(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドの選択的製造方法であって、
（ａ）式I：
【化１】
0004688292.tif 000008
式中、
Ｒは、ＯＲ1またはＳＲ1であり、
Ｒ1はＡまたはベンジルであり、
Ａは炭素原子1〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、
ＭはＨまたはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはアルキルアンモニウムからなる群から選択されるカチオンである、
で示されるＮ位が置換したフェニルグリシン誘導体と式ＩＩ：
【化２】
0004688292.tif 000009
式中、
Ｒ２はＨ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ(Ｒ3)3またはＣＯＲ3であり、
Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールである、
で示される化合物または式ＩＩの化合物にＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ3ＰＯ４の酸もしくは有機カルボン酸を添加した塩とを反応させて、式ＩＩＩ：
【化３】
0004688292.tif 000010
式中、ＲおよびＲ２は、上記と同じ意味である、
で示される化合物を得て、
（ｂ）還元によって式（ＩＶ）：
【化４】
0004688292.tif 000011
で示される化合物に変換し、任意にこれを、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ3ＰＯ４の酸との対応する酸付加塩にするかまたは有機カルボン酸との塩にし、
（ｃ）このようにして得られた式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）：
【化５】
0004688292.tif 000012
式中、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡまたはＯ−ＣＯ−Ａである、
で示される活性化カルボン酸とを反応させて、式（ＶＩ）：
【化６】
0004688292.tif 000013
で示される化合物を得て、任意にこれを、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、オルトリン酸からなる群からの無機酸を用いるかまたは有機酸を用いて対応する酸付加塩を得る。ここで出発材料は（ａ）の段階で、最終生成物として得ようとするエナンチオマーに応じて用いられる、前記製造方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式中、ＲはＯＲ１であり、Ｒ１はＡまたはベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物ＩおよびＩＩの反応が、非プロトン性溶媒中で、０〜５０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
非プロトン性溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
温度が、２０〜３０℃である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
化合物ＩおよびＩＩの反応が、ジエチルエーテル、石油エーテル、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒中で行われ、ここで出発材料は１０〜３０％の濃度で溶媒中に存在する、ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
化合物ＩおよびＩＩの反応が、オキシ三塩化リン、３または５の結合価のハロゲン化リン、ホスゲン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ピリジンのトリブチルアンモニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、２−クロロ−１，２，３−トリニトロベンゼン、リン酸エステル、クロロスルホニルイソシアネート、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ−（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−ＣＣｌ４−（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（アルキルカルボニル）−イミダゾール、酢酸、塩化アセチルおよびエチルクロロホルメートからなる群から選択される補助試薬および有機塩基または無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
化合物ＩおよびＩＩの反応が、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨからなる群から選択される塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物の還元が、金属水素化アルミニウム、金属水素化アルコキシアルミニウム、金属ホウ化水素、ボランからなる群から選択されるヒドリド転移試薬および適切ならばルイス酸の存在下で、ジエチルエーテル、石油エーテル、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ヒドリド転移試薬が、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、ＮａＢＨ４からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ルイス酸が三フッ化ホウ素である、請求項９〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
