(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004771698.tif 000050
ここで、：
Ｘは、グルコース、ラクト−ス、フルクトース、マンノース、ガラクトース、リボース、マルトース、グルコサミン、スクロール及びラクトビオナミドから選択される基を表し；
ｍは、１、２または３に等しい整数を表し；
Ｙは、芳香核と親水性Ｘ置換基を結合することを目的とするスペーサアームを表し；
Ｙは、
【化２】
0004771698.tif 000051
【化３】
0004771698.tif 000052
【化４】
0004771698.tif 000053
【化５】
0004771698.tif 000054
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、及び、一つ以上の
【化６】
0004771698.tif 000055
【化７】
0004771698.tif 000056
【化８】
0004771698.tif 000057
【化９】
0004771698.tif 000058
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって、必要に応じて割りこまれたＣ１−Ｃ６炭化水素鎖から選択され；
ｙは、０または１に等しい整数を表し；
Ｙ’は、
【化１０】
0004771698.tif 000059
【化１１】
0004771698.tif 000060
【化１２】
0004771698.tif 000061
【化１３】
0004771698.tif 000062
−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される基を表し；
ｍ’は、１と２から選択される整数であり；
Ｘ’は、一つ以上のフッ素原子により必要に応じて置換されるＣ４−Ｃ１４アルキル鎖を表す、
に対応することを特徴とする化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化１４】
0004771698.tif 000063
ここで、：
Ｙ’は、
【化１５】
0004771698.tif 000064
【化１６】
0004771698.tif 000065
【化１７】
0004771698.tif 000066
【化１８】
0004771698.tif 000067
−Ｏ−、または−Ｓ−から選択される基を表し；
ｍ’は、１と２から選択される整数であり；
Ｘ’は、一つ以上のフッ素原子により必要に応じて置換されたＣ４−Ｃ１４アルキル鎖を示す、
によって表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の条件の少なくとも一つ：
Ｘは：ラクトビオナミドを表す；
ｍは、１を表す；
ｍ’は、１または２を表す；
Ｘ’は、オクチル基、デシル基、ドデシル基及び基ＣＦ３（ＣＦ２）ｒＣＨ２ＣＨ２−（ここで、８≧ｒ≧６）から選択される、
を満たすことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）に対応する化合物を調製するためのプロセスであって、以下のスキーム２：
【化１９】
0004771698.tif 000068
に従って、式（ＩＩ）に対応するアルデヒドが、式（ＩＩＩ）に対応するヒドロキシルアミンと反応することを特徴とするプロセス。
【請求項５】
スキーム３：
【化２０】
0004771698.tif 000069
に記載のプロセスに従って、式（ＩＩＩ）の化合物が調製されることを特徴とする請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
薬学的に許容される賦形剤中に請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）に対応する少なくとも一つの化合物を含む薬学的組成物。
【請求項７】
フリーラジカルの影響を予防及び／または処置することを目的とする薬剤を調製するための請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）に対応する化合物の使用。
【請求項８】
酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成に関連のある病的状態（pathological conditions）を予防または処置することを目的とする薬剤を調製するための請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項９】
免疫性及び炎症性疾患、虚血再潅流症候群、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＵＶ及び電離放射線が原因の障害、ハンチントン病、癌及び細胞老化から選択される病的状態を予防または処置するための薬剤を調製するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
美容的に許容される賦形剤中に請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）に対応する少なくとも一つの化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物が皮膚または表皮付属物（epidermal appendages）に塗布されることを特徴とする、加齢の影響を予防及び／または処置するための美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−Ｃ−フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロンから誘導される新規化合物、これらを調製するためのプロセス及び酸化ストレスに関連のある疾患の予防または処置を目的とする薬剤を調製するためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成に関連のある病的状態は、Croos C.E., Arch, Intern. Med. (1987) 107, 526-545及びAnderson K.M., Ells G., Bonomi P., Harris J.E., Medical Hypotheses (1999) 52, 53-57に列挙されている。
【０００３】
それらには多数ある：このタイプの７０を超える病的状態がこのリストに列挙されており、特に、免疫性及び炎症性の疾患、虚血再潅流症候群、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー及びパーキンソン病、ＵＶ及び電離放射線が原因の障害、化学発癌及び細胞老化の特定の形態を含む。
【０００４】
酸素含有及び窒素含有フリーラジカル種（ＲＯＳ及びＲＮＳ）は、体内で自然に産生され、そして、これらは可溶性スーパーオキシドジスムターゼ（ｓＳＯＤ）ようなある特定の酵素により制御される。これらは細胞における不可逆的な損傷の原因であるため、これら過度に反応性のフリーラジカル種が捕捉されることは極めて重要である。ところが、これらのフリーラジカル種の一般的な生産は細胞により容易に制御され、外因的な酸化ストレス（炎症性ショック、虚血再潅流症候群など）、または遺伝的欠損症（特に、ミトコンドリア異常）に関連のあるフリーラジカルの過剰生産が、細胞の急速な破壊の原因である。そこで、ヒトまたは動物体内でフリーラジカルのこの事実上の流入に対処することは不可能になる。
【０００５】
細胞内の酸化ストレスを防御するために、いくつかのメカニズムが存在し、これらのメカニズムは、酸化カスケードにおける幾つかの段階で効果を発揮し得る。ミトコンドリア内での分子状酸素の部分的な還元にリンクするスーパーオキシドフリーラジカルの過剰生産（虚血再灌流の典型的な症候群）により、この後者が一般的に開始される。このスーパーオキシドフリーラジカルは、過酸化水素へと不均化（dismutate）でき得る。これらの二つの種は、フェントン反応により及び第一鉄存在下でヒドロキシルフリーラジカルを生じ、Stadtman H.R., Berlett B.S. J. Biol. Chem. (1991) 266, 17201-17211; Floyd R.A. Carcinogenesis (1990) 11, 1447-1450; Gille J.J., Van Berkel C. G., Joenge H. Carcinogenesis (1994) 15, 2695-2699; Halliwell B. Mutat. Res. (1999) 443, 37-52に記載されているように、これは、脂質、ＤＮＡまたはタンパク質のような任意の細胞構成要素と非常に迅速及び非特異的に反応するという特別な特性を有し、そして、これは、これらの構成要素における不可逆的な損傷の原因である。
【０００６】
ＮＦ−ｋＢ因子によって特定の自殺遺伝子（Ｂｅｌまたはｐ５３遺伝子）を活性化することにより、これらのフリーラジカル種はまた、Siebenlist U., Franzoso G., Brown K. Annu. Rev. Cell. Biol. (1994) 10, 405-455に記載される細胞アポトーシス現象の原因となる。
【０００７】
可溶性ＳＯＤは、スーパーオキシドフリーラジカルを過酸化水素に変換する原因であり、そして、この後者は、グルタチオン依存ペルオキシダーゼまたはカタラーゼにより処理される。
【０００８】
酸化剤に対する細胞防御の他の段階は、特に膜に存在し、防御のこれらの段階では、不飽和の膜リン脂質の酸化を制限する。α−トコフェロール及びβ−カロテンは、脂質抗酸化剤の主な例である。
【０００９】
酸化ストレスに関連のある病気の予防や処置を目的とする療法のために模索される最も有望な戦略は、非常に初期の段階で、フリーラジカル種の非常に強力な反応性に関連のある損傷を予防するためのこの酸化カスケードにおいてできるだけ上流で妨げることにある。
【００１０】
これを行うために、いわゆる用語「ｓｐｉｎ−ｔｒａｐ」分子により、これらの高い反応性を有するフリーラジカルを捕捉する試みが行われ、これは、ニトロンが最も効果的であることが明らかである。
【００１１】
生物学的なシステムでのフリーラジカルに起因する損傷の減少及び予防におけるニトロンの治療効果は、Oliver C., Starke-Read P., Stadman E., Liu G., Carncy J., Floyd R. Proc. Natl. Acad. USA (1999) 87, 5144-5147により１９９０年に実証された。
【００１２】
これらの著者は、α−Ｃ−フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）が注入された後に、アレチネズミの脳虚血に起因する損傷が減少することについて実証した。脳虚血は、フリーラジカルの産生が非常に増加することを伴っており、これはＰＢＮにより捕捉され、それゆえ、より一層安定でそれゆえ非常に反応性及び毒性の低いスピン付加物を形成する。ＰＢＮは、生物学的な研究の最も多数が関与しているスピントラップである。
【００１３】
例えば、Hensley K., Carney J.M., Stewart C.A., Tabatabaie T., Pye Q.N., Floyd R.A. Int. Rev. Neurobiol. (1997) 40, 229-317が参照され得る。
【００１４】
ＰＢＮは、脳内での作用に対して非常に高い特異性を有し、Cheng H.Y., Liu T., Feuerstein G., Barone F.C. Free Radic. Biol. Med. (1993) 14, 243-250に示されるように、これはおそらく、その相当な疎水性のためであり、それは血液−脳関門を横断でき得る。
【００１５】
最も周知及び効果的なニトロンは、α−Ｃ−フェニル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）、５，５−ジメチル−ピロリジン−Ｎ−オキシド（ＤＭＰＯ）及びより最近発見された分子：Ｎ−ベンジリデン−１−ジエトキシホスホリル−１−メチルエチルアミン  Ｎ−オキシド（ＰＢＮＰ）及び５−ジエチルホスホノ−５−メチルピロリン  Ｎ−オキシド（ＤＥＰＭＰＯ）である。
【００１６】
ＰＢＮのジスルホナート誘導体、例えば、ＮＸＹ−０５９（ジソジウム  ４−［（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）メチルベンゼン−１，３−ジスルホナート  Ｎ−オキシド］（これは、ＰＢＮのそれより強力な神経保護活性を有し、及び、これは薬理学研究及び臨床開発の途中にある）にあり、以下はまた言及され得る：
Kuroda S., Tsuchidate R., Smith M.L., Maples K.R., Siesjo, B.K. J. Cereb. Blood Flow Metab. (1999) 19, 778-787；
Lees K.R., Sharma A.K., Barer D., Ford G.A., Kostulas V., Cheng Y.F., Odergren T. Stroke (2001) 32, 675-680。
【００１７】
しかし、仮にこれらの細胞毒性濃度が非常に高くとも、上記の化合物は、低投与量で生体内または生体外で十分な効果を有しない：Almli L.M., Hamrick S.E.G., Koshy A.A., Tauber M.G., Ferriero D.M., Dev. Brain Res. (2001) 132, 121-129；Nakao, N., Grasbon-Frodl E.M., Widner H., Brundin P. Neuroscience (1996) 73, 185-200。この効果が見られないことは、おそらく、薬物の生物学的利用能が乏しいこと及び細胞浸透性の問題に関連している。
【００１８】
それゆえ、フリーラジカルを捕捉し得、さらに、ヒトまたは動物の身体によって、その目的物を細胞内に輸送し得るｓｐｉｎ−ｔｒａｐ化合物の必要性が残っている。
【００１９】
特に、細胞膜、及び、これはより重要かつ困難な挑戦であるが、スーパーオキシドフリーラジカルが産生される区画に入るためのミトコンドリアの膜を通過でき得る化合物の必要性が残っている。
【００２０】
この目的のために、Ouari O., Polidori A., Pucci B., Tordo P., Chalier F. J. Org. Chem. (1999) 64, 3554-3556及びGeromel V., Kadhom N., Celabos-Pico I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., Rotig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10, 1221-1228では、ＰＢＮの両親媒性ペルフルオロカーボン誘導体：ＴＡｌＰＢＮを提案している。
