(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004709456.tif 000015
［式中、
Ｒ1は、水素もしくはアルキルを表し、そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じか異なり、そして互いに独立して各々、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキルもしくはハロゲンを表す］
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
0004709456.tif 000016
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々先に定義されたとおりであり、そしてＲ6は、アルキルを表す］
の化合物が、適当ならば希釈剤の存在下で、酸を用いて加水分解され、そして得られる式（ＩＩＩ）
【化３】
0004709456.tif 000017
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々先に定義されたとおりである］
のベンゾフラノンが、精製（ｗｏｒｋ−ｕｐ）なしに、式（ＩＶ）
Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ｒ1              （ＩＶ）
［式中、Ｒ1は、先に定義されたとおりである］
のヒドロキシルアミン誘導体またはその酸付加錯体と
適当ならば希釈剤の存在下、そして適当ならばバッファー媒質の存在下で反応される、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
反応の第２段階が、バッファー混合液としての酢酸／酢酸ナトリウム中ｐＨ３〜７において実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシルアミンまたはその酸付加錯体が使用されることを特徴とする、請求項１もしくは２記載の方法。
【請求項４】
使用される溶媒がメタノールであることを特徴とする、請求項１，２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化４】
0004709456.tif 000018
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じか異なり、そして互いに独立して各々、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシもしくはハロゲンを表し、そして
Ｒ6は、アルキルを表す］
の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化５】
0004709456.tif 000019
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各々先に定義されたとおりである］
の化合物が、式（ＶＩ）
【化６】
0004709456.tif 000020
［式中、Ｒ6は、先に定義されたとおりである］
の脂肪族酸無水物、または式（ＶＩＩ）
【化７】
0004709456.tif 000021
［式中、Ｒ6は、先に定義されたとおりである］
の脂肪族アシル塩化物と、
触媒の存在下で反応される、ことを特徴とする方法。
【請求項６】
使用される触媒がピリジン誘導体であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
反応が、式（Ｖ）の化合物として無水酢酸を用いて実施されることを特徴とする、請求項５もしくは６記載の方法。
【請求項８】
方法が、温度範囲１２０℃〜１５０℃において実施されることを特徴とする、請求項５，６および７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、既知のベンゾフラノンオキシムの新規製造方法、および合成順序において中間体として使用される既知のアルカン酸ベンゾフラニルの新規製造方法に関する。
【０００２】
式（Ｄ）のベンゾフラノンオキシムが、次の合成順序によって得ることができることは既に知られている：
【０００３】
【化８】
0004709456.tif 000002
【０００４】
合成の第１段階では、式（Ａ）のサリチル酸誘導体（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３２，１３８０；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．３３，１３９８，（１９００）；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．４６，３３７０，（１９１３）、参照）が、適当ならば氷酢酸の存在下で、無水酢酸および酢酸ナトリウムとともに加熱される（例えば、Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１８，４３４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ，Ｉ，１９８４，１６０５−１６１２，参照）。記述された方法の短所は、先ず、対応する式（Ｂ）の酢酸ベンゾフラニルの不満足な収量、特に、反応において生成される式（Ｅ）：
