(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004705015.tif 000089
式中、
Ｄが、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々はＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａであり、
Ｒ２が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３が、ＨまたはＡであり、
【化２】
0004705015.tif 000090
が、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘが、ＣＯＮＨであり、
Ｙが、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔが、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−４−イルであり、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝または分枝状のアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎが、０、１または２である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、以下からなる群：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルイソブチラート、
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルプロピオナート、
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルアセテート、
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
６−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−７−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６，７−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルプロパノイルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
から選択される前記化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項３】
以下からなる群：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１−ＢＯＣ−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−３−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−６−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブト−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−５−イルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メトキシカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−カルボキシ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（カルボキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−アミノカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−フェニルペンタ−２，４−ジエニロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−２−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−２−フェノキシフェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−３−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−３−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
から選択される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項４】
請求項１または２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用し得る溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ＷがＮであり、そして
ＧがＮＨである、式Ｉで表される化合物
の製造のために、式ＩＩ：
【化３】
0004705015.tif 000091
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りであり、そして
ＷはＮである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ              ＩＩＩ
式中、
Ｄは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法。
【請求項５】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、並びに、必要に応じて賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項８】
少なくとも１種の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、並びに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、および／または生理学的に許容し得るそれらの塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１０】
（ａ）有効量の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、
並びに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分の、
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、および／または薬学的に使用し得るそれらの溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせた使用。
【請求項１２】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物、並びにそれらの異性体および塩。
【請求項１３】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、薬学的に使用し得るその溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物、並びにアスピリンを含む、請求項８に記載の医薬。
【請求項１４】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、薬学的に使用し得るその溶媒和物、塩および立体異性体、または、それらの全ての比率での混合物を、アスピリンと組み合わせて含む、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ： 
【化１】
0004705015.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々が互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、エチニル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−ＯＣＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡまたはＮＲ３ＳＯ２Ａであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、二環式またはスピロ環式に結合された、０〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する３〜７員炭素環または複素環であ
り、
【０００２】
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＡまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒に、０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および／または０〜２個のＳ原子を有する、飽和３〜７員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環または複素環であって、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３もしくはＣＯＮ（Ｒ３）２によって一置換もしくは多置換されており、
【０００３】
Ｇは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＳ−または−［Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）］ｎ−であり、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和または不飽和炭素環または複素環であって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ３、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ３、＝ＮＣＯＲ３、＝ＮＣＯＯＲ３もしくは＝ＮＯＣＯＲ３によって一置換もしくは二置換されており、さらに、Ｒ３、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡによって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝または分枝状のアルキルであって、ここで１個または２個のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられてもよく、および／または、さらに１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
【０００４】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ３によって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ４もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ４によって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環であって、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
【０００５】
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４および／またはＳ（Ｏ）ｎＡによって一置換もしくは二置換されてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
【０００６】
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を治療し予防するために用いることができる。
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であることができる。
【０００７】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。その他のカルボキサミド誘導体はWO 02/48099およびWO 02/57236に、他のピロリジン誘導体はWO 02/100830に開示されている。
さらなる複素環誘導体は、WO 03/045912に記載されている。
【０００８】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化により、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
このように、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
【０００９】
本発明による式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害は、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319の方法により測定することができる。
【００１０】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因的な部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生成する。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に記載されている。
【００１１】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて生成され、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与して第Ｘａ因子を生成する。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を異なる方法で防止できる。本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
【００１２】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置に用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との相関は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍に対するＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K. M. Donnelly et al., Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047；
E. G. Fischer et al., J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)；
B. M. Mueller et al., J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)；
M. E. Bromberg et al., Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
【００１３】
式Ｉで表される化合物を、ヒトの医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および予防のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、他の血栓溶解剤と組み合わせて、心筋梗塞において、さらに血栓溶解、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１４】
本発明の化合物はさらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに、人工臓器と組み合わせてまたは血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液製剤のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に重要な寄与をなすか、または二次的な病状の起源を示す疾患において、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において用いられる。
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる（F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47）。
【００１５】
記載した疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解的に活性な化合物と組み合わせて、例えば「組織プラスミノゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に用いられる。本発明の化合物は、ここに挙げた他の物質と同時に、またはその前に、またはその後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明の化合物はまた、血小板の凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤と組み合わせて用いられる。
【００１６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に関し、並びに、請求項１〜１６に記載の式Ｉで表される化合物および薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）ＷがＮであり、そして
ＧがＮＨである、
式Ｉで表される化合物の製造のために、式ＩＩ：
【化２】
0004705015.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りであり、そして
ＷはＮである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
式中、
Ｄは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
【００１７】
ｂ）Ｘが−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−である、
式Ｉで表される化合物の製造のために、式ＩＶ：
ＨＮＲ３−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔ      ＩＶ
式中、Ｒ３、ｎ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物を、式Ｖ：
【化３】
0004705015.tif 000004
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性官能的に修飾されたＯＨ基であり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗおよびｎは、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または
【００１８】
ｃ）式Ｉで表される化合物であって、式中、ＷはＮである前記化合物の製造のために、式ＩＩ：
【化４】
0004705015.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１に定義の通りであり、そして
ＷはＮである、
で表される化合物を、式ＶＩ：
Ｄ−Ｇ−ＣＯ−Ｌ      ＶＩ
式中、
ＤおよびＧは、請求項１に定義の通りであり、そして
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性官能的に修飾されたＯＨ基である、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。「化合物の溶媒和物」の用語は、それらの相互の引力により形成される、不活性溶媒分子の化合物上への付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００２０】
「薬学的に使用し得る誘導体」の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
「プロドラッグ誘導体」の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２１】
本発明はまた、ピロリジンカルボン酸誘導体であって、以下からなる群：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’ 〕−ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４’ 〕−ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
