(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管において熱希釈測定を行うための装置において、
中空のカテーテルであって、前記カテーテルの遠端部が前記カテーテル中を通過すべき液体の出口として機能し、血液の流れを決定すべき領域内の測定点において患者に挿入可能なカテーテルと、
前記カテーテルに挿入可能なワイヤと、
前記カテーテルの遠端部を越えて位置し得るように前記ワイヤの遠端部に配置される、温度センサと必要によっては圧力センサとを有するセンサ装置であって、前記ワイヤに沿って設けられた電気的リード線によって制御装置と結合されるセンサ装置と、
を備え、
前記制御装置が、
前記センサ装置からの信号を処理し、
ケーブル抵抗の測定と前記センサ装置からの信号の検出との間で切り換え可能であり、
前記ケーブルが前記液体に曝されることによる前記ケーブル抵抗の抵抗値変動曲線を記録する
ようになされており、前記抵抗値変動曲線を用いて時間測定のための開始点を計算する装置。
【請求項２】
前記センサ装置が前記カテーテルの出口から比較的小さな距離、例えば１０ｃｍの位置に配置されるように、前記ワイヤが前記カテーテルの前記遠端部を通過して延びる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
ｐｈセンサ、イオン選択センサ等の追加のセンサをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、熱希釈による血管内の流れの計測に関する。特に、本発明は、計測．を改善するためこのような計測を開始する改善された方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
流れ計測の装置及び方法は、スウェーデン国のラディ・メディカル・システムＡＢに譲渡された米国特許出願第０９／０７３，０６１号及び同第０９／１１７，４１６号に開示されている。特に、米国特許出願第０９／０７３，０６１号は、熱希釈による流れの計測方法に関するもので、同方法では塩水の注射の結果として検出される圧力パルスによって、時間測定が開始される。前記出願に記載された一般理論は、完全に本発明に当てはまり、従って、その完全な開示が本文において援用される。しかし、理解を容易にするために、前記出願における論議は、以下において反復される。
【０００３】
熱希釈原理の冠状静脈洞における応用については、ガンツ（ガンツ他「連続的な熱希釈による人間の冠状静脈洞血流の計測（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｉｎｕｓ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｂｙ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｎ）」（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、４４：１８１−１９５、１９７１年））によって紹介された。小型カテーテルが冠状静脈洞内へ深く導入され、冷食塩水が静脈洞の先端部へ送られる。理論的には、流れは、冠状静脈洞の出口近くのサーミスタにより示された血液の温度変化から計算することができる。この方法の利点は、右側心臓カテーテル挿入のみでよいことである。
【０００４】
熱希釈の原理は、既知量の冷液体、例えば生理食塩水を血管内へ注入することを含む。注入後、血管内へ挿入されるガイド・ワイヤの先端部に取付けた温度センサを用いて温度が連続的に記録される。計測部位、即ちセンサの場所を通過する冷液体による温度変化は、流れの関数となる。
【０００５】
診断の目的のため温度信号を評価する色々な方法がある。いずれかの方法は、体積流量を計算しようとするものであり、或いは、「静止状態」における流量が薬物により生じる「運動状態」と比較される対比計測を用いる。後者は、比較的簡単な方法であり、表示された２つの状態における温度変化特性の高さの半分における幅を計測し、これらの量の間の比を形成することによって行われる。比を取得する別の方法は、それぞれ静止状態と運動状態とにおいて、注入から冷液体がセンサを通過するまでの通過時間を計測することである。
【０００６】
前者の方法、即ち、このような体積流量パラメータを用いる方法は、下式即ち
【０００７】
【数１】
0004766755.tif 000002
【０００８】
【数２】
0004766755.tif 000003
【０００９】
に従って温度特性を時間積分することを必要とする。但し、
Ｖは、注入した液体の体積
