(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記に示される化合物
0004792126.tif 000233
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３】
異常な細胞増殖を治療するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に援用される２００７年８月１日出願の米国特許仮出願第６０／９５３，２３５号および２００８年７月１１日出願の米国特許仮出願第６１／０８０，０５４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、化合物、それらの合成およびＲａｆ酵素の調節剤または阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の化合物は、Ｒａｆ活性を調節（例えば、阻害）するために有用であり、例えば、癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状態などのＲａｆにより媒介される疾患または状態を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
「Ｅｒｋ経路」は、細胞外シグナルを、増殖、分化、老化またはアポトーシスを包含する細胞決定に翻訳するためにほぼすべての種類のヒト細胞が使用する細胞内シグナル伝達経路である（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：８７５〜８８５（２００４年））。この経路の不変成分の１つが、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼであり、これは、膜受容体からシグナルを受け取り、Ｒａｆタンパク質キナーゼを活性化させ、これが、Ｍｅｋタンパク質キナーゼを活性化させ、次いでこれが、Ｅｒｋタンパク質キナーゼを活性化させる。活性化Ｅｒｋキナーゼは、いくつかの核ターゲットおよび細胞質ターゲットをリン酸化して、様々な細胞決定を開始する。Ｅｒｋ経路におけるＲａｆの生物学的重要性は、Ｒａｆの突然変異形態がある種のヒト悪性病変に関連することが発見されたことにより強調されている（例えば、Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２：６６８〜６７５（１９９６年）、Ｄａｖｉｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４１７：９４９〜９５４（２００２年）参照）。Ｒａｆタンパク質をコードする３種の明確な遺伝子が哺乳動物において同定されており（ａ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている））、ｍＲＮＡの分化スプライシングから生じるアイソフォーム変異体が知られている（Ｃｈｏｎｇら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２０：３７１６〜３７２７（２００１年））。Ｅｒｋ経路は、いくつかのヒト癌において、最も多くはＲａｓまたはｂ−Ｒａｆ遺伝子の突然変異によって、突然変異的に活性化される。Ｒａｓおよびｂ−Ｒａｆ遺伝子における突然変異は一般に、結腸、肺および膵臓の癌ならびに黒色腫を包含する同じ腫瘍タイプで生じるが、通常、相互に排他的である。このことは、ＲａｓまたはＲａｆのどちらかの活性化が、経路活性化および癌の進行に十分であることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
腫瘍細胞はしばしば、その生存のために１種または２種の鍵となるシグナル経路に依存または「耽溺（ａｄｄｉｃｔｅｄ）」するようになるので（例えば、Ｊｏｎｋｅｒｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．６：５３５〜５３８（２００４年）参照）、Ｅｒｋ経路は、癌を治療するための薬物介入に極めて魅力的なターゲットを示している。成長因子受容体および細胞内チロシンキナーゼをターゲットとすることの最近の成功によって証明されているように、タンパク質キナーゼは一般に、薬物療法のための望ましいターゲットと考えられている。Ｍｅｋの阻害剤は、臨床試験では有望であったが、Ｍｅｋ非依存性Ｒａｆシグナル伝達を示す十分な証拠があり、これもまた、癌の進行に寄与しうる。（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１：８７５〜８８５（２００４年））。したがって、Ｒａｆキナーゼをターゲットとすることは、ＲａｓまたはＲａｆ遺伝子が突然変異している腫瘍を治療するための別の相補的手法を約束する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である
【０００６】
【化１】
0004792126.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＯ２、−ＳＲ９、−ＯＲ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ８はそれぞれ独立に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよい４員〜７員の環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、３または４である］。
【０００７】
この実施形態の一態様では、ＸはＮである。この実施形態の他の態様では、ＸはＣＲ７である。さらなる態様では、Ｒ４はＨである。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ５はＨである。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態のいっそうさらなる態様では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＨである。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ１は、１個または複数のＲ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ１は、少なくとも１個のＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、２，２−ジフルオロエチルおよびアセトニトリルから選択される。この実施形態の他の態様では、Ｒ３は、−ＮＲ９Ｒ１０である。
【０００８】
この実施形態の他の態様では、Ｒ２は、
【０００９】
【化２−１】
0004792126.tif 000003
【００１０】
【化２−２】
0004792126.tif 000004
からなる群から選択される。
【００１１】
さらなる実施形態では、本発明は、次の構造を有する式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【００１２】
【化３】
0004792126.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８はそれぞれ独立に、−ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ５〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよい４員〜７員の環を形成し、
Ｒ１１はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい］。
【００１３】
この実施形態の一態様では、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、２，２−ジフルオロエチルおよびアセトニトリルから選択される。この実施形態の他の態様では、Ｒ３は、−ＮＲ９Ｒ１０である。
【００１４】
この実施形態の他の態様では、Ｒ２は
【００１５】
【化４】
0004792126.tif 000006
からなる群から選択される。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である
【００１７】
【化５】
0004792126.tif 000007
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、または場合によって、Ｒ２がＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである場合、任意の２個の隣接する環原子上の水素原子は一緒に、１個もしくは複数のＲ８で置換されていてもよい５員〜７員のシクロアルキル、１個もしくは複数のＲ８で置換されていてもよい５員〜７員のシクロヘテロアルキルまたは１個もしくは複数のＲ８で置換されていてもよい５員〜７員のヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＲ９Ｒ１０であるか、またはＸがＣＲ７である場合、Ｒ３はＲ７と一緒に、１個もしくは複数のＲ８で置換されていてもよい５員〜７員のヘテロアリール、１個もしくは複数のＲ８で置換されていてもよい５員〜７員のシクロヘテロアルキル、１個もしくは複数のＲ８で置換されていてもよいフェニルまたは１個もしくは複数のＲ８で置換されていてもよい５員〜７員のシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＯ２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＯＲ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ８はそれぞれ独立に、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、オキソ、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよい４員〜７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、３または４である］。
【００１８】
この実施形態の一態様では、ＸはＮまたは薬学的に許容できるその塩である。この実施形態の他の態様では、ＸはＣＲ７または薬学的に許容できるその塩である。さらなる態様では、Ｒ４はＨまたは薬学的に許容できるその塩である。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ５はＨまたは薬学的に許容できるその塩である。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ６はＨまたは薬学的に許容できるその塩である。この実施形態のいっそうさらなる態様では、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＨまたは薬学的に許容できるその塩である。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ１は１個または複数のＲ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたは薬学的に許容できるその塩である。この実施形態のさらなる態様では、Ｒ１は少なくとも１個のＲ８で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
この実施形態の一態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、シアノメチル、ジフルオロシクロブタニル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−シアノエチル、ジフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、ピペリジニル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、Ｈ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、４−シアノフェニル、シス−フルオロシクロブタニル、トランス−フルオロシクロブタニル、オキセタニルおよびＮ−メチル−ピペリジニルまたは薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００２０】
この実施形態のさらなる態様では、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、２，２−ジフルオロエチルおよびアセトニトリルまたは薬学的に許容できるその塩から選択される。この実施形態の他の態様では、Ｒ３は、−ＮＲ９Ｒ１０または薬学的に許容できるその塩である。
【００２１】
この実施形態の他の態様では、Ｒ２は、
【００２２】
【化６−１】
0004792126.tif 000008
【００２３】
【化６−２】
0004792126.tif 000009
または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００２４】
この実施形態の他の態様では、Ｒ３は−ＮＲ９Ｒ１０である。この実施形態の他の態様では、Ｒ３はＮＨ２、Ｈ、
【００２５】
【化７】
0004792126.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、次の構造を有する式（ＩＩａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である：
【００２７】
【化８】
0004792126.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲ８で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ５〜Ｃ１４ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ１２シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ８はそれぞれ独立に、−ＯＲ１１、フッ素、塩素、臭素、オキソ、シアノ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ９であり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１１で置換されていてもよく、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個または複数のＲ１１で置換されていてもよい４員〜７員のシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、１個または複数のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）、Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキルおよびＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、シアノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい］。
【００２８】
この実施形態の一態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、シアノメチル、ジフルオロシクロブタニル、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−シアノエチル、ジフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、ピペリジニル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、Ｈ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、４−シアノフェニル、シス−フルオロシクロブタニル、トランス−フルオロシクロブタニル、オキセタニルおよびＮ−メチル−ピペリジニルまたは薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００２９】
この実施形態の他の態様では、Ｒ２は、
【００３０】
【化９−１】
0004792126.tif 000012
【００３１】
【化９−２】
0004792126.tif 000013
または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００３２】
この実施形態の他の態様では、Ｒ３は−ＮＲ９Ｒ１０である。この実施形態の他の態様では、Ｒ３はＮＨ２、Ｈ、
【００３３】
【化１０】
0004792126.tif 000014
または薬学的に許容できるその塩である。
【００３４】
さらなる実施形態では、本発明は、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、２−（｛４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エタノール、４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、［４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル、１−［２−（｛４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（２Ｒ）−２−（｛４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−１−オール、Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、Ｎ−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピリミジン−２−アミン、４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン、１−エチル−４−［（｛４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］ピロリジン−２−オン、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、５−（４−（２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明は、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールおよび（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００３６】
さらなる実施形態では、化合物は、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、３−（｛４−［３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、Ｎ−｛５−［４−｛２−［（２−シアノエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド、Ｎ−［１−（シクロプロピル−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、２−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンニトリル、（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、および３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、または薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００３７】
さらなる実施形態では、化合物は、３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、（２Ｓ）−１−［（４−｛３−［６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−ピリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、４−［１−（ジフルオロメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、３−（｛４−［１−（ジフルオロメチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−プロパンニトリル、２−アミノ−５−［４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−オール、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−プロパンニトリル、２−［４−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−プロパンニトリル、３−（｛４−［１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（５−アセチル−６−アミノピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−｛［４−（１−イソプロピル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−プロパンニトリル、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−２−アミン、（２Ｒ）−２−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１−オール、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、３−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−プロパンニトリル、２−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−２−アミン、および４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、または薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００３８】
さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、４−［１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、３−クロロ−５−（１−ピペリジン−４−イル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（｛４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、４−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−ピリミジン−２−アミン、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−ピリミジン−２−アミン、３−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−ピリミジン−２−アミン、３−（｛４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−［（４−｛３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］プロパンニトリル、３−（｛４−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−プロパンニトリル、３−［（４−｛３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］プロパンニトリル、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−２−アミン、３−（４−（３−（５−アセチル−６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、３−（４−（３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル、３−（４−（３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパンニトリル、（Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１ｓ，３ｓ）−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（Ｓ）−１−（４−（３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、３−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル、および１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール、または薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００３９】
さらなる実施形態では、化合物は、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−アミン、３−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル、（Ｓ）−１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（（Ｒ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、３−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル、３−（４−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル、３−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−［（４−｛３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、５−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、２−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エタノール、２−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エタノール、４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−２−アミン、４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、３−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１−シアノエチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−プロパンニトリル、２−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３−クロロ−５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メトキシピリジン−２−アミン、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、３−（｛４−［３−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−アミン、４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、２−［３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンニトリル、２−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンニトリル、３−（４−（３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパンニトリル、４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン、４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール、または薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００４０】
さらなる実施形態では、化合物は、３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールおよび３−（４−（３−（５−アセチル−６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパンニトリル、または薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００４１】
さらなる実施形態では、化合物は、３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル、および３−（４−（３−（５−アセチル−６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパンニトリル、または薬学的に許容できるその塩から選択される。
【００４２】
さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリルまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリルまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、３−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリルまたは薬学的に許容できるその塩である。さらなる実施形態では、化合物は、３−（４−（３−（５−アセチル−６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパンニトリルまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００４３】
さらなる実施形態では、化合物は、表１に示されている１０種の化合物または薬学的に許容できるその塩からなる任意の群から選択される。
【００４４】
さらなる実施形態は、相互に矛盾しない上記の任意の他の態様と組み合わせた上記の任意の態様である。
【００４５】
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明はまた、それを必要とする哺乳動物において、異常な細胞増殖または任意のＲａｆ媒介疾患もしくは状態を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む。例えば、一実施形態では、異常な細胞増殖は、癌性である。さらなる実施形態では、異常な細胞増殖は、非癌性である。
【００４７】
本発明はさらに、Ｒａｆ酵素活性を阻害する方法に関し、これは、Ｒａｆ酵素を、Ｒａｆ阻害量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む。
【００４８】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載の任意の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００４９】
本発明はさらに、本明細書の具体的な実施例に、ならびに本明細書に記載の一般的な合成方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩに示されている方法を使用して、本明細書に記載の化合物を製造する方法に関する。
【００５０】
本発明はさらに、医薬品として使用するための任意の上記化合物またはその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明はさらに、異常な細胞増殖を治療するための医薬品を製造するための任意の上記化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本明細書で使用される場合、「含む」および「包含する」との用語は、その開かれた非限定的な意味で使用される。
【００５２】
「ハロ」および／または「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「オキソ」との用語は、二重結合によりアルキル、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル上の炭素原子に共有結合していて、その炭素がｓｐ２ハイブリダイゼーション（ｈｙｄｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）状態にあり、生じる官能基がケトンになるような酸素を指す。
【００５４】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、１から６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖基を包含する飽和脂肪族炭化水素基を指す。（Ｃ１からＣ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが包含される。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２から８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素二重結合は、安定な化合物をもたらすならば２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよい。このような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方が包含される。このような基の例には、これらに限られないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリルおよびペンテニルが包含される。本明細書で使用される場合、「アリル」との用語は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」との用語は、炭素がそれぞれＲ基により置換されている炭素−炭素二重結合を表している。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」との用語は、２から８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素三重結合は、安定な化合物をもたらすならば２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよい。このような基の例には、これらに限られないが、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが包含される。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」との用語は、前記アルキル基が１から６個の炭素原子を含有し、直鎖、分枝鎖または環式であるＯ−アルキル基を意味する。別法では、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、「−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と本明細書では互換的に使用される。このような基の例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが包含される。
【００５８】
「Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル」との用語は、１から１１個の炭素原子を包含して全部で２から１２個の原子を鎖中に有し、そのうちの１個または複数の原子はＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子であるが、前記鎖は、２個の隣接するＯ原子および２個の隣接するＳ原子は含有することはできない直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。前記の鎖中のＳ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、それぞれスルフィドおよびスルホンをもたらすこともできる。さらに、本発明の化合物中のＣ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル基は、任意の炭素またはヘテロ原子にオキソ基を含有することができ、それにより安定な化合物がもたらされることがみこまれる。Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアルキル基の例には、これらに限られないが、アルコール、アルキルエーテル、１級、２級および３級アルキルアミン、アミド、ケトン、エステル、スルフィドおよびスルホンが包含される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」との用語は、例えば、単環式、二環式または三環式であってよい６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素に由来する基を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、フェニルまたはナフチルが包含される。本明細書で使用される場合、「Ｐｈ」および「フェニル」との用語は、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。本明細書で使用される場合、「ベンジル」との用語は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「Ｃ６〜Ｃ１４アリールオキシ」との用語は、Ｏ−アリール基を意味し、ここで、前記アリール基は、例えば、単環式、二環式または三環式であってよい６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素に由来する基である。別法では、「Ｃ６〜Ｃ１４アリールオキシ」は本明細書では、「−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４アリール」と互換的に使用される。このような基の例には、これらに限られないが、フェノリルまたはナフトリルが包含される。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４アリール」との用語は、Ｓ−アリール基を意味し、ここで、前記アリール基は、例えば、単環式、二環式または三環式であってよい６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素に由来する基である。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ９ヘテロアリール」は、その環中に全部で５から１０個の原子を有し、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子は含有しない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルおよびフロピリジニルである。Ｃ４からＣ９ヘテロアリール基は、可能な場合には、Ｃ−結合またはＮ−結合であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ９シクロヘテロアルキル」は、その環系に全部で４から１３個の原子を有し、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する非芳香族、単環式、二環式、三環式、スピロ環式または四環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しない。さらに、このようなＣ２からＣ９シクロヘテロアルキル基は、安定な化合物をもたらすならば、任意の利用可能な原子にオキソ置換基を含有してもよい。例えば、このような基は、利用可能な炭素または窒素原子にオキソ原子を含有してもよい。このような基は、化学的に可能であれば、１個を超えるオキソ置換基を含有してもよい。加えて、このようなＣ２からＣ９シクロヘテロアルキル基がイオウ原子を含有する場合、前記イオウ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシドまたはスルホンをもたらしてもよいことを理解されたい。４員のシクロヘテロアルキル基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員のシクロヘテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員のシクロヘテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員のシクロヘテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員のシクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。このようなＣ２からＣ９シクロヘテロアルキル基の他の例には、これらに限られないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デス−８−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルおよび６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジニルが包含される。
