(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004739695.tif 000015
{式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。}で表される１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を反応させてホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物をアルカリの存在下に脱水環化し（工程２）、生成物を反応溶液から晶析により回収する（工程３）、
工程を含むことを特徴とする式（２）
【化２】
0004739695.tif 000016
{式（２）中、Ｒ１は式（１）に記載したと同様である。}で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法において、晶析を、工程２で生成した副生塩の塩析により行うことを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量が１−置換―１―アミノグアニジンに対するモル比で１．１〜２０倍である請求項１に記載の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法。
【請求項３】
シアナミドと式Ｒ１ＮＨＮＨ２{Ｒ１は式(１)中のＲ１と同じである。}で表される置換ヒドラジンとを無機酸の存在下に反応させて式(１)
【化３】
0004739695.tif 000017
{式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。}で表される１−置換―１―アミノグアニジンを含む反応液を得（前段工程）、その後、前記反応液にギ酸を添加して１−置換―１―アミノグアニジンのホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物をアルカリの存在下に脱水環化し（工程２）、生成物を反応溶液から晶析により回収する（工程３）、
工程を含むことを特徴とする式（２）
【化４】
0004739695.tif 000018
{式（２）中、Ｒ１は式（１）に記載したと同様である。}で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法において、
無機酸が塩酸または硫酸であり、且つ、該無機酸の使用量が置換ヒドラジンに対する当量比で０．６〜１．０倍であり、晶析を、工程２で生成した副生塩の塩析により行うことを特徴とする前記製造方法。
【請求項４】
ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量が置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）に対するモル比で１．１〜２０倍である請求項３に記載の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法等により得られる５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールのうち、トリアゾール環の１位の水素原子がメチル基、又はベンジル基で置換された化合物は公知であるが、これら以外の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは新規の化合物である。トリアゾール環の１位の水素原子がメチル基で置換された５−アミノ−１−メチル−１，２，４−トリアゾールの合成法はこれまで開示されている。
【０００３】
非特許文献１には、Ｓ−メチルイソチオウレアとモノメチルヒドラジン硫酸塩から１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩を中間体として合成し、該中間体を取り出した後、硝酸触媒存在下にギ酸と反応させ、次いで炭酸カリウムで処理することで５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを得る方法が開示されている。また、非特許文献２には、硝酸の存在下に１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩とギ酸を反応させて５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを得、回収工程では反応液を中和後、濃縮乾固し、その乾固物をエタノール抽出により塩類と分離して、５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを得ている。
【０００４】
【非特許文献１】シ゛ャーナル  オフ゛シュケイ  キミー（Zhurnal  Obshchei  Khimii）(1962)32,  3811‐3817
【非特許文献２】ラッヒ゛シ゛ャス  ヒ゜ーエスアール  ツィナツ  アカテ゛ミシ゛ャス ウ゛ェティス, キミシ゛ャス  セリシ゛ャ（Latvijas  PSR  Zinatnu  Akademijas  Vestis,  Kimijas  Serija）(1962)  2,  263-269）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１に記載の方法では、原料に異臭の強いＳ−メチルイソチオウレアを使用しているので、臭気対策が必要となる。また、反応生成物である５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの回収方法についての記載はされていない。
また、非特許文献２に記載の方法では、後処理工程で反応液を中和後、濃縮乾固し、その乾固物をエタノール抽出により塩類と分離して、５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを回収しているので、回収工程が煩雑な操作となっている。上記したような従来技術では、製造工程における中間体であるＳ−メチルイソチオウレアの臭気対策等が必要であるという問題点、または反応終了後に、水溶性の高い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールと水溶性の副生塩との混合物から、５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールを分離回収する際に煩雑な操作が必要となるという問題点を有していた。
【０００６】
