(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004647757.tif 000033
「式中、Ｒ３は、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基、フェニルアミノ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフィニル基またはフェニルスルホニル基を；Ｒ１およびＲ４は、水素原子を；Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子を；Ａは、ニトリル基または
【化２】
0004647757.tif 000034
「式中、Ｒ５は、水素原子、メチル基、フェニル基またはピリジル基を；Ｙは、酸素原子をそれぞれ示す。」をそれぞれ示す。」で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する抗真菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、次の一般式[1]
一般式
【化８】
0004647757.tif 000002
「式中、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル基を；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニル基を；Ａは、ニトリル基、置換されていてもよいアルケニルもしくは複素環式基、
【化９】
0004647757.tif 000003
「式中、Ｒ５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、保護されていてもよいヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノもしくはアシルアミノ基または
−（Ｚ）ｐ−Ｒ７
「式中、Ｚは、アミノ酸残基を；Ｒ７は、ヒドロキシル基またはアミノ基を；ｐは、１または２をそれぞれ示す。」を；Ｙは、酸素原子、硫黄原子または
ＮＲ６
「式中、Ｒ６は、水素原子、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基または置換されていてもよいアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノもしくはアシルアミノ基を示す。」をそれぞれ示す。」または
【化１０】
0004647757.tif 000004
「式中、Ｒ５’は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を；Ｙ１は、アルコキシ基をそれぞれ示す。」
で表される化合物またはその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
侵襲性カンジダ症等の重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダ等の真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられており、この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。しかしながら、近年、この生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍（特に、急性白血病、悪性リンパ腫等の造血器系悪性腫瘍）およびＡＩＤＳ等の基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤・免疫抑制剤等の繁用、抗菌抗生物質・ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテーテルの使用等により深在性真菌症に罹患する危険が増大している（臨床と微生物、第17巻、第265頁、1990年）。
このような深在性真菌症の治療を適用とした薬剤は、抗菌剤と比較してはるかに少なく、アムホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾールおよびイトラコナゾールの６種類にすぎない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
アムホテリシンＢは、真菌に対する殺菌作用が非常に強い反面、腎毒性等の強い副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。また、フルシトシンは連用により早期に耐性化する等の問題があるため、現在では単独で使用されることは希である。その他の薬剤は、その構造的特徴から、いずれもアゾール系抗真菌剤と総称され、その真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンＢのそれに比べて一般に劣る傾向にあるが、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている（臨床と微生物、第21巻、第277頁、1994年）。
一方、最近、アゾール系抗真菌剤を長期間投与されているＡＩＤＳ患者から分離される真菌には、アゾール系抗真菌剤に耐性を示すものの出現が報告されている（感染症、第24巻、第61頁、1994年）。
そのため、既存の薬剤とは作用機作が異なり、アゾール耐性菌にも効果があり、副作用が少ない抗真菌剤が強く望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］で表される新規な化合物またはその塩が強い抗真菌活性を示し、ヒトおよび動物の真菌性疾患の予防および治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。以下、本発明を詳細に説明する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基を；アルケニル基とは、ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ2-6アルケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ1-6アルキレン基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルコキシ基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキルチオ基を；アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキル基で置換されたアミノ基を；アリール基とは、例えば、フェニル、トリル、ナフチルを；ヘテロアリール基とは、ピリジニル、キノリニルなどの複素環式基のうち芳香性を有する環を有する基を；アリールアミノ基とは、アニリノ、ナフチルアミノなどのアリール基で置換されたアミノ基を;ヘテロアリールアミノ基とは、ピリジニルアミノ、キノリニルアミノなどのヘテロアリール基で置換されたアミノ基を;アリールオキシ基とは、例えば、フェノキシ、トリルオキシ、ナフチルオキシなどのアリール−Ｏ−基を；ヘテロアリールオキシ基とは、ピリジノキシ、キノリノキシなどのヘテロアリール−Ｏ−基を；アリールチオ基とは、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオなどのアリール−Ｓ−基を；アリールスルフィニル基とは、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのアリール−ＳＯ−基を；ヘテロアリールスルフィニル基とは、ピリジニルスルフィニル、キノリニルスルフィニルなどのヘテロアリール−ＳＯ−基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのアリール−ＳＯ２−基を；ヘテロアリールスルホニル基とは、ピリジニルスルホニル、キノリニルスルホニルなどのヘテロアリール−ＳＯ２−基を；ヘテロアリールチオ基とは、例えば、ピリジニルチオ、キノリニルチオなどのヘテロアリール−Ｓ−基を；複素環式基とは、例えば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニル、アクリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１,２−ｂ］［１,２,４］トリアジニル、１，３−ジオキソニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４−７員または縮合複素環式基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルもしくはプロピオニルなどのＣ２−１２アルカノイル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基およびニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；環状アミノ基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどの窒素原子を環内に有する４−７員環状アミノ基を；アシルアミノ基とは、アセチル、ベンゾイル、ピリジノイルなどのアシル基で置換されたアミノ基を；アルコシキカルボニルアミノ基とは、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノなどのアルコキシ−ＣＯ−で置換されたアミノ基を；モノ、ジまたはトリアルキルアンモニオ基とは、メチルアンモニオ、ジメチルアンモニオ、トリメチルアンモニオおよびトリエチルアンモニオなどの基を、それぞれ意味する。
【０００６】
脱離基とは、求核置換反応において脱離基として働く基を意味するが、たとえば、塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、メトキシ基およびエトキシ基などのアルコキシ基を意味する。
【０００７】
アミノ酸残基とは、アミノ酸が水分子を失ってペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチドに組み込まれた時の−ＮＨＣＨＲａＣＯ−部分（Ｒａは、アミノ酸側鎖を示す。）を意味する。ここで、アミノ酸とは、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ホモシステイン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、オルニチン、メチオニン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニンおよび３,４−ジヒドロキシフェニルアラニンなどの同一分子内にカルボキシル基およびアミノ基を有する化合物を意味する。
【０００８】
Ｒ３におけるアリール、ヘテロアリール、アシル、アルキルチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル基；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４におけるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニル基；Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５ａ、Ｒ５ａ’、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｂ’およびＲ５ｃにおけるアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；Ｒ６およびＲ６ａにおけるアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、環状アミノまたはアシルアミノ基；Ａにおけるアルケニルまたは複素環式基は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、アシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アルキルアミノ、モノ、ジまたはトリアルキルアンモニオおよび複素環式基ならびに保護されていてもよいヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０００９】
本発明化合物およびその製造中間体がヒドロキシル基、アミノ基、環状アミノ基、アルデヒド基またはカルボキシル基を有する場合、これらの置換基は、公知の保護基で保護されていてもよい。
【００１０】
ここにおいて、ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
また、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノおよびアシルアミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基ならびにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
また、カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基ならびにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
さらに、アルデヒド基の保護基としては、通常のアルデヒド基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ジメチルアセタールなどのジアルキルアセタール類ならびに１，３−ジオキソランおよび１，３−ジオキサンなどの５あるいは６員環状アセタール類などが挙げられる。
【００１４】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を；また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、グアニジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。一般式［１］の化合物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、スルホン酸および酒石酸などの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、Ａが、ニトリル基、置換されていてもよいアルケニルもしくは複素環式基、
【化１１】
0004647757.tif 000005
「式中、Ｒ５ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または保護されていてもよいヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノもしくはアシルアミノ基を；Ｙａは、酸素原子、硫黄原子または
ＮＲ６ａ
「式中、Ｒ６ａは、水素原子、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基または置換されていてもよいアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、環状アミノもしくはアシルアミノ基を示す。」をそれぞれ示す。」または
