(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一の材料の粒子を製造する方法であって、
溶媒中の材料の溶液の流れと、超臨界状態にある抗溶媒物質の流れとを、抗溶媒物質が超臨界状態を維持する条件下で、それらの流れが合わさって混合物を形成するように相互に接触させ、
ついで、その流れの接触する領域からオリフィスに向かって下流に伸びる管状導管に沿ってその混合物が流れるようにし、ここで該オリフィスは導管を膨張チャンバーに直に開放するものであり、その結果、混合物はオリフィスを通って膨張チャンバーに流れ、
ここで、導管中の混合物の圧力および温度は、抗溶媒物質が導管の長さの少なくとも一部において超臨界状態を維持するような圧力および温度であり、管状導管の長さは該混合物の滞留時間が抗溶媒作用により 導管中にて粒子を形成する時間を確保する長さであり、
膨張チャンバーの圧力および温度は、超臨界流体抗溶媒がその中で気体状態に圧縮解除され、溶媒が該膨張チャンバーより蒸気として放出され、超臨界流体抗溶媒が気体となる結果として、材料が該混合物より粒子の状態にて分離するような圧力および温度である、方法。
【請求項２】
膨張チャンバーの圧が１−２０バールであり、温度が０−５０℃であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
膨張チャンバーの圧が  大気圧であることを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
超臨界流体抗溶媒物質が二酸化炭素を含むことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒がＣ１−５アルキルＣ１−５アルカノエートエステル、Ｃ１−５アルコール、ジ−Ｃ１−５アルキルケトン、およびハロゲン化有機溶媒から選択される有機溶媒、またはその混合物であることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が材料で飽和しているか、飽和状態に近いことを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
超臨界流体物質：溶液の割合が５０：１〜１０：１であることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
シリカ、セルロース、セルロース誘導体、多糖類および界面修飾剤からなる群より選択される１またはそれ以上の添加剤、および／またはメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンからなる群より選択される１またはそれ以上の修飾剤を材料、溶媒および超臨界流体抗溶媒物質の混合物中に導入することを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
１またはそれ以上の添加剤が固体であり、担体ビヒクル中の分散体として導入されることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
材料の溶液および／または超臨界流体抗溶媒物質の流入物の流れ中に添加剤および／または修飾剤を導入することを特徴とする、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
添加剤および／または修飾剤を一方または両方の流入物の流れを投入する前にその一方または両方の流れと混合することを特徴とする、請求項８または９記載の方法。
【請求項１２】
材料の溶液および超臨界抗溶媒物質の流れが混合する領域に、１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤を個々に導入することを特徴とする、請求項８または９記載の方法。
【請求項１３】
溶液と超臨界流体抗溶媒物質の流れが相互に接触する領域で、１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤をその溶液および超臨界流体抗溶媒物質の混合物中に導入することを特徴とする、請求項８または９記載の方法。
【請求項１４】
溶液および超臨界流体抗溶媒物質が出会う領域とオリフィスの間の導管中にある溶液および超臨界流体抗溶媒物質の混合液中に、１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤を導入することを特徴とする、請求項８または９記載の方法。
【請求項１５】
超臨界流体抗溶媒物質を圧縮解除する工程より下流にある地点で１またはそれ以上の添加剤を混合物中に導入することを特徴とする、請求項８または９記載の方法。
【請求項１６】
さらに、担体ビヒクル中の添加剤を材料および超臨界流体抗溶媒物質を含む流れ中に導入し、その混合した流れを超臨界流体抗溶媒物質を圧縮解除する膨張チャンバーに流し、ついで材料および添加剤の混合物を粒子として製造する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
導管中の混合物の圧力が、導管の寸法を流れが出会う領域とオリフィスの間の導管の一部または全管で背圧を生成するようにすることで維持されることを特徴とする、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
流れが出会う領域とオリフィスの間の混合物のフロー中に加圧気体を導入することを特徴とする、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
混合物のフローを、導管中、上流の高圧域と下流の低圧域の間で制限し、加圧気体を絞りの上流にある導管中に導入し、加圧気体の圧力を絞りの上流にあるフロー流体の圧力と等しいかまたはそれよりも大きくすることを特徴とする、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
加熱担体流体を導管に沿って流れている混合物中に導入することを特徴とする、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
乾燥手段を膨張チャンバーに設けることを特徴とする、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
添加剤を導入するのに水性担体ビヒクルを用い、生成物の粒子より水を除去するのに乾燥手段が設けられている、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
乾燥手段が膨張チャンバーにある粒子を気流にて浮遊させて運ぶことを特徴とする、請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
請求項１ないし２３のいずれか一項に記載の方法にて形成された粒子を集めることを特徴とする、請求項１ないし２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の方法を用いて製造される粒子製品。
【請求項２６】
接触手段（１１、１３、２１、２３、３１、３３）と、混合物を流す導管（１７、２７、３７）と、導管（１７、２７、３７）中の混合物の圧力および温度を超臨界状態に維持する手段と、オリフィスと連絡している膨張チャンバー（１９、２９、３９）とからなる装置であって、
ここで、該接触手段が、溶媒中の材料の溶液の流れと、超臨界流体抗溶媒物質の流れとが相互に接触して、抗溶媒物質が超臨界状態を維持する条件下で、それらの流れが合わさって混合物を形成し、
混合物を流す導管が、その流れが接触する領域からオリフィス（１８、２８、３８）に向かって下流に伸び、
