(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式
【化１】
0004644655.tif 000032
［式中、
Ｒ１は(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ２は(Ｃ１−４)アルキルであって、この基は置換または非置換の、(Ｃ６−１８)アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員環ヘテロシクリルと縮環した(Ｃ６−１８)アリールで置換されており；
Ｒ３は(Ｃ６−１８)アリールであって、この基はハロゲン、ハロ(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルコキシ、シアノ、フェニルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員環ヘテロシクリルから成る群から選択される１個以上で置換されている。］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２がキノリニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、非置換フェニルまたは置換フェニルで置換されているメチルであって、この「置換フェニル」はハロゲン、ハロ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ、アミノ(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ２−４)アルキレンカルボニルアミノおよびヘテロシクリルカルボニル(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ（ただし、上記「ヘテロシクリル」はＮおよびＯから選択される２個のヘテロ原子を含む６員環基である。）から成る群から選択される１個以上で置換されているフェニルである；
Ｒ３がハロゲン、ハロ(Ｃ１−２)アルキル、ハロ(Ｃ１−２)アルコキシ、シアノ、フェニルおよびヘテロシクリル（ただし、上記「ヘテロシクリル」は２個の窒素ヘテロ原子を含む６員環基であって、芳香族性であってもよい。）から成る群から選択される１個以上で置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化２】
0004644655.tif 000033
【化３】
0004644655.tif 000034
【化４】
0004644655.tif 000035
または
【化５】
0004644655.tif 000036
で示される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
医薬として使用する、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３またはＬＦＡ−１／ＪＡＭ−１相互作用により仲介される障害または疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３またはＬＦＡ−１／ＪＡＭ−１相互作用により仲介される障害または疾患を処置するための薬剤であって、請求項１から３のいずれかに記載の化合物を活性成分とする薬剤。
【請求項７】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の医薬賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
さらに、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、ＡＳＭ９８１（ピメクロリムス）、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよび１５−デオキシスペルグアリンから成る群から選択される他の薬学的活性剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物と、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、ＡＳＭ９８１（ピメクロリムス）、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよび１５−デオキシスペルグアリンから成る群から選択される他の薬学的活性剤を、同時または連続投与して使用するための組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性なジアゼパンに関する。
【０００２】
１つの局面において本発明は、式
【化１】
0004644655.tif 000002
の化合物を提供し、例えば式
【化２】
0004644655.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は(Ｃ１−４)アルキル、例えばメチルであり
Ｒ２は非置換(Ｃ１−４)アルキル、例えばメチル、または、非置換もしくは置換された
−(Ｃ６−１８)アリール、例えばフェニルまたは
−５または６環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４ヘテロ原子を有するヘテロシクリルと縮環した(annelated with)(Ｃ６−１８)アリール、例えばフェニル
(例えば、該アリールまたはヘテロシクリルと縮環したアリールは
−ハロゲン、
−ハロ(Ｃ１−６)アルキル、
−(Ｃ１−６)アルコキシ、
−シアノ、
−アミノ、
で１個またはそれ以上(one ore morefold)置換されている)
で置換されている(Ｃ１−４)アルキルであり
Ｒ３は
−ハロゲン、
−ハロ(Ｃ１−６)アルキル、
−ハロ(Ｃ１−６)アルコキシ、
−シアノ、
−フェニル、
−５または６環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、例えばピリミジニル
で１個またはそれ以上置換されている(Ｃ６−１８)アリールである。〕
の化合物を含む。
【０００３】
好ましくは式Ｉの化合物において、
−Ｒ１がメチルであり、
−Ｒ２がメチルまたは
−キノリニル、
−ベンゾ[１,３]ジオキソリル、
−フェニル
−ハロゲン、ハロ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ、アミノ(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ２−４)アルキレンカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは６環員でありかつＮ、Ｏから選択される２ヘテロ原子を有する、例えば、ピペラジニル、モルホリニルである)で１個またはそれ以上置換されているフェニル
で置換されているメチルであり、
−Ｒ３が
−ハロゲン、
−ハロ(Ｃ１−２)アルキル、例えばＣＦ３；
−ハロ(Ｃ１−２)アルコキシ、例えばＯＣＦ３；
−シアノ、
−フェニル、
−６環員でありかつ２窒素ヘテロ原子を有する、芳香族性基を含むヘテロシクリル、例えばピリミジニル
で１個またはそれ以上、例えば、１個から３個置換されているフェニルである。
【０００４】
他の局面において、本発明は、
−Ｒ１がメチルであり、
−Ｒ２がキノリン−６−イルで置換されているメチルであり、
−Ｒ３が
−ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ；
−ハロ(Ｃ１−２)アルキル、例えばＣＦ３、
−ハロ(Ｃ１−２)アルコキシ、例えばＯＣＦ３、
−フェニル、
−６環員でありかつ２窒素ヘテロ原子を有する芳香族性ヘテロシクリル、例えばピリミジン−５−イル
で１個またはそれ以上、例えば１または２個置換されているフェニルである
式Ｉの化合物を提供する。
【０００５】
他の局面において、本発明は、
−Ｒ１がメチルであり、
−Ｒ２がベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルで置換されているメチルであり、
−Ｒ３が
−ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；
−ハロ(Ｃ１−２)アルキル、例えばＣＦ３；
−ハロ(Ｃ１−２)アルコキシ、例えばＯＣＦ３；
−シアノ
で１個またはそれ以上、例えば１または２個置換されているフェニルである、
式Ｉの化合物を提供する。
【０００６】
他の局面において、本発明は、
−Ｒ１がメチルであり、
−Ｒ２がフェニルで置換されているメチル、もしくは
−ハロゲン、例えばクロロ；
−ハロ(Ｃ１−２)アルキル、例えばＣＦ３；
−(Ｃ１−２)アルコキシ、例えばメトキシ；
−シアノ、
−アミノ、
−ジメチルアミノ、
−カルボキシ(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ、
−アミノ(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ、
−エテニルカルボニルアミノ
−ヘテロシクリルカルボニル−(Ｃ１−２)アルキルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは６環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮまたはＯから選択される２ヘテロ原子を有し、例えばピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルである)
で１個またはそれ以上、例えば１から３個置換されているフェニルで置換されているメチルであり、
−Ｒ３が
−ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロ；
−ハロ(Ｃ１−２)アルキル、例えばＣＦ３；
−ハロ(Ｃ１−２)アルコキシ、例えばＯＣＦ３；
−シアノ
で１個またはそれ以上置換されているフェニルである
式Ｉの化合物を提供する。
【０００７】
他の局面において、本発明は、
−Ｒ１がメチルであり、
−Ｒ２がメチルであり、
−Ｒ３がハロゲン、例えばクロロで置換されているフェニルである
式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
他の局面において、本発明は、下記からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する：
−２−[３−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[３,５−ｃｉｓ−３−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[３,５−ｃｉｓ−５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[３,５−ｃｉｓ−３−(４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[３,５−ｃｉｓ−３−(２−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば２−[３,５−ｃｉｓ−３−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−ビフェニル−３−イル−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
【０００９】
−２−[３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３−シアノ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−シアノ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[５−メチル−２−オキソ−３−(３−ピリミジン−５−イル−フェニル)−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[５−メチル−２−オキソ−３−(３−ピリミジン−５−イル−フェニル)−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−５−メチル−２−オキソ−４−(２−キノリン−６−イル−アセチル)−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３,５−ｃｉｓ−３−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
【００１０】
−２−[４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−シアノ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−シアノ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−フェニルアセチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−フェニルアセチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−[(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−｛３,５−ｃｉｓ−３−(３−フルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−４−[(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−[１,４]ジアゼパン−１−イル｝−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−｛３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−２−オキソ−４−[２−(２,３,６−トリクロロ−フェニル)−アセチル]−[１,４]ジアゼパン−１−イル｝−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば３,５−ｃｉｓ−２−｛３−ビフェニル−４−イル−５−メチル−２−オキソ−４−[２−(２,３,６−トリクロロ−フェニル)−アセチル]−[１,４]ジアゼパン−１−イル｝−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−[２−(４−シアノ−フェニル)−アセチル]−３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−[２−(４−シアノ−フェニル)−アセチル]−３−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[３−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(４−シアノ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(４−シアノ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−[２−(４−アミノ−フェニル)−アセチル]−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−フェニル)−アセチル]−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−[２−(４−アミノ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−[２−(４−アミノ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
【００１１】