【００６４】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」との用語は、全部で３から８個の炭素環原子を有する飽和、単環式、縮合、スピロ環式または多環式環構造を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが包含される。
【００６５】
「シアノ」との用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【００６６】
「置換されている」との用語は、特定された基または部分が１個または複数の置換基を持っていることを意味している。「非置換」との用語は、特定された基が置換基を持っていないことを意味している。「置換されていてもよい」との用語は、特定された基が非置換であるか、１個または複数の置換基により置換されていることを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であるか、化合物中の全原子の価を満たすよりも少ない基で「置換されている」と述べられている場合、このような基の残りの価は水素により満たされていることを理解されたい。例えば、本明細書では「フェニル」とも称されるＣ６アリール基が１個の追加の置換基で置換されている場合、通常の当業者であれば、このような基は、Ｃ６アリール環の炭素原子上に４個の空いた位置を残していることを理解するであろう（当初の位置は６個であり、本発明の化合物の残りが結合した１個を引き、追加の置換基で１個を引くと、４個が残る）。このような場合、残りの４個の炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。同様に、本発明の化合物中のＣ６アリール基が「二置換されている」と述べられている場合、通常の当業者であれば、このことは、Ｃ６アリールが、非置換である３個の炭素原子を残していることを意味することを理解するであろう。これら３個の非置換炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。
【００６７】
「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物と溶媒分子との間の分子複合体を記載するために使用される。溶媒和物の例には、これらに限られないが、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはこれらの混合物との組合せが包含される。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用することができる。本発明では、水和物など、１個の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に企図される。さらに、本発明では、二水和物など、１個を超える溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に企図される。加えて、本発明では、半水和物など、１個未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に企図される。さらに、本発明の溶媒和物は、化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持している、本発明の化合物の溶媒和物と企図される。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持していて、生物学的にも他の意味においても望ましくないものではない、本発明の化合物の塩を意味している。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる製剤」との用語は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物と相容性であり、その受容者に有害でない担体、希釈剤および／または賦形剤との組合せを意味している。通常の当業者に知られている手順により、医薬製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物を、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と製剤し、錠剤、カプセルなどに成形することができる。このような製剤に適している賦形剤、希釈剤および担体の例には、次のものが包含される：デンプン、糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセリンなどの湿潤剤；ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着担体；ならびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウムおよび固体ポリエチレングリコールなどの滑剤。最終医薬形態は、使用される賦形剤のタイプに応じて、丸薬、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤または無菌包装粉剤などであってよい。加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤は１個を超える活性成分を含有してよいことが特に企図される。例えば、このような製剤は、１種を超える本発明による化合物を含有することができる。別法では、このような製剤は、１種または複数の本発明の化合物および異常な細胞増殖を低減する１種または複数の追加の薬剤を含有してよい。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ阻害量」との用語は、哺乳動物などのｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＲａｆの酵素活性を阻害するために必要な本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量を指す。このような阻害をもたらすために必要なこのような化合物の量は、本明細書に記載されている方法および通常の当業者に知られている方法を使用すれば、過度の実験を行うことなく決定することができる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ酵素活性を阻害する」との用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはヒトなどの哺乳動物などのｉｎ  ｖｉｖｏで、酵素と本発明の化合物とを接触させることにより、Ｒａｆ酵素の活性または機能を低減することを意味している。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ」との用語は、ａ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆもしくはそれらの突然変異体または任意の知られているＲａｆアイソフォームスプライス変異体を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、本明細書で定義されている治療をもたらすために十分である本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量を意味する。したがって、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療有効量は、Ｒａｆ酵素の活性を調節または阻害して、Ｒａｆ酵素の活性により媒介される疾患状態を低減または緩和するために十分な量である。
【００７４】
哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞増殖または任意のＲａｆ媒介疾患もしくは状態に関連した「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語には、（ｉ）治療が、病的状態のための予防的治療を構成するように、その状態に罹患しやすい対象において疾患または状態が発症することを防ぐこと；（ｉｉ）疾患または状態を調節または阻害すること、即ち進展を停止すること；（ｉｉｉ）疾患または状態を軽減すること、即ち疾患または状態を退行させること；または（ｉｖ）疾患もしくは状態または疾患もしくは状態から生じる症状を軽減および／または緩和すること、例えば、基礎にある疾患または状態に対処することなく、炎症性応答を軽減することが包含される。癌などの異常な細胞増殖に関しては、これらの用語は単に、異常な細胞増殖に罹患している個人の期待寿命を延長することまたは疾患の１つまたは複数の症状を軽減することを意味している。
【００７５】
別段に示されていない限り、本発明の化合物に対する本明細書の言及はすべて、多形体、立体異性体、互変異性体および同位体標識されたそのバージョンを包含するその塩、溶媒和物および複合体に対する言及を包含する。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩および／または薬学的に許容できる溶媒和物であってよい。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、別段に示されていない限り、正常な調節機構から独立（例えば、接触阻害を喪失）した細胞増殖を指し、正常な細胞の異常な増殖および異常な細胞の増殖を包含する。これには、これらに限られないが、突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；異常なチロシンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性により増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する良性および悪性の両方の腫瘍；他の遺伝子での癌遺伝子突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される良性および悪性の両方の腫瘍細胞；異常なＲａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が包含される。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「異常な細胞増殖」はまた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性から生じる、良性および悪性の両方の異常な細胞増殖を指し、これらを包含する。
【００７７】
「異常な細胞増殖」および「高増殖性障害」との用語は、本出願において互換的に使用される。
【００７８】
「立体異性体」との用語は、同一の化学構造を有するが、空間におけるその原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。特に、「鏡像異性体」との用語は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２種の立体異性体を指す。本明細書で使用される場合、「ラセミ」または「ラセミ混合物」との用語は、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指す。他方で、「ジアステレオ異性体」との用語は、２個以上の不斉中心を含み、相互に鏡像でない立体異性体対の関係を指す。
【００７９】
本発明の化合物は、Ｒａｆ活性を調節または阻害するために有用である。したがって、これらの化合物は、単独で、または他の抗癌剤と組み合わせて、癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状態を予防および／または治療するために有用である。
【００８０】
当分野で使用される規則に従って、記号：
【００８１】
【化１１】
0004792126.tif 000015
が、部分または置換基と核または主鎖構造との結合点である結合を示すために本明細書中の構造式で使用される。他の規則に従って、本明細書のいくつかの構造式においては、炭素原子およびその結合水素原子は明示されてなく、例えば、
【００８２】
【化１２】
0004792126.tif 000016
は、エチル基を表し、
【００８３】
【化１３】
0004792126.tif 000017
は、シクロペンチル基を表す、などである。
【００８４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は本明細書では、実線：
【００８５】
【化１４】
0004792126.tif 000018
中実くさび：
【００８６】
【化１５】
0004792126.tif 000019
または破線くさび：
【００８７】
【化１６】
0004792126.tif 000020
を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが包含されることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在しうることが意図される。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【００８８】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が包含される。別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性体濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている慣用の技術により、立体異性体複合体を分離することができる。例えば、その開示全体が、参照により本明細書に援用されるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【００８９】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。互変異性の例には、ケトおよびエノール互変異性体が包含される。単一の化合物が、１種を越えるタイプの異性を示すこともある。１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態すべてが、本発明の範囲内に包含される。シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。例えば、それ自体は薬理学的活性をほとんど有さないか、有さなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、哺乳動物に投与すると、例えば、加水分解による分裂により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換しうる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に知られているある種の部分に代えることにより、プロドラッグを製造することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）参照。このようなプロドラッグのいくつかの例には、カルボン酸官能基の代わりのエステル部分、アルコール官能基の代わりのエーテル部分またはアミド部分および第１級または第２級アミノ官能基の代わりのアミド部分が包含される。置換基のさらなる例は、当業者には知られている。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）参照。また、ある種の式（Ｉ）の化合物がそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用しうることも可能である。
【００９１】
本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。塩の例には、これらに限られないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオ酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロ塩化物、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオ酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩、ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が包含される。
【００９２】
もともと塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い種々の塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を初めは薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが往々にして望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈澱させることもできる。
【００９３】
もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩はすべて、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下に蒸発させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで前記と同様の方法で生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、理論量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【００９４】
本発明の化合物が塩基である場合、当分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の塩を調製することができる。
【００９５】
本発明の化合物が酸である場合、任意の適切な方法により、例えば、遊離の酸をアミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、所望の塩を調製することができる。適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミンならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が包含される。
【００９６】
薬剤が固体である場合には、本発明の化合物、薬剤および塩は、様々な結晶または多形形態で存在してよく、これらはすべて、本発明および規定の式の範囲内であることが意図されていることは、当業者には理解されるであろう。
【００９７】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうるので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００９８】
当業者に知られている慣用の技術により、または他で使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された本発明の化合物を通常は調製することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、適切と当業者に認識されうる任意の医薬形態で下記の医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物および不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。
【０１００】
Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を治療または予防するために、治療有効量（即ち、治療効果を達成するために有効なＲａｆ調整、調節または阻害量）の少なくとも１種の本発明の化合物（活性成分として）を、活性化合物の最終医薬製剤への加工を容易にする例えば希釈剤、賦形剤および助剤から選択されうる１種または複数の薬学的に適切な担体と組み合わせることにより調製される適切な製剤で、本発明の医薬組成物を投与する。
【０１０１】
使用される薬学的担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で知られている時間遅延または徐放性物質を単独で、またはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に包含してもよい。他の添加剤または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を達成することもできる。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなど生物学的利用率増強剤またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの配合剤を加えることができる。活性成分を光、水分および酸化から保護する半固体媒体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を調製する場合に加えることができる。
【０１０２】
固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化することも、硬質ゼラチンカプセル中に粉末またはペレット形態で装入することも、またはトローチ剤またはロゼンジ剤に成形することもできる。固体担体の量は、変動しうるが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射液剤もしくは懸濁剤または非水性液体懸濁剤の形態であってよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬質および軟質ゼラチンカプセル製剤の形態であってよい。本発明の組成物を、投与様式、例えば非経口または経口投与に適した単位剤形に調製する。
【０１０３】
安定な水溶性剤形を得るために、本発明の化合物の塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。溶解性塩形態を入手することができない場合、薬剤を、適切な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶かすことができる。適切な補助溶媒の例には、全体積に対して０から６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが包含される。例示的実施形態では、本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。組成物はまた、活性成分の塩形態の水もしくは等張性食塩水などの適切な水性媒体溶液またはデキストロース溶液の形態であってもよい。
【０１０４】
適正な製剤は、選択される投与経路に左右される。注射では、本発明の化合物の薬剤を、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に相容性な緩衝液中で水溶液に製剤することができる。経粘膜投与では、透過される障壁に適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は通常、当分野で知られている。
【０１０５】
経口投与では、活性化合物と当分野で知られている薬学的に許容できる担体とを組み合わせることにより、化合物を製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして処方することができる。活性成分（薬剤）と混合される固体賦形剤を使用し、場合によっては生じた混合物を粉砕し、望ましい場合には、適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣丸（ｄｒａｇｅｅ）の核を得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤には：ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖などの充填剤；およびセルロース製剤、例えば、麦芽デンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が包含される。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【０１０６】
糖衣丸の核は、適切なコーティングを備えている。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい濃い糖溶液を使用することもできる。活性剤の異なる組合せを識別または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。
【０１０７】
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル、さらに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤からなる軟質密閉カプセルが包含される。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および場合によって安定化剤と混合された形で含有することができる。軟質カプセルでは、活性剤を脂肪族油、流動ワセリンまたは流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与のための製剤はすべて、このような投与に適した用量でなければならない。頬投与では、組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１０８】
鼻孔内または吸入による投与では、本発明に従って使用するための化合物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレープレゼンテーションの形態で簡便に送達することができる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位を、計測量を送達するためのバルブを装備することにより決定することができる。吸入器または注入器などで使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。
【０１０９】
化合物を、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤を加えられている単位剤形で、例えば、アンプル中で、または多回投与用容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの処方剤を含有することができる。
【０１１０】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を包含する。加えて、活性剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な疎水性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪族油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが包含される。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有してもよい。場合によって、懸濁剤はまた、高濃度溶液の調製が可能であるように化合物の溶解性を高める適切な安定化剤または薬剤を含有してもよい。
【０１１１】
別法では、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば、無菌の発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１１２】
前記の処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤することもできる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって例えば、化合物を適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または僅かに溶解性な誘導体、例えば難溶性の塩として製剤することができる。疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む補助溶媒系である。補助溶媒系は、ＶＰＤ補助溶媒系であってよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００からなる溶液であり、無水エタノール中で体積まで補充されている。ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤを含有する。この補助溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体、全身投与の際に低い毒性をもたらす。補助溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を損なうことなく、適切に変動させることができる。さらに、補助溶媒成分のアイデンティティを変動させることもできる。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変化させることができ、他の生体相容性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりにすることができ、他の糖または多糖をデキストロースの代わりにすることもできる。
【０１１３】
別法では、疎水性医薬化合物のために他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションが、疎水性薬物のための送達媒体または担体の知られている例である。通常、ＤＭＳＯの毒性により、より高い毒性という犠牲はあるが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒もまた、使用することができる。加えて、化合物を、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することもできる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えて化合物を放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の方策を用いることもできる。
【０１１４】
医薬組成物はまた、適切な固体相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性の乏しい薬物の生物学的利用率において顕著な改善をもたらしうる。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが包含される。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用することができる。
【０１１５】
さらに、医薬組成物を、直接皮膚上に薬物を送達するための皮膚パッチに導入することもできる。
【０１１６】
本発明の薬剤の実際の用量は、使用される特定の薬剤、製剤される特定の組成物、投与様式ならびに治療される特定の部位、受容者および疾患に応じて変化することは、理解されるであろう。所定の化合物に関する実験データを考慮して慣用の用量決定試験を使用すれば、当業者は、所定の一連の条件に最適な用量を確認することができる。経口投与では、通常使用される例示的一日用量は、適切な間隔で繰り返される治療経過で、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１７】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約５００ｍｇ、または約２５ｍｇから約５００ｍｇ、または約５０ｍｇから約５００ｍｇ、または約１００ｍｇから約５００ｍｇの量で含有することができる。
【０１１８】
加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約５０ｗ／ｗ％の量で含有することができる。
【０１１９】
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、異常な細胞増殖を患っているヒトなどの哺乳動物に単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として、１日１回、１日２回、１日３回もしくは１日４回またはそれ以上の頻度で投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物への特定の医薬製剤、用量および１日当たり所定の投与回数はすべて、通常の当業者の知識の範囲内での選択であり、過度の実験を伴わなくても決定することができることは当業者であれば理解するであろう。
【０１２１】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療する際に有効な量の前記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１２２】
この方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発性または続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭または首の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記の癌の１種または複数の組合せを包含する癌である。
【０１２３】
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部または頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓または尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍または前記の癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１２４】
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記の癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１２５】
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌または前記の癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１２６】
前記の方法の他の実施形態では、前記の異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【０１２７】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、ｐａｎキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。好ましいｐａｎキナーゼ阻害剤には、米国特許第６５７３２９３号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載されているＳｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブ）が包含される。抗血管形成剤には、これらに限られないが、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの薬剤が包含される。
【０１２９】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のアバスチン（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が包含される。追加のＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１）、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている；Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＆  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、マクゲン（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）およびアンギオザイム、リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびキロン（Ｃｈｉｒｏｎ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが包含される。
【０１３０】
本発明を実施する際に有用なＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６５３４５２４号および同第６２３５７６４号に記載されており、これらは両方とも、あらゆる目的のためにその全体が援用される。追加のＶＥＧＦ阻害剤は例えば、ＷＯ９９／２４４４０、ＷＯ９５／２１６１３、ＷＯ９９／６１４２２、米国特許第５８３４５０４号、ＷＯ９８／５０３５６、米国特許第５８８３１１３号、米国特許第５８８６０２０号、米国特許第５７９２７８３号、米国特許第６６５３３０８号、ＷＯ９９／１０３４９、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９９／１６７５５およびＷＯ９８／０２４３７に記載されており、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３１】
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモマブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が包含され、これには、次の米国特許第６０８０７６９号、米国特許第６１９４４３８号、米国特許第６２５８８２４号、米国特許第６５８６４４７号、米国特許第６０７１９３５号、米国特許第６４９５５６４号および米国特許第６１５０３７７号、米国特許第６５９６７３５号、米国特許第６４７９５１３号、ＷＯ０１／４０２１７、米国特許第２００３−０１６６６７５号に開示および請求されている化合物が包含される。前記の特許および特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３３】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、これらに限られないが、その内容全体があらゆる目的のために援用される国際特許出願公開ＷＯ０１／４０２１７およびＷＯ２００４／０２０４３１に開示されているものが包含される。好ましいＰＤＧＦＲｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６ならびにその塩が包含される。
【０１３４】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその塩）が包含される。本発明を実施する際に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第５６０８０８２号に開示されている。
