(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004688381.tif 000421
（式中、
Ｘは−（Ｃ０−６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ０−６アルキル)−、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニルから選択され、ここで該アルキルは未置換または１〜７個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ１０−、−Ｓ−および−ＳＯ−から選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキルＣ３−６シクロアルキルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換されており、その置換基はハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択され；
Ｒ１は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−テトラゾリル、
（４）−ヒドロキシイソオキサゾール、
（５）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ９（ここでＲ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換されており、その置換基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される）および
（６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され；
Ｒ３はフェニルおよび複素環からなる群から選択され、これは未置換または１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、−（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ３−８シクロアルキル、ナフチル、ビフェニルおよび複素環から独立して選択され、これは未置換または１〜７個のＲ１１で置換されており、Ｒ１１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され、
またはここでＲ４とＲ５は互いに結合して、未置換または１〜７個のＲ１１で置換されてもよい３〜８員の飽和環を形成してもよく、
またはここでＲ５とＲ６は互いに結合して、未置換または１〜７個のＲ１１で置換されてもよい３〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）未置換または１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで置換基はヒドロキシ、シアノおよびハロから独立して選択される）、
（３）ヒドロキシ、および
（４）ハロから選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよび複素環から選択され、これは未置換または１〜７個のＲ１２により置換され、Ｒ１２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換または１〜５個のＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル（該Ｒ１３はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される）、
（ｅ）未置換または１〜５個のＲ１３により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＦ３、
（ｇ）−ＣＨＦ２、
（ｈ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉ）−ＮＯ２、
（ｊ）未置換または１〜７個の置換基で置換されたＣ０−６アルキル−フェニルまたはＣ０−６アルキル−複素環（該置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）未置換または１〜５個の置換基により置換されたＣ１−６アルキル（各置換基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される）、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＮＯ２、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｘｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｖ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｘｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｘｖｉ）−ＯＣ３−８シクロアルキル、および
（ｘｖｉｉ）フェニルから独立して選択される）；
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）テトラゾリル、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＯＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＲ９ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９（式中、ｍは０、１および２から選択される整数である）、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、
（ｖ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｗ）−Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、および
（ｘ）−Ｃ３−８から独立して選択され；
ｎは１，２，３および４から選択される整数であり；
ｘは１であり、ｙは１である）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−テトラゾリル、
（４）−ヒドロキシイソオキサゾール、および
（５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、および複素環から選択され、これは未置換または１〜７個のＲ１２で置換され、該Ｒ１２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換または１〜５個のＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル（該Ｒ１３はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される）、
（ｅ）未置換または１〜５個のＲ１３により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＦ３、
（ｇ）−ＣＨＦ２、
（ｈ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉ）−ＮＯ２、
（ｊ）未置換または１〜７個の置換基で置換されたＣ０−６アルキル−フェニルまたはＣ０−６アルキル−複素環（ここで該置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＮＯ２、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｘｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｘｉｖ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０から独立して選択される）；
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）テトラゾリル、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＯＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＲ９ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９（ここでｍは０、１および２から選択される整数である）、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、および
（ｖ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される式Ｉにより表される請求項１の化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、および
（２）−テトラゾリルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３はフェニルとチエニルからなる群から選択され、これは未置換または１〜５個の置換基で置換されてもよく、ここでその置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３はフェニルとチエニルからなる群から選択され、これは未置換または１〜５個の置換基で置換されてもよく、ここでその置換基は、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）Ｃ１−３アルキルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３はフェニルからなる群から選択され、これは未置換または１〜５個の置換基で置換され、ここでその置換基は、
（ａ）フルオロ、および
（ｂ）クロロ；および
未置換チエニルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は未置換フェニル、（３−フルオロ）フェニルまたは３−チエニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルおよびフェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５は水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチルおよびフェニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５はイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびシクロヘキシルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルおよびフェニルからから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は水素、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は水素、メチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７は水素、フルオロ、ヒドロキシまたはＣ１−６である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが−（Ｃ０−４アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−４アルキル）−であり、ここで該アルキルは未置換または１〜４個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチルから独立して選択され、そして
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０−、Ｓおよび−ＳＯ−から独立して選択され、そして
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換され、その置換基はハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘは−（Ｃ０−２アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−２アルキル）−であり、ここで該アルキルは未置換または１〜４個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチルから独立して選択され、そして
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−および−ＳＯ−から選択され、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換され、その置換基は、
ハロ、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロフェニルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘは−（Ｃ０−２アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−２アルキル）−であり、ここで該アルキルは未置換またはフルオロにより置換され、そして
Ｙは単結合、−ＳＯ２−、−ＳＯ−および−ＮＲ１０−から選択され、そして
Ｒ１０は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニルおよびＣ２−３アルキニルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘは、
（１）単結合、
（２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＦ２−、
（５）−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−および
（６）−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ−から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８はフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾロピリジル、およびピラゾリルから選択され；
該Ｒ８は未置換または１〜７個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換または１〜５個のＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル（該Ｒ１３はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９とＲ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基で置換され、その置換基はハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロフェニルから独立して選択される。）から独立して選択され；
（ｅ）未置換または１〜５個のＲ１３により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＦ３、
（ｇ）−ＣＨＦ２、
（ｈ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉ）−ＮＯ２、
（ｊ）未置換または１〜７個の置換基で置換されたＣ０−６アルキル−フェニルまたはＣ０−６アルキル−複素環（該置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＮＯ２、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｘｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｘｉｖ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０から独立して選択される）；
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）テトラゾリル、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＯＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＲ９ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９（式中、ｍは０、１および２から選択される整数である）、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、および
（ｖ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８はフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびチアゾリルから選択され；
該Ｒ８は未置換または１〜５個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）−ＮＯ２、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＣＨＦ２、
（ｆ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）未置換または１〜４個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル−フェニルまたはＣ１−３アルキル−ピリジル（該置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＣＮから独立して選択される）および
（ｊ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８はイミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され；
該Ｒ８は未置換または１〜３個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）未置換または１〜４個の置換基で置換された−ＣＨ２−フェニル（その置換基は（ｉ）フルオロ、
（ｉｉ）クロロ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖ）−ＣＮから独立して選択される）および
（ｅ）−ＣＦ３から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８は５−（３−ベンジル）ピラゾリル、５−（１−メチル−３−ベンジル）ピラゾリル、５−（１−エチル−３−ベンジル）ピラゾリル、５−（２−ベンジル）チアゾリル、５−（２−ベンジル−４−メチル）チアゾリルおよび５−（２−ベンジル−４−エチル）チアゾリルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎは１である整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｘは１である整数であり、ｙは１である整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩ）：
【化２】
0004688381.tif 000422
（式中、Ｒ４は、
【化３】
0004688381.tif 000423
であり、Ｒ８は下記の群：
【化４】
0004688381.tif 000424
0004688381.tif 000425
から選択され；
Ｒ１２とＲ１４はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロブチル、ＣＮ、Ｏ−シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｇは水素またはフッ素であり；そして
ｑは１または２に等しい整数である）で表される化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項２９】
下記の群：
【化５】
0004688381.tif 000426
0004688381.tif 000427
0004688381.tif 000428
0004688381.tif 000429
0004688381.tif 000430
0004688381.tif 000431
0004688381.tif 000432
0004688381.tif 000433
0004688381.tif 000434
0004688381.tif 000435
0004688381.tif 000436
0004688381.tif 000437
0004688381.tif 000438
0004688381.tif 000439
0004688381.tif 000440
0004688381.tif 000441
から選択される化合物である請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項３０】
下記の群：
【化６】
0004688381.tif 000442
0004688381.tif 000443
0004688381.tif 000444
0004688381.tif 000445
0004688381.tif 000446
0004688381.tif 000447
0004688381.tif 000448
0004688381.tif 000449
から選択される化合物である請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマー。
【請求項３１】
下記の群：
【化７】
0004688381.tif 000450
0004688381.tif 000451
0004688381.tif 000452
0004688381.tif 000453
から選択される化合物である請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
ケモカインは多様な細胞により放出されて、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位へ誘引する走化性サイトカインである（Ｓｈａｌｌ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，  ３，  １６５−１８３  （１９９１）およびＭｕｒｐｈｙ，  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎ．，  １２，  ５９３−６３３  （１９９４）で概説）。最初の二つのシステインが単一アミノ酸（Ｃ−Ｘ−Ｃ）により分離されているか、または隣接しているか（Ｃ−Ｃ）によって、Ｃ−Ｘ−Ｃ（α）およびＣ−Ｃ（β）の二種類のケモカインが存在する。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）等のαケモカインは主に好中球のために走化性であり、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシン等のβケモカインはマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球のために走化性である（Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８１，  ６６１−６６６  （１９９６））。
【０００２】
ケモカインは、Ｇタンパク質共役７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特異的な細胞表面レセプターに結合し（Ｈｏｒｕｋ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １５，  １５９−１６５  （１９９４）に概説）、これらのレセプターは「ケモカインレセプター」と称されている。それらの対応する同種リガンドに結合すると、ケモカインレセプターは関連３量体Ｇタンパク質により細胞内シグナルを変換し、細胞内カルシウム濃度の迅速な増加をもたらす。特徴的パターンでβケモカインに結合または応答する少なくとも１６種類のヒトケモカインレセプターが存在し、該パターンは下記のとおりである：  ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α，  ＭＩＰ−１β，  ＭＣＰ−３，  ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７０，  ２２１２３−２２１２８  （１９９５）；Ｂｅｏｔｅら、Ｃｅｌｌ，  ７２，  ４１５−４２５  （１９９３））；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１，  ＭＣＰ−３，  ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン，  ＲＡＮＴＥＳ，  ＭＣＰ−３］（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７０，  １６４９１−１６４９４  （１９９５）；ＣＣＲ−４（または「「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α，  ＲＡＮＴＥＳ，  ＭＣＰ−１］（Ｐｏｗｅｒら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７０，  １９４９５−１９５００  （１９９５））；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α，  ＲＡＮＴＥＳ，  ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３５，  ３３６２−３３６７  （１９９６）；およびダッフィ血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ，  ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６９，  ７８３５−７８３８  （１９９４））。βケモカインにはエオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学誘引タンパク質」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性時調節、正常Ｔ細胞で発現分泌」（「ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ」））。
【０００３】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４等のケモカインレセプターは、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患等の炎症および免疫調節異常や病気、ならびにリューマチ性関節炎やアテローム硬化症等の自己免疫病状の重要な仲介物として示されてきた。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の概説はＫｉｔａ，Ｈ．ら（Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １８３，  ２４２１−２４２６  （１９９６））により提供される。したがって、ケモカインレセプターを調節する作因はそのような異常や病気に有用であろう。ケモカインレセプターを調節する化合物は、アレルギー性関節炎、皮膚炎、結膜炎および特に気管支喘息等のアトピー性症状の治療や予防に特に有用であろう。
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）により示されるレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；エイズ）や中枢や末端神経系の変性を伴う複合疾患の病因である。このウイルスは、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。
【０００５】
ＨＩＶの複製を阻害するある種の化合物、例えば可溶性ＣＤ４タンパク質および合成誘導体（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２３８，  １７０４−１７０７  （１９８７））、硫酸デキストラン、染料のＤｉｒｅｃｔ  Ｙｅｌｌｏｗ  ５０、Ｅｖａｎｓ  Ｂｌｕｅおよびある種のアゾ染料（米国特許第５，４６８，４６９号）が示されてきた。これらの抗ウイルス作因の一部は、ＨＩＶのコートタンパク質であるｇｐ１２０の、その標的である細胞ＣＤ４糖タンパク質への結合を阻止することにより作用することが示されている。
【０００６】
ＨＩＶ−１の標的細胞への侵入は細胞表面ＣＤ４およびさらにホスト細胞の補助因子を必要とする。フシンは形質転換されたＴ細胞での成長に適合したウイルスの感染に必要な補助因子として同定されているが、フシンは、インビボではＨＩＶの主要な病原株であると思われるマクロファージ向性ウイルスの侵入を促進することはない。標的細胞への十分な侵入のために、ヒト免疫不全ウイルスはケモカインレセプター、おそらくＣＣＲ−５またはＣＸＣＲ−４ならびに主要レセプターＣＤ４を必要することが最近になって認識された（Ｌｅｖｙ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３３５（２０），  １５２８−１５３０  （Ｎｏｖ．  １４  １９９６））。ＨＩＶ−１の主要マクロファージ向性株のエンベロープ糖タンパク質により仲介される侵入の主な補助因子は、βケモカイン類のＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βに対するレセプターのＣＣＲ５である（Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８１，  ６６１−６６６  （１９９６））。ＨＩＶはそのエンベロープタンパク質（ｇｐ１２０）の領域を通じて細胞上のＣＤ４分子に結合する。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ−４結合部位は細胞表面のＣＤ４分子と相互作用して、ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ−４等の別の細胞表面レセプターに対する結合を可能とする立体配座変化を受けると考えられる。これはウイルスエンベロープを細胞表面にさらに近づけて、ウイルスエンベロープ上のｇｐ４１と細胞表面上の融合領域との相互作用を可能とし、細胞膜との融合を可能とし、ウイルス核の細胞への侵入を可能とする。βケモカインリガンドは、ＨＩＶ−１が細胞に融合することを阻止することが示されている（Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８１，  ６６７−６７３  （１９９６））。さらに、ｇｐ１２０と可溶性ＣＤ４の複合体はＣＣＲ−５と特異的に相互作用し、天然のＣＣＲ−５リガンドであるＭＩＰ−１αやＭＩＰ−１βの結合を阻害することがさらに示された（Ｗｕら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８４，  １７９−１８３  （１９９６）；Ｔｒｋｏｌａら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８４，  １８４−１８７  （１９９６））。
【０００７】
インビトロでＨＩＶ−１のコレセプターとして働かない変異ＣＣＲ−５レセプターに関してホモ接合性であるヒトはＨＩＶ−１感染に対してまれに耐性があると思われ、この遺伝的変異体の存在により免疫的に弱体化されない（Ｎａｔｕｒｅ，  ３８２，  ７２２−７２５  （１９９６））。ＣＣＲ−５の欠如はＨＩＶ−１感染からの実質的な防御を付与するように思われる（Ｎａｔｕｒｅ，  ３８２，  ６６８−６６９  （１９９６））。他のケモカインレセプターはＨＩＶ−１の一部の株により用いられるか、または非性的伝染経路によって有利に用いられるだろう。現在まで研究されたほとんどのＨＩＶ−１単離物はＣＣＲ−５またはフシンを利用しているが、一部のものはその両方ならびに関連ＣＣＲ−２ＢやＣＣＲ−３をコレセプターとして用いることができる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２（１１），  １２４０−１２４３  （１９９６））。それにもかかわらず、医薬が標的するケモカインレセプターはＨＩＶ−１の遺伝的多様性によって過度に弱体化されることはないだろう（Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３８３，  ７６８  （１９９６））。したがって、正常なケモカインレセプターを有するヒトにおいてケモカインレセプターをブロックすることのできる作因は健康な個人において感染を阻止したり、感染患者におけるウイルス進行を遅延させたり止めたりするであろう。ＨＩＶ感染に対するホストの細胞免疫応答に注意を向けることにより、ＨＩＶの全てのサブタイプに対するさらに良好な治療が提供されよう。これらの結果は、ケモカインレセプターの阻害がＨＩＶによる感染の予防や治療およびエイズの予防や治療のために実行可能な方法を提供することを示している。
【０００８】
ペプチドであるエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１およびＭＣＰ−３がケモカインレセプターに結合することが知られている。上記のように、ＣＤ８＋Ｔ細胞の上清に存在するＨＩＶ−１複製の阻害剤はβケモカインであるＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βとして特性付けられている。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、標的細胞へのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の侵入を阻害し、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、および結果として生じた後天性免疫不全症候群（エイズ）の予防および／または治療に価値のある化合物に関する。また、本発明は、その化合物を含有する医薬組成物、およびエイズそれにＨＩＶによるウイルス感染の予防と治療のための本化合物および他の薬剤の使用方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明はケモカインレセプター活性のモジュレーターであり、かつある種の炎症および免疫調節異常と病気、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息等のアトピー性症状ならびにリュウマチ性関節炎やアテローム硬化症等の自己免疫病状の予防または治療に有用な化合物に関する。さらに、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物およびケモカインレセプターが関与する病気の予防と治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関する。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、下記式Ｉ：
【００１２】
【化９】
0004688381.tif 000002
【００１３】
（式中、
Ｘは−（Ｃ０−６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−６アルキル）−、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ０−６アルキル）−、Ｃ２−１０アルケニル、およびＣ２−１０アルキニルから選択され、ここで該アルキルは未置換または１〜７個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択され、
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲ１０−、−Ｓ−および−ＳＯ−から選択され、ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキルＣ３−６−シクロアルキルから独立に選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換されており、その置換基はハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択され；
Ｒ１は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−テトラゾリル、
（４）−ヒドロキシイソオキサゾール、
（５）−ＳＯ２ＮＨＣＯ−（Ｃ０−３アルキル）−Ｒ９（ここでＲ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから独立に選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換されており、その置換基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される）および
（６）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され；
Ｒ３はフェニルおよび複素環からなる群より選択され、これは未置換または１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、−（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ３−８シクロアルキル、ナフチル、ビフェニルおよび複素環から独立に選択され、これは未置換であるか、または１〜７個のＲ１１で置換されており、Ｒ１１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され、
またはここでＲ４とＲ５は互いに結合して、未置換または１〜７個のＲ１１で置換されてもよい３〜８員の飽和環を形成してもよく、
またはここでＲ５とＲ６は互いに結合して、未置換または１〜７個のＲ１１で置換されてもよい３〜８員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）未置換または１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで置換基はヒドロキシ、シアノおよびハロから独立に選択される）、
（３）ヒドロキシ、および
（４）ハロから選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよび複素環から選択され、これは未置換または１〜７個のＲ１２により置換され、Ｒ１２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換または１〜５個のＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル（該Ｒ１３はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される）、
（ｅ）未置換または１〜５個のＲ１３により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＦ３、
（ｇ）−ＣＨＦ２、
（ｈ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉ）−ＮＯ２、
（ｊ）未置換または１〜７個の置換基で置換されたＣ０−６アルキル−フェニルまたはＣ０−６アルキル−複素環（該置換基は，
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）未置換または１〜５個の置換基により置換されたＣ１−６アルキル（各置換基はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される）、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＮＯ２、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｘｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｖ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｘｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｘｖｉ）−ＯＣ３−８シクロアルキル、および
（ｘｖｉｉ）フェニルから独立に選択される）；
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）テトラゾリル、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＯＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＲ９ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９（式中、ｍは０、１および２から選択される整数である）、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、
（ｖ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｗ）−Ｃ３−８シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、および
（ｘ）−Ｃ３−８から独立に選択され；
ｎは１、２、３および４から選択される整数であり；
ｘは０、１および２から選択される整数であり、ｙは０、１および２から選択される整数である（但し、ｘとｙの合計は２である））で表される化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーに関する。
【００１４】
一実施態様において、本発明は式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーに関し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−テトラゾリル、
（４）−ヒドロキシイソオキサゾール、および
（５）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよび複素環から選択され、これは未置換または１〜７個のＲ１２で置換され、該Ｒ１２は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換または１〜５個のＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル（該Ｒ１３はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される）、
（ｅ）未置換または１〜５個のＲ１３により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＦ３、
（ｇ）−ＣＨＦ２、
（ｈ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉ）−ＮＯ２、
（ｊ）未置換または１〜７個の置換基で置換されたＣ０−６アルキル−フェニルまたはＣ０−６アルキル−複素環（ここで該置換基は，
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＮＯ２、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｘｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｘｉｖ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０から独立に選択される）；
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）テトラゾリル、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＯＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＲ９ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９（ここでｍは０、１および２から選択される整数である）、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、および
（ｖ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０から独立に選択され；そして
すべての他のものは上記定義のとおりである。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉａ：
【００１６】
【化１０】
0004688381.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎはここで定義される通りである）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーを包含する。
【００１８】
本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉｃ：
【００１９】
【化１１】
0004688381.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸはここで定義される通りである）により表される化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーを包含する。
【００２１】
本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉｄ：
【００２２】
【化１２】
0004688381.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＸはここで定義される通りである）により表される化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーを包含する。
【００２４】
本発明のさらに好ましい化合物は、式Ｉｅ：
【００２５】
【化１３】
0004688381.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＸはここで定義される通りである）により表される化合物およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーを包含する。
【００２７】
本発明において、好ましくは、Ｒ１は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および
（３）−テトラゾリルから選択される。
【００２８】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ１は、
（１）−ＣＯ２Ｈ、および
（２）−テトラゾリルから選択される。
【００２９】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。
【００３０】
本発明において、好ましくは、Ｒ３はフェニルとチエニルからなる群より選択され、これは未置換または１〜５個の置換基で置換されてもよく、ここでその置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、および
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択される。
【００３１】
本発明において、より好ましくは、Ｒ３はフェニルとチエニルからなる群より選択され、これは未置換または１〜５個の置換基で置換されてもよく、ここでその置換基は、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）クロロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、および
（ｅ）Ｃ１−３アルキルから独立に選択される。
【００３２】
本発明において、よりさらに好ましくは、Ｒ３はフェニルからなる群より選択され、これは未置換または１〜５個の置換基で置換され、ここでその置換基は、
（ａ）フルオロ、および
（ｂ）クロロ；および
未置換チエニルから独立に選択される。
【００３３】
本発明において、さらにより好ましくは、Ｒ３は未置換フェニル、（３−フルオロ）フェニルまたは３−チエニルである。
【００３４】
本発明において、好ましくは、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００３５】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００３６】
本発明において、好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルおよびフェニルから選択される。
【００３７】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ５は水素、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチルおよびフェニルから選択される。
【００３８】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ５はイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００３９】
本発明において、好ましくは、Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルおよびフェニルからから選択される。
【００４０】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ６は水素、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００４１】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ６は水素、メチル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、好ましくは、Ｒ５とＲ６はともに結合してＣ３−８シクロアルキル環を形成する。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、さらに好ましくは、Ｒ５とＲ６はともに結合してピロリジン環を形成する。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、さらに好ましくは、Ｒ４とＲ５はともに結合してＣ３−８シクロアルキル環を形成する。この実施態様の一特徴において、Ｒ４とＲ５が結合して形成される環はシクロペンチルである。
【００４５】
本発明において、好ましくは、Ｒ７は水素、フルオロ、ヒドロキシまたはＣ１−６である。
【００４６】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ７は水素またはフルオロである。
【００４７】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ７は水素である。
【００４８】
本発明において、好ましくは、Ｘが−（Ｃ０−４アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−４アルキル）−であり、ここで該アルキルは未置換または１〜４個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチルから独立して選択され、そして
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０−、Ｓおよび−ＳＯ−から独立して選択され、そして
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換され、その置換基はハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される。
【００４９】
本発明において、さらに好ましくは、Ｘは−（Ｃ０−２アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−２アルキル）−であり、ここで該アルキルは未置換または１〜４個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
（ｄ）トリフルオロメチルから独立して選択され、そして
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１０−、−Ｓ−および−ＳＯ−から選択され、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換され、その置換基は、
ハロ、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロフェニルから独立して選択される。
【００５０】
本発明において、よりさらに好ましくは、Ｘは−（Ｃ０−２アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−２アルキル）−であり、ここで該アルキルは未置換またはフルオロにより置換され、そして
Ｙは単結合、−ＳＯ２−、−ＳＯ−および−ＮＲ１０−から選択され、そして
Ｒ１０は水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニルおよびＣ２−３アルキニルから独立して選択される。
【００５１】
本発明において、よりさらに好ましくは、Ｘは、
（１）単結合、
（２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
（３）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＦ２−、
（５）−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−および
（６）−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ−から選択される。
【００５２】
本発明において、Ｒ８はフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾロピリジル、ピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジルおよびテトラヒドロピラゾロピリジルから選択され；
該Ｒ８は未置換または１〜７個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換または１〜５個のＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル（該Ｒ１３はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、トリフルオロメチルおよび−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９とＲ１０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基で置換され、その置換基はハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロフェニルから独立して選択される。）から独立して選択され；
（ｅ）未置換または１〜５個のＲ１３により置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＦ３、
（ｇ）−ＣＨＦ２、
（ｈ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｉ）−ＮＯ２、
（ｊ）未置換または１〜７個の置換基で置換されたＣ０−６アルキル−フェニルまたはＣ０−６アルキル−複素環（該置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＮＯ２、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｘ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｘ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｘｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、および
（ｘｉｖ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０から独立して選択される）；
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）テトラゾリル、
（ｍ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＯＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｒ）−ＮＲ９ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ９（式中、ｍは０、１および２から選択される整数である）、
（ｔ）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、および
（ｖ）−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される。
【００５３】
本発明の前記実施態様の一特徴において、好ましくは、Ｒ８はフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、イミダゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリルおよびテトラゾロピリジルから選択され；
該Ｒ８は未置換または前記段落に示された１〜７個の置換基により置換されている。
【００５４】
本発明において、さらに好ましくは、Ｒ８はフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジルおよびテトラヒドロピラゾロピリジルから選択され；
該Ｒ８は未置換または１〜５個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）−ＮＯ２、
（ｄ）−ＣＦ３、
（ｅ）−ＣＨＦ２、
（ｆ）−ＣＨ２Ｆ、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）未置換または１〜４個の置換基で置換されたＣ１−３アルキル−フェニルまたはＣ１−３アルキル−ピリジル（該置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−ＣＮから独立して選択される）および
（ｊ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５５】
本発明の前記実施態様の一特徴において、好ましくは、Ｒ８はフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびチアゾリルから選択され；
該Ｒ８は未置換または前記段落に示された１〜５個の置換基により置換されている。
【００５６】
本発明において、さらにより好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロイミダゾピリジルおよびテトラヒドロピラゾロピリジルから選択され；
該Ｒ８は未置換または１〜３個の置換基により置換され、その置換基は、
（ａ）フルオロ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）未置換または１〜４個の置換基で置換された−ＣＨ２−フェニル（その置換基は（ｉ）フルオロ、
（ｉｉ）クロロ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｉｖ）−ＣＦ３、
（ｖ）−ＣＮから独立して選択される）および
（ｅ）−ＣＦ３から独立して選択される。
【００５７】
本発明の上記実施態様の一特徴において、好ましくは、Ｒ８はイミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され；
該Ｒ８は未置換または前記段落に記載の１〜３個の置換基により置換されている。
【００５８】
本発明において、よりさらに好ましくは、Ｒ８は５−（３−ベンジル）ピラゾリル、５−（１−メチル−３−ベンジル）ピラゾリル、５−（１−エチル−３−ベンジル）ピラゾリル、５−（２−ベンジル）チアゾリル、５−（２−ベンジル−４−メチル）チアゾリルおよび５−（２−ベンジル−４−エチル）チアゾリルから選択される。
【００５９】
本発明において、ｎは１、２および３から選択される整数であることが好ましい。
【００６０】
本発明において、ｘは１である整数であることがさらに好ましい。
【００６１】
本発明において、ｘは１である整数であり、ｙは１である整数であることが好ましい。
【００６２】
本発明の実施態様は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｘ、ｙおよびｎが、上記の実施態様の一つまたはその特徴にしたがって定義される式Ｉの化合物を包含するが、これらに限定されないことを理解されたい。式Ｉにおいてこれらの基の好ましい、さらに好ましい、よりさらに好ましい、非常に好ましい、さらに非常に好ましいおよび最も好ましい定義のいかなるすべての可能な組合せも本発明の範囲内にある。
【００６３】
本発明の化合物は、置換基を有するピペリジンとＲ３の環結合点において少なくとも二つの不斉中心を有する。さらに別の不斉中心が、分子上の多様な置換基の性質にしたがって存在しよう。そのような各不斉中心は二種類の光学異性体を独立して作り、混合物中のすべての可能な光学異性体とジアステレオマーおよび純粋または部分精製された化合物が本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のさらに好ましい化合物の相対立体配置は下記のようにトランス配向を有する：
【００６４】
【化１４】
0004688381.tif 000007
【００６５】
Ｒ６が水素またはメチルであるか、またはＲ５とＲ６がピロリジン環を形成する場合の本発明のさらに好ましい化合物の（シクロペンタン環上の窒素置換基の立体配置に対する）相対的立体配置は、下に示されるようにＲ３の配向に対してシスである。
【００６６】
【化１５】
0004688381.tif 000008
【００６７】
Ｒ６が水素かメチルである場合の本発明の最も好ましい化合物の（シクロペンタン環上の窒素置換基の立体配置に対する）相対的立体配置は、下に示されるようにＲ３の配向に対してｃｉｓであって該配向の窒素側鎖の（Ｒ）立体化学を有する。
【００６８】
【化１６】
0004688381.tif 000009
【００６９】
Ｒ６が水素またはメチル以外である場合の本発明のさらに好ましい化合物の（シクロペンタン環上の窒素置換基の立体配置に対する）相対立体配置は、下に示されるように該配向の１，３−シスである。
【００７０】
【化１７】
0004688381.tif 000010
【００７１】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはクロマトグラフィーによるそれらの分離は、当分野で既知なように、ここに開示された方法の適当な改良により達成してよい。それらの絶対立体化学は結晶生成物、または必要ならば既知の絶対立体配置の不斉中心を有する試薬により誘導された中間体のＸ線結晶学により決定してよい。
【００７２】
好ましい特徴において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００７３】
【化１８】
0004688381.tif 000011
【００７４】
（式中、Ｒ４は、
【００７５】
【化１９】
0004688381.tif 000012
【００７６】
であり、Ｒ８は下記の群：
【００７７】
【化２０】
0004688381.tif 000013
0004688381.tif 000014
【００７８】
から選択され；
Ｒ１２とＲ１４はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｏ−シクロブチル、ＣＮ、Ｏ−シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｇは水素またはフッ素であり；そして
ｑは１または２に等しい整数である）で表されるの化合物、および
その薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーである。
【００７９】
当業者により理解されるように、ここで用いられるハロまたはハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含するものとする。同様に、Ｃ１−８アルキル等のＣ１−８とは、該基を１、２、３、４、５、６、７または８炭素原子を直鎖または分鎖配置にて有するものと定義されるので、Ｃ１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを包含する。同様に、Ｃ０アルキル等のＣ０は直接の共有結合の存在を示すものと定義される。
【００８０】
「複素環」（もしくは「複素環の」とも称される）の用語は４〜８員の単環式環、７〜１１員の二環式システム、または１０〜１５員の三環式システムを言い、これらのどの環も飽和であるか、または（部分的または完全に）不飽和であって、かつ炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳから選択される一つ以上の異種原子（例えば１〜４個の異種原子）からなるものであり、前記の窒素とイオウの異種原子は任意に酸化されてもよく、前記窒素異種原子は任意に四級化されてもよく、環炭素は任意に酸化されてもよい（すなわちオキソにより置換される）。結合の結果として安定構造が作られるのであれば、複素環はどの異種原子または炭素原子で結合してもよい。既に定義され記載されたように、好ましい複素環は４〜８員の単環式環または７〜１１員の二環式システムである。
【００８１】
ここで用いられる「複素環」との用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシド類等の基を包含するものとする。
【００８２】
ここで用いられる「複素環」との用語は、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾトリアジニル、イミダゾチオフェニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロトリアジニル、ピラゾロチオフェニル、トリアゾロピリジル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピラジニル、トリアゾロチオフェニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロトリアゾピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピリダジニルおよびテトラヒドロインダゾリル等の基を包含することが意図されるが、これらに限定されない。
【００８３】
ここで用いられる「複素環」との用語は、テトラヒドロイミダゾピリミジル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、テトラヒドロイミダゾピリダジニル、テトラヒドロトリアゾロピリミジル、テトラヒドロトリアゾロピラジニル、テトラヒドロピラゾロピリミジル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、イミダゾチアゾリルおよびイミダゾチアジアゾリル等の基を包含することが意図されるが、これらに限定されない。
【００８４】
ここで用いられる「複素環」との用語は、オキソピリジニル（例えば、２−オキソピリジニル）、オキソピペリジニルおよびオキソピラゾリル等の基を包含することが意図されるが、これらに限定されない。
【００８５】
「チオフェニル」および「チエニル」との用語はここでは同じ意味を有し、交換可能に用いられる。同様に、「インダゾリル」と「ベンゾピラゾリル」；「ピリジニル」と「ピリジル」との用語対が交換可能に用いられる。
【００８６】
「未置換または…で置換された…」との表現で、反対の意味が示されるか、または文脈により暗示されない限り、そこで示されたすべての化学基を、その用語が現れた特定の定義において言及するものとする。さらに、その表現の「置換された」との用語は、示された化学基において単置換または多置換が化学的に許容される程度までの（示された置換基による）単置換または多置換を包含する。よって、例えば、「水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから独立して選択され、これは未置換または１〜３個の置換基により置換され、…」との表現は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、一置換および二置換および三置換のＣ１−６アルキル、一置換および二置換および三置換のＣ５−６シクロアルキル、一置換および二置換および三置換のベンジルおよび一置換および二置換および三置換のフェニルを包含する。
【００８７】
本発明を具体化することは、実施例およびここに開示の化合物を使用することである。
【００８８】
本発明の具体的な化合物は、下記の群：
【００８９】
【化２１】
0004688381.tif 000015
0004688381.tif 000016
0004688381.tif 000017
0004688381.tif 000018
0004688381.tif 000019
0004688381.tif 000020
0004688381.tif 000021
0004688381.tif 000022
0004688381.tif 000023
0004688381.tif 000024
0004688381.tif 000025
0004688381.tif 000026
0004688381.tif 000027
0004688381.tif 000028
0004688381.tif 000029
0004688381.tif 000030
【００９０】
から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーを包含する。
【００９１】
さらに、本発明の具体的な化合物は、下記の群：
【００９２】
【化２２】
0004688381.tif 000031
0004688381.tif 000032
0004688381.tif 000033
0004688381.tif 000034
0004688381.tif 000035
0004688381.tif 000036
0004688381.tif 000037
0004688381.tif 000038
【００９３】
から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーを包含する。
【００９４】
本発明の一特徴は、下記の群：
【００９５】
【化２３】
0004688381.tif 000039
0004688381.tif 000040
0004688381.tif 000041
0004688381.tif 000042
【００９６】
から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーである。
【００９７】
本化合物は、効果的な量の該化合物の投与からなる、ケモカインレセプター活性を調節する必要とする患者における該調節の方法に有用である。
【００９８】
本発明は、ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての前記化合物の使用に関する。特に、これらの化合物は、ＣＣＲ−５および／またはＣＣＲ−３等のケモカインレセプターのモジュレーターとして有用である。
【００９９】
ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の利用は、ＣＣＲ−５結合の測定に容易に適合可能なＶａｎ  Ｒｉｐｅｒら（Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １７７，  ８５１−８５６  （１９９３））開示されたようなケモカイン結合のアッセイやＤａｕｇｈｅｒｔｙら（Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １８３，  ２３４９−２３５４  （１９９６））により開示されたようなＣＣＲ−３結合のアッセイ等の当分野で既知の方法により示されよう。興味のあるレセプターを発現する細胞系としては、ＥＯＬ−３またはＴＨＰ−１等のレセプターを自然に発現するもの、またはＣＨＯ、ＲＢＬ−２Ｈ３、ＨＥＫ−２９３等の組換えレセプターを発現するように作られた細胞が挙げられる。例えば、ｃｃｒ３をトランスフェクトされたＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞系は、１９９６年４月５日付けでＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−１２０７９として米国メリーランド州、ロックビルのアメリカンタイプカルチャーコレクションにおいて制限された寄託に置かれている。細胞におけるＨＩＶ感染拡大の阻害剤として本発明による本発明の利用が、Ｎｕｎｂｅｒｇら（Ｊ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ６５（９），  ４８８７−４８９２  （１９９１））により開示されたＨＩＶ定量アッセイ等、当分野で既知の方法により示されよう。
【０１００】
特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいて、ＣＣＲ−５またはＣＣＲ−３レセプターに対して、通常約１μＭ未満のＩＣ５０を有する結合活性を有した。そのような結果はケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての使用における本化合物の本質的な活性を示すものである。
【０１０１】
