(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004745547.tif 000021
「式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルアルキル、アルアルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アシルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基およびニトロ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基を；Ｒ3は、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルケニルもしくは複素環式基を；Ａ及びＢは、それぞれＣＨ基または窒素原子で、少なくともどちらか一方が窒素原子を；ｍは、１〜６の整数を；ｎは、１〜６の整数を；ｐは、０〜２の整数をそれぞれ示し、
上記において、
アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルアルキル、アルアルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アシルおよび複素環式基の置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルホニルアミノ基、アルアルキル基、アルアルキルオキシ基、アルアルキルチオ基、アルアルキルスルホニル基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニル基、アシル基、アルキルアミノ基、複素環式基もしくは保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボニル基もしくはニトロ基、シアノ基、オキソ基またはアルキレンジオキシ基を示し、
カルボキシル基の保護基は、低級アルキル基、アリール基、アル低級アルキル基、アシル−低級アルキル基、含酸素複素環式基、ハロゲノ−低級アルキル基、低級アルキルシリル−低級アルキル基、アシルオキシ−低級アルキル基、含窒素複素環式−低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、アル−低級アルコキシ−低級アルキル基、低級アルキルチオ−低級アルキル基、アリールチオ−低級アルキル基、低級アルケニル基または置換シリル基を示し、
カルボニル基の保護基は、非環状ケタール基、環状ケタール基、非環状ジチオケタール基、環状ジチオケタール基、Ｏ−置換シアノヒドリル基、置換ヒドラゾン基、Ｏ−置換オキシム基、Ｎ,Ｎ’−低級アルキル環状ジアミノ基またはＮ,Ｎ’−アリール環状ジアミノ基を示し、
ヒドロキシル基の保護基は、アシル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、アル低級アルキル基、含酸素および含硫黄複素環式基、低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基、低級アルキル−およびアリール−スルホニル基、置換シリル基を示し、
アミノ基の保護基は、アシル基、アル−低級アルキル基、アリールチオ基、アルキル−もしくはアリール−スルホニル基、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基、アル−低級アルキリデン基、含窒素複素環式アルキリデン基、シクロアルキリデン基、ジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基、含酸素複素環式アルキル基または置換シリル基を示す。」
で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脳虚血状態での脳梗塞の進展を抑制するベンズイミダゾール誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、人口の高齢化に伴って、脳血管障害、特に脳梗塞の発生は増加する傾向にある。脳梗塞は脳血管の閉塞により、神経細胞のみならず虚血領域の全ての構成細胞が不可逆的傷害を被る結果、形成される。通常臨床的に見られる脳血管閉塞による虚血では、副血行路の程度により虚血の重傷度がもっとも強く不可逆的な傷害を受けやすい領域からその周辺部の可逆性のある傷害領域までの空間的広がりが観察される。しかし、可逆性のある傷害領域は時間の経過に伴って、不可逆的な傷害である梗塞へと進行するものと考えられている［神経内科、第52巻、第1頁〜第9頁（2000年）］。
一般に脳循環障害急性期の治療には、虚血による不可逆的傷害を少なくするために、ｔ−ＰＡなどの血栓溶解剤が用いられている。しかしながら、血栓溶解剤は治療適応などの選択が容易ではなく、副作用として脳出血など死亡に結びつく重篤なものも少なくない。このような事から、可逆性のある傷害領域が不可逆的な梗塞へと進行するのを防ぎ、傷害のない状態に戻すような薬剤が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、脳虚血状態での脳梗塞の進展抑制作用を有することにより、脳梗塞、脳卒中などの虚血性脳障害；脳梗塞などの一次梗塞の後に起こる脳神経細胞の変性や壊死による脳血管障害後遺症；頭部外傷などの治療剤として有効な医薬品を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として鋭意研究を行った結果、下記の一般式［１］
【化２】
0004745547.tif 000002
「式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルアルキル、アルアルキルオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アシルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基およびニトロ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルもしくは複素環式基を；Ｒ3は、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルケニルもしくは複素環式基を；Ａ及びＢは、それぞれＣＨ基または窒素原子で、少なくともどちらか一方が窒素原子を；ｍは、１〜６の整数を；ｎは、１〜６の整数を；ｐは、０〜２の整数をそれぞれ示す。」で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその塩が、脳虚血状態での脳梗塞の進展を抑制する優れた作用を有すること見出し、本発明を完成するに至った。以下、本発明について詳述する。
【０００５】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6アルキル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-12アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ1-12アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基を；アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニルまたはペンチルスルフィニルなどのＣ1-6アルキルスルフィニル基を；
【０００６】
アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基を；アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を；アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどのＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基などを；アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオおよびインデニルチオ基などを；アリールスルフィニル基とは、フェニルスルフィニル、p-トルエンスルフィニルおよびナフチルスルフィニル基などを；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p-トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、p-トルエンスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ基などを；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルおよびフェネチル基などのアルＣ1-6アルキル基を；アルアルキルオキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシおよびフェネチルオキシ基などのアルＣ1-6アルキルオキシ基を；アルアルキルチオ基とは、ベンジルチオおよびナフチルメチルチオ基などのアルＣ1-6アルキルチオ基を；アルアルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ1-6アルキルスルホニル基を；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ2-12アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ2-6アルケニル基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ2-12アルケニルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ2-6アルケニルオキシ基を；アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどのＣ2-12アルキニル基を；低級アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ2-6アルキニル基を；アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を；アルキルカルボニ���基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのＣ2-6アルキルカルボニル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；
【０００７】
アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基を；複素環式基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−４Ｈ−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ[２,３-ａ]ピリジル、ベンゾ[ｂ]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を5員もしくは6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；環状アミノ基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリル、チオモルホリルなどの該環を形成する異項原子として一つの窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環の環状アミノ基を；アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ1-6アルキレンジオキシ基を；脱離基とは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などを意味する。
【０００８】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3におけるアミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アルアルキル基、アルアルキルオキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アシル基もしくは複素環式基は、一つ以上の置換基で置換されていてもよく、その置換基としては、の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルホニルアミノ基、アルアルキル基、アルアルキルオキシ基、アルアルキルチオ基、アルアルキルスルホニル基、低級アルケニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニル基、アシル基、アルキルアミノ基、複素環式基もしくは保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいカルボニル基もしくはニトロ基、シアノ基、オキソ基およびアルキレンジオキシ基などが挙げられる。
【０００９】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
カルボニル保護基としては、通常のカルボニル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ジメチルケタール、ジエチルケタール、ジイソプロピルケタール、ビス(２,２,２−トリクロロエチル)ケタール、ジベンジルケタール、ビス(２−ニトロベンジル)ケタールおよびジアセチルケタールなどの非環状ケタール基；１,３−ジオキサン、５−メチレン−１,３−ジオキサンおよび５,５−ジブロモ−１,３−ジオキサンなどの１,３−ジオキサン類、サリチレート アセタール、１,３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１,３−ジオキソランおよび４−フェニル−１,３−ジオキソランなどの１,３−ジオキソラン類、Ｏ,Ｏ’−フェニレンジオキシル基および１,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,４−ベンゾジオキセピンなどの環状ケタール基；Ｓ,Ｓ’−ジメチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジエチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジプロピルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジブチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジペンチルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジフェニルジチオケタール、Ｓ,Ｓ’−ジベンジルジチオケタールおよびＳ,Ｓ’−ジアセチルジチオケタールなどの非環状ジチオケタール基；１,３−ジチアン、１,３−ジチオランおよび１,５−ジヒドロ−３Ｈ−２,４−ベンゾジチエピンなどの環状ジチオケタール基；Ｏ−アセチルシアノヒドリル、Ｏ−トリメチルシリルシアノヒドリルおよびＯ−テトラヒドロピラニルシアノヒドリルなどのＯ−置換シアノヒドリル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドラゾン、フェニルヒドラゾンなどの置換ヒドラゾン基；Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−ベンジルオキシムおよびＯ−フェニルオキシムなどのＯ−置換オキシム基；Ｎ,Ｎ’−ジメチルイミダゾリジンなどのＮ,Ｎ’−低級アルキル環状ジアミノ基；Ｎ,Ｎ’−ジフェニルイミダゾリジンなどのＮ,Ｎ’−アリール環状ジアミノ基などが挙げられる。
