−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＹ1Ｙ2または−Ｃ(＝Ｚ)−ＯＲ10であり；
【００１２】
Ｒ7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ8はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ9はアルコキシ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシ（または酸バイオアイソスター）、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシまたは−ＮＹ3Ｙ4であり；
Ｒ10はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
【００１３】
Ｌ1は直接結合であるか、または１〜６個の炭素原子を有し、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはオキソで置換された直鎖または分枝鎖状アルキレン結合であり；
Ｌ2は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキレン結合であり；
Ｙ1およびＹ2は独立して水素、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであるか、または場合によりアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ3Ｙ4で置換されたアルキルであり、または基−ＮＹ1Ｙ2は５〜７員の環状アミンを形成し、それは（ｉ）アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（すなわちそれの５、６または７員の環状アセタール誘導体）、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはヒドロキシで置換されたアルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換されることができ、（ii）またＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ5から選択されるさらに別のヘテロ原子も含有することができ、そして（iii）さらに別のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルの環に縮合して二環系または三環系を形成することもでき；
【００１４】
Ｙ3およびＹ4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、または基−ＮＹ3Ｙ4は前記の−ＮＹ1Ｙ2で定義した５〜７員の環状アミンを形成することができ；
Ｙ5は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ10、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ10または−ＳＯ2Ｒ10であり；
Ｚは酸素または硫黄原子であり；
ｍは０であるか、または１もしくは２の整数であり；
ｎは０であるか、または１もしくは２の整数である］
で表される化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；
並びに式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグに関する。
【００１５】
本明細書において、用語“本発明化合物”および同等の表現は、前記一般式(Ｉ)の化合物を包含することを意味し、その表現としては、その文脈上そのように読める場合には、その化合物のＮ−オキシド、プロドラッグ、医薬的に許容し得る塩および溶媒和物例えば水和物を挙げることができる。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかいないかにかかわらず、その文脈上そのように読める場合には、それらのＮ−オキシド、塩および溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、その文脈上そのように読める場合の個々の例が本明細書中に示されることがあるが、しかしこれらの例は純粋に説明のためであって、その文脈上そのように読める場合のその他の例を除外するものではない。
【００１６】
ｍが０の場合の式(Ｉ)中の環状アセタール系は１,３−ジオキソラン環を表し、ｍが１の場合の式(Ｉ)中の環状アセタール系は１,３−ジオキサンを表し、そしてｍが２の場合の式(Ｉ)中の環状アセタール系は１,３−ジオキセパンを表す。
前述で、および本発明の記述中で使用されるように、下記用語は、特記しない限り、以下の意味を有することを理解すべきである。
【００１７】
“患者”は、ヒトおよびその他の哺乳類の双方を包含する。
“酸バイオアイソスター(acid bioisostere)”は、カルボキシと広範に類似の生物学的性質を産生する化学的および物理学的類似性を有する基を意味する（Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, page 283 “Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 “Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 “Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 “Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic distributions In Bioisosteres" 参照）。適当な酸バイオアイソスターの例としては−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ―１,２,４―オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルを挙げることができる。
【００１８】
“アシル”は、Ｈ−ＣＯ−基またはアルキル−ＣＯ−基（ここでアルキル基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。
“アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−基（ここでアシルは本明細書に記載のとおりである）である。
“アルケニル”は、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有して、直鎖または分枝鎖状であることができる、一つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖中に２〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくはその鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。本明細書中で使用する“分枝鎖状”は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基１個以上が線状の鎖、ここでは１本の線状アルケニル鎖に結合することを意味する。“低級アルケニル”は、その鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖状であることができる上記の基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルを挙げることができる。
【００１９】
“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを挙げることができる。
“アルコキシメチル”は、アルキル−Ｏ−ＣＨ2−基（ここでアルキル基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。アルコキシメチル基の例としてはメトキシメチルおよびエトキシメチルを挙げることができる。
【００２０】
“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアルキル基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。アルコキシカルボニル基の例としてはメトキシ−およびエトキシカルボニルを挙げることができる。
【００２１】
“アルキル”は、特記しない限り、一つの基または一つの基の部分として、場合により１個以上のハロゲン原子で置換された、その鎖中に約１〜約１５個の炭素原子を有して、直鎖または分枝鎖状であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。特に好ましいアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する。一つの基として、または低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の部分としての“低級アルキル基”は、特記しない限り、その鎖中に約１〜約４個の炭素原子を有して、直鎖または分枝鎖状であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルを挙げることができる。
【００２２】
“アルキレン”は、１〜約８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の二価炭化水素鎖を意味する。特に好ましいアルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキレン基である。例としての基にはメチレンおよびエチレンがある。
“アルキレンジオキシ”は、−Ｏ−アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は前述の定義を有する）を意味する。アルキレンジオキシ基の例としては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシがある。
【００２３】
“アルキルスルフィニル”は、アルキル−ＳＯ−基（ここでアルキル基は前述の定義を有する）を意味する。好ましい基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルスルホニル”は、アルキル−ＳＯ2−基（ここでアルキル基は前述の定義を有する）を意味する。好ましい基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２４】
“アルキルスルホニルカルバモイル”は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでアルキル基は前述の定義を有する）を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は前述の定義を有する）を意味する。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオを挙げることができる。
【００２５】
“アルキニル”は、一つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、それはその鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有して、直鎖または分枝鎖状であることができる。好ましいアルキニル基は、その鎖中に２〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくはその鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニルおよびｎ−ペンチニルを挙げることができる。
“アロイル”は、アリール−ＣＯ−基（ここでアリール基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。その基の例としてはベンゾイル並びに１−および２−ナフトイルを挙げることができる。
“アロイルアミノ”は、アロイル−ＮＨ−基（ここでアロイルは前述の定義を有する）を意味する。
【００２６】
一つの基または一つの基の部分としての“アリール”は、（ｉ）場合により置換された、約６〜約１４個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭素環式部分、例えばフェニルまたはナフチルであり；または（ii）場合により置換され、部分的に飽和された多環式の芳香族炭素環式部分であって、そこで１個のアリールおよび１個のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は一緒に縮合して環状構造、例えばテトラヒドロナフチル環、インデニル環またはインダニル環を形成する。アリール基は、同一または相異なっていてもよいアリール基置換分１個以上で置換されることができる。ここで“アリール基置換分”の例としては、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ3Ｙ4Ｎ−、Ｙ3Ｙ4ＮＣＯ−、Ｙ3Ｙ4ＮＳＯ2−、Ｙ3Ｙ4Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ1−（ここでＺ1はＯ、ＮＲ5またはＳ(Ｏ)nである）、アルキルＣ(＝Ｏ)−Ｙ3Ｎ−、アルキルＳＯ2−Ｙ3Ｎ−または、場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシまたはＹ3Ｙ4Ｎ−で置換されたアルキルを挙げることができる。Ｒ1およびＲ2のうちの好ましいアリール基置換分にはハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、Ｙ3Ｙ4Ｎ−、アルキルＣ(＝Ｏ)−Ｙ3Ｎ−またはアルキルＳＯ2−Ｙ3Ｎ−があるが、より好ましいのはフルオロである。
【００２７】
“アリールアルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリール部分およびアルキル部分は前述のとおりである）を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ1-4アルキル部分を含有する。アリールアルキル基の例としてはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルを挙げることができる。
“アリールアルキルオキシ”は、アリールアルキル−Ｏ−基（ここでアリールアルキル基は前述の記載のとおりである）を意味する。アリールアルキルオキシ基の例としてはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを挙げることができる。
【００２８】
“アリールアルキルオキシカルボニル”は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアリールアルキル基は前述の記載のとおりである）を意味する。アリールアルキルオキシカルボニル基の例としてはベンジルオキシカルボニルを挙げることができる。
“アリールアルキルオキシカルボニルアミノ”は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ基（ここでアリールアルキル基は前述の記載を有する）を意味する。アリールアルキルオキシカルボニル基の例としては、ベンジルオキシカルボニルアミノがある。
