(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＡＰ−１インヒビターを活性成分として含む、血管透過性亢進疾患の治療のための医薬組成物であって、
血管透過性亢進疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、眼瞼浮腫、網膜浮腫、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、浮腫性硬化症または脈管神経症性浮腫、であり、
ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式の化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩である、医薬組成物：式：
【化１】
0004758337.tif 000060
［ここで
１，３−チアゾール環は、
（１）ハロゲン；
（２）アルコキシカルボニル；
（３）メチルスルホニルで置換されていてもよいアリール；
（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基；
（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリール［式中、ｋは、０〜６の整数であり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリールからなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−複素環（式中、ｍは、０〜６の整数である）の基；
（７）式：−ＣＯ−複素環［式中、複素環は、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、オキソおよび式：−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（８）式：−（ＣＨ２）ｎ−アリール［式中、ｎは、１〜６の整数であり；当該アリールは、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環［式中、ｏは、０〜６の整数であり；複素環は、オキソ；−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯ−（複素環）（式中、複素環は、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい）；および式：−ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊ［式中、ｐは、０〜６の整数であり；Ｒｉは、水素、アシル、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは、水素、アシル、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｃ１−６アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（１１）式：−ＣＯＮ（ＨまたはＣ１−６アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔ［式中、ｑは、０〜６の整数であり；Ｒｍは、水素、アラルキルまたはアルキルであり、これらは−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；Ｔは、水素；式：−ＣＯＮＲｎＲｏ（式中、Ｒｎは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐ（式中、Ｒｐは、Ｃ１−６アルキルまたはアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）の基；−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）の基；−複素環（式中、複素環は、１〜３個のオキソを有していてもよい）の基；または−ＣＯ−（複素環）の基である］の基；ならびに
（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕ（式中、ｒは、１〜６の整数であり；Ｒｔは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基
から選択される置換基によって５位で置換されていてもよく；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；かつ
Ｚは、式：
【化２】
0004758337.tif 000061
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、Ｃ１−６アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；かつ
Ｅは、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、または
【化３】
0004758337.tif 000062
であり
ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２またはＣ１−６アルキルである。
【請求項２】
式において、Ｚが、以下の式の基である、請求項１に記載の組成物：
【化４】
0004758337.tif 000063
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化５】
0004758337.tif 000064
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２またはＣ１−６アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化６】
0004758337.tif 000065
である。
【請求項３】
式において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化７】
0004758337.tif 000066
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化８】
0004758337.tif 000067
である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
血管透過性亢進疾患の治療のための医薬を製造するためのＶＡＰ−１インヒビターの使用であって、
血管透過性亢進疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、眼瞼浮腫、網膜浮腫、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、浮腫性硬化症または脈管神経症性浮腫であり、
ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式の化合物；
またはそれらの医薬上許容可能な塩である、使用:
式：
【化９】
0004758337.tif 000068
［式中、
１，３−チアゾール環は、
（１）ハロゲン；
（２）アルコキシカルボニル；
（３）メチルスルホニルで置換されていてもよいアリール；
（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基；
（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリール［式中、ｋは、０〜６の整数であり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリールからなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−複素環（式中、ｍは、０〜６の整数である）の基；
（７）式：−ＣＯ−複素環［式中、複素環は、−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、オキソおよび式：−ＣＯＮＲｃＲｄ（式中、Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（８）式：−（ＣＨ２）ｎ−アリール［式中、ｎは、１〜６の整数であり；当該アリールは、−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆ（式中、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環［式中、ｏは、０〜６の整数であり；複素環は、オキソ；−ＣＯ−（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）；−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）；−ＣＯ−（複素環）（式中、複素環は、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい）；および式：−ＣＯＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊ［式中、ｐは、０〜６の整数であり；Ｒｉは、水素、アシル、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは、水素、アシル、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｃ１−６アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌ（式中、Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよい］の基；
（１１）式：−ＣＯＮ（ＨまたはＣ１−６アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔ［式中、ｑは、０〜６の整数であり；Ｒｍは、水素、アラルキルまたはアルキルであり、これらは−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；Ｔは、水素；式：−ＣＯＮＲｎＲｏ（式中、Ｒｎは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐ（式中、Ｒｐは、Ｃ１−６アルキルまたはアラルキルである）の基；−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）の基；−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）の基；−複素環（式中、複素環は、１〜３個のオキソを有していてもよい）の基；または−ＣＯ−（複素環）の基である］の基；ならびに
（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕ（式中、ｒは、１〜６の整数であり；Ｒｔは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアラルキルである）の基
から選択される置換基によって５位で置換されていてもよく；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；かつＺは、式：
【化１０】
0004758337.tif 000069
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、Ｃ１−６アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、Ｃ１−６アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；かつ
Ｅは、アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、または
【化１１】
0004758337.tif 000070
であり
ここで、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２またはＣ１−６アルキルである。
【請求項７】
式において、Ｚが、以下の式の基である、請求項６に記載の使用：
【化１２】
0004758337.tif 000071
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【化１３】
0004758337.tif 000072
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２またはＣ１−６アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１４】
0004758337.tif 000073
である。
【請求項８】
式において、Ｒ２が、以下の式の基：
【化１５】
0004758337.tif 000074
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−またはＣ１−６アルキレンであり、そしてＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【化１６】
0004758337.tif 000075
である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはそれらの医薬上許容可能な塩である、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管接着タンパク質−１（vascular adhesion protein-1）（以下、ＶＡＰ−１と略記する）は、ヒト血漿に豊富にあるアミンオキシダーゼ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ））であり、そして炎症領域の血管内皮および血管平滑筋において、著しく増大した発現を示す。ＶＡＰ−１の生理学的役割は、最近になるまで明らかではなかったが、ＶＡＰ−１遺伝子が１９９８年にクローニングされ、そしてＶＡＰ−１は、炎症性サイトカインによる発現の調節下で、接着分子として、リンパ球およびＮＫ細胞のローリングおよび移動を調節する膜タンパク質であることが報告されている。基質となるアミンは知られていないが、生体の任意の部位で生成されるメチルアミンであると考えられている。分子におけるアミンオキシダーゼ活性により生成される過酸化水素およびアルデヒド類が、接着活性の重要な因子であることもまた知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、血漿におけるＶＡＰ−１酵素活性と、血管透過性との間の関係は、これまで知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、血漿におけるＶＡＰ−１酵素活性と血管透過性とが相関し、それ故、ＶＡＰ−１インヒビターが、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の予防または治療に有用であることを見出し、そして本発明を完成させた。従って、本発明は、以下を提供する。
【０００５】
（１）  血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を治療する方法であって、該方法は、治療の必要な被検体に、該疾患について該被検体を治療するのに十分な量の血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）インヒビターを投与する工程を含む、方法。
（２）  前記疾患が粘膜における疾患である、（１）に記載の方法。
（３）  前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、（２）に記載の方法。
（４）  （１）に記載の方法であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、方法。
（５）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、以下の式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）と言及することもある］；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、（１）に記載の方法：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ    （Ｉ）
ここで、Ｒ１はアシルであり；
Ｘは、置換されてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基であり：
【０００６】
【化１】
0004758337.tif 000002
【０００７】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【０００８】
【化２】
0004758337.tif 000003
【０００９】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
（６）  式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、（５）に記載の方法：
【００１０】
【化３】
0004758337.tif 000004
【００１１】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【００１２】
【化４】
0004758337.tif 000005
【００１３】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００１４】
【化５】
0004758337.tif 000006
【００１５】
である。
（７）  式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【００１６】
【化６】
0004758337.tif 000007
【００１７】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００１８】
【化７】
0004758337.tif 000008
【００１９】
である、（６）に記載の方法。
（８）  式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよい、チアゾールから誘導される二価の残基である、（５）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、（１）に記載の方法。
（１０）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、（１）に記載の方法。
（１１）  ＶＡＰ−１インヒビターを活性成分として含む、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療のための医薬組成物。
（１２）  前記疾患が粘膜における疾患である、（１１）に記載の組成物。
（１３）  前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、（１２）に記載の組成物。
（１４）  （１１）に記載の組成物であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、組成物。
（１５）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、化合物（Ｉ）；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、（１１）に記載の組成物。
（１６）  式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、（１５）に記載の組成物：
【００２０】
【化８】
0004758337.tif 000009
【００２１】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【００２２】
【化９】
0004758337.tif 000010
【００２３】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００２４】
【化１０】
0004758337.tif 000011
【００２５】
である。
（１７）  式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【００２６】
【化１１】
0004758337.tif 000012
【００２７】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００２８】
【化１２】
0004758337.tif 000013
【００２９】
である、（１６）に記載の組成物。
（１８）  式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよい、チアゾールから誘導される二価の残基である、（１５）〜（１７）のいずれかに記載の組成物。
（１９）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、（１１）に記載の組成物。
（２０）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、（１１）に記載の組成物。
（２１）  血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療のための医薬を製造するためのＶＡＰ−１インヒビターの使用。
（２２）  前記疾患が粘膜における疾患である、（２１）に記載の使用。
（２３）  前記粘膜が、口腔、皮膚、耳鼻または気道の粘膜である、（２２）に記載の使用。
（２４）  （２１）に記載の使用であって、前記疾患が、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状、紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎、脈管神経症性浮腫、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎または中耳炎である、使用。
（２５）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、化合物（Ｉ）；またはその誘導体；あるいはそれらの医薬上許容可能な塩である、（２１）に記載の使用。
（２６）  式（Ｉ）において、Ｚが、以下の式の基である、（２５）に記載の使用：
【００３０】
【化１３】
0004758337.tif 000014
【００３１】
ここで、Ｒ２は、以下の式の基：
【００３２】
【化１４】
0004758337.tif 000015
【００３３】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；
−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００３４】
【化１５】
0004758337.tif 000016
【００３５】
である。
（２７）  式（Ｉ）において、Ｒ２が、以下の式の基：
【００３６】
【化１６】
0004758337.tif 000017
【００３７】
（ここで、Ｇは、結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は、水素または低級アルキルである）；
−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００３８】
【化１７】
0004758337.tif 000018
【００３９】
である、（２６）に記載の使用。
（２８）  式（Ｉ）において、Ｒ１が、アルキルカルボニルであり、そしてＸが、メチルスルホニルベンジルにより置換されていてもよい、チアゾールから誘導される二価の残基である、（２５）〜（２７）のいずれかに記載の使用。
（２９）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、もしくは
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、（２１）に記載の使用。
（３０）  前記ＶＡＰ−１インヒビターが、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
またはその誘導体；
あるいは、それらの医薬上許容可能な塩である、（２１）に記載の使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、血漿におけるＶＡＰ−１酵素活性と血管透過性とが相関しており、そのため、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１；セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）または銅含有アミンオキシダーゼともいう）のインヒビターが、血管透過性亢進疾患（vascular hyperpermeable disease）（黄斑浮腫を除く）の治療または改善に有効であるという発見に基づく。従って、本発明は、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療のための方法を提供する。「血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を治療すること」および「血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療」とは、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の予防、改善、防止および治癒を含み得る目的のために、ＶＡＰ−１阻害活性を有する化合物を、被検体に投与することを含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、「被検体」とは、本発明におけるＶＡＰ−１インヒビターを投与するターゲットを意味し、具体的には、ヒト、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどの任意の動物（特に、ヒト）である。本発明の方法によって治療される血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）としては、例えば、眼、皮膚、耳鼻、気道などの粘膜における疾患などの、増大した血管透過性によって引き起こされる／増大した血管透過性を伴う疾患が挙げられる。その例としては、加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜症、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、タイゲソン角膜炎（Thygeson keratitis）、進行性モーレン潰瘍、細菌感染またはウイルス感染によって、および眼科手術によって起こる眼炎症性疾患、眼の物理的な損傷によって起こる眼炎症性疾患、並びに、痒み、発赤、浮腫および潰瘍を含む眼炎症性疾患によって起こる症状などの眼粘膜における疾患；紅斑、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、環状紅斑、浮腫性硬化症、皮膚炎および脈管神経症性浮腫などの皮膚粘膜疾患；並びに、喉頭浮腫、声門浮腫、声門下喉頭炎、気管支炎、鼻炎、咽頭炎、副鼻腔炎、喉頭炎および中耳炎などの、粘膜（例えば、耳鼻、気道など）における疾患が挙げられる。
【００４１】
本方法は、ＶＡＰ−１インヒビターを、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を治療するのに十分な量で投与することを含む。安全かつ効果的である限り、あらゆるＶＡＰ−１インヒビターを、本発明の方法において用いることができる。ここで、「ＶＡＰ−１インヒビター」は、ＶＡＰ−１の酵素活性を、その作用機序のあらゆる時点において阻害するような化合物を言及するのに用いられ、かかる化合物全てを包含することを意図する。
【００４２】
本発明におけるＶＡＰ−１インヒビターとしては、例えば、
以下の式（Ｉ）［化合物（Ｉ）］で表される化合物；またはその誘導体；
あるいはその医薬上許容可能な塩、が挙げられる：
Ｒ１−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ      （Ｉ）
ここで、
Ｒ１は、アシルであり；
Ｘは、置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基であり；
Ｙは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは−ＣＯＮＨ−であり；そして
Ｚは、以下の式の基：
【００４３】
【化１８】
0004758337.tif 000019
【００４４】
ここで、Ｒ２は、式：−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅの基であり；
ここで、Ａは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＳＯ２−であり；
Ｂは、結合、低級アルキレン、−ＣＯ−または−Ｏ−であり；
Ｄは、結合、低級アルキレン、−ＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨ−であり；そして
Ｅは、保護されていてもよいアミノ、−Ｎ＝ＣＨ２、
【００４５】
【化１９】
0004758337.tif 000020
【００４６】
であり；
ここで、Ｑは、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルチオまたは−ＮＨ−Ｒ４であり；
ここで、Ｒ４は、水素、−ＮＨ２または低級アルキルである。
【００４７】
化合物（Ｉ）の各基の定義を以下に示す。
適切な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
用語「低級」は、他に定めない限り、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を意図するのに用いられる。
適切な「低級アルキル」としては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキルである。
適切な「低級アルキルチオ」としては、上記低級アルキルを含む低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオ）が挙げられる。
【００４８】
適切な「低級アルキレン」としては、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、エチリデンおよびプロピリデン）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
適切な「低級アルケニレン」としては、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ２−Ｃ４アルケニレンである。
上記低級アルケニレンは、それぞれＥ体またはＺ体であってもよい。従って、当業者は、低級アルケニレンが２個またはそれ以上の二重結合を有する場合は、低級アルケニレンが全てのＥ−構造およびＺ−構造を含むことを理解する。
【００４９】
適切な「アリール」としては、Ｃ６−Ｃ１０アリール（例、フェニルおよびナフチル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはフェニルである。当該「アリール」は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない。
適切な「アラルキル」としては、アリール部位が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部位が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−フェニルペンチル）が挙げられる。
「保護されていてもよいアミノ」は、アミノ基が、自体公知の方法、例えば、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などに従って、適切な保護基で保護されていてもよいことを意味する。適切な「保護基」としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（すなわち、Ｂｏｃ）、後述のアシル基、置換または非置換のアリール（低級）アルキリデン［例、ベンジリデン、ヒドロキシベンジリデンなど］、モノ−、ジ−またはトリフェニル（低級）アルキルなどのアリール（低級）アルキル［例、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなど］などが挙げられる。
適切な「保護されていてもよいアミノ」としては、アミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（すなわち、−ＮＨＢｏｃ）が挙げられる。
【００５０】
適切な「複素環」としては、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」が挙げられる。
適切な「芳香族複素環」としては、炭素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環が挙げられ、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
適切な「非芳香族複素環」としては、炭素原子に加えて窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族複素環が挙げられ、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソラン、オキサゾリジン、チアゾリジン、トリアゾリジンなどが挙げられる。
【００５１】
適切な「アシル」としては、１〜２０個の炭素原子を有するアシル（例、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルキルオキシカルボニル）が挙げられる。
適切な「アルキルカルボニル」としては、アルキル部位が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびヘプタノイル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはＣ１−Ｃ４アルキル−カルボニルである。
【００５２】
適切な「アリールカルボニル」としては、アリール部位が６〜１０個の炭素原子を有する［すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］アリールカルボニル（例、ベンゾイルおよびナフトイル）が挙げられる。
適切な「アルコキシカルボニル」としては、アルコキシ部位が１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル）が挙げられ、なかでもより好ましいものはアルコキシ部位が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである。
適切な「アラルキルオキシカルボニル」としては、アリール部位が６〜１０個の炭素原子を有し［すなわち、アリール部位が上記「アリール」のＣ６−Ｃ１０アリールである］、かつアルキル部位が１〜６個の炭素原子を有する［すなわち、アルキル部位が上記「低級アルキル」のＣ１−Ｃ６アルキルである］アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、４−フェニルブチルオキシカルボニルおよび５−フェニルペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【００５３】
「置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基」の適切な「チアゾールから誘導された二価の残基」としては、
【００５４】
【化２０】
0004758337.tif 000021
【００５５】
が挙げられる。
「チアゾール」は１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
上記「置換されていてもよいチアゾール」の適切な「置換基」としては、例えば、以下がが挙げられる：
（１）上記で定義したハロゲン；
（２）上記で定義したアルコキシカルボニル（例、エトキシカルボニル）；
（３）置換されていてもよいアリール（当該アリールは、上記で定義した通りであり、置換位置は特に限定されない）（例、フェニルおよび４−（メチルスルホニル）フェニル）；
（４）式：−ＣＯＮＲａＲｂの基（ここで、Ｒａは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｂは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、ここで、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）（例、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ−ベンジルアミノカルボニル）；
（５）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−アリールの基［ここで、ｋは、０〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−ＮＯ２、−ＳＯ２−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＦ３および−Ｏ−アリール（ここで、当該アリールは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］；
（６）式：−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−複素環の基（ここで、ｍは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン）である）；
（７）式：−ＣＯ−複素環の基［ここで、当該複素環は上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン）であり、当該複素環は、−ＣＯ−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、オキソ（すなわち、＝Ｏ）および式：−ＣＯＮＲｃＲｄの基（ここで、Ｒｃは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｄは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］；
（８）式：−（ＣＨ２）ｎ−アリールの基［ここで、ｎは、１〜６の整数であり；当該アリールは、上記で定義した通りであり、−Ｓ−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＳＯ２−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＣＯ２−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）、−ＮＨＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）および式：−ＣＯＮＲｅＲｆの基（ここで、Ｒｅは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｆは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］；
（９）式：−（ＣＨ２）ｏ−複素環の基［ここで、ｏは、０〜６の整数であり；当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン）であり、オキソ（すなわち、＝Ｏ）；−ＣＯ−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＳＯ２−（低級アルキル）（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；−ＣＯ−（複素環）（ここで、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリン）であり、低級アルキルおよびハロゲン（当該低級アルキルおよびハロゲンは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）；および式：−ＣＯＮＲｇＲｈの基（ここで、Ｒｇは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｈは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］；
（１０）式：−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｉＲｊの基［ここで、ｐは、０〜６の整数であり；Ｒｉは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｊは、水素、アシル、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該アシル、低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りであり、当該低級アルキルは、式：−ＣＯＮＲｋＲｌの基（ここで、Ｒｋは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｌは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）からなる群から選択される１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない］；
（１１）式：−ＣＯＮ（Ｈまたは低級アルキル）−（ＣＨＲｍ）ｑ−Ｔの基［ここで、ｑは、０〜６の整数であり；当該低級アルキルは、上記で定義した通りであり；Ｒｍは、水素、上記で定義したアラルキルまたは上記で定義したアルキルであり、これらは−ＯＨおよび−ＣＯＮＨ２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、置換位置は特に限定されない；Ｔは、水素；式：−ＣＯＮＲｎＲｏの基（ここで、Ｒｎは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｏは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）；式：−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｐの基（ここで、Ｒｐは、上記で定義した低級アルキルまたは上記で定義したアラルキルである）；式：−ＮＨ−ＳＯ２−（低級アルキル）の基（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；式：−ＳＯ２−（低級アルキル）の基（ここで、当該低級アルキルは、上記で定義した通りである）；式：−複素環の基（ここで、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピリジン、ピロリジンおよびモルホリン）であり、１〜３個の置換基（例、オキソ（すなわち、＝Ｏ））を有していてもよく、置換位置は特に限定されない）；または式：−ＣＯ−（複素環）の基（ここで、当該複素環は、上記で定義した通り（例、ピペリジンおよびモルホリン）である）である］；ならびに
（１２）式：−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−ＮＲｔＲｕの基（ここで、ｒは、１〜６の整数であり；Ｒｔは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒｕは、水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルであり、当該低級アルキル、アリールおよびアラルキルは、上記で定義した通りである）。
【００５６】
アリールまたは複素環上の置換位置は、その任意の適切な位置であるが、特に限定されない。
上記「置換されていてもよいチアゾール」の好ましい「置換基」は、メチルスルホニルベンジルである。
化合物（Ｉ）のフェニル上のＲ２の置換位置は、特に限定されない。
【００５７】
Ｚが、式：
【００５８】
【化２１】
0004758337.tif 000022
【００５９】
の基である場合、当該基上の置換位置は、特に限定されない。
【００６０】
【化２２】
0004758337.tif 000023
【００６１】
が特に好ましい。
【００６２】
化合物（Ｉ）に含まれるアミノ（すなわち、−ＮＨ２）、イミノ（すなわち、＝ＮＨまたは−ＮＨ−）などにおける窒素原子はいずれも、当業者に公知の方法、例えば、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などに従って保護されてもよい。
化合物（Ｉ）が構造中に不斉炭素原子を有する場合、当業者は、化合物（Ｉ）が全ての立体異性体を包含することを理解する。
【００６３】
例えば、化合物（Ｉ）およびその誘導体、またはＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）を阻害したことが報告されている化合物としては、フルオロアリルアミン誘導体、セミカルバジド誘導体、ヒドラジド誘導体、ヒドラジノ誘導体、１，３，４−オキサジアジン誘導体、２，６−ジエトキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−プロポキシ）ベンジルアミン、２，６−ジイソプロポキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−ブトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメチル）ベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−ｎ−プロピルベンジルアミン、２，６−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルアミンなどを挙げることができる。
【００６４】
上記化合物は、次のように例示することができる。
１）ＷＯ９３／２３０２３に記載のフルオロアリルアミン誘導体、セミカルバジド誘導体およびヒドラジド誘導体、
２）ＷＯ０２／０２０９０に記載のヒドラジノ誘導体、
３）ＷＯ０２／０２５４１に記載の１，３，４−オキサジアジン誘導体、
４）ＷＯ０２／３８１５３に記載の４−アルキル−５−アルコキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体、
５）米国特許第４，８８８，２８３号に記載の２，６−ジエトキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−プロポキシ）ベンジルアミン、２，６−ジイソプロポキシベンジルアミン、２，６−ジ（ｎ−ブトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメトキシ）ベンジルアミン、２，６−ビス（メトキシメチル）ベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−ｎ−プロピルベンジルアミンおよび２，６−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルアミン。
【００６５】
本発明でＶＡＰ−１インヒビターとして例示された化合物およびＷＯ９３／２３０２３号でＳＳＡＯインヒビターとして例示された化合物（例、Lyles et al. (Biochem. Pharmacol. 36:2847, 1987）ならびに米国特許第４６５０９０７号、米国特許第４９１６１５１号、米国特許第４９４３５９３号、米国特許第４９６５２８８号、米国特許第５０２１４５６号、米国特許第５０５９７１４号、米国特許第４６９９９２８号、欧州特許出願第２９５６０４号、欧州特許出願第２２４９２４号および欧州特許出願第１６８０１３号に記載された化合物）もまたＶＡＰ−１インヒビターに包含される。
【００６６】
上記化合物のうち、好ましいのは化合物（Ｉ）であり、
より好ましくは、Ｚが、以下の式の基である式（Ｉ）の化合物であり：
【００６７】
【化２３】
0004758337.tif 000024
【００６８】
[ここで、Ｒ２が、以下の式の基：
【００６９】
【化２４】
0004758337.tif 000025
【００７０】
（ここで、Ｇは結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；−ＮＨ２；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００７１】
【化２５】
0004758337.tif 000026
【００７２】
である]；
さらにより好ましくは、Ｒ２が以下の式の基：
【００７３】
【化２６】
0004758337.tif 000027
【００７４】
（ここで、Ｇは結合、−ＮＨＣＯＣＨ２−または低級アルキレンであり、そしてＲ４は水素、−ＮＨ２または低級アルキルである）；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮＨ２；−ＣＨ２ＯＮ＝ＣＨ２；
【００７５】
【化２７】
0004758337.tif 000028
【００７６】
である化合物、
そして、さらにより好ましくは、Ｒ１がアルキリカルボニルであり、そしてＸがメチルスルホニルベンジルおよびその誘導体によって置換されていてもよいチアゾールから誘導された二価の残基である化合物である。
【００７７】
上記化合物（Ｉ）のうち、好適な具体的化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（以下、化合物Ａという；製造例１を参照）、
Ｎ−[４−（２−｛４−[（アミノオキシ）メチル]フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル]アセトアミド（以下、化合物Ｂという；製造例１６を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例４８を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例５０を参照）、
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（製造例５８を参照）および
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（製造例１１０を参照）、
特に、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
ならびにそれらの誘導体。
【００７８】
用語「誘導体」は、元の化合物から誘導される全ての化合物を包含することを意図する。
本発明では、ＶＡＰ−１インヒビターは、プロドラッグとして被検体に投与することができる。用語「プロドラッグ」は、投与被検体の体内でＶＡＰ−１インヒビターに変換する全ての化合物を包含することを意図する。当該プロドラッグは、ＶＡＰ−１インヒビターの任意の医薬上許容可能なプロドラッグであってもよい。さらに、ＶＡＰ−１インヒビターは、医薬上許容可能な塩として投与被検体に投与することもできる。
本発明のＶＡＰ−１インヒビターの医薬上許容可能な塩は、非毒性であり、無機塩基または有機塩基との塩［例、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、およびアミン塩（例、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩など）］などで例示される医薬上許容可能な通常の塩である。
ＶＡＰ−１インヒビターは、医薬上許容可能な酸付加塩として処方することもできる。医薬組成物に用いるための医薬上許容可能な酸付加塩の例としては、鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から誘導される塩、および有機酸（例、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸））から誘導される塩が挙げられる。
【００７９】
式（Ｉ）で表されるＶＡＰ−１インヒビターの医薬上許容可能な塩としては、（モノ−、ジ−またはトリ−）塩酸塩およびヨウ化水素酸塩、特に塩酸塩のような医薬上許容可能な酸付加塩が好ましい。
上記ＶＡＰ−１インヒビターは、市販のものであってもよいし、または公知の参考文献に基づいて製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）、特に化合物Ａ：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよび化合物Ｂ：Ｎ−[４−（２−｛４−[（アミノオキシ）メチル]フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル]アセトアミドは、後述の製造方法に従って合成することができる。
市販のものではないこれらの化合物またはその誘導体は、当該分野で公知の有機合成方法を用いて製造することができる。
ＶＡＰ−１インヒビターまたはその医薬上許容可能な塩は、本発明の方法に従って、任意の適切な経路により投与することができる。適切な投与経路としては、全身投与（例、経口投与または注射による投与）、局所投与、眼周囲投与（例、テノン嚢下投与）、結膜下投与、眼内投与、硝子体内投与、眼房内（intracameral）投与、網膜下投与、脈絡膜上（suprachoroidal）投与および眼球後投与が挙げられる。ＶＡＰ−１インヒビターが投与される様式は、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の処置が、予防的であるか、または治療的であるかに、ある程度依存する。
【００８０】
ＶＡＰ−１インヒビターは、好ましくは、哺乳動物、特にヒトのような被検体が、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）のリスクを有すると判断された後に可能な限り速やかに投与される（予防的処置）か、あるいは当該被検体が血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を発症し始めた後に可能な限り速やかに投与される（療法的処置）。処置は、用いられる特定のＶＡＰ−１インヒビター、投与されるＶＡＰ−１インヒビターの量、投与の経路、原因、および必要に応じて血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の自覚の程度にある程度依存する。
当業者は、本発明の方法において有用なＶＡＰ−１インヒビターを投与する適切な方法を利用できることを理解する。特定のＶＡＰ−１インヒビターを投与するのに１を超える経路を用いることができるが、特定の経路は、別の経路よりもより迅速かつより効果的な反応を提供し得る。従って、記載された投与の経路は単なる例示であり、決してこれらに限定されるものではない。
本発明によれば、ヒトを含む動物、特にヒトのような投与被検体に投与されるＶＡＰ−１インヒビターの用量は、適当な期間にわたって被検体に所望の反応をもたらすのに十分であるべきである。当業者は、用量は、用いられる特定のＶＡＰ−１インヒビターの強度、被検体の、年齢、種、症状または疾患の状態および体重、ならびに血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の程度を含む、種々の要因に依存することを理解する。用量のサイズはまた、投与の、経路、タイミングおよび頻度、ならびに特定のＶＡＰ−１インヒビターの投与および所望の生理学的効果に伴って起こり得る任意の有害な副作用の、存在、性質、および程度にも依存する。当業者は、種々の症状または疾患の状態は、複数回の投与を伴う長期の処置を必要とし得ることを理解する。
【００８１】
適切な用量および投与計画は、当業者に公知の通常の範囲で見出される技術により決定することができる。一般的には、処置は、化合物の最適用量よりも少ない用量を用いて開始される。その後、この状況下で最適な効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。
一般に、ＶＡＰ−１インヒビターは、０．００１μｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与され得、１日当たり単回用量もしくは２〜４回の用量で、または持続的様式で行われる。
本発明の方法で用いるための医薬組成物は、好ましくは、「医薬上許容可能な担体」、および活性成分として、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を予防的または治療的に処置するのに十分な量のＶＡＰ−１インヒビターを含む。担体は、任意の通常用いられるものであってもよく、これは物理化学的な検討事項（例、溶解度、および当該化合物との反応性の欠如）、および投与の経路によってのみ限定される。
【００８２】
組成物におけるＶＡＰ−１インヒビターの量は、組成物の処方によって変化し得るが、通常０．００００１〜１０．０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、さらに好ましくは０．００１〜１重量％であり得る。
【００８３】
ＶＡＰ−１インヒビターは、所望のＶＡＰ−１阻害作用を達成するために種々の様式で投与することができる。ＶＡＰ−１インヒビターは、単独でまたは医薬上許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて投与することができ、その特性および性質は、選択されたインヒビターの溶解度および化学的特性、選択された投与経路および標準的な医薬のプラクティスによって決定される。ＶＡＰ−１インヒビターは、固体剤形（例、カプセル、錠剤、散剤）または液体形態（例、溶液または懸濁液）で経口投与され得る。当該インヒビターはまた、無菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に注射され得る。固体経口剤形は、通常の賦形剤（例、ラクトース、スクロース、ステアリン酸マグネシウム、樹脂、および同類の材料）を含み得る。液体経口剤形は、種々の香料添加剤、着色剤、保存剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁剤を含み得る。非経口製剤は、無菌の水性もしくは非水性の溶液または懸濁液であり、特定の種々の保存剤、安定化剤、緩衝化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含み得る。必要に応じて、生理食塩水またはグルコースのような添加剤を添加して、溶液を等張性にしてもよい。
【００８４】
本発明の方法はまた、他の医薬上活性な化合物の同時投与を含み得る。「同時投与」は、上述のＶＡＰ−１インヒビターの投与の前に、同時に（例えば、同一の製剤中または別の製剤中でＶＡＰ−１インヒビターと組み合わせて）、あるいは投与後に、投与することを意味する。例えば、コルチコステロイド、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンもしくはトリアムシノロンアセチニド、または非コルチコステロイド抗炎症性化合物（例、イブプロフェンまたはフルビプロフェン）を同時投与することができる。同様に、ビタミンおよびミネラル（例、亜鉛）、抗酸化剤（例、カロテノイド（例、キサントフィルカロテノイド様ゼアキサンチンまたはルテイン））ならびに微量栄養素を同時投与することができる。
さらに、本発明は、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）を治療するための薬剤を製剤するための、ＶＡＰ−１インヒビターの使用を提供する。
【００８５】
化合物（Ｉ）の製造方法
化合物（Ｉ）は、以下の手順によって製造されるが、当該手順には限定されない。当業者は、自体公知の通常の方法に従って手順を改変できることを理解する。
【００８６】
手順Ａ：Ｙが結合である化合物（Ｉ）の合成
【００８７】
【化２８】
0004758337.tif 000029
【００８８】
［ここで、
Ｌ１は、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）などの脱離基であり；
Ｚは、上記で定義した通りであり；
Ｘは、上記で定義した通りであり、この場合、
【００８９】
【化２９】
0004758337.tif 000030
【００９０】
であり；
Ｒ１は、アシルであり；そして
Ｌ２は、−ＯＨ、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、−Ｏ−アシル（ここで、アシルは、上記で定義した通りである（例、−Ｏ−アセチルなど））などの脱離基である］。
【００９１】
チアゾール部分Ｘの形成
化合物（１）を、化合物（２）またはその塩と反応させて、化合物（３）を得る。
化合物（２）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであり得る。
化合物（１）および（２）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる（製造例１１を参照）。
反応は、通常、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、酢酸のような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（３）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶化、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、そして、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
【００９２】
アシル化
化合物（３）またはその塩を、化合物（４）と反応させて、化合物（５）を得る。Ｒ１がアシル基であるので、この反応はアシル化である。
本発明においては、通常のアシル化方法を用いることができる。
化合物（４）は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる。
反応は、通常、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
好ましくは、この反応はまた、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどのような通常の塩基の存在下で行われる。また、液体塩基を溶媒として用いることもできる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（５）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶化、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、そして、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
アシル化は、予め化合物（１）に適用してもよい。
化合物（１）、（２）、（３）または（５）中の窒素原子は、必要に応じて、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などの自体公知の方法に従って保護または脱保護してもよい。
【００９３】
手順Ｂ：Ｙが、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）のような低級アルキレン、またはビニレン（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−）のような低級アルケニレンである化合物（Ｉ）の合成、例えば、
【００９４】
【化３０】
0004758337.tif 000031
【００９５】
［ここで、Ｌ３は、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）のような脱離基であり；そして
Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである］。
【００９６】
オレフィン化合物の形成
化合物（６）またはその塩を、化合物（７）またはその塩と反応させて、オレフィン化合物（８）を得る。
化合物（６）および（７）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであり得る。
化合物（６）および（７）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる（製造例１および３を参照）。
反応は、通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさないその他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
反応はまた、通常、トリフェニルホスフィン、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの通常の塩基の存在下で行われる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（８）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶化、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、また、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
【００９７】
還元
化合物（８）またはその塩を、通常の方法に従って還元して、化合物（９）を得る。
通常の還元としては、水素化、接触水素化などが挙げられる。
なかでも、接触水素化が好ましい。
接触水素化は、パラジウムカーボン、好ましくは１０％パラジウムカーボンのような触媒の存在下で行われる。
接触水素化は、通常、テトラヒドロフラン、エタノール、酢酸エチルのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさないその他の溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
好ましくは、接触水素化はまた、酢酸、塩酸などの通常の酸の存在下でも行われる。液体の酸もまた溶媒として用いることができる。
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（９）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶化、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、そして、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
従って、化合物（１１）またはその塩は、上記と同様の様式で化合物（１０）またはその塩から製造することができる。化合物（１０）および（１１）の適切な塩は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであり得る。
【００９８】
【化３１】
0004758337.tif 000032
【００９９】
化合物（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）または（１１）中の窒素原子は、必要に応じて、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などの自体公知の方法に従って保護または脱保護され得る。
【０１００】
手順Ｃ：Ｙが−ＣＯＮＨ−である化合物（Ｉ）の合成
【０１０１】
【化３２】
0004758337.tif 000033
【０１０２】
［ここで、Ｌ４は、水素原子であるか、または上記「保護されていてもよいアミノ」に記載のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような自体公知の保護基（John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)などを参照）であり；そして
Ｒ１、ＸおよびＺは、上記で定義した通りである］。
【０１０３】
アミド化
化合物（１２）もしくはその反応性誘導体またはその塩を、化合物（１３）またはその塩と反応させて、アミド化化合物（１４）を得る。
化合物（１２）の適切な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物および活性エステルが挙げられる。
適切な例は、酸クロリド；酸アジド；置換リン酸（例、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）の酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸（例、安息香酸など）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）；またはＮ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルであってもよい。これらの反応性誘導体は、用いる化合物（１２）の種類に応じて任意に選択することができる。
【０１０４】
化合物（１２）の適切な塩およびその反応性誘導体ならびに化合物（１３）は、化合物（Ｉ）について例示したものと同じであり得る。
化合物（１２）およびその反応性誘導体ならびに化合物（１３）またはその塩は、市販のものであってもよいし、または自体公知の方法に従って製造することもできる（製造例７を参照）。
本発明では、通常のアミド化方法を用いることができる。
反応は、通常、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような通常の溶媒、および反応に悪影響を及ぼさない任意のその他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応はまた、好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）トリフェニルホスフィンのような通常の縮合剤、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミド、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンのような添加剤の存在下でも行われる。
【０１０５】
反応温度は重要ではなく、反応は、冷却下ないし加熱下で行われる。
このようにして得られた化合物（１４）は、濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、再結晶化、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の分離または精製手段により単離または精製することができ、そして、化合物（Ｉ）について例示した塩と同様の塩に変換することができる。
化合物（１２）、（１３）または（１４）中の窒素原子は、必要に応じて、John Wiley and Sonsにより刊行されたProtective Groups in Organic Synthesis (1980年)に記載の方法などの自体公知の方法に従って保護または脱保護され得る。
【実施例】
【０１０６】
本発明を、以下の製造例および実施例によってより詳細に説明するが、当該製造例および実施例は限定的なものと解釈されるべきではない。
実施例で用いた試験化合物は、製造例１で合成したＮ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（以下、化合物Ａという）および製造例１６で合成したＮ−[４−（２−｛４−[（アミノオキシ）メチル]フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル]アセトアミド（以下、化合物Ｂという）であった。
【０１０７】
製造例１：
工程１
【０１０８】
【化３３】
0004758337.tif 000034
【０１０９】
３−クロロ−２−オキソプロピル アセテート（５ｇ）およびチオ尿素（２．５ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）混合物を４時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、得られた結晶沈殿物をろ過により回収し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチルアセテート塩酸塩（３．５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 4.92(2H, s), 6.87(1H, s).
