(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるγ−ヒドロキシブチレートの内因性レベルを調節するための薬学的組成物であって、患者への腸投与または非経口投与のための投薬量処方物を含み、該処方物は、γ−ヒドロキシブチレートを含むポリマーまたはオリゴマーを活性な薬剤として含み、ここで、該ポリマーまたはオリゴマーは、該患者に投与された場合に、代謝されて、有効量の該γ−ヒドロキシブチレートがインビボで放出される、組成物。
【請求項２】
前記ポリマーまたはオリゴマーが、ポリγ−ヒドロキシブチレートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマーまたはオリゴマーが、γ−ヒドロキシブチレートを含むコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記コポリマーが、第２のヒドロキシアルカノエートモノマーをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記コポリマーが、ポリ−β−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−γ−ヒドロキシブチレートである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記オリゴマーが、環状オリゴマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
γ−ヒドロキシブチレートモノマーをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
静脈内投与に適切な処方物の状態の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
経口投与に適切な処方物の状態の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
移植に適切な処方物の状態の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマーおよびオリゴマーが、バイオマスから誘導される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ナルコレプシー、慢性精神分裂病、緊張型分裂病、非定型性精神病、慢性脳症候群、神経症、アルコール症、薬物嗜癖および離脱症状、梗塞、線維筋痛および慢性疲労症候群、再灌流ならびに炎症からなる群より選択される疾患を有する患者の処置のための投薬量処方物の状態の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
麻酔、鎮静、成長ホルモン産生、食欲不振効果、多幸感、平滑筋弛緩、筋量産生、高められた性欲、睡眠およびプロラクチン放出からなる群より選択される状態を誘導するための、投薬量処方物の状態の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
アプサンス発作を生じるのに適切な投薬量処方物の状態の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
４時間よりも長く、インビボでγ−ヒドロキシブチレートレベルを上昇させ得る、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
インビボでγ−ヒドロキシブチレートレベルを調節するための薬の製造における、γ−ヒドロキシブチレートを含む、ポリマーまたはオリゴマーの組成物の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、ナルコレプシー、慢性精神分裂病、緊張型分裂病、非定型性精神病、慢性脳症候群、神経症、アルコール症、薬物嗜癖および離脱症状、パーキンソン病および他の神経薬理学的病気、高血圧、虚血、循環虚脱、放射線暴露、癌、心筋梗塞、再灌流および炎症からなる群より選択される障害を有する患者を処置するために有効なγ−ヒドロキシブチレートレベルを生じる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記患者が癌を有し、そして前記組成物が、抗脈管形成有効量のγ−ヒドロキシブチレートの持続放出を提供する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記組成物が、麻酔、鎮静、成長ホルモン産生、食欲不振効果、多幸感、平滑筋弛緩、筋量産生、高められた性欲および睡眠からなる群より選択される状態を誘導するに有効なγ−ヒドロキシブチレートレベルを生じる、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記組成物が、経口投与または注射もしくは移植による投与のためのものである、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記組成物が、催眠薬としての投与のためのものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
前記組成物が、神経伝達物質または神経調節物質としての投与のためのものである、請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
前記組成物が、胃排出を増大させるためまたは吸収不良障害を処置するための投与のためのものであされる、請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
