(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
0004724651.tif 000024
のインダゾールアミドであって、式中、
Ｘは、NHC(O)またはC(O)NH基であり、
R1は、水素またはハロゲン原子、またはアミノカルボニル、アセチルアミノ、スルフォニルメチル、アミノスルフォニルメチル、直鎖状または分枝状の C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシ基であり、
R2は、水素原子または直鎖状または分枝状のC1-6のアルキル基、または、上記の基が選択的に、ハロゲン原子、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシを含む群から選ばれる１以上の置換基によって置換されたアリール(C1-3)アルキル基であり、
R3およびR4は、同一でも相異なってもよく、水素またはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジ（C1-3）アルキルアミノ、アセチルアミノ、またはO-(C1-3)アルキルフェニル基、またはR3とR4とが共に５〜７員環を形成し、１又は２つの該員は、N、S、およびOから選ばれるヘテロ原子でもよく、
R5, R6, R7およびR8は、同一でも相異なってもよく、Hまたはメチルである、
インダゾールアミド、および、該インダゾールアミドの薬学的に許容できる有機および無機酸との酸付加塩。
【請求項２】
R1が、Ｈ、メチル、またはメトキシであることを特徴とする、請求項１記載のインダゾールアミド。
【請求項３】
R2が、Ｈ、メチル、またはイソプロピルであることを特徴とする、請求項１または２記載のインダゾールアミド。
【請求項４】
R3が、Ｈ、メチル、ヒドロキシル、アミノ、またはジメチルアミノであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のインダゾールアミド。
【請求項５】
R4 が、Ｈ、メチル、またはヒドロキシルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載のインダゾールアミド。
【請求項６】
R5, R6, R7およびR8が、Hであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載のインダゾールアミド。
【請求項７】
シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、メタンスルフォン酸、p-トルエンスルフォン酸、塩酸、リン酸、硫酸、を含む群から選ばれる薬学的に許容できる酸との酸付加塩であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載のインダゾールアミド。
【請求項８】
N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項９】
前請求項８の化合物の塩酸塩。
【請求項１０】
N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項１１】
前の請求項１０の化合物のトシル酸塩。
【請求項１２】
N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項１３】
前請求項１２の化合物の塩酸塩。
【請求項１４】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-((フェニルメチル)オキシ)フェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項１５】
N3-((1-(2-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項１６】
前請求項１５の化合物の塩酸塩。
【請求項１７】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-ニトロフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項１８】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-アミノフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項１９】
前請求項１８の化合物の二塩酸塩。
【請求項２０】
5-メチル-N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項２１】
前請求項２０の化合物の塩酸塩。
【請求項２２】
5-メチル-N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項２３】
前請求項２２の化合物の塩酸塩。
【請求項２４】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩。
【請求項２５】
前請求項２４の化合物の二塩酸塩。
【請求項２６】
N3-((1-(2-オキソ-2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、および薬学的に許容できるその酸付加塩
【請求項２７】
前請求項２６の化合物のシュウ酸塩。
【請求項２８】
式I
【化２】
0004724651.tif 000025
のインダゾールアミドであって、式中、
Ｘは、NHC(O)またはC(O)NH基であり、
R1は、水素またはハロゲン原子、またはアミノカルボニル、アセチルアミノ、スルフォニルメチル、アミノスルフォニルメチル、直鎖状または分枝状のC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシ基であり、
R2は、水素原子または直鎖状または分枝状のC1-6アルキル基、または、選択的に上記の基が、ハロゲン原子、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシを含む群から選ばれた１以上の置換基により置換されたアリール(C1-3)アルキル基であり、
R3およびR4は、同一でも相異なってもよく、水素またはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジ(C1-3)アルキルアミノ、アセチルアミノ、またはO-(C1-3)アルキルフェニル基、または、R3とR4とが共に５〜７員環を形成し、該員の１又は２つは、N、S、およびOの中から選ばれるヘテロ原子でもよく、
R5, R6, R7 および R8は、同一でも相異なってもよく、水素またはメチルである、
インダゾールアミド、および、薬学的に許容できるその有機および無機酸との酸付加塩を調製する方法であって、下記の段階、即ち：
a) 式(II)
【化３】
0004724651.tif 000026
のアミンであって、式中、X, R3, R4, R5, R6, R7およびR8は、上に与えた意味を持つアミンを、式(IIIa)
【化４】
0004724651.tif 000027
のインダゾールカルボン酸誘導体であって、式中、R1およびR2は上に与えた意味を持ち、Ｙは塩素または臭素原子、または Rが炭素原子１〜6個を含む直鎖または分枝鎖アルキルであるORまたはOC(O)R基であるインダゾールカルボン酸誘導体と、または、式(IIIb)
【化５】
0004724651.tif 000028
で表され、式中R1は上に与えた意味を持つインダゾールカルボン酸誘導体と、縮合させ、式(I)のインダゾールアミドを得る段階、および、
b) 選択的に、式(I)のインダゾールアミドの、薬学的に許容できる有機および無機酸との酸付加塩を形成する段階、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
段階(a)が、式(II)の化合物を、Ｙが塩素である式(IIIa)の化合物と、または式(IIIb)の化合物と、適当な希釈剤存在下、0〜140℃の温度範囲で、0.5〜20時間反応させて実施されることを特徴とする、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
反応温度が、15〜40℃の範囲であることを特徴とする、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
