(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
螺旋状薬物供給コイルを患者の心臓の心筋内に患者の脈管構造を介してインプラントするためのカテーテルシステムであって、
前記患者の脈管構造への経皮進入と前記脈管構造を介した心臓への案内とに適した末端側端部と、第１のハンドルを有する基端側端部とを備え、前記基端側端部から前記末端側端部まで延びるルーメンを有する、外側シースと、
前記外側シースのルーメン内に配置され、前記外側シース内で回転可能であると共に前記外側シース内で長手方向に摺動可能であり、前記患者の脈管構造への経皮進入と前記脈管構造を介した心臓への案内とに適した末端側端部と、第２のハンドルを有する基端側端部とを備える、内側コアと、
前記内側コアの末端側端部に強固に固定され、前記外側シースのルーメン内に収められると共に前記外側シースのルーメン内で摺動可能かつ回転可能となるように寸法設定された、第１の螺旋体と、
前記第１の螺旋体内に入れ子状に収容され、それによって前記内側コアに対して解放可能に固定された、第２の螺旋体と
を備える、カテーテルシステム。
【請求項２】
前記内側コアの末端側端部に配置されたボスをさらに備え、該ボスは前記第２の螺旋体の前記ボスを越える基端側への移動を妨げるように寸法設定されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記内側コアは、
前記外側シース内に配置され、末端側端部を有する第１のチューブと、
前記外側シース内に配置され、貫通するルーメンを有し、前記第１のチューブの外側に同軸に配置され、前記第１のチューブの末端側端部の基端側よりも短距離で終端する末端側端部を有し、それによって前記第１のチューブの周囲に末端側に向いた肩部を画定する第２のチューブとを備え、
前記第１の螺旋体は前記第１のチューブの末端側端部に固定され、前記第２の螺旋体は前記第１の螺旋体のコイル中に入れ子状に収容され、前記第１の螺旋体から抜け出る前記第２の螺旋体の基端側への螺旋回転が防止されている、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
インプラントを患者の心臓の心筋内に患者の脈管構造を介してインプラントするためのカテーテルシステムであって、
前記患者の脈管構造への経皮進入と前記脈管構造を介した心臓への案内とに適した末端側端部と、第１のハンドルを有する基端側端部とを備え、前記基端側端部から前記末端側端部まで延びるルーメンを有する、外側シースと、
前記外側シースのルーメン内に配置され、前記外側シース内で回転可能であると共に前記外側シース内で長手方向に摺動可能であり、前記患者の脈管構造への経皮進入と前記脈管構造を介した心臓への案内とに適した末端側端部と、第２のハンドルを有する基端側端部とを備える、内側コアと、
前記外側シースの末端側端部に強固に固定された螺旋体と、
該螺旋体内に入れ子状に収容され、それによって前記内側コアに解放可能に固定されたダート状インプラントと
を備える、カテーテルシステム。
【請求項５】
前記外側シース内に配置され、内側にねじが形成されたセグメントと、
前記内側コア内に配置され、外側にねじが形成されたセグメントとをさらに備え、
前記外側にねじが形成されたセグメントは前記外側コアの前記内側にねじが形成されたセグメントに適合する、請求項４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
以下に説明する本発明は、部位を特定した治療薬の供給、装置、構造、及びカテーテルシステム、体への治療薬の供給を可能とするそれらのシステムのイプラント及び使用のための手段、並びにそれらの装置を製造するための手段に関する。
【０００２】
（発明の背景）
循環器疾病は合衆国及び他の先進国において最大の死因である。循環器疾病の主要な要因はアテローム硬化、すなわちプラーク形成に起因する動脈の硬化である。アテローム硬化が進行すると、血管が狭まり、完全に閉塞する可能性がある。その結果、虚血、すなわち組織への血流の不足が起こり、影響を受ける組織を損傷させる。冠動脈疾病を患っている患者においては、心臓の虚血は激しい胸の痛み、心臓機能の不全、又は非常に深刻な場合には心臓発作を引き起こす。循環器疾病に帰することができる死亡の約５０％は、冠動脈疾病に起因する。
【０００３】
冠動脈疾病に対する治療の選択肢は、限定された疾病を患っている患者のための危険因子の緩和及び運動プログラムから、深刻に患っている患者における外科的方法にまでわたっている。薬物療法は冠動脈に対する治療の柱の一つである。血管形成術及び／又はステント配置のような外科的処置は、深刻に患っている患者に対して閉塞した血管を開くするために頻繁に使用される。通常、血管形成処置は狭まった血管を物理的に開くために膨張バルーンカテーテルを使用する。研究によって、３０％から４０％の回数で動脈が再度狭まり、あるいは血管形成後の７箇月以内に再狭窄することが証明されている。複数の血管疾病、散在性疾病、石灰化血管、又はアクセスするには小さすぎる血管を伴うある種の患者には血管形成処置を施すことは困難又は不可能である。ステント配置は血管形成についての良い選択肢であるが、ステントの再閉塞の誘発は完全に解決されておらず、一般にステントは多数の閉塞の治療には使用されない。深刻な冠動脈閉鎖のある患者について、好ましい治療は依然として冠動脈バイパス移植（coronary artery bypass graft）手術である。この移植手術では閉塞した冠動脈が患者の伏在静脈に置き換えられる。通常のＣＡＢＧ処置は、胸骨を介した切断と患者を人工心肺に配置することとが必要であり、これらは共に罹患率及び死亡率の大きな危険性を伴う。また、散在性のアテローム硬化疾病や深刻な小血管疾病のあるある種の患者や、以前にＣＡＢＧ処置を経験した患者にＣＡＢＧを行うことは困難又は不可能である。
【０００４】
ペースメーカは心臓疾病の他の治療を提供する。先端が螺旋状の能動型の固定リードを備えるペースメーカは２５年を上回って臨床用途に供されている。インプラント可能なリードが感染したり疲労によって不全となったとき、内科医はリードの本体全体を引き抜き、心筋中に埋められた能動固定要素を置き去ることが頻繁にある。ファーマンＳ．（Furman, S.）、ヘイズ（Hayes, D）、ホルムスＤ（Holmes, D）のプラクティス・オブ・カーディアック・ペーシング（A Practice of Cardiac Pacing）、フトゥラ（Futura）、マウントキスコ（Mount Kisco）、ニューヨーク、第３版、１９９３年には、デュアルチャンバーペーシング（dual chamber pacing）のための２個の補助的な電極に加え、４個の別個の放置された心筋内電極が明確な影響なく心臓中に残されている患者の画像が示されている。リードシステムを引き抜くことによる螺旋状心筋内インプラントの残存は患者に対して既知の危険性をもたらさないことが良く認知されている。
【０００５】
血管形成による虚血領域への血流の回復は、冠動脈疾病の治療について最も将来有望な治療の選択肢を提供する。血管形成、すなわち新たな血管の形成は、虚血に対する体の自然な反応である。また、筋肉又は脂肪の増加のような組織成長の期間中、月経周期及び妊娠中、及び創傷の治癒中に、通常の生理的プロセスとして血管形成が起こる。虚血状態の下で、ある種の遺伝子の発現が成長因子及び血管形成に必要な他のたんぱく質の生成をもたらす。血管を裏打ちしている内皮細胞は、成長因子に結合するレセプタを含んでいる。成長因子のこれらのレセプタに対する結合は、内皮細胞の複製及び遊走を含む複雑な一連の現象と、それらが新たな血管を形成する引き金となる。しかしながら、虚血状態では、成長因子遺伝子が適切な数の新たな血管の形成に十分な量の対応するたんぱく質を生成しないことが多い。この問題に対する論理的な治療アプローチとしては、疾病部位に一時的に高濃度の成長因子を供給することにより、体自体の反応を高めることがある。心臓疾病についは、そのために心血管供給システムが必要となる。しかしながら、現在の供給システムは多くの理由で好ましくない。