【化１２】
0004647757.tif 000006
「式中、Ｒ５ａ’は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を；Ｙ１ａは、アルコキシ基をそれぞれ示す。」
である化合物が挙げられる。
【００１６】
さらに好ましい化合物としては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノもしくはアルキルチオ基を；Ａが、ニトリル基、置換されていてもよいアルケニルもしくは複素環式基、
【化１３】
0004647757.tif 000007
「式中、Ｒ５ｂは、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または保護されていてもよいヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アリールアミノもしくはヘテロアリールアミノ基を；Ｙｂは、酸素原子、硫黄原子または
ＮＲ６ｂ
「式中、Ｒ６ｂは、水素原子、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基または置換されていてもよいアルキルアミノ、環状アミノもしくはアシルアミノ基を示す。」をそれぞれ示す。」または
【化１４】
0004647757.tif 000008
「式中、Ｒ５ｂ’は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を；Ｙ１ｂは、アルコキシ基をそれぞれ示す。」
である化合物が挙げられる。
【００１７】
よりさらに好ましい化合物としては、Ｒ３が、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、またはアリールスルホニル基を；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、同一または異なって水素原子またはハロゲン原子を；Ａが、ニトリル基、置換されていてもよいアルケニルもしくは複素環式基、
【化１５】
0004647757.tif 000009
「式中、Ｒ５ｃは、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または保護されていてもよいヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミノ基；Ｙｃは、酸素原子または
ＮＲ６ｃ
「式中、Ｒ６ｃは、水素原子、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基または置換されていてもよい環状アミノもしくはアシルアミノ基を示す。」をそれぞれ示す。」または
【化１６】
0004647757.tif 000010
「式中、Ｒ５ｃ’は、水素原子を；Ｙ１ｃは、アルコキシ基をそれぞれ示す。」で表される化合物が挙げられる。
【００１８】
本発明化合物中、代表的化合物としては、例えば、以下の表１〜表１０に記載の化合物が挙げられる。表中、Ｍｅは、メチル基を；Ｅｔは、エチル基を；ｉＰｒは、イソプロピル基を；Ｐｈは、フェニル基を示す。
【００１９】
【表１】
0004647757.tif 000011
【００２０】
【表２】
0004647757.tif 000012
【００２１】
【表３】
0004647757.tif 000013
【００２２】
【表４】
0004647757.tif 000014
【００２３】
【表５】
0004647757.tif 000015
【００２４】
【表６】
0004647757.tif 000016
【００２５】
【表７】
0004647757.tif 000017
【００２６】
【表８】
0004647757.tif 000018
【００２７】
【表９】
0004647757.tif 000019
【００２８】
【表１０】
0004647757.tif 000020
【００２９】
【表１１】
0004647757.tif 000021
【００３０】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００３１】
【製造法】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組合せることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法によって合成することができる。
【００３２】
【式１】
0004647757.tif 000022
「式中、Ｒは、アルキル基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記したと同様の意味を有する。」
【００３３】
【式２】
0004647757.tif 000023
「式中、Ｒ５ｚは、アリールまたはヘテロアリール基を；Ｒ６ｚは、水素原子もしくはアルキル、アリール、ヘテロアリール基または−(Ｚ)ｐ−Ｒ７
「式中、Ｚ、ｐおよびＲ７は、上記したと同様の意味を示す。」
を；Ｒ８は、置換されていてもよいアルキルまたはカルボキシル基を；Ｒ９は、置換していてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはカルボキシル基を；Ｙ２およびＹ３は、同一または異なって窒素原子、酸素原子または硫黄原子を；ｎは、０または１を；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記したと同様の意味を有する。」
【００３４】
【式３】
0004647757.tif 000024
「式中、Ｘは、脱離基を；Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ４’は、同一または異なって水素原子、ニトロ基、ニトリル基、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アルキルチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニル基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記したと同様の意味を有する。」
【００３５】
製造法１
一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［１ａ］の化合物および一般式［２］の化合物を脱水縮合反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メチルアルコールおよびエチルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびに水などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用される一般式［２］の化合物の使用量は、一般式［１ａ］の化合物に対して等モル以上であればよく、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点で、10分〜24時間実施すればよい。
【００３６】
一般式［１ｃ］の化合物は、一般式［１ｂ］の化合物でＲ５が水素原子、Ｒ６がヒドロキシル基の化合物を脱水剤の存在下または非存在下、脱水反応に付すことにより製造できる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；メチルアルコールおよびエチルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて所望される脱水剤としては、例えば、無水酢酸、塩化チオニル、リン酸エステル、四塩化チタン、フェニルイソシアナート、ぎ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｂ］の化合物に対して等モル以上であればよく、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点で、10分〜24時間実施すればよい。
【００３７】
一般式［１ｄ］の化合物は、一般式［１ｃ］の化合物を塩化水素−アルコールで処理することにより製造できる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で使用されるアルコールとしては、例えば、メチルアルコールおよびエチルアルコールなどが挙げられる。
この反応で使用される塩化水素の濃度は、１mol/L〜飽和であればよく、また、使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、2倍モル以上であればよい。
この反応は、通常、室温で、1〜5日間実施すればよい。
【００３８】
一般式［１ｅ］の化合物は、一般式［１ｃ］の化合物をルイス酸存在下、無機アジド化合物と反応させることにより製造できる
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるルイス酸としては、通常使用可能なものすべてを用いることができるが、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素・エーテル錯塩、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化チタンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応に使用される無機アジドとしては、リチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、3〜10倍モルであればよい。この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点で、3〜24時間実施すればよい。
【００３９】
製造法１ａ
一般式［１ｆ］および一般式［１ｇ］の化合物は、酸の存在下または非存在下、一般式［１ａ’］の化合物および一般式［３］の化合物を脱水縮合反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；メチルアルコールおよびエチルアルコールなどのアルコール類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用される酸としては、通常、使用されるすべての酸を含むが、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸ならびにピリジニウム・ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ａ’］の化合物に対して、0.05〜5倍モル、好ましくは、0.1〜１倍モルであればよい。
この反応に使用される一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［１ａ’］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点で、30分〜24時間実施すればよい。
【００４０】
一般式［１ｈ］の化合物は、一般式［１ａ’］の化合物を各種ホスホランとのウィッティッヒ反応または各種ホスホナートとのエモンズ−ホーナー反応に付すか、または、塩基存在下、マロン酸と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるホスホランあるいはホスホナートの使用量は、一般式［１ａ’］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用されるマロン酸の使用量は、一般式［１ａ’］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、2倍モル以上であればよい。
この反応に使用される塩基としては、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンおよびピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ａ’］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、5倍モル以上であればよい。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点で、30分〜24時間実施すればよい。
【００４１】
一般式［１ｉ］の化合物は、一般式［１ａ’］の化合物を酸化反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ならびに水などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用される酸化剤としては、通常使用されるすべての酸化剤が挙げられるが、例えば、クロム酸、過酸化水素、有機過酸、酸化銀および亜塩素酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ａ’］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応は、通常、0℃〜50℃で、30分〜6時間実施すればよい。
【００４２】
一般式［１ｊ］の化合物は、縮合剤の存在下、一般式［１ｉ］の化合物と一般式［２ａ］の化合物を脱水縮合反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で使用される縮合剤としては、通常使用され得る縮合剤すべてが挙げられるが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、塩化オキザリル、塩化チオニルおよび２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｉ］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される一般式［２ａ］の化合物は、アミノ化合物またはペプチドの固相合成に用いられる１〜２個のアミノ酸が縮合した樹脂を用いることができ、その使用量は、一般式［１ｉ］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反応は、通常、0℃〜使用する溶媒の沸点で、30分〜24時間実施すればよい。
【００４３】
一般式［１ｋ］の化合物は、一般式［１ｉ］の化合物を活性化剤と反応させた後、一般式［４ａ］の化合物とパラジウム触媒の存在下にカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；ならびに塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用される活性化剤としては、塩化チオニルおよび塩化オキザリルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｉ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、通常、0℃〜使用する溶媒の沸点で、30分〜10時間実施すればよい。
続くカップリング反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１ｉ］の化合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルであればよい。
