(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーロゾル組成物であって：
（ａ）超微粒子薬剤粒子を含んで成る噴霧乾燥された粉末の凝集体を含んで成り、ここで前記超微粒子薬剤粒子が、
（i）少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する結晶性薬剤を含んで成り、
（ii）1000 nm未満の有効平均粒度を有し、そして
（iii）その表面上に吸着された表面改質剤を有し、そして
（ｂ）前記噴霧乾燥された薬剤粒子の凝集体直径が100μ未満か又はそれに等しく、そして前記乾燥粉末凝集体はエーロゾル組成物に配合されている、ことを特徴とするエーロゾル組成物。
【請求項２】
エーロゾル組成物であって：
（ａ）超微粒子薬剤粒子を含んで成る凍結乾燥された粉末の凝集体を含んで成り、ここで前記凍結乾燥された薬剤粒子の凝集体直径が100μ未満か又はそれに等しく、そして前記超微粒子薬剤粒子が、
（ｉ）少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する結晶性薬剤を含んで成り、
（ii）1000nm未満の有効平均粒度を有し、そして
（iii）その表面上に吸着された表面改質剤を有し、
ここで前記凍結乾燥された粉末凝集体がエーロゾル組成物に配合されている、ことを特徴とするエーロゾル組成物。
【請求項３】
噴霧乾燥された超微粒子薬剤粉末をさらに含んで成り、そして前記凍結乾燥された超微粒子薬剤粉末中の薬剤が、前記粉末乾燥された超微粒子薬剤粉末中の薬剤と同じであるか又は異なる請求項２のエーロゾル組成物。
【請求項４】
希釈剤をさらに含んで成る請求項1又は２記載のエーロゾル組成物。
【請求項５】
あらゆる希釈剤粒子が、薬剤粒子の表面に付着した表面改質剤を有する少なくとも1つの埋封された超微粒子薬剤粒子を含んで成る、請求項４記載のエーロゾル組成物。
【請求項６】
噴射剤を基礎とする吸入器（pMDI）中で使用するためのエーロゾル組成物であって、
（ａ）少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する超微粒子結晶性薬剤の乾燥粉末凝集体、ここ前記凝集体が直径100μ未満か又はそれに等しく、そして前記薬剤が、
（i）その表面上に吸着された表面改質剤を有し、そして
（ii）1000nm未満の有効平均粒度を有する、及び
（ｂ）非水性噴射剤、
を含んで成り、ここで前記乾燥粉末凝集体及び非水性噴射剤が噴射剤を基礎とするpMDIへの使用のための乾燥粉末エーロゾル中に配合されている、ことを特徴とするエーロゾル組成物。
【請求項７】
前記噴射剤が非−クロロフルオロカーボン（非−CFC）噴射剤である請求項６記載のエーロゾル組成物。
【請求項８】
前記超微粒子薬剤粒子が、400nm未満、300nm未満、250nm未満、100nm未満及び50nm未満から成る群から選択された有効平均粒度を有する請求項１〜７のいずれか１項記載のエーロゾル組成物。
【請求項９】
前記薬剤の濃度が、0.05mg/g〜990mg/gである、請求項１〜８のいずれか1項記載のエーロゾル組成物。
【請求項１０】
前記超微粒子薬剤粒子の凝集体が、５〜100ミクロン、30〜60ミクロン、２〜10ミクロン、２〜６ミクロン及び２ミクロン未満から成る群から選択された質量メジアン空気力学的直径を有する請求項１〜９のいずれか１項記載のエーロゾル組成物。
【請求項１１】
前記薬剤が、タンパク質、ペプチド、気管支拡張剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、嚢胞性線維症治療剤、ぜん息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症候群治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、器官−移植片拒絶治療剤、結核及び肺の他の感染に対する治療剤、菌類感染治療剤、後天性免疫欠損症候群に関連する呼吸疾患治療剤、抗癌療法剤、抗催吐剤、鎮痛剤及び心血管疾患治療剤から成る群から選択される請求項１〜10のいずれか1項記載のエーロゾル組成物。
【請求項１２】
前記エーロゾルが10mg/g又はそれ以上に濃度で薬剤を含んで成り、そして患者への投与のための前記組成物が15秒又はそれ以下の供給時間を有する請求項１〜11のいずれか１項記載のエーロゾル組成物。
【請求項１３】
エーロゾル組成物の製造方法であって、
（ａ）少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する薬剤の水性超微粒子分散体を形成し、ここで、
（ｉ）前記分散体が少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する結晶性薬剤粒子、及びその表面上に吸着された表面改質剤を含んで成り、そして
（ii）前記薬剤粒子が、1000nm未満の有効平均粒度を有し、
（ｂ）超微粒子薬剤及び表面改質剤粒子の、100ミクロン未満であるか又はそれに等しい直径を有する凝集体の乾燥粉末を形成するために、前記超微粒子分散体を噴霧乾燥し、そして
（ｃ）エーロゾル組成物中に前記乾燥粉末凝集体を配合する、
ことを含んで成る方法。
【請求項１４】
噴霧乾燥の前、前記超微粒子分散体に希釈剤を添加することをさらに含んで成り、そして噴霧乾燥に続いて、あらゆる希釈剤粒子が少なくとも１つの埋封された薬剤粒子及び表面改質剤を含む請求項13記載の方法。
【請求項１５】
エーロゾル組成物の製造方法であって、
（ａ）高い沸点を有する非水性媒体において、加圧されていない条件下で、次のもの：
（ｉ）少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する結晶性薬剤、及び
（ii）1000nm未満の有効平均粒度を有する超微粒子薬剤組成物を得るための表面改質剤を、微粉砕し、
（ｂ）100ミクロン未満であるか又はそれに等しい直径を有する、薬剤及び表面改質剤粒子の凝集体の乾燥粉末を得るために、前記非水性媒体を蒸発し、そして
（ｃ）エーロゾル組成物中に前記乾燥粉末凝集体を配合する、
ことを含んで成る方法。
【請求項１６】
エーロゾル組成物の製造方法であって、
（ａ）非水性媒体において、加圧された条件下で、次のもの：
（ｉ）少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する結晶性薬剤、及び
（ii）1000nm未満の有効平均粒度を有する薬剤を得るための表面改質剤、
を微粉砕し、
（ｂ）100ミクロン未満であるか又はそれに等しい直径を有する、薬剤及び表面改質剤粒子の凝集体の乾燥粉末を得るために、前記非水性媒体を蒸発し、そして
（ｃ）エーロゾル組成物中に前記乾燥粉末凝集体を配合する、
ことを含んで成る方法。
【請求項１７】
エーロゾル組成物の製造方法であって、
（ａ）少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する薬剤の水性超微粒子分散体を形成し、ここで、
（ｉ）前記分散体が、少なくとも１つの液体媒体中で10 mg/mL未満の溶解性を有する結晶性薬剤粒子を含んで成り、ここで前記薬剤粒子が、1000nm未満の有効平均粒度を有し、そして
（ii）その表面上に吸着された表面改質剤を含んで成り、
（ｂ）超微粒子薬剤及び表面改質剤粒子の、100ミクロン未満であるか又はそれに等しい直径を有する凝集体の乾燥粉末を形成するために、前記超微粒子分散体を凍結乾燥し、
そして
（ｃ）エーロゾル組成物中に前記凍結乾燥された粉末凝集体を配合する、
ことを含んで成る方法。
【請求項１８】
凍結乾燥の前、超微粒子分散体に希釈剤を添加することをさらに含んで成り、凍結乾燥に続いて、あらゆる希釈剤粒子が少なくとも１つの埋封された薬剤粒子及び表面改質剤を含む請求項17記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野：
発明は、超微粒子（ナノパーティクル；nanoparticle)薬剤組成物のエーロゾル配合物、及びそのようなエーロゾル配合物の製造及び使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景：
薬剤物質の投与の経路は、その薬理学的効果に対して決定的であり得る。投与の種々の経路が存在し、そしてすべてはそれ自体の利点及び欠点を有する。錠剤、カプセル、液体及び同様のものの経口薬剤供給は、薬剤供給に対して最も便利なアプローチであるが、しかし多くの薬剤化合物は経口投与の影響を受けにくい。例えば、酸性の胃環境下で不安定であり、そして消化管においてタンパク質分解酵素により急速に分解される現代のタンパク質薬剤は、経口投与のための不十分な候補体である。同様に、経口吸収されるのに十分に急速に溶解しない低可溶性化合物はたぶん、経口投与形として与えられる場合、効果的ではない。
【０００３】
経口投与はまた、経口投与される薬剤は一般的に、すべての組織に分配され、そして薬理学的活性の意図された部位には分配されないので、所望されない。全身性投与の型は、皮下又は静脈内注射である。このアプローチは、胃腸管を回避し、そして従って、タンパク質及びパプチドの供給のための効果的な経路であり得る。しかしながら、それらの投与経路は、特に毎日、１回又は複数回、投与されるべきである薬剤、例えばインスリンに関して、低い割合の患者のコンプリアンスを有する。薬剤供給の追加の他の方法、例えば経皮、直腸、膣内、鼻腔内及び肺供給が、開発されて来た。
【０００４】
鼻用薬剤供給は、活性薬剤物質が鼻の粘膜に達することができるように、鼻を通してエーロゾルの吸入に依存する。全身性活性のために意図された薬剤は、鼻の粘膜は非常に血管形成されているので、血流中に吸収され得る。他方では、薬剤が局部的に作用することが意図される場合、それは活性の部位に直接的に供給され、そして身体じゅうには分布されるべきではなく；従って、比較的に低い容量が使用され得る。そのような薬剤の例は、うっ血除去薬、抗ヒスタミン、及び季節的なアレルギー性鼻炎のための抗−炎症ステロイドである。
【０００５】
肺薬剤供給は、薬剤物質が肺に達することができるよう、口及びのどを通してのエーロゾルの吸入に依存する。全身性活性薬剤に関しては、薬剤粒子は肺の肺胞領域に達することが所望されるが、ところが誘導気道の平滑筋に対して作用する薬剤は細気管支領域において選択的に沈着すべきである。そのような薬剤は、β−アゴニスト、抗コリン作用剤及びコルチコステロイドを包含する。
【０００６】
鼻及び肺薬剤供給のために使用される装置：
鼻腔内供給（全身性及び局所性）のために意図された薬剤は、水溶液又は懸濁液として、ハロゲン化された炭化水素噴射剤（加圧され、計量された用量吸入器）における溶液又は懸濁液として、又は乾燥粉末として投与され得る。水性配合物のための計量された用量噴霧ポンプ、すなわちpMDI, 及び鼻用供給のためのDPIは例えば、Valois of America 又はPfeiffer of America から入手できる。
