(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポロキサマーおよびビサコジルを備える薬剤組成物であって、ビサコジルは腸溶性コートでコートされ、および保護コートが腸溶性コート上で、腸溶性コートをポロキサマーによる可塑化から安定化させるためにコートされている、薬剤組成物。
【請求項２】
ビサコジルおよび腸溶性コートの間にバリヤコートを有する、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
バリヤコートおよび保護コートは同じまたは異なる組成のものである、請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
腸溶性コートは部分的に中和された腸溶性材料のものである、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項５】
ビサコジルは腸溶性コートでコートされる粒子の形態である、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項６】
腸溶性コートでコートされるビサコジルは錠剤の形態である、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項７】
錠剤は、（ａ）圧縮され腸溶性コートされたビサコジル粒子または（ｂ）ビサコジルを含有し、かつ腸溶性コートを持つ圧縮されたコアの形態において腸溶性コートで被覆されたビサコジルを具える、請求項６記載の薬剤組成物。
【請求項８】
錠剤は１から５ｍｍまでの直径のミニ錠剤である、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
充填されたカプセルの形態である、請求項１〜８のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
カプセルは、溶融した、または粒状の形態のポロキサマー、および腸溶性コートでコートされたビサコジルにより充填される、請求項９記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
１：５０から１：２００までのビサコジル：ポロキサマーの重量比を持つ、請求項１〜１０のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
水中での再構成のために、腸溶性コートでコートされたビサコジルの粒子およびポロキサマーの粒子の充填物を入れたサックの形態である、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
液体分散物の形態である、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
薬剤組成物を調製するための製造方法であって、ビサコジルを含有する錠剤コアを圧縮する工程、錠剤コア上に腸溶性コートを提供する工程、腸溶性コートされた錠剤コア上に保護コートを形成する工程、それによって腸溶性コートをポロキサマーによる可塑化から安定化させること、およびカプセルを、腸溶性コートされた錠剤、および溶融した、または粒状の形態のポロキサマーにより充填する工程を具える、方法。
【請求項１５】
さらに、錠剤コアおよび腸溶性コートの間にバリヤコーティングを形成する工程を具える、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
さらに、錠剤コア上に、腸溶性コートを、部分的に中和させた腸溶性材料を用いて提供する工程を具える、請求項１４または１５記載の方法。
【請求項１７】
便秘の処置のための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤組成物に関する。特に、本発明は軟下剤組成物に、軟下剤組成物調製法に、および完成した薬剤生成物を調製する際に使用するための中間処方に関する。
【０００２】
発明の背景
刺激性下剤および便軟化剤の組み合わせが市場では知られている。例えば、コダンスラマーカプセルおよび懸濁液はダンスロンおよびポロキサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）を含み、コドキュセートカプセルはダンスロンおよびドキュセートナトリウムを含む。これらの生成物は便秘を治療する際に有効であり、特に年配やオピオイド鎮痛薬の投与によりもたらされる便秘を病む患者の治療に有効であった。このような組み合わせ生成物は有効でありしかも穏やかであるとう評判をもつ。しかし、行政当局は刺激性下剤の安全性に益々注意を向けており、癌患者へのダンスロン含有軟下剤の表示を制限している。フェノールフタレイン含有調製物は発癌性に対する懸念のために多くの市場から消えていった。発癌性試験が実施された。あるいは発癌性試験は他の刺激性軟下剤と共に進行中である。そして、他の分子は表示の制限または市場から消失すると思われる。
【０００３】
