(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンドセリンレセプターに対するエンドセリンの結合を阻害することにより疾患を治療するための、式Ｉ：
【化１】
0004769742.tif 000030
［式中、Ｒは
【化２】
0004769742.tif 000031
を表し、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、及びＯＭからなる群から選択され、式中、Ｍは、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンの等価物であることができ、
残りの置換基は、次のものを表す：
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオを表し；
Ｘは、窒素又はＣＲ１４であり、式中、Ｒ１４は水素又はＲ３と一緒になって３又は４員のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖を表し、ここで、それぞれの場合、１個のメチレン基は酸素により置き換えられている；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオを表すか、又はＲ３はＲ１４と前記したように結合して５又は６員環を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、これは１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１個の次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここで、フェニル基はそれぞれ、１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ；
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、これは１〜５個までのハロゲン原子を有することができ、１個の次の基を有する：５員のヘテロ芳香環、これは１〜３個までの窒素原子及び／又は１個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは１〜４個までのハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を有する：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ及び／又はフェニル；
Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、これらのそれぞれは１個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、及び１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１個の次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここで、フェニル基はそれぞれ１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ；
Ｃ３〜Ｃ６アルケニル又はＣ３〜Ｃ６アルキニル、これらのそれぞれは１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１個の次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここで、フェニル基はそれぞれ１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ；
５又は６員のヘテロ芳香環、これは１〜３個までの窒素原子を含有し及び／又は１個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは１〜４個までのハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここで、フェニル基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ；
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは１個以上の次の基により置換されていることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ；
Ｒ４及びＲ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、３〜８員の環を形成し、これは１個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオアルキル、フェニルを表すか、又はＲ５はＲ４と結合して前記したように３〜８員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、これらの基のそれぞれは次の基により１箇所以上置換されることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、フェニル、フェノキシ又は１箇所以上、例えば１から３箇所ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオにより置換されているフェニル；
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは、１個以上の次の基により置換されていることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ又はＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ；
５又は６員のヘテロ芳香環、これは１〜３個の窒素原子及び／又は１個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは１〜４個までのハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、ここで、フェニル基はそれぞれ１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ；
Ｙは硫黄又は酸素又は単結合を表し；
Ｚは硫黄又は酸素を表す］
で示される化合物を有する医薬組成物であって、前記疾患が、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性器官不全、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄並びにサイクロスポリン誘発性腎不全及び高血圧症からなる群から選択されるものである、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のカルボン酸誘導体の医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドセリン（Endothelin）はペプチドであり、これは２１個のアミノ酸から構成され、血管内皮（vascular endothelium）により放出される。エンドセリンは、ＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３の３種類の形態で存在する。「エンドセリン」又は「ＥＴ」は、以後全てのエンドセリンの形態を表す。エンドセリンは有効な血管収縮剤であり、血管緊張に関して有効な作用を有する。この血管収縮はそのレセプターに対するエンドセリンの結合により引き起こされることは公知である（Nature 332 (1988) 411 - 415; FEBS Letters 231 (1988) 440 - 444,及びBiochem. Biiophys. Res. Commun. 154(1988) 868 - 875）。
