(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）によって表され、
【化１】
0004722487.tif 000053
Ｒ3はＣＯＮＨＲ9であり、Ｒ9は未置換かまたは一置換または多置換のフェニルからなる群より選ばれ、その置換基がヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシル、ＣＦ3、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＯ2、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、及びＳＯ2ＮＨＲ１１からなる群より選ばれ、Ｒ11は水素、アミジノ、２″−チアゾリル、３″−（５″−メチルイソオキサゾリル）、２″−ピリミジニル、２″−（４″，６″−ジメチルピリミジニル）、及び４″−（５″，６″−ジメトキシピリミジニル）からなる群より選ばれ；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5はＨ、及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、及びＣＯＮＨＲ13からなる群より選ばれ、Ｒ13は置換フェニルであり；
Ｒ7はヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びアルコキシルからなる群より選ばれ、：
Ｒ8はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアルコキシル、及びＮＯ2からなる群より選ばれることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ3がＣＯＮＨＲ9であり、Ｒ9は、ｏ−、ｍ−、ｐ−フェノール、ｏ−、ｍ−、ｐ−カルボキシル−フェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−アルキルオキシカルボフェニル、メトキシルフェニル、３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシフェニル、３′−サリチルイル、４′−サリチルイル、ｍ−ＣＦ3−フェニル、３′−ＣＦ3−４′−ＮＯ2−フェニル、２′−ＣＯ2Ｈ−４′−Ｉ−フェニル、３′−カルボキシ−メチレンオキシフェニル、４′−アミドスルホニルフェニル、４′−グアニジノスルホニルフェニル、４′−（２″−チアゾールアミドスルホニル）フェニル、４′−（５″−メチルイソオキサゾリル−３″−アミドスルホニル）フェニル、４′−（ピリミジニル−２″−アミドスルホニル）フェニル、４′−（４″，６″−ジメチルピリミジニル−２″−アミドスルホニル）フェニル、及び４′−（５″，６″−ジメトキシピリミジニル−４″−アミドスルホニル）フェニルであり；
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5はＨ、及びＣＨ3からなる群より選ばれ；
Ｒ6はＨ、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ6Ｈ13、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＯＮＨＲ13からなる群より選ばれ、Ｒ13は４−安息香酸基およびエチル４−ベンゾエート基からなる群より選ばれ；
Ｒ7はＯＨ、ＣＨ3、及びＯＣＨ3からなる群より選ばれ、；
Ｒ8はＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、及びＮＯ2からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）の化合物が下記一般式（Ｉｂ）によって表されることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【化６】
0004722487.tif 000054
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は請求項１において定義された通りであり、
Ｒ′2はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈからなる群より選ばれ、
Ｒ′3はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈからなる群より選ばれ、
Ｒ′4はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｅｔ、ヨード、ＮＯ2、ＯＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、
【化７】
0004722487.tif 000055
、からなる群より選ばれ、及び
Ｒ′5およびＲ′6は各々Ｈである。
【請求項４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、下記からなる群における組合せの一つから、各々選ばれることを特徴とする、請求項２の化合物。
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=m-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=o-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=m-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-p-I-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-エトキシカルボニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=m-CF3-p-NO2-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-[2"-(4", 6"-ジメチルピリミジニルアミドスルホニル)]フェニルアミドカルボニル,R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-(5",6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=4'-(5"-メチル-イソオキサゾール-3"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=p-SO3H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=R8=H, R7=OCH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=m-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-エトキシカルボニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=m-CF3-4-NO2-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-(4", 6"-ジメチルピリミジニル-2'-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-(5", 6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=4'-(5"-CH3-イソオキサゾール-3"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=p-SO3H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=C2H5, R7=OCH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=o-CO2H-p-I-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3 , R8=CH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-CF3-4-NO2-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(4", 6"-ジメチルピリミジニル-2"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(5", 6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(5"-CH3-イソオキサゾール-3"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=p-SO3H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=m- CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=m-CF3-p-NO2-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=m-HO2CCH2O-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R6=H, R7=R8=OCH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=m-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=o-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=m-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3 R7=OCH3;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7 =OCH3;
R3=m-CF3-p-NO2-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4'-(4", 6"-ジメチルピリミジニル-2"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4'-(5", 6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=4'-(5"-CH3-イソオキサゾール-3"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R6=R8=H, R5=CH3, R7=OCH3,;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7 =OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=4'-(5",6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Cl, R7=OCH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-p-I-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7 =OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Br, R7=OCH3,;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=n-Hexyl, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=n-Hexyl, R7=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Hexyl, R7=OCH3;
R3=o-CO2H-p-I-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=n-Hexyl, R7=OCH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Hexyl, R7=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Hexyl, R7 =OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Hexyl, R7=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=R8=H, R6=Hexyl, R7 =OCH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=m-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8 =OCH3;
R3=m-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=o-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=m-CF3-p-NO2-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4'-(5", 6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=R8=OCH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=m-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=o-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OH, R8=NO2;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=C2H5, R7=OCH3, R8=NO2;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=m-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=o-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=m-CO2H-p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3
R3=m-CF3-p-NO2-フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4'-(5", 6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=o-CO2H-p-I-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OH, R8=CH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=o-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-OH-p-CO2H-フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=m-CF3-p-NO2-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(5", 6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル）フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=NO2, R7=OCH3, R8=CH3;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH；