Ｔr、mは、静止状態における計測温度
Ｔr、lは、静止状態における注入液体の温度
Ｔ0は、血液の温度、即ち３７℃
Ｔw、mは、運動状態における計測温度、
Ｔw、lは、運動状態における注入液体の温度
Ｑは、体積流量である。
【００１０】
これらの量は、患者の冠状血管及び心筋層の状態の評価のために直接用いられ、或いは、ＣＦＲ（＝Ｑwork／Ｑrest）を得るため前のように比が取られる。
後者の方法、即ち、通過時間の決定は、注入部位から計測部位まで約１０ｃｍ以下という比較的小さな距離に鑑みて、正確な時間計測を要求する。例えば、正しい計測を得るためには、時間は或る精度で計測されねばならない。一般的な時間計測手段である簡単なストップ・ウォッチを用いることは、信頼し得る通過時間を取得するには不正確すぎる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
流量Ｆは下記のように得られ、これは、同様な手法即ち指示薬希釈法に対して導出されたものである。これは、濃度が計測される或る種の指示薬の迅速に注入される量に基く。分岐する血管床を通過する流量が一定であり且つＦと等しいこと、及び指示薬の或る周知の量Ｍが部位Ａ（図８）においてこの血管床へ注入されることを仮定する。或る時間後に  最初の指示薬粒子が計測部位Ｂに到達する。ｃ（ｔ）で示される部位Ｂにおける指示薬の濃度は、或る時間は増加してピーク値に達し、再び減少することになる。時間の関数としての指示薬濃度のグラフ表示は、指示薬希釈曲線と呼ばれる。
【００１２】
Ｍを指示薬粒子（又は分子）の大きな数と見なす。ｔiとｔi+1との間の時間間隔Δｔにおいて部位Ｂを通過する粒子数は、この時間間隔の長さと単位時間当たりの粒子数との積、即ちｃ（ｔi）・Ｆ・Δｔ（図９）に等しい。全ての粒子がｔ＝０とｔ＝∞との間にＢを通過するので、このことは
【００１３】
【数３】
0004766755.tif 000004
【００１４】
又は
【００１５】
【数４】
0004766755.tif 000005
【００１６】
又は
【００１７】
【数５】
0004766755.tif 000006
【００１８】
を意味する。即ち、先に概要を述べたように、組織の流量を計算する大半の方法で用いられるのは最後の式である。このような手法の特質は、注入された指示薬の量Ｍを知らねばならないが、血管の区画の体積を知る必要はないということである。
【００１９】
体積の計算は更に複雑である。この目的のために、時間ｔに単位時間当たり計測部位を通過する指示薬の一部である関数ｈ（ｔ）が導入される。換言すれば、ｈ（ｔ）は、指示薬粒子の通過時間の分布関数である。指示薬の流量が全流体（全混合物）の流量を表わすものと仮定されるならば、ｈ（ｔ）は全ての流体粒子の通過時間の分布関数でもある。
【００２０】
流体の総体積が極めて多数の体積要素ｄＶiからなり、通過時間がｔiとｔi+1との間であり、体積要素ｄＶiがｔ＝０において組織内に存在する全流体粒子を含むように定義されるものと仮定する。計測部位を通過するのにｔiとｔi+1との間の時間を要する流体粒子の一部は、定義によりｈ（ｔi）・Δｔであり、流体粒子が計測部位を通過する流速がＦに等しいから、ｄＶiを構成する粒子が計測部位を通過する流速はＦ・ｈ（ｔi）・Δｔである。ｄＶiの総体積はｄＶiにおける全ての粒子セグメントが計測部位を通過するのに要する時間ｔiと、これら粒子が通過する流速との積に等しい。換言すれば、
【００２１】
【数６】
0004766755.tif 000007
【００２２】
である。また、積分により
【００２３】
【数７】
0004766755.tif 000008
【００２４】
が求まる。上式における積分は、１つの粒子が注入部位から計測部位まで移動するのに必要な平均時間である平均通過時間Ｔmnを表わす。従って、
【００２５】
【数８】
0004766755.tif 000009
【００２６】
又は
【００２７】
【数９】
0004766755.tif 000010
【００２８】
が成り立つ。この式は、流量が体積を平均通過時間で除した商に等しいという基本的事実を表わす。平均通過時間（Ｔmn）は、下記のようにして指示薬又は熱希釈曲線から容易に計算することができる。図９におけるハッチングを付した矩形に注目すると、ｔiとｔi+1との間に通過する指示薬粒子の数は、単位時間当たり通過する粒子の数ｃ（ｔi）・Ｆに時間間隔Δｔを乗じたもの、換言すれば、ｃ（ｔi）・Ｆ・Δｔに等しいことが判る。従って、全てのこれら指示薬粒子の総（即ち加算された）通過時間は、ｔi・ｃ（ｔi）・Ｆ・Δｔに等しい。全ての指示薬粒子全体の総通過時間は、積分により、
【００２９】
