(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）、
（ｂ）（ｉ）溶液の３０重量％−７５重量％の量の、医薬として許容される中鎖または長鎖脂肪酸または医薬として許容される中鎖または長鎖脂肪酸の混合物であって、前記各脂肪酸は飽和または不飽和のＣ８−Ｃ２４脂肪酸である、及び（ｉｉ）溶液の１重量％−１５重量％の量のプロピレングリコールを含む医薬として許容される有機溶媒、ならびに、
（ｃ）溶液の０．４重量％−３．５重量％の量の水、
を含む溶液を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記溶液が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記各脂肪酸が室温で液体であるモノ不飽和Ｃ１６−Ｃ２０脂肪酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記有機溶媒が溶液の３０重量％−７５重量％の量のオレイン酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶液がポリオキシル３５ヒマシ油を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶液が溶液の０．４重量％−１．５重量％の量の水を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記溶液が硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに封入されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記有機溶媒が、（１）全溶液の４０重量％−７５重量％の量の医薬として許容される飽和または不飽和のＣ８−Ｃ２４脂肪酸、及び（２）全溶液の３重量％−１２重量％の量のプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記有機溶媒が、（１）全溶液の４０重量％−７５重量％の量のオレイン酸、及び（２）全溶液の３重量％−１２重量％の量のプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記溶液が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）を更に含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記溶液が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）を更に含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶液が、（ａ）全溶液の１重量％−４５重量％の量のリトナビル及びＡＢＴ−３７８、
（ｂ）（１）全溶液の３０重量％−７５重量％の量のオレイン酸と、（２）全溶液の１重量％−８重量％の量のプロピレングリコールを含む、医薬として許容される有機溶媒、
（ｃ）全溶液の０．４重量％−３．５重量％の量の水、ならびに、
（ｄ）全溶液の０％−２０重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
溶液が弾性軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルに封入されている、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記溶液が、（ａ）全溶液の１０重量％の量のリトナビル及びＡＢＴ−３７８、
（ｂ）（１）全溶液の７０重量％−７５重量％の量のオレイン酸と、（２）全溶液の１重量％−１５重量％の量のプロピレングリコールを含む、医薬として許容される有機溶媒、
（ｃ）全溶液の０．４重量％−１．５重量％の量の水、ならびに、
（ｄ）全溶液の６重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油
を含む、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、中鎖及び／または長鎖脂肪酸とエタノールまたはプロピレングリコールと水とから成る医薬として許容される溶液中に少なくとも１種類のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む医薬配合物であって、該配合物に含まれている該ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解度特性を有していることを特徴とする改良された医薬配合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼのインヒビターをＨＩＶ感染の治療に使用することは数年前から認可されている。特に有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−）Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）であり、これはノルビル（ＮＯＲＶＩＲ）ＲＴＭとして市販されている。リトナビルが、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の阻害、及び、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態の増進、などに使用されることは公知である。リトナビルは、単独使用されるかまたは１種または複数の逆転写酵素インヒビター及び／または１種または複数の別のＨＩＶプロテアーゼインヒビターと組合せて使用されると、ＨＩＶ感染を阻害するために特に有効である。
【０００３】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の典型的な特徴は、経口的体内利用効率がよくないことである。従って、適正な経口的体内利用効率、安定性及び副作用プロフィルを有するように改良されたＨＩＶプロテアーゼインヒビターの経口剤形の開発が絶えず要望されている。
【０００４】
リトナビル及びその製造方法は、１９９６年７月３０日に許諾された米国特許第５，５４１，２０６号に開示されている。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。該特許は、結晶質多形性をもつリトナビルの結晶質Ｉ形として知られた形態を製造する方法を開示している。
【０００５】
リトナビルの別の製造方法は、１９９６年１０月２２日に許諾された米国特許第５，５６７，８２３号に開示されている。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。該特許もまたリトナビルの結晶質Ｉ形を製造する方法を開示している。
【０００６】
リトナビルまたは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物は、１９９６年７月３０日に許諾された米国特許第５，５４１，２０６号、１９９６年１月１６日に許諾された米国特許第５，４８４，８０１号、１９９８年３月１０日に許諾された米国特許第５，７２５，８７８号、１９９６年９月２４日に許諾された米国特許第５，５５９，１５８号、１９９８年５月２８日に公開された国際出願ＷＯ９８／２２１０６（１９９７年１１月７日出願の米国出願０８／９６６，４９５に対応）に開示されている。これらのすべての特許及び特許出願の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。
【０００７】
ＨＩＶ感染を阻害するためにリトナビルを使用することは、１９９６年７月３０日に許諾された米国特許第５，５４１，２０６号に開示されている。ＨＩＶ感染を阻害するためにリトナビルを１種または複数の逆転写酵素インヒビターと組合せて使用することは、１９９７年６月３日に許諾された米国特許第５，６３５，５２３号に開示されている。ＨＩＶ感染を阻害するためにリトナビルを１種または複数のＨＩＶプロテアーゼインヒビターと組合せて使用することは、１９９７年１０月７日に許諾された米国特許第５，６７４，８８２号に開示されている。シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を増進するためにリトナビルを使用することは、１９９７年１月１６日に公開された国際出願ＷＯ９７／０１３４９（１９９６年６月２６日出願の米国出願０８／６８７，７７４に対応）に開示されている。これらのすべての特許及び特許出願の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。
