(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性溶媒中でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとイミダゾールとを反応させて、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを製造し、その際に副生したイミダゾール塩酸塩に不活性溶媒中で、下記一般式（１）で表される塩基性化合物の気体または液体を添加して中和反応を行い、生成したイミダゾールをＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造の反応原料として、循環して使用する、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【化３】
0004846568.tif 000004
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
【請求項２】
前記した一般式（１）で表される塩基性化合物が気体アンモニアまたは液体アンモニアである請求項１記載のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【請求項３】
前記した不活性溶媒が、鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルから選択される１種または２種以上の混合物である請求項１または請求項２記載のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【請求項４】
前記した不活性溶媒が、テトラヒドロフランである請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【請求項５】
前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応により生成したイミダゾールを、晶析または溶媒の除去により固体として取り出し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用する請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【請求項６】
前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応により生成したイミダゾールを、不活性溶媒の溶液または不活性溶媒の分散スラリーとして、水分除去工程を付加することなく、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用する請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【請求項７】
前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応が不活性溶媒中で行われ、該塩基性化合物の塩酸塩をろ過によって除去し、生成したイミダゾールがそのまま該不活性溶媒の溶液または該不活性溶媒の分散スラリーとして、水分除去工程を付加することなく、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用される請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【請求項８】
前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応により生成したイミダゾールと、新たに供給されたイミダゾールとを任意な割合で混合し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として使用する請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法に関する。更に詳細には、不活性溶媒中、イミダゾールとホスゲンもしくはその多量体との反応によるＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法において、副生したイミダゾール塩酸塩と塩基性化合物の気体または液体との中和反応によって生成したイミダゾールを、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造の原料として循環して使用する製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（以下ＣＤＩと略称する）は分子間の縮合反応やＮ−カルボン酸無水物の合成といった分子内縮合反応、活性化エステルの生成等、医薬品合成や農薬品合成、ペプチド合成などの分野で使用される有益な化合物である。ＣＤＩの最も一般的な合成方法は、Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂによって考案された不活性溶媒中でイミダゾールとホスゲンとを反応させる方法である。この方法は、下記の化学式に示されるように、イミダゾールの半分は反応中に生成する塩化水素の捕捉剤として利用され、反応終了後ＣＤＩと分離・除去される。【０００３】
【化１】
0004846568.tif 000002
