(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004676062.tif 000097
（式中：
Ｖは、共有結合およびＣＨ２から成る群から選択され；
Ｗは、共有結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｘは、共有結合およびＣＨ２から成る群から選択され；
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｌ１は、共有結合、および（ＣＨ２）ｎから成る群から選択され；
ｎは、１〜５であり；
Ｒ１は、
【化２】
0004676062.tif 000098
から成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、シアノアルキル、ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、フェノキシカルボニル、および−ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、およびハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、および−ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テトラゾリル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ７）Ｒ８、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＮＲ７Ｒ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；
但し、以下の化合物：
３−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（６−クロロ−２−ピラジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
８−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、および
８−（６−クロロ−２−ピラジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
を除外することを条件とし；および
さらに、ＶおよびＸが各々共有結合であり、Ｗ、ＹおよびＺが、各々ＣＨ２であり、Ｌ１が、共有結合であるとき、Ｒ１は、
【化３】
0004676062.tif 000099
以外であることを条件とする）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化４】
0004676062.tif 000100
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ピリミジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；および
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化５】
0004676062.tif 000101
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから成る群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化６】
0004676062.tif 000102
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メトキシカルボニル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ピリミジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；および
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから成る群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；
Ｒ１が、
【化７】
0004676062.tif 000103
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−シアノメチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−カルボキシ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−カルボキシ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−カルボキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−メチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノスルホニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノスルホニル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；および
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノスルホニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから成る群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化８】
0004676062.tif 000104
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンから成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＺがＣＨ２であり；
Ｌ１が（ＣＨ２）ｎであり；および
Ｒ１が、
【化９】
0004676062.tif 000105
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＶ：
【化１０】
0004676062.tif 000106
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
ＺがＣＨ２ＣＨ２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
３−（３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化１１】
0004676062.tif 000107
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
３−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−アミノメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−アミノメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
３−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンから成る群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｖ：
【化１２】
0004676062.tif 000108
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化１３】
0004676062.tif 000109
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１４】
0004676062.tif 000110
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
ＺがＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化１５】
0004676062.tif 000111
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンから成る群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＶＩＩ：
【化１６】
0004676062.tif 000112
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化１７】
0004676062.tif 000113
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンから成る群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＶＩＩＩ：
【化１８】
0004676062.tif 000114
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項２８】
ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化１９】
0004676062.tif 000115
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；および
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナンから成る群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＩＸ：
【化２０】
0004676062.tif 000116
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項３１】
ＺがＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化２１】
0004676062.tif 000117
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンから成る群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式Ｘ：
【化２２】
0004676062.tif 000118
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項３４】
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化２３】
0004676062.tif 000119
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンから成る群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＸＩ：
【化２４】
0004676062.tif 000120
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項３７】
ＺがＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化２５】
0004676062.tif 000121
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
９−メチル−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；および
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナンから成る群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＸＩＩ：
【化２６】
0004676062.tif 000122
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択される）
の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得る塩。
【請求項４０】
ＺがＣＨ２であり；
Ｌ１が共有結合であり；および
Ｒ１が、
【化２７】
0004676062.tif 000123
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
３−（３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；および
３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンから成る群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
治療に有効な量の式Ｉ：
【化２８】
0004676062.tif 000124
（式中：
Ｖは、共有結合およびＣＨ２から成る群から選択され；
Ｗは、共有結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｘは、共有結合およびＣＨ２から成る群から選択され；
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｌ１は、共有結合、および（ＣＨ２）ｎから成る群から選択され；
ｎは、１〜５であり；
Ｒ１は、
【化２９】
0004676062.tif 000125
から成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、シアノアルキル、ジヒドロ−３−ピリジニルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、フェノキシカルボニル、および−ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、およびハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、および−ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テトラゾリル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ７）Ｒ８、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＮＲ７Ｒ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；
但し、以下の化合物：
３−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（６−クロロ−２−ピラジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
８−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、および
８−（６−クロロ−２−ピラジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
を除外することを条件とし；および
さらに、ＶおよびＸが各々共有結合であり、Ｗ、ＹおよびＺが、各々ＣＨ２であり、Ｌ１が、共有結合であるとき、Ｒ１は、
【化３０】
0004676062.tif 000126
以外であることを条件とする）
の化合物を医薬的に許容され得る担体との組み合わせで含んでなる医薬組成物。
【請求項４３】
哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に調節するための、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能不全、トゥーレット症候群、睡眠障害、活動亢進を伴う注意欠陥障害、神経変性、炎症、神経保護、筋萎縮性動脈硬化症、不安、うつ病、躁病、統合失調症、食欲不振および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、てんかん、尿失禁、クローン病、片頭痛、月経前症候群、勃起機能不全、物質乱用、喫煙停止、および炎症性腸症候群から成る群から選択される疾患を治療するための、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
疼痛を治療するための、請求項４２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ｎ−置換ジアザ２環式化合物、これらの化合物を用いる哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に制御する方法、及びこれらの化合物を含む医薬組成物のシリーズに関する。
【０００２】
（発明の背景）
化学的なシナプス伝達を選択的に制御する化合物は、シナプス伝達における機能不全に関連した疾患の治療において治療的有用性を示す。この有用性は、シナプス前部またはシナプス後部のいずれかの化学的伝達の制御を生じ得る。シナプスの化学的転移の制御は、その結果、シナプス膜の興奮性の調節の直接の結果である。膜興奮性のシナプス前部の制御は、神経伝達物質を合成する、保管する、及び放出するための神経末端に存在するオルガネラ及び酵素の有している活性化合物、同じく活性再取り込みのためのプロセスの直接の影響を生じる。膜興奮性のシナプス後部制御は、神経伝達物質作用に応答する細胞質オルガネラの有している活性化合物への影響力を生じる。
【０００３】
化学的シナプス伝達に関与したプロセスの説明は、本発明の潜在的な適用をより完全に説明するための一助となるであろう。（化学的シナプス伝達のより完全な説明に関しては、Ｈｏｆｆｍａｎら、“神経伝達：自律神経および体性運動神経系”  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｊ．Ｇ．  Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｌ．Ｅ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ．  Ｐ．Ｂ．  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ，  Ｒ．Ｗ．  Ｒｕｄｄｏｎ，  ａｎｄ  Ａ．  Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｇｉｌｍａｎ，  ｅｄｓ．，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９９６），  ｐｐ．  １０５−１３９中に言及される）。
【０００４】
典型的に、化学的シナプス伝達は、神経軸策において全てか無かの活動電位を引き出す閾値を超えるシナプス接合部の膜内外電位差を脱分極する刺激薬によって始まる。該活動電位は、イオン流量が神経伝達物質分泌及びシナプス後部細胞への“伝達”に至る流動プロセスを活性化する場合に神経末端に伝わる。神経伝達物質の形態において中枢及び末梢神経系からの連絡を受けるそれらの細胞は“興奮性細胞”と称される。“興奮性細胞”は、神経、平滑筋細胞、心臓細胞及び腺のような細胞である。興奮性細胞についての神経伝達物質の作用は、特定の神経伝達物質用のシナプス後部受容体の性質及び他の神経伝達物質が存在する程度に依存して興奮性または抑制的シナプス後部の電位（それぞれＥＰＳＰまたはＩＰＳＰ）のいずれかの原因となり得る。特有な神経伝達物質が興奮または抑制の原因となるかは、シナプス後部の膜に開かれたイオンチャネルに原理的に基づいている（すなわち、興奮性細胞において）。
【０００５】
ＩＰＳＰが本質的により小さいイオン（Ｋ＋とＣｌ−を含む）に対する浸透性の増加のためにその膜の興奮性の安定化または過分極の結果である一方で、ＥＰＳＰは典型的に、総合的に増加したカチオン（特にＮａ＋とＫ＋）に対する浸透性のために膜の局所脱分極を生じる。例えば、神経伝達物質アセチルコリンは、Ｎａ＋とＫ＋用の浸透性チャネルを開くことによって骨格筋接合部で刺激される。心臓細胞のような他のシナプスで、アセチルコリンはＫ＋コンダクタンスの増加を本質的に生じる、抑制的になり得る。
【０００６】
本発明の化合物の生物学的効果は、アセチルコリン受容体の特有なサブタイプの調節を生じる。それは、したがって、２つの受容体サブタイプの間の相違を理解することが重要となる。アセチルコリン受容体の２つの別個のサブファミリーは、ニコチン性アセチルコリン受容体とムスカリン性アセチルコリン受容体と称される。（ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎ’ｓ．  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｏｐ．  ｃｉｔ．参照）。
【０００７】
これらの受容体サブタイプの応答は、第２伝達系の２つのまるで異なるクラスの中間に位置する。ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化される時、その応答はニューロンの膜を通して特定の細胞外イオン（例えばＮａ＋，Ｋ＋およびＣａ＋＋）の増加した流れである。反対に、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性化はＧ−タンパク質及びイノシトールリン酸のような複合分子を含む細胞内システムの変化をもたらす。したがって、ニコチン性アセチルコリン受容体活性化の生物学的結果は、ムスカリン性受容体活性化のそれとは別異である。類似の様式において、ニコチン性アセチルコリン受容体の抑制は、ムスカリン性受容体抑制から生じるそれとは別個の且つ異なった、さらに別の生物学的作用になる。
【０００８】
上述したように、化学的シナプス伝達に影響を及ぼす薬剤化合物が導かれ得る２つの主要な部位は、シナプス前部の膜とシナプス後部の膜である。シナプス前部の部位に向けられた薬剤の作用は、同じ分泌構造が放出されている神経伝達物質に応答するシナプス前部受容体を通して（すなわちオートレセプタを通して）、または別な神経伝達物質に応答するシナプス前部受容体を通して（すなわちヘテロレセプタを通して）仲介され得る。シナプス後部の膜に向けられた薬剤の作用は、内因性の神経伝達物質の作用を模倣し、またはシナプス後部受容体による内因性神経伝達物質の相互作用を抑制する。
【０００９】
シナプス後部膜興奮性を調節する薬剤の標準的な実例は、例えば、クラーレのような競合（安定）薬、またはスクシニルコリンのような脱分極薬のような、骨格筋上のニコチン性アセチルコリン−ゲートチャネル受容体と相互作用する神経筋遮断薬である。
【００１０】
中枢神経系において、シナプス後部細胞は、それに影響を及ぼす多くの神経伝達物質を有し得る。これは、一定の細胞を制御するために要求される化学的シナプス伝達の正確な正味バランスを知ることを困難にしている。それにもかかわらず、シナプス前部または後部受容体の一つだけに選択的に影響を及ぼす化合物を設計することによって、それは他の入力の全ての正味バランスを調節することを可能にする。明らかに、ＣＮＳ疾患における化学的シナプス伝達に関して理解されればされるほど、そのような疾患を治療する薬剤を設計することは容易になるであろう。
【００１１】
