(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型真性糖尿病の新しい発生の発生率の低減が必要な哺乳動物において、２型真性糖尿病の新しい発生の発生率を低減させ、かつペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターガンマ（ＰＰＡＲγ）の活性を増加させるための医薬の調製における治療的有効量のテルミサルタンの使用であって、該治療的有効量のテルミサルタンは、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターガンマ（ＰＰＡＲγ）の活性を増加させるのに十分である、使用。
【請求項２】
前記２型真性糖尿病の新しい発生の発生率の低減が、哺乳動物において液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫およびうっ血性心不全の誘発、促進または悪化を引き起こさない請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記テルミサルタンが、薬学的に受容可能な形態で投与されることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記テルミサルタンが経口投与のために処方される請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が局所的投与のために処方される請求項１記載の使用。
【請求項６】
総有効１日経口投与量が２０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲から選択される請求項４記載の使用。
【請求項７】
総有効１日経口投与量が０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選択される請求項４記載の使用。
【請求項８】
前記哺乳動物が、ヒトの子供、青年または成人である請求項１に記載の使用。
【請求項９】
２型真性糖尿病の新しい発生の発生率の低減が必要な哺乳動物において、２型真性糖尿病の新しい発生の発生率を低減させ、かつペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターガンマ（ＰＰＡＲγ）の活性を増加させるための組成物であって、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターガンマ（ＰＰＡＲγ）の活性を増加させるのに十分である治療的有効量のテルミサルタンを含む組成物。
【請求項１０】
前記２型真性糖尿病の新しい発生の発生率の低減が、哺乳動物において液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫およびうっ血性心不全の誘発、促進または悪化を引き起こさない請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記テルミサルタンが、薬学的に受容可能な形態で投与されることを特徴とする請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記テルミサルタンが経口投与のために処方される請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が局所的投与のために処方される請求項９記載の組成物。
【請求項１４】
総有効１日経口投与量が２０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
総有効１日経口投与量が０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
前記哺乳動物が、ヒトの子供、青年または成人である請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２００２年８月１０日に出願された米国仮出願第６０／４０２，４２５号、および２００３年３月１５日に出願された米国仮出願第６０／４５５２１１号の、米国特許法§１１９（ｅ）下における利益を主張する。これらは全ての目的のために参考としてそのまま本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は心臓血管病およびインスリン抵抗性症候群の予防および処置の分野に関係する。特に、本発明はペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）の活性を高め、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性もブロック／拮抗する化合物類に関係する。より詳細に述べれば、本発明はペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）の活性を高めることができるある種のアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターブロッカー（ＡＲＢ）の新規の臨床的使用に関係する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ペルオキシソーム増殖物質−活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はリガンド活性化転写因子の核レセプタースーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲの３種類のサブタイプ、すなわち、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδがマウスおよびヒトからクローン化されている。ＰＰＡＲは炭水化物および脂質代謝、細胞の増殖および分化、表現型転位、アポトーシス、血管新生、免疫調節および炎症性反応の重要な調節物質である。ＰＰＡＲを活性化する化合物類は非制限的に、代謝性症候群、肥満、前糖尿病、２型糖尿病およびその他のインスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム動脈硬化症、脂肪血症、例えば乾癬などの炎症性皮膚疾患、炎症性腸疾患、および多発性硬化症やアルツハイマー病などの炎症性神経変性病など、種々の臨床的疾患の処置および予防のために有用である。本明細書に記載される代謝症候群は、世界保健機構（ＷＨＯ）またはナショナル・コレステロール・エドュケーション・プログラム（ＮＣＥＰ）によって規定される代謝症候群を含む（Ｚｉｍｍｅｔ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ  ａｎｄ  ｓｏｃｉｅｔａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ．Ｎａｔｕｒｅ．（２００１）４１４：７８２−７；Ａｌｂｅｒｔｉ  ＫＧ，Ｚｉｍｍｅｔ  ＰＺ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐａｒｔ１：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ．Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｄ．（１９９８）１５：５３９−５３；Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）．ＪＡＭＡ（２００１）２８５−２４８６−９７）。
【０００４】
ＰＰＡＲを活性化できる公知の化合物の例としては、主としてＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲγとＰＰＡＲαとを活性化するチアゾリジンジオン類（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＭＫ７６７（ＫＲＰ−２９７）、ＭＣＣ−５５５、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１、ＮＣ２１００、ＤＲＦ−２１８９、ＰＡＴ−５Ａ、ＮＩＰ−２２１、ネトグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾンなど）、およびＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの任意の組み合わせを活性化し得る非−チアゾリジンジオン類（ＪＴＴ−５０１、ＬＳＮ８６２、ＤＲＦ４８３２、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１９８１８、ＴＹ５１５０１、Ｘ３３４など）、ある種のチロシン−ベースの誘導体（ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５など）、フェニル酢酸ベースの誘導体、フェノキサチン・フェニル・プロパン酸誘導体（ＤＲＦ２７２５、ＤＲＦ２１８９など）、桂皮酸およびジヒドロ桂皮酸ベースの誘導体（テサグリタザル（ＡＺ２４２））、およびＰＰＡＲγと、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδとの、またはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方との組み合わせを活性化することができる３−フェニル−７−プロピルベンズイソキサゾール類（Ａｄａｍｓ  ＡＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．（２００３）１３；９３１−５）を含む。主としてＰＰＡＲα単独またはＰＰＡＲδ単独を活性化する化合物が使用できるとはいえ、そのような化合物では少なくともある程度のＰＰＡＲγの活性化もおきるのが普通である。
【０００５】
ＰＰＡＲγを活性化する薬剤が２型糖尿病およびその他の種々の疾患の予防および処置に有効であることが証明されたとはいえ、現在使用できる作用物質には副作用またはある症状の悪化がみられ、そのためこれらリガンド類の臨床的利用および安全性は制限される。ＰＰＡＲγを単独またはその他のＰＰＡＲ類と共に活性化するチアゾリジンジオンおよび非−チアゾリジンジオン化合物によって誘起されまたは悪化し得る主な制限的副作用または状態とは、液体貯溜、末梢浮腫、肺浮腫、およびうっ血性心不全である。ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは両方共、最近、米国および欧州共同体全体を含む多くの国々で２型糖尿病の治療薬として法的に承認された。これらの薬剤の世界的使用によって広く蓄積された経験は、チアゾリジンジオンが液体貯溜を引き起こし、それが浮腫および／またはうっ血性心不全（ＣＨＦ）を誘発しまたは悪化させることを明らかにした。進行性浮腫のある患者はチアゾリジンジオン治療の際に副作用を起こしがちであり、特にインスリン投与と併用した場合はなおさらであり、後者の群の１６％の患者に副作用が起きる。チアゾリジンジオンまたはその他の非−チアゾリジンジオン・アゴニスト治療を受けていると考えられる２型糖尿病患者のなかでかなりのパーセンテージがＣＨＦにかかっているかまたはＣＨＦ発生リスクが高い（彼らの高い心臓血管リスクプロフィールのために）ことを考慮すると、これは重大な問題である。ＰＰＡＲアクチベータによって誘起される液体貯溜は体積膨張および末梢浮腫をおこすだけでなく、ＣＨＦや肺浮腫など生命をおびやかす状態の誘発または悪化も起こすことがある。そのため、実質的液体貯溜を起こさず、したがって浮腫およびうっ血性心不全のリスクを高めないＰＰＡＲγ・アクチベータを同定し、使用することに多大の関心がもたれている。
【０００６】
本発明は、ある種のＡＲＢが、液体貯溜、末梢浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全のリスクを高めることなく、ＰＰＡＲγの活性を高め、２型糖尿病、代謝性症候群およびＰＰＡＲアクチベータまたはＰＰＡＲ活性化に反応するその他の疾患の処置または予防に使用できるという驚くべき発見に関する。これまでの研究からＡＲＢを投与した患者では２型糖尿病のリスクは、その他の抗高血圧剤を投与した患者におけるよりも低いことが明らかにされたとはいえ、ある種のＡＲＢを使用して２型糖尿病、代謝性症候群またはＰＰＡＲリガンドに反応するその他の疾患を予防または処置できるとは予想できなかった。
【０００７】
ＡＲＢが実際に糖尿病リスクを減らしたのかどうか、またはＡＲＢと比較した薬剤類が糖尿病リスクを高めたのかどうかは不明であった。例えば、β遮断薬またはチアジド利尿薬投与患者に比較してＡＲＢ投与患者で報告された比較的低い糖尿病リスクは、β遮断薬およびチアジド利尿薬がインスリン抵抗性を悪化させるという事実によるものであった。したがってＡＲＢとその他の薬剤とを比較する臨床試験の結果からＡＲＢが糖尿病またはＰＰＡＲγアクチベータに反応するその他の疾患を予防または処置するために使用できるかどうかを予想することはできなかった。
【０００８】
グルコース・ホメオステーシスに対するＡＲＢの効果を研究する試みもいくつかあったが、その結果は矛盾するものであり、議論の余地がある（この明細書の参考文献の、Ｂｅｒｎｏｂｉｃｈ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２００２）６２：１２９５−１３１４を参照されたい）。ＡＲＢがインスリン感受性を改善し、インスリン抵抗性を低減し、またはＡＲＢを使用して２型糖尿病、代謝症候群、またはその他のインスリン抵抗性症候群を処置または予防できることを確実に証明するデータは得られていない。医学的および科学的文献に発表された専門家の意見は、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプター（ＡＲＢ）をブロックする薬剤（“サルタン（ｓａｒｔａｎｓ）”としても知られている）は“代謝的に中立”であることを支持している（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｂｒｕｎｎｅｒ  ＨＲ（ｅｄｓ）、Ｈａｎｌｅｙ  ＆  Ｂｅｌｆｕｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（２００２）ｐｐ２５７−２６１）。例えば、ＡＲＢロサルタンは軽度高血圧患者における糖代謝、インスリン感受性、および血清中濃度に中立的影響を与えた（Ｂｅｒｎｏｂｉｃｈ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ（２００２）６２：１２９５−１３１４）、そして糖尿病患者における臨床試験において、カンデサルタンは彼らのヘモグロビンＡ１ｃ、糖濃度または脂質プロフィールに明らかな影響は与えない（Ｅａｓｔｈｏｐｅ  ＳＥ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  ２００２；６２：１２５３−８７）。
【０００９】
ＡＲＢロサルタンをβ−ブロッカーアテノロールと比較した最近の臨床試験（ＬＩＦＥ試験）において、新しく発生する２型糖尿病の発生率はロサルタンで治療した患者よりアテノロール治療患者の方が高かった（Ｄａｈｌｏｆ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ（２００２）３５９：９９５−１００３）。しかし、アテノロールのようなβ−ブロッカーは臨床的に糖尿病原性であり、インスリン抵抗を促進または悪化させ、それによって２型糖尿病の発生を加速し得ることが知られている（Ｔｅｕｓｃｈｅｒ  ＡＵ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｓｕｐｐｌ．（１９９７）１５：Ｓ６７−７５）。したがって、研究のロサルタン群における新たに発生する２型糖尿病のより低い発生率はアテノロール群における新たに発生する２型糖尿病の発生率の増加を実際に反映したものであった。ＡＲＢカンデサルタンで治療した患者における新たに発生する２型糖尿病の発生率がチアジド利尿薬で治療した患者に比較してより低いのも、ＡＲＢカンデサルタンが糖尿病のリスクを減らしていたのではなく、むしろチアジド利尿薬が糖尿病リスクを高めていたことを示唆している。したがって、先行技術を用いてロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、またはその他の任意のＡＲＢを２型糖尿病、代謝性症候群、またはその他の種類のインスリン抵抗性を予防または処置できると予想することはできなかった。さらに、ＡＲＢ類には重要な構造的化学的差があるので、ある一つのＡＲＢで得られた任意の異常なまたは予想外の結果を使用して、同様な結果が他のＡＲＢでも得られると予測することはできない。
【００１０】
