(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
NF-κB阻害剤を有効成分とする心筋炎の予防または治療薬において、当該NF-κB阻害剤が、一般式（Ｉ）：
【化１】
0004660045.tif 000116
（式中、 Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は各々独立に、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基であり；
Ｒ4は水素原子、ヒドロキシメチル基、アルキル基、またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基であり；
Ｚは、
【化２】
0004660045.tif 000117
であり；
ｎは０〜６の整数を示す）
で表わされるベンゾキノン誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩である、心筋炎の予防または治療薬。
【発明の詳細な説明】
発明分野
本発明は、心筋炎および拡張型心筋症および心不全の予防および治療のための新規な薬剤を提供する。
背景技術
心筋炎は、ウイルス、細菌などによる感染や、薬剤などによる刺激反応が原因となる場合や自己免疫性である場合があり、心筋の炎症によって心筋傷害が引き起こされる一群の疾患である。また、心筋炎の一部は炎症の悪化と回復の繰り返しや持続性の炎症により慢性化し、拡張型心筋症へと進行する。
拡張型心筋症の基本的な病態は、心室の拡張と収縮不全であり、その結果７５〜９５％の患者において心不全症状が出現し、経過中、不整脈死（突然死）、血栓・塞栓症を合併することが少なくない。発病から５年以内に約半数が死亡する難病であり、欧米での心移植患者の半数を占めている。従って急性心筋炎を急性期から速やかに回復させ、慢性化や難治化を予防することが重要である（循環器ＮＯＷ第６巻「心筋症・心筋炎」、南江堂）。
本疾患に対しては、現在まで満足な成績を得られる治療方法は確立されておらず、有効な治療薬も提供されていない。従って心筋炎における心筋細胞の壊死と、炎症細胞の浸潤を抑制し、かつ心重量の増加を抑制でき、生存率を改善へと導く医薬品の開発が切望されている。
心筋炎の原因は必ずしも明らかではないが、急性期心筋炎および拡張型心筋症の心筋生検組織においてウイルス遺伝子の存在が報告されていることから、ほとんどの症例にウイルス感染が関与していると考えられる（循環器ＮＯＷ第６巻「心筋症・心筋炎」、南江堂）。
一酸化窒素（ＮＯ）は、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）によってＬ−アルギニンを基質として生合成されるが、ＮＯＳは、現在３種類のアイソザイムの存在が確認されている（Ｍｏｎｃａｄａ  Ｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｓ  Ａ（１９９３）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２９，２００２−２０１２）。誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）は、エンドトキシンやサイトカインなどによる刺激によって様々な組織、細胞においてその発現が誘導されるようになる（Ｆｏｒｓｔｅｒｍａｎｎ  Ｕ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０，１３２１−１３３２）。
心筋炎、拡張型心筋症や心不全の患者においては、著明な  ＮＯの産生増加が報告されている（Ｄｅ  Ｂｅｌｄｅｒ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，８４−８５、Ｈａｂｉｂ  ＦＭ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｌａｎｃｅｔ  ３４７，１１５１−１１５５、Ｈａｙｗｏｏｄ  ＧＡ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９３，１０８７−１０９４）。また、ｉＮＯＳ酵素阻害薬として知られているアルギニン誘導体またはアミノグアニジンは、病態モデル動物において薬理効果を示したことが報告されている（Ｍｏｎｃａｄａ  Ｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｓ  ＥＡ（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ９，１３１９−１３３０）。
この様に、ｉＮＯＳの発現誘導が原因となって産生される過剰なＮＯは、心筋炎、拡張型心筋症や心不全の原因の一つとして考えられる。
また腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、マクロファージをはじめとする種々の細胞から産生されるサイトカインの一種で、炎症の重要なメディエーターとして考えられている（Ｖａｓｓａｌｌｉ  Ｐ（１９９２）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０，４１１−４５２）。ＴＮＦ−αの過剰産生は正常な細胞に傷害を与え、種々の病態を引き起こすことが明らかになってきている（Ｍｕｔｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｌａｎｃｅｔ  ２，７２−７４、Ｓｈａｒｉｅｆ  ＭＫ  ａｎｄ  Ｈｅｎｔｇｅｓ  Ｒ（１９９１）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２５，４６７−４７２）。心筋炎、拡張型心筋症や心不全の患者においても、ＮＯと同様に血中でＴＮＦ−αの増加が認められている（Ｍａｔｓｕｍｏｒｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｂｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ７２，５６１−５６６、Ｌｅｖｉｎｅ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２３，２３６−２４１）。また、ＴＮＦ−αに対する抗体は、病態モデル動物において有効性が示されている（Ｙａｍａｄａ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８９，８４６−８５１）。
これらの知見から、過剰なＴＮＦ−αの産生は心筋炎、拡張型心筋症や心不全を引き起こし、また悪化させることが明らかであり、ＴＮＦ−αの産生もＮＯと同様に抑制する必要がある。
また、インターロイキン（ＩＬ）−１βも急性心筋炎患者の血中で著しく増加しており、病態モデル動物においても慢性期の心筋におけるＩＬ−１β発現量と心／体重比および心臓組織の繊維化の程度は良い相関を示していること（Ｓｈｉｏｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９４，２９３０−２９３７）、動物にＩＬ−１βを投与することによって心筋症あるいは心筋炎が惹起されること（Ｌａｎｅ  ＪＲ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７５，１１２３−１１２９、特開平１０−２７３４４５）が報告されており、ＩＬ−１βもこれら疾患の原因の一つと考えられる。
さらに心筋症および心筋炎治療薬として、生存率を改善するとの報告はないが、接着分子であるセレクチンの結合を阻害する抗体も検討されている（特開平１０−２７３４４５）。
この様にｉＮＯＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１βなどの炎症性サイトカインおよび接着分子のそれぞれは、心筋炎、拡張型心筋症及び心不全の原因であることが示唆されている（Ｈａｂｉｂ  ＦＭ，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｌａｎｃｅｔ  ３４７，１１５１−１１５５）。しかしながら、それ以外の数多くの炎症メディエーターが原因であることも明らかにされており（Ｍａｔｓｕｍｏｒｉ  Ａ（１９９７）Ｊｐｎ  Ｃｉｒｃ  Ｊ  ６１，２７５−２９１）、これらの疾患の原因を一つのメディエーターに特定できないことが、治療薬の開発を困難にしている。このような現状において、例えば１つの物質を認識する抗体やセレクチンなどの接着分子の結合を阻害する物質だけでは、治療または予防効果には疑問がある。すなわち特定の炎症メディエーターの発現だけを抑制するのではなく、炎症の原因として関与するタンパク質の産生や発現を広く阻害できる低分子化合物が望まれている。
ＮＦ−κＢは、遺伝子発現の調節を行うタンパク質であって、いわゆる転写因子の一つである。正常細胞をＩＬ−１βやＴＮＦ−αといった炎症性サイトカインやリポ多糖、あるいは紫外線などで刺激するとＮＦ−κＢは、細胞質から核内へ移行し、ゲノムＤＮＡ上の特異塩基配列に結合し、種々の遺伝子の発現に関与するようになる（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ＴＳ  ａｎｄ  Ｃｈｒｉｓｔｍａｎ  ＪＷ（１９９７）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １７，３−９）。
ｉＮＯＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１βなどの炎症性サイトカイン及びＰセレクチンなどの接着分子をコードする遺伝子は、全く異なる遺伝子であるが、そのゲノム遺伝子の発現調節領域には共通してＮＦ−κＢが結合する領域が認められ、ＮＦ−κＢの活性化がそれらタンパク質の発現に共通して重要であることが明らかになっている（Ｇｈｏｓｈ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６，２２５−２６０）。
ＮＦ−κＢによって発現調節を受けている遺伝子は、その他にＩＬ−６、ＩＬ−８などの炎症性サイトカインや、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１などの細胞接着因子などの免疫炎症反応に関与する蛋白質をコードするものにも多く認められている（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ９，８９９−９０９）。さらに、炎症性サイトカインは、レセプターに結合すると種々の経路によって、ＮＦ−κＢを活性化するシグナルを伝達していくことが知られており、このことが炎症を一層悪化させる原因とも考えられている。このように、炎症においてＮＦ−κＢの活性化は、疾病の原因および悪化因子として理解されている（Ｂａｅｕｅｒｌｅ  ＰＡ  ａｎｄ  Ｂａｉｃｈｗａｌ  ＶＲ（１９９７）Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６５，ＩＩＩ−１３７）。
ＮＦ−κＢ阻害剤は、単剤によって、細胞や組織におけるｉＮＯＳ、ＴＮＦ−αやＩＬ−１βの発現を遺伝子レベルで阻害することにより、ＮＯ、ＴＮＦ−αやＩＬ−１βなどの炎症メディエーターの内、２つ以上の産生を一度に抑制することを特徴としており、様々な疾患に対する治療効果が期待されている（Ｌｅｅ  ＪＣ（１９９４）Ａｎｎ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２９，２３５−２４４）。
例えばＮＦ−κＢ阻害作用を有する化合物ＢＡＹ１１−７０８３は、ラットアジュバント関節炎では効果を示すことが報告されている（Ｐｉｅｒｃｅ  ＪＷ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２，２１０９６−２１１０３）。しかし特定疾患を想定しうる動物モデルにＮＦ−κＢ阻害剤を投与して、その効果を調べられた例は極めて少ない。
現在、ＮＦ−κＢ阻害剤としていくつかの化合物が知られており、例えば、置換ピリミジン誘導体（ＷＯ９７０９３１５号公報、ＷＯ９７０９３２５号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４１３（１９９８））、キサンチン誘導体（特開平９−２２７５６１号公報）、イソキノリン誘導体（特開平１０−８７４９１号公報）等がある。さらに、ＮＦ−κＢ阻害作用に優れる化合物として、フェニルメチルベンゾキノン誘導体（ＷＯ９９４８４９１号公報）、インダン誘導体（ＷＯ０００５２３４号公報）が挙げられる。
しかしながら、これらの誘導体の心筋炎、拡張型心筋症や心不全に対する治療または予防作用については、全く知られていない。また、ＮＦ−κＢ阻害剤を用いた心筋炎、拡張型心筋症や心不全に対する治療または予防作用についても、全く報告がない。さらに、本疾患の原因と考えられるタンパク質の発現を抑制することに関しては、その内の一つの標的タンパク質に対してでさえ、本阻害剤の効果は全く知られていない。
このように、心筋炎、拡張型心筋症や心不全においては、複数の炎症性物質の過剰産生が認められ、またそれら全てが原因物質として考えられており対処療法はもとより、その根本的療法は存在しない。
発明が解決しようとする課題
本発明は、心筋炎、拡張型心筋症、および炎症性メディエーターが過剰産生する事が原因となる心不全の予防及び治療に有用な医薬を提供するものである。本発明はまた、これら疾患の予防および治療に有用な医薬であって、これらの疾患における生存率の向上、心筋細胞の壊死の抑制、心臓への炎症細胞の浸潤を軽減ないし排除する作用を有する医薬を提供するものである。
発明の開示
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、驚くべきことにＮＦ−κＢ阻害作用を有する化合物が、心筋壊死および心臓の正常組織への炎症細胞の浸潤を抑制することを見いだした。さらに驚くべきことは、生存率をも改善するとの知見を得、本発明を完成するにいたった。
従って本発明は、ＮＦ−κＢ阻害剤を有効成分とする、心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療剤を提供する。
発明の実施の形態
本発明に用いることのできるＮＦ−κＢ阻害剤は、当業者であれば一般的に実施できる方法（Ｂｒｅｔｏｎ  ＪＪ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８２，４５９−４６６）即ち、ＮＦ−κＢの結合コンセンサス配列を用いたゲルシフトアッセイやＮＦ−κＢの結合コンセンサス配列を含む遺伝子を用いたレポーターアッセイなどを用いることによって、ＮＦ−κＢの活性化に対して阻害を示すことができる物質として選択できる。選択方法としては例えば、後記実施例１の方法が挙げられる。その他、特開平１１−２６６８７２号公報に記載の方法を使用することができる。
このようにして得られる化合物には、これまでにＮＦ−κＢ阻害作用を有していることが報告されている公知の抗酸化剤（Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９，２３５−２４４，１９９４）、プロテアソーム阻害剤（Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９，２３５−２４４，１９９４）、リン酸化阻害剤（Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９，２３５−２４４，１９９４）、レセプター認識抗体（ＪＢＣ  Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ，Ｍ．Ｍ．ら．２６９，１４５７５−１４５８３，１９９４）、ＮＦ−κＢ阻害剤として知られている化合物、例えば、ハイメニアルディシン（Ｂｒｅｔｏｎ  ＪＪ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８２，４５９−４６６）、置換ピリミジン誘導体（ＷＯ９７０９３１５号公報、ＷＯ９７０９３２５号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４１３（１９９８））、キサンチン誘導体（特開平９−２２７５６１号公報）、イソキノリン誘導体（特開平１０−８７４９１号公報）のほか、フェニルメチルベンゾキノン誘導体（ＷＯ９９４８４９１号公報）、インダン誘導体（ＷＯ０００５２３４号公報）が含まれる。
フェニルメチルベンゾキノン誘導体の具体的例示としては、次の一般式（Ｉ）：
0004660045.tif 000002
（式中、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基であり；
Ｒ４は水素原子、ヒドロキシメチル基、アルキル基、またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基であり；
Ｚは、
0004660045.tif 000003
であり；
ｎは０〜６の整数を示す）
で表わされるベンゾキノン誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明においてヒドロキノン体とは、本発明に係るベンゾキノン誘導体が還元剤等により化学的にまたは酵素等により生化学的にベンゾキノン環の１位および／または４位のオキソが還元されてヒドロキシ基に変換されるか、または、生体内で還元されて変換されて、かつ、ベンゾキノン誘導体と同等の活性を有するものを意味する。
また、薬理学的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属のような無機金属、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、あるいはアンモニウム等の有機アミンとの塩をあげることができる。
式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は各々独立に、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基または炭素数１〜５のアルコキシ基を示し、アルキル基の好ましい例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなど炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル等の飽和脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基などがあげられ、またアルコキシ基としてはこれらのオキシ基があげられる。好ましい例としては、Ｒ１およびＲ２としては水素原子、メチル基またはメトキシ基があげられ、また、Ｒ３として水素原子またはメチル基があげられる。
また、Ｒ４は水素原子、ヒドロキシメチル基、アルキル基、またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、アルキル基の好ましい例としてはＲ１，Ｒ２およびＲ３について前記したものがあげられ、また、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基の好ましい例としては、基−ＣＯＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基を示す）、基−ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、またはヘテロアリール−炭素数１〜３のアルキル基を示すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示す）または基−ＣＯＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員含窒素複素環基を示し、これらはその環上の炭素原子がケトン化、または硫黄原子がオキシド化されていてもよい）があげられる。
具体例として、Ｒ５の炭素数１〜８のアルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルブチル、ペンチル、１−エチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル、１−メチルヘプチルなどの炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基等があげられる。炭素数７〜１１のアラルキル基の具体例としてはベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等があげられる。
上記のアルキル基、フェニル基およびアラルキル基は、その鎖上または環上に例えば、水酸基；アルデヒド基；カルボキシル基；カルバモイル基；アミノ基；ニトリル基；シアノ基；塩素原子、フッ素原子のようなハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような好ましくは炭素数１〜６のアルキル基またはこれらのハロゲン化基もしくはヒドロキシ置換基およびアルコキシ−アルキル基；フェニル基、ナフチル基のような好ましくは炭素数６〜１０のアリール基またはこれらのハロゲン化基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基のような好ましくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基；メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基のような環状アセタール基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキルオキシ基およびフェノキシ基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基のような好ましくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基；ベンゾイル基のような好ましくは炭素数７〜１１のアリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数２〜６のアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基の様な好ましくは炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基およびフェノキシカルボニル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基およびフェニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基のような好ましくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基のような好ましくは炭素数７〜１１のアリールカルボニル基等から選ばれた置換基の１個、あるいは同一または異なる２個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基；窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和の複素環、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリンおよびこれらが部分的にあるいは完全に飽和している環の基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基およびフェニル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基のような好ましくは炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基のような好ましくは炭素数７〜１１のアリールカルボニル基等から選ばれた置換基の１個、あるいは、同一又は異なる２個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基、又は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員のヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基を有するカルバモイル基；等から選ばれた１〜２個の置換基またはこれら置換基の組合せによる置換基で置換されていてもよい。
また、Ｒ６およびＲ７の置換されてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基としてはＲ５について前記したものと同様のものがあげられる。また、炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環基の炭化水素環の具体例としては、インデン、インダン、ナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等があげられる。また、複素環基の複素環の具体例としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和の複素環、
たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリンなどの及びこれらが部分的にあるいは完全に飽和している環等があげられる。
ヘテロアリール−炭素数１〜３のアルキル基としては例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−ピリミジルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、２−ピリジルエチル基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基、１−（２−ピリジル）エチル基、１−（３−ピリジル）エチル基、１−（４−ピリジル）エチル基などがあげられ、これらもＲ５について前記したものと同様の置換基でその鎖上または環上で置換されていてもよい。
また、Ｒ６およびＲ７のそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい異項環基または置換されていてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員含窒素複素環基の好ましい具体例としては、例えば、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ等があげられる。これらは、その鎖上または環上の炭素原子がケトン化、または硫黄原子がオキシド化されていてもよく、また鎖上もしくは環上の炭素原子もしくは窒素原子にはＲ５について前記したものと同様の置換基で置換されていてもよい。
Ｚは、
0004660045.tif 000004
で示され、ｎは０〜６の整数を示すが、好ましい例としては、Ｚが、
0004660045.tif 000005
であり、ｎが０の整数である場合、またＺが、
0004660045.tif 000006
であり、ｎが０，１，２または３の整数である場合があげられる。
特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２がメチル基またはメトキシ基であり；Ｒ３がメチル基であり；Ｒ４がエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、例えば、基−ＣＯＮＲ６Ｒ７であって、Ｒ６およびＲ７がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員含窒素複素環基であり、具体的にはモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、あるいはＲ６およびＲ７が各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、具体的にはイソプロピルアミノであり；
Ｚが、
0004660045.tif 000007
であり；ｎは０，１，２または３の整数である場合があげられる。
好ましい具体的化合物としては、下記の化合物があげられる。
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕モルフォリン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンＳ−オキシド、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンＳ−ジオキシド、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕ピペリジン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕ジメチルアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕イソプロピルアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕エタノールアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕ベンジルアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕フェネチルアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕モルフォリン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕チオモルフォリン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕ピペリジン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕ジメチルアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕イソプロピルアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕エタノールアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕ベンジルアミン、
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕フェネチルアミン、
３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸、
