(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに効果的な、治療的に有効な量の作用物質を含んでなる内部薬剤コアと、
前記作用物質の通過に対して不透過性の内管であって、第一端と第二端とを有し、前記内部薬剤コアの少なくとも一部を覆い、かつ前記薬剤コアの形状を変化させることなく寸法的に安定して該薬剤コアを受容できるような材料かつ大きさに形成される内管と、
前記内管の前記第一端に位置し、前記作用物質が前記薬剤コアから前記内管の前記第一端を通って外方へ通過するのを妨げる不透過性部材と、
前記内管の前記第二端に位置し、前記作用物質が前記薬剤コアから前記内管の前記第二端を通って外方へ拡散することを可能にする透過性部材と
を含む徐放性薬剤送達システム。
【請求項２】
前記内管はポリマーまたは金属である請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項３】
前記不透過性部材は、前記内管の前記第一端と当接している不透過性の蓋を含む請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項４】
前記内管を包囲する透過性の外層をさらに含んでなり、前記透過性の部材は前記透過性の外層の一部を含んでなる請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項５】
前記薬剤コアを前記透過性の外層と連通させる、前記不透過性の内管を貫通する穴をさらに含んでなる請求項４に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項６】
前記内管を包囲する不透過性の外層をさらに含んでなり、前記不透過性部材は前記不透過性の外層の一部を含んでなる請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項７】
前記透過性部材は前記内管の前記第二端に当接している透過性のプラグを含んでなる請求項６に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項８】
前記透過性プラグは径方向外面と前記薬剤コアの反対側の端面とを有し、前記不透過性の外層は前記プラグの前記径方向外面の少なくとも一部と前記端面の少なくとも一部を覆う請求項７に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項９】
前記不透過性の外層に設けられる出口をさらに含んでなり、該出口は、作用物質を前記薬剤コアから前記プラグおよび該出口を通って前記装置の外に拡散させることが可能な位置に配置される請求項７に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１０】
前記出口は、前記不透過性の外層において、前記プラグの前記端面、前記プラグの径方向外面、それらの両方からなる群から選択される前記プラグの面に、直接的に隣接するように形成される請求項９に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１１】
前記出口は、前記不透過性の外層において、前記プラグの径方向外面に直接的に隣接して形成されており、該出口は、前記プラグの径方向外面に直接的に隣接して前記不透過性の外層に形成される複数の開口部を含む請求項９に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１２】
前記不透過性の外層は、前記プラグの径方向外面に沿って前記径方向外面を覆い、前記プラグの前記端面を終端とするように、延びている請求項６に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１３】
前記有効な作用物質はフルオシノロンアセトニドである請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１４】
前記有効な作用物質はニモジピンである請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１５】
前記有効な作用物質はステロイドである請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１６】
前記有効な作用物質は神経保護物質である請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１７】
前記不透過性の内管は、前記システムが侵食性物質に晒されたとき、該侵食性物質が前記内部薬剤コア内に侵入するのを妨げる材料によって形成される請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１８】
哺乳類生物を治療して所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るための、請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項１９】
哺乳類生物の眼球の浮腫、眼球の新生血管形成、または眼球の炎症の治療のための、請求項１に記載の徐放性薬剤送達システムであって、
前記薬剤送達システムの薬剤コアは、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに効果的な、治療的に有効な量のステロイドを含む、システム。
【請求項２０】
前記ステロイドはコルチコステロイドである請求項１９に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２１】
前記コルチコステロイドはフルオシノロンアセトニドである請求項２０に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２２】
所望の場所で、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な作用物質の投与の持続制御を提供するための、請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２３】
所望の場所に注入するための、請求項２２に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２４】
所望の場所に外科手術によって移植するための、請求項２２に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２５】
眼球の硝子体内、網膜の下、および強膜の上からなる群から選択される一つの場所に挿入するための、請求項２２に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２６】
前記有効な作用物質はコルチコステロイドである請求項２２に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２７】
前記コルチコステロイドはフルオシノロンアセトニドである請求項２６に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２８】
前記有効な作用物質は神経保護物質である請求項２２に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項２９】
前記神経保護物質はニモジピンである請求項２８に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項３０】
徐放性薬剤送達システムを製造する方法であって、
治療的に有効な量の作用物質を含む薬剤コアを管内に配置させるステップであって、前記管が、前記薬剤コアの形状を変化させることなく寸法的に安定して該薬剤コアを受容できるような材料かつ大きさに形成されている、ステップと、
不透過性の蓋および透過性プラグからなる群から選択される端部材を前記管の適切な位置に配置して、端部閉鎖管を形成するステップと
を含む方法。
【請求項３１】
