(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004662630.tif 000072
（式中、Ｒ1は、酸素、硫黄、およびセレンからなる群から選択され；
Ｒ2は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ5）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、ひとまとめにして、Ｒ3およびＲ4が、縮合された置換されているかまたは置換されていないベンゼン環、または縮合された置換されているかまたは置換されていないピリジン環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および単結合からなる群から選択され；ならびに
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1-8アルキルである。）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ1が酸素または硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がＣ1-4アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
２−ｎ−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート；
２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール；
２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４，８−ジアミン；
２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
８−ブロモ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（４−モルホリノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（１−ピロリジノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−メトキシ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
およびその薬学的に受容可能な塩、
からなる群から選択される化合物。
【請求項７】
治療有効量の式Ｉ（ａ）
【化２】
0004662630.tif 000073
（式中、Ｒ1は、酸素、硫黄、およびセレンからなる群から選択され；
Ｒ2は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ5）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール；
からなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、ひとまとめにして、Ｒ3およびＲ4が、縮合された置換されているかまたは置換されていないベンゼン環、または縮合された置換されているかまたは置換されていないピリジン環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および単結合からなる群から選択され；ならびに
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1-8アルキルである。）
の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物を哺乳動物（人体を除く。）に投与することを含む、哺乳動物のサイトカイン生合成を誘導する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、オキサゾロ、チアゾロ、およびセレナゾロ［４，５−ｃ］−キノリン−、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ならびにそのアナログ、ならびにそれらの調製に使用される中間体に関する。本発明はまた、上記の化合物を含む薬学的組成物、ならびに免疫調節薬としての、かつインターフェロン−α生合成および／または腫瘍壊死因子−α生合成を含むサイトカイン生合成を誘導するための、これらの化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景および関連先行技術
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼性のある報告である、Ｂａｃｋｍａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１５，１２７８−１２８４（１９５０）は、抗マラリア薬として使用する可能性のある１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について述べている。その後、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告されている。例えば、Ｊａｉｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，８７−９２（１９６８）は、抗痙攣薬および心臓血管薬として使用する可能性のある化合物１−［２−（４−ピペチジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。また、Ｂａｒａｎｏｖら，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．８５，９４３６２（１９７６）およびＢｅｒｅｎｙｉら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１５３７−１５４０（１９８１）は２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを報告している。
【０００３】
上記の報告の後、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ならびにその１−および２−置換誘導体は、抗ウイルス剤、気管支拡張薬、および免疫調節薬として有用であることが見出された。これらは、米国特許第４，６８９，３３８号；同４，６９８，３４８号；同４，９２９，６２４号；同５，０３７，９８６号；同５，２６６，６７５号；同５，２６８，３７６号；同５，３４６，９０５号；同５，３８９，６４０号；同５，６０５，８９９号；同５，３５２，７８４号；同５，４４６，１５３号；および同５，４８２，９３６号に記載されている。Ｓｈｅｎら，米国特許第４，０３８，３９６号および同４，１３１，６７７号は、抗炎症性、鎮痛性、および解熱性を有する、いくつかのオキサゾロ−およびチアゾロピリジンについて述べている。
【０００４】
発明の要約
本発明は、式Ｉの化合物
【化４】
0004662630.tif 000002
（式中、Ｒ1は、酸素、硫黄、およびセレンからなる群から選択され；
Ｒ2は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ5）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して：
−水素；
−Ｘ−アルキル；
−ハロ；
−ハロアルキル；
−Ｎ（Ｒ5）2
であるか；あるいは、Ｒ3およびＲ4をひとまとめにして、Ｒ3およびＲ4が、縮  合芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロ環式環を形成し；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（  Ｏ）−、および結合からなる群から選択され；ならびに
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1-8アルキルであり；
但しＲ1が硫黄の場合、Ｒ3は−ＮＨ2でない。）
あるいは、その薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０００５】
第２の態様として、本発明は、治療有効量の式Ｉ（ａ）
【化５】
0004662630.tif 000003
（式中、Ｒ1は、酸素、硫黄、およびセレンからなる群から選択され；
Ｒ2は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ5）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；および
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール；
からなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して：
−水素；
−Ｘ−アルキル；
−ハロ；
−ハロアルキル；
−Ｎ（Ｒ5）2
であるか；あるいは、Ｒ3およびＲ4をひとまとめにして、Ｒ3およびＲ4が、縮
合芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロ環式環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（  Ｏ）−、および結合からなる群から選択され；ならびに
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1-8アルキルである。）の化合物
あるいはその薬学的に受容可能な塩であると、薬学的に受容可能なビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。
【０００６】
式Ｉ（ａ）の化合物は、ヒトを含む動物のサイトカイン生合成を誘導するのに有用である。本発明の化合物により誘導することができるサイトカインとして、インターフェロン、特に、インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−αが挙げられるが、それに限定されない。従って、本発明はまた、式Ｉ（ａ）の化合物を含む組成物の有効量を動物に投与することにより、動物のサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。発明の化合物は、サイトカイン生合成を誘導することができるため、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む様々な症状を治療することに有用であり、本発明は、式Ｉ（ａ）の化合物を含む組成物の治療有効量を被検体に投与することにより、被検体のこのような症状を治療する方法をさらに提供する。
【０００７】
さらに別の態様として、本発明は、式ＩＩ
【化６】
0004662630.tif 000004
（式中、Ｒ1は、酸素、硫黄、およびセレンからなる群から選択され；
Ｒ2は、
−水素；
−アルキル；
−アルキル−ＯＨ；
−ハロアルキル；
−アルケニル；
−アルキル−Ｘ−アルキル；
−アルキル−Ｘ−アルケニル；
−アルケニル−Ｘ−アルキル；
−アルケニル−Ｘ−アルケニル；
−アルキル−Ｎ（Ｒ5）2；
−アルキル−Ｎ3；
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）2；
−ヘテロシクリル；
−アルキル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロシクリル；
−アリール；
−アルキル−Ｘ−アリール；
−アルケニル−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール；
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール；
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール；
−ＳＯ2ＣＨ3；および
−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3
からなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して
−水素；
−Ｘ−アルキル；
−ハロ；
−ハロアルキル；
−Ｎ（Ｒ5）2
であるか；あるいは、Ｒ3およびＲ4をひとまとめにして考えると、Ｒ3および  Ｒ4は、縮合芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロ環式環  を形成し；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および結  合からなる群から選択され；ならびに
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1-8アルキルである。）の中間体化合物を提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物、式Ｉ（ａ）の化合物を含む薬学的組成物、および式Ｉ（ａ）の化合物を用いた治療方法、ならびに式ＩおよびＩ（ａ）の化合物を調製するために使用される式ＩＩの中間体化合物を含む。
【０００９】
本明細書で使用する用語「アルキル」および「アルケニル」は、特に指定のない限り、１〜２０個、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜８個の炭素原子を含む、直鎖または分枝炭化水素基あるいは環状基（すなわち、シクロアルキルおよびシクロアルケニル）を意味する。代表的なアルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどである。例示的な環状基として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびアダマンチルが挙げられる。接頭辞「ａｌｋ」（例えば「アルコキシ」として使用する場合など）もまた同じ意味を有する。
【００１０】
用語「アリール」は、炭素環式芳香環または環系を意味する。アリール基は、好ましくは、６員環（例えば、フェニル）または芳香族多環系（例えば、ナフチル）である。最も好ましいアリール基は、以下で定義する１または複数の置換基で置換されていなくても、置換されていてもよいフェニルである。他の適切なアリール基の例として、ビフェニル、フルオレニル、およびインデニルが挙げられる。
【００１１】
用語「ヘテロアリール」は、１または複数のヘテロ原子を含む芳香環または環系を意味する。ここでヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。適切なヘテロアリール基として、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、テトラゾリル、イミダゾなどが挙げられる。Ｒ3およびＲ4をひとまとめに考え、Ｒ3およびＲ4が５または６員ヘテロ芳香環を形成する場合、このヘテロ原子は窒素、酸素、または硫黄であり、この環は、このような原子の１または複数を含んでもよい。好ましくは、ヘテロ原子は窒素または硫黄である。Ｒ3およびＲ4により形成される、好ましいヘテロ芳香環は以下の式により例示される。これらの式中で、２つの線が、それらが融合していることを示す。
【化７】
0004662630.tif 000005
【００１２】
用語「ヘテロ環式」および「ヘテロシクリル」は、１または複数の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香環または環系を意味する。例示的なヘテロ環式基として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが挙げられる。
【００１３】
上記の環および環系の全てが、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ポリハロアルキル、パーハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、トリフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１または複数の置換基で置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。好ましい置換基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシメチル、およびトリフルオロメチルである。
【００１４】
用語「ハロ」は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）を意味する。
【００１５】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形などを含む任意の薬学的に受容可能な形態の、本明細書に記載の化合物を含む。
【００１６】
上記のように、式ＩおよびＩ（ａ）の化合物は、「１または複数の薬学的に受容可能な塩」を形成することができる。式ＩおよびＩ（ａ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩として、無毒の無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素（ｈｙｄｒｉｏｄｉｃ）酸、フッ化水素酸、亜リン酸など）から誘導された塩、ならびに無毒の有機酸（例えば、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族系酸、および芳香族スルホン酸など）から誘導された塩が挙げられる。従って、このような塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、キシナホエート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギニン塩などのアミノ酸塩、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩もまた意図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ＳＭら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；６６：１を参照のこと）。
【００１７】
上記の化合物の酸付加塩を、従来の方法で、遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて塩を生成することにより調製する。遊離塩基形態は、従来の方法で、この塩形態と塩基とを接触させ、遊離塩基を単離することにより再生することができる。
【００１８】
好ましい式ＩおよびＩ（ａ）の化合物は、Ｒ1が酸素または硫黄である化合物である。好ましいＲ2置換基としてアルキルおよびアルコキシアルキルが挙げられ、Ｃ1-4アルキルが特に好ましい。
【００１９】
Ｒ3およびＲ4をひとまとめにして考えて、Ｒ3およびＲ4が、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい、縮合ベンゼンまたはピリジン環を形成することが好ましい。
【００２０】
最も好ましい化合物は、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。
【化８】
0004662630.tif 000006
【化９】
0004662630.tif 000007
上式で、Ｒ2は上記で定義され、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ポリハロアルキル、パーハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、トリフルオロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、およびアルコキシカルボニルである。
【００２１】
本発明の例示的な化合物として、以下が挙げられる。
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート；
２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール；
２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４，８−ジアミン；
２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
８−ブロモ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（４−モルホリノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−（１−ピロリジノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン；
７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
７−メトキシ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；
およびその薬学的に受容可能な塩、特に、その塩酸塩。
【００２２】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩに従って調製することができる。ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は上記で定義された通りである。
【００２３】
反応スキームＩのステップ（１）では、式Ｖの化合物をカルボン酸またはその等価物と反応させて、式ＶＩの化合物を得る。カルボン酸の適切な等価物として、酸無水物、酸塩化物、オルトエステル、および１，１−ジアルコキシアルカノエートが挙げられる。カルボン酸または等価物は、式ＶＩの化合物に所望のＲ2置換基を形成するように選択される。例えば、オルトギ酸トリエチルを用いるとＲ2が水素である式ＶＩの化合物が得られ、無水酢酸を用いるとＲ2がメチルである式ＶＩの化合物が得られる。この反応を、溶媒の非存在下で、ポリリン酸などの酸の存在下で、または好ましくは式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸の存在下で行うことができる。この反応を、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水を除去するために十分加熱しながら行う。式Ｖの化合物は既知であるか、または従来の方法を用いて調製することができる（例えば、Ｂａｃｈｍａｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６９，３６５−３７１頁（１９４７）；Ａｍｂｒｏｇｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６５６−６５８頁（１９９２）；Ａｄｌｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１７９４−１７９７頁（１９６０）；Ｓｕｓら，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，５８３，１５０〜１６０頁（１９５３）；およびＳｕｓら，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，５９３，９１−１２６頁（１９５５）を参照のこと）。
【００２４】
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＶＩの化合物を酸化させて、式ＩＩのＮ−オキシドを得る。Ｎ−オキシドを形成することができる従来の酸化剤を用いて、この酸化を行う。好ましい反応条件は、室温で、クロロホルムに溶かした式ＶＩの化合物の溶液と３−クロロペルオキシ安息香酸とを反応させることを必要とする。あるいは、この酸化を、酢酸エチルまたは酢酸メチルなどの適切な溶媒に溶かした過酢酸を用いて行うことができる。
【００２５】
反応スキームＩのステップ（３）では、式ＩＩのＮ−オキシドをアミノ化して、式Ｉの化合物を得る。ステップ（３）では、（ｉ）式ＩＩの化合物をアシル化剤と反応させ、次いで（ｉｉ）生成物とアミノ化剤と反応させる。ステップ（３）のパート（ｉ）では、式ＩＩのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させる。適切なアシル化剤として、アルキルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド（例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）が挙げられる。アリールスルホニルクロリドが好ましい。ｐ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。ステップ（３）のパート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物を過剰のアミノ化剤と反応させる。適切なアミノ化剤として、アンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形態）およびアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム）が挙げられる。水酸化アンモニウムが好ましい。好ましくは、この反応を、式ＩＩのＮ−オキシドを不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）に溶解または懸濁し、アミノ化剤をこの溶液または懸濁液に添加し、次いで、ゆっくりとアシル化剤を添加することにより行う。生成物またはその薬学的に受容可能な塩を、従来の方法を用いて単離することができる。
【００２６】
あるいは、ステップ（３）を、（ｉ）式ＩＩのＮ−オキシドをイソシアネートと反応させ、次いで、（ｉｉ）結果として得られる生成物を加水分解することにより行うことができる。パート（ｉ）では、Ｎ−オキシドをイソシアネートと反応させる。ここでイソシアネート基はカルボニル基に結合される。好ましいイソシアネートとして、トリクロロアセチルイソシアネートおよびアロイルイソシアネート（例えば、ベンゾイルイソシアネート）が挙げられる。イソシアネートを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶かしたＮ−オキシド溶液に添加することにより、イソシアネートとＮ−オキシドとの反応を実質的に無水の条件下で行う。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物を加水分解する。水または低級アルカノールの存在下で、任意に触媒（例えば、アルカリ金属低級アルコキシドまたはアンモニア）の存在下での加熱などの従来の方法により、この加水分解を行うことができる。
【化１０】
0004662630.tif 000008
【００２７】
Ｒ1が酸素または硫黄であり、Ｒ3およびＲ4が共に、任意に置換された芳香環を形成する本発明の化合物を、反応スキームＩＩに従って調整することができる。ここでＲおよびＲ2は上記で定義された通りである。
【００２８】
反応スキームＩＩのステップ（１）では、式ＶＩＩの３−アミノキノリン−４−オールまたは３−アミノキノリン−４−チオールを、カルボン酸またはその等価物と反応させて、式ＶＩＩＩのオキサゾロ−またはチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得る。カルボン酸の適切な等価物として、酸無水物、酸塩化物、オルトエステル、および１，１−ジアルコキシアルカノエートが挙げられる。カルボン酸または等価物は、式ＶＩＩＩの化合物に所望のＲ2置換基を形成するように選択される。例えば、オルトギ酸トリエチルを用いるとＲ2が水素である式ＶＩＩＩの化合物が得られ、無水酢酸を用いるとＲ2がメチルである式ＶＩＩＩの化合物が得られる。この反応を、溶媒の非存在下で、ポリリン酸などの酸の存在下で、または好ましくは式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸の存在下で行うことができる。この反応を、反応の副産物として形成されるアルコールまたは水を除去するために十分加熱しながら行う。式ＶＩＩの３−アミノキノリン−４−オールおよび３−アミノキノリン−４−チオールは既知であるか、または既知の方法を用いて調製することができる。