【０００５】
【化９】
0004709456.tif 000003
【０００６】
の副生物である。
【０００７】
１０％までの量で生成されるこの副生物は、所望の生成物から分離するのが非常に困難であり、したがって式（Ｂ）の酢酸ベンゾフラニルの既知の方法について非常に特別な欠点になる。
【０００８】
次の段階では、式（Ｂ）の酢酸ベンゾフラニルは、式（Ｃ）のベンゾフラノンに加水分解される（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ，Ｉ，１９８４，１６０９，参照）。この段階は、同様に不満足な収量しか与えない。さらにまた、式（Ｃ）のベンゾフラノンは、化学的に不安定であり、そして保存することができない（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，２９，２２６、参照）。
【０００９】
式（Ｃ）のベンゾフラノンおよび適当なヒドロキシルアミン誘導体からの式（Ｄ）のベンゾフラノンオキシムの合成が、同様に記述されている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．３３，３１７８（１９００）および欧州特許出願公開第８４６６９１号、参照）。この工程段階は、不安定ベンゾフラノンが出発材料として使用されるという欠点をもつ。
【００１０】
ａ）式（Ｉ）
【００１１】
【化１０】
0004709456.tif 000004
【００１２】
［式中、
Ｒ1は、水素もしくはアルキルを表し、そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じか異なり、そして互いに独立して各々、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキルもしくはハロゲンを表す］
のベンゾフラノンオキシムは、一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化１１】
0004709456.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々先に定義されたとおりであり、そしてＲ6は、アルキルを表す］
のアルカン酸ベンゾフラニルが、適当ならば希釈剤の存在下で、酸を用いて加水分解され、そして得られる式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化１２】
0004709456.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々先に定義されたとおりである］
のベンゾフラノンが、精製なしに、式（ＩＶ）
Ｈ2Ｎ−Ｏ−Ｒ1              （ＩＶ）
［式中、Ｒ1は、先に定義されたとおりである］
のヒドロキシルアミン誘導体またはその酸付加錯体と、
適当ならば希釈剤の存在下、そして適当ならばバッファー媒質の存在下で反応される場合に得られることが、ここに見い出された。
【００１７】
式（ＩＩ）は、本発明による方法を実施するための出発材料として必要なアルカン酸ベンゾフラニルの一般的定義を提供する。
【００１８】
好適には、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同じか異なり、そして互いに独立して各々、水素、各場合炭素原子１〜４個をもつアルキルもしくはアルコキシ、ハロゲノメチルまたはハロゲンを表し、そして
Ｒ6が、アルキルを表す、
式（ＩＩ）の化合物を使用することが挙げられる。
【００１９】
特に好適には、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同じか異なり、そして互いに独立して各々、水素、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素もしくは臭素を表し、この場合、非常に特に好ましくは、置換基Ｒ2〜Ｒ5の少なくとも３個は水素を表し、そして
Ｒ6が、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ−，ｉ−，ｓ−もしくはｔ−ブチルを表す、
式（ＩＩ）のアルカン酸ベンゾフラニルを製造することが挙げられる。
【００２０】
Ｒ6は、一般に、特に好ましくは、メチルもしくはエチルを表す。
【００２１】