哺乳動物のケモカインレセプターは、ヒト等の哺乳動物において好酸球および／またはリンパ球に対して干渉または促進を行う標的を提供する。ケモカインレセプター機能を抑制または促進する化合物は治療目的のために好酸球および／またはリンパ球機能を調節するために特に有用である。したがって、本発明は多様な炎症おび免疫調節異常および疾患、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息等のアトピー性症状ならびにリュウマチ性関節炎やアテローム硬化症等の自己免疫病状の予防および／または治療に有用な化合物に関する。
【０１０２】
例えば、哺乳動物ケモカインレセプター（例えば、ヒトケモカインレセプター）の一つ以上の機能を抑制する本化合物を投与して、炎症を抑制する（すなわち、低減または予防する）。その結果、白血球移動、走化性、（例えば酵素、ヒスタミンの）エキソサイトーシスまたは炎症メディエーターの放出等、一つ以上の免疫プロセスが抑制される。例えば、（例えば、喘息の）炎症部位に対する好酸球の浸透は本方法により抑制することができる。
【０１０３】
同様に、哺乳動物のケモカインレセプター（例えば、ヒトケモカイン）の一つ以上の機能を促進する本化合物を投与して、白血球の移動、走化性、（例えば酵素、ヒスタミンの）エキソサイトーシスまたは炎症メディエーターの放出等、炎症応答を刺激（誘導または増強）して炎症プロセスの有利な刺激をもたらす。例えば、好酸球を補充して寄生感染と戦うことができる。
【０１０４】
ヒト等の霊長類に加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ゲッ歯またはネズミ科の種等の、しかしこれらに限定されない哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法は、鳥類種（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施することができる。
【０１０５】
炎症および感染に関連した病気および症状は本発明の方法を用いて治療することができる。好ましい実施態様において、病気または症状は、炎症応答を調節するために好中球および／またはリンパ球の作用を抑制または促進するものである。
【０１０６】
ケモカインレセプター機能の阻害剤で治療することのできるヒトまたは他の種の病気または症状としては、呼吸アレルギー性疾患、例えば喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺臓炎、好酸性肺炎（例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ症候群、慢性好酸性肺炎）、遅延タイプの過敏症、間質肺病（ＩＬＤ）（例えば突発性肺繊維症、またはリューマチ性関節炎に関連したＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、多筋炎または皮膚筋炎）、全身アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロポリン類に対するもの）、昆虫毒アレルギー；自己免疫病、例えばリューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、少年期発生糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、Ｂｅｈｃｅｔ病；（例えば移植における）移植片拒絶、例えば同種移植拒絶または移植片対宿主反応；炎症性腸疾患、例えばＣｒｏｈｎ病や潰瘍性大腸炎；椎骨関節症；硬皮症；乾癬（Ｔ細胞仲介乾癬等）および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（例えば、壊死をもたらす皮膚過敏性脈管炎）；好酸性縮瞳、好酸性繊維束炎；皮膚または器官の白血球浸透を有するガン等の炎症またはアレルギー性疾患または症状が挙げられるが、これらに限定されない。再灌注傷、アテローム硬化、ある種の血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒素（例えば、敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多筋炎、皮膚筋炎等の、しかしこれらに限定されない所望とされない炎症反応が抑制される他の病気または症状を治療することができる。
【０１０７】
ケモカインレセプター機能の促進剤により治療することのできるヒトまたは他の種の病気または症状としては、例えばエイズ等の免疫不全症候群を有する個人、または免疫抑制を引き起こす放射線治療、化学療法、自己免疫病の治療または他の薬剤治療（例えばコルチコステロイド治療）を受けた個人における免疫抑制；レセプター機能の先天的な欠陥または他の原因による免疫抑制；および線虫（回虫）；（Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉａｓｉｓ、Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｉａｓｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）；吸虫（ジストマ）（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉａｓｉｓ）、条虫（さなだむし）（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、Ｔａｅｎｉａｓｉｓ  ｓａｇｉｎａｔａ、Ｃｙｓｔｉｃｅｒｃｏｓｉｓ）；内臓を犯す虫、内臓を犯す幼虫移行症（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ）、好酸性胃腸炎（Ａｎｉｓａｋｉ  ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）等の寄生虫感染等の、しかしこれらに限定されない寄生虫による病気等の感染病等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
したがって、本発明の化合物は多様な炎症および免疫調整異常と病気、アレルギー性疾患、アレルギー性症状、アトピー性症状ならびに自己免疫病状の予防または治療に有用である。
【０１０９】
もう一つの特徴において、本発明は、ＣＣＲ−５および／またはＣＣＲ−３等のケモカインレセプターの推定上の特異的アゴニストまたはアンタゴニストを評価するために用いてもよい。したがって、本発明は、ケモカインレセプターの活性を調節する化合物の調製とスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は、さらに効力のある化合物の優れたスクリーニング道具であるレセプター変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害によってケモカインレセプターに対する他の化合物の結合部位の確立または決定に有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−５および／またはＣＣＲ−３等のケモカインレセプターの推定上の特異的モジュレーターの評価にも有用である。当分野で理解されるように、上記ケモカインレセプターの特定のアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価は、これらのレセプターに対する高い結合親和性を有する非ペプチジル（代謝耐性のある）化合物の入手可能性の欠如により阻止されている。よって、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される市販製品である。
【０１１０】
さらに、本発明は、本発明の化合物を医薬キャリヤーまたは希釈剤と組合わせてなる、ヒトおよび動物においてケモカインレセプター活性を調節する医薬の製造方法に関する。
【０１１１】
さらに、本発明は、レトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療およびエイズ等の結果として起こる病理学的症状発症の治療または遅延におけるこれら化合物の使用に関する。エイズの治療およびＨＩＶによる感染の予防または治療は、症状がある、ないにかかわらず、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）およびＨＩＶに対する実際または潜在的な暴露等の広い範囲のＨＩＶ感染状態の治療を包含するが、これらに限定されないものとして定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば輸血、器官移植、体液の交換、刺し傷、偶然の針の突き刺し、または手術中の患者血液にさらされることにより、ＨＩＶに対する過去の疑われる暴露後、ＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。
【０１１２】
本発明の好ましい特徴において、本化合物は、ケモカインのケモカインレセプターへの結合を阻害するのに効果的な量の本化合物に標的細胞を接触させることからなる、標的細胞のＣＣＲ−５またはＣＣＲ−３等のケモカインレセプターに対するケモカインの結合を阻害する方法に用いてよい。
【０１１３】
上記方法で治療される対象は、ケモカインレセプター活性の調節が所望とされる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。ここで用いられる「調節」とは、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、逆アゴニズムおよび／または部分アゴニズムを包含するものとする。本発明の好ましい特徴において、調節とはケモカインレセプター活性のアンタゴニズム（拮抗）を意味する。「治療効果のある量」との用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められる組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘引する本化合物の量を意味する。
【０１１４】
ここで用いられる「組成物」との用語は、特定量の特定成分からなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られるすべての生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、キャリヤー、希釈物または賦形剤が処方物の他の成分に対して適合性があり、かつその受容者に対して有害でないものでなければならない。
【０１１５】
化合物の「投与」または化合物を「投与する」との用語は、治療の必要な個人に本発明の化合物を提供することを意味すると理解されたい。
【０１１６】
ケモカインレセプター活性を調節することにより、炎症および免疫調整異常と病気、例えば喘息やアレルギー性疾患、ならびにリュウマチ性関節炎やアテローム硬化症等の自己免疫病状および上記の病的状態を予防し、治療する同時治療は、本発明の化合物と、それらの利用が既知られている他の化合物との組合せにより示される。
【０１１７】
例えば、炎症の治療または予防において、本化合物はオピエートアゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤等のリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤等のインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、またはサイトカインを抑制する抗炎症剤等の抗炎症剤または鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コジエン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スルフェンタニル、サンリンダック、テニダップ等の化合物と組合わせて用いてもよい。同様に、本化合物は、痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム等の効力増強剤；フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロプルヘキセドリン、またはｌｅｖｏ−デソキシ−エフェドリン等の充血緩和剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキシトラメトルファン等の抗咳剤；利尿剤；および鎮痛または非鎮痛アンチヒスタミンとともに投与してよい。同様に、本発明の化合物は、本発明が有用な病気または症状の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の医薬と用いてもよい。そのような他の医薬は、それらが通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または連続的に投与してよい。本発明の化合物が一種類以上の他の医薬と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の化合物を含有する医薬組成物が望ましい。したがって、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に一種類以上の他の有効成分も含有する組成物が挙げられる。別々または同一の医薬組成物で投与される、本発明の化合物と組合わせてもよい他の有効成分の具体例としては、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２；（ｂ）ステロイド類、例えばベルコメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパミシンおよび他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制剤；（ｄ）アンチヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、ターフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（ｅ）非ステロイド系抗喘息剤、例えばβ２−アゴニスト（ターブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばプロピオン酸誘導体（アミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロクセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルコロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸およびトルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸エステル類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカインレセプター、特にＣＸＣＲ−４、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３およびＣＣＲ−５の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤等のコレステロール低下剤（ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラット、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；（ｋ）抗糖尿病剤、例えばインシュリン、スルフォニル尿素類、ビグアニド類（メトフォルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン類（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンベータの調製物（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β）；（ｍ）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸およびその前医薬、代謝拮抗物質、例えばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、および細胞障害性ガン化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。第二の有���成分に対する本発明化合物の重量比は変えてもよく、各成分の有効投与量に基づくであろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられよう。よって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組合わせる場合、本発明化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の有効成分の組合せも通常は上記範囲内にあるが、それぞれの場合で各有効成分の有効投与量を用いなければならない。
【０１１８】
さらに、本発明は、本発明化合物と、エイズの予防または治療に有用な一種類以上の薬剤との組合せに関する。例えば、前暴露および／または後暴露の期間にかかわりなく、本発明の化合物は、当業者に知られている有効量のエイズ抗ウイルス剤、免疫モジュレーター、抗感染剤またはワクチンと組み合わされて効果的に投与されよう。
【０１１９】
【表１】
0004688381.tif 000043
0004688381.tif 000044
0004688381.tif 000045
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【０１２０】
【表２】
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0004688381.tif 000049
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【０１２１】
【表３】
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【０１２２】
【表４】
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【０１２３】
本発明の化合物とエイズ抗ウイルス剤、免疫モジュレーター、抗感染剤またはワクチンとの組合せの範囲は上記表のリストに限定されないが、エイズの治療に有用な医薬組成物との組合せを原則的に包含することを理解されたい。
【０１２４】
好ましい組合せは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤による同時または交互の治療である。組合せの任意の第四成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩ等のＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。組合せ治療のための好ましい薬剤は、ジドブジン、ラミブジン、スタブジン、エファビレンズ、リトナビル、ネルフィナビル、アバカビル、インジナビル、１４１−Ｗ９４（４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサ−アミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、およびデルビルジンが挙げられる。ＨＩＶプロテアーゼの好ましい阻害剤はインジナビルであり、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボ−キサミド）−ピペラジニル））−ペンタン−アミドエタノレートの硫酸塩であり、Ｕ．Ｓ．５，４１３，９９９にしたがって合成される。インジナビルは通常８００ｍｇの投与量で一日３回投与される。ＨＩＶプロテアーゼの他の好ましい阻害剤としてネルフィナビルとリトナビルが挙げられる。ＨＩＶ逆転写酵素の好ましい非ヌクレオチド阻害剤としては（−）６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピルエチニル−４（Ｓ）−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンが挙げられ、これはＥＰ０，５８２，４５５に開示された方法により調製してよい。ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの調製もＥＰＯ  ０，４８４，０７１に記載されている。これらの組合せはＨＩＶの感染の蔓延と程度を制限する予期されない効果を有しよう。本発明化合物との好ましい組合せとしては、（１）ジドブジンとラミブジン；（２）スタブジンとラミブジン；（３）エファビレンズ；（４）リトアビル；（５）ネルフィナビル；（６）アバカビル；（７）インジナビル；（８）１４１−Ｗ９４；および（９）デラビルジンが挙げられる。本発明化合物との好ましい組合せとしては、さらに（１）インジナビル＋エファビレンズまたは（−）６−クロロ−４（Ｓ）−シクロプロピルエチニル−４（Ｓ）−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンおよび任意にＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビル、およびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣのいずれかである。
【０１２５】
上記表中の化合物ＡはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミドであり、好ましくはその硫酸塩として投与される。化合物ＡはＵＳ５６４６１４８に記載されているように調製することができる。
【０１２６】
そのような組合せにおいて、本発明の化合物と他の有効薬剤を別々または同時に投与してよい。さらに、一要素の投与は他の有効薬剤の投与前、同時、またはその後であってよい。
【０１２７】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、くも膜下槽注射または点滴、皮下注射、または移植）、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下または局所の投与経路により投与してもよいし、各投与経路に適する慣用の非毒性の薬学許容キャリヤー、アジュバントおよびベヒクルを含む適当な投与単位処方物の形で単独または共に処方してもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等、温血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトでの使用に効果的である。
【０１２８】
本発明化合物を投与するための医薬組成物は便利には投与単位形で示され、薬学の分野でよく知られている方法により調製してもよい。すべての方法は、有効成分を、一種類以上の補助成分を構成するキャリヤーに配合する工程を有する。通常、医薬粗製物は、有効成分を、液体キャリヤーまたは微粉砕された固体キャリヤーまたはその両方に均一かつ緊密に配合し、次に必要であればその生成物を所望の処方物に形付けることにより調製される。医薬組成物には、活性のある目的化合物を、病気のプロセスまたは症状に対して所望の効果を与えるために十分な量で含有させる。ここで用いられる「組成物」との用語は、特定の成分を特定の量で含有する生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接的に得られるすべての生成物を包含するものとする。
【０１２９】
有効成分を含有する医薬組成物は経口使用、例えば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬性または軟性カプセルまたはシロップかエリキシルに適する形であってよい。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造で本分野に既知の方法にしたがって調製してよく、そのような組成物は、薬学的に優れて心地よい調製物を提供するために、甘味剤、調味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される一種類以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は被覆していなくてもよく、または胃腸管で崩壊と吸収を遅らせることにより長期間にわたって持続作用を提供する既知の方法により被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート等の時間遅延材料を用いてもよい。これらは米国特許第４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４で開示された方法によって被覆して調節放出用の浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【０１３０】
経口使用の処方物は、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬性ゼラチン錠剤として、または有効成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟性ゼラチン錠剤として提供されてもよい。
【０１３１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合させた有効成分を含有する。そのような賦形剤は沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散または湿潤剤は天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシカテノール、または脂肪酸とポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のへキシトールとから得られた部分エステルとのエチレンオキシド縮合生成物、または脂肪酸と無水へキシトールから得られた部分エステル、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとのエチレンオキシド縮合生成物であってよい。水性懸濁液は一種類以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、一種類以上の着色剤、一種類以上の調味剤、およびシュクロースまたはサッカリン等の一種類以上の甘味剤を含有してもよい。
【０１３２】
油状懸濁液は、有効成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油、または液体パラフィン等の鉱油に懸濁させることのよって処方してもよい。油状懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、硬性パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。上記に挙げたような甘味剤、および調味剤を添加して心地よい経口調製物を提供してよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【０１３３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末または顆粒は、分散または湿潤剤、沈殿防止剤および一種類以上の保存剤と組み合わされた有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤は上記で既に示されたものにより例示される。さらに賦形剤、例えば甘味剤、調味剤および着色剤も存在してよい。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形にあってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油またはピーナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールとから得られたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。これらのエマルジョンは甘味剤と調味剤を含有してもよい。
【０１３５】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュクロースを用いて処方してよい。そのような処方物は粘滑薬、保存剤および調味剤および着色剤を含有してもよい。
【０１３６】
薬学組成物は滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態にあってもよい。この懸濁液は、上記の適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いる既知技術にしたがって処方してよい。滅菌の注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性で非経口的に許容性のある希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用してもよい許容性のあるベヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として便利に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等の無刺激不揮発性油を用いてよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は注射可能な調製物に利用できることがわかっている。
【０１３７】
本発明の化合物は、医薬の直腸投与のために座薬の形で投与してもよい。これらの組成物は通常の温度では固体であるが直腸温度では液体となるために直腸内で溶解して医薬を放出する適当な非刺激性の賦形剤に医薬を混合することにより調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１３８】
局所的な利用に関しては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。（この適用の目的のために、局所的な適用は口腔洗浄薬とうがい薬を包含するものとする。）
さらに、本発明の医薬組成物と方法は、上記の病的症状の治療に通常適用される、ここで示された他の治療有効化合物からなってよい。
【０１３９】
ケモカインレセプター調節を必要とする症状の治療または予防において、適当な投与量範囲は一般に約０．０１〜５００ｍｇ／患者体重（ｋｇ）／日であり、これを単一または複数の用量で投与することができる。好ましくは、投与量の範囲は約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な投与量範囲は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内において、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与のために、本組成物は好ましくは１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤形で提供して、治療すべき患者に対して投与量を症状に適合させる。本化合物は１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回または２回の投薬で投与してよい。
【０１４０】
しかし、特定の患者に対する特定の投与量範囲と投与回数は、使用される特定化合物の活性等の多様な因子、該化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事および投与時間、排出速度、医薬の組合せ、特定の症状の程度および治療を受けるホストに基づくものであって、それらに応じて変更してもよいことを理解されたい。
【０１４１】
本発明化合物の幾つかの調製方法は下記の図式と実施例で示される。出発材料は既知の操作または示されるように作られる。
【０１４２】
【化２４】
0004688381.tif 000053
【０１４３】
本発明の範囲内の化合物合成に用いることのできる中間体としての１−３等、桂皮酸エステルの調製を図式１に詳細に示す。構造１−３の桂皮酸エステルは商業的に得ることができ、または水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドナトリウム、リチウムまたはカリウム、ｔ−ブトキシドカリウム等、他の塩基の存在下に、適当な芳香族アルデヒド１−１を１−２等のホスホノ酢酸エステルと反応させることにより合成することができる。アルデヒド１−１は商業的に得ることができ、または市販の材料から多様な方法（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  １２７０−１２７１  （１９９２）を参照）で調製することができる。
【０１４４】
【化２５】
0004688381.tif 000054
【０１４５】
本発明の範囲内においてＣ−４アリール置換基を有するシクロペンタン中間体の調製を図式２に詳細に示し、分割工程がなされる場合、非ラセミシクロペンタン誘導体を調製するのに使用することができる。触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンの存在下、還流下のＴＨＦ中で、２−（（トリメチルシリル）メチル）−２−プロペン−１−イルアセテート（２−２）による２−１等のトランス桂皮酸エステル（図式１を参照）の処理によりエキソ−メチレンシクロペンタン２−３を得た。該エステルの加水分解は、メタノールまたはＴＨＦ中で水酸化ナトリウムかリチウム水溶液等による幾つかの方法で行って、ラセミ酸２−４を得ることができる。鏡像体の分割を、イソプロパノールまたは他の適当な溶媒を用いた（Ｒ）−（＋）−または（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンとの塩の分別結晶により行って、塩２−５と２−６を得ることができる。非ラセミ酸２−７と２−８を酸性化と抽出により回収する。非ラセミ体２−９と２−１０への再エステル化は、トリメチルシリルジアゾメタンによるか、またはメタノール中での酸触媒エステル化等による多様な方法により行うことができる。
【０１４６】
【化２６】
0004688381.tif 000055
【０１４７】
本発明の範囲内においてＣ−４アリール置換基を有する非ラセミシクロペンタン中間体の他の調製を図式２Ａに詳細に示す。シクロペンタン酸２−４を標準条件下で触媒量のＤＭＦを有する塩化メチレン中の塩化オキサリル等により酸塩化物２−１１へ変換するか、またはＴＥＡを塩基として有するエーテル中の塩化トリメチルアセチルによりその場で調製される混合無水物２−１２に変換した後、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン２−１３の前もって形成されたリチウム塩との反応により、二種類の非ラセミジアステレオマー生成物２−１４と２−１５を得て、これらは次にクロマトグラフィーにより分離される。標準条件下、水酸化リチウムおよび過酸素水素またはトリメチルアミン−Ｎ−オキシド等による各ジアステレオマーの加水分解により二種類の非ラセミ酸２−７と２−８を得る。もしくは、分離前に増加量の所望のジアステレオマー２−１４を得るために、出発材料のトランス桂皮酸２−１６（図式１）のキラルトランス桂皮酸エステル２−１７への同様な変換後、図式２に詳細に示されるように２−（（トリメチルシリル）メチル）−２−プロペン−１−イルアセテート（２−２）との環形成反応により、２−１４：２−１５の６０：４０生成混合物を得る。
【０１４８】
【化２７】
0004688381.tif 000056
【０１４９】
本発明の範囲内において幾つかの１，３，４−三置換シクロペンタンの調製を図式３に示す。例えば、エーテルまたはＴＨＦ等の適当な溶媒中で、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムによるエステル３−１（ラセミ体または非ラセミ体）（図式２）を還元することにより第一アルコール３−３を得る。もしくは、例えばＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムによる酸３−２（ラセミ体または非ラセミ体）（図式２または２Ａ）による還元によりアルコール３−３も得られるだろう。Ａｒ部分が図式２に示されるように塩分割できない場合、代りの分割を、キラルＨＰＬＣ法を用いて行い、３−３の鏡像体を分離することができる。３−３のアルデヒド３−４への酸化は、低温下ＤＭＳＯおよび塩化オキサリル等を用いた後にトリエチルアミンによるか（Ｓｗｅｒｎ酸化）、またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナンによるか、触媒量のＴＰＡＰの存在下、Ｎ−メチルモルホリンによるか、または多様な三酸化クロム系試薬を用いた多くの方法で実施することができる（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  １１６７−１１７１  （１９９２）を参照）。次に、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはメタノール等の適当な溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、３−４によるピペリジン３−５等の環状アミンの還元的アルキル化（図式１２〜２９を参照）により３−（（４−置換ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン誘導体３−６を得る。ピペリジンのＲ基がオゾンに対して安定である場合、エキソ−メチレンのオゾン分解後に硫化ジメチルによる還元仕上げによりケトン３−７を得る。もしくは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下に触媒の四酸化オスミウムを用いる段階的酸化後、中間体ジオールの過ヨウ酸ナトリウム切断によって、３−７を３−６から得ることができる。上記のように水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、Ｄ−および／またはＬ−アミノ酸エステル、例えばグリシン（Ｒ」＝Ｈ）、アラニン（Ｒ」＝Ｍｅ）、バリン（Ｒ」＝イソ−Ｐｒ）、ロイシン（Ｒ」＝ｉｓｏ−Ｂｕ）、イソロイシン（Ｒ’＝ｓｅｃ−Ｂｕ）、シクロプロピルアラニン（Ｒ」＝ＣＨ２ｃｙｃＰｒ）、シクロブチルアラニン（Ｒ」＝ＣＨ２ｃｙｃＢｕ）、シクロヘキシルグリシン（Ｒ」＝ｃｙｃＨｅｘ）のメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジルまたは４−メトキシベンジルエステル、またはＮ−アルキルアミノ酸、例えばＮ−メチルグリシン（Ｒ’＝Ｍｅ）、または環状アミノ酸、例えばプロリン（Ｒ’Ｒ」＝−（ＣＨ２）３−）の、３−７による第二の還元アルキル化によって３−８を得る。ｔ−ブチルおよび４−メトキシベンジルエステルのために、エーテル中ＨＣｌ、ＴＦＡまたはギ酸等、Ｒ基が安定な条件下での該エステルの最終脱保護、ベンジルエステルのための水素化またはアルキルまたはベンジルエステルのための標準的加水分解により、本発明の範囲内にあり、かつケモカインレセプターモジュレーターでありうる最終生成物３−９を得る。二種類の個々のＣ−１異性体（シクロペンチル骨格かアミノ酸のいずれかがラセミ体である場合、４種類のジアステレオマー）を、フラッシュクロマトグラフィー、調製用ＴＬＣまたはＨＰＬＣ法により終わりから二番目のエステル３−８および／または最終化合物３−９のいずれかとして分離することができる。
【０１５０】
【化２８】
0004688381.tif 000057
【０１５１】
本発明の範囲内における幾つかの１，３，４−三置換シクロペンタンの調製の他の経路を図式４に示す。図式３においてピペリジンのＲ基がオゾンまたは四酸化オスミウム／過ヨウ酸ナトリウムに対して安定でない場合、オキソ−メチレンの酸化はピペリジンの還元的アルキル化の前に実施することができる。例えば、アルコール４−１（図式３）のオゾン分解とそれに続く硫化ジメチルによる還元仕上げによりケトン−アルコール４−２を得る。ケトン−アルデヒド４−３への酸化は、Ｎ−メチルモルホリン／ＴＰＡＰによるか、またはＳｗｅｒｎ条件下に図式３に記載されたように行うことができる。次に、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはメタノール等の適当な溶媒中で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、４−３のアルデヒドによる４−置換ピペリジン４−４の選択的還元アルキル化（図式１２〜２９を参照）により、３−（（４−置換ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン誘導体４−５（３−７と同じもの）を得る。これは次に図式３に記載のように最終生成物４−６に変換することができる。
【０１５２】
【化２９】
0004688381.tif 000058
【０１５３】
本発明の範囲内における幾つかの１，３，４−三置換シクロペンタンの他の調製経路を図式５に示す。多様なアミノ酸エステル（図式３を参照）のケトンアルコール５−１の還元アルキル化（図式４）によりアルコール５−２と５−３を得て、このうち５−２が主要な生成物であり（Ｒ」が（Ｓ）の場合、低いＲｆ、Ｒ」が（Ｒ）の場合、高いＲｆ）、そして５−３がマイナー生成物である（Ｒ」が（Ｓ）の場合、高いＲｆ、Ｒ」が（Ｒ）の場合、低いＲｆ）。個々のジアステレオマー（両反応物が非ラセミ体の場合、２であり、一つのみが非ラセミ体である場合４である）の分離をこの中間工程または後の工程で行うことができる。５−２の酸化および／または５−３のアルデヒド５−４への酸化は工程３に記載されたように、好ましくは第二Ｎ−Ｈの存在のためにＮ−メチルモルホリン／ＴＰＡＰをここで用いて行うことができる。次に、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはメタノール等の適当な溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、５−４のアルデヒドによる４−置換ピペリジン５−５の還元アルキル化（図式１２〜２９を参照）により、３−（（４−置換ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン誘導体５−６を得る。中間体エステル５−６を次に図式３に記載のように最終生成物に変換することができる。
【０１５４】
【化３０】
0004688381.tif 000059
【０１５５】
Ｃ−１異性体選択性を逆にする図式５の中間体５−２と５−３の他の調製を図式５Ａに示す。５−１のアルコール部分のシリル化（図式４）によりシリルエーテル５−１０が得られる。もしくは、アルコール５−８のシリル化（図式３）により５−９が得られ、オゾン分解によって、シリルエーテル５−１０を得ることもできる。ここで、シリルエーテル５−１０を用いる上記アミノ酸エステルの還元アルキル化により、図式５で５−２と５−３に関して得られるのとは基本的に反対の比率で生成物５−１１と５−１２を得る。次に、ＴＢＡＦ脱シリル化により主に５−３を得る。よって、好ましいＣ−１配向が、所望の最終化合物の要件に応じて選択することができる。
【０１５６】
【化３１】
0004688381.tif 000060
【０１５７】
Ｒ’がＭｅである場合、図式５の中間体５−２または５−３および図式５Ａの中間体５−１１と５−１２の他の調製を図式５Ｂに示す。５−１３がケトン５−１（Ｒｂ＝Ｈ）または５−１０（Ｒｂ＝ＴＢＤＭＳ）による還元アミン化で形成される場合、水素およびメタノール中１０％  Ｐｄ／ＣかＰｅｒｌｍａｎの触媒等、触媒の存在下、または１，２−ジクロロエタン中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムによる標準的反応により、ホルムアルデヒドによる５−１３の第二の還元アミン化によりメチル化中間体５−１４を得る。これらの中間体をさらに図式５および／または５Ａに記載のように最終生成物に仕上げることができる。
【０１５８】
【化３２】
0004688381.tif 000061
0004688381.tif 000062
【０１５９】
本発明の範囲内における幾つかの１，３，４−三置換シクロペンタンの他の調製経路を図式６に示す。例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、ケトン−アルコール６−１（図式４、ラセミ体または非ラセミ体）によるベンジルアミンの還元アルキル化により、６−２を得て、これを標準条件下メタノール中、Ｐｄ／ＣまたはＰｅａｒｌｍａｎの触媒等、パラジウム触媒の存在下でかつ圧力下の水素または還流下のギ酸アンモニウムを用いて水素化して第一アミン６−３を得ることができる。アミンと塩化ＣＢＺまたは無水Ｂｏｃとの反応により、アミン保護カルバメート６−４と６−５を、分離可能なＣ−１異性体混合物として得る。アルデヒド６−６と６−７への酸化をＳｗｅｒｎ条件下またはＮ−メチルモルホリン／ＴＰＡＰを用いて実施する。Ｃ−３とＣ−４置換基に対するＣ−１の相対的立体化学を、アルコール６−４と６−５またはアルデヒド６−６と６−７に関するＮＭＲ  Ｎｏｅ実験により決定した。次に、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはメタノール等の適当な溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、個々のアルデヒド６−６と６−７による４−置換ピペリジン６−８の還元アルキル化により、Ｃ−１アミノ保護異性体３−（（４−置換ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン誘導体６−９と６−１０をそれぞれ得る。ピペリジンＲ基の安定性に基づき、ＴＦＡ（Ｒａ＝ｔ−ブチル）または標準水素化（Ｒａ＝Ｂｎ）によるＣ−１アミノの脱保護によりアミン６−１１と６−１２を得る。次に、これらのアミンを、２−オキソ吉草酸（Ｒ」＝ｎ−Ｐｒ）、４−メチル−２−オキソ吉草酸（Ｒ」＝イソ−Ｂｕ）、２−オキソフェニル酢酸（Ｒ」＝Ｐｈ）等の２−オキソ−酢酸により、上記のようにそれぞれ還元アルキル化して、最終化合物６−１３と６−１４と６−１５と６−１６をＲ」異性体混合物として得ることができる。Ｒ」＝イソ−Ｂｕと非ラセミ体シクロペンチル骨格の場合、これらの化合物と図式５で得られたものとのＨＰＬＣ比較により最終生成物と中間体の立体化学的帰属が可能となった。
【０１６０】
【化３３】
0004688381.tif 000063
【０１６１】
本発明範囲内において幾つかの１，３，４−三置換シクロペンタンの他の調製経路を図式７に示す。例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、アルキルアミンのケトン７−１（図式３または４）による還元アルキル化により、７−２を、分離可能なＣ−１異性体混合物として得る。もしくは、カルバメート７−３（図式６を参照）を、１−ブロモ−２−メチルプロプ−２−エン等のハロゲン化アルキルまたはアリルおよびＤＭＦ中の水素化ナトリウム等の強塩基によりアルキル化することができ、続いて標準条件下に水素化してそのアリルを還元する。ＲａがＢｎである場合、ＣＢＺの除去が同時に起こって同一のアミン中間体７−２を得ることができる。Ｒａがｔ−ブチルである場合、７−２を得るためにＴＦＡによる次の反応が必要とされる。臭化酢酸ｔ−ブチルまたはベンジルによる該アミンのアルキル化により７−５を得て、これは図式３に記載のように所望の最終化合物７−６に変換することができる。
【０１６２】
【化３４】
0004688381.tif 000064
【０１６３】
本発明範囲内において幾つかの１，３，４−三置換シクロペンタンの他の調製経路を図式８に示す。例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、グリシンｔ−ブチル、ベンジルまたはＰＭＢエステルのケトン−アルコール８−１による還元アルキル化（図式４）により、８−２をＣ−１異性体混合物として得る。ケトンまたはアルデヒドによる第二の還元アルキル化によりＮ−アルキルグリシン誘導体８−３と８−４を得て、これらは第二のアルキル化の前および／またはその後のいずれかにおいてクロマトグラフィーにより分離することができる。また、これらの工程の順番を逆にして、最初に８−１によるアミンの還元アルキル化により８−５を得た後、図式７におけるように臭化酢酸アルキルまたはベンジルによるアルキル化により８−３と８−４を得てもよい。一般的に、これらの反応によって８−３を主要生成物として得る。アルコール８−３と８−４のそれぞれの酸化を、Ｓｗｅｒｎ条件下またはＮ−メチルモルホリン／ＴＰＡＰ法のいずれかを用いて行ってアルデヒド中間体を得た後、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはメタノール等の適当な溶媒中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、４−置換ピペリジンピペリジン８−６の第二または第三の還元アルキル化を行い、３−（（４−置換ピペリジン−１−イル）メチル）シクロペンタン誘導体８−７を得る。次に、この中間体を図式３に記載のように最終生成物に変換することができる。
【０１６４】
【化３５】
0004688381.tif 000065
【０１６５】
Ｃ−１異性体選択性を再び逆にする図式８の中間体８−３および８−４の他の調製を図式８Ａに示す。
【０１６６】
８−１のアルコール部分のシリル化（図式４）によりシリルエーテル８−９が得られる。もしくは、アルコール８−１０のシリル化（図式３）により８−１１が得られ、オゾン分解によって、シリルエーテル８−９を得ることもできる。ここで、シリルエーテル８−９を用いる還元アルキル化により８−１２および８−１３を得た後に、アルデヒドまたはケトンによる第二の還元アルキル化によって、生成物８−１４と８−１５が、図式８において８−３と８−４について得られたものとは基本的に反対の比率で得られる。次に、ＴＢＡＦ脱シリル化により主に８−４が得られる。Ｃ−１異性体の分離は、通常は一つ以上の中間工程でなしうる。よって、好ましいＣ−１配向が、所望の最終化合物の要件にしたがって選択することができる。
【０１６７】
【化３６】
0004688381.tif 000066
【０１６８】
本発明の範囲内において、一部の１，３，４−三置換シクロペンタンの他の幾つかの別経路を図式９に示す。例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、ケトン−アルコール９−１（図式４）による、ジアルキル置換を有するアミノ酸エステルの還元アルキル化により、９−２をＣ−１異性体混合物として得て、図式５に示したように個々または混合物として分離して最終生成物９−３に続けてよい。もしくは、図式８に示したように、９−２の第二の還元的アルキル化により９−４を得て、これは分離可能であるか、またはこれを混合物として用いて最終生成物９−５を得る。また、鎖上またはＮ上で置換してもよいβ−アラニンエステル（９−６、ｎ＝１）または４−アミノブチレート（９−６、ｎ＝２）等のさらに拡張されたアミノ酸エステルを用いて９−７を得ることができる。これらの中間体を次に図式５および／または８に記載のように最終生成物９−８に変換することができる。
【０１６９】
【化３７】
0004688381.tif 000067
【０１７０】
本発明の範囲内における一部の１，３，４−三置換シクロペンタンの別の調製経路を図式１０に示す。例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、ケトン−アルコール１０−２によるＤ−またはＬ−プロリンｔ−ブチルエステル（ｎ＝０）、β−プロリンｔ−ブチルエステル（ｎ＝０）、２−、３−および４−ｔ−ブチルカルボキシピペリジン（ｎ＝１）等の環状第二アミノ酸１０−１の還元的アルキル化（図式４）により、１０−３および１０−４を、分離してよいＣ−１異性体の混合物として得る。次に、これらの中間体を図式５に記載のように最終生成物に変換することができる。
【０１７１】
【化３８】
0004688381.tif 000068
【０１７２】
本発明の範囲内における一部の１,３,４−三置換シクロペンタン調製の別経路を図式１１に示す。例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、ケトン−アルコール１１−２（図式４）による１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ＝単結合）等のシクロアルキルアミノ酸１１−１または４−アミノモルホリン−２−イルカルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｚ＝Ｏ）等の複素環アミノ酸の還元的アルキル化により、１１−３と１１−４を、分離してもよいＣ−１異性体の混合物として得る。次に、これらの中間体を図式５に説明したように最終生成物に変換することができる。
【０１７３】
【化３９】
0004688381.tif 000069
【０１７４】
４−アリールピペリジンを中間体として生成する一つの方法を図式１２に示す。市販の１２−１または１２−２とＬＤＡ、ＬＨＤＭＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳまたはＮａＨ等の強塩基との反応とそれに続く適当なトリフレート化試薬、例えば５−クロロピリド−２−イルトリフルイミド（１２−３）、Ｎ−フェニルトリフルイミドまたは無水トリフル酸による処理によりエノールトリフレート１２−４または１２−５を得る。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の適当なパラジウム（０）触媒と塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等）の存在下、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはトルエン／エタノール等の溶媒中、市販のアリールボロン酸とともに加熱してカップリングを行って不飽和生成物１２−６または１２−７を得る。１２−７の場合、メタノールまたはエタノール中で、水素雰囲気下での不均一パラジウム触媒による処理により所望の中間体１２−８を得る。別法としては、Ｂｏｃ保護誘導体１２−６を標準条件下に水素化して飽和ピペリジン１２−９を得て、これを次に（塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸およびアニソールまたはメタノール中ＨＣｌ等の）酸性条件下に脱保護して１２−８を塩として得て、これを次に上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示したように環状第二アミン成分として利用する。
【０１７５】
【化４０】
0004688381.tif 000070
【０１７６】
４−アリールピペリジンを中間体として生成する別の方法を図式１３に示す。市販の１３−１と（無水三塩化セシウムの存在または非存在下に）ハロゲン化アリールマグネシウムまたはアリールリチウムとの反応で第三アルコール１３−２を得て、（硫酸、酢酸中ＨＢｒ、酢酸中ＨＣｌ等の）酸性条件下または（ピリジン中の塩化チオニルまたはオキソ塩化リン等の）脱水条件下での処理によりオレフィン１３−３を得る。水素ガスまたは水素供与体（ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキサン等）のいずれかを用いる標準条件下での水素化により二重結合を還元し、Ｎ−ベンジル基を切断して所望の中間体１３−４を得る。ある場合では、例えばトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸による非水素化分解条件下または溶解金属条件下（例えば、アンモニアまたは低級アルキルアミン中のナトリウムまたはリチウム金属）で二重結合を還元することは好ましいだろう。Ｎ−ベンジル基がこれらの条件下で除去されない場合、それをクロロギ酸ビニル、次に塩化水素による処理またはクロロギ酸２−クロロエチルによる処理後にメタノール中での加熱により切断してもよい。次に、生成物１３−４を上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されるように環状第二アミン成分として用いる。
【０１７７】
【化４１】
0004688381.tif 000071
【０１７８】
４−ヒドロキシ−４−（３−アリールプロピル）ピペリジン調製の一経路を図式１４に示す。市販の４−ピペリジン１４−１または１４−２を、ジメチルスルホキシド中のヨウ化トリメチルスルホニウムおよび水素化ナトリウムにより室温以上で処理することにより、スピロエポキシド１４−３または１４−４を得る。これらのエポキシドに、過塩素酸リチウムの存在下にＴＨＦ中、０℃でトリメチルシリルアセチレンのリチウム塩を付加し、続いて粗製中間体をメタノール中で炭酸ナトリウムで処理することによりアセチレン性アルコール１４−５または１４−６を得る。次に、これらのアルキンを、ヨウ化銅（Ｉ）および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセテートの存在下、トリエチルアミンまたはトリブチルアミン等の第三アミン塩基の存在下に芳香族ハロゲン化物またはトリフレートとともに加熱することによって結合生成物１４−７または１４−８を得る。Ｎ−ベンジル保護中間体１４−８の場合、標準状態下（例えば、水素雰囲気下１０％  Ｐｄ／Ｃ）での水素化／水素化分解により所望の中間体１４−９を得る。Ｂｏｃ保護種１４−７について、上記のような水素化により飽和ピペリジン１４−１０を得て、次にこの化合物の無水酸性条件（例えば、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸およびアニソール、またはメタノール中の塩化アセチル）下に中間体１４−９の塩を得る。次にこの化合物を、上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されたように環状第二アミン成分として利用する。もしくは、４−ピペリジンが上記の官能化アルキルシクロペンタン枠に直接結合し、アルキルシクロペンタンに官能基がない場合、ここに記載の化学を実施して図式１４に「Ｐ」として示された上記アルキルシクロペンタン部分を処理できる。
【０１７９】
【化４２】
0004688381.tif 000072
【０１８０】
４−ヒドロキシ−４−（３−アリールプロピル）ピペリジン調製の別経路を図式１５に示す。ＴＨＦ、エーテルまたはジクロロメタン中、適当なアリル金属化合物（例えば（三フッ素化ホウ素エテレートの存在下に）臭化アリルマグネシウムまたはアリルトリブチルスタンナン等）により市販の４−ピペリドン１５−１または１５−２を処理することにより付加物１５−３または１５−４を得る。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）等のジアルキルボランによる水素化ホウ素化後、次に適当な可溶性パラジウム触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下、加熱してＴＨＦを還流させて、ハロゲン化アリール（そのうちのハロゲンは好ましくは臭素またはヨウ素である）またはアリールトリフレートおよびナトリウムメトキシドにより処理して、３−アリールプロピル誘導体１５−５と１５−６を得る。ベンジルアミン１５−６のために、標準条件下の水素化分解により所望の中間体１５−７を得る。Ｂｏｃ置換ピペリジン１５−５のために、適当な無水酸性条件（例えば、０〜２５℃の温度で塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸およびアニソールまたはメタノール中ＨＣｌ）にさらすことにより１５−７の塩を得る。次に、この混合物を、上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されるように環状第二アミン成分として利用する。もしくは、上記化学により悪影響を受けないようなアルキルシクロペンタン枠に官能基が存在しない場合、４−ピペリジンを上記のアルキルシクロペンタン枠に直接に結合させ、この章に記載の化学を実施して、アルキルシクロペンタンセグメントを、図式１５の構造１〜６に示された基「Ｐ」と等しくすることができる。
【０１８１】
【化４３】
0004688381.tif 000073
【０１８２】
４−（３−アリールプロピル）ピペリジンの調製経路を図式１６に示す。ＫＨＭＤＳによるホスホノアセテート１６−１の処理後に市販のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１６−２の付加により不飽和エステル１６−３を得る。１６−３の水素化後、酸への加水分解とボラン−硫化メチルによる還元により第一アルコール１６−４を得る。Ｓｗｅｒｎ条件下での１６−４の温和な酸化により対応するアルデヒドを得て、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムとＫＨＭＤＳから調製したＷｉｔｔｉｇ試薬による反応でオレフィン１６−５を得る。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）等のジアルキルボランによる水素ボラン化後、適当な可溶性パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２ＤＰＰＦの存在下に加熱してＴＨＦを還流しながらハロゲン化アリール（そのハロゲンは臭素またはヨウ素が好ましい）またはアリールトリフレートによる処理によって３−アリールプロピル誘導体１６−６を得る。次に、例えばメタノール中のＨＣｌまたは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸による酸性条件下でのＢｏｃ基の除去により１−未置換ピペリジン１６−７を得て、次にこれを上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に記載の合成で第二アミン成分として用いることができる。
【０１８３】
【化４４】
0004688381.tif 000074
【０１８４】
４−（３−アリールプロピル）ピペリジンのもう一つの調製経路を図式１７に示す。ＫＨＭＤＳによるホスホノアセテート１７−１の処理後に市販のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１７−２の付加により不飽和エステル１７−３を得る。１７−３の水素化後、酸への加水分解とボラン−硫化メチルによる還元により第一アルコール１７−４を得る。イミダゾールの存在下にトリフェニルホスフィンとヨウ素によるヨウ化アルキルの形成後にトリフェニルホスフィンによる処理によりホスホニウム塩１７−５を得る。例えば、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＬＤＡまたはＫＨ等の適当な塩基による脱プロトン化によりその場でＷｉｔｔｉｇ試薬を得て、これを適当な芳香族アルデヒドで処理して不飽和誘導体１７−６を得る。標準状態下の水素化で１７−７を得て、次にメタノール中のＨＣｌまたは他の酸性条件によるＢｏｃ基の除去により１−未置換ピペリジン１７−８を得て、次に上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１の合成で第二アミン成分として用いることができる。
【０１８５】
【化４５】
0004688381.tif 000075
0004688381.tif 000076
【０１８６】
４−（３−アリール−３，３−ジフルオロプロピル）側鎖の調製を図式１８に示す。Ｂｏｃ無水物による市販１８−１の処理により保護ピペリジン１８−２を得る。例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いてＳｗｅｒｎ酸化による酸化、または他の既知の方法によりアルデヒド１８−３を得る。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ条件下での縮合により不飽和エステル１８−４を得て、これをエステル１８−５へと水素化し、次に酸１８−６まで加水分解する。ＥＤＣ等の標準活性試薬を用いてＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド１８−７の形成を行う。次に、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１８−７を、ハロゲン化アリールマグネシウムまたはアリールリチウム等のアリール金属試薬と反応させてケトン１８−８を得る。酸性条件下での保護Ｂｏｃ基の切断により１８−９を得て、これを標準条件下でカルボベンジルオキシ基で脱保護して１８−１０を得る。エタンジチオールと三塩化ホウ素によるジチオレン１８−１１の形成後、−７８℃程度で１，３−ジブロモ−３，３−ジメチルヒダントインとピリジン−フッ素化水素複合体との処理によりｇｅｍ−ジフルオロ誘導体１８−１２を得る。還元条件下でのＣＢＺ基の除去によりピペリジン１８−１３を得て、これを上記の化学で第二アミンとして直接用いてよい。もしくは、さらに精製が必要な場合、１８−１３をＢｏｃ基で保護して１８−１４を得てもよい。適当な精製後、Ｂｏｃ基を０℃程度で酸性条件下に除去する。次に、調節された塩基仕上げにより、図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に記載での使用に適する１８−１３を得る。
【０１８７】
【化４６】
0004688381.tif 000077
【０１８８】
４−（３−アリールプロポキシ）ピペリジンの調製経路を図式１９に示す。ＫＨＭＤＳによるホスホノアセテート１９−１の処理後に市販のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１９−２の付加により不飽和エステル１９−３を得る。１９−３の水素化後、酸への加水分解とボラン−硫化メチルによる還元により第一アルコール１９−４を得る。Ｓｗｅｒｎ条件下で１９−４の温和な酸化により対応するアルデヒドを得て、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムとＫＨＭＤＳから調製したＷｉｔｔｉｇ試薬による反応でオレフィン１９−５を得る。次に１９−５のパラジウム触媒アリール化により不飽和誘導体１９−６を得る。ジブロモカルベン（ブロモフォルムと水酸化カリウムからその場で生じたもの）の付加により、シクロプロピル誘導体１９−７を得る。脱臭素化を、ラジカル開始剤ＡＩＢＮの存在下に水素化トリブチル錫のゆっくりとした付加によって行う。酸性条件、例えば、メタノール中の塩酸による窒素保護基の除去によりシクロプロピルピペリジン１９−８を得て、これを次に上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示された合成において第二アミン成分として用いることができる。
【０１８９】
【化４７】
0004688381.tif 000078
【０１９０】
４−（３−アリール−２−メチルプロピル）ピペリジンの調製経路を図式２０に示す。還流トルエン中トリフェニルホスフィンで市販の３−クロロプロピオン酸（２０−１）を処理することにより、ホスホニウム塩２０−２を得る。ＤＭＳＯ／ＴＨＦ中の水素化ナトリウムによる処理により、イリドをその場で得て、ピペリドン２０−３の付加により付加物２０−４を得る。パラジウム触媒の存在下、例えば水素ガスによる二重結合の還元により酸２０−５を得る。塩化トリメチルアセチルとトリエチルアミンによる２０−５の処理により、混合無水物をその場で得て、４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリドンのリチウム塩による処理で２０−６を得る。ヘキサメチルジシラジドナトリウムによる２０−６の脱保護後、ヨウ化メチルの付加によりアルファ−メチル誘導体２０−７を得る。水素化ホウ素リチウムによるアシル−オキサゾリドン２０−７の還元により対応する第一アルコールを作り、これを、トルエン中、ヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールにより第一ヨウ化物２０−８に変換する。Ｎｉ（ｆｄｐｐ）Ｃｌ２の存在下に臭化フェニルマグネシウムへの結合によりアラルキル誘導体２０−９を得て、これを次に酸性条件下に脱保護してピペリジン２０−１０を得る。次にピペリジン２０−１０を、上記図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に記載の合成において第二アミン成分として用いることができる。
【０１９１】
【化４８】
0004688381.tif 000079
【０１９２】
４−（３−アリール−１−メチルプロピル）ピペリジンの調製経路を図式２１に示す。ピペリドン２１−２へのホスホノエステル２１−１のアニオンの付加により不飽和エステル２１−３を得る。二重結合の還元とエステルの加水分解により酸２１−４を得る。トリエチルアミンと塩化トリメチルアセチルによる２１−４の処理により混合無水物をその場で得て、これを次に４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリドンのリチウム塩に結合させてアシルオキサゾリドン２１−５を得る。ヘキサメチルジシラジドナトリウムによる脱プロトン化後、ヨウ化メチルの付加により２１−６を得る。水素化ホウ素リチウムによる２１−６の還元によりアルコール２１−７を得て、トルエン中、ヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールによる処理によってヨウ化物２１−８に変換する。トリフェニルホスフィンによる処理でホスホニウム塩２１−９を得て、これをヘキサメチルジシラジドカリウムによりイリドに変換する。アリールアルデヒドの付加により不飽和アリール誘導体２１−１０を生成する。水素化により飽和ピペリジン２１−１１を得て、次にこれを酸性条件下に脱保護して２１−１２を得て、これを次に上記図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に記載の合成において第二アミン成分として用いることができる。
【０１９３】
【化４９】
0004688381.tif 000080
【０１９４】
４−（３−アリール−３−メチルプロピル）ピペリジンの調製経路を図式２２に示す。クロロギ酸エチルとトリエチルアミンによる市販の４−（Ｒ）−フェニル酪酸（２２−１）の処理によりその場で不斉無水物を形成し、水素化ホウ素ナトリウムによる処理により第一アルコール２２−１を得る。もしくは、この変換をボラン−ＴＨＦによる２２−１の処理により実施することができる。Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）エチルアミン等のヒンダード塩基の存在下に塩化メタンスルホニルによる２２−２のヒドロキシ基の活性化後、還流アセトン中でのヨウ化ナトリウムによる置換によりヨウ化物２２−３を得る。トルエン中トリフェニルホスフィンとともに加熱することによりホスホニウム塩２２−４を得る。例えばｎ−ブチルリチウム等の強塩基によるこの塩の脱プロトン化により、Ｗｉｔｔｉｇ試薬をその場で生成し、これを次にＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンと反応させてオレフィン２２−５を得る。二重結合の水素化後、メタノール中の例えばＨＣｌ等の酸による処理によって第二アミン塩２２−６を得て、これを、上記図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に記載の合成において第二アミン成分として用いることができる。
【０１９５】
【化５０】
0004688381.tif 000081
【０１９６】
４−（３−（ベンズイミダゾール−２−イル）プロピル）ピペリジンの調製経路を図式２３に示す。還元アミン化条件下でのピペリジン２３−１の保護によりベンジルアミン２３−２を得る。アルデヒド２３−３への酸化を、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンを用いた標準条件下に実施する。エステル２３−６の付加により不飽和オレフィン２３−５を得て、還元によりエステル２３−６を得る。水素化リチウムアルミニウムまたは他の強い水素化物還元剤による還元後、温和な酸化によりアルデヒド２３−７を得る。還元的アルキル化条件下でジアミン２３−８に結合させことによりＮ−アルキル化誘導体２３−９を得る。酸の存在下、オルトギ酸塩誘導体２３−１０による処理によってベンズイミダゾール２３−１１を得て、転位水素化条件下にこれをパラジウム炭素により還元してピペリジン２３−１２を生成し、次にこれを上記図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に記載の合成において第二アミン成分として用いることができる。
【０１９７】
【化５１】
0004688381.tif 000082
【０１９８】
４−（ヘテロアリールアミノ）ピペリジン官能基を有するある種のＣＣＲ５レセプターモジュレーターの合成操作を図式２４に示す。市販の４−ブロモピペリジンの保護後、その臭化物をアジ化ナトリウムにより転位させ、アジ化物を、例えば接触還元により還元してアミノピペリジン２４−３を得る。Ｂｕｃｈｗａｌｄらの条件にしたがって、パラジウム触媒、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび適当な二座リガンド（ＢＩＮＡＰ等）の存在下、アリールまたはハロゲン化複素アリール（そのハロゲンは臭素が好ましい）による２４−３の処理によりアリールアミン２４−４を得る。２４−４の直接の酸脱保護を行って第二アミン２４−５を得てもよい。もしくは、アミン２４−４を、ヘキサメチルジシラジドナトリウム等の強塩基の存在下、適当なアルキル、アルケニルまたはアルキニルハロゲン化物（ここでハロゲン化物はアルキル基の場合、臭素かヨウ素であり、アリルまたはプロパルギル官能基の場合、塩素または臭素である）によりアルキル化して、三置換アミン２４−６を得てもよい。次に、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸およびアニソール、またはメタノール性塩酸による酸脱保護によりビスアンモニウム塩を得て、これはトリフルオロ酢酸脱保護の場合、化合物２４−７である。次に、第二ピペリジン２４−５と２４−７を上記３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されたように環状第二アミン成分として用いられる。
【０１９９】
【化５２】
0004688381.tif 000083
【０２００】
ある種のアミノ複素環のために、ハロゲンの直接の置換が所望の中間体に対する向上した入手方法を提供しよう。例えば、図式２５に示されたように、未置換または置換２−クロロピリミジン２５−２を、トリエチルアミン等の適当な塩基の存在下にアミン２５−１に直接に結合してアミノピリミジン２５−３を得てもよい。次に酸脱保護により２５−４を得る。もしくは、２５−３を強塩基の存在下にアルキル化して２５−５を得てもよく、その脱保護により中間体２５−６を得る。次に、第二ピペリジン２５−４と２５−６を上記３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されたように環状第二アミン成分として用いる。
