(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）塩基存在下で、少なくとも１種のアルコールと３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを反応させて、相当する３，５−ジクロロ−４，６−ジアルコキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを製造して；
ｂ）ａ）から得られた生成物を脱アルキル化剤と反応させて、ジデメチルペンクロメジンを製造して；
ｃ）ｂ）から得られた生成物を、ｂ）から得られた生成物１モル当たり、少なくとも２モルのアシル化剤と反応させて、相当する４，６−ジアシル−ジデメチルペンクロメジンを形成して；
さらに、ｄ）ｃ）から得られた生成物を加水分解して、アルキル化剤と反応させて、所望のアシル誘導体を製造することからなる：
式：
【化１】
0004709386.tif 000034
で表される４−アシル−６−アルキル−ペンクロメジンを製造する方法。
【請求項２】
脱アルキル化剤は、無水アルミニウムクロライドである請求項１記載の方法。
【請求項３】
アシル化剤は、カルボン酸無水物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
アルキル化剤は（トリメチルシリル）ジアゾメタン又はジアゾメタンである請求項１記載の方法。
【請求項５】
ａ）塩基存在下で、アルコールと３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを反応させて、相当する３，５−ジクロロ−４，６−ジアルコキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを製造して；
ｂ）ａ）から得られた生成物を脱アルキル化剤と反応させて、ジデメチルペンクロメジンを製造して；
ｃ）ｂ）から得られた生成物をアシル化剤と反応させて、相当する４−アシル−６−デメチルペンクロメジンを形成して；
ｄ）ｃ）から得られた生成物をアルキル化剤と反応させて、その所望のアシル誘導体を製造することからなる：
式：
【化２】
0004709386.tif 000035
で表される４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体を製造する方法。
【請求項６】
脱アルキル化剤は無水アルミニウムクロライドである請求項５記載の方法。
【請求項７】
アシル化剤はカルボン酸無水物又はカルボン酸ハライドである請求項５記載の方法。
【請求項８】
アルキル化剤は（トリメチルシリル）ジアゾメタン又はジアゾメタンである請求項５記載の方法。
【請求項９】
式：
【化３】
0004709386.tif 000036
式中、Ｒ３又はＲ４のうち一方はＣｌであり、Ｒ３又はＲ４のうち他方はＯ−アルキルである
の化合物を、塩基存在下でアルコールと反応させることからなる式Ｉ：
【化４】
0004709386.tif 000037
式中、少なくとも１つのＲ１が少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるという条件で、各Ｒ１はそれぞれアルキル基である
の化合物を製造する方法。
【請求項１０】
式：
【化５】
0004709386.tif 000038
式中、各Ｒ１はアルキル基である、ただし４位のＲ１が少なくとも２つの炭素原子を有する
で表される化合物を脱アルキル化剤と反応させて、前記化合物を４位で選択的脱アルキル化することからなる、式ＩＩ：
【化６】
0004709386.tif 000039
式中４位でＲ２はＨであり、６位でＲ２はアルキルである
の化合物を製造する方法。
【請求項１１】
脱アルキル化剤はジメチルスルホキシドである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
４位でＲ１がエチル又はｎ−ブチルであり、６位でＲ１がメチルである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
４位でＲ１がエチルである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
両方のＲ１が少なくとも２つの炭素原子を含有する請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
両方のＲ１がエチルである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式：
【化７】
0004709386.tif 000040
式中、Ｒ１が少なくとも２つの炭素原子を有するアルキル基である、
の化合物をアルキル化剤と反応させることからなる、式Ｉ：
【化８】
0004709386.tif 000041
式中、少なくとも１つのＲ１が少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるという条件で、各Ｒ１はそれぞれアルキル基である
の化合物を製造する方法。
【請求項１７】
アルキル化剤は（トリメチルシリル）ジアゾメタン又はジアゾメタンである請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がエチルである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式：
【化９】
0004709386.tif 000042
式中、Ａｃｙｌは、ホルミル、アセチル、メトキシアセチル、フロイル、ベンゾイル、オクタノイル、ニトロ−フロイル、ピバロイル、トリクロロベンゾイル、チオフェンアセチル、カルボメトキシプロピオニル、チオフェンカルボニル、クロロアセチル、クロロメチルベンゾイル、ジクロロアセチル、ブロモアセチル、アセトキシアセチル、ニトロベンゾイル、ヨードアセチル、アクリロイル及びイソニコチノイルからなる群より選択される
で表される化合物。
【請求項２０】
請求項１９の化合物又はその付加塩、及び、薬事上許容される基剤からなる医薬組成物。
【請求項２１】
ガン治療に有効な量の請求項１９の化合物又はその酸付加塩を含有する哺乳類におけるガンの治療薬。
【請求項２２】
前記ガン治療に有効な量は、約５ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重である請求項２１記載の治療薬。
【請求項２３】
１日〜約２４カ月の期間にわたり哺乳類へ投与されるものである請求項２１記載の治療薬。
【請求項２４】
経口、静脈注入又は腹膜注入して投与されるものである請求項２１記載の治療薬。
【請求項２５】
哺乳類はヒトである請求項２１記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、一定の新規ピリジン化合物に関する。本発明の化合物は、４−デメチルペンクロメジン（４−ｄｅｍｅｔｈｙｌｐｅｎｃｌｏｍｅｄｉｎｅ）（明細書中、ＤＭ  ＰＥＮとも称する）の新規なアシル誘導体の製造に特に有用である。アシル誘導体は、また、抗ガン活性を示し、１９９９年１月２１日に出願された「４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製」という標題の米国特許出願Ｓ．Ｎ．６０／１１６，６７５の主題でもあり、その開示全体を参照により本明細書に含ませる。本発明の一定のピリジン化合物は、抗ガン活性も示す。従って、本発明は、その特定のピリジン化合物からなる医薬組成物、及び、哺乳類中のガン治療にそれを使用する方法にも関する。本発明は、本発明の化合物を製造する方法、及び、本発明のピリジン化合物より４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体を製造する方法にも関する。