特定の神経伝達物質がどのようにＣＮＳにおいて作用するかの知見は、一定のＣＮＳ活性薬剤によって治療可能となるであろう疾患を予期するためのものを与える。例えば、ドパミンは、ヒト及び動物中の中枢神経系における重要な神経伝達物質として広く認識される。ドパミンの薬理学の大部分の態様は、ＲｏｔｈとＥｌｓｗｏｒｔｈ，  “中脳ドパミンニューロンの生化学的薬理学”、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，  Ｆ．Ｅ．  Ｂｌｏｏｍ  ａｎｄ  Ｄ．Ｊ．  Ｋｕｐｆｅｒ，  Ｅｄｓ．，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  ＮＹ，  １９９５，  ｐｐ２２７−２４３）中に報告されている。パーキンソン病に罹った患者は、運動制御の深い損失を生じる黒質線状体経路のニューロンを含むドパミンの主要な損失を有する。ドパミン欠乏症をドパミン模倣物に置換する、同じくドパミン放出及び他の神経伝達物質を変更する薬理学的な剤を投与する治療計画は、治療的有利性を有することが見出されている（“パーキンソン病”，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，  ｏｐ．  ｃｉｔ．，  ｐｐ１４７９−１４８４）。
【００１２】
新規及び選択された神経伝達物質制御薬は、１つ以上が重要さにおいて有用となるであろうとの希望において、しかし今までのところは不完全に制御された、疾患状態または挙動モデルを依然として探し求めている。例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病に伴うと思われるような痴呆は、大部分が依然として治療不可能なままである。慢性アルコール中毒及びニコチン離脱の症状は、行動の疾患、注意欠陥障害（ＡＤＤ）となるような、中枢神経系の様相を含む。これら及び関連した疾患の治療のための特有の薬は僅かであるかまたは存在しない。
【００１３】
ニューロンのニコチン性受容体用に選択したコリン作用性リガンド（すなわち、化学的シナプス伝達制御用の）のような活性を持った化合物のＣＮＳ−活性薬として可能性のある有用性のより完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる、１９９５年１２月５日発行のＧｕｎｎらによる米国特許第５，４７２，９５８号中に見出し得る。
【００１４】
既存のアセチルコリンアゴニストは、上述した状態を治療することにおいて治療的に最適以下である。例えば、そのような化合物は、不利な薬物動態学（例えばアレコリンとニコチン）、乏しい効力と選択性の欠如（例えばニコチン）、乏しいＣＮＳ浸透力（例えばカルバコール）または乏しい経口生物学的利用能（例えばニコチン）を有する。加えて、他の薬は、低体温症、低運動を含む多くの望ましくない中枢アゴニスト作用、及び縮瞳、流涙、排便、頻拍を含む振せんおよび末梢の副作用を有する（Ｂｅｎｏｗｉｔｚら、Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｓ．  Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ，  Ｍ．Ａ．Ｈ．  Ｒｕｓｓｅｌｌ，  ＆  Ｉ．Ｐ．  Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ，  ｅｄｓ．，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９９０，  ｐｐ．  １１２−１５７中；及びＭ．  Ｄａｖｉｄｓｏｎら，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｅ．  ＧｉａｃｏｂｉｎｉとＲ．  Ｄａｖｉｄｓｏｎら，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ｅ．  ＧｉａｃｏｂｉｎｉとＲ．  Ｂｅｃｋｅｒ，  ｅｄ．；  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８８；  ｐｐ３３３−３３６中）。
【００１５】
Ｗｉｌｌｉａｍｓらは、パーキンソン病とアルツハイマー病を治療するためにコリン作用性チャネル調節物の使用を報告する。Ｍ．  Ｗｉｌｌｉａｍｓら，“タバコ論争を越えて：ニコチンの治療潜在性を調べる”  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ５，  ｐｐ．  １０３５−１０４５  （１９９６）。Ｓａｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌらは、ニコチンパッチによる治療によって鬱病に罹った非喫煙患者の短期改善を報告する。Ｒ．Ｊ．  Ｓａｌｉｎ−Ｐａｓｃｕａｌら、”主要鬱病に罹った非喫煙患者における経皮ニコチンパッチの抗鬱病効果”，  Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ｖ．  ５７  ｐｐ．  ３８７−３８９  （１９９６）。
【００１６】
いくつかのジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体が種々の目的のために開示されている。例えば、Ｎ−ヘテロアロマチック、Ｎ−アルキルアリル置換ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、脳及び／又は脊髄無酸素症で生じる疾患の防止のためにヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０  ４００  ６６１中に開示されている；Ｎ−ヘテロアロマチック、Ｎ−アルキルアリルジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は、抗不整脈薬としてヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０  ３２４  ５４３中に開示されている；Ｎ−ヘテロアロマチック、−アルキルアリルジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は、鬱病の治療用としてヨーロッパ特許公開Ｎｏ．０  ３４５  ８０８  Ｂ１中に開示されている；Ｎ−アルキルアミドヘテロアロマチック、Ｎ−アルキルアロマチックジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は、ＣＮＳ及び心臓組織用の有効な抗虚血保護のために米国特許第５，３８２，５８４号中に開示されている、ジ−Ｎ−アシルヘテロアロマチックジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は、造血を刺激するためおよびウイルス、真菌及び細菌感染症の治療のためにＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１７９６１中に開示されている。さらに、中枢コリン作用性不全症を治療するためのＮＨまたはＮ−メチル  Ｎ−ヘテロアロマチックジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は、米国特許第５，４７８，９３９号中に開示される。該ヘテロアロマチック化合物は、米国特許第５，４７８，９３９号中に開示されたような、ハロ−置換ピラジン、チアゾール、チアジアゾール、チオフェンまたはニトロベンゼンとすることができる。
【００１７】
置換したジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体もまた、種々の使用について開示されている。例えば、鎮静薬用のＮＨまたはＮ−アルキル，Ｎ−２−ピリミジニルジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、フランス公開２  ５３１  ７０９中に開示されている；Ｎ−アシル，−アシルヘテロアロマチックジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、中枢鎮痛薬活性用にＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ９５／２３１５２中に開示されている、侵害受容作用を有している３−［６−Ｃｌ−ピリダジン−３−イル］−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンは、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ４０；２５１−２５８  （１９９７）中に開示された；鎮静薬としてＮＨ，Ｎ−ハロ置換ヘテロアロマチックジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  １９９８，  ４１，  ６７４−６８１中に開示された。しかしながら、さらにより有効なＮ−置換ジアザ２環式化合物の必要性が依然としてある。
【００１８】
したがって、本発明の目的は、新規なＮ置換ジアザ２環式化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、神経伝達物質放出を選択的に制御するそのような化合物を提供することである。
【００１９】
（発明の要約）
本発明は、Ｎ−置換ジアザビシクロ化合物、およびこれらの化合物を用いて哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に調節するための方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物を開示する。さらに詳細には、本発明は、式Ｉ：
【００２０】
【化２９】
0004676062.tif 000002
（式中：
Ｖは、共有結合およびＣＨ２から成る群から選択され；
Ｗは、共有結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｘは、共有結合およびＣＨ２から成る群から選択され；
Ｙは、共有結合、ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され；
Ｌ１は、共有結合、および（ＣＨ２）ｎから成る群から選択され；
ｎは、１〜５であり；
Ｒ１は、
【００２１】
【化３０】
0004676062.tif 000003
から成る群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、ベンジルオキシカルボニル、シアノアルキル、ジヒドロピリジン−３−イルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、フェノキシカルボニル、および−ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、およびハロゲンから成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ニトロ、および−ＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、５−テトラゾリル、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（ＮＯＲ７）Ｒ８、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＮＲ７Ｒ８）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から成る群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；
但し、以下の化合物：
３−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（６−クロロ−２−ピラジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、
８−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、および
８−（６−クロロ−２−ピラジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
を除外することを条件とし；および
さらに、ＶおよびＸが各々共有結合である時、Ｗ、ＹおよびＺは、各々ＣＨ２であり、Ｌ１は、共有結合であり、そしてＲ１は、
【００２２】
【化３１】
0004676062.tif 000004
以外であることを条件とする）の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明の一つの実施形態において、式ＩＩ：
【００２４】
【化３２】
0004676062.tif 000005
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００２５】
この実施形態の代表的な化合物には：
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メトキシカルボニル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ピリミジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［５−ヒドロキシ−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
式ＩＩの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００２７】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−シアノメチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−シアノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヒドロキシメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヒドロキシメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−カルボキシ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−カルボキシ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−カルボキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノカルボニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノカルボニル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−メチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノスルホニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノスルホニル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノスルホニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン。
【００２８】
本発明のもう一つの実施形態において、式ＩＩＩ：
【００２９】
【化３３】
0004676062.tif 000006
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００３０】
この実施形態の代表的な化合物には：
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−シアノメチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；および
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
式ＩＩＩの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００３２】
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メトキシカルボニル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ピリミジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−カルボキシ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−カルボキシ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−カルボキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシイミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−メチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノスルホニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノスルホニル−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノスルホニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
本発明のもう一つの実施形態において、式ＩＶ：
【００３３】
【化３４】
0004676062.tif 000007
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００３４】
この実施形態の代表的な化合物には：
３−（３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
式ＩＶの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００３６】
３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−アミノメチル−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−アミノメチル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
３−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。
【００３７】
本発明のもう一つの実施形態において、式Ｖ：
【００３８】
【化３５】
0004676062.tif 000008
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００３９】
本発明のもう一つの実施形態において、式ＶＩ：
【００４０】
【化３６】
0004676062.tif 000009
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００４１】
この実施形態の代表化合物には、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられるが、これに限定されない。
【００４２】
式ＶＩの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００４３】
２−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｒ，５Ｓ）−２−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。
【００４４】
本発明のもう一つの実施形態において、式ＶＩＩ：
【００４５】
【化３７】
0004676062.tif 000010
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００４６】
式ＶＩＩの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００４７】
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｓ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。
【００４８】
本発明のもう一つの実施形態において、式ＶＩＩＩ：
【００４９】
【化３８】
0004676062.tif 000011
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００５０】
この実施形態の代表化合物には、９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これに限定されない。
【００５１】
式ＶＩＩＩの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００５２】
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−９−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；および
（１Ｓ，６Ｒ）−９−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン。
【００５３】
本発明のもう一つの実施形態において、式ＩＸ：
【００５４】
【化３９】
0004676062.tif 000012
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００５５】
この実施形態の代表化合物には、６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられるが、これに限定されない。
【００５６】
式ＩＸの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００５７】
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。
【００５８】
本発明のもう一つの実施形態において、式Ｘ：
【００５９】
【化４０】
0004676062.tif 000013
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００６０】
式Ｘの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００６１】
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン。
【００６２】
本発明のもう一つの実施形態において、式ＸＩ：
【００６３】
【化４１】
0004676062.tif 000014
（式中、Ｚは、ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００６４】
この実施形態の代表化合物には：
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
９−メチル−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；および
３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
式ＸＩの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００６６】
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｒ，６Ｓ）−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン；および
（１Ｓ，６Ｒ）−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン。