導管中の混合物の圧力および温度を、導管（１７、２７、３７）の少なくとも一部において抗溶媒物質が超臨界状態を維持するような圧力および温度とし、および
オリフィスと連絡している膨張チャンバーが、その中の圧力および温度の条件を、膨張チャンバーの圧縮可能な流体抗溶媒物質が気体の状態であるようにする、手段を備えている、請求項１に記載の方法を行うための装置。
【請求項２７】
導管（１７、２７、３７）中の混合物の圧力および温度を、超臨界流体抗溶媒物質が導管（１７、２７、３７）の少なくとも一部に沿って超臨界 状態を維持する圧力および温度とさせる手段が、該物質が超臨界流体の状態を維持するようにする手段であることを特徴とする、請求項２６記載の装置。
【請求項２８】
「Ｔ」または「Ｙ」字型の個々のリムに沿って材料の溶液および超臨界流体抗溶媒物質を流すことで、それらを相互に接触させる「Ｔ」または「Ｙ」字型管システム（１５、２５）であり、「Ｔ」または「Ｙ」字型の軸としての導管（１７、２７）を備えている、請求項２６または２７記載の装置。
【請求項２９】
オリフィス（１８、２８、３８）がリムの接続部（１５，２５）とは別のリムの末端部にある、請求項２８記載の装置。
【請求項３０】
１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤を導入するための導入手段（３１９、３２５）が設けられている、請求項２６ないし２９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３１】
導入手段が「Ｘ」字型管配置（３１、３３、３２５、３７）を含み、材料および超臨界流体抗溶媒物質の個々の流れが「Ｘ」字型管配置の２つの個々のリム（３１、３３）を介して導入され、添加剤が「Ｘ」字型管の第３のリム（３２５）を介してフロー中に導入され、「Ｘ」字型の第４のリム（３７）が導管を含む、請求項３０記載の装置。
【請求項３２】
導入手段が溶液および超臨界流体抗溶媒物質が出会う地点の下流にある位置にて、さらに「Ｔ」または「Ｙ」字型管配置（３７、３１９）を含む、請求項３１記載の装置。
【請求項３３】
抗溶媒物質が超臨界 状態を維持するように導管（１７、２７、３７）中の混合物の圧力および温度を調節する手段が、導管（１７、２７、３７）の寸法を流れが出会う領域とオリフィス（１８、２８、３８）の間の導管の一部または全部で背圧を形成するようにする、請求項２６ないし３２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３４】
加圧気体導入手段（２１４）が加圧気体を導管（２７）に直接導入する、請求項２６ないし３３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３５】
乾燥手段が形成される粒子を乾燥させる、請求項２６ないし３４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項３６】
乾燥手段がオリフィスの回りに加熱気流を導入する、請求項３５記載の装置。
【請求項３７】
粒子を集めるための膨張チャンバーを設ける、請求項２６ないし３６のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、粒子形態の固形材料を製造する方法およびその方法を実施するための装置に関する。特に、本発明は、超臨界流体状態の物質を用いるかかる方法および装置に関する。
【０００２】
（背景技術）
ある特定の超臨界流体 は、抗溶媒として作用できる。「抗溶媒」とは、有機溶媒のような溶媒と混合するとき、溶媒の溶質を溶解する力を減少させる物質である。その結果として、抗溶媒を溶媒中における溶質の溶液と混合する場合、溶質が溶液から沈殿するように溶質の溶解性を減少させることができる。例えば、いくつかの圧縮気体、例えば、二酸化炭素は約３０バール以上の圧力で、抗溶媒として作用することができる。しかしながら、超臨界流体の抗溶媒効果は、流体が超臨界流体状態にある場合に最も明白である。
【０００３】
本明細書で使用される場合、「超臨界流体」とは、同時にその臨界圧力（Ｐｃ）および臨界温度（Ｔｃ）にあるか、または臨界圧力および臨界温度以上にある流体である。かかる流体は、そのモル容積および溶媒力が流体の温度および圧力の変化により有意に改変できるような状態にある。実際の臨界温度および圧力よりもわずかに低い流体もまた、かかる特徴を示すことができ、本明細書で使用される「超臨界流体」なる語はかかる流体も包含する。
【０００４】
粒子形態の固形材料の生産における超臨界流体の使用は、広範囲に文書で示されてきた（例えば、Tom J. W.およびDebenedetti P. G., J. Aerosol Sci. 22 (5), 555-584 (1991)における"Particle formation with supercritical fluids - A review"を参照）。
【０００５】
粒子の生産において超臨界流体を使用する多くの方法が知られている。これらは、超臨界溶液の急速膨張（the Rapid Expansion of Supercritical Solution 「ＲＥＳＳ」）法（例えば、Tom J. W.およびDebenedetti P.G.（前掲）を参照）、気体抗溶媒（the Gas Anti-Solvent 「ＧＡＳ」）法（例えば、Gallagher P. M.ら、"Supercritical fluid science and technology", ACS Symp. Ser., 406, p334 (1989)を参照）および超臨界流体を使用する溶液強化分散（the Solution Enhanced Dispersion using Supercritical Fluids 「ＳＥＤＳ」）法（例えば、University of Bradford GB 2322326A, PCT/GB94/01426およびPCT/GB95/01523を参照）を包含する。
【０００６】
粒子の生産において超臨界流体を使用する現行のＧＡＳ法は、二酸化炭素のような超臨界流体を抗溶媒として用いて、溶液からの沈殿によって溶質粒子を単離する。一般に、それらは、溶質生産物を粒子形成チャンバーから取り出すことが困難であって、他の欠点があるバッチ法である。急速結晶化法から得られた微粒子は、これらの方法において超臨界流体に長時間曝露している間に結晶成長することができ、生産物を採集するために必要な減圧サイクルの間に材料への変化が起こることができる。小さく、よく処理され、かつ制御された粒子、望ましくは、１ミクロン近くまたは１ミクロン以下の粒子は、上記の型の既知の超臨界流体ＧＡＳ法を用いて達成することが困難である。ＷＯ９７／３１６９１（University of Kansas）は、ＧＡＳ超臨界流体法を用いる粒子沈殿およびコーティングの方法を開示している。
【０００７】
ＲＥＳＳのような方法は、粒子形成前に材料を溶解するための飽和チャンバーに依存する。これらは、幾時間か持続することのできる半連続的な方法であり、さらに欠点がある。飽和槽が涸渇すると、得られる溶液は濃度が変化することがある。さらに、飽和槽内の材料は、関連する長時間、高温および高圧で物理的形態の崩壊または変化を受けるかもしれない。
【０００８】
ＳＥＤＳ法および装置において、超臨界流体および溶媒の混合物を背圧調節器を備えた下流の粒子形成容器中に膨張させる。ＳＥＤＳ法は、複合ノズル構造および背圧調節器を含む。
【０００９】
本発明の目的は、粒子の生産において超臨界流体を使用する別法の改善された方法であって、その一部が少なくともこれらの先行技術の方法の問題を解決する方法を提供することにある。本発明の他の目的および利益は、下記の記載から明らかであろう。
【００１０】
