(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
0004769460.tif 000023
式中、
Ｒ１は、低級アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、シクロアルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、シクロアルキル−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３；Ｒａ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−を表し；
Ｒ３は、アリールを表し；
Ｒ４は、水素；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキル−アミノ；低級アルキルオキシ；低級アルキルオキシ−低級アルキルオキシ；ヒドロキシ−低級アルキルオキシ；低級アルキル−スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル；低級アルキルオキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキルオキシ−低級アルキル；ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ；低級アルキルアミノ−低級アルキル；アミノ；ジ−低級アルキルアミノ；［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−（低級アルキル）］−アミノ；アリール；アリールアミノ；アリール−低級アルキル−アミノ；アリール−チオ；アリール−低級アルキル−チオ；アリールオキシ；アリール−低級アルキルオキシ；アリール−低級アルキル；アリール−スルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−オキシ；ヘテロアリール−アミノ；ヘテロアリール−チオ；ヘテロアリール−低級アルキル；ヘテロアリール−スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−低級アルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロシクリルアミノ；ヘテロシクリル−低級アルキルアミノ；ヘテロシクリルチオ；ヘテロシクリル−低級アルキルチオ；ヘテロシクリル−低級アルキル；ヘテロシクリルスルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキルオキシ；シクロアルキル−低級アルキルオキシ；シクロアルキルアミノ；シクロアルキル−低級アルキルアミノ；シクロアルキルチオ；シクロアルキル−低級アルキルチオ；シクロアルキル−低級アルキル；シクロアルキルスルフィニルを表し；
Ｒ６は水素またはメチルを表し；
Ｘは、酸素または結合を表し；
Ｙは、結合、−Ｏ−；−ＮＨ−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−；−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＯ−Ｏ−；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を表し；
ｎは、２、３、または４の整数を表し；
ｍは、２、３、または４の整数を表し；
Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、シクロアルキル、水素を表し；
又は、当該化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、エナンチオマーの混合物、若しくはそれらのメソ形、又は医薬品として許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
請求項１の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は請求項１の一般式Ｉに定義したものと同一であり、Ｒ３は、フェニル、エトキシ、メトキシまたは塩素で置換されたモノ−またはジ−置換フェニルを表し、およびＸは酸素を表し、並びに医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【請求項３】
請求項１の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ４およびＲ６は請求項１の一般式Ｉに定義したものと同一であり、Ｒ３は、フェニル、エトキシ、メトキシまたは塩素で置換されたモノ−またはジ−置換フェニルを表し、およびＸは酸素を表し、およびＲ２は−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｒａを表し、および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【請求項４】
請求項１の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＲ１、Ｒ４およびＲ６は請求項１の一般式Ｉに定義したものと同一であり、Ｒ３は、フェニル、エトキシ、メトキシまたは塩素で置換されたモノ−またはジ−置換フェニルを表し、Ｘは酸素を表し、およびＲ２は−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒａを表し、Ｒａはヘテロアリールであり、および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【請求項５】
式ＩＩの化合物、
【化２】
0004769460.tif 000024
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、および医薬品として許容可能な式ＩＩの化合物の塩である。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
0004769460.tif 000025
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、およびＡは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、および医薬品として許容可能な式ＩＩＩの化合物の塩である。
【請求項７】
式ＩＶの化合物：
【化４】
0004769460.tif 000026
式中、
Ｒ１、Ｒ４およびｍは、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールを表し、および医薬品として許容可能な式ＩＶの化合物の塩である。
【請求項８】
式Ｖの化合物：
【化５】
0004769460.tif 000027
式中、Ｒ１は、請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールを表し、および医薬品として許容可能な式Ｖの化合物の塩である。
【請求項９】
請求項８の式Ｖの化合物、但し、Ｒ１は請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、およびＲ５は置換ピリミジンを表し、および医薬品として許容可能な式Ｖの化合物の塩である。
【請求項１０】
請求項１の一般式Ｉの化合物、但し、Ｒ１はＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、Ｒ６は水素を表し、およびＲ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１の一般式Ｉで定義したものと同一であり、医薬品として許容可能なこれらの化合物の塩である。
【請求項１１】
請求項８の式Ｖの化合物、但し、Ｒ１はＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、Ａは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、およびＲ５はアリールまたはヘテロアリールを表し、および医薬品として許容可能な請求項８の式Ｖの化合物の塩である。
【請求項１２】
下記からなるグループから選ばれる化合物：
２−メトキシ−エタンスルファミン酸［６−［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド；
２−メトキシ−エタンスルファミン酸{５−（４−ブロモフェニル）−６−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−メトキシ−エタンスルファミン酸{５−（４−ブロモフェニル）−６−［２−（５−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル}−アミド；
２−メトキシ−エタンスルファミン酸{５−（４−ブロモフェニル）−６−［２−（５−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル}−アミド。
【請求項１３】
エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至１２のいずれか一つの化合物。
【請求項１４】
エンドセリンの役割に関連する循環器系疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至１２のいずれか一つの化合物。
【請求項１５】
エンドセリンの役割に関連する炎症性疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至１２のいずれか一つの化合物。
【請求項１６】
エンドセリンの役割に関連する増殖性疾患の治療のために、薬剤として使用する請求項１乃至１２のいずれか一つの化合物。
【請求項１７】
高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血および心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、炎症、肺線維症、結合組織疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリンの合併症、並びに糖尿病合併症、の治療または予防のための、薬剤として使用する請求項１乃至１２のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のための医薬組成物の製造のための活性成分として請求項１乃至１２のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項１９】