【００２９】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、式ＶＩＩＩのオキサゾロ−またはチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを酸化させて、式ＩＩの亜属である式ＩＸのオキサゾロ−またはチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。Ｎ−オキシドを形成することができる従来の酸化剤を用いて、この酸化を行う。好ましい反応条件は、室温で、クロロホルムに溶かした式ＶＩＩＩの化合物の溶液と３−クロロペルオキシ安息香酸とを反応させることを必要とする。あるいは、この酸化は、酢酸エチルまたは酢酸メチルなどの適切な溶媒に溶かした過酢酸を用いて行うことができる。
【００３０】
反応スキームＩＩのステップ（３）では、式ＩＸのＮ−オキシドをアミノ化して、式ＩＩＩのオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは式ＩＶのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。これらの両方とも式Ｉの亜属である。ステップ（３）では、（ｉ）式ＩＸの化合物をアシル化剤と反応させ、次いで（ｉｉ）生成物とアミノ化剤と反応させる。ステップ（３）のパート（ｉ）では、式ＩＸのＮ−オキシドをアシル化剤と反応させる。適切なアシル化剤として、アルキルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド（例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）が挙げられる。アリールスルホニルクロリドが好ましい。ｐａｒａ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。ステップ（３）のパート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物を過剰のアミノ化剤と反応させる。適切なアミノ化剤として、アンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形態）およびアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム）が挙げられる。水酸化アンモニウムが好ましい。好ましくは、この反応を、式ＩＸのＮ−オキシドを不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）に溶解または懸濁し、アミノ化剤をこの溶液または懸濁液に添加し、次いで、ゆっくりとアシル化剤を添加することにより行う。生成物またはその薬学的に受容可能な塩を、従来の方法を用いて単離することができる。
【００３１】
あるいは、ステップ（３）を、（ｉ）式ＩＸのＮ−オキシドをイソシアネートと反応させ、次いで、（ｉｉ）結果として得られる生成物を加水分解することにより行うことができる。パート（ｉ）では、Ｎ−オキシドをイソシアネートと反応させる。ここでイソシアネート基はカルボニル基に結合される。好ましいイソシアネートとして、トリクロロアセチルイソシアネートおよびアロイルイソシアネート（例えば、ベンゾイルイソシアネート）が挙げられる。イソシアネートを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶かしたＮ−オキシド溶液に添加することにより、イソシアネートとＮ−オキシドとの反応を実質的に無水の条件下で行う。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物を加水分解する。水または低級アルカノールの存在下で、任意に触媒（例えば、アルカリ金属低級アルコキシドまたはアンモニア）の存在下での加熱などの従来の方法により、この加水分解を行うことができる。
【化１１】
0004662630.tif 000009
【００３２】
Ｒ1が硫黄である本発明の化合物はまた反応スキームＩＩＩに従って調製することができる。ここでＲ2、Ｒ3、およびＲ4は上記で定義された通りである。
【００３３】
反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式Ｘの化合物を、Ｒ2が上記で定義された通りであり、Ｚがクロロまたはブロモである式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｚのハロゲン化アシルと反応させて、式ＸＩのアミドを得る。制御された様式で（例えば、滴下）、第３級アミンの存在下で、ハロゲン化アシルを、適切な溶媒（例えば、ピリジンまたはジクロロメタン）に溶かした式Ｘの化合物の溶液または懸濁液に添加することにより、この反応を行うことができる。
【００３４】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）では、式ＸＩのアミドを五硫化リンと反応させて、式ＸＩＩの化合物を得る。五硫化リンを、適切な溶媒（例えば、ピリジン）に溶かした式ＸＩの化合物の溶液または懸濁液に添加し、結果として得られる混合物を加熱することにより、反応を行うことができる。
【００３５】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）および（４）を、それぞれ反応スキームＩのステップ（２）および（３）と同様に行い、それぞれ、式ＩＩの亜属である式ＸＩＩＩのＮ−オキシドおよび式Ｉの亜属である式ＸＩＶの化合物を得ることができる。
【化１２】
0004662630.tif 000010
【００３６】
Ｒ1が硫黄であり、Ｒ3およびＲ4が共に、任意に置換された芳香環を形成する本発明の化合物もまた、反応スキームＩＶに従って調製することができる。ここでＲおよびＲ2は上記で定義された通りである。
【００３７】
反応スキームＩＶのステップ（１）では、実施例ＸＶの３−アミノキノリン−４−オールを、Ｒ2が上記で定義された通りであり、Ｚがクロロまたはブロモである式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｚのハロゲン化アシルと反応させて、式ＸＶＩのＮ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミドを得る。制御された様式で（例えば、滴下）、第３級アミンの存在下で、ハロゲン化アシルを、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶かした式ＸＶの化合物の溶液または懸濁液に添加することにより、この反応を行うことができる。
【００３８】
反応スキームＩＶのステップ（２）では、式ＸＶＩのＮ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミドを五硫化リンと反応させて、式ＸＶＩＩのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得る。五硫化リンを、適切な溶媒（例えば、ピリジン）に溶かした式ＸＶＩの化合物の溶液または懸濁液に添加し、結果として得られる混合物を加熱することにより、反応を行うことができる。
【００３９】
反応スキームＩＶのステップ（３）および（４）を、それぞれ反応スキームＩＩのステップ（２）および（３）と同様に行い、それぞれ、式ＩＩの亜属である式ＸＶＩＩＩのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドおよび式Ｉの亜属である式ＩＶのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得ることができる。
【化１３】
0004662630.tif 000011
【００４０】
２位の置換基を、式ＸＩＸの化合物を反応させることにより導入することができる。
【化１４】
0004662630.tif 000012
上式で、Ｒ1は酸素または硫黄であり、Ｒは上記で定義された通りである。極性非プロトン性溶媒中でリチウム化剤（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウム）を用いて、２−メチル基でリチウム化された化合物を得る。次いで、リチウム化化合物を、リチウム化２−メチル基で置換できる脱離基を含む適切な試薬と反応させることができる。適切な試薬の例として、ハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチルまたはクロロメチルメチルエーテル）、アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド）、およびケトン（例えば、アセトン）が挙げられる。次いで、これらの化合物を上記の方法を用いて酸化およびアミノ化させて、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を得る。
【００４１】
式Ｉの化合物には、式Ｉの他の化合物から直接調製することができるものもある。例えば、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを硝化すると、８−ニトロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られ、ニトロ化合物を還元すると、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４，８−ジアミンが得られる。
【００４２】
薬学的組成物および生物学的活性
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の式Ｉ（ａ）の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００４３】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、所望の治療効果（例えば、サイトカイン生合成、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性）を誘導するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の本発明の薬学的組成物に使用される活性化合物の正確な量は、当業者に周知の要因（例えば、化合物の物理的および化学的性質、ならびにキャリアの性質、意図する投与計画、ならびに治療しようとする症状）によって変わるが、本発明の組成物は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物を被検体に提供するのに十分な活性成分を含むことが理解される。錠剤、トローチ、非経口処方物、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル処方物、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの、どの従来の投薬形態も使用することができる。使用される投薬形態もまた、投与しようとする化合物の特徴によって決まる。例えば、式Ｉ（ａ）の化合物、特に、Ｒ1が硫黄である化合物は、経口バイオアベイラビリティーが比較的低い傾向があり、血流に入ると急速に代謝される。これらの性質のため、このような化合物は、免疫反応を修飾する化合物の局所的投与が望ましい症状（例えば、喘息、基底細胞ガン、頸部上皮内ガンなど）を治療するのに特によく適している。
【００４４】
本発明の化合物は、以下に記載の試験方法に従って行われた実験で、サイトカインの産生を誘導することが示された。これらの結果から、これらの化合物は、多数の異なる方法で免疫反応を調節することができる免疫反応調節剤（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として有用であり、そのために様々な疾患の治療に有用であることがわかる。
【００４５】
本発明による化合物の投与により誘導されるサイトカインとして、一般的に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびにいくつかのインターロイキン（ＩＬ）が挙げられる。本発明の化合物によりその生合成を誘導することができるサイトカインとして、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、６、１０、および１２、ならびに様々な他のサイトカインが挙げられる。数ある効果の中で、サイトカインはウイルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害する。このために、本発明の化合物は、腫瘍およびウイルス性疾患の治療に有用である。
【００４６】
サイトカイン産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、先天的免疫反応の他の局面に影響を及ぼす。例えば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することができる。この効果はサイトカイン産生の結果であり得る。本発明の化合物はまたマクロファージを活性化することができ、次いで、一酸化窒素分泌およびさらなるサイトカイン産生を刺激する。さらに、本発明の化合物は、Ｂリンパ球の増殖および分化を引き起こすことができ、樹状細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ成熟に有用であり得る。
【００４７】
本発明の化合物はまた後天的免疫反応に影響を及ぼす。例えば、Ｔ細胞、または直接的なＴ細胞サイトカイン誘導に直接影響を及ぼすと考えられてはいないが、１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）サイトカインであるＩＦＮ−γの産生が間接的に誘導され、２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）サイトカインであるＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の産生が本発明の化合物の投与により阻害される。この活性は、本発明の化合物が、Ｔｈ１反応のアップレギュレーションおよび／またはＴｈ２反応のダウンレギュレーションが望ましい疾患の治療に有用であることを意味する。式Ｉａの化合物がＴｈ２免疫反応を阻害する能力を考えると、本発明の化合物は、アトピー（例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、および全身性エリテマトーデス）の治療に有用であり；細胞性免疫増強のためのワクチンアジュバントとして有用であり；ならびに再発性真菌症およびクラミジアの治療として有用である可能性があると期待される。
【００４８】
本発明の化合物は、その免疫反応修飾作用のために、様々な症状の治療に有用である。ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインを誘導する能力のために、本発明の化合物は、ウイルス性疾患および腫瘍の治療に特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物が、ウイルス性疾患（例えば、性器いぼ、尋常性肬贅、足底いぼ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスＩ型およびＩＩ型、伝染性軟属腫、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、頸部上皮内ガン、ヒトパピローマウイルスおよび関連腫瘍）；真菌症（例えば、カンジタ、アスペルギルス、クリプトコックス性髄膜炎）；腫瘍性疾患（例えば、基底細胞ガン、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、腎細胞ガン、扁平上皮ガン、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および他のガン）；寄生虫疾患（例えば、ニューモシスチス−カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染、リーシュマニア症）、ならびに細菌感染（例えば、結核、鳥型結核菌）などがあるが、それに限定されない疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物を用いて治療することができるさらなる疾患または症状として、湿疹、好酸球増加、本態性血小板血症（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈａｅｍｉａ）、らい病、多発性硬化症、オーメン症候群（Ｏｍｍｅｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性間接リウマチ、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、ボーエン病、ボウエノイド丘疹症が挙げられ、慢性創傷を含む創傷の治癒を高めるか、または刺激する。
【００４９】
従って、本発明は、有効量の式Ｉａの化合物を動物に投与することを含む、動物のサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成を誘導するのに有効な化合物の量は、１または複数の細胞型（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ細胞）に、１または複数のサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、６、１０、および１２）バックグラウンドレベルより多い、このようなサイトカインの量を産生させるのに十分な量である。この正確な量は当該分野で周知の要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。本発明はまた、有効量の式Ｉａの化合物を動物に投与することを含む、動物のウイルス感染を治療する方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、治療していない対照動物と比較して、ウイルス感染の発現（例えば、ウイルス傷害、ウイルス負荷、ウイルス産生速度、および死亡率）の１または複数を軽減する量である。この正確な量は、当該分野で周知の要因によって変わるが、１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが予想される。
【００５０】
本発明の化合物は、単独の治療剤として被検体に投与してもよく、１または複数の他の薬剤と併用して治療計画の一部となってもよい。本発明の免疫反応修飾化合物と併用して使用することができる適切な薬剤の例として、鎮痛薬、抗菌剤、抗炎症剤、抗ガン剤、抗ウイルス剤、気管支拡張剤、麻酔薬、およびステロイドが挙げられるが、それに限定されない。
【００５１】
本発明を例示するために以下の実施例を提供するが、制限するものであると、いかようにもみなすべきでない。
【００５２】
実施例
実施例１
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化１５】
0004662630.tif 000013
パートＡ
３−アミノキノリン−４−チオール（約１２ｇ）を無水酢酸（１５０ｍＬ）および酢酸（３００ｍＬ）の混合物に溶かした懸濁液を、還流して一晩加熱した。反応混合物を濾過して、微細な固体を除去した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールで希釈し、次いで、３０分間還流した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水溶性残渣を水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて、１２．８ｇの粗生成物を得た。試料（８００ｍｇ）をヘキサンから再結晶させて、黄色針状結晶体として２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．９５．５〜９７．５℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ8Ｎ2Ｓについての計算値：％Ｃ，６５．９７；％Ｈ，４．０３；％Ｎ，１３．９９；実測値：％Ｃ，６５．９６；％Ｈ，４．１６；％Ｎ１４．０８。
【００５３】
パートＢ
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（５０〜６０％の９．５ｇ）、およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）を混合し、室温で３時間攪拌した。この反応溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液で抽出して酸を除去した。有機層を水で洗浄し、酢酸エチルで希釈して曇りを取り、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、４．５ｇの粗生成物を得た。少量をメタノールから再結晶させて、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド水和物の黄色針状結晶体，ｍ．ｐ．１５０〜１６０℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ18Ｎ2ＯＳ＋０．７５Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ，５７．５０；％Ｈ，４．１７；％Ｎ，１２．１９；実測値：％Ｃ，５７．５８；％Ｈ，４．１０；％Ｎ，１１．９３。
【００５４】
実施例２
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１６】
0004662630.tif 000014
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．５ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）の混合物に添加した。塩化トシル（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、激しく攪拌しながら反応混合物に添加した。この反応を還流し、薄層クロマトグラフィーにより反応完了が認められるまで、さらなるジクロロメタンおよび水酸化アンモニウムを添加した。ジクロロメタンを混合物から蒸留し、黄色生成物を水溶性残渣から濾過した。固体を水で洗浄し、次いで乾燥させて、１．２ｇの粗生成物を得た。固体を希塩酸に溶かした。溶液を炭で処理し、次いで濾過した。濾液を、希水酸化ナトリウムで塩基性にした。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで、メタノール／ジクロロメタンから再結晶させて、白色粉末として０．４６ｇの２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１８４〜１８７℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６１．３７；％Ｈ，４．２１；％Ｎ，１９．５２；実測値：％Ｃ，６１．３２；％Ｈ，４．５２；％Ｎ，１９．６８。
【００５５】
実施例３
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
代替合成
トリクロロアセチルイソシアネート（２．０ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．０３ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を、約５０分間、室温で攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。このアミドをメタノールに溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％ナトリウムメトキシド１ｍＬ）を添加した。反応を、４０分間還流して加熱し、次いで、メタノールを減圧下で蒸発させた。結果として得られた茶色固体を水で洗浄し、乾燥させて、２．８５ｇの粗生成物を得た。この材料を炭で処理し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、固体として２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１８４〜１８６℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６１．３７；％Ｈ，４．２１；％Ｎ，１９．５２；実測値：％Ｃ，６１．４８；％Ｈ，４．１７；％Ｎ，１９．６０。
【００５６】
実施例４
２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
濃塩酸（１２．１Ｍ，０．２ｍＬ）を、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。イソプロパノール（１５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を還流して加熱し、メタノールの大部分を除去した。結果として生じた沈殿物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、固体として２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩，ｍ．ｐ．３２３〜３２５℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｓ・ＨＣｌについての計算値：％Ｃ，５２．４８；％Ｈ，４．００；％Ｎ，１６．６９；実測値：％Ｃ，５２．４６；％Ｈ，４．０８；％Ｎ，１６．５２。
【００５７】
実施例５
チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩水和物
パートＡ
３−アミノキノリン−２−チオール（約１８．５ｇ）をオルトギ酸トリエチル（２６．０ｍＬ）に添加した。反応混合物を、２０分間、蒸気浴で加熱した。ギ酸（４００ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩還流して加熱した。ギ酸の大部分を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールと混合し、３０分間、還流して加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、次いで、水酸化ナトリウムを添加することで塩基性にした。沈殿物が形成した。固体を、数部のジクロロメタンで抽出した。抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濃縮して、黄色固体を得、これをヘキサンから再結晶させて、黄色結晶固体として１３．１ｇのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．１０４〜１０６℃を得た。
【００５８】
パートＢ
過酢酸（酢酸に溶かした３２％，２１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を、チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１２．５ｇ，６７ｍｍｏｌ）を酢酸メチル（３００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を一晩還流して加熱し、次いで、室温まで冷却した。沈殿物を濾過により単離し、次いで、水（１００ｍＬ）に懸濁した。重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を懸濁液に添加し、混合物を１時間攪拌した。固体チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた。
【００５９】
パートＣ
