(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0004662363.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子又は直鎖の炭素数５〜８のアシル基、Ｒ２は水素原子又はハロゲンを示す）
で表されるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤原料。
【請求項２】
請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤原料を含有してなる育毛・養毛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、育毛・養毛剤に関する。更に詳しくは、育毛・養毛剤原料及びそれを含有する育毛・養毛剤に関する。本発明の育毛・養毛剤は、薬事法上の化粧品、医薬部外品及び医薬品のいずれに属してもよい。
【背景技術】
【０００２】
従来、脱毛症の予防のため、各種薬効成分が配合された育毛・養毛剤用組成物が多数創出されている。一般的な育毛・養毛剤用組成物には、薬効成分として、血管拡張剤、毛母細胞賦活剤、抗炎症剤、天然物由来原料、生薬、殺菌剤、清涼剤等が配合されている（例えば、特許文献１及び２参照）。また、近年、ミノキシジルが優れた育毛・発毛効果を発現することが見出され、薬効成分としてミノキシジルが配合された発毛剤が医薬品として開発されている。
【０００３】
しかし、前記薬効成分が配合された育毛・養毛剤用組成物は、十分な育毛・養毛効果を発現しがたく、しかも頭皮に対して好ましくない刺激を与えるという欠点がある。
【０００４】
したがって、優れた育毛・養毛効果を発現し、好ましくない刺激を頭皮に与えがたい育毛・養毛剤用組成物の開発が望まれている。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−１７２１３２号公報
【特許文献２】特開平６−３４５６２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、優れた育毛・養毛効果を発現する育毛・養毛剤原料及びそれが用いられた育毛・養毛剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）式（I）：
【０００８】
【化１】
0004662363.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１は水素原子又は直鎖の炭素数５〜８のアシル基、Ｒ２は水素原子又はハロゲンを示す）
で表されるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤原料、及び
（２）前記ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤原料を含有してなる育毛・養毛剤
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の育毛・養毛剤原料及び該育毛・養毛剤原料を含有する育毛・養毛剤は、優れた育毛・養毛効果を発現する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明者らは、優れた育毛・養毛効果を発現する育毛・養毛剤原料及び該育毛・養毛剤原料を含有する育毛・養毛剤を開発するべく鋭意研究を重ねたところ、種々あるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン化合物のなかでも、式（I）で表されるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体（以下、単に「ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体」という）が、優れた育毛・養毛効果を発現することが見出された。本発明は、かかる知見に基づいて、完成されたものである。
【００１２】
式（I）において、Ｒ１は水素原子又は直鎖の炭素数５〜８のアシル基を示す。該アシル基としては、例えば、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基などが挙げられる。Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１３】
本発明に用いられるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、例えば、特開昭６３−４５２７９号公報、特開平６−２９３７６２号公報、特開平８−３１６４号公報などに記載の方法に準じて容易に調製することができる。
【００１４】
より具体的には、例えば、以下の合成方法により、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を合成することができる。
【００１５】
まず、５−アセチル−６−アミノ−１，３−ジエチルウラシルとオキシ塩化リンを適宜加熱して数時間反応させることにより、５−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンを合成する。
【００１６】
次に、５−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンと塩酸ヒドロキシアミンを室温で数時間反応させることにより、５位のクロロとの置換反応を行い、５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンからなるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体が得られる。
【００１７】
同様に５，６−ジクロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンと塩酸ヒドロキシアミンを室温で数時間反応させることにより、５−ヒドロキシアミノ−６−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンからなるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体が得られる。
【００１８】
また、Ｒ１に直鎖の炭素数５〜８のアシル基を導入する場合は、合成された５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン又は５−ヒドロキシアミノ−６−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンと炭素数５〜８の脂肪酸を室温で数時間反応させることにより、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体が得られる。
【００１９】
本発明の育毛・養毛剤原料は、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体からなる。
【００２０】
本発明の育毛・養毛剤は、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体からなる育毛・養毛剤原料を含有するものである。本発明の育毛・養毛剤中におけるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の含有量は、より優れた育毛・養毛効果をもたらす観点から、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上であり、あまりにも大量に用いても育毛・養毛効果の大幅な向上が望めず、かえって経済的に不利となることから、好ましくは１０重量％以下である。
【００２１】