【数１０】
0004766755.tif 000011
【００３０】
となり、指示薬粒子の平均通過時間は、式（３．８）を粒子の総数Ｍで除すことにより得ることができ、その結果、
【００３１】
【数１１】
0004766755.tif 000012
【００３２】
又は
【００３３】
【数１２】
0004766755.tif 000013
【００３４】
を得る。式３．１０に式３．８を代入することにより、Ｔmnが得られる。即ち、
【００３５】
【数１３】
0004766755.tif 000014
【００３６】
となる。
式３．１１は平均通過時間Ｔmnを指示薬の希釈曲線ｃ（ｔ）からどのように計算するかを記述している。造影剤を指示薬として用いる心筋の還流の評価において、大動脈への造影剤の必要な漏れと、冠状動脈枝構造の異なる分岐部に対する造影剤の未知の且つ変化する分布のゆえに、注入された造影剤の量は分からず且つ変化するので、Ｔmnを用いることは有利である。これは、注入された指示薬の量について知らなくてもよいからである。
【００３７】
上記の導出は先に述べた指示薬の希釈法に対してなされたものだが、同じ分布関数を用いるので、その結果は熱希釈に対するものと同じであり、当業者はこれらの式を容易に調整することができる。従来技術における、時間計測の圧力パルスのトリガ操作は、この計測方法を著しく改善するが、短所を有する。即ち、圧力の計測における感度は充分ではなく、パルスの振幅は極めて小さいので、精度は悪影響を受けることになる。
【００３８】
かくて、計測の開始操作の改善に対する需要がある。
【００３９】
【課題を解決するための手段】
発明者等は、熱希釈に関して確認された従来の課題を開始操作のため有利に用いることができることを確認した。即ち、或る量の冷食塩水が、センサを保持するワイヤと信号伝送のための電気リード線とが配置されるカテーテルへ注入されるとき、リード線の抵抗が、抵抗値の変化として食塩水により瞬時に影響される。このことは、この変化が正しい出力信号に達するよう補償されねばならないという点で問題である。しかし、このような補償は可能であり、米国仮特許出願第６０／１３６，４０１号に対応する係属中のスウェーデン国特許出願第９９０１９６２−２号において検討されたものの１つである。
【００４０】
このように、本発明によれば、抵抗値の変化は抵抗値の変化曲線として記録され、記録された曲線の種々の部分又は曲線全体を数学的に処理し、その結果として、注入液体の通過時間を決定するための始点を求めることができる。このようにして、時間の計測精度が著しく改善される。
【００４１】
本発明による流量の決定方法は、検出可能な信号が得られる限り、注入される液体の量から及び注入液体の温度から独立であるという点において有利である。
【００４２】
【発明の実施の形態】
図１には、本発明の実現に適し得るシステムが開示されている。当該システムは、患者の体内へ挿入可能な中空のガイド・カテーテルを含み、このカテーテルの遠端部は、カテーテルを介して送られて来る液体の出口として機能する。カテーテルは、流量を求めるべき動脈系の領域点に配置される。カテーテル内部にはワイヤが挿通され、その遠端部は温度センサと必要によっては圧力センサとを備えるセンサ装置を担持している。更に多くの他のセンサ、例えば、ｐＨセンサ、イオン選択センサ等を用いても良い。ワイヤは、センサ装置がカテーテル出口から比較的小さな距離、例えば１０ｃｍのところに配置されるよう、カテーテルの遠端部を通して延ばされる。
【００４３】
或いは、ワイヤを先に述べたように挿通して適切な位置に配置することができ、次いで、ガイド・カテーテルの内部に第２のカテーテルを前記ワイヤに沿って挿通し、この第２のカテーテルの遠端部を流量を求めるべき動脈系に配置するのでもよい。第１のカテーテルは、これにより案内のためにのみ用いられることになる。この代替的な試みは、血管分岐が多くの狭い血管を持つかなり複雑なものであり、そのためにワイヤの助けなしにはカテーテルの定置が難しい場合に用いることができる。
【００４４】
ガイド・カテーテル（即ち、代替例における第２のカテーテル）には、食塩水の入口が近端部に設けられる。注射器を容易に接続されるように、適宜にＬｕｅｒ（登録商標）ロックが設けられる。センサ装置は、このセンサ装置からの信号の処理のため制御装置に結合され、この信号はワイヤに沿って伸びる電気的リード線を介して送られる。
【００４５】
