(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン系樹脂および親水性高分子を主成分としてなるポリスルホン系中空糸膜において、
（イ）該中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上、
（ロ）該中空糸膜における外表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上、
であるポリスルホン系選択透過性中空糸膜が収容されてなる中空糸膜モジュールであって、
（ハ）中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を０．００１％以上０．１％以下とし、中空糸膜の自重に対する含水率を０．２質量％以上７質量％以下とした状態で、かつ、２５℃における相対湿度が４０％Ｒｈより大きい包装袋内雰囲気下で放射線照射されたことを特徴とする中空糸膜モジュール。
【請求項２】
前記放射線照射は、該中空糸膜モジュールを包装袋内に密封した状態で行われることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項３】
前記放射線照射は、包装袋内に脱酸素剤を入れてから１０時間以上経過した後に行われることを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項４】
前記脱酸素剤は、水分を放出する機能を有することを特徴とする請求項３に記載の中空糸膜モジュール。
【請求項５】
前記包装袋は、外気および水蒸気を遮断する材料からなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項６】
前記包装袋の酸素透過度は、１ｃｍ３／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（２０℃、９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項７】
前記包装袋の水蒸気透過度は、５ｇ／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（４０℃、９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項８】
前記包装袋内の雰囲気および／または中空糸膜の周辺雰囲気は、不活性ガスであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項９】
放射線照射後の中空糸膜モジュールの初期洗浄液１０ｍＬ中の溶出物に対し、溶出物の滴定のために用いられる２．０×１０−３ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は、中空糸膜内表面１ｍ２あたり５ｍＬ以下であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１０】
放射線照射から３ヶ月以上経過後の、中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜からの過酸化水素溶出量が１０ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１１】
ポリスルホン系中空糸膜における内表面の最表層は、内表面から深さ１０ｎｍまでの層であり、表面近傍層は、内表面より深さ１０００から１５００ｎｍ（１から１．５μｍ）までの層であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１２】
ポリスルホン系中空糸膜における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層で２０〜４０質量％、表面近傍層で５〜２０質量％、および外表面の最表層で２５〜５０質量％であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１３】
ポリスルホン系樹脂９９〜８０質量％および親水性高分子１〜２０質量％を主成分とすることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１４】
親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１５】
親水性高分子の中空糸膜からの溶出量は、１０ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１６】
中空糸膜外表面の開孔率は、８％以上２５％未満であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１７】
前記親水性高分子は架橋され不溶化していることを特徴とする請求項１〜１６のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項１８】
ポリスルホン系樹脂および親水性高分子を主成分とし、
（イ）該中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上、
（ロ）該中空糸膜における外表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上、
であるポリスルホン系選択透過性中空糸膜が収容されてなる中空糸膜モジュールにおいて、
（ハ）中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を０．００１％以上０．１％以下とし、中空糸膜の自重に対する含水率を０．２質量％以上７質量％以下とした状態で、かつ、２５℃における相対湿度が４０％Ｒｈより大きい包装袋内雰囲気下で放射線照射することを含んでなる、中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項１９】
前記放射線照射は、該中空糸膜モジュールを包装袋内に密封した状態で行われることを特徴とする請求項１８に記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項２０】
前記放射線照射は、包装袋内に脱酸素剤を入れてから１０時間以上経過した後に行われることを特徴とする請求項１８または１９に記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項２１】
放射線照射から３ヶ月以上経過後の、中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜からの過酸化水素溶出量が１０ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項１８〜２０のいずれか記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項２２】
ポリスルホン系中空糸膜における内表面の最表層は、内表面から深さ１０ｎｍまでの層であり、表面近傍層は、内表面より深さ１０００から１５００ｎｍ（１から１．５μｍ）までの層であることを特徴とする請求項１８〜２１のいずれかに記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項２３】
ポリスルホン系中空糸膜における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層で２０〜４０質量％、表面近傍層で５〜２０質量％、および外表面の最表層で２５〜５０質量％であることを特徴とする請求項１８〜２２のいずれかに記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項２４】
ポリスルホン系樹脂９９〜８０質量％および親水性高分子１〜２０質量％を主成分とすることを特徴とする請求項１８〜２３のいずれかに記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項２５】
親水性高分子の中空糸膜からの溶出量は、１０ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項１８〜２４のいずれかに記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れ、特に血液浄化器用に適したポリスルホン系選択透過性中空糸膜が収容されてなる中空糸膜モジュール及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法においては、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材としてはセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から、透析器分野での重要度が高い。【０００３】
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして、透水性能の高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。【０００４】
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合して製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１，２参照）。【０００５】
また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３，４参照）。【０００６】
上記した方法により上記した課題は解決される。しかしながら、親水性高分子を配合することによる親水性化技術に於いては、血液と接触する膜内面および反対側の膜外面に存在する親水性高分子の濃度により中空糸膜の膜性能が大きく影響するため、その最適化が重要となる。例えば、膜内面の親水性高分子濃度を高めることにより血液適合性を確保できるが、該表面濃度が高くなりすぎると該親水性高分子の血液への溶出量が増加し、この溶出する親水性高分子の蓄積により長期透析時の副作用や合併症が起こるので好ましくない。【０００７】
一方、反対面の膜外面に存在する親水性高分子の濃度が高すぎると、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）の吸着性能が低下してエンドトキシンが血液側へ浸入する可能性が高まる。その結果、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がったり、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の新たな課題が引き起こされる。
逆に、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましいことである。しかし、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際に、湿潤させるために用いる生理食塩水と外表面との馴染みが低くなる。その結果、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下するという好ましくない課題が発生することがある。【０００８】
上記した課題解決の方策として、中空糸膜の内表面の緻密層に存在する親水性高分子の濃度を特定範囲とし、かつ内表面の上記緻密層に存在する親水性高分子の含有率を外表面層に存在する親水性高分子の含有率の、少なくとも１．１倍にする方法が開示されている（特許文献５参照）。すなわち、上記技術は、内表面の緻密層表面に存在する親水性高分子の含有率を高めて血液適合性を改善し、逆に外表面に存在する親水性高分子の含有率を低くし、膜を乾燥させた時に発生する中空糸膜同士の固着を抑える技術思想である。該技術思想により、該課題に加え、上記した課題の一つである透析液に含まれるエンドトキシン（内毒系）が血液側へ浸入する課題も改善される。しかし、外表面に存在する親水性高分子の含有率が低過ぎるためにプライミング性の低下が発生する、という前記したもう一つの課題が残されており、その改善が必要である。【０００９】
また、均一膜構造の中空糸膜に関しては、表面近傍層の内表面、外表面および膜中間部における親水性高分子の含有量を特定化することにより、前記した課題の一つである透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題を改善する方法が開示されている（例えば、特許文献６参照）。該技術により上記課題の一つは改善されるが、例えば、前記技術と同様に、プライミング性が低下するという課題は解決されないし、また、中空糸膜外表面の開孔径が大きいため、耐圧性が不足するなどの課題がある。このため、特に血液透析ろ過等の従来よりも流体圧力を高める治療に用いた場合、中空糸膜が破損する心配がある。【００１０】
さらに、中空糸膜の内表面における親水性高分子の含有量を特定化することにより、血液適合性と親水性高分子の血液への溶出量を改善する方法が開示されている（例えば、特許文献７〜９参照）。【００１１】
上記いずれの文献にも、中空糸膜の外表面における親水性高分子の含有率に関しては全く言及されておらず、前記した外表面における親水性高分子の含有率に基づく課題の全てを改善できてはいない。【００１２】
上記した課題の内、エンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した解決方法が開示されている（例えば、特許文献１０参照）。すなわち、その方法は、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を５〜２５％にすることに関するものである。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄により除去する必要があるため、この洗浄に多大の処理時間を要し、経済的に不利である。例えば、上記した特許の実施例では、６０℃の温水によるシャワー洗浄および１１０℃の熱水での洗浄をそれぞれ１時間ずつ掛けて行われている。【００１３】
膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くする方法は、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましい。しかし、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後、組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態へ戻す際に、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなる。そのため、この方法は、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下するという課題の発生に繋がるので好ましくない。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１１、１２参照）。しかし、該方法では、親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすい。そのため、モジュールの保存安定性等に悪影響を及ぼす等の課題に繋がる。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する時に、接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。【００１４】
上記したもう一つの課題である中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を２５％以上にする方法が開示されている（例えば、前掲特許文献６および特許文献１３参照）。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましい方法である。しかし、開孔率が高いために膜強度が低くなり血液リーク等の課題に繋がるという問題を有している。【００１５】
一方、膜の外表面の開孔率や孔面積を特定値化した方法が開示されている（例えば、特許文献１４参照）。【００１６】
また、中空糸膜を充填したモジュールを医療用具として使用する場合には、滅菌は不可欠のプロセスである。滅菌方法としてはエチレンオキサイドガス滅菌、高圧蒸気滅菌などの手法が従来からあるが、滅菌効果が高く、被滅菌物を包装状態のまま処理でき、簡便であることから、放射線を照射することにより滅菌する方法が近年広く利用されている。しかしながら、放射線滅菌によって中空糸膜やポッティング剤などから分解物が生じ、これが溶出して臨床使用時の副作用を招く懸念がある。すでに水充填のγ線滅菌品では、高透水性能を有し、かつ、架橋されることにより親水性高分子の溶出が抑えられている膜が知られているが、水充填のため重く、取扱性に欠けるという問題があった。【００１７】
このような観点から、水を充填せずに放射線滅菌を施す技術について開示されている（例えば、特許文献１５参照）。特許文献１５記載の方法は、酸素濃度０．１％以上、３．６％以下、中空糸膜の含水率を４％以上とした状態で放射線照射することを特徴としている。同方法によれば、溶出物の過マンガン酸カリウム水溶液消費量が一定値以下であることをもって低溶出性で安全性が高いとしている。しかしながら、０．１％以上、３．６％以下と比較的高濃度に酸素が残存する条件下で放射線滅菌を行うこの技術では、放射線照射によって励起した酸素ラジカルによって素材の酸化分解が進行してしまう可能性があり、特に保存安定性が低下してしまうことが考えられる。【００１８】
【特許文献１】特開昭６１−２３２８６０号公報
【特許文献２】特開昭５８−１１４７０２号公報
【特許文献３】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献４】特公平６−７５６６７号公報
【特許文献５】特開平６−１６５９２６号公報
【特許文献６】特開２００１−３８１７０号公報
【特許文献７】特開平６−２９６６８６号公報
【特許文献８】特開平１１−３０９３５５号公報
【特許文献９】特開２０００−１５７８５２号公報
【特許文献１０】特開２０００−２５４２２２号公報
【特許文献１１】特開２００１−１９０９３４号公報
【特許文献１２】特許第３１９３２６２号公報
【特許文献１３】特開平７−２８９８６３号公報
【特許文献１４】特開２０００−１４０５８９号公報
【特許文献１５】特開２００３−２４５５２６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組み立て性に優れ、特に血液浄化器用に適したポリスルホン系選択透過性中空糸膜を収容し、軽い・凍結しないなどの利点がある、充填液を用いない中空糸膜モジュールを提供することを課題とする。また本発明は、中空糸膜やポッティング剤などの放射線による分解物を含む中空糸膜モジュール全体からの溶出物を抑えた中空糸膜モジュール及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ポリスルホン系樹脂および親水性高分子を主成分としてなるポリスルホン系中空糸膜において、
（イ）該中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上、
（ロ）該中空糸膜における外表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上、
であるポリスルホン系選択透過性中空糸膜が収容されてなる中空糸膜モジュールであって、
（ハ）中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を０．００１％以上０．１％以下とし、中空糸膜の自重に対する含水率を０．２質量％以上７質量％以下とした状態で放射線照射されたことを特徴とする中空糸膜モジュールに関する。
本発明はまた、上記のように放射線照射することを含んでなる、中空糸膜モジュールの製造方法に関する。【００２１】
本発明の一つの実施態様では、内表面の最表層における親水性高分子の含有率は、通常５〜６０質量％が好ましく、より好ましくは１０〜５０質量％、さらに好ましくは２０〜４０質量％である。そのような最表層と隣接する表面近傍層における親水性高分子の含有率の範囲は、通常約２〜３７質量％程度であり、最適には５〜２０質量％程度である。さらに、外表面の最表層における親水性高分子の含有率を、内表面の最表層における親水性高分子の含有率に対して、１．１倍以上とするためには、親水性高分子の中空糸膜の外表面における含有率が２５〜５０質量％程度あれば足りる。これら各層中における親水性高分子の適切な含有率の配分は、親水性高分子の中空糸膜からの溶出を１０ｐｐｍ以下にするという点も考慮して決めることができる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の中空糸膜モジュールは、安全性や性能の安定性が高く、慢性腎不全の治療に適した高透水性能を有する。また本発明の中空糸膜モジュールは、ドライ状態で使用できるため、軽く、凍結の心配がなく、取扱いが容易で高性能な血液浄化器として好適である。同時に、人体から見れば異物である溶出物を抑えることができるため、医療用具として安全であるという利点もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜は、親水性高分子を含有するポリスルホン系樹脂で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると下記式［Ｉ］または式［II］で示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【化１】
0004846587.tif 000002
【化２】
0004846587.tif 000003
【００２４】
本発明における親水性高分子とはポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリプロピレングリコール、グリセリン、デンプンおよびその誘導体などの素材を含むが、好ましい実施態様では、安全性や経済性の点からポリビニルピロリドンを用いる。重量平均分子量10,000〜1,500,000のポリビニルピロリドンを用いることができる。具体的には、BASF社から市販されている分子量が9,000（K17）、45,000（K30）、450,000（K60）、900,000（K80）、1,200,000（K90）のポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい。目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、分子量の異なる２種類の同一樹脂を組み合わせて用いてよく、または異なる種類の樹脂を適宜２種以上組み合わせて用いてもよい。【００２５】
本発明において、上記のように、該中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上である（イ）。最表層における親水性高分子の含有率を表面近傍層より多くし、最表層における親水性高分子の含有率を最適な２０〜４０質量％とするためには、最表層と隣接する表面近傍層における親水性高分子の含有率の範囲を、約２〜３７質量％程度の範囲に存在させることが好ましい。実際、表面近傍層における親水性高分子の適切な含有率を５〜２０質量％程度としていることはこの理由に基づく。すなわち、較差の倍率は、最高１０倍程度まで許容できるが、それ以上に大きくなると、親水性高分子の拡散移動が最表層から表面近傍層へと逆に移行するようなことも有り得るし、又そのような構造の中空糸膜の製造が難しくなる。内表面の最表層の適切な含有率は、表面近傍層における親水性高分子の適切な含有率である５〜２０質量％をもとに、その数値（５〜２０質量％）に対し単純に１．１〜１０倍程度を乗じることによって、最適な２０〜４０質量％が算定される。その比は、普通１．１〜５倍程度、場合によっては、最適には１．２〜３倍程度の較差で親水性高分子を存在させることが好ましい。実際には、その倍率は中空糸膜の性能を考慮して任意に決めることができる。例えば、表面近傍層における親水性高分子の含有率を最下値の５質量％とすると、その最表層における親水性高分子の含有率は４〜８倍に相当する適量の２０〜４０質量％の範囲内で取り得るということにもなる。【００２６】
本発明において、上記のように、該中空糸膜における外表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層における親水性高分子の含有率に対して１．１倍以上である（ロ）。その際、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面の最表層における含有率は２５〜５０質量％程度であるのが好ましい。外表面の親水性高分子の含有率が低すぎると、中空糸膜の支持層部分への血中タンパクの吸着量が増えるため血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。逆に、外表面の最表層における親水性高分子の含有率が高すぎると、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こし、または膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在して中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。【００２７】
本発明において、ポリスルホン系樹脂に対する親水性高分子の膜中の含有率は、中空糸膜に十分な親水性や、高い濡れ性を付与できる範囲であれば特に限定されず任意に設定することができる。両者の比率は、ポリスルホン系樹脂８０〜９９質量％に対して親水性高分子１〜２０質量％が好ましく、３〜１５質量％がより好ましい。親水性高分子の比率が低すぎる場合は、膜の親水性付与効果が不足する可能性がある。一方、親水性高分子の比率が高すぎる場合は、親水性付与効果が飽和し、かつ親水性高分子の膜からの溶出量が増大し、後述の親水性高分子の膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える可能性がある。【００２８】
本発明は、上記のように、中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を０．００１％以上０．１％以下とし、中空糸膜の自重に対する含水率を０．２質量％以上７質量％以下とした状態で放射線照射すること（ハ）を特徴とする。ここで、放射線照射は、中空糸膜モジュールを包装袋内に密封した状態で行われることが好ましいが、放射線照射を行った後に中空糸膜モジュールを包装袋内に密封しても構わない。
ここでの放射線照射は、ひとつには、医療用具製造上不可欠のプロセスである滅菌処理に相当し、また同時に、本発明における好ましい一態様である親水性高分子の架橋による不溶化のための処理としても位置づけられる。酸素存在状態で放射線照射を行うと、酸素ラジカルを生じ、これによって滅菌効果が高まるが、他方、高分子材料を攻撃することにより酸化分解が進行する可能性がある。上記酸素濃度が０．００１％より小さいと滅菌効果が不十分となり、０．１％より大きいと酸化分解が進行する懸念がある。上記含水率が０．２質量％よりも小さいと親水性高分子の架橋が起こりにくくなり、溶出物が増加するので好ましくない。上記含水率が７質量％よりも大きいと、中空糸膜モジュールの重量が増大し、湿潤状態となってバクテリアが繁殖しやすくなり、または、ポッティング剤と水との反応によってポッティング剤の発泡や溶出物が増加する、などの理由から好ましくない。【００２９】
前記した本発明の好ましい態様について、技術的特性に基づいて詳細に説明する。すなわち、本発明の好ましい態様では、下記特性を同時に満足することを特徴とする、親水性高分子を含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜が得られる。
（１）上記親水性高分子の中空糸膜からの溶出が１０ｐｐｍ以下である。
（２）上記ポリスルホン系中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率が２０〜４０質量％である。
（３）上記ポリスルホン系中空糸膜における内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率が５〜２０質量％である。
（４）上記ポリスルホン系中空糸膜における外表面の最表層における親水性高分子の含有率が２５〜５０質量％であり、かつ内表面の最表層における親水性高分子の含有率の１．１倍以上である。【００３０】