−２−[４−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−[２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−[２−(３−アミノ−フェニル)−アセチル]−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−[２−(３−アミノ−フェニル)−アセチル]−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−Ｎ−(４−｛２−[４−(１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−７−メチル−３−オキソ−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−スクシンアミド酸、例えばＮ−(４−｛２−[(２Ｓ,７Ｒ)−４−((Ｒ)−１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−７−メチル−３−オキソ−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−スクシンアミド酸、
−Ｎ−(４−｛２−[４−(１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−スクシンアミド酸、例えばＮ−(４−｛２−[(２Ｓ,７Ｒ)−４−((Ｒ)−１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−スクシンアミド酸、
−Ｎ−(３−｛２−[４−(１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−スクシンアミド酸、例えばＮ−(３−｛２−[(２Ｓ,７Ｒ)−４−((Ｒ)−１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−スクシンアミド酸、
−２−[４−｛２−[４−(２−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル｝−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−｛２−[４−(２−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル｝−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−｛２−[３−(２−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル｝−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−｛２−[３−(２−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル｝−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−｛２−[４−(３−アミノ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−アセチル｝−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−｛２−[４−(３−アミノ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−アセチル｝−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−Ｎ−(４−｛２−[４−(１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−アクリルアミド、例えばＮ−(４−｛２−[４−((Ｒ)−１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−アクリルアミド、
【００１２】
−Ｎ−(４−｛２−[４−(１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、例えばＮ−(４−｛２−[(２Ｓ,７Ｒ)−４−((Ｒ)−１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド、
−Ｎ−(４−｛２−[４−(１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−４−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−ブチルアミド、例えばＮ−(４−｛２−[(２Ｓ,７Ｒ)−４−((Ｒ)−１−カルバモイル−２−ナフタレン−１−イル−エチル)−２−(３−クロロ−フェニル)−７−メチル−３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−２−オキソ−エチル｝−フェニル)−４−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−ブチルアミド、
−２−｛３−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(２−メトキシ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル｝−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−｛(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(２−メトキシ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル｝−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−｛３−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル｝−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−｛(３Ｓ,５Ｒ)−３−(３−クロロ−フェニル)−４−[２−(４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル｝−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−[２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−(３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−[２−(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−アセチル]−(３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミド、
−２−[４−アセチル−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパム−１−イル]−３−ナフタレン−１−イルプロピオンアミド、例えば(Ｒ)−２−[(３Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパム−１−イル]−３−ナフタレン−１−イルプロピオンアミド。
【００１３】
他の局面において、本発明は、式
【化３】
0004644655.tif 000004
の化合物を提供し、例えば化合物
【化４】
0004644655.tif 000005
を含む。
【００１４】
他の局面において、本発明は(Ｒ)−２[(３Ｓ,５Ｒ)−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−アセチル)−３−(３−クロロ−フェニル)−５−メチル−２−オキソ−[１,４]ジアゼパム−１−イル]−３−ナフタレン−１−イル−プロピオンアミドを提供する。
【００１５】
本明細書で特記しない限り
−アルキルは、非置換または置換アルキル、例えば有機化学で慣用の基、例えばハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２またはハロ(Ｃ１−６)アルキルの基で置換されているアルキルを含む、(Ｃ１−４)アルキル、例えば(Ｃ１−２)アルキルのような直鎖または分枝鎖(Ｃ１−６)アルキルを含み、