トリクロロアセチルイソシアネート（０．７２ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を、チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．１０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で４５分間攪拌し、次いで、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて、粗Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。このアミドを、メタノールに溶かした２Ｍアンモニアと混合し、室温で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、炭酸ナトリウムと混合し、次いで、１０分間攪拌した。茶色固体を集め、水で洗浄し、乾燥させた。固体を水に懸濁し、塩酸（６Ｎ，１００ｍＬ）を添加し、混合物を蒸気浴で加熱した。混合物を濾過し、次いで、濾液を室温までゆっくりと冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、乾燥させて、０．７５ｇの茶色針状結晶体を得た。この材料を、加熱しながら水（１００ｍＬ）に溶解した。炭を添加し、混合物を、５分間、攪拌しながら加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過した。濾液を蒸気浴で加熱して、水の大部分を除去し、次いで、室温まで冷却させた。沈殿物を濾過により単離し、乾燥させて、白色結晶固体として０．３０ｇのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩水和物，ｍ．ｐ．２８４〜２８５℃を得た。分析：Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ，４６．９７；％Ｈ，３．９４；％Ｎ，１６．４３；実測値：％Ｃ，４６．９６；％Ｈ，３．９９；％Ｎ，１６．３４。
【００６０】
実施例６
チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１７】
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パートＡ
チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオール（８．７ｇ，０．０４モル）を、水酸化ナトリウム（１．４ｇ，０．０４モル）水溶液に懸濁した。固体の大部分が溶解するまで、５０％水酸化ナトリウムを数滴、この懸濁液に添加した。冷水浴で２５〜３５℃に反応混合物の温度を維持しながら、過酸化水素（３０％，１３．５ｍＬ，０．０８モル）を３０分間にわたって滴下した。浴を除去し、反応混合物を１５分間攪拌した。硫酸（９５．９８％，２．５ｇ）を反応混合物に滴下した。３０分後に、反応を、５０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ９〜９．５）にした。反応混合物を塩酸で酸性（ｐＨ２．５）にし、黄褐色固体が沈殿した。次いで、混合物を、１５分間、蒸気浴で加熱し、沈殿物を溶解した。この溶液を室温まで冷却させ、沈殿物が形成した。混合物を、５０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ９）にした。結果として得られた油状生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄褐色固体として３．３ｇのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．１０４．４〜１０５℃を得た。分析：Ｃ10Ｈ6Ｎ2Ｓについての計算値：％Ｃ，６４．１９；％Ｈ，３．２５；％Ｎ，１５．０４；実測値：％Ｃ，６４．１５；％Ｈ，３．２６；％Ｎ，１４．９。
【００６１】
パートＢ
過酢酸（３２％，４．７ｍＬ）を、チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（２．８ｇ）を酢酸メチルに溶かした溶液に添加した。数分後に沈殿物が形成した。反応混合物を還流して加熱し、次いで、さらに１０ｍＬの酢酸メチルで希釈した。沈殿物の大部分が溶解した。１時間後、さらに３．１ｍＬの過酢酸を添加した。反応混合物を一晩加熱し、次いで、室温まで冷却させた。酢酸メチルおよび酢酸を、ヘプタンと共沸させた。結果として得られた油状生成物を水に懸濁した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、オレンジ色固体として０．６ｇのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１７８．４℃（分解）を得た。
【００６２】
パートＣ
塩化トシル（０．３ｇ）水溶液を、チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．３ｇ）を水酸化アンモニウム（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に溶かした冷（５℃）懸濁液に滴下した。その添加の間、温度を４〜６℃に維持した。添加が完了した後、反応混合物を、室温で４時間、攪拌した。薄層クロマトグラフィーによる分析から、出発物質が存在することがわかった。反応混合物を冷却し、１等量の塩化トシルを添加した。反応混合物を、室温で２０時間、攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させた。残渣を、少量の水でスラリーにした。混合物を濾過した。単離した固体を水で洗浄し、乾燥させ、次いで、イソプロパノールから再結晶させて、オレンジ色粉末として０．２ｇのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１７２．４℃（ｄｅｃ）を得た。分析：Ｃ10Ｈ7Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，５９．６８；％Ｈ，３．５０；％Ｎ，２０．８８；実測値：％Ｃ，５９．８２；％Ｈ，３．２０；％Ｎ，１９．５０。
【００６３】
実施例７
２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化１８】
0004662630.tif 000016
パートＡ
窒素雰囲気下で、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，実施例２または３）を乾燥フラスコに入れた。無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘキサンに溶かした１．５Ｍ，６．７ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ヨウ化メチル（０．９５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応物を室温まで温めた。反応混合物の反応を水で止め、次いで、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、２．８ｇの茶色油を得た。この材料を、３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出する高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して、黄色油として１．４７ｇの２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【００６４】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．４４ｇ）を、２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（０．５３ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。結果として得られた黄色固体を酢酸エチルから再結晶させて、固体として０．３２ｇの２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１２８℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ10Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，６２．５９％Ｈ，４．３８；％Ｎ，１２．１６；実測値：％Ｃ，６２．５９；％Ｈ，４．２７；％Ｎ，１２．１２。
【００６５】
実施例８
２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１９】
0004662630.tif 000017
パートＡ
トリクロロアセチルイソシアネート（０．５１ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を、２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．９０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、黄色固体として１．８０ｇのＮ−（２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。
【００６６】
パートＢ
Ｎ−（２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミド（０．４０ｇ）を、メタノール（２Ｍ，２０ｍＬ）に溶かしたアンモニア溶液に懸濁し、次いで、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、次いで、乾燥させて、０．１９ｇの粗生成物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、黄褐色針状結晶体として２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６２．８５；％Ｈ，４．８３；％Ｎ，１８．３２；実測値：％Ｃ，６２．５８；％Ｈ，４．７８；％Ｎ，１８．０８。
【００６７】
実施例９
２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
代替合成
パートＡ
無水プロピオン酸（２０ｍＬ）を、３−アミノ−キノリン−４−チオール（１５ｇ）をプロピオン酸（１００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を一晩、還流して加熱し、次いで、濾過して、沈殿物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を、１：１酢酸エチル：ヘキサン、次いで、酢酸エチルで溶出するシリカゲル層に通して濾過した。濾液を蒸発させて、黄色油として２．６ｇの２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【００６８】
パートＢ
過酢酸（３２％，７．４ｍＬ）を、２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（５ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で２日間攪拌した。結果として得られた沈殿物を、濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、３．４ｇの２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【００６９】
パートＣ
トリクロロアセチルイソシアネート（６．５ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を、２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（９．０ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。この材料を、メタノールに溶かしたアンモニア溶液（２Ｍ，５００ｍＬ）に添加し、室温で約２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム（２×１５０ｍＬ）、次いで水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を１，２−ジクロロエタンから結晶化して、黄褐色針状結晶体を得た。この材料を水に懸濁した。１等量の濃塩酸を添加し、混合物を加熱して、固体を溶解した。溶液を炭で処理し、次いで、濾過した。濾液を冷却し、次いで、炭酸ナトリウムで塩基性にした。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、次いで、１，２−ジクロロエタンから再結晶させて、黄色針状結晶体として２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１６９〜１７１℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６２．８５；％Ｈ，４．８３；％Ｎ，１８．３２；実測値：％Ｃ，６２．７９；％Ｈ，４．８６；％Ｎ，１８．２２。
【００７０】
実施例１０
２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
濃塩酸（１８．５ｍｍｏｌ）を、２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．２５ｇ）を温イソプロパノールに溶かした溶液に添加した。反応混合物を還流して加熱し、体積を減らし、水を除去した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過により単離し、次いで、乾燥させて、固体として２−エチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩，ｍ．ｐ．２６８〜２７０℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｓ・ＨＣlについての計算値：％Ｃ，５４．２３；％Ｈ，４．５５；％Ｎ，１５．８１；実測値：％Ｃ，５４．２５；％Ｈ，４．６３；％Ｎ，１５．７１。
【００７１】
実施例１１
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化２０】
0004662630.tif 000018
パートＡ
実施例７パートＡの一般方法を用いて、最初に、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（２．５０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、リチウムジイソプロピルアミド、次いで、ヨウ化エチルと反応させて、黄色結晶固体として０．２８ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．５４℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｓについての計算値：％Ｃ，６８．３９；％Ｈ，５．３０；％Ｎ，１２．２７；実測値：％Ｃ，６８．４１；％Ｈ，５．１９；％Ｎ，１２．３１。
【００７２】
パートＢ
実施例７パートＢの一般方法を用いて、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．０５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を３−クロロペルオキシ安息香酸で酸化させて、黄色固体として０．６５ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１２３℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ12Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，６３．９１；％Ｈ，４．９５；％Ｎ，１１．４７；実測値：％Ｃ，６３．５３；％Ｈ，４．８８；％Ｎ，１１．４４。
【００７３】
実施例１２
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２１】
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実施例８の一般方法を用いて、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．６３ｇ）をトリクロロアセチルイソシアネートと反応させ、結果として得られたアミド中間体を、メタノールに溶かしたアンモニア溶液を用いて加水分解して、白色結晶固体として０．２２ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６４．１７；％Ｈ，５．３８；％Ｎ，１７．２７；実測値：％Ｃ，６４．３１；％Ｈ，５．３９；％Ｎ，１７．１３。
【００７４】
実施例１３
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
代替合成
パートＡ
実施例９パートＡの一般方法を用いて、３−アミノ−キノリン−４−チオール（１５ｇ）を酪酸に溶かした懸濁液を酪酸無水物と反応させて、黄色油として２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【００７５】
パートＢ
実施例９パートＢの一般方法を用いて、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（４６ｇ）を過酢酸で酸化させて、黄色結晶固体として２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【００７６】
パートＣ
水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２０ｇ）をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、次いで、塩化トシル（１６ｇ）をクロロホルムに溶かした溶液を滴下した。反応混合物を２時間還流し、次いで、さらなるクロロホルムおよび水で希釈した。この層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、１，２−ジクロロエタンから再結晶させて、黄褐色固体として２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１４０−１４２℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６４．１７；％Ｈ，５．３８；％Ｎ，１７．２７；実測値：％Ｃ，６４．１０；％Ｈ，５．４７；％Ｎ，１７．２９。
【００７７】
実施例１４
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
実施例１０の一般方法を用いて、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．７５ｇ）を１等量の濃塩酸と反応させて、灰白色結晶固体として２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩，ｍ．ｐ．２３４〜２３７℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｓ・ＨＣlについての計算値：％Ｃ，５５．８１；％Ｈ，５．０４；％Ｎ，１５．０２；実測値：％Ｃ，５５．８６；％Ｈ，５．０２；％Ｎ，１４．９９。
【００７８】
実施例１５
２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化２２】
0004662630.tif 000020
パートＡ
実施例７パートＡの一般方法を用いて、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、最初に、リチウムジイソプロピルアミド（ベンゼンに溶かした２Ｍ，５．５ｍＬ）、次いで、１−ヨードブタン（１．８ｍＬ）と反応させて、黄色固体として１．１ｇの２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．６２〜６４℃を得た。
【００７９】
パートＢ
過酢酸（酢酸に溶かした３２％，１．５０ｍＬ）を、２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．２５ｇ）を酢酸メチル（５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を、６時間還流して加熱した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、ジクロロメタンで希釈し、最初に重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、１．２０ｇの淡黄色固体を得た。この材料を酢酸エチルから再結晶させて、白色結晶固体として０．９０ｇの２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１４２〜１４４℃を得た。分析：Ｃ15Ｈ16Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，６６．１４；％Ｈ，５．９２；％Ｎ，１０．１９；実測値：％Ｃ，６５．６３；％Ｈ，５．８３；％Ｎ，１０．２８。
【００８０】
実施例１６
２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２３】
0004662630.tif 000021
トリクロロアセチルイソシアネート（０．５１ｍＬ）を、２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．７８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で約７５分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。このアミドを、メタノールに溶かしたアンモニア溶液（２Ｍ，４０ｍＬ）と混合した。ジクロロメタンを添加して、この材料の全てを溶液に溶かした。薄層クロマトグラフィーにより反応完了が認められたら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウムと混合した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この材料を酢酸エチルから再結晶させて、灰白色結晶固体として２−ペンチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１１９〜１２１℃を得た。分析：Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６６．３９；％Ｈ，６．３１；％Ｎ，１５．４８；実測値：％Ｃ，６６．２１；％Ｈ，６．３５；％Ｎ，１５．３９。
【００８１】
実施例１７
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化２４】
0004662630.tif 000022
パートＡ
実施例７パートＡの一般方法を用いて、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（２．５０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、最初に、リチウムジイソプロピルアミド（ベンゼンに溶かした２Ｍ，７．０ｍＬ）、次いで、１−ヨードプロパン（３．０ｇ）と反応させて、黄色油として１．１９ｇの２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【００８２】
パートＢ
実施例１５パートＢの一般方法を用いて、２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．３３ｇ）を過酢酸で酸化させて、固体として０．５ｇの２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１３３〜１３５℃を得た。
【００８３】
実施例１８
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２５】
0004662630.tif 000023
実施例１６の一般方法を用いて、２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．５０ｇ）をアミドに変換し、次いで、加水分解して、黄色結晶固体として０．２５ｇの２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６５．３４；％Ｈ，５．８７；％Ｎ，１６．３３；実測値：％Ｃ，６４．８８；％Ｈ，５．８４；％Ｎ，１６．０３。
【００８４】
実施例１９
２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化２６】
0004662630.tif 000024
パートＡ
実施例７パートＡの一般方法を用いて、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．５０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を、最初に、リチウムジイソプロピルアミド（ベンゼンに溶かした２Ｍ，１５．０ｍＬ）、次いで、ヨウ化メチル（２．４ｍＬ）と反応させて、黄色油として０．９７ｇの２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【００８５】
パートＢ
実施例１５パートＢの一般方法を用いて、２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（０．９５ｇ）を過酢酸で酸化させて、黄色固体として０．８４ｇの２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１６１〜１６２℃を得た。
【００８６】
実施例２０
２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２７】
0004662630.tif 000025
実施例１６の一般方法を用いて、２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．８４ｇ）をアミドに変換し、次いで、加水分解して、黄色針状結晶体として０．１６ｇの２−（１−メチルエチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６４．１７；％Ｈ，５．３８；％Ｎ，１７．２７；実測値：％Ｃ，６３．４９；％Ｈ，５．３６；％Ｎ，１７．０９。
【００８７】
実施例２１
２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化２８】
0004662630.tif 000026
パートＡ
実施例７パートＡの一般方法を用いて、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、最初に、リチウムジイソプロピルアミド（ベンゼンに溶かした２Ｍ，１５．０ｍＬ）、次いで、ベンズアルデヒド（３．８ｍＬ）と反応させて、固体として５．３ｇの１−フェニル−２−チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル−１−エタノール，ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃を得た。
【００８８】
パートＢ
全ての固体が溶解するまで、濃塩酸を、１−フェニル−２−チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル−１−エタノール（２．１６ｇ）を水（４０ｍＬ）に溶解した懸濁液に滴下した。添加の間、反応混合物を蒸気浴で加熱した。薄層クロマトグラフィー分析により、全ての出発物質が反応したことが認められるまで、加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却させ、沈殿物が形成した。反応混合物を炭酸ナトリウムで中和した。沈殿物の全てが溶解するまで、ジクロロメタンを攪拌しながら添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、２．２ｇの緑色固体を得た。この材料を酢酸エチルから再結晶させて、緑色結晶固体として１．５５ｇの２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。分析：Ｃ18Ｈ12Ｎ2Ｓについての計算値：％Ｃ，７４．９７；％Ｈ，４．１９；％Ｎ，９．７１；実測値：％Ｃ，７４．８９；％Ｈ，４．１７；％Ｎ，９．７２。
【００８９】
パートＣ
