(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム及び水を少なくとも含有する生体材料用組成物。
【請求項２】
非晶質リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、キトサン、有機酸及び水を少なくとも含有する生体材料用組成物。
【請求項３】
非晶質リン酸三カルシウムに対する炭酸カルシウムのモル比が０．０１以上である請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
液体／固体重量比が１．０〜１．６である請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
キトサン含有量が０．１〜４．０重量％である請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
生体材料が平均気孔径１０μm以上の多孔質硬化体である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
生体材料が人工骨、人工関節、人工歯根または骨補修材である請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を硬化してなる多孔質硬化体。
【請求項９】
人工骨、人工関節、人工歯根または骨補修材である請求項８記載の多孔質硬化体。
【請求項１０】
平均気孔径が１０μm以上である請求項８または９項に記載の多孔質硬化体。
【請求項１１】
非晶質リン酸三カルシウム及び炭酸カルシウムを少なくとも含有する生体材料用組成物。
【請求項１２】
非晶質リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、キトサン及び有機酸を少なくとも含有する生体材料用組成物。
【請求項１３】
非晶質リン酸三カルシウムに対する炭酸カルシウムのモル比が０．０１以上である請求項１１または１２記載の組成物。
【請求項１４】
生体材料が平均気孔径１０μm以上の多孔質硬化体である請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
さらに、骨材として水酸アパタイトを含有する請求項１〜７及び１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体材料用組成物、特に人工骨、人工関節、人工歯根、骨補修材用の組成物、及び該組成物を硬化してなる多孔質硬化体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リン酸カルシウムは歯や骨などの無機主要成分であり、生体親和性、生体適合性に優れるため、人工骨や骨補修材などの生体材料への応用が期待されている。
特に、水酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４)６（ＯＨ）２，ＨＡｐ）は、生体骨の主成分であり、人工骨、骨補修材等の生体材料として研究が進められている。
しかしながら、そのような生体材料には、生体親和性だけでなく、時間の経過に伴い生体骨と結合し、最終的には生体骨に取り込まれ完全に置換される性質（以下、生体置換性と記す）が要求されるのに対し、埋入したＨＡｐは生体に吸収されにくいことが明らかとなっている。
一方、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、β型リン酸三カルシウム等、水和硬化性を有するリン酸カルシウム材料が開発されており、これらは加工性の点で優れている。
【０００３】
また、本発明の発明者は、生体親和性、生体置換性、強度、加工性等の点で上記リン酸カルシウム系化合物に比べて格段に優れた生体材料である、非晶質リン酸三カルシウム（Ｃａ３(ＰＯ４)２，ＡＴＣＰ）を開発している。これは、水和硬化性を有し、しかも上記α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ等と比較して強度が高い。
さらに、ＡＴＣＰは、ＡＣＰを２００〜７００℃に加熱することにより得られ、ＡＣＰはメカノケミカル法により合成できるため、全体として製造のためのエネルギー消費量が少ない。例えば、結晶化に１１００〜１４５０℃という高温を要するα−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ等の材料と比べると、製造において著しい省エネルギー化を図ることができることがわかる。
