(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004662319.tif 000084
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、脂環式骨格を有する基、Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｑ基、Ｒ４Ｒ５Ｎ基、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）基、ニトリル基、ニトロ基、Ｒ７Ｃ（＝ＮＲ８）基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、脂環式骨格を有する基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ８は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、ｑは、０、１、２のいずれかの整数を表わし、Ｘは、酸素原子、ＮＲ９Ｒ１０を表わし、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｒ１、Ｒ２は一緒になって結合して環を形成してもよい基を表す。）で表わされるメチレン化合物をルイス酸、及び塩基存在下ぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化２】
0004662319.tif 000085
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは前記と同じ基を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
塩基が３級アミンであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
【化３】
0004662319.tif 000086
（式中、Ｙは、求核試薬と反応させたとき脱離する基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基を表わす。）で表わされる基、及びＲ２がＯＲ１１（Ｒ１１は低級アルキル基を表す）で表される基であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物が２−〔（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル〕フェニル酢酸メチルであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
反応後、さらに、アルコキシメチレンに変換することを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
反応後、さらに、反応液に炭素数１〜４の有機酸を加えた後に水を加え、分液性を向上させたことを特徴とする請求項１〜４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、活性メチレン部をルイス酸、塩基の存在下、ホルミル化する方法、ホルミル化後アクリル酸誘導体に変換する方法、及びこの方法を利用して農薬として有用なアルコキシアクリル酸誘導体を製造する方法に関する。
背景技術：
α−アルコキシメチレンカルボニル化合物又はその誘導体（化合物１）の製造方法としては幾つか考えられ、中でも、式（１）に示すようにα−メチレンカルボニル化合物又はその誘導体（化合物３）をホルミル化し化合物２を得、さらにＯＨをアルキル化する工程を有する製造方法は原料及び用いる試薬の入手しやすさを考慮すると工業的には有利であるといえる。
0004662319.tif 000002
化合物１を製造する式（１）に示した工程の方法としては、▲１▼フェニル酢酸エステル等の活性メチレン部を塩基性条件下ギ酸エステル等を用いてホルミル化した後、更に塩基性条件下アルキル化して製造する方法が知られている。（特開昭６３−２１６８４８号公報）
0004662319.tif 000003
Ａ：置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を表わす。
しかし、▲１▼の方法は、分子内に塩基により副反応を起こす置換基を有するもの、例えば、２−〔（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル〕フェニル酢酸メチル又は２−クロロメチルフェニル酢酸メチルのような化合物の場合には、側鎖の官能基の脱離又は２量化が先行しホルミル化又はアルキル化がうまく進行しないという問題があった。
また、塩基性でない条件下でホルミル化する条件としては▲２▼ジメチルホルムアミド−オキシ塩化リンから調整されるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬を用いる方法、が知られている。しかし、▲２▼の方法は、試薬をかなり過剰に用いなければ満足のいく収率が得られないなど、工業的な製造方法としては問題があった。
化合物３から化合物２は経ずに化合物１を得る方法としては、▲３▼ケテンシリルアセタールにオルトぎ酸エステル、四塩化チタンを反応させてアセタール体を製造し、さらに脱アルコールしてメトキシアクリル酸誘導体を製造する方法が知られている。（特開昭６３−２１６８４８号公報）
0004662319.tif 000004
Ａ：置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を表わす。
しかし、▲３▼の方法は、原料とするケテンシリルアセタールを合成するために高価なシリル化剤を使用しなければならないし、しばしば隣接する置換基の立体障害により生成が困難であったり、ケテンシリルアセタールが湿気に敏感で安定性に問題があった。
また、四塩化チタン、トリエチルアミンのようなルイス酸、塩基を組み合わせて、活性メチレン化合物をエステルを用いてアシル化する反応としては、下式のような反応が知られていた。
0004662319.tif 000005
Ｄｅｓｈｍｕｋｈ．Ｍ．Ｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９６，２６（９），１６５７
しかし、この反応は分子内環化アシル化反応であり、ギ酸エステル等を用いたホルミル化反応の例は今まで知られていなかった。
農薬や医薬品として有用な薬理活性を示す化合物は、空間的に特定の立体配置を有する場合が多い。例えば、α−アルコキシメチレンカルボニル化合物には、分子内の二重結合に由来するＺ異性体とＥ異性体とが存在しうるが、農園芸用殺菌剤又は農園芸用殺虫剤として有用である化合物はＥ異性体である（例えば、特開平９−１７６１３６号公報参照）。
ところで、かかるα−アルコキシメチレンカルボニル化合物を製造するためには、例えば、α−ヒドロキシメチレンカルボニル化合物の水酸基をＯ−アルキル化することが考えられる。
しかしながら、通常の条件でアルキル化を行う場合には、Ｅ異性体及びＺ異性体の混合物が得られ、Ｅ異性体又はＺ異性体のどちらかを立体選択的に得ることは困難であった。
また、Ｍ．Ｇ．Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８８、３７２７）は、エーテル中、メタンスルホン酸トリメチルシリルエステルおよびトリエチルアミンを用いてフェニル酢酸エステル誘導体をシリル化し、さらに四塩化チタンおよびオルトギ酸メチルを用いて化合物１に相当するアルコキシメチレン化合物の製造方法について報告している。
しかし、その収率は３３．６％と低く満足のいくものではなかった。また、反応溶媒をエーテルから塩化メチレンに代えることで収率が向上することが記載されているが、本発明者らが追試したところ、反応系はかなり複雑となり収率の向上は認められなかった
本発明は、塩基性条件下で不安定な化合物にも適用できるホルミル化反応条件を提供し、化合物３から化合物２を導き、更に、アルコキシメチレン体へ変換することにより、農薬として有用なアクリル酸誘導体等を含む化合物１を効率よくしかも立体選択的に製造できる方法を提供することにある。
発明の開示：
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、化合物３から化合物２を得る工程においては▲１▼ルイス酸、塩基の存在下、ギ酸エステル又はオルトギ酸エステルを反応させることにより、又は化合物２から化合物１を得る工程においては、▲１▼酸性条件下、Ｒ”ＯＨ、又はＲ”ＯＨ及びＣＨ（ＯＲ”）３と反応させる、または▲２▼２層系で相間移動触媒を用い、塩基、及びその濃度を規定することで立体選択的に製造できることを見出し本発明を完成するに至った。又、条件を選ぶことにより、化合物２を単離することなく化合物１から直接化合物１を得る工程、又は化合物２を経ることなく化合物３から直接化合物１を得る工程を見出した。
即ち本発明は、
（構成１）一般式（Ｉ）
0004662319.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、脂環式骨格を有する基、Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｑ基、Ｒ４Ｒ５Ｎ基、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）基、ニトリル基、ニトロ基、Ｒ７Ｃ（＝ＮＲ８）基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、脂環式骨格を有する基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ８は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、ｑは、０、１、２のいずれかの整数を表わし、Ｘは、酸素原子、ＮＲ９Ｒ１０を表わし、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表わし、Ｒ１、Ｒ２は一緒になって結合して環を形成してもよい基を表す。）で表わされるメチレン化合物をルイス酸、及び塩基存在下ぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルを反応さることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
0004662319.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは前記と同じ基を表す。）で表される化合物の製造方法。
（構成２）塩基が３級アミンであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。（構成３）一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000008
（式中、Ｙは、求核試薬と反応させたとき脱離する基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基を表わす。）で表わされる基、及びＲ２がＯＲ１１（Ｒ１１は低級アルキル基を表す）で表される基であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
（構成４）一般式（Ｉ）で表わされる化合物が２−〔（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル〕フェニル酢酸メチルであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
（構成５）一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000009
（式中、Ｅは、Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のハロアルキル基、Ｃ１−８のアルコキシ基、Ｃ１−６のハロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｒ２６Ｓ（Ｏ）ｐ基（Ｒ２６は、アルキル基、又はアリール基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、脂環式骨格を有する基、ニトリル基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基又はカルボキシル基を表し、ｔは、０、１、２、又は３を表し、ｔが２以上の場合、Ｅはそれぞれ独立して同一又は相異なる基を表す。）で表される基であることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物。
（構成６）一般式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000010
（式中、Ｅ、及びｔは前記と同じ基を表す。）で表される基であることを特徴とする一般式（ＩＩ）で表される化合物。
（構成７）一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000011
（式中、Ｙは、前記と同じ基を表す。）で表わされる基、Ｒ２がＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同じ基を表す。）で表される基、及びＸが酸素原子である化合物ををルイス酸及び塩基存在下、ギ酸エステル又はオルトぎ酸エステルを用いることによりホルミル化した後、アルコキシメチレンに変換することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
0004662319.tif 000012
（式中、Ｙ及びＲ１１は前記と同じ基を表わし、Ｒ１２は低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、プロパルギル基、又はアラルキル基を表わす。）で表わされるアクリル酸誘導体の製造方法。
（構成８）塩基が、３級アミンであることを特徴とする請求項７に記載のアクリル酸誘導体の製造方法。
（構成９）一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、２−〔（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル〕フェニル酢酸メチルであり、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物が、３−メトキシ−２−〔２−｛（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル｝フェニル〕アクリル酸メチルであることを特徴とする請求項７に記載のアクリル酸誘導体の製造法。
（構成１０）一般式（ＩＩ）
0004662319.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは前記と同じ基を表わす。）で表わされるホルミル体を酸触媒下、アルコールＲ１２ＯＨ（式中、Ｒ１２は、前記と同じ基を表す。）と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
0004662319.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２は前記と同じ基を表わす。）で表わされる化合物の製造方法。
（構成１１）一般式（ＩＩ）
0004662319.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは前記と同じ基を表わす。）で表わされるホルミル体を酸触媒下、アルコールＲ１２ＯＨ（式中、Ｒ１２は、前記と同じ基を表わす。）及びオルトエステルＲ１３Ｃ（ＯＲ１２）３（式中、Ｒ１２は前記と同じ基を表わし、Ｒ１３は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、又はアラルキル基を表わす。）と反応させことを特徴とする一般式（ＩＶ）
0004662319.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、及びＸは前記と同じ基を表わす。）で表わされる化合物の製造方法。
（構成１２）一般式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000017
（式中、Ｙは、前記と同じ基を表す。）で表わされる基、及びＲ２がＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同じ基を表す。）で表される基であることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の製造方法。
（構成１３）一般式（ＩＩ）で表わされる化合物が、３−ヒドロキシ−２−［２−｛（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル｝フェニル］アクリル酸メチルであることを特徴とする請求項１０又は１１に記載の製造方法。
（構成１４）一般式（Ｖ）
0004662319.tif 000018
（式中、Ｒ２８は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい脂環式骨格を有する炭化水素基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を表し、Ｒ２９は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、ＮＨｒ１（ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表される基、Ｎｒ２ｒ３（ｒ２及びｒ３はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表される基、置換基を有していてもよい脂環式骨格を有する炭化水素基、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程を有する、一般式（ＶＩ−１）
0004662319.tif 000019
（式中、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ１２は前記と同じ基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、有機溶媒及び水からなる二層系混合溶媒中で、相間移動触媒及びリチウムをのぞくアルカリ金属の水酸化物、リチウムをのぞくアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下に、水溶液中における塩基濃度を１０重量％以下に保持しながら、前記一般式（Ｖ）で表される化合物にアルキル化剤を作用させる工程を有する前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成１５）一般式（Ｖ）
0004662319.tif 000020
（式中、Ｒ２８及びＲ２９は前記と同じ基を表す。）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程を有する一般式（ＶＩ−１）
0004662319.tif 000021
0004662319.tif 000022
（式中、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ１２は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、アルキル化剤と相間移動触媒を含む有機溶媒及び水からなる２層系混合溶媒中に、リチウムをのぞくアルカリ金属の水酸化物、リチウムをのぞくアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の炭酸塩の水溶液と、前記一般式（Ｖ）で表される化合物の有機溶媒溶液とを同時に滴下する工程を有する、前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成１６）前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、水層中における塩基濃度を１０重量％以下に保持しながら、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程であることを特徴とする請求項１５に記載の前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成１７）前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、水層中における塩基濃度を６重量％以下に保持しながら、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程である、請求項１４又は１５に記載の前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成１８）一般式（Ｖ）
0004662319.tif 000023
（式中、Ｒ２８及びＲ２９は前記と同じ基を表す。）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程を有する、一般式（ＶＩ−１）
0004662319.tif 000024
（式中、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ１２は前記と同じ基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、アルキル化剤と相間移動触媒を含有する有機溶媒及び水からなる二層系混合溶媒中に、前記一般式（Ｖ）で表される化合物のリチウムをのぞくアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩の水溶液を滴下する工程を有することを特徴とする前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成１９）前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、水層中の、前記一般式（Ｖ）で表される化合物のリチウムをのぞくアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩濃度を１０重量％以下に保持しながら、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程であることを特徴とする請求項１８に記載の前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成２０）前記アルカリ金属水酸化物として、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いることを特徴とする請求項１４又は１５のいずれかに記載の前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成２１）一般式（Ｖ）
