(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（４）
【化２７】
0004644658.tif 000048
（式中、Ｒ1は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ9（Ｒ9は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ2は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ3〜Ｒ7は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示す。また、Ｒ3とＲ4、Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6或いはＲ6とＲ7とが結合して縮合環を形成してもよい。但し、Ｒ3又はＲ7の何れか一方は水素原子である。）で表されるエナミノ化合物を不斉水素化反応に付することを特徴とする、一般式（５）
【化２８】
0004644658.tif 000049
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1〜Ｒ7は前記と同じ。）で表されるβ−アミノ酸誘導体の製造方法であって、前記不斉水素化反応を下記一般式（１３）
［ＭmＬnＸpＹq］Ｚs （１３）
（式中、Ｍはルテニウムを示し、Ｌは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’，−オクタヒドロビナフチル） （Ｈ8−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、（（５，６），（５’６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）及び（（５，６），（５’６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）からなる群より選ばれる不斉配位子を示し、Ｘはハロゲン原子、カルボキシラート基、アリル基、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを示し、Ｙは配位子を示し、Ｚはアニオンを示し、ｍは１〜５の整数を示し、ｎは１〜５の整数を示し、ｐは０〜５の整数を示し、ｑは０〜５の整数を示し、及びｓは０〜５の整数を示す。）
で表される不斉水素化触媒の存在下で行う前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば医薬、農薬等の合成中間体等として有用な光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、テトラヒドロキノリン類は、医薬等に広く用いられ、種々の製造法が検討されている。
テトラヒドロキノリン類の製造法としては、中間体としてアミノ酸誘導体を経由する方法が開示されている（特許文献１及び２等）。
特許文献１及び２には、１級アミンとハロゲン化アリールの反応で得られる２級アミンを原料としたテトラヒドロキノリン類の製造法が開示されている。しかしながら、これらの製造法ではアミノ酸等の光学活性な１級アミンのアミノ基にアルキル基やアリール基を導入する際に、ラセミ化を生じないような条件設定が必要である。
非特許文献１には、イミン類への不斉求核付加反応によるアミノ基が２級アミノ基である光学活性なアミノ酸類の製造法が開示されている。しかしながら、所望のアミン類を製造するには、触媒として発火性のジエチル亜鉛を過剰に用いる必要があり、作業性等に問題点を有していた。
非特許文献２には、２級アミノ基の残りの水素原子をアセチル基で置換したエナミン類を不斉水素化反応に付すβ−アミノ酸誘導体の製造法が開示されている。しかしながら、非特許文献２の方法では、エナミン類を不斉水素化反応に付す前に２級アミノ基をアセチル基等の保護基で保護しなければならず、保護基の導入及び脱保護の２工程が余分に必要であるという問題点を有していた。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０２／０８８０６９号
【特許文献２】ＷＯ０２／０８８０８５号
【非特許文献１】Chemistry Letters 254-255 (2001).
【非特許文献２】Tetrahedron Asymmetry, Vol. 2, No. 7,543-554 (1991).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記問題に鑑みなされたものであり、保護基の導入及び脱保護の余分な工程を必要とせず、作業性に優れ、不斉及び化学収率のよい光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、光学活性テトラヒドロキノリン類を製造するために鋭意検討を行った結果、上記エナミノエステル類及び光学活性β−アミノ酸誘導体を製造中間体として用いることにより、上記課題を解決することを見出し本発明に到達した。
【０００６】
即ち、本発明は以下の通りである。
（１）下記工程により製造する下記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
【化１】
0004644658.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ４〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、＊は不斉炭素を示す。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。）
１）一般式（２）
【化２】
0004644658.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ２は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）で表されるβ−ケトエステル類と一般式（３）
【化３】
0004644658.tif 000004
（式中、Ｒ３〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示す。また、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。但し、Ｒ３又はＲ７の何れか一方は水素原子である。）で表されるアミン類とを反応させて一般式（４）
【化４】
0004644658.tif 000005
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同じ。）で表されるエナミノエステル類を製造する工程、
２）前記１）で得られた一般式（４）で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式（５）
【化５】
0004644658.tif 000006
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同じ。）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を製造する工程、
３）前記２）で得られた一般式（５）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体をアミド化して一般式（６）
【化６】
0004644658.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及び＊は前記と同じ。）で表される光学活性アミド類を製造する工程、
４）前記３）で得られた一般式（６）で表される光学活性アミド類をアルコキシカルボニル化して一般式（７）
【化７】
0004644658.tif 000008
（式中、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及び＊は前記と同じ。）で表される化合物を製造する工程、及び
５）前記４）で得られた一般式（７）で表される化合物を環化させる前記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。
（２）下記工程により製造する下記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
【化８】
0004644658.tif 000009
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ４〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、＊は不斉炭素を示す。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。）
１）一般式（２）
【化９】
0004644658.tif 000010
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ２は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）で表されるβ−ケトエステル類と一般式（３）
【化１０】
0004644658.tif 000011
（式中、Ｒ３〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示す。また、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。但し、Ｒ３又はＲ７の何れか一方は水素原子である。）で表されるアミン類とを反応させて一般式（４）
【化１１】
0004644658.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同じ。）で表されるエナミノエステル類を製造する工程、
２）前記１）で得られた一般式（４）で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式（５）
【化１２】
0004644658.tif 000013
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同じ。）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を製造する工程、
３）前記２）で得られた一般式（５）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体と一般式（８）
Ｈ２Ｎ−ＣＯＯＲ８      （８）
（式中、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）で表されるカルバミン酸エステル類とを反応させて一般式（７）
【化１３】
0004644658.tif 000014
（式中、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及び＊は前記と同じ。）で表される化合物を製造する工程、及び
４）前記３）で得られた一般式（７）で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程。
（３）下記工程により製造する下記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
【化１４】
0004644658.tif 000015
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ４〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、＊は不斉炭素を示す。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。）
１）一般式（４）
【化１５】
0004644658.tif 000016
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ２は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ３〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示す。また、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。但し、Ｒ３又はＲ７の何れか一方は水素原子である。）で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式（５）
【化１６】
0004644658.tif 000017
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同じ。）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を製造する工程、
２）前記１）で得られた一般式（５）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体をアミド化して一般式（６）
【化１７】
0004644658.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及び＊は前記と同じ。）で表される光学活性アミド類を製造する工程、
３）前記２）で得られた一般式（６）で表される光学活性アミド類をアルコキシカルボニル化して一般式（７）
【化１８】
0004644658.tif 000019
（式中、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及び＊は前記と同じ。）で表される化合物を製造する工程、及び
４）前記３）で得られた一般式（７）で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程、
（４）下記工程により製造する下記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類の製造方法、
【化１９】
0004644658.tif 000020
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ４〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示し、Ｒ８は炭化水素基を示し、＊は不斉炭素を示す。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。）
１）一般式（４）
【化２０】
0004644658.tif 000021
（式中、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ２は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ３〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示す。また、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。但し、Ｒ３又はＲ７の何れか一方は水素原子である。）で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付して一般式（５）