本発明に係る育毛・養毛剤には、所望により、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体以外にも他の育毛・養毛成分が含有されていてもよい。
【００２２】
他の育毛・養毛成分としては、例えば、ビタミンＥ及びその誘導体、センブリエキス、ニンニクエキス、セファランチン、塩化カルプロニウム、アセチルコリン等の血行促進剤；トウガラシチンキ、カンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、ノニル酸バニリルアミド等の局所刺激剤；サリチル酸、レゾルシン、乳酸等の角質溶解剤、プラセンタエキス、ペンタデカン酸グリセリド、パントテニルエチルエーテル、ビオチン、ヒノキチオール、アラントイン等の代謝賦活剤；グリチルリチン酸、グチリルレチン酸等の消炎剤；イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン、ジンクピリチオン、ヒノキチール等の殺菌剤；メントール、カンフル等の清涼剤；その他、女性ホルモン等が挙げられ、これらは、それぞれ単独で又は２種以上を混合して用いることができる。これらの該育毛・養毛剤中における含有量は、より優れた育毛・養毛効果をもたらす観点から、好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。
【００２３】
また、本発明の育毛・養毛剤には、本発明の効果や系を損なわない範囲内で、その他の成分、例えば、アルコール、多価アルコール、水溶性高分子化合物、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、紫外線防止剤、金属イオン封鎖剤、増粘剤、界面活性剤、精製水、香料、防腐剤、抗菌剤、油剤、高級脂肪酸、脂肪酸エステル、保湿剤、清涼剤、色素等の通常化粧料に使用されている成分；ホルモン剤；ビタミン剤；アミノ酸類；収斂剤；胎盤抽出物、エラスチン、コラーゲン、ムコ多糖、アロエ抽出物、ヘチマ水、ローヤルゼリー、バーチ、ニンジンエキス、カモミラエキス、甘草エキス、サルビアエキス、アルテアエキス、セイヨウノコギリソウエキス等の生薬成分；動植物由来の抽出成分等の特殊配合成分等が目的に応じて適宜含有されていてもよい。
【００２４】
本発明の育毛・養毛剤は、化粧品、医薬部外品又は医薬品として用いることができる。また、本発明の育毛・養毛剤は、種々の剤型に用いることができるが、剤型に応じた通常の如何なる方法によっても調製することができ、例えば、ヘアトニック、ヘアクリーム、ヘアトリートメント、エアゾール等の剤型に好ましく用いることができる。
【００２５】
なお、本発明の育毛・養毛剤原料及び該育毛・養毛剤原料を含有する育毛・養毛剤が発現する育毛・養毛効果は、例えば、後述の実施例に記載の方法によって確認することができる。
【実施例】
【００２６】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【００２７】
合成例（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の合成）
５−アセチル−６−アミノ−１，３−ジエチルウラシル５．９２ｇ及びオキシ塩化リン７．３４ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍＬに加え、６０℃で２時間加熱した。室温にまで放冷した後、溶媒を減圧留去し、水を加え、析出した粗結晶を濾過し、酢酸エチルで再結晶することにより、５．３４ｇの５−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンが得られた。
【００２８】
次に、得られた５−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン０．４ｇ及び塩酸ヒドロキシアミン１．８６ｇを無水ジメチルホルムアミド１０ｍＬに加え、室温下で２時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去し、水を加え、析出した粗結晶を濾過し、酢酸エチルで再結晶させることにより、５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１）０．３１ｇが得られた。
【００２９】
得られた５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンとオクタン酸とを反応させることにより、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンがエステル化物（化合物２）として得られた。
【００３０】
また、同様に５−ヒドロキシアミノ−６−クロロ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオンとオクタン酸をエステル結合させることによりエステル化物（化合物３）が得られた。
【００３１】
実施例１〜３及び比較例１〜９
式(II)：
【００３２】
【化２】
0004662363.tif 000003
【００３３】
（式中のＲＡ〜ＲＥは表１に示す）
で表されるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を用意した。なお、化合物１〜３は実施例１〜３に対応し、比較例１〜９は化合物１〜３と同様の方法で調製した。
【００３４】
次に、前記ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を用いて以下の方法により、育毛・養毛効果確認試験を行った。
【００３５】
〔育毛・養毛効果確認試験〕
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を用いて、Ｃ３Ｈマウスの毛包由来細胞の増殖に対する効果を調べた。
【００３６】
（１）被験検体の調製
実施例及び比較例について、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を、培養液に添加したときの最終濃度が１０．０、１．０μｇ／ｍＬとなるように、ジメチルスルホキシドに溶解した。また、参考例について、ミノキシジルを、培養液に添加したときの最終濃度が７０．０μｇ／ｍＬとなるように、ジメチルスルホキシドに溶解したものを用いた。
【００３７】
（２）新生仔Ｃ３Ｈマウスの背部毛包細胞の採取及び培養
（ａ）前培養培地の調製
D−MEM（ギブコ社製、商品名:Dulbecoo's Modified Eagle Medium）５００ｍＬにFBS（ギブコ社製、商品名:Fetal Bovine Serum）５５．５ｍＬ及びAntibiotic-Antimycotic（ギブコ社製、商品名）５．５ｍＬを添加し、前培養培地を調製した。
【００３８】
（ｂ）新生仔Ｃ３Ｈマウス背部毛包細胞の採取
生後５日齢のＣ３Ｈ／ＨｅＳｌｃ系新生仔マウスの背部皮膚を無菌的に採取し、前培養培地で洗浄した後、筋組織を除去し、皮膚片を１．０ｍｍ幅の短冊状に切り、毛包下部が現れるよう真皮結合組織を剥離した。できるだけ多くの完全な毛球部が得られるようにメスにて真皮組織を更に細分化し、０．２％コラゲナーゼＤ−ＭＥＭ培養液（カルシウム、マグネシウム不含）で６０分間、３７℃でインキュベートした後、５℃に冷却し、前培養培地を加えて反応を止め、毛包即ち毛球部を回収した。
【００３９】
（ｃ）基礎培地の調製
MCDB153（シグマアルドリッチジャパン社製、商品名）１バイアルに炭酸水素ナトリウム１．２１ｇを添加し、超純水で９００ｍＬとした。１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．２に調整後、超純水で全量を１．０Ｌとし、平均孔径が０．２２μｍのボトルトップフィルター（コーニング・コースター社製、商品名：ボトルトップフィルター、セルロースアセテート系）で滅菌濾過したものを基礎培地とした。