【００１１】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、(モノ−,ジ−,トリ−)クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−(フェニルアゾ)ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ&#0;−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【００１５】
本発明化合物のうち、Ｒ1が、水素原子または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ2が水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルスルフィニル基；Ｒ3が置換されていてもよいアルキル、アリールまたはアルアルキル基；ｍが２；ｎが１または２；ｐが１または２である化合物が好ましく、さらに、Ｒ1が、水素原子またはアルコキシ基；Ｒ2が水素原子；Ｒ3がアルキル基または置換されていてもよいアリールもしくはアルアルキル基である化合物が好ましく、さらに、Ｒ1が水素原子またはメトキシ基；Ｒ2が水素原子；Ｒ3がイソプロピル基、２−メトキシフェニル基または４−メトキシベンジル基である化合物が好ましい。
本発明化合物の代表化合物としては、例えば、以下の表に例示した化合物が挙げられる。
【００１６】
【化３】
0004745547.tif 000003
【表１】
0004745547.tif 000004
【００１７】
【表２】
0004745547.tif 000005
【００１８】
【表３】
0004745547.tif 000006
【００１９】
【表４】
0004745547.tif 000007
【００２０】
【表５】
0004745547.tif 000008
【００２１】
次に、一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩の製造法について説明する。
一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
【００２２】
製造法１
【化４】
0004745547.tif 000009
【００２３】
製造法２
【化５】
0004745547.tif 000010
【００２４】
製造法３
【化６】
0004745547.tif 000011
【００２５】
製造法４
【化７】
0004745547.tif 000012
【００２６】
製造法５
【化８】
0004745547.tif 000013
【００２７】
製造法６
【化９】
0004745547.tif 000014
【００２８】
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは、前記したと同様の意味を有し、Ｒ4は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルケニルもしくは複素環式基を；Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、脱離基をそれぞれ示す。」
次に、各製造法について説明する。
【００２９】
製造法１
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［２］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させることで製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)、第38巻、第3251〜3254頁(1975年)および新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567〜611頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびtert-ブトキシカリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される触媒としては、通常知られている４級アンモニウム塩の相間移動触媒が用いられるが、好ましくは、硫酸水素テトラ−n-ブチルアンモニウムおよび臭化テトラ−n-ブチルアンモニウムなどが挙げられる。触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、0.01〜0.30倍モルであればよい。この反応において、一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜150℃で10分〜20時間実施すればよい。
【００３０】
製造法２
（１）一般式［６］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、一般式［４］の化合物を一般式［５］の化合物またはその反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第137〜173頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用される反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられる。
一般式［５］の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。この反応に使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ−ジアルキルカルボジイミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応で必要に応じ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。一般式［５］の化合物の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３１】
（２）一般式［１ａ］の化合物は、一般式［６］の化合物を通常の還元反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボランおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、0.5倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うことが好ましい。ルイス酸の使用量は、還元剤に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３２】
製造法３
（１）一般式［９］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、縮合剤の存在下または非存在下、一般式［７］の化合物またはその反応性誘導体を一般式［８］の化合物と反応させることにより、製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第22巻、日本化学会編、第137〜173頁(1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミドおよび活性化エステルなどが挙げられる。
一般式［７］の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。この反応で使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ−ジアルキルカルボジイミド類；塩化チオニルなどのハロゲン化剤；クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類；カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物またはその反応性誘導体に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３３】
（２）一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［９］の化合物を通常の還元反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、[II]、日本化学会編、第29〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応に使用される還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボランおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類などが挙げられる。還元剤の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、0.5倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うことが好ましい。この場合のルイス酸の使用量は、還元剤に対して等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜110℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３４】
製造法４
一般式［１ｂ］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［１０］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。一般式［８］の化合物の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３５】
製造法５
一般式［１ｃ］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［４］の化合物に、一般式［１１］の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて用いられる触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。一般式［１１］の化合物の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３６】
Ｒ3が、置換されていてもよいアリールもしくは複素環式基の場合、一般式［１ｃ］の化合物は、塩基およびパラジウム触媒の存在下、一般式［４］の化合物に、一般式［１１］の化合物をカップリング反応させることにより製造することができる。
このカップリング反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron.Letters)、第6367〜6370頁、第38巻、1997年に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で使用される触媒は、例えば、酢酸パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどのパラジウム触媒およびビス(シクロオクタジエン)ニッケル(０)などのニッケル触媒ならびに１,１&#0;−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび(ｓ)−(−)−２,２&#0;−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１&#0;−ビナフチルなどのホスフィン配位子が挙げられ、これらを組み合わせて使用してもよい。触媒の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、0.001〜1.0倍モル、好ましくは、0.002〜0.5倍モルであればよい。この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシナトリウム、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基およびそれらの水溶液が挙げられる。塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。一般式［１１］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［４］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜3.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、20〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３７】
製造法６
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、触媒の存在下または非存在下、一般式［１２］の化合物を一般式［１３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。この反応で必要に応じて使用される触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられ、触媒の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。一般式［１３］の化合物の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、通常、−10〜150℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００３８】
上記の製造法１〜６において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。一般式［２］〜［１３］の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式［２］〜［１３］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
【００３９】
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］、［２］〜［１３］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００４０】
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩は、例えば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩に誘導することができる。
【００４１】
