(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与による細菌性感染症の治療または制御に有用な医薬組成物であって、有効量の（ａ）ピペラシリンまたはその医薬上許容される塩；（ｂ）タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩；および（ｃ）アミノカルボン酸キレート剤またはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨを６．０〜７．５の範囲に維持するために適合される緩衝剤をさらに含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
緩衝剤がｐＨを ６．５に維持するために適合されている請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
緩衝剤がクエン酸塩である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
ピペラシリンナトリウム、タゾバクタムナトリウムおよびアミノカルボン酸キレート剤のナトリウム塩を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
緩衝剤としてクエン酸ナトリウムをさらに含む請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
アミノカルボン酸キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣｙＤＴＡ）およびその医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
アミノカルボン酸キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣｙＤＴＡ）およびその医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも１つの化合物である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
アミノカルボン酸キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその医薬上許容される塩より選択される請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アミノカルボン酸キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその医薬上許容される塩より選択される請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アミノグリコシドをさらに含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アミノグリコシドが、アミカシンおよびトブラマイシンより選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アミノグリコシドをさらに含む請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アミノグリコシドが、アミカシンおよびトブラマイシンより選択される請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
非経口投与の前に相溶性を有する復元用希釈液を添加することによって復元することのできる粉末の形態である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
非経口投与の前に相溶性を有する復元用希釈液を添加することによって復元することのできる粉末の形態である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１７】
非経口投与の前に、解凍され、かつ、必要に応じて相溶性希釈液で希釈されるのに適合する凍結組成物の形態である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１８】
非経口投与の前に、解凍され、かつ、必要に応じて相溶性希釈液で希釈されるのに適合する凍結組成物の形態である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１９】
直ちに非経口投与できる形態である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
直ちに非経口投与できる形態である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
溶液の形態であり、ピペラシリンが ８ｍｇ／ｍＬないし ５００ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２２】
溶液の形態であり、ピペラシリンが ８ｍｇ／ｍＬないし ５００ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
溶液の形態であり、タゾバクタムが ０．１ｍｇ／ｍＬないし １２５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
溶液の形態であり、タゾバクタムが ０．１ｍｇ／ｍＬないし １２５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項２５】
溶液の形態であり、クエン酸塩緩衝剤が、 ０．２５ｍｇ／ｍＬないし ２５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
溶液の形態であり、クエン酸塩緩衝剤が、 ０．２５ｍｇ／ｍＬないし ２５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項８記載の医薬組成物。
【請求項２７】
溶液の形態であり、組成物を生理学的に等浸透圧性とするために有効な量のデキストロースをさらに含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２８】
デキストロースの有効量が ５ｍｇ／ｍＬないし １００ｍｇ／ｍＬである請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
溶液の形態であり、アミカシンが ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項３０】
溶液の形態であり、トブラマイシンが ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項３１】
溶液の形態であり、アミノカルボン酸キレート剤が、 ０．００２ｍｇ／ｍＬないし １０ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３２】
アミノカルボン酸キレート剤が、 ０．００３ｍｇ／ｍＬないし １ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項３３】
密封容器に入れられた単回投与用濃縮物であって、該容器が医薬組成物の濃縮溶液を形成するのに十分な容量の水性溶媒を導入するための十分な空間を有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
密封容器に入れられた単回投与用濃縮物であって、該容器が医薬組成物の濃縮溶液を形成するのに十分な容量の水性溶媒を導入するための十分な空間を有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項３５】
溶液の形態であり、静脈内投与のための静注用バッグまたは静注用ボトルに入れられている単位投薬である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３６】
溶液の形態であり、静脈内投与のための静注用バッグまたは静注用ボトルに入れられている単位投薬である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項３７】
溶液の形態であり、静脈内投与のための静注用バッグまたは静注用ボトルに入れられている単位投薬である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項３８】
（ａ）ピペラシリン遊離酸換算で ４．０ｇとなる量のピペラシリンまたはその医薬上許容される塩、（ｂ）タゾバクタム遊離酸換算で ０．５ｇとなる量のタゾバクタムまたはその医薬上許容される塩、（ｃ） １ｍｇのＥＤＴＡまたは医薬上許容されるＥＤＴＡの塩、および（ｄ）注射用水を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３９】