薬学的組成物であって、インビボでのγ−ヒドロキシブチレートの内因性レベルを調節し得るポリマーまたはオリゴマー中に、γ−ヒドロキシブチレートプロドラッグを活性な薬剤として含み、ここで、該γ−ヒドロキシブチレートプロドラッグは、ポリマーまたはオリゴマーの単位である、組成物。
【請求項２５】
前記γ−ヒドロキシブチレートプロドラッグが、オルトエステルである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ポリマーおよびオリゴマーが、γ−ブチロラクトンから誘導される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ポリマーおよびオリゴマーが、γ−ヒドロキシブチレートの徐放または持続放出のために用いられる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ポリマーまたはオリゴマーが、癌を処置するため、または転移を予防するために有用である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の引用）
米国仮特許出願第６０／１５３，８４４号（１９９９年９月１４日出願）および同第６０／１８２，３７１号（２０００年２月１４日出願）に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、概して、γ−ヒドロキシブチレートを送達するための治療処方物の分野にある。
【０００３】
γ−ヒドロキシブチレート（「ＧＨＢ」）は、哺乳動物の身体中に広く分布し、例えば、脳、腎臓、心臓、肝臓、肺および筋肉中に存在している、天然に存在する物質である（Ｎｅｌｓｏｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３７：１３４５−４８（１９８１））。外来的に投与される場合、ＧＨＢは容易に血液脳関門を通過し、脳に侵入して、多くの神経薬理学的効果を生じる。３５年間にわたり、ＧＨＢは、循環または呼吸に対する重篤な副作用を伴わずに（Ｅｎｔｈｏｌｚｎｅｒら、Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｓｔ，４４：３４５−５０（１９９５））、そしてヒトにおける発作誘導活性を伴わずに（Ｔｕｎｎｉｃｌｉｆｆ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３５：５８１−９０（１９９７））、麻酔の誘導および長時間の鎮静のための静脈内薬剤として使用されてきた。自閉症、無気力、および無関心によって特徴付けられる慢性精神分裂病；緊張型分裂病；幻覚および妄想を伴う慢性精神分裂病；非定型性精神病；ならびに外傷に起因する慢性脳症候群を有する患者、ならびに神経症患者（Ｔａｎａｋａら、Ｆｏｌｉａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ  ｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ，２０：９−１７（１９６６））は、すべてＧＨＢを用いて処置されてきた。最近、ＧＨＢが、冠動脈疾患を有する患者における全身静脈麻酔のため（Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１４：５９０−９９（１９９７））、および脊椎麻酔の間の鎮静のため（Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔら、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１６：２３−３０（１９９９））の適切な薬剤であり得ることもまた、示唆されている。
【０００４】
これらの使用に加えて、ＧＨＢはまた、ナルコレプシー（通常、青年期または成人期の初期に始まり、人生を通して続く慢性睡眠障害）を処置するために使用される。ナルコレプシーは、通常、数分〜３０分間続く突然の睡眠発作、横になっている際または覚醒の際の麻痺、入眠時の幻覚または幻聴、および起きている間（脱力発作）または睡眠の間の筋肉の緊張の一時的喪失によって特徴付けられる。ＧＨＢを用いる処置は、ヒトにおけるナルコレプシーのこれらの徴候および症状を実質的に減少させる（Ｓｃｈａｒｆ，Ｓｌｅｅｐ，２１：５０７−１４（１９９８））。
【０００５】
ＧＨＢの他の使用としては、アルコール中毒の薬理学的治療におけるその適用が挙げられ、ここでは、アルコールの欲求および消費を減少させ、そしてアルコール依存者におけるアルコール禁断症候群の症状を改善させることが見出された（Ｃｏｌｏｍｂｏら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，６４：２９３−３０２（１９９８）；Ａｄｄｏｌｏｒａｔｏら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５１：３８（１９９８）およびその参考文献）。ＧＨＢはまた、アヘン剤の離脱症状を受けている患者を補助し（Ａｎｄｒｉａｍａｍｐａｎｄｒｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３４：４３−５０（１９９８）およびその参考文献）、そしてパーキンソン病を有する患者における不安、振せん、および筋肉の硬直を軽減する（Ｔａｎａｋａら、Ｆｏｌｉａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ  ｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ，２０：９−１７（１９６６））ことが報告されている。