(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における真菌誘導性鼻副鼻腔炎の治療用の鼻用の製剤であって、
前記鼻用の製剤は、
（ａ）１から７００ｍｃｇ(μg)の懸濁した固体ステロイド性抗炎症剤、
ここでステロイド性抗炎症剤がフルチカゾンを含み、前記ステロイド性抗炎症剤が以下の粒度分布プロファイルを有し、
ｉ．ステロイド性抗炎症剤粒子の１０％が、０．９０ミクロン未満の粒子サイズを有し；
ｉｉ．ステロイド性抗炎症剤粒子の２５％が、１．６ミクロン未満の粒子サイズを有し；
ｉｉｉ．ステロイド性抗炎症剤粒子の５０％が、３．２ミクロン未満の粒子サイズを有し；
ｉｖ．ステロイド性抗炎症剤粒子の７５％が、６．２ミクロン未満の粒子サイズを有し；
ｖ．ステロイド性抗炎症剤粒子の９０％が、１０．０ミクロン未満の粒子サイズを有する；
および
（ｂ）０．５から１５０ｍｇの抗真菌剤
を含有する水性懸濁液を含み、
前記鼻用の製剤は、鼻から副鼻の粘膜への投与に適している
ことを特徴とする鼻用の製剤。
【請求項２】
哺乳動物における真菌誘導性鼻副鼻腔炎の治療用の鼻用の製剤であって、
前記鼻用の製剤は、
（ａ）１から７００ｍｃｇ(μg)の懸濁した固体ステロイド性抗炎症剤、
ここでステロイド性抗炎症剤がベクロメタゾンを含み、前記ステロイド性抗炎症剤が以下の粒度分布プロファイルを有し、
ｉ．ステロイド性抗炎症剤粒子の１０％が、０．７５ミクロン未満の粒子サイズを有し；
ｉｉ．ステロイド性抗炎症剤粒子の２５％が、１．５ミクロン未満の粒子サイズを有し；
ｉｉｉ．ステロイド性抗炎症剤粒子の５０％が、２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し；
ｉｖ．ステロイド性抗炎症剤粒子の７５％が、３．５ミクロン未満の粒子サイズを有し；
および
ｖ．ステロイド性抗炎症剤粒子の９０％が、５．０ミクロン未満の粒子サイズを有する；
および
（ｂ）０．５から１５０ｍｇの抗真菌剤
を含有する水性懸濁液を含み、
前記鼻用の製剤は、鼻から副鼻の粘膜への投与に適している
ことを特徴とする鼻用の製剤。
【請求項３】
エチレンジアミンテトラ酢酸、クエン酸、ニトリロトリ酢酸、これらの塩、およびエデト酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の錯化剤を更に含む、請求項１または２に記載の鼻用の製剤。
【請求項４】
前記鼻用の製剤がアムホテリシンβを７．５から１５ｍｇ含む、請求項３に記載の鼻用の製剤。
【請求項５】
前記鼻用の製剤がフルコナゾールまたはイトラコナゾールを２０から７０ｍｇ含む、請求項３に記載の鼻用の製剤。
【請求項６】
前記鼻用の製剤がフルコナゾールまたはイトラコナゾールを３０ｍｇ、およびアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、エドクスジン、ガンシクロビル、フォスカーネット、シドビル（ビスタイド）、ビトラサートおよびフォーミビルセンからなる群から選択される抗ウイルス剤の治療上の有効量を含む、請求項３に記載の鼻用の製剤。
【請求項７】
前記ステロイド性抗炎症剤を２５から４００ｍｃｇ(μg)含む、請求項１に記載の鼻用の製剤。
【請求項８】
前記鼻用の製剤が、ステロイド性抗炎症剤を０．２から３ｍｇ含む、請求項２に記載の鼻用の製剤。
【請求項９】
前記鼻用の製剤が無菌である、請求項１に記載の鼻用の製剤。
【請求項１０】
前記鼻用の製剤が保存剤をさらに含む、請求項１に記載の鼻用の製剤。
【請求項１１】
前記保存剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項１０に記載の鼻用の製剤。
【請求項１２】
前記鼻用の製剤が安定である、請求項１に記載の鼻用の製剤。
【請求項１３】
前記鼻用の製剤が定量噴射式ポンプボトル入りである、請求項３に記載の鼻用の製剤。
【請求項１４】
以下の化合物：
（ａ）微晶質セルロース；
（ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウム；
（ｃ）デキストロース；
（ｄ）塩化ベンザルコニウム；
（ｅ）ポリソルベート８０；および、
（ｇ）フェニルエチルアルコール；
の１つまたは複数を、乾燥重量ベースで０．０１重量％から９０重量％さらに含む、請求項３に記載の鼻用の製剤。
【請求項１５】
抗生物質をさらに含む、請求項１に記載の鼻用の製剤。
【請求項１６】
抗生物質が、アミカシン、アジスロマイシン、アズトレオナン、セファゾリン、セフェピン、セフォニシド、セファペラゾン（Ｃｅｆａｐｅｒａｚｏｎｅ）、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファピリン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネゾリド、メズロシリン、ムピロシン、ナフシリン、ネチルマイシン、ネオマイシン、オキサシリン、パロモマイシン、ピペラシリン、ストレプトマイシン、チカルシリン、トブラマイシン、およびバンコマイシンからなる群から選択される１つまたは複数である、請求項１５に記載の鼻用の製剤。
【請求項１７】
前記鼻用の製剤が硫酸ネオマイシンを１から８００ｍｇ含む、請求項１５に記載の鼻用の製剤。
【請求項１８】
前記鼻用の製剤が硫酸ネオマイシンを５から５００ｍｇ含む、請求項１５に記載の鼻用の製剤。
【請求項１９】
前記鼻用の製剤が硫酸ネオマイシンを５０から３００ｍｇ含む、請求項１５に記載の鼻用の製剤。
【請求項２０】
前記鼻用の製剤が硫酸ネオマイシンを１５０ｍｇ含む、請求項１５に記載の鼻用の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含むがこれに限定されない鼻副鼻腔炎を治療するための製剤および方法に関する。
【０００２】
本出願は、２００３年４月１６日に米国において出願された米国特許出願番号第１０／４１４６８２号および米国特許出願番号第１０／４１４７５６号の一部継続である。これらの各出願は、全体が本明細書に参照として組み入れられる。
【０００３】
本発明の製剤は、フルチカゾンまたはベクロメタゾンのようなステロイド剤を含み、ここでステロイド剤は特定の粒度分布プロファイルを有する。製剤はまた、抗生物質、抗真菌剤、もしくは抗ウィルス剤、またはこれらのあらゆる組合せを含むこともある。本発明の製剤はあらゆる形態をとることができるが、スプレーポンプにより鼻−副鼻粘膜に鼻腔内投与することができる、無菌の水性懸濁液または溶液として提供されることが好ましい。また、ステロイド剤は、単独で、または抗真菌剤、抗生物質、もしくは抗ウィルス剤と組み合わせて投与してもよい。
【背景技術】
【０００４】
鼻副鼻腔炎は、一般的には鼻腔および／または副鼻腔の炎症として述べられ、鼻粘膜も含まれる。炎症の徴候または症状が８から１２週間またはそれより長く持続する時は、慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）と診断される。アメリカ人の７人に１人が慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）に罹患していると推定される。ＣＲＳの症状には、鼻閉塞、嗅覚の喪失、鼻または後鼻の排膿、鼻のうっ血、および顔面（典型的には冒されている副鼻腔部一面にわたる）の疼痛／圧迫が含まれる。
【０００５】
ＣＲＳは通常の身体的および社会的機能を損ね、ＣＲＳに罹患した患者は、全般に劣悪な生活の質を経験するのが典型的である。さらに、ＣＲＳは、喘息、湿疹およびその他の手段のような、他の同時に罹患する病状と関連することが多い。喘息はＣＲＳに罹患した患者の２０〜３５％にみられ、また、ＣＲＳは中程度から重度の喘息患者の７５％までにみられる。
【０００６】
鼻副鼻腔炎は、粘液で見出される真菌によって起こることがあることも、現在では知られている。すべてのヒトの粘液のすべてではないにしてもほとんどで見出されるある種の真菌に免疫反応を示すヒトがいると思われる。この免疫反応により、活性化された白血球、好酸球が、粘液中に侵入する。活性化された好酸球は、毒性のある主要塩基性タンパク質を粘液中に放出し、このタンパク質が真菌を攻撃して死滅させるが、鼻および副鼻腔の細胞膜にも損傷を与える。主要塩基性タンパク質もまた、上皮に損傷を与えるため、細菌を組織に感染させる。
【０００７】
真菌誘導性鼻副鼻腔炎の１タイプとして、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎（ＡＦＳ）がある。ＡＦＳは一般的に、（１）鼻部ポリープの存在、（２）アレルギー性ムチン、（３）ＣＴスキャンによりＣＲＳが証明されること、（４）真菌培養物または組織学的検査が陽性であること、および／または（５）病歴、皮膚プリックテスト、または血清学的検査により真菌アレルギーであること、により診断される。ＡＦＳは、ＣＲＳになるか、またはＣＲＳを伴うことが多い。
