(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アザシチジンの結晶形Ｉを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程：
５−アザシチジンを、少なくとも１の極性非プロトン性溶媒と、
Ｃ２−Ｃ５アルコール、脂肪族ケトン、及びアルキルシアニドからなる群から選択される少なくとも１の共溶媒とを含む混合溶媒から、該溶媒を、５−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度から、ほぼ室温にまで冷却することによって再結晶し；
そして
再結晶した５−アザシチジンを分離する
を含む、前記方法。
【請求項２】
５−アザシチジンの結晶形Ｉを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程：
５−アザシチジンを、少なくとも１の極性非プロトン性溶媒と、
以下の群：
１，１，２−トリクロロエタン
１，２−ジクロロエタン
１，２−ジメトキシエタン
１，４−ジオキサン
１−ブタノール
１−ペンタノール
１−プロパノール
２−ブタノール
２−エトキシエタノール
２−メトキシエタノール
２−メチル−１−プロパノール
イソプロピルアルコール
３−メチル−１−ブタノール
アセトン
アセトニトリル
アニソール
ブチルアセテート
クロロベンゼン
クメン
シクロヘキサン
ジクロロメタン
エタノール
エチルアセテート
エチルエーテル
エチルホルメート
エチレングリコール
ホルムアミド
イソブチルアセテート
イソプロピルアセテート
メチルアセテート
メチルブチルケトン
メチルシクロヘキサン
メチルエチルケトン
メチルイソブチルケトン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ニトロメタン
プロピルアセテート
ピリジン
スルホラン
tert−ブチルメチルエーテル
テトラヒドロフラン、及び
テトラリン
から選択される少なくとも１の共溶媒とを含む混合溶媒から、該溶媒を、５−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度から、ほぼ室温にまで冷却することによって再結晶し；
そして
再結晶した５−アザシチジンを分離する
を含む、前記方法。
【請求項３】
該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
該共溶媒がアセトニトリル、エタノール、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール、または１−プロパノールである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該共溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該共溶媒が１−プロパノールである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
５−アザシチジンの結晶形Ｉを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程：
５−アザシチジンを、少なくとも１の極性非プロトン性溶媒と、Ｃ３−Ｃ５アルコール及びアルキルシアニドからなる群から選択される少なくとも１の共溶媒とを含む混合溶媒から、該５−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度から約−２０℃まで冷却することによって再結晶し、そして
再結晶した５−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。
【請求項９】
５−アザシチジンの結晶形Ｉを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程：
５−アザシチジンを、少なくとも１の極性非プロトン性溶媒と、以下の群：
１，１，２−トリクロロエタン
１，２−ジクロロエタン
１，２−ジメトキシエタン
１，４−ジオキサン
１−ブタノール
１−ペンタノール
１−プロパノール
２−ブタノール
２−エトキシエタノール
２−メトキシエタノール
２−メチル−１−プロパノール
イソプロピルアルコール
３−メチル−１−ブタノール
アセトン
アセトニトリル
アニソール
ブチルアセテート
クロロベンゼン
クメン
シクロヘキサン
ジクロロメタン
エチルアセテート
エチルエーテル
エチルホルメート
エチレングリコール
ホルムアミド
イソブチルアセテート
イソプロピルアセテート
メチルアセテート