透過性材料および不透過性材料からなる群から選択される材料によって形成される外層を、前記管の一部の周囲に形成するステップをさらに含んでなる請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記端部材を配置するステップは、前記端部材をある長さの前記管に取り付けて、容器状部材を形成するステップを含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤コアを配置するステップは、寸法的に安定して前記薬剤を保持できる材料かつ大きさに形成されたある長さの管に、前記薬剤コアを配置するステップを含む請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記取り付けるステップは、前記ある長さの管の第一端に前記端部材を当接させ、前記ある長さの管の第二端は前記端部材によって被覆しないでおくステップを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記取り付けるステップは、前記ある長さの管に不透過性の蓋を取り付けるステップからなり、前記外層を形成するステップは透過性材料によって前記外層を形成するステップを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記取り付けるステップは、前記ある長さの管に透過性プラグを取り付けるステップを含んでなり、前記外層を形成するステップは不透過性材料によって前記外層を形成するステップを含む請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記不透過性の外層に、前記透過性プラグと直接的に隣接するように出口を形成するステップをさらに含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記出口を形成するステップは、前記薬剤コアの反対側の前記プラグの端面に直接的に隣接して、前記出口を形成するステップをさらに含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記出口を形成するステップは、前記プラグの径方向外面に直接的に隣接している前記出口を形成するステップをさらに含む請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記出口を形成するステップは、複数の出口を形成するステップをさらに含む請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳類生物の眼球の浮腫、眼球の新生血管形成、または眼球の炎症の治療のための、請求項１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【請求項４２】
眼球の硝子体内、網膜の下、および強膜の上からなる群から選択される一つの場所に挿入するための、請求項４１に記載の徐放性薬剤送達システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、新規の徐放性薬剤送達システムに関し、さらに詳細には多層の薬剤送達装置に関する。
【０００２】
［従来技術の簡単な説明］
多年にわたり、種々の病気や疾患の治療に役立つ多くの薬剤が開発されてきた。しかし、このような薬剤は、種々の有害な副作用を生じることなく、経口または経静脈のいずれかによって投与することはできない場合が多い。
【０００３】
例えば、静脈注射用ガンシクロビル（ＧＣＶ）はエイズ患者が被るサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の治療に有効であるが、骨髄毒性をもたらすので、その投与は制限される。静脈注射ＧＣＶによる治療中に、好中球減少（好中球の絶対数＜１０００）の発生率は３０〜５０％に達する。連続的なＧＣＶ治療を行うには、疾患の進展または再発を防ぐことが必要であるが、このようＧＣＶ治療にもかかわらず、患者の３０〜５０％は治療中に再発を経験する。全身性のＧＣＶ投与による他の問題は、半永久的に移植されたカテーテルによって敗血症を被るおそれがある点と、ＧＣＶ治療をエイズ患者の免疫機能を改善して生命を延ばすと見なされているジドブジン（ＡＺＴ）による治療と併用できない点にある。
【０００４】
１週間に１度から２度、２００〜４００μｇのＧＣＶを眼球の硝子体に注射することによって、エイズ患者のＣＭＶ網膜炎を一時的に軽減させることがわかっている。ＧＣＶの硝子体注射によって、全身性のＧＣＶ治療による薬剤の濃度よりも高い濃度のＧＣＶを眼球内に付与し、好中球減少の発生率を低減させることができる。しかし、エイズ患者のＣＭＶ網膜炎に対する現在の治療は明らかに最善ではなく、次善の治療である。すなわち、ガンシクロビルはウイルスの増殖を阻止するための薬剤であり、疾患を抑止するには薬剤の投与を継続する必要がある。
【０００５】
薬剤がもたらす副作用を考慮して、病気および疾患の治療を補助する薬剤を有効に投与するシステムが研究者らによって開発されている。これらのシステムの多くは、薬剤の放出速度を制御することによって、有害な副作用の発生を低減することを意図している。
【０００６】
従来の投与（錠剤、注射など）においては、体内の所定の領域における薬剤の濃度は、非有効濃度から有効濃度にまで上昇し、時には、毒性を示すしきい値に達することがある。しかし、比較的短期間のうちに、体内における新陳代謝または排出のいずれかによって、薬剤の濃度は減少し、時には、治療に必要な薬剤レベルを維持できない程度にまで低下することもある。次いで、２回目の投与が行われ、さらに、このような投与のサイクルが繰り返される。徐放性システムの目的は、薬剤の濃度を治療に必要な範囲内のレベル、理想的には一定のレベルに維持することにある。
【０００７】
一定の薬剤レベルを維持するために、薬剤は経時的に変化しない放出速度（いわゆる、ゼロ次の放出）で送達システムから放出される必要がある。しかし、多くのシステムにおいて、薬剤は、時間に比例する放出速度（一次の放出速度）または時間の平方根に比例する放出速度（フィックの法則に準じる放出速度）で放出される。
【０００８】
管、繊維積層体、または微小球などの保持体システムによって、薬剤の線形放出が達成される。これらのシステムにおいて、薬剤保持体は放出速度を制御する薄膜によって被覆されている。この場合、薄膜を通過する薬剤の拡散速度は制限され、薄膜の透過率が変化しない限り、および保持体内の薬剤の濃度が一定である限り（すなわち、余分の薬剤が保持体に内蔵されている限り）、一定（すなわち、ゼロ次）である。
【０００９】
マトリックスシステムの場合、薬剤はマトリックス中に分散されている。このシステムの場合、溶解にともなって、薬剤はマトリックスから放出され、マトリックスを通して拡散する。薬剤は、最初はマトリックスの外面から放出され、そのマトリックスの層も薄くなり、次いで、マトリックスの中心部から放出される薬剤は薄くなったマトリックスを通して拡散して外面に向かう。結果的に、放出速度は遅くなり、通常、その放出速度はフィックの法則に準じる。このようなマトリックスシステムの場合、ゼロ次の放出を達成するのは困難である。同様の原理がゲルからの放出についても適用される。
【００１０】
生体侵食システムの場合、マトリックスを通した薬剤の拡散が極めて遅く、システム自体が生体内において侵食によって崩壊するのにともなって薬剤が放出されるように構成されている。通常、このような生体侵食システムにおいては、ほとんどのポリマーがゼロ次の侵食を呈することがないので、薬剤をゼロ次の放出速度で放出させるのは極めて困難であることが判明している。通常、放出速度は時間に関してＳ字状に変化する。薬剤送達制御システムの一般的な検討は、「”制御薬剤送達システム（第一部）”、スー・シェン・ウー、博士、３２、３３、４４―４６、６３、６６および６７ページ（テクノミック出版社、１９９６年）」においてなされている。なお、この文献を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００１１】
このような送達装置の一例として、薬剤が内蔵された経口投与用のピルまたはカプセルを挙げることができる。薬剤は組成物の種々の層内に被包され、消化経路において一定の期間にわたって溶解し、徐々に、すなわち、緩慢に体内組織内に放出される。
【００１２】
このような薬剤の投与を制御する他の装置は、所望の効果を得るために、薬剤をその薬剤に対して透過性のポリマー材料によって被覆することによって製造される。この装置は、その患者の全身を薬剤に晒すことなく、患者の所定の局部的な領域を治療する場合に特に適している。この装置は薬剤の副作用を可能な限り少なくすることができるという利点がある。
【００１３】
このようなシステムは眼の疾患の治療に特に適している。薬剤を眼の外面に投与する革新的な方法がアーノルドによる米国特許第４、０１４、３３５号に開示されている。アーノルドは、薬剤を、従来よりも長期にわたって緩慢に、涙液膜に投与する貯蔵物（すなわち、薬剤保持体）として作用する種々の眼内挿入物を記載している。これらの挿入物は、生物学的に不活性、非アレルギー性、かつ涙液に非可溶性の可撓性ポリマー材料によって製造される。これらの装置を治療に用いる場合、眼内挿入物は眼球の強膜と目蓋間の盲管内に配置され、薬剤はその挿入物から眼内に投与される。
【００１４】
涙液に不可溶性のポリマー材料によって形成される上記の装置は、必要とされる治療の間、その装置の形状的一体性と構造的一体性とを維持し、薬剤をポリマー材料の溶解または侵食によって影響されない放出速度で眼およびその周囲組織に連続的に投与する薬剤保持体として機能する。所定の治療プログラムが終了したあと、装置は盲管から取り除かれる。
【００１５】