【００２９】
“アリールアルキルチオ”は、アリールアルキル−Ｓ−基（ここでアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。アリールアルキルチオ基の例としては、ベンジルチオを挙げることができる。
“アリールオキシ”は、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。アリールオキシ基の例としては、場合により置換されたフェノキシおよびナフトキシを挙げることができる。
【００３０】
“アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを挙げることができる。
“アリールスルフィニル”は、アリール−ＳＯ−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。
“アリールスルホニル”は、アリール−ＳＯ2−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。
【００３１】
“アリールスルホニルカルバモイル”は、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。
“アリールチオ”は、アリール−Ｓ−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。アリールチオ基の例としては、フェニルチオおよびナフチルチオを挙げることができる。
【００３２】
“アザヘテロアリール”は、環員子の一つが窒素でありそしてその他の環員子が炭素、酸素、硫黄または窒素から選択される、約５〜約１０個の環員子からなる芳香族炭素環式部分を意味する。場合により置換されたアザヘテロアリール基の例としては、場合により１個以上の“ヘテロアリール基置換分”で置換されたピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリルおよびベンズイミダゾリルを挙げることができる。Ｒ1およびＲ2のための好ましいアザヘテロアリール基の例としては、場合により置換されたピリジルおよびピリミジニルを挙げることができる。
【００３３】
Ｒ1またはＲ2がピリミジニルである場合の好ましいヘテロアリール基置換分としては、Ｒ11Ｚ2−［ここでＲ11は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであるか、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり、そしてＺ2はＯまたはＳ(Ｏ)nである］およびＹ1Ｙ2Ｎ−を挙げることができる。
“環状アミン”は、環炭素原子の一つが窒素で置換されている３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味する。環状アミンの例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリンおよびピリンドリンを挙げることができる。
【００３４】
“シクロアルケニル”は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有しそして約５〜約１０個の炭素原子を有する、場合により置換された非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。特に好ましい単環式シクロアルケニル環としては、Ｃ3-7シクロアルケニル例えばシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを挙げることができる。多環式シクロアルケニル環の例としては、ノルボルネニルがある。このシクロアルケニル基は、例えばハロまたはアルキルから選択される１個以上の置換分で置換されることができる。
【００３５】
“シクロアルキル”は、場合により置換された、約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。特に好ましい単環式シクロアルキル環としては、Ｃ3-7シクロアルキル例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができる。多環式シクロアルキル環の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンタ−（１−または２−）イルおよびノルボルニル並びにスピロ環式基（例えばスピロ［４,４］ノナ−２−イル）がある。Ｒ3がシクロアルキル環であるかまたはそれを含有する場合には、これは特に３〜７員の単環式環、特にシクロヘキシルを表すのがよい。このシクロアルキル基は、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、ハロ置換されたアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)n−アルキル、−ＮＹ3Ｙ4または−ＣＯ2Ｒ7から選択される１個以上の（例えば１、２または３個の）置換分で置換されることができる。
【００３６】
“シクロアルキルオキシ”は、シクロアルキル−Ｏ−基（ここでシクロアルキル基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。シクロアルキルオキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを挙げることができる。
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいのはフルオロまたはクロロである。
【００３７】
“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−ＣＯ−基（ここでヘテロアリール基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。この基の例としてはピリジルカルボニルがある。
“ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基（ここでヘテロアロイル部分は前述のとおりである）を意味する。
【００３８】
一つの基または一つの基の部分としての“ヘテロアリール”は、環員子の一つまたはそれ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約５〜約１０個の環員子からなる、場合により置換された、芳香族の単環式または多環式有機部分を意味する。場合により置換された適当なヘテロアリール基の例としては、場合により置換された、ベンズイミダゾリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を挙げることができる。Ｒ1およびＲ2が場合により置換されたヘテロアリール基である場合、これは特に、場合により置換された“アザヘテロアリール”基を表すのがよい。ヘテロアリール基は、同一または相異なっていてもよい１個以上のヘテロアリール基置換分で置換されることができる。ここで“ヘテロアリール基置換分”としては、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｒ11Ｚ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＣＯ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、アルキルＳＯ2−Ｙ1Ｎ−であるか、または場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＹ3Ｙ4または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルを挙げることができる。
【００３９】
“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここでヘテロアリール部分およびアルキル部分は前述のとおりである）を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、Ｃ1-4アルキル部分を含有する。ヘテロアリールアルキル基の例にはピリジルメチルがある。
“ヘテロアリールアルキルオキシ”は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基（ここでヘテロアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールアルキルオキシ基の例には、場合により置換されたピリジルメトキシがある。
【００４０】
“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここでヘテロアリール基は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールオキシ基の例には、場合により置換されたピリジルオキシがある。
“ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリール基は前述のとおりである）を意味する。
【００４１】
“ヘテロシクロアルキル”は、Ｏ、ＳまたはＮＹ5から選択されるヘテロ原子１個またはそれ以上を含有する前記定義を有するシクロアルキル基を意味する。特に好ましいヘテロシクロアルキル基としては、５〜７個の環員子を含有する環状エーテルのような５〜７員の単環式複素環式基、例えばテトラヒドロフランおよびペルヒドロピランを挙げることができる。
“ヘテロシクロアルキルオキシ”は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基（ここでヘテロシクロアルキルは前述の定義を有する）を意味する。
【００４２】
“ヒドロキシアルキル”は、ＨＯ−アルキル−基（ここでアルキルは前述の定義を有する）を意味する。好ましいヒドロキシアルキル基はＣ1-4アルキルを含有する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを挙げることができる。
“プロドラッグ”は、代謝手段により（例えば加水分解により）生体内で、Ｎ−オキシド類を含む式(Ｉ)の化合物に変換され得る化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物のエステルは、生体内での加水分解によりその原分子に変換され得る。あるいはまた、カルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物のエステルは、生体内での加水分解によりその原分子に変換され得る。
【００４３】
“溶媒和物”は、本発明化合物と１種またはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合がある。ある場合には、例えば１種またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子中に混入されている場合、その溶媒和物を単離することが可能である。“溶媒和物”は、溶液相溶媒和物と単離可能溶媒和物の双方を包含する。代表的な溶媒和物の例としては、水和物、エタノレート、メタノレート等を挙げることができる。
【００４４】
ヒドロキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物の適当なエステルは、例えば、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレアート、
メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。
【００４５】
カルボキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物の適当なエステルは、例えばF.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379に記載のものである。
ヒドロキシ基を含有する式(Ｉ)の化合物のエステルのうち特に有用な種類は、Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, pages 2503-2507に記載のものから選択される酸部分から形成することができ、その例としては置換された（アミノメチル）−べンゾエート、例えばジアルキルアミノ−メチルベンゾエート（ここで２個のアルキル基は一緒に結合していてもよいし、および／または１個の酸素原子または場合により置換された窒素原子例えばアルキル化された窒素原子により中断されていてもよい）、より好ましくは（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを挙げることができる。
【００４６】
本発明化合物のいくつかは塩基性であり、そのような化合物は遊離塩基またはその医薬的に許容し得る酸付加塩の各形態において有用である。
酸付加塩は、使用するのにより好都合な形態である。実際、その塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用に達する。酸付加塩を製造するのに使用できる酸としては、遊離塩基と一緒になると医薬的に許容し得る塩、すなわちその陰イオンが、その塩の医薬投与量において患者に無毒であり、それ故に遊離塩基に固有の有益な阻止作用がそれら陰イオンに原因する副作用によって損なわれない塩を製造する酸を挙げるのが好ましい。この塩基性化合物の医薬的に許容し得る塩が好ましいけれども、全ての酸付加塩は、たとえ特定の塩それ自体が、例えばその塩が精製および同定の目的のためにだけ形成される場合、またはそれがイオン交換操作によって医薬的に許容し得る塩を製造する際の中間体として使用される場合のように、中間体生成物としてのみ所望されるとしても、遊離塩基形態の源として有用である。本発明の範囲内にある医薬的に許容し得る塩としては、無機酸および有機酸から誘導される塩があり、その例としてはハロゲン化水素酸塩例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を挙げることができる。
【００４７】
本発明化合物が酸部分で置換される場合には、塩基付加塩が形成され、使用するのに実により好都合な形態であり、実際、その塩形態の使用は、本質的に遊離酸形態の使用に達する。塩基付加塩を製造するのに使用できる塩基としては、遊離酸と一緒になると医薬的に許容し得る塩、すなわちその陽イオンが、その塩の医薬投与量において患者に無毒であり、それ故に遊離塩基に固有の有益な阻止作用がそれら陽イオンに原因する副作用によって損なわれない塩を製造する塩基を挙げるのが好ましい。本発明の範囲内にある、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩から誘導される塩を含む医薬的に許容し得る塩としては、以下の塩基：水素化ナトリム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等から誘導される塩を挙げることができる。
【００４８】
活性化合物として有用であると同時に、本発明化合物の塩は、例えば、当業者によく知られた技術で、それらの塩と原化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の差を利用することにより、本発明化合物の精製目的のために有用である。
【００４９】
前記式(Ｉ)に関して、特に好ましい基は以下のとおりである：
Ｈｅｔは特に、
【化１６】
