(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体もしくは全ての割合におけるそれらの混合物としての式Ｉ
【化１】
0004620190.tif 000040
［式中、
Ｘは水素であり；
Ｙは水素であり；
Ｇは式II
−(ＣＲ1Ｒ2)n−Ａ−(ＣＲ1Ｒ2)m−(ＣＲ1Ｒ3)i−Ｒ4      (II)
で表される基であり；
Ｗは式III
−Ｂ−(ＣＲ1Ｒ2)r−Ａ′−(ＣＲ1Ｒ2)s−Ｄ−Ｅ        (III)
で表される基であり；
Ａは直接結合であり；
Ａ′は直接結合または１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり；
Ｒ3は水素、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり；
Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；
Ｒ5は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子により置換され得る）または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分において１〜３個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子により置換され得る）であり；
Ｒ7は直接結合であり；
Ｒ8はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；
Ｂは−ＮＲ5−または１個もしくは２個のヘテロ原子を含有し得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価の基であり；
Ｄは−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−（ここで窒素原子は基Ｅに結合している）または−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−であり；
ＥはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−であるか、または下記の式
【化２】
0004620190.tif 000041
（ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基でモノ置換されていてもよい）からなる群より選択される基であり、ここで、Ｅに存在する遊離の窒素原子は、Ｒ6−ＣＯまたはＲ6Ｏ−ＣＯとしてアシル化されたアシルプロドラッグもしくはカルバメートプロドラッグを形成してもよい；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｉは１であり；
ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは０、１、２、３、４または５である］
で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａ′は直接結合であり；
Ｂは１,４−ピペリジンジイルまたは１,４−ピペラジンジイル（ここで１,４−ピペリジンジイル基の場合にはピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している）であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０または１である、
全ての立体異性体もしくは全ての割合におけるそれらの混合物での請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｂは１,４−ピペリジンジイル（ここでピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している）であり；
Ｄは−ＮＲ6−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−（ここで窒素原子は基Ｅに結合している）であり；
ｒは０または１であり；
ｓは０であり；
ｎは１であり；
ｍは０である、
全ての立体異性体もしくは全ての割合におけるそれらの混合物での請求項２に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
全ての立体異性体もしくは全ての割合におけるそれらの混合物での式Ｉｈ
【化３】
0004620190.tif 000042
［式中、Ｒ3はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり、ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6′およびＲ7は請求項１の式Ｉで定義したとおりであり、そしてＲhはカルボン酸基ＣＯＯＨまたはカルボン酸の（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルである］で表される化合物またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−(４−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル−カルバモイル)ピペリジン−１−イル)プリン−９−イル)プロピオン酸またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式IV
【化４】
0004620190.tif 000043
（式中、Ｌ１は脱離基であり、ＸおよびＹは請求項１に記載の定義を有する）の化合物を
段階的に式Ｖ
Ｌ２−(ＣＲ1Ｒ2)n−Ａ−(ＣＲ1Ｒ2)m−(ＣＲ1Ｒ3)i−Ｒ10   (Ｖ)
の化合物および式VII
Ｈ−Ｂ−(ＣＲ1Ｒ2)r−Ａ′−(ＣＲ1Ｒ2)s−Ｒ13           (VII)
の化合物と反応させて式VIII
【化５】
0004620190.tif 000044
［上記の式Ｖ、VIIおよびVIIIにおいて、
Ｌ２は脱離基であり；
基Ｒ11−は−(ＣＲ1Ｒ2)n−Ａ−(ＣＲ1Ｒ2)m−(ＣＲ1Ｒ3)i−Ｒ10であり；
基Ｒ15−は−Ｂ−(ＣＲ1Ｒ2)r−Ａ′−(ＣＲ1Ｒ2)s−Ｒ13であり；
Ｒ10は請求項１に記載のＲ4の意味を有し（ここでＲ4を表す各基はまた保護された形態で存在することも可能である）；
Ｒ13は請求項１に記載の基Ｄ−Ｅの意味を有する（ここでＤ−Ｅに含有される各基はまた保護された形態で存在することも可能である）基であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ａ′、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、ｉ、ｒ、およびｓは請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を得、次いで所望により、基Ｒ10およびＲ13を基Ｒ4およびＤ−Ｅに変換すること、からなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
破骨細胞による骨吸収の阻害剤、腫瘍増殖または腫瘍転移の阻害剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩あるいはそれらの溶媒和物を製薬上無毒の賦形剤および／または添加剤とともに含有する医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式ＩおよびＩａ
【化１０】
0004620190.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｗa、ＧおよびＧaは後述の意味を有する）で表される化合物、それらの生理学的に許容し得る塩およびそれらのプロドラッグ、それらの製法、それらの使用、並びにそれらを含有する製剤に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は価値ある医薬活性化合物である。特に、それらはビトロネクチン受容体アンタゴニストであり、細胞−細胞もしくは細胞−マトリックスの相互作用過程におけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの相互作用に基づくか、またはこの相互作用に影響を及ぼすことにより防止、軽減または治癒することができる病気の治療および予防に適している。本発明はとりわけ、少なくとも部分的には、望ましくないような骨吸収、血管形成または血管平滑筋系細胞の増殖によって惹起され得る病気であって、その治療および予防にはこれらの過程に作用することが意図される病気の防止、軽減または治癒用の治療剤としての式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩並びにそのような化合物を含有する製剤の使用に関する。特に、式Ｉの化合物は例えば骨吸収阻害剤、腫瘍増殖および腫瘍転移の阻害剤、抗炎症剤、心血管性疾患例えば動脈硬化症または再狭窄の治療または予防用、または腎障害もしくは網膜症例えば糖尿病性網膜症の治療または予防用に適している。
【０００３】
式ＩおよびＩaの本発明化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。 式Ｉの化合物の使用が可能な骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移により惹起される骨欠乏症、歯の疾患、上皮小体機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周辺腐食およびページェット病である。さらに式Ｉの化合物はグルココルチコイド、ステロイドまたはコルチコステロイドによる治療によりまたは性ホルモン欠如により惹起される骨疾患の軽減、回避または治療に用いることもできる。これら全ての疾患は、骨形成と骨破壊との非平衡に基づく骨損失に特徴がある。
【０００４】
ヒトの骨は骨吸収と骨形成からなる不断の動的再生過程におかれている。これらの作用はこれらの目的に特定された型の細胞により調整される。骨形成は骨芽細胞による骨マトリックスの沈積に基づき、そして骨吸収は骨芽細胞による骨マトリックスの破壊に基づく。多数の骨疾患は骨形成と骨吸収との平衡状態が崩されることに基づく。骨粗鬆症は骨マトリックスの損失に特徴を有する。活性化された破骨細胞は直径４００μｍまでの多核細胞であり、それらの細胞は骨マトリックスを除去してしまう。活性化された破骨細胞は骨マトリックスの表面に付着するようになり、そしてタンパク質分解酵素および酸を、細胞膜と骨マトリックスとの間の領域、いわゆる“接合帯”中に分泌する。この酸性環境およびプロテアーゼが骨の破壊をもたらす。
研究によれば、骨への破骨細胞の付着は破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体により調整されるということが分かっている。インテグリン類は、特に血小板上のフィブリノーゲン受容体ａIIbβ3およびビトロネクチン受容体ａvβ3を包含する受容体の上科である。ビトロネクチン受容体ａvβ3は、多くの細胞例えば内皮細胞、血管平滑筋系細胞、破骨細胞および腫瘍細胞の表面に発現する膜糖タンパク質である。破骨細胞膜上に発現するビトロネクチン受容体ａvβ3は、骨への付着および骨吸収の作用を調整し、それ故に骨粗鬆症の原因となる。この場合のａvβ3は、トリペプチド記号Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）を含有する骨マトリックスタンパク質例えばオステオポンチン、骨シアロタンパク質およびトロンボスポンチンに結合する。
【０００５】
Horton氏および共同研究者等は、破骨細胞および破骨細胞の移動による歯の破壊を阻害するＲＧＤペプチドおよび抗ビトロネクチン受容体抗体（23C6）を記載している（Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368）。J. Cell Biol.1990, 111, 1713の中でSato氏等は、ヘビの毒液からのＲＧＤペプチドであるエキスタチンを組織培養中での骨吸収の強力な阻害剤および骨への破骨細胞接着の阻害剤として記載している。Fischer氏等（Endocrinology 1993, 132, 1411）は、エキスタチンがまた生体内で骨吸収を阻害するということをラットで示すことができた。Wayne氏等（J. Clin. Invest. 1997, 99, 2284）は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストによる骨吸収阻害の生体内効力をラットで証明することができた。
ヒト大動脈血管平滑筋系細胞上のビトロネクチン受容体ａvβ3は、これら細胞の新生動脈内膜への移動を刺激し、最終的には動脈硬化症および血管形成術後の再狭窄をもたらす（Brown et al., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。
Brooks氏等（Cell 1994, 79, 1157；J. Clin. Invest. 96(1995) 1815）およびMitjans氏等（J. Cell Science 1995, 108, 2825）は、ａvβ3に対する抗体またはａvβ3アンタゴニストが血管形成中に血管細胞のアポトーシスを生起させることにより腫瘍を縮小し得るということを示した。Cheresh氏等（Science 1995, 270, 1500）は、網膜症処置で治療的に使用され得る１つの性状である、ラットの目におけるbＦＧＦで生起された血管形成作用を阻害する抗ａvβ3抗体またはａvβ3アンタゴニストを記載している。
【０００６】
破骨細胞による骨吸収の阻害剤としてＥＰ−Ａ−０５２８５８６号およびＥＰ−Ａ−０５２８５８７号はアミノアルキル−またはヘテロサイクリル−置換フェニルアラニン誘導体を開示しており、ＷＯ ９５／３２７１０号はアリール誘導体を開示している。ＷＯ ９５／２８４２６号は骨吸収阻害剤、血管形成阻害剤よび再狭窄阻害剤としてＲＧＤペプチドを記載している。ＷＯ ９６／００５７４号およびＷＯ ９６／２６１９０号はとりわけ、ビトロネクチン受容体アンタゴニストまたはインテグリン受容体アンタゴニストとしてベンゾジアゼピン類を記載している。ＷＯ ９６／００７３０号はフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト鋳型、特に、窒素担持５員環に結合しているベンゾジアゼピン類をビトロネクチン受容体アンタゴニストとして記載している。ＥＰ−Ａ−０５３１８８３号は、血小板へのフィブリノーゲン結合を阻害する縮合５員複素環を記載している。
【０００７】
本発明は全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式ＩおよびＩａ
【化１１】
0004620190.tif 000003
［式中、
Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′、フッ素、塩素、臭素、ＯＲ6、ＳＲ6、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ、（ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2Ｎ、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨ、（アミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル）2Ｎ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−Ｏ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＳまたはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；
ＹはＲ6、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＮＲ6Ｒ6′、ＯＲ6、ＳＲ6またはヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨであり；
Ｇは式II
-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4          (II)
で表される基であり；
Ｗは式III
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ  (III)
で表される基であり；
Ｇaは式IIａ
-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ     (IIa)
で表される基であり；
Ｗaは式IIIａ
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4     (IIIa)
で表される基であり；
【０００８】
Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン（ここでアリール基において１〜５個の炭素原子は１〜５個のヘテロ原子により置換され得る）、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレン、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニレンであるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ7またはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7であり；
Ｒ3は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、ニトロ、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6またはＲ6−Ｏ−Ｒ7でモノ置換またはポリ置換され得る］であり；
【０００９】
Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｓ)Ｒ8、Ｓ(Ｏ)pＲ8、Ｐ(Ｏ)Ｒ8Ｒ8′であるか、またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和複素環の基、例えばテトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルであり；
Ｒ5は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜５個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子により置換され得る）または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分において１〜５個の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子により置換され得る）であるか、またはＲ6およびＲ6′はそれらを結合する原子と一緒になって環系、特に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択されるさらに別の、特に１、２または３個の別のヘテロ原子も場合により含有し、そして飽和または不飽和、特に飽和であることができる４〜８員環系、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンを形成し；
Ｒ7は互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレンであるか、または直接結合であり；
【００１０】
Ｒ8、Ｒ8′は互いに独立して、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ＮＲ6Ｒ6′、(ジ(（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル)アミノ)カルボニルメチルオキシ、（ジ((Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル）アミノ）カルボニルメチルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノ、アミノ酸基、Ｎ−(（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル)ピペリジン−４−イルオキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、１,３−チアゾール−２−イルメチルオキシ、３−ピリジルメチルオキシ、２−（ジ(（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル)アミノ)エトキシまたは基Ｑ-(ＣＨ3)3Ｎ+−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−（ここでＱ-は生理学的に許容し得る陰イオンである）であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、−ＮＲ5−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ5−、直接結合であるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；
Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ＝ＣＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)u−、−Ｎ=ＣＲ6−、−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−または−Ｒ6Ｃ=Ｎ−ＮＲ6−(ここでＤを表す各２価基は右側の自由結合手を介して基Ｅに結合している）であり；
Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−であるか、またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を場合により有し、そしてＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ置換、ジ置換またはトリ置換され得る４〜１１員の単環もしくは多環式の芳香族または非芳香族環系の基、例えば下記の基：
【００１１】
【化１２】
0004620190.tif 000004
【化１３】
0004620190.tif 000005
であり；
【００１２】
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｉは０または１であり；
ｐは互いに独立して０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは０、１、２、３、４または５であり；
ｔは０、１、２、３、４または５であり；
ｋは０または１であり；
ｕは１または２であり；
ｖは０、１、２または３である］
で表される化合物、並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグ［ここで式ＩおよびＩaに示されたプリン構造の代わりに、３−デアザプリン構造、７−デアザプリン構造または７−デアザ−８−アザプリン構造も存在することができる］に関する。
【００１３】
式ＩおよびＩａの化合物において数回現れる全ての基および添え字、例えば基ＧおよびＷ中に現れる基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3並びにそこに現れる基Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6′、Ｒ7および各添え字、またさらにこれが適用されるその他総ての基および添え字は、互いにそれぞれ独立していて、指示された意味を有することができる。
それらは同一であるかまたは相異なることができる。同様に、複素環中のヘテロ原子、または互いに独立して数回存在することができる基の中の置換基は、指示された意味を有し、そして同一または相異なることができる。