ＧＨＢの投与はまた、実験的虚血から生じる細胞死に対して、ニューロンおよび腸上皮を保護し（ＫａｕｆｍａｎおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１６：９６５−７４（１９９１）およびその参考文献）、高血圧患者において血圧を低下させ（Ｔａｎａｋａら、Ｆｏｌｉａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ  ｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ，２０：９−１７（１９６６））、健康な被験体における注射後の成長ホルモンの血漿レベルを増加させ（Ｇｅｒｒａら、Ｉｎｔ’ｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９：２１１−１５（１９９４））、そして成長ホルモンおよびプロラクチンの生成を刺激する（Ｖａｎ  Ｃａｕｔｅｒらに対する米国特許第５，８４０，３３１号）ことが報告されてきた。ＧＨＢの投与はまた、有効な食欲抑制薬であり、性欲を高め、多幸感および平滑筋の弛緩のような快い効果を生じ、筋量を増やし、そして急速眼球運動睡眠を誘導し得るといわれている（Ｒｏｐｅｒｏ−ＭｉｌｌｅｒおよびＧｏｌｄｂｅｒｇｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８：７２７−４６（１９９８））。ＰＣＴ  ＷＯ９９／０９９７２およびＳｃｈａｒｆに対する米国特許第５，９９０，１６２号は、線維筋痛および慢性疲労症候群の処置におけるＧＨＢの使用を開示する。ＧＨＢの投与はまた、胃排出を増加させ（Ｐｏｇｇｉｏｌｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６４：２１４９−５４（１９９９））、そして胃腸運動および胃排出における改善が所望される多くの状態の処置のためのプロキネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）薬物として使用され得ることが示された。このような状態は、吸収不良障害の処置、および不十分に吸収された薬剤の増加した取り込みを含む。ＧＨＢに代謝されるγ−ブチロラクトンは、胃液分泌に対するγ−アミノ酪酸の効果を増強することが示された（Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊｐｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３：１１６３−６９（１９８３））。ＧＨＢは、インドメタシン、抑制ストレスまたは幽門結紮によって誘導される潰瘍に対する抗潰瘍活性を示す（Ｙｏｎｇら、Ｃｈｕｎｇ  Ｋｕｏ  Ｙａｏ  Ｌｉ  Ｈｓｕｅｈ  Ｐｏ；１０：３５０−５３（１９８９））。ＧＨＢの他の使用は、Ｔａｎａｋａら、Ｆｏｌｉａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃａ  ｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ，２０：９−１７（１９６６）に記載されている。
【０００６】
動物においては、ＧＨＢは、全身性のアプサンス発作に似ている、脳波（ＥＥＧ）および行動の変化を生じる。処置された動物は、抗アプサンス薬によって中断され得る活性の阻止を示す。この理由のために、ＧＨＢは、全身性のアプランス発作の研究のための再現可能で一貫性がある薬理学的に特異的なモデル（これは、ラットにおけるアプサンスの他のモデルに似ている）を提供するために使用されてきた（Ｓｎｅａｄ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０：１６１−６７（１９９１）およびその参考文献）。ＧＨＢ投与はまた、出血の心血管機能を正常化するために、そして抗虚血薬として、動物において使用されてきた（Ｃａｓｈ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖ．，１８：２９１−３０４，１９９４）。マウスにおいては、ＧＨＢは、放射線防護効果を及ぼすことが見出された（Ｃａｓｈ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖ．，１８：２９１−３０４（１９９４））。
【０００７】
ＧＨＢの注入はまた、血管新生阻害効果を有することが見出され、ＧＨＢを抗血管新生剤として癌の処置において潜在的に有用にした（Ｙｏｎｅｋｕｒａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５：２１８５−９１（１９９９））。ＧＨＢはまた、抗低酸素剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｘａｎｔ）、抗酸化剤またはアクトプロテクター（ａｃｔｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）としてラットにおいて予防的に使用され、心筋梗塞を有するラットの生存率を増加させた（Ｄｕｂｏｖａｉａら、Ｅｋｓｐ．Ｋｌｉｎ．Ｆａｒｍａｋｏｌ．５９：５１−５４（１９９６）；Ｔｓｏｒｉｎら、Ｅｋｓｐ．Ｋｌｉｎ．Ｆａｒｍａｋｏｌ．５６：２５−２７（１９９３））。ＧＨＢは、急性血液損失後の心臓の損傷を防ぐことが報告された（Ｍｅｅｒｓｏｎら、Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｉａ  ２２：３８−４４（１９８２））。
【０００８】