0004634613.tif 000004
（ここでＲ1およびＲ2は前述の定義を有し、原子Ｘ1、Ｘ2およびＸ5のうちの一つはＮを表しそしてその他は独立してＮまたはＣＨを表す）を表すのがよい。適当な環系の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルがある。
【００５０】
Ｈｅｔはまた、特に
【化１７】
0004634613.tif 000005
（ここでＲ1およびＲ2は前述の定義を有し、Ｘ2およびＸ5は独立してＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そしてＸ3およびＸ4は独立してＮまたはＣであるが、しかしＸ2およびＸ5のうちの一方がＮでありそして他方がＮＨであり、かつＸ3およびＸ4が両方ともＣである化合物を除外する）を表すのもよい。適当な環系の例としては、フリル、イミダゾール−４(５)−イル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルがある。
【００５１】
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は特に、場合により置換されたアザヘテロアリール例えば、場合により置換されたピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリルまたはベンズイミダゾリル（例えば場合により置換された４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリニル、６−イソキノリニル、４−キナゾリニル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダゾリル）を表し、そして他方は特に、場合により置換されたフェニルを表すのがよい。Ｒ1またはＲ2が場合により置換されたアザヘテロアリール、例えば２−置換された４−ピリジルまたは２−置換された４−ピリミジニルを表す場合、好ましい置換基としてはＣ1-4アルキル（特にメチル）、−ＮＹ1Ｙ2（特にＹ1およびＹ2のうちの少なくとも一つが水素である場合）または−ＯＲ11（特にＲ11がシクロアルキルである場合）を挙げることができる。Ｒ1またはＲ2が場合により置換されたフェニルを表す場合には、４−ハロフェニル（例えば４−フルオロフェニル）が好ましい。
【００５２】
Ｒ3もまた特に、−ＮＹ1Ｙ2（ここでＹ1およびＹ2は前述の定義を有し、特に好ましくはＹ1およびＹ2は水素である）を表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｒ8［ここでＺ、Ｒ7およびＲ8は前述の定義を有し、特に好ましくはＺは酸素であり、Ｒ7は水素でありそしてＲ8はアルキル（特にメチル）、アリール（例えば置換された、またはより好ましくは未置換のフェニル）またはヘテロアリールである］を表すのがよい。
【００５３】
Ｒ3はまた特に、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｌ2−Ｒ9［ここでＺ、Ｌ2、Ｒ7およびＲ9は前述の定義を有し、特に好ましくはＺは酸素であり、Ｌ2はメチレンであり、Ｒ7は水素でありそしてＲ9はアリール（例えば置換された、またはより好ましくは未置換のフェニル）またはヘテロアリールである］を表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＹ1Ｙ2［ここでＺは前述の定義を有し、特に好ましくは酸素であり、Ｙ1およびＹ2は前述の定義を有し、特に好ましくはＹ1およびＹ2は水素であるか、またはＹ1が水素でありそしてＹ2がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである］を表すのがよい。
【００５４】
Ｒ3はまた特に、−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＹ1Ｙ2［ここでＺは前述の定義を有し、特に好ましくは酸素であり、そして基−ＮＹ1Ｙ2は５〜７員の環状アミン（これは場合により、Ｏ、ＳまたはＮＲ5（ここでＲ5は前述の定義を有する）から選択されるさらに別のヘテロ原子を含有することもある）、好ましくは場合により酸素を含有する５〜７員の環状アミン、特に好ましくはモルホリン環を形成する］を表すのがよい。
【００５５】
Ｒ3はまた特に、−Ｃ(＝Ｚ)−ＯＲ10（ここでＺおよびＲ10は前述の定義を有し、特に好ましくはＺは酸素でありそしてＲ10はＣ1-4アルキル好ましくはメチルである）を表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、アルキル特にメチルを表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6（ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ6はヒドロキシである）を表すのがよい。
【００５６】
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6［ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ6は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｒ8（ここでＺ、Ｒ7およびＲ8は前述の定義を有し、特にＺは酸素であり、Ｒ7は水素でありそしてＲ8はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である］を表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6［ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ6は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｚ)−Ｌ2−Ｒ9（ここでＺ、Ｌ2、Ｒ7およびＲ9は前述の定義を有し、特に好ましくはＺは酸素であり、Ｌ2はＣ1-6アルキレン特にメチレンであり、Ｒ7は水素でありそしてＲ9はアリールまたはヘテロアリールである）である］を表すのがよい。
【００５７】
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6［ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ6は−ＮＨＣ(＝Ｚ)−ＮＨ−Ｒ8（ここでＺおよびＲ8は前述の定義を有し、特にＲ8はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である］を表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6［ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ6は−ＮＨ−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＨ−Ｌ2−Ｒ9（ここでＺ、Ｌ2およびＲ9は前述の定義を有し、特に好ましくはＬ2はメチレンでありそしてＲ9はアリールまたはヘテロアリールである）である］を表すのがよい。
【００５８】
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6［ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にＣ1-3アルキレン、好ましくはメチレンであり、そしてＲ6は−ＮＹ1Ｙ2（ここでＹ1およびＹ2は前述の定義を有し、特に好ましくはＹ1およびＹ2は水素である）である］を表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6（ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンまたはエチレンであり、そしてＲ6はアリールまたはヘテロアリールである）を表すのがよい。
【００５９】
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6［ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ6は−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8（ここでＲ7およびＲ8は前述の定義を有し、特Ｒ7は水素でありそしてＲ8はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である］を表すのがよい。
Ｒ3はまた特に、基−Ｌ1−Ｒ6［ここでＬ1はＣ1-6アルキレン、特にメチレンであり、そしてＲ6は−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｌ2−Ｒ8（ここでＬ2、Ｒ7およびＲ8は前述の定義を有し、特にＬ2はメチレンであり、Ｒ7は水素でありそしてＲ8はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である］を表すのがよい。
【００６０】
Ｒ4は特に、水素またはＣ1-4アルキル特にメチルを表すのがよい。
Ｒ3およびＲ4は、同一の環炭素原子に結合するのが好ましい。
同一の環炭素原子に結合する場合のＲ3およびＲ4はまた、その炭素原子と一緒になって基Ｃ＝ＣＨ2または５〜７員の環状エーテル例えばテトラヒドロフラン−２−イルもしくはペルヒドロピラン−２−イルを形成することができる。
Ｒ5は特に、水素またはＣ1-4アルキル、特に好ましくは水素を表すのがよい。  ｍは１の整数であるのが好ましい。
【００６１】
環
【化１８】
0004634613.tif 000006
は、
【化１９】
0004634613.tif 000007
であるのが好ましい。
【００６２】
本発明は、ここに言及した特に好ましい基の適切な組合せの全てを包含することを理解すべきである。
特に好ましい群の本発明化合物は、式(Ｉａ)
【化２０】
0004634613.tif 000008
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ5は前述に記載の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方は４−ピリジルであり、他方は４−フルオロフェニルである）を有する化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉａ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物（水和物）およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグである。
【００６３】
さらに別の特に好ましい群の本発明化合物は、式(Ｉｂ)
【化２１】
0004634613.tif 000009
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は前述の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方は４−ピリジルであり、他方は４−フルオロフェニルである）を有する化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉｂ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグである。
【００６４】
さらに別の特に好ましい群の本発明化合物は、式(Ｉｃ)
【化２２】
0004634613.tif 000010
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ5は前述の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方は４−フルオロフェニルであり、他方は
【化２３】
0004634613.tif 000011
（ここでＲ12はＲ11Ｚ2−またはＹ1Ｙ2Ｎ−（ここでＲ11、Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は前述の定義を有する）である）である］を有する化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉｃ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物（水和物）およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグである。
【００６５】
さらに別の特に好ましい群の本発明化合物は、式(Ｉｄ)
【化２４】
0004634613.tif 000012
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は前述の定義を有し、Ｒ1およびＲ2の一方は４−フルオロフェニルであり、他方は
【化２５】
0004634613.tif 000013
（ここでＲ12はＲ11Ｚ2−またはＹ1Ｙ2Ｎ−（ここでＲ11、Ｙ1、Ｙ2およびＺ2は前述の定義を有する）である）である］を有する化合物およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに式(Ｉｄ)の化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそのＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグである。
【００６６】
好ましい本発明化合物は、Ｒ3がＣ1-4アルキル（例えばメチル）でありそしてＲ4がＣ1-4アルキル（例えばメチル）である式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物である。
【００６７】
さらに別の好ましい本発明化合物は、Ｒ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2［ここでＹ1およびＹ2は前述の定義を有し、特に（ｉ）Ｙ1が水素でありそしてＹ2がアルキルまたはシクロアルキルである場合には、例えば−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3または
【化２６】
0004634613.tif 000014
であり、または（ii）基−ＮＹ1Ｙ2が、ＯまたはＮＹ5（ここでＹ5はＨまたはアルキルである）から選択されるさらに別のヘテロ原子を含有する５〜７員の環状アミンの場合には、例えば
【化２７】
0004634613.tif 000015
を形成する］であり、そしてＲ4がＣ1-4アルキル（例えばメチル）である式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｄ)の化合物である。
【００６８】
式(Ｉｃ)および(Ｉｄ)において、そこでのＲ12は−ＮＹ1Ｙ2（ここでＹ1およびＹ2は前述の定義を有し、特にＹ1は水素でありそしてＹ2はシクロアルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ2-6アルキルである）、例えば
【化２８】
0004634613.tif 000016
または−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であるのが好ましい。
【００６９】
