(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(ＩＡ)：
【化１】
0004682128.tif 000163
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
[式中、
ｐは０、１または２であり；
各Ｒ１は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｑは０、１または２であり；
各Ｒ４は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキルを表し；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり；
ｎは１、２または３であり；
各基ＣＲ５Ｒ６において、Ｒ５およびＲ６それぞれは独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ５およびＲ６はそれら両方が結合する炭素原子と共に３員ないし６員のシクロアルキル環を形成し得て；
Ｒ２は４員ないし９員のシクロアルキル環系を表し、該シクロアルキル環系は、所望によりハロゲン、ヒドキシル、−Ｓ(Ｏ)ｆＣ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキル基から独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得、該Ｃ１−６アルキルは所望により少なくとも１つのハロゲンによって置換され得て；
ｆは０、１または２であり；
Ｙは窒素であり、Ｚは基ＣＲ３であって、ここでＲ３は式(IIＡ)：
【化２】
0004682128.tif 000164
で示される基であり；
Ｘ１は酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ１１(式中、Ｒ１１は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換され得るＣ１−５アルキルである)を表し；
ｓは０または１であり；
Ｒ９は結合またはＣ１−５アルキレン基を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得て；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、または基−ＷＲ２３を表すか、
またはＲ１０は４員ないし９員の完全に飽和されたＮ含有ヘテロ環状環を表し、そのいずれもが架橋基を含み得るものであり、該ヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、＝Ｏ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、基−Ｗ'Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２５Ｒ２６、−(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、−(ＣＨ２)ｔＲ２９−(ＣＨ２)ｔＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ３２、ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、ＮＲ３５Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｓ(Ｏ)ｒＲ３７、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ４０Ｓ(Ｏ)ｒＮＲ４１Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４３、または−Ｍ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４４(式中、Ｍは結合、Ｏ、または基＞ＮＲ４５を表す)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得て；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｒは０、１または２であり；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ２Ｒ４６、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ４７、３員ないし８員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得るか、
またはＲ２１およびＲ２２は独立してＣ１−７アルキル基を表し、該Ｃ１−７アルキル基は所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＮＨ(ＣＨ２)２−４ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｃ(Ｏ)Ｒ５３、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５および−ＮＲ６７Ｃ(Ｏ)ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ５６から独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得て；
ＷおよびＷ'は独立して結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐ、−ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５８−、−ＳＯ２ＮＲ５９、−ＮＲ６０ＳＯ２−、＞ＮＲ６１、Ｃ１−６アルキレン、または基−Ｏ(ＣＨ２)１−６−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６−、−ＮＲ６２(ＣＨ２)１−６−、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３−、−(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−３−、−(ＣＨ２)１−３ＮＲ６３(ＣＨ２)１−３−、−(ＣＨ２)１−３ＮＲ６４Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０−３−、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ６５(ＣＨ２)０−３−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６ＮＲ６６−を表し；ｐは０、１または２であり；
Ｒ２３およびＲ２４は独立して、テトラゾリルおよび式；
【化３】
0004682128.tif 000165
の基から選択される基を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキル基を表し；またはＲ７とＲ８、Ｒ１４とＲ１５、Ｒ１６とＲ１７のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成し得て；
Ｒ２０、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して水素原子、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基を表し；またはＲ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４８とＲ４９、Ｒ５０とＲ５１のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成し得て；そして、Ｒ２９はアリールである]。
【請求項２】
ｎが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が所望によりＣ１−４アルキル基によって置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式(IIＡ)において、ｓが０であり、Ｒ９が結合を表し、そしてＲ１０が所望により置換されている４員ないし９員の完全に飽和されたＮ含有ヘテロ環状環を表す請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式(IIＡ)において、ｓが０であり、Ｒ９が結合を表し、そしてＲ１０が所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得るピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペリジニル基を表す請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式(IIＡ)において、Ｒ９が所望により少なくとも１つのヒドロキシルによって置換され得るＣ１−５アルキレン基を表し、そしてＲ１０が水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、または基−ＷＲ２３を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１０が−ＷＲ２３を表すか、またはＲ１０が４員ないし９員の完全に飽和されたＮ含有ヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、当該炭素環状およびヘテロ環状環は少なくとも１つの置換基：−Ｗ'Ｒ２４によって置換されている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物が以下のものである請求項１記載の化合物：
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−メチル−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]アミノ]−ブタン酸；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(cis−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ピロリジニルアミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
１−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
４−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−５−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−(３−アミノプロピル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−１−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−１−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−メチル−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−グリシン；
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−β−アラニン；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
２−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
Ｎ−(２−アミノ−６−クロロ−５−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−５−キノリンカルボキサミド；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
[１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル](２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド・酢酸塩；
Ｎ−[２−[[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]メチル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩；
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩；
６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンブタン酸；
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸；
４−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・リチウム塩；
６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンペンタン酸、１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン；
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｌ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩；
４−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・酢酸塩；
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩；
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩；
１−[６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロペンチル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩；
１−[６−クロロ−５−[[(１−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[２−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[２−[(メチルアミノ)メチル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−β−アラニン；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)スルホニル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−シアノ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−アゼチジニル]−β−アラニン；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]シクロヘキサン−アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；または
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド。
【請求項９】
式(ＩＢ)：
【化４】
0004682128.tif 000166
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
[式中、
ｐは０、１または２であり；
各Ｒ１は独立してハロゲンまたは所望により置換されているＣ１−６アルキルから選択される；
ｍは０、１、２または３であり；
ＸはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)であり；
ｎは１、２または３であり；
各Ｒ５および各Ｒ６は独立して水素またはＣ１−３アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６はそれら両方が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ２は所望により置換されているＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｙは窒素であり、Ｚは基ＣＲ３であって、ここでＲ３は水素、または基Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、所望により置換されているＣ１−１０アルキル、所望により置換されている完全に飽和されたＮ含有ヘテロ環状基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素と共に、さらなるヘテロ原子を含み得る、またさらに架橋基を含んでなる所望により置換されているヘテロ環状環を形成する；
ｑは０、１または２であり；
また、各Ｒ４は独立してハロゲンまたは所望により置換されているＣ１−６アルキルから選択される]。
【請求項１０】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む請求項１０に記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１２】
治療用途の請求項１ないし８のいずれか１項に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
リウマチ様関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１ないし８のいずれか１項に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ａ) 式(IVＡ)：
【化５】
0004682128.tif 000167
[式中、Ｌ１は脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは請求項１に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(ＶＡ)：
【化６】
0004682128.tif 000168
[式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｂ) 式(VIＡ)：
【化７】
0004682128.tif 000169
[式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは請求項１に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(VIIＡ)：
【化８】
0004682128.tif 000170
[式中、Ｌ２は脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｃ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が請求項１で定義した式(IIＡ)の基(式中、ｓは１であり、Ｘは＞ＮＲ１１である)を表す場合、式(VIIIＡ)：
【化９】
0004682128.tif 000171
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、他はすべて請求項１で定義したとおりである]
で示される化合物と、式(IXＡ)：Ｈ−Ｎ(Ｒ１１)−Ｒ９−Ｒ１０(式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｄ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が上記式(IIＡ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は請求項１で定義のように所望により置換されているＣ１−Ｃ５アルキレン基である)を表す場合、請求項１６にて定義した式(VIIIＡ)で示される化合物と、式(ＸＡ)または(XIＡ)：
【化１０】
0004682128.tif 000172
[式中、Ｒ９'は適切にはアルケンまたはアルキンの飽和およびＲ９'との組合せで、請求項１に定義したＲ９の基を与えるものと定義する]
で示される化合物とを反応させ、次いで所望により水素化反応に付し；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｅ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＡ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は(ＣＨ２)２であり、Ｒ１０は−ＮＲ２１Ｒ２２である)である場合、請求項１６にて定義した式(VIIＡ)で示される化合物と、式(XIIＡ)：
【化１１】
0004682128.tif 000173
[式中、Ｌ４は脱離基(例えば、トリアルキルスズ、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]
で示される化合物とを反応させ、次いで式(XIIIＡ)：ＨＮＲ２１Ｒ２２(式中、Ｒ２１およびＲ２２は請求項１に定義のとおりである)で示される化合物と反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｆ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＡ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は(ＣＨ２)であり、Ｒ１０は−ＮＲ１９Ｒ２０である)である場合、請求項１６にて定義した式(VIIIＡ)で示される化合物と、請求項１８にて定義した式(XIIＡ)で示される化合物とを反応させ、次いで酸化反応に付し、さらに還元的アミノ化条件下に請求項１８にて定義した式(XIIIＡ)で示される化合物とを反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｇ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＡ)の基(式中、ｓは０である)である場合、請求項１６にて定義した式(VIIIＡ)で示される化合物と、式(XIVＡ)：
【化１２】
0004682128.tif 000174
[式中、Ｒ９'は適切にはアルケンの飽和およびＲ９'との組合せで、請求項１に定義したＲ９の基を与えるものと定義する；Ｒ１０は請求項１に定義したとおりである]
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去し；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｈ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４がテトラゾリルを表す場合、式IIＡ１またはIIＡ２：
【化１３】
0004682128.tif 000175
で示される化合物と式：ＰＮ３(式中、Ｐはナトリウム、トリアルキルシリル、アルキルスズまたはアンモニウムである)で示される化合物とを反応させて、式IIＡ１またはIIＡ２の基(式中、Ｘ１、Ｒ９、Ｗ、Ｗ'はIIＡにて定義したとおりである)とし；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｉ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４が式(XVＡ)：
【化１４】
0004682128.tif 000176
で示される基を表す場合、式IIＡ１またはIIＡ２で示される化合物(式中、IIＡ１またはIIＡ２は請求項２１に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、さらにシリカで処理して、式(XVＡ)においてＪがＳである基とするか、あるいは式IIＡ１またはIIＡ２で示される化合物(式中、IIＡ１またはIIＡ２は請求項２１に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、クロロギ酸エステルで処理して、式(XVＡ)においてＪがＯである基とし；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２３】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｊ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４が式(XVIＡ)：
【化１５】
0004682128.tif 000177
で示される基を表す場合、式IIＡ３またはIIＡ４：
【化１６】
0004682128.tif 000178
で示される化合物とホスゲン源とを反応させ、次いでホルミルヒドラジンで処理し、さらに塩基で処理し；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２４】
請求項１に記載した式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、
(ｋ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４が式(XVIIＡ)：
【化１７】
0004682128.tif 000179
で示される基を表す場合、請求項２３にて定義した式IIＡ３またはIIＡ４で示される化合物とクロロ酢酸エチルとを反応させ、次いで、(クロロスルホニル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルと反応させ、さらに酸および塩基にて処理することにより、Ｒ２３またはＲ２４が式(XVIIＡ)である化合物を得て；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２５】
請求項１６で定義した式(VIIIＡ)で示される化合物の製造方法であって、
(ｌ) ＹがＮであり、ＸがＮＨＣ(Ｏ)であり、ｍが０である場合、式(XVIIIＡ)；
【化１８】
0004682128.tif 000180
で示される化合物と、式(XIXＡ)：
【化１９】
0004682128.tif 000181
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて請求項１で定義したとおりである]
で示される適切な酸とを反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２６】
請求項１６で定義した式(VIIIＡ)で示される化合物の製造方法であって、
(ｍ) ＹがＮであり、ＸがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ｍが０である場合、式(XXＡ)；
【化２０】
0004682128.tif 000182
で示される化合物と、式(XXIＡ)：
【化２１】
0004682128.tif 000183
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて請求項１で定義したとおりである]
で示される適切なアミンとを反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【請求項２７】
請求項１６で定義した式(VIIIＡ)で示される化合物の製造方法であって、
(ｎ) ＹがＮであり、ＸがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ｍが０である場合、式(XXIIＡ)；
【化２２】
0004682128.tif 000184
で示される化合物と、式(XXIＡ)で示される適切なアミン[式中、Ｌ５はハロゲン(例えば、臭素またはヨウ素)であり、その他の可変部分はすべて請求項１で定義したとおりである]とを、適切な一酸化炭素源および適切な触媒と共に反応させ；
その後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はある種のへテロアリールアミド誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその治療用途に関する。
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた)はリガンド−ゲート・イオンチャンネルであり、様々な細胞型、主として炎症／免疫のプロセスに関与することが知られた細胞型、具体的にはマクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(ＴおよびＢ)などに存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β(ＩＬ−β)の放出および巨大細胞の形成(マクロファージ／小グリア細胞)、脱顆粒(肥満細胞)および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシスおよびＬ−セレクチン発散(リンパ球)に導く。Ｐ２Ｘ７受容体はまた抗原提示細胞(ＡＰＣ)、角化細胞、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞および糸球体間質細胞に局在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体が役割を果たし得る病因において、炎症、免疫または心臓血管系疾患の処置に使用する、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物を創出することが望ましい。
【０００４】
本発明は式(ＩＡ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する：
【化１】
0004682128.tif 000002
[式中、
ｐは０、１または２である；
各Ｒ１は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキルを表す；
ｑは０、１または２である；
各Ｒ４は独立してハロゲンを表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキルを表す；
ｍは０、１、２または３である；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−である；
ｎは０、１、２または３である；
各基ＣＲ５Ｒ６において、Ｒ５およびＲ６それぞれは独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すか、またはＲ５およびＲ６はそれら両方が結合する炭素原子と共に３員ないし６員のシクロアルキル環を形成し得る；
【０００５】
Ｒ２は４員ないし９員のシクロアルキル環系を表し、該シクロアルキル環系は所望によりハロゲン、ヒドキシル、−Ｓ(Ｏ)ｆＣ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキル基から独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得、該Ｃ１−６アルキルは所望により少なくとも１つのハロゲンによって置換され得る；ｆは０、１または２である；
ＹまたはＺの一方は窒素であり、他方は基ＣＲ３であって、ここでＲ３は式(IIＡ)：
【化２】
0004682128.tif 000003
で示される基である；
Ｘ１は酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ１１ (式中、Ｒ１１は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換され得るＣ１−５アルキルである)を表す；ｓは０または１である；
Ｒ９は結合またはＣ１−５アルキレン基を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；
【０００６】
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、または基−ＷＲ２３を表すか、
またはＲ１０は４員ないし９員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、該炭素環状およびヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシル、＝Ｏ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、基−Ｗ'Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２５Ｒ２６、−(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、−(ＣＨ２)ｔＲ２９−(ＣＨ２)ｔＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ３２、ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、ＮＲ３５Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｓ(Ｏ)ｒＲ３７、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ４０Ｓ(Ｏ)ｒＮＲ４１Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４３、または−Ｍ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４４(式中、Ｍは結合、Ｏ、または基＞ＮＲ４５を表す)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；
【０００７】
ｔは０、１、２、３、４、５または６である；
ｒは０、１または２である；
Ｒ２１およびＲ２２は水素、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ２Ｒ４６、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ４７、３員ないし８員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環は所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得るか、
またはＲ２１およびＲ２２はＣ１−７アルキル基を表し、該Ｃ１−７アルキル基は所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＮＨ(ＣＨ２)２−４ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５１、−ＮＲ５２Ｃ(Ｏ)Ｒ５３、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５および−ＮＲ６７Ｃ(Ｏ)ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ５６から独立して選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；
【０００８】
ＷおよびＷ'は独立して結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｐ、−ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５８−、−ＳＯ２ＮＲ５９、−ＮＲ６０ＳＯ２−、＞ＮＲ６１、Ｃ１−６アルキレン、または基−Ｏ(ＣＨ２)１−６−、−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６−、−ＮＲ６２(ＣＨ２)１−６−、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３−、−(ＣＨ２)１−３Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−３−、−(ＣＨ２)１−３ＮＲ６３(ＣＨ２)１−３−、−(ＣＨ２)１−３ＮＲ６４Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)０−３−、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)ＮＲ６５(ＣＨ２)０−３−、または−Ｓ(Ｏ)ｐ(ＣＨ２)１−６ＮＲ６６−を表す；ｐは０、１または２である；
【０００９】
Ｒ２３およびＲ２４は独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１ないし５個のヘテロ原子を含んでなる３員ないし１０員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、該炭素環状またはヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ１−６アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；該Ｃ１−６アルキル基は所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；
【００１０】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキル基を表す；またはＲ７とＲ８、Ｒ１４とＲ１５、Ｒ１６とＲ１７のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成し得る；
【００１１】
Ｒ２０、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているＣ１−６アルキル基を表す；
【００１２】
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して水素原子、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基を表す；またはＲ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４８とＲ４９、Ｒ５０とＲ５１のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成し得る；また、Ｒ２９はアリールである]。
【００１３】
ある種の式(ＩＡ)で示される化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(ＩＡ)で示される化合物の幾何異性体および光学異性体のすべて、ならびにラセミ体を含むその混合物をも包含する。互変異性体およびその混合物も本発明の側面を形成する。
【００１４】
本明細書にて使用する場合、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、とりわけ、フッ素および塩素である。本明細書に関連して、特に断りのない限り、アルキル置換基または置換基におけるアルキル部分は、直鎖であっても分枝していてもよく、１０個までの炭素原子を含み得る。７個までの炭素原子を含むアルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルを含む。
【００１５】
用語「シクロアルキル」とは、特に断りのない限り、３ないし９個、好ましくは４ないし７個の炭素原子を含む飽和アルキル環をいう。用語「ヘテロ原子」は酸素、硫黄および窒素を含む。用語「アリール」とはフェニルまたはナフチルなどの芳香基、とりわけフェニルをいう。「炭素環状」とは３ないし１０個の炭素原子を含む飽和または不飽和環をいう。
【００１６】
「ヘテロ環状」という表現は、特に断りのない限り、３ないし１０個の原子からなり、少なくともその１個が酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子である飽和および不飽和の環を含む。該環は単環式であっても二環式であってもよく、また飽和環であっても不飽和環であってもよい。二環式環は全部が、または一部が芳香性であってもよい。窒素へテロ原子は要すれば置換されていてもよく、またはＮ−オキシドの形態でもよい。硫黄原子はＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の形態でもよい。とりわけ、式(ＩＡ)および(ＩＢ)で示される化合物のヘテロ環状環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンまたはホモピペリジンなどの飽和環である。
「ヒドロキシアルキル」置換基は、１個以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは１個のヒドロキシル基を含む。
【００１７】
式(ＩＡ)において、各Ｒ１またはＲ４は独立してハロゲンまたはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表し、該アルキルは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換されている。
【００１８】
本発明の一態様において、式(ＩＡ)のｐは０であるかまたはｐは１であり、Ｒ１はハロゲン、好ましくは塩素を表すか、またはＲ１はメチルを表す。
本発明の一態様において、式(ＩＡ)のｎは１または２、好ましくは１である。
本発明の一態様において、式(ＩＡ)のｑは０である。
本発明の一態様において、式(ＩＡ)のｍは１または０、好ましくは０である。
【００１９】
式(ＩＡ)において、各基ＣＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表わすか、またはＲ５およびＲ６はそれら両者が結合する炭素原子と共に３員ないし６員のシクロアルキル環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を形成する。
【００２０】
本発明の一態様において、式(ＩＡ)のＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルを表すか、またはＲ５およびＲ６はそれら両者が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する。好ましくは、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
【００２１】
式(ＩＡ)において、Ｒ２は４員ないし９員のシクロアルキル環系を表し、該シクロアルキル環系は、所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｆＣ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)から独立して選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換され得、該Ｃ１−６アルキルは所望により少なくとも１つのハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)によって置換され得る；ｆは０、１または２である。
【００２２】
式(ＩＡ)において、好適な４員ないし９員のシクロアルキル環系Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
式(ＩＡ)において、４員ないし９員のシクロアルキル環系Ｒ２上の好適な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)ｆＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルを含む。
式(ＩＡ)において、基−Ｓ(Ｏ)ｆＣ１−６アルキルの例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含む。
【００２３】
本発明の一態様において、式(ＩＡ)のＲ２は所望によりＣ１−Ｃ４アルキルによって置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を表す。
式(ＩＡ)において、ＹまたはＺの一方は窒素であり、他方は基ＣＲ３であって、ここでＲ３は式(IIＡ)：
【化３】
0004682128.tif 000004
{式中、Ｘ１は酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ１１ (式中、Ｒ１１は水素であるか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはＣ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)から選択される１つ以上の置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換され得る、Ｃ１−５、好ましくはＣ１−４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル)である)を表す；ｓは０または１である}
で表される基である。
本発明の一態様において、式(ＩＡ)のＹは窒素であり、Ｚは基ＣＲ３である。
【００２４】
式(IIＡ)において、Ｒ９は結合を表すか、またはＣ１−５、好ましくはＣ１−３アルキレン基(例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)を表し、該アルキレンは所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換されている。
【００２５】
式(IIＡ)において、Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、または基−ＷＲ２３を表すか、
またはＲ１０は４員ないし９員の炭素環状またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を含み得るものであり、該炭素環状およびヘテロ環状環は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、＝Ｏ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、基−Ｗ'Ｒ２４、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２５Ｒ２６、−(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、−(ＣＨ２)ｔＲ２９−(ＣＨ２)ｔＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、−Ｓ(Ｏ)ｒＲ３２、−ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、−ＮＲ３５Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｓ(Ｏ)ｒＲ３７、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ４０Ｓ(Ｏ)ｒＮＲ４１Ｒ４２、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４３、またはＭ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４４(式中、Ｍは結合、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｒまたは基＞ＮＲ４５を表す)から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換され得る。
【００２６】
本発明の一態様において、式(IIＡ)におけるｔは０、１または２、好ましくは０である。
本発明の一態様において、式(IIＡ)におけるＲ９は所望により少なくとも１つのヒドロキシルによって置換され得るＣ１−５アルキレン基を表す；また、Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、または基−ＷＲ２３を表す。
式(IIＡ)において、Ｒ１０が４員ないし９員の炭素環状環を表す場合、好適な炭素環状環の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み、最も好ましいのはシクロへキシルである。
【００２７】
式(IIＡ)において、Ｒ１０が４員ないし９員のヘテロ環状環を表す場合、該へテロ環状環は、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子、好ましくは窒素を、１ないし３個、より好ましくは１ないし２個含む；式(IIＡ)において好適なヘテロ環状環Ｒ１０の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびホモピペリジニルを含む。
【００２８】
式(IIＡ)において、Ｒ１０が置換基を有する４員ないし９員のヘテロ環状環を表す場合、該ヘテロ環状環の好適な置換基の例は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＣＨ３、テトラゾリルおよび式：
【化４】
0004682128.tif 000005
で示される基を含む。
【００２９】
本発明の一態様において、式(IIＡ)におけるｓは０である；Ｒ９は結合である；またＲ１０は所望により置換されている４員ないし９員の炭素環状環またはヘテロ環状環である。
【００３０】
本発明の一態様において、式(IIＡ)におけるｓが０であり、Ｒ９が結合を表す場合、Ｒ１０はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペリジニル基を表し、該基は、所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る。
【００３１】
本発明のもう一つの態様において、式(IIＡ)におけるｓが０であり、Ｒ９が結合を表す場合、Ｒ１０はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペリジニル基を表し、該基は、所望によりテトラゾリルおよび式：
【化５】
0004682128.tif 000006
で示される基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る。
【００３２】
式(IIＡ)において、Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニルまたはエチルカルボニル)、−ＳＯ２Ｒ４６(例えば、ＳＯ２ＣＦ３)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ４７(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＣＨ３)、３員ないし８員の炭素環状環またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびカルボキシルから選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換され得る。Ｒ２１および／またはＲ２２が３員ないし８員のヘテロ環状環を表す場合、当該環は好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし３個、より好ましくは１ないし２個のヘテロ原子を含んでなる。
【００３３】
あるいは、式(IIＡ)において、Ｒ２１およびＲ２２は独立してＣ１−７、好ましくはＣ１−４アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル)を表し、該Ｃ１−７アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＮＨ(ＣＨ２)２−４ＯＨ、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−６アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオまたはｎ−ブチルチオ)、Ｃ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、−ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２Ｃ(Ｏ)Ｒ５３、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５および−ＮＲ６７Ｃ(Ｏ)ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ５６から独立して選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換され得る。
【００３４】
本発明の一態様において、式(IIＡ)におけるｓが１であり、Ｒ９が結合である場合、Ｒ１０はヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２、またはＣ(Ｏ)ＮＯＨ以外の基である。
式(IIＡ)における基−ＷＲ２３および−Ｗ'Ｒ２４のＷおよびＷ'は、好ましくは独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または＞ＮＲ６１、最も好ましくは結合を表す。
【００３５】
式(IIＡ)において、Ｒ２３およびＲ２４は独立して窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１ないし５個、好ましくは２ないし４個のヘテロ原子を含んでなる３員ないし１０員、好ましくは５員ないし６員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表し、該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニルまたはエチルカルボニル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)、Ｃ１−６アルキルアミノ(例えば、メチルアミノまたはエチルアミノ)、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)およびＣ１−６アルキル基(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得る；該Ｃ１−６アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得る。
【００３６】
式(ＩＡ)に従い本発明にて都合よく採用され得る基Ｒ２３およびＲ２４の例は以下のとおりである：
(Ｉ)：テトラゾリル；
