(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式１の化合物（チューブライシン）：
【化１】
0004620467.tif 000041
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは下記の意味を持つ：
Ｒ＝ＯＲ１、
Ｒ１＝アルキル又はアリール、
Ｓ＝Ｈ、
Ｕ＝Ｈ、
Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、
Ｒ４＝Ｈ、アルキル、アリール、又はＣＯＲ５、
Ｒ５＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Ｖ＝ＯＲ７、
Ｒ７＝ＣＯＲ８、
Ｒ８＝アルキル、アルケニル又はアリール、
Ｗ＝Ｈ、
Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、
Ｒ９＝ＣＯＲ１０、
Ｒ１０＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Ｙ＝自由電子対、
Ｚ＝ＣＨ３又はＣＯＲ１１、及び／又は、
Ｒ１１＝アルキル、ＣＦ３又はアリール。
【請求項２】
アルキルは、分枝又は非分枝のＣ１−７アルキル、又は環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルである、及び／又は
アルケニルは、分枝又は非分枝のＣ２−７アルケニル、及び環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニルであり、そしてアルケニル基中の二重結合の数が１〜３個である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、及び／又は
アルケニルは、ビニル、アリル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−１−エン−４−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、又は２−メチル−プロペン−３−イルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
アリールは、フェニル、ナフチル及びビフェニルイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリールは、置換されないか、又は置換されていて、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（ＮＨ２）及びニトロ（ＮＯ２）により形成された基からの１〜３個の置換基を任意の位置に持つ、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、及び／又はＲ１１におけるアリールは、非置換又は置換フェニルであり、Ｒ５及び／又はＲ１０におけるヘテロアリールはピリジルであり、
Ｒ５、Ｒ８、及び／又はＲ１０におけるアルケニルはＣ２−４アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいチューブライシン、その製造方法、及び、特に細胞増殖抑制薬として、チューブライシンを含有する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
チューブライシン（tubulysins）は、次の一般式の化合物として知られている。（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照）
【０００３】
【化１】
0004620467.tif 000002
【０００４】
【表１】
0004620467.tif 000003
【特許文献１】DE19638870A1, H. Reichenbach, G. Hofle, F. Sasse, H. Steinmetz (GBF), 1996
【非特許文献１】F. Sasse, H. Steinmetz, J. Heil, G. Hofle, H. Reichenbach, J. Antibiot. 2000, 53, 579-558
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、新しいチューブライシン、その製造方法、及び、特に細胞増殖抑制薬として、チューブライシンを含有する薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の態様は、次の一般式Ｉの化合物（チューブライシン）に関するものである。
【０００７】
【化２】
0004620467.tif 000004
【０００８】
式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ下記の意味を持つ。
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ＯＲ１、ＮＲ１Ｒ２又は、ＮＨ−（ＣＨ２）２−４−
Ｒ１＝Ｈ、アルキル又はアリール、
Ｒ２＝Ｈ、アルキル又はアリール、
Ｓ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３、
Ｕ＝Ｈ、Ｈａｌ、ＮＯ２又はＮＨＲ３、
Ｒ３＝Ｈ、ＨＣＯ又はＣ１−４アルキル−ＣＯ、
Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、
Ｒ４＝Ｈ、アルキル、アリール、ＣＯＲ５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２又はＳＯ３Ｒ６、
Ｒ５＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Ｒ６＝Ｈ、アルキル又は金属イオン、
Ｖ＝Ｈ、ＯＲ７、Ｈａｌ又はＯ（Ｗと共に）、
Ｒ７＝Ｈ、アルキル又はＣＯＲ８、
Ｒ８＝アルキル、アルケニル又はアリール
Ｗ＝Ｈ又はアルキル又はＯ（Ｖと共に）、
Ｘ＝Ｈ、アルキル、アルケニル又はＣＨ２ＯＲ９、
Ｒ９＝Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール又はＣＯＲ１０、
Ｒ１０＝アルキル、アルケニル、アリール又はヘテロアリール、
Ｙ＝（Ｚ＝ＣＨ３又はＣＯＲ１１の場合）自由電子対又は（Ｚ＝ＣＨ３の場合）Ｏ、
Ｒ１１＝アルキル、ＣＦ３、又はアリール、及び／又は、
Ｚ＝（Ｙ＝Ｏ又は自由電子対の場合）ＣＨ３又は（Ｙ＝自由電子対の場合）ＣＯＲ１１。
【０００９】
アルキルは、分枝、非分枝又は環状のＣ１−２０アルキル、特にＣ１−７アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル及びより好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルである。シクロアルキルは、リング中に好ましくは３〜８個の炭素原子を持つ。
【００１０】
アルケニル基は、分枝、非分枝又は環状のＣ２−２０アルケニル、特にＣ２−７アルケニル、好ましくはＣ２−６アルケニル及びより好ましくはＣ２−４アルケニル、特にビニル、アリル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−１−エン−４−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イルである。シクロアルケニルは、好ましくはリング中に３〜８個の炭素原子をもつ。アルケニル基中の二重結合の数は１〜３個である。
【００１１】
アリールは、フェニル、ナフチル及びビフェニルイルでありえる。
【００１２】
ヘテロアリールは、フリル、チエニル、イミダゾリル、インドリル、ピリジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルでありえる。
【００１３】
アルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリールは、置換されなくても、又は置換されてもよい。したがって、それらは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ（ＮＨ２）及びニトロ（ＮＯ２）により形成された基から、１〜３個の置換基を任意の位置に持つことができる。
【００１４】
本発明に基づく化合物は、したがって、以下を有する。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及び／又はＲ１１＝非置換の又は置換したフェニル、特にＣ１−４アルキル置換フェニル、
Ｒ５＝Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はピリジル、
Ｒ５及び／又はＸ＝Ｃ２−４アルケニル、
Ｒ６＝アルカリ金属イオン、特にＮａイオン、又はアルカリ土類金属イオン、
Ｒ８及び／又はＲ９＝Ｃ２−４アルケニル、及び／又は、
Ｒ１０＝Ｃ２−６アルケニル、特にＣ２−４アルケニル、又はピリジル。
【００１５】
本発明の更なる態様（スキーム１）は、一般式Ｉの化合物（タイプ７）の製造方法に関し、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、次の一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、
【００１６】
【化３】
0004620467.tif 000005
式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、酸性溶媒中でエステル開裂して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００１７】
本発明の製造方法において、エステルの開裂は、有機溶媒中、特にジオクサン中で、酸、特に塩化水素の存在下、及び／又は昇温下に遂行することができる。
【００１８】
本発明の更なる態様（スキーム１）は一般式Ｉの化合物（タイプ８）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述の意味を持つものであり、アセタール開裂して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００１９】
本発明の方法において、アセタール開裂は、酸性の溶媒中で、特に塩酸の存在下に、及び／又は昇温下に遂行することができる。
【００２０】
本発明の更なる態様（スキーム１）は、一般式Ｉの化合物（タイプ９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、Ｙ＝自由電子対、及び、Ｚ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、弱アルカリ性の溶媒中でエステル開裂して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００２１】
本発明の方法において、エステルの開裂は、有機溶媒中、特に親水性有機溶媒中、好ましくはアルコール、特にメタノールの中で、弱塩基、特にＮＨ３の存在下に遂行することができる。
【００２２】
本発明の更なる態様（スキーム１）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１０）の製造方法に関するものであり、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、強アルカリ性溶媒中で、エステルの二重開裂をして、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００２３】
本発明の方法において、エステルの二重開裂は、有機溶媒中、特に親水性有機溶媒、好ましくはアルコール、特にメタノール中で、強塩基、特にアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に遂行することができる。
【００２４】
本発明の更なる態様（スキーム１）は、次の一般式IIIの化合物（タイプ１１）の製造方法に関するものであり、
【００２５】
【化４】
0004620467.tif 000006
【００２６】
一般式Ｉにおいて、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｘと共にＶ＝ＣＨ２Ｏ−架橋、Ｗ＝Ｈ、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルであり、さもなければ、前述した意味を持つものであり、酸性溶媒中でのエステルの二重開裂により環を形成して、前述の意味を持つ上記一般式の化合物が得られる。
【００２７】
本発明の方法において、環の形成は、水溶液中で、無機酸、好ましくは塩酸の存在下で、加熱下に遂行することができる。
【００２８】
更なる態様（スキーム２）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５、Ｒ５＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝Ｒ５、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、次の一般式IVの化合物（タイプ７）は、
【００２９】
【化５】
0004620467.tif 000007
【００３０】
式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈであり、さもなければ、前述の意味を持つものであり、アシル化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００３１】
本発明の方法において、アシル化は、ハロゲン化アシル、特に塩化アシルを用いて、及び／又は弱塩基、特に弱有機塩基、好ましくは第三級アミン、特にトリエチルアミンの存在下に、遂行することができる。
【００３２】
本発明の更なる態様（スキーム２）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１３）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、加水分解が、本発明の生成物にアルカリ溶媒中で遂行され、ここで、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５及びＲ５＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００３３】
本発明の方法において、加水分解は、アンモニアを用いて遂行することができる。
【００３４】
本発明の更なる態様（スキーム３）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＤＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル又はアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）がエステル開裂し、さらにアルキル化し、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００３５】
本発明の方法において、反応は、化学式Ｒ９ＯＨ（式中、Ｒ９＝アルキル、及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール）のアルキル化剤を用いて遂行することができる。
【００３６】
本発明の方法において、反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ｐ−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＯＨの存在下に、昇温下に遂行することができる。
【００３７】
