(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004689801.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｘ１はハロゲンである。）
で示されるフェナシルハライドに、
（ｉ）シリカゲルに担持したチオシアン酸のアルカリ金属塩
および
（ii）アルミナに担持した下記一般式（２）
【化２】
0004689801.tif 000012
（式中、Ｒ７は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
で示されるアミン酢酸塩
を加えて反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化３】
0004689801.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ７は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
で示されるアミノチアゾール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５がいずれも水素であり、Ｒ３が水素またはアルキル基であり、Ｒ６が水素またはフェニル基であり、Ｒ７は水素または５員脂環基である請求項１記載のアミノチアゾール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミノチアゾール誘導体の新規な製造方法を提供する点にある。
【０００２】
【従来技術】
チアゾールは多くの天然物や医薬、農薬の合成中間体であり、分析の試薬としても用いられている有用な化合物である。アミノチアゾールを合成するにはチオ尿素を用いるＨａｎｔｚｓｃｈ合成が最も一般的であるが、チオ尿素は弱い発ガン性物質であるなどの問題点もあり、Ｈ２ＮＳＣＮとケトンを用いる方法〔Ｖｏｎ  Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｓ，Ｈ．Ｓｔｒｉｅｇｌｅｒ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３１２，３５９（１９７０）〕やＨ２ＮＣＮとエナミンを用いる方法〔Ｖｏｎ  Ｋ．Ｇｅｗａｌｄ，Ｈ．Ｓｐｉｅｓ，Ｒ．Ｍａｙｅｒ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３１２，７７６（１９７０）〕などが報告されている。最近ではアミジノチオ尿素とα−ハロケトンを用いる方法も開発されている〔Ｒ．Ｂｉｎｕ，Ｓ．Ｄｅｅｐａ，Ｋ．Ｎ．Ｒａｊａｓｋｈａｒａｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，３６２５（１９９８）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、アミノチアゾール誘導体の新規な製造方法を提供する点にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１は、下記一般式（１）
【化４】
0004689801.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｘ１はハロゲンである。）
で示されるフェナシルハライドに、
（ｉ）シリカゲルに担持したチオシアン酸のアルカリ金属塩
および
（ii）アルミナに担持した下記一般式（２）
【化５】
0004689801.tif 000003
（式中、Ｒ７は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
で示されるアミン酢酸塩
を加えて反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化６】
0004689801.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ７は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
で示されるアミノチアゾール誘導体の製造方法に関する。
本発明の第２は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５がいずれも水素であり、Ｒ３が水素またはアルキル基であり、Ｒ６が水素またはフェニル基であり、Ｒ７は水素または５員脂環基である請求項１記載のアミノチアゾール誘導体の製造方法に関する。
【０００５】
前記Ｒ１〜Ｒ５のアルキル基、アルコキシ基あるいはアルキルアミノ基におけるアルキル鎖は、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキルであることができる。また、置換基を有することもあるアリール基やヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキル基、同アルコキシ基、同アルキルアミノ基などであることができる。
【０００６】
