(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コウジ酸および/またはその誘導体と、皮膚親和剤として下記式（１）で表されるシアノアクリレート系化合物、または、下記式（２）と式（３）で表される化合物の結合体であるベンゾトリアゾール基含有シリコーン誘導体から選ばれる１種または２種以上を配合したことを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
0004671205.tif 000023
(式中、Ｒは直鎖または分鎖アルキル基を表す。)
【化２】
0004671205.tif 000024
（式中、Ｒは同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル、フェニル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよびトリメチルシリルオキシ基から選択され、数基準で基Ｒの少なくとも８０％はメチル基であり、Ｂは同一でも異なっていてもよく、基Ｒおよび基Ａから選択され、ｒは０から５０までの整数であり、ｓは０から２０までの整数であり、ｓ＝０であれば、２つの基Ｂのうち少なくとも１つは基Ａを示し、Ａは下記式（３）で表されるケイ素原子に直接結合する１価の基を表す。）
【化３】
0004671205.tif 000025
（式中、ｍは１から１０までの整数であり、Ｘは水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関するものであって、より詳しくは、コウジ酸および／またはその誘導体と、皮膚親和剤としてシアノアクリレート系化合物および／またはベンゾトリアゾール基含有シリコーン誘導体から選ばれる１種または２種以上を配合することによって、耐水性良好なＳＰＦ特性が保持され、同時にコウジ酸類の経皮吸収が促進されることを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】
コウジ酸およびその誘導体は、特開昭５５−１５７５０９号公報に開示されているように紫外線吸収効果を有する物質として知られており、その他にも色白効果や消炎効果などの種々な特徴を有することが知られている。その有用性については、例えば、特公昭５６−１８５６９号公報、特公昭６１−１０４４７号公報、特公昭６０−７９６１号公報、特公昭５８−３４４４６号公報、特公昭６１−６０８０１号公報、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報、特公昭６０−９７２２号公報、特公昭６０−１０００５号公報、特公昭６３−２７３２２号公報、特公平６−１３４４８号公報、特公平６−１６６８５号公報、特開平１−１３２５０２号公報、特許２５４９１４８号公報、特許２７１２１２６号公報、特許２５０４８０５号公報、特公平５−３０４２２号公報、特許２９７７８６５号公報、特開平１０−１７４６８号公報、特開平１０−５９８４７号公報および特開平１０−２１２２２５号公報等に開示された発明によっても窺い知ることができる。
【０００３】
この様に、コウジ酸およびその誘導体（以下、これらを総称して単に「コウジ酸類」と呼ぶことがある）は非常に有用な化合物であるが、この化合物は水溶性であるため、耐水性の低い製剤に配合した場合には、塗布後の付着性に限界がある。例えば、コウジ酸類のＯ／Ｗ製剤を塗布した後、塗布面が汗や水に濡れたりした場合には、コウジ酸が汗や水とともに流れ落ちてしまい、コウジ酸の皮膚への残存率が低下するため、コウジ酸の安定な機能性が発揮できないという問題があった。
【０００４】
特に、コウジ酸は紫外線吸収剤として利用できることが知られているが、当該機能を期待してコウジ酸を有効成分とするサンスクリーン剤を調製した場合には、サンスクリーン剤の使用特性上、汗や水に濡れる機会が多いため、上述の問題からコウジ酸単独では安定なサンブロック効果が達成できず、さらに、同時に期待される美白効果等の種々の薬効も損なわれていた。
【０００５】
また、近年、サンスクリーン剤には皮膚への負担軽減と使用感重視の観点から紫外線吸収剤を高配合しないサンスクリーン効果持続性の高い製剤が消費者から求められており、所望のＳＰＦ値が安定に保持できる、とりわけＯ／Ｗ製剤においてもコウジ酸類の機能特性が安定に発揮される製剤の開発は引き続いての課題であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の目的は、コウジ酸類と、皮膚親和剤として、特定のシアノアクリレート系化合物または特定のベンゾトリアゾール基含有シリコーン誘導体から選ばれる１種または２種以上を配合することにより、従来のコウジ酸製剤の持つ上記の問題点を解決することにあり、特に、耐水性良好なＳＰＦ特性が保持され、同時にコウジ酸類の薬効も安定に発揮される皮膚外用剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、この課題を解決すべく鋭意研究を進めた結果、意外にも、コウジ酸類と共に皮膚親和剤として、特定のシアノアクリレート系化合物または特定のベンゾトリアゾール基含有シリコーン誘導体から選ばれる１種または２種以上を配合することにより、増強的ＳＰＦかつ耐水性良好なＳＰＦ特性を有し、さらにはコウジ酸類の経皮吸収までも改善されることを見出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、コウジ酸および/またはその誘導体と、皮膚親和剤として下記式（１）で表されるシアノアクリレート系化合物、または、下記式（２）と式（３）で表される化合物の結合体であるベンゾトリアゾール基含有シリコーン誘導体から選ばれる１種または２種以上を配合したことを特徴とする皮膚外用剤が提供される。
