(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類での注意欠陥運動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療のための医薬品の製造における、少なくとも１つのメラトニンまたはメラトニンの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
哺乳類がヒトである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
注意欠陥運動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療において、メラトニンが０．００５から１．００ｍｇ／ｋｇの量で使用される請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
該医薬品が制御された放出調剤として製剤化されている請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
該医薬品が固体の経口製剤として製剤化されている請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
該医薬品が更に、刺激剤、ホルモン、ホルモンの類縁体、フィトホルモン、フィトホルモンの類縁体、および抗酸化剤の群から選ばれた１つまたはそれ以上の物質を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含む哺乳類の注意欠陥運動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療におけるメラトニンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は第三脳室の上の中脳内に位置する小器官（約１００ｍｇ）である松果体の内因性ホルモンである（Ａ．Ｂ．  Ｌｅｍｅｒ等，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５８；  ８０：  ２５８７）。その合成の律速酵素であるＮ−アセチルトランスフェラーゼ（ＮＡＴ）は夜間にだけ生産される。夜間のＮＡＴ値は昼間の値の１００倍を超す。メラトニンは松果体外組織でも生産され、それはＭＳＨ（メラノトロピン）の暗色化作用を逆転して両生類の皮膚の色を明るくする。メラトニンは光周性哺乳類における光誘導抗性腺刺激活性のメディエーターであると考えられており、いくつかの冷血動物での温度調節およびすずめの運動活動リズムへの影響に関係していることが示されている。
【０００３】
実験に使用する時には、メラトニンは化学的に合成され、日周期ＳＣＮ時計への影響を検討するための臨床および前臨床試験で広範に研究されている（Ａ．Ｊ．Ｌｅｗｙ等，  Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９６；  ７３：  １−２  １３１−４）。
【０００４】
視床下部の視神経交叉上核は安静時および活動時の体の多くの生理的および内分泌的日周期リズムを制御している。日周期時計は、環境の光および光以外のインプットに対する視神経交叉上核（ＳＣＮ）の反応である飛沫同伴と呼ばれる過程を介して設定される（Ｍ．Ｅ．  Ｍｏｒｒｉｓ等，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８；  ２７９：  ５３５６  １５４４−１５４７）。すべての哺乳類で、ＳＣＮは生体内で生産される振動による電気的活動によって日周期ペースメーカーを駆動している（Ｆ．Ｋ．  ＳｔｅｐｈａｎおよびＩ．  Ｚｕｃｋｅｒ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９７２；  ６９（６）：１５８３−１５８６）。  内因性メラトニンの合成と分泌は、暗さで活性化され、環境の光で抑制される視床によって分泌される酵素によって制御されている（Ｓ．Ｍ．  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，  Ｐｉｎｅａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ中。Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｌｉｓｓ，  １９８９  （７）：１５７−２０２）。メラトニンがどのように睡眠を誘導するかは正確に判っていないが、おそらく直接の睡眠効果によるものではないと思われる。時差または日周期リズム障害の患者では、内因性メラトニンの分泌は、彼らの環境によって強いられる社会的または太陽の睡眠・覚醒周期に対応せず、睡眠の崩壊を体験する（Ｃ．Ｌｉｕ等，  Ｎｅｕｒｏｎ  １９９７；  １９  （１）９１−１０２）。外因性のメラトニンの投与は体を環境の時計にリセットするらしく、患者が生理的および行動睡眠パターンを正常化するのを可能にする。外因性のメラトニンは、内因性メラトニン濃度が夜間に増加し始める前に投与されると、遅れたリズムを最大に進める。日周期相移動効果に加えて、メラトニンは夜間の中心体温を下げることが示されており、これが睡眠を容易にする。今日までメラトニンに対する薬理学的耐性は記述されていない。
