(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）又はその生理学的に許容される酸付加塩の、特発性パーキンソン病患者のレボドパ誘導性運動障害を治療する錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用。
【請求項２】
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）又はその生理学的に許容される酸付加塩からなる、特発性パーキンソン病患者のレボドパ誘導性運動障害に対する錐体外路系運動障害治療薬。
【請求項３】
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）又はその生理学的に許容される酸付加塩を、１回経口投与単位０．０１〜１００ｍｇ含有することを特徴とする請求項２に記載の治療薬。
【請求項４】
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）又はその生理学的に許容される酸付加塩を、１回経口投与単位０．１〜５０ｍｇ含有することを特徴とする請求項２又は３に記載の治療薬。
【請求項５】
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）又はその生理学的に許容される酸付加塩を、１回経口投与単位１〜２０ｍｇ含有することを特徴とする請求項２〜４いずれか１項に記載の治療薬。
【請求項６】
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）は、塩酸、硫酸、マレイン酸又はフマル酸を用いて作られた、生理学的に許容される酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項７】
特発性パーキンソン病患者のレボドパ誘導性運動障害を軽減する効果を有する薬学的複合薬の製造のための、少なくとも１種の従来の抗パーキンソン病薬とともに配合される、２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）又はその生理学的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項８】
前記少なくとも１種の抗パーキンソン病薬は、レボドパ、アマンタジン、ビペリデン、メチキセン、ブディピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、メトクロプラミド、セレギリン及び／又は少なくとも１種の従来のドーパミンアゴニストを含む群より選択される
ことを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記従来のドーパミンアゴニストは、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、α−ジヒドロ−エルゴクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール及びロピニロールを含む
ことを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記従来の抗パーキンソン病薬は、ドーパ脱炭酸酵素遮断剤を含むことを特徴とする請求項７〜９いずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝エチル）（フリバンセリン）は、塩酸、硫酸、マレイン酸又はフマル酸を用いて作られた、生理学的に許容される酸付加塩の形態である
ことを特徴とする請求項１及び７〜１０いずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−は、下記一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0004634008.tif 000002
【０００４】
に記載の構造を持つ公知の物質であり、国際一般名「フリバンセリン（ｆｌｉｂａｎｓｅｒｉｎ）」の名称で一般に知られている。以下、この用語「フリバンセリン」を、化合物２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−を示すために用いる。
【０００５】
フリバンセリンは、５−ＨＴ１Ａアゴニスト及び５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての活性を示すと言われており、このため、その中枢セロトニン活性、及び、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療における有用性について研究されている。代表的なＣＮＳ障害には、感情障害（例えばうつ病や双極性障害）、不安障害、睡眠障害及び性障害、精神病、統合失調症、人格障害、幼児期の心的器官障害及び精神障害、攻撃性、老年性記憶障害、脳卒中並びに動揺病が含まれる。一般的に上記「動揺病」という用語は、前庭障害、例えば乗り物酔い又は運動病及び身体的加速に関連した障害を示すために用いる。
【０００６】
