(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
総固形分重量に基づき３５〜７０重量％の腸溶性ポリマー水溶性塩の水溶液中に分散された、Ｃ12〜Ｃ20アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数１２〜２０の疎水性化合物５〜４５重量％及び水不溶性フレーク材料５〜５０重量％の分散液を含んでなる水性腸溶性被覆組成物。
【請求項２】
前記腸溶性ポリマー水溶性塩の濃度が総固形分重量に基づき４０〜５５重量％、前記疎水性化合物の濃度が２０〜３５重量％及び前記フレーク材料の濃度が２５〜４０重量％である請求項１に記載の腸溶性被覆組成物。
【請求項３】
前記組成物が、その総重量に基づき５〜２０重量％の総固形分を有するように充分な量の水を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記腸溶性ポリマーがセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）からなる群から選ばれるフィルム形成性腸溶性ポリマーである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記フレーク材料がタルクである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記フレーク材料が５０マイクロメーター未満の平均粒子サイズを有する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記フレーク材料が１０マイクロメーター未満の平均粒子サイズを有する請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記フレーク材料が１マイクロメーター未満の平均粒子サイズを有する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
０．１〜１００マイクロメーターの粒子サイズを有する添加剤１５重量％以下をさらに含んでなり、全固形分の重量％の合計が１００重量％である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
腸溶性ポリマーの水溶性塩３５〜７０重量％の水溶液を用意し；そしてＣ12〜Ｃ20アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数１２〜２０の疎水性化合物５〜４５重量％及び水不溶性フレーク材料５〜５０重量％を該溶液中に分散させる（該重量％は最終総固形分重量に基づく）ことを含んでなる、水性腸溶性被覆組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記分散工程を、総組成物重量に基づき８０〜９５重量％の水の存在下に行う請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
腸溶性ポリマー３５〜７０重量％、Ｃ12〜Ｃ20アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数１２〜２０の疎水性化合物５〜４５重量％及び水不溶性フレーク材料５〜５０重量％のブレンドを含んでなる腸溶性皮膜。
【請求項１３】
セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）からなる群から選ばれるフィルム形成性腸溶性ポリマー４０〜５５重量％，Ｃ12〜Ｃ20アルコールから選ばれる脂肪族炭素原子数１２〜２０の疎水性化合物２０〜３５重量％並びに水溶性フレーク材料２５〜４０重量％のブレンドを含む請求項１２に記載の腸溶性皮膜。
【請求項１４】
前記水不溶性フレーク材料が１マイクロメーター未満の粒子サイズを有する請求項１３に記載の腸溶性皮膜。
【請求項１５】
請求項１２の腸溶性皮膜によって被覆された医薬として活性な核を含んでなる、腸溶時に活性な固形剤形。
【請求項１６】
前記腸溶性皮膜の重量が前記固形剤形の総重量の５〜１５重量％である請求項１５に記載の固体剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、腸溶性被覆ポリマーの分野に関する。さらに詳しくは、本発明は腸溶性被覆ポリマーの水性組成物の分野に関する。
【０００２】
発明の背景
