(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子のサイズが５〜２５μｍの微細化されたレボチロキシンナトリウム、ゼラチン及び充填剤を含む錠剤であることを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
レボチロキシンナトリウムに加えて、リオチロニンナトリウムも含む請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
一錠あたり５〜４００μｇのレボチロキシンナトリウムが含まれている請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
充填剤が、ラクトース、とうもろこし澱粉及び微結晶のセルロースからなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
レボチロキシンナトリウムを懸濁状態で含むゼラチン水溶液を、流動床造粒中の充填剤の上に噴霧し、次いで崩壊剤及び潤滑剤を混合し、該混合物を圧縮して錠剤にすることを特徴とする、医薬製剤の製造方法。
【請求項６】
ゼラチン水溶液が、レボチロキシンナトリウムに加えて、リオチロニンナトリウムも含む請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項５または６に記載の製造方法。」
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
この発明は、レボチロキシンナトリゥム、ゼラチン及び充填剤を含み、かつ、有機溶媒の残留物が存在しない、新規の安定な医薬製剤に関する。
【０００２】
この新規な製剤は安定性が向上しており、甲状腺ホルモン製剤として使用できる。
【０００３】
この新規な製剤は、その上、試験管内での活性化合物の放出が良い。
【０００４】
この発明は、同じ目的に使用する公知の薬剤よりも良好な性質を有する、医薬製剤の形の新規な薬剤を利用できるようにする目的に基づいたものである。
【０００５】
（背景技術）
米連邦公報第６２巻，１５号，１９９７年８月１４日の４３５３５頁で、保健衛生省，食品、医薬委員会（Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration）は、レボチロキシンナトリゥムを含み経口投与するアメリカ市場で入手可能な製品には安定性の問題があるので２０％までの過剰投与量で存在させねばならないこと、及び製造業者は適宜の新しい投与形態を開発しなければならないことを公表した。レボチロキシンＮａ錠の試験管内放出に関する必要がさらに高まっている。Pharmacopeial Forum の予稿モノグラフ（Pharm. View, 1995, 21, 1459-1461）では、テスト１（リン酸塩緩衝液，ｐＨ７．４，８０分で＞５５％）のほかにテスト２（水，４５分で＞７０％）も示すことを提案している。
【０００６】
この目的は新規な製剤の発見により達成された。
【０００７】
グリシン、炭水化物及び無機塩などの他の添加物を有するチロキシン−含有製剤が国際出願特許ＷＯ  ９７  １７  ９５１に開示されている。
【０００８】
チオ硫酸塩で安定化された別のチロキシン製剤がドイツ特許ＤＥ  １９５  ４１  １２８に記載されている。
【０００９】
レボチロキシンナトリゥムと沃化カリゥムを含む配合製剤が米国特許ＵＳ５，６３５，２０９で知られている。チロキシン／シクロデキストリン錯体を含む別のチロキシン含有調合物がＷＯ  ９７  １９  ７０３に記載されている。
【００１０】
（発明の開示）
本発明による医薬調合物は、レボチロキシンナトリゥムの他にリオチロニンナトリゥムを含むこともできる。
【００１１】
本発明は、好ましくは前述したような医薬製剤に関するものであり、該製剤が５−４００μｇ、好ましくは１０−３００μｇ、特に好ましくは２５−３００μｇのレボチロキシンナトリゥムを含むことを特徴とする。
【００１２】
本発明はさらに、好ましくは該製剤が５−２５μｍの粒子サイズを有する微細なレボチロキシンナトリゥムを含むことを特徴とする、前述したような医薬製剤に関する。
【００１３】
さらに本発明は、好ましくは該製剤がラクトース及び／又はとうもろこし澱粉及び／又は微晶質のセルロースからなる群から選ばれる充填剤を含むことを特徴とする、前述の医薬製剤に関する。
【００１４】
特に好ましい医薬製剤は、錠剤の形の固体製剤であることを特徴とするものである。
【００１５】
特に好ましい実施態様では、２５，５０，７５，１００，１２５，１５０，１７５又は２００μｇのレボチロキシンナトリゥムを含む。
【００１６】