３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸、
２，３−ジメトキシ−６−ベンジル−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、
３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロパノール、
３−〔３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸、
３−〔３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸エチルエステル、
３−〔３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸、
３−〔３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸、
３−〔３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸エチルエステル、
Ｎ−〔３−〔３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕モルフォリン、
１−〔３−〔３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕−４−メチルピペラジン、
４−〔３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕−ｎ−酪酸、
３−〔３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸、
３−〔４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸、
３−〔４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸エチルエステル、
３−〔４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸、
４−〔４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕−ｎ−酪酸、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］チオモルフォリン、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］モルフォリン、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン、
３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］ピペリジン、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］モルフォリン、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］イソプロピルアミン、
Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］チオモルフォリン、
Ｎ−［３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン、
Ｎ−［３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン、
Ｎ−［３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］モルフォリン、
Ｎ−［３−［３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン、
Ｎ−［３−［３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン、
３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸、
Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］チオモルフォリン、
３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸、
Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン、
Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］モルフォリン、
Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］チオモルフォリン、
Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−（ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソニペコタミド、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−メチルピペリジン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−２−メチルピペリジン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−３−メチルピペリジン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−メトキシアニリン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−２−ヒドロキシアニリン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−３，４−ジメトキシアニリン、  Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−Ｄ，Ｌ−アラニノール、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−Ｄ，Ｌ−ピペコリン酸エチルエステル、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−Ｌ−プロリンアミド、
４−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］アミノフェニルアセトニトリル、  Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−ペンチルアニリン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−（ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−１，３−ジメチルブチルアミン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］シクロヘプチルアミン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−３，５−ジメチルピペリジン、
１−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−エトキシカルボニルピペラジン、
１−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−フェニルピペラジン、
１−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、
１−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン、
１−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
４−アセチル−４−フェニル−１−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソアミルアミン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］シクロヘキシルアミン、
Ｎ−［３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］−４−ヒドロキシアニリン、
４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］モルフォリン、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］イソプロピルアミン、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］チオモルフォリン、
３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸、
Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］イソプロピルアミン、
Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン、
Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］モルフォリン、
Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］チオモルフォリン、
４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸、
Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］モルフォリン、
Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］チオモルフォリン、
Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］ピペリジン、
Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］イソプロピルアミン、
４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］モルフォリン、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］ピペリジン、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］チオモルフォリン、
Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］イソプロピルアミン、
３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸、
Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］ピペリジン、
Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］チオモルフォリン、  Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］モルフォリン、
Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］イソプロピルアミン、
４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸、
Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］ピペリジン、
Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］チオモルフォリン、
Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］モルフォリン、及び
Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］イソプロピルアミン。
本発明の有効成分として用いられる一般式（Ｉ）で示されるベンゾキノン誘導体は、特開昭６２−２８６９４９号公報またはＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４（Ｉ），１３９−１４４（１９９６）に記載の方法およびこれらに準じた方法に従って製造できる。
また、一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が水素原子、メチル基またはメトキシ基；Ｒ３が水素原子またはメチル基；Ｒ４はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基；Ｚが
0004660045.tif 000008
；ｎは０または２の整数で表されるベンゾキノン誘導体は、下記の合成法によっても製造が可能である。
方法１．
一般式（ＩＩ）：
0004660045.tif 000009
（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りであり、Ｒ８は炭素数１〜５のアルキル基を表わす）で表わされるアルデヒドに一般式（ＩＩＩ）：
0004660045.tif 000010
（式中Ｘは臭素原子または塩素原子を表わし、Ｒ９は基
0004660045.tif 000011
を表わす）で表わされるハライドのグリニアール試薬を作用することにより一般式（ＩＶ）：
0004660045.tif 000012
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８およびＲ９は前記定義通りである）で表わされる化合物を得ることができる。化合物（ＩＶ）を、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下に無水酢酸と作用させてアセチル化物とし、続いて例えばｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの酸の存在下にアセトン溶液中で脱アセタール化反応を行うことにより、一般式（Ｖ）：
0004660045.tif 000013
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義の通りである）で表わされるアルデヒドとする。このアルデヒドにトリエチルホスホノアセテートのヴィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬を作用させ、さらにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（以下ＴＭＳＯＴｆと略す）などの酸触媒の存在下でトリエチルシランなどの還元剤を用いて還元反応を行うことにより一般式（ＶＩ）：
0004660045.tif 000014
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義の通りである）で表わされる化合物を得ることができる。化合物（ＶＩ）を通常用いられる方法で加水分解するか、さらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより一般式（ＶＩＩ）：
0004660045.tif 000015
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義の通りで、Ｒ１０はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表わす）で表わされる化合物とする。
続いて化合物（ＶＩＩ）を硝酸第二セリウムアンモニウム（以下ＣＡＮと略す）で酸化することにより一般式（Ｉａ）：
0004660045.tif 000016
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ１０は前記定義の通りである）で表わされる本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式（Ｉａ）中のＲ１０がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応によりエステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
方法２．
前記の方法で得た一般式（ＶＩ）で表わされる化合物を通常の方法により接触還元した後、加水分解するか、さらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより一般式（ＶＩＩＩ）：
0004660045.tif 000017
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８およびＲ１０は前記定義の通りである）で表わされる化合物とする。続いて化合物（ＶＩＩＩ）をＣＡＮで酸化することにより一般式（Ｉｂ）：
0004660045.tif 000018
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ１０は前記定義の通りである）で表わされる本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。
また、式（Ｉｂ）中のＲ１０がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応によりエステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が水素原子、メチル基またはメトキシ基；Ｒ３が水素原子またはメチル基；Ｒ４はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基；Ｚが
0004660045.tif 000019
；ｎが０の整数で表されるベンゾキノン誘導体は、下記の合成法によっても製造が可能である。
方法３．
前記の方法で得た一般式（Ｖ）：
0004660045.tif 000020
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりである）で表されるアルデヒドを、過マンガン酸カリウム、酸化銀、活性二酸化マンガン、あるいは二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液中で酸化銀を用いて酸化することにより一般式（ＩＸ）：
0004660045.tif 000021
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりである）で表されるカルボン酸とする。このカルボン酸にＴＭＳＯＴｆなどの酸触媒の存在下でトリエチルシランなどの還元剤を用いて還元反応を行うことにより一般式（Ｘ）：
0004660045.tif 000022
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりである）で表される化合物を得ることができる。化合物（Ｘ）はさらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより一般式（ＸＩ）：
0004660045.tif 000023
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりで、Ｒ１０はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表す）で表される化合物とする。
続いて化合物（ＸＩ）をＣＡＮで酸化することにより一般式（Ｉｃ）：
0004660045.tif 000024
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ１０は前記定義のとおりである）で表される本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式（Ｉｃ）においてＲ１０がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応により、エステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
方法４．
一般式（ＩＩ）：
0004660045.tif 000025
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりである）で表されるアルデヒドと一般式（ＸＩＩ）：
0004660045.tif 000026
（式中Ｒ１１はメチル基、エチル基等のアルキル基を表す）で表されるヨード安息香酸エステルを塩化亜鉛と、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムあるいはｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬の存在下反応させることにより、一般式（ＸＩＩＩ）：
0004660045.tif 000027
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８およびＲ１１は前記定義のとおりである）で表されるエステル体を得ることができる。このエステル体は、前記と同様の方法で還元後、通常用いられる方法で加水分解するか、さらにエステル化またはアミド化反応に付すことにより、一般式（ＸＩ）：
0004660045.tif 000028
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりで、Ｒ１０はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を表す）で表される化合物とする。
続いて化合物（ＸＩ）をＣＡＮで酸化することにより一般式（Ｉｃ）：
0004660045.tif 000029
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ１０は前記定義のとおりである）で表される本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式（Ｉｃ）においてＲ１０がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応により、エステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が水素原子、メチル基またはメトキシ基；Ｒ３が水素原子またはメチル基；Ｒ４はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基；Ｚが
0004660045.tif 000030
；ｎが１あるいは３の整数で表されるベンゾキノン誘導体は、下記の合成法によっても製造が可能である。
方法５．
前記の方法で得た一般式（ＸＩＶ）：
0004660045.tif 000031
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりで、ｍは０あるいは２の整数を表す）で表されるカルボン酸を、塩化オキサリルあるいは塩化チオニルと反応させて酸塩化物とした後、過剰のジアゾメタンと反応させて、対応するジアゾメチルケトン体へと変換する。次に、ジアゾメチルケトンを酸化銀あるいは酢酸銀などの銀塩触媒の存在下、各種溶媒中でＷｏｌｆｆ転位反応を行うことにより、一般式（ＸＶ）：
0004660045.tif 000032
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ８は前記定義のとおりで、ｍは０あるいは２の整数を表わし、Ｒ１０はエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基をあらわす）で表される、炭素鎖が一炭素増加したカルボン酸誘導体を得ることができる。この転位反応において、反応溶媒として水、アルコール、アミンを使い分けることにより、カルボン酸、エステル、アミドを合成することができる。
続いて化合物（ＸＶ）をＣＡＮで酸化することにより、一般式（Ｉｄ）：
0004660045.tif 000033
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１０およびｍは前記定義のとおりである）で表される本発明の有効成分として用いられる化合物を得ることができる。また、式（Ｉｄ）においてＲ１０がカルボキシル基である化合物を用いて、通常のエステル化またはアミド化反応により、エステルおよびアミド誘導体に導くことも可能である。
方法６．
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の代わりに、一般式（ＸＶＩ）：
0004660045.tif 000034
（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｍは前記定義のとおりである）で表されるカルボン酸を原料とし、方法５と同様にしても、一般式（Ｉｄ）で表される増炭したカルボン酸誘導体を得ることができる。
前記方法５または６を用いることにより、ｍが４，５および６の整数で示される、さらにメチレン鎖が伸長したベンゾキノン誘導体を製造することが可能である。
また、インダン誘導体の具体的例示としては、次の一般式（ＸＶＩＩ）：
0004660045.tif 000035
｛式中、
Ｒ１は水素原子あるいは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、そして
Ｒ２は水素原子、
−ＯＲ３基［基中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］、
−ＯＣＯＲ４基［基中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］、
−ＣＯＯＲ５基［基中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、Ａはヘテロ環を示す）を示す］、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７基［基中、Ｒ６およびＲ７は同一あるいは異なって、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環を示す］、あるいは
−ＣＨ＝ＣＨＲ８基（基中、Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を示す）を表わし、
0004660045.tif 000036
は
0004660045.tif 000037
（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は置換されていてもよいヘテロ環を示し、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって
0004660045.tif 000038
を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す）から成る群から選ばれるいずれか１つの骨格を表わす｝
で表わされるインダン誘導体、その薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属のような無機金属、リジン等の塩基性アミノ酸との塩、あるいはアンモニウム等の有機アミンとの塩をあげることができる。
式中、Ｒ１は水素原子あるいは炭素数１〜４のアルキル基を表わし、アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル等の飽和脂環式炭化水素基、シクロプロピルメチル基等があげられる。好ましい例としては、Ｒ１は水素原子、メチル基またはエチル基があげられる。
また、Ｒ２は水素原子、
−ＯＲ３基［基中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］  、
−ＯＣＯＲ４基［基中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］、
−ＣＯＯＲ５基［基中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７基［基中、Ｒ６およびＲ７は同一あるいは異なって、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環を示す］、あるいは
−ＣＨ＝ＣＨＲ８基（基中、Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を示す）があげられる。
具体例として、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の炭素数１〜７のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ヘプチル等炭素数１〜７の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の飽和脂環式炭化水素基、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等の飽和脂環式炭化水素−脂肪族炭化水素基等があげられる。
炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環としては、インデン、インダン、ナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等があげられる。
炭素数７〜１１のアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等があげられる。
フェニル基、炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環および炭素数７〜１１のアラルキル基は、その環上に例えば、
水酸基；
カルボキシル基；
アミノ基；
塩素原子、フッ素原子のようなハロゲン原子；
メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキル基；
ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基およびフェニル基；
メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基；