ＧＨＢはまた予防的に投与されて、炎症または虚血または手術の間の再灌流傷害を低減し得る。ＧＨＢの予防的投与は、テトラクロロメタン中毒に対する肝臓損傷を予防した（Ｅｋｓｐ  Ｋｉｍ  Ｆａｒｍａｋｏｌ．，５９（４）：５１−５４（１９９６））。ＧＨＢのリチウム塩は、ハムスター頬袋アッセイにおいてカラゲナン炎症を抑制した（ＡｌｅｋｓａｎｄｒｏｖおよびＳｐｅｒａｎｓｋａｉａ，Ｂｉｕｌｌ．Ｅｓｋｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０６：２３３−３５（１９８８））。ＧＨＢのリチウム塩の予防的投与は、急性蹠水腫アッセイにおいて炎症を予防した（ＡｌｅｋｓａｎｄｒｏｖおよびＳｐｅｒａｎｓｋａｉａ，Ｂｉｕｌｌ．Ｅｓｋｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１０３：１８８−９０（１９８７））。ＧＨＢは、虚血心臓組織に対する血流を改善することが示された（Ｍａｔｓｉｅｖｓｋｉｉら，Ｂｉｕｌｌ  Ｅｋｓｐ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ；１０６：５３１−３３（１９８８））。ＧＨＢはまた、移植のための凍結肝臓組織を保護するために用いられている（Ｓｈｅｒｍａｎら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５７：８−１１（１９９４））。
【０００９】
４−ヒドロキシ酪酸ナトリウムは、代謝に影響を与えることが示されている（Ｐｅｔｒｉｎら，Ｖｏｐｒ．Ｍｅｄ  Ｋｈｉｍ，３９：３６−３９（１９９３））。なぜなら、その投与は、ヌクレオチド異化、解糖、脂肪分解および脂質過酸化を減少させたからである。ヒドロキシ酪酸ナトリウムはまた、ペントースリン酸（ｐｅｎｔｏｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）サイクルを刺激し、そして代謝性アシドーシスを妨害することが示されている（Ｌｏｐａｔｉｎら，Ｆａｒｍａｋｏｌ．Ｔｏｋｓｉｋｏｌ，４７：５３−５５（１９８４））。従って、ＧＨＢを用いて、代謝が改善され得、そして損傷、手術、虚血および発作の損傷影響を相殺し得る。
【００１０】
ＧＨＢは、癌の増殖を予防すること、および抗新生物剤として機能することが示されている（Ｂａｓａｋｉら，Ｇａｎ  Ｔｏ  Ｋａｇａｋｕ  Ｒｙｏｈｏ，２７：９３−９８  ２０００））。ＧＨＢおよびγ−ブチロラクトンは、特定の種類の癌細胞によって誘導される血管新生を低減することが示されている（Ｙｏｎｅｋｕｒａら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５：２１８５−９１（１９９９））。ＧＨＢはまた、手術の間および後の肺癌患者の処置のために有益であることが示されており（Ｌｅｏｎｅｎｋｏｖら，Ｖｏｐｒ．Ｏｎｋｏｌ．，３９：７５−７９（１９９３））、そしてこの利益は、ＧＨＢの抗低酸素性効果に起因した。従って、ＧＨＢは、癌の広がりまたは増殖を予防するために使用され得る。
【００１１】
ＧＨＢについての治療的および実験的用途の開発において明らかに顕著な進歩がなされたが、さらなる前進を妨げた（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）かもしくは妨害した（ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ）、または処置を困難にするかもしくは管理をより煩わしくする、これらの用途の開発に関連した多数の問題が存在している。これらの問題としては、特に、長期間にわたって大用量のＧＨＢ（これは、遊離酸としてではなく、ナトリウム塩として投与される）を送達した結果としての、高ナトリウム血症および代謝性アルカローシスの発症が挙げられる（Ｅｎｔｈｏｌｚｎｅｒ，Ｅ．ら，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｓｔ，４４：３４５−５０（１９９５））。例えば、これらの状態は、血液透析を受けている患者において発達したことが報告されている（同書）。それゆえ、治療的量のＧＨＢを、インビボで、ナトリウムイオンの使用を最少にするかまたは排除する形態で送達するための新規な組成物および方法を開発することが所望され得る。
【００１２】
塩形態のＧＨＢの送達に関連した問題に加えて、ＧＨＢの半減期は比較的短く（３５分間、ピーク血漿濃度は、経口投与の２０〜６０分後に生じる）、その治療的効果を維持するために、より頻繁なＧＨＢ投与を必要とする。例えば、ＧＨＢの投薬を１日３回から１日６回へと増やすことが、アルコール症の処置において、特に、より頻度の少ない投薬量に十分に応答しなかった患者集団について有益であることが報告されている（Ａｄｄｏｌｏｒａｔｏら，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，３５１：３８（１９９８））。さらに、ナルコレプシー患者の処置において、患者は、患者の計画された覚醒時間の前に患者をすっかり目覚めたままにする単一用量の代わりに夜の間の２（または３でさえある）用量のＧＨＢから利益を受けることが見いだされた（Ｓｃｈａｒｆ，Ｓｌｅｅｐ，２１：５０７−１４（１９９８））。Ｋｌｕｇｅｒに対する米国特許第４，５９９，３５５号および同第４，７３８，９８５号は、ＧＨＢを用いて約２時間〜４時間までの、大用量のエチル４−アセトキシブタノエート薬剤を用いてラットにおける睡眠を長期化して、睡眠持続時間を延ばす、エチル４−アセトキシブタノエートの使用を記載する。それゆえ、より長く作用して、より頻度の高い投与の必要性を低減する、治療的量のＧＨＢをインビボにおいて送達するための、新規の組成物および方法を開発することが所望され得る。このような処方物は、コンプライアンスの増大、医療管理の低減およびより少ない侵入を含めた、多くの利点を有し、例えば、ナルコレプシーおよびアルコール症について処置されている患者が睡眠を中断されないことを可能にする。
【００１３】
