(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004671091.tif 000010
（ここで、Ｒ1はメチル基、Ｒ2はｉ）水素原子を示す。また、＊のついた炭素原子は不斉中心であることを意味する。）で表される１−ホルミル−３−メチルピペラジンから一般式（２）
【化２】
0004671091.tif 000011
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、＊は一般式（１）と同じであり、Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンジル基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンゼンスルホニル基を示す。）で表される１−置換−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで４位を脱保護することを特徴とする一般式（３）
【化３】
0004671091.tif 000012
（ここで、Ｒ1とＲ3、＊は一般式（２）と同じ）で表される１−置換−２−メチルピペラジンの製造方法。
【請求項２】
一般式（２）においてＲ3がベンジル基であることを特徴とする請求項１記載の１−置換−２−メチルピペラジンの製造方法。
【請求項３】
一般式（１）が光学活性１−ホルミル−３−メチルピペラジンであることを特徴とする請求項１または２記載の光学活性１−置換−２−メチルピペラジンの製造方法。
【請求項４】
式（４）
【化４】
0004671091.tif 000013
（ここで、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性１−ホルミル−３−メチルピペラジン。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な１−置換−２−メチルピペラジンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−アルキルピペラジンには、１位と４位に２つのイミノ基が存在するが、４位のイミノ基の反応性が高いために、アルキル化剤、アシル化剤等で直接１位だけを反応させて１−置換−２−アルキルピペラジンを製造することはできない。また、位置異性体の少ない高純度の１−置換−２−アルキルピペラジンを製造する方法は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、少ない工程数で、高収率で、かつ高い化学純度の１−置換−２−メチルピペラジンを製造する方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明は２−メチルピペラジンから１−ホルミル−３−メチルピペラジンを得、次いで４位を誘導化したのちに１位を脱保護することによる１−置換−２−メチルピペラジンの製造法であり、高収率で高純度の１−置換−２−メチルピペラジンが製造できる。
【０００５】
本発明は一般式（１）
【０００６】
【化６】
0004671091.tif 000002
【０００７】
（ここで、Ｒ1はメチル基、Ｒ2はｉ）水素原子を示す。また、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される１−ホルミル−３−メチルピペラジンから一般式（２）
【０００８】
【化７】
0004671091.tif 000003
【０００９】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2は一般式（１）と同じであり、Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンジル基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンゼンスルホニル基を示す。また、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される１−置換−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで４位を脱保護することを特徴とする一般式（３）
【００１０】
【化８】
0004671091.tif 000004
【００１１】
（ここで、Ｒ1とＲ3、＊は一般式（２）と同じ）で表される１−置換−２−メチルピペラジンの製造方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
１−置換−３−アルキルピペラジンの製造方法は特に限定されないが、２−アルキルピペラジンとギ酸メチル、塩化アセチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等と反応させることで、位置選択的に製造することができる。１位の置換基としては、その置換基を導入するための薬品コスト、反応液からの１−置換−３−メチルピペラジンの単離の容易性、置換基の脱離の容易性等から考えて、本発明においてはホルミル基である。
【００１３】
このような１−ホルミル−３−メチルピペラジンの製造方法として、例えば、２−メチルピペラジンをテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、室温下にギ酸メチルを加えて反応させたのち、減圧下に蒸留することによって位置異性体である１−ホルミル−２−メチルピペラジン含有率が１％以下の１−ホルミル−３−メチルピペラジンを得ることができる。
【００１４】