【０００５】
メラトニンは睡眠・覚醒周期以外の他の生理過程に関与している。松果体腺からのメラトニンの分泌は小児期で最高で、加齢とともに減少する傾向がある。年齢に関連した分泌は重要な内分泌機能を果たす。青春期前のメラトニン濃度が高いことが静止期における視床下垂体性腺軸を保つことに関係し、加齢によるメラトニン濃度の低下は青年期および性成熟期の開始に役割を果たす。メラトニンはすべての雄と雌の性に関連した組織に認められており、これはメラトニンが通常の生殖能に重要な役割を果たすことを示している。外因性メラトニンは性腺刺激放出ホルモンおよび黄体形成ホルモンの遊離を抑制でき、その結果、特に高用量では、ステロイドに関連した組織の無排卵と変化をもたらす。女性ではメラトニンをノルエチンドロンと併用投与すると避妊活性が認められている。
【０００６】
メラトニンはまた免疫刺激および抗酸化作用も示す。神経変性性疾患モデルにおいて、メラトニンは、特に抗酸化酵素活性の低下を防止し、β−アミロイドが介在する細胞膜の脂質の過酸化を減少することによって、酸化フリーラジカルを中和するようである。これらの作用は神経細胞のアポトーシスを減らすようである。フリーラジカルがその状態の原因の一部であることが暗示される神経疾患において、メラトニンが機能を保持できるか否かについては詳細な研究が必要である。てんかんにおいては、内因性メラトニン濃度の上昇および低下が発作の活動に影響する可能性がある。メラトニンには抗痙攣および催痙攣の両方の作用があるようである。予備的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で、メラトニンは幾つかの化学療法プログラムを増強すること、幾つかの化学療法剤のフリーラジカルが介在する毒性の副作用を減らすこと、および幾つかの腫瘍の抗増殖作用を有することが示されている。メラトニンは、また、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、リンパ球および各種のサイトカインの活性を刺激する可能性がある。メラトニンの神経学的、免疫学的および制癌活性についての更なる疑問については、適切な対照を置いた詳細な臨床試験で答えを出すべきである（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｏｎｌｉｎｅ）。
【０００７】
ＷＯ  ８８／０７３７０はメラトニンの使用を含む、有効な避妊法および乳がんの治療法を開示し、他方ＷＯ  ９１／１２００７は月経前症候群（ＰＭＳ）を患っている女性の、ＰＭＳの症状を軽快するのに十分な用量のメラトニンを投与する治療法を開示している。
【０００８】
Ａ．Ｊ  Ｌｅｗｙ等は様々な態様において、メラトニンの使用を含む日周期リズム障害の治療法を開示している。ＵＳ  ５，２４２，９４１；ＵＳ  ５，４２０，１５２；ＵＳ  ５，５９１，７６８；ＵＳ  ５，７１６，９７８およびＵＳ  ６，０６９，１６４を参照すること。同様にＵＳ  ５，７０７，６５２は徐放性メラトニン製剤を含む剤型と、正常なメラトニンのパターンが崩壊または失われた時に、正常なメラトニンのパターンを作るために、そのような製剤の経口投与を含む日周期リズムの治療法を開示している。
【０００９】
Ｊ．Ｅ．Ｊａｎ等はＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ３６：９７−１０７  （１９９４）に大部分が神経学的な複数の障害がある１５名の重症の慢性睡眠障害の小児におけるメラトニンによる治療を記載している。小児は就寝時に２−１０ｍｇのメラトニンの経口投与で治療された。健康、行動および社会的なベネフィットは顕著であり、副作用はなかった。反応はかならずしも完全でないが、この研究はメラトニンがある型の睡眠障害の治療に重要な役割を有することを明確に示したことが報告された。
【００１０】
Ｊ．Ｅ．Ｊａｎ等はＪ．Ｐｉｎｅａｌ  Ｒｅｓ．  ２９：３４−３９  （２０００）に慢性睡眠・覚醒周期障害の小児における制御された放出性（ＣＲ）メラトニンの有効用量を検討した最初の研究を報告している。４２名の小児における最終のＣＲメラトニンの平均用量は５．７ｍｇ（２-１２ｍｇ）であった。この研究は、睡眠開始の遅延だけがある時は、速放性メラトニンが最も有効であることを示したが、ＣＲ製剤は睡眠の維持により有効であった。小児は成人に比べより高用量を要するようであった。
【００１１】
