(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢型ベンゾジアゼピン受容体の機能不全に関連した疾患および障害の予防および治療用薬剤の製造用の、一般式（Ｉ）
【化１】
0004688295.tif 000005
［式中、
Ｘは、ハロゲン原子を意味し、
Ｙは、水素、ハロゲンならびにヒドロキシル、メチル、メトキシおよびニトロ基から選択される１またはそれ以上の原子または基を意味し、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を各々表すか、または代わりにＲ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基を形成する］の化合物の使用。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドであることを特徴とする請求項１による使用。
【請求項３】
疾患または障害が、心臓疾患または障害であることを特徴とする請求項１および２のいずれかによる使用。
【請求項４】
疾患または障害が、腎症であることを特徴とする請求項１および２のいずれかによる使用。
【請求項５】
疾患または障害が、顔面神経の再生であることを特徴とする請求項１および２のいずれかによる使用。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化３】
0004688295.tif 000006
［式中、
Ｘは、ハロゲン原子を意味し、
Ｙは、水素、ハロゲンならびにヒドロキシル、メチル、メトキシおよびニトロ基から選択される１またはそれ以上の原子または基を意味し、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を各々表すか、または代わりにＲ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基を形成する］
の化合物を有効成分として含む、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の機能不全に関連した疾患および障害の予防および治療のための医薬組成物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）の化合物が７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドである、請求項６による医薬組成物。
【請求項８】
疾患または障害が心臓疾患または障害である、請求項６または７による医薬組成物。
【請求項９】
疾患または障害が腎症である、請求項６または７による医薬組成物。
【請求項１０】
疾患または障害が顔面神経の再生である、請求項６または７による医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
損傷後、末梢神経細胞の軸索の再生を促進することができる化合物の研究において、国際特許出願第ＰＣＴ／ＦＲ９８／０１６６７号の化合物の中で、一般式（Ｉ）
【化２】
0004688295.tif 000002
［式中、
Ｘは、ハロゲン原子を意味し、
Ｙは、水素、ハロゲンならびにヒドロキシル、メチル、メトキシおよびニトロ基から選択される１またはそれ以上の原子または基を意味し、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を各々意味するか、または代わりにＲ2およびＲ3は、それらと結合する窒素原子と共に、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニル基を形成する］の化合物の下位群が挙げられる。
【０００２】
これらの化合物は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ｐ部位またはＰＢＲ）に高い親和性を有し、特に、あるものは、特に、顔面神経の切断後に、顔面神経核における神経単位損失の低下を引き起こす。それらはまた、心臓防御効果および腎防御効果を有する。
本発明による使用のために特に有利な化合物は、例えば、７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドである。
このものは、例示のために示した以下の方法に従い製造することができる。
【０００３】
実施例（以下の表の化合物Ｎｏ．１）
１．  ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
１．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（石油エーテルで予め洗浄）と、８．０ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの、８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の懸濁液を、２時間室温で攪拌した；２．８ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを次いで添加し、その混合物を室温で４時間攪拌した。
５ｍｌの無水エタノールを添加し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を水に溶解させ、その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
８．５ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の白色結晶性化合物を単離した。
融点：７５．５〜７６．５℃。
【０００４】
２．  ６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステル
４ｍｌ（３６．４ｍｍｏｌ）の四塩化チタンをクロロオキソ酢酸エチルの１００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中溶液４ｍｌ（３６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで７．８ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを添加し、反応混合物を４時間室温で攪拌した。