【０００８】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例は：
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（例えば、インジナビル）及び近縁化合物；１９９３年５月１２日公開の欧州特許出願ＥＰ５４１６８及び１９９５年５月９日に許諾された米国特許第５，４１３，９９９号に開示、双方の特許は参照によって本発明に含まれる；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド（例えば、サキナビル）及び近縁化合物；１９９３年３月２３日に許諾された米国特許第５，１９６，４３８号に開示、該特許は参照によって本発明に含まれる；
５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド及び近縁化合物；１９９３年３月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ５３２４６６に開示、該の特許出願は参照によって本発明に含まれる；
１−ナフトキシアセチル−ベータ−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（例えば、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、
５−イソキノリノオキシアセチル−ベータ−〜ｎエチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド及び近縁化合物；１９９２年６月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ４９０６６７及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）２２５１（１９９２）に開示、双方の文献は参照によって本発明に含まれる；
［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ＊］）−Ｎ１  ［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド（例えば、ＳＣ−５２１５１）及び近縁化合物；１９９２年５月２９日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／０８７０１及び１９９３年１１月２５日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／２３３６８に開示、双方の特許出願は参照によって本発明に含まれる；
【０００９】
【化１】
0004769400.tif 000002
（例えば、ＶＸ−４７８）及び近縁化合物；１９９４年３月１７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０５６３９に開示、該特許出願は参照によって本発明に含まれる；
【００１０】
【化２】
0004769400.tif 000003
（例えば、ＤＭＰ−３２３）、または、
【００１１】
【化３】
0004769400.tif 000004
（例えば、ＤＭＰ−４５０）及び近縁化合物；１９９３年４月１５日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０７１２８に開示、該特許は参照によって本発明に含まれる；
【００１２】
【化４】
0004769400.tif 000005
（例えば、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル））；１９９５年４月１３日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０９８４３及び１９９６年１月１６日に許諾された米国特許第５，４８４，９２６号に開示、双方の特許は参照によって本発明に含まれる；
【００１３】
【化５】
0004769400.tif 000006
（例えば、ＢＭＳ１８６，３１８）；１９９４年１月２６日公開の欧州特許出願ＥＰ５８０４０２に開示、該特許出願は参照によって本発明に含まれる；
【００１４】
【化６】
0004769400.tif 000007
（例えば、ＳＣ−５５３８９ａ）及び近縁化合物；参照によって本発明に含まれる１９９５年３月２日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５０６０６１、及び、２ｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，Ｊａｎ．２９−Ｆｅｂ．２，１９９５），Ｓｅｓｓｉｏｎ  ８８に開示；
【００１５】
【化７】
0004769400.tif 000008
（例えば、ＢＩＬＡ  １０９６  ＢＳ）及び近縁化合物；１９９３年９月１５日公開の欧州特許出願ＥＰ５６０２６８に開示、該特許出願は参照によって本発明に含まれる；及び
【００１６】
【化８】
0004769400.tif 000009
（例えば、Ｕ−１４０６９０（チプラナビル））及び近縁化合物；１９９５年１１月１６日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５３０６７０及び１９９８年１２月２２日に許諾された米国特許第５，８５２，１９５号に開示、双方の特許の記載内容は参照によって本発明に含まれる；または、上記のいずれかの化合物の医薬として許容される塩である。
【００１７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の別の例は式Ｉ：
【００１８】
【化９】
0004769400.tif 000010
の化合物または医薬として許容されるその塩である。これらは１９９４年７月７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６及び１９９６年７月３０日に許諾された米国特許第５，５４１，２０６号に開示されている。双方の特許の記載内容は参照によって本発明に含まれる。
【００１９】
式Ｉの化合物は、ＨＩＶ感染の阻害に有効であり、従って、ＡＩＤＳの治療に有効である。
【００２０】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の別の例は式ＩＩ：
【００２１】
【化１０】
0004769400.tif 000011
の化合物及び近縁化合物または医薬として許容されるその塩である。これらは１９９６年１２月１３日に出願された米国特許出願０８／５７２，２２６、１９９６年１１月２１日に出願された米国特許出願０８／７５３，２０１、及び、１９９７年６月１９日公開の国際特許出願ＷＯ９７／２１６８５に開示されている。これらの特許の記載内容は参照によって本発明に含まれる。好ましい式ＩＩの化合物はＡＢＴ−３７８として公知であり、化学名は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンまたは医薬として許容されるその塩である。この化合物の製造は、１９９９年６月２２日に許諾された米国特許第５，９１４，３３２号に開示されている。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。
【００２２】
溶解度はＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を配合するときの重要な要因である。式Ｉの化合物は典型的には、ｐＨ＞２で約６μｇ／ｍｌの水中溶解度を有している。これは極めて難溶性の水中溶解度であると考えられ、従って、遊離塩基形態の式Ｉの化合物は経口的体内利用効率が極めて低いと予測される。実際、非配合固体としてカプセル剤形で投与された遊離塩基形態の式Ｉの化合物の体内利用効率は、５ｍｇ／ｋｇでイヌに経口投与した後では２％未満である。
【００２３】
式Ｉの化合物の酸付加塩（例えば、ビス塩酸塩、ビストシラート、ビス−メタンスルホン酸塩など）は、＜０．１ｍｇ／ｍｌの水中溶解度を有している。これは遊離塩基の溶解度に比べて僅かな改良でしかない。このように水中溶解度が低いので、治療量の式Ｉの化合物の酸付加塩を水溶液の形態で投与することを実用化することはできない。更に、このような低い水中溶解度を考えると、非配合固体としてカプセル剤形で投与された式Ｉの化合物のビス−トシラートが、５ｍｇ／ｋｇでイヌに経口投与後に２％未満の体内利用効率を示すことも意外ではない。