【０００４】
ところで、一般に、脊椎動物の骨の形成には、繊維芽細胞や骨芽細胞が関与しており、これらの細胞がカルシウムイオンやリン酸イオンを取り込み、タンパク質と複合化しながら新生骨を形成する。このため、生体材料の骨への置換を促進させるためには、これらの細胞が侵入しやすく、体液との接触面積が大きい多孔体であることが望ましい。
従って、さらに速い生体置換性を得るためには、例えば２０μｍ以上、特に１００μｍ以上の平均孔径を有するリン酸カルシウム系多孔質硬化体を形成する必要がある。一方、人工骨、骨補修材等の生体材料には、生体内で機能するために一定の強度が要求される。従って、リン酸カルシウム材料による人工骨、骨補修材を実用化していくためには、孔径が大きく、しかも高強度の多孔質硬化体を開発する必要がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、リン酸カルシウム系多孔質硬化体において、そのような大きい孔径を有し、且つ高強度の材料は得られていなかった。
本発明は、人工骨または骨補修材として使用するに足る強度を有し、且つ生体置換性の高い生体材料となり得る、孔径が大きく高強度の多孔質リン酸カルシウム系材料を得ることを目的とする。
そのようなリン酸カルシウム系多孔質硬化体を人工骨や骨補修材として使用する場合に、孔径を大きくすると、強度が低下することが予想されるため、高強度で孔径の大きいリン酸カルシウム系多孔質硬化体を得ることは困難であると考えられていた。
【０００６】
本発明者は、炭酸カルシウムを添加して水和硬化性非晶質リン酸カルシウム系化合物を水和硬化した場合、その添加量の増加に伴い、平均気孔径は大きくなるが、曲げ強度は低下することがなく、圧縮強度については寧ろ高くなり、さらに添加量を増やすと、圧縮強度は多少低下するが、その後、さらに添加量を増やしても強度の低下を来すことがないという事実を見出した。即ち、本発明者により、水和硬化性リン酸カルシウム系化合物、特に非晶質の水和硬化性リン酸カルシウム系化合物の水溶液に炭酸カルシウムを添加して硬化すると、著しい強度の低下を来すことなく、孔径の大きい硬化体が得られることが見出された。本発明者は、さらに炭酸カルシウムを添加して得られた硬化体についての研究を進めた結果、炭酸カルシウムを添加して得られた水和硬化体の表面には、テープ状のリン酸カルシウム系化合物の結晶が絡み合っていることを見出した。従って、上記材料において、気孔径が大きくなっても強度が低下しない理由は、このテープ状結晶の絡み合いによるものと推定される。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明は、下記の組成物に関する。
（１）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物、炭酸カルシウム及び水を少なくとも含有する生体材料用組成物。
（２）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物、炭酸カルシウム、キトサン、有機酸及び水を少なくとも含有する生体材料用組成物。
（３）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物が非晶質リン酸三カルシウムである（１）または（２）の組成物。
（４）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物に対する炭酸カルシウムのモル比が０．０１以上である（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）液体／固体重量比が１．０〜３．０である（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）キトサン含有量が０．１〜４．０重量％である（２）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
（７）生体材料が人工骨、人工関節、人工歯根または骨補修材である（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
