(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物から成る群から選択される化合物、全てのその立体異性体形態、何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩：
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸１−（２−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
１−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２,５−ジカルボン酸５−（イソプロポキシ−アミド）２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド］、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、および
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸１−（２−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル。
【請求項２】
全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩としての請求項１に記載の化合物を少なくとも１つおよび製薬上許容しうる担体を含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
0004676960.tif 000002
［式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｑ、Ｖ、ＧおよびＭは後に記載する意味を有する］の化合物に関する。式Ｉの化合物は価値ある薬理学的活性を有する。それらは強力な抗血栓作用を有し、そして、例えば血栓塞栓性疾患または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。それらは血液凝固酵素第Ｘａ因子（ＦＸａ）および／または第VIIａ因子（ＦVIIａ）の可逆的阻害剤であり、そして一般的に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の望ましくない活性が存在するか、その治癒または防止のためには第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の抑制が意図される状態において適用される。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬品中の活性成分としてのその使用、および、それを含む医薬製剤に関する。
【０００２】
正常な止血は凝固の開始、形成および血塊の溶解の過程の間の複雑な均衡性の結果である。血球、特定の血漿蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用が、傷害や血液損失が生じない限りは血液の流動性を維持している（ＥＰ−Ａ−９８７２７４）。多くの重大な疾患状態は異常な止血に関係している。例えば、アテローム性動脈硬化性のプラークの破壊による局所的血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮的血管形成術の何れかによる閉塞性の冠動脈血栓の治療は罹患血管の急性血栓溶解性再閉塞を伴う場合がある。
【０００３】
血栓の形成を制限または防止するための安全で効果的な治療用抗凝固剤の必要性がなお存続している。トロンビンを直接阻害せずに第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子活性のような凝固カスケードの他の段階を抑制することにより凝固を抑制する薬剤の開発が最も望ましい。現在第Ｘａ因子の阻害剤はトロンビン阻害剤よりも出血の危険性が低いと考えられている（Ａ．Ｅ．Ｐ．Ａｄａｎｇ＆Ｊ．Ｂ．Ｍ．Ｒｅｗｉｎｋｅｌ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５，３６９−３８３）。有効であるが望ましくない副作用を示さない低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤は例えばＷＯ−Ａ−９５／２９１８９２に記載されている。しかしながら、有効な第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤であることのほかに、そのような抑制剤は更に別の有利な特性、例えば血漿および肝臓中での安定性および抑制を意図しない他のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンと比較した場合の選択性を有することが望ましい。有効でありかつ上記した利点も有している更に低分子量の第Ｘａ因子特異的血液凝固抑制剤が望まれている。
【０００４】
モノクローナル抗体（ＷＯ−Ａ−９２／０６７１１）またはクロロメチルケトン不活性化第VIIａ因子のようなタンパク質（ＷＯ−Ａ−９６／１２８００、ＷＯ−Ａ−９７／４７６５１）を用いた第VIIａ／組織因子触媒複合体の特異的な抑制は急性動脈損傷により誘発される血栓の形成または細菌性敗血症に関連する血栓性の合併症を制御する極めて効果的な手段である。第VIIａ因子／組織因子の活性を阻害することは、バルーン血管形成術の後の再狭窄を抑制することを示唆する実験結果がある。出血試験がヒヒにおいて実施されており、そして、第VIIａ因子／組織因子複合体の抑制は、トロンビン、血小板および第Ｘａ因子の抑制を含む試験したいずれの抗凝固剤の使用の治療効果および出血危険性に関しても、最も広範な安全性の範囲を有していることを示している。第VIIａ因子の特定の阻害剤はすでに報告されている。例えばＥＰ−Ａ−９８７２７４は第VIIａ因子を阻害するトリペプチド単位を含有する化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性の側面はなお理想的ではなく、そして更に低分子量の第VIIａ因子阻害血液凝固抑制剤がなお必要とされている。ＷＯ−Ａ−９９／３３８００は第Ｘａ因子の活性を阻害するインドール誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、より良好な第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子阻害活性を示し、高い生体利用性を有する望ましい薬剤である式Ｉの新しい化合物を提供することにより、上記必要性を満足するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
即ち、本発明は下記式Ｉ：
【化２】
0004676960.tif 000003
［式中、
Ｒ0は、１）単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択される単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
３）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そして更に窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルで置換されているもの、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【０００７】
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１）−ＳＯ2−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールまたは単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルである場合はＲ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
【０００８】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ２）n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか；または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【０００９】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、単環または２環の６〜１４員のアリール、ただしアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜１５員のヘテロサイクリル；−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個までを含む３〜７員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００１０】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｒ１およびＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む６〜８員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００１１】
Ｖは、１）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
３）単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００１２】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００１３】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
８）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の基、ここで該環状の基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ１４は前述の通り定義されるものであり、
【００１４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立して同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０） −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
２０）下記に列挙する基：
【化３】
0004676960.tif 000004
ここでＭｅはメチルであるもの、
２０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
２１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
２２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
２３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、  
２４）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２６）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールはＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル、
３２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３４）＝Ｏ、
３５）下記に列挙する基：
【化４】
0004676960.tif 000005
または
３６）−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００１５】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１個または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００１６】
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10、ここでｕは１または２であるもの、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここでｒは１または２であるもの、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、ここでｖは１または２であるもの、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化５】
0004676960.tif 000006
であり、
【００１７】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されている３〜６員の炭素環を形成でき、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ10で１、２または３回置換されているものであり、
【００１８】
ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは２０）〜３６）で定義した基から選択されるか、または、
ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員の単環の複素環を形成し、これは窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子１または２個を含むことができ；ここで該複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
ただし、Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、または、
ただし、Ｒ１３は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であるか、または、
ただし、Ｒ１１は水素原子であり、そして、Ｒ１２は−Ｏ−Ｒ１７である］の化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００１９】
２）本発明は更に、
Ｒ0は、１）単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択される単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
３）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そして更に窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を含む単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルで置換されているもの、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、Ｒ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００２０】
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールはハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１）−ＳＯ2−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールまたは単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルである場合はＲ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
【００２１】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ２）n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか；または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【００２２】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、単環または２環の６〜１４員のアリール、ただしアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜１５員のヘテロサイクリル；−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００２３】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり、または
Ｒ１およびＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む６〜８員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００２４】
Ｖは、１）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）６〜１４員のアリール、ここでアリールは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
３）単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未
置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００２５】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００２６】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
８）窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２，３または４個を含む３〜７員の環状の基、ここで該環状の基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ１４は前述の通り定義されるものであり、
【００２７】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立して同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０） −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１９）下記に列挙する基：
【化６】
0004676960.tif 000007
ここでＭｅはメチルであるもの、
２０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
２１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
２２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
２３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２４）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２６）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールはＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル、
３２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３４）下記に列挙する基：
【化７】
0004676960.tif 000008
または
３５）−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって５または６員の環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００２８】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１個または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００２９】
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10、ここでｕは１または２であるもの、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここでｒは１または２であるもの、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、ここでｖは１または２であるもの、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化８】
0004676960.tif 000009
であり、
【００３０】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されている３〜６員の炭素環を形成でき、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ10で１、２または３回置換されているものであり、
【００３１】
ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは２０）〜３５）で定義した基から選択されるか、または、
ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、２，３−ジヒドロアゼート、アゼート、［１，３］ジアゼチジン、１，２−ジヒドロ−［１，３］ジアゼート、［１，３］ジアゼート、［１，２，３］トリアゼチジン、１，２−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゼート、［１，２，３］トリアゼート、１，４−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゼート、［１，３］オキサゼチジン、２Ｈ−［１，３］オキサゼート、［１，２］オキサゼチジン、４Ｈ−［１，２］オキサゼート、２Ｈ−［１，２］オキサゼート、［１，３］チアゼチジン、２Ｈ−［１，３］チアゼート、［１，３］チアゼート、［１，２］チアゼチジン、４Ｈ−［１，２］チアゼート、２Ｈ−［１，２］チアゼートまたは［１，２］チアゼートまたはアゾカン、アゾカン−２−オン、［１，５］ジアゾカン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、［１，４］オキサゼパン、［１，３］オキサゼパン、［１，３］チアゼパン、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、チアセパン、［１，５］チアゾカンまたは［１，４］チアゾカンよりなる群から選択される４〜８員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、または、