メチルブチルケトン
メチルシクロヘキサン
メチルイソブチルケトン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ニトロメタン
プロピルアセテート
ピリジン
スルホラン
tert−ブチルメチルエーテル
テトラヒドロフラン、及び
テトラリン
からなる溶媒から選択される少なくとも１の共溶媒とを含む混合溶媒から、該５−アザシチジンが完全に溶解するよう選択された温度から約−２０℃まで冷却することによって再結晶し；そして
再結晶した５−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。
【請求項１０】
該極性比プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
該極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１２】
該共溶媒がアセトニトリル、イソプロピルアルコール、または１−プロパノールである、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
該共溶媒がイソプロピルアルコールである、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
該共溶媒が１−プロパノールである、請求項８〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
５−アザシチジンの結晶形Ｉを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程：
５−アザシチジンを、ジメチルスルホキシドとイソプロピルアルコールとを含む混合溶媒から再結晶し；そして
再結晶した５−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。
【請求項１６】
５−アザシチジンの結晶形Ｉを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程：
５−アザシチジンを、ジメチルスルホキシドと１−プロパノールとを含む混合溶媒から再結晶し；そして
再結晶した５−アザシチジンを分離する、
を含む、前記方法。
【請求項１７】
５−アザシチジンの結晶形Ｉを、実質的に他の結晶形を含まない形で分離する方法であって、該方法が以下の工程：
５−アザシチジンを、ジメチルスルホキシドとメタノールとを含む混合溶媒から、該混合溶媒に５−アザシチジンの結晶形Ｉの種結晶を入れることにより再結晶し；そして
再結晶した５−アザシチジンを分離する、前記方法。
【請求項１８】
５−アザシチジンの結晶形Ｉが、Ｘ線粉末回折により観測される以下の２θ角：
【表１】
0004792550.tif 000005
にピークを有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結晶形Ｉ（Form I）の５−アザシチジン（アザシチジン及び４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｓ−トリアジン−２（１Ｈ）−オンとしても知られている）の分離に関する。５−アザシチジンは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の疾病の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
結晶格子において異なる分子配置及び／又は異なる分子構造を有する結晶相を２以上有する多形体が存在する。結晶格子内部に溶媒分子が含まれると、得られる結晶は擬似多形体（pseudopolymorph）または溶媒和物と称される。結晶構造の内部の溶媒分子が水分子である場合、擬似多形体／溶媒和物は水和物と称される。多形体及び擬似多形体固体は、充填の仕方により、種々の熱力学的、分光学的、界面的及び機械的特性等の異なる物理的特性を示す（H. Brittain, Polymorphic in Pharmaceutical Solids, Marcel Dekker, New York, NY, 1999, 99. 1-2参照のこと）。薬剤物質（あるいは「活性薬剤成分」（API）とも称される）の多形体及び擬似多形体は、それ自体あるいは薬品（最終あるいは完成薬剤組成物としても知られている）として処方されて投与される場合に、よく知られており、例えば薬剤物質の溶解性、安定性、流動性、フラクタビリティー（fractability）及び圧縮性等や薬品の有効性に影響しうる（例えばKnapman, K Modern Drug Discoveries, March 2000: 53等を参照のこと）。
