(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0004642476.tif 000004
以下の工程を含む、上記スキームに示される化合物７ｂ
［上記スキームにおいて、
Qは、P＋（CH3）3、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである］
を調製する方法：
・工程a)  化合物１を化合物２に変換する工程、
・工程b)  化合物２を化合物３に変換する工程、
・工程c)  化合物３を化合物４に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c'）により化合物４を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d)  化合物４を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e）  化合物5aの４−水酸基を脱離基Ｘに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c')  化合物４を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
・工程f)  化合物5bの４位の脱離基Ｘをトリメチルホスフィンにより置換して化合物6bを得る工程、
この工程は、トリメチルホスフィンとの反応により行われる、
・工程g)  化合物6bのエステル基を加水分解することにより化合物7bを得る工程、
この工程は、アルカリ加水分解により行われる。
【請求項２】
【化２】
0004642476.tif 000005
以下の工程を含む、上記スキームに示される化合物８ｂ
［上記スキームにおいて、
Qは、P＋（CH3）3、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである］
を調製する方法：
・工程a)  化合物１を化合物２に変換する工程、
・工程b)  化合物２を化合物３に変換する工程、
・工程c)  化合物３を化合物４に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c'）により化合物４を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d)  化合物４を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e）  化合物5aの４−水酸基を脱離基Ｘに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c')  化合物４を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
・工程f)  化合物5bの４位の脱離基Ｘをトリメチルホスフィンにより置換して化合物6bを得る工程、
この工程は、トリメチルホスフィンとの反応により行われる、
・工程g)  化合物6bのエステル基を加水分解することにより化合物7bを得る工程、
この工程は、アルカリ加水分解により行われる、
および、
・工程h)  化合物7bにおけるＹにより保護されたアミノ基の脱保護により化合物8bを得る工程、
この工程は、フェノールおよび濃HBｒ水溶液による脱保護または触媒的水素化により行われる。
【請求項３】
【化３】
0004642476.tif 000006
以下の工程を含む、上記スキームに示される化合物８ｂ
［上記スキームにおいて、
Qは、P＋（CH3）3、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである］
を調製する方法：
・工程a)  化合物１を化合物２に変換する工程、
・工程b)  化合物２を化合物３に変換する工程、
・工程c)  化合物３を化合物４に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c'）により化合物４を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d)  化合物４を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e）  化合物5aの４−水酸基を脱離基Ｘに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c')  化合物４を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
・工程f)  化合物5bの４位の脱離基Ｘをトリメチルホスフィンにより置換して化合物6bを得る工程、
この工程は、トリメチルホスフィンとの反応により行われる、
次いで、
・工程ｉ）  工程f)で得られた化合物6bのエステルの加水分解および３位の保護基Yの脱保護をワンポットで行って化合物8bを直接得る工程、
この工程はフェノールおよび濃HBｒ水溶液により、または、触媒的水素化により行われる。
【請求項４】
【化４】
0004642476.tif 000007
以下の工程を含む、上記スキームに示される化合物１０
［上記スキームにおいて、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルからなる群から選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである］
を調製する方法：
・工程a)  化合物１を化合物２に変換する工程、
・工程b)  化合物２を化合物３に変換する工程、
・工程c)  化合物３を化合物４に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c'）により化合物４を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d)  化合物４を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e）  化合物5aの４−水酸基を脱離基Ｘに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c')  化合物４を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