本発明の目的は上記課題を解決し、少ない工程で、生成物の回収が容易である工業的に有利な５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法を提供することにある。また、本発明の他の目的は、医薬、農薬等の中間体として有用な新規な５−アミノ−１−置換−１，２，４−トリアゾールを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を作用させてホルミル化反応を行い、得られたホルミル化物を脱水環化後、反応液から晶析により生成物を回収することで、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを効率良く製造できることを見出し本発明の完成に至った。
【０００８】
すなわち、本発明の第一の態様は、式（１）
【化６】
0004739695.tif 000002
{式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。}で表される１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を反応させてホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物をアルカリの存在下に脱水環化し（工程２）、生成物を反応溶液から晶析により回収する（工程３）、
工程を含むことを特徴とする式（２）
【化７】
0004739695.tif 000003
{式（２）中、Ｒ１は式（１）に記載したと同様である。}で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法において、晶析を、工程２で生成した副生塩の塩析により行うことを特徴とする前記製造方法に関する。
前記第一の態様においては、更に下記の態様とすることが望ましい。
（１）ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量が１−置換―１―アミノグアニジンに対するモル比で１．１〜２０倍であること
【０００９】
本発明の第二の態様は、最初にシアナミドと式Ｒ１ＮＨＮＨ２{Ｒ１は式(１)中のＲ１と同じである。}で表される置換ヒドラジンとを無機酸の存在下に反応させて式(１)
【化８】
0004739695.tif 000004
{式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。}で表される１−置換―１―アミノグアニジンを含む反応液を得（前段工程）、その後、前記反応液にギ酸を添加して１−置換―１―アミノグアニジンのホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物をアルカリの存在下に脱水環化し（工程２）、生成物を反応溶液から晶析により回収する（工程３）、
工程を含むことを特徴とする式（２）
【化９】
0004739695.tif 000005
{式（２）中、Ｒ１は式（１）に記載したと同様である。}で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法において、
無機酸が塩酸または硫酸であり、且つ、該無機酸の使用量が置換ヒドラジンに対する当量比で０．６〜１．０倍であり、晶析を、工程２で生成した副生塩の塩析により行うことを特徴とする前記製造方法に関する。
前記第二の態様においては、更に下記の態様とすることが望ましい。
（１）ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量が置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）に対するモル比で１．１〜２０倍であること
【００１１】
一般に、反応溶媒（水等）を使用した５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法において、反応終了後に反応溶液から該トリアゾールを回収する方法として、有機溶媒による抽出法（方法１）、濃縮乾固法（方法２）、又は共沸脱水法（方法３）が考えられる。
前記方法１について、酢酸エチル、トルエン等の水への溶解度の低い種々の有機溶媒を使用して抽出回収操作を試みたが、該トリアゾールのこれらの有機溶媒への分配比（有機溶媒／水）は、７〜１８／１００（重量比）程度と低く、抽出法の採用による該トリアゾールの工業的回収は困難であった。
前記方法２は、得られた反応溶液から減圧下に溶媒（水等）を加熱留去して反応物を乾固し、その後ギ酸ナトリウムおよびＮａＣｌを溶解しない溶媒を使用して該トリアゾールを溶解してこれら無機塩をろ別し、ろ液よりトリアゾールを回収する方法である。方法２では減圧下に溶媒を加熱除去することにより、該トリアゾールを回収できる可能性はあるが、操作に長時間要し、また濃縮乾固という特殊な操作を行うことは工業的に有利な方法とはいえない。
前記方法３は、反応液を水と共沸する溶媒、例えばブタノール等を用いて共沸脱水し、有機溶媒中に析出する無機塩を除去後、該トリアゾールを回収する方法である。方法３でも該トリアゾールを回収できる可能性はあるが、分離操作が煩雑となり工業的に適した方法とはいえない。また、該トリアゾールを長時間加熱すると熱分解を生ずる不利益がある。
一方、本発明の第一の態様又は第二の態様の製造方法を採用することにより、少ない反応工程で、かつ生成物の回収操作が容易であるので、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを効率よく工業的に製造することが可能となる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の第一の態様によれば、ホルミル化反応（工程１）から脱水環化（工程２）に移る際に中間体生成物の回収を行う必要がなく、かつ反応終了後に晶析により製品を回収できるので、少ない処理工程で工業的に有利に５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを製造することができる。
本発明の第二の態様によれば、取り扱いが容易であり、かつ工業的に取り扱うことのできる原料を用いて、中間物質を単離することなく、少ない工程数で５−アミノ―１―アルキル―１，２，４―トリアゾールを製造することができる。
本発明の第三の態様である、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、上記した製造方法により効率よく製造でき、多くの医薬、農薬の中間体等として有用な新規化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に本発明の第一ないし第三の態様について詳細に説明する。