本発明においては、前記のとおり、親水性高分子の中空糸膜からの溶出量が１０ｐｐｍ以下であることが好ましい（特性１）。該溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出する親水性高分子によって長期透析の過程で副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足させるためには、例えば、各層において疎水性高分子に対する親水性高分子の存在量を上記の範囲に制御したり、中空糸膜の製膜条件を最適化することにより達成できる。【００３１】
本発明においては、前記のとおり、ポリスルホン系中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率が２０〜４０質量％であることが好ましい（特性２）。ポリスルホン系中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率を５〜６０質量％の範囲、例えば１０〜５０質量％のように広範囲に任意に設定できる。しかし、本発明の効果を有利に達成するためには、内表面の最表層を、ポリスルホン系樹脂６０〜８０質量％および親水性高分子２０〜４０質量％を主成分とすることが好ましい。２０質量％未満の場合、血液と接触する中空糸膜表面の親水性が低いため血液適合性が悪化し、中空糸膜表面で血液の凝固が発生しやすくなる。該凝固した血栓は中空糸膜の閉塞を引き起こし、その結果、中空糸膜の分離性能が低下したり、血液透析に使用した後の残血が増えたりすることがある。中空糸膜内表面の最表層における親水性高分子の含有率は２１質量％以上がより好ましく、２２質量％以上がさらに好ましく、２３質量％以上が特に好ましい。一方、親水性高分子の含有率が４０質量％を越える場合は、血液中に溶出する親水性高分子量が増加し、該溶出した親水性高分子により長期透析の間に副作用や合併症を引き起こす可能性がある。中空糸膜内表面の最表層における親水性高分子の含有率は３９質量％以下がより好ましく、３８質量％以下がさらに好ましく、３７質量％以下が特に好ましい。【００３２】
本発明においては、前記のとおり、ポリスルホン系中空糸膜における内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率が５〜２０質量％であることが好ましい（特性３）。本発明の上記ポリスルホン系中空糸膜における内表面の表面近傍層の主成分は、ポリスルホン系樹脂６０〜９９質量％および親水性高分子１〜４０質量％の範囲で任意に設定できるが、親水性高分子の含有率は５〜２０質量％であることが好ましく、通常７〜１８質量％がより好ましい。上記のとおり、ポリスルホン系中空糸膜における内表面の最表層における親水性高分子の含有率は、血液適合性の点から高い方が好ましいが、該含有率が増加すると血液への親水性高分子の溶出量が増加するという二律背反の現象が存在するため、その適切な範囲を考慮して２０〜４０質量％程度に決めることになる。【００３３】
一方、中空糸膜内表面近傍層における親水性高分子の含有率は、１〜４０質量％と比較的広範囲であってよい。しかし、その含有量が最表層より多いと（例えば最表層３０質量％、表面近傍層３５質量％）、表面近傍層から最表層への親水性高分子の拡散移動が活発となり、その結果、最表層における親水性高分子の含有率が、所定の設計値より多く蓄積することになるため好ましくない。要するに、最表層における親水性高分子の消耗分だけ拡散移動などにより供給するという機構を考えれば、表面近傍層における親水性高分子の含有率は最表面層より比較的低い値であって、例えば１９質量％以下がより好ましく、１８質量％以下がさらに好ましい。また、中空糸膜内表面近傍における親水性高分子の含有率が低すぎると最表層への親水性高分子の供給が行われないため、溶質除去性能や血液適合性の経時安定性が低下する可能性がある。したがって、中空糸膜内表面近傍層における親水性高分子の含有率は、最適量として６質量％以上がより好ましく、７質量％以上がさらに好ましい。この表面近傍層における親水性高分子の含有率は、本発明の中空糸膜を構成するポリスルホン系高分子８０〜９９質量％と親水性高分子１〜２０質量％からなる主成分における含有率より、やや高いということが一般的である。【００３４】
この特性３は、上記した二律背反の現象を打破し、上記現象の最適化を、従来技術では到達できなかったレベルを高度なレベルで達成するための要因であり、本発明の新規な特徴の一つである。すなわち、血液適合性を支配する中空糸膜の最表層における親水性高分子の含有率を、血液適合性が発現できる最低のレベルに設定した。ただし、該最表層における含有率では、初期の血液適合性は満足できるが、長期透析をすると該最表層に存在する親水性高分子が少しずつであるが血液に溶出していき、透析の経過とともに段々と血液適合性が低下していくという課題が発生する。この血液適合性の持続性を、上記ポリスルホン系中空糸膜における内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率を特定化することにより改善した。表面近傍層における親水性高分子の含有率を特定化することにより、透析の進行による血液中への最表層の親水性高分子の溶出による最表層における親水性高分子の含有率の低下、並びにこれによる血液適合性が経時的に悪化するという課題（血液適合性の持続性低下）を、表面近傍層に存在する親水性高分子の最表層への移動により確保するという技術思想により完成したものである。従って、内表面の表面近傍層における親水性高分子の含有率が５質量％未満では血液適合性の持続性の低下を抑えることが不十分となる可能性がある。一方、２０質量％を超えた場合は、血液中へ溶出する親水性高分子の量が増大することにより、長期透析の間に副作用や合併症が起こる可能性がある。従来、この中空糸膜の表面近傍層、表面近傍層における親水性高分子の適切な含有率およびその構造に基づく親水性高分子の分散状態を解明した例はなく、これらの解明は本件発明者等のまさに新規な知見に基づくものである。【００３５】
本発明においては、前記のとおり、ポリスルホン系中空糸膜における外表面の最表層における親水性高分子の含有率が２５〜５０質量％であり、かつ内表面の最表層における親水性高分子の含有率の１．１倍以上であるのが好ましい（特性４）。外表面の親水性高分子の含有率が低すぎると、中空糸膜の支持層部分への血中タンパクの吸着量が増えるため、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。外表面はポリスルホン系樹脂９０〜４０質量％および親水性高分子１０〜６０質量％を主成分とするものからなってよいが、実際には、外表面の親水性高分子の含有率は２７質量％以上がより好ましく、２９質量％以上がさらに好ましい。また乾燥膜の場合、プライミング性が悪化することがある。逆に、外表面の親水性高分子の含有率が高すぎると、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、その結果、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在して中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。中空糸膜外表面における親水性高分子の含有率は４３質量％以下がより好ましく、４０質量％以下がさらに好ましい。【００３６】
また、特性４の１つとして、外表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層における親水性高分子の含有率の１．１倍以上であることが好ましい。親水性高分子の含有率は、製膜後の中空糸膜の収縮率に影響を与える。すなわち、親水性高分子の含有率が高くなるに従い、中空糸膜の収縮率は大きくなる。例えば、内表面の最表層における親水性高分子の含有率が外表面の最表層における親水性高分子の含有率よりも高い場合、内表面側と外表面側の収縮率の違いにより、内表面側にミクロな皺が寄ったり、中空糸膜が破断することがある。内表面側に皺が入ると、例えば、中空糸膜を血液透析に使用した場合、血液を流したときに血中タンパク質等が膜面に堆積しやすくなるため、経時的に透過性能が低下するなどの問題に繋がる可能性がある。このような理由から、外表面側の親水性高分子の含有率を高くするのが好ましい。【００３７】
さらに、本発明の中空糸膜は、内表面に緻密層を有し、外表面に向かって次第に孔径が拡大する構造を有している。すなわち、内表面側に比較して外表面側の方が空隙率が高いため、より外表面側の収縮率が大きくなる特性を有している。そのような影響も加味すると、外表面の最表層における親水性高分子の含有率は、内表面の最表層における親水性高分子の含有率の１．１倍以上であることが好ましく、より好ましくは１．２倍以上、さらに好ましくは１．３倍以上である。【００３８】
前記理由により、外表面の最表層における親水性高分子の含有率は高い方が好ましいが、２．０倍を超えるとポリスルホン系高分子に対する親水性高分子の含有量が高くなりすぎ、強度不足や中空糸膜同士の固着、血液透析使用時のエンドトキシンの逆流入、親水性高分子の溶出などの問題を引き起こす可能性がある。より好ましくは１．９倍以下、さらに好ましくは１．８倍以下、特に好ましくは１．７倍以下である。【００３９】
さらに、親水性高分子を架橋することにより不溶化することが好ましい実施態様である。架橋方法や架橋度合い等は限定無く任意である。例えば、架橋方法としては、γ線、電子線、熱、化学的架橋などが挙げられるが、中でも、開始剤などの残留物が残らず、材料浸透性が高く、滅菌処理と同時に実施することが可能な点で、γ線や電子線など放射線による架橋が好ましい。【００４０】
本発明における不溶化とは、架橋後の膜におけるジメチルホルムアミドに対する溶解性をいう。すなわち、不溶化は、架橋後の膜１．０ｇを取り、１００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し不溶分の有無を目視観察し判定される。モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透析液側流路に純水を５００ｍＬ／分で５分間流した後、血液側流路に同じように純水を２００ｍＬ／分で５分間流す。最後に血液側から透析液側に膜を透過するように２００ｍＬ／分の純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールから中空糸膜を取り出し、フリーズドライしたものを不溶成分測定用サンプルとする。乾燥中空糸膜モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行い測定用サンプルとする。【００４１】
内表面最表層と内表面近傍層は、親水性高分子の濃度差に基づく二層構造を有している。中空糸膜は一般に、内表面の緻密層から外表面に向かうに従い孔径が拡大する傾向にあるから、最表層と表面近傍層で密度差のある二層構造となることもある。この各層の厚みおよびその境界線は、中空糸膜の製造条件により任意に変わるものであり、又、その層の構造は膜の性能にも多少なりとも影響する。従って、中空糸膜の凝固による製造工程から推測しても、最表層と表面近傍層がほとんど同時に、しかも両層が隣接して形成されている事情からすれば、一応二層が形成されることは認識できても、境界は鮮明に線引きできるようなものではない。二層にまたがる親水性高分子の含有率の分布曲線をみるなら、連続線でつながるような場合が多く、親水性高分子の含有率の違いに起因する二層に濃度差がありうる。一般には、二層の境界において親水性高分子の含有率の分布曲線に断層ができるため、材料挙動の違う不連続な２つの層ができると仮定することは技術的に無理があろう。親水性高分子の含有率を最表層で２０〜４０質量％、表面近傍層で５〜２０質量％とすることが最適だが、親水性高分子が表面近傍層から最表層へ拡散移動するという機構からすれば、例えば最表層が４０質量％で表面近傍層が５質量％というような設計では機能上十分に作用しないこともあり得る。要するに、二層に存在する単純な親水性高分子の含有率の較差に着目して設計することも重要である。適切な較差値としては、例えば、最表層と表面近傍層における親水性高分子の含有率（質量％）の較差（１．１倍以上）を、二層間の親水性高分子の含有率の質量％の差に換算すると、各層における親水性高分子の含有率の単純な差を好ましくは１〜３５質量％程度に、最適には５〜２５質量％程度とすれば、親水性高分子の表面近傍層から最表層への拡散移動が円滑となり得る。例えば、最表層における含有率を３２質量％とする場合、表面近傍層における含有率は７〜２７質量％程度の範囲となり、これは１．１〜１０倍という程度の特性を満たすことになる。【００４２】
なお、上記した親水性高分子の中空糸膜の最表層における含有率は、後述のごとくＥＳＣＡ法で測定し算出したものであり、中空糸膜の最表層（表層からの深さ数Å〜数十Å）における含有率の絶対値を求めたものである。通常、ＥＳＣＡ法（最表層ＥＳＣＡ）によって中空糸膜表面から深さが１０nm（１００Å）程度までの親水性高分子（例えばポリビニルピロリドン（PVP））含有率の測定が可能である。
また、表面近傍層における親水性高分子の含有率は、数百ｎｍに相当する深度までの範囲に存在する割合の絶対値を評価したものであり、ＡＴＲ法（表面近傍層ＡＴＲ）によれば中空糸膜表面から深さ１０００から１５００nm（１から１．５μm）程度までの親水性高分子含有率が測定可能である。
【００４３】
内表面および外表面における親水性高分子の含有率は、親水性高分子の分子量にも関係することがある。例えば、高い分子量（例えば分子量１２０万程度）のポリビニルピロリドンを使用した場合に比べ、低い分子量（例えば分子量４５万程度）のポリビニルピロリドンを使用する場合、凝固において、ポリビニルピロリドンの溶解性や溶出量が大きいことや、拡散移動が大きい等の理由から、ポリスルホン系高分子に対する親水性高分子の平均含有率（１〜２０質量％）に比較して、最表層２０〜４０質量％および表面近傍層５〜２０質量％というように、相対的に比較的高い親水性高分子の濃度を有する膜が製造できる傾向にある。例えば、ポリスルホン系樹脂８０質量％に、分子量９０万のポリビニルピロリドン１５質量％および分子量４．５万程度のポリビニルピロリドン５質量％という分子量の異なるものを併用して製造する中空糸膜も、その二層のポリビニルピロリドンの含有率および性能に影響することもある。この観点から中空糸膜を設計することも本発明の範疇に属する。【００４４】