【０００８】
現在の真菌誘導性鼻副鼻腔炎の治療は、抗原の負荷を除くための抗真菌性の薬物治療を含む。ＣＲＳに関連した粘膜組織の炎症を抑えるために、局所または全身にコルチコステロイドも処方されることがある。この炎症も一因となって、ＣＲＳに関連する組織および骨の破壊が起こると考えられている。近年、特殊な粒度分布プロファイルを有するプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）のようなステロイド性抗炎症剤を鼻腔内投与すると、生物学的利用能が上昇し、有効性が向上し、および／または治療効果が延長することが見出された。
【０００９】
ＣＲＳは、また、副鼻腔（鼻−副鼻部）の慢性的な細菌感染を特徴とすることがあるか、または慢性的細菌感染を伴うこともあるが、この細菌感染に副鼻腔で無制限に継続する好酸球に富む炎症プロセスが重なることが多い。最近では、ＣＲＳに関連する細菌感染の治療および除去のため、６週間またはそれ以上までの間、抗生物質治療が適用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、概ね、哺乳動物（例えば、ヒト）において、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含むがこれに限定されない鼻副鼻腔炎を治療するための製剤および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態では、本発明の製剤は、単独の、または抗真菌剤もしくは抗生物質と組み合わせたステロイドを含む。患者を抗真菌剤で治療すると、患者の粘液中の真菌生物体のレベルが十分に低下するため、１つまたは複数の鼻副鼻腔炎の症状の発現が防止もしくは緩和され、または悪化が防がれる。
【００１２】
一実施形態では、本製剤は抗真菌剤であるアムホテリシンβを約４ｍｇから約３０ｍｇ含む。別の実施形態では、本発明の製剤は抗真菌剤であるフルコナゾールまたはイトラコナゾールを約２０から約７０ｍｇ含む。
【００１３】
本発明は、患者または個体が初めて医師に援助を求めるとき、または治療を開始するまでには、鼻副鼻腔炎（おそらくはＣＲＳ）の１つまたは複数の症状をすでに発現していることがあるという理解に基づくものでもある。したがって、このような炎症が、鼻−副鼻部の組織および骨の破壊につながるか、またはその一因となる可能性がある、鼻副鼻腔炎に付随する粘膜組織の炎症を治療するために、患者に抗炎症ステロイドを投与するのは有益でもある。
【００１４】
特定の粒度分布プロファイルを有するあるステロイド性抗炎症剤を鼻腔内投与すると、生物学的利用能が上昇するか、有効性が向上するか、または治療効果が持続することが、最近見出された。一実施形態では、本発明の製剤は約２５から約４００ｍｃｇのステロイド性抗炎症剤を含み、このステロイド系抗炎症剤は、以下の粒度分布プロファイルを有するフルチカゾンまたは薬学的に許容されるその誘導体を含むが、これらに限定されない：薬物粒子の約１０％が約０．９０ミクロンの粒子サイズを有し、薬物粒子の約２５％が１．６ミクロン未満の粒子サイズを有し、薬物粒子の約５０％が３．２ミクロン未満の粒子サイズを有し、薬物粒子の約７５％が６．１０ミクロン未満の粒子サイズを有し、薬物粒子の約９０％が１０．０ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明の製剤は、以下の粒度分布プロファイルを有するステロイド性抗炎症剤であるベクロメタゾン、または薬学的に許容されるその誘導体を約０．２から約３ｍｇ含む：薬物粒子の約１０％が約０．７５ミクロンの粒子サイズを有し、薬物粒子の約２５％が１．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、薬物粒子の約５０％が２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、薬物粒子の約７５％が３．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、薬物粒子の約９０％が５．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、薬物粒子の９０％を超えるか、または約１００％が１０ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００１６】
多くの場合、真菌誘導性鼻副鼻腔炎は、鼻−副鼻粘膜の細菌感染が随伴するか、または関連することがある。一実施形態では、本発明の製剤は抗生物質を含む。別の実施形態では、本製剤は、抗生物質の硫酸ネオマイシンを約１から約８００ｍｇ含む。
【００１７】
本発明の製剤は、製剤が鼻−副鼻粘膜と直接接触するあらゆる形態で提供されてよい。一実施形態では、本製剤は無菌水性溶液または懸濁液として提供される。別の実施形態では、製剤は定量噴射式ポンプに入っている。
【００１８】
本発明はまた、概ね、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含む鼻副鼻腔炎の治療方法に関するものである。１つの別の実施形態では、鼻副鼻腔炎に罹患した個体に本発明のステロイド性物質を単独で、または抗真菌剤、抗生物質、もしくは抗ウィルス剤と組み合わせて、もしくは結合して投与することができる。例えば、ステロイド剤は抗真菌剤もしくは抗生物質と別々に投与することができ、またはこれらの各成分は同時に（例えば単一の製剤で）、もしくは単独に、同時に、逐次に、もしくは順々に、もしくはこれらのあらゆる組合せで、投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、個体における鼻副鼻腔炎の、１つまたは複数の症状を治療する製剤を目的としている。鼻副鼻腔炎は鼻−副鼻部に発生する。鼻副鼻腔炎の症状には、顔面の疼痛、圧迫、および／または膨張、嗅覚の喪失、鼻づまりまたは鼻閉塞、鼻または後鼻の排膿、鼻漏、嗅覚減退／不眠（ｈｙｐｏｓｉｍｉａ／ａｎｓｏｍｎｉａ）、発熱、頭痛、口臭、疲労、歯痛、咳、および耳の痛み、圧迫、および／または膨張が含まれるが、これらに限定されない。検査上、濃厚な粘液が存在するか、または粘液もしくはポリープによる鼻もしくは副鼻の閉塞が肉眼的に確認されると、鼻副鼻腔炎の病状を示すことが多い。
【００２０】
鼻ポリープもまた、鼻副鼻腔炎に関連するか、またはその徴候であることがある。鼻部ポリープは、鼻−副鼻粘膜から増殖したものであり、なめらかで、ゼラチン状で、半透明で、円形または洋なし型で、および青白いのが典型的である。一般的には、鼻ポリープは鼻の側壁、通常は中鼻道、または中央および上部鼻甲介に沿って位置する。鼻ポリープは篩骨洞から生じるものがほとんどであるが、上顎蝶形骨洞から生じるポリープもある。鼻ポリープの塊は、主に浮腫状の液体からなり、繊維細胞および少数の粘液腺が散在する。鼻および副鼻ポリープの表面の上皮は、一般的に扁平上皮の異形成であることが明らかになっている。好酸球は、ポリープ中に中程度から多数存在するのが普通であり、鼻部ポリープ液にはＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ抗体が通常を超える濃度で含まれ、また、好酸球の活性化および生存の一因となるサイトカインであるＩＬ−５が異常に高い濃度で含まれることが、現在知られている。
【００２１】
本発明の範囲は、鼻副鼻腔炎の治療を対象としており、鼻副鼻腔炎は、あらゆる鼻副鼻腔炎の病状を含むがこれらに限定されず、あらゆる鼻副鼻腔炎の状態は（全体的にまたは部分的に）、粘膜中の真菌、ウィルス、または微生物に、随伴するか、悪化させられるか、関連があるか、または引き起こされることがある、急性、亜急性、再発性の急性、および慢性の鼻副鼻腔炎を含むがこれらに限定されないことが理解される。例えば、鼻副鼻腔炎は粘膜の真菌または他の生物体に対する免疫反応などにより引き起こされる、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含むこともある。１つの別の実施形態では、真菌誘導性鼻副鼻腔炎は、アレルギー性真菌性鼻副鼻腔炎、すなわちＡＦＳである。
【００２２】
製剤
１つの別の実施形態では、本発明は鼻副鼻腔炎の治療用製剤を対象とする。一実施形態では、製剤は、ステロイド系抗炎症剤を単独で、または抗真菌剤、抗生物質、もしくは抗ウィルス剤と組み合わせて含む。本明細書で用いられる治療とは、鼻副鼻腔炎の予防、防止、または鼻副鼻腔炎の、もしくは鼻副鼻腔炎に付随した１つもしくは複数の症状の改善、または鼻副鼻腔炎の、もしくは鼻副鼻腔炎に付随した、１つもしくは複数の症状を良い方向に変えるか、もしくは悪化するのを防ぐあらゆる手段を意味する。本明細書で用いられる改善とは、永続的でも一時的でも、持続的でも一過性でも、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含むがこれに限定されない鼻副鼻腔炎の１つまたは複数の症状のどのような軽減も意味する。