エンドセリンの役割に関連する循環器系疾患の治療のための医薬組成物の製造のために、活性成分として請求項１乃至１２のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２０】
エンドセリンの役割に関連する炎症性疾患の治療のための医薬組成物に製造のために、活性成分として請求項１乃至１２のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２１】
エンドセリンの役割に関連する増殖性疾患の治療のための医薬組成物の製造のために、活性成分として、請求項１乃至１２にいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２２】
高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血および心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、炎症、肺線維症、結合組織疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、指潰瘍、癌、黒色腫、前立腺がん、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、並びにシクロスポリンの合併症、の治療または予防のための、医薬組成物の製造のために、活性成分として、請求項１乃至１２のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物の使用。
【請求項２３】
エンドセリンの役割に関連する疾患の治療のために、活性成分として請求項１乃至１２のいずれかに記載の一つまたは一つ以上の化合物を含む医薬組成物の製造法であり、当該製造法は、それ自体既知の方法で、一つまたは一つ以上の活性成分を医薬品として許容可能な賦形剤と混合することからなる医薬組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉの新規ピリミジン-スルファミド類および医薬組成物の調製における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明は、また、それらの化合物の製法、一般式Ｉの化合物を一種または一種以上含む医薬組成物および特にエンドセリン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連様相に関する。  
【背景技術】
【０００２】
エンドセリン類（ＥＴ-１、ＥＴ-２、およびＥＴ-３）は、ほとんど全ての組織において産生され、活性を示す、２１個のアミノ酸からなるペプチドである（例えば、非特許文献１参照。）。エンドセリン類は、強力な血管収縮薬であり、心臓、腎臓、内分泌および免疫の諸機能の重要な媒介物質である（例えば、非特許文献２参照。）。それらは気管支収縮に関与し、神経伝達物質の遊離、炎症細胞の活性化、線維化、細胞増殖および細胞分化を調節する（例えば、非特許文献３参照。）。
【０００３】
【非特許文献１】Ｍ．柳沢ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９８８）３３２：４１１
【非特許文献２】ＭＡ  ＭｃＭｉｌｌｅｎら：Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．（１９９５）１８０：６２１
【非特許文献３】ＧＭ  Ｒｕｂａｎｙｉら：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６：３２８
【０００４】
２種類のエンドセリン受容体が哺乳動物においてクローン化され、特性が記述されている（ＥＴＡ，ＥＴＢ）（例えば、非特許文献４、５参照。）。ＥＴＡ受容体は、ＥＴ-３に対するよりもＥＴ-１およびＥＴ-２に対してより高い親和性を特徴とする。それは、血管平滑筋細胞に多く発現し、血管収縮性および増殖性反応を媒介する（例えば、非特許文献６参照。）。これとは対照的にＥＴＢ受容体は、３種類のエンドセリン・イソペプチドに対して同等の親和性を有し、線状形態のエンドセリン、テトラ-アラ-エンドセリンおよびサラホトキシンＳ６Ｃに結合する（例えば、非特許文献７参照。）。この受容体は、血管内皮および平滑筋に局在し、肺および脳においても同様にとくに豊富である。内皮細胞からのＥＴＢ受容体は、一酸化窒素および／またはプロスタサイクリンの遊離を介して、ＥＴ-１およびＥＴ-３に対する一過性血管拡張反応を媒介し、一方、平滑筋細胞からのＥＴＢ受容体は、血管収縮作用を及ぼす（例えば、非特許文献８参照。）。ＥＴＡおよびＥＴＢ受容体は、構造がきわめて類似しており、Ｇ-蛋白質共役受容体というスーパーファミリーに属する。
【０００５】
【非特許文献４】Ｈ．Ａｒａｉら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３０
【非特許文献５】Ｔ．桜井ら：Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：７３２
【非特許文献６】ＥＨ  Ｏｈｌｓｔｅｉｎら：Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９３）２９：１０８
【非特許文献７】Ｙ．小川ら：ＢＢＲＣ（１９９１）１７８：２４８
【非特許文献８】ＭＪ  Ｓｕｍｎｅｒら：Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）１０７：８５８
【０００６】
ＥＴ-１については、高血圧、肺高血圧、敗血症、アテローム性動脈硬化、急性心筋梗塞、うっ血性心不全、腎不全、片頭痛、喘息などのいくつかの疾患状態での血漿および組織濃度の上昇から考えて、病態生理学的役割が示唆されている。その結果、エンドセリン受容体拮抗薬が、潜在的治療薬として広汎に研究されてきた。エンドセリン受容体拮抗薬は、くも膜下出血に続く脳血管痙攣、心不全、肺高血圧、全身性高血圧、神経原性炎症、腎不全および心筋梗塞などの種々の疾患において前臨床的および／または臨床的有効性を証明している。
【０００７】
今日、唯一のエンドセリン受容体拮抗薬{トラクリーア（ＴｒａｃｌｅｅｒＴＭ）}が市販されており、いくつかが臨床試験中である。しかし、これらの分子のいくつかは、合成の複雑さ、低溶解度、高分子量、乏しい薬物動態、または安全性の問題（たとえば肝酵素の増加）など、多くの弱点をもっている。そのうえ、異なるＥＴＡ／ＥＴＢ受容体の遮断の臨床結果への寄与は知られていない。そのため、与えられた臨床適応に対して、各拮抗薬の物理化学的および薬物動態学的性質ならびに選択的プロフィールを適合させることが必須である。これまでスルファミド単位を含むピリミジン中核構造をもつエンドセリン受容体拮抗薬は報告されていない[後述する文献２、３、５、６、８参照。]（例えば、非特許文献９〜１１、特許文献１〜７参照。）。驚いたことには、発明者等は新しい種類の下記構造の置換ピリミジンを発見し、それらが上記した特異的適合を可能ならしめることを見出した。加えて、混合ならびにＥＴＡ選択結合プロフィールを示す化合物を識別した。
【０００８】
【非特許文献９】Ｗ. Ｎｅｉｄｈａｒｔ，Ｖ. Ｂｒｅｕ，Ｄ. Ｂｕｒ，Ｋ.Ｂｕｒｒｉ， Ｍ. Ｃｌｏｚｅｌ， Ｇ. Ｈｉｒｔｈ， Ｍ．Ｍｕｌｌｅｒ， Ｈ．Ｐ．Ｗｅｓｓｅｌ， Ｈ．Ｒａｍｕｚ; Ｃｈｉｍｉａ, １９９６, ５０, ５１９-５２４およびそこに引用された文献。
【非特許文献１０】Ｗ. Ｎｅｉｄｈａｒｔ， Ｖ. Ｂｒｅｕ， Ｋ. Ｂｕｒｒｉ， Ｍ. Ｃｌｏｚｅｌ， Ｇ.Ｈｉｒｔｈ， Ｕ．Ｋｌｉｎｋｈａｍｍｅｒ， Ｔ．Ｇｉｌｌｅｒ， Ｈ．Ｒａｍｕｚ; Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ., １９９７, ７, ２２２３-２２２８。
【非特許文献１１】Ｒ．Ａ  Ｎｕｇｅｎｔ，Ｓ．Ｔ．Ｓｃｈｌａｃｈｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．Ｊ．Ｃｌｅｅｋ，Ｔ. Ｊ. Ｐｏｅｌ， Ｄ．Ｇ．Ｗｈｉｓｈｋａ， Ｄ．Ｒ．Ｇｒａｂｅｒ，Ｙ．Ｙａｇｉ，Ｂ．Ｊ．Ｋｅｉｓｅｒ， Ｒ．Ａ．Ｏｌｍｓｔｅｄ， Ｌ．Ａ．Ｋｏｐｔａ, Ｓ．Ｍ．Ｓｗａｎｅｙ, Ｓ．Ｍ．Ｐｏｐｐｅ, Ｊ．Ｍｏｒｒｉｓ, Ｗ．Ｇ．Ｔａｒｐｌｅｙ， Ｒ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ; Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., １９９８, ４１, ３７９３-３８０３。
【特許文献１】欧州特許出願公開第７４３ ３０７号明細書
【特許文献２】欧州特許第６５８ ５４８号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第９５９ ０７２号明細書
【特許文献４】欧州特許第６３３ ２５９号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第５２６ ７０８号明細書
【特許文献６】国際公開９６/１９４５９号パンフレット
【特許文献７】欧州特許出願公開第８８２ ７１９号明細書
【０００９】
一般式Ｉの化合物のエンドセリン受容体に関する阻害活性は、後述の試験方法を用いて証明することができる。
【００１０】
一般式Ｉの化合物の効力および有効性を評価するために、つぎの試験を用いた：
【００１１】
１)ヒトＥＴ受容体をもつＣＨＯ細胞由来膜へのエンドセリンの結合阻害：
競合的結合試験のために、ヒト組換えＥＴＡまたはＥＴＢ受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を用いた。組換えＣＨＯ細胞由来のミクロソーム膜を調製し、結合測定は先に記述されている通りに行なった（例えば、非特許文献１２参照。）。  
【００１２】
【非特許文献１２】Ｖ.Ｂｒｅｕら：ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９９３；３３４：２１０