【０１３５】
本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が包含される。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願第２００５−０１４８６２７号および同第２００５−０１４８７７７号に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
【０１３６】
特殊な実施形態では、抗腫瘍剤は、セレコキシブ（米国特許第５４６６８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５６３３２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５９３２５９８号）、デラコキシブ（米国特許第５５２１２０７号）ＳＤ−８３８１（米国特許第６０３４２５６号、実施例１７５）、ＡＢＴ−９６３（ＷＯ２００２／２４７１９）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２０１１−９０−７）、ＷＯ１９９８／０３４８４に開示されているＭＫ−６６３（またはエトリコキシブ）、ＷＯ１９９９／１１６０５に開示されているＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６１８０６５１号）、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）、ＲＳ  ５７０６７（ＣＡＳ  １７９３２−９１−３）、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールまたはメロキシカムである。
【０１３７】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤として有用な他の阻害剤には、プロスタグランジンを産生する酵素（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が包含され、これらには、次のものに限られないが、Ｓａｌｓａｌａｔｅ（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（Ｍｏｔｒｉｎ）、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（Ｏｒｕｄｉｓ）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（Ｒｅｌａｆｅｎ）、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、Ｓｕｌｉｎｄａｃ（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、Ｔｏｌｍｅｔｉｎ（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（Ｌｏｄｉｎｅ）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（Ｔｏｒａｄｏｌ）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１３８】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（ｎｕｐｒｉｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１３９】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用されるターゲット薬剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（Ｃｕｂａｎ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｓ  Ｉｎｃ．）およびこれらの組合せなどのＥＧＦｒ阻害剤が包含される。好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびこれらの組合せが包含される。
【０１４０】
他の抗腫瘍剤には、ＣＰ−７２４７１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（タケダ）、ＧＷ−５７２０１６（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ両特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性両特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）およびｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）およびこれらの組合せなどのｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択されるものが包含される。
【０１４１】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびこれらの組合せが包含される。好ましいｐａｎ  ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびＯｍｉｔａｒｇならびにこれらの組合せが包含される。
【０１４２】
追加のｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９７／１３７６０、ＷＯ９５／１９９７０、米国特許第５５８７４５８号および米国特許第５８７７３０５号に開示されているものが包含され、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、米国特許第６４６５４４９号および同第６２８４７６４号ならびにＷＯ２００１／９８２７７に開示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１４３】
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる：ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オウグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ、Ａｌｉｍｔａ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ  Ａ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（Ｅｘｉｍｉａｓ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびＲｅｖｉｌｉｍｄ（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）およびこれらの組合せ。
【０１４４】
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＣｙＰａｔ（酢酸サイプロテロン）、Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ（酢酸ヒストレリン）、Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ（アバレリックスデポ）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ−６２７）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ−２１６）、タロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタクセル）、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ｘｙｏｔａｘ（ポリグルタメートパクリタクセル）、Ｔａｒｇｅｔｉｎ（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびこれらの組合せ。
【０１４５】
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、Ｎｅｖａｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびこれらの組合せ。
【０１４６】
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、Ｔｉｒａｚｏｎｅ（チラパザミン）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１ｌｃｈＴＮＴ１／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧ  Ｉｎｔｅｒｏｎ  Ａ、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（ＤＨＡ／パクリタクセル）およびこれらの組合せ。
【０１４７】
他の抗腫瘍剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＭｙｅｒのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８およびこれらの組合せが包含される。
【０１４８】
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびこれらの組合せなどのｍＴＯＲ阻害剤もまた、利用することができる。追加の抗腫瘍剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＣｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）が包含される。
【０１４９】
次の細胞毒薬剤、例えば、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタクセル、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数を、本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１５０】
本発明はまた、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、アナストロゾル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ（Ｐｒａｅｃｉｓ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒおよびこれらの組合せを包含するホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを企図している。
【０１５１】
本発明はまた、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を包含する抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬と共に本発明の化合物を使用することに関する。
【０１５２】
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア用製品、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
【０１５３】
特に好ましい細胞毒薬剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびこれらの組合せが包含される。
【０１５４】
次のトポイソメラーゼＩ阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる：カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびこれらの組合せ。特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が包含される。
【０１５５】
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトールが包含され；白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびこれらの組合せが包含される。特に好ましいアルキル化剤には、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）が包含される。
【０１５６】
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で包含される。
【０１５７】
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が包含され：これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１５８】
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタクセルおよびこれらの組合せから選択されるものが包含される。
【０１５９】
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０１６０】
好ましい細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０１６１】
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が包含される。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン、アルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１ならびにこれらの組合せが包含される。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１６２】
生物学的応答調整剤は、組織細胞の生存、増殖または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが包含される。
【０１６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、Ｔｅｌｃｙｔａ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびこれらの組合せが包含される。
【０１６４】
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１６５】
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが包含される。他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが包含される。
【０１６６】
ＣＴＬＡ４（細胞毒リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６６８２７３６号に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤もまた使用することができる。加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許第６６８２７３６号および米国特許第６６８２７３６号に開示されているものが包含されるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１６７】
本発明の方法と組み合わせて使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ２００２／０５３５９６に開示されているものが包含される。
【０１６８】
本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体には、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ２００３／０４０１７０に開示されているものが包含される。放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤もまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【０１６９】
本発明の一実施形態では、スタチンを、本発明の化合物およびその医薬組成物と共に使用することができる。Ｓｔａｔｉｎ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ（商標）、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬｏｖｏｓｔａｔｉｎおよびＮｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ（商標）、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、これらの誘導体およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【０１７０】
好ましい実施形態では、スタチンは、ＡｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎおよびＬｏｖａｓｔａｔｉｎ、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、Ｃａｄｕｅｔが包含される。
【０１７１】
調製方法
下記の反応経路および合成スキームを使用し、容易に入手可能な出発原料を使用する当分野で利用可能な技術を使用して、本発明の化合物を調製することができる。次の一般的なスキームに従って、本発明の化合物を製造するために、様々な異なる試薬および保護基を使用することができることは、当業者であれば理解するであろう。したがって、「適切な塩基」、「適切な触媒」、「適切な酸化剤」などの用語が下記の一般的なスキームで使用される場合、当業者であれば、使用することができる様々な代替物を理解することができるであろう。
【０１７２】
本発明のある種の実施形態の調製を、本明細書に概説された一般的なスキームに従った実施例で詳述する。記載の調製を、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させることができることは、通常の当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当分野で知られている他の適切な試薬に変えることにより、または反応条件の日常的な変更により行うことができる。別法では、本明細書に言及されているか、当分野で知られている他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有することは理解されるであろう。
【０１７３】
一般的な一合成方法では、ＡおよびＢにより表される一般構造の反応性中間体化合物を方法Ａに従って調製する。
【０１７４】
【化１７】
0004792126.tif 000021
適切な塩基の存在下にチオール（１）をメチル化剤と反応させて、式２のチオ−メチルエーテルを得る。２を塩化オキサリルで処理して、式３により表されるアルデヒドを形成させる。ヒドロキシルアミンで処理することにより、アルデヒド３を式４により表されるイソオキサゾールにさらに変換することができる。適切な塩基で処理することにより、イソオキサゾール４を分解して、アルデヒド５にすることができる。ヒドラジンと反応させることにより、イソオキサゾール５を式６のタイプのピラゾールにさらに変換することができる。ピラゾール６を、ＮａＮＯ２と反応させ、続いて、ヨージドと反応させることを含む２ステップシークエンスにより、Ａに変換することができる。最後に、アミンをジヒドロピランと反応させることにより、ＡをＢに変換することができる。
【０１７５】
他の一般的な合成プロセスでは、１１により表される一般構造の化合物を方法Ｂに従って調製する。
【０１７６】
【化１８】
0004792126.tif 000022
方法Ａを使用して、反応性中間体Ａを調製することができる。反応性薬剤（例えば、Ｒ１−Ｉ、Ｒ１−Ｂｒ、Ｒ１−Ｃｌ、Ｒ１−ＯＭｓ、Ｒ１−ＯＴｓなど）をカップリングするために適した条件下にＡをアルキル化することにより、７へのＲ１の導入を達成することができる。オキソンなどの適切な酸化剤により、７中のイオウを酸化させて、スルホン８にすることができる。イオウをアミンに置き換えることにより、ピリミジン環上へのアミンの導入を達成すると、９を得ることができる。パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下に、９と適切なボロン酸（またはボロン酸エステル）とをスズキカップリングさせると、中間体１０が生じる。最後に、化合物１０が任意の残留している保護基の脱保護を必要とする場合には、このような脱保護を様々な方法により達成して、化合物１１を生じさせることができる。これらの方法は、当業者に知られている（例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ参照）。
【０１７７】
他の一般的な合成プロセスでは、１０および１１により表される一般構造の化合物はまた、方法Ｃに従って調製することができる。
【０１７８】
【化１９】
0004792126.tif 000023
反応性中間体Ｂは、方法Ａを使用して調製することができる。パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下に、Ｂと適切なボロン酸（またはボロン酸エステル）とをスズキカップリングさせると、中間体１２が生じる。ＴＨＰ保護されたアミンを、様々な方法を使用して脱保護により露わにすると、アミン１３を生じさせることができる。アミンからＴＨＰを除去する方法は、当業者に知られている（例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、１９９９年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ参照）。反応性薬剤（例えば、Ｒ１−Ｉ、Ｒ１−Ｂｒ、Ｒ１−Ｃｌ、Ｒ１−ＯＭｓ、Ｒ１−ＯＴｓなど）をカップリングするために適した条件下に１３をアルキル化することにより、１４へのＲ１の導入を達成することができる。オゾンなどの適切な酸化剤で処理することにより、１４中のイオウを１５ａおよび／または１５ｂに酸化させることができる。イオウをアミンに置き換えることにより、ピリミジン環上へのアミンの導入を達成すると、１０を得ることができる。最後に、化合物１０が任意の残留している保護基の脱保護を必要とする場合には、このような脱保護を様々な方法により達成して、化合物１１を生じさせることができる。
【０１７９】
他の一般的な合成プロセスでは、２０および２２により表される一般構造の化合物を方法Ｄに従って調製される。
【０１８０】
【化２０】
0004792126.tif 000024
反応性中間体Ａは、方法Ａを使用して調製することができる。反応性薬剤（例えば、Ｒ１−Ｉ、Ｒ１−Ｂｒ、Ｒ１−Ｃｌ、Ｒ１−ＯＭｓ、Ｒ１−ＯＴｓなど）をカップリングするために適した条件下にＡをアルキル化することにより、７へのＲ１の導入を達成することができる。パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下に、７と適切なボロン酸（またはボロン酸エステル）とをスズキカップリングさせると、中間体１６が生じる。オゾンなどの適切な酸化剤で処理することにより、１６中のイオウを１７ａおよび／または１７ｂに酸化させることができる。イオウをアミンに置き換えることにより、ピリミジン環上へのアミンの導入を達成すると、１０を得ることができる。最後に、化合物１０が任意の残留している保護基の脱保護を必要とする場合には、このような脱保護を様々な方法により達成して、化合物１１を生じさせることができる。
【０１８１】
他の一般的な合成プロセスでは、２０により表される化合物を、方法Ｅに従って調製する。
【０１８２】
【化２１】
0004792126.tif 000025
反応性中間体Ａは、方法Ａを使用して調製することができる。反応性薬剤（例えば、Ｒ１−Ｉ、Ｒ１−Ｂｒ、Ｒ１−Ｃｌ、Ｒ１−ＯＭｓ、Ｒ１−ＯＴｓなど）をカップリングするために適した条件下にＡをアルキル化することにより、７へのＲ１の導入を達成することができる。オキソンなどの適切な酸化剤により、７中のイオウをスルホン８に酸化させることができる。イオウをアミンに置き換えることにより、ピリミジン環上へのアミンの導入を達成すると、９を得ることができる。パラジウム触媒などの適切な触媒の存在下に、９と適切なボロン酸またはボロン酸エステル（式中、Ｒは、水素または適切な窒素保護基である）とをスズキカップリングさせると、中間体１８が生じる。化合物１８が任意の残留している保護基の脱保護を必要とする場合には、このような脱保護を様々な方法により達成して、化合物１９を生じさせることができる。最後に、化合物１９を適切な塩素下条件下に塩素化すると、化合物２０を得ることができる。
【０１８３】
他の一般的な合成プロセスでは、２９により表される化合物を方法Ｆに従って調製することができる。
【０１８４】
【化２２】
0004792126.tif 000026
イソオキサゾール２２の調製を、４−メチルピリミジンまたはピコリンでのＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応と、それに続くヒドロキシルアミンとの縮合を介して達成する。水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用いてイソオキサゾールを開環し、続いて、ヒドラジンと縮合させると、アミノピラゾール２４が得られる。Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応により、アミノ基をヨードピラゾール（２５）に変換し、スズキカップリング反応の前に、ピラゾールＮＨを好ましいＲ３基でアルキル化するか、または保護基で保護して、２６を得る。２６を適切なボロン酸またはボロン酸エステルとスズキカップリング反応させることにより、２７により表される化合物の合成を完了する。必要な場合には前記された通りに、脱保護および／または塩素化を達成すると、それぞれ２８または２９を得ることができる。
【０１８５】
他の一般的な合成プロセスでは、４０により表される化合物は、方法Ｇに従って調製することができる。
【０１８６】
【化２３】
0004792126.tif 000027
化合物３１は、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３０から、適切な触媒の存在下に一酸化炭素と反応させ、続いて、必要な場合には、ピロール窒素を保護することにより調製することができる。ＬＩＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下に反応させることにより、化合物３１を２−メチル−６−（メチルチオ）ピリジンと縮合させると、３２を得ることができる。３２をＤＭＦ−ＤＭＡと反応させることにより、化合物３３中のイミンを導入すると、３３を得ることができる。ヒドラジンと反応させることにより、化合物３３を環化させて、ピラゾール３４を形成することができる。ピラゾールＮＨを、好ましいＲ１基でアルキル化するか、または保護基で保護して、３５を得る。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基上の１位がＨである場合、ベシレートなどの適切な保護基での保護を、知られている手段により達成して、３６を得る。メチルチオ基をオキソン酸化させると、３７が得られる。加熱により、ＳＯ２Ｍｅ基を適切なアミンに置き換えると、３８を得ることができる。必要な場合には前記された通りに、脱保護および／または塩素化を達成すると、それぞれ３９または４０を得ることができる。
【０１８７】
他の一般的な合成プロセスでは、５１により表される化合物は、方法Ｈに従って調製することができる。
【０１８８】
【化２４】
0004792126.tif 000028
化合物４１を、必要な場合にはピロール窒素の所で保護すると、化合物４２を得ることができる。適切なスズ試薬および適切な触媒の存在下にカップリング反応させると、４３のタイプの化合物を得ることができる。次いで、適切な酸と共に加熱することにより、化合物４３をケトン４４に変換し、続いて、ＤＭＦ−ＤＭＡと縮合させると、エノン４５を形成することができる。ヒドラジンと反応させることにより、化合物４５を環化させると、ピラゾール４６を形成することができる。ピラゾールＮＨを好ましいＲ１基でアルキル化するか、または保護基で保護して、４７を得る。４９を適切なボロン酸またはボロン酸エステルとスズキカップリング反応させて、５０により表される化合物の合成を完了する。必要な場合には前記された通りに、脱保護および／または塩素化を達成すると、５１のタイプの化合物を得ることができる。
【０１８９】
他の一般的な合成プロセスでは、５６により表される化合物を方法Ｉに従って調製することができる。
【０１９０】
【化２５】
0004792126.tif 000029
５２のタイプのハライドを無水物５３と反応させると、化合物５４を形成することができる。Ｓｔｉｌｌｅカップリングを介して、化合物５４を適切な中間体５５にカップリングさせると、５６のタイプの生成物を生じさせることができる。９のタイプの化合物を適切なスズ試薬と反応させることより、中間体５５を調製することができる。
【実施例】
【０１９１】
下記に示す実施例および調製によりさらに、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法を説明および例示する。実施例Ｂ−１からＩ−１は、数種の具体的な本発明の化合物を調製するための詳細な合成ステップを提示している。表１は、本明細書に記載されている方法を使用して調製された化合物での分析データを示している。表２および表３は、実施例Ｂ−１からＩ−２の化合物での生化学的および細胞データを示している。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって別段に特記または指示されていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって別段に特記または指示されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
【０１９２】
様々な出発物質および他の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの市場供給者から購入し、別段に示されていない限り、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ機器で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで操作して記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＤＭＳＯ−Ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５１ｐｐｍ）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４ｐｐｍおよび４．８ｐｐｍおよび４９．３ｐｐｍ）または適切な場合には内部テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用して得た。必要な場合には、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピーク多重性が報告されている場合、次の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重）、ｄｔ（三重項の二重）。存在する場合、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。本明細書では、次の略語を使用することがある：Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＨＰ（ジヒドロピラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセタール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ａｃ（アセチル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）およびＰｈ（フェニル）。
【０１９３】
ボロン酸およびボロン酸エステル中間体：
すべてのボロン酸およびエステルは市販されているか、文献で知られているか、または次の方法に従って調製することができる。当業者であれば、以下は、例示的なボロン酸およびボロン酸エステル中間体として記載されているに過ぎず、これらの例示的な中間体を知られている方法に従って修飾して、請求の範囲内の化合物を調製するために使用することができる幅広い様々な可能なボロン酸およびボロン酸エステルを得ることができることを容易に理解するであろう。
【０１９４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（６４）の調製
【０１９５】
【化２６】
0004792126.tif 000030
ステップ１
【０１９６】
【化２７】
0004792126.tif 000031
攪拌されている化合物５７（７４ｇ、０．８０ｍｏｌ）のＣＣｌ４（２Ｌ）懸濁液に、ＮＢＳ（２９６ｇ、１．６８ｍｏｌ）を２０℃で少量ずつ加えた。添加の後に、混合物を室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）により、物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、化合物５８（１７０ｇ、８３．７％）が茶色の固体として得られた。
【０１９７】
ステップ２：
【０１９８】
【化２８】
0004792126.tif 000032
化合物５８（１７２ｇ、０．６８８ｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（１８２．２ｇ、１．０３２ｍｏｌ）のピリジン（１０００ｍＬ）中の混合物を攪拌しながら８５℃に７２時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）により、大部分の物質が消費されたことが示された。ピリジンを真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：４０から１：４へ）により精製すると、化合物５９（６５ｇ、２４．２％）が黄色の固体として得られた。
【０１９９】
ステップ３：
【０２００】
【化２９】
0004792126.tif 000033
化合物３（４５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、３−ブロモプロペン（４５．７ｇ、０．３８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下に攪拌しながら１１０？に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機溶媒を水（１Ｌ）で３回、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄すると、化合物６０（３９ｇ、７８．９％）が黄色の固体として得られた。
【０２０１】
ステップ４：
【０２０２】
【化３０】
0004792126.tif 000034
化合物６０（４７．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（５４．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１８ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水トルエン（１０００ｍＬ）中の混合物をＮ２下に８０〜８３℃に３時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）により、物質が完全に消費されたことが示された。混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１：１００から１：３０へ）により精製すると、生成物（１０ｇ、２５．８％）が白色の固体として得られた。
【０２０３】
ステップ５：
【０２０４】
【化３１】
0004792126.tif 000035
攪拌されている化合物６１（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の沸騰エタノール１０ｍＬ中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍＬ（１２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を密閉し、次いで、１００℃の油浴中で加熱し、ＬＣＭＳで監視した。反応は均一なままで、５時間後に、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応を高真空下に乾燥するまで濃縮した。生じた残渣をＤＣＭ１００ｍＬ中で一晩攪拌し、次いで、濾過した。ＬＣＭＳにより、固体は所望の物質を含有しないことが示されたので、濾液を濃縮すると、化合物６２（４５８ｍｇ、９４．９％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２０５】
ステップ６：
【０２０６】
【化３２】
0004792126.tif 000036
化合物６２（４５８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（５６３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および１，１−ジイソプロピルエチルアミン（３０５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ中の混合物を窒素下に２時間還流させた。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応を減圧下に乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、１５０ｇシリカゲルカラムに負荷した。ＤＣＭ中０〜５％のＥｔＯＡｃで溶離すると、化合物６３（４６０ｍｇ、６８．４％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２０７】
ステップ７：
【０２０８】
【化３３】
0004792126.tif 000037
攪拌されている化合物６３（４６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（６９１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２５ｍＬ溶液に−７８℃で、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を窒素下に滴加した。反応を−７８℃で攪拌し、ＬＣＭＳで監視した。２時間後に、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応を水２５ｍＬでクエンチし、減圧下に約１５ｍＬの全量まで濃縮した。残渣をエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を氷−水浴に入れた。攪拌しながら、１０ＮのＨＣｌ水溶液を、ｐＨ＝７になるまで慎重に滴加した。濾過し、氷−水（３×５ｍＬ）で洗浄すると、化合物６４（２０８ｍｇ、５１％）が白色の固体として得られた。
【０２０９】
３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（６７）の調製
【０２１０】
【化３４】
0004792126.tif 000038
化合物６５（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、化合物１の完全な消費が示された。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）を介して精製すると、６６（０．６４ｇ、１３％）がオフホワイト色の固体として得られた。1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 9.434 (brs, 1H), 8.311-8.280 (m,
1H), 8.056-8.023 (m, 1H), 7.191 (s, 1H), 7.086-7.053 (m, 1H).