【０００２】
発明の背景
ガン治療においてかなりの進歩が起きているが、それは未だ主要な健康上の懸念である。ガンは全アメリカ人の４人に１人の死因であると報告されている。
既知の化学療法薬の内、少しだけ名前を挙げると、カーマスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メソトレキザート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、窒素マスタード（ｍｕｓｔａｒｄ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）及びビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）が挙げられる。しかしながら、多くの化学療法薬は、患者に望ましくない副作用も生じる。例えば、米国特許４，７１７，７２６は、哺乳類中の一定の種類の悪性腫瘍の成長を阻害するのに適した化合物を報告し開示している。Ｐｌｏｗｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４９（１９８９），１９０９−１９１５も参照。しかしながら、ペンクロメジンとしても知られる開示された化合物、３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンは、特に中枢神経系中で一定の望ましくない副作用が生じることが知られているので、化学療法薬として満足するものでない。
【０００３】
例えば、ペンクロメジンの神経学及び血液学的毒性は、臨床前及び臨床試験で報告されてきた。筋肉震顫、協働不能、痙攣及び活動低下からなる投薬に関連する神経毒がラットで観察された。神経毒は、注入の間又は直後に進行し、薬投与の割合を減少することにより改善できるので、ピーク血漿薬濃度に関連することが明らかである。犬では、約３０μＭの血漿ペンクロメジン濃度で、激しい嘔吐及び発作が付随する。ディスメトリア、運動失調及び目眩からなる神経毒は、進行固形腫瘍を有する患者へ、５連続日の間、１時間注入して投与されるペンクロメジンの投薬量を制限する主要な毒性である。前臨床試験で報告されたものと比較して、はるかに低いピーク血漿濃度で、このような毒性が存在するので、高投薬量のペンクロメジン投与及び最適な抗腫瘍活性を伴う濃度の達成を阻むかもしれない。Ｂｅｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３６，２３８（１００５）；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１４，４７１（１９９５）。
【０００４】
ある関連従来技術を、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｅｙら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２（１９９６年３月）、５４１−５４８で見いだすことができる。この引例は、腫瘍含有ラットの組織及び腫瘍中にある１４Ｃ−ペンクロメジンの分散を評価する試験を記載している。その試験により脳中の主要な放射活性種がペンクロメジンであることが見いだされ、観察された薬の神経毒が説明できた。
また最近、３，５−ジクロロ−２−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジン又は４−デメチルペンクロメジンが、ガン治療のための化合物として提唱された。参照、ＷＯ９７／４６５３１，Ｈａｒｔｍａｎら。
ガン治療の進展がなされてきたにもかかわらず、有害な副作用の減少を示す一方でガン治療に効果的な薬を改善させる余地が未だある。
【０００５】
発明の要約
本発明は、以下に示すような抗ガン活性を有する、４−デメチルペンクロメジンの一定のアシル誘導体を製造するための前駆体として特に有用性の見いだされる新規なピリジン化合物に関する。
本発明の化合物は、以下の式：
【０００６】
【化８】
0004709386.tif 000002
【０００７】
及び
【０００８】
【化９】
0004709386.tif 000003
【０００９】
式中、少なくとも１つのＲ１が少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるという条件で、各Ｒ１はそれぞれアルキル基であり；そして、
各Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、アシル、若しくは、少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるか、又は、Ｒ２が６位でアシルであるという条件で、Ｒ２は４位でメチルでよい
で表される。
【００１０】
本発明は、塩基存在下で、アルコールと３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを反応させて、相当する式Ｉの３，５−ジクロロ−４，６−ジアルコキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを製造する式Ｉの化合物を調製する方法にも関する。
両方のＲ２がＨである式ＩＩの化合物は、無水アルミニウムクロライド等の脱アルキル化剤で式Ｉの化合物を反応させて、ジデメチルペンクロメジンを製造することによって調製できる。
【００１１】
Ｒ２の少なくとも１つがアシルである式ＩＩの化合物は、アシル化剤とジデメチルペンクロメジンを反応させて、相当する式ＩＩのアシル化合物を形成することによって調製できる。
そして、式ＩＩのアシル化合物を（トリメチルシリル）−ジアゾメタン又はジアゾメタンなどのアルキル化剤で反応させ、４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体を製造できる。
この４−デメチルペンクロメジンの新規アシル誘導体は、式：
【００１２】
【化１０】
0004709386.tif 000004
【００１３】
で表される。
その薬事上許容される塩も提供できる。
本発明は、式：
【００１４】
【化１１】
0004709386.tif 000005
【００１５】
式中、Ｒ３又はＲ４のうち一方はＣｌであり、Ｒ３又はＲ４のうち他方はＯ−アルキルである
で表される化合物にも関する。
本発明のさらなる一面は、式ＩＶの化合物の製造に関するものである。式ＩＶの化合物は、塩基存在下で、アルコールと３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを反応させて、反応混合液から所望の化合物を分離することにより製造できる。
本発明の別の一面は、式ＩＶ
【００１６】
【化１２】
0004709386.tif 000006