中枢セロトニン活性があることが予想されるため、フリバンセリンはベーリンガーインゲルハイム社が抗うつ剤として現在開発しているところである（ｃｏｍｐａｎｙ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９６年５月及び１９９７年３月）。医薬情報データベースによると、「フリバンセリンは、ラットの大脳皮質において、５−ＨＴ阻害応答を活性化し、フォルスコリンに刺激されて起こるｃＡＭＰの蓄積を低下させ（ＥＣ５０＝９１３ｎＭ）、５−ＨＴ誘導性ＰＩ代謝回転に拮抗した（Ｋｉ＝１１３ｎＭ）。また、投与量依存的にラット大脳皮質の発火頻度を阻害した。これらのデータは、フリバンセリンが、皮質レベルで５−ＨＴ阻害応答を活性化する第一の直接型シナプス後化合物であることを示唆している（非特許文献１）。フリバンセリンは、不安障害及び精神病の治療において有用である可能性がある（カンパニーパイプライン（Ｃｏｍｐａｎｙ  ｐｉｐｅｌｉｎｅ）、１９９８年２月）。」
【非特許文献１】第１９回国際神経精神薬理学会（ＣＩＮＰ）（ワシントンＤ．Ｃ．）、１９９４、Ａｂｓ  ０−２４−１０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書中で名を挙げている発明者は、フリバンセリンとこれに関連する２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−誘導体について研究、実験し、その他調査を行って、フリバンセリンに新規で有用な活性があることを発見し、ＣＮＳ障害の治療という公知の用途を超える新しい薬学的用途の見込みを示した。
【０００８】
ここを出発点として、フリバンセリンと称される２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−及びその生理学的に許容される酸付加塩の新規の薬学的使用を提供することは本発明の技術的な問題（課題）である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明の第一の態様は、フリバンセリン又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用に関する。
【００１０】
本発明の第二の態様は、特発性パーキンソン病により、若しくは、関連するパーキンソン症候群により、若しくは、舞踏病症候群により、若しくは、様々な型の振戦のような症状により引き起こされる錐体外路系運動障害の治療のための薬学的複合薬の製造のための、並びに／又は、抗パーキンソン病薬、神経弛緩薬、抗うつ薬及び／若しくは制吐／運動促進薬の投与による副作用の軽減のための、少なくとも１種の従来の抗パーキンソン病薬と併用する、フリバンセリン又はその生理学的に許容される酸付加塩の使用に関する。
【００１１】
本発明の第三の態様は、活性成分として２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩、及び、少なくとも１種の抗パーキンソン病薬を１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００１２】
好ましくは、上記化合物２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−（フリバンセリン）は、塩酸、硫酸、マレイン酸又はフマル酸を用いて作られた、生理学的に許容される酸付加塩の形態である。
【００１３】
以下に、本発明をより詳細に説明する。
【００１４】
研究と調査の結果は、錐体外路系運動障害に対するフリバンセリンの治療的活性を基本的に承認するものである。錐体外路系運動系（ＥＰＳ）とは、中枢神経系の外側の、運動の支配に関与する特定の領域を意味する。５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体であるフリバンセリンの目的の構造は、脳のこの領域に位置している。ＥＰＳの代表的な障害には、特発性パーキンソン病、並びに、従来の抗パーキンソン病薬、神経弛緩薬、制吐／運動促進薬及び毒素の投与による副作用、並びに、運動障害症候群、ジストニア症候群（チック症、眼瞼痙攣、メージュ症候群、痙性斜頸等を含む）、舞踏病症候群、様々な型の振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、バリスム、ミオクローヌス、下肢静止不能症候群又はウィルソン病等のパーキンソン病様症候群及びパーキンソン病関連症候群、並びに、その他の錐体外路系運動障害が含まれる。フリバンセリンの用途としては、精神医学的な病気に関連するものが知られている。しかし本発明は、神経学的な徴候におけるフリバンセリンの使用について言及するものである。
【００１５】