【０２１１】
攪拌されている化合物６６（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（５４７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３ｍＬ溶液に−７８℃で、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１６ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を窒素下に滴加した。反応を−７８℃で攪拌し、ＬＣＭＳで監視した。２時間後に、ＬＣＭＳにより、１：１：１のＳＭ：デスブロモ−ＳＭ：所望の生成物が示された。さらなるｎ−ブチルリチウム１．１６ｍＬを加えた。反応を窒素下に−７８℃でもう１時間攪拌し、水３ｍＬでクエンチし、減圧下に約３ｍＬの全量まで濃縮した。残渣をエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を氷−水浴に入れた。攪拌しながら、１０ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨ＝７まで慎重に滴加した。乳白色の懸濁液が生じ、濾過は、有意な量の固体をもたらさなかった。混合物を高真空で濃縮すると、化合物６７（２００ｍｇ、９５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２１２】
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（６９）の調製
【０２１３】
【化３５】
0004792126.tif 000039
化合物６８（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍｌ中の混合物を１００℃のマイクロ波反応器中で６０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が２０％完了したことが示された。反応を１００℃の油浴中で一晩加熱すると、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。高真空下に乾燥するまで反応を濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ））で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、残渣まで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨを用いると、オフホワイト色の粉末が所望の生成物（８０３ｍｇ、６６％）として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 3.56 (s, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H).
【０２１４】
７１の調製
【０２１５】
【化３６】
0004792126.tif 000040
−６０℃に冷却された化合物７０（４０ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）および（ｉＰｒＯ）３Ｂ（５９．２ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロ−フラン（４９６ｍＬ）（４９６ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０８ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−６０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を水（５００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、減圧下に濃縮した。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化した。沈澱物を濾過し、フィルターケークを氷水で洗浄すると、生成物（６０ｇ、収率：８２．１９％）が白色の固体として得られた。
【０２１６】
６−アセトアミド−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（７３）の調製
【０２１７】
【化３７】
0004792126.tif 000041
−７８℃に冷却されている攪拌されている２−アセチルアミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン（１．８５８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）およびホウ素イソプロポキシド（７．５ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．１ｍｌ、ヘキサン中１０Ｍの溶液４１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃での１時間後に、反応を水でクエンチし、室温に加温した。ＴＨＦを減圧下に除去した。沈澱物が生じるまで、２ＮのＨＣｌを加えた。濾過し、最小量の水で洗浄し、真空下に乾燥させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.07 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 7.84 (s,
1 H) 8.09 (s, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H).
【０２１８】
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７９）の調製
【０２１９】
【化３８】
0004792126.tif 000042
ステップ１
【０２２０】
【化３９】
0004792126.tif 000043
攪拌されているジイソプロピル−アミン（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２００ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を−７８℃でＮ２雰囲気下に滴加した。添加の後に、生じた混合物を０℃に加温し、１０分間維持し、再び−７８℃に冷却した。化合物７４（８０ｇ、０．４５５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の混合物をＬＤＡ溶液に−７８℃でＮ２雰囲気下に滴加した。添加の後に、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ギ酸エチルエステル（５０ｇ、０．６８ｍｏｌ）を混合物に−７８℃で少量ずつ加えた。２分後に、生じた混合物をＴＨＦ中１０％のクエン酸溶液（４００ｍＬ）で−７８℃でクエンチした。混合物を室温に加温し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物７５（９２ｇ、９９％）が黄色の固体として得られた。
【０２２１】
ステップ２：
【０２２２】
【化４０】
0004792126.tif 000044
化合物７５（９２ｇ、０．４５５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２３０ｍＬ、０．６９ｍｏｌ）を少量ずつ−７８℃でＮ２雰囲気下に加えた。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により、化合物２の完全な消費が示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の化合物７６が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により精製すると、純粋な化合物７６（８５ｇ、８５％）が黄色のオイルとして得られた。
【０２２３】
ステップ３：
【０２２４】
【化４１】
0004792126.tif 000045
ＰＤＣ（３６５ｇ、０．９７ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）の混合物に、化合物７６（８５ｇ、０．３９ｍｏｌ）を０℃で加えた。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により、反応が完了したことが示された。生じた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、粗製の化合物７７が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０：１）により精製すると、純粋な化合物７７（５６ｇ、６３％）が黄色の固体として得られた。
【０２２５】
ステップ４：
【０２２６】
【化４２】
0004792126.tif 000046
化合物７７（４０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（２７．６ｇ、０．５５３ｍｏｌ）を室温で加えた。添加の後に、反応混合物を一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、化合物７７の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１から３：１へ）により精製すると、７８（３０ｇ、７６％）が白色の固体として得られた。
【０２２７】
ステップ５：
【０２２８】
【化４３】
0004792126.tif 000047
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０４ｇ、４０．９８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（１．６６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、３．０４当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１：１）（０．１０９ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、０．０３当量）の無水ＤＭＳＯ１０ｍＬ懸濁液を、ニードルを介して窒素を気泡導入することにより２０分間脱ガスした。次いで、反応をマイクロ波反応器中、１５０℃で２時間加熱した（高吸収）。この時間の後に、反応を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。二層混合物を圧縮セライトで濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、暗色のオイルに真空濃縮し、これを、ヘキサンを充填されたｂｉｏｔａｇｅカラム（Ｓｉ４０＋Ｍ）により；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％：９００ｍＬ、３０〜３０％：９００ｍＬ、３０〜５０％；９００ｍＬ、２７ｍＬフラクション）で溶離して精製すると、生成物が白色の固体（１．１９ｇ、９３．６％）として得られた。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.88 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 2.60 (s, 3 H)
1.30 (s, 6 H) 1.25 (s, 6 H); NHはNMR中には見られず。
【０２２９】
化合物８５の調製
【０２３０】
【化４４】
0004792126.tif 000048
ステップ１：
【０２３１】
【化４５】
0004792126.tif 000049
化合物８０（２８ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４０ｇ、１ｍｏｌ）のジオキサン（４５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の溶液に７０℃で、ＣＦ２ＨＣｌガスを介して２０分間泡立て、同じ温度で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、反応が行われたことが示された。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３０：１〜３：１）を介して精製すると、化合物８１（２０ｇ、５２．６％）が黄色の液体として得られた。
【０２３２】
ステップ２：
【０２３３】
【化４６】
0004792126.tif 000050
化合物８１（１０ｇ、０．０５２６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、４５０ｍＬ）溶液に、鉄粉末（１５ｇ、０．２６８ｍｏｌ）を加え、続いて、ＮＨ４Ｃｌ（７．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を１回で加えた。添加の後に、混合物を一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、反応が完了したことが示された。ＥｔＯＨを減圧下に除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物８２（８．０ｇ、９５％）が黄色の固体として得られた。
【０２３４】
ステップ３：
【０２３５】
【化４７】
0004792126.tif 000051
化合物８２（８．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、臭素（８．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、反応が完了したことが示された。ＡｃＯＨを減圧下に除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８：１〜４：１）を介して精製すると、生成物８３（１０．９ｇ、９１．２％）が黄色の固体として得られた。
【０２３６】
ステップ４：
【０２３７】
【化４８】
0004792126.tif 000052
化合物８３（５．６１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６５ｇ、７１．７１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５７１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．５ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２５％の酢酸エチルの勾配で溶離）により精製すると、化合物８４（９．５３ｇ、９２．４％）が白色の固体として得られた。
【０２３８】
ステップ５：
【０２３９】
【化４９】
0004792126.tif 000053
臭化物８４（３．３０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（４．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の２−メチル−テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）溶液をドライアイス／イソプロパノール浴中で−６５℃（浴温度）に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（７．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を３分にわたって滴加した。−６５℃で３時間攪拌した後に、脱イオン水（１０ｍＬ）を加え、冷却浴を外し、溶液を室温に加温した。揮発性物質を真空除去し、水性残渣をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を廃棄した。水性層を０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製のボロン酸８５が黄色の泡（２．２７ｇ、純度約６０％、未補正の収率７５％）として得られた。この粗製のボロン酸を、さらに精製することなくスズキ反応で使用した。
【０２４０】
（実施例Ａ−１）
方法Ａに従った反応性中間体ＡおよびＢの調製
４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２）の調製
【０２４１】
【化５０】
0004792126.tif 000054
化合物４−メチルピリミジン−２−チオール（５００ｇ、３．０５ｍｏｌ）、ヨードメタン（６１１ｇ、４．２７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１５ｇ、６．７１ｍｏｌ）のＴＨＦ（４Ｌ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をエーテル（５００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾燥させると、化合物２（３８０ｇ、８９．２％）が黄色のオイルとして得られた。
【０２４２】
（Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アクリルアルデヒド（３）の調製
【０２４３】
【化５１】
0004792126.tif 000055
ＤＭＦ（１１４．９ｇ、１．５７ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（８００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１９０．３ｇ、１．５０ｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加の後に、生じた混合物を３０℃で加温し、１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２）（１００ｇ、０．７１４ｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を４０℃に加温し、１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ケークをＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させると、（Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アクリルアルデヒド（３）（３４２．０ｇ、１００％）が黄色の固体として得られた。
【０２４４】
４−（イソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（４）の調製
【０２４５】
【化５２】
0004792126.tif 000056
塩酸ヒドロキシルアミン（６０．０ｇ、０．８６ｍｏｌ）の水（２Ｌ）溶液に、（Ｅ）−３−ヒドロキシ−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アクリルアルデヒド（３）（３４２ｇ、０．７１４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加の後に、混合物を６０℃で加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶液を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、ｐＨ約４に調節した。生じた沈澱物を濾過し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥させると、４−（イソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（４）（１１２ｇ、８１．２％）が黄色の固体として得られた。
【０２４６】
２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５）の調製
【０２４７】
【化５３】
0004792126.tif 000057
４−（イソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（４）（１１２．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２３．２  ｇ）の水／ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ／３５０ｍＬ）中の混合物を７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、クエン酸でｐＨ３．５に調節した。生じた沈澱物を濾過し、水（５００ｍＬ×３）およびエチルエーテル（５００ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、沈澱物を真空乾燥させると、２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５）（１００ｇ、８９．３％）が黄色の固体として得られた。
【０２４８】
４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６）の調製
【０２４９】
【化５４】
0004792126.tif 000058
２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（５）（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８５％、３１．２ｇ、０．６２ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）のエタノール（１Ｌ）懸濁液を還流で５時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を真空濃縮し、残渣をエーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、混合物をｐＨ９まで塩基性にし、沈澱物を集めた。固体をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）およびエーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、真空乾燥させると、４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６）（５６．８ｇ、５１．８％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.295 (d, 1H), 7.826 (s, 1H), 7.101(d, 2H), 5.800 (d, 1H), 2.586
(s, 3H).
【０２５０】
４−（５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ａ）の調製
【０２５１】
【化５５】
0004792126.tif 000059
ＮａＮＯ２（２０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン６（５０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の氷酢酸（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）からなる混合物中の溶液に−３℃で注いだ。温度を−１℃まで高めた。濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を得られた溶液に加え、ヨウ化カリウム（１２０．０ｇ、１．２ｍｏｌ．）およびＩ２（１２３．０ｇ、１０．４８ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた溶液を５０℃に２時間加熱し、混合物をアンモニア水溶液で中和した。過剰のヨウ素をＮａ２Ｓ２Ｏ３で処理した。沈澱物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製すると、４−（５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ａ）（４２．２ｇ、５４．６％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.55 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
【０２５２】
（実施例Ａ−２）
４−（５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ｂ）を調製するための手順
【０２５３】
【化５６】
0004792126.tif 000060
化合物Ａ（７５．０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（３９．６ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．５ｇ）の混合物を６０℃で６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１５）により精製すると、４−（５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ｂ）（５７．６ｇ、６０．８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.495 (d, 1H),
8.400 (s, 1H), 7.638 (d, 1H), 5.398 (m, 1H), 4.070 (m, 1H), 3.732 (m, 1H),
2.796 (s, 3H), 2.110 (m, 3H), 1.900 (m, 3H).
【０２５４】
（実施例Ｂ−１）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１）の調製
【０２５５】
【化５７】
0004792126.tif 000061
【０２５６】
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルチオ）ピリミジン（Ｂ−１−１）の調製
【０２５７】
【化５８】
0004792126.tif 000062
４−（５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ａ）（３１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、２−ヨード−プロパン（８５ｇ、５０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の混合物を４０〜５０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により、反応が完了したことが示されたら、ＤＭＦを減圧下に蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と混合した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、純粋な４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンＢ−１−１（１７ｇ、４７．２％）が黄色のオイルとして得られた。
【０２５８】
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｂ−１−２）の調製
【０２５９】
【化５９】
0004792126.tif 000063
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンＢ−１−１（１５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）中の溶液に、オキソン（３９．６ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。添加の後に、混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示されたら、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンＢ−１−２（１６ｇ、９４．９％）が得られた。
【０２６０】
（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１−３）の調製
【０２６１】
【化６０】
0004792126.tif 000064
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンＢ−１−２（１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および（ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の混合物を一晩還流加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、反応が完了したことが示されたら、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）を混合物に加え、層を分離した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１−３）（１５ｇ、９６．９％）が茶色のオイルとして得られた。
【０２６２】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１）の調製
【０２６３】
【化６１】
0004792126.tif 000065
（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールＢ−１−３（０．３１２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（０．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．２４ｍＬ）を加え、生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。生じた混合物を還流加熱し、一晩攪拌した。有機層を分離し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製すると、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１）（０．２６０ｇ、６６．１９％）が黄色の固体として得られた。
【０２６４】
（実施例Ｂ−２）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−２）の調製
【０２６５】
【化６２】
0004792126.tif 000066
【０２６６】
Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンＢ−２−３の調製
【０２６７】
【化６３】
0004792126.tif 000067
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンＢ−２−２（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１．５８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で溶かし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製のＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンＢ−２−３（２．３ｇ）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０２６８】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−２）の調製
【０２６９】
【化６４】
0004792126.tif 000068
（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（９）（０．６５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン１２（１．４４ｇ、理論で３．３６ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−２）（０．０２０ｇ、３．２％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２７０】
（実施例Ｂ−３）
（２Ｓ）−１−（４−（３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−３）の調製
【０２７１】
【化６５】
0004792126.tif 000069
【０２７２】
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−３−２）の調製
【０２７３】
【化６６】
0004792126.tif 000070
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミンＢ−３−１（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（３．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−３−２）（３．５ｇ）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０２７４】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−３）の調製
【０２７５】
【化６７】
0004792126.tif 000071
（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１−３）（０．５２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の溶液に、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−３−２）（１ｇ、理論で２．６８ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（２Ｓ）−１−（４−（３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−３）（０．０５７ｇ、１１．６％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２７６】
（実施例Ｂ−４）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−４）の調製
【０２７７】
【化６８】
0004792126.tif 000072
【０２７８】
５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−アミン（Ｂ−４−２）の調製
【０２７９】
【化６９】
0004792126.tif 000073
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（Ｂ−４−１）（３．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。添加の後に、混合物を室温で約０．５時間攪拌し、再び０℃に冷却した。ヨードメタン（２．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を徐々に加えた。生じた混合物を室温に上昇させ、１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：４）により、反応が完了したことが示された。飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムを介して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：８）で溶離して精製すると、５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−アミン（Ｂ−４−２）（２．３ｇ、５７．８％）が白色の固体として得られた。
【０２８０】
Ｎ，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−４−３）の調製
【０２８１】
【化７０】
0004792126.tif 000074
得られた５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−アミン（Ｂ−４−２）（２．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（３．３５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４．３４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製のＮ，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−４−３）（３．５ｇ）が得られ、これを精製せずに、次のステップでそのまま使用した。
【０２８２】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−４）の調製
【０２８３】
【化７１】
0004792126.tif 000075
（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１−３）（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−４−３）（２ｇ、理論で６．３ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＭＳにより、反応が完了したことが示され、混合物を冷却した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−４）（０．１６７ｇ、１６．９８％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２８４】
（実施例Ｂ−５）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−５）の調製
【０２８５】
【化７２】
0004792126.tif 000076
【０２８６】
５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｂ−５−２）の調製
【０２８７】
【化７３】
0004792126.tif 000077
５−ブロモピリジン−２−アミン（Ｂ−５−１）（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、Ｉ２（５９ｇ、０．２３３ｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（２４．８ｇ、０．１１６ｍｏｌ）のＤＭＦ６００ｍＬ）中の混合物を８０〜９０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５）により、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下に濃縮し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の化合物Ｂ−５−２が得られ、これを、シリカゲルカラムを介して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１２：１）で溶離して精製すると、純粋な５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｂ−５−２）（３５ｇ、４０．５％）がオレンジ色の固体として得られた。
【０２８８】
５−ブロモ−３−メチル−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−３）の調製
【０２８９】
【化７４】
0004792126.tif 000078
５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｂ−５−２）（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２９．４ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（４．２５ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に３回脱ガスした後に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。次いで、トリメチル−プロプ−１−イニル−シラン（５６ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０〜１００℃に２日間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５）により、反応が完了したことが示された。過剰のＤＭＦを減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００）（石油エーテル、次いで、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）を介して精製すると、５−ブロモ−３−メチル−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−３）（不純、５ｇ、１７．７％）が茶色のオイルとして得られた。
【０２９０】
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−４）の調製
【０２９１】
【化７５】
0004792126.tif 000079
５−ブロモ−３−メチル−２−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−３）（５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を還流で一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下に濃縮した後に、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−４）（２ｇ、５３．２％）が淡い色の固体として得られた。
【０２９２】
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−５）の調製
【０２９３】
【化７６】
0004792126.tif 000080
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−４）（０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（０．７ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．７２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−５−５）（０．７ｇ）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０２９４】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−５）の調製
【０２９５】
【化７７】
0004792126.tif 000081
（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（９）（０．６５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の溶液に、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２１（０．７ｇ、理論で２．３７ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−５）（０．１５０ｍｇ、１６．２％）が白色の固体として得られた。
【０２９６】
（実施例Ｂ−６）
（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−６）の調製
【０２９７】
【化７８】
0004792126.tif 000082
【０２９８】
５−ブロモ−３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−２）の調製
【０２９９】
【化７９】
0004792126.tif 000083
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−１）（１．２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃で加え、３０分後に、塩化４−ブロモフェニルスルホニル（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過すると、５−ブロモ−３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−２）（０．８ｇ）が白色の固体として得られた。有機層を濾液から分離し、８ｍＬに濃縮し、次いで、濾過すると、５−ブロモ−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ）が得られた。２つのバッチを合わせると、５−ブロモ−３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−２）（１．３ｇ、６５．２％）が白色の固体として得られた。
【０３００】
５−ブロモ−２，３−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−３）の調製
【０３０１】
【化８０】
0004792126.tif 000084
５−ブロモ−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−２）（０．９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＬＤＡ（１５ｍＬ、ＴＨＦ中０．２Ｍ）を−４０℃で滴加した。混合物を−１０〜−２０℃で０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（０．５５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を−４０〜−３０℃で滴加した。反応を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、５−ブロモ−２，３−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−３）（０．９ｇ、９６．３％、多少の出発物質（Ｂ−６−２）を含有）が淡黄色の固体として得られた。
【０３０２】
５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−４）の調製
【０３０３】
【化８１】
0004792126.tif 000085
５−ブロモ−２，３−ジメチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−３）（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２０％、１９ｍＬ）を室温で加えた。混合物を一晩還流加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下に除去した後に、水（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮すると、粗製の混合物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−４）（０．４ｇ、７２．４％）が白色の固体として得られた。
【０３０４】
２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−５）の調製
【０３０５】
【化８２】
0004792126.tif 000086
５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−４）（０．４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（０．５２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．６８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−５）（０．７ｇ）が得られ、これを精製せずに、次のステップでそのまま使用した。
【０３０６】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−６）の調製
【０３０７】
【化８３】
0004792126.tif 000087
（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１−３）（０．３４ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−６−５）（０．７ｇ、理論で１．７７ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。反応を８０〜９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−６）（０．１７０ｍｇ、２３．６％）が淡黄色の固体として得られた。
【０３０８】
（実施例Ｂ−７）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−７）の調製
【０３０９】
【化８４】
0004792126.tif 000088
【０３１０】
５−ブロモ−３−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−７−２）の調製
【０３１１】
【化８５】
0004792126.tif 000089
５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｂ−７−１）（２０ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１．２７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。次いで、エチニル−トリメチル−シラン（７．２ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加した。混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を減圧下に蒸発させると、粗製の混合物が得られ、これを、シリカゲルカラムを介して、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して精製すると、５−ブロモ−３−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−７−２）（１０ｇ、５５．６％）が白色の固体として得られた。
【０３１２】
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−３）の調製
【０３１３】
【化８６】
0004792126.tif 000090
５−ブロモ−３−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−７−２）（９．５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１０．５ｇ、１４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を室温に冷却した。濃縮塩酸（５０ｍＬ）を混合物に加えた。次いで、混合物を８時間還流加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をセライト床で濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、５０％水酸化ナトリウムを加えることにより塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮すると、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−３）（６．２ｇ、８８．６％）が淡黄色の固体として得られた。
【０３１４】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−４）の調製
【０３１５】
【化８７】
0004792126.tif 000091
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−３）（６．２ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（１．５１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）をＮ２下に加えた。ＢｓＣｌ（３．５８ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を３０分後に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を混合物に加えた。有機層を分離し、濃縮すると、５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−４）（１０ｇ、９４．３％）が淡黄色の固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.465 (s, 1H), 8.141-8.114 (d, 2H), 7.905 (s, 1H), 7.679-7.669 (d,
1H), 7.586-7.529 (m, 1H), 7.430-7.351 (2, 1H), 6.458-6.475 (d, 1H).