【００２４】
式Ｉの化合物の適正な経口剤形を得るためには、式Ｉの化合物の経口的体内利用効率が少なくとも２０％でなければならない。好ましくは、経口剤形で投与された式Ｉの化合物の経口的体内利用効率が約４０％を上回る値、より好ましくは約５０％を上回る値でなければならない。
【００２５】
経口剤形の医薬に潜在し得る有効性に関する１つの判断規準は、この剤形の経口投与後に観察される体内利用効率である。経口投与された薬剤の体内利用効率は多くの要因に左右される。これらの要因には、水中溶解度、薬剤吸収率、薬量力価（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）及び一期効果（ｆｉｒｓｔ  ｐａｓｓ  ｅｆｆｅｃｔ）がある。水中溶解度はこれらの要因のうちで最も重要な要因の１つである。薬剤が難溶性の水中溶解度を有するとき、改良された水中溶解度を有する該薬剤の塩またはその他の誘導体を鑑定する試験がしばしば実施された。良好な水中溶解度を有する薬剤の塩またはその他の誘導体が同定されたとき、この塩または誘導体の水溶液配合物は最適な経口的体内利用効率を与えるであろうと一般に認められている。一般的に、薬剤の経口溶液配合物の体内利用効率は別の経口剤形の体内利用効率を測定するための標準として使用されている。
【００２６】
患者のコンプライアンス及び味覚隠蔽のような様々な理由から、通常は液体剤形よりもカプセルのような固体剤形のほうが好ましい。しかしながら、錠剤または散剤などのような薬剤の経口固体剤形は一般に薬剤の経口溶液よりも体内利用効率が低い。適当なカプセル剤形を開発する目的は、薬剤の経口溶液配合物によって示される体内利用効率にできるだけ近い薬剤の体内利用効率を得ることである。
【００２７】
幾つかの薬剤は有機溶媒中で良好な溶解度を有することが予測されるが、このような溶液の経口投与が薬剤の良好な体内利用効率を与えるという結果は必ずしも得られない。式Ｉの化合物が医薬として許容される有機溶媒中で良好な溶解度を有すること、及び、このような溶媒中の溶解度が医薬として許容される長鎖脂肪酸の存在下で増大することが知見された。溶液をカプセル封入剤形（弾性軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセル）で投与すると約６０％以上という高い経口的体内利用効率が得られることが知見された。
【００２８】
従って、増大した溶解度特性を有している少なくとも１種類の可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む改良された医薬配合物を提供することは当業界に大きく貢献するであろう。
【００２９】
（図面の簡単な説明）
図１は、結晶質多形性リトナビルの実質的に純粋なＩ形の粉末Ｘ線回折図形を示す。
図２は、結晶質多形性リトナビルの実質的に純粋なＩＩ形の粉末Ｘ線回折図形を示す。
図３は実施例９で調製したプレミックス中のＩＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
図４は実施例９で調製したプレミックス中のＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
図５は、オレイン酸＋エタノール助溶媒系中で添加した水がＩＩ形リトナビルの溶解度に与える効果を示す。
図６は、実施例９で調製したプレミックス中のＩＩ形リトナビル結晶の溶解プロフィルを示す。
図７は、実施例９で調製したプレミックス中のＩ形及びＩＩ形のリトナビルの溶解度を温度、水及びエタノールの関数として示す３Ｄプロットである。
【００３０】
（発明の概要）
本発明は、中鎖及び／または長鎖脂肪酸またはその混合物と医薬として許容されるアルコールと水とから成る医薬として許容される溶液中に少なくとも１種類の可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む医薬組成物において、該組成物に含まれている該可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が改良された溶解度特性を有していることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００３１】
（詳細な説明）
本発明は、少なくとも１種類の医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸と医薬として許容されるアルコールと水との混合物から成る医薬として許容される有機溶媒中に１種類の可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物または可溶化プロテアーゼ阻害化合物の組合せまたは医薬として許容されるその塩を含む。
【００３２】
本発明の組成物では、本発明組成物に含まれている上記可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の溶解度が水を添加しない類似組成物に比較して著しく改善されている。
【００３３】
本発明の好ましい組成物は、
（ａ）全溶液の約１重量％−約５０重量％（好ましくは、約１重量％−約４０重量％、より好ましくは、約１０重量％−約４０重量％）の量の、１種類の可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物または可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せ（好ましくは式ＩもしくはＩＩの化合物またはサキナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビル、より好ましくはリトナビルまたはＡＢＴ−３７８またはサキナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビル、最も好ましくはリトナビルまたはＡＢＴ−３７８）、あるいは、リトナビルまたはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼインヒビター（好ましくは、ＡＢＴ−３７８またはサキナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビル）との組合せ、より好ましくはリトナビルまたはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼインヒビター（好ましくは、ＡＢＴ−３７８またはサキナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビル）との組合せ、最も好ましくは、リトナビルとＡＢＴ−３７８との組合せと、
（ｂ）（ｉ）全溶液の約２０重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量の医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸またはその混合物と、（ｉｉ）（１）全溶液の約２０重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量の医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸またはその混合物と、（２）全溶液の約１重量％−約１５重量％（好ましくは、約３重量％−約１２重量％）の量のエタノール、または、約１重量％−約１５重量％（好ましくは、約５重量％−約１０重量％）の量のプロピレングリコールとの混合物から成る医薬として許容される有機溶媒と、
（ｃ）約０．４％−約３．５％の量の水と、場合によっては、
（ｄ）全溶液の約０％−約４０重量％（好ましくは、約２重量％−約２０重量％、最も好ましくは約２．５重量％−約１５重量％）の量の医薬として許容される界面活性剤とから成る。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様では、溶液が弾性軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）もしくは硬ゼラチンカプセルに封入されているか、または、適当な希釈剤もしくはビヒクルで更に希釈後に経口摂取される。
【００３５】