0004662319.tif 000025
（式中、Ｒ２８及びＲ２９は前記と同じ基を表す。）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程を有する、一般式（ＶＩ−２）
0004662319.tif 000026
（式中、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ１２は前記と同じ基を表す。）で表される化合物の製造方法であって、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、有機溶媒及び水からなる二層系混合溶媒中で、相間移動触媒及び水酸化リチウム又は炭酸リチウムの存在下に、前記一般式（Ｖ）で表される化合物にアルキル化剤を作用させる工程を有することを特徴とする前記一般式（ＶＩ−２）で表される化合物の製造方法。
（構成２２）前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程は、水層中の水酸化リチウム又は炭酸リチウムの濃度を５重量％以上に保持しながら、前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する工程であることを特徴とする請求項２１に記載の前記一般式（ＶＩ−２）で表される化合物の製造方法。
（構成２３）前記相関移動触媒として、４級アンモニウム塩を用いることを特徴とする請求項１４、１５、１８又は２１に記載の前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成２４）前記相関移動触媒として、４級アンモニウムヒドロキサイドを用いることを特徴とする請求項１４、１５、１７又は２１に記載の前記一般式（ＶＩ−１）で表される化合物の製造方法。
（構成２５）一般式（ＶＩＩ）
0004662319.tif 000027
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ基を表す。）で表される化合物に一般式（ＶＩＩＩ）
0004662319.tif 000028
（式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８は、同一または異なっていてもよく、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。）で表される３級アミン化合物、及び一般式（ＩＸ）
0004662319.tif 000029
（式中、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は、同一または異なっていてもよく、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表わす。）で表される有機ケイ素化合物を反応させ、生成するトリフルオロメタンスルホン酸の塩を除去して得られる一般式（Ｘ）
0004662319.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は前記と同じ基を表す。）で表されるシリルエノールエーテルにルイス酸存在下、一般式（ＸＩ）ＣＨ（ＯＲ１２）３（式中、Ｒ１２は、前記と同じ基を表す。）で表されるオルトギ酸エステル化合物を反応させることを特徴とする一般式（ＸＩＩ）
0004662319.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２は前記と同じ基を表わす。）で表される化合物の製造方法。
（構成２６）一般式（ＶＩＩ）で表される化合物中、Ｒ１が、下式
0004662319.tif 000032
（式中Ｂは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、置換基を有してもよいアリールスルホニルオキシアルキル基、または置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシアルキル基を表わす。）で表される基であり、Ｒ２がＯＲ２３（Ｒ２３は低級アルキル基を表す。）で表される基であり、ＢとＲ２３は一緒になって結合して環を形成してもよい基であることを特徴とする請求項２５に記載の製造方法。
（構成２７）一般式（ＸＩＩＩ）
0004662319.tif 000033
（式中、Ｒ２４は、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。ｎは０又は１〜４の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２４は同一でも相異なっていてもよい。）で表されるイソクロマノン化合物をホルミル化することにより、一般式（ＸＩＶ）
0004662319.tif 000034
（式中、Ｒ２４及びｎは前記と同じ意味を表す。）で表されるα−ヒドロキシメチレンカルボニル化合物を得る工程と、前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を単離することなく、相間移動触媒及び塩基の存在下に、有機溶媒と水からなる２層系混合溶媒中でＯ−アルキル化する工程とを有する、一般式（ＸＶ）
0004662319.tif 000035
（式中、Ｒ２４、Ｒ１２、及びｎは前記と同じ基を表す。）で表されるα−アルコキシメチレンカルボニル化合物の製造方法。
（構成２８）前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるイソクロマノン化合物をホルミル化する工程は、前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物をギ酸エステルを用いてホルミル化する工程である、請求項２７に記載の一般式（ＸＶ）で表される化合物の製造方法。
（構成２９）一般式（Ｉ）
0004662319.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは前記と同じ基を表す。）で表わされるメチレン化合物をルイス酸、及び塩基存在下ぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルを反応させ一般式（ＩＩ）
0004662319.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘは前記と同じ基を表す。）で表される化合物を製造する工程の後処理において、反応液に炭素数１〜４の有機酸を加えた後に水を加え、分液性を向上させたことを特徴とする反応の後処理方法。
（構成３０）炭素数１〜４の有機酸を用いるルイス酸の２．５倍モル以上用いることを特徴とする請求項２９に記載の後処理方法。
（構成３１）炭素数１〜４の有機酸が酢酸であることを特徴とする請求項２９に記載の反応の後処理方法。
（構成３２）ルイス酸が四塩化チタンであることを特徴とする請求項２９に記載の反応の後処理方法。
（構成３３）塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする請求項２９に記載の反応の後処理方法。
（構成３４）一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が、下式
0004662319.tif 000038
（式中Ｂは、前記と同じ基を表す。）で表される基であり、Ｒ２がＯＲ２３（式中Ｒ２３は前記と同じ基を表す。）で表される基であり、ＢとＲ２３は一緒になって結合して環を形成してもよい基であることを特徴とする請求項２９に記載の反応の後処理方法。
に関する。
（構成１）〜（構成９）に関して
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ１は、具体的には、水素原子、クロル原子、フッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、モノフルオロメチル基等の置換基を有していてもよいアルキル基、メトキシ基、イソプロポロキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基等の置換基を有していてもよいアルコキシ基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の脂環式骨格を有する基、メチルスルフェニル基、メチルスルホニル基等のＲ３Ｓ（Ｏ）ｑ基、ジメチルアミノ基等のＲ４Ｒ５Ｎ基、アセチル基等のＲ６Ｃ（＝Ｏ）基、ニトリル基、ニトロ基、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＣＨ３）基、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）基、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＣＮ）基等のＲ７Ｃ（＝ＮＲ８）基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基、フェノキシ基、４−クロロフェノキシ基等の置換基を有していてもよいアリールオキシ基、２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、４−テトラヒドロピラニル基等の置換基を有していてもよい複素環基、２−ピリジルオキシ基、１、３−ジメチル−５−ピラゾールオキシ等の置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基、又はベンジル基、４−クロロベンジル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基を例示することができる。また、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、Ｒ８は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表わし、ｑは、０、１、２のいずれかの整数を表わす。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ２は、具体的には、メチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、モノフルオロメチル基等の置換基を有していてもよいアルキル基、メトキシ基、イソプロポロキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基等の置換基を有していてもよいアルコキシ基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の脂環式骨格を有する基、ジメチルアミノ基、メトキメチルアミノ基、アミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基、２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、４−テトラヒドロピラニル基等の置換基を有していてもよい複素環基又はベンジル基、４−クロロベンジル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基を表わす。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｘは、酸素原子、ＮＲ９Ｒ１０を表わし、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表わす。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、具体的に、下式に示すような化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000039
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、特に、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000040
（式中、Ｙは、求核試薬と反応させたとき脱離する基、置換基を有していてもよいフェノキシ基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ基を表わす。）で表わされる基、及びＲ２がＯＲ１１（Ｒ１１は低級アルキル基を表す）で表される基である化合物を用いた場合、好ましい結果を与える。前述したように、この化合物は塩基性条件下で不安定であり、容易に脱離反応や二量化反応を引き起こすためである。Ｙとして、具体的には、クロル原子、ブロム原子、沃素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基、トリアルキルアンモニウム基、４−クロロフェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、３−フェノキシフェノキシ基、６−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ基等を例示することができる。一般式（Ｉ）で表される化合物としてさらに具体的に、下式に示すような化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000041
さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000042
（式中、Ｅは、Ｃ１−６のアルキル基、Ｃ１−Ｃ６のハロアルキル基、Ｃ１−６のアルコキシ基、Ｃ１−６のハロアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｒ２６Ｓ（Ｏ）ｐ基（Ｒ２６は、アルキル基、又はアリール基を表し、ｐは０、１、又は２を表す。）、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい複素環基、脂環式骨格を有する基、ニトリル基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基又はカルボキシル基を表し、ｔは、０、１、２、又は３を表し、ｔが２以上の場合、Ｅはそれぞれ独立して同一又は相異なる基を表す。）で表される基であることを特徴とする化合物は、新規化合物であり農薬等の中間体として有用な化合物である。
Ｅの具体的な例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基等のＣ１−６のアルキル基、クロロエチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等のＣ１−６のハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等のＣ１−６のハロアルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、メタンスルフェニル基、メタンスルホニル基、フェニルスルフェニル基、フェニルスルホニル基等のＲ２６Ｓ（Ｏ）ｐ基、フェニル基、４−クロロフェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基、フェノキシ基、４−メチルフェノキシ基等の置換基を有していてもよいアリールオキシ基、２−ピリジル基、２−イミダゾル基、３−イソオキサゾール基、３−イソオキサゾリン基等の置換基を有していてもよい複素環基、シクロヘキシル基、シクロプロピル基等の脂環式骨格を有する基、ニトリル基、ニトロ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、又はカルボキシル基を例示することができる。また、これらの置換数、置換位置は特に限定はされない。化合物の具体例を以下に示す。
0004662319.tif 000043
一般式（Ｉ）で表わされる化合物をホルミル化し一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程は、例えば、乾燥雰囲気下、ルイス酸、反応基質、及びぎ酸エステルもしくはオルトぎ酸エステルを溶媒に混合し、塩基を添加する方法で行われる。用いるルイス酸を反応基質に対して１．０〜３．０当量、好ましく１．２〜２．０当量の範囲で用いることができる。用いるルイス酸は、特に制限されないが、具体的には、塩化アルミニウム、メチル塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化第二鉄、塩化亜鉛、３弗化ホウ素ジエチルエーテル等を例示することができるが、特に四塩化チタンが好ましい。
用いる溶媒は、活性メチレン部分を含まない非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、特に塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系溶媒が好ましい。また、用いる量は、反応基質に対して無溶媒〜１０ｌ／モル、好ましくは０．５〜１．５ｌ／モルが好ましい。
用いるぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルのエステル部分は、特に制限されないが、汎用のぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルが好ましい。具体的には、ぎ酸メチル、ぎ酸エチル、オルトぎ酸メチル、オルトぎ酸エチル等を例示することができる。用いる量は、反応基質に対して１．０〜１０．０当量、好ましくは１．２〜２．０当量の範囲である。
用いる塩基は、特に制限されなく、有機塩基、又は無機塩基とも使用することができる。反応を均一系で行える点で特に有機塩基が好ましく、有機塩基の中でも、３級アミンが特に好ましい。具体的には、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を例示することができる。用いる量は、反応基質に対して２．０〜６．０当量、好ましくは２．４〜４．０当量の範囲である。特に、ルイス酸として四塩化チタンを用いた場合、四塩化チタンに対して２当量使用するのが好ましい。
反応は、−２０〜２０℃、好ましくは、−１０〜１０℃の範囲で、反応基質、ルイス酸、ぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルを混合し、−１５〜２０℃、好ましくは−１０〜１０℃の範囲で塩基を添加し、−１５〜２０℃、好ましくは−１０〜１０℃の範囲で行われる。反応基質、ルイス酸、ぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルを混合する方法は低温であれば、特に制限されないが、例えばルイス酸溶液中に、ぎ酸エステル又はオルトぎ酸エステルを添加し、更に反応基質を添加する方法を例示することができる。
反応終了後、後処理し、ホルミル体を得ることができる。各種スペクトルを測定した結果、ホルミル体は下式のようなケト−エノール互変異性体の平衡混合物であり、化合物によってはヒドロキシメチレン体を主生成物で得ることができる。
0004662319.tif 000044
一般式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000045
（式中、Ｅ、及びｔは前記と同じ基を表す。）で表される基である化合物は新規化合物であり、農薬、医薬の中間体として有用な化合物である。Ｅの具体例に、先に例示した官能基と同様のものを例示することができる。
上記のような化合物の具体例としては、下式に示す化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000046
一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000047
（式中、Ｙは、前記と同じ基を表す。）で表わされる基、Ｒ２がＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同じ基を表す。）で表される基、及びＸが酸素原子である化合物ををルイス酸及び塩基存在下、ギ酸エステル又はオルトぎ酸エステルを用いることによりホルミル化した後、アルコキシメチレンに変換することにより、農薬、医薬又はその中間体として有用な一般式（ＩＩＩ）
0004662319.tif 000048
（式中、Ｙ及びＲ１１は前記と同じ基を表わし、Ｒ１２は低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリル基、プロパルギル基、又はアラルキル基を表わす。）で表わされるアクリル酸誘導体を効率よく製造することができる。尚、式中、Ｒ１２の具体的な例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基等の低級アルキル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル基等のシクロアルキル基、クロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のハロアルキル基、アリル基、プロパルギル基、又はベンジル基、２−ピリジルメチル基等のアラルキル基等を例示することができる。
（構成２８）〜（構成３４）に関して
上記反応の後処理方法は、反応液に炭素数１〜４の有機酸を加えた後に水を加えることを特徴とし、このことにより分液性を向上させることができる。
この後処理方法は、有機溶媒中のルイス酸及びルイス塩基を用いたアルドール反応またはクライゼン縮合反応の後処理に有効な方法である。
アルドール反応、又はクライゼン縮合反応は、炭素−炭素結合生成反応として有用であり、中でもルイス酸、ルイス塩基を用いた系は、操作性がよく、反応条件が温和であることから好適に用いられている。
通常反応は、エステル又はケトンと反応させるエステル、ケトン又はアルデヒド中に低温下ルイス酸、ルイス塩基を加えることにより行われる。この場合、反応生成物はβ−ケトエステル構造、又はβ−ヒドロキシケトン構造を有していることから、反応生成物は反応に関与したルイス酸が配位した形で得られてくることになる。
即ち、反応生成物を加水分解し、ルイス酸を脱離させて最終生成物が得られてくることとなる。しかし、反応生成物であるルイス酸との複合体は、その構造によっては水だけでは加水分解しにくい場合がある。更にルイス酸自身の加水分解も不十分でその部分加水分解生成物同士が縮合しオリゴマーを形成する場合がある。このような状態で有機溶媒を加え、最終生成物を有機層に抽出しようとする場合、これらの化合物が一種の乳化剤の役割をして系が懸濁し、分液することが不可能になることがある。更に、これらの反応の後処理中、加水分解を促進するためｐＨを極端に酸性側もしくはアルカリ側にすると、得られアルドールの水酸基が脱離したり、得られたケトエステルにおいて脱アシル化するなどの副反応を引き起こし収率が低下したり、構造によっては必ずしも分液性が向上するとは限らない場合があった。このため、従来、後処理においてｐＨ７のリン酸緩衝液等がよく用いられいた。