【０００７】
肺供給のために意図された薬剤はまた、水性配合物として、ハロゲン化された炭化水素噴射剤における懸濁液又は溶液として、又は乾燥粉末として供給され得る。水性配合物は水圧又は超音波噴霧化を用いる液体噴霧器によりエーロゾル化されるべきであり、噴射剤−基材のシステムは適切な加圧され、計量された用量吸入器（pMDI）を必要とし、そして乾燥粉末は、薬剤物質を効果的に分散することができる乾燥粉末吸入器装置（DPI）を必要とする。水性及び他の加圧されていない液体システムに関しては、種々の噴霧器（小体積噴霧器を包含する）が、配合物をエーロゾ化するために利用できる。圧縮器−駆動の噴霧器は、ジェット技法を組み込み、そして液体エーロゾルを生成するために、圧縮された空気を用いる。
【０００８】
そのような装置は、例えば次のものから市販されている：Healthdyne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain medical Equipment, Inc.; Pari Respiratory, inc.; Mada Mdeical, Inc.; Puritan-Bennet; Schuco, Inc.; Dvilbiss Health Care, Inc.; 及びHospitak, Inc.。 超音波噴霧器は、呼吸に適した液滴を生成するために圧電気結晶の振動の形での機械エネルギーに依存し、そして例えば、Omron Healthcare, Inc. and Devibiss Health Care, Inc から市販されている。
【０００９】
噴射剤駆動の吸入器（pMDI）は、個々の作動に基づいて、計量された用量の医薬を開放する。医薬は、適切な噴射剤、例えばハロゲン化された炭化水素における薬剤物質の懸濁液又は溶液として配合される。pMDIは、例えばNewman, S.P., Aerosols and the lung, Clarke など., eds., pp. 197-224 (Butterworths, London, england, 1984) に記載される。
【００１０】
乾燥粉末の解凝集及びエーロゾル化を包含する乾燥粉末吸入器（DPI）は、通常、薬剤用量を供給するために、そのユニットを通して引き抜かれる呼息された空気のバーストに依存する。そのような装置は、例えば吸引段階及び注入段階を有する空気粉末排出器に向けられるアメリカ特許第4,807,814号；軸方向空気流管を有する手動粉末分散器を記載するSU628930号（抜粋）；ベンチュリ制限の上流に軸方向空気入口管を有するベンチュリ排出器を記載するFoxなど., Powder and Bulk Engineering, page 33-36 (March 1988); 衝撃可能拡張チャンバーを有する手動粉末分散器を記載するEP347779号；及び薬剤の乾燥粉末供給装置に向けられるアメリカ特許第5,785,049号に記載される。
【００１１】
液滴/粒度が付着部位を決定する：
治療用エーロゾルの開発においては、吸入される粒子の空気力学的サイズ分布は、患者における液滴又は粒子付着の部位の定義において単一の最も重要な変数であり；簡単に言えば、それは薬剤標的化が成功するか又は失敗するかどうかを決定するであろう。P. Byron, “Aerosol Formulation, Generation, and Dlivery Using Nonmetered Systems”, Respiratory Drug Delivery, 144-151, 144 (CRC Press, 1989) を参照のこと。従って、治療用エーロゾルの開発における先行条件は、選択的粒度である。
【００１２】
吸入されたエーロゾルの付着は、異なった粒度についての異なった機構を包含する。D. Swift (1980); Parodi など., “Airborne Particles and Their Pulmonary Deposition”, in Scientific Foundations of Respiratory Medicine, Scaddings など. (eds.), pp. 543-557 (W.B. Saunders, Philadelphia, 1981); J. Heyder, “Mechanism of Aerosol Particle Deposition”, Chest, 80: 820-823 (1981) を参照のこと。
【００１３】
一般的に、吸入された粒子は、次の２種の機能の1つにより付着される：通常、大きな粒子を支配する衝突、及び小さな粒子のために効果的である沈降。衝突は、吸入された粒子のモーメントが、粒子が空気流に従われず、そして生理学的表面に遭遇するのに十分に大きい場合に生じる。対照的に、沈降は、吸入された空気流と共に移動した非常に小さな粒子が、空気流内のランダム拡散の結果として、生理学的表面に遭遇する場合に深部の肺において主に生じる。鼻を通して吸入される鼻腔内投与される薬剤化合物に関しては、薬剤は、鼻粘膜上に直接的に衝突することが所望され；従って、大きな（約５〜100μm）粒子又は液滴は一般的に、鼻腔供給の標的化のために好ましい。
【００１４】
肺用薬剤供給は、口及び咽を通してのエーロゾルの吸入により達成される。約５ミクロン以上の空気力学的直径を有する粒子は一般的に、肺に達せず；変わりに、それらは咽の裏に衝突し、そして吸い込まれ、そしてたぶん、経口吸収される。約２〜約５ミクロンの直径を有する粒子は、上方〜中部の肺領域（誘導気道）に達するのに十分に小さいが、しかし肺胞に達するには大き過ぎる。さらに小さな粒子、すなわち約0.5〜約２ミクロン粒子は、肺胞に達することができる。約0.5ミクロンよりも小さな直径を有する粒子はまた、非常に小さな粒子は放散されるが、沈降により肺胞領域に付着され得る。
【００１５】
従来のエーロゾル組成物及び方法に関する問題：
従来の技法は、種々の理由のために、肺への剤の供給においては、非常に無効果である。本発明の前、低可溶性薬剤の呼吸可能水性懸濁液を開発する試みはほとんど不成功であった。例えば、不溶性薬剤粒子を表すラテックス薬剤球体及びフルオレセインを含む懸濁液の超音波噴霧化は粒子のわずか１％のエーロゾル化をもたらすが、ところがエアジェット噴霧化は一部のみの粒子のエーロゾル化をもたらすことが報告されている。Susan L. Tiano, “Functionality Testing Used to Rationally Assess Performance of a Model Respiratory Solution or Suspension in a Nebulizer”, Dessertation Abstracts International, 56/12-B, pp. 6578 (1995) を参照のこと。
【００１６】
本発明の前、液体配合物の噴霧化に遭遇するもう１つの問題は、治療用量の投与のために必要とされる長い（４〜20分）時間であった。長い投与時間は、噴霧化のための従来の液体配合物が微粉化された薬剤物質の非常に希釈された溶液又は懸濁液であるので、必要とされる。延長された投与時間は、それらが患者のコンプリアンスを感じ、そして投与される用量を調節することを困難にするので、所望されない。最後に、微粉化された薬剤のエーロゾル配合物は、不溶性化合物の肺深部供給のためには実行可能ではない。なぜならば、肺胞領域に達するために必要とされる液滴（0.5〜２ミクロン）は、典型的には２〜３ミクロン又はそれ以上の直径である微粉化された薬剤粒子を適応せしめるためには小さ過ぎるからである。
【００１７】
従来のpMDIはまた、肺への薬剤物質の供給においては不十分である。ほとんどの場合、pMDIは、ハロゲン化された炭化水素、例えばクロロフルオロカーボン（CFC）又はヒドロフルオロアルカン（HFA）における微粉化された薬剤物質の懸濁液から成る。PMDIの作動は、計算された容量の薬剤及び噴射剤の供給をもたらし、ここでそれらの両者は噴射剤圧力のために高い速度で装置から出る。薬剤粒子の早い速度及びモーメンタムは、高い程度の口腔咽頭衝突、及び剤を供給するために使用される装置にとっての損失をもたらす。それらの損失は、治療剤レベルの変動性及び不良な治療制御を導く。
【００１８】
さらに、誘導気道への局部投与のために意図された薬剤（例えばコルチコステロイド）の口腔咽頭付着は、得られる所望しない副作用を伴って、全身性吸収を導くことができる。さらに、純粋な薬剤物質の従来の微粉化（エアジェット微粉砕）は、薬剤粒子サイズを、約２〜３ミクロンほどに低めることができる。従って、典型的にはpMDIに使用される微分化された材料は、本質的に肺胞領域への供給のためには不適切であり、そして肺の中央細気管支領域下に付着することが予測されない。
【００１９】
本発明の前、肺への乾燥粉末の供給は典型的には、微粉化された薬剤物質を利用した。乾燥粉末形においては、微粉化された物質は、粉末の滑らかな流れを妨げ、そして一般的には、それらの分散を困難にする実質的な粒子間静電引力を有する傾向がある。従って、乾燥粉末の肺供給に対する２種のキー攻撃は、意図された用量を正確に計量する装置の能力、及び微粉化された粒子の装置による十分にな分散能力である。多くの装置及び配合物に関しては、分散の程度は、それ自体変化でき、そして供給用量の変動性を導くことができる患者の吸息速度に依存する。
【００２０】
鼻の粘膜への薬剤の供給はまた、水性、噴射剤基材、又は乾燥粉末配合物により達成され得る。しかしながら、低可溶性薬剤の吸収は、鼻粘膜から、それらがのみ込まれるのどに、付着された粒子を輸送する粘膜繊毛クリアランスのために、問題がある。完全なクリアランスは一般的に、約15〜20分以内に生じる。従って、この時間内で溶解しない低可溶性薬剤は、局部又は全身性活性のために利用できない。
【００２１】
エーロゾル薬剤供給システムの開発は、エーロゾルの固有の不安定性、水不溶性薬剤の水性エーロゾル及び乾燥粉末の配合の困難性、及びエーロゾル薬剤供給システムのための最適薬剤粒度の企画の困難性により妨げられて来た。呼吸管又は鼻腔じゅうに実質的に不溶性の薬剤の最適な用量を供給するエーロゾルについての必要性が当業界において存在する。
【００２２】
発明の要約：
本発明は、肺及び鼻腔内供給のための超微粒子組成物の水性で、噴射剤基材の及び乾燥粉末のエーロゾルに向けられ、ここで実質的にあらゆる吸入された粒子は少なくとも1つの超微粒子薬剤を含む。薬剤は高い不溶性である。好ましくは、超微粒子薬剤は、約１ミクロン又はそれ以下の有効平均粒度を有する。本発明は、特に本発明書に引用により組みこられる、“Aerosols Containing Nanoparticulate Dispersions” について1997 年10月９日に出願されたアメリカ特許継続出願番号08/984,216号に記載される超微粒子エーロゾル配合物の改良である。ミクロン以下のサイズの水不溶性薬剤の非エーロゾル調製物が、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第5,145,684号に記載される。
