(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩：
【化１】
0004718686.tif 000006
［式中、
Ｗ１は
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＨ２Ｏ−および
（３）−ＣＨ２−
からなる群から選択され；各基は左端がＲ１およびＲ２を有する炭素に結合した末端であり、右端がＲ３およびＲ４を有する炭素に結合した末端となるように描かれており；
Ｘは
（１）−Ｏ−および
（２）−Ｎ（Ｒ７）−
からなる群から選択され；
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、
（ｃ）−ＳＯ２−アルキルおよび
（ｄ）アルカノイル
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）水素、
（２）アルキルおよび
（３）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、
（１）水素および
（２）アルキル
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が一体となってオキソであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ５およびＲ６は独立に、
（１）水素、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ハロアルキル、
（６）アルコキシ、
（７）水酸基、
（８）ヒドロキシアルキル、
（９）アルコキシアルキルおよび
（１０）ニトロ
からなる群から選択され；
Ｙ１は
（１）共有結合、
（２）−Ｏ−、
（３）炭素原子数２〜４のアルキレン、
（４）ピペリジンエニル、
（５）炭素原子数２のアルケニレン、
（６）炭素原子数２のアルキニレン、
（７）−ＳＯ２−および
（８）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択され；
Ａｒは、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピラジニル、
（４）ピリダジニル、
（５）フリル、
（６）チエニル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）オキサゾリル、
（９）チアゾリルおよび
（１０）イソチアゾリル
からなる群から選択され；
上記のＡｒに関する（１）〜（１０）は
（ａ）アルキル、
（ｂ）アルコキシで置換されていても良いアルコキシ、
（ｃ）−（アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８であって、Ｒ８が水素またはアルキルであるもの、
（ｄ）−（アルキレン）−ＮＲ９Ｒ１０であって、Ｒ９およびＲ１０が独立に、
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）フェニルおよび
（ｉｉｉ）フェニルアルキル
から選択されるもの（（ｉｉ）および（ｉｉｉ）に関して、フェニルおよびフェニルアルキルのフェニル部分は、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
（ｅ）アルコキシアルキル、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）シアノアルキル、
（ｈ）ハロゲン、
（ｉ）ハロアルキル、
（ｊ）水酸基、
（ｋ）ヒドロキシアルキル、
（ｌ）チオアルコキシ、
（ｍ）チオアルコキシアルキル、
（ｎ）フェニルアルコキシ、
（ｏ）フェノキシ、
（ｐ）フェノキシアルキル、
（ｑ）酸素原子を介して親分子部分Ａｒに結合した複素環基、
（ｒ）親分子部分Ａｒに結合したヘテロシクリルオキシアルキル基、
（ｓ）パーフルオロアルキル、
（ｔ）パーフルオロアルコキシ、
（ｕ）スルフィニルアルキル、
（ｖ）スルホニルアルキル、
（ｗ）
【化２】
0004718686.tif 000007
（式中、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−からなる群から選択され；Ｂは−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ−からなる群から選択され；Ｒ”は水素またはアルキルであり；ｖは１〜３である）
（ｘ）−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１１であって、Ｒ１１が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキルおよび
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１２）（Ｒ１２は水素またはアルキルである）
からなる群から選択されるもの
から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
（ｑ）および（ｒ）において、酸素原子を介して親分子部分Ａｒに結合した複素環基および親分子部分Ａｒに結合したヘテロシクリルオキシアルキル基の複素環部分は、
（ｉ）ピリジル、
（ｉｉ）ピラジニル、
（ｉｉｉ）ピリダジニル、
（ｉｖ）フリル、
（ｖ）チエニル、
（ｖｉ）イソオキサゾリル、
（ｖｉｉ）オキサゾリル、
（ｖｉｉｉ）チアゾロイルおよび
（ｉｘ）イソチアゾリル
からなる群から選択され；
（ｑ）および（ｒ）において、酸素原子を介して親分子部分Ａｒに結合した複素環基および親分子部分Ａｒに結合したヘテロシクリルオキシアルキル基の複素環部分は、
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）パーフルオロアルキル、
（ｉｖ）ハロゲン、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）シアノアルキル、
（ｖｉｉ）ハロアルキルおよび
（ｖｉｉｉ）アルカノイル
からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
（ｏ）および（ｐ）において、フェノキシおよびフェノキシアルキルのフェニル部分は、
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）パーフルオロアルキル、
（ｉｖ）ハロゲン、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）シアノアルキル、
（ｖｉｉ）ハロアルキルおよび
（ｖｉｉｉ）アルカノイル
からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い］。
【請求項２】
Ａｒがフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１が−Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ１が−Ｏ−である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｒ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｒ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１，４，５−トリデオキシ−４−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−キシリトール；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メチルフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；および
１，２−ジデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−３，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｌ−トレオ−ペンチトール、
からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；および
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド、
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ１が−ＣＨ２−である請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｏ−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；および
ヒドロキシ（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド、
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）−である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミドである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが−ＣＨ２Ｏ−である請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
１，２，４−トリデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−４，４−ジメチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−トレオ−ペンチトールである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが共有結合であり；Ｗ１が−Ｏ−であり；Ｘが−Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
４−クロロ−４’−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−１，１’−ビフェニル；
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル；および
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル、
からなる請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む、哺乳動物における細胞間質金属プロテイナーゼを阻害するための医薬組成物。
【請求項１９】
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｒ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｒ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
４−クロロ−４’−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−１，１’−ビフェニル；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１，４，５−トリデオキシ−４−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−キシリトール；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メチルフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１，２，４−トリデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−４，４−ジメチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−トレオ−ペンチトール；
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；ならびに
１，２−ジデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−３，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｌ−トレオ−ペンチトール、
からなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミドである化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、細胞間質金属プロテイナーゼを阻害する活性を有する化合物；それらの化合物を含む医薬組成物；ならびに医学的治療方法に関する。詳細には本発明は、細胞間質金属プロテイナーゼを阻害する逆ヒドロキサメート含有化合物；その化合物を含む医薬組成物；ならびに哺乳動物において細胞間質金属プロテイナーゼを阻害する方法に関するものである。
【０００２】
（背景技術）
細胞間質金属プロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、関節炎から癌に至る非常に多数の疾患状態に関連する組織破壊に関与するものと考えられているコラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼなどのある種の細胞外酵素である。
【０００３】
代表的な結合組織細胞は、高分子量の蛋白および糖蛋白の細胞外マトリクス内に埋め込まれている。健常な組織では、細胞分裂、細胞間質合成および細胞間質分解などの連続的かつ微妙にバランスの取れた一連のプロセスがある。ある種の病的状態では、これら３種類のプロセスの不均衡によって不適切な組織再構築が生じる場合がある。例えば関節炎では、荷重支持関節軟骨の不適切な再構成が起こると、関節の可動性が失われる場合がある。癌の場合、細胞分裂と細胞間質合成および細胞間質分解という２種類のプロセスにおける調整が失われることで、形質転換細胞が侵襲性表現型に変換され、そこで細胞間質代謝が増加するために、腫瘍細胞が毛細血管周囲の基底膜を貫通することで、後に転移が生じる場合がある。
【０００４】
ＭＭＰに結合し、それを阻害する治療薬の発見には関心が高まっている。この活性を有する新規治療薬が発見されれば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症などのオステオペニア、歯周炎、歯肉炎、角膜，上皮もしくは胃の潰瘍、ならびに腫瘍成長および転移もしくは侵襲などの組織変性プロセスが関与する疾患状態と戦うための新規な作用機序を有する新薬が得られるであろう。
【０００５】
本発明は、効力、薬物動態および少ない副作用が独特の形で組み合わされた一連のＭＭＰ阻害薬を開示するものである。
【０００６】
（発明の開示）
主要な実施態様において本発明は、下記式（Ｉ）の細胞間質金属プロテイナーゼ阻害薬化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供するものである。
【０００７】
【化３】
0004718686.tif 000002
式中、
Ｗ１は
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＨ２Ｏ−および
（３）−ＣＨ２−
からなる群から選択され；各基は左端がＲ１およびＲ２を有する炭素に結合した末端であり、右端がＲ３およびＲ４を有する炭素に結合した末端となるように描かれており；
Ｘは
（１）−Ｏ−および
（２）−Ｎ（Ｒ７）−
からなる群から選択され；
Ｒ７は
（ａ）水素、
（ｂ）アルキル、
（ｃ）−ＳＯ２−アルキルおよび
（ｄ）アルカノイル
からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）水素、
（２）アルキルおよび
（３）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、
（１）水素および
（２）アルキル
からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が一体となってオキソであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子とともにシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ５およびＲ６は独立に、
（１）水素、
（２）アルキル、
（３）パーフルオロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）ハロアルキル、
（６）アルコキシ、
（７）水酸基、
（８）ヒドロキシアルキル、
（９）アルコキシアルキルおよび
（１０）ニトロ
からなる群から選択され；
Ｙ１は
（１）共有結合、
（２）−Ｏ−、
（３）炭素原子数２〜４のアルキレン、
（４）ピペリジンエニル、
（５）炭素原子数２のアルケニレン、
（６）炭素原子数２のアルキニレン、
（７）−ＳＯ２−および
（８）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群から選択され；
Ａｒは、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピラジニル、
（４）ピリダジニル、
（５）フリル、
（６）チエニル、
（７）イソオキサゾリル、
（８）オキサゾリル、
（９）チアゾリルおよび
（１０）イソチアゾリル
からなる群から選択され；
上記の（１）〜（１０）は
（ａ）アルキル、
（ｂ）アルコキシで置換されていても良いアルコキシ、
（ｃ）−（アルキレン）−ＣＯ２Ｒ８であって、Ｒ８が水素またはアルキルであるもの、
（ｄ）−（アルキレン）−ＮＲ９Ｒ１０であって、Ｒ９およびＲ１０が独立に、
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）フェニルおよび
（ｉｉｉ）フェニルアルキル
から選択されるもの（（ｉｉ）および（ｉｉｉ）に関して、フェニルおよびフェニルアルキルのフェニル部分は、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
（ｅ）アルコキシアルキル、
（ｆ）シアノ、
（ｇ）シアノアルキル、
（ｈ）ハロゲン、
（ｉ）ハロアルキル、
（ｊ）水酸基、
（ｋ）ヒドロキシアルキル、
（ｌ）チオアルコキシ、
（ｍ）チオアルコキシアルキル、
（ｎ）フェニルアルコキシ、
（ｏ）フェノキシ、
（ｐ）フェノキシアルキル、
（ｑ）（複素環）オキシ、
（ｒ）（複素環）オキシアルキル、
（ｓ）パーフルオロアルキル、
（ｔ）パーフルオロアルコキシ、
（ｕ）スルフィニルアルキル、
（ｖ）スルホニルアルキル、
（ｗ）
【０００８】
【化４】
0004718686.tif 000003
（式中、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−からなる群から選択され；Ｂ１は−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ”）２）ｖ−からなる群から選択され；Ｒ”は水素またはアルキルであり；ｖは１〜３である。）
（ｘ）−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ１１であって、Ｒ１１が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アルキルおよび
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ１２）（Ｒ１２は水素またはアルキルである）
からなる群から選択されるもの
から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
（ｑ）および（ｒ）において、（複素環）オキシおよび（複素環）オキシアルキルの複素環部分は、
（ｉ）ピリジル、
（ｉｉ）ピラジニル、
（ｉｉｉ）ピリダジニル、
（ｉｖ）フリル、
（ｖ）チエニル、
（ｖｉ）イソオキサゾリル、
（ｖｉｉ）オキサゾリル、
（ｖｉｉｉ）チアゾロイルおよび
（ｉｘ）イソチアゾリル
からなる群から選択され；
（ｑ）および（ｒ）において、（複素環）オキシおよび（複素環）オキシアルキルの複素環部分は、
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）パーフルオロアルキル、
（ｉｖ）ハロゲン、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）シアノアルキル、
（ｖｉｉ）ハロアルキルおよび
（ｖｉｉｉ）アルカノイル
からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていても良く；
（ｏ）および（ｐ）において、フェノキシおよびフェノキシアルキルのフェニル部分は、
（ｉ）アルキル、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）パーフルオロアルキル、
（ｉｖ）ハロゲン、
（ｖ）シアノ、
（ｖｉ）シアノアルキル、
（ｖｉｉ）ハロアルキルおよび
（ｖｉｉｉ）アルカノイル
からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、式ＩのＸおよびＷ１がいずれも酸素であるものである。
【００１０】
別の実施態様において本発明は、医薬的に許容される担体との組合せで治療上有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに別の実施態様において本発明は、処置が必要と判断される哺乳動物における細胞間質金属プロテイナーゼの阻害方法であって、その哺乳動物に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００１２】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、以下の用語は下記の意味を有するものとする。
【００１３】
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合するアルキル基を表す。
【００１４】
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、１以上の二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素から誘導される２価の基を表す。
【００１５】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合するアルキル基を表す。本発明のアルコキシ基は置換されていても良い。
【００１６】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を表す。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐炭化水素基を表す。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、２個の水素原子の脱離によって直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素から誘導される飽和の２価炭化水素基を表す。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、１以上の三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素から誘導される２価の基を表す。
【００２０】
本明細書で使用される「シアノ」という用語はＣＮを表す。
【００２１】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したシアノ基を表す。
【００２２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを表す。
【００２３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３または４個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を表す。
【００２４】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員の環を表す。前記５員環は０〜２個の二重結合を有し、前記６員環および７員環は０〜３個の二重結合を有する。本発明の複素環基は置換されていても良い。
【００２５】
本明細書で使用される「（複素環）オキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した複素環基を表す。本発明の（複素環）オキシ基は置換されていても良い。
【００２６】
本明細書で使用される「（複素環）オキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合した（複素環）オキシ基を表す。本発明の（複素環）オキシアルキル基は置換されていても良い。
【００２７】
本明細書で使用される「水酸基」という用語は、−ＯＨを表す。
【００２８】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合した水酸基を表す。
【００２９】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２−を表す。