しかし、リン酸緩衝液は、高価であり、廃水処理の上でも工業的に使用することは困難であった。
そこで、本発明は、工業的にも安価で廃液処理の問題もなく、簡便な操作でアルドール反応またはクライゼン縮合反応の後処理において、加水分解を促進し、分液性を向上させる処理方法を提供することを目的とするものであり、本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応液を水で処理する前に酢酸を所定量加えることにより、その後の分液性を飛躍的に向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
アルドール反応に用いる基質としては、種々のケトンを用いることができる。具体的には、アセトフェノン、フェニルエチルケトン、フェニルアセトキシメチルケトン、エチルメチルケトン、ｎ−プロピルエチルケトン、シクロヘキサノン等を例示することができる。また、基質に反応させる化合物としては、種々のケトン又はアルデヒドをを用いることができる。具体的には、アセトフェノン、フェニルエチルケトン、フェナシルクロライド、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、ベンツアルデヒド、イソプロピルアルデヒド、ｎ−プロピルアルデヒド等を例示することができる。
クライゼン縮合反応に用いる基質としては、エステルのα位がメチレンである種々のエステルを用いることができる。具体的には、フェニル酢酸アルキルエステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、アジピン酸ジエステル等を例示することができる。また、基質の反応させる化合物としては、種々のエステル、特にα位がメチレンでないエステルを用いることができる。具体的には安息香酸エステル、ギ酸エステル、α−クロロプロピオン酸エステル等を例示することができる。
特に、基質として置換フェニル酢酸エステル、基質として反応させる化合物としてギ酸エステルを用いてクライゼン縮合反応を行い、α−ホルミル−置換フェニル酢酸エステルを合成した場合の後処理において本発明の後処理方法が有効である。
アルドール反応、及びクライゼン縮合反応に用いられる有機溶媒としては、用いるルイス酸に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、特に制限されず、具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等を例示することができ、これらは単独で、又は２種以上を混合して使用することができる。特に、塩化メチレン、クロロベンゼンが好ましい。
アルドール反応、及びクライゼン縮合反応に用いられるルイス酸としては、特に制限されないが、中でも二座以上の配位能力のあるルイス酸が好ましい。具体的には、三弗化ホウ素、塩化アルミニウム、メチルジクロロアルミニウム、ジメチルクロロアルミニウム、トリメチルアルミニウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、四塩化チタン、ジクロロチタンビストリフレート、ビスシクロペンタジエニルチタニウムビストリフレート、ジクロロチタニウムビスフルオロスルホネート、四塩化スズ、スズ（ＩＩ）ビストリフレート等を例示することができる。また、四塩化チタンを触媒量のメタンスルホン酸トリメチルシリルエーテルと組み合わせることでも使用することもできる。
アルドール反応、及びクライゼン縮合反応に用いられる塩基としては、特に制限はされず、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチレンジアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［２，２，０］ウンデセン、ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンと等を例示することができる。
用いるルイス酸、塩基の組み合わせは、反応させる化合物の組み合わせによって適宜選択することができるが、中でも四塩化チタン−トリエチルアミンの組み合わせが好ましい。
後処理に用いる炭素数１〜４の有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸等を例示することができるが、廃液の処理、価格を考慮すると工業的には酢酸が好ましい。
本発明にアルドール反応、及びクライゼン縮合は、通常、反応基質及び、基質に反応させる化合物を有機溶媒に溶解し、低温で、ルイス酸を加え、更にルイス塩基を加えることにより反応させその後後処理を行う。通常基質に反応させる化合物を基質に対して１．０〜１．２当量、ルイス酸を基質に対して１〜１．５当量、ルイス塩基を２〜３当量用いるのが好ましい。反応は、−７０℃〜４０℃の範囲で行われる。原料が消失した時点で、反応を停止させるわけだが、先に述べたように、通常他の反応で行うようにいきなり水を加えたり、水に投入する方法では、後に行う分液操作において、系全体が懸濁し有機層と水層の分離が困難となる場合がある。本発明の特徴は、炭素数１〜４有機酸をまず加えその後水を加えることであり、この後の分液操作における分液性を格段に向上させることができる。原因の詳細について、詳しいことはわかっていないが、おそらくルイス酸上がアセトキシ基で置換されることにより後の加水分解が容易に進行するためであると推定している。
用いる有機酸の量は、用いるルイス酸に対して２．５倍モル以上が好ましい。２．５倍モル以下では分液性を向上させる効果が小さく、最低限２．５倍モルあれば充分の効果が得られる。２．５倍モル以上用いることもできるが、効果の面で大きな変化は見られない。有機酸を加える際、多少の発熱が見られるので急激な温度上昇を抑える方が好ましい。この場合有機酸を含む水溶液を加えても分液性を向上させることはできない。
（構成１０）〜（構成１１）に関して
先の方法によって得られた一般式（ＩＩ）で表されるホルミル体は、塩基性条件下、アルキル化することによりアルコキシメチレン体へ変換することが可能である。例えば、塩基として水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム等を用い、通常の有機溶媒中、水、アルコール、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、又は通常の有機溶媒と水の混合溶媒中、沃化メチル、ジメチル硫酸等のアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。
アルコキシメチレン体へは、塩基性条件下のみならず、酸性条件下、アルコールＲ１２ＯＨ、又はアルコールＲ１２ＯＨ及びオルトエステルＲ１３Ｃ（ＯＲ１２）３と反応させることにより変換することができる。
特に一般式（ＩＩ）で表される化合物中、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000049
（式中、Ｙは、前記と同じ基を表す。）で表わされる基、及びＲ２がＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同じ基を表す。）で表される基であることを特徴とする化合物、さらに詳しくは、３−ヒドロキシ−２−〔２−｛（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル｝フェニル〕アクリル酸メチルに対して適用した場合効果的な製造方法である。
本発明の方法は、一般式（ＩＩ）で表されるホルミル体のみならず、下式に示すアシル体においても適用することができる。
0004662319.tif 000050
この式において、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは前記と同じ基を表し、Ｒ２７としては、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはシクロアルキルアルキル基を表す。
中でも、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000051
（式中、Ｕは、求核試薬と反応して脱離する基を表し、Ｇ、Ｆは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、アリールアルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アリールアゾ基、アシルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ４２Ｒ４３、−ＣＯＮＲ４４Ｒ４５、−ＣＯＲ４６、−ＣＲ４７＝ＮＲ４８、又は−Ｎ＝ＣＲ４９Ｒ５０を表し、Ｇ、Ｆが隣接する場合には、脂肪族もしくは芳香族系の縮合環又はヘテロ原子を１以上含む複素環を形成し、Ｒ４３〜Ｒ４７、Ｒ４９及びＲ５０は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはシクロアルキルアルキル基を表し、Ｒ４８は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはアルコキシ基を表わす。）で表わされる基、及びＲ２がＯＲ１１（Ｒ１１は前記と同じ基を表す。）で表される基の化合物を以下に具体的に例示することができる。
0004662319.tif 000052
0004662319.tif 000053
0004662319.tif 000054
用いるアルコールＲ１２ＯＨとしては、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−クロロエタノール、１，１，１−トリフルオロエタノール、ベンジルアルコール、アリルアルコール、シクロヘキサノール等を例示する事ができる。また、オルトエステルＲ１３Ｃ（ＯＲ１２）３としては、具体的には、オルトぎ酸メチル、オルトぎ酸エチル、オルト酢酸メチル等を例示することができる。
反応は導入するアルコールを溶媒とするか、又はベンゼン、トルエン、クロルベンゼン等の酸に不活性溶媒中に導入するアルコールを１当量以上用いて、酸触媒存在下、室温から溶媒の還流温度で行なわれる。得られてくるアクリル酸誘導体（ＩＶ）はその立体異性体をほとんど含んでおらず、特に農薬の中間体として有用なＥ−体のみが生成する特徴を有する。（尚、便宜上Ｅ−体とは、二重結合に対して、カルボニル基等と反対側の立体を示す。）
反応は、アセタール誘導体を経て脱アルコールする経路で進行する。従って、アルコールを溶媒として用いない場合、反応系のアルコールを系外に留去しながら反応を行うと効率よく反応が進行する。このアセタール化の反応工程を加速させる目的で一般式Ｒ１３Ｃ（ＯＲ１２）３で表されるオルトエステルを触媒量以上共存させることもできる。
反応に用いられる酸としてはプロトン酸、ルイス酸のうち特に限定されず一般的なものが使用できるが、具体的にはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化鉄、塩化チタン、アルコキシ塩化チタン、アルコキシチタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、硫酸、またはモノ硫酸カリウム等を例示することができ、特に好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等をあげることができる。
反応時間または反応温度等の反応条件を制御することによって中間に生成するアセタール体を単離することができる。（下式）
0004662319.tif 000055
例えば、反応温度を６０℃付近に抑え、短時間で反応を終えることでアセタール体を単離することができる。また、オルトエステル類を過剰にもしくは溶媒として用いることでも合成することができる。更に、アセタール体から脱離するアルコールを系外に留去せずに反応を行うことによっても合成することができる。アセタール体はケトエステル体の等価体であり、ケトエステル体と同様の反応性を示すばかりではなく、ケトエステル体では通常困難とされるエステルα位のアルキル化等が進行するのでα位の修飾が可能な中間体であり、他の農薬、医薬等の中間体としても有用性の高い化合物といえる。
単離したアセタール体を用いても先と同様の反応でアクリル酸誘導体（ＩＩＩ）へ導くことができる。
本発明に使用されるアセタール体のうち特に、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000056
（式中、Ｕ、Ｇ、及びＦは前記と同じ基を表す。）で表される基の化合物は、新規化合物物であり先に示したように、農薬、医薬の中間体として有用な化合物である。
具体的には以下に示す化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000057
0004662319.tif 000058
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（構成１４）〜（構成２４）に関して
一般式（Ｖ）で表されるα−ヒドロキシメチレンカルボニル化合物をＯ−アルキル化する際に、特定の塩基及び／又は特定の反応条件を選択することにより、α−アルコキシメチレンカルボニル化合物が高選択的に得られることを見出した。以下その詳細について説明する。尚、この発明に関しては、α−ヒドロキシメチレンカルボニル化合物をα−ヒドロキシイミノカルボニル化合物に置き換えることができる。
本発明においては、前記一般式（Ｖ）で表されるα−ヒドロキシメチレンカルボニル化合物を原料化合物として用いる。
前記一般式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ２８は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ウンデシル、セチル、ラウリル基等の直鎖又は分枝の（置換基を有していてもよい）アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の（置換基を有していてもよい）シクロアルキル基、ベンゼン環の任意の位置に置換基を有していてもよいフェニル基、又は、ヘテロ環の任意の位置に置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。
また、前記置換基を有してもよい（アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基又はヘテロ環基）は、同一又は相異なる複数の置換基で置換されてもよい。
かかる置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ノニル、デシル基等のアルキル基、フェノキシ、トリルオキシ基等のアリールオキシ基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、４−クロロベンジルオキシメチル、３−メチルベンジルオキシメチル、２，４−ジメトキシベンジルオキシメチル基等の置換基を有していてもよいベンジルオキシアルキル基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基等のアルキルチオ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポイキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、メチルスルフェニル、エチルスルフェニル、プロピルスルフェニル、ブチルスルフェニル基等のアルキルスルフェニル基、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル基等のアルコキシアルキル基、フェノキシメチル、フェノキシエチル、トリルオキシメチル、トリルオキシエチル基等の置換基を有していてもよいアリールオキシアルキル基、ピリジルオキシメチル、ピリジルオキシエチル、ピリミジルオキシメチル基等の置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシアルキル基、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、エチルチオメチル、２−エチルチオエチル、３−エチルチオプロピル基等のアルキルチオアルキル基、フェニルチオメチル、フェニルチオエチル、トリルチオオメチル、トリルチオエチル基等の置換基を有していてもよいアリールチオアルキル基、ピリジルチオメチル、ピリジルチオエチル、ピリミジルチオメチル基等の置換基を有していてもよいヘテロチオアルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基、  フェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−ブロロモフェニル、３−ニトロフェニル、２，４，６−トルメチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル基等のアルケニル基、エチニル、プロピニル基等のアルキニル基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、水酸基等を挙げることができる。
かかるＲ２８としては、より具体的には、クロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル基等のハロアルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル基等のアルコキシアルキル基、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、エチルチオプロピル、エチルチオブチル、プロピルチオメチル、プロピルチオエチル基等のアルキルチオアルキル基、メチルスルフェニルメチル、メチルスルフェニルエチル、メチルスルフェニルプロピル、メチルスルフェニルブチル、エチルスルフェニルメチル、エチルスルフェニルエチル、エチルスルフェニルプロピル、エチルスルフェニルブチル、プロピルスルフェニルメチル、プロピルスルフェニルエチル基等のアルキルスルフェニルアルキル基、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、エチルスルホニルブチル、プロピルスルホニルメチル、プロピルスルホニルエチル基等のアルキルスルホニルアルキル基、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルエチル基等のアルコキシカルポニルアルキル基、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロピル基等のシクロアルキルアルキル基、フェニルメチル、２−クロロフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、２，５−ジメチルフェニルメチル、３−ニトロフェニルメチル、２−フルオロ、エチルフェニルメチル、フェニルエチル、４−クロロフェニルデチル、３，５−ジブロモフェニルエチル、フェニルプロピル基等の置換基を有していてもよいフェニルアルキル基、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−フリルエチル、３−フリルエチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、５−ピリジルメチル、５−クロロ−２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、５−イミダゾリルメチル等のヘテロ環基で置換されたアルキル基、２−シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル基等のシアノアルキル基、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルエチル基等のナフチルアルキル基、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソプロペニル、クロチル基等のアルケニル基、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル基等のアルキニル基、シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２���メチルシクロプロピル、２−クロロシクロプロピル、ジクロロシクロプロピル、ジブロモシクロプロピル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル基等の置換基を有していてもよいシクロヘキシル基、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジブロモフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチル−５−ニトロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２−エチルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロメチルフェニル、２−メトキシカルボニルメチルフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、２−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−メチルアミノカルボニルフェニル、３−エチルアミノカルボニルフェニル、２−フェニルメチルフェニル、２−シアノメチルフェニル、２−ニトロメチルフェニル、３−プロペニルフェニル、４−プロピニルフェニル、２−ジメトキシメチルフェニル、２−（２’−シンナミル）フェニル、２−（５’−フェノキシ）フェノキシフェニル、２−フェノキシフェニル、２−｛〔６’−（２”−シアノフェニル）ピリミジン−２’−イル〕フェノキシ、２−（２−ピリジルオキシメチル）フェニル、２−（３’−ピリジルオキシメチルフェニル）、２−（４’−ピリジルオキシメチル）フェニル、２−〔（５’−クロロピリジン−２’−イル）オキシメチル〕フェニル、２−〔（５’−トリフルオロメチルピリジン−２’−イル）オキシメチル〕フェニル、２−（３’−ピリダジニルオキシメチル）フェニル、２−（４’−ピリダジニルオキシメチル）フェニル、２−〔（５’−イソプロピル−ピリダジン−３’−イル）オキシメチル〕フェニル、２−（４’−ピリミジルオキシメチル）フェニル、２−（２’−ピリミジルオキシメチル）フェニル、２−〔（２’−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４’−イル）オキシメチルフェニル基等の２−６員環ヘテロイルオキシメチルフェニル基、２−（２’−イミダゾリルオキシメチル）フェニル、２−（４’−イミダゾリルオキシメチル）フェニル、２−（５’−イミダゾリルオキシメチル）フェニル、２−（３’−ピラゾリルオキシメチル）フェニル、２−（４’−ピラゾリルオキシメチル）フェニル、２−（２’−オキサゾリルオキシメチル）フェニル、２−（４’−オキサゾリルオキシメチル）フェニル、２−（５’−オキサゾリルオキシメチル）フェニル、２−（３’−チアゾリルオキシメチル）フェニル、２−（４’−チアゾリルオキシメチル）フェニル、２−（５’−チアゾリルオキシメチル）フェニル、２−（３’−イソオキサゾリルオキシメチル）フェニル、２−（４’−イソオキサゾリルオキシメチル）フェニル、２−（５’−イソオキサゾリルオキシメチル）フェニル、２−（３’−イソチアゾリルオキシメチル）フェニル、２−（４’−イソチアゾリルオキシメチル）フェニル、２−（５’−イソチアゾリルオキシメチル）フェニル等の２−５員環ヘテロイルオキシメチルフェニル基等���置換基を有していてもよいフェニル基、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミザゾリル、５−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル等の５員環ヘテロ環基、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、５−ピラニル、２−チアニル、３−チアニル、４−チアニル、５−チアニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、３−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ジオキサニル、３−ジオキサイニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−２−イル、ピペリジン−２−イル等の６員環ヘテロ環基を挙げることができる。
