(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅放射線源から22±2℃および周囲％相対湿度で得たときｄ間隔：21.60、7.78、5.26、および3.22±0.04Åに対応するピークを含むX線回折パターンを有する2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸塩の水和物結晶形。
【請求項２】
2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタメート 7水和物である化合物。
【請求項３】
治療に用いるための請求項１記載の水和物結晶形。
【請求項４】
請求項１記載の水和物結晶形を水性緩衝溶液と混合することを含む医薬の製造方法。
【請求項５】
2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタメート 7水和物を医薬的に許容される担体と一緒にすることを含む2ナトリウム N-[4[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタメートの医薬製剤の製造方法。
【請求項６】
癌を治療する医薬を製造するための請求項2記載の化合物。
【請求項７】
癌が中皮腫である請求項6記載の化合物。
【請求項８】
2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸、水、およびアセトンを含む溶液から2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸塩を結晶させ、加湿窒素を用いて結晶 2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸塩を乾燥させることを含む請求項１記載の水和物結晶形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、葉酸代謝拮抗薬化合物 N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸の改良結晶形またはマルチターゲット（multitargeted）葉酸代謝拮抗薬もしくはMTA(以降、ペメトレクスドという)としても知られるペメトレクスド（pemetrexed）2ナトリウム、ならびにその製造方法を提供する。
【０００２】
ピロロ[2,3-d]ピリミジンベースの葉酸代謝拮抗薬は多年にわたり癌治療において化学療法剤として使用されてきた。ペメトレクスドは5-置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン 2ナトリウム塩である。広範な研究および評価により、ペメトレクスドはチミジンシンターゼ、ジヒドロ葉酸還元酵素およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼを含む、種々の葉酸塩（ホーレート）を必要とする酵素の有力な阻害剤であることがわかった。ペメトレクスド2ナトリウムは、現在、広範な固体腫瘍を持つ患者の治療について臨床試験中である。
【０００３】
予期せず、驚くべきことにペメトレクスドが以前に知られていた2.5水和物よりはるかに安定な7水和物の形で存在し得ることがわかった。7水和物を形成する一つの方法は、該生成物がアセトンのような揮発性水混和性溶媒から再結晶されるときである。7水和物結晶形の2.5水和物結晶形に対する主な利点は、溶媒内容物に対する安定性である。7水和物結晶形は、関連物質の増加に関してもより安定である。これら安定性の増大は活性医薬成分（API）の最終製剤の製造を容易にし、APIの貯蔵寿命を延ばすであろう。すなわち、本発明の発見は、7水和物結晶形が水/アセトンから結晶するということである。それを単離する鍵はいかにそれを乾燥するかにある。7水和物を温度上昇、低湿度、および／または真空下におくと、水分が失われて2.5水和物結晶形に変換される。従来技術の水/エタノール法の欠点は、水を損失することなく湿潤ケーキからエタノールやイソプロピルアルコールをうまく除去する条件がわかっていないことである。Barnettらに記載のように先行技術の水／エタノール法は、最初に7.0エタノレートを生成し、次いでこれをエタノールの蒸発により2.5水和物に変換する。しかしながら、本発明では、最初の7水和物結晶形を保存しながら揮発性水混和性溶媒を除去することができる。
【０００４】