【０００３】
５−アザシチジン（４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−Ｓ−トリアジン−２（１Ｈ）−オンとしても知られている；Nation Service Center designation NSC-102816; CAS レジストリーナンバー 320-67-2）は、NCIがスポンサーの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療試験を受けた（Kornblithら、 J. Clin. Oncol. 20(10): 2441-2452 (2002)及びSilvermanら、 J. Clin. Oncol. 20(10): 2429-2440 (2002)を参照のこと）。５−アザシチジンは式Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ５、分子量２４４．２０及び
【０００４】
【化１】
0004792550.tif 000002
【０００５】
の構造を有するとして定義することができる。
２００３年３月１７日に出願された米国特許出願Ｎｏ．１０／３９０，５７８「５−アザシチジンの形体」（ここに参考文献としてその全部を取り込む）は、５−アザシチジンの８の異なる多形体及び擬似多形体（形Ｉ−ＶＩＩＩ）を、アモルファス形に加えて記載している。形Ｉ−ＶＩＩＩは各々特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、ＸＲＰＤを用いれば容易に互いを区別することができる。
【０００６】
以前の治験で用いられた５−アザシチジン薬剤物質は、典型的に５−アザシチジンと１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノースとから実施例１に示した方法で合成されたものであった。この方法の最終段階はメタノール／ＤＭＳＯ共溶媒系からの粗合成生成物の再結晶である。特に粗合成生成物をＤＭＳＯ（約９０℃に予備加熱）に溶解させ次いでメタノールをＤＭＳＯ溶液に加える。生成物は真空濾過にて回収し、空気乾燥する。
【０００７】
２００３年３月１７日に出願された米国特許出願Ｎｏ．１０／３９０，５７８「５−アザシチジンの形体」（ここに参考文献としてその全部を取り込む）では、当該従来技術による粗合成生成物の再結晶方法では５−アザシチジンの多形体を制御できないことが示されている。特に従来の再結晶方法では、実質的に他の形体を含まない結晶形Ｉか、あるいは結晶形Ｉ／ＩＩ混合相、すなわち５−アザシチジンが多形体結晶形Ｉと多形体結晶形ＩＩの混合相中に存在する固体物のいずれかを生成する。したがって従来方法は、薬剤物質において単一の多形体形状としての結晶形Ｉの信頼できる標的物質を与えるものではない。本発明は５−アザシチジンを多形体結晶形Ｉを確実且つ繰り返し（reproducibly）で再結晶することができる方法を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
［発明の概要］
本発明は、確実且つ再生可能な状態で５−アザシチジンを多形体結晶形Ｉを実質的に他の結晶形を含まずに分離する方法を提供する。本発明の方法は溶解した５−アザシチジンを主溶媒／共溶媒混合物から再結晶し、次いで得られた結晶を回収することを含む。本発明は結晶形Ｉの５−アザシチジンと、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤あるいはキャリヤーとを含む薬剤組成物をも提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
５−アザシチジンの多形体結晶形Ｉ
５−アザシチジンの結晶形Ｉは、２００３年３月１７日に出願された米国特許出願Ｎｏ．１０／３９０，５７８「５−アザシチジンの形体」に記載されており、ここに参考文献としてその全部を取り込む。表１は、実施例４の方法に従い行ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により観測される、結晶形Ｉの最も顕著な２θ角、格子面間隔（ｄ−スペース）、及び相対強度である。
【００１０】
【表１】
0004792550.tif 000003
【００１１】
再結晶による５−アザシチジンの多形体結晶形Ｉの分離
