(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリヘキサメチルジシリルアミンである塩基の存在下で、下記式Ｉの（モノまたは非）−α−置換されたＮ−未保護β−アミノエステル化合物
【化１】
0004771442.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は、両方とも水素であり；Ｒ3、Ｒ4は、独立して脂肪族基または芳香族基であり;Ｒ5は、水素であり；そしてＲ6aおよびＲ6bは、水素である）
またはその塩を脂肪族求電子物質と反応させることを含み、ここでα位は、前記反応により得られる化合物がアンチ立体配置をとるように置換される立体選択性置換方法。
【請求項２】
塩基が、ＬiＨＭＤＳ、ＮaＨＭＤＳおよびＫＨＭＤＳからなる群より選択されるアルカリヘキサメチルジシリルアミンである請求項１記載の方法。
【請求項３】
脂肪族求電子物質が、プロペニルブロミド、ｍ−シアノベンジルブロミド、ベンズアルデヒド、ベンジルクロリドおよびフェニルクロロホルメートからなる群より選択される請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−未保護β−アミノエステル化合物が、下記式II
【化２】
0004771442.tif 000009
（式中、Ｒ3およびＲ4は、独立して脂肪族基または芳香族基であり；そしてＲ6aおよびＲ6bは水素である）で表される化合物またはその塩である請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3がメチル、エチルまたはベンジルである請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ4がメチルである請求項４記載の方法。
【請求項７】
反応工程を極性非プロトン性溶媒中で実施し、ここで、極性非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
反応工程を、極性非プロトン性溶媒および非極性非プロトン性溶媒の混合物中で実施し、ここで非極性非プロトン性溶媒がトルエンである請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応工程を−７８℃〜１０℃の温度で実施する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
反応工程をＬi、ＮaまたはＫの無機塩の存在下で実施する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、穏和な条件下での、未保護β−アミノエステル化合物の立体選択性α−置換方法に関する。生成するα−置換された未保護β−アミノエステル化合物は、多くの生物活性化合物、例えば、ファクターＸa阻害剤の投与により改善され得る患者の生理学的状態を治療するのに有用であるファクターＸa阻害剤を調製するのに有用である。
【０００２】
【最近の展開】
β−アミノエステルまたは酸の各化合物のα−置換に関する今日の手法は、その置換の前にアミンが保護／官能化されることを必要とする。さらに、今日の手法はまた、そのアミンの保護基／官能化基の最終的な除去を必要とする。
【０００３】
Juaristi et al., J. Org. Chem., 58, 2282-5 (1993) には、下記スキームＩに示されるようなβ−アミノ酸化合物のα−置換が開示されている。
【化３】
0004771442.tif 000002
ここでは、(１)β−アミノ酸化合物を対応するペルヒドロピリミジン−４−オン化合物に変換し；(２)そのペルヒドロピリミジン−４−オン化合物をアルキル化し；次いで(３)得られたアルキル化ペルヒドロピリミジン−４−オン化合物を開環して対応するα−アルキル化β−アミノ酸化合物が得られる。Jurasti, Enantio−selective Synthesis of β−amino Acids (Wiley−VCH, New York, 1997) 263-70 を参照されたい。Juaristi氏等は、未保護または未官能化のβ−アミノ酸化合物のα−置換は開示していない。
【０００４】
Seebach et al.. Tetrahedron Lett., 28(7). 3103-6 (1987) には、下記スキームに示されるようなβ−アミノエステル化合物のα−置換が開示されている。
【化４】
0004771442.tif 000003
ここでは、(１)β−アミノエステル化合物のアミノ基を保護し；(２)そのＮ−保護されたβ−アミノエステル化合物をアルキル化し；次いで(３)そのα−アルキル化され、Ｎ−保護されたβ−アミノ酸化合物を脱保護する。Estermann et al., Helv. Chim. Acta, 71, 1824-39 (1988) も参照されたい。SeebachまたはEstermannのいずれにも、未保護または未官能化のβ−アミノ酸化合物のα−置換は開示されていない。
【０００５】
前述のことを考慮すれば、α−置換されたβ−アミノエステル化合物を製造するための、より少ない反応成分および／または工程を要するだけの合成方法、すなわち簡素化されかつコストの少ない合成方法を見出すことは価値あることであろう。
【０００６】
【発明の要旨】
本発明は、アルキルリチウム化合物、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミドおよびアルカリヘキサメチルジシリルアミンからなる群より選択される塩基の存在下で、（モノまたは非）α−置換された未保護β−アミノエステル化合物またはその塩を脂肪族求電子物質と反応させることからなる立体選択性置換方法に関する。
【０００７】
【発明の詳述】
前記および本発明の記載中で使用する下記の用語は、特記しない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである。
【０００８】
定義：
“患者” は、ヒトおよびその他哺乳類の両方を包含する。
“酸保護基" は、合成操作中の望ましくない反応から酸基を保護するために、本技術分野で知られた容易に除去可能な基、特に選択的に除去可能な基を意味する。酸保護基の使用は、合成操作中の望ましくない反応から保護するために、本技術分野でよく知られており、しかもそのような多くの保護基は当業者に知られており、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野におけるカルボキシル基の保護に広範に用いられている。(U.S.特許No.3,840,556および3,719,667参照。そこでの開示は参照により本発明に組み込まれる。T.W. Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons,1991参照)。カルボン酸保護基の例としては、エステル例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、置換または非置換のフェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、tert−ブチル、シンナミル、ジアルキルアミノアルキル(例えばジメチルアミノエチル等)、トリメチルシリル等、アミドおよびヒドラジド例えばＮ,Ｎ−ジメチル, ７−ニトロインドリル、ヒドラジド、Ｎ−フェニル−ヒドラジド、Ｃ1〜Ｃ8低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル等）; およびその置換誘導体例えばアルコキシベンジルもしくはニトロベンジル基等；アルカノイルオキシ−アルキル基例えばピバロイルオキシメチルもしくはプロピオニルオキシメチル等；アロイルオキシアルキル例えばベンジルオキシエチル等；アルコキシカルボニルアルキル例えばメトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルメチル等；アルコキシカルボニルオキシアルキル例えばｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル等；アルコキシカルボニルアミノアルキル例えばｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル等；アルキルアミノカルボニルアミノアルキル例えばメチルアミノカルボニルアミノメチル等；アルカノイルアミノアルキル例えばアセチルアミノメチル等；複素環式カルボニルオキシアルキル例えば４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチル等；ジアルキルアミノカルボニルアルキル例えばジメチルアミノ−カルボニルメチル等；（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）アルキル例えば（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−ｌ,３−ジオキソレン−４−イル）メチル等；および（５−フェニル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）アルキル例えば（５−フェニル−２−オキソ−ｌ,３−ジオキソレン−４−イル）メチル等を挙げることができる。
【０００９】