Ｒ２９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル，ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、フェニルアミノ、４−クロロフェニルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ基等のＮＨｒ１で表される基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジフェニルアミノ、ジ（４−クロロフェニル）アミノ、メチルエチルアミノ、メチルフェニルアミノ、アセチルメチルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ基等のＮｒ２ｒ３で表される基、ベンゼン環の任意の位置に置換基を有していてもよいフェニル基、又はヘテロ環の任意の位置に置換基を有していてもよいヘテロ環基を表す。また、前記置換基を有してもよいフェニル基又はヘテロ環基は、同一又は相異なる複数の置換基で置換されてもよい。
前記フェニル基又はヘテロ環基の置換基としては、前記Ｒ２８が置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基の場合の当該置換基として例示したものを同様に例示することができる。
また、Ｒ２８とＲ２９は一緒になって、３〜６の飽和又は不飽和の炭素環、あるいは、環内に酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を有する５もしくは６員の飽和又は不飽和のヘテロ環を形成していてもよい。
一般式（ＶＩ−１）で表される化合物は、有機溶媒及び水からなる２層系混合溶媒中、相間移動触媒及び所定の塩基の存在下で、一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化することにより製造することができる。
前記一般式（ＶＩ−１）において  Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ１２は前記と同じ意味を表す。
この反応は、有機溶媒と水との２層系混合溶媒で行うのが好ましい。有機溶媒としては、水と混ざり合わない溶媒であって、前記一般式（Ｉ）を溶解させる溶媒が好ましい。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の脂肪族炭化水素、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルセルソルブ等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類等が挙げられる。これらの有機溶媒の水との混合割合は、通常１：１００〜１００：１の範囲内が好ましい。
この反応においては、塩基として、リチウムをのぞくアルカリ金属の水酸化物、リチウムをのぞくアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の炭酸塩を用いる。
かかるアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物及びアルカリ土類金属の炭酸塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等を用いることができる。
上記反応においては、塩基の使用量は、前記一般式（Ｖ）で表される化合物１モル当量に対し、１〜２モル当量程度が好ましい。
この反応に用いられるアルキル化剤としては、一般式：（Ｒ１２Ｏ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１２は前記と同じ意味を表す。）表されるアルキル硫酸や、一般式：Ｒ１２−Ｕ（ここで、Ｒ１２、及びＵは前記と同じ意味を表す。）で表されるハロゲン化アルキル等を挙げることができる。
かかるアルキル化剤としては、より具体的には、例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の硫酸エステル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭素化エチル、ヨウ化プロピル、臭素化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭素化イソプロピル、ヨウ化ブチル、臭素化ブチル、ｔ−ブチルブロマイド、１−ブロモペンタン、１−ブロモヘキサン等を挙げることができる。
また、相間移動触媒としては、１８−クラウン−６、アザクラウン、チアクラウン等のクラウンエーテル類、クリプタント、イオノフォア、
テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、ベンジルトリメチルホスホニウムクロリド、ベンジルトリメチルホスホニウムブロマイド等のホスホニウム塩、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライド又はベンジルトリアルキルアンモニウムハイドロキサイド等の第四級アンモニウム塩を用いることができる。
これらのうち、第四級アンモニウム塩を用いるのが好ましい。かかる第四級アンモニウム塩としては、例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロキサイド、ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロサルファイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムハイドロキサイド、ベンジルトリエチルアンモニウムハイドロサルファイド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムブロミド、ベンジルトリプロピルアンモニウムハイドロキサイド、ベンジルトリプロピルアンモニウムハイドロサルファイド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムハドロキサイド、ベンジルトリブチルアンモニムハイドロサルファイド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロキサイド、テトラブチルアンモニウムハイドロサルファイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムハイドロサルファイド、トリオクチルメチルアンモニウムハイドロキサイド等を用いることができる。
これらの内、ベンジルトリアルキルアンモニウムハイドロキサイド、テトラアルキルアンモニウムハイドロキサイドは、塩基及び相間移動触媒として用いることができるので特に好ましい。
相間移動触媒の使用量は、前記一般式（Ｖ）で表される化合物１モル当量に対し、０．００１〜１０モル当量程度が好ましい。反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点までの温度範囲で円滑に進行する。反応時間は、通常数分〜２４時間程度である。
前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する反応は、水層における塩基濃度が１０重量％以下、より好ましくは６重量％以下、あるいは前記一般式（Ｖ）で表される化合物の塩濃度を１０重量％以下に制御しながら、有機溶媒と水からなる２層系混合溶媒中で行う。
この反応は、例えば以下の（ａ）〜（ｄ）に示すいずれかの方法で行うことができる。
（ａ）所定量の塩基（及び相間移動触媒）の水溶液と、所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物（及び相間移動触媒）の有機溶媒溶液とを混合し、攪拌しながら所定量のアルキル化剤を滴下する方法。
（ｂ）所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物及びアルキル化剤（及び相間移動触媒）の有機溶媒中に、所定量の塩基（及び相間移動触媒）の水溶液を滴下する方法。
（ｃ）所定量の相間移動触媒とアルキル化剤を含有する有機溶媒及び水からなる２層系混合溶媒中に、所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物の有機溶媒溶液と、所定量の塩基の水溶液とを同時に滴下する方法。
（ｄ）所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物の塩及び相間移動触媒の水溶液中に、所定量のアルキル化剤の有機溶媒溶液を滴下する方法、
以上のように、用いる塩基の種類及び水層中の塩基濃度を制御することにより、一般式（ＶＩ−１）で表される（Ｅ）−アルコキシメチレンカルボニル化合物を高選択的に製造することができる。（尚、便宜上化合物（ＶＩ−１）及び（ＶＩ−２）における二重結合に対する立体の表記として、カルボニル基と反対側の立体配置を（Ｅ）−体とし、カルボニル基と同じ側の立体を（Ｚ）−体とする。）
一般式（ＶＩ−２）で表される化合物は、有機溶媒及び水からなる２層系混合溶媒中、相間移動触媒及び所定の塩基の存在下で、一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化することにより製造することができる。
前記一般式（ＶＩ−２）において、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ１２は前記と同じ意味を表す。
この反応は、有機溶媒と水との２層系混合溶媒で行うのが好ましい。有機溶媒としては、水と混ざり合わない溶媒であって、前記一般式（Ｖ）を溶解させる溶媒が好ましい。かかる有機溶媒としては、前記一般式（ＶＩ−１）を製造する際に用いられる溶媒として好ましいものとして列記したものを同様に使用することができる。有機溶媒の水との混合割合は、通常１：１００〜１００：１の範囲内が好ましい。
この反応においては、塩基として、水酸化リチウム又は炭酸リチウムを用いる。この反応においては、塩基の使用量は、前記一般式（Ｖ）で表される化合物１モル当量に対し、１〜２モル当量程度が好ましい。
この反応に用いられるアルキル化剤としては、一般式：（Ｒ１２Ｏ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１２は前記と同じ意味を表す。）表されるアルキル硫酸や、一般式：Ｒ１２−Ｕ（ここで、Ｒ１２及びＵは前記と同じ意味を表す。）で表されるハロゲン化アルキル等を挙げることができる。
かかるアルキル化剤及び相間移動触媒としては、より具体的には、前記一般式（ＶＩ−１）を製造する際に用いることができるものとして例示したものと同様なものを用いることができる。アルキル化剤の使用量は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物１モル当量に対し、１〜２倍モル程度が好ましい。また、相間移動触媒の使用量は、前記一般式（Ｖ）で表される化合物１モル当量に対し、０．００１〜１０モル当量程度が好ましい。反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点までの温度範囲で円滑に進行する。反応時間は、通常数分〜２４時間程度である。
前記一般式（Ｖ）で表される化合物をＯ−アルキル化する反応は、水層における塩基濃度を５重量％以上に制御しながら、有機溶媒と水からなる２層系混合溶媒中で行う。
この反応は、例えば以下の（ａ）〜（ｄ）に示すいずれかの方法で行うことができる。
（ａ）所定量の塩基（及び相間移動触媒）の水溶液と、所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物（及び相間移動触媒）の有機溶媒溶液とを混合し、攪拌しながら所定量のアルキル化剤を滴下する方法。
（ｂ）所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物及びアルキル化剤（及び相間移動触媒）の有機溶媒中に、所定量の塩基（及び相間移動触媒）の水溶液を滴下する方法。
（ｃ）所定量の相間移動触媒とアルキル化剤を含有する有機溶媒及び水からなる２層系混合溶媒中に、所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物の有機溶媒溶液と、所定量の塩基の水溶液とを同時に滴下する方法。
（ｄ）所定量の前記一般式（Ｖ）で表される化合物の塩及び相間移動触媒の水溶液中に、所定量のアルキル化剤の有機溶媒溶液を滴下する方法、
以上のようにして、用いる塩基の種類及び水層中の塩基濃度を制御することにより、一般式（ＶＩ−２）で表される（Ｚ）−アルコキシメチレンカルボニル化合物又は（Ｚ）−アルコキシイミノカルボニル化合物を高選択的に製造することができる。
（構成２５）〜（構成２６）に関して
フェニル酢酸エステル誘導体等の一般式（ＶＩＩ）で表される化合物をシリル化し、ケテンシリルアセタール等を合成する際生成するトリフルオロメタンスルホン酸等の塩を除去した後に、オルトギ酸エステルをルイス酸の存在下、反応させることで目的とするフェニル酢酸エステル誘導体等の一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を高選択的かつ高収率で製造することができる。
この製造方法に用いられる一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ基を表す。中でも、Ｒ１が下式
0004662319.tif 000060
（式中Ｂは、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロアルキル基、置換基を有してもよいアリールスルホニルオキシアルキル基、または置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシアルキル基を表わす。）で表される基であり、Ｒ２がＯＲ２３（Ｒ２３は低級アルキル基を表す。）で表される基であり、ＢとＲ２３は一緒になって結合して環を形成してもよい基である化合物を用いた場合、この製造方法は効果がある。
式中Ｂは、具体的には、メチル基、メトキシ基、クロルメチル基、メタンスルホニルオキシメチル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル基等を例示することができる。式中、Ｒ２３は、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等を例示することができる。
一般式（ＶＩＩ）で表されるフェニル酢酸エステル誘導体等を一般式（Ｘ）で表わされるケテンシリルアセタール体等に変換する方法は、一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる３級アミンを塩基として用い、一般式（ＩＸ）で表わされるシリルトリフラートをシリル化剤に用いケテンシリルアセタール体に変換する方法が、特にＢとしてハロアルキル基等の反応活性な官能基を有する場合、有効である。
一般式（ＶＩＩＩ）で表わされる３級アミン中、Ｒ１６〜Ｒ１８は同一または異なっていてもよく、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。具体的には、エチル基、プロピル基、ブチル基、またはベンジル基等を例示することができる。更にこれらの組み合わせとして、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を例示ことができる。これらのアミンはトリフルオロメタンスルホン酸シリルエステルに対して通常１等量用いる。
一般式（ＩＸ）で表わされる化合物中、Ｒ１９〜Ｒ２１は同一または異なっていてもよく、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。具体的には、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基またはベンジル基等を例示することができる。更に組み合わせとして、トリメチルシリルトリフレート、ジメチルフェニルシリルトリフレート、トリイソプロピルシリルトリフレート、またはｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート等を例示することができる。これらのシリルエステルは、通常フェニル酢酸に対して１〜１．５等量用い、好ましくは１〜１．２等量用いる。
反応は、０℃〜室温で行われるが、化合物の安定性等を考慮すると、０℃で行う方がこのましい。反応の溶媒として、生成するトリフルオロメタンスルホン酸の塩を取り除くために、トルエン等の炭化水素、ジエチルエーテル等のエーテル類が好ましく用いられる。
トリフルオロメタンスルホン酸の塩を取り除く方法としては、特に限定はされないが、例えば、反応系から遊離した塩を注射器で系外に吸い出す方法、または分液する方法等を例示することができる。一般式（Ｘ）で表わされるシリルエーテルは水分に対して不安定であるため、これらの操作は外気を遮断した不活性ガス中で行うのが好ましい。しかし、シリル基がｔ−ブチルジメチル基のような嵩高い置換基である場合には、空気中で分液等の操作を行うこともできる。
本発明において一般式（Ｘ）で表わされるケテンシリルアセタールから一般式（ＸＩＩ）のフェニル酢酸エステル誘導体等のアルコキシメチレン化合物に導くためには、ルイス酸存在下、一般式（ＸＩ）で表わされるオルトギ酸エステルと縮合させる方法が好ましい。
本発明において、反応を促進し、反応の選択性を高めるために添加するルイス酸類としては、例えばハロゲン化チタン、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ホウ素、ハロゲン化鉄、ハロゲン化鉛、ハロゲン化亜鉛等のハロゲン化金属類を、またはジクロロチタンジイソプロポキシドのような部分的に低級アルコキシ基で置換されたハロゲン化金属等を例示することができる。本発明において添加するルイス酸類は、上記のルイス酸類の中から適宜選ばれ、単独または混合して使用される。上記のルイス酸類の量は、特に限定されるものではなく、反応がスムーズに行われる適量を用いればよいが、ケテンシリルアセタール１モルに対して１モルの添加によって所望の反応が好ましく促進され、更に過剰量を用いても反応の好ましい促進を期待できる。
一般式（ＸＩ）で表わされるオルトぎ酸エステル中、Ｒ１２は前記と同じ基を表す。
アルコキシメチレン化反応に用いる溶媒としては、具体的にはクロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を例示することができる。これらの溶媒は反応において適宜選ばれ、単独又は混合して使用される。溶媒の使用量は特に限定されるものでなく、できるだけ均一な反応を行いうる程度の量で良く、必要量又は適量以上に使用する必要はない。反応に使用される溶媒量（リットル）は例えば、通常の等モル反応における原料物質の全添加量に対し、２から２０リットル／ｋｇ程度であり、更に好ましくは４から８リットル／ｋｇ等を例示することができる。
（構成２７）〜（構成２８）に関して
本発明の製造方法の出発原料となるイソクロマノン化合物（ＸＩＩＩ）は市販されており、また、例えばＥＰ．９３６２２０号公報及び特開平１１−２７９１６９号公報等に記載された方法により容易に製造することができる。
式中、Ｒ２４は、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルキル基又はＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し、ｎは０又は１〜４の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２６は同一でも相異なっていてもよい基を表す。ｎが１以上の場合その置換位置は特に制限されない。
Ｒ２４として具体的には、ニトロ基、シアノ基、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基等のＣ１−６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基等のＣ１−６のアルコキシ基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフロロメチル基等のＣ１−６ハロアルキル基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等を例示することができる。
一般式（ＸＩＶ）で表されるα−ヒドロキシメチレンカルボニル化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）で表されるイソクロマノン化合物に、不活性溶媒中で、ホルミル化剤を作用させることにより得ることができる。
この反応に用いることのできるホルミル化剤としては、例えばギ酸エステル、オルトギ酸エステル等を例示することができる。