特に好ましい群の本発明化合物は、下記より選択されるものである：
４−［５−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン；
４−［５−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
４−［２−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジン；
４−［２−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン；
｛２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
【００７０】
シクロプロピル−｛４−［５−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［５−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［２−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［２−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
２−｛１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸プロピルアミド；
２−｛１−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル｝−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸プロピルアミド；
２−｛５−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−オキサゾール−２−イル｝−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸プロピルアミド；
【００７１】
２−｛４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−オキサゾール−２−イル｝−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸プロピルアミド；
２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−［１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；
｛２−［５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛２−［５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
【００７２】
｛２−［４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛２−［５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛２−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン,トランス異性体；
｛２−［５−(２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル)−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［４−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
｛２−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−［１,３］ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
および、対応するＮ−オキシド類、およびそれらのプロドラッグ；並びに上記化合物の医薬的に許容し得る塩および溶媒和物（例えば水和物）およびそれらのＮ−オキシド類およびプロドラッグ。
【００７３】
本発明化合物は有用な薬理活性を示し、したがって医薬組成物中に混入され、ある種の医科疾患に罹っている患者の治療に使用される。すなわち、さらに別の特徴により、本発明は、治療に使用するための本発明化合物およびそれを含有する組成物を提供する。
【００７４】
本発明の範囲内にある化合物は、試験結果がヒトおよびその他の哺乳類での薬理活性に相関すると信じられる、文献に記載されそして試験管内および生体内での操作で後述する試験によれば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、特にＴＮＦ−αの発生の阻害剤である。すなわち、さらに別の態様において、本発明はＴＮＦ、特にＴＮＦ−αの阻害剤の投与により改善され得る疾病に罹っているかまたは罹りやすい患者の治療に使用するための、本発明化合物およびそれを含有する組成物を提供する。例えば、本発明化合物は関節の炎症例えば関節炎、リウマチ様関節炎およびその他の関節炎の疾病例えばリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節症の治療に有用である。さらに、これらの化合物は、急性滑膜炎、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、痛風、毒素性ショック症候群、慢性の肺炎症性疾患例えば喘息、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗しょう症、網膜症、心不全および心筋梗塞症候群、心臓および腎臓の再潅流障害、梗塞症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応およびハンセン氏症の治療に有用である。さらにまた、これらの化合物は、感染症、例えばＨＩＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群ウイルスのようなウイルスの感染症、寄生性感染症例えば脳マラリアのようなマラリア並びに酵母および真菌性感染症例えば真菌性髄膜炎；感染による発熱および筋肉痛；ＡＩＤＳ；ＡＩＤＳ関連群（ＡＲＣ）、感染または悪性腫瘍による悪液質；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）または癌による悪液質；ケロイドおよび傷跡の組織形成；胸焼け；糖尿病；炎症性腸疾患例えばクローン病および潰瘍性大腸炎；湿疹；接触皮膚炎；乾癬症；日焼けおよび結膜炎の治療に有用である。
【００７５】
本発明化合物はまた、脳でのＴＮＦ−αの過産生に関連する脳疾患または脳障害、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、トラウマ、卒中およびその他の虚血性疾病の治療にも有用である。
本発明化合物はまた、他の前炎症性サイトカイン、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８の過産生に関連する疾患を阻止するにも有用である。
【００７６】
本発明の治療方法の特別な態様は、喘息の治療にある。
本発明の治療方法の特別な別の態様は、関節炎症の治療にある。
本発明のさらに別の特徴によれば、ＴＮＦ、特にＴＮＦ−αの阻害剤の投与により改善され得る疾病、例えば前述したような疾病に罹っているかまたは罹りやすい患者に、本発明化合物またはそれを含有する組成物の有効量を投与することからなる、該患者の治療方法が提供される。
【００７７】
“有効量”は、ＴＮＦを阻害し、それ故に所望の治療効果を得るのに有効な本発明化合物の量を述べることを意味する。
本明細書中での治療に関する言及は、予防治療並びに既成の疾病の治療を包含することを理解すべきである。
【００７８】
本発明はまたその範囲内に製薬上許容し得る担体または賦形剤と組み合わされた本発明の化合物の少なくとも一種を包含する医薬組成物も包含する。
本発明の化合物はいずれの適当な手段で投与することができる。実際には、本発明の化合物は一般には非経口、局所、経腸、経口または吸入で、特に経口ルートで投与することができる。
【００７９】
本発明の組成物は、製薬上許容し得る添加剤または賦形剤の一種または二種以上を使用して通常の方法で調製することができる。添加剤は、とりわけ、希釈剤、滅菌水性媒質および種々の無毒性有機溶剤を包含する。組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤または懸濁剤、注射用液剤、エリキシール剤またはシロップ剤の形態であってよく、また製薬上許容し得る製剤を得るために甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、または安定剤からなる群から選択される薬剤を一種または二種以上含有することができる。ビヒクルの選擇およびビヒクル中での活性物質の含量は一般には活性化合物の溶解性および化学的性質、特別な投与様式、および製薬実務で遵守すべき規定に従って決定される。例えば、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、およびデンプン、アルギン酸、およびステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクのような滑沢剤と組み合わせたある種の複合ケイ酸塩を錠剤の製造に使用することができる。カプセル剤を製造するには、乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを使用するのが有利である。水性懸濁剤を使用するときは、これらは懸濁を容易にする懸濁剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはこれらの混合物のような希釈剤も使用することができる。
【００８０】
非経口投与のためには、植物油、例えば、ごま油、落花生油、またはオリーブ油、または水性有機溶液、例えば、水およびプロピレングリコール、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、および製薬上許容し得る塩の滅菌水溶液中での本発明の生成物の乳剤、懸濁剤または液剤を使用することができる。本発明による生成物の塩の溶液が筋肉内または皮下注射によって投与するのに特に有用である。また純粋な蒸留水中の塩の溶液からなる水性液剤も静脈内投与に使用することができるが、但し、それらのpHが適切に調節され、慎重に緩衝化され、かつ十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張化され、そしてこれらが加熱、照射またはマイクロ濾過によって滅菌されていることが条件である。
【００８１】
局所適用には、本発明の化合物を含有するゲル（水またはアルコールをベースとする）、クリーム、または軟膏を使用することができる。本発明の化合物はパッチで適用するためにゲルまたはマトリックスベースに組み入れることもでき、これによって、経皮バリヤーを通して化合物の放出を制御できる。
【００８２】
吸入によって投与するには、本発明の化合物を、ネブライザーまたは懸濁剤もしくは液剤エアゾルで使用するために適当な担体に溶解または懸濁させることができ、またはドライパウダー吸入器で使用するために適当な固体担体に吸収もしくは吸着させてもよい。
経腸投与のための固形組成物には、既知の方法によって処方され、本発明の化合物を含有する座剤が包含される。
【００８３】
本発明の組成物での活性成分の％は変化させることができるが、適当な投与量が得られるような比率となることが必須である。数個の単位投与量形態をほぼ同時に投与できることは明白である。使用する用量は医師によって定められ、また所望の治療効果、投与経路、および治療期間および患者の状態によって左右される。成人では、用量は一般には吸入により約０.００１〜約５０、好ましくは約０.００１〜約５mg／kg 体重／日、経口投与により約０.０１〜約１００、好ましくは約０.１〜約７０、さらに特には０.５〜１０mg／kg 体重／日、また静脈内投与により約０.００１〜約１０、好ましくは０.０１〜１mg／kg 体重／日である。各々の特別な症例では、用量は、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態および医薬品の効能に影響し得るその他の特性のような治療すべき患者に特有の要因に従って定められる。
【００８４】
本発明の化合物は、所望の治療効果を達成するために、必要に応じて何回も投与することができる。何人かの患者はより高いまたはより低い用量に対して迅速に反応することもあり、またさらに弱い維持用量が適切であることもある。その他の患者について、各々の特別な患者の生理学的要件に従って１〜４回の用量／日の割合で長期の治療をするのが必要なこともある。一般に、活性生成物は１〜４回／日経口で投与することができる。言うまでもなく、何人かの患者には、一日あたり一回または二回未満の用量を処方することが必要なことがある。
【００８５】
本発明の化合物は既知の方法を適用または採用して製造することができ、これらの既知の方法とはこれまで使用されてきたかまたは文献に記載の方法を意味し、例えば、R.C. LarockがComprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1988に記載している方法、ならびにＥＰ４２４１９５およびＥＰ５０６４３７に記載されている方法に類似した方法がある。
【００８６】
以下に記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を、これらが最終生成物で所望される場合、所望しない反応への関与を避けるために、保護することが必要なこともある。慣用の保護基を標準的実務に従って使用することができる。例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts、“Protective Groups in Organic Chemistry”Johon Wiley and Sons. 1991を参照。
【００８７】
それで、例えば、Ｈｅｔ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍが式(Ｉ)で定義された通りである式(Ｉ)の化合物は、式(II)
Ｈｅｔ−Ｒ13                      (II)
［式中、Ｈｅｔは前文に定義した通りであり、そしてＲ13は−ＣＨＯまたは−ＣＨ(ＯＣ1-4アルキル)2［例えば、−ＣＨ(ＯＭｅ)2または−ＣＨ(ＯＥｔ)2］である］の化合物と式(III)
【化２９】
0004634613.tif 000017
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは前文に定義した通りである）の化合物とを反応させることによって製造される。反応は、不活性溶媒中還流温度で、例えば、ピリジニウム４−トルエンスルホネートまたは４−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下に反応で形成する水を共沸除去しながら好都合に実施できる。
【００８８】
他の実施例として、Ｈｅｔ内でＲ1が
【化３０】
0004634613.tif 000018
［ここで、Ｒ12がＹ4Ｙ5Ｎ−（ここで、Ｙ4及びＹ5は式(Ｉ)で定義された通りである）である］を表す式(Ｉ)の化合物は、式(IV)
【化３１】
0004634613.tif 000019