一般式［４ａ］の有機スズ化合物の使用量は、一般式［１ｉ］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜2.0倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
【００４４】
製造法２
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［５］の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中オキシ塩化リンと反応させることにより得ることができる。
この反応は、通常、−20℃以下でオキシ塩化リンを滴下後、50℃まで徐々に昇温し、その後、10分〜24時間、好ましくは、1〜5時間実施すればよい。
この反応に使用されるオキシ塩化リンの使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、3〜5倍モルである。
【００４５】
また、一般式［１ａ］の化合物は、一般式［６］の化合物を一般式［４］の化合物とパラジウム触媒を用いたカップリング反応に付すことによって得ることができる。
このカップリング反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルであればよい。
一般式［４］の有機スズ化合物の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
【００４６】
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［７］の化合物を酸あるいは塩基の存在下、ぎ酸誘導体と反応させることによっても得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるぎ酸誘導体とは、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのアセタール類；ぎ酸エステル類；オルトぎ酸エステル類ならびにクロロぎ酸エステル類が挙げられ、その使用量は、一般式［７］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される酸としては、通常使用されるすべての酸を含むが、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸ならびにピリジニウム・ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸塩などが挙げられ、酸の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、0.1倍モル以上であればよく、好ましくは0.1〜1倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、通常使用されるすべての塩基を含むが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムならびにナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられ、塩基の使用量は、一般式［７］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点の間で、1〜24時間実施すればよい。
【００４７】
【式４】
0004647757.tif 000025
「式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４'、ＸおよびＡは、上記したと同様の意味を有する。」
【００４８】
【式５】
0004647757.tif 000026
「式中、Ｒ、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３、Ｒ４'、ＸおよびＡは、上記したと同様の意味を有する。」
【００４９】
製造法３
一般式［１ｌ］の化合物は、一般式［８］の化合物を酸あるいは塩基の存在下、ぎ酸誘導体と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるぎ酸誘導体とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのアセタール類；ぎ酸エステル類；オルトぎ酸エステル類ならびにクロロぎ酸エステル類が挙げられ、ぎ酸誘導体の使用量は、一般式［８］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルである。
この反応に使用される酸としては、通常使用することのできるすべての酸を含むが、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸ならびにピリジニウム・ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸塩などが挙げられ、酸の使用量は、一般式［８］の化合物に対して、0.1倍モル以上であればよく、好ましくは0.1倍〜等モルである。
この反応に使用される塩基としては、通常用いることのできるすべての塩基を含むが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムならびにナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられ、塩基の使用量は、一般式［８］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点で、1〜24時間実施すればよい。
【００５０】
また、一般式［１ｌ］の化合物は、酸化銀の存在下または非存在下、パラジウム触媒を用いた、一般式［９］の化合物と一般式［４］の化合物のカップリング反応によって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルであればよい。
この反応で酸化銀を使用する場合、その使用量は、一般式［９］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる。）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
【００５１】
製造法４
一般式［１ｌ］の化合物は、一般式［１０］の化合物と一般式［１１］の化合物をパラジウム触媒の存在下にカップリング反応に付すことにより得ることができる。
このカップリング反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。
一般式［１１］の有機スズ化合物の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜2.0倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
また、一般式［１ｌ］の化合物は、一般式［１２］の化合物と一般式［１３］の化合物をパラジウム触媒の存在下でカップリング反応に付すことによっても得ることができる。
このカップリング反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。
一般式［１３］の化合物の使用量は、一般式［１２］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜2.0倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
【００５２】
上記に説明した各製造法において、各化合物は、それらの塩を使用することができ、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様のものが挙げられる。このようにして得られた一般式［１］の化合物はまたはそれらの塩は、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組合わせることによって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００５３】
製造法１〜４に示した、一般式［２］、［２ａ］、［３］および［１２］の化合物は、自体公知のものを使用した。また、一般式［４］、［４ａ］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］および［１１］の化合物は、自体公知であるかまたは自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法によって合成することができる。
【００５４】
【式６】
0004647757.tif 000027
「式中、Ｒ、Ｒ３およびＸは、上記したと同様の意味を有する。」
【００５５】
製造法Ａ
一般式［４］の化合物は、一般式［１４］の化合物とビス(トリアルキルスズ)のパラジウム触媒を用いたカップリング反応に付すことによっても得ることができる。
このカップリング反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［１４］の化合物に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルであればよい。
この反応で使用されるビス(トリアルキルスズ)としては、例えば、ビス(トリブチルスズ)などが挙げられ、その化合物の使用量は、一般式［１４］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1.0〜2.0倍モルであればよい。
この反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴンおよび窒素が挙げられる）雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
【００５６】
製造法Ａと同様にして、一般式［４ａ］および［１１］の化合物を得ることができる。
【００５７】
【式７】
0004647757.tif 000028
「式中、Ｒ１０は、水素原子または保護基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸは、上記したと同様の意味を有する。」
【００５８】
製造法Ｂ
一般式［１６］の化合物は、一般式［１５］で表わされる自体公知のフェノール誘導体をフリース転移あるいはフリーデルクラフトアシル化反応に付すことにより得ることができる。
これらのうち、フリース転移反応は、一般式［１５］で表わされるアセタート誘導体をルイス酸存在下、反応させることにより行うことができる。
この反応に使用されるルイス酸は、通常使用できるルイス酸すべてを含むが、例えば、塩化アルミニウムあるいは四塩化チタンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１５］の化合物に対して、1〜5倍モルである。
この反応は、無溶媒下、50〜150℃で、10分〜2時間実施すればよい。
また、フリーデルクラフトアシル化反応は、ルイス酸存在下、一般式［１５］で表わされるアニソール誘導体を酢酸誘導体と反応させることにより行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ニトロベンゼンおよび二硫化炭素などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるルイス酸は、通常使用されるすべてのルイス酸を含むが、例えば、塩化アルミニウムおよび四塩化チタンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１５］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される酢酸誘導体は、例えば、塩化アセチルおよび無水酢酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１５］の化合物に対して、1〜2倍モル、好ましくは、1.0〜1.3倍モルであればよい。
この反応は、0℃〜使用する溶媒の沸点で、1〜12時間実施すればよい。
【００５９】
一般式［５］の化合物は、一般式［１６］の化合物を塩基存在下、Ｒ３に対応するアミン、アルコールまたはチオールと置換反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用されるＲ３に対応するアミン、アルコールならびにチオールは、自体公知あるいは自体公知の方法を組み合わせて製造できるすべてのアルキルチオール、アリールアミン、ヘテロアリールアミン、アリールオール、ヘテロアリールオール、アリールチオオールならびにヘテロアリールチオオールを含み、その使用量は、一般式［１６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、2〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、通常使用されるすべての塩基を含むが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムならびにナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられ、塩基の使用量は、一般式［１６］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点で、1〜24時間実施すればよい。
【００６０】
【式８】
0004647757.tif 000029
「式中、Ｒ’’は、水素原子またはアルキル基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＸは、上記したと同様の意味を有する。」
【００６１】
製造法Ｃ
一般式［７］の化合物は、一般式［５］の化合物に、塩基の存在下、一般式［１７］の化合物を反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用される一般式［１７］の化合物としては、自体公知あるいは自体公知の方法を組み合わせて製造できる酸ハライド、酸無水物およびエステルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルである。
この反応に使用される塩基としては、通常用いることのできるすべての塩基を含むが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムならびにナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点の間で、１〜24時間実施すればよい。
【００６２】
一般式［８］の化合物は、一般式［５］の化合物に、塩基の存在下、一般式［１３］の化合物を反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応に使用される一般式［１３］の化合物としては、自体公知あるいは自体公知の方法を組み合わせて製造できるハライド、トシラート、メシラートおよびトリフラートなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、2〜10倍モルである。
