(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外血液処理用装置であって、該処理は膜交換器（１）の半透過性膜（４）の片側それぞれに患者の血液と処理液とを流すことを含み、該装置が、
− 処理の有効性への処理液の特性（Ｃｄ）の影響の数学的モデルをメモリーに保存する手段（３０）であって、該数学的モデルは体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）を含む少なくとも１つの係数を有しており、該数学的モデルは交換器（１）の膜を経る交換のモデルであり、特性（Ｃｄ）は、該処理液のイオン濃度及び電導度から選択され；
− 交換器（１）を通って処理液体を流す手段（２２、２６）；
− 交換器（１）の上流で与えた特性（Ｃｄ）の値を平均値のまわりで連続的な変動を起こすための手段（１６、１９）；
− 交換器（１）の上流の特性（Ｃｄ）の第１の複数の値（Ｃｄｉｎ１．．．Ｃｄｉｎｊ．．．Ｃｄｉｎｐ）をメモリーに保存する手段（３０）；
− 交換器（１）の上流で変動する特性（Ｃｄ）に呼応して、交換器（１）の下流で特性（Ｃｄ）に従って採用した第２の複数の値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｊ．．．Ｃｄｏｕｔｐ）を測定する手段（２５）；
− 第２の複数の値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｊ．．．Ｃｄｏｕｔｐ）をメモリーに保存する手段（３０）；及び
− 数学的モデルにより、交換器の下流の特性の新しい値が予め決めた数だけ保存される毎に、交換器（１）の上流の特性（Ｃｄ）の第１の系列の値（Ｃｄｉｎ１．．．Ｃｄｉｎｊ．．．Ｃｄｉｎｐ）及び交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の第２の系列の値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｊ．．．Ｃｄｏｕｔｐ）から、体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ、Ｃｂｉｎ、Ｋ、Ｋｔ／Ｖ）を算出するための制御手段（３０）であって、該体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ、Ｃｂｉｎ、Ｋ、Ｋｔ／Ｖ）は、ダイアリサンスＤ、交換器の血液上流中のイオン濃度Ｃｂｉｎ、クリアランスＫ及び透析量Ｋｔ／Ｖの中から選択される；
を含む、
上記体外血液処理用装置。
【請求項２】
前記制御手段（３０）が、交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の新たな値（Ｃｄｏｕｔｊ）が保存される毎に、体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ，Ｋ，Ｋｔ／Ｖ）を算出するようプログラムされている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の第２の系列の数値（Ｃｄｏｕｔｊ）が、メモリー中に保存される最も最近の値を含むことを特徴とする請求項１および２のいずれかに記載の装置。
【請求項４】
交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の第２の系列の数値（Ｃｄｏｕｔｊ）が、予め決めた数の連続する値を含むことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記制御手段（３０）が、第２の系列の数値の各々の値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）と第１の系列の数値の１つの値（Ｃｄｉｎｊ）との間の対応を確立するようプログラムされており、交換器（１）に連結した処理液の回路（９、１０）を通って液体の試料が、交換器（１）の上流にある１つの点と交換器（１）の下流にある１つの点との間を流れるのに要する時間に等しい水力学的遅れ（Ｔ）だけ、第２系列の数値の値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）が第１系列の数値の対応する値（Ｃｄｉｎｊ）に関して時間的にシフトされる、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記制御手段（３０）が、水力学的遅れ（Ｔ）の値を決定するようプログラムされている請求項５に記載の装置。
【請求項７】
水力学的遅れ（Ｔ）が数学的モデルの係数の１つであり、制御手段（３０）が、
− 第１系列の数値の各々の値（Ｃｄｉｎｊ）について、交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の対応する値（Ｃｄ＊ｏｕｔｊ＋ｚ）を数学的モデルによって算出し；及び
− 交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の算出された値（Ｃｄ＊ｏｕｔｊ＋ｚ）と交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の対応する測定された値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）が最も近くなる水力学的遅れ（Ｔ）の値を決定する；
ことにより水力学的遅れ（Ｔ）の値を決定するようプログラムされている、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
制御手段（３０）が、体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）を
− 第１系列の数値の各々の値（Ｃｄｉｎｊ）について、交換器（１）の下流の特性値（Ｃｄ）の対応する値（Ｃｄ＊ｏｕｔｊ＋ｚ）を数学的モデルによって算出し；及び