【化２１】
0004644658.tif 000022
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ１〜Ｒ７は前記と同じ。）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を製造する工程、
２）上記一般式（５）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体と一般式（８）
Ｈ２Ｎ−ＣＯＯＲ８      （８）
（式中、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）で表されるカルバミン酸エステル類とを反応させて一般式（７）
【化２２】
0004644658.tif 000023
（式中、Ｒ８は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ７及び＊は前記と同じ。）で表される化合物を製造する工程、及び
３）前記２）で得られた一般式（７）で表される光学活性化合物を環化反応させる前記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類を製造する工程、
（５）下記一般式（１５ｃ）で表されるβ−アミノ酸誘導体
【化２３】
0004644658.tif 000024
（式中、Ｒ２５は炭化水素基又はＣＯＯＲ３２（Ｒ３２は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ２６は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ２７〜Ｒ３１は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基又はアルコキシ基を示す。但し、（ｉ）Ｒ２７およびＲ３１の何れか一方は水素原子であり、（ｉｉ）Ｒ２７〜Ｒ３１の少なくとも１つは炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素又はアルコキシ基であり、（ｉｉｉ）Ｒ２７〜Ｒ３１の少なくとも１つがアルコキシ基であるとき、Ｒ２５はメチル基又はエチル基であり、及び（ｉｖ）Ｒ２７〜Ｒ３１の少なくとも１つがハロゲン原子又はメチル基であるとき、Ｒ２５は炭化水素基である。）、
（６）一般式（４ａ）
【化２４】
0004644658.tif 000025
（式中、ＲはＯＲ２（Ｒ２は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）又はアミノ基を示し、Ｒ１は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ９（Ｒ９は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ３〜Ｒ７は夫々独立して水素原子、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキレンジオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ基を示す。また、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６或いはＲ６とＲ７とが結合して縮合環を形成してもよい。但し、Ｒ３又はＲ７の何れか一方は水素原子である。）で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付する一般式（５ａ）
【化２５】
0004644658.tif 000026
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ７は前記と同じ。）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法、
（７）下記一般式（９）で表されるエナミノエステル類、
【化２６】
0004644658.tif 000027
（式中、Ｒ１０は炭化水素基又はＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ１１は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ１２〜Ｒ１５は夫々独立して水素原子、炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基を示す。但し、Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがアルコキシ基、ハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくも１つがＣＦ３又は臭素原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基であり、Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがハロゲン原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基である。）
（８）一般式（２１）
【化２７】
0004644658.tif 000028
（式中、Ｒ２１は炭化水素基を示し、Ｒ２２は水素原子、炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ２３は水素原子、炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ２４は炭化水素基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アミノ基又は置換アミノ基を示す。また、Ｒ２２とＲ２３あるいはＲ２３とＲ２４とが結合して環を形成していてもよい。）で表されるエナミノ化合物を不斉水素化反応に付することを特徴とする、一般式（２２）
【化２８】
0004644658.tif 000029
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ２１〜Ｒ２４は前記と同じ。）で表されるβ−アミノ酸誘導体の製造方法、
に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
前記一般式（１）〜（８）および他の式中の各基を説明する。
炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
アルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチルペンタン−２−イル基、３−メチルペンタン−３−イル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−メチルペンタン−３−イル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、中でも炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
【０００８】
アルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられ、具体的にはエテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられ、中でも炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。
アルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２〜１０のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられ、中でも炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。
アリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも１個の水素原子が前記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜１５のアラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
【０００９】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１０】
ハロゲン化アルキル基としては、上記アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）で置換された炭素数１〜１０のハロゲン化アルキル基が挙げられ、具体的にはクロロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、３−ブロモプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基、フルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、フルオロヘプチル基、フルオロオクチル基、フルオロノニル基、フルオロデシル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、フルオロシクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、ペルフルオロ−ｎ−プロピル基、ペルフルオロイソプロピル基、ペルフルオロ−ｎ−ブチル基、ペルフルオロイソブチル基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、ペルフルオロ−ｓｅｃ−ブチル基、ペルフルオロ−ｎ−ペンチル基、ペルフルオロイソペンチル基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ペンチル基、ペルフルオロ−ｎ−ヘキシル基、ペルフルオロイソヘキシル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、２−ペルフルオロオクチルエチル基、ペルフルオロシクロプロピル基、ペルフルオロシクロペンチル基、ペルフルオロシクロヘキシル基等が挙げられる。  これらハロゲン化アルキル基は、中でも炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基およびペルフルオロアルキル基が好ましく、炭素数１〜３のハロゲン化アルキル基がより好ましく、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、ペルフルオロ−ｎ−プロピル基、ペルフルオロイソプロピル基等の炭素数１〜３の含フッ素アルキル基が更に好ましい。
【００１１】
アシル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸等のカルボン酸由来の炭素数１〜１８のアシル基が挙げられ、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ラウロイル基、ステアロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００１２】
脂肪族複素環基としては、例えば、炭素数２〜１４で、ヘテロ原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の単環の脂肪族複素環基、多環又は縮合環の脂肪族複素環基が挙げられる。脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、２−オキソピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【００１３】
芳香族複素環基としては、例えば、炭素数２〜１５で、ヘテロ原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の単環式ヘテロアリール基、多環式又は縮合環式のヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
【００１４】
アルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１５】
アリールオキシ基としては、例えば炭素数６〜１４のアリールオキシ基が挙げられ、具体的にはフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。
アラルキルオキシ基としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、１−フェニルブトキシ基、２−フェニルブトキシ基、３−フェニルブトキシ基、４−フェニルブトキシ基、１−フェニルペンチルオキシ基、２−フェニルペンチルオキシ基、３−フェニルペンチルオキシ基、４−フェニルペンチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、１−フェニルヘキシルオキシ基、２−フェニルヘキシルオキシ基、３−フェニルヘキシルオキシ基、４−フェニルヘキシルオキシ基、５−フェニルヘキシルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１６】
アルコキシカルボニル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数２〜１９のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、２−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、ラウリルオキシカルボニル基、ステアリルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１７】
アリールオキシカルボニル基としては、例えば炭素数７〜２０のアリールオキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１８】
アラルキルオキシカルボニル基としては、例えば炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１９】
アシルオキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸等のカルボン酸由来の炭素数２〜１８のアシルオキシ基が挙げられ、具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ラウロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
置換炭化水素基としては、例えば、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アリール基、置換アラルキル基等が挙げられる。