【０００３】
エンドセリンの増大する放出又は異常な放出は、末梢、腎臓及び脳の血管における持続的な血管収縮を引き起こし、病理学的状態につながることがある。高められたエンドセリン血中濃度が高血圧症、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レイノー症候群又はアテローム性動脈硬化症の患者において及び喘息症の気道において見られることが文献に報告されている（Japan J. Hypertension 12 (1989) 79, J. Vascular Med. Biology 2 (1990) 207, J. Am. Med. Association 264 (1990) 2868）。
【０００４】
従って、レセプターに対するエンドセリンの結合を特異的に阻害する物質は、前記したようなエンドセリンの多様な生理学的効果も拮抗し、従って、価値ある医薬である。
【非特許文献１】Nature 332 (1988) 411 - 415; FEBS Letters 231 (1988) 440 - 444,及びBiochem. Biiophys. Res. Commun. 154(1988) 868 - 875
【非特許文献２】Japan J. Hypertension 12 (1989) 79, J. Vascular Med. Biology 2 (1990) 207, J. Am. Med. Association 264 (1990) 2868
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特定のカルボン酸誘導体はエンドセリンレセプターの良好な阻害剤であることが見出された。
【０００６】
本発明は、次に記載する式Ｉのカルボン酸誘導体の医薬、特にエンドセリンレセプターの阻害剤の製造のための使用に関する。
【０００７】
一般式Ｉのカルボン酸誘導体：
【化１】
0004769742.tif 000002
式中、Ｒはホルミル、ＣＯ2Ｈ又は加水分解してＣＯＯＨになることができる基を表し、残りの置換基は、次のものを表す：
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオを表し；
Ｘは、窒素又はＣＲ14であり、その際、Ｒ14は水素又はＲ3と一緒になって３〜４員のアルキレン鎖又はアルケニレン鎖を表し、その際、それぞれの場合、１個のメチレン基は酸素により置き換えられている；
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオを表すか、又はＲ3はＲ14と前記したように結合して５〜６員環を形成し；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、これは１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１個の次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際フェニル基はそれぞれ、１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ；
Ｃ1〜Ｃ10アルキル、これは１〜５個までのハロゲン原子を有することができ、１個の次の基を有する：５員のヘテロ芳香環、これは１〜３個までの窒素原子及び／又は１個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは１〜４個までのハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を有する：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ及び／又はフェニル；
Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ12シクロアルケニル、これらのそれぞれは１個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、及び１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１個の次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ；
Ｃ3〜Ｃ6アルケニル又はＣ3〜Ｃ6アルキニル、これらのそれぞれは１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１個の次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ；
５又は６員のヘテロ芳香環、これは１〜３個までの窒素原子を含有し及び／又は１個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは１〜４個までのハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ；
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは１個以上の次の基により置換されていることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又はＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ；
Ｒ4及びＲ5は、隣接する炭素原子と一緒になって、３〜８員の環を形成し、これは１個の酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオアルキル、フェニルを表すか、又はＲ5はＲ4と結合して前記したように３〜８員環を形成し；
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキルを表し、これらの基のそれぞれは次の基により１箇所以上置換されることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、フェニル、フェノキシ又は１箇所以上、例えば１から３箇所ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオにより置換されているフェニル；
フェニル又はナフチル、これらのそれぞれは、１個以上の次の基により置換されていることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又はＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ；
５又は６員のヘテロ芳香環、これは１〜３個の窒素原子及び／又は１個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、及びこれは１〜４個までのハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ；
Ｙは硫黄又は酸素又は単結合を表し；
Ｚは硫黄又は酸素を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明による化合物は、エポキシドＩＶから出発して製造され、このエポキシドは通常の方法、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed. 1983,862頁及び750頁に記載されたような方法で、アルデヒド又はケトンＩＩ又はオレフィンＩＩＩから得られる。
【０００９】
【化２】
0004769742.tif 000003
【００１０】
一般式ＶＩのカルボン酸誘導体は、一般式ＩＶ（例えば、Ｒ＝ＣＯＯＲ10）のエポキシドを、一般式Ｖ（式中、Ｒ6及びＺは請求項１に記載されたものを表す）のアルコール又はチオールと反応させることにより製造することができる。