【００２２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−モルホリン−４−イルフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（２−エトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（４−モルホリン−４−イル−２−プロポキシフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
から選択される前記誘導体、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
【００２３】
本発明はまた、シクロペンタンカルボン酸誘導体であって、以下からなる群：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、
から選択される前記誘導体、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
１度以上現れる全ての基、例えばＡについては、それらの意味は互いに独立である。
【００２４】
本明細書中、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１およびＲ２の基またはパラメータは、他に明示的に記載がない限り、式Ｉで定義された通りである。
Ａはアルキルであり、非分枝（直鎖）または分枝状で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さら好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。Ａは非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２５】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであり、さらに、分枝状のアルキレンである。
Ｒ１およびＲ２は、各々が互いに独立して、好ましくは例えば、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨである。
【００２６】
Ｒ１は好ましくは、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、例えばＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、例えばメチルカルボニルオキシ、ＮＨＣＯＡ、例えばアセトアミノ、またはＮＨＳＯ２Ａ、例えばメチルスルホニルアミノ；ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、例えばＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３；またはＯＣＨ２ＣＯＯＨである。
Ｒ２は好ましくは、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、例えばメトキシ、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００２７】
さらに好ましい態様においては、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和３〜６員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２によって一置換もしくは二置換されてもよい。
【００２８】
他の好ましい態様においては、
Ｒ１は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＯＨであり、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和３〜６員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２によって一置換もしくは二置換されてもよい。
【００２９】
さらに好ましい態様において、
Ｒ１は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＯＨであり、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和３〜６員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されてもよい。
この関連におけるＨｅｔ’は、非常に特に好ましくはピロリジン、ピペリジンまたはオキサゾリジンであって、それらの各々は、無置換か、またはカルボニル酸素によって一置換されている。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、０〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する３〜６員炭素環または複素環であって、これはスピロ環式または二環式に、
【化５】
0004705015.tif 000006
環式系に結合（融合）している。ここで３〜６員炭素環または複素環は、例えば、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニルまたは１，３−ジオキソラニルである。
Ｒ１およびＲ２は一緒に、特に、３〜６員炭素環であって、これはスピロ環式に、
【化６】
0004705015.tif 000007
環式系に結合している。ここで３〜６員炭素環は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ｒ３は、好ましくはＨまたはＡであり、さらにまたペンチル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡ、例えばＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。
【００３１】
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、非常に特に好ましくはＨである。
ＣＯＲ２、ＣＯＲ３およびＣＯＲ４は、例えば、ＣＨＯまたは−ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、しかし代替的にＩである。
【００３２】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フェノキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３３】
Ａｒは、好ましくは例えば、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＯＲ３、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルである。
Ａｒは特に好ましくは、例えば、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２もしくはＣＮによって一置換もしくは二置換されているフェニルであり、例えば、フェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、フェノキシフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニルまたはアミノカルボニルフェニルである。
Ａｒは、非常に特に好ましくは、無置換のフェニル、４−クロロフェニルまたは２−メチルスルホニルフェニルである。
【００３４】
Ｇは、特に好ましくは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
Ｘは、特に好ましくは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−である。
Ｙは、好ましくはシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、特に好ましくは、１，４−フェニレンであって、無置換か、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており、さらにまたピリジンジイルであって、好ましくはピリジン−２，５−ジイル、ピペリジンジイルまたはシクロヘキシレンである。Ｙは、特に、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、またはフェニレンであって、無置換か、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されている。
【００３５】
Ｈｅｔは、例えば２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは−５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは−４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル（cinnolinyl）、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００３６】
複素環式基はまた、部分的または完全に水素化してもよい。従って、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサンイル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに、好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは代替的に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに、好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルである。
【００３７】
Ｈｅｔ’は好ましくは、例えば２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに、好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに、好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００３８】
複素環式基もまた、部分的または完全に水素化することができる。従って、Ｈｅｔ’はまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル（dioxaneyl）、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに、好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは代替的に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに、好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルである。
【００３９】
Ｔは好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の、飽和または不飽和複素環であって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２もしくは＝ＮＯＣＯＲ２によって一置換もしくは二置換されており、さらに、Ｈａｌ、ＡもしくはＯＡによって一置換もしくは二置換されてもよい。
さらなる態様においては、Ｔは好ましくは、例えば、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、４−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２−イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−イミノアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イルまたは２−メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イルである。
【００４０】
Ｔは、特に、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の、飽和または不飽和複素環であって、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＨによって一置換もしくは二置換されており、そしてさらに、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡによって一置換もしくは二置換されてもよい。
Ｔは特に好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルであって、その各々は＝Ｏもしくは＝ＮＨによって一置換もしくは二置換されており、そして、これらの基はまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡによって一置換もしくは二置換されてもよく；
非常に特に好ましくは、３−オキソモルホリン−４−イルである。
Ｔはさらに、好ましくはまた、２−オキソ−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−１−イルである。
【００４１】
Ｄは好ましくは、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピロリルまたはイミダゾリルであって、その各々は、Ｈａｌによって一置換もしくは二置換されており、特に好ましくは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであって、その各々は、Ｈａｌによって一置換もしくは二置換されている。
基：
【化７】
0004705015.tif 000008
は、好ましくは、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルである。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、従って、種々の立体異性体の形態をとることができる。式Ｉは、これらの形態の全てを包含する。
【００４２】
従って、本発明は特に、少なくとも１種の前記基が上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。幾つかの好ましい化合物の群は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｗで表すことができ、これらは式Ｉに適合し、式中、詳細に規定されていない基は式Ｉにおける定義の通りとするが、ただし、
Ｉａにおいては、Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環または複素環であって、無置換か、またはＨａｌによって一置換もしくは多置換されており；
Ｉｂにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであって、その各々は、Ｈａｌによって一置換もしくは二置換されており；
【００４３】
Ｉｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２は、各々が互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｉｄにおいて、Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｉｅにおいて、Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり；
Ｉｆにおいて、Ｘは、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−であり；
Ｉｇにおいて、Ｙは、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり；
Ｉｈにおいて、Ｙは、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており；
【００４４】
Ｉｉにおいて、Ｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の、飽和または不飽和複素環であって、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＨによって一置換もしくは二置換されており、そしてＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡによって一置換もしくは二置換されてもよく；
Ｉｊにおいて、Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルであって、その各々は＝Ｏもしくは＝ＮＨによって一置換もしくは二置換されており、そして、これらの基はまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡによって一置換もしくは二置換されてもよく；
【００４５】
Ｉｋにおいて、Ａｒは、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨもしくはフェノキシによって一置換もしくは二置換されているフェニルであり；
Ｉｌにおいて、Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環または複素環であって、無置換か、またはＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１、Ｒ２は、各々が互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
【００４６】
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、フェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒に、０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および／または０〜２個のＳ原子を有する、飽和３〜７員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり、
Ｙは、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨもしくはフェノキシによって一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の、飽和または不飽和複素環であって、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＨによって一置換もしくは二置換されており、そしてＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡによって一置換もしくは二置換されてもよく、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００４７】
Ｉｍにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであって、その各々は、Ｈａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１、Ｒ２は、各々が互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒に、０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および／または０〜２個のＳ原子を有する、飽和３〜７員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
【００４８】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘは、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−であり、
Ｙは、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、またはフェニレンであって、無置換か、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルであって、その各々は＝Ｏもしくは＝ＮＨによって一置換もしくは二置換されており、そして、これらの基はまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡによって一置換もしくは二置換されてもよく、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００４９】
Ｉｎにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々はＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａであり、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【化８】
0004705015.tif 000009
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００５０】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであって、その各々はカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されており、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００５１】
Ｉｏにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々はＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａであり、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【化９】
0004705015.tif 000010
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００５２】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−４−イルであり、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００５３】
Ｉｐにおいて、Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり；
Ｉｑにおいて、Ｘは、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２であり、
【００５４】
Ｉｒにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々はＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａであり、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【化１０】
0004705015.tif 000011
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００５５】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２であり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−４−イルであり、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００５６】
Ｉｓにおいて、Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環または複素環であって、無置換か、またはＨａｌによって一置換もしくはニ置換されており、
Ｒ１、Ｒ２は、各々が互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子であり、
Ｅは、Ｗと一緒に、０〜３個のＮ原子、０〜２個のＯ原子および／または０〜２個のＳ原子を有する、飽和３〜７員炭素環または複素環であり、これは二重結合を含むことができ、
【００５７】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮによって一置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ｔは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−４−イルであり、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００５８】
Ｉｔにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々は、Ｈａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’であり、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【化１１】
0004705015.tif 000012
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００５９】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２であり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−４−イルであり、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和３〜６員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２によって一置換もしくは二置換されてもよく、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００６０】
Ｉｕにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々はＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’であり、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【化１２】
0004705015.tif 000013
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００６１】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２、ＣＯまたはＣＯＯであり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−４−イルであり、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和３〜６員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２によって一置換もしくは二置換されてもよく、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００６２】
Ｉｖにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジルまたはチエニルであって、その各々はＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’であり、
Ｒ２は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【化１３】
0004705015.tif 000014
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００６３】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯ、ＣＯＯまたはＣＯＣＨ２であり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであって、その各々はカルボニル酸素もしくはＯＡによって一置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和３〜６員複素環であって、無置換か、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２によって一置換もしくは二置換されてもよく、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
【００６４】
Ｉｗにおいて、Ｄは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであって、その各々は、Ｈａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡであり、
【化１４】
0004705015.tif 000015
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
【００６５】
Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−であり、
Ｙは、ピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレン、またはフェニレンであって、無置換か、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、カルボニル酸素によって一置換または二置換されたモルホリン−４−イルであり、
Ａは、非分枝または分枝状の、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、ここで１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である；
並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物である。
【００６６】
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、さらに、それ自体知られている方法により、文献の記載（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に従って、正確には上記の反応に好適な既知の反応条件の下で製造される。それ自体既知の変法の使用も可能であるが、ここでは詳細に述べない。
【００６７】
必要に応じて、出発物質はまたその場で生成して、これらを反応混合物から単離せず、代わりに、直ちにさらに式Ｉで表される化合物に変換することができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩで表される出発化合物は一般的に知られている。しかし、これらが新規である場合には、それ自体知られている方法により製造することができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００６８】
この反応は、通常、不活性溶媒中、酸結合剤の存在下で、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウム等の弱酸の他の塩の存在下で実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または式ＩＩで表される過剰のフェノール成分、または式ＩＩＩで表されるアルキル化誘導体などの添加もまた好ましい。用いられる条件に依存して、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００６９】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００７０】
式Ｉで表される化合物はさらに、好ましくは、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより得ることができる。反応は通常、不活性溶媒中で、上記の条件の下で行われる。
式Ｖで表される化合物中、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
典型的なアクリル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に記載されている（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）。
活性化されたエステルは、その場で便利に、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって形成される。
【００７１】
反応は一般に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または式Ｖで表される過剰のカルボキシル成分の存在下で実施する。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、または、アルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムのの弱酸の他の塩の添加もまた好ましい。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
好適な不活性溶媒は、前に述べたものである。
【００７２】
式Ｉで表される化合物はさらに、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることにより得ることができる。反応は通常、不活性溶媒中、上記の条件の下で行われる。
式ＶＩで表される化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００７３】
式Ｉで表される化合物はさらに、好ましくは、式Ｄ−ＮＨ２で表される化合物であって式中Ｄは請求項１に定義の通りである化合物を、クロロホルマート誘導体と、例えば４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させてカルバメート中間体を得て、続いてこれを式ＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。これは通常、上記の条件の下で行われる。
式Ｉで表される化合物はさらに、式Ｉの化合物をそれらの官能基誘導体から、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理を用いて遊離することにより得ることができる。
【００７４】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、式Ｉに適合するものであって、しかし、１種または２種以上の遊離のアミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含むものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基（amino-protecting group）を有するものであり、特に、Ｒ’−Ｎ基であって、式中Ｒ’はＨＮ基の代わりにアミノ保護基であるもの、および／または水酸基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば、式Ｉに適合し、−ＣＯＯＲ”基を有するものであって、式中、Ｒ”は−ＣＯＯＨ基の代わりにヒドロキシル保護基であるものである。
【００７５】
同一または異なる、複数の保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異る場合、それらは多くの場合、選択的に開裂することができる。
【００７６】
「アミノ保護基」の用語は一般用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、無置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさはさらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。「アシル基」の用語は、本方法に関連して最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００７７】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の無置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは重要ではないが、その理由は、所望の化学反応または反応順序の後にそれらが再び除去されるからである；好ましいのは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００７８】
式Ｉで表される化合物は、―用いられる保護基に依存して―それらの官能基誘導体から、例えば強酸、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、遊離される。付加的な不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機の、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。前述の溶媒の混合物がさらに好適である。ＴＦＡは好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００７９】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中の約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂して除去することができる。
【００８０】
水素化分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジル、またはこれらのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒で、有利には炭素などの支持体上にて）の存在下での水素による処理により、開裂して除去することができる。ここで好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は通常、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に行われる。
【００８１】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、またはこれらの溶媒の混合物である。
【００８２】
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
遊離のアミノ基はさらに慣用の方法により、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、または、ＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができ、この反応は有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において実施される。
【００８３】
式Ｉの塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができ、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中での当量の塩基および酸の反応とそれに続く蒸発により変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸や硝酸など；ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など；リン酸、例えばオルトリン酸またはスルファミン酸など；さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００８４】
一方、式Ｉで表される化合物は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
【００８５】
本発明はまた、式Ｉ−１：
【化１５】
0004705015.tif 000016
式中、
Ｄは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであって、その各々はＨａｌによって一置換もしくは二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたはエチニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
【化１６】
0004705015.tif 000017
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または３，５−ジイルであり、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｘは、ＣＯＯＨであり、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である、
で表される中間体化合物、並びにそれらの異性体および塩に関する。
【００８６】
特に好ましいのは、以下：
３−（４−クロロフェニルカルバモイル）オキサゾリジン−４−カルボン酸、