置換アルキル基としては、上記アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は置換アミノ基等の置換基で置換されたアルキル基が挙げられる。アルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。ハロゲン原子で置換されたアルキル基、即ちハロゲン化アルキル基は、上記と同じである。
置換アルケニル基（例えば置換ビニル基）、置換アルキニル基（例えば置換プロパルギル基）における置換基も上記と同様でよい。
置換アリール基としては、上記アリール基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基等の置換基で置換されたアリール基、上記アリール基の隣接した２個の水素原子がアルキレンジオキシ基等の置換基で置換されたアリール基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子及び置換アミノ基は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。アルキル基で置換されたアリール基の具体例としては、トリル基、キシリル基等が挙げられる。アルキレンジオキシ基としては、例えば炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基が挙げられ、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ、トリメチレンジオキイシ基等が挙げられる。
置換アラルキル基としては、上記アラルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基等の置換基で置換されたアラルキル基、上記アラルキル基中のアリール基の隣接した２個の水素原子がアルキレンジオキシ基等の置換基で置換されたアラルキル基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子及び置換アミノ基は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。
【００２１】
置換脂肪族複素環基としては、上記脂肪族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された脂肪族複素環基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子は、上記と同じである。
【００２２】
置換芳香族複素環基としては、上記芳香族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された芳香族複素環基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子は、上記と同じである。
【００２３】
置換アルコキシ基としては、上記アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は置換アミノ基等の置換基で置換されたアルコキシ基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子及び置換アミノ基は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。
【００２４】
置換アリールオキシ基としては、上記アリールオキシ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基等の置換基で置換されたアリールオキシ基、上記アリールオキシ基の隣接した２個の水素原子がアルキレンジオキシ基等で置換されたアリールオキシ基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、置換アミノ基及びアルキレンジオキシ基は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。
【００２５】
置換アラルキルオキシ基としては、上記アラルキルオキシ基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、置換アミノ基等の置換基で置換されたアラルキルオキシ基、上記アラルキルオキシ基中のアリール基の隣接した２個の水素原子がアルキレンジオキシ基等の置換基で置換されたアラルキルオキシ基が挙げられる。アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子、置換アミノ基及びアルキレンジオキシ基は、上記と同じであり、また、置換アミノ基は、後述する置換アミノ基と同じである。
【００２６】
置換アミノ基としては、アミノ基の１個又は２個の水素原子が保護基等の置換基で置換されたアミノ基が挙げられる。保護基としては、アミノ保護基として用いられるものであれば何れも使用可能であり、例えば「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition（JOHN WILEY & SONS, INC.）」にアミノ保護基として記載されているものが挙げられる。アミノ保護基の具体例としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基及びアラルキルオキシカルボニル基は、上記と同じである。
アルキル基で置換されたアミノ基、即ちアルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノ基等のモノ又はジアルキルアミノ基が挙げられる。アリール基で置換されたアミノ基、即ちアリール基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、Ｎ−ナフチルアミノ基、Ｎ−ナフチル−Ｎ−フェニルアミノ基等のモノ又はジアリールアミノ基が挙げられる。アラルキル基で置換されたアミノ基、即ちアラルキル基置換アミノ基の具体例としては、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ基等のモノ又はジアラルキルアミノ基が挙げられる。アシル基で置換されたアミノ基、即ちアシルアミノ基の具体例としては、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基、即ちアルコキシカルボニルアミノ基の具体例としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。アリールオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、即ちアリールオキシカルボニルアミノ基の具体例としては、アミノ基の１個の水素原子が前記したアリールオキシカルボニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的にはフェノキシカルボニルアミノ基、ナフチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、即ちアラルキルオキシカルボニルアミノ基の具体例としては、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００２７】
ここで、Ｒ３〜Ｒ７における好ましい基は、炭化水素基、ハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ３〜Ｒ７の少なくとも１つはハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ３又はＲ７の何れか一方は水素原子である。
【００２８】
一般式（２）で表されるβ−ケトエステル類（以下、β−ケトエステル類（２）という。）の具体例としては、例えば下記化合物が挙げられる。
【化２９】
0004644658.tif 000030
【化３０】
0004644658.tif 000031
【化３１】
0004644658.tif 000032
【００２９】
一般式（２）において、Ｒ１は炭化水素基が好ましく、より好ましくはアルキル基である。また、Ｒ２は炭化水素基が好ましく、より好ましくはアルキル基である。これらのＲ１及びＲ２は、以下に示す一般式にもあてはまる。
一般式（３）で表されるアミン類（以下、アミン類（３）という。）としては４−トリフルオロメチルアニリン、３−トリフルオロメチルアニリン、２−トリフルオロメチルアニリン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン、２，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン、３，４，５−トリス（トリフルオロメチル）アニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、２−フルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、２，４−ジフルオロアニリン、２，３−ジフルオロアニリン、３，５−ジフルオロアニリン、２，３，４−トリフルオロアニリン、２，４，５−トリフルオロアニリン、４−クロロアニリン、３−クロロアニリン、２−クロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、３，５−ジクロロアニリン、２，３，４−トリクロロアニリン、２，４，５−トリクロロアニリン、３，４，５−トリクロロアニリン、４−ブロモアニリン、３−ブロモアニリン、２−ブロモアニリン、２，４−ジブロモアニリン、２，５−ジブロモアニリン、３，４，５−トリブロモアニリン、４−ヨードアニリン、３−ヨードアニリン、２−ヨードアニリン、４−メトキシアニリン、３−メトキシアニリン、２−メトキシアニリン等が挙げられる。
【００３０】
上記一般式（３）において、Ｒ３は好ましくは水素原子であり、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは水素原子、アルコキシ基、ハロゲン化炭化水素基又はハロゲン原子である。このうち、より好ましいのは、（ａ）Ｒ５がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基である場合、又は（ｂ）Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがハロゲン原子であり、他のＲ４〜Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素原子である場合、さらに好ましいのは、（ｃ）Ｒ５がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ４，Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素原子である場合、または（ｄ）Ｒ４およびＲ６がそれぞれハロゲン原子であり、そしてＲ５及びＲ７が水素原子である場合、さらになお好ましいのは、（ｅ）Ｒ５がメトキシ基又は炭素数１〜３の含フッ素アルキル基であり、Ｒ４，Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素原子である場合、又は（ｆ）Ｒ４及びＲ６がそれぞれ塩素原子であり、Ｒ５及びＲ７が水素原子である場合であり、最も好ましいのはＲ５がトリフルオロメチル基であり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素原子である場合である。これらのＲ３〜Ｒ７は、以下に示す一般式にもあてはまる。
【００３１】
一般式（４）で表されるエナミノエステル類（以下、エナミノエステル類（４）という。）の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
【化３２】
0004644658.tif 000033
【００３２】
上記のようにして得られたエナミノエステル類（４）は、中でも下記一般式（９）で表されるエナミノエステル類が好ましく用いられる。
【化３３】
0004644658.tif 000034
（式中、Ｒ１０は炭化水素基、置換炭化水素基又はＣＯＯＲ１６（Ｒ１６は炭化水素基又は置換炭化水素基を示す。）を示し、Ｒ１１は炭化水素基又は置換炭化水素基を示し、Ｒ１２〜Ｒ１５は夫々独立して水素原子、炭化水素基、アルコキシ基、ハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基を示す。但し、（１）Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つはハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくも１つがＣＦ３又は臭素原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基であり、そして（２）Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがハロゲン原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基である。）
ここで、炭化水素基、ハロゲン原子及びハロゲン化炭化水素基は上記したそれぞれと同じである。
【００３３】
また、エナミノエステルの一般式（９）で表されるエナミノエステル類は、式中、Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つが水素原子、アルコキシ基、ハロゲン化炭化水素基又はハロゲン原子であるのが好ましい。
このうち、（ａ）Ｒ１２〜Ｒ１４の少なくとも１つが、ハロゲン原子であり、他のＲ１２〜Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ水素原子を、又は（ｂ）Ｒ１３がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基を表す場合が好ましく、（ｃ）Ｒ１３がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ水素原子である場合、又は（ｄ）Ｒ１２及びＲ１４がそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ１３及びＲ１５がそれぞれ水素原子である場合が、より好ましい。
また、（ｅ）Ｒ１３がメトキシ基又は炭素数１〜３の含フッ素アルキル基であり、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ水素原子である場合、又は（ｆ）Ｒ１２及びＲ１４がそれぞれ塩素原子であり、Ｒ１３及びＲ１５がそれぞれ水素原子である場合がさらに好ましく、Ｒ１３がトリフルオロメチル基であり、Ｒ１２，Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ水素原子である場合が最も好ましい。