５−アザシチジンの結晶形Ｉは実質的に他の結晶形のものを含まない形で、溶解した５−アザシチジンを再結晶し、得られた結晶を回収することにより、繰り返し分離することができる。特に、まず５−アザシチジンを少なくとも１の好適な主溶媒、好ましくは極性溶媒、更に好ましくな極性非プロトン性溶媒に完全に溶解させる。好適な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられるがこれに限定されない。最も好適な極性非プロトン性溶媒はＤＭＳＯである。５−アザシチジンの溶解には２以上の主溶媒の混合物も好ましく、例えばＤＭＳＯとＤＭＦの混合物などが挙げられる。
【００１２】
溶液を作るのに用いる５−アザシチジンは当業者に既知の任意の操作にて合成することができる；従来法の合成スキームの例として実施例１を提供する。混合相を含む、５−アザシチジンの多形体あるいは擬似多形体の如何なる形体も溶液を作るのに用いることができる。アモルファス５−アザシチジンも溶液を作るのに用いることができる。好ましくは、但し必須ではないが、主溶媒は予め加熱して５−アザシチジンが完全に溶解するのを確実にするために昇温しておく。特に好ましくは主溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、最も好ましくは約４０℃〜約９０℃の範囲の温度まで予め加熱しておく。
【００１３】
５−アザシチジンの主溶媒への溶解に続いて、少なくとも１の共溶媒を５−アザシチジン溶液に加える。好適な共溶媒はＣ２−Ｃ５アルコール（以下、Ｃ２−Ｃ５アルコールとは、それぞれ独立に分岐の又は非分岐の、置換又は未置換のものを表す）、脂肪族ケトン（以下脂肪族ケトンとは、それぞれ独立に分岐の又は非分岐の、置換又は未置換のものを表す）、及びアルキルシアニド（以下アルキルシアニドとはそれぞれ独立に分岐の又は非分岐の、置換又は未置換のものを表す）が挙げられる。好適なＣ２−Ｃ５アルコール、脂肪族ケトン及びアルキルシアニドは、他の好適な溶媒と共にInternational Conference on Harmonizations (ICH) Guideline for Residual Solvents, １９９７年７月によるクラス２（限定的に用いるべき溶媒）及びクラス３（低毒性の可能性のある溶媒）として以下に掲載する。上述の共溶媒のうち２以上の混合物を使用することも本発明の範囲に含まれる。
クラス２
アセトニトリル
クロロベンゼン
シクロヘキサン
１，２−ジクロロエタン
ジクロロメタン
１，２−ジメトキシエタン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１，４−ジオキサン
２−エトキシエタノール
エチレングリコール
ホルムアミド
２−メトキシエタノール
メチルブチルケトン
メチルシクロヘキサン
ニトロメタン
ピリジン
スルホラン
テトラリン
１，１，２−トリクロロエタン
クラス３
１−ブタノール
１−ペンタノール
１−プロパノール
２−ブタノール
２−メチル−１−プロパノール
２−プロパノール（イソプロピルアルコール）
３−メチル−１−ブタノール
アセトン
アニソール
ブチルアセテート
クメン
エタノール
エチルアセテート
エチルエーテル
エチルホルメート
イソブチルアセテート
イソプロピルアセテート
メチルアセテート
メチルエチルケトン
メチルイソブチルケトン
プロピルアセテート
tert−ブチルメチルエーテル
テトラヒドロフラン
共溶媒を主溶媒と混合する前に、好ましくは共溶媒の実質的な部分が沸騰する温度まで、最も好ましくは約５０℃まで予備加熱することが好ましいが、必須ではない。さらに共溶媒を主溶媒に徐々に加えることが好ましいが必須ではない。
【００１４】
混合後、主溶媒／共溶媒混合物を、以下に述べるように５−アザシチジン結晶形Ｉの遅い再結晶又は早い再結晶のいずれかを促進させるために、異なる温度で平衡させる。
遅い再結晶とは、共溶媒／ＤＭＳＯ溶液を約０℃〜約４０℃の範囲の温度、好ましくは約１５℃〜約３０℃の温度、最も好ましくは約室温で平衡させることを意味する。５−アザシチジン結晶形Ｉの遅い再結晶は、好ましくはＣ２−Ｃ５アルコール、脂肪族ケトン、又はアルキルシアニドを共溶媒として用いて行う。より好ましくは遅い再結晶はクラス３Ｃ２−Ｃ５アルコール、クラス３脂肪族ケトン、又はアセトニトリル（クラス２）により行う。最も好ましいクラス３Ｃ２−Ｃ５アルコールはエタノール、イソプロピルアルコール及び１−プロパノールであり、最も好ましいクラス３脂肪族ケトンはメチルエチルケトンである。
【００１５】
早い再結晶とは、共溶媒溶液を０℃未満の温度、好ましくは約−１０℃未満、最も好ましくは約−２０℃未満で行うことを意味する。５−アザシチジン結晶形Ｉの早い再結晶は、好ましくはＣ３−Ｃ５アルコール（以下Ｃ３−Ｃ５アルコールはそれぞれ独立に分岐又は非分岐の、置換又は未置換のものを表すものとする）又はアルキルシアニドを共溶媒として用いて行う。より好ましくは、Ｃ３−Ｃ５アルコールはクラス３溶媒であり、アルキルシアニドはアセトニトリルである。最も好ましくはクラス３Ｃ３−Ｃ５アルコールはイソプロピルアルコール（２−プロパノール）及び１−プロパノールである。