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキルオキシ基およびフェノキシ基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数２〜５のアルキルオキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル基の様な好ましくは炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基およびフェノキシカルボニル基；
メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の１個、あるいは同一または異なる２個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基；あるいは
メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキル基や、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の１個、あるいは、同一又は異なる２個の置換基の組み合わせで置換されたアミノ基、又は窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員のヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基を有するカルバモイル基；
等から選ばれた１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
Ａで示されるヘテロ環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員単環または二環の不飽和、部分飽和または完全飽和のヘテロ環、たとえば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、インダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリンおよびこれらが部分的にあるいは完全に飽和している環等があげられる。
Ｒ６およびＲ７がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環の好ましい具体例としては、好ましくは５〜８員のヘテロ環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン等があげられる。
Ｒ８の炭素数１〜４のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基の置換基としては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７について前記したものがあげられる。
0004660045.tif 000039
は、
0004660045.tif 000040
（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は置換されていてもよいヘテロ環を示し、あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって
0004660045.tif 000041
を示し、そしてＸは酸素原子あるいは硫黄原子を示す）があげられる。
Ｒ９およびＲ１０のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等があげられる。
置換されていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他、メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキル基や、ベンジル基の様な好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の１個、あるいは、同一または異なる２個の組み合わせで置換されたアミノ基、あるいは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員のヘテロ環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基等があげられる。
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基の他、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数２〜５のアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基のような好ましくは炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基およびフェノキシカルボニル基、アミノ基の他、メチル基、エチル基、プロピル基のような好ましくは炭素数１〜４のアルキル基や、ベンジル基のような好ましくは炭素数７〜１１のアラルキル基およびフェニル基等から選ばれた置換基の１個、あるいは、同一または異なる２個の組み合わせで置換されたアミノ基、あるいは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員のヘテロ環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の環状アミノ基を有するカルバモイル基等があげられる。
炭素数１〜４のアルキル基としては、Ｒ１について前記したものがあげられる。
炭素数１〜４のアルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基等があげられる。
置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基としては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７について前記したものがあげられる。
置換されていてもよいヘテロ環としては、Ａについて前記したものがあげられ、これらはさらに環上に例えば、Ｒ９およびＲ１０について前記した、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基等の置換基を有していてもよく、例えば、フラン、チオフェン、３−メチルピリジン等があげられる。
インダン誘導体の好ましい化合物としては、Ｒ２が水素原子を示すインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、Ｒ２が−ＯＲ３基［基中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、または−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］を示す前記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、Ｒ２が−ＯＣＯＲ４基［基中、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］を示す前記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、Ｒ２が−ＣＯＯＲ５基［基中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示す］を示す上記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
さらに、Ｒ２が−ＣＯＮＲ６Ｒ７基［基中、Ｒ６およびＲ７は同一あるいは異なって、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい炭素数９〜１１の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環、置換されていてもよい炭素数７〜１１のアラルキル基、又は−（ＣＨ２）ｎＡ基（ｎは０、または１，２もしくは３の整数を示し、そしてＡはヘテロ環を示す）を示し、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよいヘテロ環を示す］を示す上記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
さらに、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨＲ８基（基中、Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を示す）を示す上記のインダン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
特に好ましい具体的化合物としては、下記の化合物が挙げられる。
４−（２−インダニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
７−（２−インダニルアミノ）−υ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、
７−（２−インダニルアミノ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、
３−メチル−４−（２−インダニルアミノ）イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、
７−（２−インダニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、
２−（２−インダニルアミノ）−１−チア−２，３，５，７−テトラアザインデン、
６−（２−インダニルアミノ）−７−メチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、
７−（２−インダニルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［Ｎ−（２−インダニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）−５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）−５−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−（２−フリル）−４−（２−インダニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）−５−［６−（３−メチルピリジル）］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（２−インダニルアミノ）−５−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（５−ヒドロキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（５−フェノキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−［５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン−２−イル］アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（５−メトキシカルボニルインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（５−カルボキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ナトリウム塩、
Ｎ−プロピル−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−５−インダンカルボキサミド、
Ｎ−フェニル−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−５−インダンカルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−５−インダンカルボキサミド、
２−［５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノインダン−５−カルボン酸  モルホリンアミド、
４−（４−メトキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（４−メトキシカルボニルインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（５−アセトキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（５−ベンゾイルオキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、
６−（２−インダニルアミノ）プリン、及び
４−（２−インダニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。
本発明の有効成分として用いられる一般式（ＸＶＩＩ）で示されるインダン誘導体は、例えば、特開平５−３１０７４３号公報、特開平５−３１０７４８号公報、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，６０７３（１９５４）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８，７８４（１９５６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，３８２９（１９６６）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，４９６１（１９６１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２１１６（１９６４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１６，７５０（１９６８）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１８５６（１９６７）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄｉｔ．，６，８３（１９６７）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｇｅｓ．，３０１，６１１（１９６８）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，４５４（１９８８）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，５０９（１９９３）などに記載の方法およびこれらに準じた方法により製造することができる。
方法１
一般式（ＸＶＩＩ）で示されるインダン誘導体は、例えば、反応工程式１に示す方法によって製造することができる。
0004660045.tif 000042
まず、アミノニトリル（１）をオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトエステルと縮合することによりイミノエーテル（２）（Ｒ１１は炭素数１〜４のアルキル基、好ましくはメチルあるいはエチルを表わす）が得られる（工程１）。この反応は、場合によっては無水酢酸の存在下で行われる。イミノエーテル（２）（Ｒ１１は炭素数１〜４のアルキル基、好ましくはメチルあるいはエチルを表わす）は、式（３）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）で表わされるアミノインダン誘導体あるいはそれらの塩と塩基性条件下反応すると、イミン体（４）を経て工程３に示すジムロート転位により、式（５）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）のインダン誘導体を与える。反応温度は８０℃〜１４０℃が好ましい。
また、イミノエーテル（２）を単離することなく、無溶媒で以下の工程２、工程３を行い、式（５）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）のインダン誘導体を製造することもできる。
こうして得られた式（５）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）のインダン誘導体のアミノ基をアルキル化することによって、式（６）（Ｒ１′は炭素数１〜４のアルキル基、及びＲ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）で表わされるインダン誘導体を製造することができる（工程４）。アルキル化の方法としては、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル、およびアルキル硫酸の求核置換反応や、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、対応するアルデヒドおよびケトンと反応させる還元的アルキル化法等が適応できる。
方法２
式（５）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）のインダン誘導体は、反応工程式２に示す方法によっても合成することができる。
0004660045.tif 000043
まず、式（７）で表わされる４−ヒドロキシピリミジン誘導体から、式（８）（式中、Ｚは脱離基、好ましくは塩素原子又はメチルチオ基を表わす）で表わされる４位置換体を合成する（工程５）。例えば、Ｚが塩素原子である式（８）で示される化合物は、式（７）をオキシ塩化リンあるいは塩化チオニルと、ジエチルアニリン等の塩基の存在下、あるいは非存在下加熱することによって合成することができる。また、Ｚがメチルチオ基である式（８）の化合物は、式（７）を五硫化二リン、続いて、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、ヨウ化メチルと反応することにより合成することができる。
こうして得られた式（８）（式中、Ｚは脱離基、好ましくは塩素原子、メチルチオ基を表わす）を、トリエチルアミン等の塩基の存在下あるいは非存在下、室温〜１８０℃の反応温度で、式（３）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）で表わされるアミノインダン誘導体あるいはそれらの塩によりアミノ化することによって、式（５）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）のインダン誘導体が得られる（工程６）。この反応は無溶媒、あるいは好ましくはエタノール等の非反応性溶媒中で行われる。
得られた式（５）（Ｒ２は一般式（ＸＶＩＩ）と同じ意味を表わす）のインダン誘導体のアミノ基のアルキル化は、前述した方法によって行われる（工程４）。
これらの方法で目的化合物を合成する際の合成原料となるアミノインダン誘導体（３）は、特開昭６３−２３８５３号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５．１１４２（１９８２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，７０３（１９９０）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２８５（１９９５）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７（１９９５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，２２０１（１９９３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４７（１９８９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９０，５６１６（１９６８）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，７９７４（１９９７）、実験化学講座第２０巻（第４版），１８７ページ（１９９２年，丸善（株））、実験化学講座第２２巻（第４版），３ページ，４３ページおよび１３７ページ（１９９２年，丸善（株））、実験化学講座第２３巻（第４版），７ページ（１９９２年，丸善（株））、に記載の方法およびこれらに準じた方法を用い、以下に示すような合成法によって製造することができる。
一般式（９）：
0004660045.tif 000044
のケトン体のカルボニル基のα位を、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチル、亜硝酸エチル等の亜硝酸エステルを用い、塩酸などの酸触媒の存在下、ジエチルエーテル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン等の非反応性溶媒中、室温〜６０℃でオキシム化する。好ましくは、亜硝酸イソアミル、塩酸を用いて、メタノール中４０℃で反応を行うと良い。
このようにして得られた一般式（１０）：
0004660045.tif 000045
のオキシム体を好ましくは、酢酸中、硫酸あるいは過塩素酸等を添加し、塩化パラジウムの存在下あるいは非存在下、パラジウム炭素を触媒として、常圧あるいは加圧の水素雰囲気下、室温〜６０℃の反応温度で接触水素添加を行い、一般式（１１）：
0004660045.tif 000046
のアミン体が得られる。次に、アミン体（１１）を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨウ化水素酸、臭化水素酸等を用いて室温あるいは加熱下、好ましくは酢酸中、臭化水素酸を用いて加熱還流することによって、脱メチル化反応を行い一般式（１２）：
0004660045.tif 000047
で示される化合物が得られる。
一般式（１３）：
0004660045.tif 000048
（式中、Ｒ１２はアミノ基の保護基、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはベンジルオキシカルボニル基である）で表される化合物は、化合物（１２）のアミノ基への保護基の導入反応であり、［ペプチド合成の基礎と実験，泉屋信夫，加藤哲夫，青柳東彦，脇道典  著，（１９８５年，丸善（株））］記載の方法によって合成することができる。
一般式（１４）：
0004660045.tif 000049
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす）で表される化合物は、化合物（１３）のエーテル化とアミノ保護基の脱保護反応により得られる。エーテル化は、例えば［実験化学講座第２０巻（第４版），１８７ページ（１９９２年，丸善（株））］記載の方法により行うことができる。また、アミノ保護基の脱保護反応も一般的方法、例えば［ペプチド合成の基礎と実験，泉屋信夫，加藤哲夫，青柳東彦，脇道典  著，（１９８５年，丸善（株））］記載の方法によって行うことができ、好ましくは、酸あるいは接触水素添加による脱保護反応である。脱保護反応に酸を用いた場合、エーテル誘導体（１４）は使用した酸との塩として製造できる。
一般式（１５）：
0004660045.tif 000050
（式中、Ｒ４は前記と同じ意味を表わす）で表されるエステル誘導体は、化合物（１３）のエステル化、続くアミノ基の脱保護反応により合成される。
エステル化は一般的方法、例えば、［実験化学講座第２２巻（第４版），４３ページ（１９９２年，丸善（株））］記載の方法により行うことができる。アミノ保護基の脱保護反応は前述と同様の方法で行うことができる。
一般式（１６）：
0004660045.tif 000051
（式中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす）で表される化合物は、化合物（１３）のフェノール性水酸基のトリフルオロメタンスルホン酸エステル化であり、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびピリジンを用いて製造することができる。
一般式（１７）：
0004660045.tif 000052
（式中、Ｒ８およびＲ１２は前記と同じ意味を表わす）で表されるビニル誘導体は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル（１６）と、一般式（１８）：
0004660045.tif 000053
（式中、Ｒ８は前記と同じ意味を表わす）で表されるカテコールボラン誘導体、あるいは一般式（１９）：
0004660045.tif 000054
（式中、Ｒ８は前記と同じ意味を表わす）で表されるボロン酸誘導体の、パラジウム触媒および塩基を用いたクロスカップリング反応によって製造される。ここで用いるパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、Ｐｄ（ＤＢＡ）２／ジフェニル（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン（ＤＢＡ＝ジベンザルアセトン）、Ｐｄ（ＤＢＡ）２／ビス（２，４，６−トリメトキシフェニル）フェニルホスフィン等であり、塩基は、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等であり、用いる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、ジメトキシエタン、エタノール等である。
さらに、パラジウム触媒の分解を防ぐために、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム等を添加してもよい。好ましくは、上記のパラジウム触媒のいずれかを用い、塩基として、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのいずれか、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、あるいはトルエンとエタノールの混合溶媒のいずれか、さらに添加物として、臭化カリウム、塩化リチウムのいずれかを用いる。好ましい反応温度は、室温〜１２０℃である。
一般式（２０）：
0004660045.tif 000055
（式中、Ｒ８は前記と同じ意味を表わす）で表される化合物は、化合物（１７）のアミノ保護基をトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、臭化水素、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて除去することによって、使用した酸との塩として製造できる。
一般式（２１）：
0004660045.tif 000056
（式中、Ｒ１２は前記と同じ意味を表わす）で表されるカルボン酸は、ビニル誘導体（１７）の、１）酸化的開裂によるアルデヒドの生成、２）アルデヒドのカルボン酸あるいはカルボン酸エステルへの酸化、及び３）カルボン酸エステルの加水分解（カルボン酸エステルヘ酸化された場合）を経て合成される。
１）の酸化的開裂によるアルデヒドの生成においては、好ましくは四酸化オスニウムと過ヨウ素酸ナトリウムの酸化剤を用い、エーテル、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒のいずれかと水との混合溶媒中で反応を行う。
２）の酸化においては、好ましくは酸化剤として二酸化マンガン、酸化銀、ａｒｇｅｎｔｉｃ  ｏｘｉｄｅ（ＡｇＯ）のいずれか、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコールを使用し、室温〜５０℃の温度で反応を行う。または、亜塩素酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、イソブチレンあるいは過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブタノール／水あるいはアセトニトリル／水の水性溶媒を用いて反応を行う。酸化剤として二酸化マンガンを使用した場合、使用したアルコールに対応したカルボン酸エステルが生成し、これをアルカリを用いた公知の方法で加水分解してカルボン酸とする。
また、ビニル誘導体（１７）を過マンガン酸カリウムと反応することによっても、カルボン酸を直接製造することができる。
一般式（２２）：
0004660045.tif 000057
（式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表わす）で表されるアミド誘導体は、カルボン酸（２１）のアミド化、続いてアミノ保護基の脱保護反応によって製造できる。アミド化は一般的方法、例えば、［実験化学講座第２２巻（第４版），１３７ページ（１９９２年，丸善（株））、あるいは、ペプチド合成の基礎と実験，泉屋信夫，加藤哲夫，青柳東彦，脇道典  著，（１９８５年，丸善（株）］記載の方法により行うことができる。アミノ保護基の脱保護反応は前述と同様の方法で行うことができる。脱保護反応に酸を用いた場合、アミド誘導体（２２）は使用した酸との塩として製造できる。
一般式（２３）：
0004660045.tif 000058
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表わす）で表されるエステル誘導体は、カルボン酸（２１）のエステル化、続いてアミノ保護基の脱保護反応により得られる。エステル化およびアミノ保護基の脱保護反応は前述と同様の一般的な方法で行うことができる。脱保護反応に酸を用いた場合は使用した酸との塩として得られる。
一般式（２２）：
0004660045.tif 000059
（式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表わす）で表される化合物、および一般式（２３）：
0004660045.tif 000060
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表わす）で表される化合物の一部は、次のような方法によっても合成することができる。
まず、化合物（２４）：
0004660045.tif 000061
（式中、Ｒ１３はアミノ基の保護基、好ましくはアセチル基あるいはベンゾイル基を表わす）のベンゼン環ヘアセチル基を導入し、化合物（２５）：
0004660045.tif 000062