さらに、Ｒ１０は炭化水素基が好ましい。但し、（１）Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがＣＦ３又は臭素原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基であり、あるいは（２）Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがハロゲン原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基である。より好ましくは、Ｒ１０はアルキル基である。但し、（１）Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基であり、Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがＣＦ３又は臭素原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基であり、（２）Ｒ１２〜Ｒ１５の少なくとも１つがハロゲン原子である場合は、Ｒ１０はメチル基以外の炭化水素基であり、最も好ましくはエチル基である。
さらにまた、Ｒ１１は炭化水素基が好ましく、アルキル基がより好ましく、メチル基が最も好ましい。
【００３４】
一般式（５）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体（以下、β−アミノ酸誘導体（５）という。）としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【化３４】
0004644658.tif 000035
【００３５】
不斉水素化反応により得られる光学活性β−アミノ酸誘導体（５）としては、上記一般式（１５ｃ）で表されるβ−アミノ酸誘導体が好ましく得られるが、中でも一般式（１５）
【化３５】
0004644658.tif 000036
（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ２５〜Ｒ３１は前記と同じ。）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体がより好ましく得られ、下記一般式（１５ａ）又は（１５ｂ）
【化３６】
0004644658.tif 000037
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６及びＲ２８〜Ｒ３１は前記と同じ。）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体がさらに好ましく得られる。
さらに、一般式（１５）及び（１５ｃ）において、Ｒ２７は水素原子が好ましい。
さらにまた、一般式（１５）、（１５ａ）、（１５ｂ）および（１５ｃ）で表されるβ−アミノ酸誘導体において、Ｒ２８〜Ｒ３１の少なくとも１つは、水素原子、アルコキシ基、ハロゲン化炭化水素基又はハロゲン原子であるのが好ましい。但し、（ｉ）Ｒ２７又はＲ３１は水素原子である、（ｉｉ）Ｒ２７〜Ｒ３１の少なくとも１つは、炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基又はアルコキシ基である、（ｉｉｉ）Ｒ２７〜Ｒ３１の少なくともひとつがアルコキシ基である場合、Ｒ２５はメチル基又はエチル基である、及び（ｉｖ）Ｒ２７〜Ｒ３１の少なくとも１つがハロゲン原子又はメチル基である場合、Ｒ２５は炭化水素基である。
このうち、（ａ）Ｒ２８〜Ｒ３０の少なくとも１つは、ハロゲン原子であり、他のＲ２８〜Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ水素原子である場合、又は（ｂ）Ｒ２９がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基である場合が好ましく、（ｃ）Ｒ２９がアルコキシ基又はハロゲン化炭化水素基であり、且つＲ２８、Ｒ３０及びＲ３１がそれぞれ水素原子である場合、又は（ｄ）Ｒ２８及びＲ３０がそれぞれハロゲン原子であり、Ｒ２９及びＲ３１がそれぞれ水素原子である場合がより好ましい。
さらに、（ｅ）Ｒ２９がメトキシ基又は炭素数１〜３の含フッ素アルキル基であり、且つＲ２８、Ｒ３０及びＲ３１がそれぞれ水素原子である、又は（ｆ）Ｒ２８及びＲ３０がそれぞれ塩素原子であり、且つＲ２９及びＲ３１がそれぞれ水素原子である場合がさらに好ましく、最も好ましいのはＲ２９がトリフルオロメチル基であり、且つＲ２８、Ｒ３０及びＲ３１がそれぞれ水素原子である場合である。
さらに、Ｒ２５としては、炭化水素基が好ましく、アルキル基がより好ましく、エチル基が最も好ましい。
さらにまた、Ｒ２６としては、炭化水素基が好ましく、アルキル基がより好ましく、メチル基が最も好ましい。
一般式（１５）、（１５ａ）、（１５ｂ）及び（１５ｃ）において、炭化水素基、ハロゲン原子又はハロゲン化炭化水素基は上記と同じである。
【００３６】
上記一般式（６）で表される光学活性アミド類（以下、光学活性アミド類（６）という。）の具体例としては、下記化合物等が挙げられる。
【化３７】
0004644658.tif 000038
【００３７】
アミド化により得られた光学活性アミド類（６）は、上記光学活性β−アミノ酸誘導体（１５ａ）を用いた場合には、得られる光学活性アミド類（６）は、下記一般式（１６ａ）で表される光学活性アミド類であり、上記光学活性β−アミノ酸誘導体（１５ｂ）を用いた場合には、下記一般式（１６ｂ）で表される光学活性アミド類である。
【化３８】
0004644658.tif 000039
（式中、Ｒ１及びＲ４〜Ｒ７は前記と同じ。）
【００３８】
アミド類（６）のアルコキシカルボニル化により得られた上記化合物（７）は、アミド類（６）として上記一般式（１６ａ）で表されるアミド類を用いた場合には、得られる化合物（７）は、下記光学活性化合物（１７ａ）であり、また、上記一般式（１６ｂ）で表されるアミド類を用いた場合には、下記光学活性化合物（１７ｂ）である。
【化３９】
0004644658.tif 000040
（式中、Ｒ１及びＲ４〜Ｒ８は前記と同じ。）
【００３９】
一般式（７）で表される化合物（以下、化合物（７）という。）の具体例としては、下記化合物等が挙げられる。
【化４０】
0004644658.tif 000041
【００４０】
上記一般式（１）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類（以下、光学活性テトラヒドロキノリン類（１）という。）の具体例としては下記化合物等が挙げられる。
【化４１】
0004644658.tif 000042
【００４１】
本発明の光学活性テトラヒドロキノリン類（１）の製造方法において、まず、β−ケトエステル類（２）とアミン類（３）とを酸の存在下で反応させることによりエナミノエステル類（４）を得る。
β−ケトエステル類（２）の使用量は、アミン類（３）に対して通常０．７〜２．０当量、好ましくは０．８〜１．５当量の範囲から適宜選択される。
酸としては、無機酸、有機酸、ルイス酸などの各種酸性物質を使用することができる。無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸等が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、スルホ基、カルボキシル基等の官能基を有するイオン交換樹脂等の固体酸等が挙げられる。ルイス酸としては、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、スカンジウムトリフラート、ランタントリフラ−ト、ホウ酸トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）等が挙げられる。これらの酸の中でも酢酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素エーテラート、固体酸等が好ましい。
酸の使用量は、用いるアミン類に対して、通常０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．２当量の範囲から適宜選択される。
【００４２】
β−ケトエステル類（２）とアミン類（３）との反応は、溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、アミン類（３）に対して、通常１〜１５倍容量、好ましくは１〜１０倍容量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常０〜１４０℃、好ましくは２０〜１２０℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常１〜１２時間、好ましくは１〜１０時間の範囲から適宜選択される。
【００４３】
上記のようにして得られたエナミノエステル類（４）は、次いで、不斉水素化反応に付することにより上記光学活性β−アミノ酸誘導体（５）を得る。
不斉水素化反応は、不斉水素化触媒の存在下で行うことにより、光学活性β−アミノ酸誘導体（５）を効率よくかつ優れた不斉収率で得ることができる。
不斉水素化反応に用いる不斉触媒は、遷移金属錯体が好ましく用いられる。また、前記遷移金属錯体は、中でも元素周期表の第８，９又は１０族の金属の錯体が好ましく用いられる。
【００４４】
遷移金属錯体としては、例えば下記一般式（１２）及び（１３）で表される化合物等が挙げられる。
ＭｍＬｎＸｐＹｑ                （１２）
［ＭｍＬｎＸｐＹｑ］Ｚｓ          （１３）
上記式中、Ｍは元素周期表の第ＶＩＩＩ族の遷移金属を示し、Ｌは不斉配位子を示し、Ｘはハロゲン原子、カルボキシラート基、アリル基、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを示し、Ｙは配位子を示し、Ｚはアニオンを示し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｓは０〜５の整数を示す。
一般式（１２）及び（１３）において、Ｍで示される元素周期表の第８，９，１０族の遷移金属としては、同一又は異なって、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、パラジウム（Ｐｄ）、ニッケル（Ｎｉ）等が挙げられる。
Ｌで示される不斉配位子は、同一又は異なって、単座配位子、二座配位子等が挙げられる。好ましい不斉配位子は、光学活性ホスフィン配位子等が挙げられ、より好ましくは光学活性二座ホスフィン配位子等が挙げられる。
光学活性二座ホスフィン配位子としては、例えば下記一般式（２０）で表されるホスフィン化合物が挙げられる。
ＲａＲｂＰ−Ｑ−ＰＲｃＲｄ      （２０）
（式中、Ｒａ〜Ｒｄは夫々独立して、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基又は置換複素環基を示し、Ｑはスペーサーを示す。）
Ｒａ〜Ｒｄで示されるアルキル基、置換アルキル基、アリール基及び置換アリール基は、上記で説明した各基と同義であってよい。また、ＲａとＲｂと、及び／又はＲｃとＲｄと、が一緒になって結合して環を形成してもよい。
複素環基としては、脂肪族複素環基及び芳香族複素環基が挙げられる。また、置換複素環基としては、置換脂肪族複素環基及び置換芳香族複素環基が挙げられる。これら脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換脂肪族複素環基及び置換芳香族複素環基は、上記で説明した各基と同義であってよい。
Ｑで示されるスペーサーは、夫々置換基を有していてもよいアルキレン基、アリーレン基等の２価の有機基等が挙げられる。
アルキレン基としては、例えば炭素数１〜６のアルキレン基が挙げられ、その具体例としてはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。アリーレン基としては、例えば炭素数６〜２０のアリーレン基が挙げられ、その具体例としては、フェニレン基、ビフェニルジイル基、ビナフタレンジイル基等が挙げられる。これらの２価の有機基は上記したようなアルキル基、アリール基、複素環基、アルキレンジオキシ基等の置換基で置換されていてもよく、これらの置換基は上記したものと同じである。
Ｑで表されるスペーサーは光学活性であってもよい。エチレンがスペーサーである場合は不斉炭素を持たないが、エチレンの水素原子のうち少なくともひとつがフェニル基などの置換基で置換されて光学活性なスペーサーとなってもよい。
【００４５】
不斉配位子の具体例としては、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、１−（（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（１−Ｎａｐ））、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’，−オクタヒドロビナフチル）  （Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、（（５，６），（５’６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）等が挙げられる。
上記における“置換”で示される基は、本発明の反応を阻害しない限りどのような基であってもよい。また、さらに置換基を有する上記不斉配位子にも適宜使用することができる。
【００４６】
Ｙで示される配位子としては、同一又は異なって、芳香族化合物、オレフィン化合物等の中性配位子等が挙げられる。芳香族化合物としては、ベンゼン、ｐ−シメン、１，３，５−トリメチルベンゼン（mesitylene）、ヘキサメチルベンゼン等が挙げられる。オレフィン化合物としては、エチレン、１，５−シクロオクタジエン、シクロペンタジエン、ノルボルナジエン等が挙げられる。その他の中性配位子としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、クロロホルム等が挙げられる。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
一般式（１３）において、Ｚで示されるアニオンとしては、ＢＦ４、ＣｌＯ４、ＯＴｆ、ＰＦ６、ＳｂＦ６、ＢＰｈ４、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉ３、スルホネート等が挙げられる。ここで、Ｔｆは、トリフラート基（ＳＯ２ＣＦ３）を示す。
【００４７】
以下に、上記遷移金属錯体の好ましい態様を説明する。
［１］一般式（１２）
ＭｍＬｎＸｐＹｑ          （１２）
１）ＭがＩｒあるいはＲｈのとき、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝ｐ＝２、ｎ＝４、ｑ＝０であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝ｐ＝２、ｑ＝０である。