式（ＩＩ）のアルカン酸ベンゾフラニルは既知であり、そして既知の方法によって製造することができる（例えば、Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１８，４３４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ，Ｉ，１９８４，１６０５−１６１２，参照）。
【００２２】
反応混合液中で中間体として生成されるベンゾフラノンが、文献において記述されるように、酸化または重合の形態において部分的分解を蒙らないで、式（ＩＶ）のヒドロキシルアミン誘導体と直接反応して、非常に高い純度において所望の最終生成物を生成することは、著しく驚くべきことである。
【００２３】
本発明による方法ａ）は多くの長所を有する。かくして、ベンゾフラノンアミンは、技術的に単純な条件下で、容易に得ることができる出発材料から高い収量と純度において製造することができる。
【００２４】
式（ＩＶ）は、本発明による方法ａ）を実施するための出発材料としてさらに必要なヒドロキシルアミン誘導体およびそれらの酸付加錯体の一般的定義を提供する。この式（ＩＶ）において、Ｒ1は水素もしくはメチルを表す。式（ＩＶ）の化合物の好適な酸付加錯体は、塩酸塩または硫酸水素塩もしくは硫酸塩である。  式（ＩＶ）の好適な化合物はＯ−メチルヒドロキシルアミンである。特に好適には、ヒドロキシルアミンまたはその酸付加錯体が挙げられる。
【００２５】
式（ＩＶ）のヒドロキシルアミン誘導体およびそれらの酸付加錯体は合成のための既知の化学薬品である。
【００２６】
さらにまた、ｂ）一般式（ＩＩ）のアルカン酸ベンゾフラニルは、式（Ｖ）
【００２７】
【化１３】
0004709456.tif 000007
【００２８】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各々先に定義されたとおりである］
のサリチル酸誘導体が、式（ＶＩ）
【００２９】
【化１４】
0004709456.tif 000008
【００３０】
［式中、Ｒ6は、先に定義されたとおりである］
の脂肪族酸無水物、または式（ＶＩＩ）
【００３１】
【化１５】
0004709456.tif 000009
【００３２】
［式中、Ｒ6は、先に定義されたとおりである］
の脂肪族アシル塩化物と、
触媒の存在下で反応される場合に得られることが見い出された。
【００３３】
面倒であり、そして除去が困難である、文献に記述される副生物の生成は、実質的に完全に抑えられることは、著しく驚くべきことである。
【００３４】
本発明による方法ｂ）は多くの長所を有する。かくして、アルカン酸ベンゾフラニルは、技術的に非常に単純な条件下で、容易に得ることができる出発材料から高い収量と純度において得ることができる。
【００３５】
式（Ｖ）は、本発明による方法ｂ）を実施するための出発材料として必要なサリチル酸誘導体の一般的定義を提供する。この式（Ｖ）において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々好ましくは、または特には、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5について好適であるか、または特に好適であるとして、式（ＩＩ）の化合物の記述に関連して既に記述されたそれらの意味を有する。
【００３６】
一般式（Ｖ）のサリチル酸誘導体は、既知であり、そして既知の方法によって製造することができる（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３２，１３８０；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．４６，３３７０，（１９１３）、参照）。
【００３７】
式（ＶＩ）は、本発明による方法ｂ）を実施するための出発材料としてさらに必要なカルボン酸無水物の一般的定義を提供する。この式（ＶＩ）において、Ｒ6は、好ましくは、または特には、Ｒ6について好適であるか、または特に好適であるとして、式（ＩＶ）の化合物の記述に関連して既に記述されたその意味を有する。
【００３８】
式（ＶＩＩ）は、本発明による方法ｂ）を実施するための出発材料としてさらに他に必要な塩化カルボニルの一般的定義を提供する。この式（ＶＩＩ）において、Ｒ6は、好ましくは、または特には、Ｒ6について好適であるか、または特に好適であるとして、式（ＩＩ）の化合物の記述に関連して既に記述されたその意味を有する。
【００３９】
式（ＶＩ）のカルボン酸無水物および式（ＶＩＩ）の塩化カルボニルは、合成のための既知の化学薬品である。
【００４０】
本発明による方法ａ）の第１および第２段階を実施するための適当な希釈剤は、不活性有機溶媒である。例として、そして好適なものとして、これらは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンもしくはアニソール；またはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−，ｉ−，ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エタンジオール、プロパン−１，２−ジオール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、それらの水との混合物または純粋な水を含む。