次に、本発明による方法について、図面を参照して更に詳細に記述する。上記カテーテルが適切に配置されたとき、このカテーテルは、身体内部と外気圧との間の優勢な圧力差のため、血液で充填された状態になる。即ち、血管内部の圧力は、身体外の大気圧よりも僅かに高く、即ち、Ｐbody−Ｐoutside＞０となる。センサを担持するワイヤが挿入されてセンサが計測点に適正に配置されると、オペレータが適量の冷い、例えば２０℃の食塩水で注射器を充填する。注射器により放出されるべき体積は、入口から出口までのカテーテル内部の体積と、流れる血液へ放出されるべき量との和に等しいことが好ましい。カテーテルの体積は一般に約３ｍｌであり、適切な量は例えば１〜３ｍｌであり得る。しかし、正確な体積は場合により異なる。
【００４６】
センサは、電気配線を介して、ケーブル抵抗の測定とセンサからの信号の検出との間を切換えられる検出装置へ接続されている。オペレータは、注射器を入口ポートへ接続し、出口までの全長にわたりガイド・カテーテルを充填する時間が、場合により実質的な変動はあり得るが典型的には１ないし１５秒、望ましくは１０ないし１５秒を要するよう、比較的低い流速で冷食塩水の注入を開始する。カテーテルの体積は既知であり、従ってオペレータが上記の期間にカテーテルの体積に対応する体積だけ放出したとき、最後の量を更に短時間に、例えば０．５秒間に放出する。しかし、この時間は厳密ではない。
【００４７】
検出装置は、先に述べた米国仮特許出願第６０／１３６，４０１号に開示された方法によって動作する。該特許に開示された補償は、リード線の抵抗値の変化の補償を可能にするよう、センサ信号の測定値とリード線の抵抗値との間の切換え操作に基く。つまり、オペレータが冷食塩水の注入を開始すると、電気配線の抵抗は瞬時に変化するが、この変化は、検出装置がセンサの設置点における血管内部の一定な温度の読み値を常に供給するよう補償される。
【００４８】
本発明の目的のためには、リード線の抵抗値の変化は、食塩水でカテーテルを充填する初期段階においては記録されないが、オペレータがカテーテルへ最後の量を注入する直前に又はそれと同時にリード線信号の記録が開始されて監視され、センサ信号も記録され監視される。冷食塩水の最後の体積分の急速な注入（図２ａにおける点ｔstartで開始され、冷食塩水は点ｔstopにおいて終了する）のゆえに、ケーブル抵抗値は急激に変化する。これは、ケーブルが比較的短い期間は更に多くの冷液体を経験するからであり、図２ａに示されるように読出し信号における低下に反映される。センサはカテーテル出口から比較的短い距離（これはさほど厳密ではなくてよい）、例えば約１０ｃｍに配置されるので、カテーテルの出口から放出された後、数分の１秒から数秒程度の短い期間、更に低温の食塩水に曝される。センサ信号は図２ｂに概略的に示され、この信号は時間測定の開始点を決定するための基準として記録され且つ用いられる。
【００４９】
血流への定量の実際の注入が測定点における流量の測定に影響を及ぼさないものと仮定できるならば、発明の背景に述べたような計算は、センサ信号に基いて即ち数値積分により、或いはセンサ素子からの信号全体を数学的な関数、例えば対数関数、正規関数、ガンマ関数に当てはめることにより実施可能であり、次いで、この関数を用いて図３ｂにおける点Ｃが計算される。ここで、Ｃはセンサ信号により規定される曲線の質量中心である。また、数値積分と曲線当てはめとの組合わせも用いることができる。後者の場合は、曲線当てはめは、カットオフ点Ｄ（図３ａ参照）後に、基線に近づく曲線部分において行われる。
【００５０】
しかし、積分の開始点、例えば、ｔ＝０も決定されなければならない、この時点は、記録された抵抗値の変化曲線を用いて、別の方法で決定することができる。１つの方法は、抵抗値の減少の開始を記録することである。この場合、曲線の導関数を計算することができ、導関数が予め設定した値を越えるならば、時間計測が開始される。別の方法は、ピーク値を時間計測の始点として用いることである。ここでも、導関数、或いは望ましくは二次導関数が計算され、符号の変化が検出される。更に別の使用可能点は、２つの値の平均、例えば、（ｔstart−ｔstop）／２を取ることである。
【００５１】
代替的な実施の形態においては、時間計測の同じ「開始操作」を用いることができる（開始操作とは、本発明の目的に対しては、時間計測の始点の決定、言い換えれば、積分の目的のためにｔ＝０を決定することを意味する）。この代替的な実施の形態においては、センサ信号の増加する部分（Ｂ′で示される）のみが用いられる。この目的のためには、センサ信号曲線の前記部分Ｂ′が完全に或いは部分的に数学的関数に、例えば指数関数ｅ-t/τに当てはめられる。これを行う最も簡単な方法は、この部分における計測データの対数を取り、これを時間に対してプロットすることである。当該プロットの直線部分の勾配から、指数関数の時定数τを決定することができる。
