(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有するポリマネットワーク。
【請求項２】
ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有する、注射可能で生体内で架橋可能かつ生体分解可能な組成配合物。
【請求項３】
β―トリカルシウムホスフェートをさらに有する請求項２の組成物。
【請求項４】
架橋の際に２゜Ｃよりも少ない温度上昇を呈する請求項２の組成物。
【請求項５】
５〜１５分の間のゲル点を呈する請求項２の組成物。
【請求項６】
ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有する、注射可能で生体内で架橋可能かつ生体分解可能な細胞移植のためのキャリヤ。
【請求項７】
β―トリカルシウムホスフェートをさらに有する請求項６のキャリヤ。
【請求項８】
架橋の際に２゜Ｃよりも少ない温度上昇を呈する請求項６のキャリヤ。
【請求項９】
５〜１５分の間のゲル点を呈する請求項６のキャリヤ。
【請求項１０】
ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有する、注射可能で生体内で架橋可能かつ生体分解可能な、生体活性薬剤の搬送のためのキャリヤ。
【請求項１１】
β―トリカルシウムホスフェートをさらに有する請求項１０のキャリヤ。
【請求項１２】
架橋の際に２゜Ｃよりも少ない温度上昇を呈する請求項１０のキャリヤ。
【請求項１３】
５〜１５分の間のゲル点を呈する請求項１０のキャリヤ。
【請求項１４】
ポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレート／ポリ（プロピレンフマレート）の二重結合比が０．３８から１．８８である請求項２の組成物。
【請求項１５】
ポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレート／ポリ（プロピレンフマレート）の二重結合比が０．３８から１．８８である請求項６のキャリヤ。
【請求項１６】
ポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレート／ポリ（プロピレンフマレート）の二重結合比が０．３８から１．８８である請求項１０のキャリヤ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連事件】
本願は、１９９９年４月１６日に出願された「Development of Biodegadable Bone Cement Based on Poly(Propylene Fumarate) and a Macromer」という名称の米国仮出願第６０／１２９，５７７号、１９９９年８月３日に出願された「synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presense of a Proton Scavenger」という名称の同第６０／１４６，９９１号、１９９９年１１月２４日に出願された「Preparation of an Injectable, in situ Polymerizable and Biodegradable Biomaterial Based On Poly(Propylene Fumarate) and Biodegradable Crosslinking Reagents」という名称の同第６０／１６７，３２８号、及び１９９９年１１月２４日に出願された「Injectable Biodegradable Polymer Composites Based on Ply(Propylene Fumarate) Crosslinked with Poly(Ethylene Glycol)-Dimethacrylate and β-Tricalcium Phosphate」という名称の同第６０／１６７，３３８号の利益を主張している。なお、これらの出願はいずれも本願において文献援用される。
【０００２】
【政府により支援された研究或いは開発に関する陳述】
この研究は国立保険研究所R01-AR44381及びR01-DE13031によって資金援助された。
【０００３】
【発明の技術分野】
この発明は剛性又は半剛性の生体組織を置換又は再建するための化合物に関する。さらに詳しくは、この発明はポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート）を有する組成物及びこれらの組成物をつくるための方法に関する。
【０００４】
【発明の背景】
組織工学の分野においては、分解性の生体材料は、通常、機械的サポートとなる足場として機能するとともに新組織の内部成長のためのマトリックスとして機能する。新組織が足場の上に形成されると、生体材料はそれが完全に溶解するまで分解される。分解生成物は代謝プロセスなどの生体の自然経路を通じて排泄される。