次いで、このようにして得られた１−ホルミル−３−メチルピペラジンを、ヨウ化メチル、臭化エチル、あるいは塩化ベンジル等のアルキル化剤、塩化ベンゾイル、ベンゼンスルホニルクロリド等の酸クロリド類と反応させて、一般式（２）で表される１−置換−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを製造したのち、４位の置換基を脱離することによって一般式（３）で表される１−置換−２−メチルピペラジンを製造することができる。
【００１５】
例えば、１−ホルミル−３−メチルピペラジンをメタノールに溶解し、トリエチルアミン存在下に塩化ベンジルを反応させることによって１−ベンジル−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸を加えて酸性条件にすればホルミル基が脱離して１−ベンジル−２−メチルピペラジンを製造することができる。また、１−ホルミル−３−メチルピペラジンをｎ−ブタノールに溶解し、トリエチルアミン存在下に塩化ベンゾイルを反応させることによって１−ベンゾイル−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸を加えて酸性条件下に脱ホルミルをすることによって１−ベンゾイル−２−メチルピペラジンを製造することができる。同様に、ベンゼンスルホニルクロリドを反応させることによって１−ベンゼンスルホニル−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで塩酸を加えて酸性条件下に脱ホルミルをすれば１−ベンゼンスルホニル−２−メチルピペラジンを製造することができる。
【００１６】
一般式（２）、一般式（３）で表される化合物を製造する条件はとくに限定されるものではなく、使用する誘導化試薬の種類によって反応温度、反応時間等の条件、および使用する反応溶媒等は変わる。
【００１７】
かくして、本発明の２−メチルピペラジンから１−ホルミル−３−メチルピペラジンを得、次いで４位を誘導化したのちに１位を脱保護する方法により、高収率で高純度の１−置換−２−メチルピペラジンが製造することができる。
【００１８】
すなわち、本発明は一般式（１）
【００１９】
【化９】
0004671091.tif 000005
【００２０】
（ここで、Ｒ1はメチル基、Ｒ2はｉ）水素原子を示す。ここで、＊のついた炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される１−ホルミル−３−メチルピペラジンから一般式（２）
【００２１】
【化１０】
0004671091.tif 000006
【００２２】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、＊は一般式（１）と同じであり、Ｒ3はｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンジル基、ｉｉｉ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンゾイル基、ｉｖ）芳香環が無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたベンゼンスルホニル基を示す。）で表される１−置換−４−ホルミル−２−メチルピペラジンを得、次いで４位を脱保護することを特徴とする一般式（３）
【００２３】
【化１１】
0004671091.tif 000007
【００２４】
（ここで、Ｒ１とＲ３、＊は一般式（２）と同じ）で表される１−置換−２−メチルピペラジンの製造方法である。
【００２５】
ここでＲ2は水素原子である。またＲ3はベンジル基が好ましい。
【００２６】
以上の方法によれば、一般式（１）で表される１−ホルミル−３−メチルピペラジンから、高い化学純度の１−置換−２−メチルピペラジンが製造でき、一般式（１）で表される１−ホルミル−３−メチルピペラジンが光学活性体の場合には、ラセミ化させることなく高い化学純度の光学活性１−置換−２−メチルピペラジンが製造できる。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００２８】
なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の化学純度分析は、ＧＣ法でおこなった。また、光学純度分析法は対象物によって異なるが、例えば、（Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジンの場合には、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製品）と反応させて光学活性酒石酸誘導体に誘導してから、ＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで測定した。
【００２９】
【化１２】
0004671091.tif 000008
【００３０】
光学純度計算法
(R)＞(S)の場合
【００３１】
【数１】
0004671091.tif 000009
【００３２】
実施例１
（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（Ｒ）−２−メチルピペラジン９１．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）、ジグライム６００ｇを仕込んで溶解した。この溶液を１０〜１５℃に保ちながら、そこに滴下ロートからギ酸メチル８２．４ｇ（１．３７ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下したのち、さらに２０〜２５℃で１５時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に蒸留し、約０．４ｋＰａで９５〜１０５℃の留分として（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン９８．８ｇを得た。化学純度は９８．６％であり、収率は８３％であった。