【０３１６】
５−ブロモ−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−５）の調製
【０３１７】
【化８８】
0004792126.tif 000092
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−４）（１０ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＬＤＡ（２００ｍＬ、ＴＨＦ中０．２１Ｍ）を−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（５．２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。反応を−７０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、５−ブロモ−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−５）（６ｇ、５７．７％）が淡黄色の固体として得られた。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.390-8.385 (d, 1H), 8.176-8.145 (d, 2H), 7.828-7.823 (d, 1H),
7.613-7.576 (t, 1H), 7.517-7.479 (t, 2H), 6.254 (s, 1H), 2.748 (s, 3H).
【０３１８】
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−６）の調製
【０３１９】
【化８９】
0004792126.tif 000093
５−ブロモ−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−５）（４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を一晩還流加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の混合物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−６）（１．２ｇ、５０．２％）が白色の固体として得られた。
【０３２０】
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−７）の調製
【０３２１】
【化９０】
0004792126.tif 000094
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−６）（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、混合物を８０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、反応が完了したことが示された。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−７）（１．８ｇ）が茶色の固体として得られた。
【０３２２】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−７）の調製
【０３２３】
【化９１】
0004792126.tif 000095
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−７−７）（１．８ｇ、理論で２．３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１−３）（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（３：１、５０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．７ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物をＮ２下に２分間脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、再び脱ガスした。混合物を８０℃で３０時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、反応が完了したことが示された。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−７）（０．１６９ｇ、１８．６％）が白色の固体として得られた。
【０３２４】
（実施例Ｂ−８）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−８）の調製
【０３２５】
【化９２】
0004792126.tif 000096
【０３２６】
６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｂ−８−２）の調製
【０３２７】
【化９３】
0004792126.tif 000097
５−ブロモピリミジン−２−アミン（１７０．０ｇ、０．９８ｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２Ｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、１−クロロプロパン−２−オン（６０６ｇ、６．５３ｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をＮａ２ＣＯ３によりクエンチし、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製すると、化合物Ｂ−８−２（１０．０ｇ、４．８％）が黄色の固体として得られた。
【０３２８】
２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｂ−８−３）の調製
【０３２９】
【化９４】
0004792126.tif 000098
化合物Ｂ−８−３（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４．５８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。生じた混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮すると、粗製の化合物Ｂ−８−３（２．５ｇ）が茶色の固体として得られ、これを、精製することなく次のステップで使用した。
【０３３０】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−８）の調製
【０３３１】
【化９５】
0004792126.tif 000099
化合物Ｂ−１−３（２．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（４８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の溶液に、粗製の化合物Ｂ−８−３（２．５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（７．５ｍＬ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。生じた混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２ＣＬ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、反応が完了したことが示され、混合物を冷却した。有機層を分離し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物（Ｂ−８）（６０ｍｇ、１．６％）が黄色の固体として得られた。
【０３３２】
（実施例Ｂ−９）
（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールＰＦ−０４５９７９２６（Ｂ−９）の調製
３−ブロモブタン−２−オン（Ｂ−９−２）の調製
【０３３３】
【化９６】
0004792126.tif 000100
ブタン−２−オン（６００ｇ、８．３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２Ｌ）中の溶液に、臭素（３６０ｇ、８．５ｍｏｌ）を７０℃で３時間滴加し、次いで、生じた混合物を室温で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により、反応が完了したことが示された。水（１Ｌ）を加え、有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を蒸留すると、化合物Ｂ−９−２（４００ｇ、７０％）が黄色のオイルとして得られた。
【０３３４】
６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｂ−９−４）の調製
【０３３５】
【化９７】
0004792126.tif 000101
５−ブロモピリミジン−２−アミン（４００ｇ、２．２ｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２Ｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、化合物Ｂ−９−２（４００ｇ、２．６ｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃で２０時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示され、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製すると、化合物Ｂ−９−４（１２．０ｇ、２．４％）が黄色の固体として得られた。
【０３３６】
２，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（Ｂ−９−５）の調製
【０３３７】
【化９８】
0004792126.tif 000102
化合物Ｂ−９−４（２．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７９ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。生じた混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮すると、粗製の化合物Ｂ−９−５（２．４ｇ）が茶色の固体として得られ、これを、精製することなく次のステップで使用した。
【０３３８】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−９）の調製
【０３３９】
【化９９】
0004792126.tif 000103
化合物Ｂ−１−３（２．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（４８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の溶液に、化合物Ｂ−９−５（２．４ｇ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（７．５ｍＬ）を加え、生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱ガスした。生じた混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却したら、有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物Ｂ−９（２２０ｍｇ、１．６％）が黄色の固体として得られた。
【０３４０】
（実施例Ｂ−１０）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１０）の調製
【０３４１】
【化１００】
0004792126.tif 000104
【０３４２】
６−クロロピラジン−２−アミン（Ｂ−１０−２）の調製
【０３４３】
【化１０１】
0004792126.tif 000105
２，６−ジクロロピラジン（３００ｇ、２ｍｏｌ）および２８％ＮＨ３水溶液（８Ｌ）の混合物を１４０℃で、密閉系中で１４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の化合物Ｂ−１０−２が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により精製すると、純粋な化合物Ｂ−１０−２（４１０ｇ、収率：５９．７％）が白色の固体として得られた。
【０３４４】
３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（Ｂ−１０−３）の調製
【０３４５】
【化１０２】
0004792126.tif 000106
化合物Ｂ−１０−２（１１０ｇ、０．８５ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．５Ｌ）溶液に、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（１５１．３ｇ、０．８５ｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に少量ずつ加えた。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、大部分の化合物Ｂ−１０−２が消費されたことが示された。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１Ｌ×３）、Ｈ２Ｏ（１Ｌ×３）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２０）を介して精製すると、純粋なＢ−１０−３ｂ（３５ｇ）および純粋な化合物Ｂ−１０−３（４５ｇ、２８％）が黄色の固体として得られた。
【０３４６】
６−クロロ−３−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（Ｂ−１０−４）の調製
【０３４７】
【化１０３】
0004792126.tif 000107
化合物Ｂ−１０−３（７０ｇ、０．３３６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．３ｇ、０．０３３６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７ｇ）のＥｔ３Ｎ（１Ｌ）中の混合物に、エチニル−トリメチル−シラン（３５．６ｇ、０．３５２ｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に滴加した。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、出発物質の完全な消費が示された。混合物を真空濃縮すると、粗製の化合物Ｂ−１０−４が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）により精製すると、純粋な化合物Ｂ−１０−４（３６．５ｇ、収率４２％）が黄色の固体として得られた。
【０３４８】
３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｂ−１０−５）の調製
【０３４９】
【化１０４】
0004792126.tif 000108
化合物Ｂ−１０−４（３２ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（６３．５ｇ、０．５７ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１Ｌ）溶液を８０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。次いで、濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）を混合物に加えた。生じた混合物を８０℃に加熱し、一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を５０％Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製のＢ−１０−５が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により精製すると、純粋なＢ−１０−５（１５ｇ、収率：６３％）が黄色の固体として得られた。
【０３５０】
３−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｂ−１０−６）の調製
【０３５１】
【化１０５】
0004792126.tif 000109
溶液を、無水ＤＭＦ３ｍｌ中の化合物Ｂ−１０−５  ３１０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）から製造した。この混合物を、鉱油中６０％のＮａＨ分散液１２５ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ３ｍｌ溶液に加えた。さらにＤＭＦ６ｍｌを使用して、容器をすすいだ。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。さらにＭｅＩ１５０μｌ（２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、１つのピークＭ＋Ｈ＝１６８がＣｌ同位体パターンで示される。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）に徐々に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用すると、化合物Ｂ−１０−６  ２５７ｍｇ（収率７６％）が黄色の固体として得られた。
【０３５２】
５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イルボロン酸（Ｂ−１０−７）の調製
【０３５３】
【化１０６】
0004792126.tif 000110
フラスコで、トリシクロヘキシルホスフィン３６ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３４８ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン５ｍｌに溶かした。アルゴンで１０分間泡立て、室温でさらに２０分間攪拌した。これに、ビス（ピナコラト）ジボロン４２９ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、化合物Ｂ−１０−６  ２５７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ２２６ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍｌ懸濁液を加えた。反応フラスコに空冷コンデンサーを備え付け、８０℃に一晩加熱した。２４時間後に、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出し、水で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。Ｂｉｏｔａｇｅでの勾配カラムを、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３中１５％（ＥｔＯＨ中５％のＮＨ４ＯＨ）で流すと、化合物Ｂ−１０−７が茶色固体（７３ｍｇ、収率２７％）として単離された。
【０３５４】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１０）の調製
【０３５５】
【化１０７】
0004792126.tif 000111
フラスコで、化合物Ｂ−１−３  １５５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびボロン酸Ｂ−１０−７  ７３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ６ｍｌに溶かした。この混合物に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液６００μｌを加えた。アルゴンガスを反応混合物に１０分間気泡導入した。最後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２触媒１７ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に一晩加熱した。２０時間後に、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液４０ｍｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。化合物（Ｂ−１０）がＨＰＬＣにより、ガラス状の固体として収率２０％（３４ｍｇ）で単離された。
【０３５６】
（実施例Ｂ−１２）
（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１２）の調製
【０３５７】
【化１０８】
0004792126.tif 000112
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ−１２−２）の調製
【０３５９】
【化１０９】
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攪拌されている５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５１ミリモル）およびＢｏｃ無水物（６５８ｍｇ、３．０１ミリモル）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３５７ｍｇ、２．７６ミリモル）を加えた。混合物を窒素下に１時間還流させた。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応を乾燥するまで濃縮した（高真空下に）。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を１５ｇプレパックドシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー処理した。ＤＣＭ中０〜５％のＥｔＯＡｃで溶離すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ−１２−２）がオフホワイト色の固体（７２５ｍｇ）として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 9 H) 3.05 (t, J=8.59 Hz,
2 H) 4.03 (t, 2 H) 7.50 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
【０３６０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（Ｂ−１２−３）の調製
【０３６１】
【化１１０】
0004792126.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｂ−１２−２）（７２５ｍｇ、２．４２ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８９４ｍｇ、３．５２ミリモル）のＤＭＦ２０ｍｌ中の混合物に、酢酸カリウム（６９１ｍｇ、７．０４ミリモル）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）複合体（３４．３ｍｇ、０．０４６９ミリモル）を加えた。混合物を１００℃のマイクロ波反応器中で６０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応物を濾過し、濾液を高真空下に乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、２５ｇシリカゲルカートリッジで、溶媒としてＤＣＭ中１〜４％のＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィー処理した。粗製の生成物を次のステップで使用した。
【０３６２】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１２）の調製
【０３６３】
【化１１１】
0004792126.tif 000115
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（Ｂ−１２−３）（５４６ｍｇ、２．０７ミリモル）および（２Ｓ）−１−（４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（４００ｍｇ、１．０３ミリモル）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）複合体（２２．７ｍｇ、０．０３１ミリモル）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１．５５ｍＬ、３．１０ミリモル）を加えた。混合物を窒素で５分間掃気し、次いで、マイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応物を濾過し、濾液を高真空下に残渣まで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で一度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、残渣まで濃縮した。次いで、残渣を２５ｇシリカゲルカートリッジに負荷した。初めに、ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃで、次いで、１：３のＭＴＢＥ：ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨで溶離すると、Ｂｏｃ保護された生成物が白色の固体として得られた。これを、ＤＣＭ中でジオキサン中４ＮのＨＣｌで室温、窒素下に一晩処理し、続いて、溶媒を除去すると、茶色がかった残渣が得られた。この残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いで、１５ｇシリカゲルカートリッジに負荷した。ＤＣＭ中２〜５％のＭｅＯＨで溶離すると、（２Ｓ）−１−（４−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｂ−１２）が白色の泡（１２５ｍｇ）として得られた。
【０３６４】
（実施例Ｂ−３３）
３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリルの調製
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（Ｂ−３３−１）の調製
【０３６５】
【化１１２】
0004792126.tif 000116
中間体Ａ（８３ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８ｇ、０．４１７ｍｏｌ）および１，１−ジフルオロ−２−ヨード−エタン（６０ｇ、０．３１３ｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈した。スラリーを濾過し、濾液を濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、分取ＳＦＣを介して精製すると、化合物Ｂ−３３−１（４１．１ｇ、４１．３％）が白色の固体として得られた。
【０３６６】
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよび／または４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジンの調製
【０３６７】
【化１１３】
0004792126.tif 000117
化合物Ｂ−３３−１（４１．１ｇ、０．１０７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）溶液に、オキソン（８１．２ｇ、０．１３２ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を約１／２に濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、スルホンおよびスルホキシドの混合物（ＨＰＬＣにより決定すると７：３）（３８．６ｇ、８８．２％）が黄色の固体として得られた。
【０３６８】
３−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル（Ｂ−３３−３）の調製
【０３６９】
【化１１４】
0004792126.tif 000118
スルホンおよびスルホキシド（１６ｇ、０．０３９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の混合物に、３−アミノ−プロピオニトリル（１６ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃で２日間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、反応が完了していないことが示された。混合物をこの温度でさらに１日間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製すると、Ｂ−３３−３（９．８ｇ、６１．５％）が白色の固体として得られた。
【０３７０】
３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル（Ｂ−３３）の調製
【０３７１】
【化１１５】
0004792126.tif 000119
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから知られている文献方法に従って調製された５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＢ−３３−４（１４５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１Ｍの水溶液１．４８ｍＬ）のＤＭＥ３ｍＬ中の混合物を、窒素気泡を用いて５分間脱酸素化し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１複合体（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、８０℃で２．５時間加熱した。反応を脱ガスし、新たな触媒（２０ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波中、８０℃でさらに４時間加熱した。生じた暗色の混合物を酢酸エチルとブラインに分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最小量まで減らした。残渣をシリカゲルで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（１：１）の混合物中０〜８％のメタノール（１０％の水酸化アンモニウムを含有）の勾配を使用して精製すると、所望の生成物が淡オレンジ色の固体として得られた。この物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回摩砕すると、分析によると純粋な３−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパンニトリル８２ｍｇ（４２％）がオフホワイト色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 9.73 (br. s., 1 H), 8.37 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H),
8.10 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 6.54
(d, J=3.79 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=3.54, 2.02 Hz, 1 H), 6.30 (tt, J=55.04, 3.82
Hz, 1 H), 5.91 (br. t, J=6.82 Hz, 1 H), 4.62 (td, J=14.65, 3.79 Hz, 2 H), 3.39
(br. s., 2 H), 2.40 (br. s., 2 H).