【００２１】
【化１】
0004771698.tif 000002
【００２２】
この化合物は、呼吸鎖（ＡＴＰａｓｅ）のＶ複合体の活性が非常に欠乏した繊維芽細胞において試験され、それは奨励できる結果であった。
【００２３】
しかし、ＴＡｌＰＢＮの合成には、工業的規模でそれを産生することを考えることは困難であるという障害がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
従って、本出願人は、ｓｐｉｎ−ｔｒａｐ活性を有する新規の化合物（これは先行技術の分子のそれと比較してより高い生物学的利用能を示し、そして、その調製が単純であり、そのため、工業的規模での生産を考えることができ得る）を考えること、及び作製することを目的として設定した。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、それらが以下の式（Ｉ）に従う特徴を有する新規化合物に関する：
【００２６】
【化２】
0004771698.tif 000003
【００２７】
ここで：
Ｘは、単糖または多糖だけでなく、単糖及び多糖のアミノ誘導体、、ポリ（エチレンオキシド）鎖、ペプチド鎖から選択される親水性基、四級アンモニウム、アミンオキシドまたはカルニチン基から選択される極性イオン性基を表し；
ｍは、１、２または３に等しい整数を表し；
Ｙは、芳香核と親水性Ｘ置換基を結合することを目的とするスペーサアームを表し；
Ｙは、エステル、アミド、ウレア、ウレタン、エーテル、チオエーテル及びアミン官能基、及び一つ以上のエステル、アミド、ウレアまたはウレタン官能基によって、及び、一つ以上のエーテル，アミンまたはチオエーテル架橋によって必要に応じて割り込まれたＣ１−Ｃ６炭化水素鎖から選択され；
ｙは、０または１に等しい整数を表し；
Ｙ’は、
【００２８】
【化３】
0004771698.tif 000004
【００２９】
エステル官能基、
【００３０】
【化４】
0004771698.tif 000005
【００３１】
アミド官能基、
【００３２】
【化５】
0004771698.tif 000006
【００３３】
ウレア官能基、
【００３４】
【化６】
0004771698.tif 000007
【００３５】
ウレタン官能基、−Ｏ−  エーテル架橋または−Ｓ−  チオエーテル架橋から選択される基を表し；
ｍ’は、１と２から選択される整数であり；
Ｘ’は、水素原子または一つ以上のフッ素原子により必要に応じて置換されたＣ４−Ｃ１４アルキル鎖を表す。
【００３６】
本発明で用いられ得る単糖については、グルコース、ラクト−ス、フルクトース、マンノース、ガラクトース、リボース及びマルトースが言及され得る。糖のアミノ誘導体は、特に、グルコサミンが言及され得る。本発明の用いられ得る多糖は、幾つかの単糖単位：スクロース及びラクトビオナミドのような、からなる鎖を表す。
【００３７】
式（Ｉ）の分子の親水性部分Ｘがポリ（エチレンオキシド）鎖の場合、この後者は、有利には３０〜１００エチレンオキシド単位、好ましくは５０〜６０単位を含む。
【００３８】
ペプチド鎖は、好ましくはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンのような中性のアミノ酸からなる。
【００３９】
本発明において使用され得る親水性イオン性及び非イオン性基は、下記のスキーム１に図示される。
【００４０】
【化７】
0004771698.tif 000008
【００４１】
このスペーサアームＹは、スペーサアームがモノ官能基またはマルチ官能基であるかどうかに依存して、Ｘ基によって一度または二度、置換される。
【００４２】
Ｘ’基は、例えば、以下の基から選択され得る：
−炭化水素基：ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、など、
−フッ化炭化水素基：式  −（ＣＨ２）ｔ−（ＣＦ２）ｒＦに対応するもの（ここで、ｒ及びｔは二つの整数：１４≧ｒ＋ｔ≧４を表す）、例えば、次に記載のようなもの：
−（ＣＦ２）４Ｆ；−（ＣＦ２）５Ｆ；−（ＣＦ２）６Ｆ；−（ＣＦ２）７Ｆ；−（ＣＦ２）８Ｆ；−（ＣＦ２）９Ｆ；−（ＣＦ２）１０Ｆ；−（ＣＦ２）１１Ｆ；−（ＣＦ２）１２Ｆ；−（ＣＦ２）１３Ｆ；−（ＣＦ２）１４Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）３Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）４Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）５Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）６Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）７Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）８Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）９Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）１０Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）１１Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）１２Ｆ；−ＣＨ２−（ＣＦ２）１３Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）２Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）３Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）４Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）５Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）６Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）７Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）８Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）９Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）１０Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）１１Ｆ；−（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）１２Ｆ；−（ＣＨ２）３−（ＣＦ２）１Ｆなど、−（ＣＨ２）１３−（ＣＦ２）Ｆ
を表す。
【００４３】
以下の条件の少なくとも一つが、好ましくは満たされる：
Ｘは、ラクトビオナミド基、カルニチンまたはポリオキシエチレン鎖を表す；
ｍは、１を表す；
ｍ’は、１または２を表す；
Ｘ’は、オクチル、デシル、ドデシルまたはＣＦ３（ＣＨ２）ｒＣＨ２ＣＨ２−（ここで８≧ｒ≧６）から選択される。
【００４４】
本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、優れた生物学的利用能を有するという利点を示す。この優れた生物学的利用能は、本発明の分子の両親媒性の特性に少なくとも部分的に寄与している。
【００４５】
本発明はまた、式（Ｉ）に対応する化合物を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、下記のスキーム２に従って、式（ＩＩ）に対応するアルデヒドが式（ＩＩＩ）に対応するヒドロキシルアミンと反応することを特徴とする：
【００４６】
【化８】
0004771698.tif 000009
【００４７】
ここで、Ｘ、ｙ、Ｙ、ｍ、Ｘ’、ｍ’及びＹ’は、上述した同じ定義を有する。
【００４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム３に記載されたプロセスに従って調製される：
【００４９】
【化９】
0004771698.tif 000010
【００５０】
スキーム３は、下記で説明されるであろう条件下で実行され、これらの条件は親油性基の性質に依存する。
【００５１】
ａ−  疎水性のモノカテナリー（monocatenary）炭化水素またはペルフルオロカーボン部分（moiety）（図 1）：
Figure 1は式（ＩＩＩ）の化合物の調製を図示する、ここで：
ｍ’＝１；
Ｘ’＝（ＣＨ２）２−Ｒ、ここでＲ＝Ｃ６Ｆ１３、Ｃ８Ｆ１７またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎ、ここで４＜ｎ＜１４である。
【００５２】
Ｙ’＝
【００５３】
【化１０】
0004771698.tif 000011
【００５４】
（化合物５）、
【００５５】
【化１１】
0004771698.tif 000012
【００５６】
（化合物６）、
【００５７】
【化１２】
0004771698.tif 000013
【００５８】
（化合物２）、
【００５９】
【化１３】
0004771698.tif 000014
【００６０】
（化合物１）または−Ｓ−（化合物７）である。
【００６１】
疎水性のモノカテナリー部分（monocatenary moiety）は、２−メチル−２−ニトロプロパノールから合成される。エステル結合によって、及び、カップリング剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジン存在下でアルコールと酸が反応することによって、このシントンのアルコール官能基は、炭化水素及びペルフルオロカーボン鎖に直接結合できる（１）。
【００６２】
アルコールはまた、アルキルイソシアナート（alkyl isocyanate）と反応し得、ウレタンタイプの結合を与える（２）。
【００６３】
アルコール官能基は、トシル化及びそれに続くソジウムアジドでの置換によってアミンへと変換され得る。スタウディンガー反応（Staudinger reaction）によって、アルキルアジドはトリフェニルホスフィン及び水酸化ナトリウム存在下で、アミンに変換される。
【００６４】
このアミンは、脂肪酸と反応し得、アミドタイプの結合を与え（５）、あるいはアルキルイソシアナート（alkyl isocyanate）と反応し得、ウレアを形成する（６）。
【００６５】
最後に、トシラート（tosylate）は塩基性溶媒中でチオールで置換され得、チオエーテル結合を形成する（７）。
【００６６】
そして、異なる疎水性シントン（１−７）のニトロ官能基は、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物または酢酸中で、４当量のKagan試薬（SmI2）を使用してヒドロキシルアミンへと還元される。
【００６７】
この反応は、Girard P., Namy J.L., Kagan H.B. J. Am. Chem. Soc. (1980) 102, 2693-2698及びNamy J.L., Girard P., Kagan H.B. Nouv. J. Chem. (1977) 1, 5に記載されている。
【００６８】
非常に迅速な反応（３分）において、還元されるニトロアルキルの特性に依存して、５０〜１００％の間で変化する収率で生じる。
【００６９】
ｂ−  疎水性のビカテナリー（bicatenary）炭化水素またはペルフルオロカーボン部分（moiety）（図 2）：
Figure 2は式（ＩＩＩ）の化合物の調製を図示する、ここで：
ｍ’＝２；
Ｘ’＝（ＣＨ２）２−Ｒ、ここでＲ＝Ｃ６Ｆ１３、Ｃ８Ｆ１７またはＣＨ３（ＣＨ２）ｎ、ここで４＜ｎ＜１４；
Ｙ’＝
【００７０】
【化１４】
0004771698.tif 000015
【００７１】
（化合物８）、
【００７２】
【化１５】
0004771698.tif 000016
【００７３】
（化合物９）、−Ｓ−（化合物１２）、
【００７４】
【化１６】
0004771698.tif 000017
【００７５】
（化合物１４）または
【００７６】
【化１７】
0004771698.tif 000018
【００７７】
（化合物１３）である。
【００７８】
疎水性のビカテナリー部分（bicatenary moiety）は、２−ニトロ−２−メチル−１，３−プロパンジオールから合成される。脂肪鎖はウレタン（９）またはエステル（８）結合によりアルコール官能基に結合される。アルコール官能基はトシルクロライドとの反応によりトシラートに変えられる。このジトシラートはアルキルメルカプタンで置換され得、チオエーテル（１２）を与える。このジトシラートは、トシラートをソジウムアジドで置換し、及び、トリフェニルホスフィンと反応させ、そしてアルカリ加水分解により、ジアミンへと変換され得る。このジアミンは、イソシアナートと反応でき、ウレア結合を生じ（１４）、または、酸と反応し得、アミド結合を形成する（１３）。
【００７９】
ビアンテナリーシントンのニトロ官能基は、Kagan試薬で還元され、関連する分子に依存して６０〜８０％で変化する収率を与える。
【００８０】
ｃ−  非イオン性親水性部分（図 3）：
Figure 3は、式（ＩＩ）の化合物の調製を説明する、ここで：
Ｘは、非イオン極性基を表し；
Ｙは、−ＮＨ−ＣＨ２−（化合物２０）、
【００８１】
【化１８】
0004771698.tif 000019
【００８２】
（化合物２１、２２及び２３）、
【００８３】
【化１９】
0004771698.tif 000020
【００８４】
（化合物２４）、または
【００８５】
【化２０】
0004771698.tif 000021
【００８６】
（化合物２５）；
ｙ＝１；
ｍ＝１（化合物２０〜２４）；
ｍ＝３（化合物２５）である。
【００８７】
非イオン性親水性ヘッドは、グリコシル化されたまたはされていない（例えばＴｒｉｓのような）多価アルコールの、またはポリエチレングリコールの糖（ラクトビオナミド、ガラクトース、グルコース、マンノース、など）からなる。ラクトビオナミドの誘導体２０は、４−シアノベンズアルデヒド及びラクトビオノラクトンから合成される。アセタール化（１５）によりアルデヒド官能基を保護した後に、ニトロ基を還元し、生じたアミンをラクトビオノラクトンと縮合する。アルコール官能基のアセチル化および酸性媒体（medium）中で過剰のアセトアルデヒドを用いたアルデヒド官能基の脱保護は、極性シントン２０を与える。