【００２３】
A.水性エーロゾル配合物：
本発明は、超微粒子薬剤粒子を含む水性配合物を包含する。水性エーロゾル配合物に関しては、薬剤は約0.05mg/ml〜約600mg/mlの濃度で存在することができる。そのような配合物は、肺又は鼻腔内の適切な領域に効果的な供給を提供する。さらに、より濃縮されたエーロゾル配合物（すなわち、水性エーロゾル配合物に関しては、約10mg/ml〜約600mg/ml）は、従来の４〜20分の投与期間に比較して、非常に短い時間、例えば約１〜約２秒（１吹き）で、肺への多量の薬剤物質の供給を可能にする追加の利点を有する。
【００２４】
B.乾燥粉末エーロゾル配合物：
本発明のもう1つの態様は、肺及び鼻腔内投与のための薬剤粒子を含んで成る乾燥粉末エーロゾル配合物に向けられる。DPI及びpMDIの両者に使用され得る乾燥粉末は、水性超微粒子薬剤分散体を噴霧乾燥することによって製造され得る。他方では、超微粒子薬剤を含む乾燥粉末は、超微粒子薬剤分散体を凍結乾燥することによって製造され得る。噴霧乾燥された及び凍結乾燥された超微粒子薬剤粉末の組み合わせが、DPL及びpMDIに使用され得る。乾燥粉末エーロゾル配合物に関しては、薬剤は約0.05mg/g〜約990mg/gの濃度で存在することができる。さらに、より濃縮されたエーロゾル配合物（すなわち、乾燥エーロゾル配合物に関しては、約10mg/g〜約990mg/g）は、非常に短い時間、例えば約１〜約２秒（１吹き）で、肺への多量の薬剤物質の供給を可能にする追加の利点を有する。
【００２５】
１．超微粒子薬剤を含む、噴霧乾燥された粉末：
超微粒子薬剤を含んで成る粉末は、凝集された薬剤超微粒子から成る乾燥粉末を形成するために、超微粒子薬剤及び表面改質剤の水性分散体を噴霧乾燥することによって製造され得る。前記凝集体は、肺深部供給のために適切である約１〜約２ミクロンのサイズを有する。凝集体の粒度は、他の供給部位、例えば上方気管支領域又は鼻粘膜を標的化するために、噴霧乾燥された分散体における薬剤の濃度を高めることによって、又は噴霧乾燥機により生成される液滴サイズを高めることによって、高められ得る。
【００２６】
他方では、薬剤及び表面改質剤の水性分散体は、噴霧乾燥される場合、呼吸可能な希釈剤粒子（それらの個々のは少なくとも１つの埋封された薬剤超微粒子及び表面改質剤を含む）を形成する溶解された希釈剤、例えばラクトース又はマンニトールを含むことができる。埋封された薬剤を有する希釈剤粒子は、肺深部供給ために適切な約１〜約２ミクロンの粒度を有することができる。さらに、希釈剤粒度は、他の供給部位、例えば上部気管支領域又は鼻粘膜を標的化するために、噴霧乾燥の前、水性分散体における溶解された希釈剤の濃度を高めることによって、又は噴霧乾燥により生成される液滴サイズを高めることによって高められ得る。
【００２７】
噴霧乾燥された粉末は、DPI又はpMDIにおいて、単独で又は凍結乾燥された超微粒子粉末と組合して使用され得る。さらに、薬剤超微粒子を含む、噴霧乾燥された粉末は、呼吸可能な液滴サイズ（個々の液滴は少なくとも1つの薬剤超微粒子を含む）を有する水性分散体を生成するために、ジェット又は超音波噴霧器に再構成され、そして使用され得る。濃縮された超微粒子分散体はまた、本発明のそれらの観点にも使用され得る。
【００２８】
２．超微粒子薬剤を含む凍結乾燥された粉末：
超微粒子薬剤分散体はまた、鼻腔内又は肺供給のために適切な粉末を得るために凍結乾燥され得る。そのような粉末は、表面改質剤を有する凝集された超微粒子薬剤粒子を含むことができる。そのような凝集体は、呼吸可能な範囲内のサイズ、すなわち約２〜約５ミクロンのサイズを有する。より大きな凝集体粒度は、他の供給部位、例えば鼻粘膜を標的化するために得られる。
【００２９】
適切な粒度の凍結乾燥された粉末はまた、さらに、溶解された希釈剤、例えばラクトース又はマンニトールを含む。薬剤及び表面改質剤の水性分散体を凍結乾燥することによっても得られる。それらの場合、凍結乾燥された粉末は、呼吸可能な希釈剤の粒子（それらの個々は、少なくとも1つの埋封された薬剤超微粒子を含む）から成る。
【００３０】
凍結乾燥された粉末は、DPI又はpMDIにおいて、単独で又は凍結乾燥された超微粒子粉末と組合して使用され得る。さらに、薬剤超微粒子を含む、凍結乾燥された粉末は、呼吸可能な液滴サイズ（個々の液滴は少なくとも1つの薬剤超微粒子を含む）を有する水性分散体を生成するために、ジェット又は超音波噴霧器に再構成され、そして使用され得る。濃縮された超微粒子分散体はまた、本発明のそれらの観点にも使用され得る。
【００３１】
C.噴射剤基材の配合物：
本発明のさらにもう1つの態様は、超微粒子薬剤粒子及び表面改質剤を含んで成る、噴射剤基材のシステムのための方法及び組成物に向けられる。そのような配合物は、周囲圧力で又は高い圧力条件下で、液体噴射剤において粗薬剤物質及び表面改質剤を湿式微粉砕することによって調製され得る。
【００３２】
他方では、薬剤超微粒子を含む乾燥粉末は、薬剤超微粒子の水性分散体を噴霧乾燥するか又は凍結乾燥することによって調製され、そしてその得られる粉末は従来のpMDIへの使用のために適切な噴射剤中に分散される。そのような超微粒子pMDI配合物は、鼻又は肺供給のために使用され得る。肺投与に関しては、そのような配合物は、それらの方法から入手できる小さな（すなわち、約１〜２ミクロン）粒度のために、肺深部領域への高められた供給を付与する。濃縮されたエーロゾル配合物もまた、pMDIに使用され得る。
【００３３】
D.エーロゾル配合物の製造方法：
本発明はまた、超微粒子組成物のエーロゾルの製造方法も提供する。水性エーロゾル組成物の製造に使用される超微粒子分散体は、湿式微粉砕により、又は当業界において知られている沈殿方法により製造され得る。薬剤超微粒子を含む乾燥粉末は、薬剤超微粒子の水性分散体を噴霧乾燥するか又は凍結乾燥することによって製造され得る。それらのシステムに使用される分散体は、乾燥の前、溶解された希釈剤材料を含んでも又は含まなくても良い。さらに、加圧された及び加圧されていない微粉砕操作が、非水性システムにおいて超微粒子薬剤組成物を製造するために使用され得る。
【００３４】
非水性の加圧されていない微粉砕システムにおいては、室温で１atm又はそれ以下の蒸気圧を有する非水性液体が、微粉砕媒体として使用され、そして蒸発され、乾燥超微粒子薬剤及び表面改質剤が生成される。例えば、非水性液体は、高沸点ハロゲン化された炭化水素であり得る。次に、そのようにして生成された乾燥超微粒子薬剤組成物が、適切な噴射剤と共に混合され、そして従来のpMDIに使用され得る。
【００３５】
他方では、加圧された微粉砕操作においては、室温で1atm以上の蒸気圧を有する非水性液体が、超微粒子薬剤及び表面改質剤組成物を製造するための微粉砕媒体として使用される。そのような液体は例えば、低い沸点を有するハロゲン化された炭化水素噴射剤であり得る。次に、得られる超微粒子組成物は、さらなる改良を伴わないで従来のpMDIに使用され得、又は他の適切な噴射剤と共にブレンドされ得る。濃縮されたエーロゾルはまた、そのような方法を通して製造され得る。
【００３６】
E.超微粒子エーロゾル配合物の使用方法：
本発明のさらにもう１つの観点においては、（１）超微粒子の分散体（水性又は粉末のいずれか）のエーロゾルを形成し（ここで、前記超微粒子は、その表面上の表面改質剤を有する不溶性薬剤を含んで成り）；そして（２）前記エーロゾルを、哺乳類の肺又は鼻腔内に投与することを含んで成る哺乳類の処理方法が提供される。濃縮されたエーロゾル配合物がまた、そのような方法に使用され得る。
【００３７】
本発明のもう１つの態様は、（１）超微粒子の分散体（水性又は乾燥のいずれか）のエーロゾルを形成し（ここで、前記超微粒子は、表面改質剤を有する不溶性診断剤を含んで成り）；（２）前記エーロゾルを、哺乳類の肺又は鼻腔内に投与し；そして（３）前記肺又は鼻システムにおいて前記診断剤を映すことを含んで成る哺乳類の処理方法が提供される。濃縮されたエーロゾル配合物がまた、そのような診断方法においても使用され得る。
前述の一般的な記載及び次の特定の記載の両者は、例示的且つ説明的であり、そして本発明のさらなる説明を提供するものである。他の目的、利点及び新規特徴が本発明の次の特定の記載から当業者に容易に明らかになるであろう。
【００３８】
発明の特定の記載：
A.エーロゾル配合物：
本発明の組成物は、薬剤超微粒子を含むエーロゾルである。エーロゾルは、ガスに分散され、そしてガスにより取り組まれる、非常に細かく分割された液滴又は乾燥粒子から成るコロイド状システムとして定義され得る。液体及び乾燥粉末エーロゾル組成物が本発明により包含される。
【００３９】
１．超微粒子薬剤及び表面改質剤粒度：
好ましくは、本発明の組成物は、光−散乱法により測定される場合、約1000nm以下、より好ましくは約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約100nm以下又は約50nm以下の有効平均粒度を有する超微粒子を含む。
“約1000nm以下の有効平均粒度”とは、薬剤粒子の少なくとも50％が、光散乱技法により測定される場合、約1000nm以下の重量平均粒度を有することを意味する。好ましくは、薬剤粒子の少なくとも70％が約1000nm以下の平均粒度を有し、より好ましくは、薬剤粒子の少なくとも90％が約1000nm以下の平均粒度を有し、そしてさらにより好ましくは、粒子の少なくとも95％が約1000nm以下の重量平均粒度を有する。
【００４０】
２．超微粒子薬剤の濃度：
水性エーロゾル配合物に関しては、超微粒子剤は、約0.05mg/mlの濃度で存在する。乾燥粉末エーロゾル配合物に関しては、超微粒子剤は、所望する薬剤用量に依存して、約0.05mg/g〜約990mg/gの濃度で存在する。水性エーロゾル配合物に関しては、約10mg/ml〜約600mg/mlの濃度、及び乾燥粉末エーロゾル配合物に関しては、約10mg/g〜約990mg/gの濃度で超微粒子薬剤を含むものとして定義される濃縮された超微粒子エーロゾルが、特に本発明により包含される。そのような配合物は、従来の肺噴霧器治療に見出されるような４〜20分間の投与時間に比較して、短い投与時間、すなわち約15秒以下で、肺又は鼻腔の適切な領域への効果的な供給を提供する。
【００４１】
３．吸入されたエーロゾルのインビボ付着：
鼻粘膜への供給のために意図されたエーロゾルは、鼻を通して吸入される。鼻腔への最適な供給のためには、約５〜約100ミクロンの吸入される粒度が有用であり、そして約30〜約60ミクロンの粒度が好ましい。鼻への供給に関しては、より大きな吸入される粒度が、鼻粘膜上への衝撃を最大にし、そして投与される配合物の肺付着を最少にし、又は妨げるために所望される。吸入される粒子は、溶解された薬剤を含む液滴、懸濁された薬剤粒子を含む液滴（この場合、薬剤は懸濁媒体に不溶性である）、純粋な薬剤物質の乾燥粒子、薬剤超微粒子の凝集体、又は埋封された薬剤超微粒子を含む希釈剤の乾燥粒子として定義され得る。
