(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（１）トリフルミゾールおよび／またはセトキシジムである農薬活性成分と、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体の１種あるいは２種以上から選択される皮膜形成ポリマーとの混合物を、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、および酢酸エチルの１種あるいは２種以上から選択される溶媒に溶かす工程；
（２）前工程で得られた溶液をホモミキサーあるいはホモジナイザーを用いて水中に乳化・分散させる工程；
（３）乳化・分散させた溶液中の溶媒を加温・減圧により蒸散させて農薬活性成分およびポリマーを結晶化させる工程；および
（４）デカンテーションおよび／または遠心分離により、固形化した複合マイクロカプセル製剤を得る工程；
からなるマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
前記（２）工程において、溶媒が乳化・分散剤を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法で製造されたマイクロカプセルを含む、複合マイクロカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、農薬活性成分、特にシクロヘキサンジオン系除草剤、または、アゾール系殺菌剤のマイクロカプセル製剤、ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】  医薬、農薬等のマイクロカプセル化技術については既に多くの方法が知られている。（例えば、非特許文献１を参照）
また、本発明の方法に類似のマイクロカプセル製剤の製造方法も知られている。（特許文献１、特許文献２を参照）
しかし、シクロヘキサンジオン系除草剤、または、アゾール系殺菌剤の製造効率がよく、マイクロカプセル製剤中の農薬活性成分濃度の高い、簡便なマイクロカプセル製剤の製造方法は知られていなかった。
非特許文献１：「造粒の基礎  造粒の基礎と工学」、「造粒ハンドブック」（１９９１年）、日本粉体工業技術協会編（株）オーム社発行６０〜６４ページ
特許文献１：特開平６−６５０６４号公報参照
特許文献２：特開２００２−３０１３５７号公報
【発明の開示】
本発明の課題は、農薬活性成分のマイクロカプセルへの取り込み量が多く、簡便に製造できるマイクロカプセル製剤およびその製造方法を提供することである。
本発明は、以下の工程からなることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法および該方法により得られるマイクロカプセル製剤に関する。
（１）１種あるいは２種以上の農薬活性成分とスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体の１種あるいは２種以上の皮膜形成ポリマーとの混合物を、それらを溶解しうる水に相溶しない溶媒に溶かす工程。
（２）前工程で得られた溶液をホモミキサーあるいはホモジナイザーを用いて水中に乳化・分散させる工程。
（３）乳化・分散させた溶液中の溶媒を加温・減圧により蒸散させて農薬活性成分およびポリマーを結晶化させる工程。
（４）デカンテーションおよび／または遠心分離により、固形化した複合マイクロカプセル製剤を得る工程。
本発明方法は、農薬活性成分が、シクロヘキサンジオン系除草剤、または、アゾール系殺菌剤に適用でき、シクロヘキサンジオン系除草剤としては特にセトキシジム、アゾール系殺菌剤としては特にトリフルミゾールに好適に適用できる。
本発明方法においては、皮膜形成ポリマーとして、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体等の生分解性ポリマーを用い、水に相溶しない溶媒として、例えば、酢酸エチルを用いる。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明に用いることのできる農薬活性成分としては，非極性溶媒への溶解度が高い固体農薬あるいは常温で液体の農薬で、水に難溶性，好ましくは水に対する溶解度１００００ｐｐｍ以下のものであれば特に制限はなく、２種類以上を併用しても良い．