(II)：窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４個、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子を含んでなる５員ないし６員の炭素環状環またはヘテロ環状環；該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりヒドロキシル、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換されており、さらに該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；また該Ｃ１−６アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得る；
【００３７】
(III)：１,２,３−トリアゾリルまたは１,２,４−トリアゾリル基；該トリアゾリル基は、所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基(例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得る；該Ｃ１−６アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得る；および
【００３８】
(IＶ)：フェニル基、または１個または２個の窒素原子を含んでなる５員または６員の不飽和へテロ環状環；該フェニルまたはヘテロ環状環は、基−ＮＲ６９ＳＯ２ＮＲ７０Ｒ７１または基−ＳＯ２Ｒ７２によって置換されている；ここで、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１およびＲ７２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６、好ましくはＣ１−４アルキル基を表し、該Ｃ１−６アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得る。
【００３９】
式(IIＡ)におけるＲ２３および／またはＲ２４がヒドロキシル、＝Ｏまたは＝Ｓから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている５員または６員のヘテロ環状環を表す場合、ヘテロ環状環内の窒素ヘテロ原子はヒドロキシル置換基を有し得て、またヘテロ環状環内の硫黄原子はＳ、Ｓ(Ｏ)(すなわち、１つのオキソ置換基を担持する)またはＳ(Ｏ)２(すなわち、２つのオキソ置換基を担持する)の形態で存在し得る。
【００４０】
式(IIＡ)におけるＲ２３および／またはＲ２４が１個または２個の窒素原子を含んでなり、かつ基−ＮＲ６９ＳＯ２ＮＲ７０Ｒ７１または基−ＳＯ２Ｒ７２によって置換されている５員または６員の不飽和ヘテロ環状環を表す場合、好適なヘテロ環状環の例は、ピリジニル、ピリミジニルおよびイミダゾリルを含む。
式(IIＡ)におけるＲ２３およびＲ２４の例は以下のとおりである。
【化６】
0004682128.tif 000007
【００４１】
本発明の一態様において、式(IIＡ)におけるＲ１０は−ＷＲ２３を表すか、またはＲ１０は４員ないし９員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表し、そのいずれかが架橋基を有し得て、当該炭素環状環またはヘテロ環状環は少なくとも１つの置換基−Ｗ'Ｒ２４によって置換されている。この態様において、Ｗ、Ｗ'、Ｒ２３およびＲ２４は上記に定義したとおりである。
【００４２】
本発明の一態様において、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、テトラゾリル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含んでなる５員または６員の炭素環状またはヘテロ環状環から選択され、該炭素環状またはヘテロ環状環はヒドロキシル、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている。本態様のさらなる側面において、ＷおよびＷ'は結合を表す。
【００４３】
式(ＩＡ)において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびＣ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)から選択される少なくとも１つの置換基(独立して例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換されているＣ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す；またはＲ７とＲ８、Ｒ１４とＲ１５、Ｒ１６とＲ１７のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和へテロ環状環(例えば、ピロリジンまたはピペラジン環)を形成し得る。
【００４４】
式(ＩＡ)において、Ｒ２０、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６はそれぞれ独立して水素原子を表すか、または所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換されているＣ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。
【００４５】
式(ＩＡ)において、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して水素原子を表すか、またはＣ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル)、Ｃ２−６、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３)、またはＣ３−８、好ましくはＣ４−６シクロアルキル基(例えば、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)を表す；またはＲ２５とＲ２６、Ｒ２７とＲ２８、Ｒ３８とＲ３９、Ｒ４１とＲ４２、Ｒ４８とＲ４９、Ｒ５０とＲ５１のいずれかが、それら両方が結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和へテロ環状環(例えば、ピロリジンまたはピペラジン環)を形成し得る；Ｒ２９はアリール(例えば、フェニル)である。
【００４６】
式(IIＡ)において、窒素原子に隣接する炭素原子には通常ヒドロキシル基は結合していない。さらに、Ｒ９が結合以外である場合、基Ｒ１０はＲ９のＣ１−Ｃ５アルキル部分の適当な位置に結合し得る；従って、Ｒ１０はＲ９のＣ１−Ｃ５アルキル部分の内側または末端の炭素原子に結合し得る。
【００４７】
本発明の一態様においては、式(ＩＡ)：
[式中、ｐは０または１である；
Ｒ１はハロゲンまたはメチルを表す；
ｑは０である；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−である；
ｎは０、１、２または３である；
ｍは０である；
各基ＣＲ５Ｒ６において、Ｒ５およびＲ６それぞれは独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表すか、またはＲ５およびＲ６はそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得る；
【００４８】
Ｒ２は所望によりＣ１−４アルキル基によって置換されている４員ないし７員のシクロアルキル環を表し、該アルキル基は所望により１ないし３個のハロゲン原子によって置換され得る；
Ｙは窒素であり、Ｚは基ＣＲ３であって、ここでＲ３は式(IIＡ)：
【化７】
0004682128.tif 000008
で示される基である；
【００４９】
ｓは０または１である；
Ｘ１は基＞Ｎ−Ｒ１１ (式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキル基である)である；
Ｒ９は結合または所望によりヒドロキシルによって置換されているＣ１−５アルキレン基を表す；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ２０、−ＮＲ２１Ｒ２２またはＣ(Ｏ)ＮＯＨを表すか、またはＲ１０は４員ないし９員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表す；該ヘテロ環状環は１個または２個の窒素原子を含んでなり、また該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＯＨ、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２５Ｒ２６、−(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、−(ＣＨ２)ｔＲ２９−(ＣＨ２)ｔＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、ＮＲ３３ＳＯ２Ｒ３４、ＮＲ３５Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｓ(Ｏ)ｒＲ３７、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＮＲ３８Ｒ３９、−Ｓ(Ｏ)ｒ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４３、またはＭ(ＣＨ２)ｔＣ(Ｏ)ＯＲ４４(式中、Ｍは結合、Ｏ、または基＞ＮＲ４５を表す)から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；
【００５０】
ｔは０、１または２である；
ｒは０、１または２である；
Ｒ２１およびＲ２２は独立して水素、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、−ＳＯ２Ｒ４６、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２Ｒ４７から選択されるか、またはＲ２１およびＲ２２は独立してＣ１−７アルキル基を表し得る；該Ｃ１−７アルキル基は、所望によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、−ＮＨ(ＣＨ２)２−４ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ４８Ｒ４９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５２ＣＯＲ５３、−ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５５および−ＮＲ６７Ｃ(Ｏ)ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ５６から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；また
【００５１】
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ２−６ヒドロキシアルキル基を表す；Ｒ２９はアリールである；また、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ６７およびＲ６８はそれぞれ独立して水素を表すか、または所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得るＣ１−６アルキル基を表す]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
【００５２】
本発明のさらなる態様においては、式(ＩＡ)：
[式中、ｐは０または１である；
Ｒ１はハロゲンまたはメチルを表す；
ｑは０である；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−である；
ｎは０、１、２または３である；
ｍは０である；
各基ＣＲ５Ｒ６において、Ｒ５およびＲ６それぞれは独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表すか、またはＲ５およびＲ６はそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得る；
【００５３】
Ｒ２は所望によりＣ１−４アルキル基によって置換されている４員ないし７員のシクロアルキル環を表し、該アルキル基は所望により１ないし３個のハロゲン原子によって置換され得る；
Ｙは窒素であり、Ｚは基ＣＲ３であって、ここでＲ３は式(IIＡ)：
【化８】
0004682128.tif 000009
で示される基である；
【００５４】
ｓは０または１である；
Ｘ１は基＞Ｎ−Ｒ１１ (式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−４アルキル基である)である；
Ｒ９は結合または所望によりヒドロキシルによって置換されているＣ１−５アルキレン基を表す；
Ｒ１０は基−ＷＲ２３を表すか、またはＲ１０は４員ないし９員の炭素環状環またはヘテロ環状環を表す；該ヘテロ環状環は１個または２個の窒素原子を含んでなり、また該炭素環状環またはヘテロ環状環は、少なくとも１つの置換基−Ｗ'Ｒ２４によって置換され、さらに所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る；
ＷおよびＷ'は独立して結合を表す；また
【００５５】
Ｒ２３およびＲ２４は独立して以下から選択される基を表す：
テトラゾリル；
５員または６員の炭素環状環、または窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含んでなるヘテロ環状環{ここで、該炭素環状環またはヘテロ環状環はヒドロキシル、＝Ｏ、および＝Ｓから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され、さらに該炭素環状環またはヘテロ環状環は、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得るものであり、該Ｃ１−６アルキル基は所望によりハロゲンおよびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る}；
１,２,３−トリアゾリルまたは１,２,４−トリアゾリル基{ここで、該トリアゾリル基は、所望によりハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキル基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る}；
フェニル基または１個ないし２個の窒素原子を含んでなる５員もしくは６員の不飽和ヘテロ環状環{ここで、該フェニル基またはヘテロ環状環は基−ＮＲ６９ＳＯ２ＮＲ７０Ｒ７１または基−ＳＯ２Ｒ７２によって置換され、ここで、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１およびＲ７２はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、該Ｃ１−６アルキル基は所望によりハロゲン(例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)およびヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基(例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換されている}]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる態様においては、式(ＩＡ)： 
[式中、ｐは０または１である；
Ｒ１はハロゲンまたはメチルを表す；
ｑは０である；
Ｘは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−または−ＮＨＣ(Ｏ)−である；
ｎは１または２である；
ｍは０である；
各基ＣＲ５Ｒ６において、Ｒ５およびＲ６それぞれは独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表す；
【００５７】
Ｒ２は所望によりＣ１−４アルキル基によって置換されている５員または６員のシクロアルキル環を表す；
Ｙは窒素であり、Ｚは基ＣＲ３であって、ここでＲ３は式(IIＡ)：
【化９】
0004682128.tif 000010
で示される基である；
【００５８】
ｓは０である；
Ｒ９は結合を表す；
Ｒ１０は４員ないし９員のヘテロ環状環を表し、該ヘテロ環状環は１個または２個の窒素原子を含んでなり、また、ヘテロ環状環は所望によりヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる態様において、式(ＩＡ)で示される化合物は以下のとおりである：
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−メチル−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]アミノ]−ブタン酸；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
【００６０】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(cis−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ピロリジニルアミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
１−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
４−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
【００６１】
Ｎ−５−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−(３−アミノプロピル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−１−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−１−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
【００６２】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−メチル−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−グリシン；
【００６３】
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−β−アラニン；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリンカルボキサミド；
２−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩；
Ｎ−(２−アミノ−６−クロロ−５−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩；
【００６４】
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−５−キノリンカルボキサミド；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
[１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル](２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル；
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド・酢酸塩；
Ｎ−[２−[[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]メチル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
【００６５】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩；
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩；
６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンブタン酸；
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸；
４−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・リチウム塩；
６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンペンタン酸、１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン；
【００６６】
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｌ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩；
４−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・酢酸塩；
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩；
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩；
１−[６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロペンチル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩；
１−[６−クロロ−５−[[(１−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[２−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
【００６７】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[２−[(メチルアミノ)メチル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−β−アラニン；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
【００６８】
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンプロパンアミド；
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)スルホニル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−シアノ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−アゼチジニル]−β−アラニン；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
【００６９】
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]シクロヘキサン−アセトアミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド；
【００７０】
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド、または
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００７１】
好都合に採用し得る式(ＩＡ)で示される化合物の医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムまたはマグネシウム)、有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸(例えばリジン))などの塩基塩を含む。もう一つの側面において、該化合物が十分に塩基性である場合、適切な塩は酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸とでおよび硫酸とで形成される塩を含む。荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数により１つを超えるカチオンまたはアニオンが存在し得る。好適な医薬的に許容し得る塩は、塩酸塩またはナトリウム塩である。
【００７２】
好適に採用し得る式(ＩＡ)で示される化合物のプロドラッグは、インビボで加水分解されて式(ＩＡ)で示される化合物を形成する化合物である。従って、例えば、式(ＩＡ)で示される化合物がカルボキシ基を含む場合、これらの化合物は医薬的に許容し得るエステルまたはアミドの形態であり得る。
【００７３】
カルボキシル基について式(ＩＡ)で示される医薬的に許容し得るエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル(例えばメチルまたはエチル)；Ｃ１−６アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル)；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル(例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；１,３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル(例えば５−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルメチル)；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル)；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ−またはジ−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)体 (例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステル)などを含み、本発明化合物のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を有する本発明化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて元のヒドロキシ基を生じる医薬的に許容し得るエステルである。ヒドロキシについて医薬的に許容し得るエステルとは、Ｃ１−６アルカノイルエステル(例えばアセチルエステル)；およびベンゾイルエステル(ここで、該フェニル基はアミノメチルまたはＮ−置換モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノメチルによって置換され得る)、例えば、４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
【００７４】
医薬的に許容し得るアミドは同様にインビボで加水分解可能であり、元の酸を生じるものであり、アセトアミドなどのＣ１−６アルキルアミドを包含する。
【００７５】
本発明はさらに上記定義の式(ＩＡ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の製造法であって、
(ａ) 式(IＶＡ)：
【化１０】
0004682128.tif 000011
[式中、Ｌ１は脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＡ)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(ＶＡ)：
【化１１】
0004682128.tif 000012
[式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは式(ＩＡ)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか；または
【００７６】
(ｂ) 式(ＶIＡ)：
【化１２】
0004682128.tif 000013
[式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＡ)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(ＶIIＡ)：
【化１３】
0004682128.tif 000014
[式中、Ｌ２は脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは式(ＩＡ)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか；または
【００７７】
(ｃ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が上記式(IIＡ)の基(式中、ｓは１であり、Ｘは＞ＮＲ１１である)を表す場合、式(ＶIIIＡ)：
【化１４】
0004682128.tif 000015
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、他はすべて式(ＩＡ)に関して定義したとおりである]
で示される化合物と、式(IＸＡ)：Ｈ−Ｎ(Ｒ１１)−Ｒ９−Ｒ１０(式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式(IIＡ)に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させるか；または
【００７８】
(ｄ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が上記式(IIＡ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は式(ＩＡ)に関して上記定義のように所望により置換されているＣ１−Ｃ５アルキレン基である)を表す場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIIＡ)で示される化合物と、式(ＸＡ)または(ＸIＡ)：
【化１５】
0004682128.tif 000016
[式中、Ｒ９'は適切にはアルケンまたはアルキンの飽和およびＲ９'との組合せで、式(IIＡ)に定義したＲ９の基を与えるものと定義する]
で示される化合物とを反応させ、次いで所望により水素化反応に付すか；または
【００７９】
(ｅ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＡ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は (ＣＨ２)２であり、Ｒ１０は−ＮＲ２１Ｒ２２である)である場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIＡ)で示される化合物と、式(ＸIIＡ)：
【化１６】
0004682128.tif 000017
[式中、Ｌ４は脱離基(例えば、トリアルキルスズ、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]
で示される化合物とを反応させ、次いで式(ＸIIIＡ)：ＨＮＲ２１Ｒ２２ (式中、Ｒ２１およびＲ２２は上記定義のとおりである)で示される化合物と反応させるか；または
【００８０】
(ｆ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＡ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は (ＣＨ２) であり、Ｒ１０は−ＮＲ１９Ｒ２０である)である場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIIＡ)で示される化合物と、上記(ｅ)にて定義した式(ＸIIＡ)で示される化合物とを反応させ、次いで酸化反応に付し、さらに還元的アミノ化条件下に上記(ｅ)にて定義した式(ＸIIIＡ)で示される化合物とを反応させるか；または
【００８１】
(ｇ) ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＡ)の基(式中、ｓは０である)である場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIIＡ)で示される化合物と、式(ＸIＶＡ)：
【化１７】
0004682128.tif 000018
[式中、Ｒ９'は適切にはアルケンの飽和およびＲ９'との組合せで、式(IIＡ)に定義したＲ９の基を与えるものと定義する；Ｒ１０は式(IIＡ)に定義したとおりである]
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去するか；または
【００８２】
(ｈ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４がテトラゾリルを表す場合、式IIＡ１またはIIＡ２：
【化１８】
0004682128.tif 000019
で示される化合物と式：ＰＮ３(式中、Ｐはナトリウム、トリアルキルシリル、アルキルスズまたはアンモニウムである)で示される化合物とを反応させて、式IIＡ１またはIIＡ２の基(式中、Ｘ１、Ｒ９、Ｗ、Ｗ'は IIＡにて定義したとおりである)とするか；または
【００８３】
(ｉ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４が式(ＸＶＡ)：
【化１９】
0004682128.tif 000020
で示される基を表す場合、式IIＡ１またはIIＡ２で示される化合物(式中、IIＡ１またはIIＡ２は(ｈ)に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、さらにシリカで処理して、式(ＸＶＡ)においてＪがＳである基とするか、あるいは式IIＡ１またはIIＡ２で示される化合物(式中、IIＡ１またはIIＡ２は(ｈ)に定義のとおりである)とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、クロロギ酸エステルで処理して、式(ＸＶＡ)においてＪがＯである基とするか；または
【００８４】
(ｊ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４が式(ＸＶIＡ)：
【化２０】
0004682128.tif 000021
で示される基を表す場合、式IIＡ３またはIIＡ４：
【化２１】
0004682128.tif 000022
で示される化合物とホスゲン源とを反応させ、次いでホルミルヒドラジンで処理し、さらに塩基で処理するか；または
【００８５】
(ｋ) ＹがＮであり、Ｚ＝ＣＲ３、またＲ２３またはＲ２４が式(ＸＶIIＡ)：
【化２２】
0004682128.tif 000023
で示される基を表す場合、上記(ｊ)にて定義した式IIＡ３またはIIＡ４で示される化合物とクロロ酢酸エチルとを反応させ、次いで、(クロロスルホニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルと反応させ、さらに酸および塩基にて処理することにより、式(ＸＶIIＡ)の化合物を得るか；または
【００８６】
(ｌ) ＹがＮであり、ＸがＮＨＣ(Ｏ)であり、ｍが０である場合、上記(ｃ)で定義した式(ＶIIIＡ)で示される化合物は、式(ＸＶIIIＡ)：
【化２３】
0004682128.tif 000024
で示される化合物と、式(ＸIＸＡ)：
【化２４】
0004682128.tif 000025
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて式(ＩＡ)に関して定義したとおりである]
で示される適切な酸とを反応させることにより誘導し得るか；または
【００８７】
(ｍ) ＹがＮであり、ＸがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ｍが０である場合、上記(ｃ)で定義した式(ＶIIIＡ)で示される化合物は、式(ＸＸＡ)；
【化２５】
0004682128.tif 000026
で示される化合物と、式(ＸＸIＡ)：
【化２６】
0004682128.tif 000027
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、その他の可変部分はすべて式(ＩＡ)に関して定義したとおりである]
で示される適切なアミンとを反応させることにより誘導し得るか；または
【００８８】
(ｎ) ＹがＮであり、ＸがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ｍが０である場合、上記(ｃ)で定義した式(ＶIIIＡ)で示される化合物は、式(ＸＸIIＡ)：
【化２７】
0004682128.tif 000028
で示される化合物と、式(ＸＸIＡ)で示される適切なアミン[式中、Ｌ５はハロゲン(例えば、臭素またはヨウ素)であり、その他の可変部分はすべて式(ＩＡ)に関して定義したとおりである]とを、適切な一酸化炭素源および適切な触媒と共に反応させることにより誘導し得る；
工程を含み、かつ所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)、(ｇ)、(ｈ)、(ｉ)、(ｊ)、(ｋ)、(ｌ)、(ｍ)または(ｎ)の工程の後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する工程；
を実施することを含む方法を提供する。
【００８９】
工程(ａ)、(ｂ)、(ｌ)および(ｍ)において、カップリング反応は、簡便にはジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンなどの有機溶媒中で実施する。
Ｌ１またはＬ２がヒドロキシル基を表す場合、カップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸・ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム(ＰyＢroＰ)を使用することが必要であるか、または望ましい。Ｌ１またはＬ２がクロライドである場合、かかる化合物は、簡便には標準的条件下に対応するカルボン酸誘導体で処理(追加のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを含むジクロロメタン中、塩化チオニルなど)することにより調製し、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適切な塩基を含むアセトンまたはジクロロメタンなどの溶媒中で使用し得る。
【００９０】
工程(ｃ)において、反応はアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンなどの有機溶媒中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下に、例えば、５０℃ないし１５０℃の範囲の温度、特に８０℃ないし１２０℃の温度で、マイクロ波または常套の熱条件下に実施し得る。
【００９１】
工程(ｄ)において、式(ＶIIIＡ)で示される化合物を式(ＸＡ)で示される化合物と反応させる場合、反応は簡便にはアセトニトリルなどの有機溶媒中、例えば、周囲温度(２０℃)で、触媒の二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、ヨウ化銅(Ｉ)および塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下に実施する。引き続く水素化反応では、例えば、酢酸エチルまたはエタノールなどの溶媒中、５％ロジウム／炭素などの触媒と共に、３バールの圧力下に水素ガスを使用し得る。
【００９２】
あるいは、式(ＶIIIＡ)で示される化合物を式(ＸIＡ)で示される化合物と反応させる場合、式(ＸIＡ)で示される化合物は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば、０℃ないし８０℃の範囲の温度、特に６０℃ないし７０℃の温度で、約２ないし３時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理するのが好ましい。前処理した化合物は、次いで、適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたはオルトリン酸三カリウム)およびパラジウム触媒(例えば、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加物)の存在下、一般には２５℃ないし９０℃の範囲の温度、特に６０℃ないし７０℃で、約２ないし２４時間反応させる。
【００９３】
工程(ｅ)において、式(ＸIIＡ)で示されるビニル化合物との反応は、簡便にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、高温、例えば、約７０℃で実施する。引き続く式(ＸIIIＡ)で示される化合物との付加反応は、酸性または塩基性条件下、例えば、酢酸中、メタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中で、高温、例えば、約１００℃で実施し得る。
【００９４】
工程(ｆ)において、式(ＸＶIIIＡ)で示されるビニル化合物との反応は、工程(ｅ)についての前記パラグラフに概説した手法と同様に実施し得る。引き続く酸化反応は、標準的条件下、例えば、オゾンを使用し、次いでジクロロメタンなどの適切な溶媒中でジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンで処理するか、または１,４−ジオキサンおよび水などの適切な溶媒中、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用することにより実施し得る。還元的アミノ化のステップは、簡便には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
【００９５】
工程(ｇ)において、式(ＸIＶＡ)で示される化合物は溶媒(例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)中、０℃ないし８０℃の範囲の温度(特に、６０℃ないし７０℃)で約２ないし３時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、塩基溶液(水中の水酸化ナトリウムまたは水中のオルトリン酸三カリウムなど)を加え、次いで、溶媒(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中の式(ＶIIIＡ)で示される化合物の溶液と、パラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)など)を加える。得られる反応混合物を２５℃ないし９０℃の範囲の温度(特に、６０℃ないし７０℃)で、約２ないし２４時間攪拌し、所望の式(ＩＡ)で示される化合物を得る。
【００９６】
工程(ｈ)において、式 IIＡ１またはIIＡ２で示される化合物を、溶媒(トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンなど)中、所望により触媒(酸化ジブチルスズなど)の存在下に、７０℃ないし１２０℃の範囲の温度で、式ＰＮ３で示される化合物で処理する。
【００９７】
工程(ｉ)においては、式 IIＡ１またはIIＡ２で示される化合物(式 IIＡ１またはIIＡ２は(ｈ)に定義のとおりであり、Ｊ＝Ｏ)を、適当な溶媒(メタノールまたはエタノールなど)中、７０℃ないし１３０℃の範囲の温度でヒドロキシルアミンで処理する。得られる中間体を適当な溶媒(ジクロロメタンなど)中、適切なクロロギ酸エステル(クロロギ酸２−エチルヘキシルなど)で処理し、７０℃ないし１５０℃の範囲の温度で加熱し、所望の式(ＩＡ)で示される化合物を得る。あるいは、Ｊ＝Ｓのとき、ヒドロキシルアミン付加物を適切な溶媒(テトラヒドロフランなど)中、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次いでシリカを加え、所望の式(ＩＡ)で示される化合物を得る。
【００９８】
工程(ｊ)においては、式 IIＡ３またはIIＡ４で示される化合物を、適切な塩基(トリエチルアミンなど)を含む適当な溶媒(ジクロロメタンなど)中、ホスゲンまたはホスゲンの等価物で処理する。得られる化合物をさらにホルミルヒドラジンで処理し、次いでこれを適切な溶媒(メタノールなど)中、５０℃ないし１３０℃の範囲の温度で塩基(水酸化カリウムなど)で処理し、所望の式(ＩＡ)で示される化合物を得る。
【００９９】
工程(ｋ)においては、式 IIＡ３またはIIＡ４で示される化合物(式 IIＡ３またはIIＡ４は(ｊ)に定義のとおりである)を、適切な塩基(トリエチルアミンなど)を含む適当な溶媒(アセトニトリルなど)中、５０℃ないし１３０℃の範囲の温度でクロロ酢酸エチルで処理する。この付加物を適当な溶媒(ジクロロメタンなど)中、(クロロスルホニル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルで処理し、次いで、適切な酸(トリフルオロ酢酸など)および適切な塩基(ナトリウムメトキシドなど)で処理して、所望の式(ＩＡ)で示される化合物を得る。
【０１００】
工程(ｎ)において、適切なパラジウム触媒はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を含む。反応はＮ−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中、２５℃ないし１５０℃の温度、好ましくは１００℃で、１〜１５バールの、好ましくは６バールの一酸化炭素下で実施し、所望の式(ＶIIIＡ)で示される化合物を得る。
【０１０１】
式 (IＶＡ)、(ＶＡ)、(ＶIＡ)、(ＶIIＡ)、(IＸＡ)、(ＸＡ)、(ＸIＡ)、(ＸIIＡ)、(ＸIIIＡ)、(ＸIＶＡ)、(ＸIＸＡ)、(ＸＸIＡ)および(ＸＸIIＡ)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、文献上既知であるか、または既知の技法を用いて調製し得る。
【０１０２】
式(ＶIIIＡ)で示される化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる側面を形成する。これら化合物の特定のものの製造例は、本明細書の実施例に示す。その他の例は類似の方法で調製し得る。とりわけ、式(ＶIIIＡ)で示される化合物または類似体(ただし、ＹはＣＬ３であり、ＺはＮである)は、以下のいずれかで調製し得る：
【０１０３】
(ｉ)式(ＸＶＡ)：
【化２８】
0004682128.tif 000029
[式中、Ｌ１は脱離基(例えば、ヒドロキシまたはハロゲン)を表し、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＡ)で定義したとおりである；Ｙ'またはＺ'の一方はＮであり、他方は基ＣＬ３(ただし、Ｌ３は式(ＶIIIＡ)に関連して定義したとおりである)である]
で示される化合物と、上記定義の式(ＶＡ)で示される化合物との反応；
【０１０４】
(ii)式(ＸＶIＡ)：
【化２９】
0004682128.tif 000030
[式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＡ)で定義したとおりであり、Ｙ'およびＺ'は式(ＸＶＡ)に関連して定義したとおりである]
で示される化合物と、上記定義の式(ＶIIＡ)で示される化合物との反応。ステップ(ａ)および(ｂ)に関連して上に説明した条件と類似の反応条件が、適切に採用される。
式(ＸＶＡ)および(ＸＶIＡ)で示される化合物は市販品として入手し得るか、文献上既知であるか、または既知の技法を用いて調製し得る。
【０１０５】
式(ＸＶIIIＡ)で示される化合物は文献上既知であるか、または対応する２−クロロキノリンを標準的条件下(０℃ないし１００℃の範囲の温度での硝酸と硫酸など)でニトロ化し、次いで、標準的条件下(２０℃ないし１００℃の範囲の温度での鉄粉、酢酸、塩酸、水およびエタノールなど)、対応するアニリン誘導体に還元することにより製造し得る。あるいは、２位に置換基をもたない適切なニトロ誘導体を、標準的条件下(０℃ないし６０℃の範囲の温度での酢酸中の過酢酸など)でのキノリン窒素のＮ−酸化、さらに適切なクロル化剤(０℃ないし１００℃の範囲の温度でのオキシ塩化リンなど)での処理による２−クロロ誘導体への変換により、式(ＸＶIIIＡ)で示される化合物へ官能基化し得る。２−ヒドロキシ化合物は同様に、同様のクロル化剤での処理により２−クロロ誘導体へ変換し得る。
【０１０６】
式(ＸＸＡ)で示される化合物は、５−ブロモ−２,６−ジクロロキノリンなどの適切に置換されている５−ブロモ−２−ハロ−キノリンから、グリニャール試薬での処理および二酸化炭素での処理により調製し得る。適切なグリニャール試薬は塩化イソプロピルマグネシウムを含み、反応はテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、−３０℃ないし３０℃の温度、優位には０℃で実施する。反応物を固形二酸化炭素上に注ぐか、またはより好ましくはＣＯ２ガスを反応混合物に吹き込むことができる。
【０１０７】
適切に置換されている５−ブロモ−２−ハロ−キノリンは、２,６−ジクロロキノリンなどの適切に置換されている２−ハロキノリンの臭素化により調製し得る。該反応は三塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、−１０℃ないし１５０℃の温度、好ましくは１２０℃で、溶媒なしに臭素で処理することにより実施し得る。
【０１０８】
式(ＶIIIＡ)で示される化合物[ただし、ＹはＮであり、ＺはＣ−Ｌ３(ただし、Ｌ３はハロゲンなどの脱離基である)である；Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＡ)で定義したとおりであり、ｍは０である]は、適切に置換されている５−ブロモ−キノリンから、一酸化炭素およびパラジウム触媒の存在下に、式(ＸＸIＡ)で示されるアミン(ただし、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＲ２は式(ＩＡ)に定義のとおりである)で処理し、次いで酸化剤、さらにクロル化剤で処理し、２−塩素を導入することにより調製し得る。適切なパラジウム触媒はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を含む。反応はＮ−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中、２５℃ないし１５０℃の温度、好ましくは１００℃で、１〜１５バールの、好ましくは６バールの一酸化炭素下で実施し得る。２−塩素は酢酸などの溶媒中、過酸化水素などの酸化剤で処理し、次いで、塩化チオニルまたは好ましくはオキシ塩化リンなどのクロル化剤により１２０℃の温度で処理することにより導入する。
【０１０９】
適切に置換されている５−ブロモ−キノリンは、文献記載の方法(J. Heterocyclic Chem., 1967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1988, 8, 1084)により調製し得る。
式(ＩＡ)で示される化合物は、標準的手法によりさらなる式(ＩＡ)で示される化合物に変換し得る。例えば、式(ＩＡ)で示される化合物(式中、Ｒ２はハロゲン原子を表す)は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの触媒の存在下、アルキル・グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウム)との反応により式(ＩＡ)で示される対応する化合物(式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す)に変換することができる。
【０１１０】
式(ＩＡ)で示される化合物から別の式(ＩＡ)で示される化合物への変換のさらなる例において；式(ＩＡ)で示される化合物(ただし、基ＮＲ１３Ｒ１４はＮＨ２を表す)を還元的アミノ化反応において適切なアルデヒド(例えば、適切に保護されているヒドロキシル−アセトアルデヒド)で処理することにより、別の式(ＩＡ)で示される化合物(ただし、Ｒ１３はＨを表し、Ｒ１４は式(IIIＡ)で定義したとおりである)に変換し得る。適切な還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムを含む。反応はメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒中、単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
【０１１１】
本発明方法において、出発原料または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基は、保護基により保護されている必要があり得ることを当業者は認めよう。従って、上記式(ＩＡ)で示される化合物の調製には、種々の段階で、１つ以上の保護基の付加と除去を含み得る。官能基の保護および脱保護については文献[Protective Groups in Organic Chemistry (有機化学における保護基), edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and Protective Groups in Organic Syntheses (有機合成における保護基), 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]に記載されている。
【０１１２】
上記式(ＩＡ)で示される化合物は、医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、またはナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩に変換することができる。他の医薬的に許容し得る塩、ならびに医薬的に許容し得るエステルおよび医薬的に許容し得るアミドなどのプロドラッグは、常套の方法を用いて調製し得る。
【０１１３】
さらなる側面において、本発明は式(ＩＢ)：