この反応に使用される塩基としては、通常用いることのできるすべての塩基を含むが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムならびにナトリウムメトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、2〜5倍モルである。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点の間で、１〜24時間実施すればよい。
【００６３】
【式９】
0004647757.tif 000030
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ＡおよびＸは、上記したと同様の意味を有する。」
【００６４】
製造法Ｄ
一般式［６］および［９］の化合物は、一般式［１６］の化合物を製造法２に示した一般式［５］の化合物から一般式［１ａ］の化合物を得る製造法に準じて得ることができる。
【００６５】
【式１０】
0004647757.tif 000031
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲは、上記したと同様の意味を有する。
」
【００６６】
製造法Ｅ
一般式［１０］の化合物は、一般式［５］の化合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理した後、ヨウ素と反応させることにより得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ならびにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらは、混合して使用してもよい。
この反応で使用されるＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モル以上であればよく、好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応で使用されるヨウ素の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モルである。
この反応は、通常、室温〜使用する溶媒の沸点の間で、1〜24時間実施すればよい。
【００６７】
一般式［１２］の化合物は、一般式［１０］の化合物を製造法Ａと同様のカップリング反応に付すことにより得ることができる。
【００６８】
上記した製造法における化合物は、それらの塩を使用することもでき、その塩としては、一般式［１］で説明したと同様の塩が挙げられる。
また、上記した製造法における化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【００６９】
また、上記した製造法における化合物において、アミノ基、環状アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００７０】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口(例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など)的投与により、1日、0.1〜500mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。
【００７１】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
【００７２】
抗真菌作用
［試験方法］
日本医真菌学会抗真菌剤感受性試験小委員会が提案する抗真菌剤感受性試験法(Japanese Journal of Medical Mycology、第36巻、第1号、第62〜64頁、1995年)に基づく、微量液体希釈法により75％発育阻止濃度(IC75)を測定した。感受性測定培地には、ろ過滅菌した2％グルコース添加0.67％Yeast nitrogen base(YNB：Difco社製)を用いた。サブロー寒天平板培地(栄研化学)で、30℃、一夜培養したCandida albicans TIMM 1623およびCryptococcus neoformans TIMM 0354を滅菌生理食塩液に懸濁後、1×105cells/mLになるよう測定培地で希釈し、接種菌液とした。Aspergillus fumigatus TIMM 0063をポテトデキストロース寒天（日水製薬）スラントで30℃、10日間培養後、0.05% Tween 80(Difco社製)添加滅菌生理食塩液に分生子をかきとり、1×105cells/mLになるよう測定培地で希釈し、接種分生子液とした。96穴マイクロプレート(平底：コーニング社製)に培地175μL、被験薬5μL(発育コントロールウェルには、薬剤希釈溶媒)、菌液20μLを加え、ミキサーで粉砕した後、ウェルリーダーSME3400(株式会社サイニクス社製)を用い、波長630nmにおける初発濁度を測定した。35℃で培養し、C.albicans TIMM 1623では1日後、A.fumigatus TIMM 0063およびC. neoformans TIMM 0354では3日後に同様に終末濁度を測定した。薬剤の希釈系列において、終末濁度から初発濁度を引いた値のうちで、発育コントロールの終末濁度から初発濁度を引いた値の25％値(IC75計算値)と同等またはそれ以下の濁度を示す被験薬濃度で最も低い薬剤濃度の値をIC75とした。各菌株に対するIC75値の結果を表１２に示す。
【００７３】
【表１２】
0004647757.tif 000032
【００７４】
【実施例】
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、溶媒抽出液の乾燥には、特記しない限り無水硫酸マグネシウムを使用し、溶媒の留去には、ロータリーエバポレーターを用いた。また、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、B.W.シリカゲル、BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を使用した。
【００７５】
参考例１
（１）  ３−フルオロフェノール31.0g、無水酢酸150mL、ピリジン15mLの混合物を1時間加熱還流させる。反応混合物を室温に戻し、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を外浴140℃に加熱した後、塩化アルミニウム73.7gを加え、15分攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色油状の４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン22.2gを得る。
（２）  得られた４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mLに溶解させ、硫酸ジメチル20.3mL、炭酸カリウム29.7gを加え、室温にて1時間攪拌する。反応混合物に10％塩酸水を加え、ｐＨを２以下とした後、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥させ、溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］で精製すれば、無色油状の４−フルオロ−２−メトキシアセトフェノン20.2gを得る。
（３）  フェノール8.9gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40mLに溶解させ、氷冷下、水素化ナトリウム3.8gを加え、室温で30分間攪拌する。氷冷下、反応混合物に４−フルオロ−２−メトキシアセトフェノン8.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml溶液を滴下し、100℃で2時間加熱攪拌する。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］で精製すれば、無色油状の２−メトキシ−４−フェノキシアセトフェノン8.2gを得る。
（４）  ２−メトキシ−４−フェノキシアセトフェノン7.1gを塩化メチレン70mLに溶解させ、塩化アルミニウム7.9gを加え、室温にて3時間攪拌する。反応混合物を氷水中に加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色結晶の２−ヒドロキシ−４−フェノキシアセトフェノン5.0gを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.57(3H,s), 6.4-6.6(2H,m), 7.0-7.7(6H,m), 12.60(1H,s)
【００７６】
参考例１と同様にして以下の参考例1(2)および1(3)の化合物を得る。
1(2)  ２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルファニル）アセトフェノン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.55(3H,s), 6.6-6.7(2H,m), 7.3-7.7(6H,m), 12.40(1H,s)
1(3)  ４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.59(3H,s), 7.0-7.2(2H,m), 7.56(1H,d,J=8.5Hz), 12.33(1H,s)
【００７７】
参考例２
（１）  ３，４−ジフルオロアニソール4.43gおよび塩化アセチル2.29mLを塩化メチレン50mLに溶解し、氷冷下撹拌しながら塩化アルミニウム4.30gを加え、さらに10分間撹拌する。反応混合物を室温に戻し、3時間後、塩化アルミニウム4.30gを追加し、17時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、有機層を分取し、水洗する。得られた有機層を乾燥後、溶媒を留去すれば４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン5.08gを得る。
（２）  得られた４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン5.08gを参考例１と同様にして、淡黄色油状の５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルファニル）アセトフェノン5.15gを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.56(3H,s), 6.32(1H,d,J=6.6Hz), 7.3-7.7(6H,m), 12.10(1H,s)
【００７８】
参考例２と同様にして以下の参考例2(2)および2(3)の化合物を得る。
2(2)  ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−フェノキシアセトフェノン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.57(3H,s), 6.36(1H,d,J=7.1Hz), 7.1-7.6(6H,m), 12.35(1H,s)
2(3)  ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−（フェニルスルホニル）アセトフェノン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.61(3H,s), 7.2-8.1(7H,m), 11.94(1H,s)
【００７９】
参考例３
（１）  ブロモベンゼン1.0gのトルエン10mL溶液にビス（トリブチルチン）1.6mL、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）80mgを加え、2時間加熱還流する。反応混合物を室温に戻し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン］で精製すれば、無色油状のトリブチル（フェニル）スズ0.8gを得る
【００８０】
参考例３と同様にして以下の参考例3(2)〜3(9)の化合物を得る。
3(2)  トリブチル（４−エトキシカルボニルフェニル）スズ
3(3)  トリブチル（２−ナフチル）スズ
3(4)  トリブチル（１−ナフチル）スズ
3(5)  トリブチル（３−ピリジル）スズ
3(6)  トリブチル（３−チエニル）スズ
3(7)  トリブチル（３−キノリニル）スズ
3(8)  ７−フェノキシ−３−（トリブチルスタニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
3(9)  Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−［３−メチル−５−（トリブチルスタニル）−２−ピリジニル］プロピオナミド
【００８１】
参考例４
（１）  ２−ヒドロキシ−４−フェノキシアセトフェノン0.46gをトルエン5mLに溶解し、室温で水素化ナトリウム0.32gおよびニコチン酸エチル0.85mLを加え、20分間加熱還流させる。冷却後、反応混合物に水および塩酸を加え、中性に調整後、酢酸エチルをおよびドライアイスを順次加え、ｐＨ6に調整後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば１−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（３−ピリジニル）−１，３−プロパンジオン0.45gを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.44(1H,d,J=2.4Hz), 6.58(1H,dd,J=2.4,8.8Hz), 6.74(1H,s), 7.0-7.5(6H,m), 7.73(1H,d,J=8.8Hz), 8.1-8.3(1H,m), 8.7-8.8(1H,m), 9.12(1H,d,J=2.2Hz), 12.31(1H,s)
【００８２】
参考例４と同様にして以下の参考例4(2)〜4(11)の化合物を得る。
4(2)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，３−ブタンジオン
4(3)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，３−ペンタンジオン
4(4)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−４−メチル−１，３−ペンタンジオン
4(5)  １−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，３−ブタンジオン
4(6)  １−(２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル)−４,４−ジフルオロ−１，３−ブタンジオン
4(7)  １−［２−ヒドロキシ−４−(フェニルスルファニル）フェニル］−１，３−ブタンジオン