【０００５】
このような生体材料の使用の一例は一時的な代替骨としてである。生体の骨の前部又は一部を置換又は再建が必要な場合は少なからずある。それは、たとえば、骨折の場合や骨腫瘍による骨切除の場合などである。これらの場合においては、失われた骨はピン、プレートなどの機械的デバイスで置換可能である。すなわち、失われた骨はそれに極めてよく似せて設計されたインプラントで置換可能である。多くの場合、これらのインプラントは生体分解性のポリマー化合物又はそのような化合物で形成された部品から構成される。骨の組織はインプラントの孔内へと再成長し、インプラント自体がインビボ環境内で徐々に分解するにつれて、次第にインプラント全体と置き換わること考えられる。したがって、当然のことながら、このようなインプラントは生体適合性があるとともに毒性のないものでなくてはならない。
【０００６】
ポリ（プロピレンフマラート）(PPF)はそのようなポリマーの一つである。ポリ（プロピレンフマラート）（以下、PPF）は不飽和直鎖ポリエステルであり、水の存在下でプロピレングリコールとフマル酸に分解し、その分解生成物は通常の代謝プロセスによって人体から容易に除去される。ＰＰＦのフマラート二重結合は反応性が高く、低温で架橋するため、ＰＰＦは効果的な本来の場所に重合可能な(in situ polymerizable)生体材料となる可能性を有している。硬化したＰＰＦマトリックスは高い機械的強度と、それらの生体内架橋能力とによって、整形用途に特に適することとなっている。硬化したＰＰＦマトリックスのもう一つの利点は非毒性プロピレングリコールやフマル酸に生体分解するということである。これらのユニークな特性を基礎として、ＰＰＦは骨セメント、骨組織再生のための整形外科用足場、及び薬剤搬送システムとして配合されてきた。
【０００７】
ＰＰＦの分子量や架橋剤の選択のようなパラメータを変えることでいくつかのＰＰＦベースの配合方法が評価された。例えば、アメリカ合衆国特許第５，７３３，９５１号はＰ（ＰＦ）を導入した組成混合物、架橋モノマ（N-ビニルピロリドン、ポロゲン（porogen）（塩化ナトリウム）、及び粒子相（β-トリカルシウムホスフェート）を開示しており、これらは不規則な形状や寸法の骨格的欠陥に注入或いは挿入できる。
【０００８】
いくつかのＰＰＦ組成物の特性はＰＰＦの架橋密度や分子量を含む様々なパラメータを変えることによって特定の用途に適合させることができる。ＰＰＦ組成配合物には初期の多孔性のための塩化ナトリウムのようなポロゲンと、機械的な補強と骨伝導性の増加のためのβ-ＴＣＰのような粒子セラミックとを含むことができる。ＰＰＦ組成配合物はまた架橋剤として機能するＮ−ビニルピロリドンのようなビニルモノマをも含むことができる。しかしながら、このモノマーは毒性を有するので、生体内重合の際に未反応分があると問題を生じる。
【０００９】
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は生体材料での利用に非常に注目されている親水性ポリエーテルであり、その理由は低分子量ＰＥＧが生体によって消極的に排出されるからである。ポリエステルの生体適合性を高めるためにＰＥＧはまたポリエステルとの共有結合がなされてきた。非毒性架橋剤としてのアクリル化ＰＥＧを利用してアクリル化ポリ（乳酸）とのポリマネットワークをつくることが報告されている。しかしながら、これまで、ＰＥＧと架橋したＰＰＦベースのポリマはつくられていない。従って、ポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート）とその製造方法の提供が依然望まれている。この製造方法は結果として生じるポリマの機械的特性を制御するための方法を含んでいるのが好ましいであろう。
【００１０】
【発明の概要】
本発明は生体適合性を有するＰＥＧ−ＤＭＡ及び所望によりβ−ＴＣＰと架橋されたＰＰＦベースの、新規な注射可能な生体分解性ポリマ組成物を有する。本発明はさらにβ−ＴＣＰの含有量及びＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比とを変えることによって、重合組成物の架橋特性と架橋組成物の機械的特性との制御能力を提供するものである。本発明に従って製造されたＰＰＦ／ＰＥＧ−ＤＭＡネットワークは臨床的に受け入れられるゲル時間と、２゜Ｃ未満の架橋温度上昇とを有しており、細胞移植或いは薬剤搬送のための注射可能な生体分解キャリヤとしての利用に適している。
【００１１】
ここでの使用においては、「ネットワーク」という用語は架橋されて連続分子を効果的に生成しているポリマー分子を示している。「ゲル」という用語は同タイプの架橋されたシステムを示すのに使用されることもある。
この発明をよりよく理解するために、添付の図面を参照されるであろう。
【００１２】
【好ましい実施形態の詳細な説明】