【化３０】
0004682128.tif 000031
[式中、ｐは０、１または２である；
各Ｒ１は独立してハロゲンまたは所望により置換されているＣ１−６アルキルから選択される；
ｍは０、１、２または３である；
ＸはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)である；
ｎは０、１、２または３である；
各Ｒ５および各Ｒ６は独立して水素またはＣ１−３アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６はそれら両方が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル環を形成する；
Ｒ２は所望により置換されているシクロアルキル基である；
ＹまたはＺの一方は窒素であり、他方は基ＣＲ３であって、ここでＲ３は水素、または基Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８であって、ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、所望により置換されているＣ１−１０アルキル、所望により置換されているシクロアルキルまたは所望により置換されているヘテロ環状基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８はそれらが結合する窒素と共に、さらなるヘテロ原子を含み得る、またさらに架橋基を含んでなる所望により置換されているヘテロ環状環を形成する；
ｑは０、１または２である；
また、各Ｒ４は独立してハロゲンまたは所望により置換されているＣ１−６アルキルから選択される；
ただし、ｐが０、ｑが０、ｍが０、ｎが０であり、ＸがＮＨＣ(Ｏ)、Ｙが窒素、またＺがＣＲ３であり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２はシクロプロピル基ではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
【０１１４】
式(ＩＢ)で示される特定の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(ＩＢ)で示される化合物の幾何および光学異性体のすべて、およびラセミ体を含むその混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびその混合物も本発明の側面を形成する。
【０１１５】
疑いを避けるために、式(ＩＢ)に関して提供される番号付けおよび基と置換基の定義は、式(ＩＡ)に関して上記に提供したものとは明瞭に異なり、区別されることがこれによって示される。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)のＹは窒素であり、Ｚは基ＣＲ３である。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)のｐは０または１である。ｐが１である場合、Ｒ１は好ましくは該環上の基−(ＣＨ２)ｍＸ(ＣＨ２)ｎＲ２に対しオルトに配置される。
【０１１６】
式(ＩＢ)において好ましい基Ｒ１は、クロロ、フルオロなどのハロゲン、またはメチルなどのＣ１−Ｃ６アルキルを含み、該アルキルは所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される置換基によって置換されている。好ましくは、Ｒ１はクロロまたはメチルである。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)におけるｍは０または１であり、好ましくは、ｍは０である。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)におけるｎは０、１または２であり、好ましくは、ｎは１である。
【０１１７】
式(ＩＢ)において、Ｒ５およびＲ６がそれら両方が結合する炭素原子と共にシクロアルキル環を形成する場合のシクロアルキル環は、好ましくはシクロプロピル環である。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)におけるＲ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)におけるＲ２はＣ３−８シクロアルキル基、より好ましくはＣ５−７シクロアルキル環、例えば、Ｃ５またはＣ６シクロアルキル環を表す。最も好ましいのは、Ｒ２が所望により置換されているシクロヘキシル環である。
【０１１８】
式(ＩＢ)における環Ｒ２の所望の置換基は、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたはＳ(Ｏ)ｆＲ５０(ただし、ｆは０、１または２であり、Ｒ５０はＣ１−６アルキルである)から選択される１つ以上の基を含む。とりわけ、Ｒ２はとりわけフルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである１つまたは２つの置換基を有し得る。
【０１１９】
式(ＩＢ)において、Ｒ２がシクロヘキシルである場合、存在する置換基は、好ましくは該環の１位および／または４位に位置する。
式(ＩＢ)において、Ｃ１−６アルキル基Ｒ４の好適な所望の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシなどのＣ１−６アルコキシを含む。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)のｑは０である。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)で示される化合物は式(IIIＢ)で示される化合物から選択される：
【化３１】
0004682128.tif 000032
[式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、式(ＩＢ)に関して上に定義したとおりである]。
【０１２０】
本発明の一態様において、式(ＩＢ)のＲ３は基Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８(ただし、Ｒ７およびＲ８は式(ＩＢ)に関して上に定義したとおりである)である。
本発明の一態様において、式(ＩＢ)のＲ７およびＲ８が架橋基を含む場合、これらは好ましくは、縮合５／６員環系、例えば、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル基を形成する。
【０１２１】
式(ＩＢ)において、Ｃ１−１０アルキル基Ｒ７およびＲ８の所望の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ１３、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ２)Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)ｒＲ１４、−Ｓ(Ｏ)ｒＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、またはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシまたは所望により置換されているヘテロ環状基を含み、ここで、ｒは０、１または２、好ましくは２であり、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して水素またはＣ１−７アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環状基(これらのいずれもが所望により置換され得る)から選択され、また適切な場合には、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素原子と共に、所望により置換され、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環状環を形成し得る。
【０１２２】
式(ＩＢ)において、シクロアルキルまたはヘテロ環状基Ｒ７およびＲ８の所望の置換基、ならびにＲ７およびＲ８が形成する環の置換基は、Ｃ１−１０アルキル基について上に列記した基、ならびに当該基によって置換されているアルキル、とりわけ式−(ＣＨ２)ｄＲ３０の基によって置換されているアルキルを含み、ここで、ｄは１ないし１０、好ましくは１〜６であり、Ｒ３０はハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ１３、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ２)Ｒ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１３Ｓ(Ｏ)ｒＲ１４、−Ｓ(Ｏ)ｒＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４,またはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)ｒＲ１５(式中、ｒは０、１または２であり、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は上に定義したとおりである)である。特定の基Ｒ３０はＮＲ１３Ｒ１４である。
【０１２３】
式(ＩＢ)において、アルキル基Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の所望の置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、Ｓ(Ｏ２)Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｒＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｒＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、またはＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)ｒＲ１８を含み、ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は独立して水素またはＣ１−７アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環状基から選択されるか、または適切な場合には、Ｒ１６およびＲ１７はそれらが結合する窒素原子と共に、さらに所望によりヘテロ原子を含むヘテロ環状基を形成する。
【０１２４】
式(ＩＢ)において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５がアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環状基であるか、またはＲ１３およびＲ１４がそれらが結合する窒素原子と共にヘテロ環状基を形成する場合、これらは所望により基−(ＣＨ２)ｅＲ３１によって置換され得て、ここで、ｅは０または１ないし１０の整数、好ましくは１〜６であり、Ｒ３１はハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ(Ｏ)Ｒ１６、Ｓ(Ｏ２)Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｒＲ１７、−Ｓ(Ｏ)ｒＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、またはＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｓ(Ｏ)ｒＲ１８、シクロアルキル、アリール、アリールオキシまたはヘテロ環状基であって、ここで、ｒは上記定義のとおりであり、またＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８は上記定義のとおりである。Ｒ３１にとっての特定基はＮＲ１６Ｒ１７である。
【０１２５】
本発明の一態様において、式(ＩＢ)のＲ７またはＲ８にとって好適な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを含む。
式(ＩＢ)において、アリール基Ｒ１３、Ｒ１４またはＲ１５にとって適切な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルスルホニルアミノを含む。
【０１２６】
式(ＩＢ)において、Ｒ３の好適な例は式(IIＢ)：
【化３２】
0004682128.tif 000033
{式中、Ｘ１は酸素もしくは硫黄原子または基＞Ｎ−Ｒ１１を表す；Ｒ１１は水素であるか、または所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって置換され得るＣ１−５アルキル基である；
ｓは０または１である；
Ｒ９は結合またはＣ１−５アルキレン基を表し、該基は所望により置換され得る；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、カルボキシ、基−ＮＲ１９Ｒ２０、所望により置換されている炭素環状または所望により置換されているヘテロ環状環(そのいずれもが架橋基を含み得る)を表す；
Ｒ１９およびＲ２０は独立して、水素、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ２−７アルケニル、所望により置換されているＣ１−７アルキル、またはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ２)Ｒ２１ (式中、Ｒ２１はＣ１−５アルキルである)から選択される；ただし、ｓは１であり、Ｒ９が結合である場合、Ｒ１０はヒドロキシ、カルボキシまたは−ＮＲ１９Ｒ２０以外の基である}
で示される基を含む。
【０１２７】
式(IIＢ)において、Ｃ１−７アルキル基Ｒ１９およびＲ２０の所望の置換基は、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２−４ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ３７Ｒ３８および−ＣＯＮＲ３８Ｒ３７、−ＮＲ３７ＣＯＲ３８および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み得る所望により置換されている飽和または不飽和の３員ないし１０員環系から選択される少なくとも１つの置換基を含み、ここでＲ３７およびＲ３８は独立して水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８はそれらが結合する窒素原子と共に３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する。
【０１２８】
式(IIＢ)において、Ｒ１９およびＲ２０が上記の環系である置換基を有する場合、このものは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２２Ｒ２３、−(ＣＨ２)ｔＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２６ＣＯＲ２７、または−(ＣＨ２)ｔＲ２９から選択される少なくとも１つの置換基によって適切に置換されており、ここで、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ２２およびＲ２３はそれらが結合する窒素原子と共に３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
【０１２９】
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ２４およびＲ２５はそれらが結合する窒素原子と共に３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表す；
Ｒ２９はフェニルなどのアリールである；および
ｔは０、１、２、３、４、５または６である。
【０１３０】
式(IIＢ)において、Ｒ１０が所望により置換されている炭素環状環または所望により置換されているヘテロ環状環である場合、適切な置換基は上のパラグラフに記載したＲ１９およびＲ２０の環置換基について例示したものを包含する。
【０１３１】
式(IIＢ)において、Ｃ１−５アルキレンン基Ｒ９の所望の置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)、ベンジル、インドリル(所望によりＣ１−６アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される１つ以上の置換基を包含する。
【０１３２】
式(IIＢ)においては、いずれのヒドロキシル基も、通常、窒素原子に隣接する炭素原子に結合することはない。さらに、Ｒ９が結合以外のものである場合、基Ｒ１０は適当な位置でＲ９のＣ１−５アルキル部分に結合し得る；従って、Ｒ１０はＲ９のＣ１−５アルキル部分の内側または末端炭素原子に結合し得る。
【０１３３】
式(IIＢ)において、Ｒ１１は水素原子を表すか、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)およびＣ１−６、またはＣ１−４アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得るＣ１−Ｃ５アルキル基を表す。
本発明の一態様において、式(IIＢ)におけるＲ１１は水素原子を表すか、または所望により少なくとも１つのヒドロキシル基によって置換され得るＣ１−５アルキル基を表す。
【０１３４】
式(IIＢ)において、ｓは好ましくは０である。
本発明の一態様において、式(IIＢ)におけるｓが０である場合、Ｒ９はメチレンなどのＣ１−５アルキレン基であり、Ｒ１０は飽和含窒素環、例えば、ピペリジンなどのヘテロ環状基である。別の態様においては、式(IIＢ)におけるｓが１であり、またＸ１が基＞ＮＲ１１(式中、Ｒ１１は水素またはメチルなどのＣ１−５アルキル基である)である。
【０１３５】
式(IIＢ)において、好適な基Ｒ９は結合またはＣ１−５アルキル基を含み、該アルキル基は、所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ１−６、またはＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−６、またはＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−６、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６、またはＣ１−４ヒドロキシアルキルオキシ、Ｃ１−６、またはＣ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１−６、またはＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基によって独立して置換されている)、ベンジル、インドリル(所望によりＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基によって独立して置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、１,３−ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つまたは３つの置換基)によって置換され得る。
【０１３６】
本発明の一態様において、式(IIＢ)におけるＲ９は結合またはＣ１−４アルキル基を表し、該アルキル基は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、メチルチオ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルオキシ、メトキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル(所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)、ベンジル、インドリル(所望により少なくとも１つのメトキシによって置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され得る。
【０１３７】
本発明のもう一つの態様において、式(IIＢ)におけるＲ９は結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、該アルキル基は、所望によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、メチルチオ、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルオキシ、メトキシカルボニル、シクロプロピル、フェニル(所望により塩素、ヒドロキシルおよびメチルスルホニルアミノから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている)、ベンジル、インドリル(所望により少なくとも１つのメトキシによって置換されている)、オキソピロリジニル、フェノキシ、ベンゾジオキソリル、フェノキシフェニル、ピペリジニルおよびベンジルオキシから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換され得る。
【０１３８】
本発明の好適な態様において、式(IIＢ)におけるＲ９は結合または非置換のＣ１−４アルキル基を表す。
本発明の一態様において、式(IIＢ)におけるＲ１０は水素、ヒドロキシル、カルボキシまたは基−ＮＲ１９Ｒ２０を表す。
【０１３９】
式(IIＢ)において、好ましくは、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して水素、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ６もしくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルであるか、または所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、ＮＲ４５Ｒ４６、ＯＲ４５、ＳＲ４５、ＯＣ(Ｏ)Ｒ４５およびＣ(Ｏ)ＯＲ４５ (式中、Ｒ４５およびＲ４６は水素またはＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルから独立して選択される)、および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を(例えば、１個、２個、３個または４個の環へテロ原子を独立して)含んでなり得る飽和または不飽和の３員ないし１０員環系から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換されているＣ１−Ｃ７アルキルを表し、該環系は所望によりハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−６、またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−６、またはＣ１−４ヒドロキシアルキル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２４Ｒ２５および−ＣＯＮＲ２６Ｒ２７ (式中、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびｔは上記定義のとおりである)から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換されている。
【０１４０】
例えば、式(IIＢ)においてＲ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して水素、ピロリジニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ５−Ｃ７アルケニルを表すか、または所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２−４ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を(例えば、１個、２個、３個または４個の環へテロ原子を独立して)含んでなり得る飽和または不飽和の３員ないし１０員環系から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ７アルキルを表し、該環系は所望によりフッ素、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、−ＮＲ２２Ｒ２３、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２４Ｒ２５および−ＣＯＮＲ２６Ｒ２７(ただし、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびｔは上記定義のとおりである)から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換されている。
【０１４１】
式(IIＢ)において、Ｒ１９およびＲ２０の具体例は、水素、ピロリジニル、メチルカルボニル、Ｃ７アルケニルであるか、または所望によりカルボキシル、ヒドロキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、メチルチオ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、および窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含んでなり得る飽和または不飽和の３員ないし１０員環系から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ７アルキルを表し、該環系は所望によりフッ素、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−２アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
【０１４２】
式(IIＢ)のＲ１９およびＲ２０に関する上記定義の飽和または不飽和の３員ないし１０員環系は、単環状であっても多環状(例えば、二環系)であってもよく、また脂環式であっても芳香族性であってもよい。不飽和環系は部分的不飽和または完全不飽和である。使用し得る環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イル、ホモピペラジニル、フェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを含む。
【０１４３】
本発明の一側面において、式(IIＢ)のＲ１９およびＲ２０の飽和または不飽和の３員ないし１０員環系は、シクロプロピル、シクロヘキセニル、フェニル、チエニル、ピリジニル、フリル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリルから選択される。
式(IIＢ)において、Ｒ１０が所望により置換されている炭素環状またはヘテロ環状環である場合、該環は好ましくは所望により置換されている飽和または不飽和の４員ないし９員環系である。
【０１４４】
式(IIＢ)におけるＲ１０が所望により置換されている炭素環状またはヘテロ環状環である場合の所望の置換基は、Ｒ１９およびＲ２０上の環置換基について上記に列挙した置換基、すなわち、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２２Ｒ２３、−(ＣＨ２)ｔＣＯＮＲ２４Ｒ２５、−(ＣＨ２)ｔＮＲ２６ＣＯＲ２７または−(ＣＨ２)ｔＲ２９
(式中、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるか、またはＲ２２およびＲ２３はそれらが結合する窒素原子と共に３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
Ｒ２４およびＲ２５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、またはＲ２４およびＲ２５はそれらが結合する窒素原子と共に３員ないし８員の飽和へテロ環状環を形成する；
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表す；
Ｒ２９はフェニルなどのアリールである；また
ｔは０、１、２、３、４、５または６である)
を含む。
【０１４５】
式(IIＢ)におけるＲ１０の好適な所望の置換基は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ベンジルおよび
【化３３】
0004682128.tif 000034
から選択される１つ以上の基を含む。
【０１４６】
式(IIＢ)における好適な環Ｒ１０は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を含み得る飽和または不飽和の４員ないし９員環系であり、該環系は所望によりヒドロキシル、アミノ(−ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、ベンジルおよび
【化３４】
0004682128.tif 000035
から選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換されている。
【０１４７】
式(IIＢ)において、Ｒ１０が飽和または不飽和の４員ないし９員環系を表す場合、該環系は単環状であっても多環状(例えば、二環系)であってもよく、また脂環式であっても芳香族性であってもよい。不飽和環系は部分的にまたは完全に不飽和である。使用し得る環系の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−５−エン−２−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ホモピペラジニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを含む。
【０１４８】
本発明の一態様において、式(IIＢ)における飽和または不飽和の４員ないし９員環系 Ｒ１０は、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される。
【０１４９】
式(IIＢ)において、ヘテロ環状環Ｒ１０の特定例は、式ＮＲ３３Ｒ３４の基であって、ここでＲ３３およびＲ３４はそれらが結合する窒素原子と共に、さらなるヘテロ原子を含んでもよく、所望により置換され、また所望により架橋基を含み得るＣ４−９ヘテロ環状環を形成する。式(IIＢ)におけるかかる基Ｒ１０の例は、式 (iii)、(iv)、(ｖ) および (vi):
【化３５】
0004682128.tif 000036
(式中、Ｒ４０およびＲ４１は水素または本明細書で定義した置換基であり、とりわけ、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選択される)
で示される基である。
【０１５０】
式(IIＢ)において、Ｒ１０が基ＮＲ３３Ｒ３４である場合、該基は好ましくは窒素および酸素から選択される第二の環へテロ原子を含み得る飽和の５員または６員ヘテロ環状環である。該環は、所望により、例えばＲ１９およびＲ２０上の環置換基について上記に列挙した基から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている。しかし、特定の置換基はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルを含む。
【０１５１】
本発明のもう一つの態様において、式(IIＢ)のＲ１０がＮＲ３３Ｒ３４である場合、Ｒ３３およびＲ３４はそれらが結合する窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第二の環ヘテロ原子を含んでもよく、またさらに架橋基を含み得る、飽和の５員または６員のヘテロ環状環を形成し得て、該環は所望によりヒドロキシル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキルアミノ、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１つの置換基(独立して、例えば、１つ、２つ、３つまたは４つの置換基)によって置換されている。形成し得るヘテロ環状環の例は、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
【０１５２】
式(IIＢ)において、Ｒ１０が基ＮＲ３３Ｒ３４(式中、Ｒ３３およびＲ３４はそれらが結合する窒素原子と共に、架橋基を含む飽和の５員または６員のヘテロ環状環を形成し得る)である場合、これらは好ましくは、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル基などの縮合５／６員環系を形成する。
【０１５３】
例えば、式(IIＢ)において、Ｒ１０が基ＮＲ３３Ｒ３４である場合、Ｒ３３およびＲ３４はそれらが結合する窒素原子と共に、窒素および酸素から選択される第二の環ヘテロ原子を含み得る飽和の５員または６員のヘテロ環状環を形成し得て、該環は所望によりアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって置換されている。
【０１５４】
本発明の好適な態様において、式(IIＢ)においてｓが０である場合、Ｒ９は結合であり、Ｒ１０は基ＮＲ３３Ｒ３４ (式中、Ｒ３３およびＲ３４はそれらが結合する窒素原子と共に、上記のように所望により置換されている飽和の５員または６員のヘテロ環状環を形成し得る)である。
【０１５５】
式(IIＢ)において、好適なＲ２２およびＲ２３基は独立して水素原子であるか、またはＣ１−Ｃ６、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６、もしくはＣ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８、もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であるか、またはＲ２２およびＲ２３はそれらが結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和ヘテロ環状環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【０１５６】
式(IIＢ)において、Ｒ２４およびＲ２５は好ましくはそれぞれ独立して水素原子を表すか、またはＣ１−Ｃ６、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６、もしくはＣ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８、もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基を表すか、またはＲ２４およびＲ２５はそれらが結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和ヘテロ環状環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【０１５７】
式(IIＢ)において、Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して水素原子を表すか、またはＣ１−Ｃ６、もしくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６、もしくはＣ２−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ８、もしくはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基を表すか、またはＲ２６およびＲ２７はそれらが結合する窒素原子と共に、３員ないし８員の飽和ヘテロ環状環(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)を形成する。
【０１５８】
本発明の好適な態様において、式(ＩＢ)におけるＲ３は部分式(i)または(ii)で示される基である。
【化３６】
0004682128.tif 000037
【０１５９】
式(ＩＢ)による本発明の特定化合物は以下のとおりである：
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−メチル−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]アミノ]−ブタン酸；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
【０１６０】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(シス−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・酢酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ピロリジニルアミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
１−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
４−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド；
【０１６１】
Ｎ−５−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−(３−アミノプロピル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド・二塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−１−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩；
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−１−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
【０１６２】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−メチル−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド；
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−グリシン；
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−β−アラニン；および
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩。
【０１６３】
式(ＩＢ)で示される化合物の好適な医薬的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムまたはマグネシウム)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸(例えばリジン))などの塩基塩を含む。もう一つの側面において、該化合物が十分に塩基性である場合、適切な塩は酸付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸とでおよび硫酸とで形成される塩を含む。荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数により１つを超えるカチオンまたはアニオンが存在し得る。好適な医薬的に許容し得る塩は塩酸塩である。
【０１６４】
式(ＩＢ)で示される化合物の好適なプロドラッグは、インビボで加水分解されて(ＩＢ)で示される化合物を形成する化合物である。従って、例えば、式(ＩＢ)で示される化合物がカルボキシ基を含む場合、これらは医薬的に許容し得るエステルまたはアミドの形態であり得る。
【０１６５】
カルボキシ基について式(ＩＢ)で示される適切な医薬的に許容し得るエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル(例えばメチルまたはエチル)；Ｃ１−６アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチル)；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル(例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル)；１,３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル(例えば５−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルメチル)；Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル)；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ−またはジ−Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)体 (例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステル)などを含み、本発明化合物のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を有する本発明化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて元のヒドロキシ基を生じる医薬的に許容し得るエステルである。ヒドロキシについて好適な医薬的に許容し得るエステルとは、Ｃ１−６アルカノイルエステル(例えばアセチルエステル)；およびベンゾイルエステル(ここで、該フェニル基はアミノメチルまたはＮ−置換モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノメチルによって置換され得る)、例えば、４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
医薬的に許容し得るアミドは同様にインビボで加水分解可能であり、元の酸を生じ、アセトアミドなどのＣ１−６アルキルアミドを包含する。
【０１６６】
本発明はさらに上記定義の式(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の製造法であって、
(ａ)式(IＶＢ)：
【化３７】
0004682128.tif 000038
[式中、Ｌ１は脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＢ)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(ＶＢ)：
【化３８】
0004682128.tif 000039
[式中、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは式(ＩＢ)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか；または
【０１６７】
(ｂ)式(ＶIＢ)：
【化３９】
0004682128.tif 000040
[式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＢ)に定義のとおりである]
で示される化合物と、式(ＶIIＢ)：
【化４０】
0004682128.tif 000041
[式中、Ｌ２は脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは式(ＩＢ)に定義のとおりである]
で示される化合物とを反応させるか；または
【０１６８】
(ｃ)ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が上記式(IIＢ)の基(ただし、ｓは１であり、Ｘは＞ＮＲ１１である)を表す場合、式(ＶIIIＢ)：
【化４１】
0004682128.tif 000042
[式中、Ｌ３は脱離基(例えば、ハロゲン、パラトルエンスルホネートまたはメタンスルホネート)であり、他はすべて式(ＩＢ)に関して定義したとおりである]
で示される化合物と、式(IＸＢ)：Ｈ−Ｎ(Ｒ１１)−Ｒ９−Ｒ１０(式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は式(IIＢ)に定義のとおりである)で示される化合物とを反応させるか；または
【０１６９】
(ｄ)ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が基Ｒ７(式中、Ｒ７は所望により置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル基である)である場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIIＢ)で示される化合物と、式(ＸＢ)または(ＸIＢ)：
【化４２】
0004682128.tif 000043
[式中、Ｒ７ａは、式(ＩＢ)におけるＲ７について定義した 所望により置換されているＣ１−Ｃ７アルキル基を表す]
で示される化合物とを反応させ、次いで水素化反応に付すか；または
【０１７０】
(ｅ)ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＢ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は (ＣＨ２)２であり、Ｒ１０は−ＮＲ１９Ｒ２０である)である場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIＢ)で示される化合物と、式(ＸIIＢ)：
【化４３】
0004682128.tif 000044
[式中、Ｌ４は脱離基(例えば、トリアルキルスズ、ジアルキルホウ素または亜鉛)である]
で示される化合物とを反応させ、次いで式(ＸIIIＢ)：ＨＮＲ１９Ｒ２０(式中、Ｒ１９およびＲ２０は上記定義のとおりである)で示される化合物と反応させるか；または
【０１７１】
(ｆ)ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＢ)の基(式中、ｓは０であり、Ｒ９は (ＣＨ２) であり、Ｒ１０は−ＮＲ１９Ｒ２０である)である場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIIＢ)で示される化合物と、上記(ｅ)にて定義した式(ＸIIＢ)で示される化合物とを反応させ、次いで酸化反応に付し、さらに還元的アミノ化条件下に上記(ｅ)にて定義した式(ＸIIIＢ)で示される化合物とを反応させるか；または
【０１７２】
(ｇ)ＹがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｒ３が式(IIＢ)の基(ただし、ｓは０である)である場合、上記(ｃ)にて定義した式(ＶIIIＢ)で示される化合物と、式(ＸIＶＢ)：
【化４４】
0004682128.tif 000045
[式中、Ｒ９'は適切にはアルケンの飽和およびＲ９'との組合せで、式(IIＢ)に定義したＲ９の基を与えるものと定義する；Ｒ１０は式(IIＢ)に定義したとおりである]
で示される化合物とを反応させ、次いでいずれの保護基をも除去する；
工程を含み、かつ所望により、(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)、(ｆ)または(ｇ)の工程の後に、以下の１つ以上の工程：
・得られた化合物をさらなる本発明化合物に変換する工程；
・該化合物の医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を形成する工程。
を実施することを含む方法を提供する。
【０１７３】
工程(ａ)および(ｂ)において、カップリング反応は、簡便にはジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンなどの有機溶媒中で実施する。Ｌ１またはＬ２がヒドロキシル基を表す場合、カップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸・ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム(ＰyＢroＰ)を使用することが必要であるか、または望ましい。
【０１７４】
工程(ｃ)において、反応はアセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンなどの有機溶媒中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下に実施し得る。
【０１７５】
工程(ｄ)において、式(ＶIIIＢ)で示される化合物を式(ＸＢ)で示される化合物と反応させる場合、反応は簡便にはアセトニトリルなどの有機溶媒中、例えば、周囲温度(２０℃)で、触媒の二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、ヨウ化銅(Ｉ)および塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下に実施する。引き続く水素化反応では、例えば、酢酸エチルまたはエタノールなどの溶媒中、５％ロジウム／炭素などの触媒と共に、３バールの圧力下に水素ガスを使用し得る。
【０１７６】
あるいは、式(ＶIIIＢ)で示される化合物を式(ＸIＢ)で示される化合物と反応させる場合、式(ＸIＢ)で示される化合物は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば、０℃ないし８０℃の範囲の温度、特に６０℃ないし７０℃の温度で、約２ないし３時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理するのが好ましい。前処理した化合物は、次いで、適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたはオルトリン酸三カリウム)およびパラジウム触媒(例えば、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加物)の存在下、一般には２５℃ないし９０℃の範囲の温度、特に６０℃ないし７０℃で、約２ないし２４時間反応させる。
【０１７７】
工程(ｅ)において、式(ＸIIＢ)で示されるビニル化合物との反応は、簡便にはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下、高温、例えば、約７０℃で実施する。引き続く式(ＸIIIＢ)で示される化合物との付加反応は、酸性または塩基性条件下、例えば、酢酸中、メタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中で、高温、例えば、約１００℃で実施し得る。
【０１７８】
工程(ｆ)において、式(ＸＶIIIＢ)で示されるビニル化合物との反応は、工程(ｅ)についての前記パラグラフに概説した手法と同様に実施し得る。引き続く酸化反応は、標準的条件下、例えば、オゾンを使用し、次いでジクロロメタンなどの適切な溶媒中でジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンで処理するか、または１,４−ジオキサンおよび水などの適切な溶媒中、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用することにより実施し得る。還元的アミノ化のステップは、簡便には、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、メタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
【０１７９】
工程(ｇ)において、式(ＸIＶＢ)で示される化合物は、溶媒(例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)中、０℃ないし８０℃の範囲の温度(特に、６０℃ないし７０℃)で約２ないし３時間、ヒドロホウ素化剤(例えば、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンまたはカテコールボラン)と反応させることにより前処理し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、塩基溶液(水中の水酸化ナトリウムまたは水中のオルトリン酸三カリウムなど)を加え、次いで、溶媒(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中の式(ＶIII)の化合物の溶液とパラジウム触媒(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)など)を加える。得られる反応混合物を２５℃ないし９０℃の範囲の温度(特に、６０℃ないし７０℃)で、約２ないし２４時間攪拌し、所望の式(ＩＢ)で示される化合物を得る。
【０１８０】
式 (IＶＢ)、(ＶＢ)、(ＶIＢ)、(ＶIIＢ)、(IＸＢ)、(ＸＢ)、(ＸIＢ)、(ＸIIＢ)、(ＸIIIＢ)および(ＸIＶＢ)で示される化合物は、市販品として入手可能であるか、文献上既知であるか、または既知の技法により調製し得る。
【０１８１】
式(ＶIIIＢ)で示される化合物は新規化合物であり、本発明のさらなる側面を形成する。これら化合物の特定のものの製造例は、本明細書の実施例に示す。その他の例は類似の方法で調製し得る。とりわけ、式(ＶIIIＢ)で示される化合物または類似体(ただし、ＹはＣＬ３であり、ＺはＮである)は、以下のいずれかで調製し得る：
(ｉ)式(ＸＶＢ)：
【化４５】
0004682128.tif 000046
[式中、Ｌ１は脱離基(例えば、ヒドロキシルまたはハロゲン)を表し、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＢ)で定義したとおりである；Ｙ'またはＺ'の一方はＮであり、他方は基ＣＬ３(ただし、Ｌ３は式(ＶIIIＢ)に関連して定義したとおりである)である]
で示される化合物と、上記定義の式(ＶＢ)で示される化合物との反応；
【０１８２】
(ii)式(ＸＶIＢ)：
【化４６】
0004682128.tif 000047