【００８８】
他の極性ヘッドは、４−カルボキシベンズアルデヒドから合成される。グルコシル化された（２１）、マンノシル化された（mannosylated）（２２）及びガラクトシル化された（２３）誘導体は、Helferich反応の条件下で、対応するアセトブロモグリコシド（１７、１８及び１９）上でＢｏｃ−アミノエタノールを縮合することにより得られる。アミノ官能基を脱保護した後、ペプチドカップリング剤存在下で、及び、酸性官能基と縮合することにより、３グリコシル化極性ヘッド２１−２３が得られる。
【００８９】
ペギル化された（pegylated）誘導体２４は、アセタールにより保護された４−カルボキシベンズアルデヒドの酸性官能基上でアミン官能基化ポリエチレングリコールと縮合することにより誘導される。アセタールの脱保護は、この誘導体が得られる。最後に、Polidori A., Pucci B., Zarif L., Lacombe J-M., Riess J-G., Pavia A. A., Chem. Phys. Lipids (1995) 77, 225-251により４−カルボキシベンズアルデヒドの酸性官能基について文献にすでに記載されているアミンの縮合により、トリガラクトシル化誘導体２５が得られ得る。
【００９０】
ｄ−  イオン性親水性部分（図 4）：
Figure 4は式（ＩＩ）の化合物の調製を図示する、ここで：
Ｘは、イオン性極性基を表し；
Ｙは、−ＣＨ２−（化合物２６及び２７）、
【００９１】
【化２１】
0004771698.tif 000022
【００９２】
（化合物２８）、または
【００９３】
【化２２】
0004771698.tif 000023
【００９４】
（化合物２９）を表し；
ｙ＝１；
ｍ＝１である。
【００９５】
イオン性極性ヘッドは、４級アンモニウム、アミンオキシドまたはカルニチン基からなる。アンモニウム基は、ＡＩＬｉＨ４による還元とエチレングリコールでアルデヒド基をあらかじめ保護した後に、ニトリルから合成される。Sommer H.Z., Lipp H.I., Jackson L.L. J. Org. Chem. (1971) 36, 824-828に記載の方法に従い、生じたアミンは、ＤＭＦ中、トリブチルアミン存在下でヨウ化メチルでペルメチル化（permethylated）される。
【００９６】
結晶化した産物は、酢酸水溶液中で加水分解し、誘導体２６を回収する。
【００９７】
アミンオキシド２７は、２当量のヨウ化メチル存在下で、第三級アミンを形成した後に同じアミンから得る。窒素は、メタノール中で１０倍体積量の過酸化水素で酸化する。化合物２７はアセタールを脱保護した後に得られる。
【００９８】
アミンオキシド２９は、McQuadeらの方法により、アルデヒド官能基がアセタール基及びＮ−エチルＮ’、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンにより保護された４−カルボキシベンズアルデヒドから合成される。この方法は、McQuade D.T., Quinn M.A., YU S.M., Polans A.S., Krebs M.P., Gellman S.H. Angew. Chem. Int. Ed. (2000) 39, 758-761に記載される。
【００９９】
カップリングはペプチドカップリング剤ＤＣＣ存在下で行われる。１０倍体積量の過酸化水素によるアミン官能基の酸化、及び、アセタールの脱保護の後に、化合物２９を回収する。
【０１００】
最後に、無水コハク酸上でアミン１５を縮合し、そして、酸性官能基を、ＤＣＣ存在下、ＤＭＦ中でカルニチンのアルコール官能基にカップリングすることにより、カルニチン誘導体２８が得られる。産物２８はケタール官能基を脱保護した後に得られる。
【０１０１】
ｅ−  モノカテナリー（monocatenary）（図5）及びビカテナリー（bicatenary）（図6）両親媒性ニトロンの獲得：
異なる両親媒性ニトロンは、異なる極性シントンのアルデヒド官能基を疎水性部分のヒドロキシルアミン基とカップリングすることにより得る。プロトン性（エタノール）または非プロトン性（ＴＨＦ）極性溶媒は、イオン性親水性ヘッド（非常に極性）（これはＩで標識される）、または、非イオン性グリコシル化（glycosylated）親水性ヘッド（アセチル化されるために無極性）（これはＮＩで標識される）の多少とも極性の性質に依存して使用されるであろう。しかし、反応はプロトン性極性溶媒中でより迅速である（ＴＨＦ中では１０であるにもかかわらず２日）。
【０１０２】
これらの図において、ＣＨで標識された矩形（rectangle）は、必要に応じてフッ素化された炭化水素鎖Ｘ’を表す。
【０１０３】
アルコール官能基が脱アセチル化される反応を生じない溶媒であるため、ＴＨＦはグリコシル化極性ヘッドと共に使用される。全てのグリコシル化された両親媒性ニトロンは逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム／メタノール−水溶離剤）により精製された。イオン性化合物は、結晶化により単離した。ペギル化された両親媒性ニトロンは排除クロマトグラフィー（ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ２０）により精製する。
【０１０４】
本発明はさらに、抗フリーラジカル剤として上で定義される式（１）に対応する化合物の使用に関する。
【０１０５】
このように、本発明に従う化合物は、先行技術の化合物のそれと同等にフリーラジカルを捕捉する能力を備えていることが実証された。
【０１０６】
この特性は、様々な分野において、本発明の分子を用いることを予見することを可能にする：
−  治療分野において、本発明の産物は、酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成に関連のある病的状態の予防及び／または処置に使用され得る。
【０１０７】
本発明はゆえに、薬学的に許容される賦形剤中において、本発明に従う化合物を含む薬学的組成物に関する。それは、フリーラジカルの影響を予防及び／または処置することを目的とする薬剤の調製における本発明に従う化合物の使用に関する。
【０１０８】
本発明はまた、酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成、特に、免疫性及び炎症性疾患、虚血再潅流症候群、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＵＶ及び電離放射線が原因の障害、癌及び細胞老化に関連のある病的状態を予防すること及び／または処置することを目的とする薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１０９】
本発明の産物は、当業者の公知の何らかの経路によって、特に、静脈または筋肉注射によって、あるいは経口または経皮投与によって投与され得る。これらは、これら自身または他の活性化合物と組み合わせて使用され得る。一回の服用量及び日々の投与量は、関係する化合物において測定された活性に応じて、及び、患者の体重に応じて調整される。
【０１１０】
−  化粧品分野において、本発明の化合物は、太陽放射の影響に加えて加齢の影響を予防及び／または処置するために使用されうる。
【０１１１】
それゆえ、本発明はまた、美容的に許容される賦形剤において、本発明の化合物を含む化粧品組成物に関する。
【０１１２】
前記組成物は、皮膚や表皮上の付加物（爪及び髪）に応用することを目的とされ得る。
【０１１３】
該組成物は、水性または油性溶液の、油中水型（water-in-oil）または水中油型（oil-in-water）エマルジョンの、トリプルエマルジョンの、または軟膏の形で存在し得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、抗フリーラジカル活性が求められる何らかの化粧品組成物；スキンケアクリーム、日焼け止め商品、メイクアップリムーバー、スキンまたはヘアーのためのパック、シャンプー、口紅、顔料、ファンデーション、マニキュアなどのメイクアップ製品に導入され得る。
【０１１５】
−  有機合成の分野において、本発明の化合物は、フリーラジカル反応におけるフリーラジカル捕捉剤として使用され得る。
【０１１６】
これらの様々な媒体に対する溶解性のために、本発明の化合物を使用することは容易であり、非常に様々な条件下で使用できる。
【実施例】
【０１１７】
実験の項
Ｉ−  生物学的評価
化合物Ａ１はフリーラジカル捕捉実験を行うために用いた。生物学的な抗酸化剤及び抗フリーラジカル剤として作用するこれらの能力に関して、本発明に従ういくつかの化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。
【０１１８】
【化２３】
0004771698.tif 000024
【０１１９】
１−  フリーラジカル種を捕捉する能力の測定
フリーラジカル捕捉実験（これは、炭素（ＣＨ３及びＣＯ２ラジカル）及び酸素（ＯＨラジカル）を主としており、化合物Ａ１について行われた）は、ＰＢＮの官能化がフリーラジカル種を捕捉するこれらの化合物の能力に影響は及ぼさないことを示した。図7に示すように、炭素を中心とするフリーラジカル種に特有のＥＰＲシグナルが観察できた。
【０１２０】
一方、ヒドロキシルフリーラジカルがシステム内で発生する場合、炭素を中心とするフリーラジカルの捕捉に特有のＥＰＲシグナル特性が検出される。これは、ＯＨラジカルと糖の水素原子が反応することにより極性ヘッドで産生される炭素含有フリーラジカルが、ニトロンにより捕捉されるためである。
【０１２１】
２−  ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける生物学的抗酸化剤及び抗フリーラジカル能の測定
ａ−  カスパーゼIII（caspase III）の酵素活性アッセイによるラット皮質ニューロンにおける抗アポトーシス能の評価。
【０１２２】
これらの予備試験はグリコシル化炭化水素両親媒性ニトロン誘導体：ニトロンＡ２について行った。その抗アポトーシス活性は、２つの市販のニトロン、例えばＰＢＮ及びＤＭＰＯのそれと比較した。
【０１２３】
【化２４】
0004771698.tif 000025
【０１２４】
ラットの神経細胞は、培養８日目に１００μＭ過酸化水素で２０分間毒素化した。この過酸化水素を添加すると、Whittemore E.R., Loo D.T., Cotman C.W. Neuroreport (1994) 5, 1485-1488（スタウロスポリンを添加することにより生じるアポトーシスに関するポジティブコントロールにより実証した）に記載されるようにアポトーシスの現象が生じ、この代謝に特有的な酵素、例えばカスパーゼIIIを最大の毒素化コントロール（Nicholson D.W., Ali A., Thombury N.A., Vaillancourt J. P., Ding C.H., Gallant M., Griffin P. R., Labelle M., Lazebnik Y. A., Munday N.A., Raju S.M., Smulson M.E., Yannin T., Yu V.I., Miller D.K. Nature (1995) 376, 37-43によりこれまでに記載されている）と比較して、４０５ｎｍでアポトーシスを比色分析により評価した。
【０１２５】
試験した様々な化合物は、過酸化水素で毒素化する前に、様々な無毒濃度（１０、１００及び２００μＭ）で２０時間インキュベートした。リンスし、インキュベーターで乾燥させた後、比色分析の前に細胞を溶解した。両親媒性ニトロンＡ２は、４００μＭ以上で有意な細胞毒性を有する。
【０１２６】
得られた結果（図8に示す）は、両親媒性ニトロンＡ２が存在する場合、過酸化水素１００μＭで毒素化した後に、カスパーゼIIIの活性が非常に著しく低下していることが明らかである。この活性は、毒性化されていない神経細胞における通常のカスパーゼIIIの活性より非常に低いということを証明している。この結果は、市販のニトロンＰＢＮ及びＤＭＰＯの場合に測定されたそれより優れている保護レベルであるということを明らかに示している。
【０１２７】
ｂ−  神経−筋共培養物における神経保護効果の分析
これらの両親媒性ニトロンの保護効果を、過酸化水素で３０分間毒素化した後の神経−筋共培養物において評価した。
【０１２８】
ヒト筋肉細胞（健康な横紋筋検体由来）は、サテライト細胞を適切な培養培地に移すことにより分離した。培養培地中で非収縮性の筋繊維を形成するために、これらの細胞を溶解(fuse)した。ラット胎児の脊髄の外移植を筋細胞の上においた。
【０１２９】
３週間後、外移植付近の全ての筋繊維は収縮し、成熟した神経筋接合部を有する。成熟させた後に、これらの細胞は選択し、顕微鏡を備えたビデオカメラで撮影する。Ａ（Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４）及びＢ（Ｂ１）型の化合物は、１００及び２００μＭの濃度で２０時間培養する。そして、細胞を８００ｍＭの過酸化水素で３０分間毒素化し、そして、これらを洗浄する。この酸化ストレスを与えた２４時間及び４８時間後、細胞を観察及び撮影する。
【０１３０】
培養２０時間後、イオン性化合物Ｂ１（これはカルボキシラート（carboxylate）型）は細胞毒性を示し、そして筋肉細胞を迅速に破壊することが分かった。一方、他の化合物に毒性はなく、行ったいずれの収縮（１００及び２００μＭ）においても、筋肉収縮を停止、また減速させた。一方、ペルフルオロ化化合物Ａ３及びＡ４を１００μＭの濃度で使用した場合、及び炭化水素化合物Ａ１及びＡ２を１００または２００μＭの濃度で使用した場合、過酸化水素で毒素化した４８時間後に、全ての、または部分的な収縮の回復が観察された（表１）。他の化合物は細胞を破壊から保護した一方で、それらは収縮を回復しなかった。
【０１３１】
次に、細胞を溶解し、そして遠心分離の後に、「細胞死検出ＥＬＩＳＡ」キットを用いて上清中の断片化ＤＮＡの量をアッセイすることによって、アポトーシス状態を定量した。酵素による視覚化の後に、プレートリーダーを用いて４０５ｎｍで、光学密度を測定する（図9）。
【０１３２】
結果は、イオン性誘導体Ｂ１を除く試験した全ての化合物は、過酸化水素を添加することにより誘発されるアポトーシスから細胞を保護することを明らかに示した。２００ｍＭの濃度において、カルボキシラート誘導体Ｂ１は非常に低度の人工的な（artefactual）アポトーシスシグナルを示し、これは、細胞を溶解する前に、このニトロンで処理された培養細胞が死んだ後にＤＮＡ断片を培養培地へ放つためである。
