(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0004781048.tif 000006
（式中、Ｒ1は、アルキル基、パーハロゲノアルキル基、ハロゲノアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アリル基、アラルキル基またはＯＲ2基を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、下記反応条件下において、完全に脱離または分解しない保護基を表す。）で表されるβ−ケトエステルまたはβ−ジエステルと、
式（II）
【化２】
0004781048.tif 000007
（式中、Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ5は、下記反応条件下において完全に脱離または分解しない保護基を表す。）で表される（α−低級アルキル）アクリル酸エステルとを１〜１０Ｍの範囲のアルカリ水溶液中で反応させることを特徴とする式（III）
【化３】
0004781048.tif 000008
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、式（I）及び式（II）と同様の意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
前記アルカリ水溶液の濃度が４〜７Ｍの範囲であることを特徴とする請求項１記載の式（III）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物水溶液であることを特徴とする請求項１または請求項２記載の式（III）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
前記式（I）及び式（II）中のＲ2，Ｒ3及びＲ5が、それぞれ独立に、ｔ−ブチル基またはベンジル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の式（III）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
反応温度が１０〜５０℃の範囲であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の式（III）で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジ置換β−ケトエステル類等の新規な製造方法に関する。得られる化合物は、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）、光デバイス、電子デバイス等に応用可能なポリエステル型デンドリマーのビルディングブロックの中間体となる有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
式（III）で表されるジ置換β−ケトエステル類等の化合物の製造方法としては、塩基存在下でアセト酢酸エステルにアクリル酸エステルをマイケル付加させる方法が知られている（特許文献１参照）。
【特許文献１】特開２００３−２３８４９３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、上記製造方法は、収率が満足できるものでなく、カラム精製も必要であり、ジ置換β−ケトエステル類を大量に製造を行うには問題があった。
【０００４】
本発明は、上記技術的課題を解決するためになされたものであり、副生成物との単離を容易に行うことができる水系での反応により、簡便かつ効率的にジ置換β−ケトエステル類を合成することができる製造方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、従来は有機溶媒系で行われていたマイケル付加反応においても、水系溶媒中での有機金属触媒を用いた反応が報告されていることに注目し、鋭意条件検討を行った結果、反応条件を適宜選択することにより、化合物（III）を製造する工程においても、同様に、水系で反応が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、式（I）
【化１】
0004781048.tif 000002
（式中、Ｒ1は、アルキル基、パーハロゲノアルキル基、ハロゲノアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アリル基、アラルキル基またはＯＲ2基を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、下記反応条件下において、完全に脱離または分解しない保護基を表す。）で表されるβ−ケトエステルまたはβ−ジエステルと、式（II）
【化２】
0004781048.tif 000003
（式中、Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ5は、下記反応条件下において完全に脱離または分解しない保護基を表す。）で表される（α−低級アルキル）アクリル酸エステルとを１〜１０Ｍの範囲のアルカリ水溶液中で反応させることを特徴とする式（III）
【化３】
0004781048.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、式（I）及び式（II）と同様の意味を表す。）で表される化合物の製造方法を提供するものである。
【０００７】
上記製造方法においては、前記アルカリ水溶液の濃度が４〜７Ｍの範囲であることが好ましい。また、前記アルカリ水溶液は、アルカリ金属水酸化物水溶液であることが好ましい。
【０００８】
さらに、前記式（I）及び式（II）中のＲ2、Ｒ3及びＲ5が、それぞれ独立に、ｔ−ブチル基またはベンジル基であることが好ましい。
【０００９】
さらにまた、上記製造方法においては、反応温度が１０〜５０℃の範囲であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る製造方法を用いることにより、反応後、水と有機物を分離するだけの簡単な後処理操作で、効率的かつ高純度で、化合物（III）を製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について、より詳細に説明する。
本発明の製造方法は、エステルを含む基質による水系でのマイケル付加反応を用いるものである。
これにより、従来の有機溶媒系でのマイケル付加反応による合成に比べて、反応時間が短縮され、また、副生成物との単離も容易となり、目的化合物を効率的に得ることができる。
【００１２】
前記エステル基質の１つには、式（I）で表されるβ−ケトエステルまたはβ−ジエステルを用いる。
式（I）中、Ｒ1は、アルキル基、パーハロゲノアルキル基、ハロゲノアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アリル基、アラルキル基またはＯＲ2基を表し、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、下記反応条件下において、完全に脱離または分解しない保護基を表す。