３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸、
からなる群から選択される化合物、並びにそれらの異性体および塩である。
これらの化合物は、例２に記載される。
【００８７】
本発明はさらに、化合物：
（２Ｒ，４Ｓ）−ＢＯＣ−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
（２Ｒ，４Ｒ）−ＢＯＣ−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
アルキル（２Ｒ，４Ｓ）−ＢＯＣ−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート、
アルキル（２Ｒ，４Ｒ）−ＢＯＣ−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート、
ここでアルキルは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、
並びにそれらの異性体および塩に関する。
調製は、例８ａに記載される。
【００８８】
本発明はまた、式Ｉ−２：
【化１７】
0004705015.tif 000018
式中、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒に、スピロ環式に結合された３〜６員炭素環であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
【化１８】
0004705015.tif 000019
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−または３，５−ジイルであり、
【００８９】
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであって、その各々はカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されており、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である、
で表される中間体化合物、並びにそれらの異性体および塩に関する。
【００９０】
本発明はまた、特に、式Ｉ−２ａ：
【化１９】
0004705015.tif 000020
式中、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
【化２０】
0004705015.tif 000021
は、ピロリジン−１，２−ジイルであり、
【００９１】
Ｘは、ＣＯＮＨであり、
Ｙは、１，３−または１，４−フェニレンであって、無置換か、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦによって一置換もしくは二置換されており、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであって、その各々はカルボニル酸素によって一置換もしくは二置換されており、
Ａは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である、
で表される中間体化合物、並びにそれらの異性体および塩に関する。
【００９２】
特に好ましいのは、以下：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物、並びにそれらの異性体および塩である。
調製は、例えば例１および７に記載される。
【００９３】
本発明の式Ｉで表される化合物並びに請求項２４および２５に記載の化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従ってこれらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合もある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像体化合物に分離することができ、または、それらを合成においてそのように用いることもできる。
【００９４】
ラセミ体アミンの場合、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により、ジアステレオマーが生成される。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸の、ＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、または炭水化物もしくはシリカゲル上に固定されキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００９５】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および請求項２４および２５に記載の化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬製剤）の製造のため、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。それらはここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、および、必要に応じて１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与量形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物または請求項２４および２５に記載の化合物および／または、薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率での混合物、並びに必要に応じて賦形剤および／または補助剤を含む、医薬に関する。
【００９６】
これらの製剤は、ヒトの医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液剤またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは坐剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油性基剤または水性の溶液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末であり、また鼻腔用スプレーとしてである。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射製剤を製造する。示した製剤は滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００９７】
式Ｉで表される化合物および請求項２４および２５に記載の化合物並びにそれらの生理学的に許容し得る塩は、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療および予防に用いることができる。
【００９８】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは投与量単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。１日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者に対する特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００９９】
本発明はさらに、少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物または請求項２４および２５に記載の化合物および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、およびそれらの全ての比率での混合物、並びに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１００】
本発明はまた、
（ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物または請求項２４および２５に記載の化合物および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０１】
このセットは好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、その各々は、有効量の、式Ｉで表される化合物１種、または請求項２４および２５に記載の化合物の１種および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに、溶解または凍結乾燥した形態の、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【０１０２】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および、請求項２４および２５に記載の化合物および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用であって、
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための
少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせた、
前記使用に関する。
【０１０３】
本発明はさらに、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドおよび／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物と、アスピリンとを含む、医薬に関する。
本発明はさらに、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドおよび／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、アスピリンと組み合わせた使用に関する。
【０１０４】
本明細書中、全ての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用の操作(conventional work-up)」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じ最終生成物の構成に依存してｐＨを２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に特定しない限り）
【０１０５】
例１
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ１”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化２１】
0004705015.tif 000022
１．１  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、Ｄ−Ｂｏｃ−プロリン１．１．２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１．２６ｍｌを、ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加し、得られた溶液を室温で１２時間攪拌する。次に反応溶液を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、残留物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌ中に導入し、該炭酸水素ナトリウム溶液を２回、それぞれ酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を取り除いた後、得られた固形残留物をジエチルエーテル２０ｍｌにより粉末化して、１．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル−カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色の粉末として得る；ＥＳＩ３９０。
【０１０６】
１．２  ジオキサン中の４Ｎの塩酸４０ｍｌを、ジオキサン２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル−カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート１．４ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間攪拌する。得られた沈殿物を次に吸引ろ過し、ジオキサン１０ｍｌとジエチルエーテル１０ｍｌで順次洗浄し、減圧下で乾燥させて、１．１ｇのＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を白色の粉末として得る；ＥＳＩ２９０。
【０１０７】
１．1 塩化メチレン５ｍｌ中のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１ｍｌの溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート９５ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間攪拌する。次に反応溶液を１Ｎの塩酸５ｍｌおよび水５ｍｌで洗浄し、塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させて、１２０ｍｇの標記の化合物（“Ａ１”）を白色粉末として得る；ＥＳＩ４４３；ｍ．ｐ．２２７．６°。
【０１０８】
以下の化合物を同様にして得る。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５７；ｍ．ｐ．１４７°（分解）；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６１；ｍ．ｐ．１５５°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６１；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１１；ｍ．ｐ．１４７°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７１；ｍ．ｐ．１４０°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ｍ．ｐ．２２１°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４３８；ｍ．ｐ．２２７°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５７；ｍ．ｐ．１７４°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４，４−ジフルオロ−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５５；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−３−メトキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６７。
【０１０９】
例１ａ
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（“ＡＢ１”）
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．７１ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェンカルボン酸０．７６ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）１．７９ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン１．１３ｍｌを、ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド１．３５ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加し、得られた溶液を室温で１２時間攪拌する。次に反応溶液を減圧下で乾燥するまで蒸発させ、残留物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌ中に導入し、該炭酸水素ナトリウム溶液を２回、それぞれ酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を取り除いた後、得られた固形残留物をジエチルエーテル２０ｍｌにより粉末化して、１．２ｇ（５９．４％）の“ＡＢ１”を得る；ＥＳＩ４３４；ｍ．ｐ．１９５°。
【０１１０】
化合物：
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４８；ｍ．ｐ．１１３°（分解）
を同様にして得る。
【０１１１】
例１ｂ
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミドを、以下のようにして製造する。
【化２２】
0004705015.tif 000023
ａ）水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）０．１９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ−ブタノール１２ｍｌ中のジフェニルジセレニド０．８２ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を約１時間、黄色い反応溶液が無色になるまで還流させる。ｔｅｒｔ−ブタノール１２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート１．９９ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）（例９．１参照）の溶液を、次に一滴ずつこの温度で加え、反応混合物を１２時間攪拌しつつ還流させる。反応混合物が冷却された後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル２０ｍｌに導入して、得られた溶液を水２０ｍｌで洗浄する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して、１．８２ｇ（８１．３％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］−４−フェニルセラニルピロリジン−１−カルボキシレート、ＥＳＩ５４５を得る。
【０１１２】
ｂ）３０％過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）１ｍｌを１滴ずつ０℃で、塩化メチレン２５ｍｌ中の、ａ）で製造したセレン化合物１．７２ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４ｍｌの溶液に加える。反応混合物を次に、２時間かけて室温に戻し、５％硫酸水素カリウム溶液１０ｍｌを次に加え、相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、０．７３ｇ（５９．７％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート、ＥＳＩ３８８を得る。
【０１１３】
例７と同様にしてさらに反応を実施し、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４４１、ｍ．ｐ．２４５°を得る。
以下の化合物を同様にして得る。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド。
【０１１４】
例２
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（“Ａ２”）を、以下のスキームと同様にして製造する。
【化２３】
0004705015.tif 000024
２．１  ３７％のホルムアルデヒド水溶液１．４９ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌ中のＤ−セリン２．１０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）溶液に加える。得られた溶液を５℃で１８時間放置する。溶液を８０℃まで加熱し、４−クロロフェニルイソシアネート６．１４ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で１時間攪拌する。混合物を冷却させ、形成された沈殿物をろ過して分離する。ろ液を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、形成された沈殿物をろ過・分離して乾燥させ、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）オキサゾリジン−４−カルボン酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ２７１。