ヘンリクセン（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ）らは、肥満糖ラットにおいて、極端に多量のイルベサルタンの経口投与はインスリン感受性を改善するが、脂質レベルの改善には明らかに失敗することを見いだした（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  ＥＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（２００１）３８：８８４−９０）。しかし、この肥満糖ラットは、レプチンレセプターの突然変異によって起こる肥満およびインスリン抵抗の異常型であり、さらにヘンリクセンが研究したラットは２型糖尿病にかかっていなかった。ヒトにおけるレプチンレセプターの突然変異は非常に稀であり、ヒトの２型糖尿病、肥満インスリン抵抗、または代謝性症候群の原因であることはほとんどない。そこで、極端に多量のイルベサルタンが肥満糖ラットにおいてインスリン感受性を改善することを見いだしたヘンリクセンらの研究を利用して、イルベサルタンまたはその他の任意のＡＲＢが  ｉｎ  ｖｉｖｏ  でＰＰＡＲγを活性化できると予測または示唆することはできず、またはヒトにおける２型糖尿病、代謝症候群またはその他のインスリン抵抗症候群を処置または予防することはできない。
【００１１】
２００２年に、本発見が行われた後、シャーマ（Ｓｈａｒｍａ）らは、非常に高濃度のアンジオテンシンＩＩがヒト前脂肪細胞の分化を阻害し、高濃度のイルベサルタンが脂肪生成を高め得ると報告した（Ｊａｎｋｅ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｍａｔｕｒｅ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ  ｖｉａ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ．（２００２）５１：１６９９−７０７）。これらの研究結果や、脂肪組織の欠乏が筋肉、肝臓および膵臓における脂肪の過剰貯蔵を誘起することによって糖尿病を促進し得ることを示した最近の発見（Ｄａｎｆｏｒｔｈ  Ｅ，Ｊｒ．Ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｃａｕｓｅｓ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ？  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．（２０００）２６：１３）に基づき、シャーマらは、レニン−アンジオテンシン系自体が脂肪細胞の取り込みおよび分化を促進することによって糖尿病を阻止するらしいことを提案した（Ｓｈａｒｍａ  ＡＭ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｙｐｅｓ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（２００２）４０：６０９−１１）。本研究において我々は中程度濃度のテルミサルタンおよび高濃度のイルベサルタンが、脂肪生成を促進することが知られているＰＰＡＲγを活性化することができ、その他のＡＲＢはＰＰＡＲγの活性または脂肪生成に何の影響も示すことができないことを見いだした。したがってアンジオテンシンレセプターそれ自体のブロックは、ＰＰＡＲγの活性または脂肪生成の増加を促進するには不十分であり、２型糖尿病またはその他の任意のインスリン抵抗性症候群（代謝性症候群など）を予防または処置するには不十分である。
【００１２】
高血圧患者において、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビタがインスリン感受性を改善し、新たに発生する２型糖尿病の発生率を低減できることを示唆した多数の臨床研究および実験研究に鑑みれば、アンジオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）など、他の手段によるレニン−アンジオテンシン系の薬理学的阻害も２型糖尿病またはその他のインスリン抵抗性症候群の予防または処置に有用であると予測できるかどうか再び問題となる（Ｙｕｓｕｆ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｍｉｐｒｉｌ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＪＡＭＡ．２００１；２８６：１８８２−５；Ｈａｎｎｓｏｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  −ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ−ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｔｈｅ  Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＣＡＰＰＰ）ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．（１９９９）３５３：６１１−６；Ｍａｊｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｏ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｓ  ｄｉｕｒｅｔｉｃ：Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ａｎｄ  Ｌｉｐｉｄ−Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｈｅａｒｔ  Ａｔｔａｃｋ  Ｔｒｉａｌ（ＡＬＬＨＡＴ）。ＪＡＭＡ．（２００２）２８８：２９８１−９７；Ｂｅｒｎｏｂｉｃｈ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｄｒｕｇｓ．（２００２）６２：１２９５−３１４）。しかし最近の研究は、ＡＣＥインヒビタのインスリン感受性効果がそれらのレニン−アンジオテンシン系に対する効果よりもむしろそれらのキニン代謝に対する効果に関係することを示した（Ｔｏｍｉｙａｍａ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｎｉｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（１９９４）２３：４５０−５；Ｓｈｉｕｃｈｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｖｉａ  ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  ａｎｄ  ＮＯ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．（２００２）４０；３３２９−３４；Ｂｅｒｎｏｂｉｃｈ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｄｒｕｇ���．（２００２）６２：１２９５−３１４）。こうして、ＡＣＥインヒビタ類を使用した研究結果に基づくと、存在する任意のＡＲＢがＰＰＡＲを活性化し、２型糖尿病、代謝性症候群またはその他の全てのインスリン抵抗性症候群の予防または処置に有用であると予測することはできなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
理論的に裏づけられているわけではないが、ＰＰＡＲγを活性化する薬剤は多数の機序によって液体貯溜をおこすことがある。本発明の驚くべき特徴は、通常、ＰＰＡＲγを活性化する薬剤によって起きるその液体貯溜が、アンジオテンシンＩＩ型１レセプターのブロックによって阻止または低減される得ることである。ＰＰＡＲγリガンドによって起きる液体貯溜には複数の機序が関係しているので、アンジオテンシンレセプターのブロックがヒトにおけるＰＰＡＲγリガンドによって起きる液体貯溜を阻止または低減できると予測することはできなかった。したがってＰＰＡＲを活性化するＡＲＢを使用して２型糖尿病、代謝性症候群、またはその他のインスリン抵抗性症候群を、液体貯溜、浮腫またはうっ血性心不全のリスクを高めることなく処置または予防できると予測することはできなかった。
【００１４】
本明細書に記載されるこの発見に至るまで、ある種のＡＲＢがＰＰＡＲγの活性を高めることは知られていなかった。したがってある種のＡＲＢを使用してインスリン抵抗性症候群、２型糖尿病、代謝性症候群または、ＰＰＡＲγの活性を高める薬剤によって処置できることが知られているその他の状態を処置または予防することができることも予測できなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発見は液体貯留、末梢浮腫、肺浮腫またはうっ血性心不全を亢進または悪化させることなく、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターにも拮抗するＰＰＡＲアクチベータの投与によって炎症性疾患を予防および処置する改善された方法も提供する。ＰＰＡＲを活性化するかまたはアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックする化合物は抗炎症効果を有することは以前から認められていたが、ある化合物類がＰＰＡＲを活性化し、アンジオテンシンレセプターもブロックする能力を有することは予測することができなかった。このような化合物は複数の経路（ＰＰＡＲ経路およびアンジオテンシンレセプター経路）を介して抗炎症作用をあらわすので、炎症性疾患の処置または予防に関してＰＰＡＲアクチベータまたはＡＲＢ単独よりもすぐれた効果を与える。ＰＰＡＲを活性化し、アンジオテンシンレセプターをブロックするこの種の化合物はＰＰＡＲアクチベータよりもすぐれている。それは本発明の化合物は現在確認されているＰＰＡＲアクチベータとは異なり、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫または心不全を亢進または悪化させないからである。
【００１６】
本発明は、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックし（アンジオテンシンレセプターブロッカーまたはＡＲＢ）、ＰＰＡＲγの活性の増加もできる薬剤類が存在し、しかも開発できるという驚くべき研究結果を述べる。すなわちＡＲＢとしてもＰＰＡＲアクチベータとしても作用できる薬剤が幾つか存在する。このような薬剤には、非制限的にテルミサルタンおよびイルベサルタンなどがあり、これらの薬剤を使用して、２型糖尿病、代謝性症候群、インスリン抵抗性、およびＰＰＡＲγ活性化に反応する炎症性疾患を含むその他の諸疾患を、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全をおこすことなく予防または処置することができる。例えば、驚くべきことにテルミサルタンおよびイルベサルタンなどのアンジオテンシンレセプターブロッカーを使用して、ＰＰＡＲγアクチベータに反応することが当業者には公知である病気を処置することができ、しかもその際液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全は起きないのである。
【００１７】
ＰＰＡＲγの活性を高めるＡＲＢは実質的液体貯留をおこさず、浮腫およびＣＨＦのリスクを高めないので、それらはＰＰＡＲγの活性を増加する現在知られている薬剤に比べて著しい改善をもたらす。ＰＰＡＲγの活性を高めるＡＲＢの特定の例を、これらの薬剤の新規の臨床的使用の記載およびそのような使用のための説明と共に提供する。本発明は、ＰＰＡＲγの活性、またはＰＰＡＲγとＰＰＡＲαとの活性も高める新しいＡＲＢ類が開発できるという事実も記載する。このような新しいＡＲＢは２型糖尿病、代謝症候群およびＰＰＡＲを活性化する薬剤の投与に反応するその他の諸疾患を、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を亢進することなく処置または予防するためにも有用である。
【００１８】
本発明の化合物類はアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターのブロックに加えて、ＰＰＡＲの活性化も行うので、前記化合物類はアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックするがＰＰＡＲを活性化しない化合物類に比べて、炎症性疾患およびアテローム硬化症などの代謝性疾患の処置または予防のより効果的な手段となる。
【００１９】
また驚くべきことに、ＰＰＡＲγを活性化する化合物の前、または同時に、ＡＲＢまたはＡＣＥインヒビタを個別のピルまたは錠剤またはカプセルとして投与することによって、または両方の薬剤を単一のピルまたは錠剤またはカプセルとして処方して投与することによって、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こすことなく耐糖性または２型糖尿病およびその他のＰＰＡＲに反応する諸疾患を予防または処置することもできる。
【００２０】
本発明は哺乳動物（ヒトまたは非ヒト）における炎症性または代謝性疾患を、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を誘発、亢進または悪化させずに処置する方法であって、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を一部分または完全に活性化するのに十分な、およびアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性を一部分または完全に阻害し、拮抗し、またはブロックするのに十分な治療的有効量の化合物を前記処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。
【００２１】
一実施形態において、哺乳動物はヒトの子供、青年または成人であり、治療的有効量の化合物を使用してヒトの代謝性障害を処置するための薬剤を調製する。
【００２２】
一実施形態において、前記化合物はＰＰＡＲサブタイプ、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγ−レチノイドＸレセプター（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲ）ヘテロダイマーの活性を、独立的に、またはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、またはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方の活性の増加と組み合わせて高める。
【００２３】
一実施形態において、前記化合物は薬物学的に容認される形で、インスリン抵抗性、糖不耐症、耐糖性障害、空腹時血清中糖値異常、空腹時血糖値異常、高インスリン血症、糖尿病前症、１型糖尿病、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性高血圧、代謝性症候群、代謝性高血圧症候群、（代謝性）症候群Ｘ、代謝異常症候群、肥満、内臓肥満、高トリグリセリド血症、血清中遊離脂肪酸濃度上昇、血清中Ｃ反応性タンパク質濃度の上昇、血清中リポタンパク質（ａ）濃度の上昇、血清中ホモシステイン濃度の上昇、小型低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールの血清中濃度の上昇、血清中リポタンパク質関連ホスホリパーゼ（Ａ２）濃度の上昇、高密度リポタンパク質（ＨＬＤ）−コレステロールの血清中濃度の減少、ＨＬＤ（２ｂ）−コレステロールの血清中濃度の減少、および血清中アジポネクチン濃度の減少からなる群から選択される代謝性障害または代謝性疾患を予防し、進行を緩徐にし、遅らせまたは処置するのに十分な治療的有効量が投与される。
【００２４】
米国特許第６，１００，２５２号（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ａｓ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｂｙ  Ｎａｋａ，ｅｔ  ａｌ．）に記載されているような特定の実施形態において、化合物は下記の式を有する：
【００２５】
【化３】
0004669285.tif 000002
上記式中Ｒ１は任意にヘテロ原子を介して結合している任意に置換された炭化水素残基である；Ｒ２は任意に置換された５〜７員複素環式残基であり、この残基はその環を構成できる基として、カルボニル基、チオカルボニル基、任意に酸化された硫黄原子またはそれらに変換可能である基を有する；Ｘは環Ｙと環Ｗとの間の直接結合であるか、または原子２個以下の長さを有するスペーサである；ＷおよびＹはそれぞれ独立的に、ヘテロ原子または任意に置換された複素環残基を任意に含む、任意に置換された芳香族炭化水素残基である；ｎは整数１または２である；複素環残基を形成するａおよびｂは独立的に１または２個の任意に置換された炭素またはヘテロ原子である；ｃは任意に置換された炭素またはヘテロ原子であり；次の式からなる上記基において、
【００２６】
【化４】
0004669285.tif 000003
上記環を形成する隣接する２つの原子上の置換基は任意に互いに結合し、上記環を形成する２原子と共に５−６員環を形成する］
前記化合物、または薬物学的に容認されるその塩、または薬物学的に容認されるその溶媒和物である。
【００２７】
一実施形態において、上記化合物は経口投与のために処方される。また別の実施形態において、その化合物は局所投与のために処方される。