本発明における上記特性２、３および４を達成する方法としては、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等がある。具体的には、中空糸膜内表面側に形成される緻密層において、最表層と表面近傍層に密度差のある２層構造とするのが好ましい。すなわち、詳細な理由はわからないが、紡糸原液中のポリスルホン系高分子と親水性高分子の質量割合および内部凝固液濃度と温度を後述するような範囲にすることにより、中空糸膜内表面の最表層と表面近傍層の凝固速度および/または相分離速度に差が生じること、またポリスルホン系高分子と親水性高分子の溶媒/水への溶解性の違いが特性2および3のような特性を発現するのではないかと考える。【００４５】
また、特性４に対しては乾燥条件の適正化が重要なポイントである。すなわち、湿潤状態の中空糸膜を乾燥する際、水に溶解している親水性高分子は水の移動に伴い、中空糸膜内部から表面側に移動する。ここで、後述するような乾燥条件を用いることにより、水の移動にある程度の速度差を持たせ、かつ中空糸膜全体で移動速度を均一にすることができ、中空糸膜内部の親水性高分子は斑なく速やかに両表面側に移動する。膜面からの水の蒸発は、中空糸膜内表面側よりも外表面側からの方がより多くなるので、したがって外表面側に移動する親水性高分子の量が多くなり、本発明の中空糸膜の特徴である特性４を達成できるものと推測される。【００４６】
ドープ中のポリスルホン系高分子に対する親水性高分子（例えばＰＶＰ）の質量比は０．１〜０．６が好ましい。ドープ中ＰＶＰ含量が少なすぎると、膜中親水性高分子存在比を特性２、３、４の範囲にコントロールすることが困難な場合がある。したがって、ドープ中親水性高分子／ポリスルホン系高分子は、０．１５以上がより好ましく、０．２以上がさらに好ましく、０．２５以上がよりさらに好ましく、特に０．３以上が好ましい。また、ドープ中親水性高分子含量が多すぎると、膜中親水性高分子量も多くなるため製膜後の洗浄を強化する必要があり、コストアップに繋がる可能性がある。したがって、ドープ中親水性高分子比は、０．５７以下がより好ましく、０．５５以下がさらに好ましい。【００４７】
内部凝固液としては、１５〜７０質量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）水溶液が好ましい。内部凝固液濃度が低すぎると、内表面の凝固速度が速くなるため内表面近傍層における親水性高分子の含有率のコントロールがしにくくなることがある。したがって、内部凝固液濃度は２０質量％以上がより好ましく、２５質量％以上がさらに好ましく、３０質量％以上がよりさらに好ましい。また内部凝固液濃度が高すぎると、内表面の凝固速度が遅くなり、最表層における親水性高分子の含有率をコントロールしにくくなることがある。したがって、内部凝固液濃度は、６０質量％以下がより好ましく、５５質量％以下がさらに好ましく、５０質量％以下がよりさらに好ましい。さらに、内部凝固液温度を−２０〜３０℃にコントロールするのが好ましい。内部凝固液温度が低すぎると、ノズル吐出直後に最表面が凝固してしまい内表面近傍層における親水性高分子の含有率をコントロールしにくくなることがある。内部凝固液温度は、−１０℃以上がより好ましく、０℃以上がさらに好ましく、１０℃以上が特に好ましい。また、内部凝固液温度が高すぎると、内表面の最表層と表面近傍層の膜構造（疎密）の差が大きくなりすぎるため、最表層と表面近傍層における親水性高分子の含有率をコントロールしにくくなることがある。内部凝固液温度は２５℃以下がより好ましく、２０℃以下がさらに好ましい。また、内部凝固液温度を前記範囲に設定することにより、内部凝固液をノズルから吐出した際、溶け込んでいた溶存気体が気泡となって発生するのを抑制できる。すなわち、内部凝固液中の溶存気体の気泡化を抑制することにより、ノズル直下での糸切れや、ノブの発生を抑えるという副次効果も有する。内部凝固液温度を前記範囲にコントロールする手段としては、内部凝固液タンクからノズルまでの配管に熱交換器を設けるのが好ましい。【００４８】
湿潤中空糸膜の乾燥方法の具体例としては、湿潤状態の中空糸膜束をマイクロ波乾燥機に入れ、２０ｋＰａ以下の減圧下で出力０．１〜２０ｋＷのマイクロ波を照射して乾燥するのが好ましい実施態様である。乾燥時間短縮を考慮するとマイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えば親水性高分子を含有する中空糸膜では過乾燥や過加熱による親水性高分子の劣化・分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げ過ぎないのが好ましい。したがって、マイクロ波の出力は１８ｋＷ以下がより好ましく、１６ｋＷ以下がさらに好ましく、１４ｋＷ以下が特に好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜束を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。マイクロ波の出力は０．１５ｋＷ以上がより好ましく、０．２ｋＷ以上がさらに好ましい。前記出力に組み合わせる減圧度としては、乾燥前の中空糸膜束の含水率にもよるが、１５ｋＰａ以下がより好ましく、１０ｋＰａ以下がさらに好ましい。減圧度は低い方が、乾燥速度が速まるため好ましいが、系の密閉度を上げるためのコストアップを考慮すると０．１ｋＰａを下限とするのが好ましい。より好ましくは０．２ｋＰａ以上、さらに好ましくは０．３ｋＰａ以上である。マイクロ波出力および減圧度の組合せの最適値は、中空糸膜束の含水率および中空糸膜束の処理本数により異なるので、実験により適宜設定値を求めるのが好ましい。
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜１本当たり５０gの水分を有する中空糸膜束を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０g×２０本＝１，０００gとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５ｋＰａが適当である。【００４９】
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００MHzが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，５００MHz、さらに好ましくは２，０００〜４，０００MHzである。【００５０】
該マイクロ波照射による乾燥に関しては、中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を取る事が重要である。該手段は限定されず任意であるが、例えば、特開２０００−３４０３５６号公報において開示されているオーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。【００５１】
上記組合せにより、中空糸膜は５時間以内で乾燥することが好ましい。乾燥時間が長すぎると、中空糸膜中の水の移動速度が遅いため、水に溶解している親水性高分子の移動にも影響を与えることがある。その結果、中空糸膜中の目的とする部位（層）まで親水性高分子を移動させることができなくなったり、或いは、移動斑が生じやすくなったりすることにより、各部の親水性高分子の含有率をコントロールできなくなる可能性がある。したがって、中空糸膜の乾燥時間は４時間以内がより好ましく、３時間以内がさらに好ましい。また、乾燥時間は短い方が生産性の点で好ましいが、発熱による親水性高分子の劣化・分解の抑制、乾燥斑の低減の観点よりマイクロ波周波数、出力、減圧度の組合わせを選択すると５分以上の乾燥時間をとることが好ましく、１０分以上がより好ましく、１５分以上がさらに好ましい。【００５２】
また、乾燥時の中空糸膜束の最高到達温度は８０℃以下が好ましい。温度が上がりすぎると、親水性高分子の劣化・分解を招くおそれがあるため、乾燥時の中空糸膜の温度は７５℃以下がより好ましく、７０℃以下がさらに好ましい。しかし、温度が低すぎると乾燥時間が長くなるため、先述したように中空糸膜各部の親水性高分子量をコントロールできなくなる可能性がある。したがって、乾燥時の温度は２０℃以上が好ましく、３０℃以上がより好ましく、４０℃以上がさらに好ましい。【００５３】
さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、使用時の再湿潤化において濡れ性が低下したり、親水性高分子が吸水しにくくなるため中空糸膜から溶出しやすくなる可能性がある。従って、乾燥後の中空糸膜の含水率は１質量％以上が好ましく、１．５質量％以上がより好ましい。中空糸膜の含水率が高すぎると、保存時菌が増殖しやすくなったり、中空糸膜の自重により糸潰れが発生したりする可能性があるため、中空糸膜の含水率は５質量％以下が好ましく、より好ましくは４質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。なお、本発明の含水率（質量％）とは、乾燥前の中空糸膜束の質量（ａ）乾燥後の中空糸膜束の質量（ｂ）を測定し、含水率（質量％）＝１００×（ａ−ｂ）／ｂにより容易に算定できる。【００５４】
また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が０．３〜１．０μｍ２であることが前記した特性を付与するために有効であり、好ましい実施態様である。開孔率が８％未満や平均孔面積は０．３μｍ２未満の場合には、透水率が低下する可能性がある。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こすことがある。そのため、開孔率は９％以上がより好ましく、１０％以上がさらに好ましい。平均孔面積は０．４μｍ２以上がより好ましく、０．５μｍ２以上がさらに好ましく、０．６μｍ２以上がよりさらに好ましい。逆に開孔率が２５％を超えたり、平均孔面積が１．０μｍ２を超える場合には、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は２３％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましく、１７％以下がよりさらに好ましく、特に好ましくは１５％以下である。平均孔面積は０．９５μｍ２以下がより好ましく、０．９０μｍ２以下がさらに好ましい。【００５５】
中空糸膜の外表面における親水性高分子の含有率を上記した範囲にする方法および中空糸膜外表面の開口率を上記範囲にする方法として、先述した紡糸原液中のポリスルホン系高分子に対する親水性高分子の含有率の調整や、中空糸膜の乾燥条件の最適化のほかに、製膜された中空糸膜の洗浄において洗浄条件を適正化することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアーギャップ部の温湿度調整、延伸条件、外部凝固浴の温度・組成等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。【００５６】
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度・組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、１００〜１０００mmのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ/ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することにより、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子の含有率を適切な範囲にコントロールすることが可能となる。【００５７】
外部凝固液は０〜５０質量％のＤＭＡｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下、よりさらに好ましくは２５質量％以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要が生じ、そのため廃液処理のためのコストが増大する可能性がある。従って、外部凝固液濃度の下限はより好ましくは５質量％以上である。【００５８】
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じることがあり生産性の低下に繋がり、１．８を超える場合には中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。より好ましくは０．８５〜１．７、さらに好ましくは０．９〜１．６、特に好ましくは１．０〜１．５である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。【００５９】
水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（１）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰のＲＯ水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を、ＲＯ水を更新しながら３、４回繰り返して洗浄処理を行う。
（２）加圧容器内の過剰のＲＯ水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（３）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（１）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（４）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の含有率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。【００６０】
本発明において使用される中空糸膜は、上記した特性１〜４を同時に満たすことが重要である。該特性の同時達成により前記した特性の全てを満足することができるようになる。【００６１】
本発明においては、上記特性１〜４を同時に満たす中空糸膜が収容されてなる中空糸膜モジュールに対し、