【００１１】
【化３】
0004769742.tif 000004
【００１２】
この目的で、一般式ＩＶの化合物は式Ｖの化合物の過剰量と共に、例えば１．２〜７、有利に２〜５モル当量で、５０〜２００℃、有利に８０〜１５０℃で加熱される。
【００１３】
この反応は、希釈剤の存在で行うこともできる。使用した試薬に対して不活性である全ての溶剤をこの目的のために使用することができる。
【００１４】
この溶剤又は希釈剤の例は、水、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素（これらのそれぞれは塩素化されていてもよい）、例えばヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン及びトリクロロエチレン、エーテル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、酸化プロピレン、ジオキサン及びテトラヒドロフラン、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン及びメチルイソブチルケトン、ニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピルニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール及びエチレングリコール、エステル、例えば酢酸エチル及び酢酸アミル、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド、スルホキシド及びスルホン、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン、及び塩基例えばピリジンである。
【００１５】
この反応は、有利に、０℃〜溶剤又はこの混合物の沸点までで実施される。
【００１６】
触媒の存在は有利である。この目的のために適当な触媒は、有機又は無機の強酸、例えばルイス酸である。この例は、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素エーテラート及びチタン（ＩＶ）アルコラートである。
【００１７】
Ｙが酸素を表し、残りの置換基は一般式Ｉで示されるものを表す本発明による化合物は、例えば、一般式ＶＩ（置換基は前記したものを表す）のカルボン酸誘導体を、一般式ＶＩＩの化合物と反応させることにより製造することができる。
【００１８】
【化４】
0004769742.tif 000005
前記式中、Ｒ15はハロゲン又はＲ16−ＳＯ2−を表し、Ｒ16はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル又はフェニルであることができる。この反応は有利に、前記した不活性希釈剤中で、適当な塩基、例えば中間体ＶＩを脱プロトンする塩基の添加と共に室温から溶剤の沸点までで行われる。
【００１９】
使用することができる塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化カルシウム又は炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、有機金属化合物、例えばブチルリチウム又はアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドである。
【００２０】
Ｙが硫黄を表し、その他の置換基は一般式Ｉで示されたものを表す本発明による化合物は、例えば一般式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体（これは一般式ＶＩの化合物から通常の方法で得ることができ、置換基は前記したものを表す）を、一般式ＩＸ（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは一般式Ｉで示されたものを表す）と反応させることにより製造することができる。
【００２１】
【化５】
0004769742.tif 000006
この反応は有利に前記の１種の不活性希釈剤中で、適当な塩基、例えば中間体ＩＸを脱プロトンする塩基を添加することで、室温からこの溶剤の沸点までで実施される。
【００２２】
前記の塩基の他にも、有機塩基、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール又はジアザビシクロアンデセン（diazabicyclo-andecene）使用することができる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、相応するカルボン酸、例えば式Ｉの化合物（Ｒ1はヒドロキシ）から、最初にこれを通常の方法で活性化された形、例えばハロゲン化物、無水物又はイミダゾリドに変換し、次いで、これを適当なヒドロキシル化合物ＨＯＲ10と反応させることにより製造することもできる。この反応は、通常の溶剤中で実施することができ、しばしば塩基（この場合、前記したものが適当である）の添加を必要とする。この２工程は、例えばヒドロキシル化合物と作用させるカルボン酸を脱水剤、例えばカルボジイミドの存在で行うことにより簡素化することができる。
【００２４】
式Ｉの化合物は、適当なカルボン酸の塩から、例えば式Ｉの化合物（ＲはＣＯＲ1を表し、Ｒ1はＯＭを表し、Ｍはアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類カチオンの等価のものを表す）から製造することもできる。この塩は、式Ｒ1−Ａ（式中、Ａは通常の離核性（nucleofugic）の脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、ヨウ素又はアリールスルホニル又はアルキルスルホニル（これは非置換か又はハロゲン、アルキル又はハロアルキルにより置換されている）、例えばトルエンスルホニル及びメチルスルホニル、又は他の同等の脱離基を表す）の多様な化合物と反応させることができる。反応性の置換基Ａを有する式Ｒ1−Ａの化合物は公知であるか、又は一般的な当業者の知識を用いて容易に得ることができる。この反応は、通常の溶剤中で、有利に、前記の適当な塩基を添加して行うことができる。
【００２５】
式Ｉ中の基は広い範囲で変化することができる。Ｒは例えば
【化６】
0004769742.tif 000007
［式中、Ｒ1は次のものを表す：
ａ）  水素；
ｂ）  スクシンイミジルオキシ；
ｃ）  窒素原子を介して結合した５員のヘテロ芳香環、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びチアゾリル、これらは１個又は２個のハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は１個又は２個の次の基を有することができる：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチル；
Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、特にＣ1〜Ｃ2ハロアルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及びペンタフルオロエチル；
Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、特にＣ1〜Ｃ2ハロアルコキシ、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシ、特にトリフルオロメトキシ；
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ；
Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオ、特にメチルチオ及びエチルチオ。
【００２６】
ｄ）
【化７】