【００４２】
上部呼吸領域への供給のためには、約２〜約10ミクロンの吸入される粒度が好ましく、約２〜約６ミクロがより好ましい。上部呼吸領域への供給は、薬剤、例えば局部的に作用する気管支拡張薬剤又はコルチコステロイドのために所望される。これは、上部呼吸管に付着する薬剤粒子が溶解し、そして患者の血流中に吸収されるよりもむしろ、気道の平滑筋に対して作用できるからである。しかしながら、いくつかの吸入される薬剤のための目的は、例えば経口投与に敏感に反応しないタンパク質又はペプチドの場合、全身性供給である。薬剤呼吸のために利用できる表面積の99.99％が末梢肺胞に位置するので、全身性投与のために意図された薬剤は肺の肺胞領域に供給されることが好ましい。従って、肺胞領域への供給により、急速な吸収が実現され得る。肺深部（肺胞）領域への供給のためには、約２ミクロン以下の吸入される粒度が好ましい。
【００４３】
４．水性エーロゾル：
本発明の水性配合物は、エアジェット又は超音波噴霧器を用いてエーロゾル化される、水性ビークルにおける水不溶性超微粒子薬剤のコロイド状分散体から成る。本発明の利点は、従来の噴霧器により生成される液滴のサイズと、超微粒子及び従来の微粉砕された薬剤粒子のサイズとを比較することによって最良に理解され得る。対照的に、超微粒子薬剤粒子は、そのようなエーロゾルにおける液滴よりも実質的に小さい。従って、超微粒子薬剤粒子を含むエーロゾルは、個々のエーロゾル化された液滴が活性薬剤物質を含むよう、単位用量当たりより多数の薬剤粒子を含むので、薬剤供給効率を改良する。
【００４４】
【表１】
0004758548.tif 000002
従って、超微粒子及び微粉砕された薬剤の同じ用量の投与により、肺又は鼻腔表面積が超微粒子薬剤を含むエーロゾル配合物により被覆される。
本発明のもう1つの利点は、それが水性配合物の噴霧化を通して肺深部への水不溶性薬剤化合物の供給を可能にすることである。従来の微粉砕された薬剤物質は、噴霧器により生成される液滴のサイズにかかわらず、末梢の肺に達するには大き過ぎるが、しかし本発明は非常に小さな（約0.5〜約２ミクロン）水性液滴を生成する噴霧器により、超微粒子の形で水不溶性薬剤の肺胞への供給を可能にする。そのような装置の1つの例は、Circulaire（商標）(Westmed Corp., Tucson, AZ) である。
【００４５】
本発明のもう1つの利点は、超音波噴霧器が水不溶性薬剤を肺に供給するために使用され得ることである。従来の微粉砕された材料とは異なって、超微粒子薬剤粒子は、容易にエーロゾル化され、そして良好なインビトロ付着特徴を示す。本発明の特定の利点は、それが、エーロゾル化される液滴のサイズを調節する非常に細いオリフィスを通して通過する薬剤物質を必要とする超音波噴霧器による水不溶性剤のエーロゾル化を可能にすることである。従来の薬剤材料は孔を閉塞することが予測されるが、超微粒子薬剤粒子は非常に小さく、そして孔を通して容易に通過することができる。
【００４６】
本発明のもう1つの利点は、水不溶性薬剤の増強された溶解速度である。溶解速度は溶解されるべき薬剤物質の合計表面積の関数であるので、より細かく分割された薬剤粒子（例えば、超微粒子）は、従来微粉砕された薬剤粒子よりもより早い溶解速度を有する。これは吸入された薬剤のより急速な吸収をもたらすことができる。鼻腔内投与された薬剤に関しては、超微粒子薬剤量により、粒子は、粘膜毛様体機構を通してクリアランスされる前、急速且つ完全に溶解するので、それは投与量のより完全な吸収をもたらすことができる。
【００４７】
５．乾燥粉末エーロゾル配合物：
本発明はまた、肺又は鼻腔内供給のための超微粒子組成物を含む乾燥粉末にも向けられる。粉末は、超微粒子薬剤粒子呼吸可能凝集体、又は少なくとも１つの埋封された薬剤超微粒子を含む希釈剤の呼吸可能粒子から成る。超微粒子薬剤粒子を含む粉末は、噴霧乾燥又は凍結乾燥を通して水を除去することによって、超微粒子の水性分散体から調製され得る。噴霧乾燥は凍結乾燥よりも時間の浪費が少なく、そしてより安価であり、そして従って、より費用効果である。しかしながら、一定の薬剤、例えば生物製剤は、乾燥粉末配合物を製造する場合、噴霧乾燥よりもむしろ凍結乾燥から利益を得る。
【００４８】
乾燥粉末エーロゾル供給装置は、意図される量の薬剤を、正確に、精密に及び反復して供給することができるべきである。さらに、そのような装置は、乾燥粉末を呼吸できるサイズの個々の粒子に十分に分散できるべきである。直径２〜３ミクロンの従来の微粉砕された薬剤粒子はしばしば、そのような粉末に固有の静電凝集力のために、少ない量で計量し、そして分散することが困難である。
【００４９】
それらの困難性は、供給装置への薬剤物質の損失、及び肺への不完全な粉末分散及び最適条件に及ばない供給を導くことができる。多くの薬剤化合物、特にタンパク質及びペプチドは、肺深部への供給及び全身性吸収のために意図される。従来通りに調製された乾燥粉末の平均粒度は通常２〜３ミクロンの範囲で存在するので、肺胞領域に実際、達する材料の割合は非常に低い。従って、肺、特に肺胞領域への微粉砕された乾燥粉末の供給は、粉末自体の性質のために、一般的に非常に無効果である。
【００５０】
超微粒子薬剤を含む乾燥エーロゾルは、比較的微粉砕された薬剤物質よりも小さくされ得、そして従って、肺深部への効果的供給のために適切である。さらに、超微粒子の凝集体は、幾何学的に球状であり、そして良好な流動性質を有し、それにより、肺又は鼻腔における投与される組成物の投与計量及び付着を助ける。
【００５１】
【表２】
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乾燥超微粒子組成物は、DPI及びpMDIの両者に使用され得る。（本発明においては、“乾燥”とは、約５％以下の水分を有する組成物を言及する。）
【００５２】
６．噴射剤基材のエーロゾル：
本発明のもう１つの態様は、超微粒子薬剤粒子を含む噴射剤基材のMDIのための方法及び組成物に向けられる。pMDIは、薬剤及び表面改質剤の離散した超微粒子、薬剤及び表面改質剤の超微粒子の凝集体、又は埋封された超微粒子を含む不活性希釈剤粒子のいずれかを含んで成ることができる。pMDIは、肺の誘導気道、又は肺胞を標的化するために使用され得る。従来の配合物と比較すると、本発明は、吸入される超微粒子薬剤粒子が従来の微粉砕された材料よりも小さく（２μm以下）、そして微粉砕された薬剤に比較して大きな粘膜又は肺胞表面積にわたって分布されるので、肺深部領域への高められた供給性を付与する。
【００５３】
本発明の超微粒子薬剤pMDIは、塩素化された又は塩素化されていない噴射剤を使用することができる。濃縮された超微粒子エーロゾル配合物がまた、pMDIにおいても使用され得る。
【００５４】
B.エーロゾル配合物の製造方法：
エーロゾル投与のための超微粒子薬剤組成物は、例えば（１）粉砕又は沈殿のいずれかにより得られる、超微粒子薬剤の水性分散体を噴霧し；（２）超微粒子薬剤及び表面改質剤の凝集体の乾燥粉末をエーロゾル化し（エーロゾル化された組成物はさらに、希釈剤を含むことができる）；又は（３）非水性噴射剤における超微粒子薬剤又は薬剤凝集体の懸濁液をエーロゾル化することによって製造され得る。さらに希釈剤を含むことができる、超微粒子薬剤及び表面改質剤の凝集体は、加圧されていないか又は加圧された非水性システムにおいて製造され得る。濃縮されたエーロゾル配合物がまた、そのような方法を通して製造され得る。
【００５５】
１．超微粒子薬剤分散体を得るための水性微粉砕：
超微粒子薬剤を得るための水性薬剤の微粉砕は、前記“680特許に記載されている。要約すると、薬剤粒子が液体分散媒体に分散され、そして機械的手段が、薬剤の粒度を所望する有効平均粒度に減じるために、粉砕媒体の存在下で適用される。粒子が、１又は複数の表面改質剤の存在下でサイズ的に減じられ得る。他方では、粒子は、磨砕の後、１又は複数の表面改質剤と接触せしめられ得る。他の化合物、例えば希釈剤が、サイズ低下工程の間、薬剤/表面改質剤組成物に添加され得る。分散体が連続的に又はバッチ態様で製造され得る。
【００５６】
２．超微粒子薬剤組成物を得るための沈殿：
所望する超微粒子分散体を形成するためのもう１つの方法は、マイクロ沈殿による。これは、1又は複数の表面改質剤、及びいずれの微量の毒性溶媒又は溶解された重金属不純物を有さない１又は複数のコロイド状安定増強表面活性剤の存在下で安定した薬剤分散体を調製する方法である。そのような方法は、例えば（１）適切な溶媒に薬剤を混合により溶解し；（２）段階（１）からの配合物を、透明な溶液を形成するために、少なくとも１つの表面改質剤を含んで成る溶液に、混合しながら添加し；そして（３）段階（２）からの配合物を、適切な非溶媒を用いて、混合しながら沈殿せしめることを含んで成る。
【００５７】
続いて、前記方法は、存在する場合、いずれかの形成される塩の透析又は限外濾過による除去、及び従来の手段による分散体の濃縮を伴う。得られる超微粒子薬剤分散体は、液体噴霧器に使用され、又はDPI又はpMDIへの使用のための乾燥粉末を形成するために加工され得る。
【００５８】
３．非水性の加圧されていない微粉砕システム：
非水性の加圧されていない微粉砕システムにおいては、室温で約１atm又はそれ以下の蒸気圧を有し、そして薬剤物質が実質的に不溶性である非水性液体が、超微粒子薬剤組成物を製造するために湿潤微粉砕媒体として使用される。そのような工程においては、薬剤及び表面改質剤のスラリーが、超微粒子薬剤粒子を生成するために、非水性媒体において微粉砕される。適切な非水性媒体の例は、エタノール、トリクロロモノフルオロメタン（CFC−11）及びジクロロテトラフルオロエタン（CFC−114）を包含する。
【００５９】
CFC−11を用いる利点は、それが限界的に低い室温で取り扱われ、ところがCFC−114は蒸気を回避するためにより調節された条件を必要とすることである。微粉砕の完結に基づいて、液体媒体が除去され、そして真空又は加熱下で回収され、乾燥超微粒子組成物がもたらされる。次に、乾燥組成物が適切な容器中に満たされ、そして最終噴射剤により充填される。理想的には、塩素化された炭化水素を含まない典型的な最終生成物噴射剤は、HFA−134a (テトラフルオロエタン)及びHFA−227（ヘプタフルオロプロパン）を包含する。塩素化されていない噴射剤は環境的な理由のために好ましいが、塩素化された噴射剤がまた、本発明のこの観点においては使用され得る。
【００６０】
４．非水性加圧化微粉砕システム：
非水性の加圧された微粉砕システムにおいては、室温で実質的に１atm以上の蒸気圧を有する非水性液体媒体が、超微粒子薬剤組成物を製造するために微粉砕工程において使用される。微粉砕媒体が適切なハロゲン化された炭化水素噴射剤である場合、その得られる分散タイは、適切なpMDI容器中に直接的に満たされ得る。他方では、微粉砕媒体は、乾燥超微粒子組成物を得るために、真空又は加熱下で除去され、そして回収され得る。次に、この組成物は、適切な容器中に満たされ、そしてpMDIへの使用のために適切な噴射剤により充填される。
