(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）
【化１】
0004718029.tif 000008
で示される１−ハロゲン化糖誘導体を加リン酸分解し、下記式（４）
【化２】
0004718029.tif 000009
で示される１−リン酸化糖誘導体及びその塩を製造する工程において、使用するリン酸及び溶媒中の水分を共沸脱水して反応を行うことを特徴とする式（４）で表される１−リン酸化糖誘導体の製造方法。
【請求項２】
リン酸及び溶媒に含まれる水分を共沸脱水する際、温度を１００℃以下で行なう事を特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
１００℃以下で共沸脱水する方法として、沸点が１００℃以上の溶媒を用いる時は、減圧下、沸点を１００℃以下に調整して共沸脱水する事を特徴とする請求項１又は請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
使用するリン酸及び溶媒に含まれる水分量が、式（３）で示される１−ハロゲン化糖誘導体に対し、２０モル％以下になるように共沸脱水することを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−リン酸化糖誘導体の製造法に関する。１−リン酸化糖誘導体は、広く生物界に存在し、様々な酵素類の反応基質となって、医薬品や栄養食品などの有用な物質の製造原料となる。また、非天然型の１−リン酸化糖誘導体は、抗ウイルス剤や酵素阻害剤の製造原料としての利用が期待されている。
【０００２】
【従来の技術】
１−リン酸化糖誘導体の製造法としては、
１）１−臭素化糖とリン酸銀塩とを縮合する方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１２１，Ｐ４６５（１９３７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７８，Ｐ８１１（１９５６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７９，Ｐ５０５７（１９５７））、
２）１−ハロゲン化糖とジベンジルリン酸のトリエチルアミン塩とを縮合する方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．７７，Ｐ３４２３（１９５５）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．８０，Ｐ１９９４（１９５８）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０６，Ｐ７８５１（１９８４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５９，Ｐ６９０（１９９４））、
３）１−アセチル化糖を正リン酸と加熱縮合する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７，Ｐ１１０７（１９６２）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３，Ｐ１１７（１９６６）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３，Ｐ４６３（１９６７）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５０，Ｐ５７４（１９７２））、
４）１位をイミデート化して活性化した後にジベンジルリン酸と縮合する方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．６１，Ｐ１８１（１９７８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２３，Ｐ４０５（１９８２））、
５）１位をタリウムやリチウムアルコラートとして活性化した後にジベンジルリン酸クロリドで処理する方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．９４，Ｐ１６５（１９８１）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２３，Ｐ４０５（１９８２））、
６）ヌクレオシドホスホリラーゼの作用によりヌクレオシドの加リン酸分解反応を行って、１−リン酸化糖誘導体を製造する方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８４、Ｐ４３７、１９５０）等が知られている。
【０００３】
しかしながら、これらの方法には各々以下の点で問題がある。
【０００４】
１）〜５）の化学的な製造法について共通する問題点としては、１位に隣接する官能基に影響されてα体／β体のアノマー選択性が変化し、望む異性体を選択性良く得るための一般的な合成法を考えることが難しい点があげられる。選択性と高収率を実現するためには、２位アセトキシ基あるいは２位アセトアミノ基などの存在が欠かせず、加えて、２位デオキシ糖が不安定なこともあり、これら合成法の適用範囲は狭い。そのため、２位デオキシピラノースの１−リン酸化体合成については、アノマー選択性の制御が難しいことから、カラムクロマト精製を必要とし、収率の低い結果しか得られていない［Ｃｈｅｍ．Ｚｖｅｓｔｉ  ，Ｖｏｌ．２８（１），Ｐ１１５（１９７４）、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，Ｖｏｌ．８，Ｐ１８４３（１９７５）］。