【００２８】
好ましい一実施形態において、化合物はテルミサルタン、またはその類似体である。また別の実施形態において、化合物はイルベサルタン、またはその類似体である。幾つかの実施形態において、全体的に効果のある１日経口投与量は約２０ｍｇないし１０００ｍｇの範囲から選択される。
【００２９】
本発明はさらに（ａ）ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を少なくとも部分的に活性化する特性；および（ｂ）アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性を少なくとも部分的に阻害し拮抗しまたはブロックする特性を有する化合物を選択するというやり方で、炎症性または代謝性疾患を処置または予防する化合物をスクリーニングする方法を提供する。幾つかの実施形態においては、上記の方法はさらに哺乳動物において液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を誘発、亢進または悪化させない化合物を選択することも含む。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターの活性を高め、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性をブロック／拮抗もする化合物を投与することによって、全身的液体貯留を起こしたり、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全のリスクを高めたりすることなくインスリン抵抗、前糖尿病、糖不耐性、耐糖障害、代謝性症候群、２型糖尿病、またはその他のインスリン抵抗症候群を予防し、遅らせまたは処置する方法に関係する。本発明はさらに、ある種のアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターブロッカー（ＡＲＢ）の新規の臨床的使用にも関係する。これは、前記化合物類がペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（ＰＰＡＲ）、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、またはＰＰＡＲδ、またはこれらの任意の組み合わせの活性を高めることができ、これらを使用してＰＰＡＲによって制御される疾患およびそれらの合併症、例えばこれまでＡＲＢの治療的標的になるとは認識されていなかった代謝性、炎症性、増殖性および心臓血管疾患をＰＰＡＲを活性化しないＡＲＢよりも有効に処置および予防することができるという発見に基づくものである。本発明はさらに、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の活性をブロックまたは阻害し、且つＰＰＡＲを活性化するという二重の能力を有する薬剤を開発し使用する方法にも関係する。本発明のもう一つの局面は化合物ライブラリーをスクリーニングして、本発明の実施の際に使用する候補となり得るものを決定する方法にも関係する。
【００３１】
（定義）
ヒト患者の肥満指数（ＢＭＩ）は体重キログラムを身長メートルの二乗で割った重さと定義される。例えばＢＭＩはｋｇ／ｍ２の単位を有する。
【００３２】
過重は、個体が２５ｋｇ／ｍ２以上の、３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する状態と定義される。
【００３３】
肥満は、個体が３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態と定義される。
【００３４】
内臓肥満とは、ウエスト対ヒップの比が男性で１．０、女性で０．８と定義され、別の局面ではそれはインスリン抵抗性および前糖尿病の発生リスクを定義づける。
【００３５】
正常血糖は、対象の空腹時血糖濃度が正常範囲、すなわち７０ｍｇ／ｄｌ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）および１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義される。空腹時という用語は医学的用語としての通常の意味を有する。
【００３６】
耐糖障害（ＩＧＴ）は対象の空腹時血糖濃度または空腹時血清中糖濃度が１１０ｍｇ／ｄｌより高く、１２６ｍｇ／ｄｌ（７．００ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であるか、食事後２時間目の血糖または血清中糖濃度が１４０ｍｇ／ｄｌ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）より高く、２００ｍｇ／ｄｌ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である状態と定義される。用語“耐糖障害”は空腹時糖障害の状態にも適用されるものとする。
【００３７】
高インスリン血症とは、インスリン抵抗性のある、正常血糖の、または正常血糖でない対象において、空腹時または食事後血清中または血漿インスリン濃度が、インスリン抵抗性のない、ウエスト対ヒップの比が＜１．０（男性）または＜０．８（女性）を有する正常なやせている個体のそれら濃度より高い状態と定義される。
【００３８】
用語“インスリン感受性”、“インスリン抵抗改善性”または“インスリン抵抗低下”は同義語であり、交換可能に使用される。
【００３９】
インスリン抵抗性は、正常血糖状態を維持するために、糖負荷に対する正常反応を超える循環インスリン濃度が必要とされる状態と定義される（Ｆｏｒｄ  ＥＳ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ．（２００２）２８７：３５６−９）。インスリン抵抗性、およびインスリン抵抗性の患者の反応は、インスリン抵抗性の確実なインジケータである“インスリン抵抗性に関するホメオステーシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）スコア”を評価することによって定量される（Ｋａｔｓｕｋｉ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００１；２４：３６２−５）。ホメオステーシス評価モデル（ＨＯＭＡ）−ＩＲスコアの推定値は次の式（Ｇａｌｖｉｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｄ  １９９２；９：９２１−８）によって計算される：
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清中インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血中糖（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５］
ＩＧＴまたは２型糖尿病の発生素因を有する患者は、正常血糖を有する高インスリン血症患者であり、定義によってインスリン抵抗性である。インスリン抵抗性の典型的患者は過重または肥満であるのが普通である。
【００４０】
用語“前糖尿病”とは、個体が２型糖尿病の発生素因を有する状態である。前糖尿病は≧１００ｍｇ／ｄｌの高い正常範囲内の空腹時血糖（Ｊ．Ｂ．Ｍｅｉｇｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ２００３；５２：１４７５−１４８４）および空腹時高インスリン血症（血中インスリン濃度上昇）を有する個体を含むように耐糖障害の定義を広げたものである。前糖尿病を健康の重大な脅威として認定する科学的および医学的根拠は、米国糖尿病学会およびナショナル・インスチチュート・オブ・ダイアベット・ダイジェスティブ・アンド・キドニー・ディジーゼズによって共同で発表された“２型糖尿病の予防または遅滞”と題するポジションステートメントに記載されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００２；２５：７４２−７４９）。
【００４１】
インスリン抵抗性の可能性のありそうな個体は下記の特性の２つ以上を有するものである：１）過重または肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）ＩＧＴまたは２型糖尿病と診断された１等親の親族が１人以上いる。インスリン抵抗性はこれらの個体においてＨＯＭＡ−ＩＲスコアを計算することによって確認できる。本発明の目的のために、インスリン抵抗性は、個体が＞４．０以上のＨＯＭＡ−ＩＲを有するか、または糖およびインスリンアッセイを実験室で実施するために決められた正常の上限値より高いＨＯＭＡ−ＩＲスコアを有する臨床的状態と定義される。
【００４２】
２型糖尿病は、対象が１２５ｍｇ／ｄｌ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）より高い空腹時血糖または血清中糖濃度を有する状態と定義される。
【００４３】
代謝性症候群（または症候群Ｘ（代謝異常の範囲で使用される場合）または代謝異常症候群とも呼ばれる）は、インスリン抵抗性という主要な特徴と複合した症候群である（Ｌａａｋｓｏｎｅｎ  ＤＥ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２００２；１５６：１０７０−７）。ＡＴＰＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）ＪＡＭＡ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００１）２８５：２４８６−２４９７）によると、下記のリスク因子が３つ以上ある場合に代謝性症候群と診断される：
１．腹部肥満、男性ではウエスト周囲＞４０インチまたは１０２ｃｍ、女性では＞３５インチまたは９４ｃｍ
２．トリグリセリド：≧１５０ｍｇ／ｄＬ
３．ＨＤＬ−コレステロール＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）
４．血圧≧１３０／８５ｍｍＨｇ（ＳＢＰ≧１３０またはＤＢＰ≧８５）
５．空腹時血糖≧１１０ｍｇ／ｄＬ
ＮＣＥＰの定義は有効であることが証明された（Ｌａａｋｓｏｎｅｎ  ＤＥ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．（２００２）１５６：１０７０−７）。
【００４４】
用語“うっ血性心不全（ＣＨＦ）”は非制限的に拡張期異機能を有する心不全、収縮期異機能を有する心不全、心臓肥大と関連する心不全、および感染性心筋炎、化学的心筋炎、任意の病因の心筋症、肥大性心筋症、うっ血性心筋症、虚血性心臓病に関連する心筋症または心筋梗塞の結果として発生する心不全などの、任意の病因の心不全を含む。
【００４５】
用語ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの一つまたは任意の組み合わせを意味する。
【００４６】
用語ＰＰＡＲγは、ＰＰＡＲγ１、ＰＰＡＲγ２、ＰＰＡＲγ３の一つまたは任意の組み合わせを意味する。
【００４７】
用語ＰＰＡＲアクチベータまたはＰＰＡＲγ・アクチベータは、任意の機序によって、ＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγとレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーの活性を任意の機序によって高め、または活性の増加を誘発する化合物を意味する。上記任意の機序は、ＰＰＡＲγまたはＲＸＲのどちらかへの（上記化合物の）直接結合、またはＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲγ−ＲＸＲヘテロダイマーの遺伝子発現能力に影響を与えるその他の間接的機序を含む。上記のＰＰＡＲアクチベータはＰＰＡＲγの活性だけに影響を与えるか、またはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、またはＰＰＡＲαとＰＰＡＲδとの両方など、その他のＰＰＡＲの活性化と共にＰＰＡＲγの活性に影響を与える。
【００４８】
ＰＰＡＲ依存性疾患とは、１）ＰＰＡＲリガンドの投与が病的過程を緩徐にし、改善し、停止しまたは寛解させ、および／または２）前記疾患がＰＰＡＲから上流のシグナルトランスダクションの障害およびその遺伝子転写機構との相互作用に関連しおよび／または３）種類のＰＰＡＲリガンド（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ）による活性化、部分的活性化または拮抗によって前記疾患または病的過程の予防、改善、治癒または停止に導かれる疾患を言う。
【００４９】
アンジオテンシンＩＩ−依存性疾患とは、１）ＡＴ１レセプター拮抗物質の投与が前記病的過程を緩徐にし、改善し、停止し、または寛解し、および／または、２）前記疾患がＲＡＡＳ系内のシグナル・トランスダクション異常と関連し、および／または３）前記疾患がアンジオテンシンＩＩによるＡＴ１レセプターの活性化によって促進され、または悪化し、それを開始する段階がアンジオテンシンＩＩとＡＴ１レセプターとの結合によるという疾患である。アンジオテンシンＩＩは前炎症性メディエータであるため、アンジオテンシンＩＩ依存性疾患は本来炎症性であると予想される（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ＭＩ，Ｋａｇｉｙａｍａ  Ｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００２；３：５６９−７７）。ＡＲＢは炎症性疾患を改善することができる。ＰＰＡＲリガンドも異なる作用機序をもった抗炎症剤として機能するので、二重のＡＲＢ／ＰＰＡＲリガンドは炎症性疾患に対して新規の、より強い共力効果を有する（Ｔｈａｍ  ＤＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ２００２；１１：２１−３０）。
【００５０】
炎症性疾患は免疫系の機能異常と関係した疾患であり、非制限的に次のような特徴が典型的である：１）炎症性サイトカイン（インターロイキン（ＩＬ）−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、腫瘍壊死因子−α、インターフェロン−γ、単球化学走性タンパク質質−１）の産生増加、２）Ｔｈ２リンパ球のＴｈ１／Ｔｈ２表現型への変換増加または比Ｔｈ１／Ｔｈ２の増加、３）自己抗体を生成させるＮＫ（キラー）Ｔリンパ球の不適切な機能および自己免疫病に通ずる“自己”認識の欠乏、４）炎症性核転写因子（ＮＦＡＴ、ＮＦ−ｋＢ、ＡＰ−１、ＪＮＫ／ＳＴＡＴ）の発現増加または活性化、５）ｉＮＯＳの発現増加。
【００５１】
増殖性疾患とは、１）通常は静止している細胞の病的増殖、２）細胞がそれらの通常の位置から病的に移動（悪性腫瘍細胞の転移など）、３）基質金属プロテイナーゼ（コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、エラスターゼ）のようなタンパク質分解酵素の病的発現、４）増殖性網膜症および腫瘍転移にみられるような病的血管新生、と関連した病気である。
【００５２】
血管形成（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）は、通常は静止した内皮が生理学的または病的刺激（増殖する子宮内膜、外傷、腫瘍増殖、または糖尿病性網膜症など）に反応して血管の病的増殖（血管新生）を起こすプロセスである。病的血管形成（血管新生）は腫瘍血管新生、リンパ管形成、および腫瘍転移のような不適切な血管増殖を起こす調節不能、抑制不能のプロセスである。
【００５３】
消耗性疾患とは、１種類以上の炎症性核転写因子、炎症性サイトカインおよび、その他のプロテアーゼ（ＭＭＰ−９など）およびｉＮＯＳなどの炎症性分子のアップレギュレーションを起こす免疫調節異常に起因する正常組織の衰退または破壊に関連し、治療的標的であるそれぞれの細胞または組織または臓器の病的変性に通ずる病気である。
【００５４】
用語心不全は、うっ血性心不全、拡張期異機能を有する心不全、収縮期異機能を有する心不全、心臓肥大に関連する心不全、および化学的に誘発された心筋症、うっ血性心筋症、および虚血性心臓病や心筋梗塞に関連する心筋症の結果として発生する心不全を含む。
【００５５】
本発明はある種のＡＲＢはＰＰＡＲγ・アクチベータとしても機能し、これを使用してインスリン抵抗性、前糖尿病、糖不耐性、耐糖性障害、代謝性症候群、２型糖尿病、またはその他のインスリン抵抗性症候群、並びにＰＰＡＲアクチベータに反応するその他の障害を、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、または鬱血性心不全のリスクを高めることなく、予防し、遅らせ、緩徐にし、停止または処置することができるという驚くべき発見に関係する。したがって本発明はＰＰＡＲγ活性を高める薬剤に反応することが知られている疾患、例えば代謝性、内分泌性、増殖性、自己免疫性、免疫調節性および炎症性疾患およびある種の感染性疾患などを処置または予防するある種のＡＲＢの新規の使用を提供する。よって、本発明はＰＰＡＲγを活性化し、ＰＰＡＲγを活性化する既存の薬剤のように液体貯留、浮腫、またはうっ血性心不全のリスクを高めない薬剤の製法、同定法および使用法の発見を含む。本発明は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系をブロックまたは阻害し、ＰＰＡＲγを活性化する二重の能力を有する化合物を作り、使用することが可能であるという発見を記載する。本発明はこれまでこの二重の能力を有することが知られていなかった上記化合物類の特定の例を提供し、これらの化合物を用いてこれまで上記化合物に反応すると認識されていなかった状態を処置できることを示す。したがって本発明はＰＰＡＲアクチベータ処置に反応する諸疾患の治療にある種の（ＡＲＢ）を使用できるという驚くべき発見を含む。