ただし、Ｒ１３は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であるか、または、
ただし、Ｒ１１は水素原子であり、そして、Ｒ１２は−Ｏ−Ｒ１７である、式Ｉの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００３２】
３）即ち、本発明は、
Ｒ0が、１）フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
【００３３】
３）アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、そしてこれは更にアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルで置換されており、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３４】
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ2、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５）−ＯＨ、
６）−ＮＨ2、
７）−Ｏ−ＣＦ3、
８）単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そして、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１）−ＳＯ2−ＣＨ3または、
１２）−ＳＯ2−ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が単環または２環の６〜１４員のアリールまたは単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルである場合はＲ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、ここでアリールおよびヘテロアリールは前述の通り定義され、
【００３５】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｒ10）−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルキレン−Ｎ（Ｒ10）−または−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
ここでＲ10は後に定義するとおりであり、そしてここでｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、ここで−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ２）n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか；または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−ＮＨ2または−ＯＨで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【００３６】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルから選択されるアリール、ここでアリールはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでＲ８は前述の通り定義されるもの；
単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリルであって前述の通り定義されるもの；
−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−ア
ルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される基であり、ここでｈｅｔは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００３７】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであり、
Ｒ1およびＲ7はそれらが結合している原子と一緒になってアゾカン、アゾカン−２−オン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、ジオキサジン、［１，４］ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキソカン、オキソカン−２−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンよりなる群から選択される６〜８員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００３８】
Ｖは、１）フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１，４−ジアゼパン、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチアラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００３９】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００４０】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは上記の通り定義され、そしてアリールは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００４１】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立して同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3であるもの、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０） −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｓ−Ｒ10、
１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１９）下記に列挙する基：
【化９】
0004676960.tif 000010
ここでＭｅはメチルであるもの、
２０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
２１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
２２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
２３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２４）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２５）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２６）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そして、Ｒ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは前述の通り定義され、そして、未置換であるかＲ３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
３２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３４）下記に列挙する基：
【化１０】
0004676960.tif 000011
または
３５）−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン環を形成し、これはＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００４２】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、
４）−ＳＯt−Ｒ10、ここでｔは１または２であり、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ14）−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
７）−Ｏ−Ｒ17、または、
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される複素環を形成することができ；ここで複素環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００４３】
Ｒ１３はハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ10、ここでｕは１または２であるもの、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯr−Ｒ10、ここでｒは１または２であるもの、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、ここでｖは１または２であるもの、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化１１】
0004676960.tif 000012
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００４４】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものであるが、
【００４５】
ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは２０）〜３５）で定義した基から選択されるか、または、
ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、２，３−ジヒドロアゼート、アゼート、［１，３］ジアゼチジン、１，２−ジヒドロ−［１，３］ジアゼート、［１，３］ジアゼート、［１，２，３］トリアゼチジン、１，２−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゼート、［１，２，３］トリアゼート、１，４−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゼート、［１，３］オキサゼチジン、２Ｈ−［１，３］オキサゼート、［１，２］オキサゼチジン、４Ｈ−［１，２］オキサゼート、２Ｈ−［１，２］オキサゼート、［１，３］チアゼチジン、２Ｈ−［１，３］チアゼート、［１，３］チアゼート、［１，２］チアゼチジン、４Ｈ−［１，２］チアゼート、２Ｈ−［１，２］チアゼートまたは［１，２］チアゼートまたはアゾカン、アゾカン−２−オン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、［１，４］ジオキソカン、［１，４］オキサゼパン、［１，３］オキサゼパン、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、チアセパンよりなる群から選択される４〜８員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、または、
ただし、Ｒ１３は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であるか、または、
ただし、Ｒ１１は水素原子であり、そして、Ｒ１２は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、式Ｉの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００４６】
４）本発明は更に、
Ｒ0が、１）フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または２環の６〜１４員のアリールであり、ここでアリールはＲ８により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
【００４７】
３）アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル;２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、これは更に、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，４，５，６−テトラヒ��ロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルで置換されており、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
【００４８】
Ｒ８は、１．フッ素、クロロまたはブロモ、
２．−ＮＯ2、
３．−ＣＮ、
４．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
５．−ＯＨ、
６．−ＮＨ2、
７．−ＯＣＦ3、
８．単環または２環の６〜１４員のアリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
９．−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１０．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、ＮＨ2、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
１１．−ＳＯ2ＣＨ3または、
１２．−ＳＯ2ＣＦ3であるが、
ただしＲ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロアリールである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
【００４９】
Ｑは直接結合、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−、−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−または−（Ｃ1−Ｃ3６−アルキレンであり、
【００５０】
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３
で１〜３回置換されているもの；−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルまたは−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される基であり、ここでｈｅｔは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
Ｒ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００５１】
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであるか、または、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される４〜８員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ18または−ＮＲ18−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
【００５２】
Ｖは、１）アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択されるｈｅｔ基であって上記の通り定義されるものであり、そしてここでｈｅｔは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００５３】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10  −（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）−Ｓ−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−ＳＯ2−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−（ＣＨ2）n−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、
ｎおよびｍは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数０、１、２、３、４、５または６であり、
【００５４】
Ｍは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
４）−（ＣＨ2）m−ＮＲ10、
５）フェニルまたはナフチル、ここでフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、［１，４］−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
７）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００５５】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立して同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０） −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１７）下記に列挙する基：
【化１２】
0004676960.tif 000013
ここでＭｅはメチルであるもの、
１８）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
１９）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
２０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
２１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２３）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２４）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そして、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ｈｅｔ、ここでｈｅｔは前述の通り定義され、そして、未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２９）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
３０）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
３１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
３２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３４）下記に列挙する基：
【化１３】
0004676960.tif 000014
または
３５）−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン環を形成し、これはＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００５６】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ14）−アリール、ここでアリールは前述の
通り定義され、そしてアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される環を形成することができ、これは未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１３はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化１４】
0004676960.tif 000015
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００５７】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものであるが、
【００５８】
ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは１８）〜３５）で定義した基から選択されるか、または、
ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、アゼート、［１，３］ジアゼチジン、［１，３］ジアゼート、［１，２，３］トリアゼチジン、［１，２，３］トリアゼート、［１，３］オキサゼチジンまたは［１，３］チアゼチジン、または、アゾカン、アゾカン−２−オン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、［１，４］オキサゼパンまたは［１，３］オキサゼパンよりなる群から選択される４〜８員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、または、
ただし、Ｒ１３は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であるか、または、
ただし、Ｒ１１は水素原子であり、そして、Ｒ１２は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、式Ｉの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００５９】
５）本発明は更に、
Ｒ0が、１）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
３）ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
そして更にピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００６０】
Ｒ８は、１．Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
２．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの
であるが、
ただし、Ｒ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
【００６１】