より詳細には、リトナビル対ＡＢＴ−３７８の好ましい比（重量／重量）は約１：１６−約５：１である。より好ましくは、リトナビル対ＡＢＴ−３７８の比は約１：８−約３：１である。リトナビル対ＡＢＴ−３７８のいっそう好ましい比は１：４である。
【００３６】
本文中に記載の溶液は、臨界の温度及び濃度以上の水中で自然に形成される熱力学的に安定な系であるミセル溶液でもよい。このようなミセル溶液は、小さいコロイド的集合体（ミセル）を含有し、その分子は測定可能濃度のモノマーと速やかな熱力学的平衡に達する。ミセル溶液は可溶化現象及び熱力学的安定性を示す。
【００３７】
好ましくは、医薬として許容される有機溶媒は、全溶液の約５０重量％−約９９重量％を構成する。より好ましくは、医薬として許容される有機溶媒または医薬として許容される有機溶媒の混合物は、全溶液の約５０重量％−約７５重量％を構成する。
【００３８】
本文中で使用された“医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸”という用語は、飽和または不飽和のＣ８−Ｃ２４脂肪酸を意味する。好ましい脂肪酸は室温で液体であるモノ不飽和Ｃ１６−Ｃ２０脂肪酸である。最も好ましい脂肪酸はオレイン酸であり、追加の中鎖及び／または長鎖脂肪酸と共にまたは単独で混合物中に存在する。このようなオレイン酸の適当な供給業者の一例はＨｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎである。
【００３９】
本文中で使用された“医薬として許容されるアルコール”という用語は、室温で液体であるアルコール、例えば、エタノール、プロピレングリコール、２−２（エトキシエトキシ）エタノール（ＴｒｎａｓｃｕｔｏｌＲＴＭ，Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ）、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００など、または、その混合物を意味する。
【００４０】
医薬として許容される好ましい溶媒は、（１）全溶液の約４０重量％−約７５重量％の量の医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸と、（２）全溶液の約１重量％−約１５重量％の量のエタノールまたはプロピレングリコールと、（３）全溶液の約０．４重量％−約３．５重量％の量の水とから成る。医薬として許容されるより好ましい溶媒は、（１）全溶液の約４０重量％−約７５重量％の量の医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸と、（２）全溶液の約３重量％−約１２重量％の量のエタノールまたはプロピレングリコールとから成る。医薬として許容されるいっそう好ましい溶媒は、（１）全溶液の約４０重量％−約７５重量％の量のオレイン酸と、（２）全溶液の約３重量％−約１２重量％の量のエタノールまたはプロピレングリコールとから成る。
【００４１】
本発明の１つの実施態様では、より好ましい本発明の組成物が、（ａ）全溶液の約１重量％−約重量３０％（好ましくは、約５重量％−約２５重量％）の量の可溶化リトナビルと、（ｂ）（ｉ）全溶液の約４０重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量の医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸、または、（ｉｉ）（１）全溶液の約４０重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量の医薬として許容される長鎖脂肪酸と、（２）全溶液の約１重量％−約１５重量％（好ましくは、約３重量％−約１２重量％）の量のエタノールとの混合物、から成る医薬として許容される有機溶媒と、（ｃ）約０．４％−約３．５％の量の水と、（ｄ）全溶液の約０％−約２０重量％（好ましくは、約２．５重量％−約１０重量％）の量の医薬として許容される界面活性剤とから成る溶液である。
【００４２】
本発明のより好ましい実施態様では、溶液が弾性軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されている。
【００４３】
いっそう好ましい本発明の組成物は、（ａ）全溶液の約１重量％−約３０重量％（好ましくは、約５重量％−約２５重量％）の量の可溶化リトナビルと、（ｂ）（ｉ）全溶液の約１５重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量のオレイン酸、または、（ｉｉ）（１）全溶液の約１５重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量のオレイン酸と、（２）全溶液の約１重量％−約１５重量％（好ましくは、約３重量％−約１２重量％）の量のエタノールとの混合物、から成る医薬として許容される有機溶媒と、（ｃ）約０．４％−約３．５％の量の水と、（ｄ）全溶液の約０％−約２０重量％（好ましくは、約２．５重量％−約１０重量％）の量のポリオキシル３５ヒマシ油とから成る溶液である。
【００４４】
いっそう好ましい本発明の実施態様では、溶液が弾性軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されている。
【００４５】
最も好ましい本発明の組成物は、（ａ）全溶液の約１０重量％の量の可溶化リトナビルと、（ｂ）（１）全溶液の約７０重量％−約７５重量％の量のオレイン酸と、（２）全溶液の約３重量％−約１２重量％、好ましくは約１２重量％の量のエタノールとの混合物から成る医薬として許容される有機溶媒と、（ｃ）約０．４％−約１．５％の量の水と、（ｄ）全溶液の約６重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油とから成る溶液である。
【００４６】
最も好ましい本発明の実施態様では、溶液が弾性軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されており、溶液が更に、全溶液の約０．０２５重量％の量の抗酸化剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））を含む。
【００４７】
本発明の１つの実施態様では、本発明のより好ましい組成物が、（ａ）全溶液の約１重量％−約重量４５％（好ましくは、約５重量％−約４５重量％）の量の、リトナビルとＡＢＴ−３７８とから成る可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せと、（ｂ）（ｉ）全溶液の約４０重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量の医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸、または、（ｉｉ）（１）全溶液の約４０重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量の医薬として許容される長鎖脂肪酸と、（２）全溶液の約１重量％−約１５重量％の量のプロピレングリコールとの混合物、から成る医薬として許容される有機溶媒と、（ｃ）約０．４％−約３．５％の量の水と、（ｄ）全溶液の約０％−約２０重量％（好ましくは、約２．５重量％−約１０重量％）の量の医薬として許容される界面活性剤とから成る溶液である。
【００４８】
本発明のより好ましい実施態様では、溶液が弾性軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されている。
【００４９】
いっそう好ましい本発明の組成物は、（ａ）全溶液の約１重量％−約４５重量％（好ましくは、約５重量％−約４５重量％）の量の、リトナビルとＡＢＴ−３７８とから成る可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せと、（ｂ）（ｉ）全溶液の約１５重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量のオレイン酸、または、（ｉｉ）（１）全溶液の約１５重量％−約９９重量％（好ましくは、約３０重量％−約７５重量％）の量のオレイン酸と、（２）全溶液の約１重量％−約８重量％の量のプロピレングリコールとの混合物、から成る医薬として許容される有機溶媒と、（ｃ）約０．４％−約３．５％の量の水と、（ｄ）全溶液の約０％−約２０重量％（好ましくは、約２．５重量％−約１０重量％）の量のポリオキシル３５ヒマシ油とから成る溶液である。
【００５０】