経口投与用錠剤は腸溶性皮膜で被覆するのが望ましいことが多い。腸溶性皮膜は、酸性の胃媒体中では溶解に対して抵抗性があるが、アルカリ性の腸環境では溶解する。腸溶性皮膜は、製剤の形態の活性成分の作用から胃壁を保護するのに有用である。例えば、アスピリンを胃粘膜に直接暴露すると、胃壁の腐食が起こるおそれがある。腸溶性皮膜はまた、胃酸及び消化酵素による化学的侵蝕から錠剤核の活性成分を保護するのに用いられる。腸溶性皮膜はさらにまた、活性成分の生物学的利用率を増加させるために、小腸上部のような腸の特定領域への核錠剤活性成分の送達を促進するのに使用できる。
【０００３】
腸溶性皮膜として有用なポリマーは、イオン化可能なカルボキシル基を含み、その例としてはセルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）及びいくつかのアクリルポリマーが挙げられる。低pHの胃環境においては、ポリマー中のカルボン酸基はイオン化されずに残る。従って、ポリマー皮膜は、胃液中では不溶のまま残る。ポリマー皮膜は比較的高いpHの腸環境において崩壊または溶解して、錠剤核を小腸内で溶解させる。活性成分は腸壁を通して吸収されて、血流に伝達される。
【０００４】
これらのポリマーは有機溶剤に可溶であるので、最初は種々の有機溶剤中の溶液として錠剤に適用されていた。しかし、有機溶剤の使用は環境、生理学的及び安全面から、また、経済的理由から好ましくない。
【０００５】
有機溶剤の使用は、ポリマーをそれらの水溶性塩の水溶液または水分散液として適用することによって回避されてきた。腸溶性ポリマーは水溶性塩基によって充分な数のカルボキシル基を中和することによって水に可溶化された結果、水溶性または水分散性となる。有用な水溶性塩基としては、アルカリ金属水酸化物及び水酸化アンモニウムが挙げられる。腸溶性セルロースエステルの水溶性塩は、加水分解に対して多少不安定であって、大気水分または胃液への暴露時にゆっくりと加水分解されることがわかっている。その結果生じる、部分加水分解されたポリマーのフィルムは腸液中に部分的に不溶であり、腸管内における活性成分の放出は遅くなりすぎる。
【０００６】
Ｐａｋｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６３，１１９−２１５（１９７４）；Ｏｋｈａｍａｆｅ  ＆  Ｙｏｒｋ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２２（２−３）（１９８４）；及びＯｋｈａｍａｆｅ  ＆  Ｙｏｒｋ（１９８４）は、腸溶性ポリマーの水溶性塩の溶液から分散されたフィルム中の固体充填剤の存在がポリマーフィルムの加水分解を減少させることを開示している。
【０００７】
Ｐａｋｅｒらは、フィルムの加水分解の減少はフィルムの厚さに直接関係していることを開示している。しかし、フィルムの厚さが厚いほど、腸管内での崩壊に時間がかかる。同様に、Ｐｏｒｔｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．，Ｍａｒｃｈ，１９８０，ｐｐ６７−７５は、固体顔料の配合が少ないとフィルムの耐湿性が多少増加する可能性はあるが、耐水性を増すであろう比較的高配合量の充填剤はフィルムの機械的強度に悪影響を及ぼすことを開示している。錠剤の皮膜が有効であるためには、引っ張り強さが大きいことが必要である。従って、耐水性を増すために使用される固体充填剤の量は、機械的強度の低下によって制限される。
【０００８】
このようなことを考慮に入れて、フィルム被覆が優れた機械的強度を保持しつつ、これまでより高い耐水性を提供する、フィルム形成性腸溶性ポリマーの水溶性塩を含む水性腸溶性被覆組成物を提供することが望ましいであろう。
【０００９】
発明の要約
本発明は、総固形分重量に基づき３５〜７０重量％の腸溶性ポリマー水溶性塩の水溶液中に分散された、脂肪族炭素原子数１２〜２０の疎水性化合物５〜４５重量％及び水不溶性フレーク材料５〜５０重量％の分散液を含んでなる水性腸溶性被覆組成物である。
【００１０】
図面の簡単な説明
図１は、組成物がＨＰＭＣＰ、ステアリルアルコール及びタルクを含む本発明の好ましい実施態様を示す三角座標グラフである。グラフの頂点はＨＰＭＣＰ  １００重量％の腸溶性ポリマーを表す。グラフの右下の角はタルク１００重量％を表す。左下の角はステアリルアルコール１００重量％を表す。これら３成分を種々の濃度で含む組成物が、数字１〜７で図示されており、表１に示した被覆組成物に対応している。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明者らは、腸溶性ポリマー塩の水溶液に、固体フレーク充填剤及び脂肪族炭素原子を含む疎水性化合物を特定の濃度で含む分散液を配合することによって、優れた機械的強度を保持しつつ、腸溶性ポリマーフィルム被覆の耐水性及び耐酸性が、固形分の配合によってこれまで達成できた以上に増大されることを発見した。腸溶性被覆組成物に、固体フレーク材料と疎水性脂肪族化合物との組み合わせが配合されたことはこれまでなかった。