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−または−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は水素原子、−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ0、−（Ｃ１−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ15、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ4'）−Ｒ5'であり、ここでＲ4'およびＲ5'は相互に独立して同じかまたは異なり、そして水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される４〜７員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｎ（Ｒ18）−Ｒ21であり、ここでＲ18およびＲ21は相互に独立して水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
【００６２】
Ｖは、１．アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジン）、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、１，４−ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、１，４−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、１，２−オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、１，２−チアジン、１，３−チアゾール、１，３−チアジン、１，４−チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物を含む群から選択される環状の基であり、
ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００６３】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10であり、
ｍは整数０、１、２、３または４であり、
Ｍは、１．水素原子、
２．ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、［１，４］−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４．−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、または、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12であり、
【００６４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立して同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０） −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１７）下記に列挙する基：
【化１５】
0004676960.tif 000016
ここでＭｅはメチルであるもの、
１８）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
１９）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
２０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
２１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２３）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２４）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
２５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル、
２７）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン−ＣＨ2−ＯＨ、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
２９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ13、
３０）下記に列挙する基：
【化１６】
0004676960.tif 000017
または
３１）−ＯＲ１９の２個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって１，３−ジオキソール環または２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン環を形成し、これはＲ１３で１、２、３または４回置換されているものであり、
【００６５】
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールよりなる群から選択される環を形成することができ、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００６６】
Ｒ１３はフッ素、塩素、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｎ（Ｒ10）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ10、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−Ｏ−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ10、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５、Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ15、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10または下記に列挙する基：
【化１７】
0004676960.tif 000018
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００６７】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものであるが、
【００６８】
ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは１８）〜３１）で定義した基から選択されるか、または、
ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、アゼート、［１，３］ジアゼチジン、［１，３］ジアゼート、［１，２，３］トリアゼチジン、［１，２，３］トリアゼート、［１，３］オキサゼチジンまたは［１，３］チアゼチジン、または、アゾカン、アゾカン−２−オン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、［１，４］オキサゼパンまたは［１，３］オキサゼパンよりなる群から選択される４〜８員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または
ただし、Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、または、
ただし、Ｒ１３は−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10であるか、または、
ただし、Ｒ１１は水素原子であり、そして、Ｒ１２は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである式Ｉの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００６９】
６）本発明は更に、
Ｒ0が、１）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
２）インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、プリニルおよびプテリジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
３）ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
そして更にピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、フリル、２−フリル、３−フリル；チエニル、２−チエニル、３−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるかＲ８で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
【００７０】
Ｒ８は、１．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
２．−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−ＯＨまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるが、
ただし、Ｒ0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、Ｒ８は少なくとも１つのハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基であり、
【００７１】
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10−であり、
Ｒ1は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、
Ｒ2は直接結合または−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンであるか、または、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリ、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される４〜７員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
Ｒ１４はフッ素、塩素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−ＮＨ2であり、
【００７２】
Ｖは、１．アザインドリル（１Ｈ−ピロロピリジル）、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリン、１，３−ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、１，２−オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールから誘導される化合物を含む群から選択される環状の基であり、
ここで該環状の基は未置換であるかＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
【００７３】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）m−ＮＲ10であり、
ｍは整数０、１、２、３または４であり、
【００７４】
Ｍは、１．水素原子、
２．ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは１，４−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３．−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
４．−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、であり、
【００７５】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立して同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０） −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１７）下記に列挙する基：
【化１８】
0004676960.tif 000019
ここでＭｅはメチルであるもの、
【００７６】
１８）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
１９）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
２０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
２１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２３）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２４）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、  または、
２５）下記に列挙する基：
【化１９】
0004676960.tif 000020
であり、
【００７７】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているモノ、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ4−Ｃ15）−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンから選択されるものであるか、または、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、これはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、
【００７８】
Ｒ１３はフッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは下記に列挙する基：
【化２０】
0004676960.tif 000021
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００７９】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものであるが、
【００８０】
ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは１８）〜２５）で定義した基から選択されるか、または、
ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、アゼート、［１，３］ジアゼチジン、［１，３］ジアゼート、［１，２，３］トリアゼチジン、［１，２，３］トリアゼート、［１，３］オキサゼチジンまたは［１，３］チアゼチジン、または、アゾカン、アゾカン−２−オン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］ジアゾカン−２−オン、［１，４］ジオキソカン、［１，４］オキサゼパンまたは［１，３］オキサゼパンよりなる群から選択される４〜８員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、式Ｉの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００８１】
７）本発明は更に、
Ｒ0が、１．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
２．ピリジルまたは１Ｈ−インダゾリル、ここでピリジルおよび１Ｈ−インダゾリルは未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
または、
３．チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルはチエニル、２−チエニルおよび３−チエニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるか、またはＲ８で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
Ｒ８はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2または−Ｏ−ＣＦ3であり、
【００８２】
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯ2−、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は水素原子であり、
Ｒ2は直接結合またはメチレンであり、
Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される４〜８員の環状の基であり、
Ｒ１４はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−ＮＨ2であり、
【００８３】
Ｖは、１．アザインドリル（１Ｈ−ピロロピリジル）、アゼチジン、１，４−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランよりなる群から選択される基、ここで該環状の基は未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、または、
２．フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または、Ｒ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
【００８４】
Ｇは直接結合、−（ＣＨ2）m−または−（ＣＨ2）mＮＲ10−であり、
ｍは整数０、１または２であり、
Ｍは水素原子、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジニルまたはテトラヒドロピラニル、ここでこれらの基は未置換であるかまたはＲ１４で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
【００８５】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立して同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキル、
５）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
６）−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3であるもの、
７）−ＣＮ、
８）−ＮＲ10−ＳＯ2−Ｒ10、
９）−ＳＯs−Ｒ11、ここでｓは１または２であるもの、
１０） −ＳＯt−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、ここでｔは１または２であるもの、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１４）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、
１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、
１７）下記に列挙する基：
【化２１】
0004676960.tif 000022
ここでＭｅはメチルであるもの、
１８）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９、ここでＲ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
ｃ）フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
ｄ）−ＣＦ3または、
ｅ）−ＣＨＦ2、であるもの、
１９）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11、
２０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11、
２１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ12、
２３）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
２４）−（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、または、
２５）下記に列挙する基：
【化２２】
0004676960.tif 000023
であり、
【００８６】
Ｒ１１およびＲ１２は相互に独立して同じかまたは異なっていて、そして、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、Ｒ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
３）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）−Ｏ−Ｒ17、または、
５）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、Ｒ１３でモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパンまたはピロリジンよりなる群から選択されるものであるか、または、
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成でき、これはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、（１，４）−オキサゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、
【００８７】
Ｒ１３はフッ素、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−Ｎ（Ｒ10）−Ｒ20、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−Ｒ10、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−Ｓ−Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルまたは下記に列挙する基：
【化２３】
0004676960.tif 000024
ここでＭｅはメチルであるもの、であり、
【００８８】
Ｒ10およびＲ20は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は相互に独立して水素、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、Ｒ10で１〜３回置換されており、そして、
Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ１０で１、２または３回置換されているものであるが、
【００８９】
ただし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つは１８）〜２５）で定義した基から選択されるか、または、
ただし、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジンまたは［１，４］オキサゼパンよりなる群から選択される４〜８員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかＲ１３で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または
ただし、Ｒ１７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである式Ｉの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
【００９０】
８）本発明は更に、下記物質：
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（イソプロピル−ピペリジン−４−カルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸１−（２−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
１−［（６−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３−（４−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド、
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸１−（２−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル、
または、
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル、
である式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
本明細書においては、アルキルという用語は、その最も広範な意味において、線状、即ち直鎖、または分枝鎖であることができ、そして非環状または環状の基であることができ、または非環状または環状のサブユニットの何れかの組み合わせを含む炭化水素基を意味する。更にまた、本明細書においては、アルキルという用語は表現上、飽和基並びに不飽和の基を包含し、後者の基は二重結合および／または三重結合１つまたは１つより多く、例えば１、２または３つを含むが、ただし、二重結合は芳香族が生じるような態様で環状のアルキル基中に位置してはならない。このような記述全てはアルキル基が他の残基上、例えばアルコキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基またはアリールアルキル残基中の置換基として存在する場合にも適用する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」または「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」の例は、炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を含むアルキル基であり、例えばメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、全てのこれらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓ−ブチル、ｔＢｕ、ｔ−ペンチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｔ−ペンチルである。「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」または「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン」という用語は炭素原子１、２、３、４、５、６、７または８個を含む炭化水素基である。「−Ｃ0−アルキル」または「−Ｃ0−アルキレン」という用語は共有結合である。不飽和のアルキル基は例えばアルケニル基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニルまたは１，３−ペンタジエニル、またはアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）または２−ブチニルである。アルキル基はまたそれらが置換されている場合に不飽和であることもできる。−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルの環状のアルキル基の例は、環炭素原子３、４、５、６、７または８個を含むシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、これらはまた置換および／または未置換であることができる。不飽和の環状アルキル基および不飽和のシクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルは何れかの炭素原子を介して結合していることができる。
【００９２】
当然ながら、環状アルキル基は炭素原子少なくとも３個を含まなければならず、そして不飽和のアルキル基は炭素原子少なくとも２個を含まなければならない。即ち、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルのような基は特に、飽和の非環状の（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルおよび不飽和の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル、例えば（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルを含むものと理解される。同様に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは特に飽和の非環状の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、および不飽和の（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル、例えば（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニルを含むものと理解される。
【００９３】
「単環または２環の６〜１４員のアリール」または「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」という用語は環内に炭素原子６〜１４個を含む芳香族の炭化水素基を意味するものとする。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例はフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリルおよび４−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、および、特に、フェニル基が好ましいアリール基である。
【００９４】
「単環または２環の４〜１５員のヘテロサイクリル」または「−（Ｃ6−Ｃ15）−ヘテロサイクリル」という用語は環炭素原子４〜１５個のうちの１つまたは１つより多くが窒
素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子で置き換えられている複素環を指す。例はアクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
【００９５】
好ましいものはベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、２−フリル、３−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；２−ピロリル、３−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、２−チエニルおよび３−チエニルである。
【００９６】
同様に好ましいものは：
【化２４】
0004676960.tif 000025
である。
【００９７】
「ｈｅｔ」または「ヘテロ原子１、２、３または４個を含む３〜７員の環状の基」という用語はアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサチエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導できる複素環の構造を指す。
【００９８】
「Ｒ1−Ｎ−Ｒ2−Ｖは４〜８員の環状の基を形成できる」または「Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子１または２個を含むことができる４〜８員の単環の複素環を形成できる」という用語はアゼパン、アゼピン、アゼート、アゼチジン、アゾカン、［１，３］ジアゼート、［１，３］ジアゼチジン、［１，４］ジアゾカン、［１，５］ジアゾカン、１，２−ジヒドロ−［１，３］ジアゼート、１，２−ジヒドロ−アゼート、２，３−ジヒドロ−アゼート、１，２−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゼート、１，４−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゼート、ジオキサゾール、ジオキサジン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１，３］オキサゼパン、［１，４］オキサゼパン、２Ｈ−［１，２］オキサゼート、４Ｈ−［１，２］オキサゼート、２Ｈ−［１，３］オキサゼート、［１，２］オキサゼチジン、［１，３］オキサゼチジン、［１，４］オキサゾカン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアセパン、［１，２］チアゼート、［１，３］チアゼート、４Ｈ−［１，２］チアゼート、２Ｈ−［１，２］チアゼート、２Ｈ−［１，３］チアゼート、［１，２］チアゼチジン、［１，３］チアゼチジン、［１，４］チアゾカン、［１，５］チアゾカン、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、［１，２，３］トリアゼート、［１，２，３］トリアゼチジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールのような化合物から誘導できる複素環の構造を指す。
【００９９】
「Ｒ１５およびＲ１６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜６員の炭素環を形成できる」という用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような化合物から誘導できる構造を指す。
【０１００】
「Ｒ1およびＲ7はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子１、２、３または４個までを含む６〜８員の環状の基を形成できる」という用語は、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、［１，４］ジアゾカン、［１，２］ジアゾカン−３−オン、［１，３］アゾカン−２−オン、ジオキサジン、［１，４］ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、［１，４］オキサゾカン、［１，３］オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、フェニル、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オンまたはチオモルホリンのような化合物から誘導できる構造を指す。
【０１０１】
複素環の上記列挙した名称の多くは不飽和または芳香族の環系の化学名であるという事実は４〜１５員の単環または多環の基のみが対応する不飽和の環系から誘導されることを意味するわけではない。記載した名称は環の大きさおよびヘテロ原子の数およびその相対的位置に関して環系を説明する役割のみを有する。上記した通り、４〜１５員の単環または多環の基は飽和、または部分不飽和、または芳香族であることができ、そして即ち、上記した複素環自体からのみならず全てのその部分的または完全に水素化された類縁体から、そして、そのより不飽和度の高い類縁体からも適宜誘導できる。この基を誘導してよい前記列挙した複素環の完全または部分水素下の類縁体の例として、以下のもの、即ち、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、１，３−オキサゾリジン、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール、１，３−チアゾリジン、パーヒドロ−１，４−ジオキサン、ピペラジン、パーヒドロ−１，４−オキサジン（＝モルホリン）、パーヒドロ−１，４−チアジン（＝チオモルホリン）、パーヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
【０１０２】
「−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキルという用語は部分的または完全にフッ素化されたアルキル基であり、これは−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−
ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆのような基から誘導できる。
【０１０３】
「−（Ｃ1−Ｃ3）−パーフルオロアルキレン」という用語は部分的または完全にフッ素化されたアルキレン基であり、これは−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−または−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦような基から誘導できる。
【０１０４】
「オキソ基」または「＝Ｏ」という用語はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）のような基を指す。
【０１０５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素または臭素である。
【０１０６】
式Ｉの化合物中に存在する光学活性の炭素原子は相互に独立してＲ配置またはＳ配置を有することができる。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、または、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在できる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物に関する。本発明は式Ｉの立体異性体２つまたはそれより多くの混合物を含み、そして、混合物中の立体異性体の全ての比を包含する。式Ｉの化合物がＥ異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性体）として存在できる場合は、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体および全ての比のＥ／Ｚ混合物の両方に関する。本発明はまた式Ｉの化合物の全ての互変異性形を包含する。
【０１０７】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離できる。ラセミ混合物は慣用的な方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、または、分割により、例えば光学活性の酸または塩基を用いて得られたジアステレオマー塩の結晶化により２つのエナンチオマーに分離することができる。式Ｉの立体化学的に均一な化合物もまた、立体化学的に均一な原料を用いるか、または、立体選択的反応を用いることにより得ることができる。
【０１０８】
式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩は生理学的に許容される、特に製薬上利用可能な塩である非毒性の塩である。酸の基、例えば、カルボキシル基ＣＯＯＨを含む式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩、および、生理学的に耐容性のある第４アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムとの塩、およびアンモニアおよび生理学的に忍容性のある有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの酸付加塩である。式Ｉの化合物に含まれる塩基の基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸と、または、有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と酸付加塩を形成する。
【０１０９】
塩基の基と酸性の基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含んでいる式Ｉの化合物は、やはり本発明に包含される両性イオン（ベタイン）として存在できる。
【０１１０】
式Ｉの化合物の塩は当業者のよく知る慣用的な方法、例えば溶媒または分散媒体中で式Ｉの化合物を無機または有機の酸または塩基と混合することにより、または、他の塩からカチオン交換またはアニオン交換により得ることができる。本発明はまた低い生理学的耐容性のために医薬品中に直接は適していないが、例えば式Ｉの化合物を更に化学修飾するための中間体として、または、生理学的に耐容性のある塩の製造のための原料として適するような、式Ｉの化合物の塩も全て包含する。本発明は更に式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物も包含する。本発明は更に、式Ｉの化合物の誘導体および修飾物、例えばプロドラッグ、保護された形態、および、他の生理学的に耐容性のある誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性な代謝産物も包含する。本発明は特に生理学的条件下において式Ｉの化合物に変換され得る式Ｉの化合物のプロドラッグおよび保護された形態に関する。式Ｉの化合物の適当なプロドラッグ、即ち例えば溶解度、生物学的利用能または作用持続時間に関して所望の態様で改良されている特性を有する式Ｉの化合物の化学修飾誘導体は当業者の知るとおりである。プロドラッグに関するより詳細な情報は標準的な文献、例えば、全て参照により本明細書に組み込まれるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９（１９９６）１１５−１３０；またはＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １６（１９９１）４４３に記載されている。式Ｉの化合物のために適するプロドラッグは特にアシル化可能な窒素含有基、例えばアミノ基およびグアニジノ基のアシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグおよび式Ｉの化合物に存在するカルボン酸のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカーバメートプロドラッグにおいては、このような基中の窒素原子上の水素原子１つまたは１つより多く、例えば１つまたは２つがアシル基またはカーバメート、好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられている。アシルプロドラッグまたはカーバメートプロドラッグのための適当なアシル基およびカーバメート基は例えばＲp1−ＣＯ−およびＲp2Ｏ−ＣＯ−であり、ここでＲp1は水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、Ｈｅｔ−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−またはＨｅｔ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてＲp2は水素を除きＲp1について示した意味を有する。
【０１１１】
特に好ましい式Ｉの化合物は、基の２つまたはそれより多くが式Ｉの好ましい化合物に関し前に記載したとおり定義されるか、基がその一般的定義において、または、前に記載した好ましい化合物の定義において示される基の特定の意味の１つまたはそれより多くを有するものである。
【０１１２】
式Ｉの全ての好ましい化合物に関しても、全てのその立体異性体の形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に許容される塩は明らかに本発明の主題であり、そのプロドラッグも同様である。同様に、やはり式Ｉの全ての好ましい化合物において、分子内に１つ以上存在する全ての基は相互に独立して同じかまたは異なっている。
【０１１３】
式Ｉの化合物は自体公知であり当業者の知る操作法および手法を用いて製造できる。式Ｉの化合物の製造において適用できる一般的な合成の操作法において使用される原料およびビルディングブロックは当業者が容易に入手できるものである。多くの場合においてこれらは市販されているか、または、文献に記載されている。それ以外の場合は、それらは文献記載の操作法と同様にして、または、本出願に記載した操作法またはそれと類似の方法により、容易に入手できる前駆体化合物から製造できる。
【０１１４】
一般的に、式Ｉの化合物は、例えば式Ｉから逆合成的に誘導できるフラグメント２つまたはそれより多くを連結することにより収束的合成の過程において製造できる。より詳しくは、適当に置換された原料インドール誘導体を式Ｉの化合物の製造におけるビルディングブロックとして使用する。市販されていない場合は、このようなインドール誘導体はインドール環系の形成に関するよく知られた標準的な操作法、例えばＦｉｓｈｅｒ  ｉｎｄｏｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｔｈｅ  Ｍａｄｅｌｕｎｇ  ｉｎｄｏｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｔｈｅ  ｉｎｄｏｓｅ  ｓｔｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｆｒｏｍ
Ｎ−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅ−ｋｅｔｏｓｕｌｆｉｄｅｓ，  Ｇａｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ.，ｔｈｅ  Ｂｉｓｃｈｌｅｒ  ｉｎｄｏｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｔｈｅ  Ｒｅｉｓｓｅｒｔ  ｉｎｄｏｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｎｅｎｉｔｚｅｓｃｕ  ｉｎｄｏｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに従って製造できる。適当な前駆体分子を選択することにより、これらのインドールの合成はインドール系の種々の位置への種々の置換基の導入を可能とし、これを化学的に修飾することができ、これにより、最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉの化合物に到達できる。インドールの化学およびその製造のための合成操作法に関する多くの詳細および文献参考例が記載されている包括的な論文の１つとしてＷ．Ｊ．Ｈｏｕｌｉｈａｎ（ｅｄ.）“Ｉｎｄ
ｏｌｅｓ，Ｐａｒｔ  Ｏｎｅ”，  ｖｏｌｕｍｅ  ２５，１９７２，“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ａ．Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ  （ｅｄ.），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓを参照できる。
【０１１５】
式Ｉの化合物の製造のための原料として適している多くの市販のインドール誘導体の例は、以下の通り（列挙した酸は遊離の酸自体として、および／または、メチルまたはエチルエステルとして市販されている）：インドール−２−カルボン酸、インドール−３−カルボン酸、インドール−３−酢酸、３−（３−インドリル）−プロピオン酸、インドール−２，３−ジカルボン酸、３−エトキシカルボニルメチル−インドール−２−カルボン酸、３−メチル−インドール−２−カルボン酸、５−フルオロインドール−２−カルボン酸、５−クロロ−インドール−２−カルボン酸、５−ブロモ−インドール−２−カルボン酸、５−メトキシ−インドール−２−カルボン酸、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸、５，６−ジメトキシ−インドール−２−カルボン酸、４−ベンジルオキシ−インドール−２−カルボン酸、５−ベンジルオキシ−インドール−２−カルボン酸、６−ベンジルオキシ−インドール−２−カルボン酸、５−メチル−インドール−２−カルボン酸、５−エチル−インドール−２−カルボン酸、７−メチル−インドール−２−カルボン酸、４−メトキシ−インドール−２−カルボン酸、６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸、４，６−ジメトキシ−インドール−２−カルボン酸、４，６−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸、５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸、５−メチルスルホニル−インドール−２−カルボン酸、７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸、７−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−インドール−２−カルボン酸、７−（３−トリフルオロススメチルベンゾイルアミノ）−インドール−２−カルボン酸、７−（４−メトキシフェニルスルホニルアミノ）−インドール−２−カルボン酸、５−ブロモ−３−メチル−インドール−２−カルボン酸、３−（２−カルボキシエチル）−６−クロロインドール−２−カルボン酸である。
【０１１６】
原料のインドール誘導体を合成しなければならない場合は、これは例えば上記したよく知られたインドール合成に従って行うことができる。以下にそれらを概説するが、それらは文献において包括的に考察されている標準的な操作法であり、当業者がよく知るものである。
【０１１７】
Ｆｉｓｃｈｅｒのインドール合成は例えば種々の方法で得られる下記式２：
【化２５】
0004676960.tif 000026
［式中Ｒ30、Ｒ31およびＲ32およびｎは広範な意味を有する］のフェニルヒドラゾンの酸環化を包含する。水素およびアルキルのほかに、Ｒ31およびＲ32は特にエステル基または置換基としてエステル基を担持したメチルまたはエチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基を指すこともでき、これにより式Ｉの化合物の基Ｒ2および／またはＲ3中に存在する（ＣＨ2）p−ＣＯ部分のインドール分子への取り込みを可能とする。Ｆｉｓｃｈｅｒ合成によるインドール誘導体の合成を説明する多くの文献の例として、上記したＨｏｉｌｉｈａｎ編の著作のほかに、以下の文献、即ち、Ｆ．Ｇ．Ｓａｌｉｔｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（１９９０）２９４４；Ｎ．Ｍ．Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９１）１２８３；Ｊ．Ｓｈ．Ｃｈｉｋｖａｉｄｚｅ  ｅｔ  ａｌ.，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．（１９９１）１５０８；Ｓ．Ｐ．Ｈｉｒｅｍａｔｈ  ｅｔ  ａｌ.，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９（１９８０）７７０；Ｊ．Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９（１９５７）１７４５；Ｓ．Ｗａｇａｗ，Ｂ．Ｙａｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１（１９９９）１０２５１または  Ｙ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｙ．Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｔ．Ｍｉｕｒａ，  Ｈ．Ｈｉｒａｓａｗａ  Ｙ．Ｋａｍｉｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｍ．Ｉｚａｋｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２２（１９８４）１２１１を挙げることができる。
【０１１８】
Ｒｅｉｓｓｅｒｔのインドール合成は例えば下記式３：
【化２６】
0004676960.tif 000027
［式中基Ｒ30は広範な意味を有し、ベンゼン環の全ての位置に存在できる］のｏ−ニトロフェニルピルビン酸またはそのエステルの還元的環化を包含する。Ｒｅｉｓｓｅｒｔインドール合成はインドール−２−カルボン酸の誘導体をもたらす。式３のピルビン酸誘導体は置換ｏ−ニトロトルエンとのシュウ酸エステルの縮合により得ることができる。文献として、上記したＨｏｉｌｉｈａｎ編の書物およびその引用文献のほかに、以下の文献、即ち、Ｈ．Ｇ．Ｌｉｎｄｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｇ．Ｊ．Ｍａｎｔｅｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１８（１９５３）３４５またはＨ．  Ｂｕｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｌ．Ｓｔｏｖｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９３７）１７２６またはＷ．Ｎｏｌａｎｄ，Ｆ．Ｂａｕｄｅ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９７３）５６７が挙げられる。
【０１１９】
インドール構造への位置選択的接近のための別の方法は、パラジウム触媒を使用し、例えば式４のｏ−ハロアニリン（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）またはｏ−トリフルオロメタンスルホニルアニリン（Ｘ＝ＯＴｆ）をＪ．Ｅｚｑｕｅｒｒａ，Ｃ．Ｐｅｄｒｅｇａｌ．Ｃ．Ｌａｍａｓ，Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａ，Ｍ．Ｐeｒｅｚ，Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１（１９９６）５８０５；またはＦ．Ｕｊｊａｉｎｗａｌｌａ，Ｄ．Ｗａｒｎｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９（１９９８）５３５５および更にＡ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｃ．Ｋｏｒａｄｉｎ，Ｗ．Ｄｏｈｌｅ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１２（２０００）２６０７；またはＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｅ．Ｙｕｍ，Ｍ．Ｒｅｆｖｉｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３（１９９８）７６５３；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｅ．Ｙｕｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３（１９９１）６６８９；Ｋ．Ｒｏｅｓｃｈ；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（２００１）４１２を採用することにより数種のアルキンを利用してインドールに環化することができる。
【化２７】
0004676960.tif 000028
【０１２０】
或は、インドール構造は以下に記載するとおりＣ．Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ，Ｒ．Ｌａｒｓｅｎ，Ｔ．Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｒｅｉｄｅｒ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２．（１９９７）２６７６の記載した操作法を採用して変更することによりパラジウム触媒下に種々のケトンを用いて構築できる。
【化２８】
0004676960.tif 000029
【０１２１】
Ｂｉｓｃｈｌｅｒのインドール合成法によれば、例えば式１０：
【化２９】
0004676960.tif 000030
のＶ−アニリノケトンを環化してインドール誘導体とすることができる。
【０１２２】
Ｎｅｎｉｔｚｅｓｃｕのインドール合成は５位にヒドロキシル基を担持したインドール−３−カルボン酸誘導体への価値ある経路を与える。これは例えば下記式１１および１２：
【化３０】
0004676960.tif 000031
の化合物のＥ−アミノカプロラクトンとのｐ−ベンゾキノンの反応を包含する。
【０１２３】
特異的に置換されたインドール誘導体を得るための別の経路は、例えば、例えば水素化によるインドールの還元によるか、または、適当なフェニルエチルアミン誘導体の環化により容易に得ることができる２，３−ジヒドロインドール（インドリン）を経由して進行する。インドリンは種々の親電子芳香族置換反応を起こすことができ、これによりインドール分子のベンゼン核内へはそのような反応では直接導入できない種々の置換基をベンゼン核に導入することができる。次にインドリンを例えばクロラニルのような試薬または水素アクセプターと共にパラジウムを用いて、相当するインドールまで脱水素することができる。ここでもまた、これらの合成に関する詳細は上記したＨｏｕｌｉｈａｎ編の書物に記載されている。
【化３１】
0004676960.tif 000032
【０１２４】
更にまた、２Ｈ−インドールは、後に記載する通りＩ．Ｈａｓａｎ，Ｅ．Ｍａｒｉｎｅｌｌｉ，Ｌ．Ｌｉｎ，Ｆ．Ｆｏｗｌｅｒ，Ａ．Ｌｅｖｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６（１９８１）１５７；  Ｔ．Ｋｌｉｎｅ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２２（１９８５）５０５；Ｊ．−Ｒ．Ｄｏｒｍｏｙ，Ａ．Ｈｅｙｍｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４９，（１９９３）２８８５；Ｅ．Ｄｅｓａｒｂｒｅ，Ｓ．Ｃｏｕｄｒｅｔ，Ｃ．Ｍｅｈｅｕｓｔ，Ｊ．−Ｙ．Ｍeｒｏｕｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３（１９９７）３６３７に従って、式１３のインドールの２位のリチウム化およびその後の二酸化炭素またはアルキルクロロホルメートとの反応により相当するカルボン酸またはカルボン酸エステルに変換することができる。
【０１２５】
Ｒ45は水素または保護基、例えばベンゼンスルホニルまたはｔ−ブトキシカルボニルを示す。
原料における置換基に応じて、特定のインドール合成においては、位置異性体の混合物が得られるが、これは現代の分離技術、例えば分取ＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１２６】
更にまた、式Ｉのインドール環系内のベンゼン核内および複素環核内に所望の置換基を得るためには、インドール合成の間に環内に導入された官能基を化学的に修飾できる。例えば、２位または３位に水素原子を担持したインドールは、相当する位置にエステル基を担持したインドールのケン化およびその後の脱カルボキシル化により得ることもできる。２位または３位のカルボン酸基および酢酸基はカルボン酸の鎖伸長のための通常の反応によりその同族体に変換することができる。ハロゲン原子は、例えばＪ．Ｃ．Ｐｏｗｅｒｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１（１９６６）２６２７に記載の方法に準じて五塩化リンのようなハロゲン化剤に対応するインドリノンを反応させることにより２位または３位に導入できる。このような合成のための原料インドリノンは２−アミノフェニル酢酸から得ることができる。３位にハロゲン置換基を担持する式Ｉの化合物の製造のための原料インドール誘導体は以下に記載する文献に記載された操作法に従って得ることもできる。３位における１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルのフッ素化のためには、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレートが選択すべき試薬である（Ｔ．Ｕｍｅｍｏｔｏ，Ｓ．Ｆｕｌａｍｉ，Ｇ．Ｔｏｍｉｚａｗａ，Ｋ．Ｈａｒａｓａｗａ．Ｋ．Ｋａｗａｄａ，Ｋ．ＴｏｍｉｔａＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２（１９９０）８５６３）。ベンゼン中のスルフリルクロリドとの反応による３位の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体の塩素化は３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを生成し（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６２，３４４１ｉ−３４４２ｂ）；同様の結果はＮＣＳを用いて得ることもできる（Ｄ．Ｃｏｍｉｎｓ，Ｍ．Ｋｉｌｌｐａｃｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３３（１９８９）４３３７；Ｍ．Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｋ．Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｆ．Ｓｚｍｌａｃ，Ｍ．Ｔａｎｓｅｙ，Ｊ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２４（１９８６）２８７９）。３位の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体の臭素化は、ＮＢＳとの反応により達成することができる（Ｍ．Ｔａｎｉ，Ｈ．Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｍ．Ｔａｓｈｉｒｏ，Ｔ．Ｈｉｕｒａ，Ｈ．Ｔｓｕｋｉｏｋａ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３４（１９９２）２３４９）。上記した操作法と同様に、ＮＩＳを３位の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体のヨウ素化のために効率よく使用できる。更にまた３位の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル誘導体のヨウ素化のためにはヨウ素の使用が効率的である（Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｎａｇａｎｏ，Ｙ．Ｋｏｎｄｏ，Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６（１９９８）２２４８）。
【０１２７】
特にインドール環系に存在する基は種々の反応により修飾でき、即ち所望の基Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1dおよびＲ1eが得られる。例えばにトロ基は種々の還元剤、例えばスルフィド、ジチオナイト、コンプレックス水素化物を用いて、または、接触還元により、アミノ基に還元できる。ニトロ基の還元はまた式Ｉの化合物の合成のより後半の段階で行ってもよく、そしてニトロ基からアミノ基への還元はまた別の官能基に対して行われる反応と同時に、例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応させる際に、または、基を水素化する際に行ってもよい。基Ｒ1a-eを導入または誘導するためには、次にアミノ基をアルキル化のための標準的操作法に従って、例えば（置換）アルキルハロゲニドとの反応により、または、カルボニル化合物の還元的アミノ化により、アシル化のための標準的操作法に従って、例えば、活性カルボン酸誘導体、例えばクロリド、無水物、活性エステルまたは他のものとの反応により、または、活性化剤の存在下のカルボン酸との反応により、または、スルホニル化のための標準的操作法に従って、例えばスルホニルクロリドとの反応により、修飾することができる。カルボン酸、カルボン酸クロリドまたはカルボン酸エステルはＦ．Ｓａｎｔａｎｇｅｌｏ，Ｃ．Ｃａｓａｇｒａｎｄｅ，Ｇ．Ｎｏｒｃｉｎｉ，Ｆ．Ｇｅｒｌｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３（１９９３）２７１７；Ｐ．Ｂｅｓｗｉｃｋ，Ｃ．Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｔ．Ｍｏｗｌｅｍ，Ｇ．Ｎｅｃｈｖａｔａｌ，Ｄ．Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４４（１９８８）７３２５；Ｖ．Ｃｏｌｌｏｔ，Ｍ．Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｐ．Ｍａｒｗａｈ，Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｅｓ  ５１（１９９９）２８２３に記載した操作法により導入できる。インドール構造中に存在するトリフレートまたはノナフレートを介したハロゲンまたはヒドロキシ基、または、ジアゾニウム塩を介した、または、相当するスズ酸塩への相互変換後の第一級アミン、またはボロン酸は、種々の他の官能基、例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、エーテル、酸、エステル、アミド、アミン、アルキルまたはアリール基に、遷移金属、即ちパラジウムまたはニッケル触媒または銅塩または例えば以下に記載する試薬を用いることにより変換することができる（Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；ｏｒ  Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９６；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１０（１９９８）２１５４；Ｂ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６（１９９９）１２５；Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｋ．Ｏｈｓａｗａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，（１９９９），２３２３；Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｓ．Ｆｒｅｓｃａｓ，Ｄ．Ｍａｒｏｎａ−Ｌｅｗｉｃｋａ，Ｘ．Ｈｕａｎｇ，Ｂ．Ｒｏｔｈ，Ｇ．Ｇｕｄｅｌｓｋ��，Ｊ．Ｎａｓｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３７（１９９４），４３４７；Ｐ．Ｌａｍ，Ｃ．Ｃｌａｒｋ，Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｊ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｄ．Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９（１９９８）２９４１；Ｄ．Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｒ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９（１９９８）２９３３；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，１９９４；Ａ．Ｋｌａｓｐａｒｓ，Ｘ．Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４（２００２）７４２１；Ｆ．Ｋｗｏｎｇ，Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４（２００２）５８１；Ｍ  Ｗｏｌｔｅｒ，Ｇ．Ｎｏｒｄｍａｎｎ，Ｇ．Ｊｏｂ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，４（２００２）９７３）。
【０１２８】
ベンゼン核内に存在するエステル基を加水分解して相当するカルボン酸とし、これを活性化後に標準的な条件下アミンまたはアルコールと反応させる。ベンゼン核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に開裂できるエーテル基は、開裂してヒドロキシ基とすることができ、これを次に種々の試薬、例えばエーテル化剤または活性化剤と反応させることにより、ヒドロキシ基を他の基と置き換えることができる。イオウ含有基を同様に反応させることができる。