本発明の更なる態様（スキーム４）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１５）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ又はＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式IVの化合物（タイプ７）は、式中、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、還元され、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００３８】
本発明の方法において、還元は、メタノール（ＭｅＯＨ）中で、ＮａＣＮＢＨ３及びトリフルオロ酢酸を用いて遂行することができる。
【００３９】
発明の更なる態様（スキーム４）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１５）の製造方法に関するものであり、式中Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ又はＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。
この方法において、一般式IIIの化合物（タイプ１１）は、還元により開環し、又は開環により還元して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００４０】
本発明の方法において、還元は、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中で、ＮａＣＮＢＨ３及びＭｅ３ＳｉＣｌの存在下に遂行することができる。
【００４１】
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１６）の製造方法に関するものであり、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ９）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、アシル化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００４２】
本発明の方法において、アシル化は、化学式Ｒ８ＣＯＣｌ（式中、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はアリール）のハロゲン化アシル、特に塩化アシルを用いて、及び／又は、塩基、特に有機塩基、好ましくはトリアルキルアミン、特にトリエチルアミンの存在下に、遂行することができる。
【００４３】
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１７）の製造方法に関するものであり、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝Ｈ又はＦ、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において本発明に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ９）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、を接触水素化、又はフッ素化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００４４】
本発明の方法において、Ｖ＝Ｈの場合、水素化は、酢酸の存在下に、パラジウム担持炭素を用いて遂行することができ、Ｖ＝Ｆの場合、フッ素化は、テトラヒドロフラン中で、ＤＡＳＴを用いて遂行することができる。
【００４５】
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１８）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｗと共にＶ＝Ｏ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法においては、本発明に基づく一般式Ｉの化合物（タイプ９）は、式中、Ｖ＝ＯＲ７及びＲ７＝Ｈであり、さもなければ、前述した意味を持ち、酸化してケトンを形成し、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００４６】
本発明の方法において、酸化は、ジクロロメタン中で、ＴＰＡＰ及びＮＭＯの存在下に遂行させることができる。
【００４７】
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく上記方法の生成物（タイプ１８）は、グリニャール化合物と反応し、前述した意味を持つ一般式Ｉの化合物が形成される。
【００４８】
反応は、化学式ＷＭｇＨａｌ（式中、Ｗ＝アルキル、特にＣ１−４アルキル）の有機マグネシウム化合物を用いて遂行することができる。
【００４９】
本発明の更なる態様（スキーム５）は、一般式Ｉの化合物（タイプ１９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＨ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアルケニル、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）第１の工程で、本発明に基づく方法は遂行され、本発明に基づく化合物（タイプ１８）が得られ、次いで、
（ii）第２の工程で、本発明に基づいて得られた化合物（タイプ１８）は、本発明の更なる方法において反応し、前述した意味を持つ一般式Ｉの化合物を形成して、該化合物が得られる。
【００５０】
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２０）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、アルキル化又はアルケニル化して、前述の意味を一般式Ｉの化合物が得られる。
【００５１】
本発明の方法において、アルキル化又はアルケニル化は、塩化メチレン中で、ＥＤＣ、Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル）、及びＤＭＡＰの存在下に遂行することができる。
【００５２】
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２１）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＮＨＲ１、ＮＨ−ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＯＲ１又はＮＨ（ＣＨ２）２−４ＮＲ１Ｒ２、（それぞれ他と独立して）Ｒ１及びＲ２＝Ｈ、アルキル及び特にＣ１−６アルキル又はアリール、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、一般式II（の化合物タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、化学式ＲＨ（Ｒは前述した意味を持つ）の化合物を用いてアミン化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００５３】
本発明に基づく方法において、
（i）塩化メチレン中で、ＥＤＣの存在下に、又は、
（ii）ＴＨＦ中で、クロロギ酸イソブチル及びトリエチルアミンの存在下に
遂行することができる。
【００５４】
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、化学式ＲＬｉ（式中、Ｒは前述の意味を持つ）の有機リチウム化合物と反応して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が形成される。