[式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、ｐおよびｑは式(ＩＢ)で定義したとおりであり、Ｙ'およびＺ'は式(ＸＶＢ)に関連して定義したとおりである]
で示される化合物と、上記定義の式(ＶIIＢ)で示される化合物との反応。ステップ(ａ)および(ｂ)に関連して上に説明した条件と類似の反応条件が、適切に採用される。
式(ＸＶＢ)および(ＸＶIＢ)で示される化合物は市販品として入手し得るか、文献上既知であるか、または既知の技法により調製し得る。
【０１８３】
式(ＩＢ)で示される化合物は、標準的手法により式(ＩＢ)で示されるさらなる化合物に変換し得る。例えば、式(ＩＢ)で示される化合物(式中、Ｒ２はハロゲン原子を表す)は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)などの触媒の存在下、アルキル・グリニャール試薬(例えば、臭化メチルマグネシウム)との反応により式(ＩＢ)で示される対応する化合物(式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す)に変換することができる。
【０１８４】
式(ＩＢ)で示される化合物から別の式(ＩＢ)で示される化合物への変換のさらなる例において；式(ＩＢ)で示される化合物(ただし、基ＮＲ１３Ｒ１４はＮＨ２を表す)を還元的アミノ化反応において適切なアルデヒド(例えば、適当に保護したヒドロキシル−アルデヒド)で処理することにより、別の式(ＩＢ)で示される化合物(ただし、Ｒ１３はＨを表し、Ｒ１４は式(IIIＢ)で定義したとおりである)に変換し得る。適切な還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素塩または水素化ホウ素ナトリウムを含む；反応はメタノール、エタノールまたはジクロロメタンなどの極性溶媒中、単独、または酢酸と組合わせて、実施し得る。
【０１８５】
本発明方法において、出発原料または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基は、保護基により保護する必要のあり得ることを当業者は認めよう。従って、上記式(ＩＢ)で示される化合物の調製には、種々の段階で、１つ以上の保護基の付加と除去を含み得る。
【０１８６】
官能基の保護および脱保護については文献[Protective Groups in Organic Chemistry (有機化学における保護基), edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and Protective Groups in Organic Syntheses (有機合成における保護基), 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]に記載されている。
【０１８７】
上記式(ＩＢ)で示される化合物は、医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、またはナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩に変換することができる。他の医薬的に許容し得る塩、ならびに医薬的に許容し得るエステルおよび医薬的に許容し得るアミドなどのプロドラッグは、常套の方法により調製し得る。
【０１８８】
本発明化合物は薬理学的活性を有することに特徴を有する。従って、これらの化合物はリウマチ様関節炎、骨関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道過敏症、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖と転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗しょう症、火傷、虚血性心疾患、卒中、拡張蛇行静脈、サルコイドーシス、鼻炎、急性および慢性疼痛、多発性硬化症、ミエローマ、悪性疾患と関連する骨喪失、および炎症性神経変性の眼の疾患、例えば、強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーングレン症候群−角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、色素性網膜炎、抗マラリア剤誘発網膜症などの処置に使用する医薬として表示される。
【０１８９】
従って、本発明は治療用として、上記定義の式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は治療用途の医薬の製造における上記定義の式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の用途を提供する。
【０１９０】
本明細書の文脈において、用語“治療”とは、特にこれに反する指示がない限り、“予防”をも包含する。用語の“治療の”および“治療的に”も同様に解釈すべきである。
本発明はさらに免疫抑制を実施する方法(例えば、リウマチ様関節炎、骨関節症、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の処置)であって、上記定義の式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１９１】
本発明はまた閉塞性気道疾患(例えば、喘息またはＣＯＰＤ)の処置方法であって、上記定義の式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１９２】
上記治療用途のために投与すべき量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および指摘された障害により変化する。式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物／塩／溶媒和物(有効成分)の１日用量は０.００１mg/kgないし３０mg/kgの範囲でよい。
【０１９３】
式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物はそれ自体で使用し得るが、一般には、式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物／塩／溶媒和物(有効成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物の形態で投与する。投与様式により、該組成物は好ましくは０.０５ないし９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.１０ないし７０％ｗの有効成分、および１ないし９９.９５％ｗ、より好ましくは３０ないし９９.９０％ｗの医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体を含んでなる；数値はすべて総組成物に基づく重量パーセントである。
【０１９４】
従って、本発明は上記定義の式(ＩＡ)および／または(ＩＢ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、医薬的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と共に含有してなる医薬組成物をも提供する。
【０１９５】
本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で局所的に(例えば、肺および／または気道に、または皮膚に)；または例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与により、または溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または皮下投与によるかまたは座剤の形態で直腸投与により全身的に、または経皮的に投与し得る。
【０１９６】
本発明はさらにリウマチ様関節炎、骨関節症、骨粗しょう症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎または癌または多発性硬化症、アルツハイマー病または卒中などの神経変性疾患のいずれか１つの処置のための組合わせ療法に関する。
【０１９７】
リウマチ様関節炎の処置のために、本発明の化合物を“微生物剤”、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体(レミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびヒュミラ(Humira)など)などのＴＮＦ−αインヒビターおよびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(エンブレル・レグ(Enbrel. reg.)など)、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(アナキンラ(Anakinra)など)およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＩＬ−１５抗体およびＣＴＬＡ４Ｉg などと組合わせ得る。
【０１９８】
組合わせに使用する適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症性剤(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート、例えば、アスピリンなどである。ＣＯＸ−２インヒビター(例えば、メロキシカム(meloxicam)、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)およびエトリコキシブ(etoricoxib)など)および一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)を阻害するシクロオキシゲナーゼおよび“疾患修飾剤”(ＤＭＡＲＤ)、例えば、メトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンＡ、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonido)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤。
【０１９９】
本発明はまたさらに本発明化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビターまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニストとの組合わせに関する；後者はジロイトン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル置換２ｎシアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などのインドールおよびキノリン化合物からなる群より選択される。
【０２００】
本発明はまたさらに本発明化合物と、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合わせに関する；該アンタゴニストはＬ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラスト(ontazolast)などのベンゾキサラミン；ＢIIＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシミダミド；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５などの化合物からなる群より選択される。
【０２０１】
本発明はまたさらに本発明化合物と、イソ型ＰＤＥ４Ｄのインヒビターを含むＰＤＥ４インヒビターとの組合わせに関する。
本発明またさらに本発明化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどの抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプインヒビター(オメプラゾールなど)との組合わせに関する。
【０２０２】
本発明はまたさらに本発明化合物と、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュウドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩との組合わせに関する。
【０２０３】
本発明はまたさらに本発明化合物と、抗コリン作動性薬、例えば、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンとの組合わせに関する。
【０２０４】
本発明はまたさらに本発明化合物と、β１−ないしβ４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール；またはメチルキサンタニン類、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストなどとの組合わせに関する。
【０２０５】
本発明はまたさらに本発明化合物と、ケモカイン受容体機能の他のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーの場合)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーの場合)およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーの場合)との組合わせに関する。
【０２０６】
本発明はまたさらに本発明化合物と、インスリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)擬似薬との組合わせに関する。
本発明はまたさらに本発明化合物と、全身的副作用の低下した吸入性グルココルチコイド、例えば、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフロ酸モメタソンなどとの組合わせに関する。
【０２０７】
本発明はまたさらに本発明化合物と、(ａ)トリプターゼインヒビター；(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター；(ｄ)ＩＭＰＤＨインヒビター；(ｅ)ＶＬＡ−アンタゴニストなどの接着分子インヒビター；(ｆ)カテプシン；(ｇ)ＭＡＰキナーゼインヒビター；(ｈ)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター；(ｉ)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；(ｊ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(ｋ)キサンチンオキシダーゼインヒビター、例えば、アロプリノール；(ｌ)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマゾン；(ｍ)成長ホルモン分泌促進剤；(ｎ)形質転換成長因子(ＴＧＦβ)；(ｏ)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(ｐ)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(ｑ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(ｒ)カプサイシン・クリーム；(ｓ)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))、およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；および(ｔ)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター；(ｕ)誘発型一酸化窒素合成酵素インヒビター(ｉＮＯＳ)または(ｖ)ＴＨ２細胞上で発現される誘引物質受容体相同性分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；との組合わせに関する。
【０２０８】
本発明はまたさらに本発明化合物と、マトリックス・メタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)のインヒビター、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼとの組合わせ；とりわけ、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)との組合わせに関する。
【０２０９】
本発明化合物はまた既存の骨関節症の処置用治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせて使用される適切な薬剤は、標準的非ステロイド抗炎症剤(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート、例えば、アスピリンなど；誘発型一酸化窒素合成酵素インヒビター(ｉＮＯＳインヒビター)；ＣＯＸ−２インヒビター、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ；およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素供与体(ＣＩＮＯＤ)(パラセタモールおよびトラマドールなど)、軟骨倹約剤、例えば、ジアセレイン、ドキシサイクリンおよびグルコサミン、および関節内治療剤、例えば、コルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)などである。
【０２１０】
本発明化合物はまた既存の炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置用治療剤と組合わせて使用し得る。組合わせて使用される適切な薬剤は、スルファサラジン、５−アミノサリチレート、チオプリン類、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンおよびブデソニドなどのコルチコステロイドなどと組合わせて使用し得る。
【０２１１】
本発明化合物はまたエンドスタチンおよびアンジオスタチンなどの抗癌剤、またはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテールなどの細胞毒性剤、およびファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、ＶegＦインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、およびメトトレキセートなどの代謝拮抗剤、とりわけ、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂剤などと組合わせて使用し得る。
【０２１２】
本発明化合物はまたビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル(famciclovir)などの抗ウイルス剤およびバラント(Valant)などの防腐化合物との組合わせで使用し得る。
本発明化合物はまた心臓血管系剤、例えば、カルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下剤、例えば、スタチン類、フィブレート類、β−遮断薬、Ａｃｅインヒビター、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤などと組合わせて使用し得る。
【０２１３】
本発明化合物はまたＣＮＳ剤と組合わせても使用し得る；かかるＣＮＳ剤は、例えば、抗うつ剤(セルトラリン(sertraline))、抗パーキンソン剤(デプレニル、Ｌ−ドパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)；セレギン(selegine)およびラサギリン(rasagiline)などのＭＡＯＢインヒビター；タスマー(Tasmar)などのcomＰインヒビター；Ａ−２インヒビター、ドーパミン再吸収インヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型一酸化窒素合成酵素のインヒビターなど)、およびドネペジル(donepezil)、タクリンなどの抗アルツハイマー病薬、ＣＯＸ−２インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネート(metryfonate)などである。
【０２１４】
本発明化合物はまたロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)などの骨粗しょう症用剤、およびＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートなどの免疫抑制剤などと組合わせても使用し得る。
【０２１５】
ここで本発明につき、以下の実施例を参照することによりさらに説明する。これらの実施例において、ＮＭＲスペクトルはバリアン・ユニティ・スペクトロメーターにより、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルはエイジレント(Agilent)１１００ＭＳＤ Ｇ１９４６Ｄスペクトロメーターまたはヒューレット・パッカードＨＰ１１００ＭＳＤ Ｇ１９４６Ａスペルトロメーターにより測定した。調製用ＨＰＬＣ分離はウォーターズ・シンメトリー(登録商標)またはエックステラ(Xterra)(登録商標)カラムを用い、溶出液として０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％アンモニア水：アセトニトリルまたは０.１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを使用して実施した。
ここで本発明につき、以下の実施例を参照することによりさらに説明する。これらの実施例において、ＮＭＲスペクトルはバリアン・ユニティ・スペクトロメーターにより、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのプロトン周波数で測定した。ＭＳスペクトルはエイジレント(Agilent)１１００ＭＳＤ Ｇ１９４６Ｄスペクトロメーターまたはヒューレット・パッカードＨＰ１１００ＭＳＤ Ｇ１９４６Ａスペルトロメーターにより測定した。調製用ＨＰＬＣ分離はウォーターズ・シンメトリー(登録商標)またはエックステラ(Xterra)(登録商標)カラムを用い、溶出液として０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％アンモニア水：アセトニトリルまたは０.１％酢酸アンモニウム：アセトニトリルを使用して実施した。マイクロ波反応はＣＥＭディスカバー・シングル・モード・電子レンジにより実施した。
【実施例１】
【０２１６】
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化４７】
0004682128.tif 000048
【０２１７】
ａ) Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド
２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(下記(ｄ)記載のように調製)(１ｇ)とＮ−メチルピロリジノン(１２ml)の攪拌溶液に、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１.２ｇ)、シクロへキサン酢酸(１ｇ)およびＰyＢroＰ(４.４ｇ)を加えた。反応混合物を５０℃に１０時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水(１０ml)に注入し、次いで２Ｍ水性塩酸でｐＨ１まで酸性にした。得られる溶液をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、部分的に濃縮して生成した白色沈殿を濾取した。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としメタノール：ジクロロメタン１：１０)により精製し、副題化合物(４９０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (1H, s), 8.25 (1H, d), 7.94 (2H, s), 7.70 (1H, d), 2.37 (2H, d), 1.83-1.63 (6H, m), 1.33-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H+)。
【０２１８】
ｂ) ４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン二量体溶液(３.５ml、テトラヒドロフラン中２Ｍ)を４−メチレン−１−ピペリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(文献(Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 3143)記載の方法に従って調製)(３４５mg)に窒素下、室温にて添加した。この混合物を３時間還流した後、室温に冷却した。水(１ml)中のリン酸カリウム(１ｇ)を加え、混合物を３０分間攪拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)中のＮ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(３００mg)を加え、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２０mg)を加えた。この反応混合物を窒素下、８０〜９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、テトラヒドロフランを減圧除去した。得られる混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、濾過し蒸発させた。精製(ＳiＯ２、溶出液とし酢酸エチル：イソヘキサン２０：８０)して副題化合物(２００mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H+)
【０２１９】
ｃ) Ｎ−[６−クロロ−２−(４−ピペリジニルメチル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]メチル]−１−ピペリジンカルボン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(実施例１(ｂ))をメタノール(０.５ml)とジクロロメタン(３ml)に溶かした。１,４−ジオキサン中のＨＣｌ(４Ｍ、１ml)を加え、混合物を１時間攪拌した。得られる懸濁液を蒸発乾固させ、メタノール／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を無色固体(１２０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.08 (1H, d), 3.42 (2H, m), 3.01 (2H, dt), 2.52 (2H, d), 2.35 (1H, m), 2.00-1.84 (6H, m), 1.82-1.60 (6H, m), 1.43-1.09 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 400/402 (M+H+)。
m.p. 170-175℃
【０２２０】
ｄ) ２,６−ジクロロキノリン−５−アミン
６−クロロ−５−ニトロキノリン・１−オキシド(４ｇ)をオキシ塩化リン(１５ml)に０℃で加えた。この溶液を室温に戻し、１２時間攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧蒸発させ、残渣を水(１００ml)／ジクロロメタン(１００ml)に溶かした。層分離し、水層をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出した。併合した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得た。残渣をエタノール／水(１：１、８０ml)に溶かし、塩化アンモニウム(２.８ｇ)と鉄(２.８ｇ)を加えた。混合物を６５℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。得られる固体をジメチルスルホキシド(５０ml)に懸濁し、メタノール(５０ml)および水性塩酸(２Ｍ、１００ml)を加えた。生成する固体を濾取し、次いでエーテル(５０ml)およびイソヘキサン(５０ml)で処理した。混合物を蒸発させ、副題化合物を固体(１ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (1H, dd,); 7.62 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.13 (1H, dd); 6.36 (2H, s)。
MS: APCI(+ve) 213/215 (M+H+)
【実施例２】
【０２２１】
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化４８】
0004682128.tif 000049
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１７０mg)、炭酸カリウム(３５０mg)およびＮ−メチルピロリジノン(４ml)からなる攪拌溶液に、ピペラジン(６００mg)を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した後、冷却し、水中に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、併合した抽出液を蒸発させて残渣を得た；これを水と酢酸エチルに分配した。有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を濃縮し、残渣をを得た；これをクロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム(１９：８０：１)溶液)により精製して、得られる生成物を塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理してその塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール／酢酸エチル)して標題化合物を固体(８０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.92 (1H, s), 9.30 (2H, s),  7.97 (1H, d), 7.70-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, d), 4.01-3.92 (4H, m), 3.27-3.17 (4H, m), 2.35 (2H, d), 1.89-1.60 (6H, m), 1.33-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. >250℃
【実施例３】
【０２２２】
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化４９】
0004682128.tif 000050
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１００mg)およびＮ,Ｎ'−ジメチル−１,３−プロパンジアミン(３００mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。さらにＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)により精製し、実施例２記載のとおりにその塩酸塩に変換することにより、標題化合物を固体(５６mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.61 (2H, s),  7.17 (1H, d), 3.63 (1H, t), 3.16 (3H, s), 2.93 (2H, t), 2.81 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.34 (2H, d), 2.02 (2H, t), 1.80-1.77 (1H, m), 1.70 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.30-1.13 (4H, m), 1.04 (2H, q)。
MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H+)。
m.p. 231-233℃
【実施例４】
【０２２３】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−メチル−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
【化５０】
0004682128.tif 000051
【０２２４】
ａ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−メチル−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
６−クロロ−２−メチル−５−キノリンカルボン酸(実施例４(ｂ)の記載どおりに調製)(２５０mg)とジクロロメタン(５ml)の攪拌溶液に、窒素下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(０.４ml)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(３ml)に再溶解した。この溶液を０℃に冷却し、これにシクロヘキサンメチルアミン(１２８mg)、トリエチルアミン(１ml)およびジクロロメタン(２ml)からなる混合物を滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２０ml)に注いだ。混合物をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過して蒸発させた。精製(ＳiＯ２、溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン、３：２)して、標題化合物を固体(３５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.80 (1H, d), 3.22 (2H, t), 2.84 (3H, s), 1.85-1.52 (6H, m,), 1.30-1.10 (3H, m), 1.06-0.93 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+).
m.p. 210-213℃。
【０２２５】
(ｂ) ６−クロロ−２−メチル−５−キノリンカルボン酸
５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１.７ｇ)、硫酸第一鉄７水和物(０.７７ｇ)、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(１.２ｇ)および濃塩酸(１１ml)からなる混合物に、クロトンアルデヒド(１.５ml)を１時間かけて９５℃で滴下した。反応混合物をさらに１５分間加熱し、次いで熱時濾過した。収集した固体を沸騰する２Ｍ塩酸水溶液(２０ml)で抽出し、この抽出部液を濾液と併合した。次いで、酢酸アンモニウムを加えてｐＨ４の溶液を得た；これを氷冷し、生成する沈殿を濾取し、水洗した。生成物を塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理してその塩酸塩に変換し、その固体を減圧乾燥して標題化合物(０.５ｇ)を固体として得た。
MS: APCI(+ve) 222/224 (M+1)
【実施例５】
【０２２６】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(ヒドロキシプロピル)アミノ]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・塩酸塩
【化５１】
0004682128.tif 000052
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)および３−アミノ−１−プロパノール(５４０mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。残渣に水を加え、生成物を濾取した。生成物を塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理してその塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール／酢酸エチル)により標題化合物を固体(９８mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.10 (1H, s), 8.11-7.97 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.22 (1H, d), 3.64 (2H, d), 3.56 (2H, t), 2.35 (2H, d), 1.91-1.57 (8H, m), 1.34-1.13 (3H, m), 1.04 (2H, q)。
MS: APCI(+ve) 376/378 (M+H+).
m.p. 240-244℃
【実施例６】
【０２２７】
Ｎ−[６−クロロ−２−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化５２】
0004682128.tif 000053
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)および３−アミノ−(２Ｒ)−１,２−プロパンジオール(６５５mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール、９：１)して標題化合物を固体(２０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.74 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.40 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.71-3.64 (1H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 3.43-3.27 (3H, m), 2.31 (2H, d), 1.89-1.76 (3H, m), 1.75-1.58 (3H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.10-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 392/394 (M+H+)。
m.p. 155-159℃
【実施例７】
【０２２８】
４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]アミノ]−ブタン酸
【化５３】
0004682128.tif 000054
【０２２９】
ａ) ４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]アミノ]−ブタン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)、炭酸カリウム(４１０mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(２mg)およびＮ−メチルピロリジノン(５ml)からなる攪拌溶液に、４−アミノブタン酸１,１−ジメチルエチルエステル(１ｇ)を加えた。混合物を１３０℃に７２時間加熱した後、冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(ＳiＯ２、溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン、３：７)して標題化合物を固体(２００mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.71 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.80 (1H, d), 3.48-3.24 (2H, m), 2.38-2.23 (4H, m), 1.96-1.55 (8H, m), 1.40 (9H, s), 1.33-0.97 (5H, m)。
【０２３０】
ｂ) ４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]アミノ]−ブタン酸
４−[[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]アミノ]−ブタン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(実施例７(ａ))(２００mg)をジクロロメタン(３ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(１ml)を加え、混合物を３時間攪拌した。得られる懸濁液を蒸発乾固させ、アセトニトリルから再結晶して標題化合物(２０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.06 (1H, s), 9.72 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, t), 6.80 (1H, d), 3.48-3.23 (2H, m), 2.37-2.27 (4H, m), 1.87-1.58 (8H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.09-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 404/406 (M+H+)。
m.p. 248-250℃
【実施例８】
【０２３１】
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化５４】
0004682128.tif 000055
【０２３２】
ａ) [４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエステル
へキサン中の水素化ナトリウム(油中６０％、２７７mg)を窒素下で１０分間攪拌し、溶媒を傾斜除去した。次いで、残渣をテトラヒドロフラン(１０ml)に懸濁し、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(１０ml)中のホスホノ酢酸トリエチル(１.５ml)を滴下し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、これにテトラヒドロフラン(２ml)中の４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサノン(１ｇ)を滴下した。反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く加え、反応停止した。得られる溶液をエーテル(３×１５Ｌ)で抽出した。併合した有機抽出液を食塩水(２×１０ml)で洗浄し、乾燥、濾過して蒸発させた。精製(ＳiＯ２、溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン、２：９８)して標題化合物を無色油状物(１ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 5.70 (1H, s), 4.07 (2H, q), 3.84-3.73 (1H, m), 2.70-2.48 (1H, m), 2.38 (1H, d), 2.26 (1H, td), 2.08-1.92 (3H, m), 1.42-1.22 (2H, m), 1.19 (3H, t)。
【０２３３】
ｂ) ４−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン酢酸
[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエステル(実施例８(ａ))(１ｇ)と酢酸エチル(２０ml)の攪拌溶液に、５％パラジウム／炭素(４５０mg)を加えた。この混合物を２バールの水素雰囲気下に室温で攪拌した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、濃縮した。精製(ＳiＯ２、溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン、１：１９)して４−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン酢酸エチルエステル(８００mg)を得た；これをメタノール(３ml)に溶解した。水(３ml)中の水酸化カリウム(１ｇ)を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、２Ｍ水性塩酸でｐＨ１まで酸性にした。得られる溶液をジクロロメタン(３×１０ml)で抽出し、併合した有機抽出液を乾燥、濾過、蒸発させて副題化合物を油状物(６６０mg)として得た。
GCMS: 210 (M+).
【０２３４】
ｃ) Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−シクロへキサンアセトアミド
２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(上記実施例１(ｄ)に記載のように調製)(４００mg)および４−(トリフルオロメチル)−シクロヘキサン酢酸(実施例８(ｂ))(４３６mg)を用い、実施例１(ａ)の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール、９９：１)して標題化合物(３５０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.11 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.94 (2H, s), 7.70 (1H, d), 3.36-3.28 (1H, m), 2.40 (2H, d), 1.98-1.56 (5H, m), 1.38-1.06 (4H, m)。
【０２３５】
ｄ) Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例８(ｃ))(１５０mg)およびＮ,Ｎ'−ジメチル−１,３−プロパンジアミン(４５０mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。生成物を塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理することによりその塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール／酢酸エチル)により標題化合物を固体(４０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.42 (1H, s), 3.85 (2H, t), 3.35 (3H, s), 3.04 (2H, t), 2.64 (3H, s), 2.40 (2H, d), 2.10-1.98 (2H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.70-1.61 (1H, m), 1.36-1.04 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 471/473  (M+H+)。
m.p. 250℃ (分解)。
【実施例９】
【０２３６】
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−４−(トリフルオロメチル)シクロへキサンアセトアミド
【化５５】
0004682128.tif 000056
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例８(ｃ))(２００mg)およびピペラジン(４２０mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール、９５：５)して標題化合物を固体(５５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, d), 3.66-3.56 (4H, m), 2.85-2.73 (4H, m), 2.35 (2H, d), 2.30-2.15 (1H, m), 1.98-1.55 (5H, m), 1.36-1.04 (4H, m)。
MS: APCI(+ve) 455/457 (M+H+)。
m.p. 186-190℃
【実施例１０】
【０２３７】
Ｎ−[６−クロロ−２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化５６】
0004682128.tif 000057
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)およびホモピペラジン(６００mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。アセトニトリルから再結晶して、標題化合物を固体(９６mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.94-3.65 (4H, m), 2.87 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.32 (2H, d), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
m.p. 186-188℃
【実施例１１】
【０２３８】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(シス−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化５７】
0004682128.tif 000058
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１５０mg)およびシス−２,６−ジメチルピペラジン(５００mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール、９５：５)して標題化合物を固体(３２mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.40 (2H, d), 2.80-2.69 (2H, m), 2.42-2.27 (4H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34-0.95 (11H, m)。
MS: APCI(+ve) 415/417 (M+H+)。
m.p. 250-252℃
【実施例１２】
【０２３９】
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化５８】
0004682128.tif 000059
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１５０mg)および１−メチル−ピペラジン(３８０mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。生成物をクロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール、９５：５)により精製し、塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理してその塩酸塩に変換し、再結晶(メタノール／酢酸エチル)して標題化合物を固体(４０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.14 (1H, s), 9.97 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.83-7.65 (2H, m), 7.47 (1H, d), 4.71 (2H, d), 3.51 (4H, t), 3.20-3.05 (2H, m), 2.79 (3H, d), 2.35 (2H, d), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
m.p. 270℃(分解)
【実施例１３】
【０２４０】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・酢酸塩
【化５９】
0004682128.tif 000060
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)および(１Ｓ,４Ｓ)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン(５４０mg)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。生成物をクロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール、９０：１０)により精製し、さらにＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製して標題生成物(１２mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 9.43 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.85 (1H, s), 3.70 (1H, s), 3.54 (1H, dd), 3.35 (1H, d), 2.97 (1H, d), 2.83 (1H, d), 2.36-2.27 (2H, m), 1.92-1.59 (8H, m), 1.34-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 399/401 (M+H+).
m.p. 120℃ (分解).