媒体を冷却し、２００ｍｌのジクロロメタンと１００ｍｌの水を添加した。有機相をデカントし、それを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
９．４ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）の生成物が単離された。
融点：９４〜９５℃。
【０００５】
３．  ７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
４ｍｌ（４０．６ｍｍｏｌ）のフェニルヒドラジンを、１２０ｍｌの酢酸中の４．６ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（エトキシカルボニル）−１−メチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−酢酸エチルエステル溶液に室温で添加した。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで４時間還流した。媒体を冷却し、３５０ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水を添加した。有機相をデカントし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
４．１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の生成物を単離した。
融点：２１６〜２１８．５℃。
【０００６】
４．  ７−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オン
２．５ｇ（６６．１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．０４ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に加えた。２．２５ｍｌのメタノールをその後攪拌しながら徐々に添加し、その後その混合物を還流下に５時間加熱した。
その混合物を氷冷１Ｍ塩酸溶液に注ぎ、不溶物を半融ガラスでろ過して単離し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥した。
３．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離し、それを次の工程でそのまま使用した。
融点：２１９〜２２０．５℃。
【０００７】
５．  ７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシアルデヒド
５．７ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）の二酸化マンガンを、３００ｍｌのジクロロメタン中の３．３ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の７−クロロ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４−オンの溶液に添加し、反応混合物を２４時間還流下に攪拌した。
媒体を冷却し、テフロン（登録商標）膜でろ過し、固形物をジクロロメタンで洗浄し、その後ろ液を減圧下に濃縮した。
２．８８ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離し、それをそのまま次の工程で用いた。
融点：２３５〜２３６℃。
【０００８】
６．  ７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリル
１．２７ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）のカリウム１，１−ジメチルエトキシドを、少量ずつ（in small portions）、５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２．１４ｇ（１０．９６ｍｍｏｌ）の１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼンの溶液に添加し、反応混合物を３０分間−６０℃で攪拌し、２．８８ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−カルボキシアルデヒドを添加して、反応混合物を３時間３０分間−６０℃で攪拌した。９ｍｌのメタノールを添加し、反応混合物を再度３０分間室温で、１時間還流下に攪拌した。
媒体を冷却し、減圧下に濃縮し、水、５ｍｌの酢酸および２００ｍｌのジクロロメタンを残渣に添加し、有機相をデカントして水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。１．８７ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離し、それをそのままで次の工程で用いた。
融点：３０５〜３１５℃。
【０００９】
７．  ７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸メチルエステル
塩化水素を、２５０ｍｌのメタノール中の１．８３ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトニトリルの溶液に、溶液が飽和するまで添加し、反応混合物を４時間還流下に攪拌した。
媒体を冷却し、反応混合物を減圧下に濃縮し、２５ｍｌの水と２５ｍｌのメタノールを残渣に添加した。攪拌後、不溶物をろ過して回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
１．００ｇ（２．６２ｍｍｏｌ）の化合物を白色固体の形態で単離した。
融点：１８８．５〜１９０℃。
【００１０】
８．  ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミド
３ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）を０℃アルゴン下に、８０ｍｌのトルエン中の０．４９ｇ（６ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩の溶液に添加し、反応混合物を１時間３０分間室温で攪拌した。
０．２１ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−酢酸メチルエステルを添加し、反応混合物を６時間還流下に攪拌した。
媒体を４℃に冷却し、１０ｍｌの水と１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、その溶液をろ過してろ液を減圧下に濃縮した。
水、１Ｍ塩酸および１５０ｍｌのジクロロメタンを残渣に添加し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物から再結晶後、０．２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の化合物を綿状の白色固体の形態で単離した。
融点：２２９．５〜２３０℃。
【００１１】
以下の表は、本発明で用いられうる幾つかの化合物の化学構造と物性を説明するものである。
表中の凡例
「Ｍｅ」および「Ｅｔ」は、メチルおよびエチル基をそれぞれ意味する。
「ｐｙｒｒｏｌｉｄ」、「ｐｉｐｅｒｉｄ」および「ｍｏｒｐｈ」は、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル基をそれぞれ意味する。
【００１２】
【表１】
0004688295.tif 000003
【００１３】
【表１（つづき）】
0004688295.tif 000004
【００１４】
行った試験のプロトコールとその結果は、以下に記述した。
末梢型ベンゾジアゼピン受容体への［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４結合の研究
本発明の化合物の末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ｐ部位またはＰＢＲ）への親和性を測定した。
ｐ部位受容体は、［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の存在下に培養されてラット腎臓膜に、選択的にラベルできる。化合物は、これら受容体への親和性に関する試験管内研究の対象である。用いた動物は、１８０〜３００ｍｇのオスのＳＤラット（Iffa Credo）であった。断頭後、腎臓を除去し、組織をポリトロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて、ＮａＨ2ＰＯ4でｐＨを７．５に調節した５０ｍＭリン酸塩Ｎａ2ＨＰＯ4緩衝液３５容量中で、２分間、６／１０の最大速度で４℃で均質化した。膜ホモジネートをガーゼでろ過し、緩衝液で１０倍に希釈した。
【００１５】
０．５ｎＭ濃度の［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４（比活性：７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；New England Nuclear）を１００μｌの膜ホモジネート存在下、試験化合物を含む緩衝液１ｍｌの最終容量中で、均質化した。
３時間０℃で均質化した後、膜をワットマンＧＦ／Ｂ（登録商標）ろ紙でろ過して回収し、それを２回４．５ｍｌの冷均質化緩衝液（０℃）で洗浄した。フィルター上に保持された放射能の量を、液体シンチグラフィーで測定した。
［3Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の結合の阻害割合および、その後、特定な結合の５０％を阻害する濃度である濃度ＩＣ50を、研究した化合物の各濃度について測定した。
大部分の活性な化合物のＩＣ50値は、０．６ｎＭ〜２０ｎＭの範囲であった。
【００１６】
本発明により用いられる化合物は、従って、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に高い親和性を有する受容体である。
【００１７】
神経栄養性活性（neurotrophic activity）の研究
眼瞼反射の機能回復を測定することによる、損傷した顔面神経の再生試験（K. Kujawaら, Experimental Neurology (1989) 105 80-85の方法の変法に従う）
局所凍結による顔面神経の損傷により、顔面神経の末端部分変質と、眼瞼の瞬き機能の損失が生じた。研究する生成物を腹腔内的または経口的に、１０日間の間毎日、６〜８時間（実験の持続時間）の間隔で１日２回投与した。最初の処理は、損傷前３０分で投与した。
【００１８】
動物の観察：損傷した動物における眼瞼の機能の回復を、各処理の前、Ｄ０〜Ｄ５の朝に１度、Ｄ６〜Ｄ１０に２回（朝および６〜８時間の間隔で晩）、０〜４の範囲の理論的スコアに従って毎日観察した。
スコア０：開いた眼、スコア１：眼の半分未満が閉じた眼；スコア２：１／２と３／４の間の閉鎖の度合い；スコア３：３／４より大きい閉鎖の度合い；スコア４：完全に閉じた眼。
その結果を、処理した群と、コントロール群のＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）値の比で表した。最も活性な化合物のＡＵＣ比は、１．１２〜１．２０であった。
これらの化合物は、従って、顔面神経の損傷後の眼瞼反射の回復を、１２〜２０％増加させた。
【００１９】
４日齢のラットの顔面神経を切断した後の運動ニューロン生存試験
未成熟ラットの顔面神経を損傷した後、顔面神経核の運動ニューロンはアポプトーシスによる神経単位の消滅が進行した。神経単位生存の評価を組織学的および神経単位算定法を用いて行った。
４日齢の未成熟ラットをペントバルビタール（腹腔内投与で３ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をかけた。右顔面神経を暴露し、切断し、茎乳突孔を残した。意識が戻った後、若いラットをその母親に戻し、７日間、経口または腹腔内投与ルートで、１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、１日に１または２回の投与で、処理した。損傷の７日後、その動物を断頭し、脳をイソペンタン中で−４０℃で凍結させた。顔面神経核をクリオスタットを用いて完全に１０μｍ区分に切断した。運動ニューロンをクリスタルバイオレットで染色し、ヒスト（Ｈｉｓｔｏ）（登録商標）ソフトウエア（（バイオコム）Ｂｉｏｃｏｍ）（登録商標））の器具で数を数えた。