米国特許5,416,211、5,344,932、および5,539,113は、ペメトレクスドを含むある種の置換ピロロ[2,3-d]ピリミジンベースの葉酸代謝拮抗薬誘導体の製造方法を開示している。ペメトレクスドを含む多くのピロロ[2,3-d]ピリミジンベースの葉酸代謝拮抗薬は米国特許4,966,206、5,106,974、4,997,838、および5,106,974に開示されている。
本発明は、銅放射線源を用い、22±2℃および周囲％相対湿度で得られたｄ間隔：7.78±0.04Åに対応する下記強度を含む特徴的X線回折パターンを有する2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸塩の新規水和物結晶形(以降、「7水和物結晶形」という)を提供する。
【０００５】
本発明はさらに癌を治療する医薬を製造するための7水和物結晶形の使用方法を提供する。
本発明はさらに水性溶液に7水和物結晶形を混合することを含む医薬の製造方法を提供する。
本発明はさらに7水和物結晶形を医薬的に許容される担体とともに含む製剤を提供する。
【０００６】
本発明は、さらに2ナトリウム N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸塩を適切な溶媒から結晶することを含む7水和物結晶形の製造方法を提供する。
本発明は、さらにパッケージング物質および該パッケージング物質中に含まれる癌の治療に有効な7水和物結晶形を含む組成物、ならびに該結晶塩を癌の治療に用いることができることを示すラベルを含む製品を提供する。
【０００７】
本発明は、さらに式I：
【化１】
0004846158.tif 000002
で示される化合物の7水和物結晶塩を提供する。
本発明は、水混和性溶媒から式Iの化合物を再結晶することによりそのような化合物を製造する方法も提供する。
【０００８】
図面の簡単な説明
図１は、25±2℃および周囲相対湿度における7水和物結晶塩の代表的XRDパターンである。
【０００９】
式Iの化合物は、対応する4(3H)-オキソ化合物と互変異性的に平衡で存在することができる。ピロロピリミジン環系の平衡とその番号付けを説明するために以下に示す：
【化２】
0004846158.tif 000003
好都合なように4(3H)-オキソ形を式Iで示し、対応する名称を本明細書を通して用いる。しかしながら、そのような表示には対応する互変異性体の4-ヒドロキシ形が含まれると理解される。
【００１０】
本発明の7水和物結晶形を製造するための好ましい製造法の条件は以下の通りである：
１．鹸化時の水酸化ナトリウムの当量、温度、および時間の間には重要な相互作用がある。これは高pHの溶液中のペメトレクスドの分解が遅いことによる。鹸化は6時間以下に保つべきである。
２．ペメトレクスドの結晶化のpHは2.5〜3.5である。
３．少なくとも5容量の水をろ過時の洗浄液に用いペメトレクスドを回収する。
４．２〜３当量の水酸化ナトリウムを用いてペメトレクスド-2Naを形成させる。
５．ろ過後、ペメトレクスド-2Naの水性溶液は外来物質の定量試験に合格する。
６．ペメトレクスド-2Naの結晶化のpHは7〜9である。
７．少なくとも10容量のアセトンをろ過時の洗浄液に用いペメトレクスド-2Naを回収する。
８．アセトンの除去が完結するまで加湿窒素を用いて乾燥を続ける。乾燥機を出て行く窒素中のアセトンが100ppm以下であるか、または乾燥状態の確認により完結を定義する。
本明細書を通して温度はすべて摂氏温度（℃）であり、割合、パーセンテージなどのすべての表現は、溶媒やその混合物が容量単位である以外は重量単位である。本明細書で用いている用語「周囲％相対湿度」は、約20〜約80%の相対湿度範囲を示す。以下の実施例において本発明をさらに説明する。
【００１１】
実施例１
7水和物結晶形の製造
N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸ジエチルエステル p-トルエンスルホン酸塩と水性水酸化ナトリウム(4〜6当量)を混合し、0〜30℃で撹拌する。溶液をろ過してよい。水(総量10〜16容量に）および変性エタノール(5〜8容量)を加える。希塩酸および希水酸化ナトリウム溶液（必要であれば）を加えてｐHを2.5〜3.5に調整する。スラリーを60℃〜還流温度（約78℃）に温め、次いで0〜30℃に冷却する。ペメトレクスドをろ過して回収し、水（2.5容量以上）で洗浄する。
【００１２】