【０１２９】
種々の反応物のほかに、パラレル合成法の適用によりインドール環系に結合した基Ｒ50またはＲ8'を修飾するための合成の過程の間、パラジウム、ニッケルまたは銅の触媒が極めて有用である場合がある。このような反応は、例えばＦ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；またはＭ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８；Ｊ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９６；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１０（１９９８），２１５４；Ｂ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６（１９９９），１２５；Ｐ．Ｌａｍ，Ｃ．Ｃｌａｒｋ，Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｊ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｄ．Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９（１９９８），２９４１；Ｄ．Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｒ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９（１９９８），２９３３；Ｊ．Ｗｏｌｆｅ，Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ，Ｊ．Ｓａｄｉｇｈｔ，Ｊ．Ｙｉｎ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（２０００），１１５８；Ｖ．Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，１９９４；Ａ．Ｋｌａｓｐａｒｓ，Ｘ．Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４（２００２）７４２１；Ｆ．Ｋｗｏｎｇ，Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４（２００２），５８１；Ｍ．Ｗｏｌｔｅｒ，Ｇ．Ｎｏｒｄｍａｎｎ，Ｇ．Ｊｏｂｓ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，４（２００２）９７３）に記載されている。
【０１３０】
官能基の変換に関する前述の反応は更に、一般的には、有機化学のテキストブック、例えばＭ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１  ａｎｄ  ｉｎ
ｔｒｅａｔｉｓｅｓ  ｌｉｋｅ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，“Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  
ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ｏｒ  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｏｒ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２ｎｄ  ｅｄ  （１９９９），Ｂ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ  （ｅｄｓ．）  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９１；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｓｃｒｉｖｅｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６に広範囲に記載されており、これらから反応に関する詳細および原典文献を知ることができる。本例の場合は官能基がインドール環に結合しているために、特定の場合には、反応条件を特に適合させること、変換反応に原則として採用される種々の試薬から特定の試薬を選択すること、またはその他の点において特定の手段を用いて所望の変換を達成すること、例えば保護基の技術を使用することが必要となる場合がある。しかしながら、そのような場合における適当な反応の変形例および反応条件を発見することは当業者には如何なる問題も呈さない。式Ｉの化合物のインドール環の１位の基およびインドール環の２位および／または３位のＣＯＲ8基に存在する構造的なエレメントは、それ自体当業者によく知られている操作法を用いて後に記載するもののようなパラレル合成法を用いて連続反応工程により上記した通り得られる原料ベンゾイミダゾール誘導体内に導入することができる。基Ｒ8'は例えば相当する式１４のカルボン酸を式ＨＲ8'の化合物と、即ち、式ＨＮ（Ｒ1'）Ｒ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのアミンと縮合することにより式１４に導入でき、式１５の化合物とすることができる。このようにして得られた式１５の化合物はすでに所望の最終基を含んでおり、即ち、基Ｒ8'およびＲ50は式Ｉにおいて定義した基−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−であることができるか、或は、場合によりこのようにして得られた式１５の化合物において、後に、基Ｒ8'および基Ｒ50をそれぞれ基−Ｎ（Ｒ1）Ｒ2−Ｖ−Ｇ−ＭおよびＲ0−Ｑ−に変換して式Ｉの所望の化合物とする。
【０１３１】
【化３２】
0004676960.tif 000033
即ち、基Ｒ8'およびそこに含まれる基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍはそれぞれ上記したＲ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍの意味を有するか、または基Ｒ1'およびＲ2'−Ｖ−Ｇ−Ｍのほかに、官能基は、後に変換されて最終的な基Ｒ1およびＲ2−Ｖ−Ｇ−Ｍとなることができる基の形態で存在することもでき、即ち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護された形態で存在できる。式Ｉの化合物の製造の過程において、一般的には、対応する合成における望ましくない反応または副反応を低減または防止する、後に所望の官能基に変換される前駆体基の形態の官能基を導入すること、または、合成の問題に適合した保護基の手法により官能基を一時的にブロックすることが好都合または必要である。このような手法は当該分野でよく知られている（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９１またはＰ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  １９９４を参照）。前駆体基の例はシアノ基またはニトロ基である。シアノ基は後の工程においてカルボン酸誘導体に変換するか、または、アミノエチル基に還元するか、またはにトロ基は接触還元のような還元によりアミノ基とすることにより、変換してよい。保護基はまた固相の意味を有することができ、そして固相からの脱離は保護基の除去に相当する。このような手法の使用は当業者の知るとおりである（Ｂｕｒｇｅｓｓ  Ｋ（Ｅｄ．）Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ，２０００）。例えばフェノール性のヒドロキシ基を保護基として機能するトリチルポリスチレン樹脂に結合でき、そして合成の後の段階においてＴＦＡで処理することによりこの樹脂から分子を脱離させる。
【０１３２】
式１４および１５の化合物の基Ｒ50は式Ｉの所望の標的分子内に最終的に存在することとなる上記した基−Ｑ−Ｒ0を指すか、または、それは後に基−Ｑ−Ｒ0に変換できる基、例えば、保護された形態で官能基が存在する基−Ｑ−Ｒ0の前駆体基または誘導体を指すか、または、Ｒ50は水素原子またはインドール環の窒素原子の保護基を指す。同様に、式１４および１５における基Ｒ1e、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1dも上記した式ＩにおけるＲ7、Ｒ6、Ｒ5、Ｒ4およびＲ3の相当する定義を有するが、しかしながら、式Ｉの化合物の合成のためには、これらの基もまた、原則として、前駆体基の形態または保護された形態の式１５の化合物を与える式ＨＲ8'の化合物との式１４の化合物の縮合の段階において存在することができる。
【０１３３】
同じかまたは異なる式１４の化合物中の基Ｒ49は、例えばヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであることができ、即ち、式１４の化合物に存在する基ＣＯＲ49は例えば式Ｉの化合物の基ＣＯＲ8'の場合のように、遊離のカルボン酸またはそのエステル、例えばアルキルエステルであることができる。基ＣＯＲ49はまた、式ＨＲ８’の化合物とのアミド形成、エステル形成またはチオエステル形成を可能にするカルボン酸の何れかの他の活性化誘導体であることもできる。基ＣＯＲ49は例えば酸クロリド、活性エステル、例えば置換フェニルエステル、アゾリド、例えばイミダゾリド、アジドまたは混合無水物、例えばカルボン酸エステルとの、または、スルホン酸との混合無水物であることができ、これらの誘導体は全て標準的な操作法によりカルボン酸から製造でき、そして標準的な条件下に式ＨＲ8'のアミン、アルコールまたはメルカプタンと反応させることができる。式１４の化合物のＣＯＲ49を示すカルボン酸基ＣＯＯＨは例えば標準的な加水分解操作法によりベンゾイミダゾール合成の間ベンゾイミダゾール系内に導入されたエステル基から得ることができる。
【０１３４】
基ＣＯＲ8がエステル基である式Ｉの化合物は一般的なエステル化反応により、例えば酸触媒反応下に酸をアルコールと反応させるか、または、アルキルハロゲニドのような親電子物質でカルボン酸の塩をアルキル化するか、または、別のエステルへのエステル交換反応により、ＣＯＲ49がカルボン酸基である式１４の化合物から製造できる。基ＣＯＲ8がアミド基である式Ｉの化合物は、一般的なアミノ化反応によりアミンおよびＣＯＲ49がカルボン酸基またはそのエステルである式１４の化合物から製造できる。特にアミドの製造のためには、ＣＯＲ49がカルボン酸基である式１４の化合物を、ペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬を用いてアミンである式ＨＲ8'の化合物に標準的な条件下で縮合させることができる。このようなカップリング試薬は、例えば、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジアゾール、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および類似の試薬、無水プロピルホスホン酸、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）およびその他の多くのものである。
【０１３５】
式Ｉのインドール中に存在する基−Ｑ−Ｒ0または式１４のインドール中に存在する基Ｒ50または基−Ｑ−Ｒ0およびＲ50内の官能基が保護された形態、または前駆体の形態で存在する基が、先行する工程の間、例えばインドール核の合成の間にまだ導入されていない場合は、これらの基は例えば複素環の環窒素原子のＮ−アルキル化、還元的アミノ化、Ｎ−アリール化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化のための当業者によく知られている通常の文献記載の操作法によりインドール系の１位に導入することができる。このような反応において使用すべき原料インドール誘導体は１位に水素原子を有している。環窒素原子のＮ−アルキル化は例えば標準的な条件下、好ましくは塩基の存在下、式ＬＧ−Ｑ−Ｒ0または式Ｒ50−ＬＧのアルキル化化合物を用いて実施することができ、ここでこの場合基ＬＧに結合している基Ｑ内または基Ｒ50内の原子はアルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そして、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素であるか、スルホニルオキシ基、例えばトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。ＬＧは例えばヒドロキシ基であってもよく、これは、アルキル化反応を行うためには、通常の活性化剤で活性化する。Ａが直接結合であり芳香族基がベンゾイミダゾール系の１位に直接結合している化合物の製造のためには、通常のアリール化の操作法を使用することができる。例えばアルキルフルオロベンゾエートぱ４−フルオロフェニルメチルスルホンのようなアリールフルオリドをアリール化剤として使用できる。このような方法は例えばＳ．Ｓｔａｂｌｅｒ，Ｊａｈａｎｇｉｒ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４（１９９４）１２３；Ｉ．Ｋｈａｎｎａ，Ｒ．Ｗｅｉｅｒ，Ｙ．Ｙｕ，Ｘ．Ｘｕ．Ｆ．Ｋｏｓｚｙｋ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（１９９７）１６４３に記載されている。或は、種々の置換アリールヨージド、アリールブロミドまたはアリールトリフレートが例えばＲ．Ｓａｒｇｅｓ，Ｈ．Ｈｏｗａｒｄ，Ｋ．Ｋｏｅ，Ａ．Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３２（１９８９）４３７；Ｐ．Ｕｎａｎｇｓｔ，Ｄ．Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｓｔａｂｌｅｒ，Ｒ．Ｗｅｉｋｅｒｔ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ，２４（１９８７）８１１；Ｇ．Ｔｏｋｍａｋｏｖ，Ｉ．Ｇｒａｎｄｂｅｒｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５１（１９９５）２０９１；Ｄ．Ｏｌｄ，Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２（２０００）１４０３，Ｇ．Ｍａｎｎ，Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｍ．Ｄｒｉｖｅｒ，Ｃ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｉｖａｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０（１９９８）８２７；Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｍ．Ｋａｗａｔｓｕｒａ，Ｓ．Ｈａｕｋ，Ｋ．Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４（１９９９）５５７５に従って銅塩またはパラジウム媒介の反応において複素環窒素の１位におけるアリール化剤として機能できる。更にまた、このようなアリール化は例えばＷ．Ｍｅｄｅｒｓｋｉ，Ｍ．Ｌｅｆｏｒｔ，Ｍ．Ｇｅｒｍａｎｎ，Ｄ．Ｋｕｘ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９），１２７５７に記載されている通り種々の置換アリールボロン酸の反応により行うこともできる。
【０１３６】
合成の過程において、反応を加速、促進または可能とするために電子レンジを使用することが有利である場合があり、或はむしろ多くの場合において必要である。一部の反応は例えばＪ．Ｌ．Ｋｒｓｔｅｎａｎｓｋｙ，Ｉ．Ｃｏｔｔｅｒｉｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，４（２０００），４５４；Ｐ．Ｌｉｄｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔｉｅｒｎｅｙ，Ｂ．Ｗａｔｈｅｙ，Ｊ．Ｗｅｓｔｍａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７（２００１），９２２５；Ｍ．Ｌａｒｈｅｄ，Ａ．Ｈａｌｌｂｅｒｇ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，８（２００１）４０６；Ｓ．Ｃａｄｄｉｃｋ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１（１９９５）１０４０３に記載されている。
【０１３７】
好ましい方法は限定されるものではないが実施例に記載するものを包含する。
【０１３８】
本発明の化合物はセリンプロテアーゼ阻害剤であり、これは血液凝固酵素である第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性を阻害する。特にこれらは第Ｘａ因子の高活性阻害剤である。それらは特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤であるのみならず、阻害が望まれない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない。式Ｉの化合物の活性は例えば後述する試験において、または当業者の知る他の試験において明らかにできる。第Ｘａ因子の阻害に関しては、本発明の好ましい実施形態は同時の第VIIａ因子の阻害の存在下または非存在下において後述する試験で測定した場合に第Ｘａ因子の阻害についてＫｉ＜１ｍＭであり、そして好ましくは阻害が望まれない凝固および線溶に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない（阻害剤の同じ濃度を用いた場合）化合物を包含する。本発明の化合物は直接プロトロンビナーゼ複合体内で、または可溶性サブユニットとして、または、間接的に、プロトロンビナーゼ複合体への第Ｘａ因子のアセンブリを抑制することにより、第Ｘａ因子の触媒活性を阻害する。
【０１３９】
第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害剤として、式Ｉの化合物およびその生理学的に耐容性のある塩およびそのプロドラッグは一般的には第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の活性が関与しているか、または、望ましくない程度となっているか、または、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を阻害するかその活性を低減することにより良好に影響されるか、その防止、緩解または治癒のために第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害またはその活性の低減が医師により望まれる状態の治療および予防に適している。第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害剤が血液の凝固および線溶に影響するため、式Ｉの化合物および生理学的に耐容性のあるその塩およびそのプロドラッグは、一般的には、血液凝固を低減するため、または、血液凝固系の活性が関与するか、または望ましくない程度となっているか、または、血液凝固の低減により良好に影響されるか、その防止、緩解または治癒のために血液凝固系の活性の低下が医師により望まれる状態の治療および予防のために適している。即ち本発明の特定の主題は、式Ｉの化合物または生理学的に耐容性のあるその塩またはそのプロドラッグ並びにその医薬製剤の有効量を投与することによる、特に個体における、望ましくない血液凝固の低減または抑制である。
【０１４０】
本発明はまた、医薬（または薬剤）として使用するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害のため、または、血液凝固、炎症応答または線溶に影響するため、または、上記または後述する疾患の治療または予防のため医薬の製造のため、例えば、心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防のための医薬の製造のための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の阻害のため、または、血液凝固または線溶に影響するため、または、上記または後述する疾患の治療または予防のため、例えば心臓血管障害、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療および予防において使用するための式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの使用、そのような目的を意図した治療方法、例えば該治療および予防のための方法に関する。本発明はまた慣用的な製薬上許容しうる担体、即ち１つまたは１つより多くの製薬上許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤に加えて式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ少なくとも１つの有効量を含有する医薬製剤（または医薬組成物）に関する。
【０１４１】
本発明はまた異常な血栓の形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈血管形成（ＰＴＣＡ）に伴う急性血管閉塞、一過性の虚血発作、卒中、間歇的跛行、冠動脈または末梢動脈のバイパスグラフト処置、血管内腔狭窄、冠動脈または静脈の血管形成術後の再狭窄、長期血液透析患者における血管開通性の維持、腹部、膝部または腰部の手術後の下肢の静脈において生じる病的血栓形成、腹部、膝部または腰部の手術後の下肢の静脈において生じる病的血栓形成、肺血栓塞栓症の危険または敗血症性ショック、特定のウィルス感染または癌のような疾患状態の治療に関する、本発明の化合物はまた炎症応答の低減のために使用できる。その治療または予防のために式Ｉの化合物を使用できる特定の障害の例は、冠動脈心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばＰＣＴＡのような血管形成の後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に関連する合併症の例は、手術後に起こる深部静脈または近位静脈の血栓のような血栓症である。
【０１４２】
式Ｉの化合物およびその生理学的に耐容性のある塩およびそのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対し、治療または予防のための医薬として投与できる。それらは単独で、または相互に混合物として、または経腸または非経口の投与を可能にする医薬製剤の形態で投与できる。
【０１４３】