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=m-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=o-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=CF3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4'-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4'-(2"-ピリミジニルアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4'-(5", 6"-ジメトキシピリミジニル-4"-アミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=4'-(2"-チアゾールアミドスルホニル)フェニルアミドカルボニル,R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OH;
R3=p-OH-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=R8=NO2, R7=OCH3;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
R3=4'-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=R5=H, R6=Cl, R7=OH, R8=NO2;
R3=m-OH-pCO2H-フェニルアミドカルボニル,R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=Cl, R8=NO2;
R3=p-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=m-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=o-CO2H-フェニルアミドカルボニル, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=p-OCH3-フェニルアミドカルボニル, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=p-エトキシカルボフェニルアミドカルボニル, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=p-アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル,
R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2;
R3=p-グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル, R4=H, R5=CH3, R7=OH, R6=R8=NO2。
【請求項５】
前記化合物が、製薬上許容される塩およびそれらの水和物であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
置換された３−カルボキシ−、４−カルボキシ−、６−カルボキシ−クマリン、または７−カルボキシ−メチレンオキシ−クマリン誘導体を、対応する置換アミンまたはヒドラジンと縮合する工程を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の調製法。
【請求項７】
アミド化反応のための反応物が、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジピリジルカルボネート（２−ＤＰＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）からなる群より選ばれ、；使用される触媒剤が、三級アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびピロールアルキルピリジンから選ばれ；使用される有機溶媒が、ジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むことを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
製薬上有効な量の請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容される担体とを含む、腎障害、心臓・脳血管疾患、非インスリン依存性糖尿病、腫瘍および前癌性病変からなる群より選ばれる疾患の治療または予防のための薬物組成物。
【請求項９】
前記薬物組成物が、錠剤、カプセル、丸薬、注射剤、持効性、制御放出または標的化製剤、および種々の微粒子送達系であることを特徴とする、請求項８記載の薬物組成物。
【請求項１０】
トランスフォーミング増殖因子β１（ＴＧＦ−β１）阻害剤の調製のための、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）受容体転換酵素の拮抗薬の調製のための、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
慢性腎障害の治療薬の調製のための、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
心臓・脳血管疾患の治療薬の調製のための、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
非インスリン依存性糖尿病の治療薬の調製のための、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記心臓・脳血管疾患が、高血圧、脳および冠動脈塞栓、心筋梗塞、脳血管性偶発症状、卒中、およびそれらの後遺症であることを特徴とする、請求項１３の該使用。
【請求項１６】
腫瘍および前癌性病変の治療または予防のための薬物調製のための、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクマリン、それらのカルボキサミド誘導体、それらの調製法、およびそれらを含有する薬物組成物、および、腎臓保護用の、ならびに高血圧、心臓・脳血管疾患、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、腫瘍、前腫瘍性病変、および浮腫の治療用の薬物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９０年、ドイツ医薬品研究所（German Federal Institute of Drugs and Medicinnal Products）（ＢｆＡｒＭ）は、メリロッティ・ハーバ（Meliloti Herba）についてのモノグラフを発表したが、その中でメリロート（melilot）の用途は、疼痛のような慢性静脈不全の症状および徴候；血栓性静脈炎およびリンパうっ滞のためのアジュバント療法用として示されている。スキール（Scheel）ら（非特許文献１）は、クマリンが抗細菌、抗ウイルス、および抗腫瘍作用を有することを報告した。コヴァック（Kovach）ら（非特許文献２）は、クマリンが血流量を増加させ、心筋虚血を改善することを証明した。ケイスリー−スミス（Casely-Smith）（非特許文献３）、ガフネイ（Gaffney）（非特許文献４）、ピラー（Piller）（非特許文献５）、およびナイト（Knight）（非特許文献６）は、クマリンが内皮系保護およびリンパ循環促進などの作用を有することを示した。ネア（Nair）ら（非特許文献７）は、クマリン化合物の抗癌作用を報告した。イシヅカ（Ishizuka）ら（特許文献１）は、置換クマリンが抗癌作用を有することを証明した。マーシャル（Marshall）ら（非特許文献８）は、クマリンが、癌を患っている患者の単球を著しく増加させることにより抗腫瘍活性を改善するといった、免疫増強作用を有することを報告した。プレウス−ユーバーシャー（Preuss-Ueberschar）ら（非特許文献９）は、クマリンが非奇形発生性であることを示した。タカガキ・ヒデツグ（Takagaki, Hidetsugu）ら（特許文献２）は、心疾患の治療における３−、４−、または７−ヒドロキシまたはアルコキシ置換クマリンの効果を開示した。マーカル（Markal）ら（特許文献３）は、置換４−アリールクマリンが、帯状疱疹または単純疱疹といった、ウイルス感染症の治療に使用されることが可能であることを開示した。ツルコヴニク（Trkovnik）ら（特許文献４）は、４−メチル−７−ヒドロキシクマリンが、腎硬変、膵炎、および膀胱または消化管の疾患を治療または予防するべく使用されることが可能であると報告した。タカガキ（Takagaki）ら（特許文献５）は、クマリン誘導体が、ストレプトゾシン（streptozotocin）により誘導されるラット糖尿病を阻害することが可能であると報告した。スコット（Scott）ら（特許文献６）は、３−カルボキサミド−４−ヒドロキシクマリン化合物が、非インスリン依存性糖尿病モデルに有効であることを開示した。ハン・シンメイ（Han Xingmei）ら（非特許文献１０）は、６，７−ジメトキシクマリンが、エンドトキシンに誘導される急性腎不全に有効であると報告した。アレン（Allen）ら（特許文献７）は、ＴＧＦ−β１拮抗薬が、慢性腎炎の治療または予防に使用されうることを報告した。
【０００３】
本発明者らの研究では、一連のクマリン誘導体が合成され、それらの生物活性が評価された。たとえば、シャオロン・フワング（Xiao-long Huang）らは、置換３−アセチル−および３−グリオキサール−クマリン誘導体が、良好な抗変異原性の作用を有すると報告した（非特許文献１１）。シピン・シュ（Shi-ping Xu）らは、クマリンレチノイドが強力な分化誘導性、抗変異原性、および抗発癌性の作用を示すことを発見した（特許文献８）。ソン・シュ（Song Xu）らの、６−または７−置換スチリルクマリン、４−スチリル−クマリン、および、４−、６−または７−置換フェニルイミノメチレン−クマリンについての研究は、抗癌作用を示している（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
【特許文献１】米国特許第５，０９６．９２４号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０，７９６，８５４号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／２５，６０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／２１５５０号パンフレット
【特許文献５】特開平０７−２７７９７２号公報
【特許文献６】米国特許第５，７２３，４７６号明細書
【特許文献７】国際出願公開第２００１０１９３９６号パンフレット
【特許文献８】中国特許出願第９７１１６６０２．１号、出願公開第１２０７３９２号
【非特許文献１】スキール（Scheel）ら（マイクロバイオル・トキシンズ（Microbiol. toxins）、１９７２年、第８巻、ｐ．４７−６６）
【非特許文献２】コヴァック（Kovach）ら（アルツェイム・フォルシュ／ドラッグ・リサーチ（Arzeim-Forsch / Drug Res）１９７０年、第２０巻、ｐ．１６３０−３３）
【非特許文献３】ケイスリー−スミス（Casely-Smith）（ファゾメド（Vasomed）１９９４年、第６巻、ｐ．２３２−４）
【非特許文献４】ガフネイ（Gaffney）（ジャーナル・オブ・パソロジー（J Pathol）１９８１年、第１３３巻、ｐ．２２９−４２）
【非特許文献５】ピラー（Piller）(ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・パソロジー（Br J Exp Pahol）１９７８年、第５９巻、ｐ．３１９−２６)
【非特許文献６】ナイト（Knight）（クリニカル・サイエンス（Clin Sci）１９８９年、第７７巻、ｐ．６９−７６）
【非特許文献７】ネア（Nair）ら（カルシノジェネシス（Carcinogenesis）１９９１年、第１２巻、第１号、ｐ．６５−６９）
【非特許文献８】マーシャル（Marshall）ら（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（J. Biol. Resp. Mod.）１９８９年、第８巻、ｐ．６２）
【非特許文献９】プレウス−ユーバーシャー（Preuss-Ueberschar）ら（ドラッグ・リサーチ（Drug Res.）１９８４年、第３４巻、ｐ．１３０５−１３１３）
【非特許文献１０】ハン・シンメイ（Han Xingmei）ら（中国薬理学通報、１９９９年、第１５巻、第４号、ｐ．３３２−５）
【非特許文献１１】シャオロン・フワング（Xiao-long Huang）ら（薬学学報、１９９６年、第３１巻、第６号、ｐ．４３１−４３６；同書、１９９６年、第３１巻、第７号、ｐ５０９−５１６）
【非特許文献１２】ソン・シュ（Song Xu）ら、薬学学報、２０００年、第３５巻、第２号、ｐ．１０３−１０７
【非特許文献１３】ソン・シュ（Song Xu）ら、薬学学報、２００１年、第３６巻、第４号、ｐ．２６９−２７３
【非特許文献１４】ソン・シュ（Song Xu）ら、薬学学報、２００２年、第３７巻、第２号、ｐ．１１３−１１６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それに続き、クマリン化合物についての発明者らの継続した研究に対し、新規な一連のクマリンおよびクマリンカルボキサミドが合成された。さらに本発明者らは、これらのクマリンカルボキサミド化合物が、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β１）に対する強力な阻害作用を有することを見出したが、そのことは以前には報告されていない。ＴＧＦ−β１阻害剤は、慢性腎機能障害および糖尿病性腎機能障害の治療に使用されうる。その間に、それはアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）を有意に減少させることも可能である。それゆえ、本発明の化合物は、慢性腎不全、腎炎、高血圧、さらに肝硬変、および肺線維症の治療のための薬物中に使用されうる。たとえば、アレン（Allen）ら（国際出願公開第２００１０１９３９６号パンフレット）は、ＴＧＦ−β拮抗薬が慢性腎炎の治療および予防に使用され得ることを報告した。
【０００５】
腎不全、特に慢性腎不全は、種々の病原および進行性破壊による腎損傷の結果である。原発性腎症の中で、最も一般的であるのは慢性糸球体腎炎であり、細尿管間質性腎炎が二番目になる。二次性腎症の中では、糖尿病性腎症が第一位を占めている。現在、糖尿病性腎症は、慢性腎不全の原因の約２７％を占めており、なお増加中である；高血圧性腎症は第二位、約２２．７％であり、糸球体腎炎がその次、約２１．２％であり、他のすべての病因が慢性腎不全の原因の２６．６％を占める。本来一般的な疾病であることから、腎症は、病因を問わず、あるいは免疫性または非免疫性の機構であれ、迅速に治療されない限り、結果として慢性腎不全および回復不能の慢性腎損傷を生じることがある。
【０００６】