−ハロアルキルは、１個またはそれ以上のハロゲン(複数もある)がアルキル基に存在するハロ(Ｃ１−４)アルキル、例えばハロ(Ｃ１−２)アルキルのようなハロ(Ｃ１−６)アルキルを含み、好ましくは−ＣＦ３であり、
−ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、例えばフルオロ、クロロ、ブロモを含み、好ましくはフルオロまたはクロロであり、
−アミノは、非置換および置換アミノ、例えば(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−４)アルキルアミノで置換されているアミノおよびアシルで置換されているアミノを含み、
−アシルは、合計で１から１２炭素原子を有するアシル、例えばカルボキシ(Ｃ１−３)アルキルカルボニルのようなカルボキシ(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、アミノ−(Ｃ１−３)アルキルカルボニルのようなアミノ(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ２−４)アルケニルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル(Ｃ１−４)アルキルカルボニル(ここで、該ヘテロシクリルは５または６環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮ、Ｏから選択される１から４ヘテロ原子、好ましくは１または２ヘテロ原子を有し、例えばピペラジニルまたはモルホリニルである)であり、
−ヘテロシクリルは、脂環式および芳香族性ヘテロシクリルのような、５または６環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮ、Ｏから選択される１から４ヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含み、例えば、６環員でありかつＮ、Ｏから選択される１から２ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えばピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニルであり、
−アリールは(Ｃ６−１８)アリール、例えばフェニル、および(Ｃ６−１８)アリール、例えば５または６環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮ、Ｏから選択される１から４ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば、５環員でありかつＮ、Ｏから選択される２ヘテロ原子を有するヘテロシクリルと縮環したフェニルを含み、好ましくはベンゾ(１,３)ジオキソール−４−イル、ベンゾ(１,３)ジオキソール−５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イルである。
【００１６】
例えば式Ｉ、ＩＡ、ＩＰＲＥＦおよびＩ'ＰＲＥＦを含む本発明により提供される化合物を、以後“本発明の化合物”と呼ぶ。本発明の化合物において上記で定義した各一個の置換基を、それ自体、好ましくは、他の定義した置換基と独立して置換してよい。
【００１７】
本発明の化合物はすべての形の化合物、例えば遊離形、塩の形、溶媒和物の形および塩の形でかつ溶媒和物の形を含む。遊離形の本発明の化合物は塩の形の対応する化合物に変換でき；逆も可能である。溶媒和物の形で遊離形または塩の形の本発明の化合物を、非溶媒和物形で遊離形または塩の形の対応する化合物に変換でき；逆も可能である。
【００１８】
他の局面において、本発明は塩の形の本発明の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含み、例えば金属塩または酸付加塩を含む。金属塩は、例えばアルカリまたはアルカリ土類を含む；酸付加塩は、酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸と式Ｉの化合物の塩を含む。
【００２０】
本発明の化合物は異性体およびそれらの混合物；例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の形で存在できる。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてよく、したがって、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、もしくはエナンチオマーまたはそれの混合物、例えば、ラセミ体の形で存在できる。例えば、式Ｉの基Ｒ１、Ｒ３および＊の位置のナフチルメチルは、(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置であってよく、例えばそれらの混合物を含む。好ましくは式Ｉの化合物中の該ナフチルメチル基およびＲ１は両方とも(Ｒ)−立体配置であり、Ｒ３は(Ｓ)−立体配置である。異性体混合物は、必要に応じて、例えば純粋異性体を得るための慣用の方法にしたがって、または準じて分離できる。本発明は、すべての異性体形およびすべての異性体混合物の本発明の化合物を包含する。
【００２１】
同様の考察が、例えば、上記に準じた、異性体特性を示す出発物質に関して適用される。
【００２２】
本明細書に記載のすべての化合物、例えば本発明の化合物は、必要に応じて、例えば慣用のまたは本明細書に記載の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて、製造できる。出発物質は既知であるか、慣用のまたは本明細書に記載の方法に、したがって、例えば、準じて、製造できる。
【００２３】
他の局面において、本発明は本発明の化合物の製造法であって、
Ａ)式
【化５】
0004644655.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化６】
0004644655.tif 000007
の化合物の、例えば保護された形を、
例えば
−縮合剤、例えばカルボジイミド
−塩基、例えばプロピルエチルアミン二ヨウ化物またはジメチルアミノピリジンのようなアミン
の存在下、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中反応させ、所望により脱保護し、所望によりさらに反応させて、式Ｉの化合物を得て、式Ｉの化合物を単離するか、
または
【００２４】
Ｂ)式
【化７】
0004644655.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、所望により置換されている式
【化８】
0004644655.tif 000009
〔式中、Ａは５(ｎ＝１)または６(ｎ＝２)環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４ヘテロ原子を有する芳香族性ヘテロシクリルである。〕
の化合物を、例えば触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４の存在下反応させ、
Ｒ３が、所望により置換されているフェニルもしくは５または６環員でありかつＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４ヘテロ原子を有する芳香族性ヘテロシクリルで置換されているフェニルである式Ｉの化合物を得て、反応混合物から式Ｉの化合物を単離する
ことを含む方法を提供する。
【００２５】
式IIIの所望により保護されている基Ｒ２は、例えば、アミンで置換されているフェニルを含む。このようなアミンは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)を含む適当な保護基で置換されていてよく、該保護基は、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応後に遊離アミン基を得るために除去してよい。さらなる反応は、例えば必要に応じて、慣用法に、例えばしたがった、例えば準じた、このようなアミン基のアルキル化またはアシル化を含む。