出発材料である式ＩＩＩの化合物を溶媒に１０〜２５％の濃度で溶解し、水素化生成物を、プロトン供与溶媒と非プロトン性溶媒との混合物を添加することによって遊離させることを特徴とする、請求項１および９〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドの従来と異なる新規の製造方法および製造の際の中間体である新規化合物Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]およびＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]に関する。
【０００２】
Barber等による（B.J.Pharmacol.(1994),113,1317〜1327）には、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドおよび生理的に安定なその塩の両化合物が、鎮痛、抗炎症性および水利尿作用(aquaretic action)といった薬理学的に有効な性質を持ち、その結果、薬品の製造に特に適していることが開示されている。
【０００３】
特許ＤＥ  １  ９５  ２３  ５０２またはＥＰ  ７５２  ２４６に開示されているように、この化合物は、炎症性腸障害の非常に特別なやり方での治療用薬剤として適していることがわかってきた。とくにこの化合物は、腸障害に伴う痛みを同時に緩和するのでこのような効能において用いることができ効果的であり、また炎症性腸障害をもたらすかまたはこれによってもたらされる急性の腸閉塞の場合、目立った副作用もなく腸の運動反応を働かせ、再びもとの常態に戻す。さらに、上記化合物はＩＢＳ（irritable bowel syndrome:過敏性大腸症候群）といった炎症性でない腸障害にも用いることができる。
【０００４】
特許ＤＥ  ４０  ３４  ７８５  Ａ１およびＤＥ  ４２  １５  ２１３  Ａ１またはＥＰ  ０  ５６９  ８０２  Ａ１には、（２Ｓ）−２−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ―[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチルアミドをジフェニルアセチルクロライドと反応させることによって、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造することが開示されている。ＤＥ  ４２  １５  ２１３には、（１Ｓ）−１−アミノ−１−フェニル−２−クロロエタンを（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンと反応させ、ヨウ化メチルでメチル化することによって開始化合物（２Ｓ）−２−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド（または（１Ｓ）−[１−Ｎ−メチルアミノ−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロールーイヂノ）エタン]として知られている）が得られることが開示されている。しかし、この製造方法の問題点は、開始生成物の溶解性および副生成物が混合したラセミ体混合物が合成されることにあり、そのため、手間をかけて分離しなければいけない。Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドの従来の製造方法は、手間のかかる不経済なものであり、その結果、使用した開始化合物を基準としても収率の低いものである。
【０００５】
従って、本発明の目的は、簡便な方法で経済的に、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドまたは、鏡像の関係にある出発材料を用いた場合には、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造することにあり、経済的で易溶性の出発材料を用いて始まり、その結果できるだけ、純粋な鏡像の生成物となり、簡便な方法で分離、精製できることにある。
【０００６】
請求項１記載の方法によれば上記目的は達成され、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する際に、新規の中間体としてこれまで知られていなかった化合物Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]を用い、またはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する際に、新規の中間体としてＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]を用いるものである。
【０００７】
式ＩＩＩ：
【化７】
0004688292.tif 000002
式中、
ＲおよびＲ２は以下の意味を表し、
ＲはＨ、ＯＲ１またはＳＲ１であり、
Ｒ１はＡ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であり、Ｒ２はＨ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ａは、炭素原子1〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である、
で示される化合物は、式ＩＩ：
【０００８】
【化８】
0004688292.tif 000003
式中、
Ｒ２はＨ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であり、
Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールである、
で示される（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンまたは（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンまたはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ3ＰＯ４もしくは適当な有機酸で形成される塩と式Ｉ：