（式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は式(Ｉ)で定義した通りである）の化合物と式ＨＮＹ4Ｙ5（式中、Ｙ4及びＹ5は前文に定義した通りである）のアミンとを反応させることによって製造することができる。反応は約１００℃までの温度で、例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で好都合に実施される。Ｙ5が水素である場合、反応は密閉容器中で好都合に実施される。Ｙ5がアリールである場合、反応はアミンのリチオ−アニオンで好都合に実施される。
【００８９】
別法として、Ｈｅｔ内でＲ1が
【化３２】
0004634613.tif 000020
［ここで、Ｒ12がＹ4Ｙ5Ｎ−（ここで、Ｙ4及びＹ5は式(Ｉ)で定義された通りである）である］を表す式(Ｉ)の化合物は、
【００９０】
（ｉ）室温程度の温度で、例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中でメリフィールド（Merrifield）樹脂（クロロメチル化スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー）をチオ酢酸カリウムで処理して樹脂Ａを生成させ；
【化３３】
0004634613.tif 000021
（ここで、
【化３４】
0004634613.tif 000022
は１％〜２％ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンからなるポリマーコアを表す）、
【００９１】
（ii）樹脂Ａを室温程度の温度で、例えば、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でホウ水素化リチウムと反応させて樹脂Ｂを生成させ；
【化３５】
0004634613.tif 000023
【００９２】
（iii）樹脂Ｂを室温程度の温度で、例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物と反応させ、次いで室温程度乃至約８０℃の温度で式(IV)の化合物で処理して樹脂Ｃを生成させ；
【化３６】
0004634613.tif 000024
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは上記式(Ｉ)で定義した通りである)；次いで、例えば、以下に記載するような適切な官能基の相互変換をし；
【００９３】
（iv）樹脂Ｃ（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは前文で定義した通りである）をｍ−クロロペルオキシ安息香酸と不活性溶媒好ましくは不活性溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタンとメタノールとの混合物中で反応させて樹脂Ｄ
【化３７】
0004634613.tif 000025
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは前文で定義した通りである)；
【００９４】
（ｖ）樹脂Ｄ（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは前文で定義した通りである）を式ＨＮＹ4Ｙ5（式中、Ｙ4及びＹ5は前文に定義した通りである）のアミンと、例えば、ジメトキシエタンのような不活性溶媒中、約７０℃の温度で反応させる
ことによって製造される。
【００９５】
別の実施例では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは式(Ｉ)で先に定義した通りであり、そしてＨｅｔ内でＲ1が
【化３８】
0004634613.tif 000026
（ここで、Ｒ12が−ＯＲ11［ここで、Ｒ11は式(Ｉ)で定義された通りである］である）を表す式(Ｉ)の化合物は、先に定義した通りの式(IV)の化合物を式Ｒ11ＯＨ（式中、Ｒ11は式(Ｉ)で定義された通りである）の適切に置換されたアルコールで処理することにより製造することができる。反応は不活性溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドとの混合物中で室温程度の温度でアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムの存在下で好都合に実施される。
【００９６】
別法として、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍは式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＨｅｔ内でＲ1が
【化３９】
0004634613.tif 000027
（ここで、Ｒ12が−ＯＲ11または−ＳＲ11［ここで、Ｒ11は式(Ｉ)で定義された通りである］である）を表す式(Ｉ)の化合物は、樹脂Ｄを式Ｒ11ＯＨまたはＲ11ＳＨ（式中、Ｒ11は式(Ｉ)で定義された通りである）の化合物と不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で約８０℃の温度でアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、反応させることによって製造される。
【００９７】
本発明の更なる特徴によれば、本発明の化合物は、本発明の別の化合物の相互変換によって製造することができる。
相互変換方法の他の例として、Ｒ3が−ＮＨ2基を含有する式(Ｉ)の化合物はＲ3が−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3基を含有する式(Ｉ)の化合物を還流温度程度の温度でメタノールまたはメタノールと水との混合物中で塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸アンモニウムと反応させることによって製造することができる。
【００９８】
相互変換方法の別の例として、Ｒ3が−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8または−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ9基（ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は式(Ｉ)で定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＮＨＲ7基（ここで、Ｒ7は式(Ｉ)で定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物を室温程度の温度で不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下適切に置換された酸クロリドＣｌ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはＣｌ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は式(Ｉ)で定義された通りである）と反応させることによって製造することができる。
【００９９】
相互変換方法の他の例として、Ｒ3が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ9基（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は式(Ｉ)で定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＮＨ2基を含有する式(Ｉ)の化合物を室温でジメチルホルムアミド中でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下適切に置換された酸ＨＯ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはＨＯ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は式(Ｉ)で定義された通りである）と反応させることによって製造することができる。その他の標準的なペプチドカップリング手順を反応に使用することができ、例えば、室温程度の温度で、例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、トリエチルアミンの存在下、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドによる処理、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドによる処理を使用することができる。
【０１００】
相互変換方法の他の例として、Ｒ3が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ9基（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は前文で定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＮＨ2基を含有する式(Ｉ)の化合物を室温程度の温度で、例えば、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に適切に置換された酸無水物Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはＲ9−Ｌ2−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は前文で定義された通りである）と反応させることによって製造することができる。
【０１０１】
相互変換方法の他の例として、Ｒ3が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ8または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｌ2−Ｒ9基（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は前文で定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＮＨ2基を含有する式(Ｉ)の化合物を室温程度の温度で、例えば、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中適切に置換されたイソシアネートＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ8またはＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｌ２−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は前文で定義された通りである）と反応させることによって製造することができる。
【０１０２】
相互変換方法の他の例として、Ｒ3が−ＮＨ−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−Ｒ8または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−Ｌ2−Ｒ9基（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は前文で定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＮＨ2基を含有する式(Ｉ)の化合物を室温程度の温度で例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中適切に置換されたイソチオシアネートＳ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ8またはＳ＝Ｃ＝Ｎ−Ｌ2−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は前文で定義された通りである）と反応させることによって製造することができる。
【０１０３】
相互変換方法の他の例として、Ｒ3が−ＣＯ2Ｈ基を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＣＯ2Ｒ14(ここで、Ｒ14は先に定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物を加水分解することによって製造することができる。加水分解は周囲の温度程度乃至還流の温度で、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性／有機溶媒混合物の存在下、例えば、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩を用いるアルカリ加水分解によって好都合に実施することができる。加水分解はまた約５０℃〜約８０℃の温度で、例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用する水性／有機溶媒混合物の存在下、例えば、塩酸のような無機酸を使用して実施することもできる。
【０１０４】
相互変換方法の他の例として、Ｒ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ4Ｙ5基（ここで、Ｙ4及びＹ5は式(Ｉ)で定義された通りである)を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＣＯ2Ｈ基を含有する式(Ｉ)の化合物を適切に置換されたアミンＨＮＹ4Ｙ5（ここで、Ｙ4およびＹ5は前文で定義された通りである）と反応させることによって製造することができる。カップリング反応は室温程度の温度で、例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、好都合に実施することができる。あるいはまた、反応はＲ3が−ＣＯ2Ｈ基を含有する式(Ｉ)の酸を初めに相当する酸塩化物に変換し（例えば、室温で塩化チオニルまたは塩化オキサリルとの反応により）、次いで適切に置換されたアミンＨＮＹ4Ｙ5で処理することにより実施することもできる。
【０１０５】
相互変換方法の他の例として、スルホキシド結合を含有する式(Ｉ)の化合物は、−Ｓ−結合を含有する相当する化合物を酸化することによって製造することができる。例えば、酸化は、好ましくは室温またはその近辺の温度で、好ましくは、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で過酸、例えば、３−クロロ過安息香酸との反応により、または、約pH５に緩衝された水性メタノールのような媒質中で、約０℃から室温の間の温度で、ナトリウム水素パーオキシモノサルフェートを用いて実施することができる。この後者の方法は酸に不安定な基を含む化合物に好適している。
【０１０６】
相互変換方法の他の例として、スルホン結合を含有する式(Ｉ)の化合物は、−Ｓ−結合またはスルホキシド結合を含有する相当する化合物を酸化することによって製造することができる。例えば、酸化は、好ましくは室温またはその近辺の温度で、好ましくは、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で過酸、例えば、３−クロロ過安息香酸との反応により実施することができる。
【０１０７】