【００６１】
５．噴霧乾燥された粉末エーロゾル配合物：
噴霧乾燥は、液体媒体における薬剤の粒度低下に続いて、超微粒子薬剤粒子を含む粉末を得るために使用される工程である。一般的に、噴霧乾燥は、液体媒体が室温で約１atm以下の蒸気圧を有する場合に使用される。噴霧乾燥機は、液体蒸発及び薬剤粉末収集を可能にする装置である。溶液又は懸濁液のいずれかの液体サンプルが、噴霧ノズル中に供給される。ノズルは、続いてキャリヤーガスにより乾燥チャンバー中に輸送される、直径約20〜約100μmの範囲内のサンプルの液滴を生成する。キャリヤーガス温度は、典型的には、約80〜約200℃である。液滴は急速な液体蒸発にゆだねられ、サイクロン装置下の特定の溜めた集められる乾燥粒子が得られる。
【００６２】
液体サンプルが超微粒子及び表面改質剤の水性分散体から成る場合、集められた生成物は、超微粒子薬剤粒子の球状凝集体から成るであろう。液体サンプルが、不活性希釈材料（例えば、ラクトース又はマンニトール）が溶解される超微粒子の水性分散体から成る場合、集められた生成物は、埋封された超微粒子薬剤粒子を含む希釈剤（例えば、ラクトース又はマンニトール）粒子から成るであろう。集められた生成物の最終サイズが調節され、そしてそれは、液体サンプルにおける超微粒子薬剤及び/又は希釈剤の濃度、及び噴霧−乾燥機のノズルにより生成される液滴サイズに依存する。
【００６３】
深部肺供給のためには、集められた生成物サイズは、約２μmの以下の直径であることが好ましく；誘導気道への供給のためには、集められた生成物サイズは、約２〜約６μmの直径であることが好ましく；そして鼻腔内供給のためには、集められた生成物サイズは約５〜約100μmの直径であることが好ましい。次に、集められた生成物は、肺又は鼻腔内供給のために従来のDPIに使用され、pMDI への使用のために、噴射剤に分散され、又は粒子は噴射器への使用のために水において再構成され得る。
【００６４】
いくつかの場合、最終生成物の計量性質を改良するために、噴霧乾燥された材料に不活性キャリヤーを添加することが所望される。これは、特に、噴霧乾燥された粉末が非常に小さい（約５μm以下）場合、又は意図された容量が非常に少ない場合（それにより、用量の計量が困難になる）であり得る。一般的に、そのようなキャリヤー粒子（また、増量剤としても知られている）は、肺への供給のためには大き過ぎ、そして口及び咽頭に単に衝突し、そしてのみ込まれる。そのようなキャリヤーは典型的には、糖、例えばラクトース、マンニトール又はトレハロースから成る。他の不活性材料、例えば多糖類及びセルロースがまた、キャリヤーとして有用である。
【００６５】
【表３】
0004758548.tif 000004
超微粒子薬剤粒子を含む噴霧乾燥された粉末が、従来のDPIに使用され、pMDIへの使用のために噴射剤に分散され、又は噴霧器への使用のために液体媒体において再構成され得る。
【００６６】
６．凍結乾燥された超微粒子化合物：
熱により変性されるか又は不安定化される化合物、例えば低い溶融点（すなわち、約70〜約150℃）を有する化合物、又は例えば生物学的化合物に関しては、昇華が、乾燥粉末超微粒子薬剤組成物を得るためには、蒸発よりも好ましい。これは、昇華が、噴霧乾燥に関連する高い処理温度を回避するからである。さらに、凍結乾燥としても知られている昇華は、薬剤化合物、特に生物学的生成物の保存安定性を高めることができる。凍結乾燥された粒子はまた、再構成され、そして噴霧器に使用される。凍結乾燥された超微粒子薬剤粒子の凝集体は、乾燥粉末中間体と共にブレンドされるか、又は鼻又は肺供給のためのDPI及びpMDIに単独で使用され得る。
【００６７】
昇華は、生成物を凍結し、そしてサンプルを強い真空条件にゆだねることを包含する。これは形成された水の固体状態から蒸気状態への直接的な転換を可能にする。そのような工程は非常に効果的であり、そして従って、噴霧乾燥よりも高い収率を提供する。得られる凍結乾燥された生成物は、薬剤及び改良剤を含む。薬剤は典型的には、凝集された状態で存在し、そして単独で（肺又は鼻）、希釈剤材料（ラクトース、マンニトール、等）と共に、DPI又はpMDIにおいて吸入のために使用され、又は噴霧器への使用のために再構成され得る。
【００６８】
C.超微粒子薬剤エーロゾル配合物の使用方法：
水性及び乾燥粉末型での本発明のエーロゾルは、呼吸関連疾病、例えばぜん息、気腫、呼吸窮症候群、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞肺疾患、器官移植片拒絶、結核及び肺の感染、菌類感染、後天性免疫欠損症候群に関連する呼吸疾患、腫瘍の処理、及び抗−催吐剤、鎮痛剤、心血管剤、等の全身性投与において特に有用である。前記配合物及び方法は、投与された薬剤による改良された肺及び鼻表面積有効範囲をもたらす。
【００６９】
さらに、本発明のエーロゾル（水性又は乾燥粉末）は、診断用映像化方法において使用され得る。そのような方法は、有効対比生成量の超微粒子エーロゾル診断用像対比組成物を、診断用像の必要な試験対象の身体に投与すること含んで成る。その後、投与された対比剤を含む身体の少なくとも一部が、X−線又は磁場に暴露され、対比剤の存在に対応するX−線又は磁気共鳴像パターンが生成される。
【００７０】
D.本発明の組成物及び方法の利点の要約：
本発明の組成物を用いる場合、実質的に水不溶性の薬剤が肺深部に供給され得る。これは、微粉砕された水不溶性薬剤のエーロゾル配合物を用いては、不可能であり、又は非常に困難である。肺深部供給は、それが肺胞を通して血流中への薬物の急速な吸収を可能にし、従って作用の急速な開始を可能にするので、全身性投与のために意図される薬剤のために必要である。
【００７１】
本発明は、供給される微粉砕された薬剤の同じ量に比較して、単位用量当たり薬剤粒子の数を高め、そしてより大きな生理学的表面積にわたっての超微粒子薬剤粒子の分布をもたらす。肺経路を通しての全身性供給のためには、このアプローチは、肺胞領域に存在する広大な表面積を最大に利用し、従ってより好ましい薬剤供給プロフィール、例えばより完全な吸収及び作用の急速な開始をもたらす。
さらに、微粉砕された水性エーロゾル分散体に比較して、水不溶性超微粒子薬剤の水性分散体は、超音波的に噴霧され得る。微粉砕された薬剤は、超音波噴霧器を通して効果的に供給するためには大き過ぎる。
【００７２】
液滴サイズは薬剤のインビボ付着を決定し、すなわち約２ミクロン以下の非常に小さな粒子は肺胞に供給され；約２〜約10ミクロンの大きな粒子は、気管支領域に供給され；そして鼻腔内供給のためには、約５〜約100ミクロンの粒子が好ましい。従って、広範囲の液滴サイズにおいて“適合できる”非常に小さな薬剤粒度を得るための能力が、所望する供給領域へのより効果的で且つ効率的な（すなわち、用量均一性）標的化を可能にする。これは、そのような薬剤の粒度が肺の肺胞のような領域を標的化するには大き過ぎるので、微粉砕された薬剤を用いては不可能である。微粉砕された薬剤がより大きな液滴サイズに組み込まれる場合でさえ、得られるエーロゾル配合物は不均一性であり（すなわち、すべての液滴が薬剤を含むものではない）、そして本発明の超微粒子エーロゾル配合物により可能される急速且つ効果的な薬剤供給をもたらさない。
【００７３】
本発明はまた、非常に短い時間、すなわち１〜２秒（１吹き）で、高い用量の薬剤の水性エーロゾル供給も可能にする。これは、微粉砕された薬剤の肺エーロゾル配合物に関して観察される従来の４〜20分の投与期間と比較できる。
さらに、本発明の乾燥エーロゾル超微粒子粉末は、球状であり、そして微粉砕された材料よりも小さくされ得、それにより、良好な流動及び分散性質を有し、そして肺深部に供給され得るエーロゾル組成物を生成する。
最終的に、本発明のエーロゾル組成物は、急速な鼻腔内供給を可能にする。そのようなエーロゾル組成物の鼻腔内供給物は、粘膜毛様体機構によりクリアランスされる前、微粉砕されたエーロゾル組成物よりも急速且つ完全に吸収されるであろう。
【００７４】
薬剤粒子：
本発明の超微粒子は、本発明において、“薬剤”として集合的に言及される治療又は診断剤を含んで成る。治療剤は、治療剤、例えば生物学的物質、例えばタンパク質及びペプチドであり、そして診断剤は典型的には、対比剤、例えばX−線対比剤又はいずれか他のタイプの診断材料である。薬剤は、ばらばらの結晶相として存在する。その結晶相は、沈殿技法、例えばEPO275,796号に記載されるそれらの技法に起因する非結晶性相とは異なる。
【００７５】
本発明は、広範囲の種類の薬剤に関して実施され得る。薬剤は好ましくは、実質的に純粋な形で存在し、完全には溶解性ではなく、そして少なくとも１つの液体媒体に分散できる。“完全には溶解性ではない”とは、薬剤が約10mg/ml以下の液体分散媒体における溶解性を有することを意味する。
適切な薬剤は、肺又は鼻腔内供給のために意図されるそれらのものを包含する。肺及び鼻腔内供給は、他の投与経路による供給することが困難であるタンパク質及びポリペプチドの供給のために特に有用である。そのような肺又は鼻腔内供給は、気道の疾病を処理するために、全身性供給及び局在化された供給のために効果的である。
【００７６】
好ましい薬剤の種類は、タンパク質、ペプチド、気管支拡張剤、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛剤、抗真菌剤、嚢胞性線維症治療剤、ぜん息治療剤、気腫治療剤、呼吸窮迫症候群治療剤、慢性気管支炎治療剤、慢性閉塞性肺疾患治療剤、器官−移植片拒絶治療剤、結核及び肺の他の感染に対する治療剤、菌類感染治療剤、後天性免疫欠損症候群に関連する呼吸疾患治療剤、腫瘍学的薬剤、抗催吐剤、鎮痛剤及び心血管剤、等を包含する。
【００７７】
薬剤は次の種々お既知種類の薬剤から選択され得る：鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを包含する）、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミンン、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗カビ剤、抗新生剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安薬（催眠薬及び神経弛緩薬）、収斂剤、β−アドレナリン受容体阻止剤、血液生成物及び置換体、心臓変力剤、対比媒体、コルチコステロイド、咳抑制剤（去痰剤及び粘膜溶解剤）、診断剤、診断用画像化剤、利尿剤、ドパミン作用剤（抗パーキンソン剤）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作用剤、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン放射線医薬、性ホルモン（ステロイドを包含する）、抗アレルギー剤、刺激剤及び食欲不振剤、交感神経作用剤、甲状腺剤、血管拡張薬及びキサンチン。