【０２０１】
【化５３】
0004688381.tif 000084
【０２０２】
ピペリジンのＣ４に官能化ピラゾールを有するピペリジンサブユニットの一調製法を図式２６に示す。カルボニルジイミダゾールによるピペリジン２６−１の処理によりアシルイミダゾールの形成後、ジイソプロピルアミドリチウム（ＬＤＡ）の存在下でのジアルキルまたはアルキル−アリールケトン（２６−２）の付加によりジケトン２６−３を得る。次に、アルコール溶媒中、０〜１００℃での温度（好ましくは約５０℃）でＤＩＰＥＡ等のヒンダード塩基の存在下にモノアルキルヒドラジンによる処理により異性体ピラゾール２６−４と２６−５の混合物を得る。これらの化合物のクロマトグラフィーまたは結晶化による分離後、個々の生成物を酸性条件下（例えば共溶媒として塩化メチレンを用いるか用いないトリフルオロ酢酸とアニソール）により脱ブロックしてピペリジン２６−６と２６−７を得て、これらを次に上記の図式２および図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されたように環状第二アミン成分として用いる。
【０２０３】
【化５４】
0004688381.tif 000085
【０２０４】
ピペリジンのＣ４に官能化ピラゾールを有するピペリジンサブユニットの一調製法を図式２７に示す。還流トルエン中、トリフェニルホスフィンによる市販臭化物２７−１の処理によりホスホニウム塩２７−２を得て、トルエン中のヘキサメチルジシラジドカリウム等の無水強塩基とピペリジンケトン２７−３による処理後、オレフィン２７−４を得る。次に、水素化ホウ素化後、クロム酸による酸化仕上げによりケトン２７−５を得る。カリウムｔ−ブトキシドの存在下にギ酸メチルによる２７−５の選択的ホルミル化により選択的にケトアルデヒド２７−６を得る。次に、ＤＩＰＥＡ等のヒンダード（または不溶性）塩基の存在下にメタノール中のモノアルキルヒドラジンとともに２７−６を加熱することにより１，４−二置換ピラゾール２７−７と２７−８の混合物を得る。クロマトグラフィー、結晶化または分別蒸留による分離後、精製した異性体を移動水素化条件下に脱保護してピペリジン２７−９と２７−１０を得て、これらを次に上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されたように環状第二アミン成分として利用する。
【０２０５】
【化５５】
0004688381.tif 000086
【０２０６】
ピペリジンのＮ−１〜Ｃ４に結合した３，５−二官能化ピラゾールを有するピペリジンサブユニットの一調製法を図式２８に示す。エタノール中、０〜９０℃（好ましくは５０℃）でＤＩＰＥＡの存在下にジケトン２８−２による市販ヒドラジン２８−１の処理によりピラゾール２８−３と２８−４の混合物を得て、これらを標準状態下、例えばＨＰＬＣで分離する。移動水素化によるベンジル基の除去により第二ピペリジン２８−５と２８−６を得て、これらを次に上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されたように環状第二アミン成分として利用する。
【０２０７】
【化５６】
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【０２０８】
４−（ベンジイミダゾール−１−イル）ピペリジンサブユニットの調製を図式２９に示す。脱水条件下に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下にピペリドン２９−１とジアミン２９−２を結合させることにより還元アミノ化生成物２９−３を得る。酸触媒、例えば濃塩酸の存在下、適当に置換させたオルトエステル２９−４の付加によりベンズイミダゾール中間体２９−５を得る。次に、還元条件下、例えば移動水素化条件下でパラジウム炭素による脱保護により第二アミン２９−６を得て、これを次に上記の図式３、４、５、６、８、９、１０および１１に示されたように環状第二アミン成分として利用する。
【０２０９】
【化５７】
0004688381.tif 000088
【０２１０】
本発明の範囲内における化合物のもう一つの調製方法を、ほとんどの化学が樹脂上において行われることによってその単離を単純化する図式３０に示す。最初に、例えばエステル３０−１の標準的加水分解、または−７０℃でメタノール中のオゾンによる３０−２のエキソ−メチレンの酸化後にジメチルスルヒドによる処理により調製されるケト酸３０−３を、触媒量のＤＭＡＰを用い、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたは塩化メチレンまたはこれらの混合物中の適当な溶媒中で脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドによる処理により無水物３０−４として活性化する。３０−４の適当なスルホアミドリンカー３０−５との反応により樹脂結合型シクロペンタノン３０−６を得る。３０−６による多様なアミンの還元的アミン化により樹脂結合型アミノ誘導体３０−７を得る。アシル化を、通常、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはピリジン等のアミン塩基の存在下にクロロホルメート類等による標準条件下に行って樹脂結合型アミン誘導体３０−８を得ることができる。樹脂スルホンアミドリンカーのトリメチルシリルジアゾメタンによる活性化とピペリジン３０−９等のアミンによる置換により（図式１２〜２９を参照）（ここでＲはボラン−ジメチルスルフィド還元に対して安定でなければならない）、対応するアミド３０−１０を得る。その後に、ボラン−ジメチルスルフィドによるアミド３０−１０の還元およびＢｏｃ誘導体のためにＴＦＡ等によるカルバメートの除去またはＣＢＺ誘導体のための標準的水素化によりアミン３０−１１を得て、これを図式６に詳細に示されているように所望の最終化合物に変換することができる。
【０２１１】
ケースによっては上記反応図式を実施する順番を変更して反応を容易とするか、または不要の反応生成物を避けてもよい。下記の実施例は単に説明の目的のために示すものであって開示された発明に対する限定を意図するものではない。
【０２１２】
一般
溶液の濃縮は減圧下にロータリーエバポレーターを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて実施した。ＮＭＲスペクトルは他の記載がなければＣＤＣｌ３溶液中で得られた。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示す。略号：  ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水性（飽和）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０２１３】
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ  Ａ。下記の条件を用いる保持時間：  カラム：  ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ、５μ、４．６×５０ｍｍ；グラジエント溶出液：  １０：９０〜９０：１０ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．５％  ＴＦＡ、４５分間、３０秒間停止；検出：  ＰＤＡ、２１０〜４００ｎｍ；流速：  ２．５ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ  Ｂ。下記の条件を用いる保持時間：  カラム：  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓａｌｅｓ  ＆  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ＨＬ  Ｃ１８  ５μ  ４．６×１００ｍｍカラム；グラジエント溶出液：  １０：９０〜９０：１０ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．５％  ＴＦＡ、１０分間、２分間停止；検出：  ＰＤＡ、２００〜４００ｎｍ；流速：  ２．２５ｍＬ／分。
【０２１４】
下記のものは、下記の実施例で用いられるピペリジン、もしくは下記の実施例で用いられる市販でないピペリジンの代りに用いられるピペリジン類の調製の代表的な操作である。
【０２１５】
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ  Ａ。下記の条件を用いる保持時間：  カラム：  ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ、５μ、４．６×５０ｍｍ；グラジエント溶出液：  １０：９０〜９０：１０ｖ／ｖのアセトニトリル／水＋０．５％  ＴＦＡ、４５分間、３０秒間停止；検出：  ＰＤＡ、２１０〜４００ｎｍ；流速：  ２．５ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ  Ｂ。下記の条件を用いる保持時間：  カラム：  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓａｌｅｓ  ＆  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ａｄｖａｎｔａｇｅｓ  ＨＬ  Ｃ１８  ５μ  ４．６×１００ｍｍカラム；グラジエント溶出液：  １０：９０〜９０：１０ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．５％  ＴＦＡ、１０分間、２分間停止；検出：  ＰＤＡ、２００〜４００ｎｍ；流速：  ２．２５ｍＬ／分。
【０２１６】
下記のものは、下記の実施例で用いられるピペリジン、もしくは下記の実施例で用いられる市販でないピペリジンの代りに用いられるピペリジン類の調製の代表的な操作である。
【０２１７】
操作１
４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：  １−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−フェニルブタン−１，３−ジオン
方法Ａ：
ｎ−ブチルリチウム（１００ｍＬ、０．１６ｍｏｌｅ）を、ジイソプロピルアミン（１６．１６ｇ、２２．４ｍＬ、０．１６ｍｏｌｅ、蒸留物）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の攪拌溶液に０℃で４５分間窒素下に添加した。添加の完了後、攪拌を１０分間、０℃で継続した。−７８℃まで冷却後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフェニルアセトン（２１．４５ｇ、２１．１３ｍＬ、０．１６ｍｏｌｅ）を攪拌しながら１５分間滴下した。この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。その間、Ｎ−Ｂｏｃイソニペコチン酸（１８．３２ｇ、０．０８０ｍｏｌｅ）とカルボニルジイミダゾール（１２．９８ｇ、０．０８０ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を調製した。１５分間の攪拌後、この溶液を１５分間エノレート溶液にカニューレから滴下した。反応物を−７０℃以下で１時間攪拌し、次に室温まで３時間にわたって温めた。反応物を１Ｍクエン酸（２５０ｍＬ）で急冷し、１６時間攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩性溶液のそれぞれ２５０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、有機層を濃縮して油状物を得た。残留物を、シリカゲルによるＦＣ（６０〜８０℃の石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して二種類の異性体を得た。最初のＲｆの高いフラクションはマイナー生成物（３．５ｇ）としての純粋な表題化合物を油状物として与えた。
【０２１８】
【化５８】
0004688381.tif 000089
【０２１９】
Ｒｆの低いフラクションはフェニルアセトンおよび主要生成物である１−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フェニルブタン−１，３−ジオンを含有し、そのうち後者を放置して結晶化して７ｇの白色固体（融点１０５〜１０６℃）を得た。
【０２２０】
【化５９】
0004688381.tif 000090
【０２２１】
方法Ｂ：
工程Ｂ１：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキサミド
Ｎ−Ｂｏｃイソニペコチン酸（１３．５６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミン塩酸塩（８．６５ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコ中のＤＭＦ（２２５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１５．３ｇ、２０．６ｍＬ、１１８．３ｍｍｏｌ）を次に室温で攪拌しながら加えた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７．０１ｇ、８８．７４ｍｍｏｌ）を分割して１０分間にわたって攪拌下に加えた。２２時間後、反応混合物を水と氷の混合物（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５×１２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水および塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物（１５．５８ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２２２】
【化６０】
0004688381.tif 000091
【０２２３】
工程Ｂ２：  ４−アセチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
工程Ｂ１からのＷｅｉｎｒｅｂアミドを無水エーテル（４００ｍＬ）に窒素下に溶解し、氷浴で溶液を冷却した後、３：１のトルエンとＴＨＦ中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム（５５ｍＬ）を３０分間にわたって攪拌、冷却下に加えた。０℃で１時間の攪拌後に、反応物を氷水（４００ｍＬ）と酢酸（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に注いだ。それらの層を分離し、水性層をエーテルで２回抽出した。一緒にした有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、３％重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩性溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製生成物（１４．３２２ｇ）を得た。ＦＣ（ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチル）により表題化合物（９．４４０ｇ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ：  ０．２７（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。一部の出発Ｗｅｉｎｒｅｂアミドも回収された（３．２１２ｇ）。Ｒｆ：  ０．１０（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。
【０２２４】
【化６１】
0004688381.tif 000092
【０２２５】
工程Ｂ３：  １−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−フェニルブタン−１，３−ジオン
６０％水素化ナトリウム（１．０７ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に０℃で工程Ｂ２からの４−アセチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３．０３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とフェニル酢酸メチル（６．０１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液を２０分間にわたって加えた。反応物をさらに４時間攪拌しながら、室温まで温めた。混合物をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌに注いだ。それらの層を分離し、水性層をエーテルで３回抽出した。一緒にした有機層を塩性溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をＦＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（３．０２ｇ）を得た。Ｒｆ：  ０．３０（ヘキサン中２０％酢酸エチル）。１Ｈ  ＮＭＲデータは方法Ａの生成物から得られたものと同じであった。
【０２２６】
工程Ｂ：  ４−（５−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（Ｒｆの高い異性体）と４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（Ｒｆの低い異性体）
方法Ａ：
エタノール（２５ｍＬ）中の方法Ａの工程Ａまたは方法Ｂの工程Ｂ３からの１−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−フェニルブタン−１，３−ジオン（０．８５１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を６０℃のオイル浴で、エチルヒドラジンオキサレート（０．４４４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の懸濁液に１０分間にわたって加えた。１５時間後、反応物を減圧下に濃縮し、残留物を、ヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルのグラジエントを用いる繰り返しのＦＣにより精製して、最初の４−（５−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（合計０．１４８ｇ）を、Ｒｆの高い異性体として得て、次に表題化合物（合計０．３７３ｇ）をＲｆの低い異性体として得た。
【０２２７】
【化６２】
0004688381.tif 000093
【０２２８】
方法Ｂ：
工程Ｂ１：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン
２５．０３ｇ（１０９．２ｍｍｏｌｅ）のＮ−Ｂｏｃソニペコチン酸の溶液を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中の２００ｍＬの１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体で処理し、混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、７５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（×６）、次に飽和塩性溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して２４．３ｇの粗製生成物を白色固体として得た。これを次の工程に用いた。
【０２２９】
【化６３】
0004688381.tif 000094
【０２３０】
工程Ｂ２：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン
１７．６２ｇ（１３５．６ｍｍｏｌｅ）の塩化オキサリルと２５０ｍＬの塩化メチレンの混合物を、ドライアイスアセトン浴中で、２１．１９ｇ（２７１．２ｍｍｏｌｅ）ＤＭＳＯの１５０ｍＬ塩化メチレン中の溶液で２０分間処理した。２０分間の攪拌後、２４．３２７ｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（上記の工程Ｂ１からのもの）の１５０ｍＬ塩化メチレン中の溶液を１時間にわたって加えた。さらに１５分後、１５０ｍＬ塩化メチレン中の５７．１７（５６５ｍｍｏｌｅ）トリエチルアミンを半時間にわたって加えた。反応混合物を一晩冷却浴中で温めた。反応混合物を減圧下に濃縮して、約４００ｍＬの塩化メチレンを除去し、残留物を１Ｌのエーテルと３００ｍＬの水とに分配した。これに２００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、それらの層を分離し、有機層を１５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（３×）および飽和塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２２．５６２ｇの粗製生成物を得た。ＦＣ（ヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル）により２０．５８ｇの表題化合物をわずかに黄色の油状物として得た。
【０２３１】
ＲＦ：  ０．２９（３：１  ｖ／ｖ  ヘキサン／酢酸エチル）。
【０２３２】
【化６４】
0004688381.tif 000095
【０２３３】
工程Ｂ３：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ブロモエテン−１−イル）ピペリジン
４８．６１５ｇ（１４６．６ｍｍｏｌｅ）の四臭化炭素の１５０ｍＬ塩化メチレン中の溶液を、攪拌下、１Ｌ実験用フラスコ中、氷浴で冷却しながら、１．７５時間にわたって７６．８９５ｇ（２９３．２ｍｍｏｌｅ）のトリフェニルホスフィンの１５０ｍＬ塩化メチレン中の溶液に加えた。４０分後、１５．６３１ｇ（７３．２９ｍｍｏｌｅ）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン（上記Ｂ２からのもの）の１００ｍＬ塩化メチレン中溶液を、得られた褐色の懸濁物に攪拌下、冷却しながら４０分間にわたって加えた。１時間後、２００ｍＬのエーテルと４００ｍＬのヘキサンを加えた。上部懸濁物をセライトろ過し、残留物を１５０ｍＬの塩化メチレンに再懸濁し、３００ｍＬのエーテルで処理した。混合物をろ過し、その固体を、全ろ液が２Ｌになるまでヘキサンで洗浄した。そのろ液を再びセライトろ過し、ヘキサンで洗浄した。ろ液を１００ｍＬの５％重炭酸ナトリウム、３００ｍＬの水（２×）および１５０ｍＬの塩性溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、５３．５ｇの粗製生成物を黄色の固体として得た。２５０ｇのシリカゲル（ヘキサン中０〜１５％酢酸エチル）によるフラッシュクロマトグラフィーにより２１．５９５ｇの表題化合物を白色固体として得た。
【０２３４】
Ｒｆ：  ０．５７（ヘキサン中１５％酢酸エチル）
【０２３５】
【化６５】
0004688381.tif 000096
【０２３６】
工程Ｂ４：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−トリブチルスタニルエチン−１−イル）ピペリジン
２３．１９９ｇ（６２．８５ｍｍｏｌｅ）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，２−ジブロモエテン−１−イル）ピペリジン（上記の工程Ｂ３と同じように調製されたもの）と６００ｍＬの無水ＴＨＦの混合物を窒素下にドライアイス浴で冷却した。この混合物にヘキサン中８８ｍＬの１．６Ｍのブチルリチウム溶液を攪拌冷却しながら５０分間にわたって滴下した。１時間後、フラスコを氷浴に移した。さらに１時間後、２８．６４ｇ（８７．９９ｍｍｏｌｅ）の塩化トリブチル錫の１００ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液を、攪拌、冷却下に３５分間にわたって加えた。３時間後、混合物を減圧下に濃縮して一部のＴＨＦを除去し、残留物を６００ｍＬの氷水と８００ｍＬのエーテルとに分配した。有機層を２００ｍＬの水（１×）、２％重炭酸ナトリウム（１×）、水（２×）および飽和塩性溶液（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して３０．１０４ｇの粗製生成物を黄緑の液体として得た。ヘキサン中、２．５〜１５％の冷酢酸エチルをできるだけ速く用いた２７５ｇのシリカゲルによるＦＣによって、２７．１１５ｇの表題化合物を無色の液体として得た。
【０２３７】
Ｒｆ：  ０．４５（ヘキサン中１０％酢酸エチル）。
【０２３８】
【化６６】
0004688381.tif 000097
【０２３９】
工程Ｂ５：  ４−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−フェニルブタン−２−オン−３−イン
１．７２７ｇ（３．４６６ｍｍｏｌｅ）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−トリブチル−スタニルエチン−１−イル）ピペリジン（上記の工程Ｂ４で調製されたもの）の１８ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の混合物に０．５３６ｇ（３．４６６ｍｍｏｌｅ）の塩化フェニルアセチルと５０ｍｇのジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加えた。混合物を窒素下に２時間還流し、次に減圧下に濃縮した。残留物のシリカゲル（ヘキサン中５〜３５％酢酸エチル）による精製で、０．７８４ｇの表題化合物を黄色の油状物として得た。
【０２４０】
Ｒｆ：  ０．２７（ヘキサン中２０％酢酸エチル）。
【０２４１】
【化６７】
0004688381.tif 000098
【０２４２】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムは同様な結果を与えた。
【０２４３】
工程Ｂ６：  ４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
１．２０４ｇ（３．６７７ｍｍｏｌｅ）の４−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−フェニルブタン−２−オン−３−イン（上記の工程Ｂ５で調製したもの）を、０．６６２ｇ（４．４１３ｍｍｏｌｅ）のエチルヒドラジンオキサレートと１．２５２ｇ（９．６８７ｍｍｏｌｅ）のＤＩＥＡとともに２０ｍＬエタノール中で一晩加熱することにより、８：１の比率の表題化合物とその異性体である４−（５−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを得た。エチルヒドラジンの遊離塩基の使用により、更に有利な比率の所望の表題化合物を得た。所望の異性体を、上記の方法Ａに記載の操作の他、ヘキサンを用いる再結晶化または塩化メチレン中の５〜１０％アセトニトリルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより単離することができる。
【０２４４】
工程Ｃ：  ４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペジリン２ＴＦＡ塩
工程Ｂからの４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（Ｒｆの低い異性体）（０．３７３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とアニソール（０．２１９ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（１．５５５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２．５時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を、０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを有する１７．５〜３５％のアセトニトリル水溶液のグラジエントを１５分間かけて６．０５ｍＬ／分で用いた９．４×２５０ｍｍのセミ調製用Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラムを用いた調製用逆相ＨＰＬＣで精製して表題の２ＴＦＡ塩化合物を油状物として得た。工程Ｂからの異性体の混合物を用いる場合、４−（５−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）ピペリジンの前に表題異性体が溶出する上記の調製用ＨＰＬＣ条件を用いるこの工程でも分離が可能である。
【０２４５】
操作２
４−（３−ベンジル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：  ４−（３−ベンジル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンＴＦＡ塩
操作１の工程Ａからの１−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−フェニル−ブタン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン２塩酸塩（１０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液を５０℃で１６時間加熱した。次に、揮発物を減圧下に除去した。０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを有する３５〜５０％のアセトニトリル水溶液のグラジエントを１５分間かけて用いた９．４×２５０ｍｍのセミ調製用Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラムを用いた調製用逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製を行って表題化合物（４５．２ｍｇ）をゲル状物質として得た。
【０２４６】
工程Ｂ：  ４−（３−ベンジル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
４−（３−ベンジル−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル））−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンＴＦＡ塩（工程Ａからのもの）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の溶液にアニソール（０．０１７ｍＬ）とＴＦＡ（０．２３０ｍＬ）を加えた。室温で数時間後、揮発物を減圧下に除去した。０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを有する１５〜２５％のアセトニトリル水溶液のグラジエントを６．０ｍＬ／分で１５分間かけて用いた９．４×２５０ｍｍのセミ調製用Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラムを用いた調製用逆相ＨＰＬＣによる残留物の精製を行って表題化合物（４０．７ｍｇ）をゲル状物質として得た。
【０２４７】
操作３
４−（４−（２−フェニルエト−１−イル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  臭化４−フェニルブチル
４−フェニル−１−ブタノール（２１．７５ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の溶液に二臭化トリフェニルホスフィン（６７．２３ｇ）を、攪拌下、分割して１０分間にわたって加えた。窒素下で一晩攪拌後に、メタノール（４ｍＬ）を加え、１．５時間後、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン（２００ｍＬ）および〜７５ｇのシリカゲルを残留物に加え、混合物をろ過し、ろ液ケーキをヘキサンにより溶出させた。透明なろ液を濃縮し、３２．８ｇの透明な無色液体を得た。この生成物を再び１．５Ｌのヘキサンを用いるシリカゲルから溶出させて表題化合物（２４．７ｇ）を無色液体として得た。
【０２４８】
【化６８】
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【０２４９】
工程Ｂ：  臭化（４−フェニルブト−１−イル）トリフェニルホスホニウム
工程Ａからの臭化４−フェニルブチル（２４．７ｇ）とトリフェニルホスフィン（１９．００ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を１２０〜１３０℃で３日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、固体析出物をろ過により集め、トルエンで洗浄し、空乾した。固体を水とアセトニトリルの２：１混合物に溶解し、表題化合物（３０．６ｇ）を凍結乾燥後に白色固体として得た。
【０２５０】
【化６９】
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【０２５１】
工程Ｃ：  １−ベンジル−４−（４−フェニルブチリデン）ピペリジン
ＴＨＦ（１８０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムのトルエン（２５０ｍＬ）中の０．６２Ｍ溶液を、工程Ｂからの臭化（４−フェニルブト−１−イル）トリフェニルホスホニウム（５３ｇ）のトルエン（２５０ｍＬ）中の混合物に、窒素下、攪拌下に氷浴中で１５分間にわたって加えた。さらに１５分間の攪拌後に、１−ベンジル−４−ピペリドン（１６．９ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を３０分間にわたって攪拌しながら加えた。反応混合物を室温まで１５分間温めた。反応混合物を次に冷１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）に注ぎ、それらの層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回以上抽出した。一緒にした濁ったＨＣｌ溶液およびその間の油状層を、水性層を水酸化カリウム（３０ｇ）の添加により塩基性とする前にトルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を水と塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製生成物をＦＣ（４％（ｖ／ｖ）ＴＥＡを有するヘキサン中の１０〜１５％酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１６ｇ）を無色油状物として得た。
【０２５２】
Ｒｆ：  ０．４７（４％（ｖ／ｖ）ＴＥＡを有するヘキサン中２０％の酢酸エチル）。
【０２５３】
【化７０】
0004688381.tif 000101
【０２５４】
工程Ｄ：  １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フェニルブタン−１−オン
工程Ｃからの４−（４−フェニルブチリデン）−１−ベンジルピペリジン（４．３７ｇ）の無水エーテル（１５０ｍＬ）中の溶液に窒素下、攪拌しながら、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中１Ｍボラン溶液を加えた。反応物を３時間攪拌してから水（２ｍＬ）を滴下した。混合物をさらに３０分間攪拌し、次に氷浴中で冷却した。無水クロム酸（２．５ｇ）、濃硫酸（５．４４ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）の溶液を、マグネチックスターラーで激しく攪拌しながら５分間にわたって滴下した。さらに５分後、氷浴を取り外した。室温で１．５時間後、０．５Ｎ水酸化ナトリウムとエーテル（それぞれ４００ｍＬ）を加え、残留物が溶解するまで混合物を攪拌した。それらの層を分離し、水性層をエーテルで２回抽出した。一緒にしたエーテル層をＥＤＴＡ水溶液、水および塩性溶液（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して無色のゲル状物質を得た。３％（ｖ／ｖ）ＴＥＡを有するヘキサン中３０〜５０％の酢酸エチルによるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物（１ｇ）を無色のゲル状物質として得た。Ｒｆ：  ０．４３（３％（ｖ／ｖ）ＴＥＡを有するヘキサン中３０％の酢酸エチル）。
【０２５５】
【化７１】
0004688381.tif 000102
【０２５６】
工程Ｅ：  １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ホルミル−４−フェニルブタン−１−オン
窒素下、氷浴で冷却したカリウムｔ−ブトキシド（０．６７３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、工程Ｄからの１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−フェニルブタン−１−オン（０．７１ｇ）とギ酸メチル（３．７６ｍＬ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を５分間にわたって加えた。反応物を室温まで２時間温める前に１５分間攪拌した。反応物を水に注ぎ、エーテル（４×１００ｍＬ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水と塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。粗製生成物を、４％ＴＥＡを有する酢酸エチル中の５％と２０％のメタノールで溶出させるシリカゲルによるＦＣで精製して表題化合物（０．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は３：１の比率のエノール（δ８．５４ｐｐｍ）とアルデヒド（δ９．５４ｐｐｍ）形を示した。この２種類の形からの他のシグナルはわずかに部分的に分割された。表題化合物は、０．１％ＴＦＡを有する２０〜１００％のアセトニトリル水溶液のグラジエントを１ｍＬ／分で１０分間かけて用いたＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（４．６×７５ｍｍ）で９．４７分の保持時間を有した。
【０２５７】
工程Ｆ：  ４−（４−（２−フェニルエト−１−イル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−１−ベンジルピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ｅからの１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ホルミル−４−フェニル−１−ブタノン（７６．５ｍｇ）とエチルヒドラジンオキサレート（４５ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液を４５℃で１５．５時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを有する３０〜５０％のアセトニトリル水溶液のグラジエントを７．１ｍＬ／分で１５分間かけて用いた９．４×２５０ｍｍのセミ調製用Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラムを用いた調製用逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４５ｍｇ）を早く溶出するマイナー異性体として得た。
【０２５８】
【化７２】
0004688381.tif 000103
【０２５９】
異性体の帰属はＮＯＥＳＹスペクトルにより確認した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３７４．３（Ｍ＋１）、２．５１分。
【０２６０】
工程Ｇ：  ４−（４−（２−フェニルエト−１−イル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
ギ酸アンモニウム（１１９ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）および工程Ｆからの４−（４−（２−フェニルエチル）−１−エチル−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル））−１−ベンジルピペリジン２ＴＦＡ塩のメタノール（２ｍＬ）中の混合物を６０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、０．５％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを有する２０〜３５％のアセトニトリル水溶液のグラジエントを６．２５ｍＬ／分で１５分間かけて用いた９．４×２５０ｍｍのセミ調製用Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラムを用いた調製用逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を２ＴＦＡ塩（２５ｍｇ）をゲル状物質として得た。
【０２６１】
【化７３】
0004688381.tif 000104
【０２６２】
異性体の帰属はＮＯＥ示差スペクトルにより確認した。
【０２６３】
操作４Ａ
４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２ＴＦＡ
工程Ａ、方法Ｂ、工程Ｂ３でフェニル酢酸メチルのかわりに４−フルオロフェニル酢酸メチルを用いる以外は操作１に記載と基本的に同じ操作を用いて表題化合物を調製した。
【０２６４】
操作４Ｂ
４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２ＴＦＡ
方法Ｂの工程Ａでフェニル酢酸メチルのかわりに３，４−ジフルオロフェニル酢酸メチルを用いる以外は操作１に記載と基本的に同じ操作を用いて表題化合物を調製した。
【０２６５】
操作５
４−（３−（ベンゾフラザン−４−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩
工程Ａ：  （１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アセトアルデヒド
塩化オキサリル（１．２３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いてゆっくりと加えた。１０分後、塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエト−１−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その冷混合物をさらに２０分間攪拌し、次にＴＥＡ（８．２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１．５時間攪拌し、次に塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈した。有機相を１Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＦＣ（１２５ｇのシリカ、２．５／ｌのヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物（２．２５ｇ）を得た。
【０２６６】
【化７４】
0004688381.tif 000105
【０２６７】
工程Ｂ：  ４−（プロプ−２−エン−１−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピリジン
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を窒素下に０℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラジドカリウム（２７．７ｍＬ、０．５Ｍトルエン溶液、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。工程Ａからの（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）アセトアルデヒド（２．２５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加えて、混合物を室温まで温めた。３０分後、反応はｔｌｃ分析により完了した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）により希釈し、水と塩性溶液（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物を得て、これをＦＣ（７５ｇシリカ、１０／ｌへキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．６１ｇ）を得た。
【０２６８】
【化７５】
0004688381.tif 000106
【０２６９】
工程Ｃ：  ４−ブロモベンゾフラザン
２，６−ジブロモアニリン（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１６０ｍＬ）中の溶液に、３０％過酸化水素（３０ｍＬ）を加えた。混合物を４８時間放置し、その時点で結晶が析出した。結晶をろ過により集め、酢酸と水で洗浄し、次に高減圧下に乾燥して、２，６−ジブロモニトロソベンゼン（６．２４ｇ）を得た。この物質（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を１００℃に１時間加熱し、次に室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。それらの層を分離し、有機相を水と塩性溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＦＣ（７５ｇのシリカ、１０／１のヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物（１．７ｇ）を得た。
【０２７０】
【化７６】
0004688381.tif 000107
【０２７１】
工程Ｄ：  ４−（３−（ベンゾフラザン−４−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩
工程Ｂからの４−（プロプ−２−エン−１−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（３３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ（３．２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、５時間攪拌した。炭酸カリウム（４０５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニルパラジウム二塩酸塩（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンゾフラザン（工程Ｃからのもの）（２９２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、次に乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５５℃に一晩加熱し、次に酢酸エチルで希釈した。その溶液を水（３×）と塩性溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＦＣ（１５ｇのシリカ、５／１のヘキサン／酢酸エチル）により表題のＢｏｃ誘導体を得た。１％の濃ＨＣｌ／メタノール中、５０℃で２時間の加熱と、その後の溶媒の除去と減圧下の乾燥により表題化合物を塩酸物（１５５ｍｇ）として得た。
【０２７２】
【化７７】
0004688381.tif 000108
【０２７３】
操作６
４−（３−ベンゾフラザン−５−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩
工程Ｃで２，６−ジブロモアニリンの代わりに２，５−ジブロモアニリンを用いる以外は操作５と基本的に同じ方法を用いて、表題化合物を調製した。
【０２７４】
操作７
４−（３−（４−シアノフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩
操作５の工程Ｂからの４−（プロプ−２−エン−１−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（４７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）から出発し、４−ブロモベンゾニトリル（３８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を代用する以外は、操作５の工程Ｄと基本的に同じ方法を用いて表題化合物（３３７ｍｇ）を塩酸塩として得た。
【０２７５】
【化７８】
0004688381.tif 000109
【０２７６】
操作８
４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩
操作５の工程Ｂからの４−（プロプ−２−エン−１−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンから出発し、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを代用する以外は、操作５の工程Ｄと基本的に同じ方法を用いて表題化合物を塩酸塩として得た。
【０２７７】
操作９
４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩
４−（プロプ−２−エン−１−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（操作５の工程Ｂからのもの）から出発し、４−ブロモフルオロベンゼンを代用する以外は、操作５の工程Ｄと基本的に同じ方法を用いて表題化合物を塩酸塩として得た。
【０２７８】
操作１０
４−（３−（キノリン−３−イル）プロピル）ピペリジン２塩酸塩
工程Ａ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（キノリン−３−イル）プロピル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（プロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン（操作５の工程Ｂからのもの）（２６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液をアルゴン下にＴＨＦ（２．３０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの９−ＢＢＮ溶液で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次にナトリウムメトキシド（６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をそれが均一になるまで（〜１５分間）攪拌し、次に３−（ブロモ）キノリン（０．１５５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム塩化メチレン（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を加熱して３０分還流し、冷却し、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で急冷した。急冷した反応物を２×５０ｍＬのエーテルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。ＦＣ（１５ｇのシリカゲル、４：１ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
【０２７９】
【化７９】
0004688381.tif 000110
【０２８０】
工程Ｂ：  ４−（３−（キノリン−３−イル）プロピル）ピペリジン２塩酸塩
工程Ａからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（キノリン−３−イル）プロピル）ピペリジン（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）のメタノール中の溶液を室温で４８時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルから結晶化して表題化合物（１８２ｍｇ）を得た。
【０２８１】
【化８０】
0004688381.tif 000111
【０２８２】
操作１１
４−（３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン
（３−ブロモ）キノリンの代りに（２−ブロモ）ピリジンを代用する以外は、操作１０の工程Ａに記載の操作と類似する操作を用いて表題化合物を調製した。ＦＣ（４：１ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル後、３：２ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物（１３５ｍｇ、４８％）を得た。
【０２８３】
【化８１】
0004688381.tif 000112
【０２８４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋１）。
【０２８５】
工程Ｂ：  ４−（３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン（工程Ａからのもの）（１２８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間の攪拌後、反応物を濃縮し、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。
【０２８６】
【化８２】
0004688381.tif 000113
【０２８７】
操作１２
４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン
工程Ａ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジブロモプロプ−２−エン−１−イル）ピペリジン
四臭化炭素（２８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中の溶液に−１０℃でトリフェニルホスフィン（３３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アセトアルデヒド（操作５の工程Ａからのもの）（９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）中の溶液を加えた。２時間室温での攪拌後、反応混合物を濃縮した。残留物をＦＣ（９：１  ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル後に、１：１  ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
【０２８８】
【化８３】
0004688381.tif 000114
【０２８９】
工程Ｂ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン
工程Ａからの１１８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジブロモプロプ−２−エン−１−イル）ピペリジンのＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．３７０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃で４５分間の攪拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（４ｍＬ）で急冷し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈した。それらの相の分離後、水性層をエーテルで抽出した。一緒にした有機相を塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ＦＣ（４：１  ｖ／ｖのヘキサン／エーテル）により精製して表題化合物（５５ｍｇ）を得た。
【０２９０】
【化８４】
0004688381.tif 000115
【０２９１】
工程Ｃ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン
工程Ｂからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（４ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、０℃で２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０７０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間攪拌後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応容器をアルゴンで一気に満たした。６０℃で３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で急冷し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈した。それらの相を分離後、水性層をエーテルで再び抽出した。一緒にした有機相を塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をＦＣ（９：１  ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル後、２：１  ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
【０２９２】
【化８５】
0004688381.tif 000116
【０２９３】
工程Ｄ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン
工程Ｃからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン（１３０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を加えた。この混合物を、４０ｐｓｉに設定されたＰａｒｒシェーカーを用いて水素化した。ＴＬＣが、出発材料がないことを示した後、反応物を０．４５ミクロンのナイロンメンブランポリプロピレンフィルターでろ過し、濃縮した。残留物のＦＣ（９：１  ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルの後、２：１  ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物を得た。
【０２９４】
【化８６】
0004688381.tif 000117
0004688381.tif 000118
【０２９５】
工程Ｅ：  ４−（３−（（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン（工程Ｄからのもの）（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）から、操作１０の工程Ｂに記載の操作と類似の操作を用いて表題化合物を調製した。ＦＣ（９５：５：０．５  ｖ／ｖ／ｖの塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）により表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０２９６】
【化８７】
0004688381.tif 000119
【０２９７】
操作１３
４−（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ）ピペリジン２塩酸塩
工程Ａ：  ４−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４００ｍＬ）中で一緒に３時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、次に塩性溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−Ｎ−ベンジルアミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（３０．１ｇ）を粘性のある油状物として得た。この油状物をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（３９ｇ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。容器中の残留ガスを窒素で追い出し、１０％パラジウム炭素（６．５ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流し、次にセライトろ過し、濃縮した。減圧下の乾燥により表題化合物（２０ｇ）を得た。
【０２９８】
【化８８】
0004688381.tif 000120
【０２９９】
工程Ｂ：  ４−（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
工程Ａからの４−アミノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（１．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）をイソププロパノール（１０ｍＬ）中で一緒にして、混合物を２４時間還流した。混合物を冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水と塩性溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＦＣ（６０ｇシリカ、１／１のヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物（０．９７ｇ）を得た。
【０３００】
【化８９】
0004688381.tif 000121
【０３０１】
工程Ｃ：  ４−（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（アリル）アミノ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン
工程Ｂからの４−（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（５２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（２．８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを用いて加えた。混合物を２０分間攪拌冷却し、次に臭化アリル（０．２３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温まで温め、ＴＬＣがごく僅かな出発材料を示すまで１．５時間攪拌した。溶液を飽和塩化アンモニウムと塩化メチレンに注いだ。それらの層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＦＣ（２５ｇシリカ、４／１のヘキサン／酢酸エチル）により表題化合物（３６７ｍｇ）を得た。
【０３０２】
【化９０】
0004688381.tif 000122
【０３０３】
工程Ｄ：  ４−（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ）ピペリジン２塩酸塩
空気を窒素で追い出した丸底フラスコで、工程Ｃからの４−（Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−Ｎ−（アリル）アミノ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（４６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、バルーンを用いた１気圧の水素下で１．５時間攪拌した。混合物をセライトろ過し、濃縮した。ＦＣ（２０ｇシリカ、３／１のヘキサン／酢酸エチル）により、４−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−Ｎ−（プロプ−１−イル）アミノ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを得た。
【０３０４】
【化９１】
0004688381.tif 000123
【０３０５】
この物質を２％濃ＨＣｌ／メタノールに溶解し、５０℃で２時間加熱した。溶媒の除去と減圧下の乾燥により表題化合物を白色固体として得た。
【０３０６】
操作１４
４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩
操作５の工程Ｂからの４−（プロプ−２−エン−１−イル）−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンから出発し、３，４−ジフルオロブロモベンゼンを代用する以外は、操作５の工程Ｄと基本的に同じ方法を用いて表題化合物を塩酸塩として得た。
【０３０７】
操作１５
４−（５−ベンジル−１−（プロプ−１−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）ピペリジン２塩酸塩（Ｒｆの高い異性体）および４−（３−ベンジル−１−（プロプ−１−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２塩酸塩（Ｒｆの低い異性体）
工程Ｂでエチルヒドラジンの代わりにプロピルヒドラジンを代用する以外は、操作１の工程Ｂ〜Ｃと基本的に同じ方法を用いて表題化合物を塩酸塩として得た。
【０３０８】
操作１６
４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン
工程Ａ：  １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン
ＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル（２．５ｍＬ、３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。室温まで温め、９６時間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩性水溶液のそれぞれ２５ｍＬで連続的に洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて４．１４ｇの１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンを得た。
【０３０９】
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１．９２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。エーテル（７５ｍＬ）と１．３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）を加え、攪拌を１５分間続けた。混合物を、さらにエーテル（３０ｍＬ）と１．３ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を有する分液漏斗に移した。有機層を分離し、飽和塩性水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて８４６ｍｇの１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドを無色の液体として得た。
【０３１０】
（２−オキソ−２−フェニルエチル）ホスホン酸ジエチル（０．９６ｍＬ、１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液、１５８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に一回で加えた。室温で１５分間後、透明な溶液を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（８４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＴＨＦ（２×１．０ｍＬ）により洗浄した。室温までゆっくりと温めながら攪拌を合計２時間継続した。混合物を次にエーテル（１２０ｍＬ）と２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩性水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。粗製生成物を、ヘキサン中１５〜２０％の酢酸エチルで溶出させるＦＣにより０．９５ｇの表題化合物を無色の液体として得た。
【０３１１】
【化９２】
0004688381.tif 000124
【０３１２】
工程Ｂ：  ２−（２−（１−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−フェニル−１，３−ジチオラン
工程Ａからの１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン（０．９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、９５％エタノール（２０ｍＬ）中５％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を用いて、大気圧下で水素化した。３．５時間後、混合物をろ過し、該触媒を９５％エタノールで洗浄した。ろ液の蒸発により０．９５ｇの１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジンが無色の液体として得られた。
【０３１３】
三塩化ホウ素−酢酸複合体（ＢＦ３２−ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、０．３７０ｍＬ、５０１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、１，２−エタンジチオール（０．４４０ｍＬ、４９４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）と（１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン（９３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。６時間後、混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）および飽和塩性水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。粗生成物をＦＣで、ヘキサン中の１０％酢酸エチルにより溶出させて精製し、１．０５ｇの表題化合物を無色の液体として得た。
【０３１４】
【化９３】
0004688381.tif 000125
【０３１５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：４．２１分。
【０３１６】
工程Ｃ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５０ｍＬ）とともに室温で攪拌し、懸濁液を次にドライアイス／イソプロパノール浴で冷却した。５分後、フッ化水素−ピリジン（７０％ＨＦ、０．１８ｍＬ）を１分間にわたって加えた。５分後、ステップＢからの２−（２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−フェニル−１，３−ジチオラン（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中（０．２０ｍＬ）中の溶液を１分間にわたって加えた。１０分後、反応混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に希釈して、二硫化ナトリウム（０．５ｇ）を含有する水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和重炭酸水溶液（２×１０ｍＬ）、次に飽和塩性水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて９８ｍｇの無色の液体を得た。この物質を、二つの同様な反応からの１９５ｍｇの粗製生成物と一緒にし、ＦＣで、ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶出して精製し、若干の残留不純物を含有する２４７ｍｇの１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン（Ｒｆ：０．３、ヘキサン中の１０％酢酸エチルによる）を得た。
【０３１７】
この部分精製された１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン（２４７ｍｇ）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を含有する９５％エタノール（４．０ｍＬ）中、大気圧下で水素化した。６時間後、さらに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３２ｍｇ）を加えて、その水素化をさらに１６時間続けた。混合物をろ過し、触媒を９５％エタノールで洗浄した。ろ液を蒸発させることにより、１６４ｍｇの粗製４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジンを無色の液体として得た。