反応時間が1〜14時間の範囲であることを特徴とする、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
希釈剤が、非プロトン性であることを特徴とする、請求項 ２８〜３１のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
希釈剤が、非プロトン性、非極性希釈剤であることを特徴とする、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
Ｙが塩素または臭素であるとき、上記の段階a)が、有機または無機酸アクセプタ存在下で実施されることを特徴とする、請求項２８〜３３のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
有効量の式(I)
【化６】
0004724651.tif 000029
の化合物を含有する薬剤組成物であって、式中、
Xは、NHC(O)またはC(O)NH基であり、
R1は、水素またはハロゲン原子、またはアミノカルボニル、アセチルアミノ、スルフォニルメチル、アミノスルフォニルメチル、直鎖状または分枝状のC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシ基であり、
R2は、水素原子または直鎖状または分枝状のC1-6アルキル基、または、上記の基が、選択的にハロゲン原子、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシを含む群から選ばれた１以上の置換基によって置換されたアリール(C1-3)アルキル基であり、
R3およびR4は、同一でも相異なってもよく、水素またはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジ(C1-3)アルキルアミノ、アセチルアミノ、またはO-(C1-3)アルキルフェニル基、またはR3とR4とが共に5〜7員環を形成し、該員の1又は2つはN、S、およびOから選ばれるヘテロ原子でもよく、
R5, R6, R7およびR8は、同一でも相異なってもよく、Hまたはメチルである、
化合物、または該化合物の薬学的に許容できる酸との酸付加塩、および、
少なくとも一の薬学的に許容できる不活性配合剤を含む薬剤組成物。
【請求項３６】
式（ＩＩ）
【化７】
0004724651.tif 000030
で表される中間体であって、式中、
Ｘは、ＮＨＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨ基であり、
Ｒ３およびＲ４は、同一でも相異なってもよく、水素またはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、アセチルアミノ、または Ｏ−（Ｃ１−３）アルキルフェニル基、またはＲ３とＲ４とが一緒になって５〜７員環を形成し、該員の１又は２つはＮ、Ｓ、およびＯから選ばれるヘテロ原子でもよく（ただし、フェニル環がシクロペンタノンと縮合する化合物を除く）、
Ｒ５， Ｒ６， Ｒ７およびＲ８は、同一でも相異なってもよく、Ｈまたはメチルである、中間体。
【請求項３７】
R3が、H、メチル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、またはジメチルアミノ、であることを特徴とする、請求項３６記載の中間体。
【請求項３８】
R4が、H、またはメチルであることを特徴とする、請求項３６記載の中間体。
【請求項３９】
R5、 R6、R7、 および R8がHであることを特徴とする、請求項３６記載の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎮痛作用を有するインダゾールアミド、その調製方法、および該インダゾールアミドを含む医薬品組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性的疼痛は、きわめて普遍的である。平均して、成人人口の約２０％がこのために苦しんでいる。この型の痛みは、一般に、慢性病変および／または変性過程に関連している。慢性的疼痛を特徴とする病変の典型例は、リューマチ性関節炎、骨関節炎、線維筋痛、神経障害などである[非特許文献１]。
【０００３】
現在用いられている鎮痛薬は、基本的に２つの種別に属する：すなわち、鎮痛作用と抗炎症作用を併せ持つ非ステロイド系抗炎症剤（NSAID)、およびオピオイド鎮痛薬である。これらの種別が、世界保険機構が痛みの薬理学的処置について提案した３段階の「鎮痛尺度」の基盤となっている[非特許文献２]。
【０００４】
慢性的疼痛は、しばしば衰弱を起し、作業能力の喪失と、生活の質の劣化を招く。したがって、経済的および社会的影響の両面から重大な結果をもたらす。加えて、疼痛症状に適切な治療法が無い、かなりの数の患者が存在する[非特許文献３]。
【０００５】
適切な鎮痛化合物の同定に向けて行われた膨大な研究努力は、未だに相当な成果を挙げてはいない。
【非特許文献１】Ashburn M.A., Staats P.S. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69
【非特許文献２】Textbook of pain. Fourth edition. Wall P.D. and Melzack R. Eds. Churchill Livingstone, 1999
【非特許文献３】Scholz J., Woolf C.J. Can we conquer pain? Nat Neurosci. 2002 Nov; 5 Suppl : 1062-7
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
驚くべき事に、インダゾールアミドの新しいファミリーがこの性質を持っていることが、今発見された。
【０００７】
まず第１に、本発明は、それゆえ、式I
【化１】
0004724651.tif 000002
のインダゾールアミドであって、式中、
Ｘは、NHC(O) またはC(O)NH基、
R1は、水素またはハロゲン原子、またはアミノカルボニル、アセチルアミノ、スルフォニルメチル、アミノスルフォニルメチル、直鎖状または分枝状のC1-3アルキルまたはC1-3アルコキシ基であり、
R2は、水素原子、または直鎖状または分枝状のC1-6アルキル基、または、選択的に上記の基がハロゲン原子、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシ基からなる群から選ばれる１以上の置換基によって置換されたアリール(C1-3)アルキル基、であり、
R3およびR4は、同一でも相異していてもよく、水素またはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、直鎖状または分枝状のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジ（C1-3）アルキルアミノ、アセチルアミノ、またはO-(C1-3)アルキルフェニル基、または、R3とR4とが共に５〜７員環を形成し、該員の一または二は、N、S、およびOから選ばれるヘテロ原子でもよく、
R5, R6, R7 および R8は、同一でも相異していてもよく、Hまたはメチルである、
インダゾールアミド、および、その薬学的に許容できる有機および無機酸との酸付加塩に関する。
【０００８】
R1は、好ましくは、Ｈ、メチル、およびメトキシである。
【０００９】
R2は、好ましくは、Ｈ,メチル、およびイソプロピルである。
【００１０】
R3は、好ましくは、Ｈ,メチル、ヒドロキシル、アミノ、およびジメチルアミノである。
【００１１】
R4は、好ましくは、Ｈ、メチル、およびヒドロキシルである。
【００１２】
R5, R6, R7およびR8は、好ましくは、Ｈである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の鎮痛作用が、ラットの２つの実験モデル： CFAにより誘導された機械痛覚過敏、およびストレプトゾトシンにより誘導された糖尿病性神経障害における機械誘発性痛覚過敏、を用いて証明された。
【００１４】
従来技術において知られているように、上述の実験モデルは、ヒトにおける作用を予測するものと考えられる。
【００１５】