【００７８】
それらの種類の薬剤の記載及び個々の種類内の種の列挙は、引用により本明細書に組み込まれる、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1989) に見出され得る。薬剤は市販されており、そして/又は当業界において知られている技法により調製され得る。
好ましい対比剤は、引用により本明細書に組み込まれる前記“684特許に教授される。適切な診断剤はまた、アメリカ特許第5,264,610号；第5,322,679号及び第5,300,739号（引用により本明細書に組み込まれる）に開示される。
【００７９】
表面改質剤：
適切な表面改質剤は好ましくは、既知有機及び無機医薬賦形剤から選択され得る。そのような賦形剤は、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然の生成物及び界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は、非イオン性及びイオン性界面活性剤を包含する。複数の界面活性剤が組合して使用され得る。
【００８０】
表面活性剤の代表的例は次のものを包含する：エチルピリジニウム塩化物、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンズアルコニウム塩化物、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール1000）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のTween（商標）, 例えばTween 20（商標）及びTween 80（商標）(ICI Specialty Chemicals)）;
【００８１】
ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxs 3350（商標）及び1450（商標）, 及びCarbopol 934（商標）(Union Carbide)）、ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化珪素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC, HPC-SL及びHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、
【００８２】
トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、酸化エチレン及びホルムアルデヒドによる４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（また、チロキサポール、スペリオン及びトリトンとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロックコポリマーであるPluronics F68（商標）及びF108（商標））、ポロキサミン（例えば、エチレンジアミンへの酸化プロピレン及び酸化エチレンの連続的な添加に由来する四官能価ブロックコポリマーであるTetronic 908（商標）, Poloxamine 908（商標）としても知られている（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））、
【００８３】
荷電されたリン脂質、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート（DOSS）,Tetronic 1508（商標）(T-1508)(BASF Wyandotte corporation)、ナトリウムスルホ琥珀酸のジアルキルエステル（例えば、Aerosol OT（商標）,ナトリウムスルホ琥珀酸のジオクチルエステルである（American Cyanamid））、Duponol P（商標）(ナトリウムラウリルスルフェトである（DuPont）), Tritons X-200（商標）(アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）), Crodestos F-110（商標）(スクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物である（Croda Inc.）), p−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Olin−10G（商標）又はSurfactant 10−G（商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）として知られている）、
【００８４】
Crodestas SL−40（商標）(Croda, Inc.) 及びSA9OHCO(C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2) である（Eastman Kodak Co.）、デカノイル−N−メチルグルカミド、ｎ−デシルβ−D−グルコピラノシド、ｎ−デシルβ−D−マルトピラノシド、ｎ−ドデシルβ−D−グルコピラノシド、ｎ−ドデシルβ−D−マルトシド、ヘプタノイル−N−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−D−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチルβ−D−チオグルコシド、ｎ−ヘキシルβ−D−グルコピラノシド、ノナノイル−N−メチルグルカミド、ｎ−ノイル−β−D−グルコピラノシド、オクタノイル−N−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−D−グルコピラノシド、オクチルβ−D−チオグルコピラノシド及び同様のもの。Tyloxapolは、ステロイド、さらに噴霧治療剤の肺又は鼻腔内供給のための特に好ましい表面改質剤である。
【００８５】
それらの表面改質剤のほとんどは、既知の医薬賦形剤であり、そして引用により本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986) に詳細に記載される。表面改質剤は、市販されており、そして当業界において知られている技法により調製され得る。
【００８６】
比率：
薬剤及び表面改質剤の相対量は、広く変化することができ、そして表面改質剤の最適量は、例えば選択される特定の薬剤及び表面改質剤、ミセルを形成する場合、表面改質剤の決定的ミセル濃度、表面改質剤の親水性−親油性バランス（HLB）、表面改質剤の融点、表面改質剤及び/又は薬剤の水溶解性、表面改質剤の水溶液の表面張力、等に依存することができる。
本発明においては、表面改質剤に対する薬剤の最適割合は、約１％〜約99％の薬剤、より好ましくは約30％〜約90％の薬剤である。
次の例は本発明を例示するために与えられる。しかしながら、本発明はそれらの例における特定の条件又は詳細には限定されないことが理解されるべきである。
【００８７】
実施例
例１：
この例の目的は、その企画において細かなメッシュスクリーンを組み込んでいる超音波噴霧器において濃縮された超微粒子分散体をエーロゾル化する能力を示すことであった。この例の追加の目的は、濃縮された超微粒子コルチコステロイドの治療的量が非常に短い時間、例えば２秒又はそれ以下でエーロゾル化され得ることを示すことであった。
【００８８】
ジプロピオン酸ベクロメタゾン（BDP）の２種の異なった超微粒子分散体（1.25%BDP及び10％BDP）を、超音波噴霧器（Omron NE-U03 MicroAir（商標））を用いてエーロゾル化した。噴霧器は、圧電結晶に基づいて液滴を生成し、そして約１〜５μmの範囲の非常に狭い粒度分布を有するエーロゾルを生成する。超微粒レーザー孔開けされた穴を含むスクリーンを通してそれらを押出した。この装置を、28.3L/分での流速を有するAndersenカスケード衝撃機に連結した。個々の配合物のために、噴霧器を、プログラムできるタイマーを用いて２秒間、作動せしめた。作動時間は、おおまかに、pMDIによる１回の吸入サイクルに対応する。作動の後、衝撃装置の個々の段階を、HPLC分析により薬剤付着について分析した。
【００８９】
データは、薬剤物質の実質的な量がカスケード衝撃装置の段階３−６上に見出され、約0.1〜4.7μmの空気力学的液滴サイズに対応することを示す。肺深部供給のための呼吸できる液滴サイズ範囲における薬剤の合計量（すなわち、約２ミクロン以下の粒子；段階5.6及び７）は、1.25％BDP（w/w）分散体に関して11.72μg及び10％BDP（w/w）分散体に関して18.36μgであった。上部肺供給のための呼吸できる液滴サイズ範囲における薬剤の合計量（すなわち、約２〜３ミクロンの粒子；段階２，３，４及び５）は、1.25％BDP分散体に関して17.26μg及び10％BDP分散体に関して178.40μgであった。
【００９０】
超微粒子配合物により提供される1つの利点は、薬剤粒子が噴霧器の微細メッシュチャネルを通して通過するのに十分に小さいことである。対照的に、従来の微粉化された薬剤材料は、スクリーンにおけるオリフィスを詰まらせることが予測される。Omron NE-U03 Ultrasonic Nebulizerによりエーロゾル化された超微粒子BDP分散体のインビトロ付着研究からのカスケード衝撃装置データが下記表４に要約される。
【００９１】
【表４】
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【００９２】
図１にグラフにより示される結果は、段階２，３，４及び５での薬剤の実質的な付着を示す。これは誘導気道への供給に対応する。薬剤物質のほとんどは、細気管支領域への供給のために理想的である、約２〜約６μmの液滴に見出される。
【００９３】
例２：
この例の目的は、0.5〜2,0μmの粒度で水性液滴を生成することができる、ジェット噴霧器（Circulaire（商標）, Westrned, Inc., Tucson, AZ）を用いて、超微粒子分散体のエーロゾル化を示すことであった。そのような液滴サイズは、肺の肺胞への供給、すなわち肺深部供給のために適切である。
BDPの超微粒子分散体を、満足する粒度分布が得られるまで、水性チロキサポール表面改質剤溶液において、微粉化された薬剤物質を湿潤微粉砕することによって調製した。配合物を、光散乱方法（Microtrac UPA, Leeds & Northrup）により評価し、そして139nmの平均粒度を有することが見出され、そして粒子の90％が220nm以下であった（体積統計学）。
【００９４】