【０３７２】
（実施例Ｂ−４９）
３−（４−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリルの調製
【０３７３】
【化１１６】
0004792126.tif 000120
【０３７４】
メチル２−（３−ヨード−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノエート（Ｂ−４９−１）の調製
【０３７５】
【化１１７】
0004792126.tif 000121
化合物Ａ（６０ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１０２ｇ、０．５７ｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、新たに摩砕した炭酸カリウム（６５ｇ、０．４７ｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１２００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エーテル中５〜３０％のＥｔＯＡｃを使用して精製すると、化合物Ｂ−４９−１（６２ｇ、７８％）がシロップとして得られ、これは、放置すると固化した。
【０３７６】
２−（３−ヨード−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｂ−４９−２）の調製
【０３７７】
【化１１８】
0004792126.tif 000122
化合物Ｂ−４９−１（４８ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ溶液（２５６ｍＬ、１Ｍ）をシリンジを介して滴加した。混合物を−７８℃から０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いで、混合物を飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生じた懸濁液を、層が分離するまで激しく攪拌した。水性層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して黄色のオイル７０ｇにした。オイルをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜４０％のエーテルを溶離剤として使用して精製すると、化合物Ｂ−４９−２（２０ｇ、４５％）が白色の固体として得られた。
【０３７８】
２−（３−ヨード−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｂ−４９−３）の調製
【０３７９】
【化１１９】
0004792126.tif 000123
化合物Ｂ−４９−３（２０ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびオキソン（６１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）とブライン（６００ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をショートカラムクロマトグラフィーにより、０〜５０％エーテル／ＤＣＭを溶離剤として使用して精製すると、生成物Ｂ−４９−３（１５ｇ、７４％）が白色の固体として得られた。
【０３８０】
３−（４−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル（Ｂ−４９−４）の調製
【０３８１】
【化１２０】
0004792126.tif 000124
マイクロ波反応器に、スルホンＢ−４９−３（６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、５バッチで）、３−アミノプロパンニトリル（３．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．３９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中で装入した。生じた溶液にマイクロ波照射を１２０℃で３０分間かけた。反応混合物を室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ×３）に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をショートカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して精製し、さらに、分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物Ｂ−４９−４（３．０５５ｇ、５５％）が茶色の泡状の固体として得られた。
【０３８２】
３−（４−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル（Ｂ−４９）の調製
【０３８３】
【化１２１】
0004792126.tif 000125
ＤＭＥ（３．７ｍＬ）に溶かしたヨージドＢ−４９−４（１５６．２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および５−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１２２．１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の溶液を溶媒が沸騰し始めるまで排気により脱ガスし、続いてアルゴンパージした（３サイクル）。２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液１．５ｍＬおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体２５．５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、さらに３サイクルで脱ガスした。８０℃の油浴で３．５時間加熱し、次いで、室温に一晩冷却した。反応混合物を酢酸エチル２５ｍＬと脱イオン水１０ｍＬに分配した。水性層を酢酸エチル１５ｍＬで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜２０％の［エタノール＋５％濃水酸化アンモニウム］で溶離して精製した。生成物を凍結乾燥させると、Ｂ−４９（１２８．４ｍｇ、８４％）が淡ピンク色の固体として得られた。
【０３８４】
３−（４−（３−（５−アセチル−６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル（Ｂ−７８）の調製
【０３８５】
【化１２２】
0004792126.tif 000126
【０３８６】
５−ブロモ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（Ｂ−７８−２）の調製
【０３８７】
【化１２３】
0004792126.tif 000127
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジンＢ−７８−１（４．７５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．２８ｍＬ、２．９４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１：１）（２９５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４８ｍＬ）中の溶液を２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液２４ｍＬで処理した。生じた二相混合物をアルゴン下に６５℃の油浴中で６時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチル２００ｍＬおよび脱イオン水７５ｍＬで希釈し、次いで、吸引濾過して、多少の不溶性の黒色の沈澱物を除去した。分離の後に、水性層を酢酸エチル１００ｍＬで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色のオイル５．８７ｇにした。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶離）により精製すると、Ｂ−７８−２（２．５５０１ｇ、７５．３％）が黄褐色の固体として得られた。
【０３８８】
Ｂ−７８−３の調製
【０３８９】
【化１２４】
0004792126.tif 000128
化合物Ｂ−７８−２（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．７５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３９１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５９ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで、残渣を酢酸エチル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５ｍＬに分配した。水性層を酢酸エチル３０ｍＬで逆抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オレンジ色のゲル５．３８ｇにした。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶離）により精製すると、化合物Ｂ−７８−３（４．２２ｇ、８７％）が無色のオイルとして得られた。
【０３９０】
Ｂ−７８−４の調製
【０３９１】
【化１２５】
0004792126.tif 000129
Ｂ−７８−３（４．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（５．８ｍＬ、４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）溶液を−７０℃（内部温度）に冷却した。これに、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液１６ｍＬ（２５．６ｍｍｏｌ）を４分にわたって滴加した。−７０℃で３０分間攪拌した後に、脱イオン水２５ｍＬを加え、混合物を室温に加温した。揮発性物質を真空除去し、水性残渣をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を廃棄した。水性層を６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、室温で一晩攪拌し、顆粒状の白色の沈澱物を形成させた。沈澱物を吸引濾過により集め、５０℃の真空炉中で６時間乾燥させると、ボロン酸Ｂ−７８−４（２．９３４８ｇ、６２．２％）が白色の粉末として得られた。
【０３９２】
３−（４−（３−（６−アミノ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル（Ｂ−７８−５）の調製
【０３９３】
【化１２６】
0004792126.tif 000130
ボロン酸Ｂ−７８−４（７２１．４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ヨージドＢ−３３−３（５７６．０ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン複合体（６６．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１４．２ｍＬ）溶液を２．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）で処理し、生じた二相混合物を８０℃の油浴中で１５時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と脱イオン水（２５ｍＬ）に分配した。水性層を酢酸エチル２５ｍＬで逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２７ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で６．５時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色のタールにした。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜２０％の［エタノール＋５％濃水酸化アンモニウム］で溶離して精製すると、Ｂ−７８−５（３２５．７ｍｇ、５６％）が淡茶色の泡として得られた。
【０３９４】
３−（４−（３−（５−アセチル−６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパンニトリル（Ｂ−７８）の調製
【０３９５】
【化１２７】
0004792126.tif 000131
アルケン６（２２７．８ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、溶液の色が茶色から鮮黄色に変化するの十分な時間、オゾンで３０秒間処理した。溶液を窒素で２分間パージし、次いで、硫化ジメチル（０．５０ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）でクエンチした。冷却浴を外し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜２０％の［ＥｔＯＨ＋５％ＮＨ４ＯＨ］で溶離して精製した。ケトンＢ−７８（６３．４ｍｇ、２８％）が黄色の固体として得られた。1H NMR 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 2.60 - 2.71 (m, 2 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 4.55
(td, J=13.45, 4.17 Hz, 2 H) 5.54 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.21 (tt, J=55.29, 4.20
Hz, 1 H) 6.61 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.23
(d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
【０３９６】
（実施例Ｂ−７９）
３−｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピオニトリルの調製
【０３９７】
【化１２８】
0004792126.tif 000132
【０３９８】
Ｂ−７９−２の調製：
【０３９９】
【化１２９】
0004792126.tif 000133
５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ７０ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュカラムにかけると、Ｂ−７９−２が白色の固体（５．４０３ｇ、６７％）として得られた。
【０４００】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル］イミドジカーボネート（Ｂ−７９−３）の調製：
【０４０１】
【化１３０】
0004792126.tif 000134
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）イミドジカーボネートＢ−７９−２（１．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の混合物を窒素バブラーで数分間脱酸素化し、その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロメタン複合体（７８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を５０℃の油浴中で４日間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を最小量まで減らした。残渣Ｂ−７９−３を、定量と仮定して、精製することなく次のステップにそのまま持ち越した。
【０４０２】
３−｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピオニトリル（Ｂ−７９）の調製
【０４０３】
【化１３１】
0004792126.tif 000135
粗製のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル］イミドジカーボネートＢ−７９−３（０．６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２．５ｍＬ）溶液に、３−｛４−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピオニトリルＢ−３３−３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１Ｍの水溶液１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素バブラーで５分間脱酸素化し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を８０℃の油浴中で２０時間加熱した。ＬＣＭＳにより、ヨージドが完全に消費されたことが示された。混合物を酢酸エチルと水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最小量に減らした。残渣をジメトキシエタン（３ｍＬ）に入れ、次いで、マイクロ波中、１７０℃で２５分間加熱して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を加熱分解した。生じた暗色の混合物を０．４５μのフィルターで濾過し、濾液を最小量に減らした。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、所望のフラクションを凍結乾燥させた後に、Ｂ−７９  ５９ｍｇ（３７％）がフワフワとした白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 8.15 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.72
(d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.27 (tt, J=54.98, 3.76 Hz, 1 H), 5.91 (br.t, J=5.18 Hz, 1
H), 5.34 (br. s., 2 H), 4.59 (td, J=14.65, 3.79 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.55
(q, J=6.23 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.44 Hz, 2 H)
【０４０４】
（実施例Ｃ−１）
［４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリルの調製
５−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−１）の調製
【０４０５】
【化１３２】
0004792126.tif 000136
４−［３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジンＢ（１．３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２ｍＬ）を加えた。加えると、炭酸ナトリウムが溶液から出てくるようであった。混合物を窒素バブラーで数分間脱酸素化した。パラジウム触媒を加え、窒素気泡導入を数分間継続して、その後、バブラーを外した。混合物を８５℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳにより、生成物への完全な変換が示される。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に滴加し、生じた固体を濾過により集め、水ですすいだ。固体をメタノール／ジクロロメタン（１：９）に溶かし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小量に減らした。残渣をシリカゲルのショートカラムで、ジクロロメタン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配を溶離剤として使用して精製すると、５−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−１）（０．８９ｇ、６９％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ ppm 11.73 (br. s., 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.43 (d, J=5.31 Hz, 1 H),
8.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=3.03 Hz, 1 H),
7.11 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J=3.28, 1.77 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=9.85,
2.27 Hz, 1 H), 4.00 (br. d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.61 - 3.76 (br. m, 1 H), 2.10 -
2.24 (br. m, 4 H), 1.91 - 2.06 (br. m, 2 H), 1.65 - 1.80 (br. m, 1 H), 1.50 -
1.63 (br. m, 2 H).
【０４０６】
１−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−２）の調製
【０４０７】
【化１３３】
0004792126.tif 000137
５−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−１）（８７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２５℃で、水素化ナトリウム（オイル中６０％の分散液、１３３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が止むまで、生じた懸濁液を周囲温度で数分間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（０．４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えると、混合物は濁った。周囲温度で１５分間攪拌した後に、ＬＣＭＳにより、所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液１５０ｍｌに徐々に加えた。生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させた。固体をジクロロメタンに溶かし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小量に減らした。残渣をシリカゲルのショートカラムで、ジクロロメタン中０〜２０％の酢酸エチルの勾配を溶離剤として使用して精製すると、１−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−２）（０．８３ｇ、７０％）が黄色の泡として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.77 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.16 (d,
J=2.02 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.95 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.68 - 7.77
(m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.29 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=4.04 Hz, 1
H), 5.52 (dd, J=9.85, 2.27 Hz, 1 H), 3.98 (br. d, J=11.87 Hz, 1 H), 3.62 - 3.74
(m, 1 H), 2.07 - 2.23 (br. m, 1 H), 1.90 - 2.05 (br. m, 2 H), 1.66 - 1.77 (br.
m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.50 - 1.61 (br. m, 2 H).
【０４０８】
５−｛４−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−３）の調製
【０４０９】
【化１３４】
0004792126.tif 000138
１−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−２）（７５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（約４Ｎ、０．１ｍＬ）を加えた。周囲温度で４５分間攪拌した後に、溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ  ７、１５ｍＬ）に滴加した。生じた沈澱物を濾過により集め、水ですすぎ、空気乾燥させると、５−｛４−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−３）（６２２ｍｇ、９８％）が得られ、これを、さらに精製することなく持ち越した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 11.51 (br. s., 1 H),
8.47 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.14
(d, J=7.58 Hz, 2 H), 8.10 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.68
(t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 6.75
(d, J=3.79 Hz, 1 H), 1.81 (s, 3 H).
【０４１０】
［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１−４）の調製
【０４１１】
【化１３５】
0004792126.tif 000139
５−｛４−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｃ−１−３）（６３８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、新たに摩砕した炭酸カリウム（２５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を７５℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＣｌ水溶液に分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小量に減らした。残渣をシリカゲルで、ヘキサン中２５から１００％のメチルｔｅｒｔ−ブチルの勾配を溶離剤として使用して精製すると、［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１−４）（４４０ｍｇ、６３％）がパリパリとした泡として得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.46 (d, J=2.02 Hz, 1
H), 8.36 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.11 - 8.16 (m, 2 H), 8.09 (d,
J=2.02 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.57 (t,
J=7.71 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2
H), 1.88 (s, 3 H).
【０４１２】
［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１−５）の調製
【０４１３】
【化１３６】
0004792126.tif 000140
［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１−４）（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、オキソン（３３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１回で加えた。生じた黄色のスラリーを０℃で１０分間攪拌し、次いで、周囲温度で一晩攪拌した。生じた混合物を濾過し、固体を酢酸エチルおよび水ですすいだ。濾液を酢酸エチルと水に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小量に減らした。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、固体を濾過により集めると、［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１−５）（１５８ｍｇ、８５％）が得られ、これを、さらに精製することなく持ち越した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.74 (d, J=5.56 Hz, 1
H), 8.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.12 -
8.17 (m, 2 H), 7.84 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 - 7.62 (m,
2 H), 7.53 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 2.78
(s, 3 H).
【０４１４】
｛３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトニトリル（Ｃ−１−６）の調製
【０４１５】
【化１３７】
0004792126.tif 000141
［３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１−５）（３１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（１３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、次いで、シリカゲルで、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（１：１）中０〜６％のメタノール勾配を溶離剤として使用して精製すると、｛３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトニトリル（Ｃ−１−６）２２０ｍｇ（７２％）がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから泡として得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.52 (d, J=2.02 Hz, 1
H), 8.20 (s, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 4 H), 7.81 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73
(m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.53 (br. s., 1 H),
5.67 (br. t, J=4.93 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 2.64 - 3.28
(br. m, 3 H), 0.74 (br. s., 3 H).
【０４１６】
［４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１）の調製
【０４１７】
【化１３８】
0004792126.tif 000142
｛３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−アセトニトリル（Ｃ−１−６）（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−４０℃で、水酸化ナトリウム（ＭｅＯＨ中１０ｍｇ／ｍＬの溶液１．１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に徐々に加温した。２時間後に、混合物をＴＨＦ１０ｍＬで希釈し、攪拌を０℃で２時間継続した。混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液と酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小量に減らした。残渣をＨＰＬＣにより精製すると、［４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル（Ｃ−１）が収率２３％で得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 9.78 (br. s., 1H),
8.42  (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.05-8.14 (m, 2 H), 7.38 - 7.45