上記より、本発明は、フリバンセリン又はその生理学的酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための新規の使用を提供するものである。更に、本発明は、特発性パーキンソン病、並びに、従来の抗パーキンソン病薬、神経弛緩薬、制吐／運動促進薬及び毒素の投与による副作用、並びに、運動障害症候群、ジストニア症候群（チック症、眼瞼痙攣、メージュ症候群、痙性斜頸等を含む）、舞踏病症候群、様々な型の振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、バリスム、ミオクローヌス、下肢静止不能症候群又はウィルソン病等のパーキンソン病様症候群及びパーキンソン病関連症候群、並びに、その他の錐体外路系運動障害によって引き起こされる、フリバンセリン又はその生理学的酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための新規の使用を提供するものである。
【００１６】
特には、フリバンセリンは、特発性パーキンソン病の治療によって引き起こされる錐体外路系運動障害に対して活性を示す。これより、本発明は、特発性パーキンソン病に起因する２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供するものである。
【００１７】
代表的な抗パーキンソン病薬には、ｌ−ドーパ（レボドパ）、アマンタジン、ビペリデン、メチキセン、ブディピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、メトクロプラミド、セレギリン等、更には、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、α−ジヒドロ−エルゴクリプチン、カベルゴリン、リスリド、プラミペキソール、ロピニロール及びペルゴリド等のドーパミンアゴニストが含まれる。レボドパは、ドーパ脱炭酸酵素によって分解される。公知の抗パーキンソン病薬の多くには、カルビドパやベンセラジド等のドーパ脱炭酸酵素遮断剤と共にレボドパが含まれている。レボドパと上記ドーパ脱炭酸酵素遮断剤の投与により、パーキンソン病の初期段階における運動障害が十分に改善される。しかし、数年間に渉って長期間適用すると、副作用が誘導される。この種の副作用の代表的なものとしては、舞踏病性、ジストニア性、弾道性及びミオクローヌス性運動障害等の様々な型の運動障害、並びに、運動性のゆらぎ（ｍｏｔｏｒｉｃ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）が含まれる。レボドパ及び／又はドーパミンアゴニストを用いた抗パーキンソン病治療は、これらの運動障害に基づいて限定されることが多い。フリバンセリンは、これらの抗パーキンソン病薬及び上記ドーパ脱炭酸酵素遮断剤の副作用を改善する。
【００１８】
レボドパ誘導性運動障害の治療におけるフリバンセリンの有効性を研究するため、パーキンソン病の霊長類モデルにおける実験を行った。ＭＰＴＰ投与後に慢性的にパーキンソン病運動障害を発症したコモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ  ｊａｃｃｈｕｓ）６匹を、Ｐｅａｒｃｅら（１９９５）の方法により、レボドパとカルビドパで３週間経口的に処置した。数日後、マーモセットは運動障害の徴候を示し始めた。運動障害の重症度を、体全体における舞踏病性及びジストニア性運動の程度を評価することによって測定した。レボドパに加えてフリバンセリンを投与すると、上記の運動障害が著しく減少した。運動障害が上記より軽症の猿数匹については、これらの徴候が完全になくなった。驚くべきことに、硬直及び動作緩慢に対するレボドパの効果は弱くならなかった。
【００１９】
この、錐体外路系運動障害の治療における一般的に好ましいフリバンセリンの活性、及び、パーキンソン病長期治療患者におけるフリバンセリンの、標準的な抗パーキンソン病薬に共通する特異的運動障害低減効果は、その５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト活性から予測されるフリバンセリンに期待される抗精神病薬的な効果とは異なっていて且つこれをはるかに超える、新規で追加的な効果である。
【００２０】
抗精神病作用等の薬理学的なＣＮＳに対する作用は、多数の神経弛緩性で５ＨＴ２Ａアンタゴニスト性の薬剤、例えばクロザピン（Ｍｅｌｔｚｅｒ、１９９４年）等、について発見され、説明されている。パーキンソン病における抗精神病性（ＣＮＳ）の有効性は既に証明されている（Ｍｅｌｔｚｅｒら、１９９５年）。同様に、フリバンセリンを用いた治療において、その好ましい抗運動障害性の特徴に加えて、これらと同様の抗精神病性（ＣＮＳ）の効果が期待されてよい。また、フリバンセリンの前臨床的な特性により、この化合物は抗うつ薬及び抗不安薬として追加的に用いられてよいということが証明される（Ｒｕｅｔｅｒ  Ｌ．Ｅ．ら、１９９８年、Ｓｙｎａｐｓｅ  ２９；３９２−４０５）。フリバンセリンに期待されるこれらの及びこれら以外のＣＮＳ活性は、本発明のフリバンセリンの錐体外路系運動障害改善活性に加えて且つこれを超える追加的な薬理学的活性を提供するものである。
【００２１】