【００６７】
本発明のもう一つの実施形態において、式ＸＩＩ：
【００６８】
【化４２】
0004676062.tif 000015
（式中、Ｚは、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択され、Ｌ１、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を開示する。
【００６９】
この実施形態の代表化合物には：
３−（３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；および
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
式ＸＩＩの代表である以下の追加化合物は、既知の合成化学方法論を用いて、または本明細書中に含まれるスキームおよび実施例において説明する合成化学方法論を用いて、当業者が調製することができる。
【００７１】
３−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−クロロ−５−エチニル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−エチニル−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−シアノ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン；
３−（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン。
【００７２】
本発明のもう一つの実施形態は、治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩を、医薬的に許容され得る担体との組み合わせで含んでなる医薬組成物に関する。
【００７３】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物における神経伝達物質放出を選択的に調節するための方法であって、前記治療が必要な哺乳動物に治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００７４】
本発明のもう一つの実施形態は、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる前記治療が必要なホスト哺乳動物における、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能不全、トゥーレット症候群、睡眠障害、活動亢進を伴う注意欠陥障害、神経変性、炎症、神経保護、筋萎縮性動脈硬化症、不安、うつ病、躁病、精神分裂症、食欲不振および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、てんかん、尿失禁、クローン病、片頭痛、月経前症候群、勃起機能不全、物質乱用、喫煙停止、炎症性腸症候群、および疼痛などの疾患を治療する方法に関する。
【００７５】
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して用いる以下の用語は、以下の意味を有する。
【００７６】
本願中で用いる用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含み、且つ、二つの水素原子を除去することによって形成される少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または枝分れ鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、および４−ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本願中で用いる用語「アルコキシ」は、本願中で定義しているようにオキシ部分によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本願中で用いる用語「アルコキシアルコキシ」は、本願中で定義しているように別のアルコキシ基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例には、ｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本願中で用いる用語「アルコキシアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、ｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本願中で用いる用語「アルコキシカルボニル」は、本願中で定義しているようにカルボニル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルコキシ基を指す。アルコシキカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本願中で用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、および２−ｔ−ブトキシカルボニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
本願中で用いる用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本願中で用いる用語「アルキルカルボニル」は、本願中で定義しているようにカルボニル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本願中で用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、本願中で定義しているようにオキシ部分によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本願中で用いる用語「アルキルチオ」は、本願中で定義しているようにチオ部分によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアルキル基を指す。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル、およびヘキシルスルファニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本願中で用いる用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、且つ、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または枝分れ鎖炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本願中で用いる用語「アミノ」は、本願中で定義しているような−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、およびホルミルから独立に選択される）を指す。アミノの代表例には、アミノ、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、ホルミルアミノ、およびアセチルエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本願中で用いる用語「アミノアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアミノ基を指す。アミノアルキルの代表例には、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノ−１−メチルヘキシル、および２−（ジメチルアミノ）エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本願中で用いる用語「アミノカルボニル」は、本願中で定義しているようにカルボニル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアミノ基を指す。アミノカルボニルの代表例には、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、およびエチルメチルアミノカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本願中で用いる用語「アミノカルボニルアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアミノカルボニル基を指す。アミノカルボニルアルキルの代表例には、２−（アミノカルボニル）エチル、３−（ジメチルアミノカルボニル）プロピル、およびエチルメチルアミノカルボニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本願中で用いる用語「アミノスルホニル」は、本願中で定義しているようにスルホニル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなアミノ基を指す。アミノスルホニルの代表例には、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、およびエチルメチルアミノスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
本願中で用いる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００９３】
本願中で用いる用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００９４】
本願中で用いる用語「カルボキシアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなカルボキシ基を指す。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、および３−カルボキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本願中で用いる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００９６】
本願中で用いる用語「シアノアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチル、および３−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本願中で用いる用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００９８】
本願中で用いる用語「ホルミルアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなホルミル基を指す。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本願中で用いる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【０１００】
本願中で用いる用語「ハロアルコキシ」は、本願中で定義しているようにアルコキシ基によって親分子部分に結合した、少なくとも一つの本願中で定義しているようハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本願中で用いる用語「ハロアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、少なくとも一つの本願中で定義しているようなハロゲン基を指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本願中で用いる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１０３】
本願中で用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本願中で用いる用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
【０１０５】
本願中で用いる用語「メルカプトアルキル」は、本願中で定義しているようにアルキル基によって親分子部分に結合した、本願中で定義しているようなメルカプト基を指す。メルカプトアルキルの代表例には、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本願中で用いる用語「Ｎ−保護基」または「窒素保護基」は、合成手順中に、アミノ基を望ましくない反応から保護するための基を指す。Ｎ−保護基は、カルバメート、アミド、アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体を包含する。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。一般に用いられるＮ−保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）に開示されている。
【０１０７】
本願中で用いる用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１０８】
本願中で用いる用語「オキシ」は、−Ｏ−部分を指す。
【０１０９】
本願中で用いる用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−基を指す。
【０１１０】
本願中で用いる用語「チオ」は、−Ｓ−部分を指す。
【０１１１】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」指定される。本願中で用いる用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６），４５：１３−３０において定義されているような立体配置である。特に、式（Ｉ）に示す二つの橋頭炭素原子における原子団の空間的配置は、特に言及しない限り、独立に、（Ｒ）であってもよいし、または（Ｓ）であってもよい。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を熟考し、本発明の範囲内に具体的に包含している。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエナンチオマーとジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を有する市販の出発原料から合成製造してもよいし、あるいはラセミ混合物を調製した後、当業者によく知られた分割法を用いることよって調製してもよい。これらの分割法には、例えば、（１）エナンチオマーの混合物をキラル助剤に結合させ、得られたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離して、光学的に純粋な生成物を助剤からの遊離する方法、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムを用いて光学エナンチオマーの混合物を直接分離する方法がある。
【０１１２】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された医薬的に許容され得る塩の形態で用いることができる。「医薬的に許容され得る塩」という言いまわしは、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性応答などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いることに適しており、妥当な損益率に応えうる塩を意味する。
【０１１３】
医薬的に許容され得る塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下において、医薬的に許容され得る塩を詳細に説明している。これらの塩は、本発明の化合物の最終分離および精製中に、その場で調製することもできるし、または遊離塩基官能基を適する有機酸と反応させることによって別に調製することもできる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルおよびその他のような薬剤で四級化することができる。それによって、水溶性または油溶性、もしくは水分散性または油分散性の生成物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を生成するために用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、および酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。
【０１１４】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終分離および精製中に、カルボン酸を有する部分を、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適する塩基と、あるいはアンモニアもしくは有機第一、第二または第三アミンと反応させることによって、その場で調製することができる。医薬的に許容され得る塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性第四アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の生成に有用なその他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１１５】
略語
下記のスキームおよび実施例の記載に用いている略語は：アセチルには、Ａｃ；酢酸には、ＡｃＯＨ；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルには、ＢＩＮＡＰ；ｔ−ブトキシカルボニルには、Ｂｏｃ；ジ−ｔ−ブチルジカーボネートには、（Ｂｏｃ）２Ｏ；ジベンジリデンアセトンには、ｄｂａ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドには、ＤＭＦ；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンには、ｄｐｐｆ；酢酸エチルには、ＥｔＯＡｃ；ジエチルエーテルには、Ｅｔ２Ｏ；エタノールには、ＥｔＯＨ；当量には、ｅｑ；ホルムアルデヒドの水溶液（３７重量％）には、ホルマリン；高圧液体クロマトグラフィーには、ＨＰＬＣ；水素化アルミニウムリチウムには、ＬＡＨ；メタノールには、ＭｅＯＨ；ＳＯ２ＣＦ３には、Ｔｆ；トリフルオロ酢酸にはＴＦＡ；テトラヒドロフランには、ＴＨＦ；トリメチルシリルには、ＴＭＳ；およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物には、ＴｓＯＨである。
【０１１６】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキームおよび方法との関連で、さらに良くご理解いただけよう。
【０１１７】
【化４３】
0004676062.tif 000016
【０１１８】
本発明の化合物は、スキーム１に概略を示す一般的アプローチに従って調製することができる。スキーム１に示したような適切に保護された二環式ジアミン（式中、Ｐは、アルキル、ベンジルまたはＢｏｃなどの窒素保護基である）は、アミン塩基のもとで、ハロゲン化複素環（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉで定義したとおりである）と結合させることができる。あるいは、さほど反応性でない複素環は、（Ｗａｇａｗ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７２４０−７２４１；Ｂｒｙａｎｔ，Ｈ．Ｙ．ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）５７６，１２５−１４６）に記載されている手順を用いて結合させることができる。標準条件のもとでの脱保護によって、所望の化合物を生じる。ジアザビシクロヘプタンは、実施例１、２、１５および１６に一般的に教示および説明するように調製することができる。ジアザビシクロオクタンは、実施例１０、３５、４２、４９、５９および６０に一般的に教示および説明するように調製することができる。ジアザビシクロノナンは、実施例３６、５６および５７に一般的に教示および説明するように調製することができる。当業者には、より大きいジアザビシクロ化合物、例えばデカンなどの調製が、本明細書中に含まれるスキームおよび実施例と共に、一般的な合成方法論によっても合成製造することができるものであることは、ご理解いただけよう。
【０１１９】
【化４４】
0004676062.tif 000017
【０１２０】
スキーム２に概略を示す変換によって、順次合成して他の５−置換ピリジンを生じることができる化合物を生じる。例えば、ニトリルの完全または部分加水分解は、カルボン酸とアミドをそれぞれもたらす。ニトリルの還元はアミンを生じ、一方、（Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄｏｎｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９３３  ５８，４１３９）に記載されているようなＢｕ２Ｏの存在のもとでのＴＭＳＮ３を用いた環化は、テトラゾリル誘導体を生じる。アルデヒドは、オキシムおよびヒドラゾンに転化することもできるし、または還元的アミノ化条件に付して種々の置換アミノメチル化合物を生じることもできる。アルデヒドを用いたグリニャール反応は、種々の置換ヒドロキシメチル類似体への経路を提供する。
【０１２１】
【化４５】
0004676062.tif 000018
【０１２２】
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９７２），３７６９−３７７２）に記載されている手順を用いて、スキーム３に示すようなアルデヒドを末端アルキンにすることができる。追加の合成は、遷移金属触媒を用いて、種々のアリールおよびビニルハロゲン化物およびスルホン酸エステルと結合させることができる（例えば、ＳｔｉｌｌおよびＳｕｚｕｋｉカップリング）スキーム２からのスズおよびホウ酸誘導体から行うことができる。５−ブロモ誘導体は、アルケンおよびアルキンとの（Ｈｅｃｋカプリング）、およびアリールスズ、ビニルスズおよびホウ素酸との（ＳｔｉｌｌｅおよびＳｕｚｕｋｉカップリング）多様なＰｄ触媒カップリング、ならびにアルコキシカルボニル化に関係する。
【０１２３】
【化４６】
0004676062.tif 000019
【０１２４】
鎖の延長（ＣＮ置換、マロン酸エステル合成）は、スキーム４に記載されているように行われ、特許請求の範囲に包含される範囲の置換パターンを提供する。
【０１２５】
【化４７】
0004676062.tif 000020
【０１２６】
複素環の６位がハロゲンで置換されている場合、５位を置換するための代替法には、（Ｇｉｂｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．（１９８０）２１，４１３７）によるオルト直接金属化が含まれる。金属化された化学種を、スキーム５に例示したような種々の求電子試薬で捕捉して、スキーム３および４に記載されているようにさらに合成することができる中間体を生じることができる。
【０１２７】
【化４８】
0004676062.tif 000021
【０１２８】