【０１１５】
２．２  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）４９８ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中の（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）オキサゾリジン−４−カルボン酸５４１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン３８４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物をろ過して分離し、３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（“Ａ２”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ４６１。
【０１１６】
以下の化合物は同様にして得る。
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５９；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５９；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４３９；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５３；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７７；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７７；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（４Ｒ、５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５４；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４４０；
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３。
【０１１７】
例２ａ
例２と同様の手順で、（Ｒ）−クレオニン：
【化２４】
0004705015.tif 000025
から出発して、以下の化合物を得る。
６−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−７−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６，７−ジカルボキサミド
【化２５】
0004705015.tif 000026
【０１１８】
例３
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（“Ａ３”）および
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（“Ａ４”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化２６】
0004705015.tif 000027
【０１１９】
３．１  水５０ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム４．５４ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸３．６０ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に熱して、４−クロロフェニルイソシアネート８．４６ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をこの温度で１時間攪拌する。混合物を冷却させ、形成された沈殿物をろ過して分離する。ろ液を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、形成された沈殿物をろ過・分離して乾燥し、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）チアゾリジン−４−カルボン酸を無色の固体として得る；ＥＳＩ２８７。
【０１２０】
３．２  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）４９８ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４ｍｌ中の（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）チアゾリジン−４−カルボン酸５７３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン３８４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物をろ過して分離し、３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（“Ａ３”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ４６１。
【０１２１】
３．３  水３０ｍｌ中のオキソン１．９ｇの溶液を、メタノール５０ｍｌ中の“Ａ３”４５０ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物を水に加え、形成された沈殿物をろ過・分離して乾燥し、３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（“Ａ４”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ４９３。
以下の化合物を同様にして得る。
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド；ＥＳＩ４７５。
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド；ＥＳＩ５０７。
３−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド；ＥＳＩ４５５。
【０１２２】
例４
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−ジカルボキサミド（“Ａ５”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化２７】
0004705015.tif 000028
【０１２３】
４．１  ３７％の水性ホルムアルデヒド溶液１．４８ｍｌ（１９．９ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌ中のＤＬイソセリン２．００ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。得られた溶液を５℃で１８時間放置する。アセトン１０ｍｌ中の５−クロロチオフェンカルボニルクロライド３．４６ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度０〜５℃でこの溶液に１滴ずつ加える。１滴ずつ加えている間、ｐＨは固体の炭酸水素ナトリウムの添加により７を超えた値に維持する。添加終了後、混合物を放置して室温に戻し、水を加え、そして混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。水相は１ＮのＨＣｌで酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸を無色の固体として得る：ＥＳＩ２６２。
【０１２４】
４．２  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）４７９ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌ中の３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸５００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）と４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン３６７ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、形成された沈殿物をろ過して分離し、Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド（“Ａ５”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ４３６。
以下の化合物を同様にして得る。
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−ジカルボキサミド；ＥＳＩ４５０；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−ジカルボキサミド；ＥＳＩ４３０。
【０１２５】
例５
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ６”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化２８】
0004705015.tif 000029
４−ニトロフェニルクロロホルマート８９４ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌ中の２−アミノ−５−クロロピリジン５７０ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）とピリジン０．７３ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌する。（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジニウムクロライド１．４９ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン１．５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）を得られた懸濁液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノール９５：５を溶出液としたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて、１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ６”）を無色の固体として得る；ＥＳＩ４５４。
【０１２６】
以下の化合物を同様にして得る。
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６０；
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５５；
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７２；
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４９８；
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５０４；
１−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５４；
１−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５５。
【０１２７】
例６
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、（“Ａ７”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化２９】
0004705015.tif 000030
６．１  酸化クロム（ＶＩ）１２．２ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を、０℃に維持した、ピリジン２２ｍｌとジクロロメタン５０ｍｌの混合物に加え、混合物を同じ温度で３０分間攪拌する。溶液を室温まで自然に戻して、ジクロロメタン８０ｍｌ中のｃｉｓ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｄ−ピロリン５．００ｇの溶液を５分間かけて１滴ずつ加える。室温で１時間攪拌した後、溶液をろ過し、ろ液を蒸発させる。残留物を、１ＮのＨＣｌとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの間で分画する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶化させて、Ｂｏｃ−４−ケト−Ｄ−ピロリンを無色の固体として得る；ＥＳＩ１３０。
【０１２８】
６．２  エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート（ＥＥＤＱ）７４２ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を、トルエン２５ｍｌ中のＢｏｃ−４−ケト−Ｄ−ピロリン４５９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン３７２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍｌを加え、形成された沈殿物をろ過して分離する。石油エーテル２００ｍｌをろ液に加え、得られた沈殿物をろ過して分離し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得る；ＥＳＩ３９８。
【０１２９】
６．３  メタノール１０ｍｌを、ジオキサン中の５ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート４００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、（Ｒ）−４，４−ジメトキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジニウムクロライドを、褐色固体として得る；ＥＳＩ３４４。
【０１３０】
６．４  トリエチルアミン０．１２ｍｌと４−クロロフェニルイソシアネート１２７ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中の（Ｒ）−４，４−ジメトキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジニウムクロライド２５０ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノール９５：５を溶出液としたシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、（“Ａ７”）を、無色の固体として得る；ＥＳＩ４９７。
【０１３１】
例７
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ８”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化３０】
0004705015.tif 000031
７．１  エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート（ＥＥＤＱ）１６ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）を、トルエン２５０ｍｌ中のｃｉｓ−Ｎ’−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン１５ｇ（６４．８６ｍｍｏｌ）と１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１２．４７ｇ（６４．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。次に沈殿生成物をろ過して分離し、トルエン５０ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌで順次洗浄し、デシケーター中で乾燥させて、２４，５ｇ（９３．２％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートを灰白色の粉末として得る；ＥＳＩ４０６。
【０１３２】
７．２  ジオキサン中の４Ｎの塩酸３００ｍｌを、ジオキサン２００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート１５ｇ（３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間攪拌する。沈殿物を次にろ過して分離し、ジオキサン５０ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄し、デシケータ中で乾燥させて、１２．６４ｇ（１００％）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を白色粉末として得る；ＥＳＩ３０６。
【０１３３】
７．３  Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩１２．６４ｇ（３６．９８ｍｍｏｌ）を、１２００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミン５．４ｍｌを氷浴中で冷却しつつ加える。ジクロロメタン１００ｍｌ中の４−クロロフェニルイソシアネート５．９６ｇ（３８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を次に１滴ずつ、２℃で１．５時間かけて混合物に加え、反応溶液を氷で冷却しつつさらに３０分間攪拌させる。次にジクロロメタン溶液を１Ｎの塩酸１００ｍｌおよび水１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過して分離し、塩化メチレン溶液を元の体積の１／３まで回転エバポレータ内で蒸発させた後、沈殿生成物をろ過して分離し、石油エーテル５０ｍｌで洗浄し、デシケータ内で乾燥させて、１４．６ｇ（８６％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ８”）を白色の粉末として得る；ＥＳＩ４５９；ｍ．ｐ．２１６°。
【０１３４】
以下の化合物を同様にして得る。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；ｍ．ｐ．２５０°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５３；ｍ．ｐ．１６０°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７７；ｍ．ｐ．２３５°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５４； 
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７１；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−３−メトキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５９；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５９
【０１３５】
【化３１】
0004705015.tif 000032
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メトキシカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１７、ｍ．ｐ．１１９；およびそれらから加水分解により
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−カルボキシ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５０３、ｍ．ｐ．１４５°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メトキシカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、およびそれらから加水分解により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−カルボキシ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【０１３６】