相互変換方法の別の例として、Ｒ3が−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8または−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｌ2−Ｒ9基（ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は式(Ｉ)で定義された通りである）を含有する式(Ｉ)の化合物は、Ｒ3が−ＮＨ2基を含有する式(Ｉ)の化合物を室温程度の温度で不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、例えば、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下適切に置換された酸クロリドＣｌ−ＳＯ2−Ｒ8またはＣｌ−ＳＯ2−Ｌ2−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は前文で定義された通りである）で処理することによって製造することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は不斉中心を含有し得ることが明らかである。これらの不斉中心は独立してＲ配置またはＳ配置のいずれかであってよい。本発明の化合物のある種のものは幾何異性をも示すことが当業者に明らかである。本発明は上記式(Ｉ)の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体ならびにラセミ混合物を包含するそれらの混合物を包含していることを理解すべきである。このような異性体はそれらの混合物から既知の方法、例えば、クロマトグラフィー技術または再結晶技術を適用または採用して分離することができるし、またそれらは中間体の適当な異性体から製造することができる。更に、式(Ｉ)の化合物の互変異性体が可能な状況では、本発明は化合物の全ての互変異性体形態を包含することが企図されている。
【０１０９】
本発明のさらに他の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知の方法の適用または採用によって遊離塩基と適切な酸との反応のよって製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適切な酸を含有する水または水性アルコール溶液またはその他の適当な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させて塩を単離することにより、または遊離塩基と酸とを、例えば、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で反応させることにより（この場合塩は直接分離するか、または溶液を濃縮することによって得られる）製造することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は既知の方法を適用または採用することによりそれらの酸付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液で処理することによりそれらの酸付加塩から再生することができる。
【０１１１】
本発明のさらに他の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は既知の方法の適用または採用によって遊離塩基と適切な塩基との反応のよって製造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を適切な塩基を含有する水または水性アルコール溶液またはその他の適当な溶媒に溶解し、そして溶液を蒸発させて塩を単離することにより、または遊離酸と塩基とを有機溶媒中で反応させることにより（この場合塩は直接分離するか、または溶液を濃縮することによって得られる）製造することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は既知の方法を適用または採用することによりそれらの塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば、塩酸で処理することによりそれらの塩基付加塩から再生することができる。
本発明の化合物は本発明の方法の過程で溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく製造または形成することができる。本発明の化合物の水和物は水からの再結晶により都合よく製造することができる。
出発物質および中間体は既知の方法、例えば、参考例に記載の方法またはそれらの自明な化学的均等物の適用または採用によって都合よく製造することができる。
【０１１３】
Ｈｅｔが上記式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＲ13が−ＣＨ(ＯＣ1-4アルキル)2である式(II)の中間体は、還流温度でメタノール中、例えば、４−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下に、Ｈｅｔが前文に定義された通りであり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の化合物を、例えば、トリメチル−またはオルトギ酸トリメチルまたはトリエチルのようなトリアルキルオルトホルメートと反応させることによって製造することができる。
【０１１４】
Ｈｅｔが
【化４０】
0004634613.tif 000028
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義された通りである］であり、そしてＲ13が−ＣＨ(ＯＭｅ)2である式(II)の中間体は、式(１)
【化４１】
0004634613.tif 000029
（ここで、Ｒ1は前文での定義の通りであり、そしてＲ14が−ＣＨ(ＯＭｅ)2である）の化合物を還流温度でエタノール中、式(２)
Ｒ2−ＮＨ−ＮＨ2                    (２)
（ここで、Ｒ2は前文での定義の通りである）のヒドラジンと反応させることによって製造することができる。
【０１１５】
Ｒ1が前文に定義された通りであり、そしてＲ14が−ＣＨ(ＯＭｅ)2である式(１)の中間体は、約−４０℃〜約室温の温度でテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中式(３)
Ｒ1−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ3                 (３)
（ここで、Ｒ1が前文に定義された通りである）の化合物を、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適当な塩基の存在下に、ジメトキシ酢酸メチルと反応させることによって製造することができる。この反応はＲ1がピリジルである式(１)の化合物の製造に特に適している。
【０１１６】
Ｈｅｔが式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の中間体は、標準的な方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 595頁に記載されている方法を用いて式(４)
Ｈｅｔ−ＣＨ＝ＣＨ2                  (４)
の相当するアルケンのオゾン分解によって製造することができる。この方法はＨｅｔが
【化４２】
0004634613.tif 000030
である式(II)の中間体の製造に特に適している。
【０１１７】
Ｈｅｔが
【化４３】
0004634613.tif 000031
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(１)で定義した通りである］である式(４)のアルケンは、Ciufolini, M Aら、J．Am．Chem．Soc．1996、118(48)、12082-12089に記載されている方法の採用によって製造することができる。
【０１１８】
Ｈｅｔが式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の中間体は、標準的な方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 591頁に記載されている方法を用いて式(５)
Ｈｅｔ−ＣＨ3                  (５)
（ここで、Ｈｅｔは前文の定義の通りである）の化合物の酸化によっても製造することができる。
【０１１９】
Ｈｅｔが
【化４４】
0004634613.tif 000032
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］である式(５)の化合物は、Reid WおよびErle H-E, Chem. Ber. 112、640-647に記載されている方法の採用によって製造することができる。
【０１２０】
Ｈｅｔが式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の中間体は、標準的な方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 621頁に記載されている方法）を用いて式(６)
Ｈｅｔ−ＣＯ2Ｒ15                  (６)
（ここで、Ｈｅｔは前文の定義の通りであり、そしてＲ15はアルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである）の相当するエステルの還元によっても製造することができる。
【０１２１】
Ｈｅｔが
【化４５】
0004634613.tif 000033
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ15がアルキルである式(６)のエステルは、欧州特許出願ＥＰ ７２８７５５に記載されている方法の適用または採用によって製造することができる。
【０１２２】
Ｈｅｔが
【化４６】
0004634613.tif 000034
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ15がアルキルである式(６)のエステルは、Bruche, Lucaら、Synthesis, 1985, 3, 304-5に記載されている方法の適用または採用によっても製造することができる。
【０１２３】
Ｈｅｔが
【化４７】
0004634613.tif 000035
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ15がアルキルである式(６)のエステルは、I.K. Khannaら、J. Med. Chem., 1997, 40, 1634-1647頁に記載されている方法の適用または採用によっても製造することができる。
【０１２４】
Ｈｅｔが
【化４８】
0004634613.tif 000036
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ15がアルキルである式(６)のエステルは、国際特許出願公開ＷＯ ９８／０３４８４に記載されている方法の適用または採用によっても製造することができる。
【０１２５】
Ｈｅｔが
【化４９】
0004634613.tif 000037
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ15がメチルである式(６)のエステルは、Rhor, Mら、Heterocycles, 1996, 43, 1459-1464に記載されている方法の適用または採用により、相当するピリダジン−６−トリフルオロメタンスルホネート(７)
【化５０】
0004634613.tif 000038
（ここで、Ｒ1およびＲ2は前文に定義した通りであり、そしてＲ16が−ＯＳＯ2ＣＦ3である）のメトキシカルボニル化によって製造することができる。
【０１２６】
Ｈｅｔが
【化５１】
0004634613.tif 000039
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)に定義した通りである］であり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の中間体は、国際特許出願公開ＷＯ ９２／０２５１３に記載されている方法の適用または採用によって製造することができる。
【０１２７】
Ｈｅｔが式(Ｉ)に定義した通りであり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の中間体は、標準的な方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 604頁に記載されている方法を用いて式(８)
Ｈｅｔ−ＣＨ2ＯＨ                (８)
（ここで、Ｈｅｔは前文の定義の通りである）の化合物の酸化によっても製造することができる。
【０１２８】
Ｈｅｔが
【化５２】
0004634613.tif 000040
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］である式(８)の化合物は、Norman, B.H., 米国特許第５７１９１６３号に記載されている方法の適用または採用によっても製造することができる。
【０１２９】
Ｈｅｔが
【化５３】
0004634613.tif 000041
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の中間体は、V. Cecchettiら、Bioorg. Med. Chem., 1994, 2, 799-806頁に記載されている方法の適用または採用によって製造することができる。
【０１３０】
Ｈｅｔが
【化５４】
0004634613.tif 000042
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の４−ホルミルイミダゾールは、C. Gonczi, J. Org. Chem., 1981, 46, 608-610頁に記載されている方法の適用または採用によって製造することができる。
【０１３１】
Ｈｅｔが
【化５５】
0004634613.tif 000043
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の４−ホルミルイミダゾールは、I.K. Khannaら、J. Med. Chem., 1997, 40, 1634-1647頁に記載されている方法の適用または採用によっても製造することができる。
【０１３２】
Ｈｅｔが式(Ｉ)に定義した通りであり、そしてＲ13が−ＣＨＯである式(II)の中間体は、式(９)
Ｈｅｔ−Ｈ                (９)
（ここで、Ｈｅｔは前文の定義の通りである）の相当する化合物のVilsmeyerホルミル化によって製造することができる。ホルミル化は、（ｉ）不活性雰囲気中でかつ、例えば、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でビス（トリメチルシリル）アミドによる処理；（ii）得られたアニオンとＮ−ホルミルモルホリンとの反応によって実施される。
【０１３３】
Ｈｅｔが
【化５６】
0004634613.tif 000044
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］である式(９)のピロール誘導体は、Katritzky, A.R., Tetrahedron, 1995, 51, 13271-6に記載されている方法の採用によって製造することができる。