MS: 173(M+H)+
【０１１０】
工程２
【０１１１】
【化３４】
0004758337.tif 000035
【０１１２】
（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチルアセテート塩酸塩（５６ｇ）およびピリジン（４５g）のジクロロメタン（５６０ｍｌ）混合物に、アセチルクロリド（２３ｇ）を５℃で３０分間にわたって添加し、反応混合物を同温で１０分間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をイソプロピルエーテルを用いたろ過により回収し、（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチルアセテート（４７ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.29(3H, s), 5.08(2H, s), 6.93(1H, s).
MS: 215(M+H)+
【０１１３】
工程３
【０１１４】
【化３５】
0004758337.tif 000036
【０１１５】
（２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル）メチルアセテート（４６ｇ）および炭酸カリウム（３０ｇ）のメタノール（６４０ｍｌ）混合物を、常温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、不溶性の物質をろ過により除去した。得られた溶液をメタノール／クロロホルム（１／９９）を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルを用いたろ過により回収し、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３５ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 4.44(2H, d, J=5.0Hz), 5.20(1H, t, J=5.0Hz), 6.88(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS: 173(M+H)+
【０１１６】
工程４
【０１１７】
【化３６】
0004758337.tif 000037
【０１１８】
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．８ｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）およびクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解した。その後、酸化マンガン（ＩＶ）（２８．３ｇ）を窒素雰囲気下で該溶液に添加した。反応混合物を室温で７時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．０１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 195.5-199℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 8.28(1H, s), 9.79(1H, s), 12.47(1H, brs).
【０１１９】
工程５
【０１２０】
【化３７】
0004758337.tif 000038
【０１２１】
１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．９ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１９ｇ）およびＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．５ｇ）を添加し、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→（１：２）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．５９ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 155-157℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3H, s), 6.64(1H, d, J=12.5Hz), 6.71(1H, d, J=12.5Hz), 7.18(1H, s), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(2H, d, J=9.0Hz), 12.02(1H, brs).
MS: 290(M+H)+
【０１２２】
工程６
【０１２３】
【化３８】
0004758337.tif 000039
【０１２４】
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２ｇ）および１０％パラジウムカーボン（４００ｍｇ）のメタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）および酢酸（１８ｍｌ）混合物を、４気圧の水素下、常温で５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）→酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルアルコール／エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５３９．６ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 102.5-104℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.75(4H, brs), 4.82(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.69(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.07(1H, brs).
MS: 262(M+H)+
【０１２５】
工程７
【０１２６】
【化３９】
0004758337.tif 000040
【０１２７】
Ｎ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２６ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）懸濁液に、酢酸エチル（２５ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素およびシアナミド（６．３ｇ）を添加した。混合物を２６時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）の混合物に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収し、水（３００ｍｌ）およびエタノール（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］−アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１８ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.85(4H, s), 6.79(1H, s), 6.83(2H, d, J=7Hz), 7.10(2H, d, J=7Hz).
MS: 304(M+H)+
【０１２８】
製造例２:Ｎ−（４−（２−（４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．８ｇ）、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（９１８ｍｇ）、濃塩酸（０．５７ｍｌ）および２−メトキシエタノール（２８ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、１２０℃で１０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／水に溶解し、炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣をクロロホルム／メタノール（３０：１→２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで粉末化し、Ｎ−（４−（２−（４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４８４．７ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 218-219.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm):2.11(3H, s), 2.84(4H, s), 3.26(2H, t, J=7.5Hz), 3.35(2H, t, J=7.5Hz), 4.02(1H, brs), 6.71(1H, brs), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, brs), 9.25(1H, brs), 12.10(1H, brs).
MS: 347(M+H)+
【０１２９】
製造例３: Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
４−ニトロベンジルブロミド（６．３５ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．７１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物にカリウムブトキシド（３．９６ｇ）、その後製造例１の工程４と同様の方法で製造したＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５．０ｇ）を添加し、該混合物を同温で１３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、３０％酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７．８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 7.29(1H, d, J=16Hz), 7.48(1H, d, J=16Hz), 7.88(2H, d, J=7Hz), 8.22(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=290
【０１３０】
工程２
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２５０ｍｇ）、パラジウムカーボン（２５ｍｇ）およびメタノール（２．５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下常温で２時間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、イソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 5.33(2H, s), 6.55(2H, d, J=7Hz), 6.82(1H, d, J=10Hz), 6.44(1H, s), 7.09(1H, d, J=10Hz), 7.20(2H, d, J=7Hz).
MS: 260(M+H)+
【０１３１】
工程３
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ）、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（１０３ｍｇ）、塩酸（０．０６４ｍｌ）および２−メトキシエタノール（２ｍｌ）の混合物を、１２０℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エテニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm):2.27(3H, s), 3.33-3.40(2H, m), 3.57-3.65(2H, m), 6.94(1H, s), 7.05(1H, d, J=12Hz), 7.29(1H, d, J=12Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz), 7.57(2H, d, J=7Hz).
MS: 345(M+H)+
【０１３２】
製造例４:メチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩の合成
工程１
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（３００ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）氷冷溶液にベンゾイルイソチオシアネート（１８７ｍｇ）を添加し、混合物を２時間還流した。反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した結晶をろ過し、氷冷アセトンで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.25(3H, s), 2.90-3.05(4H, m), 6.51(1H, s), 7.21(2H, d, J=7Hz), 7.50-7.70(5H, m), 7.89(2H, d, J=7Hz), 9.03(1H, s), 9.12(1H, s).
MS (M+H)=425
【０１３３】
工程２
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ）、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を常温に冷却し、１Ｎ塩酸（１．２ｍｌ）で中和した。沈殿した結晶をろ過し、水で洗浄し、Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.88(4H, s), 6.75(1H, s), 7.15(2H, d, J=7Hz), 7.27(2H, d, J=7Hz), 9.60(1H, s).
MS (M+H)=321
【０１３４】
工程３
Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．０２３ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、３０分間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、メチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（１３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3H, s), 2.68(3H, s), 2.87-3.05(4H, m), 6.75(1H, s), 7.24(2H, d, J=7Hz), 7.35(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=463
【０１３５】
製造例５:Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６５ｍｇ）、エチル ２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（５６ｍｇ）、酢酸（０．１ｍｌ）、エタノール（０．９ｍｌ）の混合物を６５℃で６時間攪拌し、その後５時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿した固体をろ過し、該固体を５０％メタノール／クロロホルムに溶解した。不溶性の物質をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。固体残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm):2.11(3H, s), 2.72(4H, s), 3.33(4H, s), 6.73(1H, s), 6.85-7.08(4H, m).
MS (M+H)=330
【０１３６】
製造例６:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルプロパンアミドの合成
工程１
以下の製造例７の工程１と同様の方法で製造したエチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ）、ピリジン（１．３ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の氷冷混合物にイソブチリルクロリド（０．９１ｍｌ）を添加し、３０分間攪拌した。該混合物に飽和重炭酸水素水溶液（３０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、エチル ２−（イソブチリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.30(6H, d, J=7Hz), 1.40(3H, t, J=7Hz), 2.57-2.73(1H, m), 4.41(2H, q, J=7Hz), 7.83(1H, s), 8.98(1H, s).
MS: 243(M+H)+
【０１３７】
工程２
エチル ２−（イソブチリルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．４ｇ）およびテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）の混合物に水素化ホウ素リチウム（２５２ｍｇ）を分割して添加し、該混合物を６時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍｌ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を１０％メタノール/クロロホルム（１００ｍｌ）に懸濁し、不溶性の物質をろ過により除去した。ろ液を５％メタノール／クロロホルムを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.32(6H, d, J=5Hz), 2.58-2.73(1H, m), 4.68(2H, s), 6.82(1H, s).
MS (M+H)=200
【０１３８】
工程３
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパンアミド（５２０ｍｇ）、酸化マンガン（ＩＶ）（２．２６ｇ）、メタノール（０．５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）の混合物を常温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（３６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.13(6H, d, J=5Hz), 2.60-2.77(1H, m), 7.86(1H, s).
MS (M+H)=199
【０１３９】
工程４
４−ニトロベンジルブロミド（３８１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４６３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物にカリウムブトキシド（２３８ｍｇ）、次にＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（３５０ｍｇ）を添加し、該混合物を同温で１３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に注いだ。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、洗浄し、２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパンアミド（３６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.25(6x2/3H, d, J=5Hz), 1.30(6x1/3H, d, J=5Hz), 2.50-5.70(1H, m), 6.63(1H, s), 6.79(1x2/3H, s), 6.97(1x2/3H, s), 7.14(1x1/3H, d, J=12Hz), 7.33(1x1/3H, d, J=12Hz), 7.53(2x2/3H, d, J=7Hz), 7.62(2x1/3H, d, J=7Hz), 8.13(2x2/3H, d, J=7Hz), 8.22(2x1/3H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=318
【０１４０】
工程５
２−メチル−Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパンアミド（３３３ｍｇ）、パラジウムカーボン（３３ｍｇ）、酢酸（１ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（４気圧）常温で５時間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を５％メタノール／酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド（２６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.38(6H, d, J=5Hz), 2.57-2.73(1H, m), 2.39-2.43(4H, m), 6.45(1H, s), 6.62(2H, d, J=7Hz), 6.97(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=290
【０１４１】
工程６
表題化合物を、製造例１の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.01(6H, d, J=5Hz), 2.62-2.78(1H, m), 2.83(4H, s), 6.72(2H, d, J=7Hz), 6.75(1H, s), 7.04(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=332
【０１４２】
製造例７:２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
工程１
エチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１００ｇ）、チオ尿素（３９ｇ）およびエタノール（５００ｍｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、エチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（１１６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7Hz), 4.26(2H, q, J=7Hz), 7.60(1H, s).
【０１４３】
工程２
エチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（８０g）、ピリジン（５２．５g）およびジクロロメタン（８００ｍｌ）の氷冷混合物に０℃でアセチルクロリド（２７．３ｇ）を滴下し、該混合物を同温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、エチル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29(3H, t, J=7Hz), 2.15(3H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 8.03(1H, s).
MS (M+H)=215
【０１４４】
工程３
エチル ２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ）、２Ｎ 水酸化ナトリウム（７ｍｌ）およびメタノール（１３ｍｌ）の混合物を常温で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（１４ｍｌ）で中和した。沈殿した結晶をろ過し、水で洗浄し、２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 7.94(1H, s).
【０１４５】
工程４
２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノフェニルカルバメート（６１５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５６６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９９ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を、常温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣を３％メタノール／クロロホルムを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（５８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(9H, s), 2.18(3H, s), 7.42(2H, d, J=7Hz), 7.61(2H, d, J=7Hz), 7.91(1H, s), 9.32(1H, s), 9.63(1H, s).
MS (M+H)=377
【０１４６】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（８５ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、酢酸エチル（１ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を添加し、混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。固体残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 7.42(2H, d, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz), 7.41(1H, s).
MS (M+H)=313
【０１４７】
工程６
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（７０ｍｇ）、シアナミド（１１ｍｇ）および２−メトキシエタノール（２ｍｌ）の混合物を、１００℃で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）および飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、２−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 7.60-7.88(4H, br), 7.95(1H, s).
MS (M+H)=319
【０１４８】
製造例８: Ｎ−（４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）、メチルエタンイミドチオエートヨウ化水素酸塩（１６６ｍｇ）およびメタノール（３ｍｌ）を混合し、１．５時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１→１０：１）を溶出液として用いたＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１６５ｍｇ）を淡黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.03(3H, brs), 2.19(3H, s), 2.92(4H, s), 6.47(1H, s), 6.78(2H, d, J=8.0Hz), 7.08(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 303(M+H)+
【０１４９】
製造例９:Ｎ−［４−（２−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．７３ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１９ｇ）および製造例１の工程４と同様の方法で製造したＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．５ｇ）を該混合物に添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドとＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｚ：Ｅ＝３：１）（１．６３ｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 175-176℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx3/4, s), 2.16(3Hx1/4, s), 6.59(1Hx3/4, d, J=13.0Hz), 6.65(1Hx3/4, d, J=13.0Hz), 7.11(1Hx3/4, s), 7.24(1Hx1/4, d, J=16.0Hz), 7.28(1Hx1/4, s), 7.40(1Hx1/4, d, J=16.0Hz), 7.65(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.74(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 7.75(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.83(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 12.00(1H, brs).
MS: 270(M+H)+
【０１５０】
工程２
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドとＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｚ：Ｅ＝３：１）（１．５ｇ）、１０％パラジウムカーボン（３２３ｍｇ）、メタノール（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）を混合した。反応混合物を４気圧の水素下、常温で９時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）→クロロホルム／メタノール（３０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．１８ｇ）を無色固体として得た。
mp. 205-206.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.90(2H, t, J=8.0Hz), 3.01(2H, t, J=8.0Hz), 6.73(1H, s), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 7.74(2H, d, J=8.0Hz), 12.09(1H, brs).
MS: 272(M+H)+
【０１５１】
工程３
Ｎ−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）に溶解し、その後塩酸ガスを０℃で５分間攪拌しながら吹き込んだ。反応混合物を１５時間放置し、減圧濃縮した。残渣固体をジエチルエーテルで洗浄し、エチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゼンカルボキシイミドエート塩酸塩（９２４．７ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
mp. 129-130℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.48(3H, t, J=7.0Hz), 2.12(3H, s), 2.95(2H, t, J=8.0Hz), 3.07(2H, t, J=8.0Hz), 4.61(2H, q, J=7.0Hz), 6.72(1H, s), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 8.02(2H, d, J=8.5Hz), 11.25(1H, brs), 11.98(1H, brs), 12.11(1H, brs).
MS: 318(M+H)+   フリー
【０１５２】
工程４
エチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゼンカルボキシイミドエート塩酸塩（３００ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解した。その後塩化アンモニウム（６８ｍｇ）およびメタノール（１ｍｌ）中のアンモニアを該溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下５時間還流した。室温に冷却した後、該懸濁液を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をエタノール／ジエチルエーテルで固化し、Ｎ−［４−（２−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩（２３４ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 229.5-231℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.94(2H, t, J=8.0Hz), 3.06(2H, t, J=8.0Hz), 6.75(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(2H, d, J=8.5Hz), 12.10(1H, brs).
MS: 289(M+H)+   フリー
【０１５３】
製造例１０:Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例１の工程６と同様の方法で製造したＮ−（４−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）、（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を常温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残渣を３％メタノール／クロロホルムを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、酢酸エチルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート（５８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.25(3H, s), 2.92(4H, s), 3.92(2H, d, J=5Hz), 6.46(1H, s), 7.10(2H, d, J=7Hz), 7.38(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=419
【０１５４】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル ２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート（１００ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液に酢酸エチル（１ｍｌ）中の４Ｎ 塩化水素を添加し、該混合物を常温で１０３時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）−２−アミノアセトアミド塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.87(4H, s), 6.70(1H, s), 7.17(2H, d, J=7Hz), 7.49(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=319
【０１５５】
工程３
表題化合物を、製造例１の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.80-2.95(4H, m), 3.76(2H, s), 6.70(1H, s), 7.26(2H, d, J=7Hz), 7.49(2H, d, J=7Hz), 8.16(2H, s).
MS (M+H)=361
製造例１１:Ｎ−｛４−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
塩化アルミニウム（１．６３ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解した。クロロアセチルクロリド（０．７３２ｍＬ）を該混合物に０℃で添加し、さらに２０分間攪拌し、その後１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ−（２−フェニルエチル）アセトアミド（１ｇ）を滴下した。該混合物を室温で１時間攪拌し、その後氷水に注いだ。該混合物をクロロホルムで抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−｛２−［４−（２−クロロアセチル）フェニル］エチル｝アセトアミドを白色粉末（１．１８ｇ、８０．４％）として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.92(2H, d, J=6Hz), 7.34(2H, d, J=6Hz), 5.66(1H, br), 4.70(2H, s), 3.55-3.60(2H, m), 2.90-2.94(2H, m), 1.98(3H, s).
【０１５６】
工程２
Ｎ−｛２−［４−（２−クロロアセチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（１．０６ｇ）およびチオ尿素（５０５ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。該混合物を１時間還流し、室温に冷却した。白色固体をろ過により回収し、エタノールで洗浄し、Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド塩酸塩（１．１９ｇ、９０．４％）を得た。
MS m/z 262 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.93-7.96(2H, m), 7.69(2H, d, J=6Hz), 7.30(2H, d, J=6Hz), 7.16(1H, s), 3.23-3.30(2H, m), 2.70-2.76(2H, m), 1.78 (3H, s).
【０１５７】
工程３
Ｎ−｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド（０．６ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）および濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解した。該混合物を５時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄し、４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン二塩酸塩（０．５ｇ、８４．６％）を得た。
MS m/z 220 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.15(3H, br), 7.78(2H, d, J=6Hz), 7.39(2H, d, J=6Hz), 7.24(1H, s), 3.03-3.10(2H, m), 2.90-2.98(2H, m).
【０１５８】
工程４
４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン二塩酸塩（０．４５ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（３ｍＬ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（３．１ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３６ｍｇ）を０℃で添加した。該混合物を室温で一晩攪拌し、その後酢酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該固体をエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝カルバメートを白色固体（３１１ｍｇ、６３．２％）として得た。
MS m/z 320 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.69(2H, d, J=6Hz), 7.18(2H, d, J=6Hz), 7.02(2H, br), 7.69(1H, s), 3.10-3.27(2H, m), 2.65-2.72(2H, m), 1.37(9H, s).
【０１５９】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝カルバメート（２９０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、その後無水酢酸（０．１０３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびピリジン（０．１４７ｍＬ）を添加した。該混合物を一晩攪拌した。該混合物をクロロホルムで抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。該固体をエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）カルバメートを白色固体（２８０ｍｇ、８５．３％）として得た。
MS m/z 362 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.80(2H, d, J=6Hz), 7.53(1H, s), 7.24(2H, d, J=6Hz), 6.90(1H, m), 3.12-3.18(2H, m), 2.16-2.63(2H, m), 2.16(3H, s), 1.37(9H, s).
【０１６０】
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）カルバメート（２５０ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）中の４Ｎ 塩化水素に溶解した。溶媒を減圧下でエバポレートした。該固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（２２０ｍｇ、１０６％）を得た。
MS m/z 262 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.05(3H, br), 7.85(2H, d, J=6Hz), 7.58(1H, s), 7.32(2H, d, J=6Hz), 3.12-3.18(2H, m), 2.88-2.94(2H, m), 2.16(3H, s).
【０１６１】
工程７
Ｎ−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（２００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。該混合物を室温で一晩攪拌し、その後減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）で精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２６８ｍｇ、７９．２％）を得た。
MS m/z 504 (M++1).
【０１６２】
工程８
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２−｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２６８ｍｇ、７９．２％）（１７０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素に溶解した。該混合物を室温で２日間攪拌し、その後減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、Ｎ−｛４−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（５０ｍｇ、４３．６％）を得た。
MS m/z 304 (M++1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7.83(2H, d, J=8Hz), 7.62-7.66(1H, m), 7.56(1H, s), 7.34(2H, d, J=8Hz), 3.37-3.45(2H, m), 2.78-2.85(2H, m), 2.16(3H, s).
【０１６３】
製造例１２：Ｎ−（４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
工程１
以下の製造例１６の工程３と同様の方法で製造したＮ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ）、四臭化炭素（７２ｍｇ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物にトリフェニルホスフィン（７１ｍｇ）を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を１％メタノール／クロロホルムを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.25(3H, s), 2.85-3.03(4H, m), 4.49(2H, s), 6.48(1H, s), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.30(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=339
【０１６４】
工程２
Ｎ−（４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物にナトリウムジホルミルイミド（４２ｍｇ）を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を水（３ｍｌ）で希釈し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、Ｎ−［４−（２−｛４−［（ジホルミルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.83-3.00(4H, m), 4.72(2H, s), 6.48(1H, s), 7.10(2H, d, J=7Hz), 7.38(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=318
【０１６５】
工程３
Ｎ−［４−（２−｛４−［（ジホルミルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（５６ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の４Ｎ 塩化水素を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（５ｍｌ）と飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の間で分離し、水層をクロロホルム（５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、Ｎ−（４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 3.92-4.05(2H, m), 6.72(1H, s), 7.24(2H, d, J=7Hz), 7.37(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=276
【０１６６】
製造例１３:エチル ４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート塩酸塩の合成
工程１:エチル ４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート
エチル ４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（５００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）混合溶液を攪拌しながら３．５時間還流した。冷却した後、減圧下濃縮した。該混合物を酢酸エチルと水の間で分離した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（２：１）を用いたシリカゲル（１０g）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、無色シロップ（４５０ｍｇ、９８．２％）を得た。
MS (ES+); 203 (M+H)+ 
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.39(3H, t, J=7.0Hz), 4.39(2H, q, J=7.0Hz), 4.61(2H, s), 6.80(1H, s).
【０１６７】
工程２:エチル ４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート
エチル ４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（４４６ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）混合溶液に室温で、処理した酸化マンガン（ＩＶ）試薬（１．９２ｇ）を分割して添加した。該混合物を同温で２時間攪拌した後、処理した酸化マンガン（ＩＶ）試薬（２５０ｍｇ）を再び該溶液に添加し、５０℃で３時間攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ）をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いたシリカゲル（１０g）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、無色粉末（４７０ｍｇ、１０６．４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 4.34(2H, q, J=7.0Hz), 7.83(1H, s), 9.54(1H, br), 9.88(1H, s).
【０１６８】
工程３
エチル ４−［２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（Ｅ−Ｚ混合物）を、製造例１の工程５と同様の方法で得た。
1H-NMR (CDCl3)(シス-トランス生成物混合物), δ (ppm): 1.20-1.40(3H, m), 4.20-4.40(2H, m), 6.60, 6.66(1.2H, ABq, J=13Hz), 6.74(0.6H, s), 6.94(0.4H, s), 7.12, 7.30(0.8H, ABq, J=16Hz), 7.53(1.2H, d, J=8.9Hz), 7.61(0.8H, d, J=8.9Hz), 8.11(1.2H, d, J=8.9Hz), 8.22(0.8H, d, J=8.9Hz).
【０１６９】
工程４
エチル ４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例１の工程６と同様の方法で得た。
MS (ES+); 292(M+H)+ 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2.65-2.80(4H, m), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 4.82(2H, br), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.69(1H, s), 6.84(2H, d, J=8.5Hz).
【０１７０】
工程５
エチル ４−［２−（４−｛Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、以下の製造例１４の工程３と同様の方法で得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 1.40-1.70(18H, m), 2.94(4H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 6.45(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 10.25(1H, s).