【０１３３】
【化２５】
0004771698.tif 000026
【０１３４】
【表１】
0004771698.tif 000027
【０１３５】
【表２】
0004771698.tif 000028
【０１３６】
ｃ．呼吸鎖複合体Ｖが深刻に不足した線維芽細胞株における抗酸化活性の評価：細胞生存度を測定するためにＭＴＴテストを使用
ＮＡＲＰ遺伝子（ミトコンドリア鎖のＶ複合体のタンパク質（サブユニット６）をコードする）の変異により特徴付けられる線維芽細胞株について試験を行う。これらの細胞は、スーパーオキシドジスムターゼ酵素を異常に過剰生産することを特徴とし、この遺伝的な不足は、スーパーオキシドフリーラジカル生産の増加を引き起こすことを示唆する。このスーパーオキシドフリーラジカルの過剰生産は、細胞のアポトーシスが加速されるプロセス引き起こす（Geromel V., Kadhom N., Cebalos-Picot I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., Rotig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10, 1221-1228）。
【０１３７】
線維芽細胞培養物は、２検体（コントロール）及びＮＡＲＰ変異のキャリアである患者から得た皮膚生検から調製した。glutamax（４４６ｍｇ／ｌ）、１０％の非透析ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２００μＭのウリジン及び２．５ｍＭのピルビン酸ナトリウムを添加したＲＰＭｉ１６４０培地（Life technologies SARL, Cergy Pontoise, フランス、により販売）中で、細胞を培養した。細胞毒性試験のために、ペトリマイクロプレート中、３７℃、５％二酸化炭素下で、ウェルあたり３０００細胞の密度で細胞を播種した。酸化ストレスを開始するために、２４時間後、グルコースを１０ｍＭのガラクトースに置き換えることによる（図10a〜10f中のｍｓで示されている選択培地）低血糖に細胞をさらした。２４時間後、呼吸している細胞のための選択培地（グルコースを除いたＲＰＭｉ１６４０培地）中で、より高濃度の試験する様々な化合物に、４８時間及び７２時間、細胞を暴露した。比較するために、全ての試験は一つから集菌した細胞について行い、及び、同じ集団を２つずつ用いて行った。
【０１３８】
両親媒性ニトロンの抗酸化活性は、アポトーシスから細胞を保護するそれらの能力を測定できるＭＴＴ試験を用いて評価した。
【０１３９】
ＭＴＴ試験は、増殖及び細胞毒性分析における生細胞の数を測定できる比色方法である。ウェルは、ＭＴＴ溶液２０μｌ（５ｍｇ／ｍｌ、ＰＢＳ中）で、３７℃で１時間培養した。その後、ＭＴＴホルマザンを抽出するためにイソプロパノール２００μｌを添加し、そして、自動読み取り装置を用いて、各ウェルの吸光度を５４０ｎｍで計測した。
【０１４０】
ＭＴＴ比色分析により得られた結果は、図10a〜10fに記載した。これらの図において、化合物Ａ５は、Ｒ＝ＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ２及び以下の式に対応する化合物Ｈを有するＡ型ニトロンである：
【０１４１】
【化２６】
0004771698.tif 000029
【０１４２】
５０μＭ及びより高い濃度で、ＮＡＲＰ細胞をアポトーシスによる細胞死から保護するＴＡ１ＰＢＮの能力について、この試験により実証する。これらの結果は、ＴＡ１ＰＢＮについてこれまでに行われた分析（Geromel V., Kadhom N., Cebalos-Picot I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., Rotig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10, 1221-1228）の良好な追認を提供する。ペルフルオロカーボン化合物Ｂ１はまた、１００μＭ及びより高い濃度で有効であることが明らかである。ペルフルオロカーボン化合物Ａ４及び炭化水素化合物Ａ１、Ａ２及びＡ５は、この細胞モデルにおいて有効ではないということが分かる。有効性の欠如は、疎水性を欠いた脂肪族炭化水素鎖により寄与され得る。ペルフルオロ化された化合物Ａ４の鎖の長さは、化合物Ａ３のそれより短い。結局、Ｃ８Ｆ１７で、ＴＡ１ＰＢＮのペルフルオロ化された鎖は、化合物Ａ３（Ｃ６Ｆ１３鎖）のそれより長いということが分かる。これは、ＮＡＲＰ細胞をこれらの２つの両親媒性ニトロンで処置した場合の効果の違いを説明し得る。Ａ３のアナログの、及びＣ８Ｆ１７フッ素化鎖を有する誘導体についての試験が進行中である。結論として、これらのニトロンの疎水性の程度は、これらの生物学的な活性において非常に重要な役割を担っていることは明白であるということが明らかである。後者は、細胞質膜を通過して、及び、恐らくミトコンドリア内腔（cavity）へ輸送されるニトロンの能力によっておそらく決定される。
【０１４３】
ＩＩ−  合成実験
１．両親媒性モノカテナリー（amphilic monocatenary）グリコシル化炭化水素ニトロンの合成
ａ．２−メチル−２−ニトロプロピルＥ３から４−メチルベンゼンスルホナート（4-methybenzene sulfonate）の合成
【０１４４】
【化２７】
0004771698.tif 000030
【０１４５】
９．６ｇの塩化トシル（０．０５０ｍｏｌ−１．２当量）をピリジン３０ｍｌに溶解する。次いで、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解した５ｇの２−メチル−２−ニトロプロパノール（０．０４２ｍｏｌ−１当量）を滴下する。溶媒は添加中０℃に保持し、次いで、室温で４８時間保持する。強く撹拌しながら反応混合物を氷水１５０ｍｌに注ぐ。水相はジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせ、３Ｎ  ＨＣｌ  ７５ｍｌで３回洗浄し、次いで、ブライン７５ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最終的に減圧下で蒸発させる。酢酸エチル／シクロヘキサン混合液中で再結晶化した後、化合物Ｅ３をライトホワイトパウダーの形（９．５５ｇ−０．０３５ｍｏｌ−８３％）で得る。front ratio：０．３５（シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２）。Ｍ．ｐ．＝７４−７５．５℃。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、４．２７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｏ）、２．４６（３Ｈ、ｓ、トシルのＣＨ３）、１．５６（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１４６．１（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３２．６（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３０．７及び１２８．６（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、８６．３（ＣＩＶ）、７３．２（ＣＨ２−Ｏ）、２３．５（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２２．３（トシルのＣＨ３）
赤外（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：ｖ（ＣＨ  ａｒｏｍ．）＝３０５９及び３００５、ｖ（ＮＯ２）＝１５４３
ｂ．１−オクタンスルファニル−２−メチル−２−ニトロプロピルＥ７ａの合成
【０１４７】
【化２８】
0004771698.tif 000031
【０１４８】
４．１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３９ｍｏｌ−２当量）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ３０ｍｌに懸濁する。２０分間撹拌した後、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した６．４ｍｌのオクタンチオール（０．０３９ｍｏｌ−２当量）を滴下漏斗を用いて滴下する。溶媒は次第に乳白色となると考えられ、１０分後、ＤＭＦ２０ｍｌに溶解した５ｇのＥ３（０．０１８３ｍｏｌ−１当量）をゆっくり添加する。反応混合物をアルゴンフロー下で４時間、５０℃にする。混合物は氷ブライン４００ｍｌに注ぎ、次いで、この混合物をシクロヘキサン５０ｍｌで５回抽出する。有機相はブライン１００ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ジクロロメタン、９：１〜８：２）による精製の後に、化合物Ｅ７ａ（４．４ｇ−０．０１７８ｍｏｌ−９７％）をオイルの形で得る。Ｒｆ：０．６５（シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２）。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０４（２Ｈ、ｓ、ＣＩＶ−ＣＨ２−Ｓ）、２．５２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、１．６４（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、１．５４（２Ｈ、ｑｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ）、１．４０〜１．２０（１０Ｈ、ｍ、鎖のＣＨ２）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、鎖のＣＨ３）。
【０１５０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８７．４（ＣＩＶ）、４１．５（ＣＩＶ−ＣＨ２）；３３．２（ＣＨ２−Ｓ）、３０．８、２８．８、２８．１及び２７．７（鎖のＣＨ２）、２４．４（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２１．６（鎖のＣＨ２）、１３．１（鎖のＣＨ３）。
【０１５１】
赤外（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：ｖ（ＮＯ２）＝１５４３
ｃ．Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オクチルスルファニル−エチル）ヒドロキシルアミン  Ｅ７ｂ
【０１５２】
【化２９】
0004771698.tif 000032
【０１５３】
０．２４７ｇのニトロ化合物Ｅ７ａ（１ｍｍｏｌ−０．２５当量）を、あらかじめアルゴンで脱気したＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合液６ｍｌに溶解する。この溶液は、不活性雰囲気下でkagan's 試薬（４当量）に、全て一度に添加する。反応（これはほとんど瞬時である）は、緑色／灰色発色（ＳｍＩ２種が消失し、ＳｍＩ３種になる）の外観が続く。１５分撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液２０ｍｌを反応培地に添加する。ＴＨＦを減圧下で蒸発させる。水相は２倍に希釈し、次いで、酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出する。有機相は蒸留水３０ｍｌで２回洗浄し、次いで、減圧下で留去する。シリカゲルクロマトグラフフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２〜７：３）により精製を行うと、半透明オイルの形でヒドロキシルアミンＥ７ｂ（１６４ｍｇ−０．７ｍｍｏｌ−７０％）が導かれる。
【０１５４】
出発化合物Ｅ７ａ５０ｍｇはまた回収し、そして、転化率８８％を測定できる。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．０９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、５．３（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）、２．６３（２Ｈ、ｓ、ＣＩＶ−ＣＨ２−Ｓ）、２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、１．６４（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、１．５４（２Ｈ、ｑｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ及びＪ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ）、１．４０〜１．２０（１０Ｈ、ｍ、鎖のＣＨ２）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、鎖のＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５７．２（ＣＩＶ）、４０．８（ＣＩＶ−ＣＨ２）、３３．２（ＣＨ２−Ｓ）、３１．２、２９．４、２８．６及び２８．５（鎖のＣＨ２）、２３．７（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２２．０（鎖のＣＨ２）、１３．９（鎖のＣＨ３）
赤外（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：ｖ（ＮＨ）＝３２４６
ｄ．炭化水素ニトロンＡ２の合成
【０１５６】
【化３０】
0004771698.tif 000033
【０１５７】