次いで、
・工程ｌ）  工程d)およびe)、またはc')で得られた化合物５ｂの４位の脱離基Xをアジド基で置換して化合物９を得る工程、
この工程は、CH3CNおよび水中のNaN3により行う、
・工程m)  化合物９のアジド基をアミノ基へと還元するとともにエステル基を加水分解して化合物１０を得る工程、
この工程は、酸性条件下での触媒的水素化により行われる。
【請求項５】
【化５】
0004642476.tif 000008
以下の工程を含む、上記スキームに示される化合物１１
［上記スキームにおいて、
Yは、-R1、-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1、-SO2NHR1、および-トシルから選択され、R1は、A1基によって置換されていてもよい直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルであって、A1は、ハロゲン、C6-14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和のC1-20アルキルまたはアルコキシまたはハロゲンによって置換されていてもよい、
Xは、Br、I、Cl、およびOX'からなる群から選択される脱離基であって、X'はアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである、
Rは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキルである］
を調製する方法：
・工程a)  化合物１を化合物２に変換する工程、
・工程b)  化合物２を化合物３に変換する工程、
・工程c)  化合物３を化合物４に還元する工程、
・工程d)および工程e)もしくは工程c'）により化合物４を化合物5bに変換する工程、
ここで、
工程d)  化合物４を化合物5aに変換する工程、
この工程は、C1-4アルコール中のトリメチルアミンによる処理により行われる、
工程e）  化合物5aの４−水酸基を脱離基Ｘに変換することにより、化合物5bを得る工程、
この工程は、ピリジン中のアルキルまたはアリールスルホニルクロリドでの処理により行われる、
工程c')  化合物４を化合物5bに直接変換する工程、
この工程は、アルコールの存在下でのヨードトリメチルシランでの処理により行われる、
次いで、
・工程ｌ）  工程d)およびe)、またはc')で得られた化合物５ｂの４位の脱離基Xをアジド基で置換して化合物９を得る工程、
この工程は、CH3CNおよび水中のNaN3により行う、
・工程m)  化合物９のアジド基をアミノ基へと還元するとともにエステル基を加水分解して化合物１０を得る工程、
この工程は、酸性条件下での触媒的水素化により行われる、
次いで、
・工程ｎ)  化合物１０のアミノ保護基Ｙを脱保護して化合物１１を得る工程、
この工程は、フェノールおよび濃HBｒ水溶液による脱保護または触媒的水素化により行われる。
【請求項６】
Ｙがトシルである請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
脱離基Ｘがヨウ素である請求項１から５いずれかに記載の方法。
【請求項８】
各工程において生成する生成物の精製を行わない、請求項１から５いずれかに記載の方法。
【請求項９】
Rがメチルまたはイソブチルであり、工程d)またはc’)におけるアルコールがメタノールまたはイソブタノールである請求項１から５いずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載する本発明は、(R)および(S)-アミノカルニチンおよびその誘導体のD-およびL-アスパラギン酸から出発しての生成方法に関する。同じ方法がその他の関連化合物、例えば、(R)および(S)-4-ホスホニウム-3-アミノブタノエートおよびその誘導体または(R)および(S) 3,4-ジアミノ ブタン酸 ジヒドロクロリドの生成にも適用できる。
【背景技術】
【０００２】
アミノカルニチンは興味深い医薬特性を有する物質であり、そのN-誘導体も同様に興味を持たれている。例えば、D.L. Jenkinsおよび W.O. Griffithは、ラセミ形態におけるそのN-アセチル化物のケトン体生成阻止効果および血糖降下効果を記載している。米国特許第 4521432号(Takeda)は、(-)-N-アセチル-アミノカルニチン、分子内塩（inner salt)が糖尿病の合併症の治療に適用可能であることを記載している。同様の活性が(+)-アミノカルニチン、クロリドヒドロクロリドについても記載されている。それゆえ工業規模で経済的に便宜である基準を満たす光学的対掌体の調製方法に興味が持たれている。
【０００３】
R(+)-アミノカルニチンはR-(-)-N-アセチル-カルニチンの加水分解によって得られ、R-(-)-N-アセチル-カルニチンはEmericella属またはAspergillus属の微生物の培養によって単離される。あるいは上記の武田の特許に記載の複雑な方法を介して得られる。
【０００４】
その他の化学合成方法が知られているが、いずれもかなり複雑であり、例えば、Shinagawa、J. Med. Chem.、30; 1458 (1987)に記載されているが、これは危険であることが知られているジアゾメタンを用いる。いずれにせよ、この方法は工業的には興味深くない。というのは単一の光学的対掌体の絶対配置を確認する必要があるためであると考えられている。
【０００５】
単一の光学的対掌体はEP 0 287 523に記載のように(±)-N-アセチルアミノカルニチンのラセミ混合物の分割によっても得られる。
【０００６】
あるいは、R(+)-およびS(-)-アミノカルニチンクロリドは伊国特許1,231,751号に記載のように対応するN-α-メチルベンジル、ベンジルエステルクロリドのシリカゲルクロマトグラフィーまたは分別再結晶による分割によっても得られる。続く脱ベンジル化を伴うこの方法は労力がかかり、工業規模の生成には適切とはいえない。