CFA-誘導痛覚過敏は、専ら炎症反応制御を行う回路の活性化により特徴付けられ、また、痛みの知覚に干渉する条件の出現を伴う症候群を代表する。具体的には、CFAの注入は、末梢では、局所的外傷に関与する「炎症スープ」(炎症反応と発痛因子の媒介物質）の放出を、中枢では、脊髄において、痛覚の増幅を維持する生化学的変化を誘導することができる。周知のように、このモデルは、ヒトの炎症性疼痛の治療に、特に痛覚過敏や異痛症のような症状の抑制に用いる薬物の研究に有効な道具である。
【００１６】
変性炎症過程を伴うこの型の痛みにより特徴付けられるヒトの病変の典型例は、リューマチ性関節炎と骨関節炎である。
【００１７】
一方、ラットにおいてストレプトゾトシンにより誘発される糖尿病性神経障害は、運動神経および知覚神経双方の伝導速度減少、および痛みの知覚における一連の異常の出現により特徴づけられる、インスリン依存性症候群を代表する。周知のように、この実験モデルはヒトの神経障害性疼痛治療用薬剤の研究の有用な手段である。特に、このモデルは、神経系の一次損傷または機能不全に起因する痛覚過敏や異痛症のような症状を特徴とする神経障害性疼痛の型の大きな群の妥当な例である。この型の機能不全と神経障害性疼痛の存在を特徴とするヒトの病変の典型例には、糖尿病、ガン、免疫不全、外傷、貧血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経痛、およびヘルペス後症候群がある。
【００１８】
第２に、本発明は、式（I)の化合物と、その薬学的に許容できる有機または無機酸との酸付加塩の調製方法に関し、この方法は、以下の段階、即ち：
a) 式(II) 
【化２】
0004724651.tif 000003
のアミンであって、式中、X, R3, R4, R5, R6, R7 およびR8は上記の意味を持つアミンを、式(IIIa)
【化３】
0004724651.tif 000004
のインダゾールカルボン酸誘導体であって、式中、R1とR2は上記の意味を持ち、ＹはClまたはBr原子、またはORかOC(O)R基であり、Ｒは１〜６の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキルである
インダゾールカルボン酸誘導体と、または、式(IIIb)
【化４】
0004724651.tif 000005
で表され、式中R1は上記の意味を持つインダゾールカルボン酸誘導体と縮合させ、式(I)のインダゾールアミドを得る段階及び、
b) 選択的に、式(I)のインダゾールアミドの薬学的に許容できる有機もしくは無機酸との酸付加塩を形成する段階、
を含むことを特徴とする。
【００１９】
式(II)のアミンは、通常の方法に従い、例えば、イソニペコタミドの適当なハロゲン化物によるアルキル化に続く、アミドの第１級アミンへの還元（国際公開第98/07728号）、または、アミノメチルピペリジンをベンズアルデヒドにより保護し(Synthetic Communications 22 (16), 2357-2360, 1992)、適当なハロゲン化物によるアルキル化と脱保護により、得ることができる。
【００２０】
X, R3, R4, R5, R6, R7およびR8が上記の意味を持つ式(II)の中間体は、新規である。
【００２１】
第3に、本発明は、したがって、X, R3, R4, R5, R6, R7 および R8が上記の意味を持つ式(II)の中間体に関する。
【００２２】
式(IIIa)と(IIIb)のインダゾールもまた、通常の方法により得ることができる。例えば、Ｙが塩素である式(IIIa)の化合物は、チオニルクロリドを用いて対応する酸から得ることができ (J. Med. Chem, 1976, Vol. 19(6), pp. 778-783)、ＹがORまたはOC(O)Rである式(IIIa)の化合物は、既知のエステル化反応または混合無水物形成のための既知の反応により得ることができる( R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH, pp. 965-966)。次に、式(IIIb)の化合物は、J.O.C.1958,Vol.23 p.621に従って得ることができる。
【００２３】
本発明の方法の１つの実施形態において、段階(a)は、式(II)の化合物を、Yが塩素である式(IIIa)の化合物または式(IIIb)の化合物と、適当な希釈剤存在下、０〜140℃の温度範囲、0.5〜20 時間の範囲で、反応させることにより実施される。
【００２４】
反応温度は、15〜40℃の範囲が好ましく、反応時間は、１〜14時間の範囲が有利である。
【００２５】
希釈剤は、非プロトン性で、極性または非極性が好ましい。非プロトン性で非極性の希釈剤がより好ましい。適当な非プロトン性で非極性の希釈液の例は、芳香族炭化水素、例えばトルエンである。適当な非プロトン性で極性の希釈剤の例は、ジメチルフォルムアミドとジクロロメタンである。
【００２６】
YがClまたはBrである式(IIIa)の化合物が使用される実施形態においては、上述の段階(a)を有機または無機酸アクセプタ存在下で実施することができる。
【００２７】
適当な有機酸アクセプタの例は、ピリジン、トリエチルアミンなどである。適当な無機酸アクセプタの例は、アルカリ金属炭酸塩および炭酸水素塩である。
【００２８】
本発明の方法に従って、段階(b)において、薬学的に許容できる有機または無機酸を、段階(a)で得られた式(I)のインダゾールアミドに加えるには、該インダゾールアミドを単離する段階を先行させるのが好ましい。
【００２９】
薬学的に許容できる酸の代表的な例は：シュウ酸、マレイン酸、メタンスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸、硫酸、である。
【００３０】
第4に、本発明は、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる酸との付加塩、および少なくとも１の薬学的に許容できる不活性成分、を含む医薬品組成物に関する。
【００３１】
本発明の医薬品組成物によって有効に治療できる病理学的症状の典型例は、慢性的疼痛である。概して、この慢性的疼痛は、慢性病変または変性過程、例えば、リューマチ性関節炎、骨関節炎、線維筋痛、腫瘍疼痛、神経障害疼痛、などを原因とする。
【００３２】
本発明の医薬品組成物は、適当な剤形に調製されるのが好ましい。
【００３３】
適当な剤形の例には、経口投与用の錠剤、カプセル、コーティング錠、顆粒、溶液およびシロップ；局所投与用のクリーム、軟膏、薬用パッチ；直腸投与用の座薬；注射投与、エアロゾル投与、または点眼投与用の滅菌溶液がある。
【００３４】
これらの剤形が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる酸との塩の、時間的に制御された放出を確保するように形成されるのが有利である。具体的には、治療の型により、必要な放出時間は、短時間、通常、または持続性である。
【００３５】
剤形は、また他の通常の配合剤：保存剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧調節用塩、乳化剤、甘味料、着色料、香味料など、を含んでもよい。
【００３６】
さらに、特殊な治療に必要な場合は、本発明の医薬品組成物は、同時投与が有効な他の薬理学的有効成分を含んでもよい。
【００３７】
本発明の医薬品組成物中の、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる酸との塩の量は、既知の因子、例えば治療する病気の型、病気の重症度、患者の体重、剤形、選択した投与経路、１日の投与回数、および選択した式(I)の化合物の効能、に依存して大幅に変化できる。しかし、最適量は、当業者が容易に、型通りに決めることができる。
【００３８】
概して、本発明の医薬品組成物中の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる酸との塩の量は、0.001〜100 mg/kg/日の投与量レベルを確保するように決めることになる。さらにより好ましくは、量は 0.1〜10 mg/kg/日となる。
【００３９】
本発明の医薬品組成物の剤形は、混合、粒状化、錠剤化、溶解、滅菌などを含む、薬剤師に周知の技法により調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下の実施形態は、本発明を説明するのに役立つが、しかし、本発明を限定するものではない。
【００４１】
以下の実施形態の中で、芳香環上の置換基(R3およびR4)は太字の番号により示される。
【実施例１】
【００４２】