過酢酸（酢酸に溶かした３２％，１．３２ｍＬ）を、２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．２０ｇ）を酢酸メチル（５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。沈殿物が形成した。沈殿物の全てが溶解するまで、エタノールを反応混合物に添加した。反応混合物を一晩還流して加熱し、次いで、室温まで冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、乾燥させ、次いで、メタノール／ジクロロメタンから再結晶させて、黄色固体として２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．２６８〜２７０℃を得た。分析：Ｃ18Ｈ12Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，７１．０３；％Ｈ，３．９７；％Ｎ，９．２０；実測値：％Ｃ，６９．９４；％Ｈ，３．８７；％Ｎ，９．０５。
【００９０】
実施例２２
２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化２９】
0004662630.tif 000027
実施例１６の一般方法を用いて、２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．６７ｇ）を、トリクロロアセトアミドに変換し、次いで、加水分解して、黄色結晶固体として０．４３ｇの２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．２３９〜２４１℃を得た。分析：Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，７１．２６；％Ｈ，４．３２；％Ｎ，１３．８５；実測値：％Ｃ，７０．７３；％Ｈ，４．１５；％Ｎ，１３．６８。
【００９１】
実施例２３
２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化３０】
0004662630.tif 000028
パートＡ
少量の触媒（活性炭担持５％パラジウム）を、２−（２−フェニル−１−エテニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．１６ｇ，実施例２１パートＢ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。この混合物を、５０ｐｓｉ（３．５Ｋｇ／ｃｍ2）水素雰囲気下で、１日、Ｐａｒｒ装置で圧縮した。反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、油状固体として０．８８ｇの２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【００９２】
パートＢ
実施例１５パートＢの一般方法を用いて、２−フェニルエチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（０．９０ｇ）を過酢酸で酸化させて、オレンジ色結晶固体として０．６３ｇの２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１６５〜１６９℃を得た。分析：Ｃ18Ｈ14Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，７０．５６；％Ｈ，４．６０；％Ｎ，９．１４；実測値：％Ｃ，６９．５９；％Ｈ，４．５０；％Ｎ，９．０４。
【００９３】
実施例２４
２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３１】
0004662630.tif 000029
実施例１６の一般方法を用いて、２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．６３ｇ）をトリクロロアセトアミドに変換し、次いで、加水分解して、黄色結晶固体として０．２１ｇの２−（２−フェニル−１−エチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１５８〜１５９℃を得た。分析：Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，７０．７９；％Ｈ，４．９５；％Ｎ，１３．７５；実測値：％Ｃ，７０．２９；％Ｈ，４．９０；％Ｎ，１３．６６。
【００９４】
実施例２５
２−メチル−１−（チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−２−プロパノール−５Ｎ−オキシド
【化３２】
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パートＡ
アルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を、２−メチルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（８．４０ｇ）を含む乾燥フラスコに添加した。反応混合物を、ドライアイス浴で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ベンゼンに溶かした２．０Ｍ，２３ｍＬ）を滴下した。約５０分後、アセトン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃に温めた。数時間後、反応を水で止め、クロロホルムで希釈し、次いで、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に懸濁し、混合物を加熱した。塩酸（６Ｎ）を、固体の全てが溶解するまでゆっくりと添加した。炭を添加し、混合物を、約５分間攪拌しながら加熱した。混合物を濾過して、炭を除去した。濾液を炭酸ナトリウムで中和し、次いで、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、８．０ｇの薄茶色固体を得た。この材料をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させて、黄色結晶固体として５．０ｇの２−メチル−１−（チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−２−プロパノール，ｍ．ｐ．１５５〜１５７℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，６５．０８；％Ｈ，５．４６；％Ｎ，１０．８４；実測値：％Ｃ，６４．９７；％Ｈ，５．３３；％Ｎ，１０．９０。
【００９５】
パートＢ
過酢酸（酢酸に溶かした３２％，４．８ｍＬ）を、２−メチル−１−（チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−２−プロパノール（３．０ｇ）を酢酸メチル（２００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を一晩還流して加熱し、室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、次いで、重炭酸ナトリウムと混合し、激しく攪拌した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、メタノール／ジクロロメタンに溶解した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと混合し、次いで、濾過して、溶解しなかった材料を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、２．６ｇの所望のＮ−オキシドを得た。少量（０．２ｇ）をメタノール／水から再結晶させて、固体として２−メチル−１−（チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−２−プロパノール−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１８７〜１８９℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ・１／３Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ，５９．９８；％Ｈ，５．２７；％Ｎ，９．９９；実測値：％Ｃ，６０．０９；％Ｈ，５．０３；％Ｎ，１０．００。
【００９６】
実施例２６
２−（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート
【化３３】
0004662630.tif 000031
トリクロロアセチルイソシアネート（３．２ｍＬ）を、２−メチル−１−（チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−２−プロパノール−５Ｎ−オキシド（２．４ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールに溶かしたアンモニア溶液（２Ｍ，１５０ｍＬ）と共に２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物に懸濁し、次いで、重炭酸ナトリウムで洗浄した。溶解しなかった材料を濾過により単離し、水で洗浄し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、メタノール／ジクロロメタンから再結晶させて、固体として１．６ｇの２−（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−１，１−ジメチルエチルカルバメート，ｍ．ｐ．２２２〜２２３℃を得た。分析：Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ2Ｓについての計算値：％Ｃ，５６．９４；％Ｈ，５．０９；％Ｎ，１７．７０；実測値：％Ｃ，５６．７１；％Ｈ，５．０８；％Ｎ，１７．５２。
【００９７】
実施例２７
２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化３４】
0004662630.tif 000032
パートＡ
エトキシアセチルクロリド（６ｍＬ，５３．８ｍｍｏｌ）を、３−アミノキノリン−４−チオール（４．６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）をエトキシ酢酸（５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エトキシ酢酸の一部を除去した。残渣を水（１００ｍＬ）と混合し、沈殿物が形成した。混合物を、５０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、ふわふわした緑色固体として２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【００９８】
パートＢ
過酢酸（酢酸に溶かした３２％，１．０ｍＬ）を、２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ）をエタノールに溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で１週間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ヘプタンと共沸させて酢酸を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、黄色結晶固体として２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓについての計算値：％Ｃ，５９．９８；％Ｈ，４．６５；％Ｎ，１０．７６；実測値：％Ｃ，５９．８５；％Ｈ，４．６６；％Ｎ，１０．７１。
【００９９】
実施例２８
２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３５】
0004662630.tif 000033
トリクロロアセチルイソシアネート（０．７ｍＬ）を、２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。このアミドをメタノールに溶解し、次いで、１等量のナトリウムメトキシドと混合した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。このＮ−オキシド２ｇを用いて、２度目の反応を行った。生成物を混合し、イソプロパノールから再結晶させて、淡黄色針状結晶体として２．２５ｇの２−（エトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3ＯＳについての計算値：％Ｃ，６０．２１；％Ｈ，５．０５；％Ｎ，１６．２０；実測値：％Ｃ，５９．８６；％Ｈ，４．９７；％Ｎ，１６．１６。
【０１００】
実施例２９
２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化３６】
0004662630.tif 000034
パートＡ
メトキシアセチルクロリド（１．８ｍＬ）を、３−アミノキノリン−４−チオール（２．８ｇ）をメトキシ酢酸（１５ｍＬ）に溶かした混合物に添加した。この反応を、約１４０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応混合物を少量の水で希釈し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黒い油として粗生成物を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、次いで、シリカゲルの層に入れた。このシリカゲルを、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮して、オレンジ色固体として２．３ｇの２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１０１】
パートＢ
実施例２７パートＢの一般方法を用いて、２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．７ｇ）を酸化して、黄色針状結晶体として１．８ｇの２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ10Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，５８．５２；％Ｈ，４．０９；％Ｎ，１１．３７；実測値：％Ｃ，５７．９５；％Ｈ，３．９８；％Ｎ，１１．３。
【０１０２】
実施例３０
２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３７】
0004662630.tif 000035
実施例２８の一般方法を用いて、２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．３ｇ）を反応させて、トリクロロアセトアミドを形成させ、次いで、加水分解して、淡黄色針状結晶体として２−（メトキシメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１８３〜１８５℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ3ＯＳについての計算値：％Ｃ，５８．７６；％Ｈ，４．５２；％Ｎ，１７．１３；実測値：％Ｃ，５８．６９；％Ｈ，４．３４；％Ｎ，１７．１４。
【０１０３】
実施例３１
２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化３８】
0004662630.tif 000036
パートＡ
３−アミノキノリン−４−チオール（４．６ｇ）をポリリン酸（８０ｇ）に添加した。イソ吉草酸（３．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を、氷および水（３００ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤の層に通して濾過して、いくらかの不溶性材料を除去した。濾液を、氷で冷却しながら５０％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、次いで、クロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、次いで、シリカゲルの層に入れ、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮して、２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１０４】
パートＢ
実施例２７パートＢの一般方法を用いて、２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（５．２ｇ）を酸化して、黄色固体として２．５ｇの２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１０５】
実施例３２
２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化３９】
0004662630.tif 000037
実施例２８の一般方法を用いて、２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．５ｇ）を反応させて、トリクロロアセトアミドを形成させ、次いで、加水分解して、淡黄色小板として２−（２−メチルプロピル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１２３〜１２５℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６５．３４；％Ｈ，５．８７；％Ｎ，１６．３３；実測値：％Ｃ，６４．８７；％Ｈ，５．７９；％Ｎ，１６．１８。
【０１０６】
実施例３３
２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化４０】
0004662630.tif 000038
パートＡ
塩化チオニル（１．５ｇ）を、フェニル酢酸（２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした冷却溶液に滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌して、フェニルアセチルクロリドを含む溶液を得た。トリエチルアミン（４．３ｍＬ）を、３−アミノキノリン−４−オールをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加し、結果として得られた混合物を氷浴で冷却した。フェニルアセチルクロリド溶液を、この冷却混合物に滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。結果として得られた、どろどろの油状沈殿物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、１時間、急速に攪拌した。反応混合物を濾過した。薄層クロマトグラフィーから、単離された固体と濾液は両方とも所望の生成物を含むことがわかった。濾液をジクロロメタンおよび水で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、以前に単離した固体と混合し、８０：２０イソプロパノール：水から再結晶させて、針状結晶体として１．３ｇのＮ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）フェニルアセトアミド，ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃を得た。分析：Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2についての計算値：％Ｃ，７３．３７；％Ｈ，５．０７；％Ｎ，１０．０７；実測値：％Ｃ，７３．１６；％Ｈ，５．０３；％Ｎ，１０．０７。
【０１０７】
パートＢ
五硫化リン（１．６ｇ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）フェニルアセトアミド（１．０ｇ）をピリジンに溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を反応が完了するまで還流して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水と共沸させて、ピリジンの大部分を除去した。残渣を水と混合し、炭酸ナトリウムで中和し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、固体として２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１０８】
パートＣ
実施例２７パートＢの一般方法を用いて、２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（３．３ｇ）を酸化して、黄色固体として２．１ｇの２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃を得た。分析：Ｃ17Ｈ12Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，６９．８４；％Ｈ，４．１４；％Ｎ，９．５８；実測値：％Ｃ，６９．５１；％Ｈ，４．０６；％Ｎ，９．５５。
【０１０９】
実施例３４
２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
【化４１】
0004662630.tif 000039
トリクロロアセチルイソシアネート（１．２ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を、２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、濃縮して、粗Ｎ−（２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。このアミドをメタノールに溶解した。ナトリウムメトキシド（１等量）を添加した。反応混合物を、３０分間、蒸気浴で加熱し、次いで、室温まで冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、メタノールおよびイソプロパノールの混合物に懸濁した。塩酸（１等量）を添加し、固体の全てが最初に溶解した。白色固体が結晶化した。この材料を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄し、次いで、乾燥させて、１．５ｇの２−ベンジルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩，ｍ．ｐ．１５２〜１５５℃を得た。分析：Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｓ・ＨＣｌについての計算値：％Ｃ，６２．２８；％Ｈ，４．３０；％Ｎ，１２．８２；実測値：％Ｃ，６２．０５；％Ｈ，４．２３；％Ｎ，１２．８２。
【０１１０】
実施例３５
８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化４２】
0004662630.tif 000040
パートＡ
触媒（炭素担持１０％プラチナ，０．１０ｇ）を、６−メチル−３−ニトロキノリン−４−オール（１ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。混合物を、室温、水素雰囲気下でＰａｒｒ装置により圧縮した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水と混合し、加熱した。固体の全てが溶解するまで、塩酸を添加した。活性炭をこの溶液に添加した。混合物を濾過した。塩酸（１２Ｎ，２ｍＬ）を濾液に添加した。この再結晶を３回行って、０．５０ｇの３−アミノ−６−メチルキノリン−４−オール塩酸塩，ｍ．ｐ．＞３１０℃を得た。分析：Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ・ＨＣｌについての計算値：％Ｃ，５７．０２；％Ｈ，５．２６；％Ｎ，１３．３０；実測値：％Ｃ，５６．９２；％Ｈ，５．１６；％Ｎ，１３．２４。
【０１１１】
パートＢ
トリエチルアミン（１１．４６ｍＬ）を、３−アミノ−６−メチルキノリン−４−オール塩酸塩をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。ブチリルクロリド（４．４６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３０分間、蒸気浴で加熱した。この溶液を重炭酸ナトリウムで希釈し、次いで、濾過した。濾液を重炭酸で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、固体として３−ブチルアミド（ｂｕｔｙｒａｍｉｄｏ）−６−メチルキノリン−４−オール１／２水和物，ｍ．ｐ．２７４〜２７７℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ，６６．３９；％Ｈ，６．７６；％Ｎ，１１．０６；実測値：％Ｃ，６６．５６；％Ｈ，６．４６；％Ｎ，１１．０３。
【０１１２】
パートＣ
五硫化リン（１２．９ｇ）を、３−ブチルアミド−６−メチルキノリン−４−オール半水和物（７．１２ｇ）をピリジンに溶かした混合物に添加した。反応混合物を９０分間、還流して加熱し、氷および炭酸ナトリウムの混合物と混合し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、次いで、減圧下で濃縮して、粗固体を得た。この材料を、酢酸エチルに溶かした２０％ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色固体として８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１１３】
パートＤ
実施例７パートＢの一般方法を用いて、８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（４．０ｇ）を３−クロロペルオキシ安息香酸を用いて酸化して、４．１９ｇの粗生成物を得た。これをイソプロパノールから再結晶させて、固体として２．０ｇの８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，６５．０９；％Ｈ，５．４６；％Ｎ，１０．８４；実測値：％Ｃ，６４．８６；％Ｈ，５．４０；％Ｎ，１０．８８。
【０１１４】
実施例３６
８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４３】
0004662630.tif 000041
実施例２８の一般方法を用いて、８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを、Ｎ−（８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドに変換し、次いで、加水分解して、結晶固体として１．３２ｇの８−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６３．５４；％Ｈ，５．８７；％Ｎ，１６．３３；実測値：％Ｃ，６４．９７；％Ｈ，５．７６；％Ｎ，１６．２５。
【０１１５】
実施例３７
（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）−メタノール
【化４４】
0004662630.tif 000042
パートＡ
トリエチルアミン（７．３ｍＬ）を、３−アミノキノリン−４−オール（５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。混合物を氷浴で冷却し、次いで、アセトキシアセチルクロリド（３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。結果として得られた、どろどろの沈殿物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２０分間急速に攪拌し、次いで、濾過により単離した。薄層クロマトグラフィーから、固体と濾液の両方とも所望の生成物を含むことがわかった。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水と混合し、次いで、濾過した。混合した固体を、８０：２０イソプロパノール：水から再結晶させて、Ｎ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アセトキシアセトアミド，ｍ．ｐ．２２４〜２２５℃を得た。