（ａ）ピペラシリンまたはその医薬上許容される塩が ４．０ｇのピペラシリン遊離酸としてのピペラシリンナトリウムであり、（ｂ）タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩が ０．５ｇのタゾバクタム遊離酸としてのタゾバクタムナトリウムであり、（ｃ） １ｍｇのＥＤＴＡ、および（ｄ） １００ｍＬの注射用水である請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
０．２ｇのクエン酸ナトリウムをさらに含む請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４１】
０．２ｇのクエン酸ナトリウムをさらに含む請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４２】
２．０ｇのデキストロースをさらに含む請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４３】
アミノグリコシドをさらに含む請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４４】
アミノグリコシドがアミカシンであり、 ５００ｍｇの量で存在する請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
アミノグリコシドがトブラマイシンであり、 １６０ｍｇの量で存在する請求項４３記載の医薬組成物。
【請求項４６】
注射用水の量が １００ｍＬである請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４７】
凍結していて、非経口投与の前に解凍することができ、かつ、必要に応じて相溶性希釈液で希釈される請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４８】
（ａ）有効量のピペラシリンまたはその医薬上許容される塩、タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩、およびアミノカルボン酸キレート剤またはその医薬上許容される塩を水性溶媒に溶かし、溶液を形成させ；
（ｂ）該溶液のｐＨを ６．０ないし ７．５の範囲に調整し；および
（ｃ）復元可能な粉末を形成するために該溶液を凍結乾燥する
工程を含む、粉末の形態である復元可能な医薬組成物の製造方法。
【請求項４９】
工程（ａ）において、ピペラシリン、タゾバクタムおよびアミノカルボン酸キレート剤と共にアミノグリコシドを溶解させることをさらに含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
アミノグリコシドが、アミカシンおよびトブラマイシンより選択される請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
アミノグリコシドがアミカシンであり、 ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
アミノグリコシドがタブラマイシンであり、 ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
工程（ｂ）において、有効量の緩衝剤によってｐＨが ６．５に調整されることをさらに含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５４】
緩衝剤がクエン酸塩である請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
緩衝剤がクエン酸ナトリウムである請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
（ａ）有効量のクエン酸ナトリウム二水和物を水性溶媒に溶かし、溶液を形成させ；
（ｂ）有効量のピペラシリンおよびタゾバクタムを添加し；
（ｃ）ｐＨを ６．５に調整し；および
（ｄ）有効量のＥＤＴＡを添加する
工程を含む、医薬組成物を調製する方法。
【請求項５７】
工程（ｂ）において、有効量のピペラシリンおよびタゾバクタムと共に有効量のアミノグリコシドを添加することをさらに含む請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
アミノグリコシドが、アミカシンおよびタブラマイシンより選択される請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
アミノグリコシドがアミカシンであり、 ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
アミノグリコシドがタブラマイシンであり、 ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
ＥＤＴＡが ０．００２ｍｇ／ｍＬないし １０ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項５６記載の方法。
【請求項６２】
ＥＤＴＡが ０．００３ｍｇ／ｍＬないし １ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項５６記載の方法。
【請求項６３】
（ｅ）組成物を形成するために凍結または凍結乾燥する工程をさらに含む請求項５６記載の方法。
【請求項６４】
（ａ）クエン酸ナトリウム二水和物、ＥＤＴＡ、ピペラシリン、およびタゾバクタムを水性溶媒に溶かし、溶液を形成させ、該溶液のｐＨを ６．５に調整し；
（ｂ）該溶液を凍結乾燥機中で−３７℃以下の温度まで冷却し；
（ｃ）該凍結乾燥機を ３００μＭ以下の圧力まで脱気し；
（ｄ）該凍結乾燥機を ５℃以上まで加熱し；
（ｅ）凍結乾燥固体を形成するために、その温度および圧力を該水性溶液から水を除去するのに十分な時間維持し、
（ｆ）該凍結乾燥組成物を形成するために、 ４５℃以上で該凍結乾燥固体を乾燥させる
工程を含む、凍結乾燥医薬組成物を調製する方法。
【請求項６５】
工程（ａ）において、クエン酸ナトリウム二水和物、ＥＤＴＡ、ピペラシリンおよびタゾバクタムと共にアミノグリコシドを溶解させることをさらに含む請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
アミノグリコシドが、アミカシンおよびタブラマイシンより選択される請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
アミノグリコシドがアミカシンであり、 ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
アミノグリコシドがタブラマイシンであり、 ０．１ｍｇ／ｍＬないし ７５ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
ＥＤＴＡが ０．００２ｍｇ／ｍＬないし １０ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項６５記載の方法。
【請求項７０】
ＥＤＴＡが ０．００３ｍｇ／ｍＬないし １ｍｇ／ｍＬの量で存在する請求項６５記載の方法。
【請求項７１】
（ａ） ８９％ピペラシリンまたはその医薬上許容される塩、（ｂ） １１％タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩；および（ｃ） ０．０２％のアミノカルボン酸キレート剤またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項７２】
（ａ） ８５％ピペラシリンまたはその医薬上許容される塩、（ｂ） １１％タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩；（ｃ） ０．０２％のアミノカルボン酸キレート剤またはその医薬上許容される塩；および（ｄ） ４％の緩衝剤を含む医薬組成物。
【請求項７３】
アミノカルボン酸キレート剤がＥＤＴＡである請求項７２記載の医薬組成物。
【請求項７４】
緩衝剤がクエン酸塩である請求項７３記載の医薬組成物。
【請求項７５】
非経口投与による哺乳動物の細菌性感染症を治療または制御のための薬剤の製造のための請求項１記載の医薬組成物の使用。
【請求項７６】
非経口投与による哺乳動物の細菌性感染症を治療または制御のための薬剤の製造のための請求項８記載の医薬組成物の使用。
【請求項７７】
非経口投与による哺乳動物の細菌性感染症を治療または制御のための薬剤の製造のための請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【請求項７８】