2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-フェニルアセトアミド  二塩酸塩
（AF3R279)
( 化合物II：  R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, X = C(O)NH )
【００４３】
a) N-ヘキサヒドロ-4-ピリジルメチル-N-フェニルメチリデンアミン
【００４４】
ベンズアルデヒド(12.7 g; 0.12モル）を、4-アミノメチルピペリジン(13.7 g; 0.12モル)のトルエン(50 ml)溶液に滴下した。
【００４５】
このようにして得られた溶液を室温で攪拌した。３時間後、溶媒を減圧下蒸発により除き、残存物を２回トルエンで取出した(2 × 50 ml)。
【００４６】
N-ヘキサヒドロ-4-ピリジルメチル-N-フェニルメチリデンアミン(25 g)をこのようにして得、それ以上精製せずに用いた。
【００４７】
b) 2-(4-（アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-フェニルアセトアミド
【００４８】
上の段階 a)で述べたようにして調製した生成物(26.3ｇ; 0.13 モル）を、無水エタノール(100 ml)に溶解し、Beilstein (I) Syst. No 1607, p. 243,の記載に従い調製した N-2-クロロアセチルアニリン(22.4 g; 0.13モル）および無水炭酸カリウム(33 g; 0.24モル)の無水エタノール(250 ml)懸濁液に加えた。
【００４９】
このようにして得た懸濁液を、16時間還流した。反応混合物を、室温まで放冷し、濾過した。濾液を減圧下蒸発させ、このようにして得た残存物を３N 塩酸(90 ml)に懸濁し、室温で２時間攪拌した。
【００５０】
溶液を分液ロートに移し、酸性の水相を酢酸エチルで4回洗浄した(4 × 50 ml）。水相を６N NaOHでpH 13まで塩基性とし、ジクロロメタン(80 ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させて除き、2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-フェニルアセトアミド(10 g)を得た。
【００５１】
c) 2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-フェニルアセトアミド  二塩酸塩
【００５２】
上の段階b)の記述のように調製した生成物(4 g)を、エタノール(60 ml)に溶解し、塩酸エタノール(5 ml)を加え、95°エタノールから結晶化することにより、対応する二塩酸塩に転換した。
【００５３】
2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-フェニルアセトアミド 二塩酸塩(3.5 g)をこのようにして得た。
【００５４】
融点：288℃（分解点）
【００５５】
元素分析
C14H21N3O・2HCl・H2O  に対して、
【００５６】
【表１】
0004724651.tif 000006
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.44-1.70(m, 2H); 1.71-2.20 (m, 3H); 2.77(s, 2H); 3.04-3.26 (m, 4H); 4.18(s, 2H); 7.12(t, J=7 Hz, 1H); 7.35(t, J=7 Hz, 2H); 7.66(d, J=7 Hz, 2H); 8.33(broad s, 3H); 10.18(s, 1H); 11.07(s, 1H).
【実施例２】
【００５７】
N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩  (AF3R172)
(化合物 I:  R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = i-C3H7, X = C(O)NH)
【００５８】
欧州特許出願公開第0 975 623号の記載に従い調製した1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシル クロリド(17.5 g; 0.079 モル)を、小分けにして、実施例１b)に記載のように調製した生成物(19.5 g; 0.079モル)のトルエン(300 ml)懸濁液に加えた。
【００５９】
反応混合物を、室温で６時間攪拌した。次に溶媒を減圧下蒸発して除いた。残存物を、1N NaOH (100 ml)とジクロロメタン(100 ml)中に取出し、分液ロートに移した。
【００６０】
有機相を分離し、Na2SO4で乾燥した。次に溶媒を減圧下蒸発して除き、このようにして得た残存物(20 g)を、フラッシュクロマトグラィーにより7／３ヘキサン/酢酸エチル混合液で溶出し、精製した。
【００６１】
得た生成物を、酢酸エチルに溶解し、塩酸エタノールを加え、酢酸エチル/無水エタノール9/1混合液から結晶化することにより、対応する塩酸塩に転換した。
【００６２】
所望の生成物(12.8 g)をこのようにして得た。
【００６３】
融点：201-202℃ (分解点 ) 
【００６４】
元素分析
C25H31N502・HCl に対して、
【００６５】
【表２】
0004724651.tif 000007
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1.55 (d, J=7 Hz, 6H); 1.50-2.10(m, 5H); 3.00- 3.70(m, 6H); 4.16(s, 2H); 5.08(septet, J=7 Hz, 1H); 7.11(t, J=7 Hz, 1H); 7.20-7.50(m, 4H); 7.66(d, J=8 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8 Hz, 1H); 8.18 (d, J=8 Hz, 1H); 8.37 (t, J=6 Hz, 1H); 10.03(broad s, 1H); 11.04(s, 1H).
【実施例３】
【００６６】
N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド トシラート  (AF3R276)
(化合物 I:  R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, X = C(O)NH)
【００６７】
実施例１b)に記載のように調製した生成物(5.7 g; 0.026 モル)のジクロロメタン(30 ml)溶液を、J.O.C.1958,Vol.23,p.621 に記載のように調製された7H,14H-インダゾロ[2',3':4,5]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-7,14-ジオン(3.7 g; 0.013 モル)のトルエン(30 ml)懸濁液に、滴下ロートを用いて加えた。
【００６８】
室温18時間攪拌後、反応混合物を分液ロートに移し入れた。ジクロロメタン(30 ml)を加え、有機相を1N  NaOHで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。次に、溶媒を減圧下蒸発して除き、このようにして得た生成物を、酢酸エチルに溶解し、計算量のp-トルエンスルフォン酸を加え、95°エタノールから再結晶することにより、対応するトシラートに転換した。
【００６９】
所望の生成物(4.3 g)をこのようにして得た。
【００７０】
融点：215.5 - 217.5℃
【００７１】
元素分析
C22H25N5O2・C7H8O3S-1/2 H2O に対して、
【００７２】
【表３】
0004724651.tif 000008
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.48-1.73(m, 2H); 1.77-2.10(m, 3H); 2.28(s, 3H); 2.93-3.65(m, 6H); 4.10(s, 2H); 7.07-7.67(m, 12H); 8.18(d, J=8 Hz,1H); 8.53(t, J=6 Hz, 1H); 9.63(broad s, 1H) ; 10.52(s, 1H); 13.57(s, 1H).