“アミン保護基”は、合成操作中の望ましくない反応からアミノ基を保護するために、本技術分野で知られた容易に除去可能な基、好ましくは選択的に除去可能な基を意味する。アミン保護基の使用は、合成操作中の望ましくない反応から保護するために、本技術分野でよく知られており、しかもそのような多くの保護基は知られている（T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)参照)。好ましい保護基にはアシル例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアナート、ベンゾイル、アミノカプロイル等、およびアシルオキシ例えばメトキシ−カルボニル、９−フルオレニルメトキシ−カルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ)、１,１−ジ−メチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル（ＣＢＺ)、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジ−クロロベンジルオキシ−カルボニル等がある。
【００１０】
“酸不安定アミン保護基”は、他の試薬に対して比較的安定であるのに、酸での処理により容易に除去される、前述の定義を有するアミン保護基を意味する。好ましい酸不安定アミン保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００１１】
“水素化不安定アミン保護基”は、他の試薬に対して比較的安定であるのに、水素化での処理により容易に除去される、前述の定義を有するアミン保護基を意味する。好ましい水素化不安定アミン保護基はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である。
【００１２】
“水素化不安定酸保護基”は、他の試薬に対して比較的安定であるのに、水素化での処理により容易に除去される、前述の定義を有する酸保護基を意味する。好ましい水素化不安定酸保護基はベンジルである。
【００１３】
“チオール保護基”は、他の試薬に対して比較的安定であるのに、ある種の試薬によって容易に除去される保護基を意味する。チオール保護基の使用は、合成操作中の望ましくない反応から基を保護するために、本技術分野でよく知られた基であって、このような多くの保護基は、例えば、T.H.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991) に知られており、これは参照により本明細書中に組み込まれる。チオール保護基の例にはトリチル（Ｔrt)、アセトアミドメチル（Ａcm）等がある。
【００１４】
“ヒドロキシ保護基”は、他の試薬に対して比較的安定であるのに、ある種の試薬によって容易に除去される保護基を意味する。ヒドロキシ保護基の使用は、合成操作中の望ましくない反応から基を保護するために、本技術分野でよく知られた基であって、そのような多くの保護基は、例えば T.H.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991) に知られており、これは参照により本明細書中に組み込まれる。ヒドロキシ保護基の例には、ｔ−ブチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル等がある。
【００１５】
“脂肪族基”は、非芳香族のＣ−Ｈ結合から、水素除去によって誘導される基を意味する。本明細書中に定義されるさらに別の脂肪族基または芳香族基は、さらにその脂肪族基を置換することができる。代表的な脂肪族基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、アラルケニル、アラルキルオキシアルキル、アラルキルオキシカルボニルアルキル、アラルキル、アラルキニル、アラルキルオキシアルケニル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルキルオキシアルケニル、ヘテロアラルキルオキシアルキル、ヘテロアラルキニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合アリールヘテロサイクリル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル等を挙げることができる。
【００１６】
“脂肪族求電子物質”は、求核性置換を受ける脂肪族化合物を意味する。代表的な脂肪族求電子物質の例としては、（Ｂr、Ｉまたは（アリールまたはアルキル）スルホネート）脂肪族化合物(Ｒ6aＸ′またはＲ6bＸ′、ここでＲ6aおよびＲ6bは脂肪族基であり、そしてＸ′はＢr、Ｉ、アリールスルホネートまたはアルキルスルホネートである）を挙げることができる。求核性置換を受ける好ましい脂肪族化合物は、第一級または第二級のアルキル、アルキニル、アリルまたはベンジル化合物、例えばヨウ化メチル、プロペン−１−イルブロミドまたはｍ−シアノベンジルブロミドである。好ましい脂肪族求電子物資はまた、ベンズアルデヒド、ベンジルクロリドおよびフェニルクロロホルメートでもある。
【００１７】
“芳香族基”は、芳香族のＣ−Ｈ結合から、水素除去によって誘導される基を意味する。芳香族基には、本明細書中に定義するアリール環とヘテロアリール環の両方がある。ここに定義するさらに別の脂肪族基または芳香族基はさらに、そのアリールまたはヘテロアリール環を置換することができる。代表的な芳香族基の例としてはアリール、縮合シクロアルケニルアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロサイクリルアリール、縮合ヘテロサイクレニルアリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合シクロアルケニルヘテロアリール、縮合ヘテロサイクレニルヘテロアリール、縮合ヘテロサイクリルヘテロアリール等を挙げることができる。
【００１８】
“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を含有する、２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は２〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましいアルケニル基は２〜約４個の炭素原子を有する。このアルケニル基は、１個またはそれ以上の、ここに定義されるアルキル基置換分で場合により置換される。代表的なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｔ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルを挙げることができる。
【００１９】
“アルケニルオキシ”は、アルケニル−Ｏ−基（ここでアルケニル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。代表的なアルケニルオキシ基の例としては、アリルオキシまたは３−ブテニルオキシを挙げることができる。
【００２０】
“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシ等を挙げることができる。
【００２１】
“アルコキシアルキレニル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−基（ここでアルキルおよびアルキルは本明細書中に記載のとおりである）を意味する。代表的なアルコキシアルキレニル基の例としては、メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチルおよびシクロペンチルメチルオキシエチルを挙げることができる。
【００２２】
“アルコキシアルコキシ”は、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味する。代表的なアルコキシアルコキシの例としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ等を挙げることができる。
【００２３】
“アルコキシカルボニル”は、エステル基すなわちアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアルキルは本明細書中に記載のとおりである）を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル等を挙げることができる。
【００２４】
“アルキル”は、その鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖状であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は１〜約１２個の炭素原子をその鎖中に有する。分枝鎖状は、１個またはそれ以上の低級アルキル基例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。“低級アルキル”は、直鎖または分枝鎖状であることができる、その鎖中の約１〜約４個の炭素原子を意味する。そのアルキルは、同一または相異なることができる１個またはそれ以上の“アルキル基置換分”で置換されていてもよく、その置換分の例にはハロ、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルまたはヘテロアラルキルオキシカルボニルがある。代表的なアルキル基の例としては、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、i−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチルおよびメトキシエチルを挙げることができる。
【００２５】