眼の外面への薬剤の持続放出に用いられる他の装置が米国特許第３、４１６、５３０号に記載されている。この装置は、ポリマー薄膜によって一般的に画成される内室と装置の外部を連通する複数の毛細管状の開口部を備えている。この装置構成における毛細管状開口部は薬剤を眼に投与するのに有効ではあるが、装置の製造を著しく複雑にする。その理由は、種々のポリマーを用いる大量生産において、これらの開口部の寸法を制御するのは困難であるからである。
【００１６】
米国特許第３、６１８、６０４号に記載されている他の装置はこのような毛細管状開口部を備える代わりに、ポリマー薄膜を介する拡散によって薬剤の放出を制御することを意図している。この特許に開示されている好適な実施例における装置は密封された容器を備え、その内室に薬剤が内臓されている。しかし、米国特許第４、０１４、３３５号に記載されている装置と同じように、この装置も薄膜の縁を密封して容器を形成する作業が困難であるという製造上の問題を有している。さらに、装置の製造中に生じる変形によって薄膜の壁に付加される応力と歪みによって、薬剤保持体が破損し、または薬剤保持体から薬剤が漏れるという問題も有している。
【００１７】
米国特許第４、０１４、３３５号に記載される他の装置は、涙液に対して不可溶性の材料によって形成される、一対の離間して配置される第一の壁および第三の壁を有する３層構造の積層体を備えている。これらの壁の内、一方は薬剤に対して透過性の薬剤放出材料からなり、他方は薬剤に対して不透過性の材料からなる。
【００１８】
前述のシステムおよび装置は、すべて、患者に所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果をもたらすのに有効な薬剤の放出を持続することを意図している。しかし、それらのシステムおよび装置は、その使用に関する多くの欠点、例えば、薬剤を所定の放出速度で放出するのが困難な場合があるという欠点がある。このような欠点を改善することができる良好な薬剤放出システムが特にＣＭＶ網膜炎の治療において著しく必要とされている。
【００１９】
本発明による開発に先駆けて、薬剤の送達に関する前述の問題の多くを改善した新規の徐放性送達装置が開発されている。米国特許第５、３７８、４７５号に開示されているこの装置は、作用物質に対して実質的に不透過性の第一皮膜と作用物質に対して透過性の第二皮膜を備えている（なお、この特許文献を引用することにより本明細書の一部をなすものとする）。この装置において、第一皮膜は内部コアの少なくとも一部を覆っているが、少なくとも内部コアの小さな部分は第一皮膜によって覆われていない。第二皮膜は、第一皮膜と内部コアの覆われていない部分とを実質的に完全に覆っている。第二皮膜によって覆われていない内部コアの部分から作用物質が第二皮膜層内に通過することによって、薬剤の制御放出が達成される。
【００２０】
米国特許第５、３７８、４７５号に記載されている装置は薬剤送達に関する前述の問題の多くを解決しているが、その装置および製造方法に問題がないわけではない。特に、内部コアを覆うのに適したポリマーは比較的軟質であり、均一なフィルムを製造するのが技術的に困難である。特に縁を有する非球体（例えば、円筒形状）を覆う場合に、この問題が生じる。この場合、（縁部において）断続しない均一な皮膜を得るために、比較的厚いフィルムを形成する必要があり、その結果、装置が著しく嵩張る。すなわち、装置は、内部コアの端部を密封するのに必要な厚みを確保するために、全体として、必要以上の厚みを有することになる。
【００２１】
前述の米国特許第５、９０２、５９８号は、上記の製造方法に関する問題を解決し、可能な限り小さい容積を必要とする解剖学的な場所に薬剤を投与するのに有効な大きさの装置を提案している。この装置は、たしかに解剖学的な場所において薬剤の送達を有効に行うが、いくつかの製造上の困難さがあるので、大量生産には向いていない。例えば、前述の用途に用いられる装置の薬剤保持体を直接包囲する不透過性内側皮膜は、通常、その自重を支えることができない肉厚の材料によって形成されている。
【００２２】
上記の特許に記載されている装置は、出願人によって意図されたように、装置の全体的な寸法を低減させる観点および薬剤保持体を密封する観点からは利点がある。しかし、比較的軟質の内層を用いているので、内層内に画成された薬剤保持体に溶液状薬剤、スラリー状薬剤、または懸濁液状薬剤を装填することが困難である。すなわち、この装置の内層は本質的に、著しく変形することなくその形状を構造学的に維持することができず、さらに具体的には、形状変化を伴なわずに薬剤コアを受容できる寸法安定性または構造的機能を有していないので、装置の製造において、比較的固形の薬剤または薬剤を含む混合物しか用いることができない。もし、装置の製造において、自重を支えることができない内層内にスラリー状薬剤を装填した場合、そのスラリー状薬剤を内蔵する内層を損傷せずに扱うのは極めて困難であり、内層が崩壊し、また薬剤を含む混合物（スラリー）が流出するおそれがある。
【００２３】
装置の寸法は、眼内のような限られた解剖学的な空間に装置を移植する場合に極めて重要な設計因子である。装置が大きくなれば、装置の移植および除去に必要な手術が複雑になる。その結果、思いがけない障害を生じたり、治療または回復の期間を長引かせたり、または、副作用（例えば、乱視が生じるおそれ）をもたらす可能性がある。さらに、均一な皮膜を形成するために過剰のポリマーを使用すると、移植物の容積が大きくなり、送達されるべき薬剤の量が低減し、薬剤の有効性と持続期間を抑止する可能性がある。
【００２４】
前述の説明から明らかなように、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果が得られるように、特に眼の疾患を有する患者に対して薬剤をその放出を持続制御して投与する装置の設計およびその製造方法に対する改善が必要とされている。
【００２５】
［発明の要約］
従って、本発明の目的は、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な組成物をその放出を持続制御して投与するのに適した装置を提供することにある。
【００２６】
本発明の他の目的は、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果が得られるように哺乳類生物、例えば、ヒトを治療する方法を提供することにある。この方法は、徐放性薬剤送達装置を薬剤の放出が望まれる治療領域に配置するステップと、薬剤を装置からその治療領域に放出させるステップとを含む。
【００２７】
本発明の他の目的は、眼球の硝子体内に直接移植されるのに適した眼用装置を提供することにある。本発明によるこのような装置は、有害な局部的および全身性の副作用のおそれなく、眼の治療に適した種々の組成物をその放出を持続制御して投与することができるという著しい効果をもたらすことが判明している。
【００２８】
本発明の他の目的は、眼内装置の寸法を可能な限り小さくすると共にその装置内に含まれる薬剤の量を可能な限り多くし、移植物の持続期間を延長することにある。
【００２９】
本発明の他の目的は、炎症または後部水晶嚢の混濁を防ぐために眼内レンズに適用することができる眼用送達システムを提供することにある。
【００３０】
本発明の他の目的は、硝子体内、網膜下、または強膜上に直接挿入させることができ、その挿入はシステムを注入するかまたはシステムを外科手術によって移植することで実施できるような眼用送達システムを提供することにある。
【００３１】
本発明の第一の具体的な実施態様によれば、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な治療的に有効な量の作用物質を含む内部薬剤コアと、前記作用物質に対して不透過性の内管であって、第一端と第二端とを有し、前記内部薬剤コアの少なくとも一部を覆い、かつ前記薬剤コアを形状を変化させることなく寸法的に安定して受容できるように所定の材料によって所定の大きさに形成される内管と、前記内管の前記第一端に位置して、前記作用物質が前記薬剤コアから前記内管の前記第一端を通って外方へ拡散するのを妨げる不透過性部材と、前記内管の前記第二端に位置して、前記作用物質が前記薬剤コアから前記内管の前記第二端を通って外方へ拡散するのを許容する透過性部材とを含むことを特徴とする徐放性薬剤送達システムを提供する。
【００３２】
本発明の第二の具体的な実施態様によれば、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果が得られるように哺乳類生物を治療する方法において、徐放性薬剤送達システムを、治療を必要としている哺乳類生物に投与するステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００３３】
本発明の第３の具体的な実施態様によれば、哺乳類生物の眼球の浮腫および眼球の新生血管形成に対する治療を行う方法において、徐放性薬剤送達システムを、治療を必要としている哺乳類生物に投与するステップからなり、薬剤送達システムの薬剤コアは、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な量のステロイドを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００３４】