【実施例４】
【００７３】
N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩  (AF3R277)
( 化合物I:  R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = C6H5CH2, X = C(O)NH)
【００７４】
a) 1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキシル クロリド
【００７５】
チオニル クロリド（5.6 g; 0.077 モル)を、J. Med. Chem.,1976,Vol.19(6),pp.778-783 に記載の通り調製した1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(6.5 g; 0.026 モル)のトルエン(65 ml)懸濁液に加え、反応混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下蒸発させて除き、残存物を２回トルエンで取出し(2 × 50 ml)、所望の生成物(7 g)を得、さらに精製することなく用いた。
【００７６】
b) N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-ベンジル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩
【００７７】
実施例２の記載と類似した操作により、実施例４a）に記載の通り調製した生成物(8.2 g; 0.030 モル)を、実施例１b）に記載の生成物(7.5 g; 0.030モル)と反応させ、反応生成物を対応する塩酸塩に転換した。
【００７８】
所望の生成物(4.5 g)をこのようにして得た。
【００７９】
融点：196-198°C 
【００８０】
元素分析
C29H31N5O2・HCl・1/2 H2Oに対して、
【００８１】
【表４】
0004724651.tif 000009
1H-NMR(δ, CDCl3): 1.64-2.40(m, 5H); 3.10-3.77(m, 6H); 4.13(s, 2H); 5.58(s, 1 H); 7.00-7.40 (m, 13H); 7.74(d, J=8 Hz, 1H); 8.34(d, J=8 Hz, 1H); 10.88(s, 1H); 11.26(broad s, 1H).
【実施例５】
【００８２】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-((フェニルメチル)オキシ)フェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(AF3R331)
( 化合物 I:  R1 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = i-C3H7, R3 = 4-OCH2C6H5, X = C(O)NH )
【００８３】
a) N1-(4-((フェニルメチル)オキシ)フェニル)-2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)エタンアミド 塩酸塩
【００８４】
実施例１a)の記載通り調製した生成物(68 g; 0.34モル)を、Indian J. Appl.Chem.1967,Vol.30(3-4), pp.91-95の記載に従い調製したN1-(4-((フェニルメチル)オキシ)フェニル)-2-クロロエタンアミド(93.7 g; 0.34 モル）と、実施例１b)の記載に類似の操作により反応させた。
【００８５】
このようにして得た油状の残存物(120 g)を、フラッシュクロマトグラフィーにより10/4/1 クロロフォルム/メタノール/アンモニア水 混合液で溶出し精製した。
【００８６】
N1-(4-((フェニルメチル)オキシ)フェニル)-2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)エタンアミド 塩基(70 g)をこのようにして得、これをエタノールに溶解し、塩酸エタノールを加え、無水エタノールから再結晶して、対応する二塩酸塩に転換し、65 gの希望する化合物を得た。
【００８７】
元素分析
C21H27N302 2HClに対して、
【００８８】
【表５】
0004724651.tif 000010
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1.45-1.70(m, 2H); 1.70-2.20(m, 3H); 2.72(s, 2H); 3.02-3.68(m, 4H); 4.12(s, 2H); 5.08(s, 2H); 7.00(d, J=9 Hz, 2H); 7.26-7.48(m, 5H); 8.56(d, J=9 Hz, 2H); 8.27(s, 3H); 10.14(s, 1H); 10.92(s, 1 H).
【００８９】
b) N3-((1-(2-オキソ-2-((4-((フェニルメチル)オキシ)フェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド    
【００９０】
欧州特許出願公開第0 975 623号の記載に従い調製した1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシル クロリド(31.1 g; 0.14モル)を、実施例５a)に記載の通り調製したN1-(4-((フェニルメチル)オキシ)フェニル)-2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)エタンアミド(49.5 g; 0.14モル)のトルエン(500 ml)懸濁液に、小分けにして加えた。
【００９１】
反応混合物を室温で６時間攪拌してから濾過した。このようにして得た固体を、２N NaOH とジクロロメタン中に取出した。混合物を分液ロートに移し、有機相を分離して取出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させて除き、このようにして得た残存物（75 g）を、イソプロパノールから２回結晶化して、所望の生成物56 gを得た。
【００９２】
融点： 113〜115°C
【００９３】
元素分析
C32H37N503 に対して、
【００９４】
【表６】
0004724651.tif 000011
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1.24-1.44(m, 2H); 1.54(d, J=7 Hz, 6H); 1.48- 1.78(m, 3H); 2.10(t, J=11 Hz, 2H); 2.87(d, J=11 Hz, 2H); 3.05(s, 2H); 3.24(t, J=6 Hz, 2H); 5.07 (septet, J=7 Hz, 1H); 5.07(s, 2H); 6.96(d, J=9 Hz, 2H); 7.20-7.48(m, 7H); 7.54(d, J=9 Hz, 2H); 7.78(d, J=9 Hz, 1H); 8.19(d, J=8 Hz, 1H); 8.23(t, J=6 Hz, 1H); 9.52(s, 1H).
【実施例６】
【００９５】
N3-((1-(2-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩  (AF3R278)
( 化合物 I:  R1 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = i-C3H7, R3 = 4-OH, X = C(O)NH )
【００９６】
実施例５で述べた通りに調製した生成物(36.5 g; 0.068 モル)の95°エタノール(1000 ml)溶液を、10% Pd-C(3.65 g)上、40 psiで５時間水素添加した。次に反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。
【００９７】
このようにして得た生成物を、無水エタノールに溶解し、塩酸エタノールを加え、無水エタノールから再結晶することにより、対応する塩酸塩に転換し、所望の生成物20 gを得た。
【００９８】
融点： 277°C（分解点）
【００９９】
元素分析
C25H31N5O3 HCl に対して、
【０１００】
【表７】
0004724651.tif 000012
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.55 (d, J=7 Hz, 6H); 1.46-1.75(m, 2H); 1.75-2.10(m, 3H); 2.95-3.64(m, 6H); 4.07(s, 2H); 5.08(septet, J=7 Hz, 1H); 6.75(d, J=9 Hz, 2H); 7.20-7.31(m, 1H); 7.35-7.49(m, 3H); 7.79(d, J=9 Hz, 1H); 8.17(dt, J=8;1 Hz, 1H); 8.36(t, J=6 Hz, 1H); 9.37(s, 1H); 9.89(broad s, 1H); 10.62(s, 1H).
