(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化マグネシウム１〜１０重量％、炭酸水素ナトリウム５〜５０重量％及び炭酸カルシウム２０〜８０重量％を含有し、かつ水酸化マグネシウムと炭酸水素ナトリウムの質量比が１：（３〜９）、水酸化マグネシウムと炭酸カルシウムの質量比が１：（５〜２０）であって、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムの３成分によって、フックス変法試験における最高到達ｐＨが５〜７となるように調整されたものである、アルミニウムを含有しない制酸剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、酸中和作用の速効性と持続性を兼ね備え、反動的酸分泌を引き起こさず、更にアルミニウムを含有しない制酸剤組成物に関する。
【背景技術】  胃腸薬は、一般に、胃酸過多、胸やけ、胃部不快感、胃部膨満感、もたれ、胃重、胸つかえ、げっぷ、はきけ、嘔吐、飲み過ぎ、胃痛等の諸症状の緩和を行うため、市販の胃腸薬の大半には、胃内へ分泌される塩酸の中和及びペプシンを不活性化する制酸剤が配合されている。
制酸剤が配合された胃腸薬には、服用後直ちに胃酸を中和し、速やかに症状を緩和する速効性に加え、分泌されてくる塩酸を中和し、効果を持続させる作用が望まれる。また、胃内のｐＨがアルカリ性側に傾くことで生じる反動的酸分泌を引き起こさないことも重要な要素である。
しかし、現実には、これらの要件を一種類の成分からなる制酸剤で満たすことは困難である。一方、制酸剤の中でも、アルミニウムを含有する制酸剤は持続性を有することが知られている。そのため、制酸剤が配合された市販の胃腸薬のほとんどにはアルミニウムが配合されており、実際には、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等の速効性の制酸剤と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の持続性の制酸剤とを組み合わせたもの、これらの共沈物、これらの固溶体などが配合成分として用いられている。
しかし、最近では、アルミニウムの長期摂取とアルミニウム脳症やアルツハイマー型痴呆症との関連性についての報告もあり、比較的長期間に渡って服用されることの多い制酸剤を配合した胃腸薬においては、アルミニウムを含有しない処方の開発が望まれている。
アルミニウムを含有しない制酸剤処方としては、例えば、リン酸水素カルシウム等とアルミニウムを含有しない制酸剤とからなる制酸剤組成物が報告され、当該組成物によって胃内のｐＨが適度にコントロールされ、作用時間の持続が可能となっている（特開平１１−１２４３３４号公報）。ところが、十分な制酸効果を得るためには服用量を多くする必要がある。その結果、コンプライアンスの低下、他の薬効成分の配合の制限等の問題を生じ、必ずしも満足のいくものではない。
【発明の開示】
従って、本発明の目的は、酸中和作用の速効性と持続性を兼ね備え、反動的酸分泌を引き起こさず、更にアルミニウムを含有しない制酸剤組成物を提供することにある。
本発明者等は、斯かる実情に鑑み、制酸剤組成物について鋭意検討した結果、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムの３成分を一定ｐＨを示すよう配合すれば、アルミニウムを含有せずに、酸中和作用の速効性と持続性を有し、反動的酸分泌がない制酸剤組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムを含有し、フックス変法試験における最高到達ｐＨが５〜７である、アルミニウムを含有しない制酸剤組成物を提供するものである。
本発明によれば、酸中和作用の速効性と持続性を兼ね備え、反動的酸分泌を引き起こさず、更にアルミニウムを含有しない制酸剤組成物を得ることができる。従って、本発明の制酸剤組成物は、胃腸薬に配合される制酸剤として有用である。
【図面の簡単な説明】  図１は、フックス変法試験により求めたｐＨ変化を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明で用いる水酸化マグネシウムとしては、例えば、キョーワスイマグ（協和化学製）、水酸化マグネシウム（富田製薬製）等の市販品が挙げられる。水酸化マグネシウムの配合量は、製剤全量に対して０．０１〜２０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％がより好ましく、１〜７重量％が特に好ましい。
本発明で用いる炭酸水素ナトリウムとしては、例えば、重炭酸ナトリウム（旭硝子製）、炭酸水素ナトリウム（オリエンタル薬品工業製）等の市販品が挙げられる。炭酸水素ナトリウムの配合量は、製剤全量に対して１〜５０重量％が好ましく、５〜４０重量％がより好ましく、１０〜３０重量％が特に好ましい。
本発明で用いる炭酸カルシウムとしては、例えば、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウムを主成分とするボレイ、ボレイ末、石決明もしくは烏賊骨などが挙げられる。市販品としては沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業製）、沈降炭酸カルシウム（オリエンタル薬品工業製）等が挙げられる。炭酸カルシウムの配合量は、製剤全量に対して１０〜８０重量％が好ましく、１５〜７０重量％がより好ましく、２０〜６０重量％が特に好ましい。