【００１３】
測定は、ポリプロピレン・マイクロタイター・プレート上の、２５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを含有する５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μＬ中で実施した。０．５μｇの蛋白質を含有する膜を、８ｐＭの[１２５Ｉ]ＥＴ−１（４０００ｃｐｍ）および種々の濃度に濃度を増加させた無標識拮抗剤とともに、２０℃で２時間インキュベートした。極大結合および極小結合を、それぞれ１００ｎＭのＥＴ−１を含有する、および含有しない試料において判定した。２時間後に、ＧＦ／Ｃフィルタを含むフィルタープレート（スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ.Ａ.社から入手したユニフィルタープレート）で濾過した。各ウエルに５０μＬのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０、スイス国チューリッヒ市のＣａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ.Ａ.社製）を加え、フィルタープレートをマイクロプレートカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ、スイス国チューリッヒ市Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓ.Ａ.社製）で計測した。
【００１４】
試験化合物はすべてＤＭＳＯに溶解させ、希釈し、添加した。測定は、結合に有意義には干渉しないことが判った２．５％のＤＭＳＯの存在下で実施した。ＥＴ−１の特異的結合を５０％阻害する拮抗剤濃度として、ＩＣ５０を算出した。対照化合物について、つぎのＩＣ５０値が見出された：ＥＴＡ細胞：ＥＴ−１の場合０．０７５ｎＭ（ｎ＝８）およびＥＴ−３の場合１１８ｎＭ（ｎ＝８）；ＥＴＢ細胞：ＥＴ−１の場合０．０６７ｎＭ（ｎ＝８）およびＥＴ−３の場合０．０９２ｎＭ（ｎ＝３）。
【００１５】
一般式Ｉの化合物を用いて得られたＩＣ５０値を表１に示す。
【００１６】
【表１】
0004769460.tif 000002
【００１７】
２)摘出ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）に対するエンドセリン誘起収縮作用の阻害：
エンドセリン拮抗剤の機能的阻害能を、ラット大動脈リング（ＥＴＡ受容体）でのエンドセリン-１誘発収縮の阻害およびラット気管リング（ＥＴＢ受容体）でのサラホトキシンＳ６ｃ誘発収縮の阻害によって評価した。成熟ウィスターラットを麻酔し、放血させて屠殺した。胸大動脈または気管を摘出し、切り離し、３〜５ｍｍの長さのリングに切断した。内膜表面を穏やかにこすって、内皮／外皮を除去した。各リングを、クレーブス−ヘンセライト溶液（ｍＭ単位で、；ＮａＣｌ  １１５、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  １．２、ＫＨ２ＰＯ４  １．５、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＣａＣｌ２  ２．５、グルコース  １０）を満たし、３７℃に保持し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気した１０ｍｌの摘出臓器浴中に縣濁させた。リングを力トランスデューサに接続し、等尺性張力を記録した（フランス国パリ市ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＳＡ）。リングは、静止張力３ｇ（大動脈）または２ｇ（気管）まで引張った。試験化合物またはその賦形剤とともに１０分間インキュベーションしたのち、蓄積量のＥＴ−１（大動脈）またはサラホトキシンＳ６ｃ（気管）を添加した。濃度比、すわなち、異なる濃度の試験化合物によって誘起されたＥＣ５０の右方向へのシフトを計算することによって、試験化合物の機能的阻害能を評価した。ＥＣ５０は、半極大収縮を生じるのに必要なエンドセリン濃度であり、ｐＡ２は、ＥＣ５０値の２倍のシフトを誘起する拮抗剤濃度の負対数である。
一般式Ｉの化合物で得られたｐＡ２値を表２に示す。
【００１８】
【表２】
0004769460.tif 000003
【００１９】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記の化合物は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、肺高血圧症、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、くも膜下出血、レーノー症候群、指潰瘍および門脈圧亢進である。それらはまた、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄の予防、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、黒色腫、前立腺癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、喘息、肺腺維症、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、結合組織疾患、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患にも使用できる。
【００２０】
それらの化合物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、経皮投与により、または舌下に、あるいは眼科用製剤として、またはエアゾールとして、投与できる。応用例は、カプセル剤、錠剤、経口投与用懸濁剤または液剤、座剤、注射剤、点眼液、軟膏剤またはエアゾール／ネブライザーである。
【００２１】
好ましい適用法は、静脈内、筋肉内、または経口投与ならびに点眼液である。使用する用量は、特定の活性成分のタイプ、患者の年齢および前提条件ならびに適用法の種類に依存する。通常は、１日当り体重１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇの用量が考慮される。化合物の製剤は、不活性な、あるいはまた薬力学的に活性な賦形剤を含有しうる。たとえば、錠剤または顆粒剤は、多くの結合剤、充填賦形剤、担体物質または希釈剤を含有することができよう。
【発明の開示】
【００２２】
本発明は一般式Ｉのピリミジン-スルファミド類に関する：
【００２３】
【化６】
0004769460.tif 000004
式中、
Ｒ１は、低級アルキル-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-、シクロアルキル-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-、シクロアルキル-ＣＨ２-Ｏ-(ＣＨ２)ｎ-を表し；
Ｒ２は、-ＣＨ３；Ｒａ-Ｙ-(ＣＨ２)ｍ-を表し；
Ｒ３は、アリール；ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、水素；トリフルオロメチル；低級アルキル；低級アルキル-アミノ；低級アルキルオキシ；低級アルキルオキシ-低級アルキルオキシ；ヒドロキシ-低級アルキルオキシ；低級アルキル-スルフィニル；低級アルキルチオ；低級アルキルチオ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキル；低級アルキルオキシ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキルオキシ-低級アルキル；ヒドロキシ-低級アルキルアミノ；低級アルキルアミノ-低級アルキル；アミノ；ジ-低級アルキルアミノ；[Ｎ-(ヒドロキシ-低級アルキル)-Ｎ-(低級アルキル)]-アミノ；アリール；アリールアミノ；アリール-低級アルキルアミノ；アリールチオ；アリール-低級アルキルチオ；アリールオキシ；アリール-低級アルキルオキシ；アリール-低級アルキル；アリールスルフィニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアミノ；ヘテロアリールチオ；ヘテロアリール-低級アルキル；ヘテロアリール-スルフィニル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル-低級アルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロシクリル-アミノ；ヘテロシクリル-低級アルキルアミノ；ヘテロシクリルチオ；ヘテロシクリル-低級アルキルチオ；ヘテロシクリル-低級アルキル；ヘテロシクリルスルフィニル；シクロアルキル；シクロアルキルオキシ；シクロアルキル-低級アルキルオキシ；シクロアルキルアミノ；シクロアルキル-低級アルキルアミノ；シクロアルキルチオ；シクロアルキル-低級アルキルチオ；シクロアルキル-低級アルキル；シクロアルキルスルフィニルを表し；
Ｒ６は水素またはメチルを表し；
Ｘは、酸素；硫黄；-ＣＨ２-または結合を表し；
Ｙは、結合、-Ｏ-；-ＮＨ-；-ＳＯ２-ＮＨ-；-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-；-Ｏ-ＣＯ-；-ＣＯ-Ｏ-；-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-；-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-；-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-を表し；
ｎは、２、３、または４の整数を表し；
ｍは、２、３、または４の整数を表し；
Ｒａは、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、シクロアルキル、水素を表し；
および光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマーなどのエナンチオマー混合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形並びに医薬品として許容可能なそれらの塩。