【００１６】
本発明の方法に従う結晶形Ｉの非限定的な再結晶方法は、実施例２（ＤＭＳＯを主溶媒として、イソプロピルアルコール、アセトニトリル又はメチルエチルケトンを共溶媒として用いた遅い再結晶）及び３（ＤＭＳＯを主溶媒として、イソプロピルアルコール又はアセトニトリルを共溶媒として用いた早い再結晶）に提供される。
【００１７】
再結晶の後、適切な既知の方法を用いて５−アザシチジン結晶形Ｉを共溶媒混合物から分離することができる。好ましくは結晶形Ｉの結晶を適切なフィルター媒体を用いた真空濾過か、あるいは遠心分離により分離する。
【００１８】
本明細書により提供する新規な方法により薬剤物質としての５−アザシチジン結晶形Ｉを繰り返し及び確実に標的とすることが初めて可能となる。特にイソプロピルアルコール及びアセトニトリルは冷却速度に無関係に（遅い再結晶でも早い再結晶でも）安定して結晶形Ｉを生じ、したがって結晶形Ｉを回収する好適な再結晶共溶媒である。最も好ましくは、結晶形Ｉをイソプロピルアルコールを共溶媒として用いて分離することである。イソプロピルアルコールはクラス３リスククラス（低毒性の可能性のある溶媒）に分類されるがアセトニトリルはクラス２リスククラス（限定的に用いるべき溶媒）に分類されるからである。ＤＭＳＯ／イソプロピルアルコール系の使用により、再結晶の速度を制御することなく５−アザシチジンの結晶形Ｉを安定して低毒性の可能性のある溶媒から初めて回収することができる。最も好ましい態様では、５−アザシチジンの結晶形Ｉは単に５−アザシチジンをＤＭＳＯ（好ましくは５−アザシチジンを溶解する前に好ましくは約４０℃〜約９０℃の範囲の温度まで加熱する）に溶解して、イソプロピルアルコールを加え、そして得られた溶液を約室温で平衡させることにより回収することができる。
【００１９】
本発明のある態様において、少量の５−アザシチジン結晶形Ｉを共溶媒の追加に先立ち又は追加中に種付け（seeding）することにより５−アザシチジンの結晶形Ｉを主溶媒／共溶媒混合物から回収することができる。結晶形Ｉの種付けによって、好適な共溶媒のリストと上記のリストを超える共溶媒クラスを拡張することができる。例えばＤＭＳＯ／メタノール系から再結晶すると結晶形Ｉあるいは結晶形Ｉ／ＩＩの混合相を生じることが知られている（実施例１参照のこと）。５−アザシチジンＤＭＳＯ溶液中にメタノール共溶媒の添加に先だって少量の結晶形Ｉを加えると、５−アザシチジンの結晶形Ｉを確実に分離することができる。
【００２０】
単一の多形体を分離できるようになって、本発明により初めてバッチ毎に単一形体及び均一の特性（溶解性及び溶解速度などを含むがこれに限定されない）を有する５−アザシチジン薬剤物質の製造が可能になり、当業者は高く評価するであろう。順に、バッチ毎に単一で均一の特性を有する５−アザシチジン薬剤製品（以下参照のこと）の提供が可能になる。
薬学的処方物
本発明の薬剤物質の最も効果的な投与方法のためには、薬学的処方物（「薬剤製品」あるいは「薬剤組成物」としても知られている）を用意することが好ましく、これは好ましくは単位投薬量形態であり、１以上の本発明の５−アザシチジン多形と１以上の薬学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む。最も好ましくは本方法により調製した５−アザシチジン結晶形Ｉを用いて薬学的処方物を用意する。
【００２１】
かかる薬学的処方物は（ここでの教示に限定されないが）本発明の固体形態が少なくとも１の薬学的に許容可能な賦形剤とブレンドされて、賦形剤により希釈されるかあるいはカプセル、サシェ、タブレット、口中錠（buccal）、ロゼンジ、紙または他の容器の形態になったもの等のキャリヤー内に取り込まれることができる。賦形剤が希釈剤となる場合、５−アザシチジン多形のビヒクル、キャリヤー又は媒体の役割を果たす固体、半固体又は液体物質でありうる。従って処方物はタブレット、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、カプセル（例えば、ソフト又はハードゼラチンカプセルなど）、座薬、滅菌注射溶液及び滅菌パックした粉末の形態であり得る。
【００２２】