【０００７】
キラルカルニチンを出発物質として用いる方法も知られている(Journal of Organic Chemistry、1995、60、8318-8319; (Sigma-Tau) EP 636603、1995)。この方法は、試薬、例えば、メタン-スルホン酸無水物(sulphonic anhydride)およびアジ化ナトリウムならびに溶媒、例えば無水ジメチルスルホキシドを用いるものであり、触媒的還元工程を伴う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このたび、それぞれD-アスパラギン酸およびL-アスパラギン酸から出発し、６〜７工程において少なくとも総収率38％である単一の光学的対掌体の調製方法が見いだされたが、中間体の精製は必要ではない。実際、本明細書に記載する本発明による方法は、酸性環境におけるキラルアミノカルニチンエステルの直接加水分解によって実現され、中間生成物を精製することなくキラルアミノカルニチン分子内塩が得られる。したがってアミノカルニチンのエナンチオマー純度は＞99%である。
【０００９】
同じ合成方法を行って、新規化合物、例えば、(R)および(S) 4-ホスホニウム-3アミノブタノエート (以下、ホスホニウムアミノカルニチンと称する)および(R)および(S) 3,4-ジアミノブタン酸ジヒドロクロリドといったキラルシントンを調製することが出来る。
【００１０】
4-ホスホニウム-3アミノブタノエートはケトン体生成阻止効果および血糖降下効果を有する CPT 阻害剤として、また薬理活性化合物の合成の中間体として潜在的に有用である。
【００１１】
したがって本明細書に記載する本発明の目的は (R)および(S)-アミノカルニチン、(R)および(S) ホスホニウム アミノカルニチンおよび多数のそのN-置換誘導体の調製方法、ならびに(R)および(S) 3,4-ジアミノブタン酸ジヒドロクロリドの調製方法である(Synlett 1990、543-544; Synth. Comm. 1992、22(6)、883-891)。特に本明細書に記載する本発明は、アミノカルニチン、ホスホニウム アミノカルニチンおよび3,4-ジアミノブタン酸誘導体を得ることを可能にし、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼの機能亢進に関連する疾患の治療薬の調製に有用な方法を提供する。
【００１２】
これら誘導体は本出願人の、1998年5月15日出願の伊国特許出願MI98A001075、および1999年5月11日出願の国際特許出願PCT/IT99/00126に記載されており、これらは引用により本出願に含める。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書に記載する本発明による方法は下記式の化合物の調製を可能とする：
【化１】
0004642476.tif 000002
［式中、
Wは、Q(CH3)3、ここでQはNまたはP
あるいは
Wは、NH3
Yは、水素または以下の基の１つ:
-R1、
-COR1、
-CSR1、
-COOR1、
-CSOR1、
-CONHR1、
-CSNHR1、
-SOR1、
-SO2R1、
-SONHR1、
-SO2NHR1、
ここで、
R1は、炭素原子数1〜20の、A1基で置換されていてもよい直鎖状または分枝状、飽和または不飽和アルキルであり、ここでA1はハロゲン、C6-C14アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシからなる群から選択され、これらは以下によって置換されていてもよい：直鎖状または分枝状、飽和または不飽和の炭素原子数1〜20の低級アルキルまたはアルコキシ、ハロゲン］、
該方法は以下の工程を含む：
a) D-アスパラギン酸またはL-アスパラギン酸の、N-Y置換D-アスパラギン酸またはL-アスパラギン酸への変換;
b) N-Y置換D-アスパラギン酸またはL-アスパラギン酸のそれぞれの無水物への変換;
c)工程 b)で得られた無水物の、対応する3-(NH-Y)-ラクトンへの還元;
d)工程 c)で得られたラクトンの、対応するD-またはL-3-(NH-Y)-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸を得るための開環;
e) D-またはL-3-(NH-Y)-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸の4-ヒドロキシ基の、脱離基への変換;
f) D-またはL-3-(NH-Y)-アミノ酪酸の４位の末端基の、トリメチルアンモニウム基またはトリメチルホスホニウム基による置換
g) エステル基の加水分解;および所望により、
h)アミノ基の回復。
【００１４】
出発物質としてキラルカルニチンの使用を伴う方法(Journal of Organic Chemistry、1995、60、8318-8319; EP 0 636 603 (Sigma-Tau))と比較しての、光学的に純粋なアミノカルニチンの新規合成経路の利点は、反応体、例えば、メタン-スルホン酸無水物およびアジ化ナトリウムの使用、溶媒としてのジメチルスルホキシドの使用および触媒的還元工程の使用が避けられるという事実にある。さらに、必要な体積はより小さく、反応および中間生成物の精製の管理がより良好になる。実際、本発明による方法は、すべての工程が中間体の精製を伴わず、最終生成物の純度を損なうことなく行うことが出来るというさらなる利点を提供する。この有利な特性は当業者に明白である;特に、経済性、時間、材料、熟練技術、および装置の点から合成方法にさらなる負荷を与えうる精製操作が必要でないという事実は評価されるであろう。
【００１５】