【００２４】
一般式Ｉの定義において、もし別に記載されていなければ、用語の「低級」は１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ直鎖および分岐鎖の基を意味する。低級アルキルおよび低級アルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。低級アルキレンジオキシ基は、好ましくはメチレン-ジオキシおよびエチレン-ジオキシ基である。低級アルカノイル基の例はアセチル、プロパノイルおよびブタノイルである。低級アルケニレンは、例えば、ビニレン、プロペニレンおよびブテニレンを意味する。低級アルケニルおよび低級アルキニルはエテニル、プロペニル、ブテニル、２-メチル-プロペニル、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、２-メチル-ペンチニル等の基を意味する。低級アルケニルオキシは、アリルオキシ、ビニルオキシおよびプロペニルオキシを意味する。用語の「シクロアルキル」は、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環状炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ-低級アルキル、および低級アルコキシ-低級アルキルの基で置換されていてもよい。用語の「ヘテロシクリル」は、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なっていてもよい飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）の４、５、６または７員環を意味し、さらにこれらの環は低級アルキル、低級アルコキシで適当に置換されていてもよく、たとえば、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニルおよび上記で述べたような置換基をもつこのような環の置換誘導体が挙げられる。用語の「ヘテロアリール」は、１個乃至４個の窒素原子を含む６員芳香族環、１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環、１個の酸素原子または１個の窒素原子または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環、酸素および窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、硫黄および窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体またはテトラゾリル環；例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、５-オキソ-１,２,４-オキサジアゾリル、５-オキソ-１,２,４-チアジアゾリル、５-チオキソ-１,２,４-オキサジアゾリル、２-オキソ-１,２,３,５-オ���サチアジアゾリルであり、それでこれらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、アミノ-低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシアミジル、チオアミジル、アミジニル、低級アルコキシ-カルボニル、シアノ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルキル-オキシ-低級アルキルまたは別のヘテロアリール-またはヘテロシクリル環である（例えば、[７]）。用語の「アリール」はフェニルまたはナフチル環などの６乃至１０個の炭素原子をもつ未置換芳香族環およびモノ-、ジ-またはトリ-置換芳香族環を表し、これらはアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル-低級アルキル-オキシ、低級アルケニレン、フェニル環とで５員または６員環を形成する低級アルキレンオキシまたは低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルケニル、ヒドロキシ-低級アルキル-低級アルキニル、低級アルキルオキシ-低級アルキル、低級アルキルオキシ-低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００２５】
用語の「医薬品として許容可能な塩」は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、メチルスルホン酸、p-トルオールスルホン酸等のような無機酸または有機酸との塩を含み、式１の化合物の場合には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の無機塩基との酸として存在する。
【００２６】
一般式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそれらのメソ形の形態で調製できる。本発明はこのような形態の全てを包含する。混合物は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または結晶化等の既知の方法で分離できる。
【００２７】
それらのエンドセリン結合阻害能のゆえに、上記一般式Ｉの化合物およびそれらの医薬品として許容しうる塩は、エンドセリンによる血管収縮、増殖または炎症の増大と関連した諸疾患の治療に使用できる。かかる疾患の例は、高血圧、冠状動脈疾患、心不全、腎虚血、心筋虚血、腎不全、脳虚血、痴呆、片頭痛、クモ膜下出血、レーノー症候群、門脈圧亢進および肺高血圧である。それらは、また、アテローム性動脈硬化、バルーンまたはステント血管形成術後の再狭窄、炎症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、癌、前立腺肥大、勃起不全、聴力損失、黒内障、慢性気管支炎、ぜん息、グラム陰性菌による敗血症、ショック、鎌状赤血球貧血、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療または予防、糖尿病合併症の治療および予防、血管または心臓外科手術または臓器移植後の合併症、シクロスポリン治療の合併症、疼痛、高脂血症ならびにエンドセリンに関連していることが現在既知のその他の疾患の治療および予防にも使用できる。
【００２８】
これらの組成物は、錠剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、乳剤、液剤または懸濁剤などの経腸または経口形態で、噴霧剤などの経鼻形態で、または直腸内へ座剤の形態で投与することができる。これらの化合物は、筋肉内に、非経口的に、または静脈内に、たとえば注射液の形で、投与することもできる。
【００２９】
これらの医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはそれらの医薬品として許容しうる塩を、ラクトース、とうもろこし、またはその誘導体、滑石、ステアリン酸またはこれらの材料の塩などの製薬業界において通常用いられている無機および／または有機賦形剤と組合せて含有することができる。
【００３０】
ゼラチンカプセルには、植物油、ワックス類、脂肪類、液状または半液状ポリオール類などが使用できる。液剤およびシロップ剤の調製には、たとえば水、ポリオール類、サッカロース（蔗糖）、グルコースなどが使用できる。注射剤は、たとえば水、ポリオール類、アルコール類、グリセリン、植物油、レシチン、またはリポソームなどを用いて調製できる。座剤は、天然油または水素化油、ワックス類、脂肪酸類（脂肪類）、液状または半液状ポリオール類などを用いて調製する。
【００３１】
該組成物は、さらに、保存剤、安定化向上性物質、粘度向上または調整物質、溶解性向上物質、甘味剤、染料、味覚向上性化合物、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、酸化防止剤などを含有することができる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、一種又は一種以上の他の治療上有用な物質、たとえばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、アテノロール、プロプラノロール、チモロール、メトプロロール、カルテオロールなどのα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、またはフロセキナンなどの血管拡張薬；ジルチアゼム、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミルまたはニフェジピンなどのカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなどのＡＣＥ阻害薬；ピナシジルなどのカリウム活性化剤；ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタンなどのアンギオテンシンII受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトラミド、ブメタニド、フロセミド、メトラゾンまたはクロルタリドンなどの利尿薬；メチルドパ、クロニジン、グアナベンズまたはレセルピンなどの交感神経遮断薬；フローランなどのプロスタサイクリン誘導体；抗コリン(作用)薬；高血圧または他の心疾患を治療するのに役立つその他の治療薬と併用することもできる。
【００３３】
用量は、広い範囲内で変更できるが、特定の状況に適応すべきである。一般に、経口用形態での１日当り投与量は、体重約７０ｋｇの成人の場合、約３ｍｇ〜約３ｇの間、好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇの間、とくに好ましくは５ｍｇ〜３００ｍｇの間とすべきである。該用量は、１日当り等重量の１〜３回量に分けて投与することが好ましい。通例どおり、小児には、体重および年齢に適合したより低い用量を与えるべきである。
【００３４】
好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物において、Ｒ３が、フェニル、エトキシ、メトキシまたは塩素で置換されたモノ-またはジ−置換フェニルを表し、およびＸが酸素を表し、並びに医薬品として許容可能なそれらの塩である。