(m, 1 H), 6.42 - 6.56 (m, 2 H), 5.74 (br. s., 1H), 5.25 (s, 2 H), 3.72 (br. s.,
1 H), 3.19 (br. s., 1 H), 3.04 (br. s., 1 H), 0.95 (br. s., 3 H).
【０４１８】
（実施例Ｄ−１）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【０４１９】
【化１３９】
0004792126.tif 000143
【０４２０】
５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（Ｄ−１−２）の調製
【０４２１】
【化１４０】
0004792126.tif 000144
ジイソプロピルアミン（１７ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（６８ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に滴加した。添加の後に、生じた混合物を−６５℃に冷却した。次いで、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。生じた混合物を−６５℃で９０分間攪拌した。次いで、ギ酸エチル（１５．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）を混合物に滴加した。１０分間攪拌した後に、反応混合物をＴＨＦ中１０％のクエン酸溶液（１００ｍＬ）で−６５℃でクエンチした。生じた混合物を室温に加温し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物Ｄ−１−２（２５ｇ、８５％）が黄色の固体として得られた。
【０４２２】
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−１−３）の調製
【０４２３】
【化１４１】
0004792126.tif 000145
化合物Ｄ−１−２（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）および無水ヒドラジン（１８ｇ、０．５６ｍｏｌ）のエタノール溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を約５０ｍＬの体積まで真空濃縮し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、生じた混合物を濾過した。ケークを水（５０ｍＬ×３）およびエーテル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、真空乾燥させると、化合物Ｄ−１−３（９．０ｇ、４６％）が黄色の固体として得られた。
【０４２４】
１−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−１−４）の調製
【０４２５】
【化１４２】
0004792126.tif 000146
化合物Ｄ−１−３（３．４７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（７７ｍｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。添加の後に、生じた混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＰＭＢＣｌ（３．２９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１から４：１へ）により精製すると、純粋な化合物Ｄ−１−４（４．３ｇ、収率：７７．２％）が黄色の固体として得られた。
【０４２６】
１−（４−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−１−５）の調製
【０４２７】
【化１４３】
0004792126.tif 000147
攪拌されている化合物Ｄ−１−４（４．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（６．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に加えた。生じた混合物を８０〜９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により、化合物３９の完全な消費が示された。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製のＤ−１−５（８ｇ、収率：１００％）が黒色のオイルとして得られ、これを何ら精製することなく、次のステップへそのまま使用した。
【０４２８】
１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−イソプロピル−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−１−６）の調製
【０４２９】
【化１４４】
0004792126.tif 000148
攪拌されている化合物Ｂ−１−１（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、化合物Ｄ−１−５の粗製の混合物（８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（７．５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に加えた。生じた混合物を一晩還流加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、化合物７の完全な消費が示された。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）を介して精製すると、粗製の化合物Ｄ−１−６が得られ、これを分取ＨＰＬＣを介して精製すると、純粋な化合物Ｄ−１−６（５６０ｍｇ、収率：２３．８％）が黄色のオイルとして得られた。
【０４３０】
１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−イソプロピル−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−１−７）の調製
【０４３１】
【化１４５】
0004792126.tif 000149
化合物Ｄ−１−６（５６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびオキソン（１．１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を真空濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物Ｄ−１−７（６００ｍｇ、収率：１００％）が赤色のオイルとして得られた。
【０４３２】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ−１−８）の調製
【０４３３】
【化１４６】
0004792126.tif 000150
化合物Ｄ−１−７（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（５２８ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を２日間還流加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５：１）により、出発物質の完全な消費が示された。混合物を真空濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）を介して精製すると、化合物Ｄ−１−８（４６０ｍｇ、収率：７７．４％）が黄色がかったオイルとして得られた。
【０４３４】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ−１）の調製
【０４３５】
【化１４７】
0004792126.tif 000151
化合物Ｄ−１−８（４６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５：１）により、化合物Ｄ−１−８のほぼ半分が消費されたことが示された。反応混合物を真空濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）により、残渣をｐＨ約８まで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣを介して精製すると、Ｄ−１（１３０ｍｇ、収率：２１．５％）が黄色の固体として得られた。
【０４３６】
（実施例Ｄ−２）
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの調製
【０４３７】
【化１４８】
0004792126.tif 000152
【０４３８】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（Ｄ−２−２）の調製
【０４３９】
【化１４９】
0004792126.tif 000153
化合物Ｄ−２−１（２３．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（１９．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下に少量ずつ加えた。添加の後に、混合物を１時間攪拌した。次いで、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（１１．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。添加の後に、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８：１）により、出発物質の完全な消費が示された。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、１ＮのＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物Ｄ−２−２（２５ｇ、９０％）が黄色の固体として得られた。
【０４４０】
５−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド（Ｄ−２−３）の調製
【０４４１】
【化１５０】
0004792126.tif 000154
攪拌されている化合物Ｄ−２−２（２５ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を−１０℃でＮ２雰囲気下に加えた。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物に、１ＮのＫＨＳＯ４（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の化合物Ｄ−２−３が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）により精製すると、純粋な化合物Ｄ−２−３（８．０ｇ、４５％）が白色の固体として得られた。
【０４４２】
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）エタノール（Ｄ−２−４）の調製
【０４４３】
【化１５１】
0004792126.tif 000155
攪拌されている化合物Ｄ−２−３（８．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中３ＭのＣＨ３ＭｇＢｒ溶液（１８．１４ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ２雰囲気下に滴加した。添加の後に、生じた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８：１）により、大部分の化合物Ｄ−２−３が消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製の化合物Ｄ−２−４が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０：１）により精製すると、純粋な化合物Ｄ−２−４（６．３ｇ、７３．６％）が黄色のオイルとして得られた。
【０４４４】
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（Ｄ−２−５）の調製
【０４４５】
【化１５２】
0004792126.tif 000156
攪拌されているピリジン（１３ｇ、０．１６５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ＣｒＯ３（８．２５ｇ、０．０８３ｍｏｌ）およびシリカゲル（２０ｍＬ）を０℃で少量ずつ加えた。添加の後に、反応混合物を１０分間攪拌した。次いで、化合物Ｄ−２−４（６．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８：１）により、大部分の化合物Ｄ−２−４が消費されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、粗製の化合物Ｄ−２−５が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）により精製すると、純粋な化合物Ｄ−２−５（５ｇ、収率：７７％）が黄色のオイルとして得られた。
【０４４６】
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−２−６）の調製
【０４４７】
【化１５３】
0004792126.tif 000157
化合物Ｄ−２−５（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３０ｍＬ）のエタノール（３００ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １５：１）を介して精製すると、粗製の化合物Ｄ−２−６が得られ、これを、分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、純粋な化合物Ｄ−２−６（８００ｍｇ、収率：２０％）が白色の固体として得られた。
【０４４８】
１−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−２−７）の調製
【０４４９】
【化１５４】
0004792126.tif 000158
攪拌されている化合物Ｄ−２−６（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に少量ずつ加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＰＭＢＣｌ（０．５２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８：１から５：１へ）を介して精製すると、化合物Ｄ−２−７（０．７ｇ、収率：７１％）が白色の固体として得られた。
【０４５０】
１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−２−８）の調製
【０４５１】
【化１５５】
0004792126.tif 000159
化合物Ｄ−２−７（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液を８０〜９０℃でＮ２雰囲気下に一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、出発物質の完全な消費が示された。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製のＤ−２−８（０．８ｇ、収率：１００％）が茶色のオイルとして得られ、これを何らさらに精製することなく、そのまま使用した。
【０４５２】
１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−イソプロピル−４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−２−９）の調製
【０４５３】
【化１５６】
0004792126.tif 000160
攪拌されている化合物Ｂ−１−１（０．３８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、化合物Ｄ−２−８の粗製物質（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．６ｍＬ）をＮ２雰囲気下に加えた。１０分後に、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。生じた混合物一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、Ｄ−２−８の完全な消費が示された。水（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）を介して精製すると、化合物Ｄ−２−９（０．９ｇ、３０．１％）が白色の固体として得られた。
【０４５４】
１−（４−メトキシベンジル）−５−（１−イソプロピル−４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ−２−１０）の調製
【０４５５】
【化１５７】
0004792126.tif 000161
化合物Ｄ−２−９（０．４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびオキソン（０．７６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を真空濃縮した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、化合物Ｄ−２−１０（０．４２ｇ、収率：１００％）が黄色の固体として得られた。
【０４５６】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ−２−１１）の調製
【０４５７】
【化１５８】
0004792126.tif 000162
化合物Ｄ−２−１０（０．４２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の混合物を一晩還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、出発物質の完全な消費が示された。混合物を真空濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）を介して精製すると、化合物Ｄ−２−１１（０．４ｇ、収率：１００％）が黄色の固体として得られた。
【０４５８】
（２Ｓ）−１−（４−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｄ−２）の調製
【０４５９】
【化１５９】
0004792126.tif 000163
化合物Ｄ−２−１１（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で４８時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：２）により、化合物Ｄ−２−１１のほぼ半分が消費されたことが示された。Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を混合物に加え、生じた混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製すると、粗製の生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製すると、純粋なＤ−２（１４１．１ｍｇ、収率：４７％）が白色の固体として得られた。
【０４６０】
（実施例Ｆ−１）
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４６１】
【化１６０】
0004792126.tif 000164
【０４６２】
４−イソオキサゾール−４−イルピリミジン（Ｆ−１−２）の調製
【０４６３】
【化１６１】
0004792126.tif 000165
結晶質トリホスゲン（４４．３ｇ、０．４４７ｍｏｌ、２．１当量）を４−メチルピリミジン（２０．３ｇ、０．２１３ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３２．７ｇ、０．４４７ｍｏｌ、２．１当量）の溶液に−１０℃で加え始めた。これは、激しい発熱と反応物質の高密度化を伴った。冷却混合物を複数回変え、クロロホルムを反応混合物に加えることが必要であった（全部で６０ｍＬ）。３時間後に、トリホスゲンの添加が終了したら、冷却混合物を除去し、反応混合物を３５℃に加熱した。反応混合物が冷却し始めたら、クロロホルムを蒸発させ、赤色の油性の残渣を酢酸エチルで摩砕すると、粗製の化合物Ｆ−１−１ａ（収率７８ｇ）が得られた。
【０４６４】
化合物Ｆ−１−１ａを塩酸ヒドロキシルアミン（１７．８ｇ、０．２５８ｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＨＣＯ３（１７．９ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液に１０℃で攪拌下に慎重に散布した。加えて、ＮａＨＣＯ３（３６ｇ、２当量．）を得られた混合物に加えたが（発泡に注意）、これは、軽い結晶質沈澱物の形成を伴った。沈澱物を酢酸エチルでの抽出にかけた。翌日、抽出を繰り返した。合わせた抽出物を蒸発させると、化合物Ｆ−１−２が結晶質生成物（４メチルピリミジンで算出して収率９４％、２９．６ｇ）として得られた。
【０４６５】
３−オキソ−２−ピリミジン−４−イルプロパンニトリル（Ｆ−１−３）の調製
【０４６６】
【化１６２】
0004792126.tif 000166
化合物Ｆ−１−２をＮａＯＨ（８．０６ｇ、０．２０１ｍｏｌ）の水／エタノールの混合物（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の溶液に攪拌しながら散布した。混合物は７０℃に自発的に発熱し、茶色がかった赤色の溶液を形成し、軽い沈澱物を形成した。高密度化したら、水を加えた。自発的な発熱が止まった後に、混合物を室温で１時間攪拌した。エタノールを加え、溶液を回転蒸発させた。この操作を２回繰り返し、残渣をフィルター上で酢酸エチルおよびエーテルを用いて洗浄すると、化合物Ｆ−１−３がベージュ色の結晶（収率１００％、３４ｇ）として得られた。
【０４６７】
４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ｆ−１−４）の調製
【０４６８】
【化１６３】
0004792126.tif 000167
化合物Ｆ−１−３（３０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）をヒドラジン水和物（２０ｍＬ）の氷酢酸（３００ｍＬ）溶液に散布したが、これは、密なオレンジ色の沈澱物の形成を伴った。得られた混合物を攪拌しながら７０〜８０℃で１時間保持した。沈澱物が消失し、溶液はより濃くない色になった。反応物質を半分の体積まで蒸発させ、過剰のアンモニア水溶液で中和すると、化合物Ｆ−１−４が軽い沈澱物（収率６６％、１８．９ｇ）として得られた。
【０４６９】
３−［５−（メトキシカルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸（Ｆ−１−５）の調製
【０４７０】
【化１６４】
0004792126.tif 000168
ＮａＮＯ２（４．７ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を−３℃で、薄いジェットで、化合物Ｆ−１−４（１０．９ｇ、０．０６８ｍｏｌ）の氷酢酸（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中の溶液に注いだ。温度が−１℃に高まり、溶液は透明なオレンジ色になった。濃Ｈ２ＳＯ４（１．８５ｍＬ、０．０３３８ｍｏｌ）を得られた溶液に注ぎ、ＫＩ（３３．７ｇ、０．２ｍｏｌ、３当量）およびＩ２（３５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加えた。得られた溶液を５５℃に１時間加熱し、酢酸を、かなり過剰のアンモニア水溶液で中和した。ヨウ素を過剰のＮａ２Ｓ２Ｏ３で中和すると、軽い沈澱物（１６．５ｇ）が形成した。沈澱物を濾過により分離し、母液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をＴＨＦに溶かした。溶液をシリカゲルに、酢酸エチルで洗浄して通過させ、蒸発させると、化合物Ｆ−１−５（全体収率９３％、１７．１ｇ）が得られた。
【０４７１】
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（Ｆ−１−６）の調製
【０４７２】
【化１６５】
0004792126.tif 000169
ピラゾールＦ−１−５（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ヨウ化イソプロピル（５．５１ｍｌ、５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で加熱した。２５時間後に、さらなるヨウ化イソプロピル（１ｍｌ  １０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間攪拌した。冷却した。飽和ＮａＣｌ溶液３００ｍｌに注ぎ、ＴＢＭＥ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下に濃縮して、黄色／オレンジ色の固体にした。ＴＢＭＥから再結晶化させた。ＴＬＣ分析により、結晶質生成物はイソプロピル生成物Ｆ−１−６の一方の異性体で濃縮されていることが示された。固体をＴＢＭＥ（３×）で摩砕すると、黄色の粉末６８０ｍｇが得られ、これは、純粋な異性体Ｆ−１−６を示す。
【０４７３】
３−クロロ−５−（１−イソプロピル−４−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４７４】
【化１６６】
0004792126.tif 000170
４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０８９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．０６７ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．３１８ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間泡立て、ＤＰＰＦ  ＰｄＣｌ２（０．０１４０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．０６当量）を加え、次いで、ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波イニシエーター内で１００℃で高吸収下に２時間加熱した。生じた黒色の反応物を室温に冷却した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、抽出した（ＥｔＯＡＣ３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して黒色のオイルにし、これを、ヘキサンを充填されているＢｉｏｔａｇｅカラム（Ｓｉ２５＋Ｍ）により、（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン（０〜５０％：７００ｍＬ、５０〜１００％：７００ｍＬ、１００％；７００ｍＬ、２７ｍＬフラクション）で溶離して精製すると、生成物Ｆ−１がオフホワイト色の固体（０．０２５、５０％）として得られた。
【０４７５】
（実施例Ｇ−１）
（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの調製
メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｇ−１−１ａ）の調製
【０４７６】
【化１６７】
0004792126.tif 000171
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０ｇ、０．４ｍｏｌ）およびｄｐｐｐ（３ｇ、０．０７２ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１６．５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下に２分間脱ガスし、次いで、１００℃にＣＯガス２ＭＰａ下に２日間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を冷却し、濾過し、次いで、濃縮した。得られた残渣を氷−水に注いだ。形成した固体を集め、真空下に乾燥させると、粗製の化合物５（８６．１ｇ、粗製）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。
【０４７７】
メチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｇ−１−２）の調製
【０４７８】
【化１６８】
0004792126.tif 000172
Ｇ−１−１ａ（５８ｇ、０．３３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２０ｇ、０．４９５ｍｏｌ）を０〜１０℃で少量ずつ加えた。生じた混合物を１０℃で１時間攪拌した。ＢｓＣｌ（７０．１ｇ、０．３９７ｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を冷却し、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１での再結晶化により精製すると、化合物Ｇ−１−２（６０ｇ、５７．６％）が灰黄色の固体として得られた。
【０４７９】
２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（Ｇ−１−３）の調製
【０４８０】
【化１６９】
0004792126.tif 000173
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９３ｍＬ、０．２３３ｍｏｌ）をｉ−Ｐｒ２ＮＨ（３２．５ｍＬ、０．２３３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴加し、生じた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（２２．３３ｇ、０．１６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液を滴加し、生じた混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次いで、化合物Ｇ−１−２（５０．０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を−１１０℃で滴加した。添加の後に、生じた混合物を−１１０℃で１０分間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）により、反応が完了したことが示された。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応をクエンチした。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、化合物７（３６．０ｇ、５８．５％）が黄色の固体として得られた。
【０４８１】
（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ｇ−１−４）の調製
【０４８２】
【化１７０】
0004792126.tif 000174
化合物Ｇ−１−３（３０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（３００ｍＬ）溶液を８０℃に３．５時間加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下に濃縮すると、粗製の化合物Ｇ−１−４（３６ｇ）が暗赤色のオイルとして得られ、これを、精製することなく次の反応にそのまま使用した。
【０４８３】
５−（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｇ−１−５）の調製
【０４８４】
【化１７１】
0004792126.tif 000175
化合物Ｇ−１−４（３６ｇ、粗製）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）溶液をＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。生成物が反応混合物から堆積した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄すると、生成物（１９．６ｇ、２ステップで６２．１％）がオレンジ色の固体として得られた。
【０４８５】
５−（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｇ−１−６）の調製
【０４８６】
【化１７２】
0004792126.tif 000176
化合物Ｇ−１−５（１．９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、
【０４８７】
【化１７３】
0004792126.tif 000177
（１．０２ｇ、５．０８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１３ｇ、１２．７２ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、粗製の化合物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより、次いで、分取ＨＰＬＣを介して精製すると、化合物Ｇ−１−６（７００ｍｇ、４３．７５％）が黄色の固体として得られた。
【０４８８】
５−（４−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｇ−１−７）の調製
【０４８９】
【化１７４】
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冷却されている化合物Ｇ−１−６（３７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（４７．０ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、オイル中６０％）を徐々に加えた。添加の後に、混合物を１時間攪拌し、続いて、ＢｓＣｌ（２０７．５６ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１０）により出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で２時間攪拌した。次いで、生じた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、粗製の化合物Ｇ−１−７（６００ｍｇ、１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０４９０】
５−（４−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｇ−１−８）の調製
【０４９１】
【化１７５】
0004792126.tif 000179
粗製の化合物Ｇ−１−７（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、１５ｍＬ）中のオキソン（０．９０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と混合し、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／石油＝１／２）により、出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で５時間攪拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を水（１００ｍＬ×１）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で別々に洗浄した。生じた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、化合物Ｇ−１−８（６００ｍｇ、１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
【０４９２】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｇ−１−９）の調製
【０４９３】
【化１７６】
0004792126.tif 000180
化合物Ｇ−１−８（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｓ−１−アミノプロパン−２−オール（３６７．５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物を還流加熱し、ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１０）により、出発物質が消費されたことが示されるまで、２４時間攪拌した。次いで、生じた混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて、蒸発させると、化合物Ｇ−１−９（５００ｍｇ、１００％）が黄色のオイルとして得られた。
【０４９４】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｇ−１−１０）の調製
【０４９５】
【化１７７】
0004792126.tif 000181
粗製の化合物Ｇ−１−９（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（７８．４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を穏やかに加熱し、一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１０）により、出発物質の完全な消費および新規生成物の形成が示された。そこで、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、粗製の生成物Ｇ−１−１０（４００ｍｇ、１００％）が得られ、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０４９６】
（２Ｓ）−１−（４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｇ−１）の調製
【０４９７】
【化１７８】
0004792126.tif 000182
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の粗製のアザインドールＧ−１−１０（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１３０．８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に４０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で複数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、粗製の生成物（３８０ｍｇ）が得られた。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物Ｇ−１（１７０ｍｇ、３９．５３％）が緑色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.281
(s, 1H), 9.809 (s, 1H), 8.508 (s, 1H), 8.284 (s, 1H), 8.2166 (m, 1H), 7.811 (s,
1H), 7.353 (s, 1H), 7.194 (s, 1H), 6.604 (s, 1H), 5.044 (s, 1H), 4.190-4.122
(m, 2H), 4.061-4.022 (m, 1H), 3.966-3.908 (m, 1H), 2.940 (s, 2H), 2.583-2.510
(m, 1H), 2.490-2.364 (m, 1H), 0.917 (s, 3H).