芳香属複素環とジアザ２環式環構造の間に１〜５個のメチレンを有する化合物は、スキーム６に記載した手順に従って調製することができる。標準的な合成化学方法論を用いて調製したか、または市販のものを購入したアミノアルキル複素環は、単環式前駆物質と縮合して、Ｎ−置換ジアザ２環式構造を生じることができる。例えば、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０）３３，１３４４）に記載されているように調製した（３Ｓ，５Ｒ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］−５−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチル］ピロリジンは、アミノアルキル複素環と縮合して、Ｎ−置換［２．２．１］ジアザ２環式構造を生じ、その保護基を、例えば、ＨＢｒ／ＨＯＡｃを用いて除去することによって、所望の化合物を生じることができる。出発アミノアルキル複素環を直接的に変化させることによって、他のスペーサー長が可能となる。
【０１２９】
【化４９】
0004676062.tif 000022
【０１３０】
スキーム７は、芳香族複素環とジアザ２環式環構造の間に１〜５個のメチレンを有する化合物を調製する代替法を説明している。単一保護ジアザ２環式構造は、適する複素環状酸塩化物または酸無水物を用いてアシル化し、その後、当業者が利用可能な標準的な方法を用いて得られたアミドを還元することによって、所望の鎖延長化合物を生じることができる。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態および実用性を説明するために提供するものであって、本明細書に添付する特許請求の範囲に特に述べていない限り、本発明の制限を意味するものではない。
【０１３２】
実施例１
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
乾燥して窒素パージしたフラスコ内で、無水トルエン（６ｍＬ）中の、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９９３），３４，７４９３−７４９６）に記載されているようにして入手した２−クロロ−５−ヨードピリジン（３８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に注入し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで連続して洗浄した。有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するＳｉＯ２を用いて残留物を精製して、表題化合物（３００ｇ、収率５８％）を淡褐色固体として生じた。
【０１３３】
【化５０】
0004676062.tif 000023
【０１３４】
実施例１Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１Ａからの生成物である（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥して窒素パージしたフラスコに充填し、無水エタノール（１２ｍＬ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１．３ｍＬ）で処理した。混合物を放置して、０．５時間かけて周囲温度に温め、溶媒を減圧下で除去し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２を用いて残留物を精製して、表題化合物（２０２ｍｇ、収率７７％）を遊離塩基として生じた。遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸（１ｅｑ）と混合し、エタノール／酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を生じた。
【０１３５】
【化５１】
0004676062.tif 000024
【０１３６】
実施例２
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
無水トルエン（８．５ｍＬ）中の、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３４２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、３，６−ジクロロピリダジン（２５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱して、１６時間還流し、減圧下で濃縮して、残留物をＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、表題化合物（４３２ｍｇ、収率８１％）を白色固体として生じた。
【０１３７】
【化５２】
0004676062.tif 000025
【０１３８】
実施例２Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
０℃におけるＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の実施例２Ａからの生成物（４３２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１．４ｍＬ）で処理した。反応物を放置して周囲温度に温め、減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、遊離塩基（２３１ｍｇ、収率７９％）を生じた。遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸（３ｅｑ）で処理し、得られた塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶させた。
【０１３９】
【化５３】
0004676062.tif 000026
【０１４０】
実施例３
三塩酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９４５）６７，６６８）に記載されているように調製した５−ブロモ−２−ニトロピリジン、および（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルを、実施例２Ａの手順に従ってカップリングさせて、表題化合物を生じた。
【０１４１】
実施例３Ｂ
三塩酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−アミノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
メタノール：エタノール（１：１）中の実施例３Ａからの生成物を、水素雰囲気（１気圧）下で、１４時間、Ｐｄ／Ｃで処理した。混合物を濾過して、濃縮し、残留物をＨＣｌ／エーテルで処理して、表題化合物を生じた（収率６５％）。
【０１４２】
【化５４】
0004676062.tif 000027
【０１４３】
実施例４
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、および（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルを、実施例２Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率５６％）。
【０１４４】
【化５５】
0004676062.tif 000028
【０１４５】
実施例４Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４Ａの生成物を、実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率８１％）。
【０１４６】
【化５６】
0004676062.tif 000029
【０１４７】
実施例５
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ホルマリン（０．１Ｍ）中の実施例２Ｂからの生成物（１．０ｅｑ）を０℃でＮａＣＮＢＨ３（１．２ｅｑ）を用いて処理した。反応物を放置して周囲温度に温め、１２時間撹拌した。反応混合物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、遊離塩基を無色油として生じた（収率８７％）。遊離塩基をｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｅｑ）で処理して、得られた塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を生じた。
【０１４８】
【化５７】
0004676062.tif 000030
【０１４９】
実施例６
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４Ｂからの生成物を、実施例５に記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率３９％）。
【０１５０】
【化５８】
0004676062.tif 000031
【０１５１】
実施例７
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例７Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
１，４−ジクロロフタラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、および（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルを、実施例２Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率６２％）。
【０１５２】
【化５９】
0004676062.tif 000032
【０１５３】
実施例７Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例７Ａの生成物を、実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率８３％）。
【０１５４】
【化６０】
0004676062.tif 000033
【０１５５】
実施例８
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロ−１−フタラジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例７Ｂの生成物を、実施例５に記載した手順に従って処理して、表題化合物を生じた（収率５３％）。
【０１５６】
【化６１】
0004676062.tif 000034
【０１５７】
実施例９
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メトキシカルボニル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例９Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−クロロ−５−（メトキシカルボニル）−３−ピリダジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸メチル、および（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルを、実施例２Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率４１％）。
【０１５８】
【化６２】
0004676062.tif 000035
【０１５９】
実施例９Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−メトキシカルボニル−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例９Ａからの生成物を、実施例２Ｂに記載した手順に従って処理して、表題化合物を生じた（収率７３％）。
【０１６０】
【化６３】
0004676062.tif 000036
【０１６１】
実施例１０
二塩酸３−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１０Ａ
３−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
トルエン（１０ｍＬ）中の、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８）４１，６７４）に記載されているように調製した３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９４５）６７，６６８）に記載されているように調製した５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．４３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を還流下で１４時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、追加のトリエチルアミン（０．２３ｇ）を添加して、混合物を４０℃で２時間さらに加熱した。残留物をＳｉＯ２（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、表題化合物を生じた。
【０１６２】
実施例１０Ｂ
二塩酸３−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１０Ａからの生成物を１ＭのＨＣｌ／エーテルで処理して、表題化合物を生じた（収率５５％）。
【０１６３】
【化６４】
0004676062.tif 000037
【０１６４】
実施例１１
三塩酸３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１１Ａ
３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１０Ａからの生成物（２００ｍｇ）を水素雰囲気（１気圧）下で、１：１のメタノール：エタノール混合物（５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で処理した。濾過して触媒を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をジエチルエーテルを用いて粉砕し、表題化合物を紫色固体として生じた。
【０１６５】
実施例１１Ｂ
三塩酸３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１１Ａからの生成物を１ＭのＨＣｌ／エーテルで処理して、表題化合物を生じた（収率７２％）。
【０１６６】
【化６５】
0004676062.tif 000038
【０１６７】
実施例１２
二塩酸３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
１２ＭのＨＣｌ（０．１３ｍＬ）中の実施例１１Ａからの生成物（０．０３ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を０℃で亜硝酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応混合物を放置して周囲温度に温め、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加することによって、混合物を中和し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、残留物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、遊離塩基を生じた。遊離塩基を１ＭのＨＣｌ／エーテルで処理して、表題化合物を生じた（収率４３％）。
【０１６８】
【化６６】
0004676062.tif 000039
【０１６９】
実施例１３
二塩酸３−（３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１２からの生成物を実施例１１Ａに記載したように処理した。粗生成物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、その後、１ＭのＨＣｌ／エーテルで処理して、表題化合物を生じた（収率４０％）。
【０１７０】
【化６７】
0004676062.tif 000040
【０１７１】
実施例１４
二塩酸３−（３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９８）４１，６７４）に記載されているように調製した３−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを、実施例１１Ａに記載した手順に従って水素化した。粗生成物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、１ＭのＨＣｌ／エーテルで処理して、表題化合物を生じた（収率４０％）。
【０１７２】
【化６８】
0004676062.tif 000041
【０１７３】
実施例１５
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１５Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
１００ｍＬのＤＭＦ中の、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０）３３，１３４４）に記載されているように調製した二臭化水素酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（ベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１２．４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、周囲温度でジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１６時間撹拌した後、混合物を濾過して、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を混合し、５０％ブライン（１０ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を生じた（９．７ｇ、収率９４％）。
【０１７４】
【化６９】
0004676062.tif 000042
【０１７５】
実施例１５Ｂ
（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
５０ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例１５Ａの生成物（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気下（１気圧）で１６時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を用いて処理した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１．２８ｇ（９３．４％）の表題化合物を生じた。
【０１７６】
【化７０】
0004676062.tif 000043
【０１７７】
実施例１５Ｃ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
無水トルエン（１０ｍＬ）中の、実施例１５Ｂからの化合物（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ヨードピリジン（０．８８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，７４９３−７４９６に記載されているようにして入手できる）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．３２５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を１６時間７０℃に加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９：１〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を生じた（０．５２２ｇ、６７％）。
【０１７８】
【化７１】
0004676062.tif 000044
【０１７９】
実施例１５Ｄ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の実施例１５Ｃからの生成物（４７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を除去して、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥して、減圧下で濃縮し、残留物を精製して（ＳｉＯ２；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）、遊離塩基を生じた。遊離塩基を熱ＥｔＯＡｃ中のＴｓＯＨで処理して、表題化合物を生じた（４５１ｍｇ、７１％）。
【０１８０】
【化７２】
0004676062.tif 000045
【０１８１】
実施例１６
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１６Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および３，６−ジクロロピリダジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入）を実施例２Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０１８２】
【化７３】
0004676062.tif 000046
【０１８３】
実施例１６Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の実施例１６Ａからの生成物（３５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を７０℃で１時間加熱し、その後、周囲温度に冷却した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）、エーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を生じた（５９７ｍｇ、９４．７％）。
【０１８４】
【化７４】
0004676062.tif 000047
【０１８５】
実施例１７
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１７Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および３−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を実施例１Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率９９％）。
【０１８６】
【化７５】
0004676062.tif 000048
【０１８７】
実施例１７Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１７Ａからの生成物を実施例１Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率６５％）。