【００１７】
式中、Ｒ３又はＲ４のうち一方はＣｌであり、Ｒ３又はＲ４のうち他方はＯ−アルキルである、
の化合物を塩基存在下でアルコールと反応させることにより、上記式Ｉの化合物の調製する代替的方法に関する。
さらに、上記式Ｉの化合物は、式
【００１８】
【化１３】
0004709386.tif 000007
【００１９】
式中、Ｒ１は少なくとも２つの炭素原子を有するアルキル基である、
の化合物をアルキル化剤と反応することにより製造できる。
本発明のさらなる一面は、式Ｉ
【００２０】
【化１４】
0004709386.tif 000008
【００２１】
式中、各Ｒ１は、それぞれ４位でＲ１が少なくとも２つの炭素原子を有するアルキル基である
で表される化合物を脱アルキル基と反応させて、上記化合物の４位で選択的脱アルキル化を行うことからなる、式中４位でＲ２はＨであり、６位でＲ２はアルキルである上記式ＩＩの化合物の製造に関するものである。
４位に位置するＲ１基がエチルである本発明の化合物は、抗ガン活性を示す。したがって、本発明は４位に位置するＲ１基がエチルである本化合物を含有する医薬組成物、及び、哺乳類のガン治療での、このような化合物の使用方法にも関する。
【００２２】
本発明のさらなる目的及び利点は、以下の詳細な記載より当業者により容易に明らかとなるが、それは単に本発明の実施を企図した最良実施形態を例証する手段により本発明の好ましい実施形態のみを示し、記載するものである。実現されるように、本発明は他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの細目は、本発明を損なうことなく、様々な明白な側面において改良が可能である。従って、記載は本来例示的なものであり、制限的でないと見なされるべきである。
【００２３】
本発明実施の最良かつ様々な実施形態
本発明は、以下の式：
【００２４】
【化１５】
0004709386.tif 000009
【００２５】
及び
【００２６】
【化１６】
0004709386.tif 000010
【００２７】
式中、少なくとも１つのＲ１が少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるという条件で、各Ｒ１はそれぞれアルキル基であり；そして、
各Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、アシル、若しくは、少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるか、又は、Ｒ２が６位でアシルであるという条件でＲ２は４位でメチルでよい、
で表されるピリジン化合物に関する。
アルキル基は、一般的には１〜２２の炭素原子、好ましくは２〜２２の炭素原子を含有する。
Ｒ２アシル基は、直鎖又は分岐鎖でよく、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲンなどで不置換又は置換されてよく、並びに／又は、５員環及び６員環を含有してよい。環基は、炭素環、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮ等のヘテロ原子を含有する複素環でよい。アシル基は、一般的には１〜１２の炭素原子を含有する。
本発明は式
【００２８】
【化１７】
0004709386.tif 000011
【００２９】
式中、Ｒ３又はＲ４のうち一方はＣｌであり、Ｒ３又はＲ４のうち他方はＯ−アルキルである、
で表される化合物にも関する。
【００３０】
アルキル基は、一般的には１〜２２の炭素原子を含有する。好ましくは、Ｒ３はＯ−アルキルであり、Ｒ４はＣｌである。
式ＩＶの化合物は、塩基存在下で、アルコールと３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを反応させて、反応混合液より上記化合物を分離することにより製造できる。塩基は、一般的にはＮａＯＨである。本過程は、還流下で、一般的にはメタノールであるアルコールを用いて行われる。
上記前駆体化合物の多くが測定可能な抗ガン活性を示さないが、少なくとも少数の前駆体化合物が活性化した抗ガン活性を示すことが観察された。本化合物は、少なくとも４位に位置するＲ１基がエチルである構造を有し、３，５−ジクロロ−４，６−ジエトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジン及び３，５−ジクロロ−４−エトキシ−６−メトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンなどが挙げられる。従って、少なくとも４位でＲ１基がエチルである本化合物又はその薬事上許容される塩は、哺乳類中のガン治療に使用できる。しかしながら、その開示全体が参照により本明細書に含まれる、１９９９年１月２１日に出願された「４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製」という標題の共出願、米国特許出願Ｓ．Ｎ．６０／１１６，６７５の４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体と同様の活性を示さないし、またＤＭ−ＰＥＮのアシル誘導体と比べて毒性もより高く示す。
４−デメチルペンクロメジン化合物の本新規アシル誘導体は、式：
【００３１】
【化１８】
0004709386.tif 000012
【００３２】
及び、その薬事上許容される塩で表される。
アシル基は、直鎖又は分岐鎖でよく、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲンなどで不置換又は置換されてよく、並びに／又は、５員環及び６員環を含有してよい。環基は、炭素環、又は、Ｏ，Ｓ若しくはＮ等のヘテロ原子を含有する複素環でよい。アシル基は、一般的には１〜１２の炭素原子を含有する。
このような適したアシル基の例は以下のものであり、各例は本発明の活性に関し評価され、質量スペクトル分析により特徴付けられた。
【００３３】
【化１９】
0004709386.tif 000013
【００３４】
薬事上許容される酸付加塩の例として、塩酸、塩化臭素、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸等の鉱酸、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸及びアリールスルホン酸等の有機酸から誘導されるものが挙げられる。
式ＩＩＩのアシル化合物は、哺乳類のガン、特にヒトのガン治療において驚くべく且つ好適に有用であることが見いだされた。本化合物は、４−デメチルペンクロメジン及びペンクロメジンと比べて、一般に優れた活性を示すことが示されていた。その上、これはデメチルペンクロメジン及びペンクロメジン（ＰＥＮ）の両方と比べて、低い毒性を有するものと考えられる。
【００３５】