【０００６】
提案されている供給システムの一つでは、冠動脈を介して血管形成薬を供給する。観察される副行化（脳及び眼のレンズのような体の他の箇所での血管成長）の程度が好ましくなく、供給する用量を所望量よりも少なくしなければならない。組換え成長因子であるｂＦＧＦ及びＶＥＧＦの冠動脈への供給は、第２段階のヒト臨床試験（Phase II human clinical trial）に入っているが、投与の経路が最適でないらしい。これは冠動脈及び静脈にある期間ｒｆＶＥＧＦ１６５を供給した最近完了したＶＩＶＡの第２段階の臨床試験（VIVA phase II clinical trial）で最適に証明されており、薬物が投入された患者対偽薬が投入された患者で統計学的に顕著な改善は証明されていない。
【０００７】
また、動脈供給は血管によって範囲が定められた組織を治療し、薬剤は最もよく灌流された組織に供給されその組織から速やかに流し去られる。薬剤が冠動脈に供給されると、十分又は不十分に灌流される領域を含む。最狭窄又は流れ制限の本質により、不十分に灌流された（虚血）領域は殆ど薬剤を受けず、健康な組織がより多く薬剤を受けることになる。虚血組織の根本的な問題が不十分な灌流であるとき、不十分に灌流される組織で所望の効果を得るために、過多の成長因子を供給しなればならない。動脈中の流れは速いので、血管中のレセプタによって結合されない成長因子は、体の残りの部分に速やかに配給される。
【０００８】
これらの臨床研究の薬物動態は化学的に議論されておらず、最適な血管形成を促進するには継続的な供給が重要であることを示している。異なる形態の血管形成薬であるＶＥＦＧ及びＦＧＦを継続的に供給して治療効果の規模を増大するために、遺伝子治療製剤が診療所で使用されている。遺伝子治療が現在直面している問題は、薬剤が（１）部位に供給され、（２）標的とする細胞サイトゾルに達し、（３）宿生細胞のＤＮＡに取りこまれ、（４）ｍＲＮＡを生成するために転写されなければならず、（５）ｍＲＮＡはたんぱく質を生成するために翻訳されなけれならず、かつ（６）たんぱく質はそれが意図する血管形成を促進する内在効果を表すためにサイトゾルから細胞外空間に出る手段を見出さなければならない、ということである。これら６段階のそれぞれに、制御することが困難な実質的能率の問題がある。現在第２段階の研究に入った３つの治療試験があり、これらにおいて組織に供給されている治療たんぱく質の能率的な用量（連続的過程の６段階）は、十分に理解されていない。
【０００９】
局部的な薬物供給デポ（depot）をインプラントすることは、制御性の劣る遺伝子治療製剤の注入に対する代案である。しかしながら、現在提案されているデポには問題点がある。遺伝子治療製剤を製造するために必要なプロセス段階は、供給される治療薬を生物学的に非活性とし得る。ナジェントＭ．Ａ．（Nugent, M.A.）、チェンＯ．Ｓ．（Chen O.S.）、及びエデルマン（Edelman）の線維芽細胞成長因子の制御放出（Controlled release of fibroblast growth factor）、細胞培養の活動（activity in cell culture）、２５２マテリアル・リサーチ・ソサエティ・シンポジウム・プロシージャ（Mat. Res. Soc. Symp. Proc.）、２７３（１９９２年）は、有用なデポを製造する上での問題点を指摘している。ｂＦＧＦのエチレンビニルアセテート共重合体（ＥＶＡＣ）供給に伴う問題が、ＥＶＡＣマトリクスの製作に必要な有機溶媒による９５％近くのたんぱく質の変性に帰すことができると指摘された。これはある所望の用量について、最終的に所望の用量を運ぶインプラントとするために、約２０回所望の用量を使用しなければならないことを意味する。第１段階の治療試験においてアルギン酸塩をカプセル収納したヘパリンセファロース制御放出デポを心外膜を介して上手く外科的にインプラントすることで、最近これらの問題がｂＦＧＦの外科的供給について解決された。セルケ（Sellke）他の塩基性線維芽細胞成長因子による治療血管形成（Therapeutic Angiogenesis with Basic Fibroblast）、技術及び初期結果（Technique and Early Results）、６５会誌胸部外科手術（65 Annals Thoracic Surgery）、１５４０（１９９８年）。これは現在までで大幅に最も進んだ研究であるが、制御放出デポはカテーテルシステムによって経皮的に供給するには大き過ぎる（直径が０．５cmから１．０cm）。配置には心臓の表面への外科的アクセスが必要である。また、虚血帯域は心内膜下に位置する傾向があるので、これらの装置の標的領域が心外膜や心内膜心筋であることは殆どない。これらの組織はこの供給アプローチを制限し、それを受ける患者に対して危険性を加え、この供給方法の手順コストを増大させる。
【００１０】
間質供給のための螺旋状注入針を備える我々自身のカテーテルシステムは、流体スラリで心臓のある深さに高効率で運ぶことにより、微粒子（直径＝１５から１５０um）のような小さい制御放出構造を供給する。我々のシステムは、左心室への制御放出微粒子スラリ又はジェルの潜在的な「戻り漏れ（back leak）」又は「絞り出し（squeeze out）」を低減する。これらの小さい制御放出構造は表面積−体積比が非常に大きいので、アルケルメス・プロリース・システム（Alkermes Prolease system）のような既知の微粒子システムについて最適な放出動態を提供することが困難である。長時間にわたって一定速度で供給されるゼロオーダの放出動態を達成することは困難である。また、供給される各薬剤毎に処方を特定した組織に送る必要があり、前述したような追加の問題を起こし得る。
【００１１】
薬放出システムが内心膜表面から左心室にインプラントされると、固体粒子が動脈血液システムに漏れ出して体に送り出される危険がある。これらの塞栓性の粒子は最終的には血管中に留って血管を閉塞し、体の他の箇所の組織に虚血又は壊死を引き起こし得る。他の危険は、成長因子のような増殖性薬剤が塞栓形成して脳や網膜のような体の意図しない領域に供給され、そこでの新たに制御されていない血管の成長（血管形成）が健康な組織に損傷を与え得ることである。従って、塞栓形成の発生の危険を低減しつつ、固体又は分解性形体の治療薬を心筋中のある深さに供給し得る構造が必要である。
【００１２】
（概要）