このようにして得られた一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］のベンズイミダゾール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【００４２】
次に、本発明化合物を製造原料である一般式［２］、［４］、［７］、［１０］および［１３］の化合物の製造法について説明する。
【００４３】
一般式［２］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。
【化１０】
製造法Ａ
0004745547.tif 000015
「式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、前記したと同様の意味を有し、Ｒ5は、ヒドロキシル保護基を；Ｘ5は脱離基を、それぞれ示す。」
【００４４】
（１）一般式［1５］の化合物は、塩基の存在下または非存在下、一般式［1２］の化合物を一般式［1４］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法６と同様の方法で実施すればよい。
【００４５】
（２）一般式［２］の化合物は、一般式［１５］の化合物を通常の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第10〜86頁[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法で実施すればよい。
【００４６】
一般式［７］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｂによって製造できる。
【化１１】
製造法Ｂ
0004745547.tif 000016
「式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し、Ｒ6は、低級アルコキシ基、ジアルキルアミノもしくは環状アミノ基を；Ｘ6は、脱離基を、それぞれ示す。」
【００４７】
（１）一般式［１７］の化合物は、一般式［２］の化合物に一般式［１６］の化合物を塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第14巻、[I]、日本化学会編、第567〜611頁(1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；tert-ブタノールなどの三級アルコール類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウムおよびtert-ブトキシカリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。一般式［１６］の化合物および塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜150℃で、10分〜20時間実施すればよい。
【００４８】
（２）一般式［７］の化合物は、一般式［１７］の化合物を通常のエステルまたはアミドの加水分解反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第152〜192頁[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００４９】
一般式［１０］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｃによって製造できる。
【化１２】
製造法Ｃ
0004745547.tif 000017
「式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎおよびＸ2は、前記したと同様の意味を、それぞれ示す。」
【００５０】
（１）一般式［１８］の化合物は、一般式［７］の化合物を通常の還元反応に付すことにより製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第15巻、第26〜244頁(1977年、丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
【００５１】
（２）一般式［１０］の化合物は、一般式［１８］の化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と塩基の存在下または非存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。必要に応じて使用されるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。必要に応じて使用されるスルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、一般式［１８］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、0〜50℃で、10分〜30時間実施すればよい。
【００５２】
一般式［４］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｄによって製造できる。
【化１３】
製造法Ｄ
0004745547.tif 000018
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ｎ、ｐ、Ｘ2およびＸ4は、前記したと同様の意味を有し、Ｒ7は、アミノ保護基を、それぞれ示す。」
【００５３】
（１）一般式［１９］の化合物は、一般式［１２］の化合物を一般式［１３ａ］の化合物と塩基の存在下または不存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法６と同様の方法で実施すればよい。
（２）一般式［４］の化合物は、一般式［１９］の化合物を通常の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第218〜287頁[セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodra W.Green)(1981年)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド(John Wiley & Sons. Inc.)]に記載されている方法で実施すればよい。
【００５４】
（３）一般式［１９ａ］の化合物は、一般式［１０］の化合物を一般式［８ａ］の化合物と塩基の存在下または不存在下で反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法４と同様の方法で実施すればよい。
【００５５】
（４）一般式［４］の化合物は、一般式［１９ａ］の化合物を通常の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｄ（２）と同様の方法で実施すればよい。
【００５６】
一般式［１３］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｅによって製造できる。
【化１４】
製造法Ｅ
0004745547.tif 000019
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、B、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ4およびＸ6は、前記したと同様の意味を、それぞれ示す。」
【００５７】
（１）一般式［２２］の化合物は、一般式［２０］の化合物を一般式［２１］の化合物と塩基の存在下または不存在下に反応させることにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｂ（１）と同様の方法で実施すればよい。
【００５８】
（２）一般式［２３］の化合物は、一般式［２２］の化合物を通常のエステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｂ（２）と同様の方法で実施すればよい。
【００５９】
（３）一般式［２３］の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式［２４］の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｃ（１）と同様の方法で実施すればよい。
【００６０】
（４）一般式［１３］の化合物は、一般式［２４］の化合物をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と塩基の存在下または不存在下で反応させることにより、製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法Ｃ（２）と同様の方法で実施すればよい。
【００６１】
上記の製造法Ａ〜Ｅにおいて、一般式［２］、［７］、［１０］、［１２］、［１４］〜［２４］、［８ａ］、［１３ａ］および［１９ａ］の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式［２］、［７］、［１０］、［１２］、［１４］〜［２４］、［８ａ］、［１３ａ］および［１９ａ］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
【００６２】
一般式［２］、［４］、［７］、［１０］、［１２］〜［２４］、［８ａ］、［１３ａ］および［１９ａ］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基またはカルボニル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
【００６３】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
【００６４】
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第4級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、、、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質カプセルなどに充填して調製される。
【００６５】
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
【００６６】
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのpH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
【００６７】
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
【００６８】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して1日0.1〜500mgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６９】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
［脳梗塞モデルに対する効果］
１．ラット中大脳動脈永久閉塞モデルの作製
ラット中大脳動脈永久閉塞モデルは田村らの方法［脳卒中実験ハンドブック、第91頁〜第97頁（1990、アイピーシー）］を一部変更して実施した。実験動物にはSDラット（日本エスエルシー）の10〜11週齢（体重350ｇ前後）を使用した。手術はハロセン麻酔（5％導入、2％維持）下で行った。ラットを手術台上に側臥位に固定し、外耳孔と外眼角の中間を皮膚切開した。側頭筋を頭蓋骨から剥離し、側頭骨底部に電気ドリルで直径2mm程度の小孔を開けた。次に、硬膜を切開し、嗅索の上を横切る中大脳動脈本幹を嗅索の内側部でクリッピングした後、バイポーラ摂子により電気凝固し、切断した。
２．有効性の評価
被検化合物は、虚血直後に0.1mg/kgを尾静脈より投与した。虚血48時間後に全脳を摘出し、ブレインスライサ（RBS-01,ASI Instruments Inc.）を用いて、大脳全球より２mm厚の環状断スライスを中大脳動脈の起始部から吻側方向に3枚、尾側方向に3枚（計6枚）作製した。１％ＴＴＣ（2,3,5,-Triphenyl-2H-Tetrazolium Chloride 関東化学）リン酸緩衝溶液にスライスを浸漬、染色後、10％中性緩衝ホルマリン液（和光純薬）中で固定した。染色した各切片を画像処理システム（C-IMAGING 1280, Compix Inc.）を用いて大脳皮質梗塞面積を測定し、６切片の大脳皮質梗塞面積の総和×２mmを大脳皮質梗塞体積として評価を実施した。対照群には、生理食塩水を投与した。被検化合物の梗塞巣抑制効果は、次式より求めた。
抑制率=（1−被検化合物投与群の大脳皮質梗塞体積／対照群の大脳皮質梗塞体積）×100
測定結果を表６に示す。なお、被検薬剤として使用した本有効成分の表示は、実施例に記載の化合物番号で示す。
【００７０】
【表６】
0004745547.tif 000020
【００７１】
【実施例】
次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、B.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
【００７２】
実施例１
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.50gを50％（W/V）水酸化ナトリウム水溶液10mLおよびトルエン2.5mLに懸濁させ、この懸濁液に硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム0.13gおよび１−（２−クロロエチル）−４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン・二塩酸塩1.40gを順次加え、20分間加熱還流した。反応混合物を水およびトルエンの混合液中に導入し、有機層を分取した。さらに水層をトルエンで抽出し、分取した有機層をあわせ飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝50：1〜20：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.76ｇを得た。
IR(neat)cm-1：2939, 1612, 1500, 1459
NMR(CDCl3)δ値：2.41(8H,s), 2.56(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.77(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.32(2H,t,J=6Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.5(5H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.98(1H,s)
【００７３】
実施例２〜８
実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
No.2
２−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1552, 1436, 1413, 745