【化１】
0004671205.tif 000002
(式中、Ｒは直鎖または分鎖アルキル基を表す。)
【化２】
0004671205.tif 000003
（式中、Ｒは同一でも異なっていてもよく、Ｃ１−Ｃ１０のアルキル、フェニル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよびトリメチルシリルオキシ基から選択され、数基準で基Ｒの少なくとも８０％はメチル基であり、Ｂは同一でも異なっていてもよく、基Ｒおよび基Ａから選択され、ｒは０から５０までの整数であり、ｓは０から２０までの整数であり、ｓ＝０であれば、２つの基Ｂのうち少なくとも１つは基Ａを示し、Ａは下記式（３）で表されるケイ素原子に直接結合する１価の基を表す。）
【化３】
0004671205.tif 000004
（式中、ｍは１から１０までの整数であり、Ｘは水素またはＣ１−Ｃ４のアルキル基を表す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において第１の成分として使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする発酵液、該発酵液の濃縮液、および該発酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したものなどが使用される。
【０００９】
コウジ酸誘導体としては、本発明の目的から考えると、水溶性の誘導体との組み合わせにおいて特にメリットがあるが、脂溶性の誘導体に対しても効果が認められるため特に制約はなく、例えば、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭５８−２２１５２号公報、特公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号公報、特公平３−７４２２９号公報、特許２９３３６８２号公報、特許２９１１２０４号公報、特許２９１９５８９号公報、特許２９１１２０８号公報および特開平５−７８３８３号公報に開示されているコウジ酸のエステル化物、コウジ酸の２位の−ＣＨ2 ＯＨ基に糖類を結合させることによってコウジ酸分子を安定化させたコウジ酸誘導体およびコウジ酸配糖体など公知のものを単独または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１０】
本発明において、前記コウジ酸および／またはその誘導体は、化粧料、医薬部外品として許容し得るクリームや乳液などの外用の形態で患部に直接塗布するなどして使用される。この場合のコウジ酸および／またはその誘導体の配合量は、製剤全体に対して、０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲で配合される。
【００１１】
本発明において第２成分として使用されるシアノアクリレート系化合物としては、エチル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、オクチル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレートが挙げられ、特に、エチル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート、２−エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレートが好ましい。また、ベンゾトリアゾール基含有シリコーンとしては下記の化合物１から７が挙げられるが、特に、化合物１，３，４および６が好ましい。
【化合物１】
0004671205.tif 000005
【化合物２】
0004671205.tif 000006
【化合物３】
0004671205.tif 000007
【化合物４】
0004671205.tif 000008
【化合物５】
0004671205.tif 000009
【化合物６】
0004671205.tif 000010
【００１２】
これら第２成分として配合されるシアノアクリレート系化合物およびベンゾトリアゾール基配合シリコーン誘導体の配合量は、その種類によって多少異なるが、通常、外用剤全体に対し０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％である。
【００１３】
以上の第１の成分ならびに第２の成分群を必須成分とする皮膚外用剤を、公知の製法によって調製すれば、耐水性良好なＳＰＦ特性を有し、さらにコウジ酸類の経皮吸収が改善された皮膚外用剤を提供することができる。
【００１４】
また、本発明の製剤はＯ／Ｗ型エマルジョンおよびＷ／Ｏ型エマルジョンなどの乳化タイプに制限されるものではなく、成分の選択によって透明タイプの製剤にも同様に適用されるものである。それ以外にもＯ／Ｗ／Ｏ型やＷ／Ｏ／Ｗ型などの多層乳化型製剤やマイクロカプセル製剤化のための基礎技術として利用しても良い。
【００１５】
本発明の外用剤の剤型は、外用施用上適するものであれば特に制限はなく、例えば、パップ剤、プラスター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスソルトなどの医薬品、医薬部外品ならびに化粧品として公知の形態で幅広く使用に供されるものである。