かかるギ酸エステルとしては、例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸ブチル及びギ酸  ｔ−ブチル等が挙げられる。かかるホルミル化剤の使用量は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物１モル当量に対し、１〜２当量程度が好ましい。
このギ酸エステルを用いるホルミル反応においては、ギ酸エステル及び塩基の存在下に行うのが好ましい。用いられる塩基としては、例えばリチウムメトキシド、ロチウムエトキシド、ナトリムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の有機リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシム等の金属水素化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ＤＢＵ等の有機塩基を挙げることができる。塩基の使用量は、通常一般式（ＸＩＩＩ）１モル当量に対し、１〜３当量の範囲が好ましい。
また塩基を用いる場合においては、反応系にさらにチタニウム化合物を添加すると反応がより円滑に進行する。かかるチタニウム化合物としては、四塩化チタニウム等のチタニウムのハロゲン化物、テトラメトキシチタニウム、テトラエトキシチタニウム、テトライソプロポキシチタニウム、テトラブトキシチタニウム等のチタニウムのアルコキシド等を用いることができる。チタニウム化合物の添加量は、一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物１モル当量に対し、０．０１モル当量〜２倍モル当量程度である。
この反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メチルセルソルブ等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾニトリル等の芳香族炭化水素、ペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。
これらの内、本発明においては次のＯ−アルキル化反応を連続的にできる点から、水と混じりあわず、かつ一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を溶解する有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロルベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素の使用が特に好ましい。
次いで、得られた一般式（ＸＩＶ）で表されるヒドロキシメチレン化合物にアルキル化剤を作用させることにより、一般式（ＸＶ）で表されるα−アルコキシメチレンカルボニル化合物を得ることができる。
この反応に用いられる有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の脂肪族炭化水素、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルセルソルブ等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等を挙げることができる。
またこの反応は、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を単離することなく、水−有機溶媒の２層系で、塩基、相間移動触媒及びアルキル化剤の存在下に行うのが好ましい。この場合、前記一般式（ＸＩＶ）を製造する際に用いられた溶媒が水と混じり合わない有機溶媒の場合には、そのままこの反応に用いることができる。
この反応に用いられる塩基としては、例えば、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の炭酸塩等を用いることができる。
かかるアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩の具体例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。
上記反応においては、塩基の使用量は、前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物１モル当量に対し、１〜２モル当量程度が好ましい。
この反応に用いられるアルキル化剤としては、一般式：（Ｒ１２Ｏ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１２は前記と同じ基を表す。）表されるアルキル硫酸や、一般式：Ｒ１２−Ｕ（ここで、Ｒ１２及びＵは前記と同じ意味を表す。）で表されるハロゲン化アルキル等を挙げることができる。
かかるアルキル化剤としては、より具体的には、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の硫酸エステル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭素化エチル、ヨウ化プロピル、臭素化プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭素化イソプロピル、ヨウ化ブチル、臭素化ブチル、ｔ−ブチルブロマイド、１−ブロモペンタン、１−ブロモヘキサン等を挙げることができる。
また相間移動触媒としては、１８−クラウン−６、アザクラウン、チアクラウン等のクラウンエーテル類、クリプタント、イオノフォア、テトラブチルホスホニウムクロライド、テトラブチルホスホニウムブロマイド、ベンジルトリメチルホスホニウムクロリド、ベンジルトリメチルホスホニウムブロマイド等のホスホニウム塩、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライド又はベンジルトリアルキルアンモニウムハイドロキサイド等の第四級アンモニウム塩等を用いることができる。
これらの内、第四級アンモニウムハライド又は第４級アンモニウムハイドロキシサドを用いるのが好ましい。かかる第四級アンモニウム塩としては、例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロキサイド、ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロサルファイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムハイドロキサイド、ベンジルトリエチルアンモニウムハイドロサルファイド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムブロミド、ベンジルトリプロピルアンモニウムハイドロキサイド、ベンジルトリプロピルアンモニウムハイドロサルファイド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムハドロキサイド、ベンジルトリブチルアンモニムハイドロサルファイド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロキサイド、テトラブチルアンモニウムハイドロサルファイド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、トリオクチルメチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムハイドロサルファイド、トリオクチルメチルアンモニウムハイドロキサイド等を用いることができる。
相間移動触媒の使用量は、前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物１モル当量に対し、０．００１〜１０モル当量程度が好ましい。反応は、−１０℃〜用いる溶媒の沸点までの温度範囲で円滑に進行する。反応時間は、通常数分〜２４時間程度である。
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物をＯ−アルキル化する方法としては、例えば、（ａ）所定量の塩基（及び相間移動触媒）の水溶液と、所定量の前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物（及び相間移動触媒）の有機溶媒溶液とを混合し、攪拌しながら所定量のアルキル化剤を滴下する方法、（ｂ）所定量の前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物及びアルキル化剤（及び相間移動触媒）の有機溶媒中に、所定量の塩基（及び相間移動触媒）の水溶液を滴下する方法、及び（ｃ）所定量の相間移動触媒とアルキル化剤を含有する有機溶媒及び水からなる２層系混合溶媒中に、所定量の前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物の有機溶媒溶液と、所定量の塩基の水溶液とを同時に滴下する方法等が挙げられる。
一般式（ＸＶ）で表される化合物は、ハロゲン化剤等を作用させることにより農薬、医薬の製造に有用な下式で示すアクリル酸誘導体（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）と導くことができる。
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一般式（ＸＶＩ）中Ｒ２４、Ｒ１２、及びｎは前記と同じ基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す。また、一般式（ＸＶＩＩＩ）中、Ｒ２４、Ｒ１２、ｎ、及びＺは前記と同じ基を表し、Ｒ２６は、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｒ２６としては、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、クロロエチル基等を例示例示することができる。
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＸＶ）で表される化合物にハロゲン化剤を作用させることにより得ることができる。
前記ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、オキザリルクロリド、ホスゲン、塩素、臭素、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等が挙げられる。これらハロゲン化剤の使用量は、前記一般式（ＸＶ）で表される化合物１モル当量に対し、２〜１０当量程度が好ましい。
又この場合においては、反応系に触媒量のＤＭＦ、ピリジン等を添加すると、反応がより円滑に進行する場合がある。反応温度は、通常室温から用いられる溶媒の沸点間での温度範囲である。
この反応において、アルキル化剤が反応系内に残存する場合には、収率よく一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が得られない場合がある。かかる場合には、ハロゲン化剤を反応させる前に、予め一般式（ＸＶ）で表される化合物を含む反応液（２層系）、あるいは予め前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を含む反応液から分取して得られる有機溶液から未反応のアルキル化剤を除去しておくのが好ましい。
未反応のアルキル化剤は、例えば前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を含む溶液を加熱して熱分解させることにより除去することができる。又、アルキル化剤が低沸点物の場合には、前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を含む反応液から留去することもできる。
更に、一般式（ＸＶ）で表される化合物を含む有機溶液を分取し、減圧濃縮（共沸脱水）した後、別の有機溶媒の溶液とし、そのものにハロゲン化剤を作用させることもできる。
次いで、得られる化合物（ＸＶＩ）を単離することなく、適当な溶媒中あるいは式Ｒ２６ＯＨで表されるアルコール中で、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物に式Ｒ２６ＯＨで表されるアルコールを作用させることにより、前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるエステルを得ることができる。
ここで、Ｒ２６ＯＨで表されるアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール等を挙げることができる。
又この場合においては、所望によりアルコールと等モル量の塩基を添加するのが好ましい。かかる塩基として、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムエチラート、ナトリムメチラート等の金属アルコキシドを挙げることができる。金属アルコキシドを用いる場合には、用いるアルコールと同一のアルキル部を有するアルコキシドを用いるのが好ましい。この反応は、室温から用いられる溶媒の沸点までの温度範囲で円滑に進行する。
このようにして得られる一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、例えば、ＥＰ−１７８８２６、ＥＰ−３７０６２９、ＥＰ−４１４１５３、ＥＰ−４６０５７５，ＷＯ９２／１８４９４、ＷＯ９０／０７４９３、ＥＰ−５８６３９３、ＷＯ９４／０８９６８、特開昭６３−２１６８４８、特開昭６１−１０６５３８号公報等に記載された農園芸用殺菌剤、農園芸用殺虫剤等の製造中間体として有用である。
一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、下式に示すよう対応するメチル体をハロゲン化することにより製造するここともできる。
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例えば、アゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮと略す）を開始剤としてＮ−ブロモスクシンイミドでブロム化する製造方法が知られいる。（ＥＰ−２０３６０６号公報）また、過酸化ベンゾイル（以下ＢＰＯと略す）を開始剤としＮ−ブロモスクシンイミドでにて、またＡＩＢＮとタングステンランプを用いて臭素にて一般式（Ｉ）に相当する化合物をブロモ化する製造方法が知られている。（ＥＰ−２７８５９５号公報）また、非水系で脱酸剤ポリマーを触媒とし光照射下、臭素にてブロム化する製造方法が知られている。（ＷＯ９４／０５６２０号公報）
一方、臭素等を用いたラジカルハロゲン化に用いられるラジカル開始剤としては従来からＢＰＯ等の有機過酸化物、ＡＩＢＮ等のアゾ化合物が知られている。有機過酸化物は衝撃に対して一般的に不安定であり、火災、爆発の危険性が問題とされているが、アゾ化合物は物理的、化学的にも比較的安定であり、反応操作、輸送および保管中の取り扱いが安全であるほか、一般の過酸化物にみられるような自己誘導分解を起こさず正確に１次反応で分解するため、コントロールが容易であるという特色を有している。
アゾ化合物のうちでも特に最近、反応の選択性等優れた性能を有する化合物が開発されてきた。例えば、特開平８−１２７５６２号公報には、４’−メチル−２−シアノビフェニルを２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）を開始剤として臭素で臭素化を行うと、比較的低温でも反応が進行し、選択的にモノブロム体を合成できることが記載されている。
しかしながら、前記の製造方法においては、Ｎ−ブロモスクシンイミドは非常に高価で工業的には好ましくない。又、安価な臭素を用いた場合、工業的に好ましくない光反応であったり、ＡＩＢＮやＢＰＯをラジカル開始剤とし用いて臭素化反応を行った場合、反応温度が臭素の沸点以上必要であり、安全面、臭素化効率面からも不利であったり、ジブロム体等の副反応が進行し、収率も低下する傾向にあった。また、比較的低温でしかも選択的に反応が進行するラジカル開始剤である２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）を用いた場合であっても、反応活性が高いため、反応の進行に伴って生成する臭化水素が、アクリル酸の２重結合に付加する副反応が起き収率が低下するという問題があった。
ラジカル開始剤としてＡＩＢＮなどより低温でラジカル分解を起こす１０時間半減期の温度が臭素の沸点以下であるラジカル開始剤を用い、さらに有機溶媒と水の混合溶媒中で臭素を用いベンジル位をハロゲン化することで安価で制御しやすく安全にかつ収率よく２−ブロモメチル体を製造する方法を見出した。
即ち、一般式（ＸＶＩＩＩ）
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〔式中、Ｄは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、水酸基、ニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、Ｓ（Ｏ）ｍＲ３２基（Ｒ３２は、アルキル基、アリール基、又は複素環基を表し、ｍは０、１又は２を表す。）又は下式
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（式中、Ｒ３３、Ｒ３４は同一または異なっていてもよく、置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよいプロパルギル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で表される置換基群より選ばれる１種の基、を表わし、ｋは０、又は１〜５のいずれかの整数を表し、ｋが２以上の整数の場合は、各々独立に、同一又は相異なる基を表し、Ｒ３１、Ｒ３０、同一又は相異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、水酸基、ニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいアシル基、又はＳ（Ｏ）ｍＲ３２基（Ｒ３２は、アルキル基、アリール基、又は複素環基を表し、ｍは０、１、又は２を表す。）を表す。〕で表わされる化合物を、水と有機溶媒の混合溶媒中、１０時間半減期の温度が臭素の沸点以下であるラジカル開始剤を用いて臭素によりブロム化することにより一般式（ＸＩＸ）
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（式中、Ｄ、Ｒ３０、Ｒ３１、及びｋは前記と同じ基を表す。）で表される化合物を効率よく製造することを見出した。
また、上記製造方法において、ラジカル開始剤として２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）及び２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）よりなる群から選ばれる１種以上を用いることが好ましい。
一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物中、Ｄとしては具体的には、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基等の置換基を有していてもよいアルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、１−メチルベンジル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基、２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、２−ピリジルメチル基等の置換基を有していてもよい複素環基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシメトキシ基、クロロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基等の置換基を有していてもよいアルコキシ基、水酸基、ニトリル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、フェナシル基、４’−メトキシフェナシル基等の置換基を有していてもよいアシル基、メチルスルフェニル基、メチルスルホニル基、フェニルスルフェニル基、フェニルスルホニル基、２−ピリジルスルホニル基等のＳ（Ｏ）ｍＲ３２（Ｒ３２は、アルキル基、アリール基、又は複素環基を表し、ｍは０、１又は２を表す。）、又は下式
0004662319.tif 000066
（式中、Ｒ３３、Ｒ３４は同一または異なっていてもよく、置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよいプロパルギル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で表される置換基群より選ばれる１種の基を例示することができる。Ｒ３３、Ｒ３４は具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基等の置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有していてもよいプロパルギル基、又はベンジル基、４−クロロベンジル基等置換基を有していてもよいアラルキル基を例示することができる。
本反応に用いられる有機溶媒としては、ラジカル反応に関与しない溶媒であれば限定はされないが、特に水と混和しない溶媒が好ましく、具体的にはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、オクタン等の脂肪族炭化水素、またはクロロベンゼン、クロロホロム等のハロゲン化炭化水素化合物等を例示することができ、特にハロゲン化炭化水素が好ましい。水は有機溶媒に対して１０〜５０体積％、特に２０〜４０体積％用いるのが好ましい。
本反応に用いられるラジカル開始剤としては、１０時間半減期の温度が臭素の沸点以下であるラジカル開始剤が用いられる。これは、臭素の沸点以下で効率よく分解してラジカル種を発生できる開始剤を意味し、具体的には２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、または２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）を例示することができる。これらはの開始剤は単独でも、また適当に混合して使用することができる。また、反応基質に対して０．１〜１０モル％好ましくは１〜３モル％用いることができる。