NMR(CDCl3)δ値：2.39(8H,s), 2.48(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 4.13(2H,t,J=5Hz), 4.18(3H,s), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(3H,m), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.7(1H,m)
No.3
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2933, 1511, 1460, 1247
NMR(CDCl3)δ値：2.38(8H,s), 2.47(2H,t,J=5Hz), 2.79(3H,s), 3.41(2H,s), 3.50(2H,t,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=6Hz), 3.80(3H,s), 4.25(2H,t,J=6Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(5H,m), 7.5-7.9(1H,m)
No.4
６−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2937, 1506, 1247
NMR(CDCl3)δ値：2.41(8H,s), 2.50(2H,t,J=5Hz), 3.41(2H,s), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.76(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 3.86(3H,s), 4.25(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.4(3H,m), 7.64(1H,d,J=8Hz), 7.86(1H,s)
No.5
５−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1512, 1497, 1247, 1145
NMR(CDCl3)δ値：2.43(8H,s), 2.50(2H,t,J=6Hz), 3.43(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.77(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 3.86(3H,s), 4.28(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.5(5H,m), 7.92(1H,s)
No.6
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1519, 1456, 1246, 750
NMR(CDCl3)δ値：2.38(8H,s), 2.46(2H,t,J=6Hz), 2.62(3H,s), 3.40(2H,s), 3.46(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 4.27(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(5H,m), 7.4-7.8(1H,m)
No.7
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2938, 2812, 1496, 745
NMR(CDCl3)δ値：2.42(8H,s), 2.51(2H,t,J=5Hz), 3.48(2H,s), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(8H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.98(1H,s)
No.8
５，６−ジメトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2938, 1509, 1491, 755
NMR(CDCl3)δ値：2.42(8H,s), 2.51(2H,t,J=6Hz), 3.42(2H,s), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 3.93(3H,s), 3.94(3H,s), 4.27(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.26(2H,s), 7.83(1H,s)
【００７４】
実施例９
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.74gをエタノール10mLに溶解させ、この溶液に1.9mol/L乾燥塩化水素−エタノール溶液4.0mLを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩0.88gを得た。
融点：246.0〜247.0℃(分解)
IR(KBr)cm-1：3446, 2610, 2566, 1265
NMR(DMSO-d6)δ値：3.2-4.1(14H,m), 3.79(3H,s), 4.2-4.5(2H,m), 4.6-4.9(2H,m), 7.01(2H,d,J=9Hz), 7.4-8.2(6H,m), 9.83(1H,s)
【００７５】
実施例１０〜１１
実施例９と同様にして以下の化合物を得た。
No.10
２−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩
融点：204.0〜218.0℃
IR(KBr)cm-1：3398, 2565, 1696
NMR(DMSO-d6)δ値：2.8-4.2(22H,m), 4.2-4.5(2H,m), 6.7-7.4(6H,m), 7.54(2H,d,J=9Hz)
No.11
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩
融点：202.0〜212.0℃
IR(KBr)cm-1：3412, 2934, 2528, 1464
NMR(DMSO-d6)δ値：2.98(3H,s), 3.1-4.0(16H,m), 3.80(3H,s), 4.1-4.5(2H,m), 4.6(3H,brs), 7.03(2H,d,J=9Hz), 7.2-8.0(6H,m)
【００７６】
実施例１２
６−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.31gを酢酸エチル20mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.72gを加え、室温で3時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、６−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩1.78gを得た。
融点：171.5〜172.0℃
IR(KBr)cm-1： 3422, 1677, 647
NMR(DMSO-d6)δ値： 2.2-2.8(10H,m), 3.46(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.6-4.0(8H,m), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.61(4H,s), 6.7(4H,brs), 6.78(1H,dd,J=9,3), 6.89(1H,d,J=9Hz), 7.15(1H,d,J=3Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.47(1H,d,J=9Hz), 8.04(1H,s)
【００７７】
実施例１３〜１６
実施例１２と同様にして以下の化合物を得た。
No.13
５−メトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：157.0〜158.5℃
IR(KBr)cm-1： 3419, 1682, 647
NMR(DMSO-d6)δ値： 2.2-3.0(10H,m), 3.3-3.6(4H,m), 3.6-4.0(8H,m), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.0(4H,brs), 6.60(4H,s), 6.7-7.0(3H,m), 7.0-7.4(3H,m), 7.48(1H,d,J=9Hz), 8.10(1H,s)
No.14
５，６−ジメトキシ−１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩融点：154.0〜156.0℃
IR(KBr)cm-1：3421, 1684, 1255, 648
NMR(DMSO-d6)δ値：2.0-2.8(10H,m), 3.2-4.0(15H,m), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.62(4H,s), 6.90(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,s), 7.25(2H,d,J=9Hz), 7.99(1H,s), 8.7(4H,brs)
No.15
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：163.0〜166.5℃
IR(KBr)cm-1： 3418, 1682, 984, 647
NMR(DMSO-d6)δ値： 2.35(8H,s), 2.4-2.8(5H,m), 3.3-3.6(4H,m), 3.68(2H,t,J=5Hz), 3.75(3H,s), 4.36(2H,t,J=5Hz), 5.9(4H,brs), 6.61(4H,s), 6.89(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(4H,m), 7.4-7.7(2H,m)
No.16
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・フマル酸塩
融点：169.0〜171.0℃
IR(KBr)cm-1： 1712, 1290, 1173, 633
NMR(DMSO-d6)δ値： 2.2-2.5(2H,m), 2.50(8H,s), 3.46(2H,s), 3.50(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.40(2H,t,J=5Hz), 6.61(4H,s), 7.0-7.5(7H,m), 7.5-7.8(2H,m), 8.18(1H,s)
【００７８】
実施例１７
４−メトキシフェニル酢酸0.66gを塩化メチレン5mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、塩化オキザリル0.38mLおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.01mLを加え、室温で1時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去した後、塩化メチレン5mLに溶解させ、この溶液に２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エチル ２−（４−ピペリジニル）エチル エーテル1.00ｇおよびトリエチルアミン1.27mLを塩化メチレン10mLに溶解させた溶液を氷冷下滴下し、室温で24時間攪拌した。ついで、この反応混合物に水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝20：1］で精製し、油状の１−（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペリジニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−エタノン0.91gを得た。
得られた油状物0.91gをテトラヒドロフラン10mLに溶解させ、この溶液を水素化リチウムアルミニウム0.12gのテトラヒドロフラン５mL懸濁液に氷冷下滴下し、同温度で1時間攪拌した。次いで、この反応混合物に酢酸エチルおよび氷を加え、さらに50％水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を溶解させた後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝20：1〜10：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.36gを得た。
IR(neat)cm-1：2928, 1513, 1246, 1119
NMR(CDCl3)δ値：0.7-2.4(9H,m), 2.2-3.2(6H,m), 3.42(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.33(2H,t,J=5Hz), 6.82(2H,d,J=9Hz), 7.12(2H,d,J=9Hz), 7.2-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００７９】
実施例１８
実施例１７と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2932, 1513, 1246, 746
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.2(7H,m), 2.2-3.2(6H,m), 3.23(2H,d,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.77(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.81(2H,d,J=9Hz), 7.11(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００８０】
実施例１９
１−（２−｛２−［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.36gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液に3.5mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.6mLを加え、室温で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩0.28gを得た。
融点：146.0〜148.0℃
IR(KBr)cm-1：3468, 2540, 1501, 1126
NMR(DMSO-d6)δ値：1.0-2.4(7H,m), 2.6-4.2(15H,m), 4.4-5.0(2H,m), 6.80(2H,d,J=9Hz), 7.20(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.8(3H,m), 7.9-8.2(1H,m), 9.68(1H,s), 11.6(2H,brs)
【００８１】
実施例２０
実施例１９と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛［１−（４−メトキシフェネチル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