ペメトレクスド湿潤ケーキ、水(5〜8容量)、および水酸化ナトリウム(2〜3当量)を混合する。得られる溶液をろ過する。希塩酸および希水酸化ナトリウム（必要であれば）を加えてpH7〜9に調整する。溶液を40〜60℃に加熱する。アセトン（22〜36容量）を加える。混合物を0〜30℃に冷却する。7水和物結晶形をろ過して回収し、アセトン（10容量以上、水性アセトンであってよい）で洗浄し、50℃以下で加湿窒素下で乾燥する。粉砕またはふるいにかけることにより粒子サイズまたは凝集物を減らしてよい。期待収率：80%以上。
【００１３】
以下により大規模な7水和物の製造方法を例示する。
0004846158.tif 000004
【００１４】
精製水(265L)、50%水酸化ナトリウム(22kg、4.5当量)、およびN-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸 ジエチルエステル p-トルエンスルホン酸塩(40kg)を混合し、固体が肉眼で見えなくなるまで20〜30℃で撹拌した。得られた溶液をろ過した。精製水(270L)および変性エタノール(270L)を加えた。pHを希塩酸を用いて2.8〜3.2に調整した（そのpHに達するために、最初に2Nを106L、次いで0.5N HClそして／または0.5N NaOH(0.5N HClは63.8kg、0.5N NaOHは5.34kg必要であった))。スラリーを60〜70℃に調整し、次いで徐々に20〜25℃に冷却した。ペメトレクスドをろ過して回収し、精製水で洗浄した。
ペメトレキシド、精製水(271L)、および50%水酸化ナトリウム(10.2kg)を20〜30℃に混合した。pHを0.5N HClを用いて7.5〜8.5に調整した(8.0Lが必要であった)。得られたスラリーを45〜55℃に調整し、アセトン(1300L)を加えた。混合物を20〜25℃に冷却した。ペメトレクスド-2Naをろ過して回収し、アセトンで洗浄した。残留アセトンを、35℃以下で、水で飽和した窒素流を用いて除去した。
【００１５】
以下に小規模の製造法を示す。
500ml エルレンマイヤーフラスコにN-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-L-グルタミン酸 ジエチルエステル p-トルエンスルホン酸塩 10.76g(16.4mmol)および1N NaOH 72 mlを加えた。すべての固体を約15分間溶解した。脱イオン水(72ml)および3A EtOH(72ml)を加えた。混合物のpHを希HClを用いて約3に調整した。スラリーを65℃に加熱し、次いで室温に冷却した。スラリーをろ過し、湿潤ケーキを1Lエルレンマイヤーフラスコに移した。湿潤ケーキを0.5N NaOH 84mlに溶解し、pHを希酸を用いて約8に調整した。得られた溶液を45-50℃に温め、次いでアセトン400mlを加えた。約250mLを加えた後に結晶化が始まった。スラリーを室温に冷却し、ろ過した。固体をアセトンで洗浄し、わずかに減圧下(〜700mmHg)の減圧オーブン中、25℃で乾燥した。2時間の乾燥時間中、湿った空気流をオーブンに通した。収量 = 9.38g(97%)。揮発性物質フリー有効性: 92.3%。総関連物質: 0.20%。水: 21.2%。7水和物結晶形の水の理論的レベルは21.1%である。好ましくは、水は約19.5〜約22.1%存在すべきである。
【００１６】
X線粉体回折分析は以下のごとく容易に実施可能である。試料をメノウ乳鉢および乳棒で軽くすりつぶした後、試料をX線粉体回折測定用の試料ホルダーに入れた。X線粉体回折パターンを、Kevex固体状シリコンリチウム検出器を用いて50kVおよび40mAで操作するCuKα供給源(α＝1.54056Å)を取り付けたSiemens D5000 X線粉体回折計を用いて測定した。最も重要な特徴に関するピーク強度および面間隔を二重微分ピークピッキング法を用いて測定した。2ナトリウム MTA水和物 I型は、表IおよびIIに示すような面間隔(d)（Å）および典型的相対強度(I/Io)の典型的XRDパターンを有する。測定誤差は±0.04Åである。10%またはそれ以上のI/Ioを有するX線ピークを下記表中に報告した。カットオフ値を任意に選んだ。該強度は最も強いラインに標準化して報告した。好ましい配向（orientation）の影響は、十分粉砕した試料を用いるといったこの影響を最小にするように調製した試料を用いて大きく減らすことができる。
【００１７】
表I
2.5モル水和物形