本発明の反応は、例えば、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物を有機溶剤に溶解し、更に水を加え、反応温度付近まで加熱した後、ラジカル開始剤を加え、臭素、または臭素とラジカル開始剤をよく混合した溶液を滴下する方法で行われる。反応温度は、臭素の沸点以下でラジカル開始剤の１０時間半減期を示す温度以上なら良く、特に１０時間半減期温度に１０〜４０℃加えた温度が好ましい。臭素は、反応基質に対して１〜１．５等量、特に１〜１．３等量用いるのが好ましい。
また、反応中生成する臭化水素をアルカリ水溶液でｐＨを制御しながら反応を行うこともできる。使用されるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が使用できるが、アルカリ金属水酸化物が特に好ましい。また、ｐＨは０〜８の範囲、特にｐＨ０〜３の範囲で行うのが好ましい。
その他
（構成１）〜（構成９）に記載された方法に用いられる原料の一つとして、下式に示すような化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000067
上記のような化合物を製造する方法としては、下式に示すような工程を例示することができる。
0004662319.tif 000068
Ｌ：脱離基を表す。
しかし、上記の工程を、従来の条件で反応を行うとＯ、Ｎ−選択性が低く、目的とするＯ−アルキル体の収率が低いという問題があった。
そこで、Ｏ−アルキル化の選択性を向上させるためには、反応系における原料となるアミド型部分構造を分子内に有する化合物の濃度（若しくは塩濃度）を、一定濃度以下に保持することで反応の選択性が向上することを見出した。
即ち、本製造方法は、一般式（ＸＸ）
0004662319.tif 000069
で表わされる部分構造を分子内に有する化合物と、一般式：Ｒ５０−Ｌ（式中、Ｒ５０は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を表し、Ｌは脱離基を表す。）で表される化合物とを、アミド系溶媒中、アルカリ金属炭酸塩の存在下に反応させることにより、一般式（ＸＸＩ）
0004662319.tif 000070
（式中、Ｒ５０は前記と同じ意味を表す。）
で表される部分構造を分子内に有する化合物を製造する方法であって、前記アルカリ金属炭酸塩のアミド系溶媒溶液又は縣濁液中に、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液を滴下する工程を有する前記一般式（ＸＸＩ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の製造方法を見出した。
本発明においては、前記炭酸アルカリのアミド系溶媒溶液又は縣濁液中に、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液を滴下する工程は、前記炭酸アルカリのアミド系溶媒溶液又は縣濁液中に、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物溶液、及び前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物の溶液を同時に滴下する工程であるのが好ましい。
また本発明においては、前記炭酸アルカリのアミド系溶媒溶液又は縣濁液中に、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液を滴下する工程は、前記炭酸アルカリのアミド系溶媒溶液又は縣濁液中に、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物、及び前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物を含む溶液を同時に滴下する工程であるのが好ましい。
前記製造方法においては、前記一般式（Ｉ）で表される部分構造を分子内に有する化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）
0004662319.tif 000071
（式中、Ｈ及びＪは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表わし、Ｒ５１は、水素原子、低級アルキル基、ハロアルキル基、又は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ５２は、水素原子、低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表わす。）で表わされるピリミドン、ピリドン又はトリアジノン化合物であるのが好ましい。
前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）
0004662319.tif 000072
（式中、Ｒ５３は低級アルキル基を表わす。）であるのがより好ましい。
また本発明は、前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物が、一般式（ＸＸＩＶ）
0004662319.tif 000073
（式中、Ｌは脱離基を表わし、Ｒ５４は低級アルキル基を表わし、またＫ及びＭは、共に水素を表わすか、一緒になって＝Ｏ，＝ＮＯＣＨ３，＝ＣＨＯＣＨ３を表わす。）で表される化合物、又は、一般式（ＸＸＶ）
0004662319.tif 000074
（式中、Ｒ５５、Ｒ５６は、それぞれ独立して、直鎖若しくは分枝の低級アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル基を表わし、Ｌは前記と同じ基を表わす。）で表わされる化合物であるのが好ましい。
本発明の製造方法によれば、農薬、医薬等の中間体として有用な広範囲のピリミジルオキシ誘導体及びピリジルオキシ誘導体を高収率で、効率よく経済的に有利に製造することができる。
本製造方法において、出発物質として使用される一般式（ＸＸ）で表わされる部分構造として分子内に有する化合物、即ち分子内にＣＯＮＨ基又はそのエノール構造を１以上部分構造として有する化合物は、アルカリ金属炭酸塩によって塩を形成することのできる構造を有するものであれば、特に制限されない。かかる化合物として、例えば次のような基本骨格を有する、鎖状あるいは環状化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000075
0004662319.tif 000076
（式中、括弧内は互変異性体を表わす。）
これらの内、特に一般式（ＸＸＩＩ）
0004662319.tif 000077
（式中、ＨびＪはれぞれ独立にＣＨ又はＮを表わす。
Ｒ５１水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、とりぶろもめちる、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等のハロアルキル基、又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の低級アルコキシ基を表わす。
Ｒ５２は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を表わす。）で表わされるピリミドン骨格、ピリドン骨格又はトリアジノン骨格を有する化合物に本発明の方法を適用することにより、農薬又は医薬の中間体として有用なピリミジルオキシ化合物、ピリジルオキシ化合物、又はトリアジニルオキシ化合物を製造することができる。
かかる化合物として、より具体的には次に示す化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000078
0004662319.tif 000079
前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物は、脱離基Ｌを有するアルキル化剤である。ここで、Ｌはハロゲン原子又は置換又は非置換のアリールスルホン酸残基等の脱離基を表し、好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びトシルオキシ基からなる群から選ばれる１種の基である。
Ｒ５０は、それぞれの目的化合物であるピリミジルオキシ誘導体又はピリジルオキシ誘導体として要求される構造に合致するものであり、特に限定されるものではない。例えば、目的に応じて置換基を有していてもよい（アルキル基、アリル基又はアラルキル基）を表わす。
具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル基等のアルキル基、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチル等のハロアルキル基、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル、ｔ−ブトキシエチル等のアルコキシアルキル基、メチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオプロピル、プロピルチオブチル等のアルキルチオアルキル基、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、プロピルスルヒニルメチルなどのアルキルスルホニルアルキル基、メトキシアルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル等のアルコキシカルボニルアルキル基等の置換基を有していてもよいアルキル基、アリル、３−メトキシアリル、２−メトキシアリル、３−メトキシカルボニルアリル基等の置換基を有していてもよいアリル基、又はベンゼン環の任意の位置に置換基を有していてもよい（ベンジル、α−メチルベンジル、α、α−ジメチルベンジル、フェナシル基等の）アラルキル基を例示することができる。
これらの内、一般式（ＸＸＩＶ）及び一般式（ＸＸＶ）
0004662319.tif 000080
で表わされる化合物を用いる場合には、農薬、医薬の製造中間体を得ることができるため、特に有用である。
かかる一般式（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）で表わされる化合物の具体的な例としては、次に示す化合物を例示することができる。
0004662319.tif 000081
0004662319.tif 000082
（上記式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を表わす。）
一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物の使用量は、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物１モルに対し、１〜１０当量、好ましくは、１〜２当量である。
本製造方法において用いられるアミド系溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
溶媒の使用量は、一般的には希釈であるほどＯ−選択性は向上するが、あまりに希釈条件であると反応速度は遅くなり、溶媒の使用量が増加する。溶媒の使用量としては、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物１モルに対し２リットル以上用いれば十分であり、２リットル〜５リットルの範囲がより好ましい。
本発明に用いられるアルカリ金属炭酸塩としては、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。これらの中で、汎用性、反応選択性、溶媒に対すする溶解度等の観点から炭酸カリウムの使用が特に好ましい。炭酸アルカリの使用量は、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物１モルに対し、１モル〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
本製造方法は、炭酸アルカリのアミド系溶媒の溶液又はその縣濁液に、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液を滴下する工程を有することを特徴とする。
本製造方法は、より具体的には次のようにして行われる。
第１の方法は、炭酸アルカリ及び一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物を含む溶液（又は縣濁液）中に、所定量の前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液を滴下する方法である。
この場合において、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液の滴下速度には特に制限はないが、反応系内における前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の濃度をなるべく上昇させないように、徐々に滴下するのが好ましい。
反応温度は〔滴下する場合の前記炭酸アルカリ及び一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物を含む溶液（又は縣濁液）の温度〕、−１０℃〜用いられる溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温〜１００℃である。
前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液としては、該化合物を溶解させる不活性溶媒であれば特に制限はないが、アミド系溶媒が好ましい。
また反応性を高めるために、反応系に臭素、ヨウ素、臭化カリウム、ヨウ化カリウム等を少量添加するのも好ましい。これらの添加量は、一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物１モルに対し、０．００１モル〜１モル程度である。
第２の方法は、炭酸アルカリの溶液（又は縣濁液）中に、所定量の前記一般式（Ｉ）で表される部分構造を分子内に有する化合物の溶液、及び前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物の溶液を同時に滴下する方法である。
この方法は、特に一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物がアルカリに対し不安定である化合物の場合に好適である。この方法によれば、反応系内の前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物及び前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物の濃度を制御しながら、Ｏ−アルキル化反応を行うことができる。従って、一般式Ｒ５０−Ｌで表される化合物の塩基による分解を抑えながら、Ｏ−選択性を向上させることができるので好ましい。又、この方法によれば使用する溶媒量を少なくすることができる。
第３の方法は、炭酸アルカリの溶液（又は縣濁液）中に、所定量の前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物及び前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物の溶液を滴下する方法である。
この方法は、特に一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物がアルカリに対し不安定である化合物の場合に好適である。この方法によれば、反応系内の前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物及び前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物の濃度を制御しながら、Ｏ−アルキル化反応を行うことができる。従って、一般式Ｒ−Ｌで表される化合物の塩基による分解を抑えながら、Ｏ−選択性を向上させることができので好ましい。また、この方法によれば、溶媒の使用量を少なくすることができる。
また、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物及び前記一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物の溶液としては、前記一般式（ＸＸ）で表される部分構造を分子内に有する化合物及び一般式：Ｒ５０−Ｌで表される化合物を溶解し、かつ不活性なものであれば特に制限はないが、アミド系溶媒であるのが好ましい。溶媒としてすべて同一のアミド系溶媒を用いる場合には、取り扱い性、後処理操作、反応収率及びＯ−選択性の面において好適である。
さらに反応系に、臭素、臭素、臭化カリウム又はヨウ化カリウム等を少量添加しておくことも、反応速度が高められるため好ましい。これらの添加量は一般式：Ｒ−Ｌで表される化合物１モルに対し、０．００１モル〜１モル程度である。最良の実施の形態：
以下、実施例で本反応を詳しく説明するが、必ずしもこれだけに限定されるものではない。１ＨＮＭＲの数値はＴＭＳを基準に測定した値である。
実施例１
窒素雰囲気下、モノクロロベンゼン２０ｍｌに、四塩化チタン８．５４ｇを加えた後、冷却した。−１２．５℃で蟻酸メチル２．７０ｇをゆっくり滴下した。この滴下には、７分を要し、又発熱の為、内温は０℃迄上昇した。９分攪拌した後、２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル酢酸メチル１１．５３ｇをモノクロロベンゼン１０ｍｌに溶かした溶液を−１０℃〜−６℃で６分間かけて滴下した。更に−５℃で３１分間攪拌・熟成した後、トリエチルアミン９．１１ｇをゆっくり滴下した。この滴下には、−１０〜−２℃で２７分を要した。このまま、−５℃で３０分間攪拌、熟成後、酢酸１．８０ｇを−５〜１℃で４分かけて滴下して、反応を停止させた後、モノクロロベンゼン１５ｍｌを加えて、１９℃迄昇温させた。この昇温には４７分間かかった。次いで、水１２ｍｌを加え１９℃〜３０℃で７５分間攪拌後、分液した。分液した有機層に２Ｎ−塩酸を１５ｍｌ加え、２５分間攪拌した後、モノクロロベンゼン４ｍｌを加えて更に５分間攪拌した後、静置、分液した。この有機層を減圧下加熱して、脱水、留去した後、モノクロロベンゼン２２．７６ｇを加えて、３−ヒドロキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルのモノクロロベンゼン溶液を得た。
得られた３−ヒドロキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルのモノクロロベンゼン溶液に、オルト蟻酸トリメチル４．１４ｇとメタンスルホン酸０．４３ｇとメタノール３．８４ｇを加えた後加熱し、２時間還流させた。次いで、低沸物を留去しながら、加熱を続けて内温１１１℃とし、１１０〜１１１℃で１２２分間熟成した後、更にメタンスルホン酸０．１２ｇを加えて、１１０〜１１１℃で熟成９０分後、再びメタンスルホン酸０．１２ｇを加えて、１１０〜１１１℃で熟成９０分後、みたびメタンスルホン酸０．１２ｇを加えて１１０〜１１１℃で３０分間熟成させた。室温まで冷却後、モノクロロベンゼン約２０ｍｌを加え、６８．３３ｇの３−メトキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルのモノクロロベンゼン溶液とした。この溶液を３．３７ｇ量り採り、アセトニトリルで希釈し、７．２０ｇとした溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した結果、３−メトキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルは、４．９０ｗｔ％含有していることがわかった。（反応収率５５．９％）
実施例２
窒素雰囲気下、四塩化チタン２２２ｇをはかり採り、そこに塩化メチレン１０００ｍｌを加えた後、−２℃迄冷却した。次いでギ酸メチル７０．３ｇをゆっくり滴下した。この滴下には、２８分を要し、内温は−２〜３℃であった。更に、２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル酢酸メチル３００ｇを塩化メチレン４００ｍｌに溶かした溶液を加え、０℃以下で４０分間攪拌した後、トリエチルアミン２３７ｇをゆっくり滴下した。この滴下は、内温−５〜１℃で９０分を要した。このまま０℃以下で３０分間攪拌・熟成した後、３Ｎ塩酸６２４ｍｌを加えた。この時発熱し、−２℃から２８℃迄内温は上昇した。更に加熱し３０℃とし不溶物を充分溶解させた後、静置、分液した。この有機層に水６２４ｍｌを加えて、再び分液し３−ヒドロキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルの塩化メチレン溶液を得た。この溶液に硫酸マグネシウムを加えて脱水させた後濾過し、エバポレーターを用いて濾液を濃縮した残渣にメタノール６２４ｍｌを加えて均一溶液とした。この溶液から晶析させた結晶を冷却したメタノール１１７ｍｌにて洗浄後、減圧乾燥させて１７０．６ｇの３−ヒドロキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルの結晶を得た。（収率５３．１％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０７（６Ｈ，ｄ）、３．７２３（３Ｈ，ｓ）、５．２３１−５．３７１（１Ｈ，ｍ）、５．３６６（２Ｈ，ｓ）、６．６４６（１Ｈ，ｓ）、７．１９８（１Ｈ，ｄ）、７．１７４−７．５１６（４Ｈ，ｍ）、１１．９２４（１Ｈ，ｄ）
実施例３
３−ヒドロキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチル６．８０ｇにトルエン３０ｍｌと水７．５ｍｌ  更に５０％塩化ベンジルトリブチルアンモニウム水溶液０．３２ｇを加えた後５℃迄冷却した。次いでジメチル硫酸３．７８ｇを加えた後、２５％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下した。この滴下には、１０分を要し、内温は５〜７℃であった。滴下終了後、昇温し１０℃で１時間更に２０℃で１時間攪拌・反応させた。この反応液に水３ｍｌを加えて分液した後、再びトルエン層に水７．５ｍｌを加えて分液した。この有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水させた後濾過し、４４．６９ｇの３−メトキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルのトルエン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィにて定量分析した結果、目的物は９．４４ｗｔ％含有していた。（収率６０．０％）
比較例１