融点：176.5〜178.0℃
IR(KBr)cm-1：2530, 1511, 1244, 1128
NMR(DMSO-d6)δ値：1.0-2.0(5H,m), 2.5-4.0(15H,m), 4.43(2H,t,J=5Hz), 6.89(2H,d,J=8Hz), 7.18(2H,d,J=8Hz), 7.0-7.4(2H,m), 7.4-7.9(2H,m), 8.19(1H,s), 10.2(2H,brs)
【００８２】
実施例２１
２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］−１−エタノール1.0gを塩化メチレン5.0mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.74mLおよびメタンスルホニルクロリド0.41mLを加え、同温度で1.5時間攪拌した。次いで、反応混合物に塩化メチレンおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.0mLに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム0.94gおよび１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン1.8gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液4.0mLを順次加え、100℃で30分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝50：1〜20：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.47gを得た。
IR(neat)cm-1：1459, 1128, 748
NMR(CDCl3)δ値：2.43(8H,s), 2.52(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 3.84(3H,s), 3.86(6H,s), 4.32(2H,t,J=5Hz), 6.54(2H,s), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
【００８３】
実施例２２
実施例２１と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2812, 1316, 1155, 760
NMR(CDCl3)δ値：2.36(8H,s), 2.44(2H,t,J=5Hz), 3.04(3H,s), 3.42(2H,s), 3.45(2H,t,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.58(2H,t,J=5Hz), 6.98(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.6(5H,m), 7.6-7.9(1H,m)
【００８４】
実施例２３
１−（２−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.47gを酢酸エチル10mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.24gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩0.57gを得た。
融点：168.0〜169.0℃
IR(KBr)cm-1： 3419, 1682, 1125, 648
NMR(DMSO-d6)δ値： 2.0-2.8(10H,m), 3.42(2H,s), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.6-5.0(13H,m), 6.59(2H,s), 6.61(4H,s), 7.0-7.4(2H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.17(1H,s)
【００８５】
実施例２４
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.91gを酢酸エチル20mLに溶解させ、この溶液に3.5mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液5.5mLを加え、室温で30分間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩1.76gを得た。
融点：202.0〜216.5℃(分解)
IR(KBr)cm-1：3383, 2918, 1317, 1143
NMR(DMSO-d6)δ値：3.0-4.0(17H,m), 4.2-4.6(2H,m), 4.6-5.0(2H,m), 5.6(3H,brs), 7.2-8.2(8H,m)
【００８６】
実施例２５
１−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン0.89gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド9.0mLに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム1.4g、１−［２−（２−クロロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.89gおよびヨウ化ナトリウム0.2gを順次加え、80℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、クロロホルムおよび水の混合液中に導入し、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝50：1〜10：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.76gを得た。
IR(neat)cm-1： 1510, 1246, 747
NMR(CDCl3)δ値： 1.6-2.0(1H,m), 2.0-2.4(1H,m), 2.4-3.0(10H,m), 3.49(2H,t,J=6Hz), 3.55(2H,s), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.32(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.99(1H,s)
【００８７】
実施例２６〜３１
実施例２５と同様にして以下の化合物を得た。
No.26
１−（２−｛２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1515, 1264, 1139, 750
NMR(CDCl3)δ値：2.42(8H,s), 2.51(2H,t,J=5Hz), 3.42(2H,s), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 3.87(3H,s), 3.89(3H,s), 4.33(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.99(1H,s)
No.27
１−｛２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：3387, 2966, 2617, 1117
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H,d,J=7Hz), 2.47(8H,s), 2.1-3.0(3H,m), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.98(1H,s)
No.28
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2934, 1509, 1459, 1246
NMR(CDCl3)δ値：1.4-2.8(7H,m), 2.55(2H,t,J=6Hz), 2.7-3.3(2H,m), 3.56(2H,t,J=6Hz), 3.78(3H,s), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.34(2H,t,J=5Hz), 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
No.29
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：3421, 2925, 1497, 745
NMR(CDCl3)δ値：0.9-2.5(7H,m), 2.3-2.8(4H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.77(2H,t,J=5Hz), 4.32(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(8H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.98(1H,s)
No.30
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1501, 1458, 1245, 746
NMR(CDCl3)δ値：2.3-2.8(6H,m), 2.7-3.3(4H,m), 3.56(2H,t,J=6Hz), 3.76(3H,s), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.35(2H,t,J=5Hz), 6.85(4H,s), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8,0(1H,m), 8.00(1H,s)
No.31
１−（２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1499, 1458, 1241, 750
NMR(CDCl3)δ値：2.4-2.8(6H,m), 2.8-3.3(4H,m), 3.56(2H,t,J=6Hz), 3.82(2H,t,J=6Hz), 3.86(3H,s), 4.35(2H,t,J=6Hz), 6.7-7.2(4H,m), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8,0(1H,m), 8.00(1H,s)
【００８８】
実施例３２
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.73gを酢酸エチル7.0mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.42gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩0.47gを得た。
融点：132.0〜135.0℃(分解)
IR(KBr)cm-1： 3429, 1684, 1612, 648
NMR(DMSO-d6)δ値： 1.4-2.0(2H,m), 2.4-3.0(10H,m), 3.4-4.0(6H,m), 3.75(3H,s), 4.01(2H,t,J=5Hz), 6.59(4H,s), 6.7(4H,brs), 6.90(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.4(4H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.20(1H,s)
【００８９】
実施例３３〜３４
実施例３２と同様にして以下の化合物を得た。
No.33
１−（２−｛２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：117.0〜120.0℃
IR(KBr)cm-1：3422, 1678, 1271, 648
NMR(DMSO-d6)δ値：2.2-2.8(10H,m), 3.3-3.8(12H,m), 4.41(2H,t,J=8Hz), 6.62(4H,s), 6.7-7.1(3H,m), 7.1-7.4(2H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.20(1H,s)
No.34
１−｛２−［２−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：160.0〜162.0℃
IR(KBr)cm-1：3420, 1716, 983, 647
NMR(DMSO-d6)δ値：1.10(6H,d,J=6Hz), 2.2-2.7(8H,s), 2.4-2.9(2H,m), 2.8-3.3(1H,m), 3.50(2H,t,J=5Hz), 3.75(2H,t,J=5Hz), 4.41(2H,t,J=5Hz), 6.58(4H,s), 7.1-7.5(2H,m), 7.5-8.0(2H,m), 8.21(1H,s), 9.0(4H,brs)
【００９０】
実施例３５
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.63gを酢酸エチル10mLに溶解させ、この溶液にシュウ酸0.15gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチル−イソプロピルアルコールで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩0.55gを得た。
融点：143.0〜145.0℃
IR(KBr)cm-1： 1638, 1513, 1247, 1183
NMR(DMSO-d6)δ値： 1.4-2.2(4H,m), 2.3-3.6(7H,m), 3.73(3H,s), 3.7-4.0(4H,m), 4.46(2H,t,J=5Hz), 6.7(2H,brs), 6.87(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 6.9-7.4(2H,m), 7.4-7.9(2H,m), 8.36(1H,s)
【００９１】
実施例３６〜３７
実施例３５と同様にして以下の化合物を得た。
No.36
１−｛２−［２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：125.0〜127.0℃
IR(KBr)cm-1：3422, 2927, 1637, 1618
NMR(DMSO-d6)δ値：1.0-2.0(5H,m), 2.3-2.9(4H,m), 2.9-3.4(4H,m), 3.4-4.0(4H,m), 4.44(2H,t,J=5Hz), 6.8(2H,brs), 6.8-7.5(7H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.23(1H,s)
No.37
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：158.0〜159.0℃
IR(KBr)cm-1：1512, 1252, 1218, 1124
NMR(CDCl3)δ値：2.4-2.8(6H,m), 2.8-3.2(4H,m), 3.59(2H,t,J=5Hz), 3.77(3H,s), 3.85(2H,t,J=5Hz), 4.37(2H,t,J=5Hz), 6.85(4H,s), 7.0-7.5(3H,m), 7.6-7.9(1H,m), 8.01(1H,s)