【００２６】
式IIまたは式IVの中間体(出発物質)において、官能基は、存在するとき、所望により保護された形であるか、または塩形成基が存在するとき、塩の形であってよい。所望により存在する保護基は、適当な段階で、慣用法に、例えばしたがって、例えば準じて除去できる。
【００２７】
このようにして得た式Ｉの化合物は、他の式Ｉの化合物に変換してよく、または、例えば遊離形で得た式Ｉの化合物を式Ｉの化合物に変換してよく、逆も可能である。
【００２８】
他の局面において、本発明は、例えば本発明の化合物の製造の中間体として有用な、
−Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りである、式IIの化合物、および
−Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである、式IVの化合物
を提供する。
【００２９】
上記反応Ａ)は、アミンアシル化反応であり、必要に応じて、慣用法または本発明の方法にしたがって、例えば準じて行うことができる。上記反応Ｂ)は交差結合反応であり、必要に応じて、慣用法または本発明の方法にしたがって、例えば準じて行うことができる。
【００３０】
本明細書に記載のすべての化合物、例えば本発明の化合物ならびに式IIおよびIVの中間体は、必要に応じて、慣用法または、例えば、本発明の方法に、例えば、したがって、例えば準じて行うことができる。
【００３１】
本発明の化合物は価値のある薬学的特性を示す。例えば、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３またはＬＦＡ−１／ＪＡＭ−１相互作用を調節（例えば、阻害）し、それにより、例えば、下記のインビトロおよびインビボ試験系で示されるように、炎症を調節（例えば、阻害）、治療効果を発揮する。
【００３２】
Ａ. インビトロ試験系：(無細胞アッセイ)
本アッセイは、可溶性ヒトＩＣＡＭ−１の、固定化ヒトＬＦＡ−１への結合を測定する。ＬＦＡ−１はヒトリンパ芽球状Ｂ細胞系であるＪＹ細胞から、Dustin et al., J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992の記載に準じて、免疫親和性クロマトグラフィーにより精製される。ＩＣＡＭ−１マウスＣκ融合タンパク質(ＩＣＡＭ−１)を、Weitz-Schmidt et al., Anal. Biochem. 238,184-190, 1996に記載のような、バキュロウイルス系を使用して製造する。
【００３３】
精製したＬＦＡ−１を、２mM  ＭｇＣｌ２を含むリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)、ｐＨ７.４に１：２０で希釈し、マイクロタイタープレート(Nunc)上に、３７°で３時間コートする。プレートを１％熱処理ウシ血清アルブミンのＰＢＳ溶液で２時間、３７°でブロックし、次いで、ＰＢＳ、２mM  ＭｇＣｌ２、１％ウシ胎児血清、ｐＨ７.４(アッセイ緩衝液)を使用した洗浄工程を行う。本発明の化合物(ＤＭＳＯ中１０mM溶液)をアッセイ緩衝液中に希釈し、該プレートに添加する。ビオチニル化組み換えＩＣＡＭ−１のアッセイ緩衝液(６μg／ml)中の溶液を添加し、３７°で１時間結合させる。インキュベーション後、ウェルをアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中１：５０００に希釈したストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを添加し、４５分、３７°でインキュベートする。プレートをアッセイ緩衝液で洗浄し、２,２'−アジノ−ビス(３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸)二アンモニウム塩基質溶液を各ウェルに添加する。本反応を２０分後に停止させ、結合したＩＣＡＭ−１を、マイクロプレートリーダーで４０５nmの光学密度を測定することにより決定する。
【００３４】
本アッセイにおいて、本発明の化合物は活性を示し、例えば本発明の化合物はＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１への結合を、ＩＣ５０＜５０μM、好ましくは０.０５から５０μMで阻害する。実施例１３および１４の化合物は好ましい本発明の化合物であり、本アッセイで各々０.４３または０.０９μMのＩＣ５０値を示す。
【００３５】
我々は、Ｒ３が置換フェニルである式Ｉの化合物が、このようなＬＦＡ−１インビトロ試験系で、Ｒ３が非置換フェニルである式Ｉの化合物より高いＩＣ５０値を示すことを、驚くべきことに発見した。
【００３６】
Ｂ. インビボ試験系：アレルギー性接触皮膚炎(ＡＣＤ)
８匹の雌ＮＭＲＩマウスのグループを、毛を剃った腹部への５０μlのオキサゾロン(アセトン中２％)で感作し、７日後に、右耳の内側表面を１０μlの０.２％オキサゾロンで攻撃する。攻撃していない左耳を正常コントロールとして使用し、皮膚炎を耳の重量の個々の差から評価し、この重量は、攻撃２４時間後の炎症性腫脹の指標として取る。皮膚炎を、試験群およびコントロール群で評価する。試験群は、試験化合物で経口で処置し(攻撃２時間後)、コントロール群はビヒクル単独で同様に処置する。経口投与に関して、本化合物を水中油型エマルジョンで投与する。試験群および媒体処置コントロール群のデータをＡＮＯＶＡ、続いてダネットＴ検定(正規分布またはデータ)により、または各々またはＨおよびＵ検定により統計学的に分析する。０.０３から３０mg／kgをｐ.ｏ.投与したとき、本発明の化合物はアレルギー性接触皮膚炎の顕在化相を阻害する。例えば、実施例１４の化合物は、本アッセイで、０.０３mg／kgの投与量をｐ.ｏ.で投与したとき、＞３０％の阻害効果を有する。
【００３７】
本発明の化合物は、したがって、細胞付着、移動および活性化に関与する、ＬＦＡ−１とそのリガンドの相互作用により介在される疾患または障害の処置に有用であると期待される。本化合物は、好ましくは炎症性状態、アレルギー疾患または自己免疫性疾患の処置に有用であり得る。例は、皮膚(乾癬、湿疹、蕁麻疹、アクネ、壊疽性膿皮症、日焼けまたは中毒性表皮壊死症)、肺(成人呼吸窮迫症候群、ＣＯＰＤ)、腎臓(急性／慢性間質性／糸球体腎炎)、肝臓(急性／慢性肝炎、肉芽腫性疾患)、心臓血管系(虚血／再潅流傷害、卒中、動脈硬化、脈管炎)、眼(結膜炎、角膜炎)または胃腸管(クローン病、潰瘍性大腸炎)の炎症性傷害である。アレルギー状態の例は、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎または喘息である。リウマチ性関節炎、多発性硬化症、(全身性)エリテマトーデス、シェーグレン症候群、円形脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症または重症筋無力症は、自己免疫介在状態の例である。
【００３８】
本発明の化合物はまた同種または異種移植片の急性および慢性拒絶反応、移植、宿主対移植片または移植片対宿主病の予防に、新生物の転移または癌の癌性増殖を含む新生物疾患、ＡＩＤＳおよび感染症の処置に使用できるであろう。
処置は予防を含む。
【００３９】
本発明の化合物は、好ましくは、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、(全身性)エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、移植後の拒絶反応および移植片対宿主病の処置に有用であり得る。
【００４０】
一つの好ましい局面において、本発明の化合物は自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、または炎症性疾患、例えば乾癬またはアトピー性皮膚炎、例えばリウマチ性関節炎の処置に有用である。
【００４１】