【実施例７】
【０１０１】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-ニトロフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド  （AF3R335)
( 化合物 I:  R1 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = i-C3H7, R3 =4-NO2, X = C(O)NH )
【０１０２】
a) 2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-(4-ニトロフェニル)アセトアミド  
【０１０３】
実施例１a)の記載に従い調製した生成物(28 g; 0.14モル)を、実施例１b)の記載に類似した操作により、N1-(4-ニトロフェニル)-2-クロロエタンアミド(30 g; 0.14モル)と反応させた。
【０１０４】
油状の残存物(20 g)をこのようにして得、フラッシュクロマトグラフィーにより10/4/1 クロロフォルム/メタノール/アンモニア水 混合液で溶出し、所望の生成物15 gを得た。
【０１０５】
元素分析
C14H20N403に対して、
【０１０６】
【表８】
0004724651.tif 000013
1H-NMR(δ, DMSO-d6+D2O): 1.20-1.40(m, 2H); 1.48-1.78(m, 3H); 2.17(t, J=12 Hz, 2H); 2.72(d, J=7 Hz, 2H); 2.89(d, J=12 Hz, 2H); 3.21(s, 2H); 7.90(d, J=9 Hz, 2H); 8.23(d, J=9 Hz, 2H).
【０１０７】
b) N3-((1-(2-オキソ-2-((4-ニトロフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
【０１０８】
欧州特許出願公開第0 975 623号の記載に従って調製した 1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシル クロリド(3.1 g; 0.013モル)を実施例7a)に記載の通りに調製した生成物(4.07 g; 0.014 モル)のトルエン(300 ml)懸濁液に、小分けにして加えた。
【０１０９】
反応混合物を、室温で６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下蒸発させて除き、残存物を１N NaOHとジクロロメタン中に取上げた。混合物を分液ロートに移し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させて除き、このようにして得た残存物を、フラッシュクロマトグラフィーを用い酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物2.8 gを得た。
【０１１０】
元素分析
C25H30N6O4 に対して、
【０１１１】
【表９】
0004724651.tif 000014
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.36-1.55(m, 2H); 1.61(d, J=7 Hz, 6H); 1.66-1.98(m, 3H); 2.32(td, J=12;2Hz, 2H); 2.95(d, J=12 Hz, 2H); 3.13(s, 2H); 3.46(t, J=7 Hz, 2H); 4.89(septet, J=7 Hz, 1H); 7.19(t, J=6 Hz, 1H); 7.23-7.30(m, 1H); 7.35-7.50(m, 2H); 7.75(d, J=9 Hz, 2H); 8.21(d, J=9 Hz, 2H); 8.38(dt, J=8;1 Hz, 1H); 9.60(s, 1H).
【実施例８】
【０１１２】
5-メチル-N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩  （AF3R295)
( 化合物 I:  R1 = CH3, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, X = C(O)NH )
【０１１３】
a) 2,9-ジメチル-7H,14H-インダゾロ[2'3':4,5]ピラジノ[1,2-b]インダゾール-7,14-ジオン 
【０１１４】
チオニル クロリド(11 ml; 0.151 モル)を、J. Heterocyclic Chem. 1964, Vol. 1(5) 239-241の記載に従って調製した 5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(12.2 g; 0.056 モル)のトルエン(130 ml)懸濁液に加え、反応混合物を４時間還流した。次に、溶媒を減圧下蒸発させて除き、残存物をトルエンで２回抽出して、所望の生成物12 gを得た。
【０１１５】
1H-NMR(δ, CDCl3): 2.54(d, J=1 Hz, 6H); 7.35(dd, J=9;2 Hz, 2H); 7.85(d, J=9 Hz, 2H); 8.01 (m, 1H).
【０１１６】
b) 5-メチル-N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０１１７】
実施例１b)に従って調製した生成物(4.5 g; 0.018 モル)と、実施例８a)に従って調製した生成物(2.8 g; 0.009 モル)を、実施例３ の記載に類似した方法で反応させた。
【０１１８】
3.8 gの5-メチル-N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドをこのようにして得、これを酢酸エチルに溶解し、塩酸エタノ−ルを加え、95/5 酢酸エチル/エタノール混液から再結晶して、対応する塩酸塩に転換し、所望の生成物 2.7 gを得た。
【０１１９】
融点： 252℃ （分解点）
【０１２０】
元素分析
C23H27N5O2・HCl に対して、
【０１２１】
【表１０】
0004724651.tif 000015
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1.50-1.72(m, 2H); 1.80-2.00(m, 3H); 2.43(s, 3H); 2.96-3.64(m, 6H); 4.13(s, 2H); 7.12(t, J=7 Hz, 1H); 7.24(dd J=9;1.5 z, 1H); 7.36(t, J=7 Hz, 2H); 7.50(d, J=9 Hz, 1 H); 7.62(d, J=7 Hz, 2H); 7.95(s, 1H); 8.46(t, J=6 Hz, 1H); 9.86(broad s, 1H); 10.52(s, 1H); 13.51(s, 1H).
【実施例９】
【０１２２】
5-メチル-N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩  （AF3R299)
( 化合物 I : R1 = CH3, R2 = i-C3H7, R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, X = C(O)NH )
【０１２３】
a) イソプロピル 1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシラート  
【０１２４】
水素化ナトリウムの60%鉱油懸濁液(17.1 g; 0.43モル)を、J. Heterocyclic Chem. 1964, Vol. 1(5) 239-241の記載に従い調製した 5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(30 g; 0.17 mol)のジメチルフォルムアミド(450 ml)懸濁液に加え、反応混合物を70℃に加熱した。30分後、イソプロピル ブロミド(48 ml; 0.51モル)を加えた。
【０１２５】
反応混合物を６時間70℃で攪拌した。冷却後、水を加えた。反応混合物を分液ロートに移し入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、最後に溶媒を減圧下蒸発させて除いた。
【０１２６】
このようにして油状物20 gを得、フラッシュクロマトグラフィーにより、7/3ヘキサン/酢酸エチル混合液で溶出して精製し、所望の生成物 12 gを得た。
【０１２７】
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.47(d, J=6 Hz, 6H); 1.64 (d, J=7 Hz, 6H); 2.50(d, J=1 Hz, 3H); 4.92(septet, J=7 Hz, 1H) ; 5.39(septet, J=6 Hz, 1H); 7.23(dd, J=9;1 Hz, 1H); 7.40(d, J=9 Hz, 1H); 7.95(quintet, J=1 Hz, 1H).