4(8)  エチル  ６−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−４，６−ジオキソヘキサノアート
4(9)  エチル  ４−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−２，４−ジオキソブタノアート
4(10)  １−［２−ヒドロキシ−４−(フェニルスルファニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−１，３−プロパンジオン
4(11)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−フェニル−１，３−プロパンジオン
4(12)  １−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−(２−フルオロフェニル)−１，３−プロパンジオン
【００８３】
参考例５
（１)  ２−ヒドロキシ−４−フェノキシアセトフェノン0.65gのキシレン5mL溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタ−ル0.42mLを加え、130℃で3時間加熱攪拌する。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色油状の３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−２−プロペン−1−オン0.67gを得る。
（２）  得られた３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−２−プロペン−1−オン0.53gをクロロホルム5mLに溶解させ、ヨウ素0.71gを加え、室温で2時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば無色固形物の３−ヨード−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン0.58gを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.44(1H,d,J=2.4Hz), 6.58(1H,dd,J=2.4,8.8Hz), 6.74(1H,s), 7.0-7.5(6H,m), 7.73(1H,d,J=8.8Hz), 8.1-8.3(1H,m), 8.7-8.8(1H,m), 9.12(1H,d,J=2.2Hz), 12.31(1H,s)
【００８４】
参考例６
（１）４−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン ２２．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド220mL溶液に−15℃でオキシ塩化リン38.5mLを滴下する。1時間かけて50℃に加熱し、さらに50℃で1時間加熱攪拌する。反応混合物を室温に戻し、氷水中に加え、析出した沈殿物をろ取し、乾燥すれば、淡黄色固形物の７−ブロモ−４−オキソ−４H−クロメン−３−カルバルデヒド20.2gを得る。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.8-8.1(3H,m), 8.92(1H,s), 10.10(1H,s)
【００８５】
参考例７
参考例１と同様にして以下の化合物を得る。
２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）アセトフェノン
【００８６】
参考例８
参考例２と同様にして以下の化合物を得る。
２−ヒドロキシ−５−ニトロ−４−フェノキシアセトフェノン
【００８７】
参考例９
参考例３と同様にして以下の参考例9(1)〜9(3)の化合物を得る。
9(1)  トリブチル（３−ホルミルアミノフェニル）スズ
9(2)  トリブチル［（１Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］スズ
9(3)  トリブチル（５−ピリミジニル）スズ
【００８８】
参考例１０
参考例４と同様にして以下の参考例10(1)〜10(8)の化合物を得る。
10(1)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（４−ピリジニル）−１，３−プロパンジオン
10(2)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（２−ピリジニル）−１，３−プロパンジオン
10(3)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−１，３−プロパンジオン
10(4)  １−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−１，３−プロパンジオン
10(5)  １−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）］−１，３−ブタンジオン
10(6)  ３−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，３−プロパンジオン
10(7)  ３−（３−ジメチルアミノフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，３−プロパンジオン
10(8)  １−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−４−フェノキシフェニル）−１，３−ブタンジオン
【００８９】
参考例１１
実施例３と同様にして以下の化合物を得る
３−アセチル−７−ブロモ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【００９０】
実施例１
２−ヒドロキシ−４−フェノキシアセトフェノン1.63gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに溶解させ、−15℃でオキシ塩化リン2mLを滴下し、1時間かけて50℃に昇温し、さらに50℃で1時間攪拌する。反応混合物を室温に戻し、氷水中に加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色固形物の４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド1.62gを得る。
FT-IR(KBr): 1702, 1645, 1624cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.93(1H,d,J=2.4Hz), 7.00-7.60(6H,m), 8.25(1H,d,J=8.8Hz), 8.46(1H,s), 10.39(1H,s)
【００９１】
実施例１と同様にして以下の実施例1(2)〜1(8)の化合物を得る。
1(2)  ４−オキソ−７−アニリノ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
FT-IR(KBr): 1694, 1652, 1609cm-1
1(3)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.91(1H,d,J=6.6Hz), 7.1-7.6(5H,m),  8.03(1H,d,J=10.0Hz), 8.44(1H,s), 10.36(1H,s).
1(4)  ７−(２−ナフチルオキシ)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
FT-IR(KBr):1694, 1654, 1617cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.9-8.0(9H,m), 8.26(1H,d,J=8.8Hz), 8.44(1H,s), 10.38(1H,s)
1(5)  ４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ値： 7.00-7.38(2H,m), 7.40-7.75(5H,m), 8.11(1H,d,J=8.1Hz), 8.42(1H,s), 10.35(1H,s)
1(6)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.80(1H,d,J=5.9Hz), 7.3-7.7(5H,m), 7.87(1H,d,J=9.0Hz), 8.39(1H,s), 10.33(1H,s).
1(7)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−(フェニルスルホニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.5-7.8(3H,m), 7.9-8.1(3H,m), 8.37(1H,d,J=5.4Hz), 8.60(1H,s), 10.33(1H,s)
【００９２】
実施例２
トリブチル（フェニル）スズ0.8gをトルエン8mLに溶解させ、７−ブロモー４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド0.38gおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）19mgを加え、2時間加熱還流させる。反応混合物を室温に戻し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］で精製すれば、無色固形物の４−オキソ−７−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド0.52gを得る。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.4-7.9(8H,m), 8.96(1H,s), 10.14(1H,s)
【００９３】
実施例２と同様にして以下の実施例2(2)〜2(7)の化合物を得る。
2(2)  ７−(４−エトキシカルボニルフェニル)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
2(3)  ７−(２−ナフチル)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.5-8.5(10H,m), 8.97(1H,s), 10.15(1H,s)
2(4)  ７−(１−ナフチル)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
2(5)  ４−オキソ−７−(３−ピリジル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.5-7.6(2H,m), 7.9-8.3(3H,m), 8.67(1H,d,J=3.2Hz), 8.99(1H,s), 10.14(1H,s)
2(6)  ４−オキソ−７−(３−チエニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.7-7.8(2H,m), 7.9-8.2(4H,m), 8.93(1H,s), 10.13(1H,s)
2(7)  ４−オキソ−７−(３−キノリニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.4-8.4(9H,m), 8.93(1H,s), 10.10(1H,s)
【００９４】
実施例３
１−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−１，３−ブタンジオン0.15gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.5mLに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール0.22mL、酢酸0.1mLを加え、室温で1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色固形物の３−アセチル−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン0.11gを得る。
FT-IR(KBr): 1684, 1651, 1626cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.74(3H,s), 6.90(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.5(6H,m), 8.23(1H,d,J=8.5Hz), 8.51(1H,s)
【００９５】
実施例３と同様にして以下の実施例3(2)〜3(8)化合物を得る。
3(2)  ７−フェノキシ−３−プロピオニル−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.16(3H,t,J=7.3Hz), 3.19(2H,q,J=7.3Hz), 6.90(1H,d,J=2.4Hz), 7.0-7.5(6H,m), 8.22(1H,d,J=8.8Hz), 8.49(1H,s)
3(3)  ３−イソブチリル−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.17(6H,d,J=6.8Hz), 3.91(1H,m), 6.90(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.5(6H,m), 8.23(1H,d,J=9.0Hz), 8.43(1H,s)
3(4)  ３−アセチル−６−フルオロ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.73(3H,s), 6.86(1H,d,J=2.0Hz), 6.9-7.6(5H,m), 8.01(1H,d,J=10.5Hz), 8.49(1H,s)
3(5)  ３−(２，２−ジフルオロアセチル)−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
FT-IR(KBr): 1708, 1655, 1622cm-1
1H-NMR(CDCl3) δ値：6.30-7.60(8H,m), 8.22(1H,d,J=8.8Hz), 8.56(1H,s)
3(6)  ３−アセチル−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.72(3H,s), 7.1-7.3(2H,m), 7.4-7.7(5Hm), 8.11(1H,d,J=8.6Hz), 8.48(1H,s).
3(7)  ４−オキソ−４−(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)ブタン酸
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.75(2H,t,J=6.4Hz), 3.51(2H,t,J=6.4Hz), 6.90(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.5(6H,m), 8.23(1H,d,J=9.0Hz), 8.53(1H,s).