以下に記載するように、式ＩＩＩのアシル化合物は、ＤＭ−ＰＥＮのプロドラック型であると考えられないことが、更に着目される。ペンクロメジン（ＰＥＮ）及びＤＭ−ＰＥＮの両方は、試験管内で細胞毒性剤として不活性であるが、生体内におけるその抗ガン活性により実証されるように、代謝されて細胞毒性を生じるものであり、このことは、ＤＭ−ＰＥＮが、ＰＥＮと同様、最終活性化代謝産物のプロドラックであることを示す。ＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮが生体内で細胞毒性を示すと提唱される機構は、スキーム１で示され、ＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮが、非アシル化、遊離ラジカル活性化して、ＤＮＡ架橋することを伴う同様の代謝活性化経路上にあることを示している。逆に、アシル誘導体（ＤＭ−ＡＣＹＬ−ＰＥＮ）は、肝臓を経由して（非アシル化遊離ラジカルよりむしろ）アシル化遊離ラジカルに変換され、充分活性化されず、そのままＤＮＡ架橋されるが、肝臓に存在しているようなプロドラック型のまま循環されると考えられている（スキーム２）。部分的に活性化したアシル化遊離ラジカルは、循環により細胞へ輸送され、核酸ＤＮＡと付加物を形成する。続いて、付加物は、特に腫瘍細胞中で一般的な細胞エステラーゼで脱アシル化され、その位置で充分に活性化され、その両方が腫瘍細胞及び非腫瘍細胞の循環により運搬される前に肝臓内で充分活性化されＤＮＡ内転及び架橋するＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮと比較して、おそらく全身性宿主毒性が低減される。脱アシル化により、ピリジン環上に４−水酸基が生じ、エノール−ケト機構により互変異性化され、４，５−位でα−ハロケト基が生じ、スキーム２で示すように、そこで５−塩素基が活性化され、ＤＮＡ上で求核基により置換されてＤＮＡ架橋が完了する。本機構は、皮下（ｓ．ｃ．）及び大脳内（ｉ．ｃ．）両方を移植したヒトＭＸ−１乳腺腫瘍異種移植片、ｓ．ｃ．移植したヒトＵ２５１ＣＮＳ腫瘍異種移植片及び両方の母体、並びに、特にＰ３８８白血病のシクロフォスファミド（ＣＰＡ）耐性種に対して、下記の表１〜４に示されるように、ＤＭ−ＰＥＮと比較してアシル誘導体の活性が一般に高いことから、さらに支持される。
【００３６】
【化２０】
0004709386.tif 000014
【００３７】
【化２１】
0004709386.tif 000015
【００３８】
ＤＭ−ＰＥＮのアシル誘導体は、本発明のピリジン化合物を使用する以下の経路により合成できる。
【００３９】
【化２２】
0004709386.tif 000016
【００４０】
上記で例証したように、塩基存在下で、アルコールと３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを反応させて、相当する３，５−ジクロロ−４，６−ジアルコキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジン（例えば式Ｉの化合物）を製造し、続いて無水アルミニウムクロライド等の脱アルキル化剤でそれを反応させて、ジデメチルペンクロメジン（各Ｒ２がＨである式ＩＩの化合物）を製造することにより、ＤＭ−ＰＥＮのアシル誘導体を製造できる。
もちろん、要求される場合、その他の脱アルキル化剤を使用できる。そして、ジデメチルペンクロメジンをアシル化剤で反応させ、相当するデメチルペンクロメジンのアシル誘導体（すなわち、少なくとも１つのＲ２がアシル基である式ＩＩの化合物）を形成し、そして、それが（トリメチルシリル）ジアゾメタンなどのアルキル化剤と反応され、ＤＭ−ＰＥＮのアシル誘導体を製造する。
他のアシル化剤及びアルキル化剤を使用できることも理解されている。その上、当業者は、本開示を知った時点で、温度、相対量及び圧力などの様々な反応パラメータを選択できる。
さらに、式：
【００４１】
【化２３】
0004709386.tif 000017
【００４２】
式中、Ｒ３又はＲ４のうち一方はＣｌであり、Ｒ３又はＲ４のうち他方はＯ−アルキルである
の化合物を、塩基の存在下、アルコールと反応することにより、上記開示した式Ｉの化合物を製造できる。
塩基は一般的にはＮａＯＨであり、反応は一般的には還流下で行われる。
その上、式：
【００４３】
【化２４】
0004709386.tif 000018
【００４４】
式中、Ｒ１は少なくとも２つの炭素原子を有するアルキル基である、
の化合物を（トリメチルシリル）−ジアゾメタンなどのアルキル化剤と反応させ、上記開示した式Ｉの化合物を製造できる。
Ｒ１は、一般的には２〜２２の炭素原子を有する。
式：
【００４５】
【化２５】
0004709386.tif 000019
【００４６】
式中、各Ｒ１は、それぞれアルキル基であり、ただし４位のＲ１は少なくとも２つの炭素原子を有する
の化合物を脱アルキル化剤と反応させ、上記化合物を４位で選択的脱アルキル化することにより、４位でＲ２はＨであり、６位でＲ２はアルキルである上記開示した式ＩＩの化合物も調製できる。
脱アルキル化剤は、一般的にはジメチルスルホキシドである。
反応は、一般的には、例えば約１５０℃等の、約１４０〜約１６０℃等の高温度下で行われる。
４位でＲ１は、一般的には２〜２２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素原子を含有し、例えばエチル又はｎ−ブチルが挙げられる。アルキル基は、好ましくは直鎖である。例えば、実施例３で用いられる条件下でイソプロピルを使用しても、望ましい結果は得られない。
上記過程は、４−デメチルペンクロメジンの上記開示したアシル誘導体の製造に使用することができる４−デメチルペンクロメジンの製造に適している。
本発明のアシル誘導体を製造するため新規前駆体は、以下の式：
【００４７】
【化２６】
0004709386.tif 000020
【００４８】
及び
【００４９】
【化２７】
0004709386.tif 000021
【００５０】
式中、少なくとも１つのＲ１が少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるという条件で、各Ｒ１はそれぞれアルキル基であり；そして、
各Ｒ２は、それぞれ、Ｈ、アシル、若しくは、少なくとも２つの炭素原子を含有するアルキルであるか、又は、Ｒ２が６位でアシルであるという条件で、Ｒ２は４位でメチルでよい、
で表される。
【００５１】
アルキル基は一般的には１〜２２の炭素原子、好ましくは２〜２２の炭素原子を含有する。
Ｒ２アシル基は、直鎖又は分岐鎖でよく、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲンなどで不置換又は置換されてよく、並びに／又は、５員環及び６員環を含有してよい。環基は、炭素環、又は、Ｏ，Ｓ若しくはＮ等のヘテロ原子を含有する複素環でよい。アシル基は、一般的には１〜１２の炭素原子を含有する。
【００５２】
上記前駆体化合物の多くは測定可能な抗ガン活性を示さないが、少なくとも少数の前駆体化合物が活性化した抗ガン活性を示すことが観察されている。本化合物は、少なくとも４位に位置するＲ１がエチルである構造を有し、３，５−ジクロロ−４，６−ジエトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジン及び３，５−ジクロロ−４−エトキシ−６−メトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンなどが挙げられる。従って、少なくとも４位でＲ１基がエチルである本化合物又はその薬事上許容される塩は、哺乳類中のガン治療に使用できる。しかしながら、本前駆体化合物は、本発明のアシル化合物と同様の活性を有せず、また本発明のアシル化合物と比べて毒性もより高く示す。