“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。好ましいアルキルチオ基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。代表的なアルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、ヘプチルチオ等を挙げることができる。
【００２６】
“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素の三重結合を含有する、２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は２〜約１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は２〜約４個の炭素原子を有する。
【００２７】
“低級アルキニル”は、２〜約４個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。このアルキニル基は、１個またはそれ以上の、本明細書中に定義したアルキル基置換分によって置換されていてもよい。代表的なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等を挙げることができる。
【００２８】
“アルキニルオキシ”は、アルキニル−Ｏ−基（ここでアルキニル基は本明細書中に記載の定義を有する）を意味する。代表的なアルキニルオキシ基の例としては、プロピニルオキシ、３−ブチニルオキシ等を挙げることができる。
【００２９】
“アルキニルオキシアルキル”は、アルキニル−Ｏ−アルキル−基（ここでアルキニルおよびアルキルは本明細書中に記載の定義を有する）を意味する。
【００３０】
“アミノ”は、式Ｙ1Ｙ2Ｎ−（ここでＹ1およびＹ2は独立して水素またはアルキルである）で表される基を意味する。代表的なアミノ基の例としては、アミノ(Ｈ2Ｎ−)、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等を挙げることができる。
【００３１】
“アミノアルキル”は、アミノ−アルキル−基（ここでアミノおよびアルキルは本明細書中に記載の定義を有する）を意味する。代表的なアミノアルキル基の例としては、ジメチルアミノメチル等を挙げることができる。
【００３２】
“アラルケニル”は、アリール−アルケニル基（ここでアリールおよびアルケニルは本明細書中に記載の定義を有する）を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル部分を含有する。代表的なアラルケニル基は２−フェネテニルである。
【００３３】
“アラルキルオキシ”は、アラルキル−Ｏ−基（ここでアラルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なアラルコキシ基の例としてはベンジルオキシ、ナフタ−１−イルメトキシ、ナフタ−２−イルメトキシ等を挙げることができる。
【００３４】
“アラルキルオキシアルキル”は、アラルキル−Ｏ−アルキル−基（ここでアラルキルおよびアルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なアラルコキシアルキル基はベンジルオキシエチルである。
【００３５】
“アラルキルオキシカルボニル”は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアラルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なアラルキルオキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【００３６】
“アラルキルオキシカルボニルアルキル”は、アラルコキシカルボニル−アルキル−基（ここでアラルコキシカルボニルおよびアルキレンは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なアラルコキシカルボニルアルキル基はベンジルオキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルエチルである。
【００３７】
“アラルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリールおよびアルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキレン基を含有する。代表的なアラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチル、ナフタレンメチル等を挙げることができる。
【００３８】
“アラルキルオキシアルケニル”は、アラルキル−Ｏ−アルケニル−基（ここでアラルキルおよびアルケニルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なアラルキルオキシアルケニル基は３−ベンジルオキシアリルである。
【００３９】
“アラルキルチオ”は、アラルキル−Ｓ基（ここでアラルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。
【００４０】
“アリール”は、６〜約１４個、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を有する芳香族の単環または多環系を意味する。このアリールは、１個またはそれ以上の“環系置換分”（これは同一または相異なることができ、本明細書中に定義したとおりである）で場合により置換されることができる。代表的なアリール基はフェニルおよびナフチルである。
【００４１】
“アラルキニル”は、アリール−アルキニレン−基（ここでアリールおよびアルキニルは本明細書中に定義してとおりである）を意味する。代表的なアラルキニル基はフェニルアセチレニルおよび３−フェニルブタ−２−イニルである。
【００４２】
“アリールジアゾ”は、アリール−Ｎ＝Ｎ−基（ここでアリールは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なアリールジアゾ基はフェニルジアゾおよびナフチルジアゾである。
【００４３】
“アリールカルバモイル”は、アリール−ＮＨＣＯ−基（ここでアリールは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。
【００４４】
“カルバミル”は、式Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−（ここでＹ1およびＹ2は本明細書中に定義したとおりである）の基を意味する。代表的なカルバミル基の例としてはカルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−)、ジメチルカルバモイル (Ｍe2ＮＣＯ−)等を挙げることができる。
【００４５】
“縮合アリールシクロアルケニル”は、本明細書中に定義される縮合アリールおよびシクロアルケニルから、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、アリールがフェニルでありそしてそのシクロアルケニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。この縮合アリールシクロアルケニルは、１個またはそれ以上の“環系置換分”（これは本明細書中に定義したとおりである）で場合により置換される。代表的な縮合アリールシクロアルケニルの例としては１,２−ジヒドロナフチレン、インデン等を挙げることができ、そこでその原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００４６】
“縮合シクロアルケニルアリール”は、本明細書中に定義される縮合アリールシクロアルケニルから、そのアリール部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。代表的な縮合シクロアルケニルアリールの例としては、本明細書中において縮合アリールシクロアルケニルについて定義したとおりであるが、ただしその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされている。
【００４７】
“縮合アリールシクロアルキル”は、本明細書中に定義される縮合アリールおよびシクロアルキルから、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、アリールがフェニルでありそしてそのシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。この縮合アリールシクロアルキルは、１個またはそれ以上の“環系置換分”（これは本明細書中に定義したとおりである）で場合により置換される。代表的な縮合アリールシクロアルキルの例としては１,２,３,４−テトラヒドロナフチル等があるが、そこで原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００４８】
“縮合シクロアルキルアリール”は、本明細書中において定義した縮合アリールシクロアルキルから、そのアリール部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。代表的な縮合シクロアルキルアリール基は、本明細書中において縮合アリールシクロアルキル基について記載したとおりであるが、但しその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされている。
【００４９】