【０００９】
【化９】
0004688292.tif 000004
式中、
ＲはＨ、ＯＲ１またはＳＲ１であり、
Ｒ１はＡ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ３であり、Ｒ３はＨ、Ａ、アリールまたはヘテロアリールであり、
ＭはＨまたはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくはアルキルアンモニウムからなる群からのカチオンである、
で示されるＮ位が置換されたフェニルグリシンの（Ｓ）−または（Ｒ）−鏡像体のうち所望の最終生成物によって適したものとをアミド結合することにより高収率で純粋な鏡像体を製造できることがわかっている。
【００１０】
アルキル基は、炭素原子1〜６個を有するものであり、好ましくは、１、２、３または４個の炭素原子である。アルキル基は、好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。
アリール基は、好ましくは、置換されていないフェニルまたはハロゲン、ＯＡまたはアルキル基で１または２置換されたフェニルであり、さらに、例えば、ビフェニルまたはナフチルである。
【００１１】
ヘテロアリール基は、好ましくは、例えば、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピロリルまたはチアゾリルである。
Ｓｉ（Ｒ３)３は、好ましくは、例えば、Ｓｉ（ＣＨ３)３である。
ＣＯＲ３は、好ましくは、例えば、アセチルまたはベンゾイルである。
Ｒは、特に好ましくは、例えば、メトキシまたはエトキシである。
Ｒ１は、特に、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、Ｓｉ（ＣＨ３)３またはアセチルである。
【００１２】
Ｒ２は、特に、例えば、Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（ＣＨ３)３、アセチル、ベンジルまたはベンゾイル、さらにまた好ましくは、Ｈである。
生成された式ＩＩＩのアミドは、式ＩＶのＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]またはＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｒ）−１−フェニル−２−（（３Ｒ）−３―ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン]のピロリジンの水酸基の保護基を適当に取り除けば、簡便な方法で還元される。
【００１３】
式Ｖ：
【化１０】
0004688292.tif 000005
式中、
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＡまたＯ−ＣＯ−Ａである、
で示される活性化カルボン酸と式ＩＶ：
【００１４】
【化１１】
0004688292.tif 000006
で示される化合物のフリーな塩基またはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ3ＰＯ４もしくは適当な有機酸で形成される式ＩＶの化合物の塩とを反応させることによって式ＶＩ：
【００１５】
【化１２】
0004688292.tif 000007
で示される鏡像の化合物を純粋な形で得ることができる。これらの化合物は、好ましくは、塩酸塩として製造され、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミド化合物は、公知の構造ＥＭＤ  ６１７５３であるが、上記他の酸に対応する塩は、類似の方法によって製造することができる。
【００１６】
特に、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドは最後にジフェニルアセチルクロライドと反応することによって製造することができる。
【００１７】
中間体として合成された式ＩＶの化合物は通常、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを反応することによって得ることができる。この反応で用いられる式Ｉの化合物は、式中のＲが、好ましくは、ＯＲ１を意味し、Ｒ１はＡ、アリール、ヘテロアリール、Ｓｉ（Ｒ３)３またはＣＯＲ２であり、Ｒ２はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアルキルであり、上述の好適な意味を有する。驚きべきことに、対応するホルミル化合物を用いるのとは対照的に、式ＩＩＩの純粋な鏡像体の反応生成物が得られる。この方法では、ラセミ体の分割は、都合よく省略することができる。
【００１８】
化合物ＩおよびＩＩの反応は、どのような所望の非プロトン性溶媒中でも行うことができる。特に適する溶媒は、ジエチルエーテル、石油エーテル、アセトン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは他の相当する溶媒からなる群からの極性の非プロトン性溶媒である。ちなみに、出発材料は、１０〜３０％溶液になるように十分な溶媒中に溶解する。反応に用いる溶媒は、好ましくは、テトラヒドロフランである。
化合物ＩおよびＩＩの反応は０〜５０℃の適当な温度下で行う。しかし、２０〜３０℃の室温、および常圧で特によい結果が得られる。
【００１９】
出発材料を活性化するため、補助試薬が必要である。これらは、ペプチド結合試薬としても用いられる補助剤でもよい。適する化合物は、例えば、オキシトリクロライドリン、３および５の結合価のハロゲン化リン、ホスゲン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ピリジンのトリブチルアンモニウム塩、フェニルジクロロホスフェート、２−クロロ−１，２，３−トリニトロベンゼン、リン酸エステル、クロロスルホニルイソシアネート、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ−（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−ＣＣｌ４−（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（アルキルカルボニル）−イミダゾール、酸無水物または酸塩化物および特にエチルクロロギ酸塩といったアルキルクロロギ酸塩である。他の適する補助試薬は以下の参考図書、例えば、C. Ferri “Reaktionen der organischen Synthese”[“有機合成反応”]；R.C.Larock“総合有機置換反応；官能基の製造の手引き”、Verlag Chemie社、1989に記載されている。