非経口投与による哺乳動物の細菌性感染症を治療または制御のための薬剤の製造のための請求項１２記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、「ゾシン」（Zosyn（登録商標））として市販されている、ピペラシリン（piperacillin、通常、ピペラシリンナトリウムとして）およびタゾバクタム（tazobactam、通常、タゾバクタムナトリウムとして）を含有する医薬組成物に関する。そのような組成物は、重篤な感染症の入院患者に対する抗生物質として静脈内投与を行うのに有用である。それらは、米国およびインドなどのいくつかの国では「ゾシン」（登録商標）という登録商標で、そして他の国々では「タゾシン」（Ｔａｚｏｃｉｎ）という登録商標で、市販されている。本明細書で使用する「ゾシン（登録商標）」という用語は、米国において「ゾシン（登録商標）」という登録商標で販売されている製品をいう。特に、本発明は、アミノカルボン酸キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその医薬上許容される塩、場合により、緩衝剤、特に好ましくはクエン酸塩、およびアミノグリコシドをさらに含む医薬組成物に関する。ここに記載する医薬組成物は、一般に、非経口投与のために溶液中での粒子生成に対する抑制が強化されており、また、インビトロでのアミノグリコシドとの相溶性が向上している。
【０００２】
（背景技術）
「ゾシン（登録商標）」は、ピペラシリンナトリウムおよびタゾバクタムナトリウムを含有する抗生物質製品である。この製品は特許文献１に開示されている。特許文献２および特許文献３には、凍結乾燥形態のピペラシリンが開示されている。
【０００３】
「ゾシン（登録商標）」は、黄色ブドウ球菌による院内肺炎；腹内感染、特に大腸菌による虫垂炎（破裂または膿瘍を起こした）および腹膜炎；黄色ブドウ球菌による蜂窩織炎、皮膚膿瘍および虚血性／糖尿病性足病変などの皮膚および皮膚構造の感染；婦人科の感染、特に大腸菌による分娩後子宮内膜炎または骨盤内炎症性疾患などの疾患において、ピペラシリン耐性で、ピペラシリン／タゾバクタムに感受性を有するベータラクタマーゼ産生微生物株により引き起こされる、中程度から重篤な感染症の治療に使用される抗生物質である。これらの感染症の重大さのために、容易に適用でき、かつ、信頼できる治療が強く求められてきている。
【０００４】
ピペラシリンは、室温の溶液中で本質的に不安定である、広範なスペクトルを有するベータラクタム系抗生物質である。室温の溶液中で不安定であるということは、逆に言えば、粒子生成が増大することを意味する。さらに、ピペラシリンはベータラクタマーゼ酵素に感受性を有する。タゾバクタムは、ピペラシリンの、ベータラクタマーゼ酵素産生菌に対する感受性を低減する。基本的には、タゾバクタムはベータラクタマーゼを恒久的に不活性化し、感受性を有する細菌をピペラシリンが破壊できるようにする。
【０００５】
複数菌感染には、しばしば、ベータラクタマーゼ酵素を産生する病原体が含まれる。これらの酵素は、一般にペニシリンおよびセファロスポリンに対する耐性を引き起こす。治療を怠れば、これらの細菌はどんどん増殖を続け、患者に重大かつ危機的な結果をもたらすであろう。
【０００６】
薬剤は、乳化液、懸濁液または溶液のみならず、使用前に復元される凍結乾燥製剤としても調製される。有利なことに、凍結乾燥製剤は安定であり、保存が可能で、容易に復元することができる。さらに、凍結乾燥製剤は無菌状態に保つことができ、本質的に不溶性物質を含まない。しかしながら、「ゾシン（登録商標）」は、復元されるとき、または冷凍バッグが解凍されるときに、粒子状物質の生成が始まる。
【０００７】
「ゾシン（登録商標）」は、静脈内投与の前に相溶性を有する復元用希釈液を添加することによって復元される粉末（凍結乾燥品）として入手可能である。
【０００８】
「ゾシン（登録商標）」は、また、ピペラシリンナトリウム、タゾバクタムナトリウムおよび緩衝剤としてクエン酸ナトリウムを含有する、液体予混合配合物としても入手可能である。そのような配合物は特許文献４に開示されている。この液体予混合物は冷凍保存され、解凍後、必要なら相溶性希釈液を加えた後、患者に非経口投与される。緩衝剤としてクエン酸塩を加えれば、ｐＨは約６．５に調整される。
【０００９】
病院では、場合により、アミノグリコシド系抗生物質を、冷凍し解凍した、または復元した配合物（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｓ）に加えてもよい。しかしながら、これは、粒子生成に関しては不利である。
【００１０】
復元した凍結乾燥品または冷凍し解凍した製品の亜鉛含有量は、場合によりアミノグリコシドが存在すると、粒子の生成を促進する。静注用溶液中の亜鉛の存在は、プラスチックの貯蔵容器、セプタおよびチューブから生ずることが知られている。静注用バッグ内の亜鉛の量は、同じ製造者によって製造された場合でさえも、ロット毎に変化する。通常、使用前に病院がバッグを分析することはなく、したがって、亜鉛がどのようなレベルで存在しているのか、認識されてはいないであろう。
【００１１】
凍結乾燥配合物が復元され、また、冷凍配合物が解凍され、患者への投与前に保管されるときに、粒子が生成する。復元もしくは解凍した時から患者に配与するまでの時間が長くなるにつれて、粒子の生成も増加する。復元もしくは解凍した後の保管も、望ましくない粒子の生成を引き起こす。溶液中の粒子の存在は、特に静脈内注射を行うときに危険であることが分かっている。特に、注入静脈炎の発病は、静脈内投与流体中の粒子状物質の存在と関係があることが示されている（非特許文献１）。
【００１２】
「ゾシン（登録商標）」は、相溶性希釈液とともに使用するとき、ガラスおよびプラスチック製容器中（プラスチック製のシリンジ、静注用バッグおよびチューブなど）で安定であることが分かっている。「ゾシン（登録商標）」の安定性に関する種々の研究が行われてきた。例えば、非特許文献２では、２００ｍｇ／ｍｌのピペラシリンナトリウム溶液および２５ｍｇ／ｍｌのタゾバクタムナトリウムを、１．５％のデキストロースを含有する２ｌのダイアニール（Ｄｉａｎｅａｌ）ＰＤ−２のバッグおよび４．２５％のデキストロースを含有する２ｌのダイアニール（Ｄｉａｎｅａｌ）ＰＤ−２のバッグに加え、それらを４、２３または３７℃でそれぞれ保管することによって、これら３つの温度での２つの持続的携帯型腹膜透析（ＣＡＰＤ）液中における「ゾシン」（Ｚｏｓｙｎ）の安定性を調べた。全ての実験時間で沈殿も着色も認められなかった。２つのＣＡＰＤ溶液中で、ピペラシリンおよびタゾバクタムは、３７℃で保管したとき少なくとも１日、２３℃で７日、および、４℃で１４日間、安定であることが判明した。非特許文献３では、５％のデキストロースおよび通常の食塩水の静注用混合物中における、タゾバクタムナトリウム存在下のピペラシリンナトリウムの安定性が、その文献で報告している改良型の安定性指示高速液体クロマトグラフ法を使用して調べられた。溶液は、プラスチックバッグに入れて、室温および冷蔵温度で保管された。それらは、実験を通じて透明を維持した。溶液は、２５℃で２日間、５℃で２８日間、安定であった。
【００１３】
非経口医薬品は、可能なときはいつでも、投与の前に目視による粒子状物質と着色の検査をすべきである。既存の「ゾシン（登録商標）」配合物は、製造者が薦める指示に従って調合したときには、満足すべき透明度を示すが、復元したときおよび解凍したときに医薬組成物中に生成する粒子を最小限にすることが望ましい。
【特許文献１】米国特許第４，５６２，０７３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４７７，４５２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，５３４，９７７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２０７，６６１号明細書
【非特許文献１】「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンスズ（Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１８版、マック・パブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、１９９０年、１５６７頁
【非特許文献２】パーク・Ｔ・Ｗ（Ｐａｒｋ  ＴＷ）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・ヘルス・システム・ファーマシー（Ａｍ  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍ）、１９９５年９月１５日、第５２巻（９月１５日）、２０２２−２０２４頁
