(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Yc)：
【化１】
0004739625.tif 000009
[式中、
ｎ及びｍは独立して１〜４の整数であり；
Ａは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり；
ＷはCHであり；
R1は独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
R2は独立に水素、C1-C20アルキル、-(CH2)n-N(R1)2、ヘテロシクリルアルキル(任意にアルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよい)、アラルキル(任意にハロ、アルキル、アルコキシ、又は-N(R1)2で置換されていてもよい)であり；
ｍが２〜４の整数であるとき、R4はヒドロキシ、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、又は-N(R1)-C(O)- N(R1)2であり；
ｍが１〜４の整数であるとき、R4はまたシアノ又はヘテロシクリルであり；
R5は水素、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル又はハロアルキルであり；そして
ｔは０、１又は２である。]
で示される単一異性体又は異性体混合物としての化合物、又はその医薬として許容しうる塩。
【請求項２】
式(Yc)を有し、
ｎは１であり；
ｍは２又は３であり；
Ａは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり；
ＷはCHであり；
R1は水素又はアルキルであり；そして
R2は水素、アルキル、-(CH)n-N(R1)2、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル又は任意に置換されていてもよいアラルキルである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R4が-N(R1)R2 [式中R1は水素又はアルキルであり、R2は(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル又は(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチルからなる群より選択されるヘテロシクリルアルキルである]である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
次の化合物群：
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸エチルエステル；
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド；
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド；
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；
2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]- N,N-ジエチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N, N-ジエチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；及び
2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；
より選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R4がヘテロシクリルである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
次の化合物群：
2-[[ピリジン-3-イルメチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；及び
2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R4がヒドロキシ、シアノ、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、又は-N(R1)-C(O)-N(R1)2 (式中、各R1及び各R2は独立に水素、アルキルまたはアラルキルである) である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
次の化合物群：
2-[[3-ヒドロキシプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジ(フェニルメチル)アミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；及び
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
から選択される請求項８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は一酸化窒素シンターゼ(NOS)の阻害剤として有効な一連のN-複素環式化合物及び誘導体に、またそれらの化合物を使用する種々の疾病の治療法に関連する。
【０００２】
発明の背景
一酸化窒素(NO)は、平滑筋弛緩、血小板抑制、神経伝達、免疫調節、陰茎勃起など多種多様な生理過程に関与しているとみなされている。NOは種々の条件下でほぼすべての有核哺乳類細胞により産生される。卒中、インスリン依存性糖尿病、敗血性ショック誘発型低血圧、リウマチ様関節炎、多発性硬化症など多数の病理がNO産生異常に起因するとされている。NOは生体組織中で、一酸化窒素シンターゼ(NOS)という酵素により合成される。NOSはNADPHと酸素分子を用いてL-アルギニンを酸化しシトルリンとNOに変える働きをする。
【０００３】
NOSには少なくとも3つの異性体があり、それらは構成型と誘発型の2種類に大別される。すでに同定されているのは、カルシウムとカルモジュリンに依存する2つの構成型異性体と、1つの誘発型異性体である。構成型異性体は (1)脳や骨格筋に存在する神経型異性体(NOS-1又はnNOS)、それに(2)血管内皮細胞、気管支樹上皮組織及び脳で発現する内皮型異性体(NOS-3又はeNOS)である。これらの構成型異性体は本発明のNOS阻害剤の標的ではない。
【０００４】
誘発型異性体(NOS-2又はiNOS)はほぼすべての有核哺乳類細胞中で、炎症性サイトカイン又はリポ多糖との接触後に発現する。それがマクロファージや肺上皮細胞に存在することは特に注目に値する。誘発型異性体はカルシウムによる活性化もカルモジュリン拮抗薬による阻害も受けない。それはFMN、FAD及びテトラヒドロビオプテリンなどを含むいくつかの緊密に結合した補因子を構成成分としている。
【０００５】
誘発型NOSによって生成されるNOは種々の炎症性疾患の病因とされてきた。動物実験では、リポ多糖又は腫瘍壊死因子αにより誘発された低血圧をNOS阻害剤で逆転させることができる。サイトカイン誘発型低血圧を招く状態には敗血性ショック、血液透析及びがん患者のインターロイキン療法などがある。iNOS阻害剤はサイトカイン誘発型低血圧の治療に有効であると期待される。また、最近の研究では炎症の病因におけるNOの役割が示唆されており、NOS阻害剤は炎症性腸疾患、脳虚血及び関節炎に有効であろう。NOS阻害剤はまた、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)や心筋炎の治療にも有効であろうし、移植療法での短期免疫抑制のためのアジュバントとしても有効であろう。
【０００６】
NOの生理機能の多様性と偏在性との関連では、治療上の標的とするNO関連現象をはっきりと絞り込むことが重要な問題となる。内因性のNO産生は関連し合うが区別されるイソ酵素群の作用の結果であるため、イソ酵素群を差別的に阻害すれば一段と選択的な、副作用の少ない療法が可能になる。
【０００７】
発明の要約
本発明は一態様において、次の式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される、単一異性体又は異性体混合物としての化合物類、又はその製薬上許容しうる塩類に関連する:
【０００８】
【化４】
0004739625.tif 000002
【０００９】
[式中、
n及びmは独立に1〜4の整数であり；
Aは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり；
各WはN又はCHであり；
各R1は独立に水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
各R2は独立に水素、C0-C20アルキル、-(CH2)n-N(R1)2、ヘテロシクリルアルキル(任意にアルキル、ハロ、ハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよい)、アラルキル(任意にハロ、アルキル、アルコキシ、又は-N(R1)2で置換されていてもよい)であり；
R4はヒドロキシ、シアノ、ヘテロシクリル、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1又は-N(R1)-C(O)- N(R1)2であり；
ｔは０、１又は２であり；
R5は水素、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル又はハロアルキルである。]
【００１０】
本発明は他態様において、次の式(IV)で示される、単一異性体又は混合異性体としての化合物類、又はその製薬上許容しうる塩類に関連する:
【化５】
0004739625.tif 000003
【００１１】
[式中、
AAはアミノ酸であり；
X、Y及びZは独立にN又はC(R19)であり；
UはN又はC(R5)であり、ただしUがNであるのは、XがNでありかつZ及びYがC(R19)である場合に限り；
WはN又はCHであり；
R1及びR2は独立に、水素、任意に置換されたC1-C20アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、-[C0-C8アルキル]-R9、-[C2-C8アルケニル]-R9、-[C2-C9アルキニル]-R9、-[C2-C8アルキル]-R10(任意にヒドロキシで置換されていてもよい)、-[C1-C8]-R11(任意にヒドロキシで置換されていてもよい)、及び任意に置換されたへテロシクリルからなる群より選択され；あるいは
R1及びR2はその結合相手である窒素原子と一緒になって任意に置換されていてもよいN-ヘテロシクリルを形成し；
【００１２】
R5は水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されていてもよいアラルキル、任意に置換されていてもよいアリール、-OR16、-S(O)t-R16、-N(R16)R21、-N(R16)C(O)N(R1)R16、-N(R16)C(O)OR16、-N(R16)C(O)R16、-[C0-C8アルキル]-C(O)OR16、-[C0-C8アルキル]-C(H)[C(O)OR16]2、及び-[C0-C8アルキル]-C(O)N(R1)R16からなる群より選択され；
各R9は独立に、ハロアルキル、シクロアルキル(任意にハロ、シアノ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい)、カルボシクリル(任意に、ハロ、アルキル及びアルコキシからなる群より選択される1以上の置換基により置換されていてもよい)、及びヘテロシクリル(任意にアルキル、アラルキル又はアルコキシにより置換されていてもよい)からなる群より選択され；
【００１３】
各R10は独立に、ハロ、アルコキシ、任意に置換されていてもよいアリールオキシ、任意に置換されていてもよいアラルコキシ、任意に置換されていてもよい-S(O)t-R22、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(トリフェニルメチル)アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、及びアルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
【００１４】
各R11は独立に、シアノ、ジ(アルコキシ)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルから選択され；