（式中、Ｒ１３は前記と同じ意味を表わす）へと導く。アセチル化は、好ましくは塩化アセチルあるいは無水酢酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＶ）等のルイス酸とニトロベンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、塩化エチレン等の溶媒を用いて行う。次に、得られたアセチル体（２５）をハイポハライトと反応させる。好ましくは、ジオキサン／水、テトラヒドロフラン／水等の水性溶媒中で、次亜塩素酸ナトリウムあるいは次亜臭素酸ナトリウム等のハイポハライトと室温で反応させる。これによって、化合物（２６）：
0004660045.tif 000063
（式中、Ｒ１３は前記と同じ意味を表わす）が得られ、続いて酸によってアミノ基の保護基を除去すれば脱保護体（２７）：
0004660045.tif 000064
は使用した酸との塩として製造できる。
アミノ基に別の保護基を導入して、化合物（２８）：
0004660045.tif 000065
（式中、Ｒ１４は、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはベンジルオキシカルボニル基を表す）とし、これをエステル化、再脱保護すれば一般式（２９）：
0004660045.tif 000066
（式中、Ｒ５は前記と同じ意味を表わす）で示されるエステル体およびその塩が得られ、アミド化、再脱保護すれば一般式（３０）：
0004660045.tif 000067
（式中、Ｒ６およびＲ７とは前記と同じ意味を表わす）で示されるアミド体およびその塩が得られる。一般式（２９）のエステル体は、化合物（２７）を塩化チオニルまたは塩化水素もしくはトルエンスルホン酸等の酸の存在下、アルコール中で加熱することによっても製造できる。
得られた本発明の有効成分として用いられる化合物（Ｉ）または（ＸＶＩＩ）は、必要に応じて上記した種々の塩に変換することができ、また、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段で精製することができる。
さらに、本発明の有効成分として用いられる化合物（Ｉ）および化合物（ＸＶＩＩ）の中には、不斉点を有するものがあり、これら光学異性体も本発明の有効成分として用いられる化合物に含まれ、これらはラセミ体から種々の方法により分離して単一の光学活性体として得ることができる。
用いられる方法としては、
（１）光学活性カラムにより分離する方法、
（２）光学活性な酸または塩基を用いて塩とした後、再結晶により分離する方法、
（３）酵素反応を用いて分離する方法
（４）上記（１）〜（３）を組み合わせて分離する方法、
などが例示される。
これらの化合物は、一般的な投与方法を用いて、心筋炎、拡張型心筋症もしくは心不全の動物モデルにおいて薬効の評価が可能である。その動物モデルの例としては、血中もしくは生体組織において、ＮＯもしくはＴＮＦ−αの上昇を示し、かつ心機能に異常が観察できうるものであれば良く、汎用されているＥＭＣウイルス感染マウス（Ｓｈｉｏｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２９，２３２７−２３３４）などは好適に利用することができる。これらの化合物は、この動物モデルにおいて心機能の一部もしくは全てについての改善効果を示す。
本発明のＮＦ−κＢ阻害剤は、ＮＯおよびＴＮＦ−αなどの産生を抑制することを特徴とし、かつ炎症性心疾患に対して有用であるので、具体的な疾患としては、例えば急性心筋炎や急性心筋炎が慢性化した慢性心筋炎、急性心筋炎から進行した拡張型心筋症など挙げることができる。急性心筋炎には、通常、原因が不明なものとして分類される特発性心筋症や、ウイルス感染が直接または間接的に証明されたウイルス性心筋炎などが含まれる。また、ＮＯやＴＮＦ−αなどの炎症性メディエーターの産生過剰が原因となる心不全にも用いることができる。
本発明に係る化合物を上述の医薬組成物として使用する場合、例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等の剤形で経口的に、あるいは水若しくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との溶液、又は懸濁液剤等の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、当該化合物と、生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、安定剤等とを、一般に認められた形態で混和することによって製造することができる。錠剤等に混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチンのような結合剤、コーンスターチのような膨化剤、結晶性セルロースのような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤等を用いることができる。カプセルの剤形である場合には、前記の組成物に更に液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物も、通常の処方を適用することができる。
注射用の水溶液としてはブドウ糖等を含む等張液等が挙げられ、ポリエチレングリコールのような適当な溶解補助剤等と併用してもよい。また、緩衝剤、安定剤、保存剤、酸化防止剤、無痛化剤等を配合してもよい。このようにして得られる製剤は、例えば、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して投与することができる。投与量は、投与経路、適用される疾患、処置される症状、処置を受ける患者等により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人においては、１日につき約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２５ｍｇである。非経口的に投与する場合は、例えば、注射剤の場合、一般的に成人においては、１日につき約０．００１〜５０ｍｇ程度、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ程度、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好ましい。
本発明において、ＮＦ−κＢ阻害剤は単独で、そのまま他の有効成分と配合せずに投与することもできるが、適用疾患、症状、合併症等を考慮して、他の有効成分を配合して医薬製剤として投与することもできる。また、これら他の有効成分からなる医薬との併用も可能である。このような場合、用いられる他の有効成分の例としては、免疫抑制剤、ＡＣＥ阻害剤、ベータ遮断薬、利尿薬、強心薬等が挙げられる。
これら他の有効成分の使用により、例えば、免疫抑制剤の場合、移植拒絶反応、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、腎炎等に対して、ＡＣＥ阻害剤の場合、高血圧、動脈硬化等に対して、ベータ遮断薬の場合、高血圧、動脈硬化等に対して、利尿薬の場合、腎炎、腎不全等に対して、強心薬の場合、急性心不全、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応等に対して、一層優れた治療効果を期待できる。
上記各他の有効成分の使用量は特に限定されないが、例えば、単独での効果発現最少量、副作用発現、等を考慮して決定される。
治療にあたり、ＮＦ−κＢ阻害剤を単独で有効成分として含む製剤および他の有効成分とともに含む製剤、併用療法の選択は、年齢、症状等に応じて医師により適宜選択される。
実施例
次に、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
製造例１．３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸
工程１．２−｛４−〔ヒドロキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕フェニル｝−１，３−ジオキソラン
２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（５．０３ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（１２．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）とマグネシウム（１．４０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）から調製したグリニアール試薬を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（７．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
工程２．４−〔アセトキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕ベンズアルデヒド
工程１で得た化合物（７．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（６．１２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．７４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間攪拌した。
反応液を５％塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残査およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２００ｍｇ）をアセトン（３００ｍｌ）に溶解し、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水およびエーテルを加えて抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（３．９７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
工程３．３−｛４−〔アセトキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル〕フェニル｝アクリル酸エチルエステル
ホスホノ酢酸トリエチル（１．７０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、室温で水素化ナトリウム（３０３ｍｇ、６０％、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、４０分間攪拌した。反応液に、氷冷下、工程２で得た化合物（２．２６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（２．３７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
工程４．３−〔４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル〕アクリル酸エチルエステル
トリエチルシラン（７２０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、工程３で得た化合物（２．３７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（１．９０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
工程５．３−〔４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル〕プロピオン酸エチルエステル
工程４で得た化合物（１．０７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５％  Ｐｄ−炭素（２００ｍｇ）を加えた後、水素気流下、室温で１６時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮することにより標題化合物（９１４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
工程６．３−〔４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル〕プロピオン酸
工程５で得た化合物（９１４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）の混合液に溶解し、７０℃で３時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒留去し、標題化合物（７３１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
工程７．３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸
工程６で得た化合物（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、ＣＡＮ（硝酸第二セリウムアンモニウム）（２．３４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）で精製後、エタノール／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（６６２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
製造例２．３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸
工程１．３−〔４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル〕アクリル酸
製造例１の工程４で得た化合物（１．３５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）の混合液に溶解し、７０℃で３時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒留去し、標題化合物（１．２０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
工程２．３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸
工程１で得た化合物（５８９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、ＣＡＮ（１．３８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、エーテル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）で精製し、標題化合物（４５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。
製造例３．Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕モルフォリン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とモルフォリン（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製した。
得られた黄色粉末を、塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色結晶として得た。
製造例４．Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕チオモルホリン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（２７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とクロル炭酸エチル（１５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、−１０℃でトリエチルアミン（１４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、チオモルフォリン（２０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水で希釈してエーテル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残査を、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した。得られた黄色粉末を、塩化メチレン−ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色結晶として得た。
製造例５および６．Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンＳ−オキシド（製造例５）およびＮ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕チオモルフォリンＳ−ジオキシド（製造例６）
製造例４の化合物（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロル過安息香酸（１２１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応液を水洗した後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、製造例５の化合物（６０ｍｇ、収率２８％）および製造例６の化合物（５０ｍｇ、収率２４％）を得た。
製造例７〜２０．
製造例３の方法に準じて、製造例７〜２０の化合物を合成した。
（製造例７）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕ピペリジン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とピペリジン（６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（１１８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
（製造例８）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕ジメチルアミン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。
（製造例９）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕イソプロピルアミン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。
（製造例１０）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕エタノールアミン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
（製造例１１）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕ベンジルアミン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
（製造例１２）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオニル〕フェネチルアミン
製造例１で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕プロピオン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
（製造例１３）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕モルフォリン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とモルフォリン（６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
（製造例１４）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕チオモルフォリン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。
（製造例１５）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕ピペリジン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とピペリジン（６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
（製造例１６）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕ジメチルアミン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。
（製造例１７）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕イソプロピルアミン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。
（製造例１８）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕エタノールアミン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。
（製造例１９）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕ベンジルアミン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
（製造例２０）
Ｎ−〔３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリロイル〕フェネチルアミン
製造例２で得た３−〔４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル〕アクリル酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例３と同様にして標題化合物（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
製造例２１．４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸
方法Ａ
工程１．４−［ヒドロキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル］安息香酸
１規定水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍｌ）に硝酸銀（３．０６ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を滴下後、製造例１の工程２で得た４−［アセトキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル］ベンズアルデヒド（２．３４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で５時間撹拌した。
反応液をろ過し、固体を熱水で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて濃塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。抽出液を乾燥した後溶媒を留去し、標題化合物（２．３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ）＋
工程２．４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸
トリエチルシラン（１．３９ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．０５６ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、工程１で得た化合物（２．２６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去し、標題化合物（１．９８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．９９  （２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３．４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸
工程２で得た化合物（１．９８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合液に溶解し、ＣＡＮ（７．９０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４０分間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え、生じた沈殿をろ取して標題化合物（１．８２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
方法Ｂ
工程１．ｐ−ヨード安息香酸メチルエステル
ｐ−ヨード安息香酸（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液（１３ｍｌ）を加え、室温下、２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物を粗生成物（５００ｍｇ）として得た。これは、精製することなく次の反応の原料とした。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２．４−［ヒドロキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル］安息香酸メチルエステル
塩化亜鉛（１．９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９．６ｍｌ）溶液に、氷冷下、１．４Ｍメチルリチウム／エーテル溶液（４．１ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、工程１で得た化合物（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を加え、−７８℃でさらに４時間撹拌した。次に、２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（１．３８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。
０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、減圧濃縮後、濃縮物を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することにより、標題化合物（２３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３．４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸メチルエステル
トリエチルシラン（８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（０．００４ｍｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、工程２で得た化合物（２３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄、乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、標題化合物（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０６（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４．４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸
工程３で得た化合物（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液およびメタノール（２ｍｌ）の混合液に溶解し、７０℃で３時間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒留去し、標題化合物（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
工程５．４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸
工程４で得た化合物（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．２ｍｌ）および水（０．８１ｍｌ）の混合液に溶解し、ＣＡＮ（４４７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応液を水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝８：１）で精製し、標題化合物（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
製造例２２．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］モルフォリン
製造例２１で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（０．３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去後、減圧で乾燥して得られた酸塩化物を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、モルフォリン（０．２８ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で精製し、標題化合物（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