ジェット噴霧器におけるBDP/表面改質剤分散体の供給性能を次の通りに評価した。BDP/表面改質剤分散体（2mg/ml）の約3.5mlを、噴霧器ボールに添加し、そして噴霧器のマウスピースを、気密シールによりカスケード衝撃装置のスロートに連結した。次に、噴霧器及びカスケード衝撃装置を、４秒間のオン/４秒間のオフサイクルを用いて、約４分間、適切な圧力及び流れ条件下で操作した。噴霧器の完結に基づいて、前記装置の個々のセクションをアセトニトリルによりすすぎ、そして洗浄物を容積的に希釈した。
装置の個々のセクションに存在する薬剤物質の量を、高性能液体クロマトグラフィーにより決定した。
【００９５】
結果：
クロマトグラムの分析は、比較的少量の薬剤物質がカスケード衝撃装置の高い領域において付着し、そして材料の実質的な量が段階５−７、及び排出フィルター上に出現したことを示した。実験１においては、放出される用量（装置外）の約92％が直径2.1μm気化の溶液に含まれ；実験２においては、その値は86％であった。その結果は、薬剤物質の実質的な量が約0.43〜約2.1ミクロンの液滴サイズに対応する、カスケード衝撃段階５，６及び７上に見出されたことを示す。原料のための従来の微粉砕方法により通常、利用される最少の薬剤粒度は約２〜３ミクロンであり、これはこのジェット噴霧器により生成される液滴よりも明らかに大きい。カスケード衝撃研究の詳細な結果は、下記表５に示され、そして図２にグラフにより示される。
【００９６】
【表５】
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【００９７】
２〜６μmの範囲で液滴を生成する超音波噴霧器（Omron NE-U03 MicroAir（商標））を使用する例１に比較して、この例は、２μm以下の範囲の液滴を生成するジェット噴霧器を使用した。段階６及び７でのエーロゾル薬物粒子の好都合をもたらす付着は、肺深部供給のためのそのような組成物の有効性を示す。
【００９８】
例３：
この例の目的は、DPIへの使用のための超微粒子乾燥粉末の調製を示すことであった。
40％（w/w）のナプロキセン、4.00%(w/w) のPVP K29/30（表面改質剤）、及び56.0％（w/w）の脱イオン水を、7.5時間、500μmのSdy−20ポリマー媒体において微粉砕し、そして粒子の90％が335nm以下のサイズを有した。その材料を、20％（w/w）のナプロキセンに希釈し、そして155nmの平均粒度を得るために、６時間、50μmのSdy−20媒体によりさらに微粉砕し、そして粒子の90％は212nm以下の粒度を有した。
【００９９】
次に、超微粒子分散体を、十分な量の注射用無菌水と共に、２％（w/w） ナプロキセンに希釈した。次にその懸濁液を、次のパラメーターにより作動するYamato  GB−22を用いて噴霧乾燥した：
入口温度：      130℃
出口温度：      71−76℃
乾燥用空気：    0.37m3/分
大気：          2MPa
ポンプ速度：    約8.4ml/分。
【０１００】
得られる超微粒子粉末は、1.67μmのMMADを有し、そして粒子の90％は、経過時間（time-of-flight）粒子分粒装置により決定されるように、2.43μm以下のMMADを有した。噴霧乾燥されたナプロキセンエーロゾルの空気力学的直径による体積分布を示す図３を参照のこと。従って、すべての粒子は、肺付着のために必要とされる呼吸できるサイズ範囲内に存在した。さらに、粒子集団の50％以上が、末梢の肺付着のために必要とされるサイズ内に存在した（肺胞、＜２μm）。
【０１０１】
興味あることには、噴霧乾燥された薬剤粒子はまた、球形状を示し、これは、粉末の流動性質を改良する（従来の微粉砕された、噴霧乾燥された粉末配合物に比較して）。図４の電子顕微鏡写真は、粒子のサイズの全体的な均一性及び球状性質を明白に示す。さらに、ポリアー安定剤から構成される薬剤粒子の外表面は、貯蔵に基づいて、湿気摂取の制限において利点を有する。
最後に、それらの噴霧乾燥された粒子がもとの超微粒子薬剤の凝集体からの構成されることを示すために、液体媒体における再構成により、元の超微粒子分散体への復帰をもたらし、ここで平均粒度は184nmであり、そして粒子の90％は255nm以下のサイズを有した。
【０１０２】
例４：
この例の目的は、異なった濃度の超微粒子薬剤分散体を用いることによって噴霧乾燥された超微粒子組成物の空気力学的サイズに影響を及ぼす能力をさらに示すことであった。
ナプロキセン及び表面改質剤（PVP K29/30）の濃度は例５におけるのと同じであった。但し、組成物は、５％（w/w）のナプロキセン懸濁液を達成するために無菌注射用水により希釈された。使用される噴霧乾燥機はYamato GB-22 であり、そして同じ操作パラメーターが例４に使用された。
【０１０３】
得られる粉末は、2.91μmのMMADを有する超微粒子凝集体から構成され、そして薬剤粒子の90％は4.65μm以下のMMADを有した。この材料は、吸入される肺付着のために所望する範囲内にあり、そして中央気道標準的化のためにより適切であり、すなわち２〜６μmの範囲内である。噴霧乾燥されたナプロキセンエーロゾルの空気力学的直径による体積分布と示す図５を参照のこと。
【０１０４】
例５：
この例の目的は、エーロゾル投与のための噴霧乾燥された超微粒子粉末を生成することであった。
20％（w/w）のトリアムシノロンアセトニド（TA）、2.00％（w/w）のHPC−SL（表面改質剤）、0.01％（w/w）の塩化ベンズアルコニウム（BKC）及び76.9％（w/w）の脱イオン水を、約１時間、500μmのSdy−20ポリマー媒体の存在下で微粉砕した。最終の薬物平均粒度は169nmであり、そして薬剤粒子の90％は259nm以下のサイズを有した。次に超微粒子薬剤分散体を、0.01％のBKC溶液と共に、10％（w/w）のTAに希釈した。
【０１０５】
次に、その分散体を、次の設定でBuchi B-191噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した：
入口温度：              130℃
出口温度：              76d℃
アスピレーターの設定：    90％の容量
生成物供給：            18％の容量
【０１０６】
得られる超微粒子粉末は、5.54μmのMMADと超微粒子TA粒子との凝集体を有し、そしてTA粒子の90％は、経過時間測定システムを通して、9.08μm以下のMMADを有した。従って、粒子の50％は、中央気道のための呼吸できる範囲内に存在した（細気管支付着）。噴霧乾燥されたTAエーロゾルの空気力学的直径による体積分布を示す図６を参照のこと。さらに、TA粉末は、ジェット微粉砕された薬剤に比較して、球形状のものであり、従って、改良された流動性質を付与する。最後に、粒子は、182nmの平均粒度での薬剤の十分に分散された超微粒子を達成するために液体媒体に再分散する。
【０１０７】
例６：
この例の目的は、エーロゾル投与のための噴霧乾燥された超微粒子薬剤/表面改質剤粉末を生成することであり、ここで組成物は希釈剤を欠いている。さらに、この例は、乾燥粉末供給装置における微粉砕された薬剤物質の付着と超微粒子粉末の付着とを比較する。10％（w/w）のブデソニド、1.6％（w/w）のHPMC（表面改質剤）及び88.4％（w/w）の脱イオン水を、500μmのSdy−20ポリマー媒体の存在下で1.5時間、微粉砕した。得られる平均粒度は166nmであり、そして粒子の90％は233nm以下のサイズを有した。
【０１０８】
次に、その超微粒子分散体を、脱イオン水と共に0.5％（w/w）ブデソニドに希釈した。その分散体を、次のパラメーターで作動するYamato GB−22噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した：
入口温度：      125℃
乾燥空気：      0.40m3/分
噴霧空気：      0.2MPa
出口温度：      60−61℃
【０１０９】
得られる超微粒子凝集体は1.35μmのMMADを有し、そしてMMADを有する粒子の90％が、経過時間方法により測定される場合、2.24μm以下のMMADを有した。
４％（w/w）の超微粒子ブデソニド/表面改質剤（3.2％（w/w）の薬剤）及び96％のラクトースから構成される最終粉末ブレンドを製造した。混合を、Lexanシェルと共にPatterson-Kelly V-Blenderを用いて行った。同じ方法に従って、3.4％（w/w）の薬剤でのブデソニドを微粉砕した（Sicor, Via Terrazano 77, Italy）。
【０１１０】
次に個々の薬剤粉末（超微粒子及び微粉砕された）を、1.5mm3の用量チャンバーを有するClickhalerTM (ML Laboratories Plc, England) 中に負荷した。個々のユニットを、１分当たり約60Lで作動するAnderson カスケード衝撃機を用いて評価した。５回の作動をその衝撃機に提供し、そして次に、ユニットを分解し、そして収集プレートをHPLCを通して分析した。これを三重反復して行った。DPIからの発せられた用量の％としてのデータを下記表６に示す。
【０１１１】
【表６】
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【０１１２】
結果は、超微粒子ブデソニド粉末が衝撃機の呼吸できる領域に用量の60.4％を供給し、そして微粉砕された薬剤のわずか27％が同じ領域に供給されたことを示す。さらに、超微粒子凝集体の41.4％が肺胞付着に対応する領域に見出され、対照的に、微粉砕された材料に関してわずか9.12％であった。従って、噴霧乾燥された超微粒子凝集体は、微粉砕された薬剤よりもより効果的にエーロゾル化された。約450％以上のインビロト付着が、微粉砕された薬剤ブレンドに比較して、超微粒子凝集体に関する全身性領域内に観察された（供給される用量の％として測定された）。超微粒子及び微粉砕された乾燥物質配合物の電子顕微鏡写真が図７に示される。
【０１１３】
例７；
この例の目的は、エーロゾル配合物への使用のための凍結乾燥された超微粒子薬剤組成物の生成を示すことであった。
10.0（w/w）の新規抗−催吐剤、2.00％（w/w）のPoloxamer 188（商標）（表面改質剤）、0.500％（w/w）のPVP C-15及び87.5％（w/w）の注射用無菌水を、500μmのSdy−20ポリマー媒体の存在下で２時間、微粉砕した。
【０１１４】
286nmの平均粒度を有する組成物（粒子の90％は372nm以下のサイズを有する）を、Horiba LA-910粒子整粒器を通して決定した。次に、この材料を、注射用無菌水により５％（w/w）の薬剤に希釈し、そして50μmのSDy−20媒体と共に60分の微粉砕にゆだねた。得られる最終粒度は157 nmであり、そして薬剤粒子の90%は、Horiba LA-910を通して決定される場合、267nm以下のサイズを有した。次にこの分散体を下記の一連の凍結乾燥実験に使用した。
【０１１５】
使用される凍結乾燥機は、次のような操作パラメーターを有するFTS Dura-Stopシステムであった：