医薬は経口で、例えば丸剤、錠剤、ラッカー掛け錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾール混合剤として投与できる。しかしながら、投与は例えば坐剤の形態で直腸に行うこともでき、または、注射用液剤または注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤の形態で非経口、例えば静脈内、筋肉内、皮下に、または、軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で経皮または局所に、または、その他の態様において、例えばエアゾール剤または鼻用スプレー剤の形態で行うことができる。
【０１４４】
本発明の医薬製剤は自体公知であり当業者の知る方法で製造され、製薬上許容しうる不活性の無機および／または有機の担体を、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグのほかに使用する。丸剤、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセル剤の製造のためには、例えば乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤および坐剤用の担体は、例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油等である。液剤、例えば注射用液剤または乳剤またはシロップ剤の製造のための適当な担体は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤のための適当な担体は、例えばグリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬製剤は通常は、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ約０．５〜９０重量％を含有する。医薬製剤中の式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグの量は通常は約０.５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１４５】
式Ｉの活性成分および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグおよび担体物質のほかに、医薬製剤は添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、矯味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ作用を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤および抗酸化剤を含有できる。それらはまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ２つまたはそれより多くを含有できる。医薬製剤が式Ｉの化合物２つまたはそれより多くを含有する場合は、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全体的な薬理学的特徴に着目して行う。例えば、持続時間が短い高力価化合物はより低力価の長時間作用性の化合物と組み合わせてよい。式Ｉの化合物の置換基の選択に関して与えられている柔軟性により、化合物の生物学的および物理化学的特性に対して十分な制御が可能となり、これにより、そのような所望の化合物の選択が可能となる。更にまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に耐容性のある塩および／またはそのプロドラッグ少なくとも１つのほかに、医薬製剤はまた、他の治療上または予防上活性な成分１つまたは１つより多くを含有できる。
【０１４６】
式Ｉの化合物を使用する場合は、用量は広範な範囲内で変動でき、そして慣用通り、そして医師が知るとおり、個々の症例の各々における個体の状態に適合される。例えば使用する特定の化合物、治療すべき疾患の性質および重症度、投与の様式および日程、または急性または慢性の状態の治療であるか、または、予防を行うかにより変動する。適切な用量は医学分野でよく知られた臨床手法を用いて確立することができる。一般的に体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための一日当たり用量は０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０.１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（各々の場合体重ｋｇ当たりのｍｇ量）である。一日当たり用量は、特に比較的大量を投与する場合には、数回、例えば２、３または４回の投与に分割できる。通常通り、個体の挙動に応じて、記載した一日当たり用量から上方または下方に変動することが必要な場合がある。
【０１４７】
式Ｉの化合物は個体の外部においても抗凝固剤として有利に使用できる。例えば、本発明の化合物の有効量を新鮮採血試料に接触させることにより血液試料の凝固を防止できる。更に、式Ｉの化合物またはその塩は診断目的、例えばインビトロの診断において、そして、生化学的検査における補助剤としても使用できる。例えば式Ｉの化合物は第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の存在を発見し、実質的に純粋な形態で第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子を単離する試験において使用できる。本発明の化合物は、例えば放射性同位体で標識することができ、そして次に第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子に結合した標識化合物を特定の標識の検出に有用な常套的な方法を用いて検出する。即ち、式Ｉの化合物またはその塩は、インビボ、インビトロまたはエクスビボで第Ｘａ因子および／または第VIIａ因子の位置および量を検出するためのプローブとして使用できる。更にまた式Ｉの化合物は、例えば置換基の導入または官能基の修飾により、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬学的に活性な成分の製造のための合成中間体として使用できる。
【０１４８】
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成順序は以下に記載する実施例において説明する。本発明の種々の特徴の説明および実際の操作法の両方が適宜記載されている。以下の実施例は本発明を単に説明することを意図しており、その範囲や精神を限定するものではない。実施例に記載した条件および方法の既知の変法を用いて本発明の化合物を合成できることは当業者の知るとおりである。
【０１４９】
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響しない変更は本明細書に記載した本発明に包含されるものとする。即ち、以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、これを限定するものではない。
【実施例】
【０１５０】
化合物の合成の最終工程においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用する場合、例えばトリフルオロ酢酸を用いてｔＢｕ基を除去する場合、またはそのような酸を含有する溶離剤を用いたクロマトグラフィーにより化合物を精製する場合、場合によっては、後処理の操作、例えば凍結乾燥法の詳細に応じて、化合物は使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で、部分的または全体的に得られた。
【０１５１】
使用した略記法：
ｔ−ブチル：ｔＢｕ
２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１,１’−ビナフチル：Ｂｉｎａｐ
ビス−（オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド：ＢＯＰ−Ｃｌ
ジベンジリデンアセトン：ｄｂａ
ジシクロヘキシルカルボジイミド：ＤＣＣ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
ジエチルホスホリルシアニド：ＤＥＰＣ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ
１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン：ＤＰＰＦ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
Ｎ−クロロスクシンイミド：ＮＣＳ
Ｎ−ヨードスクシンイミド：ＮＩＳ
Ｎ−エチルモルホリン：ＮＥＭ
メタノール：ＭｅＯＨ
室温２０℃〜２５℃：ＲＴ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
Ｏ−（(エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート：ＴＯＴＵ
【０１５２】
実施例１
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−イソプロピルエステル
ＤＣＭ４００ｍｌ中のＡｌＣｌ3３１ｇの溶液に、オキサリルジクロリド２０ｍｌを滴
加した。次に３０分後、ＤＣＭ２００ｍｌ中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル２０ｇを添加し、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を粉砕氷上に注ぎ込み、ＤＣＭ５００ｍｌで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をプロパン−２−オール５００ｍｌ中に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物を酢酸エチル／ヘプタン１：１０→４：１勾配を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
収量：５.２４ｇ
【０１５３】
（ii）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−イソプロピルエステル
ＤＭＦ８０ｍｌ中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−イソプロピルエステル５.２４ｇの溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）４５６ｍｇをＲＴで添加した。３０分間攪拌した後、３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）５.３ｇ［Ｅｗｉｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｒ．；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．；Ｃｈｏｉ−Ｓｌｅｄｅｓｋｉ，Ｙｏｎｇ  Ｍｉ；Ｐａｕｌｓ，Ｈｅｉｎｚ  Ｗ．；Ｈｅ，Ｗｅｉ；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｍ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒｏｄｅｒｉｃｋ  Ｓ．；Ｈａｎｎｅｙ，Ｂａｒｂａｒａ  Ａ．；Ｓｐａｄａ，Ａｌｆｒｅｄ
Ｐ．；Ｂｕｒｎｓ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｊ．；Ｊｉａｎｇ，Ｊｏｈｎ  Ｚ．；Ｌｉ，Ａｉｗｅｎ；Ｍｙｅｒｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．；Ｌａｕ，Ｗａｎ  Ｆ．；Ｐｏｌｉ，Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｂ；ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２００１），４６０  ｐｐ．ＷＯ０１０７４３６Ａ２に記載の操作法を採用することにより製造］を添加し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に更に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）９１ｍｇおよび３−ブロモメチル−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール１.０６ｇを添加し、ＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル６：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：６.３ｇ
【０１５４】
（iii）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−イソプロピルエステル
ＴＨＦ１００ｍｌおよびＭｅＯＨ４０ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−イソプロピルエステル６.２１ｇの溶液に１ＭのＬｉＯＨ水溶液５２ｍｌを添加し、２時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を２Ｍ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿した生成物を濾取し、真空下にＰ2Ｏ5上で乾燥し、白色固体を得た。収量：５.７７ｇ
【０１５５】
（iv）（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール１５ｍｌ中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸５.０ｇの溶液に、アセトン７.３４ｍｌ、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3３.１４ｇおよび酢酸０.３ｍｌを打押した。室温で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水３０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌの間に分配した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、白色固体として生成物を得た。収量：４.８ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２４３
【０１５６】
（ｖ）１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン
メタノール１５ｍｌ中の（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４.８ｇにメタノール性塩酸（８Ｍ）２０ｍｌを添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、その後トルエンと２回共沸することにより残留する揮発物を除去し、生成物を得た。収量：５.４２ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝１４３
【０１５７】
（vi）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル
ＤＭＦ１００ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−イソプロピルエステル５.７７ｇおよび塩酸１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン２.７９ｇの溶液に、ＴＯＴＵ４.２５ｇおよびＤＩＰＥＡ６.６ｍｌを添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ９５：５：０.５：０.５を溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を減圧下に蒸発させた。生成物はそのアセテート塩として得られた。収量：６.１３ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５６９、クロロパターン。
【０１５８】
（vii）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ２００ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸イソプロピルエステル６.１３ｇの溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液５４ｍｌを添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化した。次に混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、黄色固体として粗製の酸５.３ｇが得られた。この酸６００ｍｇを分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、２Ｍ塩酸を添加した後に凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物はその塩酸塩として得られた。収量：２８０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５２７、クロロパターン。
【０１５９】
（viii）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）アミド
無水ＤＭＦ１５ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩４００ｍｇおよび３−ヒドロキシ−アゼチジン１１７ｍｇの溶液に、ＴＯＴＵ３４８ｍｇおよびＤＩＰＥＡ５５８μｌを添加し、混合物を３時間ＲＴで攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ／Ｈ2Ｏ＝９／１／０.１／０.１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）で精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液を０.１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過した後、溶媒を真空下に除去し、酢酸を添加した後に残留物を凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物は酢酸塩として得られた。収量：３０２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８２、クロロパターン。
【０１６０】
或は、１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸は以下の操作法（ａ）〜（ｆ）により製造することもできる。
【０１６１】
（ａ）ＤＭＦ２００ｍｌ中の４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル２５ｍｇ、２−オキソ−プロピオン酸１９ｍｌ、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン３０.４ｇおよびＰｄ（ＯＡＣ）2１ｇの溶液を１００℃までアルゴン下に加熱した。５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を酢酸エチル３００ｍおよび１Ｍ塩酸２００ｍｌとの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、黄色固体（６.４ｇ）を得た。更に水層より白色固体（７.９ｇ）として緩徐に沈殿した生成物を濾取した。両方の画分を合わせ、真空下に乾燥し、更に精製することなく次の反応に使用した。収量：１４.３ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２２０。
【０１６２】
（ｂ）１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル５−メチルエステル
トルエン３００ｍｌ中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステル１３ｇに、ジ−ｔ−ブトキシメチル−ジメチルアミン５９ｍｌを８０℃で滴加した。次に反応混合物を更に６時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をＤＣＭ３００ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した（２ｘ１００ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル勾配を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下に濃縮した。収量：８.３ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝２７６。
【０１６３】
（ｃ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル５−メチルエステル
本化合物は原料として１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル５−メチルエステルを用いて実施例１（ｉｉ）の製造に関して記載したものと類似の操作法を用いて製造した。化合物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル６：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。収量：９.６ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝４１７、クロロパターン。
【０１６４】
（ｄ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステル
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル５−メチルエステル９.５ｇをトリフルオロ酢酸３００ｍｌに溶解し、ＲＴで１時間攪拌した。次にトルエン２００ｍｌを添加し、溶媒を減圧下に除去した。この操作法を３回反復し、次に残留物を真空下に乾燥した。収量：８.４ｇ。
【０１６５】
（ｅ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
本化合物は、原料として１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステルを用いて実施例１（vi）の製造に関して記載したものと類似の操作法を用いて製造した。化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ ９５：３：０.５：０.５を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。収量：１０ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝５４１、クロロパターン。