【００５２】
時間軸上のｔmin,sensor＋τにおける点に対応する、図２ｂの前記曲線部分における点Ｂ′は、指数関数の質量中心であり、これはＴminがｔ＝０から計算されるまでの点である。厳密に数学的に言うと、質量中心の識別のためには０．７τが用いられるべきであるが、本願の目的のためには、τの近似値で充分である。τは、図３ａにおける点Ｐsから点Ｄまでのセンサ素子信号を当てはめることにより計算することができる。但し、Ｄはカットオフ点で、ピーク値（Ｐsにおける）の例えば１０％である。
【００５３】
ｔ＝０がｔstartとｔstopとの間の点、例えば（ｔstop−ｔstart）／２に等しいように設定されると仮定すると、総平均通過時間Ｔmnは
【００５４】
【数１４】
0004766755.tif 000015
【００５５】
で表される。この加算の項は図３ａにｔ1、ｔ2及びｔ3としてそれぞれ示され、従って
【００５６】
【数１５】
0004766755.tif 000016
【００５７】
である。但し、τ又は０．７τは、先に述べたように、ｔ3に対して用いることができる。Ｔmnの決定の前記の可能な手法のうち、図３ｂに関して述べる方法が、数学的な意味では最も「正しい」ものである。しかし、初期の傾斜部は注入により極めて影響され易いので、曲線当てはめは不正確である。ピーク値以後の部分のみが曲線に当てはめられる他の方法（図３ａ）は、計算前に停止された注入が曲線上で行われるから、注入から更に独立的である。
【００５８】
図４及び図５には、患者の計測データが、それぞれ充血状態及び静止状態について示されている。これらの図面において明瞭に判るように、２つの場合においてケーブル信号の最小値と温度センサ応答信号の最小値との間に時間差があり、充血状態の方が静止状態よりも距離が短い、即ち、流量が大きい。また、増加部分に対する時定数が充血状態よりも静止状態の方が小さいことも明らかに判る。ＣＦＲはＣＦＲ＝Ｔmn、rest／Ｔmn、hyperから計算される。
【００５９】
最後に、図６及び図７において、本発明による方法が、ドップラ法によりＣＦＲを決定する参考方法に対して定性的に評価された。しかし、この場合、ドップラ法にも制約があり、完全に正確とは言えないことを念頭に置くべきである。
【００６０】
参考までに、図１０を用いて、単調対数曲線における質量中心の計算について説明する。この場合、質量中心は点ｘに存在する。質量中心はＡ１の面積＝Ａ２の面積である個所に見出される。これを式で説明すると以下のとおりとなる。
【００６１】
【数１６】
0004766755.tif 000017
【００６２】
また、ＣＦＲの決定方法に付いて付言すると、先に述べたとおり、ＣＦＲは、リード線抵抗測定からの及び温度センサからの応答曲線を採用することにより、投与量の冷食塩水に対する平均経過時間ｔmnを測定することによって得ることができる。Ｔmnの計算のため、対数関数ｅ-t/τ（図１０参照）の時定数が計算される。また、この発明の発明者は、τ自体は冠動脈における流れと相関関係を持ち、したがって、τ自体はＣＦＲの値をＣＦＲ＝τrest／τhyperとして決定するために使用することができることを発見した。ここで、τrestは静止状態における温度センサ応答の時定数であり、τhyperは充血状態における温度センサ応答の時定数である。
【図面の簡単な説明】
【図１】新規な方法が実施されるシステムを示す概略図である。
【図２】ａ及びｂは、計測中の電気配線の抵抗値特性を示すグラフである。
【図３】ａ及びｂは、平均通過時間Ｔmnを指示薬の希釈曲線ｃ（ｔ）から計算する方法を示すグラフである。
【図４】充血状態の患者における計測を示すグラフである。
【図５】静止状態における患者についての計測を示すグラフである。
【図６】本発明及び参考方法による、患者についての計測データ間の相関を示すグラフである。
【図７】本発明及び参考方法による、別の組の患者データ間の相関を示すグラフである。
【図８】血管網において取得された指示薬希釈曲線を示すグラフである。
【図９】指示薬の希釈時の流れの計算を示すグラフである。
【図１０】単調対数曲線における質量中心の計算について説明するための図である。
【図１】
0004766755.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0004766755.tif 000024
【図８】
0004766755.tif 000025
【図９】
0004766755.tif 000026
【図１０】
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