【０１３４】
Ｈｅｔが
【化５７】
0004634613.tif 000045
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］である式(９)のオキサゾール誘導体は、還流温度程度の温度でトリエチルアミンの存在下に式(１０)
【化５８】
0004634613.tif 000046
（ここで、Ｒ1およびＲ2は前文に定義した通りである）の化合物を尿素およびギ酸と反応させることによって製造することができる。
【０１３５】
Ｒ1およびＲ2が式(１０)で定義した通りである式(１０)の化合物は、室温程度の温度で、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中式(１１)
【化５９】
0004634613.tif 000047
（ここで、Ｒ1およびＲ2は前文に定義した通りである）の化合物を臭素と反応させることによって製造することができる。
【０１３６】
Ｒ1およびＲ2が式(１０)で定義した通りである式(１０)の化合物は、国際特許出願公開ＷＯ ９８／５６７８８に参考例９および１１について記載されている方法の適用または採用によって製造することができる。
【０１３７】
Ｈｅｔが
【化６０】
0004634613.tif 000048
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］である式(９)のオキサゾール誘導体は、還流温度程度の温度で式(１２)
【化６１】
0004634613.tif 000049
（ここで、Ｒ1およびＲ2は前文に定義した通りである）の化合物を亜鉛とギ酸中で反応させることによって製造することができる。
【０１３８】
Ｒ1およびＲ2が式(Ｉ)で定義した通りである式(１２)の化合物は、約１０℃の温度で、水中で式(１１)(ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである）の化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させることによって製造することができる。
【０１３９】
Ｈｅｔが
【化６２】
0004634613.tif 000050
［ここで、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)で定義した通りである］であり、そしてＲ13が−ＣＨ(ＯＥｔ)2である式(II)の中間体は、室温程度の温度で、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、例えば、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下式(１３)
【化６３】
0004634613.tif 000051
（ここで、Ｒ2は前文の定義の通りである）の化合物を式(１４)
Ｒ1−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ6            (１４)
（ここで、Ｒ1は前文の定義の通りであり、そしてＸ2はハロゲン、好ましくは、塩素である）の酸ハライドと室温程度の温度で、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、例えば、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で反応させ、次いで得られた中間体をトルエン中、水を共沸除去しながら、還流温度に加熱することにより閉環させることによって製造される。
【０１４０】
Ｒ2が式(Ｉ)での定義の通りである式(１３)の化合物は、メチルジエトキシアセトイミデート［Scheferら、J. Org. Chem., 1961, 26, 412-418頁の手順に従って製造］を式(１５)
Ｒ2−ＮＨ−ＮＨ2.ＨＣｌ            (１５)
（ここで、Ｒ2が前文の定義の通りである）のヒドラジンと室温程度の温度で反応させることにより製造される。
【０１４１】
Ｒ3がアジドメチル基であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が水素であり、そしてｍが１であり、またＲ3およびＲ4が共に２−位に結合している式(III)の中間体１,３−プロパンジオールは、還流温度で、例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で５−アジドメチル−２,５−ジメチル−１,３−ジオキサン（J. Org. Chem., 1992, 57, 6080頁の手順に従って製造）を、例えば、塩酸のような鉱酸と反応させることにより製造される。
【０１４２】
Ｒ3が−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ3基であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が水素であり、そしてｍが１であり、またＲ3およびＲ4が共に２−位に結合している式(III)の中間体１,３−プロパンジオールは，室温程度の温度で、例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオールを、例えば、炭酸カリウムのような塩基の存在下にトリフルオロ酢酸と反応させることにより製造される。
【０１４３】
Ｒ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ4Ｙ5基（ここで、Ｙ4およびＹ5は上記式(Ｉ)で定義された通りである）であり、Ｒ4がメチル基であり、Ｒ5が水素であり、そしてｍが１であり、またＲ3およびＲ4が共に２−位に結合している式(III)の中間体１,３−プロパンジオールは、２−カルボキシ−２−メチル−１,３−プロパンジオールを式ＨＮＹ4Ｙ5（ここで、Ｙ4およびＹ5は前文で定義された通りである）のアミンと反応させることにより製造される。カップリングは，室温乃至約５０℃の温度で、例えば、アセトニトリルのような不活性溶媒中で１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下に例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドによって実施される。例えば、前文に記載したようなその他の標準的なペプチドカップリング手順を反応に使用することができる。
【０１４４】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｍが先の定義の通りであり、そしてＲ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ4Ｙ5基を含有する式樹脂（Resin）Ｃの樹脂は、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｍが先の定義の通りであり、そしてＲ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ14基（ここで、Ｒ14はアルキル、アリールまたはアラルキルである）を含有する相当するResin Cから、（ｉ）室温程度乃至約７０℃の温度で水と例えばテトラヒドロフランのような水混和性不活性有機溶媒との混合物中で、例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物で処理し；（ii）Ｒ3が−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨ基を含有する得られた樹脂を室温程度の温度で、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の塩化オキサリルで処理し；（iii）Ｒ3が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃｌ基を含有する得られた樹脂を室温程度の温度で、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中式ＨＮＹ4Ｙ5のアミンで処理することにより製造される。
【０１４５】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｍが先の定義の通りであり、そしてＲ3が−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8または−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ8基（ここで、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＬ2は先の定義の通りである）を含有する式Resin Cの樹脂は、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｍが先の定義の通りであり、そしてＲ3が−ＮＨ2基を含有する相当する樹脂Ｃから、室温程度の温度で、例えば、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下に適切に置換された酸クロリドＣｌ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8またはＣｌ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｌ2−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は先の定義の通りである）で処理することにより製造される。
【０１４６】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｍが先の定義の通りであり、そしてＲ3が−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8または−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｌ2−Ｒ8基（ここで、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＬ2は先の定義の通りである）を含有する式樹脂Ｃの樹脂は、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｍが先の定義の通りであり、そしてＲ3が−ＮＨ2基を含有する相当する樹脂Ｃから、室温程度の温度で、例えば、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下に適切に置換されたスルホニルクロリドＣｌ−ＳＯ2−Ｒ8またはＣｌ−ＳＯ2−Ｌ2−Ｒ9（ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＬ2は先の定義の通りである）で処理することにより製造される。
【０１４７】
式(IV)の化合物は、約０℃乃至室温程度の温度で例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中式(１６)
【化６４】
0004634613.tif 000052
（ここで、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は上記式(IV)で定義された通りである）の化合物をＨＮＹ4Ｙ5（ここで、Ｙ4およびＹ5は上記式(IV)で定義された通りである）のアミンと反応させることにより都合よく製造することができる。
【０１４８】
式(II)の中間体は新規化合物であり、そしてそれ自体およびそれらの本文に記載の製法は本発明の更なる特徴を構成するものである。
本発明を、以下の例示となる実施例および参考例で更に説明するが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー源およびＨＰ１１００液体クロマトグラフを装着したMicromass Platform II質量分析計で記録した；ここでは、移動相としてアセトニトリルおよび水（１：１、ｖ／ｖ）の混合物、０.３ml／分の流速、２０μlの注入容量、２.０分の操作時間、８０−８５０ドルトン ポジテイブ／ネガテイブの走査範囲、２.０秒の走査時間、３.５KvのＥＳＩ電圧、２０ｎ／ｍ２窒素のＥＳＩ圧力を使用した。
略号は次ぎの意義を有している：ｗ＝週。
【０１５０】
実施例１
（ａ）４−［５−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
乾燥トルエン（５０ml）中の４−［５−ジメトキシメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン（３ｇ、参考例１）、２,２−ジメチルプロパン−１,３ージオール（２.２ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ）の溶液を、水を共沸除去しながら、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ml）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ml）との間で分配した。有機相を水（５０ml）で三回洗い，次ぎに硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留油をジエチルエーテルで二回磨砕し，次いでジエチルエーテルから再結晶して白色針状晶として標記化合物を得た（１ｇ）、m.p. １５０−１５１℃［元素分析：Ｃ，６７.６９；Ｈ，５.９８；Ｎ，１２.０９％。Ｃ20Ｈ20ＦＮ3Ｏ2に対する計算値：Ｃ，６７.９７；Ｈ，５.７０；Ｎ，１１.８９％］。ＭＳ：３５４[ＭＨ]+。ＲF＝０.４２（酢酸エチル、シリカでの薄層クロマトグラフィーにより測定）。
【０１５１】
（ｂ）４−［５−ジメトキシメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン（参考例３）を使用する以外は実施例１と同様に操作することにより、黄色固体として４−［５−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジンが製造された。m.p. １２５−１２７℃［元素分析：Ｃ，６４.３８；Ｈ，５.４８；Ｎ，１６.１１％。Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ2に対する計算値：Ｃ，６４.４０；Ｈ，５.４０；Ｎ，１５.８１％］。ＭＳ：３５５[ＭＨ]+。ＲF＝０.４２（酢酸エチル、シリカでの薄層クロマトグラフィーにより測定）。
【０１５２】
（ｃ）４−［２−ホルミル−５−（４−フルオロ−フェニル）オキサゾール−４−イル］−ピリジン（参考例５(ａ)）を使用する以外は実施例１(ａ)と同様に操作することにより、黄色固体として４−［２−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−５−（４−フルオロ−フェニル）オキサゾール−４−イル］−ピリジンが製造された。m.p. １４１.２−１４２.５℃［元素分析：Ｃ，６７.４４；Ｈ，５.１８；Ｎ，７.８７％。Ｃ20Ｈ19ＦＮ2Ｏ3に対する計算値：Ｃ，６７.７９；Ｈ，５.４０；Ｎ，７.９０％］。ＭＳ：３５５[ＭＨ]+。ＲF＝０.２８（酢酸エチル、シリカでの薄層クロマトグラフィーにより測定）。
【０１５３】