以下に説明する装置及び方法は、心臓疾病に対する新たな治療を提供する。この治療は、心臓の内部チャンバ及び心臓の外側の心膜腔から隔離された心筋の中央に、薬搬送コイル又はダート（dart）を永久的に配置することを含む。コイル又はダートは患者の動脈を案内されて患者の心臓に入ったカテーテルから心臓壁に押し込まれ、装置は心臓内側から心臓壁中に挿入される。コイル及びダートは、薬を装填し、インプラント後に、心臓壁にゆっくりと浸出して数週間にわたって微少量の薬を安定して供給することができる、種々の形態で作られる。コイルを供給するために設計された装置は、コイルを含み、コイルを供給するために使用されるカテーテルと、カテーテルにコイルを接続するための解放可能なコネクタとを備えている。一つの実施形体では、カテーテルは、固定コイルと呼ぶ第２のコイルを備え、この第２のコイルはカテーテルの末端側端部に強固に固定されている。薬物供給コイルは、固定コイルの巻き内に入れ子状に納まり、末端側に螺旋状に回転されて固定コイルから取り外されるが、カテーテルは薬物供給コイルの基端側への回転を防止する。よって、外科医が固定コイルを心臓壁にねじ込むと、薬物供給コイルは固定コイルと共に駆動されるが、外科医が固定コイルを心臓壁から緩めると、薬物供給コイルは同一箇所に残る。心臓壁にダートを供給するために設計された実施形態では、カテーテルは末端側先端に固定された固定コイルと、末端側先端に解放可能に取り付けられたダートとを含む。外科医は固定コイルを心臓壁にねじ込み、螺旋体の中央部を介してダートを心臓壁へ駆動する。外科医が心臓壁から固定螺旋体を緩めると、ダートは置き去りにされる。薬物供給コイルの種々の実施形態が、それらを製造する方法と共に開示される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
図１は患者２内の心臓１の断面図を示している。操作可能なガイドカテーテル３が患者の体内に配置され、ガイドカテーテル３は大腿動脈のような動脈へ経皮的に挿入され、大動脈４を逆行して左心室５内に入っている。操作可能なガイドカテーテル３は、供給される心臓壁６の領域を照準するために、患者の脈管構造を介して左心室に前進される。固定要素８を備えるインプラント供給カテーテル７がガイドカテーテルを介して挿入され、インプラント供給カテーテルの末端側先端及び固定要素が心臓の照準領域に近接している。いったん例えば左心室壁９内の心臓壁６の領域に向けられると、中心に配置されたインプラント供給カテーテル７が心臓壁９内に前進され、固定要素８によって心臓組織に固定される。後述するように、図１に示すカテーテルは、螺旋状に形成された制御放出薬物リザーバを目標とする組織内のある深さに供給することができ、リザーバは組織の表面より下方に位置する点で、先行技術とは異なる。
【００１４】
図２はインプラント供給カテーテル７の末端側端部１０とガイドカテーテル３の末端側端部１１が左心室内にある患者の心臓の拡大図を示している。外科医は、螺旋状薬物供給構造１２を左心室壁９内に配置している。インプラント供給カテーテルは、ガイドカテーテルのルーメン内にあってガイドカテーテル内で回転可能である。螺旋状薬物供給構造１２を心筋に配置するために、外科医はインプラント供給カテーテル７を回転させて心筋にねじ込む。薬物供給螺旋体は心臓壁にねじ込まれた後、同じ箇所に残される。螺旋体が金属又は他の非生分解性材料を備える場合には永久的に同じ箇所に留まり、薬物はそれらの所望の効果を心臓にもたらすため螺旋体によって搬送されるが、螺旋体の金属部分は患者に対して害を及ぼすことなく同一箇所に留まる。レオン（Leong）の米国特許第5,167,907号（1993年1月5日）に記載されているように、螺旋体はポリウレタンのような硬質の生分解性材料からなってもよい。
【００１５】
図３に示すように、インプラント供給カテーテル７は、内側コア１４と末端側先端領域１０における装置の先端との外側で摺動する外側シース１３を備えている。外側シースは基端側ハンドル１５に連結され、網目状の補強材を含んでいてもよい。この例では螺旋体又はコルク抜（corkscrew）である固定要素８は、インプラント供給カテーテルの末端側先端に取り付けられ、内側コア１４を介して基端側ハンドル１６に操作可能に連結されている。（好適と思われる場合には、外側シースをなくし、ガイドカテーテルのみを内側コアの回転に起因する損傷から脈管アクセス経路を保護するために使用してもよい。インプラント供給カテーテルは、操作可能なガイドカテーテル内の操作不能なカテーテルであってもよい。
【００１６】
第３実施形態では、単一の操作可能なインプラント供給カテーテルが使用され、このインプラント供給カテーテルにより、ガイドカテーテルにより又はそれによらず、図３に示す螺旋体８のような末端側に位置された貫入構造の展開（deployment）が可能となる。第４実施形態では、単一のカテーテルシステムが心臓内で特定の形状となるように予備形成してもよいが、インプラント供給カテーテルの予備形成された末端側先端の予備形成形状によって心臓の所望部位に向けて、末端側に配置された貫入構造の展開が可能となる。第５実施形態では、一定位置に供給されるようにガイドカテーテルが予備成形され、インプラント供給カテーテルが予備成形されたシステム内で供給されるような、デュアルカテーテルシステム（dual catheter system）が使用される。予備形成の形状は、カテーテルの末端側先端が心臓内で静止しているときに、所望の治療部位へカテーテルシステムの末端側先端を好適に向けることが容易となるように選択される。第６実施形態は、心臓の右側から心臓の左側への中隔横断アプローチ（trans-septal approach）を使用する。この実施形態では、ガイドカテーテルは患者の脈管構造の静脈側を右側の心房又は心室へ送られる。次に、ブロッケンブラッフ針（brockenbrough needle）のような中隔横断装置が、中隔を介して心臓の左側へ横断するために使用される。次に、螺旋状展開カテーテルがガイドカテーテル内で心臓の左側へ案内される。第７実施形態は冠静脈洞を介して心臓に入り、展開可能な螺旋体を冠静脈から心筋内に供給する。第８実施形態は、胸壁を介して経胸郭方向から心臓に近付く。この実施形態では、胸骨間の小さな空間を介して心臓に達し、かつそれ自体の重量及び胸骨間を通過する際の圧力を支持する十分な剛性を有するように、展開装置は短く硬い。勿論、装置を心臓の右心室及び右心房にインプラントするために、標準的な脈管移動技術（transvascular techniques）を使用することもできる。
【００１７】
図４は薬物供給構造カテーテルの末端側端部の詳細な側面図を示している。外側シース１３は引き戻し位置で示されており、２個の螺旋構造を露出させている。係留螺旋体１７はインプラント供給カテーテル及び内側コア１４に対して強固に固定されており、オペレータにより内側コアが回転されたときに内側コアと共に回転する。展開可能な螺旋状薬物供給構造１２は、心筋にねじ込まれた後に内側コアから解放されて同一箇所に留まるように、内側コアに対して解放可能に固定されている。２個の螺旋体は、カテーテルの内側コアの長手方向軸と一致する共通の長手方向軸の周囲で平行に巻回されている。中心に配置された中空で真直な針１８は螺旋体の中心軸を通って延び、螺旋体がねじ込まれるときに心筋に突き刺さる。
【００１８】