【０１７１】
工程６
表題化合物を、以下の製造例１４の工程５と同様の方法で製造した。
MS (ES+); 334 (M+H)+   フリー
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.00(4H, m), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 6.76(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(3H, br), 9.91(1H, s).
【０１７２】
製造例１４:Ｎ−｛４−［２−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１:Ｎ−｛４−［２−（３−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｅ−Ｚ混合物）
１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（２７６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（３３５ｍｇ）を添加した。該混合溶液を４時間攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７２ｍｇ）およびＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２１７ｍｇ）を該溶液に同温で続けて添加した。溶液全体を室温で５時間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、水層のｐＨを１Ｎ−塩酸で７に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下エバポレートした。得られた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：１）を用いたシリカゲル（１０g）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、表題化合物の褐色粉末（Ｅ−Ｚ混合物）（３２３ｍｇ、８７．４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) (シス-トランス生成物混合物), δ (ppm): 2.11(2.49H, s), 2.16(0.51H, s), 6.66(1.66H, s), 7.13(0.83H, s), 7.28(0.17H, s), 7.29, 7.46(0.34H, ABq, J=16Hz), 7.60(1H, t, J=7.9Hz), 7.91(0.83H, d, J=7.9Hz), 8.01(0.17H, d, J=7.9Hz), 8.09-8.13(1H, m), 8.28(0.83H, m), 8.38(0.17H, m).
【０１７３】
工程２:Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
メチルアルコール（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）の混合溶媒中のＮ−｛４−［２−（３−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（Ｅ、Ｚ混合物）（３１５ｍｇ）を１０％パラジウムカーボン（５０％ウェット、２００ｍｇ）で４．３の大気圧下にて室温で３時間水素化した。触媒をろ過で除去し、ろ液を減圧下でエバポレートした。残渣を水に注ぎ、水層のｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液で９に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。得られた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（２：１〜１：１）を用いたシリカゲル（９g）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、シロップを得た。目的の化合物のシロップをフリーザー内で固体に変化させた（２７５ｍｇ，９６．６％）。
MS (ES+); 262 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 3.60(2H, br), 6.51(1H, s), 6.45-6.65(3H, m), 7.06(1H, t, J=7.9Hz), 9.45(1H, br).
【０１７４】
工程３:Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２６７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に室温でＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３１７ｍｇ）を添加した。該混合溶液を同温で３日間攪拌した後、減圧下でエバポレートし、得られた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（４：１〜３：２）を用いたシリカゲル（１０g）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の化合物を含む画分を回収し、減圧下でエバポレートし、表題化合物の無色泡状物（３１６ｍｇ、６１．４％）を得た。
MS (ES+); 504 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.40-1.80(18H, m), 2.25(3H, s), 2.97(4H, m), 6.37(1H, m), 6.53(1H, s), 6.91(1H, d, J=7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.34(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.9Hz), 7.63-7.64(1H, m), 10.28(1H, s).
【０１７５】
工程４:Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１５ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液に室温でＮ−ブロモスクシンイミド（４４．７ｍｇ）を添加した。該混合溶液を同温で１時間攪拌した後、得られた沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：１）で洗浄した。表題化合物を白色粉末として得た（７０ｍｇ、５２．６％）。
MS (ES+); 582 (M+H)+
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.40-1.75(18H, m), 2.21(3H, s), 2.85-3.00(4H, m), 6.93(1H, d, J=7.9Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30(1H, s), 7.51(1H, d, J=7.9Hz), 9.26(1H, br), 10.26(1H, br), 11.63(1H, br).
【０１７６】
工程５
Ｎ−｛４−［２−（３−｛［Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６４ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液に室温で１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ−塩化水素を滴下した。同温で２０時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣を最小限のメタノールに溶解し、該溶液を酢酸エチルで徐々に希釈した。得られた沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。表題化合物を無色粉末として得た（３７ｍｇ、８０．４％）。
MS (ES+); 382 (M+H)+   フリー
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.35(1H, t, J=7.9Hz), 7.51(4H, br), 10.01(1H, br), 12.42(1H, br).
【０１７７】
製造例１５:Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１−ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、以下の製造例１８の工程５と同様の方法で、製造例１の工程６の化合物から製造した。
mp. 275.5-276℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.11(3H, s), 2.82-2.96(4H, m), 6.74(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, brs), 11.44(1H, brs), 12.09(1H, brs).
MS: 504(M+H)+
【０１７８】
工程１−ｂ
以下の製造例１８の工程５と同様の方法で製造したジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（３１０ｍｇ）を窒素雰囲気下メタノール（６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した。その後Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６４ｍｇ）を該溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧濃縮した。クロロホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残渣に添加した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２７１．４ｍｇ）を無色非結晶物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.90(4H, s), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 582(M+H)+
【０１７９】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（１１３ｍｇ）および４Ｎ塩酸の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧して除去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩（１６．８ｍｇ）を淡黄色非結晶固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, brs), 9.81(1H, brs), 12.41(1H, brs).
MS: 382(M+H)+   フリー
【０１８０】
製造例１６:Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドの合成
工程１
［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（６．０６ g）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６６ｇ）および製造例１の工程４と同様の方法で製造したＮ−（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．１ｇ）を該懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１→１０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、メチル ４−｛（Ｚ）−２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ベンゾエートおよびメチル ４−｛（Ｅ）−２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エテニル｝ベンゾエート（Ｚ：Ｅ＝３：１）（４．０５ｇ）の混合物を無色固体として得た。
mp. 164-165.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx3/4, s), 2.16(3Hx1/4, s), 3.85(3H, s), 6.61(2Hx3/4, s), 7.05(1Hx3/4, s), 7.26(1Hx1/4, d, J=15.5Hz), 7.27(1Hx1/4, s), 7.37(1Hx1/4, d, J=15.5Hz), 7.64(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.69(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 7.90(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.94(2Hx1/4, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 303(M+H)+
【０１８１】
工程２
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゾエートを、製造例９の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 170-171℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.86-2.95(2H, m), 2.97-3.05(2H, m), 3.83(3H, s), 6.72(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 305 (M+H)+
【０１８２】
工程３
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンゾエート（１．８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１５分間にわたって１．０ Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（２０．７ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に反応を水（１ｍｌ）でクエンチした。該混合物を室温で３０分間攪拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトパッドを通してろ過した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．０３ｇ）を無色固体として得た。
mp. 162-165℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.80-2.95(4H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 5.09(1H, t, J=5.5Hz), 6.72(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 277(M+H)+
【０１８３】
工程４
Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ）、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４９ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、次にジエチルアゾジカルボキシレート（０．１５ｍｌ）を該溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで粉末化し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２１８．２ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 225-226℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-3.00(4H, m), 5.12(2H, s), 6.69(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 7.41(2H, d, J=8.0Hz), 7.86(4H, s), 12.08(1H, brs).
MS: 422(M+H)+
【０１８４】
工程５
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ）、メチルヒドラジン（０．０３８ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、減圧ろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をアセトニトリルで洗浄し、Ｎ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（８１．８ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 130-130.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 4.51(2H, s), 6.01(2H, s), 6.73(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 12.09(1H, brs).
MS: 292(M+H)+
【０１８５】
製造例１７：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（メチレンアミノ）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
製造例１６と同様の方法で製造したＮ−［４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３０ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド（８μｌ）および乾燥メタノール（１ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（メチレンアミノ）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２０．９ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 136.5-137℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.83-2.97(4H, m), 5.01(2H, s), 6.61(1H, d, J=7.5Hz), 6.73(1H, s), 7.09(1H, d, J=7.5Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 304(M+H)+
【０１８６】
製造例１８：Ｎ−｛５−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１０ｇ）および濃塩酸（０．４３ｍｌ）の水（１１ｍｌ）溶液を室温で１０分間攪拌した。臭素（３．１４ｍｌ）を該溶液に室温で５０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣固体を水で洗浄し、２−ブロモマロンアルデヒド（３．６ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 147-148℃
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.73-4.80(1H, m), 8.47(2H, brs).
MS: 149(M-H)+
【０１８７】
工程２
Ｎ’−（（Ｅ）−エタノイル）カルバムイミドチオ酸（２．７４ｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。次に２−ブロモマロンアルデヒド（３．５ｇ）を該溶液に還流下添加した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却した。沈殿物を減圧ろ過した。該固体を水およびアセトンで洗浄し、クロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（５−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．２１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 235-235.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.21(3H, s), 8.41(1H, s), 9.95(1H, s), 12.71(1H, brs).
MS: 169(M-H)+
【０１８８】
工程３
Ｎ−｛５−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例１の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 221-223℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 6.63(1H, d, J=12.0Hz), 6.92(1H, d, J=12.0Hz), 7.55(1H, s), 7.62(2H, d, J=9.0Hz), 8.24(2H, d, J=9.0Hz), 12.16(1H, brs).
MS: 290(M+H)+
【０１８９】
工程４
Ｎ−｛５−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１ｇ）および１０％パラジウムカーボン（１．０４ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を４気圧の水素下、常温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（３０：１→２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルで粉末化し、Ｎ−｛５−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２４０．９ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 218-219.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.70(2H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 4.85(2H, s), 6.47(2H, d, J=8.5Hz), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(1H, s), 11.86(1H, brs).
MS: 262(M+H)+
【０１９０】
工程５
Ｎ−｛５−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１１９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を５０℃で５．５時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：２）を溶出液として用いた分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−メチリデン｝ビスカルバメート（９３．９ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 203-205℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(9H, s), 1.51(9H, s), 2.10(3H, s), 2.87(2H, t, J=7.5Hz), 3.02(2H, t, J=7.5Hz), 7.11(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 9.96(1H, brs), 11.43(1H, brs), 11.88(1H, brs).
MS: 504(M+H)+
【０１９１】
工程６
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 105-107℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 7.14(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(3H, brs), 9.89(1H, s), 11.95(1H, brs).
MS: 304(M+H)+   フリー
【０１９２】
製造例１９：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
製造例４と同様の方法で製造したメチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（５０ｍｇ）、メタノール（０．０５６ｍｌ）中の４０％メチルアミンおよびエタノール（１ｍｌ）の混合物を常温で２０時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、エタノールで洗浄し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝フェニル）−エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.64(3H, s), 2.83(4H, s), 6.67(2H, d, J=7Hz), 6.73(1H, s), 7.01(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=318
【０１９３】
製造例２０：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）−メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例１８の工程５と同様の方法で製造したジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下でメタノール（１．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した。次にＮ−クロロスクシンイミド（５９．７ｍｇ）を該溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２９時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（１１１ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 220-221℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.13(3H, s), 2.81-2.94(4H, m), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 9.95(1H, brs), 11.43(1H, brs), 12.38(1H, brs).
MS: 538(M+H)+
【０１９４】
工程２
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 82-84℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(3H, brs), 9.85(1H, brs), 12.38(1H, brs).
MS: 338(M+H)+   フリー
【０１９５】
製造例２１：Ｎ−（４−｛２−［４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例１２と同様の方法で製造したＮ−（４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２３ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）の混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムを溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.47(9H, s), 1.50(9H, s), 2.24(3H, s), 2.87-3.03(4H, m), 6.50(1H, s), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.22(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=518
【０１９６】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝ベンジル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（２０ｍｇ）、ジクロロメタン（２滴）および１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の４Ｎ 塩化水素の混合物を１５時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、１，４−ジオキサンで洗浄し、Ｎ−（４−｛２−［４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−メチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.80-3.00(4H, m), 4.32(2H, d, J=7Hz), 6.73(1H, s), 7.20(4H, s), 8.04(1H, t, J=7Hz).
MS (M+H)=318
【０１９７】
製造例２２：エチル ２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩の合成
工程１
エチル ４−クロロ−３−オキソブタノエート（３５ｇ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、次にジクロロメタン（２０ｍｌ）中のスルフリルクロリド（１７．１ｍｌ）を該溶液に窒素雰囲気下０℃で１５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。残留オイル、Ｎ’−（（Ｅ）−エタノイル）カルバムイミドチオ酸（２５．１ｇ）およびアセトン（６００ｍｌ）を混合した。反応混合物を２．５時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。残渣固体を水およびイソプロピルエーテルで洗浄し、エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２１．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 164-165℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 2.19(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.0Hz), 5.00(2H, s), 12.72(1H, s).
MS: 263(M+H)+
【０１９８】
工程２：エチル ２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）攪拌溶液に室温でトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で５時間攪拌した。該混合物に５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５℃で３０分間攪拌した。ｐ−ニトロベンズアルデヒド（８０５ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、反応を水でクエンチし、該混合物をろ過し、表題化合物（１．０ｇ、７２．７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 2.33(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 7.59(1H, d, J=16.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, d, J=16.0Hz), 8.22(2H, d, J=8.8Hz), 8.90(1H, m).
【０１９９】
工程３
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを、製造例１の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.27(3H, s), 2.84(2H, m), 3.28(2H, m), 3.56(2H, m), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 6.61(2H, d, J=8.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.3Hz), 9.12(1H, m).
【０２００】
工程４
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝−アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.36(3H, t, J=7.4Hz), 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.25(3H, s), 2.94(2H, m), 3.34(2H, m), 4.31(2H, q, J=7.4Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(2H, d, J=8.4Hz), 9.69(1H, m), 10.20(1H, s), 11.63(1H, s).
【０２０１】
工程５
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.18(3H, s), 2.94(2H, m), 3.28(2H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(3H, s), 9.71(1H, s), 12.55(1H, s).
【０２０２】
製造例２３：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
表題化合物を、製造例１９と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.13(3H, t, J=6Hz), 2.11(3H, s), 2.70-3.00(6H, m), 6.70(1H, s), 6.77(2H, d, J=7Hz), 7.17(2H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=332
【０２０３】
製造例２４：ベンジル４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−カルバメートの合成
工程１
エチル ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５ｇ）、ピリジン（３．３６ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の氷冷混合物にベンジルオキシカルボニルクロリド（３．１ｍｌ）を添加し、該混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭素水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結晶残渣を回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、エチル ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48(3H, t, J=7Hz), 4.38(2H, q, J=7Hz), 5.27(2H, s), 7.36-7.44(5H, m), 7.82(1H, s).
MS (M+H)=307
【０２０４】
工程２
ベンジル４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.56(2H, s), 5.27(2H, s), 6.80(1H, s), 7.30-7.46(5H, m).
MS (M+H)=265
【０２０５】
工程３
ベンジル４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例６の工程３と同様の方法で製造した。.
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 5.29(2H, s), 7.35-7.45(5H, m), 7.81(1H, s), 9.80(1H, s).
MS (M+H)=263
【０２０６】
工程４
ベンジル４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメートを、製造例６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 5.23(2x3/5H, s), 5.25(2x2/5H, s), 6.56-6.70(1H, m), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.82(2x2/5H, d, J=7Hz), 7.92(2x3/5H, d, J=7Hz), 8.14(2x3/5H, d, J=7Hz), 8.21(2x2/5H, d, J=7Hz).
MS (M+H)=382
【０２０７】
工程５
ベンジル４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．４ｇ）、パラジウムカーボン（１４０ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下（４気圧）、常温で８時間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮し、ベンジル４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.77-2.90(4H, m), 5.22(2H, s), 6.43(1H, s), 6.60(2H, d, J=7Hz), 6.92(2H, d, J=7Hz), 7.32-7.40(5H, m).
MS (M+H)=354
【０２０８】
工程６
ベンジル４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２５ｍｇ）、シアナミド（６．０ｍｇ）、酢酸エチル（０．０１８ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素およびエタノール（１ｍｌ）の混合物を１００℃で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）および飽和重炭素水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、ベンジル４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−カルバメート（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.63-2.75(4H, m), 5.07(2H, s), 6.40(1H, s), 6.94(2H, d, J=7Hz), 7.25-7.40(7H, m).
MS (M+H)=396
【０２０９】
製造例２５：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
製造例２４の工程４と同様の方法で製造したベンジル４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート（２．７ｇ）および６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を混合した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、沈殿物を減圧ろ過した。固体を水およびアセトニトリルで洗浄し、４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１．３４ｇ）を黄色固体として得た。
mp. 278-278.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7.02(1H, s), 7.33(2H, s), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 8.25(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 248(M+H)+
【０２１０】
工程２
４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（３００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、次にベンゾイルクロリド（０．３１ｍｌ）を該懸濁液に滴下した。反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、該混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（２９８．６ｍｇ）を黄色固体として得た。
mp. 224.5-225℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 7.40(1H, d, J=16.0Hz), 7.45(1H, s), 7.53(1H, d, J=16.0Hz), 7.56(2H, t, J=7.0Hz), 7.66(1H, t, J=7.0Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.13(2H, d, J=7.0Hz), 8.23(2H, d, J=8.5Hz), 12.80(1H, brs).
MS: 352(M+H)+
【０２１１】
工程３
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミドを、製造例９の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.82(4H, s), 3.57(2H, brs), 6.53(1H, s), 6.61(2H, d, J=8.0Hz), 6.92(2H, d, J=8.0Hz), 7.50(2H, t, J=7.0Hz), 7.60(1H, t, J=7.0Hz), 7.93(2H, d, J=7.0Hz), 10.15(1H, brs).
MS: 324(M+H)+
【０２１２】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（ベンゾイルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 143-144℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.95(4H, s), 6.86(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.54(2H, t, J=7.5Hz), 7.63(1H, t, J=7.5Hz), 8.10(2H, d, J=7.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.66(1H, brs).
MS: 566(M+H)+
【０２１３】
工程５
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 229-232℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.91-3.05(4H, m), 6.88(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(3H, brs), 7.54(2H, t, J=7.5Hz), 7.64(1H, t, J=7.5Hz), 8.10(2H, d, J=7.5Hz), 9.88(1H, s).
MS: 366(M+H)+   フリー
【０２１４】
製造例２６：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（３１．８ｇ）、（アセチルアミノ）酢酸（２４．５ｇ）および無水酢酸（３５ｍｌ）を混合し、次に酢酸ナトリウム（８．５７ｇ）を該懸濁液に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を３．５時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を攪拌しながら氷水および酢酸エチルに注ぎ、減圧ろ過した。ろ液を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣および先に得た固体を混合し、該混合物をクロロホルム／酢酸エチル（３０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソプロピルエーテルで粉末化し、（４Ｚ）−２−メチル−４−（４−（メチルスルファニル）ベンジリデン）−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１７．８ｇ）を褐色固体として得た。 
mp. 154-155℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.38(3H, s), 2.53(3H, s), 7.19(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 8.12(2H, d, J=8.5Hz).
【０２１５】
工程２
（４Ｚ）−２−メチル−４−（４−（メチルスルファニル）ベンジリデン）−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１７．５ｇ）、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）および４Ｎ−塩酸（２７ｍｌ）を混合した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルおよび水を残渣に添加し、沈殿物を減圧ろ過し、３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパン酸（６．７ｇ）を淡褐色固体として得た。
mp. 165-167℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.48(3H, s), 6.37(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.70(2H, d, J=8.5Hz), 9.44(1H, s).
MS: 209(M-H)+
【０２１６】
工程３
３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパン酸（１６．２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．５ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で混合した。該混合物を同温で１時間攪拌し、次にヨードメタン（９．５９ｍｌ）を同温で該溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、１Ｎ−塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／酢酸エチル（３０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンで粉末化し、メチル ３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパノエート（８．６ｇ）を濃黄色固体として得た。
mp. 112-113℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.48(3H, s), 3.79(3H, s), 6.41(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.72(2H, d, J=8.5Hz), 9.52(1H, brs).
MS: 223(M-H)+
【０２１７】
工程４
メチル ３−（４−（メチルスルファニル）フェニル）−２−オキソプロパノエート（２．８４ｇ）、ピリジニウムトリブロミド（４．９５ｇ）、ジクロロメタン（１４０ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）を窒素雰囲気下０℃で混合した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、水に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留オイルをエタノール（５５ｍｌ）に溶解し、次にチオ尿素（１．２５ｇ）を該溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下１時間還流した。０℃に冷却した後、水を該溶液に添加した。沈殿物を減圧ろ過し、メチル ２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２．６７ｇ）を褐色固体として得た。
mp. 184-185℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.50(3H, s), 3.64(3H, s), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.34(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 281(M+H)+
【０２１８】
工程５
メチル ２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（８．８ｇ）をピリジン（８８ｍｌ）に溶解し、次に該溶液に窒素雰囲気下０℃でアセチルクロリド（６．７ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間および５０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却した後、水を該溶液に添加した。沈殿物を減圧ろ過し、固体をエチルエーテルで洗浄し、メチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（９．３ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 253-254.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.52(3H, s), 3.70(3H, s), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 323(M+H)+
【０２１９】
工程６
メチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、次に該溶液に水素化リチウムアルミニウム（３５．３ｍｇ）を０℃で分割して添加した。反応混合物を０℃で３０分間および室温で３０分間攪拌し、メタノールでクエンチした。酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸を該混合物に添加し、抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をメタノール（０．４ｍｌ）およびクロロホルム（７ｍｌ）で溶解した。次に酸化マンガン（ＩＶ）（１．０８ｇ）を窒素雰囲気下で該溶液に添加した。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５３．６ｍｇ）を淡褐色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.54(3H, s), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz), 9.77(1H, s), 12.59(1H, brs).
MS: 293(M+H)+
【０２２０】
工程７
Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例９の工程１と同様の方法で製造した。
mp. 228-230℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.19(3H, s), 2.54(3H, s), 7.32(1H, d, J=16.0Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(1H, d, J=16.0Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.19(2H, d, J=9.0Hz), 12.38(1H, brs).
MS: 412(M+H)+
【０２２１】
工程８
ペルオキシ一硫酸カリウム（４０８ｍｇ）を水（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に懸濁し、次にテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のＮ−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１８２ｍｇ）を０℃で該懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に水を該懸濁液に添加した。沈殿物を減圧ろ過した。該固体を水および酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）エテニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８３ｍｇ）を黄色固体として得た。
mp. 294-295℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.21(3H, s), 3.30(3H, s), 7.40(1H, d, J=16.0Hz), 7.54(1H, d, J=16.0Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.05(2H, d, J=8.5Hz), 8.20(2H, d, J=8.5Hz), 12.51(1H, brs).
MS: 442(M-H)+
【０２２２】
工程９
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例９の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 202-204℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.77-2.88(4H, m), 3.24(3H, s), 6.84(2H, brs), 6.45(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.49(2H, d, J=8.5Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 12.34(1H, brs).
MS: 416(M+H)+
【０２２３】
工程１０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.17(3H, s), 2.97(4H, s), 3.24(3H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 7.56(2H, d, J=8.5Hz), 7.92(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.34(1H, brs).
MS: 658(M+H)+
【０２２４】
工程１１
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 145-146.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.99(4H, brs), 3.25(3H, s), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.38(3H, brs), 7.57(2H, d, J=8.0Hz), 7.94(2H, d, J=8.0Hz), 9.79(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS: 458(M+H)+   フリー
【０２２５】
製造例２７：２−(アセチルアミノ)−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
製造例２２の工程３と同様の方法で製造したエチル ２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３１０ｍｇ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解した。次に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（２２３ｍｇ）を該溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、該混合物を減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３７０．７ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 213-214℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.46(9H, s), 2.17(3H, s), 2.85(2H, t, J=7.5Hz), 3.23(2H, t, J=7.5Hz), 4.22(2H, q, J=7.0Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.23(1H, brs), 12.55(1H, brs).
MS: 434(M+H)+
【０２２６】
工程２
エチル ２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（３ｇ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１７．３ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）を混合し、該混合物を５時間還流した。室温に冷却した後、有機溶媒を減圧して除去した。水溶液を１Ｎ−塩酸で酸性化（ｐＨ＝４）し、酢酸エチルで抽出した（２回）。混合した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をピリジン（４５ｍｌ）に溶解し、次にアセチルクロリド（１．４８ｍｌ）を該溶液に窒素雰囲気下０℃で滴下した。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、ピリジンを減圧して除去した。水を残渣に添加し、１Ｎ−塩酸で酸性化した。沈殿物を減圧して回収した。該固体を水およびエチルエーテルで洗浄し、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２．２３ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 237-238℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.85(2H, m), 3.23(2H, m), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, s), 12.46(1H, s).
MS: 404(M-H)+
【０２２７】
工程３
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）、３０％メチルアミンのエタノール溶液（０．０２ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．３ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９．７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）混合物を常温で２０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニルカルバメート（９２．８ｍｇ）をオフホワイト色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.69(3H, d, J=4.5Hz), 2.78-2.86(2H, m), 3.12-3.20(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.91(1H, q, J=4.5Hz), 9.22(1H, brs), 12.34(1H, brs).
MS: 419(M+H)+
【０２２８】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニルカルバメート（９５ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を０℃で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解した。有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（１０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（４９ｍｇ）をオフホワイト色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.68(3H, d, J=4.5Hz), 2.67-2.75(2H, m), 3.05-3.15(2H, m), 4.83(2H, brs), 6.47(2H, d, J=8.5Hz), 6.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(1H, q, J=4.5Hz), 12.33(1H, brs).
MS: 319(M+H)+
【０２２９】
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（メチルアミノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 245-246℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(9H, s), 1.51(9H, s), 2.14(3H, s), 2.68(3H, d, J=4.5Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.14-3.25(2H, m), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(1H, q, J=4.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.38(1H, brs).
MS: 561(M+H)+
【０２３０】
工程６
表題化合物を、製造例１５の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 101-104℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.67(3H, d, J=4.5Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.16-3.26(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(3H, brs), 7.99(1H, q, J=4.5Hz), 9.81(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS: 361(M+H)+   フリー
【０２３１】
製造例２８：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ）、アニリン（０．０１９ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）混合物を常温で２１時間および５５℃で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルカルバメート（５７．２ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 199-200℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.18(3H, s), 2.81-2.91(2H, m), 3.14-3.24(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(1H, t, J=8.5Hz), 7.26-7.36(4H, m), 7.64(2H, d, J=8.5Hz), 9.22(1H, brs), 9.95(1H, brs), 12.44(1H, brs).
MS: 481(M+H)+
【０２３２】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例２７の工程４と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルカルバメートから製造した。
mp. 104-105℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.71-2.81(2H, m), 3.09-3.18(2H, m), 5.07(2H, brs), 6.48(2H, d, J=8.0Hz), 6.85(2H, d, J=8.0Hz), 7.08(1H, t, J=8.0Hz), 7.33(2H, t, J=8.0Hz), 7.65(2H, d, J=8.0Hz), 9.93(1H, brs), 12.44(1H, brs).
MS: 381(M+H)+
【０２３３】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.87-2.98(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 7.08(1H, t, J=8.0Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, t, J=8.0Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 9.93(2H, s), 11.43(1H, brs), 12.46(1H, brs).
MS: 623(M+H)+
【０２３４】
工程４
表題化合物を、製造例２７の工程６と同様の方法で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（アニリノカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートから製造した。
mp. 152-155℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.19(3H, s), 2.90-3.01(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 7.09(1H, t, J=8.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, t, J=8.0Hz), 7.40(3H, brs), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 9.79(1H, s), 10.02(1H, s), 12.46(1H, s).
MS: 423(M+H)+   フリー
【０２３５】
製造例２９：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートを、製造例２７の工程３と同様の方法で、製造例２７の工程２の化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.14(3H, s), 2.84(4H, s), 2.85(6H, s), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 9.21(1H, brs), 12.33(1H, brs).
MS: 433(M+H)+
【０２３６】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例２７の工程４と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.14(3H, s), 2.70-2.77(4H, m), 2.86(6H, s), 4.83(2H, s), 6.45(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 12.32(1H, brs).
MS: 333(M+H)+
【０２３７】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.14(3H, s), 2.85(6H, s), 2.89(4H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 575(M+H)+
【０２３８】
工程４
表題化合物を、製造例２７の工程６と同様の方法で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートから製造した。
mp. 78-80℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.81-2.96(4H, m), 2.88(6H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.18(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(3H, brs), 9.77(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 375(M+H)+   フリー
【０２３９】
製造例３０：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートを、製造例２７の工程３と同様の方法で、製造例２７の工程２の化合物から製造した。
mp. 184-185℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.79-2.87(2H, m), 3.12-3.22(2H, m), 4.37(2H, d, J=6.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.18-7.36(7H, m), 8.56(1H, t, J=6.5Hz), 9.22(1H, brs), 12.37(1H, brs).
MS: 495(M+H)+
【０２４０】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例２７の工程４と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートから製造した。
mp. 200-201℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.66-2.76(2H, m), 3.07-3.15(2H, m), 4.38(2H, d, J=6.0Hz), 4.83(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.81(2H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.36(5H, m), 8.52(1H, t, J=6.0Hz), 12.32(1H, brs).
MS: 395(M+H)+
【０２４１】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例１８の工程５と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドから製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 3.16-3.25(2H, m), 4.37(2H, d, J=6.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.22-7.36(5H, m), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 8.32(1H, s), 8.54(1H, t, J=6.0Hz), 9.94(1H, brs), 11.44(1H, brs).
MS: 637(M+H)+
【０２４２】
工程４
表題化合物を、製造例２７の工程６と同様の方法で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートから製造した。
mp. 128-130℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.85-2.96(2H, m), 3.16-3.27(2H, m), 4.36(2H, d, J=6.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.17-7.35(7H, m), 7.40(3H, brs), 8.66(1H, t, J=6.0Hz), 9.78(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 437(M+H)+   フリー
【０２４３】
製造例３１：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ）、（４−ニトロベンジル）アミン塩酸塩（４６．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．７ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４０．２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）混合物を常温で７３時間攪拌した。反応混合物を飽和 ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（１２３．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 204-205℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.77-2.91(2H, m), 3.12-3.27(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.5Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 8.21(2H, d, J=8.5Hz), 8.68(1H, t, J=5.5Hz), 9.21(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 540(M+H)+
【０２４４】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（１３５ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝８）にした。該混合物を減圧濃縮した。残渣固体を水で洗浄し、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（９２．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 120-121℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.65-2.81(2H, m), 3.04-3.21(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.5Hz), 5.65(2H, brs), 6.54(2H, d, J=8.0Hz), 6.86(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 8.21(2H, d, J=8.5Hz), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 12.39(1H, s).
MS: 440(M+H)+
【０２４５】
工程３
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（８３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５８．６ｍｇ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）をＮ２雰囲気下混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣固体をＡｃＯＥｔで洗浄し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメート（９５．４ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 251-253℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.16(3H, s), 2.81-2.98(2H, m), 3.16-3.29(2H, m), 4.49(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 8.20(2H, d, J=8.5Hz), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.42(1H, s).