製造例２３．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］イソプロピルアミン
製造例２１で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２２と同様にして標題化合物（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。
製造例２４．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン
製造例２１で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０２１ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
製造例２５．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］チオモルフォリン
製造例２１で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．０３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
製造例２６．４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸
方法Ａ
工程１．３−［４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸ジアゾメチルケトン
製造例１の工程６で得た３−［４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸（７５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた酸塩化物を減圧で乾燥した。
ｐ−トルエンスルホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミド（８．６ｇ）、水酸化カリウム（２．４ｇ）、カルビトール（１４ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）を用いて調製したジアゾメタン溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加え、続いて上記酸塩化物のエーテル（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を同温度で２時間撹拌した。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製し、標題化合物（３８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．０４（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ）＋
工程２．４−［４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル］−ｎ−酪酸
チオ硫酸ナトリウム五水和物（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および酸化銀（１３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に溶解し、５０℃〜７０℃に加温した。工程１で得た化合物（３８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１０分間撹拌した。反応液を冷却し、希硝酸水溶液で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去し標題化合物（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０３（４Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ）＋
工程３．４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸
工程２で得た化合物（２６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）、水（１．６ｍｌ）およびＣＡＮ（９２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、を用いた他は製造例２１の工程３と同様にして反応した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１）で精製し、標題化合物（１５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
方法Ｂ
工程１．３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸ジアゾメチルケトン
製造例１の工程７で得た３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程１と同様にして標題化合物（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．０８（４Ｈ，ｓ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２．４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸
工程１で得た化合物（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム五水和物（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酸化銀（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用いた他は、製造例２６の方法Ａの工程２と同様にして標題化合物（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
製造例２７．Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］モルフォリン
製造例２６の方法Ｂの工程１で得た３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸ジアゾメチルケトン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（５ｍｌ）に溶解し、硝酸銀（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、モルフォリン（０．０９０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間加熱還流した。反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標題化合物（４２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。
製造例２８．Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］チオモルフォリン
製造例２６で得た４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．０１６ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
製造例２９．Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］ピペリジン
製造例２６で得た４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（１９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
製造例３０．Ｎ−［４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］イソプロピルアミン
製造例２６で得た４−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．０１３ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
製造例３１．３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（９６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１と同様にして標題化合物（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を得た。
製造例３２．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン
製造例３１で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０２２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
製造例３３．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］チオモルフォリン
製造例３１で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．０２２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
製造例３４．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］モルフォリン
製造例３１で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とモルフォリン（０．０１９ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。
製造例３５．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン
製造例３１で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．０１９ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。
製造例３６．３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸
３−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル］アクリル酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２と同様にして標題化合物（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
製造例３７．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］ピペリジン
製造例３６で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、とピペリジン（０．０１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。
製造例３８．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］モルフォリン
製造例３６で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、とモルフォリン（０．０１６ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（３６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
製造例３９．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］イソプロピルアミン
製造例３６で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、とイソプロピルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
製造例４０．Ｎ−［３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］チオモルフォリン
製造例３６で得た３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、とチオモルフォリン（０．０１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２４と同様にして標題化合物（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
製造例４１．３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸
工程１．ｍ−ヨード安息香酸メチルエステル
ｍ−ヨード安息香酸（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を用いた他は、製造例２１の方法Ｂの工程１と同様にして標題化合物を粗生成物（１．０８ｇ）として得た。これは、精製することなく次の反応の原料とした。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２．３−［ヒドロキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル］安息香酸メチルエステル
方法１
工程１で得た化合物（１．０８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２１の方法Ｂの工程２と同様にして標題化合物（４９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
方法２
１．５４Ｍｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液と、工程１で得られた化合物（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２１の方法Ｂの工程２と同様にして標題化合物（６８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
工程３．３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸メチルエステル
工程２で得られた化合物（２４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２１の方法Ｂの工程３と同様にして標題化合物（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４．３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸
工程３で得られた化合物（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２１の方法Ｂの工程４と同様にして標題化合物（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５．３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸
工程４で得られた化合物（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２１の方法Ｂの工程５と同様にして標題化合物（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
製造例４２．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］イソプロピルアミン
製造例４１で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０３５ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（３．４ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
製造例４３．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］ピペリジン
製造例４１で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０３６ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４２と同様にして、標題化合物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
製造例４４．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］モルフォリン
製造例４１で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とモルフォリン（０．０３６ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４２と同様にして、標題化合物（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
製造例４５．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）ベンゾイル］チオモルフォリン
製造例４１で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．０４１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４２と同様にして、標題化合物（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
製造例４６．Ｎ−［３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン
３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（２  ５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０１０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
製造例４７．Ｎ−［３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン
３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。
製造例４８．Ｎ−［３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］モルフォリン
３−［４−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とモルフォリン（０．０１０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
製造例４９．Ｎ−［３−［３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン
３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．０１０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（１４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
製造例５０．Ｎ−［３−［３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン
３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０１０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
製造例５１．Ｎ−［３−［３−（３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］モルフォリン
３−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とモルフォリン（０．０１０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
製造例５２．４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸
工程１．４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸ジアゾメチルケトン
製造例２１の方法Ａの工程２で得た４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程１と同様にして、標題化合物（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ）＋
工程２．４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸
工程１で得た化合物（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程２と同様にして、４−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル酢酸を粗生成物として得た。これは、精製することなく、製造例２６の方法Ａの工程３と同様にして、標題化合物（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
製造例５３．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］モルフォリン
製造例２１で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程１と同様にして、４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）安息香酸ジアゾメチルケトンを粗成生物として得た。これを精製することなく、乾燥エタノール（５ｍｌ）に溶解し、硝酸銀（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、モルフォリン（０．１４ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜１：４）で精製し、標題化合物を含む粗画分を得た。この画分を再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、標題化合物（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率７％）を得た。
製造例５４．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］ピペリジン
製造例５２で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸（２１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．００９４ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（７．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
製造例５５．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］チオモルフォリン
製造例５２で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸（２１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．００９６ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（５．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
製造例５６．Ｎ−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］イソプロピルアミン
製造例５２で得た４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸（２１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．００８ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（５．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。
製造例５７．３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸
工程１．３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸ジアゾメチルケトン
製造例４１の工程４で得た、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）安息香酸（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程１と同様にして、標題化合物（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ）＋
工程２．３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル酢酸
工程１で得た化合物（４１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程２と同様にして標題化合物（３７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ）＋
工程３．３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸
工程２で得た化合物（３７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程３と同様にして標題化合物（３３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
製造例５８．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］ピペリジン
製造例５７で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０４０ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
製造例５９．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］チオモルフォリン
製造例５７で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．０４０ｍｌ、０．４ｌｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（４７ｍｇ、０．１ｌｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
製造例６０．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］モルフォリン
製造例５７で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とモルフォリン（０．０３５ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
製造例６１．Ｎ−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニルアセチル］イソプロピルアミン
製造例５７で得た３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル酢酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．０３５ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして、標題化合物（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
製造例６２．４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸
工程１．３−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸ジアゾメチルケトン
製造例３１の化合物の合成の時に中間体として得られた３−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル］プロピオン酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程１と同様にして標題化合物（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），６．９１−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ）  ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ）＋
工程２．４−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンジル）フェニル］−ｎ−酪酸