１．第一の態様
本発明の第一の態様は、式（１）で表される１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を反応させてホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物を脱水環化し（工程２）、生成物（５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール）を反応溶液から晶析により回収する（工程３）、工程を含む、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法に関する。
第一の態様においては、工程１から工程２に移る際、中間体生成物を一端回収する必要がなく次工程に進むことができ、かつ晶析により目的物を容易に回収することができるという特徴を有する。
【００１４】
１−１．ホルミル化反応（工程１）
工程１は、式（１）で表される１−置換―１―アミノグアニジンにギ酸を添加して、所定の時間、温度でホルミル化反応を行い、式（４）で表される１−置換―１―アミノグアニジンのホルミル体を合成する工程であり、下記の反応式で表される。
【化１１】
0004739695.tif 000006
【００１５】
式（１）で表される１−置換―１―アミノグアニジン中のＲ１は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基である。
ここで、炭素数が１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基等が例示できるが炭素数が１〜４のアルキル基が好ましい。炭素数が１〜１０のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できるが炭素数が５〜１０のシクロアルキル基が好ましい。炭素数が２〜１０のアルケニル基としては、メタリル基、アリル基、２−ブテニル基が例示できるが炭素数が２〜４のアルケニル基が好ましい。炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基が好ましい。炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、ベンジル基、トリル基等が例示できる。
【００１６】
工程１の原料である１−置換―１―アミノグアニジンは、１−置換―１―アミノグアニジンを含むものであればよく、無機酸等との塩であってもよい。また、１−置換―１―アミノグアニジンの合成方法は特に限定されない。例えば塩酸等の無機酸存在下に水溶媒中でシアナミドと置換ヒドラジンから合成し、回収して得た１−置換―１―アミノグアニジン又はその無機塩であってもよい。この場合、反応液から１−置換―１―アミノグアニジンの無機塩として回収される場合には、工程１の原料として該１−置換―１―アミノグアニジンの無機塩をそのまま使用することができる。また、１−置換―１―アミノグアニジンを含む前記反応液から溶媒を除去した濃縮液を使用することもできる。
工程１で使用するギ酸は、市場で入手できるものが使用できる。工程１において、ギ酸の使用量は、１−置換―１―アミノグアニジンに対してモル比で１．２〜２０倍が好ましく、１．５〜１０倍がより好ましく、１．５〜６倍が特に好ましい。ギ酸の使用量がモル比で前記１．２倍未満のときはホルミル化反応速度が低下するので、反応の進行に長時間要するようになり、一方、モル比で前記２０倍を超えると次工程においてギ酸塩の生成を抑制するためにホルミル反応終了後蒸留等によるギ酸の除去が必要となる。
尚、１−置換―１―アミノグアニジンに対するギ酸の使用量を等モル以上とすると、ギ酸は反応物と反応溶媒の双方の役割を果たすことになる。
【００１７】
工程１は、好ましくは反応溶媒を使用して液相系で行われる。反応溶媒としてはそれ自身が反応系で安定であり、目的とする反応を阻害しないものであれば使用可能である。反応に使用される溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の低級脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応混合物の撹拌が可能な量であれば良く、使用する溶媒により広い範囲から選ばれるが、一般的に仕込みのすべての原料に対して、重量比で０．５〜１０倍が好ましい。使用する反応溶媒は、反応時間、収率、製品品質等を考慮すると水、又は低級脂肪族アルコールが望ましい。
反応温度は２０℃ないし反応系におけるギ酸が還流する温度の範囲が好ましく、より好ましくは３０〜１００℃、特に好ましくは５０〜１００℃の範囲である。尚、前記温度範囲中の高温度域でホルミル化反応を行った場合、熱的反応が進行して目的物質である５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールが生成してくることがあるが、特に問題とはならない。
上記反応温度条件下において反応時間は通常１〜１０時間程度である。
【００１８】
１−２．脱水環化（工程２）
工程２は、工程１で得られたホルミル化物を脱水環化する工程であり、下記の反応式で示される。
【化１２】
0004739695.tif 000007
本発明の工程１で得られた１−置換―１―アミノグアニジンのホルミル化物（式（４））を含む合成液は、そのまま次の工程２の脱水環化反応に供することができる。また、尚、工程１において過剰のギ酸を添加した場合には過剰のギ酸、又は水以外の反応溶媒を使用した場合にはその反応溶媒の一部もしくは全部を予め蒸発等の操作により除去した濃縮液にしてから、工程２に使用することも可能である。脱水環化は、反応液あるいはその濃縮した液にアルカリ類を加え、所定の時間、温度下に行うのが望ましい。
【００１９】
工程２の脱水環化反応で使用可能なアルカリ類は、目的とする反応を阻害しないものであれば特に限定されない。特に水酸化ナトリウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物を好適に用いることができる。また、使用するアルカリ類の量は反応液中の全酸量を中和する量以上であればよいが、好ましくは反応液中の全酸量に対するアルカリ類の当量比で１〜１．１倍である。
本脱水環化反応の好ましい温度は２０℃ないし反応系が還流する温度範囲であるが、より好ましくは３０〜１００℃、特に好ましくは８０〜１００℃の範囲である。
上記反応温度条件下において反応時間は通常１〜５時間程度である。
【００２０】
１−３．晶析回収（工程３）