ビサコジルは、便秘治療および腸管を空にするために使用されるジフェニルメタン刺激性軟下剤である。これは、経口投与後６〜１２時間以内に大腸内で主に作用する。ビサコジルは、最近発癌性試験を行い、発癌性／変異原性がないことが示された。したがって、安全性の観点から選択される刺激性軟下剤である。しかし、ビサコジルは上方腸の腸の粘膜を直接刺激し、かなりの不快感および上腹部の痛みを引き起こす。このような影響の発生を減少するために、ビサコジルは従来より腸溶性錠剤（例えば、ベーリンガー社のダルコラックス）として毎日５〜１５ｍｇの投与量で投与される。報告された活性化合物の刺激性および腸環境の低ｐＨに対する薬剤感受性のために、錠剤は丸ごと飲み込まなければならず、ミルクや制酸剤を１時間以内に飲んではならない。さらに、ビサコジルは座薬として利用され、２０〜６０分以内に作用開始する。しかし、経口的液体またはサックとしては市販されていない。
【０００４】
腸溶性製剤形態は組み合わせ生成物に適合しない。腸溶性ビサコジルとポロキサマーとの組み合わせ生成物は特に困難である。その理由は後者は高投与量、鑞質、低融点固体であり、患者に受け入れられる適当なサイズの固体投与形態に容易には処方できない。
【０００５】
ビサコジルの組み合わせ処方は、我々による欧州特許ＥＰ−Ａ６４２，７８６に記載の方法により製造可能であり、これには、ポロキサマー等の正常的に固体の便軟化剤を溶融すること、溶融時にビサコジルまたは他の刺激性軟下剤を分散／溶解すること、カプセルシェルを満たすこと、およびカプセルを冷却できることを含む。このような生成物は投与形態および他の特性に関して利点がある。しかし、我々は、予期せず、ビサコジルがポリキサマー中で不安定であり、さらに、ビサコジルおよびポロキサマーが相互作用して、ポロキサマー存在下でビサコジルの分解が加速されることを見いだした。ビサコジルおよびポロキサマーのホットメルト含有カプセルを調製（コダンスラマーカプセルに対して使用される）し、その後腸溶性コートする。したがって、化学的に安定で充分な保存性がある生成物が製造されるとは思われない。さらに、低融点、鑞質、固体含有カプセルの製造規模の腸溶性コーティングは、鑞質、低融点ポロキサマーの溶融および漏れまたは軟化および変形のために、非常に困難である。
【０００６】
発明の概要
本発明は、便軟化剤および腸溶性ビサコジルを含む薬剤組成物を提供する。典型的な組成物はビサコジルの腸溶性粒子またはビサコジルの腸溶性錠剤を含む。腸溶性ビサコジル粒子または錠剤は、最終的な薬剤組成物の製造において使用するための中間処方として本発明の一部であり、さらに便軟化剤を含む。
【０００７】
優先的には、腸溶性コーティングにより引き起こされる劣化に対して、ビサコジルが安定である。したがって、高い安定性のために、ビサコジルコアと腸溶性コーティング間のバリヤコーティングを含むこと、および／または腸溶性ビサコジル粒子またはビサコジルの腸溶性錠剤へのオーバーコートを含むことが適している。さらに、最近ではビサコジルコアから製造された腸溶性錠剤を我々は寧ろ好むが、前記腸溶性粒子から製造される錠剤は本発明の一部である。
【０００８】
本発明は、安全で効果的でしかも穏やかな軟下剤を、便軟化剤と組み合わせた、低投与量の腸溶性ビサコジルを使用することにより、提供することができる。最終的な処方は充填したカプセルの形態を取ることができる。充填は便軟化剤および腸溶性粒子または腸溶性錠剤である。
【０００９】
さらに、本発明は、中間処方を調製するための方法、最終的な薬剤組成物を調製するために方法、およびヒトまたは動物の体の機能不善に結合した便秘を治療するための方法を提供する。これは、本発明の軟下剤組成物を投与することを含む。
【００１０】
好ましい態様
本発明の粒子は、１〜２０００μ、好ましくは５〜５００μ、より好ましくは１０〜１００μのサイズ範囲が適当である。これらは薬剤組成物の製造に使用される。基本的には、経口の錠剤／カプセル固体投与形態である。経口液体も提供される。液体中で再構成するためのサック充填顆粒は本発明において、さらに可能である。粒子は典型的に未圧縮粒子であり、例えば、錠剤の形態を取らない。
【００１１】
便軟化剤は、他の可能性としてドキュセートナトリウムを含むが、ポロキサマーが適当である。好ましい生成物はポロキサマーを使用し、例えば、ビサコジル：ポロキサマー重量比は１：５０〜１：２００、好ましくは、２．５ｍｇのビサコジルと２５０ｍｇのポロキサマーまたは５ｍｇのビサコジルと５００ｍｇのポロキサマーのように、約１：１００である。ドキュセートを使用する生成物は３０ｍｇ〜５０ｍｇドキュセートを含み、例えば、ビサコジル：ドキュセートの重量比は１：５〜１：２５０、好ましくは１：６〜１：２００であり、例えば、２．５ｍｇビサコジルと３０ｍｇまたは１００ｍｇドキュセート、または５ｍｇビサコジルと２５０ｍｇまたは５００ｍｇドキュセートである。
【００１２】
以下の議論において、便軟化剤はポロキサマーであるが、方法と生成物は他の便軟化剤に対して改変できる。