２）ＭがＲｕのとき、（ｉ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｙはトリアルキルアミノ基を示し、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝２、ｎ＝ｐ＝４、ｑ＝１であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝２、ｐ＝４、ｑ＝１であるか、
（ｉｉ）ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩを示し、Ｙはピリジル基あるいは環上に置換基を持つピリジル基を示し、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝１、ｎ＝ｐ＝２、ｑ＝２、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝２、ｑ＝２であるか、
（ｉｉｉ）Ｘはカルボキシラート基であり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝１、ｎ＝ｐ＝２、ｑ＝０であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝２、ｑ＝０であるか、（ｉｖ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝ｐ＝２、ｎ＝４、ｑ＝０であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝ｐ＝２、ｑ＝０である。
３）ＭがＰｄのとき、（ｉ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝１、ｎ＝２、ｐ＝２、ｑ＝０であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝２、ｑ＝０であるか、又は
（ｉｉ）Ｘはアリル基であり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝ｐ＝２、ｎ＝４、ｑ＝０であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝ｐ＝２、ｑ＝０である。
４）ＭがＮｉのとき、ＸはＣｌ、ＢｒあるいはＩであり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝１、ｎ＝２、ｐ＝２、ｑ＝０であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝２、ｑ＝０である。
【００４８】
［２］一般式（１３）
［ＭｍＬｎＸｐＹｑ］Ｚｓ          （１３）
１）ＭがＩｒあるいはＲｈのとき、Ｘは１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンであり、ＺはＢＦ４、ＣｌＯ４、ＯＴｆ、ＰＦ６、ＳｂＦ６又はＢＰｈ４であり、ｍ＝ｎ＝ｐ＝ｓ＝１、ｑ＝０又はｍ＝ｓ＝１、ｎ＝２、ｐ＝ｑ＝０である。
２）ＭがＲｕのとき、（ｉ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｙは芳香族化合物、オレフィン化合物等の中性配位子を示し、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｉ３又はスルホネートであり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝ｐ＝ｓ＝ｑ＝１、ｎ＝２であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝ｐ＝ｓ＝ｑ＝１であるか、又は
（ｉｉ）ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、ＺはＢＦ４、ＣｌＯ４、ＯＴｆ、ＰＦ６、ＳｂＦ６又はＢＰｈ４であり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝１、ｎ＝２、ｐ＝ｑ＝０、ｓ＝２であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝０、ｓ＝２である。
３）ＭがＰｄ及びＮｉのとき、（ｉ）ＺはＢＦ４、ＣｌＯ４、ＯＴｆ、ＰＦ６、ＳｂＦ６又はＢＰｈ４であり、Ｌが単座配位子の場合には、ｍ＝１、ｎ＝２、ｐ＝ｑ＝０、ｓ＝２であり、Ｌが二座配位子の場合には、ｍ＝ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝０、ｓ＝２である。
これらの遷移金属錯体は、公知の方法を用いて製造することができる。
【００４９】
尚、以下に示す遷移金属錯体の式中で使用されている記号は、Ｌは不斉配位子を、ｃｏｄは１，５−シクロオクタジエンを、ｎｂｄはノルボルナジエンを、Ｔｆはトリフラート基（ＳＯ２ＣＦ３）を、Ｐｈはフェニル基を、Ａｃはアセチル基を夫々示す。また、遷移金属錯体の具体例としては煩雑さを避けるために不斉配位子として二座配位子を用いたものを以下に挙げる。
【００５０】
ロジウム錯体：
ロジウム錯体は、日本化学会編「第４版  実験化学講座」、第１８巻、有機金属錯体、３３９−３４４頁、１９９１年（丸善）等に記載の方法に従って製造することができる。具体的には、ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）  テトラフルオロホウ酸塩と不斉配位子とを反応させることにより得ることができる。
ロジウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
［Ｒｈ（Ｌ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（Ｌ）Ｂｒ］２、［Ｒｈ（Ｌ）Ｉ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｒｈ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｒｈ（Ｌ）２］ＣｌＯ４
【００５１】
ルテニウム錯体：
ルテニウム錯体は、文献（T. Ikariya, Y. Ishii, H. Kawano, T. Arai, M. Saburi, S. Yoshikawa, and S. Akutagawa, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 922）等に記載の方法に従って得ることができる。具体的には、［Ｒｕ（ｃｏｄ）Ｃｌ２］ｎと不斉配位子とをトリエチルアミンの存在下、トルエン溶媒中で加熱還流することにより製造することができる。
また、文献（K. Mashima, K. Kusano, T. Ohta, R. Noyori, H. Takaya, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 1208）に記載の方法によっても得ることができる。具体的には、［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｉ２］２と不斉配位子とを塩化メチレン及びエタノール中で還流、撹拌しながら加熱することにより得ることができる。ルテニウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（Ｌ）、Ｒｕ２Ｃｌ４（Ｌ）２ＮＥｔ３、［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（Ｌ）］Ｉ、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＢＦ４）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＣｌＯ４）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＰＦ６）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＢＰｈ４）２、［Ｒｕ（Ｌ）］（ＯＴｆ）２、Ｒｕ（ＯＣＯＣＦ３）２（Ｌ）、［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［Ｍｅ２ＮＨ２］、［｛ＲｕＣｌ（Ｌ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［Ｅｔ２ＮＨ２］
【００５２】
イリジウム錯体：
イリジウム錯体は、文献（K. Mashima,T. Akutagawa, X. Zhang, T. Taketomi, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, J. Organomet. Chem., 1992, 428, 213）等に記載の方法に従って得ることができる。具体的には、不斉配位子と［Ｉｒ（ｃｏｄ）（ＣＨ３ＣＮ）２］ＢＦ４とを、テトラヒドロフラン中で撹拌反応させることにより得ることができる。
イリジウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
［Ｉｒ（Ｌ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（Ｌ）Ｂｒ］２、［Ｉｒ（Ｌ）Ｉ］２、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＦ４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＣｌＯ４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＰＦ６、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＢＰｈ４、［Ｉｒ（ｎｂｄ）（Ｌ）］ＯＴｆ
【００５３】
パラジウム錯体：
パラジウム錯体は、文献（Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am.Chem. Soc., 1991, 9887）等に記載の方法に従って得ることができる。具体的には、不斉配位子とπ−アリルパラジウムクロリドとを反応させることにより得ることができる。
パラジウム錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
ＰｄＣｌ２（Ｌ）、（π−ａｌｌｙｌ）Ｐｄ（Ｌ）、［（Ｐｄ（Ｌ）］ＢＦ４、［（Ｐｄ（Ｌ）］ＣｌＯ４、［（Ｐｄ（Ｌ）］ＰＦ６、［（Ｐｄ（Ｌ）］ＢＰｈ４、［（Ｐｄ（Ｌ）］ＯＴｆ
【００５４】
ニッケル錯体：
ニッケル錯体は、日本化学会編「第４版  実験化学講座」第１８巻、有機金属錯体、３７６頁、１９９１年（丸善）等に記載の方法により得ることができる。また、文献（Y. Uozumi and T. Hayashi, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9887）に記載の方法に従って、不斉配位子と塩化ニッケルとを、２−プロパノールとメタノールとの混合溶媒に溶解し、加熱撹拌することにより得ることができる。
ニッケル錯体の具体例としては、例えば以下のものを挙げることができる。
ＮｉＣｌ２（Ｌ）、ＮｉＢｒ２（Ｌ）、ＮｉＩ２（Ｌ）
上記遷移金属錯体は、市販品を用いても、製造したものを用いてもよい。
また、系内（in situ）で調製された錯体も不斉水素化反応に用いることができる。
【００５５】
本発明で用いられる遷移金属錯体は、中でも不斉配位子を有する錯体がより好ましく用いられ、該不斉配位子が、不斉ホスフィン配位子である遷移金属錯体が更に好ましく用いられる。
本発明の製造方法において、上記不斉水素化触媒の使用量は、用いるエナミノエステル類（４）、使用する反応容器や反応の形式あるいは経済性などによって異なるが、エナミノエステル類（４）に対して、モル比で通常１／１０〜１／１００，０００、好ましくは１／５０〜１／１０，０００の範囲から適宜選択される。
【００５６】
不斉水素化反応は、必要に応じて溶媒中で行うことができる。前記溶媒は、エナミノエステル類（４）や不斉水素化触媒を溶解するものが好ましい。
溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。これら溶媒は、中でもメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類が好ましい。
【００５７】
溶媒の使用量は、用いるエナミノエステル類（４）の溶解度や経済性により判断される。例えば溶媒としてアルコール類を用いた場合、用いるエナミノエステル類（４）によっては１％以下の低濃度から無溶媒あるいは無溶媒に近い状態で行うことができる。溶媒の使用量としては、用いるエナミノエステル（４）に対して通常０．１〜１０倍容量、好ましくは０．５〜５倍容量の範囲から適宜選択される。
不斉水素化反応を行う際の水素の圧力は、水素雰囲気下や１気圧(大気圧)（０．１ＭＰａ）でも十分であるが、経済性等を考慮すると通常１〜２００気圧（０．１〜２０ＭＰａ）、好ましくは２〜１００気圧（０．２〜１０ＭＰａ）の範囲から適宜選択される。また、経済性を考慮して１０気圧（１ＭＰａ）以下でも高い活性を維持することが可能である。
【００５８】
反応温度は、経済性等を考慮して、通常１５〜１２０℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲から適宜選択される。また、反応温度は、−３０〜０℃の低温でも、あるいは１００〜２５０℃の高温でも反応を実施することができる。
反応時間は、用いる不斉水素化触媒の種類や使用量、用いるエナミノエステル類（４）の種類や濃度、反応温度、水素の圧力等の反応条件等により異なるが、数分から数時間の間で反応は完結するが、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間の範囲から適宜選択される。
不斉水素化反応は、反応形式がバッチ式においても連続式においても実施することができる。
本発明の製造方法により得られる光学活性β−アミノ酸誘導体（５）の光学純度は８５％ｅｅ以上、好ましくは９０％ｅｅ以上である。
【００５９】
アミド化反応において、光学活性アミド類（６）は、得られた光学活性β−アミノ酸誘導体（５）をアンモニア又はアンモニウム塩と反応させることにより得ることができる。
そのようなアンモニウム塩の例としては、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム等が挙げられる。
アンモニア又はアンモニウム塩の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体（５）１モルに対して、通常０．９〜２０モル、好ましくは１〜１５モルの範囲から適宜選択される。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスの例としては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
アミド化は、アルコール溶媒および水中で行うことが好ましい。アルコール溶媒の例としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類が挙げられる。