本発明の制酸剤組成物は、前記３成分を含有し、かつフックス変法試験における最高到達ｐＨが５〜７であることが、速効性及び持続性だけでなく、反動的酸分泌を防止するうえで必要である。すなわち、当該最高到達ｐＨが５未満では十分な速効性及び持続性が得られず、７を超えると反動的酸分泌が生じる。ここでフックス変法試験とは以下の条件で行う試験方法である。すなわち、３７±２℃に保った０．１Ｎ塩酸５０ｍＬ中に、１回服用量に相当する制酸剤組成物を加えて試験を開始し、開始後１０分まで２分毎にｐＨを測定することで、制酸効果の速効性を評価する。さらに開始後１０分以降は、０．１Ｎ塩酸を毎分２ｍＬの速度で滴下し、同じく２分毎にｐＨを測定することで、制酸効果の持続性を評価する。なお試験中は、スターラーにより試験液を撹拌し続ける。
上記のような最高到達ｐＨを得るためには、水酸化マグネシウムと炭酸水素ナトリウムの質量比は、１：０．１〜１５が好ましく、１：１〜１２がより好ましく、１：３〜９が特に好ましい。水酸化マグネシウムと炭酸カルシウムの質量比は、１：１〜４０が好ましく、１：３〜３０がより好ましく、１：５〜２０が特に好ましい。炭酸水素ナトリウムと炭酸カルシウムの質量比は、０．１〜１５：１〜４０が好ましく、１〜１２：３〜３０がより好ましく、３〜９：５〜２０が特に好ましい。
本発明の制酸剤組成物の製造方法は、特に限定されず、例えば水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムを通常用いられる機械により均一に混合して製造することができる。
本発明の制酸剤組成物には、必要に応じて、以下の薬物や添加物を用いることができる。薬物としては、上記以外の制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、胃粘膜修復剤、ビタミン類、消泡剤等を例示できる。
上記以外の制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、アミノ酢酸、ロートエキス、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（ユウタンを含む）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、篳撥（ヒハツ）、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉（スイサイヨウ）、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ−メントール、ｄｌ−メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、乾燥酵母等が挙げられる。
消化剤としては、例えば、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸、動物胆（ユウタンを含む）等が挙げられる。
整腸剤としては、例えば、整腸生菌成分、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等が挙げられる。
止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ、ヨウバイヒ等が挙げられる。
鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクエン酸塩、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク、シャクヤク等が挙げられる。
胃粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽柏、エンゴサク、カンゾウ等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ１又はその誘導体もしくはその塩類、ビタミンＢ２又はその誘導体もしくはその塩類、ビタミンＢ６又はその誘導体もしくはその塩類、ビタミンＣ又はその誘導体もしくはその塩類等が挙げられる。
消泡剤としては、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を例示できる。
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。着色剤としては、タール色素、三二酸化鉄等が挙げられる。矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、香料等が挙げられる。
本発明の制酸剤組成物は、目的に応じて散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、ドリンク剤、軟カプセル剤、硬カプセル剤、ゼリー剤等の剤型に製造できる。