【実施例１４】
【０２４１】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ピロリジニルアミノ]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化６０】
0004682128.tif 000061
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(７５０mg)およびＮ−メチルピロリジノン(２ml)からなる攪拌溶液に、１−(フェニルメチル)−(３Ｒ)−３−ピロリジンアミン(１ｇ)を加えた。混合物を１３０℃で７２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を濃縮し、残渣を精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン、７：９３)して、Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−１−(フェニルメチル)−３−ピロリジニルアミノ]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミドを含有する褐色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン(２ml)に溶かした。クロロギ酸１−クロロエチル(０.０３ml)を加え、反応物を６時間加熱還流した。混合物を放冷し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに溶かし、２時間加熱還流した。反応物を冷却し、炭酸水素ナトリウムで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム溶液、８０：２０：１)により精製し、さらにＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製して生成物を得た。これを塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理してその塩酸塩に変換し、次いで再結晶(メタノール／酢酸エチル)して標題生成物(１８mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.62 (1H, s), 9.36 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.87-7.76 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.86 (1H, s), 3.66-3.17 (6H, m), 2.40-2.27 (2H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.93-1.57 (5H, m), 1.43-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. 193-198℃
【実施例１５】
【０２４２】
Ｎ−[２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化６１】
0004682128.tif 000062
【０２４３】
ａ) Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド
塩化シクロヘキサンアセチル(文献(J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7686)記載の方法に従って調製)(５６０mg)とジクロロメタン(５ml)の溶液に、２−クロロ−６−メチル−５−キノリンアミン(文献(Journal of the American Chemical Society 1947, 69, 179)記載の方法に従って調製)(３５０mg)、トリエチルアミン(１ml)およびジクロロメタン(５ml)からなる混合物を０℃で加えた。この混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入し、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させて副題化合物(４００mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 317/319 (M+H+)
【０２４４】
ｂ) エチル−(２−プロペニル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
水素化ナトリウム(６０％、０.２５ｇ)を無水Ｎ−メチルピロリジノン(４ml)中、アリルカバミン酸tert−ブチル(１.０ｇ)に加え、次いでヨウ化エチル(１.６ml)を加えた。粗製の生成物をクロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてイソヘキサン：酢酸エチル、１９：１)により精製し、副題化合物(０.５３ｇ)を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.78 (1H, m); 5.12 (2H, m); 3.80 (2H, s); 3.22 (2H, d); 1.46 (9H, s); 1.08 (3H, t)。
【０２４５】
ｃ) [３−[５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−６−メチル−２−キノリニル]プロピル]エチル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１５(ａ))(４００mg)およびエチル−(２−プロペニル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例１５(ｂ))(２７７mg)を用いて、実施例１(ｂ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン、２０；８０)して、副題化合物(２６０mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 468 (M+H+)
【０２４６】
ｄ) Ｎ−[２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
[３−[５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−６−メチル−２−キノリニル]プロピル]エチル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例１５(ｃ))(２５０mg)を用いて、実施例１(ｃ)の方法に従い調製し、標題化合物(２６０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.70 (1H, s), 8.86 (2H, s), 8.38 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.18 (2H, t), 3.05-2.90 (4H, m), 2.47-2.39 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.21 (2H, quint.), 1.93-1.59 (6H, m), 1.39-1.06 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 368 (M+H+)。
m.p. 231-234℃
【実施例１６】
【０２４７】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(エチルアミノ)プロピル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化６２】
0004682128.tif 000063
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(５００mg)およびエチル(２−プロペニル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(３３０mg)を用いて、実施例１５の方法に従い調製した。再結晶(メタノール／酢酸エチル)により、標題化合物を固体(１９５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.18 (1H, s), 8.92 (2H, s), 8.37 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.73 (1H, d), 3.21-3.09 (2H, m), 3.03-2.85 (4H, m), 2.39 (2H, d), 2.17 (2H, quint.), 1.94-1.55 (6H, m), 1.35-0.99 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 388/390 (M+H+)。
m.p. 152-155℃
【実施例１７】
【０２４８】
Ｎ−[６−クロロ−２−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ)エチル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化６３】
0004682128.tif 000064
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１７０mg)、炭酸カリウム(３５０mg)およびＮ−メチルピロリジノン(４ml)からなる攪拌溶液に、２−[(２−アミノエチル)アミノ]−エタノール(５００μＬ)を加えた。混合物を１２０℃で５時間加熱した後、冷却し、水に注いだ。生成する固体を濾過単離し、乾燥してジクロロメタン(５ml)に懸濁した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(２２０mg)とトリエチルアミン(２００μＬ)で処理し、２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。併合した有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン溶液、２.５：９７.５)して所望の異性体を得た；次いで、これをジクロロメタン(５ml)とメタノール(０.５ml)に溶かし、１,４−ジオキサン中の塩酸(４Ｍ、１ml)で１時間処理した。得られる懸濁液を蒸発乾固し、メタノール／酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を無色固体(６５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO/D2O) δ 8.04 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.16 (1H, d), 3.91 (2H, t), 3.75-3.65 (2H, m), 3.32 (2H, t), 3.11 (2H, t), 2.37 (2H, d), 1.90-1.60 (6H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 405/407 (M+H+)。
m.p. 238-240℃
【実施例１８】
【０２４９】
Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド
【化６４】
0004682128.tif 000065
シクロヘキサン酢酸(２５０mg)とジクロロメタン(５ml)の攪拌溶液に、窒素下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(１ml)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(３ml)に再懸濁した。この溶液を０℃に冷却し、５−キノリンアミン(２００mg)、トリエチルアミン(１ml)およびジクロロメタン(２ml)からなる混合物を滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ml)に注入した。この混合物をジクロロメタン(３×１０ml)で抽出し、併合した抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(ＳiＯ２、溶出液として酢酸エチル：イソヘキサン、３：２)することにより、標題化合物(３０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (1H, s), 8.92 (1H, dd), 8.45 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.37 (2H, d), 1.92-1.58 (6H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 269 (M+H+)。
m.p. 183-184℃
【実施例１９】
【０２５０】
１−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド
【化６５】
0004682128.tif 000066
５−キノリンアミン(２３０mg)および１−メチル−シクロヘキサン酢酸(２５０mg)を用いて、実施例１８の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン、１：９)し、次いで、メタノール／酢酸エチルから再結晶することにより、標題化合物を無色固体(８０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.93 (1H, s), 8.91 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.78-7.70 (2H, m), 7.57 (1H, dd), 2.41 (2H, s), 1.60-1.30 (10H, m), 1.10 (3H, s)。
MS: APCI(+ve) 283 (M+H+)。
m.p. 133-135℃
【実施例２０】
【０２５１】
４−メチル−Ｎ−５−キノリニル−シクロヘキサンアセトアミド
【化６６】
0004682128.tif 000067
５−キノリンアミン(２５０mg)および４−メチル−シクロヘキサン酢酸(２７０mg)を用いて、実施例１８の方法に従い調製した。精製(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)、次いで、メタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物を無色固体(８４mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (1H, m), 8.80 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 7.85 (1H, m), 7.80-7.68 (2H, m), 7.57 (1H, ddd), 2.50-2.35 (2H, m), 1.85-1.20 (6H, m), 1.17-0.90 (4H, m), 0.87 (3H, d)。
MS: APCI(+ve) 283 (M+H+)。
m.p. 181-183℃
【実施例２１】
【０２５２】
Ｎ−５−キノリニル−シクロペンタンプロパンアミド
【化６７】
0004682128.tif 000068
５−キノリンアミン(２５０mg)およびシクロペンタンプロパン酸(２７０mg)を用いて、実施例１８の方法に従い調製した。精製(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)、次いで、メタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物を無色固体(１１２mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (1H, s), 9.05 (1H, dd), 8.71 (1H, d), 7.94-7.82 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 2.53 (2H, m), 1.90-1.45 (9H, m), 1.15 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 269 (M+H+)。
m.p. 135-138℃
【実施例２２】
【０２５３】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化６８】
0004682128.tif 000069
【０２５４】
ａ) [３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−２−プロペニル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
(２−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランを用いて、実施例１５(ｂ)の方法に従い調製した。
MS: APCI(+ve) 230 ((M-boc)+H+)
【０２５５】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１３０mg)および[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−２−プロペニル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例２２(ａ))(１５２mg)を用いて、実施例１(ｂ)／(ｃ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン、１；９)により精製し、標題化合物を無色固体(２１mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.44 (1H, d), 3.60 (2H, t), 3.05-3.01 (6H, m), 2.36 (2H, d), 2.15-2.09 (2H, m), 1.84-1.78 (4H, m), 1.69 (2H, d), 1.62 (1H, d), 1.32-1.02 (6H, m)。
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H+)。
m.p. 159-163℃
【実施例２３】
【０２５６】
Ｎ−[２−(３−アミノプロピル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化６９】
0004682128.tif 000070
【０２５７】
ａ) [３−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]プロピル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
２−プロペニル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルに窒素下、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(テトラヒドロフラン中０.５Ｍ、７.１ml)を加え、混合物を２時間還流した。反応物を室温に冷却し、水(１.８ml)中リン酸カリウム(１.０２ｇ)を加えた。得られる混合物を１５分間攪拌した。Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１ａ記載のように調製)(０.５ｇ)を加え、次いで、ジメチルホルムアミド(２.８ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１７mg)を加えた。反応物を窒素下、７０℃で４時間加熱した。冷却した溶液に食塩水(３０ml)を加え、その混合物を酢酸エチル(３×３０ml)で抽出した。併合した有機層を乾燥し、濾過、濃縮して副題化合物(０.９ｇ)を得た。
MS: APCI(-ve) 458 (M-H+)。
【０２５８】
ｂ) Ｎ−[２−(３−アミノプロピル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
[３−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]プロピル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例２３(ａ))(０.９ｇ)とジクロロメタン(１５ml)の溶液にトリフルオロ酢酸(５ml)を加えた。２時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、得られる残渣を精製した(バリアン・ケム溶出カートリッジ、ジクロロメタン溶出液)。さらに精製し(バリアンＳＣＸカートリッジ、メタノール(１００ml)、次いでメタノール中１０％アンモニア(１００ml)を溶出液として使用)、標題化合物(３００mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.54 (1H, d), 3.04 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.46 (2H, d), 2.04 (2H, quint.), 1.99-1.89 (3H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.21-1.09 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 360 (M+H+)。
m.p. 121-130℃
【実施例２４】
【０２５９】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化７０】
0004682128.tif 000071
クロロギ酸パラ−ニトロフェニル(０.０５０ｇ)とジクロロメタンの攪拌溶液に、ジメチルアミノピリジン(０.０３１ｇ)を加え、混合物を窒素下、５分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(０.０３５ml)およびメタンスルホンアミド(０.０２４ｇ)を加えた。反応物を１時間攪拌した後、Ｎ−[２−(３−アミノプロピル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例２３(ｂ))(０.０８０ｇ)を加え、混合物を窒素下、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を精製した(ＭＡＸウォーターズ・カートリッジ、メタノール(３０ml)およびメタノール中１０％酢酸(５０ml)を溶出液として使用)。溶媒を除去し、標題化合物(０.０２０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (1H, d), 7.67 (2H, s), 7.42 (1H, d), 3.19 (2H, t), 2.99-2.92 (5H, m), 2.37-2.31 (2H, m), 2.02-1.88 (4H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.41-1.20 (4H, m), 1.20-1.06 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 479 (M-H+)。
m.p. 151-152℃
【実施例２５】
【０２６０】
Ｎ−[２−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・二塩酸塩
【化７１】
0004682128.tif 000072
Ｎ−[２−(３−アミノプロピル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(０.２ｇ)(実施例２３)、酢酸(１滴)、ブタナール(０.０７４ml)およびテトラヒドロフランからなる溶液を１０mlバイアルに容れ、電子レンジ内、１００℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２３６ｇ)を加え、その混合物を１２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジメチルスルホキシド(３ml)に取り込んだ。残渣をＨＰＬＣ(ウォーターズ・シンメトリー・カラム、０.１％水性トリフルオロ酢酸中の２５％〜９５％アセトニトリル使用)により精製した。さらに精製し(ＳiＯ２、溶出液としてアンモニア：メタノール：ジクロロメタン、１：４：９５)、次いで、溶媒を除去し、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素(５ml)により、その塩酸塩に変換し、標題生成物(０.０２１ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.08 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.25 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.63 (1H, d), 3.08 (2H, t), 3.03-2.94 (2H, m), 2.93-2.84 (2H, m), 2.38 (2H, d), 2.16 (2H, quintet), 1.90-1.77 (3H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.67-1.54 (3H, m), 1.38-1.14 (6H, m), 1.13-1.00 (2H, m), 0.89 (3H, t)。
MS: APCI(+ve) 416 (M+H+)。
m.p. 219-221℃
【実施例２６】
【０２６１】
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−１−シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩
【化７２】
0004682128.tif 000073
【０２６２】
ａ) １−シクロヘキシルシクロプロパンカルボン酸
酢酸(２ml)中、１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(０.５００ｇ)に、エタノール(０.３ml)中のアダムスの触媒(０.０５０ｇ)を加えた。５バールの水素下、反応物を４８時間攪拌した。反応物を濾過し、エタノール(１０ml)と水(１０ml)で洗浄した。生成する固体を濾取し、次いで水(１０ml)で洗って副題化合物(０.３ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.77-1.71 (2H, m), 1.68-1.62 (3H, m), 1.43-1.12 (6H, m), 1.07 (2H, q), 0.73 (2H, q)。
MS: APCI(-ve) 167 (M-H+)
【０２６３】
ｂ) １−シクロヘキシル−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロプロパンカルボキサミド
２,６−ジクロロ−５−キノリンアミン(実施例１(ｄ)に記載のように調製)(０.３ｇ)および１−シクロヘキシルシクロプロパンカルボン酸(実施例２６(ａ))(０.２８ｇ)を１００℃、１５時間で使用して、実施例１(ａ)の方法に従って調製した。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、ジクロロメタン溶出液)により精製して、副題化合物(０.２６ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 1.95-1.88 (2H, m), 1.87-1.75 (2H, m), 1.74-1.68 (1H, m), 1.42-1.17 (6H, m), 1.14 (2H, dd), 0.89 (2H, dd)。
MS: APCI(-ve) 361 (M-H+)
【０２６４】
ｃ) Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−１−シクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミド・塩酸塩
１０mlバイアルに、１−シクロヘキシル−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロプロパンカルボキサミド(実施例２６(ｂ))(０.１３ｇ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,３−プロパンジアミン(０.１３ml)およびアセトニトリル(３ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で２０分間１００℃に加熱し、次いで１１０℃に３０分間加熱した。冷却した反応物から減圧下に溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ml)を加え、混合物をジクロロメタン(３×５０ml)で抽出した。併合した有機層を水(５０ml)および食塩水(５０ml)で洗い、次いで、乾燥、濾過して濃縮した。精製(バリアンＳＣＸカートリッジ、溶出液としてメタノールおよびメタノール中１０％アンモニア)して粗製の生成物を得た；これをさらにクロマトグラフィー(ＳiＯ２、アンモニア：メタノール：ジクロロメタン、１：２.５：９６.５、溶出液)により精製した。この生成物をジクロロメタンに溶かし、１,４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素(５ml)で処理してその塩酸塩に変換した。揮発成分を除去し、メタノール／アセトニトリルから再結晶して標題化合物(０.０７５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.47 (1H, d), 3.86 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.06 (2H, t), 2.65 (3H, s), 2.06 (2H, quint.), 1.80 (2H, d), 1.76-1.65 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.33-1.19 (3H, m), 1.18-1.06 (2H, m), 1.04 (2H, dd), 0.82 (2H, dd)。
MS: APCI(+ve) 428 (M+H+)。
m.p. 215-218℃
【実施例２７】
【０２６５】
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−１−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボキサミド
【化７３】
0004682128.tif 000074
１０mlバイアルに、１−シクロヘキシル−Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロプロパンカルボキサミド(実施例２６(ｂ))(０.１３ｇ)、ピペラジン(０.０９１ｇ)およびアセトニトリル(３ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で４０分間１１０℃に加熱した。冷却した反応物から溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、精製した(ＳiＯ２、アンモニア：メタノール：ジクロロメタン、１：２：９７、溶出液)。併合したフラクションから溶媒を除き、生成物をエタノールから再結晶して標題化合物(０.０５０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.12 (1H, d), 3.63 (4H, t), 2.83 (4H, t), 1.85-1.78 (2H, m), 1.76-1.69 (2H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.31-1.04 (5H, m), 1.00 (2H, dd), 0.77-0.73 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 413 (M+H+)。
m.p. 219℃
【実施例２８】
【０２６６】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化７４】
0004682128.tif 000075
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.０５ｇ)および(３Ｒ)−３−ピロリジノール(０.０５２ｇ)を用いて、実施例２７の方法に従い調製し、標題化合物(０.０１ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.51 (2H, dd), 6.95 (1H, d), 5.01-4.97 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.67-3.53 (3H, m), 3.52-3.42 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.09-1.98 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.87-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 388 (M+H+)。
m.p. 226-227℃
【実施例２９】
【０２６７】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化７５】
0004682128.tif 000076
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.５３３ｇ)および(３Ｓ)−３−ピロリジノール(０.３６５ｇ)を用いて、実施例２７の方法に従い調製し、標題化合物(０.４８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.94 (1H, d), 5.02-4.96 (1H, m), 4.42 (1H, s), 3.69-3.53 (3H, m), 3.52-3.41 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.10-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.87-1.76 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.12-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 388 (M+H+)。
m.p. 219-221℃
【実施例３０】
【０２６８】
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化７６】
0004682128.tif 000077
１０mlバイアルに、Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.１６６ｇ)、(３Ｒ)−３−ピロリジンアミン(０.１２７ｇ)、トリエチルアミン(０.０８３ml)およびアセトニトリル(５ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で３０分間１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、生成する固体を濾取した。この固体を精製(バリアンＳＣＸカートリッジ、メタノールおよびメタノール中１０％アンモニアを溶出液として使用)し、標題化合物(０.１０２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.92 (1H, d), 3.70-3.48 (4H, m), 3.26-3.18 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.11-2.02 (1H, m), 1.89-1.60 (9H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387 (M+H+)。
m.p. 201-206℃
【実施例３１】
【０２６９】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化７７】
0004682128.tif 000078
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.１６６ｇ)および(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(０.１２７ｇ)を用いて、実施例３０の方法に従い調製し、標題化合物(０.１１３ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.70-3.58 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.28-3.21 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.14-2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.76-1.67 (4H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387 (M+H+)。
m.p. 219-226℃
【実施例３２】
【０２７０】
Ｎ−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化７８】
0004682128.tif 000079
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.１１３ｇ)および４−ピペリジンアミン(０.１５２ml)を用いて、実施例３０の方法に従い調製し、標題化合物(０.１０９ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.82 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57-4.49 (2H, m), 3.27-3.18 (2H, m), 3.08-2.99 (3H, m), 2.35-2.31 (2H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.84-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.61 (1H, m), 1.48-1.33 (3H, m), 1.32-1.15 (2H, m), 1.11-0.99 (1H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 333-334℃
【実施例３３】
【０２７１】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化７９】
0004682128.tif 000080
【０２７２】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例２９)(０.４ｇ)とジクロロメタンの攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル(０.１０４ml)およびトリエチルアミン(０.２１５ml)を加えた。反応物を窒素下、１２時間攪拌し、次いで、精製(バリアン・ケム溶出カートリッジ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを溶出液とする)して副題化合物(０.４５ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+)。
【０２７３】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
１０mlバイアルに、Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３３(ａ))(２２５mg)およびエタノール中８Ｍメチルアミン(６ml)を加えた。バイアルを密封し、電子レンジ中で１２０分間８０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、精製(ＳiＯ２、溶出液としてアンモニア：メタノール：ジクロロメタン、１：２：９７)して標題化合物(０.０３３ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.69-3.63 (1H, m), 3.63-3.48 (2H, m), 3.36-3.23 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.14-2.04 (1H, m), 1.89-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.11-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 169℃
【実施例３４】
【０２７４】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化８０】
0004682128.tif 000081
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３３(ａ))(０.２２５ｇ)およびエタノールアミン(２ml)を用いて、実施例３３(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.０５２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.72-3.66 (1H, m), 3.66-3.57 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.44 (2H, m), 3.42-3.36 (2H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.16-2.07 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 431 (M+H+)。
m.p. 197-199℃
【実施例３５】
【０２７５】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化８１】
0004682128.tif 000082
【０２７６】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例２８)(０.４６ｇ)および塩化メタンスルホニル(０.１８３ml)を用いて、実施例３３(ａ)の方法に従い調製し、副題化合物(０.４７ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 466 (M+H+)。
【０２７７】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(メチルアミノ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３５(ａ))(０.２ｇ)およびエタノール中８Ｍメチルアミン(３ml)を用いて、実施例３３(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.０６３ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 3.66 (1H, dd), 3.63-3.48 (2H, m), 3.4-3.22 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.15-2.04 (1H, m), 1.88-1.76 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401 (M+H+)。
m.p. 164-165℃
【実施例３６】
【０２７８】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化８２】
0004682128.tif 000083
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３５(ａ))(０.２ｇ)およびエタノールアミン(０.８ml)を用いて、実施例３３(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.０６８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.75 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.48 (1H, t), 3.72-3.57 (2H, m), 3.56-3.49 (1H, m), 3.49-3.36 (4H, m), 2.68-2.62 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.17-2.07 (1H, m), 1.87-1.77 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 431 (M+H+)。
m.p. 194-196℃
【実施例３７】
【０２７９】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化８３】
0004682128.tif 000084
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１ｇ)、(３Ｒ)−３−ピペリジノール塩酸塩(０.４２４ｇ)およびトリエチルアミン(１.２ml)を１０ml電子レンジ用バイアルに容れ、次いで、アセトニトリル(３ml)を加えた。バイアルを密封し、シングルモード電子レンジ中で１２０℃に４５分間加熱した。冷却し、反応混合物から結晶化した固体を濾取し、アセトニトリル(１０ml)で洗浄して、副題化合物(０.７ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.89 (1H, s), 4.33 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.52 (1H, s), 3.21-3.11 (1H, m), 2.94 (1H, t), 2.32 (2H, d), 1.96-1.88 (1H, m), 1.87-1.75 (4H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.59 (1H, m), 1.50-1.38 (2H, m), 1.33-1.11 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 402 (M+H+)。
m.p. 209-214℃
【実施例３８】
【０２８０】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化８４】
0004682128.tif 000085
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１５(ａ))(０.２ｇ)および(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(０.１６３ｇ)を用いて、実施例３０の方法に従い調製し、これをエタノールから再結晶して標題化合物(０.１５９ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) δ 9.53 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.42-7.32 (2H, m), 6.83 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, m), 3.55-3.40 (2H, m), 3.25-3.18 (1H, m), 2.31 (2H, d), 2.20 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.88-1.60 (8H, m), 1.33-1.13 (3H, m), 1.11-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 367 (M+H+)。
m.p. 223-224℃
【実施例３９】
【０２８１】
Ｎ−[６−メチル−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化８５】
0004682128.tif 000086
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１５(ａ))(０.２ｇ)およびピペラジン(０.１６３ｇ)を用いて、実施例２の方法に従い調製した。反応物を室温に冷却し、生成する固体を濾取し、メタノールから再結晶して標題化合物(０.１０２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD/TFA) δ 8.35 (1H, d), 7.81 (2H, dd), 7.54 (1H, d), 4.25-4.14 (4H, m), 3.56-3.46 (4H, m), 2.46 (2H, d), 2.40 (3H, s), 1.99 - 1.67 (6H, m), 1.43-1.08 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 367 (M+H+)
【実施例４０】
【０２８２】
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]グリシン
【化８６】
0004682128.tif 000087
【０２８３】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]グリシン・１,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(４００mg)およびグリシン・tert−ブチルエステル塩酸塩(１.５ｇ)を用いて、実施例７(ａ)の方法に従い調製し、副題化合物(６３mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 432/434 (M+H+)
【０２８４】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−グリシン
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−グリシン・１,１−ジメチルエチルエステル(実施例４０(ａ))(６３mg)およびトリフルオロ酢酸(２ml)を用いて、実施例７(ｂ)の方法に従い調製した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物(２７mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.42 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.09 (1H, br s), 6.92 (1H, d), 4.08 (2H, br s), 2.31 (2H, br m), 1.91-1.59 (6H, m), 1.34-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 374/376 (M-H+)。
m.p. 222-225℃(分解)
【実施例４１】
【０２８５】
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−β−アラニン
【化８７】
0004682128.tif 000088
【０２８６】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−β−アラニン・１,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(４００mg)およびβ−アラニン・tert−ブチルエステル塩酸(１.６ｇ)を用いて、実施例７(ａ)の方法に従い調製し、副題化合物(１５０mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 446/448 (M+H+)。
【０２８７】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−β−アラニン
Ｎ−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−β−アラニン・１,１−ジメチルエチルエステル(実施例４１(ａ))(１５０mg)およびトリフルオロ酢酸(２ml)を用いて、実施例７(ｂ)の方法に従い調製した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題生成物(３９mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.23 (1H, s), 9.73 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.27 (1H, t), 6.82 (1H, d), 3.59 (2H, td), 2.58 (2H, t), 2.31 (2H, d), 1.89-1.59 (6H, m), 0.97-1.33 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 388/390 (M-H+)。
m.p. 222-224℃(分解)
【実施例４２】
【０２８８】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド
【化８８】
0004682128.tif 000089
５−ブロモ−６−クロロキノリン(文献(Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410)記載の方法に従って調製)(４.０ｇ)、シクロヘキサンメチルアミン(４.２ml)、トリエチルアミン(２.４ml)およびＮ−メチルピロリジノン(４０ml)からなる溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１.６ｇ)を加えた。この混合物を６バール圧の一酸化炭素気流下、攪拌しながら１８時間１００℃に加熱した後、冷却し、珪藻土で濾過し、メタノールで洗った。併合した有機層を濃縮して残渣を得、これを精製(ＳiＯ２、溶出液としてイソヘキサン：酢酸エチル：メタノール中アンモニア(７Ｍ)４９：４９：２)して標題化合物を固体(４.６ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.97 (1H, dd), 8.75 (1H, t), 8.10 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 3.21 (2H, dd), 1.50-1.86 (6H, m), 0.91-1.32 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 303/305 (M+H+)。
m.p. 193-194℃
【実施例４３】
【０２８９】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
【化８９】
0004682128.tif 000090
【０２９０】
ａ) ２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４２)(１.０ｇ)の溶液に、過酸化水素水(５ml、２７％)および氷酢酸(８ml)の混合物を１０分かけて加えた。この混合物を攪拌しながら６５℃で３時間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出物を飽和の重炭酸ナトリウムで洗い、濾過、蒸発させて残渣を得、これにオキシ塩化リン(５ml)を１０分かけて加えた。混合物を窒素雰囲気下、攪拌しながら、１２０℃で３時間加熱した；室温に冷却した後、減圧下に揮発成分を除去した；残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、水層はさらにジクロロメタンで抽出した；併合した有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、乾燥濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(０.９０ｇ)として得た。
MS: APCI(+ve) 337/339 (M+H+)。
【０２９１】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)、ピペラジン(１６０mg)およびアセトニトリル(２ml)からなる攪拌溶液を、ＣＥＭディスカバー電子レンジ中で８０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却して濃縮した。残渣を精製(ウォーターズＳＣＸ樹脂、メタノール中アンモニア(７Ｍ)溶出液)し、得られる生成物を塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理することにより塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール／酢酸エチル)により、標題化合物を固体(１１０mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.35 (1H, br s), 8.72 (1H, t), 7.87 (1H, d), 7.75 (1H, br d), 7.65 (1H, d), 7.46 (1H, d), 4.00 (4H, br s), 3.23-3.19 (6H, m), 1.81-1.65 (6H, m), 1.24-0.92 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
m.p. 305-306℃
【実施例４４】
【０２９２】
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化９０】
0004682128.tif 000091
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(５００mg)、(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(０.６０ml)およびアセトニトリル(３ml)からなる攪拌溶液を、電子レンジ中で１００℃に４０分間加熱し、次いで室温に冷却して濃縮した。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、ジクロロメタン：メタノール：メタノール中アンモニア(７Ｍ)９５：５：０.５溶出液)により精製し、次いで再結晶(アセトニトリル)して標題化合物を固体(２８０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 8.26 (1H, br s), 7.74 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.72-3.59 (3H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.26-3.16 (3H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.83-1.56 (7H, m), 1.30-1.12 (3H, m), 1.08-0.96 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)。
【実施例４５】
【０２９３】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
【化９１】
0004682128.tif 000092
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(２５０mg)、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,３−プロパンジアミン(０.８０ml)およびアセトニトリル(３ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中で１００℃に２時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣を再結晶(メタノール：酢酸エチル)により精製した。得られる生成物を塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理することにより二塩酸塩に変換した。再結晶(メタノール／酢酸エチル)により標題化合物を固体(１１０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.09 (2H, br), 8.44 (1H, br), 8.07 (1H, br), 7.88 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.39 (1H, d), 3.90 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.22-3.19 (2H, m), 3.01-2.92 (2H, m), 2.55-2.50 (3H, m), 2.08-2.00 (2H, quin), 1.83-1.54 (6H, m), 1.31-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 403/405 (M+H+)。
【実施例４６】
【０２９４】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
【化９２】
0004682128.tif 000093
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−エタンジアミン(０.３０ml)およびアセトニトリル(２ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中で１００℃に９０分間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。精製(ＳiＯ２、ジクロロメタン：メタノール：メタノール中アンモニア(７Ｍ)９５：５：０.５)して、塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理することにより二塩酸塩に変換し、再結晶(メタノール／酢酸エチル)により標題化合物を固体(１６０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 9.23 (2H, br), 8.42 (1H, br), 7.95 (1H, br d), 7.88 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.09 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.22-3.19 (4H, m), 2.59 (3H, s), 1.83-1.55 (6H, m), 1.31-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 389/391 (M+H+)
【実施例４７】
【０２９５】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリンカルボキサミド
【化９３】
0004682128.tif 000094
【０２９６】
ａ) [３−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]プロピル][３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−カルバミン酸・１,１−ジメチルエステル
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(３００mg)および[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−２−プロペニル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例２２(ａ))(６００mg)を用いて、実施例１(ｂ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン １：９)して標題化合物を無色油状物(５１０mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 633/635 (M+H+)。
【０２９７】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−５−キノリンカルボキサミド
[３−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]プロピル][３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−カルバミン酸・１,１−ジメチルエステル(実施例４７(ａ))(５００mg)に１,４−ジオキサン中ＨＣｌ(４Ｍ、３ml)を加え、混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮した。精製(ＳiＯ２、ジクロロメタン：メタノール：メタノール中アンモニア(７Ｍ)９７：３：０.５)および再結晶(メタノール／酢酸エチル)により標題化合物を固体(９０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.72 (1H, t), 8.00 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.46 (2H, t), 3.22-3.18 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.68-2.62 (4H, m), 1.93 (2H, quin), 1.83-1.67 (4H, m), 1.66-1.53 (4H, m), 1.29-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 418/420 (M+H+)。
【実施例４８】
【０２９８】
２−[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド・二塩酸塩
【化９４】
0004682128.tif 000095
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)、(３Ｒ)−３−ピロリジンアミン(０.２０ml)およびアセトニトリル(２ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中、１００℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ２、ジクロロメタン：メタノール：メタノール中アンモニア(７Ｍ)(９５：５：１))により精製し、次いでＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)により精製した。塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)での処理による二塩酸塩への変換、および引き続く再結晶(メタノール／酢酸エチル)により標題化合物を固体(４６mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 90℃) δ 8.70-8.29 (3H, m), 8.04 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.18 (1H, d), 4.07-3.87 (4H, m), 3.85-3.75 (1H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.46-2.35 (1H, m), 2.33-2.23 (1H, m), 1.85-1.54 (6H, m), 1.33-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 387/389 (M+H+)
【実施例４９】
【０２９９】
Ｎ−(２−アミノ−６−クロロ−５−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化９５】
0004682128.tif 000096
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(２０mg)および水酸化アンモニウム(水中２８％ＮＨ３)(１.０ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中、１８０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)により精製し、標題生成物を固体(４４mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ10.03 (2H, s), 8.60 (1H, br), 8.10 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, d), 2.35 (2H, d), 1.88-1.57 (6H, m), 1.31-0.97 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 318/320 (M+H+)。
【実施例５０】
【０３００】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
【化９６】
0004682128.tif 000097
【０３０１】
ａ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４４)(０.１６ｇ)、活性化３Åモレキュラーシーブ(０.１６ｇ)および無水脱気ジクロロメタン(７ml)からなる懸濁液を(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(０.０７８ml)で処理し、得られる混合物を室温で６時間攪拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１７ｇ)を加え、１６時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。精製(ＳiＯ２、酢酸エチル：イソヘキサン４：１溶出液)により副題化合物(０.１７ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 120℃) δ 8.05 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.66 (2H, t), 3.76-3.42 (3H, m), 3.33-3.27 (1H, m), 3.21 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.19-2.08 (1H, m), 1.91-1.58 (8H, m), 1.33-0.98 (5H, m), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s)。