0004769742.tif 000008
［ｍは０又は１を表し、Ｒ7及びＲ8は同じ又は異なってもよく次のものを表す：
水素
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、特に前記したようなＣ1〜Ｃ4アルキル；
Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル及び１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル及び３−メチル−２−ペンテニル；
Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、例えば２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル及び１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、有利に２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及び１−メチル−２−ブチニル、特に２−プロピニル；
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、これはアルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基に対してそれぞれの場合、１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素又は塩素、及び／又は１又は２個の次の基を有することができる：
前記したようなＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルチオ、Ｃ3〜Ｃ6アルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6ｋアルキルチオ、その際、これらの基中に存在するアルケニル及びアルキニル部分は有利に前記したものを表す；
Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、例えば、特にメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニル；
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、１−メチルプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル；
Ｃ3〜Ｃ6アルケニルカルボニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルカルボニル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシカルボニル及びＣ3〜Ｃ6アルキニルオキシカルボニル、その際、アルケニル及びアルキニル基は有利に前記したようなものである；
非置換又は１箇所以上、例えば１〜３箇所、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオにより置換されたフェニル、例えば２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフェニル；
ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、例えば特に、ジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ；
Ｒ7及びＲ8は、１個以上、例えば１〜３個次の基により置換されていることができるフェニルでもある：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ、特に前記したようなもの；
又はＲ7及びＲ8は一緒になってＣ4〜Ｃ7アルキレン鎖を表し、これは閉じて環を形成し、非置換であるか又は例えばＣ1〜Ｃ4アルキルにより置換されており、及び酸素、硫黄又は窒素からなるグループから選択されるヘテロ原子を含有することもできる、例えば−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）3−。
【００２７】
ｅ）
【化８】
0004769742.tif 000009
式中、ｋは０、１又は２、ｐは１、２、３又は４、及びＲ9はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル又は非置換又は置換フェニル、特に前記したようなもの。
【００２８】
ｆ）  Ｒ1はＯＲ10でもあり、その際、Ｒ10は次のものである：
水素、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのカチオン又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウム及びバリウムのカチオン又は周囲と相容性の有機アンモニウムイオン、例えば第３級Ｃ1〜Ｃ4アルキルアンモニウム又はアンモニウムイオン；
前記したようなＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、これは１〜３個までのＣ1〜Ｃ4アルキル基を有することができる；
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、例えば、特にメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、これらは１〜５個までのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素及び／又は１個の次の基を有することができる：
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、芳香族基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基を有することができる：ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ、特に前記したようなもの；
前記したようなＣ1〜Ｃ8アルキル、これは１〜５個までのハロゲン原子、特にフッ素及び／又は塩素を有することができ、１個の次の基を有する：１〜３個までの窒素原子を含有する５員のヘテロ芳香環、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子又は硫黄原子を含有する５員のヘテロ芳香環、これは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を有することができる：
ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ。次のものが特に有利に挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３−イソプロピル−５−イソキサゾリル、３−メチル−５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、３−エチル−５−イソオキサゾリル、３−フェニル−５−イソキサゾリル、３−ｔ−ブチル−５−イソキサゾリル；
２位に次の基を有するＣ2〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシイミノ、Ｃ3〜Ｃ6アルキルオキシイミノ、Ｃ3〜Ｃ6ハロアルケニルオキシイミノ又はベンジルオキシイミノ；
Ｃ3〜Ｃ6アルケニル又はＣ3〜Ｃ6アルキニル、その際、これらの基はそれぞれ１〜５個までのハロゲン原子を有することができる；
Ｒ10は１〜５個までのハロゲン原子及び／又は１〜３個までの次の基を有することができるフェニルであることができる：ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ、特に前記したようなもの；