この分野の研究によれば、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β１）は、種々の病因によって引き起こされる慢性腎不全と密接な関係があることは明らかである。腎摘出の４時間後、ＴＧＦ−β１は増加し始め、その結果としてレニン・アンジオテンシン系が影響を受けた。ＴＧＦ−β１の連続的な上昇および過剰発現は、細胞外マトリックスの分解を阻害し、マトリックスの整合を促進する結果となり、また腎不全からの蛋白尿ならびにマトリックス線維症にも関係するであろう。それゆえ、糸球体硬化症および間質線維症は、ＴＧＦ−β１と直接的な関係があり、またレニン・アンジオテンシン系およびＴＧＦ−β１は、慢性腎不全と関係づけられる二つの重要な因子である。さらに、前者の阻害はＴＧＦ−β１の産生の減少と密接な関係があり、このことは、ＴＧＦ−β１の増加が、末期腎不全に至るまでの腎損傷の重要な病因であって、新規な抗腎不全薬のスクリーニングのための新規なターゲットとなるかもしれないことを示唆している。
【０００７】
クマリン化合物は広範囲な生物活性を有するが、これらの化合物が慢性腎不全の治療に使用可能であることは、文献には報告されていない。本化合物は新規なタイプの化合物であり、末期腎不全に至るまでの腎損傷の重要な病因であるＴＧＦ−β１を著しく阻害することが可能である。本発明の化合物が腎不全の治療に対し充分な効果を示すことが証明された。
【０００８】
腎不全、特に慢性腎不全は治療が困難な慢性疾患である。糖尿病および高血圧の継続的な増加とともに、腎不全の発病率は増々多くなり、今までのところ何ら有効な薬物または他の治療または予防法がない。それゆえ本発明の目的は、腎不全の治療のための新規な薬物を開発することである。
【０００９】
本発明の目的は、先行技術の一以上の欠陥を克服すること、および新規なクマリンを提供すること、特にその低毒性のカルボキサミド誘導体を提供することである。
【００１０】
本発明のもう一つの目的は、クマリンカルボキサミド誘導体の調製法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一つの観点は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物またはその異性体を、さらに製薬上許容される担体を含む薬物組成物に関する。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、新規なクマリンカルボキサミド誘導体またはそれらの組成物の、ＴＧＦ−β１およびアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）阻害剤としての使用を提供することである。
【００１３】
本発明のまたさらなる目的は、新規なクマリンカルボキサミド誘導体またはそれらの組成物の、腎疾患（種々の慢性腎炎、糖尿病性および高血圧性不全のような）、非インスリ
ン依存性糖尿病、心臓・脳血管疾患、および高血圧治療のための、薬物の調製のための使用を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
特に、本発明の第一の観点は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
【化１】
0004722487.tif 000002
【００１６】
式中、
Ｒ3はＨ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、５′−（フェニルオキサジアゾール−２′）−イル、５′−（ピリジル−４″−オキサジゾール−２′）−イル、
【００１７】
【化２】
0004722487.tif 000003
【００１８】
、ＣＯＮＨＲ9からなる群より選ばれ、Ｒ9はＣ2−Ｃ8脂肪酸、ベンゾキサミド、イソニコチンアミド、未置換かまたは一置換または多置換のフェニルであって、その置換基はヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシル、ＣＦ3、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＯ2、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨＲ11でよく、Ｒ11は水素、アミジノ、２″−チアゾリル、３″−（５″−メチルイソオキサゾリル）、２″−ピリミジニル、２″−（４″，６″−ジメチルピリミジニル）、４″−（５″，６″−ジメトキシピリミジニル）からなる群より選ばれ；
Ｒ4は水素、ＣＯＮＨＲ10からなる群より選ばれ、Ｒ10はＣ2−Ｃ8脂肪酸、ベンゾキサミド、イソニコチニアミド（isonicotiniamido）、未置換かまたは一置換または多置換のフェニルであって、その置換基はヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシル、ＣＦ3、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＯ2、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨＲ12からなる群より選ばれ、Ｒ12はＨ、アミジノ、２″−チアゾリル、３″−（５″−メチルイソオキサゾリル）、２″−ピリミジニル、２″−（４″，６″−ジメチル−ピリミジニル）、４″−（５″，６″−ジメトキシピリミジニル）からなる群より選ばれ；
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＯＮＨＲ13からなる群より選ばれ、Ｒ13は置換フェニルであり；
Ｒ7はＨ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアルコキシル、カルボキシルアルキレンオキシル、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＲ14からなる群より選ばれ、Ｒ14は未置換かまたは一置換または多置換のフェニルからなる群より選ばれ、その置換基はヒドロキシル、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＯ2でよく：
Ｒ8はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアルコキシル、ＮＯ2からなる群より選ばれる。。
【００１９】
本発明の目的を達成するためには、好ましい化合物は、以下の化合物を含むが、それに制限されない：
Ｒ3はＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、５′−（フェニルオキサジアゾール−２′）−イル、５′−（ピリジル−４″−オキサジゾール−２′）−イル、
【００２０】
【化３】
0004722487.tif 000004
【００２１】
、ＣＯＮＨＲ9からなる群より選ばれ、Ｒ9はｎ−酪酸、ｏ−、ｍ−、ｐ−フェノール、ｏ−、ｍ−、ｐ−カルボキシル−フェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−アルキルオキシカルボフェニル、メトキシルフェニル、３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシフェニル、３′−サリチルイル、４′−サリチルイル、ｍ−ＣＦ3−フェニル、３′−ＣＦ3−４′−ＮＯ2−フェニル、２′−ＣＯ2Ｈ−４′−Ｉ−フェニル、イソニコチンアミド、ベンゾキサミド、３′−カルボキシ−メチレンオキシフェニル、４′−アミドスルホニルフェニル、４′−グアニジノスルホニルフェニル、４′−（２″−チアゾールアミドスルホニル）フェニル、４′−（５″−メチルイソオキサゾリル−３″−アミドスルホニル）フェニル、４′−（ピリミジニル−２″−アミドスルホニル）フェニル、４′−（４″，６″−ジメチルピリミジニル−２″−アミドスルホニル）フェニル、４′−（５″，６″−ジメトキシピリミジニル−４″−アミドスルホニル）フェニルであり；
Ｒ4はＨ、ＣＯＮＨＲ10からなる群より選ばれ、Ｒ10はＨ、４′−ＣＯ2Ｈ−フェニル、４′−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5フェニル、３′−ＣＦ3−フェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ5はＨ、ＣＨ3からなる群より選ばれ；
Ｒ6はＨ、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ6Ｈ13、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＮＨＲ13からなる群より選ばれ、Ｒ13はカルボキシル−およびアルコキシカルボニル−置換フェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ7はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＲ14からなる群より選ばれ、Ｒ14はフェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−ヒドロキシフェノール、ｏ−、ｍ−、ｐ−カルボキシルフェニル、ｍ−およびｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｍ−ＣＦ3−フェニル、ｍ−ＣＦ3−ｐ−ＮＯ2−フェニル、ｐ−ＣＨ3Ｏ−フェニル、４−サリチルイル、３−サリチルイルからなる群より選ばれ；
Ｒ8はＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＮＯ2からなる群より選ばれる。
【００２２】
本発明の目的を完結するためには、好ましい化合物は、以下の一般式（Ｉａ）によって表される化合物を含むが、それに制限されない。
【００２３】
【化４】
0004722487.tif 000005
【００２４】
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は一般式（Ｉ）と同様に定義され、
Ｒ＝（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、
【００２５】
【化５】
0004722487.tif 000006
【００２６】
本発明の目的を完結するためには、好ましい化合物は、以下の一般式（Ｉｂ）によって表される化合物を含むが、それに制限されない。
【００２７】
【化６】
0004722487.tif 000007
【００２８】
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8は一般式（Ｉ）と同様に定義され、
Ｒ′2はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈなどからなる群より選ばれ；
Ｒ′3はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈなどからなる群より選ばれ；
Ｒ′4はＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｅｔ、ヨード、ＮＯ2、ＯＣＨ3、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ2、
【００２９】
【化７】
0004722487.tif 000008
【００３０】
、などからなる群より選ばれ；
Ｒ′5およびＲ′6は各々Ｈである。
【００３１】
本発明の目的を完結するためには、好ましい化合物は、以下の表１および２の化合物を含むが、それに制限されない。
【００３２】
【表１】
0004722487.tif 000009
【００３３】
【表２】
0004722487.tif 000010
【００３４】
【表３】
0004722487.tif 000011
【００３５】
【表４】
0004722487.tif 000012
【００３６】
【表５】
0004722487.tif 000013
【００３７】
【表６】
0004722487.tif 000014
【００３８】
【表７】
0004722487.tif 000015
【００３９】
【表８】
0004722487.tif 000016
【００４０】
【表９】
0004722487.tif 000017
【００４１】
【表１０】
0004722487.tif 000018
【００４２】
【表１１】
0004722487.tif 000019
【００４３】
【表１２】
0004722487.tif 000020
【００４４】
【表１３】
0004722487.tif 000021
【００４５】
【表１４】
0004722487.tif 000022
【００４６】
【表１５】
0004722487.tif 000023
【００４７】
表中、Ｒ4−Ｒ8基は指定されない限りＨであり、Ｒ′2−Ｒ′6基は指定されない限りＨである。
【００４８】
本記載においては、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示す。用語「低級アルカン」、「低級アルキル」は、直鎖または分枝アルカンおよび１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００４９】
本発明によれば、化合物は異性体を有してよく、一般に前記「本発明の化合物」はそれらの異性体を含む。
【００５０】
本発明の化合物は、二重結合のシス−／トランス−異性体、Ｓ−およびＲ−配置を有する不斉中心を含有してよく、すべての可能な立体異性体、および二以上の異性体の混合物を含む。シス−／トランス−異性体が存在する場合、本発明はまたシス−／トランス−異性体およびそれらの混合物にも関しており、必要であれば通常の方法に従って純粋な異性体が分離されるか、または立体選択性の試薬から合成され得る。
【００５１】
本発明の態様によれば、前記化合物はまた、製薬上許容される塩および水和物、エステル、またはそれらのプロドラッグも含み得る。
【００５２】
本発明によれば、それはまた本発明の化合物の調製法にも関しており、それらは種々の置換３−エステリルまたは３−カルボキシ−クマリンを、ニトロ化することまたはジニトロ化することにより、本発明のターゲット化合物の一部と、その間にターゲット化合物の中間体とを得るようにすること；中間体化された酸、３−カルボキシ置換された種々の置
換クマリン、４−カルボキシ置換された種々の置換クマリン、６−カルボキシ置換された種々の置換クマリン、７−カルボキシ置換された種々の置換クマリンを、対応する置換アミンと反応させて、ターゲット化合物を達成することにより調製される。
【００５３】
アミド化反応は、対応する反応物および触媒を用いて、適当な溶媒中で行なわれる。前記反応物は、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジピリジルカルボネート（２−ＤＰＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などを含む。好ましい反応物は、五塩化リン、三塩化リン、および塩化チオニルであり、さらに好ましい反応物は、五塩化リンおよび塩化チオニルである。本発明の化合物の調製用の触媒剤は、三級アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、および４−ピロリジルピリジンを、好ましくは三級アミンおよびピリジンを、さらに好ましくはピリジンを含む。反応は、無水非プロトン溶媒、ジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、好ましくはトルエン、ＤＭＳＯ、およびＤＭＦ、さらに好ましくはトルエンおよびＤＭＦといった、適当な溶媒または上記の縮合剤の中で行なわれる。
【００５４】
反応温度は１０〜１１０℃、好ましくは２０〜９０℃、さらに好ましくは３０〜８０℃、特に好ましくは５０〜７０℃である。
【００５５】