パーキンソン病を発症する原因は、ＥＰＳ（黒質）の特定の領域においてドーパミン作動性ニューロンが減少するに至る慢性的な過程にある。この過程は、選択毒素（６−ヒドロキシドーパミン）に暴露した培養ドーパミン作動性細胞（ラット胎児中脳組織由来）を用いた実験において刺激される可能性がある。この実験は、Ｍｉｃｈｅｌ及びＨｅｆｔｉ（１９９０年）の方法によって行った。上記毒素を細胞培養培地に添加すると、ニューロンの生存時間は著しく減少した。しかし、上記毒素をフリバンセリンと共に添加すると、上記生存時間は濃度依存的に増加して、フリバンセリンの濃度が０．１〜１μＭの時点で標準の生存時間に達した。このことは、フリバンセリンの神経保護特性を追加的に示唆している。これらの実験に基づいて、フリバンセリンで治療すると、病気の進行を遅くしたり止めたりすることによる上記神経保護効果によって患者は利益を受ける、ということが期待されてよい。また、フリバンセリンを病気の初期段階で処置した場合、進行してより重症となる過程を遅らせたり、更には避けたりさえできる可能性がある。特に、レボドパ誘導性運動障害の発症を防ぐことができる。上記のことから、パーキンソン病の治療においてフリバンセリンと共に従来の抗パーキンソン病薬を通常投与することにより、「Ｏｎ」期間が増加して「Ｏｆｆ」期間が減少する可能性があるという相乗効果が期待されることになる。
【００２２】
上記より、フリバンセリンは、パーキンソン病患者におけるレボドパ誘導性運動障害の治療において、今まで認識されていなかった好ましい治療効果を持つ。その作用機構は、異なる２種の型のセロトニン作動性受容体との相乗的な相互作用に基づいている。おそらくこの機構は、抗パーキンソン病薬を用いた長期治療において最も頻発するその他の合併症、例えば幻覚症、うつ及び不安等をも減少させ、患者にとって有利な効果を追加的に与えることを可能にするであろう。
【００２３】
上記より、本発明は、例えばレボドパ、アマンタジン、ビペリデン、メチキセン、ブディピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、メトクロプラミド及びセレギリン等の従来の抗パーキンソン病薬、更には、例えばアポモルヒネ、ブロモクリプチン、ジヒドロ−−エルゴクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ロピニロール及びペルゴリド等のドーパミンアゴニスト、並びに／又は、カルビドパ及びベンセラジド等の従来のドーパ脱炭酸酵素遮断剤の投与及び代謝に起因する２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供する。
【００２４】
レボドパ誘導性運動障害と遅発性ジスキネジアの臨床的な外観は非常に似ていることが多い。遅発性ジスキネジアは、神経弛緩薬を用いた長期治療後の慢性統合失調症の患者に頻繁に観察される。最近、遅発性ジスキネジアの動物モデルが開発された（Ｅｙｌｅｓら、２０００年）。６匹のヒヒにおいて、口腔顔面に遅発性ジスキネジアと同じ異常な徴候を示すまでハロペリドール誘導体を４１週間適用したところ、持続性の遅発性ジスキネジアが誘導された。このような症状は、薬を投与しない間持続した。運動障害の程度は、ヒトに適用した場合のスコア（異常不随意運動評価尺度）に由来するスコアによって評価した。運動障害は、フリバンセリンの適用後、５０％を超えて著しく改善された。このことは、フリバンセリンは、慢性統合失調症の患者における遅発性ジスキネジアの治療にも役立つということを意味する。
【００２５】
上記より、本発明は、慢性統合失調症の患者における遅発性ジスキネジアに起因する２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供する。
【００２６】
従来から公知のように、例えばハロペリドール、リスペリドン、オランザピン、アミスルピリド、スルピリド、クロルプロマジン、プロマジン、レボプロスカジン（ｌｅｖｏｐｒｏ  ｓｕｃａｚｉｎ）、ペルフェナジン、プルフェナジン（ｐｌｕｐｈｅｎａｚｉｎ）、チオリダジン等のＤ２受容体の遮断を経て作用する特定の神経弛緩薬、及び／又は、例えばメトクロプラミド等の動揺病に対して投与される特定の制吐／運動促進薬の投与及び代謝によって、一般にパーキンソン病様症状と呼ばれる錐体外路系運動障害のような症状を発症する可能性がある。
【００２７】
フリバンセリンは、上記神経弛緩薬及び制吐／運動促進薬の投与に起因する錐体外路系運動障害のような上記パーキンソン病様症状に対して活性を示す。
【００２８】
上記より、本発明は、上記神経弛緩薬及び制吐／運動促進薬の投与に起因する錐体外路系運動障害、特にパーキンソン病様の２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供する。
【００２９】
また、錐体外路系運動障害に似た運動障害を引き起こすパーキンソン病様症候群やパーキンソン病関連症候群には、例えば運動障害症候群、ジストニア症候群、運動障害のプライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）及びその他の運動性のゆらぎ（ｍｏｔｏｒｉｃ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症並びに／又はシャイ・ドレーガー症候群等たくさんある。フリバンセリンは、運動障害症候群、ジストニア症候群、運動障害のプライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）及びその他の運動性のゆらぎ（ｍｏｔｏｒｉｃ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症及び／又はシャイ・ドレーガー症候群等の上記パーキンソン病様症候群やパーキンソン病関連症候群に対して活性を示す。