工程３は、工程２で得られた反応液を冷却して５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを晶析させ、分離回収する工程である。この場合、反応液としては反応水溶液が好ましい。工程２の晶析、分離処理の冷却温度は１０℃以下が好ましく、−５〜６℃程度が特に好ましい。
工程３における５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの晶析は、工程１及び工程２において水溶媒を使用した場合、工程２の反応水溶液中に含まれる副生塩であるギ酸塩による塩析効果によって実施されるのが望ましい。工程２の反応水溶液中には主に反応生成物である５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールとギ酸塩が存在している。
尚、塩析効果を高めるためには必要により塩化ナトリウム等の無機塩を添加することもできる。
【００２１】
一般的に、水に対して溶解度の高い有機化合物と無機塩が存在する混合水溶液からの晶析操作では、無機塩を多く含んだ有機化合物が得られるか、少量の有機化合物のみが得られるかいずれかの場合が多い。
例えば５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール及びギ酸ナトリウムのそれぞれの０℃での水に対する溶解度は１４質量％、３１質量％である。一方、本発明の工程３の晶析、分離処理について種々の検討を行ったところ、飽和濃度のギ酸ナトリウムを含む反応水溶液中の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの０℃における溶解度は６質量％程度、又はそれ以下となり、晶析による回収が工業的に可能となることを見出した。
【００２２】
上記から、工程３において、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを反応溶液から効率よく回収する場合には、反応溶液の溶媒の量を少なくすることと、晶析温度における反応溶液中のギ酸塩の濃度が飽和濃度を超えない程度の高濃度に維持することが望ましい。尚、反応溶液中のギ酸塩の濃度が飽和濃度を超える場合にはギ酸塩が製品と共に晶析するがこの場合には再結晶化精製により製品純度を向上することができる。
ホルミル化反応の原料として前記１−置換―１―アミノグアニジンの無機塩を使用する場合には、該無機塩とギ酸の中和塩が晶析温度において、飽和濃度を超えない程度の高濃度に維持することが製品の純度と回収率を高める上で望ましい。尚、前記無機塩として塩酸を使用した場合には、０℃における塩化ナトリウム、ギ酸ナトリウムの水溶液に対する溶解度がそれぞれ２１質量％、３１質量％であることを参考とし、無機塩とギ酸の中和塩の晶析温度における飽和濃度を考慮して晶析条件を考慮する必要がある。また、蒸発濃縮等の操作により、ギ酸塩を晶析温度で析出しない程度の高濃度にすることにより、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの回収を向上することができる。
尚、反応水溶液中におけるギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの合計に対するギ酸ナトリウムの割合が４０〜１００質量％である場合には、水溶液中のギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの０℃における飽和濃度の合計は３０〜３４質量％程度である。
【００２３】
このように、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは水溶液中の溶解度が高いので、水溶液から晶析による回収が困難と思われていたが、他の塩の存在により溶解度が減少して水溶液から工業的に回収可能となることは、予想されなかったことである。従って、本発明の工程３において、煩雑な回収工程を行う必要がなく、該晶析により容易に目的物が回収できるので、本製造方法は工業的に極めて有用な技術であるといえる。
第一の態様において、晶析により回収した５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの結晶を更に精製処理に供してもよい。該精製処理としては、例えば、水、あるいは水と低級脂肪族アルコールの混液を用いての再結晶や洗浄、エタノール等の低級脂肪族アルコールによる熱時ろ過等、通常の精製操作でよく、特に限定されない。
【００２４】
２．第二の態様
本発明の第二の態様は、最初にシアナミドと置換ヒドラジンとを無機酸の存在下に反応させて式(１)で表される１−置換―１―アミノグアニジンを含む反応液を得（前段工程）、その後、前記反応液にギ酸を添加して１−置換―１―アミノグアニジンのホルミル化反応を行い（工程１）、次いで得られたホルミル化物を脱水環化し（工程２）、生成した式（２）で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを反応液から晶析により回収する（工程３）、
工程を含むことを特徴とする。
【００２５】
２−１．置換アミノグアニジン生成工程（前段工程）
前段工程は、シアナミドと置換ヒドラジンとを無機酸の存在下に反応させて、１−置換―１―アミノグアニジンを得る反応であり、その化学反応は以下の反応式で示される。
【化１３】
0004739695.tif 000008
上記反応において原料として用いるシアナミド（ＮＨ２ＣＮ）は植調剤として工業的に製造されており、工業的に入手可能である。
また、他方の原料となる置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）として、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基等が例示できる。
ここで、炭素数が１〜１０のアルキル基で置換されたアルキルヒドラジンとしては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、ｎ−プロピルヒドラジン、ｉ−プロピルヒドラジン、ｔ−ブチルヒドラジン等が例示できるがこれらの中で炭素数が１〜４のアルキル基で置換されたアルキルヒドラジンが好ましい。
炭素数が３〜１０のシクロアルキル基で置換されたシクロアルキルヒドラジンとしては、シクロペンチルヒドラジン、シクロヘキシルヒドラジン等が例示できるがこれらの中で炭素数が５〜１０のシクロアルキル基で置換されたシクロアルキルヒドラジンが好ましい。
【００２６】