2.5水和物結晶形は、銅放射線源を用い、22±2℃および周囲％相対湿度で得るとき、下記d間隔: 18.66および／または9.33±0.04Åに対応する強度を含むX線回折パターンにより特徴づけられる。好ましくは、2.5水和物結晶形の適切に調製した試料は、銅放射線源を用い、22±2℃および相対湿度31±10%で得るとき、下記d間隔: 18.66、9.33および／または4.92±0.04Åに対応する他の強い特徴的強度を含むX線回折パターンを有するものとして特徴づけることができよう。
【００１８】
0004846158.tif 000005
【００１９】
7モル水和物形
7水和物結晶は、形銅放射線源を用い、22±2℃および周囲％相対湿度で得るとき、下記d間隔: 7.78±0.04Åに対応する強度を含むX線回折パターンにより特徴づけられる。好ましくは、7水和物結晶形の適切に調製した試料は、銅放射線源を用い、22±2℃および相対湿度31±10%で得るとき、下記d間隔: 21.60、7.78、5.26および3.22±0.04Åに対応する他の強い特徴的強度を含むX線回折パターンを有するものとして特徴づけることができよう。
【００２０】
0004846158.tif 000006
【００２１】
実施例2
2.5水和物結晶形および7水和物結晶形の安定試験結果
2.5水和物結晶形の数ロットを安定試験に供した。水および総関連物質に関する結果を下記に示す。ロットA、B、およびCの溶媒内容物は、水およびエタノールを含む。2.5水和物結晶形中の水含有量は理論的に8.7%であるが、エタノール含有量はこれらロットでそれぞれ0.06%、0.08%および0.1%のみであり、総溶媒に対する有意な寄与はなかった。ロットDの溶媒内容物は水のみである。ロットD中のエタノールレベルは0.08%であり、総溶媒に対する有意な寄与はない。
【００２２】
2.5水和物結晶形の結果
5℃で貯蔵したすべてのロットの溶媒（主に水）含有量は時間につれて約21%まで増加し、このことは該物質が7水和物形であることを示す。しかしながら、ロットCについては最終時点のみ該物質が7水和物形であることを示した。
ロットA、B、およびCに関する加速条件は30℃であり、ロットDについては25℃、相対湿度60%である。ロットDのみが7水和物形に対する水含有量の増加を示す。他のロットの水含有量は試験期間にわたり変化する。
5℃で貯蔵したロットA、BおよびDの総関連物質パーセントの変化は時間につれて有意に変化しなかった。ロットCの総関連物質パーセントは時間につれて幾分増加した。
加速条件で貯蔵したロットA、BおよびCの総関連物質パーセントの変化は、時間につれて有意に変化しなかった。ロットDの総関連物質パーセントは時間につれて幾分も増加しなかった。
【００２３】
5℃で貯蔵した2.5水和物結晶形の溶媒の結果（総量のパーセント）
0004846158.tif 000007
【００２４】
加速条件で貯蔵した2.5水和物結晶形ロットの溶媒の結果（総量のパーセント）
0004846158.tif 000008
【００２５】
5℃で貯蔵した2.5水和物結晶形の総関連物質の結果（総量のパーセント）
0004846158.tif 000009
【００２６】
加速条件で貯蔵した2.5水和物結晶形の総関連物質の結果（総量のパーセント）
0004846158.tif 000010
【００２７】
7水和物結晶形の結果
2.5水和物結晶形のデータは、7水和物形である物質が7水和物形でない物質に比べて時間につれた分解が少ないことを示す示唆を与える。この仮説を試験するため、2.5水和物結晶形の試験ロットを該物質を85%相対湿度チャンバー中に3日間置くことにより7水和物に変換した。X線粉体回折データを用いて、安定試験が始まる前に該物質が７水和物になったことを確認した。この物質を実験安定性試験に供し、結果を以下に示す。
【００２８】
5℃で貯蔵したこのロットの水含有量は約21%であり、これは該物質が7水和物形であることを示した。この値は、時間につれて有意に変化せず、5℃で7水和物物質が水含有量に関して安定であることを示す。
このロットの加速条件は25℃/60%相対湿度および室温/湿度無調節である。これら条件で貯蔵した物質の水含有量は約21%であり、これは該物質が7水和物形であることを示す。この値は時間につれて有意に変化せず、7水和物物質がこれら両加速条件では水含有量について安定であることを示す。
【００２９】
5℃で貯蔵したこのロットの総関連物質パーセントの変化は時間につれて有意に変化しなかった。これは、7水和物物質が安定であり、5℃で有意に分解しないことを示す。
加速条件で貯蔵したこのロットの総関連物質パーセントの変化は時間につれて有意に変化しなかった。これは、7水和物物質が加速条件でも安定であり、有意に分解しないことを示す。
【００３０】