【００３０】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を表す。
【００３１】
本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したパーフルオロアルキル基を表す。
【００３２】
本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」という用語は、アルキル基に結合した各水素基がフッ素基によって置き換わっているアルキル基を表す。
【００３３】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適で、妥当な利益／危険比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン型を表す。
【００３４】
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなくヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適で、妥当な利益／危険比を有する塩を表す。そのような塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製時にin situで、あるいは別個に遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など、ならびにアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルアミン塩のような（これらに限定されるものではないが）無毒性のアンモニウム塩、４級アンモニウム塩およびアミンカチオンの塩などがある。
【００３５】
本明細書で使用される「フェノキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニル基を表す。本発明のフェノキシ基は置換されていても良い。
【００３６】
本明細書で使用される「フェノキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したフェニル基を表す。本発明のフェノキシアルキル基は置換されていても良い。
【００３７】
本明細書で使用される「フェニルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したフェニル基を表す。
【００３８】
本明細書で使用される「フェニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したフェニル基を表す。本発明のフェニルアルキル基は置換されていても良い。
【００３９】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、血液中での加水分解などによって、in vivoで上記で定義の親化合物に急速に変換される化合物を表す。
【００４０】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を表す。
【００４１】
本明細書で使用される「スルフィニルアルキル」という用語は、スルフィニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を表す。
【００４２】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−を表す。
【００４３】
本明細書で使用される「スルホニルアルキル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を表す。
【００４４】
本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を表す。
【００４５】
本明細書で使用される「チオアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したチオアルコキシ基を表す。
【００４６】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。それらの化合物は、キラル炭素原子周囲の置換基の構成に応じて「Ｒ」または「Ｓ」という記号で呼称される。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。立体異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマーなどがあり、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は（ＲＳ）と称される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に製造することができるか、あるいはラセミ混合物を製造し、その後当業界で通常の技術を有する者には公知の分割を行うことで製造することができる。そのような分割方法の例としては、（１）キラル補助部分へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、補助部分からの光学的に純粋な生成物の遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離がある。
【００４７】
本発明の治療方法および医薬組成物によれば本発明の化合物は、単独で投与することができるか、あるいは他の細胞間質金属プロテイナーゼ阻害薬との併用で投与することできる。その化合物を用いる場合、特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療すべき障害およびその障害の重度；使用する特定の化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時刻；投与経路；使用する化合物の排泄速度；治療期間；使用する化合物と併用もしくは同時投与する薬剤などの要素によって決まる。当該化合物は、担体、補助剤、希釈剤、媒体またはそれらの組合せを含む単位製剤で、経口投与、非経口投与、浸透投与（鼻噴霧剤）、直腸投与、経膣投与または局所投与することができる。「非経口」という用語は、注入ならびに皮下注射、静脈注射、筋肉注射および大槽内注射などがある。
【００４８】
非経口投与される本発明の化合物の水系もしくは油系懸濁液は、分散剤、湿展剤または懸濁剤とともに製剤することができる。注射製剤は、希釈剤もしくは溶媒中の注射用溶液または懸濁液であることもできる。使用される許容される希釈剤または溶媒には、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝液、モノグリセリド類、ジグリセリド類、オレイン酸などの脂肪酸類、ならびにモノグリセリド類もしくはジグリセリド類などの固定油がある。
【００４９】
非経口投与化合物の阻害効果は、その吸収を遅らせることで延長させることができる。特定化合物の吸収を遅らせる一つの方法は、結晶、非晶質その他の水不溶性の形の化合物の懸濁液を含む注射デポー製剤を投与するというものである。化合物の吸収速度はそれの溶解速度によって決まり、その溶解速度は化合物の物理的状態によって決まる。特定化合物の吸収遅延の別の方法は、油系溶液または懸濁液として化合物を含む注射デポー製剤を投与するというものである。特定化合物の吸収遅延のさらに別の方法は、リポソーム類、微細乳濁液類またはポリラクチド−ポリグリコシド、ポリオルトエステル類またはポリ無水物などの生体分解性ポリマー内に取り込まれた化合物のマイクロカプセルマトリクスを含む注射デポー製剤を投与するというものである。薬剤のポリマーに対する比およびポリマー組成に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。
【００５０】
経皮貼付剤によっても化合物の徐放を行うことができる。吸収速度は、速度制御膜を用いることで、あるいは化合物をポリマー基材もしくはゲル中に取り込むことで遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を用いて吸収を高めることができる。
【００５１】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。これらの固体製剤では活性化合物は、ショ糖、乳糖、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、打錠潤滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムもしくは微結晶セルロースなどの打錠補助剤を含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬は緩衝剤も含むことができ、錠剤および丸薬は腸溶コーティング剤その他の徐放コーティング剤とともに製剤することができる。粉剤および噴霧剤には、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはそれらの混合物を含有させることもできる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素またはそれらの代替剤などの通常の推進剤を含むこともできる。
【００５２】
経口投与用の液体製剤には、水のような不活性希釈剤を含む乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。これらの組成物はさらに、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【００５３】
局所製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および経皮貼付剤などがある。当該化合物は、無菌条件下で、担体および何らかの必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。これらの製剤はまた、動物性および植物性の脂肪類、オイル類、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体類、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛あるいはこれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。直腸投与または経膣投与用の坐剤は、それぞれ常温では固体であるが直腸または膣内では液体となるカカオバターまたはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と当該化合物とを混合することで製造することができる。点眼薬、眼球軟膏、粉剤、液剤を含む眼科製剤も本発明の範囲に含まれるものと想到される。
【００５４】
単一用量または分割用量で宿主に投与される本化合物の総１日用量は、約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇまたは好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇの量であることができる。単一用量組成物は、１日用量を構成する量またはそれの約数分量を含むことができる。
【００５５】
本発明の好ましい化合物は、式ＩのＸおよびＷ１がいずれも酸素であるものである。
【００５６】
別の好ましい実施態様は、Ｒ５およびＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物；Ｙ１が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物；ならびにＹ１が共有結合である式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
最も好ましいのは実施例１の化合物である。
【００５８】
本発明の具体的な化合物には
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｒ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｒ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
４−クロロ−４’−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−１，１’−ビフェニル；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１，４，５−トリデオキシ−４−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−キシリトール；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メチルフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル；