２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル酢酸メチル１．０ｇをジメチルホルムアミド５．２ｍｌに溶解させ、室温で６０％水素化ナトリウム０．１１ｇを室温にて添加した後、３２〜４０℃で２０分間熟成させた。この時点で、高速液体クロマトグラフィーにおいて既に原料２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル酢酸メチルのピークは消失し、２−イソプロポキシ−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリミジンと思われるピークが現れた。この状況に構わず、５℃まで冷却しギ酸メチル２．６ｍｌを２分間で滴下し、５〜１０℃で１８３分、１０〜２０℃で１３０分攪拌、熟成を実施したが変化は無く、目的とする３−ヒドロキシ−２−（２−（（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）オキシメチル）フェニル）アクリル酸メチルは、得られなかった。
実施例４
四塩化チタン２．２８ｇの５ｍｌの塩化メチレン溶液中に、オルトギ酸トリメチル１．２７ｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液を室温で加えた。１時間攪拌後反応液を０℃に冷却して、２−クロロメチルフェニル酢酸メチル１．５８ｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液を加えた。３０分後、トリエチルアミン２．４ｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液を加え、さらに１時間反応させた。反応液を１規定塩酸２４ｍｌで洗浄して有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して目的とする２−（２−クロロメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチル１．７０ｇを得た（収率  ９４％）。
実施例５
四塩化チタン２．２８ｇの５ｍｌの塩化メチレン溶液中に、ギ酸メチル０．７２ｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液を室温で加えた。反応液を０℃に冷却して、２−クロロメチルフェニル酢酸メチル１．５８ｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液を加えた。３０分後、トリエチルアミン２．４ｇの５ｍｌ塩化メチレン溶液を加え、さらに１時間反応させた。反応液を１規定塩酸２４ｍｌで洗浄して有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して目的とする２−（２−クロロメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチル１．７２ｇを得た（収率  ９６％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＭｅ）、４．５２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．０６−７．４１（ｍ、５Ｈ、ＡｒとＣＨ）、１２．０（ｄ、１Ｈ、ＯＨ）
実施例６
塩化アルミニウム２．００ｇの１０ｍｌの塩化メチレン溶液中に、オルトギ酸トリメチル１．５９ｇを０℃で加えた。続けて、２−クロロメチルフェニル酢酸メチル１．９８ｇを加えた。３０分後、トリエチルアミン３．３３ｇを１０℃以下で加え、さらに１時間反応させた。反応液を２規定塩酸５０ｍｌで洗浄して、水層は塩化メチレン１０ｍｌで２回抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して油状物２．０２ｇを得た。目的とする２−（２−クロロメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチルの含量は約３８％であり、残りは原料の２−クロロメチルフェニル酢酸メチルであった（収率  ３４％）。
実施例７
２−（２−クロロメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチル１．７２ｇをメタノール５ｍｌに溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．２ｇを添加した。この溶液を６時間還流させた後にｐ−キシレン５ｍｌを加えた。更に２．５時間還流させた後、４０ｍｍＨｇの減圧下３０℃までの低沸物を留去した。系内を常圧に戻して約１時間還流した。冷却後２３．６５ｇの溶液を得た。ＨＰＬＣ分析によりこの溶液中には目的とする２−（２−クロロメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルが４．０８％含まれていた（収率  ５２％）。
実施例８
モノクロロベンゼン１２００ｍｌに窒素気流下、四塩化チタン３４２．０ｇ、ギ酸メチル１０８．０ｇ、２−クロロメチルフェニル酢酸メチル２３８．４ｇを１０℃以下で順次加えた。３０分後にトリエチルアミン３６３．６ｇを加えた。更に３０分後メタノール７６．８ｇを加えた。１５％塩酸８４０ｇとモノクロロベンゼン６００ｍｌを反応液に順次加えた。有機層は１２％塩酸で２回洗浄後、モノクロロベンゼン約６００ｍｌを常圧留去して１５６４．５ｇの溶液を得た。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物２２．８ｇ、メタノール７６．９ｇ、オルトギ酸トリメチル１６５．６ｇを加え６５〜７０℃で５時間加熱した。反応器に蒸留装置をつけて内温を１１０℃以下に保ちながら３．５時間、溶媒の留去を行った。室温まで冷却後、反応液を２規定塩酸４７９ｍｌ、５％重曹水４７９ｍｌ、水４７９ｍｌの順に洗浄した。含水溶液を７５ｍｍＨｇの減圧下でクロロベンゼン約２４０ｍｌを留去して、冷却後１４８８．６ｇの溶液を得た。ＨＰＬＣ分析によりこの溶液中には２−（２−クロロメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルが１７．０８％含まれていた（収率  ８８％）。
この溶液５３２ｇを減圧下に溶媒留去した。残渣に酢酸エチル１２４ｍｌ、ｎ−ヘキサン６６１ｍｌを加え、加熱溶解して均一な溶液とした。この溶液を４〜６℃に冷却して析出した結晶を濾別した。結晶は酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗い、乾燥させた。２−（２−クロロメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルの結晶８０．８ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＣＨ３）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．４９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．００−７．５０（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）、７．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）
実施例９
２−クロロメチルフェニル酢酸メチル１９．８７ｇを用いて実施例８と同様の方法で製造した２−（２−クロロメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチルのモノクロロベンゼン溶液１３７．３１ｇにメタンスルホン酸１．４４ｇ、メタノール１２．８０ｇ、オルトギ酸トリメチル１３．８０ｇを加え内温を６７〜６８℃に保ちながら、５．５時間反応した。反応液を冷却後、５％重曹水、水の順で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して黄色の油秋物２９．１１ｇを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、融点６３．５−６４．５℃の白色結晶の２−（２−クロロメチルフェニル）−３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル１９．７３ｇを得た（収率  ７２％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．５０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．６９（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＣＨ３）、４．３４（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、４．７３（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．００（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）、７．２５〜７．６１（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）
結晶の２−（２−クロロメチルフェニル）−３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル２．７３ｇを１０ｍｌのモノクロロベンゼンに溶解した。この溶液にメタンスルホン酸０．１４ｇを加え、１１０℃で４０分間反応させた。冷却後１７．６６ｇの溶液を得た。ＨＰＬＣ分析によりこの溶液中には２−（２−クロロメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルが１２．１６％含まれていた（８９％）。
実施例１０
四塩化チタン８．５４ｇの１５ｍｌのクロルベンゼン溶液中に、ギ酸メチル２．７０ｇを１０℃以下で加えた。次いで、反応液を１０℃以下に保ちながら２−ブロモメチルフェニル酢酸メチル７．２９ｇの１５ｍｌクロルベンゼン溶液を加えた。更に１０℃以下で３０分間撹拌後、トリエチルアミン９．１０ｇを１０℃以下で加え、３０分間反応させた。反応液にクロルベンゼン１５ｍｌ、酢酸１．８２ｇ、水１２ｍｌを順に加えた。室温で１時間撹拌後、有機層を２規定塩酸１８ｍｌで洗浄した。有機層を減圧留去により濃縮乾燥させた。クロルベンゼン７．５ｍｌを足してクロルベンゼン量が３０ｍｌになるように調整した。この様にして得られた、２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチルのモノクロロベンゼン溶液にメタンスルホン酸０．４３ｇ、メタノール３．８４ｇ、オルトギ酸トリメチル４．１４ｇを順に加え５５℃で４時間反応した。反応器に蒸留装置をつけて内温を１１０℃以下に保ちながら２時間かけて低沸物を留去した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、融点９４〜９８℃の白色結晶の２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチル４．０５ｇを得た（収率  ４７％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＣＨ３）、４．４１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、７．１０〜７．５５（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）、７．６４（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）
実施例１１
２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル］−３−オキソプロピオン酸メチルの２０．３７％クロルベンゼン溶液２０．２４ｇに、ジメチル硫酸１．５１ｇを加えた。次いで、テトラブチルアンモニウムハイロドキサイドの４０％水溶液８．４３ｇと１２．３７ｍｌの水から調製した溶液を、１４〜１６℃で約１０分間かけて滴下した。室温で３０分間反応させた後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料のプロピオン酸エステルは完全に消費されていた。内温５０℃で１時間撹拌することにより過剰のジメチル硫酸を分解させた後、有機層を分取した。有機層を１０ｍｌの水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥してクロルベンゼン溶液２８．６ｇを得た。
このものを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｅ）−メトキシプロペン酸メチルが８６．９％、異性体である（Ｚ）−メトキシプロペン酸メチルが０．６％の収率でそれぞれ得られたことがわかった。
実施例１２
２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−オキソプロピオン酸メチルの２０．３７％クロルベンゼン溶液１０１．２０ｇに、塩化ベンジルトリブチルアンモニウムの５０％水溶液０．９５ｇ、ジメチル硫酸７．５５ｇを加え、さらに、５．８５％の水酸化カリウム水溶液を１０分間かけて滴下した。内温１５℃で４時間、さらに室温で一晩反応させた。その後加熱を開始して、内温５０℃で１時間撹拌することで過剰のジメチル硫酸を分解させた。有機層を分液して、更に５０ｍｌの水で洗浄・分液した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して９５．８９ｇのクロルベンゼン溶液を得た。
このものの高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｅ）−メトキシプロペン酸メチルが８３．３％、及び異性体である（Ｚ）−メトキシプロペン酸メチルが１．９８％の収率で得られたことがわかった。
実施例１３
モノクロルベンゼン１５ｍｌ、水１５ｍｌ、ジメチル硫酸４．５４ｇ及びベンジルトリブチルアンモニウムクロリドの５０％水溶液０．５７ｇの混合液に、２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−オキソプロピオン酸メチルの２８．５６％クロルベンゼン溶液４３．３１ｇと、水酸化ナトリウム３．４％水溶液４６．４ｇとを１０〜１５℃で１時間かけて滴下した。１５℃で３０分反応後、内温を５０℃に上昇させてさらに１時間撹拌した。有機層を分取して更に３０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｅ）−メトキシプロペン酸メチル及びその異性体である（Ｚ）−メトキシプロペン酸メチルが、９５．７：０．７の比で生成していることがわかった。有機層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をメタノール４０ｍｌ及び水１０ｍｌから再結晶することにより、純粋な２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｅ）−メトキシプロペン酸メチルを１０．７７ｇ得た。収率８７．５％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｄ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄｄ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
実施例１４
２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−オキソプロピオン酸メチル５９１．８ｇを２２００ｍｌのベンゼンに溶解し、ジメチル硫酸２２５．５ｇ及び塩化ベンジルトリブチルアンモニウム１３．９４ｇを順次加えた。ここへ、１０％水酸化リチウム水溶液５１０．２８ｇを２５℃で滴下した。滴下終了後、更に２５℃で一晩撹拌した。
得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料のオキソプロピオン酸エステルは完全に消費されていた。又、生成物は２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｚ）−メトキシプロペン酸メチルが８０．４、（Ｅ）−メトキシプロペン酸メチル体が１８．２の割合であった。有機層を分液して、更に１５００ｍｌの水、次いで飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗結晶６４１．１ｇを得た。これをｎ−ヘキサン３２００ｍｌ、酢酸エチル３２０ｍｌの混合液を用いて２回再結晶して、純粋な２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｚ）−メトキシプロペン酸メチル３９５．６ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｄ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，４Ｈ）
実施例１５
２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−オキソプロピオン酸メチルの２４．７４％のモノクロロベンゼン溶液５０．０ｇに、２５％水酸化ナトリウム水溶液６．２４ｇを５分間かけて滴下した。滴下終了後、さらに３０分間攪拌して、２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−オキソプロピオン酸メチルのＯ−ナトリウム塩を調製した（これを「Ｐ−Ｎａ液」という。）。
一方、水５６．２ｍｌとモノクロロルベンゼン３０ｍｌの混合溶媒中に、ジメチル硫酸４．５４ｇ及びベンジルトリブチルアンモニウムクロリド０．５７ｇを順次加えた溶液を調製した。
この混合溶液中に、先に調製したＰ−Ｎａ液を、温度８℃〜１２℃で、１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらにこの混合物の攪拌を続け、得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料のオキソプロピオン酸エステルは完全に消費されていた。又、生成物は２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｅ）−メトキシプロペン酸メチル：（Ｚ）−メトキシプロペン酸メチル体が２３５：１の割合であった。
反応混合物から有機層を分液して、有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール５０ｍｌ、水９ｍｌの混合液を用いて再結晶して、純粋な２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕−３−（Ｅ）−メトキシプロペン酸メチル８．８ｇを得た。収率：７５．４％
実施例１６（２−（２−クロロメチルフェニル）−１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシエチレンの製造）
トリメチルシリルトリフレート２．２２ｇとトリエチルアミン１．０１ｇを１０ｍｌのジエチルエーテルに溶解し室温で１０分撹拌した後に滴下ロートへ移した。この溶液をメチル−２−クロロメチルフェニルアセテート１．５９ｇをジエチルエーテル１０ｍｌに溶解させた溶液へ０℃で滴下した。室温で４時間撹拌し、静置した後に分離した２層のうち下の層をシリンジで抜き取り、残りのエーテル層のエーテルを０℃で減圧留去し表記化合物２．７３ｇを得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）δ０．１９（９Ｈ、ＴＭＳ）、３．６８（３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．６０（２Ｈ、ＣＨ２）、４．７６（１Ｈ、ＣＨ）、７．１８−７．２６（２Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ、ＡｒＨ）
実施例１７（２−クロロメチルフェニル−３−メトキシアクリル酸メチルの製造）
実施例１６で得られた２−（２−クロロメチルフェニル）−１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシエチレン２．７３ｇに１０ｍｌのジクロロメタンを加え、この溶液を四塩化チタン１．９ｇ及びオルトギ酸トリメチル１．１ｇを０℃で、２０ｍｌのジクロロメタンに加えた溶液に０℃で滴下した。
室温で２時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、６５．９％で目的のメトキシメチレン体が生成した。得られた反応混合物に水及び塩酸を加え酸性とし抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して表記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２２（３Ｈ、ＣＨ３）、３．３４（３Ｈ、ＣＨ３）、４．００（２Ｈ、ＣＨ２）、７．２４（１Ｈ、ＣＨ）
比較例２（２−（２−クロロメチルフェニル）−１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキシエチレンの製造）
トリメチルシリルトリフレート２．２２ｇとトリエチルアミン１．０１ｇを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し室温で１０分撹拌した後に滴下ロートへ移した。この溶液をメチル−２−クロロメチルフェニルアセテート１．５９ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解させた溶液へ０℃で滴下した。室温で４時間撹拌し、得られたケテンシリルアセタールのジクロロメタン溶液を四塩化チタン１．９ｇ及びオルトギ酸トリメチル１．１ｇを０℃で、１０ｍｌのジクロロメタンに加えた溶液に０℃で滴下した。
室温で１２時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、１３．０％で目的のメトキシメチレン体が得られた。
実施例１８（（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンの製造）
３−イソクロマノン２．９６ｇのクロルベンゼン６０ｍｌ溶液にギ酸メチル３．６１ｇを加え、そこへ、０〜５℃で、粉末のナトリウムメチラート２．１６ｇを５分間かけて少しずつ加えた。反応スラリーを０〜５℃で更に１時間撹拌した後、５０％塩化ベンジルトリブチルアンモニウム水溶液０．３７ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液３．５２ｇ、水１０ｍｌ及びジメチル硫酸５．０４ｇをこの順に加えた。２５℃で２時間撹拌するうちにスラリーは徐々に溶けて水−クロルベンゼンの２層の溶液になった。反応終了後、有機層を分液して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られたろ液を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、目的とする（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンが８９．６％の収率で得られたことがわかった。