工程１で得た化合物（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程２と同様にして標題化合物（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ）＋
工程３．４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸
工程２で得た化合物（３３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２６の方法Ａの工程３と同様にして標題化合物（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
製造例６３．Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］ピペリジン
製造例６２で得た４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
製造例６４．Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］チオモルフォリン
製造例６２で得た４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．０３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。
製造例６５．Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］モルフォリン
製造例６２で得た４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とモルフォリン（０．０２６ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（２８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。
製造例６６．Ｎ−［４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］ブタノイル］イソプロピルアミン
製造例６２で得た４−［３−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］−ｎ−酪酸（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．０１９ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。
製造例６７．３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸
工程１．２−［２−［ヒドロキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル］フェニル］−１，３−ジオキソラン
２−（２−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（２．０３ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１の工程１と同様にして標題化合物（１．６４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２．２−［２−［アセトキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル］ベンズアルデヒド
工程１で得た化合物（６４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１の工程２と同様にして標題化合物（５９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３．３−［２−［アセトキシ−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）メチル］フェニル］アクリル酸エチルエステル
工程２で得た化合物（５９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１の工程３と同様にして標題化合物（４９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３２（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）．３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４．３−［２−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）フェニル］アクリル酸エチルエステル
工程３で得た化合物（４９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１の工程４と同様にして標題化合物（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３６（３Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５．３−［２−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）フェニル］アクリル酸
工程４で得た化合物（１３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２の工程１と同様にして標題化合物（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０２（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６．３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸
工程５で得た化合物（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例２の工程２と同様にして標題化合物（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。
製造例６８．Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリロイル］チオモルフォリン
製造例６７で得た３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］アクリル酸（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．００９ｍｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
製造例６９．３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
工程１．３−［２−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル
製造例６７の工程４で得た３−［２−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）フェニル］アクリル酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１の工程５と同様にして標題化合物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（３Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２．３−［２−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）フェニル］プロピオン酸
工程１で得た化合物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１の工程６と同様にして標題化合物（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３．３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
工程２で得た化合物（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例１の工程７と同様にして標題化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
製造例７０．Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］ピペリジン
製造例６９で得た３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．００９ｍｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（８．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
製造例７１．Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］モルフォリン
製造例６９で得た３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）とモルフォリン（０．００９ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
製造例７２．Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］チオモルフォリン
製造例６９で得た３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）とチオモルフォリン（０．０１１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
製造例７３．Ｎ−［３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオニル］イソプロピルアミン
製造例６９で得た３−［２−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．００５ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）を用いた他は製造例４６と同様にして標題化合物（４．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
製造例７４〜１８９．
製造例７４−１８９の化合物は合成機（モリテックス株式会社）を用いて、以下の方法で製造した。
製造例１で得た３−［４−（５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イルメチル）フェニル］プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（０．３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）、アミン（０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．６ｍｌ）溶液、無水プロパンホスホン酸（２５％酢酸エチル溶液、０．６ｍｌ）を順次加え、２５℃で１時間〜２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製し、目的化合物を得た。
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参考製造例１．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシインダン
方法１
ａ）６−メトキシ−１−インダノン（８．６ｇ，５３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５，６４７（１９７０）参照）をメタノール（５００ｍｌ）に加え、４０℃に加熱後、亜硝酸イソアミル（１５ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）、濃塩酸（８．５ｍｌ）を加えて２時間撹拌した。反応液を冷却して析出する結晶を濾取し、次の物性値を有する６−メトキシ−２−オキシミノ−１−インダノン（５．５ｇ，２９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ｂ）６−メトキシ−２−オキシミノ−１−インダノン（５．５ｇ，２９ｍｍｏｌ）を酢酸（８５ｍｌ）に懸濁し、パラジウム炭素（１０％，２．０ｇ）、塩化パラジウム（６０ｍｇ）、濃硫酸（４ｍｌ）を加えて水素雰囲気下、５ｋｇ／ｃｍ２で６時間撹拌した。反応液を濾過して得られた濾液を減圧で濃縮後、１０％水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２−アミノ−５−メトキシインダンを粗生成物として得た。これは精製することなく次の反応の原料とした。
ｃ）２−アミノ−５−メトキシインダン粗生成物に３０％臭化水素酸−酢酸（６．０ｍｌ）、４８％臭化水素酸水溶液（４．０ｍｌ）を加えて２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、ジオキサン、トルエンを加え、再度溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジオキサン（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（約１０ｍｌ）で反応液を中和し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４（９Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
方法２
ａ）６−メトキシ−１−インダノンの代わりに５−メトキシ−１−インダノン（５．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍｌ）、亜硝酸イソアミル（１．９ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１．２ｍｌ）を用いて、方法１のａ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、次の物性値を有する５−メトキシ−２−オキシミノ−１−インダノン（４．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ｂ）５−メトキシ−２−オキシミノ−１−インダノン（４４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を酢酸（６．５ｍｌ）に懸濁し、パラジウム炭素（１０％，１７０ｍｇ）、塩化パラジウム（２０ｍｇ）、濃硫酸（４．４ｍｌ）を加えて方法１のｂ）と同様の操作を行い、２−アミノ−５−メトキシインダン（３００ｍｇ）を粗生成物として得た。これは精製することなく次の反応の原料とした。
ｃ）２−アミノ−５−メトキシインダン粗生成物を３０％臭化水素酸−酢酸（１．８ｍｌ）、４８％臭化水素酸水溶液（１．２ｍｌ）を用いて脱メチル化後、ジオキサン（６．２ｍｌ）、水（３．１ｍｌ）、トリエチルアミン（約０．５５ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて、方法１のｃ）と同様の操作を行い、標題化合物（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を得た。
参考製造例２．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン
ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシインダン（２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ｍｌ）に、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（３６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン（３２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３３５０，２９８０，１６８０，１５４０，１４４０，１２５０，１２１０ｃｍ−１。
ｂ）４−エチニルトルエン（５４０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）にカテコールボラン（０．５０ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌すると反応液が固化し、カテコールボラン誘導体が生成し、これは精製せずに次の反応の原料とした。カテコールボラン誘導体（２４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に氷水（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニルボロン酸（２２０ｍｇ）を粗生成物として得た。
ｃ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン（２６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニルボロン酸（１８０ｍｇ）、トルエン（７ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．９９ｍｌ）、エタノール（３．０ｍｌ）、塩化リチウム（６４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を５時間加熱還流した。反応液をエーテルで希釈し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ）。
参考製造例３．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシカルボニルインダン
参考製造例２で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン（１９０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、四酸化オスニウム（ｏｎ  ｐｏｌｙ（４−ｖｉｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ），１４０ｍｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３．８ｍｌ）、水（０．８ｍｌ）の混合物を室温で激しく撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去して、アルデヒド混合物（１７０ｍｇ）を得た。
次に、アルデヒド混合物（１７０ｍｇ）をメタノール（７．０ｍｌ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２７０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１０ｍｌ）、二酸化マンガン（１．８７ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。メタノールを加え、反応液を濾過、濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（７６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ．），４．７２（１Ｈ，ｂｒ．），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ）。
参考製造例４．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシインダン
方法１
参考製造例３で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシカルボニルインダン（７６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄後、水層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して次の物性値を有する標題化合物（５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．），４．７５（１Ｈ，ｂｒ．），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ）。
方法２
ａ）２−アミノインダン（６．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を乾燥ビリジン（７ｍｌ）に溶解し、氷水で冷却しながら、無水酢酸（４．５ｍｌ，４７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に戻し、２０分間撹拌した後に、水を加えて析出した沈殿を濾取し、２−アセトアミドインダン（５．６ｇ，３２ｍｍｏｌ）を得た。  ｂ）アルゴン気流下、氷水で冷却した、無水塩化アルミニウム（３．４ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２０ｍｌ）に、塩化アセチル（１．１１ｍｌ，１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２−アセトアミドインダン（５．６ｇ，３２ｍｍｏｌ）の２−ジクロロエタン溶液（４０ｍｌ）を加えた。室温で２．５時間反応させた後、反応液を再び氷水で冷却し、氷を注意深く加え、反応液を塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化カリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して次の物性値を有する２−アセトアミド−５−アセチルインダン（２．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９５（３Ｈ，ｓ）．２．５８（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．８７（２Ｈ，ｍ）．３．３２−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）水酸化ナトリウム（５．６ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の水溶液（６０ｍｌ）を−５０℃に冷却し、臭素（２．６７ｍｌ，５１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。次に２−アセトアミド−５−アセチルインダン（２．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７０ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水で冷却し、亜硫酸水素ナトリウムを加えて過剰の臭素を分解した。反応液をエーテルで洗浄後、濃塩酸を加えて酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を放置し、析出した沈殿を濾取して次の物性値を有する２−アセトアミド−５−カルボキシインダン（２．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７７（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）２−アセトアミド−５−カルボキシインダン（２．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を水（１２ｍｌ）、濃塩酸（１２ｍｌ）に懸濁し、７時間加熱還流した。反応液をエーテルで洗浄後、水を減圧留去して次の物性値を有する２−アミノ−５−カルボキシインダン塩酸塩（１．９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．２９（３Ｈ，ｂｒ．），１２．８２（１Ｈ，ｂｒ．）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）２−アミノ−５−カルボキシインダン塩酸塩（１．９ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．４ｍｌ）、ジオキサン（３８ｍｌ）、水（１９ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物（１．８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を得た。
参考製造例５．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシインダン
ａ）６−メトキシ−１−インダノンの代わりに４−メトキシ−１−インダノン（１．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、亜硝酸イソアミル（０．８１ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．２５ｍｌ）を用いて、参考製造例１．の方法１のａ）と同様の操作を行い、次の物性値を有する４−メトキシ−２−オキシミノ−１−インダノン（３５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−メトキシ−２−オキシミノ−１−インダノン（４００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を酢酸（７．６ｍｌ）に懸濁し、パラジウム炭素（５％，２００ｍｇ）、濃硫酸（０．５０ｍｌ）を加えて水素雰囲気下、常圧で１．５時間撹拌した後、参考製造例１．の方法１のｂ）と同様の操作を行い、２−アミノ−４−メトキシインダン（２９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４５０，２９４０，１５９０，１４８０，１２６０．１０７０ｃｍ−１。
ｃ）２−アミノ−４−メトキシインダン（２９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を３０％臭化水素酸−酢酸（１．８ｍｌ）、４８％臭化水素酸水溶液（１．２ｍｌ）を用いて脱メチル化後、ジオキサン（５．９ｍｌ）、水（３．０ｍｌ）、トリエチルアミン（約０．５５ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４２０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を用いて、参考製造例１．の方法１のｃ）と同様の操作を行い、次の物性値を有する標題化合物（１１０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３９（１Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考製造例６．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン
ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシインダンの代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシインダン（１１０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍｌ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（９１μｌ，０．５４ｍｍｏｌ）を用いて、参考製造例２．のａ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン（１３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン（１３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニルボロン酸（１１０ｍｇ）、トルエン（３．４ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、エタノール（１．６ｍｌ）、塩化リチウム（３２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考製造例２．のｃ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１８（３Ｈ，ｍ），７．４２（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ）＋。
参考製造例７．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシカルボニルインダン
参考製造例６．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、四酸化オスニウム（ｏｎ  ｐｏｌｙ（４−ｖｉｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ），５３ｍｇ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１７０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍｌ）、水（０．３ｍｌ）を用いて、参考製造例３．と同様の操作を行い、アルデヒド混合物（７３ｍｇ）を得た。
次に、アルデヒド混合物（７３ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）、シアン化ナトリウム（１２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（４４μｌ）、二酸化マンガン（８００ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）を用いて、参考製造例３．と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２４（１Ｈ，ｍ）．７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