5℃、25℃/60%相対湿度、および30℃/相対湿度無調節で貯蔵した7水和物ロットの溶媒（水）の結果
0004846158.tif 000011
【００３１】
5℃、25℃/60%相対湿度、および30℃/相対湿度無調節で貯蔵した7水和物ロットの総関連物質の結果
0004846158.tif 000012
【００３２】
本発明は、活性成分として7水和物結晶形を医薬的担体とともに含む医薬製剤の使用方法も含む。当業者はそのような製剤とその製造を知っているであろう。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,(第16版、1980)参照。
該製剤は、各用量が活性成分を約5〜約100mg、より通常は約10〜約30mg含む単位投与剤形に製剤化することが好ましい。用語「単位投与剤形」は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算された予め決定された量の活性物質を安定な医薬的賦形剤と共に含む、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適した物理的に分離した単位を表す。
【００３３】
結晶は広い用量範囲にわたり有効である。例えば、１日あたりの用量は、通常約0.5〜約30mg/kg体重の範囲内になる。しかしながら、実際に投与する結晶の量は、治療すべき状態、選んだ投与経路、投与した実際の結晶、個々の患者の年齢、体重および反応、および患者の症状の重症度を含む関連環境に照らして医師が決定するであろうし、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではないことは理解されよう。ある場合には、前記範囲の下限以下の用量レベルで適切以上であることがあり、また他の場合にははるかに大用量をいかなる有害な副作用も生じることなく用いることができよう（ただし、そのような大用量は１日を通して投与するために最初はいくつかの小用量に分割される）。
【００３４】
本発明の結晶は、単独でか、または医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形で投与することができる（その割合と性質は選んだ化合物の可溶性と化学的特性、選んだ投与経路、および標準的医薬的慣例により決定される）。
【００３５】
別の態様において本発明は、医薬的有効量の結晶を１またはそれ以上の医薬的に許容される担体または賦形剤と混合するかまたは結合して含む医薬組成物を提供する。
該医薬組成物は、当該分野でよく知られた方法で製造される。担体または賦形剤は活性成分のビークルもしくは媒質として用いることができる固体、半固体、または液体物質であってよい。適切な担体または賦形剤は当該分野でよく知られている。該医薬組成物は、経口、吸入、非経口、または局所使用に適合してよく、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、吸入剤、坐剤、溶液剤、サスペンジョン剤などの形で患者に投与してよい。
【００３６】
本発明の結晶は、例えば不活性希釈剤または食用に適した担体と共に経口投与してよい。それらはゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧縮してよい。経口治療投与の目的では、結晶を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、カシェ剤(wafers)、チューインガムなどの形で用いてよい。これら製剤は本発明の化合物である活性成分を少なくとも4%含むべきであるが、特定の形に応じて変更してよく、好都合には該単位の重量の4%〜約70%であってよい。組成物中に存在する結晶の量は、適切な用量が得られる量である。本発明によれば好ましい組成物および製剤は当業者が決定してよい。
【００３７】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、１またはそれ以上の下記アジュバントを含んでいてもよい：結合剤、例えば微晶質セルロース、ゴム トラガカントもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel（プリモゲル）、コーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはSterotex（ステロテックス）；グリダント（glidants）、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および甘味料、例えばショ糖もしくはサッカリンや香味料、例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ風味を加えてもよい。