【００３０】
上記より、本発明は、運動障害症候群、ジストニア症候群、運動障害のプライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）及びその他の運動性のゆらぎ（ｍｏｔｏｒｉｃ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症並びに／又はシャイ・ドレーガー症候群等のパーキンソン病様症候群やパーキンソン病関連症候群によって引き起こされる、又は、これらに起因する２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供する。
【００３１】
また、フリバンセリンは、上記のパーキンソン病様症候群やパーキンソン病関連症候群を治療するために投与する抗パーキンソン病薬及びこれに類似の薬剤による副作用の改善に役立つであろう。
【００３２】
上記より、本発明は、運動障害症候群、ジストニア症候群、運動障害のプライミング（ｐｒｉｍｉｎｇ）及びその他の運動性のゆらぎ（ｍｏｔｏｒｉｃ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ）、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、オリーブ橋小脳萎縮症並びに／又はシャイ・ドレーガー症候群等のパーキンソン病様症候群やパーキンソン病関連症候群の治療における抗パーキンソン病薬及びこれに類似の薬剤の投与による副作用として起きる２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供する。
【００３３】
予想しなかった別の発見によると、フリバンセリンは、ハンチントン病、小舞踏病及び妊娠性舞踏病等の舞踏病及び舞踏病症候群に伴う錐体外路系運動障害に対して活性を示す。
【００３４】
上記より、本発明は、ハンチントン病、小舞踏病及び妊娠性舞踏病等の舞踏病及び舞踏病症候群に伴う２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供する。
【００３５】
予想しなかった別の発見によると、フリバンセリンは、様々な型の振戦等の症状、及び／又は、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、バリスム、ミオクローヌス及びウィルソン病に関連する症状を誘発する錐体外路系運動障害の治療において著しい効果を示す。
【００３６】
上記より、本発明は、様々な型の振戦等の症状、及び／又は、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、バリスム、ミオクローヌス及びウィルソン病に関連する症状を誘発する２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩の錐体外路系運動障害治療薬の製造のための使用を提供する。
【００３７】
上記に述べたように、例えばレボドパ、アマンタジン、ビペリデン、メチキセン、ブディピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、メトクロプラミド、セレギリン等の活性成分、更には、例えばアポモルヒネ、ブロモクリプチン、α−ジヒドロ−エルゴクリプチン、カベルゴリン、リスリド、プラミペキソール、ロピニロール及びペルゴリド等のドーパミンアゴニストを含有する従来の抗パーキンソン病薬は多く存在する。そして上記抗パーキンソン病薬は、上記抗パーキンソン病活性源に加えて、少なくとも１種の別の化合物、例えばベンセラジドやカルビドパ等の脱炭酸酵素阻害剤を含有する複合薬の形態で与えられることが知られている。上記に既に述べたように、フリバンセリンはこれらの抗パーキンソン病薬及び／又はこれらのドーパ脱炭酸酵素遮断剤の投与によって起こる副作用を改善する。
【００３８】
上記より、本発明の第二の好ましい態様は、
活性成分として
−（Ｉ）２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩、及び、
−（ＩＩ）少なくとも１種の抗パーキンソン病薬
を１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００３９】
好ましくは、本発明は、定められた医薬組成物の中に、運動障害性の副作用を誘発する可能性があったり、又は、既に存在していて上記抗パーキンソン病薬の長期投与によって起こる運動障害に影響を与えたりする従来の抗パーキンソン病薬と共に、フリバンセリンを含む薬学的複合薬を提供する。上記薬学的複合薬にフリバンセリンを追加的に加えると、