【０１１６】
パートＢ
実施例３３パートＢの一般方法を用いて、Ｎ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アセトキシアセトアミド（５．３ｇ）を五硫化リンと反応させて、固体として２．９ｇのチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル酢酸メチルを得た。
【０１１７】
パートＣ
実施例２７パートＢの一般方法を用いて、チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル酢酸メチル（２．８ｇ）を過酢酸で酸化して、黄褐色結晶固体としてチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル酢酸メチル−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１１８】
パートＤ
トリクロロアセチルイソシアネート（０．６５ｍＬ）を、チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル酢酸メチル−５Ｎ−オキシド（１．０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解した。ナトリウムメトキシド（１等量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、乾燥させて、白色固体として０．６８ｇの（４−アミノチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール，ｍ．ｐ．２４７〜２４９℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ9Ｎ3ＯＳについての計算値：％Ｃ，５７．１３；％Ｈ，３．９２；％Ｎ，１８．１７；実測値：％Ｃ，５６．８５；％Ｈ，３．９６；％Ｎ，１７．８３。
【０１１９】
実施例３８
２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４５】
0004662630.tif 000043
パートＡ
薄層クロマトグラフィー分析により反応完了が認められるまで、３−アミノキノリン−４−オール（６ｇ）を無水酢酸（８等量）と共に還流した。反応混合物を冷却し、氷および水で希釈し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルをメタノール／酢酸エチルで溶出する）で精製して、５．１ｇの２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１２０】
パートＢ
２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ）、過酢酸（５等量）、およびエタノールの混合物を室温で攪拌した。２時間後、さらに多くの過酢酸（２等量）を添加し、攪拌をさらに３時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタンと共沸させて、４．２ｇの２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１２１】
パートＣ
トリクロロアセチルイソシアネート（３．６ｍＬ）を、２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．０ｇ）およびジクロロメタンの冷却混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を数時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。この材料を、メタノールに溶かしたアンモニア溶液（２Ｍ）と混合し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製して、固体として１．２ｇの２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１９５〜１９７℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏについての計算値：％Ｃ，６６．３２；％Ｈ，４．５５；％Ｎ，２１．０９；実測値：％Ｃ，６５．９６；％Ｈ，４．４４；％Ｎ，２０．６８。
【０１２２】
実施例３９
２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４６】
0004662630.tif 000044
パートＡ
薄層クロマトグラフィー分析により反応完了が認められるまで、３−アミノキノリン−４−オール塩酸塩（６ｇ）を無水プロパン酸（８等量）と共に還流した。反応混合物を冷却し、氷および水で希釈し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルをメタノール／酢酸エチルで溶出する）で精製して、４．０ｇの２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１２３】
パートＢ
２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（３．５ｇ）、過酢酸（酢酸に溶かした３２％，４．５ｍＬ）、および酢酸メチル（４０ｍＬ）を混合し、５０℃で数時間、加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンでスラリーにし、次いで、濾過して、固体として２．５ｇの２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１２４】
パートＣ
トリクロロアセチルイソシアネート（２ｍＬ）を、２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．５ｇ）およびジクロロメタンの冷却混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を数時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。この材料を、メタノールに溶かしたアンモニア溶液（２Ｍ）と混合し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルを酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製して、固体として２−エチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１７５〜１７８℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏについての計算値：％Ｃ，６７．５９；％Ｈ，５．２０；％Ｎ，１９．７１；実測値：％Ｃ，６７．１９；％Ｈ，４．８６；％Ｎ，２０．４３。
【０１２５】
実施例４０
２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化４７】
0004662630.tif 000045
パートＡ
３−アミノキノリン−４−オール塩酸塩（１．９７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、および吉草酸無水物（９．３ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、１８時間、還流して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷に注いだ。混合物を、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節した。全ての氷が融解するまで、混合物を攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この材料を、３：２酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．４５ｇの２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１２６】
パートＢ
過酢酸（酢酸に溶かした３２％，１．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で３日間攪拌し、次いで、飽和炭酸カリウム溶液でその反応を止めた。層を分離した。有機層を減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この材料をジエチルエーテルでスラリーにし、次いで、濾過して、０．６ｇの２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１２０〜１２１℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2についての計算値：％Ｃ，６９．４１；％Ｈ，５．８２；％Ｎ，１１．５６；実測値：％Ｃ，６９．２２；％Ｈ，５．７６；％Ｎ，１１．５９。
【０１２７】
実施例４１
２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４８】
0004662630.tif 000046
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（０．６ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．５５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、２時間、室温に維持し、次いで、減圧下で濃縮して、油として粗Ｎ−（２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。この油をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。ナトリウムメトキシド（２５％，０．４９ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加した。反応混合物を２時間還流して加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。この酢酸エチル層を減圧下で濃縮して、オレンジ色固体を得た。この材料を、最初に酢酸エチル、次に酢酸エチルに溶かした３０％ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて２回精製して、０．１５ｇの２−ブチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．９６〜９８℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏについての計算値：％Ｃ，６９．６９；％Ｈ，６．２７；％Ｎ，１７．４１；実測値：％Ｃ，６９．２３；％Ｈ，６．０６；％Ｎ，１７．０７。
【０１２８】
実施例４２
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４，８−ジアミン
【化４９】
0004662630.tif 000047
パートＡ
硝酸カリウム（０．４６ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１ｇ，４．１１ｍｍｏｌ，実施例１２）を硫酸（１０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、氷に注ぎ、水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）で中和（ｐＨ＝７）にし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、１ｇの黄色固体を得た。この材料をイソプロパノール／水から再結晶させて、黄色固体として０．８４ｇの８−ニトロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．２２８〜２３０℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ2Ｓについての計算値：％Ｃ，５４．１５；％Ｈ，４．２０；％Ｎ，１９．４３；実測値：％Ｃ，５４．２２；％Ｈ，４．０５；％Ｎ，１９．０４。
【０１２９】
パートＢ
触媒（炭素担持パラジウム０．１３ｇ）を、８−ニトロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．３１ｇ）をエタノールに溶かした溶液に添加した。混合物を、水素雰囲気下でＰａｒｒ装置で圧縮した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、濾過ケークをさらなるエタノールで洗浄した。濾液を減圧下、５０℃で濃縮し、次いで、窒素下で乾燥させて、黄色結晶固体として２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４，８−ジアミン，ｍ．ｐ．１９０〜１９２℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｓについての計算値：％Ｃ，６０．４４；％Ｈ，５．４６；％Ｎ，２１．６９；実測値：％Ｃ，６０．１１；％Ｈ，５．４５；％Ｎ，２１．９６。
【０１３０】
実施例４３
２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５０】
0004662630.tif 000048
パートＡ
３−アミノキノリン−４−オール塩酸塩（１．９７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、無水酪酸（３．１５ｇ，２０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２５ｍＬ）の混合物を、一晩、還流して加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、氷に注いだ。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１１）にし、次いで、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。沈殿物を濾過により除去した。エーテル抽出物を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、濃縮して、灰白色固体として１．１ｇの２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１３１】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（６０％，１．０等量）を、攪拌しながら、２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和炭酸カリウム溶液でその反応を止めた。層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、濃縮した。結果として得られた粗生成物を、８：２酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄褐色固体として１．０ｇの２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１３２】
パートＣ
トリクロロアセチルイソシアネート（０．９ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を、室温で２．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。このアミドをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％，１．０等量）と混合し、２時間還流して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび水に溶解した。エーテル層を分離し、濃縮して、黄褐色固体を得た。この材料を、２つのカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（最初のカラムを８：２酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出し、次のカラムを１：１酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出した）により精製して、黄色粉末として０．１ｇの２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１５９．０〜１６０．０℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏについての計算値：％Ｃ，６８．７１；％Ｈ，５．７７；％Ｎ，１８．４９；実測値：％Ｃ，６８．０３；％Ｈ，５．７７；％Ｎ，１８．１４。
【０１３３】
実施例４４
８−ブロモ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５１】
0004662630.tif 000049
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）と混合し、６０℃に加熱した。臭素（０．１０ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、黄色固体として０．２５ｇの８−ブロモ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１７７〜１８０℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ12ＢｒＮ3Ｓについての計算値：％Ｃ，４８．４６；％Ｈ，３．７５；％Ｎ，１３．０４；実測値：％Ｃ，４７．９８；％Ｈ，３．９５；％Ｎ，１２．７０。
【０１３４】
実施例４５
７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５２】
0004662630.tif 000050
パートＡ
ジエチルエトキシメチルマロネート（３７．８ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）およびｍ−トルイジン（２０．０ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を混合し、１００℃で約３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、固めた。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（３５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を約３０分間、還流して加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、黄褐色粉末として３３ｇのエチル４−ヒドロキシ−７−メチル−３−キノリンカルボキシレートを得た。
【０１３５】
パートＢ
エチル４−ヒドロキシ−７−メチル−３−キノリンカルボキシレート（３２ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（１０％水溶液，５００ｍＬ）に懸濁し、次いで、約３０分間還流して加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、濃塩酸で酸性にした。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、水でよく洗浄し、次いで、乾燥させて、４−ヒドロキシ−７−メチル−３−キノリンカルボン酸（２８ｇ）を得た。一部（２ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから２回、再結晶させて、ふわふわした白色固体，ｍ．ｐ．２６４〜２６５℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ9ＮＯ3についての計算値：％Ｃ，６５．０２；％Ｈ，４．４６；％Ｎ，６．８９；実測値：％Ｃ，６５．２２；％Ｈ，４．４２；％Ｎ，６．８８。
【０１３６】
パートＣ
４−ヒドロキシ−７−メチル−３−キノリンカルボン酸（３２ｇ）を丸底フラスコに入れ、次いで、全ての固体が融解して薄茶色の強粘液になり、泡がほとんどなくなるまで、３１０℃で数分間、Ｗｏｏｄ’ｓ金属浴で加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。粗固体を酢酸エチル／エタノールから再結晶させて、９．８ｇの７−メチル−４−キノリノールを得た。再結晶の間、固体の一部は溶解せず、この材料を濾過により単離し、次いで、再結晶させて、黄色〜黄褐色の板として１．１ｇの７−メチル−４−キノリノール，ｍ．ｐ．２３３〜２３５℃を得た。分析：Ｃ10Ｈ9ＮＯについての計算値：％Ｃ，７５．４５；％Ｈ，５．７０；％Ｎ，８．８０；実測値：％Ｃ，７５．２３；％Ｈ，５．５４；％Ｎ，８．７６。
【０１３７】
パートＤ
硝酸（７０％，６ｍＬ）を、７−メチル−４−キノリノール（１０．５ｇ）をプロピオン酸（１２５ｍＬ）に溶かした熱い（１２５℃）溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を約１．５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、エタノールおよび水でよく洗浄し、次いで、乾燥させて、淡黄色固体として６．９ｇの７−メチル−３−ニトロ−４−キノリノールを得た。
【０１３８】
パートＥ
７−メチル−３−ニトロ−４−キノリノール（１１．８ｇ，５８ｍｍｏｌ）、メタノール（約３００ｍＬ）、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）、および炭素担持パラジウム（１０％，１ｇ）を混合した。混合物を、３５〜４０ｐｓｉ（２．４〜２．８Ｋｇ／ｃｍ2）の水素雰囲気下で、約１時間、Ｐａｒｒ装置に入れた。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤の層に通して濾過し、濾過ケークをメタノールでよく洗浄した。濾液を炭で処理し、次いで、減圧下で濃縮して、ふわふわした薄緑色固体を得た。この材料をアセトニトリルで粉砕して、８．５ｇの３−アミノ−７−メチル−４−キノリノールを得た。
【０１３９】
パートＦ
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−７−メチル−４−キノリノール（８００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。ブチリルクロリド（０．５３ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲルを９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出する）による分析から出発物質が認められた。反応混合物を還流して加熱し、次いで、不注意にも、約３０分間、乾燥させすぎてしまった。さらに溶媒を添加し、薄層クロマトグラフィーにより出発物質が認められなくなるまで、反応混合物を還流して加熱した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、薄ピンク色〜黄褐色固体として６５０ｍｇのＮ−（４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−４−イル）ブチルアミドを得た。
【０１４０】
パートＧ
窒素雰囲気下で、五硫化リン（１．１５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−４−イル）ブチルアミド（６３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶かした混合物に添加した。反応混合物を還流して加熱した。反応混合物は明るい黄色になり、全ての固体が溶解した。反応混合物を約２時間還流して加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応混合物を水、重炭酸ナトリウム水溶液、およびジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和硫酸銅で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、油を得た。この油を高減圧下で乾燥させて、オレンジ色固体として４１０ｍｇの７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１４１】
パートＨ
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％，２．４ｇ）を、７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（２ｇ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーによる分析から出発物質は認められなかったが、２つの生成物が認められた。反応混合物を、室温でさらに１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄色〜オレンジ色の油を得た。この油を高減圧下で乾燥させて、固体として２．１ｇの７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１４２】
パートＩ
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（１．４ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を、７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．１ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に添加した。結果として得られた暗褐色溶液を、室温で約２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、油としてＮ−（７メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。この油をメタノールおよびナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％の１．９ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、室温で１時間攪拌した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、イソプロパノールから２回、再結晶させて、黄色〜黄褐色粉末として５００ｍｇの７−メチル−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１８６〜１８７℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６５．３４；％Ｈ，５．８７；％Ｎ，１６．３３；実測値：％Ｃ，６４．９５；％Ｈ，５．７７；％Ｎ，１６．０８。
【０１４３】
実施例４６
２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５３】
0004662630.tif 000051
パートＡ
窒素雰囲気下で、３−アミノ−７−メチル−４−キノリノール（５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）および吉草酸無水物（２８ｍＬ，１４３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、約２０時間、還流して加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、暗褐色液体を得た。この液体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルを３：２酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出する）で精製して、４．７ｇの暗褐色半固体を得た。一部（約７００ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．５２〜５５℃を得た。分析：Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏについての計算値：％Ｃ，７４．９７；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，１１．６６；実測値：％Ｃ，７４．８０；％Ｈ，６．７３；％Ｎ，１１．５３。