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド；
１，２，４−トリデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−４，４−ジメチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−トレオ−ペンチトール；
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド；ならびに
１，２−ジデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−３，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｌ−トレオ−ペンチトール
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明の実施においてより好ましい化合物は、（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミドである。
【００６０】
生理活性の測定
細胞間質金属プロテイナーゼ阻害薬としての本発明の化合物の効力を、この種類の酵素の一つであるゼラチナーゼＡについて以下に示す方法に従って阻害を測定することで求めた。組換え活性ゼラチナーゼ−Ａ（ＭＭＰ−２）は購入する（Oncogene Research）。この酵素について、文献（Science 1990, 247, 954-958）に記載の方法に従って、微小蛍光（microfluor）プレート中容量１５０μＬでのそれの蛍光基質開裂によって定量を行う。この基質が開裂すると、ＥＤＡＮＳ基の蛍光が３０倍増加し、その増加をｆ−マックス（f-max；Molecular Devices）蛍光プレート読取装置（ｅｘ：３３５ｎｍ；ｅｍ：４８５ｎｍ）を用いてモニタリングする。阻害剤の存在下または非存在下でのゼラチナーゼ−Ａによる基質開裂の速度を室温で４０分間のアッセイにて測定する。化合物のＤＭＳＯ溶液原液を調製し、その溶液をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．４で、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するもの）で希釈する。その緩衝液は酵素および基質の希釈にも使用する。対照と比較した阻害パーセントデータのロジット関数を阻害薬濃度の対数に対してプロットすることで、以下の表１に示した化合物の効力［ＩＣ５０］を計算する。
【００６１】
【表１】
0004718686.tif 000004
【００６２】
合成方法
以下の図式および実施例の記載で使用した略称は、ＤＭＳＯがジメチルスルホキシド、ＭＴＢＥがメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦがテトラヒドロフラン、ＤＭＦがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。
【００６３】
本発明の化合物を製造することができる方法を説明する以下の合成図式を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まる。本発明の化合物は、各種合成経路によって製造することができる。代表的な手順は図式１に示してある。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りである。上記で定義される化合物が、以下に示す合成で適切な反応物および薬剤への置換を行うことで合成可能であることは、当業者には容易に理解できよう。
【００６４】
【化５】
0004718686.tif 000005
図式１に示したように、式（１）の化合物は、塩基による処理とそれに続く式（２）の化合物との縮合によって式（３）の化合物に変換することができる。代表的な塩基には、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムジイソプロピルアミドなどがある。これらの反応で用いられる溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサンまたはそれらの混合物などがある。反応温度は約−１００℃〜３０℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には０．５〜８時間である。好ましい実施態様においては、式（１）の化合物をＴＨＦ中−７８℃でｎ−ブチルリチウムで処理し、次にＴＨＦ中−７８℃で３時間にわたり式（２）の化合物で処理することによって式（３）の化合物を得る。
【００６５】
式（３）の化合物は、還元剤で処理することで式（４）の化合物に変換することができる。代表的な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムならびに水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例としては、トルエン、ヘキサン、ＴＨＦ、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物などがある。反応温度は約−７８℃〜６０℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約１５分間〜１２時間である。好ましい実施態様において式（３）の化合物を室温にてエタノール中水素化ホウ素ナトリウムで０．５時間処理することで、式（４）の化合物が得られる。
【００６６】
式（４）の化合物の式（５）の化合物への変換は、過剰の塩基存在下にアシル化剤で処理することで行うことができる。代表的なアシル化剤には、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、無水トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホニルクロライドなどがある。塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどがある。これらの反応で使用される代表的な溶媒には、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム、ＴＨＦおよびジエチルエーテルなどがある。反応温度は約−４０℃〜１００℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には０．５〜２４時間である。好ましい実施態様では、式（４）の化合物を、０℃で塩化メチレン中にてメタンスルホニルクロライドおよび過剰のトリエチルアミンで１５分間にわたって処理することで式（５）の化合物を得る。
【００６７】
式（５）の化合物は、ヒドロキシルアミンで処理することで式（６）の化合物に変換することができる。この反応で用いられる溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、水、ジオキサンまたはそれらの混合物などがある。反応温度は約−７８℃〜３０℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には０．５〜２４時間である。好ましい実施態様では式（５）の化合物をＴＨＦ中ヒドロキシルアミン水溶液で−３５℃にて処理し、４時間かけて昇温させて０℃とすることで式（６）の化合物を得る。
【００６８】
式（６）の化合物の式（７）の化合物への変換は、ギ酸２，２，２−トリフルオロエチルまたはギ酸−酢酸混成無水物で処理することで行うことができる。これらの反応で使用される溶媒の例には、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、塩化メチレンおよびジオキサンなどがある。反応温度は約２５℃〜１２０℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には２〜３６時間である。好ましい実施態様では式（６）の化合物をＭＴＢＥ中での還流下にギ酸２，２，２−トリフルオロエチルで２０時間処理することで式（７）の化合物を得る。
【００６９】
以下、ある種の好ましい実施態様を参照しながら本発明について説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。逆に本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る全ての代替物、変更および均等物を網羅するものである。そこで好ましい実施態様を含む以下の実施例は、本発明の好ましい実施を説明するものであって、これら実施例はある種の好ましい実施態様の例示を目的としたものであって、最も有用かつ容易に理解されるそれの手順および概念的側面の記載であると考えられるものを提供することを目的として示されたものであることは明らかである。
【００７０】
実施例１
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１Ａ
４−（４’−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル）メチルスルホン
無水炭酸カリウム（１５９．０ｇ、１．１５ｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェノール（１５０ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）および４−フルオロフェニルメチルスルホン（２００．０ｇ、１．１５ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５リットル）中混合物を１２０℃まで加熱し、１８時間高撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＭＴＢＥを用いてガラスウール充填層に通して濾過し、濃縮した。濃縮液を水（１リットル）で希釈し、冷却して０℃とした。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。ＭＴＢＥ／ヘキサンからの再結晶によって所望の生成物を得た。融点：７１．５〜７２℃。
【００７１】
実施例１Ｂ
１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エタノン
４−（４’−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル）メチルスルホン（３６．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに５分間かけてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液４８．０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。溶液をカニューレによって、−７８℃とした（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（１９．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に３０分間かけて移し入れ、３時間撹拌し、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（７５ｍＬ）で処理し、昇温して０℃とした。水相をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶液をシリカゲル層（１００ｇ）に通し、シリカゲル層をＭＴＢＥで洗浄し、得られた溶液を濃縮して最初の容量の１／５とし、ヘキサン（３００ｍＬ）で処理し、冷却して室温とした。得られた沈殿を濾取し、ＭＴＢＥ／ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た。
融点：８０〜８１℃；（α）Ｄ＋４９．９°（ｃ４．１、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【００７２】
実施例１Ｃ
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（ＥＺ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エテニル）−１，３−ジオキソラン