（発明の開示）
本発明によると、材料の粒子の生産において超臨界流体抗溶媒物質を用いる方法であって：
溶媒中の材料の溶液の流れと、超臨界状態にある抗溶媒物質の流れとを、抗溶媒物質が超臨界状態を維持する条件下で、それらの流れが合わさって混合物を形成するように相互に接触させ、
ついで、その混合物をそれらの流れが接触する領域から導管のオルフィス開口部に向かって下流に伸びる導管に沿って流し、その場合、導管中の混合物の圧力および温度は超臨界流体抗溶媒物質が導管の長さの少なくとも一部において圧縮された状態を維持するような圧力および温度であり、
ついで超臨界流体抗溶媒物質が圧縮解除して気体状態となり、材料が粒子の状態にて単離される膨張チャンバーにその混合物を流す
ことからなる方法が提供される。
【００１１】
第２の態様において、本発明はさらに、本発明の方法を実施するのに適当な装置を提供する。
かかる装置は：
溶媒中の材料の溶液の流れと、超臨界状態にある抗溶媒物質の流れとを、抗溶媒物質が超臨界状態を維持する条件下で、それらの流れが合わさって混合物を形成するように相互に接触させるための手段と、
その流れが接触する領域からオリフィスに向かって下流に伸び、それに沿って混合物を流すことのできる導管と、
導管中の混合物の圧力および温度が、物質が導管の少なくとも一部において超臨界流体抗溶媒の状態を維持するような圧力および温度とする手段と、
圧力および温度条件が、超臨界流体抗溶媒物質を圧縮解除し、その材料が固体として回収されるような領域であって、オリフィスと連絡している下流にある領域と
からなってもよい。
【００１２】
好ましくは、その圧縮状態において、物質は超臨界流体抗溶媒状態である。
本発明の好ましい具体例において、超臨界流体抗溶媒物質は超臨界流体状態にあり、物質が減圧する場合、物質は膨張し、気体状態に転換し、材料は固体として回収される。
【００１３】
したがって、本発明の方法の好ましい具体例において、材料の粒子の生産において超臨界流体を使用する方法であって：
溶媒中の材料の溶液の流れおよび超臨界流体抗溶媒物質の流れが互いに接触させられて、流れが合わさって、該物質が超臨界流体状態にあるような条件下で混合物を形成し、
次いで、流れが接触するようになる領域から、導管から開いているオリフィスへ向かって下流に延びている導管に沿って混合物が流され、導管中の混合物の圧力および温度は、導管の長さの少なくとも一部にわたって該物質が超臨界流体状態のままであるような圧力および温度であり、
次いで、混合物が、該物質が気体状態に転換するような圧力および温度条件であって、材料が粒子状態で単離される膨張チャンバー中に流される
方法が提供される。
【００１４】
この好ましい方法を実施するための装置であって：
溶媒中の材料の溶液の流れおよび超臨界流体抗溶媒物質の流れを、流れが合わさって該物質が超臨界流体状態にあるような条件下で混合物を形成するように、互いに接触させる手段、
混合物がそれに沿って流れることができる、流れが接触するようになる領域からオリフィスに向かって下流に延びている導管、
導管中の混合物の圧力および温度を、導管の少なくとも一部にわたって物質が超臨界流体状態のままであるような圧力および温度にするための手段、
圧力および温度条件が該物質が気体状態に転換するような条件であって、材料が固体として回収されるオリフィスと下流で連絡する領域
からなる装置もまた、提供される。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「オリフィス」なる語は、制限された流量を与える出口、開口部または穴、例えば、導管の上流部分よりも狭い導管の一部またはバルブを包含する。
本明細書で使用される場合、「超臨界流体抗溶媒物質」なる語は、圧力変化によってその密度を変化させることができ、物質の目的の材料を溶解できる能力に変化をもたらす流体を包含する。典型的には、かかる流体は、溶媒よりも低い材料溶解能を示す。
【００１６】
好ましくは、本発明のこの好ましい態様の方法および装置において、混合物は、オリフィスを通じて、圧力および温度条件が超臨界流体抗溶媒物質が気体状態に転換するような条件であって、材料が粒子状態で単離される膨張チャンバーに流される。
本明細書で使用される場合、「溶液」なる語は、材料が溶媒中の溶質として溶液中にある真の溶液、および材料の固体粒子または液体滴（例えば、溶液の温度が材料の融点より高い場合）が溶媒中に懸濁している懸濁液（いくらかの溶解した材料を含有していてもよい）を包含する。「分散した」のような派生語は相応じて理解される。
【００１７】
粒子形成は、流れの混合後のいずれかの地点で方法および装置において起こりうる。例えば、混合物中、材料は溶媒および／または混合物中に溶解していてもよく、粒子形成はＲＥＳＳ型方法によって起こってもよい。さらにまたは別法では、材料は溶媒中に溶解していてもよく、粒子形成は、超臨界流体抗溶媒物質の抗溶媒効果のために、材料が溶液から生じるＧＡＳ型方法によって起こってもよい。
【００１８】
本発明の方法は、完全に連続的であってもよく、少なくとも一部が、上記で強調した粒子の生産において超臨界流体を使用する先行技術の方法の問題を克服する。飽和チャンバーは必要なく、超臨界流体中の材料の滞留時間を最小にすることができる。
本発明の方法は、特に、医薬材料、例えば、薬物材料である材料を用いる使用に適当である。例えば、該方法は、経口投与形、例えば、錠剤、丸薬などに成形するために、または粒子吸入のために所定の形態の粒子が必要とされる場合、かかる材料を加工処理するのに適当である。
【００１９】
超臨界流体抗溶媒物質として使用できる適当な物質は、窒素、エタン、エチレン、二酸化炭素、一酸化二窒素、六フッ化硫黄、キセノン、およびトリフルオロメタンおよびクロロフルオロメタン、例えば、クロロトリフルオロ−メタンのような含ハロゲン炭素化合物を包含する。しかしながら、とりわけ、安価で不燃性で無毒で、かつ、環境に優しい（申立によると、「温室効果」ガスであるが）ので、二酸化炭素が好ましく、本発明の方法において好ましい。例えば、約３０バール以上の圧力、例えば、４０バールまたはそれ以上の二酸化炭素を使用してもよい。該物質はリサイクル可能であり、環境汚染を最小にしうる。
【００２０】
超臨界流体抗溶媒物質として使用できる適当な物質は、一般に当業者に知られている物質であり、例えば、上記のようなエタン、エチレン、二酸化炭素、一酸化二窒素、六フッ化硫黄、キセノン、およびトリフルオロメタンおよびクロロフルオロメタン、例えば、クロロトリフルオロメタンのような含ハロゲン炭素化合物である。超臨界流体水もまた、いくつかの応用に使用してもよい。しかしながら、二酸化炭素がさらに好ましい。超臨界流体抗溶媒物質は、１以上の修飾剤を含んでいてもよく、それは、臨界点または臨界点周辺における超臨界流体の固有の特性を変化させうる。適当な修飾剤は当該分野で知られており、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンを包含し、もし存在するならば、超臨界流体抗溶媒物質の２０％までを構成していてもよい。
【００２１】
かかる物質の超臨界状態を達成するために適当な温度および圧力条件は、文献から既知であり、例えば、二酸化炭素の場合、Perry's Chemical Engineers Handbookから既知である。典型的には、超臨界流体抗溶媒物質の圧力および温度は、１．０１Ｔｃ〜４．０Ｔｃおよび１．０１Ｐｃ〜７．０Ｐｃの範囲にあるようである。例えば、二酸化炭素はＴｃ３１℃およびＰｃ７４バールを有し、超臨界流体状態を生じるために適当な温度および圧力条件は、３５〜２５０℃および圧力４０〜３００バール、好ましくは４０〜８０℃および５０〜１２０バール、典型的には約７０℃および約８０バールである。
