(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中でのルイス酸及び塩基を用いたアルドール反応またはクライゼン縮合反応の後処理において、反応液にルイス酸の２．５倍モル以上の炭素数１〜４の有機酸を加えた後に水を加え、分液性を向上させたことを特徴とする反応の後処理方法。
【請求項２】
炭素数１〜４の有機酸が酢酸であることを特徴とする請求項１に記載の反応の後処理方法。
【請求項３】
ルイス酸が四塩化チタンであることを特徴とする請求項１又は２に記載の反応の後処理方法。
【請求項４】
塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の反応の後処理方法。
【請求項５】
クライゼン縮合反応が、置換フェニル酢酸エステルとギ酸エステルとの縮合反応であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の反応の後処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有機溶媒中でのルイス酸及びルイス塩基を用いたアルドール反応またはクライゼン縮合反応の後処理方法に関し、更に詳しくは低級の有機酸を用いることを特徴とする後処理方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルドール反応、又はクライゼン縮合反応は、炭素−炭素結合生成反応として有用であり、中でもルイス酸、ルイス塩基を用いた系は、操作性がよく、反応条件が温和であることから好適に用いられている。
通常反応は、エステル又はケトンと反応させるエステル、ケトン又はアルデヒド中に低温下ルイス酸、ルイス塩基を加えることにより行われる。この場合、反応生成物はβ−ケトエステル構造、又はβ−ヒドロキシケトン構造を有していることから、反応生成物は反応に関与したルイス酸が配位した形で得られてくることになる。
【０００３】
即ち、反応生成物を加水分解し、ルイス酸を脱離させて最終生成物が得られてくることとなる。しかし、反応生成物であるルイス酸との複合体は、その構造によっては水だけでは加水分解しにくい場合がある。更にルイス酸自身の加水分解も不十分でその部分加水分解生成物同士が縮合しオリゴマーを形成する場合がある。このような状態で有機溶媒を加え、最終生成物を有機層に抽出しようとする場合、これらの化合物が一種の乳化剤の役割をして系が懸濁し、分液することが不可能になることがある。更に、これらの反応の後処理中、加水分解を促進するためｐＨを極端に酸性側もしくはアルカリ側にすると、得られアルドールの水酸基が脱離したり、得られたケトエステルにおいて脱アシル化するなどの副反応を引き起こし収率が低下したり、構造によっては必ずしも分液性が向上するとは限らない場合があった。このため、従来、後処理においてｐＨ７のリン酸緩衝液等がよく用いられいた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、リン酸緩衝液は、高価であり、廃水処理の上でも工業的に使用することは困難であった。
そこで、本発明は、ルイス酸を用いたアルドール反応又はクライゼン縮合反応の後処理において、工業的にも安価で廃液処理の問題もなく簡便な操作で、加水分解を促進し、分液性を向上させる処理方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応液を水で処理する前に酢酸を所定量加えることにより、その後の分液性を飛躍的に向上させることができることを見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００６】
即ち、本発明は、有機溶媒中でのルイス酸及びルイス塩基を用いたアルドール反応またはクライゼン縮合反応の後処理において、反応液に炭素数１〜４の有機酸を加えた後に水を加え、分液性を向上させたことを特徴とする反応の後処理方法（請求項１）に関する。
【０００７】
詳しくは、炭素数１〜４の有機酸を用いるルイス酸の２．５倍モル以上用いることを特徴とする請求項１に記載の後処理方法（請求項２）、又は炭素数１〜４の有機酸が酢酸であることを特徴とする請求項１又は２に記載の反応の後処理方法（請求項３）に関する。
【０００８】
更に、ルイス酸が四塩化チタンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかにに記載の反応の後処理方法（請求項４）、塩基がトリエチルアミンであることを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれかに記載の反応の後処理方法（請求項５）、又はクライゼン縮合反応が、置換フェニル酢酸エステルとギ酸エステルとの縮合反応であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の反応の後処理方法（請求項６）に関する。
【０００９】
【実施の形態】
本発明の反応の後処理方法は、有機溶媒中のルイス酸及びルイス塩基を用いたアルドール反応またはクライゼン縮合反応の後処理に有効な方法である。
アルドール反応に用いる基質としては、種々のケトンを用いることができる。
具体的には、アセトフェノン、フェニルエチルケトン、フェニルアセトキシメチルケトン、エチルメチルケトン、ｎ−プロピルエチルケトン、シクロヘキサノン等を例示することができる。また、基質に反応させる化合物としては、種々のケトン又はアルデヒドをを用いることができる。具体的には、アセトフェノン、フェニルエチルケトン、フェナシルクロライド、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、ベンツアルデヒド、イソプロピルアルデヒド、ｎ−プロピルアルデヒド等を例示することができる。
【００１０】
クライゼン縮合反応に用いる基質としては、エステルのα位がメチレンである種々のエステルを用いることができる。具体的には、フェニル酢酸アルキルエステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、アジピン酸ジエステル等を例示することができる。また、基質の反応させる化合物としては、種々のエステル、特にα位がメチレンでないエステルを用いることができる。具体的には安息香酸エステル、ギ酸エステル、α−クロロプロピオン酸エステル等を例示することができる。
特に、基質として置換フェニル酢酸エステル、基質として反応させる化合物としてギ酸エステルを用いてクライゼン縮合反応を行い、α−ホルミル−置換フェニル酢酸エステルを合成した場合の後処理において本発明の後処理方法が有効である。