いっそう好ましい本発明の実施態様では、溶液が弾性軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されている。
【００５１】
最も好ましい本発明の組成物は、（ａ）全溶液の約１０重量％の量のリトナビルとＡＢＴ−３７８とから成る可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せと、（ｂ）（１）全溶液の約７０重量％−約７５重量％の量のオレイン酸と、（２）全溶液の約１重量％−約１５重量％、好ましくは約６重量％の量のプロピレングリコールとの混合物、から成る医薬として許容される有機溶媒と、（ｃ）約０．４％−約１．５％の量の水と、（ｄ）全溶液の約６重量％の量のポリオキシル３５ヒマシ油とから成る溶液である。
【００５２】
最も好ましい本発明の実施態様では、溶液が弾性軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されており、溶液が更に、全溶液の約０．０２５重量％の量の抗酸化剤（好ましくはＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン））を含む。
【００５３】
本発明の医薬組成物中に使用される水の量は、全溶液の約０．４重量％−約３．５重量％である。好ましくは水の量は全溶液の約０．４重量％−約２．０重量％、より好ましくは約０．４重量％−約１．５重量％、最も好ましくは約１重量％である。
【００５４】
更に、本発明の組成物は、化学的安定性を強化する抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、など）を含有し得る。
【００５５】
本文中で使用された“医薬として許容される酸”という用語は、（ｉ）塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、（ｉｉ）有機モノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタロン酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸など）、または、（ｉｉｉ）スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸、ショウノウスルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を意味する。
【００５６】
本文中で使用された“医薬として許容される界面活性剤”という用語は、医薬として許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートまたはポリオキシルエチレン３５ヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＴＭ  ＥＬ，ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＴＭ  ＲＨ  ４０（グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＴＭ  ＲＨ  ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油）、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．など）、または、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしても知られたエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、または、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、例えば、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）ＲＴＭ１２４、ポロキサマーＲＴＭ１８８、ポロキサマーＲＴＭ２３７、ポロキサマーＲＴＭ３３８、ポロキサマーＲＴＭ４０７など（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）、または、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（トゥイーンＲＴＭ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（トゥイーンＲＴＭ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（トゥイーンＲＴＭ４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（トゥイーンＲＴＭ２０）など）、または、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレートなど）を意味する。医薬として許容される好ましい界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＴＭ  ＥＬ，ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（トゥイーンＲＴＭ２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（トゥイーンＲＴＭ８０）、または、ソルビタン脂肪酸エステル例えばソルビタンオレエートである。医薬として許容される最も好ましい界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＴＭ  ＥＬ，ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）である。
【００５７】
本文中で使用された“実質的に純粋な”という用語は、この用語がリトナビルの多形性に関連して使用されたときは、約９０％を上回る純度の多形性リトナビルの１つの形態、即ち、Ｉ形またはＩＩ形を意味する。これは、多形性リトナビルが別の化合物を約１０％以下しか含有しないこと、特にリトナビルの別の形態を約１０％以下しか含有しないことを意味する。“実質的に純粋な”という用語はより好ましくは、約９５％を上回る純度の多形性リトナビルの１つの形態、即ち、Ｉ形またはＩＩ形を意味する。これは、多形性リトナビルが別の化合物を約５％以下しか含有しないこと、特にリトナビルの別の形態を約５％以下しか含有しないことを意味する。“実質的に純粋な”という用語はいっそう好ましくは、約９７％を上回る純度の多形性リトナビルの１つの形態、即ち、Ｉ形またはＩＩ形を意味する。これは、多形性リトナビルが別の化合物を約３％以下しか含有しないこと、特にリトナビルの別の形態を約３％以下しか含有しないことを意味する。
【００５８】
本文中で使用された“実質的に純粋な”という用語は、この用語が非晶質リトナビルに関連して使用されたときは、約９０％を上回る純度の非晶質リトナビルを意味する。これは、非晶質リトナビルが別の化合物を約１０％以下しか含有しないこと、特にリトナビルの別の形態を約１０％以下しか含有しないことを意味する。非晶質リトナビルに関連して使用されたときの“実質的に純粋な”という用語はより好ましくは、約９５％を上回る純度の非晶質リトナビルを意味する。これは、非晶質リトナビルが別の化合物を約５％以下しか含有しないこと、特にリトナビルの別の形態を約５％以下しか含有しないことを意味する。非晶質リトナビルに関連して使用されたときの“実質的に純粋な”という用語はいっそう好ましくは、約９７％を上回る純度の非晶質リトナビルを意味する。これは、非晶質リトナビルが別の化合物を約３％以下しか含有しないこと、特にリトナビルの別の形態を約３％以下しか含有しないことを意味する。
【００５９】
弾性軟ゼラチンカプセルの組成及び製造は当業界で公知である。弾性軟ゼラチンカプセルの組成は典型的には、約３０重量％−約５０重量％のゼラチンＮＦ  ＆  ＥＰ、約２０重量％−約３０重量％の可塑剤、及び、約２５重量％−約４０重量％の水とから成る。弾性軟ゼラチンカプセルの製造に使用できる可塑剤は、グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコールなど、または、それらの組合せである。好ましい弾性軟ゼラチンカプセルは、ゼラチンＮＦ  ＆  ＥＰ（１９５タイプ）（約４２．６重量％）、グリセリン（ＵＳＰ）（約９６％活性、約１３．２重量％）、純水（ＵＳＰ）（約２７．４重量％）、ソルビトールスペシャル（約１６重量％）及び二酸化チタン（ＵＳＰ）（約０．４重量％）から成る。