式IIの化合物である：
【００３５】
一般式Ｉの好ましい化合物の第２のグループは、一般式Ｉにおいて、Ｒ３がフェニル、エトキシ、メトキシまたは塩素で置換されたモノ-またはジ−置換フェニルを表し、およびＸが酸素を表し、およびＲ２が-(ＣＨ２)ｍ-Ｙ-Ｒａを表し、および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３６】
一般式Ｉの好ましい化合物の第３のグループは、一般式Ｉにおいて、Ｒ３がフェニル、エトキシ、メトキシまたは塩素で置換されたモノ-またはジ−置換フェニルを表し、Ｘが酸素を表し、およびＲ２が-(ＣＨ２)２-Ｏ-Ｒａを表し、Ｒａはヘテロアリールであり、および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００３７】
好ましい化合物の別のグループは式ＩＩの化合物である：
【化７】
0004769460.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、および式ＩＩの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００３８】
また好ましい化合物は、式IIIの化合物である。
【化８】
0004769460.tif 000006
式中のＲ１、Ｒ２およびＲ４は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、およびＡは水素、メチル、エチル、塩素、臭素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、および式IIIの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００３９】
式ＩＶの化合物も好ましい。
【化９】
0004769460.tif 000007
式中のＲ１、Ｒ４およびｍは、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは上記式IIIで定義したものと同一であり、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールを表し、および式ＩＶの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４０】
別の特に好ましい化合物のグループは式Ｖの化合物である。
【化１０】
0004769460.tif 000008
式中、Ｒ１は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、Ａは上記式IIIで定義したものと同一であり、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールを表し、および式Ｖの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４１】
式Ｖの化合物のグループの中でも特に好ましい化合物は、Ｒ５が置換ピリミジンを表し、および医薬品として許容可能なそれらの塩である。
【００４２】
好ましい化合物の別のグループは、一般式Ｉの化合物で、式中Ｒ１がＣＨ３-Ｏ-ＣＨ２ＣＨ２-を表し、Ｒ６が水素を表し、およびＲ２、Ｒ３、およびＲ４が一般式Ｉで定義したものと同一である化合物、およびこれらの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４３】
好ましい化合物の別のグループは、式Ｖの化合物で、式中Ｒ１がＣＨ３-Ｏ-ＣＨ２ＣＨ２-を表し、Ａが式IIIで定義したものと同一であり、およびＲ５がアリールまたはヘテロアリールを表す化合物、および式Ｖの化合物の医薬品として許容可能な塩である。
【００４４】
特に好ましい化合物は下記のものである：    
２-メトキシ-エタンスルファミン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド; 
２-メトキシ-エタンスルファミン酸{５-(４-ブロモフェニル)-６-[２-(５-ブロモピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド;
２-メトキシ-エタンスルファミン酸{５-(４-ブロモフェニル)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド;
２-メトキシ-エタンスルファミン酸{５-(４-ブロモフェニル)-６-[２-(５-メトキシピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド。 
【００４５】
本発明の一般式Ｉの化合物は以下に略述される一般的反応順序に従って調製することができる。簡素化および明確性の理由で一般式Ｉの化合物に導く合成可能な部分のみを記載する。括弧[  ]で示した文献をこの項の終わりに表示する。
【００４６】
実現性  Ａ：
一般式Ｉの好ましい化合物は、式１の化合物を式２の化合物と反応させて製造することができる：
【化１１】
0004769460.tif 000009
式中、Ｇ１は反応残基、好ましくは塩素原子、およびその他の記号は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、
【化１２】
0004769460.tif 000010
式中、Ｒ２は、上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、またはそれらの塩である。
【００４７】
実現性  Ｂ：
一般式Ｉの化合物は、式３の化合物を、式４の化合物と反応させて製造することも可能である：
【化１３】
0004769460.tif 000011
式中、記号は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、またはそれらの塩であり、
【化１４】
0004769460.tif 000012
式中、Ｇ２は反応残基、好ましくは、ハロゲン原子であり、Ｒ５は上記式ＩＶで定義したものと同一である。
【００４８】
実現性  Ｃ：
一般式Ｉの化合物は、また式５の化合物を式６の化合物と反応させて製造することも可能である：
【化１５】
0004769460.tif 000013
式中、Ｇ３は、低級アルキルスルフォニル基もしくはフェニルスルフォニル基またはハロゲン原子であり、その他の記号は上記一般式Ｉで定義したものと同一であり、またはそれらの塩であり、
【化１６】
0004769460.tif 000014
式中、Ｒ４は以下の基を表す。
【化１７】
0004769460.tif 000015
実現性Ａ〜Ｃについては、また[５]も参照。
【００４９】
スキーム１において、一般式Ｉの化合物を製造するための合成方法は実施例１の合成の記載により記述される。本明細書に記載されたその他の実施例も同一の合成経路を経て、置換基や反応条件を適応させて製造できる。括弧[  ]で示された文献はこの項の末尾に示す。アミジン１は市場から入手するか、または標準的な体系[１]を適用し、メタノール中で適当なニトリルをナトリウムメトキシドと反応させ、次いで塩化アンモニウムを添加することにより合成した。２-置換マロン酸エステル２は、公開された方法[２]に従い、炭酸カリウムを塩基として用い、アセトン中で塩化マロン酸ジメチル４を適当なアルコール３[９]と反応させて製造した。化合物２をメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシドを加え、撹拌を約３０分間続け、その後でアミジン誘導体１を添加した。常温で撹拌をさらに８時間続けた。酸性にした後、４,６-ジヒドロキシピリミジン５を収率７０〜９０％で単離した[２]。化合物５またはその互変異性形をＮ,Ｎ-ジメチルアニリンの存在下、昇温した温度（６０〜１２０℃）でオキシ塩化リンと反応させて４０〜７５％の収率でジクロロ誘導体６に変換した[３]。ＤＭＳＯ中、室温または４０〜６０℃でジクロリド６を過剰の適当なスルファミドカリウム塩７（スキーム２に概略したと同じにつくった）と反応させて、再結晶またはクロマトグラフィー後に７０〜９０％の収率でモノクロロ-ピリミジン８を得た。このピリミジン誘導体８は、ついでカリウムｔｅｒｔ-ブチレート、水素化ナトリウム、ナトリウムなどの塩基の存在下８０〜１１０℃で４〜１６時間エチレングリコール（または別の１-ω-ジオール、またはモノアルコール）と反応させて最初にクレームした化合物と同じ化合物９を収率５０〜７０％で得た。この化合物９は、ＴＨＦ/ＤＭＦ〜５/１中で室温または５０〜７０℃で２-クロロ-５-ブロモピリミジン１０（または別の適当なピリミジンまたはピリジン誘導体[１６]、[１７]）と反応させて５０〜８０％の収率で化合物１１にさらに変換できる。
【００５０】
スキーム  １：実施例１の合成例。
【化１８】
0004769460.tif 000016
【００５１】
ａ）Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；ｂ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温；ｃ）ＰＯＣｌ３、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン、７０−１３０℃；ｄ）７、ＤＭＳＯ、室温；ｅ）カリウムｔｅｒｔ-ブチレート、エチレングリコール、７５〜１００℃；ｆ）ＮａＨ、ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ、１０、室温〜６０℃。
【００５２】
さらなる実験の記述は[１]〜[３]、[５]、[６]、[８]、[１０]〜[１５]および[２０]を参照のこと。
【００５３】
スキーム２：スルファミド部位の製造。[１０]〜[１５]、[１９]および[２０]、[１６]および[１７]に従って、置換ピリミジンの製造も参照。
【化１９】
0004769460.tif 000017
【００５４】
スキーム  ３：一般式Ｉの化合物を合成するための前躯体の製造、但し、Ｘは結合を表す[５]、[１８]：
【化２０】
0004769460.tif 000018
【００５５】
スキーム３において、記号は上記一般式Ｉに定義したものと同一である。
【００５６】