【００９２】
実施例３８
１−（２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.41gを酢酸エチル5.0mLに溶解させ、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物0.63gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三ｐ−トルエンスルホン酸塩0.71gを得た。
融点：173.0〜174.0℃
IR(KBr)cm-1： 3426, 1208, 1128, 1101
NMR(DMSO-d6)δ値： 2.31(9H,s), 3.4-5.0(19H,m), 6.8-8.0(20H,m), 9.97(1H,s)
【００９３】
実施例３９
１−｛２−［（４−ピペリジニル）メトキシ］エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.90gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6.3mLに溶解させ、この溶液に２−ヨードプロパン0.42mLおよび炭酸カリウム0.72gを加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を水30mLおよび酢酸エチル20mLの混合液中に導入した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1〜4：1］で精製し、油状の１−｛２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.44gを得た。
IR(neat)cm-1：3398, 2930, 1490, 745
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6Hz), 0.8-1.8(5H,m), 1.8-2.3(2H,m), 2.3-3.1(3H,m), ,3.22(2H,d,J=5Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.31(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００９４】
実施例４０〜５２
実施例３９と同様にして以下の化合物を得た。
No.40
１−｛２−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H,d,J=6Hz), 0.8-2.3(10H,m), 2.5-3.0(2H,m), 3.41(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.32(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.5(3H,m), 7.6-7.9(1H,m), 7.96(1H,s)
No.41
１−（２−｛［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2938, 1460, 1127
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.4(7H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.24(2H,d,J=5Hz), 3.36(2H,s), 3.75(2H,t,J=5Hz), 3.86(9H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.52(2H,s), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.42
１−｛２−［２−（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2922, 1491, 1450, 1116
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.1(9H,m), 2.3-3.1(2H,m), 3.36(2H,t,J=6Hz), 3.66(2H,t,J=5Hz), 4.20(1H,s), 4.23(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.6(13H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.91(1H,s)
No.43
１−（２−｛２−［４−（３−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1494, 1455, 1265, 746
NMR(CDCl3)δ値：2.43(8H,s), 2.51(2H,t,J=6Hz), 3.46(2H,s), 3.52(2H,t,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.81(3H,s), 4.33(2H,t,J=5Hz), 6.7-7.0(3H,m), 7.0-7.6(4H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.99(1H,s)
No.44
１−（２−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：1513, 1498, 1247, 1108
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.4(9H,m), 2.6-3.2(2H,m), 3.38(2H,t,J=6Hz), 3.41(2H,s), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.45
１−（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2936, 1509, 1247, 746
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.0(7H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.21(2H,d,J=5Hz), 3.41(2H,s), 3.72(2H,t,J=5Hz), 3.79(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.83(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.96(1H,s)
No.46
１−｛２−［（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(KBr)cm-1：1496, 1116, 742, 704
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.2(7H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.23(2H,d,J=5Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.22(1H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.8-7.6(13H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.47
１−（２−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2923, 1493, 1265, 745
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.3(9H,m), 2.5-3.1(2H,m), 3.40(2H,t,J=6Hz), 3.44(2H,s), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.81(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.6-7.0(3H,m), 7.0-7.6(4H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.48
１−（２−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2924, 1492, 1450, 1244
NMR(CDCl3)δ値：0.8-1.7(5H,m), 1.7-2.7(4H,m), 2.7-3.2(2H,m), 3.39(2H,t,J=6Hz), 3.66(2H,s), 3.72(2H,t,J=5Hz), 3.84(3H,s), 4.32(2H,t,J=5Hz), 6.89(1H,d,J=8Hz), 6.93(1H,d,J=8Hz), 7.0-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
No.49
１−（２−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2926, 1519, 1495, 1345
NMR(CDCl3)δ値：0.6-2.3(9H,m), 2.4-3.0(2H,m), 3.41(2H,t,J=6Hz), 3.53(2H,s), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.7(3H,m), 7.48(2H,d,J=8Hz), 7.6-8.1(1H,m), 7.96(1H,s), 8.16(2H,d,J=8Hz)
No.50
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
NMR(CDCl3)δ値：2.41(8H,s), 2.51(2H,t,J=5Hz), 3.44(2H,s), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.78(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.03(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.6(5H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.99(1H,s)
No.51
４−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェノール
IR(neat)cm-1：2817, 1504, 747
NMR(CDCl3)δ値：2.42(8H,s), 2.49(2H,t,J=6Hz), 3.40(2H,s), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.76(2H,t,J=5Hz), 4.30(2H,t,J=5Hz), 6.71(2H,d,J=9Hz), 7.07(2H,d,J=9Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 8.01(1H,s)
No.52
１−｛２−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2811, 1494, 746, 707
NMR(CDCl3)δ値：2.39(8H,s), 2.50(2H,t,J=6Hz), 3.51(2H,t,J=6Hz), 3.76(2H,t,J=5Hz), 4.19(1H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(13H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.97(1H,s)
【００９５】
実施例５３
１−｛２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.35gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液にシュウ酸0.10ｇを酢酸エチル5mLで溶解させた溶液を加え、室温で2時間攪拌した。析出晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥させ、１−｛２−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩0.18gを得た。
融点：168.5〜170.5℃
IR(KBr)cm-1：3418, 1601, 1134, 720
NMR(DMSO-d6)δ値：1.20(6H,d,J=7Hz), 1.2-2.0(5H,m), 2.6-3.1(2H,m), 3.0-3.6(5H,m), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.43(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.4(2H,m), 7.3(2H,brs), 7.4-7.9(2H,m), 8.19(1H,s)
【００９６】
実施例５４〜５５
実施例５３と同様にして以下の化合物を得た。
No.54
１−｛２−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：125.5〜127.0℃
IR(KBr)cm-1：1602, 1312, 1114
NMR(DMSO-d6)δ値：0.9-1.8(6H,m), 1.20(6H,d,J=6Hz), 2.4-2.8(2H,m), 2.9-3.5(4H,m), 3.37(2H,t,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=5Hz), 4.14(2H,t,J=5Hz), 4.9(2H,brs), 7.0-7.4(2H,m), 7.5-7.9(2H,m), 8.17(1H,s)
NO.55
１−（２−｛［１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩
融点：82.0〜85.0℃
IR(KBr)cm-1：1593, 1461, 1247, 1123
NMR(DMSO-d6)δ値：1.1-2.0(5H,m), 2.5-3.0(2H,m), 3.0-3.5(4H,m), 3.71(2H,s), 3.78(9H,s), 4.1(2H,brs), 4.41(2H,t,J=5Hz), 6.81(2H,s), 7.0-7.4(2H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.19(1H,s), 8.8(2H,brs)
【００９７】
実施例５６
１−｛２−［２−（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.38gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液に3.5mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.6mLを加え、室温で1時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−｛２−［２−（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩0.35gを得た。