この発明は新規なＰＰＦベースのポリマとこれらのポリマを製造するための方法とを含んでいる。この新規なポリマはＰＥＧと架橋したＰＰＦを有しており、そこでのＰＥＧの割合を変えることで、とりわけ、最高架橋温度とゲル点とを含む、組成物の架橋特性、及び圧縮強度とモジュラス及び水保持能とを含む架橋組成物の特性とを制御することができる。
【００１３】
ＰＰＦの合成
ＰＰＦは、１９９９年４月９日に出願された「Synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proton Scavenger」という名称の同時係属出願第PCT/US99/07912号に一般的に記載されている方法によって好適に調製され、この出願をここにおいて文献援用する。概略として、フマル酸クロライドが、０℃において、Ｋ2ＣＯ3が存在する窒素の下で、プロピレングリコールの塩化メチレン溶液に添加される。フマル酸クロライドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌され、次いで、無機塩を溶解させるために水が添加される。有機相は分離され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥される。混合物の濾過と溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラートは１６０℃の温度及び０．５ mmHgの圧力においてエステル交換反応によりＰＰＦに変換される。
得られたポリマは溶液沈殿(solution precipitation)によって精製されて、粘性液体になり得る。差動屈折率測定器を用いたゲル透過クロマトグラフを利用してポリマ分子量分布を決定した。
【００１４】
ＰＰＦの架橋
本発明によれば、ＰＰＦはＰＥＧ−ＤＭＡと架橋される。図１はこの反応についての起こりうる反応の仕組みを示している。好ましい反応において、ＰＰＦはＰＥＧ−ＤＭＡと混合される。かなりの量のＢＰがＣＨ2ＣＬ2に溶解され、その溶液がＤＭＡ／ＰＰＦ混合物に添加される。所望により、β−ＴＣＰが添加され、その後１０秒間の急速な撹拌下でＤＭＴが添加される。重合が一旦開始されると、架橋重合ネットワークが１０〜１５分で形成される。明褐色の重合ネットワークはアセトンで洗浄され、次いで、あり得る未反応モノマが水で除去される。
【００１５】
実験
材料
フマル酸クロライド(Aldrich, ミルウォーキー，ウィスコンシン)を窒素雰囲気中での蒸留により精製した。プロピレングリコール、（平均分子量８７５，液体）のポリ（エチレングリコール）−ジメタクリレート（ＰＥＧ−ＤＭＡ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰ）、無水炭酸カリウム、β―トリカルシウムホスフェート（β−ＴＣＰ）粒子（１００メッシュ）、Ｎ，Ｎ―ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＴ）及び溶剤の全てが市販先から購入されて、受け取った状態で使用された。
【００１６】
実験デザイン
８つの組成物配合が重合組成物ペーストの最高架橋温度とゲル点、さらには架橋組成物の降伏点における圧縮強度、圧縮モジュラス及び平衡含水率に対するＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合の比及びβ−ＴＣＰ含有量の影響を評価するために検討された。様々な組成物のの組成配合が表１に示されている。ＰＥＧ−ＤＭＡはマクロマであるので、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの二重結合比が重量比に代えて利用された。これは以下により計算された：ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比＝ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ重量比ｘ（ＰＰＦ平均分子量／ＰＥＧ−ＤＭＡ平均分子量）ｘ（２／ｎ）、ここで、ｎはｎ＝（ＰＰＦ平均分子量−７６）／１５６で算出されるＰＰＦ鎖におけるフマラート二重結合の平均数である。
【００１７】
表１
全ての配合について、ＢＰ及びＤＭＴ含有量はそれぞれ０．３重量％及び０．１５重量％である。（ＢＰ、ＤＭＴ及びβ−ＴＣＰの比率はＰＥＧ−ＤＭＡ及びＰＰＦの総量を基礎とする）
【表１】
0004644374.tif 000002
【００１８】
フマル酸クロライドは塩化メチレン中のプロピレングリコール溶液にＫ2ＣＯ3
が存在する窒素下で０゜Ｃにおいて点滴式で添加された。フマル酸クロライドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌され、次いで、無機塩を溶解させるために水が添加された。有機相は分離され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥された。混合物の濾過と溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラートは１６０℃及び０．５ mmHgにおいてエステル交換反応によりＰＰＦに変換された。得られたポリマは溶液沈殿(solution precipitation)によって精製されて、粘性液体を形成した。