実施例１Ｂ（３７．３ｇ、８１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）懸濁液を室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．４０ｇ、０．３７ｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、酢酸（１ｍＬ）を滴下し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶液を、３：２／ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲル（２００ｇ）層に通し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に再度溶解させ、トリエチルアミン（３１．１ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）で処理し、冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド（８．０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を４０分間かけて加えた。混合物を１５分間撹拌し、昇温して室温とし、１時間撹拌し、水、１Ｍ  ＨＣｌ、水、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濃縮物について、溶離液を９８：２／塩化メチレン：酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。精製濃縮物をＭＴＢＥ／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。
融点：６７〜７１℃。
【００７３】
実施例１Ｄおよび１Ｅ
（４Ｓ）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランおよび
（４Ｓ）−４−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
実施例１Ｃ（２８．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を−３５℃とし、それを５０％ヒドロキシルアミン水溶液（６．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）で処理し、４時間かけて昇温させて０℃とし、濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥに溶かし、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ／ヘキサンから再結晶して、２種類のジアステレオマーの混合物を得た。それについて溶離液を７０：３０／ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を得た。
【００７４】
実施例１Ｆ
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
２，２，２−トリフルオロエタノール（５００ｍＬ）およびギ酸（９５〜９７％、１１４０ｍＬ）の混合物を７５℃で１６時間撹拌し、蒸留して（６４〜６６℃）、８．９Ｍ溶液としてギ酸２，２，２−トリフルオロエチル（ＴＦＥ−Ｆ試薬）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５５（ｑ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）。
【００７５】
実施例１Ｄ（２１．６ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）溶液をＴＦＥ−Ｆ試薬（８．９Ｍ溶液５０ｍＬ、４４３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流し、２０時間撹拌し、ゆっくり冷却して室温とした。混合物を冷却して０℃とし、得られた沈殿物を濾取し、冷ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た。
【００７６】
融点：１２７．５〜１２８．５℃；（α）Ｄ＋４．８５°（ｃ２．１４，ＣＨ２Ｃｌ２）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｓ、１．２Ｈ）、１．２３（ｓ、１．８Ｈ）、１．２６（ｓ、１．２Ｈ）、１．３０（ｓ、１．８Ｈ）、３．３２（ｔ、０．６Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５９〜３．７６（ｍ、２．１Ｈ）、３．９２〜４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｔ、０．４Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．８２（ｓ、０．６Ｈ）、７．８８（ｄ、０．８Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１．２Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、８．１３（ｓ、０．４Ｈ）、９．６３（ｓ、０．６Ｈ）、１０．００（ｓ、０．４Ｈ）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ８ＳＦ３
理論値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．３９；Ｎ、２．７７；Ｓ、６．３４
実測値：Ｃ、４９．８８；Ｈ、４．２４；Ｎ、２．７６；Ｓ、６．４３。
【００７７】
実施例２
（１Ｒ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１Ｆにおいて実施例１Ｄに代えて実施例１Ｅを用いることで所望の生成物を製造した。
【００７８】
融点：１４９〜１５０℃；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０４（ｓ、１．５Ｈ）、１．１３（ｓ、１．５Ｈ）、１．２０（ｓ、１．５Ｈ）、１．２３（ｓ、１．５Ｈ）、３．５７〜４．１１（ｍ、５．５Ｈ）、４．３９（ｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝９．８０Ｈｚ）、７．１９〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．８６〜７．９７（ｍ、２．５Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５Ｈ）、９．７１（ｂｓ、０．５Ｈ）、１０．２０（ｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ８ＳＦ３
理論値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．３８；Ｎ、２．７７
実測値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．３５；Ｎ、２．５２。
【００７９】
実施例３
（１Ｒ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）
スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例３Ａおよび３Ｂ
（４Ｒ）−４−（（１Ｒ）−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランおよび
（４Ｓ）−４−（（１Ｓ）−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
実施例１Ａ〜１Ｅにおいて（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルに代えて（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ、１．５Ｈ）、１．２３（ｓ、１．５Ｈ）、１．２６（ｓ、１．５Ｈ）、１．３０（ｓ、１．５Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９〜４．１（ｍ、２．５Ｈ）、４．５〜４．６（ｍ、０．５Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８１（ｓ、０．５Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、０．５Ｈ）、９．６３（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、１０．０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ８ＳＦ３
理論値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．３８；Ｎ、２．７７
実測値：Ｃ、４９．９０；Ｈ、４．５１；Ｎ、２．６６。
【００８１】
実施例３Ｃ
（１Ｒ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例２で実施例１Ｅに代えて実施例３Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００８２】
実施例４
（１Ｓ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１Ｆで実施例１Ｄに代えて実施例３Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（ｓ、１．５Ｈ）、１．１４（ｓ、１．５Ｈ）、１．２０（ｓ、１．５Ｈ）、１．２３（ｓ、１．５Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．５〜４．１（ｍ、４．５Ｈ）、４．３〜４．４（ｍ、０．５Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．８〜８．０（ｍ、２．５Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５Ｈ）、９．６８（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、１０．１０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）。
【００８４】
実施例５
４−クロロ−４’−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−１，１’−ビフェニル
実施例５Ａ
４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチルスルホン
実施例１２Ａにおいて４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に代えて４−クロロフェニルボロン酸を用いることで、所望の生成物を製造した。
【００８５】
実施例５Ｂ
４−クロロ−４’−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−１，１’−ビフェニル
実施例１において４−（４’−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニルメチルスルホンに代えて実施例５Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｓ、１．５Ｈ）、１．２２（ｓ、１．５Ｈ）、１．２６（ｓ、１．５Ｈ）、２．３０（ｓ、１．５Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．１５（ｍ、２．５Ｈ）、４．６４（ｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７７〜７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、０．５Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ、４Ｈ）、８．１３（ｓ、０．５Ｈ）、９．６２（ｂｓ、０．５Ｈ）、９．９７（ｂｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ６ＳＣｌ
理論値：Ｃ、５４．６０；Ｈ、５．０４；Ｎ、３．１８
実測値：Ｃ、５４．４８；Ｈ、５．３０；Ｎ、３．１３。
【００８７】
実施例６
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例６Ａ
（１ＲＳ）−１−（（４Ｒ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エタノール