上記の使用のために必要な投与量は投与形態、処置すべき具体的な状態および所望の効果に依存してもちろん変化する。一般に、本発明の化合物の約０.１mg／体重kgから約１００mg／体重kgの１日量の全身投与で、十分な結果が得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトで指示される１日量は、約０.５mgから約５００mg(例えば約０,００６２５mg／kgから約６,２５mg／kg)の範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量でまたは徐放性形で投与する。
【００４２】
本発明の化合物は全身にまたは局所的に、任意の慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻的にまたは坐薬形で投与してよい。パッチまたは他の送達系を介した経皮投与がまた、上記疾患の予防または処置の可能性のある経路であろう。
【００４３】
例えば眼への投与を含む、局所使用に関して、０.５−１０％、例えば１−３％濃度の活性物質の１日数回、例えば１日２から５回の局所投与で、十分な結果を得ることができる。
【００４４】
他の局面において、本発明は、例えばリウマチ性関節炎のような上記の疾患に対する医薬としての、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４５】
医薬使用のために、本発明の化合物は、１個またはそれ以上、好ましくは１個の本発明の化合物、例えば２個またはそれ以上のまたは本発明の化合物の組み合わせを含む。
【００４６】
他の局面において、本発明は、上記の疾患、例えばＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３またはＬＦＡ−１／ＪＡＭ−１相互作用により仲介される疾患、例えば、自己免疫性疾患、例えば乾癬、喘息またはリウマチ性関節炎のような、炎症性疾患、アレルギー状態または自己免疫性疾患の処置用医薬、例えば、医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４７】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物を、例えば担体および／または希釈剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖および甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含む、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００４８】
このような組成物は、慣用法に、例えば準じて、例えば本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤、例えば担体および／または希釈剤の混合により製造できる。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mgから約１０００mg(例えば約０.００１２５mg／kgから約１２.５mg／kg)、例えば０.５mgから５００mg、例えば１mgから約１２５mgの本発明の化合物を含む。
【００４９】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩または金属塩の形；または遊離形(所望により溶媒和物の形である)で投与してよい。塩の形の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物(所望により溶媒和物の形である)と同程度の活性を示す。
【００５０】
他の局面において、本発明は下記を提供する：
−処置を必要とする対象における、例えば上記のような、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３またはＬＦＡ−１／ＪＡＭ−１相互作用により仲介される障害または疾患の処置法であり、該対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法；および
−処置を必要とする対象における、例えば上記、例えば乾癬、喘息、リウマチ性関節炎のような、上記の疾患、例えば炎症性、アレルギー性または自己免疫性疾患の処置法であり、該対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法。
【００５１】
このような治療のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる本発明の化合物の化学的性質および薬物動態データ、個々の宿主、投与の形態および処置する状態の性質と重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳類、例えばヒトで十分な結果を得るために指示される１日量は、約０.０１ｇから約１.０ｇ(例えば約０,１２５mg／kgから約１２,５mg／kg)の範囲の本発明の化合物である；簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量で投与する。
【００５２】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、例えば経鼻、バッカル、直腸、経口投与を含む、例えば経腸的に；例えば静脈内、筋肉内、皮下投与を含む非経腸的に；または局所的に；例えば皮膚上に(epicutaneous)、鼻腔内、気管内投与を含み；例えば被覆または非被覆錠、カプセル、注射可能溶液または懸濁液の形で、例えばアンプル、バイアルの形で、クリーム、ジェル、泥膏、吸入用粉末、発泡剤、チンキ、口紅型、ドロップ、スプレーの形で、または坐薬の形で投与できる。
【００５３】
本発明の化合物は、単独でまたは少なくとも１種、例えば１種またはそれ以上の、他の薬学的活性剤と組み合わせて、本発明の薬学的処置に使用できる。このような他の薬学的活性剤は、例えば炎症性またはアレルギー状態、自己免疫性疾患、または同種または異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応の処置または予防のために、例えば免疫調節レジメンに活性の化合物または他の抗炎症性剤を含む。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシンまたはそれらの免疫抑制性アナログ、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシンなど、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、ＦＴＹ７２０、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、または他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ、または他の接着分子阻害剤、例えばセレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含むｍＡｂまたは低分子量阻害剤と組み合わせて使用できる。
【００５４】
組み合わせは、２種またはそれ以上の薬学的活性剤が同じ製剤中に存在する、固定された組み合わせ；別々の製剤の２種またはそれ以上の薬学的活性剤を、同じ包装中に、例えば併用投与の指示書と共に含む、キット；および該薬学的活性剤が別々に包装されているが、同時または連続投与のための指示が与えられている、自由な組み合わせを含む。
【００５５】
例えば上記に示すような急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性疾患の予防または処置のために、本発明の化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性または抗炎症性の活性剤を組み合わせるとき、併用投与する免疫抑制性、免疫調節性または抗炎症性化合物の量は、用いる併用薬のタイプ、例えば、それがステロイドであるかシクロスポリンであるか、用いる具体的な薬剤、処置すべき状態などに依存して変化する。一般に、併用投与のために指示される同等な投与量範囲が適当な可能性がある。
【００５６】