【００２３】
抗真菌剤
本明細書で使用する抗真菌剤は、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含む鼻副鼻腔炎を治療する上で有効なあらゆる物質を含む。好ましくは、本製剤の抗真菌剤は、真菌誘導性鼻副鼻腔炎に付随する特徴的な炎症反応および結果として生じる損傷を、永続的でも一時的でも、持続的でも一過性でも減少させるか、止めるか、治療するか、または予防するレベルまで、粘液中の真菌生物体の存在を減少させる。
【００２４】
例えば、本発明の１つの別の実施形態では、本明細書で用いる抗真菌剤は、真菌生物体の増殖を防ぐか、または死滅させるあらゆる物質、例えば、抗真菌性ポリエンマクロライド、テトラエンマクロライド、ペンタエン（ｐｅｎｔａｅｎｉｃ）マクロライド、フッ化ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、アゾール、ハロゲン化フェノール系エーテル、チオカルバメート、およびアリールアミン、およびその他を含むことができる。さらに、抗真菌剤は、真菌の細胞壁成分に入りこむか、またはステロール阻害物質として作用する物質でありえる。本発明の範囲の特有な抗真菌剤は、アムホテリシンβ、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、グリセオフルビン、クロトリマゾール、エコナゾール、テルコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、サペルコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロクスオラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ナフチフィン、ナイスタチン、ナタマイシン、塩酸テルビナフィン、モルホリン、ウンデシレン酸ブテナフィン、ホワイトフィールド軟膏（Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ’ｓ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、プロピオン酸、カプリル酸、および当技術分野でよく知られた方法を用いて抗真菌剤として確認できる物質を含むが、これらに限定されない。本製剤の抗真菌剤は、アムホテリシンβまたはフルコナゾールが好ましい。
【００２５】
注意することは、ある特定の患者は、病因物質として作用し、ある特殊な抗真菌剤に耐性である真菌生物体を持っていることがあるということである。このような場合に、本発明の一実施形態は、このような患者を有効な抗真菌剤（例えば、病因物質として作用している真菌生物体の増殖を防ぐか、または死滅させる抗真菌剤）で治療することを含む。このような、病因物質として作用している真菌生物体は、当技術分野で知られた回収方法および培養方法を用いて、確認することができる。
【００２６】
１つの別の実施形態では、本発明の製剤は、重大な毒性を生じないで、真菌誘導性鼻副鼻腔炎の、または真菌誘導性鼻副鼻腔炎に付随する、１つまたは複数の症状を減少させるか、予防するか、または軽減させるあらゆる量の抗真菌剤を含むことができる。一実施形態では、有効量とは、ある特定の個体の粘液中に存在する真菌生物体または分離株に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）に等しいか、またはそれを超えるあらゆる量であり、投与時に個体に対し重大な毒性を引き起こさない任意の量であることができる。抗真菌剤には、有効な濃度範囲が比較的広いものもあり、一方、有効な濃度範囲が比較的狭いものもある。さらに、ある真菌生物体および分離株は特殊な抗真菌剤に対し多少感受性があるため、特定の真菌生物体または分離株に応じて有効量が変わることがある。このような有効量は、抗真菌剤の有効濃度、動物毒性濃度、および組織透過性を含む、一般的に入手できるかまたは容易に確認できる情報を用いて、個々の抗真菌剤について決定することができる。
【００２７】
例えば、非毒性の抗真菌剤は、一般的には、粘液内で抗真菌活性を示すあらゆる量を直接または間接に投与することができる。さらに、粘膜上皮を浸透しない抗真菌剤は、一般的には、粘液中で抗真菌活性を示すあらゆる量を、直接粘液に投与することができる。本明細書に提供された情報を用いて、ルーチンのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ実験により、このような有効量を決定することも可能である。例えば、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を有する患者は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験から算出されたＭＩＣに近い量の抗真菌剤の直接投与を受けることができる。患者が反応しなかった場合には、その量を、例えば１０倍に増加してよい。このように、より高い濃度の投与を受けた後、患者を、治療に対する反応および毒性症状の両方についてモニターすることができ、それに応じて調節を行う。
【００２８】
一実施形態では、本製剤は、製剤の１投与につき、哺乳動物の体重ｋｇあたり約０．０１ｎｇから約１０００ｍｇを含み、この場合、製剤は鼻−副鼻粘膜に直接投与される。投与に特に適した抗真菌剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、またはボリコナゾールである。ボリコナゾールのＭＩＣ値は、特定の真菌生物体または試験される分離株に応じて、約０．００３．ｍｕ．ｇ／ｍＬから約４．ｍｕ．ｇ／ｍＬの範囲におよぶ。フルコナゾールについては、ＭＩＣ値は、約０．２５．ｍｕ．ｇ／ｍＬから約６４．ｍｕ．ｇ／ｍＬを超える範囲におよぶ。
【００２９】
様々な要因が、本明細書で提供される製剤における抗真菌剤の実際量に影響を与え得る。例えば、製剤の投与頻度、治療期間、他の抗真菌剤の組合せ、投与部位、炎症の程度、および治療部位の解剖学的形状などにより、本製剤における抗真菌剤の実際量を増加または減少させる必要があることがある。
【００３０】
表１に、本発明の抗真菌剤の好ましい範囲および投与量を示す。
【００３１】
【表１】
0004718445.tif 000002
【００３２】
ステロイド性抗炎症剤
本明細書で用いるステロイド性抗炎症剤は、フルチカゾン、ベクロメタゾン、薬学的に許容されるそれらのあらゆる誘導体、およびそれらのあらゆる組合せを含む。本明細書で使用されるように、薬学的に許容される誘導体には、それらのあらゆる塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、酸、塩基、溶媒和物、または水和物が含まれる。これらの誘導体は、知られているこれらの誘導体化方法を用いて当業者が調製することができる。
【００３３】
１つの別の実施形態では、ステロイド性抗炎症剤は特定の粒度分布プロファイルを有する。本明細書で用いられるように、粒子サイズは、他の技法の中でも、例えば沈降場流動分画、光子相関分光分析法、またはディスク遠心沈降法などの、当業者にはよく知られた慣用の粒子サイズ測定法により測定される平均粒子サイズを言う。
【００３４】
フルチカゾン
本製剤の鼻腔内用ステロイドは、プロピオン酸フルチカゾンが好ましい。プロピオン酸フルチカゾンは、合成コルチコステロイドであり、実験式はＣ25Ｈ31Ｆ3Ｏ5Ｓである。化学名は、Ｓ−（フルオロメチル）６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオン酸である。プロピオン酸フルチカゾンは、分子量５００．６の白色からオフホワイトの粉末であり、水にほとんど溶けず、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドに溶けやすく、メタノールおよび９５％エタノールに溶けにくい。
【００３５】