前記Ｒ６におけるアルキル基は、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキル基であり、アルコキシ基は、炭素数１〜１２の分岐していてもよいアルコキシ基であることができ、また、置換基を有することもあるアリール基やヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキル基、炭素数１〜１２の分岐していてもよいアルコキシ基であることができる。また、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが挙げられ、ヘテロアリール基としては、ピリジル基、キノリル基、チエニル基、フラニル基などが挙げられる。
【０００７】
前記Ｒ７におけるアルキル基やヒドロキシアルキル基におけるアルキルは、炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキルであることができ、また置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基における置換基は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基であることができ、前記脂環基を形成する炭素数は３〜８であることができる。また前記アリール基の例は前記Ｒ６のアリール基の例と同様である。
【０００８】
本発明において、前記Ｒ１〜Ｒ６はいずれも水素である場合の方が反応収率が高く、またＲ６がフェニル基の場合は、とくに、（ii）の成分としての一般式（２）で示されるアミン酢酸塩がアルミナに担持することにより充分高い収率を挙げることができる。
【０００９】
前記一般式（１）で示されるフェナシルハライドの例としては、フェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−クロロ（またはブロモ）フェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−メチルフェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−フェニルフェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−ピリジルフェナシルブロマイド、３，５−ジクロロ（またはジブロモ）フェナシルブロマイド、３，５−ジクロロ（またはジブロモ）フェナシルブロマイド、３，５−ジメチルフェナシルブロマイド、３，５−ジフェニルフェナシルブロマイド、３−メチル−５−フェニルフェナシルブロマイドなどを挙げることができる。
【００１０】
前記一般式（２）で示されるアミン酢酸塩の例としては、酢酸アンモニウム、酢酸ヒドロキシアミン、酢酸ジフェニルアミン、酢酸モノメチルアミン、酢酸ジメチルアミン、酢酸モノエタノールアミンなどを挙げることができる。
【００１１】
前記一般式（４）で示されるアミノチアゾール誘導体の例としては、２−アミノ−４−フェニルチアゾール、２−アミノ−４−フェニル−５−メチルチアゾール、２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）チアゾール、２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール、２−アミノ−４−ビフェニルチアゾール、２−アミノ−４，５−ジフェニルチアゾール、２−アミノ−４−フェニル−５−（４−メトキシフェニル）チアゾールなどを挙げることができる。
【００１２】
前記触媒成分のシリカゲルへの担持手段は、何等特別の配慮をすることなく、一般のシリカゲルに水溶液系を用いて触媒成分を含浸した後、常法により乾燥すればよい。
【００１３】
また、前記触媒成分のアルミナへの担持手段も何等特別の配慮を必要とせず、常法に従って実施すればよい。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
【００１５】
実施例１（反応成分の調製）
（１）シリカゲル担持チオシアン酸カリウム（ＫＳＣＮ／ＳｉＯ２）の調製法
チオシアン酸カリウム（１２．１５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を純水（１００ｍｌ）に溶かし、均一にしたのちにシリカゲル（１２．８５ｇ）を加え室温で３０分攪拌した。これをロータリーエバポレーターで水を除去し、さらに１５０℃／１５ｍｍＨｇで２時間減圧乾燥した。
（２）アルミナ担持酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＯＣＣＨ３／Ａｌ２Ｏ３）の調製法
酢酸アンモニウム（３．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶かし、均一にしたのちアルミナ（４６．１５ｇ）を加え室温で３０分攪拌した。これをロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、固体にエーテルを加え５分攪拌したのち固体を濾取し、再びロータリーエバポレーターでエーテルを除去した。乾燥は室温／１５ｍｍＨｇで２時間行った。
（３）アルミナ担持Ｒ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３の調製法
Ｒ７が水素のもの、Ｒ７が５員脂環基のもの、およびＲ７がフェノール基のものをそれぞれＲ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３として用い、下記の方法によりアルミナに担持させた。
それぞれのアミン類の酢酸塩５０ｍｍｏｌをメタノール８０ｍｌに溶かし、均一にした後、シリカゲル４６．１５ｇを加えて室温で３０分撹拌した。以下、前項（２）と同様にメタノール除去、固体濾取、エーテル除去、乾燥を行い、目的物を得た。