【００３３】
参考例１
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した容量１０００ｍｌの４口フラスコに、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（Ｒ）−２−メチルピペラジン９１．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）、エタノール４５０ｍｌを仕込んで溶解した。この溶液を２５〜３０℃に保ちながら、そこに滴下ロートからジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１９９．７ｇ（０．９１５ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下したのち、さらに２５〜３０℃で１５時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮してエタノールと未反応の２−メチルピペラジンを留去し、濃縮液１６８．９ｇを得た。濃縮液の組成は、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン８８．３％、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン２．０％、１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン９．５％であった。
【００３４】
実施例２
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した容量３００ｍｌの４口フラスコに、実施例１で得た（Ｒ）−１−ホルミル−３−メチルピペラジン２８．０ｇ（０．２１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン２２．３ｇ（０．２２１ｍｏｌ）、メタノール６０ｇを仕込んだ。この溶液を２５〜３０℃に保ちながら、そこに滴下ロートから塩化ベンジル２８．１ｇ（０．２２１ｍｏｌ）を１時間かけて滴下したのち、さらに４０〜５０℃で１０時間撹拌を続けた。反応液に３５％塩酸水溶液６２．９ｇを０．５時間かけて滴下し、５０〜５５℃で２時間撹拌したのち、減圧下にメタノールを留去した。残液に水１００ｍｌを加え、次いで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に調整した。そこにトルエン１２０ｍｌを加え、室温下に抽出した。分液して水層を除き、トルエン層を減圧下に単蒸留して、約０．４ｋＰａで１１０〜１１５℃の留分として（Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジン２８．４ｇを得た。化学純度は９９．２％であり、位置異性体である１−ベンジル−３−メチルピペラジンを０．４％含んでいた。光学純度は９９．５％ｅ．ｅ．以上、収率は８３％であった。
【００３５】
比較例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した容量３００ｍｌの４口フラスコに、参考例１で得た濃縮液４８．８ｇ（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンとして０．２１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン２２．３ｇ（０．２２１ｍｏｌ）、メタノール１００ｇを仕込んだ。この溶液を２５〜３０℃に保ちながら、そこに滴下ロートから塩化ベンジル２８．１ｇ（０．２２１ｍｏｌ）を１時間かけて滴下したのち、さらに４０〜５０℃で１０時間撹拌を続けた。反応液に３５％塩酸水溶液６２．９ｇを０．５時間かけて滴下し、５０〜５５℃で２時間撹拌したのち、減圧下にメタノールを留去した。残液に水１００ｍｌを加え、次いで４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に調整した。そこにトルエン１２０ｍｌを加え、室温下に抽出した。分液して水層を除き、トルエン層を減圧下に単蒸留して、約０．４ｋＰａで１１０〜１１５℃の留分として（Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペラジン３０．０ｇを得た。純度は９８．０％であり、位置異性体である１−ベンジル−３−メチルピペラジンを１．８％含んでいた。光学純度は９９．５％ｅ．ｅ．以上、収率は７２％であった。
【００３６】
比較例２
攪拌機、滴下ロート、ジムロートコンデンサー、温度計を装着した１０００ｍｌの４口フラスコに、（Ｒ）−２−メチルピペラジン７５．１ｇ（０．７５モル）とエタノール６００ｇを仕込み、３５〜４５℃に加温した。そこに、塩化ベンジル９４．９ｇ（０．７５モル）を約２時間かけて滴下し、さらに２０時間攪拌した。この反応液を濃縮し、エタノールを留去した。次いで、濃縮液に４８％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇと水１００ｇ、トルエン３００ｇを加え、室温下に３０分間撹拌した。分液後、トルエン層を理論段数４〜５段の精留塔を装着した蒸留装置を用いてトルエンおよび未反応の２−メチルピペラジン等の低沸分を留去した。次いで、濃縮液を単蒸留し、１１０〜１２０℃／約０．６７ｋＰａの留分７０．７ｇを得た。留分は、１−ベンジル−２−メチルピペラジンの含有率が１．５％、位置異性体である１−ベンジル−３−メチルピペラジンの含有率が９８．５％であった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、少ない工程数で、高収率で、かつ高い化学純度の１−置換−２−メチルピペラジンを製造することができる。