図５はカテーテルの内部の詳細をさらに示す図４の詳細な断面図である。中心に配置された中空で真直の針１８は鋭利なステンレス鋼からなる。螺旋体の基端側の巻きはカテーテルの内側コア１４の末端側先端の周囲に同軸に巻回され、接着、かしめ、熱収縮又他の接合技術により強固に取り付けられている。カテーテルの内側コアは、針１８のルーメンと連通するように心合わせされたルーメン２２を有する注入チューブ２１を備えている。注入チューブ２１は、通常、薄い壁状のＦＥＰ、ＲＴＦＥ、Ｐｅｂａｘ、ＰＥＯ、ポリエチレン、ポリオレフィン、ナイロン、又は流体を収納可能な他の重合材料である。注入チューブ２１の基端側端部は、接着又は他の接続により基端側ハンドル１６（図３に示す。）に接合されている。これによって内科医が処置中に診断又は治療用の流体を注入するために使用できる基端側ハンドル１６から末端側の真直な針１８に至る流路が形成される。注入チューブはトルク伝達回転駆動シャフト２３内に配置されている。このトルク伝達シャフトは注入チューブと別体であっても、一体であってもよい。トルク伝達シャフトの末端側最先端２４は、螺旋状に回転可能な薬物供給構造の基端側への移動を防止する末端側に向いた肩部２５又は突起を、注入チューブと共に形成する。（明らかに、回転駆動シャフトと注入チューブを単一の部品とし、単一の内側コアとすることができる。この場合、内側コア上の環状のフランジ、ボス、又は突起が螺旋状薬物供給構造の基端側への移動を防止する肩部として機能する。）また、中心に配置された真直な針１８は、装置の使用中、螺旋状の薬物供給構造１２を固定された螺旋状の係留構造１７に束縛させる。固定螺旋状係留体は注入チューブ２１に取り付けられているが、回転駆動シャフト２３に取り付けることもできる。駆動シャフト２３は柔軟に曲がるが、時計方向及び反時計方向の両方にトルクを伝達するように設計されている。編組シャフト（braided shaft）、交差巻きの駆動シャフト（cross-wound drive shat）、及びコイル補強チューブ（coil-reinforced braided）を含む種々の設計の入手可能なトルク伝達シャフトであってもよい。補強によって、曲げの硬さを大幅に増大させることなく、シャフトがトルクを伝達する能力を向上することができる。回転駆動シャフト２３の基端側端部は基端側ハンドル１６に接着されている。この回転駆動シャフト２３を介して、基端側ハンドル１６は末端側の固定螺旋状係留構造１７にトルク、張力、及び加圧力を伝達する。外側シース１３は、隙間を持って又は僅かに摩擦接触して固定及び螺旋状薬物供給構造１２，１７の外側を長手方向に摺動するように寸法設定（sized）されている。通常、シース材料は３５Ｄデュロメータ硬さの柔軟なペバックス（Pebax）重合体である。カテーテルの末端のＸ線蛍光透視に対する顕性をより良好にするために、硫酸バリウム又は白金イリジウムマーカバンドのような放射線不透過性添加剤を備えていてもよい。このシースはカテーテル外側シースの基端側セグメント２６に熱融着されている。一般にカテーテルの外側シースの基端側セグメント２６は、通常７２Ｄから４０Ｄである種々のデュロメータ硬さの編成又は補強されたペバックス重合体である。基端側セグメント２６���基端側端部はシースの末端側ハンドル１５に接着され（図３参照）、オペレータによってカテーテル内側コアハンドル１６に対して末端側ハンドル１５が移動されると、固定された係留螺旋体１７を含むカテーテルの末端側部分をシースが覆い又は露出させ、螺旋状薬物供給カテーテル１２及び真直な中空の針１８を展開することができる。シース１３及び外側シャフト２６はトルク伝達駆動シャフト２３上に隙間をもって嵌め合わされるように寸法設定されている。
【００１９】
図６は、治療薬のリザーバ中に突くことによって、中空のインプラント可能なチューブに粉末状の治療薬をデキストラム（dextrum）のような賦形剤と共に又は単独で充填する方法を示している（前述の図面に示すように、後にチューブが巻回されて展開可能な螺旋状薬物供給構造となる。）。この方法は、手で行っても機械で行ってもよい。凍結乾燥たんぱく質のような粉末２７のリザーバは、ガラスビーカのような容器２８中に保持される。粉末の深さは、中空でステンレス製のハイポチューブ（hypo tube）２９が長さ方向の僅かに一部が粉末中に沈むようになっている。チューブは粉末中に繰り返し突かれ、粉末をチューブの上方に押し流して摩擦によって保持する。この段階で使用されるチューブは一般に外径が０．０１６インチで内径が０．００８インチのインプラントグレードが３１６Ｌ又は３１６ＬＶＭのステンレス鋼である。十分な治療粉末がチューブ中に押し流されると、チューブは展開可能な螺旋状構造とされる。このようなチューブが充填された後、チューブの端部がかしめられ又は蓋がされる。チューブの一端を鋭利にするのは、突き段階の前でも、巻回段階の後でもよい。チューブのルーメンと外部を壁を介して連通させる穿孔又は開口をチューブが備える場合には（例えば、図１７に示す。）、孔を一時的で除去可能な重合体製の充填用スリーブで覆い、詰め込まれた物質の密度に応じて、巻回前又はインプラント前に除去してもよい。あるいは、詰め込み前にチューブの開口を覆う重合体製のスリーブは、多糖類、ＰＶＡ、又は装置がインプラントされた後であっても一箇所に留まる他の公知の侵食性材料のような、生侵食性又は生分解性の薄い材料からなってもよい。この重合体製のスリーブは分解し、開口を供給のために露出させる。また、螺旋状の外面の全体を分解性の材料で覆うことなく、溝又は開口を分解性の材料で詰め又は充填してもよい。
【００２０】
本質的に薬物供給コイルに凍結乾燥たんぱく質粉末を詰めこんでいるので、薬剤に固有のプロセスは必要とされない。装置を充填するのに必要な比較的穏やかな機械的な突きの結果生じるものを除き、化学相互作用は生じない。たんぱく質が溶液中に流入せず、溶媒と反応せず、金型で制御される放出装置又は微粒子の噴霧と関連する温度極限を実現する必要もない。これによって、貯蔵温度で長期間安定であり、かつ体温である３７度で供給の予定継続時間の間安定である殆どすべての凍結乾燥たんぱく質について、良好に機能する装置が得られる。
【００２１】
このアプローチにより、インプラントされたデポから一定速度で治療薬が供給されるゼロオーダーの放出動態（zero order release kinetics）が達成される。凍結乾燥微分子から疎水性の微分子を供給することにより、周囲の流体環境にさらされるたんぱく質と流体環境それ自体との間の界面における濃度が最大となる。この濃度は、流体環境が生理学的ｐＨ及び温度で飽和し、たんぱく質のリザーバが溶液中に入る準備ができても、界面では変化しない。よって、露出したたんぱく質と流体環境の界面の有効表面積が、装置の放出速度を抑制する。この表面積は一定で変化せず、界面における濃度は所定のたんぱく質についてデポが機能している間変化しないので、装置に対する界面と隣接する環境での輸送によって放出動態が完全に抑制される。
【００２２】
図７は、カテーテルの構造において使用される固定された展開可能な螺旋体を巻回するための装置を示している。２本のチューブないしはロッド３０，３１が心棒３３上でチャック３２にかしめられている。チャック３２はブロック３４上に取り付けられている。心棒３３の直径は螺旋体の内側ピッチ直径を制御する。チャック３２が手又は電気モータによって回転されている間、ステンレス鋼製のロッドないしはチューブ３０，３１は互いに密な間隔で、心棒３３の軸線から角度オフセットした状態で維持される（好適には、これらのロッドに前述のように治療薬が装填されている。）。チャックが回転すると、ロッドないしはチューブ３０，３１が塑性的に変形し、互いに平行に密な間隔で配置された２個の螺旋体の複数の巻きによる１個の螺旋に巻回される、１個の螺旋体の１個の巻きとそれを取り囲む他の螺旋体の巻きとの間には殆ど又はまったく隙間が存在しない。巻回の間隔が完成した装置のピッチを制御する。十分な長さが心棒に巻回されると、チャックが解放されて巻回された螺旋体が心棒３３から除去される。次に、螺旋体が分離され、ある長さに切断されて、かつ尖らされる。一方の巻回された螺旋体がカテーテルに接合されて固定螺旋状係留部材となり、他方が螺旋状のインプラント可能な薬物供給構造となる。これらは巻線が接触した状態で同時に巻回されるので、同一ピッチ及ピッチ径を有し、滑り嵌め状態で互いに入れ子状で収納される。展開される螺旋状制御放出構造の好適な大きさは、外径が０．３００インチから０．１００インチで、さらに好ましくは０．０４０インチから０．０６０インチである。好適には螺旋体は２から４巻きのコイルからなり、内側コイル間隔（ピッチ）が０．０２０インチから０．０６０インチで、全長が約０．２００インチであることが好ましい。螺旋体の基端側端部は閉鎖されている。螺旋体の末端はある程度鋭利で、組織に容易に刺し通され、組織中に治療薬が拡散するように開放状態で維持される。螺旋体には１×１０−５立方センチメートルから９×１０−３立方センチメートルの体積の治療薬が充填されることが好ましく、さらに好ましくはデキストラム（dextrum）のような粉末状の賦形剤を含む又は含まない３×１０−４立方センチメートルの凍結乾燥薬剤が充填される。この寸法及び長さのリザーバからの治療薬の拡散の時間経過は、分子寸法、温度、及び構造が配置される組織中の拡散条件に応じて、数日程度となるように計算される。展開可能な螺旋体の寸法及び拡散経路の長さは、所望の治療薬に必要となる短い又は長い拡散の経路に変更することができる。