窒素原子を介して結合している５員のヘテロ芳香環、これは１〜３個までの窒素原子を含有し、１又は２個のハロゲン原子及び／又は１又は２個の次の基を含有する：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ。次のものが特に有利に挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ−１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンズイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−ベンズトリアゾリル、３，４−ジクロロ−１−イミダゾリル；
Ｒ10は基：
【化９】
0004769742.tif 000010
式中、Ｒ11及びＲ12は同じ又は異なっていてもよく、次のものを表す：
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、これらの基についてＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ及び／又は置換又は非置換のフェニル基、特に前記したようなものを有することができる；
１個以上、例えば１〜３個次の置換基により置換されていることができるフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ、その際これらの基は特に前記したようなものに相応する；
又はＲ11及びＲ12は一緒になってＣ3〜Ｃ12アルキレン鎖を粗合わし、これは１〜３個までのＣ1〜Ｃ4アルキル基を有することができ、酸素、硫黄及び窒素からなるグループから選択されるヘテロ原子を含有する、特にＲ7及びＲ8に挙げられたようなもの。
【００２９】
ｇ）  Ｒ1は次のものでもある
【化１０】
0004769742.tif 000011
【００３０】
式中、Ｒ13は次のものである：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、特に前記したようなもの、この基について前記のようなＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ及び／又はフェニル基を有することもできる；
非置換又は置換されたフェニル、特に前記したようなもの。
【００３１】
生物学的作用の観点で、式Ｉの有利なカルボン酸誘導体は、置換基が次のものであるようなものである：
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基及びＲ1において特に言及されたハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、特に有利にメトキシである；
Ｘは、窒素又はＣＲ14である；
Ｒ14は、水素又はＲ3と一緒になって４〜５員のアルキレン又はアルケニレン鎖を表し、この鎖においてそれぞれの場合、１個のメチレン基は酸素に置き換えられている、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2Ｏ−、特に水素及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である；
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ基及びＲ1において挙げられたハロゲン原子、特に塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシであるか、又は前記したようにＲ14と結合し５又は６員環を形成し、Ｒ3は特に有利にメトキシである；
Ｒ4は、Ｒ1において特に挙げられたＣ1〜Ｃ10アルキル、これは１〜５個までのハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、特にフッ素及び塩素、及び／又は１個の次の基を有することができる：アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、Ｒ1において一般に及び特に挙げられたようなもの；
前記したようなＣ1〜Ｃ10アルキル、これは前記したような１〜５個までのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素を含有することができ、Ｒ1において前記されたような比置換又は置換された５員のヘテロ芳香環を有する；
Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、特にＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ12シクロアルケニル、特にＣ4〜Ｃ7シクロアルケニル、飽和又は不飽和の環における１個のメチレン基について酸素原子又は硫黄原子と置き換えることができる、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、シクロプロペニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、その際、シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、前記したような１〜５個までのハロゲン原子、特にフッ素又は塩素、及び／又は１個の次の基により置換されていることができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、一般に及び特に前記したようなもの；
Ｒ1において記載されたようなＣ3〜Ｃ6アルケニル又はＣ3〜Ｃ6アルキニル、これは前記したような１〜５個までのハロゲン原子、特にフッ素及び塩素、及び／又は次の基を有することができる：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、一般に及び特に前記したようなもの；
５又は６員のヘタリル、例えばフリル、チエニル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、例えば２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、オキサ−２，４−ジアゾリル、オキサ−３，４−ジアゾリル、チア−２，４−ジアゾリル、チア−３，４−ジアゾリル及びチアゾリル、その際、ヘテロ芳香環は、１〜５個までの前記したようなハロゲン原子、特にフッ素及び塩素、及び／又は１〜３個までの次の基を有することができる：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルカルボニル、一般に及び特に前記したようなもの；
Ｒ4はフェニル又はナフチルでもあり、これは１個以上、例えば１〜３個の次の基により置換されていることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、特にＲ7及びＲ8について前記したようなもの、及び、例えば３−ヒドロキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メルカプトフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ブロモ−２−ナフチル、４−メチル−１−ナフチル、５−メトキシ−１−ナフチル、６−トリフルオロメチル−１−ナフチル、７−クロロ−１−ナフチル、８−ヒドロキシ−１−ナフチル；
又はＲ4及びＲ5は隣接する炭素原子と一緒になって３〜６員環を形成し、これは酸素原子又は硫黄原子を含有することができ、非置換であるか又は環の大きさに依存して１〜３個の次の基を有する：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、一般に及び特に前記したようなもの；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオアルキル又はフェニル、特にＲ4について前記したようなもの；
Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、特に前記したようなもの、この基のそれぞれについて１箇所以上次のものにより置換されていることができる：
ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ又は非置換又は置換フェニル又はフェノキシ、特に前記したようなもの；
フェニル又はナフチル、これは１個以上の次の基により置換されていることができる：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、又はＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、特にＲ7及びＲ4について前記したようなもの；
５又は６員のヘテロ芳香環、これは１〜３個の窒素原子及び／又は１個の硫黄原子又は酸素原子を含有し、これは１〜４個のハロゲン原子及び／又は１〜２個の次の基を有することができる：Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、フェニル、フェノキシ又はフェニルカルボニル、その際、フェニル基はそれぞれ１〜５個のハロゲン原子及び／又は１〜３個の次の基を有することができる：
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｒ4について前記したようなもの；
Ｙは硫黄、酸素又は単結合
Ｚは硫黄又は酸素。
【００３２】
式Ｉの特に有利な化合物は、Ｒ2及びＲ3がメトキシであり、ＸがＣＨであるようなものである。同様に、Ｒ2及びＲ3はメトキシであり、ＸがＣＨであり、Ｙ及びＺは酸素であり、Ｒ5がＣ1〜Ｃ4アルキルであるような式Ｉの化合物も有利である。Ｒ1の場合の有利な基はＯＲ10であり、その際、Ｒ10は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００３３】
Ｒ4は特に有利にＣ1〜Ｃ4アルキル、不飽和又は飽和フェニル、又は１個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環式基、例えばフリル又はチエニルである。
【００３４】
Ｒ6は特に有利にフェニルであり、これは非置換であるか又は１〜３箇所ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ及び／又はＣ1〜Ｃ4アルキルチオにより置換されている。
【００３５】
有利な化合物の例は次の表に記載されている。
【００３６】
化合物４．４２及び４．５８（例１０、表４）は本発明により特に有利に使用される。
【表１】
0004769742.tif 000012
【表２】
0004769742.tif 000013
【表３】
0004769742.tif 000014
【表４】
0004769742.tif 000015
【表５】
0004769742.tif 000016
【００３７】
本発明の化合物は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性器官不全（endotoxin-induced organ failure）、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄およびサイクロスポリン誘発性腎不全または高血圧症の処置のための新たな治療の可能性を提供する。
【００３８】
この化合物の良好な作用は、以下の試験により示すことができる：
受容体結合研究
複製されたヒトのＥＴA受容体発現ＣＨＯ細胞およびＥＴA受容体と比較された６０％を上回るＥＴB受容体を有するモルモットの小脳膜を結合研究のために使用した。
【００３９】
膜標本
ＥＴA受容体発現ＣＨＯ細胞を、 ウシ胎児血清１０％、グルタミン１％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン０．２％を含有するＦ12媒体（Gibco BRL、Gaithersburd、MD、USA）中で成長させた。４８時間後に、この細胞をＰＢＳを用いて洗浄し、かつトリプシン含有ＰＢＳ０．０５％と一緒に５分間培養した。次に、この混合物を、Ｆ12媒体を用いて中和し、かつ該細胞を、３００×ｇで遠心分離した。細胞の溶解のために、ペレットを溶解緩衝液（トリス−ＨＣｌ５ｍＭ、１０％のグリセロールでｐＨ７．４）で暫時洗浄し、次に、溶解緩衝液１ｍｌ当たり細胞１０7個の濃度で、４℃で３０分間培養した。この膜を、２００００×ｇで１０分間遠心分離し、かつペレットを液体窒素中で貯蔵した。
【００４０】
モルモット小脳を、ポッター‐エルベージェムホモジナイザー中で均質にし、かつ１０００×ｇで１０分間の分別遠心法によって得、２００００×ｇで１０分間で上清の遠心分離を繰り返した。
【００４１】
結合評価
ＥＴA受容体とＥＴB受容体との結合評価のために、膜を、培養緩衝液（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ、ＭｎＣｌ2５ｍＭでｐＨ７．４、バシトラシン４０μｇ／ｍｌおよびＢＳＡ０．２％）中で、評価混合物当たり蛋白質５０μｇの濃度で懸濁させ、かつ２５℃で、［１２５Ｉ］−ＥＴ1（ＥＴA受容体評価）２５ｐＭまたは［１２５Ｉ］−ＲＺ3（ＥＴB受容体評価）２５ｐＭと一緒に、試験物質の存在下および不在で培養した。非特異性結合を、ＥＴ1１０-7Ｍを用いて測定した。３０分後に、遊離放射リガンドおよび結合放射リガンドを、スカトロン・セル・コレクター（Skatron、Lier、Norway）中でＧＦ／Ｂガラスフィルター（Whatman、英国）を通す濾過によって分離し、かつフィルターを、氷冷却したトリス−ＨＣｌ緩衝液、ＢＳＡ０．２％でｐＨ７．４で洗浄した。フィルター上で捕集された放射能を、パッカード２２００ＣＡリキッドシンチレーションカウンター（Packard 2200 CA liquid scintillation counter）を用いて定量化した。
【００４２】
Ｋi値を、リガンドプログラム（LIGAND program）を用いる非線形回帰分析によって測定した。
【００４３】
表Ａは、試験の際にＫi［モル／ｌ］として測定された式Ｉの化合物の作用を示している。
【表６】
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【００４４】
エンドセリン受容体（亜類型Ａ）拮抗剤のための追跡のための機能的試験管内評価系
この評価系は、エンドセリン受容体のための機能細胞を基礎とする評価である。一定の細胞は、エンドセリン１（ＥＴ1）で刺激された場合に、細胞内カルシウム濃度の増大を示す。この増大は、カルシウム官能性染料で負荷されている無傷の細胞中で測定することができる。
【００４５】
ラットから分離され、亜類型Ａの内在性エンドセリン受容体芽検出されている１−繊維芽細胞を、蛍光染料フラ２−アン（Fura 2-an）で、以下のように負荷した：トリプシン処理後に、この細胞を、緩衝液Ａ（ＮａＣｌ１２０ｍＭ、ＫＣｌ５ｍＭ、ＭｇＣｌ2１．５ｍＭ、ＣａＣｌ2１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ２５ｍＭ、グルコース１０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で再懸濁して２×１０6／ｍｌの濃度にし、フラ２−アム（Fura 2-am）（２μＭ）、プルロニックＦ−１２７（０．０４％）およびＤＭＳＯ（０．２％）と一緒に３７℃で暗所で３０分間培養した。次に、この細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、かつ２×１０6／ｍｌで再懸濁した。
【００４６】