また、本発明は、下記の多孔質硬化体、特に生体材料用多孔質硬化体に関する。
（８）（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物を硬化してなる多孔質硬化体。
（９）人工骨、人工関節、人工歯根または骨補修材である（８）の多孔質硬化体。
（１０）平均気孔径が１０μｍ以上である（８）または（９）の多孔質硬化体。
【０００８】
さらに、本発明は、下記の組成物に関する。
（１１）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物及び炭酸カルシウムを少なくとも含有する生体材料用組成物。
（１２）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物、炭酸カルシウム、キトサン及び有機酸を少なくとも含有する生体材料用組成物。
（１３）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物が非晶質リン酸三カルシウムである（１１）または（１２）の組成物。
（１４）水和硬化性を有するリン酸カルシウム系化合物に対する炭酸カルシウムのモル比（炭酸カルシウム／リン酸カルシウム系化合物）が０．０１以上である（１１）〜（１３）のいずれかに記載の組成物。
（１５）さらに、骨材として水酸アパタイト（ＨＡｐ）を含有する（１）〜（７）及び（１１）〜（１４）のいずれかに記載の組成物。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記本発明の各組成物において、炭酸カルシウム／リン酸カルシウム系化合物のモル比は、好ましくは０．０５〜０．５０、特に０．０９〜０．１１である。
ただし、人工骨、人工関節、人工歯根、骨補修材等のような生体材料に要求される強度及び気孔径は、その部位等により異なるため、用途に応じて、炭酸カルシウムの添加量を調整するのが好ましい。
上記本発明の組成物において、水和硬化性リン酸カルシウム系化合物とは、水と混練し、一定時間養生させることにより硬化するリン酸カルシウム系化合物であり、特に非晶質のリン酸カルシウム系化合物である。
例えば、α型リン酸三カルシウム（α−Ｃａ３(ＰＯ４)２，α−ＴＣＰ）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４(ＰＯ４)２Ｏ，ＴｅＣＰ）、β型リン酸三カルシウム（β−Ｃａ３(ＰＯ４)２，β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸三カルシウム（Ｃａ３(ＰＯ４)２，ＡＴＣＰ）であり、ＡＴＣＰが特に好ましい。
【００１０】
このＡＴＣＰは、例えば、ＡＣＰを１５０℃〜８００℃、好ましくは２００℃〜７００℃に加熱することにより得られる。
別の観点から言えば、本発明で使用され得る水和硬化性リン酸カルシウム系化合物には、ＡＣＰを１５０℃〜８００℃、好ましくは２００℃〜７００℃に加熱することにより得られるリン酸カルシウム系化合物が含まれる。
【００１１】
なお、ＡＣＰは、カルシウム塩溶液とリン酸溶液とを混合する方法、例えばＣａ（ＮＯ３）２水溶液に（ＮＨ４）２ＨＰＯ４水溶液を急速混合する急速混合法（梅垣高士，山下新一，金澤孝文，石膏と石灰，No.183,11(1983)．）、急速沈殿法（E. Lerner， R. Azoury， S. Sarig， J. Cryst. Growth, 97,725(1989)．）、ゾル・ゲル法（増田善男，松原一夫，作花済夫，セラミックス論文誌，98,1225(1990).）、ゲル育成法（V. L. Acevedo， J. M. G. Ruiz， Estudices geol.，38,227(1982).）、加水分解法（安江任，榊田順子，吉山明裕，荒井康夫，石膏と石灰，No.229,387(1990)．）、（Y. Kojima，K. Sakama，T. Toyama，T. Yasue，Y. Arai，Phos. Res. Bull.，4,47(1994)．）等により製造することができる。
【００１２】
また、ＡＣＰは、予め加熱（例えば５００℃以上）等の方法によりタンパク質を除去した牛骨等の骨を原料として、これにリン酸二水素アンモニウムを添加して１時間以上、好ましくは２０時間以上混合粉砕することにより得ることもできる。
【００１３】