ＧＨＢの送達およびＧＨＢの血漿レベルをより正確に制御するための手段を提供する、インビボで治療的量のＧＨＢを送達するための新規な組成物および方法を開発することもまた所望され得る。このような組成物は、有効な投薬量をインビボで惹起するために、ならびに現在の投薬量レベルで高ナトリウム血症および代謝性アルカローシスの発症を予防するために有用であり得る。
【００１４】
それゆえ、本発明の目的は、例えば、ナトリウムイオンの同時送達に関連した望ましくない副作用を最少化または排除する治療的量のＧＨＢをインビボで送達する組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、より長く作用し、そして頻繁な投与の必要性を低減する処方物において治療的量のＧＨＢをインビボで送達するための組成物を提供することである。
【００１６】
このような組成物をインビボで送達するための方法を提供することはさらなる目的である。
【００１７】
（発明の要旨）
ＧＨＢを含み、そしてインビボでの投与後にＧＨＢを産生する、オリゴマーおよびポリマーの組成物が提供される。これらのポリマーおよびオリゴマーの貯蔵および送達のためのデバイスもまた提供される。これらのオリゴマーおよびポリマーの組成物は、種々の適用において有用である。これらの組成物は、例えば、ナルコレプシー、慢性精神分裂病、緊張型分裂病、非定型性精神病、慢性脳症候群、神経症、アルコール症、薬物嗜癖および離脱症状、パーキンソン病および他の神経薬理学的病気、高血圧、虚血、循環虚脱、放射線暴露、癌ならびに心筋梗塞を有する患者の処置において治療的に用いられ得る。これらの組成物の他の用途としては、麻酔誘導、鎮静、成長ホルモン産生、高められた性欲、食欲不振効果、多幸感、平滑筋弛緩、筋量産生（ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）および睡眠（急速眼球運動睡眠を含む）が挙げられる。なおさらなる実施形態では、これらのオリゴマーおよびポリマーを用いて、アプサンス発作を生じ得る。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
ＧＨＢを含む特定のオリゴマーおよびポリマーが、ＧＨＢをインビボに送達するために適切であることが見出された。これらのオリゴマーおよびポリマーは、実質的または完全に塩を含まず、そしてある範囲の異なる、そして望ましい薬物動態でＧＨＢを送達し得る。これは、長期の放出、定常状態の放出および制御された投薬量（低および高の両方）を含む。これらのオリゴマーおよびポリマーは、経口経路および静脈内経路を含めた種々の従来の方法によって、ならびに移植によって、インビボで送達され得る。
【００１９】
（Ｉ．ＧＨＢ組成物）
この組成物は、オリゴマーおよび／またはポリマー（これとしては、ＧＨＢが挙げられる）を含み、患者への投与のために薬学的に受容可能な形態で提供される。
【００２０】
（ポリマーおよびオリゴマー）
これらのオリゴマーおよびポリマーとしては、ＧＨＢが挙げられ、そして生物学的方法（例えば、発酵（トランスジェニック発酵系を含む）、トランスジェック植物作物）、化学合成および酵素合成を含めた多数の方法によって産生され得る。好ましい調製方法は、発酵（トランスジェニック発酵を含む）を用いて、オリゴマーおよびポリマーを産生する。これらの方法は例えば、ＭａｄｉｓｏｎおよびＨｕｓｉｍａｎ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．＆  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６３：２１−５３（１９９９）；ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＰｅｏｐｌｅｓ，ＣＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８−４４（１９９６）；ならびにＷｉｌｌｉａｍｓおよびＰｅｏｐｌｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｂｒ．３３：２９−３２（１９９７）に記載される。これらの方法によって産生されるポリマーの分子量は、その後の化学的加水分解および／またはエステル交換反応によってさらに調整され得る。発酵産生、続いて加水分解またはエステル交換反応を組合せることは、３，０００よりも大きな数平均分子量（Ｍｎ）を有するオリゴマーを含むＧＨＢを産生するために特に好ましい方法である。なぜなら、γ−ブチロラクトンからの化学合成は困難であるからである（ＬｅｂｅｄｅｖおよびＹｅｖｓｔｒｏｐｏｖ，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８５：１２３５−５３（１９８４））。
【００２１】
好ましい実施形態では、ＧＨＢを含むオリゴマーおよびポリマーは、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）として公知の、天然に存在するポリエステルのクラスに属する。これらの物質は、環境ストレスに応答して多数の生物によって合成されるポリエステルである。