本発明の薬剤組成物は、薬剤と胃壁間接触および薬剤と低ｐＨ胃内流体間接触を制限するために、腸溶性ポリマー等の腸溶性コーティングで被覆された活性化合物ビサコジルを含み、これにより、胃領域内でビサコジルの刺激特性を克服する。
【００１３】
種々の型の、市販の腸溶性コーティングポリマーは、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ｏｒ  Ｓ）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート等の腸溶性ポリマーの水性分散物または有機溶液を含む、腸溶性ビサコジル粒子または錠剤を製造するためのコーティング材料に対する候補である。
【００１４】
市販の腸溶性コーティングポリマーの多くは、ビサコジルと、特に水分存在下で、相互作用する可能性がある。例えば、コーティング操作または形成操作の間である。例えば、遊離のカルボン酸基がある。したがって、特に安定性試験が必要性を示唆する場合には、腸溶性コーティング前にバリヤーコーティングを実施することが好ましい。バリヤーコーティングは典型的には急速に溶解または分散するものである。
【００１５】
バリヤーコーティングに対する代替物として、遊離カルボン酸基を部分的に中和することが可能であり、これにより、ビサコジルとの相互作用の可能性を低下することができる。この点において、通常は、ｐＨをできる限り中性近くに上げる。アルカリ、アルカリ土類、または他の金属イオン含有塩基を使用する場合、これらは除去されずに酸基が乾燥時に再形成するので、酸基の部分的中和のみが可能である。例えば、水酸化ナトリウムを使用する場合、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５に対して、ｐＨは約ｐＨ５であり、その結果、遊離カルボン酸基の約６％が中和される。水酸化アンモニウム等の非金属アルカリを使用する場合、さらに中和することができる。その理由はアンモニアがポリマーの乾燥時に蒸発可能であるからである。この方法では、発明は、ビサコジルに直接塗布した腸溶性コーティングを具えたビサコジル生成物を提供できる。この生成物にはビサコジル劣化生成物が殆どない。
【００１６】
したがって、ある態様では、本発明はビサコジル含有かつ腸溶性コーティングを有するコアを含む錠剤を提供する。ここでは、腸溶性コーティングビサコジルの腸溶性コーティングは部分的に中和された腸溶性材料製である。
【００１７】
別の態様では、本発明は、ビサコジル含有および腸溶性コーティングを有するコサを含む錠剤を提供する。さらに、コアと腸溶性コーティング間にバリヤーを含む錠剤を提供する。
【００１８】
さらに、ポロキサマーは市販の腸溶性コーティングポリマーの多くを可塑化する可能性を有する。したがって、特に、安定性試験が必要性を示唆する場合には、われわれは腸溶性コーティングにオーバーコートを含む方が好ましいと考える。オーバーコーティングは典型的には急速に溶解または分散する。
【００１９】
バリヤーコートまたは中和化腸溶性コート、および／またはオーバーコートを具えた、ビサコジル粒子またはビサコジル錠剤であり得る生成物を提供することが好ましい。バリヤーコートおよびオーバーコートの両方を伴う場合、それらは、同じかまたは異なる組成物であり得る。賦形剤の選択は、ビサコジルおよび他の成分とそれらの適合性、および充分に確立された状況、並びに受け入れ可能な調節状況および安全な性質を持った容易に利用可能なかつ普通に使用される材料について実施される。
【００２０】
固体投与形態
本発明の固体投与形態は、腸溶性コーティングビサコジル粒子および便軟化剤を、好ましくは単位投与形態に、適当に含有する。適当な便軟化剤はポロキサマー１８８等のポロキサマー並びにナトリウムドキュセートを含む。単位投与は好ましくは１の力価より多く利用可能であり、例えば、２〜３ｍｇのビサコジルが低投与形態において、また４〜６ｍｇのビサコジルが高投与形態において利用可能である。
【００２１】
欧州特許第６４２７８６号の技術を使用して、普通の処方に対して２．５／２５０ｍｇおよび５／５００ｍｇを含有するビサコジル／ポロキサマーカプセルを調製し、異なる充填重量にてカプセル化することが好ましい。適当なカプセルサイズは、それぞれ標準および強力な提示に対して、サイズ１および大きいサイズ０以下からなる。
【００２２】
腸溶性コーティング単位のサック充填
ビサコジル生成物の水性懸濁液の開発は、腸溶性コーティング粒子の使用に基づく。腸溶性コーティングを保存するために酸性媒体（例えば、柑橘類の芳香を有する）に懸濁した腸被覆ビサコジル粒子の水性懸濁液は、乾燥粉末から再構成可能である。適当な処方は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、またはポロキサマー等の希釈剤、芳香剤、クエン酸等のｐＨ調製剤、またはＨＰＭＣ、ＣＭＣまたはキサンタンガム等の懸濁剤を含む。腸溶性コーティングビサコジル粒子およびポロキサマーは、サックに充填可能な自由流れ粉末を得るために、他の賦形剤と共に造粒可能である。
その生成物は、スプリンクルオン生成物または液中で再構成するための粒子／顆粒であり得る。