【００５３】
以下に、本発明を更に詳しく説明するために、本発明の制限的でない実施例を記載する。
【００５４】
実施例１
手順は、以下の通り：３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジン（４．００ｇ；１１．９６ｍｍ）、水酸化ナトリウム（１．９２ｇ；４８ｍｍ）及び無水エタノール（６０ｍｌ）を１−１／２時間還流した。反応混合物は濃縮乾燥し、残渣を２回、メチレンクロライド（２×６０ｍｌ）で抽出した。抽出物は水洗し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濾過、濃縮乾燥した。収拾した粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製し、ヘキサンで溶出した。各フラクションを集め、ＴＬＣで分析し、生成物含有部分をまとめて、蒸発させた。残渣を五酸化リンで減圧下に乾燥した。収量：３．１８ｇ（７５％）；白色固体；融点２７−２８℃，３，５−ジクロロ−４，６−ジエトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジン。
【００５５】
この生成物（１ｇ）を、２０ｍｌの無水メチレンクロライドに溶解した。この溶液に、無水アルミニウムクロライド（１．０ｇ）を加え、反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物は、減圧下に蒸発乾燥し、粗生成物は、５：１のクロロホルム−メタノールで溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製した。各フラクションを集めＴＬＣで分析し、生成物含有部分をまとめて、蒸発した。残渣を減圧下、五酸化リンで乾燥した。収量：８１８ｍｇ（９７％）、ジデメチルペンクロメジン。この生成物（１００ｍｇ）を２ｍｌの無水ピリジンに溶解した。この溶液に無水酢酸（０．０３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を６時間室温で攪拌し、減圧下に濃縮乾燥した。粗生成物を、９５：５のクロロホルム−メタノールで溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製した。薄層クロマトグラフィ分析に基づいて目的フラクションを集め、濃縮乾燥後、五酸化リンで減圧下に乾燥した。収量：８ｍｇ（７％）；ＦＡＢＭＳ分析、ｍ／ｚ  ３３８（５  Ｃｌ），４−デメチル−４−アセチル−６−デメチルペンクロメジン。この生成物（８ｍｇ）は、１ｍｌメタノール中に溶解し、過剰のジアゾメタン又は（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理した。室温で３０分間放置したのち、溶液をＴＬＣで分析したところ、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮへの量的変換を示しており、これを減圧下に蒸発乾燥して目的物を取得した。
【００５６】
実施例２
下記反応式に示すように、ＤＭ−ＰＥＮのエチルアナログである、ＤＭ−Ｅ−ＰＥＮを、３，５−ジクロロ−４，６−ジエトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンから、ＤＭ−ＰＥＮのときに用いたのと同じ方法により調製し、その構造式を質量スペクトル分析により確認し、ＴＬＣ分析により純度を確認した。アセトン中のＤＭ−Ｅ−ＰＥＮを過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理し、４５分間室温で攪拌した。蒸発し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、６−デメチル−６−エチル−ＰＥＮ（６−ＤＭ−６−Ｅ−ＰＥＮ）を得、化学構造をＦＡＢＭＳで確認した。
【００５７】
【化２８】
0004709386.tif 000022
【００５８】
以下のものは、３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンから、還流メタノール中での水酸化ナトリウムとの反応により調製されたものである。蒸発、残渣のジクロロメタンによる抽出、抽出物の水洗、硫酸マグネシウムによる乾燥、及び蒸発により得られた残渣は、ヘキサンによるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離された。各カラムフラクションのＴＬＣ分析、適切なフラクションの収集、及び、蒸発により二つの生成物、６−デメトキシ−６−クロロ−ＰＥＮ（６−ＤＭＯ−６−Ｃ−ＰＥＮ）、及び、４−デメトキシ−４−クロロ−ＰＥＮ（４−ＤＭＯ−４−Ｃ−ＰＥＮ）を量比で９：１で得た。構造式は、1Ｈ−ＮＭＲとＦＡＢＭＳ分析で確認し、以下のようであった。
【００５９】
【化２９】
0004709386.tif 000023
【００６０】
４−ＤＭＯ−４−Ｃ−ＰＥＮは、水酸化ナトリウムのエタノール溶液中での還流により、４−ＤＭ−４−Ｅ−ＰＥＮに変換され、ヘキサン中シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製されて、ついで、1Ｈ−ＮＭＲとＦＡＢＭＳ分析により構造決定された。
【００６１】
【化３０】
0004709386.tif 000024
【００６２】
実施例３
４−デメチルペンクロメジンの調製
【００６３】
【化３１】
0004709386.tif 000025
【００６４】
化合物Ｉ（４−ＤＭ−４−Ｅ−ＰＥＮ  ５１０ｍｇ、１．５ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、約１５０℃で約１時間加熱した。溶液は凍結乾燥され、粗生成物はカラムクロマトグラフィで精製された。カラムはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）で充填され、９：１のクロロホルム−メタノールで溶出された。目的部分を集めて濃縮、減圧下に五酸化リンで乾燥した。
収量：Ｆ1 ２５２ｍｇ（出発物質）
Ｆ2 １６６ｍｇ（目的物質）（３５．５％）
【００６５】
実施例４
ジデメチル−ＰＥＮ（ＤＤＭ−ＰＥＮ）からのジデメチル−ジアセチル−ＰＥＮ（ＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮ）の調製方法
ジデメチル−ジエチル−ＰＥＮから上記実施例１に記載の方法で調製された約９５０ｍｇのジデメチルペンクロメジン（ＤＤＭ−ＰＥＮ）を、２ｍｌの無水酢酸に溶解して、ピリジン２滴を加えて約１０分間、ホットプレート上で低温にて加熱し、室温で約３０分間放置した。過剰の無水酢酸は減圧蒸発させて除き、残渣をヘキサンから結晶化し、約６００ｍｇのＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮを白色結晶として得た。
【００６６】
【化３２】