【００５５】
本発明の更なる態様（スキーム６）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２３）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝１−（２−アミノ−Ｃ２−４アルキル）−ピロール−２，５−ジオンのアミノラジカル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝Ｈ又はＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル及び特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）は、１−（２−アミノ−Ｃ２−４アルキル）−ピロール−２，５−ジオンを用いアミン化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００５６】
本発明の方法において、アミン化は、塩化メチレン中で、ＥＤＣの存在下に遂行することができる。
【００５７】
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２（式中、Ｒ６＝Ｈ又はアルキル、特にＣ１−４アルキル）、又は、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ６（式中、Ｒ６＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル）、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法により、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２又は３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
は、
（ａ）化学式Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２ＯＨ（式中、Ｒ６＝Ｈ又はアルキル及び特にＣ１−４アルキル）の化合物、又は
（ｂ）ＳＯ３
と反応して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００５８】
本発明に基づく方法において、変形（ａ）は、塩化メチレン中でＩ２及びピリジンの存在下に遂行される。
【００５９】
本発明に基づく方法において、変形（ｂ）は、ピリジン−ＳＯ３を用いて遂行される。
【００６０】
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２５）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５、Ｒ５＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はＮ（Ｒ１２）２、Ｒ１２＝アルキル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（ii）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、アシル化して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００６１】
本発明の方法において、アシル化は、化学式Ｒ５ＣＯＣｌ（式中、Ｒ５＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、アルケニル又はＮ（Ｒ１２）２及びＲ１２＝アルキル）のハロゲン化アシルを用い、特に塩化アシルを用いて、有機溶媒中、特にＴＨＦ中で、有機塩基、特にトリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、遂行することができる。
【００６２】
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２６）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２又は３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、アルキル化され、前述の意味を持つ請求項１に基づく一般式の化合物が得られる
【００６３】
本発明に基づく方法において、アルキル化は、化学式Ｒ４Ｉ（式中、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル）のアルキルヨードを用いて、有機溶媒中、特に塩化メチレン中で、弱塩基、特にＡｇ２Ｏの存在下に遂行することができる。
【００６４】
本発明に基づく方法において、メチル化は、有機溶媒中、特にメタノール中で、ジアゾメタンを用いて遂行することができる。
【００６５】
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２７）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ２６）は、酵素により部分的に脱アルキル化、又は脱アルケニル化され、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
【００６６】
本発明に基づく方法おいて、酵素として、エステラーゼ、特に豚肝臓のエステラーゼを使用することができる。
【００６７】
本発明の更なる態様（スキーム７）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２７）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル又はアルケニル、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝Ｃ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（ａ）第１の工程で
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
は、本発明に基づく方法に従い、本発明に基づく化合物（タイプ２６）かつ、
（ｂ）第２の工程で、本発明に基づいて得られた化合物（タイプ２６）は、本発明に基づく更なる方法において反応し、前述した意味を持つ一般式Ｉの化合物を形成して、当該化合物が得られる。
【００６８】
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ２８及び、場合によっては２９）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ又はＨａｌ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝Ｈａｌ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル及び特にＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）、
は、ハロゲン化、又はそのＴ−置換基にオルトの位置でジハロゲン化して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
【００６９】
本発明に基づく方法において、ハロゲン化は、Ｃ５Ｃｌ５ＮＦ−トリフラート、ＳＯ２Ｃｌ２、ＮＢＳ及びＩＣｌの存在下に、遂行することができる。
【００７０】
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３０）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＯ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、そのＴ−置換基にオルトの位置で、ニトロ化して、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