【００１６】
さらに、本発明の外用剤を調製する場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、塩化カルプロニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ等の末梢血管拡張剤、カンフル、メントール、ハッカ油などの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の消炎剤、アスコルビン酸、アルブチンなどの色白剤、胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物などを本発明の目的を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００１７】
さらに、本発明の皮膚外用剤にはこれら公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤、紫外線吸収剤、散乱剤など種々の添加剤を本発明の目的を損なわない範囲で併用することができる。
【００１８】
【実施例】
次に試験例および処方例を開示して本発明を説明するが、これらの開示は本発明の好適な態様を示すものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【００１９】
＜試験例１＞ＳＰＦ測定試験・耐水性試験
日本化粧品工業連合会ＳＰＦ測定法基準に従ってＳＰＦ測定を行った。
ａ）試験方法
１８歳以上の健康な男性２０名の背部５０ｃｍ2 に、表１の試料▲１▼から▲３▼を各２ｍｇ／ｃｍ2 を塗布し、１５分経過後、無塗布皮膚および試料▲１▼から▲３▼を塗布した皮膚０．５ｃｍ2 にキセノンアークソーラーシュミレーターを用い照射を行った。照射終了時から２４時間後にＭＥＤの判定を行い、各試料のＭＥＤよりＳＰＦを算出した。
ＳＰＦ＝試料塗布部のＭＥＤ／試料無塗布部のＭＥＤ
また、本発明製剤のウォータープルーフ効果を確認するため、上述の照射終了後、試料▲２▼および▲３▼について耐水性試験を行った。各試料を塗布し１５分経過後、屋内プールで、２０分間水中活動と２０分の休憩とを繰り返し合計８０分の水中活動を行った後、水分を自然乾燥させキセノンアークソーラーシュミレーターを用い照射を行い、同様にＳＰＦを算出した。
【００２０】
【表１】
0004671205.tif 000011
【００２１】
【表２】
0004671205.tif 000012
【００２２】
＜試験結果＞
表２に示したように、コウジ酸と皮膚親和剤とを併用することによりＳＰＦ効果が向上し、さらに本発明製剤は耐水性に優れることが確認された。
【００２３】
＜試験例２＞経皮吸収性試験
ａ）試験方法
処方例２および処方例３のクリームを、ヘアレスマウス（第７週齢、オス）の背中の皮膚によりフランツ型セルを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの経皮吸収実験を行った。マウススキンを濾過し、レセプター液に到達したコウジ酸およびＣ１８（総量）の経時的濃度変化をＨＰＬＣを用いて定量した結果処方例２について図１の結果を得た。
処方例３によるコウジ酸誘導体（２−エトキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン）の結果を図２に示した。
【００２４】
＜試験結果＞
図１から図２に示したように、本発明の製剤は、明らかにコウジ酸類の経皮吸収が促進されており、コウジ酸と皮膚親和剤を併用した効果が確認できた。
【００２５】
【処方例】
以下に本発明の皮膚外用剤の処方例を示す。処方例中、「適量」とは、全体で１００重量％になる割合を意味する。
【００２６】
0004671205.tif 000013
【００２７】
0004671205.tif 000014
【００２８】
0004671205.tif 000015
【００２９】
0004671205.tif 000016
【００３０】
0004671205.tif 000017
【００３１】
0004671205.tif 000018
【００３２】
0004671205.tif 000019
【００３３】
0004671205.tif 000020
【００３４】
0004671205.tif 000021
【００３５】
0004671205.tif 000022
【００３６】
上記の処方１ないし１０は、いずれも表１、図１および図２に示したのと同様に、本発明の目的において満足する効果を有する製剤であることが確認された。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、コウジ酸および／またはその誘導体に特定の紫外線吸収剤の１種または２種以上を配合することによって、コウジ酸類の着色を抑制し、乳化安定性を向上した使用感に優れた皮膚外用剤が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】処方例２のクリームと、該クリームから化合物１を除いたクリームを用いて行った経皮吸収性試験の結果を示すグラフである。
【図２】処方例３のクリームと、該クリームからコウジ酸誘導体である２−エトキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オンを除いたクリームを用いて行った経皮吸収性試験の結果を示すグラフである。
【図１】
0004671205.tif 000026
【図２】
0004671205.tif 000027