置換基中に現れるアルキル基は、直鎖または分枝鎖状で、飽和またはモノもしくはポリ不飽和であることができる。これはまた、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはアラルキル基中のように、アルキル基が置換基を担持するかまたは他の基の置換基として現れる場合にも適用される。このことは２価のアルキレン基にも適用される。
【００１４】
適当な（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２,３,４−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルを挙げることができる。 好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルである。
不飽和アルキル基としては、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基、または例えばエチニル、１−プロピニルもしくはプロパルギルのようなアルキニル基がある。アルケニレン基およびアルキニレン基は直鎖または分枝鎖状であることができる。アルケニレン基の例としてはビニレンまたはプロペニレンがある。アルキニレン基の例としてはエチニレンまたはプロピニレンがある。
【００１５】
シクロアルキル基は単環式、二環式または三環式であることができる。単環式シクロアルキルは、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、さらには例えばシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルまたはシクロテトラデシルであることができるが、しかしそれはまた全て、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで置換され得る。置換シクロアルキル基の例としては、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルを挙げることができる。
二環式および三環式シクロアルキル基は非置換であるか、またはいずれか適当な所望の位置で１個以上のオキソ基および／または１個以上の同一または相異なる（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基例えばメチル基もしくはイソプロピル基、好ましくはメチル基で置換されることができる。二環式基または三環式基の自由結合手は分子のいずれか所望の位置に存在することができる。すなわちその基は橋頭原子を介してまたは架橋中の原子を介して結合することができる。その自由結合手はまた、いずれか所望の立体化学位置例えばエキソ位置またはエンド位置に存在することができる。
【００１６】
二環式環系の基本構造の例はノルボルナン（＝ビシクロ[２.２.１]ヘプタン）、ビシクロ[２.２.２]オクタンおよびビシクロ[３.２.１]オクタンである。オキソ基で置換された１つの系の例は樟脳（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン）である。
三環式系の基本構造の例はツイスタン（＝トリシクロ[４.４.０.０3.8]デカン）、アダマンタンタン（＝トリシクロ[３.３.１.１3.7]デカン）、ノルアダマンタンタン（＝トリシクロ［３.３.１.０3.7］ノナン）、トリシクロ[２.２.１.０2.6]ヘプタン、トリシクロ[５.３.２.０4.9]ドデカン、トリシクロ[５.４.０.０2.9]ウンデカンまたはトリシクロ[５.５.１.０3.11]トリデカンである。
【００１７】
（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールの例としては、環の炭素原子が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子により置換されている複素環式（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール基および炭素環式（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール基がある。 炭素環式アリール基の例としてはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、アンスリルまたはフルオレニルがあり、１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルがより好ましい。 アリール基特にフェニル基は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ特に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、(Ｒ9Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−、(Ｒ9Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−［ここでＲ9は水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルである］またはテトラゾリルからなる群より選択される同一または相異なる基により、モノ置換またはポリ置換、好ましくはモノ置換、ジ置換またはトリ置換されることができる。
【００１８】
モノ置換フェニル基では、置換基は２位、３位または４位に存在することができるが、３位および４位がより好ましい。フェニルがジ置換されている場合には、置換基は互いを基準にして１,２、１,３または１,４位に存在することができる。結合部位に関して、各置換基は２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位または３,５位に存在することができる。ジ置換フェニル基ではその２つの置換基は結合部位に関して３位および４位に配置されるのが好ましい。
アリール基またはアリーレン基はまた、１、２、３、４または５個の環の炭素原子がヘテロ原子により置換されている単環式または多環式芳香族環系であることができる。例としては２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、β−カルボリニル、またはこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合誘導体を挙げることができる。これらの複素環は、前記の炭素環式アリール系と同じ置換基により置換されることができる。
【００１９】
これらのアリール基または対応するアリーレン基の各系では、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、非置換であるか、または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびベンジルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換され得る単環式または二環式芳香族環系が好ましい。
ここで特に好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシからなる群より選択される１〜２個の置換基で置換され得る単環式または二環式芳香族の５〜１０員環系である。
【００２０】
窒素、硫黄または酸素のようなヘテロ原子を１個または２個含有することができ、場合により＝Ｏ、＝ＳまたはＲ3でモノ置換またはジ置換され得る飽和環および不飽和環、特に３〜７員の飽和環および不飽和環の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサシクロヘキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、１,３−ジオキソラン、１,２−ジチオラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、２,３−ジヒドロチオフェン、２,５−ジヒドロチオフェン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、４−イミダゾリン、２−オキサゾリン、３−オキサゾリン、４−オキサゾリン、２−チアゾリン、３−チアゾリン、４−チアゾリン、チアゾリジン、α−チアピラン、α−ピラン、γ−ピランを挙げることができる。
【００２１】
Ｒ8および／またはＲ8′を表すアミノ酸基は、ペプチド化学で常套であるように、形式的にはアミノ酸のアミノ基から水素原子を除去することにより得られる。これで形式的に得られたアミノ基上の自由結合手により、アミノ酸基を、次いで、例えば基ＣＯ−Ｒ8中のＣＯ基に結合させる。アミノ酸は天然または非天然のアミノ酸であることができる。α−アミノ酸が好ましい。 アミノ酸は種々の立体化学形態例えばＤ−またはＬ−アミノ酸で、および立体化学的に均一の形態で、または立体異性体混合物形態で存在することができる。アミノ酸の例（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］, Volume XV／1 and 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）としては以下のものを挙げることができる。
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala,βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tert−ブチルグリシン(Tbg), ネオペンチルグリシン(Npg), シクロヘキシルグリシン(Chg), シクロヘキシルアラニン(Cha), ２−チエニルアラニン(Thia), ２,２−ジフェニルアミノ酢酸, ２−(ｐ−トリル)−２−フェニルアミノ酢酸, ２−(ｐ−クロロフェニル)アミノ酢酸；さらに：
【００２２】
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ［４.４］ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ［４.５］デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ［２.２.２］オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ［４.３.０.１6.9］デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸であり、これらの全ては場合により置換され得る（下記式参照）。
【００２３】
【化１４】
0004620190.tif 000006
【化１５】
0004620190.tif 000007
【００２４】
上記基が基本となる複素環は、例えばＵＳ−Ａ−4,344,949；ＵＳ−Ａ−4,374,847；ＵＳ−Ａ−4,350,704；ＥＰ−Ａ−29,488；ＥＰ−Ａ−31,741；ＥＰ−Ａ−46,953；ＥＰ−Ａ−49,605；ＥＰ−Ａ−49,658；ＥＰ−Ａ−50,800；ＥＰ−Ａ−51,020；ＥＰ−Ａ−52,870；ＥＰ−Ａ−79,022；ＥＰ−Ａ−84,164；ＥＰ−Ａ−89,637；ＥＰ−Ａ−90,341；ＥＰ−Ａ−90,362；ＥＰ−Ａ−105,102；ＥＰ−Ａ−109,020；ＥＰ−Ａ−111,873；ＥＰ−Ａ−271,865およびＥＰ−Ａ−344,682に開示されている。
さらに、アミノ酸はまた、エステルまたはアミド、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステル、ベンジルエステル、非置換アミド、メチルアミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキルアミドとして存在することもできる。
【００２５】
アミノ酸の官能基は保護され得る。適当な保護基、例えばウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基は、Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, No. 3, pages 14〜23およびBuellesbach, Kontakte(Merck) 1980, No. 1, pages 23〜35に記載されている。特にAloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, tert−ブチル, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trtを挙げることができる。式ＩおよびＩａの本発明化合物はＥ／Ｚ異性体として存在することもある。本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体並びに全ての割合でのＥ／Ｚ異性体混合物に関する。式ＩおよびＩａの化合物は、互いに独立してＲ配置またはＳ配置を有する光学的に活性な炭素原子を有することができる。それらは純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマー混合物の形態で、例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよび全割合のエナンチオマー混合物、並びにジアステレオマーおよび全割合のジアステレオマー混合物の双方に関する。ジアステレオマー例えばＥ／Ｚ異性体は、例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離され得る。ラセミ体はキラル相上でのクロマトグラフィーまたは分割により２種のエナンチオマーに分離され得る。移動性水素原子が存在する場合、本発明はまた式ＩおよびＩａの化合物の全互変異性体も包含する。
【００２６】
式ＩおよびＩaの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に医薬的に使用可能かまたは無毒の生理学的に使用可能な塩である。
酸性基例えばカルボキシル基を含有する式ＩおよびＩａの化合物のそのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、並びに生理学的に許容し得る第４級アンモニウムイオンを有する塩、およびまたアンモニアおよび生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンとの付加塩を挙げることができる。
塩基性基例えば１種以上のアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式ＩおよびＩａの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、並びに有機カルボン酸およびスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸で酸付加塩を形成する。
【００２７】
Ｒ8および／またはＲ8′が２−トリメチルアンモニオ−エトキシ基である式ＩおよびＩａの化合物中に含有される生理学的に許容し得る陰イオンＱ-は、特に無毒性で生理学的に使用可能な、特にまた医薬的に使用可能な無機酸または有機酸の１価陰イオンもしくは１当量の多価陰イオン、例えば酸付加塩の形成に適当な前記酸の１種の陰イオンまたは１陰イオン当量である。すなわちＱ-は、例えばクロリド、サルフェート、ホスフェート、アセテート、シトレート、ベンゾエート、マレート、フマレート、タートレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群より選択される陰イオンの１種（または１陰イオン当量）であることができる。
塩は式ＩおよびＩａの化合物から、当業者に知られた慣用の方法で、例えば溶媒または分散剤中で無機酸もしくは有機酸または塩基と式ＩおよびＩａの化合物を組み合わせることにより、あるいはまた他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的許容性が低いために医薬用には直接的には適していないが、例えば式ＩおよびＩａの化合物について他の化学的変更を実施する際の中間体として、または生理学的に許容し得る塩を製造するための出発物質としては適当である式ＩおよびＩａの化合物の塩も包含する。
【００２８】
本発明はさらに、式ＩおよびＩａの化合物の全溶媒和物例えば水和物またはアルコールとの付加物、並びに式ＩおよびＩａの化合物のように作用する式ＩおよびＩａの化合物の誘導体例えばエステル、プロドラッグおよび代謝産物を包含する。本発明は特に、生理学的条件下で式ＩおよびＩａの化合物に変換され得るそれら化合物のプロドラッグに関する。式ＩおよびＩａの化合物に適当なプロドラッグ、すなわち所望のように改善される性質を有する式ＩおよびＩａの化合物の化学的に変更された誘導体は、当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えばFleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115−130；Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985；H. Bundgaard, Drugs of the Future 16(1991) 443；Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(1994) 1985；Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10(1993) 1350に見いだされる。 式ＩおよびＩａの化合物に適当なプロドラッグは特に、カルボン酸基特にＲ4を表すＣＯＯＨのような酸基のエステルプロドラッグ、およびまた例えばアミノ基、アミジノ基もしくはグアニジノ基、特に基Ｅを表すＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−、および４〜１１員の単環もしくは多環式の芳香族または非芳香族環系の基のようなアシル化可能な窒素含有基からなるアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグまたはカルバメートプロドラッグにおいて、窒素原子上にある１個の水素原子は、１回以上例えば２回、これらの基中で１個のアシル基またはカルバメート基により置換される。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに適当なアシル基およびカルバメート基の例としては、基Ｒ6−ＣＯおよびＲ6Ｏ−ＣＯを挙げることができる。ここでＲ6は前述の定義を有し、すなわち水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜５個の炭素原子は、例えばＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子により置換され得る）、または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分中の１〜５個の炭素原子は、例えばＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子により置換され得る）であるが、個々の場合において不安定な化合物例えば不安定な遊離カルバミン酸になるような置換基組み合わせは適当ではない。これらのプロドラッグは、アシルアミン類およびカルバメート類の製造について当業者がよく知る慣用法により製造することができる。
【００２９】
本発明はさらに、プリン基本構造を有する式ＩおよびＩａの化合物に限定されるのではなく、式ＩおよびＩａに示されたプリン基本構造の代わりに３−デアザプリン構造、７−デアザプリン構造または７−デアザ−８−アザプリン構造を有する化合物、すなわち下記の式ＩｂおよびＩｃ、ＩｄおよびＩｅ、並びにＩｆおよびＩｇ：
【００３０】
【化１６】
0004620190.tif 000008
で表される化合物も包含する。
【００３１】
式ＩおよびＩａの化合物に関する前記および以下の詳述は、それぞれ式ＩｂおよびＩｃ、ＩｄおよびＩｅ、並びにＩｆおよびＩｇで表される化合物に適用される。式ＩおよびＩａの化合物が論じられている場合には、特記されない限り、式ＩｂおよびＩｃ、ＩｄおよびＩｅ、並びにＩｆおよびＩｇで表されるデアザ同族体およびデアザ−アザ同族体も包含される。 本発明化合物において式ＩおよびＩａに実際示されているプリン構造は、その窒素原子が３位および７位に、そしてそれに結合する基Ｙを有する炭素原子が８位に存在するのが好ましい。
式ＩおよびＩａの化合物において、Ｘは好ましくは水素、ＮＲ6Ｒ6′、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、特に好ましくは水素、ＮＲ6Ｒ6′またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6、極めて特に好ましくは水素またはＮＨ2である。Ｙは水素であるのが好ましい。Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であるのが好ましい。本発明のより好ましい化合物はまた、式ＩおよびＩａにおいてＲ3がＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7（ここでｐは１または２である）である化合物、特にＲ3がＲ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7（ここでｐは１または２である）である化合物である。ここで特に好ましい化合物は、Ｒ3に親油性基が含有されているもの、例えば基Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7中のＲ6および／またはＲ6′が（Ｃ4〜Ｃ14）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル例えばベンジル、（Ｃ5〜Ｃ14）−シクロアルキルまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである化合物である。ここでより好ましいシクロアルキルは、特に１−アダマンチル基および２−アダマンチル基である。
【００３２】
本発明化合物の好ましい群は、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での、式ＩおよびＩａにおいて、
Ｘは水素、ＮＨ2、ＯＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；
Ｙは水素であり；
Ｇは式II
-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4         (II)
で表される基であり；
Ｗは式III
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ  (III)
で表される基であり；
Ｇaは式IIa
-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ    (IIa)
で表される基であり；
Ｗaは式IIIａ
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4   (IIIａ)
で表される基であり；
Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン（ここでアリール基において１〜５個の炭素原子は１〜５個のヘテロ原子により置換され得る）、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレン、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニレンであるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳまたはＲ3でモノ置換またはジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；
【００３３】