他の局面において、本発明は、さらに他の薬学的活性剤を含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【００５７】
他の局面において、本発明は下記を提供する
−治療的有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１種の第２の薬学的活性剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記の傷害または疾患の処置法であり、該薬学的活性剤は、例えば上記のような、免疫抑制剤、免疫調節性または抗炎症性活性剤から選択される；および
−少なくとも１種の免疫抑制剤、免疫調節性または抗炎症性活性剤と同時にまたは連続して使用すべき、少なくとも１種の本発明の化合物を含む、本発明の処置法に使用するための、薬学的組み合わせ、例えば、キット。該キットは、同時投与または連続投与の指示書を含んでいてよい。
【００５８】
他の局面において、本発明は、例えば塩および／または溶媒和物の形の、式
【化９】
0004644655.tif 000010
〔式中、
Ｒ１Ｐは(Ｃ１−４)アルキルであり、
Ｒ２Ｐは(Ｃ１−４)アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ４Ｐであり、ここで、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ４Ｐは非置換または置換
−フェニルもしくは
−他の環系と縮環したフェニル(該他の環系は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４ヘテロ原子を有する、５−または６−員ヘテロ環である)
であり、例えばここで、置換基は、
−ハロゲン、
−非置換アミノまたは１個もしくは２個の(Ｃ１−４)アルキルで置換されたアミノ、
−シアノ、
−(Ｃ１−４)アルコキシ、
−(Ｃ１−６)ハロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ３Ｐは、例えば１個またはそれ以上、置換されたフェニルであり、ここで、置換基は
−ハロゲン、
−(Ｃ１−６)ハロアルキル、
−非置換または置換フェニル(ここで、置換基はＲ４Ｐにおける“置換フェニル”で示した通りである)
からなる群から選択される。〕
の化合物を提供する。
【００５９】
以下の実施例において、温度は摂氏(°)である。反応スキームおよび対応する記載において、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。
【００６０】
下記の略語を使用する：
【表１】
0004644655.tif 000011
【００６１】
実施例
工程Ａ
本発明の化合物の合成
Ａａ. ケタール中間体の合成
【化１０】
0004644655.tif 000012
式Ａ１のナフチルアラニンアミドおよび０.３当量のＮＭＭをジオキサンに溶解し、１.５当量のメチルビニルケトンを添加する。得られた混合物をＲＴで１５時間撹拌し、５当量の２−メトキシジオキソランおよび１.５当量のＴｓＯＨ−一水和物を添加する。得られた混合物を撹拌し、ＥｔＡｃで希釈する。得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、式Ａ２のケタール中間体を得、それを所望により精製し、またはさらなる精製をせずに使用する。
【００６２】
Ａｂ. フェニルグリシンのアミン−保護
【化１１】
0004644655.tif 000013
式Ｐｈｅ−ｇｌｙの化合物(式中、Ｒ３は上記の通りである)をＭｅＯＨに溶解する。２当量のＮａＨＣＯ３および１.２当量のＢｏｃ−無水物を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を５０°で撹拌しながら加熱する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏおよびトルエンを添加する。得られた相を分離し、得られた有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出する。得られた水相のｐＨをｐＨ３に調節し、得られた混合物をＥｔＡｃで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、式Ａ３のラセミＢｏｃ−フェニルグリシン(式中、Ｒ３は上記の通りである)、を得る。
【００６３】
Ａｃ. アミンアシル化
【化１２】
0004644655.tif 000014
１当量の式Ａ２の化合物(式中、Ｒ３は上記の通りである)、１.５当量の式Ａ３のラセミ(置換)Ｂｏｃ−フェニルグリシン(式中、Ｒ３は上記の通りである)、および０.１２当量のＨＯＡｔをＤＭＦに溶解する。１.５当量のＤＩＥＡおよび１.５当量の遊離塩基形のＥＤＣを、１５時間、ｒｔで添加する。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。式Ａ４の化合物(式中、Ｒ３は上記の通りである)を、ジアステレオ異性体混合物の形で得る。
【００６４】
Ａｂ. 脱保護および還元的閉環
【化１３】
0004644655.tif 000015
式Ａ４の化合物(式中、Ｒ３は上記の通りである)をＴＦＡ／Ｈ２Ｏに０°で溶解する。得られた混合物を撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、溶媒を蒸発させる。式中、Ｂｏｃ−ＮＨ−基が脱保護されている、式Ａ４の化合物のジアステレオ異性体混合物を得、それをＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解する。得られた混合物のｐＨをｐＨ５に調節する。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０.５当量のＮａＣＮＢＨ３−溶液を、０°で得られた混合物に添加し、得られた混合物を撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃで希釈する。ｐＨ４の３.５Ｍリン酸緩衝液を得られた混合物に添加し、２相とし、分離する。得られた有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。式Ａ５の化合物(式中、Ｒ３は上記の通りである)を得る。
【００６５】
Ａｅ. ジアゼパンのアシル化
【化１４】
0004644655.tif 000016
式Ａ５の化合物(式中、Ｒ３は上記の通りである)を１.７当量のＲ２ＣＯＯＨ(式中、Ｒ２は上記の通りである)、１.３当量のＤＩＥＡおよび０.２当量のＨＯＡｔのＤＭＦ溶液で処理する。得られた混合物を３５°に加熱し、１.７当量のＥＤＣを添加し、得られた混合物を１５時間、３５°で撹拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。式Ａ６の化合物を得、それを所望により、必要であればさらに精製するためにクロマトグラフィー(例えばシリカゲル、トルエン／ｉ−ＰｒＯＨ)に付す。
【００６６】
工程Ｂ
実施例２２の化合物を各々１.５当量のＮ−Ｂｏｃ−ベータ−アラニンまたはＮ−Ｂｏｃ−グリシン、１.５当量のＥＤＣ−ＨＣｌおよび０.５当量のＤＭＡＰのＤＭＦ溶液で、ｒｔで処理する。得られた混合物をＥｔＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、２相とし、分離し、得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＴＦＡ／Ｈ２Ｏに０°で溶解し、撹拌し、ジオキサンで希釈し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をＲＰ−クロマトグラフィーに付す。トリフルオロ酢酸塩の実施例３１および実施例２９の化合物の各々を得る。実施例２５およびＮ−Ｂｏｃ−グリシンを使用したとき、実施例３０の化合物が得られる。
【００６７】
工程Ｃ