−運動障害性の副作用をあまり起こさずに、それ以外の薬剤のパーキンソン病に対する有効性を改善すること、及び／又は、
−パーキンソン病を制御するのに必要なそれ以外の薬剤を投与して運動障害性の副作用を軽減すること
が可能になる。
【００４０】
好ましい形態において、上記医薬組成物は活性成分として、
−（Ｉ）２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−又はその生理学的に許容される酸付加塩、及び、
−（ＩＩ）少なくとも１種の従来の抗パーキンソン病薬、又は、
従来のドーパミンアゴニスト、及び、
−（ＩＩＩ）従来のドーパミン脱炭酸酵素遮断剤
を１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含んでいてよい。
【００４１】
好ましくは、上記従来の抗パーキンソン病活性源は、レボドパ、アマンタジン、ビペリデン、メチキセン、ブディピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、メトクロプラミド、セレギリン、及び、抗パーキンソン病活性のあるその他の物質を含む群より選択される薬剤である。
【００４２】
好ましくは、上記従来のドーパミンアゴニストは、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、α−ジヒドロ−エルゴクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール及び公知のその他のドーパミンアゴニストを含む群より選択される薬剤である。
【００４３】
好ましくは、上記従来のドーパ脱炭酸酵素遮断剤はベンセラジド又はカルビドパである。
【００４４】
好ましくは、フリバンセリン、つまり２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−は、塩酸、硫酸、マレイン酸又はフマル酸を用いて作られた、その生理学的に許容される酸付加塩の形態である。
【００４５】
上記に述べたように、下記一般式（Ｉ）
【００４６】
【化２】
0004634008.tif 000003
【００４７】
に記載の構造をもち、本明細書中ではＩＮＮに登録されているように省略して「フリバンセリン」と称する化合物２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−（２−｛ ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル｝ エチル）−は公知の物質である。薬学的な適用に適した純度でこの物質を得るための製造及び精製に適した方法は、従来公知である。
【００４８】
一般式（Ｉ）に記載され、上記公知の方法により調製される物質は、必要に応じて、無機酸又は有機酸により、例えば、この物質を遊離の塩基として、適した溶媒中に対応する酸を溶かした溶液と反応させる等の従来の方法によって、無毒で生理学的に許容される酸付加塩に変性されていてよい。無毒で生理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、グリシド酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸又はスルホン酸を用いて作られた塩が挙げられる。特に好ましい酸は、塩酸、硫酸、マレイン酸及びフマル酸である。
【００４９】
既に上記に述べたように、本発明の好ましい形態は、複合薬の形態をとっていて、活性成分として
（Ｉ）一般式（Ｉ）に記載の物質又はその生理学的に許容される酸付加塩、
（ＩＩ）従来の抗パーキンソン病薬、及び、必要に応じて活性量の
（ＩＩＩ）従来のドーパ脱炭酸酵素遮断剤
のそれぞれ活性量を、１種以上の薬学的な担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。薬学的な投与のために、上記成分は、固形、液状又はスプレー状の従来の医薬品に組み入れられてよい。この組成物は、例えば、経口投与、直腸内投与、非経口投与又は経鼻吸入に適した形態であってよい。好ましい形態には、例えば、カプセル、錠剤、コート錠、アンプル、坐薬及び点鼻薬が含まれる。
【００５０】
上記活性成分は、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性又は非水性媒体、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０等の、医薬組成物に従来用いられている賦形剤又は担体に組み入れられてよい。一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容される塩の溶解性を増すために、界面活性剤、ＰＥＧ４００等の非イオン性界面活性剤、シクロデキストリン、準安定多形体（ｍｅｔａｓｔａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、ベントナイト等の不活性吸収剤が組み入れられてよい。
【００５１】