炭素数が２〜１０のアルケニル基で置換されたアルケニルヒドラジンとしては、メタリルドラジン、アリルヒドラジン、２−ブテニルヒドラジンが例示できるが、これらの中で炭素数が２〜４のアルケニル基で置換されたアルケニルヒドラジンが好ましい。炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキルヒドラジンとしては、２−ヒドロキシエチルヒドラジン、３−ヒドロキシブチルヒドラジン等が例示できるが、これらの中で炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキルヒドラジンが好ましい。
炭素数６〜１０のアリール基で置換されたアリールヒドラジンとしては、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン、トリルヒドラジン等が例示できる。
【００２７】
また、前段工程で使用する無機酸としては、塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸のようなオキソ酸があるが、反応収率を考慮すると塩酸、又は硫酸の使用が望ましい。
前段工程は、好ましくは反応溶媒を使用して液相系で行われる。反応溶媒としてはそれ自身が反応系で安定であり、目的とする反応を阻害しないものであれば使用可能である。反応に使用される溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の低級脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応混合物の撹拌が可能な量であれば良く、使用する溶媒により広い範囲から選ばれるが、一般的に仕込みのすべての原料に対して、重量比で０．５〜１０倍が好ましい。使用する反応溶媒は、反応時間、収率、製品品質等を考慮すると水、又は低級脂肪族アルコールが望ましい。
【００２８】
前段工程は、反応器中に溶媒、原料のシアナミドと置換ヒドラジンおよび無機酸を混合し、所定の温度条件下で所定の時間反応させることにより行われる。原料の仕込み方法は、一括して仕込んでもよく、置換ヒドラジンと無機酸の混合液にシアナミドを添加してもよく、特に限定されない。反応収率を考慮すると、シアナミドの置換ヒドラジンに対する仕込みのモル比は好ましくは１〜１．５倍、より好ましくは１〜１．２倍の範囲である。
【００２９】
また、前段工程に於いて使用される無機酸の置換ヒドラジンに対する仕込み当量比は０．６〜１．０倍、特に０．７〜０．９倍が望ましい。無機酸の仕込み当量比が前記０．６倍未満の場合には、目的物である置換グアニジンの収率が低下すると共に、副生物である異性体の置換アミノグアニジンおよび原料のシアナミドが二量化したジシアンジアミドの生成が増加し好ましくなく、一方、当量比が前記１．０倍を越える場合、目的物である置換グアニジンの収率が低下して異性体の副生も多くなり、更に反応速度が低下する。前段工程において、適量の無機酸の添加とその添加割合は重要である。無機酸を使用しない場合、又は使用量が少量であると反応の過程において、反応液がアルカリ性となり、ジシアンジアミドの副生が優先的に起こることになる。このように、無機酸を使用すること、且つその配合当量比を制御することで異性体の生成およびジシアンジアミドの生成を抑制することができ、目的とする１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を高い収率で得ることが可能となる。
前段工程に於いて、反応温度は２０〜１５０℃が好ましい、反応温度が前記２０℃未満では反応速度が低下し、一方１５０℃を越えると異性体の副生が増加して目的物の収率が低下するおそれがある。前記温度範囲の中で、特に５０〜１００℃が好ましい。上記反応温度条件下において反応時間は通常１〜１０時間程度である。
【００３０】
２−２．ホルミル化（工程１）
前段工程で得られた反応液にギ酸を添加してホルミル化を行うが、この場合ホルミル化反応（工程１）におけるギ酸の添加量は置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）に対するモル比で１．２〜２０倍が好ましく、１．５〜１０倍がより好ましく、１．５〜５倍が特に好ましい。ギ酸の使用量がモル比で前記１．２倍未満のときはホルミル化反応速度が低下するので、反応の進行に長時間要するようになり、一方、モル比で前記２０倍を超えると次工程においてギ酸塩の生成量を抑制するためにホルミル化反応終了後蒸留等によるギ酸の除去が必要となる。他の反応条件等は、第一の態様に記載した工程１の記載と同様である。尚、工程１の開始前に予め蒸発等の操作により溶媒の一部を除去しておくことも可能である。
２−３．脱水環化（工程２）
工程１で得られたホルミル化物を脱水環化する工程である。該脱水環化反応は、アルカリ類を添加して行うのが望ましい。この場合、前段工程で添加した無機酸が残存している場合には、中和に使用するアルカリの使用量が多くなる。尚、工程１において過剰のギ酸を添加した場合には予め過剰のギ酸、又は反応溶媒の一部を予め蒸発等の操作により留去した濃縮液にしてから、工程２に使用することも可能である。他の操作条件等は第一の態様に記載した工程２の記載と同様である。
【００３１】
２−４．晶析回収（工程３）
工程３は、工程２で得られた反応液を冷却して５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを晶析させ、分離回収する工程である。この場合、反応液としては反応水溶液が望ましい。工程３における５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの晶析は工程２の反応液中に含まれる副生塩である、無機酸とギ酸の中和塩による塩析効果を利用して実施するのが特に望ましい。工程２の反応水溶液中には主に反応生成物である５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール、無機酸の中和塩及びギ酸塩が存在している。
例えば、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール、食塩、ギ酸ナトリウムのそれぞれの０℃での水に対する溶解度は１４質量％程度、２１質量％、３１％である。一方、本発明の工程３の晶析、分離処理について種々の検討を行ったところ、反応水溶液中に前記無機酸とギ酸の中和塩が飽和濃度で含まれる場合の５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの０℃における溶解度は６質量％程度、又はそれ以下となり、晶析による回収が可能であることを見出した。