【０１６６】
（ｆ）１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
ＴＨＦ２００ｍｌおよびメタノール１００ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル８.８ｇの溶液に、１ＭのＬｉＯＨ水溶液５８.５ｍｌを添加し、混合物を４時間７０℃に加熱した。ＲＴに冷却後、有機溶媒を減圧下に除去し、残存する水溶液を半濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。沈殿した生成物を濾取した。収量：７.９ｇ。
【０１６７】
実施例２
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
ＤＣＭ１ｍｌおよびＮＥｔ3０.３ｍｌ中の１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸５０ｍｇに、ピロリジン−２−イル−メタノール１１ｍｇおよびＢＯＰ−Ｃｌ ２４ｍｇをＲＴで添加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を直接、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物はそのトリフルオロアセテート塩として得られた。収量：４１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６１０、クロロパターン。
【０１６８】
実施例３
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル
標題化合物はピロリジン−２−イル−メタノールの代わりに４−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキソラン−２−オンを用いた以外は実施例２と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６２７、クロロパターン。
【０１６９】
実施例４
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステル５００ｍｇおよび１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩４９１ｍｇの溶液に、ＴＯＴＵ７４６ｍｇおよびＤＩＰＥＡ１.１ｍｌを添加し、混合物を２時間ＲＴで攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を直接ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００％→６０％の勾配を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：０.７３ｇ。
【０１７０】
（ii）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ８０ｍｌ中の２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル３ｇの溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％）４１９ｍｇをアルゴン雰囲気下に添加した。３０分間攪拌した後２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド２.１７９ｇを添加し、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に更にＮａＨ（鉱物油中６０％）１０５ｍｇおよび２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド１.０８９ｇを添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ／Ｈ2Ｏ＝９／１／０.１／０.１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、水／ＣＨ3ＣＮ混合物中で凍結乾燥した。収量：３.６８ｇ。
【０１７１】
（iii）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
ＣＨ2Ｃｌ2 １６０ｍｌ中の１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル３.６７ｇの溶液にＣＨ2Ｃｌ2中ＢＢｒ3の１Ｍ溶液１２.８３ｍｌを添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。１６時間放置した後、更にＣＨ2Ｃｌ2中ＢＢｒ3の１Ｍ溶液１２.８３ｍｌを添加し、混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ／Ｈ2Ｏ＝７／３／０.３／０.３を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で磨砕し、残留物を水に懸濁して凍結乾燥した。生成物はその臭化水素酸塩として得られた。収量：２.７ｇ。
【０１７２】
（iv）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソ
プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸臭化水素酸塩６００ｍｇの溶液に、ＴＯＴＵ３３９ｍｇおよびＤＩＰＥＡ５４１μｌを添加し、混合物を３時間ＲＴで攪拌した。１６時間放置した後、溶媒を真空下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）、次いで更にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡＣ／Ｈ2Ｏ＝８／２／０.２／０.２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ凍結乾燥した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。水を添加し、１Ｎ ＮａＯＨを添加して混合物のｐＨ１３に合わせた。層を分離させ、有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、塩酸を添加した後に凍結乾燥した。生成物はその塩酸塩として得られた。収量：４８１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８１、クロロパターン。
【０１７３】
実施例５
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸１−（２−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
（ｉ）カルボン酸１−クロロ−エチルエステル２−メトキシ−エチルエステル
無水ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ｍｌ中の２−メトキシ−エタノール１１.９ｍｌおよび１−クロロエチル−クロロホルミエート１７.９８ｍｌの溶液に、ピリジン１３.３ｍｌをアルゴン雰囲気下５〜１０℃で添加した。混合物を５時間ＲＴで攪拌し、順次１Ｎ ＨＣｌ、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4の水溶液および水で洗浄した、有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過後、溶媒を真空下に除去し、残留物を蒸留により精製した。Ｋｐ＝８８℃（５.５ｍｂａｒ）収量：２２.４ｇ。
【０１７４】
（ii）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸１−（２−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸臭化水素酸塩７００ｍｇおよびカルボン酸１−クロロ−エチルエステル２−メトキシ−エチルエステル８８３ｍｇの溶液に、Ｋ2ＣＯ3１.３３ｇおよびＫＩ８０３ｍｇを添加し、混合物を１６時間６０℃で攪拌した。濾過後、溶媒を真空下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。水を添加し、１Ｎ ＮａＯＨを添加して混合物をｐＨ１３に調節した。層を分離させ、有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物を水／ＣＨ3ＣＮ中に溶解し、２Ｍ塩酸を添加後、凍結乾燥した。生成物はその塩酸塩として得られた。収量：２５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６４３、クロロパターン。
【０１７５】
実施例６
１−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−５−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
標題化合物はアルキル化工程において２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミドを使用した以外は実施例１１と同様にして製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８１、クロロパターン。
【０１７６】
実施例７
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
（ｉ）４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン１５０ｍｌ中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７ｇに、ジ−ｔ−ブトキシメチル−ジメチル−アミン２８ｍｌを８０℃で滴加した。反応混合物を更に１２時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をＤＣＭ２００ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下に濃縮した。収量：６.５ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２９７。
【０１７７】
（ii）１Ｈ−インドール−２，４−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
ＤＭＦ１００ｍｌ中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル７.３ｇの溶液に、ＮＥｔ3６.８ｍｌ、Ｐｄ（ＯＡｃ）2２７６ｍｇ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１２８ｍｇ、ＭｅＯＨ１２ｍｌを添加し、１５分間アルゴンでパージした。次にこの溶液を一酸化炭素でパージし、４時間７０℃に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ２００ｍｌに溶解し、水１００ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下に濃縮した。収量：３.８ｇ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ＝２７６。
【０１７８】
（iii）１Ｈ−インドール−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル
１Ｈ−インドール−２，４−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル４−メチルエステル３.８ｇをＴＦＡ１００ｍｌに溶解した。ＲＴ１時間の後、トルエン１５０ｍｌを添加し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水およびアセトニトリルの添加後に凍結乾燥した。収量：２ｇ。
【０１７９】
（iv）１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−イソプロピルエステルの代わりに１Ｈ−インドール−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステルを使用した以外は実施例１１と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８１、クロロパターン。
【０１８０】
実施例８
４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
アゼチジン−３−オールおよび１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の代わりに２−メトキシ−アゼチジンおよび２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を使用した以外は実施例１と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５１９。
【０１８１】
実施例９
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の代わりに２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を使用した以外は実施例１と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５０５。
【０１８２】
実施例１０
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸５−（イソプロポキシ−アミド）２−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド］
アゼチジン−３−オールの代わりにＯ−イソプロピル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用した以外は実施例１と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８４、クロロパターン。
【０１８３】
実施例１１
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の代わりに１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を使用した以外は実施例１と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５５３、クロロパターン。
【０１８４】
実施例１２
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の代わりに１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を使用した以外は実施例１と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝５８２、クロロパターン。
【０１８５】
実施例１３
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸１−（２−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ）−エチルエステル
ＤＭＦ３０ｍｌ中の１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸５００ｍｇの溶液に、Ｋ2ＣＯ3９５５ｍｇ、ＫＩ５７４ｍｇおよび炭酸１−クロロ−エチルエステル２−メトキシ−エチルエステル６３１ｍｇを添加し、混合物を４時間６０℃に加熱した。ＲＴに冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭで磨砕した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０.１％ＴＦＡ存在下のＨ2Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で溶離）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ凍結乾燥した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。水を添加し、１Ｎ ＮａＯＨを添加して混合物のｐＨ１３に合わせた。層を分離させ、有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を水に溶解し、１ＭＨＣｌを添加した後に再度凍結乾燥した。生成物はその塩酸塩として得られた。収量：０.２９３ｇ、ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６４２、クロロパターン
【０１８６】
実施例１４
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
炭酸１−クロロ−エチルエステル２−メトキシ−エチルエステルおよび１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の代わりに４−クロロメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンおよび１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を使用した以外は実施例５と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６３９、クロロパターン。
【０１８７】
実施例１５
１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
炭酸１−クロロ−エチルエステル２−メトキシ−エチルエステルおよび１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の代わりに４−クロロメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンおよび１−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を使用した以外は実施例５と同様にして標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ+）：ｍ／ｅ＝６３９、クロロパターン。
【０１８８】
薬理学的試験
式Ｉの化合物が第Ｘａ因子または第VIIａ因子またはトロンビン、プラスミンまたはトリプシンのような他の酵素を阻害する能力は、５０％酵素活性を阻害する式Ｉの化合物の濃度、即ち、阻害定数Ｋｉに関連するＩＣ５０値を測定することにより評価できる。精製された酵素を発色試験において使用した。基質の加水分解の速度を５０％低下させる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度（非阻害対照と比較）ｖｓ式Ｉの化合物の濃度の対数をプロットした後に直線回帰により求めた。阻害定数Ｋｉを計算するために、ＩＣ５０値は下記式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（基質濃度／Ｋｍ）｝
［式中、Ｋｍはミカエリスメンテンの定数（Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８；Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇａｌ，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，１９７５，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１００−１２５；参照により本明細書に組み込まれる］を用いて基質との競合について補正した。
【０１８９】
ａ）第Ｘａ因子試験
第Ｘａ因子活性の阻害を測定するための試験においては、ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.８、２００ｍＭ ＮａＣｌ，０.０５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ−８０００、０.２％（ｗ／ｖ）ＮａＮ3）を使用した。ＩＣ５０は適切なＣｏｓｔａｒハーフエリアマイクロプレートのウェル中、ＴＢＳ−ＰＥＧ中のヒト第Ｘａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ）２５μｌ；ＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ４０μｌ（非阻害対照）またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に希釈した種々の濃度の被験化合物；およびＹＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７６５（Ｎ（α）−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｏｈｉｏ）を組合せることにより測定した。試験は式Ｉの化合物＋酵素を１０分間予備インキュベートすることにより行った。次に終容量１００μｌとなるように基質を添加することにより試験を開始した。発色性基質加水分解の初期速度は、経時変化の直線部分（痛重量％は基質添加後１.５分）の間２５℃でＢｉｏ−ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのカイネティックプレートリーダー（ＣｅｒｅｓＵＶ９００ＨＤｉ）を用いて４０５ｎｍの吸光度の変化から求めた。酵素濃度は０.５ｎＭであり、基質濃度は１４０μＭであった。
【０１９０】
ｂ）第VIIａ因子試験
第VIIａ因子／組織因子活性に対する阻害活性を本質的に以前に記載された通り発色試験を用いて測定した（参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１９９８）１０５３−１０５９）。動的検定はカイネティックプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ２５０）を用いてハーフエリアマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｏｒｐ.，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）中２５℃で実施した。典型的な試験では１０％ＤＭＳＯ／ＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.０５％ＰＥＧ８０００、ｐＨ８.１５）中の阻害剤希釈物４０μｌと混合したヒト第VIIａ因子およびＴＦ（それぞれ終濃度５ｎＭおよび１０ｎＭ）２５μｌを用いた。１５分間の予備インキュベート時間の後、発色基質Ｓ−２２８８（Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｈｅｐａｒ  Ｉｎｃ.，５００μＭ終濃度）３５μｌを添加することにより試験を開始した。結果（第Ｘａ因子の阻害に関する阻害定数Ｋｉ（ＦＸａ））を表１に示す。
【０１９１】
【表１】
0004676960.tif 000034