一実施形態では、本発明の製剤は以下の粒度分布プロファイルを有するステロイド性抗炎症剤（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）を含むことができる：ステロイド粒子の約１０％またはそれ未満が０．９０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約２５％またはそれ未満が１．６ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約５０％またはそれ未満が３．２ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約７５％またはそれ未満が６．１０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約９０％またはそれ未満が１０ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の製剤は以下の粒度分布プロファイルを有するステロイド性抗炎症剤を含む：ステロイド粒子の約１０％が０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約２５％が１．３０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約５０％が２．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約７５％が４．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約９０％が６．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が１０ミクロン未満の粒子サイズを有する。ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンであるのが好ましい。
【００３７】
好ましい一実施形態では、本発明の製剤は、以下の粒度分布プロファイルを有するステロイドを含む：ステロイド粒子の約１０％が０．５０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約２５％が０．９０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約５０％が１．７ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約７５％が３．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約９０％が５．５ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００３８】
別の代替の実施形態では、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、１５ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、より好ましくは８ミクロン未満、最も好ましくは７ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００３９】
ベクロメタゾン
また、好ましくは、本製剤のステロイド性抗炎症剤は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはその一水和物である。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの化学名は、９−クロロ−１１ｂ，１７，２１−トリヒドロキシ−１６ｂ−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７，２１−ジプロピオン酸である。化合物は、分子量５２１．２５の白色粉末であってよく、水に溶けにくく（医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．ＲＴＭ））、クロロホルムに極めて溶けやすく、アセトンおよびアルコールに溶けやすい。
【００４０】
本発明の製剤は、以下の粒度分布プロファイルを有するステロイド性抗炎症剤（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）を含むことができる：ステロイド粒子の約１０％またはそれ未満が０．７５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約２５％またはそれ未満が１．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約５０％またはそれ未満が２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約７５％またはそれ未満が３．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約９０％またはそれ未満が５．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、１０ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の製剤は以下の粒度分布プロファイルを有するステロイド性抗炎症剤を含む：ステロイド粒子の約１０％が０．３５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約２５％が０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約５０％が１．２５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約７５％が２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約９０％が３．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が６．５ミクロン未満の粒子サイズを有する。ステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾンであるのが好ましい。
【００４２】
好ましい一実施形態では、本発明の製剤は以下の粒度分布プロファイルを有するステロイド性抗炎症剤を含む：ステロイド粒子の約１０％が０．４０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約２５％が０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約５０％が１．３ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約７５％が２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約９０％が３．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が６．０ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００４３】
別の代替の実施形態では、本発明の製剤は以下の粒度分布プロファイルを有するステロイド性抗炎症剤を含む：ステロイド粒子の約１０％が０．６０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の２５％が０．９０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約５０％が１．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約７５％が２．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の約９０％が３．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が６．０ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００４４】
別の代替の実施形態では、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、１５ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、より好ましくは８ミクロン未満、最も好ましいは７ミクロン未満の粒子サイズを有する。別の好ましい実施形態では、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、４から７ミクロン、または５から６ミクロンの間の粒子サイズを有する。別の実施形態では、ステロイド粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、１０ミクロン未満、好ましくは７ミクロン未満、６ミクロン未満、５ミクロン未満、または４ミクロン未満の粒子サイズを有する。
【００４５】
本発明によるステロイド性抗炎症剤を提供することが、鼻−副鼻部に薬物治療を提供するのにより効果的な方法であり、そのため、ステロイドの生物学的利用能および有効性も向上すると考えられる。米国特許出願番号第１０／４１４６８２号、および第１０／４１４７５６号に記載された粒度分布プロファイルはそれぞれ、本明細書に記載されたあらゆる抗炎症性物質に適するであろうと思われる。好ましい抗炎症性物質は、フルチカゾンおよびベクロメタゾンである。これらの米国出願に記載された投与量もまた、本発明における使用に好適であるとすることができる。これらの米国出願はそれぞれ、全体が本明細書に参照として組み入れられる。