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【００６７】
実施例５
ジデメチル−ジアセチル−ＰＥＮ（ＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮ）からのＤＭ−Ａ−ＰＥＮの調製方法
実施例４に記載の方法により調製したＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮ（２０ｍｇ）を、１０ｍｌメタノール中に０．１ｍｌの濃塩酸を入れた溶液２ｍｌに入れ、約２時間室温で攪拌し減圧下に蒸発乾燥した。残渣を過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理し、溶液を室温で２時間放置後に減圧下に蒸発した。残渣を、４?分析用シリカゲルプレート上、ヘキサン−ジクロロメタン（１：１）にて分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離した。主要なＵＶ−可視帯（Ｒｆ  ０．９）をアセトンで溶出し、蒸発してヘキサン−ジクロロメタン（１：１）によるｃｏ−ＴＬＣ上で標準ＤＭ−Ａ−ＰＥＮと同一の９ｍｇの生成物を得た。収量は４９％であった。
【００６８】
【化３３】
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【００６９】
抗腫瘍活性
腹腔内（ｉ．ｐ．）または経口投与により皮下または大脳内に移植されたＭＸ−１ヒト乳腺腫瘍キセノグラフトに対するＤＭ−ＰＥＮのアシル誘導体の抗腫瘍活性データは、下記の表１に示した。ベンゾイル誘導体であるＤＭ−Ｂ−ＰＥＮのような親油性誘導体については、結果より、明らかに経口吸収は少なく、抗腫瘍活性は低いが、その後の腹腔内投与では高い活性を示していた。
【００７０】
ＤＭ−ＭＡ−ＰＥＮ（メトキシアセチル）、ＤＭ−Ｏ−ＰＥＮ（オクタノイル）、ＤＭ−Ｆ−ＰＥＮ（２−フロイル）、及び、ＤＭ−ＴＣ−ＰＥＮ（２−チオフェンカルボニル）のようなその他の誘導体は、表２に示すように、ＰＥＮやＤＭ−ＰＥＮに比較して、大脳内移植腫瘍に対する充分な活性を示し、アシル化誘導体の二つはＰＥＮやＤＭ−ＰＥＮとは異なり、治療効果が観察された。
【００７１】
誘導体の一つ、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮ（アセチル）は、表３に示すように、他の皮下移植ヒト腫瘍キセノグラフトに対して評価され、Ｕ２５１ヒトＣＮＳ腫瘍、ＺＲ−７５−１及びＭＣＦ７ヒト乳腺腫瘍、ＣＡＫＩ−１ヒト腎臓腫瘍、ＮＣＩ−Ｈ８２小細胞肺臓腫瘍、及び、ＨＴ２９ヒト結腸腫瘍に対して中程度からより控えめな効果が観察された。ＤＭ−Ａ−ＰＥＮの活性は、表４に示すように、Ｐ３８８ネズミ白血病（Ｐ３８８／０）、及び３種の耐性セルライン（Ｐ３８８／Ｌ−ＰＡＭ，Ｐ３８８／ＣＰＡ，及びＰ３８８／ＢＣＮＵ；それぞれメルファラン、シクロホスファミド、及びカルムスチン）に対するＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮの活性と比較された。
【００７２】
【表１】
0004709386.tif 000028
【００７３】
【表２】
0004709386.tif 000029
【００７４】
【表３】
0004709386.tif 000030
【００７５】
【表４】
0004709386.tif 000031
【００７６】
【表５】
0004709386.tif 000032
【００７７】
【表６】
0004709386.tif 000033
【００７８】
最も高い非毒性投与量における評価では、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮは、Ｐ３８８／Ｏ（１．９ｌｏｇ細胞死の差）、Ｐ３８８／ＣＰＡ（驚くべきことに４．６ｌｏｇ細胞死の差）及びＰ３８８／ＢＣＮＵ（１．５ｌｏｇ細胞死の差）に対して、ＤＭ−ＰＥＮよりも活性があることが観察された。ＤＭ−Ａ−ＰＥＮは、Ｐ３８８／Ｏ（０．４ｌｏｇ細胞死の差）に対してはＰＥＮよりわずかに活性が高かったが、Ｐ３８８／ＣＰＡ（７．４ｌｏｇ細胞死の差）に対してＰＥＮより極めて強い活性を有しており、また、Ｐ３８８／ＢＣＮＵ（３．５ｌｏｇ細胞死の差）に対してはより強い活性を有していた。Ｐ３８８／ＣＰＡに対するＤＭ−Ａ−ＰＥＮの極めて高い活性は、この物質が、他のＣＰＡ耐性腫瘍に対する活性を有することを示唆し、また、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮがＰ３８８／Ｏ、Ｐ３８８／ＣＰＡ、Ｐ３８８／ＢＣＮＵに対して一貫して高い活性を有することは、この物質がＤＭ−ＰＥＮのプロドラッグではないことも示唆する。ＤＭ−Ａ−ＰＥＮは、Ｐ３８８／Ｌ−ＰＡＭ（０．２−０．３ｌｏｇ細胞死の差）に対してＰＥＮやＤＭ−ＰＥＮよりもわずかに活性が高いが、この腫瘍モデルでは、三つのうちいずれも活性を示さなかった。
【００７９】
４位のＲ1が４−デメチルペンクロメジンのエチル（４−エチルピリジンとする）又はアシル誘導体である化学式Ｉの化合物は、単独で、又は、適当に組み合わせて用いることができ、また、薬事上許容される基剤、及び、他のガン治療薬のような他の薬事上許容される活性物質とともに組み合わせて用いることができる。また４−エチルピリジン及び４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体は、それらの酸付加塩として用いることができる。活性物質は、適切な量で医薬組成物中に存在することができる。
【００８０】
薬事上許容される基剤としては、例えば、媒体、アジュバント、賦形剤、希釈剤等が、当業者間によく知られている。一般的には、薬事上許容される基剤は、活性化合物と化学的に不活性であり、使用時に有害な副作用又は毒性がないものである。薬事上許容される基剤は、ポリマーもポリマーのマトリックスも含まれる。
【００８１】
基剤の選択は、ある程度該組成物が適用される使用方法によって定められる。従って、本発明の医薬組成物の適切な形態としては広い範囲のものが考えられる。経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、外皮内、直腸、及び、膣投与のための以下の形態は、単に例示的なものであって限定されるものではない。
【００８２】