【００１９】
差動屈折率測定器（Wasters 410, ミルフォード、マサチューセッツ）を用いたゲル透過クロマトグラフを利用してポリマ分子量分布を決定した。Phenogel column (300 x 7.8 mm, 5nm, mixed bed, Phenomenex,トランス、カリフォルニア)及びPhenogel guard column (50 x 7.8 mm, 5nm, mixed bed, Phenomenex)を１ml/minのクロロフォルム溶離流速ために採用した。ポルスチレン標準を利用してポリマ分子量を算出するための較正曲線を得た。
【００２０】
一般的な反応においては２ｇのＰＰＦが架橋剤としての２ｇのＰＥＧ−ＤＭＡと混合された。１２mgのＢＰが０．１mlのＣＨ2ＣＬ2に溶解され、その溶液がＤＭＡ／ＰＰＦ混合物に添加された。これらの組成物にβ−ＴＣＰを導入するため、β−ＴＣＰが添加され、その後１０秒間の急速な撹拌下で６μlのＤＭＴが添加された。
【００２１】
最高温度
温度プロフィールが３７゜Ｃの静止水槽に浸された１０mm径で２４mm長さのガラスビン内における架橋プロセスを通じて記録された。架橋混合物をガラスビン内に入れてビンの半分の深さまで熱電対を挿入した。３７゜Ｃに降下するまで温度を毎分測定し、最高温度を記録した。
【００２２】
ゲル点
ポリマーネットワークの形成の開始に対応するゲル点を周知の粘度測定方法を利用して測定した。架橋混合物をレオメーターの温度制御されたプレートに取り付けられた１０mm径で１５mm高さのテフロン（Teflon）型に入れた。架橋混合物へのＤＭＴの添加がゼロ時間を規定した。８mm径の円筒状ステンレススチール平行プレート配列体をポリマ溶液内に約１mm浸漬するまで降下した。１Hzの振動周波数とでの時間掃引と０．５％の大きさのひずみとからなる振動プログラムを利用して組成物の硬化に伴う粘度をモニタした。ゲル点をポリマ粘度が急激に上昇したときの時間として記録した。
【００２３】
機械的特性
β−ＴＣＰとのＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物及びＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの機械的特性を圧縮下で測定した。試料の調整のために、架橋混合物を６mm径の円筒状ビンに入れた。６時間後に、架橋組成物をビンから取り除いて、ダイヤモンド鋸を利用して１２mm長さの円柱に切断した。ASTM F451-95に規定されたガイドラインに従って、試料を８５８ Material Testing System 機械試験装置を用いてテストした。試料を破壊するまで１mm／minのクロスヘッド速度で圧縮し、その間中の負荷対変形曲線を記録した。圧縮モジュラスを応力―歪み曲線の初期の直線部分の傾斜として算出した。降伏点における圧縮強度は、１．０％の歪みから始まる、モジュラスを規定する傾斜に平行な線を引くことによって規定した。この線の応力―歪み曲線との交差点を降伏点における圧縮強度として記録した。ウェットな試料の機械的テストについては、１２mm長さと６mm径の円柱をリン酸塩で緩衝された食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）中に２４時間入れた。試料は約１４mm長さで７mm径まで膨潤し、そしてＰＢＳから除去されてすぐに、乾燥試料について上記で説明したと同様にテストされた。
【００２４】
平衡含水率
β−ＴＣＰとのＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物及びＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの平衡含水率を６mm径及び１２mm高さの円柱状試料について重量計によって測定した。試料は未反応成分を除去するため１０mlのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、一日間空気乾燥し、そして６時間真空乾燥した。乾燥された試料の重量が次いで記録された（Ｗ1）。その後、試料は室温でＰＢＳ内に浸漬された。試料の重量は定期的にモニタして、約２４時間後に生じたところの、平衡値に達したときの重量（Ｗ2）を記録した。平衡含水率は[Ｗ2−Ｗ1／Ｗ2]ｘ１００％で算出した。
【００２５】
統計的解析
ｎ＝５の場合の機械テストを除き、実験は全て３回行われた。データは平均±標準偏差で表現した。分散の単一要因解析（ANOVA）を利用して結果の統計的重みの評価を行った。
【００２６】
結果