MS: 682(M+H)+
【０２４６】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ニトロベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメート（７０ｍｇ）および４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍｌ）をＮ２雰囲気下混合した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧して除去した。残渣をＡｃＯＥｔで洗浄し、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（６３．７ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
mp. 138-140℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.81-3.00(2H, m), 3.17-3.30(2H, m), 4.48(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(3H, s), 7.55(2H, d, J=8.0Hz), 8.21(2H, d, J=8.0Hz), 8.80(1H, t, J=5.5Hz), 9.81(1H, s), 12.42(1H, s).
MS: 482(M+H)+   フリー
【０２４７】
製造例３２：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１２０ｍｇ）、［４−（メチルチオ）ベンジル］アミン（４５．４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５９．６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（１６３．５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 182-183℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.45(3H, s), 2.77-2.91(2H, m), 3.09-3.24(2H, m), 4.32(2H, d, J=5.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(4H, s), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 8.54(1H, t, J=5.5Hz), 9.22(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 541(M+H)+
【０２４８】
工程２
ペルオキシ一硫酸カリウム（２６４ｍｇ）を水（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁し、次にＴＨＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（１５５ｍｇ）を該懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に水を該懸濁液に添加した。該溶液をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメート（１４０．６ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 192.5-193℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.73-2.90(2H, m), 3.11-3.27(2H, m), 3.18(3H, s), 4.47(2H, d, J=5.5Hz), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.89(2H, d, J=8.5Hz), 8.68(1H, t, J=5.5Hz), 9.22(1H, s), 12.39(1H, s).
MS: 573(M+H)+
【０２４９】
工程３
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 78-80℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.65-2.80(2H, m), 3.04-3.22(2H, m), 3.19(3H, s), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 4.82(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.0Hz), 6.81(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(2H, d, J=8.0Hz), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 8.63(1H, t, J=5.5Hz), 12.39(1H, s).
MS: 473(M+H)+
【０２５０】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.16(3H, s), 2.81-2.98(2H, m), 3.18(3H, s), 3.18-3.29(2H, m), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 715(M+H)+
【０２５１】
工程５
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 94-96℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.85-2.99(2H, m), 3.19(3H, s), 3.19-3.30(2H, m), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, s), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.89(2H, d, J=8.5Hz), 8.78(1H, t, J=5.5Hz), 9.80(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 515(M+H)+   フリー
【０２５２】
製造例３３：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.16(3H, s), 2.73-2.92(2H, m), 3.12-3.25(2H, m), 4.45(2H, d, J=5.5Hz), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(2H, d, J=8.5Hz), 8.64(1H, t, J=5.5Hz), 9.22(1H, s), 12.39(1H, s).
MS: 563(M+H)+
【０２５３】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドを、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 199-201℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.63-2.78(2H, m), 3.02-3.18(2H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 4.81(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.0Hz), 6.81(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(2H, d, J=8.0Hz), 7.69(2H, d, J=8.0Hz), 8.44(1H, t, J=5.5Hz), 12.39(1H, s).
MS: 463(M+H)+
【０２５４】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 188-190℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.16(3H, s), 2.83-2.97(2H, m), 3.17-3.29(2H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.69(2H, d, J=8.0Hz), 8.63(1H, t, J=5.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 705(M+H)+
【０２５５】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 156-158℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.82-2.99(2H, m), 3.18-3.31(2H, m), 4.44(2H, d, J=5.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(3H, s), 7.51(2H, d, J=8.0Hz), 7.71(2H, d, J=8.0Hz), 8.76(1H, t, J=5.5Hz), 9.81(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 505(M+H)+   フリー
【０２５６】
製造例３４：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−(３−ピリジニル)−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を、製造例３１の工程２と同様の方法で、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から製造した。
mp. 211.5-212℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm):  2.15(3H, s), 2.67-2.80(2H, m), 3.09-3.23(2H, m), 6.51(2H, d, J=8.0Hz), 6.85(2H, d, J=8.0Hz), 12.44(1H, brs).
MS: 306(M+H)+
【０２５７】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１０６ｍｇ）をＮ２雰囲気下でＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁した。ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２５３ｍｌ）を該懸濁液に室温で添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１１９ｍｇ）を室温で溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３に溶解した。有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノメチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１１５．８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
mp. 221.5-223℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.44(18H, brs), 2.16(3H, s), 2.91(2H, t, J=7.0Hz), 3.26(2H, t, J=7.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 9.95(1H, brs), 11.43(1H, brs), 12.48(1H, s).
MS: 548(M+H)+
【０２５８】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.19(3H, s), 2.87-3.00(2H, m), 3.19-3.32(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.35(1H, dd, J=8.5, 4.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 8.07(1H, m), 8.28(1H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.81(1H, d, J=1.5Hz), 9.93(1H, s), 10.11(1H, s), 11.43(1H, s), 12.51(1H, s).
MS: 624(M+H)+
【０２５９】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.21(3H, s), 2.84-3.07(2H, m), 3.19-3.39(2H, m), 7.13(2H, d, J=7.5Hz), 7.28(2H, d, J=7.5Hz), 7.45(3H, brs), 7.37-8.81(4H, m), 9.93(1H, s), 10.75(1H, s), 12.61(1H, s).
MS: 424(M+H)+   フリー
【０２６０】
製造例３５：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−フェノキシベンジル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、製造例３４の工程２で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.81-2.97(2H, m), 3.13-3.28(2H, m), 4.35(2H, d, J=5.5Hz), 6.97(4H, d, J=8.5Hz), 7.11(1H, t, J=8.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.29-7.41(6H, m), 8.54(1H, t, J=5.5Hz), 9.93(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.37(1H, brs).
MS: 729(M+H)+
【０２６１】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.81-3.00(2H, m), 3.13-3.30(2H, m), 4.35(2H, d, J=5.5Hz), 6.98(4H, d, J=8.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.13(1H, t, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, t, J=8.5Hz), 7.46(3H, brs), 8.67(1H, t, J=5.5Hz), 9.92(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS: 529(M+H)+   フリー
【０２６２】
製造例３６：エチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−１−ピペラジンカルボキシレートの合成
工程１
エチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−１−ピペラジンカルボキシレートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、製造例３４の工程２で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.39(9H, brs), 1.50(9H, brs), 2.15(3H, s), 2.90(4H, m), 3.38(8H, brs), 4.03(2H, q, J=7.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, s), 11.46(1H, brs), 12.40(1H, brs).
MS: 688(M+H)+
【０２６３】
工程２
表題化合物を、以下の製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 180-182.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 2.07(3H, s), 2.77(4H, s), 3.43(8H, brs), 4.05(2H, q, J=7.0Hz), 6.89(2H, d, J=7.5Hz), 7.02(2H, d, J=7.5Hz).
MS: 488(M+H)+
【０２６４】
製造例３７：Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、製造例３４の工程２で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, brs), 1.50(9H, brs), 1.98(3H, s), 2.15(3H, s), 2.90(4H, m), 3.40(8H, brs), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.40(1H, brs).
MS: 658(M+H)+
【０２６５】
工程２
表題化合物を、以下の製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 206-207.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.01(3H, s), 2.05(3H, s), 2.73(4H, s), 3.42(8H, brs), 6.77-7.08(4H, m).
MS: 458(M+H)+
【０２６６】
製造例３８：Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３１の工程１と同様の方法で、製造例３４の工程２で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.89(3H, s), 2.82-2.96(4H, m), 3.01-3.13(4H, m), 3.44-3.59(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.40(1H, brs).
MS: 694(M+H)+
【０２６７】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 118-119℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90(3H, s), 2.83-2.98(4H, m), 3.06-3.18(4H, m), 3.50-3.61(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(3H, s), 9.90(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 494(M+H)+   フリー
【０２６８】
製造例３９：Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（４−チモホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−チモホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、製造例３４の工程２で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.45-2.61(4H, m), 2.79-2.99(4H, m), 3.55-3.70(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.38(1H, brs).
【０２６９】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 134-135.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.47-2.62(4H, m), 2.80-3.00(4H, m), 3.59-3.73(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(3H, s), 9.80(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 433(M+H)+   フリー
【０２７０】
製造例４０：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３２の工程２と同様の方法で、製造例３９の工程１で得た化合物から製造した。
mp. 270-271.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.85-2.96(4H, m), 3.09-3.21(4H, m), 3.69-3.83(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.47(1H, brs), 12.42(1H, brs).
MS: 665(M+H)+
【０２７１】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 185-186℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.92(4H, s), 3.11-3.28(4H, m), 3.76-3.91(4H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, s), 9.84(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 465(M+H)+   フリー
【０２７２】
製造例４１：エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−４−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩の合成
工程１
エチル １−｛［２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボキシレートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、製造例３４の工程２で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.32-1.56(2H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.73-1.89(2H, m), 2.15(3H, s), 2.44-2.64(1H, m), 2.80-3.01(6H, m), 3.74-3.93(2H, m), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.45(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 687(M+H)+
【０２７３】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 1.29-1.54(2H, m), 1.73-1.93(2H, m), 2.15(3H, s), 2.44-2.71(1H, m), 2.79-3.09(6H, m), 3.79-3.96(2H, m), 4.09(2H, q, J=7.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(3H, s), 9.83(1H, s), 12.37(1H, s).
MS: 487(M+H)+   フリー
【０２７４】
製造例４２：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
エチル １−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−４−ピペリジンカルボキシレート（２７７．９ｍｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（１．０１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を０℃で混合し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を１Ｎ−ＨＣｌで中和し、有機溶媒を減圧してエバポレートした。残渣水溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（２６２．４ｍｇ）を淡黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28-1.59(2H, m), 1.45(18H, s), 1.72-1.90(2H, m), 2.15(3H, s), 2.40-2.59(1H, m), 2.78-3.03(6H, m), 3.77-3.94(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, brs), 11.44(1H, brs), 12.36(1H, s).
MS: 659(M+H)+
【０２７５】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.55(2H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.62-1.79(2H, m), 2.14(3H, s), 2.22-2.43(1H, m), 2.78-2.99(6H, m), 3.89-4.07(2H, m), 6.80(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(1H, s), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.93(1H, s), 11.44(1H, brs), 12.36(1H, s).
MS: 658(M+H)+
【０２７６】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.27-1.52(2H, m), 1.64-1.79(2H, m), 2.15(3H, s), 2.25-2.44(2H, m), 2.76-3.02(6H, m), 6.82(1H, br), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz), 7.19(2H, d, J=8.5 Hz), 7.34(1H, br), 7.41(4H, s), 9.83(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 458(M+H)+   フリー
【０２７７】
製造例４３：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、製造例４２の工程１で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.30-1.75(4H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.14(3H, s), 2.22-2.42(1H, m), 2.55(2H, d, J=4.5Hz), 2.78-2.99(6H, m), 3.90-4.03(2H, m), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(1H, q, J=4.5Hz), 9.93(1H, s), 11.43(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 672(M+H)+
【０２７８】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.52(2H, m), 1.60-1.77(2H, m), 2.15(3H, s), 2.55(3H, d, J=4.5 Hz), 2.78-2.98(6H, m), 3.88-4.06(3H, m), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz), 7.19(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(4H, br), 7.81(1H, m), 9.75(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 472(M+H)+   フリー
【０２７９】
製造例４４：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３２の工程１と同様の方法で、製造例４２の工程１で得た化合物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.30-1.70(4H, m), 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.15(3H, s), 2.80(3H, s), 2.79-3.01(7H, m), 3.00(3H, s), 3.88-4.06(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, s), 11.42(1H, brs), 12.36(1H, brs).
MS: 686(M+H)+
【０２８０】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.27-1.51(2H, m), 1.55-1.72(2H, m), 2.15(3H, s), 2.80(3H, s), 2.81-3.00(6H, m), 3.03(3H, s), 3.89-3.96(3H, m), 7.11(2H, d, J=8.5 Hz), 7.20(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(4H, br), 9.79(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 486(M+H)+
【０２８１】
製造例４５：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
２−オキソ−３−フェニルプロパン酸（２０ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびＤＢＵ（１８．２ｍｌ）をＮ２雰囲気下０℃で混合し、混合物を０℃で１時間攪拌した。次にヨードメタン（１５．２ｍｌ）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、１Ｎ−ＨＣｌに注いだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（３０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＰＥ／ｎ−ヘキサンで粉末化し、メチル ２−オキソ−３−フェニルプロパノエート（１１．２ｇ）を淡黄色ワックスとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 3.92(3H, s), 6.42(1H, s), 6.53(1H, s), 7.28-7.42(3H, m), 7.77(2H, dd, J=8.5, 1.5Hz).
MS: 179(M+H)+
【０２８２】
工程２
メチル ２−オキソ−３−フェニルプロパノエート（１１ｇ）、ピリジニウムトリブロミド（２４．１ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４９０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）をＮ２雰囲気下０℃で混合した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、水に注いで、分液した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留オイルをＥｔＯＨ（１９０ｍｌ）に溶解し、次にチオ尿酸（６．１１ｇ）を溶液に添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間還流した。０℃に冷却した後、水を溶液に添加した。沈殿物を減圧ろ過し、メチル ２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６．６３ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 208-208.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 3.67(3H, s), 7.38-7.53(5H, m).
MS: 235(M+H)+
【０２８３】
工程３
メチル ２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解し、次にアセチルクロリド（２．７３ｍｌ）をＮ２雰囲気下０℃で溶液に滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。水を溶液に０℃で添加した。沈殿物を減圧下でろ過し、固体をエチルエーテルで洗浄し、メチル ２−（アセチルアミノ）−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２．３７ｇ）を淡褐色固体として得た。
mp. 224.5-225.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 3.68(3H, s), 7.39-7.57(5H, m), 12.56(1H, s).
MS: 277(M+H)+
【０２８４】
工程４
メチル ２−（アセチルアミノ）−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２．３４ｇ）をＴＨＦ（２３ｍｌ）に懸濁し、次に水素化リチウムアルミニウム（４８２ｍｇ）を分割して溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。ＡｃＯＥｔおよび１Ｎ ＨＣｌを混合物に添加し、混合物を抽出した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した（２回）。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（９０ｍｌ）に溶解した。次に酸化マンガン（ＩＶ）（１１ｇ）を溶液にＮ２雰囲気下添加した。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−ホルミル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（７０５．２ｍｇ）を褐色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.19(3H, s), 7.49-7.58(3H, m), 7.60-7.69(2H, m), 9.78(1H, s), 12.60(1H, s).
MS: 247(M+H)+
【０２８５】
工程５
１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．０３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ）およびＤＭＦ（１４ｍｌ）をＮ２雰囲気下混合した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２９ｍｇ）およびＮ−（４−ホルミル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６９０ｍｇ）を混合物に添加し、混合物を室温で１３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝２：１）（１．０２ｇ）を橙色ワックスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx1/3, s), 2.19(3Hx2/3, s), 6.65(1Hx1/3, d, J=12.5Hz), 6.78(1Hx1/3, d, J=12.5Hz), 7.32(1Hx2/3, d, J=15.5Hz), 7.39-7.59(5H+1Hx2/3, m), 7.61(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 7.77(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.13(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 8.19(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 12.33(1H, brs).
MS: 366(M+H)+
【０２８６】
工程６
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｅ：Ｚ＝２：１）（６００ｍｇ）、１０％パラジウムカーボン（６５７ｍｇ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）を混合した。反応混合物を、３気圧のＨ２下、室温で３．５時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。１Ｎ−ＮａＯＨを残渣に添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５２８．６ｍｇ）を淡褐色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.80(4H, s), 4.82(2H, s), 6.45(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.21-7.44(5H, m), 12.18(1H, brs).
MS: 338(M+H)+
【０２８７】
工程７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(9H, s), 1.44(9H, s), 2.15(3H, s), 2.83-2.98(4H, m), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.22-7.47(7H, m), 9.92(1H, s), 11.43(1H, s), 12.22(1H, s).
MS: 580(M+H)+
【０２８８】
工程８
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 80-82℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.83-3.08(4H, m), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.54(8H, m), 9.94(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS: 380(M+H)+   フリー
【０２８９】
製造例４６：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
臭化銅（ＩＩ）（９．７５ｇ）のＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）懸濁液に、エチル ２−オキソ−４−フェニルブタノエート（３ｇ）の７５ｍｌ  ＣＨＣｌ３溶液を加え、反応混合物を２３時間還流し、室温に冷却し、シリカゲルショートパッドでろ過し、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出した。溶媒を減圧除去し、エチル ３−ブロモ−２−オキソ−４−フェニルブタノエート（４．２ｇ）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 3.25(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.54(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.18-7.41(5H, m).
【０２９０】
工程２
エチル ３−ブロモ−２−オキソ−４−フェニルブタノエート（５．８ｇ）をＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）に溶解し、ついでチオ尿素（３．１ｇ）を溶液に加えた。反応混合液をＮ２雰囲気下で２時間還流した。冷却した反応混合液を減圧下でエバポレートした。残渣固体をＮａＨＣＯ３および水に懸濁した（ｐＨ＝８）。固体をろ過により回収し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−アミノ−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（８０８．２ｍｇ）を黄色ワックスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.33(2H, s), 7.02(2H, s), 7.11-7.39(5H, m).
MS: 263(M+H)+
【０２９１】
工程３
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 178-180℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.48(2H, s), 7.19-7.39(5H, m), 12.41(1H, s).
MS: 305(M+H)+
【０２９２】
工程４
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ついで水素化ホウ素リチウム（１２４ｍｇ）を、０℃にて、この溶液に分割して加えた。反応混合物を４．５時間還流し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を減圧濃縮し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣非結晶物質をＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（８ｍｌ）に溶解し、ついでＮ２雰囲気下で酸化マンガン（ＩＶ）（１．２６ｇ）を溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（５−ベンジル−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２５１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 191-192.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 4.53(2H, s), 7.19-7.40(5H, m), 10.04(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 261(M+H)+
【０２９３】
工程５
Ｎ−｛５−ベンジル−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.12(3Hx1/3, s), 4.08(2Hx2/3, s), 4.34(2Hx1/3, s), 6.72(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.86(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.17-7.39(5H+2Hx1/3, m), 7.66(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.92(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 8.14(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.85(1Hx2/3, s), 12.16(1Hx1/3, s).
MS: 380(M+H)+
【０２９４】
工程６
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.59-2.85(4H, m), 3.85(2H, s), 4.84(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.31(3H, m), 11.96(1H, s).
MS: 352(M+H)+
【０２９５】
工程７
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ベンジル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.07(3H, s), 2.85(4H, s), 3.89(2H, s), 7.05-7.33(7H, m), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 9.95(1H, s), 11.44(1H, s), 11.99(1H, s).
MS: 594(M+H)+
【０２９６】
工程８
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 97-99℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.93(2H, s), 7.05-7.37(9H, m), 7.47(3H, s), 9.98(1H, s), 12.01(1H, brs).
MS: 394(M+H)+   フリー
【０２９７】
製造例４７：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
３−（４−メルカプトフェニル）プロパン酸（５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）を混合し、Ｎ２雰囲気下、０℃でヨードメタン（５．１２ｍｌ）を混合物に滴下した。反応混合物を室温で１３時間攪拌し、氷冷水に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水（２回）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してメチル ３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパノエート（４．１９ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.47(3H, s), 2.61(2H, t, J=8.0Hz), 2.91(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
【０２９８】
工程２
ナトリウムメトキシドの２８％メタノール（３．６７ｍｌ）溶液を、メチル ３−［４−（メチルチオ）フェニル］プロパノエート（４ｇ）およびジエチルオキサレート（５．１７ｍｌ）の混合物に０℃で攪拌しながら滴下した。反応混合物を、減圧下、６５℃で３０分間攪拌し、１５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３５ｍｌ）を混合物に加え、この混合物を１５時間還流した。室温に冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。反応混合物を２時間還流した。残渣オイルを、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（０．４ｍｌ）を、この溶液に滴下した。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、ＥｔＯＨを減圧除去した。残渣にＡｃＯＥｔおよび水を加え、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（６：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエート（２．４３ｇ）を黄色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.46(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
【０２９９】
工程３
エチル ３−ブロモ−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエートを、製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 2.47(3H, s), 3.20(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.49(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.22(1H, d, J=7.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.20(2H, d, J=8.5Hz).
【０３００】
工程４
エチル ２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 2.44(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.28(2H, s), 7.02(2H, s), 7.19(4H, s).
MS: 309(M+H)+
【０３０１】
工程５
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 205-206℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 2.45(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(2H, s), 7.22(4H, s), 12.41(1H, s).
MS: 351(M+H)+
【０３０２】
工程６
Ｎ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.45(3H, s), 4.48(2H, s), 7.23(4H, s), 10.03(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 307(M+H)+
【０３０３】
工程７
Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.12(3Hx1/3, s), 2.44(3H, s), 4.04(2Hx2/3, s), 4.30(2Hx1/3, s), 6.71(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.84(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.18(4Hx2/3, s), 7.23(4Hx1/3, s), 7.24(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.40(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.65(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.92(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 8.12(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.85(1Hx2/3, brs), 12.16(1Hx1/3, brs).
MS: 426(M+H)+
【０３０４】
工程８
Ｎ−｛５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 3.18(3H, s), 4.24(2Hx2/3, s), 4.49(2Hx1/3, s), 6.73(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.86(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.33(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.41-7.97(5/3H, m), 7.48(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.55(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 7.65(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.85(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.14(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=9.0Hz), 11.90(1Hx2/3, s), 12.22(1Hx1/3, s).
MS: 458(M+H)+
【０３０５】
工程９
表題化合物を、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.58-2.87(4H, m), 3.18(3H, s), 3.98(2H, s), 4.85(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 12.02(1H, s).
MS: 430(M+H)+
【０３０６】
製造例４８：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例４７で得た化合物から製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.08(3H, s), 2.86(4H, s), 3.16(3H, s), 4.03(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.81(2H, d, J=8.5Hz), 9.97(1H, s), 11.45(1H, s), 12.05(1H, s).
MS: 672(M+H)+
【０３０７】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメート（９５３ｍｇ）および４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で７時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水およびＡｃＯＥｔに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝８）にした。沈殿物を減圧ろ過し、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６６７．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
mp. 228-229.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.79(4H, m), 3.18(3H, s), 4.05(2H, s), 6.72(2H, d, J=8.0Hz), 6.99(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 472(M+H)+
【０３０８】
製造例４９：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
表題化合物を、製造例４８の工程１で得た化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
mp. 107-110℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.87(4H, s), 3.19(3H, s), 4.08(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(3H, s), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 9.94(1H, s), 12.05(1H, brs).
MS: 472(M+H)+   フリー
【０３０９】
製造例５０：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２４７．６ｍｇ）のアセトン（４．８ｍｌ）氷冷溶液にベンゾイルイソチオシアネート（９４．１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水を混合物に加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣非結晶物質をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、６Ｎ−ＮａＯＨ（０．２８８ｍｌ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、０℃にて１Ｎ−ＨＣｌで中和した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエチルエーテルで固化して、Ｎ−｛４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２９０．７ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 102-103℃  
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.18(3H, s), 4.03(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 9.64(1H, s), 12.04(1H, s).
MS: 489(M+H)+
【０３１０】
工程２
Ｎ−｛４−（２−｛４−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２８１．８ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．０４３１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物を３．５時間還流した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、３０分間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄してメチル Ｎ−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（２９１．５ｍｇ）をオフホワイト色非結晶固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.68(3H, s), 2.90(4H, s), 3.18(3H, s), 4.07(2H, s), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(2H, d, J=8.5Hz), 9.22(1H, brs), 11.11(1H, brs), 12.03(1H, s).
MS: 503(M+H)+   フリー
【０３１１】
工程３
表題化合物を、製造例５８と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.87(4H, s), 3.19(3H, s), 4.08(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 8.92(2H, brs), 12.03(1H, brs).
MS: 487(M+H)+
【０３１２】
製造例５１：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（エチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
エチル ３−［４−（エチルチオ）フェニル］プロパノエートを４−（２−カルボキシエチル）チオフェノールから製造例４７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 1.29(3H, t, J=7.0Hz), 2.60(2H, t, J=8.5Hz), 2.82-2.99(4H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz).
【０３１３】
工程２
エチル ４−［４−（エチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエートを、製造例４７の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 2.92(2H, q, J=7.0Hz), 2.93(2H, t, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.0Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(2H, d, J=9.0Hz).
【０３１４】
工程３
エチル ３−ブロモ−４−［４−（エチルチオ）フェニル］−２−オキソブタノエートを、製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.31(3H, t, J=7.5Hz), 1.38(3H, t, J=7.5Hz), 2.93(2H, q, J=7.5Hz), 3.21(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 3.49(1H, dd, J=14.5, 7.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.5Hz), 5.23(1H, t, J=7.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz).
【０３１５】
工程４
エチル ２−アミノ−５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.22(6H, t, J=7.0Hz), 2.94(2H, q, J=7.0Hz), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.29(2H, s), 7.03(2H, s), 7.18(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 323(M+H)+
【０３１６】
工程５
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 189.5-190℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 2.95(2H, q, J=7.5Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.44(2H, s), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 12.42(1H, s).
MS: 365(M+H)+
【０３１７】
工程６
Ｎ−｛５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.5Hz), 2.17(3H, s), 2.95(2H, q, J=7.5Hz), 4.49(2H, s), 7.26(4H, s), 10.03(1H, s), 12.34(1H, s).
【０３１８】
工程７
Ｎ−｛５−［４−（エチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 2
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.20(3H, t, J=7.5Hz), 2.08(3Hx3/5, s), 2.12(3Hx2/5, s), 2.93(2H, q, J=7.5Hz), 4.05(2Hx3/5, s), 4.31(2Hx2/5, s), 6.71(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 6.84(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 7.13-8.16(6H+4/5H, m), 8.12(2Hx3/5, d, J=9.0Hz), 8.22(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 11.86(1Hx3/5, brs), 12.18(1Hx2/5, brs).
MS: 440(M+H)+
【０３１９】
工程８
Ｎ−｛５−［４−（エチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 2
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.06(3H, t, J=7.5Hz), 2.09(3Hx3/5, s), 2.13(3Hx2/5, s), 3.25(2H, q, J=7.5Hz), 4.24(2Hx3/5, s), 4.50(2Hx2/5, s), 6.73(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 6.87(1Hx3/5, d, J=12.5Hz), 7.43-8.31(8H+4/5H, m), 11.91(1Hx3/5, brs), 12.22(1Hx2/5, brs).
MS: 472(M+H)+
【０３２０】
工程９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（エチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.05(3H, t, J=7.5Hz), 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.22(2H, q, J=7.5Hz), 4.04(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 9.97(1H, s), 11.44(1H, s), 12.05(1H, s).
MS: 686(M+H)+
【０３２１】
工程１０
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.07(3H, t, J=7.5Hz), 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.26(2H, q, J=7.5Hz), 4.09(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(3H, brs), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.0Hz), 9.89(1H, s), 12.05(1H, brs).
MS: 486(M+H)+   フリー
【０３２２】
製造例５２：エチル｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメートの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３００ｍｇ）をＮ２雰囲気下でＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。ついでＴＨＦ（３ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（１６８ｍｇ）を室温で溶液に加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメート（２４８．５ｍｇ）をオフホワイト色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.08(3H, s), 2.82(4H, s), 3.16(3H, s), 3.99(2H, s), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, s), 12.03(1H, s).
MS: 530(M+H)+
【０３２３】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−カルバメート（２３０ｍｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（１．０９ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）を混合し、混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、有機溶媒を減圧除去した。水溶液を１Ｎ−ＨＣｌで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメート（１５１．２ｍｇ）をオフホワイト色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.58-2.82(4H, m), 3.16(3H, s), 3.84(2H, s), 6.73(2H, s), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.77(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, s).
MS: 488(M+H)+
【０３２４】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメート（１４０ｍｇ）をＮ２雰囲気下でピリジン（２ｍｌ）に溶解した。ついでエチルクロロホルメート（３０．２ｍｌ）を０℃で溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してエチル｛４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメート（１５５．８ｍｇ）をオフホワイト色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 2.79(4H, s), 3.16(3H, s), 3.97(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 9.54(1H, s), 11.64(1H, brs).
MS: 560(M+H)+
【０３２５】
工程４
エチル｛４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメート（１４０ｍｇ）および４Ｎ−ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水およびＡｃＯＥｔに溶解した。混合物を１Ｎ−ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝８）にした。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してエチル｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバメート（１２５．６ｍｇ）をオフホワイト色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 2.60-2.80(4H, m), 3.18(3H, s), 3.97(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.85(2H, brs), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 11.62(1H, brs).
MS: 460(M+H)+
【０３２６】
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.84(4H, s), 3.16(3H, s), 4.01(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.81(2H, d, J=8.5Hz), 9.97(1H, s), 11.45(1H, s), 11.61(1H, brs).
MS: 702(M+H)+
【０３２７】
工程６
表題化合物を、製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 2.57(4H, s), 3.17(3H, s), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 4.03(2H, s), 7.00(4H, s), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 502(M+H)+
【０３２８】
製造例５３：Ｎ−｛４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（４．８１ｇ）およびＤＭＦ（６０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。ついでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３２ｇ）およびＮ−｛４−ホルミル−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３ｇ）を懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＡｃＯＥｔ（２：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。固体をＡｃＯＥｔに懸濁し、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧濃縮してメチル ４−（（Ｚ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエート（４．１６ｇ）を黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.43(3H, s), 3.84(3H, s), 3.96(2H, s), 6.67(1H, d, J=12.5Hz), 6.74(1H, d, J=12.5Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 11.88(1H, s).
MS: 439(M+H)+
【０３２９】
工程２
メチル ４−（（Ｚ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエートを、製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.12(3Hx1/3, s), 3.18(3H, s), 3.84(3Hx2/3, s), 3.86(3Hx1/3, s), 4.15(2Hx2/3, s), 4.47(2Hx1/3, s), 6.68(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.77(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.30(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.50-7.97(19/3H, m), 11.93(1Hx2/3, s), 12.19(1Hx1/3, s).
MS: 471(M+H)+
【０３３０】
工程３
メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジルベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエートを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
mp. 209-210℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.94(4H, m), 3.17(3H, s), 3.84(3H, s), 4.01(2H, s), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 473(M+H)+
【０３３１】
工程４
メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエート（２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン（１４．８ｍｌ）溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃にて滴下した。反応混合液を室温で４時間攪拌し、ついでＭｅＯＨでクエンチした。ＡｃＯＥｔおよび１Ｎ−ＨＣｌを混合物に加え、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５５２．３ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 209.5-211℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.17(3H, s), 4.01(2H, s), 4.46(2H, d, J=5.5Hz), 5.12(1H, t, J=5.5Hz), 7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 12.04(1H, brs).