【００１２】
フレーク材料と疎水性脂肪族化合物とのこの組み合わせは、特定の濃度範囲内で腸溶性皮膜に「シングル効果」を与えることが判明した。このシングル効果は、この組み合わせによって得られる耐湿性が、固体充填剤をはるかに高い比率で含む被覆によって得られるであろう耐湿性に等しいという事実によって立証される。機械的強度は、固体充填剤の濃度の増加につれて低下するので、本発明は皮膜の機械的強度を低下させずに耐水性を増加させる点で有利である。さらに、本発明の耐水性組成物は、腸管内で急速に崩壊させるために比較的薄い層として錠剤に適用することができるので有用である。
【００１３】
本発明の水性腸溶性被覆組成物は、５．０より高いpHにおいてのみ溶解する腸溶性ポリマーの水溶性塩を３５〜７０重量％含む水溶液中に分散された、脂肪族炭素原子数１２〜２０の疎水性化合物５〜４５重量％及び水不溶性フレーク５〜５０重量％の水性分散液を含んでなる。前に列挙した重量％は組成物中の固形分の総重量に基づく。組成物は、総固形分を、組成物の総重量に基づき５〜２０重量％、好ましくは１０〜１５重量％とするのに充分な量の水を含むのが好ましい。
【００１４】
本発明の組成物は、３５〜７０重量％の腸溶性ポリマー塩を含んでなる。７０重量％を超えるポリマー塩が存在すると、胃環境における耐透水性が不十分な皮膜が形成されるであろう。しかし、充分な保護フィルムを錠剤核の周囲に形成し且つフレーク材料及び疎水性化合物を核上に保持するためには、少なくとも３５重量％の腸溶性ポリマーが必要である。水溶性腸溶性ポリマー塩の好ましい濃度範囲は４０〜５５重量％である。
【００１５】
本明細書中において、「腸溶性ポリマー」とは、約５０，０００〜１５０，０００のポリスチレン相当重量平均分子量（Ｍｗ）を有し、且つ４未満のpH（胃のpH範囲）では不溶性のまま残るが、５．０より高いpH（腸のpH範囲）ではイオン化することによってポリマーを溶解させるカルボキシル基を含むポリマーと定義する。本発明の組成物中に使用する腸溶性ポリマーは好ましくはフィルム形成性ポリマーである。最も有用なフィルム形成性腸溶性ポリマーは、セルロースアセテートフタレート（Ｃ−Ａ−Ｐ）、セルロースアセテートトリメリテート（Ｃ−Ａ−Ｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）である。ＨＰＭＣＰに好ましいＭｗは８０，０００〜１１０，０００、最も好ましくは９５，０００〜１００，０００である。Ｃ−Ａ−Ｐに好ましいＭｗは、５５，０００〜７５，０００であり、６８，０００〜８０，０００のＭｗがより好ましい。
【００１６】
濃度５〜４５重量％の疎水性化合物は、本発明の水性組成物全体に分散される。疎水性化合物は、脂肪族炭素原子数１２〜２０の化合物である。この疎水性成分は腸溶性ポリマーから水性酸性媒体を化学的に退ける。シングル効果を得るためには少なくとも５重量％が必要である。４５％より多くの疎水性脂肪族化合物が存在すると、被覆プロセスにおいて凝集が起こる。濃度２０〜３５重量％の疎水性化合物が好ましい。
【００１７】
疎水性化合物は、水への溶解度が１％未満であり、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が約６未満であり且つ組成物の他の成分を化学的に妨害しない任意の直鎖または分岐鎖化合物であることができる。疎水性化合物は、非脂肪族基を含むことができる。このような有用なＣ12〜Ｃ20疎水性化合物の例としては、アルコール、脂肪酸及びその塩、脂肪酸アミド及びその塩ならびに脂質が挙げられる。Ｃ12〜Ｃ20アルコールが好ましく、低毒性のためにステアリルアルコールが最も好ましい。
【００１８】
本発明の水性組成物全体に分散される不溶性固体フレーク材料は、５〜５０重量％の濃度で存在する。５０重量％より多い個体フレーク材料は機械的強度を低下させ過ぎる。濃度２５〜４０重量％のフレーク材料が好ましい。
【００１９】
フレーク材料（シート様）は水不溶性であり、好ましくは無機鉱物質である。より好ましいフレーク材料は、通常「タルク」と称される不活性水和珪酸マグネシウム材料の１つ、または本質的には、タルク材料と同様な結晶構造を有するがそれとは特性が異なる珪酸アルミニウムであるパイロフィライトである。結晶がシート様構造またはフレーク構造を有する他の不活性な粉末としては、アルミニウムフレーク、ＴｉＯ2フレーク及び珪酸塩フレークのような材料などがある。