合成経路は、以下の経路ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、およびＩＩｆにおいて具体的に説明される。
【００５６】
【化８】
0004722487.tif 000024
【００５７】
【化９】
0004722487.tif 000025
【００５８】
従って本発明はまた、本発明の化合物を有効成分として、さらに慣例的に製薬賦形剤または補助剤を含有する薬物組成物にも関する。一般に組成物は、０．１から９５重量％までの本発明の化合物を含みうる。
【００５９】
本発明の組成物は、この技術に従った一般的な方法により調製されうる。この目的のためには、本発明の化合物は、一以上の固形、半固形、または液体の賦形剤および／または補助剤と混合されてよく、ヒトまたは動物への使用に向けて適当な投与形または剤形を調製しうる。
【００６０】
本発明の化合物、またはそれらを含む組成物は、単位用量の形状で、また経口、筋肉内、皮下、鼻、口腔粘膜、経皮、腹腔内、または直腸などといった、経口または非経口であることが可能な投与経路において投与されうる。
【００６１】
本発明の化合物、またはそれらを含む組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、および経穴などを含む注射により投与されうる。
【００６２】
投与形は、液体または固体の形状をとりうる。たとえば、液体の形状は溶液、コロイド、微粒子、乳剤、懸濁液などでよい。他の形状は、錠剤、カプセル、スプレー、滴丸、エアロゾル、丸薬、粉末、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒、坐剤、注射用の凍結乾燥粉末などのようなものでよい。
【００６３】
本化合物は、普通の製剤か、または、持効性か、制御放出か、または標的化製剤、およ
び種々の微粒子送達系として調製されることが可能である。
【００６４】
単位用量の形状を錠剤に調製するためには、この技術において周知の担体が使用されることが可能である。担体は、デンプン、デキストリン、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムなどといった、希釈剤および吸収剤；湿潤剤および結合剤、たとえば、水、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、デンプンのり、デキストリン、シロップ、ハチミツ、グルコース溶液、アラビアゴム、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラクタ（lacta）、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど；崩壊剤、たとえば、乾燥デンプン、アルギン酸塩、寒天末、ラミナリン、炭酸水素ナトリウム−クエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン−ソルビトール脂肪酸エステル、ラウリルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなど；スクロース、グリセロールトリステアレート、カカオバター、硬化油などのような、崩壊抑制剤；吸収促進剤、たとえば、第四級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなど；潤滑剤、たとえば、タルク、シリカ、コーンスターチ、ステアリン酸塩、ホウ酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど。錠剤はさらにコートされてよく、たとえば、糖衣、フィルムコーティング、腸溶コーティング、または、二または多層錠剤でよい。
【００６５】
容量単位から丸薬を調製するためには、この技術において周知の担体が使用されることが可能である。担体は、グルコース、ラクトース、スターチ、カカオバター、硬化植物油、ポリビニルピロリドン、ゲルシーレ（Gelucire）、カオリン、タルクなどのような希釈剤および吸収剤；アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、エタノール、ハチミツ、液糖、米スペースト、または小麦粉ペーストなどのような結合剤；寒天末、乾燥デンプン、アルギン酸塩、ラウリルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースのような崩壊剤など。
【００６６】
投与単位からカプセルを調製するためには、本発明の化合物は上記の担体と混合され得、そのようにして得られた混合物は、硬または軟カプセル中にパッケージされる。別法として、本化合物はまたマイクロカプセル中に調製されてよく、含水媒体中の懸濁物として使用されるか、または硬カプセルかまたは注射剤中にパッケージされることが可能である。
【００６７】
注射剤形を調製するためには、本発明の化合物は溶液、懸濁液、乳剤、注射用の凍結乾燥粉末に製剤され得る。かかる製剤は、含水性または非含水性でよく、一以上の製薬上許容される担体、希釈剤、保存料、表面活性剤、または分散剤を含有してもよい。たとえば、希釈剤は水、エタノール、ポリエチレングリコール、１，３−プロピレングリコール、エトキシイソステアリルアルコール、ポリオキシイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、脂肪酸エステルなどからなる群より選ばれる。さらに、等張注射液を調製するためには、塩化ナトリウム、グルコース、またはグリセロールが注射液に添加されることが可能であり、さらに、可溶化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤なども添加されることが可能である。
【００６８】
また、所望であれば、着色料、保存料、香料、矯味薬、甘味料などもまた、製薬製剤に添加されることが可能である。
【００６９】
投与目的を達成し、かつ治療効果を高めるために、本発明の化合物または薬物組成物は、既知の方法により投与され得る。本発明の投与用量は、いくつかの因子、たとえば治療または予防されるべき疾患の重さ、性別、年齢、体重、素因および患者または動物の個体差、投与経路または回数、治療目的などによって、広範囲にわたって変えられ得る。一般に、薬学的に有効な成分の有効用量は当業者には周知であり、実際の投与量は、治療または予防目的を達成するべく、製剤に含有される正確な量に基づき、適宜調整されることが可能である。
【００７０】
本発明の化合物の適正な日用量の範囲は、０．００１〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１〜６０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは２〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。これらの用量は、一回の単回投与か、または数回投与、たとえば１日あたり２回、３回、または４回に分割されて投与されることが可能であり、それは医師の経験および他の異なる治療手段に依存する。
【００７１】
治療ごとの全投与量は、一つの分包として、または、全投与量に依存して多数の分包に分割されて投与され得る。本発明の化合物または薬物組成物は、単独で、または他の薬物と併用して採用されてよく、後者の場合には、投与量もまた調整されてよい。
【００７２】
本発明の化合物および／または組成物の活性および効果は、すべてこの分野において周知の、ＴＧＦ−β１拮抗作用、腎不全の治療などといった、インビトロおよびインビボの試験によって測定され得る。近年、ＴＧＦ−β１が、糸球体硬化および間質線維症をともなう進行性腎不全を結果として生じる最も重大な因子の一つであることを研究が立証している。
【００７３】
薬理試験は、本発明の化合物が、ＴＧＦ−β１の、その受容体との結合を阻止すること、およびＴＧＦ−β１の産生を阻害すること、という作用を有することを示している。１０μｇ／ｍｌ用量における全３３の被験化合物のうち、１１化合物は５０％を超える活性を有しており、８化合物は６０％を超える活性を有しており、７化合物は７０％を超える活性を有しており、５化合物は８０％を超える活性を有しており、さらに４化合物は９０％を超える活性を有する。
【００７４】
ＴＧＦ−β１に誘導される、ミンク肺上皮細胞の細胞増殖阻害モデルにおいては、全５被験化合物のうち、３化合物は６０％を超える活性を有しており、２化合物は７０％を超える活性を有しており、さらに１化合物は９０％を超える活性を有する。したがって本化合物は、ａ）一般には、慢性糸球体腎炎、間質性腎炎、慢性腎盂腎炎などといった、原発性腎症；ｂ）一般には、慢性糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ループス腎炎などといった、二次腎症；ｃ）多発性嚢胞腎、後部尿道弁異常、神経性膀胱過形成、前立腺肥大、尿路結石などといった、先天性および閉塞性の疾患、を含む慢性腎障害の治療または予防に使用されることが可能である。
【００７５】
さらなる研究は、本発明の化合物がＡｎｇＩＩの作用を著しく阻害することが可能であることを示している（ｐ＜０．０１）。上記のように、ＴＧＦ−β１およびレニン・アンジオテンシン系は、多数の病因を有する腎不全と密接に関係している。ＴＧＦ−β１およびレニン・アンジオテンシン系は、腎障害の進行性破壊における二つの最も重要な因子であり、ＡｎｇＩＩの阻害は、ＴＧＦ−β１の減少と密接な関係がある。ＡｎｇＩＩは種々のタイプの高血圧の発症に重要な役割を果たしていることから、本発明の化合物は、腎性高血圧、糖尿病性高血圧、末梢血管性高血圧、および上記の病因を有する心臓・脳血管疾患の治療に使用され得る。
【００７６】
ラットにおける５／６の腎摘出により誘発される慢性腎不全のモデルについてのインビボの試験は、陽性対照薬、ベナゼプリルおよびロサルタンに比較して、本発明の化合物が、血清尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニン（Ｃｒｅ）の低減、ならびにＴＧＦ−β１およびＡｎｇＩＩの阻害について、ベナゼプリルよりも優れており、かつロサルタンに匹敵する（わずかに優れている）ことを示している。
【００７７】
ラットの片側尿路結紮由来の腎間質性線維症モデルの試験では、被験化合物１４９が、ベナゼプリルよりも優れており、かつロサルタンに匹敵し（わずかに優れており）、病理学的結果は、本発明の化合物がベナゼプリルよりも優れており、かつロサルタンに匹敵することを示している。
【００７８】
試験化合物は低毒性であり、５ｇ／ｋｇ体重および１０ｇ／ｋｇ体重の用量の下、２週間の継続した観察の中では、処理されたマウスの死は観察されず、他の異常な発現は何ら見出されなかった。
【００７９】
化合物１４９のエイムス試験においては、陰性の結果が得られており、そのことは何ら変異誘発がないことを示している。
【００８０】
［合成例］
種々の実例出発物質が、この分野の通常の方法か、または当業者には周知の方法により、調製されることが可能であり、それはたとえば、以下の反応経路によって調製されることが可能である。
【００８１】
（１）  ３−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−７−メトキシクマリン
【００８２】
【化１０】
0004722487.tif 000026
【００８３】
（２）  ３−エトキシカルボニル−６−クロロ−７−ヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−６−クロロ−７−メトキシクマリン
【００８４】
【化１１】
0004722487.tif 000027
【００８５】
（３）  ３−エトキシカルボニル−６−エチル−７−ヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−６−エチル−７−メトキシクマリン
【００８６】
【化１２】
0004722487.tif 000028
【００８７】
（４）  ３−エトキシカルボニル−６−ヘキシル−７−ヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−６−ヘキシル−７−メトキシクマリン
【００８８】
【化１３】
0004722487.tif 000029
【００８９】
（５）  ３−エトキシカルボニル−６−ブロモ−７−ヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−６−ブロモ−７−メトキシクマリン
【００９０】
【化１４】
0004722487.tif 000030
【００９１】
（６）  ３−エトキシカルボニル−７，８−ジヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−７，８−ジメトキシクマリン
【００９２】
【化１５】
0004722487.tif 000031
【００９３】
（７）  ３−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−８−メチルクマリン、および３−カルボキシ−７−メトキシ−８−メチルクマリン
【００９４】
【化１６】
0004722487.tif 000032
【００９５】
（８）  ３−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−５−メチルクマリン、および３−カルボキシ−７−メトキシ−５−メチルクマリン
【００９６】
【化１７】
0004722487.tif 000033
【００９７】
（９）  ３−エトキシカルボニル−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−８−メチルクマリン、および３−カルボキシ−６−ニトロ−７−メトキシ−８−メチルクマリン
【００９８】
【化１８】
0004722487.tif 000034
【００９９】
（１０）  ３−エトキシカルボニル−６−ニトロ−７，８−ジヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−６−ニトロ−７，８−ジメトキシクマリン
【０１００】
【化１９】
0004722487.tif 000035
【０１０１】
（１１）  ３−エトキシカルボニル−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシ−クマリン
【０１０２】
【化２０】
0004722487.tif 000036
【０１０３】
（１２）  ３−エトキシカルボニル−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−メトキシクマリン、および３−カルボキシ−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−メトキシ−クマリン
【０１０４】
【化２１】
0004722487.tif 000037
【０１０５】
（１３）  ３−エトキシカルボニル−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシクマリン、および３−カルボキシ−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシ−クマリン
【０１０６】
【化２２】
0004722487.tif 000038
【０１０７】
（１４）  ３−エトキシカルボニル−６−エチル−７−ヒドロキシ−８−ニトロクマリン、および３−カルボキシ−６−エチル−７−ヒドロキシ−８−ニトロクマリン
【０１０８】
【化２３】
0004722487.tif 000039
【０１０９】
（１５）  ３−エトキシカルボニル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−８−ニトロクマリン、および３−カルボキシ−６−クロロ−７−ヒドロキシ−８−ニトロクマリン
【０１１０】
【化２４】
0004722487.tif 000040