【０３１８】
重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１７８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２×０．５ｍＬ）とともに、塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の粗製４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン（１６４ｍｇ）の溶液に移した。室温で１時間の攪拌後、溶液を−２０℃で４８時間保存した。次に、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、その後に飽和塩性水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。粗製生成物を、ＦＣで、ヘキサン中の４〜５％酢酸エチルで溶出させて精製し、表題化合物を１１２ｇの無色液体として得た。Ｒｆ：  ０．２５（ヘキサン中の５％酢酸エチル）。
【０３１９】
【化９４】
0004688381.tif 000126
【０３２０】
工程Ｄ：  ４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、０℃で、工程Ｃからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）中の溶液に滴下した。８０分後、その溶液を、両末端ニードルを用いて、速く攪拌された重炭酸ナトリウム（５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液に移した。エーテル（５０ｍＬ）および２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、固体の塩を加えて水性相を飽和した。水相を分離し、エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩性水溶液（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて表題化合物を２７ｍｇの無色の油状物として得た。
【０３２１】
【化９５】
0004688381.tif 000127
【０３２２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２．２５分。
【０３２３】
操作１７
４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン
工程Ａ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン
重炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．６９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍＬ）とともに、１０分間かけて４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２．４７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）中の溶液に移した。室温で１時間の攪拌後、溶液をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩性水溶液（それぞれ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて４．５７ｇの表題化合物を結晶性固体として得た。
【０３２４】
【化９６】
0004688381.tif 000128
【０３２５】
工程Ｂ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヨードメチル）ピペリジン
塩化メタンスルホニル（４．１０ｍＬ、６．０７ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を、工程Ａからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．８０ｍＬ、７．１１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の５〜８℃の塩化メチレン（１４０ｍＬ）中の溶液に滴下した。１時間後、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、および飽和塩性水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて１３．５８ｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタンスルホネートを薄い黄色固体として得た。
【０３２６】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメタンスルホネート（１３．５８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（３４．６８ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中の混合物を加熱して３時間還流した。混合物をエーテル（３５０ｍＬ）と水（３５０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩性水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、水性層をエーテル（２５０ｍＬ）で連続的に抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて表題化合物（１４．８ｇ）を淡い黄色の油状物として得た。
【０３２７】
【化９７】
0004688381.tif 000129
【０３２８】
工程Ｃ：  ヨウ化（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウム
トリフェニルホスフィン（６．６３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および工程Ｂからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヨードメチル）ピペリジン（７．９６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液を加熱して７２時間還流した。溶液を蒸発させて１３．３５ｇの白色固体を得た。この物質の一部（１２．３４ｇ）を６５℃のアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（３５ｍＬ）を加えて、混合物をゆっくりと室温まで、次に−２０℃まで冷却した。上清をデカントし、無色の結晶を酢酸エチル（５×５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して、９．２５ｇの表題化合物を得た。
【０３２９】
【化９８】
0004688381.tif 000130
【０３３０】
工程Ｄ：  （４−フルオロベンゾイル）蟻酸メチル
シュウ酸ジメチル（５．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーを備えた三つ口丸底フラスコ中、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を激しく−６５℃で攪拌しながら、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液を４０分間にわたって滴下した。混合物を３０分間、−６５℃で攪拌し、３０分間かけて−２０℃に温めてから、攪拌下に２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。それらの層を分離し、水性層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和塩性水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発させて黄色固体を得た。粗製生成物を温かいヘキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、−２０℃に冷却した。ろ過後に冷ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄することにより４．９５ｇの表題化合物を明るい黄褐色の結晶として得た。
【０３３１】
【化９９】
0004688381.tif 000131
【０３３２】
工程Ｅ：  ジフルオロ（４−フルオロフェニル）酢酸メチル
工程Ｄからの（４−フルオロベンゾイル）蟻酸メチル（４．７５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（７．０ｍＬ、８．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を迅速に攪拌し、氷浴を短く用いて温度を１５℃まで下げた。氷浴を取り外した後、反応温度を４８℃まで１０分間にわたって上げて、次にゆっくりと室温に戻した。合計で２．７５時間後、溶液を砕いた氷（３０ｇ）に注意深く注ぎ、混合物を塩化メチレン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）および飽和塩性水溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。残留物を蒸留して表題化合物を４．１６ｇの明るい黄色液体、沸点４６〜４８℃（０．５ｍｍＨｇ）として得た。
【０３３３】
【化１００】
0004688381.tif 000132
【０３３４】
工程Ｆ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン
工程Ｅからのジフルオロ（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）中の溶液を−６０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を５分割して１０〜１５分間隔で添加した。それぞれの添加前に混合物を−６０〜−５５℃に冷却し、各添加後に−４５℃まで温めた。最後の添加後、混合物を１．２５時間、−５０〜−４５℃で攪拌した。混合物を−６０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で急冷し、温度を添加の終わりの近くで−２０℃に上げた。０℃まで温めた後、混合物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて、１．９５ｇの粗製２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシエタノールを淡い黄色の油状物として得た。
【０３３５】
工程Ｃからの（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムヨウ化物（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中の懸濁液を室温で３０分間攪拌した。０．５Ｍのビス（トリメトキシシリル）アミド（１．８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）トルエン溶液を３分間にわたって加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。３０分後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の粗製２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシエタノール（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）水溶液を加えることにより急冷した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）とに分配し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩性水溶液（２５ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。粗製生成物をヘキサン中１０％エーテルで溶出させるＦＣにより精製し、１１７ｍｇの表題化合物をシスとトランス異性体の９５：５混合物としてそれぞれ得た。
【０３３６】
【化１０１】
0004688381.tif 000133
【０３３７】
工程Ｇ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）ピペリジン
アゾジカルボン酸カリウム（６９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、工程Ｆからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン（４２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール中（３．３ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を室温で攪拌しながら、９．０Ｍのメタノール性酢酸溶液（０．８０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を３時間にわたってシリンジポンプを用いて加えた。３０分後、２回目のアゾジカルボン酸カリウム（６９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、９．０Ｍのメタノール性酢酸（０．８０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を３時間にわたって加えた。２０分後、３回目のアゾジカルボン酸カリウム（６９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、９．０Ｍのメタノール性酢酸（０．８０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を３時間にわたって加えた。２０時間、室温での攪拌後、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、飽和塩性水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて、表題化合物と２０〜２５％の未反応１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジンとを含有する４１７ｍｇの混合物を得た。
【０３３８】
残留オレフィンを含有する粗製混合物の一部（３６５ｍｇ）を、ｔ−ブタノール（２４ｍＬ）と酢酸エチル（２．４ｍＬ）の混合物中のイリジウムブラック（３０ｍｇ）を用いて大気圧下、１６時間水素化した。混合物をろ過し、触媒をメタノールで洗浄し、ろ液を蒸発して３７１ｍｇの表題化合物を淡い黄色液体として得た。Ｒｆ：  ０．２（ヘキサン中５％酢酸エチル）。
【０３３９】
【化１０２】
0004688381.tif 000134
【０３４０】
工程Ｈ：  ４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン
工程Ｇからの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を減圧下でトルエン溶液を蒸発させることにより乾燥した。残留物をクロロホルム（７．６ｍＬ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（０．１００ｍＬ、１４１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と２．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合液に注ぎ、エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩性水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて表題化合物を８８ｍｇの無色の油状物として得た。
【０３４１】
【化１０３】
0004688381.tif 000135
【０３４２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：２．６４分。
【０３４３】
操作１８
４−（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エト−１−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：  ４−（２−ヒドロキシエト−１−イル）ピペリジン酢酸塩
４−（２−ヒドロキシエト−１−イル）ピペリジン（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）と酸化白金（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの酢酸中で一緒にした。４５ｐｓｉ水素下に６０℃、２４時間置いた。デカントし、次にセライトろ過し、溶媒を除去して、３８ｇ（１００％）の粗製生成物を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０３４４】
工程Ｂ：  ４−（２−ヒドロキシエト−１−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
重炭酸ナトリウム（１３４ｇ、１．６ｍｏｌ）と４−２−（ヒドロキシエト−１−イル）ピペリジン酢酸塩（３８ｇ、０．２ｍｏｌ、工程Ａからのもの）を５００ｍＬの５０％テトラヒドロフラン水溶液に溶解した。ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水性層を２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を２×３００ｍＬの１ＮのＨＣｌと塩性溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３７．４ｇ（８１％）の表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２３０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．７６分。
【０３４５】
工程Ｃ：  ４−（２−ヨードエト−１−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
４−２−（ヒドロキシエト−１−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（３７．４ｇ、０．１６ｍｏｌ、工程Ｂからのもの）、トリフェニルホスフィン（５５ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびイミダゾール（１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエーテル中８００ｍＬの３３％アセトニトリルにおいて一緒にした。０℃に冷却し、ヨウ素（５６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応の終点までヨウ素は脱色する。１Ｌのエーテルで希釈した。有機層を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＣｕＳＯ４水溶液および塩性溶液のそれぞれ２×５００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。トリフェニルホスフィンオキシドが沈殿する。エーテルを加え、スラリーをシリカゲル充填物でろ過した。粗製物の一部をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン溶出液中の５％酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。
【０３４６】
【化１０４】
0004688381.tif 000136
【０３４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：３．７４分。
【０３４８】
工程Ｄ：  ４−（２−（４−フルオロフェニルチオ）エト−１−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
水素化ナトリウム（４７ｍｇ、鉱油中６０％、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中のスラリーに４−フルオロチオフェノール（０．１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで２０分間温めた後、４−（２−ヨードエト−１−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、工程Ｃからのもの）を加えた。反応物を次に加熱して１０時間還流し、冷却し、エーテルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２５２ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：  ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：４．０７分。
【０３４９】
工程Ｅ：  ４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩
オキソン（１．１４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の水溶液を、４−（２−（４−フルオロフェニルチオ）エト−１−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（２５２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、工程Ｄからのもの）のメタノール中の溶液に０℃で加えた。室温まで温めた。９０分後、さらに０．５ｇのオキソンを加えた。３時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、二硫化ナトリウムを含有する１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、塩化メチレン中の５％トリフルオロ酢酸に１時間溶解した。溶媒を蒸発して２９７ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た。
【０３５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２３９．８（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．５４分。
【０３５１】
操作１９
４−（（５−ベンジル）ピリド−３−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−トリフルオロメタンスルホン酸エステル
窒素下の乾燥フラスコにヘキサメチルジシラジドナトリウム溶液（１１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を充填し、−７８℃まで冷却した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液をカニューレから滴下した。３０分後、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ−５−クロロピリジン（４．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＦＨ中の溶液を加えた。混合物を室温まで温め、飽和塩化アンモニウムで急冷し、エチル酢酸で抽出した。酢酸エチル層を分離し、飽和塩性溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカ、１０／１のヘキサン／酢酸エチル）により１．９ｇ（５８％）の表題化合物を得た。
【０３５２】
【化１０５】
0004688381.tif 000137
【０３５３】
工程Ｂ：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−トリメチルスタニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
窒素下の乾燥フラスコに２０ｍＬのＴＨＦ、塩化リチウム（１．６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスタナン（１．２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−トリフルオロメタンスルホン酸エステル（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩６０℃で攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカ、２０／１のヘキサン／酢酸エチル）により１．５６ｇ（７９％）の表題化合物を得た。
【０３５４】
【化１０６】
0004688381.tif 000138
【０３５５】
工程Ｃ：  ３−ブロモ−５−ベンジルピリジン
窒素下の乾燥フラスコに塩化亜鉛（１６ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ、８ｍｍｏｌ）と塩化フェニルマグネシウム（４ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ、８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を５０℃に３時間加熱し、次に室温まで冷却し、カニューレを用いて３，５−ジブロモピリジン（１．２６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および二塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（２１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液に移した。得られた混合物を５０℃に一晩加熱した。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８／１のヘキサン／酢酸エチル）により４３３ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。
【０３５６】
【化１０７】
0004688381.tif 000139
【０３５７】
工程Ｄ：  ４−（（５−ベンジル）ピリド−３−イル）ピペリジン２ＴＦＡ
フラスコ中の気体を窒素で追い出し、ＤＭＦ、３−ブロモ−５−ベンジルピペリジン（６１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、工程Ｃからのもの）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−トリメチルスタニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（１．０４ｇ、３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１００℃まで加熱し、１０時間攪拌した。さらにテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を４時間続けた。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２．５／１のヘキサン／酢酸エチル）により５９０ｍｇ（６７％）の結合生成物を得た。この生成物を４ｍＬのメタノールに溶解し、５０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を１気圧の水素下に３時間攪拌した。触媒をろ別し、残留物を１／１のＴＦＡ／塩化メチレンに溶解した。溶媒の除去と減圧下の乾燥により表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。
【０３５８】
【化１０８】
0004688381.tif 000140
【０３５９】
操作２０
４−（２−（ベンジル）−（２Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ピペリジン
工程Ａ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン
イソニペコトアミド（１０．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を分割して２５ｍＬのＰＯＣｌ３に０℃で加えた。冷却をやめて、混合物を室温に戻した。混合物を加熱して２時間還流し、次に室温まで冷却した。混合物を１００ｇの氷に注いだ。この水性混合物のｐＨを固体ＫＯＨで１１に調整し、４×２００ｍＬの塩化メチレンで抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して８．０ｇの粗製（４−シアノ）ピペリジンを得た。
【０３６０】
粗製（４−シアノ）ピペリジンを５０ｍＬのメタノールに溶解し、１７．０ｇ（７８．０ｍｍｏｌ）のジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルで処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。１：１  ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを用いる２５０ｇのシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、１３．４ｇ（８０％）の表題化合物を得た。
【０３６１】
【化１０９】
0004688381.tif 000141
【０３６２】
工程Ｂ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペリジン
２．１０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン（工程Ａからのもの）、１．９５ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムおよび１．６０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの２０ｍＬ  ＤＭＦ中の混合物を１００℃で２０時間攪拌した。混合物を冷却し、２００ｍＬの塩化メチレンと２００ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌとに分配し、それらの層を分離した。有機層を２００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。４：１  ｖ／ｖの塩化メチレン／酢酸エチル＋１％酢酸、次に２：１  ｖ／ｖの塩化メチレン／酢酸エチル＋１％酢酸を溶出液として用いる５０ｇのシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、１．５１ｇ（６０％）の表題化合物を得た：
【０３６３】
【化１１０】
0004688381.tif 000142
【０３６４】
工程Ｃ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（１−ベンジル）−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ペリジンおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（２−ベンジル）−（２Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ペリジン
４３８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペリジン（工程Ｂからのもの）の２ｍＬのＤＭＦ中の溶液を０℃で８３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）と０．４１ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルで処理した。得られた混合物を室温まで温め、２．５時間攪拌した。混合物を５０ｍＬのエーテルと５０ｍＬの水とに分配し、それらの層を分離した。有機層を５０ｍＬの飽和塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。２：１  ｖ／ｖの塩化メチレン／エーテル、次に２：１  ｖ／ｖの塩化メチレン／エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、８５ｍｇ（１５％）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（ベンジル）−（２Ｈ）テトラゾール−５−イル）ペリジンを得た。２：１  ｖ／ｖの酢酸エチル／塩化メチレンによる溶出により、９５ｍｇ（１７％）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（ベンジル）−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ペリジンを得た。
【０３６５】
【化１１１】
0004688381.tif 000143
0004688381.tif 000144
【０３６６】
工程Ｄ：  ４−（２−（ベンジル）−（２Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ペリジン
８５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（２−ベンジル）−テトラゾール−５−イル）ペリジン（工程Ｃからのもの）の２ｍＬの１：１  ｖ／ｖの塩化メチレン／ＴＦＡ中の溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮した。１９：１：０．１  ｖ／ｖ／ｖの塩化メチレン／メタノール／ＮＨ４ＯＨを溶出液として用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、５７ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。
【０３６７】
操作２１
４−（１−（４−メチルスルホニルベンジル）−３−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−４−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリド−４−イルアセトアルデヒド
塩化オキサリル（２．４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の１２５ｍＬ塩化メチレン中の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エタノール（４．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ塩化メチレン中の溶液を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次にトリエチルアミン（１３．６ｍＬ、９８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温めた。３０分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３／ｌのヘキサン／酢酸エチル）により３．７ｇ（８３％）の所望のアルデヒドを得た。
【０３６８】
【化１１２】
0004688381.tif 000145
【０３６９】
工程Ｂ：  ３−エチル−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアセトアルデヒド（４．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、工程Ａからのもの）とモルホリン（１．７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬベンゼン中の溶液を、ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置を用いて還流した。一晩還流後、混合物を濃縮してエナミンを得た。粗製エナミンを４０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、溶液を１０℃に冷却した。塩化プロピニル（１．７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に室温まで温め、４０時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を６０ｍＬのエタノールに溶解し、ヒドラジン（６．２ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５時間還流した。溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．５％メタノール／塩化メチレン＞２％メタノール／塩化メチレン）により２．１ｇ（３８％）の表題化合物を得た。
【０３７０】
【化１１３】
0004688381.tif 000146
【０３７１】
工程Ｃ：  ４−（１−（４−メチルスルホニルベンジル）−３−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン
【０３７２】
乾燥フラスコに５ｍＬのＤＭＦと水素化ナトリウム（２２４ｍｇ、鉱油中の６０％分散物、５．６ｍｍｏｌ）を充填した。３−エチル−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、工程Ｂからのもの）の５ｍＬ  ＤＭＦ中の溶液を加えた。混合物を１時間室温で攪拌し、塩化（４−メチルスルホニル）ベンジル（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＭＦ中の溶液を加えた。３時間後、溶媒を除去し、生成物を調製用ＨＰＬＣ（３５％アセトニトリル／水＞８５％アセトニトリル／水、Ｃ−１８固定相）により精製して、０．５ｇの生成物を異性体のＮ−アルキル化生成物の混合物として得た。これらの異性体を、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＪ、１／１のヘキサン／エタノール）を用いる調製用ＨＰＬＣにより分離して、７０ｍｇ（３％）の所望とされない異性体とともに、２１０ｍｇ（１０％）の所望の異性体を得た。両異性体の置換パターンはＮＯＥ示差により決定した。
【０３７３】
【化１１４】
0004688381.tif 000147
【０３７４】
工程Ｄ：  ４−（１−（４−メチルスルホニルベンジル）−３−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−４−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ｃからの４−（（１−（４−メチルスルホニルベンジル）−３−エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを１時間ＴＦＡにより処理し、蒸発させて表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０３７５】
操作２２
４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジン２ＨＣｌ塩（方法Ａ）
工程Ａ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ニトロメチルカルボニル）ピペリジン
１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液に、カルボニルジイミダゾール（２０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。泡立ちが観察され、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌した。新しく蒸留したニトロメタン（７．４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）、次にＤＢＵ（２１．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１日間室温で攪拌した。酢酸エチルによる希釈後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌと塩性溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、１％酢酸を有する、酢酸エチル−ヘキサンの１：１混合物を溶出液として用いるシリカゲルによる残留物の精製により、トルエンとの共沸により最後の微量酢酸の除去後に２５ｇのニトロケトンを半固体として得た。
【０３７６】
【化１１５】
0004688381.tif 000148
【０３７７】
工程Ｂ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロ）エチル）ピペリジン
水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、工程Ａからの１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（ニトロメチルカルボニル）ピペリジン（１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中の懸濁液を分割して０℃で加えた。６．５時間後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌとともに攪拌し、それらの層を分離した。有機相を塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒除去により９．１ｇの所望の生成物を非晶固体として得た。
【０３７８】
【化１１６】
0004688381.tif 000149
【０３７９】
工程Ｃ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−２−アミノ）エチルピペリジン
工程Ｂからの１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロ）エチル）ピペリジン（９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）、次にギ酸アンモニウム（１２．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を１．５時間周囲温度で攪拌した。触媒をセライト充填物でろ過し、メタノールで洗浄した。４２ｍＬのトリエチルアミンを加えてギ酸塩から生成物を遊離させた後、ろ液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル、ヘキサンおよびＮＨ４ＯＨの１０：１０：１の混合物を溶媒として用いるシリカゲルにより精製して、トルエンとの共沸後に６．９ｇの所望のアミノアルコールを白色固体として得た。
【０３８０】
【化１１７】
0004688381.tif 000150
【０３８１】
工程Ｄ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアセチルアミノ）エチルピペリジン
塩化フェニルアセチル（０．４４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、工程Ｃからの１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−２−アミノ）エチルピペリジン（０．７３２ｇ、３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４６５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中の混合物に氷浴温度にて滴下し、該浴を除去した。室温で３時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと塩性溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３８２】
【化１１８】
0004688381.tif 000151
【０３８３】
工程Ｅ：  １−ｔ−ブチルカルボニル−４−（２−フェニルアセトアミド）アセチルピペリジン
工程Ｄからの１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルアセチルアミノ）エチルピペリジンのアセトン中の攪拌溶液に８Ｎのジョーンズ試薬を、該試薬のオレンジ色が持続するまで加えた。０．５時間攪拌後、０．２ｍＬのイソプロパノールを加えて、攪拌を０．５時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により油状物を得て、これを、１：  の酢酸エチル−ヘキサンを溶媒として用いるシリカゲルにより精製して、６０６ｍｇの所望のケトンを油状物として得た。
【０３８４】
【化１１９】
0004688381.tif 000152
【０３８５】
工程Ｆ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジン
工程Ｅからの１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−フェニルアミド）アセチルピペリジン（５９５ｍｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（６０７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の５ｍＬトルエン中の混合物を１２０℃に３．５時間加熱した。冷却後、酢酸エチルと塩化メチレンの３：１混合物および飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を０．５時間攪拌した。有機相を分離し、塩性溶液で洗浄した。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これを、酢酸エチル−ヘキサンの２：３混合物を溶媒として用いるシリカゲルにより精製して、３３０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３８６】
【化１２０】
0004688381.tif 000153
【０３８７】
工程Ｇ：  ４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジン２塩酸塩
塩化アセチル（０．３ｍＬ）を、工程Ｆからの１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジンのメタノール（２ｍＬ）中の溶液に氷浴温度で滴下した。反応混合物を３．５時間攪拌しながら室温まで温めた。減圧下での溶媒除去により所望のアミンをガラス状の固体として得た。
【０３８８】
【化１２１】
0004688381.tif 000154
【０３８９】
操作２３
４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジン２ＨＣｌ塩（方法Ｂ）
工程Ａ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水塩化メチレン中の混合物を一晩室温で攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、得られた油状物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラムで精製して、７．９ｇの所望の生成物を無色の油状物として得た。
【０３９０】
工程Ｂ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ホルミルメチルピペリジン
塩化オキサリル（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬの無水塩化メチレンに−７８℃で加えた。ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を次に５分間にわたって滴下し、得られた混合物を１５分間攪拌した。１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ、工程Ａ）を５ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、１０分間にわたって上記混合物に加えた。３０分間の攪拌後、ＤＩＥＡ（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。次に、この混合物を０℃まで温め、その温度に１時間維持した。水で急冷した後、反応混合物を７５ｍＬの塩化メチレンで希釈し、それらの層を分離した。有機相を３×５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去により油状物を得て、これを、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製して２．０５ｇの所望のアルデヒドを得て、これを一晩硬化させて油状固体とした。
【０３９１】
【化１２２】
0004688381.tif 000155
【０３９２】
工程Ｃ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（α−ブロモ−ホルミルメチル）ピペリジン
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ホルミルメチルピペリジン（０．５７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、工程Ｂ）、３，３−ジブロモ−Ｍｅｌｄｒｕｍの酸（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水エーテル中の混合物を２日間室温で窒素下に攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去と、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルでの精製により５９％の純粋なブロモアルデヒドを無色の油状物として得た。
【０３９３】
【化１２３】
0004688381.tif 000156
【０３９４】
工程Ｄ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジン
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（α−ブロモ−ホルミルメチル）ピペリジン（６１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ベンジルチオアミド（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水トルエン中の混合物を加熱して６時間還流した。次に、溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒として用いるシリカゲルにより精製して３５０ｍｇの所望のチアゾールを油状物として得た。
【０３９５】
【化１２４】
0004688381.tif 000157
【０３９６】
工程Ｅ：  ４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジン２塩酸塩
実施例２２の工程Ｇに記載のように、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジンの保護基を除去することにより表題の化合物を調製した。
【０３９７】
操作２４
４−（２−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン
工程Ａでニトロメタンの代りにニトロエタンを代用することにより操作２２の方法にしたがって表題化合物を調製した。
【０３９８】
操作２５
４−（２−ベンジル−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン
工程Ａでニトロメタンの代りにニトロプロパンを代用することにより操作２２の方法にしたがって表題化合物を調製した。
【０３９９】
操作２６
４−（２−（２−ピリジルメチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン２ＨＣｌ塩
工程Ａ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（（１−ヒドロキシ）−２−（２−ピリジルメチル）カルボニルアミノ）エチルピペリジン
８ｍＬの塩化メチレン中の０．３６１ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の２−ピリジル酢酸塩酸塩に、０．３３７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾチアゾール、０．４７８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび０．５７ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを加えた。１０分後、操作２２の工程Ｃからの０．５０８ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ）エチルピペリジンを加え、その溶液を一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン層を塩性溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、１％のトリエチルアミンを含有する５〜１０％メタノールのグラジエントを用いるフラッシュカラムによるクロマトグラフィーで精製して、０．６８ｇの所望の生成物を単離した。
【０４００】
【化１２５】
0004688381.tif 000158
【０４０１】
工程Ｂ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−（２−ピリジルメチル）カルボニルアミノ）アセチルピペリジン
ドライアイス−アセトン浴で冷却した１ｍＬの塩化メチレン中の０．２２ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、０．１４ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加えた。０．５時間後、１ｍＬ塩化メチレン中の０．１４５ｇの１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（（１−ヒドロキシ）−２−（２−ピリジルメチル）カルボニルアミノ）エチルピペリジン（工程Ａ）を加えた。１時間後、０．８９ｍＬ（６．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、冷却浴を取り外し，反応物を１．５時間攪拌した。溶液を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を塩性溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、５％メタノール−酢酸エチルを溶出液として用いる調製用ＴＬＣプレートで精製して６７ｍｇの所望の生成物を得た。
【０４０２】
【化１２６】
0004688381.tif 000159
【０４０３】
工程Ｃ：  １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−（２−ピリジルメチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
操作２２の工程Ｆに記載のように１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（２−（２−ピリジルメチル）カルボニルアミノ）アセチルピペリジン（工程Ｂ）をＬａｗｅｓｓｏｎの試薬と反応させることにより所望の化合物を調製した。
【０４０４】
【化１２７】
0004688381.tif 000160
【０４０５】
工程Ｄ：  ４−（２−（２−ピリジルメチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン２ＨＣｌ塩
操作２２の工程Ｇに記載のようにｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除去により表題化合物を得た。
【０４０６】
操作２７
４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン
１．１５ｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ブロモ−２−オキソエチル）ピペリジン（操作２３の工程Ｃからのもの）の１５ｍＬエタノール中の溶液に、３８８ｍｇの２−アミノピリジンを加えた。１８時間の還流後、溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、次に１００％酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４０１ｍｇの表題化合物を固体として得た。
【０４０７】
【化１２８】
0004688381.tif 000161
【０４０８】
工程Ｂ：  ４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン２ＴＦＡ塩
工程Ａからの１００ｍｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジンに２ｍＬのＴＦＡを加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮して１８０ｍｇの粘性のある油状物を得た。
【０４０９】
操作２８
４−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジンＴＦＡ塩
工程Ａ：  ２−アミノ−４−ｔ−ブチルピペリジン
７９０ｍｇのナトリウムアミドに２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンと２．７４ｇの４−ｔ−ブチルピリジンを室温で加えた。混合物を１５０℃で６時間攪拌した。この間、ナトリウムアミドを３回以上に分けて（それぞれ７９０ｍｇ）を加えた。反応物を冷却して室温にした。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を塩性溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチル、次に１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．６８ｇの表題化合物を固体として得た：
【０４１０】
【化１２９】
0004688381.tif 000162
【０４１１】
工程Ｂ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン
１２ｍＬエタノールの４７０ｍｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ブロモ−２−オキソエチル）ピペリジン（操作２３の工程Ｃからのもの）と２７７ｍｇの２−アミノ−４−ｔ−ブチルピリジン（工程Ａからのもの）から表題化合物を実施例２３５の工程Ａに記載と類似の操作を用いて調製し、１３０ｍｇの表題化合物を固体として得た。
【０４１２】
工程Ｃ：  ４−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジンＴＦＡ塩
２ｍＬ  ＴＦＡ中の３５ｍｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（７−ｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン（工程Ｂからのもの）から表題化合物を操作２７の工程Ｂに記載の類似の操作を用いて調製して、６０ｍｇの表題化合物を粘性のある油状物として得た。
【０４１３】
操作２９
４−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン酢酸塩
工程Ａ：  ２−エチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
操作２７の工程Ａに記載された類似の操作を用いて、２−アミノピリジンおよび１−ブロモ−２−ブタノンから表題化合物を調製した。
【０４１４】
【化１３０】
0004688381.tif 000163
【０４１５】
工程Ｂ：  ３−ブロモ−２−エチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−エチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．１７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の臭素（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。室温で４時間攪拌後、エタノールを減圧下に蒸発させた。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレン（３×）で抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮の後、ヘキサン中の２０％酢酸エチルとその後のヘキサン中の５０％酢酸エチルによる溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（１．８８ｇ）を粘性のある油状物として得た。
【０４１６】
【化１３１】
0004688381.tif 000164
【０４１７】
工程Ｃ：  ２−エチル−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３−ブロモ−２−エチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、４−トリブチルスタニルピリジン（２．３１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＩＩ）（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（４４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に塩化リチウム（２６．７ｍｇ、０．６３）に加えた。１８時間の還流後に、混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機相を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に、１００％酢酸エチル、次に酢酸メチレン中の１０％メタノールによって溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物（５４３ｍｇ）を粘性のある油状物として得た。
【０４１８】
【化１３２】
0004688381.tif 000165
【０４１９】
工程Ｄ：  ４−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン酢酸塩
エタノール（１２ｍＬ）と酢酸（４ｍＬ）中の２−エチル−３−（４−ピリジル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）溶液をＰａｒｒシェーカー中４０ｐｓｉのＨ２気体下で酸化白金（ＩＶ）を用いて、室温で１８時間水素化した。混合物をセライトろ過し、濃縮して表題化合物（１．４７ｇ）を粘性のある油状物として得た。
【０４２０】
操作３０
４−（２−ベンジルオキサゾール−５−イル）ピペリジン
工程Ａ：  １−ベンゾイルイソニペコチン酸
１０ｇのイソニペコチン酸の１００ｍＬ水中の溶液に３１ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを０℃で加えた。反応物を室温まで温め、０．５時間攪拌した。反応物を再び０℃まで冷却し、１１．９７ｇの塩化ベンゾイルを加えた。反応物を次に室温までに温め、１．５時間攪拌した。次に、沈殿物が形成するまで濃ＨＣｌを加えた。混合物を３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残留物を塩化メチレンに溶解した。次に、エーテルをゆっくりと加えて生成物を沈殿させ、これをろ過して８ｇの表題化合物を得た。
【０４２１】
【化１３３】
0004688381.tif 000166
【０４２２】
工程Ｂ：  ４−ヒドロキシメチル−１−ベンゾイルピペリジン
２ｇの１−ベンゾイルイソニペコチン酸（工程Ａ）の５０  ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液に、０℃で、１．４７ｇのトリエチルアミンと１．９９ｇのクロロ蟻酸イソブチルを加えた。反応物を１時間、０℃で攪拌した。１．１０ｇの水素化ホウ素ナトリウムの３０ｍＬ  ＤＭＦ中の溶液に、０℃で、上記ＴＨＦ混合物をゆっくりと加えた。再び反応物を１時間、０℃で攪拌した。水（８０ｍＬ）をゆっくりと反応物に加え、混合物を５×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を１：１のヘキサン：酢酸エチル、次にヘキサン：酢酸エチル：メタノール（５０：５０：５）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．８６５ｇの表題化合物を得た。
【０４２３】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２１９．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．３４分（６５１４８−２５８）
工程Ｃ：  １−ベンゾイルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド
４５ｍＬ塩化メチレン中の１．９９ｇのジメチルスルホキシドに、−７８℃で２．１６ｇの塩化オキサリルを加えた。１０分後に、１５ｍＬ塩化メチレン中の１．８６５ｇの４−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンゾイルピペリジン（工程Ｂ）を−７８℃で加え、３０分間攪拌した。ＤＩＥＡ（５．４９ｍＬ）を加え、この混合物をさらに３０分間、−７８℃で攪拌し、次に室温まで温め、さらに３０分間攪拌した。反応物を５０ｍＬの水で急冷し、３×５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物を２：１のヘキサン：酢酸エチル、次に１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより１．４４５ｇの表題化合物を得た。
【０４２４】
【化１３４】
0004688381.tif 000167
【０４２５】
工程Ｄ：  ４−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−エニル）−１−ベンゾイルピペリジン
５００ｍｇの１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（工程Ｃ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液に、−７８℃で、２．９９ｍｍｏｌの臭化ビニルマグネシウムを加えた。この溶液を０℃まで温めて、１時間攪拌した。反応物を１５ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で急冷し、３×２０ｍＬのエーテルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残留物を２：１のヘキサン：酢酸エチル、次に１：１のヘキサン：酢酸エチル、次にヘキサン：酢酸エチル：メタノール（５０：５０：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって４１１ｇの表題化合物を得た。
【０４２６】
【化１３５】
0004688381.tif 000168
【０４２７】
工程Ｅ：  ４−（１−フェニルアセトキシ−プロプ−２−エニル）−１−ベンゾイルピペリジン
５ｍＬ  ＤＭＦ中の２６４ｍｇの４−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−エニル）−１−ベンゾイルピペリジン（工程Ｄ）に、２２０ｍｇのフェニル酢酸、２９２ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４１４ｍｇのＥＤＣ、および４１９ｍｇのＤＩＥＡを加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を５０ｍＬのエーテルで希釈し、２×４０ｍＬの水で洗浄した。水性層を次に２×５０ｍＬのエーテルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を４：１のヘキサン：酢酸エチル、次に２：１のヘキサン：酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１２３ｍｇの表題化合物を得た。
【０４２８】
【化１３６】
0004688381.tif 000169
【０４２９】
工程Ｆ：  １−ベンゾイル−４−（２−ベンジルオキサゾール−５−イル）ピペリジン
１２０ｍｇの４−（１−フェニルアセチオキシ−プロプ−２−エニル）−１−ベンゾイルピペリジン（工程Ｅ）の８ｍＬ塩化メチレン中の溶液に、−７８℃で、反応物が青くなるまでオゾンを通した。この溶液に２０５ｍｇの硫化メチルを加えて、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて１２１ｍｇの残留物を得た。この残留物を３ｍＬの酢酸に溶解し、７６ｍｇの酢酸アンモニウムを加えた。反応物を１１０℃で２．５時間攪拌し、２０ｍＬの水を加え、その混合物を３×２０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を２：１のヘキサン：酢酸エチル、次に１：１のヘキサン：酢酸エチル、次にヘキサン：酢酸エチル：メタノール（５０：５０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４０ｍｇの表題化合物を得た。
【０４３０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ３４７．０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：３．６８分。
【０４３１】
工程Ｇ：  ４−（２−ベンジルオキサゾール−５−イル）ピペリジン
４．５ｍＬメタノールと０．５ｍＬ水中の４０ｍｇの１−ベンゾイル−４−（２−ベンゾイルオキサゾール−５−イル）ピペリジン（工程Ｆ）に２６０ｍｇの水酸化カリウムを加えた。反応物を８０℃で一晩攪拌し、２０ｍＬの水を加え、混合物を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させて、２２ｍｇの表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ２４２．９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．２９分。
【０４３２】
操作３１
４−（２−ベンジル−１，３−イミダゾール−５−イル）ピペリジン
工程Ａ：  ４−ブロモアセチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
（ジイソプロピルアミン（０．６１ｇ、６．０ｍｍｏｌからの）ＬＤＡとｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）の１０ｍＬ  ＴＨＦ中の新しく調製した溶液に、−７８℃で、４−アセチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液を加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。塩化トリメチルシリルおよびトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌおよび２．１６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を加え、反応物を徐々に室温まで温め、さらに１時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、粗製シリルエノールエーテルを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、混合物を０℃に冷却した。この混合物に、プロピレンオキシド（１．０ｍＬ）とＮＢＳ（１．０ｇ）を続けて加えて、その混合物を１５分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで急冷した後に塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を塩性溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させて、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。塩化メチレンとエーテル（１９：１）による溶出により、表題化合物（１．１１ｇ）を黄色の固体として得た。
【０４３３】
【化１３７】
0004688381.tif 000170
【０４３４】
工程Ｂ：  ４−（２（２，６−ジクロロベンジル）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
工程Ａからの臭素化合物（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロフェニルアセトアミド（０．５５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の３０ｍＬクロロホルム中の混合物を４時間還流した。反応混合物をろ過した。ろ液を蒸発させて、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：酢酸エチル：メタノール（４９：４９：２）を用いる溶出によって、（０．２８ｇ）の表題化合物を得た。