【０００４】  イミダゾールを全量反応に利用する目的で、発生する塩酸の捕捉剤として有機塩基を使用する方法が開示されている（例えば特許文献１、特許文献２）。また、塩酸が発生しないようイミダゾールをトリメチルシリルクロリド等のシリル化剤によりシリル化する方法が行われている。しかし、有機塩基を使用する場合、有機塩基がホスゲンに対し完全に不活性とは言えないため不純物が生成しやすく、また、生成物であるＣＤＩ中に残留して純度低下の要因になる。イミダゾールのシリル化の場合は、塩酸の発生を抑えかつシリル化剤を循環して利用することができるが、一般的に安定とは言えないシリル化剤に対する特別な取り扱いのための付随した設備投資を必要とする。上記したこれらの方法は、安価で高純度のＣＤＩを得るための工業的製法としては利用しがたい。【０００５】  そこで、副生するイミダゾール塩酸塩を水酸化ナトリウム等の無機塩基もしくはその水溶液によって中和し、イミダゾールを回収してＣＤＩ製造の原料として返送する方法が用いられている（例えば特許文献３、特許文献４）。しかしながら、この方法においても、水を溶媒として用いてイミダゾールの回収を行うと、イミダゾールは水溶性であるため、水と混合しない有機溶媒での抽出等による労力とコストを費やすこととなる。さらに、有機溶媒を用いて回収を行っても、ＣＤＩは著しく加水分解性が激しいため、中和反応中に生成した水を除去する工程を付加する必要がある。【０００６】
【特許文献１】国際公開第９８／３１６７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／０２８６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／１４０７２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／０６５５１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  このように、ＣＤＩの工業的製法において反応時に副生する塩化水素の除去は大きな課題であり、イミダゾールを原料兼塩化水素の捕捉剤として使用したとき、イミダゾール塩酸塩から水の生成を伴わずに容易にイミダゾールを回収して、再使用する方法の開発が望まれている。また、製造されたＣＤＩは着色の少ないことが常に要求されており、着色を除去するための特別の工程を必要としない製造方法も求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者らは、この課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、反応の際に副生したイミダゾール塩酸塩を有機溶媒中に溶解あるいは分散して、塩基性化合物の気体または液体によりイミダゾール塩酸塩を中和し、中和生成物を除去後、イミダゾールをＣＤＩ製造の原料として容易に循環できることを見い出し本発明を完成させた。【０００９】  すなわち本発明は、不活性溶媒中でホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとイミダゾールとを反応させて、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを製造し、その際に副生したイミダゾール塩酸塩に不活性溶媒中で、一般式（１）で表される塩基性化合物の気体または液体を添加して中和反応を行い、生成したイミダゾールをＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造の反応原料として、循環して使用することを特徴とするＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法である。
【化２】
0004846568.tif 000003
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
また、本発明は、下記の各々にも関する。すなわち、一般式（１）で表される塩基性化合物が気体アンモニアまたは液体アンモニアである上記のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法；
不活性溶媒が、鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルから選択される１種または２種以上の混合物である上記のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法；
不活性溶媒が、テトラヒドロフランである上記のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法；
副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応により生成したイミダゾールを、晶析または溶媒の除去により固体として取り出し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用する上記のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法；
副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応により生成したイミダゾールを、不活性溶媒の溶液または不活性溶媒の分散スラリーとして、水分除去工程を付加することなく、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用する上記のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法；
副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応が不活性溶媒中で行われ、該塩基性化合物の塩酸塩をろ過によって除去し、生成したイミダゾールがそのまま該不活性溶媒の溶液または該不活性溶媒の分散スラリーとして、水分除去工程を付加することなく、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として循環して使用される上記のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法；及び