【００７１】
本発明に基づく方法において、ニトロ化は、有機溶媒、特にエタノールの存在下に、アルカリ金属の硝酸エステル、特に硝酸ナトリウム、及び酢酸を用いて遂行することができる。
【００７２】
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３１）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ３０）は、接触還元され、前述の意味を持つ一般式Iの化合物が得られる。
【００７３】
本発明に基づく方法において、還元は、特に有機溶媒中、好ましくはエタノール中で、パラジウム担持活性炭の存在下に、元素の水素を用い、遂行することができる。
【００７４】
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３１）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨ２、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、アルキル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（ａ）第１の工程で
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、本発明に基づく更なる方法に従い、本発明に基づく化合物（タイプ３０）が得られ、さらに、
（ｂ）第２の工程で、得られた生成物（タイプ３０）は、本発明の更なる方法に従い、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００７５】
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨＲ３、Ｒ３＝アルキル−ＣＯ及び特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ３１）をアルキル化され、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００７６】
本発明に基づく方法において、アルキル化は、化学式（Ｒ３）２Ｏ（式中、Ｒ３＝ＣＯ−Ｃ１−４アルキル）の酸無水物を用いて遂行することができる。
【００７７】
本発明の更なる態様（スキーム８）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３２）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｕ＝ＮＨＲ３、Ｒ３＝アルキル−ＣＯ及び特にＣ１−４アルキル−ＣＯ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールである。この方法において、
（ａ）任意の第１の工程で、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、本発明に基づく更なる方法に従い、
（ｂ）第２の工程で、得られた生成物（タイプ３０）は、本発明に基づく更なる方法に従い、さらに
（ｃ）第３工程で、本発明に基づいて得られた生成合物（タイプ３１）は、本発明に基づく更なる方法に従い、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００７８】
本発明の更なる態様（スキーム９）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３３）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝Ｏ、及びＺ＝ＣＨ３である。この方法において、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、Ｎ−オキシドを形成する反応をして、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
【００７９】
本発明に基づく方法において、Ｎ−オキシドの形成は、有機溶媒中、特に塩化メチレン中で、ｍ−ＣＰＢＡを用いて遂行することができる。
【００８０】
本発明の更なる態様（スキーム９）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、Ｚ＝ＣＯＲ１１、及びＲ１１＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルである。この方法において、本発明に基づく方法の生成物（タイプ３３）は、アシル化剤と反応して、前述の意味を持つ一般式Ｉの化合物が得られる。
本発明に基づく方法において、アシル化は、酸無水物、特に酢酸無水物を用いて、好ましくは昇温下に遂行することができる。
【００８１】
本発明の更なる態様（スキーム９）は、一般式Ｉの化合物（タイプ３４）の製造方法に関するもので、式中、Ｒ＝ＯＲ１、Ｒ１＝Ｈ、Ｓ＝Ｕ＝Ｈ、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝Ｈ、Ｖ＝ＯＲ７、Ｒ７＝ＣＯＲ８、Ｒ８＝アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチル、Ｗ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ２ＯＲ９、Ｒ９＝ＣＯＲ１０、Ｒ１０＝アルキル及び特にＣ１−６アルキル、アルケニル、特にＣ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリール、Ｙ＝自由電子対、Ｚ＝ＣＯＲ１１、及びＲ１１＝アルキル、特にＣ１−４アルキル、特にメチルである。この方法において、
（ａ）第１の工程で、
（i）一般式IIの化合物（タイプ１、２、３、４、５又は６）、又は
（ii）本発明に基づく方法の生成物（タイプ１３）
は、本発明に基づく方法に従い、
（ｂ）第２の工程で、得られた生成物（タイプ３３）は、本発明に基づく更なる方法に従い、前述の意味を持つ請求項１に基づいた一般式の化合物が得られる。
【００８２】
本発明の更なる態様は、有効成分として本発明に基づく１種以上の化合物、更に１種以上の任意の通常の担体、及び／又は、１種以上の任意の通常の希釈剤を含む治療製剤、特に細胞増殖抑制薬に関するものである。
【００８３】
終わりに、本発明の態様は、有効成分として本発明に基づく方法の１種以上の生成物、更に１種以上の任意の通常の担体、及び／又は、１種以上の任意の通常の希釈剤を含む治療製剤、特に細胞増殖抑制薬に関するものである。
【発明の効果】
【００８４】
本発明によれば、新しいチューブライシン、その製造方法、及び、特に細胞増殖抑制薬として、チューブライシンを含有する薬剤を提供することができた。
【実施例】
【００８５】
以下、本発明を、実施例を用いてより詳細に説明する。
【００８６】
チューブライシン誘導体７ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
９．９ｍｇ（１１．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を２００μｌのジオクサンに溶解して、１ｍｌの塩酸溶液（０．１Ｍ）を添加した。反応混合物を５０℃で８時間撹拌した。引き続いて、この混合物を凍結乾燥し、その残留物は分取ＨＰＬＣ（５０ｍＭＮＨ４Ａｃを含有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ３５／６５、ｐＨ＝６．５）に掛けて、５．３ｍｇ（５９％）の７ａを得た。
【００８７】
0004620467.tif 000008
【００８８】
チューブライシン誘導体８ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