【０１１１】
（１６）  ６−カルボキシクマリン
【０１１２】
【化２５】
0004722487.tif 000041
【０１１３】
（１７）  ４−カルボキシ−７−メチルクマリン
【０１１４】
【化２６】
0004722487.tif 000042
【０１１５】
（１８）  ４−メチル−７−カルボキシメトキシクマリン
【０１１６】
【化２７】
0004722487.tif 000043
【０１１７】
（１９）  ４，８−ジメチル−７−カルボキシメトキシクマリン
【０１１８】
【化２８】
0004722487.tif 000044
【０１１９】
以下の実施例は本発明を例証することを意図したものであるが、これらの実施例が本発明の範囲を制限する意味はないものとする。
【実施例１】
【０１２０】
３−エトキシカルボニル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−クマリン（２４１）の合成
２．７５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の３−エトキシカルボニル−６−クロロ−７−ヒドロキシクマリンは、１０ｍｌの濃硫酸中へ添加され、１．７４ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の濃硝酸が、氷塩浴で冷却下に分割添加され、反応は薄層クロマトグラフィーにより、完了を確認するべくモニターされ、氷が添加されて反応は停止される。次に反応混合物は濾過され、水で洗浄され、乾燥されて１．５２ｇの標題の化合物（２４１）を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.266 (t, 3H, CH3), 4.232 (q, 2H, CH2), 8.017 (s, 1H, 5-H), 8.593 (s, 1H, 4-H)
【０１２１】
表の化合物２２９〜２４６は、同様の方法に従って調製された。
【実施例２】
【０１２２】
３−エトキシカルボニル−６−エチル−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−クマリン（２３３）の合成
化合物２３３は、３−エトキシカルボニル−６−エチル−７−ヒドロキシ−クマリンがニトロ化されたことを除き、化合物２４１の製法に従って調製され、標題の化合物２３３を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.262 (t, 3H, 6-エチル-CH3), 1.401 (t, 3H, エステル -CH3),
2.753 (q, 2H, 6-エチル-CH2), 3.988 (s, 3H, 7-OCH3), 4.408 (q, 2H, エステル-CH2), 7.527 (s, 1H, 5-H), 8.479 (s, 1H, 4-H)
【実施例３】
【０１２３】
３−エトキシカルボニル−６−ニトロ−７，８−ジメトキシ−クマリン（２２７）の合成
化合物２７７は、３−エトキシカルボニル−７，８−ジメトキシ−クマリンがニトロ化されたことを除き、化合物２４１の製法に従って調製され、標題の化合物２７７を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.397 (t, 3H, エステル-CH3), 4.063-4.118 (d, 6H, 7,8-OCH3), 4.423 (q, 2H, エステル-CH2), 7.757 (s, 1H, 5-H), 9.252 (s, 1H, 4-H)
【実施例４】
【０１２４】
３−エトキシカルボニル−６，８−ジニトロ−７−メトキシ−クマリン（２３９）の合成化合物は、３−エトキシカルボニル−７−メトキシ−クマリンがジニトロ化されたことを除き、化合物２４１の製法に従って調製され、標題の化合物２３９を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.290 (t, 3H, エステル-CH3), 4.011 (s, 3H, 7-OCH3), 4.292 (q, 2H, エステル-CH2), 8.873 (s, 1H, 4-H), 8.955 (s, 1H, 5-H)
【実施例５】
【０１２５】
３−エトキシカルボニル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシ−クマリン（２３７）の合成化合物２３７は、３−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−クマリンがジニトロ化されたことを除き、化合物２４１の製法に従って調製され、標題の化合物２３７を生じた。1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.237 (t, 3H, エステル-CH3), 4.196 (q, 2H, エステル-CH2), 8.399 (s, 1H, 4-H), 8.636 (s, 1H, 5-H)
【実施例６】
【０１２６】
３−（３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−エチル−７−メトキシ−クマリン（２６）の合成
２４８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−カルボキシ−６−エチル−７−メトキシクマリンおよび２ｍｌのＳＯＣｌ2は、反応が完了するまで加熱された。その後、ＳＯＣｌ2は除去され、１５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−アミノサリチル酸および２ｍｌのピリジンが添加された。混合物は反応が完了するまで加熱された。粗生成物はＤＭＳＯを用いて精製され、１４０ｍｇの標題の化合物（２６）を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.142 (t, 3H, CH3), 2.569 (q, 2H, CH2), 3.906 (s, 3H, 7-OCH3), 7.069 (d, 1H, 6'-H), 7.098 (s, 1H, 8-H), 7.509 (s, 1H, 2'-H), 7.758 (d, 1H,
5-H), 8.856 (s, 1H, 4-H), 10.848 (s, 1H, CONH), 11.399 (s, 1H, OH)
【０１２７】
表１の化合物１−１０９、２０４−２０６、２０８、２０９、２１３，２１４，２１７，２１８，２２０、２２２−２２８、および化合物２４７−２４９は、同様の方法に従って調製された。
【実施例７】
【０１２８】
３−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−エチル−７−メトキシ−クマリン（２７）の合成
化合物２７は、４−アミノサリチル酸が５−アミノ−サリチル酸に交換されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物２７を生じた。
1H-NMR 500MHz (DMSO): 1.162 (t, 3H, エチル-CH3), 2.602 (q, 2H, エチル-CH2), 3.937 (s, 3H, 7-OCH3), 6.786 (d, 1H, 5'-H), 7.178 (s, 1H, 6-H), 7.746 (d, 1H, 6'-H),
7.770 (s, 1H, 5-H), 8.239 (s, 1H, 2'-H), 8.834 (s, 1H, 4-H), 10.583 (s, 1H, CONH)
元素分析: C20H17NO7
計算値(%): C62.66, H4.47, N3.65
測定値 (%): C62.87, H4.49, N3.71
【実施例８】
【０１２９】
３−（ｍ−カルボキシフェニルアミドカルボニル）−７−メトキシクマリン（２）の合成化合物２は、３−カルボキシ−７−メトキシクマリンがｍ−アミノ安息香酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物２を生じた。
元素分析: C18H13NO6・1/2H2O
計算値(%): C62.07, H4.05, N4.02
測定値(%): C62.72, H3.74, N4.55
【実施例９】
【０１３０】
３−（３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシフェニルアミドカルボニル）−７−メトキシ−クマリン（７）の合成化合物７は、３−カルボキシ−７−メトキシ−クマリンが４−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物７を生じた。1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.91 (s, 3H, 7-OCH3), 7.08 (d, 1H, 6-H), 7.11 (s, 1H, 6'-H), 7.53 (s, 1H, 2'-H), 7.77 (d, 1H, 5-H), 7.95 (d, 1H, 5'-H), 8.91 (s, 1H, 4-H),
10.83 (s, 1H, CONH), 11.40 (br, 1H, OH)
元素分析: C18H13NO7
計算値(%): C60.85, H3.69, N3.94
測定値 (%): C60.52, H3.59, N4.10
【実施例１０】
【０１３１】
３−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシフェニルアミドカルボニル）−７−メトキシ−クマリン（８）の合成化合物８は、３−カルボキシ−７−メトキシ−クマリンが５−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物８を生じた。1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.906 (s, 3H, 7-OCH3), 6.964 (d, 1H, 5'-H), 7.037 (d, 1H, 6-H), 7.083 (s, 1H, 8-H), 7.745 (d, 1H, 6'-H), 8.001 (d, 1H, 5-H), 8.234 (s, 1H,
2'-H), 8.877 (s, 1H, 4-H), 10.547 (s, 1H, CONH), 11.103 (br, OH)
元素分析: C18H13NO7
計算値(%): C60.85, H3.69, N3.94
測定値 (%): C60.50, H3.62, N3.64
【実施例１１】
【０１３２】
３−［４′−（５″−メチルイソオキサゾール−３″−イル）−アミドスルホニル］フェニルアミドカルボニル］−７−メトキシ−クマリン（１９）の合成
化合物１９は、３−カルボキシ−７−メトキシ−クマリンがスルファメトキサゾール（ＳＭＺ）と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物１９を生じた。
元素分析: C21H17N3O7S・1/2H2O
計算値(%): C54.31, H3.91, N9.05
測定値 (%): C54.56, H3.49, N8.90
【実施例１２】
【０１３３】
３−（３′−カルボキシプロピルアミドカルボニル）−７−メトキシクマリン（２０３）の合成
化合物２０３は、３−カルボキシ−７−メトキシ−クマリンがγ−アミノ−酪酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物２０３を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.719 (t, 2H, 3'-CH2), 2.235 (t, 2H, 2'-CH2), 3.311 (t, 2H, 4'-CH2), 3.861 (s, 3H, 7-OCH3), 7.001 (d, 1H, 6-H), 7.074 (s, 1H, 8-H), 7.861 (d, 1H, 5-H), 8.771 (s, 1H, 4-H)
元素分析: C15H15NO6
計算値(%): C59.01, H4.95, N4.59
測定値(%): C, 59.05 H4.60, N4.73
【実施例１３】
【０１３４】
３−［４′−（５″−メチルイソオキサゾール−３″）−アミドスルホニルフェニルア
ミドカルボニル］−７−メトキシ−８−メチルクマリン（５５）の合成
化合物５５は、３−カルボキシ−７−メトキシ−８−メチルクマリンがＳＭＺと反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物５５を生じた。
元素分析: C22H19N3O7S
計算値(%): C56.28, H4.08, N8.95
測定値 (%): C56.61, H4.06, N9.01
【実施例１４】
【０１３５】
３−（ｍ−カルボキシメチレンオキシ−フェニルアミドカルボニル）−７，８−ジメトキシクマリン（６４）の合成
化合物６４は、３−カルボキシ−７，８−ジメトキシ−クマリンがｍ−カルボキシメチレンオキシアニリンと反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物６４を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.852 (s, 3H, 8-OCH3), 3.951 (s, 3H, 7-OCH3), 4.641 (s, 2H, OCH2), 6.676 (q, 1H, 5'-H), 7.198-7.420 (m, 3H, 4', 6', 6-H), 7.502 (s, 1H, 2'-H), 7.751 (d, 1H, 5-H), 8.853 (s, 1H, 4-H), 10.584 (s, 1H, CONH)
元素分析: C20H17NO8
計算値(%): C60.15, H4.29, N3.51
測定値 (%): C60.41, H4.65, N3.75
【実施例１５】
【０１３６】
３−（４′−グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル）−７，８−ジメトキシ−クマリン（６６）の合成
化合物６６は、３−カルボキシ−７，８−ジメトキシ−クマリンがスルファグアニジン（ＳＧ）と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物６６を生じた。
元素分析: C19H18N4O7S・2H2O
計算値(%): C47.30, H4.56, N11.61
測定値 (%): C47.34, H4.08, N11.00
【実施例１６】
【０１３７】
３−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシ−フェニルアミドカルボニル）−７，８−ジメトキシ−クマリン（６０）の合成
化合物６０は、３−カルボキシ−７，８−ジメトキシ−クマリンが５−アミノサリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物６０を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.849-3.947 (d, 6H, 7,8-bis-OCH3), 6.962 (d, 1H, 5'-H), 7.233 (d, 1H, 6-H), 7.727-7.755 (d, 2H, 5, 6'-H), 8.210 (s, 1H, 2'-H), 8.813 (s, 1H, 4-H), 10.495 (s, 1H, CONH)
元素分析: C19H15NO8・1/4H2O
計算値(%): C58.61, H4.01, N3.59
測定値(%): C58.27, H3.86, N3.92
【実施例１７】
【０１３８】
３−（ベンゾイルヒドラジノカルボニル）−５−メチル−７−メトキシクマリン（２１０）の合成