【００２３】
図８は、展開可能な螺旋状薬物供給構造１２をカテーテルの端部に装填するプロセスを示している。装填作業者は固定の螺旋状係留構造１７に完全に着座するまで螺旋状薬物供給構造１２を回転させ、螺旋状薬物供給構造１２が進む限りカテーテルシース１３中にねじ込む（これはカテーテル内側コアの末端側の肩部によって制限される。）。完全に着座すると、螺旋体は長手方向及び径方向に互いにロックされるが（すなわち、それらの径方向断面の径方向に沿った移動が不可能となる）、互いの螺旋体の連続する巻きの間に形成される空間によって規定される螺旋状回転経路に沿って摺動することができる（また、それによって互いに長手方向に移動する。）。着座後、前述の図面に図示された基端側ハンドルを動かすことによつて、両方の螺旋体を覆うようにカテーテルシース１３を前進させることができる。外科医によって装置が患者の体内で使用されて適切に操作されるまで、カテーテルシース１３は螺旋状薬物供給構造１２が固定螺旋状係留構造１７から緩むのを防止する。（２個の螺旋体をより安定させて組織への貫通を補助するオプションの中心針はこの図では図示されていない。好適な実施形態ではこの針が使用される。）
【００２４】
図９は展開可能な螺旋状薬物供給構造の詳細な側面図であり、図１０はこの構造の本体の断面図である。図１０に示すように、螺旋状薬物供給構造は、その螺旋長さに沿って、インプラント可能なグレードのステンレス鋼、プラチナ、プラチナ−イリジウム、重合体、ガラス、又はセラミックからなる外側チューブ３５を備えている。外側チューブは螺旋体に構造強度を与え、チューブ内に治療薬リザーバ３６のためのルーメンを備えている。螺旋状薬物供給構造１２の末端側先端３７は、組織に突き刺すために尖っている。螺旋状薬物供給構造の基端側端部３８はキャップ３８によりふたがされており、リザーバの一つの出口のみから治療薬リザーバ３９が逸出するようにしている。
【００２５】
図１１は展開可能な薬物供給構造の代案の構造を示している。図１２はこの代案の構造の本体の断面図を示している。この構造では、螺旋体は治療薬（治療薬は、生体適合性重合体、ＥＶＡのような制御放出重合体、ｌ、又はポリウレタンのような生体吸収性重合体に覆われていてもよい。）。螺旋体のコア材料４１は構造要素であり、金属、セラミック、ガラス、又は重合体からなってもよい。コーティングは治療薬が心筋中に浸出、溶解、又は分解して治療薬を供給することを目的としている（しかしながら、コアに強固に固着する非分解性の薬剤を使用することができる）。この実施形態では、構造が組織中に挿入されると直ちに全方向に治療薬が逸出する。
【００２６】
図１３、図１４、及び図１５は、展開可能な薬物供給構造の代案を示している。図１３において、螺旋状薬物供給構造の基端側端部３８及び末端側端部３７は共に開口である(図９に図示されたキャップ３８は使用されていない)。これによって装置の中央の治療薬が組織に達する２つの経路が設けられている。図１４において、螺旋状薬物供給構造は螺旋体の壁に溝孔又は開口４２を設けるように開口し、螺旋体の長さ全体から治療薬が移入するようにしている。この実施形態では、末端側端部３７は閉鎖していても開放していてもよい。溝孔は、螺旋状薬物供給構造の長さ全体に沿って薬物供給が制御可能な速度となるように寸法設定されている。溝孔は巻回後に螺旋状チューブに形成してもよく、螺旋体を構成するための原材料の真直なチューブに治療薬を充填する前又後に形成してもよい。溝孔は、レーザ切断、電気放電加工、通常の加工、電気化学エッチング、又は他の方法により形成することができる。図１５は、展開可能な薬物供給構造の他の構造を示している。この構造は一連の円形の孔４３を備えている。これらの孔は、構造体からの治療薬の拡散の速度を制御するように、寸法及び位置を設定することができる。これらの孔は、図１４に示す構造を構成するのに使用した加工方法で形成することができる。
【００２７】
図１６は、左心室の心筋６にインプラントされた螺旋状薬物供給構造１２を示している。薬物供給構造１２は、その基端側先端３８が内心膜表面４４のよりある深さ下側に位置するように、前進されている。これによって装置を組織にねじることによって形成される小さな螺旋状の針の軌跡の巻きにわたって心内膜が治療される。最終的に、心筋中の治癒反応によって薬物供給構造が心腔中の血液循環（要素４５で示す）から密閉される。この図において、薬物供給デポは心筋の虚血標的領域４６中に配置された末端側先端３７にのみ開口を有する。薬物供給構造は心筋中のある深さに配置され、薬物供給構造の末端側先端が心臓壁を完全に貫通して心膜又は心膜空間４７にはいらないことが保証される。
【００２８】
図１７は、左心室の心筋６にインプラントされた図１５に示す代案の螺旋状薬物供給構造１２を示している。この螺旋状薬物供給構造は治療される組織中に治療薬をより速やかに拡散させるために多数の孔を備えている。治療薬は螺旋体の全長４８から心筋中に拡散する。
【００２９】
図１８は供給カテーテルの末端側端部の他の構造及び薬物供給螺旋体の結合部を示している。中央ホルダ５２は内向きの爪５４を備え弾性的に外向きに付勢された指５３を備え、爪５４は展開可能な螺旋体１２の頭部５６の結合爪受け穴５５と係合する。使用時には、脈管構造中を心筋中の標的部位まで案内した後、まず外科医は所望の深さまで螺旋体を心筋中にねじ込む、次に中央ホルダ５２を外側シース１３に対して相対移動するように保持しつつ、外側シース１３を引き込む（すなわち、基端側に摺動させる）。（カテーテルの外側シース及び内側コアは、基端側ハンドルを長手方向に互いに移動させることによって駆動される。）図１９に示すように、カテーテルの外側シースを引き込むとばね性のフランジ５４は、開放した非拘束位置となり、展開可能な螺旋体１２の頭部を解放し、供給カテーテルから螺旋体を解放する。供給カテーテルを除去するために、基端側ハンドル１５，１６が中央ホルダ５７をカテーテルの外側シース１３中に引き込むように操作され、外側シャフトが弾性の指が閉鎖位置となるように曲げる。弾性の指は、３１６Ｌステンレス鋼、ばね鋼、又は形状記憶超合金のような弾力性のある材料からなる。
【００３０】
使用時において、図１及び図２に示す装置は操作が比較的簡単である。インプラント処置を行う外科医は、インプラント供給カテーテルを皮膚を介して患者の脈管構造に挿入する。通常は大腿を介して大腿動脈に入れ、カテーテルを心臓に案内する。外科医は固定コイルを含むカテーテルの末端側先端を心臓壁内の標的部位に極く近接して配置し、（カテーテルの内側コアの基端側ハンドル１６を回転させることによって）カテーテルを回転させて固定コイルを心臓壁にねじ込む。固定コイルの巻き中に入れ子状に収納された薬物供給コイルは、固定コイルと共に心筋中に押し込まれる。外科医は、薬物供給コイルが完全に心筋中に配置されるまで固定コイルを心筋中にねじ込み、通常、薬物供給コイルの末端側先端が心内膜の下側の位置するが、固定コイルと薬物供給コイルのいずれも心臓壁を貫通して心膜又は心膜空間に突き出ないようにする。薬物供給コイルが適切に配置されると、外科医は固定コイルを外す。薬物供給コイルは固定コイルに対する末端側の螺旋状回転によって拘束されないので、心筋中の一箇所に保持される。外科医は心臓のある領域に数個のインプラントをインプラントすることを選択できる。このように、この方法は治療薬が装填された一連の薬物供給コイルを心筋中に展開すること、それらを永久的に一箇所に残すことを含む。治療薬は、心臓に対する効果が長く持続するように、拡散、溶出、浸透、又は加水分解により長期間にわたって放出される。