【０１４４】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％，４．６ｇ）を、２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（３．９ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、暗褐色〜オレンジ色の油として４．２ｇの２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１４５】
パートＣ
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（２．９ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を、２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（４．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で約３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をメタノールに溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％，３．７ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、結果として得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出する）により精製して、茶色固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶させて、微細な黄褐色針状結晶体として５５０ｍｇの２−ブチル−７−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃を得た。分析：Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ＋０．１Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ，７０．０７；％Ｈ，６．７４；％Ｎ，１６．３４；実測値：％Ｃ，７０．０７；％Ｈ，６．４９；％Ｎ，１６．５８。
【０１４６】
実施例４７
７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５４】
0004662630.tif 000052
パートＡ
窒素雰囲気下で、３−アミノ−７−メチル−４−キノリノール（３．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）および無水酪酸（１６ｍＬ）の混合物を、一晩還流して加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、氷に注いだ。混合物を１０％水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調節し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣はまだ無水物を含んでいたので、１０％水酸化ナトリウムと混合し、室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮し、茶色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを３：２酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出する）で精製して、薄茶色の油として３．１ｇの７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．６５〜６８℃を得た。これは放置すると固まった。分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏについての計算値：％Ｃ，７４．３１；％Ｈ，６．２４；％Ｎ，１２．３８；実測値：％Ｃ，７３．６９；％Ｈ，６．０７；％Ｎ，１２．１５。
【０１４７】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％，３．８ｇ）を、７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（３ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、薄いオレンジ色の固体として３．１ｇの７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１４８】
パートＣ
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（２．３ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を、７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（３．１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、この溶媒を減圧下で除去した。メタノール（１００ｍＬ）を結果として得られたオレンジ色の残渣に添加し、その後、ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％，２．９ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、イソプロパノールから再結晶させて、白色固体として４５０ｍｇの７−メチル−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１８８〜１８９℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ＋０．２Ｈ2Ｏについての計算値：％Ｃ，６８．６６；％Ｈ，６．３４；％Ｎ，１７．１６；実測値：％Ｃ，６８．４４；％Ｈ，６．１１；％Ｎ，１７．４２。
【０１４９】
実施例４８
７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５５】
0004662630.tif 000053
パートＡ
窒素雰囲気下で、３−フルオロアニリン（５０．０ｇ，０．４５ｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチルマロネート（９１ｍＬ，０．４５ｍｏｌ）を混合し、１００℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、固めた。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を２４０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥装置で乾燥させて、７１．５ｇのエチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレートを得た。
【０１５０】
パートＢ
エチル７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシレート（６５ｇ，０．２８ｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム（２５０ｍＬ）に溶かした懸濁液を、３時間還流して加熱した。この間に溶液が得られた。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、減圧下で濾紙に通して濾過した。濾液を濃塩酸で酸性にした。結果として得られた沈殿物を集め、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、白色固体として５３．５ｇの７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸を得た。
【０１５１】
パートＣ
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（２５ｇ）を丸底フラスコに入れ、３３０〜３５０℃に加熱した。この時に、遊離した二酸化炭素を集め、この材料を液化し始めた。約２分後、さらに２５ｇの７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸を添加した。加熱を、さらに４〜６分間続けた。この時に、二酸化炭素のさらなる放出はなかった。この溶液を室温まで冷却させた。結果として得られた固体を濾過により単離し、ピンク色の固体として３５．６ｇの７−フルオロ−４−キノリノールを得た。
【０１５２】
パートＤ
硝酸（７０％，２０ｍＬ）を、７−フルオロ−４−キノリノール（３５ｇ，２１４ｍｍｏｌ）をプロピオン酸（２００ｍＬ）に溶かした熱い（１２５℃）溶液に添加した。反応混合物を１２５℃で約１．５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却させた。結果として得られた黄色沈殿物を濾過により単離し、水、次いでエタノールで洗浄し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶させて、１８ｇの７−フルオロ−３−ニトロ−４−キノリノールを得た。
【０１５３】
パートＥ
７−フルオロ−３−ニトロ−４−キノリノール（１７ｇ，８１．７ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（８０ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）、および炭素担持パラジウム（１０％，１ｇ）を含む混合物を、約３０ｐｓｉ（２．１Ｋｇ／ｃｍ2）の水素雰囲気下でＰａｒｒ装置に、１時間入れた。反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を炭で処理し、次いで、減圧下で濃縮して、暗黄褐色固体を得た。この固体は、乾燥の際に非常に暗い褐色になった。この固体をメタノールに溶解し、次いで、ジエチルエーテルに溶かした塩酸を添加した。灰色の沈殿物がほとんどすぐ形成した。懸濁液を室温で数時間攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、エーテルでよく洗浄して、６．６ｇの３−アミノ−７−フルオロ−４−キノリノール塩酸塩を得た。
【０１５４】
パートＦ
窒素雰囲気下で、３−アミノ−７−フルオロ−４−キノリノール塩酸塩（３．４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）、および無水酪酸（１５．６ｍＬ，９５．５ｍｍｏｌ）を混合し、約１８時間還流して加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、１０％水酸化ナトリウムで約ｐＨ１２まで塩基性にした。結果として得られた懸濁液を、全ての氷が融解するまで攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを、最初にジクロロメタンで溶出し、次いで、９：１ジクロロメタン：メタノールで溶出した）で精製して、薄茶色固体として２．６ｇの７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１５５】
パートＧ
７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（２．６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％，３．３ｇ）、およびクロロホルム（９０ｍＬ）を混合し、室温で約３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲルを９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出する）による分析から出発物質が認められた。さらに０．５等量の３−クロロペルオキシ安息香酸を添加し、反応物を室温でさらに２時間攪拌した。この時、薄層クロマトグラフィーにより出発物質は認められなかった。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄色〜オレンジ色の油状固体として２．８ｇの７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１５６】
パートＨ
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（２．０ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を、７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、このジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣をメタノールに溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％，２．４ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過して、少量の固体材料を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルを９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、薄茶色の粘着性固体を得た。この材料をアセトニトリルから再結晶させて、赤さび色の粉末として２００ｍｇの７−フルオロ−２−プロピルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１８４〜１８７℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ12ＦＮ3Ｏについての計算値：％Ｃ，６３．６７；％Ｈ，４．９３；％Ｎ，１７．１３；実測値：％Ｃ，６３．４３；％Ｈ，４．５７；％Ｎ，１６．７４。
【０１５７】
実施例４９
７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５６】
0004662630.tif 000054
パートＡ
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（６．４ｍＬ，４６．２ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−７−フルオロ−４−キノリノール塩酸塩（３ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。ブチリルクロリド（１．６ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。結果として得られた２相混合物を濾過して固体を除去した。この固体をジエチルエーテルで洗浄して、薄ピンク色の粉末を得た。テトラヒドロフラン層を減圧下で濃縮し、濃いピンク色の固体を得た。この固体をエーテルで粉砕し、次いで、乾燥させた。この固体を混合して、３．０ｇのＮ−（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）ブタンアミドを得た。３００ｍｇ部を酢酸エチル／エタノールから再結晶させて、薄い灰色のふわふわした固体，ｍ．ｐ．３０６〜３０８℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13ＦＮ2Ｏ2についての計算値：％Ｃ，６２．９０；％Ｈ，５．２８；％Ｎ，１１．２８；実測値：％Ｃ，６２．９５；％Ｈ，５．３４；％Ｎ，１１．１４。
【０１５８】
パートＢ
窒素雰囲気下で、五硫化リン（４．７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）ブタンアミド（２．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（８０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を２時間還流して加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム／ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、赤さび色の固体を得た。この材料をメタノールから再結晶させて、赤さび色の板状の針状結晶体として１．８ｇの７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１５９】
パートＣ
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％，２．１ｇ）を、７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（１．８ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲルを９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出する）による分析から出発物質が認められたので、さらに０．５等量の３−クロロペルオキシ安息香酸を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、薄いオレンジ色の固体として１．８ｇの７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１６０】
パートＤ
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（１．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を、７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌、次いで、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油としてＮ−（７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−イル）トリクロロアセトアミドを得た。この油をメタノールに溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５重量％，１．５ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、最初に、アセトニトリル、次いで、メタノールから再結晶させて、黄褐色粉末として１．１ｇの７−フルオロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１９２．５〜１９３．５℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ12ＦＮ3Ｓについての計算値：％Ｃ，５９．７５；％Ｈ，４．６３；％Ｎ，１６．０８；実測値：％Ｃ，５９．５５；％Ｈ，４．６９；％Ｎ，１６．１２。
【０１６１】
実施例５０
２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５７】
0004662630.tif 000055
パートＡ
窒素雰囲気下で、３−（トリフルオロメチル）アニリン（４０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチルマロネートの混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。この時に、溶液は固まり、クリーム色の固体として１０２ｇのジエチル２−｛［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］メチレン｝マロネートを得た。
【０１６２】
パートＢ
窒素雰囲気下で、２−｛［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］メチレン｝マロネート（８０ｇ，０．２４ｍｏｌ）およびＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａの混合物を２４０℃に加熱し、次いで、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、１６時間攪拌した。この固体を濾過により単離し、次いで、ヘキサンで洗浄して、灰白色の固体として４７．５ｇのエチル４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキシレートを得た。
【０１６３】
パートＣ
エチル４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキシレート（４３．４ｇ，０．５２１ｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）の混合物を還流して加熱した。このエステルの大部分が溶解しなかったので、メタノール（１５０ｍＬ）を１時間にわたって添加して、溶解を促進した。２時間還流した後、溶液が得られた。この溶液をさらに２時間還流し、次いで、室温まで一晩冷却させた。このメタノールを減圧下で除去し、結果として得られた水溶液を濃塩酸で酸性にした。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、次いで、真空乾燥機で１２０℃で２４時間乾燥させて、白色固体として３８．５ｇの４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸を得た。
【０１６４】
パートＤ
丸底フラスコに４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（３４．１ｇ，０．１３２ｍｏｌ）を満たし、次いで、Ｗｏｏｄ’ｓ金属浴で５分間加熱した。この間に、二酸化炭素の遊離が観察され、この材料が固体から液体に変化した。５分間後に、さらなるガス遊離は認められなかったので、フラスコを浴から取り出し、室温まで冷却させた。結果として得られた固体を濾過により単離し、２７．７５ｇの７−（トリフルオロメチル）−４−キノリノールを得た。
【０１６５】
パートＥ
７−（トリフルオロメチル）−４−キノリノール（２２．７ｇ，０．１０６ｍｏｌ）およびプロピオン酸（１０６ｍＬ）の混合物を１２０℃に加熱した。硝酸（７０％，１０ｍＬ）を滴下し、加熱をさらに２時間続けた。反応混合物を室温まで冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、水およびジエチルエーテルで洗浄して、灰白色の固体として１３．３ｇの３−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−４−キノリノールを得た。
【０１６６】
パートＦ
Ｐａｒｒフラスコに、メタノール（４０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）、３−ニトロ−７−（トリフルオロメチル）−４−キノリノール（１２．８ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）、および炭素担持パラジウム（１０％，１．０ｇ）を満たした。この混合物を、４０ｐｓｉ（２．８Ｋｇ／ｃｍ2）の水素雰囲気下でＰａｒｒ装置に４時間入れた。この混合物を濾過し、触媒をメタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。混合した有機溶媒を減圧下で濃縮して、緑色の固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、次いで、無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶かした１Ｎ塩酸と混合した。沈殿物は、ほとんど直ぐに形成した。反応混合物を１６時間攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空乾燥機で８０℃で乾燥させて、灰白色の固体として９．３ｇの３−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−４−キノリノール塩酸塩を得た。
【０１６７】
パートＧ
ブチリルクロリド（１．５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−７−（トリフルオロメチル）−４−キノリノール塩酸塩（３．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．１ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）、および無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に滴下した。反応混合物を１６時間攪拌した。少量の重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を０．５時間攪拌した。このテトラヒドロフランを減圧下で除去した。結果として得られた固体をジエチルエーテルで攪拌し、濾過により単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、８０℃で一晩、真空乾燥機で乾燥させて、クリーム色の固体として３．３ｇのＮ−［４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］ブタンアミドを得た。
【０１６８】
パートＨ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］ブタンアミド（３．０ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）、五硫化リン（４．５ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物を、６時間、還流して加熱した。この溶液を室温まで冷却させ、次いで、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。この有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この材料をヘキサンで粉砕し、次いで、濾過により単離して、黄褐色固体として１．７ｇの２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。ヘキサン濾液を濃縮して、黄色固体として０．６ｇのさらなる生成物を得た。
【０１６９】
パートＩ
３−クロロペルオキシ安息香酸（１．９３ｇ，６．８８ｍｏｌ）を、２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶かした混合物に添加した。結果として得られた溶液を２４時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。この有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄色固体として１．９８ｇの２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１７０】
パートＪ