製造例１９０．４−（２−インダニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（９２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．ＪＡＰＡＮ，１０９，４６４（１９８９）参照）と２−アミノインダン（３３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（１ｍｌ）中で、アルゴン気流下、４０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ．），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２７（４Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９１．４−（２−インダニルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
４−メチルチオチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，５０９（１９９３）参照）と２−アミノインダン（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（４ｍｌ）中で、アルゴン気流下、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９２．４−（２−インダニルアミノ）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と２−アミノインダン（２７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（３ｍｌ）中で、アルゴン気流下、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（８３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９３．４−（２−インダニルアミノ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３１（１９６０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，３８０９（１９６１）参照）と２−アミノインダン（２２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（５ｍｌ）中で、アルゴン気流下、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ．ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｂｒ．）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９４．４−（２−インダニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）無水酢酸（４．７ｍｌ）に氷冷下、ギ酸（４．７ｍｌ）を滴下した後、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、エーテルを加え生じた沈殿を濾過で除いた。エーテルを減圧留去して２−ホルミルアミノチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を得た。
ｂ）２−ホルミルアミノチオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（３．０ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）を加えて１５０℃で６時間撹拌した。反応液を室温で一晩放置して生じた結晶を濾取し、次の物性値を有する４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  １５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．５ｍｌ）中、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを精製することなく２−アミノインダン（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と乾燥エタノール（６ｍｌ）中で、アルゴン気流下、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ．），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２１−７．２９（５Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９５．４−（２−インダニルアミノ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン  ａ）マロノニトリル（０．５０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、グリコールアルデヒド（０．３２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（８．７ｍｌ）に懸濁し、１０分間加熱還流した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２−アミノ−３−シアノフラン（０．２７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を得た。
ｂ）２−アミノ−３−シアノフラン（２７０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（１．５ｍｌ，９．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１８ｍｌ，１．９μｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間加熱還流した。反応液を冷却し、２−アミノインダン（６７０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６４０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．１ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）を加えてさらに１３０℃で２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ．），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ．ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４９０，３２５０，１６２０，１５９０，１５１０，１４８０，１１４０ｃｍ−１。
製造例１９６．４−（２−インダニルアミノ）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
４−ヒドロキシピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３．０ｍｌ）、ジメチルアニリン（０．３９ｍｌ，３．１μｍｏｌ）、次に２−アミノインダン（４００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を用いて製造例１９４と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ．）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９７．７−（２−インダニルアミノ）−υ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
４，５−ジアミノ−６−クロロピリミジン（１４０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，６０７３（１９５４）参照）、亜硝酸イソアミル（０．１５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（７ｍｌ）中、１．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、２−アミノインダン（２８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えてさらに１時間加熱還流した。反応液を室温で一晩放置し、生じた沈殿を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、エタノールから結晶化して、次の物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ：２２９〜２３１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０９（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ．），１５．９４（１Ｈ，ｂｒ．）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９８．７−（２−インダニルアミノ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
４−シアノ−５−エトキシメチレンアミノオキサゾール（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８８，３８２９（１９６６）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＪＡＰＡＮ，４３，１８７（１９７０）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＪＡＰＡＮ，４３，３９０９（１９７０）参照）、２−アミノインダン（５８０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２ｍｌ）中、６．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ．），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ．），８．５１（１Ｈ，ｂｒ．），８．６２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例１９９．３−メチル−４−（２−インダニルアミノ）イソキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
４−シアノ−５−エトキシメチレンアミノ−３−アミノイソキサゾール（３２０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２１１６（１９６４）参照）、２−アミノインダン（７１０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（３ｍｌ）中、１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、エタノールから結晶化して、次の物性値を有する標題化合物（２７０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ：２０８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６２（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ．），８．４６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３２６０，１５９０，１５００，１４６０，１３２０，１２５０，１２２０ｃｍ−１。
製造例２００．７−（２−インダニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
７−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，４９６１（１９６１），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１６，７５０（１９６８）参照）、２−アミノインダン（１２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、を用いて製造例１９０と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０１（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｂｒ．），６．３３（１Ｈ，ｂｒ．），７．１９−７．２８（４Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）８．４９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０１．２−（２−インダニルアミノ）−１−チア−２，３，５，７−テトラアザインデン
２−クロロ−１−チア−２，３，５，７−テトラアザインデン（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，４９６１（１９６１）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１８５６（１９６７）参照）、２−アミノインダン（１２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、を用いて製造例１９０と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ．），６．９９（１Ｈ，ｂｒ．），７．２２−７．３０（４Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０２．６−（２−インダニルアミノ）−７−メチルイソチアゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
３−アミノ−５−メチル−４−イソチアゾールカルボニトリル（２７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｇｅｓ．，３０１，６１１（１９６８）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄｉｔ．，６，８３（１９６７）参照）、トリエチルオルトホルメート（１．９ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．９ｍｌ，２０ｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間加熱還流した。反応液を減圧で濃縮後、乾燥エタノール（３ｍｌ）、２−アミノインダン（７８０ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに１時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ．），８．３５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０３．７−（２−インダニルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
７−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，４５４（１９８８）参照）、２−アミノインダン（６６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０μｌ，０．２μｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）中、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（２６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０４．４−（２−インダニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，２２５６（１９５５）参照）、オキシ塩化リン（１．０ｍｌ）、２−アミノインダン（２７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、乾燥ジオキサン（５ｍｌ）を用いて製造例２０３と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０５．４−［Ｎ−（２−インダニル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
前記製造例１９０．の化合物、４−（２−インダニルアミノ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（７．０μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え室温でさらに３０分撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（２０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０６．４−（２−インダニルアミノ）−５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を用いて製造例１９０と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（６７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５４（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ．），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０７．４−（２−インダニルアミノ）−５−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を用いて製造例１９０と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６６（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ．），６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｍ），７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ）．７．２９（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０８．５−（２−フリル）−４−（２−インダニルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）エチル  ２−アミノ−４−（２−フリル）チオフェン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をホルムアミド（４ｍｌ）中、１８０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却して得られる沈殿を濾取し、次の物性値を有する５−（２−フリル）−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ６．５６（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１２．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）。
ｂ）５−（２−フリル）−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２．０ｍｌ）中、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた５−（２−フリル）−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを精製することなく、２−アミノインダン（１３０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）と乾燥エタノール（５ｍｌ）中で、アルゴン気流下、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１３０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ．），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２０９．４−（２−インダニルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）エチル  ２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（５ｍｌ）を用いて製造例２０８．のａ）と同様の操作を行い、次の物性値を有する４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）  ｂ）４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１．０ｍｌ）、２−アミノインダン（２７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）、乾燥エタノール（５ｍｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１９０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２１０．４−（２−インダニルアミノ）−５−［６−（３−メチルピリジル）］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）エチル  ２−アミノ−５−［６−（３−メチルピリジル）］チオフェン−３−カルボキシレート（５２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（４ｍｌ）を用いて製造例２０８．のａ）と同様の操作を行い、次の物性値を有する４−ヒドロキシ−５−［６−（３−メチルピリジル）］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ｂ）４−ヒドロキシ−５−［６−（３−メチルピリジル）］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３．０ｍｌ）、２−アミノインダン（２７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）、乾燥エタノール（６ｍｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２１１．４−（２−インダニルアミノ）−５−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）エチル  ２−アミノ−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（５ｍｌ）を用いて製造例２０８．のａ）と同様の操作を行い、次の物性値を有する４−ヒドロキシ−５−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），１１．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ｂ）４−ヒドロキシ−５−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１．０ｍｌ）、２−アミノインダン塩酸塩（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）、乾燥エタノール（５ｍｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１９０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２１２．４−（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
前記参考製造例１．のｂ）で合成した、２−アミノ−５−メトキシインダン（９０ｍｇ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２１３．４−（５−ヒドロキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
前記参考製造例１．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシインダン（１３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン（２．３ｍｌ）、酢酸（６．９ｍｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧留去して、２−アミノ−５−ヒドロキシインダン塩酸塩を粗生成物として得た。
これをエタノール（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４７０，１５８０，１５００ｃｍ−１。
製造例２１４．４−（５−フェノキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）参考製造例１．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシインダン（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（４８μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応液をエーテルで抽出、乾燥後に溶媒を減圧留去して、次の物性値を有する、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フェノキシインダン（１２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フェノキシインダン（１２０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１．７ｍｌ）、酢酸（５．１ｍｌ）を用いて製造例２１３．と同様の操作を行い、次の物性値を有する、２−アミノ−５−フェノキシインダン塩酸塩（９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｂｒ．）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）２−アミノ−５−フェノキシインダン塩酸塩（９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍｌ）、トリエチルアミン（９２μｌ，０．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（６１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４６０，１５７０，１５００，１４５０，１２４０，１０１０ｃｍ−１。
製造例２１５．４−［５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン−２−イル］アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）参考製造例２．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン（２０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（２．０ｍｌ）、酢酸（６．０ｍｌ）を用いて製造例２１３と同様の操作を行い、次の物性値を有する、２−アミノ−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン塩酸塩（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ）。
ｂ）２−アミノ−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）エテニル］インダン塩酸塩（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．６ｍｌ）、トリエチルアミン（５０μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１（３Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １５７０，１５００ｃｍ−１。
製造例２１６．４−（５−メトキシカルボニルインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
前記参考製造例３．で合成した２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシカルボニルインダン（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１．０ｍｌ）、酢酸（３．０ｍｌ）続いて、エタノール（１ｍｌ）、トリエチルアミン（８８μｌ，０．６３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用いて製造例２１３．と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（３２ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ）．３．９１（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １７２０，１５７０，１５００，１２７０ｃｍ−１。