これら溶媒は、単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体（５）に対して、通常０．５〜１０倍容量、好ましくは０．５〜５倍容量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは１５〜１２０℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常１０分〜９６時間、好ましくは３０分〜４８時間の範囲から適宜選択される。
【００６０】
得られた光学活性アミド類（６）は、例えば一般式（１４）
Ｒ８ＯＣＯＸ２      （１４）
（式中、Ｘ２はハロゲン原子を示し、Ｒ８は前記と同じ。）で表されるハロゲノホルメート類（以下、ハロゲノホルメート類という。）と反応させて、アルコキシカルボニル化すればよい。
Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも塩素原子が好ましい。
ハロゲノホルメート類としては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸ベンジル等の化合物が挙げられる。
【００６１】
ハロゲノホルメート類の使用量は、光学活性アミド類（６）に対して、通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量の範囲から適宜選択される。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、光学活性アミド類（６）に対して、通常１．０〜１０倍容量、好ましくは２．０〜６．０倍容量の範囲から適宜選択される。
【００６２】
アルコキシカルボニル化は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、無機塩基であっても有機塩基であってもよく、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素金属塩、水素化ナトリウム等の金属水素化物が挙げられる。有機塩基としては、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、光学活性アミド類（６）に対して、通常１．０〜４．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常−２０〜５０℃、好ましくは−５〜３５℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常５分〜８時間、好ましくは１０分〜２時間の範囲から適宜選択される。
【００６３】
光学活性化合物（７）は、還元剤により還元反応を行い、そのまま酸性条件下で環化反応させることにより光学活性テトラヒドロキノリン類（１）を得ることができる。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン等の還元剤、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組み合わせ等が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組み合わせが挙げられる。好ましいルイス酸の例としては、マグネシウム、カルシウムの化合物が挙げられる。還元された化合物は、酸性条件下で環化して、テトラヒドロキノリン類を得ることができる。
還元剤の使用量は、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組み合わせを用いる場合には、水素化ホウ素ナトリウムを、光学活性化合物（７）に対して、通常、０．５〜２．０倍モル、好ましくは、０．５〜１．５倍モル、ルイス酸の使用量を、化合物（７）に対して、通常、０．５〜３．０倍モル、好ましくは、０．５〜１．５倍モルである。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
【００６４】
環化反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、光学活性化合物（７）に対して、通常１．０〜１０．０倍容量、好ましくは２．０〜８．０倍容量の範囲から適宜選択される。
【００６５】
環化反応は、また、反応系内に酸を存在させて、酸性条件下で行うことが好ましい。酸としては、無機酸、有機酸、ルイス酸などの各種酸性物質を使用することができる。無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸等が挙げられる。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、クエン酸等のカルボン酸類、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、スルホ基、カルボキシル基等の官能基を有するイオン交換樹脂等の固体酸等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、スカンジウムトリフラート、ランタントリフラート、ホウ酸トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）等が挙げられる。これらの酸の中でも塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸が好ましい。酸の使用量は、光学活性化合物（７）に対して、通常０．０１〜５０当量、好ましくは、０．５〜３０当量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常−３０〜８０℃、好ましくは−１５〜４０℃の範囲から適宜選択される。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
【００６６】
このようにして得られた光学活性テトラヒドロキノリン類（１）は下記一般式（１８ａ）〜（１８ｄ）で表される。
また、環化反応により得られた光学活性テトラヒドロキノリン類（１）は、光学活性化合物（７）として上記一般式（１７ａ）で表される光学活性化合物を用いた場合には、得られる光学活性テトラヒドロキノリン類は、下記一般式（１８ａ）及び／又は（１８ｄ）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類であり、上記一般式（１７ｂ）で表される光学活性化合物を用いた場合には、下記一般式（１８ｂ）及び／又は（１８ｃ）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類である。
【化４２】
0004644658.tif 000043
（式中、Ｒ１及びＲ４〜Ｒ８は前記と同じ。）
このようにして得られた上記一般式（１８ａ）〜（１８ｄ）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類のうち、上記一般式（１８ａ）及び（１８ｂ）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類が好ましく、上記一般式（１８ａ）で表される光学活性テトラヒドロキノリン類がより好ましい。
かくして得られた光学活性テトラヒドロキノリン類は、光学活性１，２，３，４−テトラヒドロキノリン類である。
【００６７】
本発明の製造方法は、光学活性β−アミノ酸誘導体（５）と上記一般式（８）で表されるカルバミン酸エステル類（以下、カルバミン酸エステル類（８）という。）とを反応させることによっても、更に効率よく光学活性化合物（７）を製造することができる。
カルバミン酸エステル類（８）としては、例えばカルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸イソプロピル、カルバミン酸ブチル、カルバミン酸ベンジル等が挙げられる。
光学活性β−アミノ誘導体（５）及びカルバミン酸エステル類（８）の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体に対して、カルバミン酸エステル類（８）を通常１．０〜５．０当量、好ましくは、１．０〜３．０当量の範囲から適宜選択される。
【００６８】
光学活性β−アミノ酸誘導体（５）とカルバミン酸エステル類（８）との反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体（５）に対して、通常１．０〜１０．０倍容量、好ましくは２．０〜８．０倍容量の範囲から適宜選択される。
【００６９】
光学活性β−アミノ酸誘導体（５）とカルバミン酸エステル類（８）との反応であるカーバメート化は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素金属塩、水素化ナトリウム等の金属水素化物等が挙げられる。有機塩基としては、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、光学活性β−アミノ酸誘導体（５）に対して、通常０．５〜３．０当量、好ましくは０．８〜２．０当量の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは−５〜４０℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常５分〜１０時間、好ましくは１０分〜８時間の範囲から適宜選択される。
反応は、必要に応じて不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。
【００７０】
光学活性β−アミノ酸誘導体（５）とカルバミン酸エステル類（８）との反応において、光学活性β−アミノ酸誘導体（５）として上記一般式（１５ａ）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を用いた場合には、得られる光学活性化合物（７）は、上記一般式（１７ａ）で表される光学活性化合物であり、上記一般式（１５ｂ）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を用いた場合には、上記一般式（１７ｂ）で表される光学活性化合物である。
【００７１】
本発明の上記一般式（５ａ）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法において、該一般式（５ａ）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体は、上記一般式（４ａ）で表されるエナミノエステル類を不斉水素化反応に付することにより容易に得ることができる。ここで、一般式（４ａ）及び（５ａ）におけるＲがＯＲ２のときは、上記一般式（４ａ）で表されるエナミノエステル類は上記一般式（４）で表されるエナミノエステル類であり、得られる上記一般式（５ａ）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体は、上記一般式（５）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体である。
本発明の製造方法で得られた光学活性テトラヒドロキノリン類（１）の光学純度は、８５％ｅ．ｅ．以上、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上である。
本発明の上記一般式（２２）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法において、該一般式（２２）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体は、上記一般式（２１）で表されるエナミノ化合物を不斉水素化反応に付することにより容易に得ることができる。
一般式（２１）及び（２２）において、炭化水素基、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、置換炭化水素基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換脂肪族複素環基、置換芳香族複素環基、置換アルコキシ基、置換アリールオキシ基、置換アラルキルオキシ基、置換アミノ基等は、上記と同じである。
【００７２】
尚、一般式（２２）
【化４３】
0004644658.tif 000044
（式中、各記号の定義は前記と同じ。）
において、Ｒ２２が水素原子の場合は、Ｒ２２が結合している炭素原子は不斉炭素とはならない。また、Ｒ２３が水素原子の場合は、Ｒ２３が結合している炭素原子は不斉炭素とはならない。
【００７３】
本発明の、一般式（２１）
【化４４】
0004644658.tif 000045
（式中、各記号の定義は前記と同じ。）
で表されるエナミノ化合物の不斉水素化反応は、上記一般式（２２）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体を効率よくかつ不斉収率よく得ることができる。
【００７４】
一般式（２１）で表されるエナミノ化合物の具体例としては、上記エナミノエステル類（４）で具体例として例示した化合物の他に、例えば下記化合物等が挙げられる。
【化４５】
0004644658.tif 000046
【００７５】
一般式（２２）で表される光学活性β−アミノ酸誘導体の具体例としては、上記光学活性β−アミノ酸誘導体（５）で具体例として例示した化合物の他に、例えば下記化合物等が挙げられる。
【化４６】
0004644658.tif 000047
不斉水素化反応に用いる、不斉水素化触媒、溶媒、反応条件等は上記エナミノエステル類（４）の不斉水素化で述べた通りである。
【実施例】
【００７６】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の実施例において、物性等の測定に用いた装置は次の通りである。
（１）核磁気共鳴スペクトル：
ＤＲＸ５００（ＢＲＵＫＥＲ  ＪＡＰＡＮ  ＣＯ．ＬＴＤ．）。１Ｈ−ＮＭＲ  （５００．１３ＭＨｚ）、１３Ｃ−ＮＭＲ  （１２５．７６ＭＨｚ）。
（２）ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０−ＩＩ
（３）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：  島津製作所  ＬＣ１０ＡＴ  ＆  ＳＰＤ１０Ａ
【００７７】
実施例１．  ３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