５００μｌの０．１Ｍ塩酸を、２０．０ｍｇ（２３．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）をに添加した。反応混合物を１００℃で５分間撹拌した。その後、冷却して、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて中和（ｐＨ＝７）した。酢酸エチルで３回抽出した後、この結合した有機相を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５０ｍＭＮＨ４Ａｃを含有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ３５／６５、ｐＨ＝６．５）を用いて精製し、８ａを６．４ｍｇ（３７％）、７ａを２．７ｍｇ（１５％）、及び１０ａを５．１ｍｇ（３１％）得た。
【００８９】
0004620467.tif 000009
【００９０】
チューブライシン誘導体９ａ：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
９．６ｍｇ（１１．４μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、３時間ごとに、それぞれ１０μｌ（１３３．６μｍｏｌ）の２５％アンモニアを添加して、質温で撹拌した。引き続き、反応混合物を１８％酸を用いてｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。この結合した有機相を濃縮しＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８５／１５）を使って精製した。２．５ｍｇ（２７％）の９ａ、２．３ｍｇ（２９％）の１０ａ及び１．７ｍｇ（１８％）の１を単離した。
【００９１】
0004620467.tif 000010
【００９２】
チューブライシン誘導体１０ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
５．４ｍｇ（６．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を３００μｌのメタノールに溶解し、６７．０μｌ（６７．６μｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、１５分間、室温で撹拌した。引き続き、反応混合物を水で希釈して、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ７に調整した。酢酸エチルを用いて３回抽出した後、この結合した有機相を濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣ（５０ｍＭＮＨ４Ａｃを含有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ３５／６５、ｐＨ＝６．５）を使って精製し、１０ａを２．５ｍｇ（５７％）得た。
【００９３】
0004620467.tif 000011
【００９４】
チューブライシン誘導体のメチルエステル１０ａ：
２．５ｍｇ（３．６μｍｏｌ）の１０ａを２００μｌのメタノールに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を添加して、１０分間室温で撹拌した。引き続いてＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ８５／１５）を使って精製し、１０ａのメチルエステルを２．８ｍｇ（６２％）得た。
【００９５】
0004620467.tif 000012
【００９６】
シクロ−チューブライシンＡ（１１ａ）：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム１）
１ｍｌの０．５Ｍ塩酸溶液を、９．６ｍｇ（１１．３μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）（反応容器のガラス壁面の薄膜として分散した）に添加して、１００℃で３０分間撹拌した。続いて、反応混合物を凍結乾燥して、残留物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、１１ａを３．９ｍｇ（５０％）及び１０ａを１．６ｍｇ（２１％）得た。
【００９７】
0004620467.tif 000013
【００９８】
チューブライシン誘導体１２及び１３
チューブライシン誘導体７ａをトリエチルアミン中で、塩化アセチルと反応することにより、チューブライシン誘導体７ａから、チューブライシン誘導体１２を調製することができる。
タイプ７のチューブライシン誘導体（式中、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＣＯＲ５及びＲ５＝メチル又はエチル）から出発して、得られたタイプ１２のチューブライシン誘導体は、アンモニアを用いて、タイプ１３のチューブライシン誘導体を形成することができる。
【００９９】
チューブライシンＡ−メチルエーテル１４ａ：Ｒ１＝ＯＨ（スキーム３）
５００μｌの無水エタノールと１ｍｇ（５．３μｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、１０．０ｍｇ（１１．９μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、５００μｌの無水ＴＨＦ溶液に、添加した。反応混合物を８０℃で、２０分間撹拌した。続いて、溶媒を除去し、粗生成物を、ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製した。１４ａを３．１ｍｇ（３３％）得た。
【０１００】
0004620467.tif 000014
【０１０１】
チューブライシン誘導体１５
チューブライシン誘導体１５は、メタノール中で、チューブライシン誘導体７ａを、ＮａＣＮＢＨ３及びＴＦＡを用いて還元し、調製することができる。
【０１０２】
チューブライシン誘導体１６
チューブライシン誘導体１６は、トリエチルアミン中で、チューブライシン誘導体９ａを、塩化アセチルを用いてアセチル化して、調製することができる。
【０１０３】
チューブライシン誘導体１７
チューブライシン誘導体１７は、チューブライシン誘導体９ａをＣＨ３ＣＯＯＨ／ＤＡＳＴの存在下に、Ｐｄ／Ｃ触媒と元素の水素を用いて接触水素化して、調製することができる。
【０１０４】
チューブライシン誘導体１８及び１９
チューブライシン誘導体１８は、チューブライシン誘導体９ａを、ＴＰＡＰとＮＭＯの存在下に酸化させ、調製することができる。
【０１０５】
得られたチューブライシン誘導体１８は、臭化エチルマグネシウムと反応することができ、チューブライシン誘導体１９を形成することができる。
【０１０６】
チューブライシンＡ−メチルエステル（２０ａ）：Ｒ２＝ＣＨ３（スキーム６）
１９．０ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）は、３００μｌのメタノールに溶解させ、ジアゾメタンのエーテル溶液を、室温にて、１５分おきに２回添加した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２０ａを１１．７ｍｇ（６１％）得た。
【０１０７】
0004620467.tif 000015
【０１０８】
チューブライシンＡ−エチルエステル（２０ｂ）：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５（スキーマ６）