好適な賦形剤として、デンプン、アラビアゴム、ケイ酸カルシウム、ミクロ結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられるがこれに限定されない。処方物は他に滑剤物質、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油など；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；あるいは香味剤を含むことができる。ポリオール、緩衝液及び不活性充填剤も用いることができる。ポリオールの例としてマンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、グルコース、ラクトース、デキストロース、等が挙げられるがこれに限定されない。好適な緩衝液はリン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸などに及ぶがこれに限定されない。用いられる他の不活性充填剤は当業者に周知のもの及び種々の投与形態の製造に有用なものに及び。所望であれば固体薬剤組成物は他のバルク剤（bulking agent）及び／又は顆粒化剤などを含みうる。本発明の組成物は、投与後に患者に対して薬剤物質を即時に、持続的に、制御されたあるいは遅発のリリースを提供するよう、当業者に周知の方法を用いて処方することができる。
【００２３】
本発明のある態様において５−アザシチジン多形は経口投与用投薬単位の形態にすることができる。５−アザシチジン多形は固体、微粉（pulverant）キャリヤー、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンの他、減摩剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びポリエチレングリコールワックス等と混合することができる。次いで混合物を圧縮してタブレットにし、あるいはカプセルに詰める。被覆したタブレット、カプセル又は粉末（pulvues）が所望される場合は、かかるタブレット、カプセル又は粉末をアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン、又はラッカーを揮発性有機溶媒又は混合溶媒に溶解させて含んでいても良い濃縮した糖溶液で被覆することができる。この被覆に種々の染料を加えて異なる活性化合物あるいは異なる量の活性化合物が入っているタブレット間の区別ができるようにすることもできる。
【００２４】
５−アザシチジン多形と植物オイル又は非水水相溶性物質、例えばポリエチレングリコールなどを混合して含んだカプセルであるソフトゼラチンカプセルを調製することができる。ハードゼラチンカプセルは５−アザシチジン多形の顆粒又は粉末を固体、粉末キャリヤー、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、じゃがいもデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンと共にとの組合せにより含んでいて良い。
【００２５】
経口用タブレットは典型的には以下の方法で調製されるが他の方法も用いることができる。固体物質を穏やかに砕くかまたはふるいにかけて所望の粒径にし、結着剤をホモジェナイズして好適な溶媒に懸濁させる。５−アザシチジン多形と助剤とを結着剤溶液と混合する。得られた溶液をしめらせ均一の懸濁物を得る。湿潤は典型的には粒子を少しずつ撹拌して行い、得られた塊に所望のサイズを有するステンレススチールのふるいを通して穏やかに圧をかける。混合物の層を予め定められた長さの時間制御された乾燥ユニット中で乾燥し、所望の粒径と均一性を達成する。乾燥混合物の顆粒を穏やかにふるいにかけて粉末を除く。最後に適当なパンチ及びダイを持つ機械を使って混合物に圧をかけてタブレットにし、所望のサイズのタブレットを得る。
【００２６】
上記の処方物を非経口投与に用いる場合は、かかる処方物は、１以上の５−アザシチジン多形を含む、典型的には滅菌した水性及び非水性注射溶液を含み、かかる処方物は好ましくは意図するレシピエントの血液と等張である。かかる処方物は酸化防止剤、緩衝液、抗菌剤及び溶質を含んでいて良く、これにより処方物が意図するレシピエントの血液と等張になる。水性及び非水性懸濁液は懸濁剤及び増粘剤を含むことができる。処方物は単位投薬または複数回投薬容器、例えば封かんしたアンプル及びバイアルなどの容器の中に存在していて良い。即座の（extemporaneous）注射溶液及び懸濁液は、前述した滅菌粉末、顆粒及びタブレットから調製することができる。
【００２７】
経口投与用の液体製剤は、溶液、シロップ又は懸濁液の形で調製することができ、シロップ及び懸濁液は、例えば５−アザシチジン多形、糖、及びエタノール、水、グリセロール及びポリエチレングリコールの混合物を含む。所望であれば、かかる液体製剤は冷却剤、香味剤、及びサッカリンを含む。カルボキシメチルセルロースなどの増粘剤を用いることもできる。