【０４３５】
【化１３８】
0004688381.tif 000171
【０４３６】
工程Ｃ：  ４−（（２−ベンジル）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
工程Ｂからの４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．５１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）および蟻酸アンモニウム（１．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の８ｍＬメタノール中の混合物を３０分間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水（２００ｍＬ）とに分配した。塩化メチレン層を塩性溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させて、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。３％メタノール−塩化メチレンを用いる溶出により、（０．３５ｇ）の表題化合物を得た。
【０４３７】
【化１３９】
0004688381.tif 000172
【０４３８】
工程Ｄ：  ４−（２−ベンジル−１，３−イミダゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩
２ｍＬ酢酸エチル中の工程Ｃからの４−（（２−ベンジル）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．１６ｇ）に、０℃で、酢酸エチル中の２ｍＬの飽和ＨＣｌを加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチルの蒸発後に、得られた油状物を摩砕することにより、（０．１５ｇ）の表題化合物を得た。
【０４３９】
【化１４０】
0004688381.tif 000173
【０４４０】
操作３２
４−（（２−ベンジル−４−エチル）−１，３−イミダゾール−５−イル）ピペリジン
工程Ａ：  ４−（（２−ベンジル−４−ヨード）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
４ｍＬのＴＨＦ：水（１：１）中の４−（（２−ベンジル）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）の溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認後、反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液により急冷し、ｐＨを７〜８に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩性溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。１％メタノール−塩化メチレンを用いる溶出によって、（０．１７ｇ）の表題化合物を得た。
【０４４１】
【化１４１】
0004688381.tif 000174
【０４４２】
工程Ｂ：  ４−（（２−ベンジル−４−エテニル）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
工程Ａからの４−（（２−ベンジル−４−ヨード）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルビニル錫（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキストリストリフェニルホスフィニルパラジウム（０．０２０ｇ）の４ｍＬトルエン中の混合物を、ＴＬＣによる反応の完了まで１００〜１１０℃で攪拌した。揮発物の蒸発後、シリカカラムと１％メタノール−塩化メチレンによる精製によって、（０．０６１ｇ）の表題化合物を得た。
【０４４３】
【化１４２】
0004688381.tif 000175
【０４４４】
工程Ｃ：  ４−（（２−ベンジル−４−エチル）−１，３−イミダゾール−２−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン
工程Ｂからの４−（（２−ベンジル−４−エテニル）−１，３−イミダゾール−５−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．０７３ｇ）の３．０ｍＬメタノール中の混合物をＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）により室温で水素化した。揮発物の蒸発後、調製用シリカクロマトグラフィーと１％メタノール−塩化メチレンによる精製によって、（０．０４３ｇ）の表題化合物を得た。
【０４４５】
【化１４３】
0004688381.tif 000176
【０４４６】
工程Ｄ：  ４−（（２−ベンジル−４−エチル）−１，３−イミダゾール−２−イル）ピペリジン２塩酸塩
１．０ｍＬ酢酸エチル中の工程Ｃからの４−（（２−ベンジル−４−エチル）−１，３−イミダゾール−２−イル）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．０４３ｇ）に、０℃で、酢酸エチル中の２．０ｍｌの飽和ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。エチル酢酸の蒸発後、得られた油状物の摩砕によって、（０．０３８ｇ）の表題化合物を得た。
【０４４７】
操作３３
４−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン
工程Ａ：  （１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（シクロヘキサノン−２−イル）ケトン
１．６０ｇの６０％水素化ナトリウムの１０ｍＬ無水ＴＨＦ中の懸濁液に、１．９６３ｇ（２０ｍｍｏｌｅ）のシクロへキサノンと９．８９３ｇ（４０ｍｍｏｌｅ）の１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエーテルの３０ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液を加えた。この混合物を加熱して一晩還流した。温めた後に、シリカゲルＦＣ（１％トリエチルアミンを有するヘキサン中の１５〜５０％酢酸エチル）により、約５．７：１のモル比の出発１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシル酸エチルエステルと表題化合物を含有する４．４ｇの生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ３００．３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：（互変異性体形に関して）２．９０分と３．５７分。
【０４４８】
工程Ｂ：  ４−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−インダゾール−３−イル）−１−ベンジルピペリジン
４：１のアセトニトリルと水の中で、工程Ａからの半粗製（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（シクロヘキサノン−２−イル）ケトンと３４％のエチルヒドラジンから表題化合物を室温で調製した。これから、表題化合物に向かう８：１の比率の異性体エチルピラゾールを得た。（注意：  ＤＩＥＡの存在下でのエチルヒドラジンオキサレートの使用により２：１の比率の同じ異性体を得た。）出発β−ジケトンに存在する１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシル酸エチルエステルを、水／エタノール混合物中の水酸化ナトリウムによる粗製生成物のケン化およびその後の抽出の後に除去した。所望のエチル異性体はＲｆの高い異性体である。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した（ヘキサン中の６０〜１００％酢酸エチルと酢酸エチル中の５〜２０％、ともに１％トリエチルアミンを含む）。
【０４４９】
【化１４４】
0004688381.tif 000177
【０４５０】
表題化合物の同一性はＮＯＥ示差分光分析法により確認した。
【０４５１】
工程Ｃ：  ４−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−インダゾール−３−イル）ピペリジン
上記工程Ｂからの０．２７３ｇの４−（２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−インダゾリル−３−イル）−１−ベンジルピペリジン、０．７８９ｇのギ酸アンモニウム、および３５ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２の６ｍＬメタノールの混合物を６５℃に１時間加熱した。エーテル抽出による基本的な水性物処理により０．１９２ｇの表題化合物を無色の固体として得た（９７％）。
【０４５２】
【化１４５】
0004688381.tif 000178
【０４５３】
表題化合物の同一性はＮＯＥ示差分光分析法により再び確認した。
【０４５４】
操作３４
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン
工程Ａ：  ４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−インダゾール−３−イル）−１−ベンジルピペリジントリフルオロ酢酸塩
操作３３の工程Ｂと類似の操作で、エチルヒドラジンの代りにヒドラジンを用いて表題化合物を調製した。これをさらにＨＰＬＣで精製した。
【０４５５】
【化１４６】
0004688381.tif 000179
【０４５６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２６９．３（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ  Ａ：２．３３分。
【０４５７】
工程Ｂ：  ４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−（２Ｈ）−インダゾール−３−イル）ピペリジン
操作３３の工程Ｃと類似の操作を用いて、表題化合物を白色固体として調製した。
【０４５８】
【化１４７】
0004688381.tif 000180
【０４５９】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２０６．２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ  Ａ：０．８０分。
【０４６０】
操作３５
３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン
工程Ａ：  オキソ（２−ピリジル）酢酸エチル
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１００ｍＬ、１．６Ｍ、１６０ｍｍｏｌ）溶液を、ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却した５００ｍＬエーテル中の２−ブロモピリジン（１５．０ｍＬ、２４．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２分間にわたって加えて、温度を一時的に−４７℃まで上げた。２５分後、その溶液を、シュウ酸ジエチル（７５ｍＬ、８１ｇ、５５０ｍｍｏｌ）の１０００ｍＬエーテル中の攪拌された０℃の溶液に迅速に移した。０℃で２時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）、水（９００ｍＬ）および飽和塩性水溶液（４５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発させた。蒸留により表題化合物を１１．６８ｇの黄色液体、沸点９６〜１０８℃（０．３ｍｍ  Ｈｇ圧）として得た。表題化合物に関して：
【０４６１】
【化１４８】
0004688381.tif 000181
【０４６２】
工程Ｂ：  ジフルオロ（２−ピリジル）酢酸エチル
オキソ（２−ピリジル）酢酸エチル（１１．５９ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、操作３５の工程Ａからのもの）を、三塩化（ジエチルアミノ）イオウ（１８．０ｍＬ、２２．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を有するフラスコに加え、溶液を４５℃に一晩加熱した。さらに三塩化（ジエチルアミノ）イオウ（２４．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を５５℃に２日間加熱した。室温への冷却後、溶液を、酢酸エチル（６００ｍＬ）、氷（５００ｇ）、水（５００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（１００ｇ）の攪拌混合物に注意深く加えた。得られた反応物を静止させた後、それらの層を分離し、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩性水溶液のそれぞれ２５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。蒸留により、残留不純物を含有する８．４５ｇの黄色液体、沸点５０〜６３℃（０．１ｍｍ  Ｈｇ）を得た。８０：２０ｖ／ｖ〜７５：２５ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルを用いる溶出を行うシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することで、表題化合物を６．５４ｇの黄色油状物として得た。表題化合物に関して：
【０４６３】
【化１４９】
0004688381.tif 000182
【０４６４】
工程Ｃ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン
ジフルオロ（２−ピリジル）酢酸エチル（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、操作３５の工程Ｂからのもの）を、メカニカルスターラーを備えた三つ口丸底フラスコ中のＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２回にわけて１５分間隔で添加した。さらに５５分後、冷却反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（６．５ｍＬ）を１２分間にわたって加えることにより急冷した。１０分後、冷却浴を取り外し、混合物を３５分間攪拌してから飽和塩性水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて１．０２ｇの粗製２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−１−メトキシエタノールをコハク色の油状物として得た。
【０４６５】
（（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムヨウ化物（５．２９ｇ、９．００ｍｍｏｌ、操作１７の工程Ｃからのもの）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液を室温で４０分間攪拌した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８ｍＬ、０．５Ｍ、９．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。４０分後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の粗製２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）−１−メトキシエタノール（９４０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５０分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより急冷した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩性水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。９０：１０ｖ／ｖ〜８０：２０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルを用いる溶出を行うシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．１８ｍｇの表題化合物（約９５：５のシス／トランス混合物）を油状物として得て、これを放置して凝固させた。表題化合物に関して：
【０４６６】
【化１５０】
0004688381.tif 000183
【０４６７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ  Ａ：４．２８分。
【０４６８】
工程Ｄ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン
アゾジカルボン酸カリウム（２４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロプ−１−エニル）ピペリジン（１４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、操作３５の工程Ｃからのもの）のメタノール（１．４ｍＬ）中の攪拌溶液に室温で加えた。７５：２５ｖ／ｖのＣＨ３ＯＨ／ＡｃＯＨの溶液（０．５８ｍＬ）を三回に分けて３０分間隔で加えた。２時間後、さらにアゾジカルボン酸カリウム（２４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、７５：２５ｖ／ｖのＣＨ３ＯＨ／ＡｃＯＨの溶液（０．５８ｍＬ）を三回に分けて３０分間隔で加えた。さらに２時間後、三回目のアゾジカルボン酸カリウム（２４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、７５：２５ｖ／ｖのＣＨ３ＯＨ／ＡｃＯＨの溶液（０．５８ｍＬ）を上記と同じように加えた。一晩の攪拌後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、次に飽和塩性水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて、約３０％の出発オレフィンを含有する粗製生成物を得た。この物質を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロプ−１−エニル）ピペリジン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から同様にして得られた粗製生成物と一緒にして、２０×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて、９８：２ｖ／ｖのヘキサン／イソプロパノールで溶出させる調製用ＨＰＬＣにより精製して、１０５ｍｇの表題化合物を得た：
【０４６９】
【化１５１】
0004688381.tif 000184
【０４７０】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２４１（Ｍ＋Ｈ−１００）、ＨＰＬＣ  Ａ：４．３６分。
【０４７１】
工程Ｅ：  ４−（３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン
操作１７の工程Ｈに記載と類似の方法を用いて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）ピペリジンの代りに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロピル）ピペリジン（操作３５の工程Ｄからのものを代用して表題化合物を得た。表題化合物について：
【０４７２】
【化１５２】
0004688381.tif 000185
【０４７３】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．２１分。
【０４７４】
操作３６
４−（３，３−ジフオロ−３−（６−メチルピペリジン−３−イル）プロピル）ピペリジン
工程Ａ：  ３−ブロモ−６−メチルピリダジン
酢酸中に３０％のＨＢｒを含有する溶液（３．０ｍＬ）を３−（トリフルオロメタスルホニルオキシ）−６−メチルピリダジン（Ｍ．  Ｒｏｈｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９６，  ４３，  １４５９−６４に記載されたように調製したもの）に加え、混合物を１００℃のオイルバス中で２．５時間加熱した。その混合物をアイスバス中で冷却し、２０％のＮａＯＨ水溶液の注意深い添加によりｐＨ≧９（ｐＨメーターを用いて測定）に調整し、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて、表題化合物を３５９ｍｇの淡い褐色の結晶として得た。表題化合物に関して：
【０４７５】
【化１５３】
0004688381.tif 000186
【０４７６】
工程Ｂ：  ジフルオロ（６−メチルピリダジン−３−イル）酢酸エチル
この操作はＴ．Ｔａｇｕｃｈｉら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８６，  ２７，  ６１０３−６１０６）の一般法から得る。ジフルオロヨード酢酸エチル（０．３５５ｍＬ、６５１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、銅粉末（３３３ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）中の速く攪拌された懸濁液に室温で加えた。５０分後、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メチルピリダジン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、混合物を、水（２５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を有する分液漏斗に移し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩性水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。シリカゲルを用いて、７０：３０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルによる溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により３６３ｍｇの表題化合物をコハク色の液体として得た。表題化合物に関して：
【０４７７】
【化１５４】
0004688381.tif 000187
【０４７８】
工程Ｃ−Ｅ：  ４−（３，３−ジフルオロ−３−（６−メチルピラジン−３−イル）プロピル）ピペリジン
工程Ｃにおけるジフルオロ（２−ピリジル）酢酸エチルの代りにジフルオロ（６−メチルピリダジン−３−イル）酢酸エチル（操作３６の工程Ｂからのもの）を代用して操作３５の工程Ｃ−Ｅに記載の類似の方法を用いて表題化合物を得た。表題化合物に関して：
【０４７９】
【化１５５】
0004688381.tif 000188
【０４８０】
操作３７
４−（３，３−ジフルオロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル）プロピル）ピペリジン
工程Ｂにおける３−ブロモ−６−メチルピリダジンの代りに２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを代用して、操作３６に記載された類似の方法を用いて表題化合物を得た。表題化合物に関して：
【０４８１】
【化１５６】
0004688381.tif 000189
【０４８２】
ＥＳＩ−ＭＳ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．３２分。
【０４８３】
操作３８
４−（３，３−ジフルオロ−３−（３−ピリジル）プロピル）ピペリジン
工程Ａ：  （２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル）ホスホン酸ジメチル
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（９．０ｍＬ、１．６Ｍ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却したＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチルホスホン酸ジメチル（１．５０ｍＬ、１．７２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）溶液に１０分間かけて加えた。３０分後、ニコチン酸メチル（７５７ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液を２分間かけて加えた。その溶液を冷却浴で４５分間攪拌してから、０℃まで１時間かけて温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で急冷し、次に飽和塩性水溶液（５０ｍＬ）と塩化メチレン（２００ｍＬ）とに分配した。水性層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。シリカゲルを用いて、酢酸エチル、次に９７：３  ｖ／ｖの塩化メチレン／ＣＨ３ＯＨによる溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、一部残留不純物を含む物質を得た。シリカゲルを用いて、５０：５０：５  ｖ／ｖ／ｖ〜５０：５０：１０  ｖ／ｖ／ｖのトルエン／酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨによる溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することにより、１．１５ｇの表題化合物を得た。表題化合物に関して：
【０４８４】
【化１５７】
0004688381.tif 000190
【０４８５】
工程Ｂ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロプ−１−エニル）ピペリジン
１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（３３９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、操作１７の工程Ａからのもの）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を室温で攪拌した。４５分後、さらに１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、エーテル（３０ｍＬ）と１．３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、攪拌を２０分間続けた。混合物を、さらにエーテル（３０ｍＬ）と１．３ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を有する分液漏斗に移した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させて２９１ｍｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドを無色の油状物として得た。
【０４８６】
（２−オキソ−２−（３−ピリジル）エチル）ホスホン酸ジメチル（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、操作３８の工程Ａからのもの）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の溶液を水素化ナトリウム（６０％のオイル分散物、１５ｍｇの水素化ナトリウム、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に加えた。得られた懸濁液を４５℃のオイルバス中で３０分間温めた。混合物を室温まで冷却した後、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温での攪拌後、混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、２，５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）、次に飽和塩性水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をエーテル（２０ｍＬ）で連続的に抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、蒸発させた。シリカゲルを用いて、８０：２０ｖ／ｖ〜６０：４０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルによる溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、１３５ｍｇの表題化合物（トランス異性体）を黄色液体として得た。表題化合物に関して：
【０４８７】
【化１５８】
0004688381.tif 000191
【０４８８】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２６１（Ｍ＋Ｈ−５６）、２１７（Ｍ＋Ｈ−１００）；ＨＰＬＣ  Ａ：１．７３分。
【０４８９】
工程Ｃ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロピル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロプ−１−エニル）ピペリジン（９４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、操作３８の工程Ｂからのもの）を９５％エタノール中の５％Ｐｄ／Ｃを用いて大気圧下で水素化した。シリカゲルを用いて、９０：１０ｖ／ｖ〜５０：５０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルによる溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、８８４ｍｇの表題化合物を無色の液体として得た。表題化合物に関して：
【０４９０】
【化１５９】
0004688381.tif 000192
【０４９１】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２６３（Ｍ＋Ｈ−５６）、２１９（Ｍ＋Ｈ−１００）；ＨＰＬＣ  Ａ：１．７８分。
【０４９２】
工程Ｄ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（３−ピリジル）プロピル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロピル）ピペリジン（８１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、工程３８の工程Ｃからのもの）の三塩化（ジエチルアミノ）イオウ（３．３０ｍＬ、３．６６ｇ、２３ｍｍｏｌ）中の溶液をテフロンチューブ中で、４０℃、２日間攪拌した。反応物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、水（１５０ｍＬ）、氷（１５０ｇ）および重炭酸ナトリウム（２９．３ｇ）の攪拌混合物に分割して加えた。得られた反応物が静止した後、混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩性水溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、デカントし、乾燥させた。シリカゲルを用いて、８０：２０ｖ／ｖ〜５０：５０ｖ／ｖのトルエン／エーテルによる溶出を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、一部残留不純物を含有する物質を得た。２０×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて８０：２０  ｖ／ｖのヘキサン／イソプロパノールによる溶出を行う調製用ＨＰＬＣによりさらに精製することによって、３９５ｍｇの表題化合物を得た：
【０４９３】
【化１６０】
0004688381.tif 000193
【０４９４】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２８５（Ｍ＋Ｈ−５６）、２４１（Ｍ＋Ｈ−１００）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．１０分。
【０４９５】
工程Ｅ：  ４−（３，３−ジフルオロ−３−（３−ピリジル）プロピル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）ピペリジンの代りに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジフルオロ−３−（３−ピリジル）プロピル）ピペリジン（操作３８の工程Ｄからのもの）を代用して、操作１７の工程Ｈに記載のものと類似の操作を用いて表題化合物を調製した。表題化合物に関して：
【０４９６】
【化１６１】
0004688381.tif 000194
【０４９７】
操作３９
４−（３，３−ジフルオロ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロピル）ピペリジン
工程Ａのニコチン酸メチルの代りに、４−ピラゾールカルボン酸エチルをＣＨ３ＣＮ中のヨードメタンとＫ２ＣＯ３によるメチル化により得られた１−メチル−４−ピラゾールカルボン酸エチルを代用して、操作３８に記載のものと類似の操作を用いて表題化合物を調製した。表題化合物に関して：
【０４９８】
【化１６２】
0004688381.tif 000195
【０４９９】
ＥＳＩ−ＭＳ  ２４４（Ｍ＋Ｈ、６０％）、２２４（Ｍ−１９、１００％）；ＨＰＬＣ  Ａ：０．９８分。
【０５００】
操作４０
４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジンＴＦＡ塩
３５０ｍｇの１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ブロモ−２−オキソエチル）ピペリジン（操作、工程Ｃからのもの）と１６２ｍｇの２−アミノ−４−クロロピリジン（Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｂｅｒｇら（Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ＆  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．，  １９９７，  ２９，  （１），  １１７−１２２）により記載されたものと類似の操作を用いて調製したもの）から、１０ｍＬエタノール中で、操作２７の工程Ａ〜Ｂに記載されたものと類似の操作を用いて、最終ｄｅ−ＢＯＣ前の固体として２４０ｍｇのＢＯＣ中間体を得て表題化合物を調製し、表題ＴＦＡ塩を得た。
【０５０１】
操作４１
４−（７−ｎ−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジンＴＦＡ塩
操作２７、工程Ａの２−アミノピリジンの代りに、２−アミノ−４−ｎ−プロピルピリジン（操作２８の工程Ａに記載されたものと類似の操作を用いて調製されたもの）を代用して、操作２７と２８の一般的な操作により表題化合物を調製した。
【０５０２】
操作４２
４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジンＴＦＡ塩
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−ブロモ−２−オキソエチル）ピペリジン（操作２３の工程Ｂからのもの）と２−アミノ−５−フルオロピリジン（Ｂａｋｅｒら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  １９８９，  ９０５）により記載されたものと類似の操作を用いて得られたもの）から、操作２７の工程Ａ〜Ｃに記載されたものと類似の操作を用いて表題化合物を調製した。
【０５０３】
ＢＯＣ中間体に関して：
【０５０４】
【化１６３】
0004688381.tif 000196
【０５０５】
操作４３
４−（６−フルオロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン
工程Ａの２−アミノ−５−フルオロピリジンの代りに２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルピペリジン（Ｂａｋｅｒら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  １９８９，  ９０５）により記載されたものと類似の操作を用いて得られたもの）を代用した以外は、操作２７の工程Ａ〜Ｃに記載されたものと類似の操作を用いて表題化合物を調製した。
【０５０６】
操作４４
４−（２−エチルインダゾール−３−イル）ピペリジンＴＦＡ塩
工程Ａ：  ２−エチルインダゾール
インダゾール（６．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分間の攪拌後、ヨウ化エチル（５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、次に酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ＴＬＣは、二種類の異性体の２：１混合物が形成されたことを示した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次に１：１）により精製して表題化合物を粘性のある油状物（移動の遅い異性体）として得た。
【０５０７】
工程Ｂ：  ２−エチル−３−ブロモインダゾール
２−エチルインダゾール（２．３２ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液にエタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の臭素（２．５４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１０分間および室温で１時間の攪拌後に、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液により急冷した。混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、次に１００％酢酸エチル）による精製によって、２．３４ｇの表題化合物を粘性のある油状物として得た。
【０５０８】
工程Ｃ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−エチル−インダゾール−３−イル）ピペリジン
２−エチル−３−ブロモインダゾール（３．４ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１０．７２ｍＬ、１８．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で２０分間攪拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキレート（３．０５ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１０分間そして室温で１８時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン  酢酸エチル＝４：１、次に１：１）による精製により１．１８ｇの表題化合物を泡のある固体として得た。
【０５０９】
工程Ｄ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−エチル−インダゾール−３−イル−［１、２、３，６］テトラヒドロピリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−（２−エチル−インダゾール−３−イル）ピペリジン（６５１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム水酸化物の分子内塩（５４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。〜７０℃まで１０分間の加熱後に、さらに５ｍＬのトルエンを加えた。混合物を７０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次に１：１）による精製によって、５１４ｍｇの表題化合物を粘性のある油状物として得た。
【０５１０】
工程Ｅ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−エチル−［５，６，７，８］テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−エチル−インダゾール−３−イル）［１、２、３，６］テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液をＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を用いてＨ２雰囲気下で４．５時間水素化した。酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）の添加後、水素化をさらに４時間続けた。混合物をセライトろ過し、濃縮して表題化合物（４６１ｍｇ）を粘性のある油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ３３３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  Ａ：２．４５分。
【０５１１】
工程Ｆ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−エチルインダゾール−３−イル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−エチル−［５，６，７，８］テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピペリジン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の溶液にＤＤＱ（１１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４時間の還流後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層を塩性溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮により２５ｍｇの表題化合物を粘性のある油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ２７４（Ｍ＋１−ｔ−Ｂｕ）；ＨＰＬＣ  Ａ：３．０９分。
【０５１２】
工程Ｇ：  ４−（２−エチルインダゾール−３−イル）ピペリジンＴＦＡ塩
操作２７の工程Ｂと基本的に同じ方法を用いて、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０５１３】
操作４５
４−（１，３−ジメチル−４−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２ＨＣｌ塩
工程Ａ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸（１３．７４ｇ、０．０６ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４．７ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１．８３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド×ＨＣｌ（１１．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン×ＨＣｌ（６．２７ｇ、０．０９ｍｏｌ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の溶液を室温で６０時間攪拌した。混合物を１Ｌのエーテルと５００ｍＬの水とに分配し、それらの層を分離した。有機層を５００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ、５００ｍＬの１．０Ｎ  ＮａＯＨ、５００ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１４．３４ｇ（８８％）の表題化合物を得た：
【０５１４】
【化１６４】
0004688381.tif 000197
【０５１５】
工程Ｂ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミド）ピペリジン（４．８０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）（工程Ａからのもの）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液を−７８℃で塩化メチレン（２５ｍＬ）中の１．０ＭのＤＩＢＡＬＨ溶液で処理し、３０分間攪拌冷却した。反応物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で急冷し、室温まで温めた。急冷した混合物を３００ｍＬのエーテルで抽出し、抽出物を１５０ｍＬの１．０Ｎ  ＮａＯＨ、１５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥し、濃縮した。１：１  ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを溶出液として用いる１２５ｇのシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、３．６０ｇ（９５％）の表題物を得た：
【０５１６】
【化１６５】
0004688381.tif 000198
【０５１７】
工程Ｃ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（ＲＳ）−メチル−３−オキソペント−１−イル）ピペリジン
ジイソプロピルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液を、０℃でヘキサン（２．８ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液で処理した。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌し、次に−７８℃に冷却した。３−ペンタノン（０．４１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌冷却した。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ホルミルピペリジン（４３５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）（工程Ｂからのもの）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を次に加えた。１５分後、反応物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）で急冷し、エーテルで抽出（１００ｍＬ）した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。４：１ｖ／ｖ、次に３：２ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いる４０Ｓシリカカートリッジを用いるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により、５１７ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。
【０５１８】
工程Ｄ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，３−ジオキソ−２−（ＲＳ）−メチルペント−１−イル）ピペリジン
塩化オキサリル（０．３４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）中の溶液を−７８℃でＤＭＳＯ（０．４３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１０分間攪拌冷却した。１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（ＲＳ）−メチル−３−オキソペント−１−イル）ピペリジン（５１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（工程Ｃからのもの）の溶液を加え、得られた溶液を１時間攪拌冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を０℃まで温めた。反応物を１．０Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で急冷し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。２：１  ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いる４０ＳシリカカートリッジによるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により４３５ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。
【０５１９】
工程Ｅ：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，３−ジエチル−４−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，３−ジオキソ−２−（ＲＳ）−メチルペント−１−イル）ピペリジン（４３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（工程Ｄからのもの）の２：１  ｖ／ｖアセトニトリル／水（１２ｍＬ）中の溶液をエチルヒドラジン（３４％の水溶液、０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を７５ｍＬのエーテルと２５ｍＬの飽和塩化ナトリウムとに分配し、それらの層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。４：１ｖ／ｖ、次に１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いる４０ＳシリカカートリッジによるＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により、３４８ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。
【０５２０】
【化１６６】
0004688381.tif 000199
【０５２１】
工程Ｆ：  ４−（１，３−ジエチル−４−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン２ＨＣｌ塩
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１，３−ジエチル−４−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（３４８ｍｇ）（工程Ｅからのもの）のメタノール中２．５Ｎ  ＨＣｌ中の溶液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を濃縮し、得られた個体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過、乾燥して２９３ｍｇ（９２％）の表題化合物を得た。
【０５２２】
操作４６
操作４５と基本的に同じ方法を用いて、かつ適当な出発物質および／またはヒドラジン試薬を代用して、多様な他の４−（１，３，４−トリアルキル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペラジン類を通常は二塩酸塩として調製することができ、必要に応じて下記の実施例で利用した。
【０５２３】
操作４７
操作１および２と基本的に同じ方法を用いて、かつ適当な出発物質および／またはヒドラジン試薬を代用して、下記の代表的な４−（３−（置換）−１−（Ｈまたはアルキル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペラジン類を通常は二塩酸塩として調製することができ、必要に応じて下記の実施例で利用した。
【０５２４】
４−（３−（ベンジル）−１−（メチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（ベンジル）−１−（ｎ−プロピル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（ベンジル）−１−（イソプロピル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（２−フルオロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−フルオロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−フルオロベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−（メチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−（ｎ−プロピル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（メチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−クロロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−クロロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−シアノベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−シアノベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−メチルスルホニルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−メチルスルホニルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−メトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−メトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−メトキシベンジル）−１−（メチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−メトキシベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−エトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−エトキシベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−イソプロポキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−イソプロポキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−シクロプロポキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−ブトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−ｔ−ブトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−シクロブトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３，４−ジエトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−フルオロ−３−エトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−シアノ−３−メトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−シアノ−４−エトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−シアノ−３−エトキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（ベンゾフラン−６−イル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−メチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−メチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−エチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−エチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−エチルベンジル）−１−（メチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−エチルベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−イソプロピルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−フェニルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−フェニルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（１−ナフチル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（２−ナフチル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−アセチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（ピリジン−３−イル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（ピリジン−３−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（４−メチルシクロヘキシルメチル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（ピラン−４−イルメチル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
４−（３−（チオピラン−４−イルメチル）−１−（エチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン、Ｓ，Ｓ−ジオキシド
操作４８
操作２２〜２６と基本的に同じ方法を用いて、かつ適当な出発物質および／またはヒドラジン試薬を代用して、下記の代表的な４−（２−（置換）−４−（Ｈまたはアルキル）チアゾール−５−イル）ピペラジン類を通常は二塩酸塩として調製することができ、必要に応じて下記の実施例で利用した。
【０５２５】
４−（２−（ベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（ベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（ベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２−フルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−フルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−フルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２−クロロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２−クロロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２−クロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−クロロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−クロロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−クロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−クロロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−クロロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−クロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−シアノベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−シアノベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−シアノベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−シアノベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−シアノベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−シアノベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，４−ジクロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３，５−ジクロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（２，４−ジクロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−メチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−エチルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−エチルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−エチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−エチルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−エチルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−エチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−イソプロピルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−イソプロピルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−イソプロピルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−ｔ−ブチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−エトキシベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−エトキシベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−エトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−エトキシベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−エトキシベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−エトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メチルスルホニルベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メチルスルホニルベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−メチルスルホニルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−ニトロベンジル）−４−（エチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−ニトロベンジル）−４−（メチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
４−（２−（４−ニトロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン
実施例１
Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン２塩酸塩とＮ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン２塩酸塩
工程Ａ：  （＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸メチル
トランス−桂皮酸メチル（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および２−（（トリメチルシリル）メチル）−２−プロペン−１−イル酢酸エステル（６．９０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下で加熱して４時間還流した。さらに２−（（トリメチルシリル）メチル）−２−プロペン−１−イル酢酸エステル（３．４０ｇ）を加え、反応をさらに１６時間続けた。揮発物を次に減圧下に除去し、残留物をＦＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得た（６．２ｇ）。
【０５２６】
【化１６７】
0004688381.tif 000200
【０５２７】
工程Ｂ：  （＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン
窒素下で−１０℃まで冷却された工程Ａで調製された（＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸メチル（２６．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１９３ｍＬ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を１５分間にわたって滴下した。１時間後、浴を取り外し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を氷／メタノール浴中で冷却し、アセトンの滴下により過剰のＬＡＨを急冷した。この反応物を次に希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。この混合物をエーテルで二回抽出し、有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして、濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（２３．８ｇ）を得た。
【０５２８】
工程Ｃ：  （＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン
ドライアイス／アセトン浴で冷却された、工程Ｂからの（＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン（２２．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、その青色が持続するまでオゾンを通した。過剰のオゾンを窒素流で除去し、次にジメチルスルフィド（２５ｍＬ）を加えた。３０分後、該浴を取り外し、反応物を室温まで１６時間にわたって温めた。揮発物を減圧下に除去し、残留物をＦＣ（ヘキサン中１５〜３０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（２２．１ｇ）を得た。
【０５２９】
【化１６８】
0004688381.tif 000201
【０５３０】
工程Ｄ：  １−（ＳＲ）−ベンジルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタンと１−（ＲＳ）−ベンジルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン
工程Ｃからの（＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタノン（９．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の溶液にベンジルアミン（１１．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）と酢酸（６．２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を希釈重炭酸ナトリウム水溶液中で急冷し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして濃縮した。残留物をＦＣ（エーテル中１〜５％メタノール）により精製して表題化合物（１３．１ｇ）をＣ−１異性体の混合物として得た。
【０５３１】
工程Ｅ：  １−（ＳＲ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
工程Ｄからの１−（ＳＲ）−ベンジルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタンと１−（ＲＳ）−ベンジルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（１３ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に２０％水酸化パラジウム（２．５ｇ、５０重量％の水）、ギ酸アンモニウム（６０ｇ、９３０ｍｍｏｌ）とさらに２００ｍＬのメタノールを加えた。反応物を６０℃で６時間加熱した。反応物をろ過、濃縮した。残留物を水に取り、塩化メチレンで二回抽出し、残ったベンジルアミン中間体を除去した。水性層を２Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮して、８．１ｇの粗製アミノアルコールを得た。
【０５３２】
上記生成物（８．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に取り、氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（６．３３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間後、反応物を希釈ＨＣｌ水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして濃縮した。残留物を調製用ＬＣ（ヘキサン中３０〜７５％酢酸エチル）により精製して表題化合物（４．０ｇのＲｆの高い生成物と６．６ｇの低い生成物）を得た。
【０５３３】
工程Ｆ：  １−（ＳＲ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（ＳＳ）−ベンジルカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
塩化オキサリル（０．３５０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（０．５５０ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、１−（ＳＲ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程ＥからのＲｆの高い異性体）（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を−７０℃で１時間攪拌し、次に塩化メチレン（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。さらに１０分後、混合物を室温まで１時間にわたって温めて、次に塩化メチレンで希釈し、希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。それらの層を分離した。水性層を二回目の塩化メチレンにより再抽出し、それらの有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（４６５ｍｇ）を油状物として得た。