１ｍｌ当たり２×１０5個の細胞からのＥｘ／Ｅｍ３８０／５１０での蛍光信号を、３０℃で連続的に記録した。試験物質をこの細胞に添加し、ＥＴ１と一緒に３分間の培養後に、蛍光の最大の変化を測定した。試験物質を予め添加していないＥＴ１に対する細胞の応答を対照として使用し、かつ１００％とした。
【００４７】
表Ｂは、試験の際に測定されたＩＣ50としての式Ｉの化合物の作用を示す。
【表７】
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【００４８】
生体内でのＥＴ拮抗剤の試験
体重２５０〜３００ｇのオスのＳＤラット、アモバルビタールで麻酔をかけ、人工呼吸し、迷走神経を切断し、かつ脊髄を切断して殺した。頚動脈および頚静脈に、カテーテル導入処置した。
【００４９】
対照動物の場合、１μｇ／ｋｇのＥＴ１の静脈投与により、長期間持続する血圧の顕著な上昇を生じさせる。
【００５０】
ＥＴ１投与の５分前に、試験動物に、静脈注射によって試験化合物を投与した（１ｍｌ／ｋｇ）。ＥＴ拮抗特性を測定するために、試験動物についての血圧の上昇を、対照についての血圧の上昇と比較した。
【００５１】
エンドセリン−１に誘発されたマウスの突然死
この試験は、エンドセリンによって、おそらく冠状管の収縮によって生じるマウスの突然心臓死の阻止およびエンドセリン受容体拮抗剤を用いる前処理を基礎とする。体重１ｋｇ当たり５ｍｌの容量での１０ｎｍｏｌ／ｋｇのエンドセリンの静脈注射の後、数分後に、この動物は死んだ。
【００５２】
エンドセリン−１の致死量は、それぞれの場合に、動物の小グループについて調べた。試験物質の静脈内投与の後、通常５分後に、準拠集団に致死量のエンドセリン−１の注射を続けた。投与の別の方法を用いた場合、投与の間の所要時間は、更に長く数時間に及ぶ。
【００５３】
生存率を記録し、かつ２４時間以上でのエンドセリンに誘発された心臓死に対する動物の５０％の保護のための有効量（ＥＤ５０）を測定する。
【００５４】
エンドセリン受容体拮抗剤のための機能的血管試験
先ず、収縮が、クレブス−ヘンゼライト溶液中、３７℃およびｐＨ７．３〜７．４で、２ｇの初期緊張および１時間の弛緩時間後にＫ+によってウサギ大動脈の区域で誘発される。洗浄後に、エンドセリン用量応答プロットは、最大にまで描かれる。
【００５５】
潜在的エンドセリン拮抗剤を、エンドセリン用量応答プロットを開始する１５分前に、同じ血管の別の試験体に投与する。エンドセリンの作用を、Ｋ+によって誘発された収縮の％として計算する。有効エンドセリン拮抗剤は、エンドセリン用量応答プロットの右側への移動を生じる。
【００５６】
本発明による化合物は、常法により、経口または腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）投与することができる。また、投与は、蒸気またはスプレーを用いて、鼻腔咽頭の空間を介して行うことができる。
【００５７】
投薬量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与の方法に左右される。通常、活性物質の一日量は、経口投与の場合に体重１ｋｇ当たり約０．５〜５０ｍｇおよび腸管外投与の場合に体重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇである。
【００５８】
新規化合物は、常用の固体または液体の投与形、例えば被覆されていないかまたは（フィルム）被覆された錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、坐剤、溶液、軟膏剤、クリーム剤またはスプレー剤で投与することができる。これらは、常法により製造される。このために、活性物質は、常用の製薬学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流量調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出遅延剤、酸化防止剤および／または推進ガスを用いて加工処理することができる（ H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991 年を参照のこと）。こうして得られた形状物は、通常、活性物質０．１〜９０重量％を含有している。
【実施例】
【００５９】
合成例
一般式ＶＩの化合物の合成
例１
３−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロ酪酸メチル
３−（３−メトキシフェニル）−２，３−エポキシ酪酸メチル１９．５ｇ（８８ミリモル）を無水メタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつ三フッ化ホウ素エーテラート０．１ｍｌを添加する。この混合物を室温で１２時間撹拌し、かつ溶剤を留去する。残分を、酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させる。蒸留による溶剤の除去後に、パールイエローの油状物２１．１ｇが残る。
収率：９４％（ジアステレオマーの１：１の混合物）。
【００６０】
例２
３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル
３−フェニル−２，３−エポキシ酪酸メチル９．６ｇ（５０ミリモル）をベンジルアルコール１５０ｍｌ中に溶解し、かつ濃硫酸０．５ｍｌを添加する。この混合物を５０℃で６時間撹拌し、かつ室温に冷却させる。重炭酸ナトリウム溶液を用いる中和後に、過剰量のベンジルアルコールを、高真空下に留去し、かつ残分を、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１を用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。蒸留による溶剤の除去後に、無色の油状物６．５ｇが残る。
収率：４３％（ジアステレオマーの３：２の混合物）。
【００６１】
表１中に記載された全ての化合物を、同様の方法で製造した。
【表８】
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【００６２】
一般式Ｉの化合物の合成：
例３
３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸メチル
３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物1.1）３ｇ（１０ミリモル）をジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に溶解し、かつ水素化ナトリウム０．３ｇ（１２ミリモル）を添加する。この混合物を１時間撹拌し、次に４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン２．２ｇ（１０ミリモル）を添加する。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水１０ｍｌを用いて入念に加水分解し、酢酸を用いてｐＨを５に調節し、かつ溶剤を高真空下で留去する。残分を酢酸エチル１００ｍｌ中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を留去する。メチルｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを、残分に添加し、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末２．４ｇが生じる。
収率：５５％（ジアステレオマーの１：１の混合物）。
融点：１１５〜１１７℃。
【００６３】
例４
３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸
３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸メチル（例３）１．４ｇ（３ミリモル）をメタノール２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解し、１０％のＮａＯＨ３．７ｇを添加する。この混合物を６０℃で６時間撹拌しかつ室温で１２時間撹拌し、溶剤を減圧下で留去し、かつ残分を水１００ｍｌ中に溶解する。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出して、未反応のエステルを除去する。次に、水相を希塩酸を用いてｐＨ１〜２に調節し、かつ酢酸エチルを用いて抽出する。硫酸マグネシウムによる乾燥および蒸留による溶剤の除去後に、少量のアセトンを残分に添加し、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末１．２ｇが生じる。
収率：８８％（ジアステレオマーの３：２の混合物）。
融点：１６５℃（分解）。
【００６４】
例５
３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）チオ］酪酸メチル
３−ベンジルオキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物1.1）１１ｇ（２５ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３ｇ（３０ミリモル）を添加し、撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド３．２ｇ（２８ミリモル）を滴加する。この混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮する。残分をＤＭＦ中に溶解し、かつ０℃でＤＭＦ１００ｍｌ中の４，６−ジメトキシピリミジン−２−チオール１２．９ｇ（７５ミリモル）および重炭酸ナトリウム８．４ｇ（１００ミリモル）の懸濁液に滴加する。室温で２時間の撹拌および６０℃で更に２時間の撹拌後に、この混合物を氷水１ｌ中に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末３．２ｇが生じる。
収率：２９％（ジアステレオマーの１：１の混合物）。
【００６５】
表２中に記載された化合物を、上記の例と同様の方法で製造した。
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【００６６】
一般式ＶＩの化合物の合成
例６
３−フェノキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル
フェノール２８．２ｇ（０．３モル）３−フェニル−２，３−エポキシ酪酸メチル１９．２ｇ（０．１モル）を、一緒に１００℃で６時間加熱した。高真空下での蒸留による過剰量のフェノールの除去およびヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーによる残分の精製により、パールイエローの油状物１７．９ｇが残る。
収率：６２．５％。
【００６７】
例７
３−（４ーブロモフェニル）オキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル
４−ブロモフェノール５１．９ｇ（０．３モル）および３−フェニル−２，３−エポキシ酪酸メチルを、１００℃で８時間撹拌しかつ室温で１２時間撹拌する。蒸留による過剰用のフェノールの除去後に、残分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製して、白色の固体７．２ｇが生じる。
収率：２０％
融点：１３３〜１３５℃。
【００６８】
表３中に記載された化合物を、同様の方法で製造した：
【表１５】
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【００６９】
一般式Ｉの化合物の合成：
例８
３−フェノキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸メチル
３−フェノキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物1.1）４．４ｇ（１５．４ミリモル）を、ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中に溶解し、かつ水素化ナトリウム０．４６ｇ（１８．４ミリモル）を添加する。この混合物を１時間撹拌し、次に４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン３．４ｇ（１５．４ミリモル）を添加する。この混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水１０ｍｌを用いて入念に加水分解し、酢酸を用いてｐＨを５に調節し、かつ溶剤を高真空下に留去する。残分を酢酸エチル１００ｍｌ中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を留去する。メチルｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを残分に添加し、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末１．６ｇが生じる。
収率：２４．５％
融点：１４３〜１４５℃。
【００７０】
例９
３−フェノキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸
３−フェノキシ−３−フェニル−２−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）オキシ酪酸メチル（例８）１．３ｇを、ＭｅＯＨ２０ｍｌおよびテトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶解し、１０％のＮａＯＨ溶液３．７ｇを添加する。この混合物を６０℃で６時間撹拌しかつ室温で１２時間撹拌し、溶剤を、減圧下に留去し、かつ残分を水１００ｍｌ中に溶解する。未反応のエステルを、酢酸エチルを用いて抽出する。次に、水相を希塩酸を用いてｐＨ１〜２に調節し、かつ酢酸エチルを用いて抽出する。硫酸マグネシウムによる乾燥および蒸留による溶剤の除去により、白色の粉末１．０ｇが生じる。
収率：７９．７％
融点：５０〜５５℃。
【００７１】
例１０
３−フェノキシ−３−フェニル−２−［（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）チオ］酪酸メチル
３−フェノキシ−３−フェニル−２−ヒドロキシ酪酸メチル（化合物1.1）７．２ｇ（２５ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３ｇ（３０ミリモル）を添加し、かつ撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド３．２ｇ（２８ミリモル）を滴加する。この混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮する。残分を、ＤＭＦ１００ｍｌ中に溶解し、０℃でＤＭＦ１００ｍｌ中の４，６−ジメトキシピリミジン−２−チオール１２．９ｇ（７５ミリモル）および絨毯酸ナトリウム８．４ｇ（１００ミリモル）の懸濁液に滴加する。室温で２時間の撹拌および６０℃で更に２時間の撹拌後に、この混合物を、氷水１ｌ中に注ぎ込み、かつ沈殿物を吸引濾過する。乾燥により、白色の粉末４．２ｇが生じる。
収率：３８％。
【００７２】
表４中に記載された化合物を、上記の例と同様の方法で製造した。
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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