【００４６】
さらに、本発明の製剤は、フルチカゾンもしくはベクロメタゾンを単独で、または１つもしくは複数の他のステロイド性抗炎症剤と組み合わせて含むことができる。本明細書で用いるステロイド性抗炎症剤の例としては、ベータメタゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、プレドニゾン、モメタゾン、フルニソリド、およびブデソニドを含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられる他の抗炎症剤を、下記の表２に列挙する。
【００４７】
【表２Ａ】
0004718445.tif 000003
【００４８】
【表２Ｂ】
0004718445.tif 000004
【００４９】
【表２Ｃ】
0004718445.tif 000005
【００５０】
抗生物質
本発明の製剤は、抗生物質をさらに含むことができる。さらに、２種以上の細菌生物が鼻−副鼻部の細菌感染に関わることがあるため、本製剤は、アモキシリン、エリスロマイシン、またはセファドロキシルのような広域スペクトルの抗生物質を含むことができる。あるいは、活性スペクトルの異なる抗菌物質の組合せもまた、使用できる。本発明で用いる抗生物質の例を、下記の表３に示す。
【００５１】
【表３Ａ】
0004718445.tif 000006
【００５２】
【表３Ｂ】
0004718445.tif 000007
【００５３】
抗ウィルス剤
本発明の製剤は、治療上有効な量の抗ウィルス剤を１つまたは複数含むことができる。これらの物質は、単独に、または本発明のステロイド性物質と同時に投与することができる。抗ウィルス剤は、また、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、エドクスジン（ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）、ガンシクロビル、フォスカーネット、シドビル（ｃｉｄｏｖｉｒ）（ビスタイド）、ビトラサート（Ｖｉｔｒａｓｅｒｔ）、フォーミビルセン（Ｆｏｒｍｉｖｉｒｓｅｎ）、ＨＰＭＰＡ（９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホノメトキシプロピル）アデニン）、ＰＭＥＡ（９−（２−ホスホノメトキシエチル）アデニン）、ＨＰＭＰＧ（９−（３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメトキシ）プロピル）グアニン）、ＰＭＥＧ（９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］グアニン）、ＨＰＭＰＣ（１−（２−ホスホノメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）−シトシン）、リバビリン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミン）、ピラゾフリン（３−［β−Ｄ−リボフラノシル］−４−ヒドロキシピラゾール−５−カルボキサミン）、３−デアザグアニン（Ｄｅａｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ＧＲ−９２９３８Ｘ（１−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾール−３，４−ジカルボキサミド）、ＬＹ２５３９６３（１，３，４−チアジアゾール−２−イル−シアナミド）、ＲＤ３−００２８（１，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾジチイン（Ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉｉｎ））、ＣＬ３８７６２６（４，４’−ビス［４，６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）−スルホニルイミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ−ビフェニル−２，２’−二スルホン酸二ナトリウム塩、ＢＡＢＩＭ（ビス［５−アミジノ−２−ベンズイミダゾリル］メタン）、およびＮＩＨ３５１を含むことができる。
【００５４】
本明細書に記載された成分の、その他の適する投与量および治療方法は、２００１年７月５日付けで公表されたＵＳ２００１／０００６９４４Ａ１に記載されており、これは全体が本明細書に参照として組み入れられる。
【００５５】
その他の成分
本発明の製剤を、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含む鼻副鼻腔炎に付随する１つまたは複数の症状を、予防するか、軽減させるか、または除去するのに有効な量を、有効な頻度で、および有効な期間、哺乳動物に投与することができるならば、製剤はあらゆる形態であることができる。例えば、本発明の範囲内の製剤は、固体、液体、および／またはエアロゾルの形態であることができ、散剤、結晶性物質、ゲル剤、パスタ剤、軟膏、塗剤、クリーム、溶液、懸濁液、部分溶液、スプレー剤、噴霧剤、ミスト剤、噴霧吸入剤、チンキ剤、丸剤、カプセル剤、錠剤、およびゲルカプセル剤を含むが、これらに限定されない。さらに、製剤は、その他の成分、特に本明細書に記載された成分の混合物を含むことができる。例えば、本発明の範囲内の製剤は、１、２、３、４、５、またはそれ以上の異なる抗真菌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、または本明細書に記載されたその他の成分を含むことができるが、これらに限定されない。さらに、本発明の範囲内の製剤は、薬学的に許容される水性賦形剤、薬学的に許容される固形賦形剤、ステロイド、粘液溶解剤、抗細菌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、血管拡張剤、血管収縮剤、うっ血除去剤、ロイコトリエン阻害剤、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン剤、治療用化合物、およびこれらの組合せを含むがこれらに限定されない、さらなる成分を含むことができる。このような抗ウィルス剤は、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ウィルス吸着侵入阻害剤、宿主細胞への融合阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびヌクレオシド類似体を含むことができる。
【００５６】
一実施形態では、本製剤は鼻腔内投与に適したあらゆる形態で提供されることができる。別の代替の実施形態では、本発明の製剤は鼻腔内投与に適した溶液または懸濁液である。
【００５７】
一実施形態では、本発明の製剤は、保存剤、懸濁剤、湿潤剤、等張化剤、および／または希釈剤を含むことができる。一実施形態では、本明細書で提供される製剤は、投与時に、生理学的に許容され、薬学的に適した１つまたは複数の懸濁液を、約０．０１％から約９５％、または約０．０１％から約５０％、または約０．０１％から約２５％、または約０．０１％から約１０％、または約０．０１％から約５％含むことができる。本明細書で用いる薬学的に適した溶液は極性溶媒を含むが、これに限定されず、極性溶媒は水酸基またはその他の極性基を有する化合物を含むが、これらに限定されない。溶媒は、水、またはエタノール、イソプロパノール、およびグリコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、およびポリオキシエチレンアルコールを含む）のようなアルコールを含むが、これらに限定されない。極性溶媒もまた、プロトン性溶媒を含み、プロトン性溶媒は、水、１つまたは複数の薬学的に許容される塩（類）を含む水性生理食塩水、アルコール、グリコール、またはそれらの混合を含むが、これらに限定されない。１つの別の実施形態では、本製剤で使用する水は、薬物に使用するのに適切な規制上の必要条件を満たすか、またはそれを上回るものでなければならない。
【００５８】
本明細書のある実施形態では、本発明の製剤のｐＨは、約２．０から約９．０である。場合によっては、本発明の製剤は、ｐＨ緩衝剤を含むことができる。例えば、緩衝剤は、鼻腔内投与に際し生理学的に許容され、薬学的に適したあらゆる知られた緩衝剤を含むことができる。緩衝剤は、製剤のｐＨを、例えば約３．０から約７．０の間に保つために加えることがある。
【００５９】
本製剤の一部として、無菌状態または十分量の抗微生物用の保存剤が提供されることがある。本発明のある製剤は鼻腔内投与を目的としているため、病原性生物が存在しないのが好ましい。無菌懸濁液には、懸濁製剤が鼻腔内投与される時に汚染菌が個体に侵入する可能性を低下させ、その結果日和見感染の機会を減少させるという利点がある。無菌状態を達成するために考えられるプロセスは、当技術分野で知られているあらゆる適切な無菌方法を含むことができる。