５．２ｍｇ（６．２μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む３００μｌのジクロロメタン溶液に、１３．５μｌ（９．３μｍｏｌ）のエタノールと１．８ｍｇ（９．３μｍｏｌ）のＥＤＣと５７μｌ（９．３μｍｏｌ）のＤＭＡＰ−溶液（５ｍｇ／２５０μｌＣＨ２Ｃｌ２）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。続いて粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２０ｂを１．７ｍｇ（３２％）、２５ａを０．７ｍｇ（１３％）及びＲ１＝ＯＣＯＣＨ３である２０ｂを１．０ｍｇ（１８％）を得た。
【０１０９】
0004620467.tif 000016
【０１１０】
0004620467.tif 000017
【０１１１】
チューブライシンＡ−プロピルエステル（２０ｃ）：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃ３Ｈ７（スキーマ６）
１１．３ｍｇ（１３．４μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、４５０μｌのジクロロメタン／ジエチルエーテル（１／２）の溶液に、６．５μｌ（６７．０μｍｏｌ）のヨウ化プロピルと６．２ｍｇ（２６．８μｍｏｌ）の酸化銀（Ｉ）を添加した。反応混合物は一晩室温で撹拌し、引き続き、セライトでろ過し、その残留物をジクロロメタンで洗浄した。結合した有機相を濃縮して、ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２０ｃを７．６ｍｇ（６４％）得た。
【０１１２】
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【０１１３】
チューブライシンＡ−プロピルアミド（２１ａ）：Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｃ３Ｈ７（スキーマ６）
４．９ｍｇ（５．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、３００μｌのジクロロメタン溶液に、１８０μｌ（１９．２μｍｏｌ）のＥＤＣ溶液（４ｍｇ／２００μｌＣＨ２Ｃｌ２）、及び３６μｌ（４３．５μｍｏｌ）のプロピルアミン溶液（１０μｌ／１００μｌＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。反応混合物は二日間室温で撹拌した。続いて、ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、２１ａを１．０ｍｇ（２０％）得た。
【０１１４】
0004620467.tif 000019
【０１１５】
チューブライシンＡ−ヘキシルアミド（２１ｂ）：Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ１３（スキーム６）
２．８μｌ（１６．５μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基（Hunig's Base）を、０℃で２００μｌの無水ＴＨＦに溶解させ、１．４μｌ（１１．０μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加した。５分後に、３００μｌの無水ＴＨＦに溶解した９．３ｍｇ（１１．０μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を加えて、さらに４０分間、０℃で撹拌した。引き続き、反応混合物に、１．６μｌ（１２．１μｍｏｌ）のへキシルアミンと２．８μｌ（１６．５μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基を添加して、室温にて一晩撹拌した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて、そのまま精製して、６．０ｍｇ１（６５％）に加えて３．６ｍｇ（３５％）の２１ｂを得た。
【０１１６】
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【０１１７】
チューブライシンＡ−ベンジルアミド（２１ｃ）：Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（スキーム６）
４．５μｌ（２６．８μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基を、２００μｌの無水ＴＨＦに溶解して、０℃に冷却した。この溶液に、２．４μｌ（１７．９μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加して、５分間撹拌した。続いて、１０ｍｇ（１１．９μｍｏｌ）のチューブライシンＡを含む、３００μｌの無水ＴＨＦの溶液を加えて、０℃で撹拌した。３０分後に、１．４μｌ（１３．１μｍｏｌ）のベンジルアミンと３μｌ（１７．９μｍｏｌ）のヒューニッヒの塩基を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をそのままＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９０／１０）を用いて精製し、ＮＴ１９を３．５ｍｇ（３７％）得た。
【０１１８】
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【０１１９】
チューブライシン誘導体２２
チューブライシン誘導体２２は、メチルリチウム又はエチルリチウムを用いてチューブライシン１を還元して得ることができ、第二級アミンを形成する。
【０１２０】
チューブライシン誘導体２３
チューブライシン誘導体２３は、塩化メチレン中でＥＤＣの存在下に、１−（２−アミノエチル）−ピロール−２，５−ジオンを用いてチューブライシン１をアミド化して得ることができる。
【０１２１】
チューブライシン誘導体２４
チューブライシン誘導体２４（ここで、Ｔ＝ＯＲ４、Ｒ４＝ＳＯ３Ｒ６及びＲ６＝Ｈ）は、チューブライシン１をピリジン−ＳＯ３と反応することにより得ることができる。同様に、チューブライシン１は、塩化メチレン中で、ヨウ素とピリジンの存在下に、リン酸ジメチルエステルと反応することができる。
【０１２２】
アセチル−チューブライシンＡ（２５ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ３（スキーム７）
８．９ｍｇのチューブライシンＡ（１）を、２００μｌの無水ＴＨＦに溶解して、８．２μｌ（３０．６μｍｏｌ）の塩化アセチルと７．１μｍｏｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を１５分間室温で撹拌した。次いで、１ｍｌの水を加え、酢酸エチルによる抽出を３回行った。この結合した有機相を濃縮して、高真空で乾燥した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２５ａを５．６ｍｇ（６２％）得た。
【０１２３】
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【０１２４】
イソブチリル−チューブライシンＡ（２５ｂ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ（ＣＨ３）２（スキーム７）
１５．１ｍｇ（１７．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を、４００μｌの無水ＴＨＦに溶解し、５．６μｌ（５３．４μｍｏｌ）の塩化イソブチルと１２．５μｌ（８９．０μｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物は３０分間室温で撹拌して、続いて、２ｍｌの水を加えて、酢酸エチルによる抽出を３回行った。この結合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９０／１０）を用いて精製して、５．３ｍｇ（３２％）のＮＴ２０を生じた。
【０１２５】