【００３１】
薬物供給コイルをインプラントする時に心筋中の所定深さまで追加の治療薬を瞬間的に浸出させるために、コイル配置の付属物として図４及び図５に示す中央に配置された中空の真直な針１８を使用することができる。また、針１８は心筋への貫入を確認するための造影材料を供給するために使用することができる。針１８は、追加の治療薬をインプラントの即効性を寛解するために使用することができ、あるいは追加の治療薬は、少量で速やかに吸収可能な用量の治療薬又は速効性の類似薬（すなわち、インプラントと比較して即効性を有する）による急速な治療に使用することができる。よって、追加の治療薬は抗炎症薬、抗降圧薬、他の成長因子、又は他の薬物であってもよい。過渡的に供給される液体薬剤によって、制御放出マトリクスからの拡散が長時間継続する治療の連続的な段階が開始されてもよい。過渡的に供給される流体は、心筋中の間質マトリクスに固着する傾向があって単一の用量で長時間作用するヘパリン結合薬（heparin binding agent）であってもよい。インプラントされる制御放出マトリクス中の成長因子は、間質組織中をより迅速に移動する、すなわち心臓から容易に除去されるので長期間供給する必要のある非ヘパリン結合分子であってもよい。
【００３２】
図２０はインプラント供給カテーテルの実施形態を示している。インプラント供給カテーテル７は、２個のハンドル、すなわちカテーテルの内側コア１４に固定された基端側ハンドル１６と、カテーテルの外側シース１３に固定された末端側ハンドル１５とを備えている。薬物供給ダート５９と係留螺旋体１７がカテーテルの内側コアの末端側端部１０に配置されている。ハンドルの一方又は両方は、握りをより安定させるためのリブ又は溝のような特徴を備え、又は回転位置が感覚で検知できるように一側に平坦面を備える。ハンドルは互いに回転可能であって長手方向に互いに移動可能である。好適な実施形態としては、カテーテルの外側シース１３は外径が０．５mmから３mmであり、より好適には外径が１mmから２．５mmである。カテーテルの外側シースの壁厚は０．１mmから０．５mmである。カテーテルの内側コア１４は好適には直径が０．２mmから１mmであり、壁厚が０．１mmから０．３mmである。
【００３３】
図２１は、図２０に図示されたカテーテルの末端側端部を示している。ここでカテーテルの外側シース１３は、インプラント可能なダート５９の周囲に同軸に配置された固定要素８を備える末端柔軟先端部５８と共に示されている。ダート５９は必要であれば組織に挿入される前にカテーテルの外側シース１３から突出していてもよいが、この好適な実施形態ではダート５９は脈管構造中にカテーテルを案内している間外側シース内に収容されている。ダート５９は組織への突き刺しを補助するための尖った末端側先端６０とカテーテルの内側コアと解放可能に結合するための結合構造を有する基端側端部６１とを備えている。図２２に示すように、ダートはカテーテルの内側コア１４に解放可能に取り付けられている。
【００３４】
図２２は、図２１に図示されたカテーテルの末端側端部の断面図である。カテーテルの内側コア１４は、カテーテルの内側コア１４の末端側先端６３の直ぐ基端側に配置されたねじ付セグメント６２を有している。このセグメントは外側ねじ溝６４を備えている。このねじ付ロッド部６４は重合体又は金属のロッド又はチューブである。好適にはねじ切りは１インチ当たりねじ山が８０から９０個であるが、１回転で進む総行程を制御するために調整することができる。この接合は圧力嵌め（press fit）でもよく、あるいはねじ部をシアノアクリレート、エポキシ、又は紫外線硬化接着剤によって接着してもよい。あるいは、この接合を外部シース、熱収縮、かしめ、又は被覆で補強してもよい。また、ねじ付セグメント６２の末端側端部は小径に細められてカテーテルの内側コア１４の末端側セグメント６６に挿入されて接続されており、この末端側セグメント６６もステンレス鋼の編成体で補強されたポリイミドからなり薄い壁を備えている。末端側セグメント６６の外径は基端側セグメント６５の外径と同じであってもよく、カテーテルの外側シース１３の内径とより密に適合するように大径としてもよい。末端側セグメント６６のこの部分は、末端側端部６１及びインプラント可能なダート５９の結合構造６７（この場合は縮径された領域である）を受容するように末端側の内径が寸法設定される。
【００３５】
カテーテルの外側シース１３は内側がねじ付きのセグメント７２を備え、このセグメント７２は末端側端部から基端側の距離をあけた位置に嵌めこまれたナットからなり、このねじ付きセグメント７２にカテーテルの内側コアの外側が対応している。このナット７３はカテーテルの内側コア１４のねじ付部６２と同じピッチで内側にねじが設けられている。ナット７３は接着、かしめ、又は熱融着によって外側シース１３の内部に接合されている。カテーテルの内側コア１４の末端部の基端部６５は、ナット７３の開口よりも大きく、内側コアの末端側の最先端の基端部がナットの内径を上回る直径を有する末端側を向いた肩部７４を形成している。
【００３６】
外側シース１３は１個又は組み立てを容易にするためにナットの位置で分割された複数の部分からなってもよい。外側シースの複数の部分は、ナットが外側シャフトの内部に接合され、駆動シャフトがナットに螺合された後に、熱接合（heat bond）、接着、又は溶接により一体とされる。外側シース１３は、その末端側端部が柔軟先端部５８で途切れている。この柔軟先端部は通常３５デュロメータ硬さのペバックスであり、カテーテルの先端が接触する組織を保護する機能を果たす。柔軟先端は熱融着、接着、又は他の接合によって外側シースの残部の端部に接合されている。柔軟先端部に硫酸バリウムのような放射線不透過性材料を充填してもよく、Ｘ線蛍光透視下での視認性を増すために金、プラチナ、プラチナ／イリジウム、又はステンレス鋼からなる放射線不透過性マーカバンドを備えていてもよい。外側シース１３の末端部内には固定要素８がある。この実施形態では、固定要素８は螺旋状構造である。この螺旋状構造は中実のステンレス鋼のロッド又は中空のワイヤ若しくはチューブからなる。螺旋体はその外径が外側シース１３の内径に密に適合するように巻回されている。好適には螺旋体の基部は柔軟なペバックス製のシース７５に入れられている。柔軟なペバックス製のシース７５に入れたことにより、螺旋体を柔軟先端部５８に熱融着し、トルク、張力、及び押圧力を伝達できる一体構造を形成することができる。この収納シース７５はダートの直径に密に適合した内径を有し、展開するまでのインプラント可能なダートの保持を補助する。固定要素８は、カテーテルの基端側端部のルアーフィッティング（luer fitting）までつながるチューブに接続された中空のチューブにより構成してもよい。このチューブは診断用又は治療用材料をカテーテルの基端側端部からカテーテルが突き刺さっている心筋組織まで注射又は注入（inject or infuse）するために使用することができる。好適には、固定要素８の終端は、組織への突き刺しを補助するために鋭く尖っている。