【００６０】
弾性軟ゼラチンカプセルの材料は更に、保存剤、乳白剤、色素または香料などを含有し得る。
【００６１】
弾性軟ゼラチンカプセルの製造及び充填には多様な方法、例えば、シームレスカプセル法、ロータリー法（Ｓｃｈｅｒｅｒによって開発された方法）、または、ＬｉｎｅｒＲＴＭもしくはＡｃｃｏｇｅｌＲＴＭの機械を使用する方法などを使用し得る。また、カプセルの製造に多様な製造機を使用し得る。
【００６２】
硬ゼラチンカプセルはＣａｐｓｕｇｅｌ，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｓ．Ｃ．から購入する。カプセルの充填は手作業またはカプセル充填機によって行う。目標充填容量／重量は、充填溶液の力価と所望の薬量力価とに依存する。
【００６３】
一般に、本発明の組成物は以下の手順で製造し得る。医薬として許容される中鎖及び／または長鎖脂肪酸とエタノールまたはプロピレングリコールと水とを１５−３０℃の温度で抗酸化剤と共に混合する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターまたはＨＩＶプロテアーゼインヒビターの混合物を加えて、溶解するまで撹拌する。医薬として許容される界面活性剤をかき混ぜながら加える。得られた混合物を、所望用量の（１種または複数の）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含有させるために必要な適正容量で硬ゼラチンカプセルまたは弾性軟ゼラチンカプセルに充填する。
【００６４】
経口溶液配合物中の種々のＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、本文に開示した範囲の量の水を添加することによってほぼ同程度の溶解度増加を示し得る。経口溶液配合物は、１９９６年１月１６日に許諾された米国特許第５，４８４，８０１号に開示されている。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。
【００６５】
実施例
以下の実施例は本発明をより十分に説明する。
【００６６】
サンプルの粉末Ｘ線回折分析は以下の手順で行った。サンプル粉末を（予備的な粉砕処理を全く要せずに）サンプルホルダー上で薄層に拡げ、顕微鏡スライドでサンプルを軽く平らにならすことによってＸ線回折分析用サンプルを準備した。
【００６７】
Ｎｉｃｏｌｅｔ  １２／Ｖ  Ｘ線回折システムを以下のパラメーターで使用した：Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα１；範囲：２．００−４０．００°２シータ；走査速度：１．００度／分；ステップサイズ：０．０２度；波長：１．５４０５６２オングストローム。
【００６８】
固有の粉末Ｘ線回折図のピーク位置を各形態毎に角位置（２シータ）に換算して＋／−０．１°の許容差で記録する。この許容差は米国薬局方の１８４３−１８４４ページ（１９９５）に指定されている。２つの粉末Ｘ線回折図を使用するときは、＋／−０．１°の許容差を使用することが規定されている。実際、１つの図の回折図ピークを測定ピーク位置＋／−０．１°の角位置（２シータ）の範囲に選定し、別の図の回折図ピークを測定ピーク位置＋／−０．１°の角位置（２シータ）の範囲に選定したとき、これらのピーク位置の範囲がオーバーラップするならば、２つのピークが同じ角位置（２シータ）を有していると考える。例えば、１つの図の回折図ピークについて、測定ピーク位置が５．２０°であるときは、これに許容差を加えると比較用ピーク範囲は５．１０°−５．３０°になる。別の図の回折図ピークについて、測定ピーク位置が５．３５°であるときは、これに許容差を加えると比較用ピーク範囲は５．２５°−５．４５°になる。２つのピーク位置範囲（例えば、５．１０°−５．３０°及び５．２５°−５．４５°）にオーバーラップが存在するので、比較した２つのピークが同じ角位置（２シータ）を有していると考える。
【００６９】
サンプルの固体核磁気共鳴分析は以下の手順で行った。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００  ＭＨｚの器具を以下のパラメーターで使用した：ＣＰ−ＭＡＳ（交差分極−マジックアングルスピニング）；１３Ｃの分光測定周波数は１００．６２７９５２５７６ＭＨｚ；パルス列はｃｐ２１ｅｖ；接触時間は２．５ミリ秒；温度は２７．０℃；スピン速度は７０００Ｈｚ；緩和遅延は６，０００秒；第一パルス幅は３．８マイクロ秒；第二パルス幅は８．６マイクロ秒；捕捉時間は０．０３４秒；掃引幅は３０３０３．０Ｈｚ；２０００スキャンとした。
【００７０】
サンプルのＦＴ近赤外分析は以下の手順で行った。サンプルを、１ドラム容の透明ガラスバイアルに収容した非希釈の純粋粉末として分析した。Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＳａｂＩＲ近赤外ファイバーオプティックプローブアクセサリーの付いたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  Ｓｙｓｔｅｍ  ７５０  ＦＴ−ＩＲ分光計を以下のパラメーターで使用した：光源は白色光；デテクタはＰｂＳ；ビームスプリッターはＣａＦ２；サンプル間隔は１，００００；ディジタイザービットは２０；ミラー速度は０．３１６５；アパーチャーは５０．００；サンプル利得は１．０；高域フィルターは２００．００００；低域フィルターは１１０００．００００；サンプルスキャン数は６４；収集期間は７５．９秒；分解能は８．０００；スキャン点の数は８４８０；ＦＦＴ点の数は８１９２；レーザー周波数は１５７９８．０ｃｍ−１；干渉図ピーク位置は４０９６；ａｐｏｄｉｚａｔｉｏｎはＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ；バックグラウンドスキャンの数は６４及びバックグラウンド利得は１．０であった。
【００７１】
サンプルのＦＴ真赤外分析は以下の手順で行った。サンプルを、非希釈の純粋粉末として分析した。Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ  ＩｎｓｐｅｃｔＩＲビデオマイクロ分析アクセサリー及びゲルマニウム減衰全反射（Ｇｅ  ＡＴＲ）クリスタルの付いたＮｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  Ｓｙｓｔｅｍ  ７５０  ＦＴ−ＩＲ分光計を以下のパラメーターで使用した：光源は赤外光；デテクタはＭＣＴ／Ａ；ビームスプリッターはＫＢｒ；サンプル間隔は２，００００；ディジタイザービットは２０；ミラー速度は１．８９８８；アパーチャーは１００．００；サンプル利得は１．０；高域フィルターは２００．００００；低域フィルターは２００００．００００；サンプルスキャン数は１２８；収集期間は７９．９秒；分解能は４．０００；スキャン点の数は８４８０；ＦＦＴ点の数は８１９２；レーザー周波数は１５７９８．０ｃｍ−１；干渉図ピーク位置は４０９６；ａｐｏｄｉｚａｔｉｏｎは三角；バックグラウンドスキャンの数は１２８及びバックグラウンド利得は１．０であった。
【００７２】
サンプルの示差走査熱量分析は以下の手順で行った。示差走査熱量測定モジュール２９１０の付いたＴ．Ａ．Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの熱分析装置３１００を変調ＤＳＣソフトウェアバージョン１．１Ａと共に使用した。以下の分析パラメーターを使用した：クリンプ加工していない蓋付きアルミニウムパンに入れたサンプル重量：２．２８ｍｇ；加熱速度：窒素パージ下、５℃／分で室温から１５０℃まで。
【００７３】
実施例１
非晶質リトナビルの製造
多形性の結晶質リトナビルのＩ形（１００ｇ）は加熱すると１２５℃で融解した。このメルトを１２５℃の温度で３時間維持した。メルトを収容した容器を液体窒素を収容したジュワー瓶に入れることによってメルトを速やかに冷却した。得られたガラスを乳鉢と乳棒とによって粉砕して非晶質リトナビル（１００ｇ）とした。粉末Ｘ線回折分析によって生成物が非晶質であることを確認した。示差走査熱量分析によってガラス転移温度が約４５℃−約４９℃であることを測定した。（測定した開始温度４５．４℃、終了温度４９．０８℃、中間点４８．９９℃）。
【００７４】
実施例２
結晶質リトナビル（ＩＩ形）の製造