− 交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の算出された値（Ｃｄ＊ｏｕｔｊ＋ｚ）と交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の対応する測定された値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）が最も近くなるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）の値を決定する、
ことにより算出するようプログラムされている、請求項５から７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
数学的モデルが線形であり、制御手段（３０）が交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の測定された値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）と対応する算出された値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）との差の自乗の和が最小であるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）を決定することにより、パラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）の最適値を決定するようプログラムされている、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
交換器（１）の上流の特性（Ｃｄ）を変動させる手段（１６、１９）が、処理を実施しようとする装置のパラメーター及び／又は患者のパラメーターの少なくとも１つの変化の関数として、変動するパラメーターが許容できる値の範囲内にとどまるよう、特性（Ｃｄ）を調整することに適している、請求項１から９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
患者のパラメーターが、患者の血液の体積の相対的な変化である請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
メモリー手段（３０）が、交換器（１）の上流の特性（Ｃｄ）の変動の規則を処理に先立ってメモリーに保存することに適している、請求項１から９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
変動の規則が、特性（Ｃｄ）の規定された量の特性（Ｃｄ）における増加と減少の規則的な交替を伴う、請求項に１２記載の装置。
【請求項１４】
処理液を調製する手段（１１）をさらに含み、交換器（１）の上流で特性（Ｃｄ）を変動させる手段（１６、１９）が処理液を調製する手段（１１）に含まれ、交換器（１）の上流での特性（Ｃｄ）の変動が処理液の調製に関わる摂動に固有の関係にある、請求項１から９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
交換器（１）の上流の特性（Ｃｄ）の第１の複数の値を測定するための手段（２３）をさらに含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
体外血液処理の有効性の指標となるパラメーターがダイアリサンス（Ｄ）であり、数学的モデルが下記の式：
0004676612.tif 000013
（式中、
−Ｃｄｉｎｊは交換器（１）の上流での処理液のナトリウム濃度であり、
−Ｃｄｏｕｔｊは交換器（１）の下流での処理液のナトリウム濃度であり、
−Ｔｓはサンプリング周期であり、
−φは時定数であり、
−Ｄｒ＝Ｄ／Ｑｄは相対的ダイアリサンスであり、Ｑｄは処理液の流量でありまたＤはダイアリサンスである）
によって規定される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
処理液の特性（Ｃｄ）に加えられる変動が周期的であり、制御手段（３０）が、交換器（１）の上流の電導度の変動の振幅｜Ｃｄｉｎ｜を第１系列の数値（Ｃｄｉｎｊ）から算出し、交換器（１）の下流の電導度の変動の振幅｜Ｃｄｏｕｔ｜を第２系列の数値（Ｃｄｏｕｔｊ）から算出するようプログラムされている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
体外血液処理の有効性の指標となるパラメーターがダイアリサンス（Ｄ）であり、数学的モデルが下記の式：
0004676612.tif 000014
（式中Ｑｄは処理液の流量である）
によって規定される、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
制御手段（２０）が、交換器（１）の上流の平均電導度ＣｄｉｎＭを第１系列の数値（Ｃｄｉｎｊ）から算出し、交換器（１）の下流の平均電導度ＣｄｏｕｔＭを第２の系列の数値（Ｃｄｏｕｔｊ）から算出するようプログラムされている、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
体外血液処理の有効性の指標となるパラメーターが、交換器（１）の上流の血液のイオン濃度Ｃｂｉｎであり、数学的モデルが下記の式：
0004676612.tif 000015
によって規定される、請求項１９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は体外血液処理、特に、血液透析または血液ダイアフィルトレーションのように、腎臓の機能不全を軽減することが目的である精製処理の進行の指標となるパラメーターを決定するための方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液透析は、半透膜の両側で濃度が異なる物質の場合、膜を経て確立される拡散移動に際して、血液中の不純物（尿素、クレアチンなど）が血液から処理液に移行するように、血液透析器の半透過性膜の片側それぞれに患者の血液と処理液とを流すことからなる。処理液のイオン濃度は一般に、患者の血液のイオン濃度を是正するように選ばれる。