[１]  Ｗ. Ｇｏｈｒｉｎｇ, Ｊ. Ｓｃｈｉｌｄｋｎｅｃｈｔ, Ｍ. Ｆｅｄｅｒｓｐｉｅｌ; Ｃｈｉｍｉａ, １９９６, ５０, ５３８-５４３。
[２]  Ｗ. Ｎｅｉｄｈａｒｔ, Ｖ. Ｂｒｅｕ, Ｄ. Ｂｕｒ, Ｋ.  Ｂｕｒｒｉ, Ｍ. Ｃｌｏｚｅｌ, Ｇ. Ｈｉｒｔｈ, Ｍ．Ｍｕｌｌｅｒ, Ｈ．Ｐ．Ｗｅｓｓｅｌ, Ｈ．Ｒａｍｕｚ; Ｃｈｉｍｉａ, １９９６, ５０, ５１９-５２４およびそこに引用された文献。
[３]  Ｗ. Ｎｅｉｄｈａｒｔ, Ｖ. Ｂｒｅｕ, Ｋ. Ｂｕｒｒｉ, Ｍ. Ｃｌｏｚｅｌ, Ｇ.Ｈｉｒｔｈ, Ｕ．Ｋｌｉｎｋｈａｍｍｅｒ, Ｔ．Ｇｉｌｌｅｒ, Ｈ．Ｒａｍｕｚ; Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ., １９９７, ７, ２２２３-２２２８. Ｒ．Ａ  Ｎｕｇｅｎｔ, Ｓ．Ｔ．Ｓｃｈｌａｃｈｔｅｒ, Ｍ．Ｊ．Ｍｕｒｐｈｙ, Ｇ．Ｊ．Ｃｌｅｅｋ, Ｔ. Ｊ. Ｐｏｅｌ, Ｄ．Ｇ．Ｗｈｉｓｈｋａ, Ｄ．Ｒ．Ｇｒａｂｅｒ, Ｙ．Ｙａｇｉ, Ｂ．Ｊ．Ｋｅｉｓｅｒ, Ｒ．Ａ．Ｏｌｍｓｔｅｄ, Ｌ．Ａ．Ｋｏｐｔａ, Ｓ．Ｍ．Ｓｗａｎｅｙ, Ｓ．Ｍ．Ｐｏｐｐｅ, Ｊ．Ｍｏｒｒｉｓ, Ｗ．Ｇ．Ｔａｒｐｌｅｙ, Ｒ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ; Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., １９９８, ４１, ３７９３-３８０３。
[４]  Ｊ. Ｍａｒｃｈ; Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ４ｔｈ Ｅｄ., １９９４, ｐ. ４９９ およびそこに引用された文献。
[５]  ＥＰ ０ ７４３ ３０７ Ａ１；ＥＰ ０ ６５８ ５４８ Ｂ１; ＥＰ ０ ９５９ ０７２ Ａ１（田辺製薬株式会社）。
[６]  ＥＰ ０ ６３３ ２５９ Ｂ１；ＥＰ ０ ５２６ ７０８ Ａ１；ＷＯ ９６/１９４５９（Ｆ. Ｈｏｆｆｍａｎｎ-ＬａＲｏｃｈｅ)。
[７]  ５-員ヘテロ環の合成については：Ｙ．Ｋｏｈａｒａら；Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., １９９６, ３９, ５２２８-５２３５およびそこに引用されている文献を参照。
[８]  ＥＰ ０ ８８２ ７１９ Ａ１ (山之内製薬株式会社）。
[９]  Ｍ．Ｊｕｌｉａ,  Ｊ．ｄｅ  Ｒｏｓｎａｙ,  Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９６５，４，３３４-３４３。
[１０]  Ｅ．Ｃｏｈｅｎ，Ｂ．Ｋｌａｒｂｅｒｇ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，８４，１９９４。
[１１]  Ｇ．Ｗｅｉｓｓ，Ｇ．Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，７２９，４０。
[１２]  Ｒ．Ｇｒａｆ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５９，９２，５０９。
[１３]  Ｊ．Ａ．Ｋｌｏｅｋ，Ｋ．Ｌ．Ｌｅｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１，４０２８。
[１４]  Ｒ．Ｅ．Ｏｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．Ｓｉｅｌｅｃｋｉら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９；４２，１１７８。
[１５]  Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｋ．Ｎ．Ｄａｃｋら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９９７；４０，３４４２。
[１６]  Ｄ．Ｇ．Ｃｒｏｓｂｙ，Ｒ．Ｖ．Ｂｅｒｔｈｏｌｄ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
１９６０；２５；１９１６；Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｍ．Ｌｙａｌｌ，Ａｕｓｔ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６４，１７，７９４-８０２；Ｈ．Ｃ．Ｋｏｐｐｅｌ，Ｒ．Ｈ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｃ．Ｃ．Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.  １９６２，２７，３６１４−３６１７；Ｓ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｓ．Ｒｏｄｂｏｔｔｅｎ,  Ｔ．Ｂｅｎｎｅｃｈｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１９９９，３２６５-３２６８；Ｃ．Ｍａｇｇｉａｌｉ，Ｇ．Ｍｏｒｉｎｉ，Ｆ．Ｍｏｓｓｉｎｉ，Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．１９８８，４３，２７７-２９２；フランス特許１５４９４９４（１９６８）（Ｄ．Ｒａｚａｖｉ）。
[１７]  米国特許４，２３３，２９４  １９８０。（バイエルＡＧ）
[１８]  Ｅ．Ｄ．Ｍｏｒｇａｎ；テトラヘデロン，１９６７，２３，１７３５。
[１９]  Ｍ．Ｊ．Ｔｏｚｅｒ，Ｉ．Ｍ．Ｂｕｃｋら；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，９，３１０３.  Ｇ．Ｄｅｗｙｎｔｅｒら；テトラヘデロン、１９９３，４９，６５。
[２０]  ＷＯ ０２ ５３５５７ (アクテリオン  ファーマシューティカルズ  リミテッド）。
【実施例】
【００５７】
次の実施例は本発明を説明するものである。温度はすべて℃で示す。
略語のリスト：
Ａｃ２Ｏ       無水酢酸
ａｑ．        水性の
ＣｙＨｅｘ    シクロヘキサン
ＤＢＵ        １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン(１,５-５）
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＡＰ      ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＡ          酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
Ｈｅｘ        ヘキサン
ＨＶ          高真空下条件
ＫＯｔＢｕ    カリウムｔｅｒｔ.ブチレート
ＭＣＰＢＡ    ｍ-クロロ過安息香酸
ｍｉｎ        分
ｒｆｌｘ      還流
ｒｔ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ｔＲ          保持時間
【００５８】
次の化合物を上記の方法およびスキーム１〜３に示した方法に従って準備した。化合物はすべて、１Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨＺ）によって、場合によっては、１３Ｃ-ＮＭＲ（７５ＭＨＺ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ，３００ＭＨＺ；化学シフトを使用した溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線；ｍ＝多重線)によって、ＬＣ−ＭＳ１（ＨＰ１１００Ｂｉｎａｒｙ  ＰｕｍｐおよびＤＡＤ付きＦｉｎｎｅｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰ  Ａｑｕｅｏｕｓ、５μｍ、１２０Ａ、勾配：水中アセトニトリル５〜９５％、１分、０．０４％トリフルオロ酢酸含有、流量：４．５ｍｌ/分）またはＬＣ-ＭＳ２（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ；ＥＳＩプローブおよびアライアンス２７９０ＨＴおよびＤＡＤ９９６付きＺＭＤプラットホーム；カラム：２×３０ｍｍ、Ｇｒｏｍｓｉｌ ＯＤＳ４、３μｍ、１２０Ａ；勾配：水中アセトニトリル０〜１００％、６分、０．０５％ギ酸含有、流量：０．４５ｍｌ／分）によって、ｔＲは分で示す；ＴＬＣ（メルク社製ＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４）によって、また場合により融点によって、同定・確認した。
【００５９】
実施例１
【化２１】
0004769460.tif 000019
ａ）アセトン（１００ｍｌ）中にＫ２ＣＯ３（４９．３ｇ）を含む縣濁液に、２-クロロ-５-メトキシ-フェノール（３７．７ｇ、沸点８３〜８６℃、１３ミリバール（ｍｂａｒ）、[９]）の溶液を４０℃でゆっくりと添加した。ついで、アセトン（１００ｍｌ）中にクロロマロン酸ジメチル（４３．６ｇ）を含む溶液を添加した。この混合物を１６時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（４００ｍｌ）に取り出し、ＤＣＭ（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発した。油状の残留物をジエチルエーテルで処理して生成物を結晶化させた。この結晶を集め、ジエチルエーテルとヘキサンの混合液で洗浄し、乾燥して、２-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-マロン酸ジメチルエステル(５３.７３ ｇ) を白色結晶として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ３.７６(s, ３Ｈ), ３.８６(s, ６Ｈ), ５.２０(s, １Ｈ), ６.５３-６.５８(ｍ, ２Ｈ), ７.２４-７.２９(ｍ, １Ｈ)。 
【００６０】