上記から、工程３において、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを反応溶液から効率よく回収する場合には、反応溶液中の溶媒の量を少なくすることと、晶析温度における反応水溶液中のギ酸塩と無機塩の濃度が飽和濃度を超えないように維持することが望ましい。尚、反応水溶液中におけるギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの合計に対するギ酸ナトリウムの割合が４０〜１００質量％である場合には、水溶液中のギ酸ナトリウムと塩化ナトリウムの０℃における飽和濃度の合計は３０〜３４質量％程度である。
【００３２】
また、蒸発濃縮等の操作により、ギ酸塩を晶析温度で析出しない程度の高濃度にすることにより、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの回収を向上することができる。尚、反応溶液中のギ酸塩等の濃度が飽和濃度を超える場合にはギ酸塩等が製品と共に晶析してくるがこの場合には再結晶化精製を行うことにより製品純度を向上することができる。工程３の開始前に、塩析を効率よく行うために、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール、無機酸塩及びギ酸塩を含む水溶液中の無機酸塩及びギ酸塩のそれぞれの飽和濃度を実験等によりあらかじめ確認することが可能である。
このように、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、水溶液中の溶解度が高いために、水溶液から晶析による回収が困難と思われていたが、他の塩の存在により溶解度が大幅に減少して水溶液等からを回収できることは、予想されなかったことである。従って、本発明の工程３において、煩雑な回収工程を行う必要がなく、該晶析により容易に目的物が回収できるので、本製造方法は工業的に極めて有用な技術であるといえる。
更に、晶析により回収した５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの結晶を精製処理に供してもよい。該精製処理としては、例えば、水、あるいは水と低級脂肪族アルコールの混液を用いての再結晶や洗浄、エタノール等の低級脂肪族アルコールによる熱時ろ過等、通常の精製操作でよく、特に限定されない。
【００３３】
上記第一の態様又は第二の態様の製造方法を採用することにより、少ない反応工程で、生成物の回収操作が容易であり、かつ効率よく工業的に式（２）
【化１４】
0004739695.tif 000009
（式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基を示す。）で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールを製造することが可能となる。
【００３４】
３．第三の態様
上記第一の態様及び第二の態様に記載した製造方法により得られる下記の式（３）
【化１５】
0004739695.tif 000010
（式（３）中、Ｒ２は炭素数２〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、又は炭素数６〜１０のアリール基（ベンジル基を除く）を示す。）で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは新規な化合物である。
【００３５】
式（３）のＲ２において、炭素数が２〜１０のアルキル基としては、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のアルキル基が好ましい。炭素数が３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できるが炭素数が５〜１０のシクロアルキル基が好ましい。炭素数が２〜１０のアルケニル基としては、メタリル基、アリル基、２−ブテニル基が例示できるが炭素数が２〜４のアルケニル基が好ましい。炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基が好ましい。炭素数６〜１０のアリール基（ベンジル基を除く）としては、フェニル基、トリル基等が例示できる
【００３６】
上記の式（３）で表される５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物である。すなわち前記トリアゾール類は、抗炎症、鎮痛剤、抗真菌剤、免疫異常と慢性炎症に改善効果を示す医薬、精神分裂病予防薬等の医薬中間体、害虫防除剤等の農薬中間体等の中間原料として有望である。
【実施例１】
【００３７】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってその範囲が限定されるものではない。
尚、反応生成物等の分析、物性測定は下記の機器を使用して行った。
（１）液体クロマトグラフィー
（株）島津製作所製、液体クロマトグラフィー（型式：ＲＩＤ−１０Ａ（ＲＩ）、カラム：ＯＤＳ−ＡＭ（ＹＭＣ）、４．６φ×１５０ｍｍ、溶離液：０．７ｍＭ、ＨＣｌＯ４水溶液）
（２）融点測定装置
メトラー社製、全自動融点測定装置（型式：メトラーＦＰ６２）
（３）質量分析計
（株）島津製作所製、質量分析計（型式：ＧＣＭＳ−ＱＰ１０００）直接試料導入法
（４）元素分析装置
住友化学（株）製、元素分析装置（型式：SUMIGRAPH NC-80）
【００３８】
実施例１−１
３００ミリリットル（ｍＬ）の４つ口フラスコに１−メチル−１−アミノグアニジン（純度：９８質量％）２０．７ｇ（０．２３モル）とギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）３５．１ｇ（０．６９モル、仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で３倍）と水３１．２ｇを仕込み、撹拌下９０〜９１℃で３時間ホルミル化反応を行った。反応終了後、その反応液に、滴定で求めた全酸量０．５１モルと等モルの４７．９％水酸化ナトリウム４２．２ｇを滴下した。このとき反応液の温度は１８℃から６１℃まで上昇した。滴下終了後、８８〜９７℃の温度で１時間脱水環化反応を行った。反応終了後に得られた反応液を３℃まで冷却し、析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で３時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶１７．９ｇ（０．１８モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は７８モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）であった。これら反応条件と結果を表１にまとめて示す。