【０００３】
血液ダイアフィルトレーションによる処理では、膜の血液側と処理液側との間に生じる正の圧力差から起きる超濾過による対流移動が、透析によって得られる拡散移動に加わる。
【０００４】
規定された治療目的のために最初に固定された処理条件を適切ならば変更することができるように、処理の進行の指標となる１つ以上のパラメーターを処理セッションを通じて決定できることには最大の関心が払われている。
【０００５】
処理の進行に追随することを可能にする、つまり最初に固定した処理条件が治療目的に好適であるかを評価することも可能にする情報は特に、所定の溶質（例えば、ナトリウム）の血液中の濃度、あるいは特定の溶質に関する交換器の実際のダイアリサンスＤまたは実際のクリアランスＫ（ダイアリサンスＤおよびクリアランスＫは交換器の精製効率を表す）あるいは、尿素の場合、Ｋが実際のクリアランスであり、ｔが経過した処理時間でありまたＶが尿素が分散する体積、つまり患者が保有する水の全体積であるとして、ＳａｒｇｅｎｔおよびＧｏｔｃｈの研究（Ｇｏｔｃｈ  Ｆ．Ａ．ａｎｄ  Ｓａｒｇｅｎｔ  Ｓ．Ａ．，”Ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｓｔｕｄｙ  （ＮＣＤＳ）”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９８５、２８巻、５２６〜３４ページ）によると無次元の比Ｋｔ／Ｖに関連付けられる処理時間ｔの後に投与される透析量である。
【０００６】
これらのパラメーターはすべて、これらを決定するのに血液の物理的または化学的な特性について精確に知ることを必要とする点に関して同じ問題を有するが、こういった特質は、治療、予防または予算上の理由から試料の直接測定によっては実際には達成することができない：まず、処理を実施する際にその有効性をモニターするために必要であろう複数の試料を、しばしば貧血性である患者から採取することは論外であり；さらにまた，汚染されているおそれのある血液の試料を取り扱うことにかかわる危険にかんがみて、このような取り扱いを避けることが一般的な動向であり；最後に、血液試料の研究室分析は費用がかかるるとともに比較的時間を要し、このため所望の目的に合致しない。
【０００７】
血液を測定することなく生体内血液透析パラメーターを決定するためのいくつかの方法がこれまで提案されている。
【０００８】
ＥＰ０，５４７，０２５の明細書には、血液透析処理にかけられる患者の血液中のナトリウムのような物質の濃度を知る方法が記載されている。処理を行うために使用される血液透析器の、例えばナトリウムに関する、ダイアリサンスＤを決定することもまたできるこの方法は、
【０００９】
−第１の血液透析液およびナトリウム濃度の異なる第２の血液透析液を血液透析器を通じて続いて流れさせ、
【００１０】
−血液透析器の上流および下流で第１および第２の透析液の電導度を測定し、そして
【００１１】
−血液透析器の上流および下流において第１および第２の透析液中で測定した電導度の値から患者の血液中のナトリウムの濃度（血液透析器のナトリウムに関するダイアリサンスＤ）を算出する
段階を包含する。
【００１２】
ＥＰ０，６５８，３５２の明細書には、血液透析パラメーターを生体内で決定するための他の方法が記載されており、この方法は、
【００１３】
−処理の指標となるパラメーター（例えば、血液のイオン濃度、ダイアリサンスＤ、クリアランスＫ、Ｋｔ／Ｖ）の少なくとも１つと関連する特性（例えば電導度）を有する少なくとも第１および第２の処理液を、血液透析器を通じて続けて流れさせ、この際、交換器の上流での第１の液体の特性の値が交換器の上流の第２の液体の特性の値とは異なり、
【００１４】
−交換器のそれぞれの上流および下流で第１および第２の処理液の各々の特性の２つの値を測定し、
【００１５】
−第２の液体の特性が交換器の下流で安定な値に到達しおえないうちに第３の処理液を交換器に通じて流れさせ、この際交換器の上流の第３の液体の特性値は交換器の上流の第２の液体の特性値とは異なり、
【００１６】
−交換器のそれぞれの上流および下流で第３の処理液の特性の２つの値を測定し、
【００１７】
−第１、第２および第３の処理液について測定した特性値から、処理の進行の指標となる少なくとも１つの値を算出する
段階を包含する。
【００１８】
血液に対する測定を行うことを必要としない、血液透析パラメーターを生体内で決定するための別な方法はＥＰ０，９２０，８７７の明細書に記載されている。この方法は
【００１９】
−交換器の上流で大体定常的な名目値をもつ特性を有する処理液を交換器を通じて流れさせ、
【００２０】
−交換器の上流で特性値を変動させ、次いで交換器の上流で特性をその名目値へと再度安定化し、
【００２１】
−交換器の上流で惹起される処理液の特性値の変動に応じて交換器の下流で処理液の特性に従って採用される複数の値を測定しそしてメモリー中に保存し、
【００２２】
−基準線と特性の時間的な変動を表す曲線とによって囲まれた下流の摂動領域の面積を知り、
【００２３】
−下流の摂動領域の面積および、基準線と交換器の上流の特性の時間的な変動を表す曲線とによって囲まれた上流の摂動領域の面積から、処理の有効性の指標となるパラメーターを算出する
段階を包含する。
【００２４】