【００２２】
材料の融点よりも低い導管および入口の作用温度を用いることが望ましく、それは例えば、超臨界流体抗溶媒物質のＴｃよりも低い温度であってもよい。また、超臨界流体抗溶媒物質の密度を増加させるためにより低温を用いることが望ましい。確実に物質が超臨界流体状態にあるための高圧の使用もまた望ましい。
特に材料の溶解のために適当な溶媒は、有機溶媒、例えば、酢酸エチルのようなＣ１−５アルキルＣ１−５アルカノエートエステル、メタノールのようなＣ１−５アルコールおよびアセトンのようなジ−Ｃ１−５アルキルケトン、水およびその混合液、例えば、メタノール−アセトン混合液のようなアルコール−ケトン混合液を包含する。例えば、既知のＧＡＳ法において使用されるような他の溶媒、例えば、ハロゲン化有機溶媒もまた使用してもよい。溶媒は、二相系（液体および蒸気）として導入してもよい。
【００２３】
材料の溶液、例えば、溶液に適当な溶液濃度は、実験に基づいて決定されてもよく、例えば、１〜１０００ｇ／Ｌ、例えば、８０〜２００ｇ／Ｌ、典型的には、約１００ｇ／Ｌである。典型的には、溶媒は材料で飽和されるか、またはほぼ飽和されていてもよいが、本発明の方法は飽和されていない希釈溶液でも使用できる。溶液および混合物中の材料の適当な濃度、例えば、溶液濃度は、実験に基づいて決定することができる。超臨界流体中における溶媒の存在は、超臨界物質の溶媒能力を変化させるであろう。溶媒の混合液は、材料の溶解性がかかる混合液の１の成分中において別の成分中におけるよりも低い場合、かかる溶媒混合液中における材料の溶液の飽和度が、加工処理または他の考慮から固定させることが望ましい全体の濃度を変化させることなく変化しうるという利点を有する。アセトンおよびメタノールはどちらも超臨界二酸化炭素と混和できるので、メタノール−アセトン混合液が好ましい。
【００２４】
例えば、本発明の方法および装置の好ましい具体例において、「Ｔ」字または「Ｙ」字管系を用いて、材料の溶液および超臨界流体抗溶媒物質、例えば、超臨界流体抗溶媒物質を互いに接触させ、導管に提供してもよい。例えば、材料は分散していてもよく、例えば、適当な溶媒、好ましくは、上記のような有機溶媒中の溶質として溶解していてもよく、温度制御したオーブン中において、溶液は、Ｔ字またはＹ字管の１つのリムに計量しながら供給されてもよい（本明細書で使用される場合、「リム」なる語は、「Ｔ」字または「Ｙ」字形状の垂直軸または側面のアームのいずれかをいう）。温度制御されたＴ字またはＹ字管のもう１つ別のリムに、超臨界流体抗溶媒物質、好ましくは超臨界流体状態の物質、例えば、超臨界の、二酸化炭素を計量しながら供給する。かかる配置において、Ｔ字またはＹ字の第三のリムは導管を構成する。リムの接合点は、単純な「Ｔ」字または「Ｙ」字接合点であってもよく、または混合チャンバー、例えば、管の拡大されたものが接合点で提供されてもよい。
【００２５】
少なくとも第三のリムにおいて、およびリムの接合点にて、温度および圧力は物質が超臨界流体抗溶媒状態にあるように維持される。好ましくは、物質は、導管の全長にわたって、例えば、リムの接合点からオリフィスまで超臨界流体状態のままである。例えば、好ましい二酸化炭素の場合、上記した典型的に約７０℃および約８０バールが超臨界流体状態を達成するのに適当な温度および圧力条件を代表する。
【００２６】
超臨界流体抗溶媒物質：溶液の適当な流速比は、実験に基づいて決定されうる。５０以下：１、例えば、５０：１〜１０：１の範囲、例えば典型的には約３０：１〜１５：１の超臨界流体抗溶媒物質：溶液、例えば溶液比が好ましい。Ｔ字またはＹ字管のリムの接合点で２つの流れが合流し、混合が始まる。また、混合が生じ、および／または溶液として持続してもよく、超臨界流体抗溶媒物質はＴ字またはＹ字の第三のリムに沿って流れる。
【００２７】
方法および装置のこの具体例において、オリフィスは導管の下流末端に提供されてもよく、例えば、導管が上記のＴ字またはＹ字管のリムからなる場合、オリフィスはリムの接合点から遠方のリムの末端にあってもよい。
【００２８】
添加剤および修飾剤の導入
本発明の方法のさらなる具体例において、１以上の添加剤および／または修飾剤を材料、溶媒および超臨界抗溶媒物質の混合物中に導入してもよく、この目的で装置にかかる添加剤および／または修飾剤の導入のための導入手段を提供してもよい。かかる１以上の添加剤は液体または固体またはその混合物であってもよい。例えば、添加剤、特に固形添加剤を適当な担体ビヒクル、典型的には液体または気体中の溶液（上記のとおり）として導入してもよい。１以上のかかる添加剤が固体または液体である場合、添加剤導入の実行は、材料および添加剤の共同処方であることができ、該方法のこの具体例の生産物は、溶質および添加剤の混合物であってもよい。材料に相対的な添加剤の量および割合は、有利なことに、正確に測定することができる。
【００２９】
かかる１以上の添加剤は、本発明の方法および装置における種々の地点で導入してもよい。
例えば、添加剤、例えば、固形添加剤は、適当な担体ビヒクル中の溶液（上記のとおり）として材料の溶液および／または超臨界流体抗溶媒物質の投入される流れ中に導入してもよく、装置にこの目的のための適当な導入手段を提供してもよい。さらにまたは別法では、添加剤（もし使用されるならば、その担体ビヒクルを含む）は、例えば、投入される前に材料の溶液中に添加剤を溶解または懸濁することによって、投入される流れの１つまたは両方と混合してもよい。
【００３０】
さらにまたは別法では、１以上の添加剤を別々に、流れが合流する領域中に導入してもよく、装置にこの目的のために適当な投入手段を提供してもよい。
さらにまたは別法では、かかる添加剤、例えば、固形添加剤をもし使用されるならばその担体ビヒクルと一緒に、溶液および超臨界流体抗溶媒物質の流れが互いに接触する領域で、装置中の適当な導入手段を介して溶液および超臨界流体抗溶媒物質の混合物中に導入してもよい。例えば、溶液および超臨界流体抗溶媒物質の流れが互いに接触する領域での添加剤の導入手段は、「Ｘ」字管配置からなり、材料の溶液および超臨界流体抗溶媒物質の各流れは、例えば、「Ｘ」字管配置の２つの各リムを介して導入されており、添加剤（もし使用されるならば、その担体ビヒクルを含む）は、「Ｘ」字管の第三のリムを介してフロー中に導入されてもよく、「Ｘ」字の第四のリムは導管を構成してもよい。該配置において、オリフィスはリムの接合点から遠方の第四のリムの末端にあってもよい。
【００３１】
さらにまたは別法では、かかる添加剤（もし使用されるならば、その担体ビヒクルを含む）は、溶液および超臨界流体抗溶媒物質が合流する領域とオリフィスとの間の導管中において、添加剤を導管中に与えるために配置された装置中の適当な導入手段を介して溶液および超臨界流体抗溶媒物質の混合物中に導入されてもよい。例えば、添加剤およびその担体ビヒクル（もし使用するならば）を導管中に導入する手段は、溶液および超臨界流体抗溶媒物質が合流する地点の下流に配置されたさらなる「Ｔ」字または「Ｙ」字管配置からなってもよい。例えば、導管は、それに沿って溶液および超臨界流体抗溶媒物質の混合物が流れるかかる「Ｔ」字または「Ｙ」字管の２つのリムからなってもよく、添加剤およびいずれかの流体ビヒクル（もし使用されるならば）は、「Ｔ」字または「Ｙ」字管の第三のリムを介してフロー中に導入されてもよい。
【００３２】
添加剤（もし使用されるならば、担体ビヒクルを含む）は、方法および装置の、超臨界流体抗溶媒物質が減圧され、例えば、超臨界流体抗溶媒物質が気体状態となり、材料が固体として分離する部分の下流地点で混合物中に導入されてもよい。
【００３３】