ＥＰ−Ａ−０  ８９６  ５３６に記載されているように、ＡＤＨＤは大きな比率の小児に影響する状態で、それは学習困難、不穏、就業不能、議論好き、低い欲求不満耐性および攻撃的行動によって証明される。過去においては、そのような小児の伝統的な治療法はメチルフェニデートのような精神刺激剤の投与によるものであった。精神刺激剤は注意範囲を増すのに有用であるが、食欲不振や不眠を含む重度の副作用があり、運動過多の問題を解決しない。
【００１２】
該ＥＰ−Ａ−０８９６５３６は、ＡＤＨＤの治療薬の製造におけるロフェキシジン、２−［α−（２，６−ジクロロフェノキシ）エチル−Δ2-イミダゾール］の使用を開示し、これにはクロニジンと同じ程度の副作用が無いことが報告されている。クロニジン（ＨＵＮＴ等，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２４（１９９５）参照  ）はＡＤＨＤの治療に有効であることが示されているが、副作用として低血圧と高いレベルの鎮静が生じる可能性がり、該ＥＰ参考資料に鎮静の尺度は運動過多の小児の治療に使用できるが、注意力範囲の増加を助長しないことが述べられている。
【００１３】
更にＷＯ  ００／１６７７７は哺乳類におけるパーキンソン病、ＡＤＨＤおよびミクロアデノーマの治療における、あるピリド［１，２−ａ］−ピラジン化合物（ビス−アザバイサイクリック（ｂｉｓ−ａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ）化合物とも記載される）の使用を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明はメラトニンがＡＤＨＤの治療に有用であるという発見に基づいている。
【００１５】
従って、哺乳類、特にヒトにおけるＡＤＨＤの治療のための医薬品の調製に少なくとも１つのメラトニン、メラトニン類縁体または製剤学的に許容されるメラトニンまたはそのメラトニン類縁体の塩の使用が提供されている。
【００１６】
ここに使われている通り、「メラトニン類縁体」はメラトニン受容体に高い親和性を示す化合物または物質を指すことを意味する。
【００１７】
活性成分としてメラトニンおよび／またはメラトニン類縁体および／またはその製剤学的に許容される塩を含むＡＤＨＤの治療のための医薬品は、医薬品組成物の形で哺乳類に適切に投与される。投与は経口または非経口投与によることができる。
【００１８】
該医薬品は経口投与のための、例えば錠剤、トローチ、糖衣錠およびカプセルのような従来の剤型で投与できる。しかし、その主たる用途と考えられる小児への薬物の投与には、組成物をシロップのような経口液体製剤、点鼻スプレーまたは座薬のような組成物として製剤することが好ましい。また該医薬品は、該医薬品を生理食塩水または他の製剤学的に許容できる注射組成物中に用いた製剤を使用して、例えば筋肉注射または皮下注射のように非経口で投与できる。
【００１９】
これまでに記載した障害の治療に有効な用量は、治療されている障害の性質および重症度、哺乳類の体重、選択された特別な化合物および処方医師の考えや好みのような通常の因子に依存している。通常投与される活性成分の用量は、１回あたりナノグラムから５０ｍｇ以上の範囲内である。しかし、単位用量は通常１から１０００ｍｇの活性成分を含み、１から５００ｍｇ、例えば２，５，１０，２０，３０，４０，５０，１００，２００，３００および４００ｍｇのような２から４００ｍｇの範囲の活性成分を含むことが適切である。単位用量は、例えば1日１，２，３，４，５または６回、通常は１−４回で、７０ｋｇの成人に対して、通常１日当たりの総用量が、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇから５００ｍｇ、即ち約０．０１から１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、例えば１ｍｇ／ｋｇ／日から６ｍｇ／ｋｇ／日のように、０．１ｍｇ／ｋｇ／日から６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲がより普通である。
【００２０】
本発明のメラトニンおよび／またはメラトニン類縁体および／またはその製剤学的に許容される塩は、舌下のような単位用量の経口、直腸、局所または非経口（特に静脈内投与）組成物のような単位用量組成物の形で投与されることが非常に好ましい。
【００２１】
そのような組成物は混合によって調製され、経口または非経口投与に適切に適応され、それらは錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ、溶解性粉末、注射溶液および注入溶液または懸濁液または座薬の剤型であってもよい。一般の使用により便利であるため、経口で投与できる組成物、特に形のある経口組成物が好ましい。そのような組成物の製剤は当業者には周知であり、発明的努力をせずに、または過度の実験をすることなく通常の方法で最適化できる。