実施例１Ａ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それをｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した。溶液をカニューレで（Ｒ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（０．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）（Synthesis, 1992, p.587に記載の手順に従って製造）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃としたものに加え、３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液について、溶離液を３：１／ヘキサン：酢酸エチルから３：２／ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行い、次に３：２／ヘキサン：酢酸エチルでのＨＰＬＣ精製を行って、所望の生成物をジアステレオマー混合物として得た。
【００８８】
実施例６Ｂ
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１Ｃで実施例１Ｂに代えて実施例６Ａを用い（水素化ホウ素ナトリウム還元を省略）、次に実施例１Ｄおよび１Ｆで実施例１Ｃに代えて得られた生成物を用いることで所望の生成物を製造した。
【００８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７〜０．８（ｍ、６Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、４Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７，１５．６Ｈｚ）、３．９５〜４．１５（ｍ、２．５Ｈ）、４．５〜４．６（ｍ、０．５Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（ｓ、０．５Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、０．５Ｈ）、９．６６（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、１０．１１（ｂｒｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２６ＮＯ８ＳＦ３
理論値：Ｃ、５１．７７；Ｈ、４．９１；Ｎ、２．６２
実測値：Ｃ、５１．９８；Ｈ、５．１２；Ｎ、２．６３。
【００９０】
実施例７
１，４，５−トリデオキシ−４−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−キシリトール
実施例１で（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルに代えて３，４−イソプロピリデン−Ｌ−トレオン酸メチルを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２〜１．３（ｍ、９Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ、２Ｈ）、３．６〜３．９（ｍ、３Ｈ）、４．１〜４．２（見かけのｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．６〜４．７（見かけのｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８５〜８．００（ｍ、２．５Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５Ｈ）、９．６９（ｓ、０．５Ｈ）、９．９５（ｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ８ＳＦ３
理論値：Ｃ、５０．８６；Ｈ、４．６５；Ｎ、２．６９
実測値：Ｃ、５１．０１；Ｈ、４．３８；Ｎ、２．４７。
【００９２】
実施例８
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１で４−トリフルオロメトキシフェノールに代えて４−メトキシフェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００９３】
融点：１６７．８〜１６９℃；（α）Ｄ＋４．４°（ｃ０．４、ＣＨ３ＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０〜１．３２（ｍ、６Ｈ）、３．２４〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９２〜４．１３（ｍ、２．５Ｈ）、４．５７（ｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．００〜７．１４（ｍ、６Ｈ）、７．８４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ）、７．８９（ｓ、０．５Ｈ）、８．１３（ｓ、０．５Ｈ）、９．６４（ｓ、０．５Ｈ）、１０．０２（ｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ８Ｓ
理論値：Ｃ、５５．８７；Ｈ、５．５８；Ｎ、３．１０
実測値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、５．５９；Ｎ、２．９６。
【００９４】
実施例９
（１Ｓ）−２−（（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１において４−トリフルオロメトキシフェノールに代えて４−クロロフェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００９５】
融点：１５７〜１５８℃；（α）Ｄ＋２．２°（ｃ０．４、ＣＨ３ＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９〜１．３３（ｍ、６Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９２〜４．１３（ｍ、２．５Ｈ）、４．５５（ｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１５〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、０．５Ｈ）、７．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、８．１２（ｓ、０．５Ｈ）、９．６２（ｓ、０．５Ｈ）、１０．０３（ｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２２ＮＯ７ＳＣｌ
理論値：Ｃ、５２．６９；Ｈ、４．８６；Ｎ、３．０７
実測値：Ｃ、５２．６７；Ｈ、４．７９；Ｎ、２．８７。
【００９６】
実施例１０
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１において４−トリフルオロメトキシフェノールに代えて４−トリフルオロメチルフェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００９７】
融点：１４１〜１４３℃；（α）Ｄ＋２．０°（ｃ０．１、ＣＨ３ＯＨ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０〜１．３３（ｍ、６Ｈ）、３．３５〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．１５（ｍ、２．５Ｈ）、４．５７（ｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．７７〜７．８５（ｍ、２．５Ｈ）、７．９１〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、０．５Ｈ）、９．５０〜９．８５（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ７Ｓ
理論値：Ｃ、５１．５３；Ｈ、４．５３；Ｎ、２．８６
実測値：Ｃ、５１．６０；Ｈ、４．６１；Ｎ、２．８８。
【００９８】
実施例１１
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−メチルフェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１において４−トリフルオロメトキシフェノールに代えて４−メチルフェノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
【００９９】
融点：１５６〜１５８℃；（α）Ｄ＋５．０°（ｃ０．２、ＣＨ３ＯＨ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７〜１．３６（ｍ、６Ｈ）、３．２１〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜４．１６（ｍ、２．５Ｈ）、４．５７〜４．６４（ｍ、０．５Ｈ）、６．９７〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７８〜７．９３（ｍ、２．５Ｈ）、８．１３（ｓ、０．５Ｈ）、９．４１〜１０．１２（ｂｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ７Ｓ
理論値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、５．７９；Ｎ、３．２２；Ｓ、７．３６
実測値：Ｃ、５７．６３；Ｈ、５．８１；Ｎ、３．１１；Ｓ、７．２１。
【０１００】
実施例１２
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
実施例１２Ａ
メチル４’−（トリフルオロメチル）（１，１’−ビフェニル）−４−イルスルホン
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１２．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルメチルスルホン（１４．９３ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（６１ｇ、１８７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．５ｇ）で処理し、６０℃まで加熱し、３時間撹拌し、冷却して室温とし、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を１：１／ブライン：水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１０１】
実施例１２Ｂ
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
実施例１Ｂ〜１Ｆにおいて実施例１Ａに代えて実施例１２Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１０２】
融点：２０４〜２０５℃；（α）Ｄ＋６．０°（ｃ０．１、ＣＨ３ＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３〜１．４２（ｍ、６Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜４．２４（ｍ、２．５Ｈ）、４．６１〜４．７６（ｍ、０．５Ｈ）、７．７９〜８．２７（ｍ、９Ｈ）、９．７９〜１０．２０（ｍ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ６Ｓ
理論値：Ｃ、５３．２７；Ｈ、４．６８；Ｎ、２．９６；Ｓ、６．７７；Ｆ、１２．０４
実測値：Ｃ、５３．０９；Ｈ、４．７４；Ｎ、２．８９；Ｓ、６．７９；Ｆ、１２．２１。
【０１０３】
実施例１３
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１３Ａ
（２Ｒ，３Ｅ）−４−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−３−ブテン−１，２−ジオール
実施例１Ｃ（７６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、加熱して４５℃とし、１．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１０４】