【００５６】
本発明は、ＰＰＡＲリガンド、特にＰＰＡＲγ部分アゴニストまたはＰＰＡＲ完全アゴニストに反応することが知られている疾患を処置または予防するための、しかもＰＰＡＲも活性化するＡＲＢの新規の使用を提供する。標的疾患は、代謝性、内分泌性、増殖性、消耗性、自己免疫、アトピー性および炎症性疾患を含む。本発明はＰＰＡＲγも活性化し、液体貯留、浮腫、またはうっ血性心不全を起こす傾向がその他のＰＰＡＲγアクチベータに比べて小さい、新規のまたはこれまで未知のＡＲＢの同定にも関係する。例えば本発明はレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系をブロックすると同時にＰＰＡＲγを活性化し、だが液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を誘起するリスクは非常に低いという化合物類の同定法の発見を含む。本発明はこれまでこの二重の能力を有すると認識されていなかったＡＲＢの特定の例を提供し、またこれらの化合物を使用してこれまで上記化合物類に反応することが知られていなかった状態を処置することができる理由を明らかにする。したがって本発明は、ＰＰＡＲリガンドによる処置に反応する諸疾患を処置または予防する目的で、ある種のＡＲＢを使用でき、前記リガンドは改善された安全性および治療効果を有するという驚くべき発見を含む。
【００５７】
本発明はある種の化合物が、ＡＴ１レセプターに拮抗することによってレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系をブロックし、同時にＰＰＡＲ類、特にＰＰＡＲγを活性化し得るという予測できなかった驚くべき発見に関係する。
【００５８】
また別の局面では、本発明はＰＰＡＲ反応性状態または疾患の予防および処置におけるＡＲＢの新規の臨床的使用に関係する。
【００５９】
また別の局面において、本発明は、関連核レセプターのＰＰＡＲ依存性調節または関連核レセプターとＰＰＡＲとの相互作用によって媒介されるＰＰＡＲ関連性状態または疾患の予防および処置におけるＡＲＢの新規の臨床的使用に関係する。これらのレセプターとしてはレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）、レチノイド・オーファン関連レセプター（ＲＯＲ）、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、甲状腺レセプター（ＴＲ）およびアンドロゲンレセプター（ＡＲ）などがある。
【００６０】
また別の局面において本発明は、ＰＰＡＲの活性を調節するＡＲＢの設計および同定に関係し、ＰＰＡＲ媒介性状態または疾患、またはこれら疾患の終末器の合併症を予防または処置する際により安全な、高められた治療効果を提供する。
【００６１】
また別の局面において、本発明は、ＡＴ１レセプター結合アッセイを用いてスクリーニングすることによって、有効なＡＲＢまたはＡＣＥインヒビタである低毒性ＰＰＡＲリガンドを同定することに関係する。
【００６２】
また別の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性化能力をさらに高めるように、そしてＰＰＡＲ反応性またはＰＰＡＲ媒介性疾患、異常または状態をさらに効果的に処置するように作られるＡＲＢまたはその誘導体類を同定する方法に関係する。
【００６３】
本発明による化合物は腎臓保護効果を有し、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性阻害とＰＰＡＲの活性化との二重効果をもたない化合物類に比較してより効果的に腎臓病を処置し、または腎臓病の進行速度を制限する（例えば糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、多嚢胞性腎臓病、および糖尿病性腎症）。
【００６４】
本発明は、単独療法として、またはその他の薬理学的作用物質の１種類以上と組み合わせて、または補助療法として使用でき、下記を予防、遅延、緩徐化または処置できるＡＲＢを同定する：
１．インスリン抵抗に関連する代謝性疾患、例えば耐糖性障害、糖不耐性、前糖尿病、代謝性症候群（代謝性症候群Ｘまたは代謝異常症候群ともいう）、肥満、２型真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、ヴェルナー症候群；
２．高脂血症、遊離脂肪酸上昇、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低密度リポタンパク質−（ＬＤＬ）−コレステロールの上昇、超低密度リポタンパク質−（ＶＬＤＬ）−コレステロールの上昇、中間密度リポタンパク質−（ＩＤＬ）−コレステロールの上昇または高密度リポタンパク質−（ＨＤＬ）−コレステロールに関連する脂質異常血症；
３．炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎；
４．炎症性または増殖性疾患、例えばアテローム性硬化症、アテローム発生、血管狭窄または再狭窄、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、子宮内膜炎；炎症性、神経変性性または神経精神疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、うつ病、精神病；良性、悪性腫瘍または転移腫瘍の増殖；
５．新形成、腫瘍増殖および転移に関連する血管新生および病的血管形成；
６．角膜血管形成、網脈絡膜−網膜症、加齢関連性黄斑変性、および血管新生、ブドウ膜炎、緑内障、紅彩炎、角膜炎、網膜炎を含む炎症性または増殖性眼疾患；
７．高凝固性または血栓性状態における前血栓症、例えばプラスミノーゲン・アクチベータ・インヒビタ−１（ＰＡＩ−１）の上昇と関連する疾患、血栓または血栓塞栓症、アテローム形成など；
８．自己免疫病、例えば１型真性糖尿病、多発性硬化症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症；
９．移植時または移植後の同種移植片の拒絶、および急性および慢性の同種移植片拒絶に関連する合併症；
１０．ＤＮＡウィルス、ＲＮＡウィルスおよびレトロウィルスによって起きる感染性疾患、例えばＡＩＤＳ、ＳＡＲＳおよびＣ型肝炎など。
【００６５】
１１．プリオンによって起きる感染性疾患、例えばクールー、クロイツフェルト−ヤコブ病および海綿状脳障害；
１２．ウィルスおよびプリオン−関連感染症に関連する合併症、例えば、脳障害、痴呆および悪液質を誘発するＣＮＳ関連性合併症およびＣＮＳ関連性消耗状態など；
１３．ＣＮＦ、癌、多発性硬化症、慢性感染症、神経性食欲不振、ブレミアなどの慢性疾患に関連する悪液質；
１４．ある種の代謝性疾患、色素性網膜炎およびマラリアなどのＣＤ−３６媒介性疾患；
１５．肥満などの状態；食欲または食物摂取コントロール法、ダイエットおよび食欲不振などを含む。
【００６６】
本発明による化合物または医薬組成物は、現在の技術におけるその他のＰＰＡＲより低い毒性を有するＰＰＡＲγ・アクチベータである。低毒性は主として、液体貯留、浮腫または心不全のポテンシャルが実質的に低いことに関係する。本発明による前記化合物または医薬組成物は以下に記載の慢性医学的病変および疾患を予防、遅延、緩徐化、停止、、または処置することもできる：ａ）糖尿病合併症および糖尿病関連状態、例えば脂肪肝炎、ニューロパシー、腎症、網膜症、網脈絡症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、黄斑変性、網膜剥離、緑内障、白内障、微細血管障害、アテローム硬化症、虚血性心疾患、虚血性脳血管病、発作、末梢動脈硬化症、脳動脈硬化症、冠状動脈硬化症、高インスリン血症誘起性感覚障害、肥満、心不全、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、慢性心筋症、心臓線維症、腎臓病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性ネフローゼ症候群、末端腎臓障害、微細血管障害、アテローム硬化症、虚血性心臓病、糖尿病性悪液質など；ｂ）慢性疾患または状態に起因する悪液質、例えば癌性悪液質、血液性悪液質、内分泌性悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群によって起こる悪液質、うっ血性心不全または慢性心筋症に関連する悪液質など、神経性食思不振症；ｃ）消耗性疾患、例えば骨減少症、骨粗鬆症、筋萎縮症、リウマチ性関節炎、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛症、通風、神経痛、胃炎、肝炎、肺炎、膵炎など。その他に、本発明による化合物は食欲または食物摂取のコントロール、ダイエットおよび食欲不振のための薬剤としても使用できる。
【００６７】
本発明による化合物または医薬組成物は、ＰＰＡＲγ活性、ＰＰＡＲγ−ＲＸＲに対する作用によって、または、ＦＸＲ、ＬＸＲ、ＲＯＲ、ｃＡＭＰ−反応元素結合タンパク質質（ＣＲＥＢ）、ＣＲＥＢ結合タンパク質質（ＣＢＰ）、ＣＢＰ／ｐ３００、ステロール調節結合タンパク質質（ＳＲＥＢＰ）、ステロイドレセプター−コアクチベータ−１（ＳＲＣ−１）、ＰＰＡＲγ・コアクチベータ−１β（ＰＧＣ−１β）およびＰＰＡＲ結合タンパク質質（ＰＢＰ）などを含むリレーター核レセプターに対する作用によって、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン感受性増加作用、インスリン抵抗性改善作用、体重減少効果、中心胴まわり（ウエスト：ヒップの比として測定）減少効果、体脂肪量減少作用を有する。
【００６８】
本発明による化合物または医薬組成物の用量は、処置を受ける対象、投与経路、処理すべき疾患または状態、など種々の要因に依存して変動するが、活性成分としての本発明による化合物は例えばヒトに経口的に１日量約０．０５ないし１００ＭＧ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重を、好ましくは１日１ないし３回投与することができ、単回量は少なくとも２４時間は治療効果を有することが好ましい。本発明に記載される治療は子供および成人に適用できることも考慮されている。
【００６９】
本発明による化合物は、リガンド依存性ＰＰＡＲ活性またはＰＰＡＲ−関連核レセプター機能活性を介して、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン感受性増加作用、インスリン抵抗性改善効果、体重減少効果、中心胴まわり（ウエスト：ヒップの比で測定して）減少作用、体脂肪量減少効果を有する。ＰＰＡＲは核転写因子であり、この用語は本明細書ではＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ核レセプターを包含する。これらは二量体核レセプターパートナーのための二次的調節リガンドとして油溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ）、レチノイド、またはステロイドホルモンなどを有するＤＮＡ結合転写因子として機能し、モノマーレセプター、ホモダイマーレセプターおよびヘテロダイマーレセプターのいずれでもよい。モノマーレセプターの典型的例はレチノイドＯレセプター（以後、場合によってはＲＯＲα（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ１４６１１）と略記する）、ＲＯＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ１４１６０）、ＲＯＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ１６９９７）；Ｒｅｖ−ｅｒｂα．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ２４８９８）、Ｒｅｖ−ｅｒｂβ．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ３１７８５）；ＥＲＲα．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ５１４１６）、ＥＲＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ５１４１７）；Ｆｔｚ−ＦＩα．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｓ６５８７６）、Ｆｔｚ−ＦＩβ．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ８１３８５）；ＴＩｘ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｓ７７４８２）；ＧＣＮＦ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ１４６６６）などである。ホモダイマーレセプターは例えばレチノイドＸレセプター（以後、場合によってはＲＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ５２７７３）と略記する、ＲＸＲβ．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ８４８２０）、ＲＸＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ３８４８０）；ＣＯＵＰα（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ１２７９５）、ＣＯＵＰβ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ６４４９７）、ＣＯＵＰγ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ１２７９４）；ＴＲ２α（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ２９９６０）、ＴＲ２β（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ２７５８６）；またはＨＮＦ４α（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ７６９３０）、ＨＮＦ４．γ．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｚ４９８２６）などである。ヘテロダイマーレセプターは例えば、上記のレチノイドレセプターＸ（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγ）と、レチノイドＡレセプター（以後場合によってはＲＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ０６６１４）、ＲＡＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｙ００２９１）、ＲＡＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ２４８５７）；甲状腺ホルモンレセプター（以後、場合によってはＴＲα（ＧｅｎＢａｎ��  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ２４７４８）、ＴＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｍ２６７４７）と略記される）；ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｊ０３２５８）；ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプター（以後、場合によてはＰＰＡＲα（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ０２９３２）、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ１０３７５）、ＰＰＡＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ４０９０４）と略記される；ＬＸα（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ２２６６２）、ＬＸＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ１４５３４）；ＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ１８３７４）；ＭＢ６７（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ２９２６３）；ＯＮＲ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ７５１６３；およびＮＵＲ．α．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ１３７４０）、ＮＵＲ．β．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｘ７５９１８）、ＮＵＲ．γ．（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｕ１２７６７）からなる群から選択される１つのレセプターと共に形成されるヘテロダイマーである。