（５）該中空糸膜モジュール内および／または中空糸膜の周辺雰囲気の酸素濃度を０．００１％以上、０．１％以下とし、含水率が中空糸膜の自重に対して０．２質量％以上、７質量％以下とした状態で放射線照射する、
という処理が必要である。
既に述べたとおり、ここでの放射線照射は、ひとつには、医療用具製造上不可欠のプロセスである滅菌処理に相当し、また同時に、本発明での好ましい態様のひとつである親水性高分子の架橋による不溶化のための処理としても位置づけられる。酸素存在状態で放射線照射を行うと、酸素ラジカルを生じ、これによって滅菌効果が高まるが、一方で高分子材料を攻撃して酸化分解が進行する可能性がある。上記酸素濃度が０．００１％よりも小さいと滅菌効果が不十分となり、０．１％よりも大きいと酸化分解進行の懸念がある。上記含水率が０．２質量％よりも小さいと親水性高分子の架橋が起こりにくくなり、溶出物が増加するので好ましくない。７質量％よりも大きいと、中空糸膜モジュールの質量が増大する、湿潤状態となってバクテリアが繁殖しやすくなる、また、ポッティング剤と水との反応によってポッティング剤の発泡や溶出物が増加する、などの理由から好ましくない。上述の手法によって本発明に使用される中空糸膜の各種特性を実現することは可能であるが、実際に使用する段階で、これらの好ましい特性を維持していることにより、初めて臨床上の効果が発揮される。滅菌が完了した実使用状態で、滅菌前の中空糸膜の特性を発揮するには、本発明の構成特性のひとつである上記条件下での放射線照射による滅菌処理が必要である。照射する放射線としては、電子線、γ線、中性子線、Ｘ線などがあるが、膜特性の保持や滅菌効果などの点からγ線が好ましい。【００６２】
放射線照射・滅菌では、大気存在下での放射線照射は励起した酸素ラジカルによって高分子の主鎖が切れ、分解が起こるため、中空糸膜モジュールに放射線処理を行う際は、モジュール内および／または中空糸膜の周辺雰囲気が不活性ガスであることが好ましい。しかしながら、中空糸膜モジュール内の大気を完全に不活性ガスで置換するのは困難である。そこで、本発明においては、中空糸膜モジュールを脱酸素剤とともに気体不透過性の包材で気密に包装し、一定時間放置して包装体内の酸素を除去する手法が好ましく用いられ得る。この方法では脱酸素剤によって包装体内の空気から酸素が選択的に除去されるため、中空糸モジュール内は不活性な窒素雰囲気となる。なお、本発明において不活性ガスとは、二酸化炭素、窒素、アルゴン、ヘリウムなど反応性に乏しい気体を意味する。使用する脱酸素剤や包装袋の大きさによっても異なるが、一般には包装袋内に脱酸素剤を入れて密封し、４８時間程度放置することで包装袋内の酸素濃度は０．１％以下となるので、密封後２日以上を経過した時点以降に放射線照射するのが好ましい。ただし、密封後放射線照射までの時間が長すぎると、雑菌が繁殖することがあるので密封後１０日以内に放射線照射を行うのが好ましい。より好ましくは７日以内、さらに好ましくは５日以内である。【００６３】
照射する放射線の線量も同様に、高すぎると素材の分解を招き、低すぎると滅菌効果が不十分となってしまう。そこで、放射線としてγ線を用いる場合、線量は１０〜５０ｋＧｙが好ましく、１０〜３０ｋＧｙがさらに好ましい。これよりも線量が低いと滅菌効果が低下する可能性があり、これよりも高いと素材の分解が進行しやすくなる。【００６４】
上記条件下での放射線照射処理を行うにあたって、具体的には
（６）包装袋内雰囲気の２５℃における相対湿度が４０％Ｒｈ超で、かつ脱酸素剤と共に包装袋内に密封した状態で放射線照射する、
という手法が、あるいは、
（７）水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋に密封された状態で放射線照射する、
などの手法を用いることができる。
相対湿度は高い方が、放射線照射によって、部分架橋などによる親水性高分子の安定化が進みやすいため好ましい。相対湿度は４５％Ｒｈ以上がより好ましく、５０％Ｒｈ以上がさらに好ましく、５５％Ｒｈ以上が特に好ましい。しかし、相対湿度が高すぎると中空糸膜の表面や包装袋内に結露が発生し、製品品位が低下することがあるので、相対湿度は９５％Ｒｈ以下が好ましく、９０％Ｒｈ以下がより好ましく、８５％Ｒｈ以下がさらに好ましい。本発明にいう相対湿度とは、室温における水蒸気分圧（ｐ）と室温における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて、相対湿度（％Ｒｈ）＝１００×ｐ／Ｐの式で表される。【００６５】
本発明において、上記した包装袋内雰囲気の相対湿度制御により効果が発現されるのは、中空糸膜モジュール内の中空糸膜周辺の相対湿度が上記範囲に保たれることを前提としている。従って、該包装袋内での中空糸膜モジュールは、中空糸膜が収容されているモジュール内とその外部とは連通していることが好ましい。【００６６】
本発明では、包装袋内雰囲気の相対湿度を４０％Ｒｈより大きくなるように制御する方法は特に限定されないが、上記（７）に示した、水分を放出する機能を有する脱酸素剤と共に包装袋に密封された状態で放射線照射する手法が好ましく用いられ得る。この際に使用する包装袋は、好ましくは、酸素透過度が１ｃｍ３／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（２０℃、９０％ＲＨ）以下、および／または水蒸気透過度が５ｇ／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（４０℃、９０％ＲＨ）以下である。包装袋の素材や構成は、例えば、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フィルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フィルム等の酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい。該包装袋における密封方法としては、ヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、シール性を有するフィルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスと水蒸気を効率良く遮断できるアルミ箔を構成層とした、外層がポリエステルフィルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフィルムからなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有したラミネートシートを適用するのが好適である。【００６７】
脱酸素剤としては、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等が挙げられ、適宜選択できる。また、金属粉主剤の脱酸素材には、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物の１種または２種以上を加えてもよい。水分を放出する機能を付与する方法としては、水分放出型の脱酸素剤（例えば、三菱ガス化学社製エージレス（登録商標）Ｚ−２００ＰＴ）や、水分を含浸させたゼオライト粉末などの多孔質担体を同梱する方法を好ましく採用できる。また、脱臭剤、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限されない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでもよく、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂中に分散させたシート状またはフィルム状脱酸素剤であってもよい。【００６８】
このような条件下で放射線処理の行われた中空糸膜モジュールは、収容される中空糸膜などの劣化による各種抽出物量の発生が抑制され、３ヶ月以上経過後の過酸化水素溶出量、および／または２．０×１０−３ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が所定量以下であるという、本発明の好ましい態様が実現され、血液浄化療法に用いた場合の安全性に対する信頼性が著しく向上する。【００６９】
本発明の中空糸膜モジュールは、上述の放射線照射を経た後、
（８）３ヶ月以上経過後に、中空糸膜モジュールから取り出した中空糸膜からの過酸化水素溶出量が１０ｐｐｍ以下であること、
および／または
（９）初期洗浄液１０ｍＬ中の溶出物に対し、溶出物の滴定のために用いられる２．０×１０-3ｍｏ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が中空糸膜内表面１ｍ２あたり５ｍＬ以下である
ことを特徴とする。【００７０】
透析型人工腎臓装置製造承認基準では、溶出物試験として、ＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度測定による最大吸光度が０．１を超えないことと定められている。しかしながら、ＵＶ吸収では検出されない成分の生成が安全性に影響を与えることが分かってきた。そのひとつは、酸素存在下での放射線照射などの処理によって生じると考えられる過酸化水素である。過酸化水素により中空糸膜素材の劣化が引き起こされ、放射線照射後の経時によってＵＶ吸収を増大させると同時に、過酸化水素自体も経時的に増加し、さらに劣化を促進させて溶出物を増大させる可能性がある。本発明においては、放射線照射後３ヶ月以上経過しても中空糸膜から抽出される過酸化水素溶出量が１０ｐｐｍ以下であることが好ましく、８ｐｐｍ以下であることがより好ましく、６ｐｐｍ以下がさらに好ましい。過酸化水素の溶出量が多すぎる場合には、中空糸膜の劣化が引き起こされ、血液処理に使用した際に、溶出物が血中に放出される可能性が高くなり、長期使用時には副作用や合併症に繋がる可能性がある。【００７１】
さらに別の観点からより高い安全性を得る指標として、過マンガン酸カリウム消費量がある。透析型人工腎臓承認基準における回路の溶出物試験は、溶出液１０ｍＬを用いて２．０×１０-3ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液で滴定を実施することとなっており、滴定時の過マンガン酸カリウムの消費量が１ｍＬ以下となることが同基準により定められている。同基準は回路の溶出物試験であり、透析器の承認基準よりも厳しい基準であるため、中空糸膜モジュールが同基準をクリアすることは必要ではないが、より高い安全性を実現するために、クリアすることがより好ましい。本発明での初期洗浄液とは、中空糸膜モジュールからの溶出物量の測定時に、中空糸膜モジュール内に流速１００ｍＬ／分で生理食塩水を流し、中空糸膜モジュール内満水後に最初の１５秒間に流出した２５ｍＬの洗浄液からサンプリングされた１０ｍＬのことをいう。この初期洗浄液に含まれる溶出物量を調べるために、２．０×１０-3ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液２０ｍＬ、希塩酸１ｍＬを加え３分間煮沸した後、室温まで冷却し、ヨウ化カリウム水溶液１ｍＬを加え、よく攪拌後１０分間放置し、１．０×１０-2ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行う。中空糸膜モジュールを通さなかった生理食塩水の滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量と、初期洗浄液の滴定時に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量との差を、溶出物により消費された過マンガン酸カリウム水溶液量（過マンガン酸カリウム水溶液の消費量）とする。【００７２】
このような低溶出物量を実現するには、上述の放射線照射処理を施すのが好ましい。また、本発明においては、ＰＶＰとして過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のものを用いて製造することが好ましい実施態様である。原料として用いるＰＶＰ中の過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下とすることにより、製膜後の中空糸膜束の過酸化水素溶出量を５ｐｐｍ以下に抑えることができ、本発明の中空糸膜束の品質の安定化が達成できるので好ましい。従って、原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は２５０ｐｐｍ以下がより好ましく、２００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１５０ｐｐｍ以下が特に好ましい。【００７３】
上記下原料として用いるＰＶＰに含有される過酸化水素は、ＰＶＰの酸化劣化の過程で発生すると推定される。従って、過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にするには、ＰＶＰの製造工程でＰＶＰの酸化劣化を抑える方策をとることが有効である。また、ＰＶＰの搬送や保存時の劣化を抑える手段をとることも有効であり、推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて、遮光し、かつ窒素ガス等の不活性ガスを封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好ましい実施態様である。また、該包装袋を開封し、小分けする場合の計量や仕込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策をとるのが好ましい。また、中空糸膜の製造工程においても、原料供給系での供給タンク等を不活性ガス置換するなどの手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出法で過酸化水素量を低下させる方法をとることも排除されない。【００７４】
本発明の中空糸膜モジュールは、バースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜よりなる中空糸膜モジュールであり、該中空糸膜モジュールの透水率が１５０ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。【００７５】