【０５３４】
【化１６９】
0004688381.tif 000202
【０５３５】
Ｃ−１とＣ−３間のシス立体化学とＣ−１とＣ−４間のトランス立体化学の帰属は２−Ｄ  ＮＯＥＳＹ  ＮＭＲにより確認した。
【０５３６】
上記と基本的に同じ操作を用いて、工程ＥからのＲｆの低い異性体（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から得られた物質もＲｆの低い化合物（４５７ｍｇ）に変換した。
【０５３７】
【化１７０】
0004688381.tif 000203
【０５３８】
Ｃ−１とＣ−３間のシス立体化学とＣ−１とＣ−４間のトランス立体化学の帰属は２−Ｄ  ＮＯＥＳＹ  ＮＭＲにより確認した。
【０５３９】
工程Ｇ：  １−（ＳＲ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）
１−（（ＳＲ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ＳＲ）−（カルボニル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程ＥにおけるＲｆの高い異性体から得られたもので工程Ｆからのもの）（４５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液に４−（３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン（４２４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を分割して３０分間にわたって加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。それらの有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中３０〜４０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（６９８ｍｇ）を遊離アミンとして得た。
【０５４０】
【化１７１】
0004688381.tif 000204
【０５４１】
工程Ｈ：  １−（ＳＲ）−（アミノ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）
１−（ＳＲ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程ＥからのＲｆの高い異性体から得られたもので工程Ｇからのもの）（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＰａｒｒシェーカーを用いて４０ｐｓｉで２時間水素化し、次にろ過、濃縮して粗製化合物（３５０ｍｇ）を油状物として得た。
【０５４２】
工程Ｉ：  Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン２塩酸塩とＮ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン２塩酸塩
１−（ＳＲ）−（アミノ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−フェニルプロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程ＥからのＲｆの高い異性体から得られたもので工程Ｈからのもの）（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−オキソ吉草酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と酢酸（０．００８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌し、次に希釈炭酸ナトリウム水溶液中で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、蒸発させた。残留物を調製用ＴＬＣ（塩化メチレン中５％メタノール）により精製して、２つの表題化合物の分離を行った。それらの塩酸塩は、塩化メチレン中に取り、エーテル中の過剰の１Ｍ  ＨＣｌを加え、蒸発乾固することにより調製した。
【０５４３】
高い生成物：  ＭＳ（ＮＨ３／ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０５４４】
低い生成物：  ＭＳ（ＮＨ３／ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０５４５】
実施例２
Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン２塩酸塩とＮ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン２塩酸塩
工程Ｅと工程ＦからのＲｆの低い生成物を代用した以外は実施例１の工程Ｇ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、２つの表題化合物を調製用ＴＬＣ分離後に得た。
【０５４６】
高い生成物：  ＭＳ（ＮＨ３／ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０５４７】
低い生成物：  ＭＳ（ＮＨ３／ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０５４８】
実施例３
Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ノルバリン２塩酸塩とＮ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ノルバリン２塩酸塩
工程Ｉで２−オキソ吉草酸を代用した以外は実施例１の工程Ｉと基本的に同じ操作を用いて、２つの表題化合物を調製用ＴＬＣ分離後に混合物として得た（ジアステレオマーの分離はこの場合見られなかった）。
【０５４９】
【化１７２】
0004688381.tif 000205
【０５５０】
実施例４
Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ノルバリン２塩酸塩とＮ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ノルバリン２塩酸塩
工程Ｅと工程ＦからのＲｆの低い生成物と工程Ｉにおいて２−オキソ吉草酸を代用する以外は実施例１の工程Ｇ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、２つの表題化合物を調製用ＴＬＣ分離後に混合物として得た（ジアステレオマーの分離はこの場合見られなかった）。
【０５５１】
【化１７３】
0004688381.tif 000206
【０５５２】
実施例５
Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−フェニルグリシン２塩酸塩とＮ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−フェニルグリシン２塩酸塩
工程Ｅと工程ＦからのＲｆの低い生成物と工程Ｉにおいて２−オキソフェニル酢酸を代用する以外は実施例１の工程Ｇ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、２つの表題化合物を調製用ＴＬＣ分離後に混合物として得た（ジアステレオマーの分離はこの場合見られなかった）。
【０５５３】
【化１７４】
0004688381.tif 000207
【０５５４】
実施例６〜９は一般的な化学項の図式Ｘ−Ｙに記載された化学を示し、これらを用いて、中間体と最終生成物のシクロペンチル骨格のＣ−１、３および４位における絶対立体化学を決定した。次にこれを本特許の下記実施例にために調製と立体化学の帰属に適用した。
【０５５５】
実施例６
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ａ）、Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｂ）、Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｃ）およびＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｄ）２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  （＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸
実施例１の工程Ａで記載されたように調製された（＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸メチル（２８．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム（１３１ｍＬ、６５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に１時間加熱し、次に冷却し、濃縮した。残留物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮して粗製表題化合物（２７．２ｇ）を得て、これを工程Ｂに直接用いた。
【０５５６】
工程Ｂ：  （＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン
工程Ａからの（＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸（２６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、窒素下、−１０℃で、ＴＨＦ（１９３ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を１５分間にわたって滴下した。室温で１６時間後、過剰のＬＡＨをアセトンの滴下により急冷し、次に反応物を希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。混合物をエーテルで２回抽出し、有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（２３．８ｇ）を油状物として得た。
【０５５７】
工程Ｃ：  （＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン
ドライアイス／アセトン浴で冷却された、工程Ｂからの（＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン（２２．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、その青色が持続するまでオゾンを通した。過剰なオゾンを窒素流で除去し、次にジメチルスルフィド（２０ｍＬ）を加えた。１０分後、該浴を取り外し、反応物を室温まで１６時間にわたって温めた。揮発物を減圧下に除去し、残留物をＦＣ（ヘキサン中１５〜３０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（２２．１ｇ）を得た。
【０５５８】
工程Ｄ：  （＋−）−トランス−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタンカルボキシアルデヒド
塩化オキサリル（１．１５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（１．８７ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、工程Ｃ（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）からの（＋−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタンの塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を−７０℃で１．５時間攪拌し、次に塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（９．２５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。さらに１０分後、混合物を室温まで１時間にわたって温めて、次に塩化メチレンで希釈し、希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。それらの層を分離した。水性層を二回目の塩化メチレンにより再抽出し、有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（０．９ｇ）を減圧乾燥後に得た。
【０５５９】
工程Ｅ：  ３−（ＳＲ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−オン２塩酸塩
工程Ｄからの（＋−）−トランス−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタンカルボキシアルデヒド（３２７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液に４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルカルボニル）（Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン塩酸塩（６６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、希釈炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中３５〜７５％酢酸エチルのグラジエントによる溶出を行うＦＣにより精製して表題化合物（３６５ｍｇ）を遊離アミンとして得た。これをエーテルに取り、エーテル（０．５ｍＬ）中の１Ｍ塩化水素を加えて２塩酸塩を形成した。揮発物を減圧下に除去して表題の塩を得た。
【０５６０】
【化１７５】
0004688381.tif 000208
【０５６１】
工程Ｆ：  Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルペント−１−イル）−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（異性体Ａ）、Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（異性体Ｂ）、Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（異性体Ｃ）およびＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（異性体Ｄ）
工程Ｅからの３−（ＳＲ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン−１−オン（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次に塩化メチレンで希釈し、希釈炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中７５％酢酸エチルで最初に溶出させる調製用ＴＬＣにより精製して、４種類のジアステレオマーの表題化合物の部分的分離を行った。調製用ＴＬＣを、各バンドのためにヘキサン中４０％酢酸エチルを用いて繰り返して、Ｒｆの最も高い精製生成物（異性体Ａ）、中間Ｒｆ生成物の混合物（異性体ＢとＣ）およびＲｆの最も低い精製生成物（異性体Ｄ）を遊離アミンとして得た。
（高いＲｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋１）。
（中間Ｒｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋１）（２異性体が見られる）。
（低いＲｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋１）。
【０５６２】
工程Ｇ：  Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ａ）、Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｂ）、Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｃ）およびＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｄ）２ＴＦＡ塩
工程Ｆからの２種類の個々のジアステレオマーおよび混合ジアステレオマーをそれぞれ１：１の塩化メチレン：エーテル（２ｍＬ）に取り、エーテル（１ｍＬ）中１Ｍ塩化水素を加えた。室温で３日後、揮発物を窒素下で除去し、表題化合物を白色固体として得た。これらをＨＰＬＣ（Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ４．６×１５０ｍｍ  Ｃ−１８カラム、３０分間にわたる１０％  Ａ  ：９０％  Ｂから３５％  Ａ  ：  ６５％  Ｂまでのグラジエントを使用；Ａ＝０．５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ＝アセトニトリル中の０．５％ＴＦＡ）により分析し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃｏｍｂｉ  Ｐｒｅｐ  ２０×５０ｍｍ  Ｃ−１８）により精製した。精製フラクションを蒸発乾固することにより表題化合物をそれらの２ＴＦＡ塩として得た。
異性体Ａ（最も高いＲｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．５分。
異性体Ｂ（中間Ｒｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．２分。
異性体Ｃ（中間Ｒｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．９分。
【０５６３】
異性体Ｄ（最も低いＲｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．２分。
【０５６４】
実施例７
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（異性体７Ｅ）、Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（異性体７Ｆ）、Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（異性体７Ｇ）およびＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（異性体７Ｈ）・２ＴＦＡ塩
工程ＦでＤ−ロイシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩を代用する以外は実施例６の工程ＦとＧと基本的に同じ操作を用いて、実施例６のものに対して鏡像体である４種類の表題ジアステレオマーを得た。
異性体Ｅ（最も高いＲｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．５分。
異性体Ｆ（中間Ｒｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．２分。
異性体Ｇ（中間Ｒｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．９分。
異性体Ｈ（最も低いＲｆ）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝２５．２分。
【０５６５】
実施例８
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｂ）とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（異性体７Ｈ）・２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  （＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸
実施例１の工程Ａで記載されたように調製された（＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸メチル（２８．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム（１３１ｍＬ、６５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に１時間加熱し、次に冷却し、濃縮した。残留物を水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮して粗製表題酸（２７．２ｇ）を得て、これを工程Ｂに直接用いた。
【０５６６】
工程Ｂ：  （＋）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩および（−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩
工程Ａからの粗製（＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸（推定１３１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（４００ｍＬ）に取り、８０℃まで温め、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（８．４５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を攪拌しながら、１６時間かけて室温まで冷却し、次に１時間で−１０℃まで冷却した。その塩をろ過し、少量のエーテルで洗浄して２−プロパノールを除去し、空乾して、６．４４２ｇの塩を得た。これを２−プロパノールから再結晶して表題塩（４．７１３ｇ）、［α］Ｄ＝＋５６（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２０）を得た。
【０５６７】
上記からの一緒にした母液を濃縮し、残留物を水に取り、２Ｍ塩酸で酸性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして、減圧下に濃縮した。残留物を２−プロパノール（４００ｍＬ）に取り、８０℃に温め、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（９．１ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を攪拌しながら、１６時間にわたって室温まで冷却し、次に１時間で−１０℃まで冷却した。その塩をろ過し、少量のエーテルで洗浄して２−プロパノールを除去し、空乾し、８．２２ｇの塩を得た。これを２−プロパノールから再結晶化し、表題塩（６．３１ｇ）、［α］Ｄ＝−５５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２１）を得た。
【０５６８】
工程Ｃ：  （＋）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸と（−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸
方法Ａ：
工程Ｂからの（＋）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸・（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩（４．７ｇ）を塩化メチレンと水に懸濁し、２Ｍ塩酸で酸性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮して表題（＋）酸（３．１ｇ）、［α］Ｄ＝＋１０１（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１３５）を得た。
【０５６９】
同様に、（−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸・（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩（６．３ｇ）を遊離の（−）の表題酸（４．２３ｇ）、［α］Ｄ＝−１０３（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２３）に変換した。
【０５７０】
方法Ｂ：
工程Ｂ１：  １−（Ｓ）−（（（Ｓ）−（−）−ベンジル−２−オキサゾリジン−１−イル）カルボニル）−３−メチレン−２−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（高いＲｆ）と１−（Ｒ）−（（（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン−１−イル）カルボニル）−３−メチレン−２−（Ｒ）−フェニルシクロペンタン（低いＲｆ）
エーテル（１Ｌ）とＴＥＡ（３６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中の（＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸（４７．５ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却した。塩化トリメチルアセチル（３１．８ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を次にゆっくりと加え、−１０℃で１０分間攪拌した後、反応物を１時間にわたって１０℃まで温めた。次に反応物を−６０℃に再冷却した。
【０５７１】
上記溶液に、あらかじめ−５０℃で２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１０３ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）で処理し、−５０℃で４５分間熟成させた（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４５．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を−６０℃でカニューレを用いて加えた。反応物を１６時間にわたって室温まで温めた。反応物をエーテル（１Ｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）で急冷した。層を分離して、水性層を二回目のエーテルで再抽出した。有機層をそれぞれ２Ｎの塩酸で２回、１Ｎの水酸化ナトリウムと塩性溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製して、高いＲｆ（１８．４ｇ）と低いＲｆ（１７．７ｇ）を有する２種類のジアステレオマー生成物を得た。
【０５７２】
工程Ｂ２：  （＋）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸
ＴＨＦ：水の３：１混合物（１Ｌ）中の１−（Ｓ）−（（（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリン−１−イル）カルボニル）−３−メチレン−２−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（ステップＢ１からのＲｆの高い生成物）（２０．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）を５℃に冷却した。過酸化水素（３０％、３９．５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）と水素化リチウム（４．８５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を３．５時間攪拌した。温度を５℃未満に維持しながら、過剰の過酸化物を亜硫酸ナトリウム（６０ｇ）の水（１Ｌ）溶液を１．５時間にわたって滴下することにより急冷した。さらに２時間の攪拌後、ほとんどのＴＨＦを減圧下に除去し、水性層を塩化メチレンで３回洗浄した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性とし、塩化メチレンで２回再抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、乾燥、濃縮して表題の（＋）生成物、［α］Ｄ＝＋１００．５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２０７）を得た。
【０５７３】
工程Ｄ：  （＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタンと（−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン
方法Ａ：
工程Ｃからの（＋）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸（４．１５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を窒素下に−７℃まで冷却し、ＴＨＦ（３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬＡＨを１５にわたって滴下した。反応物を１６時間にわたって室温まで温めた。過剰のＬＡＨをアセトンの滴下により急冷し、次に反応物を希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。混合物をエーテルで２回抽出し、有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して表題の（＋）生成物（３．９３ｇ）、［α］Ｄ＝＋５０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２０）を得た。
【０５７４】
同様に、工程Ｃからの（−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸（４．２３ｇ）を表題の（−）アルコール（３．７５ｇ）、［α］Ｄ＝−５１（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２）に変換した。
【０５７５】
方法Ｂ：
Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラム（ヘキサン中５〜１０％イソプロパノール）を用いて、実施例１の工程Ｂからの（＋−）−トランス−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン酸の調製用ＨＰＬＣにより表題の（−）鏡像体を第一の溶出バンドおよび（＋）鏡像体を第二の溶出バンドとして良好に分離した。
【０５７６】
方法Ｅ：  （＋）−トランス−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタンと（−）−トランス−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン
工程Ｄからの（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液に塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間にわたって攪拌し、希釈ＨＣｌ水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。残留物をＦＣ（１００％ヘキサン）により精製して表題の生成物（５．６ｇ）、［α］Ｄ＝＋４２．３（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１８）を油状物として得た。
【０５７７】
同様に、工程Ｄからの（−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン（３．７５ｇ）を表題の（−）シリルエーテル（５．５ｇ）、［α］Ｄ＝−４４．４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１８）に変換した。
【０５７８】
工程Ｆ：  （＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタンと（−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン
方法Ａ：
工程Ｅからの（＋）−トランス−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン（４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液を−７０℃までドライアイスアセトン浴で冷却し、オゾンを青色が維持するまで通し、窒素流によりオゾンを除いた。ジメチルスルフィド（１０ｍＬ）を加え、１５分後、反応物を１６時間にわたって室温まで温めた。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によりシリルとジメチルケタールの形成の顕著な損失があったことを示されたので、メタノールを減圧下にほとんど除去した。残留物を水で希釈し、硫酸（６ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を塩性溶液（重炭酸ナトリウムを幾分か含むもの）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中１５〜３０％酢酸エチル）により精製して（＋）の表題ケトン／アルコール（２．８７ｇ）、［α］Ｄ＝−９６（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２）を得た。
【０５７９】
同様に、工程Ｅからの（−）−トランス−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン（４．４ｇ）を表題の（−）ケトン／アルコール（２．８ｇ）、［α］Ｄ＝＋９７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２）に変換した。
【０５８０】
方法Ｂ：
（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタンと（−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタンから、上記のオゾン分解により表題化合物を直接に得ることもできる。したがって、（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−フェニルシクロペンタン（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）は（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン（３．５ｇ）から得られた。
【０５８１】
工程Ｇ：  １−（Ｓ）−ベンジルアミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタンと１−（Ｒ）−ベンジルアミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン
工程Ｆからの（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン（１．１９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の溶液にベンジルアミン（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と酢酸（０．７５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を希釈炭酸ナトリウム水溶液中で急冷し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。残留物をＦＣ（塩化メチレン中５〜１０％メタノール）で精製し、表題生成物（１．６ｇ）をＣ−１異性体の混合物として分離した。
【０５８２】
工程Ｈ：  １−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
工程Ｇからの１−（Ｓ）−ベンジルアミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタンと１−（Ｒ）−ベンジルアミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に２０％水素化パラジウム（３００ｍｇ、５０重量％の水）とギ酸アンモニウム（７．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で６時間、室温で１６時間加熱した。反応物をろ過し、濃縮した。残留物を水に取り、水性層を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮して粗製アミノアルコールを得た。
【０５８３】
上記生成物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に取り、氷浴で冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）と重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を希釈ＨＣｌ水溶液に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中３０〜４０％酢酸エチル）で精製して２種類の表題化合物の分離を行った。
【０５８４】
【化１７６】
0004688381.tif 000209
【０５８５】
【化１７７】
0004688381.tif 000210
【０５８６】
工程Ｉ：  １−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
塩化オキサリル（０．１４５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７０℃でＤＭＳＯ（０．２４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、１−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（工程ＨからのＲｆの高い異性体）（１９４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を−７０℃で１．５時間攪拌し、次に塩化メチレン（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。さらに１０分間後、混合物を室温まで１時間かけて温め、次に塩化メチレンで希釈し、希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。それらの層を分離した。水性層を二回目の塩化メチレンで再抽出し、有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製して、減圧乾燥後に表題生成物（１５５ｍｇ）を得た。
【０５８７】
同様に、上記と基本的に同じ操作を用いて、工程ＨからのＲｆの低い異性体（０．１８９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から得た物質もＲｆの低い表題化合物（１７５ｍｇ）に変換した。
【０５８８】
工程Ｊ：  １−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（Ｒ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｓ）−（（４−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
（工程ＨのＲｆの高い異性体から得られたもので工程Ｉからの）１−（（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｓ）−（カルボニル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（１５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の溶液に、４−Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（Ｎ−アリル）アミノ）ピペリジン塩酸塩（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出させる調製用ＴＬＣにより精製して、表題生成物（２８０ｍｇ）を遊離アミンとして得た。
【０５８９】
【化１７８】
0004688381.tif 000211
【０５９０】
同様に、上記と基本的に同じ操作を用いて、工程Ｈ〜ＩからのＲｆの低い異性体（０．１７５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から得た物質もＲｆの低い表題化合物（２７５ｍｇ）に変換した。
【０５９１】
工程Ｋ：  １−（Ｓ）−（アミノ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン・２塩酸塩（Ｒｆの高い異性体）と１−（Ｒ）−（アミノ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン・２塩酸塩（Ｒｆの低い異性体）
塩化水素（４．６ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液を、塩化アセチル（０．３２５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に加え、１５分間熟成させることにより調製した。これに、１−（Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン（工程ＪからのＲｆの高い異性体）（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、揮発物を減圧下に除去して乾燥させて表題化合物をその二塩酸塩（２４８ｍｇ）として得た。
【０５９２】
同様に、上記と基本的に同じ操作を用いて、工程Ｈ〜ＪからのＲｆの低い異性体（０．２５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から得た物質もＲｆの低い表題化合物（２３５ｍｇ）に変換した。
【０５９３】
工程Ｌ：  Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体６Ｂ）とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（異性体７Ｈ）・２ＴＦＡ塩
１−（Ｓ）−（アミノ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン・２塩酸塩（工程Ｈ〜ＫにおいてＲｆの高い異性体から得られたもの）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−オキソ−吉草酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１０時間攪拌し、次に室温でさらに１６時間攪拌した。それを炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出させる調製用ＴＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ）を遊離アミンの混合物として得た。実施例６と７で記載されたようなＨＰＬＣ分析により、一緒に溶出する異性体Ｂ（および鏡像体異性体Ｆ）とＨ（および鏡像体異性体Ｄ）に対応する単一バンドのみが得られた。
【０５９４】
【化１７９】
0004688381.tif 000212
【０５９５】
実施例９
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン（異性体７Ｅ）とＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（異性体６Ｃ）・２ＴＦＡ塩
１−（Ｒ）−（アミノ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（アリル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペンタン・２塩酸塩（工程Ｈ〜ＫにおいてＲｆの低い異性体から得たもの）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を代用した以外は実施例８の工程Ｌと基本的に同じ操作を用いて、２種類の表題化合物を調製した。実施例６と７に記載されたような粗製生成物のＨＰＬＣ分析によって二つのピークが示された。この場合、ジアステレオマーは調製用ＴＬＣ（塩化メチレン中１０％メタノール）で分離可能であった。ここで実施例６と７に記載されたようなＨＰＬＣ分析により、調製用ＴＬＣからの各試料は単一のピークのみを示した。さらに高いバンドは異性体Ｅ（および鏡像体異性体Ａ）に対応し、低いバンドは異性体Ｃ（および鏡像体異性体Ｇ）に対応し、これらはＨＰＬＣで明確となる。そららの２ＴＦＡ塩はアセトニトリル中の０．５％ＴＦＡからの蒸発により調製した。
【０５９６】
高い異性体Ｅ：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋１）。
【０５９７】
低い異性体Ｃ：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋１）。
【０５９８】
実施例１０
工程Ｅで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩と工程ＦでＬ−バリンｔ−ブチルエステル塩酸塩を代用する以外は実施例６の工程Ｅ〜Ｇと基本的に同じ操作を用いて、下記のジアステレオマーを調製用ＴＬＣとＨＰＬＣ分離の組合せ後に得ることができる。
【０５９９】
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−バリン・２ＴＦＡ塩（異性体Ａ）、
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−バリン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｂ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−バリン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｃ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−バリン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｄ）。
【０６００】
実施例１１
工程Ｅで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）と工程ＦでＬ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩を代用する以外は実施例６の工程Ｅ〜Ｇと基本的に同じ操作を用いて、下記のジアステレオマーを調製用ＴＬＣとＨＰＬＣ分離の組合せ後に得ることができる。
【０６０１】
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ａ）、
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｂ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｃ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｄ）。
【０６０２】
実施例１２
工程Ｅで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）と工程ＦでＬ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩を代用する以外は実施例６の工程Ｅ〜Ｇと基本的に同じ操作を用いて、下記のジアステレオマーを調製用ＴＬＣとＨＰＬＣ分離の組合せ後に得ることができる。
【０６０３】
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−フェニルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ａ）、
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−フェニルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｂ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−フェニルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｃ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−フェニルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｄ）。
【０６０４】
実施例１３
工程Ｅで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）と工程ＦでＬ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩を代用する以外は実施例６の工程Ｅ〜Ｇと基本的に同じ操作を用いて、下記のジアステレオマーを調製用ＴＬＣとＨＰＬＣ分離の組合せ後に得ることができる。
【０６０５】
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ａ）、
【０６０６】
【化１８０】
0004688381.tif 000213
【０６０７】
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｂ）、
【０６０８】
【化１８１】
0004688381.tif 000214
【０６０９】
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｃ）、
【０６１０】
【化１８２】
0004688381.tif 000215
【０６１１】
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｄ）
【０６１２】
【化１８３】
0004688381.tif 000216
【０６１３】
実施例１４
工程Ｅで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（操作１からのもの）と工程ＦでＬ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩を代用し、かつ工程Ｇのエーテル中ＨＣｌの代りにＴＦＡを用いた以外は実施例６の工程Ｅ〜Ｇと基本的に同じ操作を用いて、下記のジアステレオマーを調製用ＴＬＣとＨＰＬＣ分離の組合せ後に得ることができる。
【０６１４】
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ａ）、
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｂ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｃ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｄ）。
【０６１５】
実施例１５
工程Ｅで４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）と工程ＦでＬ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩を代用し、かつ工程Ｇのエーテル中ＨＣｌの代りにＴＦＡを用いた以外は実施例６の工程Ｅ〜Ｇと基本的に同じ操作を用いて、下記のジアステレオマーを調製用ＴＬＣとＨＰＬＣ分離の組合せ後に得ることができる。
【０６１６】
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ａ）、
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｂ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｃ）、
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｒ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩（異性体Ｄ）。
【０６１７】
実施例１６
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩
工程Ａ：  （１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（高いＨｆ）と（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（低いＨｆ）
方法Ａ：
実施例８の工程Ｆからの（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｄ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌し、次に炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５〜２５％酢酸エチルのグラジエントを用いて溶出を行うＦＣにより精製して、Ｒｆの高いｌ−（Ｒ）の表題化合物を主要生成物（２８０ｍｇ）として、Ｒｆの低いｌ−（Ｓ）をマイナー生成物（１６０ｍｇの混合フラクション）として得た。
【０６１８】
方法Ｂ：
実施例８の工程Ｆからの（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間にわたって攪拌し、希釈ＨＣｌ水溶液に注ぎ、エーテルで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、（＋）−トランス−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン（６．３ｇ）、［α］Ｄ＝＋９７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２）を油状物質として得た。
【０６１９】
上記からの（＋）−トランス−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−オキソ−２−フェニルシクロペンタン（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｄ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間にわたって攪拌し、次に炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルを用いて溶出を行うＦＣにより精製して、Ｒｆの高い１−（Ｒ）の表題化合物を主要生成物（２８０ｍｇ）として、およびＲｆの低い１−（Ｓ）をマイナー生成物（混合物として１．３５ｇ）として得た。
【０６２０】
上記生成物（１．３５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチルを用いて溶出を行うＦＣにより精製して、Ｒｆの高い１−（Ｒ）の表題化合物をマイナー生成物（３３ｍｇの純粋生成物）として、およびＲｆの低い１−（Ｓ）を主要生成物（２０２ｍｇの純粋生成物、混合物として０．７０ｇ）として得た。
【０６２１】
工程Ｂ：  （１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（高いＲｆ）と（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（カルボニル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（低いＲｆ）
方法Ａ：
塩化オキサリル（０．１００ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（２．２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、エーテル中の１当量の１Ｍ  ＨＣｌを含有する（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（方法Ａの工程ＡからのＲｆの高いもの）（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を−７０℃で１．５時間攪拌し、次に塩化メチレン（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。さらに１０分後、混合物を１時間かけて室温まで温め、次に塩化メチレンで希釈し、希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。それらの層を分離した。水性層を二回目の塩化メチレンで再抽出し、有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）により精製して、Ｒｆの高い表題生成物（３８ｍｇ）を減圧乾燥後に得た。
【０６２２】
方法Ｂ：
（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（方法Ａの工程ＡからのＲｆの高いものと低いものとの混合物）（１４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液にＴＰＡＰ（６．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下、室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の２５％の酢酸エチル）により精製して、表題生成物（１０８ｍｇ）を減圧乾燥後に得た。
【０６２３】
工程Ｃ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシンｔ−ブチルエステル（Ｒｆの高いもの）とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシンｔ−ブチルエステル（Ｒｆの低いもの）
（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（高いＲｆ）と（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン（低いＲｆ）（方法Ｂの工程Ｂからのもの）（９ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に、４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）（８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．００６ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出を行う調製用ＦＣにより精製して、表題生成物を遊離アミンとして得た。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ＋１）。
【０６２４】
工程Ｄ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩（高いＲｆから得られたもの）とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩（低いＲｆから得られたもの）
工程Ｃからの各生成物をＴＦＡ（５ｍＬ）に取り、室温で１６時間熟成した。揮発物を窒素流下に除去し、表題化合物を２ＴＦＡ塩（４ｍｇと６ｍｇ）として得た。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋１）。
【０６２５】
実施例１７
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩  工程Ｃで４−（３−（ベンゾフラン−５−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作６からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程ＣとＤと基本的に同じ操作を用いて、二種類の表題ジアステレオマー化合物を調製した。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋１）。
【０６２６】
実施例１８
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩
工程Ｃで４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作８からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程ＣとＤと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６２７】
実施例１９
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩
Ｄ−ロイシン
工程Ｃで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（操作１からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程ＣとＤと基本的に同じ操作を用いて、二種類のジアステレオマーを調製できる。
【０６２８】
実施例２０
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩
工程Ｃで４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン塩酸塩（操作１３からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程ＣとＤと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６２９】
実施例２１
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２ＴＦＡ塩
工程Ｃで４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩を代用する以外は実施例１６の工程ＣとＤと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６３０】
実施例２２
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋１）。
【０６３１】
実施例２３
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作８からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋１）。
【０６３２】
実施例２４
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（操作１からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋１）。
【０６３３】
実施例２５
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン塩酸塩（操作１３からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋１）。
【０６３４】
実施例２６
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
（各異性体）：  ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋１）。
【０６３５】
実施例２７
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ／Ｌ−シクロブチルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０６３６】
実施例２８
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ／Ｌ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ／Ｌ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ／Ｌ−シクロブチルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作８からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０６３７】
実施例２９
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ／Ｌ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ／Ｌ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ／Ｌ−シクロブチルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（操作１からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６３８】
実施例３０
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ／Ｌ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ／Ｌ−シクロブチルアラニン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ／Ｌ−シクロブチルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（Ｎ−（プロピル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン塩酸塩（操作１３からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０６３９】
実施例３１
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロプロピルアラニン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロプロピルアラニン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ−シクロプロピルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製することができる。
【０６４０】
実施例３２
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロプロピルアラニン・２ＴＦＡ塩とＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロプロピルアラニン・２ＴＦＡ塩
工程ＡでＤ−シクロプロピルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（操作１からのもの）を代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６４１】
実施例３３
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンゾフラザン−５−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２塩酸塩
工程ＡでＤ−シクロプロピルグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｃで４−（３−（ベンゾフラザン−５−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン（操作５からのもの）を代用する以外は実施例の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６４２】
【化１８４】
0004688381.tif 000217
【０６４３】
実施例３４
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−ロイシン・２塩酸塩
工程ＡでＬ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩と工程Ｆで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジンを代用する以外は実施例１６の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６４４】
【化１８５】
0004688381.tif 000218
【０６４５】
実施例３５
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・３塩酸塩
工程Ａ：  （＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン酸メチル
トランス−３−フルオロ桂皮酸メチル（４１．２５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（５．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および２−（（トリメチルシリル）メチル）−２−プロペン−１−イル酢酸エステル（４２．６６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物を窒素下で加熱して６時間還流し、次に室温で１６時間攪拌した。反応物をヘキサンで希釈、ろ過して黄色の沈殿物を除去した。次に、揮発物を減圧下に除去し、残留物をＦＣ（ヘキサン中３〜５％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得た（４５ｇ）。
【０６４６】
【化１８６】
0004688381.tif 000219
【０６４７】
工程Ｂ：  （＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン酸
実施例３５の工程Ａに記載されたように調製された（＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロ）フェニルシクロペンタン酸メチル（４７ｇ、２００ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６０時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。次に残留物を水に取り、２Ｍ塩酸で酸性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮して粗製表題化合物（４０．８ｇ）を得て、これを工程Ｃに直接用いた。
【０６４８】
工程Ｃ：  （＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンと（−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン
工程Ｂからの（＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン酸エステル（５．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を窒素下に０℃に冷却し、ＴＨＦ（３５．４ｍＬ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を１０分間にわたって滴下した。反応物を室温で１６時間攪拌した後、過剰のＬＡＨをアセトンの滴下により急冷し、次に反応物を希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。混合物をエーテルで２回抽出し、有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして、濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製してラセミ体の表題生成物（４．１ｇ）を油状物として得た。ヘキサン中５％イソプロパノールによる溶出（２５回の注入）を用いた２ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムによるＣｈｉｒａｌ調製用ＨＰＬＣにより（−）鏡像体、［α］Ｄ＝−４５．５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．９）を最初の溶出ピーク（Ｒｔ＝１７．５分）および（＋）鏡像体（１．８７ｇ）、［α］Ｄ＝＋４５．０（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０）を第二のピーク（Ｒｔ＝２２．０分）として得た。
【０６４９】
【化１８７】
0004688381.tif 000220
【０６５０】
工程Ｄ：  （＋）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（３−トリフルオロフェニル）シクロペンタノン