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6−Ｓ(Ｏ)p−Ｒ7またはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7であり；
Ｒ3は互いに独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ14）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7、Ｒ6−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ7、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＣＯ2Ｒ7、Ｒ6ＣＯＲ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ6、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ5)Ｓ(Ｏ)pＲ7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、ニトロ、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ5)Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6またはＲ6−Ｏ−Ｒ7でモノ置換またはポリ置換され得る］であり；
【００３４】
Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｓ)Ｒ8、Ｓ(Ｏ)pＲ8、Ｐ(Ｏ)Ｒ8Ｒ8′、Ｌ−またはＤ−アミノ酸であるか、またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または不飽和複素環、例えばテトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリルであり；
Ｒ5は水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜５個の炭素原子はヘテロ原子により置換され得る）、または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分において１〜５個の炭素原子はヘテロ原子により置換され得る）であるか、またはＲ6およびＲ6′はそれらを結合する原子と一緒になって、場合によりＮ、ＳおよびＯからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も含有することができる環系、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンを形成し；
Ｒ7は互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレンであるか、または直接結合であり；
Ｒ8、Ｒ8′は互いに独立して、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ、ＮＲ6Ｒ6′、（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールアミノまたはＬ−もしくはＤ−アミノ酸であり；
【００３５】
ＢはＯ、Ｓ、ＮＲ5、−ＮＲ5−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ5−、直接結合であるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳまたはＲ3でモノ置換またはジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；
Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ＝ＣＲ6−、−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−ＣＯ−、−（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−Ｓ(Ｏ)u−、−Ｎ＝ＣＲ6−、−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−または−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−ＮＲ6−であり；
Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)ＮＲ6−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−であるか、またはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を場合により有し、そしてＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳまたはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−で場合によりモノ置換〜トリ置換され得る４〜１１員の単環もしくは多環式の芳香族または非芳香族環系、例えばＥの前記定義においてそれらの構造式が示された基であり；
【００３６】
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｍは０、１、２、３、４または５であり；
ｉは０または１であり；
ｐは互いに独立して、０、１または２であり；
ｑは互いに独立して、０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｓは０、１、２、３、４または５であり；
ｔは０、１、２、３、４または５であり；
ｋは０または１であり；
ｕは１または２であり；
Ｅの前記定義に示されたｖは、０、１、２または３である、
化合物並びにその生理学的に許容し得る塩（ここでこの好ましい化合物群においては、３−デアザプリン構造、７−デアザプリン構造または７−デアザ−８−アザプリン構造を有する同族体は包含されない）により形成される。
【００３７】
好ましい化合物のさらに別の群は式中、
Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；
Ｙは水素であり；
Ｇは式II
-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4          (II)
で表される基であり；
Ｗは式III
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ  (III)
で表される基であり；
Ｇaは式IIａ
-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ    (IIａ)
で表される基であり；
Ｗaは式IIIａ
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4    (IIIａ)
で表される基であり；
Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリーレン（ここでアリール基中の１〜３個の炭素原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキニレンまたは（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニレンであり；
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して、水素、フッ素、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｒ6−Ｏ−Ｒ7またはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7であり；
【００３８】
Ｒ3は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＮ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、ニトロ、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｓ(Ｏ)pＲ7、Ｒ6またはＲ6ＯＲ7によりモノ置換またはポリ置換され得る］であり；
Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；
Ｒ5は互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）、または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分の１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）であるか、またはＲ6およびＲ6′はそれらを結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるさらに別のヘテロ原子も場合により含有することができる環系、例えばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンを形成し；
【００３９】
Ｒ7は互いに独立して、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキレンまたは直接結合であり；
Ｒ8は互いに独立して、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはアミノ酸基であり；
Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、直接結合であるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；
Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−、−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ6−Ｎ＝ＣＲ6−、−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−ＮＲ6−、−Ｎ＝ＣＲ6−または−Ｒ6Ｃ＝Ｎ−（ここでＤを表す各２価基は右側の自由結合手を介して基Ｅに結合している）であり；
Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−ＮＲ6−であるか、または下記の式
【００４０】
【化１７】
0004620190.tif 000009
（ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選択される基であり；
【００４１】
ｎは１、２、３または４であり；
ｍは０または１であり；
ｉは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｐは互いに独立して、０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
ｋは０または１であり；
ｖは０、１、２または３である、
全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式ＩおよびＩａの化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグにより形成される。
【００４２】
式ＩおよびＩａの特に好ましい化合物は式中、
Ｘは水素、ＮＲ６Ｒ６′またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ６であり；
Ｙは水素であり；
Ｇは式II
-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4          (II)
で表される基であり；
Ｗは式III
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ  (III)
で表される基であり；
Ｇaは式IIａ
-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ    (IIａ)
で表される基であり；
Ｗaは式IIIａ
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4    (IIIａ)
で表される基であり；
Ａ、Ａ′は互いに独立して、直接結合、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−または（Ｃ5〜Ｃ6）−アリーレン（ここでアリール基中の１〜２個の炭素原子は窒素原子により置換され得る）であり；
Ｒ1、Ｒ2は水素であり；
【００４３】
Ｒ3は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6またはＲ6ＯＲ7によりモノ置換またはポリ置換され得る］であり；
Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；
Ｒ5は互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）であるか、または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール部分中の１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）であり；
Ｒ7は直接結合であり；
Ｒ8は互いに独立して、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたはアミノ酸基であり；
【００４４】
Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ5−、直接結合であるか、または１個もしくは２個のヘテロ原子例えば窒素、硫黄または酸素を含有し、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ3からなる群より選択される基でモノ置換またはジ置換され得る３〜７員の飽和または不飽和環の２価基であり；
Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−または−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−ＮＲ6−であるか、または下記の式
【化１８】
0004620190.tif 000010
（ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選択される基であり；
【００４５】
ｒは０、１、２、３、４または５であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｋは０または１であり；
ｎは１、２、３または４であり；
ｍは０または１であり；
ｉは０または１であり；
ｑは０または１である、
全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。
さらに式Ｉの特に好ましい化合物は式中、
Ｘは水素、ＮＲ6Ｒ6′またはＮＨ−ＣＯ−Ｒ6であり；
Ｙは水素であり；
Ｇは式II
-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4       (II)
で表される基であり；
Ｗは式III
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ  (III)
で表される基であり；
【００４６】
Ａ、Ａ′は直接結合であり；
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）−アリールまたは（Ｃ5〜Ｃ6）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ3は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7［ここでアルキルはモノ不飽和またはポリ不飽和であることができ、さらにアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｒ6Ｒ6′ＮＲ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｒ7、Ｒ6またはＲ6ＯＲ7によりモノ置換またはポリ置換され得る］であり；
Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；
Ｒ5は互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
【００４７】
Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール基中の１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）であり、そしてまたＲ6およびＲ6′はそれらを結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるさらに別の、特に１、２または３個のヘテロ原子を場合により含有することができる環系を形成することも可能であり；
Ｒ7は直接結合であり；
Ｒ8は互いに独立して、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシであり；
Ｂは１,４−ピペリジンジイルまたは１,４−ピペラジンジイル（ここで１,４−ピペリジンジイル基の場合には、ピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している）であり；
Ｄは直接結合、−ＮＲ6−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−または−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｅは水素、Ｒ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−、Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ6′)−ＮＲ6−であるか、または下記の式
【００４８】
【化１９】
0004620190.tif 000011
（ここで上記の各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選択される基であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０または１であり；
ｔは０または１であり；
ｋは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０または１であり；
ｉは０または１であり；
ｑは０または１である、
全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。
【００４９】
式Ｉの極めて特に好ましい化合物は式中、
Ｘは水素であり；
Ｙは水素であり；
Ｇは式II
-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ4       (II)
で表される基であり；
Ｗは式III
-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｄ-Ｅ  (III)
で表される基であり；
Ａ、Ａ′は直接結合であり；
Ｒ1、Ｒ2は互いに独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、特に水素であり；
Ｒ3はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、特にＲ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり；
Ｒ4はＣ(Ｏ)Ｒ8であり；
Ｒ5は水素または（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、特に水素であり；
【００５０】
Ｒ6、Ｒ6′は互いに独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール（ここで１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）または（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル（ここでアリール基中の１〜３個の炭素原子はＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子により置換され得る）であり、そしてＲ6およびＲ6′はまたそれらを結合する原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択されるさらに別の、特に１、２または３個のヘテロ原子も場合により含有することができる環系を形成することも可能であり；
Ｒ7は直接結合であり；
Ｒ8はヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシまたは（Ｃ5〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、特にヒドロキシルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシであり；
Ｂは１,４−ピペリジンジイル（ここでピペリジンの窒素原子はプリン構造に結合している）であり；
Ｄは−ＮＲ6−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−（ここで基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ6−において窒素原子は基Ｅに結合している）であり；
ＥはＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6′)−であるか、または下記の式
【００５１】
【化２０】
0004620190.tif 000012
（ここで上記各基はＲ3、Ｒ5、＝Ｏ、＝ＳおよびＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−からなる群より選択される基で場合によりモノ〜トリ置換され得る）からなる群より選択される基であり；
【００５２】
ｒは０または１であり；
ｓは０であり；
ｔは０であり；
ｋは０であり；
ｎは１であり；
ｍは０であり；
ｉは１であり；
ｑは０である、
全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。
【００５３】
特に好ましい本発明化合物は、全ての割合における全ての立体異性体およびそれらの混合物での式Ｉｈ
【化２１】
0004620190.tif 000013
【００５４】
［式中、Ｒ3はＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｒ7、Ｒ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、Ｒ6Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7またはＲ6Ｎ(Ｒ6′)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7、特にＲ6ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ5)Ｒ7であり、そしてＲhは カルボン酸基ＣＯＯＨまたはカルボン酸誘導体、例えば（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルのようなエステル、すなわち例えば基ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである］で表される化合物並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。Ｒ7が直接結合である式Ｉhの化合物において、式Ｉh中の立体化学中心（h）はＳ配置を有するのが好ましい。Ｒ7が直接結合である式Ｉhの化合物は、場合により２−アミノ基で置換される、２−アミノ−３−(６−(４−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル)ピペリジン−１−イル)プリン−９−イル)プロピオン酸およびその誘導体例えばエステルとして命名され得る。 特に極めて好ましい化合物は、式Ｉｋで表される２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−(４−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル−カルバモイル)ピペリジン−１−イル)プリン−９−イル)プロピオン酸並びにその生理学的に許容し得る塩およびそのプロドラッグである。