本発明の第４の具体的な実施態様によれば、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な作用物質をその放出を持続制御して投与する方法において、徐放性薬剤送達システムを所望の場所に外科手術によって移植するステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００３５】
本発明の第５の具体的な実施態様によれば、持続放出システムを製造する方法において、ある長さの管に不透過性の蓋および透過性プラグからなる群から選択される端部材を取り付けて、容器状（vessel-shaped）部材を形成するステップと、有効な量の作用物質を含む薬剤保持体を容器状部材内に配置するステップと、容器状部材の一部の周囲に透過性材料および不透過性材料からなる群から選択される材料によって形成される外層を形成するステップを含むことを特徴とする方法を提供する。
【００３６】
本発明の他の目的、特徴、および結果として伴う利点は、添付の図面に基づく以下の詳細な実施例の説明によって、当業者に明らかにされるであろう。
【００３７】
［発明の好適な実施例の詳細な説明］
以下、本出願による発明について、装置と方法に関する好適な、ただし、単なる例示としての実施例および添付の図面を参照して詳細に説明する。
【００３８】
図面において、同一の符号は同一または対応する構成要素を示すものとする。
【００３９】
発明に至った経緯について述べれば、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な作用物質すなわち薬剤をその放出を持続制御して投与するのに好適な装置およびその製造方法が本発明者らによって見出された。特に、装置の薬剤保持体（reservoir）の少なくとも１面を不透過性部材によって密閉し、その不透過性部材を特定することによって、具体的には、その自重を支えることができ、寸法安定性を有し、形状を変化させることなく薬剤コアを受容する能力を有し、および/またはそれ自体の構造的一体性を保持することによって薬剤が拡散する表面積が著しく変化しないように構成することによって、装置全体の製造を容易にし、かつ薬剤の供給に適した装置を得ることができることが見出された。
【００４０】
すなわち、製造中、薬剤保持体を支持することができる材料からなる管を用いることによって、管および薬剤保持体を著しく容易に扱うことができる。なぜなら、製造中、管は十分にその自重と薬剤保持体の重量を支えることができるからである。従って、本発明において用いられる管は、薬剤保持体の周囲に設けられる皮膜とはまったく異なるものである。なぜなら、皮膜は自重を支えることができないからである。また、このような剛性を有する構造体（管）を用いることによって、その管内にスラリー状の薬剤を内蔵させることができ、さらに、長尺円筒状の装置を製造することもできる。また、本発明によれば、装置を比較的容易に製造できるので、必要に応じて一種以上の薬剤を含む１つ以上の薬剤保持体を単一の装置に設けることも可能である。
【００４１】
装置の使用中、薬剤が装置から外方に拡散するにつれて、通常、薬剤保持体の寸法または形状あるいはその両方が変化する。この場合、本発明による薬剤保持体を支える管は拡散面積を維持するのに十分な強靭さ、すなわち、十分な剛性を有しているので、装置から外方に向かう薬剤の拡散速度は、薬剤保持体が変化するにもかかわらず実質的に変化しない。薬剤の経時的な拡散に対して管が十分な剛性を有しているかどうかを確認する方法の一例として、本発明による（管材のみを変更した）装置を作成し、装置から外方に向かう薬剤の経時的な拡散速度を測定した結果、任意の経過時刻において、実測した拡散速度が装置の内外の化学的ポテンシャルの勾配から予測される拡散速度よりも５０％以上大きくなった場合、管は変形し、十分に剛性を有していないことが判明した。また、薬剤を経時的に拡散させながら、装置の状態を肉眼によって検査する他の試験を行ったが、その結果、十分な剛性を有していない管に部分的または全体的な崩壊の徴候が観察された。なお、これらの試験は単なる例示的なものであり、本発明を何ら制限するものではない。
【００４２】
本発明による透過性および不透過性の管を使用することによって、逆流、すなわち、装置内への再流入に対する流体抵抗を装置に与えることができる。具体的には、本発明による単一または複数の管を用いることによって、大量のタンパク質が薬剤保持体内の薬剤を溶解するのを防ぐことができる。また、本発明による単一または複数の管を用いることによって、薬剤の酸化およびタンパク質による溶解を防ぐと共に他の生物学的作用物質が薬剤保持体体に侵入して薬剤を侵食するのを防ぐことができる。
【００４３】
以下、本発明を図面に基づいて説明する。図１は本発明による薬剤送達装置１００の縦断面図である。装置１００は、外層１１０、内管１１２、薬剤保持体１１４、および内蓋１１６を備えている。薬剤保持体１１４は、薬剤コア、薬剤供給部（drug supply）、薬剤貯蔵部（drug depot）、薬剤マトリックス、および/または懸濁状薬剤でもある。外層１１０は好ましくは透過性層、具体的には、薬剤保持体１１４に内蔵された薬剤を透過可能な層であるとよい。蓋１１６は管１１２の一端に位置している。蓋１１６は好ましくは不透過性材料、具体的には、薬剤保持体１１４に内蔵された薬剤を透過しない材料によって形成されるとよい。蓋１１６は、内管１１２の端部１１８と１２０に接合している。従って、蓋と内管は、それらの間に薬剤保持体１１４の一部が侵入するような空隙ができないように互いに密着し、コップ状または容器状の部材を形成する。内管１１２と蓋１１６は、別々に形成し、それらを組み合わせてもよいし、または、単一の一体的集合要素として形成してもよい。
【００４４】
外層１１０は、図１に例示されるように、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、管１１２と蓋１１６の両方を包囲するように形成されるとよい。外層１１０は管１１２と蓋１１６を部分的に覆うだけでも十分であるが、特に、装置１００の対向する両端側において、好ましくは、管と蓋の両方を完全に包囲するとよい。外層による完全な包囲によって、装置は構造的な一体性を有し、構成部品の分断や脱落をなくすことができるので、装置の製造および取扱をさらに容易に行うことができる。なお、図１に示される蓋１１６は内管１１２の外径と同一の外径を有しているが、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、蓋は内管の外径よりもいくらか小さいかまたはいくらか大きい外径を有していてもよい。
【００４５】
薬剤保持体１１４は、前述したように、内管１１２内に位置している。第一端部１２２は蓋１１６に当接し、薬剤がその端部１２２から拡散しないように蓋によって効果的に密封されている。薬剤保持体１１４の蓋１１６と反対側の端部は好ましくは外層１１０と直接接触しているとよい。当業者にとっては容易に理解されることではあるが、薬剤が薬剤保持体１１４から放出されるにつれて、薬剤保持体は収縮または他の形状変化を呈し、蓋１１６の反対側の端部において、外層１１０と十分に、すなわち、直接的に接触しなくなる。外層１１０は薬剤保持体１１４内の薬剤に対して透過性なので、薬剤は薬剤保持体から、その薬剤保持体の開放端と直接隣接している外層１１０の部分内に第一流れ経路１２４に沿って自在に拡散する。次いで、薬剤は外層１１０から、装置１００が挿入または移植されている組織または他の解剖学的構造体内に流れ経路１２６に沿って自在に拡散する。必要に応じて、複数の穴を内層１１２に設けて、薬剤保持体１１４と透過性の外層１１０間に複数の流れ経路１２６を追加してもよい。
【００４６】
前述したように、比較的剛性の材料からなる内管１１２を設けることによって、装置１００をより容易に製造することができる。図５は、単なる例示にすぎず、本発明を何ら制限するものではないが、装置１００を形成するプロセスの第一実施例を示している。図５に示すように、まず、ある長さの管材料を出発原料として用意し、この管の蓋１１６と反対側の開放端に、薬剤保持体１１４を、管内におけるその粘度によって、挿入、注入または他の手段によって配置する。薬剤保持体１１５が比較的硬い場合、すなわち、非常に粘度が高いかまたは固体の場合、プランジャー、プッシュロッドなどによって管１２内に挿入する。一方、薬剤保持体１１４が比較的軟質または流体の場合、すなわち、非常に粘度が低い場合、管内に流し込むか、注入するか、または、（例えば、減圧によって）吸引させる。その後、薬剤コアを含むある長さの管を複数の部分に切断することによって、図１に示す管１１２が得られる。この管１１２の一端に蓋１１６を接合し、一端が閉鎖されたカップまたは容器状構造体を形成する。この状態において、内管１１２は比較的剛性が高いので、内管と蓋１１６を比較的容易に取り扱うことができる。換言すれば、内管は、その自重と、蓋１１６および薬剤保持体１１４の重量を変形することなく支えることができるように、その材料と大きさが選択されている。次いで、管に皮膜が施される。