MS: 445(M+H)+
【０３３２】
工程５
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５３９．５ｍｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。ついで、Ｅｔ３Ｎ（０．２１１ｍｌ）およびＭｓＣｌ（０．１０８ｍｌ）を０℃で懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−｛４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５３７．５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 202-203℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.88(4H, s), 3.17(3H, s), 4.01(2H, s), 4.73(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.34(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 463(M+H)+
【０３３３】
工程６
Ｎ−｛４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）に懸濁し、ついで２８％  アンモニア溶液（０．４ｍｌ）を０℃で懸濁液に加えた。反応混合液を室温で１６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣固体を水で洗浄し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製してＮ−｛４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３２．１ｍｇ）を淡黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.17(3H, s), 3.69(2H, s), 4.01(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 444(M+H)+
【０３３４】
製造例５４：Ｎ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド（２００ｍｇ）、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（６２ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．０６４ｍｌ）および２−メトキシエタノール（３ｍｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で１３時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液とした分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製してＮ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３９．８ｍｇ）を淡黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.82(4H, s), 3.16(3H, s), 3.17-3.34(4H, m), 3.98(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, brd, J=8.5Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 9.24(1H, brs), 12.04(1H, s).
MS: 515(M+H)+
【０３３５】
製造例５５：Ｎ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５０ｍｇ）、エチル ２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（７８．９ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で７時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。非結晶物質をエチルエーテルで固化して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１７．９ｍｇ）をオフホワイト色非結晶固体として得た。
mp. 139-140℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.71-2.87(4H, m), 3.18(3H, s), 3.25-3.41(4H, m), 4.03(2H, s), 6.95(4H, s), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 498(M+H)+
【０３３６】
製造例５６：Ｎ−｛４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ）、メチルエタンイミドチオエートヨウ化水素酸塩（２０２ｍｇ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いた分取ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。非結晶物質をエチルエーテルで固化して、Ｎ−｛４−｛２−［４−（エタンイミドイルアミノ）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１０２．４ｍｇ）を淡黄色非結晶固体として得た。
mp. 81.5-83℃
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.83(3H, brs), 2.08(3H, s), 2.81(4H, m), 3.18(3H, s), 4.02(2H, s), 6.64(2H, brd, J=8.5Hz), 6.99(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.03(1H, brs).
MS: 471(M+H)+
【０３３７】
製造例５７：Ｎ−［４−（２−｛４−［（イミノメチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）およびｐＨ＝７緩衝液（２ｍｌ）に溶解した。ついで、エチルイミドホルメート塩酸塩（１．２６ｇ）を０℃で溶液に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／水（７：３）を溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。オイルをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーで再精製して、Ｎ−［４−（２−｛４−［（イミノメチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１１０ｍｇ）を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.81-3.01(4H, m), 6.71(1H, s), 7.09-8.00(7H, m), 12.07(1H, s).
MS: 289(M+H)+
【０３３８】
製造例５８：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
メチル Ｎ−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）イミドチオカルバメートヨウ化水素酸塩（１００ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（０．０５２５ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で９５時間攪拌した。沈殿物をろ過により取り除いた。ろ液を減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［ヒドラジノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６２．７ｍｇ）を淡ピンク色固体として得た。
mp. 216.5-218℃
1H-NMR (DMSO-d6 DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.92(4H, m), 6.75(1H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz), 8.88(1H, brs), 12.07(1H, brs).
MS: 319(M+H)+
【０３３９】
製造例５９：Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−（４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドから製造例５３の工程５と同様の方法で製造した。
mp. 145-146℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-2.99(4H, m), 4.72(2H, s), 6.73(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 295(M+H)+
【０３４０】
工程２
ＮａＣＮ（１１５ｍｇ）、ＫＩ（１３０ｍｇ）および水（１．８ｍｌ）を混合し、ついでＮ−（４−｛２−［４−（クロロメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２３０ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を０℃で混合物に滴下した。反応混合物を室温で１９時間攪拌し、水に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−｛２−［４−（シアノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１４９．１ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 160-161℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.82-2.97(4H, m), 3.97(2H, s), 6.73(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 12.08(1H, brs).
MS: 286(M+H)+
【０３４１】
工程３
Ｎ−（４−｛２−［４−（シアノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（５ｍｌ）に溶解し、ついで０℃で５分間、攪拌しながらＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を１７時間放置し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄して、メチル ２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エタンイミドエート塩酸塩（６３２．５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 77-78℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.88(4H, s), 4.92(6H, brs), 6.75(1H, s), 7.10-7.20(4H, m), 12.11(1H, brs).
MS: 318(M+H)+   フリー
【０３４２】
工程４
メチル ２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エタンイミドエート塩酸塩（６００ｍｇ）をＥｔＯＨ（１２ｍｌ）に溶解した。ついで、塩化アンモニウム（１３６ｍｇ）およびメタノール（２ｍｌ）中のアンモニアを、溶液に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、４時間還流した。室温に冷却後、懸濁液を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルで固化してＮ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（３３８．６ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 190.5-192℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.89(4H, m), 3.68(2H, s), 6.74(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.39(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 303(M+H)+   フリー
【０３４３】
工程５
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（６７ｍｇ）を水（１ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性（ｐＨ＝８）にし、減圧濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／水（７：３）を溶出液として用いた分取用ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノ−２−イミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２６ｍｇ）をオフホワイト色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.89(4H, m), 3.59(2H, s), 6.72(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 9.38(3H, brs).
MS: 303(M+H)+
【０３４４】
製造例６０：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｚ：Ｅ＝２：１）（５７０ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に溶解した。ついでｍ−ＣＰＢＡ（２５４ｍｇ）を０℃で溶液に分割して加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈した。有機溶液を１Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してＮ−｛５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｚ：Ｅ＝２：１）（２８２．８ｍｇ）を黄色非結晶物質として得た。
Z : E = 2 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 2.71(3H, s), 4.18(2Hx2/3, s), 4.44(2Hx1/3, s), 6.73(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 6.87(1Hx2/3, d, J=12.5Hz), 7.34(1Hx1/3, d, J=15.5Hz), 7.41-8.17(7/3H, m), 7.41(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 7.50(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 7.63(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 7.93(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 8.14(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 11.89(1Hx2/3, s), 12.20(1Hx1/3, s).
MS: 442(M+H)+
【０３４５】
工程２
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.62-2.84(4H, m), 2.70(3H, s), 3.94(2H, s), 4.85(2H, s), 6.46(2H, d, J=8.5Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(2H, d, J=8.5Hz), 12.00(1H, s).
MS: 414(M+H)+
【０３４６】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルフィニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.08(3H, s), 2.69(3H, s), 2.86(4H, s), 3.98(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.57(2H, d, J=8.0Hz), 9.95(1H, s), 11.43(1H, s), 12.02(1H, s).
MS: 656(M+H)+
【０３４７】
工程４
表題化合物を、製造例４８の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 159.5-161℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.44(3H, s), 2.79(4H, s), 3.86(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 440(M+H)+
【０３４８】
製造例６１：Ｎ−｛４−［４−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
メチル ４−｛［４−（メチルチオ）フェニル］アセチル｝ベンゾエート（５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に０℃で酢酸（０．６５ｍｌ）およびピリジニウムブロマイドパーブロマイド（６．５１ｇ）を加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をジイソプロピルエチルエーテルで洗浄し、ろ過により回収してメチル ４−｛２−ブロモ［４−（メチルチオ）フェニル］アセチル｝ベンゾエートをオフホワイト色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.47(3H, s), 3.94(3H, s), 6.33(3H, s), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 7.43(2H, d, J=8.5Hz).
【０３４９】
工程２
メチル ４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾエートを、製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.47(3H, s), 3.83(3H, s), 7.08-7.32(4H, m), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 357.1(M+H)+
【０３５０】
工程３
メチル ４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンゾエート（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（２１．３ｍｇ）を分割して加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加えた。得られた沈殿物をろ過により除去し、ろ液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして（４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタノールを黄色固体として得、これを粗製物として次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.46(3H, s), 4.46(2H, d, J=6.0Hz), 5.17(t, 1H, J=5.5Hz), 7.13(d, 2H, J=5.5Hz), 7.17(d, 2H, J=5.5Hz), 7.20(d, 2H, J=8.5Hz), 7.34(d, 2H, J=8.5Hz).
MS: 329.2(M+H)+
【０３５１】
工程４
（４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタノール（８９．３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）懸濁液に、０℃でピリジン（０．１１ｍｌ）およびアセチルクロライド（４２．５μｌ）を加え、混合物を同温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして緑色固体粗製物（７７．６ｍｇ）を得た。緑色固体粗製物のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（８０．７ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンジルアセテートを褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.77(3H, s), 2.14(3H, s), 3.10(3H, s), 5.12(2H, s), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 11.1(1H, brs).
MS: 467.0(M+Na)+
【０３５２】
工程５
４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ベンジルアセテート（１．２１８ｇ）のメタノール（２４ｍｌ）懸濁液に、２０℃で炭酸カリウム（３７９ｍｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物に０．１Ｎ−塩酸（２７．４ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（５００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートしてＮ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.87(3H, s), 3.09(3H, s), 4.72(2H, s), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 10.83(1H, brs).
MS: 425.0(M+Na)+
【０３５３】
工程６
Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８６７．４ｍｇ）のメタノール（０．６ｍｌ）およびクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、２０℃で酸化マンガン（ＩＶ）（６．６５ｇ）を加え、混合物を１９時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液をエバポレートして、Ｎ−｛４−（４−ホルミルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色固体として得、これを粗製物として次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.20(3H, s), 3.26(3H, s), 7.63(2H, d, J=8.5Hz), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 7.90(2H, d, J=8.0Hz), 7.92(2H, d, J=8.5Hz), 10.00(1H, s), 12.5(1H, brs).
【０３５４】
工程７
Ｎ−｛４−（４−ホルミルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３６０ｍｇ）のクロロホルム（７ｍｌ）懸濁液に、２０℃にて（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（６２６ｍｇ）を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をエバポレートした。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１−１：２）を溶出液として用いたシリカゲル（１５０ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル （２Ｅ）−３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アクリレートを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 1.93(3H, s), 3.10(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 6.45(1H, d, J=16.1Hz), 7.48(4H, s), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(2H, d, J=16.1Hz), 7.89(2H, d, J=8.5Hz), 10.39(1H, s).
MS: 493.1(M+Na)+
【０３５５】
工程８
エチル（２Ｅ）−３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）アクリレート（３０６．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に０℃で水素化ホウ素リチウム（２７１ｍｇ）を分割して加え、混合物を２０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして黄色固体粗製物（３００ｍｇ）を得た。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：２−１：５）を溶出液として用いたシリカゲル（８０ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.71(3H, s), 1.80-1.99(2H, m), 2.61-2.82(2H, m), 3.09(3H, s), 3.69(2H, dd, J=6.0, 10.0Hz), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 11.1(1H, s).
MS: 431.20(M+1)+
【０３５６】
工程９
Ｎ−｛４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（６８．５ｍｇ）および四臭化炭素（８６．７ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。反応混合物をヘキサン／酢酸エチル（１：２）を溶出液として用いた分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを無色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.67(3H, s), 2.08-2.28(2H, m), 2.80(2H, t, J=7.5Hz), 3.10(3H, s), 3.41(2H, t, J=6.5Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.39(2H, d, J=8.0Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.5Hz), 11.1(1H, s).
MS: 515.0(M+Na)+
【０３５７】
工程１０
Ｎ−｛４−［４−（３−ブロモプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２ｍｌ）溶液に、フタルイミドカリウム塩（３０．８ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、ついで反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして粗製物質（９２．０ｍｇ）を得た。粗製物質を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.72(3H, s), 1.90-2.13(2H, m), 2.60-2.79(2H, m), 3.09(3H, s), 3.74(2H, t, J=7.3Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.66-7.78(2H, m), 7.80-7.92(4H, m), 11.0(1H, s).
MS: 582.1(M+Na)+
【０３５８】
工程１１
Ｎ−｛４−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５３．２ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（４６．１μｌ）を加え、混合物を５０℃で３０分間攪拌した。揮発性物質をエバポレートした。混合物にクロロホルム（１ｍｌ）を加え、不溶性物質をろ過にて除去した。ろ液をクロロホルム／メタノール（１０：１）を溶出液として用いた分取用ＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−（３−アミノプロピル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.69(3H, s), 1.69-1.88(2H, m), 2.60-2.74(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.0Hz), 3.09(3H, s), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.86(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 428.2(M-H)-
【０３５９】
工程１２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−｛［３−（４−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）プロピル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.50(9H, s), 1.87-1.97(2H, m), 2.01(3H, s), 2.69(2H, t, J=8.1Hz), 3.09(3H, s), 3.41-3.54(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.1Hz), 7.36(2H, d, J=8.1Hz), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 8.38(1H, t, J=5.1Hz), 9.87(1H, brs), 11.5(1H, s).
MS: 694.2(M+Na)+
【０３６０】
工程１３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.72-1.85(2H, m), 2.19(3H, s), 2.58-2.66(2H, m), 3.08-3.18(2H, m), 3.25(3H, s), 6.65-7.58(4H, brs), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(2H, d, J=8.1Hz), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 7.67(1H, t, J=5.1Hz), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 12.4(1H, s).
MS: 472.1(M+H)+   フリー
【０３６１】
製造例６２：Ｎ−｛４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
メチル ４−（（Ｅ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエートを、Ｎ−｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例５３の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3Hx1/3, s), 2.19(3Hx2/3, s), 2.54(3H, s), 3.85(3H, s), 6.55(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 6.73(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 7.17-7.72(8H+2Hx2/3, m), 7.84(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 7.93(2Hx2/3, d, J=8.5Hz), 12.31(1H, brs).
MS: 423.1(M-H)-
【０３６２】
工程２
メチル ４−（（Ｅ）−２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝ビニル）ベンゾエートを、製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3Hx1/5, s), 2.21(3Hx4/5, s), 3.24(3Hx1/5, s), 3.30(3Hx4/5, s), 3.84(3Hx1/5, s), 3.85(3Hx4/5, s), 6.64(1Hx1/5, d, J=12.6Hz), 6.81(1Hx1/5, d, J=12.6Hz), 7.31(1Hx4/5, d, J=15.6Hz), 7.52(1Hx4/5, d, J=15.6Hz), 7.30-8.11(8H, m), 12.24(1Hx1/5, s), 12.49(1Hx4/5, s).
MS: 479.0(M+Na)+
【０３６３】
工程３
メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエートを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.31(3H, s), 2.97-3.07(4H, m), 3.08(3H, s), 3.91(3H, s), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.87(4H, d, J=8.1Hz), 8.75(1H, s).
MS: 481.0(M+Na)+
【０３６４】
工程４
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例５３の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.96(4H, s), 3.24(3H, s), 4.43(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 12.33(1H, s).
MS: 453.1(M+Na)+
【０３６５】
工程５
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３９．８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、ついで、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０ｗｔ％トルエン溶液）（０．１１１ｍｌ）を０℃で溶液に加え、混合物を２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、およびエバポレートした。粗製物質をクロロホルム／メタノール（３０：１）を溶出液とした分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色泡状体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.30(3H, s), 2.95-3.00(4H, m), 3.09(3H, s), 5.15(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.92(10H, m), 9.31(1H, brs).
MS: 598.1(M+Na)+, 574.0(M-H)-
【０３６６】
工程６
Ｎ−｛４−［２−（４−｛［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ］メチル｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１６．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でメチルヒドラジン（１１．９μｌ）を加え、混合物を２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、沈殿物をろ過により取り除いた。ろ液を減圧濃縮して、粗製黄色固体（１０５．１ｍｇ）を得た。粗製物質をクロロホルム／メタノール（３０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、淡黄色粉末を得た。得られた粉末をアセトニトリルで洗浄し、沈殿物をろ過にて回収してＮ−｛４−（２−｛４−［（アミノオキシ）メチル］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８．４ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.91-3.02(4H, m), 3.24(3H, s), 4.51(2H, s), 5.98(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.1Hz), 12.33(1H, brs).
MS: 468.0(M+H)+
【０３６７】
製造例６３：Ｎ−｛４−｛２−［４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−（４−［２−｛４−（ヒドロキシメチル）フェニル｝エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドから製造例６１の工程９と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.90-3.10(4H, m), 3.23(3H, s), 4.67(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.31(2H, d, J=8.1Hz), 7.48(2H, d, J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 12.33(21H, s).
MS: 491.0(M-H)-
【０３６８】
工程２
Ｎ−｛４−｛２−［４−（ブロモメチル）フェニル］エチル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、ジホルムイミドナトリウム塩（１３．５ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして粗製ジホルムイミド化合物を得た。ジホルムイミド化合物を濃塩酸（２００μｌ）、エタノール（２ｍｌ）、およびメタノール（０．５ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を２０℃で３時間、ついで５０℃で３時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートした。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして粗Ｎ−｛４−（２−｛４−［アミノメチル］フェニル｝エチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを得、これを粗製物として次の反応に用いた。
MS: 428.8(M+H)+
【０３６９】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンジル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.51(9H, s), 2.30(3H, s), 2.98(4H, s), 3.08(3H, s), 4.57(2H, d, J=5.1Hz), 7.04(2H, d, J=8.1Hz), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 8.54(1H, t, J=5.1Hz), 8.79(1H, s), 11.53(1H, s).
MS: 672.2(M+H)+
【０３７０】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.90-3.05(4H, m), 3.25(3H, s), 4.31(2H, d, J=6.2Hz), 6.65-7.73(4H, brs), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.52(2H, d, J=8.4Hz), 7.93(2H, d, J=8.4Hz), 12.35(1H, s).
MS: 506.0(M-H)-
【０３７１】
製造例６４：メチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）ベンゾエート塩酸塩の合成
工程１
エチル ４−（４−ヨードフェニル）−２−オキソブタノエートを、エチル ３−（４−ヨードフェニル）プロパノエートから製造例４７の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 3.15(2H, t, J=7.5Hz), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 6.96(2H, d, J=8.0Hz), 7.61(8.5Hz).
MS: 331.0(M-H)-
【０３７２】
工程２
エチル ３−ブロモ−４−（４−ヨードフェニル）−２−オキソブタノエートを、製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.38(3H, t, J=7.0Hz), 3.19(1H, dd, J=7.5, 14.6Hz), 3.47(1H, dd, J=7.5, 14.6Hz), 4.36(2H, q, J=7.0Hz), 5.21(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.65(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 369.2
【０３７３】
工程３
エチル ３−ブロモ−４−（４−ヨードフェニル）−２−オキソブタノエート（１．３２ｇ）をエタノール（２６ｍｌ）に溶解し、ついで、チオ尿素（２４４ｍｇ）を溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１時間還流した。冷却した反応混合物を減圧下でエバポレートした。粗製物質をジエチルエーテルで粉末化して、エチル ２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 4.28(2H, q, J=7.0Hz), 4.31(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 389.0(M+H)+, 411.0(M+Na)+
【０３７４】
工程４
エチル ２−アミノ−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート臭化水素酸塩（１．３８６ｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解した。ついで、ピリジン（０．７６５ｍｌ）およびアセチルクロライド（０．３３６ｍｌ）を０℃で溶液に滴下した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、有機溶液を１Ｎ−塩酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、エチル ２−（アセチルアミノ）−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.0Hz), 7.67(2H, d, J=8.0Hz), 12.44(1H, s).
MS: 431.0(M+H)+, 453.0(M+Na)+
【０３７５】
工程５
Ｎ−［４−ホルミル−５−（４−ヨードベンジル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、製造例４６の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 4.48(2H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 10.00(1H, s).
MS: 409.0(M+Na)+
【０３７６】
工程６
Ｎ−｛５−（４−ヨードベンジル）−４−［２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.07(3Hx2/3, s), 2.15(3Hx1/3, s), 3.96(2Hx2/3, s), 4.12(2Hx1/3, s), 6.63(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 6.70(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 6.94(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 6.99(2Hx1/3, d, J=8.0Hz), 7.12(1Hx1/3, d, J=15.6Hz), 7.25(1Hx1/3, d, J=15.6Hz), 7.39(2Hx2/3, d, J=9.0Hz), 7.56(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 7.62(2Hx2/3, d, J=8.0Hz), 7.65(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 8.00(2Hx2/3, d, J=8.5Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=8.5Hz), 9.85(1Hx1/3, s), 10.18(1Hx2/3, s).
MS: 528.0(M+H)+
【０３７７】
工程７
Ｎ−｛５−（４−ヨードベンジル）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−（４−ヨードベンジル）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド混合物（Ｚ：Ｅ＝２：１）（５５８．２ｍｇ）のメタノール（２．８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍｌ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９．６ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１０９ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０８μｌ）を加えた。一酸化炭素ガスを２５℃で３０分間溶液に吹き込んだ。ついで反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして粗製黄色泡状物（６４５ｍｇ）を得た。粗製泡状物をトルエン／酢酸エチル（２：１−３：２）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、エチルエーテルで粉末化してＮ−｛５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドおよびＮ−｛５−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの混合物（Ｚ：Ｅ＝２：３）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.09(3Hx2/5, s), 2.20(3Hx3/5, s), 3.91(3H, s), 4.10(2Hx2/5, s), 4.25(2Hx3/5, s), 7.27(2Hx2/5, s), 7.14(1Hx3/5, d, J=15.6Hz), 7.25(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 7.29(1Hx3/5, d, J=15.6Hz), 7.31(2Hx3/5, d, J=8.5Hz), 7.38(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 7.57(2Hx3/5, d, J=8.5Hz), 7.97(2Hx2/5, d, J=8.5Hz), 7.99(2Hx2/5, d, J=9.0Hz), 8.00(2Hx3/5, d, J=8.5Hz), 8.20(2Hx3/5, d, J=9.0Hz), 9.55(1Hx3/5, brs), 10.11(1Hx2/5, brs).
MS: 460.1(M+Na)+
【０３７８】
工程８
メチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）ベンゾエートを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.20(3H, s), 2.80(4H, s), 3.40-3.67(2H, m), 3.83(2H, s), 3.90(3H, s), 6.57(2H, d, J=8.5Hz), 6.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.09(2H, d, J=8.0Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 8.96(1H, brs).
MS: 410.2(M+H)+, 432.2(M+Na)+
【０３７９】
工程９
メチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ベンゾエートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 2.20(2H, s), 2.83(4H, s), 3.88(2H, s), 3.89(3H, s), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 9.09(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 652.3(M+H)+, 652.3(M+Na)+
【０３８０】
工程１０
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 3.83(3H, s), 3.96-4.10(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=9.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.35(4H, s), 7.89(2H, d, J=8.0Hz), 9.71(1H, s), 12.01(1H, s).
MS: 452.2(M+H)-   フリー
【０３８１】
製造例６５：４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
メチル ４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ベンゾエートを、製造例６４の工程８で得た化合物から製造例５２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.81(4H, s), 3.86(2H, s), 3.90(3H, s), 6.93(2H, d, J=8.0Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.0Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 8.48-9.69(1H, brs).
MS: 510.2(M+H)+, 532.3(M+Na)+
【０３８２】
工程２
メチル ４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ベンゾエート（２８７．７ｍｇ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム（１．４１ｍｌ）およびエタノール（２．９ｍｌ）を混合し、混合物を３時間還流した。２５℃に冷却後、有機溶媒を減圧除去した。水溶液を１Ｎ−塩酸で酸性化（ｐＨ＝４）し、沈殿物を減圧ろ過して３１２．５ｍｇの淡黄色固体を得た。固体を窒素雰囲気下でピリジン（４．３ｍｌ）に溶解し、ついで、アセチルクロライド（０．１２ｍｌ）を溶液に０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、ピリジンを減圧除去した。残渣を水に懸濁し、１Ｎ−塩酸で酸性化した。沈殿物を減圧して回収した。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して、４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ベンゾエートを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.47(9H, s), 2.08(3H, s), 2.70-2.90(4H, m), 3.92(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 9.24(1H, s), 12.00(1H, s), 12.84(1H, brs).
MS: 494.4(M-H)-
【０３８３】
工程３
４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝ベンゾエート（５０ｍｇ）の０．５ｍｌジクロロメタン溶液に、メチルアミン塩酸塩（１０．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．４ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５５．３μｌ）を加え、ついで、混合物を２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を１０ｍｌのクロロホルムで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで粉末化し、ろ過により回収して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.23(3H, s), 2.83(4H, s), 2.95(3H,s), 3.09(3H, s), 3.82(2H, s), 6.47-6.81(1H, brs), 6.94(2H, d, J=8.1Hz), 7.05(2H, d, J=8.1Hz), 7.18(2H, d, J=8.1Hz), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 8.50-9.09(1H, brs).
MS: 523.3(M+H)+, 545.2(M+Na)+
【０３８４】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（３９．１ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を０℃で混合した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）および１Ｎ−水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）に加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして黄色オイル（３３．３ｍｇ）を得た。粗製黄色オイル、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４５．８ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合し、混合物を２５℃で３４時間攪拌した。反応混合物にＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１１ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。ついで、混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを無色オイル（１２．９ｍｇ）として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.21(3H, s), 2.85(4H, s), 2.96(3H, brs), 3.08(3H, brs), 3.86(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 8.81-9.21(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 665.3(M+H)+, 687.2(M+Na)+
【０３８５】
工程５
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.86(4H, s), 2.88(3H, s), 2.96(3H, s), 3.97(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.16(2H, d, J=8.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.34(4H, s), 9.70(1H, s), 12.01(1H, s).
MS: 465.2(M+H)+   フリー
【０３８６】
製造例６６：４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを、製造例６５の工程２で得た化合物から製造例６５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.78-2.89(4H, m), 3.00(3H, d, J=4.8Hz), 3.83(2H, s), 6.20(2H, d, J=4.8Hz), 6.36-6.78(1H, brs), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.18(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 8.60-9.09(1H, brs).
MS: 509.2(M+H)+, 531.2(M+Na)+
【０３８７】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 2.22(3H, s), 2.83(4H, s), 2.99(3H, d, J=4.8Hz), 3.86(2H, s), 6.16(1H, d, J=4.0Hz), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(2H, d, J=8.4Hz), 8.77-9.10(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 651.3(M+H)+, 673.3(M+Na)+
【０３８８】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.76(3H, d, J=4.8Hz), 2.86(4H, s), 3.98(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(4H, s), 7.74(2H, d, J=8.1Hz), 8.38(2H, d, J=4.4Hz), 9.62(1H, s), 11.99(1H, s).
MS: 451.3(M+H)-   フリー
【０３８９】
製造例６７：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５００ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１６９ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（６２．２ｍｇ）を加え、混合物を１００℃（浴温）で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。粗製化合物をジクロロメタン／メタノール（１００：１）(R)（２０：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.26(6H, s), 3.47(2H, s), 6.63(1H, d, J=12.6Hz), 6.70(1H, d, J=12.6Hz), 7.43(2H, d, J=9.0Hz), 8.03(2H, d, J=9.0Hz), 10.20(1H, brs).
MS: 347(M+H)+, 369(M+Na)+
【０３９０】
工程２
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.19(6H, s), 2.23(3H,s), 2.80(4H, s), 3.30(2H, s), 3.56(2H, s), 6.60(2H, d, J=8.4Hz), 6.91(2H, d, J=8.4Hz), 8.54-8.84(1H, brs).
MS: 317.2(M-H)-
【０３９１】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例４５の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(6H, s), 2.22(3H, s), 2.87(4H, s), 3.36(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 8.89-9.97(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 561.3(M+H)+, 583.3(M+Na)+
【０３９２】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.66(3H, s), 2.68(3H, s), 2.96(4H, s), 4.37(2H, d, J=4.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(4H, s), 10.08(1H, s), 10.64(1H, t, J=4.8Hz), 12.33(1H, s).
MS: 361.1(M+H)+
【０３９３】
製造例６８：Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(6H, s), 2.34-2.59(4H, m), 3.41-3.53(2H, m), 3.56(2H, s), 3.58-3.69(2H, m), 6.62(1H, d, J=12.6Hz), 6.68(1H, d, J=12.6Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.05(2H, d, J=9.0Hz), 10.18(1H, s).
MS: 452.0(M+Na)+
【０３９４】
工程２
Ｎ−｛５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１０８０ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、酢酸（０．３ｍｌ）ついで１０％パラジウムカーボン（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で混合した。混合物を３気圧の水素下、２５℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製物質（１９２．３ｍｇ）を得た。残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してピンク色非結晶物質（１２４．７ｍｇ）を得た。ピンク色非結晶物質（１２４．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（９３．６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）を窒素雰囲気下で混合した。反応混合液を２５℃で１４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを無色オイル（１２１．１ｍｇ）として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.06(3H, s), 2.24(3H, s), 2.20-2.32(2H, m), 2.33-2.44(2H, m), 2.74-2.96(4H, m), 3.30-3.45(4H, m), 3.52-3.65(2H, m), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.85-10.17(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 644.3(M+H)+, 666.1(M+H)+
【０３９５】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.03(3H, s), 2.16(3H, s), 2.75-3.15(8H, m), 3.16-3.63(4H, m), 4.40(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(4H, s), 10.07(1H, s), 11.29(1H, brs), 12.33(1H, s).
MS: 444.2(M+H)+   フリー
【０３９６】
製造例６９：Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.54-2.66(4H, m), 2.80(3H, s), 3.19-3.34(4H, m), 3.58(2H, s), 6.61(1H, d, J=12.1Hz), 6.69(1H, d, J=12.1Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.04(2H, d, J=8.5Hz), 10.09(1H, s).
MS: 467.2(M+H)+, 488.1(M+Na)+
【０３９７】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.41-2.56(4H, m), 2.76(3H, s), 2.80-2.89(4H, m), 3.12-3.27(4H, m), 3.42(2H, s), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.57-9.61(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 680.3(M+H)-, 702.2(M+Na)-
【０３９８】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.97(4H, s), 3.00(3H, s), 3.05-3.28(4H, m), 3.28-3.48(2H, m), 3.59-3.81(2H, m), 4.35-4.60(2H, brs), 7.16(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(2H, d, J=8.1Hz), 7.39(4H, s), 9.84(1H, s), 10.64-10.89(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 480.1(M+H)-   フリー
【０３９９】
製造例７０：Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（４−チオモルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド  二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−［４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−（４−チオモルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.57-2.86(8H, m), 3.53(2H, s), 6.62(1H, d, J=12.6Hz), 6.68(1H, d, J=12.6Hz), 7.43(2H, d, J=9.0Hz), 8.0332(2H, d, J=9.0Hz), 10.16(1H, s).
