(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む胃酸分泌抑制剤。
【請求項２】
（Ｒ）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７− オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド塩酸塩を有効成分として含む胃酸分泌抑制剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、チエノ［３，２−ｂ］ピリジンカルボキサミド誘導体を有効成分とする胃食道逆流症の予防及び／又は治療に有用な医薬の発明に関する。
背景技術
胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ：以下、ＧＥＲＤという。）は、胃内容物、十二指腸液、胆汁、膵液等の食道内への逆流とその停滞により種々の消化器症状（胸やけ、呑酸、つかえ感、嚥下困難、胸痛、しみる感じ等）を呈する疾患の総称であり、内視鏡検査によりびらん、潰瘍のみられる逆流性食道炎はもとより、内視鏡的には全く所見がない非潰瘍性消化不良（ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ  ｄｅｙｓｐｅｐｓｉａ；ＮＵＤ）の胃食道逆流型の双方を併せて表現するものである。
ＧＥＲＤの原因としては、下部食道括約筋圧の低下による胃内容物の食道への逆流、酸及び／又はペプシンに対する食道粘膜の抵抗性の減弱、逆流後の食道クリアランスの低下、胃排出遅延及び食道裂孔ヘルニア等が挙げられる。
ＧＥＲＤの治療法としては、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬等の酸分泌抑制薬及び／又は下部食道括約筋圧の低下・胃排出遅延を改善するシサプリド等の消化管運動機能改善薬の投与が主流となっている。
しかしながら、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬又は消化管運動機能改善薬の単独使用では、必ずしも十分な治療効果が得られず、他方、プロトンポンプ阻害薬は、有効性は高いが安全性の観点より長期投与が認められていないため、休薬後の再発が問題となっている。そのため、長期連続投与が可能であり、有効性が高く、かつ副作用の少ない医薬品の開発が望まれていた。
本発明は、胃食道逆流症の予防及び／又は治療に対して高い有効性を示し、かつ、副作用の少ない医薬品を提供することを目的としている。
発明の開示
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、特定のチエノ［３，２−ｂ］ピリジンカルボキサミド誘導体が優れた消化管運動機能改善作用及び酸分泌抑制作用を併せ持つことを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：
0004781592.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を示し、Ａは１−アザビシクロ［３．２．２］ノニル基、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル基、又はそれらのＮ−オキサイドからなる群から選ばれる置換基を示す）で示されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンカルボキサミド誘導体、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物もしくは水和物を有効成分として含む胃食道逆流症の予防又は治療剤を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子又はメチル基を示す上記予防又は治療剤；Ａが１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル基又はそのＮ−オキサイドである上記予防又は治療剤；Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、カルボキサミド基に結合した基Ａ中の炭素原子の絶対配置がＲ−配置である上記予防又は治療剤；有効成分が塩酸塩の形態である上記予防又は治療剤が提供される。
本発明の予防又は治療剤の有効成分として、上記式で示されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジンカルボキサミド誘導体に包含される化合物の一種又はそれ以上を用いることができる。式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子又は低級アルキル基を示す。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基を挙げることができるが、これらのうち、メチル基が好ましい。また、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子である化合物も本発明の医薬の好ましい有効成分である。さらに、Ｒ２が低級アルキル基を示す場合、Ｒ２はチエノ［３，２−ｂ］ピリジン環の２−位又は３−位のいずれかに置換することができる。
上記式（Ｉ）中、Ａは１−アザビシクロ［３．２．２］ノニル基又は１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル基を示すか、あるいはこれらの基中の窒素原子がＮ−オキサイドとなった置換基を示す。置換基Ａと式（Ｉ）で示される化合物のカルボキサミド基との結合は、置換基Ａ中の任意の炭素原子とカルボキサミド基の窒素原子とより形成される。例えば、置換基Ａとして、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル基、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル基、１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル基、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル基、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル基、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル基、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−５−イル基、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−６−イル基、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−７−イル基、及びそれらのＮ−オキシドである基を例示することができる。
カルボキサミド基の窒素原子に結合する置換基Ａ中の炭素原子の立体配置は特に制限されず、Ｒ−配置又はＳ−配置のいずれであってもよい。また、置換基Ａとしてラセミ体や光学活性体の任意の割合の混合物を用いてもよい。光学活性の置換基Ａを用いる場合には、上記の炭素原子の絶対配置がＲ−配置のものを用いることが好ましい。
本発明医薬品の有効成分である化合物のうち、特に好ましい化合物として、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト３−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ−４−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ−２，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−２−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４，７−ジヒドロ−４−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４，７−ジヒドロ−２，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４，７−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−２−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−４，７−ジヒドロ−４−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−４，７−ジヒドロ−２，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−４，７−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−２−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル）−４，７−ジヒドロ−４−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル）−４，７−ジヒドロ−２，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル）−４，７−ジヒドロ−３，４−ジメチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−２−イル）−４，７−ジヒドロ−４−エチル−２−メチル−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−５−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−６−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；及びＮ−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−７−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドなどのラセミ体又は任意の光学活性体、あるいはそれらのＮ−オキシド体を挙げることができるが、本発明医薬品の有効成分はこれらの化合物に限定されることはない。