【００４７】
本発明による製造プロセスの他の実施例によれば、薬剤保持体１１４を蓋と共に鋳型内に挿入し、内管１１２の材料を薬剤保持体と蓋の周囲に鋳込むことによって、図１に示す管１１２を得ることができる。あるいは、蓋１１６を内管１１２と一体化して形成してもよい。
【００４８】
一方、従来の装置では、製造プロセスのこのステップにおいて薬剤保持体の周囲に皮膜のみしか設けられておらず、皮膜のみしか設けられていない装置を取扱うために、例えば、皮膜と薬剤保持体とを支えるキャリア内にそれらを配置する必要がある。当業者にとっては容易に理解されることではあるが、本発明によれば、そのような付加的な構成要素を用いる必要がなく、それにともなう製造工程も省略することができるので、製造プロセスを簡素化することができ、その結果、製品の不合格率を改善し、製造コストを低減することができる。
【００４９】
図１は、装置１００の各構成要素の相対的な位置のみを例示し、説明を簡素化するために、外層１１０と内管１１２を略同一の肉厚を有するものとして示している。外層１１０と内管１１２の肉厚は略同一でもよいが、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、内管の肉厚を外層の肉厚よりも著しく薄くまたは厚く設定してもよい。なお、装置１００は、その横断面（図示せず）が円形の円筒形状であるのが好ましい。ただし、装置１００の形状は円形の断面を有する円筒状に制限されるものではなく、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、蓋１１６、薬剤保持体１１４、内管１１２、および/または外層１１０を他の断面、例えば、卵形、楕円形、矩形、正方形、三角形、他の正多角形、または不規則形状に形成してもよい。さらに、装置１００は、必要に応じて、さらに第二蓋（図示せず）を蓋１１６と反対側の端部に備えていてもよい。この第二蓋を設けることによって、製造中、装置をさらに容易に取扱うことができる。また、装置１００は、必要に応じて、薬剤を薬剤保持体１１４から外方に流出させる少なくとも１つの貫通穴を備えていてもよい。
【００５０】
図２は本発明の第二実施例による装置２００を示している。装置２００は不透過性の内管２１２、薬剤保持体２１４、および透過性プラグ２１６を備えている。好ましくは、装置２００は、装置に対して機械的な一体性と寸法安定性を付与し、装置の製造および取扱いを容易にするための不透過性の外層２１０をさらに付随的に備えているとよい。図２に示されるように。薬剤保持体２１４は、前述の薬剤保持体１１４および内管１１２と同様に、内管２１２内に配置されている。プラグ２１６は内管２１２の一端に配置され、その内管の端部２１８および２２０に接合されている。プラグ２１６は、図２に示されるように、その径方向寸法が内管２１２の径方向寸法よりも大きくなるように、径方向に沿って延びていてもよいが、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、その径方向寸法が内管の径方向寸法と実質的に同じかまたはそれよりも小さくなるように、径方向に沿って延びていてもよい。プラグ２１６は薬剤保持体２１４内に内蔵されている作用物質に対して透過性の材料によって形成されているので、作用物質は薬剤保持体からプラグを介して自在に拡散することができる。従って、プラグ２１６は薬剤保持体２１４の径方向寸法よりも少なくとも大きい径方向寸法を有している必要があり、この場合、プラグを貫通する唯一の拡散経路２３０を経て、作用物質は薬剤保持体から外方に拡散する。内管２１２のプラグ２１６と反対側の端部は、以下に述べるように、外層２１０によってのみ閉鎖、すなわち、密封されている。なお、必要に応じて、円板状の不透過性の蓋２４２が薬剤保持体のプラグ２１６と反対側の端部に配置されてもよい。蓋２４２を設ける場合、この蓋２４２と内管２１２を別々に形成して、組み合わせてもよいし、単一の一体的な集合構成要素（monolithic element）として形成してもよい。
【００５１】
外層（すなわち、外管）２１０を設ける場合、その外層２１０は、プラグ２１６と直接的に隣接して出口２２４を形成する領域を除いて、内管２１２、薬剤保持体２１４、プラグ２１６、および随意に設けられる蓋２４２を少なくとも部分的に、好ましくは完全に包囲するように、形成される。好ましくは、出口２２４は装置の外部とプラグ２１６を繋ぐ穴、さらに具体的には、片端が閉鎖された内腔であるとよい。外層２１０は薬剤保持体２１４内の作用物質に対して不透過性の物質によって形成されるので、プラグ２１６と反対側の内管２１２と薬剤保持体２１４の端部は外層２１０によって効果的に密封され、薬剤保持体から作用物質が流出する拡散経路は装置のプラグ２１６の反対側の端部には形成されない。好適な一実施例によれば、出口２２４は、薬剤保持体２１４の端部２２２と反対側のプラグ２１６の端部２３８と直接的に隣接して形成される。この場合、プラグ２１６と出口２２４に対して、それぞれ、プラグを介する拡散経路２３０および装置２００から外方に至る拡散経路２３２が形成される。
【００５２】
図２に示されている実施例において出口２２４は内管２１２と略同一の径方向寸法を有している。しかし、当業者にとっては容易に理解されることであるが、出口２２４は内管２１２よりも大きい径方向寸法を有していてもよく、または小さい径方向寸法を有していてもよい。例えば、外層２１０の端部２２８および２３０間において径方向に沿って出口２２４を形成する代わりに、これらの端部２２８と２３０を線２２６まで除去することにより、出口２２４の領域を拡大することができる。さらに、外層２１０をプラグ２１６の径方向外面２４０の一部を覆う（すなわち、密封する）かまたはまったく覆わない（すなわち、密封しない）ように形成することによって、出口２２４をさらに拡大することができる。この場合、プラグの外面の一部または全てが外方に露出し、それらの部分も出口２２４を構成するので、出口２２４の全面積を拡大することができる。
【００５３】
本発明のさらに他の実施例によれば、装置２００の出口２２４として、プラグ２１６の端部２３８と直接的に隣接した上記の出口に加え、またはその出口に代えて、プラグ２１６の径方向外面２４０と直接的に隣接する出口を設けることができる。そのような出口として、例えば、図４に示されるような出口２３４および２３６を設けることができる。これらの出口２３４および２３６は、プラグ２１６の外面から外層２１０を貫通して径方向外方に延長する開口部として構成される。図４の下半分に示される出口２３６は、プラグ２１６の外面と連通するように外層２１０に形成された周方向および/または長手方向に連続的に延長する大きな開口部である。また、図４の上半分に示される出口２３４は、プラグ２１６と連通するように外層２１０に形成された周方向において互いに離間された複数の小さい開口部である。出口２２４として、プラグ２１６の径方向外面２４０と直接的に隣接する複数の小さい開口部２３４を設けることによって、出口の一部が閉塞した場合においても作用物質を装置２００から外方に拡散させる他の経路を確保できるという利点がある。一方、大きい開口部２３６の場合は、プラグ２１６の１カ所のみを外層２１０を介して外方に露出させればよいので、複数の小さい開口部２３４と比べて、製造が比較的容易であるという利点がある。
【００５４】
本発明のさらに他の実施例によれば、プラグ２１６を不透過性材料によって形成し、外層２１０を透過性材料によって形成してもよい。この場合、薬剤保持体２１４から薬剤を外層２１０を介して外方に放出させる１つまたは複数の穴を、例えば、ドリル加工によって、内管２１２、蓋２４２、およびプラグ２１６の１つ以上に形成する。さらに他の実施例として、別部材のプラグ２１６を省略し、透過性材料からなる外層２１０が内管２１２と必要に応じて設けられた蓋２４２を完全に包囲するように構成されてもよい。この場合、拡散経路２３０および２３２は、出口２２４のような隔離出口を必要とせず、外層２１０に形成される。装置２００の構成要素を外層（すなわち、外管）によって包囲することによって、装置の寸法安定性をさらに向上させることができる。さらに、必要に応じて、プラグ２１６を設けた場合は、外層２１０はそのプラグも包囲してもよい。
【００５５】
本発明のさらに他の実施例によれば、内管２１２を透過性材料によって形成し、外層２１０を不透過性材料によって形成し、蓋２４２を透過性または不透過性材料のいずれかによって形成してもよい。この場合、必要に応じて、蓋２４２を省略してもよい。この装置において、外層２１０は薬剤保持体２１４内の作用物質に対して不透過性なので、プラグ２１４、出口２２４、および必要に応じて設けられる出口２３４、２３６によって、装置の外方に向かう作用物質の唯一の経路が形成される。
【００５６】