経口投与に適した処方は、（ａ）水、塩水又はオレンジジュース等の希釈剤中に溶解された有効量の化合物等の液体溶液；（ｂ）予め定めた量の活性成分を含有する、固体又は顆粒としてのカプセル、分袋、錠剤、トローチ剤及びトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）好適な液体中の懸濁物；並びに（ｅ）適した乳化物を有してよい。液体処方として、薬事上許容される界面活性剤、懸濁液又は乳化剤を添加又は添加していない水並びに例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレンアルコール、グリセリン及びポリエチレンアルコール等のアルコール等の希釈剤が挙げられる。カプセル型は、例えば、界面活性剤、滑剤、並びに、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーン・スターチなどの不活性増量剤を含有する通常の硬殻又は軟殻ゼラチンタイプのものでよい。錠剤型は、１つ又は複数の以下のものが挙げられる：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーン・スターチ、イモデンプン、アルギン酸、微晶質セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアールゴム、膠質二酸化シリコン、クロスカメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び、その他の補形薬、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤化剤、保存料、調味剤並びに薬理学上適合性のある基剤。トローチ剤型は、香料、通常はスクロース、及び、アラビアゴム又はトラガガントゴム中にある活性成分、並びに、ゼラチン若しくはグリセリン等の不活性主剤中で又はスクロース及びアラビアゴム中で活性成分を有する香錠、並びに、活性成分に加え、技術上知られているような基剤を含有する乳剤及びゲルを有していてよい。
【００８３】
４−エチルピリジン及び／又は４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体は、単独又はその他の適した成分と合わせて、吸入による投与をする為のエアゾール処方にしてよい。本エアゾール処方は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素などの圧力化が許容される高圧ガス中に設置してよい。それらは、噴霧器又はアトマイザー中等の非圧力化調剤のための医薬品としても処方することもできる。
非経口投与に適した処方として、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、及び、処方が目的とする受容者の血液と等張性になるような溶質を含有してよい水溶性又は非水溶性の等張性塩水注入溶液、並びに、懸濁剤、溶解剤、濃縮剤、安定化剤及び保存料を含有してよい水溶性又は非水溶性の滅菌懸濁液が挙げられる。生理学的に許容される希釈剤内において、水、塩水、水溶性デキストロース及び関連する糖溶液、及び、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール４００などのポリエチレングリコール等のグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等のグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又は、アセチル化脂肪酸グリセリド等の医薬基剤中、石鹸又は洗浄剤等の薬事上許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロース等の懸濁剤、又は、乳化剤等、その他の医薬補助薬を添加又は添加しないで、化合物を投与してよい。
【００８４】
非経口処方に使用してよい油として、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。油の特定の例として、ピーナッツ油、ダイス油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、及び、鉱物油が挙げられる。非経口処方に使用するための適した脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸等が挙げられる。適した脂肪酸エステルの例は、オレイン酸エチル、ミスチリン酸イソプロピルである。非経口処方に使用するのに適した石鹸として、脂肪アルカリ金属塩、アンモニア塩若しくはトリエタノールアミン塩、また適した洗浄剤として、（ａ）例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリミジンハライドなどのカチオン洗浄剤、（ｂ）アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸及びオレフィンスルホン酸、アルキル硫酸塩、オレフィン硫酸塩、エーテル硫酸塩及びモノグリセリド硫酸塩、及び、スルホスクシネート等のアニオン洗浄剤、（ｃ）例えば、酸化脂肪アミン、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等の非イオン性洗浄剤、（ｄ）例えば、アルキルβ−アミノプロピオネート塩及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩等の両性洗浄剤、並びに、（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【００８５】
非経口処方は、一般的には溶液中、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有する。適した保存料及び緩衝液を、そのような処方中に使用してよい。注入部位の刺激を最小化又は除去するために、このような組成物に親水−親油平衡（ＨＢＬ）が約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を１つ又は複数含有させることができる。そのような処方中の界面活性剤量は、約５重量％〜１５重量％の範囲にある。適した界面活性剤として、ソルビタンモノオレート、及び、プロピレングリコールとプロピレンオキサイドの縮合により形成された疎水性塩基のエチレンオキサイド高分子量付加物等、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００８６】
薬事上許容される補形薬も、当業者に良く知られている。補形薬の選択は、特定の化合物、及び、組成物の投与に使用される特定の方法によって部分的に決定できるであろう。従って、本発明の医薬組成物の適した処方は多種多様にある。以下の方法及び補形薬は単に例示的なものにすぎず、制限する手段ではない。薬事上許容される補形薬は、好ましくは活性成分の作用を妨げるものでなく、有害な副作用が生じないものである。適した基剤及び補形薬として、水、アルコール、プロピレングリコール等の溶媒、固体吸収剤、及び、希釈剤、表面活性剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、滑剤、調味剤及び着色剤等が挙げられる。
【００８７】
処方は、アンプル及びガラス瓶等の単位投薬量又は複数投薬量で封された容器中に提供させてよく、使用する直前に注入の為の、例えば水などの滅菌液体補形薬の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存させてよい。即席注入溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤などから調製してよい。注入組成物用の有効医薬基剤に必要な条件は、通常の当業者に良く知られている。参照、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊ．Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ，  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，  Ｅｄｓ．，  ２３８−２５０  （１９８２）、及び、ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｔｏｉｓｓｅｌ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  ６２２−６３０（１９８６）。