１５００の平均分子量（マクロ分子鎖あたり平均９．１のフマラート二重結合に対応）及び１．８７の多分散指数(polydispersity index)を有するＰＰＦが６時間のエステル交換化の後に得られた。陽子ＮＭＲデータは、1H-NMR (250 MHz, CDCl3):δ1.28(m, CH3), 4.26(m, CH2), 5.27(m, CH), 6.84(bs, CH=)であった。ビニル陽子のメチル陽子に対する積分比は２：３．４であった。
【００２７】
重合の間の温度増加は注射可能な、本来の場所での(in situ)重合可能配合についての重要な関心事である。以下の表２に示すように、最高架橋温度はＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの二重結合比もしくはβ−ＴＣＰ含有量によって影響されなかった（p＞0.05）。テストされた８つの配合についての生体内架橋のための最大温度増加は１．５゜Ｃであり、テストされた配合については平均で３９．７゜Ｃが算出された。このような比較的小さな温度増加は本配合を本来の場所での（in situ）重合に非常に適したものとし、同様な条件でテストされた従来のポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）骨セメントについて報告されている９４゜Ｃよりも非常に低くなっている。この結果はまたポリ（プロピレンフマラートとエチレングリコールとの共重合体）の注射可能なヒドロゲルについての結果と合致するものである。温度増加が最少であることによってまた、本配合が細胞及び／もしくは生体活性分子或いは薬剤のためのキャリヤとして理想的に利用できることとなっている。その理由は、過剰な温度増加は細胞を死なせたり薬剤の生体活性を失わせることがあるからである。
【００２８】
表２
８つの組成配合物についての最高架橋温度及びゲル点
データはｎ＝３についての平均±標準偏差で表した
【表２】
0004644374.tif 000003
【００２９】
振動プログラムに基づいて測定したゲル点データも表２に示されている。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比とβ−ＴＣＰ含有量とはゲル点に対して影響をもたず（p＞0.05）、このゲル点は８．０±１．０〜１２．３±２，２分で変動し、これは臨床的利用に望ましい５〜１５分の範囲内のものであり、β−ＴＣＰ含有量によっては影響されなかった（p＞0.05）。また、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の増加に伴うゲル点の減少は大きなものではなかった（p＞0.05）。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の増加はメタクリレートの活性二重結合の数を増加するであろうし、これによって架橋の時間枠が減少するばかりでなくフマラート二重結合の相対的密度が減少する。
【００３０】
ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の増加により、図２及び図３に示すように被テスト品がドライかウェットかに拘わらず（p＞0,05）、ネットワーク及び架橋組成物の降伏点における圧縮強度と圧縮モジュラスの両方の増加が生じた。図２及び図３は、β−ＴＣＰ（３３重量％）を導入した組成物について（■，■）及び、β−ＴＣＰのない架橋ポリマについて（○，●）の、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの二重結合比に対する、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの降伏点における圧縮強度と圧縮モジュラスとの依存性をそれぞれ示している。ドライ（○、□）及びウェット（●，■）の両方がテストされた。誤差の棒線はｎ＝５についての平均±標準偏差を示している。
【００３１】
β−ＴＣＰの導入によって機械的特性がさらに高まった（p＜0.05）。テストしたドライ品のネットワークの降伏点における圧縮強度は５．９±１．０〜１１.２±２．２ＭPaの範囲であり、一方β−ＴＣＰを導入した架橋組成物においては７．８±０．１〜１２．６±０．８ＭPaであった。圧縮モジュラスはβ−ＴＣＰなしの試料及びβ−ＴＣＰを導入した試料について、それぞれ３０．２±３．５〜５８．４±６．２ＭPa及び４１．４±１．０〜７６．０±１．３ＭPaの範囲であった。テストされたウエットなネットワーク及びβ−ＴＣＰを含む組成物の降伏点における圧縮強度と圧縮モジュラスはテストされたドライ試料の対応する値よりも低いものであった。例えば、ウェット状態におけるβ−ＴＣＰなしの試料の降伏点における圧縮強度は２．２±０．５〜３．５±０．５ＭPaの範囲であった。ＰＥＧは親水性ポリエーテルであり、これをＰＰＦネットワークに導入すると機械的特性が減少したヒドロゲルを形成する。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ架橋組成物の機械的特性のβ−ＴＣＰによる補強はテストされたウェットな試料については大きなものではなかった。