これらのうち、特に好ましい化合物は、Ｒ−（―）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド［（Ｒ）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドとも称する。］、又はそのＮ−オキシド体である。なお、前記式（Ｉ）においてＲ１が水素原子を示す場合、ヘテロ芳香環部である４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンは、その互変異性体である７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジンとしても存在可能である。このような互変異性体も本発明医薬品の有効成分に包含される。
上記化合物の製造法は、特開平５−３１０７４７号公報（ＥＰ５６０３４８号公報）に記載されている。
本発明医薬品の有効成分としては、上記の化合物の薬学的に許容される塩を用いてもよい。このような塩としては、酸付加塩や第４級アンモニウム塩等を挙げることができる。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩や、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
また、第４級アンモニウム塩としては、例えばメチルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチルブロミド等の低級アルキルハロゲニド；メチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート等の低級アルキルスルホネート；メチルｐ−トルエンスルホネート等の低級アルキルアリールスルホネート等との第４級アンモニウム塩を挙げることができる。なお、式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩は、水和物として存在することもあるので、本発明医薬品の有効成分として、これらの水和物を用いてもよい。
なお、特開平５−３１０７４７号公報には、前記化合物が胃運動機能を増大させること、具体的には雄性ｄｄｙマウスにおける胃排出促進作用、ストレインゲージトランスジューサーを縫着した犬の胃収縮運動の促進作用、及びベゾルト−ヤリッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ）反射試験による５−ＨＴ３（セロトニン３）受容体拮抗活性を有することが開示されている。しかしながら、この化合物と酸分泌作用との関係については示唆又は教示されていない。
また、特開平８−１４３５７３号公報には、前記化合物が胃及び小腸の蠕動運動を賦活化して腸内物質の輸送を促進する作用を有すること、具体的には犬の胃前庭部、十二指腸、空腸及び回腸における収縮運動促進作用並びにマウス大腸輸送促進作用が開示されており、更に、この化合物の安全性を示すマウス一般症状観察が開示されている。しかしながら、この化合物と酸分泌抑制作用との関係については示唆又は教示されていない。
本発明医薬品の有効成分である上記化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物に薬学的に許容される担体を加えた医薬組成物を製造して患者に投与することが好適である。このような医薬組成物として、錠剤、カプセル剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ、舌下剤、又は液剤などの経口投与用の製剤、あるいは、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤などの非経口投与用の製剤を例示することができる。
経口投与用の錠剤又はカプセル剤は、通常は単位投与物として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び湿潤剤のような通常の製剤用担体を添加して製造することができる。錠剤は、周知の方法に従って、例えば腸溶性コーティング剤を用いてコーティングすることができ、例えば、セルロース、マンニトール、又はラクトースなどの充填剤；澱粉、ポリビニルポリピロリドン、澱粉誘導体、又はナトリウム澱粉グリコラートなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を用いることができる。
経口投与用の液剤は、例えば水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤などの他、使用前に水又は適当な媒体により再溶解されうる乾燥製剤として提供される。このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪のような沈澱防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレート、アラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留ココナッツ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステル）、プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含しうる）非水性媒体、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、若しくはプロピルエステル、又はソルビン酸のような保存剤、及び必要に応じて通常の香味剤又は着色剤を配合することができる。
経口投与用の製剤は、混合、充填、又は打錠などの当業界で周知の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤などを使用した製剤中に有効成分を分布させてもよい。非経口投与用の製剤は、一般には、有効成分である化合物と滅菌媒体とを含有する液体単位投与量製剤として提供される。非経口投与用の溶液は、通常、化合物を媒体に溶解させて滅菌濾過し、次に適当なバイアル又はアンプルに充填して密封することにより製造される。安定性を高めるために、組成物を凍結させた後にバイアル中に充填し、水を真空下で除去してもよい。非経口懸濁液は、実質的に非経口溶液の場合と同じ方法で製造されるが、有効成分を媒体に懸濁させてエチレンオキシドなどにより滅菌することにより好適に製造できる。また、有効成分が均一分布となるように、必要に応じて界面活性剤、湿潤剤等を添加してもよい。
有効成分である上記化合物の投与量は、治療や予防の目的、治療又は予防すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよいが、通常の場合、成人１日あたり経口投与により０．００１〜１０ｍｇ、又は静脈内投与により０．００１〜１０ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例では、特開平５−３１０７４７号公報の実施例２に記載の方法に従って製造したＲ−（―）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（Ｒ−（―）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドの互変異性体）塩酸塩（被験化合物）を用いた。
［実験例１］胃酸分泌抑制作用（ヒスタミン刺激）
胃痩犬（ｆｕｎｄｉｃ  ｐｏｕｃｈ  ｄｏｇ）を用いて、覚醒下の刺激胃酸分泌に及ぼす作用を検討した。胃痩犬の作成は、一晩絶食後の雑犬をペントバルビタール・Ｎａ（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）麻酔下に、無菌開腹術を施し、胃体部に胃管（ｆｉｓｔｕｌａ）を取り付けた。２週間の回復期間の後に、犬をパブロフのスタンドに固定し、ヒスタミン（０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）刺激時の胃液を１５分毎に４時間採取した。採取した胃液容量を記録した後、ｐＨ自動測定装置（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ社製）を用いて０．０１Ｎ  ＮａＯＨにて滴定した。被験化合物は、ヒスタミン投与の１時間前にゼラチンカプセルに入れて経口投与した。結果を以下に示す。
0004781592.tif 000003
［実験例２］胃酸分泌抑制作用（テトラガストリン刺激）
実験例１の刺激薬をテトラガストリン（２μｇ／ｋｇ／ｈｒ）とした以外は、同様の操作を行った。結果を以下に示す。
0004781592.tif 000004
被験化合物は、ヒスタミン及びテトラガストリン刺激による胃酸分泌を抑制した。
産業上の利用可能性
本発明に係る医薬品は、消化管運動機能促進作用と酸分泌抑制作用とを併せ持ち、かつ、安全性が高いので、胃食道逆流症の治療及び／又は予防に有用である。
なお、本出願は日本国特許出願番号：特願２０００−３１５４２号に基づく優先権を主張して出願されたものである。