【００２０】
このモデルでは、最も活性な化合物が約１０〜３０％神経単位生存を増加させた。一例として、実施例（表のＮｏ．１）に挙げられた化合物は、腹腔内ルートで３１％神経単位生存を増加させた。
上述の試験結果により、一般式（Ｉ）の化合物は、神経再生を促進することが示された。
【００２１】
心臓保護（cardioprotective）効果の研究
心臓保護効果を、局所的虚血および自己輸血に付したウサギから単離した心臓について研究した。梗塞のサイズおよび自己輸血による収縮性機能の回復を測定した。
【００２２】
ニュージーランドウサギ（２．３〜２．５ｋｇ、ＥＳＤフランス）にケタミン−キシラジン混合物で麻酔をかけ、ヘパリンで凝血予防をした。心臓を除去し、退行性大動脈ルートで、クレブス−ヘンゼライト型溶液で７５ｍｍＨｇの圧力で迅速に注入した。風船を左心室に導入し、５ｍｍＨｇの心拡張末期圧を適用した。２０分間安定させた後、研究される化合物（１ｍＭ）または賦形剤を、虚血の１５分前と、実験の全体持続時間の間に、輸液に加えた。３０分間左冠状動脈を完全に結紮して局所的虚血を作りだし、その後心臓を２時間自己輸血した。
【００２３】
心室内圧、心拍数および冠状排出量パラメータを全体の実験の間監視した。
自己輸血の後、冠状動脈を再度咬合し、墨汁を危険な状態での限界を定めるために注入した。横断面を調製し、梗塞のサイズを測定するために１％トリフェニルテトラゾリウム溶液中で均質化した。危険な状態の領域の％で表した壊死させた領域の定量を、画像解析ソフトウエアを用いて得た。
一例として、実施例（表のＮｏ．１）に記述した化合物は、梗塞のサイズの４７％を著しく減少させた（コントロール：研究した化合物に対して４１．７±５．３：２２±３．３；ｐ＜０．０１）。約５０％の危険を有する領域は、両方の群において匹敵していた。
化合物Ｎｏ．１は、自己輸血の間拘縮を減少させ、左心室内圧（処理した動物６５％に対するコントロールにおける、２時間の自己輸血の後、３６％の前虚血回復の割合）、最大および最小ｄＰ／ｄｔ値および二重頻度圧力生成物を著しく復帰させた。
【００２４】
腎臓保護（renoprotective）効果の研究
実験を、２７０〜３３０ｇのＳＤオスラット（チャールズ・リバー（Charles River）フランス）に行った。動物をペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔し、均質化し、人工的に呼吸させ、その体温を３７〜３８℃で維持した。
３ｃｍ開腹を動物の背側の褥瘡で行い、右および左腎動脈を暴露し、３０分間咬合し、その後腎臓を画像モニターの下自己輸血し、切開を閉じた。血清クレアチニンおよび尿素窒素レベルを、Ｄ０（麻酔前）およびＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ８（１閉塞自己輸血後）に、軌道洞に集まった血液サンプルから測定した。
研究される化合物またはその賦形剤（２％のトゥイーン８０）を腹腔内ルートで閉塞前６０分に３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
一例として、化合物Ｎｏ．１は、Ｄ３での賦形剤と比べてクレアチニン血液を５６％、尿毒症を４９％減少させた。また、動物の死亡率も減少させた：賦形剤のみを受けた動物において４／９に対し、１／１２。
先の２つの試験を行って、一方では、本発明で用いられうる化合物が、ウサギにおいて心臓虚血自己輸血により誘導される梗塞のサイズを低下させ、自己輸血により収縮性機能のより良い回復を引き起こし、他方、それらは腎臓の虚血−自己輸血症状の発現により引き起こされる急性腎不全を制限することが示された。
一般式（Ｉ）の化合物は従って、外傷性または虚血性神経障害、感染症、アルコール性、医薬性または遺伝子性神経障害および、脊柱筋萎縮症および筋萎縮性側索硬化症のような運動ニューロン疾患のような異なる種類の末梢神経障害の予防と治療を意図した薬剤の製造に用いることができる。これらの薬剤はまた、脳血管発作ならびに頭蓋および脊髄外傷のような急性型または、自己免疫疾患（多重硬化）、アルツハイマー疾患、パーキンソン氏病および、神経栄養性因子の投与が治療的効果を有すると期待される他の疾患のような慢性型のいずれかの中枢神経系の神経消耗性疾患の治療における適用が見出される。
【００２５】
本発明により用いることが可能な化合物は、急性または慢性の腎不全、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、心臓虚血および不全、心筋梗塞、下肢の虚血、冠状血管痙攣、狭心症、心臓弁に関連した病理学的状態、炎症性心臓疾患、心臓毒性薬剤による副作用または心臓手術の後続効果による副作用、アテローム性動脈硬化症およびその血栓塞栓症合併症、再狭窄、移植片拒絶、平滑筋細胞の不正確な増殖または移動に関連した症状の治療においても用いることができる。
【００２６】
さらに、最近の文献データには、末梢型ベンゾジアゼピン受容体は細胞増殖おとい癌発生プロセスにおいて基本的な役割を果たしていることが示されている。通常、および正常組織に比べて、様々な型の腫瘍と癌において末梢型ベンゾジアゼピン受容体の密度の増加が観察された。
ヒト神経膠星状細胞腫において、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の発現のレベルは腫瘍の悪性度の度合い、増殖インデックスと患者の生存と相関している。ヒト脳腫瘍において、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の数の増加は、医療画像における診断徴候として、および末梢型ベンゾジアゼピン受容体および細胞増殖抑制薬の受容体からなる共役の治療標的として、用いられる。高密度の末梢型ベンゾジアゼピン受容体はまた、卵巣癌および乳房癌にも観察される。後に述べるように、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の発現レベルは、腫瘍の攻撃的な素質に関連すること；さらに、末梢型ベンゾジアゼピン受容体のアゴニストの存在は、乳房癌腺の成長を刺激することが示されている。