【００７０】
本発明は、ある種のＡＲＢがＰＰＡＲγを活性化し、インスリン抵抗性を低める（改善する）ことができ、代謝性症候群およびその構成成分（定義を参照されたい）および２型糖尿病を処置または予防するために使用できるという驚くべき知見を構成する。現在ヒトに対する使用が承認されているＡＲＢのなかで、テルミサルタンおよびイルベサルタンは本発明の化合物類の特別の例であり、驚くべきことにこれらを使用してインスリン抵抗性、代謝性症候群および２型糖尿病（すなわち比較的軽度の高インスリン血症および／または高血糖）を処置し、予防し、トリグリセリドを低下させ、ＨＤＬコレステロールを高めることができる。本発明の拡充により、既存のＡＲＢ誘導体を予測的に設計して、ＰＰＡＲγの活性化のためのＥＣ５０を高めることによってそれらのインスリン抵抗性低下活性を改善することができる。
【００７１】
ＡＲＢを投与した患者における糖尿病のリスクは、その他の高血圧薬を投与した患者に比べて低いことがこれまでに判明している。しかし、本明細書に記載されるこの発見までは、これらの薬剤がＰＰＡＲγを活性化することは知られておらず、これらの薬剤を使用して２型糖尿病のようなインスリン抵抗性症候群、またはＰＰＡＲリガンドによって治療できることが知られているその他の状態を処置できることは予想されていなかった。例えば、ＡＲＢ投与患者対β−ブロッカー投与患者で報告されたより低い糖尿病リスク（Ｄａｈｌｏｆ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００２；３５９：９９５−１００３）は、β−ブロッカーがインスリン抵抗性を悪化させるという事実によるものであり、そのためＡＲＢとその他の薬剤とを比較した臨床試験の結果を用いて、ＡＲＢを糖尿病またはＰＰＡＲγリガンドに反応するその他の疾患に使用できるかどうかを推定することはできない。
【００７２】
ＡＲＢ類は実質的液体貯留を起こさず、浮腫や心不全のリスクを高めないので、それらは現在知られているＰＰＡＲリガンドに比べて顕著な改善を示す。ＰＰＡＲγを活性化するＡＲＢの特別な実施例が、これらの作用物質の新規の臨床使用の説明および前記使用のためのインストラクションと共に提供される。本発明は、既存のＡＲＢより大きいＰＰＡＲ活性化能力を有する新しいＡＲＢを誘導できる新規の知見および高められたＰＰＡＲ活性化能力を有する前記ＡＲＢを使用して、現在市販されているＰＰＡＲリガンドによって起きる程度および規模の液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全などの副作用をおこすことなく、ＰＰＡＲリガンドに反応することが知られている臨床的疾患を予防または処置することができる新規の知見も記載する。驚くべきことに、現在手にはいるＡＲＢに、それらのＰＰＡＲ活性化能力を顕著に高め、したがってＰＰＡＲリガンドに反応することが知られている疾患を治療するそれらの能力を高める変更を加えることもできる。このような化合物はＰＰＡＲを活性化するより大きい能力を有し、したがってＰＰＡＲアクチベータによる治療に反応する臨床的疾患を改善する付加的利点を有するので、既存のＡＲＢより改善されている。本発明の方法を用いて、ＡＣＥ活性を阻害しまたはアンジオテンシンレセプターをブロックする能力を有するＰＰＡＲリガンドを同定し、開発し、使用することができる。前記の化合物類は、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を、現在使用されているＰＰＡＲリガンド程には増進しないので、それらはＰＰＡＲリガンドに反応することが知られている諸疾患を処置する新規の方法を提供する。
【００７３】
ＰＰＡＲγを活性化するＡＲＢの特別な実施例が、これらの作用物質の新規の臨床使用の説明および前記使用のためのインストラクションと共に提供される。本発明は、既存のＡＲＢより大きいＰＰＡＲ活性化能力を有する新しいＡＲＢを誘導でき、および高められたＰＰＡＲ活性化能力を有する前記ＡＲＢを使用して現在市販されているＰＰＡＲリガンドによって起きる程度および規模の液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全などの副作用をおこすことなく、ＰＰＡＲリガンドに反応することが知られている臨床的疾患を予防または処置することができる新規の知見も記載する。このような化合物は、それらがＰＰＡＲをより効果的に活性化し、したがってＰＰＡＲアクチベータによる処置に反応する臨床的疾患を改善する付加的利点を有するという点で既存のＡＲＢよりすぐれている。本発明の方法を使用して、ＡＴ１レセプターに拮抗する能力を有するＰＰＡＲリガンド類を同定、開発および使用することができる。前記の化合物は、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を、現在使用されているＰＰＡＲリガンド程には亢進しないので、それらはＰＰＡＲリガンドに反応することが知られている諸疾患を処置する新規の方法を提供する。理論によって束縛されるものではないが、ＰＰＡＲリガンドは多数の機序によって液体貯留をおこす。本発明の驚くべき特徴は、ＰＰＡＲリガンドによって通常起きる液体貯留がＡＴ１レセプターのブロックによって阻止または低減され得ることである。ＡＴ１レセプターの遮断はＰＰＡＲγリガンドで処置した幾つかの動物モデルでは液体貯留を必ずしも阻止または低減せず、しかもＰＰＡＲγリガンドによって起きる液体貯留には複数の機序が関係しているので、ＡＴ１レセプターのブロックがヒトにおいてＰＰＡＲγリガンドによって起きる液体貯留を阻止または低減することができると予測することはできなかった。また驚くべきことに、ＰＰＡＲγを活性化する化合物の前に、またはこれと同時に、別々のピルまたは錠剤としてＡＲＢを投与することによって、または両方の薬剤を単一ピルまたは錠剤に処方して投与することによって、糖不耐性または２型糖尿病およびその他のＰＰＡＲ反応性疾患を、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を誘発することなく処置することもできる。
【００７４】
ＰＰＡＲγは構造的にＡＴ１レセプターと関連があるとは認識されていないので、ＡＲＢがＰＰＡＲγを活性化することは予想できない。例えば、ＰＰＡＲγを活性化するために任意の既存のＡＲＢを使用できるとは予測できなかった。したがって、ＰＰＡＲγリガンドに反応する疾患を処置するためにＡＲＢが有効であるとか、ＡＴ１レセプターをブロックする能力を有すると同時にＰＰＡＲγを活性化する能力を有する薬剤を設計できるとは予測できなかった。本発明は、ＡＴ１レセプターに拮抗し、ＰＰＡＲγを活性化する能力も有する化合物類を設計でき、このような化合物類が液体貯留、浮腫または心不全を亢進することなくＰＰＡＲγリガンドに反応性であることが知られている状態を処置するには著しく有用であるという驚くべき発見を説明する。また驚いたことに、ＰＰＡＲγも活性化するＡＲＢを投与することによって、インスリン抵抗性、代謝性症候群、糖不耐性、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、並びにその他のＰＰＡＲγ反応性疾患を、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こすことなく処置することもできる。これらの知見は、抗糖尿病性チアゾリジンジオンＰＰＡＲアゴニスト類のように、テルミサルタンもインスリン抵抗性を改善することを示唆する。我々は、代謝性症候群患者にテルミサルタンを投与すると、ＨＯＭＡ−ＩＲスコア（定義を参照されたい）の減少によって確認されるインスリン抵抗性の改善が示されることを確認した。２型糖尿病患者に投与したところ、テルミサルタンは高血糖を低下させ、血中トリグリセリドを低下させ、血中ＨＤＬ−コレステロールを増加した。これらの知見は、ＰＰＡＲγも活性化するＡＲＢはトリグリセリドを低下しＨＤＬコレステロールを上昇することによって、代謝性症候群、２型糖尿病を予防および処置し、脂質代謝を改善するのに有用であるという驚くべき発見および発明に導いた。これらのインスリン感受性、抗糖尿病作用はテルミサルタンおよびイルベサルタンなど幾つかのＡＲＢに限られる。治療量として合理的に実現する用量ではＰＰＡＲγを活性化しないバルサルタンおよびエプロサルタンなどのＡＲＢは、テルミサルタンおよびインスリン感受性チアゾリジンジオンＰＰＡＲγアゴニストの特性である脂質生成を促進しなかった。したがってインスリン抵抗性を減らす特性は、“サルタン”として知られて非ペプチド性ＡＲＢの群に限られており、予想できない程の驚きであり、明瞭ではない。本発明はどの“サルタン”またはその他のＡＴ１レセプター拮抗物質がインスリン増感剤、インスリン抵抗性改善剤または抗糖尿病薬として機能するかを確認する方法を開示する。
【００７５】
インスリン抵抗性状態は、炎症性、増殖性および消耗性疾患、例えばアテローム性硬化症、侵襲的血管内処置後の血管狭窄または再狭窄、心筋症、および心筋線維症などにかかりやすくする。さらに、慢性炎症性疾患の処置の場合などには、グルココルチコイドおよび／または免疫抑制剤の過剰使用は、同種移植拒絶における免疫抑制の合併症、例えば骨粗鬆症、クッシング病、リポジストロフィー、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高脂血症、移植関連性高血圧、アテローム硬化症、腎臓病、動脈炎および動脈内膜炎などを起こす。本発明はＰＰＡＲγも活性化するＡＲＢの投与がこれらの状態の臨床的改善をもたらすことを予測する。
【００７６】
（発明の使用）
本発明によって提供される処置法は、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターに対してブロックし、拮抗し、ＰＰＡＲγ単独、またはＰＰＡＲγとＰＰＡＲαとの、またはＰＰＡＲδとの組み合わせ、またはＰＰＡＲγと、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ両方との組み合わせを活性化する化合物、または薬物学的に容認されるその塩、エステル、溶媒和物または互変異性体の投与を必要とするヒトまたは脊椎動物に、それらを投与することによって実施される。また別の局面において、本発明を実施するために使用する新規の化合物は上に示される。本発明に記載される化合物類で処置できる特定の疾患および関連疾患を表Ｉ〜表Ｘに列挙する。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
【表２】
0004669285.tif 000005
【００７９】
【表３】
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【００８０】
【表４】
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【００８１】
【表５】
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【００８２】
【表６Ａ】
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【００８３】
【表６Ｂ】
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【００８４】
【表７】
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ＨＩＶ、ヒト免疫不全ウィルス；ＨＴＬＶ、ヒトＴ細胞リンパ球ウィルス；ＨＰＶ、ヒトパピローマウィルス；ＨＡＶ、Ａ型肝炎ウィルス；ＨＢＶ、Ｂ型肝炎ウィルス；ＨＡＶ、Ｃ型肝炎ウィルス；ＣＭＶ、サイトメガロウィルス；ＨＳＶ、単純疱疹ウィルス（Ｉ型  ＆ＩＩ型）；ＨＨＶ、ヒトヘルペスウィルス；ＥＢＶ、エプスタイン−バールウィルス；ＲＳＶ、ＲＳウィルス；ＶＺＶ、水痘・帯状疱疹ウィルス；ＰＭＶ、パラミクソウィルス；ＭＶ、ハシカ（麻疹）ウィルス；ＲＶ、麻疹ウィルス。
【００８５】
【表８】
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【００８６】
【表９Ａ】
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【００８７】
【表９Ｂ】
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【００８８】
【表９Ｃ】
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【００８９】
【表９Ｄ】
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【００９０】
【表９Ｅ】
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【００９１】
【表１０】
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経口投与は２型糖尿病、代謝性症候群および大部分のその他の慢性疾患の処置または予防のために好ましい方法である。眼および皮膚に関係する疾患を処置するためには、経口投与が好ましい投与法である幾つかの場合を除いて、本発明の治療薬を局所的に送達または投与するのが普通である。その他に、上記作用物質は、特に網膜炎および変性網膜疾患の処置のために、および表Ｉないし表Ｘの、経口または局所的治療に反応しないその他の状態の場合、または経口または局所的治療ができない状態の場合には非経口的に送達することができる。非経口治療は一般的には口腔、眼内、経皮、皮内、クモ膜下、筋肉内、関節内、に吸入、血管内、舌下、坐薬によって（例えば直腸または膣への適用）、吸入によって、またはその他の非経口経路で行われる。
【００９２】
この方法が適用できる表Ｉないし表Ｘの皮膚科または眼科疾患のために本発明を実施する好ましい方法は、対象とする化合物をクリーム、ローション、軟膏、またはオイルベース担体に添加し損傷に直接適用することである。一般的には、クリーム、ローション、またはオイル中の治療化合物の濃度は０．１ないし２．５％である。概して、好ましい投与経路は経口、局所、眼内または非経口的経路である。局所的投与は乾癬、結膜炎、角膜炎、強膜炎、扁平上皮癌、角膜糜爛、ドライアイ症候群におけるような眼の外部、および緑内障、ブドウ膜炎およびブドウ膜管のその他の疾患におけるような眼の前方領域の皮膚損傷を処置する場合に好ましい。このような場合には直接適用が実際的であり臨床的に指示される。
【００９３】
経口投与は、直接局所的適用が有用でない表Ｉないし表Ｘに記載されるその他の損傷、例えば慢性または急性全身性疾患、および眼の後方部分の疾患（網膜炎およびその他の網膜変性疾患）の処置のために好ましいもう一つの方法である。血管内（静脈内が好ましい経路である）投与は、局所的または経口投与によって効果的に処置できない諸疾患に必要である。
【００９４】
医師が眼内の損傷に応じて一つまたは数箇所の特定の領域または損傷を処置することを望む場合には、眼内、経皮、皮内、くも膜下、筋肉内、関節内注射またはその他の侵襲的技術が好ましいもう一つの方法である。通常、上記化合物は水溶液として運搬される。その上、治療化合物類は適した場合には損傷に直接注射される（損傷内投与）。皮内投与は眼外損傷のための一つの方法である。損傷内および皮内注射は、眼外腫瘍または過形成損傷（それぞれ扁平上皮癌およびコンジロームなど）など、ある種の損傷のための上記に代わる投与経路である。吸入療法は肺疾患には好ましく、舌下および直腸内座薬は、速やかな送達のために、または経口または血管内経路による運搬が不便或いは疑問である臨床的状況においては好ましい。膣局所的処方または座薬組成物による適用は膣または尿生殖器管のその他の部分に局在する疾患には好ましい。
【００９５】
処置には対象とする化合物の有効量を使用する。本発明により使用される化合物の用量は前記化合物および処置される状態に依存して変化する。例えば、レシピエント患者の年齢、体重および臨床的状態；選択用量に影響を与える諸要因のなかには、その処置を行う臨床医または開業医の経験および判断がある。その他の要因としては：投与経路、患者、患者の医歴、疾患経過の重症度、および特定の化合物の効力などがある。用量は処置すべき疾患の症状または徴候を緩和させるのに十分な量でなければならず、患者に容認できない毒性を与えてはいけない。