概説については、以下を参照のこと：Ｂｙｒｏｍ，「Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｂｙｒｏｍ編，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９１，３３３−５９頁；ＨｏｃｋｉｎｇおよびＭａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，「Ｂｉｏｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ」、Ｇｒｉｆｆｉｎ編，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４，４８−９６頁；Ｈｏｌｍｅｓ，「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ（Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｂａｓｓｅｔｔ編，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｌｏｎｄｏｎ，第２巻，１９８８，１−６５頁；Ｌａｆｆｅｒｔｙら，「Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ−β−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ」、ＲｅｈｍおよびＲｅｅｄ編，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，第６６巻，１９８８，１３５−７６頁；ＭｕｅｌｌｅｒおよびＳｅｅｂａｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３２：４７７−５０２（１９９３）；Ｓｔｅｉｎｂｕｅｃｈｅｌ，「Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄｓ」、Ｂｙｒｏｍ編，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９１，１２３−２１３頁；ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＰｅｏｐｌｅｓ，ＣＨＥＭＴＥＣＨ，２６：３８−４４（１９９６）ならびにＭａｄｉｓｏｎおよびＨｕｓｉｍａｎ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．＆  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６３：２１−５３（１９９９）による最近の概説。
【００２２】
好ましい組成物は、ＧＨＢ単独を、γ−ヒドロキシブチレートのホモポリマー（またはオリゴマー）においてのように含み得るか、または他のモノマーと一緒にポリマーもしくはオリゴマーのＧＨＢを含み得る。例えば、ＧＨＢは、ポリ−β−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−γ−ヒドロキシブチレートにおいてのように、β−ヒドロキシブチレートと共重合され得るか、または２以上の異なるモノマー（他のヒドロキシアルカノエートまたはヒドロキシ酸を含む）と共重合され得る。ＧＨＢポリマーおよびオリゴマーに取り込まれ得るモノマーの例は、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．，２５：１１１−２１（１９９９）において同定される。ポリマーおよびオリゴマーの特に好ましい組成物は、ポリ−γ−ヒドロキシブチレート（ポリ−γ−ブチロラクトンとしても公知）である。このポリマーを調製するための代表的な方法は、以下に記載される：Ｍａｒｔｉｎらに対するＰＣＴ  ＷＯ  ９９／３２５３６号；Ｈｕｉｓｍａｎらに対するＰＣＴ  ＷＯ  ９９／１４３１３およびその中の引用文献；Ｓｏｎｇら，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，２１：１９３−９７（１９９９）；Ｓａｉｔｏら，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，３９：１６９−７４（１９９６）；ならびにＤｏｉに対するＥＰ  ０３０４２９３。ＧＨＢを含むポリマーおよびオリゴマーはまた、以下によって記載される方法によって合成され得る：ＬｅｂｅｄｅｖおよびＹｅｖｓｔｒｏｐｏｖ，Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１８５：１２３５−５３（１９８４）；Ａｇｏｓｔｉｎｉら，Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，第Ａ−１部，９：２７７５−８７（１９７１）；Ｇｒｏｓｓら．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２１：２６５７−６８（１９８８）；Ｄｕｂｏｉｓら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４４０７−１２（１９９３）；Ｌｅ  ＢｏｒｇｎｅおよびＳｐａｓｓｋｙ，Ｐｏｌｙｍｅｒ，３０：２３１２−１９（１９８９）；ＴａｎａｈａｓｈｉおよびＤｏｉ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２４：５７３２−３３（１９９１）；Ｈｏｒｉら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４３８８−９０（１９９３）；Ｋｅｍｎｉｔｚｅｒら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：１２２１−２９（１９９３）；Ｈｏｒｉら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：５５３３−３４（１９９３）；ＨｏｃｋｉｎｇおよびＭａｒｃｈｅｓｓａｕｌｔ，Ｐｏｌｙｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１６３−７０（１９９３）；ならびにＨｕｂｂｓらに対する米国特許第５，５６３，２３９号、ならびにその中の参考文献。これらのポリマーおよびオリゴマーを調製するために用いられ得る化学酵素的（ｃｈｅｍｏ−ｅｎｚｙｍａｔｉｃ）方法は、Ｘｉｅら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３０：６９９７−９８（１９９７）に記載される。