【００２０】
さらに、塩基が必要である。適する塩基は、上述の参考図書から同様にして決めることができる。そのような塩基は、例えば、トリエチルアミンといった３級アミンである。しかし、無機塩基もまた添加することもできる。特に適する無機塩基は、炭酸塩である。ＮａＯＨやＫＯＨといったアルキル金属水酸化物を用いた場合、代わりに期待しない副反応が起こってしまい、正確に添加することに特に注意が必要である。しかし、精製を簡便化するために、ヒドロキシピロリジンを過剰に使用して、それ自体を塩基として用いることもできる。
【００２１】
得られる反応生成物ＩＩＩの精製は、得られる沈殿物を濾過した濾液から、通常の実験室法によって行うことができる。例えば、通常の適する方法は、溶媒を蒸留し、再び粗生成物を有機溶媒に溶解し、得られる溶液を水で何回か抽出し、溶媒を再び蒸留した後、メタノールのような適する溶媒を用いて、再結晶することで得られる生成物を再結晶する。しかし、当業者に知られている他の精製方法、例えば、クロマトグラフィー精製を追加に行う方法も可能である。
【００２２】
反応条件によっては、反応生成物ＩＩＩは、フリーな塩基または、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４の酸または有機カルボン酸との塩の形で、水を含んだ混合溶媒から得ることができる。後述の場合、通常の実験方法による相分離の後、単離を行うことができる。
【００２３】
特に適する有機カルボン酸は、脂肪族、脂環式、アルカリ脂肪族または複素環式の単塩基−または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン  −ｍｏｎｏ−および−ジスルホン酸、ラウリルスルホン酸である。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物は、ヒドリド転移試薬の存在および保護気体下、例えば、窒素雰囲気下で還元される。適するヒドリド転移試薬は、金属水素化アルミニウム、好ましくは水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウムのような金属水素化アルコキシアルミニウム、金属水素化ホウ素、好ましくはＮａＢＨ４、またはボランからなる群からの水素化物転移試薬であり、三フッ化ホウ素のようなルイス酸の添加を必要とする。
【００２５】
還元は、好ましくは、極性の非プロトン性溶媒およびヒドリド不活性溶媒中で行う。適する溶媒は、すでに上述したものと同様である。特に適する溶媒は、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
【００２６】
水素化するためには、式ＩＩＩの化合物を適する溶媒に溶解し、温めながら等モルまたは少々過剰量のヒドリド転移試薬溶液に添加する。しかし、開始化合物をまた水素化することもでき、また、出発材料の濃度を溶媒に対し１０〜２５重量％の濃度で、反応混合物が得られるように適当な方法で適量の水素化試薬を添加することができる。反応を完全に行うため、反応混合物は数時間循環した状態で攪拌する。さらに反応溶液は、自体公知方法に従って処理され、分離、とりわけ、プロトン供与溶媒および非プロトン性溶媒からなる混合溶媒を加えることにより、過剰のヒドリド転移試薬を分離し、反応生成物を遊離させる。適するプロトン供与溶媒は、例えば、水またはエタノール、メタノールといったアルコールである。適する非プロトン性溶媒は、すでに上述した極性非プロトン性溶媒すべてであるが、特に適しているのは、テトラヒドロフランである。後者は、無水物として工業的に得られるため、好ましく用いられる。
【００２７】
生成物精製は、通常の実験方法に従い、相分離後に行うことができる。得られる粗生成物は、結晶化法によって精製することもできるが、精製のため、例えば、水と混合しない有機溶媒中に溶解させ、過剰の無機酸、好ましくは塩酸で処理する。この方法によって形成された塩は結晶として分離することができる。
【００２８】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン］またはその二塩酸塩と適するジフェニル酢酸誘導体、好ましくは酸塩化物とのさらなる反応は、期待する最終生成物、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミド（式ＶＩ、ＥＭＤ  ６１７５３）を得るために、ＤＥ−Ａ１−４０  ３４  ７８５およびＤＥ−Ａ１−４２  １５  ２１３またはＥＰ  ０  ５６９  ８０２  Ａ１に記述されている方法で行う。
【００２９】
以下に示す実施例は、本発明を説明するものであって、実施例の変形も可能であるため、特許請求の範囲の発明をこれらに制限するものではなく、また、、実施例は、Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル]−２，２−ジフェニルアセトアミドを製造する際の中間体に用いることができる希望の物質Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン][式ＩＶ]を導くものである。
【００３０】
【実施例】
式Ｉの（２Ｓ）−2−フェニルグリシンからＮ位が置換された式ＩＩＩの（２Ｓ）−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]
実施例１
（２Ｓ）−Ｎ−ホルミル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]