得られた５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾール結晶を再結晶により精製して、純度９９．２質量％とした。該精製結晶を用いた測定値は、融点が１８４．３〜１８５．３℃、質量が９８（分子量：９８．１１）、元素分析値がＴＣ＝３７．１０、ＴＮ＝５７．７０（理論値ＴＣ＝３６．７３、ＴＮ＝５７．１１）であった。
【００３９】
実施例１−２
１リットル（Ｌ）の４つ口フラスコに水４５ｇ、１−メチル−１−アミノグアニジン・塩酸塩（０．６９モル）、及びギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）１．２０モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で１．７４倍）を加え、撹拌下に９９℃で７時間反応を行った。反応終了後、該反応液に４８％水酸化ナトリウム１．３１モルを５分間かけて滴下し、中和した。
【００４０】
滴下終了後、９３℃まで温度を上げ、その温度を維持しつつ２時間、脱水環化反応を行った。反応が終了した後にその反応液を１℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、４５℃で５時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶４５．５ｇ（０．４６モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は６７モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）で結晶中に含まれる無機塩の量は５質量％以下であった。これらの反応条件と結果を表１に示す。
尚、結晶をロ別した後の母液中の５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの濃度は５質量％であり、塩化ナトリウムは１４．６質量％であり、ギ酸ナトリウムは１５．１質量％であった。
【００４１】
実施例１−３
５００ｍＬの４つ口フラスコに水と９５．２％１−メチル−１−アミノグアニジン塩酸塩（０．４８モル）とギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）１．０１モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で２．１倍）を仕込み、撹拌下７８〜８５℃で３時間反応を行った。反応終了後、その反応液に、滴定で求めた全酸量と等モルの３３．３％水酸化ナトリウムを滴下して中和した。滴下終了後、８０〜８５℃の温度で１時間反応を行った。反応が終了した後にその合成液を６℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、４５℃で５時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶４１．６ｇ（０．４２モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は８８モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）であった。これらの反応条件と結果を表１にまとめて示す。
【００４２】
実施例１−４
１Ｌの４つ口フラスコに水７１．３ｇ、１−メチル−１−アミノグアニジン（０．６１２モル）・硫酸塩（０．３４モル）の無機塩、及びギ酸（純度：９１質量％、９質量％の水を含む）３．００モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で４．９倍）を加え、撹拌下に５０〜７０℃で５時間反応を行った。反応終了後、単蒸留にて過剰のギ酸７７．５ｇ及び水７１．７ｇをギ酸水溶液として留去した。
次にその濃縮液に４５％水酸化ナトリウムを滴下して中和した。滴下後、９５〜１００℃の温度で１時間反応を行った。反応終了後にその反応液を０℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色の結晶５５．８ｇ（０．５７モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は９３モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）であった。これらの反応条件と結果等をまとめて表１に示す。
【００４３】
尚、結晶をロ別した後の母液中の５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの濃度は２．１質量％であり、硫酸ナトリウムは５．１５質量％であり、ギ酸ナトリウムは２７．９質量％であった。
【００４４】
実施例１−５
２Ｌの４つ口フラスコに水２５１ｇ、１−メチル−１−アミノグアニジン・塩酸塩４４０．９ｇ（３．４９モル）、及び９６質量％ギ酸２０．３モル（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対してモル比で５．８倍）を加え、撹拌下１００℃で１．５時間反応を行った。
【００４５】
反応後、単蒸留にて過剰のギ酸水溶液７５２．７ｇ（ギ酸１２．３７モル含有）を留去した。次にその濃縮液に３０％水酸化ナトリウムを冷却下２０分間かけて滴下して中和した。滴下後、１００℃で１時間反応を行った。反応が終了した後に、その反応液を０℃まで冷却し析出した結晶をろ過し、冷水５０ｇで洗浄を行った。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色結晶２６３．８ｇ（２．６８モル、純度１００質量％ベース）を得た。このとき得られた結晶の収率（回収工程を含む）は７６モル％（仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンベース）、純度は９９質量％で、結晶中に含まれる無機塩の量は０．１質量％以下であった。これら反応条件と結果を表１に示す。尚、結晶をロ別した後の母液中の５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの濃度は３．８質量％であり、塩化ナトリウムは１２．３質量％であり、ギ酸ナトリウムは２０．０質量％であった。