実施例３１の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３中の過剰のＣＨ３Ｊで、ｒｔで処置する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに溶解し、固相抽出(Ｃ−１８カートリッジ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配)により後処理する。実施例３２の化合物を得る。
【００６８】
工程Ｄ
実施例２２または実施例２３の各々の化合物をコハク酸無水物で処置する。出発物質に依存して、実施例２７または実施例２７の化合物を各々得る。
【００６９】
工程Ｅ
実施例２７の化合物を、６当量のモルホリンおよび２当量のＥＤＣ−ＨＣｌのＤＭＦ溶液で、０°で、４時間、ｐＨ８(ＴＦＡの添加により調節)で処置する。得られた混合物をＥｔＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、得られた２相を分離し、得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。実施例３３の化合物を得る。
【００７０】
工程Ｆ
実施例２７の化合物を、６当量のピペラジンおよび２当量のＥＤＣ−ＨＣｌのＤＭＦ溶液で、ｐＨ＝８(ＴＦＡの添加によりｐＨ調節)で処理する。得られた混合物をＥｔＡｃおよび５Ｍ  ｐＨ４リン酸緩衝液で希釈し、得られた２相を分離し、得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。実施例３４の化合物を得る。
【００７１】
工程Ｇ
実施例５の化合物を各々フェニルボロン酸またはピリミジン−５−ボロン酸で、触媒量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのジメトキシエタン／水性Ｎａ２ＣＯ３−溶液(６：１)存在下、１３０°で１０分、密閉容器中で処置する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、ｐＨ４のリン酸緩衝液および水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で抽出し、得られた有機層から、溶媒を蒸発させる。使用したボロン酸に依存して、各々実施例６または１２ｂの化合物を得る。実施例６の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、実施例６の化合物をトリフルオロ酢酸塩の形で得る。
【００７２】
上記の方法に準じるが、適当な出発物質を使用して、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が下記表１に定義の通りである式Ｉの化合物が得られる。
【００７３】
実施例
−１−５、７−２５、２７−２８および３５−３８の化合物は工程Ａに準じて製造する；
−６および１２ｂの化合物は工程Ｇに準じて製造する；
−２６および２７の化合物は工程Ｄに準じて製造する；
−２９−３１の化合物は工程Ｂに準じて製造する；
−３２の化合物は工程Ｃに準じて製造する；
−３３の化合物は工程Ｅに準じて製造する；
−３４の化合物は工程Ｆに準じて製造する。
実施例６、１１、２３、２５、２９および３１の化合物は、トリフルオロ酢酸塩の形で得られる。
【００７４】
表１の“データ”の列には、特記しない限り、
−Ｒｆ値(シリカゲル６０上の薄層クロマトグラフィー、トルエン／ｉ−ＰｒＯＨ  １：１(＝Ｔ)またはＥｔＡｃ(＝Ｅ)中)；
−ＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲデータ
も示される。
【００７５】
【表２】
0004644655.tif 000017
【表３】
0004644655.tif 000018
【表４】
0004644655.tif 000019
【表５】
0004644655.tif 000020
【表６】
0004644655.tif 000021
【表７】
0004644655.tif 000022
【表８】
0004644655.tif 000023
【表９】
0004644655.tif 000024
【表１０】
0004644655.tif 000025
【表１１】
0004644655.tif 000026
【表１２】
0004644655.tif 000027
【表１３】
0004644655.tif 000028
【表１４】
0004644655.tif 000029
【表１５】
0004644655.tif 000030
【表１６】
0004644655.tif 000031
【００７６】
出発物質の製造
ナフチルアラニンアミド(Naphythylalanine amide)(化合物Ａ１)
ナフタレン−１−カルボン酸を乾燥ＴＨＦに溶解し、５当量のボラン硫化ジメチル錯体を添加する。得られた混合物をｒｔで撹拌し、ＥｔＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。(ナフタレン−１−イル)−メタノールを得、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。得られた溶液に、１.５当量のDess-Martin試薬をｒｔで添加する。得られた混合物をＥｔＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３−溶液で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。ナフタレン−１−カルボキシアルデヒドを得、それを１当量のラセミ−Ｂｏｃ−α−ホスホノグリシントリメチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２溶液および１.１当量のＤＢＵを添加する。得られた混合物をｒｔで撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌおよび５％ＮａＨＣＯ３溶液で連続して処置する。得られた相を分離し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。２−Ｂｏｃ−アミノ−３−(ナフタレン−１−イル)−アクリル酸メチルエステル(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物)を得、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｐＨ６.５(リン酸緩衝液)に溶解し、２０ｗ／ｗ％の１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。得られた混合物をｒｔおよび５０バールで水素化し、触媒を濾取し、得られた濾液から溶媒を蒸発させる。ラセミナフチルアラニンメチルエステルを得、メタノール性ＮＨ３に溶解し、撹拌する。得られた混合物を抽出の後処理に付す。ラセミナフチルアラニンアミドを得る。
【００７７】
試験例
インビボでのアレルギー性接触皮膚炎(ＡＣＤ)の阻害
ａ. 方法：
８匹の雌マウスのグループを、毛を剃った腹部の皮膚上に(epicutaneously)５０μlの２％オキサゾロンで感作し(１日目)、１０μlの０.２％オキサゾロンで右耳の内部表面を攻撃する(８日目)。攻撃していない左耳を正常コントロールとして使用し、皮膚炎を耳介の重量の差から評価し、この重量は、攻撃２４時間後の炎症性腫脹の指標として取る(９日目)。加えて、耳ホモジェネートにおける白血球流入の指標として使用するミエロペルオキシダーゼ(ＭＰＯ)の活性を、Bradley et al., J.Invest.Dermatol; 78:206-209 (1982)に記載のように決定する。動物を、攻撃２時間後に、実施例１０の化合物の経口投与により処置する。活性を、ビヒクル単独で処置した動物に対する、炎症性耳腫脹およびＭＰＯ活性の阻害のパーセントとして計算する。比較のために、マウスを１００μlモノクローナル抗マウスＬＦＡ−１抗体で、攻撃１時間前に腹腔内処置し、記載のように評価する。
【００７８】
ｂ)結果
０.０１−１０.０mg／kgの実施例１０の化合物の１回投与での経口処置は、４０−５０％までの炎症性反応の阻害をもたらす。ＭＰＯ活性と同等な腫脹の阻害が観察される。５０−２００μg／マウス抗ＬＦＡ−１抗体での処置は、３４−５６％までの阻害をもたらす。