非晶質リトナビル（４０．０ｇ）を沸騰している無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温に放冷すると、飽和溶液が得られた。室温で一夜静置した後、得られた固体を濾過によって混合物から単離し、風乾すると、ＩＩ形（約２４．０ｇ）が得られた。
【００７５】
実施例３
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミドの製造
実施例３ａ
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンコハク酸塩（３０ｇ，６３ｍｍｏｌ；米国特許第５，６５４，４６６号）、（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート塩酸塩（２２．２ｇ；米国特許第５，５９７，９２６号）及び炭酸水素ナトリウム（１６．２ｇ）を３００ｍＬの水及び３００ｍＬの酢酸エチルと混合し、混合物を室温で約３０分間撹拌した。次に有機層を分離し、約６０℃で１２時間加熱し、次いで２０−２５℃で６時間撹拌した。３ｍＬの水酸化アンモニウム（２９％アンモニア水）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。得られた混合物を４×２００ｍＬの１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、真空下で蒸発させると、油が得られた。この油を約２５０ｍＬのヘプタンに懸濁させた。真空下でヘプタンを蒸発させると、黄色固体が得られた。黄色固体を３００ｍＬのＴＨＦに溶解し、２５ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。約３時間撹拌後、４ＮのＨＣｌ（約１６ｍＬ）を加えて混合物をｐＨ７に調整した。真空下でＴＨＦを蒸発させると、水性残渣が残ったので、これに３００ｍＬの蒸留水を加えた。この混合物の撹拌後、固体分の微細懸濁液が得られた。固体を濾過によって収集し、濾過した固体を部分量に分けた水（１４００ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物が得られた。
【００７６】
実施例３ｂ
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
実施例３ａで得られた未精製の湿性生成物を１ＮのＨＣｌ（１９２ｍＬ）中でスラリー化し、このスラリーを撹拌しながら７０℃に加熱した。１時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、６５℃で撹拌を４時間継続した。次に混合物を２０−２５℃に放冷し、２０−２５℃で一夜撹拌した。真空下で蒸発させることによってＴＨＦを除去し、得られた水溶液を約５℃に冷却すると、ある程度の沈降が生じた。５０％水酸化ナトリウム水溶液（約１８．３ｇ）を加えて水性混合物をｐＨ７に調整した。得られた混合物を約１５℃の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を１００ｍＬのブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム（５ｇ）及びＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（３ｇ）と共に撹拌した。この混合物をホットプレートで４５℃で１時間加温した。次に高温混合物をケイソウ土の層で濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。真空下で濾液を蒸発させると、油が得られた。油をメチレンクロリド（３００ｍＬ）に再溶解し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた油を真空下に室温で乾燥すると、所望生成物（１８．４ｇ）が透明なシロップとして得られた。
【００７７】
実施例３ｃ
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミドの製造
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（１０．６ｇ，３３．９ｍｍｏｌ；米国特許第５，５３９，１２２号及び国際特許出願ＷＯ９８／００４１０）、実施例３ｂの生成物（１０．０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．２ｇ，３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。次に１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，７．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ混合物に添加し、混合物を２２℃で４時間撹拌した。クエン酸（２５ｍＬの１０％水溶液）を添加し、撹拌を３０分間継続した。次いでＴＨＦを真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸溶液（１７５ｍＬ）で洗浄した。層の分離を促進するためにＮａＣｌ（５ｇ）を添加した。有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を順次に用いて洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた生成物（２０．７ｇの泡）を高温の酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、次いでヘプタン（７５ｍＬ）を添加した。冷却後、更に７５ｍＬのヘプタンを添加し、混合物を還流まで加熱した。室温まで冷却しても沈殿物は全く形成されなかった。真空下で溶媒を蒸発させ、残渣を２００ｍＬの酢酸エチル／１００ｍＬのヘプタンの混合物に再溶解した。少量の未溶解固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を１００ｍＬの酢酸エチル／５０ｍＬのヘプタンの混合物に溶解すると、透明な溶液が得られた。溶液を−１０℃に冷却すると、白色沈殿物が形成された。混合物を−１５℃で２４時間静置した。生じた固体を濾過によって収集し、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２×２４ｍＬ）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで乾燥すると、所望の生成物が淡褐色固体（１６．４ｇ）として得られた。
【００７８】
実施例４
結晶質リトナビル（ＩＩ形）の製造
１０ｍＬの２００プルーフのエタノール中の１．５９５ｇのリトナビルＩ形の溶液に、約５０マイクログラムの実施例３ｃの生成物を添加した。この混合物を約５℃で２４時間静置した。生じた結晶を０．４５ミクロンのナイロンフィルターで濾過することによって単離し、風乾すると、リトナビルＩＩ形が得られた。
【００７９】
実施例５
代替方法による結晶質リトナビル（ＩＩ形）の製造
反応容器中のリトナビル（Ｉ形またはＩ形とＩＩ形との混合物）に酢酸エチル（１ｋｇのリトナビルあたり６．０Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、固体分が完全に溶解するまで７０℃に加熱した。溶液を濾過し（遠心ポンプ及び１．２ミクロンの細孔を有する５×２０インチのカートリッジフィルターを使用）、濾液を２−１０℃／時の速度で５２℃に冷却した。この溶液にリトナビルＩＩ形の種晶（１ｋｇのリトナビルあたり約１．２５ｇのＩＩ形種晶）を添加し、混合物を５２℃、１５ＲＰＭの撹拌速度で１時間以上撹拌した。次に混合物を１０℃／時の速度で４０℃に冷却した。ヘプタン（１ｋｇのリトナビルあたり２．８Ｌ）を７Ｌ／分の速度でかき混ぜながら添加した。混合物をかき混ぜながら１０℃／時の速度で２５℃に冷却した。混合物を２５℃で１２時間以上撹拌した。Ｈｅｉｎｋｅｌ型遠心機を使用し生成物を濾過によって単離した（処理時間約１６時間）。生成物を真空下（５０ｍｍ  Ｈｇ）、５５℃で１６−２５時間乾燥すると、リトナビル結晶ＩＩ形が得られた。
【００８０】
実施例６
非晶質リトナビルの製造