【００６０】
一実施形態では、本発明の製剤は無菌状態のもとで製造され、ステロイド性抗炎症剤は無菌的な環境中で微粉化され、無菌的条件のもとで混合および包装がなされる。１つの別の実施形態では、本製剤中の１つまたは複数の成分は、蒸気、ガンマ線放射により滅菌するか、または適切な場合には、滅菌済みステロイド粉末、およびその他の滅菌済み成分を使用するか、もしくは混合して調製することができる。また、製剤は、無菌的条件のもとで調製し、扱ってもよく、または包装前、もしくは包装後に滅菌してもよい。
【００６１】
滅菌に加えて、または滅菌の代わりに、本発明の製剤は、微生物汚染の可能性を最小にするために、薬学的に許容される保存剤を含むことができる。さらに、製剤の安定性を向上させるために、本製剤に薬学的に許容される保存剤を使用することができる。しかし、治療される組織が刺激物に敏感であることもあるため、あらゆる保存剤は安全のために選択しなければならないことに注意すべきである。本明細書で用いるのに適する保存剤は、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、または安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩を含む、病原性粒子による汚染から溶液を保護するものを含むが、それらに限定されない。本製剤で用いる保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、またはフェニルエチルアルコールが好ましい。ある実施形態では、本明細書の製剤は、約０．０１％から約１．０％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、または約０．０１％から約１％ｖ／ｗのフェニルエチルアルコールを含む。保存剤もまた、製剤の全重量または全体積の約０．０１％から約１％、好ましくは約０．００２％から約０．０２％の量で存在することができる。
【００６２】
本明細書で提供される製剤はまた、１つまたは複数の乳化剤、湿潤剤、または懸濁剤を、ｗ／ｗで、約０．０１％から約９０％、または約０．０１％から約５０％、または約０．０１％から約２５％、または約０．０１％から約１０％、または約０．０１％から約１％含むことができる。本明細書で用いるそのような物質は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステルまたはポリソルベートを含むが、それらに限定されず、これらは、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸塩（ポリソルベート８０）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウリン酸塩）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアリン酸塩）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸塩、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸塩、レシチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、プロパン−１，２−ジオールアルギン酸、寒天、カラゲニン、ロカストビーンガム、グアルゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、キサンタンガム、カラヤゴム、ペクチン、アミド化ペクチン、アンモニウムホスファチド、微晶質セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル酒石酸エステルおよびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステルおよび酒石酸エステルの混合、脂肪酸のショ糖エステル、スクログリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ヒマシ油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロパン−１，２−ジオールエステル、ステアロイル−２−乳酸ナトリウム、ステアロイル−２−乳酸カルシウム、ステアロイル酒石酸（ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｔａｒｔｒａｔｅ）、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、セッケンボク（ｑｕｉｌｌａｉａ）抽出物、大豆油の二量体化脂肪酸のポリグリセロールエステル、酸化的重合をした大豆油、およびペクチン抽出物を含むが、これらに限定されない。本明細書のある実施形態では、本製剤は、ポリソルベート８０、微晶質セルロール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはデキストロースを含む。
【００６３】
本製剤は、薬学的に適した１つまたは複数の賦形剤および添加剤を、ｗ／ｗで約０．０１％から約９０％、または約０．０１％から約５０％、または約０．０１％から約２５％、または約０．０１％から約１０％、または約０．０１％から約１％さらに含むことができる。一般的に、賦形剤および添加剤は、薬学的に活性がないか、または少なくとも不要な薬学的活性はない。これらの濃度は、選択した物質により異なることがあるが、これらの物質が存在するか、もしくは存在しないか、またはそれらの濃度については、本発明にとって重要な特徴ではない。賦形剤および添加剤は、界面活性剤、保湿剤、安定剤、錯化剤、抗酸化剤、または当技術分野で知られたその他の添加物を含むことができるが、これらに限定されない。錯化剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、例えば二ナトリウム塩、クエン酸、ニトロトリ酢酸、およびそれらの塩を含むが、それらに限定されない。別の実施形態では、特に本明細書で提供される懸濁液製剤では、錯化剤はエデト酸ナトリウムである。一実施形態では、組成物は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度のエデト酸ナトリウムを含む。また、例えば、本発明の製剤は、粘膜の乾燥を防ぎ刺激を予防するために、約０．００１重量％から約５重量％の湿潤剤を含むことができる。薬学的に許容される湿潤剤の種類のうちあらゆるものが使用でき、例えば、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合が含まれる。
【００６４】
本明細書で提供される製剤はまた、本製剤のあらゆる成分の溶解性を上昇させるために、１つまたは複数の溶剤または補助溶剤を、ｗ／ｗで、約０．０１％から約９０％、または約０．０１％から約５０％、または約０．０１％から約２５％、または約０．０１％から約１０％、または約０．０１％から約１０％含むことができる。本明細書で用いる溶剤または補助溶剤は、ヒドロキシル化された溶剤、または他の薬学的に許容される極性溶剤を含むが、これらに限定されず、例えばアルコール（イソプロピルアルコールを含む）、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールなど）、およびポリオキシエチレンアルコールなどである。別の実施形態では、本発明の製剤は、当技術分野で知られた１つまたは複数の慣用の希釈剤を含むことができる。好ましい希釈剤は、精製水である。
【００６５】
等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、およびそれらの混合物を含むことができるが、これらに限定されない。その他の浸透圧調整剤はまた、マンニトール、グリセロール、デキストロース、またはそれらの混合物を含むことができるが、これらに限定されない。別の実施形態では、本製剤は、ｗ／ｗで約０．０１％から約１０％、またはｗ／ｗで約１％から約８％、またはｗ／ｗで約１％から約６％、好ましくは約５ｗ／ｗ％を含む。好ましい浸透圧調整物質は、デキストロース無水物である。
【００６６】