【００２３】
ＧＨＢを含む直鎖状オリゴマーに加えて、ＧＨＢを含む環状オリゴマーは、インビボでのＧＨＢの送達のために特に有用であり得る。これらは、例えば、ＭｕｅｌｌｅｒおよびＳｅｅｂａｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３２：４７７−５０２（１９９３）に記載される手順に従って調製され得る。
【００２４】
さらなる実施形態では、ＧＨＢを含まないが、インビボで分解してＧＨＢになる、ポリマーおよびオリゴマーが調製され得る。このようなポリマーの例は、ＳｅｎｄｅｌｂｅｃｋおよびＧｉｒｄｉｓ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，１３：２９１−９５（１９８５）に記載される生体腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリオルトエステルである。
【００２５】
（薬学的処方物）
ＧＨＢを含むポリマーおよびオリゴマーは、ラテックスおよび乾燥粉末を含めて、いくつかの異なる物理的形態で作製され得る。適切なラテックスを調製するための方法は、Ｈｏｒｏｗｉｔｚら，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３３４７−５２（１９９９）およびＨｏｒｏｗｉｔｚらに対するＰＣＴ  ＷＯ  ９９／３５１９２ならびにその中の参考文献に記載される。粒子状形態、液体形態、油状形態、粘性形態および微小分散物（ｍｉｃｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）形態は、送達のために特に好ましい。これらのポリマーおよびオリゴマーは、動物の身体のどこかで治療的量で用いられて、所望の効果を提供し得る。これらのポリマーおよびオリゴマーは、これらを適切な送達系と合わせることによって、腸投与または非経口投与のために調製され得る。腸投与については、これらは例えば、食品、飲料または栄養補助食品に添加され得る。他の成分（例えば、矯味矯臭剤、味マスキング剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および着色剤）もまた、それらの送達を容易にするために添加され得る。これらのポリマーおよびオリゴマーもまた、錠剤へと処方され得るか、またはカプセル化され得る。
【００２６】
１つの実施形態では、ＧＨＢを含むポリマーおよびオリゴマーの処方物は、ＧＨＢモノマーをさらに含む。これらの処方物のモノマーは、ポリマーまたはオリゴマーが代謝されながら、ＧＨＢの初期（スパイク）放出を提供し、それによって、遅延型および／または持続型の放出を提供し得る。
【００２７】
非経口投与については、これらのポリマーおよびオリゴマーは、必要な場合、注射のためのキャリアに可溶化または懸濁され得る。これらのポリマーおよびオリゴマーは例えば、油、溶液、生理食塩水、リン酸緩衝化溶液中に、そしてＧＨＢの非常に短いオリゴマーにさえも混合または懸濁され得る。モノマー、ＧＨＢまたは他の活性な薬剤もまた、所望の場合、処方物中に含まれ得る。
【００２８】
オリゴマーの用量は、所望の治療によって変動し、そして用量中にＧＨＢモノマーが含まれるかまたはＧＨＢモノマーが含まれないかに依存する。用量は一般に、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇのＧＨＢのアンモニウム塩の経口投与に同等な有効濃度のＧＨＢをインビボで提供する。例えば、ＧＨＢオリゴマーの経口用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇより多くで変動し得、代表的な用量は、５０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇである。ＧＨＢのインビボでの放出はまた、異なる分子量のオリゴマーおよびポリマーを調製することによって、ならびにオリゴマーおよびポリマーを含むＧＨＢ中に異なるモノマー単位を取り込むことによって、制御され得る。
【００２９】
（他の薬剤）
組成物は、他の治療的薬剤または予防的薬剤をさらに含み得る。このような薬剤の例としては、抗微生物活性を有する化合物、麻酔薬、アジュバント、抗炎症性化合物、興奮薬、抗鬱薬、界面活性剤、ステロイド、脂質、酵素、抗体およびホルモンが挙げられる。
【００３０】
（ＩＩ．ＧＨＢ組成物についての適用）
このオリゴマーおよびポリマーは、ＧＨＢのインビボレベルを上昇させるのに所望であると考えられる任意の場合において、特に、数時間または数日のような延長した期間にわたって（例えば、持続性放出）、投与され得る。それらは、ヒト医療用途および獣医学用途に使用され得る。このオリゴマーおよびポリマーは、ナルコレプシー、慢性精神分裂病、緊張型分裂病、非定型性精神病、慢性脳症候群、神経症、アルコール症、薬物嗜癖および離脱症状、パーキンソン病、他の神経薬理学的病気、および高血圧、線維筋痛、および慢性疲労症候群を有する患者の処置において、治療学的に使用され得る。他の用途として、癌を処置するための抗脈管形成剤として、および吸収不良障害を処置し、不十分に吸収された薬物の摂取を増加するために胃排出を増加するためのプロキネティック薬物としてＧＨＢを提供するためにオリゴマーおよびポリマーを投与することが挙げられる。このオリゴマーおよびポリマーはまた、麻酔、鎮静、成長ホルモン産生、食欲不振効果、多幸感、平滑筋弛緩、筋量、高められた性欲、睡眠（急速眼球運動睡眠を含む）およびプロラクチン放出を誘導するために使用され得る。このオリゴマーおよびポリマーはまた、特に動物モデルにおいて欠神発作を生じるために使用され得る。このオリゴマーおよびポリマーは、虚血または再灌流による炎症および損傷を処置または防止するために使用され得る。この治療はまた、他の処置を組み合わせて使用され得る。