式ＩおよびＩaの化合物は一般的には、例えば収束性の合成中において、式ＩおよびＩaからレトロ合成的に誘導され得る２個以上の断片を連結させることにより製造することができる。式ＩおよびＩaの化合物の製造において、各反応工程で望ましくない反応または副反応を誘導し得る官能基を、後に所望の官能基に変換されるプレカーサの形態で導入すること、または当業者に知られたこと（Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991）であるが、その合成問題に適した保護基戦術により官能基を一時的に遮断することは一般に有利であるかまたは必要である。
【００５５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の合成方法にも関する。それは式Ｉの化合物の合成のための１つ以上の下記工程のを実施することからなる。
a1)  式IV
【化２２】
0004620190.tif 000014
（式中、Ｌ1は当業者に知られた脱離基例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＴｏｓまたはＯＭｅｓ、好ましくは塩素または臭素であり、そしてＸおよびＹは前述の定義を有するが、しかし官能基はまたプレカーサ形態で存在することもでき、または保護基で一時的に保護され得る）の化合物を式Ｖ
Ｌ2-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ10   (Ｖ)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、ｎ、ｍ、ｉおよびｑは前述の定義を有し、
Ｒ10は前記Ｒ4の定義を有するが、場合により保護基で保護されており、例えばＲ4＝ＣＯＯＨはtert−ブチル保護基、メチル保護基またはエチル保護基により保護されており、
【００５６】
Ｌ2はヒドロキシルまたは当業者に知られた脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＴｏｓ、ＯＭｅｓまたはＯＴｆである)
の化合物と反応させて式VI
【化２３】
0004620190.tif 000015
（式中、Ｒ11は−(ＣＲ1Ｒ2)n−Ａ−(ＣＲ1Ｒ2)m−(ＣＲ1Ｒ3)i−(ＣＲ1Ｒ2)q−Ｒ10であり、そしてその他に関しては前記の意味が適用される）
の化合物を得る。この反応は当業者に知られた方法で実施される（J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992中の出典文献参照）。この反応は適当な有機溶媒または希釈剤、例えばＤＣＭ、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれら溶媒の混合物中で、適切な場合には塩基、例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド、ＣａＣＯ3、ＣＳ2ＣＯ3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは錯塩基（ナトリウムアミド／Ｒ12ＯＮa, ここでＲ12は（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルまたはＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2である）を添加して実施するのが好ましい。Ｌ2＝ＯＨの場合には、この反応は例えばミツノブ反応に記載の条件（Hughes, Organic Reactions 42(1992) 335−656）により、例えばＴＨＦ中でのトリフェニルホスフィンとＤＥＡＤ反応により実施することができる。
【００５７】
a2) 式VIの化合物を式VII
Ｈ-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13 (VII)
（式中、Ｒ13は−Ｄ−Ｅであるか、またはＤ−Ｅに変換され得、場合により適当な保護基が与える基Ｒ14であり、そしてその他については前記の意味が適用される)の化合物と反応させる。Ｒ14は例えば場合により保護されたアミノ基−ＮＨＲ6である。保護基、保護されたカルボン酸エステル、アルデヒド−Ｃ(Ｏ)Ｈ、ケト基−Ｃ(Ｏ)Ｒ6または保護されたメルカプト基として、例えばＢｏｃ保護基を用いることができる。
この反応において、式VIII
【化２４】
0004620190.tif 000016
（式中、Ｒ15は−Ｂ−(ＣＲ1Ｒ2)r−Ａ′−(ＣＲ1Ｒ2)s−(ＣＲ1Ｒ3)k−(ＣＲ1Ｒ2)t−Ｒ13であり、そしてその他については前記の意味が適用される）の化合物が得られる。
【００５８】
この反応は当業者に知られた方法（J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992中の出典文献参照）で、 適当な有機溶媒または希釈剤、例えばＤＣＭ、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、n−ヘプタン、n−ヘキサン、n−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれら溶媒の混合物中で、適切な場合には塩基、例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド、ＣａＣＯ3、ＣＳ2ＣＯ3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは錯塩基（ナトリウムアミド／Ｒ12ＯＮa, ここでＲ12は（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルまたはＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2である）を添加して実施するのが好ましい。Ｂ＝ＮＲ6の場合にはVIIの過剰量も塩基として利用される。
a3)  適切な場合には、式VIIIの化合物中のＲ13および／またはＲ10についての保護基は知られた方法で除去される（Greene, Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, Wiley, 1991）。例えば、Ｒ13がＢｏｃ保護されたアミノ基である場合には、 そのＢｏｃ基は例えばトリフルオロ酢酸との反応により除去され得る。
【００５９】
a4)  適切な場合には、次いで式VIIIの化合物中のＲ13を知られた方法に従って、例えば下記方法の１つにより反応させて基Ｄ−Ｅにする。
a4.1)  Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を１Ｈ−ピラゾール−1−カルボキサミジンまたはシアナミドと反応させることによりグアニジンが得られる(Bernatowicz et al., J. Org. Chem. 57(1992) 2497参照）。
【００６０】
a4.2)  Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を下記タイプの式
【化２５】
0004620190.tif 000017
（式中、Ｌ3は求核性置換可能な脱離基、例えばハロゲンまたはＳＨ、 ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3またはＨＮ−ＮＯ2である）で表される単環系または多環系と反応させることにより末端基
【００６１】
【化２６】
0004620190.tif 000018
を有する化合物が得られる（方法については例えばA. F. McKay et al., J. Med. Chem. 6 (1963) 587；M. N. Buchman et al., J. Am. Chem. Soc. 71(1949) 766；F. Jung et al., J. Med. Chem. 34(1991) 1110；またはG. Sorba et al., Eur. J. Med. Chem. 21(1986) 391参照）。
a4.3)  Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を下記タイプの式
【化２７】
0004620190.tif 000019
（式中、Ｌ3は求核性置換可能な脱離基、例えばハロゲンまたはＳＨ、 ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3またはＨＮ−ＮＯ2である）で表される化合物と反応させることにより末端基
【００６２】
【化２８】
0004620190.tif 000020
を有する化合物が得られる（方法については、例えばMiller, Synthesis 1986, 777；またはBrimble, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1960) 311参照）。
a4.4)  Ｒ13＝ＮＨＲ6である化合物を下記タイプの式
【化２９】
0004620190.tif 000021
（式中、Ｌ3は求核性置換可能な脱離基、例えばＳＣＨ3である）で表される単環または多環系と反応させることにより末端基
【化３０】
0004620190.tif 000022
を有する化合物が得られる（方法については、例えばT. Hiroki et al., Synthesis (1984), 703；またはM. Purkayastha et al., Indian J. Chem. Sect. B30(1991) 646参照）。
【００６３】
a4.5)  −Ｄ−Ｅが下記タイプ
【化３１】
0004620190.tif 000023
のアミノグアニジニルイミンまたは下記タイプ
【化３２】
0004620190.tif 000024
の環状アミノグアニジニルイミンの基である化合物は、例えば式
【化３３】
0004620190.tif 000025
の化合物を文献に記載の慣用方法に従って、例えばN.Desideri et al., Arch. Pharm. 325(1992) 773-777またはA. Alves et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21(1986) 297-304に記載のものと類似の方法で、 タイプＯ＝Ｃ(Ｒ6)−のケトンもしくはアルデヒドまたは対応するアセタールもしくはケタールと縮合することにより製造することができる。 ここで上記のアミノグアニジニルイミンはＥ／Ｚ異性体混合物として得られ、それは慣用のクロマトグラフィー法により分離され得る。
【００６４】
a4.6)  −Ｄ−ＥがＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−Ｎ＝Ｃ(Ｒ6)−であるか、または下記タイプ
【化３４】
0004620190.tif 000026
の単環系または多環系含有の基である化合物は、a4.5)と類似の方法で得ることができる。
【００６５】
a4.7)  −Ｄ−が−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−である化合物は、例えばＲ13がＳＨである化合物を文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E12／2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 1058ff参照）で知られた方法で酸化してスルホン酸（Ｒ13＝ＳＯ3Ｈ）にし、次いでそれより例えば直接的にまたは対応するスルホニルハライドを介してアミド結合の連結により−Ｄ−が−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−である化合物を得ることで製造することができる。ここで分子中の酸化に敏感な基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基は酸化を実施する前に、必要により適当な保護基で保護される。
a4.8)  −Ｄ−が−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6−である化合物は、例えばＲ13がＳＨである化合物を文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VOl. E11／1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618f参照）で知られた方法で対応するスルフィドに変換し、 次いでm−クロロ過安息香酸で酸化してスルフィン酸（Ｒ13＝ＳＯ2Ｈ）にし、次いでそれより文献で知られた方法で対応するスルフィンアミドを得ることにより製造することができる。一般に、文献で知られた他の方法もまた、 −Ｄ−が−Ｓ(Ｏ)uＮＲ6−（u＝１または２）である式ＩおよびＩａの化合物の製造に使用することができる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E11／1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618ffまたはVol. E11／2, Stuttgart 1985, p. 1055ff参照）。
【００６６】
a4.9)  −Ｄ−ＥがＲ6Ｒ6'Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であるか、または下記タイプ
【化３５】
0004620190.tif 000027
の環状アシルグアニジンの基である化合物は、例えばＲ13が−Ｃ(Ｏ)−Ｌ4であり、Ｌ4が容易に求核的に置換可能な脱離基である化合物を下記タイプ
【化３６】
0004620190.tif 000028
の適当なグアニジン（誘導体）または下記タイプ
【化３７】
0004620190.tif 000029
の環状グアニジン（誘導体）と反応させることにより製造することができる。
【００６７】
前記のＬ4(Ｏ)Ｃ−（ここでＬ4は、例えばアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルであることができる）を有する活性化された酸誘導体は、それ自体知られた方法で、それらの元となるカルボン酸クロリド（Ｌ4＝Ｃl）から得るのが有利である。そのカルボン酸クロリドはそれ自体知られた方法で、それらの元となるカルボン酸から、例えばチオニルクロリドを用いて製造することができる。カルボン酸クロリド（Ｌ4＝Ｃl）の外に、さらに別のＬ4(Ｏ)Ｃ−型の基を有する活性化された酸誘導体もまた知られた方法で、それらの元となるカルボン酸（Ｌ4＝ＯＨ）から直接製造することもできる。例えば該カルボン酸からは、メタノール中においてＨＣｌガスで処理することによりメチルエステル（Ｌ4＝ＯＣＨ3）が得られ、カルボニルジイミダゾールで処理することによりイミダゾリド（Ｌ4＝１−イミダゾリル）が得られ（Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)参照）、または不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下においてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドで処理することにより混合無水物（Ｌ4＝Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)ＯまたはＴｏｓＯ）が得られる。 カルボン酸の活性化はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣｌ）のようなカルボジイミドを用いて、またはＯ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ")（Koenig et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990, (Eds, Giralt, Andreu), Escom, Leiden, 1991, p. 143）およびペプチド化学で慣用のその他の活性化試薬（活性化されたカルボン酸誘導体を製造するのに適当な多数の方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985), p. 350中の出典文献で記載されている）を用いて実施され得る。タイプＬ4(Ｏ)Ｃ−の基を有する活性化カルボン酸誘導体と各グアニジン(誘導体)との反応は、 それ自体知られた方法で、プロトン性または非プロトン性の極性不活性有機溶媒中において実施するのが好ましい。メチルエステル（Ｌ4＝ＯＭｅ）と各グアニジンとの反応は、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦ中において２０℃からこれら溶媒の沸騰温度までの温度で実施するのが有利である。基Ｌ4(Ｏ)Ｃ−を有する化合物と塩不含グアニジンとの反応の大部分は、非プロトン性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で実施するのが有利である。しかしまた、基Ｌ4(Ｏ)Ｃ−を有する化合物とグアニジンとの反応において、例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合の溶媒として、水を使用することも可能である。Ｌ4＝Ｃｌである場合、その反応はハロゲン化水素酸の結合のために、例えば過剰のグアニジン（誘導体）の形態でのような酸スカベンジャーを添加して実施するのが有利である。
【００６８】
a4.10)  −Ｄ−ＥがＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−であるか、または下記タイプ
【化３８】
0004620190.tif 000030
の単環系または多環系からなる基である化合物は、a4.9)の場合と類似の方法で得ることができる。
【００６９】
a4.11)  −Ｄ−Ｅがスルホニルグアニジンであるか、 またはタイプＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−（u＝１または２）もしくは下記式
【化３９】
0004620190.tif 000031
のスルホキシルグアニジンの基である化合物は、文献で知られた方法により、例えばS. Birtwell et al., J. Chem. Soc.(1946) 491またはHouben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983；p. 620 ffに記載のものと類似の方法で、 式Ｒ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＨＲ6および下記式
【化４０】
0004620190.tif 000032
を有する各化合物を、Ｒ13がＳ(Ｏ)u−Ｌ5（u＝１または２）であり、そしてＬ5が例えばＣｌまたはＮＨ2である化合物と反応させることにより製造することができる。
【００７０】
a4.12)  −Ｄ−ＥがＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)ＮＲ6−Ｓ(Ｏ)u−（u＝１または２）もしくは下記タイプ
【化４１】
0004620190.tif 000033
（ここでｕ＝１または２）を有する単環系または多環系からなる基である化合物は、a4.11)に記載の場合と類似の方法で得ることができる。
【００７１】
a4.13)  −Ｄ−が−ＮＲ6−Ｃ(Ｏ)−である化合物は、例えば最初にＲ13が−ＮＨＲ6である化合物を、適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホスゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）、トリホスゲン（ビス−トリクロロメチルカルボネート）、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｉ−ブチル、 ビス−(１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル）カルボネートまたはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと、使用試薬に不活性の溶媒、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中で、−２０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは０℃〜６０℃において反応させて、Ｒ13が下記式
【化４２】
0004620190.tif 000034
（ここでＬ6は使用する炭酸誘導体によるが、 例えばヒドロキシル基、 ハロゲン、例えば塩素、 エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリルである）である化合物を得ることにより製造することができる。次いでこれらの誘導体とＲ6Ｒ6′Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＲ6′ＨもしくはＲ6−Ｃ(＝ＮＲ6)−ＮＨＲ6または下記タイプ
【化４３】
0004620190.tif 000035
の単環系または多環系からなる化合物との反応を、前記のa4.9)でアシルグアニジン（またはそれらの誘導体）の製造に関して述べたようにして実施する。
【００７２】
a4.14)  −Ｄ−Ｅがビス−アミノトリアゾール基またはビス−アミノオキサジアゾール基である式Ｉの化合物は、例えばP. J. Garett et al., Tetrahedron 49（1993）165またはR. Lee Webb et al., J. Heterocyclic Chem. 24（1987）275に記載の方法で製造することができる。
a4.15)  −Ｄ−Ｅが尿素基またはチオ尿素基である式Ｉの化合物は、 例えばC. Ferri, Reaktionen der Organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978に要約されるような知られた方法、 例えば 対応するアミンとイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応により合成することができる。
【００７３】
a5) 適切な場合には、 式VIIIの化合物中のＲ13が反応して基Ｄ−Ｅになった後に、 さらに除去すべきさらに別の保護基を知られた方法で除去する（前述のGreene, Wuts,参照）。
【００７４】
a6) 適切な場合には、 得られた式Ｉの化合物を、それらの塩、特に医薬的に使用可能なまたは無毒性の生理学的に許容し得る塩に変換するか、および／またはプロドラッグに変換する。
さらに本発明は式Ｉaの化合物の合成方法にも関する。 それは式Ｉaの化合物を合成するための下記工程１つ以上を実施することからなる。
b1) 式IVの化合物を式IX
Ｌ2-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13  (IX)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ′、ｒ、ｓ、ｋ、ｔ、 Ｒ13およびＬ2は前述の定義を有する）の化合物と反応させて式Ｘ
【００７５】
【化４４】
0004620190.tif 000036