上記本発明の組成物において、キトサンの含有量は、例えば０．１〜１０重量％、好ましくは０．１〜４．０重量％、特に２．０〜４．０重量％である。
また、液体／固体重量比は、好ましくは１．０〜１．８、特に１．４〜１．５である。
【００１４】
上記本発明の組成物において、有機酸は、例えば、カルボン酸、好ましくは、クエン酸であり得る。有機酸の濃度は、例えば０．１〜５．０mol/dm３、好ましくは１．０〜２．０mol/dm３、特に１．５〜２．０mol/dm３である。
上記本発明の組成物において、ＨＡｐを骨材として含む場合、ＨＡｐは板状、柱状、繊維状（ホイスカー）、微粉状であり得る。ＨＡｐホイスカーが特に好ましい。ＨＡｐホイスカーの添加量は、特に限定されないが、例えばＨＡｐ／ＡＴＣＰ重量比として０．０１〜５、好ましくは０．１〜１であり得る。
なお、上記本発明の組成物（１）〜（７）及び（１１）〜（１５）において、「少なくとも含有する生体材料用組成物」は、上記組成物が、列挙された各成分のみを含有する組成物のほか、列挙された成分に加えて用途に応じて慣用的に適宜選択される添加剤等の成分を含有する組成物をも含むものであることを意図する。
【００１５】
本発明の多孔質硬化体は、上記組成物を混練し、一定時間養生することにより得られる。養生時間は、組成物の組成等により異なるが、例えば４０〜１２０時間であり得る。
本発明の多孔質硬化体は、好ましくは平均孔径が５０μｍ以上であり、好ましくは１００μｍ以上である。また、本発明の多孔質硬化体の気孔率は、好ましくは３０％以上、好ましくは５０〜７０％である。
また、本発明の多孔質硬化体においては、８０μｍ以上、より好ましくは２００μｍ以上、特に３００μｍ以上の孔径を有する気孔が、硬化体の表面積に対して５％以上、より好ましくは１０％以上、特に２０％以上存在するのが好ましい。
また、本発明の多孔質硬化体において、気孔間径は１０μｍ以上のものが全気孔間パスの１０％以上存在するのが好ましい。ここで「気孔間径」とは、気孔間パス、即ち、気孔と気孔を繋ぐ通路の径を意味であり、骨芽細胞等が骨補修材等の内部まで侵入していくためには、骨補修材表面の気孔の径の大きいことだけでなく、気孔同士が連続しており、しかも、その通路が骨芽細胞等が侵入していくに足る広さを有している必要があるからである。
さらに、本発明の多孔質硬化体の圧縮強度は好ましくは５ＭＰａ以上、曲げ強度は好ましくは３ＭＰａ以上である。
そのような平均孔径、気孔率、大気孔の存在率、気孔間径及び強度を有する多孔質硬化体は、上記本発明の組成物の炭酸カルシウムの添加量等を本発明の範囲内で選択することにより得ることができる。
【００１６】
本発明の多孔質硬化体は、人工骨、人工関節、骨補修剤等として、ヒト、またはヒト以外の動物の骨の修復に、また、人工歯根として、また歯の欠損の修復のため等、ヒトまたはヒト以外の動物の歯科治療の分野で使用することができる。
なお、本発明の上記（１）〜（７）及び（１５）の組成物は、水及びそれ以外の成分が別々に包装され、使用時に混合して使用される形態で製剤化されていてもよい。また、本発明の組成物は、さらに保存時の硬化を妨げる当該分野で周知の化合物を含有していてもよく、その場合、例えばチューブ等の容器に保存された液状またはペースト状の上記組成物を使用時に適量取り出して使用することができる。
また、本発明の上記（１１）〜（１５）の組成物は、使用時に適量の水を添加して使用することができる。
【００１７】
本発明の組成物は、硬化させて人工骨等として成形したものを、患部に埋め込むことにより使用し得る。
また、本発明の組成物は、骨折等の手術の際に、患部に塗布し、硬化させることにより使用し得る。
また、本発明の組成物は患部に直接注入する注射剤として製剤化されてもよい。この場合、注射剤は、上記本発明の組成物において、水が注射用滅菌水であるものを、用時調製して用い得るように製剤化したものであり得る。該注射剤の固形成分、即ち、水和硬化性リン酸カルシウム化合物、ＨＡｐ等は、注射剤として適した粒径、例えば８０〜２００μｍの粉末とする。該注射剤は、所望により、安定剤、溶解補助剤、等張化剤等の添加剤を適宜含有し得る。また、注射剤は、保存時の硬化を防ぐ化合物を含有させることにより使用時にそのまま使用できる形態で製剤化されてもよく、また、注射用滅菌水と他の成分が別々に注射剤用滅菌容器に保存され、注射時に滅菌状態を保ったまま混合され得る形態で製剤化されてもよい。