出発物質としてベンジルオキシ-カルボニル-L-アスパラギンの使用を伴うJournal of Medicinal Chemistry、1987、30、1458-1463 (Takeda)に記載の方法と比較して(7工程および総収率24%)、反応体、例えば、ジアゾメタン、安息香酸銀およびジメチル-スルフェートを用いないという工業レベルでの利点は明らかであろう。別の方法において(Bioorganic & Medicinal Chemistry Let-ters、1992、2 (9)、1029-1032)、(R)-アミノカルニチンはアスパラギン酸誘導体(N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸のtert-ブチルエステル)から出発して７工程で収率24%〜22%で得られるが、これも反応体、例えば、ジアゾメタンおよび安息香酸銀、触媒的水素化工程、およびヨウ化メチルを用いたメチル化を使用する。
【００１６】
上述の合成において、得られる唯一の生成物は(R)-アミノカルニチンである。この新規経路の多様性により、いくつかの化合物、例えば、(R)-ホスホニウムアミノカルニチンおよび(R) 3,4-ジアミノブタン酸ジヒドロクロリドが、用いる求核試薬を変えるだけで得ることが出来る。 
【００１７】
本明細書に記載する本発明の対象である方法を(R)-形態についてスキームに記載する。S-(-)-形態の場合も出発化合物を逆の立体配置、即ちS-(-)-アスパラギン酸にする以外、 改変は必要でなくスキームに記載されているのと同様であることが当業者に間違いなく明らかである。
【化２】
0004642476.tif 000003
【００１８】
本明細書に記載する本発明において、直鎖状または分枝状C1-C20 アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルおよびエイコシルならびに可能性のあるそれらの異性体、例えば、イソプロピル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられる。
【００１９】
アルキル基が上記の通りである炭素原子数1〜20の直鎖状または分枝状アルキルまたはアルコキシで置換されてもよい、(C6-C14) アリール、または(C6-C14) アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基の例としては、フェニル、1-または2-ナフチル、アントラセニル、ベンジル、2-フェニルエチル 1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-アントラセニルプロピル、1-アントラセニルプロピル、ナフチルメチル、2-ナフチルエチル、1-ナフチル-エチル、3-ナフチルプロピル、2-ナフチル-プロピル、1-ナフチルプロピル、シクロヘキシルメチル、5-フェニルペンチル、3-フェニルペンチル、2-フェニル-3-メチルブチル、チエニル、キノリル、ピリジル、5-テトラゾリル、および同等のエーテル誘導体が挙げられる。
【００２０】
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００２１】
本明細書に記載する本発明の第一の態様において、方法は、上記の工程a)-g)、そして所望によりh)を含む。この第一の態様、および上記のスキームによると、市販のキラルアスパラギン酸1を窒素原子上のY基を導入するのに好適な反応体で処理する。この工程は、方法におけるその後の工程でアミノ基を保護する機能を有するとともに、好適に選択された場合、Y基の意味により最終化合物に存在する基を表す。
【００２２】
最終化合物において、Y基が水素以外であるとすると、様々な場合が本発明の方法において想定することが出来る。
【００２３】
YがR1である場合、アルカンカルバルデヒドとの反応によりアミノ基の水素の置換反応が起こり（ここで、アルキル位置はより低ターム(term)の所望のR1基の同族体である）、次いで還元する。
【００２４】
Yが-COR1、-CSR1、-COOR1、-CSOR1、-CONHR1、-CSNHR1、-SOR1、-SO2R1、-SONHR1および-SO2NHR1の場合、化合物は所望のアルキル R1基を含む、アシル（acylic）クロリド、チオアシル（thioacylic）クロリド、アルキルクロロホーメート、アルキル チオクロロホーメート、アルキルイソシアナート、アルキルチオイソシアナート、アルキルスルフィニルクロリド、アルキルスルホニルクロリド、SOCl2およびアルキルアミン、アルキル スルファモイルクロリド(またはSO2Cl2 およびアルキルアミン)との反応によって得られる。
【００２５】
様々な反応体に存在する様々なR1の意味について、これらは市販されているか、当業者が対象の一般知識を用いて参照できる文献に記載の公知の方法によって調製できる。
【００２６】
本明細書に記載する本発明の第二の態様において、方法は工程a)-c)、そして工程c')、即ち、ラクトンの開環とそれにともなう脱離基 Xの導入、次いで工程 l)または工程f)およびg)そして上記のように所望によりh)を伴う。
【００２７】
本明細書に記載する本発明の第三の態様において、方法は本発明の最初の二態様の一つで達成された工程 f)を必要とし、次いで工程i)、即ち、N-Y置換アミノカルニチンのエステルの、アミノカルニチンへの直接変換を行う。本明細書に記載する本発明の第四の態様において、上記のように導入した脱離基 Xは工程 l)においてアジド基に置換され、その結果得られるアジド誘導体は工程 m)における触媒による還元に供され、所望により工程 n)においてYの加水分解を行う。好ましい形態において、例えば、市販のキラルアスパラギン酸1を保護して誘導体 2とする。保護基(スキームにおけるY)は周知であり特に説明する必要はない。例としてトシル基が挙げられ、本発明において考えられる反応において、Helv. Chim. Acta 1996、79、1203-1216に記載されており、あるいはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、本発明において考えられる反応において、J. Am. Chem. Soc. 1986、108、4943-4952に記載されている。したがって、誘導体 2は閉環すると例えば、Helv. Chim. Acta 1994、77、2142-2146に記載のように無水物 3となり、次いで還元されてラクトン 4となる(Helv. Chim. Acta 1994、77、2142-2146を参照されたい)。
【００２８】