【００２０】
本発明の重要な側面は、固体充填剤がフレークまたはシート様形状を有することである。シングル効果は、固体充填剤がフレーク材料である場合に最も増大される。
【００２１】
フレーク材料の平均粒子サイズは好ましくは５０マイクロメーター未満である。平均粒子サイズは円形相当径で測定されたものである。本発明の意外な側面は、同一濃度のフレーク材料を用いた場合には固体フレーク材料の粒子サイズが減少するにつれて透水バリヤーが更に改善されることが判明したことである。フレーク材料の好ましい粒子サイズは、１０マイクロメーター未満であり、１マイクロメーター（１，０００ナノメーター）未満の粒子サイズがより好ましい。
【００２２】
本発明の好ましい組成物の代表的な実施態様は、固形分総重量に基づき２０〜３５重量％のステアリルアルコール及び２５〜４０重量％のタルクが分散された、４０〜５５重量％のアンモニア化ＨＰＭＣＰを含む固形分約１０％の水性組成物である。当該組成物は、図１内で、小さい方の三角形部分によって示されている。
【００２３】
本発明の組成物は、不溶性フレーク材料及び疎水性化合物の他に、粒子サイズが０．１〜１００マイクロメーターの範囲内の添加剤をさらに含むことができる。使用する添加剤は比較的疎水性でなければならない。可塑剤は、柔軟なソフト被覆の形成に特に有用である。適当な可塑剤の例としては、トリアセチン、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）及びセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）が挙げられる。固体顔料もまた使用できる。このような添加剤は、組成物中の固形分の総重量に基づき１５重量％未満、より好ましくは５重量％未満でなければならない。
【００２４】
本発明はさらに、３５〜７０重量％の腸溶性ポリマーを可溶化量の水溶性塩基と反応させて、該腸溶性ポリマーの塩の水溶液または水分散液を形成し；そして脂肪族炭素原子数１２〜２０の疎水性化合物５〜４５重量％及び水不溶性フレーク材料５〜５０重量％を該ポリマー水溶液中に分散させることを含んでなる水性腸溶性被覆組成物の製造方法を含む。本方法は好ましくは、総固形分が５〜２０重量％となる条件下で行う。水不溶性成分は好ましくは、ホモジナイザーまたはコロイドミルを用いて高剪断混合によって溶液全体に分散させる。
【００２５】
水性被覆組成物の腸溶性ポリマー塩は、非イオン化腸溶性ポリマー及び水溶性塩基を別々に水溶液に添加して反応させることによってその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成するのが好ましい。ポリマーの中和に適当な水溶性塩基としては、ＮＨ4+ ＯＨ-及びアルカリ金属水酸化物が挙げられ、水酸化アンモニウムが好ましい中和剤である。
【００２６】
本発明の水性腸溶性被覆溶液は、噴霧被覆のような従来の被覆手段によって核基質に適用する。本発明の水性腸溶性被覆溶液を適用できる適当な核基質としては、医薬として活性な錠剤、ペレット剤、顆粒剤及びビーズが挙げられる。核は完全に被覆されるが、皮膜は腸管内で素早く溶解するのに十分な薄さであるように、皮膜の重量は、被覆された核全体の５〜１５重量％が好ましい。錠剤核が塩基性被覆溶液と反応しないように、本発明の塩基性水性腸溶性被覆溶液の適用前に、ポリマーの下掛け層を適用するのが好ましいことが多い。例えば、核錠剤重量の約２％の重量のポリマー下掛けフィルムが有用である。
【００２７】
ポリマーが胃及び腸媒体中で腸溶性を示すためには、充分な量のイオン化カルボキシル塩基を、イオン化されていない遊離酸の形態に転化し戻さなければならない。これは、使用するポリマー塩によって、異なる経路で行うことができる。被覆された錠剤を加熱すると、アンモニアまたは水の蒸発と同時にカルボン酸基が遊離酸型に転化されることができる。一方、被覆された錠剤のポリマーカルボン酸基は、製造の間に酸処理することによって、または胃環境に入る時に胃酸によって再びプロトン化されることができる。
【００２８】
本発明はさらに、本発明の組成物から形成された腸溶性皮膜を含む。本発明の皮膜は好ましくは、フィルム形成性腸溶性ポリマーから形成されたフィルム被覆である。本発明の皮膜は、約５．０より高いpHにおいてのみ溶解する。本発明の皮膜は、イオン化塩型の腸溶性ポリマー、プロトン化非イオン化腸溶性ポリマー型の腸溶性ポリマー、またはそれらの組み合わせを含むことができる。この皮膜は、水及び本発明の水性組成物の他の揮発分の蒸発時に形成される。最大の利益を得るためには、皮膜の成分が皮膜全体に均一に分散されていなければならない。