【００１８】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、下記の全ての試験例及び参考試験例において、多孔質硬化体の圧縮強度は圧縮強度試験機（ＣＴ−１０００，丸菱科学機器（株）製）を用いて試験し、曲げ強度は曲げ強度試験機（ＰＬ−３００，丸菱科学機器（株）製）を用いて試験した。
【００１９】
また、下記の全ての実施例及び比較例において、ＡＣＰ、ＨＡｐホイスカー及びＡＴＣＰは下記の方法により製造したものを用いた。
ＡＣＰ（Ｃａ／Ｐモル比１．５０）を、０．１７モル／ｄｍ３の硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）溶液を０．１０モル／ｄｍ３リン酸水素二アンモニウム（（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）溶液と混合することにより合成した。
ＨＡｐホイスカーの凝集物（平均長さ５０μｍ、平均幅２μｍ、アスペクト比２５）を、上記ＡＣＰの水熱合成により製造した。
上記ＡＣＰを５００℃で６０分間熱処理することによりＡＴＣＰを得た。
【００２０】
実施例１：
上記の方法で合成したＡＴＣＰ及びＨＡｐホイスカー、炭酸カルシウム、クエン酸（２．０モル／ｄｍ３）、キトサン（４．０重量％）を、ＨＡｐ／ＡＴＣＰ重量比が０．４、炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比が各々０．０３、０．０６、０．０９、０．１１、０．１３、０．２２、０．２５、０．２７、０．２８、０．３４、水／固体重量比が１．５となるように水に添加し、混練した。
これらを２５℃で３日間養生することにより、硬化させ、１０×１０×２０mmの多孔質硬化体を得た。
【００２１】
比較例１：
炭酸カルシウムを添加しないこと以外は実施例１と同じ方法により多孔質硬化体を製造した。
【００２２】
試験例１
実施例１及び比較例１で製造された多孔質硬化体の圧縮強度、曲げ強度及び平均気孔径を測定した。結果を図１に示す。
圧縮強度は、炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比を０．０９とした時に最大（１３ＭＰａ）となり、その後、低下して、７ＭＰａで一定となった。曲げ強さは約５ＭＰａでほぼ一定であった。
得られた多孔質硬化体の表面の電子顕微鏡写真を図２〜５に示す。
図２は比較例１の多孔質硬化体の表面、図３は実施例１の多孔質硬化体のうち、炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比０．０９で製造した多孔質硬化体の表面、図４は実施例１の多孔質硬化体のうち炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比０．３４で製造した多孔質硬化体の表面を示す電子顕微鏡写真であり、図５は図３と同じ多孔質硬化体をさらに拡大した電子顕微鏡写真である。これらの写真から、炭酸カルシウムを添加せずに製造した多孔質硬化体には骨芽細胞が侵入し得るような大きな孔径を有する気孔は認められず、炭酸カルシウムを添加して製造した多孔質硬化体には孔径３００μｍ以上の大きな気孔が見られた。また、炭酸カルシウムの添加量が多い方が大きな気孔が形成されることがわかる。図３の多孔質硬化体の表面をさらに拡大した電子顕微鏡写真（図５）を見ると、長さ約２〜３μｍのテープ状の結晶が硬化体表面で絡み合っているのがわかる。Ｘ線回析により、これらのテープ状の結晶がリン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ，ＯＣＰ）及びリン酸一水素カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ，ＤＣＰＤ）であることがわかった。
また、図３及び図５の多孔質硬化体のＸ線回析の結果を図６に示す。
【００２３】
試験例２
実施例１で炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比を０．０９とした場合の多孔質硬化体及び比較例１の多孔質硬化体について、気孔間径を調べた。結果を図７のグラフに示す。このグラフに示されるように、炭酸カルシウムを添加しない場合は、気孔は水分子の脱水及び消失によるものであり、気孔間径は約０．５〜１．０μｍの範囲であり小さい。炭酸カルシウムを添加した場合は、気孔間径は約２０〜３０μｍとなる。