化合物２１０は、３−カルボキシ−５−メチル−７−メトキシ−クマリンがベンゾイルヒドラジンと反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物２１０を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.482 (s, 3H, 5-CH3), 3.888 (s, 3H, 7-OCH3), 6.979 (d, 2H,
6, 8-H), 7.477-7.583 (q, 2H, 3', 5'-H), 7.500 (t, 1H, 5'-H), 7.889 (d, 2H, 2', 6'-H), 8.792 (s, 1H, 4-H), 10.24 (s, 1H, CONH), 10.868 (s, 1H, CONH)
【実施例１８】
【０１３９】
３−（イソニコチノイルヒドラジノカルボニル）−５−メチル−７−メトキシクマリン（２１３）の合成
化合物２１３は、３−カルボキシ−５−メチル−７−メトキシ−クマリンがイソニアジドと反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物２１３を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.553 (s, 3H, 5-CH3), 3.878 (s, 3H, 7-OCH3), 6.979 (d, 2H,
6, 8-H), 7.935 (d, 2H, 3', 5'-H), 8.781 (s, 1H, 4-H), 10.545 (s, 1H, CONH), 11.362 (s, 1H, CONH)
【実施例１９】
【０１４０】
３−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシ−フェニルアミドカルボニル）−５−メチル−７−メトキシクマリン（７４）の合成
化合物７４は、３−カルボキシ−５−メチル−７−メトキシ−クマリンが５−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物７４を生じた。
元素分析: C19H15NO7
計算値(%): C61.79, H4.09, N3.79
測定値(%): C61.57, H4.07, N3.81
【実施例２０】
【０１４１】
３−（３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−クロロ−７−メトキシ−クマリン（８７）の合成
化合物８７は、３−カルボキシ−６−クロロ−７−メトキシ−クマリンが４−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物８７を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.996 (s, 3H, 7-OCH3), 7.114 (d, 1H, 6'-H), 7.376 (s, 1H, 8-H), 7.485 (s, 1H, 2'-H), 7.768 (d, 1H, 5'-H), 8.146 (s, 1H, 5-H), 8.839 (s, 1H, 4-H), 10.721 (s, 1H, CONH)
元素分析: C18H12ClNO7
計算値(%): C55.47, H3.11, N3.59
測定値(%): C55.97, H3.13, N4.48
【実施例２１】
【０１４２】
３−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−クロロ−７−メトキシ−クマリン（８８）の合成
化合物８８は、３−カルボキシ−６−クロロ−７−メトキシ−クマリンが５−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物８８を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 4.010 (s, 3H, 7-OCH3), 6.968 (d, 1H, 5'-H), 7.380 (s, 1H, 8-H), 7.752 (d, 1H, 6'-H), 8.153 (s, 1H, 5-H), 8.211 (s, 1H, 2'-H), 8.817 (s, 1H, 4-H), 10.475 (s, 1H, CONH)
元素分析: C18H12ClNO7
計算値(%): C55.47, H3.11, N3.59
測定値(%): C55.60, H3.18, N4.1
【実施例２２】
【０１４３】
３−（３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−ブロモ−７−メトキシ−クマリン（９６）の合成
化合物９６は、３−カルボキシ−６−ブロモ−７−メトキシ−クマリンが４−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物９６を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.996 (s, 3H, 7-OCH3), 7.118 (d, 1H, 6'-H), 7.343 (s, 1H, 8-H), 7.496 (s, 1H, 2'-H), 7.774 (d, 1H, 5'-H), 8.306 (s, 1H, 5-H), 8.846 (s, 1H, 4-H), 10.722 (s, 1H, CONH)
【実施例２３】
【０１４４】
３−（４′−グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル）−６−エチル−７−メトキシ−クマリン（３２）の合成
化合物３２は、３−カルボキシ−６−エチル−７−メトキシ−クマリンがＳＧと反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物３２を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.148 (t, 3H, エチル-CH3), 2.572 (q, 2H, ethy-CH2), 3.896 (s, 3H, OCH3), 6.690 (br, 4H, グアニジノ-H), 7.125 (s, 1H, 8-H), 7.709 (s, 1H, 5-H), 7.739 (q, 4H, Ar-H), 8.827 (s, 1H, 4-H), 10.841 (s, 1H, CONH)
元素分析: C20H20N4O6S・1/4H2O
計算値(%): C53.55, H4.60, N12.48
測定値(%): C53.49, H4.63, N12.40
【実施例２４】
【０１４５】
３−（４′−グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル）−６−クロロ−７−メトキシ−クマリン（９２）の合成
化合物９２は、３−カルボキシ−６−クロロ−７−メトキシ−クマリンがＳＧと反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物９２を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.999 (s, 3H, 7-OCH3), 7.407 (s, 1H, 8-H), 7.776 (q, 4H, Ar-H), 8.172 (s, 1H, 5-H), 8.860 (s, 1H, 4-H), 10.787 (s, 1H, CONH)
元素分析: C18H15ClN4O6S
計算値(%): C47.95, H3.35, N12.43
測定値(%): C47.54, H3.45, N12.15
【実施例２５】
【０１４６】
３−（３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシ−フェニルアミドカルボニル）−７−メトキシ−８−メチル−クマリン（４３）の合成
化合物４３は、３−カルボキシ−７−メトキシ−８−メチル−クマリンが４−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物４３を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.215 (s, 3H, 8-CH3), 3.912 (s, 3H, 7-OCH3), 7.081(d, 1H, 6'-H), 7.182(d, 1H, 6-H), 7.612(s, 1H, 2'-H), 7.747(d, 1H, 5-H), 7.872(d, 1H, 5'-H), 8.834(s, 1H, 4-H), 10.813(s, 1H, CONH)
元素分析: C19H15NO7・1/2H2O
計算値(%): C60.32, H4.26, N3.70
測定値(%): C60.26, H4.03, N4.14
【実施例２６】
【０１４７】
３−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシ−フェニルアミドカルボニル）−７−メトキシ−８−メチル−クマリン（４４）の合成
化合物４４は、３−カルボキシ−７−メトキシ−８−メチルクマリンが５−アミノ−サリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２６の製法に従って調製され、標題の化合物
４４を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.209(s, 3H, 8-CH3), 3.753(s, 3H, 7-OCH3), 6.959(d, 1H, 5'-H), 7.168(d, 1H, 6-H), 7.723(d, 1H, 6'-H), 7.848(d, 1H, 5-H), 8.197(s, 1H, 2'-H), 8.794(s, 1H, 4-H), 10.504(s, 1H, CONH)
元素分析: C19H15NO7・1/2H2O
計算値(%): C60.32, H4.26, N3.70
測定値(%): C59.66, H3.92, N3.81
【実施例２７】
【０１４８】
３−（４′−メトキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−クマリン（１４６）の合成
１６０ｍｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）の３−カルボキシ−６−ニトロ−７−メトキシ−８−メチル−クマリンおよび２ｍｌの塩化チオニルは、反応が完了するまで加熱された。過剰の塩化チオニルは除去され、７４．３ｍｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）のｐ−アニシジン、１ｍｌのピリジン、および１ｍｌのＤＭＦがそれに添加され、そのようにして得られた混合物は反応が完了するまで加熱された、反応混合物は次に濾過され、水、希釈された塩酸塩、水およびエタノールで各々洗浄され、乾燥され、氷酢酸を用いて精製され、１７０ｍｇの標題の化合物（１４６）を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.280(s, 3H, Ar-CH3), 3.740(s, 3H, OCH3), 6.941(d, 2H, 3',
5'-H), 7.621(d, 2H, 2', 6'-H), 8.673(s, 1H, 5-H), 8.897(s, 1H, 4-H), 10.374(s, 1H, CONH)
【０１４９】
化合物１１０−２０３、２２５−２２８は、同様の方法に従って調製された。
【実施例２８】
【０１５０】
３−（４′−グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル）−６−ニトロ−７−メトキシ−８−メチル−クマリン（１６９）の合成
化合物１６９は、３−カルボキシ−６−ニトロ−７−メトキシ−８−メチルクマリンがＳＧと反応されたこと、およびＤＭＦで精製されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１６９を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.382(s, 3H, 8-CH3), 3.940(s, 3H, 7-OCH3), 6.677(br, 4H, グアニジノ-H), 7.790(q, 4H, Ar-H), 8.593(s, 1H, 5-H), 8.903(s, 1H, 4-H), 10.707(s, 1H, CONH)
元素分析: C19H17N5O8S・1/2H2O
計算値(%): C47.10, H3.75, N14.46
測定値(%): C47.27, H3.73, N14.58
【実施例２９】
【０１５１】
３−（４′−カルボキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−ニトロ−７，８−ジメトキシクマリン（１１０）の合成
化合物１１０は、３−カルボキシ−６−ニトロ−７，８−ジメトキシクマリンがｐ−アミノ−安息香酸と反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１１０を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.99-4.06(q, 6H, 7,8-bis-OCH3), 7.82(d, 2H, J=8.7, Ar-H), 7.9(d, 2H, J=8.7, Ar-H), 8.15(s, 1H, 5-H), 9.09(s, 4-H)10.91(s, 1H, CONH)
【実施例３０】
【０１５２】
３−（３′−カルボキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−ニトロ−７，８−ジメトキシ−クマリン（１１１）の合成
化合物１１１は、３−カルボキシ−６−ニトロ−７，８−ジメトキシクマリンがｍ−ア
ミノ−安息香酸と反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１１１を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.97-4.05(q, 6H, 7,8-bis-OCH3), 7.49(t, 1H, 5'-H), 7.67(d,
1H, 6'-H), 7.76(d, 1H, 4'H), 7.93(s, 1H, 2'-H), 8.32(s, 1H, 5-H), 9.08(s, 1H, 4-H), 10.66(s, 1H, CONH)
【実施例３１】
【０１５３】
３−［４′−（５″，６″−ジメトキシピリジジン−４″）アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル］−６−ニトロ−７，８−ジメトキシクマリン（１２３）の合成
化合物１２３は、３−カルボキシ−６−ニトロ−７，８−メトキシクマリンがスルファドキシン（ＳＤＭ）と反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１２３を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.694(s, 3H, ピリミジン-OCH3), 3.894(s, 3H, 8-OCH3), 4.064(s, 3H, 7-OCH3), 7.886-7.996(q, 4H, Ar-H), 7.974(s, 1H, 2"-H), 8.109(s, 1H, 5-H), 9.092(s, 1H, 4-H), 10.791(s, 1H, CONH), 10.947(br, 1H, SO2NH)
【実施例３２】
【０１５４】
３−（３′−ヒドロキシ−４′−カルボキシフェニルアミドカルボニル）−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−クマリン（１４８）の合成