参考例１  （（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−クロロメチルフェニル）アクリル酸メチルの製造）
３−イソクロマノン５．９２ｇのトルエン１２０ｍｌ溶液に、ギ酸メチル７．２１ｇを加え、そこへ、−２〜８℃で、粉末のナトリウムメチラート４．３２ｇを５分間かけて少しずつ加えた。反応スラリーを０〜５℃で更に１時間撹拌した後、５０％塩化ベンジルトリブチルアンモニウム水溶液０．７５ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液８．３２ｇ、水２０ｍｌ、及びジメチル硫酸７．５７ｇをこの順に加えた。２１〜２８℃で２時間撹拌するうちにスラリーは徐々に溶けて水−クロルベンゼンの２層の溶液になった。高速液体クロマトグラフィーにより反応の完結を確認した後、反応系の温度を５０℃に上げて１時間撹拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、未反応のジメチル硫酸は全く残っていないことが確認された。
反応液を室温に冷却した後、有機層を分液して更に２０ｍｌの水で洗浄した。分取した有機層にトルエン４０ｍｌを加えた後、減圧下脱水濃縮して、（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンを含むトルエン溶液を得た。このトルエン溶液を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、このものは、目的とする（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンの濃度約２１％の溶液（収率８５．５％）であることがわかった。
次いで、上記トルエン溶液に塩化チオニル２７．７ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１２ｇを加え、７５℃で５時間反応させた。過剰の塩化チオニルを減圧下に留去して、得られた溶液にトルエン８ｍｌを更に加え、内温４６℃（７５ｍｍＨｇ）になるまで減圧留去を続けた。次に、得られた釜残にトルエン１２ｍｌを加え滴下ロートに移した。
さらに、メタノール８．５７ｇとトリエチルアミン４．０６ｇの混合液に、−５℃で、上記トルエン溶液を滴下ロートにより滴下し、滴下終了後、−５℃で更に２時間反応させた。このときハルツの生成は全く認められなかった。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、目的とする（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−クロロメチルフェニル）アクリル酸メチルが７８．３４％の収率で得られたことがわかった。
参考例２  （（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−クロロメチルフェニル）アクリル酸メチルの製造）
１００ｍｌの二口フラスコに窒素ガスをゆっくりと流しながら、四塩化チタニウム２．０９ｇ及びクロロホルム１５ｍｌを加え、系内を−５℃に冷却した。そこへ、ギ酸メチル０．６９ｇを攪拌下に徐々に加え、次いで、３−イソクロマノン１．４８ｇを一気に加えた。−５℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン２．５３ｇを約１０分間かけて滴下した。滴下終了後、０℃でさらに１時間攪拌して反応を完結させた。反応液に３５％塩酸１．０４ｇの水５ｍｌの溶液を徐々に滴下して、反応を停止させた。有機層を分取し、３５％塩酸１．０４ｇの水５ｍｌ溶液で洗浄し、得られたクロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮することによって、赤色油状物１．６ｇを得た。
上記で得られた赤色油状物をトルエン２０ｍｌに溶解し、５０％塩化ベンジルトリブチルアンモニウム水溶液０．２０ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液２．１ｇ、水５ｍｌ、及びジメチル硫酸１．９０ｇをこの順に加え、室温で２時間撹拌し、高速液体クロマトグラフィーにより反応の完結を確認した後、反応系の温度を５０℃に上げて１時間撹拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、未反応のジメチル硫酸は全く残っていないことが確認された。
反応液を室温に冷却した後、有機層を分液して更に２０ｍｌの水で洗浄した。分取した有機層にトルエン４０ｍｌを加えた後、減圧下脱水濃縮して、（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンを含むトルエン溶液を得た。このトルエン溶液を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、このものは、目的とする（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンの濃度約２１％の溶液（収率９２％）であることがわかった。
このトルエン溶液に塩化チオニル６．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０１ｇを順次加え、７５℃で５時間反応させた。過剰の塩化チオニルを常圧、次いで減圧下に留去して、更にトルエン５ｍｌを加えて内温４６℃（７５ｍｍＨｇ）になるまで減圧留去を続けた。得られた釜残にトルエン５ｍｌを加え、このものを滴下ロートに移した。
次に、メタノール１．７８ｇとトリエチルアミン０．８５ｇの混合液に、−５℃で前記トルエン溶液を滴下ロートにより滴下し、滴下終了後、−５℃で更に２時間反応させた。反応液に水及びトルエンを各１０ｍｌ加えて分液した。このとき、ハルツの生成は全く認められなかった。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、目的とする（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−クロロメチルフェニル）アクリル酸メチルが８１％の収率で得られたことがわかった。
参考例３（（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−クロロメチルフェニル）アクリル酸メチルの製造）
３−イソクロマノン５．９３ｇのトルエン１２０ｍｌ溶液にギ酸メチル７．２１ｇを加え、そこへ、−２〜５℃で、粉末のナトリウムメチラート４．３２ｇを５分間かけて少しずつ加えた。反応スラリーを０〜５℃で更に３時間撹拌した後、５０％塩化ベンジルトリブチルアンモニウム水溶液０．７５ｇ、２５％水酸化ナトリウム水溶液７．０４ｇ、水２０ｍｌ及びジメチル硫酸１１．１０ｇをこの順に加えた。２５℃で２時間撹拌するうちにスラリーは徐々に溶けて水−クロルベンゼンの２層の溶液になった。分液して得られたトルエン層を水２０ｍｌで洗浄し、有機層にトルエン４０ｍｌをさらに加えて、減圧下脱水濃縮して（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンを含むトルエン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、このものは、（Ｅ）−４−メトキシメチレン−３−イソクロマノンを濃度約２４％含有していることがわかった（収率８３％）。又、ガスクロマトグラフィーによる分析の結果、この溶液中には未反応のジメチル硫酸が使用量の４０％程度残っていた。
次に、上記トルエン溶液に塩化チオニル２７．７ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１２ｇを加え、７５℃で５時間反応させた。過剰の塩化チオニルを減圧下に留去して、得られた溶液にトルエン８ｍｌを更に加え、内温４６℃（７５ｍｍＨｇ）になるまで減圧留去を続けた。得られた釜残にトルエン１２ｍｌを加え滴下ロートに移した。
次いで、メタノール８．６２ｇとトリエチルアミン３．９１ｇの混合液に−５℃で、上記で得たトルエン溶液を滴下ロートにより滴下し、滴下終了後、−５℃で更に２時間反応させた。反応混合物に水及びトルエンを各２０ｍｌ加え、黒色状のハルツをデカンテーションで分離しながら分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、得られたろ液を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、目的とする（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−クロロメチルフェニル）アクリル酸メチルが２５％の収率で得られたことがわかった。
実施例１９
四塩化チタン８．５４ｇの１５ｍｌのクロルベンゼン溶液中に、ギ酸メチル２．７０ｇを１０℃以下で加えた。次いで、反応液を１０℃以下に保ちながら２−ブロモメチルフェニル酢酸メチル７．２９ｇの１５ｍｌのクロルベンゼン溶液を加えた。更に１０℃以下で３０分間撹拌後、トリエチルアミン９．１０ｇを１０℃以下で加え、３０分間反応させた。反応液にクロルベンゼン１５ｍｌを加えて、次いで酢酸１．８２ｇを滴下した。水１２ｍｌを添加後、室温で１時間撹拌し有機層を分液した。水量は四塩化チタンに対して２７０ｍｌ／ｍｏｌであり、分液状態は良好であった。有機層は更に２規定塩酸１８ｍｌで洗浄した。有機層を減圧留去により濃縮乾燥させて２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチルのモノクロルベンゼン溶液を得た。（収率９４％）
実施例２０
窒素雰囲気下、７８ｍｌのクロルベンゼンを−５℃に冷却した。四塩化チタン２２．２ｇを加え、ギ酸メチル７．０３ｇを滴下した。次いで４１．４％の２−（２−イソプロポキシ−６−トリフロロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチルのクロルベンゼン溶液７２．４ｇを加えた。−５℃で３０分撹拌後にトリエチルアミン２３．７ｇを滴下した。３０分間熟成した後に酢酸１４．１ｇを滴下した。室温で３０分間撹拌を続け、水３１ｍｌをゆっくりと加えた。更に３０分間室温で撹拌した後に反応液を２５０ｍｌのメスシリンダーに移した。水層と有機層か分離するまでの時間を計測したところ２０分であった。有機層は更に２規定塩酸１８ｍｌで洗浄した。有機層を減圧留去により濃縮乾燥させて２−（２−イソプロポキシ−６−トリフロロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチルのモノクロルベンゼン溶液を得た。（収率９６％）
参考例４
１５．７重量％の２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液１３１．１２ｇに水４０ｍｌを室温で加えた後、よく攪拌しながら加熱した。内温が５０℃になったら、ラジカル開始剤２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）を０．３１ｇ添加してから、５５℃迄昇温後、臭素１９．９８ｇと２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）０．６２ｇをクロロベンゼン４０ｍｌに溶解させた溶液を内温を５５〜５８℃に保ちながら、適度に連続して滴下した。この滴下には７５分要した。この温度のまま３０分間攪拌・熟成をした後、２５℃まで冷却して分液した。分液した有機層を５重量％の重曹水４０ｍｌと水４０ｍｌで洗浄、分液後、硫酸マグネシウムで脱水した。この硫酸マグネシウムを濾別し、不溶物を２０ｍｌのクロロベンゼンでよく洗って、１９１．５７ｇの２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した結果、２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルは１１．８０重量％含有していた。（収率７９．３％）
参考例５
１５．７重量％の２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液１３１．１１ｇに水４０ｍｌを室温で加えた後、よく攪拌しながら加熱した。内温が５０℃になったら、ラジカル開始剤２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）を０．３１ｇ添加してから、５５℃迄昇温後、臭素１９．９８ｇと２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）０．６２ｇをクロロベンゼン３０ｍｌに溶解させた溶液と２５％水酸化ナトリウム水溶液を内温を５５〜５６℃にかつｐＨ２〜３に保ちながら、同時滴下した。この滴下には６６分要した。５５℃で３０分間攪拌・熟成をした後、冷却して分液した。分液した有機層を５重量％の重曹水４０ｍｌと水４０ｍｌで洗浄・分液後、硫酸マグネシウムで脱水した。この硫酸マグネシウムを濾別し、１９２．８７ｇの２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した結果、２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルは１０．６３重量％含有していた。（収率７１．９％）
参考例６
１５．７重量％の２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液１３１．１１ｇに水１０ｍｌを室温で加えた後、よく攪拌しながら加熱した。内温が５０℃になったら、ラジカル開始剤２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）を０．３１ｇ添加してから、５５℃迄昇温後、臭素１９．９８ｇと２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）０．６２ｇをクロロベンゼン３０ｍｌに溶解させた溶液と８．３３％水酸化ナトリウム水溶液を内温を５５〜５９℃にかつｐＨ５〜８に保ちながら、同時滴下した。この滴下には６５分要した。５５〜５７℃で３０分間攪拌・熟成をした後、冷却して分液した。分液した有機層を５重量％重曹水４０ｍｌと水４０ｍｌで洗浄、分液後、硫酸マグネシウムで脱水した。この硫酸マグネシウムを濾別し、１９１．８３ｇの２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した結果、２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルは９．０６重量％含有していた。（収率６０．１％）
参考例７
１５．７重量％の２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液１３１．３５ｇに水４０ｍｌを室温で加えた後、ラジカル開始剤２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）を０．９３ｇ添加し、よく攪拌しながら加熱した。内温が５５℃になったら、臭素１９．９８ｇをクロロベンゼン４０ｍｌに混合させた溶液を内温を５５〜５７℃に保ちながら、適度に連続して滴下した。この滴下には６０分要した。この温度のまま３０分間攪拌・熟成をした後、２５℃まで冷却して分液した。分液した有機層を５重量％重曹水４０ｍｌと水４０ｍｌで洗浄、分液後、硫酸マグネシウムで脱水した。この硫酸マグネシウムを濾別し、２０ｍｌのクロロベンゼンで洗浄し、２０１．０３ｇの２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した結果、２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルは９．７６重量％含有していた。（収率６８．８％）
参考例８
１８．０６重量％の２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液２６２．０ｇに水８０ｍｌを室温で加え、続いてＡＩＢＮ  ０．３３ｇ加えた後、よく攪拌しながら加熱した。内温が８５℃になったら、臭素４０．０ｇをクロロベンゼン１００ｍｌに混合させた溶液を９分間で滴下した。この時、内温は９８．５℃迄上昇し還流し始めた。還流下、３０分間攪拌・熟成をした後、３０℃まで冷却して分液した。分液した有機層を水４０ｍｌで洗浄、分液後、硫酸マグネシウムで脱水した。この硫酸マグネシウムを濾別し、４１７．１０ｇの２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した結果、２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルは８．８９重量％含有していることがわかった。（収率６５．０％）
参考例９
１５．７重量％の２−（２−メチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液１３１．３５ｇをよく攪拌しながら加熱し、内温が５０℃でラジカル開始剤２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）０．３１ｇを添加した後、内温が５５℃になったら、臭素１９．９８ｇと２、２’−アゾビス（４−メトキシ−２、４−ジメチルバレロニトリル）０．６２ｇをクロロベンゼン４０ｍｌに混合させた溶液を内温５５〜５６℃に保ちながら、適度に連続して滴下した。この滴下には６５分要した。この温度のまま３０分間攪拌、熟成をした後、２５℃まで冷却し水４０ｍｌを加えて分液した。分液した有機層を５重量％の重曹水４０ｍｌと水４０ｍｌで洗浄、分液後、硫酸マグネシウムで脱水した。この硫酸マグネシウムを濾別し２０ｍｌのクロロベンゼンで洗い、２０３．３６ｇの２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液を得た。この溶液を高速液体クロマトグラフィーにて定量分析した結果、２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−メトキシアクリル酸メチルは０．４８重量％含有していた。（収率３．４％）
参考例１０  （３−メトキシ−２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕アクリル酸メチルの製造）
２−クロロメチルフェニル−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液６５．５８ｇ（１６．６８重量％）から溶媒を減圧留去して得られた残留物と、１１．１１ｇの２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジンとを２５ｍｌのＤＭＦを加えて溶解して得られた溶液を、微粉の炭酸カリウム５．５３ｇ、ヨウ化カリウム０．２５ｇ及びＤＭＦ５０ｍｌを混合し、９０℃に加熱した溶液中へ２時間かけて滴下した。滴下終了後９０℃で４時間さらに攪拌し、室温まで冷却後、不溶物を濾別した。溶媒を減圧留去し、メタノール６９．５ｍｌ及び水１３．８ｍｌからなる混合溶媒で晶析させた。得られた結晶をメタノール２０．１ｍｌと水４．１ｍｌからなる混合溶媒で洗浄し、濾取した。５０℃で１２時間乾燥させて表記化合物１３．２ｇを得た。
収率６２．１％（  ２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジンを基準にして）融点１０９〜１１０℃
参考例１１  （３−メトキシ−２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕アクリル酸メチルの製造）
２−クロロメチルフェニル−３−メトキシアクリル酸メチルのクロロベンゼン溶液６５．５８ｇ（１６．６８重量％）から溶媒を減圧留去して得られた残留物を２５ｍｌのＤＭＦに溶解した。一方、１１．１１ｇの２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジンを２５ｍｌのＤＭＦに溶解した。これら２つの溶液を、微粉の炭酸カリウム５．５３ｇと臭化カリウム０．１８ｇとＤＭＦ２５ｍｌを混合し、１１０℃に加熱した溶液へ、２時間かけて同時に滴下した。１１０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却後、不溶物を濾別した。その後、実施例１と同様の操作を行い、表記化合物１２．９ｇを得た。
収率６０．５％
参考例１２  （３−メトキシ−２−〔２−（２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル〕アクリル酸メチルの製造）
トルエンを２６．６重量％含む２−クロロメチルフェニル−３−メトキシアクリル酸メチル１４．９７ｇ、１１．１１ｇの２−イソプロポキシ−６−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシピリミジン、及び微粉の炭酸カリウム５．５３ｇを１１３ｍｌのＤＭＦと混合し、１２０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別した。その後参考例１１と同様の操作を行い、表記化合物１０．４ｇを得たが、本結晶には褐色の着色が認められた。
収率４９．０％
産業上の利用可能性：
本願発明の製造方法を要約すると以下のようになる。
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一般式（ＩＶ）で表される化合物の製造工程として一般式（Ｉ）で表される化合物をホルミル化する工程（工程１）、及び一般式（ＩＩ）で表される化合物におけるＯＨをＯＲ”に導く工程（工程２）を含む。
工程１は、ルイス酸、塩基の存在下、ギ酸エステル又はオルトギ酸エステルを反応させる工程からなる。
工程２は▲１▼酸性条件下、Ｒ”ＯＨ、又はＲ”ＯＨ及びＣＨ（ＯＲ”）３と反応させる工程、又は▲２▼２層系で相間移動触媒を用い、塩基、及びその濃度を規定することで立体選択的に合成する工程、からなる。
これらの製造方法は、▲１▼塩基性条件下で不安定な化合物にも適用でき、しかも収率よく製造することができる点、、▲２▼目的とする立体異性体を、選択的に製造することができる点、▲３▼一般式（ＩＩ）で表される化合物を単離することなく一般式（ＩＶ）で表される化合物を収率よく製造することができる点、で従来法に比較して優れている。特にこれらの方法は、農薬、医薬、又はその中間体として有用な各種アクリル酸誘導体の製造に適用でき、産業上の利用価値は高いといえる。