【０４９８】
（実施例Ｈ−１）
４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈ−１−２）の調製
【０４９９】
【化１７９】
0004792126.tif 000183
ＮａＨ（８７ｇ、２．１８ｍｏｌ、オイル中６０％）の無水ＴＨＦ（１Ｌ）懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＨ−１−１（１２０ｇ、０．６２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に０℃で滴加した。添加の後に、混合物を０℃でＮ２下に０．５時間攪拌した。混合物に、ＢｓＣｌ（２１９．５ｇ、１．２４ｍｏｌ）を５℃で滴加した。添加の後に、混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に徐々に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１５：１、１．５Ｌ）で洗浄すると、化合物Ｈ−１−２（１９８ｇ、９４．８％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０５００】
５−（１−エトキシビニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈ−１−３）の調製
【０５０１】
【化１８０】
0004792126.tif 000184
化合物Ｈ−１−２（１１０ｇ、０．３３ｍｏｌ）および２−エトキシプロプ−１−エン（１４１．３ｇ、０．３９ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。混合物を一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を次のステップでそのまま使用した。
【０５０２】
１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（Ｈ−１−４）の調製
【０５０３】
【化１８１】
0004792126.tif 000185
化合物Ｈ−１−３（２１６ｇ、０．６６ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）中の混合物に、ＨＣｌ（３Ｎ、４４０ｍＬ、１．３２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜３：１）を介して精製すると、化合物Ｈ−１−４（１８８ｇ、９５．０％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０５０４】
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）プロプ−２−エン−１−オン（Ｈ−１−５）の調製
【０５０５】
【化１８２】
0004792126.tif 000186
化合物Ｈ−１−４（９７．５ｇ、０．３２５ｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（５００ｍＬ）中の混合物をＮ２下に一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄すると、化合物Ｈ−１−５（３５ｇ、３０．３％）が黄色の固体として、粗製の化合物Ｈ−１−５（９０ｇ）が茶色のオイルとして得られた。
【０５０６】
１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈ−１−６）の調製
【０５０７】
【化１８３】
0004792126.tif 000187
化合物Ｈ−１−５（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の混合物に、化合物５Ｂ（６．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）をＮ２下に加えた。添加の後に、混合物を一晩還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により、反応が完了したことが示された。ＥｔＯＨの溶媒の約半分を真空除去し、生じた混合物を濾過した。ケークを真空中で乾燥させると、化合物Ｈ−１−６（３４ｇ、７５％）が灰色の固体として得られた。
【０５０８】
５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈ−１−７）の調製
【０５０９】
【化１８４】
0004792126.tif 000188
ＮａＨ（２．９６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、オイル中６０％）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、化合物Ｈ−１−６（２０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下に少量ずつ加えた。０℃で０．５時間攪拌した後に、ヨウ化イソプロピル（３１．５ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴加した。生じた混合物を０℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１）により、大部分の化合物Ｈ−１−６が消費されたことが示された。反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。水性層をＫ２ＣＯ３を用いてｐＨ約８まで塩基性にし、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）を介して精製すると、化合物Ｈ−１−７（９ｇ、３８．１％）が白色の固体として、粗製の化合物Ｈ−１−７（３ｇ）が茶色のオイルとして得られた。
【０５１０】
５−（４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈ−１−８）の調製
【０５１１】
【化１８５】
0004792126.tif 000189
化合物Ｈ−１−７（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。添加の後に、混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ３：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空濃縮した。残渣に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１、１５ｍＬ）で洗浄すると、粗製の化合物Ｈ−１−８（４．５ｇ、７２％）が黄色の固体として得られた。粗製の固体をＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（１：２０、５０ｍＬ）から再結晶化させると、純粋な化合物Ｈ−１−８（４．３５ｇ、７０％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０５１２】
５−（４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｈ−１−９）の調製
【０５１３】
【化１８６】
0004792126.tif 000190
ＫＯＨの水８ｍｌ溶液を、Ｂｓ保護されたアザインドール（Ｈ−１−８）のＥｔＯＨ５０ｍｌ懸濁液に加えた。室温で一晩攪拌した。反応を回転蒸発により濃縮した。濃縮された反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下に濃縮すると、黄色の固体が得られた。ＴＢＭＥ（２×）で摩砕すると、Ｈ−１−９  ３．３７ｇが黄色の固体として得られた。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d,
J=6.82 Hz, 6 H) 4.36 - 4.66 (m, 1 H) 6.53 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 1
H) 8.15 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.76 (br.
s., 1 H).
【０５１４】
４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｈ−１−１０）の調製
【０５１５】
【化１８７】
0004792126.tif 000191
ピラゾールＨ−１−９（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および１Ｎの炭酸ナトリウム（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ５ｍＬ中の混合物を窒素で５分間掃気した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（９６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を油浴中で加熱した。５分以内に反応は暗色になった。８０℃での加熱をさらに１８時間継続し、この時点で、さらなる４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン１５０ｍｇおよびさらなる１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド２５ｍｇを加えた。脱ガスの後に、反応を密閉し、マイクロ波中に８０℃で６０分間置いた。混合物を濾過し、固体を水およびＭｅＯＨですすいだ。濾液を酢酸エチルと飽和ＮａＣｌ水溶液に分配した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の茶色オイル（５７０ｍｇ）にし、これを、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、Ｈ−１−１０  ５１ｍｇ（収率１２％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d,
J=6.57 Hz, 6 H) 4.45 - 4.65 (s, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 6.25 - 6.38 (m, 2 H) 6.45
(dd, J=3.41, 1.89 Hz, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 1 H) 7.71 - 7.86 (m, 1 H) 7.95 (d,
J=2.02 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H).
【０５１６】
４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｈ−１）の調製
【０５１７】
【化１８８】
0004792126.tif 000192
４−（１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｈ−１−１０）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１９．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。さらなるポーションのＮ−クロロスクシンイミド（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温でさらに４時間継続した。反応を減圧下に濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、４−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（Ｈ−１）１４ｍｇ（収率３１％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (d,
J=6.82 Hz, 6 H) 4.43 - 4.69 (m, 1 H) 6.22 - 6.63 (m, 4 H) 7.72 (d, J=2.78 Hz, 1
H) 7.82 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.30 (d,
J=2.02 Hz, 1 H) 12.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
【０５１８】
（実施例Ｉ−１）
（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オールの調製
Ｉ−１−１の調製
【０５１９】
【化１８９】
0004792126.tif 000193
５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（４．０５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ７０ｍＬ溶液に、ＤＭＡＰ（１．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、続いて、ｂｏｃ無水物（１０．４ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を１回で室温で加えた。生じた混合物を室温で攪拌した。ＴＬＣにより、出発物質が無くなったら、反応混合物を減圧下に濃縮して、コハク色のオイルにした。オイル残渣を３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中でスラリー化すると、沈澱物が生じ、これを集めた。沈澱物をＥｔＯＡｃに溶かし、ｐＨが約５になるように多少の０．５ＮのＨＣｌを含む飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離）により精製すると、化合物Ｉ−１−１  ５．４０ｇが白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 18
H) 3.99 (s, 3 H) 8.37 (s, 1 H).
【０５２０】
（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール（Ｉ−１−２）の調製
【０５２１】
【化１９０】
0004792126.tif 000194
（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジスズ（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を、窒素バブラーで５分間脱ガスし、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２０ｍＬマイクロ波反応バイアルに密閉し、油浴中、９０℃で１８時間、次いで１１０℃で２時間加熱した。混合物を油浴から外し、室温に冷却した。混合物をシリカゲルにそのまま負荷し、ジクロロメタン中０〜３５％の酢酸エチルの勾配を溶離剤として使用して精製すると、Ｉ−１−３  １．２６ｇ（５８％）がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 6.68 (d, J=5.31 Hz, 1
H), 6.15 (tt, J=55.52, 4.55, 4.42 Hz, 1 H), 5.23 (br. t, J=5.31 Hz, 1 H), 4.56
(td, J=13.52, 4.29 Hz, 2 H), 3.91 - 4.17 (m, 1 H), 3.51 - 3.75 (m, 1 H), 3.28 -
3.48 (m, 1 H), 1.25 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 0.36 (t, J=28.55 Hz, 9 H)
【０５２２】
（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール（Ｉ−１）の調製
【０５２３】
【化１９１】
0004792126.tif 000195
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）イミドジカーボネート（５１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−（｛４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール（５７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中の混合物をＮ２バブラーを用いて数分間脱酸素化し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波バイアルに密閉し、油浴中、１００℃で１８時間加熱した。次いで、この混合物をマイクロ波中、１７０℃で２０分間加熱して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を加熱分解した。混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＣｌ水溶液に分配した。多少の暗色の不溶性固体はどちらの相にも入らず、濾過により除去した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最小体積まで減らした。次いで、残渣をシリカゲルで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（１：１）の混合物中０〜８％のメタノール（１０％水酸化アンモニウムを含有）の勾配を溶離剤として使用して精製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をまだ含有する少量の生成物がカラムから回収された。この物質をメタノール中１０％の塩酸で７０℃で２時間処理して、脱保護を完了した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水（１×）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、最小体積まで減らした。次いで、残渣をシリカゲルで同様の方法で精製すると、生成物の第２バッチが得られた。バッチを合わせ、メタノールおよび水の混合物に溶かし、次いで、凍結乾燥させると、（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（５−アミノ−６−メトキシピラジン−２−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール（Ｉ−１）１８０ｍｇ（３３％）がフワフワした白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.05 - 8.15 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 6.65 (d, J=5.31 Hz, 1 H),
6.27 (tt, J=54.95, 3.79 Hz, 1 H), 5.73 (br. t, J=4.93 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 2
H), 4.58 (td, J=14.72, 3.66 Hz, 2 H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.54
(br. s., 1 H), 3.27 - 3.41 (br. m, 1 H), 3.06 - 3.23 (br. m, 1 H), 1.08 (d,
J=6.32 Hz, 3 H).
【０５２４】
（２Ｓ）−１−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（Ｉ−１−２）の調製
ステップ１：
【０５２５】
【化１９２】
0004792126.tif 000196
化合物Ｉ−１−２ａ（２２ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（１６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９．２ｇ、０．１３８ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物を３０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４）により、反応が完了したことが示されたら、ＤＭＦを減圧下に蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に入れた。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、ＳＦＣを介して精製すると、生成物（１２．１ｇ、４５．８％）が黄色の固体として得られた。
【０５２６】
ステップ２：
【０５２７】
【化１９３】
0004792126.tif 000197
Ｉ−１−２ｂ（１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の溶液に、オキソン（２４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。添加の後に、混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により、反応が完了したことが示され、混合物を１／２の体積まで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、Ｉ−１−２ｃ（１０．９ｇ、１００％）が黄色の固体として得られた。
【０５２８】
ステップ３：
【０５２９】
【化１９４】
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Ｉ−１−２ｃ（１０．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（７．９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を一晩還流加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により反応が完了したことが示されたら、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を混合物に加え、層を分離した。有機層をブライン（８０ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物Ｉ−１−２（１０．１ｇ、９３．９％）が淡色の固体として得られた。
【０５３０】
【表１−１】
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【０５３１】
【表１−２】
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【０５３２】
【表１−３】
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【０５３３】
【表１−４】
0004792126.tif 000202
【０５３４】
【表１−５】
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【０５３５】
【表１−６】
0004792126.tif 000204
【０５３６】
【表１−７】
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【０５３７】
【表１−８】
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【０５３８】
【表１−９】
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【０５３９】
【表１−１０】
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【０５４０】
【表１−１１】
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【０５４１】
【表１−１２】
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【０５４２】
【表１−１３】
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【０５４３】
【表１−１４】
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【０５４４】
【表１−１５】
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【０５４５】
【表１−１６】
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【０５４６】
【表１−１７】
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【０５４７】
【表１−１８】
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【０５４８】
【表１−１９】
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【０５４９】
【表１−２０】
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【０５５０】
【表１−２１】
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【０５５１】
【表１−２２】
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【０５５２】
【表１−２３】
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【０５５３】
【表１−２４】
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【０５５４】
【表１−２５】
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【０５５５】
【表１−２６】
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【０５５６】
【表１−２７】
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【０５５７】
【表１−２８】
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【０５５８】
【表１−２９】
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【０５５９】
【表１−３０】
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【０５６０】
【表１−３１】
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【０５６１】
（実施例Ｊ）
Ｒａｆ生化学的アッセイ
本発明の化合物をｂ−Ｒａｆに対する効力に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを使用して評価した。Ｒａｆキナーゼ活性を、ＡＴＰから特異的Ｒａｆ基質Ｍｅｋ１への放射線標識３２−Ｐホスフェートの移動を決定することによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。全長野生型ｂ−Ｒａｆを組換え形態で発現させ、細菌または昆虫細胞から精製する。組換えＭｅｋ１は、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）細菌細胞から精製する。一アッセイ形式（Ｇ１と称される）では、全長野生型Ｍｅｋ１を、ｂ−Ｒａｆ基質として使用する。第２アッセイ形式（Ｇ２と称される）では、全長Ｋ９７Ｒ  Ｍｅｋ１突然変異体をｂ−Ｒａｆ基質として使用する。
【０５６２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｎＭのｂ−Ｒａｆ、０．８μＭのＭｅｋ１、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのＡＴＰ、０．００２％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０、５μｇ／ｍＬのロイペプチン、１．２ｍＭのＤＴＴ、２％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ、０．２〜１．０μＣｉの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを１ウェル当たり含有する溶液中で行う。
【０５６３】
アッセイを、９６ウェルポリプロピレン丸底プレートのウェルで行い、ここで、各ウェルは、アッセイミックス４３．５μＬおよび阻害剤化合物またはＤＭＳＯ媒体１．５μＬを含有する。ｂ−Ｒａｆミックス１５μＬを加え、プレートをプレート振盪機上で振盪し、周囲温度で１０分間予備インキュベーションする。ＡＴＰミックス１５μＬを加え、振盪することにより、反応を開始する。４０分後に、０．５ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）２５μＬを加えることにより、反応を停止する。
【０５６４】
停止した反応物６０μＬを、９６ウェルナイロン６６Ｂｉｏｄｙｎｅ  ＡメンブレンＳｉｌｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎフィルタープレート（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ：２５６０８１）のウェルに移す。ウェルを濾過し、０．８５％リン酸で５回洗浄する。フィルターを、０．８５％リン酸約５０ｍＬを伴うトレイに入れ、軌道振盪機上で１０分間静かに回転させる。手順を、新たな０．８５％リン酸で一度繰り返す。ＡＴＰミックス０．５μＬの５つの試料もまた、特異的活性を算出するために濾紙上にスポットする。フィルターを１時間空気乾燥させ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎ上のセロファンラップの間に挟み、少なくとも一晩にわたって展開させる。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｓｔｏｒｍ  ８４０  ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒを使用して、イメージを読み取る。スポットの体積を、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ５．１を使用して算出する。
【０５６５】
［３２−Ｐ］ＡＴＰの特異的活性、Ｍｅｋ１への３２−Ｐ導入およびｂ−Ｒａｆ濃度から、Ｒａｆキナーゼ活性を算出する。
【０５６６】
（実施例Ｋ）
Ｒａｆ細胞アッセイ
本発明の化合物をｂ−Ｒａｆに対する効力に関して、細胞アッセイを使用して次のように評価した。細胞におけるＲａｆキナーゼの活性を、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲａｆキナーゼによりリン酸化される部位であるセリン２１７／２２１でのＭｅｋ１／２のリン酸化レベルを測定することにより決定する。Ｍｅｋ１／２  Ｓｅｒリン酸化は、抗ホスホ−Ｍｅｋ１／２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９１２１）を使用してＥＬＩＳＡ形式で測定する。
【０５６７】
健康な発育ヒト黒色腫Ａ２０５８細胞（ｂ−Ｒａｆ突然変異を内包する）をアッセイのために使用する。Ａ２０５８細胞を１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ媒体中で増殖させる。細胞が８５％＋コンフルエンスに近くなったら、細胞をＰＢＳで１回すすぎ、トリプシン／ＥＤＴＡで３分間トリプシン処理する。細胞を１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭに再懸濁させ、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。細胞を１０％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭに再懸濁させ、細胞カウンターでカウントする。細胞を５００００細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ中１００μＬ／ウェルの体積で、９６ウェル平底プレートに播種する。陰性対照ウェルには、細胞なしで、１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ媒体１００μＬのみを与える。プレートを、細胞培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベーションする。
【０５６８】
２日目に、試験化合物を、１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ媒体中で調製し、１１種の試験濃度のために１：３で連続希釈する。化合物の各濃度を二重に試験する。化合物溶液を２５μＬ／ウェルで、細胞プレート中の対応するウェルに加え、媒体（１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭ中０．５％のＤＭＳＯ）２５μＬ／ウェルを陰性対照ウェル（無細胞）および陽性対照ウェル（化合物なしの細胞）に加える。プレートを、細胞培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で１時間インキュベーションする。１時間のインキュベーションの後に、媒体を除去し、細胞溶解緩衝液１００μＬ／ウェルを細胞プレートに加え、プレートを室温で１５分間振盪する。１５分後に、細胞溶解産物をＥＬＩＳＡプレート（抗−Ｍｅｋ１抗体でプレコーティング、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃２３５２）に移し、プレートを静かに振盪しながら室温で２時間インキュベーションする。２時間後に、ウェルの内容物を吸引し、ウェルを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ホスホ−Ｍｅｋ１／２検出抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９１２１）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを静かに振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。１時間後に、ウェルを吸引し、洗浄緩衝液で４回洗浄する。抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ−結合抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０７４）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを静かに振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。１時間後に、ウェルの内容物を吸引し、ウェルを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ＴＭＢ基質溶液（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ０４４０）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを静かに振盪しながら室温で１０から２０分間インキュベーションする。発色の後に、停止溶液（１Ｎの塩酸）１００μＬを各ウェルに加えて、発色を停止する。プレートを４５０ｎｍで、ＥＬＩＳＡプレートリーダーで読み取る。
【０５６９】
【表２】
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【０５７０】
【表３−１】
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【０５７１】
【表３−２】
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