(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性薬物を可塑剤に溶解した溶液と水溶性高分子の水溶液及び／又は水分散液とをノズル口から同時に別々に搬送し吐出噴霧させて製剤化することを特徴とする医薬用固形製剤の製造方法であって、上記可塑剤が、クエン酸エステル類と、グリセリンエステル類と、フタル酸エステル類と、多価アルコールとからなる一群から選ばれる医薬用固形製剤の製造方法。
【請求項２】
上記水溶性高分子が、セルロース誘導体とポリビニルピロリドンとからなる一群から選ばれる請求項１に記載の医薬用固形製剤の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の製造方法により製造された医薬用固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶出性の改善を目的とした難溶性薬物を含む医薬用固形製剤及びその製法に関し、更に詳しくは水溶性高分子の水溶液及び／又は水分散液と、難溶性薬物を溶解した可塑剤溶液とを、ノズル口から同時に別々に搬送し吐出噴霧処理することにより得られる医薬用固形製剤又はその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬用固形製剤の設計において、生物学的利用能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を充分に高く設計することが、有効性、安全性の面から重要視されている。医薬品の生物学的利用能に影響を与える重要な因子の一つとして、薬物の溶解性が挙げられ、これまでにも溶解性と消化管吸収の関係に関する多くの研究が行われている。特に難溶性薬物では、その溶解速度が吸収の律速段階となることが知られている。難溶性薬物における溶解改善の製剤技術手法としては、種々の方法が検討されているが、中でも有望視されているものに固体分散体法がある。この方法は、薬物を単分子状で薬物に不活性な担体中に固体状態で分散させる方法として定義されている。その製造方法にも幾種類かの方法が提案されているが、特に実際的な方法として溶媒法や混合粉砕法が挙げられる。
【０００３】
溶媒法は、薬物と担体である水溶性高分子を有機溶剤等の溶媒中に溶解した後に、溶媒を留去するか又は薬物を溶媒に溶解し、担体中に分散させた後に溶媒を留去して固体分散体を製造する方法である。難溶性薬物を溶媒中で溶解することにより、薬物が非晶化し、この状態で担体中へ分散するので溶解性及び生物学的利用能を改善できると考えられる。
【０００４】
溶媒法の具体例としては、特公平３−１２８８号公報、特公平３−２８４０４号公報に、乳糖等をヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性高分子で造粒した細粒上に、難溶性薬物であるニフェジピンとポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の高分子基剤とを有機溶剤で溶解した液を噴霧、乾燥して固体分散体を得ることが報告されている。また、特開２０００−２８１５６１号公報には、シクロヘプタジン類等の難溶性薬物とポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子等を水／アルコールの系に溶解した後、乳糖に噴霧造粒することにより固体分散体を調製している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来の固体分散体を製造する方法のうち、溶媒法で得られる固体分散体は難溶性薬物の溶解性及び生物学的利用能の点では優れたものであるが、この溶媒法ではジクロロメタン、アセトンやアルコール等の有機溶剤を使用することが多いために、生成物への有機溶剤の残留性や環境汚染の問題、作業上の安全性の問題又はこれらの事柄を回避するために必要とされる設備投資等産業上の問題が生じていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者らは、上記の課題を解決する目的で鋭意検討した結果、従来の溶媒法において多く用いられる有機溶剤を使用することなしに医薬用固形製剤を調製する方法を見出した。すなわち、医薬用固形製剤において水溶性高分子の水溶液及び／又は水分散液と、難溶性薬物を溶解した可塑剤溶液とをノズル口から同時に別々に搬送し吐出噴霧し製剤化すると、薬物の溶出改善性の優れた医薬用固形製剤となることを見出した。製剤化には、噴霧造粒や製剤のコーティング処理を含み、例えば、造粒又はコーテイング処理により得られた造粒物又は被膜粒子が薬物の溶出改善性の優れた医薬用固形製剤となる。本発明によれば、従来のように有機溶剤を使用することなく、且つ既存の設備や技術を用いて医薬用固形製剤を調製することができ、また、得られた医薬用固形製剤は、従来の溶媒法と同様に優れた溶出性の改善効果が得られることが確認された。
