(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モキシフロキサシンあるいはその塩及び／又は水和物、
少なくとも１種の乾燥結合剤、
少なくとも１種の崩壊剤、及び
少なくとも１種の滑沢剤
を含んでなり、調製物が２．５％〜２５％のラクトースを含むことを特徴とする経口的投与のための製薬学的調製物。
【請求項２】
請求項１に記載の製薬学的調製物の芯及びフィルムコーティングを含んでなる経口的投与のための錠剤調製物。
【請求項３】
調製物がモキシフロキサシン塩酸塩を含んでなることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口的投与のための製薬学的調製物。
【請求項４】
ヒト又は動物におけるバクテリア感染の抑制のための請求項１〜３のいずれかに記載の経口的投与のための製薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はモキシフロキサシン、その塩及び／又は水和物及びラクトースを含む経口的投与のための製薬学的調製物、その調製法、ならびにヒト又は動物におけるバクテリア感染の抑制のためのこの調製物の使用に関する。
【０００２】
モキシフロキサシン（ＩＮＮ−国際的一般名）は、次式
【０００３】
【化１】
0004809978.tif 000002
【０００４】
１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノロンカルボン酸
を有する抗生物質である。
【０００５】
それは高度に有効な抗感染薬であり、ＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３に初めて記載された。ＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３は、活性化合物、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、ポリ−（１−ビニル）−２−ピロリドン（不溶性）、微粉砕シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含む製薬学的調製物を記載している。
【０００６】
さらに、ＥＰ−Ａ−０  ２３０  ８８１は、同様にキノロンカルボン酸の種類からの抗生物質であるシプロフロキサシンの製薬学的調製物を記載している。この刊行物に記載されているシプロフロキサシンの調剤はＥＰ−Ａ−３５０  ７３３に記載されている調剤に対応する。しかしながら、この先行技術の調剤をモキシフロキサシンに適用すると、予期に反して、この調剤を用いて製造される錠剤がいくつかの場合に、例えばブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ  ｐａｃｋｓ）用の錠剤調剤の場合に、改良されうるが、その放出性に関して改良の余地を与えもする硬度又は破壊荷重を有することが見いだされた。従って、本出願の目的は、十分な硬度又は破壊荷重を有し、且つ同時に優れた放出性を有する錠剤の製造に用いられ得る製薬学的調剤を提供することであった。
【０００７】
驚くべきことに、我々は、ある量のラクトースを含む製薬学的調剤により上記の目的を達成することができることを見いだした。
【０００８】
従って、本発明は、モキシフロキサシン、少なくとも１種の乾燥結合剤、少なくとも１種の崩壊剤及び場合により滑沢剤を含んでなり、調製物が２．５％〜２５％のラクトースを含むことを特徴とする経口的投与のための製薬学的調製物を提供する（すべてのパーセンテージは製薬学的調製物の重量に基づく重量％である）。
【０００９】
さらに、本発明はそのような調製物を含む錠剤の製造法を提供する。
【００１０】
本発明に従う製薬学的調製物は、経口的投与のための調製物である。
【００１１】
モキシフロキサシンの塩には、例えば、その酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸などの塩、及びまた、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどとの塩、ならびに／あるいは水和物、例えば本発明に従って特に好ましいモキシフロキサシン塩酸塩あるいはその一水和物が含まれる。
【００１２】
本発明に従う調剤は好ましくは５０〜８５％、特に好ましくは６０〜８０％のモキシフロキサシンあるいはその塩及び／又は水和物を含む。
【００１３】
個々の投薬量に基づいて、製薬学的調製物は一般に５０〜８００ｍｇのモキシフロキサシン、好ましくは１００〜６００ｍｇ、特に好ましくは２００〜４００ｍｇのモキシフロキサシンを含む（それぞれベタイン形態に基づく）。
【００１４】
驚くべきことに、本発明に従う量の範囲内のラクトースの使用は、本発明に従う製薬学的調製物から製造される錠剤に、優れた硬度及び破壊荷重ならびに同時に優れた放出性を与える。本発明の製薬学的調製物のさらなる利点は、顆粒化により簡単な方法でそれを得ることができることにあり、超微粉砕された、及び超微粉砕されていない活性化合物の両方を用い、両方の場合に生物学的に同等の調剤を得ることが可能である。
【００１５】
製薬学的調製物は、本発明に従う目的の達成のために必須の成分として、２．５〜２５％のラクトース、好ましくは５〜２０％のラクトース、そして特に好ましくは７．５〜１６％のラクトースを含む。本発明に従うと、この場合、通常のラクトース一水和物型が好ましい。
【００１６】
本発明に従う製薬学的調製物は、例えば：微結晶セルロース、繊維セルロース、リン酸カルシウム及びマンニトールより成る群から選ばれる少なくとも１種の乾燥結合剤を含んでなる。微結晶セルロースを用いるのが本発明に従って特に好ましい。これは、例えばＡｖｉｃｅｌRの名称の下に商業的に入手可能である。製薬学的調製物は、有利には５〜３０％、好ましくは６．９〜３０％、特に好ましくは１２〜２５％の乾燥結合剤を含む。
【００１７】
本発明に従う製薬学的調製物は、例えば、澱粉、予備糊化澱粉（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、澱粉グリコレート、架橋ポリビニルピロリドン及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（＝クロスカルメロースナトリウム）より成る群から選ばれる少なくとも１種の崩壊剤を含む。クロスカルメロースナトリウムを用いるのが本発明に従って特に好ましい。製薬学的調製物は、有利には１〜１０％、好ましくは１．５〜８％、特に好ましくは２〜６％の崩壊剤を含む。
【００１８】
本発明の製薬学的調製物は脂肪酸及びそれらの塩の群から選ばれる少なくとも１種の滑沢剤を含む。ステアリン酸マグネシウムの使用が本発明に従って特に好ましい。滑沢剤は、有利には０．３〜２．０％、特に好ましくは０．４〜１．５％、そして最も好ましくは０．５〜１．１％の量で用いられる。
【００１９】
本発明の特に好ましい製薬学的調製物は：
６０〜７６％のモキシフロキサシンあるいはその塩及び／又は水和物、
７．５〜１６％のラクトース、
２〜６％のクロスカルメロースナトリウム、
０．５〜１．１％のステアリン酸マグネシウム、
及び３０％までの微結晶セルロース
を含んでなる。
【００２０】
本発明の製薬学的調製物は、モキシフロキサシン、その塩及び／又は水和物、少なくとも１種の乾燥結合剤及びラクトースを水を用いて顆粒化し、続いて顆粒を少なくとも１種の崩壊剤及び少なくとも１種の滑沢剤と混合し、適宜、錠剤化し、コーティングする方法により有利に調製することができる。
【００２１】
顆粒化のために、高速ミキサー顆粒化の原理に従う方法を用いることができる。顆粒化は接着剤を添加せずに水を用いて行われ得る。