例８
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化３２】
0004705015.tif 000033
８．１  ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）５．５１ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ０℃の窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン３５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート７．０ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロ安息香酸５．７７ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９．１８ｇ（３５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物は次に室温で１２時間攪拌させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、残留物に塩化メチレン２０ｍｌを加え、塩化メチレン溶液を、飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌと水１０ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過して分離し、溶媒を回転エバポレータ内で除去した後に、残留物を３０ｍｌのジエチルエーテルにより粉末化し、８．５ｇ（８８．８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートをわずかに黄色の結晶として得る；ＥＳＩ５５５。
【０１３７】
８．２  例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートを反応させて、化合物（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル４−ニトロベンゾエートを黄色がかった結晶として得る、ＥＳＩ６０８。
【０１３８】
８．３  １Ｎの水酸化ナトリウム溶液０．０７５ｍｌを、氷で冷却しつつ、メタノール２ｍｌ中の（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル４−ニトロベンゾエート５０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１５分間攪拌する。沈殿物をろ過して分離し、メタノール２ｍｌで洗浄して乾燥させ、３５ｍｇ（９３％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、無色の結晶として得る、ＥＳＩ４５９、ｍ．ｐ．２４３°（分解）。
同様の方法により、以下を得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７５、ｍ．ｐ．２４７°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５９、ｍ．ｐ．２５３°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【０１３９】
例８ａ
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８３を、以下のスキームと同様にして製造する。
【化３３】
0004705015.tif 000034
以下の化合物を同様にして得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７８；
【０１４０】
例９
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ９”）および１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ１０”）を、以下のスキームと同様にして製造する。
【化３４】
0004705015.tif 000035
９．１  メタンスルホニルクロライド１．３ｍｌ（１６．６５ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しつつ、ピリジン２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート４．５ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴ずつ加え、反応溶液を室温で１２時間攪拌する。ピリジンを次に減圧下で除去し、飽和クエン酸溶液１０ｍｌを残留物に加え、この酸性溶液を２回、それぞれ塩化メチレン１０ｍｌを用いて抽出する。合わせた有機相を次に飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を取り除いて、５．４ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得る、ＥＳＩ４８４。
【０１４１】
９．２  ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート５．４ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム３．６９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間攪拌する。不溶性の物質を続いてろ過して分離し、ろ液を乾燥するまで減圧下で蒸発させる。残留物を次に水２０ｍｌに溶解し、水溶液を２回、それぞれ１０ｍｌの塩化メチレンで抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液１０ｍｌで最後に１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を取り除いて、４．８ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートをわずかに黄色の結晶として得る；ＥＳＩ４３１。
【０１４２】
９．３  例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートを反応させて、化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ９”）を白色粉末として得る、ＥＳＩ４５９、ｍ．ｐ．１４５°。
９．４  テトラヒドロフラン０．５ｍｌと水０．５ｍｌの混合物中の“Ａ９”２５ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン２０．４６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間攪拌する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンをろ過して分離した後、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）で精製して、１２ｍｇ（４０％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ１０”）を無色の結晶として得る、ＥＳＩ４５８。
【０１４３】
同様の方法によって、以下の化合物を得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８４、ｍ．ｐ．１２５°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５８、ｍ．ｐ．１１０°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７２、ｍ．ｐ．２１８°。
【０１４４】
４−アミノ化合物から出発し、
ａ）塩化アセチルとの反応により以下の化合物を得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５８；
そして同様にして以下の化合物を得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１４、ｍ．ｐ．１７０°；
【０１４５】
ｂ）塩化メシルとの反応により以下の化合物を得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、および
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；
ｃ）塩化ブチルスルホニルとの反応により以下の化合物を得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ブチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５９２；
ｄ）塩化イソブチリルとの反応により以下の化合物を得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルプロパノイルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５４２、ｍ．ｐ．１６９。
【０１４６】
例１０
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ１１”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化３５】
0004705015.tif 000036
１０．１  ヨウ化メチル０．９４ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、アセトン１５ｍｌ中のｃｉｓ−Ｎ’−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン１ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）と酸化銀３．３１ｇ（１４．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌する。沈殿物を続いてろ過して分離し、ろ液を乾燥するまで減圧下で蒸発させて、１ｇ（８９．２％）のｃｉｓ−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルを無色の油として得て、これをさらに、さらなる精製なしに反応させる、ＥＳＩ２６０。
【０１４７】
１０．２  メタノール２５ｍｌ、水２５ｍｌおよび水酸化リチウム０．２８ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍｌ中のｃｉｓ−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル１ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応溶液を室温で５時間攪拌する。次にメタノールとＴＨＦを回転エバポレータ内で取り除き、水溶液を１回、塩化メチレン１０ｍｌを用いて振盪させることにより抽出し、飽和クエン酸溶液によりｐＨ２に酸性化し、酸性溶液を２回、それぞれ塩化メチレン１０ｍｌを用いて抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を取り除いて、０．５ｇ（５３％）のｃｉｓ−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンを蒼白色の油として得て、これはゆっくりと結晶化する、ＥＳＩ２４６。
【０１４８】
１０．３  例７と同様にして、ｃｉｓ−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンの反応により、化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（“Ａ１１”）を白色の粉末として得る、ＥＳＩ４７３、ｍ．ｐ．１３３°。
以下の化合物を同様にして得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１７、ｍ．ｐ．１０６°。
【化３６】
0004705015.tif 000037
【０１４９】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８７、ｍ．ｐ．１３６°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５０１、ｍ．ｐ．１０６°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４９９、ｍ．ｐ．１００°および副産物として、
２−Ｎ−｛アリル−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４９９；
【０１５０】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８７、ｍ．ｐ．１４０°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６７、ｍ．ｐ．１３３°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４９１、ｍ．ｐ．１０９°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６８、ｍ．ｐ．１２７°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４９１、ｍ．ｐ．９９°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８５；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８２、ｍ．ｐ．１３２°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５０５、ｍ．ｐ．１３１°；
【０１５１】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４９７、ｍ．ｐ．１２０°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブト−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１５、ｍ．ｐ．１０８°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１５、ｍ．ｐ．９２°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５３１、ｍ．ｐ．１０６°；およびこれらから加水分解により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（カルボキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１７、ｍ．ｐ．１３４°；
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５３６、ｍ．ｐ．１０３°。
【０１５２】
例１１
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルイソブチラート（“Ａ１２”）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化３７】
0004705015.tif 000038
ピリジン１ｍｌ中の“Ａ８”０．２ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）とイソ酪酸無水物０．１４６ｍｌの溶液を、室温で１２時間攪拌する。続いて反応混合物に酢酸エチル１０ｍｌを加え、酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸５ｍｌと飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過による乾燥剤の除去と溶媒を取り除くことにより、１８３ｍｇ（７９．３％）の（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルイソブチラート（“Ａ１２”）を白色の結晶として得る、ＥＳＩ５２９、ｍ．ｐ．１２９°。
以下の化合物を同様にして得る：
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルプロピオナート、ＥＳＩ５１５；
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルアセテート、ＥＳＩ５０１、ｍ．ｐ．１４８°。
【０１５３】
例１２
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化３８】
0004705015.tif 000039
以下の化合物を同様にして得る：
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４４０；
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７４；
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８８；
４−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−５−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６８。
【０１５４】
例１３
例７と同様にして、Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１−ＢＯＣ−ピペラジン−２−カルボキサミドと４−クロロフェニルイソシアネートの反応により、化合物：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１−ＢＯＣ−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド、
【化３９】
0004705015.tif 000040
を得る。
ＢＯＣ基の除去により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド
を得る。
４−クロロフェニルイソシアネートとＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサジナン−４−カルボキサミドとの同様の反応により、化合物：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−オキサジナン−３，４−ジカルボキサミド
を得る。
【０１５５】
例１３−１
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化４０】
0004705015.tif 000041
ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）０．２１ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１５ｍｌ中の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（例７）０．３ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌する。続いて沈殿物をろ過して分離し、ろ液を３回、それぞれ水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を取り除いた後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、１４０ｍｇ（４７％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを白色の粉末として得る、ＥＳＩ４５７、ｍ．ｐ．１５４°。
【０１５６】
例１３−２
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ、４Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを以下のスキームと同様にして製造する：
【化４１】
0004705015.tif 000042