副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応により生成したイミダゾールと、新たに供給されたイミダゾールとを任意な割合で混合し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール製造用の原料として使用する上記のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの製造方法。【００１０】  本発明においては、イミダゾール塩酸塩は有機塩基によって中和され、無機塩基での中和の際に起こるような水の発生を伴うことなく中和される。また、一般式（１）で示される塩基性化合物は、安価で取り扱いが容易である。さらに、一般式（１）で示される塩基性化合物は、沸点が低く、中和反応終了後に系内に一般式（１）で示される塩基性化合物が残留していても、煮沸あるいは不活性ガスによるバブリングにより容易に取り除くことができるので、イミダゾール循環利用によるＣＤＩ合成の際にも、塩基性化合物が残留することによる悪影響が生じない。【００１１】  中和反応中に生成した一般式（１）で示される塩基性化合物の塩酸塩はろ過によって除去される。中和されて遊離の状態になったイミダゾールは、溶液の状態で、あるいは溶媒を留去後固体として取り出されて、水分除去工程を付加することなく、ＣＤＩ製造の原料として循環使用することができる。溶液の状態で循環使用する場合には、生成したイミダゾールを、不活性溶媒の溶液または不活性溶媒の分散スラリーとして使用する。その場合に、前記した副生イミダゾール塩酸塩と一般式（１）で表される塩基性化合物との中和反応が不活性溶媒中で行われ、該塩基性化合物の塩酸塩をろ過によって除去し、生成したイミダゾールがそのまま該不活性溶媒の溶液または該不活性溶媒の分散スラリーとして、循環使用されることも可能である。【００１２】  ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとイミダゾールとを反応させて、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを製造する際に使用する溶媒としては、ホスゲンや副生する塩化水素と反応しない不活性溶媒であればいずれも使用することができる。また多少の反応性を有する場合でも、イミダゾールとホスゲンとの反応、イミダゾールと塩化水素との反応の方が優先するので、このような溶媒も使用可能である。【００１３】  反応中に生成する微量の有色不純物を除去することを考慮すると、溶媒としては鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルから選択される１種または２種以上の混合物を使用するのが好ましい。さらに好ましいのはテトラヒドロフランである。この場合、微量の有色不純物の除去が的確に行われる理由は、鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルが微量の有色不純物に対する高い溶解度を有しているためと考えられる。本発明においては、これら鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルを溶媒として使用するという意味は、これらの溶媒の使用のみならず、従来からＣＤＩ製造用の溶媒として使用されてきた、芳香属系溶媒とこれらの鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルとを混合して使用する方法をも包含するものである。
【発明の効果】
【００１４】  本発明の製造方法によれば、ＣＤＩ製造時に副生するイミダゾール塩酸塩を、安価で取り扱いの容易な塩基性化合物の気体または液体を添加して中和反応を行い、水の生成を伴わずにイミダゾールを遊離の状態で回収することができる。その後、抽出や共沸脱水等の工程を付加することなく、ＣＤＩ製造用の原料としてイミダゾールを安価で容易に循環することが可能になった。また本発明の製造方法によれば、従来の製造方法に比して着色の少ないＣＤＩを得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】  以下に本発明を詳細に説明する。
本発明で使用されるイミダゾール塩酸塩は、本発明の目的を考慮すればＣＤＩ製造の際に副生したイミダゾール塩酸塩を用いることが好ましいが、別途合成されたイミダゾール塩酸塩や他の化合物製造の際に副生したイミダゾール塩酸塩を用いても差し支えない。【００１６】  本発明で使用される塩基性化合物は、一般式（１）で示されるものであれば特に限定されない。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子、メチル基またはエチル基である。具体的な化合物としては、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチルジエチルアミン、エチルジメチルアミン、が挙げられるが、中でもアンモニアを用いることが好ましい。【００１７】  不活性溶媒としては、イミダゾールとホスゲン類との反応、及びイミダゾール塩酸塩の中和反応を阻害しない有機溶媒であれば特に限定されない。本発明で使用できる不活性溶媒の具体例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等の鎖状エーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等の鎖状エステル類、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類が挙げられる。