【００２８】
このように本発明の薬剤処方物を好適には単位投薬形態に調製し、各投薬単位は約５ｍｇ〜約２００ｍｇの、より普通には約１００ｍｇの５−アザシチジン多形を含む。液体形態の投薬単位には、約５〜約２００ｍｇ、より普通には約１００ｍｇの５−アザシチジン多形を含む。「単位投薬形態」の語はヒト被験者／患者又は他の動物に対して単位投薬するのに適した物理的に分離したユニットのことであり、各ユニットは所望の治療効果を呈するように計算された、予め定められた量の５−アザシチジン多形と、好ましくは少なくとも１の薬学的に許容可能なキャリヤー、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００２９】
以下の実施例は例示のみを目的とし、本請求項の範囲を制限するものと考えてはならない。
【実施例１】
【００３０】
５−アザシチジン薬剤物質の従来技術による合成及び再結晶
５−アザシチジンを商業的に入手可能な５−アザシトシンと１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノース（ＲＴＡ）から以下の経路にて合成することができる。
【００３１】
【化２】
0004792550.tif 000004
【００３２】
粗生成物をＤＭＳＯ（約９０℃に予備加熱）に溶解し、そしてメタノールを当該ＤＭＳＯ溶液に追加する。共溶媒混合物をおよそ−２０℃で平衡させ、５−アザシチジン結晶を形成させる。生成物を真空濾過により回収し風乾する。
【実施例２】
【００３３】
５−アザシチジン結晶形Ｉ：共溶媒系からの５−アザシチジンの遅い再結晶
およそ２５０ｍｇの５−アザシチジンをおよそ５ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（別の１００ｍＬビーカーでおよそ９０℃に予備加熱）に溶解した。固体を溶解させ清澄な溶液にした。およそ４５ｍＬのエタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル又はメチルエチルケトン共溶媒をおよそ５０℃に予備加熱して溶液に加え、そして得られた溶液を混合した。溶液に蓋をし、室温で平衡させた。生成物をブフナー漏斗を用いて真空濾過にて回収した。
【実施例３】
【００３４】
５−アザシチジン結晶形Ｉ：共溶媒系からの５−アザシチジンの早い再結晶
およそ２５０ｍｇの５−アザシチジンをおよそ５ｍＬのＤＭＳＯ（別の１００ｍＬビーカーでおよそ９０℃に予備加熱）に溶解した。固体を溶解させ清澄な溶液にした。およそ４５ｍＬのイソプロピルアルコール又はアセトニトリル共溶媒をおよそ５０℃に予備加熱して溶液に加え、そして得られた溶液を混合した。溶液に蓋をし、フリーザーに入れておよそ−２０℃で平衡させ、結晶を形成させた。結晶形成後、溶液をフリーザーから取り出した。生成物をブフナー漏斗を用いて真空濾過にて回収した。
【実施例４】
【００３５】
再結晶５−アザシチジンのＸ線粉末回折
Kevex Psiペルチェ冷却シリコンディテクター又はThermo ARL ペルチェ冷却固体状態ディテクターを用いて、４５ｋＶ、４０ｍＡでの銅放射線により作動させたScintag XDS 2000又はScintag X2 θ／θ回折計から各試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得た。データの収集のために線源スリットは２又は４ｍｍ、ディテクタースリットは０．５又は０．３ｍｍを用いた。再結晶物質をおよそ１分間瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて穏やかに挽いた。試料をステンレススチール又はシリコンのサンプルホルダーに乗せ、ガラス顕微鏡スライドを用いて調整した。試料の粉体回折パターンを１°／分で、２〜４２°２θで得た。Ｘ２回折計の校正曲線はシリコン粉末標準を用いて年に一回校正している。
【００３６】
本方法に従って得られたＸＲＰＤは、実施例２のエタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル又はメチルエチルケトンのいずれかの共溶媒を用いた遅い再結晶から分離された５−アザシチジン及び実施例３のイソプロピルアルコール又はアセトニトリルのいずれかの共溶媒を用いた早い再結晶から分離された５−アザシチジンが結晶形Ｉであることを示した。結果は、５−アザシチジン結晶形ＩがＤＭＳＯ／イソプロピルアルコール及びＤＭＳＯ／アセトニトリル溶媒系から、再結晶速度を制御すること無しに確かに得られることを意味する。