【０１２８】
b) 1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸
【０１２９】
実施例９a)に従って調製した生成物(8 g; 0.03モル)の１M NaOH(42 ml)懸濁液を、３時間還流した。次に、それを水に注ぎ、2M 塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下蒸発させて除いて、７gの所望の生成物を得た。
【０１３０】
1H-NMR(δ, CDCl3): 1.61(d, J=7 Hz, 6H); 2.44(s, 3H); 4.88 (septet, J=7 Hz, 1H); 7.19(d, J=9 Hz, 1H); 7.34(d, J=9 Hz, 1H); 7.97(s, 1H); 9.32(broad s, 1H).
【０１３１】
c) 1-(1-メチルエチル)-5-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシル クロリド
【０１３２】
実施例９a)に従って調製した生成物(12.2 g; 0.056モル)を、実施例４a)の記載に類似した方法で塩素化した。
【０１３３】
13.3 g の望みの生成物をこのようにして得、さらに精製することなく用いた。
【０１３４】
d) 5-メチル-N3-((1-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 塩酸塩
【０１３５】
実施例１b)に従って調製した生成物(3 g; 0.012モル)を、実施例９c)に従って調製した生成物(2.9 g; 0.012 モル)のトルエン(60 ml)懸濁液に加えた。
【０１３６】
反応混合物を、室温で６時間攪拌し、次に、溶媒を減圧下で除いた。残存物を 2N NaOH とジクロロメタンに取り出した。混合液を分液ロートに移し入れ、有機相を分離して取り出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させて除いた。このようにして得られた残存物(4 g)を、フラッシュクロマトグラフィーにより、97/3クロロフォルム/メタノール混合液で溶出し、精製した。得られた生成物を、酢酸エチルに溶かし、塩酸エタノールを加え、無水エタノールから結晶化することにより、対応する塩酸塩に転換し、所望の生成物2.3 gを得た。
【０１３７】
融点：  241°C （分解点）
【０１３８】
元素分析
C26H33N502 HClに対して
【０１３９】
【表１１】
0004724651.tif 000016
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1.59(d, J=7 Hz, 6H); 1.78-2.25(m, 5H); 2.47(s, 3H); 3.06-3.27(m, 2H); 3.41(t, J=6 Hz, 2H); 3.56-3.77(m, 2H); 4.01(s, 2H); 4.83(septet, J=7 Hz, 1H); 7.06-7.39(m, 6H); 7.76(d, J=8 Hz, 2H); 8.12(s, 1H); 10.91(s, 1H); 11.79(broad s, 1H).
【実施例１０】
【０１４０】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 二塩酸塩  （AF3R301)
( 化合物 I :  R1 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = i-C3H7, R3 = 4-N(CH3)2, X = C(O)NH )
【０１４１】
a) 2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-アセトアミド
【０１４２】
実施例１a)に従って調製した生成物(25 g; 0.12モル)を、実施例１b)の記載に類似した方法で、N1-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-クロロエタンアミド(25.5 g; 0.12モル)と反応させた。
【０１４３】
36 g の油状の残存物を得、フラッシュクロマトグラフィーにより、10/4/1クロロフォルム/メタノール/アンモニア水 混合液で溶出して精製し、望みの生成物25 gを得た。
【０１４４】
元素分析：
C16H26N40 に対して
【０１４５】
【表１２】
0004724651.tif 000017
1H-NMR(δ, DMSO-d6+D20): 1.18-1.50(m, 2H); 1.55-1.78(m, 3H); 2.15-2.35 (m, 2H); 2.80-3.10(m, 10H); 3.34(s, 2H); 6.67(d, J=9 Hz, 2H); 7.39(d, J=9 Hz, 2H).
【０１４６】
b) N3-((1-(2-オキソ-2-((4-(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 二塩酸塩
【０１４７】
実施例２の記載に類似した操作により、実施例10a)に従って調製した生成物(6.4 g; 0.022モル)を、1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシル クロリド(4.9 g; 0.022 モル)と反応させ、反応生成物を対応する塩酸塩に転換した。
【０１４８】
望みの生成物4.2 gをこのようにして得た。
【０１４９】
融点：  203°C  (分解点)
【０１５０】
元素分析
C26H36N602・2HCl・H20 に対して
【０１５１】
【表１３】
0004724651.tif 000018
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.61(d, J=7 Hz, 6H); 1.78-2.30(m, 5H); 3.16(s, 6H); 3.00-3.90(m, 6H); 4.31(s, 2H); 4.90(septet, J=7 Hz, 1H); 7.25(t, J=8 Hz, 1H); 7.35-7.46(m, 2H); 7.49(d, J=9 Hz, 1H); 7.70(d, J=9 Hz, 2H); 7.86(d, J=9 Hz, 2H); 8.30(d, J=8 Hz, 1H); 10.65(broad s, 2H); 11.55(s, 1 H).
【実施例１１】
【０１５２】
N3-((1-(2-オキソ-2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド シュウ酸塩         (AF3R305) 
( 化合物 I:  R1 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = i-C3H7, R3 = 2-CH3, R4 = 6-CH3, X = C(O)NH )
【０１５３】
a) 2-(4-(アミノメチル)-1-ピペリジル)-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミド 二塩酸塩
【０１５４】
実施例１a)に従って調製した生成物(32 g; 0.16モル)を、実施例１b)の記載に類似した方法で、N1-(2,6-ジメチルフェニル)-2-クロロエタンアミド(31.6 g; 0.16モル)と反応させた。
【０１５５】
54 gの残存物をこのようにして得、酢酸エチルから結晶化し、望みの生成物45 gを得、これを酢酸エチルに溶解し、塩酸エタノールを加え、95°エタノールから再結晶して、対応する塩酸塩に転換し、望みの生成物40 gを得た。
【０１５６】
元素分析
C16H25N3O・2HClに対して
【０１５７】
【表１４】
0004724651.tif 000019
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.43-1.71(m, 2H); 1.73-2.06(m, 3H); 2.18(s, 6H); 2.71(s, 2H); 3.05-3.66(m, 4H); 4.25(s, 2H); 7.10(s, 3H); 8.35(broad s, 3H); 10.19(broad s, 1 H); 10.33(s, 1 H).