3(8)  ２−オキソ−２−(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)酢酸
FT-IR(KBr): 3081, 1720, 1649, 1621cm-1
【００９６】
実施例４
１−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−３−（３−ピリジニル）−１，３−プロパンジオン0.11g、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物6mg、オルトギ酸エチル2mLおよびトルエン2mLを混合し、1.5時間加熱還流させる。反応混合物を冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；n−ヘキサン：酢酸エチル＝5：１］で精製すれば、無色固形物の７−フェノキシ−３−（３−ピリジニルカルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン0.07gを得る。
FT-IR(KBr): 1668, 1652, 1624cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.95(1H,d.J=1.9Hz), 7.02-7.60(7H,m), 8.00-8.38(3H,m), 8.70-8.90(1H,m), 8.96-9.03(1H,m)
【００９７】
実施例４と同様にして以下の実施例4(2)〜4(5)の化合物を得る。
4(2)  ７−(フェニルスルファニル)−３−(３−ピリジニルカルボニル)−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 7.1-7.6(8H,m), 8.0-8.1(2H,m), 8.27(1H,s), 8.76(1H,dd,J=4.9,1.9Hz), 8.96(1H,d,J=1.9Hz)
4(3)  ３−ベンゾイル−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.93(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.6(10H,m), 7.8-7.9(2H,m), 8.19(1H,s), 8.20(1H,d,J=8.8Hz)
4(4)  ６−フルオロ−３−(２−フルオロベンゾイル)−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.91(1H,d,J=6.6Hz), 6.9-7.9(9H,m), 7.95(1H,d,J=10.3Hz), 8.33(1H,s)
4(5)  ３−［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)カルボニル］ピリジニウムクロリド
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.00-7.60(7H,m), 7.70-8.20(2H,m), 8.40-8.80(3H,m)
【００９８】
実施例５
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド0.14g、塩酸ヒドロキシルアミン0.11gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLの混合物を室温で30分撹拌した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば淡黄色固形物の４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム0.15gを得る。
FT-IR(KBr): 3272, 1648, 1622cm-1.
【００９９】
実施例５と同様にして以下の実施例5(2)〜5(13)の化合物を得る。
5(2)  ４−オキソ−７−アニリノ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
FT-IR(KBr): 1568, 1613cm-1
5(3)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(4)  ７−(２−ナフチルオキシ)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
FT-IR(KBr): 3221, 1654, 1648, 1618cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.9-8.3(12H,m), 10.62(1H,s)
5(5)  ４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(6)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
FT-IR(KBr): 3106, 1626, 1605cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.36(1H,d,J=6.4Hz), 7.33(1H,d,J=10.0Hz), 7.3-7.7(5H,m), 8.70(1H,s), 8.98(1H,s), 11.68(1H,s)
5(7)  ４−オキソ−７−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(8)  ４−オキソ−７−(４−エトキシカルボニルフェニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(9)  ４−オキソ−７−(２−ナフチル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(10)  ４−オキソ−７−(１−ナフチル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(11)  ４−オキソ−７−(３−チエニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(12)  ４−オキソ−７−(３−キノリニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム
5(13)  ３−エタニミドイル−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
FT-IR(KBr): 1654cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.29(3H,s), 6.87(1H,d,J=2.5Hz), 7.00-7.60(7H,m), 7.95(1H,s), 8.20(1H,d,J=9.0Hz)
【０１００】
実施例６
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドオキシム0.15g、酢酸ナトリウム0.05gおよび酢酸1mLの混合物を１時間加熱還流させる。反応混合物を冷却後、水、クロロホルムを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば淡黄色固形物の４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル0.14gを得る。
FT-IR(KBr): 2236, 1662, 1625cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.91(1H,d,J=2.2Hz), 7.00-7.60(6H,m), 8.19(1H,d,J=9.0Hz), 8.32(1H,s)
【０１０１】
実施例６と同様にして以下の実施例6(2)〜6(13)の化合物を得る。
6(2)  ４−オキソ−７−アニリノ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2246, 1656, 1624cm-1
6(3)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr):3073, 2237, 1741, 1671, 1635cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.89(1H,d,J=6.4Hz), 7.1-7.5(5H,m), 7.99(1H,d,J=10.0Hz), 8.30(1H,s)
6(4)  ７−(２−ナフチルオキシ)−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 3052, 2235, 1671, 1654, 1622cm-1
6(5)  ４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2234, 1663, 1616cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 7.0-7.3(2H,m), 7.4-7.6(5H,m), 8.06(1H,d,J=8.3Hz), 8.27(1Hs)
6(6)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 3058, 2236, 1670, 1654, 1646cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.79(1H,d,J=5.9Hz), 7.5-7.7(5H,m), 7.79(1H,d,J=9.0Hz), 8.28(1H,s)
6(7)  ４−オキソ−７−フェニル−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2237, 1679cm-1
1H-NMR(DMSO-d6) δ値： 7.4-8.0(8H,m), 9.05(1H,s)
6(8)  ４−オキソ−７−(４−エトキシカルボニルフェニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr):2238,1713,1622cm-1
6(9)  ４−オキソ−７−(４−カルボキシフェニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2237, 1663cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.5-8.5(10H,m), 9.29(1H,s), 12.80(1H,brs)
6(10)  ４−オキソ−７−(２−ナフチル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2236, 1662, 1619cm-1
6(11)  ４−オキソ−７−(１−ナフチル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2241, 1613cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.5-8.2(10H,m), 9.24(1H,s)
6(12)  ４−オキソ−７−(３−チエニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2236, 1660, 1622cm-1
6(13)  ４−オキソ−７−(３−キノリニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
FT-IR(KBr): 2237, 1664, 1617cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.5-8.4(9H,m), 9.31(1H,s)
【０１０２】
実施例７
４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル90mgをクロロホルム1mLに懸濁させ、飽和塩酸−エチルアルコール4mLを加え、室温で3日間撹拌する。減圧下に溶媒等を留去すれば、淡褐色固形物のエチル４−オキソ−７−(フェニルスルファニル)−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシミダート・ヒドロクロリド0.1gを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.5-1.7(3H,brt), 5.0-5.3(2H,brq), 7.1-7.7(7H,m), 8.12(1H,d,J=8.8Hz), 8.7-8.9(1H,brs)
【０１０３】
実施例８
６−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル0.20g、ソジウムアジド0.21g、塩化アルミニウム0.10gおよびテトラヒドロフラン5mLの混合物を７時間加熱還流させた後、反応混合物に1mol/L塩酸5mLを加える。生成した沈澱をろ取し、水洗後、乾燥すれば、無色固形物の６−フルオロ−７−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン0.22gを得る。
FT-IR(KBr): 2122, 1636cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.2-7.6(7H,m), 8.10(1H,d,J=10.5Hz), 9.25(1H,s)
【０１０４】
実施例９
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド27mg、１−アミノピペリジン15mgおよびエチルアルコール1mLの混合物を室温で１時間撹拌させた後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸で酸性に調整する。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば淡黄色固形物の７−フェノキシ−３−［（１−ピペリジニルイミノ）メチル］−４Ｈ−クロメン−４−オン29mgを得る。
FT-IR(KBr): 1639, 1626cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.40-1.90(6H,m), 3.10-3.30(4H,m), 6.86(1H,d,J=1.7Hz), 6.95-7.60(6H,m), 7.70(1H,s), 8.21(1H,d,J=9.0Hz), 8.34(1H,s)
【０１０５】
実施例９と同様にして以下の実施例9(2)〜9(10)化合物を得る。
9(2)  ４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドヒドラゾン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.92(1H,d,J=2.2Hz), 7.00-7.60(6H,m), 8.15-8.35(1H,m), 8.68(1H,s), 8.85(1H,s)
9(3)  １−(２，４−ジメトキシベンジル)−４−｛［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)メチリデン］アミノ｝−２，３−ピペラジンジオン
FT-IR(KBr):1698,1670,1646,1625cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 3.50-3.70(2H,m), 3.80-4.00(8H,m), 4.68(2H,s), 6.40-6.60(2H,m), 6.85-5.95(1H,m), 7.00-7.60(7H,m), 8.20(1H,d,J=9.0Hz), 8.60(1H,s), 8.65(1H,s)
9(4)  １−｛［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)メチリデン］アミノ｝−２−イミダゾリジノン