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【０１２６】
チューブライシンＡアリルエーテル  アリルエステル（２６ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨＣＨ２（スキーム７）
３００μｌのジクロロメタン／ジエチルエーテル（１／１）に溶解した、６．０ｍｇ（７．１μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）に、６．２μｌ（７１．２μｍｏｌ）の臭化アリルと６．６ｍｇ（２８．５μｍｏｌ）の酸化銀（Ｉ）を加えて、一晩室温で撹拌した。続いて、セライトを用いてろ過した。残留物をジクロロメタンで洗浄し、結合した有機相を濃縮した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、２．９ｍｇ（４４％）の２６ａを得た。
【０１２７】
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【０１２８】
チューブライシンＡ−メチルエーテル  メチルエステル（２６ｂ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ３（スキーム７）
２１．７ｍｇ（２５．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を２００μｌのメタノールに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を室温で１５分おきに３回加え、一晩撹拌した。続いて、反応混合物を乾燥した。ＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、２６を１０．３ｍｇ（４６％）及びチューブライシンＡメチルエステル（２０ａ）を５．０ｍｇ（２３％）得た。
【０１２９】
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【０１３０】
チューブライシンＡメチルエーテル（２７ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ１＝ＣＨ３（スキーム７）
１．６ｍｇ（１．８μｍｏｌ）の２６ａ（Ｒ１＝ＣＨ３）を５０μｌのＤＭＳＯに溶解して、７００μｌリン酸塩緩衝液（２０ｍＭＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ＝７．３）を添加した。反応バッチを超音波バスに５分間置いて、その後７２μｌの豚肝臓エステラーゼ（ベーリンガー・マンハイム製）を加えて、３６℃で４時間撹拌した。この生成物を単離するため、酢酸エチルで３回抽出し、この結合した有機相を乾燥した。粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製し、２７ａを０．５ｍｇ（３２％）得た。
【０１３１】
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【０１３２】
チューブライシンＡのヨウ化（２８ａ、２９ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９、Ｈａｌ＝Ｉ（スキーム８）
１１．０ｍｇ（１３．１μｍｏｌ）のチューブライシンＡを、２００μｌのメタノールに溶解して、１３．０μｌの一塩化ヨウ素溶液（１３．１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で１５分間撹拌して、そのままＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製した。その方法で、２８ａを３．１ｍｇ（２５％）及び２９ａを３．９ｍｇ（２７％）得た。
【０１３３】
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【０１３４】
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【０１３５】
ニトロ−チューブライシンＡ（３０ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９（スキーマ８）
１２．５ｍｇ（１４．８μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を含む、４００μｌのエタノール溶液に、１００μｌの水に溶解した、１００μｌの氷酢酸と２０．５ｍｇ（２９６．６μｍｏｌ）の硝酸ナトリウムを添加した。反応混合物は室温で２日間撹拌して、続いて、高真空下に乾燥した。この粗生成物をＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０）を用いて精製して、３０を９．８ｍｇ（７４％）得た。
【０１３６】
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【０１３７】
チューブライシン誘導体３１及び３２
チューブライシン誘導体３１は、ニトロ−チューブライシンＡ（３０ａ）を、エタノール中で、Ｐｄ／Ｃ触媒と一緒に元素の水素を使って、接触還元して得ることができる。
この得られたチューブライシン誘導体３１は、無水酢酸を用いてアシル化することができ、チューブライシン誘導体３２を形成する。
【０１３８】
チューブライシンＡ−Ｎ−オキシド（３３ａ）：Ｒ＝ｉ−Ｃ４Ｈ９（スキーム９）
９．９ｍｇ（１１．７μｍｏｌ）のチューブライシンＡ（１）を、２００μｌのジクロロメタン中に溶解して、２９０μｌ（１１．７μｍｏｌ）のｍ−ＣＰＢＡ溶液（１０ｍｇ／ｍｌジクロロメタン）を添加して、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を還元した後、そのままＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール８５／１５）を用いて精製して、３３ａを５．２ｍｇ（５２％）得た。
【０１３９】
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【０１４０】
チューブライシン誘導体３４
チューブライシン誘導体３４は、チューブライシンＡ−Ｎ−オキシド（３３ａ）を約７５ｏＣで、無水酢酸で処理して得ることができる。
【０１４１】
ここで、使用した略語のフルネームは、次の表２のとおりである。
【表２】
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【０１４２】
スキーム１
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【０１４３】
スキーム２
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【０１４４】
スキーム３
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【０１４５】
スキーム４
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【０１４６】
スキーム５
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【０１４７】
スキーム６
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【０１４８】
スキーム７
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【０１４９】
スキーム８
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【０１５０】
スキーム９
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