【００４１】
本発明による方法ａ）の第１および第２段階を実施するための適当な希釈剤は、好ましくは、アルコール類、特にエタノール、特に好ましくはメタノールである。
【００４２】
本発明による方法ａ）の第１段階は、酸の存在下で実施される。適当な酸は、すべての無機および有機プロトン酸類，およびすべてのポリマー酸類である。例として、そして好適なものとして、これらは、塩化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酸性イオン交換体、酸性アルミナおよび酸性シリカゲルを含む。好適な酸は、塩酸および硫酸である。
【００４３】
適当ならば、本発明による方法ａ）の第２段階は、バッファー媒質の存在下で実施される。好適には、ｐＨ３〜７が挙げられる。適当なバッファー媒質は、この範囲においてｐＨを緩衝するすべての慣用の酸／塩混合物である。好適には、混合物酢酸／酢酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施態様では、本発明による方法ａ）の第１の中間体が反応した後、混合液が所望のｐＨに達するような酢酸ナトリウムおよび／または水酸化ナトリウム水溶液の量が、反応混合液に添加される。
【００４４】
本発明による方法ａ）の第１段階を実施する場合、反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、第１段階は、温度２０℃〜１２０℃、好ましくは、温度４０℃〜１００℃において実施される。
【００４５】
本発明による方法ａ）の第２段階は、一般に、温度０℃〜８０℃、好ましくは、温度２０℃〜６０℃において実施される。
【００４６】
一般に、本発明による方法ａ）の第１および第２段階は、大気圧下で実施される。しかしながらまた、高圧下−一般に１０ｂａｒまでで操作することも可能である。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明による方法ａ）を実施するために、一般に、式（ＩＩ）のアルカン酸ベンゾフラニル１モル当たり、式（ＩＶ）のヒドロキシルアミン誘導体１〜５モル、好ましくは１〜２モルが使用される。
【００４８】
一般に、本発明による方法ａ）は、次のように実施される：式（ＩＩ）のアルカン酸ベンゾフラニルが、好ましくは希釈剤の存在下で、酸と混合され、次いで加熱される。加水分解が終了した後、混合液は、好ましくは温度３５〜４５℃まで冷却され、式（ＩＶ）のヒドロキシルアミン誘導体またはその酸付加錯体、およびバッファー媒質と混合され、そしてもう１回加熱される。適当ならば、ｐＨは、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の添加によって正確に調整される。反応が終了した後、混合液は慣用の方法において精製される。例えば、揮発性溶媒成分が溜去され、そして混合液が水と混合されて生成物の結晶化をもたらす。
【００４９】
方法ｂ）が、式（ＶＩ）の酸無水物を用いて実施される場合、使用される希釈剤は、不活性有機溶媒であるか、または好ましくは方法は溶媒不在下で実施される。
【００５０】
方法ｂ）が、式（ＶＩＩ）の塩化アシルを用いて実施される場合、使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。好適には、芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはクロロベンゼンを使用することが挙げられる。
【００５１】
本発明による方法ｂ）は、好ましくは、適当な触媒の存在下で実施される。適当な触媒は、すべての慣用の有機塩基である。これらは、好ましくは、第３級アミン類、例えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、ピコリン、２−メチル−５−エチル−ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）もしくはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）を含む。好適には、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリンおよび２−メチル−５−エチル−ピリジンが挙げられる。特に好適には、ピリジン誘導体、特にピリジンが挙げられる。
【００５２】
本発明による方法ｂ）を実施する場合、反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、方法は、温度８０℃〜２００℃、好ましくは、温度１２０℃〜１５０℃、特に好ましくは温度１３０℃〜１４０℃において実施される。