各R16は独立に水素、アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル又はシクロアルキルであり；
【００１５】
R19は水素、アルキル(任意にヒドロキシで置換されていてもよい)、シクロプロピル、ハロ又はハロアルキルであり；
各R21は水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアラルキル、-C(O)R22又は-SO2R22であるか；あるいは
各R21はその結合相手であるR1及び窒素と一緒になって任意に置換されていてもよいN-ヘテロシクリルを形成し；
各R22は独立に、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されていてもよいアリール又は任意に置換されていてもよいアラルキルであり；そして
tは0、1又は2である。]
【００１６】
本発明は他態様において、前記の式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物、並びに医薬として許容しうる担体を含有する製剤組成物に関連する。
本発明は他態様において、NO産生異常に由来する状態の治療法に関連し、該治療法はNO産生異常に由来する状態に見舞われている哺乳動物に、治療有効量の、前記式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物を投与することを含む。
【００１７】
発明の詳細な説明
用語の意味
本明細書並びに添付請求項で使用する用語の意味は、特に断らない限り、次のとおりとする。
【００１８】
「アルキル」は炭素原子と水素原子だけからなり、不飽和をまったく含まず、炭素原子数が1〜8であり、かつ残りの分子部分と単結合で結合している直鎖又は分岐炭化水素基をいい、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル (t-ブチル)などである。炭素原子数が9以上のアルキル基は本書では[Cx-Cyアルキル]という表記法で示すが、xとyは炭素原子存在数を示す。アルキル基は任意に、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルキルチオ、アミジノ、アリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群より独立に選択される1以上の置換基により置換される。
【００１９】
「アルケニル」は炭素と水素だけからなり、1以上の二重結合を含み、炭素原子数が1〜8である直鎖又は分岐一価又は二価基をいい、たとえばエテニル、プロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどである。
「アルキニル」は炭素と水素だけからなり、1以上の三重結合を含み、炭素原子数が1〜8である直鎖又は分岐一価又は二価基をいい、たとえばエチニル、プロプ-1-イニル、ブト-1-イニル、ペント-3-イニルなどである。
「アルコキシ」は式-ORaで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基である)、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００２０】
「アルコキシカルボニル」は式-C(O)ORaで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニルなどである。
「アルコキシカルボニルアルキル」は式-Ra-C(O)ORaで示される基をいい(式中Raは独立に定義済みのアルキル基)、2-(メトキシカルボニル)エチル、3-(エトキシカルボニル)プロピル、4-(n-プロポキシカルボニル)ブチルなどである。
「アルキルスルホニルアミノ」は式-N(H)S(O)2-Raで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどである。
【００２１】
「アルキルスルホニル」は式-S(O)2-Raで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
「アルキルチオ」は式-S-Raで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオなどである。
「アミジノ」は式-C(NH)-NH2で示される基をいう。
「アミノ」は式-NH2で示される基をいう。
「アミノカルボニル」は式-C(O) NH2で示される基をいう。
「アミノスルホニル」は式-S(O)2NH2で示される基をいう。
【００２２】
「アリール」はフェニル又はナフチル基をいう。アリール基は任意に、本書で定義するとおりのヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、アルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アミジノ、ウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフェニルアミノ、
【００２３】
モノフェニルアルキルアミノ、スルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノフェニルアミノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、アシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル及びジアルキルアミノカルボニルアルキルからなる群より選択される1以上の置換基で随意に置換される。
【００２４】
「アラルキル」は式-RaRbで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基であり、Rbは定義済みのアリール基である)、たとえばベンジルなどである。アリール基は随意に、前述のように置換される。
「アリールオキシ」は式-ORbで示される基をいい(式中Rbは定義済みのアリール基)、たとえばフェノキシやナフトキシなどである。アリール基は随意に、前述のように置換される。
「アリールオキシカルボニル」は式-C(O)ORbで示される基をいい(式中Rbは定義済みのアリール基)、たとえばフェノキシカルボニルなどである。
「アラルコキシ」は式-ORcで示される基をいい(式中Rcは定義済みのアラルキル基)、たとえばベンジルオキシなどである。アラルキル基は随意に、前述のように置換される。
【００２５】
「アラルコキシカルボニル」は式-C(O)ORcで示される基をいい(式中Rcは定義済みのアラルキル基)、たとえばベンジルオキシカルボニルなどである。アラルキル基は随意に、前述のように置換される。
「アリールアミノカルボニル」は式-C(O)N(Rb)Hで示される基をいい(式中Rbは定義済みのアリール基)、たとえばフェニルアミノカルボニルなどである。アリール基は随意に、前述のように置換される。
「アリールアミノスルホニル」は式-S(O)2N(Rb)Hで示される基をいい(式中Rbは定義済みのアリール基)、たとえばフェニルアミノスルホニルなどである。アリール基は随意に、前述のように置換される。
【００２６】
「アリールスルホニル」は式-S(O)2-Rbで示される基をいい(式中Rbは定義済みのアリール基)、たとえばフェニルスルホニルなどである。アリール基は随意に、前述のように置換される。
「アリールスルホニルアミノカルボニル」は式-C(O)N(H)S(O)2 Rbで示される基をいい(式中Rbは定義済みのアリール基)、たとえばフェニルスルホニルアミノカルボニルなどである。アリール基は随意に、前述のように置換される。
「アシル」は式-C(O)-Ra及び-C(O)-Rbで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基であり、Rbは定義済みのアリール基である)、たとえばアセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどである。
【００２７】
「アシルアミノ」は式-N(H)-C(O)-Ra及び-N(H)-C(O)-Rbで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基であり、Rbは定義済みのアリール基である)、たとえばアセチルアミノ、ベンゾイルアミノなどである。
「アルキレン」は炭素と水素だけからなり不飽和をまったく含まない炭素原子数1〜8の直鎖又は分岐二価基をいい、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどである。アルキレン基は随意に、アルキル、ヒドロキシ、-N(R16)R21または-C(O)N(R1)R16 (式中R1、R16及びR21は「発明の要約」で定義したとおりである)からなる群より選択される1以上の置換基で置換される。
【００２８】
「シクロアルキル」は飽和型の、炭素と水素だけからなる、安定した3〜10員単環又は二環式基をいい、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、デカリニルなどである。本書では特に断らない限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される1以上の置換基で随意に置換されたシクロアルキル基を含むものとする。
【００２９】
「カルボキシ」は式-C(O)OHで示される基をいう。
「カルボキシアルキル」は式-Ra-C(O)OHで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばカルボキシメチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピルなどである。
「ジ(アルコキシ)アルキル」は式-Ra(-ORa)2で示される基をいい(式中各Raは定義済みのアルキル基であり、-ORa基はRa基中の任意の炭素に結合することができる)、たとえば3,3-ジメトキシプロピルや2,3-ジメトキシプロピルなどである。
「ジアルキルアミノ」は式-NRa(Ra)で示される基をいい(式中各Raは独立に定義済みのアルキル基)、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(メチル) (エチル)アミノなどである。
【００３０】
「ジアルキルアミノカルボニル」は式-C(O)NRa(Ra)で示される基をいい(式中各Raは独立に定義済みのアルキル基)、たとえばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニルなどである。
「ジアルキルアミノスルホニル」は式-S(O)2NRa(Ra)で示される基をいい(式中各Raは独立に定義済みのアルキル基)、たとえばジメチルアミノスルホニル、メチルエチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、エチルプロピルアミノスルホニルなどである。
【００３１】
「ハロ」はブロモ、クロロ、ヨード又はフルオロをいう。
「ハロアルキル」は1以上の定義済みハロ基で置換された定義済みのアルキル基をいい、たとえばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1-ブロモメチル-2-ブロモエチルなどである。
「ハロアルコキシ」は式-ORdで示される基をいい(式中Rdは定義済みのハロアルキル基)、たとえばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1-フルオロメチル-2-フルオロエトキシ、3-ブロモ-2-フルオロプロポキシ、1-ブロモメチル-2-ブロモメトキシなどである。
【００３２】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子とからなる安定した3〜15員環基をいう。本発明では、ヘテロシクリル基は単環系、二環系又は三環系とし、縮合又は架橋環系を含んでもよく、またヘテロシクリル基中の窒素、酸素又は硫黄原子は随意に酸化され、窒素原子は随意に第四級化される場合があり、またヘテロシクリル基は飽和、不飽和又は芳香族のいずれでもよい。ヘテロシクリル基は、安定化合物の生成につながる限り任意のヘテロ原子又は炭素原子上で主構造と結合してよい。
【００３３】
こうしたヘテロシクリル基の例は次のとおりであるが、それだけに限らない: アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、シンノリニル、デカヒドロイソキノリル、ジオキソラニル、フリル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、
【００３４】
オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、チオモルホリニル、チオモリホルニルスルホキシド及びチオモリホリニルスルホン。
【００３５】
ヘテロシクリル基は随意に、「発明の要約」で定義したとおりのR6で置換され、あるいは随意に、本書で定義するとおりのヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル、アルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、アミジノ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、ウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフェニルアミノ、モノフェニルアルキルアミノ、アミノアルキル、
【００３６】
モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノフェニルアミノアルキル、モノフェニルアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル及びイミダゾリルからなる群より選択される1以上の置換基で置換される。
【００３７】
「ヘテロシクリルアルキル」は式-Ra-Rdで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基であり、Rdは定義済みのヘテロシクリル基である)、たとえば2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチルや3-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)プロピルなどである。
「モノアルキルアミノ」は式-N(H)Raで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどである。
「モノアルキルアミノカルボニル」は式-C(O)N(H)Raで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルなどである。
「モノアルキルアミノスルホニル」は式-S(O)2N(H)Raで示される基をいい(式中Raは定義済みのアルキル基)、たとえばメチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニルなどである。
【００３８】
「N-ヘテロシクリル」は、定義済みのヘテロシクリルのうち、1以上の窒素原子を含み、かつ窒素原子を介して主構造と結合しているものをいう。N-ヘテロシクリル基は追加ヘテロ原子を3個まで含んでもよい。例はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼチジニル、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ペルヒドロアゼピニル、テトラアゾリル、トリアゾリル、オキサジニルなどであり、ヘテロシクリル基の説明で述べたのと同様に随意に置換される。N-ヘテロシクリル基はまた、上述のように随意に置換される他に、「発明の要約」で定義したとおりのR6で随意に置換される。
「フェニルアルキル」は定義済みのアルキル基のうちフェニルで置換されたものをいい、たとえばベンジルなどである。
「任意(の)」又は「任意に」は、後続の被修飾語で示される事態が起きる場合もあれば起きない場合もあること、またこの修飾語は該事態が起きる場合と起きない場合の両方を含むことを意味する。たとえば、「随意置換型アリール」はアリール基が置換されることも置換されないこともあること、またこの用語は置換アリール基と非置換アリール基の両方を含むことを意味する。用語「-[C2-C6アルキル]-R10 (随意にヒドロキシで置換される)」はアルキル基が随意置換型であることを意味する。用語「-[C1-C8アルキル]-R11 (随意にヒドロキシで置換される)」の場合も同様である。用語「随意置換型-S(O)tR22」はすべてのR22置換基が随意置換型であることを意味する。
「フェニルアルケニル」は定義済みアルケニル基のうちフェニルで置換されたものをいう。
【００３９】
「医薬として許容しうる塩類」は製薬上許容しうる無毒の酸及び塩基をいい、無機、有機の酸及び塩基を含む。本発明の化合物が塩基性である場合には、該塩類は無機及び有機酸を含む製薬上許容しうる無毒の酸から調製されよう。本発明の化合物にとって好適な製薬上許容しうる酸付加塩は酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)、安息香酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
【００４０】
リンゴ酸塩、マンデリン酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などである。化合物が酸性側鎖を含む場合、本発明の化合物にとって好適な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の金属塩、又はリシン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン (N-メチルグルカミン)及びプロカインの有機塩などである。
【００４１】
「治療有効量」は、本発明の化合物の量であって、それを必要としている人間に投与した場合に、NO産生異常に由来する状態の下記に定義する治療を実行するに足る量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物量は、化合物、状態及びその重大性、それに治療対象者の年齢に応じて異なろうが、当業者は自らの専門知識と本明細書の開示を顧慮すれば、ごく普通に求めることができる。
【００４２】
「治療すること」又は「治療」は本書ではNO産生異常に由来する人間の状態の治療をいい、次の事項が含まれる:
(i)  人間に、特に該状態になりやすいが、そうした状態になっているとの診断はまだ下されていない人間に、該状態が起こるのを防ぐこと、
(ii)  該状態を抑制する、すなわちその進行をとめること、又は
(iii)  該状態を緩和する、すなわち該状態を後退させること。
本書で開示する各反応の収量は理論収量の百分率で表示する。
【００４３】
本書で開示するほとんどの化合物は1以上の不斉中心を有するため、絶対的な立体化学の点からR体又はS体、あるいはアミノ酸の場合のD体又はL体として定義されるような鏡像異性体、ジアステレオマー又は他の立体異性体を生じよう。本発明はそうした可能な諸々の異性体を、それらのラセミ体及び光学純粋体と共に包摂するものである。光学活性のあるR及びS異性体又はD及びL異性体はキラルシントン又はキラル試薬を用いて合成してもよいし、在来手法で分離してもよい。本書で開示する化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何不斉中心を含むときは、特に断らない限り、該化合物にはE、Z両方の幾何異性体が包摂されるものとする。同様に、諸々の互変異性体も包摂されるものとする。
【００４４】
本書で使用する命名法は改正IUPAC命名法であり、本発明の化合物群はそれに従ってアミド誘導体として命名される。例: 次式：
【化６】
0004739625.tif 000004
【００４５】
で示される本発明の化合物は本書では2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミドと命名される。別に断らない限り、化合物名は任意の単一立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体又はそれらの混合体を包摂するものとする。
【００４６】
本発明の化合物の効用
誘発型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)により生成されるNOは多数の炎症性及び自己免疫疾患の病因に、また一般に非炎症性とされながらも局所的にiNOSを活性化するサイトカイン類が関与している可能性のある疾患にも、関係しているとみなされてきた。したがって、本発明の化合物を単体で、又は他薬剤との併用で使用すると、NO産生異常に起因する状態に見舞われている哺乳動物、好ましくは人間の治療に有効である。そうした状態の例は次のとおりであるが、それだけに限らない:
【００４７】
多発性硬化症(Parkinson, J.F. et al., J. Mol. Med. (1997), Vol. 75, pp. 174-186); 卒中又は脳虚血(Iadecola, C. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 9157-9164); アルツハイマー病 (Smith, M.A. et al., J. Neurosci. (1997), Vol. 17, pp. 2653-2657; Wallce, M.N. et al., Exp. Neurol. (1997), Vol. 144, pp. 266-272); HIV痴呆症(Adamson, D.C. et al., Science (1996), Vol. 274, pp. 1917-1921); パーキンソン病(Hunot, S. et al., Neuroscience (1996), Vol. 72, pp. 355-363); 髄膜炎(Koedel, U. et al., Ann. Neurol. (1995), Vol. 37, pp. 313-323); 拡張型心筋症及びうっ血性心不全(Satoh, M. et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1997), Vol. 29, pp. 716-724); アテローム性動脈硬化症(Wilcox, J.N. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (1997), Vol. 17, pp. 2479-2488);
【００４８】
再狭窄又は移植狭窄、敗血性ショック及び低血圧(Petros, A. et al., Cardiovasc. Res. (1994), Vol. 28, pp.34-39); 出血性ショック(Thiernermann, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1993), Vol. 90, pp. 267-271); 喘息(Barnes, P.J., Ann. Med. （1995）, Vol. 27, pp. 389-393; Flak, T.A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1996), Vol. 154, pp. S202-S206); 成人呼吸窮迫症候群、煤塵性肺損傷(Ischiropoulos, H. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), Vol. 150, pp. 337-341; Van Dyke, K., Agents Actions (1994), Vol. 41, pp. 44-49); 病原性肺炎(Adler, H. et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1533-1540); 種々の原因による外傷(Thomae, K.R. et al., Surgery (1996), Vol. 119, pp. 61-66);
【００４９】
リウマチ様関節炎及び変形性関節症(Grabowski, P.S. et al., Br. J. Rheumatol. (1997), Vol. 36, pp. 651-655); 糸球体腎炎(Weinberg, J.B. et al., J. Exp. Med. (1994), Vol. 179, pp. 651-660); 全身性エリテマトーデス(Belmont, H.M. et al., Arthritis Pheum. (1997), Vol. 40, pp. 1810-1816); 潰瘍性大腸炎やクローン病などのような炎症性腸疾患(Godkin, A.J. et al., Eur. J. Clin. Invest. (1996), Vol. 26, pp. 862-872; Singer, I.I. et al., Gastroenterology (1996), Vol. 111, pp. 871-885); インスリン依存性糖尿病(McDaniel, M.L. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1996), Vol. 211, pp. 24-32);