［式中、Ｒ16は-(ＣＲ1Ｒ2)r-Ａ′-(ＣＲ1Ｒ2)s-(ＣＲ1Ｒ3)k-(ＣＲ1Ｒ2)t-Ｒ13であり、Ｌ1、 ＸおよびＹは前述の定義を有し、そしてその他については前記の意味が適用される］の化合物を得る。この反応は当業者に知られた方法（J. March, Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition, Wiley, 1992中の出典文献参照）により、好ましくは適当な有機溶媒または希釈剤、例えばＤＣＭ、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチルまたはこれら溶媒の混合物中で、適切な場合には塩基、例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド、ＣａＣＯ3、ＣＳ2ＣＯ3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは錯塩基（ナトリウムアミド／Ｒ12ＯＮa, ここでＲ12は（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルまたはＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2である）を添加して実施するのが好ましい。Ｌ2＝ＯＨである場合、この反応は例えばミツノブ反応について記載の条件により、例えばＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤを用いる反応により実施することができる（Hughes, Organic Reactions 42(1992) 335-656）。
【００７６】
b2) 式Ｘの化合物を式XI
Ｈ-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ10  (XI)
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ａ、Ｂ、n、m、iおよびqは前述の定義を有する）の化合物と反応させて式XII
【化４５】
0004620190.tif 000037
（式中、Ｒ16、ＸおよびＹは前述の定義を有し、Ｒ17は-Ｂ-(ＣＲ1Ｒ2)n-Ａ-(ＣＲ1Ｒ2)m-(ＣＲ1Ｒ3)i-(ＣＲ1Ｒ2)q-Ｒ10であり、そしてその他については前記の意味が適用される）の化合物が得られる。
b3) 式Ｉaの化合物のさらに別の合成について、 その方法は式Ｉの化合物の合成における工程a3)〜a6)と類似である。
【００７７】
式Ｉの化合物の合成方法において、工程a2)はまた、 a1)の前に実施することができる。式Ｉaの化合物の合成方法において、 工程b2)はまた、 工程b1)の前に実施することができる。
プリン構造の６位における炭素置換基の導入は、例えばLangli et al., Tetrahedron 52(1996) 5625；Gundersen, Tetrahedron Lett. 35(1994) 3153に記載のようなスチル（Stille）結合により、または例えばKoyama et al., Nucleic Acids Res., Symp. Ser. 11(1982) 41に記載のような ヘック（Heck）結合により実施することができる。
プリン構造の２位の置換基Ｘはまた、例えばD. A. Nugiel, J. Org. Chem. 62(1997) 201-203；N. S. Gray, Tetrahedron Lett. 38(1997) 1161およびそこに引用されている文献に記載のように知られた方法で、式ＩおよびＩaの化合物の合成の最後に導入され得る。
【００７８】
８位でＹを表す置換基は、例えばE. J. Reist et al., J. Org. Chem. 33(1968) 1600；J. L. Kelley et al., J. Med. Chem. 33(1990) 196；またはE. Vanotti et al., Eur. J. Chem. 29(1994) 287に記載のような知られた方法により導入され得る。
本発明による式ＩおよびＩaの化合物並びにそれらの生理学的に許容し得る塩は、それ自体で、お互いの混合物として、または慣用の製薬上無毒の賦形剤および／または添加剤、活性成分としての少なくとも１種の式Ｉもしくは式Ｉaの化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグの有効量を含有する経口または非経口用製剤の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、および特にヒトに投与することができる。この製剤は通常、約０.５〜９０重量％の治療上活性な化合物を含有する。
これらの医薬は例えば丸剤、錠剤、ラッカー被覆錠剤、 コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、乳液、 懸濁液またはエアロゾル混合物の形態で経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐薬の形態で直腸に、または例えば注射液もしくは注入液、マイクロカプセルもしくはロッドの形態で非経口的に、または例えば軟膏もしくはチンキの形態で経皮的に、または例えば点鼻噴霧剤の形態で鼻内に実施することができる。
【００７９】
製剤はそれ自体知られた方法で調製され、医薬的に不活性な無機または有機賦形剤が使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルの調製には、例えばラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することが可能である。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固形および液体のポリオール、天然油もしくは硬化油等である。溶液およびシロップの調製用に適当な賦形剤は、例えば水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射液の調製に適当な賦形剤は、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、植物油等である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド用に適当な賦形剤は、例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
活性化合物および賦形剤の外に、製剤はさらに添加剤、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤または芳香剤、濃厚剤、希釈剤、緩衝物質、さらに溶剤もしくは溶解剤またはデポ作用を得るための剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはまた２種以上の式ＩまたはＩaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩を含有することもできる。また、 少なくとも１種の式ＩまたはＩaの化合物またはその塩に加えて、それらはさらに１種以上の他の治療上活性な物質を含有することもできる。
【００８０】
投与量は広範囲で変更可能であり、それぞれ個々の場合に個々の条件に適応させるべきである。一般に、有効な結果を得るには、経口投与の場合で体重１kg当たり１日の投与量約０.０１〜１００mg、好ましくは０.１〜５mg、特に好ましくは０.３〜０.５mgが適当である。静脈投与の場合ではまた、体重１kg当たり１日の投与量は一般に約０.０１〜１００mg、好ましくは０.０５〜１０mgが適当である。この１日の投与量は、特に比較的多量の投与の場合には数回例えば２、３または４回の部分投与に細分され得る。適切ならば、個々の作用によるが、指示された１日当たりの投与量より多いかまたは少なくすることが必要な場合もある。医薬的に活性な化合物としての使用とは別に、式ＩおよびＩaの化合物はまた、例えばインビトロ診断で診断用に、およびビトロネクチン受容体の阻害または細胞−細胞もしくは細胞−マトリックスの各相互作用の影響を意図する生化学的調査でのツールとし用いることができる。さらに、それらは式ＩおよびＩaの化合物から、例えば残基もしくは基の変更または導入により得ることができる他の化合物、特に他の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用することができる。
【００８１】
使用する略記
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣｌ      ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＡ          酢酸エチル
ＨＯＯＢｔ    ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベンゾトリアジン
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｍｅｓ        メチルスルホニル
ＲＴ          室温
Ｔｆ          トリフルオロメチルスルホニル
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｔｏｓ        ｐ−トルエンスルホニル
Ｚ            ベンジルオキシカルボニル
【００８２】
【実施例】
プリン構造の６−位に環の構成員ではないアミノ基を有する式ＩおよびＩaの化合物はまた、アデニン（６−アミノプリン）の誘導体と見なされ、化合物の命名法ではそのようなものとして表すことができる。アデニンの６−位のアミノ基の窒素原子に結合する置換基は、この表記法では追加したＮ6で与えられる。９−位の窒素原子に結合する置換基は、追加したＮ9で与えられる。置換基の名称において、それは最初に、 選択された表記法でその置換基のどの位置で該置換基が窒素原子Ｎ6またはＮ9に結合しているかにより示される。同じことが、プリンのＮ9−置換誘導体として表される化合物にも適用される。
【化４６】
0004620190.tif 000038
【００８３】
実施例１
Ｎ6−（１−（５−グアニジノペンチル）−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
１a)  Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン
アルゴン下で、６−クロロプリン２.６３ｇ（１７mmol）およびトリフェニルホスフィン４.４６ｇ（１６.５mmol）を無水ＴＨＦ ５０ml中に懸濁した。ＤＥＡＤ ２.５６ml（１６.３mmol）をＲＴで加え、その混合物をＲＴで１５分間撹拌して透明な溶液を得た。この溶液に、無水ＴＨＦ ５０mlに溶解したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンtert−ブチルエステル３.７８ｇ（１２.８mmol)(M. Schultz, H. Kunz, Tetrahedron：Asymmetry 4 (1993) 1205-1220に従って製造された）を１.５時間で加えた。次いでその混合物をＲＴでさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理して（トルエン：ＥＡ ９８：２〜７：３）、 純粋な生成物２.８５ｇ（５１％）を得た。
1H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝1.30(s, 9H, C(CH3)3)；4.48-4.73(m, 3H, N9-CH2-CH(NHZ))；4.98(s, 2H, CH2−アリール)；7.19-7.40(m, 5H, アリール−H)；7.87(d, 1H, NH)；8.61＋8.77(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(FAB)：m／e＝432.1(100％；(M＋H)+)；376.0(60)。
【００８４】
１b)  Ｎ6−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル）−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−アデニン
無水ＤＭＦ５ml中に溶解したＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン（実施例１a）４３１mg（１mmol）および５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ペンチルアミン４０４mg（２mmol）の溶液に、 ＤＩＰＥＡの０.１７０ml（１mmol）およびヨウ化カリウム５mgを加え、その混合物を４０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（トルエン：ＥＡ ７：３〜１：２）、 純粋な生成物１９０mg（３２％）を得た。
MS（FAB）：m／e＝598．3(100％；(M＋H)+)。
１c)  Ｎ6−（１−（５−アミノペンチル））−Ｎ9−（３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
Ｎ6−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル）−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−アデニン（実施例１b）１９０mg（０.３２mmol）を９０％トリフルオロ酢酸２ml中に溶解し、その溶液をＲＴで２時間撹拌した。それを蒸発乾固し、残留物を酢酸で２回共蒸発させた。次いで残留物を水中に溶解し、凍結乾燥した。収量：１３４mg（９５％）。
MS（ES＋)：m／e＝442.3(20％；(M＋H)+)、308.2(35)。
【００８５】
１d)  Ｎ6−（１−（５−グアニジノペンチル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
Ｎ6−（１−（５−アミノペンチル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン(実施例１c）３４mg（０.０７７mmol）を水１.５mlおよびＤＭＦ ０.５ml中に溶解し、その溶液をＤＩＰＥＡの０.０３３ml（０.１９３mmol）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩１３.５mg（０.０９２mmol）で処理し、ＲＴで４０時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り、その溶液を凍結乾燥した。さらに精製するためにそれをシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＤＣＭ：メタノール：酢酸：水 １５：５：１：１）。収率：７０％。
MS（FAB）：m／e＝484.2(100％；(M+H)+)。
【００８６】
実施例２
Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル）−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
２a)  Ｎ6−（１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−アデニン
前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン（実施例１a）４３１mg（１mmol）および４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ブチルアミン３７６mg（２mmol）から合成した。収量：２１４mg（３７％)。
1H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝1.30(s, 9H, C(CH3)3)；1.38(s, 9H, C(CH3)3)；1.41(m, 2H, CH2)；1.57(m, 2H, CH2)；3.46(m, 2H, CH2-NH-Boc)；2.92(t, 2H, C2-NH-CH2)；4.31-4.58(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ))；5.01(s, 2H, CH2−アリール)；6.99(t, 1H, C2-NH)；7.10-7.38(m, 5H, アリール−H)；7.75(m, 1H, NH-Boc)；7.91(d, 1H, NH-Z)；8.02＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝584.3(100％；(M＋H)+)。
２b)  Ｎ6−（１−（４−アミノブチル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−アデニン（実施例２a）から合成した。収率：９６％。
MS（ES＋）：m／e＝428.2（100％；(M＋H)+)，294.1（70)。
２c)  Ｎ6−（１−（４−ブアニジノブチル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−アミノブチル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン（実施例２b）から合成した。収率：７６％。
MS（ES＋）：m／e＝470.1（20％；(M＋H)+)。
【００８７】
実施例３
Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
３a)  Ｎ6−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−アデニン
前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン（実施例１a）６０mg（０.１４mmol）および３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロピルアミン３０mg（０.１７mmol）から合成した。収量：３０mg（３８％）。
1H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝1.28(s, 9H, C(CH3)3)；1.36(s, 9H, C(CH3)3)；1.68(m, 2H, CH2-CH2-CH2)；1.41(m, 2H, CH2)；2.98(t, 2H, C2-NH-CH2)；3.46(t, 2H, CH2-NH-Boc)；4.29-4.59(m, 3H, N1-CH2-CH(NHZ))；5.00(s, 2H, CH2−アリール)；6.82(t, 1H, C2-NH)；7.21-7.40(m, 5H, アリール−H)；7.72(m, 1H, NH-Boc)；7.91(d, 1H, NH-Z)；8.03＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝570.3(100％；(M＋H)+)。
３b)  Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−アデニン（実施例３a）から合成した。収率：１００％。
MS（ES＋)：m／e＝414.2（100％；（M＋H)+)，280.1（30）。
３c)  Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン（実施例３b）から合成した。収率：６６％。
MS（ES＋)：m／e＝456.3（20％；（M＋H)+)，130.1（100)。
【００８８】
実施例４
Ｎ6−（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブチル））−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン
Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−アデニン（実施例２b）１５３mg（０.３６mmol）および２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩８８mg（０.３６mmol）を水２ml中に溶解し、その溶液を１Ｎ ＮａＯＨでpH９.０に調整した。それを５０℃で１００時間撹拌した。次いでその溶液を１Ｎ ＨＣｌでpH１.５にし、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルで数回クロマタグラフィー処理した（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１〜１：２、各場合において０.１％ＡｃＯＨ、０.１％Ｈ2Ｏ、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＡcＯＨ ８：２：０.４：０.４を使用）。収量：７mg（４％）。
MS（FAB）：m／e＝496.2（M＋H+，100％）；518.2（M＋Na+，50)。
【００８９】
実施例５
Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン
５a)  Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート））−６−クロロプリン
前記実施例１aと類似の方法で、 ６−クロロプリンおよびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンtert−ブチルエステルから合成した。収率：２４％。
1H-NMR（200MHz, DMSO）：δ＝1.34(s, 9H, C(CH3)3)；2.08-2.43(m, 2H, N-CH2-CH2-CH)；3.81-3.93(m, 1H, CH-NHZ)；4.39(t, 2H, N9-CH2)；5.02(s, 2H, CH2−アリール)；7.26-7.42(m, 5H, アリール−H)；7.87(d, 1H, NH)；8.63＋8.75(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(FAB)：m／e＝446.1(100％；(M＋H)+)；390.1(65)。
５b)  Ｎ6−（１−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート））−アデニン
前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート））−６−クロロプリン（実施例５a）５０mg（０.１１mmol）および３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロピルアミン３８mg（０.２２mmol）から合成した。収量：２６mg（４１％）。
MS（ES＋）：m／e＝584.3（100％；(M＋H)+)。
【００９０】
５c)  Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル）)−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート））−アデニン（実施例５b）から合成した。収率：９４％。
MS（FAB）：m／e＝428.3（100％；(M＋H)+)。
５d)  Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル）−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン（実施例５c）から合成した。収率：７１％。
MS（FAB）：m／e＝470.3（70％；(M＋H)+)。
５e)  Ｎ−ベンジルオキシカルボニ−Ｌ−ホモセリン