【非特許文献３】マシュー・Ｍ（Ｍａｔｈｅｗ  Ｍ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマシー・アンド・セラピューティックス（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒ）、１９９４年６月、第１９巻；３９７−３９９頁
【００１４】
（発明の簡単な説明）
意外にも、タゾバクタムおよびピペラシリン組成物中における粒子の生成抑制に、アミノカルボン酸キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もしくはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、またはそれらの適切な塩を、組成物に添加することが一般に有用であることが見出された。
【００１５】
さらに、アミノカルボン酸キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もしくはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、またはそれらの適切な塩を、緩衝剤、好ましくはクエン酸塩緩衝剤とともに含むタゾバクタムおよびピペラシリンの組成物は、アミノグリコシド系抗生物質との混合物において、粒子の生成が抑制されることが見出された。
【００１６】
本発明は、従来技術の粒子生成を回避し、冷凍および解凍ができ、非経口投与による細菌性感染症の治療または制御に有用な、予備混合されたピペラシリンまたはピペラシリン−タゾバクタムの新規な医薬組成物であって、有効量の（ａ）ピペラシリンまたはその医薬上許容される塩（通常、ピペラシリンナトリウムとして）、（ｂ）タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩（通常、タゾバクタムナトリウムとして）、および、アミノカルボン酸キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣｙＤＴＡ）または医薬上許容されるそれらの塩（通常、ナトリウム塩として）など、を含む組成物を、本分野に提供するものである。本発明の医薬組成物は、（Ａ）非経口投与の前に、相溶性を有する復元用希釈液を添加することによって復元することができる粉末の形態、または、（Ｂ）直ちに非経口投与に用いる形態をとることができる。本発明の組成物は、従来の技術に比べ、粒子の生成を低減する。
【００１７】
粒子は、気泡以外の、可動性の、ランダムな源からの外来の物質からなり、代表する物質の量が少ないこと、および、組成が不均一であることにより、化学分析による定量は不可能である。
【００１８】
本発明の一実施形態においては、タゾバクタムナトリウムとしてのタゾバクタムおよびピペラシリンナトリウムとしてのピペラシリンの有効量は、緩衝液に含まれ、本発明のアミノカルボン酸キレート剤の有効量をさらに含む。この実施形態では、ｐＨは約６．０〜７．５の範囲内に維持される。ｐＨ、したがって溶液の安定性は、例えば有効量のクエン酸塩で緩衝させることによって維持できる。
【００１９】
本発明のアミノカルボン酸キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩が挙げられる。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）は、好ましくは、エデト酸二ナトリウム（ＵＳＰ）であり、ＵＳＰは米国薬局方を意味する。
【００２０】
さらに別の実施形態においては、前記実施形態のいずれも、含水デキストロースまたは無水デキストロースを添加して、生理学的に等浸透圧（ｉｓｏ−ｏｓｍｏｔｉｃ）（アイソスモティック（ｉｓｏｓｍｏｔｉｃ）、アイソトニック（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）ともいう）としてもよい。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態では、ここに記載する医薬組成物中に、さらに、場合によりアミノグリコシドを含むものである。
【００２２】
本発明は、哺乳動物の細菌性感染症の治療に有用な液体の形成に適した、溶解したときの粒子の生成が一般に抑制される、固体凍結乾燥組成物を含む。
【００２３】
本発明は、また、哺乳動物の細菌性感染症の治療に有用な、溶解した凍結乾燥組成物の水溶液を含む。
【００２４】
本発明は、また、本発明の凍結乾燥組成物およびその他の組成物を製造する方法を含む。本発明は、好ましくは非経口投与による細菌性感染症の治療または制御に有用な医薬組成物の製造方法であって、その医薬組成物は、非経口投与の前に相溶性を有する復元用希釈液の添加によって復元することができる粉末の形態、または、非経口投与の前に解凍され、必要に応じて相溶性希釈液で希釈される凍結組成物の形態を有しており、水性分散媒中に有効な量の（ａ）ピペラシリンまたはその医薬上許容される塩、（ｂ）タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩並びにアミノカルボン酸キレート剤またはその医薬上許容される塩および場合により緩衝剤、特に好ましくはクエン酸塩を含み、かつ、場合によりアミノグリコシド抗生物質を含む溶液を冷凍または凍結乾燥することを含む製造方法を提供する。
【００２５】
本発明は、また、本発明の組成物を使用して哺乳動物の細菌性感染症を治療する方法を含む。
【００２６】
本発明は、さらに、本発明の解凍した組成物を使用して哺乳動物の細菌性感染症を治療する改良された方法を含む。
【００２７】
本発明は、また、哺乳動物の細菌性感染症治療のための静脈内投与に適した濃度で単位投薬静注用バッグまたはボトル中の水性媒体に溶解させた粉末（凍結乾燥組成物）を含む。
【００２８】
本発明は、さらに、投薬濃縮物密封容器に入った凍結乾燥組成物を含む。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、凍結乾燥組成物の調製方法、並びに、冷凍および解凍可能な液体組成物の調製方法である。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、この分野における従来の医薬組成物の不利な点を克服するものである。特に、復元する時または解凍時に医薬組成物中に生成する粒子を減少させることが、本発明により解決される。有利なことに、アミノグリコシドを場合により含んでもよい本発明の医薬組成物もまた、粒子の生成が抑制された。
【００３１】
本発明の他の有利な点および態様は、以下の本発明の詳細な説明を読めば明らかになるであろう。
【００３２】
（好ましい実施形態の説明）
本発明の組成物は、ピペラシリンおよびピペラシリン−タゾバクタムの他の形態に比べ、投薬に関して多くの利点を提供する。例えば、注入用溶液は、復元した凍結乾燥投薬形態からのものであろうと、凍結し解凍した予混合投薬形態のものからであろうと、粒子の量および粒子生成速度はともに低減される。粒子生成の抑制は、本発明の医薬組成物のｐＨを約６．０〜約７．５の適切な範囲を維持するために緩衝剤、例えばクエン酸塩を加え、さらに、アミノカルボン酸キレート剤またはその塩を添加することにより、達成される。好ましいｐＨは約６．５である。さらに、表１には、エデト酸二ナトリウム二水和物の形態のＥＤＴＡの存在下では、２４時間で生成する粒子の数が減少することが示されている。場合により、アミノカルボン酸キレート剤を、病院で患者に投与する前に加えてもよく、あるいはまた、直ちに使用可能な医薬組成物に予め混合しておいてもよい。
【００３３】
本発明のさらなる態様では、アミノグリコシドを場合により本発明の医薬組成物に加えてもよい。さらに、アミノグリコシドは、場合により、病院で患者に投与する前、冷凍したバッグを解凍した際、または、復元した凍結乾燥組成物に、加えることによって混合してもよいし、あるいは、凍結乾燥または冷凍する医薬組成物に予め混合するようにしてもよい。表１に示すように、アミノグリコシドのアミカシンが存在すると、２４時間で生成する粒子の数は増加する。しかしながら、クエン酸塩およびエデト酸二ナトリウム二水和物の形態のＥＤＴＡの存在下では粒子の生成は減少する。
【００３４】
本発明のある医薬組成物は予備混合されているので、解凍または復元後直ちに使用できる状態にあり、解凍または復元後に粒子生成抑制剤および場合によりアミノグリコシドとの混合物を生成する必要はない。粒子生成抑制剤のＥＤＴＡ（または他のアミノカルボン酸キレート剤）は、場合により、解凍または復元した医薬組成物に加えるようにしてもよいが、冷凍または凍結乾燥前に予備混合すると、誤った薬剤または量を不用意に組成物に添加するのを防止することができる利点があり、かつ、患者への投与がより簡単になることから好ましい。
【００３５】