かかる添加剤は、製薬技術において理解されるような賦形剤材料であってもよい。賦形剤材料は、例えば、担体材料、充填剤またはマトリックス形成材料、例えば、シリカなどの不活性無機材料、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースおよびセルロース誘導体、糖類、例えば、マンニトールなどの多糖類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（いくつかの界面活性剤は液体である）および他の界面修飾剤を含んでもよい。賦形剤材料は、また、材料の粒子をコートするコーティング材料を含んでもよい。例えば、溶液が材料の固体粒子を含有する場合、これらは、例えば、膨張チャンバーにおける混合物の膨張によって、これが溶液から出現するように溶解した賦形剤でコートされてもよい。
【００３４】
担体ビヒクルは、例えば、有機液体のような溶媒または懸濁物質であってもよい。担体ビヒクルは、水性流体、例えば、水自体または有機液体との混合液中の水であってもよい。かかる水性流体は、抗溶媒効果によって混合物からの溶媒材料の粒子の形成を促進するという有利な効果を有していてもよく、例えば、溶解した賦形剤に対する良好な溶媒であってもよい。
【００３５】
流体担体ビヒクルを使用する場合、担体および添加剤の混合物の組成は、いずれかの特定の要件を満たすように、例えば、混合物中における所望の割合の賦形剤材料に溶質を提供するように、実験に基づいて決定されてもよい。賦形剤に対する材料の割合は、材料および賦形剤の性質に依存して幅広い範囲にわたり変化してもよく、例えば、ほんの小さな割合の界面活性剤が必要とされうるが、マトリックス形成賦形剤は、材料と大量の共同処方を構成してもよい。プラシーボ処方の場合、生産物は１００％賦形剤、例えば、充填剤またはマトリックス形成賦形剤であってもよい。例えば、賦形剤は、賦形剤：材料比０．０１〜１００：１で導入されてもよい。いずれかの担体ビヒクル中における添加剤、例えば、賦形剤の濃度は、特定の目的を満足するように実験に基づいて決定されてもよい。
【００３６】
液体または気体である修飾剤を、溶媒、超臨界流体抗溶媒物質またはその混合物の溶媒能力を調整するために使用してもよく、さらにまたは別法では、添加剤が導入されうる方法および装置の上記の地点で導入されてもよい。上記のように、適当な修飾剤はメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンを包含する。
【００３７】
添加剤、典型的には流体担体ビヒクル中における懸濁液または溶液を材料および超臨界流体抗溶媒物質よりなる流れ中に、典型的には材料のための溶媒の存在下、物質が超臨界流体抗溶媒状態にある条件下で導入され、次いで混合された流れが超臨界流体抗溶媒物質が減圧する膨張チャンバー中に流されることによって、材料および添加剤の混合物が生じる上記の方法および該方法を実施するための装置は、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様である。
【００３８】
圧力と温度の制御
本発明の方法における成分の混合物の圧力および温度は、本発明の方法および装置における種々の技法により制御することができる。
一の方法において、混合物の圧力および温度は、添加剤が導入されていてもいなくても、導管中にて、導管の寸法を、流れが出会う領域とオリフィスの間の導管の一部または全管にて背圧が生じるような寸法とすることにより維持される。このような導管の長さは、混合物が導管中にある時間内に導管中にて粒子形成が生じるような長さとすべきである。例えば、導管はその孔よりも実質的に長い管とすることができる。
例えば、導管の長さは、内孔が０.０１ないし１ｍｍの、０.１ｃｍないし５０００ｃｍ、好ましくは１ないし１００ｃｍとするのが、本発明の方法に関連して当該明細書中に記載のフロー条件を用いて背圧を維持するのに適しているが、例えば、該方法を生産規模に応じて拡大する場合には、他の適当な寸法を実験的に決定することもできる。もちろん、かかる寸法を規模拡大してもよく、あるいはこのような数本の導管を並行して用いて工業的規模の工程を供給することもできる。
【００３９】
もう一つ別の技法においては、流れが出会う領域とオリフィスの間、すなわち、導管中にある混合物の流れの中に加圧気体を導入してもよく、このために適当な加圧気体導入手段が装置に設けられていてもよい。この技法において、該導管もまた、その孔よりも長さが実質的に大きな管であってもよい。加圧気体を導入することで、導管中の混合物の圧力および温度が、超臨界流体抗溶媒物質が超臨界流体の状態を維持するような圧力および温度である手助けとなり、そのため遮蔽することともなり得る背圧調節器の必要性が回避され、機構的に簡単な装置とすることができる。加えて、加圧気体は導管および／またはオリフィスを遮断物がなくクリアーを維持する手助けともなり、形成された粒子から溶媒を除去することもできる。
上記したように、導入された加圧気体の圧力により、導管のある部分にて、特に流れが一緒になる地点と加圧気体が導入される地点の間にて、超臨界流体抗溶媒物質を超臨界状態に維持するための背圧および温度を生成することができる。
【００４０】
加圧気体導入手段は、導管中に加圧気体を直接導入するための手段を有していてもよい。例えば、この手段は導管に導入するための側方流入口を有していてもよく、それにより加圧気体を導管中に導入することができる。
例えば、導管それ自体が、ＴまたはＹ管の２本のリムを含む導管、およびＴまたはＹの第３のリムを含む側方流入口を含む、「Ｔ」または「Ｙ」字型管の形態であってもよい。その流入口は溶液の流れと超臨界流体抗溶媒物質が出会う地点とオリフィスの間のどの地点にあってもよく、例えば、導管の長さに沿ったどの地点にあってもよいが、その側方流入口の位置はオリフィス寄りに、例えばオリフィスから流れが出会う地点または添加物が導入される地点までの距離の３０％以内の地点であることが好ましい。このオリフィスの上流地点で加圧気体を導入することにより、加圧気体がオリフィスの上流にて背圧を生じさせることができ、それにより加圧気体が導入される地点の上流の導管中の混合物を適当な圧力とすることができ、例えば物質が超臨界流体の状態であるようにすることができる。例えば、粒子形成が超臨界流体の環境下で起こるように、粒子形成が生じる導管の地点より下流に加圧気体を導入することが好ましい。この地点は実験的に決定することができる。
【００４１】
操作工程の間、材料、溶媒、超臨界流体抗溶媒物質および使用するならば添加剤に対して不活性である加圧気体を用いることができる。例えば、適当な気体は、窒素、空気または二酸化炭素を包含する。典型的には、例えば、５０−１００バール、例えば約１００バールの圧力の導入気体とすることができる。混合した流れが冷却される可能性を少なくするために、加圧気体は、混合した流れに導入する前に、適当な温度、例えば、導管中の混合物と実質的に同じ温度に予め加熱していてもよい。
もう一つ別の制御方法において、上記した工程のいずれかの段階で形成される成分の流体混合物が上流の高圧から下流の低圧の方向に導管に沿って流れるとした場合、その混合物のフローは上流の高圧域と下流の低圧域の間の導管にて制限され、加圧気体はその絞りの上流にある導管に導入され、その加圧気体の圧力は絞りの上流のフロー流体の圧力と等しいかまたはそれ以上となる。
適当には、該装置は絞りを導管中に含んでいてもよく、かかる加圧気体を絞りの上流で側方から導管中に導入するための装置を備えていてもよい。
【００４２】
当該方法および装置におけるこの技法は、圧力の異なる２つの領域の間にある絞りの下流または上流のいずれかでフロー流体の圧力を制御することができる。この制御方法は汚れに対してあまり感受的でないとすることができ、膨張性のフロー流体の凝縮または固化を妨げる手段を提供することができる。