【０１８８】
【化７６】
0004676062.tif 000049
【０１８９】
実施例１８
二塩酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１８Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および市販の２，５−ジクロロピリジンを、実施例２Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率９９％）。
【０１９０】
実施例１８Ｂ
二塩酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例１８Ａからの生成物をエーテル中のＨＣｌで処理して、二塩酸塩を生じた。
【０１９１】
【化７７】
0004676062.tif 000050
【０１９２】
実施例１９
二塩酸３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１９Ａ
３−（５−クロロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）４１，６７４）に記載されているように調製した３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔ−ブチル、および２，５−ジクロロピリジンを実施例１０Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０１９３】
実施例１９Ｂ
二塩酸３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例１９Ａからの生成物を実施例１０Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０１９４】
【化７８】
0004676062.tif 000051
【０１９５】
実施例２０
三臭素化水素酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２０Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２０ｍＬのトルエン中の、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９０）３３，１３４４）に記載されているとおり調製した４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジニル）メチル（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、還流下で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、濾過ケークを２０ｍＬのトルエンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９：１〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を生じた（４１０ｍｇ、４６％）。
【０１９６】
【化７９】
0004676062.tif 000052
【０１９７】
実施例２０Ｂ
三臭素化水素酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
酢酸（３．４ｍＬ）中の実施例２０Ａからの生成物（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および３３％ＨＢｒ／酢酸（７ｍＬ）を７０℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却後、沈殿物をエーテルで洗浄して、乾燥した。得られた固体をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させて、表題化合物を生じた（３３２ｍｇ、８０％）。
【０１９８】
【化８０】
0004676062.tif 000053
【０１９９】
実施例２１
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２１Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および（ＵＳ５，７３３，９１２）に記載されているように調製した３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジンを実施例１Ａに記載の手順に従って結合させ、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２１Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２１Ａの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２０１】
【化８１】
0004676062.tif 000054
【０２０２】
実施例２２
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−［５−ヒドロキシ−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２２Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の実施例２１Ａからの生成物（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を水素雰囲気（１気圧）下、４０℃で６時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）で処理した。反応混合物を周囲温度に冷却して、触媒を濾過によって除去した。濾液をジエチルエーテル（１２５ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３４５ｇ、収率９０％）を黄色油として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２２Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−［５−ヒドロキシ−３−ピリジニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２２Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２０４】
【化８２】
0004676062.tif 000055
【０２０５】
実施例２３
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２３Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および５−ブロモ−２−メチルピリジン（Ｅｍｋａ  Ｃｈｅｍｉｅから購入）を実施例１Ａに記載した手順に従って結合させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２３Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２３Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２０７】
【化８３】
0004676062.tif 000056
【０２０８】
実施例２４
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２４Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および３−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）を実施例１５Ｃに記載した手順に従って結合させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例２４Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２４Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２１０】
【化８４】
0004676062.tif 000057
【０２１１】
実施例２５
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２５Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１６Ａからの生成物を実施例２９Ａに記載した手順に従って処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例２５Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２５Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２１３】
【化８５】
0004676062.tif 000058
【０２１４】
実施例２７
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−シアノメチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１５Ｄからの生成物（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニロリル（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。周囲温度で７２時間撹拌した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）に注入して、エーテルで抽出した（５ｘ５０ｍＬ）。有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（９５：４．５：０．５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と混合して、表題化合物を生じた（４７ｍｇ、収率３０％）。
【０２１５】
【化８６】
0004676062.tif 000059
【０２１６】
実施例２８
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３Ａからの生成物を周囲温度で２時間、トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（１：２）を用いて処理した。揮発分を減圧下で除去し、残留物をＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、表題化合物を黄色ゴムとして生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１７】
実施例２９
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２９Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の実施例２Ａからの生成物（０．８８５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）で処理し、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、５０℃で８０分間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。残留物をＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、表題化合物（０．７２ｇ、９２％）を白色固体として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例２９Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ピリダジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例２９Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２１９】
【化８７】
0004676062.tif 000060
【０２２０】
実施例３０
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３０Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
無水トルエン（３０ｍＬ）中の、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．３００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、（ＵＳ５，７３３，９１２）に記載さているようにして入手した２−フルオロ−５−ヨードピリジン（０．３４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した（Ｓ）−（−）−２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル（０．０２８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．２４８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注入し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、表題化合物を黄色油として生じた（０．０９５ｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例３０Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３０Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載されているように処理して、表題化合物を生じた。
【０２２２】
【化８８】
0004676062.tif 000061
【０２２３】
実施例３１
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３１Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および３，５−ジブロモピリジン（Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．から購入）を、実施例１Ａに記載した手順に従って結合させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例３１Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３１Ａの生成物を実施例２Ｂに記載されているように処理して、表題化合物を生じた。
【０２２５】
【化８９】
0004676062.tif 000062
【０２２６】
実施例３２
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３２Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
無水／脱気ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の実施例３１Ａの生成物（２．８９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．４８１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（０）（０．９５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に注入した。有機相をブライン／Ｈ２Ｏ（１／１）（２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、表題化合物（１．９０ｇ、収率７７％）を白色固体として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例３２Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３２Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載されているように処理して、表題化合物を生じた。
【０２２８】
【化９０】
0004676062.tif 000063
【０２２９】
実施例３３
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３３Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および２−フルオロ−５−ヨードピリジンを実施例３０Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例３３Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３３Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載されているように処理して、表題化合物を生じた。
【０２３１】
【化９１】
0004676062.tif 000064
【０２３２】
実施例３４
三塩酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３４Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
３０％ＮＨ３／メタノール中の実施例３２Ａからの生成物（０．２６７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をラネーニッケル（０．１０ｇ）で処理した。反応混合物を周囲温度、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．１９９ｇ、収率７３％）を白色固体として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例３４Ｂ
三塩酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノメチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３４Ａからの生成物（０．１９９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。周囲温度で１時間撹拌後、揮発分を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として生じた（０．０４２ｇ、収率２０％）。
【０２３４】
【化９２】
0004676062.tif 000065
【０２３５】
実施例３５
三塩酸２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例３５Ａ
３−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ベンジル
周囲温度における５０ｍＬの９５％エタノール水溶液中の（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５，２１８４）により記載された手順に従って調製した５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジル（２．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸ナトリウム（２．４７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３．４８ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２．５０ｇ（９６％）の所望のオキシムの混合物を白色固体として生じた。この材料の一部（１．５７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／トリメチルシリルポリホスフェートの５：１溶液中で、１２時間、周囲温度で撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、１．０８ｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、２７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３６】
実施例３５Ｂ
２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ベンジル
０℃におけるＴＨＦ（１２ｍＬ）中の実施例３５Ａからの生成物（８００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中のボラン−硫化メチル複合体の２．０Ｍ溶液（３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。溶液を１４時間、周囲温度で撹拌し、その後、０℃に再び冷却して、ＭｅＯＨを注意深く添加することによって反応を停止させ、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、ｎ−プロピルアミン（１．７ｍＬ）で処理した。混合物を３時間６０℃で撹拌し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で（４回）抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥して（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮した。残中物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、４５３ｍｇ（６０％）の表題化合物を無色油として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例３５Ｃ
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ベンジル
実施例３５Ｂからの生成物および２−クロロ−５−ヨードピリジンを実施例１Ａに記載したように処理して、表題化合物（収率３０％）を淡黄色油として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８、３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例３５Ｄ
三塩酸２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
０℃におけるアセトニトリル（３ｍＬ）中の実施例３５Ｃからの生成物（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をヨードトリメチルシラン（３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で３時間撹拌し、ＭｅＯＨを用いて反応を停止させて、減圧下で濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌの水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。水性相を１０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化して、３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨで（４回）抽出した。抽出物を混合し、乾燥して（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、淡黄色油を生じた。この油をＥｔＯＨで希釈し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの溶液で処理した。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルを用いて粉砕して、高真空下で乾燥して、表題化合物を淡黄色固体として生じた。