【００５０】
糖尿病性ニューロパシー及びネフロパシー(Sugimoto, K. and Yagihashi, S., Microvasc. Res. (1997), Vol. 53, pp. 105-112; Amore, A. et al., Kiddney Int. (1997), Vol. 51, pp. 27-35); 急性及び慢性移植臓器拒絶(Worrall, N.K. et al., Transplantation (1997), Vol. 63, pp. 1095-1101); 移植性バスクロパシー(Russell, M.E. et al., (1995), Vol. 92, pp. 457-464); 移植片対宿主疾患(Kichian, K. et al., J. Immunol. (1996), Vol. 157, pp. 2851-2856); 乾癬等の炎症性皮膚疾患(Bruch-Gerharz, D. et al., J. Exp. Med. (1996), Vol. 184, pp. 2007-2012); 及びがん(Thomsen, L.L. et al., Cancer Res. (1997), Vol. 57, pp. 3300-3304)。
【００５１】
本発明の化合物は男性及び女性の性・生殖機能の管理にも単体で、又はこれらの適用例に一般に使用される他薬剤との併用で使用すると、有効であろう。適用例は次のとおりであるが、それだけに限らない: 受精、子宮内受容性及び着床の抑制(単体で、又はプロゲステロン拮抗薬との併用で); 性交後避妊(単体で、又はプロゲステロン拮抗薬との併用で); 中絶誘発(抗黄体ホルモンとの、さらにまたプロスタグランジンとの併用で); 陣痛・分娩の調節と管理; 頸管無力症の治療(単体で、又はプロゲステロンか黄体ホルモンとの併用で); 子宮内膜症の治療(単体で、又は他薬剤、たとえばLHRH作動薬／拮抗薬、抗黄体ホルモン又は黄体ホルモンとの併用で順次又は同時投与により)。
【００５２】
たとえば次の参考文献を参照:  Chwalisz, K. et al., J. Soc. Gynecol. Invest. (1997), Vol. 4, No.1 (Supplement), p. 104a (単体での、又はプロゲステロン拮抗薬との併用による受精、子宮内受容性および着床の抑制、又は性交後避妊について論じている); Chwalisx, K. et al., Prenat. Neonat. Med. (1998), Vol. 1, pp. 292-329 (抗黄体ホルモンとの、さらにまたプロスタグランジンとの併用による中絶誘発、及び陣痛・分娩の調節・管理について論じている); Chwalisx, K. et al., Hum. Reprod. (1997), Vol. 12, pp. 101-109 (単体での、又はプロゲステロンか黄体ホルモンとの併用による頸管無力症の治療について論じている)。
【００５３】
当業者は本発明の化合物類に1-置換イミダゾールが含まれることを認めるであろう。この種の化合物についてはすでに、機構ベースのヘム結合阻害剤としてシトクロムP450ファミリーの酵素に(Maurice, M. et al., FASEB J. (1992), Vol. 6, pp. 752-8)、またNOSにも(Chabin, R. NM. et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 9567-9575)有効であると説明されている。したがって本発明の化合物は、治療上重要な特定のシトクロムP450ファミリー酵素の阻害剤として有効であろう。
【００５４】
そうした酵素の例は、ステロイドやレチノイドの生合成 (Masamura et al., Breast Cancer Res. Treat. (1995), Vil. 33, pp. 19-26; Swart, P. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 77, pp. 98-102; Docks, P. et al., Br. Dermatol. (1995), Vol. 133, pp. 423-32)及びコレステロールの生合成(Burton, P.M. et al., Biochem. Pharmacol. (1995), Vol. 50, pp. 529-544; Swinny, C.D. et al., Biochemistry (1994), Vol. 33, pp. 4702-4713)に関与しているP450酵素類であるが、それだけに限らない。
【００５５】
また、イミダゾール系化合物には抗菌活性もあろう(Aoyama, Y. et al., Biochem. Pharmacol. (1992), Vol. 44, 1701-1705)。本発明の化合物のP450阻害活性は、目的とするP450イソフォームに合った適正な検定法を用いて評価することができる。そうした検定法は前掲文献に盛り込まれている。本発明の化合物による阻害が可能とおもわれる哺乳動物シトクロムP450イソフォームの追加例はP450 3A4であり、これはYamazaki et al., Carcinogenesis (1995), Vol. 16, pp. 2167-2170に記載の方法に準じて検定することができる。
【００５６】
本発明の化合物の試験
NOSはLアルギニンの一酸化窒素(NO)とシトルリンへの変換を触媒する複雑な酵素である。触媒反応はLアルギニンのグアニジノ基の2回にわたる逐次酸化を経る。
本発明の化合物の評価は細胞ベースのNOS検定法により、培養細胞のならし培地中のNO酸化生成物、すなわち亜硝酸塩の量を測定して実行した。マウス単球細胞株RAW 264.7及びJ774は免疫刺激に応答して>10 μMの亜硝酸塩を産生しうることが十分に裏付けられている。
RAW 264.7マウス単球細胞におけるiNOSの誘発
マウスのマクロファージ系細胞RAW 264.7をAmerican Type Culture Collection (Rockville, Maryland)から入手し、10%ウシ胎仔血清(FBS)、5000単位/mLのペニシリンとストレプトマイシン、それに2 mMのグルタミンを含むRPMI 1640 (維持培地)中で維持した。NOS活性の測定にはNO酸化生成物の亜硝酸塩の蛍光検定法を用いた(Diamani et al., Talanta (1995), Vol. 33, pp. 649-652)。iNOS (誘発型一酸化窒素シンターゼ)の誘発刺激は、リポ多糖とγ-インターフェロンによる細胞処理で行う。以下、この検定法について説明する。
【００５７】
細胞を収穫し維持培地で500,000細胞/mLに希釈後、96穴プレートに100 μl/ウェルをまく。プレートを5% CO2雰囲気下、37℃で一晩インキュベートする。次いで培地を、10% FBS、100単位/mLペニシリン、100 μlストレプトマイシン、2 mMグルタミン、100単位/mLインターフェロン-γ及び2 μg/mLリポ多糖を含むBME培地90 μlへと取り代える。N-グアニジノメチル-Lアルギニンを４ウェル(ネガティブコントロール)に加え、 2 mMの100 mM Hepes, pH 7.3 + 0.1% DMSOストック溶液10 μlを用いて最終濃度を200 μMとする。また、4ウェルには100 mM Hepes/ 0.1% DMSO緩衝液だけを加える(ポジティブコントロール)。
【００５８】
評価対象の化合物をHepes/DMSOに溶かして所望最終濃度の10倍とし、この溶液を10 μlだけ96穴プレートに移す。プレートを5% CO2雰囲気下、37℃で17時間インキュベートする。培地に蓄積した亜硝酸塩を次の要領で求める: 各ウェルに2,3-ジアミノナフタレン(10 μg/mL HCl溶液)15 μlを加え、室温で10分間インキュベートする。1 N NaOHを15 μl加え、365 nmの励起波長を用いて405 nmでの蛍光発光を測定する。実験ウェル内の酵素活性はポジティブ及びネガティブコントロール値を用いてパーセント・コントロールへと正規化する。本検定法のSN比は>10である。
【００５９】
本発明の化合物は、この検定法で試験すると、NO産生阻害能を示した。
NO産生異常に起因する状態たとえば関節炎などを治療するうえでの本発明の化合物の有効性は、種々のin vivo検定法を用いて判定することができよう。以下、ラットを対象としたその種の検定法について説明する。
【００６０】
ラットのアジュバント誘発関節炎に対する本発明化合物の効果
ミコバクテリウム・ブチリカム(Mycobacterium butyricum)フロイント不完全アジュバント溶液(10 mg/mL) 0.1 mlをオスのLewisラットに皮内注射した。担体(酸性化食塩水1 mL/kg)かまたは本発明の化合物(3, 10 or 30 mg/kg)の皮下投与(b.i.d.)をアジュバント予防接種の翌日から開始し、実験終了まで続行した(N=処理群当たり10匹)。実験期間中毎週、四肢で治験評点(後述)を求めた。ラットは免疫接種の34〜35日後に安楽死させた。安楽死時に、後足のX線検査(後述)を実施し、生化学試験及び薬物濃度分析(高用量群に限る。最終投与の6〜12時間後)用に採血し、潜在毒性測定用に肝臓の切片を採取し、また組織病理学検査用に後肢を保存した。
【００６１】
各肢の治験評点は次の尺度に従って求めた。
0  炎症の兆候なし
1  中度の赤み、腫れの兆し、関節柔軟
2  中度の赤み、中度の腫れ、関節柔軟
3  赤み、後足の著しい腫れと変形、関節固着し始める
4  赤み、後足のひどい腫れと変形、関節完全に固着。
各肢のX線評点は次の0〜3尺度に従って求めた。
軟組織の腫れ
軟骨喪失
糜爛
異所性骨化
本発明の化合物はこの検定法で試験すると、ラットの関節炎を治療する能力を示した。
【００６２】
当業者はまた、NOSイソフォーム(iNOS、nNOS、eNOS)の活性を調べる検定法が多数存在し、それらを使用すれば本発明の化合物の生物活性を評価しうることを認めよう。その種の検定法には、組織内の天然NOSイソフォームの生体外検定法(Mitchell et al., Br. J. Pharmacol. (1991), Vol. 104, pp. 289-291; Szabo et al., Br. J. Pharmacol. (1993), Vol. 108, pp. 786-792; Jolly et al., Br. J. Pharmacol. (1995), Vol. 115, pp. 491-497)や初代細胞培養及び細胞株内の天然NOSイソフォームの生体外検定法(Forstermann et al., Eur. J. Pharmacol. (1992), Vol. 225, pp. 161-165; Radmoski et al., Cardiovasc. Res. (1993), Vol. 27, pp. 1380-1382; Wang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), Vol. 268, pp. 552-557)などがある。
【００６３】
当業者はまた、NOS cDNAを使用して一過性トランスフェクション法(Karisen et al., Diabetes (1995), Vol. 44, pp. 753-758)、安定トランスフェクション法(McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145; Sessa et al., J. Biol. Chem. (1995), Vol. 270, pp. 17641-17644)、又は溶菌トランスフェクション法(Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63)により、異種細胞内で組換えNOS酵素を発現させることも可能であることを認めよう。
【００６４】
この異種発現の実現には哺乳動物細胞(McMillan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992), Vol. 89, pp. 11141-11145)、昆虫細胞(Busconi & Michel, Mol. Pharmacol. (1995), Vol. 47, pp. 655-659; List et al., Biochem. J. (1996), Vol. 315, pp. 57-63)、酵母菌(Sari et al., Biochemistry (1996), Vol. 35, pp. 7204-7213)又は細菌(Roman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1995), Vol. 92, pp. 8428-8432; Martasek et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), Vol. 219, pp. 359-365)を用いることができる。これらの異種発現系はいずれも、本発明の化合物の生物活性を評価するためのiNOS、nNOS及びeNOS検定法の確立に用いることができる。