（２Ｓ）−Ｎ−ホルミル−２−フェニルグリシン（（Ｓ）−（＋）−アルファ−アミノフェニル酢酸と無水酢酸／蟻酸から得られる。例えば、Huszthy, Peter; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S.; Zhu, Cheng Y.; Wang, Tigmin等によるJ.Org.Chem. ,57(20)[1992]5383〜5394）)
および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（市販の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールから得られる。例えば、Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.;Joullie, Madeleine M.によるSynth. Commun., 15(7)[1985]587〜598またはNaylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J.によるJ.Med.Chem.,37(14)[1994]2138〜2144)。
【００３１】
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のエチルクロロホルメート４．８ｍｌを攪拌しながら、−１５℃のＴＨＦ２５０ｍｌ中の（２Ｓ）−Ｎ−ホルミル−２−フェニルグリシン９ｇとＮ−メチルモルホリン５．５ｍｌに添加し、１０分置いた後、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩６．２ｇおよびトルエチルアミン７ｍｌ溶液に添加する。１８時間攪拌後、得られる沈殿物を分離し、合成された（２Ｓ）−Ｎ−ホルミル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミドを通常の実験方法によって、濾液を濃縮することで単離した後、クロマトグラフィー精製する。
【００３２】
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ；３．０−３．８（ｍ）、４．２５（ｄ）、５．０（ｓ、ｂｒ）、５．７（ｄｄ）、７．４（ＡｒＨ）、８．０（ＡｒＨ）、８．８（ＣＨＯ）：
ＭＳ−ＦＡＢ：（Ｍ＋１）＋２２１、２０５；
結晶の融点：９７−１０１℃；
[α]Ｄ２０＝＋２０８°、ｃ＝メタノール中１
【００３３】
実施例２
（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシベンジル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]
（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシベンジル−２−フェニルグリシン（（Ｓ）−（＋）−アルファ−アミノフェニル酢酸とベンジルクロロカーボネートから得られる。例えば、Jones, Raymond CF; Turner, Iran; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett., 34(39)[1993]6329〜6332）
および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（市販の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールから得られる。例えば、Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.;Joullie, Madeleine M.によるSynth. Commun., 15(7)[1985]587〜598またはNaylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J.によるJ.Med.Chem.,37(14)[1994]2138〜2144)。
【００３４】
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシベンジル−２−フェニルグリシン１４．３ｇを４−メチル−モルホリン５．５ｍｌおよびエチルクロロホルメート４．８ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌとの溶液で氷冷下で処理し、３０分攪拌する。（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン４．３６ｇとテトラヒドロフラン１０ｍｌとの溶液をさらに添加する。１８時間攪拌後、得られる沈殿物を分離し、合成された（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシベンジル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミドを通常の実験方法によって濾過した濾液を濃縮し、有機溶媒中に溶解、水相で洗い、再び濃縮、そして結晶化することで単離する。
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ；５．１（ｓ）、ＰｈＣＨ２Ｒ；
ＦＡＢ−ＭＳ：３５５（Ｍ＋１）＋、３１１、１９６、１７６；
コンシステンシー：油；
[α]Ｄ２０＝＋１０８°、ｃ＝メタノール中１
【００３５】
実施例３
（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]
３．ａ)
（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン（（Ｓ）−（＋）−アルファ−アミノフェニル酢酸とエチルクロロカーボネートから得られる。例えば、Bodurow, C. C.; Boyer, B. D.; Brennan, J.; Bunnell, C.A.; Burks, J. E.等によるTetrahedron Lett., 30(18)[1989]2321〜2324）