上記組成物は、各投与単位がフリバンセリン１回分の供給に適したような投与単位で有利に処方される。代表的には、各投与単位はフリバンセリンを都合に合わせて０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜２０ｍｇ含有していてよい。上記組成物は、１日１回以上、例えば毎日２回、３回又は４回投与されてよい。各患者固有の投与量は、あらゆる因子、例えば年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与の時間と経路、排出速度、医薬物質の組み合わせ、及び、治療が関与する特定の障害の重症度に依存する。経口投与が好ましいが、非経口（例えば静脈内、経皮又は経鼻）による投与経路を用いてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下の実施例は本発明の代表的な医薬組成物について述べたものであるが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００５３】
フリバンセリンを含有する錠剤
フリバンセリン塩酸                    １５重量部
乳糖                                １８２重量部
コーンスターチ                        ５０重量部
ステアリン酸マグネシウム                ３重量部
上記成分を準備する。始めにフリバンセリン、乳糖及びコーンスターチを混合し、水で均一に湿らせた。湿って固まった部分を選別し、トレー乾燥機で乾燥させた後、混合物を再び篩にかけてステアリン酸マグネシウムを加えた。その後、この混合物を２５０ｍｇずつプレスして錠剤にした。各錠剤は１５ｍｇのフリバンセリン塩酸を含有する。
【実施例２】
【００５４】
フリバンセリン、レボドパ及びベンセラジドを含有する錠剤
フリバンセリン塩酸                      １重量部
レボドパ                              ５０重量部
ベンセラジド                          １０重量部
乳糖                                ２００重量部
タルク                                １０重量部
ステアリン酸マグネシウム                ５重量部
上記成分を用いて、通常の方法により錠剤を得る。各錠剤はフリバンセリン塩酸０．２ｍｇ、レボドパ１０ｍｇ、及び、ベンセラジド２ｍｇを含有する。
【実施例３】
【００５５】
カプセル
フリバンセリン塩酸                １５重量部
乳糖                            １８３重量部
ステアリン酸マグネシウム            ２重量部
上記成分により均一な混合物を調製し、この混合物を２００ｍｇずつ硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【実施例４】
【００５６】
坐薬
フリバンセリン塩酸                  １重量部
脂肪酸の半合成グリセリド          ４９重量部
上記成分を準備し、脂肪酸の半合成グリセリドを溶解して、均一な溶解物を得る。その後、均一に撹拌しながら粉末フリバンセリン塩酸を上記溶解物に混合する。冷却後、この脂肪質の練薬をあらかじめ作っておいた坐薬用型にプレスする。各坐薬の重量は１２００ｍｇで、２４ｍｇのフリバンセリン塩酸を含有する。
【００５７】
＜関連技術文献＞
Ｂｏｎｉｆａｔｉ−Ｖ；Ｆａｂｒｉｚｉｏ−Ｅ；Ｃｉｐｒｉａｎｉ−Ｒ；Ｖａｎａｃｏｒｅ−Ｎ；Ｍｅｃｏ−Ｇ
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Ｃｌｉｎ−Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ１．１９９４  Ｆｅｂ；１７（１）；７３−８２
【００５８】
Ｅｙｌｅｓ−ＤＷ；Ｐｏｎｄ−ＳＭ，Ｖａｎ−ｄｅｒ  Ｓｃｈｙｆ−ＣＪ；Ｈａｌｉａｙ−ＧＭ
持続性の遅発性ジスキネジアの霊長類モデルにおけるミトコンドリアの超微細構造と密度（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ａ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｅｒｓｉｓｔａｎｔ  ｔａｒｄｉｖｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）
Ｌｉｆｅ−Ｓｃｉ．２０００  Ｆｅｂ  ２５；６６（１４）；１３４５−５０
【００５９】
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ブスピロン；その薬理学的特性、及び、抗不安薬としての治療的有効性の予備調査（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ．Ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｓ  ａｎ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ．）