【００２４】
試験例３
実施例１の多孔質硬化体のうち炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比０．０９、０．２２で製造した多孔質硬化体及び比較例１の多孔質硬化体について、硬化時間をJIS T 6604により測定した。結果を図８に示す。このグラフにより明らかなように、炭酸カルシウムの添加がない場合には始発が７分間、終結が２７分間であったが、炭酸カルシウムを添加した場合には終結が１８分間であった。
この結果より、実施例１の炭酸カルシウム／ＡＴＣＰ比が０．０９及び０．２２の多孔質硬化体の凝結時間は、比較例１の炭酸カルシウム／ＡＴＣＰ比が０の多孔質硬化体の凝結時間に比べて短いことが明らかである。
【００２５】
実施例２：
上記の方法で合成したＡＴＣＰ、炭酸カルシウム、クエン酸（２．０モル／ｄｍ３）を、炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比が０．０９、水／固体重量比が３．０となるように水に添加し、混練した。
これを２５℃で３日間養生することにより、硬化させ、１０×１０×２０mmの多孔質硬化体を得た。
【００２６】
比較例２：
炭酸カルシウムを添加しないこと以外は実施例２と同じ方法により多孔質硬化体を製造した。
【００２７】
試験例４
実施例２及び比較例２の多孔質硬化体を硬化する際の、時間の経過によるｐＨの変化を調べ、図９のグラフに示した。
図９のグラフに示すように、添加直後は、実施例２及び比較例２の多孔質硬化体は共にｐＨ３であったが、実施例２の多孔質硬化体については、６０分後に急激に低下し始め、８０分後には２．２となった。比較例２の多孔質硬化体については、ｐＨの低下が遅く、最終ｐＨは２．３であった。これは、炭酸カルシウムの添加により水和速度が促進されることを意味する。
【００２８】
試験例５：
実施例２及び比較例２で得られた多孔質硬化体表面のＸ線回析パターンを図１０に示す。これは、３０分後（ａ）にはブロードであり、非晶質であるが、６０分後（ｂ）には２θ＝４．８°でＯＣＰのピークが現れた。さらに、７５分後（ｃ）の溶液のｐＨが急降下する時には、ＤＣＰＤが生じる。そして、１１０分間後（ｄ）には、無水リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４，ＤＣＰＡ）が見出された。ＤＣＰＤ及びＤＣＰＡの結晶化が養生時間と共に増加することが明らかである。一方、比較例２で得られた多孔質硬化体表面のＸ線回析パターンを同図の（ｅ）に示す。
上記（ａ）〜（ｄ）における走査型電子顕微鏡写真を各々図１１〜１４に示す。この写真に示されるように、３０分後（図１１）の粒子は、形状が不定であり、互いに凝集している。これが、６０分後（図１２）には板状に変化し、大きさも約２μｍとなる。粒子の形状はＯＣＰの形成と共に変化したと思われる。その後、７５分後の状態である図１３に示すように、結晶は養生によりさらに成長し、最後、１１０分後（図１４）には３〜５μｍのテープ状及び板状の結晶となる。
【００２９】
試験例６
炭酸カルシウム添加のＤＴＡ曲線に対する影響を図１５に示した。これより明らかなように、ＡＣＰ（ａ）は６７０℃に加熱するとβ−ＴＣＰに結晶化した。
炭酸カルシウムを添加せずにＡＴＣＰを水和硬化してなる硬化体の場合（ｂ）は、β−ＴＣＰへの結晶化（６８５℃）のため発熱反応を含み、これは、この硬化体に結晶化していない部分が含まれていることを意味する。しかしながら、０．０５（ｃ）、０．０９（ｄ）の炭酸カルシウム／ＡＴＣＰモル比の炭酸カルシウムを添加してＡＴＣＰを水和硬化してなる硬化体は、β−ＴＣＰには結晶化しないので発熱反応を含まなかった。なお、（ｃ）（ｄ）の硬化体の吸熱反応は炭酸イオン基の消失による。従って、炭酸カルシウムの添加が非晶質相からＤＣＰＤ及びＯＣＰへの結晶化を促進することがわかる。
【００３０】
試験例７
硬化体の強度に及ぼす水／固体重量比の影響を調べるため、下記の試験を行った。
上記方法により製造されたＡＴＣＰ及びＨＡｐホイスカー、クエン酸（２．０モル／ｄｍ３）、キトサン（４．０重量％）を、ＨＡｐ／ＡＴＣＰ重量比が０．４、水／固体重量比が１．０〜１．６となるように水に添加し、混練した。