局所投与に適した処方として、香料、通常はスクロース、及び、アラビアゴム又はトラガガントゴム中にある活性成分を有するトローチ剤；ゼラチン若しくはグリセリン等の不活性主剤中の又はスクロース及びアラビアゴム中の活性成分を有する香錠；及び、適した液体基剤中に活性成分を有する含嗽剤；並びに、活性成分に加え、技術上知られている基剤などを含有するクリーム、乳剤及びゲルが挙げられる。
さらに、直腸投与に適した処方は、乳化主剤又は水溶性主剤等の様々な主剤と混合した座薬として提供させることができる。さらに、膣投与に適した処方は、活性成分に加え、技術上好適と知られているような基剤を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方として提供することができる。
【００８８】
当業者は、本発明の化合物を動物へ投与するのに適した方法が利用できること、及び、１つ以上の経路を特定の化合物の投与に使用してよいが、ある特定の経路が、別の方法より、より直接的で、より効果的な反応を提供できることを高く評価するであろう。
本発明は、哺乳類、特にヒトのガンを治療する方法を提供する。その方法は、有効な治療量の４−エチルピリジンを哺乳類へ投与することからなる。
これらの適用について、本発明の方法は、動物、詳しくは哺乳類、さら詳しくはヒトへ、腫瘍形成及び腫瘍成長の阻害に有効な化合物を治療上有効な量で投与することを含む。
【００８９】
本発明の化合物及び組成物は、急性リンパ球増加白血病、急性非リンパ球増加白血病、慢性リンパ球増加白血病、慢性骨髄性白血病等の白血病及びリンパ増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、並びに、多重骨髄腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィリムス腫瘍、骨腫瘍等の児童期の固形腫瘍、軟組織肉腫、肺ガン、結腸及び直腸ガン、胸部ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、子宮ガン、喉頭ガン、膵臓ガン、メラノーマ及びその他の皮膚ガン、胃ガン、卵巣ガン、頭部腫瘍、肝臓ガン、咽頭ガン、甲状腺ガン、食道ガン及び精巣ガン等の大人の一般固形腫瘍等、数多くのガン治療のために投与してよい。
本発明の方法は、特に頭部腫瘍、結腸腫瘍、腎腫瘍及び乳腺腫瘍の治療において特に好適である。本発明の方法は、哺乳類、特にヒトに実施してよい。
【００９０】
本発明の意図に従った動物、特にヒトへ投与すべき投薬量は、理想的な時間枠の間にわたり、動物で治療上の応答が生じるのに充分なものにするべきである。投薬量が動物の症状及び動物の体重、並びに、ガンの重度及び段階等の様々な要素に依存するであろうことを、当業者は認識するであろう。
適した投薬量は、所望の応答が生じると知られている腫瘍組織中での活性剤の濃度に帰するものである。好ましい投薬量は、収拾不可能な副作用を生ずることなくガンが最大に阻害される結果となる量である。
【００９１】
一般的な治療において投与される本発明の化合物の総量は、ネズミに関して、好ましくは約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、ヒトに関しては、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この総量は、一般的には、必要なものでないが、１日〜２４カ月の期間にわたり、好ましくは２８日〜１２カ月の期間にわたり、連続した少なめの投薬量で投与される。
【００９２】
投薬サイズも、投与の経路、時間及び頻度、並びに、化合物の投与に伴う何らかの有害な副作用の存在、性質及び程度、並びに、所望の生理学的影響により決定されるであろう。様々な症状又は病状、特に慢性の症状又は病状が多重投与を含む長期治療を要求できることを、当業者は高く評価するであろう。
本発明の方法は、本発明の４−エチルピリジン及び／又はアシル誘導体以外の化学療法剤のさらなる投与からなる。いずれの適した化学療法剤も、本目的に使用してよい。化学療法剤は、一般的にはアルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物質、ホルモン剤、及び、種々雑多なものからなる薬剤からなる群より選択される。
【００９３】
アルキル化化学療法剤の例として、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファアミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバシン、チオテバ、ウラシル・マスタード、トリエチレンメラミン、ブルスファン、ピポブロマン、ステブロゾシン、イフォスファミン、ダカルバジン、カルボプラチン及びヘキサメチルメラミンなどが挙げられる。
代謝拮抗物質である化学療法剤の例として、シトシン・アラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレザート、チオグアニン、フロクリジン、フルダラビン、クラドリビン及びＬ−アスパラギナーゼなどが挙げられる。
【００９４】
天然物質である化学療法剤の例として、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトセシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、ミトマイシンＣ、タキソール（パクリタクセル）、タキソテレ、テニポサイド、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミセラマイシン、イダルビシン、ミセラシン（登録商標）（プリカマイシン）及びデオキシコフォルマイシンなどが挙げられる。
ホルモン化学療法剤の例として、タモキシフェンが挙げられる。種々雑多なものからなる化学療法剤の例として、ミトタン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、及びレバミゾールが挙げられる。
【００９５】
上記本発明の記載は、本発明を例証し、記述したものである。さらに、開示は、単に本発明の好ましい実施形態のみを示し記載したものであるが、上述したように、本発明は、本明細書に記載した本発明の概念の範疇内において、様々なその他の組み合わせ、改良及び環境で使用することが可能であり、上記教唆及び／又は該当技術若しくは知識と同一基準の変更及び改良することが可能である。上記記載した実施形態は、本発明の実施において既知の最良な実施形態を説明し、発明をそのまま又は本発明の特定の適用及び使用により要求される様々な改良をした、その他の実施形態を利用可能にすることを意図したものである。従って、その記載は、本明細書で開示した形態に制限する意図ではない。また、添付した請求項は代替的実施形態を含有すると解釈されることを意図している。