MS: 405.1(M+H)+, 427.1(M+Na)+
【０４００】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−チオモルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.63(8H, s), 2.80-2.90(4H, m), 3.39(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.82-9.39(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 619.3(M+H)+, 641.2(M+Na)+
【０４０１】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.69-2.87(2H, m), 2.97(4H, s), 3.02-3.19(4H, m), 3.48-3.61(2H, m), 4.42(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(4H, s), 9.86(1H, s), 1051-10.69(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 419.2(M+H)-   フリー
【０４０２】
製造例７１：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.72, 2.85(3H, s), 2.89, 2.98(3H, s), 3.16(4H, m), 4.01(2H, m), 7.07(2H, d, J=8.2 Hz), 7.32(2H, d, J=8.2 Hz), 7.87-7.95(1H, m), 9.21(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 490(M+H)+
【０４０３】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.85(3H, s), 2.86-2.98(5H, m), 3.22(2H, dd, J=8.9, 5.3 Hz), 4.01(2H, d, J=5.3 Hz), 7.27(2H, d, J=8.5 Hz), 7.33(2H, d, J=8.5 Hz), 7.94(1H, t, J=5.3 Hz), 10.15(2H, br), 12.38(1H, s).
MS: 390(M+H)+   フリー
【０４０４】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.85(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 2.97(3H, s), 3.17-3.26(2H, m), 4.00-4.04(2H, m), 7.19(1H, d, J=8.0 Hz), 7.42(2H, d, J=8.0 Hz), 7.88(1H, t, J=5.4 Hz), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.38 (1H, s).
MS: 632(M+H)+
【０４０５】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.84(3H, s), 2.89-2.695(2H, m), 2.98(3H, s), 3.19-3.26(2H, m), 3.99(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.0 Hz), 7.28(2H, d, J=8.0 Hz), 7.43(4H, br), 7.97(1H, br), 9.86(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 432(M+H)+   フリー
【０４０６】
製造例７２：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.14(3H, s), 2.55(2H, m), 2.73-2.94(8H, m), 3.14(2H, dd, J=9.1, 6.1 Hz), 3.37(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.5 Hz), 7.89(1H, m), 9.21(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 504(M+H)+
【０４０７】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.57(2H, m), 2.81(3H, s), 2.84-2.98(5H, m), 3.20(2H, dd, J=8.9, 5.4 Hz), 3.36(2H, dd, J=12.8, 7.1 Hz), 7.26(2H, d, J=8.6 Hz), 7.32(2H, d, J=8.6 Hz), 7.95(1H, t, J=5.4 Hz), 10.04(2H, br), 12.35(1H, br).
MS: 403(M+H)+   フリー
【０４０８】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.14(3H, s), 2.80(3H, s), 2.81-2.93(2H, m), 2.94(3H, s), 3.13-3.29(6H, m), 3.34-3.43(2H, m), 7.17(2H, d), 7.42(2H, d), 7.89(1H, m), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.34(1H, m).
MS: 646(M+H)+
【０４０９】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.56(2H, m), 2.81(3H, s), 2.87-2.95(5H, m), 3.19(2H, m), 3.34(2H, m), 7.11-7.38(4H, m), 7.43(4H, s), 8.02(1H, m), 8.55(1H, br), 9.88(1H, br), 12.36(1H, s).
MS: 445(M+H)+   フリー
【０４１０】
製造例７３：２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 1.79(3H, s), 2.14(3H, s), 2.84(2H, m), 3.16-3.22(6H, m), 7.06(2H, d, J=8.5 Hz), 7.33(2H, d, J=8.5 Hz), 7.99(2H, m), 9.21(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 490(M+H)+
【０４１１】
工程２
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で合成した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.79(3H, s), 2.15(3H, s), 2.90-2.98(2H, dd, J=10.1, 6.6 Hz), 3.14-3.26(6H, m), 7.27(2H, d, J=8.9 Hz), 7.32(2H, d, J=8.9 Hz), 7.97-8.06(2H, m), 10.18(2H, br), 12.35(1H, s).
MS: 390(M+H)+   フリー
【０４１２】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 1.79(3H, s), 2.15(3H, s), 2.89(2H, m), 3.18(6H, m), 7.18(2H, d, J=8.0 Hz), 7.42(2H, d, J=8.0 Hz), 7.95(2H, m), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 632(M+H)+
【０４１３】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.79(9H, s), 2.16(9H, s), 2.91(2H, m), 3.10-3.25(6H, m), 7.14(2H, d, J=8.2 Hz), 7.27(2H, d, J=8.2 Hz), 7.42(4H, br), 7.97(1H, br), 8.08(1H, br), 9.83(1H, s), 12.36(1H, s).
MS: 432(M+H)+   フリー
【０４１４】
製造例７４：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.79-2.89(5H, m), 3.05-3.32(6H, m), 7.04-7.14(3H, m), 7.33(2H, d, J=8.3 Hz), 8.01(1H, br), 9.20(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 526(M+H)+
【０４１５】
工程２
２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩を、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.89(3H, s), 2.89-3.27(8H, m), 7.12(1H, t, J=5.7 Hz), 7.24(2H, d, J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.5 Hz), 8.05(1H, t, J=5.4 Hz), 9.95(2H, br), 12.36(1H, s).
MS: 425(M+H)+   フリー
【０４１６】
工程３
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.80-2.97(5H, m), 3.00-3.14(2H, m), 3.15-3.30(4H, m), 7.11(1H, m), 7.17(2H, d, J=8.5 Hz), 7.42(2H, d, J=8.5 Hz), 8.01(1H, m), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.37(1H, s).
MS: 668(M+H)+
【０４１７】
工程４
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
白色粉末
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90-2.96(5H, m), 3.08(2H, m), 3.19-3.29(4H, q), 7.14(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28(2H, d, J=8.3 Hz), 7.43(4H, br), 8.07(1H, m), 9.87(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 467(M+H)+   フリー
【０４１８】
製造例７５：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.14(3H, s), 2.56(2H, t, J=7.3 Hz), 2.78(3H, s), 2.84-2.88(6H, m), 2.93(3H, s), 3.47(3H, m), 7.12(2H, d, J=8.4 Hz), 7.40(2H, d, J=8.4 Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 659(M+Na)+
【０４１９】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.50-2.60(6H, m), 2.79(3H, s), 2.87(3H, s), 2.94(3H, s), 3.39-3.64(2H, m), 7.09-7.26(4H, m), 7.46(4H, br), 9.96(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 460(M+H)+   フリー
【０４２０】
製造例７６：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.83(9H, s), 1.50(9H, s), 1.98-2.15(3H, m), 2.60-2.63(2H, m), 2.80-2.90(5H, m), 3.17-3.21(2H, m), 3.42-3.47(2H, m), 4.50-4.57(2H, m), 7.12-7.43(9H, m), 7.95(1H, m), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.4(1H, s).
MS: 722(M+H)+
【０４２１】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16, 2.30(3H, s), 2.64(2H, m), 2.64(2H, m), 2.80-2.90(5H, m), 3.14-3.25(2H, m), 3.43-3.47(2H, m), 4.51-4.57(2H, m), 7.08-7.42(9H, m), 8.02-8.04(1H, m), 9.83-9.87(1H, m), 12.36(1H, m).
MS: 522(M+H)+   フリー
【０４２２】
製造例７７：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.68(2H, tt, J=6.8 Hz), 2.14(3H, s), 2.30(2H, t, J=6.8 Hz), 2.80(3H, s), 2.82-2.95(2H, m), 2.92(3H, s), 3.10-3.28(4H, m), 7.18(2H, d, J=8.5 Hz), 7.39(2H, d, J=8.5 Hz), 9.92(1H, s), 11.43(1H, br), 12.3(1H, br).
MS: 682(M+Na)+
【０４２３】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.69(2H, m), 2.16(2H, s), 2.31(2H, t, J=7.2 Hz), 2.81(3H, s), 2.87-2.95(2H, m), 2.93(3H, s), 3.16-3.24(4H, m), 3.57(3H, s), 7.11-7.44(4H, m), 8.06-8.23(1H, m), 9.83-9.92(1H, m), 12.35(1H, s).
MS: 460(M+H)+   フリー
【０４２４】
製造例７８：（２Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 1.60-1.93(3H, m), 2.06-2.30(1H, m), 2.14(3H, s), 2.66-3.14(10H, m), 3.20-3.50(2H, m), 4.89(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.0 Hz), 7.41(2H, d, J=8.0 Hz), 9.92(1H, s), 11.41(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 694(M+Na)+
【０４２５】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.60-2.00(3H, m), 2.15, 2.48(3H, s x2), 2.65-3.50(12H, m), 3.60-3.75(2H, m), 7.09-7.17(2H, d x2), 7.23-7.31(2H, d x2), 7.47(3H, br), 9.94(1H, br), 12.35, 12.59(1H, s x2).
MS: 472(M+H)+   フリー
【０４２６】
製造例７９：（２Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(3H, s), 1.50(9H, s), 1.60-1.94(H, m), 2.14(3H, s), 2.10-2.36(1H, m), 2.67-3.11(10H, m), 3.30-3.52(2H, m), 4.88(1H, m), 7.16(2H, d, J=8.0 Hz), 7.41(2H, d, J=8.0 Hz), 9.92(1H, s), 11.41(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 694(M+Na)+
【０４２７】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.60-2.00(3H, m), 2.15, 2.48(3H, s x2), 2.65-3.50(12H, m), 3.60-3.75(2H, m), 7.09-7.17(2H, d x2), 7.23-7.31(2H, d x2), 7.47(3H, br), 9.94(1H, br), 12.35, 12.59(1H, s x2).
MS: 472(M+H)+   フリー
【０４２８】
製造例８０：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.57(9H, s), 2.15(3H, s), 2.87(2H, dd, J=8.8, 6.5 Hz), 3.02(3H, s), 3.19-3.28(2H, dd, J=9.0, 5.5 Hz), 3.30-3.36(2H, m), 3.59(2H, dd, J=12.0, 6.0 Hz), 7.17(2H, d, J=8.4 Hz), 7.42(2H, d, J=8.4 Hz), 8.17(1H, s), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 675(M+Na)+
【０４２９】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.88-2.96(2H, m), 3.03(3H, s), 3.20-3.30(4H, m), 3.33-3.60(2H, m), 7.12-7.18(2H, m), 7.26-7.46(2H, d), 7.46(4H, br), 8.27(1H, t), 9.94(1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 453(M+H)+   フリー
【０４３０】
製造例８１：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（４−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で、製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.40-1.50(18H, br), 2.15(3H, s), 2.89(2H, m), 3.22(2H, m), 4.39(2H, d, J=5.7 Hz), 7.09-7.18(2H, m), 7.32-7.44(3H, m), 7.66(1H, m), 8.43-8.62(3H, m), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.40(1H, s).
MS: 660(M+Na)+
【０４３１】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.92(2H, m), 3.13-3.28(2H, m), 4.63(2H, m), 7.12(2H, d, J=8.4 Hz), 7.24(2H, d, J=8.4 Hz), 7.47(4H, br), 7.93(2H, d, J=6.3 Hz), 8.88(3H, m), 10.00(1H, s), 12.43(1H, s).
MS: 438(M+H)+   フリー
【０４３２】
製造例８２：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.16(3H, s), 2.89(2H, dd, J=8.6, 6.7 Hz), 3.22(2H, dd, J=8.6, 5.7 Hz), 4.38(2H, d, J=5.7 Hz), 7.13(2H, d, J=8.4 Hz), 7.25(2H, s x2, J=5.7 Hz), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 8.50(2H, s x2, J=5.0 Hz), 8.62(1H, dd, J=5.0, 5.7 Hz), 9.93(1H, s), 11.43 (1H, s), 12.41(1H, s).
MS: 660(M+Na)+
【０４３３】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
【０４３４】
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.17(3H, s), 2.92(2H, m), 3.23(2H, m), 4.56(2H, m), 7.10-7.31(4H, m), 7.45(4H, br), 8.01(1H, dd, J=8.1, 5.9 Hz), 8.82(1H, d, J=8.0 Hz), 8.84(2H, s), 8.96(1H, s), 12.45(1H, s).
MS: 438(M+H)+   フリー
【０４３５】
製造例８３：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（２−フェニルアセチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛２−［（２−フェニルアセチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.15(3H, s), 2.88(2H, m), 3.25-3.31(6H, m), 3.38(2H, s), 7.15-7.44(7H, m), 7.32(2H, d, J=8.3 Hz), 7.98(1H, br), 8.11(1H, br), 9.93(1H, s), 11.43(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 730(M+Na)+
【０４３６】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90(2H, br), 3.20(6H, m), 7.11-7.31(9H, m), 7.38(3H, s), 8.06-8.16(2H, m), 9.75(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 508(M+H)+   フリー
【０４３７】
製造例８４：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成  
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［５−（ジメチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.39-1.50(4H, m), 1.57(9H, s), 2.14(3H, s), 2.29(2H, br), 2.79(3H, s), 2.84-2.94(2H, m), 2.94(3H, s), 3.15-3.23(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.3 Hz), 7.42(2H, d, J=8.3 Hz), 7.97(1H, br), 9.93(1H, s), 11.44(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 696(M+Na)+
【０４３８】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39-1.56(4H, m), 2.16(2H, m), 2.29(3H, s), 2.83-2.98(5H, m), 3.06-3.28(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25(2H, d, J=8.5 Hz), 7.40(3H, br), 8.06(1H, br), 9.79(1H, s).
MS: 474(M+H)+   フリー
【０４３９】
製造例８５：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（ベンジルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.50(9H, s), 2.15(3H, s), 2.45(2H, t, J=7.2 Hz), 2.73(2H, m), 3.20(2H, m), 3.39(2H, m), 4.26(2H, d, J=5.8 Hz), 7.15-7.28(7H, m), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 8.02(1H, t, J=5.5 Hz), 8.40(1H, t, J=5.5 Hz), 9.93(1H, s), 11.4(1H, br), 12.3(1H, br).
MS: 730(M+Na)+
【０４４０】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.41(2H, t, J=7.0 Hz), 2.90(2H, m), 3.20(2H, m), 3.39(2H, m), 3.63(2H, m), 4.27(2H, d, J=5.8 Hz), 7.11-7.37(9H, m), 7.37(4H, s), 8.09(1H, t, J=5.5 Hz), 8.43(1H, t, J=6.0 Hz), 9.74(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 508(M+H)+   フリー
【０４４１】
製造例８６：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成  
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［６−（ジメチルアミノ）−６−オキソヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.13-1.50(24H, m), 2.14(3H, s), 2.24(2H, t, J=8.0 Hz), 2.78(3H, s), 2.88(2H, m), 2.92(3H, s), 3.07-3.25(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.5 Hz), 7.42(2H, d, J=8.5 Hz), 7.95(1H, t, J=5.52 Hz), 9.94(1H, s), 11.4(1H, s), 12.3(1H, s).
MS: 710(M+Na)+
【０４４２】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.27-1.34(2H, m), 1.47(4H, m), 2.16(3H, s), 2.26(2H, t, J=7.2 Hz), 2.79(3H, s), 2.94(3H, s), 2.90-2.94(2H, m), 3.17(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.3 Hz), 7.26(2H, d, J=8.3 Hz), 7.47(4H, br), 8.05(1H, t, J=5.4 Hz), 9.93(1H, s).
MS: 488(M+H)+   フリー
【０４４３】
製造例８７：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩の合成  
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.58(9H, br), 1.62(2H, m), 2.14(3H, s), 2.31(6H, m), 2.88(2H, m), 2.19(4H, m), 3.58(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.4 Hz), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 7.95(1H, t, J=5.2 Hz), 9.94(1H, s), 11.45(1H, s), 12.30(1H, s).
MS: 696(M+Na)+
【０４４４】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.90-2.00(2H, br), 2.17(3H, s), 2.83-3.15(6H, m), 3.15-3.30(4H, m), 3.30-3.44(2H, m), 3.77-4.00(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5 Hz), 7.26(2H, d, J=8.5 Hz), 7.44(4H, br), 8.20(1H, t, J=5.5 Hz), 9.92(1H, s), 11.01(1H, s), 12.38(1H, s).
MS: 474(M+H)+   フリー
【０４４５】
製造例８８：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.41(9H, br), 1.49(9H, br), 1.64(2H, t, J=6.9 Hz), 1.90(2H, m), 2.14(3H, s), 2.17(2H, m), 2.91(2H, m), 3.16(6H, m), 3.32(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.4 Hz), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 7.93(1H, t, J=5.6 Hz), 9.93(1H, br), 11.73(1H, br).
MS: 694(M+Na)+
【０４４６】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.65(2H, m), 1.91(2H, m), 2.16(3H, s), 2.20(2H, q, J=7.5 Hz), 2.90(2H, m), 3.02-3.27(6H, m), 3.33(2H, t, J=7.5 Hz), 7.16(2H, d, J=8.5 Hz), 7.26(2H, d, J=8.5 Hz), 8.03(1H, br), 9.92(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 472(M+H)+   フリー
【０４４７】
製造例８９：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−ヘキシル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（ヘキシルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.85(3H, t, J=6.4 Hz), 1.25(9H, s), 1.35-1.60(17H, br), 2.14(3H, s), 2.88(2H, m), 3.15(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 7.92(1H, t, J=5.7 Hz), 10.00(1H, br), 11.60(1H, br).
MS: 653(M+Na)+
【０４４８】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6(+D2O)), δ (ppm): 0.86(3H, t, J=6.53 Hz), 1.18-1.57(8H, m), 2.16(3H, s), 2.91(2H, dd, J=9.5, 6.0 Hz), 3.16(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25(2H, d, J=8.5 Hz), 8.05(1H, br), 9.91(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 431(M+H)+   フリー
【０４４９】
製造例９０：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成  
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−オキソ−４−（１−ピペリジニル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.59(20H, m), 1.69(2H, m), 2.14(3H, s), 2.30(2H, t, J=7.5 Hz), 2.89(4H, m), 3.32-3.45(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.0 Hz), 7.41(2H, d, J=8.0 Hz), 7.99(1H, t, J=5.2 Hz), 9.94(1H, s), 11.43(1H, br). 
MS: 722(M+Na)+
【０４５０】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.30-1.79(8H, m), 2.16(3H, s), 2.31(2H, t, J=7.5 Hz), 2.92(2H, m), 3.18(4H, m), 3.38(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.0 Hz), 7.25(2H, d, J=8.0 Hz), 7.43(4H, br), 8.09(1H, t, J=6.0 Hz), 9.87(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 500(M+H)+   フリー
【０４５１】
製造例９１：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成  
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.40(9H, s), 1.50(9H, s), 1.71(2H, m), 2.14(3H, s), 2.32(2H, t, J=7.3 Hz), 2.89(2H, dd, J=10.1, 6.9 Hz), 3.19(4H, m), 3.42(4H, m), 3.51(4H, m), 7.16(2H, d, J=8.3 Hz), 7.42(2H, d, J=8.3 Hz), 7.99(2H, t, J=5.3 Hz), 9.94(1H, s), 11.44(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 724(M+Na)+
【０４５２】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.70(2H, m), 2.16(3H, s), 2.33(2H, t, J=7.0 Hz), 2.91(2H, m), 3.19(4H, m), 3.42(4H, m), 3.53(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.25(2H, d, J=8.5 Hz), 7.44(4H, br), 8.07(1H, t, J=5.0 Hz), 9.89(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 502(M+H)+   フリー
【０４５３】
製造例９２：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.45(3H, s), 2.82-3.00(2H, m), 3.17-3.30(2H, m), 7.13(2H, d, J=8.5 Hz), 7.23(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 7.61(2H, d, J=8.5 Hz), 9.92(2H, s), 11.43(1H, s), 12.45(1H, s).
MS: 691(M+Na)+
【０４５４】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３２の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.81-3.03(2H, m), 3.18(3H, s), 3.19-3.30(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 7.86(2H, d, J=9.0 Hz), 7.93(2H, d, J=9.0 Hz), 9.92(1H, s), 10.34(1H, s), 11.42(1H, s), 12.52(1H, s).
MS: 723(M+Na)+
【０４５５】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.20(3H, s), 2.84-3.07(2H, m), 3.17-3.32(2H, m), 3.18(3H, s), 7.12(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(4H, br), 7.86(2H, d, J=9.0 Hz), 7.92(2H, d, J=9.0 Hz), 9.76(1H, s), 10.42(1H, s).
MS: 501(M+H)+   フリー
【０４５６】
製造例９３：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.40(3H, d, J=7.0 Hz), 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.95(2H, m), 3.00(3H, s), 3.10(3H, s), 3.26(2H, m), 5.01(1H, dt, J=7.0 Hz), 6.87(1H, d, J=7.5 Hz), 7.14(2H, d, J=8.5 Hz), 7.40(2H, d, J=8.5 Hz), 9.57(1H, br), 10.20(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 646(M+H)+
【０４５７】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.23(3H, d), 2.16(3H, s), 2.84(3H, s), 2.87-2.95(2H, m), 3.03(3H, s), 3.15-3.24(2H, m), 3.56(1H, s), 4.78(3H, t, J=7.0 Hz), 7.13(2H, d, J=8.4 Hz), 7.25(2H, d, J=8.4 Hz), 8.09(1H, d, J=7.0 Hz), 9.67(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 446(M+H)+   フリー
【０４５８】
製造例９４：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 2.22(3H, s), 2.68(3H, s), 2.84-2.97(5H, m), 3.06(2H, d, J=7.5 Hz), 3.17(H, dd, J=8.0, 6.0 Hz), 5.26(1H, q, J=7.5 Hz), 6.80(1H, d, J=8.0 Hz), 7.08(2H, d, J=8.0 Hz), 7.14-7.33(5H, m), 7.39(2H, d, J=8.0 Hz), 9.96(1H, br), 10.19(1H, s), 11.61(1H, s).
MS: 722(M+H)+
【０４５９】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.82-3.15(13H, m), 4.91(1H, q, J=6.7 Hz), 7.09(4H, s), 7.16-7.31(5H, m), 7.36(4H, br), 8.31(1H, d, J=7.7 Hz), 9.71(1H, s), 12.33(1H, s).
MS: 522(M+H)+   フリー
【０４６０】
製造例９５：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.94(2H, dd, J=7.0 Hz), 3.01(3H, s), 3.14(3H, s), 3.26(2H, dd, J=7.0 Hz), 3.78-3.86(3H, br), 5.04(1H, m), 6.85(1H, d, J=7.5 Hz), 7.08(2H, d, J=8.5 Hz), 7.37(2H, d, J=8.5 Hz), 9.70(1H, br), 10.20(1H, s), 11.61(1H, s).
MS: 662(M+H)+
【０４６１】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16, 2.19(3H, s x2), 2.85-3.50(10H, m), 3.60-3.69(2H, m), 4.81(1H, m), 7.14(2H, m), 2.27(2H, m), 7.39(4H, br), 7.91(1H, br), 8.48(1H, br), 9.77, 9.94(1H, s x2), 12.37, 12.61(1H, s x2).
MS: 462(M+H)+   フリー
【０４６２】
製造例９６：２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成  
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.18(3H, d, J=6.5 Hz), 1.48(9H, s), 1.52(9H, s), 2.22(3H, s), 2.95(2H, m), 2.99(3H, s), 3.16(3H, s), 3.20-3.32(2H, m), 4.06-4.12(2H, m), 5.02(1H, dd, J=9.0, 1.5 Hz), 6.55(1H, d, J=9.0 Hz), 7.09(2H, d, J=8.0 Hz), 7.38(2H, d, J=8.0 Hz), 9.70(1H, br), 10.20(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 676(M+H)+
【０４６３】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.35(3H, d, J=6.5 Hz), 2.19(3H, s), 2.85-2.97(6H, m), 3.11(3H, s), 3.26(2H, m), 4.67(1H, br), 5.40(1H, m), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.28(2H, d, J=8.3 Hz), 7.43(4H, br), 8.43(3H, br), 9.93(1H, s), 12.59(1H, s).
MS: 475(M+H)+   フリー
【０４６４】
製造例９７：（２Ｓ）−２−［（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルペンタンジアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−オキソブチル｝アミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３４の工程２で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 1.86-2.19(2H, m), 2.22-2.37(5H, m), 2.89(2H, m), 2.99(3H, s), 3.05-3.16(5H, m), 3.20-3.41(1H, m), 5.06(1H, m), 6.27(1H, br), 6.35(1H, br), 6.81(1H, d, J=7.5 Hz), 7.09(2H, d, J=8.5 Hz), 7.41(2H, d, J=8.5 Hz), 10.21(1H, s), 10.55(1H, br), 11.62(1H, s).
MS: 703(M+H)+
【０４６５】
工程２
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-2.00(2H, m), 2.16(5H, m), 2.84(3H, s), 2.91(2H, m), 3.08(3H, s), 3.19(2H, m), 4.75(1H, m), 6.79(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.3 Hz), 7.25(2H, d, J=8.3 Hz), 7.39(4H, br), 8.13(1H, d), 9.77(1H, s), 12.35(1H, s).
MS: 503(M+H)+   フリー
【０４６６】
製造例９８：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［イミノ（メチルアミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
表題化合物を、製造例５０の工程２で得た化合物から製造例５８と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.79(3H, s), 2.86(4H, s), 3.18(3H, s), 4.08(2H, s), 4.43(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 7.85(2H, d, J=8.5Hz), 12.05(1H, brs).
MS: 486(M+H)+
【０４６７】
製造例９９：（２Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
【０４６８】
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸から、製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.15(3H, s), 2.74-2.93(2H, m), 3.12-3.29(2H, m), 3.22(3H, s), 3.59(3H, s), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 9.21(1H, s), 12.34(1H, s).
MS: 471.1(M+Na)+
【０４６９】
工程２
工程１で得た化合物（３．９３ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（４９９ｍｇ）を、５〜１０℃（氷冷下）、徐々に（１５分にわたって）加えた。混合物を５℃で１時間攪拌した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１Ｍ）３０ｍｌを氷冷下徐々に加え、ついで混合物を室温でさらに０．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して淡黄色オイルを得た。このオイルををＩＰＥおよびＥｔＯＡｃで粉末化し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色粉末（２．６７ｇ）として得た。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.46(9H, s), 2.19(3H, s), 2.90(2H, t, J=7.3 Hz), 3.22(2H, t, J=7.3 Hz), 7.01(2H, d, J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.5 Hz), 9.22(1H, s), 9.77(1H, s), 12.68(1H, s)。
MS: 390(M+H)+
【０４７０】
工程３
工程２で得た化合物（２００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、５℃で（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピロリジン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ）を加えた。混合物を５℃で１０分間攪拌した。ついで、トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム（３２７ｍｇ）を加え、混合物を３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。この層を減圧濃縮した。得られた粗製混合物を、混合溶媒（ジクロロメタン／メタノール＝１５／１）を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを淡黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.67-1.99(4H, m), 2.24(3H, s), 2.04(4H, s), 2.14(3H, s), 2.95-3.14(5H, m), 3.42-3.58(2H, m), 3.68-3.83(1H, m), 6.97(2H, d, J=8.3 Hz), 7.94(2H, d, J=8.3 Hz).
MS: 516(M+H)+
【０４７１】
工程４
（２Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミドを、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.70-2.10(4H, m), 2.22(3H, s), 2.39(1H, q, J=8.4 Hz), 2.77(4H, m), 2.91(3H, s), 3.03(3H, s), 3.30-3.81(6H, m), 6.58(2H, d, J=8.3 Hz), 6.89(2H, d, J=8.3 Hz), 8.82(1H, br).
MS; 416(M+H)+
【０４７２】
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.52(9H, s), 1.76-1.92(4H, m), 2.04-2.14(1H, m), 2.43(1H, dd, J=8.1, 8.0 Hz), 2.45(3H, s), 2.85(2H, s), 3.07(3H, s), 3.51(1H, dd, J=5.7, 8.0 Hz), 3.60(1H, d, J=14.3 Hz), 3.84(1H, d, J=14.3 Hz), 6.37(1H, t, J=2.0 Hz), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 7.44(2H, d, J=8.4 Hz), 7.63(1H, d, J=2.0 Hz), 10.23(1H, s), 11.62(1H, br).
MS: 658(M+H)+
【０４７３】
工程６
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.60-1.98(2H, br), 1.98-2.16(1H, br), 2.16(3H, s), 2.85(3H, s), 2.95(7H, br), 3.00-3.30(1H, br), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.30(2H, d, J=8.3 Hz), 7.55(4H, br), 7.85(1H, d, J=2.2 Hz), 9.65(1H, br), 10.21(1H, s), 12.35(1H, s)。
MS: 458(M+H)+   フリー
【０４７４】
製造例１００：３−［（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミド）−５−（｛［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、製造例９９の工程２で得た化合物から製造例９９の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 2.24(3H, s), 2.47(2H, t, J=6.2 Hz), 2.74(2H, t, J=6.2 Hz), 2.82-2.88(4H, m), 2.93(3H, s), 2.97(3H, s), 3.59(2H, s), 6.94(2H, d, J=8.3 Hz), 7.21(2H, d, J=8.3 Hz), 8.02(1H, s).
MS: 490(M+H)+
【０４７５】
工程２
工程１で得た化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、ホルマリン（３５％、８７．６μｌ）を加えた。この懸濁液に０．０５ｍｌのＭｅＯＨを加えた。ついで、トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム（４３３ｍｇ）を加え、混合物を１２時間攪拌した。反応混合物に水および１Ｎ  ＮａＯＨを加えて水相のｐＨを調整した（約ｐＨ８〜９）。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５／１の混合溶媒）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメート（９０．４ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.18(3H, s), 2.24(3H, s), 2.45(2H, m), 2.62(2H, m), 2.80(4H, s), 2.93(3H, s), 2.99(3H, s), 3.35(2H, s), 6.96(2H, d, J=8.3 Hz), 7.20(2H, d, J=8.3 Hz).
MS: 504(M+H)+
【０４７６】
工程３
３−［（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを、製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 2.19(3H, s), 2.22(2H, s), 2.43-2.51(2H, m), 2.62-2.71(4H, m), 2.78(3H, s), 2.93(3H, s), 2.99(3H, s), 3.33(2H, s), 3.65(1H, m), 3.75(1H, m), 6.58(2H, d, J=8.3 Hz), 6.87(2H, d, J=8.3 Hz).
MS: 404(M+H)+
【０４７７】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.20(3H, s), 2.22(3H, s), 2.49(2H, dd, J=6.5, 5.5 Hz), 2.71(2H, dd, J=6.5, 5.5 Hz), 2.84(4H, s), 2.93(3H, s), 2.99(3H, s), 3.43(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4 Hz), 7.46(2H, d, J=8.4 Hz), 7.62(1H, s), 10.24(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 646(M+H)+
【０４７８】
工程５
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.68(3H, d, J=4.0 Hz), 2.83-2.88(6H, m), 2.96(6H, s), 3.05-3.15(2H, m), 4.44(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.3 Hz), 7.32(2H, d, J=8.3 Hz), 7.62(4H, br), 9.90(1H, s), 12.32(1H, s).