化合物 4はアルコール ROH（ここでRは直鎖状または分枝状の1〜14ターム（term）アルキル、またはアリールアルキル、例えば、メタノール、イソブタノールまたはベンジルアルコール）による、好適なエステル交換触媒、例えば、酸または塩基(これも樹脂の形態)、好ましくはアミン、例えば、トリメチルアミンの存在下での処理により、化合物 5aへと変換され得る。ヒドロキシルを末端基へと変換するのに好適な反応体、例えばアルキルまたはアリールスルホニルクロリド、例えばピリジン中のメタンスルホニルクロリド、トリフリック無水物での処理により、5aから5bが生じ、これはトリメチルアミンまたはトリメチルホスフィンと反応すると6aまたは6bが生じる。アミノカルニチンまたはホスホニウムアミノカルニチンは常套のエステルの加水分解およびアミノ基の脱保護によりそれぞれ6aおよび6bから得られ得る。
【００２９】
本発明の方法の第二の態様によると、工程 c')はヨード-トリメチルシランによるラクトンの開環を伴い、これはエタノールをアルコールとして用いる場合について文献に記載されており(Helv. Chim. Acta、79、1996、1203-1216)、これによってヨード誘導体 5b (X = ヨウ素)がよい収率で得られる。同様のラクトン開環反応はもちろんその他の脱離基を用いて行うことが出来る。
【００３０】
したがって、中間体5bの求核置換反応におけるトリメチルアミンまたはトリメチルホスフィンでの処理により中間体6aまたは6bが生じ、これのアルカリ加水分解およびその後のアミン基の脱保護により、例えば48% HBrによる脱保護により、所望の生成物、ジブロモ水和物が得られる。IRA 402樹脂(OH-)上での工程の後、アミノカルニチン分子内塩 8aまたはホスホニウムアミノカルニチン分子内塩 8bが得られる。
【００３１】
本明細書に記載する本発明の第三の態様によると、直接6aまたは6bの酸加水分解を進めることにより、8aまたは8bがそれぞれ６工程において38%または36%の高い総収率で得られる。こうして得られたアミノカルニチンおよびホスホニウムアミノカルニチンのエナンチオマー純度 (o-フタルアルデヒドおよびL-アセチルシステインにより得られる誘導体への変換およびHPLC分析により判断、J. Chromatography、1987、387、255-265を参照)は＞99%であった。
【００３２】
本発明による方法の第四の態様によると、工程 l)は化合物 5bの、アジド基による求核 置換反応を提供し、化合物 9が得られる。したがって9のアジド基を酸性条件下でアミノ基に還元して、還元反応により形成されたアミノ基を保護し、エステル基をカルボン酸へと加水分解する。次の工程 n)は生成物 11をもたらし、これは例えば、48% HBrでの脱保護により、ジブロモ-水和物が得られる。IRA 402樹脂 (Cl-)での溶出後、3,4-ジアミノ酪酸ジクロロ水和物が1から出発して６工程で総収率12.3%で得られた。
【００３３】
本明細書に記載する本発明はまた、キラルアミノカルニチン、ホスホニウムアミノカルニチンおよび3,4 ジアミノブタン酸誘導体の直接生成にも関し、即ち、これら化合物が(中間体 7a、7b または 10に対応する一般式の化合物)まず、第一にアミノカルニチンまたはホスホニウムアミノカルニチンおよび3,4 ジアミノ-ブタン酸を合成し、それを誘導体化することなく得ることが可能となる。この点は化合物7aおよび7bについての上記特許出願MI98A001075およびPCT/IT99/00126で予見されている。
【００３４】
実際、工程 a)の適当なY基の挿入により、中間体6aまたは6bの加水分解 (その技術によって除去可能なエステルの場合、触媒的水素化)の後、式7aまたは7bの所望の誘導体が得られる。式10の化合物は中間体9の触媒的水素化および加水分解により得られ得る。
【００３５】
基Xは例えばBr、I、Cl、OX'から選択した脱離基であってよく、ここで X'はアルキルまたはアリールスルホニル (特にメシルまたはトシル)であってよい;
【００３６】
以下の実施例によりさらに本発明を説明する。9頁のスキームを参照されたい。
【実施例】
【００３７】
実施例１
(R)-N-トシル アスパラギン酸 2 (工程 a)、(R)-N-トシルアスパラギン酸無水物 3 (工程 b)、および(R)-3-(トシルアミノ)ブタノ-4-ラクトン 4 (工程 c)の調製は Helv. Chim. Acta 1996、79、1203-1216 (2について)およびHelv. Chim. Acta 1994、77、2142-2146 (3および4について)に記載のように行った。
【００３８】
(R)-4-ヨード-3-(トシルアミノ)-ブタン酸 5bのイソブチルエステルの調製(工程 c')
4.47 mlの無水 CH2Cl2および7.4 ml (80.3 mmol)のイソブチルアルコール中の4.1 g (16.06 mmol)のラクトンからなる溶液を氷浴中で0℃に冷却し、6.55 ml (48.18 mmol)のヨードトリメチルシランを添加した。反応物をマグネティックスターラーで撹拌しながら一晩周囲温度で放置した。この期間の後、水を添加し、混合物を周囲温度でさらに5分間撹拌して放置した。有機相をNa2S2O3 5%、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。こうして得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル 75:25で溶出するシリカゲルカラムで精製した。3.07 gの生成物をろう状固体として収率45%で得た; 
1H NMR (CDCl3): δ7.75 (d、2H)、7.30、(d、2H)、5.25 (d、1H) 3.90 (m、2H)、3.55 (m、1H)、3.30 (m、2H)、2.70(dd、1H)、2.50 (dd、1H)、2.40 (s、3H)、1.90 (m、1H)、1.58 (s、2H)、0.90 (d、6H); 
ESI 質量 = 457 [(M+NH4)+]; 
C15H22NO4SIについて元素分析: 
計算値 C、41.01; H、5.04; N、3.18; 
実測値 C、42.15; H、5.06; N、3.02.