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【０１１６】
例７A：
次の凍結乾燥された材料を、脱イオン水において再構成し、そしてHoriba LA-910粒子分析機を通して粒度分布について試験した：5.00％（w/w）の新規抗−催吐剤、5.00％（w/w）のデキストロース、1.00％（w/w）のPoloxamer 188（商標）, 0.250% (w/w)のPVP C-15及び88.8（w/w）の注射用無菌水。
再構成された超微粒子分散体の平均粒度は4.23μmであり、そして粒子の90％が11.8μm以下の平均粒度を有した。得られる材料は、凝集体が肺付着のための適切な粒度を有する凍結乾燥された材料に存在することを示す。凍結乾燥された抗−催吐剤エーロゾルの粒度分布を示す図８を参照のこと。（この例に関しては、粒度は重量により測定された。）
【０１１７】
例７B：
次の凍結乾燥された材料を、脱イオン（において再構成し、そしてHoriba LA-910粒子分析機を通して粒度分布について試験した：1.00％（w/w）の新規抗−催吐剤、5.00％（w/w）のマンニトール、0.200％（w/w）のPoloxamer 188（商標）, 0.050% (w/w)のPVP C-15及び93.3（w/w）の注射用無菌水。
【０１１８】
得られる粉末は、再構成される場合、2.77μmの平均粒度を示し、そして薬剤粒子の90％が7.39μm以下の平均粒度を有した。従って、超微粒子抗−催吐剤の凝集体は、患者への吸入の後、肺付着のための許容できる範囲内の粒度を有する。凍結乾燥された抗−催吐剤エーロゾルの粒度分布を示す図９を参照のこと。また、より大きな凝集体が生成される場合（約５〜約10μm以上）、ジェット微粉砕が肺適用のためのシステムの粒度分布を低めるために使用され得る。
乾燥粉末吸入システムのすべては、単位用量又は多−用量供給装置のいずれかに、DPI又はpMDIのいずれかに、及び噴霧器系において使用され得る。
【０１１９】
例８：
この予測例の目的は、噴射剤基材のpMDIの生成を示すことである。肺付着のためのこのエーロゾル投与形は、ほとんど通常には、ぜん息適用のために処方されて来た。このシステムは、噴射剤、例えば微粉化された薬剤のための供給媒体として機能するCFC又はHFA（ヒドロフルオロ化されたアルカン）を用いることによって圧縮される。さらに、弁滑剤が存在する。それらは典型的には、懸濁液基材のｐMDIのための唯一の成分である。微粉化された薬剤は、肺分布のための適切なサイズ（約３〜約５μm）にジェット微粉砕される。
【０１２０】
対照的に、本発明は、ばらばらの超微粒子又は超微粒子の凝集体のいずれかの使用に向けられる。ばらばらの超微粒子薬剤の調製のためには、高い沸点の噴射剤から構成される琲水性微粉砕媒体が使用される。CFC−11又はトリクロロモノフルオロメタン微粉砕媒体を用いることによって、適切な改質剤を有する超微粒子薬剤が、加圧されていない微粉化システムにおいて製造され得る。例えば、CFC−11の沸点は23.7℃である（Merck Index によれば）。従って、微粉砕チャンバー温度を23.7℃以下に維持することによって、CFC−１１は、内部圧力の進行を伴わないで、サイズ低下工程の間、損なわないで存続する。
【０１２１】
サイズ低下工程の後、噴射剤は蒸発され、そして冷却器において再生され得る。次に、超微粒子薬剤及び表面改質剤のその得られる粉末は、非−CFC噴射剤に懸濁され得る。化合物HFA−13a（テトラフルオロエタン）及びHFA−227（ヘプタフルオロプロパン）（Solvay Fluorides, Inc., Greenwich, CT; Dupont Fluorochemicals, Wilmington, DE）は、最も広く認識されている非−CFC噴射剤である。それらは、超微粒子薬剤及び表面改質剤を含むキャニスター中に加熱充填され得る。
【０１２２】
例８A：
この例の目的は、非水性の加圧されていない微粉砕システムにおいて超微粒子エーロゾル配合物を調製することであった。
次の材料を、500μmのSdy−20ポリマー媒体と共に1.5時間、微粉砕にゆだねた：5.00％（w/w）のトリアムシノロンアセトニド（TA）、0.500％（w/w）のSpan  85（商標）(表面改質剤)及び94.5％（w/w）のCFC−11。次に得られる分散体を収穫し、そして噴射剤を蒸発した。前記得られる粉末の走査電子顕微鏡写真を、薬剤結晶のサイズ低下を調べるために、取った。図10を参照のこと。薬剤粒子の有意なサイズ低下が観察され、そしてより小さな薬剤結晶の大きな集団が存在することが見出された。この材料は、pMDI又はDPIシステムを通しての吸入された投与に関して、呼吸できるような十分なサイズのものである。
【０１２３】
典型的なコルチコステロイド配合物は、次のものを含んで成ることができる：0.066％（w/w）の超微粒子TA、 0.03%（w/w）のSpan85、及び99.9％のHFA−134a。1.21g/mlの生成物の密度及び50μlの計量弁を仮定すれば、40μgのTAの理論的供給が達成される。必要なら、この量は、作動器効率を補足するために調節され得る。理想的には、超微粒子粉末は適切な容器中に分散され、続いて、加圧された噴射剤が充填され、又は多量のスラリーが調製され、そして冷却充填又は圧力充填により最終形に導入され得る。
【０１２４】
例９：
この例の目的は、加圧された条件下で作用する噴射剤システムへの超微粒子エーロゾルの使用を記載することであった。加圧されたシステムは、周囲温度で進行を可能にする。
微粉砕は、セラミック/ガラス媒体によるボールミル、又は約100psigを含むよう改良を伴っての高エネルギーDyno−ミルのいずれかを用いて行われる。その意図は、冷却された噴射剤により前記ユニットを充填し、そしてサンプル口を密封することである。従って、ミル又はローラーボトルが室温で存在する場合、噴射剤は蒸発し、収納システム内の平衡を維持する。バランスが、液体状態及び蒸気状態での噴射剤間で保たれるであろう。これは、噴射剤の沸点以上の温度での液体媒体（噴射剤）における微粉砕を可能にする。
【０１２５】
典型的な、有用な塩素化されていない噴射剤は、100psigでの又はそれ以下の圧力内で、及び25℃で又はそれ以下の温度で微粉砕する、約50〜約99.9重量％の最終生成物を含んで成るHFA−134a（テトラフルオロエタン）；及び53psigでの又はそれ以下の圧力内で、及び25℃で又はそれ以下の温度で微粉砕する、約50〜約99.9重量％の最終生成物を含んで成るHFA-227（ヘプタフルオロプロパン）を包含する。
【０１２６】
さらに、塩素化された噴射剤がこの態様において使用され得る。典型的な塩素化された噴射剤は、85psigで又はそれ以下の圧内で及び25℃で又はそれ以下の温度で加工される、約50〜約99.9％の微粉砕組成物を含んで成るFreon−12（ジクロロジフルオロメタン）；及び19psigで又はそれ以下の圧力で、及び25℃で又はそれ以下の温度で加工される。約50〜約99.9％の微粉砕スラリーを含んで成るFreon-114（ジクロロテトラフルオロエタン）を包含する。
【０１２７】
例９A：
この予測例においては、次の化合物が、加圧された条件下で作動する噴射剤システムにおいて使用される典型的なブデソニドエーロゾル組成物のために組合わされ得る：5.00％（w/w）のブデソニド、0.500％のPVP C-15及び94.5％（w/w）のHFA−134a。
超微粒子エーロゾル組成物は、所望する供給用量を得るためには、必要なら、さらに希釈される。
【０１２８】
例９B：
この予測例においては、次の化合物が、加圧された条件下で作動する噴射剤システムにおいて使用される典型的なTAエーロゾル組成物のために組め合わされ得る：5.00％（w/w）のTA、0.500％のPEG-400及び94.5％（w/w）のHFA−227。
超微粒子エーロゾル組成物は、所望する供給用量を得るためには、必要なら、さらに希釈される。
【０１２９】
例１０：
この例の目的は、吸入のための噴射剤システムに、噴霧乾燥された又は凍結乾燥された超微粒子凝集体、又はばらばらの超微粒子薬剤粒子を含んで成る粉末の使用を示すことであった。超微粒子凝集体のMMADは約0.5〜約6.0μmであり、そしてばらばらの超微粒子薬剤粒子の平均粒子直径は約1000nm以下である。これは、水性微粉砕化を可能にし、そして続く水が除去される。次に残る粉末が、噴射剤、例えば上記に列挙されるそれらのものにより再構成され得る。
【０１３０】
次のものが、吸入のための噴射剤基材のシステムへの使用のために組み合わされ得る：0.704％（w/w）の超微粒子剤/表面改質剤及び9.93％（w/w）のHFA−227。得られる超微粒子粉末は、2.0μmのMMADを含む、噴霧乾燥された凝集体である。1.42g/mlの理論的生成物密度及び100μlの計量弁に基づけば、1000μgの用量がその弁を通して予測される。
種々の修飾及び変更が本発明の方法及び組成物において行われ得るが、それらは本発明の範囲を制限するものではないことは、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、超音波噴霧器からの濃縮されたエーロゾル化されたジプロピオン酸ベクロメタゾン分散体のインビトロ付着パターンを示す。
【図２】  図２は、ジェット噴霧器からの濃縮されたエーロゾル化されたジプロピオン酸ベクロメタゾン分散体のインビトロ付着パターンを示す。
【図３】  図３は、噴霧乾燥されたナプロキセンエーロゾル（２％（w/w）のナプロキセン）の空気力学的体積分布直径を示す。
【図４】  図４は、粒子のサイズの全体的な均等性及び球状性質を示す、噴霧乾燥されたナプロキセンエーロゾル粒子（凝集されたナプロキセン/ポリビニルピロリドン（表面改質剤）超微粒子）の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図５】  図５は、噴霧乾燥されたナプロキセンエーロゾル（５％（w/w）のナプロキセン）の空気力学的体積分布直径を示す。
【図６】  図６は、噴霧乾燥されたトリアムシノロンアセトニド（TA）エーロゾル（10％（w/w）のTA）の空気力学的体積分布直径を示す。
【図７】  図７は、２種の顕微鏡写真を示し、ここで図７（A）は噴霧乾燥された超微粒子ブデソニド粒子を示し、そして図７（B）は超微粉砕化されたブデソニドの粒子を示す。
【図８】  図８は、デキストロース希釈剤を含む、再構成され、凍結乾燥された抗−催吐剤エーロゾルの粒度分布（体積による）を示す。
【図９】  図９は、マンニトール希釈剤を含む、再構成され、凍結乾燥された抗−催吐剤エーロゾルの粒度分布を示す。
【図１０】  図１０は、加圧されていない噴霧剤システムにおいて微粉砕された超微粒子TAの走査電子顕微鏡写真を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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