【００２７】
これらの結果全ては、癌化プロセスにおける末梢型ベンゾジアゼピン受容体の有毒の機能が、その効果をブロックし得る末梢型ベンゾジアゼピン受容体に特異的な合成受容体の探求のための適切な根拠を構成することを示唆するものである。
化合物は、従って腫瘍および癌の治療に用いることができる。
末梢型ベンゾジアゼピン受容体はまた、皮膚にも存在し、そのため、本発明により用いることができる化合物は、皮膚ストレスの予防または治療に用いることができる。
皮膚ストレス発現は、このストレスを引き起こす動因によらず、特に表皮において損傷が引き起こされる様々な状況を意味すると理解される。この動因は、化学薬品または遊離ラジカル剤のような身体の中および／もしくは外、またはのような紫外線照射のように外に存在してもよい。
従って、本発明により用いることができる化合物は、皮膚炎症、疱疹様皮疹、紅班、感覚異常、過熱の感覚、皮膚および／または粘膜の痒み症、加齢を予防および／または闘うことを意図し、例えば、乾癬、痒み症疾患、ヘルペス、光線皮膚症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、地衣、痒疹、そう痒、虫刺、線維症および他のコラーゲン成熟障害のような皮膚障害において、免疫障害において、または湿疹のような他の外皮用症状においても用いることができる。
従って、本発明の主題は、医薬的に許容される塩基、塩または溶媒和物の形態の、および適当であれば、適当な賦形剤との混合物として、一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの有効用量を含む医薬組成物の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
該賦形剤は、医薬投薬形態および所望の投与モードに従い選択される。
本発明による医薬組成物は、従って、経口、舌下、皮下、筋注、静注、局所、気管内、鼻腔内、経皮的、直腸または眼内投与を意図してもよい。
投与の単位形態は、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、経口もしくは注射用水剤もしくは懸濁剤、経皮パッチもしくは座剤であってもよい。局所投与には、軟膏、ローション剤および洗眼剤が挙げられる。
該単位形態は、ガレヌス形態により、体重のｋｇあたり０．００１〜２０ｍｇの有効成分の１日投与が可能となるような用量である。
錠剤を製造するために、微粉化された有効成分に、例えば乳糖、微結晶セルロース、デンプンおよび、結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、シリカのようなグライダント（glidant）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネート（tribehenate）、ステアリン酸フマル酸ナトリウムのような滑沢剤のような製剤添加物のような希釈剤からなる医薬賦形剤を添加する。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤または界面活性剤も添加してもよい。
実行のための技術は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒またはホットメルトであってもよい。
錠剤は、被覆しなくても、例えば白糖で糖衣被覆しても、様々なポリマーもしくは適当な材料で被覆してもよい。ポリマー性マトリックスまたは被覆に用いられる特定なポリマーのおかげで、有効成分の即効性、緩効性または持続性放出が可能なように設計されてもよい。
ゼラチンカプセル剤を製造するために、有効成分を乾燥（単純混合、乾式造粒もしくは湿式造粒、またはホットメルト）、液体または半固体医薬賦形剤と混合する。
ゼラチンカプセル剤は、即効性、緩効性または持続性活性が得られるように、硬または柔、フィルムコーティング等（例えば腸溶性形態）されてもよい。
シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態にある組成物またはドロップ剤の形態の投与のための組成物は、好ましくはカロリーのない、甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、矯味剤および着色剤を一緒に、有効成分を含んでもよい。
水に分散される散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤または、ポリビニルピロリドンのような分散剤ならびに甘味剤および味覚増強剤との混合物の形態で、有効成分を含有してもよい。
直腸投与には、座剤が用いられ、それは例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールのような腸温度で溶融する結合剤と製造される。
非経口投与には、医薬的に相溶性な分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む、注射可能な水性懸濁剤、等張食塩水溶液または滅菌溶液が、用いられる。
有効成分は、任意に１以上の担体もしくは添加剤を有するか、またはポリマーマトリックスを有するか、またはシクロデキストリンを有する（経皮パッチ、持続性放出形態）マイクロカプセル剤の形態でも製剤化されてもよい。
本発明による局所組成物は、皮膚と相溶性な媒体からなる。それらは特に、水性、アルコール性もしくは水−アルコール性水剤、ゲル剤、クリーム剤、ミクロエマルジョン剤、エアゾール剤の外観を有する油中水もしくは水中油型懸濁液剤の形態、またはイオン性および／もしくは非イオン性脂質を含有する小胞分散剤の形態で提供されてもよい。これらのガレヌス製剤は、当該分野で慣用される方法に従い製造される。
最後に、本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）の化合物とは別に、上記傷害や疾患の治療に有用であろう他の有効成分を含んでもよい。