(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004689803.tif 000005
（式中、Ｘは水酸基から誘導される脱離基を表す）
で示されるＮ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミドを、該Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミド１モルに対して０．２〜１モルの水の存在下にチオ安息香酸のアルカリ金属塩と反応させることを特徴とする下記式（２）
【化２】
0004689803.tif 000006
で示される（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記一般式（１）
【化３】
0004689803.tif 000002
（式中、Ｘは水酸基から誘導される脱離基を表す）
で示されるＮ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミド［以下、化合物（１）ということがある］をチオ安息香酸のアルカリ金属塩と反応させて、下記式（２）
【化４】
0004689803.tif 000003
で示される（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキサミド［以下、化合物（２）ということがある］を製造する方法に関する。化合物（２）は、優れた抗菌活性を有するペネム化合物およびカルバペネム化合物の２位側鎖部分を構築する際に、重要な中間体として用いられる（例えば特開平４−２１７６６１号公報）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、化合物（２）の製造方法としては、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジンカルボキサミド［化合物（１）において、脱離基Ｘがメタンスルホニルオキシ基であるもの］をトルエンまたはトルエン−ジメチルホルムアミド混合溶媒中でチオ安息香酸カリウムと反応させる方法が知られている（特開平４−２１７６６１号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法では、化合物（２）の収率および品質が十分なものではない。
本発明の目的は、収率および品質の点で優れる化合物（２）の製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、鋭意検討の結果、化合物（１）とチオ安息香酸のアルカリ金属塩との反応を水の存在下に行うことにより、下記式（３）
【化５】
0004689803.tif 000004
で示される（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−チオベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキサミド［以下、ジチオ体（３）ということがある］のような副生成物の生成が抑制され、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、化合物（１）を水の存在下にチオ安息香酸のアルカリ金属塩と反応させる化合物（２）の製造方法に係るものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で原料として用いる化合物（１）において、水酸基から誘導される脱離基（Ｘ）としては、置換スルホニルオキシ基が好ましく、該置換スルホニルオキシ基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基のような脂肪族スルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような芳香族スルホニルオキシ基が挙げられる。
【０００６】
化合物（１）は、トランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを原料として、適当な酸ハロゲン化物や酸無水物と反応させ、水酸基を脱離能を有する基に誘導することにより、調製することができる。例えば、化合物（１）において脱離基（Ｘ）が置換スルホニルオキシ基であるものは、トランス−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンをスルホン酸クロリドやスルホン酸無水物と反応させることにより、調製することができる（例えば特開平４−２１７６６１号公報）。
【０００７】
本発明で用いるチオ安息香酸のアルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられ、必要に応じてそれらの２種以上を用いることもできる。中でも、カリウム塩が好ましい。チオ安息香酸のアルカリ金属塩の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１〜１．５モル、好ましくは１．３〜１．５モルである。
【０００８】
チオ安息香酸のアルカリ金属塩は、チオ安息香酸をアルカリ金属の水酸化物や炭酸塩等で中和することにより、調製することができる。チオ安息香酸のアルカリ金属塩は、通常、水溶液として調製され、反応の前に共沸等で脱水して用いられる。
【０００９】
本発明においては、化合物（１）とチオ安息香酸のアルカリ金属塩との反応を水の存在下に行うことにより、ジチオ体（３）のような副生成物の生成を抑制することができる。存在させる水の量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．１〜１モル、好ましくは０．２〜０．５モルである。なお、ジチオ体（３）は、チオ安息香酸のアルカリ金属塩の不均化によって生成するジチオ安息香酸のアルカリ金属塩が化合物（１）と反応することによって生成すると考えられる。
【００１０】
反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミドのような非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、必要に応じてそれらの混合溶媒を用いることもできる。中でも、トルエン、ジメチルホルムアミド、トルエン−ジメチルホルムアミド混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（１）１００重量部に対して、通常２００〜３０００重量部、好ましくは４００〜１０００重量部の範囲である。
【００１１】
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃、さらに好ましくは５０〜８０℃の範囲である。
【００１２】
反応後の後処理方法については、適宜選択することができるが、反応液をトルエンおよび水と混合し、油層側に化合物（２）を抽出し、次いで晶析により化合物（２）を取り出すのが好ましい。該晶析方法としては、化合物（２）を含む油層を必要に応じて濃縮した後、ヘキサンを加え、必要に応じて冷却して化合物（２）の結晶を析出させるのが好ましい。析出した結晶は、濾別後、結晶の通常２〜３倍量のトルエン−ヘキサン混合溶媒で洗浄した後、さらに結晶の通常２〜３倍量のヘキサンで洗浄するのが好ましく、このような精製操作により、結晶中の低極性不純物［例えば、化合物（２）のアリル基にチオ安息香酸が付加した構造を有する化合物等］の含量を低減することができる。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
チオ安息香酸１４０ｇ（純度９８．５％、１．００モル）をトルエン２００ｇに溶解した中に水５０ｇを加え、１０℃に冷却した。この中に４９％水酸化カリウム水溶液１２２ｇ（１．０７モル）を１０〜１５℃にて滴下し（ｐＨ９．５〜１０）、１０〜１５℃にて１時間保持した後、油層と水層とに分液した。水層をトルエン１００ｇで洗浄して中性成分を除去し、チオ安息香酸カリウム水溶液３０４ｇ（濃度５７％：収率９９％）を得た。
【００１４】
得られた５７％チオ安息香酸カリウム水溶液５９．０ｇ（０．１９１モル）にトルエン９９ｇを加え常圧で共沸脱水後、ジメチルホルムアミド４７ｇを加え均一溶液とした。この溶液に水０．７９２ｇ（０．０４４モル）を加え、撹拌しながら６５〜７０℃に昇温した後、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリジンカルボキサミド［化合物（１）において、脱離基Ｘがメタンスルホニルオキシ基であるもの］のトルエン溶液１４３ｇ（濃度３２．８％、０．１４７モル）を３０分で滴下し、次いで６８〜７０℃にて１４時間保持した。
【００１５】
得られた反応液を室温まで冷却し、トルエン２０３ｇおよび水１４３ｇを加え撹拌した後、油層と水層とに分液した。油層を１０％塩化ナトリウム水溶液で３回（９５ｇ／回）洗浄後、５０℃以下で約１／３量になるまで濃縮した。得られた濃縮液にヘキサン３３ｇを加え、３５℃まで冷却して種晶１０ｍｇを添加して１時間撹拌した後、０℃まで冷却して３０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾残をトルエン／ヘキサン＝２／１（容積比）の混合溶媒で２回（１４．６ｇ／回）洗浄し、さらにヘキサンで２回（５０ｇ／回）洗浄後、乾燥すると、化合物（２）の結晶が３７．６ｇ（純度９９％：収率７０％）得られた。該結晶中のジチオ体（３）の含量は０．２％以下、低極性成分の含量は０．１％以下であった。
【００１６】
実施例２
実施例１の後段において、濾残をさらにヘキサンで２回（５０ｇ／回）洗浄しなかった以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、化合物（２）の結晶が３８．６ｇ（純度９８％：収率７２％）得られた。該結晶中のジチオ体（３）の含量は０．２％以下、低極性成分の含量は約１％であった。
【００１７】
比較例１
実施例１の中段において、水０．７９２ｇを反応の際に加えなかった以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、化合物（２）の結晶が３８．４ｇ（純度９８％：収率７０％）得られた。該結晶中のジチオ体（３）の含量は１．３％であった。
【００１８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、高純度の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキサミドを良好な収率で製造することができる。