０．５ｇのグリコシル化アルデヒド（Ouari O., Chalier F., Pucci B., Tordo P., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2 (1998), 2299）（０．６１５ｍｍｏｌ−１当量）をアルゴン雰囲気下で、無水及び脱気ＴＨＦ１０ｍｌに溶解する。ＴＨＦ２ｍｌに溶解した０．１ｇのヒドロキシルアミンＥ７ｂ（０．４３０ｍｍｏｌ−０．７当量）を添加し、これは１スパーテル(a spatula tip)の４Åモレキュラーシーブ（molecular sieve）である。反応混合物は、アルゴン下、遮光しながら６０℃にする。５０ｍｇのヒドロキシルアミン（０．２１５ｍｍｏｌ−０．３５当量）及び１スパーテルの４Åモレキュラーシーブを２日毎に添加した。反応の進行はＴＬＣにより評価し、８日後、１．７５当量のヒドロキシルアミンを添加し、反応媒体はセライトでろ過した。減圧下で溶液を蒸発した後、粗反応混合物をシリカゲルを通したフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン、７：３）により精製する。ＬＨ−２０排除樹脂（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン、１：１）上でさらに精製を行い、純粋なニトロンＡ２（３１３ｍｇ−０．３０４ｍｍｏｌ−５０％）及び出発物質のアルデヒドを含むフラクション１１６ｍｇ（１Ｈ  ＮＭＲで測定した場合、約１／３の比）を導く。Ｍ．ｐ．＝７０℃（分解）。［α］Ｄ＝＋１７．８°（ｃ、１、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、５．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｈ−２）、５．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ及びＪ＝５．８Ｈｚ、Ｈ−３）、５．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｈ−４’）、５．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ及びＪ＝１０．３Ｈｚ、Ｈ−２’）、５．０８（１Ｈ、ｍ、Ｈ−５）、４．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ及びＪ＝１０．４Ｈｚ、Ｈ−３’）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−１’）、４．６２〜４．４５（２Ｈ、ｍ、１Ｈ−６ａ及びＨ−７ａ）、４．４２〜４．３０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４及びＨ−７ｂ）、４．２３〜３．９８（３Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｂ、Ｈ−６’ａ及びＨ−６’ｂ）、３．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．００（２Ｈ、ｓ、ＣＩＶ−ＣＨ２−Ｓ）、２．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、２．１３、２．０５、２．０２、２．０１、１．９８、１．９５（２４Ｈ、６ｓ、ＣＨ３−ＣＯ）、１．６１（６Ｈ、Ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、１．４３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ）、１．３〜１．１（１０Ｈ、ｍ、鎖のＣＨ２）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、鎖のＣＨ３）。
【０１５９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７０．４、１７０．４、１７０．０、１７０．０、１６９．９、１６９．７、１６９．７、１６９．５、１６９．２（ＣＨ３−ＣＯ）、１６７．１（ＣＯ−ＮＨ）、１３９．８（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３１．０（ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、１３０．１（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１２９．２、１２７．５（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１０１．７（ＣＨ−１’）、７７．３（ＣＨ−４）、７３．４（ＣＩＶ）、７１．７（ＣＨ−２）、７０．９（ＣＨ−５’及びＣＨ−３’）、６９．７（ＣＨ−５）、６９．１（ＣＨ−３）、６８．９（ＣＨ−２）、６６．８（ＣＨ−４’）、６１．６、６０．９（ＣＨ２−ＯＡｃ）、４２．９  ＣＨ２−ＮＨ）、４２．４（ＣＩＶ−ＣＨ２−Ｓ）、３３．３（ＣＨ２−Ｓ）、３１．７、２９．９、２９．０、２９．０、２８．６（鎖のＣＨ２）、２５．７（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２２．５（鎖のＣＨ２）、２０．８、２０．７、２０．６、２０．６、２０．６、２０．５、２０．５、２０．４（ＣＨ３−ＣＯ）、１４．０（鎖のＣＨ３）。
【０１６０】
ＭＳ  ＦＡＢ＋  （１０２７．１ｇ．ｍｏｌ−１）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０２７（５％）、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１０４９（１０％）、［Ｃ１２Ｈ２５Ｓ］＋＝２０１（７０％）。
【０１６１】
脱保護された産物は、Zemplenの方法を使用して糖を脱アセチル化した後に得る：
【０１６２】
【化３１】
0004771698.tif 000034
【０１６３】
Ｍ．ｐ．＝１１５℃（分解）
Ｒｆ：０．５２（酢酸エチル／メタノール／水、７：２：１）
［α］Ｄ＝＋１７．２（０．２５ｃ、１、ＣＨ３ＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、７．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、４．６５〜４．３５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＮＨ、Ｈ−１’、Ｈ−２）、４．２５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．００〜３．３５（１０Ｈ、ｍ、Ｈ−４、Ｈ−５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｈ−４’、Ｈ−５’、Ｈ−３’及びＨ−２’）、３．０１（２Ｈ、２、ＣＨ２−Ｓ）、２．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ２−Ｓ）、１．６１（６Ｈ、ｓｉｎｇｌｅｔ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、１．４４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、１．３〜１．１（１０Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ  −  ６．９Ｈｚ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ１７５．３（ＣＯ−ＮＨ）、１４３．４（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３６．０（ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、１３１．１（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１３０．６（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１２８．３（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１０５．８（ＣＨ−１’）、８３．３（ＣＨ−４）、７７．２（ＣＨ−５’）、７４．８（ＣＩＶ）、７４．６（ＣＨ−３’またはＣＨ−２’）、７４．１（ＣＨ−２）、７３．２（ＣＨ−５）、７２．８（ＣＨ−３’またはＣＨ−２’）、７２．５（ＣＨ−３）、７０．４（ＣＨ−４’）、６３．８、６２．７
（ＣＨ２−ＯＨ）、４３．５、４３．０（ＣＨ２−ＮＨ及びＣＨ２−Ｓ）、３４．２（ＣＨ２−Ｓ）、３２．９．３１．０、３０．３、３０．２、２９．７（ＣＨ２）、２６．０（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２３．７（ＣＨ２）、１４．４（ＣＨ３）
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：λｍａｘ＝２９９
ＭＳ  ＦＡＢ＋（６９０．８ｇ．ｍｏｌ−１）：Ｎｏ［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７１３（２．５％）、［Ｍ＋Ｋ］＋＝７２９（１．５％）、［Ｃ１２Ｈ２５Ｓ］＋＝２０１（６５％）
ＭＳ  ＦＡＢ−（６９０．８ｇ．ｍｏｌ−１）：［Ｍ−Ｈ］−＝６８９（非常に弱い）
ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８−２１．４ｍｍ／２５０ｍｍ）：ｔｒ＝１１．４ｍｉｎ
グラジエント  ７０ ＭｅＯＨ − ３０ Ｈ２Ｏ〜８５ ＭｅＯＨ − １５ Ｈ２Ｏ、ｔ＝０〜ｔ＝５分
定組成  ８５ ＭｅＯＨ− １５ Ｈ２Ｏ、ｔ＝５分
流速  ０．６ｍｌ／分
２．フルオロカーボンニトロンＡ４の合成
ａ．１−アジド−２−メチル−２−ニトロプロパンの合成
【０１６４】
【化３２】
0004771698.tif 000035
【０１６５】
６ｇの化合物Ｅ３（０．０２１８ｍｏｌ−１当量）及び２．３ｇのソジウムアジド（０．０３５３ｍｏｌ−１．６当量）を氷浴で媒体を冷やしながら超音波活性化（ラージプローブ−１秒パルス／２秒レスト−９０％振幅）下で、ＤＭＦ２０ｍｌ中で反応させる。超音波３時間後、出発化合物が完全に消失し、反応媒体はジクロロメタン５０ｍｌに採取し、次いで、強く撹拌しながら氷ブライン３００ｍｌ上に注ぐ。水相は、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出し、有機相を合わせた後、ブライン７５ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＤＭＦの残留トレースはベーンポンプ（vane pump）により生み出された減圧下で５０℃で除去し、最終的な化合物（２．６６ｇ−０．０１８５ｍｏｌ−８５％）を非常に流動性のある半透明の黄色オイルの形で得る。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｎ３）、１．６０（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８６．７（ＣＩＶ）、５８．３（ＣＨ２−Ｎ３）、２３．９（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
赤外（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：ｖ（Ｎ３）＝２１１１、ｖ（ＮＯ２）＝１５４６
ｂ．２−メチル−２−ニトロプロピルアミンＥ４の合成
【０１６７】
【化３３】
0004771698.tif 000036
【０１６８】
４．０８ｇのアジド（０．０２８３ｍｏｌ−１当量）を、窒素流下で無水及び脱気ＴＨＦ１０ｍｌに溶解する。ＴＨＦ３０ｍｌに溶解した１１．３ｇのトリフェニルホスフィン（０．０４３１ｍｏｌ−１．５０当量）をアジド化合物に滴下する。ガスの強い発生が起こる。窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加し、次いで、媒体を２４時間静置する。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、次いで、水相を３ＮのＨＣｌ  ２０ｍｌを添加することによりｐＨ１へと酸性化し、次いで、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。次いで、固体の水酸化ナトリウムを添加することにより水相をｐＨ１０のアルカリ性にし、次いで、これをジクロロメタン３０ｍｌで３回抽出する。有機相は水３０ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。アミンＥ４（２．９０ｇ−０．０２４５ｍｏｌ−８７％）を黄色オイルの形で得る。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−ＮＨ２）、１．５７（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８９．４（ＣＩＶ）、５１．１（ＣＨ２−ＮＨ２）、２３．６（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
その不安定さのために、我々は、それを特徴付けること及び貯蔵すること目的として、対応するアンモニウムハイドロクロライドを合成した：
アミンは気体のＨＣｌを１０分間バブリングする（bubbled）エーテル６０ｍｌに溶解する。媒体を−２０℃に２時間置き、次いで、減圧下でろ過する。ベーンポンプを用いて溶液のトレースを除去し、Ｅ４のアンモニウムハイドロクロライド（３．７５ｇ−０．０２４３ｍｏｌ−定量的収率）を白色粉末の形で得る。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ３．６２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−ＮＨ３＋Ｃｌ−）、１．７２（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８７．０（ＣＩＶ）、４６．９（ＣＨ２−ＮＨ３＋Ｃｌ−）、２４．８（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
赤外（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：ｖ（ＮＯ２）＝１５４１
ｃ．４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノナノイル（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミドＥ５ａの合成
【０１７１】
【化３４】
0004771698.tif 000037
【０１７２】