例えば、トリフルミゾール（ｔｒｉｆｌｕｍｉｚｏｌｅ）等のアゾール系殺菌剤、セトキシジム（ｓｅｔｈｏｘｙｄｉｍ）等のシクロヘキサンジオン系除草剤等があり、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明に用いる水に相溶しない溶媒とは、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、イソオクタン、オクタン、ノナン、酢酸エチル、トルエン等があり、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明に用いる皮膜形成ポリマーとは、農薬活性成分を包み込む物質であり、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体であれば分子量、構造等の制限は特に無く、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明で用いることのできる吸油能の高い無機物あるいは有機物とは、液状の農薬活性成分を含浸できれば特に制限は無く、無機物としては酸化珪素、ベントナイト、活性炭、シリカゲル等が、有機物としてはデンプン、セルロース等があり、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明に用いることのできる溶媒の乳化・分散剤とは、農薬活性成分及び皮膜形成ポリマーが溶解した溶媒を乳化・分散できれば特に制限は無く、水に相溶しない溶媒あるいは水に添加することができる。例えば、ポリオキシエチレンが付加したトリあるいはジスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンが付加したアルコールエーテル，ポリオキシエチレンが付加したソルビタンオレエート等のツイーン系界面活性剤、ソルビタンオレエート等のスパン系界面活性剤、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、リグニンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムのホルムアルデヒド縮合物、フェノールスルホン酸ナトリウムのホルムアルデヒド縮合物、イソブチレンー無水マレイン酸の共重合体やポリカルボン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム及びアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム等、ポリグリセノール縮合リシノレイン酸エステル、モノラウリン酸デカグリセリン、ゼラチン、アラビアゴム、カゼイン、デキストリン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の有機物及びリン酸カルシウム等の無機物が挙げられ、１種または２種以上を混合して用いることができる。
また，本発明では、マイクロカプセル製剤製造時の泡立ちを少なくするために、シリコン系の界面活性剤、高級脂肪酸のナトリウム塩やカルシウム塩あるいは混合物、アセチレン系の界面活性剤等を添加することもできる．
本発明のマイクロカプセル製剤製造に於いて使用される各成分の量は、農薬活性成分の種類によって異なるが、通常、最終調製量に対して農薬活性成分は０．０１〜６０重量％、好ましくは０．０１〜４０重量％、農薬活性成分を包み込むための皮膜形成ポリマーは０．００５〜８０重量％、好ましくは０．００５〜５０重量％、農薬活性成分及び皮膜形成ポリマーを溶かす溶媒は０．００５〜８０重量％、好ましくは０．０１〜５０重量％、吸油能の有する無機物あるいは有機物は０〜６０重量％、好ましくは０〜４０重量％、乳化・分散用界面活性剤は０〜３０重量％、好ましくは０〜２０重量％、消泡剤は０〜１０重量％、好ましくは０〜５重量％である。
本発明の実施にあたっては、（１）農薬活性成分１種あるいは２種以上とスチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体の１種あるいは２種以上の皮膜形成ポリマーとの混合物を水に相溶しない溶媒中に溶解させ、必要に応じて吸油能を有する無機物あるいは有機物に含浸させる（第１工程）、（２）農薬活性成分とポリマーが溶解した溶媒、あるいはその含浸体をホモミキサーあるいはホモジナイザーで水中に細かな粒として乳化・分散させる（第２工程）、溶液中に乳化・分散させた乳化粒子中の溶媒を加温・減圧により蒸散させ、農薬活性成分を取り込んだポリマーを微細に結晶化させる（第３工程）ことにより懸濁剤を製造する。次いで、（４）懸濁剤から水をデカンテーションあるいは遠心分離等により取り除く（第４工程）ことにより、マイクロカプセル製剤を製造する。