【００１１】
アルドール反応、及びクライゼン縮合反応に用いられる有機溶媒としては、用いるルイス酸に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、特に制限されず、具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等の塩素系、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒等を例示することができ、これらは単独で、又は２種以上を混合して使用することができる。特に、塩化メチレン、クロロベンゼンが好ましい。
【００１２】
アルドール反応、及びクライゼン縮合反応に用いられるルイス酸としては、特に制限されないが、中でも二座以上の配位能力のあるルイス酸が好ましい。具体的には、三弗化ホウ素、塩化アルミニウム、メチルジクロロアルミニウム、ジメチルクロロアルミニウム、トリメチルアルミニウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、四塩化チタン、ジクロロチタンビストリフレート、ビスシクロペンタジエニルチタニウムビストリフレート、ジクロロチタニウムビスフルオロスルホネート、四塩化スズ、スズ（ＩＩ）ビストリフレート等を例示することができる。また、四塩化チタンを触媒量のメタンスルホン酸トリメチルシリルエーテルと組み合わせることでも使用することもできる。
【００１３】
アルドール反応、及びクライゼン縮合反応に用いられる塩基としては、特に制限はされず、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、テトラメチレンジアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ[２，２，０]ウンデセン、ジアザビシクロ［３，３，０］オクタンと等を例示することができる。
用いるルイス酸、ルイス塩基の組み合わせは、反応させる化合物の組み合わせによって適宜選択することができるが、中でも四塩化チタン−トリエチルアミンの組み合わせが好ましい。
【００１４】
後処理に用いる炭素数１〜４の有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸等を例示することができるが、廃液の処理、価格を考慮すると工業的には酢酸が好ましい。
【００１５】
本発明にアルドール反応、及びクライゼン縮合は、通常、反応基質及び、基質に反応させる化合物を有機溶媒に溶解し、低温で、ルイス酸を加え、更に塩基を加えることにより反応させその後後処理を行う。通常基質に反応させる化合物を基質に対して１．０〜１．２当量、ルイス酸を基質に対して１〜１．５当量、塩基を２〜３当量用いるのが好ましい。反応は、−７０℃〜４０℃の範囲で行われる。原料が消失した時点で、反応を停止させるわけだが、先に述べたように、通常他の反応で行うようにいきなり水を加えたり、水に投入する方法では、後に行う分液操作において、系全体が懸濁し有機層と水層の分離が困難となる場合がある。本発明の特徴は、炭素数１〜４有機酸をまず加えその後水を加えることであり、この後の分液操作における分液性を格段に向上させることができる。原因の詳細について、詳しいことはわかっていないが、おそらくルイス酸上がアセトキシ基で置換されることにより後の加水分解が容易に進行するためであると推定している。
用いる有機酸の量は、用いるルイス酸に対して２．５倍モル以上が好ましい。
２．５倍モル以下では分液性を向上させる効果が小さく、最低限２．５倍モルあれば充分の効果が得られる。２．５倍モル以上用いることもできるが、効果の面で大きな変化は見られない。有機酸を加える際、多少の発熱が見られるので急激な温度上昇を抑える方が好ましい。この場合有機酸を含む水溶液を加えても分液性を向上させることはできない。
【００１６】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は実施例に限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
実施例１
四塩化チタン８．５４ｇの１５ｍｌのクロルベンゼン溶液中に、ギ酸メチル２．７０ｇを１０℃以下で加えた。次いで、反応液を１０℃以下に保ちながら２−ブロモメチルフェニル酢酸メチル７．２９ｇの１５ｍｌのクロルベンゼン溶液を加えた。更に１０℃以下で３０分間撹拌後、トリエチルアミン９．１０ｇを１０℃以下で加え、３０分間反応させた。反応液にクロルベンゼン１５ｍｌを加えて、次いで酢酸１．８２ｇを滴下した。水１２ｍｌを添加後、室温で１時間撹拌し有機層を分液した。水量は四塩化チタンに対して２７０ｍｌ／ｍｏｌであり、分液状態は良好であった。有機層は更に２規定塩酸１８ｍｌで洗浄した。有機層を減圧留去により濃縮乾燥させて２−（２−ブロモメチルフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチルのモノクロルベンゼン溶液を得た。（収率９４％）
【００１８】
実施例２
窒素雰囲気下、７８ｍｌのクロルベンゼンを−５℃に冷却した。四塩化チタン２２．２ｇを加え、ギ酸メチル７．０３ｇを滴下した。次いで４１．４％の２−（２−イソプロポキシ−６−トリフロロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）フェニル酢酸メチルのクロルベンゼン溶液７２．４ｇを加えた。−５℃で３０分撹拌後にトリエチルアミン２３．７ｇを滴下した。３０分間熟成した後に酢酸１４．１ｇを滴下した。室温で３０分間撹拌を続け、水３１ｍｌをゆっくりと加えた。更に３０分間室温で撹拌した後に反応液を２５０ｍｌのメスシリンダーに移した。水層と有機層か分離するまでの時間を計測したところ２０分であった。有機層は更に２規定塩酸１８ｍｌで洗浄した。有機層を減圧留去により濃縮乾燥させて２−（２−イソプロポキシ−６−トリフロロメチルピリミジン−４−イルオキシメチル）−３−ヒドロキシアクリル酸メチルのモノクロルベンゼン溶液を得た。（収率９６％）
【００１９】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の方法を用いれば、工業的にもよく用いられるアルドール反応又はクライゼン縮合反応の後処理後の有機層と水層を分離する工程において、分液性を格段に向上させることができ、作業時間の短縮等工業的製造工程の効率化に寄与し、しかも分液による収率の損失を最小限に抑えることが可能となった。