(クロマトグラフィーの代わりとして、粗生成物をエチルエーテル/n-ヘキサンによって結晶化させて生成物を収率70 %で得た)。
【００３９】
(R)-N-トシル-アミノカルニチンヨウ化物のイソブチルエステル6aの調製(工程 f)
1.53 gのヨードエステル 5b (3.48 mmol)を16 mlの無水クロロホルムに溶解し、iBuOH中の1.25 mlの32.7% (6.96 mmol) トリメチルアミンを添加した。こうして得られた反応混合物を周囲温度で5日間放置して反応させた。この期間の後、混合物を蒸発させて乾燥させ、白色残渣をエチルエーテルで３回デカントすることにより洗浄した。1.47 gの生成物を収率85%で得た;  
MP = 173-175℃; 
[α]20D = + 13.2 (MeOH 中c = 0.49); 
1H NMR (CD3OD): δ 7.80 (d、2H)、7.42 (d、2H)、4.30 (m、1H)、3.80 (m、2H)、3.50 (m、2H)、3.30 (s、9H)、2.45 (s、3H)、2.35 (dd、1H)、2.00 (dd、1H)、1.80 (m、1H)、0.90 (d、6H); 
ESI 質量 = 371 [(M)+]; 
C18H31N2O4SIについて元素分析: 
計算値 C、43.37; H、6.27; N、5.62; 
実測値 C、42.89; H、6.47; N、5.28,
あるいは反応を無水ジエチルホルムアミド中で周囲温度で18時間行い、反応生成物をエチルエーテルで沈殿させた。
【００４０】
(R)-N-トシル-アミノカルニチン分子内塩 7aの調製(工程 g)
3.5 gの6a (7.022 mmol)を28 mlのNaOH 1N (28 mmol)に溶解し、一晩放置してマグネティックスターラーで撹拌しながら室温で反応させた。この期間の後、溶液を蒸発させて乾燥させて、得られた4.8 gの残渣を8.2のCHCl3CH3OHで溶出するシリカゲルカラムで精製し、1.58 g の生成物を収率71%で得た; 
MP = 205-206℃(dec.); 
[α]20D = + 40.5 (H2O中c = 0.4); 
1H NMR (CD3OD): δ7.80 (d、2H)、7.40 (d、2H)、4.18 (m、1H)、3.40 (m、2H)、3.30 (s、9H)、2.40 (s、3H)、1.90 (dd、1H)、1.75 (dd、1H); 
質量 ESI = 315 [(M+H)+]; 
KF = 5.8 %; 
C14H22N2O4Sについて元素分析: 
計算値 C、53.48; H、7.05; N、8.91; 
KFでの計算値: C、50.39; H、7.29; N、8.39; 
実測値 C、49.39; H、7.17; N、8.15,
【００４１】
(R)-アミノカルニチン分子内塩 8aの調製(7aから出発、工程 h)
530 mgの7a (1.66 mmol)および468 mg (4.98 mmol)のフェノールからなる混合物に6 mlの48% HBrを添加した。得られた溶液を130℃にあらかじめ加熱しておいた油浴に入れ、18時間還流させて放置した。この期間の後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水相を乾燥させ、油状残渣をアセトニトリルで２回抽出し、蒸発させて乾燥させ、アセトニトリル中の不溶性固体を得た。固体残渣をろ過および乾燥させた。509 mgの(R)-アミノカルニチンジブロモ水和物を収率95%で得た(1H NMR (D2O): δ 4.34 (m、1H)、3.84 (m、2H)、3.24 (s、9H)、3.05 (m、2H))。
【００４２】
5 mlの水に溶解し、IRA 402 (OH-、9 ml) イオン交換樹脂で溶出した後、252 mgの生成物を分子内塩として得た(この後の工程について定量的収率); e.e ＞ 99% (o-フタルアルデヒドおよびL-アセチルシステインにより得られる誘導体への変換および HPLC分析により確認、J. Chlomatography、1987、387、255-265参照); 
MP = 150℃ (decomp); 
[α]20D = - 21.13 (H2O中c = 0.4); 
1H NMR (D2O): δ3.64 (m、1H)、3.40 (ddd、2H)、3.22 (s、9H)、2.40 (ddd、2H); 
質量 (FAB) = 161 [(M+H)+]; 
C7H16N2O2について元素分析: 
計算値 C、52.47; H、10.06; N、17.48; 
KF = 7 %; 
KFによる計算値: C、48.79; H,10.14; N,16.26; 
実測値 C、48.77; H、11.34; N、16.33.
【００４３】
実施例２
(R)-アミノカルニチン分子内塩 8aの調製 (6aから出発、(工程 i))
827 mgの6a (実施例1に従って調製)、(1.66 mmol)および 468 mg (4.98 mmol)のフェノールからなる混合物に6 mlのHBr 48%を添加した。得られた溶液を次いで、あらかじめ130℃に加熱しておいた油浴に入れ、18時間還流させて放置した。分子内塩 7aから出発した場合に記載したように処理と精製を行った。収率は95%であり、分析データは上記で報告されたものと一致した。
【００４４】
実施例３
(R)-アミノカルニチン分子内塩 8aの調製(1から出発、中間体生成物5bおよび6aの精製なし)
上記引用文献に報告のように得られた化合物 4を、5bの調製に記載したようにイソブチルアルコールおよびヨードトリメチルシランと反応させた。Na2S2O3 5%およびH2Oで洗浄した後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて乾燥させた。こうして得られた残渣を化合物 6a の取得について記載したようにトリメチルアミンと反応させ、混合物を蒸発させて乾燥させた後、6aから化合物 8aの取得について既に記載したように残渣をそのままHBrで加水分解した。1から出発した収率は38%であり、分析データは上記の報告と一致した。
【００４５】
実施例４
(R)-4-ヒドロキシ-3-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ) ブタン酸のメチルエステル 5aの調製 (工程 d)
化合物 4 (2.35 g、10 mmol) (Y = ベンジルオキシカルボニル、J. Am. Chem. Soc. 1986、108、4943-4952に記載のように調製)をMeOH (15 mL)に溶解し、18.8 mL (80 mmol)のMeOH中 25重量%のトリメチルアミンを添加した。反応を３日間室温で撹拌して放置し、それにCHCl3を添加し、有機相をHCl 1N、次いでNaCl s.s.で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させて乾燥させ、2.27 gの90%の生成物と10%の出発物質を含有する油を得た (NMR分析により示された); 
1H NMR (CDCl3): δ7.35 (s、5H)、5.45 (br、1H)、5.10 (s、2H)、4.08 (m、1H)、3.75 (d、2H)、3.65 (s、3H)、2.65 (d、2H)、1.60 (brs、1H).