（ｄ）４−［２−ホルミル−４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン［０.９ｇ、参考例５(ｂ)］を使用する以外は実施例１(ａ)と同様に操作することにより、白色固体として４−［２−（５,５−ジメチル−［１,３］ジオキサン−２−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジンが製造された。m.p. １３８−１４０℃、ＭＳ：３５５[ＭＨ]+、ＲF＝０.４２（酢酸エチル、シリカでの薄層クロマトグラフィーにより測定）。
【０１５４】
（ｅ）２,２−ジメチルプロパン−１,３−ジオールの代わりに、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−モルホリノ−１−プロパン（国際特許出願公開ＷＯ ９８／５６７８８で参考例６について記載されている方法で製造）と（ｉ）４−［５−ジメトキシメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−ピリジン、（ii）４−［５−ジメトキシメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、（iii）４−［２−ホルミル−５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジンまたは（iv）４−［２−ホルミル−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジンとを反応させる以外は実施例１(ａ)と同様に操作することにより、｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−[１,３]−ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、｛２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］−５−メチル−[１,３]−ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、｛２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−[１,３]−ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンおよび｛２−[４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−５−メチル−[１,３]−ジオキサン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノンが製造できる。
【０１５５】
参考例１
４−［５−ジメトキシメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン
エタノール（５００ml）中の４,４−ジメトキシ−１−ピリジン−４−イル−ブタン−１,３−ジオン（２０ｇ、参考例２）の攪拌溶液を４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２９ｇ）で処理した。混合物を０.５時間還流させ、次ぎに蒸発させた。残留黄色油をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノールとジクロロメタンとの混合物で溶離して標記化合物を褐色油として得た（２.７ｇ）。ＭＳ：３１４[ＭＨ]+、ＲF＝０.２７（酢酸エチル、シリカでの薄層クロマトグラフィーにより測定）。
【０１５６】
参考例２
４,４−ジメトキシ−１−ピリジン−４−イル−ブタン−１,３−ジオン
窒素下、−６０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５００ml）中の４−アセチルピリジン（１２ｇ）の溶液をヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２００ml、１Ｍ）で処理した。混合物を−４０℃に加温させ、次ぎにジメトキシ酢酸メチル(１２ml)で処理した。室温で１６時間放置した後、反応混合物を蒸発させそして残渣をジエチルエーテルで磨砕すると標記化合物が黄色固体として得られた（２２ｇ）。
【０１５７】
参考例３
４−［５−ジメトキシメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
ジクロロメタン（１５０ml）中の４−フルオロフェニルヒドラジノ−ジメトキシアセトアミジン(８ｇ、参考例４）の攪拌溶液をイソニコチノイルクロリド塩酸塩(５ｇ)次ぎにトリエチルアミン（８ml）で処理した。混合物を０.５時間還流させ、次ぎに蒸発させた。残留黄色油をトルエン（２００ml）で処理し、そして白色固体を濾去した。濾液をDean Stark装置で一時間還流温度に加熱し、次いで蒸発させた。残留油をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して標記化合物を得た。ＭＳ：３４３[ＭＨ]+。
【０１５８】
参考例４
４−フルオロフェニルヒドラジノ−ジエトキシアセトアミジン
メタノール(１５０ml)中のメチルジエトキシアセトイミデート（４.５ｇ、Schaeferら、J. Org. Chem., 1961, 26, 412-418頁に記載の手順で製造）の溶液を４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(４.５３ｇ)で処理した。室温で１６時間放置した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで処理し、濾過した。濾液を蒸発させると標記化合物が黄色油として得られた。ＭＳ：２５６[ＭＨ]+。
【０１５９】
参考例５
（ａ）４−［２−ホルミル−５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジン(化合物Ｈ）
不活性雰囲気下、−１０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の４−［５−（４−フウルオロ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−ピリジン（１.５ｇ、参考例６）の攪拌溶液をテトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１２.５ml、１Ｍ）で処理した。０.５時間後、混合物をＮ−ホルミルモルホリン（１.５ml）で処理した。この混合物を室温で１６時間攪拌し次いでジエチルエーテル（５０ml）で処理し、そして濾過した。固体を１０％塩化アンモニウム水溶液（５０ml）に懸濁し、そして得られた黄色固体を濾過して標記化合物を得た。ＭＳ：２６９[ＭＨ]+。
【０１６０】
（ｂ）４−［（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジン（参考例８）を使用する以外は実施例５(ａ)と同様に操作することにより、４−［２−ホルミル−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−ピリジンが得られた。ＭＳ：２６９[ＭＨ]+。
【０１６１】
参考例６
４−［５−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−４−イル］−ピリジン
ギ酸(１５０ml)中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１,２−ジオン １−オキシム（４.８８ｇ、参考例８）の溶液に亜鉛（３.９ｇ）を加え、得られた混合物を６時間還流させた。次ぎに、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取りそして灰色の固体を廃棄した。溶媒を蒸発させ、そして油をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ：２４１[ＭＨ]+。ＲF＝０.２８（酢酸エチル、シリカでの薄層クロマトグラフィーにより測定）。
【０１６２】
参考例７
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１,２−ジオン １−オキシム
酢酸（５０ml）中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（６.４５ｇ、国際特許出願ＷＯ ９８／５６７８８に参考例１１について記載されている方法で製造）の溶液を１０℃で水(３０ml)中の亜硝酸ナトリウム(４.１４ｇ)の溶液で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し,次いで水（１５０ml）で処理しそして濾過すると白色固体として標記化合物が得られた。
【０１６３】
参考例８
４−［４−(４−フルオロ−フェニル)−オキサゾール−５−イル］−ピリジン
アセトニトリル(１００ml)中の２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン塩酸塩(１０ｇ、参考例９)の溶液を０℃でギ酸（１０ml）次いでトリエチルアミン(３５ml)で処理した。溶液を室温で１６時間攪拌し、そして尿素（４ｇ）をギ酸と一緒に加えた。得られた混合物を、アセトニトリルを同時除去しながら[Mc Intireヘッドを使用して]、６時間還流した。次ぎに、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、そして灰色の固体を廃棄した。溶媒を蒸発させ、得られたゴム物質を水（１００ml）に溶解し、そして水酸化ナトリウムペレットを加えることにより溶液をpH１１に塩基性とした。得られた固体を濾過し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して白色固体として標記化合物を得た。ＭＳ：２４１[ＭＨ]+。ＲF＝０.３４（酢酸エチル、シリカでの薄層クロマトグラフィーにより測定）。
【０１６４】
参考例９
２−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン
ジクロロメタン(１５０ml)中の１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（６.４５ｇ）の溶液を臭素（１.５ml）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、そして黄色固体を濾過して標記化合物を臭化水素酸塩として得た。
【０１６５】
インビトロおよびインビボ試験操作法
１．ヒト単核細胞によるＴＮＦ−α放出に対するインビトロ阻害効果
ヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭ）によるＴＮＦ−α生産に対する化合物の効果を以下の通り検討する。
１.１  ヒト末梢血液単核細胞の調製
正常な健康ドナーから新たに採血した血液をクエン酸ナトリウム（３.８％）と混合した（４：１、ｖ／ｖ）。単核細胞はHistoplaque 1077（Sigma Diagnostics）により製造業者の指示に従って血液を遠心分離した。単核細胞に富むフラクションをハンクス塩類溶液（ＨＢＳＳ)(デオキシリボヌクレアーゼ（３７.５Ｕ／ml）およびヒト血清アルブミン（０.３％）を補った）で洗い、そしてこの溶液に再懸濁した。示差（サイトスピン）細胞計数により、単核の細胞フラクシヨンは通常単核細胞７０〜８０％からなることが判った。
【０１６６】
単核の白血球フラクシヨンからの細胞を遠心分離し、ウシ胎児血清(ＦＣＳ)(１％）、ペニシリン（５０Ｕ／ml）およびストレプトマイシン（５０μg／ml）を含有するＲＰＭＩ １６４０に１０６細胞／mlの密度で再懸濁し、そして９６ウエルプレートに付着させた。９０分間（５％ＣＯ2、３７℃）インキュベートした後、非粘着細胞を含有する培地を除去し、細胞を新たな培地で一度洗い、そして新たな培地を加えた。
【０１６７】
１.２  単核細胞ＴＮＦ−α放出の測定
培地中の粘着細胞を化合物またはビヒクル（０.１％ジメチルスルホキシド）を含有する新たな培地で１時間インキュベートした（５％ＣＯ2、３７℃）。化合物を３×１０-9Ｍ〜３×１０-6Ｍの濃度範囲内で試験した。次ぎに、ＬＰＳ（１０ng／ml）を細胞に加え、そしてインキュベーシヨンを更に１８時間続けた。細胞上澄み液を９６ウエル、０.２２μｍ濾過プレート中に−２０℃での保存のために移し入れた。
【０１６８】
細胞上澄み液中のＴＮＦ−α濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡで測定した。要約すると、ＥＬＩＳＡプレートを重炭酸塩緩衝液（pH９.９）中のマウス抗ヒトＴＮＦ−α抗体２μｇ／mlで一夜コーティングした。ウエルを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０.０５％（ｖ／ｖ）Tween）で洗浄し、そして占有されていない部位をブッロク（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）した後、単核上澄み液サンプルまたはヒト組換ＴＮＦ−α標準体をＥＬＩＳＡプレートの相当するウエルに真空濾過して入れた。ビオチン化ウサギポリクローナル抗ヒトＴＮＦ−α抗体（３μｇ／ml）を第二抗体として使用し、またストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼを検出抗体として使用した。ペルオキシダーゼ基質は、過酸化水素の存在下での３,３′,５,５′−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）であった。
【０１６９】
コントロールおよびＬＰＳ−刺激単核インキュベーションから得られたＴＮＦ−α濃度を、Multicalcソフトウェアプログラム（Wallac U.K. Ltd.）を使用して、線状回帰で適合させた標準（log／log）曲線（０.１２５〜１６ng／ml）からの内挿によって算出した。
【０１７０】
１.３  結果
本発明の範囲内の化合物は１０-9Ｍ〜１０-4Ｍ、好ましくは１０-9Ｍ〜１０-7Ｍの範囲の濃度でヒト単核細胞からのＬＰＳ誘起ＴＮＦ−α放出の５０％阻害を生じた。
【０１７１】
２．ＬＰＳ−チャレンジされたマウスでの血清ＴＮＦ−αレベルに対する化合物の阻害効果
２.１  動物の処置およびマウスＴＮＦ−αの測定
グループが５匹またはそれ以上の動物グループの雌Balb／ｃマウス（６〜８週齢、体重２０〜２２ｇ、Charles River, U.K.）に１.５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースに懸濁した化合物（１〜１００mg／kg）を経口投与し、次ぎに最短期間３０分後にＬＰＳ ３０mg（腹腔内）でチャレンジした。９０分後に、動物を二酸化炭素での窒息によってと殺し、そして心臓穿刺によって採血した。血液を４℃で凝固させ、遠心分離し（１２,０００ｇ、５分間）、そして血清をＴＮＦ−α分析のために採取した。ＴＮＦ−αレベルは、Genzymeから購入した市販のマウスＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１５０９.００）を製造業者の勧める通り使用して測定した。ＴＮＦ−α値は上述の通り組換マウスＴＮＦ−α標準曲線から算出した。
【０１７２】
結果
本発明の範囲内の化合物はＬＰＳチャレンジされたマウスにおいて０.１mg／kg〜１００mg／kgの用量で５０％までＴＮＦ−α放出を阻害した。