【００３７】
操作時には、まず外科医はインプラント供給カテーテルの末端側端部を患者の脈管構造を介して心室へ案内し、ダート５９及び固定要素８を心臓組織の標的部位に近接して配置する。次に、外科医は末端側に付勢しつつカテーテルの外側シースを回転させ、固定要素を心筋にねじ込む。固定要素が心筋中に動かされているとき、外科医は固定用の位置を視認して、固定要素を所望の標的部位にねじ込むことができる。正しい位置決めを確保しつつ、外科医は内側コアを心筋中へ動かす。内側コアの基端部６５を回転させることにより、ナット７３内のねじ付セグメントが回転し、カテーテルの内側コア全体が前方に付勢され、かつ末端側セグメント６６がインプラント可能なダート５９へ向けて前方に移動され、それによってダート５９が押し出される。末端側に向いた肩部７４がナット７３に接触して駆動シャフトの行程を制限するまで、カテーテルの内側コアの基端部６５を前方に引き出すことができる。（あるいは、この動きは装置の基端側端部の２個のハンドル間の距離によって制限することができる。）これによってダートが動かされる深さが制限され、ダートは心臓壁を貫通しない。カテーテルの出口からのダートの最大可能行程が予想される心臓壁の厚さよりも小さくなるように、準備位置における、ナット（あるいは、カテーテルの外側シースの内壁の他の内向きに突出するボス）の基端側の面と、肩部（あるいは、カテーテルの内側コアの外向きに突出するボス）の末端側の面との間の距離である、距離７６を設定しなければならない。
【００３８】
図２２の実施形態で使用されるダートは種々の形態で設けることができる。図２２に示すように、ダート５９の基端部６１はカテーテルの内側コアの末端側要素６６の開口に嵌まるように縮径されている。この接合は、末端側要素シャフトとインプラントとの間の、滑り又は緩い摩擦嵌め込み（sliding or loose friction fit）である。ダートは金属、ガラス、セラミック、重合体、生物学的材料、又はそれらの組み合わせからなる。ダートは、かえし（barbs）、ねじ山（threads）、又は翼（wings）のような組織への保持を補助する外側形態を備えていても、備えていなくてもよい。図２３はねじ溝７７を取り付けたダート５９を示し、ねじ溝７７は心筋中への保持を保証すると共に、ダートと心筋の間の界面の面積を増加させる。図２４は外向きに付勢され、径方向に延びるかえし７８を取り付けたダート５９を示し、かえし７８も心筋中への保持を達成すると共にダートと心筋の間の界面の面積を増加させる。図２５は有孔又は穴のある（porous or perforated）外形を備えるダートを示し、これらに流体治療薬を充填してもよい。外形の孔又は開口があることにより、ダート内の流体は内部キャビティを出て心筋中のダートがインプラントされている領域に流入する。ダートは、治療薬が加えられた重合体からなり最終形体に射出成形したものであってもよい。図２６に示すように、ダートは凍結乾燥治療たんぱく質のような治療材料を含有する中央部８０を収容する、重合体、セラミック、ガラス、エラストマ、又は金属の殻７９からなってもよい。中央部は、治療物質又は生体吸収性重合体又は生体吸収性重合体微粒子に被包された治療物質の型や圧縮成形又は押し出し成形されたリザーバであってもよい。通常、ダートの末端部６０は組織中に容易に挿入できるように鋭く尖っている。針頭は多面、円錐、又は斜面であってもよい。好適な実施形態では、ダート型のインプラントの直径は通常０．５から１mmである。インプラントの長さは通常１〜１０mmであり、さらに好ましくは３〜６mmである。稼動中の固定螺旋体の内側エッジは、インプラント中にインプラントを支持して組織へ案内する機能を果たす。図２７は、左心室の心筋６にインプラントされたダート状の薬物供給構造を示している。薬物供給ダート５９はその基端側端部６１が心内膜表面４４の下側の深さに位置するように前進されている。これによって装置を組織中にねじ込むことにより形成される巻回した小さな螺旋状の針の軌跡で心内膜が治癒する。最終的に、心筋中の治癒反応によって薬物供給構造が心臓室内の循環血液（要素４５で示す）から密閉される。この図では、薬物供給デポは、心筋の虚血性標的領域４６の近傍に配置された末端側先端６０付近に数個の開口８１を有している。薬物供給構造は心筋中のある深さに配置され、構造の末端側先端が心臓壁に完全に突き刺さって心膜又は心膜空間４７に入らない。
【００３９】
多くの方法を使用して治療薬を螺旋体に装填することができる。中空チューブの先端に漏斗により粉末を注ぐことによって、チューブ中に粉末を充填してもよい。この充填プロセスは、供給源又は受け側のチューブに機械的又は超音波振動で揺り動かすことによって促進することができる。充填後、中空チューブの一方又は両方の端部をかしめ、蓋止め、又は栓止めで閉鎖してもよい。このプロセスは、たんぱく質を乾燥し、緩んで、安定した状態で保持するために、摂氏０度の乾燥窒素ガス中のような調整された環境下で行ってもよい。凍結乾燥たんぱく質をペースト又は懸濁液とし、シリンジ、流体ディスペンサ、ポンプ、又は圧縮ガス源によって及ぼされる圧力で中空螺旋チューブに押し流してもよい。懸濁液の液体はたんぱく質に対して非反応性で、後に昇温貯蔵（elevated temperature storage）によって蒸発又は除去される。多数の治療薬を乾燥形態で混合し、混合物を制御放出構造に組み込むことができる。粉末状の凍結治療薬に加え、展開可能な螺旋状構造に治療薬が装填された微粒子を充填することができる。直径が螺旋状チューブの内径に達する０．００８インチの粒子を使用することができる。これらの粒子は、容積侵食（bulk erode）の生体吸収性重合体、表面侵食の生体吸収性重合体、又は溶出の時間推移に応じた拡散経路及び孔を有する非吸収性の生適合性重合体により構成することができる。中空の螺旋体又は螺旋状チューブに治療たんぱく質を充填する他の方法は、溶媒と治療たんぱく質の溶液中にチューブを浸すことである。次に、チューブは溶媒を除去するために空気乾燥され又は乾燥器中に配置される。乾燥粉末のコーティングは残される。このプロセスは、所望量が得られるまで、より多くの治療薬を沈殿させるために繰り返すことができる。中空の螺旋状チューブに治療薬を充填する他の手段は、チューブ又は完成した螺旋体を治療剤を加えた生体吸収性又は生体適合性の重合体でインサート成形又はオーバーモールドすることである。これらの重合体は、ウレタン類、ポリ乳酸類、ポリグリコライド類、ポリカプロラクトン類、ポリアニドライド類、アクリル類、ポリエステル類、エポキシ類等であってもよい。治療薬が低温でのみ安定であれば、この充填及びコーティングは、ウレタン、エポキシ、又はアクリルのような低温鋳物材料によりなされる。中空螺旋体に治療薬を充填する他の方法は、治療薬と重合体キャリアをロッド又は糸の形体に鋳造、成型、又は押し出し成型することである。この糸又はロッドは中空螺旋状チューブに挿入され、チューブが心棒の周囲で螺旋形状に曲げられるまで、同一箇所にロックされる。固定は、糸をチューブに対して拘束するための機械的な締り嵌め、かしめ、又は溶解であってもよい。
【００４０】
あるいは、術中に中空螺旋体に治療薬を充填してもよい。チューブがエチレンビニルアセテート共重合体（ＥＶＡ）のような親水性の生体適合性重合体のコア又はチューブを含む場合には、外科医は、治療薬と生理食塩水又はリンゲル乳酸の再構成溶液に展開可能な螺旋体を浸し又は浸漬する。螺旋体中又はその周囲の親水性媒体は毛細管作用及びそれによる吸い上げにより治療薬が吸い上げられ、それによって展開可能な螺旋状装置に装填される。あるいは、医師は螺旋体をカテーテルに取り付ける前に、螺旋体をシリンジに連結し、螺旋体のルーメンに溶液を注入することによって治療溶液を螺旋体に充填することができる。展開可能な螺旋体を構成する他の方法は金属又はセラミックスを最終形状に焼結することである。焼結した螺旋体は多孔質構造を有し、前述の毛細管作用により治療薬を吸い上げることができる。