【０２３９】
【化９３】
0004676062.tif 000066
【０２４０】
実施例３６
塩酸３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
クロロホルム（１０ｍＬ）中の実施例３７Ａからの生成物（１．１５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃でクロロ蟻酸α−クロロエチル（１．１ｅｑ）を用いて処理した。溶液を放置して、０．５時間かけて周囲温度に温め、その後、還流下で１時間加熱した。混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、固体を生じ、これをエタノールから再結晶させて、表題化合物を生じた（１．０３ｇ、収率８３％）。
【０２４１】
【化９４】
0004676062.tif 000067
【０２４２】
実施例３７
４−メチルベンゼンスルホン酸９−メチル−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
実施例３７Ａ
９−メチル−３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン（米国特許題２，９９９，０９１号に記載されているように調製した）および２−クロロ−５−ヨードピリジンを実施例１５Ｃの手順に従って結合させて、表題化合物を生じた（収率７８％）。
【０２４３】
【化９５】
0004676062.tif 000068
【０２４４】
実施例３７Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸９−メチル−３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
実施例３７Ａからの生成物（６４１ｍｇ）を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、５０℃で１時間、メタノール（１１ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（６１．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６４ｍＬ）で処理した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、固体を生じた。得られた固体をＥｔＯＡｃ中に取り入れて、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、遊離塩基を生じた（収率９１％）。遊離塩基を４−メチルベンゼンスルホン酸（１．０ｅｑ）で処理して、得られた固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶させた。
【０２４５】
【化９６】
0004676062.tif 000069
【０２４６】
実施例３８
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３８Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
エタノール（２０ｍＬ）中の実施例３２Ａの生成物（０．４３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を３０％Ｈ２Ｏ２（１．４０ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（１．４０ｍＬ）で処理して、５０℃で２時間加熱した。混合物を１５％のＮａＯＨ（５０ｍＬ）に注入して、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、表題化合物（０．２０ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例３８Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３８Ａの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２４８】
【化９７】
0004676062.tif 000070
【０２４９】
実施例３９
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例３９Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物、および（ＵＳ５，７３３，９１２）に記載されているように調製した５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピリジンを実施例１５Ｃに記載した手順に従って結合させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例３９Ｂ
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例３９Ａの生成物（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）で処理して、周囲温度で１時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去して、残留物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、表題化合物（０．３４７ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例３９Ｃ
（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例３９Ｂの生成物（０．３４７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理して、周囲温度、水素雰囲気（１気圧）下で、１６時間撹拌した。触媒を濾過して、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を混合して、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の遊離塩基（０．１６８ｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。遊離塩基をＥｔＯＨに溶解し、最低限の量のＥｔＯＨに溶解したｐ−トルエンスルホン酸（０．１６７ｇ、１ｅｑ）の溶液で処理した。溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率７１％）を灰色がかがった白色の泡沫として得た。
【０２５２】
【化９８】
0004676062.tif 000071
【０２５３】
実施例４０
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４０Ａ
５−ブロモ−３−ピリジノール
（ＵＳ５，７３３，９１２）に記載されているように調製した３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（１５．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）、および３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈して、得られた白色固体（１２．９ｇ）を濾過によって分離した。メタノール（３００ｍＬ）中の固体を濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９．８ｇ、８９％）を白色固体として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７４、１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例４０Ｂ
５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジノール
水（１００ｍＬ）中の実施例４０Ａからの生成物（９．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．４０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ（３５ｍＬの１０％溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、酢酸（５ｍＬ）を用いて反応を停止させて、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、表題化合物（１１．２０ｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８、２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例４０Ｃ
５−ブロモ−２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の実施例４０Ｂからの生成物（１１．２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６０ｍＬ）中のＮａＨ（１．６９ｇ、７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のクロロメチルメチルエーテルの溶液（５．６５ｇ、７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を用心深く添加することによって混合物の反応を停止させた。水性混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（酢酸エチル／ヘキサン（１／４））を用いて精製して、表題化合物（８．２９ｇ、収率６１％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５２、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例４０Ｄ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−クロロ−５−メトキシメトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
無水トルエン（５０ｍＬ）中の実施例１５Ｂからの生成物（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を実施例４０Ｃからの生成物（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．８３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を放置して周囲温度に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈して、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．０ｇ、５２％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例４０Ｅ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
アセトニトリル（８ｍＬ）中の実施例４０Ｄからの生成物（０．６０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＡｍｂｅｒｌｉｓｔ樹脂（７．５ｇ）で処理し、周囲温度で４８時間振盪した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、表題化合物の遊離塩基（０．１２１ｇ）を白色固体として生じた。ＥｔＯＨ中の遊離塩基を４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１０２ｇ、１ｅｑ．）で１０分間処理した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２２２ｍｇ、収率３３％）を白色固体として生じた。
【０２５８】
【化９９】
0004676062.tif 000072
【０２５９】
実施例４１
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）３−（３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
実施例３６からの生成物（１．６ｍｍｏｌ）を実施例３７Ｂの手順に従って水素化して、遊離塩基（収率８６％）を生じた。これを４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｅｑ）と混合して、得られた固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を生じた。
【０２６０】
【化１００】
0004676062.tif 000073
【０２６１】
実施例４２
二塩酸２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例４２Ａ
５−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
ＳｔｕｒｍおよびＨｅｎｒｙの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９７４），１７，４８１）によって調製した２−５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、トルエン（１０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（５４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（４３１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７５℃５℃で２時間加熱した後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で処理して、その後さらに１６時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；９：１〜１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を生じた（１９３ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６２】
実施例４２Ｂ
二塩酸２−（３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例４２Ａからの生成物（１３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡの１：１混合物（３ｍＬ）で処理した。２時間後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９９：５：０〜９５：４．５：０．５のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、遊離塩基を生じた。遊離塩基をジエチルエーテル中で過剰の１ＭのＨＣｌを用いて処理し、表題化合物を生じた（６５ｍｇ、収率３７％）。
【０２６３】
【化１０１】
0004676062.tif 000074
【０２６４】
実施例４３
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４３Ａ
３−ブロモ−５−メトキシピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をメタノール（０．５９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）で用心深く処理した。３０分後、混合物をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（４．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物は、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて反応を停止させて、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．２４ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
【０２６５】
実施例４３Ｂ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および実施例４３Ａからの生成物を、実施例１Ａに記載した手順に従って結合させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例４３Ｃ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４３Ｂからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２６７】
【化１０２】
0004676062.tif 000075
【０２６８】
実施例４４
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４４Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および３，５−ジブロモピリジンを実施例１Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２６９】
実施例４４Ｂ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４４Ａからの生成物を実施例３２Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例４４Ｃ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４４Ｂからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２７１】
【化１０３】
0004676062.tif 000076
【０２７２】
実施例４５
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４５Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−５−メトキシメトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および実施例４０Ｃからの生成物を、実施例４０Ｄに記載したように処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例４５Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の実施例４５Ａの生成物（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、その後、６０℃で４時間加熱した。反応混合物を放置して、周囲温度に冷却し、その後、減圧下で乾燥した。ＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、表題化合物の遊離塩基（０．４２４ｇ）を淡黄色固体として生じた。遊離塩基を最小限の量のＥｔＯＨに溶解した４−メチルベンゼンスルホン酸（０．３５６ｇ、１ｅｑ）で１０分間処理し、その後、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７８ｇ、収率７２％）を白色固体として生じた。
【０２７４】
【化１０４】
0004676062.tif 000077
【０２７５】
実施例４６
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４６Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および２−メトキシ−５−ブロモピリジン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）を実施例１５Ｃに記載したように処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例４６Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４６Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２７７】
【化１０５】
0004676062.tif 000078
【０２７８】
実施例４７
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４７Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および（ＵＳ５，７３３，９１２）に記載されているように調製した２−クロロ−５−ヨード−３−メチルピリジンを実施例１５Ｃに記載したように処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例４７Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４７Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２８０】
【化１０６】
0004676062.tif 000079
【０２８１】
実施例４８
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４８Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および（ＵＳ５，７３３，９１２）に記載されているように調製した２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジンを実施例１５Ｃに記載したように処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例４８Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例４８Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２８３】
【化１０７】
0004676062.tif 000080
【０２８４】
実施例４９
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例４９Ａ
２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