この生成物をそのまま後の反応に用いた。
【００４６】
(R)-4-メシルオキシ-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ) ブタン酸のメチルエステル 5bの調製 (工程 e)
氷浴で0℃に冷却した無水ピリジン (20 mL)中の5a (2 g、7.5 mmol)の溶液に、0.87 mL (11.3 mmol)のメタンスルホニルクロリドを添加した。溶液を撹拌して室温で一晩放置した。CHCl3を添加し、有機相をHCl 1NおよびNaCl s.s.で洗浄した。有機相を無水 Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させて乾燥させ、1.96 gのおよそ70%の生成物を含有する固体を得た (1H NMR (CDCl3):δ7.35 (s、5H)、5.45 (br、1H)、5.20 (s、2H)、4.33 (brm、3H)、3.70 (s、3H)、3.00 (s、3H)、2.70 (d、2H)). 
この生成物を後の反応にそのまま用いた。
【００４７】
(R)-N-ベンジルオキシカルボニル-アミノカルニチンメタンスルホナートのメチルエステル6aの調製(工程 f)
5 mLの無水 CHCl3中の5b (527 mg、1.52 mmol)の溶液に、 0.72 mL のMeOH中25重量%のトリメチルアミン溶液を添加し、溶液を5日間室温で撹拌して放置した。およそ65%の生成物を含有する固体を溶媒の減圧蒸発によって得た(1H NMR (CD3OD):δ 7.32 (brs、5H)、5.10 (s、2H)、4.50 (m 1H)、3.65 (s、3H)、3.50 (m、2H)、3.20 (s、9H)、2.70 (s、3H)、2.65 (d、2H).
【００４８】
(R)-N-ベンジルオキシカルボニル-アミノカルニチン メタン スルホナートのメチルエステル6aから出発しての(R)-アミノカルニチン 分子内塩 8aの調製 (工程gおよびh)
調製はエステルの加水分解および常套方法による触媒的水素化によるアミン基の脱保護によって行った。
【００４９】
実施例５
(R)-N-デカンスルホニル-アミノカルニチン分子内塩 7a の調製(工程a-g)
化合物をYがトシルである場合について記載したように、方法の工程 a)においてトシル クロリドの代わりにデカンスルホニルクロリドを用い、上記の実施例に記載のように操作して調製した。
【００５０】
実施例６
(R)-3-トシルアミノ-4-(トリメチルホスホニウム)-ブタン酸 イソブチルエステル ヨウ化物 (6b)の調製(工程 f) 
2 gの5bに、(4.5 mmol) 5.4 mlのトリメチルホスフィン (THF 中1M 溶液)を添加した。その結果得られた溶液を室温で５日間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで３回粉砕し、1.81 gの6bを得た(78 %); 
MP = 159-161 ℃(decomp);
[α]D20 = + 21 (MeOH 中c = 0.51); 
1H NMR (CD3OD): δ 7.75 (d、2H)、7.40 (d、2H)、4.10 (m、1H)、3.70 (d、2H)、2.60 (m、2H)、2.40 (s、3H)、2.30 (m、1H)、2.10 (m、1H)、2.00 (d、9H)、1.80 (m、1H)、0.82 (d、6H);
C18H31NO4PSIについて元素分析:
計算値 C、41.95; H、6.06; N、2.71; S、6.22; 
実測値 C、42.33; H、6.16; N、2.88; S、6.22.
【００５１】
(R)-3-トシルアミノ-4-(トリメチルホスホニウム)-ブタノエート(7b)の調製(工程 g)
1.71 gの6b (3.3 mmol)を15.5 mlのNaOH 1Nに溶解し、室温で２０時間撹拌し次いで水相を減圧下で蒸発させて、粗生成物を、9/1〜5/5のCHCl3/CH3OHから始めるグラジエントを溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、530 mgの7bを41.4%収率で得た;
MP = 192-194 ℃ (decomp); 
[α]D20 = + 45 (MeOH中c = 0.5)
1H NMR (D2O) δ 7.66 (d、2H)、7.35 (d、2H)、3.86 (m、1H)、2.26-2.50 (m、5H)、1.72-1.92 (m、11H); 
KF = 6.1 %;
C14H22NO4PSについて元素分析:
計算値 C、50.74; H、6.69; N、4.22、S 9.67;
KFによる計算値: C、47.66; H、6.96; N、3.97; S、9.08; 
実測値: C、47.50; H、6.85; N、3.92; S、8.78.