FT-IR(KBr): 1736, 1649, 1626cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 3.60-4.00(4H,m), 4.95-5.10(1H,m), 6.85-7.80(8H,m), 8.19(1H,d,J=8.8Hz)
9(5)  Ｎ’−［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)メチリデン］イソニコチノヒドラジド
FT-IR(KBr): 1654, 1628cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.00-7.60(7H,m), 7.75-7.90(2H,m), 8.05-8.20(1H,m), 8.62(1H,s), 8.70-8.90(3H,m), 12.15(1H,s)
9(6)  ４−({２−［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)メチリデン］ヒドラジノ}カルボニル)安息香酸
FT-IR(KBr):1701,1654,1638,1625cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.00-7.60(7H,m), 7.90-8.30(5H,m), 8.60(1H,s), 8.78(1H,s), 12.06(1H,s)
9(7)  ２−［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)メチリデン］−１−ヒドラジンカルボン酸メチル
FT-IR(KBr): 1750, 1637, 1625cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 3.68(3H,s), 7.00-7.60(7H,m), 8.00-8.25(2H,m), 8.62(1H,s), 11.20(1H,s)
9(8)  Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−{２−［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)メチリデン］ヒドラジノ}−１−エタナミニウムクロリド
FT-IR(KBr): 1706, 1654, 1625cm-1
1H-NMR(D2O)δ値： 3.30-3.60(9H,m), 4.32(2H,s), 6.80-7.60(7H,m), 7.97(1H,d,J=9.8Hz), 8.26(1H,s), 8.60(1H,s)
9(9)  Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−{２−［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)(３−ピリジニル)メチリデン］ヒドラジノ}−１−エタナミニウムクロリド
FT-IR(KBr): 1707, 1652, 1626cm-1
1H-NMR(D2O)δ値： 3.07-3.40(9H,m), 4.10(2H,s), 6.80-7.80(8H,m), 8.00-8.20(3H,m), 8.70-8.80(2H,m)
9(10)  Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−{２−［(４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル)エチリデン］ヒドラジノ}−１−エタナミニウムクロリド
FT-IR(KBr): 1706, 1684, 1654cm-1
1H-NMR(D2O)δ値： 2.63(3H,s), 3.25-3.50(9H,m), 4.30(2H,s), 6.85-7.70(7H,m), 7.90-8.50(2H,m)
【０１０６】
実施例１０
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド20mg、L−システイン14mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mLの混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色固形物の（４Ｓ）−２−（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸23mgを得る。
FT-IR(KBr):1646cm-1
1H-NMR(CDCl3) δ値： 3.30-3.50(2H,m), 4.10-4.57(1H,m), 5.65(1H,s), 5.8-6.2(br), 6.80-6.90(1H,m), 6.95-7.60(6H,m), 8.00-8.20(2H,m)
【０１０７】
実施例１０と同様にして以下の実施例10(2)の化合物を得る。
10(2) ７−フェノキシ−３−(１，３−チアゾリジン−２−イル)−４Ｈ−クロメン−４−オン
FT-IR(KBr): 1654cm-1
1H-NMR(D2O)δ値： 2.96-3.60(4H,m), 5.56(1H,s), 6.4-6.6(br), 6.85-7.60(7H,m), 7.95(1H,s), 8.10-8.25(1H,m)
【０１０８】
実施例１１
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド100mg、p−トルエンスルホン酸１水和物7mg、エチレングリコール0.21mLおよびベンゼン2mLの混合物を30分間加熱還流する。反応混合物を冷却後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色固形物の３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン110mgを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 4.00-4.20(4H,m), 6.04(1H,s), 6.85(1H,d,J=2.2Hz), 7.00-7.60(6H,m), 8.04(1H,s), 8.19(1H,d,J=8.8Hz)
【０１０９】
実施例１１と同様にして以下の実施例11(2)の化合物を得る。
11(2)  ３−(ジメトキシメチル)−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(D2O)δ値： 3.43(6H,s), 5.60(1H,s), 6.86(1H,d,J=2.4Hz), 7.0-7.5(6H,m), 8.02(1H,s), 8.18(1H,d,J=8.8Hz)
【０１１０】
実施例１２
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド27mg、マロン酸21mgおよびピリジン1mLの混合物を100℃で30分撹拌する。反応混合物を冷却後、水および酢酸エチルを加え、1mol/L塩酸で酸性に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテル、n−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取すれば、無色固形物の（Ｅ）−３−（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−２−プロペン酸15mgを得る。
FT-IR(KBr): 1697, 1654, 1618cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.12(1H,d,J=12.9Hz), 6.88(1H,d,J=1.0Hz), 7.00-7.60(6H,m), 8.11(1H,d,J=12.9Hz), 8.20(1H,d,J=8.8Hz), 8.91(1H,s)
【０１１１】
実施例１３
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド0.53gを塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下、スルファミン酸0.39gを3mLの水に溶解した溶液および亜塩素酸ナトリウム0.27gを2mLの水に溶解した溶液を順次滴下し、30分撹拌する。析出する結晶を濾取した後、水で洗浄し、乾燥すれば４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸0.32gを得る。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：7.1-7.6(7H,m), 8.17(1H,d,J=9.5Hz), 9.05(1H,s), 13.1-13.3(1H,brs)
【０１１２】
実施例13と同様にして以下の実施例13(2)の化合物を得る。
13(2) ６−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ値： 7.1-7.6(6H,m), 8.03(1H,d,J=10.5Hz), 9.02(1H,s), 13.15(1H,brs)
【０１１３】
実施例１４
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸28mgを塩化メチレン2mLに溶解させ、オキザリルクロリド0.01mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で10分間撹拌する。次いで、２−アミノチアゾール17mgをピリジン2mLに溶解した溶液を室温で加え、さらに30分間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、塩酸で酸性にした後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製すれば、無色固形物の４−オキソ−７−フェノキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド5mgを得る。
FT-IR(KBr): 1675, 1654cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ値： 6.9-7.6(9H,m), 8.30(1H,d,J=8.8Hz), 8.97(1H,s), 12.6-12.8(1H,br)
【０１１４】
実施例１４と同様にして以下の実施例14(2)の化合物を得る。
14(2) ６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
FT-IR(KBr): 3412, 2224, 1654, 1589cm-1
【０１１５】
実施例１５
Rinkamide MBHA樹脂169mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3mLをフィルター付きのポリプロピレン製容器に入れ、樹脂を数分間、膨潤させる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを濾去後、20％ピペリジン/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液3mLを加え、20分間振盪する。反応液を濾去し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLで6回洗浄する。続いて樹脂にＮ−α−９−フルオレニルメトキシカルボニルアラニン94mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール46mg、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド0.048mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド2mLを順次加え、2時間振盪する。反応液を濾去し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLで6回洗浄する。樹脂に20％ピペリジン/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液3mLを加え、20分間振盪する。反応液を濾去し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLで6回洗浄する。さらに樹脂に6−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸75mg、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール4mg、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド42mg、Ｎ−メチルピロリドン2mL、ピリジン0.04mLを順次加え、２時間振盪する。反応液を濾去し、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mLで4回および塩化メチレン5mLで3回洗浄し、減圧下に乾燥する。得られた樹脂にトリフルオロ酢酸5mLを加え、4時間振盪する。不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル20mLを加え、固形物を濾取すれば、淡黄色固形物のＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−６−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド15mgを得る。
【０１１６】
実施例１５と同様にして以下の実施例15(2)および15(3)の化合物を得る。
15(2)  Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−６−フルオロ−４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
15(3)  （２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−｛［（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］プロパン酸
【０１１７】
実施例１６
４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸0.23gを塩化メチレン2mLに溶解させ、オギザリルクロライド0.08mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で30分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム5mLに溶解させ、Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−［３−メチル−５−（トリブチルスタニル）−２−ピリジニル］プロパンアミド0.43g、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）15mgを加え、65℃にて5時間加熱撹拌する。反応混合物を室温に戻し、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれば、無色固形物のＮ，２，２−トリメチル−Ｎ−｛３−メチル−５−［（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］−２−ピリジニル｝プロパンアミド0.15gを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.08(9H,s), 2.35(3H,s), 3.19(3H,s), 6.92(1H,d,J=0.22Hz), 7.1-7.6(7H,m), 7.99(1H,s), 8.04(1H,s), 8.25(1H,d,J=8.8Hz), 8.41(1H,s).