これらの方法は透析液の特性値（例えば、電導度）を即座に修正し次いで、一般には規定された値であるその初期値へと再度安定化させることを包含するという共通点をもつ。測定の系列化が、所望のパラメーターを決定するのに２分以内しか要しない（上記した第２の場合）ようなものであるにせよ、実際には、これらの方法はすべて、１時間あたりただの６回しか実施できないという場合も依然としてある。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明の１つの目的は体外血液処理の進行の指標となるパラメーターを決定する方法であって、実質的に連続的であり、信頼性がありまた実施する処理に対する影響がない方法を提案することである。
【００２６】
この目的を達するために、膜交換器の半透過性膜の片側それぞれに患者の血液と処理液とを流すことからなる、体外の血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ，Ｋ，Ｋｔ／Ｖ）を連続的に決定するための方法が提供され、この方法は、
【００２７】
・処理の有効性に関連する特性（Ｃｄ）を有する処理液を交換器を通じて流れさせ、
【００２８】
・交換器の上流で特性（Ｃｄ）に一連の変動を与え、
【００２９】
・交換器の上流で、特性（Ｃｄ）の複数の数値（Ｃｄｉｎ１．．．Ｃｄｉｎｊ．．．Ｃｄｉｎｐ）を連続的にメモリーに保存し、
【００３０】
・交換器の上流で与えた特性の変動に呼応する、交換器（１）の下流で特性（Ｃｄ）に従って採用した複数の数値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｊ．．．Ｃｄｏｕｔｐ）を測定しそしてメモリーに連続的に保存し、
【００３１】
・交換器の下流の特性（Ｃｄ）の新しい数値（Ｃｄｏｕｔｊ）が予め決めた数だけ保存される毎に、交換器の上流の特性（Ｃｄ）の第１の系列の数値（Ｃｄｉｎｊ）から、交換器の下流の特性（Ｃｄ）の第２の系列の数値（Ｃｄｉｎｊ）から、また処理の有効性に対する特性（Ｃｄ）の影響に関する数学モデルによって、体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ、Ｃｂｉｎ、Ｋ、Ｋｔ／Ｖ）を算出する
段階からなり、
このモデルは体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）からなる少なくとも１つの係数を有する。
【００３２】
【発明の効果】
本方法の利点は、これによって、処理の進行の指標となるパラメーターが連続的な測定から精確にかつ連続して決定されうることである。患者は処方された処理液と極めて異なる処理液（例えば、ナトリウムがあまりにも濃いまたは薄い）にさらされることは決してない。さらに、本方法はかけ離れた値を測定した場合に発生するであろう、また突飛な値を用いることにより後続する計算を誤らせるであろう種類のあらゆる出来事に対して極めて敏感ではない。
【００３３】
【発明の実施の形態】
この連続的な決定方法の実施は以下の１つまたはそれ以上の特定の方法で行われることができる。
【００３４】
・交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の新たな値（Ｃｄｏｕｔｊ）が保存される毎に、体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ，Ｋ，Ｋｔ／Ｖ）を算出する。
【００３５】
・交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の第２の系列の数値（Ｃｄｏｕｔｊ）がメモリー中に保存される最後の値を含む。
【００３６】
・交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の第２の系列の数値（Ｃｄｏｕｔｊ）が予め決めた数の連続する値を含む。
【００３７】
本発明の特徴の１つに従うとき、本方法は第２の系列の数値の各々の値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）と第１の系列の数値の１つの値（Ｃｄｉｎｊ）との間の対応を確定する段階をさらに包含し、交換器に連結した処理液の回路を通って液体の試料が、交換器の上流にある１つの点と交換器の下流にある１つの点との間を流れるのに要する時間に等しい水力学的遅れ（Ｔ）だけ、第２の系列の数値の値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）が第１系列の数値の対応する値（Ｃｄｉｎｊ）に関して時間的にシフトされる。
【００３８】
水力学的遅れ（Ｔ）は数学的モデルの係数の１つであり、以下の段階によって決定されることができる。
【００３９】
・第１系列の数値の各々の値（Ｃｄｉｎｊ）について、交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の対応する値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）を数学的モデルによって算出し、そして
【００４０】
・交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の算出された値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）と交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の対応する測定された値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）との間の対応が最も精確である水力学的遅れ（Ｔ）の最適値を決定する。
【００４１】
本発明の別な特徴によると、体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）を算出する段階は以下の段階からなる。
【００４２】
・第１系列の数値の各々の値（Ｃｄｉｎｊ）について、交換器の下流の特性（Ｃｄ）の対応する値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）を数学的モデルによって算出し、そして
【００４３】