【０３０２】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド(実施例５０(ａ))(０.１６ｇ)と１,４−ジオキサン(１ml)の混合物を１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１ml)で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。精製(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)し、次いで得られる生成物を塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理してその塩酸塩に変換し、標題生成物(０.０５ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 120℃) δ 7.76 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.77-3.28 (6H, m), 3.20 (2H, d), 2.72-2.66 (2H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.89-1.56 (8H, m), 1.32-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 431/433 (M+H+)。
m.p.  211-220℃
【実施例５１】
【０３０３】
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化９７】
0004682128.tif 000098
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(２５０mg)、(３Ｓ)−３−ピペリジンアミン二塩酸塩(２６０mg)、臭化テトラブチルアンモニウム(２０mg)およびアセトニトリル(２ml)からなる攪拌懸濁液を電子レンジ中、１３０℃で９０分間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：メタノール中アンモニア(７Ｍ)９６：３：１)および引き続く再結晶(アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体(１２０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64 (1H, t), 8.19 (2H, br s), 7.80 (1H, d), 7.57 (2H, s), 7.37 (1H, d), 4.55-4.47 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.30-3.14 (5H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.89-1.49 (9H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401/403 (M+H+)。
【実施例５２】
【０３０４】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド・塩酸塩
【化９８】
0004682128.tif 000099
【０３０５】
ａ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例５１)(２００mg)、活性化３Åモレキュラーシーブ(０.２０ｇ)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(０.０８５ml)、ジクロロメタン(５.０ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２１０mg)を用い、実施例５０(ａ)の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、酢酸エチル：イソヘキサン１：１)により、副題化合物(１９０mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 560/562 (M+H+)。
【０３０６】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド(実施例５２(ａ))(１９０mg)および塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)(２.０ml)を用い、実施例５０(ｂ)の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、ジクロロメタン：メタノール：メタノール中アンモニア(７Ｍ)９６：３：１)および引き続く再結晶(アセトニトリル)により、標題化合物を固体(５３mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 4.50 (1H, t), 4.46-4.37 (1H, d), 4.30-4.22 (1H, d), 3.45 (2H, app q), 3.19-3.14 (2H, m), 3.13 - 3.04 (1H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.83-1.29 (9H, m), 1.28-1.09 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445/447 (M+H+)。
【実施例５３】
【０３０７】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−５−キノリンカルボキサミド
【化９９】
0004682128.tif 000100
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(０.１０ｇ)およびヒドロキシアゼチジン塩酸塩(０.３０ｇ)を用いて、実施例３０の方法に従い調製した。精製(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)により標題化合物(０.０４ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.63 (1H, tt), 4.32 (2H, dd), 3.87 (2H, dd), 3.19 (2H, d), 1.82-1.49 (6H, m), 1.28-0.91 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 374/376 (M+H+)。
m.p. 206-208℃
【実施例５４】
【０３０８】
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
【化１００】
0004682128.tif 000101
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４４)(０.１０ｇ)、トリエチルアミン(０.０４ml)およびエタノール(２０ml)からなる懸濁液を５％パラジウム／炭素(０.０５ｇ)で処理し、２気圧の水素下、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、母液を濃縮乾固した。メタノール／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(０.０５ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.47 (1H, dt), 7.26 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 4.02-3.94 (1H, m), 3.91-3.85 (1H, m), 3.77-3.61 (3H, m), 3.18 (2H, d), 2.50-2.37 (1H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.82-1.49 (6H, m), 1.32-0.88 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 353 (M+H+)。
m.p. 127-128℃
【実施例５５】
【０３０９】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド
【化１０１】
0004682128.tif 000102
【０３１０】
ａ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル)アミノ]−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例５３)(０.５５ｇ)を用いて、実施例３３(ａ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.１８ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 453/455 (M+H+)。
【０３１１】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−[[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル)アミノ]−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド(実施例５５(ａ))(０.１０ｇ)およびエタノールアミン(０.３ml)を用いて、実施例３３(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.０３ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.84 (2H, dd), 3.76 (1H, tt), 3.56 (2H, t), 3.22 (2H, d), 2.65 (2H, t), 1.83-1.48 (6H, m), 1.31-0.89 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 417/419 (M+H+)。
m.p. 150-151℃
【実施例５６】
【０３１２】
[１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル](２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
【化１０２】
0004682128.tif 000103
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３６)(１ｇ)、ジクロロメタンメタン(５ml)およびメタノール(２ml)からなる攪拌溶液に、炭酸ジ−tert−ブチル(１ｇ)を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、シリカに吸着させた。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン５：９５溶出液)により標題化合物を固体(４００mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO/ CD3OD, 主要回転異性体) δ 7.84 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.68 (1H, m), 3.90-3.75 (2H, m), 3.74-3.63 (2H, m), 3.59-3.49 (4H, m), 3.42-3.27 (2H, m), 2.40 (2H, d), 2.31-2.18 (2H, m), 2.00-1.87 (2H, m), 1.71-1.65 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.40-1.01 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 531.5/533.5 (M+H+)。
m.p. 115-120℃
【実施例５７】
【０３１３】
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド
【化１０３】
0004682128.tif 000104
Ｎ−メチルピロリジノン(４０ml)中、５−ブロモ−６−メチルキノリン(文献(Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, 8, 1084)の方法に従って調製)(４.０ｇ)、シクロヘキサンメチルアミン(４.２ml)、トリエチルアミン(２.４ml)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１.６ｇ)を使用して、実施例４２の方法に従って調製し、標題化合物(３.９ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.86 (1H, dd), 8.58 (1H, t), 8.07 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 3.21 (2H, t), 2.43 (3H, s), 1.83-1.52 (6H, m), 1.31-1.09 (3H, m), 1.05-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 283.1 (M+H+)。
m.p. 165℃
【実施例５８】
【０３１４】
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド・酢酸塩
【化１０４】
0004682128.tif 000105
【０３１５】
ａ) ２−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド(実施例５７)(３ｇ)、過酢酸(３.３ｇ、酢酸中４５％)、氷酢酸(２０ml)および引き続きオキシ塩化リン(２０ml)を使用して、実施例４３(ａ)の方法に従って調製し、副題化合物(１.５ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 317.3/319.1 (M+H+)。
【０３１６】
ｂ) ２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド・酢酸塩
２−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−６−メチル−５−キノリンカルボキサミド(実施例５８(ａ))(０.４５０ｇ)および(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(０.５００ｇ)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。精製(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により、標題化合物(０.１１０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.43 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.32 (1H, d), 6.84 (1H, d), 3.69-3.56 (3H, m), 3.51 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.16 (2H, t), 2.30 (3H, s), 2.08 (1H, m),  1.87 (3H, s), 1.81-1.66 (5H, m), 1.66-1.49 (2H, m), 1.30-1.08 (3H, m), 1.04-0.89 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 367.3 (M+H+)。
m.p. 154-155℃
【実施例５９】
【０３１７】
Ｎ−[２−[[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]メチル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド
【化１０５】
0004682128.tif 000106
【０３１８】
ａ) Ｎ−(６−クロロ−２−エテニル−５−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２ｇ)とジメチルホルムアミド(６ml)の溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(３.６３ｇ)、２,６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール(５０mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.２５ｇ)を加えた。反応物を窒素気流下に８０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を珪藻土で濾過し、水およびジクロロメタンに注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン５：９５溶出液)して副題化合物(１.２ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 329.4/331.2 (M+H+)。
【０３１９】
ｂ) Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミル−５−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド
Ｎ−(６−クロロ−２−エテニル−５−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド(実施例５９(ａ))(１.２ｇ)、ジクロロメタン(４０ml)および酢酸(１ml)からなる溶液に、−７８℃で２時間、オゾンを吹き込んだ。ジメチルスルフィド(２ml)を加え、その溶液を一夜室温に放置した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を急速に攪拌した。水層を分離し、さらにジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出液を乾燥し、濾過、蒸発させ、副題化合物(０.７ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 331/333 (M+H+)。
【０３２０】
ｃ) Ｎ−[２−[[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]メチル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド
Ｎ−(６−クロロ−２−ホルミル−５−キノリニル)−シクロヘキサンアセトアミド(実施例５９(ｂ))(０.６８ｇ)、ジクロロメタン(１０ml)およびメタノール(１ml)からなる溶液に、(３Ｓ)−３−ピロリジニル−カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(１.１ｇ)を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.２ｇ)を加えた。混合物を一夜攪拌し、次いで水に注いだ。生成物を濾取し、メタノール(２ml)に懸濁した。塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ)で処理して、その粗製生成物をＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題生成物(２９mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ11.31 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.64 (3H, s), 8.33 (1H), 8.04 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.78 (1H, d), 4.9 (2H, s), 4.12-3.50 (5H, m), 2.40 (2H, d), 2.19 (1H, m), 1.93-1.58 (7H, m), 1.35-1.00 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2/403.2 (M+H+)。
m.p. 160℃(分解)
【実施例６０】
【０３２１】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド
【化１０６】
0004682128.tif 000107
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.２ｇ)、(３Ｓ)−３−ピペリジンアミン(０.０８９ｇ)およびトリエチルアミン(０.２５ml)を１０mlのマイクロ波バイアルに容れ、次いでアセトニトリル(５ml)を加えた。バイアルを密封し、シングルモード電子レンジ中、１２０℃で３０分間加熱し、さらに６０分間１５０℃に加熱した。冷却して反応物から結晶化した生成物を濾取し、アセトニトリル(１０ml)で洗った。精製(ＳiＯ２、メタノール中７Ｍアンモニア：メタノール：ジクロロメタン１：４：９５)して標題化合物(０.０５５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.22 (1H, d), 4.47-4.42 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.41 (2H, d), 2.07-1.99 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.66-1.53 (1H, m), 1.47-1.21 (4H, m), 1.19-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
m.p. 173-176℃
【実施例６１】
【０３２２】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１０７】
0004682128.tif 000108
【０３２３】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロヘキサンアセトアミド(実施例６０)(２００mg)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(０.０８６ml)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２１２ｇ)を用いて、実施例５０(ａ)の方法に従って調製し副題化合物(０.２ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 559.5/561.5 (M+H+)。
【０３２４】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例６１(ａ))(２００mg)および１,４−ジオキサン中４Ｍ 塩酸(２ml)を用い、実施例５０(ｂ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン５：９５溶出液)して標題化合物を固体(５６mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (1H, d), 7.60 (2H, s), 7.27 (1H, d), 4.54 (1H, d), 4.02 (1H, d), 3.77 (2H, t), 3.58-3.49 (1H, m), 3.42-3.31 (2H, m), 3.24-3.16 (3H, m), 2.34 (2H, d), 2.23-2.14 (1H, m), 1.93-1.57 (8H, m), 1.33-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 445.2/447.1 (M+H+)。
m.p. 182-183℃
【実施例６２】
【０３２５】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
【化１０８】
0004682128.tif 000109
【０３２６】
ａ) Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロペンタンプロパンアミド
シクロペンタンプロパン酸(１ｇ)とジクロロメタン(５ml)の攪拌溶液に、窒素下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)および塩化オキサリル(２ml)を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発乾固し、ジクロロメタン(２ml)に再溶解した。この溶液を、２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(実施例１(ｄ))(５００mg)、炭酸カリウム(６５０mg)およびアセトン(１０ml)からなる混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。生成する固体を濾取し、水洗(１０ml)して、副題化合物(５３０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.27 (1H, d), 7.96-7.85 (2H, m), 7.66 (1H, d), 2.57-2.40 (2H, m), 1.93-1.44 (9H, m), 1.21-1.07 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 337.2/339.2 (M+H+)。
【０３２７】
ｂ) Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロペンタンプロパンアミド(実施例６２(ａ))(５００mg)および(３Ｓ)−３−ピロリジンアミン(３９０mg)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液７：９３：１溶出液)して標題化合物を固体(４００mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.74-3.45 (4H, m), 3.39-3.15 (1H, m), 2.44 (2H, t), 2.07 (1H, td), 1.92-1.45 (12H, m), 1.22-1.07 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 387.1/389.1 (M+H+)。
m.p. 192-194℃。
【実施例６３】
【０３２８】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
【化１０９】
0004682128.tif 000110
【０３２９】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド(実施例６２)(３００mg)および[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−アセトアルデヒド(１３３μｌ)を用い、実施例５０(ａ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン３：９７溶出液)して副題化合物を固体(２００mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.96 (1H, d), 3.85-3.16 (9H, m), 2.77-2.68 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.22-2.10 (1H, m), 1.95-1.48 (9H, m), 1.24-1.12 (2H, m), 0.90 (9H, s), 0.08 (6H, s)。
MS: APCI(+ve) 545.5/547.5 (M+H+)。
【０３３０】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロペンタンプロパンアミド(実施例６３(ａ))(２００mg)とジクロロメタン：メタノール(１：１)(３ml)の攪拌溶液に、ＨＣｌ(１ml、４Ｍジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。精製(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)して、標題化合物を固体(３５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.92 (1H, d), 4.54 (1H, s), 3.75-3.40 (6H, m), 2.72-2.61 (2H, m), 2.44 (2H, t), 2.20-2.06 (1H, m), 1.92-1.74 (4H, m), 1.71-1.45 (6H, m), 1.22-1.06 (2H, m).
MS: APCI(+ve) 431.2/433.2 (M+H+)。
m.p. 186-188℃
【実施例６４】
【０３３１】
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１１０】
0004682128.tif 000111
【０３３２】
ａ) ２−ホルミル−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−ヒドラジンカルボキサミド
ジクロロメタン(１０ml)中の１−(フェニルメチル)−４−ピペリジンアミン(３ｇ) およびトリエチルアミン(４.５ml)を、トリホスゲン(１.５５ｇ)とジクロロメタン(２０ml)の攪拌溶液に、窒素下、０℃で滴下した。反応混合物を室温に戻し、３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ホルミルヒドラジン(１.４ｇ)およびトリエチルアミン(４.５ml)を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム溶液５：９５：１溶出液)して副題化合物を固体(２.５ｇ)として得た。
MS: APCI(+ve) 277.2 (M+H+)。
【０３３３】
ｂ) ２,４−ジヒドロ−４−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
２−ホルミル−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−ヒドラジンカルボキサミド(実施例６４(ａ))(２.５ｇ)を５×１０mlバイアルに分割した。水酸化カリウム(５ml、１Ｍメタノール溶液)を各バイアルに加え、反応物を電子レンジ内で３５分間９０℃に加熱した。併合した生成物を２Ｍ水性塩酸でｐＨ６まで酸性にし、蒸発乾固した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン：酢酸１５：８５：１溶出液)して副題化合物を油状物(２.２ｇ)として得た。
MS: APCI(+ve) 259.2 (M+H+)。
【０３３４】
ｃ) ２,４−ジヒドロ−４−(４−ピペリジニル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
２,４−ジヒドロ−４−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン(実施例６４(ｂ))(２.２ｇ)を２本の１０mlバイアルに分割した。１,４−シクロヘキサジエン(５ml)および水酸化パラジウム(２７０mg、２０wt％／炭素)を各バイアルに加え、電子レンジ中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を併合し、エタノール(５０ml)および水(５０ml)を加え、その混合物を珪藻土で濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(７２０mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 169.2 (M+H+)。
【０３３５】
ｄ) Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１,５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(１５０mg)および２,４−ジヒドロ−４−(４−ピペリジニル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン(実施例６４(ｃ))(２２５mg)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。メタノール(１０ml)およびジクロロメタン(１０ml)を反応混合物に加え、固体を濾取し、標題化合物(４０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.64 (1H, s), 9.80 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.71 (2H, d), 4.13-4.01 (1H, m), 3.05 (2H, t), 2.33 (2H, d), 1.99-1.59 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 469.1/471.1 (M+H+)。
m.p. 310-313℃
【実施例６５】
【０３３６】
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
【化１１１】
0004682128.tif 000112
【０３３７】
ａ) １−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)およびＤ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル(３０８mg)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、酢酸エチル：イソヘキサン２５：７５溶出液)して副題化合物を油状固体(２００mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
【０３３８】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル(実施例６５(ａ))(２００mg)とジクロロメタン(３ml)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン１０：９０溶出液)して標題化合物を固体(１５０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 9.58 (1H, s), 7.97 (1H, d), 7.67 - 7.56 (2H, m), 7.02 (1H, d), 4.74 (1H, dd), 3.78 - 3.62 (2H, m), 2.42 - 2.26 (3H, m), 2.22 - 1.96 (3H, m), 1.93 - 1.57 (6H, m), 1.36 - 1.01 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 170-173℃
【実施例６６】
【０３３９】
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩
【化１１２】
0004682128.tif 000113
【０３４０】
ａ) １−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(２００mg)および４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(２８０mg)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、酢酸エチル：イソヘキサン２５：７５溶出液)して副題化合物を油状物(２００mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H+)。
【０３４１】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・リチウム塩
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例６６(ａ))(２００mg)とメタノール(２ml)の攪拌懸濁液に、水(２ml)中の水酸化リチウム(３０mg)を加えた。混合物を５０℃で６時間攪拌し、次いで室温に放冷した。固体を濾取し、引き続き水(１０ml)で洗い、標題化合物(４０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ9.78 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.41 (2H, d), 3.08 (2H, t), 2.58-2.45 (1H, m), 2.32 (2H, d), 1.97-1.46 (10H, m), 1.35-0.95 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 430.2/432.2 (M+H+)。
【実施例６７】
【０３４２】
６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンブタン酸
【化１１３】
0004682128.tif 000114
【０３４３】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−(３−シアノプロピル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
ブロモ(３−シアノプロピル)亜鉛(３０ml、テトラヒドロフラン中０.５Ｍ)およびテトラキス(トリスフェニルホスフィン)パラジウム(０)(８６mg)をＮ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(５００mg)に加えた。反応混合物を３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥、濾過し、蒸発させた。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン３：９７溶出液)して副題化合物を固体(４９０mg)として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.13 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.04 (2H, t), 2.61 (2H, t), 2.37 (2H, d), 2.09 (2H, quintet), 1.90-1.78 (2H, m), 1.76-1.60 (4H, m), 1.33-1.12 (3H, m), 1.11-1.01 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 370.4/372.4 (M+H+)。
【０３４４】
ｂ) ６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンブタン酸
Ｎ−[６−クロロ−２−(３−シアノプロピル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例６７(ａ))(１９０mg)とメタノール(２ml)の攪拌溶液に、水酸化カリウム(２ml、５０％水溶液)を加えた。反応混合物を５０℃に６時間加熱し、その後放冷した。混合物を２Ｍ水性塩酸で沈殿が形成されるまで酸性とし、これを濾取した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(４５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.99 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.51 (1H, d), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.20 (2H, t), 1.96 (2H, quintet), 1.90-1.58 (6H, m), 1.34 0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 389.1/391.1 (M+H+)。
m.p. 216-220℃
【実施例６８】
【０３４５】
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸
【化１１４】
0004682128.tif 000115
【０３４６】
ａ) １−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸エチルエステル
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ)にて調製)(２００mg)および４−ピペリジン酢酸エチルエステル(３０５mg)を用い、実施例３０の方法に従って調製した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノールに懸濁し、固体を濾取し、副題化合物(１５０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.31 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.07 (2H, q), 2.94 (2H, t), 2.36-2.19 (4H, m), 2.07-1.94 (1H, m), 1.89-1.58 (8H, m), 1.37-0.97 (10H, m)。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
【０３４７】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸
１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸エチルエステル(実施例６８(ａ))(１５０mg)を用い、実施例６６(ｂ)の方法に従って調製した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(１５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.52 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.14 (2H, d), 2.04-1.58 (9H, m), 1.35-0.95 (7H, m)。
MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H+)。
m.p. 242-244℃
【実施例６９】
【０３４８】
４−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・リチウム塩
【化１１５】
0004682128.tif 000116
【０３４９】
ａ) ４−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸エチルエステル
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ)にて調製)(２００mg)および１−ピペラジン酢酸エチルエステル(３１０mg)を用い、実施例３０の方法に従って調製し、副題化合物を固体(１８０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.48 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.11 (2H, q), 3.71 (4H, t), 3.27 (2H, s), 2.65 (4H, t), 2.37-2.26 (2H, m), 1.94-1.57 (6H, m), 1.35-0.97 (8H, m)。
MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H+)。
【０３５０】
ｂ) ４−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・リチウム塩
４−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−１−ピペらジン酢酸エチルエステル(実施例６９(ａ))(１８０mg)を用い、実施例６６(ｂ)の方法に従って調製し、標題化合物を固体(８０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.02 (1H, d), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.61 (4H, s), 2.75 (2H, s), 2.51 (4H, s), 1.99 (2H, d), 1.91-1.55 (6H, m), 1.30-1.05 (3H, m), 0.99-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445.1/447.1 (M+H+)。
m.p. 320-326℃
【実施例７０】
【０３５１】
６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンペンタン酸
【化１１６】
0004682128.tif 000117
【０３５２】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(５００mg)およびブロモ(４−シアノブチル)亜鉛(３０ml、０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例６７(ａ)の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン１：９９溶出液)して副題化合物(６００mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.95 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.54 (1H, d), 2.96 (2H, t), 2.56 (2H, t), 2.36 (2H, d), 1.91-1.54 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H+)。
【０３５３】
ｂ) ６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリンペンタン酸
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例７０(ａ))(２００mg)を用い、実施例６７(ｂ)の方法に従って調製した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製し、標題化合物を固体(２５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.52 (1H, d), 2.92 (2H, t), 2.36 (2H, d), 2.23 (2H, t), 1.93-1.50 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 401.2/403.2 (M-H+)。
m.p. 199-201℃
【実施例７１】
【０３５４】
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン
【化１１７】
0004682128.tif 000118
【０３５５】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)およびＤ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル(３１０mg)を用い、実施例３０の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、酢酸エチル：イソヘキサン３０：７０溶出液)して副題化合物を油状物(２５０mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
【０３５６】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｄ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル(実施例７１(ａ))(２５０mg)を用い、実施例６５(ｂ)の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン５：９５溶出液)して標題化合物を固体(１４４mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.66 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.05 (1H, d), 4.67 (1H, d), 3.83-3.50 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.40-2.23 (1H, m), 2.18-1.90 (3H, m), 1.85-1.46 (6H, m), 1.34-0.86 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 157-160℃
【実施例７２】
【０３５７】
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｌ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
0004682128.tif 000119
【０３５８】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)およびＬ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル(３０５mg)を用い、実施例３０の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、酢酸エチル：イソヘキサン２０：８０溶出液)して副題化合物を油状物(２００mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
【０３５９】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｌ−プロリン・トリフルオロ酢酸塩
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−Ｌ−プロリン・１,１−ジメチルエチルエステル(実施例７２(ａ))(２００mg)を用い、実施例６５(ｂ)の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン５：９５溶出液)し、次いでＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)により標題化合物を固体(８５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.56-7.46 (2H, m), 6.98 (1H, d), 4.65 (1H, dd), 3.72-3.59 (2H, m), 3.19 (2H, t), 2.36-2.25 (1H, m), 2.16-1.98 (3H, m), 1.84-1.54 (6H, m), 1.34-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 416.1/418.1 (M+H+)。
m.p. 168-170℃
【実施例７３】
【０３６０】
４−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・酢酸塩
【化１１９】
0004682128.tif 000120
【０３６１】
ａ) ４−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸エチルエステル
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)および１−ピペラジン酢酸エチルエステル(５００mg)を用い、実施例３０の方法に従って調製し、副題化合物を固体(２００mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.58-7.52 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.15-4.04 (2H, m), 3.77-3.65 (4H, m), 3.20-3.14 (4H, m), 2.66-2.58 (4H, m), 1.84-1.51 (6H, m), 1.29-1.09 (6H, m), 1.05-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 473.5/475.5 (M+H+)。
【０３６２】
ｂ) ４−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸・酢酸塩
４−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−１−ピペラジン酢酸エチルエステル(実施例７３(ａ))(２００mg)とメタノール(２ml)の攪拌懸濁液に、水酸化ナトリウム(２ml、１Ｍ水溶液)を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌し、室温で放冷した。反応混合物を濃縮し、次いで２Ｍ水性塩酸でｐＨ７まで酸性にした。生成する沈殿を濾取した。精製(バリアンＮＨ２カートリッジ；溶出液としてメタノール(１００ml)次いでメタノール中１０％酢酸(１００ml))することにより標題化合物を固体(１８mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.63 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.59-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 3.71 (4H, s), 3.22-3.07 (4H, m), 2.63 (4H, s), 1.84-1.50 (6H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.2/445.2 (M-H+)。
m.p. 185-190℃
【実施例７４】
【０３６３】
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩
【化１２０】
0004682128.tif 000121
【０３６４】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)および４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(４７０mg)を用い、実施例３０の方法に従って調製し、副題化合物を固体(２００mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.57-7.50 (2H, m), 7.36 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.05 (4H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 1.92 (2H, d), 1.85-1.39 (8H, m), 1.28-1.12 (6H, m), 1.03-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 458.5/460.5 (M+H+)。
【０３６５】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・ナトリウム塩
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７４(ａ))(２００mg)を用い、実施例７３(ｂ)の方法に従い製造した。反応混合物を濃縮し、沈殿物を濾取して水洗することにりより標題化合物を固体(１３０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.62 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.55-7.45 (2H, m), 7.31 (1H, d), 4.29 (2H, d), 3.16 (2H, t), 3.07 (2H, t), 2.12-2.00 (1H, m), 1.85-1.43 (10H, m), 1.28-1.10 (3H, m), 1.04-0.91 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H+)。
m.p. 320-324℃
【実施例７５】
【０３６６】
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩
【化１２１】
0004682128.tif 000122
【０３６７】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸エチルエステル
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４３(ａ))(２００mg)および４−ピペリジン酢酸エチルエステル(４７０mg)を用い、実施例３０の方法に従って調製し、副題化合物を固体(２００mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.61 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.52 (2H, s), 7.34 (1H, d), 4.52 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.21-3.12 (2H, m), 2.95 (2H, t), 2.26 (2H, d), 2.09-1.93 (1H, m), 1.87-1.48 (8H, m), 1.32-0.88 (10H, m)。
MS: APCI(+ve) 472.5/474.5 (M+H+)。
【０３６８】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸・トリフルオロ酢酸塩
１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジン酢酸エチルエステル(実施例７５(ａ))(２００mg)を用い、実施例７３(ｂ)の方法に従い製造した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)により標題化合物を固体(９０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ8.71 (1H, t), 7.82 (1H, d), 7.77-7.60 (2H, m), 7.50 (1H, d), 4.48 (2H, d), 3.27-3.05 (4H, m), 2.20 (2H, d), 2.11-1.96 (1H, m), 1.88-1.51 (8H, m), 1.35-1.08 (5H, m), 1.05-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
m.p. 79-83℃
【実施例７６】
【０３６９】
１−[６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化１２２】
0004682128.tif 000123
【０３７０】
ａ) ５−ブロモ−２,６−ジクロロ−キノリン
２,６−ジクロロキノリン(３０ｇ)および塩化アルミニウム(６０ｇ)を窒素雰囲気下で攪拌しながら１２０℃に加熱した。臭素(９.２ml)を１時間かけて滴下し、その混合物を１２０℃で１時間攪拌した後、室温に冷却した。次いで、メタノール／脱イオン水混合物(１５０ml；１：１)をゆっくりと加え、その混合物を減圧濃縮した。ジクロロメタン(５００ml)および脱イオン水(２５０ml)を加え、層分離し、水層フラクションをジクロロメタン(２×２５０ml)で抽出した。併合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２５０ml)で洗浄した後、乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、イソヘキサン：ジクロロメタン７：３溶出液)により精製し、標題化合物を固体(２７ｇ)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.50 (1H, d)。
MS: APCI(+ve) 276/278/280/282 (M+H+)。
【０３７１】
ｂ) ２,６−ジクロロ−５−キノリンカルボン酸
５−ブロモ−２,６−ジクロロ−キノリン(２３ｇ)とテトラヒドロフラン(３００ml)の攪拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中２Ｍ、４２ml)を０℃で２時間かけて加えた。この溶液にＣＯ２を２０分間吹き込み、次いでメタノール(２０ml)を加えた。混合物を水(５００ml)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸(水中２Ｍ)でｐＨ２〜３まで酸性にし、生成する固体を濾取した。固体を水洗し、乾燥して副題化合物(１１.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.29 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, d)。
【０３７２】
ｃ) ６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸
２,６−ジクロロ−５−キノリンカルボン酸(実施例７６(ｂ))(８００mg)および４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(２.７ｇ)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。精製(バリアンＮＨ２カートリッジ；溶出液としてメタノール(１００ml)次いでメタノール中２％酢酸(１００ml))することにより標題化合物を固体(９００mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 363.2/365.2 (M+H+)。
【０３７３】
ｄ) １−[６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
６−クロロ−２−[４−(エトキシカルボニル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボン酸(実施例７６(ｃ))(２１７mg)およびシクロヘキサンエタンアミン(２７７mg)を用い、実施例４(ａ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン１：９９溶出液)して標題化合物を固体(２００mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 472.3/474.3 (M+H+)。
【０３７４】
ｅ) １−[６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
１０mlのバイアルに水(１ml)中の１−[６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７６(ｄ))(２００mg)、メタノール(２ml)、および水酸化カリウム(１００mg)を容れた。バイアルを密封し、電子レンジ中、７０℃に１０分間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を２Ｍ水性塩酸でｐＨ５まで酸性にした。生成する固体を濾取した。精製(バリアンＮＨ２カートリッジ；溶出液としてメタノール：ジクロロメタン１：１(１００ml)次いでメタノール中２％酢酸：ジクロロメタン１：１(１００ml))することにより標題化合物(１５０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.58 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.61-7.47 (2H, m), 7.35 (1H, d), 4.41 (2H, d), 3.35 (2H, d), 3.09 (2H, t), 2.61-2.41 (1H, m), 1.98-1.85 (2H, m), 1.81-1.33 (10H, m), 1.30-1.06 (3H, m), 1.01-0.82 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 444.1/446.1 (M+H+)。
m.p. 253-256℃
【実施例７７】
【０３７５】
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロペンチル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化１２３】
0004682128.tif 000124
【０３７６】
ａ) １−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(実施例１(ｄ))(８００mg)および４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(１.８ｇ)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン１：９９溶出液)して副題化合物を固体(９００mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.78 (1H, d), 5.84 (2H, s), 4.40 (2H, d), 4.07 (2H, q), 3.03 (2H, t), 2.69-2.58 (1H, m), 1.90 (2H, d), 1.55 (2H, q), 1.19 (3H, t)。
MS: APCI(+ve) 334.2/336.2 (M+H+)。
【０３７７】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[(３−シクロペンチル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
シクロペンタンプロパン酸(２５６mg)および１−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７７(ａ))(２００mg)を用い、実施例６２(ａ)の方法に従い調製し、副題化合物(２４０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.32 (1H, d), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.10 (2H, t), 2.72-2.61 (1H, m), 2.45 (2H, t), 1.98-1.44 (13H, m), 1.24-1.08 (5H, m)。
【０３７８】
ｃ) １−[６−クロロ−５−[(３−シクロペンチル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロペンチル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７７(ｂ))(２４０mg)を用い、実施例７３(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(１６０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.83 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.29 (1H, d), 4.37 (2H, d), 3.05 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.41-2.32 (1H, m), 1.92-1.75 (5H, m), 1.72-1.45 (8H, m), 1.22-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 428.2/430.2 (M-H+)。
【実施例７８】
【０３７９】
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩
【化１２４】
0004682128.tif 000125
【０３８０】
ａ) １−[６−クロロ−５−[(３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
シクロヘキサンプロパン酸(２８０mg)および１−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７７(ａ))(２００mg)を用い、実施例６２(ａ)の方法に従い調製し、副題化合物(２４０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.87 (1H, s), 7.98-7.83 (1H, m), 7.72-7.51 (2H, m), 7.43-7.30 (1H, m), 4.43 (2H, d), 4.08 (2H, q), 3.16 (2H, s), 2.76-2.63 (1H, m), 2.46 (2H, t), 1.95 (2H, d), 1.82-1.50 (9H, m), 1.38-1.07 (7H, m), 0.92 (2H, q).