【００３２】
図４に示すように、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの平衡水含有率はＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比が０．３８〜１．８８に増加するに伴って２１．７±０．２〜３０．７±０．２％増加した。図４はβ−ＴＣＰを導入したＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワーク（■）及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマ（○）の含水率を、ＰＢＳにおける平衡後のＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の関数として示したものである。誤差の棒線はｎ＝３についての平均±標準偏差を示している。架橋組成物へのβ−ＴＣＰの導入によりそれらの含水率が減少した（p＜0.05）。
【００３３】
ＰＰＦを製造するための本方法によって触媒の添加をなくすることができ、このような触媒はさもなければＰＦＦとの架橋組成物に不純物として入り込むものである。さらに、触媒がないことによってＰＰＦ合成の際のフマラート二重結合の反応が最少になる。ＰＰＦの陽子ＮＭＲスペクトラムによって、２：３．４のビニル陽子とメチル陽子との積分比が示され、これは平均分子量から算出した比である２：３．３３に非常に近くいので、ＰＰＦ不飽和のロスがないことを示している。
【００３４】
ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの架橋密度はＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比とともに増加し、これによってＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワーク及び架橋組成物の機械的特性が向上する。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの機械的特性はＰＥＧ−ＤＭＡ自己重合を示唆するものではなかった。この現象は長い架橋の形成のために、Ｎ−ビニルピロリドンと架橋したＰＰＦネットワークにおいて生じ得るものである。架橋時においては明白な体積変化は観察されなかった。
【００３５】
このように、ＰＰＦをＰＥＧ−ＤＭＡと架橋して、生体分解可能なヒドロゲルを形成し、その機械的特性をＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比を変えることで適合させることができる。多孔性ヒドロゲルの機械的特性はヒトの小柱骨との代替に不十分であることは分かるが、注射可能で本来の場所に（in situ）架橋可能なヒドロゲルは軟骨のような軟質整形外科組織の加工技術について有望性を有するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ＰＰＦのＰＥＧ−ＤＭＡとの架橋について起こりうる反応の仕組みを示す概略化学反応図である。
【図２】  ドライ品及びウェット品の両方の、β−ＴＣＰ（３３重量％）を導入した組成物及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマについての、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物の二重結合比に対する、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの降伏点における圧縮強度の依存性を示す図である。
【図３】  ドライ品及びウェット品の両方の、β−ＴＣＰ（３３重量％）を導入した組成物及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマについての、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比に対する、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの圧縮モジュラス依存性を示す図である。
【図４】  ＰＢＳにおける平衡後のＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比を関数とする、β−ＴＣＰを導入したＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマの含水率を示す図である。
【図１】
0004644374.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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