ｂ) ２-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-マロン酸ジメチルエステル(１０ ｇ) をメタノール (１００ ｍｌ)に溶解した溶液を、ＮａＯＭｅ (５.６ ｇ)をメタノール (２５０ ｍｌ)中に溶解した溶液に０℃で滴下した。この溶液を室温で２時間撹拌してから、ホルムアミジン塩酸塩(３.３４７ ｇ) を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を２ＮのＨＣｌ水溶液(１５０ ｍｌ)で処理した。１時間撹拌後、固体物質を集めて水で洗い乾燥して、５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４,６-ジオール (８.６５ ｇ)の白色粉末を得た。１Ｈ-ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ): ３.６５(ｓ, ３Ｈ), ６.２３, ｄ, Ｊ=２.７, １Ｈ), ６.５８(ｄｄ, Ｊ=２.７, ８.８, １Ｈ), ７.３３(ｄ, Ｊ=８.８, １Ｈ), ８.０７(ｓ, １Ｈ), １２.３(ｓ ｂｒ, ２Ｈ)。 
【００６１】
ｃ) Ｎ, Ｎ-ジメチルアニリン(７.５ ｍｌ)をＰＯＣｌ３(７５ ｍｌ)中に溶解した溶液に、５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４,６-ジオール(８.６５ ｇ)を滴下した。この暗赤色〜褐色の溶液を１２０℃にまで加熱し、３時間撹拌した。この混合物を冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を蒸発した。残留物を氷水(４００ ｍｌ)で処理してからＥＡ (２００ ｍｌ)で２回抽出した。 有機相を水で洗浄し、蒸発した。粗生成物をヘプタン：ＥＡが７:３で溶出するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。分離した生成物をメタノールに縣濁し、濾過し、メタノール、ジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、４,６-ジクロロ-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン (８.２３ ｇ) の淡黄色の粉末を得た。１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ３.７２(ｓ, ３Ｈ), ６.０５(ｄ, Ｊ=２.７, １Ｈ), ６.６２(ｄｄ, Ｊ=２.７, ８.８, １Ｈ), ７.３８(ｄ, Ｊ=８.８, １Ｈ), ８.６９(ｓ, １Ｈ)。
【００６２】
ｄ) ｔｅｒｔ.-ブタノール(５.５６ ｇ)を、イソシアン酸クロロスルホニル(１０.６１ ｇ)をＤＣＭ (４０ ｍｌ)中に溶解した溶液に滴下し、その間、温度を０-４℃に維持した。０℃で３０分間撹拌を続けてから、２-メトキシ-エチルアミン (５.６３ ｇ)とトリエチルアミン (８.３５ ｇ)をＤＣＭ (８０ ｍｌ)中に溶解した氷冷溶液を滴下し、その間、混合液の温度を０〜２℃に維持した。次いで混合液を室温にまで温めてから７２時間撹拌を続けた。この混合液を水（１５ｍｌ）で２回洗浄し、水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で逆抽出した。有機相をＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発した。 残留油を高真空下で乾燥してから２-プロパノール（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を-７０℃に冷却し、ついで２-プロパノール（８０ｍｌ）中の５〜６ＮのＨＣｌで処理した。この混合液を室温にまで温め、撹拌を１８時間続けてから、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール (１５０ ｍｌ)に溶解し、カリウムｔｅｒｔ.-ブチレート(８.４２ ｇ)を滴下した。この溶液を１０分間撹拌し、溶媒を蒸発した。残留物を高真空下で乾燥し、２-メトキシエタンスルファミン酸アミドカリウム塩 (１５.５１ ｇ)を得た。１Ｈ-ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ): ２.８８-２.９６ (ｍ, ２Ｈ), ３.１５ (ｓ, ３Ｈ), ３.３２-３.４０(ｍ, ２Ｈ); １３Ｃ-ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ): ４３.７, ５８.６, ７２.３。 
【００６３】
ｅ) ４,６-ジクロロ-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン (１.００ ｇ)と２-メトキシエチルスルファミン酸アミドカリウム塩 (１.３８ ｇ)をＤＭＳＯ (１５ ｍｌ) 中に溶解した溶液を室温で１８ 時間撹拌してから、１０％のクエン酸水溶液（１００ｍｌ）で稀釈し、ＥＡ（１００ｍｌ）で２回抽出した。水（１００ｍｌ）で２回有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発した。ジエチルエーテル/ヘキサンから生成物を結晶化した。この結晶を集め、追加のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、２-メトキシ-エタンスルファミン酸 [６-クロロ-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド (１.１９ ｇ)をベージュ色の粉末として得た。ＬＣ-ＭＳ１: ｔＲ = １.０２ ｍｉｎ, [Ｍ＋１]＋ = ４２２.９２. １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ３.２０-３.２８(ｍ, ２Ｈ), ３.２７(ｓ, ３Ｈ), ３.４４-３.５０(ｍ, ２Ｈ), ３.７２(ｓ, ３Ｈ), ５.９０-５.９６(ｍ ｂｒ, １Ｈ), ６.１８(ｄ, ２.９, １Ｈ), ６.６５(ｄｄ, ２.９, ８.８, １Ｈ), ７.３７(ｄ, ８.８, １Ｈ), ７.９１(ｓ ｂｒ, １Ｈ), ８.５４(ｓ, １Ｈ); １３Ｃ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ４４.１, ５６.１, ５９.１, ７０.２, １０２.９, １１０.０, １１４.７, １３１.５, １３２.２, １５１.３, １５２.４, １５２.８, １５３.９, １５９.６。
【００６４】
ｆ) ２-メトキシ-エタンスルファミン酸[６-クロロ-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド (１.１７ ｇ)を含むエチレングリコール(１５ ｍｌ)の縣濁液に、カリウムｔｅｒｔ.-ブチレート(３.１０ ｇ)を添加した。このようにして得られた透明な溶液を９０℃で２４時間撹拌してから室温に冷却し、ＥＡ(２００ ｍｌ)で希釈し、さらに１０％のクエン酸水溶液(１５０ ｍｌ)と水 (２×１００ ｍｌ)で洗浄した。水性相をＥＡ (１００ ｍｌ)でもう一度抽出した。有機相を一緒にしてＭｇＳＯ４ で乾燥し、蒸発した。残留物をヘキサン：ＥＡが１:３で溶出するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して２-メトキシ-エタンスルファミン酸[５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド (１.０３ ｇ)の無色のガラス状物質を得た。ＬＣ-ＭＳ１:ｔＲ = ０.８９ ｍｉｎ,[Ｍ＋１]＋ =４４８.９２。 
【００６５】
ｇ) ２-メトキシ-エタンスルファミン酸[５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-６-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド (２００ ｍｇ)をＤＭＦ(６ ｍｌ)中に溶解した溶液に、ＮａＨ(７８ ｍｇ、鉱油に５５％分散 )を添加した。この混合液を５分間撹拌してから５-ブロモ-２-クロロ-ピリミジン(１７２ ｍｇ)を添加した。この混合液を５５℃にまで加熱し、３時間撹拌し、ＥＡ (７５ ｍｌ)で稀釈し、１０％ のクエン酸水溶液(５０ ｍｌ)と水 (２×５０ ｍｌ)で洗浄した。有機相を蒸発させてから残留物を、ヘプタン：ＥＡが１:２の分取薄層クロマトグラフィープレートを用いたクロマトグラフィーで精製して、２-メトキシ-エタンスルファミン酸[６-[２-(５-ブロモ-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-５-(２-クロロ-５-メトキシ-フェノキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミドを無色の泡状物質として得た。ＬＣ-ＭＳ１: ｔＲ = １.０７ ｍｉｎ, [Ｍ＋１]＋ = ６０４.９５. １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ３.２３(ｄ, ５.３, ２Ｈ), ３.２９(ｓ, ３Ｈ), ３.５０(ｔ, ４.７, ２Ｈ), ３.６７(ｓ, ３Ｈ), ４.５２-４.５４(ｍ, ２Ｈ), ４.６８-４.７４(ｍ, ２Ｈ), ５.９３(ｔ, ５.９, １Ｈ), ６.２４(ｄ, ２.３, １Ｈ), ６.５２(ｄｄ, ２.９, ８.８, １Ｈ), ７.２２(ｄ, ８.８, １Ｈ), ７.５８(ｓ, １Ｈ), ８.３２(ｓ, １Ｈ), ８.４５(ｓ, ２Ｈ)。 
【００６６】
実施例２
【化２２】
0004769460.tif 000020
ａ) ４-ブロモフェニル酢酸(５０ ｇ)をメタノール(２５０ ｍｌ)中に溶解した溶液に、塩化チオニル(３４.２ ｍｌ)を滴下している間、反応混合液の温度を０-５℃に保った。完全な添加後冷却を除き、混合液を室温にまで温めた。撹拌を７５分続け、その後溶媒を真空中で除去した。黄色の油状物質をベンゼンに溶かし、蒸発した。残留物をＥＡに溶かし、水、塩水、２ＮのＮａ２ＣＯ３水、および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、真空中８５℃で３０分乾燥して４-ブロモフェニル酢酸メチルエステル(５２.４ ｇ)を黄色の油状物質として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ): ３.６０(ｓ, ３Ｈ), ３.６７(ｓ, ２Ｈ), ７.２２(ｄ, ８.５, ２Ｈ), ７.５０(ｄ, ８.５, ２Ｈ)。 