【０００７】
【実施の形態】
本発明に用いる難溶性薬物は、水に対する溶解度が非常に低く、通常経口投与では吸収性の悪い薬物であって、例えば、日本薬局方に定められている「ほとんど溶けない」又は「極めて溶けにくい」とされる薬物をいう。日本薬局方における薬物の溶解性とは、薬物が固形の場合は粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分毎に３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いをいい、「ほとんど溶けない」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量（ここでは水）が１０，０００ｍｌ以上、「極めて溶けにくい」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１，０００ｍｌ以上１０，０００ｍｌ未満の性状をいう。具体的には、例えば、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジキトキシン、ニルパジピン、ジアゼパム、グリセオフルビン、クロラムフェニコール等が挙げられる。
【０００８】
本発明に用いる可塑剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、アセチルモノグリセリド、グリセリン、クエン酸トリブチル、トリアセチン、ジアセチン、モノアセチン、ジエチルフタレート等が挙げられ、単独又は２種類以上混合して使用しても良い。
【０００９】
これらの可塑剤は、高分子被膜の可塑性の向上を目的として加えられ、造粒物もしくはコーティング被膜の均一性を向上する目的で添加させる。この目的の達成のために必要な添加量であれば特に制限はされないが、使用する薬物１重量部に対して１重量部〜２０重量部、好ましくは７重量部〜１５重量部の範囲で、薬物が可塑剤中で充分に溶解する最小重量部添加することが望ましい。
【００１０】
本発明に用いる薬物を可塑剤に溶解した溶液は、好ましくは薬物と可塑剤を上記の重量割合で溶解した溶液であるが、薬物の溶解をより改善させる目的で界面活性剤、油脂等を含むことができる。
【００１１】
また、本発明に用いられる水溶性高分子としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体やポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンは薬物の溶出に対して効果的な高分子である。また、これらの水溶性高分子を適宜混合して用いることもできる。
【００１２】
これらの水溶性高分子の粉末度としては分散液として使用する場合は、スプレーガンを閉塞しない程度であれば特に限定しないが、平均粒径１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下である。
【００１３】
水溶性高分子の水溶液には、アンモニア水など弱アルカリ性水中に溶解して得られる水溶液等も含まれるが、５〜３０重量％の濃度で調製するのが望ましい。
水溶性高分子の分散液は、所定量の水に撹拌しながら前記の水溶性高分子を分散させればよく、その濃度としては特に限定しないが、５〜３０重量％が好ましい。
【００１４】
本発明の医薬用固形製剤における難溶性薬物と水溶性高分子の配合比率は、使用される難溶性薬物及び水溶性高分子の種類により適宜決められるが、重量比で（１：０．１）〜（１：１０）であり、好ましくは（１：０．５）〜（１：５）である。水溶性高分子の配合比率がこれより低いと、医薬用固形製剤中で薬物の再結晶が析出し溶出性を低下させる場合があり、これよりも多いと溶出改善性はそれ程向上せずに医薬用固形製剤が嵩高くなってしまうおそれがあり、服用量が増大するだけなので好ましくない。
【００１５】
本発明の製剤化は、製剤のコーティング処理や噴霧造粒を含む。
コーティングの対象となる製剤の種類としては、特に限定されないが、錠剤、顆粒剤、あるいはカプセル剤等の固形製剤が均一なコーティングを行う上で好ましい。また、噴霧造粒において噴霧の対象となるものには、乳糖、ショ糖、グルコース、トレハロース、フルクトース、デキストリン、デンプン、プルラン、カルボキシメチルセルロース及びその塩、カルボキシメチルスターチ及びその塩、セルロース、ポリビニルアルコール、ヘミセルロース等の粉体や核等が挙げられる。