【００２２】
本発明の製薬学的調製物は特に好ましくは錠剤調剤の形態で用いられ、それは場合によりコーティングされていることができる（上記ですでに言及した通り、本特許出願における重量によるパーセンテージは、場合によるコーティングの重量なしの製薬学的調製物の全体の重量に基づく）。コーティングのために、製薬技術において通例のコーティング調剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び／又は種々の分子量のポリエチレングリコールに基づくものを用いることができる。さらに、コーティングは通常の顔料、例えば二酸化チタン又は赤色酸化鉄を含むことができる。
【００２３】
本発明に従う製薬学的調製物は、好ましくはヒト又は動物におけるバクテリア感染の処置もしくは予防のために用いられる。
【００２４】
【実施例】
実施例１
超微粉砕された活性化合物として５０ｍｇのモキシフロキサシンを含んでなり、活性化合物含有率が約６６％(コーティングされない錠剤に基づいて)の錠剤：
モキシフロキサシン塩酸塩、超微粉砕                      ５４．６ｍｇ
微結晶セルロース                                        １７．０ｍｇ
ラクトース                                                ８．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                              ２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ０．６ｍｇ
ＨＰＭＣコーティング                                      ３．２ｍｇ
実施例２
超微粉砕された活性化合物として５０ｍｇのモキシフロキサシンを含んでなり、活性化合物含有率が約８０％(コーティングされない錠剤に基づいて)の錠剤：
モキシフロキサシン塩酸塩、超微粉砕                      ５４．６ｍｇ
微結晶セルロース                                          ７．１ｍｇ
ラクトース                                                ３．５５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                              ２．７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ０．４ｍｇ
実施例３
超微粉砕された活性化合物として５０ｍｇのモキシフロキサシンを含んでなり、活性化合物含有率が約６５％(コーティングされない錠剤に基づいて)の錠剤：
モキシフロキサシン塩酸塩、超微粉砕                      ５４．６ｍｇ
微結晶セルロース                                        １２．８ｍｇ
ラクトース                                              １２．８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                              ３．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ０．５ｍｇ
実施例４
超微粉砕された活性化合物として２００ｍｇのモキシフロキサシンを含んでなる錠剤：
モキシフロキサシン塩酸塩、超微粉砕                    ２１８．４ｍｇ
微結晶セルロース                                        ６８．０ｍｇ
ラクトース                                              ３４．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                              ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ２．４ｍｇ
ＨＰＭＣコーティング                                      ９．０ｍｇ
実施例５
超微粉砕された活性化合物として４００ｍｇのモキシフロキサシンを含んでなる錠剤：
モキシフロキサシン塩酸塩、超微粉砕                    ４３６．８ｍｇ
微結晶セルロース                                      １３６．０ｍｇ
ラクトース                                              ６８．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                            １６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ４．８ｍｇ
ＨＰＭＣコーティング                                    １４．０ｍｇ
実施例６
超微粉砕されていない活性化合物として４００ｍｇのモキシフロキサシンを含んでなる錠剤：
モキシフロキサシン塩酸塩                              ４３６．８ｍｇ
微結晶セルロース                                      １３６．０ｍｇ
ラクトース                                              ６８．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                            ３２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ６．０ｍｇ
ＨＰＭＣコーティング                                    ２１．０ｍｇ
実施例５に従う錠剤（超微粉砕されたモキシフロキサシンＨＣｌ）を実施例６に従う錠剤（超微粉砕されていないモキシフロキサシンＨＣｌ）に、それらの生物学的同等性に関して比較すると、本発明に従う調剤の予想され得ぬさらなる利点が明らかになり、それは活性化合物粒子の明白に異なる寸法にもかかわらず、両方の調剤が時間を経て同じ血液濃度を与えることにある。かくして、本発明の調剤における超微粉砕段階は必要でなく、経費上の利点を生ずる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例６に従う錠剤及びＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３（５３ページ）に従う調剤の破壊強さの比較を示す。
【図２】  実施例６に従う錠剤及びＥＰ−Ａ−０  ３５０  ７３３に従う調剤からのモキシフロキサシンＨＣｌの放出の比較を示す。
錠剤はそれぞれの場合に同等の顆粒化及び錠剤化条件を用いて実験室規模で製造された。
図１は本発明に従う調剤の向上した錠剤硬度を明白に示している。それにもかかわらず、図２に示す通り、活性化合物はより迅速に放出される。
【図３】  実施例５及び６に従う錠剤の血液濃度曲線の比較を示す。
【図１】
0004809978.tif 000003
【図２】
0004809978.tif 000004
【図３】
0004809978.tif 000005