【００３１】
（ＩＩＩ．組成物の投与のための方法およびデバイス）
種々のデバイスは、ポリマーおよびオリゴマー、ならびにそれらの処方物を保存および投与するために使用され得る。投与の好ましい方法は、シリンジおよび針を使用する。特定の処置において、ポリマーおよびオリゴマーの処方物は、キット形態で販売され、シリンジまたはカテーテルのような送達手段と組み合わされたリザーバ中のポリマー処方物、またはこのポリマー処方物を溶解または再懸濁するための溶液を含む。このポリマーおよびオリゴマーは、ＧＨＢの送達を調節または制御するために送達システム内に配置され得る。処方物は、濾過、照射、蒸気、またはエチレンオキシドによる処理（どれでも最適である）によって滅菌され得る。
【００３２】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解される。
【００３３】
（実施例１：ＧＨＢのオリゴマーの調製）
８．５ｇのＰＨＡ４４００（ポリ−４−ヒドロキシ酪酸、ＭＷ４３０，０００）を、２８０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、３％（重量／体積）溶液を生成した。ポリマーの溶解を容易にするために、６０℃まで穏やかに加熱した。１ミリリットルの無水エタノールをゆっくりとこの溶液に添加し、この溶液を室温まで冷却した。ナトリウムメトキシド（メタノール中０．１Ｍ）のアリコートを加え、以下の表１に示されるような所望の分子量の生成物を提供した。この溶液を室温で１０分間攪拌し、この反応を酸でクエンチした。この得られた混合物をろ過し、ＴＨＦをエバポレートして、生成物を得た（加えられたナトリウムメトキシド３００μＬに対して７．５ｇ）。
【００３４】
（表１：ＧＨＢオリゴマーの分子量）
【００３５】
【表１】
0004723143.tif 000002
ＬｏｇＭＷ＝ＧＰＣ保持時間×（−０．９８４）＋１３．３７６（ポリスチレンを基準に決定するため）。
【００３６】
（実施例２：正常ラットのＧＨＢオリゴマーの消化率）
３９匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ｄａｗｌｅｙラットを、１週間制御された環境に順応させた。一晩絶食した後、ラットの体重は、２４４±２１ｇであった。これらのラットを３つの群に分け、以下のように処置した：
（ｉ）３匹のコントロールラットを１．５ｍｌのＴＷＥＥＮ（登録商標）で栄養補給し、１時間後断頭した。
【００３７】
（ｉｉ）１２匹のラットを、１．５ｍｌのＴＷＥＥＮ（登録商標）中の５０ｍｇ／ｋｇのナトリウムＧＨＢモノマー（＝０．４ｍｍｏｌ／ｋｇ）で栄養補給し、０．５時間後、１時間後、２時間後、そして４時間後、３つの群で断頭した。
【００３８】
（ｉｉｉ）２４匹のラットを、１．５ｍｌのＴＷＥＥＮ（登録商標）中の１３８ｍｇ／ｋｇのＧＨＢオリゴマー（＝１．６ｍｍｏｌＧＨＢ当量／ｋｇ、ＭＷ２５，０００）で栄養補給し、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、および１０時間後、３つまたは４つの群で断頭した。
【００３９】
断頭の時間に血液を採集し、分析のためにその血清を凍結させた。血清サンプル（０．２５ｍｌ）を、２００ｎｍｏｌの［2Ｈ6］４ＨＢでスパイクした。血清サンプルをスルホサリチル酸および遠心分離で除タンパクし、この酸性溶液をエーテル（３回）で抽出した。プールした抽出物を濃縮し、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１０ｍＭ）で加水分解した。エバポレーション後、残渣をトリメチルシリル誘導体に転化した。Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＳ−エンジンを使用して、アンモニア陽性化学イオン化モードで、ＨＰ−５カラム（４７ｍ）を使用して、ガスクロマトグラフィー−質量分析を行った。非標識化ＧＨＢについてｍ／ｚ２４９で、そして［2Ｈ6］ＧＨＢ（内部基準）についてｍ／ｚ２５５で（両方ともトリメチルシリル誘導体として）、イオンをモニターした。
【００４０】
イヌ血漿中のＧＨＢ標準曲線は、上記のＧＣ−ＭＳアッセイの同位体希釈を使用して、作成した。この曲線は、０〜１００ｎｍｏｌの範囲において直線であり、１〜２ｎｍｏｌの検出限界を有した。
【００４１】
（結果）
表２に示されるように、ラット血清中のＧＨＢのベースライン濃度は、ＴＷＥＥＮ（登録商標）のみで栄養補給したラットにおいて、９．１２±１．４７μＭであることが見出された。ＧＨＢモノマーで栄養補給した後、ＧＨＢの血清濃度は、０．５時間内に一過性に１８２±１５８μＭまで上昇し、２時間内にベースライン値まで急速に減少した。ＧＨＢオリゴマーで栄養補給した後、ＧＨＢの血清濃度は、０．５時間内に８６．５±２１．８μＭまで上昇し、１０時間以上、ベースラインのおよそ３〜５倍上昇したままであった。
【００４２】
（表２：Ｔｗｅｅｎ（コントロール）、Ｔｗｅｅｎ＋ＧＨＢ、およびＴｗｅｅｎ＋ＧＨＢオリゴマーで栄養補給した後のラットの血清中のＧＨＢ濃度）
【００４３】
【表２】
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これらの結果は、ＧＨＢオリゴマーがラットに消化され、それが少なくとも１０時間以上モノマーの持続された放出を提供することを証明する。血清中のＧＨＢの量は、１時間〜１０時間の期間にわたってベースライン値の約３倍と約８倍との間に上昇した。これらの結果は、モノマーが迅速に（例えば、１〜２時間）吸収され、循環から一掃されるため、オリゴマー製剤中のモノマーの単なる存在によって説明されない。