MS: APCI(+ve) 458.2/460.2 (M+H+)。
【０３８１】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[(３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸・カリウム塩
１−[６−クロロ−５−[(３−シクロヘキシル−１−オキソプロピル)アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７８(ｂ))(２４０mg)を用い、実施例７６(ｅ)の方法に従い調製した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、固体を濾取し、水洗して標題化合物(１６０mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.95 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.24 (1H, d), 4.27 (2H, d), 3.03 (2H, t), 2.48-2.40 (1H, m), 2.04-1.91 (1H, m), 1.86-1.40 (12H, m), 1.39-1.11 (4H, m), 0.92 (2H, q)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
【実施例７９】
【０３８２】
１−[６−クロロ−５−[[(１−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
【化１２５】
0004682128.tif 000126
【０３８３】
ａ) １−[６−クロロ−５−[[(１−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル
１−メチル−シクロヘキサン酢酸(２８０mg)および１−(５−アミノ−６−クロロ−２−キノリニル)−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７７(ａ))(２００mg)を用い、実施例６２(ａ)の方法に従い調製し、副題化合物(２００mg)を得た。
MS: APCI(+ve) 472.2/474.2 (M+H+)。
【０３８４】
ｂ) １−[６−クロロ−５−[[(１−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸
１−[６−クロロ−５−[[(１−メチルシクロヘキシル)アセチル]アミノ]−２−キノリニル]−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル(実施例７９(ｂ))(２００mg)を用い、実施例７６(ｅ)の方法に従い調製した。再結晶(エタノール／水)により標題化合物(１６０mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.43 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.61-7.45 (2H, m), 7.26 (1H, d), 4.35 (2H, d), 3.17 (2H, t), 2.64-2.52 (1H, m), 2.38 (2H, s), 2.00-1.88 (2H, m), 1.73-1.29 (12H, m), 1.13 (3H, s)。
MS: APCI(-ve) 442.2/444.2 (M-H+)。
m.p. 210-212℃
【実施例８０】
【０３８５】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１２６】
0004682128.tif 000127
【０３８６】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３７)(０.７１５ｇ)とジクロロメタン(１０ml)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(０.９９ml)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(０.２７５ml)を加えた。反応物を窒素気流下に２４時間攪拌し、次いで減圧下に揮発成分を除去した。得られる混合物をメタノール(２０ml)に溶かし、バリアン(登録商標)ＳＣＸカートリッジに入れ、メタノール(５０ml)で洗い、メタノール中アンモニア(０.７Ｍ、５０ml)で溶出した。溶媒を除去し、副題化合物(０.６４ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 480.4 (M+H+)。
【０３８７】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例８０(ａ))(０.２ｇ)、２−アミノエタノール(０.０７５ml)およびアセトニトリル(３ml)を１０mlマイクロ波反応用バイアルに入れ、蓋をして、シングルモード電子レンジ中、８０℃で９０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ２、７Ｍアンモニア/メタノール：ジクロロメタン１：９９溶出液)により精製して、標題化合物を固体(０.０１８ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.23 (1H, d), 4.60-4.54 (1H, m), 4.31-4.24 (1H, m), 3.68 (2H, t), 3.18-3.10 (1H, m), 2.99-2.92 (1H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.12-2.03 (1H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.87-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.67-1.54 (1H, m), 1.53-1.44 (1H, m), 1.42-1.21 (3H, m), 1.20-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445 (M+H+)。
m.p. 185-186℃
【実施例８１】
【０３８８】
Ｎ−[６−クロロ−２−[２−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１２７】
0004682128.tif 000128
標題化合物は前記反応混合物(実施例８０(ｂ))から遅れて溶出する副生成物(３０mg)として単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.56 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.48-4.41 (1H, m), 3.72-3.66 (3H, m), 3.55-3.47 (1H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.89-2.76 (3H, m), 2.42 (2H, d), 2.18-1.99 (4H, m), 1.98-1.88 (3H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.21-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 445 (M+H+)。
m.p. 157-158℃
【実施例８２】
【０３８９】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１２８】
0004682128.tif 000129
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例８０(ａ))(０.２ｇ)およびエタノール中８Ｍメチルアミン(５ml)を１０mlマイクロ波用バイアルに容れ、シングルモード電子レンジ内で、８０℃に６０分間加熱した。反応物をシリカにあらかじめ吸着させ、精製(ＳiＯ２、メタノール中７Ｍアンモニア：メタノール：ジクロロメタン１：３：９６溶出液)した。得られる粉末をアセトニトリルから再結晶して標題化合物(０.００７ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (1H, d), 7.56 (2H, s), 7.22 (1H, d), 4.56-4.50 (1H, m), 4.28-4.21 (1H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 2.63-2.55 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.41 (2H, d), 2.12-2.04 (1H, m), 1.96-1.88 (3H, m), 1.86-1.75 (3H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.66-1.52 (1H, m), 1.51-1.21 (4H, m), 1.21-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 415.2 (M+H+)。
m.p. 158-159℃
【実施例８３】
【０３９０】
Ｎ−[６−クロロ−２−[２−[(メチルアミノ)メチル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１２９】
0004682128.tif 000130
標題化合物は前記反応混合物(実施例８２)から遅れて溶出する副生成物(３６mg)として単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (1H, d), 7.59 (2H, d), 6.99 (1H, d), 4.48 - 4.41 (1H, m), 3.72 - 3.67 (1H, m), 3.55 - 3.47 (1H, m), 2.96 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.53 (3H, s), 2.42 (2H, d), 2.17 - 2.03 (3H, m), 2.03 - 1.97 (1H, m), 1.97 - 1.88 (3H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.75 - 1.67 (1H, m), 1.42 - 1.21 (3H, m), 1.20 - 1.08 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 415.2 (M+H+)。
m.p. 138-145℃
【実施例８４】
【０３９１】
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１３０】
0004682128.tif 000131
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１５(ａ))(０.７ｇ)、(３Ｒ)−３−ピロリジノール(０.５７７ｇ)およびアセトニトリル(６ml)を用い、実施例２７の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール中７Ｍアンモニア：メタノール：ジクロロメタン、１：３：９６)して標題化合物(０.５７ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.58-4.53 (1H, m), 3.75-3.68 (3H, m), 3.63-3.57 (1H, m), 2.42 (2H, d), 2.30 (3H, s), 2.22-2.12 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.99-1.86 (3H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 386.2 (M+H+)。
m.p. 248-249℃
【実施例８５】
【０３９２】
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン
【化１３１】
0004682128.tif 000132
【０３９３】
ａ) Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３１)(０.２５ｇ)、３Åモレキュラーシーブ(０.２ｇ)およびオキソ酢酸エチルエステル(トルエン中４.９Ｍ)(０.１３１ml)をジクロロメタン(５ml)中、窒素気流下に２時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２７ｇ)を加えた。２４時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム(２０ml)を加えて沈殿を生成させ、これを濾過してジクロロメタンで洗った。有機相を分取し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。併合した有機相を食塩水で洗い、乾燥、濾過して、減圧下に溶媒を除去し、副題化合物(０.１ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+)。
【０３９４】
ｂ) Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル(実施例８５(ａ))(１００mg)、１Ｍ水酸化ナトリウム(０.４２２ml)およびメタノール(５ml)を１２時間攪拌した後、反応物を１Ｍ塩酸で酸性とし、揮発成分を減圧下に除去した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール中７Ｍアンモニア：メタノール：ジクロロメタン、１：４：９５)して標題化合物(０.０２８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD＋１滴のNaOD (D2O中40%)) δ 7.95 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.85-3.73 (2H, m), 3.65-3.57 (1H, m), 3.55-3.43 (2H, m), 3.24 (2H, s), 2.40 (2H, d), 2.32-2.23 (1H, m), 2.01-1.89 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.74-1.67 (1H, m), 1.42-1.20 (3H, m), 1.19-1.08 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.4 (M-H+)。
m.p. 257-259℃
【実施例８６】
【０３９５】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１３２】
0004682128.tif 000133
【０３９６】
ａ) Ｎ−[６−メチル−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[２−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例８４)(０.５４５ｇ)、塩化メタンスルホニル(０.２３ml)、トリエチルアミン(０.６２ml)およびジクロロメタン(２０ml)を用い、実施例３３(ａ)の方法に従って調製し、副題化合物(０.４ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 446 (M+H+)。
【０３９７】
ｂ) Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−６−メチル−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−メチル−２−[(３Ｒ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例８６(ａ))(０.１６ｇ)、２−アミノエタノール(０.０６５ml)およびアセトニトリル(４ml)を用い、実施例３３(ｂ)の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール中７Ｍアンモニア：メタノール：ジクロロメタン、１：２：９９)して標題化合物(０.０６ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.43 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.87 (1H, dd), 3.80-3.73 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.64-3.57 (1H, m), 3.53 (1H, quintet), 3.46-3.41 (1H, m), 2.82 (2H, td), 2.41 (2H, d), 2.36-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.00-1.86 (4H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.43-1.22 (3H, m), 1.22-1.09 (2H, m)
MS: APCI(+ve) 411.2 (M+H+)。
m.p. 204-207℃
【実施例８７】
【０３９８】
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−β−アラニン
【化１３３】
0004682128.tif 000134
【０３９９】
ａ) ３−[(３Ｓ)−３−ピロリジニルアミノ]−プロパンニトリル
３−[[(３Ｓ)−１−(フェニルメチル)−３−ピロリジニル]アミノ]−プロパンニトリル(ＷＯ２００００７５１３７)(０.６ｇ)、２０％水酸化パラジウム／炭素(０.１５ｇ)、１,４−シクロヘキサジエン(３ml)およびエタノール(２ml)を１０mlマイクロ波用バイアルに入れ、蓋をしてシングルモード電子レンジ内にて、１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を濾過し、揮発性成分を減圧除去して副題化合物(０.３０４ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 140.3 (M+H+)。
【０４００】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.４ｇ)、３−[(３Ｓ)−３−ピロリジニルアミノ]−プロパンニトリル(実施例８７(ａ))(０.３ｇ)およびトリエチルアミン(０.６ml)を、密閉した１０mlバイアル中、電子レンジ内で１２０℃、６０分間加熱した。揮発性成分を減圧下に除去し、混合物を精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン１：９９溶出液)して副題化合物(０.２５ｇ)を得た。
MS: APCI(+ve) 440.5 (M+H+)。
【０４０１】
ｃ) Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−β−アラニン
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(０.１ｇ)、水酸化カリウム(０.０５１ｇ)、水(１ml)およびメタノール(２ml)を密閉した１０mlバイアル中、シングルモード電子レンジ内で、９０℃、１００分間加熱した。得られる混合物をメタノール(２０ml)に溶かし、バリアン(登録商標)ＳＣＸカートリッジで精製し、メタノール(５０ml)で洗って、メタノール中アンモニア(０.７Ｍ、５０ml)で溶出した。残渣をさらにバリアン(登録商標)ＮＨ２カートリッジで精製し、メタノール(５０ml)で洗って、酢酸：メタノール(１０：９０)で溶出した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を熱メタノール中で破砕し、冷却、濾過して標題化合物(７mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.95 (1H, d), 3.75-3.68 (1H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m), 2.36-2.30 (4H, m), 2.19-2.10 (1H, m), 1.91-1.77 (4H, m), 1.74-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.13 (4H, m), 1.10-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(-ve) 457.2 (M-H+)。
【実施例８８】
【０４０２】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１３４】
0004682128.tif 000135
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３１)(０.１５ｇ)、トリエチルアミン(０.１０８ml)およびジクロロメタン(１５ml)を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(０.０７８ml)を加えた。反応物を室温に戻し、１時間攪拌した。水(１０ml)を加え、有機相を分離した。併合した有機層を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により精製した。さらにバリアン(登録商標)ＮＨ２カートリッジで精製し、メタノール(５０ml)、次いで、酢酸：メタノール(１０：９０)で溶出し、標題生成物(０.０１８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.96 (1H, d), 4.21-4.13 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.71-3.63 (1H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.00-1.89 (1H, m), 1.86-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.11 (4H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 519.1 (M+H+)。
m.p. 178-200℃
【実施例８９】
【０４０３】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[[(メチルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１３５】
0004682128.tif 000136
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３１)(０.１５ｇ)および(メチルスルホニル)−カルバミン酸エチルエステル(０.０６５ｇ)を、密閉した１０mlバイアル中、シングルモード電子レンジ内で、１３０℃で３０分間加熱した。残渣はバリアン(登録商標)ＮＨ２カートリッジで精製し、メタノール(５０ml)で洗浄し、次いで、酢酸：メタノール(１０：９０)で溶出し、標題生成物(０.０１６ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.83-6.76 (1H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.66-3.55 (2H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.32 (2H, d), 2.27-2.17 (1H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.32-1.14 (4H, m), 1.13-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 508.1 (M+H+)。
m.p. 303-307℃
【実施例９０】
【０４０４】
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
【化１３６】
0004682128.tif 000137
【０４０５】
ａ) Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド
２,６−ジクロロキノリン−５−アミン(実施例１(ｄ))(０.５ｇ)およびシクロへキサンプロピオン酸(１.２ml)を用い、実施例６２(ａ)の方法に従い調製した。生成する沈殿を濾取し、アセトンで洗った。沈殿はさらに水およびエーテルで洗い、副題化合物を固体(０.２４８ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.28-8.25 (1H, d), 7.93 (2H, s), 7.69-7.66 (1H, d), 1.78-1.53 (8H, m), 1.31-1.12 (5H, m), 0.98-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 351.2 (M+H+)。
【０４０６】
ｂ) Ｎ−[２−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド(実施例９０(ａ))(０.２４ｇ)、(Ｓ)−３−アミノピロリジン(０.１８ｇ)およびトリエチルアミン(０.１ml)をアセトニトリルに懸濁し、電子レンジ中、１００℃で１時間加熱した。生成する沈殿を濾取し、次いでアセトニトリルで洗い、褐色固体を得た。精製(ＳiＯ２、溶出液としてメタノール：ジクロロメタン：トリエチルアミン３：９７：０.５)して標題化合物を無色固体(２３０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, d), 7.56-7.54 (1H, d), 7.48-7.46 (1H, d), 6.93-6.91 (1H, d), 3.70-3.64 (3H, m), 3.56-3.55 (1H, m), 2.46-2.42 (2H, t), 2.16-2.14 (1H, m), 1.85-1.53 (8H, m), 1.32-1.1 (5H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)
【実施例９１】
【０４０７】
Ｎ−[６−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−５−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
【化１３７】
0004682128.tif 000138
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド(実施例９０(ａ))(０.１６ｇ)、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロパンジアミン(０.３ml)およびトリエチルアミン(０.１ml)を用い、実施例９０(ｂ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン：トリエチルアミン５：９５：０.５；次いでＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル)して標題化合物を無色固体(７０mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.85(1H, s), 8.43 (2H, bs), 7.91-7.89 (1H, d), 7.65-7.63 (1H, d),  7.59 (1H, bs), 7.22-7.2 (1H, d), 3.77-3.74 (1H, t), 2.93-2.91 (1H,), 2.58-2.55 (2H, t), 2.52 (6H, m), 2.48-2.44 (2H, t), 1.96-1.93 (2H, t), 1.89-1.62(5H, m), 1.59-1.53 (2H, q), 1.33-1.10(4H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 417.2 (M+H+)。
【実施例９２】
【０４０８】
Ｎ−[６−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
【化１３８】
0004682128.tif 000139
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンプロパンアミド(実施例９０(ａ))(０.１６ｇ)、１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.３４ｇ)、トリエチルアミン(０.１５ml)および臭化テトラブチルアンモニウム(８０mg)を電子レンジ中、１４０℃で１時間加熱した。生成する沈殿を濾取し、次いでアセトニトリルで洗浄し、固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮乾固した。精製(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル；次いで、バリアンＳＣＸカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中１０％アンモニアを溶出液として使用)により標題化合物を白色固体(３０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, d),  7.58-7.56 (1H, d), 7.48-7.46 (2H, d), 7.28-7.26 (1H, d), 3.61 (4H, t), 2.8 (4H, m), 2.49-2.42 (2H, t), 1.79-1.53 (7H, m), 1.36-1.1 (4H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
【実施例９３】
【０４０９】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド
【化１３９】
0004682128.tif 000140
Ｎ−[２−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンプロパンアミド(実施例９０(ｂ))(０.１２ｇ)、(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(５１μＬ)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.１３ｇ)を用い、実施例５０(ａ)の方法に従い調製した。粗製の混合物を精製し(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン２：９８)、生成物をジクロロメタンに溶かした。トリフルオロ酢酸(０.２ml)を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を精製(バリアンＳＣＸカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中１０％アンモニア使用；ＨＰＬＣシンメトリー、０.１％水性酢酸アンモニウム：アセトニトリル)して、標題化合物を固体(０.０１８ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 7.84-7.82 (1H, d), 7.55-7.52 (1H, d), 7.47-7.45 (1H, d), 6.92-6.90 (1H, d), 3.6-3.4 (6H, m), 2.6 (2H, m), 2.46-2.42 (2H, t), 2.15-2.07 (1H, m), 1.89-1.53 (8H, m), 1.36-1.1(5H, m), 0.96-0.83(2H, m).