“縮合アリールヘテロサイクレニル” は、本明細書中に定義される縮合アリールおよびヘテロサイクレニルから、そのヘテロサイクレニル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクレニルは、アリールがフェニルでありそしてそのヘテロサイクレニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。この縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子として存在することを意味する。この縮合アリールヘテロサイクレニルは、１個またはそれ以上の“環系置換分”（これは本明細書中に定義したとおりである）で場合により置換される。縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の窒素原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになる。代表的な縮合アリールヘテロサイクレニルの例としては、３Ｈ−インドリニル、ｌＨ−２−オキソキノリル、２Ｈ−ｌ−オキソイソキノリル、１,２−ジヒドロキノリニル、３,４−ジヒドロキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、３,４−ジヒドロイソキノリニル等を挙げることができ、そこでその原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００５０】
“縮合ヘテロサイクレニルアリール”は、本明細書中に定義される縮合アリールヘテロサイクレニルから、そのアリール部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。代表的な縮合ヘテロサイクレニルアリールは、本明細書中において縮合アリールヘテロサイクレニル基について定義したとおりであるが、ただしその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされている。
【００５１】
“縮合アリールヘテロサイクリル”は、本明細書中に定義される縮合アリールおよびヘテロサイクリルから、そのヘテロサイクリル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合アリールヘテロサイクリルは、アリールがフェニルでありそしてそのヘテロサイクリルが約５〜約６個の環原子からなるものである。ヘテロサイクリルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子として存在することを意味する。この縮合アリールヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上の“環系置換分”（これは本明細書中に定義したとおりである）で場合により置換される。この縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロサイクリル部分の窒素原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになる。代表的な好ましい縮合アリールヘテロサイクリル環系の例としては、インドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、ｌＨ−２,３−ジヒドロイソインドリル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｆ]イソインドリル、１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ[ｇ]イソキノリニル等を挙げることができ、そこではその原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００５２】
“縮合ヘテロサイクリルアリール”は、本明細書中に定義される縮合アリールヘテロサイクリルから、そのヘテロサイクリル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。代表的な好ましい縮合ヘテロサイクリルアリール環系は、縮合アリールヘテロサイクリルについて記載したとおりであるが、但しその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされる。
【００５３】
“カルボキシ”は、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−基(すなわちカルボン酸)を意味する。
“シクロアルキルオキシ”は、シクロアルキル−Ｏ−基（ここでシクロアルキルは本明細書中に定義されるとおりである）を意味する。代表的なシクロアルキルオキシ基の例としては、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を挙げることができる。
【００５４】
“シクロアルキル”は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約６個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、１個またはそれ以上の“環系置換分” （これは同一または相異なることができ、本明細書中に定義したとおりである）で場合により置換される。代表的な単環式シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を挙げることができる。代表的な多環式シクロアルキルの例としては、1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等を挙げることができる。
【００５５】
“シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を含有する、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環または多環系を意味する。好ましいシクロアルキレン環は約５〜約６個の環原子を含有する。このシクロアルケニルは、１個またはそれ以上の“環系置換分” （これは同一または相異なることができ、本明細書中に定義したとおりである）で場合により置換される。代表的な単環式シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等を挙げることができる。代表的な多環式シクロアルケニルの例としては、ノルボルニレニルを挙げることができる。
【００５６】
“ジアゾ”は、２価の−N=N−基を意味し、“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００５７】
“ヘテロアラルケニル”は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここでヘテロアリールおよびアルケニルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニレン部分を含有する。代表的なヘテロアラルケニル基の例としては、４−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニル、ピラジニルエテニル等を挙げることができる。
【００５８】
“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール−アルキレニル−基（ここでヘテロアリールおよびアルキレニルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキレニル基を含有する。代表的なヘテロアラルキル基の例としては、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチル等を挙げることができる。
【００５９】
“ヘテロアラルキルオキシ”は、ヘテロアラルキル−Ｏ−基（ここでヘテロアラルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なヘテロアラルキルオキシ基は４−ピリジルメチルオキシである。
【００６０】
“ヘテロアラルキルオキシアルケニル”は、ヘテロアラルキル−Ｏ−アルケニル−基（ここでヘテロアラルキルおよびアルケニルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なヘテロアラルキルオキシアルケニル基は４−ピリジルメチルオキシアリルである。
【００６１】
“ヘテロアラルキルオキシアルキル”は、ヘテロアラルキル−Ｏ−アルキル−基（ここでヘテロアラルキルおよびアルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なヘテロアラルキルオキシアルキル基は４−ピリジルメチルオキシエチルである。
【００６２】
“ヘテロアラルキニル”は、ヘテロアリール−アルキニル−基（ここでヘテロアリールおよびアルキニレンは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。好ましいヘテロアラルキニルは低級アルキニル部分を含有する。代表的なヘテロアラルキニル基の例としては、ピリド−３−イルアセチレニル、キノリン−３−イルアセチレニル、４−ピリジルエチニル等を挙げることができる。
【００６３】