【００１６】
コーティングの量として固形製剤の種類によって異なるが、固形分で固形製剤の重量に対して、３〜５０重量％が好ましい。固形製剤をコーティングする場合には、それに先だって、該固形製剤を別のコーティング剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコーティング剤を用いてコーティングを行ってもよい。
【００１７】
本発明の固体分散体製剤の製造方法は、例えば、図１に示されるスプレーガンを用いると、有利に医薬用固形製剤を調製することができる。
液体Ａ入り口１と液体Ｂ入り口２からは、水溶性高分子分散液及び／又は水溶性高分子溶液と可塑剤液を適宜選択してポンプにて挿入できる構造なっている。液体Ａ入り口１と液体Ｂ入り口２は、それぞれＡノズル４のノズル口とＢノズル５のノズル口に連結しており、液体ＡとＢは吐出噴霧される。空気入り口３からの空気は、空気ノズル（キャップ）６のノズル口から吐出される。図１では、Ａノズル４のノズル口とＢノズル５のノズル口と空気のノズル口は、略同心円であり、それぞれ内から外に配されている。図１は、Ｏリング７とパッキン８も示す。液体Ａとして水溶性高分子分散液及び／又は水溶性高分子溶液、液体Ｂとして可塑剤液を使用する態様がある。また、逆に、液体Ａとして可塑剤液、液体Ｂとして水溶性高分子分散液及び／又は水溶性高分子溶液を使用する態様もある。
【００１８】
水溶性高分子分散液及び／又は水溶性高分子溶液と可塑剤液を挿入するポンプは、特に限定されず通常のものが用いられるが、例えば、ギヤーポンプ又はチューブポンプを用いるのが好ましい。
【００１９】
本発明で用いるスプレーガンの材質としては、耐水性があり、室温〜１００℃前後において、可塑剤に溶解したり、溶融しない材質であれば特に限定しないが、錆にくいステンレスやシリコーンなどの耐熱材料であることが好ましい。
また、ノズルの形状及び径も噴霧可能であれば特に限定しないが、噴霧が容易に行える径ないしは管壁間の距離として０．１〜５ｍｍ程度が好ましい。
【００２０】
スプレーガンの送液の速度についても特に限定しないが、一般に製剤化しやすい目安として数ｇ／分〜数１００ｇ／分が好ましい。また、噴霧のために空気又はガスがノズルに供給できる構造であっても問題はなく、この空気又はガスの供給量についても噴霧できる範囲であれば特に限定しないが、数１０リッター／分から数１００リッター／分が好ましい。空気以外のガスの種類についても特に限定しないが薬剤と相互作用しにくいチッソやヘリウム等の不活性ガス類が好ましい。
【００２１】
このスプレーガンを使用することで、液体を噴霧・乾燥するシステムを持ち合わせている通常の製剤機械をそのまま用いることができる。
【００２２】
製剤化の装置としては、流動層造粒装置、パンコーティング装置、通気乾燥機構をとり入れたコーティング装置、流動コーティング装置を用いることができる。
【００２３】
本発明の医薬用固形製剤には、調製した固形製剤を更に錠剤化等するために、後に難溶性薬物及び水溶性高分子以外に製剤の分野で通常用いられる例えば乳糖、トウモロコシデンプン、結晶性セルロース、Ｄ−マンニトール、エリスリトール等の賦形剤や、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等の崩壊剤、色素、香料、甘味料等を必要に応じて適宜添加しても良い。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１
難溶性薬物のニフェジピン（ダイト社製）１０ｇに対して可塑剤のポリエチレングリコール４００を９６ｇ及びクエン酸トリエチル４ｇの混合液に溶解してスプレーＡ液とした。水溶性高分子溶液としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）（信越化学工業社製：ＡＳ−ＭＦ）２０ｇに対して、タルク６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．２ｇと精製水１０７．１ｇからなる分散液を調製し、スプレーＢ液とした。乳糖（ＤＭＶ社製：乳糖２００Ｍ）２００ｇを流動層造粒機（装置名：マルチプレックス（フロイント産業社製：マルチプレックス  ＭＰ−０１）中で流動させ、両スプレーＡ、Ｂ液を図１に示す３流体ノズル（スプレーガン）を用いて、サイドスプレー方式で噴霧造粒を行った。３流体ノズルには、チューブポンプにより外部からスプレー液Ａ、スプレー液Ｂ及び圧縮空気がそれぞれ供給された。それぞれ、溶液導入路Ａノズル及びＢノズルから溶液Ａ、Ｂが、空気導入路（キャップ）から圧縮空気が通され、同芯円上に広がるスプレー液として噴霧された。