【００４１】
装置及び方法を心臓の治療及び血管新生薬を装填した螺旋体又はダートのインプラントによる虚血性心疾患の治療に関し説明したが、これらは心臓内の他の状況、体の他の臓器、及び腫瘍及び癌のような状況にも適用することができる。例えば、コイル、ダート、又は他の形状のインプラントを腫瘍中へのインプラント及び腫瘍壊死因子の装填に適用することができる。多くの化合物をインプラント中に装填することができる。以下を含む「血管新生薬」及び「内皮薬」を使用することができる。すなわち、成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、ＶＥＧＦ、ＶＩＧＦ、ＰＤＧＦ、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、ＣＴＧＦ及びそのファミリーのメンバー、ＦＧＦ、ＴＧＦ−ａ、及びＴＧＦ  Ｂのようなインシュリン、広く知られた血管形成薬であるＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１２１、ＶＧＥＦ−１４５、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−Ｂ）、腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦ−ａ）、腫瘍壊疽因子Ｂ（ＴＮＦ−Ｂ）、アンジオゲニン、インターロイキン−８、プロリフェリン（Proliferin）、プロスタグランジン（ＰＧＥ）、胎盤成長因子、顆粒球成長因子、血小板由来内皮細胞成長因子、肝細胞成長因子、ＤＥＬ−１、アンジオゲニン−１、及びプレイオトロフィン（Pleiotrophin）がある。
【００４２】
癌及び腫瘍の治療のために、血管静止性薬（angiostatic agents）は、ＶＥＧＦ又はアンジオテンシン２に対する抗体のような前述の血管形成薬に対する抗体又は他の拮抗薬、細胞障害薬のような細胞治療薬、成長抑制薬、アポトーシス薬、アンチ−ＨＥＲ−２（anti-HER-2）、アンチＣＤ２０（anti CD20）、パクリタキセル、シスプラチンのような癌を治療するための他の薬、及び他の生理活性及び有機化学薬品を含んでいてもよい。
【００４３】
装置及び方法の好適な実施形態をそれらが発展した環境を参照して説明したが、単に本発明の原理を説明したに過ぎない。本発明の意図及び添付の請求の範囲の範囲から離れることなく、他の実施形態及び構成を案出することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ガイドカテーテルを介し左心室壁内に配置された展開可能な要素を備えるインプラント供給カテーテルと共に示した患者の心臓の断面図である。
【図２】  インプラント供給カテーテルが左心室にあり、螺旋状薬物供給構造が左心室壁にインプラントされている、患者の心臓の拡大断面図である。
【図３】  シースが引き込まれて制御放出構造が展開可能である、展開可能な螺旋状カテーテルの斜視図である。
【図４】  末端側端部を覆うシースが部分的に引き込まれて２個の螺旋体が露出している、展開可能な状態にある螺旋状カテーテルの末端側端部の拡大図である。
【図５】  シースが部分的に引き込まれて２個の螺旋体が露出している、展開可能な螺旋状カテーテルの末端側端部の拡大断面図である。
【図６】  薬物供給構造を製作する前に、薬物供給デポチューブに固体の治療物質を組み入れるために使用される突き方法の概略図である。
【図７】  インプラント供給カテーテルの固定及び展開可能螺旋状要素を製造するために使用される方法の概略側面図である。
【図８】  螺旋状に形成された展開可能な制御放出構造を展開可能カテーテルの末端側端部に装填するプロセスを示す概略側面図である。
【図９】  本発明によって展開することができる薬物供給構造の詳細な側面図である。
【図１０】  本発明によって展開することができる薬物供給構造の横断面図である。
【図１１】  本発明によって展開することができる薬物供給構造の代案の構造を示す詳細な側面図である。
【図１２】  図１１の薬物供給機構造の横断面図である。
【図１３】  本発明によって展開することができる薬物供給機構の代案の構造の詳細図である。
【図１４】  本発明によって展開することができる薬物供給機構の代案の構造の詳細図である。
【図１５】  本発明によって展開することができる薬物供給機構の代案の構造の詳細図である。
【図１６】  心筋の壁に心筋中のある深さまで埋めこまれている螺旋状に形成された制御放出構造を示す断面図である。
【図１７】  心筋の壁に心筋中のある深さまで埋めこまれている螺旋状に形成された代案の制御放出構造を示す断面図である。
【図１８】  螺旋状に形成された制御放出構造をカテーテルから展開する方法の代案を示す詳細な側面図である。
【図１９】  螺旋状に形成された制御放出構造をカテーテルから展開する方法の代案を示す詳細な側面図である。
【図２０】  他の展開可能な薬物供給構造カテーテルの側面図である。
【図２１】  薬物供給構造が部分的に展開されている、図２０の展開可能なインプラント供給カテーテルの末端側端部の詳細な側面図である。
【図２２】  図２１に示された展開可能なインプラント供給カテーテルの末端側端部の詳細な側面図の断面である。
【図２３】  薬物供給構造の代案の実施形態を示している。
【図２４】  薬物供給構造の代案の実施形態を示している。
【図２５】  本発明のカテーテルによって供給可能な薬物供給機構造の実施形態の詳細な側面図である。
【図２６】  図２５に示された薬物供給構造の断面図である。
【図２７】  心筋中のある深さまで心筋の壁に埋め込まれた図２５に示す薬物供給構造の図である。
【符号の説明】
１  心臓
２  患者
３  ガイドカテーテル
１１  末端側端部
４  大動脈
５  左心室
６  心筋
７  インプラント供給カテーテル
１０  末端側端部
８  固定要素
９  左心室壁
１０  末端側先端領域
１２  螺旋状薬物供給構造
１３  外側シース
１４  内側コア
１５  基端側ハンドル
１６  基端側ハンドル
１７  係留螺旋体
１８  針
２１  注入チューブ
２２  ルーメン
２３  トルク伝達回転駆動シャフト
２４  末端側最先端
２５  肩部
２６  カテーテル外側シース基端側セグメント
２７  粉末
２８  容器
３２  チャック
３３  心棒
３４  ブロック
３５  外側チューブ
３６  治療薬リザーバ
３７  末端側先端
３８  基端側端部
４０  外側コーティング
４１  コア材料
４４  内心膜表面
４５  心腔中の血液循環
４６  虚血標的領域
４８  全長
５２  中央ホルダ
５３  指
５４  爪
５５  結合爪受け穴
５６  頭部
５８  末端柔軟先端部
５９  薬物供給ダート
６０  末端側先端
６１  基端側端部
６２  ねじ付セグメント
６４  外側ねじ溝
６５  基端側セグメント
６６  末端側セグメント
６７  結合構造
７２  内側がねじ付きのセグメント
７３  ナット
７４  肩部
７５  シース
７７  ねじ溝
７９  殻
８０  中央部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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