【実施例】  以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】  水酸化マグネシウム３３ｍｇ（水酸化マグネシウム：富田製薬製）、炭酸水素ナトリウム３００ｍｇ（重炭酸ナトリウム：旭硝子製）及び沈降炭酸カルシウム４００ｍｇ（沈降炭酸カルシウム：備北粉化工業製）を取り、乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
【実施例２】  水酸化マグネシウム３３ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び沈降炭酸カルシウム５００ｍｇを取り、乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
【実施例３】  水酸化マグネシウム６７ｍｇ、炭酸水素ナトリウム３００ｍｇ及び沈降炭酸カルシウム５００ｍｇを取り乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
【実施例４】  水酸化マグネシウム６７ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び沈降炭酸カルシウム５００ｍｇを取り乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
【実施例５】  水酸化マグネシウム３３ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び沈降炭酸カルシウム６００ｍｇを取り乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
【実施例６】  水酸化マグネシウム３３ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び沈降炭酸カルシウム４３３ｍｇを取り乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
比較例１
水酸化マグネシウム３３ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム３００ｍｇを取り、乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
比較例２
炭酸水素ナトリウム３００ｍｇ及び沈降炭酸カルシウム４００ｍｇを取り、乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
比較例３
水酸化マグネシウム３３ｍｇ及び沈降炭酸カルシウム４００ｍｇを取り、乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
比較例４
特開昭５８−４７２５号公報第４及び５頁記載の処方Ａ２を調製した。すなわち、炭酸水素ナトリウム３８１．１ｍｇ、炭酸カルシウム３００．５ｍｇ、リン酸カルシウム１４．７ｍｇ、水酸化マグネシウム２２ｍｇ及び酸化チタン１４．７ｍｇを取り、乳鉢で均一に混合し制酸剤組成物を得た。
試験例１
実施例１〜６及び比較例１〜４で得られた制酸剤組成物を用いて、フックス変法試験にて制酸活性の速効性及び持続性を検討した。制酸効果の速効性の指標は、最高到達ｐＨとなる試験開始１０分後のｐＨとし、制酸効果の持続性の指標は、ｐＨが３．５以下になるまでの時間とした。フックス変法試験において、１０分後のｐＨが６以上の場合に速効性があるとみなし、その後ｐＨが３．５以下になるまでの時間が４０分以上であれば持続性があるとみなした。また、反動的酸分泌の指標は、最高到達ｐＨで評価した。その結果を表１、表２及び図１に示す。
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表１、表２及び図１より、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムのうち、炭酸カルシウムを欠いた比較例１は、最高到達ｐＨが約２と十分な制酸活性を有しなかった。また、比較例４の最高到達ｐＨ（１０分後）は７．３であり、反動的酸分泌が生じるおそれがあることが判明した。一方、水酸化マグネシウムを欠いた比較例２及び炭酸水素ナトリウムを欠いた比較例３では、何れも制酸効果の持続時間が不十分であった。一方、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムを配合した実施例１〜６では、長い酸中和持続時間を有し、かつ１０分後の最高到達ｐＨが６〜７と速効性があり、反動的酸分泌が生じないと考えられる。
製造例１
炭酸水素ナトリウム９００ｇ、水酸化マグネシウム１００ｇ、炭酸カルシウム１２００ｇ、ロートエキス３倍散９０ｇ、センブリ末２８ｇ、ビオジアスターゼ２４ｇ、リパーゼ１５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１５０ｇ、カルメロースカルシウム１８０ｇ及び結晶セルロース８７７ｇを、高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサー：深江工業製）にて混合し、エタノールを加え、練合、造粒した後、乾燥、整粒し、整粒末とした。整粒末にステアリン酸マグネシウム３６ｇを加え、打錠機で圧縮成形して、１錠６００ｍｇの錠剤を６０００錠製造した。
【図１】
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