・交換器の下流の特性（Ｃｄ）の算出された数値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）と交換器（１）の下流の特性（Ｃｄ）の対応する測定された数値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）との間の対応が最も精確である（Ｄ，Ｃｂｉｎ）の最適値を決定する。
【００４４】
本発明のさらに別な特徴によると、数学的モデルは線形でありまたパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）の最適値を決定する段階は、交換器の下流の特性（Ｃｄ）の測定された数値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）と対応する算出された数値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）との差の自乗の和が最小であるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）の最適値を決定することからなる。
【００４５】
本発明に従うとき、交換器の上流で特性（Ｃｄ）を変動させる段階は以下の実施モードの１つに従って行われてよい。
【００４６】
処理を実施しようとする装置のパラメーターの変化そして／あるいは患者のパラメーターの変化（例えば、患者の血液体積の相対的な変化）の関数として特性が連続的に調整され、このパラメーターが許容できる値の範囲内にとどまるようにするか、
【００４７】
あるいは、例えば、特性の規定された大きさの増加と減少の規則的な交替を伴う、メモリー内に予め保存されている変動の規則に従って特性が調整されるか、
【００４８】
あるいは、処理液を調製する際に固有な摂動に従って特性を変動させる。
【００４９】
本発明の別な特徴および利点は以下の説明を閲読するなら明らかになろう。本発明の方法を実施するのに適合した血液透析系および血液ダイアフィルトレーション系を図式的にそして部分的に例解する単独な図面を参照することにする。
【００５０】
いま述べた血液透析装置は比較的簡単な第１の方式でまた一層複雑な第２の方式で操作されることができる。
【００５１】
第１の操作態様：
体外の血液回路をすすぎ洗いしそして無菌の生理食塩水溶液で充満した後、回路が患者につなげられまた血液ポンプ６が予め定めた流量Ｑｂ例えば２００ｍｌ／分で運転される。
【００５２】
透析液を調製するための手段１１のポンプ１６および１９、透析液を循環するためのポンプ２２、２６および抜き出しポンプ２９も同時に運転される。計量ポンプ１６、１９の流量は、透析液が重炭酸塩の所望の濃度およびナトリウムの所望の濃度を有するように電導度プローブ１７、２０によって制御される。供給管９にある循環ポンプ２２の流量Ｑｄは固定した値（５００ｍｌ／分）に設定されるが、排出管１０にある循環ポンプ２６の流量は、第２の流量計２７によって測定される流量が第１の流量計２１によって測定される流量に等しいように永続的に調整される。抜き出しポンプ２９は、患者に注入される液体の流量によっておそらくは増大する重量減少（患者が失うように規定されている重量ＷＬと処理セッションの継続時間とから算出される）の速度に等しいように設定される。
【００５３】
ヘモグロビン測定プローブ２４によって伝達される信号は、患者の血液の体積の相対的な変化を血液のヘモグロビン濃度の初期値から定期的に算出するために、制御装置によって用いられる。
【００５４】
第２の装置態様：
第２の操作方式では、制御装置３０は患者の血液体積の相対的な変化が許容可能な範囲内に止まるように抜き出しポンプ２９および／または計量ポンプ１９もまた制御する。
【００５５】
本発明に従うに、上にいま述べた装置によって患者に対して施される処理の有効性は、以下の方法によって連続的に決定され、これを実行するには、処理の有効性に対する透析液の特性（Ｃｄ）の影響を１つの方程式または方程式系の形で記述する数学的モデルを前以て定義することが前提になる。この数学的モデルは体外血液処理の有効性の指標となるパラメーター（Ｄ，Ｃｂｉｎ）からなる少なくとも１つの係数を有する。
【００５６】
下記の記述で、血液透析器１の膜４を経て生じる交換の数学的モデルの例を取り上げる。係数の少なくとも１つが、決定することが望ましい処理の有効性の指標となるパラメーターであるこの数学的モデルによって、血液透析器１の上流の透析液の基本体積の特性値と血液透析器１の下流の透析液の基本体積の特性値との関係が確定される。従って、血液透析器の上流の透析液の試料のイオン濃度（または電導度）の値Ｃｄｉｎと血液透析器の下流の透析液の試料のイオン濃度（または電導度）の値Ｃｄｏｕｔとの間の関係を表す数学的モデルには、以下の係数の１つまたはそれ以上が含まれる。
【００５７】
・ダイアリサンスＤ、
・血液のイオン濃度Ｃｂｉｎ、
・電導度測定（計算装置３０によって用いられる電導度値が設定値であるなら第２の電導度プローブ２０、または計算装置３０によって用いられる電導度値が測定値であるなら第３の電導度プローブ２３）の上流の点と、電導度測定（第４の電導度プローブ２５）の下流の点との間を液体試料が流れるのに要する時間に等しい水力学的遅れＴ；水力学的遅れＴは透析液の流量、管９および１０の電導度プローブ２０または２３と２５との間の容積そして血液透析器１の透析液コンパートメント３の容量に本質的に依存する。そして、
【００５８】
・装置の時定数φ；これは透析液および血液の流量、膜４の面積そして問題の溶質、つまりこの場合はナトリウムに関する膜の拡散係数だけに依存する。
【００５９】
一旦定義されると数学的モデル制御および計算の装置３０のメモリー内に保存される。
【００６０】
本発明に従う方法は、望ましくは処理セッションを通じて、血液透析器１の上流の透析液の電導度に振幅の小さい一連の変動（つまり、透析液の平均電導度の約５％を越える偏差がない、あるいはまれにしかない変動）が付与される第１の段階を包含する。この一連の変動は制御されても、されなくてもよい。
