(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004660862.tif 000020
（式中、Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールをあらわす。Ｒ２は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＯＲ４をあらわし、この中でＲ４はアルキルである。Ｒ２はまた、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ４をあらわし、このＲ４は上記した意味を有する。Ｒ３はアルキルまたはアリールをあらわす。）
のアルコキシピラジン誘導体の製造方法であって、一般式
【化２】
0004660862.tif 000021
（式中、Ｒ１は上記した意味を有する。）
のグリオキザール誘導体を、一般式
【化３】
0004660862.tif 000022
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記した意味を有する。）
のアミノイミデートと反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
一般式IIIのアミノイミデートを、一般式
【化４】
0004660862.tif 000023
（式中、Ｒ５はＲ２の意味を有するか、またはシアノをあらわす。）
のアミノニトリルと、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドの存在下に反応させることにより生成させ、ついで生成したアミノイミデートを単離することなく直接、さらに一般式IIのグリオキザール誘導体と反応させて、一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体を得ることを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドを製造するための、請求項１または２のいずれかのアルコキシピラジン誘導体の製造方法であって、２−アミノ−２−シアノアセトアミドを、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドを使用して転化させ、ついで中和して、一般式IIIのアミノイミデートであって、Ｒ２が−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ３がメチルであるものを得、ついでこれを、単離することなくメチルグリオキザールと反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項４】
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドを製造するための、請求項１または２のいずれかのアルコキシピラジン誘導体の製造方法であって、２−アミノ−２−シアノアセトニトリルまたはその塩を、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドを使用して転化させ、ついで中和して、一般式IIIのアミノイミデートであって、Ｒ２が−ＣＯ（ＮＨ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであるものを得、ついでこれを、単離することなくメチルグリオキザールと反応させ、さらに、酸性化の後、まずメチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートに転化させ、最後にエステル基をアミド化することを特徴とする製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応およびグリオキザールとの反応を、−３０℃から１５０℃の間の温度で行なうことを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
【請求項６】
一般式
【化５】
0004660862.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ３は上記した意味を有する。）
のアルコキシピラジナミン誘導体の製造方法であって、下記の連続した工程からなることを特徴とする製造方法：
［第一の工程］
一般式Iaにおいて、Ｒ２が−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ１およびＲ３が上記した意味を有するアルコキシピラジン誘導体を、請求項１ないし５のいずれかに従って製造する工程、および
［第二の工程］
得られたアルコキシピラジン誘導体をアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩と反応させる工程。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化７】
0004660862.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1は水素、アルキルまたはアリルをあらわす。  Ｒ2は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ4をあらわし、この中でＲ4はアルキルである。  Ｒ2はまた、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ4をあらわし、このＲ4は上記した意味を有する。  Ｒ3はアルキルまたはアリルをあらわす。）
のアルコキシピラジン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００４】
さらに本発明は、一般式
【０００５】
【化８】
0004660862.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ1およびＲ3は上記した意味を有する。）
のアルコキシピラジナミン誘導体の新規な製造方法にも関する。
【０００７】
一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体と、一般式Ｖのアルコキシピラジナミン誘導体は、ともに、医薬として活性のある化合物を製造するための、重要な中間体である（Katritzky, Comprehensive Het. Chem. vol.3, 1984, 179-197）。
【０００８】
上記の文献から、ピラジン誘導体の製造方法が多数知られる。
【０００９】
たとえばＧＢ−Ａ９２２７２５は、３−クロロ−５−メチルピラジン−２−アミンとナトリウムメトキシドとの反応による３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンの製造方法を記述している。