４−クロロフェニル酢酸０．２５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）およびエチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート（ＥＥＤＱ）０．３６ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を、トルエン２０ｍｌ中のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ、４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（例７．２）０．５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２ｍｌの溶液に、室温で順次加える。得られた反応混合物を次に室温で１２時間攪拌させ、１Ｎ塩酸１０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで順次洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を取り除いた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、０．３１ｇ（４６．４％）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ、４Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを白色の粉末として得る、ＥＳＩ４５８，ｍ．ｐ．１４１°。
【０１５７】
以下の化合物を同様にして得る：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ、４Ｒ）−１−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４４，ｍ．ｐ．２１６°；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ、４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−３−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４９，ｍ．ｐ．２８３°；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ、４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−６−イル−メタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４９，ｍ．ｐ．１４８°。
【０１５８】
例１３−３
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ、４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化４２】
0004705015.tif 000043
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍｌ中のｃｉｓ−Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン５ｇ（２１．６２ｍｍｏｌ）とエチル４−トルエンスルホネート８．６６ｇ（４３．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水５ｍｌ中の水酸化ナトリウム２．９４ｇ（７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応混合物を次に４０℃で１２時間攪拌し、続いて回転エバポレータ内で蒸発させ、残留物を水１０ｍｌに導入する。水溶液を次に、それぞれ塩化メチレン１０ｍｌで２回洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性化する。得られた酸性溶液を、それぞれ塩化メチレン２０ｍｌで３回抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を取り除いて、４．８７ｇ（８６．９％）のｃｉｓ−Ｎ’−Ｂｏｃ−４−エトキシ−Ｄ−プロリンを無色の油として得る；ＥＳＩ：２３２。例７と同様にして、ｃｉｓ−Ｎ’−Ｂｏｃ−４−エトキシ−Ｄ−プロリンの反応により、化合物：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ、４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを得る、ＥＳＩ５０１、ｍ．ｐ．１１７°、
を得る。
【０１５９】
化合物：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ、４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８１、ｍ．ｐ．２０９°；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ、４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５０５、ｍ．ｐ．１８７°；
を同様にして得る。
【０１６０】
例１３−４
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化４３】
0004705015.tif 000044
４−ニトロフェニルクロロホルマート１．０１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）およびピリジン０．４０４ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン９６１ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌する。（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジニウムクロライド１．３１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン２．５５ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて、２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを黄色がかった固体として得る、ＥＳＩ４４３。
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４４３を、同様にして得る。
【０１６１】
例１３−５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化４４】
0004705015.tif 000045
エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート（ＥＥＤＱ）４．８２ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を、トルエン５０ｍｌ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン２．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）と４−クロロアニリン１．６６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液に石油エーテルを加える。形成された沈殿物をろ過して分離し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色の結晶として得る、ＥＳＩ３２５。
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート４．００ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ、２０ｍｌに溶解し、室温に２時間放置する。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジニウムクロライドをやや茶色がかった固体として得る；ＥＳＩ２２５。
４−メチルモルホリン０．２６ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣＩ）２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジニウムクロライド２６１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル酢酸２３５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を水中に導入し、形成された沈殿物をろ過して分離し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミドをやや茶色がかった固体として得る；ＥＳＩ４４２。
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４２を同様にして得る。
【０１６３】
カルボン酸ユニットの製造
【化４５】
0004705015.tif 000046
（２−クロロエトキシ）塩化アセチル１４．６ｇ（９２．７ｍｍｏｌ）を、トルエン２５ｍｌ中のエチル４−アミノフェニルアセアテート塩酸塩２０．０ｇ（９２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を沸騰させて２４時間加熱する。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、エチル｛４−［２−（２−クロロエトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝アセテートを黄色がかった固体として得る；ＥＳＩ３００。
【０１６４】
炭酸セシウム４３．４ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１００ｍｌ中のエチル｛４−［２−（２−クロロエトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝アセテート２６．６ｇ（８８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて、エチル［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセテートを黄色がかった油として得る；ＥＳＩ２６４。
エチル［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセテート２０．２ｇ（７６．８ｍｍｏｌ）を、エタノール４０ｍｌ中の水酸化ナトリウム３．３７ｇの溶液に溶解し、反応溶液を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル酢酸を黄色がかった固体として得る；ＥＳＩ２３６。
【０１６５】
以下の化合物を、例１３−５と同様にして得る：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルオキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド。
【０１６６】
例１３−６
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化４６】
0004705015.tif 000047
【０１６７】
水素化ナトリウム１．５５ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ、窒素雰囲気下で、ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート１０．３ｇ（４２ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−１−プロペン３６．３４ｍｌ（４２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を続いて室温で１５分間攪拌する。酸化銀９．７３ｇ（４２ｍｍｏｌ）を次に一部分ずつ反応混合物に加え、反応混合物を室温でさらに１２時間攪拌させる。反応混合物を次にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥させ、残留物を２０ｍｌの飽和クエン酸溶液に導入する。沈殿物をろ過して分離した後、ろ液を２回、それぞれ酢酸エチル２０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を取り除くことにより、１１．６ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを赤茶色の油として得る；ＥＳＩ２８６。
【０１６８】
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）６．１６ｇ（５２６ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム二水和物１９３．７ｍｇを、順次室温で、水６０ｍｌ、アセトン２５ｍｌ、およびｔｅｒｔ−ブタノール１０ｍｌ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート５ｇ（１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４８時間攪拌する。亜硫酸ナトリウム６．６ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）を続いて反応混合物に加え、これを室温でさらに１時間攪拌する。反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、残留物を水５０ｍｌに導入し、水溶液を２回、それぞれ酢酸エチル２０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を取り除いて、４．７ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを黄色がかった油として得る；ＥＳＩ３２０。水酸化リチウム１．０６ｇを、テトラヒドロフラン４０ｍｌ、メタノール１０ｍｌ、および水１０ｍｌ中のこのメチルエステル４．６ｇの溶液に加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌する。反応混合物を続いて減圧下で蒸発させ、残された水溶液に飽和クエン酸１０ｍｌを加え、混合物を３回、それぞれ酢酸エチル２０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を取り除いて、４．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを黄色粉末として得る；ＥＳＩ３０６。例７と同様にして、この酸から化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを得る；ＥＳＩ５３３。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；ＥＳＩ５５１を同様にして得る。
【０１６９】
例１３−７
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−５−イルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、および
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５３２、ｍ．ｐ．１１５°を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化４７】
0004705015.tif 000048
【０１７０】
例１３−８
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化４８】
0004705015.tif 000049
水素化ナトリウム６１ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルミアミド２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート１ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）（例７．１と同様にして製造）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。反応溶液にブロモ酢酸メチル０．２２ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を続いて加え、次に室温で１２時間放置する。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水２０ｍｌに導入し、水溶液を３回、それぞれ塩化メチレン２０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を取り除くことにより、１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛メトキシカルボニルメチル−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得る；ＥＳＩ（Ｍ−ＢＯＣ）３９２。
【０１７１】
ＢＯＣ基を除去することにより、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５４５、ｍ．ｐ．１０６°を得る。
化合物：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５６３、ｍ．ｐ．１００°、
を同様にして得る。
【０１７２】
例１３−９
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして得る：
【化４９】
0004705015.tif 000050
１３−９．１  （２−クロロエトキシ）塩化アセチル６．３２ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中のベンジル（４−アミノシクロヘキシル）カルバメート１０ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）６．２ｍｌの溶液に加え、混合物を続いて室温で２０時間攪拌する。反応混合物を次に減圧下で蒸発させ、残留物を水２０ｍｌに導入し、水溶液を３回、それぞれ２０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を取り除いた後、残留物をアセトニトリル２０ｍｌに導入し、炭酸セシウム２．３ｇを得られた溶液に加える。反応混合物を次に室温で４８時間攪拌させ、減圧下で蒸発させ、残留物を水２０ｍｌに導入し、水溶液を４回、それぞれ、酢酸エチル２０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて溶媒を取り除いた後、残留物をテトラヒドロフラン５０ｍｌに導入し、得られた溶液に５％パラジウム／炭素０．３ｇを加え、混合物を、水素の取り込みが終るまで水素化する。触媒を続いてろ過して分離し、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥させることにより、１．５ｇの４−（４−アミノシクロヘキシル）モルホリン−３−オンを無色の油として得る；ＥＳＩ１９９。
【０１７３】
１３−９．２  例７．３と同様にして、ｃｉｓ−Ｎ’−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｄ−ピロリンと４−クロロフェニルイソシアネートの反応により、化合物（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；ＥＳＩ２８５、ｍ．ｐ．１３２°を得る。
１３−９．３  例７．１と同様にして、１３−９．１のアミンと、１３−９．２の酸の反応により、化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；ＥＳＩ４６５、ｍ．ｐ．２４５°を得る。
【０１７４】
例１３−１０
以下の化合物を、例７と同様にして得る。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６４、ｍ．ｐ．７８°
【化５０】
0004705015.tif 000051
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１，４’]ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４４４
【化５１】
0004705015.tif 000052
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４’−ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７２；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４３０
【化５２】
0004705015.tif 000053