【００６５】
本発明の化合物の投与
本発明の化合物を患者に有効量投与するには、任意の好適な投与経路を用いてよい。たとえば経口、直腸、腸管外(皮下、筋内、静脈内)、経皮等の投与方式を採用してよい。剤型には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、パッチなどがある。
【００６６】
本発明の製剤組成物は本発明の化合物を有効成分として含むが、製薬上許容しうる担体、及び随意に他の治療成分を含んでもよい。経口固形剤(粉剤、カプセル剤、錠剤など)の場合にはスターチ、糖質、ミクロ結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体が好適であり、また経口固形剤のほうが経口液剤よりも好ましい。その調製法は技術上周知である。
錠剤とカプセル剤は投与しやすいため最も有利な経口剤型であるが、その場合には固形の製薬担体が使用される。もし望むなら、錠剤を標準水性法又は非水性法で被覆してもよい。本発明の化合物は前述の一般的な剤型のほかに、徐放に適した手段および投与器具を用いて投与してもよい。
【００６７】
経口投与に好適な本発明の製剤組成物はカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などのような不連続単位とし、各単位に所定量の有効成分を粉末又は顆粒として、あるいは水溶液、非水溶液、水中油乳濁液又は油中水乳濁液系の溶液又は懸濁液として、含有させるようにしてもよい。その種の組成物は任意の製剤法で製造してよいが、いずれの方法にも、有効成分を、1以上の所要成分を構成する担体と一体化するステップが含まれる。一般に、該組成物は有効成分を液体担体又は微粉化固形担体と、又はその両方と、均一に混和し、次いで必要ならば所望どおりに賦形するという方法で製剤する。
【００６８】
好ましい実施態様
「発明の要約」に掲げた式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物類のうち、好ましいのは式(Yc)で示される化合物群である(式中nは1、mは2又は3、Aは-C(O)OR1又は-C(O)N(R1)R2であり、各WはCH、R1は水素又はアルキル、R2は水素、アルキル、-(CH)n-N(R1)2、随意置換型ヘテロシクリルアルキル又は随意置換型アラルキルである)。
この下位化合物群のうち、好ましい種類はR4が- N(R1)R2 [式中R1は水素又はアルキル、R2は(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル又は(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチルからなる群より選択されるヘテロシクリルアルキル]である化合物である。
【００６９】
この種類の化合物のうち、好ましい化合物は次の化合物群から選択される:
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸、エチルエステル；
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド；
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド；
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；
【００７０】
2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]- N,N-ジエチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N, N-ジエチルアセトアミド；
2-[[3-[ (1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド；及び
2-[[3-[ (1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド。
【００７１】
好ましい下位化合物群のうち、好ましい種類はR4がヘテロシクリルである化合物である。
この種類の化合物のうち、好ましい化合物は次の化合物群から選択される:
2-[[ピリジン-3-イルメチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；及び
2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド。
【００７２】
この下位化合物群のうち、もう1つの好ましい種類はR4がヒドロキシ、シアノ、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1又は-N(R1)-C(O)-N(R1)2であり、式中各R1及び各R2は独立に水素、アルキルまたはアラルキルである化合物である。
この種類の化合物のうち、好ましい化合物は次の化合物群から選択される:
【００７３】
2-[[3-ヒドロキシプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
【００７４】
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
【００７５】
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
【００７６】
2-[[3-(ジ(フェニルメチル)アミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
【００７７】
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
【００７８】
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド；
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド；及び
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド。
本発明の化合物の製造
反応式1〜4は式(Yc)で示される化合物の製造法を示す。式(Ya)及び式(Yb)で示される化合物もまた同様にして製造されよう。
【００７９】
【化７】
0004739625.tif 000005
【００８０】
式(Y1)、(Y2)、(Y4)及び(Y5)で示される化合物は市販されているか又は本書で開示する方法により、あるいは公知の方法により製造することができる。式中の各R1、R2、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりであり、R5とWもまた「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりである。
【００８１】
上記の合成は次のようにして行うことができる:
N-シアノエチルグリシンエチルエステル(15.9 g, 102 mmol) (式(Y2)の化合物)のDMSO (70 mL) 溶液に4-クロロ-6-メチル-2-メチルスルホニルピリミジン(18 g, 91 mmol)(式(Y1)の化合物)とジイソプロピルエチルアミン(18 mL, 100 mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液の温度を70℃に高め、イミダゾール(26.5 g, 0.39 mol)を加えた。一昼夜撹拌後、反応液を周囲温度まで冷まし、氷水に加えた。形成された固形物を吸引ろ過し、ろ紙上に回収すると9.9 gの2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸、エチルエステル(式(Yc1)の化合物)が得られた。
【００８２】
2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸、エチルエステル(4.51 g, 14.4 mmol)のTHF (250 mL) 溶液にLiOH (0.91 g, 21.7 mmol)と水(30 mL)を加えた。18時間撹拌後、大部分の溶媒を減圧除去し、1N HCl (21.7 mL, 21.7 mmol)を加えた。形成された固形物を吸引ろ過し、ろ紙上に回収すると3.17 gの2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸 (式(Yc2)の化合物)が得られた。
【００８３】
2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸 (1.53 g, 5.3 mmol)のDMF (25 mL)懸濁液にカルボニルジイミダゾール(0.87 g, 5.4 mmol)を加えた。2時間撹拌後、ジエチルアミン(1.0 mL, 9.7 mmol) (式(Y4)の化合物)を加えた。18時間撹拌後、反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧除去すると0.91 gの2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド(式(Yc3)の化合物)が得られた。
【００８４】
式(Yc3)で示される次の化合物とその誘導体は、適当な置換型出発原料から同様にして製造した:
2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド;
2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド。
【００８５】
アンモニア(g)を2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド(0.22 g, 0.65 mmol)のMeOH (25 mL)溶液中に吹き込んだ。ラネーニッケル(0.8 g)を加え、混合物を50 psiの窒素雰囲気下に置いた。反応の完了がTLCにより確認されところで、反応混合物をセライトで吸引ろ過し、溶媒を減圧除去した。残留物をMeOH (10 mL)に溶かし、それにピペロナール(0.29 g, 1.9 mmol)とNaBH(OAc)3 (0.40 g, 1.9 mmol)を加えた。18時間撹拌後、溶媒を飛ばし、残留物を酢酸エチルと炭酸水素塩水溶液に分配した。
【００８６】
有機層を分離し、乾燥 (Na2SO4) し、溶媒を減圧除去した。シリカクロマトグラフィー(アセトニトリル／水酸化アンモニウム19/1)により、2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミド、すなわち式(Yc4)の化合物が得られた: NMR (CDCl3) 8.4(s, 1), 7.65(s, 1), 7.0(s, 1), 6.85(s, 1), 6.75(d, 1), 6.5(d, 1), 6.05 (br, 1), 5.85(s, 2), 4.3(s, 2), 3.85(s,2), 3.65(br, 2), 3.4(m, 4), 2.95(t, 2), 2.3(s, 3), 2.2(m, 2), 1.25(t, 3), 1.1 (t, 3) ppm.
【００８７】
式(Yc4)で示される次の化合物とその誘導体も適当な出発物質から同様にして製造した:
2-[[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド：NMR (CDCl3) 8.5(s, 1), 7.8(s, 1), 7.1(s, 1), 6.75(m, 3), 6.25 (br, 1), 4.25(s, 4), 4.15(br, 2), 3.7(s, 2), 3.6 (s, 2), 2.8(d, 3), 2.75(m, 2), 2.4(s, 3), 1.85(m, 2) ppm.
2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N -メチルアセトアミド: NMR (DMSO-d6) 8.4(s, 1), 8.0(m, 1), 7.8(s, 1), 7.05(s, 1), 6.9(s, 1), 6.8(m, 2), 6.65(s, 1), 6.3 (br, 1), 5.95(s, 2), 4.1(br, 2), 3.6(s,2), 3.55(br, 2), 3.3(br, 3), 2.6(m, 2), 2.3(s, 3), 1.75(m, 2) ppm.