Ｌ−ホモセリン６ｇ（５０.４mmol）を大部分ＤＭＦ ５０ml中に溶解し、０℃で少しずつＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド１２.５６ｇ（５０.４mmol）で処理した。混合物を０℃で１時間、次いでＲＴで４８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＥＡと飽和ＮaＣｌ溶液との間に分配した。有機相を飽和ＮaＣｌ溶液、５％クエン酸および再び飽和ＮaＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過しそして濃縮した。結晶性残留物をエーテル中で撹拌し、吸引ろ去し次いでエーテルおよびペンタンで洗浄した。収量：９.５５ｇ（７５％）。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.61-1.95(m, 2H, CH2-CH2-OH)；3.42(m, 2H, CH2-OH)；4.08(m, 1H, CH-NH-Z)；4.57(s, 幅広, 1H, OH)；5.02(s, 2H, CH2-Ph)；7.32(m, 5H, アリール−H), 7.49(d, 1H, NH-Z)。
MS(CI＋)：m／e＝236.1(M＋H+-H2O, 20％)；192.1(50)；91.0(100)。
【００９１】
５f)  Ｎ−ベンジルオキシカルボニ−Ｌ−ホモセリンtert−ブチルエステル
アルゴン下で、 Ｚ−Ｌ−ホモセリン３.８ｇ（１５mmol）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド３.４２ｇ（１５mmol）をＮ−メチル−２−ピロリドン１１０ml中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3 ５３.９ｇ（３９０mmol）およびtert−ブチルブロミド９８.７ｇ（７２０mmol）で逐次処理した。この溶液を５５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を氷水１.５Ｌ中に注加し、トルエンで２回抽出し、その有機相を飽和ＮaＣｌ溶液で２回洗浄し、乾燥し、ろ過しそして濃縮した。さらに精製するために生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ｎ−ヘプタン：ＥＡ ７：３〜１：１）。収量：２.０ｇ（４３.１％）。
1H-NMR(200MHz, CDCl3)：δ＝1.45(s, 9H, tBu)；1.51-1.74＋2.03-2.26(m, 2H, CH2-CH2-OH)；3.01(s, 幅広, 1H, OH)；3.70(m, 2H, CH2-OH)；4.41(m, 1H, CH-NH-Z)；5.12(s, 2H, CH2-Ph)；5.60(d, 1H, NH-Z)；7.36(m, 5H, アリール−H)。
MS(CI＋)：m／e＝310.3(M＋H+, 50％)；254.2(100)。
【００９２】
実施例６
Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル））−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン
６a)  Ｎ9−（１−（４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート））−アデニン
前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート））−６−クロロプリン（実施例５a）５０mg（０.１１mmol）および４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ブチルアミン４１mg（０.２２mmol）から合成した。収量：３８mg(５８％)。
MS（ES＋）：ｍ／ｅ＝５９８.３（１００％；（Ｍ＋Ｈ)+)。
６b)  Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−（４−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチレート））−アデニン（実施例６a）から合成した。収率：１００％。
MS（FAB）：ｍ／ｅ＝４４２.３（１００％；（Ｍ＋Ｈ)+)。
６c)  Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル））−Ｎ9−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−アデニン（実施例６b）から合成した。収率：６５％。
MS（ES＋）：ｍ／ｅ＝４８４.３（５％；（Ｍ＋Ｈ)+)，３５０.２（１０），３３３.２（５），１３０.０（１００）。
【００９３】
実施例７
Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
７a)  Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−６−クロロプリン
６−クロロプリン１５.４５ｇ（０.１ｍｏｌ）、tert−ブチルアクリレート４３.５ml（０.３ｍｏｌ）および５.２２Ｎナトリウムメトキシド（ＭeＯＨ中）１.３４ml（７mmol）を無水ＭeＯＨ ４００ml中に溶解し、繰り返し５.２２Ｎナトリウムメトキシド（ＭeＯＨ中）２.６ml（１４mmol）を添加しながら還流下で４.５時間煮沸した。後処理のため固形物を吸引ろ去し、溶媒を蒸発させ次いで残留物をシリカゲルで（＋１０％Ｈ2Ｏ）でクロマトグラフィー処理した（トルエン：ＥＡ ３：１）。収量：１.３５ｇ（５％）。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.29(s, 9H, C(CH3)3)；2.95(t, 2H, CH2C(O))；4.50(t, 2H, N-CH2)；8.70＋8.79(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝283.1(70％；(M＋H)+)；227.0(100)。
【００９４】
７b)  Ｎ6−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン
前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例７a）２８２mg（１.０mmol）および３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−プロピルアミン２０９mg（１.２２mmol）から合成した。収量：１６０mg（３８％）。
MS（ES＋）：m／e＝４２１.２（１００％；（Ｍ＋Ｈ)+)，３６５.２（６０），３２１.２（５０），２６５.１（３０）。
７c)  Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル））−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン（実施例７b）から合成した。収率：１００％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.88(t, 2H, CH2-CH2-CH2-)；2.80-2.93(m, 4H, NH-CH2＋CH2-C(0))；3.56(m, 2H, CH2-NH2)；4.38(t, 2H, N9-CH2)；7.72(s, 幅広, 2H, NH2)；7.95(t, 1H, NH)；8.15＋8.23(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝265.1(100％；(M＋H)+)；248.1(40), 176.0(30)。
７d)  Ｎ6−（１−（３−グアニジノプロピル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（３−アミノプロピル））−Ｎ9−(３−プロピオン酸)−アデニン（実施例７c）から合成した。収率：４１％。
1H-NMR(200MHz, D2O)：δ＝1.95(t, 2H, CH2-CH2-CH2-)；2.71(t, 2H, CH2-C(O))；3.24(t, 2H, Gua-CH2)；3.65(m, 2H, CH2-NH2)；4.40(t, 2H, N9-CH2)；8.00＋8.15(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝307.1(100％；(M＋H)+)；290.1(30)。
【００９５】
実施例８
Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
８a)  Ｎ6−（１−（４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン
前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例７a）１４１mg（０.５mmol）および４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ブチルアミン１０４mg（０.５５mmol）から合成した。収量：１３０mg（６０％）。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.32(s, 9H, C(CH3)3)；1.35(s, 9H, C(CH3)3)；1.40(t, 2H, CH2)；1.57(t, 2H, CH2)；2.84(t, 2H, -CH2-C(0))；2.95(t, 2H, C2-NH-CH2)；3.45(m, 2H, CH2-NH-Boc)；4.34(t, 2H, N9-CH2)；6.78(t, 1H, C2-NH); 7.70(m, 1H), NH-Boc)；8.08＋8.19(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝435.2(100％；(M＋H)+)；379.2(20), 335.2(55), 279.1(50)。
８b)  Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン（実施例８a）から合成した。収率：１００％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.50-1.70(m, 4H, -CH2-CH2-)；2.74-2.91(m, 4H, NH-CH2＋CH2-C(0))；3.50(m, 2H, CH2-NH2)；4.36(t, 2H, N9-CH2)；7.64(s, 幅広, 2H, NH2)；7.90(t, 1H, NH)；8.11＋8.21(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(FAB)：m／e＝279.2(100％；(M＋H)+)。
８c)  Ｎ6−（１−（４−グアニジノブチル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（４−アミノブチル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン（実施例８b）から合成した。収率：６５％。
MS（ES＋）：m／e＝321.1（100％；（M＋H)+)。
【００９６】
実施例９
Ｎ6−（１−（５−グアニジノペンチル））−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
９a)  Ｎ6−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル）−Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン
前記実施例１bと類似の方法で、 Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例７a）２８２mg（１.０mmol）および５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−ペンチルアミン２４３mg（１.２mmol）から合成した。収量：２１９mg（４１％）。
MS（ES＋）：m／e＝449.3（100％；（M＋H)+)。
９b)  Ｎ6−（１−（５−アミノペンチル））−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−Ｎ9−（tert−ブチル３−プロピオネート）−アデニン（実施例９a）から合成した。収率：１００％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.39(m, 2H, CH2)；1.50-1.67(m, 4H, 2×CH2)；2.79(dt, 2H, NH-CH2)；2.89(m, 2H, CH2-C(0))；3.48(m, 2H, CH2-NH2)；4.37(t, 2H, N9-CH2)；7.67(s, 幅広, 2H, NH2)；8.04(t, 1H, NH)；8.13＋8.25(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝293.1(100％；(M＋H)+)。
９c)  Ｎ6−（１−（５−グアニジノペンチル））−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、 Ｎ6−（１−（５−アミノペンチル）−Ｎ9−（３−プロピオン酸）−アデニン（実施例９b）から合成した。収率：３７％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.38-1.79(m, 6H, 3×CH2)；2.80(t, 2H, NH-CH2)；3.12(m, 2H, CH2-C(O))；3.58(m, 2H, CH2-Gua)；4.43(t, 2H, N9-CH2)；8.07＋8.21(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(FAB)：m／e＝335.2(100％；(M＋H)+)。
【００９７】
実施例１０
Ｎ6−（２−酢酸）−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチル）−アデニン
１０a)  Ｎ6−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン
６−クロロプリン１５５mg（１mmol）およびグリシンtert−ブチルエステル塩酸塩（８０％）４２０mg（２mmol）を無水ＤＭＦ ５ml中に溶解し、ＤＩＰＥＡ ０.１７mlおよびスパチュラ１杯分のヨウ化カリウムで処理し、その混合物を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン：ＥＡ １：１〜１：２）。収量：７６mg（３１％）。
MS（ES＋）：250.0（M＋H+，10％)；193.9（95），163.9（100）。
１０b)  Ｎ6−（２−酢酸）−Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−アデニン
Ｎ6−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン（実施例１０a）７５mg（０.３mmol）、５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル４−トルエンスルホネート）２１４mg（０.６mmol）およびＫ2ＣＯ3 ４２mg（０.３mmol）を無水ＤＭＦ ６ml中に溶解し、その溶液をＲＴで５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン：ＥＡ ７：３〜１：２）。収量：９２mg（７１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５.３（Ｍ＋Ｈ+，２５％）；３４９.３（１００）。
１０c)  Ｎ6−(２−酢酸)−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチル））−アデニン
前記実施例１cと類似の方法で、 Ｎ6−（２−酢酸）−Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−アデニン（実施例１０b）から合成した。収率：９３％。
MS（ES＋）：m／e＝279.2（15％；（M＋H)+，249.1（100）。
【００９８】
実施例１１
Ｎ6−（２−（Ｎ−２−アミノエチル）アセトアミド）−Ｎ9−（２−酢酸）−アデニン
１１a)  Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン
窒素下、アデニン６.７６ｇ（０.０５mol）を無水ＤＭＦ ３００ml中に懸濁し、次いでＮaＨ分散液２.４ｇ（０.０６mol）を加え、その混合物をＲＴで２時間撹拌した。tert−ブチルブロモアセテート１４.７ml（０.１mol）を３０分で滴加して透明溶液を得た。それをＲＴでさらに５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水５００mlとともに撹拌し、固形物を吸引ろ去し、エタノールから結晶化させた。収量：５.１ｇ（４１％）。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.42(s, 9H, tBu)；4.95(s, 2H, N9-CH2)；7.22(s,幅広, 2H, N6H2)；8.10＋8.15(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝250.1((M＋H+, 65％), 194.0(100)。
【００９９】
１１b)  Ｎ6−（エチル２−アセテート）−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン
ＮaＨ ９７８mg（３mmol）およびＮ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン２５０mg（１mmol）（実施例１１a）を無水ＤＭＦ １０ml中に懸濁し、クロロ酢酸エチル０.１２mlを１０分で滴加した。次いでこの混合物を５０℃で６時間撹拌し、等量のＣsＣＯ3を加え、 再び混合物を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＥＡとの間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。収率：１６％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.20(t, 3H, CH2-CH3)；1.41(s, 9H, tBu)；4.00-4.28(m, 4H, CH2-CH3＋N6-CH2)；4.98(s, 2H, N9-CH2)；8.09(s, 幅広, 1H, N6H)；8.15＋8.21(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝336.3((M＋H+, 100％), 280.3(60)。
１１c)  Ｎ6−(２−酢酸)−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン
Ｎ6−（エチル２−アセテート）−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン（実施例１１b）２４９mg（０.７４mmol）をジオキサン：水：トリエチルアミン６ml中に溶解し、ＲＴで４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＤＣＭ：ＭeＯＨ ９５：５〜９０：１０）。収率：３６％。
MS（ES＋）：m／e＝308.3（M＋H+，100％）。
【０１００】
１１d)  Ｎ6−（２−（Ｎ−（２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アセトアミド））−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン
アルゴン下でＮ6−（２−酢酸）−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン（実施例１１c）８０mg（０.２６mmol）および２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミン４２mg（０.２６mmol）を無水ＤＭＦ ５ml中に溶解し、その混合物を０℃においてＴＯＴＵ ８５mg（０.２６mmol）およびＤＩＰＥＡの０.１３ml（０.７８mmol）で処理し、０℃で１０分次いでＲＴで２.５時間撹拌した。それをＥＡで１００mlに希釈し、次いで飽和炭酸水素カリウム溶液で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。それをシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＤＣＭ：ＭeＯＨ ９８：２〜９０：１０）。収率：５％。
MS（ES＋）：m／e＝450.3（M＋H+，100％）。
１１e)  Ｎ6−（２−（Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド））−Ｎ9−（２−酢酸）−アデニン
実施例１cと類似の方法で、Ｎ6−（２−（Ｎ−（２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）アセトアミド）−Ｎ9−（tert−ブチル２−アセテート）−アデニン（実施例１１d）から合成した。収量：８０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２９３.１（１００％；（Ｍ＋Ｈ)+）。
【０１０１】
実施例１２
Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−グアニジニルプロピル））−アデニン
１２a)  Ｎ9−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−６−クロロプリン
６−クロロプリン１５４.６mg（１mmol）を無水ＤＭＦ２.５ml中に溶解し、撹拌しながらＫ2ＣＯ3 ３３１.７mg（２.４mmol）およびtert−ブチルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメート２８５.８mg（１.２mmol）で処理した。この混合物をＲＴで１１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥＴ中に取り、その溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液で２回、 次いでＮaＣl溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ｎ−ヘプタン ８：２）。収量：２６７mg（８６％）。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.37(s, 9H, tBu)；2.00(tt, 2H, CH2-CH2-CH2)；2.95(dt, 2H, CH2-NH)；4.30(t, 2H, N9-CH2)；6.91(t, 幅広, 1H, NH)；8.70＋8.78(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝312.2(100％；(M＋H)+)；256.1(20)。
１２b)  Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−アデニン