窒素雰囲気下、２．４７ｇのＤＣＣ（０．０１２０ｍｏｌ−１．２当量）及び１スパーテルのＨＯＢｔを無水ジクロロメタン１０ｍｌに溶解する。ジクロロメタン１０ｍｌに溶解した１．４１ｇのアミンＥ４（０．０１２ｍｏｌ−１．２当量）を媒体に添加する。溶液は数分間脱気し、酢酸エチル３０ｍｌに溶解した３．８６ｇのフルオリックアシッド（０．００９８ｍｏｌ−１当量）を一度に全て添加する。撹拌３６時間後、反応媒体はろ過し、そして、有機相はそれぞれ１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍｌで２回、及びブライン５０ｍｌで２回洗浄し、それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２〜７：３）により精製することで、白色粉末の形で化合物Ｅ５ａ（４．４ｇ−８．９４ｍｍｏｌ−９１％）を導く。Ｍ．ｐ．＝８７．３−８８．８℃。Ｒｆ：０．３７（シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２）。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．１１（１Ｈ、ｍａｓｓｉｖｅ、ＮＨ）、３．７６（２Ｈ、ｄ、ＣＨＩＶ−ＣＨ２−ＮＨ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ）、２．５５〜２．４２（４Ｈ、ｍａｓｓｉｖｅ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）、１．５８（６Ｈ、ｍａｓｓｉｖｅ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７０．５（ＣＯ）、８８．７（ＣＩＶ）、４６．１（ＣＨ２−ＮＨ−）、２４．１（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−８１．１（ＣＦ３、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１１４．８（ＣＦ２−ＣＨ２、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１２２．１、−１２３．１、及び−１２３．８（ＣＦ２、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１２６．４（ＣＦ２−ＣＦ３）
赤外（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：ｖ（ＮＨ）＝３２８０、ｖ（Ｃ−Ｏ）＝１６６４、ｖ（ＮＯ２）＝１５７４、ｖ（ＣＦ２）＝１２４６
ｄ．４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，９−トリデカフルオロノナノイル（２−ヒドロキシアミノ−２−メチルプロピル）アミドＥ５ｂ
【０１７４】
【化３５】
0004771698.tif 000038
【０１７５】
実験方法は、最初のヒドロキシルアミンＥ７ｂのために使用したものと同一である。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物２０ｍｌに溶解した１．７１ｇのニトロ化合物Ｅ７ａ（３．５ｍｍｏｌ−０．２５当量）をKagan’s 試薬１４０ｍｌに添加する。
【０１７６】
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール、１０：０〜９．５：０．５）による処理及び精製に続いて、ヒドロキシルアミンＥ７ｂ（０．８２ｇ−１．７ｍｍｏｌ−４９％）を白色粉末の形で得る。
【０１７７】
出発化合物Ｅ７ａ  ０．５６ｇもまた回収し、そして、転化率７２％と測定できる。Ｍ．ｐ．＝１１０．５−１１２．３℃。Ｒｆ：０．５８（酢酸エチル／メタノール、９５：５）。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＮＨ）、６．８９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、５．２３（１Ｈ、ｂｓ、ＯＨ）、３．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＨ２−ＮＨ）、２．４８（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）、０．８６（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１６９．７（ＣＯ）、５６．９（ＣＩＶ）、４４．７（ＣＨＩＶ−ＣＨ２）；２２．４（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ−８０．０（ＣＦ３、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１１３．４（ＣＦ２−ＣＨ２、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１２１．５、−１２２．５及び−１２３．０（ＣＦ２、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１２５．６（ＣＦ２−ＣＦ３、ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｅ．フルオロカーボンニトロンＡ４の合成
【０１７９】
【化３６】
0004771698.tif 000039
【０１８０】
試験方法は、最初のニトロンのために使用したものと同一である。
【０１８１】
１５ｍｌのＴＨＦ中で、０．６１ｇのアルデヒド（０．７５ｍｍｏｌ−１当量）をヒドロキシルアミンＥ７ｂ（０．２６ｇ−０．７当量）と反応させる。１０日間撹拌した後に反応を止め、次いで、さらに０．３５ｇのヒドロキシルアミン（０．７３２ｍｍｏｌ−０．９８当量）を添加する。
【０１８２】
シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール、１０：０〜９５：５）によって、及び、ＬＨ−２０樹脂における排除クロマトラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン、１：１）によって精製を行う。ニトロンＡ４は白色フォームの形で純粋な化合物（０．５６４ｇ−０．４４３ｍｍｏｌ−６０％）を得る。また、出発のアルデヒド（１１５ｍｇ−０．１４２ｍｍｏｌ）を回収し、転化率７３％を測定し得る。Ｍ．ｐ．＝９５℃（分解）。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨ）、６．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＮＨ）、５．４５〜３．８０（１５Ｈ）３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＨＩＶ−ＣＨ２−ＮＨ）、２．７０〜２．３５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）、２．１７、２．１６、２．０８、２．０７、２．０６、２．０５、２．０４、１．９８（２４Ｈ、８ｓ、ＣＨ３−ＣＯ）、１．６０（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７０．６（ＣＯ−ＮＨ＋ＣＨ３−ＣＯ）、１７０．４、１７０．２、１７０．１、１７０．０、１６９．８、１６９．７、１６９．３（ＣＨ３−ＣＯ）、１６７．３（ＣＯ−ＮＨ）、１４０．６（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３１．５（ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、１２９．８（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１２９．４、１２７．７（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１０１．９（ＣＨ−１’）、７７．５（ＣＨ−４）、７３．４（ＣＩＶ）、７１．７（ＣＨ−２）、７１．０（ＣＨ−５’及びＣＨ−３’）、７０．０（ＣＨ−５）、６９．３（ＣＨ−３）、６９．１（ＣＨ−２）、６６．９（ＣＨ−４’）、６１．８、６０．９（ＣＨ２−ＯＡｃ）、４７．３、４３．１（ＣＨ２−ＮＨ）、２７．０（）、２４．９（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２０．９、２０．８、２０．７、２０．７、２０．６、２０．５（ＣＨ３−ＣＯ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−８１．１（ＣＦ３、ｓ）、−１１５．０（ＣＦ２−ＣＨ２、ｓ）、−１２２．３、−１２３．２、−１２３．９（ＣＦ２、ｓ）、−１２６．５（ＣＦ２−ＣＦ３、ｓ）
ＭＳ  ＦＡＢ＋  （１２７２．０ｇ．ｍｏｌ−１）：［Ｍ＋Ｈ］＝１２７３（１．５％）、［Ｍ＋Ｎａ］＝１２９５（３．５％）
脱保護された産物は、Zemplenの方法を使用して糖を脱アセチル化した後に得る。
【０１８４】
【化３７】
0004771698.tif 000040
【０１８５】
Ｍ．ｐ．＝１５０℃（分解）
［α］Ｄ＝＋１４．４（０．２５ｃ、１、ＣＨ３ＯＨ）
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：λｍａｘ＝２９９
Ｒｆ：０．４７（酢酸エチル／メタノール／水、７：２：１）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．６５〜４．４５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ−１’、Ｈ−２）、４．３（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、４．０５〜３．８７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４及びＨ−５）、３．８７〜３．６６（７Ｈ、ｍ、
ＣＨ２−ＯＨ，Ｈ−４’及びＣＨ２−ＮＨ）、３．６６〜３．４５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−５’、Ｈ−３’及びＨ−２’）、２．５５〜２．４０（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）、１．５９（６Ｈ、ｓｉｎｇｌｅｔ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１７４．０、１７１．９（ＣＯ−ＮＨ）、１４２．１（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３４．６（ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、１２９．７（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１２９．２（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１２６．９（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１０４．４（ＣＨ−１’）、８２．０（ＣＨ−４）、７５．８（ＣＨ−５’）、７３．５（ＣＩＶ）、７３．４（ＣＨ−３’またはＣＨ−２’）、７２．７（ＣＨ−２）、７１．８（ＣＨ−５）、７１．４（ＣＨ−３’またはＣＨ−２’）、７１．２（ＣＨ−３）、６９．０（ＣＨ−４’）、６２．４（ＣＨ２−６）、６１．３（ＣＨ２−６’）、４６．３（ＣＩＶ−ＣＨ２−ＮＨ）、４２．１（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．−ＣＨ２−ＮＨ）、２６．０（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）、２３．３（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ−８２．１（ＣＦ３、ｓ）、−１１５．３（ＣＦ２−ＣＨ２、ｓ）、−１２２．６、−１２３．６、−１２４．３（ＣＦ２、ｓ）、−１２７．０（ＣＦ２−ＣＦ３、ｓ）
ＭＳ  ＦＡＢ＋  （９３５．７ｇ．ｍｏｌ−１）：［Ｃ１３Ｈ１３Ｆ１３ＮＯ］＋＝４４６  １％）、［Ｃ９Ｈ４Ｆ１３Ｏ］＋＝３７５（８％）
ＭＳ  ＦＡＢ−  （３５．７ｇ．ｍｏｌ−１）：［Ｍ−Ｈ］＝９３４（ｖｅｒｙ  ｗｅａｋ）
準備カラム（ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８−２１．４ｍｍ／２５０ｍｍ）：ｔｒ＝９．８００
グラジエント  ７０ ＭｅＯＨ − ３０ Ｈ２Ｏ〜８０ＭｅＯＨ − ２０ Ｈ２Ｏ  ｔ＝０〜ｔ＝５ｍｉｎ
グラジエント  ８０ ＭｅＯＨ − ２０ Ｈ２Ｏ〜８２ＭｅＯＨ − １８ Ｈ２Ｏ  ｔ＝５〜ｔ＝８ｍｉｎ
定溶媒、８２ ＭｅＯＨ − １８ Ｈ２Ｏ、ｔ＝８ｍｉｎ  ｏｎｗａｒｄｓ
流速、０．８ｍｌ／ｍｉｎ
３．イオン性炭化水素ニトロンＢ１の合成
ａ．［４−（１，３−ジオキソラン）−２−イル−ベンジル］トリメチルアンモニウム  アイオダイドの合成
【０１８６】
【化３８】
0004771698.tif 000041
【０１８７】
１．２５ｇのアミンＥ１５（７ｍｍｏｌ−１当量）をシールしたチューブ中のＤＭＦ４ｍｌに溶解する。次いで、２．５８ｇのトリブチルアミン（１４ｍｍｏｌ−２当量）を撹拌しながら全て一度に添加する。媒体を０℃まで冷却し、次いで５．２ｇのヨウ化メチル（３５ｍｍｏｌ−５当量）をそれにゆっくり添加する。シールしたチューブを閉じ、そして室温で２０時間撹拌を続ける。粗反応混合物をＡｃＯＥｔに溶解し、次いで、生じた沈殿をろ過により取り除き、エーテルに溶解し、次いで、再び一回ろ過する。アンモニウム化合物（１．７ｇ−４．９ｍｍｏｌ−７０％）を白色粉末の形で得る。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（４Ｈ、ｓ、Ｈａｒｏｍ．）、５．８０（Ｈ、ｓ、アセタールのＨ）、４．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−ＮＨ）、４．２〜３．９（４Ｈ、ＡＡ’ＢＢ’、ＣＨ２−Ｏ）、３．０６（９Ｈ、ｓ、ＣＨ３−Ｎ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４０．６（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３３．３（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１２９．６（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１２７．５（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１０２．７（ＣＨ  ａｃｅｔａｌ）、６７．６（ＣＨ２−Ｎ）、６５．４（ＣＨ２−Ｏ）、５２．２（ＣＨ３−Ｎ）