【００５２】
(R)-3-アミノ-4-(トリメチルホスホニウム)-ブタノエート(8b)の調製(工程 i)
1.9 gの6b (3.7 mmol)、1.04 gのフェノール (11.06 mmol)および27 mlのHBr 48%の混合物を含む丸底フラスコをあらかじめ130℃に加熱しておいた油浴に入れ、18時間還流させた。反応混合物を室温にし、水で希釈し、AcOEtで２回抽出した。水層を減圧下で蒸発させ、残渣をCH3CN (各回毎に減圧下で蒸発)で数回処理し、CH3CN に不溶性の固体残渣を得た。固体をろ過し、5 mLの水に溶解し、交換イオン樹脂 IRA 402 (OH-) 50 mlで溶出させた。減圧下での蒸発の後、残渣をCH3CNで２回処理し、CH3OH で数回（各回毎に減圧下で溶媒を蒸発)処理し、600 mgの8bを収率92%で得た; e.e > 99% (ref. 9に記載のように測定); 
MP = 66-68℃(decomp); 
[α]D20 = -21.3°(H2O 中c = 1); 
1H NMR (D2O) δ 3.30 (m、1H)、2.10-2.35 (m、4H)、1.75 (d、9H); 
KF = 16.3 %;
C7H16NO2Pについて元素分析: 
計算値 C、47.45; H、9.10; N、7.90; 
KFによる計算値: C、39.71; H、9.44; N、6.61; 
実測値: C、40.30; H、9.49; N、6.79.
【００５３】
実施例７
(R)-3-トシルアミノ-4-アジドブタン酸 イソブチルエステル(9)の調製
10 mlの CH3CNおよび2 mlの水中の1 gの 5b (2.27 mmol)の溶液に、NaN3 (0.592 g、9.11 mmol)を添加した。その結果得られた懸濁液を80℃で6時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除き、粗残渣を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層を無水 Na2SO4で乾燥させ、最後に蒸発させて0.790 gの粗生成物を明黄色ろう状物として得、これをさらに精製せずに収率98%で用いた;  
[α]D20 = +15.2° (MeOH 中c = 0.45); 
1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (d、2H)、7.30 (d、2H)、5.30 (d、1H)、3.80 (m、2H)、3.70 (m、1H)、3.40 (m、2H)、2.50 (m、2H)、2.40 (s、3H)、1.86 (m、1H)、0.90 (d、6H); 
C15H22N4O4Sについて元素分析:
計算値 C、50.83; H、6.25; N、15.80; S 9.04; 
実測値 C、51.15; H、6.34; N、15.41; S、8.71.
【００５４】
(R)-3-トシルアミノ-4-アミノ酪酸ヒドロクロリドの調製(10)
143 mlの HCl 2N中の1.1 gの9 (3.0 mmol)の溶液をH2 雰囲気中で一晩 60 psiで水素化した。この後、残渣をろ過し、水相をマグネティックスターラーで撹拌しながらさらに48時間40℃で放置した。次いで水を減圧下で除去し、残渣をCH3CNで２回 (各回減圧下で蒸発)処理し、CH3CNに不溶性の固体残渣を得た。淡黄色ろう状物をろ過し、乾燥させて0.300 gの最終生成物を収率32%で得、これをさらに精製せずに用いた; 
[α]D20 = +43° (H2O中c = 0.25); 
1H NMR (D2O): δ 7.70 (d、2H)、7.35 (d、2H)、3.75 (m、1H)、3.00 (m、2H)、2.10-2.40 (m、5H). 
【００５５】
(R)-3,4-ジアミノブタン酸 ジヒドロクロリドの調製（11)
0.600 gの10 (1.94 mmol)、547 mgのフェノール (5.82 mmol)および7.5 mlのHBr 48%の混合物を含む丸底フラスコをあらかじめ130℃に加熱しておいた油浴に入れ、18時間加熱し、還流させた。反応混合物を室温にし、水で希釈しAcOEtで２回抽出した。水層を減圧下で蒸発させ、残渣をCH3CNで数回(各回減圧下で蒸発)処理し、CH3CNに不溶性の固体残渣を得た。固体をろ過し、乾燥させて0.23 gの(R)-3,4-ジアミノブタン酸をジヒドロブロミド塩(95%)として得、これを5 mlの水に溶解した。75 mlの交換イオン樹脂 IRA 402 (Cl-)での溶出および減圧下での蒸発後、残渣を２回CH3CNで処理し、CH3OHで数回(各回溶媒を減圧下で蒸発)処理し、 0.123 gの11を白色ろう状物として収率78 %で得た; 
[α]D20 = +4.3° (c = 1% H2O); 
1H NMR (D2O、DDS): δ 3.85 (m、1H)、3.35 (m、2H)、2.75 (dd、1H)、2.60 (dd、1H); 
KF = 21.4 %;
C4H12N2O2Cl2について元素分析: 
計算値 C、25.14; H、6.33; N、14.66; Cl、37.11;
KFによる計算値: C、19.76; H、7.37; N、11.52; Cl、29.17;
実測値: C、19.49; H、7.16; N、11.37; Cl、38.70.