【００６７】
ｂ) ４-ブロモフェニル酢酸メチルエステル(５２ ｇ)をＴＨＦ(１００ ｍｌ)中に溶解した溶液を、ＮａＨ(１５.６ ｇ)をドライＴＨＦ(４５０ ｍｌ)中に含む縣濁液に、４０℃で、４０ 分にわたって注意深く添加した。加熱せずに撹拌を７０分間続け、温度を２７℃にまで下げた。炭酸ジメチル(７６.４２ ｍｌ)を滴下する前に、ガスの発生が停止した。その間、混合液の温度は２９-３１℃を維持した。室温で２２時間撹拌を続けた。混合液を-１０℃にまで冷却し、ついでＨＣｌ水でpＨ６-７にまで注意深く中和してから、大部分のＴＨＦを真空中で除去した。残留物をＥＡ(７００ ｍｌ)に溶かし、１ＮのＨＣｌ水で３回、塩水で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、大部分のＥＡを、ヘキサンを添加する前に蒸発させた。生成物を４℃で一晩結晶化させた。結晶を集めてヘキサンで洗い、２-(４-ブロモフェニル)-マロン酸ジメチルエステル(４５.９ ｇ)を淡黄色の結晶物質として得た。１Ｈ-ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ): ３.６６(ｓ, ６Ｈ), ５.０７(ｓ, １Ｈ), ７.３０-７.３４(ｍ, ２Ｈ), ７.５５-７.５９(ｍ, ２Ｈ)。 
【００６８】
ｃ) ２-(４-ブロモフェニル)-マロン酸ジメチルエステル(１１.７３ ｇ)をメタノール(１００ ｍｌ)に溶解した溶液を０℃でナトリウム(２.８３ ｇ)をメタノール (１００ ｍｌ)に溶解した溶液に加えた。この混合液を室温で１８時間撹拌してから、ホルムアミジン塩酸塩(４.１０ ｇ)を加えた。この縣濁液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除き、残留物を１０％のクエン酸水溶液(１００ ｍｌ) に縣濁し、１０分間撹拌した。白色の沈殿物を集め、１０％のクエン酸水溶液、水で洗浄し、ＣｙＨｅｘから３回蒸発し、４０℃の高真空下で乾燥して、５-(４-ブロモフェニル)-ピリミジン-４,６-ジオール(９.９０ ｇ)の淡いベージュ色の粉末を得た。ＬＣ-ＭＳ: ｔＲ = ２.７５ｍｉｎ, [Ｍ＋Ｈ]＋ = ２２２.９６, [Ｍ−Ｈ]− = ２２０.９２. １Ｈ-ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ): ７.４３-７.４８(ｍ, ２Ｈ), ７.５０-７.５５(ｍ, ２Ｈ), ８.１３(ｓ, １Ｈ), １２.１(ｓ ｂｒ, ２Ｈ)。 
【００６９】
ｄ) ５-(４-ブロモフェニル)-ピリミジン-４,６-ジオール (９.９０ ｇ)をＰＯＣｌ３ (１３０ ｍｌ)に含む縣濁液に、Ｎ, Ｎ-ジメチルアニリン(１３.５ ｍｌ)を注意深く添加した。この混合液を１３０℃にまで２時間加熱した。暗褐色の溶液を蒸発し、残留物を氷/水に注入した。縣濁液を２ＮのＨＣｌと水で希釈してから２０分撹拌した。沈殿物を集め、水で洗った。固体物質をＥＡに溶かし、１ＮのＨＣｌ水溶液と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発した。この物質をさらにヘキサン：ＥＡが９５:５〜１:１で溶出するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、さらに-２０℃でヘキサン/ＥＡから結晶化して４,６-ジクロロ-５-(４-ブロモフェニル)-ピリミジン(８.３ ｇ)の淡黄色の結晶を得た。１Ｈ-ＮＭＲ(Ｄ６-ＤＭＳＯ): ７.３９-７.４４(ｍ, ２Ｈ), ７.７２-７.７６(ｍ, ２Ｈ), ８.９４(ｓ, １Ｈ)。 
【００７０】
ｅ) ４,６-ジクロロ-５-(４-ブロモフェニル)-ピリミジン １.７９ ｍｇ)と２-メトキシエタンスルファミン酸アミドカリウム塩(４.５４ ｇ, 実施例１)とをＤＭＦ (２５ ｍｌ)に溶解した溶液を室温で２４時間撹拌してから、溶媒の大部分を真空中で除去した。残留物を１０％クエン酸水溶液で処理した。縣濁液を濾過し、母液をＥＡで２回抽出した。有機相を蒸発し、先に集めた固体物質と合わせた。粗生成物を４％のメタノールを含むＤＣＭで溶出するシリカゲルを有するカラムクロマトグラフィーで精製して２-メトキシエタンスルファミン酸[６-クロロ-５-(４-ブロモフェニル)-ピリミジン-４-イル]-アミド (６４０ ｍｇ)のベージュ色の泡状物質を得た。ＬＣ−ＭＳ２: ｔＲ = ４.４６ ｍｉｎ, [Ｍ＋１]＋ = ４２２.９３, [Ｍ−１]− = ４２０.８２。 
【００７１】
ｆ) エチレングリコール(１０ ｍｌ)に２-メトキシエタンスルファミン酸[６-クロロ-５-(４-ブロモフェニル)-ピリミジン-４-イル]-アミド (６４０ ｍｇ)を含む縣濁液にカリウムｔｅｒｔ.-ブチレート(１.７０ ｇ)を３回に分けて添加した。得られた透明溶液を９０℃で１７時間撹拌し、室温にまで冷却してからＥＡ (２００ ｍｌ)で希釈し、１０％クエン酸水溶液(１５０ ｍｌ)と水(２×１００ ｍｌ)で洗浄した。水相をＥＡ(１００ ｍｌ)でさらに１回抽出した。一緒にした有機相を蒸発させた。残留物をヘキサン：ＥＡが２:１〜３:１で溶出するシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して２-メトキシ-エタンスルファミン酸[５-(４-ブロモフェニル)-６-(２-ヒドロキシエトキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド(５３３ ｍｇ)の無色の泡状物質を得た。ＬＣ-ＭＳ２: ｔＲ = ３.８１ ｍｉｎ, [Ｍ＋３(Ｂｒ アイソトープ)]＋ = ４４９.０５, [Ｍ-１＋２(Ｂｒ アイソトープ)]− = ４４６.９４. １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ３.１４-３.２２(ｍ, ２Ｈ), ３.３０(s, ３Ｈ), ３.４７-３.５３(ｍ, ２Ｈ), ３.８２-３.８８(ｍ, ２Ｈ), ４.４７-４.５２(ｍ, ２Ｈ), ５.９８-６.０６(ｍ ｂｒ, １Ｈ), ７.１７-７.２２(ｍ, ２Ｈ), ７.６２-７.６８(ｍ, ２Ｈ), ８.４９(s, １Ｈ)。 
【００７２】
ｇ) ＮａＨ(５９ ｍｇ、鉱油中に５５％)を、２-メトキシ-エタンスルファミン酸[５-(４-ブロモフェニル)-６-(２-ヒドロキシエトキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド (１５０ ｍｇ)のＤＭＦ(４ ｍｌ)溶液に添加した。この混合液を５分間撹拌してから５-ブロモ-２-クロロピリミジン(１３０ ｍｇ)を添加した。混合物を５５℃に加熱し、３時間撹拌し、ＥＡ(７５ ｍｌ)で希釈し、１０％クエン酸水溶液(５０ ｍｌ)と水 (２×５０ ｍｌ)で洗浄した。有機相を蒸発させて残留物をＥＡが１の分取薄層クロマトグラフィープレートを用いたクロマトグラフィーで精製して２-メトキシ-エタンスルファミン酸{５-(４-ブロモフェニル)-６-[２-(５-ブロモピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミド (９１ ｍｇ)をベージュ色の泡状物質として得た。 ＬＣ−ＭＳ１: ｔＲ = ０.９７ ｍｉｎ, [Ｍ＋１＋２ (Ｂｒ アイソトープ)]＋ = ６０５.００, ＬＣ−ＭＳ２: ｔＲ = ４.９７ ｍｉｎ, [Ｍ＋１]＋ = ６０２.９１, [Ｍ−１]− = ６０１.０９。 
【００７３】
実施例３
【化２３】
0004769460.tif 000021
２-メトキシ-エタンスルファミン酸[５-(４-ブロモフェニル)-６-(２-ヒドロキシエトキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド (実施例２)と２-クロロ-５-メチルスルファニル-ピリミジンを出発物質とし、実施例２に類似する方法で ２-メトキシ-エタンスルファミン酸{５-(４-ブロモフェニル)-６-[２-(５-メチルスルファニル-ピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミドを無色の泡状物質として得た。ＬＣ−ＭＳ２: ｔＲ = ４.８８ ｍｉｎ, [Ｍ＋３(Ｂｒ アイソトープ)]＋ = ５７２.８７, [Ｍ−１＋２(Ｂｒ アイソトープ)]− = ５７１.１２。１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ２.００(s, ３Ｈ), ２.６９-２.７３(ｍ, ２Ｈ), ２.８２(s, ３Ｈ), ３.００-３.０７(ｍ, ２Ｈ), ４.１１-４.２０(ｍ, ２Ｈ), ４.２３-４.３１(ｍ, ２Ｈ), ５.６０(s ｂｒ, １Ｈ), ６.６７-６.７４(ｍ, ２Ｈ), ７.０６-７.１３(ｍ, ２Ｈ), ７.９９(s, ２Ｈ), ８.００(s, １Ｈ)。
【００７４】
実施例４
【化２４】
0004769460.tif 000022
実施例２に類似する方法で２-メトキシ-エタンスルファミン酸[５-(４-ブロモフェニル)-６-(２-ヒドロキシエトキシ)-ピリミジン-４-イル]-アミド (実施例２)および２-メタンスルホニル-５-メトキシピリミジンから、２-メトキシ-エタンスルファミン酸{５-(４-ブロモフェニル)-６-[２-(５-メトキシピリミジン-２-イルオキシ)-エトキシ]-ピリミジン-４-イル}-アミドの白色固体を得た。 ＬＣ-ＭＳ２: ｔＲ = ４.５６ ｍｉｎ, [Ｍ＋３(Ｂｒ アイソトープ)]＋ = ５５６.９７, [Ｍ−１＋２(Ｂｒ アイソトープ)]− = ５５５.０５. １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３): ３.１４−３.２０(ｍ, ２Ｈ), ３.２８(s, ３Ｈ), ３.４６−３.５１(ｍ, ２Ｈ), ３.８７(s, ３Ｈ), ４.５６−４.６０(ｍ, ２Ｈ), ４.６８−４.７３(ｍ, ２Ｈ). ６.０６(s ｂｒ, １Ｈ), ７.１３−７.１８(ｍ, ２Ｈ), ７.５２−７.５６(ｍ, ２Ｈ), ８.１５(s, ２Ｈ), ８.４７(s, １Ｈ)。