絞りは導管の細くなっている部分であってもよく、例えば、絞りはオリフィスまたは弁あるいは導管の上流部よりも細い導管部であってもよい。流速を制御するために、導管の絞りの断面は絞りの上流および下流にある導管の部分の間で所定の圧力差が得られるように、その間のフロー流体が最大フローを得るのに必要な断面と同じまたはそれ以上の断面でなければならない。
【００４３】
絞りは導管のいずれの位置にあってもよく、例えば、流体混合物が流れる導管に沿った地点、または導管が膨張管と一緒になる地点であってもよい。例えば、このオリフィスは、本発明の方法および装置におけるオリフィスの上流、適当にはすぐ上流に、例えば、オリフィスが膨張チャンバーと一緒になる地点に設けることができる。この手段により、オリフィスの上流の圧力および該オリフィスを通るフローを制御することができる。
制御されるべき流速と、制御流体の流速と、絞りの断面域の関係は、技術的計算法を用いて決定することができる。
加圧気体は、例えば、超臨界流体抗溶媒物質と同じ物質とすることができる。加圧気体は、例えば、上記した加圧気体を含んでいてもよく、この加圧気体の導入を該システムを制御するのに用いることができる。
【００４４】
加圧気体を絞りの上流にあるフロー流体の流れの中に導入し、例えば、１またはそれ以上の側方流入口により導管中に導入することができる。その加圧気体は絞りのすぐ上流に、またはその上流付近に導入することができる。
導管中の成分の混合物を混合する前の加圧気体の圧力は、加圧気体がフロー流体中を流れ、例えば、フロー流体が側方流入口に入ることは望ましくないため、絞りのすぐ上流にあるフロー流体の最大圧力と少なくとも同じでなければならない。加圧気体の流速を変えることで、絞りの上流にある圧力はフロー流体の流速とは独立して制御することができる。例えば、加圧気体の流速がゼロである場合、フロー流体の流速を最大とすることができる。
【００４５】
加圧気体の流速が最大である場合、そのフロー流体の流速は略ゼロであって、混合前の加圧気体の圧力に依存している。このような状況で、絞りは加圧気体のフローに拮抗してもよく、それでフロー流体の流れを制限するために絞りの上流に背圧を形成する。加圧気体の圧力が絞りの上流にあるフロー流体の圧力よりも上であるならば、その加圧気体は絞りの上流にある高圧域と絞りの下流にある低圧域の間の圧力ロックとして機能するであろう。加圧気体の圧力が絞りの上流にある領域の圧力と等しいならば、フロー流体の流れは生じない。しかし、このような配置は高圧域からの圧力サージを逃すことが有利である。加圧気体の圧力が加圧気体の絞りの上流にある領域の圧力よりもわずかに低い場合、フロー流体のブレッドフローが高圧域から低圧域で起こる。
【００４６】
ある分散フローが高圧域から低圧域で起こる可能性がある。本発明の装置および方法は分散フローを最小限とするように配置されている。
個々のフロー流体および加圧気体の圧力および流速は、装置、例えば、流体制御の分野にて慣用的な、圧力およびフローセンサー、弁などを用いて制御することができる。絞りの上流にある高圧域のフロー流体の圧力を制御するために、以下の制御機構を流体の流速とは別に用いることができる。
圧力センサーを加圧気体をフロー流体に導入する地点の上流にある高圧域に設置することができる。このセンサーのシグナルを用いて、例えば当業者に明らかな制御システムを用いて、加圧気体の流速を制御する。種々の型の制御システム、例えば、作動弁または制御可能なポンプを用いて加圧気体の流速を制御することができる。別の制御システムもまた当業者に明らかであろう。
【００４７】
フロー流体の流れの望ましくない凝縮および固化は、膨張による冷却効果として起こり得る。かくして、凝縮または固化を妨げるため、膨張流体に変えるのに加熱を必要とするかもしれない。膨張流体と加熱流体の直接混合がこの目的を達成するのに最も確かな方法である。例えば、本発明の方法において、加熱担体流体を導管に沿って流す混合物中に導入することができる。本発明において、加圧気体その自体が加熱担体であってもよく、その温度を凝縮または固化を妨げるのに選択または調整してもよい。一例として、二酸化炭素が７０℃および１５０バールで断熱的に膨張すると、その場合、７３バール以下の圧力で液体二酸化炭素またはドライアイスが形成される。７０℃を大きく越える温度の過剰量の窒素、空気または二酸化炭素を添加することで、ドライアイスを形成することなく、大気中に膨張させることが可能である。
【００４８】
例えば、フロー流体の流れの中に導入する前に加圧気体を予備加熱することができる。加圧気体を予備加熱する適当な温度は絞りの下流にあるフロー流体を、例えば、凝縮または固化を存在についてモニターすることで決定することができる。
上記した制御方法を一緒にまたは別々に用いてもよい。
【００４９】
溶液、超臨界流体抗溶媒物質、添加剤および流体の流入口フロー条件、および「Ｔ」、「Ｙ」または「Ｘ」字管配置の個々のリムへの加圧気体、導管の長さおよび／または孔、オリフィスの寸法、用いるとすれば添加剤、または用いるとすれば加圧気体を導入する導管の位置、ならびに気体を導入する際の圧力などの、本発明の方法および装置のこのような媒介変数は、溶液の流れと超臨界流体抗溶媒物質を混合する地点とオリフィスの地点の間の導管に背圧を提供するように選択され、導管内の温度で物質が超臨界領域またはその付近であるようにする。例えば、典型的には上記した７０℃の温度にある、好ましくは二酸化炭素の場合には、約８０バールの背圧が適当である。流入口の条件、例えば、別の流体および／または加圧気体の流入口の圧力および流入口の速度は、比較的容易に制御することができ、慣用的手段で提供され、それにより導管内の物質が好ましい超臨界状態を維持するように、導管内の背圧を容易に逆方向とすることもできる。
【００５０】
オリフィスおよび膨張チャンバー
オリフィスは狭い穴の開口端からなっていてもよく、例えば、毛細管、管、例えば、狭い穴の導管の開口端からなっていてもよい。あるいはまた、オリフィスは導管の末端に別々に設けられていてもよく、例えば、１またはそれ以上のレーザー穿孔された穴として設けられていてもよい。オリフィスは多数のオリフィスを含むスプレイヘッドの一部を含むものであってもよく、あるいは粒子状固体−耐久性バルブを含むものであってもよい。
オリフィスの下流は、超臨界流体抗溶媒物質が圧縮解除され、それが超臨界流体である場合には膨張して気体状となり、溶媒が材料から除去されて粒子が得られるような圧力および温度の条件である膨張チャンバーである。個々の適用に適した温度および圧力の条件は実験的に決定できるが、典型的には、本明細書にて言及される膨張チャンバー中の超臨界流体抗溶媒物質および溶媒に関する圧力は１〜２０バール、好ましくは、例えば大気圧付近であり、温度は０〜５０℃であってもよく、例えば周囲温度付近であってもよい。オリフィスは膨張チャンバー中に直接開口していてもよい。膨張チャンバー環境を温めて、過剰の気体状物質により残存溶媒が生成物から運ばれるようにすることが望ましいかもしれない。
【００５１】
本発明の方法において、形成される粒子が収集されるように配置することが望ましく、本発明の装置には粒子収集のための膨張チャンバーが設けられていてもよい。例えば、装置は粒子収集のための手段、例えば、膨張した気体の流れから粒子を分離するためのサイクロンおよび／または粒子保持のためのフィルターを含んでいてもよい。オリフィスから出る混合物は、膨張チャンバーにおいて収集される微粒子を含む。例えば、収集チャンバーからの気体状流出物が流れてもよい膨張／収集チャンバーから、流出物をかかるフィルターおよび／またはサイクロンに導き、それにより粒子状生成物を収集してもよい。
【００５２】