【００６１】
例えば、ポンプ１６および１９の制御が電導度プローブ１７および２０によってなされる測定に完全に隷属しないことが好ましい場合、そして生成器１１によって生成される透析液が完全には均一でない場合、この変動は制御されない。
【００６２】
例えば、一連の変動が、制御および計算の装置３０のメモリー中に保存されている変動の予め定めた規則に従う場合、一連の変動は制御される。ポンプ１９の速度は、透析液の電導度が、規定された値以上にそして以下に同時にまた同じ程度だけ増大し、次いで減少するように、例えば不規則的または規則的のいずれかに修正されてよい。
【００６３】
上記した血液透析装置の第２の操作方式に従うとき、透析液のナトリウム濃度は、血液体積の測定された相対的変動とある範囲の許容値との比較に隷属される場合、一連の変動はやはり制御される。
【００６４】
本方法の第２段階では、時間ｔ１．．．ｔｊ．．．ｔｎにおいて血液透析器１の上流の電導度に従って採用される複数の離散的な値（Ｃｄｉｎ１．．．Ｃｄｉｎｊ．．．Ｃｄｉｎｐ）が、制御および計算の装置３０のメモリー内に保存される。連続する２つの瞬間ｔｊ，ｔｊ＋１はすべて、同じサンプリング周期Ｔｓだけ離れている。電導度の変動が制御される場合、それは、メモリー内に保存されている制御信号に対応する電導度の値であるのが好ましい。他方、電導度の変動が透析液の調製方式の結果である場合、メモリーに保存される電導度の値（Ｃｄｉｎ１．．．Ｃｄｉｎｊ．．．Ｃｄｉｎｐ）は第３の電導度プローブによって測定される。
【００６５】
本方法の第３段階では、ｔ１．．．ｔｊ．．．ｔｎの瞬間において血液透析器１の下流で第４の電導度プローブ２５によって、電導度の複数の離散的な値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｊ．．．Ｃｄｏｕｔｐ）が測定されそして制御および計算の装置３０のメモリー内に保存される。血液透析器の下流のｔ＝ｊの瞬間の各々の電導度の値Ｃｄｉｎｊに、ｔ＝ｊ＋ｚの瞬間の血液透析器の上流の電導度の値Ｃｄｏｕｔｊ＋ｎが対応し、これらの２つの値の時間の差は水力学的遅れＴ（ｚ＝Ｔ／Ｔｓ）に等しい。
【００６６】
本方法の次の段階は計算段階である。透析器の上流の電導度の１系列のｎ個の値の各々の値（Ｃｄｉｎｊ）について、また実際の値をいずれの瞬間にも決定するのが好ましいパラメーター（例えば、ダイアリサンスＤ）の最初の推定値（Ｄ１）から、数学的モデルによって、血液透析器１の下流の電導度の値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）が制御および計算の装置３０によって算出される（以下、記号*は算出値を表す）。ｔ＝ｊ＋ｚの瞬間に対して算出された下流の電導度の各々の値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）は次いで、ｔ＝ｊ＋ｚの瞬間に測定された下流の値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）と比較される。比較の結果、算出された値（Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚ）と測定された値（Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚ）が近接することが示されるなら（これらの差またはこれらの比が例えば予め規定した閾値より小さいなら）、制御および計算の装置３０は、計算に用いたパラメーターＤの数値Ｄ１がパラメーターの瞬間的な実際値であることを表示する。値が近接しないなら、比較結果が満足なものになるまで計算装置３０はパラメーターＤの第２、次いでおそらく第３、第４などの数値Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４にを用いて上記の手続きを再度反復する。
【００６７】
使用する数学的モデルは１次の数学的モデルである場合、ダイアリサンスＤを決定するのに特に適した１つの方法は最小自乗法であり、これは、血液透析器の下流の特性に関する測定値と対応する計算値との差の自乗の和つまり
0004676612.tif 000002
が最小であるダイアリサンスＤの数値（Ｄ１、Ｄ２、．．．Ｄｎ）を選定することからなるのが想起されよう。
【００６８】
本発明に従う場合、ここに述べた方法は連続的である。
−いずれの瞬間でも、計算がそれから実施される下流の電導度のｍ個の測定値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｍ）には、下流の電導度の最後の測定値または複数の最後の測定値の１つが含まれる。
【００６９】
−実際の値を確定することが望ましいパラメーターＤは、下流の電導度の新たな値（Ｃｄｏｕｔｊ）が測定されそしてメモリー内に保存されるか、あるいは一層一般には整数の個数の新たな値（Ｃｄｏｕｔ）（例えば、２つまたは３つおきの値）が保存される。
【００７０】
パラメーターＤがそれらから決定される数値の数ｍは、これらのｍ個の値のための全体の取得時間が十分に短いようにサンプリング周期Ｔｓに応じて選ばれ、従って、この取得時間に際して、血液のイオン濃度が一定にとどまると考えることができる。
【００７１】
計算および制御の装置３０は、ダイアリサンＤの実際の値から、血液透析器１の上流で固定されまた測定された電導度Ｃｄｉｎｊの値から、血液透析器１の下流で測定されるＣｄｏｕｔｊ＋ｚの対応する値から、また透析液の流量Ｑｄから、慣用の式：
0004676612.tif 000003
を適用することにより血液に関して等価血液イオン濃度Ｃｂｉｎを算出することができる。
【００７２】
計算および制御の装置３０は、ダイアリサンスＤの実際の値から、そしてナトリウムに関するダイアリサンスＤと尿素に関するクリアランスＫとの間の相関についての、予めメモリー内に保存されている参照テーブルから、計算および制御の装置３０によって実際のクリアランスＫが算出されることができる。