さらに、本発明のある医薬組成物は予備混合されているので、解凍または復元後直ちに使用できる状態にあり、解凍または復元後にアミノグリコシドとの混合物を生成する必要はない。アミノグリコシドは、場合により、解凍または復元した医薬組成物に加えるようにしてもよいが、冷凍または凍結乾燥前に予備混合すると、誤った薬剤または量を不用意に組成物に添加するのを防止することができる利点があり、かつ、患者への投与がより簡単になることから好ましい。
【００３６】
「投薬濃縮液」という用語は、医薬組成物の溶液をいう。投薬濃縮液は、それを医薬組成物に水性溶媒を加えて生成した状態でその容器に保存してもよいし、あるいは、それから取り出して外部で保存してもよい。投薬濃縮液はそのまま使用してもよいが、一般的には哺乳動物への投与のための単位投薬濃度に希釈される。投薬濃縮液の全量またはその分取は、本発明の方法による治療のための単位投薬量を調合するのに使用される。
【００３７】
「アミノカルボン酸キレート剤」という用語は、ピペラシリンおよびタゾバクタムを含有する組成物中の金属イオンをキレート化（結合）する特性を有する化合物をいう。本発明の好ましいアミノカルボン酸キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、例えば、エチレンジアミン四酢酸、カルシウム二ナトリウム塩（好ましくは水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、二アンモニウム塩（好ましくは水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、二カリウム塩（好ましくは二水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、二ナトリウム塩（好ましくは二水和物として、もし望むならば無水物として）；エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩（好ましくは水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、三カリウム塩（好ましくは二水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、三ナトリウム塩（好ましくは水和物として）、およびエチレンジアミン四酢酸、二ナトリウム塩、ＵＳＰ（好ましくは二水和物として）が挙げられる。ここに記載する医薬組成物は、有効量の粒子生成抑制剤を含むことが好ましい。
【００３８】
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、ＵＳＰは、本発明で使用するアミノカルボン酸キレート剤として好ましい形態である。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩ＵＳＰなどのアミノカルボン酸キレート剤の量は、好ましくはピペラシリン１グラムあたり約０．０１〜約４０ｍｇの範囲であり、より好ましくはピペラシリン１グラムあたり約０．１〜約０．５ｍｇの範囲であり、または、その中の任意の範囲もしくは小範囲を組み合わせた範囲である。
【００３９】
本発明の組成物におけるピペラシリンの好ましい形態は、ピペラシリンナトリウムである。ピペラシリンの遊離酸は、本発明の組成物を製造する際に使用するピペラシリンの原料として好ましい。遊離酸は配合プロセスの過程でナトリウム塩に変換される。ピペラシリンナトリウムは、Ｄ（−）−α−アミノベンジルペニシリンから誘導される。ピペラシリンナトリウムの化学名は、ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｒ）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキシアミド）−２−フェニルアセトアミド］−５  ３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタン−２−カルボキシレートであって、化学式はＣ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ７ＳＮａであり、分子量は５３９．６である。
【００４０】
冷凍（解凍後直ちに使用）投薬形態を作る場合、ピペラシリン遊離酸を、相当量の脱イオン水と混合し、重炭酸ナトリウムまたは他の適切な薬剤で中和して、溶液濃度を好ましくは約８〜約９０ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約２５〜約８５ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約３０〜約８０ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の範囲の任意の組み合わせもしくは小範囲を組み合わせた範囲とすることが好ましい。
【００４１】
凍結乾燥投薬形態（哺乳動物に投与する前に、溶解および希釈が必要な乾燥粉末）を作る場合は、ピペラシリン遊離酸を、相当量の脱イオン水と混合し、重炭酸ナトリウムまたは他の適切な薬剤で中和して、溶液濃度を約１５０〜約５００ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約２００〜約４００ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約２２０〜約３５０ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の範囲の任意の組み合わせもしくは小範囲を組み合わせた範囲とすることが好ましい。溶質濃度が低いと良好に処理できるものの、製造時間や付随するコストが増大するという不利な面がある。
【００４２】
凍結乾燥投薬形態を投与のために復元して希釈するときの、溶液中のピペラシリンの濃度は、好ましくは約８〜約９０ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約２５〜約８５ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約３０〜約８０ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の範囲の任意の組み合わせもしくは小範囲を組み合わせた範囲である。
【００４３】
本発明の組成物におけるタゾバクタムの好ましい形態は、タゾバクタムナトリウムである。タゾバクタム遊離酸は、本発明の組成物を製造する際に使用するタゾバクタムの原料として好ましい。遊離酸は本発明の医薬組成物を製造する過程でナトリウム塩に変換される。ペニシリンの核の誘導体であるタゾバクタムナトリウムは、ペニシラン酸スルホンである。その化学名は、ナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ−（３，２，０）ヘプタン−２−カルボキシレート−４，４−ジオキサイドである。タゾバクタムナトリウムの化学式はＣ１０Ｈ１１Ｎ４ＮａＯ５Ｓであり、分子量は３２２．３である。冷凍（解凍後直ちに使用）投薬形態を作る場合、タゾバクタム遊離酸を、ピペラシリン溶液に加えて、タゾバクタムナトリウムの濃度を、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約１．０〜約２２ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約３〜約２０ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の任意の範囲もしくは小範囲を組み合わせた範囲としてもよい。
【００４４】
凍結乾燥投薬形態（哺乳動物に投与する前に、復元希釈することが必要な乾燥粉末）を作る場合は、タゾバクタム遊離酸は、ピペラシリン溶液に加えて、タゾバクタムナトリウムの濃度を、好ましくは約１５〜約１２５ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約２〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約２７〜約９０ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の任意の範囲もしくは小範囲を組み合わせた範囲としてもよい。
【００４５】
凍結乾燥投薬形態を投与のために復元して希釈するときの、溶液中のタゾバクタムの濃度は、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約１．０〜約２２ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約３〜約２０ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の任意の範囲もしくは小範囲を組み合わせた範囲である。
【００４６】