融点：194.0〜196.0℃
IR(KBr)cm-1：3460, 2543, 1127, 748
NMR(CDCl3)δ値：1.0-2.0(5H,m), 1.6-2.6(2H,m), 2.6-3.8(6H,m), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.68(2H,t,J=5Hz), 5.7(1H,brs), 7.0-8.4(14H,m), 9.31(1H,s), 11.8(2H,brs)
【００９８】
実施例５７〜６３
実施例５６と同様にして以下の化合物を得た。
No.57
１−（２−｛２−［４−（３−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩
IR(KBr)cm-1：3444, 1616, 1456, 1270
NMR(TFA-d1)δ値：3.3-4.5(17H,m), 4.3-4.7(2H,m), 4.7-5.1(2H,m), 7.0-8.2(8H,m), 9.52(1H,s)
No.58
１−（２−｛２−［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(KBr)cm-1：3405, 1613, 1517, 1255
NMR(DMSO-d6)δ値：0.8-2.0(7H,m), 2.4-3.7(6H,m), 3.79(3H,s), 3.7-3.9(2H,m), 3.9-4.4(2H,m), 4.62(2H,t,J=5Hz), 7.00(2H,d,J=9Hz), 7.2-7.8(4H,m), 7.6-8.2(2H,m), 9.31(1H,s), 10.9(2H,brs)
No.59
１−（２−｛［１−（４−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(neat)cm-1：3416, 1613, 1516, 1254
NMR(CDCl3)δ値：1.4-2.4(5H,m), 3.0-3.7(6H,m), 3.8-4.0(5H,m), 4.0-4.5(2H,m), 4.5-5.1(2H,m), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.55(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.9(3H,m), 7.8-8.2(1H,m), 9.94(1H,s), 11.4(2H,brs)
No.60
１−｛２−［（１−ベンズヒドリル−４−ピペリジニル）メトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(KBr)cm-1：3408, 1452, 752, 709
NMR(DMSO-d6)δ値：1.2-2.4(5H,m), 2.6-3.6(6H.m), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.71(2H,t,J=5Hz), 5.5(1H,brs), 7.0-8.4(14H,m), 9.78(1H,s), 12.0(2H,brs)
No.61
１−（２−｛２−［１−（３−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(neat)cm-1：3418, 2939, 1456, 1269
NMR(CDCl3)δ値：0.6-2.3(7H,m), 2.4-4.1(8H,m), 3.82(3H,s), 4.0-4.5(2H,m), 4.4-5.1(2H,m), 6.6-8.4(8H,m), 9.80(1H,s), 11.1(2H,brs)
No.62
１−（２−｛２−［１−（２−メトキシベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(neat)cm-1：3418, 2939, 1456, 1269
NMR(DMSO-d6)δ値：0.8-2.3(7H,m), 2.3-3.0(2H,m), 3.1-3.8(4H,m), 3.6-4.1(5H,m), 4.1-4.5(2H,m), 4.6-5.0(2H,m), 6.6-8.4(8H,m), 9.91(1H,s), 11.1(2H,brs)
No.63
１−（２−｛２−［１−（４−ニトロベンジル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩
IR(KBr)cm-1：3410, 1523, 1500, 1350
NMR(DMSO-d6)δ値：0.6-2.2(7H,m), 2.4-4.2(8H,m), 4.2-4.6(2H,m), 4.6-5.0(2H,m), 7.3-8.3(4H,m), 8.04(2H,d,J=9Hz), 8.31(2H,d,J=9Hz), 9.77(1H,s), 11.6(2H,brs)
【００９９】
実施例６４
１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.27gを酢酸エチル5.0mLに溶解させ、この溶液にフマル酸0.14gを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩0.71gを得た。
融点：156.0〜157.0℃
IR(KBr)cm-1： 3419, 1682, 648
NMR(DMSO-d6)δ値： 2.2-2.8(10H,m), 3.46(2H,s), 3.52(2H,t,J=5Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.0-5.0(6H,m), 6.61(4H,s), 7.0-7.5(6H,m), 7.4-7.8(2H,m), 8.19(1H,s)
【０１００】
実施例６５〜６６
実施例６４と同様にして以下の化合物を得た。
No.65
４−［（４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェノール・二フマル酸塩
融点：126.0〜129.0℃
IR(KBr)cm-1：3422, 1678, 648
NMR(DMSO-d6)δ値：2.2-2.8(10H,m), 3.41(2H,s), 3.49(2H,t,J=5Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 4.39(2H,t,J=5Hz), 5.4(5H,brs), 6.60(4H,s), 6.71(2H,d,J=8Hz), 7.08(2H,d,J=8Hz), 7.1-7.4(2H,m), 7.5-7.8(2H,m), 8.18(1H,s)
No.66
１−｛２−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二フマル酸塩
融点：123.0〜124.5℃
IR(KBr)cm-1：3286, 1679, 640
NMR(DMSO-d6)δ値：2.0-2.8(10H,m), 3.49(2H,t,J=5Hz), 3.71(2H,t,J=5Hz), 4.22(1H,s), 4.37(2H,t,J=5Hz), 6.61(4H,s), 6.8-7.8(18H,m), 8.17(1H,s)
【０１０１】
実施例６７
１−｛２−［２−（４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.0gをトルエン20mLに溶解させ、この溶液に２−ブロモアニソール0.87mL、ナトリウム tert-ブトキシド0.46g、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル0.07ｇ、トリス（ジベンジリデン）−パラジウム（０）0.05gを加え、窒素雰囲気下、90〜100℃で5時間攪拌した。反応混合物を水50mLに導入し、不溶物を濾過した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜1：3］で精製し、油状の１−（２−｛２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.23gを得た。
IR(neat)cm-1：1499, 1458, 1240, 745
NMR(CDCl3)δ値：1.0-2.0(7H,m), 2.1-2.7(2H,m), 3.1-3.7(2H,m), 3.44(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=5Hz), 3.83(3H,s), 4.31(2H,t,J=5Hz), 6.8-7.0(4H,m), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.96(1H,s)
【０１０２】
実施例６８
実施例６７と同様にして以下の化合物を得た。
１−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
IR(neat)cm-1：2938, 1499, 1240, 746
NMR(CDCl3)δ値：0.9-2.2(5H,m), 2.2-2.9(2H,m), 3.30(2H,d,J=5Hz), 3.2-3.7(2H,m), 3.78(2H,t,J=5Hz), 3.85(3H,s), 4.34(2H,t,J=5Hz), 6.7-7.1(4H,m), 7.1-7.6(3H,m), 7.7-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
【０１０３】
実施例６９
１−（２−｛２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.23gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液に2.4mol/L乾燥塩化水素−エタノール溶液0.6mLを加え、溶媒を留去した。得られた残留物を乾燥させ、アモルファスの１−（２−｛２−［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・二塩酸塩0.21gを得た。
IR(KBr)cm-1：3394, 2966, 1449, 758
NMR(DMSO-d6)δ値：0.8-3.0(7H,m), 3.2-4.2(8H,m), 4.00(3H,s), 4.4-5.2(2H,m), 6.6-8.7(8H,m), 10.06(1H,s), 12.8(2H,brs)
【０１０４】
実施例７０
１−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.31gを酢酸エチル5mLに溶解させ、この溶液にシュウ酸0.08ｇを酢酸エチル5mLで溶解させた溶液を加え、室温で2時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・シュウ酸塩0.16gを得た。
融点：136.5〜139.0℃
IR(KBr)cm-1：3424, 1637, 1206, 1114
NMR(DMSO-d6)δ値：0.8-2.0(5H,m), 2.2-2.8(2H.m), 3.0-3.6(4H,m), 3.76(3H,s), 3.76(2H,t,J=5Hz), 4.46(2H,t,J=5Hz), 6.5(2H,brs), 6.7-7.1(4H,m), 7.1-7.5(2H,m), 7.5-7.9(2H,m), 8.33(1H,s)
【０１０５】
実施例７１
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩0.60gを塩化メチレン6.0mLに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、m-クロロ過安息香酸0.27gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整した後、有機層を分取した。水層を塩析した後、クロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝50：1〜20：1］で精製し、油状の１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.30gを得た。
IR(neat)cm-1：2812, 1513, 1246, 750
NMR(CDCl3)δ値：2.34(8H,s), 2.44(2H,t,J=5Hz), 3.27(3H,s), 3.40(2H,s), 3.49(2H,t,J=5Hz), 3.80(3H,s), 3.86(2H,t,J=5Hz), 4.71(2H,t,J=5Hz), 6.84(2H,d,J=9Hz), 7.21(2H,d,J=9Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m)
【０１０６】
実施例７２
１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.27gを酢酸エチル10mLに溶解させ、この溶液に3.7mol/L乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液0.65mLを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−（２−｛２−［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］エトキシ｝エチル）−２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール・三塩酸塩0.27gを得た。
融点：156.5〜184.0℃
IR(KBr)cm-1： 3418, 3000, 2568, 1517
NMR(TFA-d)δ値： 3.4-4.5(20H,m), 4.3-4.8(2H,m), 4.8-5.5(2H,m), 7.15(2H,d,J=7Hz), 7.60(2H,d,J=7Hz), 7.6-8.4(4H,m)
【０１０７】
参考例１
水素化ナトリウム（60％ミネラルオイル懸濁液）0.45gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.50mLに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.45gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4.5mLに溶解させた溶液を10分かけて滴下した後、室温で30分間攪拌した。ついで、氷冷下、２−ブロモエチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル エーテル0.58gを加え、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を水およびクロロホルムの混合液中に導入し、1mol/mL水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した。析出した不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝50：1〜10：1］で精製し、油状の５，６−ジメトキシ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール2.08gを得た。得られた油状物2.08gを水4mLに懸濁させ、この懸濁液に6mol/mL塩酸水を加え、14時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、1mol/mL水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整した後、有機層を分取した。水層を塩析後、クロロホルムで抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、無色固体の２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール0.37gを得た。