Ｄｒｕｇｓ．１９８６  Ａｕｇ；３２（２）；１１２−２９
【００６０】
Ｍｅｌｔｚｅｒ−ＨＹ
クロザピンの作用機構の概要（Ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．）
Ｊ−Ｃｌｉｎ−Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９４  Ｓｅｐ；５５  Ｓｕｐｐｌ  Ｂ；４７−５２
【００６１】
Ｍｅｌｔｚｅｒ−ＨＹ；Ｋｅｎｎｅｄｙ−Ｊ；Ｄａｉ−Ｊ；Ｐａｒｓａ−Ｍ；Ｒｉｌｅｙ−Ｄ
血漿クロザピン濃度、及び、パーキンソン病におけるＬ−ＤＯＰＡ誘導性精神病の治療：クロザピンの高い潜在効果（Ｐｌａｓｍａ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌ−ＤＯＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ａ  ｈｉｇｈ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｌｏｚａｐｉｎｅ．）
Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１９９５  Ｆｅｂ；１２（１）；３９−４５  
【００６２】
Ｍｉｃｈｅ１−ＰＰ；Ｈｅｆｔｉ−Ｆ
培養におけるドーパミン作動性ニューロンに対する６−ヒドロキシドーパミンとドーパミンの毒性（Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ６−ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｆｏｒ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ．）
Ｊ−Ｎｅｕｒｏｓｃｉ−Ｒｅｓ．１９９０  Ａｕｇ：２６（４）；４２８−３５
【００６３】
Ｐｅａｒｃｅ−ＲＫ；Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｍ；Ｓｍｉｔｈ−Ｌ；Ｊｅｎｎｅｒ−Ｐ；Ｍａｒｓｄｅｎ−ＣＤ
慢性的なＬ−ＤＯＰＡ投与は、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンで処置したコモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ  ｊａｃｃｈｕｓ）において運動障害を誘導する（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌ−ＤＯＰＡ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  １−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｃｏｍｍｏｎ  ｍａｒｍｏｓｅｔ（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ  Ｊａｃｃｈｕｓ）．）
Ｍｏｖ−Ｄｉｓｏｒｄ．１９９５  Ｎｏｖ；１０（６）；７３１−４０
【００６４】
Ｓｈｏｕｌｓｏｎ−Ｉ
ＤＡＴＡＴＯＰ；１０年間に渉る神経保護に関する調査、パーキンソン病研究グループ（ＤＡＴＡＴＯＰ；ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｑｕｉｒｙ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．）
パーキンソニズムのデプレニル及びトコフェロール抗酸化治療（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ  Ａｎｄ  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏ１  Ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ．）
Ａｎｎ−Ｎｅｕｒｏ１．１９９８  Ｓｅｐ；４４（３  Ｓｕｐｐｌ  １）；Ｓ１６０−６
【００６５】
Ｓｅｍｋｏｗａ−Ｉ；Ｗｏｌｚ−Ｐ；Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ−Ｊ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで証明された５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、Ｂａｙ  Ｘ  ３７０２の神経保護効果（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，  Ｂａｙ  Ｘ  ３７０２，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．）
Ｅｕｒ−Ｊ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８  ０ｃｔ  ２３；３５９（２−３）；２５１−６０