“ヘテロアリール”は、約５〜約１４個、好ましくは約５〜約１０個の環原子からなり、その環系中の原子の１個またはそれ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、芳香族の単環または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含有する。このヘテロアリールはまた、１個またはそれ以上の“環系置換分” （これは同一または相異なることができ、本明細書中に定義したとおりである）で置換されていてもよい。ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、酸化されて対応するＮ−オキシドになることができる。代表的なヘテロアリールの例としては、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［ｌ,２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２,ｌ−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリルおよび１,２,４−トリアジニルを挙げることができる。
【００６４】
“ヘテロアリールジアゾ”は、ヘテロアリール−Ｎ＝Ｎ−（ここでヘテロアリールは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。
【００６５】
“縮合ヘテロアリールシクロアルケニル”は、本明細書中に定義される縮合ヘテロアリールおよびシクロアルケニルから、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルにおいて、そのヘテロアリールおよびシクロアルケニルはそれぞれ、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子としてそれぞれ存在することを意味する。この縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、１個またはそれ以上の、本明細書中に定義した環系置換分で場合により置換される。この縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになる。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの例としては、５,６−ジヒドロキノリル、５,６−ジヒドロイソキノリル、５,６−ジヒドロキノキサリニル、５,６−ジヒドロキナゾリニル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４,５−ジヒドロベンゾオキサゾリル等を挙げることができるが、そこでその原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００６６】
“縮合シクロアルケニルヘテロアリール”は、本明細書中に定義した縮合ヘテロアリールシクロアルケニルから、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。 代表的な縮合シクロアルケニルヘテロアリールは、本明細書中において縮合アリールシクロアルケニルについて記載したとおりであるが、但しその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされている。
【００６７】
“縮合ヘテロアリールシクロアルキル”は、本明細書中に定義した縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキルから、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルにおいて、そのヘテロアリールおよびシクロアルキルはそれぞれ、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子としてそれぞれ存在することを意味する。この縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、１個またはそれ以上の、本明細書中に定義した環系置換分で場合により置換される。この縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、場合により酸化されて対応するN−オキシドになる。代表的な縮合ヘテロアリールシクロアルキルの例としては、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリル、５,６,７,８−テトラヒドロキノキサリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロべンゾオキサゾリル等を挙げることができ、そこでその原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００６８】
“縮合シクロアルキルヘテロアリール”は、本明細書中に定義した縮合ヘテロアリールシクロアルキルから、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。代表的な縮合シクロアルキルヘテロアリールは、本明細書中において縮合ヘテロアリールシクロアルキルについて記載したとおりであるが、但しその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされている。
【００６９】
“縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル”は、本明細書中に定義した縮合ヘテロアリールおよびヘテロサイクレニルから、そのヘテロサイクレニル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルにおいて、そのヘテロアリールおよびヘテロサイクレニルはそれぞれ、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロアリールまたはヘテロサイクレニルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子としてそれぞれ存在することを意味する。この縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルは、１個またはそれ以上の、本明細書中に定義した環系置換分で場合により置換される。この縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになる。この縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の窒素原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになる。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルの例としては、７,８−ジヒドロ［１,７］ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ［２,７］ナフチリジニル、６,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジル、１,２−ジヒドロ−１,５−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−ｌ,７−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−ｌ,８−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−２,６−ナフチリジニル等を挙げることができるが、そこでその原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００７０】
“縮合ヘテロサイクレニルヘテロアリール”は、本明細書中に定義した縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルから、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。代表的な縮合ヘテロサイクレニルヘテロアリールは、本明細書中において縮合ヘテロアリールへテロサイクレニルについて記載したとおりであるが、ただしその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされている。
【００７１】
“縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル”は、本明細書中に定義した縮合ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから、そのヘテロサイクリル部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルにおいて、そのヘテロアリールおよびヘテロサイクリルはそれぞれ、約５〜約６個の環原子を含有する。この縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子としてそれぞれ存在することを意味する。この縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上の、本明細書中に定義した環系置換分で場合により置換される。この縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分のいずれかの窒素原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになる。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルの例としては、２,３−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール［３,４−ｂ］キノリン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]［１,７］ナフチリジン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]［１,６］ナフチリジン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピロド［３,４−ｂ］インドール−２−イル、ｌ,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２−イル、２,３−ジヒドロ−ｌＨ−ピロロ［３,４−ｂ］インドール−２−イル、ｌＨ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ［３,４−ｂ］インドール−２−イル、ｌＨ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ［４,３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ［４,５−ｂ］インドール−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ［１,７］ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ［２,７］ナフチリジル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ｌ−オキサ［４,６］ジアザナフタレニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジル、６,７−ジヒドロ［５,８］ジアザナフタレニル、１,２,３,４−テトラヒドロ［ｌ,５］ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ［ｌ,６］ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ［ｌ,７］ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ［ｌ,８］ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ［２,６］ナフチリジニル等を挙げることができ、そこでその原部分への結合は非芳香族炭素原子を介してなされている。
【００７２】
“縮合ヘテロサイクリルヘテロアリール”は、本明細書中に定義した縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルから、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することによって誘導される基を意味する。代表的な縮合ヘテロサイクリルヘテロアリールは、本明細書中において縮合ヘテロアリールへテロサイクリルについて記載したとおりであるが、ただしその原部分への結合は芳香族炭素原子を介してなされている。
【００７３】
“ヘテロサイクレニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合または炭素−窒素の二重結合を含有し、約３〜約１２個、好ましくは約５〜約１０個の環原子からなり、その環系中の原子の１個またはそれ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子である、非芳香族の単環または多環式環系を意味する。好ましいヘテロサイクレニル環は約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロサイクレニルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子としてそれぞれ存在することを意味する。このヘテロサイクレニルは、１個またはそれ以上の、本明細書中に定義した環系置換分で場合により置換されていてもよい。このヘテロサイクレニルの原子は、場合により酸化されて対応するN−オキシドになる。代表的単環式アザヘテロサイクレニル基の例としては、１,２,３,４−テトラヒドロピリジン、１,２−ジヒドロピリジル、１,４−ジヒドロピリジル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等を挙げることができる。代表的なオキサヘテロサイクレニル基の例としては、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等を挙げることができる。代表的な多環式オキサヘテロサイクレニル基は7−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプテニルである。代表的な単環式チアヘテロサイクレニル環の例としてはジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を挙げることができる。
【００７４】
“ヘテロサイクリル”は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の環原子からなり、その環系中の原子の１個またはそれ以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子である、非芳香族飽和の単環または多環式環系を意味する。好ましいヘテロサイクリルは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロサイクリルの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が１個の環原子としてそれぞれ存在することを意味する。このヘテロサイクリルは、１個またはそれ以上の、同一または異なっていてもよい、本明細書中に定義した環系置換分で場合により置換される。このヘテロサイクリの原子は、場合により酸化されて対応するＮ−オキシドになる。代表的な単環式ヘテロサイクリル環の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を挙げることができる。
【００７５】
“ヘテロサイクリルアルキル”は、ヘテロサイクリル−アルキル基（ここでヘテロサイクリルおよびアルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。好ましいヘテロサイクリルアルキルは低級アルキル部分を含有する。代表的なヘテロアラルキル基はテトラヒドロピラニルメチルである。
【００７６】
“ヘテロサイクリルアルキルオキシアルキル”は、ヘテロサイクリルアルキル−Ｏ−アルキル基（ここでヘテロサイクリルアルキルおよびアルキルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なヘテロサイクリルアルキルオキシアルキル基はテトラヒドロピラニルメチルオキシメチルである。
【００７７】
“ヘテロサイクリルオキシ”は、ヘテロサイクリル−Ｏ−基（ここでヘテロサイクリルは本明細書中に定義したとおりである）を意味する。代表的なヘテロサイクリルオキシ基の例としては、キヌクリジルオキシ、ペンタメチレンスルフィデオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ、ヒドロキシ−7−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタニルオキシ等を挙げることができる。
【００７８】
“ヒドロキシアルキル”は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換された、本明細書中で定義したアルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。代表的なヒドロキシアルキル基はヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルである。
【００７９】
“Ｎ−オキシド”は、＝Ｎ+（−Ｏ-）−基を意味する。
“フェノキシ”は、フェニル−Ｏ−基（ここでフェニル環は１個またはそれ以上の、本明細書中で定義した環系置換分で場合により置換される）を意味する。
【００８０】
“フェニルチオ”は、フェニル−Ｓ−基（ここでフェニル環は１個またはそれ以上の、本明細書中で定義した環系置換分で場合により置換される）を意味する。
【００８１】
“ピリジルオキシ”は、ピリジル−Ｏ−基（ここでピリジル環は１個またはそれ以上の、本明細書中で定義した環系置換分で場合により置換される）を意味する。
【００８２】
“環系置換分”は、芳香族または非芳香族環系上の水素を場合により置きかえる、結合される置換分を意味する。環系置換分は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、アミノ、アミノアルキル、スルファモイルおよびＹ1Ｙ2ＮＣＯ− (ここでＹ1およびＹ2は本明細書中に定義したとおりである)からなる群より選択される。環系が飽和されているか、または部分的に飽和されている場合、その“環系置換分”は、さらにメチレン（Ｈ2Ｃ）を含有する。
【００８３】
“スルファモイル”は、式Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−（ここでＹ1およびＹ2は本明細書中に定義したとおりである）の基を意味する。代表的なスルファモイル基は、スルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルスルファモイル（Ｍe2ＮＳＯ2−)である。
【００８４】
【好ましい実施態様】