溶液中のピペラシリンナトリウム、タゾバクタムナトリウム、緩衝剤としてのクエン酸塩およびアミノカルボン酸キレート剤の全体の濃度は、投薬形態が患者がすぐに使用できるものであるとき、約９〜約１２５ｍｇ／ｍｌの範囲であることが好ましい。全濃度は、より好ましくは約１４〜約１１５ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約２０〜約１０５ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の任意の範囲もしくは小範囲を組み合わせた範囲である。これらの量によって、ピペラシリンまたはピペラシリン／タゾバクタムの有効量を、約５０〜約２５０ｍｌの通常の投薬量中に分配させることが可能になる。適切なｐＨの範囲は、約６．０〜約７．５である。得られたピペラシリンまたはピペラシリン／タゾバクタム溶液は、その後、好ましくは約６．１〜約６．９、より好ましくは約６．３〜約６．７の範囲のｐＨに調整される。本発明の好ましい形態では、溶液のｐＨは約６．５である。塩酸または他の適切な酸がｐＨを下げるために使用され、また、重炭酸ナトリウムまたは他の適切な塩基がｐＨを上げるために使用される。
【００４７】
冷凍し解凍した医薬組成物および復元した凍結乾燥医薬組成物のｐＨを好ましい範囲に維持するために、溶液はクエン酸塩または他の適切な緩衝剤で緩衝させることができる。クエン酸塩は、薬物の重大な劣化を引き起こすことなく溶液のｐＨを維持することができるため、好ましい緩衝剤である。リン酸塩などの緩衝剤を使用すると、冷凍状態ではｐＨを維持できない（「エフェクト・オブ・フリージング・オン・ザ・ピーエイチ・アンド・コンポジション・オブ・ソディウム・アンド・ポタシウム・フォスフェイト・ソルーションズ：ザ・レシプロカル・システム・ＫＨ２ＰＯ４――Ｎａ２ＨＰＯ４――Ｈ２Ｏ（Ｅｆｆｅｃｔ  Ｏｆ  Ｆｒｅｅｚｉｎｇ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  ｐＨ  Ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ａｎｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ：Ｔｈｅ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ＫＨ２ＰＯ４――Ｎａ２ＨＰＯ４――Ｈ２Ｏ）」、エル・ファン・デン・ベルグ（Ｌ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ）およびディー・ローズ（Ｄ．Ｒｏｓｅ）、アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ）、第８１巻、３１９頁（１９５９年）を参照）。緩衝剤の添加は、ｐＨをコントロールして安定性を高めるために必要である。配合物の緩衝に使用される適切な量のクエン酸ナトリウムが、重大な触媒または劣化を薬剤に及ぼしたり、あるいは、注入の際に患者に痛みを与えたりすることなく、ｐＨをコントロールして最大の安定を付与できることが好ましい。
【００４８】
クエン酸ナトリウム二水和物は、本発明で使用される緩衝剤として好ましい形態である。クエン酸ナトリウム二水和物の量は、好ましくは約０．２５〜約５ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約０．６〜約５ｍｇ／ｍｌの範囲、特に好ましくは約１．０〜約４．０ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の任意の範囲もしくは小範囲を組み合わせた範囲である。範囲は、投与のために復元し希釈された、または解凍されたものに対する値である。
【００４９】
本明細書で使用されているクエン酸塩は、クエン酸またはその塩であり、好ましくはクエン酸ナトリウムである。クエン酸ナトリウムは、クエン酸三ナトリウム無水物、クエン酸三ナトリウム二水和物、およびクエン酸三ナトリウム五水和物として入手可能である。クエン酸ナトリウム二水和物は、クエン酸三ナトリウム二水和物としても知られており、好ましいものである。好ましい形態は、クエン酸三ナトリウム二水和物である。
【００５０】
生理学的に容認される希釈剤を、凍結乾燥物のケーキ特性を向上させるために、場合により加えてもよい。容認される希釈剤としては、糖、無機塩およびアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。容認される糖の代表的な例としては、デキストロース、マンニトール、ラクトース、およびサッカロースなどが挙げられる。塩の代表的な例としては、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよび塩化カルシウムなどが挙げられる。容認されるアミノ酸の代表的な例としては、アルギニン、チロシン、およびロイシンなどが挙げられる。
【００５１】
医薬組成物の解凍溶液または復元した凍結乾燥医薬組成物に、好ましくはデキストロースを添加して、溶液を生理学的等浸透圧（約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）とすることが、場合により望ましい。本発明においてはデキストロースの水和物または無水物を使用することができる。デキストロース水和物の濃度は、好ましくは約５〜約３０ｍｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは約６〜約２２ｍｇ／ｍｌの範囲、または、その中の任意の範囲を組み合わせた範囲もしくは小範囲を組み合わせた範囲である。アミノカルボン酸キレート剤をさらに含むピペラシリンまたはピペラシリン／タゾバクタムの予備混合液は、完全に配合し混合した後、適切な投薬容器に入れられる。適切な容器としては、バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）から「ギャラクシー」（ＧＡＬＡＸＹ（登録商標））という商品名で販売されているものが挙げられる。容器は、その後、冷凍庫で−２０℃以下で保管される。
【００５２】
本発明の代表的な医薬組成物は、次の範囲：
約８ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１２ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの範囲のピペラシリン、
約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲のタゾバクタム、
約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの範囲のクエン酸塩、
約０．００２ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．００３ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの範囲のアミノカルボン酸キレート剤
を含むものである。
【００５３】
本発明の医薬組成物には、所望により、デキストロースを、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲で加えてもよい。
本発明の医薬組成物には、所望により、アミノグリコシドを、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲で加えてもよい。本発明の医薬組成物の限定しない一例は、凍結組成物の場合に好ましく、（ａ）ピペラシリンまたはその医薬上許容される塩を、ピペラシリンの遊離酸として計算約４．０ｇ量、（ｂ）タゾバクタムまたはその医薬上許容される塩を、タゾバクタムの遊離酸として計算約０．５ｇ量、（ｃ）ＥＤＴＡまたは医薬上許容されるＥＤＴＡの塩を約１ｍｇ、および（ｄ）注射用水を約１００ｍｌ含有する。この組成物は、所望により、さらに、緩衝剤としてクエン酸を約０．２ｇ、デキストロースを約２．０ｇ、アミカシンを約５００ｍｇ、およびトブラマイシンを１６０ｍｇ含有してもよい。この組成物は、好ましくは、（ａ）約４ｇのピペラシリン遊離酸に等価なピペラシリンナトリウム、（ｂ）約０．５ｇのタゾバクタム遊離酸に等価なタゾバクタムナトリウム、および（ｃ）実質的に１ｍｇのＥＤＴＡのナトリウム塩を含み、かつ、約０．２ｇのクエン酸ナトリウムを緩衝剤として含んでもよい。
【００５４】
所望により、アミノカルボン酸キレート剤を、冷凍前または解凍後に加えてもよい。さらに、アミノグリコシドを、場合により、特に病院で使用する際には、冷凍前または解凍後に加えてもよい。
【００５５】
使用前に、冷凍容器は一般に行われている方法で解凍しなければならない。配合物は、冷凍庫から取り出した後、室温で１日間有効である。あるいは、容器を約５℃（±３℃）で１４日間程度、冷蔵してもよい。
【００５６】