５００ｍｌフラスコに４−トリフルオロメチルアニリン８０．６ｇ（０．５ｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル６５．１ｇ（０．５ｍｏｌ）、トルエン４００ｍｌを入れた。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート１．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた混合物を８ｋＰａの減圧下で加熱し,その反応混合物をディーンスタークセパレーターを用いて生成する水を反応系外に除去しながら、５時間加熱還流反応をさせた。次いで加熱を止め、窒素リークを行った。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残渣を減圧蒸留して表題化合物１０５．３ｇを得た。収率は７７．１％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１０．５２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７８】
実施例２．  ３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１Ｌオートクレーブに３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル１００ｇ（０．３６６ｍｏｌ）、２−プロパノール２００ｍｌ、［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［Ｍｅ２ＮＨ２］  ３０１ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）を入れ、９５℃、水素圧５ＭＰａで２時間水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留（沸点１２０℃／４００Ｐａ）して、表題化合物８５．６ｇ（液体）を得た。収率は８５．０％であった。
化学純度：１００％
光学純度：９６．０％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｂｓ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００７９】
実施例３．  ３（Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１Ｌオートクレーブに３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル１９０ｇ（０．６９５ｍｏｌ）、２−プロパノール３８０ｍｌ、［｛ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［Ｍｅ２ＮＨ２］  ５７２．５ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）を入れ、９５℃、水素圧５ＭＰａで１．５時間水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留（沸点１２０℃／４００Ｐａ）して、表題化合物１６０．０ｇ（液体）を得た。収率は８４．０％であった。
化学純度：１００％
光学純度：９３．１％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｂｓ，１Ｈ）、３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８０】
実施例４．  ３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸アミドの合成
１００ｍｌオートクレーブ中に、３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチル５．５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び１２．８％アンモニア−メタノール溶液２６．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）を仕込み、この混合物を１００℃で４８時間反応させた。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３．０ｇを結晶として得た。収率は５７．７％であった。光学純度９６％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｂｓ，１Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８１】
実施例５．  ３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタノイルカルバミン酸メチルの合成
窒素雰囲気下、３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸アミド３．０ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）及びクロロ炭酸メチル１．３５ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル１５ｍｌ中で混合し、その混合物を氷冷下で撹拌した。この溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム１５．２ｍｌ（２４．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール１．８ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）とから調製したリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ−へキサン溶液を５℃以下の温度で滴下した。滴下終了後、その混合物をそのまま５℃以下の温度で３０分間撹拌した。次いで、反応を１Ｍ塩酸でクエンチした。有機層を分液後、飽和食塩水及び水で順次洗浄した後、溶媒を留去して、表題化合物３．４１ｇを得た。収率は９３％であった。光学純度９６％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，δｐｐｍ）：９．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｂｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８２】
実施例６．  ３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタノイルカルバミン酸メチルの合成
窒素雰囲気にしたシュレンク管に６０％水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、室温でカルバミン酸メチル２５５ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下し、１０分間撹拌した後、３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチル５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物中に注いだ。有機層を分液し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。あわせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物３３４ｍｇを白色結晶として得た。収率は５８％であった。光学純度９６％ｅ．ｅ．
生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例５と一致した。
【００８３】
実施例７．  （２Ｒ、４Ｓ）−（２−エチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）カルバミン酸メチルの合成
窒素雰囲気下、３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタノイルカルバミン酸メチル１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）及び９５％エタノール６．３ｍｌを混合し、室温で撹拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム８３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。得られた懸濁液に塩化マグネシウム水溶液５７９ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を−５℃以下の温度で滴下して得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、この反応溶液を、クエン酸１水和物１．４５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸溶液と塩化メチレン２０ｍｌとの混合溶液に滴下し、室温で２時間撹拌した。有機層を分液し、クエン酸１水和物６６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の水６ｍｌの水溶液で、室温で１時間撹拌処理した。有機層を分液後、水洗し、溶媒を留去して、表題化合物８４５ｍｇを得た。収率は８９％であった。光学純度９６％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，δｐｐｍ）：７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００８４】
実施例８．  ３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１Ｌオートクレーブに３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル１００ｇ（０．３６６ｍｏｌ）、２−プロパノール１５０ｍｌ、及び［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［Ｍｅ２ＮＨ２］  ３０１ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）を入れ、９５℃、水素圧５ＭＰａで６時間水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留（沸点１２０℃／４００Ｐａ）して、表題化合物９１．４ｇ（液体）を得た。収率は９０．７％であった。
化学純度：１００％
光学純度：９４．０％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２と一致した。
【００８５】
実施例９．  ３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１Ｌオートクレーブに３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル１００ｇ（０．３６６ｍｏｌ）、２−プロパノール１５０ｍｌ、及び［｛ＲｕＣｌ（（Ｒ）−ｔ−ｂｉｎａｐ）｝２（μ−Ｃｌ）３］［Ｍｅ２ＮＨ２］  ３２６ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）を入れ、９５℃、水素圧３ＭＰａで６時間水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留（沸点１２０℃／４００Ｐａ）して、表題化合物８１．８ｇ（液体）を得た。収率は８１．２％であった。
化学純度：１００％
光学純度：９４．２％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２と一致した。
【００８６】
実施例１０．  ３（Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１Ｌオートクレーブに３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル１９０ｇ（０．６９５ｍｏｌ）、２−ブタノール３８０ｍｌ、及び［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ  ６３７ｍｇ（０．６９５ｍｍｏｌ）を入れ、７５℃、水素圧５ＭＰａで１４時間水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留（沸点１２０℃／４００Ｐａ）して、表題化合物１３０．３ｇ（液体）を得た。収率は６８．１％であった。
化学純度：１００％
光学純度：９６．７％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例３と一致した。
【００８７】
実施例１１．  ３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
１Ｌフラスコに４−トリフルオロメチルアニリン１６１ｇ（１．００ｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル１３０ｇ（１．００ｍｏｌ）及びトルエン１６０ｍｌを入れた。この溶液に、酢酸１６ｇ（０．２７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１９ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて、生成する水を系外へ除きながら、３．５時間加熱した。次いで、酢酸１６ｇ（０．２７ｍｏｌ）を加え、さらに４．５時間還流した。酢酸８ｇ（０．１３ｍｏｌ））を再び加え、さらに２．５時間還流した。加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒と酢酸を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して１９９ｇの表題化合物を得た。収率は７２．８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１と一致した。
【００８８】
実施例１２．  ３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
２Ｌフラスコに４−トリフルオロメチルアニリン１６１ｇ（１．００ｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル１４３ｇ（１．１０ｍｏｌ）及びトルエン６４０ｍｌを入れた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物３．２ｇ（０．０１７ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２７ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら加熱した。１５時間反応後、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物２０７ｇを得た。収率は７５．８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１と一致した。
【００８９】
実施例１３．  ３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