１つの別の実施形態では、本発明の製剤は安定である。本明細書で用いられるように、本明細書で提供される製剤の安定性とは、所定の温度で、活性成分の最初の量の８０％、８５％、９０％、または９５％を超える量が製剤中に存在する時間の長さを意味する。例えば、本明細書で提供される製剤は、約１５℃から約３０℃の間で保存することができ、少なくとも１、２、１２、１８、２４、または３６カ月間安定を保つ。また、製剤を２５℃で１、２、１２、１８、２４、または３６カ月を超えて保存した後、これを必要とする患者に投与するのに適することができる。また、別の代替の実施形態では、アレニウスの法則（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を使用し、約１５℃から約３０℃の間で、１、２、１２、１８、２４、または３６カ月を超えて製剤を保存した後、活性物質の最初の量の８０％を超える、または８５％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える量が残存する。
【００６７】
本発明の製剤は、当技術分野で知られた慣用の方法、またはそのような方法に少々変更を加えたものにより、製造されることができる。例えば、それが適切な場合には、成分を可溶化するために、周囲の温度、または温度を上昇させて、本明細書に記載された成分を完全に混合することにより、製剤を製造することができる。
【００６８】
特定の粒度分布プロファイルを有する、例えばプロピオン酸フルチカゾンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンのような本発明のステロイド性抗炎症剤の製剤は、当技術分野で知られたあらゆる慣用の方法により、またはそのような方法を少々変更することにより得られることができる。例えば、薬物粒子の懸濁液は、「ジェットミル」（液体粉砕における高圧粒子）技法にかけると、速やかに粒子サイズを細かくすることができる。粒子サイズをマイクロメートルの範囲に細かくするための、他の知られた方法には、超音波エネルギーおよびその他の技術を適用する機械式ミルが含まれる。
【００６９】
さらに、本発明の製剤は、以下のいずれかの成分を含むことができる：（ｉ）抗ヒスタミン剤、（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤、（ｉｉｉ）うっ血除去剤、（ｉｖ）粘液溶解剤、（ｖ）抗コリン作用剤、または（ｖｉ）肥満細胞安定化剤。これらの成分の例は、２００２年５月２３日発行Ｕ．Ｓ．２００２／００６１２８１  Ａ１にみられる。この参考文献は、参照として本明細書に全体が組み入れられる。
【００７０】
１つの別の実施形態では、本発明は、α溶血性レンサ球菌、β溶血性レンサ球菌、カタル球菌、類ジフテリア菌、インフルエンザ菌（βラクタマーゼ陽性のものおよび陰性のもの）、モラクセラ種、緑膿菌、シュードモナスマルトフィリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、霊菌、黄色ブドウ球菌、肺炎レンサ球菌、アスペルギルス属、ムコール属、およびカンジダアルビカンス、フルサリウム（Ｆｌｕｓａｒｉｕｍ）、カルブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クリプトコッカス、コクシジオイデス、およびヒストプラズマにより引き起こされる鼻副鼻腔炎の治療に有用であることができる医薬組成物を対象とする。
【００７１】
投与方法
本製剤の投与は、本製剤を鼻−副鼻粘膜と接触させるあらゆるタイプの投与であることができる。直接鼻腔内投与は、投与された物質が表皮を通りぬける前に鼻−副鼻粘膜と接触するという条件で、鼻灌注、鼻噴霧、鼻吸入、および浸潤させたガーゼなどによる鼻湿布などを含むが、これらに限定されない。さらに、例えば、針またはカテーテル管を用いて鼻−副鼻腔中に注入することも、投与される物質が針またはカテーテル管を除いた後、および表皮を通りぬける前に鼻−副鼻粘膜と接触するという条件であれば、直接鼻腔内投与であると考えられる。本製剤を鼻腔内に直接投与するためにあらゆる装置を用いることができ、シリンジ、バルブ、吸入器、キャニスター、スプレー缶、ネブライザー、およびマスクが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
鼻−副鼻構造に対する間接投与としては、投与される物質が鼻−副鼻粘膜と接触するという条件で、経口投与、静脈内投与、皮内投与、および腹膜内投与が含まれることができるが、これらに限定されない。さらに、鼻−副鼻構造に物質を間接的に投与するために、あらゆる装置を用いることができ、シリンジ、および制御放出カプセルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本製剤は、本製剤の投与に適する慣用の方法で包装することができる。様々なタイプの鼻用製剤用のスプレー投与容器が過去に知られており、その容器の材質が製剤と適合性があるならば、実質的にすべてが同じように本製剤に適する。一実施形態では、本明細書における本発明の製剤は、ミストとして分散し各鼻孔内に向けることができるような容器内に包装されている。例えば、容器は可撓性のプラスチックで作られていることがあり、容器の側部を押すとノズルを通して鼻孔内に飛沫が押し出されるようになっている。また、小さなポンプボタンにより、空気を容器内に流入させ、ボタンを押すと戻る作用で液体の飛沫が排出されるようになっていることもある。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の製剤は、使用者および溶液の成分に対して不活性なガスとともに、加圧されて容器内に包装されている。ガスは、容器内で圧力を受けると分解されることがあるか、または分解生成物として、もしくは反応生成物としてガスを形成する固体材料の分解、もしくは反応により、生成されることがある。本明細書で用いられることができる不活性ガスで適するものには、窒素、アルゴン、および二酸化炭素が含まれる。また、本明細書の製剤は、スプレーまたはエアロゾルとして投与されることができるが、その場合、製剤は加圧された容器内に、ジクロロジフルオロメタン、またはクロロトリフルオロエチレン、またはその他の高圧ガスのような、液体高圧ガスとともに包装される。
【００７５】
好ましくは、本製剤は、ポンプを発動させるたびに一定体積の製剤（すなわち、スプレー単位あたり）を分配するような、定量噴射式ポンプ、または計量噴射ポンプに包装される。滴下またはその他の局所用形態の投与用には、本明細書の製剤は、慣例的なドロッパー／クロージャ装置で提供される容器に好適に包装されることができ、この装置はピペットまたはそれに類似したものを含み、実質的に一定体積の製剤を分配するものが好ましい。
【００７６】
治療方法
本発明はまた、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含む、鼻副鼻腔炎を治療する方法を目的としたものである。一実施形態では、本発明による鼻副鼻腔炎治療方法は、それを必要とする哺乳動物に本発明の製剤の治療上有効な量を投与するステップを含む。製剤は、本発明のステロイド性物質の単独、または抗真菌剤、抗生物質、もしくは抗ウィルス剤との組合せを含むことができる。製剤は、鼻腔内投与をするのが好ましい。一実施形態では、製剤は鼻−副鼻粘膜に直接投与される。別の実施形態では、製剤は定量噴射式ポンプにより鼻腔内投与される。一般的には、本明細書に記載されたあらゆる活性成分に関する、あらゆる個体の治療方針は、その医師が速やかに決定できる。
【００７７】
本発明の方法は、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を含む、鼻副鼻腔炎の１つまたは複数の症状を治療するのに十分な期間または頻度で、本発明の製剤を投与することをさらに含むことができる。例えば、約１日から約１００日もしくはそれを超える間、またはそのような真菌誘導性鼻副鼻腔炎が治療されるまで、１日１回から約１０回まで、製剤を投与することができる。一実施形態では、本発明の方法は、真菌誘導性鼻副鼻腔炎と診断された哺乳動物に、治療上有効な量の抗真菌剤およびステロイド性抗炎症剤を含む製剤を、定量噴射式ポンプにより鼻腔内に、２週間までの間、１日１回から３回投与することを含む。別の実施形態では、本製剤の投与は、本製剤を１、２、３、４、５、６、７、または８回、鼻−副鼻粘膜に、１日１、２、３、４、または５回適用することを含むことがある。
【００７８】
別の実施形態では、本発明の方法の製剤は、抗生物質をさらに含む。しかし、抗生物質を投与する際は、医師はその地域における薬剤耐性菌の発生率を心に留め、また患者の全体的な健康状態を考慮しなければならない。感染からの通常の回復を妨げることがあり、および／または合併症に罹患しやすくすることがある疾患（例えば、真性糖尿病、慢性肺疾患、喘息、のう胞性繊維症、および免疫不全）に対し、特別注意を払わなければならない。さらに、医師は抗生物質を選択する際、患者が免疫不全であるか否かを考慮すべきである。一実施形態では、抗生物質は１日から約１０週間にわたり投与される。別の実施形態では、抗生物質は、約１日から約２８日間投与される。
【００７９】