【００８８】
2-[[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N -ジエチルアセトアミド：NMR (CDCl3) 8.4(s, 1), 7.7(s, 1), 7.05(s, 1), 6.85(s, 1), 6.6(m, 2), 6.3 (br, 1), 4.4(s, 2), 4.25(s, 4), 3.7(s, 2), 3.6 (m, 2), 3.4(q, 4), 2.7(t, 2), 2.35(s, 3), 1.9(m, 3), 1.35(t, 3), 1.15(t, 3) ppm.
2-[[3-[(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド：NMR (CDCl3) 8.5(s, 1), 7.8(s, 1), 7.1(s, 1), 6.75(m, 3), 6.3 (br, 1), 6.0(br, 1), 4.2 (s, 4), 4.15(s, 2), 3.65(m, 4), 2.75(m, 2), 2.4(s, 3), 1.85(m, 2) ppm.
2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド：NMR (CDCl3) 8.5(s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05(s, 1), 6.75(m, 3), 6.3 (br, 1), 5.95(s, 2), 5.4(br, 1), 4.15(s, 2), 3.7(br, 2), 3.6 (s, 2), 2.75(t, 2), 2.4(s, 3), 1.85(m, 2) ppm.
【００８９】
式(Y4)の化合物(式中R2は2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチルである)は次の要領で製造し、式(Yc2)の化合物と反応させて、式(Yc3)の化合物を合成し、それをさらに前述の要領で反応させて式(Yc4)の化合物とすることができる:
1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボキサルデヒド(10.0 g, 60 mmol)の酢酸(50 mL)溶液にニトロメタン(6.3 mL, 1.9 eq.)と酢酸アンモニウム(5.1 g, 1.1 eq.)を加えた。110℃に4時間加熱後、混合物を周囲温度に冷まし、水(150 mL)を加え、固形沈殿をろ過回収した。固形物を塩化メチレン−ヘキサン(1:1, 45 mL)から結晶させて7.6 g (61%)の6-(2-ニトロエチル)-1,4-ベンゾジオキサンを得た。該固形物の一部(3.58 g)をMeOH-EtOH-AcOEt (1:1:1, 450 mL)に溶かしたものに10% Pd/C (1.7 g)及び濃HCl (3.3 mL, 2.3 eq.)を加えた。Parr水素添加装置により45 psiで5時間振とう後、触媒をセライトで漉し取り、メタノールで洗った。ろ液を蒸発させると3.59 g (96%)の1,4-ベンゾジオキサン-6-エタンアミン塩酸塩が得られた。
【００９０】
あるいは、式(Y3)の化合物を次の要領で反応させて、式(Yc3)の化合物(式中R1とR2はどちらも水素である)とし、それをさらに式(Y5)の化合物と反応させて式(Yc4)の化合物とすることもできる:
MeOH (50 mL)に懸濁させドライアイス／アセトン浴で冷却した2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸、エチルエステル(2.3 g, 7.3 mmol)中にNH3を吹き込んだ。このボンベをシールし、油浴で65℃に2日間加熱した。反応液をドライアイス／アセトン浴で冷却してから、シールを壊した。固形物を吸引ろ過して、1.7 gの2-[(2-シアノエチル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミドを得た。
【００９１】
反応式2は式(Yc)で示される化合物のもう1つの製造法を示す。式(Ya)及び(Yb)で示される化合物も同様にして製造されよう。
【化８】
0004739625.tif 000006
【００９２】
式(Y1)、(Y6)、(Y7)、(Y9)及び(Y5)の化合物は市販されているか又は本書で開示する方法により、あるいは公知の方法により製造することができる。式中の各R1、R2、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりであり、R4、R5及びWもまた「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりである。
【００９３】
上記の合成は次の要領で行うことができる:
氷浴中の塩酸ホモピペロニルアミン (2.14 g, 10.6 mmol) (式(Y7)の化合物) のCH2Cl2 (20 mL)溶液にトリエチルアミン(3.1 mL, 21 mmol)と塩化クロロアセチル(0.85 mL, 10 mmol) (式(Y6)の化合物)を加えた。周囲温度まで温め、16時間撹拌後、反応液を1N HClで分配した。有機層を分離し、炭酸水素水溶液で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去すると1.8 gの2-クロロ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Y8)の化合物)が得られた。
【００９４】
2-クロロ-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(0.45 g, 1.9 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に3-アミノプロパノール(0.72 mL, 9.4 mmol) (式(Y9)の化合物)を加えた。反応液を油浴で60℃に一昼夜加熱後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去すると0.44 gの2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Y10)の化合物)が得られた。
【００９５】
式(Y10)で示される次の化合物も、適当に置換した出発原料から同様にして製造した:
2-[(3-ピリジニルメチル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド;
2-[(2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド;
2-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド。
【００９６】
2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-N- (1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)アセトアミド(0.44 g, 1.6 mmol)のDMSO (5 mL)溶液に、4-クロロ-6-メチル-2-メチルスルホニルピリミジン(0.31 g, 1.5 mmol) (式(Y1)の化合物)とジイソプロピルエチルアミン(0.55 mL, 3.1 mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を70℃に加熱し、イミダゾール(0.47 g, 6.9 mmol)を加えた。一昼夜撹拌後、反応液を周囲温度まで冷まし、水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去した。シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で2-[[3-ヒドロキシプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Yc5)の化合物)が得られた。
【００９７】
式(Yc5)で示される次の化合物とその誘導体は適当な置換型出発原料から同様にして製造した:
2-[[ピリジン-3-イルメチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.6 (s, 1), 8.45 (s, 2), 8.15 (t,1), 7.8 (s, 1), 7.7 (d, 1), 7.35 (br, 1), 7.05 (s, 1), 6.8 (br, 2), 6.6 (br, 2), 6.0 (s, 2), 4.8 (m, 2), 4.2 (m, 2), 3.3 (m, 2), 2.6 (m, 2), 2.3 (s, 3) ppm.
【００９８】
2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55 (d, 1), 6.3 (t, 1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 4.2 (s, 2), 3.9 (t, 2), 3.55 (t, 2), 2.8 (t, 2), 2.75 (t, 2), 2.45 (s, 3) ppm.
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸エチルエステル: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.4 (br, 1), 5.9 (s, 2), 4.2 (m, 4), 3.6 (m, 2), 3.4 (s, 2), 2.4 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (t, 3), 1.2 (t, 3) ppm.
【００９９】
2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.3 (br, 1), 6.15 (s, 2), 5.7 (br, 2), 4.0 (m, 4), 3.45 (m, 8), 2.6 (m, 2), 2.4 (s, 3), 2.35 (m, 4) ppm、及び
2-[[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル][(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.75 (s, 1), 8.15 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.15 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.7 (m, 2), 6.55 (d, 1), 6.4 (m, 2), 6.2 (br, 1), 6.0 (s, 2), 5.9 (s, 2), 4.65 (br, 2), 4.1 (br, 2), 3.4 (m, 2), 2.3 (s, 3) ppm.