本発明におけるバースト圧とは、中空糸膜モジュール状態での中空糸膜の耐圧性能の指標であって、中空糸膜内側を空気で加圧し、加圧圧力を徐々に上げたときの、中空糸膜が内部圧に耐えられずに破裂（バースト）する圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生に繋がる潜在欠陥が少ないため、０．５ＭＰａ以上が好ましく、０.７ＭＰａ以上がさらに好ましく、１．０ＭＰａ以上が特に好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼を置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０ＭＰａ未満が好ましい。より好ましくは、１．７ＭＰａ未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、特に好ましくは１．３ＭＰａ未満である。【００７６】
また、透水率が１５０ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では溶質透過性が低下することがある。溶質透過性を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。しかし本発明の中空糸膜では、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗の低減と膜強度の向上をバランスさせたものである。より好ましい透水率の範囲は２００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは３００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、よりさらに好ましくは４００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは５００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは１０００ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。【００７７】
通常、血液浄化に用いるモジュールは、製品となる最終段階で、中空糸膜やモジュールの欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは不良品として、廃棄あるいは、欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常５００ｍｍＨｇ）の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークするトラブルの元になるので改善が必要である。該トラブルはバースト圧を前記特性にすることで回避ができる。【００７８】
また、中空糸膜の偏肉度が、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効である。中空糸膜モジュール中の１００本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りであり、最大値と最小値の比で示す偏肉度が高いことが好ましい実施態様である。１００本あたりの中空糸膜の偏肉度は０．６以上であるのが好ましい。１００本の中空糸膜に1本でも偏肉度０．６未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク原因となる潜在欠点が発生し易くなることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の発生が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．６５以上、さらに好ましくは０．７以上、よりさらに好ましくは０．７５以上である。０．６未満では、潜在欠陥が発生しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークの原因に繋がる可能性がある。【００７９】
該偏肉度を０．６以上にするためには、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルとしては、一般的に、紡糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する環状部の幅をさす。このスリット幅のバラツキを小さくすることにより、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比を１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、５μｍ以下とすることがより好ましい。また、ノズル温度を最適化する、製膜時の内液の吐出斑を低減する、延伸倍率を最適化する等の方法も有効である。【００８０】
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や中空糸膜内部への異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立てる際、中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、使用するガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避けるため、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものであることが好ましい。中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が、例えば、梨地加工されたフィルムを巻いた中空糸膜束をモジュール容器に挿入し、そのフィルムのみモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。【００８１】
中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる方法や、製膜用の紡糸原液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径を有するフィルターを用いて紡糸原液をろ過するのが好ましい。具体的には均一溶解した紡糸原液を、溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも１回行えばよいが、ろ過処理を何段階かに分けて行うのが、ろ過効率およびフィルター寿命を延ばすために好ましい。フィルターの孔径は１０〜４５μmがより好ましく、１０〜４０μmがさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、紡糸原液の吐出の定量性が落ちることがある。【００８２】
また、気泡混入を抑える方法としては、紡糸原液の脱泡を行うのが有効である。紡糸原液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を−１００〜−７５０ｍｍＨｇに減圧した後、タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が劣化・分解することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
【実施例】
【００８３】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。【００８４】
１．透水率の測定
モジュールの血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し全ろ過とした。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温したモジュールの中空糸膜内側へ純水を送り、中空糸膜外側へ流出したろ液量をメスシリンダーで測定した。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
［ここで、Ｐｉはモジュール入口側圧力、Ｐｏはモジュール出口側圧力である。］で表される。ＴＭＰを４点変化させて濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出した。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定した。中空糸膜の透水率は膜面積とモジュールの透水率から算出した。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
［ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜の透水率（ｍＬ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）はモジュールの透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、Ａはモジュールの膜面積（ｍ２）である。］【００８５】
２．膜面積の計算
モジュールの膜面積は、中空糸膜の内径を基準として下記式により求めた。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
［ここで、ｎはモジュール内の中空糸本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（m）、Ｌはモジュール内の中空糸膜の有効長（ｍ）である。］【００８６】
３．バースト圧
約１００００本の中空糸膜からなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をした。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み１分間に０．５ＭＰａの割合で加圧していった。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。【００８７】
４．偏肉度
中空糸１００本の断面を２００倍の投影機で観察した。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度＝最薄部厚さ／最厚部厚さ
なお、偏肉度＝１で膜厚が完全に均一となる。【００８８】
５．親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
＜乾燥中空糸膜モジュール＞
モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００ｍＬ／分で５分間通液し、ついで血液側流路に２００ｍＬ／分で通液した。その後血液側から透析液側に２００ｍＬ／分でろ過をかけながら生理食塩水を３分間通液した。
＜湿潤中空糸膜モジュール＞
モジュール充填液を抜き出した後、乾燥中空糸膜モジュールと同じ処理操作を行った。
上記プライミング処理を行った中空糸膜モジュールを用いて、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純水１００ｍＬを加え、７０℃で１時間抽出した。得られた抽出液２．５ｍＬ、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍＬ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍＬをよく混合し、室温で１０分間放置した後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い測定することにより求めた検量線を用いて行った。【００８９】
６．親水性高分子の内外表面の最表層における含有率
親水性高分子の含有率は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。親水性高分子としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用いた場合の測定法を例示する。
中空糸膜１本を内表面の一部が露出するようにカミソリで斜めに切断し、内外表面が測定できるように試料台にはりつけてＥＳＣＡで測定を行った。測定条件は次に示す通りであった。
測定装置：アルバック・ファイ  ＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０−７Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのＰＶＰ含有率を算出した。
＜ＰＶＰ添加ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有率（Ｈｐｖｐ）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２）
＜ＰＶＰ添加ＰＳｆ（ポリスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有率（Ｈｐｖｐ）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）【００９０】
７．中空糸膜全体での親水性高分子含有率
親水性高分子としてＰＶＰを用いた場合の測定法を例示する。サンプルを、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有率からＰＶＰの含有率を下記式で計算し求めた。
ＰＶＰの含有率（質量％）＝窒素含有率（質量％）×１１１／１４【００９１】
８．中空糸膜の内表面の表面近傍層での親水性高分子の含有率
親水性高分子としてＰＶＰを用いた場合の測定法を例示する。測定は赤外線吸収法分析で行った。上記６と同様の方法で準備した測定サンプルを使用し、表面近傍層の測定はＡＴＲ法、膜全体の測定は透過法で行った。ＡＴＲ法は、内部反射エレメントとしてダイヤモンド４５°を使用した方法により赤外吸収スペクトルを測定した。測定にはＳＰＥＣＴＲＡ  ＴＥＣＨ社製ＩＲμｓ／ＳＩＲＭを使用した。赤外吸収スペクトルにおける１６７５ｃｍ−１付近のＰＶＰのＣ＝Ｏに由来するピークの吸収強度Ａｐと１５８０ｃｍ−１付近のポリスルホン系高分子に由来するピークの吸収強度Ａｓの比Ａｐ／Ａｓを求めた。ＡＴＲ法においては吸収強度が測定波数に依存しているため、補正値としてポリスルホン系高分子のピーク位置υｓおよびＰＶＰのピーク位置υｐ（波数）の比υｐ／υｓを実測値にかけた。次の式で、内表面近傍層のＰＶＰの含有率を算出した。