Ｎ9−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−６−クロロプリン（実施例１２a）３７０mg（１.１９mmol）を無水ＤＭＦ１０mlおよびＤＩＰＥＡ ５ml中に溶解し、２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−アミノ酪酸４４９mg（１.８mmol）をＲＴで加え、その混合物を６５℃で５０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡと飽和ＮaＣl溶液（２０％ＫＨＳＯ4）との間に分配した。有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ＭeＯＨ ８：２）。収量：３３１mg（５３％）。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.39(s, 9H, tBu)；1.73-2.21(m, 2H, CH2-CH(NH-Z))；1.90(m, 2H, CH2-CH2-CH2)；2.92(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.15(dt, 2H, N6H-CH2)；3.88-4.10(m, 1H, CH-NHZ)；4.14(t, 2H, N9-CH2)；5.03(s, 2H, CH2-Ph)；6.91(t, 幅広, 1H, NH-Boc)；7.37(s, 5H, Ar-H)；7.55-7.81(m, 2H, NH-Z＋N6H-CH2)；8.13＋8.19(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝528.2(100％；(M＋H)+)。
【０１０２】
１２c)  Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−アミノプロピル））−アデニン
Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−アデニン（実施例１２b）３０mg（０.０６mmol）を９０％トリフルオロ酢酸２ml中に溶解し、その溶液をＲＴで７０分間撹拌し次いで濃縮し、残留物をエーテルとともに数回撹拌した。残留物を水中に溶解し、その溶液を凍結乾燥した。収率：１００％。
MS（ES＋）：m／e＝428.2（100％；（M＋H)+）；249.1（90）。
１２d)  Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸）)−Ｎ9−（１−（３−グアニジニルプロピル））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−アミノプロピル））−アデニン(実施例１２ｃ)から合成した。収率：７７％。
MS（ES＋）：m／e＝470.3（25％；（M＋H)+）；336.2（100）。
【０１０３】
実施例１３
Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸）−Ｎ9−（１−（３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル））−アデニン
前記実施例４と類似の方法で、Ｎ6−（４−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸））−Ｎ9−（１−（３−アミノプロピル））−アデニン（実施例１２c）から合成した。収率：６３％。
MS（ES＋）：m／e＝496.3（100％；（M＋H)+）。
実施例１４
Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−グアニジニルペンチル））−アデニン
１４a)  Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−６−クロロプリン
前記実施例１２aと類似の方法で、６−クロロプリンおよびtert−ブチルＮ−（５−トシルオキシペンチル）カルバメートから合成した。収率：６６％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.11-1.48(m, 4H, 2×CH2)；1.35(s, 9H, tBu)；1.87(tt, 2H, CH2)；2.97(dt, 2H, CH2-NHBoc)；4.28(t, 2H, N9-CH2)；6.72(t, 幅広, 1H, NH)；8.71＋8.78(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝340.2(100％；(M＋H)+)；284.1(50)。
【０１０４】
１４b)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−アデニン
前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−６−クロロプリンおよび２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸から合成した。収率：２３％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.10-1.49(m, 4H, 2×CH2)；1.36(s, 9H, tBu)；1.62-1.88(m, 2H, CH2)；2.87(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.68-4.98(m, 5H, N9-CH2＋CH2-CH-NHZ)；5.00(s, 2H, CH2-Ph)；6.75(t, 幅広, 1H, NH)；8.02＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(FAB)：m／e＝542.3(100％；(M＋H)+)。
１４c)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチル））−アデニン
前記実施例１２cと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンチル））−アデニン（実施例１４b）から合成した。収率：１００％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.18-1.40＋1.44-1.65＋1.71-1.93(2m, 6H, 3×CH2)；2.77(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.64-4.35(m, 5H, N9-CH2＋CH2CH-NHZ)；5.00(s, 2H, CH2-Ph)；7.66(m, 3H, NH3+)；8.20＋8.24(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝442.3(40％；(M＋H)+)；308.2(100)。
１４d)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−グアニジニルペンチル））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチル））−アデニン（実施例１４c）から合成した。収率：９０％。
MS（ES＋）：m／e＝484.3(70％；(M＋H)+)；350.2(60)。
【０１０５】
実施例１５
Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ペンチル））−アデニン
前記実施例４と類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（５−アミノペンチル））−アデニン（実施例１４c）から合成した。収率：７５％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１０.３（４０％；（Ｍ＋Ｈ)+）；３７６.２（１００）。
実施例１６
Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−グアニジニルプロピル））−アデニン
１６a)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−アデニン
前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−（１−（３−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロピル））−６−クロロプリン（実施例１２a）および２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸から合成した。収率：２７％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.37(s, 9H, tBu)；1.90(m, 2H, CH2-CH2-CH2)；2.92(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.86(m, 幅広, 2H, CH2-CH(NH-Z))；4.13(t, 2H, N9-CH2)；4.40(m, 1H, CH-NHZ)；5.01(s, 2H, CH2-Ph)；6.92(t, 幅広, 1H, NH-Boc)；7.33(s, 5H, Ar-H)；7.55-7.75(m, 2H, NH-Z＋N6H-CH2)；8.16＋8.22(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝514.3(100％；(M＋H)+)。
【０１０６】
１６b)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−アミノプロピル））−アデニン
前記実施例１２cと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル））−アデニン（実施例１６a）から合成した。収率：１００％。
MS（ES＋）：m／e＝414.2（100％；（M＋H)+)；280.2（70）。
１６c)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−グアニジニルプロピル））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（３−アミノプロピル））−アデニン（実施例１６b）から合成した。収率：９８％。
MS（ES＋）：m／e＝456.3（40％；（M＋H)+)；322.2（100）。
【０１０７】
実施例１７
Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−グアニジニルブチル））−アデニン
１７a)  Ｎ9−（１−（４−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−６−クロロプリン
前記実施例１２aと類似の方法で、６−クロロプリンおよびtert−ブチルＮ−（４−トシルオキシブチル）カルバメートから合成した。収率：６６％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.30(m, 2H, CH2)；1.35(s, 9H, tBu)；1.86(tt, 2H, CH2)；2.93(dt, 2H, CH2-NHBoc)；4.31(t, 2H, N2-CH2)；6.79(t, 幅広, 1H, NH)；8.72＋8.78(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝326.2(80％；(M＋H)+)；270.1(100)。
１７b)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−アデニン
前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−（１−（４−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブチル））−６−クロロプリン（実施例１７a）および２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸から合成した。収率：３３％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.30(m, 2H, CH2)；1.35(s, 9H, tBu)；1.75(m, 2H, CH2)；2.91(dt, 2H, CH2-NHBoc)；3.71-4.34(m, 5H, CH2-CH(NH-Z)＋N9-CH2)；5.01(s, 2H, CH2-Ph)；6.89(t, 幅広, 1H, NH-Boc)；7.35(s, 5H, Ar-H)；7.46-7.73(m, 2H, NH-Z＋N6H-CH2)；8.10(幅広)＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(FAB)：m／e＝528.4(100％；(M＋H)+)。
【０１０８】
１７c)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−アミノブチル））−アデニン
前記実施例１２cと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−tert-ブチルオキシカルボニルアミノブチル））−アデニン（実施例１７b）から合成した。収率：１００％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.48(m, 2H, CH2)；1.87(m, 2H, CH2)；2.80(dt, 2H, CH2-NH2)；3.69-4.02(m, 2H, CH2-CH(NH-Z))；4.20(t, 2H, N9-CH2)；4.36(m, 1H, CH(NH-Z))；5.01(s, 2H, CH2-Ph)；7.33(s, 5H, Ar-H)；7.64(s, 幅広, 4H, NH3+＋N6H-CH2)；8.10(幅広)＋8.20(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(ES＋)：m／e＝428.3(50％；(M＋H)+)；294.2(100)。
１７d)  Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−グアニジニルブチル））−アデニン
前記実施例１dと類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−アミノブチル）)−アデニン（実施例１７c）から合成した。収率：７８％。
MS（ES＋）：m／e＝470.2（50％；(M＋H)+)；336.2（100）。
【０１０９】
実施例１８
Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ）ブチル））−アデニン
前記実施例４と類似の方法で、Ｎ6−（３−（２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸））−Ｎ9−（１−（４−アミノブチル）−アデニン（実施例１７c）から合成した。収率：４１％。
MS（ES＋）：m／e＝496.3（60％；(M＋H)+)；362.2（100）。
実施例１９
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジンー１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
１９a)  tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート
無水ＤＭＦ ４ml中のtert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−クロロプリン−９−イル）プロピオネート（実施例１a）２６０mg（０.６mmol）、ピペリジン−４−カルボン酸１１６.３mg（０.９mmol）およびＤＩＰＥＡ ３１０mg（２.４mmol）を６０℃で１６時間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡをさらに３１０mg加え、その混合物を再び６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡと水との間に分配した。有機相を再びＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液次いでＮaＣl溶液で洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した(ＥＡ)。収量：２１９mg(６９％)。
MS（ES＋）：m／e＝525.3（100％；(M＋H)+)。
【０１１０】
１９b)  tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート
tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例１９a）１２６mg（０.２４mmol）、２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩３９.３mg（０.２９mmol）、ＴＯＴＵ（Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレン−アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（W. Konig et al., Proceedings of the 21st European Peptide Symposium 1990, E. Giralt, D. Andreu, Eds., ESCOM, Leiden, p. 143）８６.６mg（０.２６４mmol）およびＤＩＰＥＡ １２４mgを無水ＤＭＦ ３mlに逐次加えた。その溶液をＲＴで３時間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡをさらに２８mg加え、その溶液をＲＴで１２時間撹拌した。氷酢酸／トルエン（１：１）を用いてその反応混合物をpH６に調整し、反応溶液を濃縮し、残留物をＥＡと飽和ＮaＨＣＯ3溶液との間に分配し、 有機相をＮaＣlで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ＭeＯＨ：ＴＥＡ ８５：１５：１.５）。収量：７０mg。
MS（ES+）：m／e＝606.4（60％；(M＋H)+)；416.3（40）；275.7（100）。
１９c)  ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例１９ｂ）８０mgをあらかじめ冷却した９５％トリフルオロ酢酸１６ml中に溶解し、最初は０℃で３０分間次にＲＴで３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発器中で除去し、残留物をトルエンで３回共蒸発させ、エタノール／エーテル（１：２）中で撹拌し、エーテルで洗浄し次いで真空乾燥した。収量：５９mg。
MS（ES＋）：m／e＝550.3（60％；（M＋H)+）；416.3（100）。
【０１１１】
実施例２０
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（1−（９−（２−グアニジノエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
２０a)  Ｎ9−（１−（２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル））−６−クロロプリン
この合成は前記実施例１２aと類似の方法で、６−クロロプリンおよびtert−ブチルＮ−（２−トシルオキシエチル）カルバメートから実施した。収率：３６％。
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝1.24(s, 9H, tBu)；3.40(dt, 2H, CH2-NHBoc)；4.35(t, 2H, N2-CH2)；6.91(t, 幅広, 1H, NH)；8.60＋8.78(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
MS(FAB)：m／e＝298.2(100％；(M＋H)+)。
２０b)  ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（1−（９−（２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
この合成は前記実施例１２bと類似の方法で、Ｎ9−（１−（２−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）−６−クロロプリン（実施例２１a）およびＮα−Ｚ−Ｌ−ヒスチジンから実施した。収率：３３％。
MS（ES＋）：m／e＝551.3（100％；（M＋H)+）。
２０c)  ３−（1−（９−（２−アミノエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例１２cと類似の方法で、２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−（９−（２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸（実施例２０b）から実施した。収率：１００％。
MS(ES＋)：m／e＝451.3(70％；(M＋H)+)；
1H-NMR(200MHz, DMSO)：δ＝2.87-3.15(m, 2H, lm-CH2)；3.38-3.51(m, 2H, CH2-NH2)；4.36(m, 1H, CH-NHZ)；4.60(t, 2H, N9-CH2)；5.00(s, 2H, CH2-Ph)；7.28(s, 5H, アリール−H)；7.62(d, 1H, NH-Z)；8.23＋9.05(2s, 2H, lmH)；8.71＋8.88(2s, 2H, C6-H＋C8-H)。
２０d)  ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（1−（９−（２−グアニジノエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
この合成は前記実施例１dと類似の方法で、３−（1−（９−（２−アミノエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例２０c）から実施した。収率：３８％。
MS（ES＋）：m／e＝493.3((M＋H)+)。
【０１１２】
実施例２１
２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（４−グアニジノシクロヘキシル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオン酸
２１a)  Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｒ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン
この合成は前記実施例１aと類似の方法で、６−クロロプリンおよびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリンtert−ブチルエステルから実施した。
MS（FAB）：m／e＝432.2（100％；（M＋H)+)；376.1（30）。
【０１１３】
２１b)  tert−ブチル２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオネート
この合成は前記実施例１bと類似の方法で、４−アミノ−１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンおよびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｒ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン（実施例２１a）から実施した。収率：５５％。
MS（FAB）：m／e＝610.3（100％；（M＋H)+）。
２１c)  ３−（６−（Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチル２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２１b）から実施した。収率：１００％。
MS（ES＋）：m／e＝454.2（50％；（M＋H)+）。
２１d)  ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（４−グアニジノシクロヘキシル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は前記実施例１dと類似の方法で、３−（６−（Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例２１c）から実施した。収率：８０％。