いくつかの適用例に関して、特に、オリフィスに現れる混合物が水を含む場合には、例えば、上述のごとく添加物を導入するために水性担体が使用されている場合には、膨張チャンバー中に乾燥手段を設けて溶媒、および特に水を生成物から除去することが望ましい。適当には、乾燥手段は、膨張チャンバー中の粒子を、好ましくは不活性気体または空気であってもよい加熱された気体の流れに乗せるものであってもよい。したがって、本発明の方法において、水性担体中で運搬される材料を乾燥させ、水を除去してよく、本発明の装置はこの目的のための乾燥手段を有していてもよい。本発明の装置において、広く知られた噴霧乾燥機をこの目的に使用してもよく、導管をかかる噴霧乾燥機のインプットフィードラインとして使用してもよい。例えば、噴霧乾燥機のスプレイヘッドはオリフィスを含むものであってもよく、あるいはオリフィスを慣用的な噴霧乾燥機のスプレイヘッドとして使用してもよい。かかる構造において、加熱された気体、例えば、オリフィス周囲の気体の流れを導入するための手段を設けてもよく、気体はオリフィス周囲に流れ、プロセスにおいて得られた粒子を乗せて乾燥させる。気流、例えば空気流が粒子の流れを下流膨張チャンバー中に入れるものであってもよい。
【００５３】
例えば、オリフィスは膨張チャンバー上部においてスプレイヘッドを含むものであってもよく、スプレイヘッドおよび／またはチャンバー上部が適当なヒーターで加熱されるものであってもよい。空気がヒーターおよびスプレイヘッド周囲を通して吸い込まれてもよく、そこで空気がプロセス中で得られた粒子を乗せる。空気−粒子懸濁物を膨張チャンバーを通して吸い込んでもよく、そこで懸濁物が乾燥され、サイクロン分離機中に至る。例えば、下流膨張チャンバーからの流出口の流れを、サイクロンおよび「ＨＥＰＡ」（高効率粒子空気）フィルターのごときフィルターの両方を含むBuchiTM噴霧乾燥機のごとき噴霧乾燥機／収集機へと導いてもよい。固体粒子は分離され、サイクロンにて収集されうるが、膨張により生じた空気および気体はＨＥＰＡフィルターを通って排出される。
【００５４】
溶液、圧縮可能流体溶媒、添加物、担体、加圧気体等に接触する本発明の装置の部分、例えば、装置の「Ｔ」、「Ｙ」または「Ｘ」字型配管はステンレス鋼のごとき不活性金属または他の不活性材料で構築されていてもよい。例えば、Ｔ、ＹまたはＸ管は細い穴のあいた鋼鉄製の管であってもよい。実用的な大きさの穴のあいた管を用いて詰まりを防止することが望ましい。０．１〜１．００ｍｍの穴の管が適当であるとわかったが、明らかに、工業的な規模のプロセス用には、より広い管を用いてもよく、そして／あるいは上記装置を１つまたはそれ以上平行して使用してもよい。
【００５５】
装置は、溶媒および／または圧縮可能流体溶媒物質、例えば、二酸化炭素を回収するための手段、ならびに所望によりこれを再循環させるための手段を含んでいてもよい。装置は１またはそれ以上のかかる膨張チャンバーを含んでいてもよく、そのことにより、例えば、導管上のバルブ配置を介して１の膨張チャンバーを別の膨張チャンバーにスイッチすることによる実質的に連続的な装置の操作が可能となる。膨張チャンバーは、滅菌状態の維持が容易であり、大気または湿分での生成物粒子の環境汚染または汚染物導入の危険性を減少させる閉じたチャンバーであってもよい。
適当には、本発明の方法および装置にて処理される材料は医薬材料であってもよく、本発明の方法および装置を用いて、望ましくは小さな、例えば、約１〜２０ミクロンの微粒子のごとき物質を単離してもよい。
結局、第３の態様において、本発明は、本発明の方法および／または装置を用いて得られる粒子状製品を提供する。
非限定的な実施例のみを用い、本発明の装置を図式的に示す添付図面１、２および３、ならびに加圧気体を用いた制御方法を示す図４を参照して、本発明を説明する。
【００５６】
実施例１．
図１を参考にして、本発明のプロセスを実行する１の装置を開示する。
１重量％の表面活性剤ドクセートナトリウムと混合された有機カルバペネム抗生物質化合物を溶液濃度１０ｍｇ／ｍｌで酢酸エチルに溶解し、この溶液をポンプ（図示せず）により計量バルブ１０を経て温度制御オーブン１２中のＴ字管の１のリム１１へ１ｍｌ／分で流す。
計量バルブ１４を介して二酸化炭素を温度制御Ｔ字管のもう１つのリム１３に流す。この二酸化炭素は気体の高圧源（図示せず）から得る。かかる源から超臨界プロセスに使用されるように適切な方法で二酸化炭素を供給するための手段は当該分野においてよく知られている。リム１１および１３、ならびにリム１１および１３の合流点１５において、モニター１６により温度および圧力をモニターし、個々の溶液および二酸化炭素をデリバリーするために使用される、オーブン１２の温度制御手段、バルブ１０および１４ならびにポンプ等（図示せず）により維持して、二酸化炭素が超臨界状態、すなわち温度７０℃かつ８０バールに維持されるようにする。Ｔ字管のリム１１、１３は内径０．７５ｍｍ，０．１ないし１ｍｍのステンレス鋼の管からできており、それらは検討されて適当であることがわかっている。
Ｔ字管のリム１１および１３の合流点１５において、個々の溶液および超臨界二酸化炭素の流れが出会い、混合される。その後、超臨界二酸化炭素および溶液の混合物は、リム１１および１３の合流点１５の下流に伸長していて、Ｔ字管の幹となっている狭い穴の導管１７を流れる。導管１７の長さは、合流点１５と導管１７の開口端である下流オリフィス１８との間で背圧が発生して導管中で二酸化炭素が超臨界状態（例えば、上記のように典型的には約７０℃、背圧約８０バールが適当）のままであるような長さである。
実験において、導管１７は、合流点１５とオリフィス間は５５ｃｍの長さで、内径０．１ｍｍの穴を有する。
オリフィス１８は圧力および温度制御された環境中、すなわち膨張チャンバー１９に開口しており、その中では、温度および圧力条件は、二酸化炭素が通常の気体状態に膨張するような温度および圧力である（例えば、温度約２０℃、大気圧が適当）。チャンバー１９中において、溶質カルバペネムおよび表面活性剤の同時処方が流れから分離し、医薬用途に有用な長さ約８ミクロンの針状微粒子１１１としてチャンバー１９中のフィルター１１０に集まる。チャンバー１９中の圧力および温度はモニター１１２により監視される。過剰な二酸化炭素および溶媒蒸気はチャンバー１９から排出チムニー１１３を経て排出され、微細フィルター（図示せず）に導かれてもよい。チャンバー１９中の温度は知られたタイプのヒーター手段（図示せず）により制御される。
【００５７】
実施例２
図２を参考にして、本発明のプロセスを実行するためのもう１つの装置を開示する。図２において、図１の部分に相当する部分に対応した番号を付し（すなわち、図１の１０、１１、１２等に対応する図２の部分は２０、２１、２２等である）、図２の装置に使用する管の寸法、温度、圧力等は図１に関して説明したのと同じである。図２の装置において、導管２７は、合流点２５とオリフィス２８との間の長さが１０ｃｍ、内径０．７５ｍｍであり、すなわち、Ｔ字管のリム２１および２３と同じである。
図２の導管２７はそれ自体Ｔ字管の形態であり、導管２７自身と同じ内径０．７５ｍｍの管である側方導入管２１４を有する。内径０．１５ｍｍの管についても検討し、適当であることがわかった。実験において、導管２７の開口端においてオリフィス２８から３ｃｍのところで側方導入管２１４を導管２７に結合させた。約１００バールの圧縮二酸化炭素をバルブ２１５を介して側方導入管２１４から導入して、モニター２１６を用いて圧力をモニターしつつ、図１の装置を用いた実験と同じ材料ならびに同じ温度および圧力を用いて図２の装置を作動させた。導入管２１４および導管２７の合流点、ならびに合流点２１７の上流の導入管２１４の短い部分はオーブン２２中にあって、二酸化炭素を導入管２１４から導入してプレヒートしておき、次いで、導管内容物と出会うようにすることができる。