【００２２】
経口投与のための錠剤およびカプセルは通常単位用量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、および湿潤剤のような従来の賦形剤を含む。錠剤は従来の技術で周知の方法でコーティングしてもよい。
【００２３】
使用に適した充填剤にはマニトールおよび他の類似物が含まれる。適切な崩壊剤にはグリコール化澱粉ナトリウム塩のような澱粉誘導体が含まれる。適切な潤滑剤には例えばステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００２４】
これらの固体の経口組成物は、混合、充填、打錠または類似の従来の方法で調製してもよい。活性成分を組成物中に分布するために大量の充填剤を使用して繰り返しの混合操作を使用してもよい。そのような操作は勿論従来の技術である。
【００２５】
経口液体製剤は例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはチンキの形であってよく、または使用前に水または適切な溶媒で溶解する乾燥製品として提供してもよい。そのような液体製剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化可食脂肪のような懸濁剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴムのような乳化剤、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油のような非水溶性溶剤（可食油を含んでもよい）、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油性エステル、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような防腐剤、および、もし望むならば従来の芳香剤または着色剤のような一定の通常の添加剤を含んでもよい。
【００２６】
経口製剤は更に、本発明の実施に有用な放出制御製剤を含む。放出制御製剤は初期には活性物質の高用量、ついで長期に亘っての定常用量または所望される投与速度までゆっくりとした用量、またはこれらの手順の変形を与えるようにデザインできる。放出制御製剤には、例えば腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒のような従来の徐放製剤も含まれる。
【００２７】
点鼻スプレー組成物もまたコンプライアンスが困難な小児のような患者に本発明の医薬品製剤を投与する有用な方法である。そのような製剤は一般に水溶性であり、鼻の通路に組成物の細かいスプレーを配送する点鼻スプレーアプリケータに包装されている。
【００２８】
座薬もまた小児に薬物を投与するための伝統的に優れた方法で、本発明の目的に使用できる。座薬を製剤するための通常の基材にはポリアルキレングリコールおよび例えばココア油およびポリグリコールエステルまたはそのような物質の混合物のような水溶性希釈剤が含まれる。
【００２９】
非経口投与には、化合物と滅菌した溶剤を含んだ、液体の単位用量剤型が調製される。化合物は溶剤および濃度に応じて懸濁または溶解することができる。非経口溶液は通常化合物を溶剤に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填しシーリングする前にフィルター滅菌して調製される。局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントも溶剤に溶解できる利点がある。
【００３０】
非経口懸濁物は、化合物が溶剤に溶解される替わりに懸濁され、滅菌された溶剤に懸濁する前に酸化エチレンに曝露して滅菌されることを除いて、実質的に同じ方法で調製される。本発明の化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めることは有利である。
【００３１】
一般に行われているように、該組成物には、通常関連した治療における使用について、記載されまたは印刷された指示書が添付される。
【００３２】
本発明は更に、少なくとも１つのメラトニン、メラトニン類縁体または製剤学的に許容されるメラトニンまたは該メラトニン類縁体の塩を含む医薬品組成物および製剤学的に許容される担体を提供する。これらの医薬品組成物はこれまでに記載したような方法で調製してもよい。
【００３３】
本発明によるＡＤＨＤ患者の治療において、メラトニンまたはメラトニン類縁体を単独でまたは他の活性物質と共に用いることができる。後者の物質はその活性が、好ましくは相乗的に増強されるように、または好ましくない副作用がメラトニンまたは／メラトニン類縁体で抑制されるように選ばれるのが好ましい。例えば、医薬品と共に使用できるメラトニンまたは／メラトニン類縁体は、更に刺激剤、ホルモン、そのようなホルモンの類縁体、フィトホルモン、フィトエストロゲンのようなフィトホルモンの類縁体、フィトビタミンｃおよびｅ、フラボノイドのような抗酸化剤の群から選ばれた１つまたはそれ以上の物質を含む。  