化合物１４８は、３−カルボキシ−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−８−メチルクマリンが４−アミノサリチル酸と反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１４８を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.27(s, 3H, Ar-CH3), 7.11(dd, 1H, J=7.8Hz, 1.8Hz, 6'-H), 7.498(d, 1H, J=1.8Hz, 2'-H), 7.775(d, 1H, J=7.8, 5'-H), 8.65(s, 1H, 5-H), 8.892(s, 1H, 4-H), 10.69(s, 1H, CONH)
【実施例３３】
【０１５５】
３−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシ−フェニルアミドカルボニル）−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−クマリン（１４９）の合成
化合物１４９は、３−カルボキシ−６−ニトロ−７−ヒドロキシ−８−メチルクマリンが５−アミノサリチル酸と反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１４９を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.268(s, 3H, Ar-H), 6.971(d, 1H, J=8.7Hz, 5'-H), 7.747(dd,
1H, J=8.7Hz, 2.7Hz, 6'-H), 8.208(d, 1H, J=2.7Hz, 2'-H), 8.658 (s, 1H, 5-H), 8.867(s, 1H, 4-H), 10.403(s, 1H, CONH)
元素分析: C18H12N2O9・1/2H2O
計算値(%): C 52.83, H 3.22, N 6.85
測定値(%): 52.92, 3.26, 6.99
【実施例３４】
【０１５６】
３−［４′−（２″−ピリミジニルアミドスルホニル）フェニルアミドカルボニル］−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシ−クマリン（２００）の合成
化合物２００は、３−カルボキシ−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシクマリンがスルファジアジン（ＳＤ）と反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物２００を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.291(s, 3H, 5-CH3), 7.025(t, 1H, 5"-H),  7.884(q, 4H, Ar-H), 8.483(d, 2H, 4", 6"-H), 8.640(s, 1H, 4-H), 10.705(s, 1H, CONH)
【実施例３５】
【０１５７】
３−（４′−アミドスルホニルフェニルアミドカルボニル）−５−メチル−６，８−ジ
ニトロ−７−ヒドロキシ−クマリン（１９８）の合成
化合物１９８は、３−カルボキシ−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシクマリンがスルファニルアミドと反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１９８を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.254(s, 3H, 5-CH3), 7.240(br, 2H, NH2), 7.788(q, 4H, Ar-H), 8.666(s, 1H, 4-H), 10.676(s, 1H, CONH)
【実施例３６】
【０１５８】
３−（２′−チアゾールアミドスルホニルフェニルアミドカルボニル）−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシ−クマリン（２０１）の合成
化合物２０１は、３−カルボキシ−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシクマリンがスルファチアゾール（ＳＴ）と反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物２０１を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.291(s, 3H, 5-CH3), 6.802(d, 1H, チアゾール-H), 7.225(d, 1H, チアゾリル-H), 7.737(q, 4H, Ar-H), 8.651(s, 1H, 4-H), 10.667(s, 1H, CONH)
【実施例３７】
【０１５９】
３−（４′−グアニジノスルホニルフェニルアミドカルボニル）−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシ−クマリン（１９９）の合成
化合物１９９は、３−カルボキシ−５−メチル−６，８−ジニトロ−７−ヒドロキシクマリンがＳＧと反応されたことを除いて、化合物１４６の製法に従って調製され、標題の化合物１９９を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.293(s, 3H, 5-CH3), 6.685(br, 4H, グアニジノ-H), 7.746(q,
4H, Ar-H), 8.657(s, 1H, 4-H), 10.647(s, 1H, CONH)
【実施例３８】
【０１６０】
３−（２′−フェニル−１′，３′，４′−オキサジアゾール−５′−イル）−７−メトキシ−８−メチルクマリン（２１６）の合成
２９５ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の３−（ベンゾイルヒドラジノカルボニル）−７−メトキシ−８−メチルクマリンは、４．６ｍｌのオキシ塩化リンと１００℃において５時間反応され、反応混合物は冷めるまで静置され、次に氷水中に注入され、濾過され、水で洗浄され、乾燥された。２９０ｍｇの粗生成物が得られ、粗生成物は次いでＤＭＦを用いて精製され、１６０ｍｇの標題の化合物２１６を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.252(s, 3H, 8-CH3), 3.968(s, 3H, 7-OCH3), 7.174(d, 1H, 6-H), 7.634(m, 3H, Ar'-H), 7.812(d, 1H, 5-H), 8.088(m, 2H, Ar'-H), 8.874(s, 1H, 4-H)
【０１６１】
表２の化合物２０６、２０７、２１０−２１２、２１５、２１６、２１９、および２２１は、同様の方法に従って調製された。
【実施例３９】
【０１６２】
３−（２′−フェニル−１′，３′，４′−オキサジアゾール−５′イル）−７−メトキシクマリン（２０６）の合成
化合物２０６は、３−（ベンゾイルヒドラジノカルボニル）−７−メトキシクマリンがオキシ塩化リンと反応されたことを除いて、化合物２１６の製法に従って調製され、標題の化合物２０６を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 3.929(s, 3H, 7-OCH3), 7.021(d, 1H, 6-H), 7.085(s, 1H, 8-H), 7.599-7.668(m, 3H, Ar-H), 7.871(d, 1H, 5-H), 8.095(m, 2H, Ar-H), 8.898(s, 1H, 4-H)
元素分析: C18H12N2O4
計算値(%): C67.49, H3.78, N8.75
測定値(%): C67.57, H3.98, N8.41
【実施例４０】
【０１６３】
３−［（２′−ピリジル−４″）−１′，３′，４′−オキサジアゾール−５′イル］−６−ヘキシル−７−メトキシクマリン（２２１）の合成
化合物２２１は、３−（イソニコチノイルヒドラジノカルボニル）−６−ヘキシル−７−メトキシクマリンがオキシ塩化リンと反応されたことを除いて、化合物２１６の製法に従って調製され、標題の化合物２２１を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 0.869(t, 3H, hezyl -CH3), 1.240(br, 6H, hezyl-CH2), 1.574(t, 2H, ヘキシル-CH2), 2.734(t, 2H, hezyl-CH2), 3.959(s, 3H, 7-OCH3), 7.116(s, 1H, 8-H), 7.699(s, 1H, 5-H), 8.070(br, 2H, ピリジル-H), 8.920(br, 2H, ピリジル-H),
8.921(s, 1H, 4-H)
元素分析: C23H23N3O4・3H2O
計算値(%): C60.12, H6.36, N9.15
測定(%): C59.51, H5.51, N8.96
【実施例４１】
【０１６４】
４−メチル−７−（４′−エトキシカルボニルフェニルアミドカルボニル−メチレンオキシ）クマリン（２５５）の合成
６０ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）の４−メチル−７−カルボキシ−メチレンオキシクマリンおよび２ｍｌの塩化チオニルは、反応が完了するまで加熱された。過剰の塩化チオニルは除去され、残渣は５ｍｌの塩化メチレン中に溶解された。５ｍｌの塩化メチレン中の４４ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）のエチル４−アミノベンゾエート、および３ｍｌのピリジンがそれに添加され、反応混合物は０．５時間撹拌されて固体を沈殿させ、撹拌はさらに１時間続けられた。生成物は濾過され、塩化メチレンで洗浄され、乾燥され、８０ｍｇの標題の化合物（２５５）を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.293(t, 3H, エステル-メチル)；2.389(s, 3H, 4-メチル);4.269(q, 2H, エステル-CH2), 4.881(s, 2H, OCH2), 6.219(s, 1H, 3-H), 7.018(d, 1H, 8-H), 7.056(d, 1H, 6-H), 7.712(d, 1H, 5-H), 7.760(d, 2H, 2', 6'-H), 7.919(d, 2H, 3',
5'-H), 10.479(s, 1H, CONH)
元素分析: C21H19NO6
計算値(%): C66.13, H5.02, N3.67
測定値(%): C66.26, H4.91, N3.81
【０１６５】
表２の化合物２５０−２６４は、同様の方法に従って調製された。
【実施例４２】
【０１６６】
４−メチル−７−フェニルアミドカルボニル−メチレンオキシクマリン（２４８）の合成
化合物２４８は、エチル４−アミノ−ベンゾエートがアニリンに置換えられたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２４８を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.377(s, 3H, 4-CH3), 4.825(s, 2H, 7OCH2), 6.208(s, 1H, 3-H), 6.997(m, 3H, 4', 6, 8-H), 7.306(t, 2H, 3', 5'-H), 7.593(d, 2H, 2', 6'-H), 7.711(d, 1H, 5-H), 10, 144(s, CONH)
元素分析: C18H15NO4
計算値(%): C69.89, H4.89, N4.53
測定値(%): C69.61, H4.891, N4.58
【実施例４３】
【０１６７】
４−メチル−７−（４′−カルボキシフェニルアミドカルボニル−メチレンオキシ）クマリン（２５２）の合成
化合物２５２は、エチル４−アミノ−ベンゾエートがｐ−アミノ−安息香酸に置換えられたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２５２を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.404(s, 3H, 4-CH3), 4.899(s, 2H, 7-OCH2), 6.235(s, 1H, 3-H), 7.036(s, 1H8-H), 7.073(d, 1H, 6-H), 7.713(d, 1H, 5-H), 7.739-7.924(q, 4H, Ar-H), 10.491(s, 1H, CONH)
元素分析: C19H15NO6・1/4H2O
計算値(%): C63.77, H4.37, N3.92
測定値(%): C63.76, H4.28, N4.24
【実施例４４】
【０１６８】
４−メチル−７−（４′−ヒドロキシフェニルアミドカルボニル−メチレンオキシ）クマリン（２４９）の合成
化合物２４９は、エチル４−アミノ−ベンゾエートがｐ−アミノ−フェノールに置換えられたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２４９を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.084(s, 3H, 4-CH3), 4.781(s, 2H, 7-OCH2), 6.230(s, 1H, 3-H), 6.705-7.390(q, 4H, Ar-H), 7.014(s, 1H, 8-H), 7.060(d, 1H, 6-H), 7.723(d, 1H,
5-H), 9.905(s, 1H, CONH)
元素分析: C18H15NO5
計算値(%): C66.45, H4.65, N4.31
測定値(%): C66.14, H4.62, N4.32
【実施例４５】
【０１６９】
４−メチル−７−（３′−カルボキシ−４′−ヒドロキシフェニルアミドカルボニル−メチレンオキシ）クマリン（２６１）の合成
化合物２６１は、エチル４−アミノ−ベンゾエートが５−アミノ−サリチル酸に置換えられたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２６１を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.495(s, 3H, 4-CH3), 4.818(s, 2H, 7-OCH2), 6.233(s, 1H, 3-H), 6.940(d, 1H, 6-H), 7.052(s, 1H, 8-H), 7.077(d, 1H, 5'-H),
元素分析: C19H15NO7
計算値(%): C61.79, H4.09, N3.79
測定値(%): C61.49, H3.96, N3.86
【実施例４６】
【０１７０】
４−メチル−７−（３′−トリフルオロメチルフェニルアミドカルボニル−メチレンオキシ）クマリン（２５７）の合成
化合物２５７は、エチル４−アミノ−ベンゾエートが３−フルオロメチル−アニリンに置換えられたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２５７を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.389(s, 3H, 4-CH3), 4.872(s, 2H, 7-OCH2), 6.220(s, 1H, 3-H), 7.027-7.075(m, 2H, 6, 8-H), 7.429(d, 1H, 6'-H), 7.567(t, 1H, 5'-H), 7.719(d,
1H, 5-H), 7.857(d, 1H, 4'-H), 8.096(s, 1H, 2'-H), 10.446(s, 1H, CONH)
元素分析: C19H14F3NO4
計算値(%): C60.48, H3.74, N3.71