図１を参照して述べたように、比較的剛性のある内管２１２を用いることにより、装置２００をより容易に製造することができる。装置２００を形成するプロセスの一実施例によれば、薬剤保持体１１４を内管１１２と蓋１１６内に配置したように、薬剤保持体２１４をプラグ２１６と内管２１２の組合せの中に配置する。次いで、もし、外層２１０を前述したような理由、すなわち、構造的な一体性を得るために設ける場合、その外層２１０をプラグ２１６、内管２１２、薬剤保持体２１４、および必要に応じて設けられる蓋２４２の周囲に設けて、不透過性の外層を形成する。さらに、前述したように、外層２１０の材料の一部を除去してプラグ２１６の一部またはすべての外面を露出させることによって、出口２２４を形成する。あるいは、プラグ２１６の所定の領域にマスクを施すことによって、外層２１０の形成と同時に出口２２４を形成してもよい。
【００５７】
本発明の製造プロセスのさらに他の実施例によれば、薬剤保持体２１４を、プラグ２１６および蓋２４２と共に、鋳型内に挿入して、内管１１２の材料を薬剤保持体、プラグ、および蓋の周囲に鋳込むことによって、装置２００を製造することもできる。
【００５８】
装置２００の形状は、装置１００に関して述べたような種々の形状のいずれであってもよい。さらに、装置１００（または２００）は、１つ以上の内管１１２（または２１２）に内蔵される１つ以上の薬剤保持体１１４（または２１４）を備えていてもよい。この場合、多重の薬剤保持体は、装置の外方に拡散される同一または異なる作用物質すなわち薬剤を含むことができる。装置２００において、多重の薬剤保持体２１４は、単一のプラグにのみ当接しているように配置してもよいし、または各薬剤保持体が専用のプラグを有していてもよい。当業者にとっては容易に理解されることだが、このような多重の薬剤保持体は単一の外層１１０（または２１０）によって包囲されるとよい。
【００５９】
図３は本発明の第３実施例による装置３００を示している。装置３００は透過性の外層３１０、不透過性の内管３１２、薬剤保持体３１４、不透過性の蓋３１６、および透過性プラグ３１８を備えている。装置３００はさらに、出口２２４およびプラグ２１６に関して述べたように、プラグ３１８を装置の外部と連通させる出口３２０を備えている。内管３１２および蓋３１６は別々に形成し、組み合わせてもよいし、単一の一体的な集合構成要素として形成してもよい。透過性の外層３１０を設けることによって、薬剤保持体すなわち薬剤コア内の治療用作用物質を外層および出口３２０を介して外方に流出させることができ、全体の薬剤送達速度を増加させることができる。ここで、当業者にとっては容易に理解されることではあるが、プラグ３１８の透過率が全体の薬剤透過速度を主として規制し、従って、そのように設定される必要がある。なお、外層３１０の材料は、具体的には、下地構造物、すなわち、蓋３１６、管３１２、およびプラグ３１８に付着して、構造の一体性が得られるような材料によって形成されるとよい。また、必要に応じて、薬剤保持体３１４からの薬剤の流量を増すために、内管３１２を貫通する１つまたは複数の穴３２２を設けてもよい。
【００６０】
本発明はさらに所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るように哺乳類生物を治療する方法に関する。この方法は、徐放性薬剤送達システムを哺乳類生物に投与し、所望の局部的または全身的効果を得るのに有効な作用物質を装置１００の外層１１０、装置２００のプラグ２１６、または装置３００のプラグ３１８および外層３１０を介して放出するステップを備えている。ここで使用される「投与」という用語は、位置決め、挿入、注射、移植、または装置を哺乳類生物に配置する他の手段を意味している。投与の経路は、反応または治療の種類、作用物質の種類、および投与される場所などを含む種々の要因に依存して決定される。
【００６１】
種々の実施例において、所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な作用物質を持続制御して放出する本発明の装置の特性を少なくとも以下の領域に適用することが可能である。すなわち、ガン性の主たる腫瘍（例えば、グリア芽細胞腫）の治療、新生血管、例えば、眼球の新生血管の抑止；浮腫、例えば、眼球の浮腫の抑止、炎症、例えば、眼球の炎症の抑止；慢性的苦痛、例えば、関節炎の抑止、リウマチ疾患の治療、ホルモンの欠陥、例えば、糖尿病および小人病の治療、および移植臓器の拒絶反応の改善およびガン治療における免疫反応の調節などである。本発明の薬剤送達装置を用いることにより、広範囲にわたる他の疾患状態を予防または治療することができる。このような疾患状態は当業者にとってはよく知られている。当業者以外の関係者にとっては、「グッドマンおよびギルマン、”治療学の薬理学的基礎”、第８版、パーガモン出版社、ニューヨーク州、１９９０」および「”レミントンの薬理科学”、１８版、マーク出版社、イーストン、ペンシルべニア州、１９９０」を参考文献として挙げることができる。なお、これらの文献を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００６２】
また、本発明の装置は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）およびＡＩＤＳ（後天的免疫不全症）に関するサイトメガロウイルス感染のような日和見感染、トキソプラズマ症、ニューモシスティス性肺炎、および細胞間マイコバクテリウム・アビウムのような哺乳類生物の感染の治療に有用である。
【００６３】
特に、本発明の装置は、眼の疾患の治療、例えば、緑内障、増殖性硝子体網膜症、黄斑の浮腫（特に糖尿病性の黄斑の浮腫）、年齢関連の黄斑部の変性、糖尿病性網膜炎、ブドウ膜炎、眼球の新生血管、および眼球の他の疾患の治療に適している。さらに、本発明の装置は、眼球のヒストプラスマ症を患ったヒトおよび他の哺乳類生物の治療において、眼球の硝子体内に外科手術によって移植される眼科用装置として適している。
【００６４】
前述したように、本発明による装置の内部コアすなわち薬剤保持体は所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な作用物質を含んでいる。このような作用物質として、以下の物質が挙げられる。すなわち、リドカインとその関連化合物およびベンゾジアゼパムとその関連化合物のような麻酔薬および鎮痛剤、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、およびそれらの関連化合物のような抗ガン剤、マンノース−６−リン酸のような抗炎症剤、フルコナゾールおよびその関連化合物のような抗菌剤、ホスホモノギ酸三ナトリウム、三フッ化チミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩ、ＤＤＣ、ＡＺＴのような抗ウイルス剤、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ、およびそれらの関連化合物のような細胞輸送/移動促進剤、β遮断剤（例えば、チモロール、ベタキソロール、アテナロール（atenalol））のような抗緑内障剤、ムラミルジペプチドおよびその関連化合物のような免疫反応調節剤、サイクロスポリン、インシュリン、成長ホルモン、インシュリン関連成長因子、熱衝撃タンパク質、およびそれらの関連化合物のようなペプチドおよびタンパク質、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびそれらの関連化合物のようなステロイド化合物、フロオシノロンアセトニドおよびその関連化合物のようなコルチコステロイド、および炭酸脱水酵素阻害剤などである。
【００６５】
上記の作用物質に加えて、他の作用物質を眼球およびその周辺組織に投与することによって、局部的または全身性の生理学的または薬理学的に有利な効果を得ることもできる。そのような作用物質として、以下の物質が挙げられる。すなわち、ニモジピンおよびその関連化合物のような神経保護物質、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、およびエリスロマイシンのような抗生物質、スルフォンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾールのような抗バクテリア剤、イドクスウリジンを含む抗ウイルス剤、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムのような他の抗バクテリア剤、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン、およびプロフェンピリダミンのような抗アレルギー剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、リン酸デキサメタゾン２１、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン２１、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾン、およびトリミノロンなどの抗炎症剤、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリンなどの鬱血除去剤、ピロカルピン、サリチル酸エゼリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソピル、ヨウ化ホスホリン、および臭化デメカリウムなどの縮瞳剤および抗コリンエステラーゼ剤、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミンのような散瞳剤、エピネフリンのような交感神経作用剤、および「”プロドラッグの設計”、ハーンズ・ブンドガード編、Elsevier Scientific Publishing Co.,、アムステルダム、１９８５」に記載されているようなプロドラッグ（それ自体は活性を持たないが、他の科学物質により活性を持つ薬剤に変わる物質）などである。なお、これらの作用物質の機能については、前述の「レミントンの薬理科学」のような標準的な薬理学の教科書を参照するとよい。