MS: 446(M+H)+   フリー
【０４７９】
製造例１０１：４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］ビニル｝ベンゾエートを、製造例９９の工程２で得た化合物から製造例５３の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9Hx4/9, s), 1.51(9Hx5/9, s), 2.20(3Hx5/9, s), 2.29(3Hx4/9, s), 2.72-3.06(4H, m), 3.90(3Hx5/9, s), 3.92(3Hx4/9, s), 6.42-6.60(2Hx5/9, m), 6.69(1Hx4/9, d, J=16.6Hz), 6.81-7.03(4H + 1Hx4/9, m), 7.31(2Hx5/9, d, J=8.0Hz), 7.39(2Hx4/9, d, J=8.0Hz), 7.96(2Hx5/9, d, J=8.0Hz), 7.99(2Hx4/9, d, J=8.0Hz).
MS: 522.2(M+H)+, 544.2(M+Na)+
【０４８０】
工程２
メチル ４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝ベンゾエートを、製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 524.25(M+H)+
【０４８１】
工程３
４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］エチル｝安息香酸を、製造例６５の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.45(9H, s), 2.09(3H, s), 2.57-2.72(6H, m), 2.75-2.86(2H, m), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 9.21(1H, s), 11.94(1H, s), 12.41-13.20(1H, brs).
MS: 510.2(M+H)+, 532.2(M+Na)+
【０４８２】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、製造例６５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.24(3H, s), 2.56-2.73(4H, m), 2.73-2.86(4H, m), 2.99(3H, d, J=4.8Hz), 6.05(1H, d, J=4.4Hz), 6.25-6.75(1H, brs), 6.77(2H, d, J=6.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.1Hz), 7.15-7.23(2H, m), 7.63(2H, d, J=8.1Hz), 8.43-9.18(1H, brs).
MS: 523.29(M+H)+
【０４８３】
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.48(9H, s), 1.54(9H, s), 2.22(3H, s), 2.51-2.61(2H, m), 2.61-2.71(2H, m), 2.79-2.90(4H, m), 2.97(3H, d, J=4.8Hz), 6.20(1H, d, J=4.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.4Hz), 7.13(2H, d, J=8.1Hz), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 8.83-9.42(1H, brs), 10.21(1H,s), 11.62(1H, s).
MS: 687.2(M+Na)+
【０４８４】
工程６
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.58-2.79(6H, m), 2.80-3.02(8H, m), 7.13(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.1Hz), 7.32(4H, s), 9.66(1H, s), 11.93(1H, s).
MS: 479.2(M+H)+   フリー
【０４８５】
製造例１０２：４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）カルバメートを、製造例６５の工程３と同様の方法で製造例１０１の工程３で得られた化合物から製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.51(9H, s), 2.23(3H, s), 2.66(4H, s), 2.79(4H, s), 2.93(3H, s), 3.08(3H, s), 6.90(2H, d, J=8.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.0Hz), 7.18(2H, d, J=8.0Hz), 8.56-10.01(1H, brs).
MS: 537(M+H)+, 559.2(M+Na)+
【０４８６】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（２−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.57-2.78(4H, m), 2.82(4H, s), 2.94(3H, s), 3.08(3H, s), 7.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 8.28-9.61(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 679.2(M+H)+, 701.2(M+Na)+
【０４８７】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.60-2.72(4H, m), 2.72-2.80(2H, m), 2.76(3H, d, J=4.4Hz), 2.89(2H, t, J=7.3Hz), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.19(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(4H, s), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 8.36(1H, d, J=4.4Hz), 9.66(1H, s), 11.93(1H, s).
MS: 465.2(M+H)+   フリー
【０４８８】
製造例１０３：メチル Ｎ−［４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）フェニル］カルバメート塩酸塩の合成
工程１
４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝安息香酸（５０ｍｇ）のトルエン（０．５ｍｌ）およびジオキサン（０．５ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２８．１μｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３９．１μｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間攪拌し、ついで１００℃で１時間攪拌した。反応混合物にメタノール（１ｍｌ）を加え、混合物を２時間還流し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、メチル Ｎ−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝フェニル）カルバメート（１７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.52(9H, s), 2.22(3H, s), 2.80(4H, s), 3.76(3H, s), 3.79(2H, s), 6.62-6.78(1H, brs), 6.83-7.05(1H, brs), 6.90(2H, d, J=8.0Hz), 6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.33(2H, m).
MS: 547.2(M+Na)+
【０４８９】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.54(9H, s), 2.19(3H, s), 2.82(4H, s), 3.76(3H, s), 3.80(2H, s), 6.72-6.90(1H, brs), 6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 9.10-9.59(1H, brs), 10.19(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 667.2(M+H)+, 689.2(M+Na)+
【０４９０】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.85(4H, s), 3.64(3H, s), 3.85(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.47(6H, m), 9.58(1H, s), 9.70(1H, s), 11.96(1H, s).
MS: 467.2(M+H)+
【０４９１】
製造例１０４：エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキシレート二塩酸塩の合成
工程１
エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 459.17(M+H)+
【０４９２】
工程２
エチル １−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレートを、製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 1.65-2.09(6H, m), 2.13-2.34(4H, s), 2.71-2.95(6H, m), 3.39(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 10.24(1H, s), 11.63(1H, brs).
MS: 673.3(M+H)+, 695.3(M+Na)+
【０４９３】
工程３
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 1.73-1.90(2H, m), 1.93-2.13(2H, m), 2.16(3H, s), 2.87-3.01(6H, m), 3.30-3.41(2H, m), 4.08(2H, q, J=7.1Hz), 4.31-4.43(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.42(4H, s), 9.90(1H, s), 10.23-10.46(1H, brs), 12.3(1H, s).
MS: 473.2(M+H)+, 495.2(M+Na)+    フリー
【０４９４】
製造例１０５：エチル １−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩の合成
表題化合物を、製造例１０４と同様の方法で製造した。
【０４９５】
製造例１０６：４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］ベンズアミドの合成
グアニジン塩酸（１５２ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、ついでこの溶液に、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．３ｍｌ）を室温で加えた。懸濁液を室温で１５分間攪拌し、メチル ４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ）を混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌで中和した。沈殿物をろ過により回収し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。固体をエチルエーテルで洗浄し、４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］ベンズアミド（３６．６ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 108-109.5℃ 
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.89(4H, s), 3.16(3H, s), 4.06(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(2H, d, J=8.0Hz), 7.78(2H, d, J=8.0Hz), 7.95(2H, d, J=8.0Hz), 12.04(1H, s)
MS: 500(M+H)+
【０４９６】
製造例１０７：ブチル（２−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバメートの合成
表題化合物を、２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾールから製造例１０の工程１と同様の方法で製造した。
mp. 186-187.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.39(9H, s), 2.08(3H, s), 2.84(4H, s), 3.17(3H, s), 3.71(2H, d, J=6.0Hz), 4.00(2H, s), 7.01(1H, t, J=6.0Hz), 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 9.86(1H, s), 12.04(1H, s).
MS: 587(M+H)+
【０４９７】
製造例１０８：Ｎ−［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］−２−アミノアセトアミド塩酸塩の合成  
表題化合物を、製造例１０７の化合物から製造例１０の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 142.5-144℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.18(3H, s), 3.78(2H, m), 4.00(2H, s), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 8.22(3H, brs), 10.63(1H, s), 12.06(1H, s).
MS: 487(M+H)+   フリー
【０４９８】
製造例１０９：Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成  
工程１
Ｎ−（４−｛２−［４−（シアノメチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１ｇ）、１Ｎ−ＮａＯＨ（７ｍｌ）、およびＥｔＯＨ（１４ｍｌ）を混合し、反応混合物を８時間還流した。室温に冷却した後、有機溶媒を減圧除去した。水溶液を１Ｎ−ＨＣｌで中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣の黄色ワックス（１．０３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ついで水素化リチウムアルミニウム（２６６ｍｇ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を３時間還流し、ＭｅＯＨでクエンチした。ついで混合物にＮａ２ＳＯ４／１０Ｈ２Ｏを加え、室温で１時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣の黄色非結晶物質（８３５．５ｍｇ）をＮ２雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ついでＴＨＦ（５ｍｌ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（８４１ｍｇ）を溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝エチル）カルバメート（１７１．６ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 2.60-2.70(4H, m), 2.79-2.88(4H, m), 6.82(1H, s), 7.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.0Hz).
MS: 348(M+H)+
【０４９９】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］カルバメートを、工程１の化合物から製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.36(9H, s), 2.11(3H, s), 2.58-2.70(1H, m), 2.80-2.97(6H, m), 3.02-3.18(1H, m), 6.72(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.0Hz), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, s)．
MS: 390(M+H)+
【０５００】
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から製造例１０の工程２と同様の方法で製造した。
mp. 165-167℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.12(3H, s), 2.79-3.09(8H, m), 6.75(1H, s), 7.16(4H, s), 8.14(2H, brs), 12.13(1H, brs).
MS: 290(M+H)+   フリー
【０５０１】
製造例１１０：Ｎ−（４−｛２−［４−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−（４−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩（７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（６．５７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００７４８ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。混合反応物を室温で４３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［２−（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−メチリデン）ビスカルバメート（５．９ｍｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR [CD3Cl/CD3OD (1:1)], δ (ppm): 1.50(18H, s), 2.24(3H, s), 2.86(2H, t, J=7.0Hz), 2.95(4H, s), 3.62(2H, t, J=7.0Hz), 4.24(2H, s), 6.50(1H, s), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 532(M+H)+
【０５０２】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR [CD3Cl/CD3OD (1:1)], δ (ppm): 2.41(3H, s), 2.87(2H, t, J=7.0Hz), 3.05(4H, s), 3.44(2H, t, J=7.0Hz), 6.86(1H, s), 7.18(4H, s).
MS: 332(M+H)+   フリー
【０５０３】
製造例１１１：Ｎ−（４−｛４−［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
１−［４−（メチルチオ）フェニル］エタノン（５．５ｇ）をＡｃＯＨ（５５ｍｌ）に溶解し、ついで９０％ピリジニウムトリブロミド（１１．８ｇ）およびＡｃＯＨ（５．５ｍｌ）中の３０％臭化水素酸を溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体（８．０３ｇ）、チオ尿素（３．７８ｇ）、およびＥｔＯＨ（５５ｍｌ）を混合した。反応混合物をＮ２雰囲気下１．５時間還流した。室温に冷却後、沈殿物を減圧ろ過した。固体をＥｔＯＨおよび水で洗浄し、４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（７．４８ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.51(3H, s), 7.18(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 223(M+H)+
【０５０４】
工程２
Ｎ−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程１の化合物から製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
mp. 235-236℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.50(3H, s), 7.31(2H, d, J=8.5Hz), 7.56(1H, s), 7.83(2H, d, J=8.5Hz), 12.24(1H, brs).
MS: 265(M+H)+
【０５０５】
工程３
Ｎ−｛４−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に懸濁し、ついで３−クロロペルオキシ安息香酸（１．４４ｇ）を分割して懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。沈殿物を減圧ろ過し、固体を１Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３、水およびＥｔＯＨで洗浄してＮ−｛４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２．８０ｇ）を無色固体として得た。
mp. 274-274.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.77(3H, s), 7.62(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.5Hz), 8.07(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 279(M-H)+
【０５０６】
工程４
Ｎ−｛４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．５ｇ）、酢酸ナトリウム（１．５４ｇ）、および無水酢酸（３０ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物を２時間還流した。室温に冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、（｛４−［２−（アセチルアミド）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝チオ）メチル アセテート（８１１．２ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 144-145℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.17(3H, s), 5.53(2H, s), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 7.63(1H, s), 7.88(2H, d, J=8.5Hz), 12.27(1H, brs).
MS: 323(M+H)+
【０５０７】
工程５
（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝チオ）メチル アセテート（４０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）にＮ２雰囲気下で溶解した。ついで、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（１２０ｍｇ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に水およびＣＨＣｌ３を加え、混合物を抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝スルホニル）メチル アセテート（２９．７ｍｇ）を無色固体として得た。
mp. 237-238℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.07(3H, s), 2.18(3H, s), 5.43(2H, s), 7.94(1H, s), 7.97(2H, d, J=8.5Hz), 8.17(2H, d, J=8.5Hz), 12.37(1H, brs).
MS: 355(M+H)+
【０５０８】
工程６
（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝スルホニル）メチル アセテート（７００ｍｇ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）および１Ｎ−ＮａＯＨ（１．９８ｍｌ）を混合した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣固体をエチルエーテルで洗浄し、４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルスルフィン酸ナトリウム（７３１ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, s), 7.84(2H, d, J=8.0Hz)
MS: 281(M-H)+   フリー
【０５０９】
工程７
４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニルスルフィン酸ナトリウム（６００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）にＮ２雰囲気下で溶解した。ついで、２−ブロモエタノール（０．１６８ｍｌ）を溶液に０℃で加えた。反応混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、混合物に水およびＡｃＯＥｔを加えた。沈殿物を減圧ろ過し、Ｎ−（４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（８０．２ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 258-260℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 3.47(2H, t, J=6.0Hz), 3.70(2H, q, J=6.0Hz), 4.89(1H, t, J=6.0Hz), 7.89(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 8.13(2H, d, J=8.5Hz), 12.36(1H, brs).
MS: 325(M-H)+
【０５１０】
工程８
Ｎ−（４−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）をＮ２雰囲気下で混合し、ついでＭｓＣｌ（０．０５ｍｌ）を懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物にＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３および水を加え、混合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣固体（２２１．６ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に懸濁し、ついで２８％アンモニア溶液（０．５ｍｌ）を懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を、溶出液として［ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：３０）、ついでＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１０：６０）］を用いた、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ＥｔＯＨ／エチルエーテルで粉末化してＮ−（４−｛４−［（２−アミノエチル）スルホニル］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（６０．４ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
mp. 287-288℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 2.79(2H, t, J=6.5Hz), 3.36(2H, q, J=6.5Hz), 7.90(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 8.15(2H, d, J=8.5Hz).
MS: 326(M+H)+
【０５１１】
工程９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［２−（｛４−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝スルホニル）エチル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例３１の工程３と同様の方法で、工程８の化合物から製造した。
mp. 280-281℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.38(9H, s), 1.39(9H, s), 2.18(3H, s), 3.65(4H, s), 7.88(1H, s), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 8.13(2H, d, J=8.5Hz), 8.32(1H, brs), 11.32(1H, brs), 12.35(1H, brs).
MS: 568(M+H)+
【０５１２】
工程１０
表題化合物を、製造例３１の工程４と同様の方法で、工程９の化合物から製造した。
mp. 188-189.5℃
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.18(3H, s), 3.51(2H, m), 3.59(2H, t, J=6.0Hz), 7.28(3H, brs), 7.62(1H, t, J=5.5Hz), 7.93(1H, s), 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 8.17(2H, d, J=8.5Hz), 12.37(1H, brs).
MS: 368(M+H)+   フリー
【０５１３】
製造例１１２：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドを、製造例３１の工程１と同様の方法で、３−（メチルスルホニル）安息香酸から製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 3.08(3H, s), 3.40(3H, s), 3.55(3H, s), 7.64(1H, t, J=8.0Hz), 7.99(1H, dt, J=8.0, 1.5Hz), 8.03(1H, dt, J=8.0, 1.5Hz), 8.28(1H, t, J=1.5Hz).
MS: 244(M+H)+
【０５１４】
工程２
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５ｇ）の攪拌溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下でＤＩＢＡＬＨ（２２．６ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ついでＭｅＯＨを用いて０℃でクエンチした。ＡｃＯＥｔと１Ｎ−ＨＣｌを混合物に加え、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣オイル（３．３８ｇ）、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（６．８７ｇ）およびＴＨＦ（６８ｍｌ）をＮ２雰囲気下、室温で混合し、反応混合物を３時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＡｃＯＥｔに懸濁した。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２：１）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル（２Ｅ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アクリレート（６１３．８ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 3.28(3H, s), 3.75(3H, s), 6.85(1H, d, J=16.0Hz), 7.74(1H, s), 7.93(1H, t, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=8.0Hz), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 8.32(1H, d, J=16.0Hz)．
【０５１５】
工程３
メチル（２Ｅ）−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アクリレート（６００ｍｇ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）、次いで１０％パラジウムカーボン（９９．９ｍｇ）をＮ２雰囲気下で混合した。反応混合物をＮ２雰囲気下（１気圧）、室温で７時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１(R)１：２）を溶出液として用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］プロピオン酸（２８３．３ｍｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.70(2H, t, J=7.5Hz), 2.97(2H, t, J=7.5Hz), 3.20(3H, s), 3.58(3H, s), 7.52-7.63(2H, m), 7.73-7.80(2H, m).
【０５１６】
工程４
エチル ４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソブタノエートを、工程３の化合物から製造例４７の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 3.05(2H, t, J=7.0Hz), 3.06(3H, s), 3.24(2H, t, J=7.0Hz), 4.32(2H, q, J=7.0Hz), 7.45-7.82(4H, m).
【０５１７】
工程５
エチル ３−ブロモ−４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−２−オキソブタノエートを、工程４の化合物から製造例４６の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 3.07(3H, s), 3.34(1H, dd, J=14.5, 8.0Hz), 3.60(1H, dd, J=14.5, 6.5Hz), 4.35(2H, q, J=7.0Hz), 5.26(1H, dd, J=8.0, 6.5Hz), 7.49-7.88(4H, m).
【０５１８】
工程６
エチル ２−アミノ−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、工程５の化合物から製造例４６の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 3.20(3H, s), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 4.46(2H, s), 7.10(2H, s), 7.57-7.61(2H, m), 7.76-7.83(2H, m).
MS: 341(M+H)+
【０５１９】
工程７
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレートを、工程６の化合物から製造例４５の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 2.10(3H, s), 3.20(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.61(2H, s), 7.56-7.66(2H, m), 7.77-7.89(2H, m), 12.47(1H, s).
MS: 383(M+H)+
【０５２０】
工程８
エチル ２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５４．７ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（１ｍｌ）に懸濁し、ついで水素化リチウムアルミニウム（７．７９ｍｇ）を懸濁液に０℃で分割して加えた。反応混合物を２．５時間還流し、ＭｅＯＨおよび１Ｎ−ＨＣｌを用いて０℃でクエンチした。混合物に無水ＭｇＳＯ４を加え、室温で１時間攪拌した。懸濁液を減圧ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣オイル（１１４．８ｍｇ）、ＣＨＣｌ３（１ｍｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン（８８ｍｇ）を、０℃、Ｎ２雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＣＨＣｌ３で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してＮ−｛４−ホルミル−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６１．２ｍｇ）を黄色非結晶物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3H, s), 3.17(3H, s), 4.67(2H, s), 7.56-7.90(4H, m), 10.04(1H, s), 12.39(1H, s).
【０５２１】
工程９
Ｎ−｛５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程８の化合物から製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.08(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 3.18(3H, s), 4.23(2H×2/3, s), 4.50(2Hx1/3, s), 6.69-8.31(10H, m).
【０５２２】
工程１０
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程９の化合物から製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 430(M+H)+
【０５２３】
工程１１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程１０の化合物から製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR [CD3Cl/CD3OD (1:1)], δ (ppm): 1.29(9H, s), 1.55(9H, s), 2.23(3H, s), 2.89(4H, m), 3.07(3H, s), 3.90(2H, s), 7.11-7.87(8H, m)。
MS: 672(M+H)+
【０５２４】
工程１２
表題化合物を、工程１１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CD3OD), δ (ppm): 2.08(3H, s), 2.98(4H, m), 3.10(3H, s), 3.98(2H, s), 7.10-7.88(8H, m).
MS: 472(M+H)+   フリー
【０５２５】
製造例１１３：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 437.12(M+H)+
【０５２６】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程１の化合物から製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.23(3H, s), 2.70-2.95(8H, m), 2.95-3.12(4H, s), 3.45(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.3Hz), 7.42(2H, d, J=8.3Hz), 8.94-9.24(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s)
MS: 651.1(M+H)+, 673.3(M+Na)+.
【０５２７】
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.97(4H, s), 3.77-4.63(8H, s), 4.45(2H,s), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.46(4H, s), 9.96(1H, s), 12.29(1H, s).
MS: 451.3(M+H)+, 473.2(M+Na)+
【０５２８】
製造例１１４：Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（４−モルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−（４−モルホリニルメチル）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 389.16(M+H)+
【０５２９】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（４−モルホリニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程１の化合物から製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.30-2.46(4H, m), 2.85(4H, s), 3.39(2H, s), 3.58-3.75(4H, m), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.80-9.31(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 603.3(M+H)+
【０５３０】
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.97(4H, s), 3.00-3.12(2H, m), 3.16-3.27(2H, m), 3.65-3.76(2H, m), 3.86-3.97(2H, m), 4.43(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(4H, s), 9.86(1H, s), 10.54-10.84(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 403.1(M+H)+, 426.1(M+Na)+
【０５３１】
製造例１１５：Ｎ−｛４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−５−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3Hx3/4, s), 2.15(3Hx1/4, s), 2.54-2.59(2Hx3/4, m), 2.61-2.67(2Hx1/4, m), 2.93(2Hx3/4, s), 3.02(2Hx1/4, m), 3.08-3.19(2H, m), 3.64(2Hx3/4, s), 3.95(2Hx1/4, s), 6.72(1Hx3/4, d, J=12.4Hz), 6.78(1Hx3/4, d, J=12.4Hz), 7.34(1Hx1/4, d, J=15.7Hz), 7.59(1x1/4, d, J=15.7Hz), 7.62(2Hx3/4, d, J=8.8Hz), 7.76(1Hx3/4, s), 7.78(1Hx1/4, s), 7.90(2Hx1/4, d, J=8.8Hz), 8.14(2Hx3/4, d, J=8.8Hz), 8.21(2Hx1/4, d, J=8.8Hz), 11.75-12.06(1Hx3/4, brs), 12.08-12.33(1Hx1/4, brs).
MS: 402.21(M+H)+
【０５３２】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［（３−オキソ−１−ピペラジニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程１の化合物から製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.24(3H, s), 2.47-2.55(2H, m), 2.80-2.93(4H, m), 3.13(2H, s), 3.24-3.32(2H, m), 3.43(2H, s), 6.02(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 9.02-9.26(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.62(1H, s)。
MS: 616.2(M+H)+, 638.2(M+Na)+
【０５３３】
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.15(3H, s), 2.39-2.62(2H, m), 2.95(4H, s), 3.08-3.86(4H, m), 4.20-4.77(2H, brs), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.35(4H, s), 8.04-8.62(1H, brs), 9.70(1H, s), 10.67-11.38(1H, brs), 11.97-12.72(1H, brs).
MS: 416.2(M+H)+   フリー
【０５３４】
製造例１１６：４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.26-2.61(4H, m), 3.39-3.64(6H, m), 4.19-4.30(1H, m), 4.37-4.49(2H, m), 6.66(2H, s), 7.07-7.67(8H, m), 7.76(2H, d, J=6.9Hz), 8.05(2H, d, J=8.9Hz), 10.03(1H, s).
MS: 610.2(M+H)+, 632.2(M+Na)+
【０５３５】
工程２
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレートを、工程１の化合物から製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.16-2.33(7H, m), 2.80(4H, s), 3.34(2H, s), 3.36-3.84(6H, m), 4.17-4.30(1H, m), 4.36-4.47(2H, m), 6.57(2H, d, J=8.4Hz), 6.86(2H, d, J=8.3Hz), 7.26-7.46(4H, m), 7.56(2H, d, J=7.0Hz), 7.76(2H, d, J=6.9Hz), 8.60-9.52(1H, brs).
MS: 582.2(M+H)+, 604.3(M+Na)+
【０５３６】
工程３
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレートを、工程２の化合物から製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.52(9H, s), 2.23(3H, s), 2.28-2.43(4H, m), 2.86(4H, s), 3.36-3.55(6H, m), 4.18-4.29(1H, m), 4.35-4.48(2H, m), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.13-7.66(8H, m), 7.75(2H, d, J=7.0Hz), 8.85-9.76(1H, brs), 10.25(1H, Ss), 11.63(1H, s).
MS: 824.2(M+H)+, 847.3(M+Na)+
【０５３７】
工程４
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル ４−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（４００ｍｇ）のＤＭＦ（０．８ｍｌ）溶液に、ピペリジン（０．１６ｍｌ）を加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物にピペリジン（０．１６ｍｌ）を加え、２０℃で１時間および４０℃で１時間攪拌し、ついで２０℃に冷却して、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）を加え、混合物を水（１０ｍｌｘ３）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧ろ過および濃縮し、粗製淡黄色オイル（４６３ｍｇ）を得た。粗製オイルを、ジクロロメタン／メタノール（１００：０）(R)（１００：１）を溶出液として用いたＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを無色非結晶物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.27-2.47(4H, m), 2.71-3.00(8H, m), 3.40(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 10.24(1H, s), 11.47-11.74(1H, brs)．
MS: 602.3(M+H)+, 624.2(M+Na)+
【０５３８】
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメート（３０ｍｇ）のジクロロメタン（０．３ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５５μｌ）およびジメチルカルバミルクロライド（４．５９μｌ）を加え、混合物を２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、ついで混合物をジクロロメタン（５ｍｌｘ３）で抽出し、抽出物をケイソウ土で乾燥した。有機層を減圧濃縮し、粗製オイルを得た。残渣をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを無色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.35-2.42(4H, m), 2.80(6H, s), 2.81-2.89(4H, m), 3.17-3.27(4H, m), 3.41(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.73-8.90(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 673.3(M+H)+, 695.2(M+Na)+
【０５３９】
工程６
表題化合物を、工程５の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.76(6H, s), 2.91-3.06(6H, m), 3.07-3.19(2H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.57-3.65(2H, m), 4.36-4.51(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(4H, s), 9.87(1H, s), 10.51-10.69(1H, brs), 12.33(1H, s).
MS: 473.2(M+H)+
【０５４０】
製造例１１７：Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例１１６の工程４で得た化合物から製造例１１６の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.32-2.46(4H, m), 2.78-2.91(4H, m), 3.20-3.30(8H, m), 3.42(2H, s), 3.63-3.71(4H, m), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.72-8.89(1H, brs), 10.25(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 715.3(M+H)+, 737.2(M+Na)+
【０５４１】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.90-3.07(6H, m), 3.11-3.32(8H, m), 3.48-3.76(6H, m), 4.42(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(4H, s), 9.85(1H, s), 10.51-10.72(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 515.3(M+H)+   フリー
【０５４２】
製造例１１８：Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例１１６の工程４で得た化合物から製造例１１６の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 1.72-1.89(4H, m), 2.23(3H, s), 2.28-2.48(4H, m), 2.84(4H, s), 3.19-3.39(8H, m), 3.41(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.71-8.99(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 699.2(M+H)+, 721.3(M+Na)+
【０５４３】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.70-1.83(4H, m), 2.16(3H, s), 2.89-3.05(6H, m), 3.06-3.19(2H, m), 3.20-3.32(6H, m), 3.64-3.84(2H, m), 4.36-4.50(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.2Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.42(4H, s), 9.88(1H, s), 10.50-10.75(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 499.3(M+H)+   フリー
【０５４４】
製造例１１９：Ｎ−［４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド三塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１１６の工程４で得た化合物から製造例１１６の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 2.23(3H, s), 2.29(3H, s), 2.32-2.48(8H, m), 2.84(4H, s), 3.16-3.35(8H, m), 3.42(2H, s), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.69-9.04(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s)。
MS: 728.2(M+H)+, 750.3(M+Na)+
【０５４５】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.16(3H, s), 2.76(3H, d, J=4.6Hz), 2.89-3.09(8H, m), 3.17-3.39(8H, m), 3.62-3.77(4H, m), 4.34-4.51(2H, brs), 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.2Hz), 7.41(4H, s), 9.87(1H, s), 10.68-10.97(1H, brs), 12.34(1H, s).
MS: 528.3(M+H)+   フリー
【０５４６】
製造例１２０：３−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の合成
工程１
エチル ３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリレートを、２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒドから製造例６１の工程７と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.16-1.40(3H, m), 1.52(9H, s), 2.23-2.38(3H, m), 2.70-3.06(4H, m), 4.15-4.33(2H, m), 5.53-6.15(1H, m), 6.64-7.85(6H, m).
MS: 482.2(M+Na)+
【０５４７】
工程２
エチル（２Ｅ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリレートとエチル（２Ｚ）−３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］アクリレートの混合物（２００ｍｇ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）および１０％  Ｐｄ/Ｃ（３９２ｍｇ）を窒素雰囲気下で混合した。混合物を３気圧の水素雰囲気下、２０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧濃縮してエチル ３−［２−（アセチルアミノ）−４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−５−イル］プロパノエートを無色非結晶物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(9H, s), 2.24(3H, s), 2.41(2H, t, J=7.5Hz), 2.73-2.93(6H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 6.95(2H, d, J=7.2Hz), 7.23(2H, d, J=7.7Hz).
MS: 484.1(M+Na)+
【０５４８】
工程３
エチル ３−（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパノエートを、工程２の化合物から製造例６５の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.41(2H, t, J=7.6Hz), 2.70-3.00(6H, m), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz),  8.80-9.20(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 604.3(M+H)+, 626.2(M+Na)+
【０５４９】
工程４
３−（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン酸を、工程３の化合物から製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.47(9H, s), 1.53(9H, s), 2.19(3H, s), 2.25-2.45(2H, m), 2.60-3.00(6H, m), 6.96(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz), 10.17(1H, s), 11.30-11.90(1H, brs)．
MS: 598.2(M+Na)+
【０５５０】
工程５
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、工程４の化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.21(3H, s), 2.28-2.43(2H, m), 2.79-2.99(12H, m), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 8.85-9.37(1H, brs), 10.23(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 603.3(M+H)+, 625.3(M+Na)+
【０５５１】
工程６
表題化合物を、工程５の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.10(3H, s), 2.40(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 2.77-2.84(5H, m), 2.84-2.95(5H, m), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(4H, s), 9.72(1H, s), 11.93(1H, s).