【００１３】
前記Ｒ1としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基等のパーハロゲノアルキル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、３−クロロプロピル基等のハロゲノアルキルアルキル基、フェニル基、１−ナフチル基、４−クロロフェニル基等のフェニル基、２−ピリジル基、１−メチル−５−ピラゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ピロリジル基等のヘテロ環基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、１−メチルベンジル基、４’−クロロベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。
また、Ｒ2及びＲ3としては、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が好ましいものとして挙げられる。
前記式（I）で表される化合物としては、具体的には、アセト酢酸ベンジル、アセト酢酸ｔ−ブチル、マロン酸ジｔ−ブチル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ｔ−ブチルベンジル等が好ましいものとして挙げられる。
【００１４】
また、これと反応させる他方のエステル基質は、式（II）で表される（α−低級アルキル）アクリル酸エステルとする。
式（II)中、Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ5は、下記反応条件下において完全に脱離または分解しない保護基を表す。
【００１５】
Ｒ4としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基等の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を例示することができる。
また、Ｒ5としては、具体的には、Ｒ2について例示した官能基と同様のものが挙げられる。
【００１６】
前記式（I）で表されるβ−ケトエステルまたはβ−ジエステル１ｍｏｌに対して、式（II）で表される（α−低級アルキル）アクリル酸エステル２ｍｏｌが付加することにより、所望の式（III）で表される化合物が得られる。
式（II）で表される化合物は式（I）で表され化合物に対して最低２倍モル用いる必要があり、２倍モル以上用いることが好ましく、さらにこの好ましくは、３倍モル以上用いる。
【００１７】
前記マイケル付加反応において用いられるアルカリ水溶液の濃度は、１〜１０Ｍとすることが好ましい。
前記濃度が１Ｍ未満の場合は、反応速度が遅く、一方、前記濃度が１０Ｍを超えると、エステル基質の加水分解等の副反応が優先する傾向にある。
前記アルカリ水溶液の濃度のさらに最適な範囲としては、４〜７Ｍの範囲とする。
【００１８】
また、前記アルカリ水溶液は、アルカリ金属水酸化物水溶液であることが好ましく、その中でも、ＫＯＨ水溶液がより好ましい。
上記濃度範囲のアルカリ金属水酸化物水溶液を用いることにより、所望のマイケル付加反応は数時間で進行し、従来の有機反応系の場合に比べて、反応時間を短縮することができる。
しかも、上記濃度範囲においては、式（III）で表されるようなマイケル付加反応物が、加水分解を極力抑えることができ、高収率で得られる。
また、反応温度は特に限定されないが、１０〜５０℃の温度範囲であることが好ましい。
【００１９】
反応操作方法は、特に限定されず、式（I）で表される化合物、式（II）で表される化合物、アルカリ水溶液を適宜室温で混合し、撹拌することにより行うことができる。
反応溶媒としては、該反応条件下で安定な有機溶媒を用いることもできるが、有機溶媒を用いず、水溶媒のみで反応を行うことが好ましい。
反応終了後、水層から有機物を分離し、必要に応じてカラム精製等の精製工程を経ることにより、目的とする式（III）で表される化合物を好収率で得ることができる。
また、本発明の方法によれば、水層から有機層を分離し、精製工程を設けることなく、純度よく目的物を得ることができる。
【実施例】
【００２０】
以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１〜５］
アセト酢酸ベンジル０．１３ｍｍｏｌとアクリル酸ｔ‐ブチル３．９ｍｍｏｌの混合物に、表１に示すＫＯＨ水溶液３ｍｌを添加し、表１に示す温度で２時間撹拌した。
その後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出して有機層と併せ、水、１Ｎ ＨＣｌ、塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。得られた溶液を減圧濃縮し、1Ｈ ＮＭＲによりその構造を確認したところ、ほぼ目的物であることを確認した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離し、無色のオイル状の生成物を表１に示す収率で得た。
得られた生成物は、1Ｈ ＮＭＲスペクトル、13Ｃ ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルから、ジ−ｔ−ブチル−４−アセチル−ベンジルオキシカルボニル−１，７−ヘプタンジオエートであることが確認された。
【００２１】
［比較例１］
ＫＯＨ水溶液の濃度を０．１Ｍとして、実施例１と同様の反応を行った。
その結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
0004781048.tif 000005
【００２３】
［実施例６］
アセト酢酸ベンジル５．００ｇ（２６．０ｎｍｏｌ）とアクリル酸ｔ‐ブチル１０．０１ｇ（７８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、５Ｍ  ＫＯＨ水溶液４０ｍｌを添加し、室温で２時間撹拌した。
その後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出して有機層と併せ、水、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離し、無色のオイル状の生成物８．６０ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
得られた生成物は、1Ｈ ＮＭＲスペクトル、13Ｃ ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルから、ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐アセチル‐ベンジルオキシカルボニル‐１，７‐ヘプタンジオエートであることが確認された。