MS: APCI(+ve) 445.2 (M+H+)。
【実施例９４】
【０４１０】
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩
【化１４０】
0004682128.tif 000141
【０４１１】
ａ) ６−クロロ−５−キノリンカルボン酸
５−ブロモ−６−クロロ−キノリン(文献(Journal of Heterocyclic Chemistry 1967, 4, 410)記載の方法に従って調製)(０.３ｇ)と乾燥テトラヒドロフランの溶液に、窒素下、−７８℃で、tert−ブチルリチウム(１.６ml、ペンタン中１.７Ｍ)を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで二酸化炭素を１分間吹き込んだ。反応混合物をさらに１０分間、−７８℃で攪拌し、次いで水(３ml)を加えた。反応混合物を室温に戻し、減圧下に濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水層を凍結乾燥し副題化合物を固体(０.３ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.84-8.82 (1H, d), 8.29-8.27 (1H, d), 7.77-7.74 (1H, d), 7.61-7.58 (1H, d), 7.51-7.47 (1H, m)。
MS: APCI(+ve) 208 (M+H+)。
【０４１２】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−５−キノリンカルボン酸(実施例９４(ａ))(０.３ｇ)、ジクロロメタンおよび２滴のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドからなる懸濁液に、塩化オキサリル(０.３ml)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、油状となるまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中のシクロヘキシルエチルアミン塩酸塩(０.３３ｇ)とトリエチルアミン(０.６ml)に加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を乾燥、濃縮した。。精製(ＳiＯ２、酢酸エチル：イソヘキサン５０：５０)して副題化合物を固体(０.１１５ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.97-8.96 (1H, m), 8.73-8.70 (1H, t), 8.11-8.04 (2H, m), 7.84-7.81 (1H, d), 7.67-7.63 (1H, m), 3.39-3.36 (2H, q), 1.76-1.62 (5H, m), 1.50-1.35 (3H, m), 1.30-1.07 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 317.3 (M+H+)。
【０４１３】
ｃ) ６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−１−ヒドロキシ−キノリニウム
酢酸中、６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例９４(ｂ))(０.１１５ｇ)に、過酢酸(１.３ml、酢酸中３６〜４０％)を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗い、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥、濃縮した。精製(ＳiＯ２、メタノール：酢酸エチル５：９５)して副題化合物を固体(０.０５ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.80-8.77 (1H, t), 8.64-8.63 (1H, d), 8.57-8.55 (1H, d), 7.89-7.86 (1H, d), 7.61-7.55 (2H, m), 3.4 (2H, q), 1.90-1.62 (5H, m), 1.50-1.35 (3H, m), 1.25-1.09 (3H, m), 0.96-0.85 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 333.3 (M+H+)。
【０４１４】
ｄ) ２,６−ジクロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド
オキシ塩化リン(２ml)を６−クロロ−５−[[(２−シクロヘキシルエチル)アミノ]カルボニル]−１−ヒドロキシ−キノリニウム(実施例９４(ｃ))(０.０８９ｇ)に加え、その混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水に加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、併合した有機層を乾燥、濾過し、蒸発させて副題化合物を固体(０.０７９ｇ)として得た。
MS: APCI(+ve) 351.4 (M+H+)。
【０４１５】
ｅ) ２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド・ジトリフルオロ酢酸塩
２,６−ジクロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例９４(ｄ))(０.０７９ｇ)、(Ｓ)−３−アミノピロリジン(０.０５ｇ)およびトリエチルアミン(０.０３１ml)を用い、実施例９０(ｂ)の方法に従って調製した。反応混合物を減圧下に濃縮し、精製(ＨＰＬＣシンメトリー、０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル溶出液)して、標題化合物(０.０１４ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.65 (1H, bs), 8.11 (3H, bs), 7.84-7.82(1H, d), 7.65-7.62 (2H, m), 7.11-7.09 (1H, d), 4.12-3.56(4H, range of ppm), 3.36-3.34(2H, d), 2.38-2.32(1H, m), 2.14(1H, m), 1.76-1.64(5H, m), 1.46-1.4(3H, m), 1.23-1.12(4H, m), 0.93-0.90(2H, m)。
MS: APCI(+ve) 401.2 (M+H+)。
【実施例９５】
【０４１６】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)スルホニル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１４１】
0004682128.tif 000142
【０４１７】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３３(ａ))(０.１ｇ)および炭酸カリウム(０.２４ｇ)にメルカプトエタノール(０.０７３ml)を加えた。反応混合物を電子レンジ中、６０℃で２時間加熱し、次いで水と酢酸エチルに分配した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥して濃縮した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン３：９７溶出液)して副題化合物を固体(０.０５ｇ)として得た。
MS: APCI(+ve) 448.1 (M+H+)。
【０４１８】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)スルホニル]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
メタノール中、Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)チオ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例９５(ａ))(０.０３４ｇ)に、過酸化水素(０.５７ml、メタノール中１.２５Ｍ)およびｐ−トルエンスルホニルイミダゾール(０.０８１ｇ)を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム(０.３６ml)を注意深く加えた。反応混合物を室温に戻して一夜放置し、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液１０mlを加えた。減圧下にメタノールを除去し、水層をジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を減圧下に濃縮した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン２：９８溶出液)して標題化合物を固体(０.００４ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, d), 7.04-7.00 (1H, d), 5.22-5.18 (1H, t), 4.19-4.14 (1H, q), 3.87-3.60 (7H, m), 3.37-3.33 (1H, m), 2.4 (2H, m), 2.33-2.31 (2H, d), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29-1.02 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 480.1 (M+H+)。
【実施例９６】
【０４１９】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−シアノ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１４２】
0004682128.tif 000143
Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド中、Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３３(ａ))(０.２１ｇ)にシアン化リチウム(４ml、ＤＭＦ中０.５Ｍ)を加えた。反応混合物を６０℃で１０時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。精製(ＳiＯ２、イソヘキサン：酢酸エチル１：１溶出液)して標題化合物を固体(０.０６６ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.90-7.87 (1H, d), 7.60-7.57 (1H, d), 7.53-7.50 (1H, d), 7.02-6.99 (1H, d), 3.92-3.57 (5H, m), 2.44-2.25 (4H, m), 1.83-1.62 (6H, m), 1.29-1.02 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 397.1 (M+H+)。
【実施例９７】
【０４２０】
Ｎ−[１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−アゼチジニル]−β−アラニン
【化１４３】
0004682128.tif 000144
【０４２１】
ａ) ２−(３−アミノ−１−アゼチジニル)−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
アセトニトリル(４ml)中、２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(０.２８ｇ)、臭化テトラブチルアンモニウム(０.２８ｇ)およびトリエチルアミン(０.５ml)に、３−アゼチジニル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.５ｇ)を加えた。反応混合物を電子レンジ中１２０℃に１時間加熱し、減圧下に濃縮し、精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン４：９６溶出液)した。残渣(０.２４ｇ)をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、次いでメタノール中７Ｍアンモニアで処理した。精製(バリアンＳＣＸカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中１０％アンモニアを使用)し、副題化合物を固体(０.１ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64-8.60 (1H, t), 7.73-7.70 (1H, d), 7.57-7.57 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.28-4.23 (2H, t), 3.89-3.80 (1H, q), 3.71-3.66 (2H, m), 3.18-3.14 (2H, t), 1.80-1.34 (6H, m), 1.28-0.91 (5H, m)。
【０４２２】
ｂ) Ｎ−[１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−アゼチジニル]−β−アラニン
２−(３−アミノ−１−アゼチジニル)−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例９７(ａ))(０.１ｇ)とメタノール(１ml)の溶液に、アクリル酸エチル(０.０３２ml)を加えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した。水酸化ナトリウム(１ml、１Ｍ)を加え、反応混合物を７２時間攪拌した。塩酸(０.５ml、２Ｍ)を加え、反応混合物を減圧濃縮した。精製(ＨＰＬＣ−シンメトリー、０.１％水性酢酸アンモニウム：アセトニトリル溶出液)して標題化合物を固体(０.０２６ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.64-8.60 (1H, t), 7.74-7.71 (1H, d), 7.57-7.49 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, d), 4.26-4.21 (2H, t), 3.78-3.68 (3H, m), 3.18-3.13 (2H, t), 2.74-2.69 (2H, t), 2.34-2.27 (2H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.23-0.85 (5H, m)。
MS: APCI(-ve) 443.2 (M-H+)。
【実施例９８】
【０４２３】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド
【化１４４】
0004682128.tif 000145
【０４２４】
ａ) ６−クロロ−２−(３−シアノ−１−アゼチジニル)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(０.２５ｇ、０.７４mmol)、３−アゼチジンカルボニトリル(ＪＰ２００１１７２２５７Ａの方法に従い調製)、臭化テトラブチルアンモニウム(０.２５ｇ)、炭酸カリウム(０.２ｇ)およびＮ−メチルピロリジノンからなる混合物を電子レンジ内で１３０℃に２時間加熱した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＣ１８カートリッジにより先ず精製し(水中１０〜１００％メタノール)、次いでクロマトグラフィー(ＳiＯ２、酢酸エチル：メタノール１００：０ないし５０：５０溶出液)により精製し、副題化合物を固体(０.０８２ｇ)として得た。
MS: APCI(+ve) 383.2 (M+H+)。
【０４２５】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−アゼチジニル]−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−２−(３−シアノ−１−アゼチジニル)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例９８(ａ))(０.０８ｇ)、酸化ジブチルスズ(０.０１７ｇ)およびトルエン(５ml)からなる攪拌溶液に、アジドトリメチルシラン(０.０８ml)を加えた。この混合物を１００℃に２０時間加熱した後、冷却し、メタノールを加えた。溶媒を減圧下に蒸発させ、メタノールを加え、その混合物を５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣を精製し(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル)、標題化合物を固体(０.０３３ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.51 (1H, s), 8.88-8.87 (1H, t),  8.06-8.03 (1H, d), 7.95-7.91 (2H, m), 7.18 (1H, d), 4.80 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 3.19-3.16 (2H, q), 1.79-1.54 (6H, m), 1.24-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 426.1 (M+H+)。
【実施例９９】
【０４２６】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１４５】
0004682128.tif 000146
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−シアノ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例９６)(０.０３６ｇ)を用い、実施例９８(ｂ)の方法に従って調製した。精製(バリアンＮＨ２カートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中２％酢酸)して標題化合物を固体(０.０２８ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.88-7.85 (1H, d), 7.58-7.55 (1H, d), 7.50-7.47 (1H, d), 7.01-6.98 (1H, d), 4.10-3.61 (5H, m), 2.33-2.25 (3H, m), 1.91-0.98 (11H, m), 0.87-0.82 (1H, t)。
MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H+)。
【実施例１００】
【０４２７】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１４６】
0004682128.tif 000147
【０４２８】
ａ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−シアノ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(メチルスルホニル)オキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３３(ａ))(０.３３ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中シアン化リチウム(６ml、０.５Ｍ)を用い、実施例９６の方法に従って調製した。精製(ＳiＯ２、イソヘキサン：酢酸エチル６０：４０溶出液)して、副題化合物を固体(０.０６６ｇ)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (1H, d), 7.91-7.88 (1H, d),  7.61-7.58 (1H, d), 7.53-7.55 (1H, d), 7.03-7.00 (1H, d), 3.90-3.57 (5H, m), 2.44-2.20 (4H, m), 1.83-1.63 (6H, m), 1.29-0.90 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 397.5 (M+H+)。
【０４２９】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｒ)−３−シアノ−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１００(ａ))(６６mg)、酸化ジブチルスズ(９mg)およびアジドトリメチルシラン(０.０６ml)を用い、実施例９８(ｂ)の方法に従って調製した。残渣をイオン交換カラム(バリアンＮＨ２カートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中３％酢酸)により精製した。さらに、イオン交換カラム(バリアンＳＣＸカートリッジ、溶出液としてメタノール、次いでメタノール中７Ｎアンモニア)により精製し、標題化合物を固体(１１mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.78 (1H, s), 7.89-7.86 (1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.50-7.49 (1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 4.20-3.60 (5H, m), 2.29-2.25 (3H, m), 1.86-1.57 (6H, m), 1.31-0.99 (6H, m)。
MS: APCI(+ve) 440.1 (M+H+)。
【実施例１０１】
【０４３０】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)エチル]アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１４７】
0004682128.tif 000148
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[(２−シアノエチル)アミノ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例８７(ｂ))(０.１５ｇ)、アジ化トリメチルシリル(０.０９１mg)、酸化ジブチルスズ(０.００９ｇ)およびトルエン(５ml)を、密封した１０mlバイアル中、シングルモード電子レンジ内で、１２０℃に１２０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、トルエンで洗浄した。次いで、固体をメタノール中で破砕し、濾過した後、熱メタノールに溶解し、バリアンＳＣＸカートリッジで精製(メタノール(５０ml)、次いでメタノール中アンモニア(０.７Ｍ、５０ml)で溶出)して、標題化合物(０.０２５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.78 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.85 - 3.62 (3H, m), 3.61 - 3.49 (2H, m), 3.19 - 3.12 (2H, m), 3.07 - 3.00 (2H, m), 2.32 (2H, d), 2.30 - 2.19 (1H, m), 2.09 - 1.96 (1H, m), 1.89 - 1.76 (3H, m), 1.76 - 1.59 (3H, m), 1.35 - 1.13 (3H, m), 1.12 - 0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 483.5 (M+H+)。
m.p. 220-221℃
【実施例１０２】
【０４３１】
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１４８】
0004682128.tif 000149
【０４３２】
ａ) Ｎ−[２−[４−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−１−ピペリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１１３)(０.２ｇ)、ヒドロキシルアミン(水中５０％w/v)(０.２３ml)およにメタノール(２.５ml)を、密封した１０mlバイアル中、電子レンジ内で９０℃に１００分間加熱した。反応物を室温に冷却し、生成する沈殿を濾取し、エタノールで洗浄して標題化合物を固体(０.１８ｇ)として得た。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.33 (1H, d), 5.33 (2H, s), 4.58 (2H, d), 2.93 (2H, t), 2.36-2.27 (3H, m), 1.87-1.76 (5H, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.66-1.53 (3H, m), 1.32-1.12 (3H, m), 1.10-0.98 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 444 (M+H+)。
m.p. 246-247℃
【０４３３】
ｂ) Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[２−[４−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−１−ピペリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１０２(ａ))(０.１ｇ)、ピリジン(０.０２ml)およびジクロロメタン(５ml)からなる攪拌溶液に、０℃でクロロギ酸２−エチルヘキシル(０.０６４ml)を加えた。１０分後に反応物を室温に戻し、次いで２時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られる固体をイソヘキサン(３ml)と共に１０mlマイクロ波用バイアルに移し、電子レンジ内で１４０℃に２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、固体を沸騰メタノール(２０ml)に取り込み、バリアンＮＨ２カートリッジにて精製(メタノール(５０ml)、次いで酢酸：メタノール１０：９０で溶出)し、標題化合物(０.０４２ｇ)を得た。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 (1H, d), 4.55 (2H, d), 3.12 (2H, t), 3.00-2.91 (1H, m), 2.33 (2H, d), 1.95 (2H, d), 1.81 (3H, d), 1.75-1.57 (5H, m), 1.32-1.13 (3H, m), 1.12-0.97 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 470.2 (M+H+)。
m.p. 233-235℃
【実施例１０３】
【０４３４】
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１４９】
0004682128.tif 000150
Ｎ−[２−[４−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−１−ピペリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１０２(ａ))(０.１ｇ)とテトラヒドロフラン(２ml)の攪拌溶液に、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール(０.０４２ｇ)を加えた。１時間攪拌した後、クロロホルム：メタノール(５：１)(１２ml)中のシリカ(１ｇ)を加え、その混合物をさらに１２時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、生成する固体をメタノール(２０ml)に取り込み、バリアンＮＨ２カートリッジにより精製(メタノール(５０ml)、次いで酢酸：メタノール１０：９０で溶出)し、標題化合物(０.０４１ｇ)を得た。
１H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.79 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.06 (2H, t) , 2.96-2.86 (1H, m), 2.33 (2H, d), 2.02-1.94 (2H, m), 1.88-1.77 (3H, m), 1.75-1.60 (5H, m), 1.32-1.11 (3H, m), 1.11-0.99 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 486.2 (M+H+)。
m.p. 275℃
【実施例１０４】
【０４３５】
Ｎ−[６−クロロ−２−[３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化１５０】
0004682128.tif 000151
Ｎ−[６−クロロ−２−(３−シアノプロピル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例６７(ａ)と同様に調製)(１００mg)とトルエン(２ml)の攪拌溶液に、アジ化トリメチルシリル(０.０７ml)および酸化ジブチルスズ(６mg)を加えた。混合物を１００℃に６時間加熱し、次いで放冷して蒸発させた。精製し(ＨＰＬＣ、シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)、標題化合物を固体(３５mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.00 (1H, s), 8.19 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.59 (1H, d), 3.09-2.94 (4H, m), 2.37 (2H, d), 2.23 (2H, quintet), 1.91-1.59 (6H, m), 1.35-0.99 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 413.1/415.1 (M+H+)。
m.p. 140-145℃。
【実施例１０５】
【０４３６】
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１５１】
0004682128.tif 000152
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例７０(ａ)と同様に調製)(３００mg)を用い、実施例１０４の方法に従い調製した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体(７０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.96 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.01-2.86 (4H, m), 2.36 (2H, d), 1.93-1.58 (10H, m), 1.34-0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H+)。
m.p. 192-195℃。
【実施例１０６】
【０４３７】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−５−キノリンカルボキサミド
【化１５２】
0004682128.tif 000153
【０４３８】
ａ) ６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)キノリン−５−カルボキサミド(実施例４３(ａ))(５００mg)およびブロモ(４−シアノブチル)−スズ(３０ml、０.５Ｍテトラヒドロフラン溶液)を用い、実施例６７(ａ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン１：２００溶出液)して副題化合物を固体(６００mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 384.5/386.5 (M+H+)。
【０４３９】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ブチル]−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−２−(４−シアノブチル)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１０６(ａ))(３００mg)を用い、実施例１０４の方法に従い調製した。精製(バリアンＮＨ２カートリッジ、メタノール(１００ml)、次いでメタノール中１０％酢酸(１００ml)を溶出液として使用)、およびさらなる精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン５：９５溶出液)により標題化合物を固体(８０mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.71 (1H, t), 8.04 - 7.90 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.56 (1H, d), 3.20 (2H, t), 3.03-2.86 (4H, m), 1.90-1.49 (10H, m), 1.33-0.88 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 427.1/429.1 (M+H+)。
m.p. 90-93℃。
【実施例１０７】
【０４４０】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１５３】
0004682128.tif 000154
【０４４１】
ａ) (３Ｓ)−３−(２−シアノエトキシ)−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル
(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル(文献(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3317)記載の方法に従って調製)(２ｇ)およびアクリロニトリル(５ml)の攪拌混合物に、窒素気流下、０℃でナトリウムメトキシド(１.２ｇ)を注意深く少しずつ添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水(５０ml)に注入した。混合物をジクロロメタン(２×５０ml)で抽出し、併合した抽出液を水(５０ml)で洗い、乾燥、濾過、蒸発させた。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン２：９８溶出液)により副題化合物を無色油状物(１ｇ)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.10 (1H, s), 3.70-3.51 (2H, m), 3.39-3.15 (4H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.42 (9H, s)。
【０４４２】
ｂ) ３−[(３Ｓ)−３−ピロリジニルオキシ]−プロパンニトリル
)(３Ｓ)−３−(２−シアノエトキシ)−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例１０７(ａ))(１ｇ)とジクロロメタン(１０ml)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(３ml)を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮した。精製(バリアンＳＣＸカートリッジ、メタノール、次いでメタノール中１０％アンモニアで溶出)して、副題化合物(３５０ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 4.04 - 3.94 (1H, m), 3.58 - 3.45 (2H, m), 2.84 - 2.59 (6H, m), 1.82 - 1.54 (2H, m), 1.23 (1H, s)。
【０４４３】
ｃ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(２−シアノエトキシ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ)同様に調製)(４００mg)および３−[(３Ｓ)−３−ピロリジニルオキシ]−プロパンニトリル(実施例１０７(ｂ))(３５０mg)を用い、実施例３０の方法に従い調製した。得られる沈殿を濾取し、アセトニトリルで洗浄して副題化合物を固体(３７０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.30 (1H, s), 3.75-3.45 (6H, m), 2.76 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.18-2.04 (2H, m), 1.90-1.59 (6H, m), 1.34-0.96 (5H, m)。
【０４４４】
ｄ) Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(２−シアノエトキシ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１０１(ｃ))(２００mg)を用い、実施例１０４の方法に従い調製した。バリアンＮＨ２カートリッジ(メタノール、次いでメタノール中１０％酢酸を溶出液として)により、次いでバリアンＳＣＸカートリッジ(メタノールおよびメタノール中１０％アンモニア)により精製して、標題化合物を固体(１１０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.25 (1H, s), 3.87-3.74 (2H, m), 3.68-3.52 (3H, m), 3.49-3.36 (1H, m), 3.07 (2H, t), 2.32 (2H, d), 2.05 (2H, s), 1.92-1.58 (6H, m), 1.34-0.96 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 484.2/486.2 (M+H+)。
m.p. 177-181℃。
【実施例１０８】
【０４４５】
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１５４】
0004682128.tif 000155
【０４４６】
ａ) Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−[[３−アミノ−３−(ヒドロキシイミノ)プロピル]オキシ]−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−(２−シアノエトキシ)−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１０７(ｃ)同様に調製)(２００mg)を用い、実施例１０２(ａ)の方法に従い調製した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。得られる懸濁液を濾過し、副題化合物を固体(２００mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.96 (1H, d), 5.34 (2H, s), 4.23 (1H, s), 3.77-3.43 (6H, m), 2.32 (2H, d), 2.21 (2H, t), 2.15-2.03 (2H, m), 1.90-1.58 (6H, m), 1.37-0.95 (5H, m)。
【０４４７】
ｂ)Ｎ−[６−クロロ−２−[(３Ｓ)−３−[２−(４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)エトキシ]−１−ピロリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
Ｎ−[２−[(３Ｓ)−３−[[３−アミノ−３−(ヒドロキシイミノ)プロピル]オキシ]−１−ピロリジニル]−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１０８(ａ))(２００mg)を用い、実施例１０２(ｂ)の方法に従い調製した。精製(ＳiＯ２、メタノール：ジクロロメタン２：９８溶出液)により標題化合物を固体(２０mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9.63 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.38 - 4.30 (1H, m), 3.86 - 3.61 (6H, m), 2.76 (2H, t), 2.34 (2H, d), 2.21 - 2.10 (2H, m), 1.96 - 1.56 (6H, m), 1.41 - 0.98 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 500.2/502.2 (M+H+)。
m.p. 185-190℃。
【実施例１０９】
【０４４８】
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１５５】
0004682128.tif 000156
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例１１３)(０.０７ｇ)を用い、実施例９８(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.０２ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (1H, d), 7.51-7.43 (2H, m), 7.17 (1H, d), 4.54 (2H, d), 3.27-3.02 (3H, m), 2.32 (2H, d), 2.06-1.57 (10H, m), 1.36-0.93 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+)。
m.p. 295-300℃
【実施例１１０】
【０４４９】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
【化１５６】
0004682128.tif 000157
【０４５０】
ａ) ６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４３(ａ))(０.２５ｇ)および４−シアノピペリジン塩酸塩(０.２５ｇ)を用い、実施例５１の方法に従い調製し、標題化合物(０.２７ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.00 (2H, ddd), 3.51 (2H, ddd), 3.19 (2H, s), 2.99 (1H, dt), 1.99-1.89 (2H, m), 1.82-1.49 (8H, m), 1.30-1.10 (3H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 411/413 (M+H+)。
【０４５１】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１１０(ａ))(０.２５ｇ)を用い、実施例９８(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.１５ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.30 (1H, tt), 3.13 (2H, t), 2.08 (2H, d), 1.79 (4H, d), 1.73-0.89 (11H, m)。
MS: APCI(+ve) 454/456 (M+H+)。
m.p. 255-257℃
【実施例１１１】
【０４５２】
６−クロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシルエチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
【化１５７】
0004682128.tif 000158
【０４５３】
ａ) ６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド
２,６−ジクロロ−Ｎ−(シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例９４(ｄ))(０.３５ｇ)および４−シアノピペリジン塩酸塩(０.２５ｇ)を用い、実施例５１の方法に従い調製し、標題化合物(０.１２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (1H, t), 7.76 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 4.08-3.98 (2H, m), 3.53 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.21-3.13 (1H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.81-1.58 (7H, m), 1.49-1.39 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 425/427 (M+H+)。
【０４５４】
ｂ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１−ピペリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−Ｎ−(シクロヘキシルエチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例１１１(ａ))(０.１２ｇ)を用い、実施例９８(ｂ)の方法に従い調製し、標題化合物(０.０７ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.59 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.41 (1H, d), 4.57 (2H, d), 3.43-3.32 (3H, m), 3.20 (1H, t), 2.09 (2H, d), 1.79-1.59 (7H, m), 1.49-1.35 (3H, m), 1.27-1.11 (3H, m), 0.97-0.86 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 468/470 (M+H+)。
m.p. 252-255℃
【実施例１１２】
【０４５５】
６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
【化１５８】
0004682128.tif 000159
【０４５６】
ａ) Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル
２−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−５−キノリンカルボキサミド(実施例４４同様に調製)(４５０mg)、クロロ酢酸エチル(０.２１ml)、トリエチルアミン(０.３３ml)およびアセトニトリル(３ml)からなる攪拌溶液を電子レンジ内で１００℃に１時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：メタノール中アンモニア(７Ｍ)９６：３：１)により精製し、副題化合物を固体(４９０mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 473 (M+H+)。
【０４５７】
ｂ) Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−Ｎ−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]スルホニル]−グリシン・エチルエステル
イソシアン酸クロロスルホニル(０.１７ml)とジクロロメタン(１６ml)の攪拌溶液に、窒素下、０℃にて２−メチル−２−プロパノール(１４０mg)とジクロロメタン(２ml)の溶液を１５分かけて添加した。混合物を２時間かけて室温に戻し、次いで、Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−グリシン・エチルエステル(実施例１１２(ａ))(４９０mg)、トリエチルアミン(０.２５ml)およびジクロロメタン(１０ml)からなる攪拌溶液に、窒素下、０℃にて２０分かけて加えた。３時間後に脱イオン水(１０ml)を加え、層分離し、水層フラクションをジクロロメタン(２×１０ml)で抽出した。併合した有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、油状物を得た。クロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール９９：１)により精製し、副題化合物を固体(６７０mg)として得た。
MS: APCI(+ve) 653/655 (M+H+)。
【０４５８】
ｃ) ６−クロロ−Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−２−[(３Ｓ)−３−(１,１−ジオキシド−４−オキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−１−ピロリジニル]−５−キノリンカルボキサミド
Ｎ−[(３Ｓ)−１−[６−クロロ−５−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−２−キノリニル]−３−ピロリジニル]−Ｎ−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]スルホニル]−グリシン・エチルエステル(実施例１１２(ｂ))(６７０mg)をジクロロメタン(５ml)に溶かした。トリフルオロ酢酸(１ml)を加え、その混合物を３時間攪拌し、次いで濃縮した。ナトリウムメトキシド(メタノール中２５％、３ml)を加え、その混合物を窒素下２時間攪拌した。生成物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィー(ＳiＯ２、溶出液としてジクロロメタン：メタノール９２：８)により精製した。ＨＰＬＣ(シンメトリー−０.１％水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル)によりさらに精製し、標題化合物を固体(２０mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.80 (1H, t), 8.01-7.88 (2H, m), 7.83-7.76 (1H, m), 7.36-7.27 (1H, m), 7.18-6.95 (1H, m), 3.89-3.68 (7H, m), 3.19 (2H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 1.88-1.49 (6H, m), 1.35-1.11 (3H, m), 1.09-0.87 (2H, m)。
MS: APCI(+ve) 506/508 (M+H+)。
【実施例１１３】
【０４５９】
Ｎ−[６−クロロ−２−(４−シアノ−１−ピペリジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１５９】
0004682128.tif 000160
Ｎ−(２,６−ジクロロ−５−キノリニル)−シクロへキサンアセトアミド(実施例１(ａ))(０.１０ｇ)および４−シアノピペリジン塩酸塩(０.２１ｇ)を用い、実施例５１の方法に従い調製し、標題化合物(０.０８ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (1H, d), 7.62 (2H, s), 7.28 (1H, d), 4.17-4.07 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.17-3.07 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.13-1.69 (10H, m), 1.47-1.09 (5H, m)。
MS: APCI(+ve) 411/413 (M+H+)。
m.p. = 235-237℃
【実施例１１４】
【０４６０】
Ｎ−[６−クロロ−２−[４−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]−１−ピペリジニル)−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド
【化１６０】
0004682128.tif 000161
Ｎ−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−６−クロロ−５−キノリニル]−シクロへキサンアセトアミド(実施例３２)(０.０５ｇ)とジクロロメタン(５ml)の−７８℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(０.１０ml)を加え、次いで無水トリフル酸(０.１２ml)を加えた。混合物を室温に戻し、水(５ml)を加えて反応を停止した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(５ml)を加え、有機層を集めて、乾燥、濃縮した。精製し(ＮＨ２イオン交換カートリッジ、アセトニトリル中１％ＡcＯＨ溶出液)、次いでジエチルエーテル中で破砕し、標題化合物(０.０２ｇ)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (1H, d), 7.47 (2H, s), 7.14 (1H, d), 4.45 (2H, d), 3.66-3.53 (1H, m), 3.02 (2H, t), 2.37 (2H, d), 1.97-1.44 (8H, m), 1.35-0.93 (7H, m)。
MS: APCI(+ve) 533/535 (M+H+)。
m.p. = 187-189℃
【０４６１】
[薬理学的分析]
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbＡＴＰ)などのある種化合物は、原形質膜の細孔形成に影響するＰ２Ｘ７受容体アゴニストであることが知られている(Drug Development Research (医薬品開発研究) (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下にbbＡＴＰを用い、受容体を活性化すると、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光に増強が観察される。蛍光の増強はＰ２Ｘ７受容体の活性化の測定手段として、またそれ故、Ｐ２Ｘ７受容体上のある化合物の作用を定量するために使用することができる。
【０４６２】
この方法により、実施例の各標題化合物について、そのＰ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性をテストした。このテストは９６穴平底マイクロタイタープレートで実施した；ウエルには、１０−４Ｍ臭化エチジウム含有ＴＨＰ−１細胞の懸濁液(２.５×１０６細胞／ml)２００μｌ、１０−５ＭのbbＡＴＰ含有高カリウム緩衝液２５μｌ、および３×１０−５Ｍのテスト化合物含有高カリウム緩衝液２５μｌを含有してなるテスト溶液２５０μｌを容れた。プレートにプラスティックのシートを被せ、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、パーキン・エルマー蛍光プレートリーダー(５２０nmで励起、５９５nmで発光、スリット幅：Ｅｘ １５nm、Ｅｍ ２０nm)によりプレートを読み取った。本テストでは比較のため、bbＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール５−リン酸(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を対照として別々に用いた。得られた読み取り値から、ｐＩＣ５０数値を各テスト化合物について計算した；この数値はbbＡＴＰアゴニストの活性を５０％低下させるために必要なテスト化合物濃度の負対数である。各実施例の化合物は、ｐＩＣ５０値＞５.５を有するアンタゴニスト活性を示した。例えば、以下の表は選択した代表的化合物についてのｐＩＣ５０値を示す：
【表１】
0004682128.tif 000162