実施例１３Ｂ
（４Ｓ）−４−（（Ｅ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エテニル）−１，３−ジオキソラン
６５℃の実施例１３Ａ（９７０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液をＰＯＣｌ３で処理し、２．５時間撹拌し、ジエチルエーテルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液について９：１／塩化メチレン：ヘキサン、次に塩化メチレン、次に９：１／塩化メチレン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を製造した。
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１０５】
実施例１３Ｃ
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１Ｄおよび１Ｆにおいて実施例１Ｂに代えて実施例１３Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５３〜４．１６（ｍ、５．５Ｈ）、４．５１〜４．６３（ｍ、０．５Ｈ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．８４（ｓ、０．５Ｈ）、４．９５（ｓ、０．５Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８３（ｓ、０．５Ｈ）、７．９４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．８，８Ｈｚ）、８．１７（ｓ、０．５Ｈ）、９．１５（ｓ、０．５Ｈ）、１０．０３（ｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ８ＳＦ３
理論値：Ｃ、４７．８０；Ｈ、３．８０；Ｎ、２．９３
実測値：Ｃ、４７．５５；Ｈ、３．７６；Ｎ、２．８２。
【０１０７】
実施例１４
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル
実施例１４Ａ
４−（２−メトキシエトキシ）−４’−（メチルスルファニル）−１，１’−ビフェニル
実施例１２Ａにおいて、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および４−ブロモフェニルメチルスルホンに代えて、４−（メチルスルファニル）フェニルボロン酸および１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１０８】
実施例１４Ｂ
４’−（２−メトキシエトキシ）（１，１’−ビフェニル）−４−イルメチルスルホン
実施例１４Ａ（２．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の２：１／メタノール：水（１００ｍＬ）懸濁液を０℃とし、それをＮａＨＣＯ３（２．１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびオキソン（１５．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、室温まで昇温し、４８時間撹拌した。混合物を水と塩化メチレンとの間で分配し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液について、１：１／ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例１４Ｃ
４−（（（２Ｓ）−２−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）エチル）スルホニル）−４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル
実施例１Ｂ〜１Ｄおよび１Ｆにおいて、実施例１Ａに代えて実施例１４Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．２５〜１．３５（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．４６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．８６〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．２９〜４．４５（ｍ、０．５Ｈ）、４．５７〜４．６８（ｍ、０．５Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６８〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８３〜７．９７（ｍ、４．５Ｈ）、８．１４（ｓ、０．５Ｈ）、９．６２（ｓ、０．５Ｈ）、９．９８（ｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ８Ｓ
理論値：Ｃ、５７．６０；Ｈ、６．０９；Ｎ、２．９２
実測値：Ｃ、５７．６１；Ｈ、６．１０；Ｎ、２．９２。
【０１１１】
実施例１５
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１５Ａ
１−（ベンジルオキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
４−（ベンジルオキシ）フェノール（６．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（２．４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．７８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それをジエチルアゾジカルボキシレート（５．３ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、昇温して室温とし、１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、溶離液を９：１／ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を得た。
【０１１２】
実施例１５Ｂ
４−（２−メトキシエトキシ）−フェノール
実施例１５Ａ（４．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４８ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（０．４８ｇ）で処理し、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に５０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１１３】
実施例１５Ｃ
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
実施例１において４−トリフルオロメトキシフェノールに代えて実施例１５Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．２８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．２２〜３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．５７〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９３〜４．１５（ｍ、５．５Ｈ）、４．５２〜４．６３（ｍ、０．５Ｈ）、７．０〜７．１３（ｍ、６Ｈ）、７．８３（ｄ、０．５Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．１２（ｓ、０．５Ｈｚ）、９．６３（ｓ、０．５Ｈ）、９．９８（ｓ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２３Ｈ２９Ｏ９ＳＮ
理論値：Ｃ、５５．７４；Ｈ、５．８９；Ｎ、２．８２
実測値：Ｃ、５５．６５；Ｈ、５．８２；Ｎ、２．７９。
【０１１５】
実施例１６
１，２，４−トリデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−４，４−ジメチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−トレオ−ペンチトール
実施例１６Ａ
（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−２−ペンタノン
実施例１Ｂにおいて、それぞれ（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルおよび４−（４’−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニルメチルスルホンに代えて、（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−４，４−ジメチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンおよび４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニルスルホンを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１１６】
実施例１６Ｂ
（３Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−２−ペンタノン
実施例１６Ａ（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃とし、それをテトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、昇温させて室温とし、３時間撹拌し、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液について、６５：３５／ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を製造した。
【０１１７】
実施例１６Ｃ
１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エタノン
実施例１６Ｂ（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および２，２−プロパンジオール（３５０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で、触媒量のカンファースルホン酸で処理し、１５時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮液について、３：１／ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を得た。
【０１１８】
実施例１６Ｄ
１，２，４−トリデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−４，４−ジメチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｄ−トレオ−ペンチトール
実施例１Ｃ、１Ｄおよび１Ｆにおいて実施例１Ｂに代えて実施例１６Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６（Ｍ−Ｈ）−；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６４〜０．８３（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、１．２５〜１．３３（ｍ、６Ｈ）、３．０３〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜４．０５（ｍ、０．５Ｈ）、４．６９〜４．７８（ｍ、０．５Ｈ）、７．１９〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７６（ｓ、０．５Ｈ）、７．８８〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、０．５Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）；
元素分析：Ｃ２４Ｈ２８ＮＯ８ＳＦ３
理論値：Ｃ、５２．６４；Ｈ、５．１５；Ｎ、２．５５