【００１０】
本発明の目的は、アルコキシピラジンおよびアルコキシピラジナミン誘導体への、既知のものと異なる新規なアクセスを提供することにある。
【００１１】
この目的は、本発明の請求項１に従う、また請求項９に従う、新規な方法によって、成功裏に達成される。
【００１２】
請求項１に規定の本発明の方法に従う合成のキーとなる工程は、一般式
【００１３】
【化９】
0004660862.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ1 は上記した意味を有する。）
のグリオキザール誘導体と、一般式
【００１５】
【化１０】
0004660862.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ2およびＲ3は上記した意味を有する。）
のアミノイミデートとの反応により、一般式
【００１７】
【化１１】
0004660862.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ1は水素、アルキルまたはアリルをあらわす。  Ｒ2は水素、アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ4をあらわし、この中でＲ4はアルキルである。  Ｒ2はまた、−Ｃ（ＮＨ）ＯＲ4をあらわし、このＲ4は上記した意味を有する。  Ｒ3はアルキルまたはアリルをあらわす。）
のアルコキシピラジンを得ることにある。
【００１９】
基Ｒ1ないしＲ5は、以下に定義する意味を有する。
【００２０】
すなわち、アルキルとはＣ1−Ｃ6アルキル基、とくにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ならびにヘキシルおよびその異性体である。
【００２１】
アルキルは、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基である。  アルキル基は、場合によっては、さらに上記したアルキルのいずれか、アリール、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で、置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の目的にとって、アリールとは、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基であると、理解すべきである。  適切な置換基は、上述のアルキル基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。好ましいアリール基はフェニルである。  好ましいアルキル置換アリール基は、ベンジルである。  本発明の目的にとって、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をあらわし、好ましくは塩素である。
【００２３】
反応剤の置換基パターンによって、Ｒ1は、領域選択的に、アルコキシピラジン誘導体の５−位または６−位を占めることができる。
【００２４】
一般的に、また好ましくは、一般式
【００２５】
【化１２】
0004660862.tif 000007
【００２６】
のアルコキシピラジン誘導体は、Ｒ1が５−位にあるものとなる。
【００２７】
一般式IIのグリオキザールは、一般に市場で入手可能である。  このことはとくに、好ましく使用される化合物であるグリオキザール（Ｒ1＝Ｈ）、メチルグリオキザール（Ｒ1＝ＣＨ3）およびフェニルグリオキザール（Ｒ1＝フェニル）に関してそうである。  しかしながら、その他のグリオキザール化合物であって、一般式IIにおいてＲ1＝ｔ−ブチルまたはハロアルキルであるもの、たとえばジ−またはトリ−ハロメチル、とりわけジ−もしくはトリ−フルオロメチルまたはジ−またはトリ−クロロメチルであるものも、使用することができる。
【００２８】
一般式IIのグリオキザール誘導体の反応の相手となる、一般式III のアミノイミデートは、その存在が不明瞭でなく再確認することのできる化合物であるが、通常は、安定な形で単離することのできないものである。  請求項２に従い、一般式III のイミノアミデートは、それゆえ、一般式
【００２９】
【化１３】
0004660862.tif 000008
【００３０】
（式中、Ｒ5はＲ2の意味を有するか、またはシアノである。）
のアミノニトリルと、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応によって製造し、さらに、直接、単離することなく、一般式IIのグリオキザール誘導体と反応させて、一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体を得ることが得策である。
【００３１】
この反応は、まず一般式IVのアミノニトリルを適当な溶媒、好ましくは脂肪族のアルコール中に入れ、それに続けて、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドと、有利には温度−３０℃から１５０℃において反応させることによって実施することが有利である。
【００３２】
アルカリ金属アルコキシドとして、たとえばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドを使用することが好ましい。
【００３３】
反応の結果得られる一般式IIIのアミドイミデート中のＲ2基によっては、反応混合物を適当な酸により中和してから、次に進むことが得策な場合がある。
【００３４】
適当な酸は、単純なカルボン酸たとえば酢酸、または鉱酸たとえば硫酸または塩酸である。
【００３５】
一般式III のアミノイミデートは、通常は安定な形で単離することができないが、その存在は、たとえば13Ｃ−ＮＭＲのような観察方法により、明瞭に確認することができる。  従って、グリオキザール誘導体とのさらなる反応が、通常これに続いて起こる。  この反応は、温度−３０℃から１５０℃、好ましくは−１０℃から１０℃において有利に実施することができる。
【００３６】
一般式IIのグリオキザール誘導体は、通常、一般式IVのアミノニトリルを基準にして、わずかに過剰な量を使用する。
【００３７】
反応は、通常、０．１時間から４０時間で終了し、その後、一般式Ｉのアルコキシピラジンを、常用の手法たとえば抽出により、反応混合物から単離することができる。
【００３８】