製造例２１７．４−（５−カルボキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ナトリウム塩
前記製造例２１６．で合成した、４−（５−メトキシカルボニルインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８８μｌ）を７時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて、生じた沈殿を濾取して次の物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５７（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋，３４８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４５０，１５７０，１５５０，１５００，１４３０，１４００ｃｍ−１。
製造例２１８．Ｎ−プロピル−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−５−インダンカルボキサミド
ａ）参考製造例４．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシインダン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物（０．３ｍｌ）（特開昭５５−１００３４６号公報参照）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）を塩化メチレン（０．２５ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：７）で精製し、次の物性値を有する、Ｎ−プロピル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−インダンカルボキサミド（２２ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １６９０，１６４０，１５４０，１１７０ｃｍ−１。
ｂ）Ｎ−プロピル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−インダンカルボキサミド（２２ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）、酢酸（６．０ｍｌ）を用いて製造例２１３と同様の操作を行い、Ｎ−プロピル−２−アミノ−５−インダンカルボキサミド塩酸塩を得た。次に、エタノール（１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて製造例２０８のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）で精製して、次の物性値を有する標題化合物（１２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １６５０，１５７０，１４９０ｃｍ−１。
製造例２１９．Ｎ−フェニル−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−５−インダンカルボキサミド
ａ）参考製造例４．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシインダン（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、アニリン（２１μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物（０．３ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）、塩化メチレン（０．２５ｍｌ）を用いて製造例２１８のａ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜７：３）で精製し、次の物性値を有する、Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−インダンカルボキサミド（２７ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（９Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １６８０，１５４０，１１７０ｃｍ−１。
ｂ）Ｎ−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−インダンカルボキサミド（２７ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（２．０ｍｌ）、酢酸（６．０ｍｌ）を用いて製造例２１３．と同様の操作を行い、Ｎ−フェニル−２−アミノ−５−インダンカルボキサミド塩酸塩を得た。次に、エタノール（１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）で精製して、次の物性値を有する標題化合物（８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ  ２．５０（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １６４０，１５６０，１５００，１３７０ｃｍ−１。
製造例２２０．Ｎ−ベンジル−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−５−インダンカルボキサミド
ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシインダン（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．２４ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物（２．１ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）、塩化メチレン（１２ｍｌ）を用いて製造例２１８．のａ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）で精製し、次の物性値を有する、Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−インダンカルボキサミド（４６０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３０（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３３００，１６９０，１６４０，１５４０，１２８０，１１７０ｃｍ−１。
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−インダンカルボキサミド（８２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍｌ）、酢酸（３０ｍｌ）を用いて製造例２１３．と同様の操作を行い、次の物性値を有する、Ｎ−ベンジル−２−アミノ−５−インダンカルボキサミド塩酸塩（６６０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１７Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１７（３Ｈ，ｂｒ．），８．９６（１Ｈ，ｍ）。
ｃ）Ｎ−ベンジル−２−アミノ−５−インダンカルボキサミド塩酸塩（６６０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、エタノール（１９ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ，６．７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４１０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）で精製して得られる固体をエーテルで洗浄して、次の物性値を有する標題化合物（５８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １６５０，１５７０，１５００ｃｍ−１。
製造例２２１．２−［５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノインダン−５−カルボン酸  モルホリンアミド
ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−カルボキシインダン（１．０１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４８ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．６ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物（５．３ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）、塩化メチレン（２７ｍｌ）を用いて製造例２１８．のａ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）で精製し、次の物性値を有する、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）インダン−５−カルボン酸モルホリンアミド（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．７０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２５（３Ｈ，ｍ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３３２０，２９７０，１７１０，１６２０，１５２０，１４３０，１２７０，１１７０，１１１０ｃｍ−１。
ｂ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）インダン−５−カルボン酸モルホリンアミド（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１２ｍｌ）、酢酸（３６ｍｌ）を用いて製造例２１３．と同様の操作を行い、次の物性値を有する、２−アミノインダン−５−カルボン酸モルホリンアミド塩酸塩（７５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９９（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５９（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（３Ｈ，ｍ），８．２０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ｃ）２−アミノインダン−５−カルボン酸モルホリンアミド塩酸塩（７５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、エタノール（２３ｍｌ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９５：５）で精製して得られる画分をエーテルで洗浄して、次の物性値を有する標題化合物（６８０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．７０（８Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２５（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  １５７０，１５００，１１１０ｃｍ−１。
製造例２２２．４−（４−メトキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
前記参考製造例５．のｂ）で合成した、２−アミノ−４−メトキシインダン（２７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１μｌ，０．５１ｍｍｏｌ）、エタノール（１．５ｍｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４８（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４７０，１５７０，１４９０，１２６０，１０７０ｃｍ−１。
製造例２２３．４−（４−メトキシカルボニルインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
前記参考製造例７．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシカルボニルインダン（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（０．７ｍｌ）、酢酸（２．１ｍｌ）を用いて製造例２１３．と同様の操作を行い、２−アミノ−４−メトキシカルボニルインダン塩酸塩を得た。次に、２−アミノ−４−メトキシカルボニルインダン塩酸塩、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（１５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１８Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４３０，１７００，１５７０，１４９０，１３００ｃｍ−１。
製造例２２４．４−（５−アセトキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）参考製造例１．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシインダン（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．１９ｍｌ，２．３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１１ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルを加え、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して、次の物性値を有する５−アセトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）インダン（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋，２３６（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
ｂ）５−アセトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）インダン（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）、酢酸（６ｍｌ）を用いて製造例２１３．と同様の操作を行い、次の物性値を有する、５−アセトキシ−２−アミノインダン塩酸塩（８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ｃ）５−アセトキシ−２−アミノインダン塩酸塩（８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（７６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍｌ）を用いて製造例２０８．のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ１），３．５０（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２２５．４−（５−ベンゾイルオキシインダン−２−イル）アミノ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ａ）参考製造例１．で合成した、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシインダン（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（０．１５ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．１４ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、ジエチルエーテルを加え、有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、次の物性値を有する、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ベンゾイルオキシインダン（１３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋，２９８（Ｍ＋Ｈ−５６）＋。
ｂ）５−ベンゾイルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）インダン（１３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）、酢酸（６ｍｌ）を用いて製造例２１３と同様の操作を行い、次の物性値を有する、５−ベンゾイルオキシ−２−アミノインダン塩酸塩（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．００（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ｃ）５−ベンゾイルオキシ−２−アミノインダン塩酸塩（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍｌ）を用いて製造例２０８のｂ）と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５１（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２２６．６−（２−インダニルアミノ）プリン
６−クロロプリン（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍｌ）を用いて製造例１９０と同様の操作を行い、得られた沈澱をエタノールから結晶化して、次の物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
ｍｐ：３００℃以上
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０９（１Ｈ．ｂｒ．ｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒ．）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
製造例２２７．４−（２−インダニルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ａ）３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３．４ｍｌ）に加え２００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、次の物性値を有する４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４０（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｍ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
ｂ）４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．６ｍｌ）、次に２−アミノインダン（２１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を用いて製造例１９４と同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、次の物性値を有する標題化合物（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１６Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１．被検化合物のＮＦ−κＢ阻害作用の検討
サイトカイン刺激によってｈｉ  ＮＯＳを発現することが知られているヒト肺癌由来株細胞Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣカタログ番号：ＣＣＬ１８５）にリポフェクトアミン（ライフテックオリエンタル社、東京）を用いて、常法に従いＮＦ−κＢ結合配列によって制御されているルシフェラーゼプラスミドｐＮＦκＢ−Ｌｕｃ（ストラタジーン社、米国）とｐＳＶ２ｎｅｏ（クローンテック社、米国）を同時にトランスフェクションし、Ｇ４１８硫酸塩（１ｍｇ／ｍｌ、ライフテックオリエンタル社）を培地に添加することでｐＮＦκＢ−Ｌｕｃが安定導入された細胞Ａ５４９／ＮＦ−κＢＬｕｃを選択した。
Ａ５４９／ＮＦ−κＢＬｕｃをＩＬ−１β（１ｎｇ／ｍｌ）もしくはＴＮＦ−α（５００ｎｇ／ｍｌ）で４時間刺激した場合において、製造例４で得られた化合物は、濃度依存的に、ＮＦ−κＢの活性化で制御されているルシフェラーゼの活性を抑制することが明らかになった（図１）。ルシフェラーゼ活性はルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社、米国）を用いて測定した。製造例において得られた化合物のＩＣ５０値を表１に示す。
0004660045.tif 000107
実施例２．マウス心筋炎モデルにおけるＮＦ−κＢ阻害剤の生存率改善効果（１）
ウイルス性心筋炎マウスは、既知の方法（Ｓｈｉｏｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２９，２３２７−２３３４）に従い、以下の方法で作製した。接種用ＥＭＣウイルスは、Ｍ変種（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎより入手）を用い、イーグルＭＥＭ培地（日水製薬株式会社）で１００ｐｆｕ／ｍｌに調製して使用した。４週齢ＤＢＡ／２雄性マウスを２群に分け、ＥＭＣウイルス１０ｐｆｕ／匹を腹腔内に接種した。接種３時間後から各群について以下の条件で被験化合物を１４日間連日腹腔内に投与した。
被検化合物は、０．５％アラビアゴム水溶液に溶解（３ｍｇ／ｍｌ）して使用した。本実施例では、ＮＦ−κＢ阻害剤として製造例４の化合物を試験に用いた。
試験群（ｎ＝１０）    ＮＦ−κＢ阻害剤（製造例４）を３０ｍｇ／ｋｇ体重投
与
対照群（ｎ＝１０）    ０．５％  アラビアゴム水溶液
その結果、図２に示すようにＮＦ−κＢ阻害剤（製造例４の化合物）が生存率を改善することが示された。
実施例３．マウス心筋炎モデルにおけるＮＦ−κＢ阻害剤の生存率改善効果（２）
実施例２と同じ方法で、製造例７の化合物をＮＦ−κＢ阻害剤として用いて、以下の３群で実験を行った。被検化合物は、１０％ジメチルスルホオキシド水溶液（ＤＭＳＯ）に溶解（試験群１：０．３ｍｇ／ｍｌ、試験群２：３ｍｇ／ｍｌ）して使用した。生存率は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法により有意差検定を行い、ｐ＜０．０５の場合を統計学的に有意差ありと判定した。
試験群１（ｎ＝２１）  ＮＦ−κＢ阻害剤（製造例７）を３ｍｇ／ｋｇ体重投与
試験群２（ｎ＝２１）  ＮＦ−κＢ阻害剤（製造例７）を３０ｍｇ／ｋｇ体重投
与
対照群  （ｎ＝２０）  １０％  ＤＭＳＯ
その結果、図３に示すようにＮＦ−κＢ阻害剤（製造例７の化合物）は、３ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの何れにおいても有意に生存率を改善することが示された。
実施例４．マウス心筋炎モデルにおけるＮＦ−κＢ阻害剤の生存率改善効果（３）
実施例２と同じ方法で、４週齢ＤＢＡ／２雄性マウスにＥＭＣウイルスを接種し、接種２時間後から各群について以下の条件で被験化合物を１４日間連日経口投与した。
被験化合物は、１０％スルホブチルシクロデキストリン水溶液に溶解（３ｍｇ／ｍｌ）して使用した。本実施例では、ＮＦ−κＢ阻害剤として製造例４４の化合物を試験に用いた。
試験群（ｎ＝２０）  ＮＦ−κＢ阻害剤（製造例４４）を３０ｍｇ／ｋｇ体重投
与
対照群（ｎ＝２０）  １０％  スルホブチルシクロデキストリン水溶液
その結果、図４に示すように、経口投与したＮＦ−κＢ阻害剤（製造例４４の化合物）が生存率を改善することが示された。
実施例５．マウス心筋炎モデルにおけるＮＦ−κＢ阻害剤の心臓壊死、炎症細胞の浸潤の抑制作用
実施例２と同様の方法で作成したマウス心筋炎モデルに、ＮＦ−κＢ阻害剤（製造例７の化合物）を実施例３と同様の方法で３０ｍｇ／ｋｇ体重投与し、７日目、８日目に生存していたマウス（ｎ＝１０）より心臓を摘出し、リン酸緩衝化生理食塩液で脱血して洗浄した。その後、１０％ホルマリンで組織を固定してパラフィン包埋切片標本を作製した。標本をヘマトキシリンとエオジンで染色し、病理組織学的所見を検討した。
顕微鏡下で左室短軸断面像において心筋壊死像あるいは炎症細胞浸潤像の占める割合を０（傷害なし）、１（２５％未満）、２（２５％以上５０％未満）、３（５０％以上、７５％未満）、４（７５％以上）に分類し、二名の観測者がそれぞれ観測を行い、二者の評価を平均して一個体の評価とした。得られた成績は、ボーンフェローニの多重比較法による分散分析（ＡＮＯＶＡ）法により有意差検定を行い、ｐ＜０．０５の場合を統計学的に有意差ありと判定した。
試験群（ｎ＝１０）    ＮＦ−κＢ阻害剤（製造例７）を３０ｍｇ／ｋｇ体重投
与
対照群（ｎ＝１０）    １０％  ＤＭＳＯ
その結果、図５に示すようにＮＦ−κＢ阻害剤（製造例７）を投与した群では対照群に比べて、心筋炎において特徴的所見である炎症細胞の浸潤および心筋壊死について、全てが有意に抑制されており、病理所見からも本化合物の顕著な改善効果が示された。
実施例６．マウス心筋炎モデルにおけるＮＦ−κＢ阻害剤の炎症性タンパク質の発現抑制作用
実施例３と同じ方法で、４週齢ＤＢＡ／２雄性マウスにＥＭＣウイルスを接種し、接種２時間後から１０％ＤＭＳＯに溶解した製造例７の化合物、もしくは１０％ＤＭＳＯを５日間連日腹腔内に投与した。ウイルス感染５日目の製造例７の化合物投与群、１０％ＤＭＳＯ投与群、および非感染群のマウスから心臓を摘出し、ＩＳＯＧＥＮ（和光純薬工業株式会社）を用いてＲＮＡを抽出した後、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｐｒｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ライフテックオリエンタル社）の方法に従って、ｃＤＮＡを得た。本ｃＤＮＡを鋳型にしてＴａｑＭａｎ  ＰＣＲ法によって、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ｉＮＯＳのｍＲＮＡレベルを定量した。ＰＣＲ定量システム（ＰＥバイオシステムズジャパン株式会社）のプロトコールに従い、ＰＲＩＳＭ７７００（ＰＥバイオシステムズジャパン株式会社）を用いて検出した。検出には、以下のプライマー、ＴａｑＭａｎプローブを用いた。
ＴＮＦ−α
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0004660045.tif 000109
ＩＬ−１β
0004660045.tif 000110
ｉＮＯＳ
0004660045.tif 000111
各サンプルのＲＮＡ量はグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）遺伝子の発現量で補正した。
非感染群（ｎ＝３）                    投与なし
感染群（対照）（ｎ＝１０）            １０％  ＤＭＳＯ
感染群（製造例７投与）（ｎ＝１０）    ＮＦ−κＢ阻害剤（製造例７）を３０
ｍｇ／ｋｇ体重投与
図６に示すように、ＮＦ−κＢ阻害作用を有する製造例７で得られた化合物を投与した感染群（製造例７投与）では、感染群（対照）に対し有意にＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ｉＮＯＳの発現がｍＲＮＡレベルで抑制された。ＮＦ−κＢ阻害剤が、心筋炎、拡張型心筋症および心不全の原因であるＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ｉＮＯＳ等の炎症性タンパク質の発現を抑制して、心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療薬として有用であることが示された。
産業上の利用可能性
ＮＦ−κＢ阻害作用を有する物質は、心筋炎、拡張型心筋症、心不全の予防または治療に有用である。
【配列表】
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【図面の簡単な説明】
図１は、製造例４で得られた化合物が、ＮＦ−κＢ阻害作用を有することを示すグラフである。
図２は、ＮＦ−κＢ阻害剤である製造例４で得られた化合物がウイルス性心筋炎マウスの生存率を改善することを示すグラフである。
図３は、ＮＦ−κＢ阻害剤である製造例７で得られた化合物がウイルス性心筋炎マウスの生存率を改善することを示すグラフである。
図４は、ＮＦ−κＢ阻害剤である製造例４４で得られた化合物がウイルス性心筋炎マウスの生存率を改善することを示すグラフである。
図５は、ＮＦ−κＢ阻害剤である製造例７で得られた化合物が、炎症細胞の浸潤、及び心筋壊死を有意に抑制することを示すグラフである。
図６は、ＮＦ−κＢ阻害剤である製造例７で得られた化合物が、ウイルス性心筋炎マウスにおける心臓内の炎症性タンパク質のｍＲＮＡの発現を抑制することを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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