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（０．７５ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）を、２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．３ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に添加した。結果として得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いで、ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％，１．４３ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）と混合した。結果として得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。この時までに沈殿物が形成した。沈殿物を濾過により単離し、少量のメタノールで洗浄し、次いで、真空乾燥機で８０℃で１６時間乾燥させて、白色固体として０．９６ｇの２−プロピル−７−（トリフルオロメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．２１５〜１６℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｓについての計算値：％Ｃ，５４．０１；％Ｈ，３．８９；％Ｎ，１３．５０；実測値：％Ｃ，５３．８２；％Ｈ，３．６６；％Ｎ，１３．３７。
【０１７１】
実施例５１
２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化５８】
0004662630.tif 000056
パートＡ
Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（５．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、二硫化炭素（９ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）およびエタノール（５５ｍＬ）と混合し、次いで、２時間、還流して蒸気浴で加熱した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、次いで、風乾させて、４．４ｇの粗生成物を得た。一部（１ｇ）を、熱い希水酸化ナトリウムに溶解し、次いで、酢酸で再沈殿させた。なお熱いままで、この沈殿物を濾過により単離し、ヘキサンで洗浄し、次いで、風乾させて、固体としてチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオール，ｍ．ｐ．２８２〜２８４℃を得た。分析：Ｃ10Ｈ6Ｎ2Ｓ2についての計算値：％Ｃ，５５．０２；％Ｈ，２．７７；％Ｎ，１２．８３：実測値：％Ｃ，５４．９６；％Ｈ，２．６９；％Ｎ，１２．７４。
【０１７２】
パートＢ
ナトリウムメトキシド（メタノールに溶かした２５％，１５．８ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．９ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を、チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−２−チオール（１３．６５ｇ，６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１６０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を１時間、蒸気浴で加熱した。この溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた薄緑色〜黄色固体を水でスラリーにし、濾過により単離し、水で洗浄して、９．８ｇの粗生成物を得た。一部（１ｇ）をメタノールから再結晶させて、固体として２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン，ｍ．ｐ．１１６〜１１９℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ8Ｎ2Ｓ2についての計算値：％Ｃ，５６．８７；％Ｈ，３．４７；％Ｎ，１２．０６；実測値：％Ｃ，５７．０９；％Ｈ，３．５７；％Ｎ，１２．０４。
【０１７３】
パートＣ
過酢酸（３２％，２７．８ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）を、２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（７．７ｇ，３３ｍｍｏｌ）および酢酸（１００ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を約６０℃で約４時間加熱し、次いで、一晩、室温にした。結果として得られた黄色沈殿物を濾過により単離して、５．６ｇの粗生成物を得た。濾液を減圧下で濃縮して、次いで、残渣をトルエン（１００ｍＬ）で希釈した。トルエンを減圧下で除去して、さらに４ｇの粗生成物を得た。一部（１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶させて、黄色固体として２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．２４５〜２４７℃を得た。分析：Ｃ11Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓ2についての計算値：％Ｃ，４７．１３；％Ｈ，２．８８；％Ｎ，９．９９；実測値：％Ｃ，４７．０８；％Ｈ，３．０８；％Ｎ，１０．１４。
【０１７４】
実施例５２
２−（４−モルホリノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド
【化５９】
0004662630.tif 000057
２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（約５０ｍＬ）を混合し、次いで、９時間、蒸気浴で加熱した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離して、黄色固体として０．９ｇの粗生成物を得た。濾液を氷浴で冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離して、黄色固体として０．８ｇの粗生成物を得た。この２つの生成物（ｃｒｏｐ）を混合し、次いで、一部（０．５ｇ）をメタノールから再結晶させて、固体として２−（４−モルホリノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．２４１〜２４２℃を得た。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓについての計算値：％Ｃ，５８．５２；％Ｈ，４．５６；％Ｎ，１４．６２；実測値：％Ｃ，５８．２４；％Ｈ，４．３８；％Ｎ，１４．４３。
【０１７５】
実施例５３
２−（４−モルホリノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６０】
0004662630.tif 000058
水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）を、２−（４−モルホリノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（１．２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２４ｍＬ）の混合物に添加した。この混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした塩化トシル（０．８８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで、一晩攪拌した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、塩酸に溶解し、水酸化ナトリウムで再沈殿させた。この沈殿物を濾過により単離し、次いで、メタノールから２回再結晶させて、固体として０．２６ｇの２−（４−モルホリノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．２２５〜２２７℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ4ＯＳについての計算値：％Ｃ，５８．７２；％Ｈ，４．９３；％Ｎ，１９．５７；実測値：％Ｃ，５８．４７；％Ｈ，４．６３；％Ｎ，１９．２３。
【０１７６】
実施例５４
２−（１−ピロリジノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６１】
0004662630.tif 000059
パートＡ
２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（２．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（約７０ｍＬ）を混合し、次いで、３日間、蒸気浴で還流した。結果として得られた黄色沈殿物を濾過により単離して、０．４ｇの２−（１−ピロリジノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。濾液を氷浴で冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離して、黄色固体として０．７ｇの２−（１−ピロリジノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。この２つの生成物を混合した。
【０１７７】
パートＢ
水酸化アンモニウム（１２ｍＬ）を、２−（１−ピロリジノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．８ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に添加した。この混合物を冷却し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした塩化トシル（０．６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで、一晩攪拌した。この有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。この材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、熱いメタノールでスラリーにし、冷却し、濾過により単離して、固体として０．１４ｇの２−（１−ピロリジノ）チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．２５９〜２６１℃を得た。分析：Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｓについての計算値：％Ｃ，６２．２０；％Ｈ，５．２２；％Ｎ，２０．４９；実測値：％Ｃ，６１．７６；％Ｈ，５．２５；％Ｎ，２０．７２。
【０１７８】
実施例５５
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンキシノホエート
【化６２】
0004662630.tif 000060
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を、必要であればジクロロメタンを用いて、別々にメタノールに溶解した。この２つの溶液を混合し、結果として得られた溶液の体積を減らした。結果として得られた沈殿物を濾過により単離して、無色の結晶固体として３．６ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンキシノホエート，ｍ．ｐ．１８５〜１８９℃（分解）を得た。分析：Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６６．８０；％Ｈ，４．９１；％Ｎ，９．７４；実測値：％Ｃ，６６．７１；％Ｈ，５．０７；％Ｎ，９．７８。
【０１７９】
実施例５６
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３−ヒドロキシ−２−ナフトエート
【化６３】
0004662630.tif 000061
３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を熱いメタノール（７０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。沈殿物が直ぐに形成した。この混合物をさらに５分間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。この沈殿物を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、黄褐色粉末として４．０ｇの生成物を得た。この材料をメタノール／ジクロロメタンから再結晶させて、白色粉末として３．２ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３−ヒドロキシ−２−ナフトエートを得た。Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓについての計算値：％Ｃ，６６．８０；％Ｈ，４．９１；％Ｎ，９．７４；実測値：％Ｃ，６６．２８；％Ｈ，４．９２；％Ｎ，９．５９。
【０１８０】
実施例５７
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド
【化６４】
0004662630.tif 000062
パートＡ
３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（７．５ｇ）、メタノール（２００ｍＬ）、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）、および炭素担持５％プラチナ（０．７５ｇ）を含む混合物を、Ｐａｒｒ装置に６時間入れた。反応混合物を濾過して触媒を除去し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を用いて二度目の濾過を行った。濾液を減圧下で濃縮して、茶色の固体として６．１ｇの３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オールを得た。
【０１８１】
パートＢ
バレリルクロリド（４．３ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オール（５．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶かした懸濁液に滴下した。反応混合物を還流して２時間加熱した。このピリジンを除去した。結果として得られた残渣を湯に添加し、次いで、冷却した。結果として得られた灰色沈殿物を濾過により単離し、湯でよく洗浄し、次いで、乾燥させて、灰色固体として２．３ｇのＮ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ペントアミドを得た。
【０１８２】
パートＣ
五硫化リン（４．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ペントアミド（２．３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）をピリジン（１５０ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。反応混合物を還流して２時間、加熱した。このピリジンを除去した。結果として得られた残渣を、水、１０％炭酸ナトリウム、および１０％水酸化ナトリウム（ｐＨを＞８に調節するのに十分な量）の混合物に溶解し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出した。このジクロロメタン抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、次いで、減圧下で濃縮して、２ｇの黒色シロップを得た。この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、琥珀色の液体として１．４ｇの２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得た。高分解能質量分析（Ｅｌ）：Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｓ（Ｍ＋）についての計算値２４３．０８３０；実測値２４３．０８２５。
【０１８３】
パートＤ
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％，１．１ｇ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、一定に流して、２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、１０％水酸化ナトリウムで２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色シロップを得た。これは放置すると固まった。この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの薄黄色固体を得た。この材料を石油エーテル（１５ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶させて、２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．６５〜６９℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ13Ｎ3ＯＳについての計算値：％Ｃ，６０．２１；％Ｈ，５．０５；％Ｎ，１６．２０；実測値：％Ｃ，６０．４３；％Ｈ，５．１７；％Ｎ，１６．１８。高分解能質量分析（Ｅｌ）：Ｃ13Ｈ13Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋）についての計算値２５９．０７７９；実測値２５９．０７８９。
【０１８４】
実施例５８
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
【化６５】
0004662630.tif 000063
２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を氷浴で冷却した。トリクロロアセチルイソシアネート（０．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を塩基性にするのに十分な、メタノールに溶かしたアンモニアの量を添加し、次いで、一晩放置した。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、次いで、１０％水酸化ナトリウムで２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．６ｇの薄黄色固体を得た。この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、アセトニトリル（８ｍＬ）から再結晶させて、白色結晶固体として０．１５ｇの２−ブチルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン，ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃を得た。分析：Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｓについての計算値：％Ｃ，６０．４４；％Ｈ，５．４６；％Ｎ，２１．６９；実測値：％Ｃ，６０．１２；％Ｈ，５．４２；％Ｎ，２１．５１。高分解能質量分析（Ｅｌ）Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｓ（Ｍ＋）についての計算値２５８．０９４１実測値：２５８．０９３９。ＣＤＣｌ３（ｐｐｍ）でのＮＭＲ化学シフト８．６３７ｄｄ（１Ｈ，Ｊ＝３．６；１．２Ｈｚ），８．０４８ｄｄ（１Ｈ，Ｊ＝８．５；１．２Ｈｚ），７．４８６ｄｄ（１Ｈ，Ｊ＝８．５；３．６Ｈｚ），５．６９１ｂｓ（２Ｈ），３．１９６ｔ（２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９１８ｑｕｉｎｔｅｔ（２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０９ｓｅｘｔｅｔ（２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００３ｔ（３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１８５】
実施例５９
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド
【化６６】
0004662630.tif 000064
パートＡ
実施例５７パートＢの一般方法を用いて、３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オール（１．８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をブチリルクロリド（１．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）と反応させて、チャコールグレーの固体として１．２ｇのＮ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド，ｍ．ｐ．＞３６０℃を得た。
【０１８６】
パートＢ
実施例５７パートＣの一般方法を用いて、Ｎ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を五硫化リン（２．３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）と反応させて、琥珀色シロップとして０．９ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得た。
【０１８７】
パートＣ
実施例５７パートＤの一般方法を用いて、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（０．９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を酸化して、薄黄色固体として０．７ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１３９〜１４２℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ3ＯＳについての計算値：％Ｃ，５８．７６；％Ｈ，４．５２；％Ｎ，１７．１３；実測値：％Ｃ，５８．６６；％Ｈ，４．５９；％Ｎ，１７．１６。高分解能質量分析（Ｅｌ）：Ｃ12Ｈ11Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋）についての計算値２４５．０６２３；実測値２４５．０６１２。
【０１８８】
実施例６０
２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
【化６７】
0004662630.tif 000065
実施例５８の一般方法を用いて、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシド（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）をアミノ化して、象牙色の針状結晶体として０．２ｇの２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン，ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃を得た。分析：Ｃ12Ｈ12Ｎ4Ｓについての計算値：％Ｃ，５８．９９；％Ｈ，４．９５；％Ｎ，２２．９３；実測値：％Ｃ，５９．０６；％Ｈ，４．９６；％Ｎ，２２．９７．高分解能質量分析（Ｅｌ）：Ｃ12Ｈ12Ｎ4Ｓ（Ｍ＋）についての計算値２４４．０７８３；実測値２４４．０７８５。
【０１８９】
実施例６１
２−プロピルピリド［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−５Ｎ−オキシド
【化６８】
0004662630.tif 000066
パートＡ
３−ニトロピリジン−４−オール（１．０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１１０ｍＬ）に溶かした懸濁液および少量のラネーニッケル触媒を、Ｐａｒｒボトル中で混合し、４時間、脱水素した。反応混合物を、エタノールに溶かした塩酸溶液で酸性にし、次いで、濾過して触媒を除去した。濾液を、Ｃｅｌｉｔｅ濾過助剤を用いて再濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、茶色粉末として１．２ｇの３−アミノピリジン４−オール，ｍ．ｐ．１９９〜２００℃を得た。
【０１９０】
パートＢ
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を、３−アミノピリジン−４−オール（８．５ｇ，４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした懸濁液に添加した。ブチリルクロリド（５．４ｇ，５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、３時間還流した。反応混合物を濾過して、黒色沈殿物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた薄茶色残渣を熱い酢酸エチル（２５０ｍＬ）で粉砕し、次いで、一晩冷却させた。この混合物を濾過して固体（９．１ｇ）を取り出し、この固体を新しい酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１３ｇの薄い琥珀色のシロップを得た。このシロップを水に溶解し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。この抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、２．５ｇの琥珀色シロップを得た。この材料をカラムクロマトグラフィーで精製して、薄い琥珀色のシロップとして１．２ｇのＮ−（４−ヒドロキシピリド−３−イル）ブタンアミドを得た。これは放置すると固まった。
【０１９１】
パートＣ
実施例５７パートＣの一般方法を用いて、Ｎ−（４−ヒドロキシピリド−３−イル）ブタンアミド（１．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を五硫化リン（２．７ｇ，６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、琥珀色シロップとして０．４ｇの２−プロピルピリド［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール，ｍｐ４４〜４７℃を得た。これは放置すると固まった。
【０１９２】
パートＤ
実施例５７パートＤの一般方法を用いて、２−プロピルピリド［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール（０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を酸化して、酢酸エチル（７ｍＬ）から再結晶した後、短い象牙色の針状結晶体として０．２ｇの２−プロピルピリド［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−５Ｎ−オキシド，ｍ．ｐ．１３７〜１３９℃を得た。分析：Ｃ9Ｈ10Ｎ2ＯＳについての計算値：％Ｃ，５５．６５；％Ｈ，５．１９；％Ｎ，１４．４２；実測値：％Ｃ，５５．４７；％Ｈ，５．２５；％Ｎ，１４．３４。
【０１９３】
実施例６２
２−プロピルピリド［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−４−アミントリフルオロアセテート
【化６９】
0004662630.tif 000067