これを２５℃で３日間養生することにより、硬化させ、１０×１０×２０mmの硬化体を得た。この硬化体の圧縮強度及び曲げ強度、並びに気孔率を調べた。結果を図１６に示す。
【００３１】
試験例８
硬化体の強度に及ぼすキトサン含有量の影響を調べるため、下記の試験を行った。
上記方法により製造されたＡＴＣＰ及びＨＡｐホイスカー、クエン酸（２．０モル／ｄｍ３）、キトサン（０〜４．０重量％）を、ＨＡｐ／ＡＴＣＰ重量比が０．４、水／固体重量比が１．５となるように水に添加し、混練した。
これを２５℃で３日間養生することにより、硬化させ、１０×１０×２０mmの硬化体を得た。この硬化体の圧縮強度及び曲げ強度を調べた。結果を図１７に示す。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の組成物により、孔径が大きく、しかも強度の高いリン酸カルシウム系多孔質硬化体が提供される。これは、人工骨や骨補修材のような生体材料として利用するのに適している。特に、これらの多孔質硬化体の平均孔径が１００μｍ以上である場合は、骨芽細胞がこれらの材料の気孔に容易に侵入することができるため、生体置換性が高い。従って、本発明の組成物を骨折等の治療に用いた場合、完治するまで期間が非常に短くて済む。また、炭酸カルシウムの添加量を適宜選択することにより、人工骨、骨補修材を適用する部分に要求される強度及び生体置換性に応じて、最適な気孔の孔径及び強度を達成することが可能である。さらに、本発明の組成物は硬化時間が短いため、治療に要する時間が短くて済む。
また、リン酸カルシウム系化合物として、ＡＴＣＰを利用した場合、ＡＴＣＰの製造には他の水和硬化性リン酸カルシウム系化合物のような高温を必要としないため、製造に要するエネルギーを低減できる。また、リン酸カルシウム系化合物としてＡＴＣＰのような非晶質リン酸カルシウムを使用した場合、生体親和性が極めて高い材料となる。
さらに、リン酸カルシウム系化合物として、牛骨等の廃棄骨からメカノケミカル法により製造したＡＣＰを加熱してなるＡＴＣＰを使用した場合は、資源の有効活用を達成でき、製造コストを低減できる。
【００３３】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施例及び比較例の多孔質硬化体の気孔径及び圧縮強度及び曲げ試験の結果を示すグラフである。
【図２】比較例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図３】本発明の一実施例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図４】本発明の一実施例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図５】本発明の一実施例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図６】本発明の一実施例の多孔質硬化体のＸ線回析パターンである。
【図７】本発明の一実施例及び比較例の多孔質硬化体の気孔間径分布を示すグラフである。
【図８】本発明の一実施例及び比較例の多孔質硬化体の凝結時間を示すグラフである。
【図９】本発明の一実施例及び比較例の多孔質硬化体の硬化時のｐＨ変化を示すグラフである。
【図１０】本発明の一実施例及び比較例の多孔質硬化体のＸ線回析パターンである。
【図１１】本発明の一実施例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図１２】本発明の一実施例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図１３】本発明の一実施例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図１４】本発明の一実施例の多孔質硬化体の電子顕微鏡写真である。
【図１５】本発明の一実施例及び比較例の多孔質硬化体のＤＴＡ曲線である。
【図１６】多孔質硬化体の圧縮強度及び曲げ強度に及ぼす水／固体重量比の影響を示すグラフである。
【図１７】多孔質硬化体の圧縮強度及び曲げ強度に及ぼすキトサン添加量の影響を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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