および（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（市販の（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノールから得られる。例えば、Bhat, Krishna L.; Flanagan, Denise M.;Joullie, Madeleine M.によるSynth. Commun., 15(7)[1985]587〜598またはNaylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I. C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J.によるJ.Med.Chem.,37(14)[1994]2138〜2144)。
【００３６】
窒素雰囲気下で、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン１６．７ｇを４−メチル−モルホリン８．３ｍｌおよびエチルクロロホルメート溶液７．１ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌとの溶液で氷冷下で処理し、６０分攪拌する。（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン６．５ｇとテトラヒドロフラン３０ｍｌとの溶液をさらに添加する。１８時間攪拌後、得られる沈殿物を分離し、合成された（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミドを通常の実験方法によって濾過した濾液を濃縮し、さらに有機溶媒中に溶解、水相で洗い、再び濃縮、そして結晶化することで単離する。
【００３７】
３．ｂ）
（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン（上述）および（３S）−３−ヒドロキシピロリジン（市販)から：ＴＨＦ１００ｍｌ中の（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン２４ｇおよびメチルモルホリン１０ｇ混合液をＴＨＦ１００ｍｌ中のエチルクロロホルメート１１ｇに攪拌しながら約−１０℃下で添加する。攪拌相に消イオン水１０ｍｌ中の（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩１２ｇ混合液およびをＴＨＦ２０ｍｌ中のメチルモルホリン混合液を添加する。数時間攪拌し相分離後、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミドを通常の実験方法によって濾過した濾液を濃縮し、さらに有機溶媒中に溶解、水相で洗い、再び濃縮、そして結晶化することで単離する。
【００３８】
異なる３ａおよび３ｂの分析結果は一致する。
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６ＤＭＳＯ；１．２（ｔ）、３−３．８（ｍ、ｂｒ）、４．０５（ｑ）、４．２５（ｓ、ｂｒ）、７．２５−７．４５（ｍ）：
ＭＳ：２９３（Ｍ＋１）＋、２４７、１７８、１０６；
結晶の融点：１２４−１２６℃；
[α]Ｄ２０＝＋１３７°、ｃ＝メタノール中１
【００３９】
式ＩＶのＮ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン
実施例４
Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン＝
１−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタン
【００４０】
窒素下、１．０８モルの水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラン溶液２２００ｍｌを徐々に温め、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]２６４ｇとテトラヒドロフラン１４００ｍｌとの溶液を攪拌しながら添加する。添加後、混合物を３時間還流し、冷めた反応溶液を水／テトラヒドロフラン混合液で加水分解する。炭酸ナトリウム処理後、無機成分をとり除き、生成物を通常の実験方法により、濾液から単離する。結晶化またはクロマトグラフィーによる精製後の油層の粗生成物は固体を形成する。
【００４１】
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ；２．１−３．１（ｍ）、３．６（ｄｄ）、４．３（ｍ）、７．１５−７．３５（ｍ）：
ＭＳ：２２０（Ｍ＋）、２０５、１２０、１００、９１；
外観：バッチによっては、結晶化する黄色の油；
[α]Ｄ２０＝＋６６．８°、ｃ＝メタノール１０ｍｌ中０．０９３８ｇ
【００４２】
実施例５
Ｎ−メチル−Ｎ−[（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エタン二塩酸塩＝
１−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]−（２Ｓ）−２−メチルアミノ−２−フェニルエタン二塩酸塩
窒素下、１．０８モルの水素化アルミニウムリチウムを含むテトラヒドロフラン溶液２２００ｍｌを徐々に温め、（２Ｓ）−Ｎ−カルボキシエチル−２−フェニルグリシン−Ｎ，Ｎ−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシテトラメチレンアミド]２６４ｇとテトラヒドロフラン１４００ｍｌとの溶液を攪拌しながら添加する。添加後、混合物をさらに３時間還流し、冷めた反応溶液を８０ｍｌの水と４００ｍｌのテトラヒドロフランとの混合液で加水分解する。炭酸ナトリウム処理し、無機成分をとり除き、生成物を通常の実験方法により、濾液から単離する。油層の粗生成物を水と混合しない有機溶媒中溶解し、過剰の塩酸で処理する。結晶生成物を単離し乾燥する。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ６−ＤＭＳＯ；３．４（ｍ）、３．８（ｍ）、４．２（ｍ）、４．４（ｍ）、４．９（ｍ）、７．５および７．８（ＡｒＨ）：
融点：２４０−２４２℃；
[α]Ｄ２０＝−２２．４°；ｃ＝水中１