特に患者への投与のために、凍結乾燥し復元した配合物および冷凍し解凍した配合物にともに、所望により添加されてもよいアミノグリコシドとしては、約０．１〜約７５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１〜約１０ｍｇ／ｍｌの範囲で添加されるアミカシンおよびトブラマイシンが挙げられる。
【００５７】
本配合物を説明する例を表１に示すが、これらに制限されるものではない。ここに含まれるガイドのための原理と教示するところに照らせば、多くの他の例を容易に考え出すことができる。例えば、溶液のｐＨを変えることができ、場合によりデキストロースを添加してもよく、濃度をわずかに変えたとしても配合物の等浸透圧を維持することができ、クエン酸塩の緩衝剤濃度を変えても、患者への注入に際して痛みを伴わないような十分な緩衝性能を保持することができる。本発明の医薬組成物の種々の成分の添加順を変えてもよいことは、当業者にとっては明らかである。さらに、ここに示す例は、本発明を説明するためのものであって、いかなる意味においても本発明の実施の態様を限定するものではない。
【００５８】
「凍結乾燥組成物」という用語は、本発明の方法で調製された固体凍結乾燥組成物をいい、必須成分として（１）ピペラシリン、（２）タゾバクタムを含み、さらに（３）クエン酸塩を含み、そしてさらに（４）アミノカルボン酸キレート剤を含み、さらに、ｐＨの調節と、場合によりアミノグリコシドの添加を含む。
【００５９】
凍結乾燥組成物中に場合により添加されるアミカシンなどのアミノグリコシドは、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲で含まれる。
【００６０】
当業者に知られているように、凍結乾燥とは、場合により真空を適用して、冷凍した後に製品から水を昇華させる乾燥処理のことである。凍結乾燥あるいはフリーズドライの詳細は、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第８４章、１５６５ページ、第１８版、Ａ・Ｒ・ゲンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９９０年、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【００６１】
また、使用できる凍結乾燥以外の技術も当業者に知られている。本組成物を製造する技術としては、成分を個々にまたは完全なブレンド物として無菌粉末充填する方法が挙げられるが、これに限定されるものではない。充填の前に粉末を調製する技術としては、噴霧乾燥、トレー乾燥、バルク凍結乾燥、粉砕および／または篩い分け並びに沈殿などのサイジング処理が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本発明の凍結乾燥組成物の製造方法
本発明の凍結乾燥組成物とは、「ゾシン（登録商標）」を含む溶液を凍結乾燥することによって調製された製剤をいう。適切なｐＨで、ピペラシリンおよびタゾバクタムを含み、さらにクエン酸塩を含み、そしてさらにアミノカルボン酸キレート剤と、場合によりアミノグリコシドを含む、全ての成分を含有する溶液を冷凍し、場合により、ケーキ特性を改善するために熱処理した後、水を昇華させるために高真空で乾燥させる。そのような凍結乾燥製剤としては、上記したような静脈内投与のための凍結乾燥製剤が挙げられる。凍結乾燥製剤は、トレー凍結乾燥法やバイアル凍結乾燥法などの従来から知られる方法で製造することができる。バイアル凍結乾燥法は、後述する本発明の複数投薬単位を調製するのに有利である。粉末の形態は、噴霧乾燥や、個々の成分または組み合わせた成分の適切な塩の乾燥粉末をブレンドするなどの他の技術によって直接調製してもよい。
【００６３】
本発明の方法によって本発明の医薬組成物の溶液を得るには、クエン酸二水和物を適当な量の溶媒に溶解し、混合し、攪拌する。ピペラシリン酸およびタゾバクタム酸を加え、攪拌を継続する。この溶液を、十分な量の重炭酸ナトリウムで中和し、ｐＨを約６．５とし、この水溶液にＥＤＴＡ（特にエデト酸二ナトリウム）を加え、その後、場合によりアミノグリコシドを加える。溶媒としては、水、純水、注射用水、５％デキストロース水溶液または等浸透圧塩化ナトリウム溶液などの水性溶媒が好ましい。
【００６４】
必要に応じて、凍結乾燥前の処理溶液に濾過処理を行ってもよい。濾過処理としては、例えば注射用製剤の場合、凍結乾燥の前に微生物または他の汚染物質を処理溶液から除くために行う凍結乾燥の前の、処理溶液の無菌濾過および／または限外濾過が挙げられる。
【００６５】
必要に応じて、凍結乾燥前の処理溶液に分配処理を行ってもよい。分配処理としては、例えばバイアル凍結乾燥の場合、バイアル製品が所望の量のピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウムを含むように、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、クエン酸塩、アミノカルボン酸キレート剤、および場合によりアミノグリコシドの濃度を考慮しながら、適当量の処理溶液を凍結乾燥前にバイアルに分配する処理が挙げられる。
【００６６】
凍結乾燥処理は次のように実施される。
凍結乾燥組成物は、制御された凍結乾燥法により調製することが好ましい。処理溶液をまず冷凍し、次いで、昇華を促進するため低圧環境（真空ともいう）に置き、その後、製品の乾燥速度を最適化するためにゆっくりと加熱する。
【００６７】
凍結乾燥組成物の代表的な調製方法は、連続して行う次の工程：
（ａ）クエン酸ナトリウム二水和物、ＥＤＴＡ、または他のアミノカルボン酸キレート剤、ピペラシリン酸、タゾバクタム酸、および場合によりアミノグリコシドを含む凍結乾燥組成物成分を水性溶媒に溶解し、その後、ｐＨを約６．５に調節する工程、
（ｂ）工程（ａ）の処理溶液を−３５℃より低い温度に冷却する工程、
（ｃ）凍結乾燥機を約３００μｍＨｇ（４０パスカル）以下の圧力まで排気する工程、
（ｄ）凍結乾燥機内の約＋５℃に設定された棚の上で製品を加熱する工程、
（ｅ）水性溶媒から水を除去し、固体凍結乾燥製品を得るのに十分な時間、減圧下で、これらの条件を維持する工程、
（ｆ）約＋４５℃で乾燥する工程
を含む。
【００６８】
工程（ａ）は、水性溶媒に溶解させて行うことが好ましい。さらに、工程（ｂ）は、約４時間行い、（ｅ）は約３５時間行うことが好ましく、工程（ｆ）は約（３００ミリトール）（４０パスカル）より低い圧力で行い、棚の温度が４５℃に達した後、これらの条件を１０時間維持する。
【００６９】
凍結乾燥処理により、初期に存在していた水の大部分は除去されるが、最終製品の凍結乾燥組成物にはいくらかの遊離水が含まれる。通常、水の含有量は０％〜２％重量パーセントの範囲である。より典型的には、水の含有量は０％〜１％の範囲である。
【００７０】
本発明の投薬濃縮物形態および単位投薬形態
本発明の医薬組成物の投薬濃縮物形態は、本発明の凍結乾燥医薬組成物を、７日といった標準的な治療間隔の間使用されるような量、保持した密封容器である。投薬濃縮物は、１２時間〜１週間、好ましくは１２時間〜２４時間の間、哺乳動物を治療するのに十分な量の凍結乾燥組成物を容器（例えば、ガラスまたはプラスチック製のボトル、バイアル、アンプルなど）に入れることによって作られる。容器は、また、（ｉ）水性溶媒の添加を許容するに十分な大きさの空スペースとともに、（ｉｉ）攪拌と添加された水性溶媒中に凍結乾燥組成物を完全に溶解させるために必要なスペースをさらに有することが好ましい。容器には、皮下注射器をシールに貫通させて水性溶媒を加えることができ、また、その後同じ手段で濃縮液を抜き出すことができるような、貫通可能な蓋材、例えばゴムシールが装着されていてもよい。
【００７１】
投薬濃縮物形態の一例は、本発明の凍結乾燥医薬組成物を約２５，０００〜約４０，５００ミリグラム含有する、容量が約２５０〜約１０００ミリリットルのガラスバイアルである。
【００７２】
個別使用形態の限定されない一つの具体例は、約４０００ｍｇのピペラシリンナトリウム、約２００ｍｇのクエン酸二水和物、約５００ｍｇのタゾバクタムナトリウム、および約１ｍｇのＥＤＴＡ（特にナトリウム塩として）を含有する凍結乾燥医薬組成物が入ったゴムシール付の５０ｍＬガラスボトルである。固体組成物上の空スペースは、注射用無菌水などの溶媒または希釈液を加えるための広い空間と全成分を撹拌するための空間を併せて有する。
【００７３】
使用可能な形態の限定されないさらなる具体例は、約４０．５ｇのピペラシリンナトリウム、約１．８ｇのクエン酸二水和物、約４．５ｇのタゾバクタムナトリウム、および約９ｍｇのＥＤＴＡ（特にナトリウム塩として）を含有する凍結乾燥医薬組成物が入った約１００ｍｌのゴムシール付ガラスボトルである。固体組成物上の空スペースは、溶媒または希釈剤を添加するための広い空間を有する。
【００７４】