【００１６】
実施例２
一般式（１）のフェナシルハライドにおいて、
（ａ）Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素、Ｒ６も水素、Ｘ１がＢｒであるもの
（ｂ）Ｒ３がメチル基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が水素、Ｒ６も水素、Ｘ１がＢｒであるもの
（ｃ）Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素、Ｒ６がフェニル基、Ｘ１がＢｒのもの
（ｄ）Ｒ１〜Ｒ５がいずれも水素、Ｒ６がメチル基、Ｘ１がＢｒのもの
を第一の反応成分とし、第二成分として、実施例１（１）で得られたＫＳＣＮ／ＳｉＯ２および実施例１の（２）で得られたＮＨ４ＯＯＣＣＨ３／Ａｌ２Ｏ３を用いた。
まず、第一成分１ミリモルをベンゼン１０ミリリットルに溶かして均一溶液とした後、ＫＳＣＮ／ＳｉＯ２  １ｇ（５ミリモル）とＮＨ４Ａｃ／Ａｌ２Ｏ３  ６ｇとを加えて８０℃で６時間攪拌して反応させた。反応終了後、担持試薬である第二成分を濾別し、濾液はロータリーエバポレーターで濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により生成物を単離した。その結果を表１に示す。
【００１７】
【表１】
0004689801.tif 000005
Ｐｈ：フェニル基、ｐ−ＭｅＰｈ：ｐ−メチルフェニル基、以下同様
【００１８】
＜考察＞
フェニル基のｐ−位にメチル基が入った場合には収率が低下した。これはブロモケトンがチオシアネート化された中間体が系内に残っていたので反応が完全に進行していないと考えられる。そこで反応時間を２４ｈに延ばしたが収率の向上は見られなかった。２−ブロモベンジルフェニルケトンを用いた場合にはほとんど副生物がなく、良好な収率でチアゾール誘導体が得られた。α−ブロモプロピオフェノンの場合は生成物がほとんど得られず、チオシアネート化で止まってしまったものの他に副生物が生じていた。反応時間を延ばしても変化は見られなかった。
【００１９】
その結果を表２に示す。
【表２】
0004689801.tif 000006
第二成分のＲ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３もアルミナに担持した方がはるかに収率が高いことが判る。
【００２０】
実施例３
一般式（１）のフェナシルハライドとして、Ｒ１〜Ｒ５のすべてが水素であり、Ｒ６がフェニル基であり、Ｘ１がブロムである下記式
【化７】
0004689801.tif 000007
で示される２−ブロモベンジルフェニルケトンを用い、第二成分として、請求項１の（ｉ）に当る成分として、実施例１の（１）で得られたＫＳＣＮ／ＳｉＯ２を用い、（ii）に当る成分として、実施例１の（３）で得られたＲ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３／Ａｌ２Ｏ３（担体あり）または、アルミナに担持させていないＲ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３（担体なし）をそれぞれ用いた。
【００２１】
反応は実施例２の方法に準じて行った。２−ブロモベンジルフェニルケトン１ミリモル、ＫＳＣＮ／ＳｉＯ２  １ｇ（５ミリモル）、Ｒ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３／Ａｌ２Ｏ３  ６ｇまたはＲ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３  ６ミリモルをベンゼン１０ミリリットル中、８０℃で６時間攪拌下に反応させた。精製確認方法も実施例２に準じた。収率８７％。
【００２２】
実施例４
一般式（１）のフェナシルハライドとして実施例３で用いた２−ブロモベンジルフェニルケトンを用い、第二成分として請求項１の（ｉ）に当る成分は、実施例１の（１）で得られたＫＳＣＮ／ＳｉＯ２を用い、（ii）に当る成分は、実施例１の（３）で得られたＲ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３／Ａｌ２Ｏ３を用いた。
【００２３】
反応は実施例２の方法に準じて行った。２−ブロモベンジルフェニルケトン１ミリモル、ＫＳＣＮ／ＳｉＯ２  １ｇ（５ミリモル）、Ｒ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３／Ａｌ２Ｏ３  ６ｇをベンゼン１０ミリリットル中、８０℃で６時間攪拌下に反応させた。精製、確認方法も実施例２に準じた。Ｒ７ＮＨ３ＯＯＣＣＨ３／Ａｌ２Ｏ３におけるＲ７の種類、生成物、その収率は表３〜表４に示す。
【００２４】
【表３】
0004689801.tif 000008
＊  この場合のみ第二成分としてＰｈＮＨ３Ｃｌ／Ａｌ２Ｏ３を用い、反応時間は１２時間としたケースである。
【００２５】
【表４】
0004689801.tif 000009
＊＊  この場合のみ第一成分が下記式
【化８】
0004689801.tif 000010
で示す化合物である。
【００２８】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬、写真材料などの中間体として有用なアミノチアゾール誘導体の新規な製造方法を提供できた。