【００５３】
一般に、本発明による方法ｂ）は大気圧下で実施される。しかしながらまた、高圧下−一般に１０ｂａｒまでで操作することも可能である。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物を製造するための本発明による方法ｂ）を実施するために、一般に、式（Ｖ）のサリチル酸誘導体１モル当たり、式（ＶＩ）のカルボン酸無水物または式（ＶＩＩ）の塩化カルボニル２〜１０モル、好ましくは４〜６モルが使用される。
【００５５】
一般に、本発明による方法ｂ）は、次のように実施される：式（Ｖ）のサリチル酸誘導体が、式（ＶＩ）のカルボン酸無水物または式（ＶＩＩ）の塩化カルボニルおよび触媒と混合され、そして加熱される。式（ＶＩ）のカルボン酸無水物が使用される場合は、反応中に生成されるカルボン酸を蒸留カラムにより除去することが得策であるかもしれない。反応が終了した後、混合液は慣用の方法において精製される。例えば、より揮発性の成分が、やや減圧下で反応混合液から溜去され、次いで生成物が強い減圧下で蒸留される。
【００５６】
特に好適な変法では、式（ＩＩ）のアルカン酸ベンゾフラニルが単離されずに、方法ｂ）からの揮発性成分が溜去された後、希釈剤および酸と直接混合され、次いで方法ａ）において記述されたように加熱される。反応および精製のさらなる実行は、方法ａ）におけるように実施される。この変法では、式（ＩＩ）のアルカン酸ベンゾフラニルを精製する必要がないことが、特に得策である。
【００５７】
式（Ｉ）のベンゾフラノンオキシムは、殺菌・殺カビ剤を製造するための中間体として使用することができる（例えば、欧州特許出願公開第８４６６９１号、参照）。
【００５８】
以下の実施例は、本発明を具体的に説明するために役立つ。しかしながら、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００５９】
製造実施例：
例１
【００６０】
【化１６】
0004709456.tif 000010
【００６１】
３−アセトキシ−ベンゾフラン１７．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を、ジメトキシエタン１００ｍｌ中に溶解し、そして２０％濃度塩酸６ｍｌを添加する。撹拌しつつ、混合液を６５℃において２時間加熱し、次いで約３０−３５℃まで冷却させ、そしてＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の３０％濃度水溶液３３．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）を添加する。次いで、酢酸ナトリウム１２ｇを添加し、そして混合液を４０−４５℃において４時間加熱する。溶媒を減圧下で溜去し、そして水相をやや希釈し、そして塩化メチレンを用いて３回抽出する。これにより、放置中に徐々に結晶化し始めるＯ−メチレンベンゾフランオキシム１４．２ｇを得る。
【００６２】
Ｍ．ｐ．：３８℃，ｌｏｇＰ２．３８
収率：    理論量の８７．０％．
例２
【００６３】
【化１７】
0004709456.tif 000011
【００６４】
３−アセトキシ−ベンゾフラン３５．２ｇ（０．２ｍｏｌ）を、メタノール１８０ｍｌ中に溶解し、水９ｍｌおよび２０％濃度塩酸４．９ｇを添加し、混合液を沸騰点で２時間加熱する。混合液を３５℃まで冷却し、そして酢酸ナトリウム２３．９ｇ（０．２８４ｍｏｌ）、次いで塩化ヒドロキシルアンモニウム１５．４ｇ（０．２２ｍｏｌ）を添加する。撹拌しつつ、混合液を４５℃において４．５時間加熱し、次いで冷却し、そしてメタノールを溜去する。残渣を水２２０ｍｌと混合し、そして固形物を濾別する。生成物を水、次いでトルエンで洗浄し、そして真空乾燥キャビネット中で乾燥する。これにより、純度９７％のやや着色した結晶２８．２ｇを得るが、これは理論量の９１．７％の収率に相当する。
【００６５】
Ｍ．ｐ．：１５７−１５９℃，ｌｏｇＰ１．４４．
例３
方法（ｂ）
【００６６】
【化１８】
0004709456.tif 000012
【００６７】
２−カルボキシ−フェノキシ酢酸５８．９ｇ（０．３ｍｏｌ）、無水酢酸１５３ｇ（１．５ｍｏｌ）およびピリジン１．２ｇ（０．０１５ｍｏｌ）を合わせ、そして沸騰まで加熱する。２４時間後、酢酸および過剰の無水酢酸を溜去し、そして最後の揮発性成分を３５℃／５ｍｂａｒにおいて除去する。
【００６８】
これにより、次の段階のために直接使用できるオイル５２．８ｇを得る、収率：理論量の９６．９％。
【００６９】
蒸留による精製は必要ではないが、可能である：ｂ．ｐ．＝８５℃／０．０５ｍｂａｒ。
【００７０】
例３と同様にして、次の化合物を製造することが可能である：
【００７１】
【表１】
0004709456.tif 000013
【００７２】
例２と同様にして、次の化合物を製造することが可能である：
【００７３】
【表２】
0004709456.tif 000014