パーセント分析（Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ２Ｉ、０．８３  Ｈ２Ｏ）、ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  Ｃ４１．６９、Ｈ４．６０、Ｎ４．４２、ｆｏｕｎｄ  Ｃ４１．６９、Ｈ４．５８、Ｎ４．３１。
【０１８９】
ｂ．（４−ホルミルベンジル）トリメチル−アンモニウム  アイオダイドＥ２６の合成
【０１９０】
【化３９】
0004771698.tif 000042
【０１９１】
０．３８ｇのジオキソランアンモニウム（１．０８ｍｍｏｌ−１当量）を１０ｍｌの酢酸／水混合液、１：１に溶解する。１２時間撹拌した後、反応媒体を減圧下で蒸発させ、そして溶液の残りをベーンポンプを使用して除去する。化合物Ｅ２６（０．３４ｇ−１．０８ｍｍｏｌ−定量的収率）は暗茶色粉末の形で得る。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、８．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、４．６９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−ＮＨ）、３．０９（９Ｈ、ｓ、ＣＨ３−Ｎ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９３．４（ＣＨＯ）、１３７．６、１３４．８（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３４．１、１３０．２（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、６２．２（ＣＨ２Ｎ）、５２．６（ＣＨ３Ｎ）
ｃ．イオン性フルオロカーボンニトロンＢ２の合成
【０１９３】
【化４０】
0004771698.tif 000043
【０１９４】
０．２５ｇの化合物Ｅ２６（０．８２ｍｍｏｌ−１当量）及び０．４８ｇのヒドロキシルアミンＥ７ｂ（１．０２ｍｍｏｌ−１。２５当量）をアルゴンで脱気したピリジン５ｍｌに溶解する。反応媒体を暗所、アルゴン雰囲気下で４２時間８０℃にする。次いで、反応混合物は減圧下で蒸発させ、次いで、ピリジンのトレースをベーンポンプを使用して除去する。ニトロンは、ＭｅＯＨ／エーテル混合物中で２回連続して結晶化を行った後に、白色粉末の形（０．３５ｇ−０．４７ｍｍｏｌ−５７％）で得る。Ｍ．ｐ．＝１７１−１７３。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、８．０３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、４．６５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２−Ｎ）、３．１８（１１Ｈ、ｓ、ＣＨ３−Ｎ＋ＣＩＶ−ＣＨ２−Ｓ）、２．７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−Ｓ）、２．４５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）、１．７１（６Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１３３．３（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３２．８（ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、１３２．７（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１２９．８（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１２９．７（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、７３．９（ＣＩＶ）、６８．５（ＣＨ２−Ｎ）、５１．９、５１．９、５１．８（ＣＨ３−Ｎ）、４１．３（ＣＨ２−Ｓ）、３１．９（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）、２４．６（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）２３．０（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒｆ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ−８２．３（ＣＦ３、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１１５．２（ＣＦ２−ＣＨ２、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１１２．９、−１２３．９、−１２４．３（ＣＦ２、ｓｉｎｇｌｅｔ）、−１２７．３（ＣＦ２−ＣＦ３、ｓｉｎｇｌｅｔ）
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：λｍａｘ＝３０４ｎｍ
ＨＲ  ＭＳ  ＦＡＢ＋  （７５４．４ｇ．ｍｏｌ−１）：ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｍ／ｚ：７５５．０８３８  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９Ｆ１３ＩＮ２ＯＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）
観察されたｍ／ｚ：７５５．０８５１
ＭＳ  ＦＡＢ＋  （７５４．４ｇ．ｍｏｌ−１）：［２Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１０、［２Ｍ−Ｉ］＋＝１３８１（５％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５５（２．５％）、［Ｍ−Ｉ］＋＝６２７（１００％）、［Ｃ１２Ｈ１２Ｆ１３Ｓ］＋＝４３５（１００％）
４．ビカテナリー（bicatenary）ハイドロカーボンニトロンＣ１の合成
ａ．３−ヘプタデシルカルバモイルオキシ−２−メチル−２−ニトロプロピルヘプタデシルカルバマートＥ９ａの合成
【０１９６】
【化４１】
0004771698.tif 000044
【０１９７】
アルゴン雰囲気下で、６．３１ｇのステアリン酸（０．０２２ｍｏｌ−３当量）を無水トルエン５０ｍｌに懸濁する。２．４７ｇのトリエチルアミン（０．０２４ｍｏｌ−３．３当量）及び６．７１ｇのジフェニルホスホリルアジド（０．０２４ｍｏｌ−３．３当量）を添加し、次いで、媒体を６０℃にする。２時間撹拌した後、１ｇの２−ニトロ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（０．００７４ｍｏｌ−１当量）と１スパーテルのＤＡＢＣＯを懸濁液に添加し、１２時間撹拌を続ける。粗反応混合物は酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍｌで３回洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３  ５０ｍｌで３回洗浄し、最後に、ブライン５０ｍｌで２回洗浄する。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させる。３回の連続して結晶化を行った後、化合物Ｅ９ａ（２．０２ｇ−２．８９ｍｍｏｌ−４０％）は白色粉末の形で得る。Ｍ．ｐ．：７５−７６．２℃。
【０１９８】
Ｒｆ：０．４２（シクロヘキサン／酢酸エチル、８：２）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．７７（２Ｈ、ｍ、ＮＨ）、４．４５（２Ｈ、ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ、ＣＨ２−Ｏ）、３．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨ２−ＮＨ）、１．５９（３Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、１．４７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ）、１．２４（５５Ｈ、ｍ、鎖のＣＨ２）、０．８７（３Ｈ、ｔ、鎖のＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１５５．１（ＣＯ）、８８．１（ＣＩＶ）、６５．１（ＣＨ２−Ｏ）、４１．３（ＣＨ２−ＮＨ）、３１．９、２９．８、２９．７、２９．６、２９．５、２９．４、２９．３（鎖のＣＨ２）、２６．７（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２２．７、１８．５（鎖のＣＨ２）、１４．１（鎖のＣＨ３）
赤外（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：ｖ（ＮＨ）＝３３９２、ｖ（ＣＯ）＝１７２０及び１７０３、ｖ（ＮＯ２）＝１５４９
ｂ．ヘプタデシルカルバモイル  ３−ヘプタデシルカルバモイルオキシ−２−ヒドロキシルアミノ−２−メチルプロピルエステルＥ９ｂの合成
【０１９９】
【化４２】
0004771698.tif 000045
【０２００】
実験方法は化合物Ｅ５ｂ及びＥ７ｂを合成するために使用したものと同一である。
【０２０１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物２０ｍｌに溶解した１．３９ｇのニトロ化合物Ｅ９ａ（２．０ｍｍｏｌ−０．２５当量）をKagan’s試薬８０ｍｌに添加する。
【０２０２】
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル、１０：０〜５：５）で処理及び精製した後に、ヒドロキシルアミンＥ９ｂ（０．８ｇ−１．１７ｍｍｏｌ−６０％）を白色粉末の形で得る。
【０２０３】
また、出発化合物Ｅ９ａ  ０．２４ｇを回収し、転化率７１％を得ることが可能である。Ｍ．ｐ．＝８０−８１．６℃
Ｒｆ：０．５１（シクロヘキサン／酢酸エチル、５：５）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝ＮＨ）、４．４５（４Ｈ、ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ、ＣＨ２−Ｏ）、３．１７（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＣＨ２−ＮＨ）、１．４９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ）、１．２５（５５Ｈ、ｍ、鎖のＣＨ２）、１．０７（３Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、０．８８（３Ｈ、ｔ、鎖のＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１５６．７（ＣＯ）、８８．１（ＣＩＶ）、６４．７（ＣＨ２−Ｏ）、４１．２（ＣＨ２−ＮＨ）、３１．９、２９．８、２９．７、２９．６、２９．５、２９．４、２９．３（鎖のＣＨ２）、２６．８（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２２．７、１６．８（鎖のＣＨ２）、１４．１（鎖のＣＨ３）
ｃ．ビカテナリー（bicatenary）ハイドロカーボンニトロンＣ１の合成
【０２０４】
【化４３】
0004771698.tif 000046
【０２０５】
４Åモレキュラーシーブ及び０．３ｇのヒドロキシルアミンＥ９ｂ（０．４４ｍｍｏｌ−０．７１当量）存在下で、無水及び脱気ＴＨＦ６ｍｌ中に、０．５ｇのアルデヒドＥ２０（０．６１６ｍｍｏｌ−１当量）を溶解する。氷酢酸１．２ｍｌを添加し、そして、媒体をアルゴン下、遮光下において５０℃に温める。
【０２０６】
４８及び９６時間後に、０．２ｇのヒドロキシルアミン（０．２９ｍｍｏｌ−０．４７当量）を添加し、次いで、反応媒体は、反応５日後にセライトでろ過する。
【０２０７】
シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン、７：３〜８：２）によって、及び、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０樹脂における排除クロマトグラフィー（溶離剤：エタノール／ジクロロメタン、１：１）によって精製することにより、アルデヒドのトレースを殆ど含まず、及び、白色粉末の形でＣ型ニトロン（０．５８ｇ−０．３９２ｍｍｏｌ−６３％）を得ることができる。また、純粋なアルデヒド８０ｍｇを回収し、転化率７６％を測定できる。
【０２０８】
２０℃で、［α］Ｄ＝＋１６．９°（ｃ、１、ＣＨＣｌ３）。
【０２０９】