【０１００】
あるいは、式(Y10)で示される化合物及びその誘導体は次のようにして製造する:
式(Yc3)で示される化合物の前記製法と類似の方法で、2-[(2-シアノエチル)(ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]酢酸(8.3 g, 39 mmol)のCH2Cl2 (100 mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(6.2 g, 38 mmol)を加えた。30分間撹拌後、ホモピペロニルアミンの塩酸塩(8.0 g, 41 mmol)とジイソプロピルエチルアミン(7.5 mL, 43 mmol)を加えた。18時間撹拌後、ほとんどの溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと1N HClで分配した。有機層を分離し炭酸水素塩水溶液と食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去すると13 gの2-[(2-シアノエチル)(ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミドが得られた。
【０１０１】
2-[(2-シアノエチル)(ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(14 g, 37 mmol)の氷浴CH2Cl2 (75 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(50 mL)を加えた。1時間撹拌後、氷浴を取り去り、溶媒を減圧除去した。残留物をエーテルと共に十分にすりつぶすと、固形物が形成された。この固形物をろ過回収すると12 gのトリフルオロ酢酸塩、2-[(2-シアノエチル)アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Y10)の化合物)が得られた。
【０１０２】
あるいは、式(Y10)で示される化合物及びその誘導体は次のようにして製造する:
N-メチル-β-アラニンニトリル(50 g, mmol)のアセトニトリル溶液に塩化ピペロニル(50 g, mmol)を加えた。18時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残留物をCH2Cl2に溶かし、炭酸水素塩水溶液で洗い、乾燥 (Na2SO4)し、次いで溶媒を減圧除去した。残留物をアンモニア飽和メタノール(600 mL)に溶かし、ラネーニッケル(10 g)を加えた。水素雰囲気下、20 psiで6時間振とう後、反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧除去すると、65 gのN-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-N-メチル-1,3-プロパンジアミンが得られた。
【０１０３】
N-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-N-メチル-1,3-プロパンジアミン(33 g, 0.15 mol)のCH2Cl2 (500 mL)溶液にグリオキサル酸エチル (30 mLの50%トルエン溶液, 0.15 mol)とトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(40 g, 0.19 mol)を加えた。4時間撹拌後、反応液を炭酸カリウム水溶液で洗い、溶媒を減圧除去した。シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2 /MeOH/水酸化アンモニウム)により、14 gのエチルエステル、2-[[3-[1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)アミノ]プロピル]アミノ]酢酸(式(Y10)の化合物)が得られた。
【０１０４】
反応式3は式(Yc)で示される化合物のもう1つの製法を示す。式(Ya)及び(Yb)の化合物も同様にして、適当な置換型出発原料から製造することができよう。
【化９】
0004739625.tif 000007
【０１０５】
式(Yc3)で示される化合物はここに開示する方法で製造する。式中の各R1、R2、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりであり、R5とWもまた「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりである。
上記の合成は次のようにして行うことができる:
【０１０６】
2-[[2-シアノエチル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド (2.5 g, 5.8 mmol) (式(Yc3)で示される化合物)のMeOH (50 mL)溶液にアンモニアを吹き込んだ。ラネーニッケル(1.0 gの50%懸濁液)を加え、反応液を50 psiのParr水素添加装置上におき16時間振とう後、除圧し、反応混合物をセライトで吸引ろ過した。
【０１０７】
溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH2Cl2/NH4OH)で精製すると、式(Yc6)で示される化合物2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミドが白色固形物として得られた: NMR (DMSO-d6, 90℃) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 1), 6.7 (s, 1), 6.6 (d, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.6 (br, 2), 3.3 (m, 2), 2.75 (t, 2), 2.6 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1.8 (m, 2) ppm.
【０１０８】
式(Yc6)で示される次の化合物及びその誘導体は同様の要領で、適当な置換型出発原料から製造した:
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR (DMSO-d6, 90℃) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (m, 3), 6.75 (d, 2), 6.45 (s, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.55 (t, 2), 3.3 (m, 2), 3.2 (s, 2), 3.6 (m, 4), 2.3 (s, 3) ppm.
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (DMSO-d6) 8.42 (br, 1), 8.08 (br, 1), 7.80 (br, 1), 7.02 (s, 1), 6.65 (m, 4), 4.16 (m, 6), 4.05 (br, 1), 3.65 (br, 1), 3.45 (br, 2), 3.15 (br, 2), 2.59 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.62 (m, 2) ppm.
【０１０９】
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.80 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.52 (d, 1), 6.18 (br, 1), 4.46 (t, 2), 4.06 (br, 2), 3.60 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.78 (br, 2), 2.65 (m, 2), 2.39 (s, 3), 1.70 (br, 4) ppm.
【０１１０】
式(Yc6)で示される化合物は以下説明するように、式(Yc7)、(Yc8)及び(Yc9)で示される化合物の製造に使用されよう:
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(0.3 g, 0.7 mmol) (式(Yc6)で示される化合物)のMeOH (10 mL)溶液にホルマリン(0.15 mL, 2.0 mmol)とトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(0.37 g, 1.7 mmol)を加えた。16時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素塩水溶液で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去した。
【０１１１】
シリカクロマトグラフィー(アセトニトリル／水酸化アンモニウム)により、0.14 gの2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Yc8)で示される化合物)が得られた: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.45 (s, 2), 6.4 (d, 1), 6.2 (m, 1), 5.9 (s, 2), 4.15 (s, 2), 3.55 (m, 2), 3.5 (q, 2), 2.6 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.3 (t, 2), 2.25 (s, 6), 1.7 (m, 2) ppm.
【０１１２】
2-[[3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(50 g, 0.11 mmol) (式(Yc6)で示される化合物)のメタノール(2 mL)溶液にベンズアルデヒド(0.2 Mメタノール溶液、68 μL, 0.14 mmol)を加えた。15分間撹拌後、ボラン−ピリミジン複合体(0.2 Mメタノール溶液、0.14 mmol)を加えた。2時間後、溶液を蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルで分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル画分を合わせて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
【０１１３】
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1酢酸エチル／ヘキサン)で精製すると、2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Yc8)で示される化合物)が白色固形物として得られた: NMR (CDCl3) 8.65 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.2 (br, 5), 7.1 (s, 1), 6.6 (d, 1), 6.55 (s, 1), 6.5 (d, 1), 6.1 (br, 2), 5.9 (s, 2), 3.95 (br, 2), 3.5 (br, 6), 2.7 (m, 3), 2.35 (s, 6) ppm.
【０１１４】
式(Yc8)で示される次の化合物及びその誘導体も同様にして、適当な置換型出発原料から製造した:
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.2 (br, 5), 7.05 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.65 (d, 2), 6.4 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 2), 3.7 (s, 2), 3.6 (br, 2), 3.45 (dd, 2), 2.7 (m, 4), 2.35 (s, 3), 1.8 (s, 2) ppm.
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.85 (d, 2), 6.6 (d, 2), 6.3 (br, 1), 6.25 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 4), 2.7 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.3 (t, 2), 2.2 (s, 6), 1.75 (m, 2) ppm.
【０１１５】
2-[[3-(ジ(フェニルメチル)アミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.70 (s, 1), 7.35 (m, 10), 7.04 (s, 1), 6.62 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.40 (d, 1), 6.06 (br, 1), 5.96 (br, 1), 4.15 (br, 4), 3.92 (br, 2), 3.60 (s, 4), 3.45 (m, 4), 2.62 (t, 2), 2.50 (t, 2), 2.30 (s, 3), 1.72 (m, 2) ppm.
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.25 (m, 6), 7.05 (s, 1), 6.60 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.40 (d, 1), 6.20 (br, 1), 4.10 (m, 6), 3.70 (br, 4), 3.40 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.60 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.90 (br, 1), 1.76 (m, 2) ppm.
【０１１６】
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.65 (d, 1), 6.50 (s, 1), 6.42 (s, 1), 6.30 (t, 1), 6.16 (br, 1), 4.12 (m, 6), 3.50 (m, 4), 2.75 (m, 2), 2.62 (t, 2), 2.56 (s, 6), 2.40 (s, 3), 2.10 (m, 2) ppm.
2-[[3-(フェニルメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.30 (m, 6), 7.10 (s, 1), 6.82 (s, 1), 6.68 (d, 1), 6.54 (d, 1), 6.25 (br, 1), 4.46 (t, 2), 4.10 (br, 2), 3.70 (br, 2), 3.62 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.05 (t, 2), 2.65 (m, 4), 2.40 (s, 3), 1.78 (m, 2) ppm、及び
【０１１７】
2-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.85 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.50 (d, 1), 6.16 (br, 2), 4.50 (t, 2), 4.10 (s, 2), 3.52 (m, 4), 3.05 (t, 2), 2.76 (m, 2), 2.68 (m, 2), 2.62 (s, 6), 2.42 (s, 3), 2.10 (m, 2) ppm.
【０１１８】
2-[(3-アミノプロピル)[2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(0.3 g, 0.7 mmol) (式(Yc6)で示される化合物)のピリジン(5 mL)溶液に無水酢酸(0.10 mL, 1.0 mmol)を加えた。16時間撹拌後、反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し水と食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去した。シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2)により0.14 gの2-[[(3-アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド(式(Yc7)で示される化合物)が得られた: NMR (DMSO-d6) 8.4 (s, 1), 8.05 (t, 2), 7.85 (t, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.7 (m, 2), 6.6 (m, 1), 6.2 (s, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (m, 2), 3-3.6(m, 6), 2.6(m, 2), 2.3 (m, 3), 1.8 (s, 3), 1.65 (m, 2) ppm.
【０１１９】
式(Yc7)で示される次の化合物及びその誘導体も、適当な置換型出発原料から同様にして製造した:
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.65 (s, 1), 7.0 (s, 1), 6.55 (m, 2), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1), 6.15 (br, 1), 5.95 (br, 1), 5.85 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.65 (br, 2), 3.45 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.9 (s, 3), 2.65(t, 2), 2.35 (s, 3), 1.9 (m, 2) ppm.
【０１２０】
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.55 (d, 1), 6.5 (s, 1), 6.45 (d, 1), 6.3 (br, 1), 6.1 (br, 1), 5.9 (s, 2), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 4) ppm.
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.95 (d, 2), 6.7 (d, 2), 6.25 (br, 1), 6.15 (br, 1), 4.1 (s, 2), 3.75 (s, 3), 3.6 (br, 2), 3.5 (m, 2), 3.2 (dd, 2), 2.95 (s, 3), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm.