工程Ｃからの（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン（１．８７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）中の溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、その青色が持続するまでオゾンを通した。過剰なオゾンを窒素流で除去し、次にジメチルスルフィド（５ｍＬ）を加えた。１０分後、該浴を取り外し、反応物を室温まで２時間にわたって温めた。反応物を１０滴の硫酸（ｃ）水溶液（２ｍＬ）を１時間にわたって処理してから、ほとんどのメタノールを減圧下に除去した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（１．８７ｇ）、［α］Ｄ＝＋１３２（ＭｅＯＨ、ｃ＝１２）を得た。
【０６５１】
【化１８８】
0004688381.tif 000221
【０６５２】
工程Ｅ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル
工程Ｄからの（＋）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（３−（フルオロフェニル）シクロペンタノン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の溶液にＤ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル（０．６１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルによる溶出を行うＦＣにより精製して表題化合物（９３６ｍｇ）をＲｆの高い主要な精製表題化合物（４２５ｍｇ）として、およびＣ−１異性体混合物（５１１ｍｇ）を遊離アミンとして得た。
【０６５３】
工程Ｆ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル
（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（工程ＥからのＲｆの高いもの）（１６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の溶液にＴＰＡＰ（７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下に室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の１５％の酢酸エチル）により精製して、表題生成物（１１５ｍｇ）を減圧乾燥後に得た。
【０６５４】
工程Ｇ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル
工程ＦからのＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液に、４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン塩酸塩（操作１からのもの）（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液中で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして減圧下に濃縮した。残留物を、塩化メチレン中５％メタノールによる溶出を行う調製用ＦＣにより精製して表題化合物を遊離アミンとして得た。
【０６５５】
工程Ｈ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・３塩酸塩
工程ＦからのＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシンｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）に取り、室温で１６時間熟成した。揮発物を窒素流下に蒸発させた。残留物をメタノールに取り、５００ｍｇのＶａｒｉａｎ  ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジに吸着させた。樹脂を次に２×３ｍＬのメタノールで溶出させ、次に生成物を２×３ｍＬの２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出させた。生成物の溶液を窒素下に濃縮させ、次に２体積分の塩化メチレンを蒸発させてメタノールとアンモニアを除去し、遊離アミンを得た。その塩酸塩は、遊離アミンを塩化メチレンに溶解し、エーテル中の過剰な１Ｍ塩化水素を加え、蒸発乾固させることにより調製した。
【０６５６】
【化１８９】
0004688381.tif 000222
【０６５７】
実施例３６
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２塩酸塩
工程Ｇで４−（３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（操作８からのもの）を代用する以外は実施例３５の工程ＧとＨと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６５８】
【化１９０】
0004688381.tif 000223
【０６５９】
実施例３７
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（５−ベンジルピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２塩酸塩
工程Ｇで４−（５−ベンジルピラゾール−３−イル）ピペリジン（操作２からのもの）を代用する以外は実施例３５の工程ＧとＨと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６６０】
実施例３８
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・３塩酸塩
工程Ｇで４−（５−ベンジル−２−プロピルピラゾール−３−イル）ピペリジン（操作１５からのもの）を代用する以外は実施例３５の工程ＧとＨと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６６１】
実施例３９
工程Ｅで適当なＬ−および／またはＤ−アミノ酸ｔ−ブチルエステルを代用する以外は実施例３５の工程Ｅ〜Ｇと基本的に同じ操作を用いて、下記化合物Ａ〜Ｄを調製できる。
【０６６２】
実施例３９Ａ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロブチルアラニン・３塩酸塩
実施例３９Ｂ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロプロピルアラニン・３塩酸塩
実施例３９Ｃ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
実施例３９Ｄ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
実施例４０
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２塩酸塩
工程Ａ：  １−（ＳＲ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
実施例１の工程Ｅと基本的に同じ操作を用いて、１−（ＳＲとＲＳ）−ベンジルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（１３ｇ）を表題化合物に変換した。調製用ＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、純粋なＲｆの高いマイナー生成物（４．０ｇ）、次に混合物そして最後に主要な純粋なＲｆの低い生成物（６．６ｇ）を得た。
【０６６３】
工程Ｂ：  １−（ＳＲ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
１−（ＳＲ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程ＡからのＲｆの高い異性体）（３．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌してから、二回目の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、希釈塩酸に注いだ。それらの層を分離し、有機層を、重炭酸ナトリウムを含有する塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の５〜４０％酢酸エチル）により精製して、表題生成物（４．７ｇ）を得た。ヘキサン中の７５％酢酸エチルでの溶出後、回収された出発材料を得た。
【０６６４】
同様にして、１−（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程ＡからのＲｆの低い異性体）（６．６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＲｆの低い表題化合物（７．７ｇ）に変換し、出発材料を回収した。
【０６６５】
工程Ｃ：  １−（ＳＲ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
１−（ＳＲ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程Ａ〜ＢからのＲｆの高い異性体）（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−メチルプロプ−２−エン（０．１７５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）中のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で１０分間にわたって分割して加えた。３時間後、反応物をエーテルで希釈し、水中で急冷した。それらの層を分離し、有機層を、重炭酸ナトリウムを含有する塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）により精製して、表題生成物（０．３２ｇ）を得た。
【０６６６】
【化１９１】
0004688381.tif 000224
【０６６７】
同様にして、１−（ＲＳ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程Ａ〜ＢからのＲｆの低い異性体）（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＲｆの低い表題化合物（０．５５ｇ）に変換した。
【０６６８】
工程Ｄ：  １−（ＳＲ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの高い異性体）と１−（ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（Ｒｆの低い異性体）
１−（ＳＲ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程Ａ〜ＣからのＲｆの高い異性体）（３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）と一滴のＤＩＰＥＡを加えた。混合物を４０ｐｓｉで２時間水素化した。反応物をろ過し、ろ液を濃縮した。表題化合物の残留物を工程Ｅで直接用いた。
【０６６９】
【化１９２】
0004688381.tif 000225
【０６７０】
同様にして、１−（ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程Ａ〜ＣからのＲｆの低い異性体）（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＲｆの低い表題化合物（０．４７５ｇ）に変換した。
【０６７１】
工程Ｅ：  Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（Ｒｆの高い異性体）とＮ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（Ｒｆの低い異性体）
１−（ＳＲ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程Ａ〜ＤからのＲｆの高い異性体）（０．６５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルブロモアセテート（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウムを含有する塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、不純生成物を得て、出発材料（１３５ｍｇ）を回収した。不純生成物フラクションをＦＣ（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により精製して、Ｒｆの高い化合物（０．１３ｇ）を得た。回収された出発材料は、５０℃で１６時間の反応を行う以外は同じ操作を用いてリサイクルしてさらに表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
【０６７２】
【化１９３】
0004688381.tif 000226
【０６７３】
５０℃で２０時間の反応を行う以外は同様にして、１−（ＲＳ）−Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）アミノ−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペンタン（工程Ａ〜ＤからのＲｆの低い異性体）（０．３７５ｍｇ）をＲｆの低い表題化合物（０．４３５ｇ）に変換した。
【０６７４】
工程Ｆ：  Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（Ｒｆの高い異性体）とＮ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（Ｒｆの低い異性体）
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（工程Ａ〜ＥからのＲｆの高い異性体）（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦとのＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮して、残留物をＦＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、Ｒｆの高い生成物（１４０ｍｇ）を得た。
【０６７５】
同様にして、Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−ｔ−ブチルメチルシリルオキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（工程Ａ〜ＥからのＲｆの低い異性体）（０．４３５ｍｇ）をＲｆの低い表題化合物（０．３００ｍｇ）に変換した。
【０６７６】
工程Ｇ：  Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（Ｒｆの高い異性体）とＮ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（Ｒｆの低い異性体）
実施例１の工程Ｃと基本的に同じ操作を用いて、Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（工程Ａ〜ＦからのＲｆの高い異性体）（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を表題化合物（１００ｍｇ）へと酸化した。
【０６７７】
同様にして、Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−ヒドロキシメチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）−グリシン（工程Ａ〜ＦからのＲｆの低い異性体）（０．１５０ｍｇ）をＲｆの低い表題化合物（０．１４０ｍｇ）に変換した。
【０６７８】
工程Ｈ：  Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル（Ｒｆの高い異性体）
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−ホルミル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（工程Ａ〜ＧからのＲｆの高い異性体）（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液に、４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と酢酸（０．００６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出を行う調製用ＴＬＣにより精製して、表題生成物（３８ｍｇ）を遊離アミンとして得た。
【０６７９】
工程Ｉ：  Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＴＦＡ塩
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル（工程Ａ〜ＨからのＲｆの高い異性体）（３３ｍｇ）のＴＦＡ（４ｍＬ）中の溶液を５０℃で４時間加熱し、次に揮発物を窒素流下に除去した。さらに２×３ｍＬの塩化メチレンを蒸発乾固して表題化合物を２ＴＦＡ塩（５０ｍｇ）として得た。
【０６８０】
【化１９４】
0004688381.tif 000227
【０６８１】
実施例４１
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（４−シアノフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＴＦＡ塩
工程Ｈで４−（３−（４−シアノフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（操作７からのもの）を代用する以外は実施例４０の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６８２】
【化１９５】
0004688381.tif 000228
【０６８３】
実施例４２
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＳＲ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＴＦＡ塩
工程Ｈで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（操作９からのもの）を代用する以外は実施例４０の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６８４】
実施例４３
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（４−シアノフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＴＦＡ塩
工程Ａ〜ＧからのＲｆの低いアルデヒドおよび工程Ｈで４−（３−（４−シアノフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（操作７からのもの）を代用する以外は実施例４０の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６８５】
【化１９６】
0004688381.tif 000229
【０６８６】
実施例４４
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＴＦＡ塩
工程Ａ〜ＧからのＲｆの低いアルデヒドおよび工程Ｈで４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（操作９からのもの）を代用する以外は実施例４０の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６８７】
実施例４５
Ｎ−（２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−（１−（ＲＳ）−３−（ＳＲ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル−４−（ＳＲ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＴＦＡ塩
工程Ａ〜ＧからのＲｆの低いアルデヒドおよび工程Ｈで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（操作１からのもの）を代用する以外は実施例４０の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製できる。
【０６８８】
実施例４６
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ａ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−（４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシンとＮ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−（４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン
実施例８、工程Ｆ、方法Ｂからの（＋）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−フェニルシクロペンタン−１−オン（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２４１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチル）により精製して、表題生成物（１９６ｍｇ）をＣ−１の遊離アミン異性体の２：１混合物として得た。
【０６８９】
【化１９７】
0004688381.tif 000230
【０６９０】
工程Ｂ：  Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−（４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（メジャー、高いＲｆ）とＮ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−（４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（マイナー、低いＲｆ）
工程ＡからのＮ−（１−（ＲとＳ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、シクロブチルアルデヒド（２７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、調製用ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、表題１−（Ｒ）生成物（４５ｍｇの純粋生成物と１−（Ｓ）ジアステレオマーとの３１ｍｇの混合物）をＲｆの高いＣ−１異性体として得た。
【０６９１】
【化１９８】
0004688381.tif 000231
【０６９２】
調製用ＴＬＣによる混合物の再精製により純粋でＲｆの低い１−（Ｓ）のマイナー異性体の試料を得た。
【０６９３】
【化１９９】
0004688381.tif 000232
【０６９４】
工程Ｃ：  Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン
実施例１の工程Ｆと基本的に同じ操作を用いて、Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（工程ＢからのＲｆの高い異性体）（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に酸化した（精製していない５６ｍｇの粗製物）。
【０６９５】
工程Ｄ：  Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（工程Ｂ〜ＣからのＲｆの高い異性体）（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に、４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作９からのもの）（２３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出させる調製用ＴＬＣにより精製して、表題生成物（２６ｍｇ）を遊離アミンとして得た。
【０６９６】
工程Ｅ：  Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル（工程Ｂ〜ＤからのＲｆの高い異性体）のＴＦＡ（４ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間攪拌し、揮発物を窒素流下で除去した。さらに２×３ｍＬのトルエンを蒸発し、残留物を調製用ＴＬＣ（９５：５：１：１の塩化メチレン：メタノール：水：ＮＨ４ＯＨ）により調製した。遊離アミン（５ｍｇ）を塩化メチレンに取り、エーテル中の過剰の１Ｍ塩化水素を加えた。混合物を蒸発乾固して表題化合物を２塩酸塩（７．３ｍｇ）として得た。
【０６９７】
【化２００】
0004688381.tif 000233
【０６９８】
実施例４７
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２塩酸塩
工程Ｂでシクロプロピルアルデヒドを代用する以外は実施例４６の工程Ｂ〜Ｅと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０６９９】
【化２０１】
0004688381.tif 000234
【０７００】
実施例４８
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｂでシクロヘキサノンを代用する以外は実施例４６の工程Ｂ〜Ｅと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７０１】
【化２０２】
0004688381.tif 000235
【０７０２】
実施例４９
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｂでシクロペンチルアルデヒドを代用する以外は実施例４６の工程Ｂ〜Ｅと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７０３】
【化２０３】
0004688381.tif 000236
【０７０４】
実施例５０
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を代用する以外は実施例４６の工程Ｂ〜Ｅと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７０５】
【化２０４】
0004688381.tif 000237
【０７０６】
実施例５１
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｂでシクロへキサノンを代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例４６の工程Ｂ〜Ｅと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７０７】
【化２０５】
0004688381.tif 000238
【０７０８】
実施例５２
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｂでシクロプロピルアルデヒドを代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例４６の工程Ｂ〜Ｅと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７０９】
【化２０６】
0004688381.tif 000239
【０７１０】
実施例５３
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｂでシクロペンチルアルデヒドを代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例４６の工程Ｂ〜Ｅと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７１１】
【化２０７】
0004688381.tif 000240
【０７１２】
実施例５４
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ａ：  Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−（４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（メジャー、高いＲｆ）とＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−（４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（マイナー、低いＲｆ）
【０７１３】
実施例１６、工程Ａ、方法Ｂからの（＋）−トランス−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−フェニルシクロペンタン−１−オン（３３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２７５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８５ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３２３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＦＣ（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、表題生成物（４３７ｍｇ）をＣ−１の遊離アミン異性体の２．６：１混合物として得た。（注意：  ここでのシリルエーテルとの生成物Ｃ−１異性体比は、実施例４６の遊離アルコールとのものとは逆である。また、ＮＨ中間体のＴＬＣでの相対保持は工程ＢのＮアルキル化生成物のものとは反対であることに注意されたい。）
【０７１４】
最初の試料の注意深いＦＣ（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により、分離された異性体を得た。
【０７１５】
【化２０８】
0004688381.tif 000241
【０７１６】
【化２０９】
0004688381.tif 000242
【０７１７】
工程Ｂ：  Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（メジャー、低いＲｆ）とＮ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（マイナー、高いＲｆ）
【０７１８】
工程ＡからのＮ−（１−（ＲとＳ）−３−（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（４３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、シクロへキサノン（０．６５０ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌してから、さらにシクロへキサノン（０．６００ｍＬ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。さらに４８時間後、反応物をＨＰＬＣ／ＭＳにより完了し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物（２ｇ）を下記のシリル化に直接用いた。
【０７１９】
上記の残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り、ＴＨＦ（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを加えた。反応物を室温で６時間攪拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＦＣと調製用ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）により精製して、表題（Ｒ）生成物（１１４ｍｇ）をＲｆの高いマイナーバンドとして、そして表題（Ｓ）生成物（２３５ｍｇ）をＲｆの低いメジャーバンドとして得た。
【０７２０】
【化２１０】
0004688381.tif 000243
【０７２１】
【化２１１】
0004688381.tif 000244
【０７２２】
工程Ｃ：  Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン
【０７２３】
実施例１の工程Ｃと基本的に同じ操作を用いて、Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（工程ＢからのＲｆの低い異性体）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を表題化合物に酸化した（精製していない８４ｍｇの粗製物）。
【０７２４】
工程Ｄ：  Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン（工程Ｂ〜ＣからのＲｆの低い異性体）（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の溶液に、４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン塩酸塩（操作１４からのもの）（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶出させる調製用ＴＬＣにより精製して、表題生成物（２０ｍｇ）を遊離アミンとして得た。
【０７２５】
工程Ｅ：  Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシンｔ−ブチルエステル（工程Ｂ〜ＤからのＲｆの低い異性体）（２０ｍｇ）のＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間攪拌し、揮発物を窒素流下で除去した。残留物をメタノールに取り、５００ｍｇのＶａｒｉａｎ  ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジに吸着させた。樹脂を２×３ｍＬのメタノールで溶出させ、次に生成物を２×３ｍＬの２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出させた。生成物の溶液を窒素下に濃縮させ、次に２体積分の塩化メチレンを蒸発させてメタノールとアンモニアを除去し、遊離アミンを得た。その塩酸塩は、遊離アミンを塩化メチレンに溶解し、エーテル中の過剰な１Ｍ塩化水素を加え、蒸発乾固させることにより調製した。
【０７２６】
【化２１２】
0004688381.tif 000245
【０７２７】
実施例５５
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｄで４−（３−（４−シアノフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン（操作７からのもの）を代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例５４の工程ＤとＥと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７２８】
【化２１３】
0004688381.tif 000246
【０７２９】
実施例５６
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｄで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（操作１からのもの）を代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例５４の工程ＤとＥと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７３０】
【化２１４】
0004688381.tif 000247
【０７３１】
実施例５７
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｄで４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン（操作１３からのもの）を代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例５４の工程ＤとＥと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７３２】
【化２１５】
0004688381.tif 000248
【０７３３】
実施例５８
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（キノリン−３−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｄで４−（３−（キノリン−３−イル）プロプ−１−イル）アミノ）ピペリジン（操作１０からのもの）を代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例５４の工程ＤとＥと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７３４】
【化２１６】
0004688381.tif 000249
【０７３５】
実施例５９
Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）グリシン・２ＨＣｌ塩
工程Ｄで４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを代用し、かつ工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＢからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例５４の工程ＤとＥと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７３６】
【化２１７】
0004688381.tif 000250
【０７３７】
実施例６０
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−プロリン・２ＨＣｌ塩
工程ＡでＤ−プロリンｔ−ブチルエステルを代用し、工程Ｂを省略し、そして工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＡからのＲｆの高い生成物を用いる以外は実施例４６と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７３８】
【化２１８】
0004688381.tif 000251
【０７３９】
実施例６１
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−プロリン・２ＨＣｌ塩
工程ＡでＤ−プロリンｔ−ブチルエステルを代用し、工程Ｂを省略し、そして工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＡからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例４６と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７４０】
【化２１９】
0004688381.tif 000252
【０７４１】
実施例６２
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｌ−プロリン・２ＨＣｌ塩
工程ＡでＬ−プロリンｔ−ブチルエステルを代用し、工程Ｂを省略し、そして工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＡからのＲｆの高い生成物を用いる以外は実施例４６と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７４２】
【化２２０】
0004688381.tif 000253
【０７４３】
実施例６３
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−フェニルシクロペント−１−イル）−Ｄ−プロリン・２ＨＣｌ塩
工程ＡでＬ−プロリンｔ−ブチルエステルを代用し、工程Ｂを省略し、そして工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＡからのＲｆの低い生成物を用いる以外は実施例４６と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７４４】
【化２２１】
0004688381.tif 000254
【０７４５】
実施例６４
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−プロリン・２ＨＣｌ塩
実施例３５の工程Ｄからの（＋）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン−１−オンと工程ＡでＬ−プロリンｔ−ブチルエステルを代用し、工程Ｂを省略し、工程Ｃ〜Ｅにおいて工程ＡからのＲｆの低い生成物を用い、そして工程Ｆで４−（３−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを代用する以外は実施例５４と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７４６】
【化２２２】
0004688381.tif 000255
【０７４７】
実施例６５
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ａ：  （＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン酸メチル
トランス−３−フルオロ桂皮酸メチル（４１．２５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（５．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および２−（（トリメチルシリル）メチル）−２−プロペン−１−イル酢酸エステル（４２．６６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物を窒素下で加熱して６時間還流し、次に室温で１６時間攪拌した。反応物をヘキサンで希釈、ろ過して黄色の沈殿物を除去した。次に、揮発物を減圧下に除去し、残留物をＦＣ（ヘキサン中３〜５％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得た（４５ｇ）。
【０７４８】
【化２２３】
0004688381.tif 000256
【０７４９】
工程Ｂ：  （＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン酸
工程Ａに記載されたように調製された（＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロ）フェニルシクロペンタン酸メチル（４７ｇ、２００ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６０時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を水に取り、２Ｍ塩酸で酸性とし、塩化メチレンで２回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし減圧下に濃縮して粗製の表題酸（４０．８ｇ）を得て、これを工程Ｃに直接用いた。
（注意：  表題化合物は、キラルなオキサゾリジン中間体、［α］Ｄ＝＋９３（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）を用いて、実施例８の工程Ａ〜Ｄと基本的に同じ操作を用いて非ラセミ形で調製することもできる。）
工程Ｃ：  （＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタンと（−）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン
工程Ｂからの（＋−）−トランス−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン酸エステル（５．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を窒素下に０℃に冷却し、ＴＨＦ（３５．４ｍＬ）中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を１０分間にわたって滴下した。反応物を室温で１６時間攪拌した後、過剰のＬＡＨをアセトンの滴下により急冷し、次に反応物を希釈ＨＣｌ水溶液に注いだ。混合物をエーテルで２回抽出し、有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により精製してラセミ体の表題生成物（４．１ｇ）を油状物として得た。ヘキサン中５％イソプロパノールによる溶出（２５注入）を行う２ｃｍ×２５ｃｍのＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムによるＣｈｉｒａｌ調製用ＨＰＬＣにより（−）鏡像体、［α］Ｄ＝−４５．５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．９）を最初の溶出ピーク（Ｒｔ＝１７．５分）として、および（＋）鏡像体（１．８７ｇ）、［α］Ｄ＝＋４５．０（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０）を第二のピーク（Ｒｔ＝２２．０分）として得た。
【０７５０】
【化２２４】
0004688381.tif 000257
【０７５１】
工程Ｄ：  （＋）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（３−フルオロフェニル）シクロペンタノン
工程Ｃからの（＋）−トランス−１−ヒドロキシメチル−４−メチレン−２−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン（１．８７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）中の溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、その青色が維持するまでオゾンを溶液に通した。過剰のオゾンを窒素流により除去し、次にジメチルスルフィド（５ｍＬ）を加えた。１０分後、該浴を取り外し、反応物を２時間にわたり室温まで温めた。混合物を１０滴の硫酸（ｃ）水溶液（２ｍＬ）により１時間処理してから、ほとんどのメタノールを減圧下に除去した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（１．８７ｇ）、［α］Ｄ＝＋１３２（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２）を得た。
【０７５２】
【化２２５】
0004688381.tif 000258
【０７５３】
（注意：  （＋）非ラセミの表題化合物も工程Ｂからの非ラセミ酸の基本的に同じ還元により調製される。）
工程Ｅ：  Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル
工程Ｄからの（＋）−トランス−３−ヒドロキシメチル−４−（３−フルオロフェニル）シクロペンタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の溶液にＤ−バリンｔ−ブチルエステル（０．９０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と酢酸（０．３３０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にして減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルによる溶出を行うＦＣにより精製し、表題化合物（１．６２ｇ）を、遊離アミンとしてのＲｆの高い表題化合物とＣ−１異性体の混合物として得た。
【０７５４】
工程Ｆ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル
工程ＥからのＮ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル（１．６２、４．４４ｍｍｏｌ）と３７重量％のホルムアルデヒド水溶液（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）とのメタノール（３５ｍＬ）中の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。１０分後、混合物を水素下に置き、大気圧下に６０時間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ過を蒸発させた。残留物を、ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチルのグラジエントによる溶出を行うＦＣにより精製し、Ｒｆの高い表題化合物（１．４４ｇ）とＲｆの低いＣ−１異性体を遊離アミンとして得た。
【０７５５】
工程Ｇ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル
塩化オキサリル（０．２３５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液に−７０℃でＤＭＳＯ（０．３８５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル（工程ＦからのＲｆの高い異性体）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応物を−７０℃で１時間攪拌し、次に塩化メチレン（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。さらに１０分後、混合物を室温まで１時間にわたって温めて、次に塩化メチレンで希釈した。それらの層を分離した。水性層を二回目の塩化メチレンにより再抽出し、有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、一緒にして減圧下に濃縮した。残留物をＦＣ（ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製して表題化合物（３７８ｍｇ）を油状物として得た。
【０７５６】
工程Ｈ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル
工程ＧからのＮ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−ホルミル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液に４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩（操作１からのもの）（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層をそれぞれ塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、一緒にし減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルによる溶出を行う調製用ＴＬＣにより精製し、表題化合物を遊離アミンとして得た。
【０７５７】
【化２２６】
0004688381.tif 000259
【０７５８】
工程Ｉ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程ＨからのＮ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）に取り、室温で１６時間熟成した。揮発物を窒素流下で除去した。残留物をメタノールに取り、５００ｍｇのＶａｒｉａｎ  ＳＣＸイオン交換樹脂カートリッジに吸着させた。樹脂を２×３ｍＬのメタノールで溶出させ、次に生成物を２×３ｍＬの２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出させた。生成物の溶液を窒素下に濃縮させ、次に２体積分の塩化メチレンを蒸発させてメタノールとアンモニアを除去し、遊離アミンを得た。その塩酸塩は、該遊離アミンを塩化メチレンに溶解し、エーテル中の１Ｍ塩化水素を過剰（３倍以上）に加え、蒸発乾固させることにより調製した。
【０７５９】
【化２２７】
0004688381.tif 000260
【０７６０】
【化２２８】
0004688381.tif 000261
【０７６１】
【表５】
0004688381.tif 000262
0004688381.tif 000263
【０７６２】
実施例６６Ａ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７６３】
【化２２９】
0004688381.tif 000264
【０７６４】
実施例６６Ｂ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７６５】
【化２３０】
0004688381.tif 000265
【０７６６】
実施例６６Ｃ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７６７】
【化２３１】
0004688381.tif 000266
【０７６８】
実施例６６Ｄ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）スルホニルエト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・２塩酸塩
工程Ｈで４−（２−（４−フルオロフェニル）スルフォニルエト−１−イル）ピペリジン塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７６９】
【化２３２】
0004688381.tif 000267
【０７７０】
実施例６６Ｅ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−ベンジルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（２−（ベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７７１】
【化２３３】
0004688381.tif 000268
【０７７２】
実施例６６Ｆ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−ベンジル−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（２−ベンジル−４−メチルチアゾール５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７７３】
【化２３４】
0004688381.tif 000269
【０７７４】
実施例６６Ｇ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−ベンジル−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（２−ベンジル−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７７５】
【化２３５】
0004688381.tif 000270
【０７７６】
実施例６６Ｈ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７７７】
【化２３６】
0004688381.tif 000271
【０７７８】
実施例６６Ｉ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７７９】
【化２３７】
0004688381.tif 000272
【０７８０】
実施例６６Ｊ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・４塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・３塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７８１】
【化２３８】
0004688381.tif 000273
【０７８２】
実施例６６Ｋ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・４塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・３塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７８３】
【化２３９】
0004688381.tif 000274
【０７８４】
実施例６６Ｌ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−クロロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−クロロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７８５】
【化２４０】
0004688381.tif 000275
【０７８６】
実施例６６Ｍ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−フルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（３−フルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７８７】
【化２４１】
0004688381.tif 000276
【０７８８】
実施例６６Ｎ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７８９】
【化２４２】
0004688381.tif 000277
【０７９０】
実施例６６Ｏ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジルピリジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−ベンジルピリジン−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７９１】
【化２４３】
0004688381.tif 000278
【０７９２】
実施例６６Ｐ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−シアノベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７９３】
【化２４４】
0004688381.tif 000279
【０７９４】
実施例６６Ｑ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（シクロヘキシルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７９５】
【化２４５】
0004688381.tif 000280
【０７９６】
実施例６６Ｒ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７９７】
【化２４６】
0004688381.tif 000281
【０７９８】
実施例６６Ｓ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０７９９】
【化２４７】
0004688381.tif 000282
【０８００】
実施例６６Ｔ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（（４−ベンジル）−２−エチル−（１Ｈ）−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（（４−ベンジル）−２−エチル−（１Ｈ）−イミダゾール−１−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０８０１】
【化２４８】
0004688381.tif 000283
【０８０２】
実施例６６Ｕ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（（３−ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（（３−ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−１−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０８０３】
【化２４９】
0004688381.tif 000284
【０８０４】
実施例６６Ｖ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（（２−ベンジル）−４−エチル−オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（（２−ベンジル）−４−エチル−オキサゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０８０５】
【化２５０】
0004688381.tif 000285
【０８０６】
実施例６６Ｗ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０８０７】
【化２５１】
0004688381.tif 000286
【０８０８】
実施例６６Ｘ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（６−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０８０９】
【化２５２】
0004688381.tif 000287
【０８１０】
実施例６６Ｙ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（６−エチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（６−エチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０８１１】
【化２５３】
0004688381.tif 000288
【０８１２】
実施例６６Ｚ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メチルスルホニルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（４−メチルスルホニルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６５の工程ＨとＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０８１３】
【化２５４】
0004688381.tif 000289
【０８１４】
実施例６６ＡＡ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８９．４（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６２分。
【０８１５】
実施例６６ＢＢ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０３．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６８分。
【０８１６】
実施例６６ＣＣ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−イソプロピルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１７．４（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．８２分。
【０８１７】
実施例６６ＤＤ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３１．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．９３分。
【０８１８】
実施例６６ＥＥ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０５．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５１分。
【０８１９】
実施例６６ＦＦ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４１．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６８分。
【０８２０】
実施例６６ＧＧ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−イソプロポキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３３．４（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６６分。
【０８２１】
実施例６６ＨＨ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１９．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５１分。
【０８２２】
実施例６６ＩＩ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジメチトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４６分。
【０８２３】
実施例６６ＪＪ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１９．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６０分。
【０８２４】
実施例６６ＫＫ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（２−ナフチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６２５．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７５分。
【０８２５】
実施例６６ＬＬ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（１−ナフチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６２５．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７１分。
【０８２６】
実施例６６ＭＭ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６２３．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５８分。
【０８２７】
実施例６６ＮＮ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３７．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６８分。
【０８２８】
実施例６６ＯＯ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３０．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５３分。
【０８２９】
実施例６６ＰＰ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シアノブトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７９分。
【０８３０】
実施例６６ＱＱ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンゾフラン−６−イルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５５分。
【０８３１】
実施例６６ＲＲ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１７．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４７分。
【０８３２】
実施例６６ＳＳ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６８１．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６４分。
【０８３３】
実施例６６ＴＴ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９１．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．２９分。
【０８３４】
実施例６６ＵＵ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル））ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９１．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５３分。
【０８３５】
実施例６６ＶＶ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−（２−フルオロエト−１−イル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６０分。
【０８３６】
実施例６６ＷＷ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シクロプロポキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６２分。
【０８３７】
実施例６６ＸＸ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フェニルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．８０分。
【０８３８】
実施例６６ＹＹ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエト−１−イルオキシ）ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６９分。
【０８３９】
実施例６６ＺＺ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−アセチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１７．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４４分。
【０８４０】
実施例６６ＡＡＡ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−（１−メチル−１−ヒドロキシエト−１−イル）ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３３．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．９７分。
【０８４１】
実施例６６ＢＢＢ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−エチル−（２Ｈ）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３９．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．２２分。
【０８４２】
実施例６６ＣＣＣ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メチルシクロヘキシルメチル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７７分。
【０８４３】
実施例６６ＤＤＤ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ピラン−４−イルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８３．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．２５分。
【０８４４】
実施例６６ＥＥＥ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（シクロペンチルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９５．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６８分。
【０８４５】
実施例６６ＦＦＦ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（（１，１−ジオキソチオピラン−４−イル）メチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３１．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．３３分。
【０８４６】
実施例６６ＧＧＧ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８４７】
【化２５５】
0004688381.tif 000290
【０８４８】