【００２９】
本発明はさらに、腸溶時に活性な剤形を含み、これは活性成分が腸溶性という特性に従って放出されることを意味する。本発明の活性な剤形は、医薬として活性な核が本発明の腸溶性皮膜で被覆されたものである。核は一般に活性成分と種々の賦形剤を含むものとする。本発明に使用するのに有用な、医薬として活性のある成分の例としては、アスピリン、イブプロフェン、アイバメクチン、アセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、テオフィリン、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、スクロース、エリスロマイシン、ジクロフェナクナトリウムのような医薬品などが挙げられる。錠剤の核は、被覆溶液による侵蝕に耐えることができる充分な硬さを有し、且つ皮膜の成分と反応しないことが必要である。場合によっては、核が腸溶性皮膜と反応しないように、核と皮膜との間に下掛け層を施すことが有用である。活性を有する核が透水から十分に保護されるが、腸管内では活性成分が十分に迅速に放出されるように、腸溶時に活性な本発明の固体剤形は、被覆された剤形全体の約５〜１５重量％の重量の皮膜を有するのが好ましい。
【００３０】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、本発明を限定するものと解してはならない。
【００３１】
実施例
ここに記載した結果を得るために使用した材料及び試験方法を以下に示す：
【００３２】
貯蔵安定性試験−
乾燥剤カートリッジを含み且ついたずら防止キャップの付いた高密度ポリエチレンボトル中に、被覆した錠剤を入れることによって促進貯蔵安定性試験を行った。ボトルを、ガラスデシケーター中の塩化ナトリウム飽和溶液上に置いた。デシケーターと内容物を３７℃のオーブン中で貯蔵した。デシケーター内部の相対湿度を７５％に平衡させた。
【００３３】
人工胃液吸収試験−
この評価は、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ＸＸＩＩ，１７８４〜１７８５ページ（１９９０）に記載された方法で行った。合計１２錠の錠剤を秤量し、崩壊バスケット（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏ．）中に入れ、pH１．２のＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ人工胃液（「ＳＧＦ」）中に６０分間浸漬した。次いで、錠剤を取り出し、表面を乾燥させ、秤量した。錠剤の初期重量と最終重量との差を初期重量で除いた値からＳＧＦ吸収を計算した。
【００３４】
人工腸液試験における崩壊時間−
人工胃液吸収試験を行った後、錠剤をバスケットに戻し、pH６．８のＵＳＰ人工腸液中に浸漬した。１２個の核錠剤全てを崩壊させる時間を記録した。例中の部及び％は全て、特に断りのない限り、重量に基づいて計算した。
【００３５】
例１〜７
例１〜７の皮膜を調製するために、最初に被覆原液を調製した。原液を調製するために、水にＨＰＭＣＰ（ポリスチレン相当分子量９６，０００）を添加し、実験室用撹拌機を用いて混合した。次いで、トリアセチン可塑剤を添加し、混合物を５分間撹拌した。次に、完全に中和する量の水酸化アンモニウム（約２８％、水溶液）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた原液は、ポリマー重量に基づき２５重量％の可塑剤（トリアセチン）及び１２．４重量％の水酸化アンモニウムを含んでいた。
【００３６】
被覆原液にタルク及びステアリルアルコールを添加して、例１〜７を調製した。約４０〜５０マイクロメーターの平均粒子サイズを有するタルク（３ＭｇＯ・４ＳｉＯ2 ・Ｈ2 Ｏ）をこの原液に添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、ステアリルアルコールの温イソプロピルアルコール中溶液を撹拌しながら添加した。この混合物をコロイドミル（Ｇｒｅｅｒｃｏ，Ｍｏｄｅｌ  Ｗ２００Ｖ）に通した。この被覆原液から調製した個々の被覆組成物は各々、固形分を１３．８重量％含んでいた。
【００３７】