表面近傍層における親水性高分子の含有率（質量％）＝Ｃａｖ×Ａｐ／Ａｓ×υｐ／υｓ
ただし、Ｃａｖは前記７の測定で求めたＰＶＰの含有率である。【００９２】
９．中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を１００００倍の電子顕微鏡で観察し写真（ＳＥＭ写真）を撮影した。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばＩｍａｇｅＰＲＯ  Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を使用して測定する。とり込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施した。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントした。測定範囲の面積（Ａ）、および測定範囲内の孔の面積の累計（Ｂ）を求めて開孔率（％）＝Ｂ／Ａ×１００で求めた。これを１０視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとした。【００９３】
１０．中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを１０視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。【００９４】
１１．血液リークテスト
クエン酸を添加し、凝固を抑制した３７℃の牛血液を、中空糸膜モジュールに２００ｍＬ／分で送液し、１０ｍＬ／（分・ｍ２）の割合で血液をろ過した。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とした。６０分間後に中空糸膜モジュールのろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察した。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに３０本の中空糸膜モジュールを用い、血液リークした本数を調べた。【００９５】
１２．中空糸膜の固着性
中空糸約１００００本を束ね、３０ｍｍφ〜３５ｍｍφのモジュールケースに装てんし、２液系ポリウレタン樹脂にて封止してモジュールを作成した。各水準５本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良に起因してリーク発生となったモジュールの本数をカウントした。【００９６】
１３．中空糸膜の残血性
膜面積１．５ｍ２のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血２００ｍＬを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、３７℃で血液流速１００ｍＬ／分にて１時間循環した。循環開始前と循環６０分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正した。
補正値＝測定値（６０分）×ヘマトクリット（０分）／ヘマトクリット（６０分）
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率＝補正値（６０分）／循環開始前値×１００
６０分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している糸の本数を数えた。残血している糸膜の本数が１０本以下を○、１１本以上３０本以下を△、３１本以上を×として評価を実施した。【００９７】
１４．プライミング性
モジュールの透析液側ポートに蓋をした状態で、血液側入口ポートから２００ｍＬ／分で注射用蒸留水を流し、出口ポートに注射用蒸留水が到達した時点から１０秒経過するまでの間にモジュールケースを鉗子で５回軽くたたいて脱泡した後、１分間の気泡の通過個数を目視にて確認した。判定は以下の基準で行った。
１０個／分以下：○
１１個／分以上３０個／分未満：△
３０個／分以上：×【００９８】
１５．包装袋内の酸素濃度
測定はガスクラマトグラフィーにより行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（GLサイエンス製モレキュラーシーヴ１３Ｘ−Ｓメッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンを、検出は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスは注射器のニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。【００９９】
１６．包装袋内の相対湿度
温湿度測定器（Ｔ＆Ｄ社製おんどとり(R)ＲＨ型）のセンサープローブを包装袋内に挿入し、測定を行った。【０１００】
１７．過酸化水素溶出量
透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度測定法において記載された方法によって抽出した抽出液２．６ｍＬに塩化アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．６）０．２ｍＬと、モル比で等量混合した四塩化チタン（塩化水素溶液）と４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノール・ナトリウム塩（水溶液）との混合液を０．４ｍＭに調製した発色試薬０．２ｍＬを加え、５０℃で５分間加温後、室温に冷却し５０８ｎｍの吸光度を測定した。標品を用いて同様の操作で吸光度を測定して作成した検量線を使用して、定量化を行った。【０１０１】
１８．包装袋材質の酸素透過度
酸素透過率測定装置（モダンコントロールズ社製ＯＸ−ＴＯＲＡＮ１００）を用いて２０℃、９０％ＲＨの条件で測定した。【０１０２】
１９．包装袋材質の水蒸気透過度
水蒸気透過度測定装置（モダンコントロールズ社製ＰＡＲＭＡＴＲＡＮ−Ｗ）を用いて４０℃、９０％ＲＨの条件で測定した。【０１０３】
２０．過マンガン酸カリウム消費量
中空糸膜モジュール内に流速１００ｍＬ／分で生理食塩水を流し、中空糸膜モジュール内満水後に最初の１５秒間に流出した２５ｍＬの洗浄液を採取した。この洗浄液から１０ｍＬをサンプリングし、２．０×１０-3ｍｏｌ／Ｌ過マンガン酸カリウム水溶液２０ｍＬ、希塩酸１ｍＬを加え３分間煮沸した。室温まで冷却後、ヨウ化カリウム水溶液１ｍＬを加え、よく攪拌後１０分間放置し、１．０×１０-2ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行った。透析モジュールを通さなかった生理食塩水の滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量と、初期洗浄液の滴定時に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量との差を、溶出物により消費された過マンガン酸カリウム水溶液量（過マンガン酸カリウム水溶液の消費量）とした。【０１０４】
２１．含水率
含水率（質量％）は、乾燥前の中空糸膜の質量（ａ）、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の質量（ｂ）を測定した。下記式を用いて含水率を算定した。
含水率（質量％）＝（ａ−ｂ）／ｂ×１００
ここで、（ａ）は１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。【０１０５】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（Ｒ）４８００Ｐ）１７．６質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（Ｒ）Ｋ−９０）４．８質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７４．６質量％、水３質量％を５０℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００ｍｍＨｇまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍ、１５μmの３段の焼結フィルターに順に通した後、６５℃に加温したチューブインオリフィスノズルの外側スリットより吐出すると同時に、内部凝固液として予め−７００ｍｍＨｇで６０分間脱気処理した１５℃の４５質量％DMAc水溶液を内液吐出孔より吐出し、紡糸管により外気と遮断された４５０ｍｍの乾式部を通過後、６０℃のＤＭＡｃ２０質量％水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、製膜溶液のドラフト比は１．１であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたものを使用した。【０１０６】
該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに中空糸膜束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後２７cmの長さに切断しバンドルとした。このバンドルを８０℃熱水中で３０分間×４回洗浄した。得られた湿潤バンドルを６００ｒｐｍ×５分間遠心脱液し、乾燥装置内の回転テーブルに１２本×２段に中空糸膜束をセットし、オーブン中に反射板を設置し均一加熱ができるような構造を有したマイクロ波発生装置により初期１．５ｋＷのマイクロ波を照射するとともに真空ポンプにより前記乾燥装置内を７ｋＰａに減圧し２８分間乾燥処理を行った。続いてマイクロ波出力０．５ｋＷ、減圧度７ｋＰａにて１２分間乾燥処理を行った。さらにマイクロ波出力を０．２ｋＷに落として同様に８分間乾燥処理を行い終了した。また、同時に遠赤外線照射を併用した。この時の中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃で、乾燥後の中空糸膜の含水率は平均２．１質量％であった。得られた中空糸膜の内径は１９９．４μｍ、膜厚は２８．６μmであった。【０１０７】
このようにして得られた中空糸膜を用いて中空糸膜モジュールを組み立て、リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。また、この中空糸膜を使用して、内表面の最表層、内表面近傍層、外表面の最表層、膜全体でのＰＶＰ含有率を測定した。結果は表１に示した。【０１０８】
中空糸膜モジュールを、水分放出型の脱酸素剤（三菱ガス化学社製エージレス（Ｒ）Ｚ−２００ＰＴ）２個とともに、外層がポリエステルフィルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフィルムよりなる、酸素透過度０．５ｃｍ３／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）、水蒸気透過度０．５ｇ／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）のアルミラミネートシートよりなる包装袋にて密封した。このような中空糸膜モジュール包装袋を複数作製し、密封・室温での２日間の保存後、ひとつを包装袋内の酸素濃度、湿度、中空糸膜の含水率の測定に供し、残りに２５ｋＧｙのγ線を照射した。この時に測定した包装袋内の酸素濃度、湿度、中空糸膜の含水率はγ線照射時のものと考えた。γ線照射を行った包装袋の中空糸膜モジュールを取り出し、過マンガン酸カリウム消費量を測定した。結果は表２に示した。また、γ線照射を行った包装袋を室温で３ヶ月保存後、中空糸膜の過酸化水素溶出量を測定した。結果は表２に示した。【０１０９】
また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／分、ろ過速度１０ｍＬ／（分・ｍ２）で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸膜外側から中空糸膜内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。【０１１０】
【表１】
0004846587.tif 000004
【０１１１】
【表２】
0004846587.tif 000005
【０１１２】
（比較例１）
紡糸原液をポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（Ｒ）Ｋ−９０）２．４質量％、ＤＭＡｃ７７質量％に変更し、乾式部長さを７００ｍｍに変更した以外は実施例１と同様にして湿潤中空糸膜を得た。得られた中空糸膜は実施例1と同様にして洗浄処理を行い、６０℃の温風乾燥器中で乾燥処理を行った。得られた中空糸膜の含水率は３．４質量％、内径は１９９．６μｍ、膜厚は２９．７μmであった。脱酸素剤を水放出型でないタイプ（王子タック株式会社製タモツ（Ｒ））に変更した以外は実施例１と同様の手順でγ線照射を行った。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表１および表２に示す。比較例１の中空糸膜は残血性が悪かったが、これは内表面の表面近傍層のＰＶＰの含有率が低いためと推測する。また、比較例１では水放出型でないタイプの脱酸素剤を使用しているため、包装袋内の湿度制御ができておらず、低湿度状態でγ線が照射されている。このため、過酸化水素の溶出量が多くなっていると考えられる。【０１１３】
（比較例２）
実施例１において、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製コリドン（Ｒ）Ｋ−９０）の仕込み量を１２．０質量％、ＤＭＡｃを６７．４質量％とした以外は実施例1と同様にして紡糸原液を得た。また、中空形成剤の温度コントロールを行わなかったことと、洗浄処理を行わなかったこと、中空糸膜束の乾燥処理を比較例1と同様にした以外は、実施例１と同様にし、γ線照射の手順は比較例１と同様にして中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表１および表２に示す。比較例２で得られた中空糸膜は、内表面の最表層のＰＶＰ含有率が高くＰＶＰの溶出量が高かった。また、中空糸膜外表面のＰＶＰ含有率が多いためエンドトキシンの血液側への透過がみられた。また、比較例２においても包装袋内の湿度制御ができておらず、低湿度状態でγ線が照射されているため、過酸化水素の溶出量が多くなっている。【０１１４】