MS（ES＋）：m／e＝496.3（50％；（M＋H)+）。
【０１１４】
実施例２２
２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（３−グアニジノメチルベンジル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオン酸
２２a)  tert−ブチル２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルベンジル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオネート
この合成は前記実施例１bと類似の方法で、３−アミノメチル−１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ベンゼンおよびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｒ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例２１a）から実施した。収率：５１％。
MS（ES＋）：m／e＝632.3（100％；（M＋H)+）。
２２b)  ３−（６−（Ｎ−（３−アミノメチルベンジル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチル２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルベンジル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２２a）から実施した。収率：１００％。
MS（ES＋）：m／e＝476.2（（M＋H)+，50％）；342.2（70）。
２２c)  ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（Ｎ−（３−グアニジノメチルベンジル）アミノ）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は前記実施例１dと類似の方法で、３−（６−（Ｎ−（３−アミノメチルベンジル）アミノ）−９−イル）−２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例２２b）から実施した。収率：３０％。
MS（ES＋）：m／e＝518.3（（M＋H)+，20％）。
【０１１５】
実施例２３
３−（６−（（４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）ブチル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
２３a)  １−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル）−３−（２−ニトロフェニル）チオ尿素
無水ＤＭＦ ２５ｍｌ中の４−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル）−１−アミン０.９７ｇ（５.１５mmol）に、無水ＤＭＦ ５ml中の２−ニトロフェニルイソチオシアネート０.９２８ｇ（５.１５mmol）を０℃で滴加した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ｎ−ヘプタン １：２〜１：１）。収量：１.８ｇ（９５％）。
MS（ES＋）：m／e＝369.2（（M＋H)+，100％）。
２３b)  ３−（２−アミノフェニル）−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル）チオ尿素
１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル）−３−（２−ニトロフェニル）チオ尿素（実施例２３a）１.７８ｇ（４.８mmol）をメタノール１２０ml中に溶解し、１ｇのＰｄ／ＣでＲＴにおいて３時間水素化した（１バール）。触媒をろ去し、ろ液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ｎ−ヘプタン １：１）。収量：１.４ｇ。
【０１１６】
２３c)  ４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブタン
エタノール３０ml中の３−（２−アミノフェニル）−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルアミノブチル）チオ尿素（実施例２３b）１.４ｇ（４.１４mmol）に黄色酸化水銀１.７９ｇ（８.２８mmol）および硫黄華２７mgを加え、その反応混合物を５０〜５５℃で３時間加熱した。固形物を吸引ろ去し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＤＣＭ：メタノール ９：５次いで９：１）。収率：４３％。
MS（ES＋）：m／e＝305.2（（M＋H)+，100％）。
２３d)  ４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１−アミノブタン
４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）ブタン（実施例２３c）１９８mg（０.６５mmol）を９５％トリフルオロ酢酸２０ml中に０℃で溶解し、０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴにおいて３０分間で濃縮した。残留物をトルエンで３回共蒸発させ、次いでエーテルで撹拌し、ペンタンで洗浄し、そして真空乾燥した。収率：１００％。
MS（ES＋）：m／e＝205.2（（M＋H)+，100％）。
２３e)  tert−ブチル３−（６−（（４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）ブチル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
この合成は前記実施例１bと類似の方法で、４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−１−アミノブタン（実施例２３d）およびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン（実施例１a）から実施した。収率：３２％。
MS（ES＋）：m／e＝600.3（100％；（M＋H)+）。
２３f)  ３−（６−（（４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）ブチル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチル３−（６−（（４−（ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）ブチル）アミノ）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート（実施例２３e）から実施した。収率：１００％。
MS（ES＋）：m／e＝544.2（(M＋H)+，70％）。
【０１１７】
実施例２４
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
２４a)  tert−ブチル３−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル)プリン−９−イル)−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
この合成は前記実施例１bと類似の方法で、４−（アミノメチル）ピペリジンおよびＮ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例１a）から実施した。収率：９６.４％。
MS（ES＋）：m／e＝510.3（100％，（M＋H)+）。
【０１１８】
２４b)  ３−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
この合成は前記実施例１cと類似の方法で、tert−ブチル３−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート（実施例２４a）から実施した。収率：１００％。
MS（ES＋）：m／e＝454.3（（M＋H)+，30％）。
２４c)  ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は前記実施例４と類似の方法で、３−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例２４b）から実施した。収率：９５％。
MS（ES＋）：m／e＝522.3（（M＋H)+，40％）。
【０１１９】
実施例２５
２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は前記実施例２４と類似の方法で、Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｒ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート）−６−クロロプリン（実施例２１a）から実施した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２２.３（（Ｍ＋Ｈ)+，２０％）。
実施例２６
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（グアニジノメチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は前記実施例１dと類似の方法で、３−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例２４b）から実施した。収率：７４％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４９６.３（（Ｍ＋Ｈ)+，４０％）。
実施例２７
２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニルスルファニル）プリン−９−イル）プロピオン酸
２７a)  tert−ブチル３−（６−（３−アミノフェニルファニル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート
３−メルカプトアニリン０.６０２mmolをＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ中で１２時間Ｎ9−（３−（tert−ブチル２Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオネート））−６−クロロプリン（実施例１a）０.６０２mmolと一緒に撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残留物をＥＡと飽和ＮaＨＣＯ3溶液との間に分配し、各相を分離し、有機相を半飽和ＮaＨＣＯ3溶液およびＮaＣl溶液で洗浄し、乾燥し次いで濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＥＡ：ヘプタン １：１）。収量：１９０mg。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２１.３（（Ｍ＋Ｈ)+，１００％）。
【０１２０】
２７b)  tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニルスルファニル）プリン−９−イル）プロピオネート
無水アセトニトリル３ml中のtert−ブチル３−（６−（３−アミノフェニルファニル）プリン−９−イル）−２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート（実施例２７a）１８０mgにシリンジで、アセトニトリル１ml中のベンジルイソシアネート４６.１mgを加えた。混合物をＲＴで４８時間撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ＤＣＭ：ＥＡ ７：３〜１：１）。収量：２０５mg。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１００％）。
２７c)  ２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニルスルファニル）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は実施例１cと類似の方法で、tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（３−（３−ベンジルウレイド）フェニルスルファニル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２７b）から実施した。収率：１００％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９８.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１００％）。
【０１２１】
実施例２８
２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル−カルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
２８a)  tert−ブチル２Ｓ−アミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート
tert−ブチル２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例１９a）１.７ｇをＡcＯＨ ２００ml中に溶解し、１気圧の水素圧においてＰd／Ｃで水素化した。触媒をろ去し、溶媒を留去しそして残留物を凍結乾燥した。収率：１００％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９１.３（（Ｍ＋Ｈ)+，１００％）。
２８b)  tert−ブチル２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート
ＤＭＦ ４ml中に入れたtert−ブチル２Ｓ−アミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２０a）３９０mg（１mmol）を０℃においてＮ−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド２３０mg（１mmol）およびＤＩＰＥＡ ０.１７mlで処理し、徐々に加温した後にＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー処理した（Lobar-Ｃ，ＤＣＭ：ＭeＯＨ：ＡcＯＨＨ2Ｏ ９０：１０：１：１）。収量：５４０mg。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５０５.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１００％）。
【０１２２】
２８c)  tert−ブチル２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート
tert−ブチル２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２０b）５０５mg（１mmol）をアセトニトリル１０ml中に溶解し、ＤＣＣ ｌ２５０mgおよびペンタフルオロフェノール１８４mgで処理し、次いでＲＴで３０分間撹拌した。混合物をろ過し、母液を濃縮し、残留物をＤＭＦ ５ml中に取り、溶液を２−アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン２００mgで処理し、次いでＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を真空中で留去し、残留物をクロマトグラフィー処理した（Lobar-Ｃ，ＤＣＭ：ＭeＯＨ：ＡcＯＨ：Ｈ2Ｏ ９８：８：０．８：０．８）。収量：２７０ｍｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８６.５（（Ｍ＋Ｈ)+，１００％）。
２８d)  ２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は実施例１９cと類似の方法で、tert−ブチル２Ｓ−ネオペンチルオキシカルボニルアミノ−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２８c）から実施した。収率：９４％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５３０.４（（Ｍ＋Ｈ)+，２０％）。
【０１２３】
実施例２９
２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
２９a)  tert−ブチル２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート
この合成は実施例２８bと類似の方法で、Ｎ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドおよびtert−ブチル２Ｓ−アミノ−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２８a）から実施した。収率：８５％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１００％）。
２９b)  tert−ブチル２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート
この合成は実施例２８cと類似の方法で、tert−ブチル２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２９a）から実施した。収率：７５％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６４.５（（Ｍ＋Ｈ)+，３０％）。
２９c)  ２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオン酸
この合成は実施例１９cと類似の方法で、tert−ブチル２Ｓ−（１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノ）−３−（６−（４−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）プリン−９−イル）プロピオネート（実施例２９b）から実施した。収率：１００％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０８.４（（Ｍ＋Ｈ)+，１０％）。
【０１２４】
薬理試験
ヒトビトロネクチン受容体（ＶnＲ）へのキストリンの結合の抑制を試験法として以下に記載する。この試験により例えば、ビトロネクチン受容体αvβ3への本発明化合物の拮抗作用を測定することができる（αvβ3ＥＬＩＳＡ試験；この試験法は試験結果のリスト中で“Ｋ／ＶnＲ”と略記する）。
【０１２５】
キストリンの精製
キストリンはProc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475およびPROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載のDennis氏等の方法によって精製する。
ヒトビトロネクチン受容体（αvβ3）の精製
ヒトビトロネクチン受容体はPytela氏等のMethod Enzymol. 1987, 144, 475に記載の方法によってヒト胎盤から単離する。ヒトビトロネクチン受容体αvβ3はまた、ビトロネクチン受容体の両方のサブユニットすなわちαvおよびβ3のＤＮＡ配列でコトランスフェクトしてあるいくつかの細胞系（例えば、ヒト胚腎細胞系である２９３細胞）から単離することもできる。サブユニットをオクチルグリコシドで抽出し、次いでコンカナバリンＡ、ヘパリン−セファロースおよびＳ−３００でクロマトグラフィー処理する。
モノクロナール抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクロナール抗体をNewman氏等のBlood, 1985, 227-232に記載の方法または同様の方法により調製する。 ホースラディッシュペルオキシダーゼへのウサギＦab 2抗マウスＦcコンジュゲート（抗マウスＦcＨＲＰ）はPel Freeze社より入手した（カタログNo.715 305-1)。
【０１２６】
ＥＬＩＳＡ試験
ビトロネクチン受容体へのキストリンの結合を抑制する物質の能力は、ＥＬＩＳＡ試験により測定することができる。この目的のために、Nuncの９６ウエルマイクロタイタープレートをPROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載のDennis氏等の方法に従ってキストリン溶液（０.００２mg／ml）でコーティングする。次いで各プレートをＰＢＳ／０.０５％ツウィーン２０で２回洗浄し、トリス−ＨＣｌ（５０mM）、ＮaＣl（１００mM）、ＭgＣl2（１mM）、ＣaＣl2（１mM）、ＭnＣl2（１mM），pH７中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０.５％、ＲＩＡ等級以上）をインキュベートする（６０分）ことによりブロックする。既知抑制剤および試験物質の２×１０-12〜２×１０-6mol／ｌの濃度の溶液を検定緩衝液［トリス−ＨＣｌ（５０mM）、ＮaＣl（１００mM）、ＭgＣl2（１mM）、ＣaＣl2（１mM）、ＭnＣl2（１mM），pH７中のＢＳＡ（０.５％、ＲＩＡ等級以上）］中で調製する。ブロックしたプレートをからにし、所定濃度（２×１０-12〜２×１０-6mol／ｌ）の既知抑制剤または試験物質を含有する上記溶液各々０.０２５mlを各ウエルに添加する。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液（０.０３mg／ml）０.０２５mlをプレートの各ウエルに分注し、プレートを６０〜１８０分室温で振とう器上でインキュベートする。同時に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクロナール抗体溶液（６ml／プレート）を検定緩衝液中に調製する（０.００１５mg／ml）。第２のウサギ抗体すなわち抗マウスＦcＨＲＰ抗体コンジュゲートをこの溶液に添加し(保存溶液０.００１ml／ネズミモノクロナール抗β3抗体溶液６ml）、ネズミ抗β3抗体およびウサギ抗マウスＦcＨＲＰ抗体コンジュゲートを含有するこの混合物を受容体／阻害剤インキュベーションの時間中インキュベートしたままとする。試験プレートを０.０５％ツウィーン２０を含有するＰＢＳ溶液で４回洗浄し、各々抗体混合物０.０５ml／ウエルをプレートの各ウエルに分注し、プレートを６０〜１８０分インキュベートする。プレートをＰＢＳ／０.０５％ツウィーン２０で４回洗浄し、次いで０.６７mg／mlのｏ−フェニレンジアミンおよび０.０１２％Ｈ2Ｏ2を含有するＰＢＳ溶液０.０５ml／ウエルで発色させる。あるいは、ｏ−フェニレンジアミンはＮa3ＰＯ4およびクエン酸を含有する緩衝液（ｐＨ５）中で用いることもできる。発色は１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（０.０５ml／ウエル）で停止させる。各ウエルの吸収を４９２〜４０５nmで測定し、 データは標準的な方法で評価する。
得られた試験結果は以下のとおりであった。
【０１２７】
【表１】
0004620190.tif 000039