好ましいのは鎖状エーテル、環状エーテル、鎖状エステルであり、特に好ましいのはテトラヒドロフランである。またこれらの有機溶媒は単独で使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。【００１８】  本発明の製造方法における、イミダゾール塩酸塩に対する塩基性化合物の気体または液体による中和反応は、不活性溶媒にイミダゾール塩酸塩を溶解もしくは分散させ、塩基性化合物を導入して行うのが好ましい。別法として、塩基性化合物を溶解させた不活性溶媒中に、イミダゾール塩酸塩を添加するか、または不活性溶媒に溶解もしくは分散させたイミダゾール塩酸塩を注加することによって行う方法もある。【００１９】  イミダゾール塩酸塩を中和する際に使用する塩基性化合物は、イミダゾール塩酸塩に対して１〜１０倍モルを使用する。好ましいのは１〜５倍モルの使用である。イミダゾール塩酸塩を中和する際に使用する不活性溶媒は、イミダゾール塩酸塩の重量に対して１〜２０倍の重量を使用する。好ましいのは３〜５倍の重量の使用である。【００２０】  イミダゾール塩酸塩の塩基性化合物の気体または液体による中和反応は、通常０〜１００℃で行われる。好ましくは２０〜５０℃で行われる。反応時間は、通常０．５〜２０時間で行われる。好ましくは、２〜８時間で行われる。反応は、窒素やアルゴンのような不活性ガス雰囲気、無水条件下で行うのが好ましいが、雰囲気条件は特に限定しない。【００２１】  中和反応の終了した反応液は、任意の温度において中和生成物のろ別を行う、不活性ガス雰囲気、無水条件下で行うのが好ましいが、雰囲気条件は特に限定しない。回収されたイミダゾールを含むろ液は、そのままかあるいは濃縮後、ＣＤＩ製造の原料として使用する。さらには、イミダゾールを晶析等の操作により固体として取り出してＣＤＩ製造の原料として使用する。【００２２】  中和回収されたイミダゾールは、不活性溶媒に溶解あるいは分散後、規定量のホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンの導入によるＣＤＩ合成反応を行う。このとき、中和回収されたイミダゾールに新品のイミダゾールを加えて、ＣＤＩの単位収量を増加させて反応を行っても構わない。【００２３】  以下に実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】［新品イミダゾールによるＣＤＩ及び副生イミダゾール塩酸塩の合成］
１０００ｍｌのフラスコにイミダゾール１０８．３ｇ（１．５９ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン６３０ｇを加え、系内を窒素置換後、撹拌してイミダゾールを溶解させた。そこへ、ジホスゲン３９．３ｇ（０．２ｍｏｌ）を室温下で２時間かけて滴下した。滴下終了後、室温下で１時間撹拌を続け、その後５５℃に加温しさらに１時間撹拌を続けた。副生したイミダゾール塩酸塩を熱ろ過しテトラヒドロフラン１００ｇで洗浄した。ろ別したイミダゾール塩酸塩を４０℃で減圧乾燥し、８３．２ｇ（０．７９６ｍｏｌ）のイミダゾール塩酸塩を得た（回収率１００％）。
ＣＤＩを含むろ液は、濃縮、トルエン晶析を行い、窒素雰囲気下でＣＤＩをろ別した。ろ別したＣＤＩは４０℃で減圧乾燥し、５８．０ｇ（０．３５８ｍｏｌ）のＣＤＩの白色結晶を得た。（収率９０％）ｍ．ｐ．１１１．２〜１１８．６℃。
【実施例２】
【００２５】［イミダゾール塩酸塩の中和反応によるイミダゾールの中和回収］
５００ｍｌのフラスコに、［実施例１］で得られたイミダゾール塩酸塩８３．０ｇ（０．７９４ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２７４ｇを加え系内を窒素置換後、撹拌しイミダゾール塩酸塩を分散させた。アンモニアガスを３０〜４０℃の温度で４時間かけて２５ｌ（１．１２ｍｏｌ）吹き込んだ。アンモニアガス導入後、３５℃で１時間撹拌を続けた。反応液を室温に冷却後、中和生成物である塩化アンモニウムをろ別しテトラヒドロフラン５４ｇで洗浄した。ろ液を濃縮しテトラヒドロフランを１５０ｇ留去し、中和回収イミダゾールを含むテトラヒドロフラン１８５．４ｇを得た。ガスクロマトグラフィー及び中和滴定分析の結果、４８．６ｇ（０．７１４ｍｏｌ）のイミダゾールを含むことが判明した。（回収率９０％）ｍ．ｐ．８２〜８８℃。
【実施例３】
【００２６】［中和回収イミダゾールによるＣＤＩの合成］
５００ｍｌフラスコに、［実施例２］で得られた４８．１ｇ（０．７０７ｍｏｌ）のイミダゾールを含むテトラヒドロフラン１８３．４ｇとテトラヒドロフラン１４０ｇを加え系内を窒素置換した。そこへ、ジホスゲン１８．５ｇ（０．０９４ｍｏｌ）を室温下で２時間かけて滴下した。その後、［実施例１］と同様の操作を行いＣＤＩの白色結晶を取り出した。収量２４．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）（収率８５％）ｍ．ｐ．１１１．３〜１１６．９℃。【００２７】  本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、２００４年３月３０日出願の日本特許出願（特願２００４−０９９２５７）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００２８】  本発明の製造方法によって製造されたＣＤＩは、分子間の縮合反応やＮ−カルボン酸無水物の合成といった分子内縮合反応、活性化エステルの生成等、医薬品合成や農薬品合成、ペプチド合成などの分野で使用される有益な化合物であり、特に無着色を要求される用途に適している。