一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体において、Ｒ1およびＲ3がアルキルまたはアリールをあらわし、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＲ4をあらわす（このＲ4はアルキルをあらわす）かまたは−ＣＯ（ＮＨ）ＯＲ4（このＲ4は上記した意味を有する）をあらわすものは、新規であって文献に知られていない。  それゆえ、本発明の主題の一部をなす。
【００３９】
それらは、とりわけ、つぎの化合物である：
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
３−メトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
３−エトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イミドカルボキシレート
メチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−イミドカルボキシレート
エチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
エチル−３−エトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート。
【００４０】
本発明の方法で行なう反応は、とくに３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（一般式IbにおいてＲ1がメチルであり、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2であり、Ｒ3がメチルである）の製造にとって適切である。  この目的にとって、２−アミノ−２−シアノアセトアミド（一般式IVにおいてＲ5が−ＣＯＮＨ2であるもの）または２−アミノマロニトリル（一般式IVにおいてＲ5が−ＣＮであるもの）もしくはその塩のどちらでも、出発物質として使用することができる。
【００４１】
２−アミノ−２−シアノアセトアミドから出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続く中和により、アミノイミデート（一般式III、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2、Ｒ3がメチル）をへて、メチルグリオキザール（一般式II、Ｒ1 がメチル）との反応により、目的とする化合物が得られる。
【００４２】
２−アミノマロノニトリルまたはその塩から出発して、上述のアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドとの反応、およびそれに続く中和により、アミノイミデート中間体（一般式III、Ｒ2が−Ｃ（ＮＨ）ＯＣＨ3、Ｒ3がメチル）をへて、そのメチルグリオキザール（一般式II、Ｒ1 がメチル）との反応により、メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イミドカルボキシレートをへて、その酸性化により、メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを得、最終的にそのアミド化によって、目的とする化合物を得ることができる。
【００４３】
後者の態様において、メチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イミドカルボキシレートは単離されず、反応混合物を酸性にすることによって直接、カルボン酸エステルに転化される。  この酸性化およびアミド化は、それぞれ鉱酸およびアンモニアを使用する、既知の手段によって実施することができる。、本発明の方法によって製造することができる一般式Iaのアルコキシピラジン誘導体であって、Ｒ2が−ＣＯＮＨ2であり、Ｒ1およびＲ3が上に定義したとおりであるものは、本発明のさらなる局面に従って、ホフマン分解の原理により、一般式
【００４４】
【化１４】
0004660862.tif 000009
【００４５】
（式中、Ｒ1およびＲ3は上記した意味を有する。）
のアルコキシピラジナミン誘導体に、アルカリ金属次亜ハロゲン酸塩を用いて、転化させることができる。
【００４６】
とくに有利なのは、一般式Ibのアルコキシピラジン誘導体から出発して、
【００４７】
【化１５】
0004660862.tif 000010
【００４８】
（式中、Ｒ1およびＲ3は上記した意味を有する。）
アルコキシピラジナミン誘導体を製造することである。
【００４９】
ホフマン分解は、文献により知られている。  この反応は、通常、対応するアルカリ金属水酸化物と臭素とから慣用的に製造される、アルカリ金属次亜臭素酸塩溶液を使用して、−２０℃から１００℃までの反応温度において実施される。
【００５０】
アルコキシピラジナミン誘導体は、反応混合物から、当業者には既知の常用の手段、たとえば抽出によって、単離することができる。
【００５１】
【実施例】
［実施例１］
ａ）メチル−（２−アミノ−２−カルバモイル）アセトイミデートの合成
アルゴン雰囲気下に、１．０９ｇ（１０．３mmol）の２−アミノ−２−シアノアセトアミドを、まず１１ｇのメタノール中に入れた。  ０．２９ｇ（１．６mmol）のナトリウムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃において２時間撹拌した。  標題の生成物の構造が、ＮＭＲにより確認された。
【００５２】
0004660862.tif 000011
【００５３】
ｂ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、６ｇ（６０．５mmol）の２−アミノ−２−シアノアセトアミドを、まず６７ｇのメタノール中に入れた。  １．６７ｇ（９．３mmol）のナトリウムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃において２時間撹拌した。  ０．５５８ｇ（９．３mmol）の酢酸を加えて中和した後、１１．５５ｇ（６４．１mmol）のメチルグリオキザール溶液（４０％）を添加した。  混合物を２０℃において２時間、ついで５０℃において２時間、撹拌した。  溶媒を蒸留して除去し、３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドを、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝４／１）により精製した。
【００５４】
５ｇの３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドが得られた。
（収率：５０％）
0004660862.tif 000012