【００９６】
概して、前記化合物の有効量は、症状の主観的軽快か、または臨床医またはその他の資格のある考察者が認める客観的に確認できる改善がもたらされる量である。典型的経口量は臨床医の判断によって、１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日までである。本発明の化合物の１日あたりの用量は、それら化合物のＰＰＡＲγ活性化能力およびアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックする能力に依存する。これらの化合物の用量は概ね０．１ｍｇないし１０００ｍｇ／日であり、普通量は５ｍｇ／日から３００ｍｇ／日である。一般的には、ＰＰＡＲγを活性化し、アンジオテンシンＩＩレセプターをブロックする能力が大きければ大きいほど、その化合物はより効果的であり、有効量である用量は小さくなる。
【００９７】
経口投与スケジュールは１日１回、単回量である。しかし１日に１回以上投与することができる。不都合な副作用の発生率は低いので、本発明の化合物類は対象とする疾患の改善が認められるまで与えることができ、そのような改善された臨床状態を維持するのに必要な限り続けることができる。それらの化合物は、食物またはその他の作用物質がそれら化合物の体内吸収にどの程度影響を与えるかによって、および治療分野における当業者の判断によって、上記食物またはその他の作用物質と共に投与してもよいし、しなくてもよい。
【００９８】
投与量を１日に１回または２回投与できるが、臨床医はこれより多い投与回数もより少ない投与回数も勧めることができる。ひとたび治療結果が得られたならば、臨床医の勧めによって上記化合物を徐々に少なくし、または中止し、または続けることができる。場合によっては副作用のために治療中止が正当とされることがある。
【００９９】
対象とする化合物の有効量を処置に用いる。本発明により使用される化合物の用量は化合物によって、および処置すべき状態によって変化する。選択用量に影響を与える諸要因のなかにはレシピエント患者の年齢、除脂肪体重、体重、体表面積、および臨床的状態；および処置を実施する臨床的または開業医の経験および判断がある。その他の要因としては患者への投与経路、患者の医歴、疾患経過の重症度、特定の化合物の効力がある。用量は患者に容認できない毒性を与えることなく処置する疾患の症状または徴候を十分軽快する量でなければならない。
【０１００】
広義には、経口投与スケジュールは約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇ、１日１回または２回である。本発明の目的のための原型としてテルミサルタンを使用した成人患者のための便利な経口投与量は１日約８０ｍｇないし１６０ｍｇであるが、指標によってより多くとも少なくともよい。局所的処置のための用量範囲はゲル、クリームまたは軟膏中約０．１％ないし約１％（重量／容量）を１日２回塗布する。筋肉内または眼内注射のための通常量は、処置すべき眼の部分および患者の除脂肪体重によって、０．２５ないし２．５ｍｇである。皮内投与のための典型的用量は１箇所につき約２．５ないし２５ｍｇ／注射である。成人患者における静脈内または筋肉内投与のための一般的用量は医師の判断により５０ないし２５０ｍｇ／日を１回または分割して投与する。
【０１０１】
（発明の化合物および組成物）
本発明に記載される方法を適用するために有用な化合物としては、ＰＰＡＲγの活性を増加し、同時にアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターの活性をブロックまたは拮抗する既存の全ての合成および天然発生性作用物質、並びにこのような二重の能力を有することがまだ見いだされていない上記の作用物質がある。本発明の目的のために好ましい化合物には、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））並びにそれらの誘導体類または組成物類、および将来市販されるかも知れないＰＰＡＲγ活性化能力を有する任意の新しいＡＲＢがある。
【０１０２】
経口投与のために、固体かまたは液体の単位量を設定することができる。錠剤のような固体組成物を作るためには、対象とする化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウムシリケート、硫酸カルシウム、澱粉、乳糖、アカシア、メチルセルロースおよび機能的に類似の物質などの医薬希釈剤または担体としての一般的成分と混合して組成物を調製する。カプセル類は対象とする化合物を不活性医薬希釈剤と混同し、その混合物を適切なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填することによって作成される。軟ゼラチンカプセルは、対象とする化合物のスラリーを容認できる植物油、液体軽油またはその他の不活性油と共に機械で被包化することによって作られる。経口投与のための液体単位投与型、シロップ、エリキシルおよび懸濁液を作ることができる。水溶性型は砂糖、芳香剤および保存料と共に水性ビヒクルに溶解し、シロップを生成することができる。エリキシルは砂糖およびサッカリンなどの適切な甘味料を含む水性アルコール（エタノールなど）ビヒクルを芳香剤と共に使用することによって調製される。懸濁液はアカシア、トラガント、メチルセルロースなどの懸濁剤を用いてビヒクル水溶液で調製できる。
【０１０３】
非経口使用のための適切な組成物は熟練せる医者には明らかである。治療化合物は水溶液として（以下に述べる）約１ないし約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で調製されるのが普通である。より一般的には、濃度は約１０ないし６０ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌである。選択され使用される化合物の溶解度および効力によって、ある場合には１ｍｇ／ｍｌ未満の濃度が必要であるかも知れない。無菌である上記組成物は、舌下、座薬（例えば経直腸的または膣内適用）、経口、血管内、皮内、吸入による、筋肉内、関節内、静脈内またはその他の非経口経路など種々の局所的または非経口的経路に適する。
【０１０４】
治療化合物に加えて、上記組成物は、その組成物および所望の送達法によって、一般に使用されるビヒクルを含む薬物学的に容認される無毒性担体または希釈剤を含み、動物またはヒトに投与するための医薬組成物を形成できる。希釈剤は上記組合わせの生物学的活性に不当に影響を与えないように選択される。注射可能の組成物に特に有用なこの種の希釈剤の例は、水、種々の塩溶液、有機または無機塩溶液、リンゲル溶液、デキストロース溶液、およびハンク溶液である。さらに、医薬組成物または組成物はその他の担体；アジュバント；または無毒性、非治療性、非免疫原性安定剤などの添加物を含むことができる。
【０１０５】
さらに、賦形剤が上記組成物に含まれる。例としては補助溶媒、界面活性剤、オイル、湿潤剤、皮膚軟化剤、保存料、安定剤および抗酸化剤がある。薬物学的に容認できる任意の緩衝剤、例えばトリスまたは燐酸緩衝液が使用できる。希釈剤、添加物および賦形薬の有効量は、溶解度、生物学的活性などに関して薬物学的に容認できる組成物を得るのに有効な量である。
【０１０６】
用語“単位投与量”とは、ヒトおよび動物のための単位量として適した物理的に別個の単位を言い、各単位は所望の薬物学的効果を与えるように計算された活性物質の所定量を必要な医薬希釈剤、担体またはビヒクルと組み合わせて含む。本発明の単位投与形の詳細は、（ａ）活性物質の特殊の特性および得られる特定の効果；および（ｂ）上記の活性物質をヒトおよび動物に使用するための配合技術の固有の制限；によって明らかにされる。単位投与形の例は錠剤、カプセル、ピル、粉末包装、ウエファース、座薬、顆粒、カシェ剤、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯、１滴、アンプル、バイアル、定量噴霧式エアゾールなとであり、本明細書に記載される前記およびその他の任意の形を別々に複数投与することもできる。
【０１０７】
こうして本発明の組成物は、局所、経口または非経口投与のための一般的な薬物学的に容認されるビヒクルと共に処方される治療化合物を含む。処方物は少量のアジュバント、例えば緩衝剤、保存料を含み、等張性、生理学的安定性およびｐＨ安定性を維持することもできる。製造、処方および投与手段は当業者には公知である。一般的にレミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス、１５版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０））を参照されたい。
【０１０８】
表１から表Ｘに列挙した眼科または皮膚科疾患またはその他の疾患の処置のための局所的処方を調製するために、当業者には公知のように治療的有効濃度の化合物を皮膚科用ビヒクル中に入れる。投与すべき治療化合物の量および局所的処方における化合物濃度は上記ビヒクル、選択した送達系またはデバイス、患者の臨床状態、処方中の化合物の副作用および安定性に依存する。したがって医師は問題となっている患者または類似の患者に関する臨床的経験に基づいて、適切な濃度の治療化合物を含む適切な製剤を使用し、投与すべき組成物の量を選択する。
【０１０９】
治療化合物は任意に経皮的処置システムを使用して局所的に投与される（Ｂａｒｒｙ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（１９８３）ｐ．１８１およびそのなかに記載される文献を参照されたい）。このような局所的送達系は、低分子薬剤の経皮的送達を可能にすることが確認されているので、上記低分子薬剤の経皮的投与のために広く設計される。上記局所的送達系は、律速性ミクロポア膜を適切に選択することによって、本発明の治療化合物を投与するために容易に使用することができる。
【０１１０】
眼科で使用するためには、上記の治療化合物を眼に適切に適用できる溶液、懸濁液、および軟膏として処方する。その濃度は通常、局所的部分的製剤について既述したようなものである。眼科的処方については、Ｍｉｔｒａ（編集）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｄｒｕｇ，Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）およびＨａｖｅｎｅｒ，Ｗ．Ｈ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃ．Ｖ．Ｍｏｓｂｙ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（１９８３）を参照されたい。
【０１１１】
使用する治療化合物の濃度は送達法に依存する。局所的眼用組成物および眼の外部用組成物に関しては、治療化合物の濃度は約０．０１％重量／重量（ｗ／ｗ）ないし約１０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。この送達法では、治療化合物の濃度は普通約０．０２５％ｗ／ｗないし約２．５％ｗ／ｗの範囲内である。治療化合物の固体分散系並びに溶解製剤を使用できる。眼内組成物（化学的送達または侵襲的デバイスによる送達）では、治療化合物は眼の標的領域（網膜疾患を処置するための後方チェンバなど）内の最終濃度が約０．１：ｍｏｌ／Ｌないし約１０：ｍｏｌ／Ｌの範囲内に達するように十分高い濃度で送達される。この送達法では治療化合物の最終濃度は約０．２５：ｍｏｌ／Ｌないし約５：ｍｏｌ／Ｌの範囲内であるのが一般的である。治療化合物の固体分散系並びに溶解製剤を使用できる。したがって正確な濃度を決めるためには通常の医師の技術の範囲内で適度の、だが不当でない実験操作を行い、治療的反応を最適化する。鉱油、石油、ラノリン、グリセリンなど、並びにヒドロゲルなどのゲルも使用する軟膏の調製のためには、適切なビヒクルは水中油または油中水エマルションを含む。本発明の好ましい実施形態はＰＰＡＲアゴニストを含む半固体または固体インプラントの投与を含む。
【０１１２】
多数の生体重合体（生物学的系）、リポソーム、コロイド、樹脂のいずれかを含む徐放性または持続的放出送達系およびその他のポリマー送達系またはコンパートメント貯蔵、を本明細書に記載した組成物と共に使用し、治療化合物の連続的又は長期ソースを提供することができる。このような徐放系は、局所、眼内、経口および非経口経路を介して送達する組成物に適用できる。
【０１１３】
上記のように、血管内、関節内、筋肉内、関節内、皮内またはその他の非経口的送達経路は、正確に決められた量の所望組成物を特定のコンパートメントまたは組織に導入するように設計された注射、カニューレまたはその他の侵襲的デバイスによって実現する。例えば眼内のある領域への送達は、所望組成物の正確に定量された量を直接、または現場で徐々に放出する貯蔵器に入れて、眼内の特定のコンパートメントまたは組織（前方または後方チェンバ、ブドウ膜または網膜）に導入するように設計された注射、カニューレまたはその他の侵襲的デバイスによって実現できる。米国特許第５，８１７，０７５号および米国特許第５，８６８，７２８号に記載される機器および方法を使用して固体または半固体インプラントを網膜下に送達できることが好ましい。
【０１１４】
（薬剤の組み合わせ使用）
本発明による化合物を真性糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、抗高脂血症薬、血圧降下薬または抗高血圧薬、抗肥満薬、利尿薬、化学療法剤、免疫治療薬、および免疫抑制剤など（以後、併用薬とする）と組合わせて使用することができる。このような場合、本発明による化合物および併用薬で処置する期間は特に制限されず、ある患者にこのような薬剤類を同時にまたはある時間間隔をおいて投与することができる。併用薬の用量は一般的臨床的用量に基づいて適切に決められる。本発明による化合物と併用薬との比は種々の要因、例えば治療を受ける対象、投与経路、処置すべき疾患または状態、および薬剤類の組合わせなどに基づいて適切に決められる。例えば、ヒトを処置する際には本発明による化合物１重量部分と併用薬０．０１ないし１００重量部分とを組合わせる。
【０１１５】
真性糖尿病のための薬剤の例はインスリン組成物（家畜またはブタの膵臓から抽出した動物インスリン組成物；微生物を使用する遺伝子工学技術または方法によって合成されるヒトインスリン組成物など）、インスリン感受性増加剤（ピオグリタゾン塩酸、トログリタゾン、ロシグリタゾンなど）、α−グリコシダーゼ・インヒビタ（ボグリボース、アカルボース、ミグリトル、エミグリテートなど）、ビグアニド（フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンなど）またはスルホニル尿素（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラチド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロプラミド、グリメピリドなど）並びにその他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ＧＬＰ−１など）、アミリン・アゴニスト（プラムリニドなど）、ホスホチロシンホスファターゼ・インヒビタ（バナジック酸など）などである。
【０１１６】
糖尿病合併症の治療薬の例はアルドース還元酵素インヒビタ（トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２など）、神経栄養因子（ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦなど）、ＰＫＣインヒビタ（ＬＹ−３３３５３１など）、ＡＧＥインヒビタ（ＡＬＴ９４６，ピマゲジン、ピラドキサミン、臭化フェナシルチアゾリウム（ＡＬＴ７６６）など）、活性酸素抑制剤（チオクト酸またはその誘導体、ビオフラボノイド、例えばフラボン類、イソフラボン類、フラボノン類、プロシアニジン類、アントシアニジン類、ピクノゲノール、ルテイン、リコペン、ビタミンＥ、コエンザイムＱなど）、脳血管拡張剤（チアプリド、メキシレテンなど）である。
【０１１７】
抗高脂血症薬は例えばスタチンをベースとする化合物でよい。それはコレステロール合成インヒビタ（プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンなど）、スクアレン・シンターゼ・インヒビタまたはトリグリセリド低下作用を有する線維性化合物（ゲムフィブロジル、ベザフィブレート、クロフィブレート、シンフィブレート、クリノフィブレートなど）である。
【０１１８】
血圧降下薬は例えばアンジオテンシン変換酵素インヒビタ（カプトプリル、エナラプリル、デラプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなど）またはアンジオテンシンＩＩ拮抗物質（ロサルタン、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタンなど）である。
【０１１９】