周囲温度におけるＣＨ２Ｃｌ２中の実施例３５Ｂからの生成物（１４０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミンで処理し、続いてジ−ｔ−ブチルジカーボネートで処理した。溶液を２時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で（２回）抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１９０ｍｇの無色油を生じた。油およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を１気圧の水素（バルーン）のもとで、５時間撹拌した。触媒をセライトのプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２洗浄）を通して濾過することによって除去した。濾液を濃縮して、表題化合物を無色油として生じた（１０６ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８５】
実施例４９Ｂ
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４９Ａからの生成物および２−クロロ−５−ヨードピリジンを実施例１Ａに記載したように処理して、表題化合物（収率３０％）を淡黄色油として生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２４、３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例４９Ｃ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の実施例４９Ｂからの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２時間還流し、放置して周囲温度に冷却し、沈殿の形成をもたらした。沈殿をジエチルエーテルを用いて（２回）粉砕し、高真空下に置いて、７０ｍｇ（８５％）の表題化合物を白色固体として生じた。
【０２８７】
【化１０８】
0004676062.tif 000081
【０２８８】
実施例５０
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５０Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例４４Ａからの生成物を実施例３８Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例５０Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）（１Ｒ，４Ｒ）−２−（５−アミノカルボニル−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５０Ａからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０２９０】
【化１０９】
0004676062.tif 000082
【０２９１】
実施例５１
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５１Ａ
５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の実施例４０Ｂからの生成物（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（６ｍＬ）中のＮａＨ（１８１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（３ｍＬ）中のヨードメタン（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理して、さらに３０分間撹拌を続けた。反応混合物は、水（２０ｍＬ）を用いて反応を停止させて、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（酢酸エチル／ヘキサン（１／４））を用いて精製して、表題化合物（０．３２ｇ、２５％）を無色油として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２２／２２４／２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例５１Ｂ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および実施例５１Ａからの生成物を実施例１５Ｃに記載したように処理して、表題化合物（収率７４％）を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例５１Ｃ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５１Ｂからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率５０％）。
【０２９４】
【化１１０】
0004676062.tif 000083
【０２９５】
実施例５２
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ピリミジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５２Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−ピリミジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリミジン（Ａｃｒｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）を、実施例１５Ｃに記載したように処理して、表題化合物（収率９９％）を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例５２Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ピリミジニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５２Ｂからの生成物を実施例２Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた（収率３３％）。
【０２９７】
【化１１１】
0004676062.tif 000084
【０２９８】
実施例５３
酢酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５３Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および３−ブロモキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入）を実施例１Ａに記載した手順に従って結合させて、表題化合物を生じた。
【０２９９】
実施例５３Ｂ
酢酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−キノリニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５３Ａからの生成物を実施例３４Ｂに記載したように処理して、粗塩酸塩を生じた。粗塩酸塩を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ  ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  ２５ｘ１０ｍｍ、１０分間にわたって４０ｍＬ／分で０〜９５％のＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ）によって精製して、減圧下で溶媒を除去した後に、表題化合物を生じた。
【０３００】
【化１１２】
0004676062.tif 000085
【０３０１】
実施例５４
酢酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５４Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８）３１，１５９８−１６１１）に記載されているように調製した（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル、および（ＵＳ３，８４０，６６５）に記載されているように調製した５−ブロモ−３−メチルイソチアゾールを、実施例１Ａに記載した手順に従って結合させて、表題化合物を生じた。
【０３０２】
実施例５４Ｂ
酢酸（１Ｓ，４Ｓ）−２−（３−メチル−５−イソチアゾリル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５４Ａからの生成物を実施例５３Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０３０３】
【化１１３】
0004676062.tif 000086
【０３０４】
実施例５５
酢酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５５Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１５Ｂからの生成物および（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，（１９８４），７８５−７８９）に記載されているように調製した２−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジンを実施例１Ａに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０３０５】
実施例５５Ｂ
酢酸（１Ｒ，４Ｒ）−２−（チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
実施例５５Ａからの生成物を実施例５３Ｂに記載したように処理して、表題化合物を生じた。
【０３０６】
【化１１４】
0004676062.tif 000087
【０３０７】
実施例５６
フマル酸９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
実施例５６Ａ
９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
０℃におけるＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の（ＵＳ２，９９９，０９１）に記載されているように調製した９−メチル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン（４．６０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１４．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を放置して、周囲温度に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物（収率９９％）を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例５６Ｂ
３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５６Ａの生成物を実施例３６の手順に従って（３３ｍｍｏｌスケールで）処理して、表題化合物（収率５１％）を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋、２４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３０９】
実施例５６Ｃ
９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５６Ｂの生成物（１７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ヨードピリジン（２１ｍｍｏｌ）を実施例１５Ｃの手順に従って結合させて、表題化合物（収率２１％）を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、３５５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１０】
実施例５６Ｄ
フマル酸９−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン
実施例５６Ｃの生成物を実施例１５Ｄの手順に従って、トリフルオロ酢酸で処理した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０％ＭｅＯＨ：８９％ＣＨ２Ｃｌ２：１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した後、遊離塩基を熱ＥｔＯＡｃ中のフマル酸（１．１ｅｑ．）と混合した。冷却後、表題化合物を固体として収率９７％で分離した。
【０３１１】
【化１１５】
0004676062.tif 000088
【０３１２】
実施例５７
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）３−（３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
実施例５７Ａ
３−（３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
（Ｇａｒｒｉｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，２７，（１９９３）７６７０）に記載されているように調製した３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、および３−ブロモピリジンを実施例１Ａに記載したように処理した。試薬の割合は、実施例１Ａから以下のように変えた：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｅｑ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５ｅｑ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１．７ｅｑ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；９０：５：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）による精製の後、表題化合物を収率２５％で得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例５７Ｂ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）３−（３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
実施例５７Ａからの生成物をｐ−トルエンスルホン酸（２．０ｅｑ）で処理し、得られた固体をエタノール／エーテルから再結晶させて、表題化合物を生じた（収率５３％）。
【０３１４】
【化１１６】
0004676062.tif 000089
【０３１５】
実施例５８
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
実施例５８Ａ
３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
（Ｇａｒｒｉｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，２７，（１９９３）７６７０）に記載されているように調製した３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、および２−クロロ−５−ヨードピリジンを実施例５７Ａに記載したように処理した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；９０：５：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、表題化合物を生じた（収率１０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例５８Ｂ
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（６−クロロ−３−ピリジニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
実施例５８Ａからの生成物をｐ−トルエンスルホン酸（１．０ｅｑ）で処理し、得られた固体をエタノール／エーテルから再結晶させて、表題化合物を生じた（収率５３％）。
【０３１７】
【化１１７】
0004676062.tif 000090
【０３１８】
実施例５９
６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例５９Ａ
２−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−２−アザビシクロ「２．２．１」ヘプト−５−エン
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９８５）１０７，１７６８）に記載されているように調製した２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン（５２．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１１９．６、５４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）とを塩化メチレン（５００ｍＬ）中、窒素雰囲気下で混合し、１６時間撹拌した。反応混合物は、水（５００ｍＬ）を用いて反応を停止させ、相が分離した。有機相を２ＭのＨＣｌ（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（クロロホルム、次に９５：５〜８：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２３ｇ、収率２３％）を生じた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋、２９８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１９】
実施例５９Ｂ
３−ベンジル−６−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例５９Ａからの生成物（５．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でオゾン（Ｏ３／Ｏ２）を通してバブリングした。１時間後、反応混合物に酸素流を通してバブリングし、過剰のオゾンを除去した。混合物を硫化ジメチル（２ｍＬ）で処理し、反応混合物を放置して、周囲温度に温めた。３０分後、塩酸ベンジルアミン（２５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および３Ａモレキュラーシーブ（３０ｇ）を添加した。２時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。濾過によって、固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化して、１６時間撹拌し続けた。固体ＮａＯＨを添加して、混合物をｐＨ〜１３にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｘ２００ｍＬ）。抽出物を混合して、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮した。残留物をシリカゲル（１００：０〜９５：５のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた（２．０ｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例５９Ｃ
３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例５９Ｂの生成物（１．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）をメルカプト酢酸（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。窒素雰囲気下で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｘ２０ｍＬ）。有機抽出物を混合し、乾燥して（Ｋ２ＣＯ３）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（９５：５：０〜９：１：０．１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、表題化合物を生じた（４５０ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例５９Ｄ
３−ベンジル−６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例５９Ｃの生成物（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（３４０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を実施例１Ａの手順を用いて結合させて、表題化合物を生じた（３０６ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例５９Ｅ
６−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
エタノール（２．９ｍＬ）中の実施例５９Ｄからの生成物（２９０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で３６時間２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１７ｍｇ）を用いて処理した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；９：１：０〜９：１：０．１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によて精製して、表題化合物を生じた（４２ｍｇ、収率２１％）。
【０３２３】
【化１１８】
0004676062.tif 000091
【０３２４】
実施例６０
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例６０Ａ
３−ベンジル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５９Ｃの生成物は、塩化メチレン中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｅｑ）で４時間処理することができる。溶媒を減圧下で除去して、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じる。
【０３２５】
実施例６０Ｂ
３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６０Ａからの生成物を実施例５９Ｅの手順に従って処理して、表題化合物を生じることができる。
【０３２６】
実施例６０Ｃ
ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸）３−（３−ピリジニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例６０Ｂからの生成物を実施例２Ｂの手順に従って処理して、表題化合物を生じることができる。
【０３２７】
インビトロデータ
ニコチン性アセチルコリン受容体結合能力の測定
本発明の化合物は、以下に記載した通りニコチン性アセチルコリン受容体に対するインビトロアッセイにかけ、且つ該受容体への有効なバインダーを見出した。リガンドのニコチン性アセチルコリンチャネル受容体結合能力の測定のためのインビトロプロトコルは以下の通り測定した。
【０３２８】
ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体への［３Ｈ］−シチシン（［３Ｈ］−ＣＹＴ）の結合は、全ラット脳からの粗シナプス膜調製物を用いて達成した（Ｐａｂｒｅｚａら，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９０，  ３９：９）。洗浄した膜は、使用の前まで−８０℃で保存した。凍結したアリコートは緩やかに解凍し、２０容量の緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＣａＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌを含む，ｐＨ７．４＠４℃）に再懸濁した。２００００ｘｇで１５分間の遠心分離後、ペレットを３０容量の緩衝液に再懸濁した。
【０３２９】
試験化合物は、１０ｍＭ保存溶液となるように水に溶かした。各溶液は緩衝液（上記の通り）で希釈し（１：１００）、１０−５から１０−１１Ｍまでの試験溶液を作るために７回連続した対数希釈を行った。
【０３３０】
ホモジネート（１２５−１５０μｇタンパク質を含む）は、５００μＬの最終容積中に上述した試験化合物の濃度の範囲と［３Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）を含む３組の試験管に加えた。サンプルは４℃で６０分間インキュベートし、３ｘ４ｍＬの氷冷緩衝液を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬したワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に濾過した。フィルターはＥｃｏｌｕｍｅ（登録商標）（ＩＣＮ）の４ｍＬ中で計測した。非特異的な結合は１０μＭ（−）ニコチンの存在中で測定し、値は全結合のパーセンテージとして表現した。ＩＣ５０値は、ＲＳ−１（ＢＢＮ）非線形最小二乗曲線−固定プログラムによって決定し、ＩＣ５０値はＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆ校正を用いてＫｉ値に変換した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ）。
【０３３１】
結果は表１中に詳細を記した。各実施例番号は、上述した合成実施例と一致する。実施例１−１７と２０−５９は、本発明の化合物である。実施例１８と１９は比較例である。実施例１８は、実施例１の６−クロロ−３−ピリジニル誘導体に相当する６−クロロ−２−ピリジニル［２．２．１］誘導体である；実施例１９は、実施例１２の６−クロロ−３−ピリジニル［３．２．１］誘導体に相当する６−クロロ−２−ピリジニル［３．２．１］誘導体である。より低いＫｉ値がより望ましいように、該結合データは、本発明の３−ピリジニル誘導体化合物が２−ピリジニル誘導体化合物よりもニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体へのより高い親和性を有することを示唆する。
【０３３２】
【表１】
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0004676062.tif 000093
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【０３３３】
インビボデータ
マウスのホットプレートパラダイムにおける鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの有効性の測定
インビボプロトコルは、マウスのホットプレートパラダイムにおける鎮痛薬としてのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの有効性を測定するために利用した。
【０３３４】
マウスの分離群（ｎ＝８／群）を各用量群に用いた。全ての薬剤は、投与の腹腔内ルートによって投与した。試験薬剤は、６．２ｍＭ保存溶液を作るように水に溶かした。動物に、６２マイクロモル／ｋｇ用量でこの溶液（１０ｍＬ／ｋｇ体重）を投与した。より低い投薬量が半−対数増分で保存溶液の連続希釈に続いて同様に投与した。動物に、ホットプレートで試験する３０分前に投薬した。用いたホットプレートは、自動無痛覚モニターである（＃ＡＨＰ１６ＡＮ型、コロンバス、オハイオのＯｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社）。該ホットプレートの温度は、５５℃に維持し、１８０秒のカットオフ時間を用いた。１０回目のジャンプまでの待ち時間が依存尺度として記録された。コントロールに対して１０回ジャンプ待ち時間の増加は効果と考察した。
【０３３５】
表２は、上述した通りの、有意な効果が表示した化合物について観測された、試験した投薬量の中での最小有効用量（ＭＥＤ）を示す。該データは、本発明の選択した化合物が０．６２から６２μｍｏｌ／ｋｇまでの範囲内の投薬量で有意な鎮痛効果を表すことを示す。
【０３３６】
【表２】
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【０３３７】
本発明の化合物の局所適用用投薬形態は、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤を含む。該活性化合物は、医薬的に許容され得るキャリアおよび必要に応じて保存料、緩衝剤または要求され得るプロペラントと滅菌条件下で混合される。眼科処方、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあると意図される。
【０３３８】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成および投与の様式のための望ましい治療応答を達成するために有効となる活性化合物の量を得るために変えることができる。選択した用量レベルは、特定の化合物の活性度、投与のルート、治療するべき状態の重篤度および治療される患者の以前の病歴によるであろう。しかしながら、望まれる治療効果が達成されるように要求されるよりもより少ないレベルで該化合物の投薬を開始することおよび望ましい効果が達成されるまで投薬量を漸次増加することは、当業者の技量の範囲内である。
【０３３９】
上記または他の治療において用いる際、本発明の化合物の一つの治療的有効量は、精製した形で、またはそのような形が存在する場合、医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグ形で用いることができる。代わりに、該化合物は、１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わせて目的の化合物を含有している医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の表現“治療の有効量”は、いずれかの医学的処置に適用可能な、正当な有益性／リスク比で、疾患を治療するための該化合物の十分量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物のトータルの一日当たり使用量は、聴診の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。特定の患者のための特定の治療に有効な用量レベルは、治療している疾患及び該疾患の重篤度；用いる特有な化合物の活性；用いる特有の組成；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事；投与の時間、投与のルート、および用いる特有な化合物の排出速度；治療の期間；用いる特定の化合物との組み合わせまたは合体して用いる薬剤；及び医療分野で周知の同様な因子を含む種々の因子に依存するであろう。例えば、望ましい治療効果を達成するために要求されるより低いレベルで該化合物の投薬を開始すること及び望ましい効果が達成されるまで用量を傾斜的に増加することは当業者の技量の範囲内である。
【０３４０】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物のトータルの一日当たり用量は、約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲とし得る。経口投与の目的のために、より好ましい用量は、約０．００１から約５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内とすることができる。もし望むなら、有効な一日当たり用量は投与の目的のため多数用量に分割することができる；したがって、単一用量組成物は、一日当たり用量となるそのような量またはそれの約数を含み得る。
【０３４１】
本発明はまた、１つ以上の無毒の医薬的に許容され得るキャリアと一緒に処方した本発明の化合物を含む医薬組成物もまた提供する。該医薬組成物は、固形または液状で経口投与用に、非経口的な注射用にまたは直腸投与用に特に処方できる。
【０３４２】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の哺乳動物に経口、直腸内、非経口、槽内、鞘膜内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップとして）、舌下または口または鼻スプレーとして投与できる。ここで用いられる用語“非経口”は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射及び輸液を含む投与の様式をさす。
【０３４３】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容され得る滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、同じく滅菌注射可能溶液または使用直前に分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶剤または賦形剤は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、植物油（オリーブオイルのような）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルのような）およびそれらの適当な混合物を含む。適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散物のケースにおいて必要な粒径の維持によっておよび界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３４４】
これらの組成物は、保存料、保湿剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントもまた含むことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸などの包含によって確保できる。砂糖、食塩などのような等張剤を包含することもまた望ましい。注射可能な製薬形態の延長された吸着作用は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる剤の包含によって達成できる。
【０３４５】
いくつかのケースにおいて、薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射から薬剤の吸着を緩やかにすることが望ましい。これは、乏しい水可溶性を持つ結晶質または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって達成できる。該薬剤の吸着速度は、その結果、結晶サイズおよび結晶形に依存し得るその溶解速度に依存する。代わりに、非経口投与薬剤の遅延された吸着は、油賦形剤中に薬剤を溶解または懸濁することによって達成される。
【０３４６】
注射可能蓄積形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤のミクロ被包材料を形成することによって作製される。ポリマーに対する薬剤の割合と使用した特定のポリマーの本質に基づいて、薬剤放出の速度は制御できる。他の生分解性ポリマーの実例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。蓄積注射処方は、体組織と和合できるリポソームまたはミクロエマルジョン中に薬剤を捕捉することによってもまた調製される。
【０３４７】
注射可能な処方は、例えば細菌保持フィルターを通して濾過することによってまたは使用直前に滅菌水または他の注射可能な媒体中に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を合併することによって滅菌できる。
【０３４８】
経口投与用の固体投薬形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。そのような固体投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウム及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸のようなフィラーまたは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアのようなバインダー；ｃ）グリセリンのような保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物のような吸着促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンのような湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸着剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物のような潤滑剤のような、少なくとも一つの不活性な、医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリアと混合できる。カプセル、錠剤およびピルのケースにおいて、投薬形態は緩衝化剤もまた含み得る。
【０３４９】
類似のタイプの固体組成物は、乳糖またはミルクシュガー、同じく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいてフィラーとしてもまた使用し得る。
【０３５０】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態は、製薬処方分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルを調製できる。それらは不透明化剤を任意に含んでよく、且つ任意に遅延化手法で、消化管のある一部においてのみ、または優先的にそれらが活性成分を放出するような組成とすることもできる。使用することができる包埋剤の実例は、ポリマー性基質とワックスを含む。
【０３５１】
活性化合物は、もし適当であれば、上述した一種以上の賦形剤でミクロ−被包化形態とすることもできる。
【０３５２】
経口投与の液状投薬形態は、医薬的に許容され得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液状投薬形態は、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、コーン、小麦胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれの混合物のような他の溶剤、溶解化剤および乳化剤のような、当該分野で通常に用いられる不活性な希釈剤を含み得る。
【０３５３】
不活性希釈剤と並んで、該経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および香料のようなアジュバントもまた含み得る。
【０３５４】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物のような懸濁化剤を含み得る。
【０３５５】
直腸または膣投与用の組成物は、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは室温で固体であるが体温で液体でありしたがって直腸または膣空腔において溶解し且つ活性化合物を放出する座薬用ワックスのような好適な無刺激性賦形剤またはキャリアとともに本発明の化合物を混合することによって調製することができる好ましい座薬である。
【０３５６】
本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当該分野で周知の通り、リポソームはリン脂質または他の脂肪基質から一般に得られる。リポソームは、水性媒体中に分散されるモノ−またはマルチ−ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるいずれかの無毒性で、生理学的に許容される且つ代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形における本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成リン脂質および分離してまたは一緒に用いられるホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０３５７】
リポソームを形成する方法は当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，  Ｅｄ．，  細胞生物学の方法，  ＸＩＶ巻，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．  （１９７６），  ｐ．３３以下参照。
【０３５８】
哺乳動物に投与された異なる化合物のインビボ変換によって形成される本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０３５９】
本発明の化合物は、非溶媒和、同じくヘミ水和物のような水和形を含む、溶媒和形体において存在できる。一般に、水およびエタノールなどのような医薬的に許容され得る溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と均等である。
【０３６０】
本化合物は、中枢神経系を通して介在される疾患に対する活性を有する。以下の参考文献は、ニコチン性アセチルコリン受容体によって影響される種々の疾患を記載する：１）Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｍ．；  Ａｒｎｅｒｉｃ，  Ｓ．Ｐ．：  タバコ論争を越えて：ニコチンの治療潜在性を調べる．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  （１９９６）５（８）：  １０３５−１０４５；２）Ａｒｎｅｒｉｃ，  Ｓ．Ｐ．；  Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ｊ．Ｐ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｗ．：  ニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体。中枢神経系治療のための新規な標的  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．  Ｂｌｏｏｍ  ＦＥ，  Ｋｕｐｆｅｒ  ＤＪ  （Ｅｄｓ．）  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９５）：  ９５−１０９；３）Ａｒｎｅｒｉｃ，  Ｓ．Ｐ．；  Ｈｏｌｌａｄａｙ，  Ｍ．Ｗ．．；  Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ｊ．Ｐ．：アルツハイマー病の新規治療戦略としてのコリン作動性チャネルモジュレーター．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  （１９９６）５（１）：  ７９−１００；４）Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，  Ｊ．：  健康と病気におけるニコチン性アセチルコリン受容体  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  （１９９７）  １５：  １９３−２２２；および５）Ｌｌｏｙｄ，  Ｇ  Ｋ；  Ｍｅｎｚａｇｈｉ，  Ｆ；  Ｂｏｎｔｅｍｐｉ  Ｂ；  Ｓｕｔｏ，  Ｃ；  Ｓｉｅｇｅｌ，  Ｒ；  Ａｋｏｎｇ，  Ｍ；  Ｓｔａｕｄｅｒｍａｎ，  Ｋ；  Ｖｅｌｉｃｅｌｅｉ，  Ｇ；  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｅ；  Ｈａｒｐｏｌｄ，  Ｍ  Ｍ；  Ｒａｏ，  Ｔ  Ｓ；  Ｓａｃａａｎ，  Ａ  Ｉ；  Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａ，  Ｌ  Ｅ；  Ｗａｓｈｂｕｒｎ，  Ｍ  Ｓ；  Ｖｅｒｎｉｅｒ，  Ｊ  Ｍ；  Ｃｏｓｆｏｒｄ，  Ｎ  Ｄ  Ｐ；  ＭｃＤｏｎａｌｄ，  Ｌ  Ａ：  治療薬としてのサブタイプ−選択ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体の能力  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９８）６２（１７／１８）：  １６０１−１６０６。これらの開示は、以下の：疼痛（参考文献１と２）、アルツハイマー病（参考文献１−５）、パーキンソン病（参考文献１、４および５）、記憶機能不全、ツレット症候群（参考文献１、２および４）、睡眠障害（参考文献１）、注意欠陥過活動性障害（参考文献１および３）、神経変性、炎症、神経保護（参考文献２および３）、神経萎縮性先端硬化症、不安（参考文献１、２および３）、鬱病（参考文献２）、躁病、精神分裂病（参考文献１，２および４）、食欲不振および他の食事関連疾患、エイズ誘発性痴呆、てんかん（参考文献１、２および４）、尿失禁（参考文献１）、クローン病、偏頭痛、ＰＭＳ、勃起機能不全、物質乱用、喫煙中断（参考文献１および２）および炎症性腸症候群（参考文献１および４）などをふくむが、これらに限定されない。
【０３６１】
本発明は、上述の記載および実施例によって説明される。上述の記載は、多くの変形がその点で当業者に明らかになるであろうことから、非制限的な説明として意図される。添付した特許請求の範囲の範囲および精神の範囲内のそのような全ての変形はそれによって範囲内にあると意図される。
【０３６２】
変更は以下の特許請求の範囲に定義した通りの本発明の概念と範囲から逸脱することなしに本明細書に記載した本発明の組成物、操作および方法の調整においてなすことができる。