【００５５】
ｃ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、６ｇ（６０．５mmol）の２−アミノ−２−シアノアセトアミドを、まず６７ｇのメタノール中に入れた。  １．６７ｇ（９．３mmol）のナトリウムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃において２時間撹拌した。  ０℃において、１１．５５ｇ（６４．１mmol）のメチルグリオキザール溶液（４０％）を添加し、混合物を０℃において２時間撹拌した。  ついで、溶液を−２０℃に冷却した。  生成物が析出した。  濾過および乾燥の後、３．５６ｇの標題化合物を得た。
【００５６】
（収率：３９％）
0004660862.tif 000013
【００５７】
［実施例２］
ａ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンの合成
３．７１ｇ（５６．２mmol）の水酸化カリウム（８５％）および３１ｇの水をフラスコに入れた。  １℃において、２．１６ｇ（１３．５mmol）の臭素を、１０分間にわたり、滴下して加えた。  この次亜臭素酸ナトリウム溶液を、４℃において、２．２７ｇ（１３．１mmol）の３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの水１２ｇ中の水溶液に、滴下して加えた。  混合物を、１℃において１時間、ついで９８℃で３時間撹拌した。  その結果得られた３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンを、２０℃において、メチレンクロライドを用いて（２５mlずつ２回）抽出した。  溶媒を除去して、０．９２ｇの３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンを得た。
【００５８】
（収率：５０．４％）
0004660862.tif 000014
【００５９】
ｂ）３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンの合成
１．５４ｇ（２３．３mmol）の水酸化カリウム（８５％）および１５ｇの水をフラスコに入れた。  １℃において、１．０８ｇ（５．５３mmol）の臭素を、１０分間にわたり、滴下して加えた。  この次亜臭素酸ナトリウム溶液を、４℃において、１．０４ｇ（５．７６mmol）の３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの水６．５ｇ中の水溶液に、滴下して加えた。  混合物を、１℃において１時間、ついで８３℃で３時間撹拌した。  ３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−アミンを、２０℃において、メチレンクロライドを用いて（１５mlずつ２回）抽出した。  溶媒を除去して、０．６５ｇの標題生成物を得た。
【００６０】
（収率：８０％）
0004660862.tif 000015
【００６１】
［実施例３］
３−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、１ｇ（１０．１mmol）の２−アミノ−２−シアノアセトアミドを、まず１０ｇのメタノール中に入れた。  ０．２５ｇ（１．４mmol）のナトリウムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２０℃において２時間撹拌した。  ０．０８４ｇ（１．４mmol）の酢酸を加えて中和した後、２．２７ｇ（２０mmol）のグリオキザール溶液(４０％)を添加した。  混合物を２０℃において２時間、ついで５０℃において２時間撹拌した。  溶媒を蒸留除去した。
その結果、０．７５ｇの３−メトキシピラジン−２−カルボキサミドを得た。
【００６２】
（収率：５０％）
0004660862.tif 000016
【００６３】
［実施例４］
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
アルゴン雰囲気下に、５ｇ（１９．３mmol）の２−アミノマロノニトリル−４−トルエンスルフォネートを、まず５０ｇのメタノール中に入れた。  ４．０９ｇ（２２．７mmol）のナトリウムメトキシド溶液（３０％）を添加し、混合物を２℃において２時間、ついで２０℃において２時間撹拌した。  ０．２０４ｇ（３．４mmol）の酢酸を加えて中和した後、３．６ｇ（１９．９mmol）のメチルグリオキザール溶液（４０％）を添加した。  混合物を４０℃において２時間撹拌した後、２０℃において９．２ｇ（８０mmol）の塩酸を添加し、混合物を２０℃において６時間撹拌した。  溶媒を蒸留除去し、３−メトキシピラジン−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを、メチレンクロライドで抽出した。  その結果、１ｇのメチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを得た。
【００６４】
（収率：２７％）
0004660862.tif 000017
【００６５】
［実施例５］
３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
１ｇ（５．５mmol）のメチル−３−メトキシ−５−メチルピラジン−カルボキシレートを、まず１５ml（１９８mmol）のＮＨ3（２５％） に入れ、混合物を５０℃において撹拌した。  濃縮後、０．８ｇの３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドを得た。
【００６６】
（収率：８６％）
0004660862.tif 000018
【００６７】
［実施例６］
３−メトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミドの合成
アルゴン雰囲気下に、２ｇ（２０mmol）の２−アミノ−２−シアノアセトアミドを、まず１５ｇのメタノール中に入れた。  ０．５５ｇ（３mmol）のナトリウムメトキシド溶液(３０％)を添加し、混合物を２０℃において２時間撹拌した。０℃において、３．２ｇ（２１mmol）のフェニルグリオキザールを添加し、混合物を０℃において２時間撹拌した後、濃縮した。  生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝４／１）により精製した。  その結果、３ｇの３−メトキシ−５−フェニルピラジン−２−カルボキサミドを得た。
【００６８】
（収率：６５％）
0004660862.tif 000019