【実施例】  次に実施例を挙げ，本発明を更に詳しく説明するが，本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例１】  セトキシジム５ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇを酢酸エチル１００ｇ溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで５分間乳化し（液温４０℃、ホモジナイザー回転速度５００ｒｐｍ）、ホモジナイザー回転数を５０００ｒｐｍにして４０℃、７００ｍｍＨｇで３時間減圧乾燥する事により酢酸エチルを完全に蒸発させセトキシジムをポリイプシロンカプロラクタムでカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しセトキシジム含量約２０％のマイクロカプセル製剤を製造した。
このマイクロカプセル製剤の組成は、セトキシジム５ｇ、ポリ乳酸２０ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇであり、セトキシジム含量は約２０％になる。
【実施例２】  トリフルミゾール３ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇを酢酸エチル７４ｇに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで５分間乳化し（液温４０℃、ホモジナイザー回転速度５００ｒｐｍ）、ホモジナイザー回転数を５０００ｒｐｍにして４０℃、７００ｍｍＨｇで５時間減圧乾燥することにより酢酸エチルを完全に蒸発させトリフルミゾールをポリイプシロンカプロラクタムでカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しトリフルミゾール含量約１２％のマイクロカプセル製剤を製造した。このマイクロカプセル製剤の組成は、トリフルミゾール３ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇであり、トリフルミゾール含量は約１２％になる。
【実施例３】  トリフルミゾール１０ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム４０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇを酢酸エチル１５０ｇに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで５分間乳化し（液温４０℃、ホモジナイザー回転速度５００ｒｐｍ）、ホモジナイザー回転数を５０００ｒｐｍにして４０℃、７００ｍｍＨｇで５時間減圧乾燥することにより酢酸エチルを完全に蒸発させトリフミンをポリイプシロンカプロラクタムでカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しトリフミン含量約２０％のマイクロカプセル化製剤を製造した。
このマイクロカプセル製剤の組成は、トリフルミゾール１０ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム４０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇであり、トリフルミゾール含量は約２０％になる。
【実施例４】  トリフルミゾール１０ｇ、ポリ乳酸２０ｇ、ＰＯＥトリスチリルフェニルエーテル３ｇ、ジクロロエタン２００ｇに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで５分間乳化し（液温４０℃、ホモジナイザー回転速度５００ｒｐｍ）、ホモジナイザー回転数を５０００ｒｐｍにして４０℃、７００ｍｍＨｇで３時間減圧乾燥することによりジクロロエタンを完全に蒸発させトリフルミゾールをポリ乳酸でカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しトリフルミゾール含量約３０％のマイクロカプセル製剤を製造した。
このマイクロカプセル製剤の組成は、トリフルミゾール１０ｇ、ポリ乳酸２０ｇ、ＰＯＥトリスチリルフェニルエーテル３ｇであり、トリフルミゾール含量は約３０％になる。
比較例１
セトキシジム５ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇを酢酸エチル１００ｇ溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで５分間乳化し（液温４０℃、ホモジナイザー回転速度５００ｒｐｍ）、得られた懸濁液をスプレードライヤー装置（大河原化工機株式会社製Ｌ―８型）を用いて乾燥温度１００℃で噴霧乾燥し、セトキシジムがポリイプシロンカプロラクタムでカプセル化した固形製剤を製造した。