本発明方法による有用な塩基化合物は、アルキルリチウム化合物、水素化リチウム、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミドおよびアルカリヘキサメチルジシリルアミンから選択される。好ましいアルキルリリウム化合物には、ブチルリチウム化合物がある。好ましいリチウムジアルキルアミドは、リチウムジイソプロピルアミドである。アルカリヘキサメチルジシリルアミンがより好ましいが、特にＬiＨＭＤＳ、ＮaＨＭＤＳおよびＫＨＭＤＳが好ましい。最も好ましい塩基はＬiＨＭＤＳである。
【００８５】
本発明による出発物質として使用するのに好ましい未保護β−アミノエステル化合物は、下記式Ｉ
【化５】
0004771442.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、脂肪族基または芳香族基であり；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して脂肪族基または芳香族基であり; そしてＲ6aおよびＲ6bは、独立して水素、脂肪族基または芳香族基であるが、但し、Ｒ6aおよびＲ6bのうちの一方は水素である）で表される化合物またはその塩である。Ｒ3がメチルである場合には、前記塩基化合物はアルカリヘキサメチルジシリルアミンであるのが好ましい。
【００８６】
本発明による出発物質として使用するのにより好ましいβ−アミノエステル化合物は、下記式II
【化６】
0004771442.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5のうちの少なくとも一つは水素であり；Ｒ3およびＲ4は、独立して脂肪族基または芳香族基であり；そしてＲ6aおよびＲ6bは水素である）で表される化合物またはその塩である。
【００８７】
一つの好ましい式IIの化合物において、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。別の好ましい式IIの化合物において、Ｒ3はアルキルまたはアリールアルキルであり、より好ましくはメチル、エチルまたはベンジルである。さらに別の好ましい式IIの化合物において、Ｒ4はアルキルであり、より好ましくはメチルである。さらに別の好ましい式IIの化合物において、Ｒ5は水素である。
【００８８】
本発明により製造される好ましいα−置換された未保護β−アミノエステル化合物は、式III
【化７】
0004771442.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して水素、脂肪族基または芳香族基であり；Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して脂肪族基または芳香族基であり；そしてＲ6aおよびＲ6bの一方は水素、脂肪族基または芳香族基であり、Ｒ6aおよびＲ6bの他方は脂肪族基である）で表される。
【００８９】
本発明により製造される好ましいα−置換された未保護β−アミノエステル化合物は、式IV
【化８】
0004771442.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、独立して水素、脂肪族基または芳香族基であり；Ｒ3およびＲ4は、独立して脂肪族基または芳香族基であり; そしてＲ6aおよびＲ6bの一方は水素であり、Ｒ6aおよびＲ6bの他方は脂肪族基である）
で表される。
【００９０】
一つの好ましい式IVの化合物において、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素である。別の好ましい式IVの化合物において、Ｒ3はアルキルまたはアリールアルキルであり、より好ましくはメチル、エチルまたはベンジルである。さらに別の好ましい式IVの化合物において、Ｒ4はアルキルであり、好ましくはメチルである。さらに別の好ましい式IVの化合物において、Ｒ5は水素である。別の好ましい式IVの化合物において、Ｒ6aおよびＲ6bの一方は水素であり、Ｒ6aおよびＲ6bの他方はアルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。
【００９１】
本発明方法によれば、そのα−置換は、式IVの化合物中の未保護β−アミノ部分の相対的立体化学配置に関して優先的にアンチ（anti）で行われる。そのα−置換は、求核性置換を受ける脂肪族化合物、アルカリヘキサメチルジシリルアミン塩基、または用いる未保護β−アミノエステルにより、または追加のリチウム塩を使用するかどうかによるが、約２４：１のアンチ：シン（anti：syn）の比率で行われるのが好ましい。
【００９２】
本発明方法を実施するのに適当な溶媒は、非プロトン性溶媒である。その非プロトン性溶媒には極性および非極性の非プロトン性溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒がある。“極性非プロトン性溶媒”は、低級アルキルエーテル、環状エーテルおよびグライム、ヘテロアリール溶媒およびＤＭＦから選択される非プロトン性の酸素含有脂肪族化合物を意味する。その溶媒はまた、上記溶媒のいずれかの混合物であってもよい。この低級アルキルエーテルは、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等から選択される。この環状エーテルは、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等から選択される。このグライムは、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールエチルメチルエーテル、エチレングリコールメチルｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等から選択される。本発明方法の好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００９３】
本発明方法はまた、非極性非プロトン性（炭化水素）溶媒の存在下で実施することもできる。その炭化水素溶媒は、当業者ならば本発明の条件下では反応性でないことが分かる、Ｃ4-15脂肪族化合物またはその塩素化誘導体、またはＣ6-12アリール化合物またはその塩素化誘導体である。そのＣ4-15の脂肪族化合物は、ヘプタン、２−メチルプロパン、トランス−ｌ,２−ジメチルシクロペンタン、スピロペンタン、シス−ｌ,４−ジメチル−シクロヘキサン、デカン、ｎ−ドデカンおよびシクロヘプタンからなる群より選択される。そのＣ6-12のアリール化合物は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン、２−エチルナフタレンおよびｐ−シメンからなる群より選択される。
【００９４】
その反応工程は約−７８℃〜約１０℃、より好ましくは約−３５℃〜約−１０℃；最も好ましくは約−３５℃〜約−１５℃の温度で実施される。
【００９５】
本発明のさらに別の態様において、Ｌi、ＮaまたはＫの無機塩は非プロトン性溶媒に加える。リチウム塩が好ましい。特にリチウムハロゲン化物、さらに好ましくは臭化リチウムが好ましい。
【００９６】
本発明は、本明細書中に言及されている個々のおよびより好ましいグループの全ての適当な組合せを包含することを理解すべきである。式Ｉの化合物は、従来使用の方法または文献に記載の方法、またはここに記載の本発明方法を意味する知られた方法を適用または適応することによって製造することができる。本発明方法の実施において、変化基のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6aおよびＲ6b上のチオール、ヒドロキシ、カルボキシまたはＹ1Ｙ2Ｎ−のようなプロトン性置換基は、当業者ならば本発明の条件下で反応性でないことが分かる、本明細書中に記載の有用な適当な保護基により保護され得る。
【００９７】
本発明により製造されるある種の化合物が、異性、すなわち幾何異性例えばＥもしくはＺ異性、または光学異性例えばＲもしくはＳ配置を示すことができるということは、当業者にとっては自明であろう。幾何異性体には、アルケニル部分またはジアゾ部分を有する化合物のシス形態およびトランス形態がある。本発明により製造される個々の幾何異性体および立体異性体の化合物並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。このような異性体は、知られた方法、例えばクロマトグラフィー技法および再結晶技法の適用または適応によってそれらの混合物から分離することができるか、またはそれらはそれらの中間体の適当な異性体から、例えば本明細書に記載の方法の適用または適応により別々に製造される。
【００９８】
本発明の化合物は、遊離の塩基もしくは酸の形態またはその塩の形態においてで有用である。全ての形態が本発明の範囲内にある。本発明の化合物が塩基部分で置換される場合には、酸付加塩が形成され、使用に全く好都合な形態であることができ、そして実際、その塩形態の使用は本質的にその遊離塩基形態の使用に匹敵する。酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、その遊離塩基と組み合わされると、それらの遊離塩基を基準にしてその活性／反応性が陰イオンによる副作用によって損なわれない塩を製造する酸であるのが好ましい。この塩基性化合物の医薬的に許容し得る塩が好ましいけれども、全ての酸付加塩は、たとえ個々の塩それ自体が、例えばその塩が単に精製および同定の目的だけのために形成される場合、またはそれがイオン交換操作により医薬的に許容し得る塩を製造する際の中間体として使用される場合のような中間体生成物としてのみ所望される場合でさえも、その遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内にある塩は、以下の酸すなわち無機酸例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸; 並びに有機酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キニン酸、安息香酸等から誘導される塩である。対応する酸付加塩は、それぞれ、ハロゲン化水素酸塩例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシ−ハフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、メシル酸塩(mesylate)、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン酸塩および安息香酸塩からなる。より好ましい酸付加塩は安息香酸塩である。