単位投与剤形がカプセル剤である場合は、上記タイプの物質に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコールもしくは脂肪油を含んでいてよい。他の単位投与剤形は、用量単位の物理的形状を修飾する他の種々の物質、例えばコーティング剤を含んでよい。すなわち、錠剤もしくは丸剤は糖、セラック、または他の腸溶コーティング剤でコートされてよい。シロップ剤は、本発明化合物に加えて甘味料としてショ糖および種々の保存料、色素および着色料および香味料を含んでよい。これら種々の組成物を製造するのに用いる物質は医薬的に純粋であり、用いる量において無毒性であるべきである。
【００３８】
治療的非経口投与のためには、本発明の結晶を溶液剤や懸濁剤に組み込んでよい。これら製剤は本発明の結晶を少なくとも0.1%含むべきであるが、その重量の0.1〜約50%で変化してよい。そのような組成物中に存在する7水和物結晶形の量は、適切な用量が得られるような量である。好ましい組成物および製剤は当業者が決定することができる。
【００３９】
本発明の結晶は、吸入、例えばエアロゾルや乾燥粉末により投与してもよい。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるかもしくは本発明化合物もしくはその製剤を分散させる適切なポンプ系によってよい。式（１）の化合物を吸入により投与するための製剤は、単層、二層もしくは三層系で送達させてよい。種々の系が、式（１）の化合物をエアロゾルで投与するのに利用可能である。乾燥粉末製剤は、式（１）の化合物を適切な粒子サイズにペレット化または粉砕するか、またはペレット化または粉砕した式（１）の化合物を適切な担体物質、例えばラクトースなどと混合することにより製造される。吸入による送達には、必要な容器、アクチベーター、バルブ、サブ容器などを含む。吸入により投与するための好ましいエアロゾルおよび乾燥粉末製剤は当業者が決定することができる。
【００４０】
本発明の結晶は局所的に投与してもよく、そうする場合は担体は溶液、軟膏、またはゲル基剤を適切に含んでいてよい。該基剤には例えば１またはそれ以上の以下のものを含んでいてよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水もしくはアルコール、乳化剤、および安定化剤。局所用製剤は、濃度約0.1〜約10%w/v（重量／単位容量）の式（１）の化合物またはその医薬的塩を含んでよい。
【００４１】
溶液剤または懸濁剤は、１またはそれ以上の下記アジュバントを含んでいてもよい：無菌希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水溶液、例えば塩化ナトリウム、およびマンニトール、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩、および張性調整剤、例えば塩化ナトリウムもしくはデキストロース。非経口用製剤は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ、または多用量バイアルに封入することができる。
下記製剤例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。「活性成分」は7水和物結晶形を意味する。
【００４２】
実施例１
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溶液のpHを水酸化ナトリウムで8.5に調整した。pH調整した溶液を遮光した。該溶液を窒素で20分間パージし、次いで無菌ろ過した。製剤を予め洗浄した発熱物質除去（depyrogenated)バイアルに分配し、次いで予め洗浄および滅菌したテフロンコート栓で栓をした。クリンパ−を用いてキャップをつけた。無菌ろ過および分配工程は窒素アイソレーター（5%v/v酸素）を用いて行った。溶液を充填したバイアルを加熱滅菌した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  25±2℃および周囲相対湿度における7水和物結晶塩の代表的XRDパターンである。
【図１】
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