図１および図２両方の装置のチャンバー１９、２９は、収集された粒子状溶質１１１、２１１が集まることができるように開口していてもよい。
図２の装置を用いた場合、すなわち、加圧気体を導入し場合、チャンバー１９９、２９中に沈降した生成物カルバペネム１１１、２１１は１ないし３ミクロンの種々の長さの極度に小さい針状結晶からなる望ましい形態であること、すなわち、上記実施例１で得られたものよりも小さく、復元特性が良好であることがわかった。この有利な非常に小さい結晶の生成は、超臨界流体領域において粒子形成を起こさせるような導管２７中の背圧を生じさせる加圧気体によるものであるかもしれない。薬剤物質生成物の不純物の特徴は、導入した出発材料の不純物の特徴と有意には異ならず、溶媒残留は最少であった。
【００５８】
実施例３
本発明のさらなる装置を図３に示す。図３において、図１に対応する部分に対応した番号を付す（すなわち、図１の１０、１１、１２等に対応する図３の部分に、図３において番号３０、３１、３２等を付す）。
図３の装置において、薬剤化合物ナブメトンの溶液および超臨界二酸化炭素を、図１および２と同様の「Ｔ」字管中に導入し、導入管３１、３３の内径は０．７５ｍｍである。混合された流れは内径約０．５ｍｍ（１／４８インチ）の導管３７を通る。の合流点３５から２．４ｃｍのところのポイント３１８において、側方導入管３１９は導管につながって「Ｔ」字合流点を形成する。側方導入管３１９を通って、水を含む賦形剤からなる懸濁物の流れが導入された。この混合物の流れはバルブ３２０およびモニター３２１により制御される。
ポイント３１８の下流の導管３７の長さは実用上最短に維持され、内径は０．２５ｍｍにまで狭められている。オリフィス３８は膨張チャンバー３９中に開口し、そこでモニター３１２により圧力が監視される。膨張チャンバー３９はフィルターを含まないが、そのかわり出口３２２がサイクロン３２３およびＨＥＰＡフィルター３２５につながっており、サイクロンは粒子状生成物を収集するものであり、ＨＥＰＡフィルターから気体排出物が大気中に出る。
図３の装置を用いて以下の実験を行った。８０ｍｌのメタノールおよび１２０ｍｌのアセトンの混合物に溶解された１６．０ｇの化合物ナブメトンからなる溶液相（ほぼ飽和溶液）を、「Ｔ」字管のリム３１中へ３ｍｌ／分の流速で導入した。二酸化炭素を「Ｔ」字管のリム３３中に１０ｍｌ／分の流速で導入した。混合物を「Ｔ］字管の第３のリムである導管３７に流した。温度制御オーブン３２を１００℃にセットしたが、導管中の正確な温度は測定せず、約５５℃であり、測定した最大圧力は４０バールであった。
マトリックス形成材料のごとき賦形剤４．０ｇおよび水に溶解され水で２００ｍｌとされた表面活性剤からなる懸濁物を、導入管３１９を介して導管３１７中に３ｍｌ／分の流速で導入した。
導管３７末端のオリフィス３８から混合物をスプレイして収集チャンバー３９中に出し、収集チャンバー温度は約４０℃であり、内圧は大気圧であった。フィルター３２３中に収集された粒子状生成物は微細な球状または半球状の白色粒子であり、ナブメトンおよび賦形剤が同時処方された２０ミクロン以下のサイズの凝集物であった。ナブメトンの割合はプロセスの作動回数にかかわらず一定で７８．９〜８０．５重量％であった。
さらに図３は、ポイント３１８でなくポイント３２４にある側方導入管に関するもう１つの位置を破線の輪郭で示す。合流点３５の配置は「Ｘ」字管システムであり、水性物質が当該ポイントから導入され、そこで溶液と超臨界流体抗溶媒物質とが出会う。バルブ３２５およびモニター３２６は位置３２４における水性物質の流入を制御する。このもう１つの構成において、合流点３５とオリフィス３１８との間の導管３７の長さは最短のままであり、導管内径は０．２５ｍｍである。
【００５９】
図４を参考にして、図２の合流点２１７に適した構成全体４１を示す。構成４１は、パイプ、例えば図２の導管２７である導管４２を含み、その中のフロー流体（例えば、２００バール、８０℃で二酸化炭素）が矢印「Ａ」で示す方向に高圧上流から低圧下流へと流れる。導管中に絞り４３があり、パイプ４２の断面積が狭くなっている（例えば、直径１５０ミクロン）。絞り４３の上流の領域４Ｈにおいて、フロー流体は高圧Ｐ１であり、絞り４３の下流の領域４Ｌにおいて、フロー流体はＰ１よりも低圧Ｐ２である（例えば、Ｐ１は２００バール、Ｐ２は大気圧）。最も狭い部分において絞り４３の断面積は、導管４２を流れる流体の最大予想流速を可能にする断面積に等しいかまたはそれより大きいものであり、例えば、図１、２および３の装置のディメンジョンの場合、予想最大流速は１時間に３ｋｇのＣＯ２である。
側方導入パイプ（例えば、直径０．５ｍｍ）である手段４５があり、それにより加圧気体（例えば、２００バール、２００℃までの二酸化炭素）が導管４２に導入され、圧力は上流領域４４ＨにおけるＰ１よりも高圧かまたはそれに等しい。導入パイプ４５は絞り４３のすぐ上流に配置される。
絞り４３の下流のフロー流体および加圧気体の圧力、流速および温度ならびに固体または液体粒子もしくは液滴の存在のごとき他の最適条件をモニター４６、４７、４８により検出してもよい。モニター４６、４７および４８からの出力シグナルは制御システム（図示せず）を通って、デバイスを制御するために使用される。例えば、加圧気体の流入を、導入パイプ４５中の制御バルブ４９を用いて制御してもよい。例えば、電気ヒーターまたは熱交換器により加圧気体の温度を制御してもよい。
使用に際して、フロー流体の流れは導管４２を流れて、絞り４３を通過する。加圧気体は導入管４５を介して導入される。加圧気体の圧力Ｐ３が上流領域４４Ｈにおける圧力よりも高い場合には、加圧気体は流れ方向においてフロー流体の流れに対して背圧を生じさせる。この背圧はフロー流体の流れを減少させ、加圧気体の圧力Ｐ３および流速が十分に高い場合には、絞り４３を通ってフロー流体の流れが制御され、最小化されあるいは実用的な目的のためにカットオフされて、事実上加圧気体のみが絞り４３を通って流れることもありうる。
導管４２の上流領域４４に導入する前に、例えば、導管４２との合流点に到達する前のプレヒーター領域（図示せず）を通る導入パイプ４５を用いることにより、加圧気体を前以て温めてもよい。
図４において導管４２の膨張チャンバー４５は上流領域から続くパイプ様のものとして示されているが、領域４５はＰ１よりも低圧のＰ２におけるチャンバーまたは他の領域であっても十分である。
例えば、デバイス４１の特別な形態において、導管の上流領域４４Ｈはパイプであってもよく、膨張チャンバー４４Ｌは図１、２および３の１９、２９および３９のごとき周囲圧力および周囲温度の膨張チャンバーであってもよく、加圧気体は圧縮された二酸化炭素であってもよい。上流領域４４Ｈにおける圧力Ｐ１および温度Ｔ１は、二酸化炭素が超臨界状態であるような温度および圧力であってもよい（Ｔ１＞３１℃かつＰ１＞７０バール）。それゆえ、かかるデバイス４１は、例えば、オリフィス１８、２８、３８のすぐ上流にあってもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の方法を実施するための「Ｔ」字型管の典型的な装置を示す。
【図２】  加圧気体を導入すべく側方導入管を設置した「Ｔ」字型管の装置を示す。
【図３】  さらに収集チャンバーを設け、「Ｘ」字型管システムを形成する装置を示す。
【図４】  絞りによりフロー制限流体を用いた図２の合流点２１７の拡大構成図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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