【００４０】
（ｄ）試験培地の調製
基礎培地５００ｍＬにヒドロコルチゾン（ナカライテスク社製）０．２５ｍｇ、１．０ｍｇ／ｍＬインシュリン溶液（シグマアルドリッチジャパン社製）２．５ｍＬ、ＥＧＦ（コスモバイオ社製、商品名:Epidermal Growth Factor ０．２μ−filtered）２．５μｇ、ＢＰＥ（コスモバイオ社製、商品名:Bovine Pituitary Extract ０．２μ−filtered）１５．０ｍｇ、Antibiotic-Antimycotic（ギブコ社製、商品名）５．５ｍＬを添加したものを試験培地とした。
【００４１】
（ｅ）細胞培養
得られた毛球部をトリプシン処理し、毛球部分の細胞である毛母細胞及び毛乳頭細胞を得た。この細胞を５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬの密度となるよう前培養培地に分散させ、コラーゲンコートした９６ｗｅｌｌマイクロプレートに１ｗｅｌｌの培地量が２００μＬとなるよう播種した。５％−ＣＯ２、３７℃の条件下で２４時間培養後、培養液を試験培地に各実施例及び比較例の被験物質を１／１００容添加したものに交換し、引き続き同じ条件下で４日間培養した後、細胞数を測定した。
【００４２】
対照例として、ジメチルスルホキシドのみを添加したものについても各実施例と同様に培養し、細胞数を測定した。なお、参考例の試験も、各実施例と同じ条件下で行った。
【００４３】
（ｆ）測定
Cell  Counting  Kit-8（同仁化学研究所製、商品名）を用い、細胞数を測定した。実施例、比較例及び参考例について得られた細胞数を、対照例について得られた細胞数と比較し、細胞増殖比の平均値±標準偏差（ｎ＝８）を算出した。その試験結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
0004662363.tif 000004
【００４５】
表１に示された結果から、実施例１〜３で用いられたピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、比較例１〜９で用いられたピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体に比べて、いずれも優れた育毛・養毛効果を有することがわかる。また、実施例１及び２で用いられたピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、いずれも参考例（ミノキシジル、７０．０μｇ／ｍＬ）と対比しても、低濃度でより優れた育毛・養毛効果を発現することがわかる。一方、実施例３で用いられたピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、低濃度でも参考例（ミノキシジル、７０．０μｇ／ｍＬ）と同等の優れた育毛・養毛効果を発現した。
【００４６】
処方例１（育毛剤）
下記の組成からなる育毛剤を調製した。なお、各成分量の単位は、重量％である。
【００４７】
５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン                                                ０．１
酢酸トコフェロール                                            ０．１
ニコチン酸ベンジル                                            ０．１
ニコチン酸アミド                                              ０．１
パントテニルアルコール                                        ０．２
ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．６０）硬化ヒマシ油                ０．３
香料                                                          ０．１
１，３−ブチレングリコール                                    １．５
エタノール                                                  ５５．０
精製水                                                          残部
（合計）                                                  １００．０
【００４８】
なお、本明細書において、Ｅ．Ｏ．は、エチレンオキサイドの付加モル数を意味する。
【００４９】
処方例２（エアゾール式育毛剤）
下記の組成からなるエアゾール式育毛剤を調製した。なお、各成分量の単位は、特筆がない限り重量％である。
【００５０】
（１）原液
５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジエチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン                                                ０．１
酢酸トコフェロール                                            ０．１
ニコチン酸ベンジル                                            ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム                                    ０．１
メントール                                                    ０．１
ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．６０）硬化ヒマシ油                ０．２
香料                                                          ０．１
１，３−ブチレングリコール                                    １．０
エタノール                                                  ６５．０
精製水                                                          残部
（合計）                                                  １００．０
【００５１】
（２）噴射剤
ＬＰＧ（２０℃、１．５ｋｇ／ｃｍ２）                          ８６.２
窒素                                                        １３．８
（合計）                                                  １００．０
（３）原液と噴射剤との割合（原液／噴射剤：重量比）＝９７．１１／２．８９
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の育毛・養毛剤原料及びそれを含有する育毛・養毛剤は、いずれも優れた育毛・養毛効果を有することから、育毛・養毛剤用の化粧品、医薬部外品、医薬品などに有用である。