【００６６】
上記の化合物は、どのような薬理学的に妥当な形態、すなわち、遊離塩基、薬理学的に妥当な塩、またはそのエステルの形態で、本発明による装置に適用されてもよい。薬理学的に妥当な塩としては、例えば、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩化水素酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
【００６７】
本発明による装置の構成要素を形成する材料として、数多くの材料が挙げられる。前述したように、本発明による装置の構成要素を形成する材料の唯一の必要要件は、その材料が不活性でかつ非免疫性、および所定の透過率を有している、という３点のみである。
【００６８】
本発明による装置１００、２００、および３００を製造するのに適した材料として、具体的に、体液および/または眼組織と生理学的に親和性があり、かつ材料が接触する体液に実質的に溶解しないような天然に存在する材料または合成材料が挙げられる。外層１１０、２１０、３１０が溶解すると、薬剤放出の放出速度を一定に保つことができず、また、システムを長期間、適切な位置に維持できないので、体液に急速に溶解する材料、具体的には、眼の硝子液に著しく溶解しやすい材料の使用は避けるべきである。
【００６９】
体液および眼組織と生理学的に親和性があり、かつ材料が接触する体液に実質的に溶解しないような天然に存在する材料または合成材料の例として、下記の材料が挙げられる。すなわち、酢酸エチルビニル、ポリ酢酸ビニル、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリ酪酸ビニル、エチレン−エチルアクリレート共重合体、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリ酪酸ビニル、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−ジエチルフメラール（fumerale）共重合体、シリコーンゴム、特に医学用に適したポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−炭酸塩共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリルニトリル共重合体、塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体、金、プラチナ、および（外科手術用）ステンレス鋼などである。
【００７０】
具体的に述べれば、装置２００の外層２１０は、体液および眼の組織と生理学的に親和性があり、材料が接触する体液に実質的に溶解せず、かつ有効な作用物質に対して実質的に不透過性である、上記のポリマーのいずれかまたは他のポリマーから形成されるとよい。ここで使用される「不透過性」という用語は、有効な作用物質が所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果を得るのに必要な放出速度で層を通過させない性質を意味する。
【００７１】
内管１１２、２１２、３１２を、前述したように、内部コアすなわち薬剤保持体から内管を介して隣接部分（外層）へ向かう作用物質に対して不透過性の性質を有する材料によって形成した場合、その内管は作用物質が薬剤保持体から内管を介して外層に放出されるのを妨げることによって、薬剤保持体から、内管を介さずに、外層１１０、プラグ２１６、およびプラグ３１８を介して装置の外方に薬剤が放出されるように、薬剤の放出を制御することができる。
【００７２】
外層１１０は、上記の制御放出を達成できるような透過性の組成物（例えば、ポリマー）によって形成される必要がある。外層１１０およびプラグ２１６を形成する好ましい組成物は、作用物質、所望の制御放出速度、および装置の投与の形態などの因子に依存して選択されるとよい。特に、作用物質の分子の大きさが外層１１０およびプラグ２１６内への作用物質の放出速度に極めて大きな影響を与えるので、作用物質の種類を十分に考慮して、外層１１０およびプラグ２１６の材料を決定する必要がある。
【００７３】
蓋１１６、２４２、３１６は作用物質に対して実質的に不透過性であり、外層によって覆われていない内管の一部を覆うように配置される。このような蓋に用いられる材料、好ましくは、ポリマーの物理的性質は、装置を変形させずに後続の処理工程（例えば、熱硬化工程）に耐える能力を有しているかどうかを基準にして選択されるとよい。不透過性の外層２１０に用いられる材料、例えば、ポリマーは、内管２１２に対して容易に塗膜を形成するかどうかを基準にして選択されるとよい。蓋１１６は、ＰＴＦＥ、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンアルコール、高品質の酢酸エチルビニル（ビニルの含有量が９％）、およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む多数の材料から選択される一種によって形成されるとよい。内管１１２、２１２、３１２は、ＰＴＦＥ、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンアルコール、高品質の酢酸エチルビニル（ビニルの含有量：９％）、およびポリビニルアルコールを含む多数の材料から選択される一種によって形成されるとよい。プラグ２１６、３１８は、前述したように、架橋ＰＶＡを含む多数の材料から選択される１種によって形成されるとよい。
【００７４】
本発明による装置の外層１１０、２１０、３１０およびプラグ２１６、３１８は、体液および組織と生理学的に親和性があり、材料が接触する体液に実質的に溶解しない材料によって形成される必要ある。また、外層１１０およびプラグ２１６、３１８は所望の効果を得るのに有効な作用物質または組成物に対して透過性の材料によって形成される必要がある。
【００７５】
作用物質は化学的ポテンシャルが低くなる方向、すなわち、装置の外面に向かって拡散する。装置の外面では、平衡状態が再び保たれる。外層１１０またはプラグ２１６、３１８の両側の状態が一定に維持されている場合、作用物質のフラックス（流束）はフィックの拡散の法則に従って定常状態に保たれる。材料を通過する薬剤の拡散速度は、通常、その材料の肉厚と共にその材料に対する薬剤の溶解度に依存する。これは、外層１１０とプラグ２１６の材料の好ましい選択は使用される薬剤に依存してなされるべきであることを意味している。
【００７６】
本発明によるポリマー層を通過する作用物質の拡散速度はシンク条件下でなされる拡散セルの検討に基づいて決定することができる。シンク条件下でなされる拡散セルの検討において、ドナー（送る側）区域における薬剤の高い濃度と比較して、レセプター（受ける側）区域における薬剤の濃度は実質的にゼロと見なされる。これらの条件下において、薬剤の放出速度は以下の式によって与えられる。
【００７７】
Ｑ／t＝（Ｄ・Ｋ・Ａ・ＤＣ）／ｈ
【００７８】
上記の式において、Ｑは放出される薬剤の量、tは時間、Ｄは拡散係数、Ｋは分配係数、Ａは表面積、ＤＣは薄膜の両側における薬剤の濃度差、およびｈは薄膜の厚みを示す。
【００７９】
作用物質が水で充填された細孔を介して層内を拡散する場合、分配現象は生じない。従って、上記の式からＫを除くことができる。また、シンク条件下において、ドナー側からの放出が非常に緩慢である場合、ＤＣの値は実質的に一定であり、ドナー区域の濃度と等しい。従って、放出速度は、表面積（Ａ）、厚み（ｈ）、および薄膜の拡散係数（Ｄ）に依存する。本発明による装置の構成の場合、寸法（従って、表面積）は主として作用物質の寸法に依存する。
【００８０】
従って、透過率の値はＱ対tのプロットの勾配から得ることができる。すなわち、拡散係数Ｄと関連する透過率Ｐは、以下の式によって与えられる。