使用可能な形態の限定されないさらなる具体例は、約２０００ｍｇのピペラシリンナトリウム、約１００ｍｇのクエン酸二水和物、約２５０ｍｇのタゾバクタムナトリウム、および約０．５ｍｇのＥＤＴＡ（特にナトリウム塩として）を含有する凍結乾燥医薬組成物が入ったゴムシール付の近似サイズのガラスボトルである。固体組成物上の空スペースは、注射用無菌水などの溶媒または希釈剤を加えるための広い空間と、全成分を撹拌するための空間を併せて有する。
【００７５】
水性溶媒を投薬濃縮物形態に加えると、次節で述べるように、希釈のために一部または全内容物を取り出すことによって、単位投薬量の液体医薬品配合物の生成に好適に使用できる濃縮液が得られる。
【００７６】
本発明の単位投薬量
投薬濃縮物容器中で生成された凍結乾燥組成物の濃縮溶液は、適切な水性溶媒を含有する静注（静脈内）用容器に加えられる。有用な溶媒は、前に記載したように注射用の標準溶液である（例えば、５％デキストロース水または無菌の水など）。代表的な単位投薬静注用バッグは、入口および出口手段を有し、また、標準（例えば、５０ｍｌ、１００ｍｌ、および１５０ｍｌ）の容量を有する、従来から用いられているガラスまたはプラスチック製の容器である。本発明の凍結乾燥医薬配合物の濃縮液は、「ゾシン（登録商標）」の濃度が１ｍｌ当たり約８〜約９０ｍｇ、好ましくは１ｍｌ当たり約２０〜約８０ｍｇとなるような量を、単位投薬静注用バッグに加える。
【００７７】
本発明の目的と範囲から逸脱することなく、医薬上許容される他の添加剤を本発明の凍結乾燥製剤に加えることができる。
【００７８】
（実験方法）
方法
表１に示す組成のサンプルを調製する。
適切に冷凍バッグをまず解凍または溶解したときの「ゾシン（登録商標）」４．５ｇ：
典型的な冷凍バッグは、解凍後に、次の成分：
ピペラシリンナトリウム約４０ｍｇ／ｍｌ、
タゾバクタムナトリウム約５ｍｇ／ｍｌ、
デキストロース水和物,
ＵＳＰ約２０ｍｇ／ｍｌ
クエン酸ナトリウム二水和物約２ｍｇ／ｍｌ
を含んでいる。
・冷凍バッグを研究室の実験台上で解凍する。
・ＥＤＴＡを含有するサンプルでは、１．０ｍｇ／ｍｌのエデト酸二ナトリウム二水和物水溶液１ｍｌを５％デキストロース注射溶液ＵＳＰに加える。液体を約１分間穏やかに反転させて混合し、その後、２分間静置した後、復元する。
・冷凍バッグ以外の「ゾシン（登録商標）」含有溶液は、デキストロース５％（水）２０ｍｌ部で凍結乾燥ケーキを溶解し、得られた溶液を０．２μｍのシリンジフィルタを通して静注用バッグに移し、その後、デキストロース５％（水）の第２の２０ｍｌ部でバイアルを洗浄して調製する。洗浄液も回収し、０．２μｍのシリンジフィルタを通して静注用バッグに加える。バッグ内の液体を約３０秒間穏やかに反転させて混合する。
・識別名と復元した時刻を記載したラベルをバッグに貼付する。
・アミノグリコシドを添加する場合には、直ちに添加する。バッグ内の液体を約３０秒間穏やかに反転させて混合する。
・２１ゲージの針を装着した６０ｃｃ注射器でサンプルを５０ｍｌ採取する。
・清浄で粒子の付着していないバイアルを注射用水で洗浄し、その後、約４５ｍｌのサンプルを充填する。ＨＩＡＣ試験を直ちに行う。
・適当なサイズの試料バイアルに、ＨＰＬＣ試験用に３ｍｌのサンプルを調製する。ＨＰＬＣ試験を、サンプル調整後、１時間以内に開始する（表１）。
「ゾシン（登録商標）」混合物サンプルの残り（約５０ｍｌ）を、研究室の閉じたキャビネット内に室温で保存し、２４時間後に再度試験する（表１）。
【００７９】
ＨＩＡＣ−３０００を使用して光遮蔽試験を行う。分析は、ＵＳＰ７８８に基づく試験法に従って行う。（表１参照）データは１ｍｌ当たりの粒子数基準で報告する。粒子の結果は３回の読みのうちの２回目と３回目の平均値に基づくこととした。最初の試験から２４時間後に、同じサンプルを再度サンプリングして分析した。ＨＩＡＣデータの概要を表１に示す。
【００８０】
効力の分析は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して行う。ピペラシリンに対する強度法（ｓｔｒｅｎｇｔｈ  ｍｅｔｈｏｄ）はＵＳＰ−２６（２００３）１４８３〜１４８５頁で得ることができる。ＨＰＬＣ分析は、作成された各サンプルについて最初と２４時間後に行った。ＨＰＬＣデータの概要を表１に示す。
【００８１】
材料：
１．「ゾシン（登録商標）」４．５ｇ凍結乾燥バイアル、実験ロット、プエルトリコ、カロライナのレダール・ピペラシリンのテクニカル・サービシズ（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ，Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＰＲ）より提供
２．「ゾシン  ウィズ  シトレート」（Ｚｏｓｙｎ（登録商標）  ｗｉｔｈ  Ｃｉｔｒａｔｅ）、４．５ｇ凍結乾燥バイアル、実験ロット、プエルトリコ、カロライナのレダール・ピペラシリンのテクニカル・サービシズ（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ，Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＰＲ）より提供
３．「ゾシン  フローズン  ＩＶ  バッグズ」（Ｚｏｓｙｎ（登録商標）  Ｆｒｏｚｅｎ  ＩＶ  ｂａｇｓ）（クエン酸塩含有）、バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）
４．「アミカシン  スルフェート  インジェクション、ＵＳＰ」（Ａｍｉｋａｃｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰ）、５００ｍｇ／２ｍｌ（ベッドフォード・ラボラトリーズ（Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））（１バッグ当たり合計５００ｍｇ使用）
５．「トブラマイシン  スルフェート  インジェクション、ＵＳＰ」（Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰ）、８０ｍｇ／２ｍｌ（アポセコン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ））（１バッグ当たり合計１６０ｍｇ使用）
６．「５％  デキストロース  インジェクション、ＵＳＰ」（５％  Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰ）  （ビー・ブラウン（Ｂ．Ｂｒａｕｎ））
【００８２】
典型的な凍結乾燥バイアルは、
ピペラシリンナトリウム約４０００ｍｇ、および
タゾバクタムナトリウム約５００ｍｇ
を含む。
【００８３】
下記の表１は異なるセクション（サブテーブルＩＡ、サブテーブルＩＢなど）に分割されている。同じサブテーブルに示されている結果は、同一バッチの「ゾシン（登録商標）」含有溶液を使用して、同じ日に行った実験であることを示している。
【００８４】
【表１】
0004644659.tif 000002
【００８５】
２００リットル（約１１，８００単位）の典型的な調製物
処方：
【表２】
0004644659.tif 000003
【００８６】
バルク溶液の代表的な調製方法に含まれる工程：
溶液Ａの調製
ａ）適切なステンレス鋼製処理容器に１５リットルの注射用水ＵＳＰを加える。
ｂ）適当なサイズのインペラー型撹拌機で撹拌しながら、次の成分：
クエン酸ナトリウム二水和物、および
ＥＤＴＡ二ナトリウムＵＳＰ
を加え、
透明な溶液が得られるまで撹拌を継続する（溶液Ａ）。
【００８７】
溶液Ｂの調製
ａ）適切なステンレス鋼製処理容器（２００リットルを収容し混合できる適切なサイズの）に注射用水を１４０リットル加え、適切なサイズのインペラー型撹拌機で撹拌しながら、次の成分：
ピペラシリン一水和物、
タゾバクタム、および
溶液Ａ
を加え、
ｂ）重炭酸ナトリウム、ＵＳＰでｐＨを６．５に調節し、
ｃ）場合により、アミノグリコシドを加え、
ｄ）注射用水ＵＳＰを追加して容量を２００リットルに調整して、バルク溶液を得る。
凍結乾燥方法：
ａ）バルク溶液を、場合により、０．２μｍのフィルターを通す、
ｂ）適切な各凍結乾燥バイアルに約１６．９ｍｌ充填する、
ｃ）各バイアルに、適切な凍結乾燥用の栓を取り付け、約半分ほど挿入して、水蒸気の排出を促進する、
ｄ）バイアルを予め５℃に冷却した凍結乾燥棚に載置する、
ｅ）バイアルを−３５℃より低い温度に冷凍し、４時間保持する、
ｆ）３００μｍＨｇ（マイクロメーター水銀柱）（４０パスカル）を超えない圧力にまで凍結乾燥機を排気する、
ｇ）棚の温度を５℃まで徐々に昇温させる、
ｈ）５度の棚温度を約３０時間維持する、
ｉ）棚温度を１８時間かけて４５℃まで昇温させる、
ｊ）４５℃の棚温度を１０時間維持する、
ｋ）棚温度を３０℃まで下げ、１時間維持する、
ｌ）チャンバーの圧力を戻し、バイアルに栓をする。