活性化合物は光、熱及び酸素に対して不安定である。この既知の不安定性のため、活性化合物は調合物中に５％までの過剰服用（投与）量で存在させる。
【００１７】
本発明による製剤は、バインダーとしてゼラチンを使用すると驚く程安定性が高くなる。
【００１８】
もしゼラチンをメトセル（メチルセルロース）などの他の慣用のバインダーに代えると、安定性調査のスタート時点でさえ活性化合物含量の減少が検出され、さらに、副成物の合計量が増加する。
【００１９】
例えば、ゼラチンがメトセルで代替されている１００μｇバッチ中の活性化合物の出発値を測定すると、予期の１０５％ではなく１００．４８％しか発見されない。
【００２０】
安定性調査によれば、レボチロキシンナトリゥムを含む本発明の錠剤は、３０℃未満の温度で貯蔵するなら少くとも２年間安定であることがわかった。
【００２１】
さらに、活性化合物を微細化した形で用いると、活性化合物レボチロキシンナトリゥムの放出が驚く程良くなる。レボチロキシンナトリゥムは、通例、水及びエタノールの両方に少ししか溶けない。しかしながら、粒子サイズが５−２５μｍ（９５％まで）の間であると、活性化合物の放出は、テスト１で＞９０％まで起り（リン酸塩緩衝液）、テスト２では＞８０％に達する（水）。
【００２２】
意外にも、本発明の組成物は有機溶媒を使用しないで製造することもできる。本発明方法に使用する水を例えばメタノールなどの有機溶媒に代えると、温度２５℃、相対湿度６０％で１年間貯蔵後の試験バッチではレボチロキシンナトリゥム含量が１０％減少するのがみられる。
【００２３】
本発明による医薬製剤のための好適な充填剤としては、ラクトース、とうもろこし澱粉及び／又は微晶質セルロースが好ましく、個々の充填剤としてもよいし、また互に配合した充填剤としてもよい。前記したように、特に望ましい医薬製剤はとうもろこし澱粉およびラクトースを含むものである。
【００２４】
本発明はまた、レボチロキシンナトリゥムと場合によってはリオチロニンナトリゥムとを含む医薬製剤の製造方法にも関し、該方法は、ゼラチン水溶液中に懸濁した形で存在するレボチロキシンナトリゥムと場合によってはリオチロニンナトリゥムとを流動床造粒器中の充填剤の上に噴霧し、次いで崩壊剤（disintegrant）及び減摩剤を混ぜ、この混合物を圧縮して錠剤にすることを特徴とする。
【００２５】
本発明はさらに、使用する崩壊剤がクロスカルメロースナトリゥム（croscarmellose sodium）であり、使用する潤滑剤（lubricant）がステアリン酸マグネシゥムであることを特徴とする、前記方法に関する。
【００２６】
さらに例えば結合剤、酸化防止剤、着色剤、潤滑剤、甘味料及び／又は芳香物質などの賦形剤又は補助剤を加えることができる。
【００２７】
望ましい滑剤（glidant）又は潤滑剤は、例えばタルク、澱粉、ステアリン酸マグネシゥム又はステアリン酸カルシゥム、ホウ酸、パラフィン、カカオ脂、マクロゴル（macrogol）、ロイシン又は安息香酸ナトリゥムであり、ステアリン酸マグネシゥムが極めて特に望ましい。
【００２８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の医薬製剤の製造と組成物に関する。
実施例１
例えば２００万個の錠剤を製造するためには次の各量が必要である。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
＊    ５％過剰投与量のレボチロキシンナトリゥムを別に含む。
【００３１】
＊＊  水を乾燥によって再度除去。
【００３２】
製造：
１．ゼラチンを８０−１００℃の温度で約９０％の水に溶かす。レボチロキシンナトリゥムを室温で約１０％の水に懸濁させる。次いでこの懸濁液を５０℃（±５℃）で前記ゼラチン水溶液に加える。このようにして得られた懸濁液（＝造粒液）の温度は４５−５０℃である。
２．ラクトース及びとうもろこし澱粉を流動床造粒器中に入れる。前記造粒液をこの粉末に噴霧する。この噴霧操作の間、造粒液の温度を４０−５０℃の間に保つ。造粒中、入口温度を約７０℃（±５℃）に保ち、出口温度を２０−４０℃の間に保つ。噴霧圧力は３−５バールである。噴霧終了後、出口温度が約４０℃に達するまで顆粒を乾燥させる。
【００３３】
乾燥顆粒を次いで公知方法により篩分（１ｍｍ）する（＝混合物ａ）。
【００３４】
クロスカルメロースナトリゥムとステアリン酸マグネシゥムを同様に篩分する。次いでこの成分をドラムミキサー中で１０分間混合物ａと一緒に混合する。
【００３５】
最後にこの圧縮準備ができた混合物を圧縮して錠剤にする。
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