Ｒｆ：０．３７（酢酸エチル／ジクロロメタン、８：２）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、７．４５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、６．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＮＨ  ａｍｉｄｅ）、５．７５〜５．５５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２  ａｎｄ  Ｈ−３）、５．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．２５〜４．８０（５Ｈ、ｍ、Ｈ−２’、Ｈ−５、Ｈ−３’  ａｎｄ  ＮＨ  ｕｒｅｔｈａｎｅ）、４．７０〜４．２５（９Ｈ、ｍ、Ｈ−１’、Ｈ−６ａ  ａｎｄ  Ｈ−７ａ、Ｈ−４、Ｈ−７ｂ  ａｎｄ  ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ）、４．２０〜３．８０（４Ｈ、ｍ、Ｈ−６ｂ、Ｈ−６’ａ、Ｈ−６’ｂ  ａｎｄ  Ｈ−５’）、３．１４（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）、２．１６、２．１５、２．０９、２．０５、２．０４、１．９８、１．９２（２４Ｈ、８ｓ、ＣＨ３−ＣＯ）、１．６０（３Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、１．５５〜１．１０（６０Ｈ、ｍ、鎖のＣＨ２）、０．８７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、鎖のＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７０．６、１７０．３、１７０．２、１７０．０、１６９．９、１６９．８、１６９．４、（ＣＨ３−ＣＯ）、１６７．３（ＣＯ−ＮＨ）、１５５．７（Ｏ−ＣＯ−ＮＨ）、１４０．３（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３２．４（ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、１３０．０（ＣＩＶ  ｏｒ  ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１２９．６（ＣＩＶ  ｏｒ  ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１２７．８（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１０１．９（ＣＨ−１’）、７７．４（ＣＨ−４）、７５．１（ＣＩＶ）、７１．７（ＣＨ−２）、７１．１（ＣＨ−５’  ａｎｄ  ＣＨ−３’）、６９．９（ＣＨ−５）、６９．３（ＣＨ−３）、６９．１（ＣＨ−２）、６６．９（ＣＨ−４’）、６５．５（ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ）、６１．８  ａｎｄ  ６１．０（ＣＨ２−ＯＡｃ）、４３．２（ＣＨ２−ＮＨ）、４１．３（ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）、３２．０、２９．９、２９．８、２９．７、２９．７、２９．６、２９．４、２９．３（鎖のＣＨ２）、２６．８（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ２）、２２．８（鎖のＣＨ２）、２０．９、２０．９、２０．８、２０．７、２０．７、２０．６（ＣＨ３−ＣＯ）、１４．２（鎖のＣＨ３末端）
ＭＳ  ＦＡＢ＋  （１４７７．８ｇ．ｍｏｌ−１）：［Ｍ＋Ｈ］＝１４７８（１６％）、［Ｍ＋Ｎａ］＝１５００（６％）。
【０２１０】
脱保護された産物は、Zemplenの方法を使用して糖を脱アセチル化した後に得る：
【０２１１】
【化４４】
0004771698.tif 000047
【０２１２】
ニトロンＣ１はシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／メタノール／水、８：２：０．１）によって、そして、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０におけるサイズ排除クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、７：３）によって精製する。
【０２１３】
［α］Ｄ＝＋７．６°（０．２５ｃ、１、ＣＨＣｌ３）
Ｒｆ：０．２８（クロロホルム／メタノール／水、８：２：０．１）
Ｍ．ｐ．＝１９０℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、８．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＮＨ  アミド）、７．７２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｈ  ａｒｏｍ．）、７．０８（２Ｈ、ｍ、ＮＨ  ウレタン）、４．６０〜４．００（９Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ、Ｈ−１’、Ｈ−２  ａｎｄ  Ｈ−３）、３．７８（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４  ａｎｄ  Ｈ−５）、３．７０〜３．４０（８Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＯＨ、Ｈ−２’、Ｈ−４’  ａｎｄ  Ｈ−５’）、２．９４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）、１．５４（３Ｈ、ｓ、ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、１．４５〜１．１０（６０Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、０．８７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．８６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７３．０（ＣＯ−ＮＨ）、１５６．１（Ｏ−ＣＯ−ＮＨ）、１４２．３（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１３２．１（ＣＨ＝Ｎ（Ｏ））、１３０．０（ＣＩＶ  ａｒｏｍ．）、１２９．１（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１２７．２（ＣＨ  ａｒｏｍ．）、１０５．１（Ｈ−１’）、８３．４（ＣＨ−４）、７６．２（ＣＨ−５’）、７４．９（ＣＩＶ）、７３．７（ＣＨ−３’  ｏｒ  ＣＨ−２’）、７２．６（ＣＨ−２）、７１．９（ＣＨ−５）、７１．６（ＣＨ−３’  ｏｒ  ＣＨ−２’）、７１．１（ＣＨ−３）、６８．７（ＣＨ−４’）、６５．１（ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ）、６２．８、６１．１（ＣＨ２−６  ａｎｄ  ＣＨ２−６’）、４２．２（ＣＨ２−ＮＨ）、４０．７（ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）、３１．８、２９．８、２９．６、２９．２（鎖のＣＨ２）、２６．７（ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ３）、２２．６（鎖のＣＨ２）、１４．４（鎖のＣＨ３）
ＭＳ  ＦＡＢ＋  （１１４０．７７ｇ．ｍｏｌ−１）：［Ｍ＋Ｎａ］＝１１６４、［Ｍ＋Ｈ］＝１１４２
ＩＩＩ−  本発明の分子の疎水性の測定：
本発明の１つの目的は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの膜内外での通過及び輸送を促進するために、フリーラジカル捕捉剤であるＨＬＢを調節することである。
【０２１４】
この観点から、これらの化合物の分配係数Ｐを決定することは重要であった。
【０２１５】
そして、これらの疎水性に依存した様々な睡眠薬の作用の効果に関する研究の中で、Hansch及び彼の共同研究者（Hansch, C.; Steward, A.R.; Anderson, S.M.; Bentley, D. J. Med. Chem. 11, 1 (1968)）は次の関係を確立した：
ｌｏｇｌ／Ｃ＝−ｋ（ｌｏｇ  Ｐ）２＋ｋ’（ｌｏｇ  Ｐ）＋ｋ’’
Ｃ：標準的な生物学的応答を生み出すモル濃度
ｋ、ｋ’及びｋ’’：最小二乗法により決定される定数。
【０２１６】
従って、化合物が疎水性であるほど、ｌｏｇ  Ｐ値が０より一層大きくなるであろうし、及び、脂質層との相互作用もより大きくなるであろう。
【０２１７】
我々は、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、これらのニトロンの分配係数を決定している（Lambert, W.J., J. Chromtogr. 656, 469 (1993)；Dorsey, J.G.; Kahaledi, M.G. J. Chromtogr. 656, 485 (1993)）。
【０２１８】
Thomasもまた、ＰＢＮ由来の環状スピントラップの疎水性を決定するために、このクロマトグラフによるアプローチを使用している（Fevig, T.L.; Bowen, S.M.; Janowick, D.A.; Jones, B.K.; Munson, H.R.; Ohlweiler, D.F.; Thomas, C.E. J. Med. Chem. 39, 4988 (1996)）。逆相HPLCによるオクタノール／水の分配係数（Kｏｗ）の推定値は、化合物の保持時間及び、結果として、キャパシティ係数(capacity coefficient)ｋ’にかなり依存する。次の関係によって表現でき得る：
ｌｏｇ  Ｋｏｗ＝ａ  ｌｏｇ  ｋ’＋ｂ
ここで、ａ及びｂは、溶媒系を特徴付ける経験的な定数である。
【０２１９】
実験的に、ｋ’は、様々なメタノール／水の溶離剤混合液のための次の式により決定される。
【０２２０】
ｋ’＝（ｔＲ−ｔ０）／ｔ０
ここで、ｔＲは試料の保持時間を表し、及び、ｔ０は移動相の溶出時間を表す。
【０２２１】
ゆえに、直線の回帰により、ｋｗ値を得るために１００％の水を含む相に関するｋ’の値を外挿することが必要である。
【０２２２】
本発明者は、ラクトビオン酸由来のＡ型化合物において、この方法で行った。本発明者はまた、本発明者のモデルを比較し、及び有効性を評価する目的で、ＰＢＮ及びＴＡ１ＰＢＮの疎水性を測定した。
【０２２３】
表３には、最小値が得られた異なる２日において記録された最小の３つの値から求めた平均保持時間をまとめた。
【０２２４】
使用された移動相に依存して得られたｋ値の直線回帰から、直線式のタイプを得ることができる：
ｙ＝ａｘ＋ｂ
ここで、ｙはｌｏｇ  ｋ’及びａはｌｏｇ  ｋ’ｗを表し、
及び、ｘは溶離剤のメタノールフラクションを表す。
【０２２５】
【表３】
0004771698.tif 000048
【０２２６】
本発明者は、他の４つの誘導体の場合も同じ方法で行い、そして、結果を次の表にまとめる（表4）。
【０２２７】
【表４】
0004771698.tif 000049
【０２２８】
明瞭に表すために、本発明者は様々なニトロンのｌｏｇ  ｋ’ｗをヒストグラムに移す（図11）。
【０２２９】
得られた結果について、本発明者はいくつかのコメント及び結論を提供し得る：
１−  炭化水素鎖を有する化合物の場合、得られた値は本発明者の予想と一致する。疎水性の規模は、鎖の炭素原子数に直接比例している。一方、ｌｏｇ  ｋ’値に対する鎖の結合様式(chain junction)の役割は重要ではなく、アミドまたはウレタン結合は、チオエーテル結合より極性の性質である。従って、疎水性が高まる次の順が得られる：
Ａ５＜Ａ１＜Ａ２
２−  フッ素化化合物の場合、化合物Ａ３は、化合物Ａ４が示すよりも、より高い親和性を脂質媒体に示し、この観察は、これらそれぞれのＣＭＣ値に一致することが分かる。しかし、化合物Ａ３及びＡ４は、互いによく似たｌｏｇ  ｋ’ｗを有するが、一方で、これらのＣＭＣ値は２倍以上変化する。これはフッ素化された鎖の性質に由来し、これは異常な界面活性特性を示す。それゆえ、界面活性の概念と疎水性の概念の間には、明白な区別が必要である。ゆえに、疎水性が高まる次の順が得られる：
Ａ５＜Ａ１＜Ａ２＜Ａ４＜Ａ３
３−  ＰＢＮのｌｏｇ  ｋ’ｗの値は、いずれの合成した化合物のそれよりもかなり低い。Hansch’s仮説に従うと、本発明者は、化合物がよりよい膜内外浸透性を有し、そのためフリーラジカルを捕捉する優れた活性を有することが導き出せ得る。
【０２３０】
４−  ＴＡ１ＰＢＮのｌｏｇ  ｋ’ｗの値は、化合物Ａ３のそれとほぼ同一である。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】図１：疎水性モノカテナリー炭化水素及びペルフルオロカーボン部分の合成。
【図２】図２：疎水性ビカテナリー炭化水素及びペルフルオロカーボン部分の合成。
【図３】図３：非イオン性極性ヘッドの合成。
【図４】図４：イオン性極性ヘッドの合成。
【図５】図５：モノカテナリー両親媒性ニトロンＡ−Ｂの合成。
【図６】図６：ビカテナリー両親媒性ニトロンＣ−Ｄの合成。
【図７】図７：ホルマート（ａ）とＤＭＳＯ（ｃ）と化合物Ａ１存在下で、Fenton反応（ｂ）により、それぞれ生じたカルボキシラート（carboxylate）（ａ）、ヒドロキシル（ｂ）およびメチル（ｃ）付加物のＥＰＲスペクトル。
【図８】図８：Ｈ２Ｏ２で毒素化され、市販のニトロン及びＡ２型ニトロンで処理された神経細胞のカスパーゼIII活性。
【図９】図９：細胞を溶解した後のＤＮＡ断片化のＥＬＩＳＡアッセイによるアポトーシス状態の測定。
【図１０ａ】図１０ａ及び１０ｂ：１００（ａ）及び２００μＭ（ｂ）の両親媒性ニトロン存在下、４８時間培養した後のＮＡＲＰ細胞の培養物。
【図１０ｂ】図１０ａ及び１０ｂ：１００（ａ）及び２００μＭ（ｂ）の両親媒性ニトロン存在下、４８時間培養した後のＮＡＲＰ細胞の培養物。
【図１０ｃ】図１０ｃ及び１０ｄ：１００（ｄ）及び２００μＭ（ｃ）の両親媒性ニトロン存在下、７２時間培養した後のＮＡＲＰ細胞の培養物。
【図１０ｄ】図１０ｃ及び１０ｄ：１００（ｄ）及び２００μＭ（ｃ）の両親媒性ニトロン存在下、７２時間培養した後のＮＡＲＰ細胞の培養物。
【図１０ｅ】図１０ｅ及び１０ｆ：５０μＭの両親媒性ニトロン存在下、４８時間（ｅ）及び７２時間（ｆ）培養した後のＮＡＲＰ細胞の培養物。
【図１０ｆ】図１０ｅ及び１０ｆ：５０μＭの両親媒性ニトロン存在下、４８時間（ｅ）及び７２時間（ｆ）培養した後のＮＡＲＰ細胞の培養物。
【図１１】図１１：ラクトビオン酸誘導ニトロンＡ１−Ａ５の疎水性の多様性。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１０ｃ】
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【図１０ｄ】
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【図１０ｅ】
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【図１０ｆ】
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【図１１】
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