【０１１８】
実施例１７
Ｎ，２，２−トリメチル−Ｎ−｛３−メチル−５−［（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］−２−ピリジニル｝プロパンアミド15mgをジオキサン0.5mLに溶解させ、濃塩酸0.2mLを加え、２時間加熱還流する。反応混合物を室温に戻し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ10に調整し、酢酸エチルで抽出する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にヘキサンを加え、固化すれば、無色固形物の３−｛［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］カルボニル｝−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン3mgを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.13(3H,s), 3.07(3H,s), 6.89(1H,d,J=0.22Hz), 7.0-7.6(8H,m), 7.89(1H,s), 8.08(1H,d,J=1.7Hz), 8.24(1H,d,J=8.8Hz)
【０１１９】
実施例１８
窒素雰囲気下、７−フェノキシ−３−（トリブチルスタニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン0.11gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1mLに溶解させ、メチル  ５−ブロモ−２−フロエイト0.21gを加え、100℃に加熱後、さらに酸化銀（Ｉ）0.25g、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）7mgを加え、100℃にて1時間攪拌する。反応混合物を室温に戻し、不溶物を濾去し、酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製すれば、無色固形物のメチル５−（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−２−フロエイト50mgを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 3.91(3H,s), 6.91(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.6(8H,m), 8.25(1H,d,J=8.8Hz), 8.61(1H,s)
【０１２０】
実施例１９
実施例２と同様にして以下の実施例19(1)〜19(3)の化合物を得る。
19(1)  ３−アセチル−７−［（１Ｒ）−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.37(9H,s), 1.53(3H,d,J=6.4Hz), 2.74(3H,s), 5.06-5.40(2H,m), 5.47-5.71(1H,m), 7.33-7.72(5H,m), 8.31(1H,d,J=8.6Hz), 8.60(1H,s)
19(2)  ３−アセチル−７−（５−ピリミジニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.77(3H,s), 7.67-7.80(2H,m), 8.54(1H,d,J=8.8Hz), 8.65(1H,s), 9.04(1H,s), 9.31(1H,s)
19(3)  Ｎ−［５−（３−アセチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル）−３−メチル−２−ピリジニル］−Ｎ，２，２−トリメチルプロパナミド
【０１２１】
実施例２０
実施例３と同様にして以下の実施例20(1)〜20(8)の化合物を得る。
20(1)  ３−（シクロプロピルカルボニル）−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値： 0.9-1.4(4H,m), 3.2-3.5(1H,m), 6.9-7.6(8H,m), 8.25(1H,d,J=9.0Hz), 8.44(1H,s)
20(2)  ３−［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４-オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.99(6H,s), 6.9-7.6(11H,m), 8.13(1H,s), 8.20(1H,d,J=8.8Hz)
20(3)  ３−アセチル−６−ニトロ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４-オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.73(3H,s), 6.8-7.6(6H,m), 8.47(1H,s), 8.83(1H,s)
20(4)  ３−イソニコチノイル−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.94-7.62(9H,m), 8.16(1H,d,J=8.8Hz), 8.33(1H,s), 8.74-8.81(2H,s)
20(5)  ７−フェノキシ−３−（２−ピリジニルカルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.92-7.54(8H,m), 7.79-8.07(2H,m), 8.17(1H,d,J=8.8Hz), 8.37(1H,s), 8.60-8.66(1H,m)
20(6)  ３−［（６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.64(3H,s), 6.94-7.55(8H,m), 7.95-8.06(1H,m), 8.18(1H,d,J=8.8Hz), 8.28(1H,s), 8.88-8.90(1H,m)
20(7)  ３−［（２−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.69(3H,s), 6.93-7.55(8H,m), 7.64-7.74(1H,m), 8.13(1H,d,J=8.8Hz), 8.43(1H,s), 8.56-8.65(1H,m)
20(8)  ３−アセチル−７−（４−メトキシフェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.74(3H,s), 3.85(3H,s), 6.82-7.13(6H,m), 8.21(1H,d,J=8.8Hz), 8.49(1H,s)
【０１２２】
実施例２１
実施例９と同様にして以下の実施例21(1)〜21(5)の化合物を得る。
21(1)  Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−｛２−［（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチリデン］ヒドラジノ｝−１−エタナミニウムクロリド
1H-NMR(DMSO)δ値：2.68(3H,s), 3.31(9H,s), 4.72(2H,s), 7.10-7.30(2H,m), 7.59(5H,s), 7.97(1H,d,J=8.3Hz), 8.37(1H,s), 12.00(1H,s)
21(2)  Ｎ，Ｎ-ジメチル−４−オキソ−７−フェニルスルファニル−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドヒドラゾン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.97(6H,s), 7.1-7.7(8H,m), 8.11(1H,d,J=8.1Hz), 8.29(1H,s)
21(3)  Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−｛２−［（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）エチリデン］ヒドラジノ｝−１−エチルアンモニウムクロリド
1H-NMR(DMSO)δ値：2.85(3H,s), 4.10(2H,s), 7.12-8.51(10H,m)
21(4)  Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−｛２−［（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）プロピリデン］ヒドラジノ｝−１−エタナミニウムクロリド
21(5)  ３−［１−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）エチル］−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.66(3H,s), 2.95(6H,s), 6.82(1H,d,J=1.2Hz), 6.96-7.54(6H,m), 7.56(1H,s), 8.16(1H,d,J=8.8Hz)
【０１２３】
実施例２２
実施例１０と同様にして以下の実施例22(1)〜22(4)の化合物を得る。
22(1)  （４Ｓ）−２−（４−オキソ−７−フェニルスルファニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
1H-NMR(DMSO)δ値：3.3-4.6(4H,m), 5.65(1H,s), 7.0-7.7(7H,m), 7.90-8.09(2H,m)
22(2)  （４Ｓ）−２−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルスルファニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
1H-NMR(DMSO)δ値：2.8-4.2(m), 5.46(0.4H,s), 5.68(0.6H,s), 6.92-6.99(1H,m), 7.58(5H,s), 7.72-7.84(1H,m), 8.19(0.6H,s), 8.50(0.4H,s)
22(3)  （４Ｓ）−２−（４−オキソ−７−フェニルスルフィニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
1H-NMR(DMSO)δ値：2.8-4.2(m), 5.5(0.4H,s), 5.70(0.6H,s), 7.4-8.2(8H,m), 8.33(0.6H,s), 8.63(0.4H,s)
22(4)  （４Ｓ）−２−（６−フルオロ−４−オキソ−７−フェニルスルフィニル−４Ｈ−クロメン−３−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸
1H-NMR(DMSO)δ値：2.8-4.2(m), 5.5(0.4H,s), 5.75(0.6H,s), 7.4-8.2(8H,m), 8.38(0.6H,s), 8.7(0.4H,s)
【０１２４】
実施例２３
実施例１６と同様にして以下の実施例23(1)〜23(2)の化合物を得る。
23(1)  ３−［（４−オキソ−７−フェノキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］フェニルホルムアミド
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.8-7.6(11H,m), 8.12(1H,d,J=9.0Hz), 8.24(1H,s), 9.15(1H,s)
23(2)  ７−フェノキシ−３−（５−ピリミジニルカルボニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
1H-NMR(CDCl3)δ値：6.92-7.65(8H,m), 8.03(1H,s), 8.26(1H,d,J=8.8Hz), 8.98(1H,s), 9.23(1H,s)
【０１２５】
実施例２４
４−オキソ−７−（フェニルスルファニル）−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド0.10gを塩化メチレン2mLに溶解させ、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸96mgを加え、15分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色固形物の４−オキソ−７−（フェニルスルフィニル）−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド68mgを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.47-7.77(6H,m), 7.99(1H,s), 8.34(1H,d,J=8.3Hz), 8.55(1H,s), 10.35(1H,s)
【０１２６】
実施例２４と同様にして以下の実施例24(2)の化合物を得る。
24(2)  ６−フルオロ−４−オキソ−７−（フェニルスルフィニル）−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ値：7.44-7.95(6H,m), 8.22(1H,d,J=5.1Hz), 8.58(1H,s), 10.34(1H,s)
【０１２７】
実施例２５
３−アセチル−７−（４−メトキシフェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン0.23gを塩化メチレン2mLに溶解させ、1.0M三臭化ホウ素・塩化メチレン溶液0.8mLを加え、室温で１時間攪拌する。反応液に塩化メチレンを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色固形物の３−アセチル−７−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４Ｈ−クロメン−４−オン0.18gを得る。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.74(3H,s), 6.83-7.14(6H,m), 8.21(1H,d,J=9.0Hz), 8.51(1H,s)
【０１２８】
【発明の効果】
一般式［１］で表される誘導体またはその塩は、強い抗真菌活性を有し、ヒトおよび動物の真菌性疾患の予防、治療に有効である。