【００７３】
最後に、実際のクリアランスＫから、経過した処理時間ｔから、そして患者のうちの尿素の分散体積Ｖ（平均体重、性別および年齢）から、施される透析量Ｋｔ／Ｖもまた計算および制御の装置によって算出されることもできる。
【００７４】
【実施例】
実施例１：
本発明の脈絡から、数学的モデルの第１の例は、患者の血液と透析液とが膜の片側にそれぞれ流される血液透析器の膜を通じてのイオン化された物質（ナトリウム）の移動を表す以下の偏微分方程式に由来する。
0004676612.tif 000004
ここでＤｒ＝Ｄ／Ｑｄであり、Ｑｄは透析液の流量であり、またＤはダイアリサンスである。
【００７５】
この方程式において、
−Ｃｄｉｎ（ｔ）は血液透析器の上流での透析液中のナトリウム濃度であり、
−Ｃｄｏｕｔ（ｔ）は血液透析器の下流での透析液中のナトリウム濃度であり、
−Ｃｂｉｎ（ｔ）は血液透析器の上流での血液中のナトリウム濃度であり、
−Ｔは水力学的遅れであり、
−φは時定数であり、
−Ｄｒは相対的なダイアリサンスである。
【００７６】
数分間程度の時間間隔にわたって血液のイオン濃度、Ｃｂｉｎは著しく変化しないという所見から出発し、また逐次的な瞬間ｔ１．．．ｔｊ、ｔｊ＋１．．．ｔｍでの血液透析器の上流の電導度（Ｃｂｉｎｊ）および下流の電導度（Ｃｂｏｕｔｊ）に従って採用される離散的な値のみを考慮することにより、方程式（Ｉ）は以下のように書き換えられる。
0004676612.tif 000005
【００７７】
ここでｚ＝Ｔ／Ｔｓであり、Ｔｓは透析液の電導度のサンプリング周期であり、Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚおよびＣｄｉｎｊは透析液が血液透析器を通過する前および後の同じ体積の透析液の電導度を表す。この例では水力学的遅れＴが既知であることが過程されるであろう。
【００７８】
式（ＩＩ）中の係数ａ，ｂ，ｃは以下のように微分方程式の係数と関係づけられる。
0004676612.tif 000006
【００７９】
本発明に従うとき、式（ＩＩ）〜（Ｖ）は、透析処理に際して血液中のダイアリサンスＤおよびナトリウム濃度Ｃｂｉｎを決定するための方法を実施するのに用いることができる数学的モデルをなす。
【００８０】
本方法の第１の段階は透析液の電導度を平均値のまわりで連続的に変動させることにある。
【００８１】
透析器の上流の電導度に従って採用されるＣｄｉｎの値（測定値および設定値）は、計算装置３０のメモリー内に規則的にそして累積的に保存され、従ってメモリーには、サンプリング周期Ｔｓによって隔てられている瞬間ｔ１．．．ｔｊ．．．ｔｐに血液透析器１の上流でそれぞれ採取された電導度の複数の離散値（Ｃｄｉｎ１．．．Ｃｄｉｎｊ．．．Ｃｄｉｎｐ）が永続的に含まれる。
【００８２】
同様に、透析器の下流の電導度に従って採用されるＣｄｏｕｔの値（測定値）は、計算装置３０のメモリー内に規則的にそして累積的に保存され、従ってメモリーには、サンプリング周期Ｔｓによって隔てられている瞬間ｔ１．．．ｔｊ．．．ｔｐに血液透析器１の下流でそれぞれ採取された電導度の複数の離散値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｊ．．．Ｃｄｏｕｔｐ）が永続的に含まれる。
【００８３】
ｔｐの瞬間にＣｂｉｎおよびＤの値を決定するために、計算装置は第１の系列のｍ個の値Ｃｂｉｎと第２の系列のｍ個の値に基づいて、一連の方程式
0004676612.tif 000007
を設定するようにプログラムされている。
【００８４】
ここで、ｅｒｒｊ＋ｚは、血液透析器の下流のｊ＋ｚの瞬間での電導度の、式（ＩＩ）を用いて算出された値Ｃｄ*ｏｕｔｊ＋ｚと、血液透析器の下流のｊ＋ｚの瞬間での電導度の測定された値Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚとの間の差である。
【００８５】
Ｚを行列の形で以下のように表す。
Ｚ＝Ｈ×Ｐ＋Ｅ
ここで
0004676612.tif 000008
【００８６】
計算装置は最小自乗法を実行するようにプログラムされてもおり、これによって計算値Ｃｄ*ｏｕｔと測定値Ｃｄｏｕｔとの差が最小である行列を決定することができる。つまり、
0004676612.tif 000009
ここでＨ’はＨの転置行列である。
【００８７】
Ｐが既知である、つまり、係数ａ、ｂ、ｃが既知である場合、計算装置３０は方程式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）を用いてＣｂｉｎとＤとを計算しそして表示する。
【００８８】
式
0004676612.tif 000010
によって差、ｅｒｒ＝Ｃｄｏｕｔ―Ｃｄｏｕｔの分散を計算すると、本発明に従う方法によって決定されるダイアリサンスＤの値のおよび血液のイオン濃度Ｃｂｉｎの値の精度に関する情報が与えられる。
【００８９】
本発明に従うに、Ｃｄｉｎｊ、Ｃｄｏｕｔｊ＋ｚの値の新しい組がメモリー内に保存される毎に、透析器の上流および下流の透析液の電導度に従って採用される最も新しい２つの系列のｍ個の値から、ダイアリサンスＤの新しい値と血液のイオン濃度の新しい値とが計算装置３０によって決定される。
【００９０】
実施例２
本例では、数学的モデルは以前と同じであるが、水力学的遅れＴは知られていない。この場合、本発明の方法は、水力学的遅れを決定する予備的な段階を含み、これは、数値の異なる水力学的遅れＴを毎回用いていま述べた計算を反復して実行することからなる。この予備的な段階の後に採用される水力学的遅れの値は、差たるｅｒｒ＝Ｃｄ*ｏｕｔ−Ｃｄｏｕｔの分散が最小になる値である。
【００９１】