錠剤核を塩基性被覆溶液から保護するために、錠剤核［ジクロフェナクナトリウム７．３重量％、賦形剤９２．７重量％（ラクトース５９．７重量％、微晶質セルロース２４．８重量％、ならびに滑沢剤及び他の崩壊剤８．２重量％）］５００ｇに、腸溶性皮膜適用前の核錠剤重量の２％のレベルまでＨＰＭＣＰの１３重量％水溶液を下掛けした。下掛け層を乾燥させた後、前に製造した水性腸溶性被覆組成物を適用した。製造した水性被覆組成物は各々、被覆した錠剤の総重量に基づき概ね６％及び１１％の重量の皮膜を形成する、２種の異なる厚さで適用した。下掛け層と腸溶性皮膜は共に、流動層塗布機（ＳＴＲＥＡ−１，Ｎｉｒｏ−Ａｒｏｍａｔｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）製）によって適用した。被覆条件は以下の通りであった。
【００３８】
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【００３９】
前述のようにして被覆した錠剤について、貯蔵安定性試験を行った。被覆した錠剤は全て、促進貯蔵条件下で３ヶ月間の貯蔵後に、人工腸液中における崩壊試験に合格した。このことは、本発明の水性組成物から形成された皮膜が熱及び湿潤に対して安定であったことを示している。
【００４０】
異なる水性腸溶性被覆組成物から形成されたフィルムの有効性を測定するために、被覆した錠剤を試験した。人工胃液の作用からの活性薬剤の保護に関する皮膜の有効性は、人工胃液吸収試験によって測定した。人工腸液中における活性製剤の迅速な崩壊に関する皮膜の有効性は、人工腸液中溶解試験を行うことによって測定した。これらの試験の結果を表１に示す。
【００４１】
表１の試験結果は、２種の異なる皮膜厚さレベルにおいて、人工胃液中で完全に破壊した錠剤皮膜の数（各例当たり１８個の錠剤サンプルを試験した）を示す。「破壊」とは、皮膜が錠剤から剥離して、錠剤が保護されなくなったことを意味する。破壊は、機械的強度が低いことによる。１８個中３個より多くの破壊があった場合は、許容され得ないと見なした。ＳＧＦ吸収％は、被覆錠によって吸収された人工胃液の重量％を示す。ＳＧＦ吸収が高いほど、錠剤は薬効を失う。約１０重量％のＳＧＦ吸収は許容され得る。さらに、胃液に暴露された後の腸内崩壊時間も示す。腸内崩壊時間は短いのが望ましい。
【００４２】
表１に示した結果は、ポリマー、タルク及びステアリルアルコールの個々の有効濃度の限界を示す。結果から、具体的には被覆組成物によるが、約６重量％の皮膜及び約１２重量％の皮膜は共に有用であることがわかる。
【００４３】
本発明の特定の濃度範囲においてタルクとステアリルアルコールを組み合わせることの重要性は、以下のように例を比較することによって理解できる：
【００４４】
−例１，１ａ，２，２ａ，６及び６ａは、本発明の範囲内の被覆組成物を示し、人工液中での破壊が少ない錠剤皮膜を形成した。これらの例中の胃液吸収は１０％未満であった。例６は、５．９重量％の皮膜は核錠剤を充分には被覆しなかったことを示している。
【００４５】
−例５ａは、ステアリルアルコールの濃度下限がほぼ５重量％であることを示している。崩壊試験において破壊した錠剤は０個であったが、平均吸収は１３％であった。これは、５０重量％のＨＰＭＣＰと４５重量％のタルクと合する場合にはステアリルアルコール濃度はまだ完全には十分でなかったことを示している。
【００４６】
−例３，３ａ，７及び７ａは、タルク及びステアリルアルコールを保持するには腸溶性ポリマー濃度は２５％も３０％も十分ではないことを示している。
【００４７】
−例４及び４ａは、人工胃液中における機械的破壊の数が多いことによって示されるように、７５％のタルクは皮膜の機械的強度を低下させたことを示している。
【００４８】
例８
例１〜７と同様な実験において、ＨＰＭＣＰの代わりにＣ−Ａ−Ｐを腸溶性ポリマーとして用い、アスピリンを基質とした。Ｃ−Ａ−Ｐ  ４０％、ステアリルアルコール２３％及びタルク２７％を含む皮膜は、Ｃ−Ａ−Ｐ  ４８％、ステアリルアルコール１２％及びタルク２７％を含む皮膜（ＳＧＦ吸収７％）；Ｃ−Ａ−Ｐ  ６０％、ステアリルアルコール１２％及びタルク１２％を含む皮膜（ＳＧＦ吸収８％）；またはＣ−Ａ−Ｐ  ５０％、ステアリルアルコール２３％及びタルク１２％を含む皮膜（ＳＧＦ吸収６％）より低いＳＧＦ吸収（４％）を示した。
【００４９】
【表１】
0004662634.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【図１】  組成物がＨＰＭＣＰ、ステアリルアルコール及びタルクを含む本発明の好ましい実施態様を示す三角座標グラフである。グラフの頂点はＨＰＭＣＰ  １００重量％の腸溶性ポリマーを表す。グラフの右下の角はタルク１００重量％を表す。左下の角はステアリルアルコール１００重量％を表す。これら３成分を種々の濃度で含む組成物が、数字１〜７で図示されており、表１に示した被覆組成物に対応している。
【図１】
0004662634.tif 000004