MS: 403.3(M+H)+   フリー
【０５５２】
製造例１２１：３−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−｛［４−（２−｛２−（アセチルアミノ）−５−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エチル）フェニル］アミノ｝メチリデン）ビスカルバメートを、製造例１２０の工程４の化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.45(9H, s), 1.54(9H, s), 1.79-1.88(2H, s), 2.23(3H, s), 2.65(3H, d, J=4.8Hz), 2.69-2.77(2H, m), 2.79-2.86(2H, m), 2.86-2.95(2H, m), 6.04(2H, d, J=4.4Hz), 6.93(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 8.79-9.17(1H, brs), 10.28(1H, s), 11.60(1H, s).
MS: 589.3(M+H)+, 611.3(M+Na)+
【０５５３】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 2.10(3H, s), 2.22(2H, t, J=7.3Hz), 2.53(3H, d, J=4.8Hz), 2.72-2.82(4H, m), 2.82-2.90(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.38(4H, s), 7.79(1H, d, J=4.5Hz), 9.76(1H, s), 11.95(1H, s).
MS: 389.2(M+H)+, 411.2(M+Na)+   フリー
【０５５４】
製造例１２２：３−｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝プロパンアミド塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２０の工程４で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ(ppm): 1.47(9H, s), 1.53(9H, s), 1.57-1.67(2H, m), 2.24(3H, s), 2.65-2.76(2H, m), 2.76-2.87(2H, m), 2.87-2.99(2H, m), 5.37(1H, s), 6.14(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 8.88-9.28(1H, brs), 10.12(1H, s), 11.58(1H, s).
MS: 575.0(M+H)+, 597.3(M+Na)+
【０５５５】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.10(3H, s), 2.23(2H, t, J=7.3Hz), 2.71-2.83(4H, m), 2.83-2.91(2H, m), 6.81(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.4Hz), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.31(1H, s), 7.35(4H, s), 9.70(1H, s), 11.94(1H, s).
MS: 375.2(M+H)+, 397.0(M+Na)+   フリー
【０５５６】
製造例１２３：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸を、エチル １−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレートから、製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.51(9H, s), 1.76-2.49(10H, m), 2.69-3.00(6H, m), 3.71(2H, s), 7.04(2H, d, J=8.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 10.23(1H, s), 11.13-12.07(1H, brs).
MS: 645.3(M+H)+, 667.2(M+Na)+
【０５５７】
工程２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程１の化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.54(9H, s), 1.75-1.89(2H, m), 1.92-2.03(2H, m), 2.22(3H, s), 2.37-2.49(1H, m), 2.80-2.95(9H, m), 3.02(3H, s), 3.43(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.61-9.19(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 672.2(M+H)+, 694.3(M+Na)+
【０５５８】
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.71-2.01(4H, m), 2.16(3H, s), 2.76-2.87(4H, m), 2.87-3.1(9H, m), 3.3-3.4(2H, m), 4.32-4.45(2H, m), 7.15(2H, d, J=4.2Hz), 7.31(2H, d, J=4.2Hz), 7.41(4H, s), 9.83-9.93(1H, m), 9.99-10.19(1H, m), 12.32-12.37(1H, m).
MS: 472.3(M+H)+, 494.0(M+Na)+   フリー
【０５５９】
製造例１２４：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２３の工程１で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.5(9H, s), 1.54(9H, s), 1.65-1.74(2H, m), 1.75-1.84(2H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2-2.11(1H, m), 2.22(3H, s), 2.8(3H, d, J=4.8Hz), 2.82-2.91(6H, m), 3.39(2H, s), 5.5(1H, d, J=4.4Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.72-8.99(1H, brs), 10.23(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 658.3(M+H)+, 680.3(M+Na)+
【０５６０】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.71-2.04(4H, m), 2.16(3H, s), 2.25-2.37(1H, m), 2.54-2.61(3H, m), 2.82-2.94(2H, m), 2.96(4H, s), 3.27-3.37(2H, m), 4.31-4.44(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.4Hz), 7.41(4H, s), 7.89-8.00(1H, m), 9.83-10.16(2H, m).
MS: 458.2(M+H)+, 480.0(M+Na)+   フリー
【０５６１】
製造例１２５：１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、製造例１２３の工程１で得た化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.53(9H, s), 1.66-1.75 (2H, m), 1.78-1.87(2H, m), 1.88-1.99(2H, m), 2.07-2.17(1H, m), 2.23(3H, s), 2.77-2.92(6H, m), 3.39(2H, s), 5.5(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 8.94-9.25(1H, brs), 10.23(1H, s), 11.61(1H, s).
MS: 644.2(M+H)+, 666.3(M+Na)+
【０５６２】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.68-2.08(4H, m), 2.16(3H, s), 2.25-2.36(1H, m), 2.82-3.09(6H, m), 3.27-3.44(2H, m), 4.30-4.45 (2H, m), 6.87-7.06(1H, m), 7.15(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(2H, d, J=8.3Hz), 7.36-7.52(5H, m), 9.87-10.25(2H, m), 12.30-12.37(1H, m).
MS: 444.2(M+H)+, 466.2(M+Na)+   フリー
【０５６３】
製造例１２６：（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
エチル（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 459.20(M+H)+
【０５６４】
工程２
エチル（３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボキシレートを、工程１の化合物から製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.31-1.78(21H, m), 1.79-2.06(2H, m), 2.07-2.18(1H, m), 2.22(3H, s), 2.43-2.62(1H, m), 2.62-2.75(1H, m), 2.84(4H, s), 2.88-3.01(1H, m), 3.42(2H, s), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.76-9.16(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 673.3(M+H)+, 695.2(M+Na)+
【０５６５】
工程３
（３Ｒ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボン酸を、工程２の化合物から製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 645.37(M+H)+
【０５６６】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程３の化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.39-1.57(20H, m), 1.66-1.73(1H, m), 1.74-1.83(1H, m), 1.87-1.98(1H, m), 2.08-2.19(1H, m), 2.22(3H, s), 2.72-2.94(10H, m), 3.02(3H, s), 3.41(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.70-9.02(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 672.41(M+H)+
【０５６７】
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.94(4H, m), 2.16(3H, s), 2.77-3.33(15H, m),  4.27-4.46(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.3Hz), 7.27-7.35(2H, m), 7.36-7.48(4H, m), 9.8-9.98(1H, m), 10.22-10.51 (1H, brs), 12.29-12.36(1H, m).
MS: 472.3(M+H)+, 494.2(M+Na)+    フリー
【０５６８】
製造例１２７：（３Ｒ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｒ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２６の工程３の化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.50(9H, s), 1.52-1.72(12H, m), 1.84-1.98(1H, m), 2.01-2.14(1H, m), 2.14-2.23(1H, m), 2.24(3H, s), 2.43-2.51(1H, m), 2.64-2.76(1H, m), 2.76-2.94(8H, m), 3.32(1H, d, J=14Hz), 3.41(1H, d, J=14Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(1H, brs), 8.84(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 658.39(M+H)+
【０５６９】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.31-1.94(4H, m), 2.16(3H, s), 2.54-3.36(12H, m), 4.27-4.48(2H, m), 7.12-7.19(2H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.35(4H, brs), 8.05-8.37(1H, m), 9.79-9.92(1H, m), 10.16-10.42(1H, brs), 12.29-12.37(1H, m).
MS: 458.2(M+H)+, 480.1(M+Na)+   フリー
【０５７０】
製造例１２８：（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
エチル（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３−ピペリジンカルボキシレートを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 459.21(M+H)+
【０５７１】
工程２
エチル（３Ｓ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボキシレートを、工程１の化合物から製造例６８の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.3-1.79(21H, m), 1.8-2.06(2H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.22(3H, s), 2.43-2.62(1H, m), 2.62-2.75(1H, m), 2.84(4H, s), 2.88-3.01(1H, m), 3.42(2H, s), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 8.71-9.23(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.64(1H, s).
MS: 673.3(M+H)+, 695.2(M+Na)+
【０５７２】
工程３
（３Ｓ）−１−［（２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝アミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−３−ピペリジンカルボン酸を、工程２の化合物から製造例４２の工程１と同様の方法で製造した。
MS: 645.36(M+H)+
【０５７３】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程３の化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.4-1.64(20H, m), 1.65-1.73(1H, m), 1.73-1.82(1H, m), 1.86-1.97(1H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.22(3H, s), 2.7-2.93(10H, m), 3.02(3H, s), 3.41(2H, s), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.3Hz), 8.61-8.99(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 672.39(M+H)+
【０５７４】
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.29-1.93(4H, m), 2.16(3H, s), 2.77-3.35(15H, m), 4.27-4.45(2H, m), 7.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.35(2H, m), 7.35-7.47(4H, m), 9.8-9.96(1H, m), 10.21-10.46(1H, brs), 12.29-12.36(1H, m).
MS: 472.3(M+H)+, 494.2(M+Na)+   フリー
【０５７５】
製造例１２９：（３Ｓ）−１−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の合成
工程１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−５−（｛（３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、製造例１２８の工程３の化合物から製造例３２の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.46-1.72(21H, m), 1.84-1.97(1H, m), 1.99-2.14(1H, m), 2.15-2.22(1H, m), 2.24(3H, s), 2.43-2.51(1H, m), 2.65-2.76(1H, m), 2.76-2.91(8H, m), 3.32(1H, d, J=14Hz), 3.41(1H, d, J=14Hz), 7.06(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, brs), 8.84-9.02(1H, brs), 10.24(1H, s), 11.63(1H, s).
MS: 658.40(M+H)+
【０５７６】
工程２
表題化合物を、工程１の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.31-1.94(4H, m), 2.16(3H, s), 2.53-3.36(12H, m), 4.24-4.46(2H, m), 7.12-7.19(2H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.36(4H, brs), 8.06-8.37(1H, m), 9.83-9.99(1H, m), 10.28-10.54(1H, brs), 12.33(1H, s).
MS: 458.2(M+H)+, 480.2(M+Na)+   フリー
【０５７７】
製造例１３０：Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジニトロフェニル）ビニル］−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、２−（アセチルアミノ）−５−［４−（メチルチオ）ベンジル］−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒドから製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 3 : 1
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.08(3Hx3/4, s), 2.12(3Hx1/4, s), 2.44(3H, s), 4.13(2Hx3/4, s), 4.32(2Hx1/4, s), 6.71(1Hx3/4, d, J=12.5Hz), 6.97(1Hx3/4, d, J=12.3Hz), 7.06-8.61(7H + 2Hx1/4, m), 11.85(1Hx3/4, s), 12.18(1Hx1/4, s).
MS: 471.1(M+H)+, 493.9(M+Na)+
【０５７８】
工程２
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程１の化合物から製造例３２の工程２および製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.70-2.85(4H, m), 3.03(3H, s), 3.88(2H, s), 6.34(1H, d, J=1.8Hz), 6.39(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 6.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.14(2H, d, J=8.3Hz), 7.79(2H, d, J=8.4Hz), 8.30-9.45(1H, brs).
MS: 445.0(M+H)+, 467.0(M+Na)+
【０５７９】
工程３
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７０．８ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）懸濁液に臭化シアン（２５．３ｍｇ）を加え、ついで混合物を２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−ＮａＯＨ（０．２３９ｍｌ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣にＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００：１(R)１０：１）を溶出液として用いたＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイルを得た。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ＝２：１で固化して、Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）エチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.09(3H, s), 2.85(4H, s), 3.16(3H, s), 3.97(2H, s), 6.01(2H, s), 6.55-6.77(1H, m), 6.78-6.90(1H, m), 6.96(1H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.30(2H, brs), 7.72(2H, d, J=8.1Hz), 10.55(1H, d, J=10.5Hz), 11.50-12.20(1H, brs).
MS: 470.2(M+H)+, 492.1(M+Na)+
【０５８０】
製造例１３１：Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドの合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒドから製造例１の工程５と同様の方法で製造した。
Z : E = 8 : 1
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.13(3Hx8/9, s), 2.17(3Hx1/9, s), 6.64(1Hx8/9, d, J=12.6Hz), 6.80(1Hx8/9, d, J=12.6Hz), 7.29(1Hx1/9, d, J=15.7Hz), 7.33(1Hx8/9, s), 7.39(1Hx1/9, s), 7.63(1Hx1/9, d, J=15.7Hz), 8.00-8.50(3H, m), 11.97(1Hx8/9, s), 12.30(1Hx1/9, s).
MS: 335.0(M+H)+, 357.1(M+Na)+
【０５８１】
工程２
Ｎ−｛４−［２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程１の化合物から製造例１の工程６と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.22(3H, s), 2.58-3.17(8H, m), 6.46-6.56(3H, m), 6.62(1H, d, J=8.3Hz), 8.84-10.42(1H, brs).
MS: 277.1(M+H)+, 299.2(M+Na)+
【０５８２】
工程３
表題化合物を、工程２の化合物から製造例１３０の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.79-2.97(4H, m), 6(2H, s), 6.59-6.8(2H, m), 6.91(1H, s), 6.97(1H, d, J=7.9Hz), 10.34-10.73(1H, brs), 11.94-12.22(1H, brs).
MS: 302.2(M+H)+, 324.1(M+Na)+
【０５８３】
製造例１３２：Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、Ｎ−｛４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドから製造例６７の工程１と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.05(3H, s), 2.46(3H, s), 3.75(2H, s), 6.67(2H, s), 7.41(2H, d, J=8.9Hz), 8.01(2H, d, J=8.8Hz), 9.7-11.69(1H, brs).
MS: 333.1(M+H)+, 355.1(M+Na)+
【０５８４】
工程２
Ｎ−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（４６．８ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μｌ）およびアセチルクロライド（１０μｌ）を加え、混合物を２０℃で２時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン（５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７μｌ）およびアセチルクロライド（１０μｌ）を加え、混合物を２０℃で５分間攪拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、エバポレートして黄色固体（６７．８ｍｇ）を得た。粗製化合物をクロロホルム／メタノール（２０：１）を溶出液として用いた分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［（Ｚ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 2.12(3Hx2/3, s), 2.13(3Hx1/3, s), 2.14(3Hx2/3, s), 2.24(3Hx1/3, s), 3.02(3Hx2/3, s), 3.05(3Hx1/3, s), 4.62(2Hx2/3, s), 4.79(2Hx1/3, s), 6.61(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 6.70(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 6.77(1Hx1/3, d, J=12.6Hz), 6.82(1Hx2/3, d, J=12.6Hz), 7.43(2Hx2/3, d, J=8.8Hz), 7.65(2Hx1/3, d, J=8.8Hz), 8.06(2Hx2/3, d, J=8.8Hz), 8.22(2Hx1/3, d, J=8.8Hz), 9.09-9.26(1Hx1/3, brs), 9.26-9.51(1Hx2/3, brs).
MS: 375.2(M+H)+, 397.1(M+Na)+
【０５８５】
工程３
Ｎ−（｛２−（アセチルアミノ）−４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、工程２の化合物から製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 347.25(M+H)+
【０５８６】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛［アセチル（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、工程３の化合物から製造例３１の工程３と同様の方法で製造した。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.06(3Hx3/4, s), 2.12(3Hx1/4, s), 2.23(3H, s), 2.77(3Hx1/4, s), 2.81(3Hx3/4, s), 2.90(4H, s), 4.20(2Hx1/4, s), 4.46(2Hx3/4, s), 7.01(2Hx1/4, d, J=8.6Hz), 7.07(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.43(2Hx3/4, d, J=8.5Hz), 7.46(2Hx1/4, d, J=8.0Hz), 8.81-9.09(1H, brs), 10.22(1Hx3/4, s), 10.25(1Hx1/4, s), 11.62(1H, s).
MS: 589.2(M+H)+, 611.2(M+Na)+
【０５８７】
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 1.98(3Hx3/4, s), 2.02(3Hx1/4, s), 2.11(3Hx3/4, s), 2.12(3Hx1/4, s), 2.60(3Hx1/4, s), 2.82(3Hx3/4, s), 2.89(4H, s), 4.39(2Hx3/4, s), 4.45(2Hx1/4, s), 7.13(2Hx1/4, d, J=8.1Hz), 7.14(2Hx3/4, d, J=8.4Hz), 7.22(2Hx1/4, d, J=8.4Hz), 7.25(2Hx3/4, d, J=8.4Hz), 7.31(4H, s), 9.61(1H, s), 12.03(1Hx3/4, s), 12.13(1Hx1/4, s).
MS: 389.19(M+H)+   フリー
【０５８８】
製造例１３３：Ｎ−［４−（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド二塩酸塩の合成
工程１
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ）のトルエン懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（８７．５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μｌ）を加え、混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−｛２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル）アミノ］エチル｝カルバメートを淡褐色非結晶物質として得た。
1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 1.45(9H, s), 2.23(3H, s), 2.86(4H, s), 3.15-3.28(2H, m), 3.15-3.47(2H, m), 4.64-5.02(1H, brs), 6.49(1H, s), 6.52(2H, d, J=8.0Hz), 6.95(2H, d, J=8.0Hz), 9.22-10.10(1H, brs).
MS: 405.2(M+H)+, 427.3(M+Na)+
【０５８９】
工程２
表題化合物を、工程２の化合物から製造例１０の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 2.11(3H, s), 2.81(4H, s), 2.92-3.05(2H, m), 3.29(2H, t, J=6.2Hz), 6.67(2H, d, J=7.7Hz), 7.01(2H, d, J=8.1Hz), 7.87-8.24(3H, brs), 12.08(1H, s)．
MS: 305.2(M+H)+, 327.2(M+Na)+
【０５９０】
製造例１３４：Ｎ−｛４−［３−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
水素化リチウムアルミニウムの乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（３−ブロモフェノール）酢酸（１０ｇ）を加えた。混合物を２時間還流した。冷却後、反応混合物に水およびロシェル塩水溶液を加えた。さらに混合物を３０分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して２−（３−ブロモフェニル）エタノールを得た。この化合物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.66(1H, brs), 2.84(2H, dd, J=6.5, 14Hz), 3.85(2H, dt, J=6.5, 2.6Hz), 7.13-7.39(4H, m)．
【０５９１】
工程２
２−（３−ブロモフェニル）エタノール（７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に２５℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５．７７ｇ）およびイミダゾール（２．８４ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色オイルとして得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0.01(6H, s), 0.88(9H, s), 2.81(2H, dt, J=6.5, 9.5Hz), 3.81(2H, dt, J=3.0, 6.5Hz), 7.14-7.39 (5H, brs)．
【０５９２】
工程３
１．６ｇの［２−（３−ブロモフェニル）エトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、−７０℃でヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．５７Ｍ、３．８８ｍｌ）を加え、ついで反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。溶液にジメチルアセトアミド（１．４２ｍｌ）を同じ温度で滴下した。混合物をさらに１時間攪拌した。反応混合物に水および８ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌを氷冷下で加えた。混合物を１時間攪拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（２０／１−１０／１）を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］エタノン（３５０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 0.03(6H, s), 0.85(9H, s), 2.61(3H, s), 2.87(2H, t, J=6.7 Hz), 3.82(2H, t, J=6.7Hz), 7.20-7.24(1H, m), 7.35-7.44(2H, m), 7.77-7.82(2H, m).
MS: 279(M+H)+
【０５９３】
工程４
１−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］エタノン（７５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、臭素（１６８ｍｌ）を０℃で滴下した。混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して２−ブロモ−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エタノンの粗製物を無色オイルとして得た。この化合物をさらに精製せずに次の反応に用いた。
【０５９４】
工程５
２−ブロモ−１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エタノン（粗製物、６５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、１−アセチル−２−チオ尿素（３２０ｍｇ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。残渣の無色結晶をろ過により回収した。結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥してＮ−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５１４ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.76(2H, t, J=6.9Hz), 3.63(2H, t, J=6.9 Hz), 4.89(1H, brs), 7.16(1H, d, J=7.7 Hz), 7.32(1H, dd, J=7.7, 7.6Hz), 7.56(1H, s), 7.70(2H, d, J=7.6 Hz), 7.76(1H, s), 12.24(1H, s). 
MS: 263(M+H)+
【０５９５】
工程６
Ｎ−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（１０６μｌ）およびトリエチルアミン（２０７μｌ）を５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（３８８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 3.04(2H, t, J=6.9 Hz), 3.12(3H, s), 4.45(2H, t, J=6.9 Hz), 7.23-7.42(2H, m), 7.60(1H, s), 7.75-7.81(2H, m), 12.26(1H, s).
MS: 341(M+H)+
【０５９６】
工程７
２−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル メタンスルホネート（３８８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（３２２ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２３６ｍｇ）を２５℃で加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたＮ−｛４−（３−［２−｛ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝エチル］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを含有する無色オイルを、さらに精製せずに次反応で用いた。
【０５９７】
工程８
Ｎ−｛４−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、工程７の化合物から製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(1H, s), 2.74(2H, dd, J=6.8, 6.2Hz), 2.88(2H, dd, J=7, 7.8Hz), 7.17(1H, d, J=7.7Hz), 7.35(1H, dd, J=7.7, 8Hz), 7.58(1H, s), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.74(1H, s).
MS: 262(M+H)+
【０５９８】
工程９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｚ）−［（２−｛３−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）アミノ］メチリデン｝ビスカルバメートを、工程８の化合物から製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.45(9H, s), 1.50(3H, s), 2.27(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 3.71(2H, dt, J=7.5, 7.2Hz), 7.11-7.41(4H, d), 7.65-7.78(1H, m)．
MS: 504(M+H)+
【０５９９】
工程１０
表題化合物を、工程９の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9Hz), 3.41(2H, m), 7.23(1H, d, J=7.7Hz), 7.38(1H, dd, J=7.7, 7.8 Hz), 7.52(1H, t, J=5.5Hz), 7.59(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.1Hz), 7.79(1H, s), 12.23(1H, s).
MS: 304(M+H)+   フリー
【０６００】
製造例１３５：Ｎ−（４−［２−（４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝フェニル）エチル］−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩の合成
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを、２−（アセチルアミノ）−４−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒドから、製造例４５の工程５と同様の方法で製造した。
MS: 542(M+H)+   フリー
【０６０１】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝カルバメートを、工程１の化合物から製造例４５の工程６と同様の方法で製造した。
MS: 544(M+H)+
【０６０２】
工程３
Ｎ−（４−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、工程２の化合物から製造例３１の工程２と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 2.23(3H, s), 2.61(4H, s), 2.78(4H, s), 2.98(3H, s), 3.55(2H, brs), 6.57(2H, d, J=8.5Hz), 6.81(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.82(2H, d, J=8.5Hz), 8.80(1H, s)。
MS: 444(M+H)+
【０６０３】
工程４
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｅ）−（｛４−［２−（２−（アセチルアミノ）−５−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝アミノ）メチリデン］ビスカルバメートを、工程３の化合物から製造例１８の工程５と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3), δ (ppm): 1.49(9H, s), 1.53(9H, s), 2.22(3H, s), 2.59-2.73(4H, m), 2.84(4H, s), 2.98(3H, s), 6.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.83(2H, d, J=8.4Hz), 8.99(1H, bra), 10.23(1H, s), 11.62(1H, s).
MS: 686(M+H)+
【０６０４】
工程５
表題化合物を、工程４の化合物から製造例３１の工程４と同様の方法で製造した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 2.16(3H, s), 2.67(4H, brs), 2.82-2.94(4H, m), 3.14(3H, s), 7.12(2H, d, J=8.4Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.82(2H, d, J=8.4Hz), 9.87(1H, s), 11.97(1H, s).
MS: 486(M+H)+
【０６０５】
ＶＡＰ−１インヒビターとして有用な本発明の化合物を、以下の表に列挙する。
【０６０６】
【表１】
0004758337.tif 000041
【０６０７】
【表２】
0004758337.tif 000042
【０６０８】
【表３】
0004758337.tif 000043
【０６０９】
【表４】
0004758337.tif 000044
【０６１０】
【表５】
0004758337.tif 000045
【０６１１】
【表６】
0004758337.tif 000046
【０６１２】
【表７】
0004758337.tif 000047
【０６１３】
【表８】
0004758337.tif 000048
【０６１４】
【表９】
0004758337.tif 000049
【０６１５】
【表１０】
0004758337.tif 000050
【０６１６】
【表１１】
0004758337.tif 000051
【０６１７】
【表１２】
0004758337.tif 000052
【０６１８】
【表１３】
0004758337.tif 000053
【０６１９】
実施例１
ヒトおよびラットの血漿中のＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）活性に対する化合物Ａの阻害効果。
ヒトおよびラットの血漿中のＶＡＰ−１酵素（ＳＳＡＯ）活性を、人工基質として１４Ｃ−ベンジルアミンを使用する放射化学−酵素アッセイによって測定した。血漿から調製した酵素懸濁液を、９６穴マイクロプレート中で、化合物Ａと共に、室温で３０分間プレインキュベートした。ついで酵素懸濁液を、１４Ｃ−ベンジルアミン（最終濃度２ｘ１０−５ｍｏｌ／ｌ）と共に、５０μｌの最終容積で、３７℃で１時間インキュベートした。酵素反応を、２ｍｏｌ／ｌ（５０μｌ）のクエン酸を添加することにより終結させた。酸化された産物を、２００μｌのトルエンシンチレーターへと直接抽出し、そしてその放射能を、シンチレーション分光計により測定した。モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）活性およびジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ、ヒスタミナーゼ）活性もまた、それぞれ、基質として１４Ｃ−フェニルエチルアミンおよび１４Ｃ−プトレシンを用いる類似の方法により測定した。ｃＤＮＡライブラリーからのクローン化ＤＡＯを、ヒトＤＡＯアッセイに用いた。阻害活性を、ＩＣ５０（μｍｏｌ／ｌ）値として表した。
【０６２０】
表１に示すように、化合物Ａは、ヒトおよびラットの血漿ＳＳＡＯの酵素活性を完全に阻害したが、ヒト血小板ＭＡＯおよびクローン化ＤＡＯなどの他のアミンオキシダーゼの酵素活性を阻害しなかった。
【０６２１】
【表１４】
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【０６２２】
実施例２
糖尿病ラットにおける眼透過性に対する化合物Ａの効果。
ラットにおける糖尿病を、２０時間の絶食の後、２ｍｍｏｌ／ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中、６５ｍｇ／ｍｌ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により誘発した。同時に、対照ラットに、同容積の２ｍｍｏｌ／ｌクエン酸緩衝液を注射した。血漿のグルコースレベルを、比色分析法により検査した。ＳＴＺ処置の３日目に、ラットは、３５０ｍｇ／ｄｌの血漿グルコースレベルを示す糖尿病と診断された。
【０６２３】
化合物Ａの処置を、ＳＴＺ処置の２週間後から、毎日、２週間行った。化合物Ａの最終処置の２４時間後、眼における血管透過性を、フルオレセイン溶液（４０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ）の静脈内注射の３０分後の硝子体への色素の漏出に基づいて調べた。透過性を、蛍光光度計で測定したフルオレセイン濃度の硝子体／血漿比として表した。同時に、血漿ＳＳＡＯ活性を、基質として１４Ｃ−ベンジルアミン（最終濃度２ｘ１０−５ｍｏｌ／ｌ）を用いる放射化学−酵素アッセイにより検査した。
【０６２４】
糖尿病ラットにおける眼透過性の有意な増加を、ＳＴＺの処置の４週間後に検査し、そして正常血糖の正常ラットの眼透過性と比較した。ＳＴＺ処置の２週間後から毎日行った化合物Ａの処置（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ． ｕ．ｉ．ｄ．）は、ＳＴＺ対照群と比較して、眼透過性を改善した（表２）。血漿ＳＳＡＯ酵素活性はまた、ＳＴＺ処置の４週間後に、糖尿病ラットにおいて増加したが、化合物Ａを用いた処置は、増加した血漿ＳＳＡＯ活性の用量依存的阻害を示した（表３）。
【０６２５】
【表１５】
0004758337.tif 000055
【０６２６】
値は、１０匹のラットに関する平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。＊＊ダネット検定により、ＳＴＺ対照の対応値に対して、ｐ＜０．０１。
【０６２７】
【表１６】
0004758337.tif 000056
【０６２８】
値は、１０匹のラットに関する平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。＊＊ダネット検定により、ＳＴＺ対照の対応値に対して、ｐ＜０．０１。
【０６２９】
実施例３
実施例２と同様の方法で、眼透過性に対する種々のＶＡＰ−１インヒビターの効果を、糖尿病ラットにおいて測定した。
【０６３０】
ＳＴＺ処置の２週間後から毎日行った化合物Ｂの処置（それぞれ、０．００３％、点眼、ｕ．ｉ．ｄ．および０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）は、ＳＴＺ対照群と比較して、眼透過性を改善した（表４）。
【０６３１】
【表１７】
0004758337.tif 000057
【０６３２】
値は、１０匹のラットに関する平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。＊＊ダネット検定により、ＳＴＺ対照の対応値に対して、ｐ＜０．０１。
【０６３３】
実施例４
ＳＴＺ糖尿病ラットにおける増加した網膜ＶＡＰ−１活性に対する、化合物Ａを用いる点眼の効果。
化合物Ａの０．１％溶液を、実施例２と同様の方法で準備したＳＴＺ糖尿病ラットの眼に点眼した（１０μｌ／眼）。正常群およびＳＴＺ対照群に、ビヒクルを点眼した。点眼から６時間後、網膜を動物から取り出し、そして網膜ＶＡＰ−１活性を測定した。
【０６３４】
表５に示すように、化合物Ａは、ＳＴＺ糖尿病ラットにおいて、増加した網膜ＶＡＰ−１活性を完全に阻害した。
【０６３５】
【表１８】
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【０６３６】
値は、４匹のラットに関する平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。
【０６３７】
実施例５
ＳＴＺ糖尿病ラットにおける増加した網膜ＶＥＧＦレベルに対する、化合物Ａの効果。
ＳＴＺ糖尿病ラットを、実施例２と同様の方法で準備した。化合物Ａを、ＳＴＺ投与の３日後から８週間後まで投与した（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ、ｕ．ｉ．ｄ．）。正常群およびＳＴＺ対照群に、ビヒクルを処置をした。ＳＴＺ投与から８週間後、網膜を動物から取り出し、そして網膜ＶＥＧＦレベルを、マウスＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。
【０６３８】
表６に示すように、化合物Ａは、ＳＴＺ糖尿病ラットにおける、増加した網膜ＶＥＧＦレベルを完全に阻害した。
【０６３９】
【表１９】
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【０６４０】
値は、１０匹のラットに関する平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。ダネット検定により、ＳＴＺ対照の対応値に対して、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１。
【０６４１】
上記結果は、ＶＡＰ−１インヒビターが、血管透過性亢進疾患（黄斑浮腫を除く）の治療に有用であることを示す。
【０６４２】
本出願は、米国で出願された出願番号第６０／４５８，３７０号を基礎としており、その内容は本明細書中で参考として援用される。