抗肥満薬は例えば中枢性抗肥満薬（デキシフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサアンフェタミン、マジンドル、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックスなど）、膵リパーゼ・インヒビタ（例えばオルリスタットなど）、β−３アゴニスト（ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５など）、ペプチド−ベース食欲抑制薬（レプチン、ＣＮＴＦなど）、コレシストキニン・アゴニスト（リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９など）などである。
【０１２０】
利尿薬は例えばキサンチン誘導体（テオブロミンナトリウム・サリチレート、テオブロミンカルシウム・サリチレートなど）、チアジド組成物（エチアチド、シクロペンシアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン組成物（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、デカルボキシラーゼ・インヒビタ（アセタゾールアミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド組成物（クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどである。
【０１２１】
化学療法剤は例えばアルキル化剤（シクロホスファミド、イフォスファミドなど）、代謝拮抗剤（メトトレキセート、５−フルオロウラシルなど）、抗癌性抗生物質（マイトマイシン、アドリアマイシン、など）、植物由来抗癌剤（ビンクリスチン、ビンデシン、タキソールなど）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどである。これらの物質中、フルツロン、およびネオフルツロンなどの５−フルオロウラシル誘導体がより好ましい。
【０１２２】
免疫療法剤は例えば微生物または細菌構成成分（例えばムラミル・ジペプチド誘導体、ピシバニルなど）、免疫力強化活性を有する多糖（レンチナン、シゾフィラン、クレスチンなど）、遺伝子工学技術によって得られるサイトカイン（インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）など）、コロニー刺激因子（顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど）などであり、これらの物質のなかでＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【０１２３】
免疫抑制剤は例えばカルシニューリン・インヒビタ／イムノフィリン・モジュレータ、例えばシクロスポリン（サンディミューン、ゲングラフ、ネオラル）、タクロリムス（プログラフ、ＦＫ５０６）、ＡＳＭ９８１、シロリムス（ＲＡＰＡ、ラパマイシン、ラパミューン）、またはその誘導体ＳＤＺ−ＲＡＤ、グルココルチコイド（プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾンなど）、プリン合成インヒビタ（ムコフェノレート・モフェチル、ＭＭＦ、セルセプト（ＣｅｌｌＣｅｐｔ）（Ｒ）、アザチオプリン、シクロフォスファミド）、インターロイキン拮抗物質（バシリキシマブ、ダクリズマブ、デオキシステルグアリン）、アンチチモサイトグロブリンのようなリンパ球欠失剤（チモグロブリン、リンホグロブリン）、抗ＣＤ３抗体（ＯＫＴ３）などである。
【０１２４】
加えて、動物モデルまたは臨床的段階において悪疫質改善効果を確立する作用物質、例えばシクロオキシゲナーゼ・インヒビタ（インドメタシンなど）［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４９，ｐ．５９３５−５９３９，１９８９］、プロゲステロン誘導体（酢酸メゲストロールなど）［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２，ｐ．２１３−２２５，１９９４］、グルコステロイド（デキサメサゾンなど）、メトクロプラミド−ベース作用物質、テトラヒドロカンナビノール−ベース作用物質（同上）、脂質代謝改善剤（エイコサペンタン酸など）［Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．６８，ｐ．３１４−３１８，１９９３］、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、またはＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭ（これらは悪疫質誘導因子類である）に対する抗体も本発明に記載の化合物と同時に使用することができる。
【０１２５】
糖尿病の予防および／または処置のための作用物質の潜在的に好ましい組み合わせは、ＡＲＢ活性を有するＰＰＡＲγ・アクチベータ、および：
１）インスリン組成物およびビグアニド；
２）スルホニル尿素剤およびビグアニド；
３）スルホニル尿素剤およびαグリコシダーゼ・インヒビタ；
４）ビグアニドおよびα−グリコシダーゼ・インヒビタ；
５）血糖低下剤および糖尿病合併症を処置するためのその他の種類の作用物質
６）３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡ（ＨＭＧ  ＣｏＡ）還元酵素インヒビタ；
７）上記の作用物質のその他の任意の２種類
８）アンジオテンシン変換酵素の活性を阻害する作用物質
である。
【０１２６】
本発明の化合物または組成物をその他の作用物質と組み合わせて使用する場合には、各その他の作用物質の量はその副作用を考慮して安全である範囲に減らすことができる。特に、インスリン感受性増加剤、ビグアニドおよびスルホニル尿素剤は常用量より少ない量を使用し、これらの作用物質によって起き得る副作用を安全に回避することができる。その上、糖尿病合併症を処置するための作用物質、抗高脂血剤および血圧降下剤もより少量で使用することができ、それらによって起きる副作用を効率的に避けることができる。
【０１２７】
上記のように、単一ピルまたは錠剤に一緒に処方されたＡＲＢとＰＰＡＲアクチベータの両方を投与することによって、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こすことなく糖不耐性または２型糖尿病およびその他のＰＰＡＲ反応性疾患を処置することもできる。この目的のためには、（ｉ）ヒトの代謝性、炎症性、アトピー性、自己免疫性、増殖性または心臓血管系疾患を予防し、緩徐にし、遅らせまたは処置する十分な治療的有効量のＰＰＡＲアクチベータ；（ｉｉ）液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全を予防、緩徐化、遅延または処置するのに十分な治療的有効量のアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプター拮抗物質；および（ｉｉｉ）薬物学的に容認される担体を含む医薬組成物を調製および使用することができる。この目的のために、上記医薬組成物中のＰＰＡＲアクチベータは、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＫＲＰ２９７、ＭＣＣ−５５５、Ｒ−４８３、ＣＳ−０１１、ＮＣ２１００、ＤＲＦ−２１８９、ＰＡＴ−５Ａ、ＮＩＰ−２２１、ネトグリタゾン、リボグリタゾンおよびバラグリタゾンからなる群から選択されるチアゾリジンジオン、またはそれらの類似体、またはそれらの互変異性体形、またはそれらの薬物学的に容認される塩、またはそれらの薬物学的に容認される溶媒和物である。或いは、上記医薬組成物中のＰＰＡＲアクチベータはテサグリタザル、ファルグリタザル、ラガグリタザル、ＬＹ８１８、Ｔ１３１、ＬＳＮ８６２、ＤＲＦ４８３２、ＬＭ４１５６、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１９８１８、ＴＹ５１５０１、Ｘ３３４からなる群から選択される非チアゾリジンジオン、またはそれらの類似体、またはそれらの互変異性体形、またはそれらの薬物学的に容認される塩、またはそれらの薬物学的に容認される溶媒和物である。当業者に公知のＰＰＡＲのその他のチアゾリジンジオン−または非チアゾリジンジオン−アクチベータも使用できる。上記医薬組成物を製造する目的で、アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプター拮抗物質はテルミサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン・シレキサチル、オルメサルタン、オルメサルタン・メドキシミル、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、ポミサルタン、リピサルタン、およびフォラサルタンからなる群から選択される化合物、またはそれらの類似体、またはそれらの互変異性体形、またはそれらの薬物学的に容認される塩、またはそれらの薬物学的に容認される溶媒和物でよい。
【０１２８】
本発明の化合物は、ビタミンＤレセプターまたはその他の核ホルモンレセプターに結合し、またはそれらの活性を変化させる天然または合成化合物と組み合わせて、またはレチノイドＸレセプターに結合し、またはその活性を変化させる化合物類と組み合わせて経口投与し、表Ｉから表Ｘまでに列挙した諸疾患の処置または予防に共力効果をもたらすことができる。本発明によって包含される薬剤と組合わせて投与した場合共力効果をもたらすこの種の化合物の例は、ビタミンＤ類似体、種々のレチノイン酸誘導体、およびレチノイドＸレセプターまたはレチノイン酸レセプターのためのその他のリガンド類、例えば非制限的にＬＧ１００２６８、タザロテン、ＴＴＮＰＢ、ＡＧＮ１９０１２１、アダパレンまたはＬＧＤ１０６９（タルグレチン）などの化合物類、を含む。
【０１２９】
共力的治療効果は本発明に含まれる薬剤の経口または局所投与と、ビタミンＤレセプター、グルココルチコイドレセプター、細胞内酵素カルシニューリン、レチノイドＸレセプター、レチノイン酸レセプターまたはその他のＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδなどのＰＰＡＲいずれかと結合し、その活性を変化させる薬剤の経口、局所または静脈内投与と組合わせることによって実現できる。レチノイン酸誘導体またはレチノイドを投与するための好ましい用量範囲は、その薬剤の同起源の核レセプターに結合し、その活性を変化させる能力によって、典型的には０．１ないし１００ｍｇ／平方メートル体表面積であり、これを単回用量または分割用量として、経口的にまたは連続注入によって、１日２または３回投与する。ビタミンＤ類似体またはレチノイド化合物投与の、共力的治療の際の好ましい用量および経路および頻度はＰＰＡＲアクチベータを与えずに投与する際のこれら薬剤に通常推薦される投与用量、経路および頻度と同様でよい。有効なレチノイドの例は９−シス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ａｔ−ＲＡ）である。この目的のために好ましいレチノイドは１３−シス−レチノイン酸、タザロテンまたはタルグレチンなどである。ビタミンＤ類似体の全身投与のための好ましい用量範囲はその薬剤の同起源ビタミンＤレセプターに結合しまたはそれを活性化する能力によって、一般的には０．１ないし１００ｍｇ／平方メートル体表面積であり、それを単回量または分割用量で経口または連続注入によって、１日２または３回投与する。有効ビタミンＤ類似体の例は１．２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ、カルシポトリエンおよびカルシポトリオールである。ビタミンＤまたはレチノイド誘導体と共に与える際に共力効果を得るために必要なＰＰＡＲアクチベータの用量範囲および経路および頻度は本開示の別の場所に記載されるものと同じである。共力的治療目的のためのこれら薬剤の好ましい投与法は経口投与である。但しこれに代わって局所的または非経口投与経路も使用することができる。共力的局所療法のためのビタミンＤまたはレチノイド関連化合物はＰＰＡＲアクチベータなしで投与される際のこれら薬剤に通常推薦されるものと同様である。ビタミンＤおよびレチノイド関連化合物と組合わせて与えられるフラボノイド・チアゾリジン誘導体の局所的適用のために必要な用量範囲および方法および頻度は本開示の別の場所に記載されるものと同様である。
【０１３０】
共力的治療効果は本発明に含まれる薬剤の経口的または局所的投与と天然または合成抗酸化剤の経口、局所的または静脈内投与と組合わせることによって実現できる。これらにはアスコルビン酸およびその誘導体類（例えばビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ、ビタミンＥスクシネート）、カロテン類およびカロテノイド類（β−カロテンなど）、α−リポ酸、プロブコル、フラボン、イソフラボンおよびフラボノール（ケルセチン、ゲニステイン、カテキン、アピゲニン、ルテイン、ルテオリンなど）、リコペン、ピクノゲノール、グルタチオン、およびその誘導体（Ｎ−アセチルシステインおよびジチオスレイトール）、およびフィトエストロゲン類およびフェノール性アントシアニジンおよびプロシアニジン誘導体（レスベラトロール、シアニジン、桂皮酸）が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物類は神経原性炎症のメディエータ（例えばサブスタンスＰまたはタキキニン類）を有効に抑制し、リウマチ性関節炎；乾癬；日焼け、湿疹またはその他の痒みのもとと関連するような局所的炎症、および喘息を含むアレルギーの処置に使用できる。上記化合物類は中枢神経系の神経調節剤としても機能し、アルツハイマー病およびその他のタイプの痴呆、痛み（脊椎痛など）、および頭痛の処置に有効に使用できる。さらに、心筋線維症、心筋虚血、同種移植に対する自己免疫反応に二次的に起こる病的状態、肝線維症、肝硬変および食道静脈瘤などの内臓血流に関係する諸疾患において本発明の化合物は細胞を保護することができる。
【０１３２】
本発明は、下記の実施例および方法にさらに詳細に記載されるが、これらは本発明を制限するものではない。
【０１３３】
（ＡＲＢをＰＰＡＲリガンドとして設計および同定するための方法）
ＡＲＢまたはそれらの誘導体の種々のＰＰＡＲイソフォームを活性化する能力を、種々のＰＰＡＲ異性体を活性化するそれらの能力を、例えば非制限的に細胞基礎トランスアクチベーションアッセイ、またはＰＰＡＲ活性化程度を反映するレポーターシグナルのアウトプットを測定することによって化合物のＰＰＡＲ構成物活性化能力を試験する無細胞アッセイなどの当業者に公知の標準スクリーニング法を使用して試験することができる。例えば、アンジオテンシンレセプターブロッカー、テルミサルタンをＣＶ１細胞または全長または部分ＰＰＡＲｃＤＮＡ配列をトランスフェクトできるその他の細胞の培養培地に、ＰＰＡＲ反応因子またはルシフェラーゼのようなレポーター遺伝子に融合したその他の適切な反応因子と共に加える。テルミサルタンがＰＰＡＲγを活性化する能力を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を測定することによって試験し、テルミサルタンがレポーター遺伝子活性を、テルミサルタン処理を受けなかった細胞に存在するバックグラウンドレベルより十分高く顕著に増加することが判明する。やはりＰＰＡＲγを活性化することが知られているイルベサルタンでも同様な実験が行われる。これらのまたはその他の方法によってＰＰＡＲγを活性化することが判明した任意のＡＲＢを使用してＰＰＡＲアクチベータに反応することが知られている疾患を処置することができる。
【０１３４】
既存のＡＲＢに、ＰＰＡＲγを活性化するそれらの能力を高めると推測できる化学的変更を加えることもできる。したがって、ＰＰＡＲアクチベータに反応することが知られる諸疾患を、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全をおこすことなく特に効果的に処置できるＡＲＢを設計できる。ＰＰＡＲアクチベータの化学構造を変化させて、ＡＣＥ活性を阻害しまたはアンジオテンシンレセプターをブロックするそれらの能力を高めることもできる。これを実現するには、ＰＰＡＲの結晶構造に関する公表された情報およびレセプター活性化に重要なＰＰＡＲのアミノ酸残基および領域に関する公表された情報を、化合物類の、ＡＣＥ活性化の阻害またはアンジオテンシンレセプターをブロックする能力を試験する公知の方法と共に利用する。当業者に公知の方法を用いて、既存のＡＲＢまたはＡＣＥインヒビタに化学的変更を加え、または既存のＡＲＢまたはＡＣＥインヒビタより改善されたＰＰＡＲ活性化能力を有すると推定されるそれらの誘導体を設計することができる。
【０１３５】
（液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全の誘発リスクの低いＰＰＡＲリガンドを同定する方法）