実測値：Ｃ、５２．８３；Ｈ、５．３０；Ｎ、２．３０。
【０１２０】
実施例１７
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド
実施例１７Ａおよび１７Ｂ
（２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）テトラヒドロフランおよび
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）テトラヒドロフラン
実施例１Ａ〜１Ｅにおいて、（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルに代えて（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フランカルボン酸メチルを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１２１】
実施例１７Ｃ
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド
実施例１Ｆにおいて実施例１Ｄに代えて実施例１７Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１２２】
融点：１２１〜１２２℃；（α）Ｄ＝−２．５°（ｃ１．０８、ＣＨ３ＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ、＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７〜１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、０．６Ｈ）、３．５６〜３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８１〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｔ、０．４Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７７（ｓ、０．６Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．１２（ｓ、０．４Ｈ）、９．４５（ｓ、ｂｒ、０．６Ｈ）、９．８２（ｓ、ｂｒ、０．４Ｈ）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ７Ｓ
理論値：Ｃ、５０．５２；Ｈ、４．２４；Ｎ、２．９５
実測値：Ｃ、５０．６９；Ｈ、４．４７；Ｎ、２．８９。
【０１２３】
実施例１８
ヒドロキシ（（１Ｒ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド
実施例２において実施例１Ｅに代えて実施例１７Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１２４】
融点：１４２．５〜１４３．５℃；（α）Ｄ＝−２３．８°（α）Ｄ＋２．０°（ｃ０．９８、ＣＨ３ＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ、＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７〜３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．３８〜３．９３（ｍ、５．５Ｈ）、４．３６（ｔ、０．５Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ）、７．８７〜７．９２（ｍ、２．５Ｈ）、８．１１（ｓ、０．５Ｈ）、９．６３（ｓ、ｂｒ、０．５Ｈ）、１０．０５（ｓ、ｂｒ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ７Ｓ
理論値：Ｃ、５０．５２；Ｈ、４．２４；Ｎ、２．９５
実測値：Ｃ、５０．７６；Ｈ、４．３４；Ｎ、２．７７。
【０１２５】
実施例１９
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド
実施例１９Ａ
（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジンカルボン酸メチル。
【０１２６】
０℃のＤ−プロリンメチルエステル塩酸塩（４．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）（Synthesis, 195, p.772に記載の手順に従って製造）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を室温で、トリエチルアミン（１１．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３．１３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌと塩化メチレンとの間で分配し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２７】
実施例１９Ｂ
ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−（（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジニル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド
実施例１において（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルに代えて実施例１９Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋、５７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、５５１（Ｍ−Ｈ）−；（α）Ｄ−１２．３３°（ＣＨＣｌ３、ｃ０．３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５〜１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、０．４Ｈ）、２．８８ｓ、０．６Ｈ）、３．１２〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ、０．６Ｈ）、４．２３〜４．２８（ｍ、０．４Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８０（ｓ、０．６Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、０．４Ｈ）、９．４８（ｓ、０．６Ｈ）、９．７１（ｓ、０．４Ｈ）；
高分解能ＭＳ（ＦＡＢ）；（Ｍ＋Ｈ）＋について
計算値：ｍ／ｚ５５３．０９２６
実測値：ｍ／ｚ５５３．０９３０。
【０１２９】
実施例２０
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド
実施例１において（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルに代えて（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸メチル（Tet. Lett. 1994, p. 2397に記載の手順に従って製造）を用いることで、所望の生成物をジアステレオマー混合物として製造した。
【０１３０】
ＭＳ（ＥＳＩ、＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４２〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜４．００（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８０〜７．９６（ｍ、３．５Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５Ｈ）、９．５３（ｓ、ｂｒ、０．２５Ｈ）、９．７１（ｓ、ｂｒ、０．２５Ｈ）、９．９７（ｓ、ｂｒ、０．２５Ｈ）、１０．１２（ｓ、ｂｒ、０．２５Ｈ）；
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ８Ｓ
理論値：Ｃ、４６．５３；Ｈ、３．４９；Ｎ、５．７１
実測値：Ｃ、４６．２６；Ｈ、３．４３；Ｎ、５．５７。
【０１３１】
実施例２１
ヒドロキシ（（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）ホルムアミド
実施例１において（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルに代えて（４Ｒ）−３−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸メチルを用いることで、所望の生成物をジアステレオマー混合物として製造した。
【０１３２】
ＭＳ（ＥＳＩ、＋Ｑ１ＭＳ）ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋、５２２（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６９（ｓ、１．５Ｈ）、２．７６（ｓ、１．５Ｈ）、３．５４〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２７〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、０．５Ｈ）、４．８９（ｍ、０．５Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．９０〜７．９８（ｍ、２．５Ｈ）、８．１７（ｓ、０．５Ｈ）、９．８８（ｓ、ｂｒ、０．５Ｈ）、１０．２０（ｓ、ｂｒ、０．５Ｈ）；
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ８Ｓ
理論値：Ｃ、４７．６２；Ｈ、３．８０；Ｎ、５．５５
実測値：Ｃ、４７．９５；Ｈ、４．０３；Ｎ、５．３４。
【０１３３】
実施例２２
１，２−ジデオキシ−２−（ホルミル（ヒドロキシ）アミノ）−３，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−１−（（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｌ−トレオ−ペンチトール
実施例６Ａにおいて（Ｒ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドに代えて（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタナールｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（J. Org. Chem. 1993, v.58, p.5153に記載の手順によって製造）を用い、次に実施例６Ｂおよび実施例１６Ｂにおいて実施例６Ａに代えて得られた生成物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【０１３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋、５５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｓ、０．５Ｈ）、９．６２（ｓ、０．５Ｈ）、８．１４（ｓ、０．５Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、０．５Ｈ）、７．４８〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、５．１８〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７２〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ、６Ｈ）。
【０１３５】
本発明が上記の例示としての実施例に限定されるものではないこと、ならびに本発明の本質的属性から逸脱しない限りにおいて本発明は他の具体的な形態で具体化され得ることは当業者には明らかであろう。従って、これら実施例はあらゆる面において例示的なものであって、限定的なものではなく、前記の実施例ではなく添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、これら特許請求の範囲の均等物の意味および範囲に含まれるすべての変更は、特許請求の範囲に含まれるべきである。