【０１５８】
b) N3-((1-(2-オキソ-2-((2,6-ジメチルフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド シュウ酸塩 
【０１５９】
欧州特許出願公開第0 975 623号記載のように調製した1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシル クロリド(11.3 g; 0.051モル)を、実施例11a)に記載の通りに調製した生成物（14.1 ｇ；0.051モル）を塩基として含むトルエン(200 ml)懸濁液に小分けにして加えた。
【０１６０】
反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発除去後、残存物を1N NaOH とジクロロメタン中に取り出した。混合物を分液ロートに移し入れ、有機相を分離して取出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させて除いた。このようにして得た残存物(20 g)を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルで溶出して精製した。得た生成物を、酢酸エチルに溶解し、計算量のシュウ酸を加え、95°エタノールから結晶化し、対応するシュウ酸塩に転換し、7.8 gの望む生成物を得た。
【０１６１】
融点： 214°C （分解点）
【０１６２】
元素分析
C27H35N5O2・C2H2O4に対して
【０１６３】
【表１５】
0004724651.tif 000020
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.54(d, J=7 Hz, 6H); 1.42-1.64 (m, 2H); 1.72-1.92(m, 3H); 2.15(s, 6H); 2.78(t, J=12 Hz, 2H); 3.17-3.40(m, 4H); 3.81(s, 2H); 5.08(septet, J=7 Hz, 1 H); 6.20(broad s, 2H); 7.09(s, 3H); 7.20-7.30(m, 1H); 7.38-7.48(m, 1H); 7.79(d, J=9 Hz, 1H); 8.17(d, J=8 Hz, 1H); 8.31(t, J=6 Hz, 1H); 9.68(s, 1H).
【実施例１２】
【０１６４】
N3-((1-(2-オキソ-2-((4-アミノフェニル)アミノ)エチル)-4-ピペリジル)メチル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド 二塩酸塩  （AF3R292)
( 化合物 Ｉ : R1 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = H, R2 = i-C3H7, R3 = 4-NH2, X = C(O)NH )
【０１６５】
実施例７b)に従って調製した生成物(1.4 g; 0.003モル)の無水エタノール(50 ml)溶液を10% Pd-C(90 mg)上、40 psiで、3時間水素化した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得た生成物を、酢酸エチルに溶解し、塩酸エタノールを加え、95/5 酢酸エチル/エタノール混合液から結晶化して、対応する二塩酸塩に転換し、望みの生成物0.7 ｇを得た。
【０１６６】
融点： 252℃（分解点）
【０１６７】
元素分析
C25H32N602・2HCl・H20に対して
【０１６８】
【表１６】
0004724651.tif 000021
1H-NMR(δ, DMSO-d6): 1.55(d, J=7 Hz, 6H); 1.40-2.09(m, 5H); 2.96- 3.71(m, 6H); 4.16(s, 2H); 5.00(septet, J=7 Hz, 1H); 7.20-7.38(m, 3H) 7.30-7.48(m, 1H); 7.70(d, J=9 Hz, 2H); 7.79(d, J=9 Hz, 2H); 8.17(d, J=8 Hz, 1H); 8.37(t, J=6 Hz, 1H); 10.03 (broad s, 4H); 11.17(s, 1H).
試験
【０１６９】
１．ラットのCFA-誘導機械誘発性痛覚過敏
【０１７０】
到着したばかりの体重150〜200 gのオスCDラットを用いた。
【０１７１】
無痛覚計を使用し、機械的侵害刺激に対する応答閾値が150〜180 gの範囲のラットを選択した。この計器は、ラット左後足の背側領域に次第に増大する圧力を加えることにより、動物が足を引込める瞬間に対応した、グラム表示の侵害防御応答を記録することを可能にする[Randall LO and Selitto JJ. A method for the measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957; 111: 409-419]。
【０１７２】
「完全フロイントアジュバント」(CFA) 150μlを、動物の左後足表皮の片側に注射し、痛覚過敏を誘導した[Andrew D, Greenspan JD. Mechanical and heat sensitization of cutaneous nociceptors after peripheral inflammation in the rat. J Neurophysiol. 1999; 82(5):2649-2656;  Hargreaves K, Dubner R, Brown R, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988; 32: 77-88]。
【０１７３】
CFA注射23時間後、テスト化合物をテストした（用量：10-5モル/kg)。
【０１７４】
処理1時間後、対照動物で測定した痛覚閾値を、テスト生成物で処理した動物で測定した痛覚閾値と比較した。対照動物は、テスト生成物の投与に用いたものと同じ媒体(水)で処理した。結果を表１に示す。
【０１７５】
【表１７】
0004724651.tif 000022
【０１７６】
２．ストレプトゾトシン誘導糖尿病ラットの機械誘発性痛覚過敏 
【０１７７】
到着したばかりの体重240〜300 gのオスCDラットを用いた。
【０１７８】
糖尿病症候群を、滅菌生理溶液に溶解した80 mg/kgのストレプトゾトシンの1回の腹腔内（i.p.)注射により誘導した[Courteix C. Eschalier A. Lavarenne J. Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain, 1993; 53: 81-88;  Bannon A.W. Decker M.W. Kim D.J. Campbell J.E. Arneric S.P. ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuropathy models of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801: 158-63]。
【０１７９】
ストレプトゾトシン注射の少なくとも３週間後、血糖レベル ≧ 300 mg/dl であって 機械的侵害刺激に対する反応閾値 ≦ 120 g のラットを選択した。血糖レベルを、反射率計により、グルコースオキシダーゼを浸透させた反応小片を用いて測定した。痛覚閾値を、無痛覚計を用いて測定した。この計器は、ラットの左後足の背側領域に、次第に増大する圧力を加えることにより、動物が足を引込める瞬間に対応したグラム表示の侵害防御応答の記録を可能にする。
【０１８０】
処理２時間後、対照動物で測定した痛覚閾値を、テスト生成物で処理した動物で測定した閾値と比較した（用量：10-5モル/kg)。
【０１８１】
対照動物は、テスト生成物の投与に用いた同じ媒体(水)で処理した。結果を表２に示す。
【０１８２】
【表１８】
0004724651.tif 000023