【００２３】
腸溶性コーティング単位の水性分散
粒子の腸溶性コーティングに関連した挑戦という最も可能性のある理由のために、市場におけるビサコジルの経口液体処方は最近では存在しなかった。腸溶性コートを保存するために酸性ｐＨにおける懸濁液の処方のアプローチは好ましい。この処方のアプローチには懸濁剤、芳香剤および保存剤等の賦形剤が同様に要求される。
【００２４】
他の賦形剤
付加的な賦形剤は本発明の薬剤組成物に必要に応じて含まれてもよい。例えば、抗酸化剤、結合剤、懸濁剤、芳香剤等の処理助剤である。
【００２５】
パックオプション
本発明は本発明の薬剤組成物含有パックを提供する。オプションは、カプセルまたは錠剤のためのブリスターパック、スプリンクルオンまたは液中構成のための顆粒のためのサック、および水性分散のためのガラスビンを含む。
【００２６】
保存性
固体投与形態生成物のために、室温で１８カ月から３年の目標が市販の生成物においては望ましい。水性分散のためには、対応する目標は室温で１８カ月〜２年である。
【００２７】
本発明の好ましい態様では、３０℃、相対湿度６０％で３カ月貯蔵した後の劣化したビサコジル生成物量は０．５重量％より少ない。通常は０．４％以下であり、例えば０．３５以下である。劣化生成物は一般には４，４’−（２−ピリジニルメチレン）ビスフェノールおよび４，４’−（２−ピリジニルメチレン）ビスフェノールである。
【００２８】
本発明の生成物は、以下のように、多くの形態をとることが可能であり、種々の製造経路が利用できる。
腸溶性コーティングビサコジルミニ錠剤はカプセルに充填され、溶融ポロキサマーを添加される。あるいは、この逆も可能である。
【００２９】
直径１〜５ｍｍのミニ錠剤を、賦形剤および周知の処理法を使用して造粒または直接圧縮して製造可能である。種々の従来の添加剤を使用可能である。例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム等の希釈剤、ポビドン、ハイプロメロース（hypromellose）、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、変性デンプン、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、水素化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイダル無水シリカ、タルク等の滑沢剤および流動促進剤である。粉末フレンドまたは顆粒は錠剤に従来の錠剤化マシーンを使用して圧縮可能である。その後、圧縮錠剤を、腸溶性ポリマーの水性分散体または有機溶液のいずれかから、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＳ）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート等の伝統的な材料を使用して腸溶性コーティング可能である。錠剤およびホットメルトカプセル化の両方への扱いを具えたカプセルマシーンを使用して、２以上の充填段階を踏んで、腸溶性コーティング錠剤を第１段階で各カプセルに充填する。その後、溶融ポロキサマーを、腸溶性コーティング錠剤の上においてカプセルに充填し、そしてカプセルを閉じる。あるいは、ポロキサマーメルトを第１充填段階で充填し、マシーンの第２段階で錠剤を添加する。
【００３０】
腸溶性コーティングビサコジルをカプセルに充填し、溶融ポロキサマーを添加する。あるいはその逆でもよい。そして、溶融ポロキサマー中で腸溶性コーティングビサコジルを分散し、溶融分散剤をカプセルに充填する。
【００３１】
腸溶性コーティングビサコジル粒子は幾つかの方法で調製可能である：
噴霧乾燥
ビサコジルは腸溶性ポリマーの水性分散体または有機溶液等の腸溶性ポリマーの溶液中に、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＳ）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート等の伝統的な材料を使用して、溶解または分散可能である。適当な有機溶剤としては例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメンタン等である。有機溶剤を用いた噴霧乾燥はバリヤコートをもつビサコジルを保護する必要性を回避できる。任意に、クエン酸トリエチル、酢酸トリエチル、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル等の可塑化剤を添加可能である。任意に、タルク、グリセロールモノステアレート、コロイダル無水シリカ等の粘着防止剤／固結防止剤を添加可能である。適当なスプレードライヤーとしてはドライテック（ＤｒｙＴｅｃ）またはニロ（Ｎｉｒｏ）により製造されたドライヤーを含む。溶液または懸濁液を、例えば、ハイドローリック、ニューマティック、回転ディスクまたは超音波等の適当な噴霧機により噴霧できる。
【００３２】