【００９９】
本発明によれば、本発明化合物の酸付加塩は、知られた方法により、遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造される。例えば、本発明化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含有する水溶液もしくはアルコール水溶液または他の適当な溶媒中に溶解し、次いでその溶液を蒸発させることによりその塩を単離するか、または遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させ、その場合にはその塩を直接またはその溶液の濃縮により分離することによるいずれかによって製造される。
【０１００】
本発明化合物の遊離塩基形態は、その酸付加塩から、知られた方法を適用するかまたは適応させることにより再生することができる。例えば、本発明の原化合物は、それらの酸付加塩から、アルカリ例えば炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液での処理により再生することができる。
【０１０１】
実験：
本発明をさらに以下の実施例により説明するが、それらは本発明を限定するものではない。特記しない限り、全ての出発物質は商業上の供給者から得られ、それ以上精製しないで使用する。諸反応はオールドリッチ化学会社（Aldrich Chemical Company）から得られる無水溶媒を使用して、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で常套的に行われる。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特定のジューテロ化溶媒中、３００ＭＨz周波数で記録されている。化学シフトは、テトラメチルシランの共鳴周波数δ＝０.００を基準にして、ｐｐｍで表されている。ＮＭＲスペクトルを記載するため用いる変換は下記のとおりである。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝幅広。カップリング定数は記号Ｊで指定されており、Ｈzで測定される。
【０１０２】
【実施例】
実施例１
操作１：
−２０℃に冷却したＴＨＦ中に懸濁したβ−アミノ酪酸メチルｐ−トルエンスルホン酸塩（４ｇ，13.8mmol)の懸濁液に、ＬiＨＭＤＳ（28.4mmol, 2.05当量)を加えた。α−ブロモｍ−トルニトリル（2.57ｇ, 13.1mmol）のＴＨＦ溶液を加えた。終了後、その反応混合物を５％ＮaＨＣＯ3でクエンチし、次いで濃縮した。残留物を水とプロピオン酸メチルとの間に分配した。水層を別のプロピオン酸メチルで抽出した。一緒にした有機層をＭgＳＯ4で乾燥し次いでろ過した。ろ液に酒石酸（2.95ｇ, 19.66mmol）を加え、一夜攪拌した。固形物をろ過し、プロピオン酸メチルで洗浄し次いで乾燥して、β−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル）酪酸メチルの酒石酸塩（3.91ｇ, 74％収率）を得た。ＨＰＬＣおよびＮＭＲにより所望生成物の形成が確認された。その酒石酸塩の1Ｈ ＮＭＲ：（500MHz, DMSO）δ7.71−7.51 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.53 (重なっている多重線および一重線, 4H)。ＨＰＬＣは純度＞９９％を示し、そのジアステレオマー比率は１７：１のアンチ：シン（anti：syn）(Ｒ,Ｒ：Ｒ,Ｓ）であることを示した。β−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル）酪酸エステルはアンチジアステレオマーである。
【０１０３】
操作２：
無水ＴＨＦ（10mL）中に溶解したβ−アミノ酪酸メチル（１ｇ, 8.54mmol）の溶液を−１５℃に冷却した。この溶液にＬiＨＭＤＳ （THF中の１Ｍ溶液）を１０分かけて滴加し、次いでさらに１０分攪拌した。得られた溶液にα−ブロモ−ｍ−トルニトリル（1.44ｇ，7.34mmol）を、ＴＨＦ（４mL）中の溶液として１０分かけて加え、−１５℃で３０分間攪拌し、徐々に−５℃に加温し、次いでこの温度で１時間攪拌させた。反応混合物のＨＰＬＣアッセイにより、反応の完了が、α−ブロモ−ｍ−トルニトリルの消失により示された。その反応混合物をメタノールでクエンチし、真空濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃl2中に取り入れ、次いで飽和ＮaＨＣＯ3で洗浄した。水性層をＣＨ2Ｃl2で逆抽出した。有機層を一緒にし、水（２×５mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し次いで濃縮して１.８８ｇ（105％収率）の粗反応生成物を得た。ＨＰＬＣ、質量スペクトルおよびＮＭＲにより、所望の生成物、β−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル)酪酸エステルの形成が確認された。ＨＰＬＣおよびＮＭＲは、その純度が＞９０％であり、かつそのジアステレオマー比率が１４：１のアンチ：シン（anti：syn）であることを示した。β−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル)酪酸エステルは、アンチジアステレオマーである。遊離塩基の1Ｈ ＮＭＲデータ：(300MHz, CDCl3) δ7.51−7.27 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.14（五重線, J = 6.35 Hz, 1 H), 2.98−287 (m, 2H), 2.62−2.55 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.50 Hz, 3H)。
【０１０４】
実施例２
実施例１の操作を使用して、下記の化合物が、適当な反応成分および記載の追加反応物質を用いて、記載の立体選択性比率で製造された。
ＬiＨＭＤＳを使用してβ−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル）酪酸メチル、ant／synの比率１４：１；
ＮaＨＭＤＳを使用してβ−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル）酪酸メチル、ant／synの比率１０：１；
ＫＨＭＤＳを使用してβ−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル）酪酸メチル、ant／synの比率２：１；
ＬiＨＭＤＳまたはＮaＨＭＤＳを１当量のＬiＢrとともに使用してβ−アミノ−α−（３−シアノフェニルメチル）酪酸メチル、ant／syn の比率２４：１；
ＬiＨＭＤＳを使用してβ−アミノ−α−メチル酪酸メチル、ant／synの比率２：１、メチル化された生成物の1Ｈ ＮＭＲデータ：（300MHz, CDCl3) δ3.99 （q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.06−2.91 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.00−0.92 (m, 3H)；および
ＬiＨＭＤＳを使用してβ−アミノ−α−プロペン−1−イル酪酸メチル、ant／synの比率２０：１、生成物の1Ｈ ＮＭＲデータ：（300MHz, CDCl3) δ5.67−5.58 (m, 1H), 5.00−4.87 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (五重線, J = 6.4Hz, lH), 1.14（t, J = 7.2Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.9Hz, 3H)。
【０１０５】
参考実施例１
β−アミノ酪酸メチルのp−トルエンスルホン酸塩の遊離塩基化
無水ＴＨＦ（300mL）中に懸濁したβ−アミノ酪酸メチルｐ−トルエンスルホン酸塩（15ｇ, 51.8mmol）の懸濁液を還流して透明溶液を得た。アンモニアガスをその中に泡立たせて、沈澱を形成した。約２.２当量のアンモニアの通過後に、その溶液を０℃に冷却し、次いで窒素ブランケットの下でろ過した。アリコートのＨＰＬＣは、極少量のｐ−トルエンスルホン酸またはそのアンモニア塩の存在を示した。ＮＭＲは、β−アミノ酪酸メチルの形成を明確に示した。それは、同様の収率およびジアステレオ選択性を有して、サンプル操作２に記載のようにアルキル化反応に付された。