造粒後、１４メッシュの篩で整粒しニフェジピン含有製剤を得た。
【００２５】
なお、操作条件は以下の通りであった。
スプレーガン：  図１に示すスプレーガンと同様のものであり、Ａノズルとして内径２．５ｍｍを有するもの、Ｂノズルとして外径２．０ｍｍで内径１．０ｍｍを有するものを用いた。
スプレーＡ液及びＢ液の温度:２７℃
乾燥空気温度：  ７０〜８０℃
スプレーガンへの空気供給速度：  ２５リッター／分
スプレーＡ液供給速度：  ５ｇ／分
スプレーＢ液供給速度：  ４．１ｇ／分
操作：  ４０分
ＨＰＭＣＡＳ使用量：主薬（ニフェジピン）に対して２重量倍量
【００２６】
実施例２
水溶性高分子の水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業社製：ＴＣ−５Ｒ）２０ｇを精製水１８０ｇに溶解してスプレーＢ液とした以外は、実施例１と同様の方法で造粒を行い、ニフェジピン含有製剤を得た。
【００２７】
実施例３
実施例１の乳糖２００ｇを乳糖１７０ｇと含水二酸化ケイ素（塩野義製薬社製：カープレックス＃８０）３０ｇの混合末に代えた以外は、実施例１と同様の方法で造粒を行い、ニフェジピン含有製剤を得た。
【００２８】
比較例１
ニフェジピン１０ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート２０ｇをジクロルメタンとエタノール（１：１（重量比））の混合溶媒３００ｇに溶解し、スプレー液とした。乳糖２００ｇを流動層造粒機中で流動させ、スプレー液をサイドスプレー方式で噴霧造粒し、１４メッシュの篩で整粒しニフェジピン含有製剤を得た。
【００２９】
比較例２
ニフェジピン１０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート２０ｇ及び乳糖２００ｇを乳鉢混合し、物理的混合末のニフェジピン含有製剤を得た。
【００３０】
試験例
実施例１〜３及び比較例１、２の製剤について、以下の試験を行なった。
（１）試料  実施例１〜３及び比較例１〜２の製剤
（２）試験方法  試験液として日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８）５００ｍｌを用い、これにニフェジピン１０ｍｇ相当の各試料を加え日本薬局方記載の溶出試験法第２法（パドル法）に従い試験した。パドルの回転数は１００ｒｐｍとした。一定時間（０、１０、２０、４０、８０分）経過毎に溶液２ｍｌを採取し第２液で全量１０ｍｌにして５倍希釈した後、自動溶出試験器（島津製作所製：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ−１６０）を用いて、波長３２５ｎｍ及び波長５００ｎｍの吸光度を測定することによりニフェジピンの溶出量を測定した。
なお、溶出率の改善の評価は、ニフェジピンの飽和溶解度（１０ｍｇ／ｍｌ）を上回る過飽和溶解度を与え、かつ上記の溶出試験における結果が、製剤中の薬物の７５％以上の溶出率を得られたものを「良好」と見なした。
（３）試験結果  ニフェジピン溶出率の経時的な推移（３例の平均値）を図２に示す。
【００３１】
図２から明らかなように、本発明による製剤はニフェジピンの飽和溶解度（比較例２）を上回る過飽和溶液を与え、且つそれが経時的に減少することなく過飽和濃度を維持することができる。また、本発明の製剤は、効果の確認されている有機溶剤溶媒法による製剤（比較例１）に匹敵する優れた薬物溶解性改善効果を有することが示された。
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、既存の設備を用いて簡便に、且つ有機溶剤を用いることなく難溶性薬物の固溶体製剤を製造することができる。又、本発明の製剤は、従来の物理的混合方で得られる固体分散体に比べて難溶性薬物の溶出性が改善されており、従来の溶媒方で得られる固体分散体等と同等の溶解性を有している。
【００３３】
【図面の簡単な説明】
【図１】流動層造粒工程で用いた３流体ノズルの断面図を示す。
【図２】実施例１〜３及び比較例１、２の製剤からのニフェジピン溶出率の経時的な推移（平均値）を示す。
【符号の説明】
１  スプレー液Ａ入り口
２  スプレー液Ｂ入り口
３  空気入り口
４  Ａノズル
５  Ｂノズル
６  空気ノズル（キャップ）
７  Ｏリング
８  パッキン
【図１】
0004644397.tif 000002
【図２】
0004644397.tif 000003