【００４６】
【表１】
0004739695.tif 000011
【００４７】
実施例１−６
１Ｌの４つ口フラスコに水１２０ｇ、９８％硫酸３３．８ｇ（０．３４モル、仕込みのモノメチルヒドラジンに対して０．９倍当量）、モノメチルヒドラジン（濃度：３５質量％、６５質量％の水を含む）９８．０ｇ（０．７５モル）およびシアナミド（純度：９８質量％）３２．１ｇ（０．７５モル）を仕込み、この混合液を５０℃で３時間撹拌し反応を行い、反応後得られた反応液を濃縮して水を留去した。次にこの濃縮液（１−メチル−１−アミノグアニジン０．６１モルを含む）にギ酸（濃度：９０質量％、１０質量％の水を含む）１５３．３ｇ（３．００モル、仕込みの１−メチル−１−アミノグアニジンに対して４．９倍モル）を加え、撹拌下５０〜７０℃の温度で５時間反応を行った。反応後、単蒸留にて過剰のギ酸を留去した。次にその濃縮液に４５％水酸化ナトリウム１２３．２ｇ（１．３９モル）を１２分間かけて滴下した。滴下後、９５〜１００℃の温度で１時間反応を行った。反応が終了した後にその合成液を０℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色の粗結晶５５．９ｇ（０．５７モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は７６モル％（仕込みのモノメチルヒドラジンベース）であった。
【実施例２】
【００４８】
実施例２−１
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３４％の塩酸７２．３ｇ（０．７５モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で１．０倍）、３５質量％のモノメチルヒドラジン水溶液９８．０ｇ（０．７５モル）および９８％シアナミド３２．１ｇ（０．７５０モル）を仕込み、この混合液を７８〜７９℃で１時間撹拌して反応を行った。反応生成液に、３４％塩酸８．０ｇ（０．０７５モル）を滴下後、２１３．７ｇの水分を加熱蒸発させて濃縮を行った。該濃縮物にメタノール２００ｇを加えて晶析し、１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩の白色結晶８２．８ｇを得た。反応収率は、仕込みのモノメチルヒドラジンベースで８３モル％であった。これらの結果は表２にまとめて示す。液体クロマトグラフィーによる製品純度の測定値は、９７．０質量％であった。１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩の融点は、１０４．５〜１０９．６℃であった。
【００４９】
実施例２−２〜３
表２に記載した以外は実施例２−１に記載したと同様の条件で、塩酸の存在下にモノメチルヒドラジンとシアナミドから１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩を得る反応を行った。これらの結果は表２にまとめて示す。
【００５０】
［比較例１］
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３４％塩酸３２．２ｇ（０．３０モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で０．４倍）、３５％モノメチルヒドラジン水溶液９８．０ｇ（０．７５モル）、及び純度９８％のシアナミド３２．１ｇ（０．７５モル）を仕込み、この混合液を７５〜９５℃で１時間撹拌し反応を行った。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、収率は仕込みのモノメチルヒドラジンベースで５６モル％であった。これらの結果は表２にまとめて示す。
【００５１】
【表２】
0004739695.tif 000012
【実施例３】
【００５２】
実施例３−１〜５
置換ヒドラジンとして、エチルアミノグアニジン、ｎ−プロピルアミノグアニジン、ｉ−プロピルアミノグアニジン、アリルアミノグアニジン、２−ヒドロキシエチルアミノグアニジンをそれぞれ用いて、表３に示すギ酸添加量、及び反応温度、反応時間下にホルミル化反応を行い、ついで、カセイソーダの添加による中和を行い、表３に示す反応温度、反応時間で脱水環化反応を行った。反応終了後にその反応液を表３に示す温度まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で４時間乾燥を行い５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾール白色結晶を得た。これらの結果等をまとめて表３に示す。また、得られたトリアゾール誘導体の融点、質量分析、元素分析の結果を表４に示す。
【００５３】
実施例３−６
１Ｌの４つ口フラスコに水１００。０ｇ、３４％塩酸９６．４ｇ（０．９０モル、ｉ−プロピルヒドラジンに対して０．９倍モル）、ｉ−プロピルヒドラジン７４．１ｇ（１．００モル）および９８．３質量％シアナミド４４．９ｇ（１．０５モル）を仕込み、この混合液を５２℃で８時間撹拌し反応を行い、反応後得られた反応液を濃縮し水を留去した。次にこの濃縮液１（１−ｉ−プロピル−１−アミノグアニジン０．８９モルを含む）に１５２．４ｇの９０．６％ギ酸（３．００モル、１−ｉ−プロピル−１−アミノグアニジンに対して３．６倍モル）を加え、撹拌下９９〜１０４℃の温度で８時間反応を行った。次にその濃縮液に４８％水酸化ナトリウムを滴下して中和した。滴下後、８５℃の温度で１時間反応を行った。反応が終了した後にその合成液を４℃まで冷却し析出した結晶をろ別した。得られた結晶を減圧下、５０℃で７時間乾燥を行い５−アミノ―１―メチル―１，２，４―トリアゾールの白色の粗結晶９３．３ｇ（０．７４モル、純度１００質量％ベース）を得た。このときの収率（回収工程を含む）は７４モル％（仕込みｉ−プロピルヒドラジンベース）であった。
【００５４】
【表３】
0004739695.tif 000013
【００５５】
【表４】
0004739695.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明の製造方法は、５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの工業的な製造方法として有用である。５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールは、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物である。