測定値(%): C60.17, H3.45, N3.79
【実施例４７】
【０１７１】
４−メチル−７−（３′−トリフルオロメチル１−４′−ニトロフェニルアミドカルボニルメチレンオキシ）クマリン（２５８）の合成
化合物２５８は、エチル４−アミノ−ベンゾエートが３−フルオロメチル−４′−ニトロ−アニリンに置換えられたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２５８を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.409(s, 3H, 4-CH3), 4.955(s, 2H, 7-OCH2), 6.243(s, 1H, 3-H), 7.061(s, 1H, 8-H), 7.086(d, 1H, 6-H), 7.734(d, 1H, 5'-H), 8.127(d, 1H, 6'-H), 8.215(d, 1H, 5-H), 8.331(s, 1H, 2'-H), 10.945(s, 1H, CONH)
元素分析: C19H13F3N2O6・1/2H2O
計算値(%): C52.91, H3.27, N6.50
測定値(%): C53.19, H3.05, N6.76
【実施例４８】
【０１７２】
４，８−ジメチル−７−（３′−トリフルオロメチルフェニルアミドカルボニル−メチレンオキシ）クマリン（２６２）の合成
化合物２６２は、４，８−ジメチル−７−カルボキシ−メチレンオキシクマリンが３−フルオロメチルアニリンと反応されたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２６２を生じた。
H-NMR 300MHz (DMSO): 2.291(s, 3H, 8-CH3), 2.392(s, 3H, 4-CH3), 4.934(s, 2H, 7-OCH2), 6.237(s, 1H, 3-H), 7.002(d, 1H, 6-H), 7.440(d, 1H, 6'-H), 7.564(d, 1H, 5'-H), 7.603(d, 1H, 5-H), 7.816(d, 1H, 4'-H), 8.103(s, 1H, 2'-H), 10.503(s, 1H, CONH)
元素分析: C20H16F3NO4
計算値(%): C61.38, H4.12, N3.58
測定値(%): C61.16, H4.03, N3.67
【実施例４９】
【０１７３】
４，８−ジメチル−７−（３′−ヒドロキシ−４−カルボキシフェニルアミドカルボニル−メチレンオキシ）−クマリン（２６４）の合成
化合物２６４は、４，８−ジメチル−７−カルボキシ−メチレンオキシクマリンが４−アミノサリチル酸と反応されたことを除いて、化合物２５５の製法に従って調製され、標題の化合物２６４を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 2.270(s, 3H, 8-CH3), 2.371(s, 3H, 4-CH3), 4.931(s, 2H, 7-OCH2), 6.215(s, 1H, 3-H), 6.958(d, 1H, 6-H),  7.087(d, 1H, 6'-H), 7.337(s, 1H, 2'-H), 7.546(d, 1H, 5'-H), 7.717(d, 1H, 5-H), 10.455(s, 1H, CONH)
元素分析: C20H17NO7
計算値(%): C62.66, H4.47, N3.65
測定値(%): C62.43, H4.43, N3.88
【実施例５０】
【０１７４】
６−（４′−エチルオキシカルボフェニルアミドカルボニル）クマリン（２６５）の合成トルエン５０ｍｌ中の、９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６−カルボキシクマリンおよび２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の五塩化リンの混合物は、１時間灌流され、反応混合物は濃縮された。得られた残渣に対し、８３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のエチルｐ−アミノベンゾエートおよび１ｍｌのピリジンが添加され、灌流はさらに１０分間継続された。反応混合物は冷却され、塩酸で酸性化されて固体を得、それはエタノールで精製されて、１００ｍｇの標題の化合物２６５を生じた。
1H-NMR 300MHz (DMSO): 1.31(t, 3H, ester-CH3), 4.28(q, 2H, ester-CH2), 6.59(d, 1H
, 3-H), 7.55(d, 1H, 8-H), 7.92(d, 2H, Ar'-H), 7.96(d, 2H, Ar'-H), 8.16(m, 2H, 4,
7-H), 8.34(d, 1H, 5-H), 10.68(s, 1H, CONH)
元素分析: C19H15NO5・1/2H2O
計算値(%): C65.80, H4.65, N4.04
測定値(%): C66.07, H4.59, N4.06
【０１７５】
化合物２６６は、同様の方法に従って調製された。
（薬理実験）
【０１７６】
（実験例１．ミンク肺上皮細胞に対する試験化合物のＴＧＦ−β誘発性細胞増殖の阻害）
ミンクの肺上皮細胞は、２４ウエルプレートに３×１０4細胞／ウエルの濃度で播種され、１０％ウシ胎児血清を含有するイーグル（Eagle）変法培地（ＭＥＭ）中で、３７℃および５％ＣＯ2において培養された。翌日、血清は０．２％ウシ胎児血清を含有するＭＥＭで置換えられた。２４時間後、培地は１０ｐｍｏｌ／ＬのＴＧＦ−β１および試験化合物を含有する新鮮な培地に置換えられ、２４時間インキュベートされた。インキュベーションの終了の２時間前、培地に［3Ｈ］チミジンが添加された。培地を除去した後、細胞はＰＢＳで洗浄され、０．５ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ中に溶解され、放射能が測定された。試験化合物の阻害作用は、チミジンの取込みの回復のパーセントとして表されている（表３）。
【０１７７】
【表１６】
0004722487.tif 000045
【０１７８】
（実験例２．試験化合物のＴＧＦ−β受容体結合拮抗作用）
Ｂａｌｂ／ｃ  ３Ｔ３細胞は、２４ウエルプレートに播種され、１０％ウシ胎児血清を補足されたダルベッコ（Dulbecco）変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃および５％ＣＯ2において、２〜４日間培養された。細胞が融合に近づいた時、培地は結合緩衝液（ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ4、およびＣａＣｌ2を含有する５０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ）に交換された。検定は、５０ｐｍｏｌ／Ｌの［125Ｉ］ＴＧＦ−β１および試験化合物の添加により開始された。２１０〜２４０分間のインキュベートの後、培地は除去され、細胞は氷冷された結合緩衝液で洗浄された。１０ｎｍｏｌ／ＬのＴＧＦ−β１の存在下での非特異的結合が測定された。細胞は次にトリトン（Triton）Ｘ−１００を含有する緩衝液を用いて可溶化され、放射能が測定された（表４参照）。
【０１７９】
【表１７】
0004722487.tif 000046
【０１８０】
（実験例３．ラットにおける５／６腎摘出に起因する慢性腎不全に対する試験化合物の防御）
ラットの腎部分切除により誘発される慢性腎不全のモデルは、「ガイドラインズ・オブ・プレクリニック・リサーチ・フォー・ニュー・ドラッグ（Guidelines of Pre-clinic Research for New Drugs）」に従って準備された。
【０１８１】
初期の体重が〜２００ｇの雄のウィスター（Wister）ラットは、３５ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの腹腔内注射により麻酔され、右腎が除去され、左腎の上および下極実質が切除され、止血され、腹腔は閉鎖および縫合された。手術の４週間後、ラットにおけるＢＵＮ、クレアチン、および尿タンパクが測定された。アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）レベルは、ラジオイムノアッセイを用いて、ＴＧＦ−β１はエライサ（ELISA）法を用いて測定された。ラットは無作為に、群あたり３０匹で、シャム、モデル、陽性対照としてのベナゼプリル（Benazepril）（４ｍｇ／ｋｇ／日）およびロサルタン（Losartan）（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、および化合物１４９の群（各々、７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日）の７つの群に分けられた。すべての群は胃内に
、１日１回、および１週間に６回、手術後１６週まで投与された。
【０１８２】
体重は、ラットの成育を観察するべく秤量された。上記の指標は、薬物投与開始に続く第１６週まで４週ごとに測定され、各時点で、何匹かのマウスが犠牲にされ、腎臓は病理分析のため回収された。
【０１８３】
慢性腎不全モデルにおける病理学的損傷は、主として糸球体硬化症および間質性線維症である。損傷の程度により、糸球体硬化症は５つの段階（０〜ＩＶ）に分けられる。０段階は糸球体病変が全くなく、ＩＶ段階は最終的に糸球体硬化およびガラス状の病変を意味する。各動物の腎組織のスライドにおいて、５０の糸球体が観察され、各群における様々な段階のパーセントが、上記の５段階に基づき計算された。
【０１８４】
腎摘出の４週後、血清中のＢＵＮは１１１．１２％まで増加し（ｐ＜０．０１）、尿タンパク濃度は８６．１３％まで増加し（ｐ＜０．０１）、ＴＧＦ−β１レベルは７０．８４％まで増加した（ｐ＜０．０２）。
【０１８５】
腎摘出の１２週後（投与後８週間）、形態学的結果は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１４９（ｐ＜０．０５）およびロサルタン（ｐ＜０．０５）の群における０段階の糸球体の割合が、モデル群のそれよりも有意差をもってより高いことを示した。糸球体の病理スコアは、モデル群のそれよりも有意に低かった。ベナゼプリル群の何匹かの動物の腎組織に存在した炎症性細胞浸潤は重症であり、腎尿細管の拡張ならびにタンパク質様物質も見られた。
【０１８６】
腎摘出の１６週後（投与後１２週間）、病理学的結果は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物１４９およびロサルタンの群におけるＩＩＩ段階の糸球体の数が、モデル群のそれよりも有意に少ないことを示した（各々、ｐ＜０．０１およびｐ＜０．０５）。陽性のベナゼプリル群における糸球体の病理スコアは最も高く、腎臟髄質における炎症性細胞浸潤は中等度の重さであり、間質性線維症、腎尿細管拡張、ならびにタンパク質様物質が存在した。
【０１８７】
結果は表５Ａ−Ｅに示されている。
【０１８８】
【表１８】
0004722487.tif 000047
【０１８９】
【表１９】
0004722487.tif 000048
【０１９０】
【表２０】
0004722487.tif 000049
【０１９１】
【表２１】
0004722487.tif 000050
【０１９２】
【表２２】
0004722487.tif 000051
【０１９３】
化合物１４９処理による上記の種々のパラメータは、ベナゼプリル群のものよりもすべて良好であり、ロサルタン群のものと同等である。さらに病理学的結果は、試験化合物が心臓、肝臓、脾臓、および肺のような主要な臓器に何ら有意な影響を及ぼさなかったことを示している。
【０１９４】
（実験例４．ラットにおいて片側尿路結紮（ＵＵＯ）により発症される腎尿細管間質性線維症に対する試験化合物の阻害）
初期の体重が１８０〜２３０ｇの雄のウィスターラットが使用された。ペントバルビタール麻酔（３５ｍｇ／ｋｇ）および無菌状態のもとで、片側尿路結紮が行なわれた。中央切開により、左尿路が結紮された。シャム手術は、中央切開は行なうが尿路は無傷で残すことによって実施された。手術に続き、ラットは無作為に、シャム、モデル、陽性対照としてのベナゼプリル（４ｍｇ／ｋｇ／日）およびロサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、および化合物１４９（５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および２０ｍｇ／ｋｇ／日）に分けられた。手術の２日前に始まり、ベナゼプリル、ロサルタン、および化合物１４９は１６日間経口投与された。血清中のＢＵＮおよびクレアチンは、ベナゼプリル、ロサルタン、および化合物１４９の処理開始後の１１日目および１６日目に測定され（表６）、その時点で動物は殺され、腎臓は回収された。組織は解剖され、秤量され、１０％ホルムアルデヒド中で固定され、病理分析用にパラフィンワックス中へ包埋された。手術後９日目のモデル群における血清のＢＵＮおよびクレアチンは、各々７８．７％（ｐ＜０．０１）および２０．７３％（ｐ＜０．０５）増加した。
【０１９５】
【表２３】
0004722487.tif 000052
【０１９６】
この検定において、化合物１４９処理による各々の生化学指標の改善は、ロサルタン群のものよりもさらに有意であり、ベナゼプリル群のものとは等価である。病理変化にはわずかな差異があった：ベナゼプリル群における炎症性細胞浸潤はより重症であり、４／７の動物が腎基質中に局所膿瘍形成を有しており、多くの腎細胞壊死と、炎症性細胞および膿瘍細胞が、ベナゼプリル群では重複していた。炎症性細胞浸潤および尿細管間質性線維症は、化合物１４９およびロサルタン群の双方において有意に減少していた。すなわち、病理学的結果においては、化合物１４９はベナゼプリルよりも良好であり、ロサルタンと同等である。
【０１９７】
（実験例５．試験化合物についての第一次急性毒性試験）
５ｇ／ｋｇおよび１０ｇ／ｋｇの化合物１４９が、マウスに対し経口的に単回投与され、１４日間観察された。投与４８時間後のマウスの体重は、差異がなかった。投与後１４日目、５ｇ／ｋｇおよび１０ｇ／ｋｇ群のマウスの平均体重は、各々７ｇおよび５ｇ増加した。すべての動物について、何ら他に差異はなく、死亡も観察されなかった。
【０１９８】
（実験例６．エイムス試験）
Ｈｉｓ-型のネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２が使用された。試験化合物の濃度は、０．５、５．０、５０．０、５００．０、および５０００．０μｇ／プレートであった。Ｓ９は、重さ２００ｇのラットの肝臓ホモジェネートのミクロソーム成分であった。試験化合物は、Ｓ９の存在下または非存在下に試験された。
【０１９９】
エイムス（Ames）（１９８３）により改正された、ネズミチフス菌／哺乳類ミクロソーム酵素変異原性試験法に従って、代謝活性化または非代謝活性化プレートの取込み検定が化合物１４９について行なわれ、検定に合格した株が培地中に播種され、３７℃において、撹拌下に１５時間インキュベートされた。培養液０．１ｍｌに対し、１００μｌの、種々の濃度の化合物溶液が添加され、次いでＳ９混合物またはリン酸緩衝液が添加され、混合物は３７℃の水浴中で２０分間インキュベートされた。その後、２ｍｌの上層の寒天が添加され、充分に混合され、下層の寒天を有するプレートに注入され、３７℃で４８時間インキュベートされた。各プレートのコロニー数が数えられた。
【０２００】
結果は、化合物１４９で誘導された、ネズミチフス菌ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、およびＴＡ１０２のコロニー形成数が増加しなかったことを示している。そのことは、化合物１４９が変異原性をもたないことを示唆している。