【００３４】
予備的な研究で、次の投与速度が示されている。成人の軽度の不眠の一回の自己治療：習慣的な就寝時間の約１時間から２時間前の夜間に０．３から３ｍｇを経口または舌下投与（ＰＯ）。必要ならば６ｍｇまでの経口投与できる。重症の抑うつに関係した補助的治療：成人では習慣的な就寝時間の約１時間から２時間前に５から１０ｍｇの長期放出性製剤（ＰＯ）の経口投与。フロキセチンで治療された１９名の重症抑うつの患者の４週間のプラセボ対照試験で、午後９時の就寝時に徐放性メラトニンを併用した１０名の患者の部分集団はフロキセチン単独で治療された患者と比べて顕著に改善された睡眠の質のスコアを報告した。メラトニンによる治療によって、睡眠薬の追加の必要性が避けられた。両群間で抑うつ症状の改善率または副作用の差は報告されていない（Ｄｏｌｂｅｒｇ等；１９９８）。
【００３５】
自閉症、盲、Ｒｅｔｔ症候群または成人の発育性障害患者を含む、日周期リズムの崩壊による遅延睡眠相症候群の治療には：盲人で就寝時に、５から７ｍｇの経口速放性製剤（ＰＯ）１日１回の用量が、１日２４時間の日周期リズムに乗せるために使用されている（Ｓａｃｋ等；１９９１）。小児では、眠りそうな時間の前に、２．５から７．５ｍｇの１日１回の経口用量が用いられている。睡眠開始はメラトニン投与後平均１時間以内に始まった。大多数の小児は抗痙攣剤治療を併用した。メラトニンを４週間まで夜間投与し、忍容性は良好のようであった。Ｐａｌｍ等（１９９９）とＪａｎ等（２０００）はメラトニンを数年間投与されて副作用のなかった小児の報告を発表したが、小児での長期のメラトニン使用の影響は知られていない（Ｃｈａｓｅ＆Ｇｉｄａｌ；１９９７，ＭｃＡｒｔｈｕｒ＆Ｂｕｄｄｅｎ；  １９９８）。しかし、投与された量は投与方法に大いに依存していると考えられる。
【００３６】
パイロット試験で、６歳から１４歳の範囲の９名の患者が可能性を決定するためにプロトコールを実施した。それぞれのプロトコールでの反応を示す４つの睡眠日誌のサンプルを決めた。小児での試験中、睡眠潜時へのメラトニンの影響は、睡眠衛生も受けている小児だけで測定できることが明らかになった。３つの睡眠日誌は、メラトニン投与前の不規則な睡眠パターン、ベースラインでの長い潜時の安定した睡眠、ついでフォローアップでのメラトニン投与中の睡眠を示す。患者はプロトコールに忍容し、両親は信頼できる睡眠日誌を完成できた。何人かの両親は数回の来院に亘って記入のトレーニングする必要があった。子供が極端に遅く眠りに着く両親は、実際に何時子供が眠ったかを見るために起きていることができなかったので除外せざるを得なかった。小さな集団の統計解析でプラセボからメラトニンまたはその逆からの差別的な持ち越し効果は認められなかった。メラトニンとプラセボの間の反応に有意な差（ｐ＝０．０３）があった。
【００３７】
本発明を主として小児の治療について記載したが、投与速度が異なる可能性はあるが、成人にも使用できる。専門家は過度の実験をすることなく、用量の適合と最適化を容易に達成できる。
【００３８】
本発明をいかなる点においても制約することを意図しない以下の実施例はＡＤＨＤの治療におけるメラトニンの有用なくつかの医薬品製剤を示している。
【実施例１】
【００３９】
次の組成の錠剤を作る。
メラトニン                      ５．０ｍｇ
マニトール                      ２０．０ｍｇ
リン酸水素カルシウム            ４２．０ｍｇ
グリコール化澱粉ナトリウム塩    ５．０ｍｇ
タルク                          ２．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
【００４０】
この錠剤の溶解特性は３０分以内に９０％を超すメラトニンの放出をもたらす。崩壊時間は非常に短く、成分は分散性錠剤についての要件を満たす（Ｐｈ．Ｅｕｒ）。
【実施例２】
【００４１】
次の組成のカプセルを作る。
メラトニン                      ５．０ｍｇ
マニトール                      ２０．０ｍｇ
リン酸水素カルシウム            ６６．０ｍｇ
エチルセルローズ                １．０ｍｇ
グリコール化澱粉ナトリウム塩    ５．０ｍｇ
タルク                          ２．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
ＨＰＭＣカプセル                ３７．５ｍｇ
【００４２】
このカプセルの溶解特性は３０分以内に１．８ｍｇのメラトニン（２ｍｇの９０％）の直接の放出と、６時間以内に残りの３ｍｇの持続的放出をもたらす。