ビサコジルはポリマー溶液に懸濁され、その後、噴霧乾燥され、得られた粒子は腸溶性ポリマーのコーティングをもったビサコジルコアを持つであろう。あるいは、ビサコジルがポリマー溶液に溶解した場合、得られた粒子はビサコジル／腸溶性ポリマーの混合物であろう。あるいは、混合溶媒システムの適当な選択により、薬剤は最初に溶解するが、噴霧乾燥工程の間に腸溶性ポリマーの前に沈殿し、腸溶性ポリマー中で非常に細かく分散した薬剤が得られる。
この薬剤は結晶または非晶質形態のいずれかで存在し得る。
【００３３】
溶融押出
ビサコジルはメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＳ）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート等の腸溶性ポリマーと混合可能である。その後、薬剤／ポリマー混合は、例えばＬｅｉｓｔｅｒｉｔｚまたはＢｒａｂｅｎｄｅｒにより製造されたようなツインスクリューエクストルーダーを使用して、細かいストランドに押し出される。得られた押出物を短く切断するかまたは細かい粒子に粉砕できる。このようにして、ビサコジルは、溶融押出工程の間に熱および圧力の作用で腸溶性ポリマー中に充分に混合され組み込まれる。任意に、可塑化剤、滑沢剤、および希釈剤を工程処理が容易になるように添加してもよい。
粒子を、さらに別の腸溶性ポリマーで、可塑化剤、粘着防止剤、固着防止剤等の他の成分を添加して、あるいは添加なしで、任意にオーバーコートしてもよい。
この薬剤は結晶または非晶質形態のいずれかで存在し得る。
【００３４】
コアセルベーション
ビサコジルを適当な溶媒中で溶解または分散することができる。腸溶性ポリマーを適当な有機溶媒中で溶解するかまたは水性分散物として、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＳ）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート等の伝統的な材料を用いて、使用することができる。適当な有機溶剤としては例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメンタン等である。任意に、クエン酸トリエチル、酢酸トリエチル、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル等の可塑化剤を添加可能である。任意に、タルク、グリセロールモノステアレート、コロイダル無水シリカ等の粘着防止剤／固結防止剤を添加可能である。薬剤およびポリマーの溶液を、薬剤物質が腸溶性ポリマーの溶液／分散物でコート／沈殿するように、乳化する。混合している間に溶媒は蒸発または薬剤物質およびポリマーの両方が本質的に不溶である別の溶媒中に抽出することにより除去される。その後、コート薬剤粒子を篩／スクリーニングにより集め、乾燥して残りの溶媒を除去する。
【００３５】
ビサコジルをある相に懸濁し、別の相にポリマーの溶液を用いて乳化する場合、得られた粒子は腸溶性ポリマーのコーティングを具えたビサコジルコアから構成されるであろう。あるいは、ビサコジルを溶解しポリマー溶液と混合する場合、得られた粒子はビサコジル／腸溶性ポリマーのマトリックスであろう。あるいは、混合溶媒システムの適当な選択により、薬剤は初期に溶解するが、混合工程の間に腸溶性ポリマーの前に沈殿し、腸溶性ポリマー中に薬剤の非常に細かい分散が得られる。
異なるコートを、適当な溶媒／懸濁液システムで、各コーティング手順を実施し、コートした粒子を回収し、別のコーティング手順を実施することにより各段階で塗布可能である。あるいは、多相システムを使用することにより可能である。例えば、水または酸可溶コーティング剤（例えばＨＰＭＣ）を含有する水を外側にした油中薬剤のエマルジョンを作ることにより可能である。この系はその後、有機溶媒および腸溶性ポリマーを含有した別の油相中に分散され、その後、必要に応じて、既知の方法で蒸発／抽出により溶媒を除去する。
この薬剤は結晶または非晶質形態のいずれかで存在し得る。
【００３６】
流体床コーティング
好ましくは５００μｍ以下のサイズのビサコジル粒子を、腸溶性ポリマーの水性分散体または有機溶液等の腸溶性ポリマーを、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬまたはＳ）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート等の伝統的な材料を使用して、コート可能である。適当な有機溶剤としては例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン等である。任意に、クエン酸トリエチル、酢酸トリエチル、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル等の可塑化剤を添加可能である。任意に、タルク、グリセロールモノステアレート、コロイダル無水シリカ等の粘着防止剤／固結防止剤を添加可能である。このコーティングは、ＧｌａｔｔまたはＡｅｒｏｍａｔｉｃにより製造されたような流体床コーターを使用して、例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒ、高速Ｗｕｒｓｔｅｒまたはタンジェンシャル噴霧システムを使用して、塗布可能である。流体床コーティングは典型的には８０μｍ以上の薬剤粒子を使用可能である。また、より小さい粒子に対しても注意深く制御することにより適用できる。