【００８１】
Ｐ＝（Ｋ・Ｄ）/ｈ
【００８２】
作用物質に対して透過性の材料の透過率が得られると、作用物質に対して不透過性の材料によって覆われている作用物質の表面積を決定することができる。これは、有効表面積を所望の放出速度が得られるまで段階的に減少させることによってなされる。
【００８３】
外層１１０およびプラグ２１６、３１８に好適な微小孔を有する材料の例が、例えば、引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許第４、０１４、３３５号に記載されている。具体的には、架橋ポリビニルアルコール、ポリオレフィンまたはポリ塩化ビニル、または架橋ゼラチン、再生セルロース、非可溶性セルロースおよび非侵食性セルロース、アクリル化セルロース、エステル化セルロース、セルロースアセテートプピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート蓋レート、およびセルロースアセテートジエチルアミノアセテート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリカチオンおよびポリアニオンの共沈によって形成された微小孔を有するポリマー、および変性非可溶性コラーゲンが挙げられる。外層１１０およびプラグ２１６、３１８の材料として、架橋ポリビニルアルコールが好ましい。
【００８４】
前述した構成要素を備える本発明の装置は種々の方法によって製造することができる。薬剤保持体と内管を蓋１１６、２４２またはプラグ２１６、３１８と共に組み合わせてから、外層を形成するとよい。外層は、半製品の装置を所定のポリマーを含む溶液中に一度以上浸漬することによって形成することができる。あるいは、半製品の装置の外面にポリマー溶液を滴下、噴霧、はけ塗り、または他の塗装手段によって塗布することによって、外層を形成してもよい。外層を得るのにポリビニルアルコールを用いる場合、塗膜の形成を何度か繰り返して、所望の厚みを得るとよい。この場合、各塗膜を次ぎの塗膜を形成する前に乾燥するとよい。最終的に、装置を加熱して、外層１１０またはプラグ２１６、３１８の透過率を調整するとよい。
【００８５】
本発明による装置における不透過性ポリマー層は、その層に覆われない区域、たとえば、出口２２４を除く、すべての領域において薬剤の放出を防ぐのに十分な厚みを有しているべきである。一方、移植可能な装置の寸法は可能な限り小さくすることが望まれる。これらを考慮して、不透過性ポリマー層の厚みは、約０．０１ｍｍから約２ｍｍの範囲、好ましくは、約０．０１ｍｍから約０．５ｍｍの範囲、最も好ましくは、約０．０１ｍｍから約０．２ｍｍの範囲内に設定するとよい。
【００８６】
蓋１１６、２４２もまた、そのすべての領域において薬剤の放出を防ぐのに十分な厚みを有しているべきである。一方、移植可能な装置の寸法は可能な限り小さくすることが望まれる。これらを考慮して、不透過性の蓋１１６の厚みは、約０．０１ｍｍから約２ｍｍの範囲、好ましくは、約０．０１ｍｍから約０．５ｍｍの範囲、最も好ましくは、約０．０１ｍｍから約０．２ｍｍの範囲内に設定するとよい。
【００８７】
本発明の装置の製造方法に関する上記の説明は単なる例示に過ぎず、いかなる点においても、種々の組成が当業者によって公知であるという理由によって、本発明の範囲を制限すると見なされるべきではない。特に、本発明の装置を製造する方法は作用物質の種類と選択されるポリマーに依存する。すなわち、作用物質、および外層、内層、プラグ、および蓋の組成が決定されれば、当業者は従来の塗布技術を用いて本発明の装置を容易に製造することが可能である。
【００８８】
本発明による所望の局部的または全身性の生理学的効果または薬理学的効果が得られるように哺乳類生物を治療する方法は、本発明による徐放性薬剤送達装置を哺乳類生物に投与し、作用物質をその装置からその哺乳類生物に接触させるステップを含む。
【００８９】
上記の本発明による治療方法において、本発明による薬剤送達システムは既知の投与経路のいずれによって哺乳類生物に投与されてもよい。このような投与の経路として、眼内、経口、皮下、筋肉内、腹膜内、鼻腔内、皮膚上、脳内（頭蓋内、硬膜内）、関節内（足首内、膝内、臀部内、肩内、肘内、腕内）、腫瘍内などが挙げられる。なお、１つ以上の装置を一度に投与してもよいし、一種以上の作用物質を１つの内部コア、すなわち、薬剤保持体に含ませてよいし、１つ以上の薬剤保持体を単一の装置内に設けてもよい。
【００９０】
本発明による薬剤送達装置は、眼球の硝子体への直接移植および眼球内レンズへの装着に特に好適である。
【００９１】
これらの投与方法および調製技術は当業者にとっては既知である。なお、段取りの技術については、「レミントンの薬理科学」に記載されている。
【００９２】
薬剤送達装置は、該当する疾患状態の治療が可能な条件下において、十分な期間、投与することができる。
【００９３】
局部的な薬剤送達を行うには、装置を該当場所あるいはその近傍に外科手術によって移植するとよい。本発明の装置を眼球疾患、原発性腫瘍、リューマチや関節炎、および慢性的苦痛の治療に適用する場合、このような装置の移植を行うとよい。
【００９４】
全身性の治療を行うには、装置を皮下、筋肉下、動脈内、包膜内、または腹膜内に移植するとよい。本発明の装置によって、早期の物質代謝を避けて薬剤の持続放出を行う場合、このような装置の移植を行うとよい。なお、装置を口から投与してもよい。
【００９５】
本発明の一実施例によれば、眼球の新生血管を低減または防ぐために治療上有効な量の作用物質としてフルオシノロンアセトニドを含む眼球用装置を作成するとよい。この装置は、眼球の硝子体に外科手術によって移植することによって、好ましくない眼球の新生血管、浮腫、または炎症を抑止することができる。この装置は治療の後、硝子体に永久的に存続させてもよい。この装置に用いられるフルオシノロンアセトニドの好ましい量は、約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲に設定するとよい。さらに好ましくは、この装置は約０．１ｍｇから約６ｍｇの範囲のフルオシノロンアセトニドを含むとよい。上記の範囲内の量のフルオシノロンアセトニドを含むことによって、数時間から５年以上の期間、フルオシノロンアセトニドを持続放出させることができる。本発明による好ましい透過性層はポリビニルアルコール、好ましくは、架橋ポリビニルアルコールによって形成される。装置１００、２００の好ましい不透過性部、例えば、蓋１１６および内管１１２、２１２はＰＴＦＥまたはエチルビニルアルコールによって形成されるとよい。
【００９６】
本発明による装置を眼球の硝子体内に移植する場合、好ましくは、装置のどの方向における寸法も約７ｍｍ未満に設定するとよい。このような装置は７ｍｍ未満の切開部から挿入することができる。従って、図１および図２に示される円筒状の装置の場合、好ましくは、７ｍｍ未満の高さまたは３ｍｍの径を有するように構成されるとよい。内管１１２、２１２の好ましい肉厚は約０．０１ｍｍから約１．０ｍｍの範囲の値であり、外層１１０の好ましい肉厚は約０．０１ｍｍから約１．０ｍｍの範囲であり、外層２１０の好ましい肉厚は約０．０１ｍｍから１．０ｍｍの範囲の値である。
【００９７】
本発明の実施例を好適な範囲の作用物質および好適な厚みの好適な層を例示して説明したが、それらは本発明を何ら制限するものではない。当業者にとっては容易に理解されることではあるが、好適な量、材料、および寸法は投与の方法、用いられる作用物質、用いられるポリマー、所望の放出速度などに依存する。同様に、実際の放出速度および放出期間は、上記の因子に加え、種々の因子、例えば、治療の対象となる疾患の状態、患者の年齢と状態、投与の経路、さらに当業者にとって自明の他の因子などに依存する。なお、前述した米国特許および他の刊行物は、それぞれ、全文を引例として添付されている。
【００９８】
以上の説明によって、当業者は本発明の本質的な特性を容易に把握し、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明を種々の使用形態と条件に適応させるように種々の変更および/または修正をなすことが可能である。しかし、それらの変更および/または修正は衡平法上、請求項に記載の内容の等価物の範囲に属すると見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による徐放性薬剤送達装置の一実施例の拡大断面図である。
【図２】本発明による徐放性薬剤送達装置の第二の実施例の拡大断面図である。
【図３】本発明による徐放性薬剤送達装置の第三の実施例の拡大断面図である。
【図４】図２の線４−４に沿った断面図である。
【図５】本発明による薬剤送達装置を製造する方法の実施例を概略的に示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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