【０１２１】
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.7 (d, 2), 6.2 (br, 1), 6.1 (br, 1), 4.05 (s, 2), 3.75 (s, 3), 3.65 (s, 2), 3.5 (s, 3), 3.2 (m, 2), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.8 (m, 4) ppm.
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.45 (s, 1), 7.7 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.9 (d, 2), 6.65 (d, 2), 6.4 (br, 1), 6.1 (br, 1), 4.05 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 4), 3.25 (dd, 2), 2.7(t, 2), 2.4 (s, 3), 1.9 (s, 3), 1.8 (m, 2) ppm.
【０１２２】
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.60 (s, 1), 7.78 (s, 1), 7.08 (s, 1), 6.64 (d, 1), 6.45 (s, 1), 6.44 (d, 1), 6.25 (br, 1), 6.15 (br, 1), 5.05 (br, 1), 4.12 (m, 6), 3.65 (s, 3), 3.45 (m, 4), 3.20 (m, 2), 2.65(t, 2), 2.40 (s, 3), 1.80 (m, 2) ppm.
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.50 (s, 1), 7.75 (s, 1), 7.06 (s, 1), 6.62 (d, 1), 6.58 (br, 1), 6.45 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.15 (s, 1), 4.10 (m, 6), 3.55 (m, 4), 3.30 (m, 2), 2.64(t, 2), 2.40 (s, 3), 1.92 (s, 3), 1.82 (m, 2) ppm.
【０１２３】
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.03 (s, 1), 6.65 (d, 1), 6.50 (s, 1), 6.42 (d, 1), 6.18 (br, 1), 5.80 (br, 1), 4.20 (m, 6), 3.65 (br, 2), 3.48 (m, 2), 3.20 (m, 2), 2.92(s, 3), 2.65 (m, 2), 2.40 (s, 3), 1.90 (m, 2) ppm.
2-[[3-(アセチルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.86 (s, 1), 6.72 (d, 1), 6.55 (d, 1), 6.45 (br, 2), 6.13 (s, 1), 4.50 (t, 1), 4.08 (s, 2), 3.55 (m, 4), 3.30 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.66 (t, 2), 2.40 (s, 3), 1.93 (s, 3), 1.85 (m, 2) ppm.
【０１２４】
2-[[3-(メトキシカルボニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.46 (s, 1), 7.76 (s, 1), 7.05 (s, 1), 6.84 (s, 1), 6.70 (d, 1), 6.54 (d, 1), 6.26 (br, 2), 6.10 (s, 1), 5.08 (br, 1), 4.50 (t, 2), 4.06 (s, 2), 3.65 (s, 3), 3.50 (m, 4), 3.22 (q, 2), 3.04 (t, 2), 2.66 (t, 2), 2.42 (s, 3), 1.80 (m, 2) ppm.
2-[[3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.44 (s, 1), 7.74 (s, 1), 7.02 (s, 1), 6.86 (s, 1), 6.72 (d, 1), 6.52 (m, 2), 6.19 (s, 2), 5.80 (br, 1), 4.50 (t, 2), 4.10 (s, 2), 3.62 (br, 2), 3.46 (q, 2), 3.20 (q, 2), 3.06 (t, 2), 2.95 (s, 3), 2.66 (t, 2), 2.38 (s, 3), 1.86 (m, 2) ppm.
【０１２５】
2-[(3-アミノプロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミド(135 mg, 0.32 mmol)(式(Yc6)で示される化合物)のピリミジン(1.5 mL)溶液にシアン酸カリウム(64 mg, 0.76 mmol)の水(1.5 mL)溶液を加えた。混合物をかき混ぜ、油浴で一晩80℃に加熱した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×20 mL)。酢酸エチル画分を合わせ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
【０１２６】
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(9:1 CH3CN/NH4OH)で精製すると式(Yc9)で示される化合物、2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アセトアミドが白色固形物として得られた: NMR (DMSO-d6, 90℃) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.05 (d, 2), 7.0 (s, 1), 6.75 (d, 2), 6.4 (s, 1), 4.1 (s, 2), 3.7 (s, 3), 3.5 (m, 2), 3.25 (m, 2), 3.05 (m, 2), 2.65 (t, 2), 2.3 (s, 3), 1.7 (m, 2) ppm。
【０１２７】
式(Yc9)で示される次の化合物及びその誘導体も同様の方法で、適当な置換型出発原料から製造した:
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)エチル]アセトアミド: NMR (DMSO-d6) 8.42 (br, 1), 8.08 (t, 1), 7.80 (br, 1), 7.05 (s, 1), 6.60 (m, 3), 6.03 (br, 1), 5.45 (br, 1), 4.18 (br, 6), 3.40 (m, 6), 3.00 (m, 2), 2.55 (m, 2), 2.35(br, 3), 1.70 (m, 2) ppm、及び
2-[[3-(ウレイド)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)エチル]アセトアミド: NMR (DMSO-d6) 8.45 (br, 1), 8.12 (br, 1), 7.80 (br, 1), 7.00 (m, 2), 6.82 (m, 1), 6.60 (br, 1), 6.10 (br, 1), 5.42 (br, 1), 4.42 (t, 2), 4.14 (m, 2), 3.00-3.60 (m, 10), 2.60 (m, 2), 2.30 (s, 3), 1.68 (m, 2) ppm.
【０１２８】
反応式4は式(Yc)で示される化合物のもう1つの製法を示す。式(Ya)及び(Yb)で示される化合物もまた同様にして製造できよう。
【化１０】
0004739625.tif 000008
【０１２９】
式(Yc10)で示される化合物はここに開示する方法で製造する。式中の各R1、R2、m及びnは独立に、「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりであり、R5とWもまた「発明の要約」において式(Ya)、式(Yb)及び式(Yc)で示される化合物に関して説明したとおりである。
【０１３０】
上記の合成は次のようにして行うことができる:
2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)アミノ](メチル)プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸エチルエステル(2.2 g, 4.6 mmol)(式(Yc10)で示される化合物)をTHF (50 mL)に溶かしたものに、LiOH (0.34 g, 8.1 mmol)と水(10 mL)を加えた。16時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、1N HCl (8.1 mL, 8.1 mmol)を加えた。溶媒を減圧除去すると2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)(メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸(式(Yc11)で示される化合物)が得られた。
【０１３１】
2-[[3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)(メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]酢酸(0.35 g, 0.8 mmol) (式(Yc11)で示される化合物)のDMF(5 mL)懸濁液にカルボニルジイミダゾール(0.14 g, 0.8 mmol)を加えた。20分間撹拌後、ジエチルアミン(0.25 mL, 2.4 mmol)を加えた。18時間撹拌後、反応液を酢酸エチルと水で分配した。
【０１３２】
有機層を分離し、水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去して、シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製すると0.91 gの所望産物、2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N,N-ジエチルアセトアミドが得られた: NMR (CDCl3) 8.4 (s, 1), 7.85 (s, 1), 7.1 (m, 1), 6.85 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.4 (br, 1), 5.95 (s, 2), 4.4 (br, 2), 3.6 (br, 2), 3.4 (m, 6), 2.45 (t, 2), 2.35 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.9 (m, 2), 1.3 (t, 3), 1.15 (t, 3) ppm。
【０１３３】
式(Yc12)で示される次の化合物とその誘導体も同様の方法で製造した:
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)アセトアミド: NMR (CDCl3) 8.5 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.1 (s, 1), 6.8 (s, 1), 6.75 (m, 2), 6.25 (br, 1), 5.95 (s, 2), 4.15 (br, 2), 3.6 (br, 2), 3.4 (s, 2), 3.35 (m, 2), 2.4 (t, 2), 2.4 (s, 3), 2.35 (t, 2), 2.2 (s, 3), 2.0 (br, 6), 1.8 (m, 2), 1.6 (m, 2) ppm、及び
2-[[3-[[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イル)メチル](メチル)アミノ]プロピル][2-(1H-イミダゾル-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル]アミノ]アセトアミド: NMR (DMSO-d6) 8.4 (s, 1), 7.8 (s, 1), 7.5 (s, 1), 7.1 (m, 2), 6.8 (m, 3), 6.3 (br, 1), 6.0 (s, 2), 5.4 (br, 1), 4.1 (m, 2), 3.4 (m, 4), 2.4 (t, 2), 2.3 (s, 3), 2.1 (s, 3), 1.75 (m, 2) ppm.
【０１３４】
以上、本発明について具体的な実施態様を引き合いにして説明したが、本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく種々の変更を加え、また同等物をもって置換しうることは言うまでもない。さらに、特殊な事情、原料、合成物、方法、方法ステップへの適合を図るために、本発明の目的、精神及び範囲に多数の修正が加えられる場合もあろう。その種の修正はすべて添付の特許請求の範囲に包摂されるものとする。