このマイクロカプセル製剤の組成は、セトキシジム５ｇ、ポリ乳酸２０ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇであり、セトキシジム含量は約２０％になる。
比較例２
トリフルミゾール３ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇを酢酸エチル７４ｇに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで５分間乳化し（液温４０℃、ホモジナイザー回転速度５００ｒｐｍ）、得られた懸濁液をスプレードライヤー装置（大河原化工機株式会社製Ｌ―８型）を用いて乾燥温度１００℃で噴霧乾燥し、トリフルミゾールがポリイプシロンカプロラクタムでカプセル化した固形製剤を製造した。
このマイクロカプセル製剤の組成は、トリフルミゾール３ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２０ｇ、ポリグリセリル縮合リシノレイン酸エステル１ｇであり、トリフルミゾール含量は約１２％になる。
比較例３
トリフルミゾール３ｇ、パラフィンワックス６０ｇ、カルナバワックス３０ｇ、酸化珪素１ｇ、タルク７ｇ、ポリビニルアルコール９ｇを混合し、ワックスが溶融する温度１００℃で練り込み粘土状にする。この粘土を押し出し造粒装置（ＰＶ―５）を用いて造粒し（押し出し径０．７ｍｍ）空冷により固化させ、トリフルミゾールがワックス成分で包まれた固形製剤を製造した。
比較例４
トリフルミゾール２ｇ、保護コロイド剤スチレン無水マレイン酸コポリマーＮａ塩０．５ｇを溶媒ＳＡＳ−２９６  ８ｇに溶解し、尿素が２．５ｇ溶けている水８６．５ｇ（尿素２．５ｇ＋水８４ｇ）に添加し１０％クエン酸水でｐＨを３に調整した後、ホモジナイザー５０００ｒｐｍで１０分間乳化させる。この乳濁液に３７％のホルマリン水を６．８ｇ（ホルマリン２．５ｇ）を加え、液温を７０〜７５℃に上げホモジナイザー１００００ｒｐｍで２時間  尿素−ホルマリン樹脂を乳化粒子表面で生成させる。反応後液温を４０℃に下げ２８％アンモニア水でｐＨ７．５に調整する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しトリフルミゾール含量約１３％のマイクロカプセル製剤を製造した。
試験例１：マイクロカプセル化製剤収率の測定
マイクロカプセル製剤製造において１００％回収された場合の仕込み量（Ａ）と実際の製造に置いて回収された量（Ｂ）より収率を算出した。
収率（％）＝Ｂ／Ａ×１００
試験例２：マイクロカプセル中の農薬活性成分含量測定
製造したマイクロカプセル化固形製剤１０ｇをメタノール１００ｍｌに浸漬し、セトキシジムまたはトリフルミゾールをマイクロカプセル中から超音波で３０分間抽出する。抽出されたセトキシジムまたはトリフルミゾールをＨＰＬＣで分析し、マイクロカプセル中のセトキシジムまたはトリフルミゾール含量を算出した。
試験例３：マイクロカプセル化率の測定
製造したマイクロカプセル化固形製剤１０ｇをヘキサン１００ｍｌ中に浸漬し約３０秒間スパチュラで緩く攪拌する。攪拌後５分間静置しマイクロカプセル剤が沈降したのを確認した後上澄みをＨＰＬＣで分析し、ヘキサン中に溶け込んだ原体量を測定し、マイクロカプセル化率を算出する。
マイクロカプセル化率（％）＝
（マイクロカプセル製剤中の原体量−ヘキサン中に溶け込んだ原体量）
／マイクロカプセル製剤中の原体量  ×１００
試験例４：製剤希釈物性の測定
リグニンスルホン酸Ｎａ１０ｇ、アルキルナフタレンスルホン酸Ｎａ塩のホルムアルデヒド縮合物５ｇ、アルキルナフタレンスルホン酸Ｎａ２ｇとクレー７３ｇの混合物とジェットミル粉砕し紛体径７ミクロン程度の水和剤ベースを製造する。実施例及び比較例で製造したマイクロカプセル化固形製剤１０ｇと水和剤ベース９０ｇを乳鉢で混合し水和剤を製造する。この水和剤を水道水で１０００倍希釈し、希釈物性（測定項目；自己分散性、初期分散性、懸濁安定性、起泡性）について測定した。
〈評価方法〉
・自己分散性；２００ｍｌの水道水（２５０ｍｌメスシリンダー）に水和剤を０．２５ｇ
投下した時の薬剤の分散状態。    雲状に分散  ◎＞○＞△＞×  全く分散しない
・初期分散性；薬剤投下３０秒後にメスシリンダーを倒立させ、完全に薬剤が分散するの
に必要な倒立回数。
・懸濁安定性；メスシリンダー３０回倒立後の径時的な沈降量（ｍｌ）。
・起泡性；メスシリンダー３０回倒立１分後の泡高（ｍｌ）。
上記試験例１〜３の結果を下記表１〜表２に示す。
0004723864.tif 000002
0004723864.tif 000003
【産業上の利用の可能性】
本発明により、マイクロカプセル中の農薬活性成分濃度が高く、希釈物性の良い農薬のマイクロカプセル化製剤を効率良く製造することができる。