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４５９
【化５３】
0004705015.tif 000054
【０１７５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４４７；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４５６；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４３０；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４６５；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４５９；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ４５０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−モルホリン−４−イルフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５３２；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（２−エトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４８９；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（４−モルホリン−４−イル−２−プロポキシフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５０４。
【０１７６】
例１３−１１
以下の化合物を、例７と同様にして得る：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４４２；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［４−｛２−［（Ｅ）−シアンイミノ］イミダゾリジン−１−イル）｝フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４６８；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチルチアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−アミノカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５０２；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５７。
【０１７７】
例１３−１２
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する：
【化５４】
0004705015.tif 000055
ピペリジン０．０７ｍｌおよびピリジン５ｍｌ中の５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド１ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）とマロン酸１．３８ｇ（１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流する。反応溶液を続いて冷却させ、次に水２０ｍｌ中に注ぎ入れ、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。プロセス中に沈殿した生成物を吸引ろ過して分離し、８０℃の乾燥キャビネット中で乾燥させて、１．０２ｇの（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸を茶色の結晶、ＥＳＩ１８９として得る。例７．１と同様にして、例７．２の化合物と（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸の反応により、化合物Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを無色の結晶として得る、ＥＳＩ４７６、ｍ．ｐ．１５１°。
【０１７８】
以下の化合物を同様にして得る：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４２、ｍ．ｐ．１３７°；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−フェニルペンタ−２，４−ジエニロイル（dienyloyl）］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４６２、ｍ．ｐ．１２７°；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４０、ｍ．ｐ．１３３°；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−２−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５０８；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４９４、ｍ．ｐ．１１１°；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４７０；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５０４；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４８４；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５１８；
【０１７９】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４２６；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４９０；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４６０；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４７４；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４９８；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５３２；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４８８；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５０４；
【０１８０】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４８８；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５２２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４７８；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４９２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５０２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５３６；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５１６；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５５０；
【０１８１】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５０６；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５２２；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４５４；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４４；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４５８；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４７２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４５５；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４６５；
【０１８２】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４６９；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４８３；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４３７；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４５１；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４３７；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４６５；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４４０；
【０１８３】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５２１；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５４９；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５２１；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ５４９。
【０１８４】
例１３−１３
以下の化合物を、例７と同様にして得る：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４２６；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ４２６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（５−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（５−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−２−フェノキシフェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５３５；
【０１８５】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４９１；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−３−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−３−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７１；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５９；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ４５９。
【０１８６】
例１３−１４
以下の化合物を、例７と同様にして得る：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、ＥＳＩ４５７
【化５５】
0004705015.tif 000056
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、ＥＳＩ４７１。
【０１８７】
例１３−１５
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ５１７を、下記のようにして製造する：
【化５６】
0004705015.tif 000057
【０１８８】
１４．中間体化合物の製造例
１４．１  以下の式ＶＩの化合物（式中Ｒ＝Ｈまたはメチル；ｎ＝３、４または５）は全て、以下のスキームに従って合成することができる。
【化５７】
0004705015.tif 000058
例えば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成：
【化５８】
0004705015.tif 000059
【０１８９】
１４．２  メチル基なしのフェニルピペリドン単位の合成：
【化５９】
0004705015.tif 000060
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンは、例えば以下のようにして製造する：
【化６０】
0004705015.tif 000061
【０１９０】
１４．３  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
【化６１】
0004705015.tif 000062
１４．４  １−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化６２】
0004705015.tif 000063
【０１９１】
１４．５  １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化６３】
0004705015.tif 000064
１４．６  １−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化６４】
0004705015.tif 000065
【０１９２】
１４．７  １−（４−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化６５】
0004705015.tif 000066
１４．８  ２−（４−アミノフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３−オン
【化６６】
0004705015.tif 000067
【０１９３】
１４．９  １−（３−アミノ−６−エチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化６７】
0004705015.tif 000068
１４．１０  ２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化６８】
0004705015.tif 000069
【０１９４】
１４．１１  １−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
【化６９】
0004705015.tif 000070
１４．１２  １−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化７０】
0004705015.tif 000071
【０１９５】
１４．１３  ３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化７１】
0004705015.tif 000072
１４．１４  ４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
【化７２】
0004705015.tif 000073
【０１９６】
１４．１５  １−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−オン
【化７３】
0004705015.tif 000074
１４．１６  １−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化７４】
0004705015.tif 000075
１４．１７  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化７５】
0004705015.tif 000076
【０１９７】
１４．１８  １−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２−オン
【化７６】
0004705015.tif 000077
１４．１９  １−（３−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン
【化７７】
0004705015.tif 000078
１４．２０  １−（４−アミノフェニル）−２−カプロラクタム
【化７８】
0004705015.tif 000079
【０１９８】
１４．２１  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化７９】
0004705015.tif 000080
１４．２２  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化８０】
0004705015.tif 000081
１４．２３  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−カプロラクタム
【化８１】
0004705015.tif 000082
【０１９９】
１４．２４  ４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−５−オン
【化８２】
0004705015.tif 000083
１４．２５  ４−（４−アミノ−３−フェノキシフェニル）モルホリン−３−オン
【化８３】
0004705015.tif 000084
１４．２６  ２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボン酸
【化８４】
0004705015.tif 000085
１４．２７  １−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化８５】
0004705015.tif 000086
【０２００】
１４．２８  ４−（４−アミノフェニル）−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化８６】
0004705015.tif 000087
ＴＥＭＰＯ酸化は、以下の文献に従って実施する：
L. Deluca et al., J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003)
【０２０１】
薬理学的データ：
受容体への親和性
【表１】
0004705015.tif 000088
【０２０２】
下記例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水３ｌ中の式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、ろ過滅菌し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。
例Ｂ：坐薬
式Ｉで表される活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各坐薬は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【０２０３】
例Ｃ：溶液
二回蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表される活性成分を１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、次いで照射により滅菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、無菌条件下に、ワセリン９９．５ｇと混合する。
【０２０４】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で打錠し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を打錠し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
【０２０５】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０ｌ中の式Ｉで表される活性成分１ｋｇの溶液をろ過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。