水力学的遅れを決定するこの段階は、電導度の値Ｃｄｏｕｔ、Ｃｄｏｕｔ＋ｊの新しい組がメモリー内に保存される毎に反復される必要はもちろんない。しかしながら、透析液の流量が修正される毎に、あるいはセッションに際して新しい血液透析器が使用されるならば、水力学的遅れは再び算出されねばならない。
【００９２】
実施例３
制御装置３０は、透析液生成器１１によって調製される透析液の電導度に対して周期的な変動（例えば、正弦的な変動）を付与する。
【００９３】
本発明に従うに、透析器の上流で電導度に従って採用される値Ｃｄｉｎ（測定値または設定値）は計算装置３０のメモリー内に規則的また累積的に保存され、従って、メモリーにはサンプリング周期Ｔｓによって隔てられている瞬間ｔ１．．．ｔｊ．．．ｔｐに血液透析器１の上流でそれぞれ採取された電導度の複数の離散値（Ｃｄｉｎ１．．．Ｃｄｉｎｊ．．．Ｃｄｉｎｐ）が永続的に含まれる。
【００９４】
同様に、透析器の下流の電導度に従って採用されるＣｄｏｕｔの値（測定値）は、計算装置３０のメモリー内に規則的にそして累積的に保存され、従ってメモリーには、サンプリング周期Ｔｓによって隔てられている瞬間ｔ１．．．ｔｊ．．．ｔｐに血液透析器１の下流でそれぞれ採取された電導度の複数の離散値（Ｃｄｏｕｔ１．．．Ｃｄｏｕｔｊ．．．Ｃｄｏｕｔｐ）が永続的に含まれる。
【００９５】
計算装置３０は血液透析器の上流の第１の系列のｍ個の電導度の値から、血液透析器の上流の電導度の変動の大きさ｜Ｃｄｉｎ｜を決定するようにプログラムされている。同様に、計算装置３０は血液透析器の下流の第２の系列のｍ個の電導度の値から、血液透析器の下流の電導度の変動の大きさ｜Ｃｄｏｕｔ｜を決定するようにプログラムされている。
【００９６】
電導度に付与される周期的な変動の周期が、装置の時定数φと肩を並べるように十分長く選定されるかぎり、ダイアリサンスＤｒは以下の式を用いて簡単に算出されることができる。
0004676612.tif 000011
【００９７】
血液のイオン濃度Ｃｂｉｎを計算するために、記録された電導度の最後のｍ個の値から血液透析器の上流の平均電導度ＣｂｉｎＭと血液透析器の下流の平均電導度ＣｂｏｕｔＭとが計算装置３０によって予め決定され、次いで計算装置３０によって下式が適用される。
0004676612.tif 000012
【００９８】
本発明を実施するためのこの第２の方式の利点は、いかなる時にも水力学的遅れを知る必要がないことである。
【００９９】
本発明はいま述べた実施の諸例に限定されることはなく、また本発明を変形することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１に示す血液透析系は、半透過性膜４によって隔離されている２つのコンパートメント２、３を有する血液透析器１からなる。第１のコンパートメント２はは、ヘモグロビン測定プローブ２４と循環ポンプ６とがある、血液試料を採取するための管５に連結した流入口、および気泡トラップ８が挿入されている、血液を返戻するための管７に連結された流出口を有する。
血液透析器１の第２のコンパートメント３は新規な透析液を供給するための管９に連結した流入口および使用済みの液体（透析液および超濾過の濾液）を排出するための管１０に連結した流出口を有する。
供給管９は、流水の供給部に上流端が連結するように設計されている主配管を１２を含む透析液を調製するための装置１１に血液透析器に連結する。この主配管１２には第１の２次配管１３と第２の２次配管１４とが連結されている。主配管１２戻る第１の配管１３には、顆粒状の重炭酸ナトリウムが入っているカートリッジ１５を装着する結合手段が設けられている。これにはさらにまた、重炭酸ナトリウムを透析液中に計量していれるためのポンプ１６が設けられており、ポンプはカートリッジ１５の下流に位置している。ポンプ１６の運転は、１）主配管１２と２次配管１３との合流点でつくられる溶液に関する電導度の第１の設定値を、２）主配管１２と第１の２次配管１３との合流点のすぐ下流において主配管１２に位置する第１の電導度プローブ１７によって測定されるこの混合物の電導度の値と比較することにより決定される。
第２の２次配管１４の自由端は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化カリウム、そしてまた酢酸を含有する濃縮された生理食塩水のための容器１８内に浸漬される。第２の配管１４には透析液にナトリウムを計量して入れるためのポンプ１９が設けられており、このポンプの運転は、１）主配管１２と第２の２次配管１４との合流点でつくられる溶液に関する電導度の第２の設定値を、２）主配管１２と２次配管１４との合流点のすぐ下流において主配管１２に位置する第２の電導度プローブ２０によって測定されるこの溶液の電導度の値と比較することにより決定される。
供給管９は透析液を調製するための装置１１の主配管１２の延長部をなす。この供給管には、液体の流れる方向に第１の流量計２１、第１の循環ポンプ２２および第３の電導度プローブ２３が位置している。
使用済み液体を排出するための配管１０の下流端はドレインに連結するように設計されている。この配管には、液体の流れる方向に第４の電導度プローブ２５、第２の循環ポンプ２６および第２の流量計２７が位置している。第２の循環ポンプ２６の上流において、排出管１０に抜き出しポンプ２９が連結されている。
図１に示す血液透析装置は計算および制御の装置もまた包含する。この装置はモニター３１に、そして使用者がこれに種々の設定値：流量設定値（血液流量、Ｑｂ、透析液流量Ｑｄ）、透析液を調製するために用いられる電導度設定値および重量減少の設定値ＷＬを伝えるキーボード３２に接続されている。さらにまた、計算および制御の装置３０は流量計２１、２７、電導度プローブ１７、２０、２３、２５およびヘモグロビン測定プローブ２４のような装置の測定手段からの情報を受け入れる。この装置は、受け取った指示、操作方式そしてプログラムされたアルゴリズムに応じて、ポンプ６、１６、１９、２２、２６、２９のような装置の駆動手段を制御する。
【図１】
0004676612.tif 000016