【００３７】
造粒法
粉末コーティングに対する代替法として、小さい粒径の顆粒のコーティングが可能である。活性顆粒は湿式造粒、またはローラー転圧およびローラーミルにより製造可能である。湿式造粒の場合、腸溶性ポリマー分散／溶液は結合剤として使用可能であり、あるいは、これは、従来の結合剤で置換可能である。スフェロニセーション（spheronisation）を伴うかまたは伴わない押出法により緻密顆粒／球も形成可能である。これらの方法のいずれかを使用して、製造された顆粒は、高密度、小表面積、均一形状、および狭い分布幅によって特徴付けられる。その後、顆粒／球体は、流体床コーティング装置において、腸溶性ポリマー分散／溶液でコート可能である。顆粒／球体の特徴により、効率的な噴霧コーティングが可能になる。顆粒または球体の腸溶性コーティングにおける可変性が問題となるアプローチの場合のさらに別の拡張としては、コーティング前の再現性を高めるために、顆粒をミニタブレットに圧縮することである。
【００３８】
溶融ポロキサマーに対する代替物
カプセル充填物における溶融ポロキサマーを使用することに変わるものとして、自由流れ顆粒の形態におけるポロキサマーを、粉末充填カプセルまたはサックに対して、腸溶性ビサコジル粒子またはミニ錠剤と共に使用可能である。ポロキサマー粒子のサイズは５００μｍ以下が好ましい。
【００３９】
この代替物について、ポロキサマー粒子を錠剤の腸溶性コートに接触させる場合に見られる問題の一つは、ポロキサマー粒子が腸溶性材料に固着することおよびポロキサマーが前記コートに可塑化剤作用を持つことである。ポロキサマーが除去／溶解される場合、結果として、腸溶性コートにおける弱い部位となり、あるいは、コーティングが部分的に失われる。この弱化により、酸ｐＨにおいてさえ活性成分が放出されることになる。このために、我々は、保護コートをこの腸溶性コーティング上に塗布する。このコートはポロキサマーからの腸溶性材料を保護し、水に接触すると直ぐに分散可能である。水溶性セルロースまたはその他のコーティング材料を使用可能である。他のコーティング材料は、例えば、水または酸に可溶なアクリルポリマー、例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンである。ＨＰＭＣに添加する、適当な水溶性セルロースはヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムである。現在は、可塑化剤として少量のトリエチルクエン酸を用いたヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
【００４０】
説明したように、腸溶性材料は高温および水分の存在下でビサコジルの分解を触媒する可能性がある。この問題を避けるために、部分的に中和した形態の腸溶性材料を使用可能である。このように、腸溶性材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔについて生じるように、典型的には遊離したカルボキシル基をもつ。製造者から入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ材料はｐＨ２．５〜２．７である。したがって、通常は、ｐＨは可能な限り中性にまで上げる。酸基を単に部分的に中和することは、アルカリ、アルカリ土類または他の金属イオンを含有する塩基を使用する場合に可能である。それは、これらが乾燥時に酸基が除去されずにリフォーム可能であるからである。例えば、水酸化ナトリウムを使用する場合、ｐＨは約ｐＨ５であり、その結果、遊離カルボン酸基の約６％が中和される。水酸化アンモニウム等の揮発性アルカリを使用する場合、中和はさらに中和することができる。それは、アンモニアがポリマーを乾燥した際に蒸発するからである。
したがって、ある観点から、部分的に中和した腸溶性コートおよび保護トップコートを有する腸溶性コートビサコジル粒子または錠剤を提供する。
【００４１】
別の処方は、錠剤コアに直接塗布する第１水溶性保護コートを使用する。中和される必要のない腸溶性コーティングを塗布し、これをさらに、保護トップコートでコートする。したがって、別の観点から、第１水溶性保護コート、腸溶性コートおよび保護トップコートを用いた腸溶性コートビサコジル粒子または錠剤を提供する。
【００４２】
本処方は、６％までのコーティング重量を使用する。例えば、保護コーティングに対して約２％（三重コートにおいて、各々）および２０％まで、例えば５〜２０％、例えば腸溶性コートに対して約１０％である。コーティング重量は、コートされるべき錠剤または部分的にコートされた錠剤の重量％で表される。通常、小さい錠剤に対する程、よりコーティング重量％が高くなり、大きい錠剤程コーティング重量％が低くなる。