トリクロロアセチルイソシアネート（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、２−プロピルピリド［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−５Ｎ−オキシド（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした冷却（氷浴）溶液に滴下した。反応混合物を、室温で５時間攪拌した。さらなるトリクロロアセチルイソシアネート（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、還流して、ちょっとの間温め、次いで、室温で約３時間攪拌した。アンモニアを泡立たせて反応混合物に入れ、次いで、これを室温で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％水酸化ナトリウムで２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、琥珀色シロップを得た。この反応を同じスケールで繰り返した。この生成物を混合して、０．１ｇの琥珀色シロップを得た。この材料を、Ｇｉｌｓｏｎシステムに接続した半調製ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８カラム，２１．４×２５０ｍｍ，８ミクロン粒径，６０Å孔，１０ｍＬ／分，２５分で２〜９５％Ｂの勾配溶出、５分間９５％Ｂで保持（Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、画分収集を引き起こすために２５４ｎｍでピーク検出）で精製した。この半調製ＨＰＬＣ画分を、ＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳで分析し、適切な画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩，ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃として所望の生成物を得た。分析：Ｃ9Ｈ11Ｎ3Ｓ＋ＣＦ3Ｃ（Ｏ）2Ｈについての計算値：％Ｃ，４２．９９；％Ｈ，３．９４；％Ｎ，１３．６７；実測値：％Ｃ，４２．８４；％Ｈ，３．９８；％Ｎ，１３．５２．高分解能質量分析：（Ｅｌ）Ｃ9Ｈ11Ｎ3Ｓ（Ｍ＋）についての計算値１９３．０６７４；実測値１９３．０６８１。
【０１９４】
実施例６３
７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７０】
0004662630.tif 000068
パートＡ
７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（３５ｇ，０．１９５ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能）および硝酸（７０％，３５０ｍＬ）を混合し、還流して７５分間加熱した。なお熱いままで、反応混合物を氷に注いだ。結果として得られた明るい黄色の沈殿物を濾過により単離し、次いで、沸騰した酢酸エチルで３回洗浄して、薄黄色固体として１７．３ｇの７−クロロ−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリンを得た。
【０１９５】
パートＢ
７−クロロ−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン（４．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２２．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２００ｍＬ）を混合し、次いで、還流して４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水（２５０ｍＬ）に注いだ。飽和重炭酸ナトリウムを添加することにより、この混合物を中性ｐＨにし、次いで、濾過してスズ塩を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出した。この混合した有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、緑色粉末として１．８ｇの３−アミノ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリンを得た。
【０１９６】
パートＣ
窒素雰囲気下で、ブチリルクロリド（０．７６ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（１．３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）、および無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に滴下した。反応混合物を一晩、室温に維持した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、水、続いてテトラヒドロフランで洗浄し、次いで、真空乾燥させて、黄褐色粉末として１．０５ｇのＮ−（７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）ブタンアミドを得た。
【０１９７】
パートＤ
Ｎ−（７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）ブタンアミド（０．９ｇ，３．４ｍｏｌ）、五硫化リン（１．５１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で、２．５時間、還流し、次いで、室温まで冷却させた。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー，（９７：３ジクロロメタン：メタノール，１０ｇのＳｉＯ2）で精製して、明るい黄色の固体として０．６２ｇの７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１９８】
パートＥ
窒素雰囲気下で、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％，０．７ｇ）を、７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２０ｍＬ）の混合物に添加した。室温で２時間後、さらなる３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を１４時間室温に維持した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、オレンジ色固体として０．５２ｇの７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０１９９】
パートＦ
窒素雰囲気下で、トリクロロアセチルイソシアネート（０．３２ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を、７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を２時間室温に維持し、次いで、減圧下で濃縮した。結果として得られた油状残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２５％，１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２．５日間、室温で維持した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、ヘキサンで洗浄して、明るい黄色の粉末として０．２８ｇの所望の生成物を得た。５０ｍｇ部をメタノールから再結晶させて、明るい黄色の結晶固体として７−クロロ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｅ２７７．０４４１（Ｃ13Ｈ12ＣlＮ3Ｓについての計算値２７７．０４４０）。
【０２００】
実施例６４
７−メトキシ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７１】
0004662630.tif 000069
パートＡ
３−メトキシアニリン（１２．３ｇ，０．１ｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（２１．６ｇ，０．１ｍｏｌ）を混合し、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、一晩減圧して、オレンジ色油として２８．５ｇのジエチル２−［３−（メトキシアニリノ）メチレン］マロネートを得た。
【０２０１】
パートＢ
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（約２００ｍＬ）を、スターラーバー、窒素注入口、Ｄｅａｎ‐Ｓｔａｒｋトラップ、およびコンデンサーを備えたフラスコに満たした。この溶媒を、激しく還流して加熱し、次いで、２−［３−（メトキシアニリノ）メチレン］マロネート（２０．０ｇ，６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間加熱し、茶色の溶液を室温まで冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、アセトンで洗浄し、次いで、風乾させて、黄色粉末として１２．５ｇのエチル４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボキシレートを得た。
【０２０２】
パートＣ
エチル４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム／水（２００ｍＬ）に溶かした懸濁液を、還流して１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、濃塩酸を滴下して酸性（ｐＨ＝３）にした。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、水で２回洗浄し、次いで、真空乾燥機で、８０℃で一晩乾燥させて、１０．４ｇの４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸を得た。
【０２０３】
パートＤ
４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−３−カルボン酸（４．０ｇ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（７５ｍＬ）に溶かした懸濁液を、還流して２時間加熱した。結果として得られた茶色溶液を、ゆっくりと室温まで冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、次いで、真空乾燥機で、８０℃で２．５日乾燥させて、薄い黄褐色の固体として３．１ｇの７−メトキシキノリン−４−オールを得た。
【０２０４】
パートＥ
７−メトキシキノリン−４−オール（５．０ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（５０ｍＬ）の混合物を還流して加熱した。硝酸（７０％，３．２ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を２時間、再還流し、次いで、室温まで冷却させた。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、冷エタノール、続いてヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥させて、灰色固体として３．９ｇの７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを得た。
【０２０５】
パートＦ
７−メトキシ−３−ニトロキノリン−４−オール（４．５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍＬ）、水酸化アンモニウム（５ｍＬ）、および炭素担持パラジウム（１０％，４００ｍｇ）を混合した。この混合物を、４０ｐｓｉ（２．８Ｋｇ／ｃｍ2）の水素雰囲気下で、２時間、Ｐａｒｒ装置に入れた。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、緑色固体を得た。この材料をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）に溶かした１Ｎ塩酸を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過により単離し、乾燥させて、ピンク色固体として２．６ｇの３−アミノ−７−メトキシキノリン−４−オール塩酸塩を得た。
【０２０６】
パートＧ
ブチリルクロリド（０．６３ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−７−メトキシキノリン−４−オール塩酸塩（１．０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３５ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を含む溶液に滴下した。反応混合物を一晩室温に維持した。このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、結果として得られた固体を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機画分を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、黄褐色固体として０．８６ｇのＮ−（４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−３−イル）ブタンアミドを得た。
【０２０７】
パートＨ
窒素雰囲気下で、Ｎ−（４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−３−イル）ブタンアミド（０．６６ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０ｍＬ）、および五硫化リン（１．１３ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を還流して加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濾過した。濾液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）との間で分配した。水分画を、さらなるジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機分画を混合し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、固体を得た。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇのＳｉＯ2を、９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出する）で精製して、薄黄色粉末として０．４５ｇの７−メトキシ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０２０８】
パートＩ
実施例６３パートＥの方法を用いて、７−メトキシ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン（０．４０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を酸化して、オレンジ色固体として７−メトキシ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得た。
【０２０９】
パートＪ
実施例６３パートＦの方法を用いて、パートＩのＮ−オキシドをトリクロロアセチルイソシアネートと反応させ、結果として得られたアミドを加水分解して、灰白色固体として１９０ｍｇの所望の生成物を得た。メタノールから再結晶することにより分析試料を得、灰白色針状結晶体として７−メトキシ−２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン，ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｅ２７３．０９３４（Ｃ14Ｈ15Ｎ3ＯＳについての計算値２７３．０９３６）。
【０２１０】
ヒト細胞におけるインターフェロン（α）誘導
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血球系を使用して、本発明の化合物によるインターフェロン誘導を評価した。活性は、培地に分泌されたインターフェロンの測定に基づいている。インターフェロンをバイオアッセイにより測定する。
【０２１１】
培養のための血球調製
全血を、静脈穿刺によりＥＤＴＡヴァキュテーナーチューブに集める。末梢血単核細胞（ＰＢＭ）を、ＬｅｕｃｏＰＲＥＰTMＢｒａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｕｂｅ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎから入手可能）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（登録商標）溶液（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪから入手可能）のいずれかを用いることにより全血から分離する。ＰＢＭを、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）およびＬ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣ（Ｏ），Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹから入手可能）（１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液を添加した）に、１×１０6／ｍＬで懸濁し、１０％熱不活化（３０分間、５６℃）した胎児ウシ血清を添加する。２００μＬのＰＢＭ懸濁液を、９６ウェル（平底）滅菌組織培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ）に添加する。
【０２１２】
化合物調製
化合物を、エタノール、ジメチルスルホキシド、または組織培養水に可溶化し、次いで、組織培養水、０．０１Ｎ水酸化ナトリウム、または０．０１Ｎ塩酸で希釈する（溶媒の選択は、試験する化合物の化学的性質による）。エタノールまたはＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに添加するため最終濃度１％を超えるべきでない。化合物を、最初に、約０．１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの濃度範囲で試験する。次いで、０．５μｇ／ｍＬの濃度で誘導を示す化合物を、より広い濃度範囲で試験する。
【０２１３】
インキュベーション
一定量の容量（５０μＬ未満、またはそれに等しい）の試験化合物溶液を、希釈した全血または培地中のＰＢＭ，２００μＬを含むウェルに添加する。溶媒および／または培地を対照ウェル（試験化合物を含まないウェル）に添加し、必要に応じて、各ウェルの最終容量を２５０μＬに調節する。このプレートにプラスチックのふたをかぶせ、穏やかにボルテックスし、次いで、５％二酸化炭素雰囲気で、３７℃で４８時間インキュベートする。
【０２１４】
分離
インキュベーション後、プレートをパラフィルムで覆い、次いで、４℃で１０〜１５分間、Ｄａｍｏｎ  ＩＥＣ  Ｍｏｄｅｌ  ＣＲＵ−５０００遠心分離機において１０００ｒｐｍで遠心分離する。培地（約２００μＬ）を４〜８個のウェルから取り出し、２ｍＬ滅菌凍結バイアルにプールする。試料を、分析まで−７０℃で維持する。
【０２１５】
インターフェロン分析／計算
インターフェロンを、脳心筋炎で攻撃したＡ５４９ヒト肺ガン細胞を用いたバイオアッセイにより測定する。このバイオアッセイ法の詳細は、Ｇ．Ｌ．ＢｒｅｎｎａｎおよびＬ．Ｈ．Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ，「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂｉｏａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ  Ｐｌａｔｅｓ」，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｕｎｅ／Ｊｕｌｙ，７８，１９８３（本明細書に参考として援用される）により記載されている。簡単に述べれば、本方法は以下の通りである。インターフェロン希釈溶液およびＡ５４９細胞を、３７℃で１２〜２４時間インキュベートする。インキュベートした細胞に、脳心筋炎ウイルス接種物を感染させる。ウイルス細胞変性作用について定量する前に、この感染細胞を３７℃でさらにインキュベートする。ウイルス細胞変性作用を、染色、続いて、分光光度計による吸光度測定により定量する。結果を、ＮＩＨ  ＨＵ  ＩＦ‐Ｌ基準について得られた値に基づいてα基準単位／ｍＬとして表す。脳心筋炎ウイルスで攻撃したＡ５４９細胞単層を用いたウサギ抗ヒトインターフェロン（β）およびヤギ抗ヒトインターフェロン（α）に対するチェッカーボード中和アッセイで試験することにより、このインターフェロンは、本質的に全てのインターフェロン−αとして同定された。
【０２１６】
本発明の化合物を、上記の試験法を用いて、ヒト細胞でインターフェロンを誘導する能力について試験した。結果を以下の表に示す。表では、「＋」は、化合物が特定の濃度でインターフェロン−αを誘導したことを示し、「−」は、化合物が特定の濃度でインターフェロン−αを誘導しなかったことを示し、「±」は、結果が特定の濃度ではっきりしなかったことを示す。
【０２１７】
【表１】
0004662630.tif 000070
【０２１８】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血球系を使用して、本発明の化合物によりサイトカイン誘導を評価した。Ｔｅｓｔｅｒｍａｎら，「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄａｎｄ  Ｓ−２７６０９」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９９５）により記載されるように、活性は、培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づいている。
【０２１９】
培養のための血球調製
全血を、ヒト健常供血者から、静脈穿刺によりＥＤＴＡヴァキュテーナーチューブに集める。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いた密度勾配遠心分離により全血から分離する。ＰＢＭＣを、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＲＰＭＩ完全）に、３〜４×１０6細胞／ｍＬで懸濁した。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含む等量のＲＰＭＩ完全培地を含む４８ウェル平底滅菌組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡまたはＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ）に添加する。
【０２２０】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルに添加するため最終濃度１％を超えるべきでない。化合物を、一般的に、０．１２〜３０μＭの濃度範囲で試験する。
【０２２１】
インキュベーション
６０μＭの試験化合物溶液を、ＲＰＭＩ完全を含む最初のウェルに添加し、連続３倍希釈溶液を作成する。次いで、等用量のＰＢＭＣ懸濁液をウェルに添加し、試験化合物濃度を所望の範囲（０．１２〜３０μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、１．５〜２×１０6細胞／ｍＬである。このプレートにプラスチックのふたをかぶせ、穏やかに混合し、次いで、５％二酸化炭素雰囲気で、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２２２】
分離
インキュベーション後、プレートを、４℃で５〜１０分間、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で遠心分離する。細胞培養上清を滅菌ポリプロピレンピペットで取り出し、滅菌ポリプロピレンチューブに移す。試料を、分析まで−３０〜−７０℃で維持する。試料を、ＥＬＩＳＡまたはバイオアッセイによりインターフェロン（α）について、ＥＬＩＳＡにより腫瘍壊死因子（α）について分析する。
【０２２３】
インターフェロンバイオアッセイ分析
インターフェロンを、脳心筋炎で攻撃したＡ５４９ヒト肺ガン細胞を用いたバイオアッセイにより測定する。このバイオアッセイ法の詳細は、Ｇ．Ｌ．ＢｒｅｎｎａｎおよびＬ．Ｈ．Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ，「Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂｉｏａｓｓａｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ  Ｐｌａｔｅｓ」，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｕｎｅ／Ｊｕｌｙ，７８，１９８３（本明細書に参考として援用される）により記載されている。簡単に述べれば、本方法は以下の通りである。Ａ５４９細胞を、試料または標準インターフェロンの希釈溶液と、３７℃で２４時間インキュベートする。次いで、このインキュベートした細胞に脳心筋炎ウイルス接種物を感染させる。ウイルス細胞変性作用について定量する前に、この感染細胞を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。ウイルス細胞変性作用を、クリスタルバイオレット染色、続いて、プレートのウイルススコアリングにより定量する。結果を、ＮＩＨヒト白血球ＩＦＮ基準について得られた値に基づいてα基準単位／ｍＬとして表す。
【０２２４】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
インターフェロン（α）濃度を、製造者の説明書に従って、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪのＨｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ‐Ｓｐｅｃｉｅｓキットを用いたＥＬＩＳＡにより測定する。
【０２２５】
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度を、製造者の説明書に従って、Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ；Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；またはＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて測定する。
【０２２６】
以下の表では、「＋」は、化合物が特定の濃度で示されたサイトカインを誘導したことを示し、「−」は、化合物が特定の濃度で示されたサイトカインを誘導しなかったことを示し、「±」は、結果が特定の濃度ではっきりしなかったことを示す。
【０２２７】
【表２】
0004662630.tif 000071
【０２２８】
本発明を、そのいくつかの実施態様について説明した。前述の詳細な説明および実施例は、理解しやすいようにするためだけに提供されており、それらから不必要な制限があると解釈すべきでない。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、記載された実施態様に多数の変更を実施できることは、当業者に明らかであろう。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載の組成物および構造の正確な詳細に制限すべきでなく、以下の特許請求の範囲の言葉により制限すべきである。