リトナビルＩ形（４０ｇ）をメチレンクロリド（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ヘキサン（３．５Ｌ）を収容しオーバーヘッド撹拌機を備えた丸底フラスコに１５分を要してゆっくりと添加した。得られたスラリーを１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、室温で真空オーブンに入れて乾燥すると、非晶質リトナビル（４０ｇ）が得られた。
【００８１】
実施例７
非晶質リトナビルの製造
リトナビルＩ形（５ｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を、蒸留水（２Ｌ）を収容しオーバーヘッド撹拌機を備えた丸底フラスコに内部温度をほぼ０℃に維持しながらゆっくりと添加した。得られた固体を濾過すると粘性固体が得られた。これを真空オーブンで乾燥すると非晶質リトナビル（２．５ｇ）が得られた。
【００８２】
実施例８
溶解度の比較
種々の配合媒体中のリトナビルＩ形及びＩＩ形の溶解度を試験した。データを図３−７に示す。
【００８３】
以下の表１及び表２は、水を含有しない医薬組成物を示す。実施例９及び１０は水を含有する医薬組成物を示す。
【００８４】
【表１】
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【００８５】
【表２】
0004769400.tif 000013
【００８６】
実施例９
ノルビル（Ｎｏｒｖｉｒ）ＲＴＭ（１００ｍｇ）軟ゼラチンカプセル剤の製造
以下のプロトコルを使用して１０００軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【００８７】
【表３】
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【００８８】
混合タンクと適当な容器とを窒素でパージする。１１８．０ｇのエタノールを計量し、窒素で掩蔽し、以後の使用に備えて保管する。次にエタノールの第二アリコート（２ｇ）を計量し、０．２５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンを加えて透明になるまでかき混ぜる。混合物を窒素で掩蔽し、保管する。主混合タンクを２８℃（３０℃を越えてはならない）に加熱する。次に７０４．７５ｇのオレイン酸を混合タンクに充填する。次いで、１００．０ｇのリトナビルをオレイン酸にかき混ぜながら加える。次に、エタノール／ブチル化ヒドロキシトルエンを混合タンクに加え、次いで、予め計量した１１８．０ｇのエタノールを加えて少なくとも１０分間かき混ぜる。次に１０ｇの水をタンクに充填し、溶液が透明になるまでかき混ぜる（３０分以上）。容器の側面からリトナビルを掻き落とし、更に３０分以上かき混ぜる。６０．０ｇのポリオキシル３５ヒマシ油をタンクに充填し、均一になるまで混合する。カプセルに封入するまで溶液を２−８℃で保存する。１．０ｇの溶液を各個の軟ゼラチンカプセルに充填する（ダイ：１８  ｏｂｌｏｎｇ［１８ＢＥ］；ゲル：００５Ｌ２ＤＤＸＨＢ−ＥＰ；ゲル色素：ホワイト９２０Ｐ）。次いで軟ゼラチンカプセルを乾燥し、２−８℃で保存する。
【００８９】
実施例１０
ＡＢＴ−３７８／ノルビルＲＴＭ（１３３．３／３３．３ｍｇ）軟ゼラチンカプセル剤の製造
以下のプロトコルを使用して１０００軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【００９０】
【表４】
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【００９１】
混合タンクと適当な容器とを窒素でパージする。次に５７８．６ｇのオレイン酸を混合タンクに充填する。主混合タンクを２８℃に加熱し（３１℃を越えてはならない）、混合を開始する。次いで、３３．３ｇのリトナビルをオレイン酸にかき混ぜながら加える。混合タンクにプロピレングリコールと水とを添加し、溶液が透明になるまで混合を継続する。次に、１３３．３ｇのＡＢＴ−３７８を混合タンクに加えて、混合を継続する。次に、１０ｇのオレイン酸をタンクに充填し、溶液が透明になるまでかき混ぜる。２１．４ｇのポリオキシ３５ヒマシ油，ＮＦを混合タンクに加えて混合を継続し、次いで１０ｇのオレイン酸，ＮＦを加える。サンプルを収集し、カプセルに封入するまで溶液を２−８℃で保存する。０．８５５（＋／−３％）の溶液を各個の軟ゼラチンカプセルに充填する（ダイ：１２ＢＦ；ゲル：Ｌ１．２５ＤＤＸＨＢＨＭ−ＥＰ；ゲル色素：オレンジ４１９Ｔ−ＥＰ）。次いで軟ゼラチンカプセルを点検し、洗浄し、２−８℃で保存する。
【００９２】
実施例１１
経口的体内利用効率を測定するためのプロトコル
イヌ（ビーグル犬、雌雄、体重７−１４ｋｇ）を投薬前夜から絶食させ、水は自由に与えた。投薬の約３０分前にどのイヌにも１００μｇ／ｋｇのヒスチジンを皮下投与した。どのイヌにも体重１ｋｇあたり薬剤用量５ｍｇに対応する単一剤形を投与した。薬剤投与後に約１０ミリリットルの水を与えた。投薬前、及び、投薬の０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０及び１２時間後に各動物から血液サンプルを採取した。遠心によって血漿を赤血球から分離し、分析するまで凍結（−３０℃）した。血漿サンプルの液−液抽出後、低波長ＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣによって母薬の濃度を測定した。試験期間中の母薬の曲線下方面積を台形公式法によって計算した。経口投与後の曲線下方面積を一回の静脈内投与後の曲線下方面積に比較することによって各被験化合物の絶対的体内利用効率を計算した。カプセルまたはカプセル組成物の各々を少なくとも６匹のイヌから成るグループで試験した。数値は各グループのイヌの平均である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  結晶質多形性リトナビルの実質的に純粋なＩ形の粉末Ｘ線回折図形を示す。
【図２】  結晶質多形性リトナビルの実質的に純粋なＩＩ形の粉末Ｘ線回折図形を示す。
【図３Ａ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
【図３Ｂ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
【図３Ｃ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
【図４Ａ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
【図４Ｂ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
【図４Ｃ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形リトナビルの平衡溶解度を示す。
【図５】  オレイン酸＋エタノール助溶媒系中で添加した水がＩＩ形リトナビルの溶解度に与える効果を示す。
【図６】  実施例９で調製したプレミックス中のＩＩ形リトナビル結晶の溶解プロフィルを示す。
【図７Ａ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形及びＩＩ形のリトナビルの溶解度を温度、水及びエタノールの関数として示す３Ｄプロットである。
【図７Ｂ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形及びＩＩ形のリトナビルの溶解度を温度、水及びエタノールの関数として示す３Ｄプロットである。
【図７Ｃ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形及びＩＩ形のリトナビルの溶解度を温度、水及びエタノールの関数として示す３Ｄプロットである。
【図７Ｄ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形及びＩＩ形のリトナビルの溶解度を温度、水及びエタノールの関数として示す３Ｄプロットである。
【図７Ｅ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形及びＩＩ形のリトナビルの溶解度を温度、水及びエタノールの関数として示す３Ｄプロットである。
【図７Ｆ】  実施例９で調製したプレミックス中のＩ形及びＩＩ形のリトナビルの溶解度を温度、水及びエタノールの関数として示す３Ｄプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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