【００４３】
本発明の粒子のビサコジルコア中にＡｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ等の錠剤分解物を含むことは特に有利であることがわかる。Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌはクロスカメロースナトリウムであり、腸溶性コートを溶解した後、コアの急速なかつ再現性のある分解を確実にする超錠剤分解物である。目的は、急速な放出を達成することであり、典型的にはｐＨ６．８、４５分で少なくとも８０％のビサコジルが分解する。
【００４４】
発明の実施例
本発明は、以下の実施例によって説明される。
実施例１
ビサコジルを選別して４５ミクロン未満の粒子を製造する。これを、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５ポリマーと、薬剤対ポリマー、１対１０の比で混合し（即ち、１０％の薬剤を充填）、水酸化アンモニウム溶液（０．０５Ｍ）に分散し、これには、ポリマーが溶解するが、薬剤は溶解しない。噴霧乾燥により、ポリマーはビサコジル粒子上にコートを形成する。
【００４５】
実施例２
三重コート２．５ｍｇビサコジル、２５０ｍｇポロキサマーカプセル
コア処方、量  ｍｇ／錠
ビサコジル  ２．５０
微晶質セルロース、Ａｖｉｃｅｌ＊ＰＨ１０１  １５．８５
ラクトース無水物  １５．８５
クロスカメロースナトリウム、Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ＊  ０．４０
ステアリン酸マグネシウム  ０．４０
合計  ３５．００
＊ＡｖｉｃｅｌおよびＡｃ−ｄｉ−ＳｏｌはＦＭＣ社の登録商標である。
【００４６】
腸溶性コート処方、量ｍｇ／錠
ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５＊＊  ２．７９
クエン酸トリエチル  ０．５６０
アエロジル２００  ０．１４０
精製水  ＱＳ
＊＊３０％ｗ／ｗ懸濁液として
保護コート処方、量ｍｇ／錠
ＨＰＭＣ  Ｅ５５  ０．６３０
クエン酸トリエチル  ０．０７０
精製水  ＱＳ
【００４７】
充填カプセルは以下の手順で製造される。
１．  ステアリン酸マグネシウムを除いてすべての錠剤コア成分を適当なブレンダ（例えば、Ｙコーン）で１０分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを添加してさらに５分間ブレンドする。
２．  適当な回転圧縮マシーン（例えば、Ｆｅｔｔｅ１２００）で３５ｍｇの錠剤重量、２．０ｋｐ以上の硬度で４．０ｍｍの丸い規定くぼみツールを使用してブレンド物を圧縮する。
３．  ＨＰＭＣ保護コーティング溶液を調製する。
４．  錠剤をＨＰＭＣ保護コートで適当なドラムコーター（例えば、マネスティアクセラコータ（Manesty Accela Cota））を使用して、錠剤重量が約２％増加するまでコートする（約６０〜１００分）。乾燥する。
５．  Ｅｕｄｒａｇｉｔ腸溶性コーティング分散物を調製する。
６．  錠剤を腸溶性コートで、コート錠剤重量が約１０％増加するまでコートする（約１５０〜２００分）。乾燥する。
７．  錠剤をＨＰＭＣ溶液のコートで、錠剤重量がさらに約２％になるまでコートする（約６０〜１００分）。乾燥する。
８．  適当なブレンダ（例えば、Ｙコーン）で１０分間ブレンドすることにより１％のステアリン酸マグネシウムでポロキサマー１８８を滑らかにする。
９．  サイズ１カプセルにビサコジル２．５ｍｇコート錠剤を、次に、２５３ｍｇ潤滑ポロキサマー１８８を、二重充填装置を具えた適当なカプセル充填機（例えば、二重錠剤および粉末充填マシーンを具えたボッシュ（Bosch）１５００）を使用して充填する。
カプセルのバッチをバッチ１に示した。
【００４８】
実施例３
三重コート５ｍｇビサコジル、５００ｍｇポロキサマーカプセル
コア処方、量ｍｇ／錠
ビサコジル  ５．００
ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１  １４．６
ラクトース無水物  １４．６
Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ  ０．４０
ステアリン酸マグネシウム  ０．４０
合計  ３５．００
サイズ延長０（ＯＥ）カプセルを使用して、実施例２の手順を繰り返し、５０５ｍｇの潤滑ポロキサマー１８８で充填する。
カプセルのバッチをバッチ２に示した。
【００４９】
実施例４
二重コート２．５ｍｇビサコジル、２５０ｍｇポロキサマーカプセル
工程４を除いて、実施例２の手順を繰り返し、工程５で１モルの水酸化ナトリウム溶液をＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５分散物の部分的な中和に使用し、ｐＨ５．０にし、その後に他の成分を混合する。