実施例６６ＨＨＨ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８４９】
【化２５６】
0004688381.tif 000291
【０８５０】
実施例６６ＩＩＩ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８５１】
【化２５７】
0004688381.tif 000292
【０８５２】
実施例６６ＪＪＪ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−クロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８５３】
【化２５８】
0004688381.tif 000293
【０８５４】
実施例６６ＫＫＫ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８５５】
【化２５９】
0004688381.tif 000294
【０８５６】
実施例６６ＬＬＬ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８５７】
【化２６０】
0004688381.tif 000295
【０８５８】
実施例６６ＭＭＭ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８５９】
【化２６１】
0004688381.tif 000296
【０８６０】
実施例６６ＮＮＮ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８６１】
【化２６２】
0004688381.tif 000297
【０８６２】
実施例６６ＯＯＯ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８６３】
【化２６３】
0004688381.tif 000298
【０８６４】
実施例６６ＰＰＰ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８６５】
【化２６４】
0004688381.tif 000299
【０８６６】
実施例６６ＱＱＱ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８６７】
【化２６５】
0004688381.tif 000300
【０８６８】
実施例６６ＲＲＲ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８６９】
【化２６６】
0004688381.tif 000301
【０８７０】
実施例６６ＳＳＳ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２，４−ジクロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８７１】
【化２６７】
0004688381.tif 000302
【０８７２】
実施例６６ＴＴＴ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８７３】
【化２６８】
0004688381.tif 000303
【０８７４】
実施例６６ＵＵＵ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８７５】
【化２６９】
0004688381.tif 000304
【０８７６】
実施例６６ＶＶＶ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８７７】
【化２７０】
0004688381.tif 000305
【０８７８】
実施例６６ＷＷＷ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８７９】
【化２７１】
0004688381.tif 000306
【０８８０】
実施例６６ＸＸＸ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８８１】
【化２７２】
0004688381.tif 000307
【０８８２】
実施例６６ＹＹＹ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８８３】
【化２７３】
0004688381.tif 000308
【０８８４】
実施例６６ＺＺＺ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８８５】
【化２７４】
0004688381.tif 000309
【０８８６】
実施例６６ＡＡＡＡ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８８７】
【化２７５】
0004688381.tif 000310
【０８８８】
実施例６６ＢＢＢＢ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８８９】
【化２７６】
0004688381.tif 000311
【０８９０】
実施例６６ＣＣＣＣ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８９１】
【化２７７】
0004688381.tif 000312
【０８９２】
実施例６６ＤＤＤＤ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８９３】
【化２７８】
0004688381.tif 000313
【０８９４】
実施例６６ＥＥＥＥ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８９５】
【化２７９】
0004688381.tif 000314
【０８９６】
実施例６６ＦＦＦＦ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−メチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８９７】
【化２８０】
0004688381.tif 000315
【０８９８】
実施例６６ＧＧＧＧ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０８９９】
【化２８１】
0004688381.tif 000316
【０９００】
実施例６６ＨＨＨＨ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（シクロヘキシルメチル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９０１】
【化２８２】
0004688381.tif 000317
【０９０２】
実施例６６ＩＩＩＩ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９０３】
【化２８３】
0004688381.tif 000318
【０９０４】
実施例６６ＪＪＪＪ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−クロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９０５】
【化２８４】
0004688381.tif 000319
【０９０６】
実施例６６ＫＫＫＫ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−クロロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９０７】
【化２８５】
0004688381.tif 000320
【０９０８】
実施例６６ＬＬＬＬ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−クロロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９０９】
【化２８６】
0004688381.tif 000321
【０９１０】
実施例６６ＭＭＭＭ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−クロロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９１１】
【化２８７】
0004688381.tif 000322
【０９１２】
実施例６６ＮＮＮＮ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−フルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９１３】
【化２８８】
0004688381.tif 000323
【０９１４】
実施例６６ＯＯＯＯ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９１５】
【化２８９】
0004688381.tif 000324
【０９１６】
実施例６６ＰＰＰＰ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−フルオロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９１７】
【化２９０】
0004688381.tif 000325
【０９１８】
実施例６６ＯＯＯＯ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９１９】
【化２９１】
0004688381.tif 000326
【０９２０】
実施例６６ＲＲＲＲ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−トリフルオロメチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９２１】
【化２９２】
0004688381.tif 000327
【０９２２】
実施例６６ＳＳＳＳ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９２３】
【化２９３】
0004688381.tif 000328
【０９２４】
実施例６６ＴＴＴＴ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９２５】
【化２９４】
0004688381.tif 000329
【０９２６】
実施例６６ＵＵＵＵ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９２７】
【化２９５】
0004688381.tif 000330
【０９２８】
実施例６６ＶＶＶＶ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−メチルスルホニルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９２９】
【化２９６】
0004688381.tif 000331
【０９３０】
実施例６６ＷＷＷＷ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−メチルスルホニルベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９３１】
【化２９７】
0004688381.tif 000332
【０９３２】
実施例６６ＸＸＸＸ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−ニトロベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９３３】
【化２９８】
0004688381.tif 000333
【０９３４】
実施例６６ＹＹＹＹ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−ニトロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９３５】
【化２９９】
0004688381.tif 000334
【０９３６】
実施例６６ＺＺＺＺ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−エトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９３７】
【化３００】
0004688381.tif 000335
【０９３８】
実施例６６ＡＡＡＡＡ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−エトキシベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９３９】
【化３０１】
0004688381.tif 000336
【０９４０】
実施例６６ＢＢＢＢＢ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−イソプロピルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９４１】
【化３０２】
0004688381.tif 000337
【０９４２】
実施例６６ＣＣＣＣＣ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−イソプロピルベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９４３】
【化３０３】
0004688381.tif 000338
【０９４４】
実施例６６ＤＤＤＤＤ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−メトキシベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９４５】
【化３０４】
0004688381.tif 000339
【０９４６】
実施例６６ＥＥＥＥＥ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９４７】
【化３０５】
0004688381.tif 000340
【０９４８】
実施例６６ＦＦＦＦＦ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（７−プロピルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９４９】
【化３０６】
0004688381.tif 000341
【０９５０】
実施例６６ＧＧＧＧＧ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（７−ｔ−ブチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９５１】
【化３０７】
0004688381.tif 000342
【０９５２】
実施例６６ＨＨＨＨＨ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（６−クロロイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９５３】
【化３０８】
0004688381.tif 000343
【０９５４】
実施例６６ＩＩＩＩＩ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９５５】
【化３０９】
0004688381.tif 000344
【０９５６】
実施例６６ＪＪＪＪＪ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（６−フルオロイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９５７】
【化３１０】
0004688381.tif 000345
【０９５８】
実施例６６ＫＫＫＫＫ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（６−フルオロ−７−メチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９５９】
【化３１１】
0004688381.tif 000346
【０９６０】
実施例６６ＬＬＬＬＬ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−エチルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋１）。
【０９６１】
実施例６６ＭＭＭＭＭ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２−チエニル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９６２】
【化３１２】
0004688381.tif 000347
【０９６３】
実施例６６ＮＮＮＮＮ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−チエニル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９６４】
【化３１３】
0004688381.tif 000348
【０９６５】
実施例６６ＯＯＯＯＯ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−ピリジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９６６】
【化３１４】
0004688381.tif 000349
【０９６７】
実施例６６ＰＰＰＰＰ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−ベンジル−（２Ｈ）テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９６８】
【化３１５】
0004688381.tif 000350
【０９６９】
実施例６６ＱＱＱＱＱ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（１，３−ジエチル−４−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９７０】
【化３１６】
0004688381.tif 000351
【０９７１】
実施例６６ＲＲＲＲＲ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（１−エチル−３，４−ジメチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９７２】
【化３１７】
0004688381.tif 000352
【０９７３】
実施例６６ＳＳＳＳＳ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（１，３−ジメチル−３−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９７４】
【化３１８】
0004688381.tif 000353
【０９７５】
実施例６６ＴＴＴＴＴ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９７６】
【化３１９】
0004688381.tif 000354
【０９７７】
実施例６６ＵＵＵＵＵ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（１，３−ジメチル−３−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【０９７８】
【化３２０】
0004688381.tif 000355
【０９７９】
実施例６７
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル（工程ＦからのＲｆの低い異性体）を代用する以外は実施例６５の工程Ｇ、ＨおよびＩと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０９８０】
【化３２１】
0004688381.tif 000356
【０９８１】
実施例６７Ａ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６７と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０９８２】
【化３２２】
0004688381.tif 000357
【０９８３】
実施例６７Ｂ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｈで４−（３−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン・２塩酸塩を代用する以外は実施例６７と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０９８４】
【化３２３】
0004688381.tif 000358
【０９８５】
実施例６８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−エチルグリシン・３塩酸塩
工程Ｅで（Ｒ）−エチルグリシンｔ−ブチルエステルを代用し、かつ工程ＦからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０９８６】
【化３２４】
0004688381.tif 000359
【０９８７】
実施例６９
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ノルバリン・３塩酸塩
工程ＥでＤ−ノルバリンｔ−ブチルエステルを代用し、かつ工程ＦからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０９８８】
【化３２５】
0004688381.tif 000360
【０９８９】
実施例７０
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
工程ＥでＤ−ロイシンｔ−ブチルエステルを代用し、かつ工程ＦからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【０９９０】
【化３２６】
0004688381.tif 000361
【０９９１】
実施例７１
工程ＥでＤ−ロイシンｔ−ブチルエステルを代用し、工程ＦからのＲｆの高い異性体を用い、そして工程Ｈで適当なピペリジを代用する以外は実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、下記の表題化合物を調製した。
【０９９２】
実施例７１Ａ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メチルスルホニルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【０９９３】
【化３２７】
0004688381.tif 000362
【０９９４】
実施例７１Ｂ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【０９９５】
【化３２８】
0004688381.tif 000363
【０９９６】
実施例７１Ｃ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【０９９７】
【化３２９】
0004688381.tif 000364
【０９９８】
実施例７１Ｄ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（ベンジル）−４−エチル−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【０９９９】
【化３３０】
0004688381.tif 000365
【１０００】
実施例７１Ｅ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−エチル−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【１００１】
【化３３１】
0004688381.tif 000366
【１００２】
実施例７１Ｆ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−エチル−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【１００３】
【化３３２】
0004688381.tif 000367
【１００４】
実施例７１Ｇ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（シクロヘキシルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【１００５】
【化３３３】
0004688381.tif 000368
【１００６】
実施例７１Ｈ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【１００７】
【化３３４】
0004688381.tif 000369
【１００８】
実施例７１Ｉ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１９．４（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５７分。
【１００９】
実施例７１Ｊ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【１０１０】
【化３３５】
0004688381.tif 000370
【１０１１】
実施例７１Ｋ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３３．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６６分。
【１０１２】
実施例７１Ｌ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−イソプロポキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４７．９（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６９分。
【１０１３】
実施例７１Ｍ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シクロプロポキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４５．９（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６６分。
【１０１４】
実施例７１Ｎ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６５５．４（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６６分。
【１０１５】
実施例７１Ｏ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−シクロブトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６５９（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．２９分。
【１０１６】
実施例７１Ｐ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６９５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６８分。
【１０１７】
実施例７１Ｑ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ヒドロキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．３５分。
【１０１８】
実施例７１Ｒ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０５．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５７分。
【１０１９】
実施例７１Ｓ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６８７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７３分。
【１０２０】
実施例７１Ｔ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３３．８（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６０分。
【１０２１】
実施例７１Ｕ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４９．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４７分。
【１０２２】
実施例７１Ｖ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６４分。
【１０２３】
実施例７１Ｗ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−フルオロ−４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７５分。
【１０２４】
実施例７１Ｘ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４４．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６０分。
【１０２５】
実施例７１Ｙ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−ベンゾフラン−６−イル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６０分。
【１０２６】
実施例７１Ｚ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５３分。
【１０２７】
実施例７１ＡＡ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０３．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６８分。
【１０２８】
実施例７１ＢＢ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７３分。
【１０２９】
実施例７１ＣＣ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−イソプロピルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３１．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．９０分。
【１０３０】
実施例７１ＤＤ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６４５．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．９５分。
【１０３１】
実施例７１ＥＥ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（１−ナフチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３９．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７７分。
【１０３２】
実施例７１ＦＦ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（２−ナフチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６３９．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．８６分。
【１０３３】
実施例７１ＧＧ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フェニルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６６５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．８４分。
【１０３４】
実施例７１ＨＨ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ピラン−４−イルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５９７．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．３３分。
【１０３５】
実施例７１ＩＩ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（シクロヘプチルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ６０９．７（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７１分。
【１０３６】
実施例７２
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
工程Ｅで（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシンｔ−ブチルエステルを代用し、工程Ｆを省き、そして工程ＥからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【１０３７】
【化３３６】
0004688381.tif 000371
【１０３８】
実施例７３
工程Ｅで（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシンｔ−ブチルエステルを代用し、工程Ｆを省き、（実施例７２と同じように）工程ＥからのＲｆの高い異性体を用い、そして工程Ｈで適当なピペリジンを代用する以外は実施例７２と実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、下記の表題化合物を調製した。
【１０３９】
実施例７３Ａ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０４０】
【化３３７】
0004688381.tif 000372
【１０４１】
実施例７３Ｂ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０４２】
【化３３８】
0004688381.tif 000373
【１０４３】
実施例７３Ｃ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０４４】
【化３３９】
0004688381.tif 000374
【１０４５】
実施例７３Ｄ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（ベンジル）−４−エチル−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０４６】
【化３４０】
0004688381.tif 000375
【１０４７】
実施例７３Ｅ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０４８】
【化３４１】
0004688381.tif 000376
【１０４９】
実施例７３Ｆ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０５０】
【化３４２】
0004688381.tif 000377
【１０５１】
実施例７３Ｇ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−イソプロピルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０５２】
【化３４３】
0004688381.tif 000378
【１０５３】
実施例７３Ｈ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０５４】
【化３４４】
0004688381.tif 000379
【１０５５】
実施例７３Ｉ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０５６】
【化３４５】
0004688381.tif 000380
【１０５７】
実施例７３Ｊ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０５８】
【化３４６】
0004688381.tif 000381
【１０５９】
実施例７３Ｋ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−イソプロピルオキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０６０】
【化３４７】
0004688381.tif 000382
【１０６１】
実施例７３Ｌ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０６２】
【化３４８】
0004688381.tif 000383
【１０６３】
実施例７３Ｍ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（２−ナフチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０６４】
【化３４９】
0004688381.tif 000384
【１０６５】
実施例７４
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
工程Ｅで（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシンｔ−ブチルエステルを代用し、かつ工程ＦからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【１０６６】
【化３５０】
0004688381.tif 000385
【１０６７】
実施例７５
工程Ｅで（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシンｔ−ブチルエステルを代用し、工程ＦからのＲｆの高い異性体を用い、そして工程Ｈで適当なピペリジンを代用する以外は実施例７４と実施例６５の工程Ｅ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、下記の表題化合物を調製した。
【１０６８】
実施例７５Ａ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０６９】
【化３５１】
0004688381.tif 000386
【１０７０】
実施例７５Ｂ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−フルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０７１】
【化３５２】
0004688381.tif 000387
【１０７２】
実施例７５Ｃ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０７３】
【化３５３】
0004688381.tif 000388
【１０７４】
実施例７５Ｄ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−メトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０７５】
【化３５４】
0004688381.tif 000389
【１０７６】
実施例７５Ｅ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０７７】
【化３５５】
0004688381.tif 000390
【０７８】
実施例７５Ｆ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０７９】
【化３５６】
0004688381.tif 000391
【１０８０】
実施例７５Ｇ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０８１】
【化３５７】
0004688381.tif 000392
【１０８２】
実施例７５Ｈ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（ベンジル）−４−エチル−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０８３】
【化３５８】
0004688381.tif 000393
【１０８４】
実施例７５Ｉ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−エチル−チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０８５】
【化３５９】
0004688381.tif 000394
【１０８６】
実施例７５Ｊ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロメチルベンジル）チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０８７】
【化３６０】
0004688381.tif 000395
【１０８８】
実施例７５Ｋ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０８９】
【化３６１】
0004688381.tif 000396
【１０９０】
実施例７５Ｌ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジクロロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０９１】
【化３６２】
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【１０９２】
実施例７５Ｍ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−クロロベンジル）−４−エチルオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０９３】
【化３６３】
0004688381.tif 000398
【１０９４】
実施例７５Ｎ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（２，４−フルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０９５】
【化３６４】
0004688381.tif 000399
【１０９６】
実施例７５Ｏ
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−エチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−（Ｒ）−ｔ−ブチルグリシン・３塩酸塩
【１０９７】
【化３６５】
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【１０９８】
実施例７６
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（フェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ａでトランス−桂皮酸メチルを代用し、かつ工程ＦからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例６５の工程Ａ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、下記の表題化合物を調製した。
【１０９９】
【化３６６】
0004688381.tif 000401
【１１００】
実施例７７
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｌ−バリン・３塩酸塩
工程Ｄで工程Ｃからの速い（−）鏡像体を、かつ工程ＥでＬ−バリンを代用し、そして工程ＦからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例６５の工程Ｄ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、下記の表題化合物を調製した。
【１１０１】
【化３６７】
0004688381.tif 000402
【１１０２】
実施例７８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程Ａ：  ３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−１−メチレンシクロペンタン
実施例６５の工程Ｃからの３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−１−メチレンシクロペンタン（３．１１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、臭化ベンジル（４．２４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を分割して５分間にわたって加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、次にエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中でゆっくりと急冷した。それらの層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。有機層を３回水で、次に塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物（７ｇ）を、ヘキサン中０．５〜１％酢酸エチルを用いるＦＣにより精製して表題化合物（２．３２ｇ）を得た。
【１１０３】
工程Ｂ：  ３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペンタノン
工程Ａからの３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−１−メチレンシクロペンタン（０．７７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液を−７０℃まで冷却し、その青色が持続するまでオゾンを溶液に通した。過剰なオゾンを窒素流で除去し、次にジメチルスルフィド（５ｍＬ）を加えて、反応物を室温まで１６時間にわたって温めた。数滴の２Ｎ  ＨＣｌを加え、溶液を１５分間攪拌してすべてのメチルケタールを所望のケトンに変換した。メタノールを減圧下に除去し、残留物を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびエーテルで希釈した。それらの層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。有機層を水で、次に塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるＦＣにより精製して表題化合物（０．８８ｇ）を得た。
【１１０４】
工程Ｃ：  Ｎ−（１−（ＲおよびＳ）−３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル
工程Ｂからの３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）シクロペンタノン（３６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル（３４９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に５ｍＬのテトラｔ−ブトキシドチタンを室温で加えた。２時間後、反応物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間攪拌し、水で希釈し、ろ過し、濃縮した。残留物を水に取り、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中２０％酢酸エチル中に１％のＴＥＡを用いるＦＣにより精製して表題化合物（２７５ｍｇ）をＣ−１異性体の混合物として得た。
（注意：  この反応はテトライソプロポキシドチタンを用いて、特に１種類以上のヒンダードアミンによってさらに速くなるが、イソプロピルエステルに対するトランスエステル化は上記反応において、特にヒンダードの少ないアミンによって起こりうる。）
工程Ｄ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ＲおよびＳ）−３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル
工程ＣからのＮ−（１−（ＲおよびＳ）−３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル（６３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中の液体に酢酸（０．１１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出し、塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるＦＣにより精製して表題化合物（６７８ｍｇ）をＣ−１異性体の混合物として得た。
【１１０５】
工程Ｅ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ＲおよびＳ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル
工程ＤからのＮ−（１−（ＲおよびＳ）−３−（Ｓ）−（ベンジルオキシメチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル（６７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０８０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム／炭素（２００ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）中の混合物を５０ｐｓｉの水素下に４日間振盪した。反応物をろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。残留物を水に取り、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０〜６０％酢酸エチルを用いるＦＣにより精製、分離してＣ−１の表題化合物異性体でＲｆの高いもの（１４５ｍｇ）とＲｆの低いもの（２７５ｍｇ）を得た。
【１１０６】
工程Ｆ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル
実施例６５の工程Ｇと基本的に同じ操作を用いて、工程ＥからのＮ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ）（Ｒｆの高い生成物）を表題化合物（１００ｍｇ粗製生成物）に変換した。
【１１０７】
工程Ｇ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル
実施例６５の工程Ｈと基本的に同じ操作を用いて、工程ＦからのＮ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（ホルミル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ）（工程ＥからのＲｆの高い生成物から得られたもの）を表題化合物（１１３ｍｇ）に変換した。
【１１０８】
工程Ｈ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
実施例６５の工程Ｉと基本的に同じ操作を用いて、工程ＧからのＮ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチル（１１３ｍｇ）（工程ＥからのＲｆの高い生成物から得られたもの）を表題化合物（３０ｍｇ）に単一異性体として変換した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８７．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５１分。
【１１０９】
実施例７９
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程ＥからのＲｆの低い異性体を代用する以外は実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、下記の表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８７．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５３分。
【１１１０】
実施例８０
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程ＥからのＲｆの高い異性体を用い、かつ工程Ｇで（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを代用する以外は実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５５９．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４６分。
【１１１１】
実施例８１
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程ＥからのＲｆの低い異性体を用い、かつ工程Ｇで（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを代用する以外は実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５５９．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４６分。
【１１１２】
実施例８２
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程Ｄを省き、工程ＥからのＲｆの高い異性体を用いて、実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５７３．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５８分。
【１１１３】
実施例８３
Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程Ｄを省き、工程ＥからのＲｆの低い異性体を用いて、実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５７３．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５８分。
【１１１４】
実施例８４
Ｎ−（１−（ＳまたはＲ）−３−（Ｒ）−（（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程Ｄを省き、工程ＥからのＲｆの高い異性体を用いて、そして工程Ｇで（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを代用して、実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５４５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５５分。
【１１１５】
実施例８５
Ｎ−（１−（ＲまたはＳ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−１−アミノシクロペンタンカルボン酸・３塩酸塩
工程Ｄを省き、工程ＥからのＲｆの低い異性体を用いて、そして工程Ｇで（４−（３−（ベンジル）−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを代用して、実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５４５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６４分。
【１１１６】
実施例８６
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−α，α−ジメチルグリシン・３塩酸塩
工程Ｃでα，α−ジメチルグリシンｔ−ブチルエステルを代用し、かつ工程ＥからのＲｆの高い異性体を用いる以外は、実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５６１．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４６分。
【１１１７】
実施例８７
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−α，α−ジメチルグリシン・３塩酸塩
工程Ｃでα，α−ジメチルグリシンｔ−ブチルエステルを代用し、かつ工程ＥからのＲｆの低い異性体を用いる以外は実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５６１．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．４６分。
【１１１８】
実施例８８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（ＲおよびＳ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−ＤおよびＬ−α−メチルロイシン・３塩酸塩
工程ＣでＤ／Ｌ−α−メチルロイシンｔ−ブチルエステルを代用する以外は実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、４種類すべての表題化合物の異性体を調製した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８９．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６４分、
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８９．６（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６８分、
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８９．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．７３分、
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５８９．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．６２分。
【１１１９】
実施例８９
Ｎ−（１−（ＲおよびＳ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（ベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−ＤおよびＬ−α−メチルロイシン・３塩酸塩
工程ＣでＤ／Ｌ−α−メチルロイシンｔ−ブチルエステルを代用する以外は実施例７８と基本的に同じ操作を用いて、４種類すべての表題化合物の異性体を工程ＤまたはＥのいずれかで単一ジアステレオマーとして調製したが、立体化学的な帰属は行わなかった。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５７５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５２分、
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５７５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５３分、
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５７５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５５分、
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ  ５７５．５（Ｍ＋１）、Ｒｔ＝１．５８分。
【１１２０】
実施例９０
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）グリシン・３塩酸塩
工程Ｂでアセトンを代用し、かつ工程ＢからのＲｆの高い異性体を用いる以外は実施例４６と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【１１２１】
【化３６８】
0004688381.tif 000403
【１１２２】
実施例９１
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−（Ｓ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（フェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）グリシン・３塩酸塩
工程Ｂでアセトンを代用し、かつ工程ＢからのＲｆの低い異性体を用いる以外は実施例４６と基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を調製した。
【１１２３】
【化３６９】
0004688381.tif 000404
【１１２４】
実施例９２
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ａ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンベンジルエステル
工程ＤでＤ−バリンｔ−ブチルエステルの代りにＤ−バリンベンジルエステルを用い、かつ工程Ｈで４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）ピペリジン（操作１７からのもの）を用いて実施例６５の工程Ｄ〜Ｈに記載と類似の操作を用いて表題化合物を調製した。表題化合物に関して：
ＥＳＩ−ＭＳ  ６５３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：  １．９８分。
【１１２５】
工程Ｂ：  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
実施例９２の工程ＡからのＮ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（４―フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、９５％エタノール（４．０ｍｌ）中で、大気圧下１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を用いて水素化した。２時間後、混合物をろ過し、触媒を９５％エタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗製生成物はＣＨ２Ｃｌ２中の充填シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。９５：５：１  ｖ／ｖ／ｖのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、続いて９０：１０：２  ｖ／ｖ／ｖのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨによる溶出で２８ｍｇの表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：  １．６９分。
【１１２６】
実施例９３
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
４−（３，３−ジフルオロ−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロピル）ピペリジン（操作３６からのもの）を用いて実施例９２に記載の類似の操作を用いて表題化合物を調製した。表題化合物に関して：
ＥＳＩ−ＭＳ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：  １．３０分。
【１１２７】
実施例９４
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
４−（３，３−ジフルオロ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イル）プロピル）ピペリジン（操作３７からのもの）を用いて実施例９２に記載の類似の操作を用いて表題化合物を調製した。表題化合物に関して：
ＥＳＩ−ＭＳ  ６１４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：  １．６８分。
【１１２８】
実施例９５
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（２−ピリジル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
４−（３，３−ジフルオロ−３−（３−ピリジル）プロピル）ピペリジン（操作３８からのもの）を用いて実施例９２に記載の類似の操作を用いて表題化合物を調製した。表題化合物に関して：
ＥＳＩ−ＭＳ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：  １．１８分。
【１１２９】
実施例９６
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３，３−ジフルオロ−３−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
４−（３，３−ジフルオロ−３−（１−メチルピラゾール−４−イル）プロピル）ピペリジン（操作３９からのもの）を用いて実施例９２に記載の類似の操作を用いて表題化合物を調製した。表題化合物に関して：
ＨＰＬＣ−ＭＳ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  Ａ：  １．３６分。
【１１３０】
実施例９７
工程Ｅで適当なＬ−および／またはＤ−アミノ酸ｔ−ブチルエステルおよび工程Ｇで適当なピペリジンを代用する以外は実施例３５の工程Ｅ〜Ｈと基本的に同じ操作を用いて、下記の化合物Ａ〜Ｆを調製した。
【１１３１】
実施例９７Ａ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシン・２塩酸塩
【１１３２】
【化３７０】
0004688381.tif 000405
【１１３３】
実施例９７Ｂ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−イソロイシン・２塩酸塩
【１１３４】
【化３７１】
0004688381.tif 000406
【１１３５】
実施例９７Ｃ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロブチルメチルグリシン・２塩酸塩
【１１３６】
【化３７２】
0004688381.tif 000407
【１１３７】
実施例９７Ｄ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・２塩酸塩
【１１３８】
【化３７３】
0004688381.tif 000408
【１１３９】
実施例９７Ｅ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−アロロイシン・２塩酸塩
【１１４０】
【化３７４】
0004688381.tif 000409
【１１４１】
実施例９７Ｆ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（２−（４−フルオロフェニルスルホニル）エト−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・２塩酸塩
【１１４２】
【化３７５】
0004688381.tif 000410
【１１４３】
実施例９８
工程Ｅで適当なＬ−および／またはＤ−アミノ酸ｔ−ブチルエステルを代用する以外は実施例３５の工程Ｅ〜Ｈと基本的に同じ操作を用いて、下記の表題化合物Ａ〜Ｅを調製した。
【１１４４】
実施例９８Ａ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−シクロブチルアラニン・３塩酸塩
【１１４５】
【化３７６】
0004688381.tif 000411
【１１４６】
実施例９８Ｂ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−アロロイシン・３塩酸塩
【１１４７】
【化３７７】
0004688381.tif 000412
【１１４８】
実施例９８Ｃ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−ロイシン・３塩酸塩
【１１４９】
【化３７８】
0004688381.tif 000413
【１１５０】
実施例９８Ｄ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
【１１５１】
【化３７９】
0004688381.tif 000414
【１１５２】
実施例９８Ｅ
Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−イソロイシン・３塩酸塩
【１１５３】
【化３８０】
0004688381.tif 000415
【１１５４】
実施例９９
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｆでアセトアルデヒドを代用する以外は実施例６５の工程Ｆ〜Ｈの記載と基本的に同じ操作を用いて表題化合物を調製した。
【１１５５】
【化３８１】
0004688381.tif 000416
【１１５６】
実施例１００
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（４−エトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｆでアセトアルデヒドを代用する以外は実施例６５の工程Ｆ〜Ｈの記載と基本的に同じ操作を用いて表題化合物を調製した。
【１１５７】
【化３８２】
0004688381.tif 000417
【１１５８】
実施例１０１
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｆでアセトアルデヒドを代用する以外は実施例６５の工程Ｆ〜Ｈの記載と基本的に同じ操作を用いて表題化合物を調製した。
【１１５９】
【化３８３】
0004688381.tif 000418
【１１６０】
実施例１０２
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（（４−（１，３−ジエチル−４−メチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
工程Ｆでアセトアルデヒドを代用する以外は実施例６５の工程Ｆ〜Ｈの記載と基本的に同じ操作を用いて表題化合物を調製した。
【１１６１】
【化３８４】
0004688381.tif 000419
【１１６２】
実施例１０３
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（１−（ＲおよびＳ）−（４−（３−ベンジル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エト−１−イル）メチル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリン・３塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（Ｒ）−３−（Ｓ）−（１−（ＲおよびＳ）−ヒドロキシエト−１−イル）−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）シクロペント−１−イル）−Ｄ−バリンｔ−ブチルエステル（臭化マグネシウムメチルを実施例６５の工程Ｇからのアルデヒドに、ＴＨＦ中、０℃で１時間付加することにより得られたもの）を代用する以外は実施例６５の工程Ｇ〜Ｉと基本的に同じ操作を用いて、表題化合物を異性体の混合物として調製した。
【１１６３】
【化３８５】
0004688381.tif 000420
【１１６４】
実施例１０４
ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドによる後のアルキル化を行うか行わずに、適当なＬ−および／またはＤ−アミノ酸ｔ−ブチルエステルを代用し、かつ操作１〜４６に記載のような適当なピペリジン類の一つを用いる以外は実施例３５または６５と基本的に同じ操作を用いて、上記実施例に記載された以外の他の多様な最終化合物を調製することができる。
【１１６５】
本発明をその特定の特定の実施態様により記載し説明してきたが、当業者らは操作および方法の多様な適合、変更、改良、置換、欠損および付加は本発明の精神と範囲から離れることなく行ってもよいことを理解するであろう。例えば、本明細書で既に示した特定の投与量以外の効果的投与量は、症状のために治療中の哺乳動物の上記の本発明の化合物に対する応答性の多様性の結果として適用できるであろう。同様に、観察される特定の薬理学的応答は選択された特定の有効化合物により、または医薬キャリヤーが存在するかどうかにより、ならびに使用される処方の種類および投与形態により変更してよく、結果においてそうした予想される多様性や差異は本発明の目的や実施に従って意図されるものである。したがって、本発明は下記の請求の範囲によって定義され、請求の範囲は適切である限り広範囲に解釈されるべきものである。