ＰＰＡＲγアクチベータのアンジオテンシン変換酵素活性阻害能力またはそれらのアンジオテンシンレセプターブロック能力を試験することによって、改善された安全性プロフィールおよび低い液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全リスクを有するＰＰＡＲγアクチベータを同定することができる。ＡＣＥ活性を阻害しまたはアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターもブロックするＰＰＡＲγリガンドまたはＰＰＡＲγアクチベータはＰＰＡＲ反応性疾患を処置するための既存のＰＰＡＲリガンドにまさる長所を示す。なぜならばそれらは液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こす可能性が低いからである。種々のアッセイが使用できる。ＰＰＡＲγアクチベータがアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックしまたはアンジオテンシン変換酵素の活性を阻害もできるかどうかを調べるために当業者が使用できる種々のアッセイがある。グロフ（Ｇｒｏｆｆ  ＪＬ）らの方法（Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ．１９９３；３９：４００−４）または化合物のアンジオテンシン変換酵素活性阻害能力を試験するための当業者に公知のその他のアッセイが使用される。
【０１３６】
アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）とアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターとの相互作用を選択的にブロックするＰＰＡＲリガンドの能力は、ＡＩＩタイプ１レセプター対ＡＩＩ２型レセプターに富む試料に対して放射性標識アンジオテンシンＩＩが競合的に結合する方法によって確認できる。アンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックする化合物を同定する当業者に公知のその他の方法を使用し、液体貯留、浮腫またはうっ血性心不全を起こしそうもないＰＰＡＲアクチベータを有効に同定できる程度に、上記ＰＰＡＲアクチベータがアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターをブロックできるかどうかを確認することもできる。
【実施例】
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の作製および使用方法を当業者に完全に開示し説明するためのものであり、発明者らが発明と考える範囲を制限するものでもなく、以下に示す実験が、実施された全てのそして唯一の実験であることを示すものでもない。使用した数値（例えば量、温度など）に関しては確実に正確であるように努力したが、若干の実験誤差および偏差が計上されるはずである。別途記載がない限り、部分は重量部分、分子量は重量平均分子量、温度は℃、圧力は大気圧またはその付近である。
【０１３８】
（実施例１：ＰＰＡＲγを活性化するアンジオテンシンＩＩタイプ１レセプターブロッカーの同定）
ＧｅｎｅＰｏｒｔｅｒ  トランスフェクション試薬（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して、２００ｎｇのＰＰＡＲγ発現プラスミドおよび１μｇのルシフェラーゼ・レポータープラスミドおよび内部対照として４００ｎｇのｐＣＭＶＳｐｏｒｔβ−ｇａｌ（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を取り込ませ、これによってトラスフェクトしたＣＶ−１細胞（ＣＣＬ７０）においてトランスアクチベーションアッセイを行い、ＰＰＡＲγ活性を測定した。トランスフェクション２４時間後に細胞を種々濃度の試験化合物（テルミサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、ロサルタン、ロサルタンの活性代謝産物、カンデサルタンの活性形およびオルメサルタン、ロシグリタゾン、またはピオグリタゾン）で処理し、さらに２４時間インキュベートした。プロメガ社（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）のアッセイ系を使用して細胞抽出物のルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性を分析試験した。全処理は三回づつ行われ、β−ガラクトシダーゼ活性に対して標準化された。最大活性化の半分（ＥＣ５０値）を与えるアゴニスト濃度をグラフパッド・プリズム・バージョン（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ）３．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ．，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて計算した。
【０１３９】
テルミサルタンは通常の経口投与で血漿中に到達し得る濃度（１−５μＭ）で試験した際、ＰＰＡＲγを顕著に活性化した（５−８倍）［Ｓｔａｎｇｉｅｒ，２０００＃１４４２４］。テルミサルタンは中程度に強力な（ＥＣ５０＝５．６μＭ）ＰＰＡＲγアゴニストとして機能し、レセプターを、完全アゴニストであるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンが達成する最大活性レベルの２５％〜３０％にまで活性化する。イルベサルタンは１０μＭ濃度で試験した際、ＰＰＡＲγを活性化した（２〜３倍の活性化）。その他の被験ＡＲＢはいずれも、高濃度（１０μＭより高い濃度）で試験した際にもＰＰＡＲの顕著な活性化を起こさなかった。これらの実験は、２種類の公知のアンジオテンシンレセプターブロッカー、テルミサルタンおよびイルベサルタンもＰＰＡＲγのアクチベータであることを証明するものである。ＰＰＡＲγアクチベータを使用すれば２型糖尿病、代謝性症候群、およびＰＰＡＲアクチベータによる処置に反応するその他の臨床的疾患を処置および予防することができるので、これらの実験はテルミサルタンおよびイルベサルタンが２型糖尿病、代謝性症候群、およびＰＰＡＲアクチベータによる処置に反応することが知られているその他の疾患の予防および処置に有用であることを証明するものである。
【０１４０】
（実施例２：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ脂肪細胞分化活性の測定）
下記の実施例２および３は、インスリン感受性作用物質であるかどうかを決定するために脂肪細胞の分化を測定する一般的手段を提供する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎからマウス前脂肪細胞系（３Ｔ３−Ｌ１）を入手し、それら細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０ｍｇ／Ｌ硫酸ストレプトマイシン、１００，０００単位／Ｌペニシリン−Ｇ、０．５８４ｇ／Ｌ  Ｌ−グルタミン、４ｍｇ／Ｌパントテネート、８ｍｇ／Ｌ  Ｄ−ビオチン、および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充した１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を含むダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）に増殖させた。細胞をその後１型コラーゲンを塗布した９６−ウェル組織培養プレート（ビュープレート、９６白色、パッカード）に１．５×１０４／ｃｍ２で培養する。細胞が融合に達した後、細胞を、５％ＦＢＳ、１００ｎｇ／ｍＬインスリン、０．１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および１ｍＭデキサメサゾンを補充し、種々濃度の化合物類を含む分化培地ＤＭＥＭでさらに４日間培養した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のストック溶液から化合物を加えた。分化培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。ＤＭＳＯ（０．１％）を対照培養物に加えた。培地を維持溶媒（５％ＦＢＳおよび１００ｎｇ／ｍＬインスリンを補充したＤＭＥＭ）に代え、細胞をさらに２日間培養した。脂質生成刺激活性を、細胞を［１４−Ｃ］−酢酸（７．４ｋＢｑ／ｍＬ）への曝露およびインキュベーション１時間後にモニターした［１４−Ｃ］−酢酸の取り込みによって測定した。培地を棄て、細胞を燐酸緩衝食塩液で２回洗った。細胞を空気乾燥し、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０，Ｐａｃｋａｒｄ）２０ｍＬをウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  マイクロプレート・シンチレーション・カウンタで計数した。脂肪生成の刺激は、１０μＭテルミサルタンで処置した際の［１４−Ｃ］標識の取り込みカウント数に匹敵する濃度としてあらわされる。
【０１４１】
（実施例３：ｉｎ  ｖｉｖｏインスリン感受性活性の測定）
インスリン抵抗性肥満脂肪（ｆａ／ｆａ）糖ラット（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）における試験化合物の血糖低下活性。これらのラットは極めて高い血中インスリン濃度を有し、非常にインスリン抵抗性である。脂肪のない同腹子（−／−）を対照として用いた。各試験化合物を３匹の糖ラットに毎日１０ｍｇ／ｋｇ、５日間与え、その後血液サンプルを非空腹時状態で採取した。血液サンプルを集め、ヘマトクリット遠心管に入れ、遠心分離して血漿を得る。集めた血漿中のインスリンをラジオイムノアッセイキット（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ，Ｓｔ  Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）によって測定した。試験化合物のインスリン感受性活性は次のように計算される：
インスリン感受性活性（％）＝［（ＰＩ  ｉｎ  Ｃ  −  ＰＩ  ｉｎ  Ｔ）／ＰＩ  ｉｎ  Ｃ］×１００
上記式中、“ＰＩ  ｉｎ  Ｃ”は対照ラットの血漿インスリン、“ＰＩ  ｉｎ  Ｔ”は試験化合物で処置したラットの血漿インスリンである。
【０１４２】
（実施例４：液体貯留、浮腫、または心不全を誘発することなく２型糖尿病を処置するためにＰＰＡＲγアクチベータを使用した臨床試験）
高血圧、高脂血症および２型糖尿病をもつ４９歳の女性が治療の対象に選ばれた。テルミサルタン投与前に、患者は血圧１６０／９０ｍｍＨｇ、空腹時血清中糖値１８３ｍｇ／ｄｌ、空腹時血清中トリグリセリド濃度２６４ｍｇ／ｄｌ、ＨＤＬコレステロール値４８ｍｇ／ｄｌであった。患者は２型糖尿病のために別の薬剤を服用しているが、この投薬の用量は試験中一定に保持された。患者にテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））８０ｍｇ／日を経口投与する。テルミサルタン治療３週間後、血圧は１４３／９１ｍｍＨｇに減少したが、空腹時糖値（１８８ｍｇ／ｄｌ）、トリグリセリド（２８１ｍｇ／ｄｌ）、またはＨＤＬコレステロール値（５０ｍｇ／ｄｌ）にはほとんどまたは全く改善は認められなかった。テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））１６０ｍｇ／日の治療７週間後、患者の血圧は１３１／８１ｍｍＨｇに低下し、糖尿病は顕著に改善し、糖濃度は１４５ｍｇ／ｄｌに減少し、トリグリセリド濃度は１７８ｍｇ／ｄｌに減少し、ＨＤＬコレステロールは６０ｍｇ／ｄｌに上昇した。臨床試験は、液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全の悪化の兆候を示さなかった。テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））治療は臨床医の判断によって続けられ、患者の血圧および２型糖尿病のコントロールは良好に維持されている。
【０１４３】
（実施例５：液体貯留、浮腫または心不全を誘発することなく代謝性症候群を処置するためにＰＰＡＲγアクチベータを使用する臨床試験）
代謝性症候群を有する５９歳の女性が治療のために選ばれた。テルミサルタンを投与する前、患者の血圧は１６０／７９ｍｍＨｇ、空腹時血清中糖値１１８ｍｇ／ｄｌ、空腹時インスリン濃度１５マイクロ単位／ｍｌ、空腹時トリグリセリド１２９ｍｇ／ｄｌ、およびウエスト回り１２０ｃｍであった。患者はナショナル・コレステロール・エドュケーション・プログラムによって定義された代謝性症候群に指定される。代謝性症候群は２型糖尿病の発生リスクの５〜９倍の増加、心臓血管性死亡リスクの２〜３倍の増加と関連する。代謝性症候群の処置のためにその患者にテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））８０ｍｇ／日を経口投与した。テルミサルタン治療２週間後、患者はもはや代謝性症候群の診断クリテリアには該当せず、彼女の血圧は１３０／６９ｍｍＨｇに下がり、空腹時血糖は１０５ｍｇ／ｄｌに正常化し、空腹時トリグリセリド濃度は１１５ｍｇ／ｄｌに減少する。臨床試験は液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫、またはうっ血性心不全の悪化の兆候を全く示さない。テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））治療は臨床的判断によって続けられ、代謝性症候群の再発および２型糖尿病の発生は防止されている。
【０１４４】
（実施例６：液体貯留、浮腫または心不全を誘発することなく炎症を処置するためにＰＰＡＲγアクチベータを使用する臨床試験）
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルの上昇によって判断される骨関節炎および炎症を有する５７歳女性が治療のために選ばれた。テルミサルタンの投与前に、患者の血清ＣＲＰレベルは７．９ｍｇ／Ｌと著しく高く、活性炎症を示唆した。患者にテルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））８０ｍｇ／日を経口投与した。テルミサルタン治療６週間後、ＣＲＰレベルは４．１ｍｇ／Ｌに減少する。治療９週間後、ＣＲＰレベルは３．９ｍｇ／Ｌに減少したままであり、炎症および骨関節炎の症状は安定している。臨床試験は液体貯留、末梢性浮腫、肺浮腫またはうっ血性心不全の悪化の兆候を全く示さない。テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））治療は臨床医の判断によって続けられ、炎症のコントロールは良好に維持されている。
【０１４５】
（参考文献）
【０１４６】
【数１】
0004669285.tif 000019
【０１４７】
【数２】
0004669285.tif 000020
【０１４８】
【数３】
0004669285.tif 000021
【０１４９】
【数４−１】
0004669285.tif 000022
本発明において請求される方法は、次に示す提出、認可された、またはペンデングまたは暫定特許出願に詳細に記載される天然または合成ＰＰＡＲリガンドまたはアクチベータに一部適用される：
【０１５０】
【数４−２】
0004669285.tif 000023
【０１５１】
【数５】
0004669285.tif 000024
【０１５２】
【数６】
0004669285.tif 000025
【０１５３】
【数７】
0004669285.tif 000026
【０１５４】
【数８】
0004669285.tif 000027
【０１５５】
【数９】
0004669285.tif 000028
【０１５６】
【数１０】
0004669285.tif 000029
【０１５７】
【数１１】
0004669285.tif 000030
【０１５８】
【数１２】
0004669285.tif 000031
上記の特許は本発明の実施において使用できる化合物の記載を含む。したがって前記化合物は本発明の請求項に包含される。
【０１５９】
本明細書に記述された全ての参考文献、特許および特許公報は参考としてそのまま本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
本発明は好ましいその実施形態および実施例を参照して記載されたとはいえ、本発明の範囲はこれら記載された実施形態によって制限されるものではない。当業者には明らかなように、発明の精神および範囲から逸脱することなく上記発明には添付の請求項によって決定、制限される変更および調整が加えられ得る。
【０１６１】
上記は主として説明の目的のために提供される。操作条件、材料、操作工程および本明細書に記載される本発明のその他のパラメーターを本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の方法によってさらに変更または置換することができる。例えば本発明はヒト患者を通常のレシピエントとして記載しているが、獣医学への利用も考慮される。したがって本発明のこれまでの記述は制限するものではなく、単に例とみなすべきである。