（比較例３）
比較例２において、熱水洗浄回数を６回に変更する以外は、比較例２と同様にして中空糸膜および中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表１および表２に示す。比較例３で得られた中空糸膜束は、外表面の最表層のＰＶＰの含有率が低く、外表面の親水性が低いためプライミング性が劣っていた。また、比較例３においても包装袋内の湿度制御ができておらず、低湿度状態でγ線が照射されているため、過酸化水素の溶出量が多くなっている。
【０１１５】
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（Ｒ）４８００Ｐ）１８．８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（Ｒ）Ｋ−９０）５．２質量％、ＤＭＡｃ７１．０質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−７００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルの外側スリットより吐出すると同時に、内部凝固液として予め−７００ｍｍＨｇで２時間脱気処理した１０℃の５５質量％ＤＭＡｃ水溶液を内液吐出孔より吐出し、紡糸管により外気と遮断された３３０mmのエアギャップ部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４５μｍであり、最大４５．５μｍ、最小４４．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．１、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０容量％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄し、水に置換した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。【０１１６】
得られた湿潤状態の中空糸膜束を６００ｒｐｍ×５分間遠心脱液を行い、乾燥装置内の回転テーブルに４８本×２段にセットし、初期７ｋＷのマイクロ波を照射するとともに乾燥装置内を５ｋＰａに減圧し６５分間乾燥処理を行った。続いてマイクロ波出力３．５ｋＷ、減圧度５ｋＰａにて５０分間乾燥処理を行った。さらにマイクロ波出力を２．５ｋＷに落として同様に１０分間乾燥処理を行い終了した。乾燥処理中の中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃で含水率は平均２．８質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．２μｍ、膜厚は２８．０μｍであった。【０１１７】
このようにして得られた中空糸膜を用いて中空糸膜モジュールを組み立て、リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。また、この中空糸膜を使用して、内表面の最表層、内表面近傍層、外表面の最表層、膜全体でのＰＶＰ含有率を測定した。結果は表１に示した。【０１１８】
実施例１と同様の手順でγ線照射を行い、各種分析・評価を行った。結果は表１および表２に示した。【０１１９】
牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。【０１２０】
（比較例４）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（Ｒ）７８００Ｐ）２３質量％、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製コリドン（Ｒ）Ｋ−３０）７質量％、ＤＭＡｃ６７質量％、水３質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し３０分間放置した。この操作を２回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を３０μｍ、３０μｍの２段のフィルターに通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルの外側スリットより吐出すると同時に、チューブインオリフィスノズルの内液吐出孔より内部凝固液として予め減圧脱気した５０℃の５０質量％ＤＭＡｃ水溶液を吐出し、紡糸管により外気と遮断された３５０ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４５μｍであり、最大４５．５μｍ、最小４４．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．１、乾式部の絶対湿度は０．０７ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。得られた１０，０００本の中空糸膜束は洗浄を行わず、そのまま６０℃で１８時間乾燥した。乾燥後の中空糸膜束には固着が観察され、血液浄化器を組立てる際、端部接着樹脂が中空糸膜間にうまく入らず中空糸膜モジュールを組み立てることが出来なかった。分析結果を表１に示した。【０１２１】
（比較例５）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（Ｒ）４８００Ｐ）２０質量％、トリエチレングリコール（三井化学社製）４０質量％、及びＮ−メチル２−ピロリドン（三菱化学社製）４０質量％を混合、攪拌して均一透明な製膜溶液を調製した。この製膜溶液を用いて中空形成材としてN−メチル２−ピロリドン／トリエチレングリコール／水＝５／５／９０を使用した以外は実施例２と同様にして中空糸膜を得た。中空糸膜の内径は１９４．８μm、膜厚は５０．５μmであった。含水率は０．４質量％、疎水性高分子に対する親水性高分子の含有率は０質量％であった。γ線照射の手順は比較例１と同様にして中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表１および表２に示す。【０１２２】
中空糸膜の固着、エンドトキシン逆流などの問題はなかったが、血液透析膜として使用することはできなかった。中空糸膜中に親水性高分子を含まないため疎水性が強く、血中タンパク等が細孔内に目詰まりおよび膜面に堆積したことが原因と思われる。【０１２３】
（実施例３）
ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−３５００）１８．５質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ−６０）９質量％、ＤＭＡｃ６７．５質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−３００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μm、１５μmの２段のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルの外側スリットより吐出すると同時に、中空形成剤として予め減圧脱気した０℃、３５質量％ＤＭＡｃ水溶液をチューブインオリフィスノズルの内側吐出孔より吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００mmのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．１、乾式部の絶対湿度は０．０６ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜１０，５００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、実施例１と同様にして乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は２００．８μｍ、膜厚は４４．４μｍであった。【０１２４】
このようにして得られた中空糸膜を用いて中空糸膜モジュールを組み立て、リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。また、この中空糸膜を使用して、内表面の最表層、内表面近傍層、外表面の最表層、膜全体でのＰＶＰ含有率を測定した。結果は表１に示した。さらに、実施例１と同様の手順でγ線照射を行い、中空糸膜モジュールを得た。【０１２５】
クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／分、ろ過速度１０ｍＬ／（分・ｍ２）で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、中空糸膜外側から中空糸膜内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１、表２に示した。【０１２６】
（実施例４）
ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−１７００）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ−６０）４．８質量％、ＤＭＡｃ７３．２質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−４００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し３０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μm、１５μmの２段のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルの外側スリットから吐出すると同時に、内部凝固液として減圧脱気された０℃の３５質量％ＤＭＡｃ水溶液をチューブインオリフィスノズルの内側吐出孔より吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００mmのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６１μｍ、最小５９μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．１、乾式部の絶対湿度は０．０７ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜１０，７００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、実施例２と同様にして乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。得られた中空糸膜の内径は２０１．６μｍ、膜厚は４４．２μｍであった。【０１２７】
このようにして得られた中空糸膜を用いて中空糸膜モジュールを組み立て、リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。また、この中空糸を使用して、内表面の最表層、内表面近傍層、外表面の最表層、膜全体でのＰＶＰ含有率を測定した。結果は表１に示した。さらに、実施例１と同様の手順でγ線照射を行い、中空糸膜モジュールを得た。【０１２８】
クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／分、ろ過速度１０ｍＬ／（分・ｍ２）で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、中空糸膜外側から中空糸膜内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１、表２に示した。【０１２９】
（比較例６）
実施例１で得た中空糸膜を使用し、脱酸素剤を使用しない以外は実施例１と同様の手順でγ線照射を行い、中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表２に示した。比較例６では脱酸素剤を使用していないため、包装袋内の湿度制御ができていない上に、包装袋内の酸素濃度が低下せず、低湿度・高酸素濃度状態でγ線が照射されている。このため、過マンガン酸カリウム消費量、過酸化水素の溶出量、ともに多くなっていると考えられる。【０１３０】
（比較例７）
実施例１で得た中空糸膜を使用し、脱酸素剤を水放出型でないタイプ（王子タック株式会社製タモツ（Ｒ））に変更した以外は実施例１と同様の手順でγ線照射を行い、中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表２に示した。比較例７では水放出型でないタイプの脱酸素剤を使用しているため、包装袋内の湿度制御ができておらず、低湿度状態でγ線が照射されている。このため、過酸化水素の溶出量が多くなっていると考えられる。【０１３１】
（比較例８）
実施例１で得た中空糸膜を使用し、包装袋を気体が自由に通過可能なＥＯＧ滅菌袋に変更した以外は実施例１と同様の手順でγ線照射を行い、中空糸膜モジュールを得た。得られた中空糸膜および中空糸膜モジュールの特性を表２に示した。比較例８では気体が自由に通過可能な包装袋を使用しているため、包装袋内の湿度制御ができていない上に、包装袋内の酸素濃度が低下せず、低湿度・高酸素濃度状態でγ線が照射されている。このため、過マンガン酸カリウム消費量、過酸化水素の溶出量、ともに多くなっていると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１３２】
本発明の中空糸膜モジュールは、安全性や性能の安定性が高く、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有し、また、ドライ状態で使用できるため、軽く、凍結の心配がなく、取扱いが容易で高性能な血液浄化器として好適であるという利点がある。同時に人体から見れば異物である溶出物を抑えることができ、医療用具として安全であるという利点もある。従って、血液浄化器用として好適であり産業界に寄与することが大である。