したがって、本発明は、鼻−副鼻部における細菌感染に関連した真菌誘導性鼻副鼻腔炎を治療する方法を提供し、前記細菌感染が治癒するまで、抗真菌剤、ステロイド性抗炎症剤、および抗生物質を含む製剤を投与するステップと、その後、抗真菌剤およびステロイド性抗炎症剤を含む製剤を投与するステップとを含む。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、真菌誘導性鼻副鼻腔炎を治療する方法を提供し、ステロイド性抗炎症剤の単独、または抗真菌剤、抗生物質、または抗ウィルス物質と組み合わせたもの、もしくは結合したものを含む製剤を投与するステップを含む。例えば、ステロイド性物質は、抗真菌剤もしくは抗生物質と別々に投与することができ、または各成分を同時に（例えば、１つの製剤で）、並行して、続けて、または逐次投与することができる。別の実施形態では、各成分をそれ独自の製剤で単独に、また、その特定の成分に対する適当な投薬量計画に従って投与する。ステロイド性物質、抗真菌剤、抗生物質、または抗ウィルス剤の好適な投薬量計画は、当業者には知られている。
【実施例】
【００８１】
本明細書の実施例１〜５を、本発明の製剤および方法を例示するために提供するが、予測的実施例であり、限定するものではない。製剤を得るか、または製剤を最も効果的にするために、特定の組成を変更することができること、また変更をする必要があるかもしれないということを理解した上で、これらの実施例が提示される。以下の予測的実施例に対するそのような変更は、もし必要ならば、当業者には通常のことで理解できることであり、本発明を限定するために用いるものではない。
【００８２】
予測的実施例１〜５は、細菌感染に関連した真菌誘導性鼻副鼻腔炎に罹患している個体の鼻−副鼻粘膜に投与するのに適すると思われる。製剤は、無菌であってよい。ステロイド、抗生物質、抗真菌剤、および本明細書に記載された他の成分は、同一製剤で投与することがあるか、または別々に投与することがあるか、またはこれらの組合せでもよい。
実施例１
【００８３】
【表４】
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【００８４】
実施例１は、本発明の製剤の予測的実施例であり、ここで、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約１０％が０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約２５％が、１．３０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約５０％が、２．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約７５％が、４．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約９０％が、６．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、１０ミクロン未満の粒子サイズを有する。実施例１の溶液は、当業者に知られた方法で作られることができる。
実施例２
【００８５】
【表５】
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【００８６】
実施例２は、本発明の製剤の予測的実施例であり、ここで、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約１０％が０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約２５％が、１．３０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約５０％が、２．５ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約７５％が、４．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の約９０％が、６．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、プロピオン酸フルチカゾン粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、１０ミクロン未満の粒子サイズを有する。実施例２の溶液は、当業者に知られた方法で作られることができる。
実施例３
【００８７】
【表６】
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【００８８】
実施例３は、本発明の製剤の予測的実施例であり、ここで、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約１０％が０．４０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約２５％が、０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約５０％が、１．３ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約７５％が、２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約９０％が、３．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、６．０ミクロン未満の粒子サイズを有する。実施例３の溶液は、当業者に知られた方法で作られることができる。
実施例４
【００８９】
【表７】
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【００９０】
実施例４は、本発明の製剤の予測的実施例であり、ここで、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約１０％が０．４０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約２５％が、０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約５０％が、１．３ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約７５％が、２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約９０％が、３．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、６．０ミクロン未満の粒子サイズを有する。実施例４の溶液は、当業者に知られた方法で作られることができる。
実施例５
【００９１】
【表８】
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【００９２】
実施例５は、本発明の製剤の予測的実施例であり、ここで、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約１０％が０．４０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約２５％が、０．７０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約５０％が、１．３ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約７５％が、２．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の約９０％が、３．０ミクロン未満の粒子サイズを有し、ジプロピオン酸ベクロメタゾン粒子の９０％を超えるか、または約１００％が、６．０ミクロン未満の粒子サイズを有する。実施例５の溶液は、当業者に知られた方法で作られることができる。
【００９３】
本明細書の実施例は、例示のためにのみ示される。それらの実施例は、本発明の範囲を限定しようとするものではない。さらに、当業者には明らかであるように、本明細書に記載された実施形態に対し、様々な変更形態および修正形態があろうことは、理解すべきである。そのような変更形態および修正形態は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、かつ、本発明に伴う利点を損なうことなく、加えることができる。したがって、そのような変更形態および修正形態は、添付する特許請求の範囲に含まれることが意図される。また、本発明は、本明細書に記載された要素またはステップを適切に含むか、これらからなるか、または本質的にこれらからなることができる。さらに、本明細書に記載された発明は、本発明で具体的に開示されていない任意の要素または任意のステップを適宜含むことができるか、これらがなくても好適に実施できる。さらに、本明細書に記載されている１つまたは複数のステップは、別のステップと同時に行うことができる。