IR(KBr)cm-1：3179, 3100, 1492, 1238
NMR(CDCl3)δ値：2.1(1H,brs), 3.87(3H,s), 3.93(3H,s), 3.9-4.2(4H,m), 6.83(1H,s), 7.00(1H,s), 7.64(1H,s)
【０１０８】
参考例１と同様にして以下の化合物を得た。
・２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
NMR(CDCl3)δ値：2.1(1H,brs), 4.02(2H,t,J=5Hz), 4.24(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.4(4H,m), 7.78(1H,s)
・２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
・２−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
IR(KBr)cm-1：3099, 1506, 1210, 816
NMR(CDCl3)δ値：3.3(1H,brs), 3.84(3H,s), 3.9-4.3(4H,m), 6.6-6.9(2H,m), 7.2-7.4(1H,m), 7.60(1H,s)
・２−（２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
NMR(CDCl3)δ値：2.67(3H,s), 3.8-4.4(5H,m), 7.0-7.7(4H,m)
・２−（２−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノール
IR(KBr)cm-1：3269, 1556, 1459, 736
NMR(CDCl3)δ値：3.0(1H,brs), 3.93(3H,s), 4.0-4.2(4H,m), 7.0-7.4(3H,m), 7.4-7.6(1H,m)
・２−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−エタノールIR(KBr)cm-1：3144, 1411, 1080, 755
NMR(CDCl3)δ値：2.36(3H,s), 3.6-4.3(5H,m), 6.7-7.4(4H,m)
【０１０９】
参考例２
２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］−１−エタノール16gをトルエン75mLに溶解させ、この溶液に塩化チオニル17mLを加え、1.5時間加熱還流した。室温に冷却した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル75mLを加え、室温で12時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させ、１−［２−（２−クロロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩15gを得た。
IR(KBr)cm-1：3422, 3029, 1439, 1115
NMR(CDCl3)δ値：3.4-3.6(2H,m), 3.6-3.9(2H,m), 4.08(2H,t,J=5Hz), 4.86(2H,t,J=5Hz), 7.4-8.1(5H,m), 10.30(1H,s)
【０１１０】
参考例３
１−［２−（２−クロロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・塩酸塩1.78gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム2.36gおよびtert-ブチル １−ピペラジンカルボキシレート1.52gを加え、100℃で4時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝50：1〜10：1］で精製し、油状のtert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート2.13gを得た。
IR(neat)cm-1：1688, 1247, 1172, 751
NMR(CDCl3)δ値：1.46(9H,s), 2.32(2H,t,J=5Hz), 2.49(2H,t,J=5Hz), 2.80(2H,t,J=5Hz), 3.2-3.5(4H,m), 3.51(2H,t,J=5Hz), 3.80(2H,t,J=5Hz), 4.34(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.5(3H,m), 7.7-8.0(1H,m), 8.00(1H,s)
【０１１１】
参考例４
tert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート2.13gを2.4mol/L乾燥塩化水素−エタノール溶液12mLに溶解させ、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒を留去後、水およびクロロホルムを加え、1mol/mL水酸化ナトリウム水溶液でpH12.0に調整した。水層を塩析後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、油状の１−｛２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール1.17gを得た。
NMR(CDCl3)δ値：1.81(1H,s), 2.35(4H,t,J=5Hz), 2.49(2H,t,J=6Hz), 2.83(4H,t,J=5Hz), 3.52 (2H,t,J=6Hz), 3.79(2H,t,J=5Hz), 4.34(2H,t,J=5Hz), 7.2-7.5(3H,m), 7.7-8.0(1H,m), 8.01(1H,s)
【０１１２】
参考例５
tert-ブチル  ４−（ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート28.26gをtert-ブチルアルコール170mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、tert-ブトキシカリウム16.60gを加え、同温度で30分間攪拌した。次いで、この反応混合物に氷冷下、1-クロロアセチルピペリジン29.88gを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合溶液中に導入し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をエタノール210mLおよび水105mLに溶解させ、この溶液に水酸化ナトリウム12.32gを加え、3時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルおよび水の混合液中に加え、6mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、油状の２−｛２−［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝酢酸36.3gを得た。
同様にして以下の化合物を得た。
・２−｛［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］メトキシ｝酢酸
【０１１３】
参考例６
２−｛２−［１−（tert-ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］エトキシ｝酢酸36.3gをテトラヒドロフラン200mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム7.17gを加え、同温度で10分間攪拌した。次いで、氷冷下、反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体31.2mLを30分かけて滴下し、同温度で30分間、さらに室温で１時間30分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合液中に導入した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1〜1：3］で精製し、油状のtert-ブチル  ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート27.0gを得た。
同様にして以下の化合物を得た。
・tert-ブチル ４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【０１１４】
参考例７
tert-ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペリジンカルボキシレート27.0gを塩化メチレン250mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド13.8mLおよびピリジン20.0mLを加え、同温度で30分間、さらに室温で18時間攪拌した。次いで、反応混合物に水を加え、6mol/L塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5：1〜1：1］で精製し、tert-ブチル ４−（２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝エチル）−１−ピペリジンカルボキシレート19.4gを得た。
NMR(CDCl3)δ値：0.8-1.9(16H,m), 2.4-2.9(2H,m), 3.05(3H,s), 3.53(2H,t,J=6Hz), 3.68(2H,t,J=5Hz), 3.8-4.5(2H,m)
同様にして以下の化合物を得た。
・tert-ブチル ４−（２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
NMR(CDCl3)δ値：0.8-1.9(14H,m), 2.4-3.0(2H,m), 3.05(3H,s), 3.34(2H,d,J=6Hz), 3.5-3.8(2H,m), 3.8-4.5(4H,m)
【０１１５】
参考例８
水素化ナトリウム（60％ミネラルオイル懸濁液）1.6gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2.5mLに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、１Ｈ−ベンズイミダゾール4.8gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液20mLを20分かけて滴下した後、同温度で30分間攪拌した。次いで、氷冷下、tert-ブチル ４−（２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エトキシ｝エチル）−１−ピペリジンカルボキシレート14.4gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mLに溶解した溶液を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝10：1］で精製し、油状のtert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート18.8ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ値： 0.8-2.0(16H,m), 2.3-2.8(2H,m), 3.40(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.8-4.4(2H,m), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.0(1H,m), 7.95(1H,s)
同様にして以下の化合物を得た。
・tert-ブチル ４−｛［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート
NMR(CDCl3)δ値： 0.8-1.0(14H,m), 2.4-2.9(2H,m), 3.22(2H,d,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 3.8-4.4(2H,m), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.6-8.1(1H,m), 7.96(1H,s)
【０１１６】
参考例９
tert-ブチル ４−｛２−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル）エトキシ］エチル｝−１−ピペリジンカルボキシレート18.8gをエタノール50mLに溶解させ、この溶液に2.4mol/L乾燥塩化水素−エタノール105mLを加え、室温で2時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチレンおよび水の混合液中に加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調整した後、塩析し、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、油状の１−｛２−［２−（４−ピペリジニル）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール13.6gを得た。
NMR(CDCl3)δ値：0.8-1.8(7H,m), 2.2-3.2(5H,m), 3.40(2H,t,J=6Hz), 3.74(2H,t,J=5Hz), 4.33(2H,t,J=5Hz), 7.1-7.6(3H,m), 7.7-8.1(1H,m), 7.96(1H,s)
同様にして以下の化合物を得た。
・１−［２−（４−ピペリジニルメトキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
NMR(CDCl3)δ値：0.8-2.0(5H,m), 2.3-3.5(5H,m), 3.20(2H,d,J=5Hz), 3.72(2H,t,J=5Hz), 4.30(2H,t,J=5Hz), 7.0-7.6(3H,m), 7.6-8.1(1H,m), 7.97(1H,s)
【０１１７】
【発明の効果】
本発明化合物は、脳虚血状態での脳梗塞の進展の抑制作用を有し、脳梗塞、脳卒中などの虚血性脳障害；脳梗塞などの一次梗塞の後に起こる脳神経細胞の変性や壊死による脳血管障害後遺症；頭部外傷などの治療剤として有用で有用である。