カプセルのバッチをバッチ３に示した。
【００５０】
実施例５
二重コート５ｍｇビサコジル、５００ｍｇポロキサマーカプセル
実施例３の手順を実施例３の改変法を使用して繰り返した。
カプセルのバッチをバッチ４に示した。
【００５１】
実施例６
放出速度および形状
図１および２は実施例２〜５で生成した各バッチについての放出速度データを示す。これは、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中０．５５％ｗ／ｗラウイルリン酸ナトリウム（ＳＬＳ）を使用して、ＵＳＰ  ＸＸＶ  ｏａｇｅ２０１７「遅延放出腸溶性コート粒子−汎用薬剤放出標準（Delayed Release Enteric coated Particles - General Drug Release Standard）」に準拠して行った。ただし、０．５５％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）をｐＨ６．８のリン酸緩衝液で使用した。
【００５２】
実施例７
実施例２のバッチ１に示されたカプセルのサンプルを分析して、下表の初期分析に対する結果を得た。バッチ１カプセルをアルミニウム箔の基材を有するＰＶｄＣコートＰＶＣブリスターに包装し、安定性を試験した。３０℃で６０％の相対湿度で３カ月後に下表に示す結果を得た。
【００５３】
（ａ）分析データ
生成物：ビサコジル／ポロキサマーカプセル２．５ｍｇ／２５０ｍｇ
バッチ：１
容器：アルミニウム基材箔を具えたＰＶｄＣコートＰＶＣブリスター
【００５４】
【表１】
0004705747.tif 000002
【００５５】
生成物：ビサコジル／ポロキサマーカプセル２．５ｍｇ／２５０ｍｇ
バッチ：１
容器：アルミニウム基材箔を具えたＰＶｄＣコートＰＶＣブリスター
【００５６】
【表２】
0004705747.tif 000003
【００５７】
生成物：ビサコジル／ポロキサマーカプセル２．５ｍｇ／２５０ｍｇ
バッチ：１
容器：アルミニウム基材箔を具えたＰＶｄＣコートＰＶＣブリスター
【００５８】
【表３】
0004705747.tif 000004
【００５９】
コメント
初期からのビサコジル量変化は無い（２．４７ｍｇ／錠）。合計放出物質に於ける有意な増加は無い（０．４０％ｗ／ｗ）。ビサコジル溶解は初期から変化は無い（０％が酸で放出され、９１％がｐＨ６．８緩衝液中で４５分後に放出された）。ポロキサマー量は初期から２％減少した（２４９．４ｍｇ／カプセル）。ポロキサマー溶解分析は初期から変化しなかった（４５分後１０１％放出）。水分量の僅かな増加がビサコジルおよびポロキサマーの両方から観察された。初期と比べた残りの試験について優位な変化は無かった。
【００６０】
実施例８
同様に、実施例３からのバッチ２の安定性を調査し、下表の結果を得た。
ａ）分析データ
生成物：ビサコジル／ポロキサマーカプセル５．０ｍｇ／５００ｍｇ
バッチ：２
容器：アルミニウム基材箔を具えたＰＶｄＣコートＰＶＣブリスター
【００６１】
【表４】
0004705747.tif 000005
【００６２】
ｂ）ビサコジル溶解
生成物：ビサコジル／ポロキサマーカプセル５．０ｍｇ／５００ｍｇ
バッチ：２
容器：アルミニウム基材箔を具えたＰＶｄＣコートＰＶＣブリスター
【００６３】
【表５】
0004705747.tif 000006
【００６４】
ｃ）ポロキサマー溶解
生成物：ビサコジル／ポロキサマーカプセル５．０ｍｇ／５００ｍｇ
バッチ：２
容器：アルミニウム基材箔を具えたＰＶｄＣコートＰＶＣブリスター
【００６５】
【表６】
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【００６６】
コメント
ビサコジル量は初期から３％減少した（４．８６ｍｇ／錠）。合計放出物質に於ける有意な増加は無く（０．３５％ｗ／ｗ）、４，４−（２−ピリジニルメチレンビスフェノールを検出した。ビサコジル溶解は初期から変化は無い（０％が酸で放出され、８５％がｐＨ６．８緩衝液中で４５分後に放出された）。ポロキサマー量は初期から変化しなかった（５００．４ｍｇ／カプセル）。ポロキサマー溶解分析値は初期から変化しなかった（４５分後１０２％放出）。水分量の僅かな増加がビサコジルおよびポロキサマーの両方から観察された。初期と比べた残りの試験について有意な変化は無かった。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】パイロットスケールで製造したビサコジル５．０ｍｇの腸溶性コート錠剤の放出速度および形状を示す。
【図２】パイロットスケールで製造したビサコジル２．５ｍｇの腸溶性コート錠剤の放出速度および形状を示す。
【図１】
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【図２】
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