５００ｍｌフラスコに４−トリフルオロメチルアニリン４８．３ｇ（０．３０ｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル４３．０ｇ（０．３３ｍｏｌ）及びトルエン１９２ｍｌを入れた。この溶液に、固体酸触媒（アンバーリストＮｏ．３１ＷＥＴ型、ローム・アンド・ハース社製）４．８ｇを加え、得られた混合物を、２５ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら１１時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。触媒を濾去した後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物２１３ｇを得た。収率は７７．８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１と一致した。
【００９０】
実施例１４．  ３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
２Ｌフラスコに４−トリフルオロメチルアニリン１６１ｇ（１．００ｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル１４３ｇ（１．１０ｍｏｌ）及びトルエン６４０ｍｌを入れた。この溶液に、ほう酸トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）２２．７ｇ（０．１０ｍｏｌ）を加え、
得られた混合物を、２７ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら６時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物２１２ｇを得た。収率は７７．６％であった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１と一致した。
【００９１】
実施例１５．  ３−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
１００ｍｌフラスコに２−トリフルオロメチルアニリン２５．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル２２．２ｇ（１７１ｍｍｏｌ）及びトルエン１００ｍｌを入れた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．１５ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２７ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら５時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物１４．０ｇを得た。収率は３２．７％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１０．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９２】
実施例１６．  ３−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
１００ｍｌフラスコに３−トリフルオロメチルアニリン２０．０ｇ（１２４ｍｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル１７．８ｇ（１３６ｍｍｏｌ）及びトルエン８０ｍｌを入れた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．１２ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２９ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら２．５時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物２４．４ｇを得た。収率は７１．９％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１０．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９３】
実施例１７．  ３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
３００ｍｌフラスコに４−クロロアニリン２５．０ｇ（１９６ｍｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル２８．１ｇ（２１６ｍｍｏｌ）及びトルエン１００ｍｌを入れた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．１９ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２３ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら２．５時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物３３．１ｇ得た。収率は７０．５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９４】
実施例１８．  ３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−２−ブテン酸メチルの合成
１Ｌフラスコに４−トリフルオロメチルアニリン１２０ｇ（０．７４５ｍｏｌ）、アセト酢酸メチル１３０ｇ（１．１２ｍｏｌ）及びトルエン３６０ｍｌを入れた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．６ｇ（０．００３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２７ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら３時間加熱した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して、表題化合物１２６ｇを得た。収率は６５．３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｓ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９５】
実施例１９．  ３（Ｒ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、２００ｍｌオートクレーブに３−（２−トリフオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル１０．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）、２−ブタノール２０ｍｌ及び［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ  ３３．６ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃、水素圧３ＭＰａで６時間不斉水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物９．１ｇ（液体）を得た。収率は９１％であった。
化学純度：１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１５．２Ｈｚ，２９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９６】
実施例２０．  ３（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１００ｍｌオートクレーブに３−（３−トリフオロメチルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル２．０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、２−ブタノール４．０ｍｌ及び［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ  １３．４ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃、水素圧５ＭＰａで１６時間不斉水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物１．２ｇ（液体）を得た。収率は６０％であった。
化学純度：１００％
光学純度：９１．５％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｓ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９７】
実施例２１．  ３（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１００ｍｌオートクレーブに３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチル２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）、２−ブタノール４ｍｌ及び［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ  ７．７ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃、水素圧３ＭＰａで１７時間不斉水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物１．７５ｇ（液体）を得た。収率は８７％であった。
化学純度：１００％
光学純度：８７．８％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｂｓ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９８】
実施例２２．  ３（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ブタン酸メチルの合成
窒素気流下、１Ｌオートクレーブに３−（４−トリフオロメチルフェニルアミノ）−２−ブテン酸メチル１１１ｇ（４２８ｍｍｏｌ）、２−ブタノール２２０ｍｌ及び［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ  ３９３ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃、水素圧３ＭＰａで１７時間不斉水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物９５．８ｇ（液体）を得た。収率は８６．４％であった。
化学純度：１００％
光学純度：８７．４％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９９】
実施例２３．  ３−（３，５−ジクロロフェニルフェニルアミノ）−２−ペンテン酸メチルの合成
３００ｍｌフラスコに３，５−ジクロロアニリン２５．０ｇ（１５４ｍｍｏｌ）、３−オキソペンタン酸メチル２２．１ｇ（１７０ｍｍｏｌ）及びトルエン１６０ｍＬを入れた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．５９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、２７ｋＰａの減圧下１００℃のバスにつけ、還流下ディーンシュタークセパレーターを用いて生成する水を系外へ除きながら３時間加熱した。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．５９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。次に、加熱を止め、窒素リーク後、反応混合物を冷却した。溶媒を減圧蒸留した後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物２７．４ｇを得た。収率は６４．８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１０．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１００】
実施例２４．  ３（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ペンタン酸メチルの合成
窒素気流下、１００ｍｌオートクレーブに３−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）ペンテン酸メチル２．０ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、２−ブタノール４ｍｌ及び［ＲｕＣｌ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）（（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ  ６．７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃、水素圧３ＭＰａで１６時間、不斉水素化反応を行った（転化率：１００％）。溶媒を減圧留去後、残渣を減圧蒸留して、表題化合物１．７２ｇ（液体）を得た。収率は８５％であった。
化学純度：１００％
光学純度：８８．４％ｅ．ｅ．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ,  ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：６．６５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｂｓ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，  ２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明の製造方法は、２級アミノ基を保護基で保護せずにエナミノエステル類の不斉水素化反応を行うことが特徴である。それにより、保護基の導入及び脱保護という工程を経ずに、短工程及び高光学純度で所望の光学活性テトラヒドロキノリン類を得ることができる、という効果を奏するものである。
また、本発明の製造方法は、エナミノエステル類の２級アミノ基を保護基で保護せずに行うことが特徴である。それにより、保護基の導入及び脱保護という工程を経ずに、短工程で所望の光学活性β−アミノ酸誘導体を得ることができる、という効果を奏するものである。