【０００５】
従って、２位デオキシピラノースの１−リン酸化体以上に不安定で選択性の制御が困難な２位デオキシフラノース類の１−リン酸化体に至っては、これまで化学的な製造例は報告されていない。
【０００６】
６）に関しては、イノシンなどごく限られたリボヌクレオシド以外については、ヌクレオシドの供給そのものが困難であり、リボース−１−リン酸などの限られた１−リン酸化糖誘導体しか製造することができない。更に、原料となるヌクレオシド自体が高価であるために、コスト的にも満足のゆくものではない。
【０００７】
また、我々は１−ハロゲン化糖誘導体とりん酸を反応させる事で１−リン酸化糖誘導体が生成する事を見出した。しかしながら、通常、りん酸は水分を含んでいるため、その水分により、１−ハロゲン化糖誘導体が分解するため、目的の１−リン酸化糖誘導体が得られないという問題点を有していた。
【０００８】
以上のように、１−リン酸化糖誘導体の工業的な製造方法に関しては、未確立であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、フラノースやピラノースといった糖の骨格の違い、デオキシ糖といった置換基の有無、あるいは天然型や非天然型といった糖の種類に影響されることのない、汎用性の高い、１−リン酸化糖誘導体の製造法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を達成するべく鋭意検討を行い、１−ハロゲン化糖誘導体の加りん酸分解反応により１−リン酸化糖誘導体を製造する方法において、用いるりん酸及び溶媒に含まれる水分を共沸脱水する事で、原料の１−ハロゲン化糖誘導体の分解を抑制し、高収率で目的の１−リン酸化糖誘導体を得る事が出来る事を見出した。
【００１１】
更に、共沸脱水の温度を１００℃以下で行なう事により、更なる収率改善が出来る事を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、［１］下記式（３）
【００１３】
【化３】
0004718029.tif 000002
で示される１−ハロゲン化糖誘導体を加リン酸分解し、下記式（４）
【００１４】
【化４】
0004718029.tif 000003
で示される１−リン酸化糖誘導体及びその塩を製造する工程において、使用するリン酸及び溶媒中の水分を共沸脱水して反応を行うことを特徴とした、式（４）で表される１−リン酸化糖誘導体の製造方法。
［２］リン酸、溶媒に含まれる水分を共沸脱水する際、温度を１００℃以下で行なう事を特徴とした、[１]記載の製造方法。
［３］１００℃以下で共沸脱水する方法として、沸点が１００℃以上の溶媒を用いる時は、減圧下、沸点を１００℃以下に調整して共沸脱水する事を特徴とした、[１]又は[２]記載の製造方法。
［４］使用するリン酸及び溶媒に含まれる水分量が式（３）で示される１−ハロゲン化糖誘導体に対し、２０モル％以下になるように脱水することを特徴とする[１]から[３]のいずれか１項記載の製造方法。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明で用いられるハロゲン化糖類としては、好ましくはフコース、ラムノース、ジギトキソース、オレアンドロース、キノボースのような６−デオキシ糖類、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースのようなヘキソース類、リボース、アラビノース、キシロース、リキソースのようなペントース類、エリトロース、トレオースのようなテトロース類、グルコサミン、ダウノサミンのようなアミノ糖類、グルクロン酸、ガラクツロン酸のようなウロン酸類、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、ペンツロースのようなケトース類、２−デオキシリボースのようなデオキシ糖類といったＤ系列もしくはＬ系列よりなる天然型単糖由来の残基、ピラノース型あるいはフラノース型の非天然糖由来の残基、並びにそれらが有する水酸基および／またはアミノ基が保護もしくはアシル化された糖残基誘導体、またはそれらが有する水酸基がフッ素などのハロゲン原子で置換されたハロゲン化糖残基を有する糖類を挙げることができ、本発明で最も好ましい化合物は式（３）で表される様なデオキシ糖類の水酸基がフッ素などのハロゲン原子で置換されたハロゲン化糖類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
【化５】
0004718029.tif 000004
本発明において、１−リン酸化糖誘導体とは、天然型単糖由来もしくは非天然糖由来の残基のうち、１位水酸基がリン酸化された糖の誘導体を示す。
【００２０】
Ｒ1又はＲ2で表される保護されたヒドロキシメチル基およびＲ4で表される水酸基を保護する保護基とは、加水素分解、加水分解、光分解のような化学的方法によって除去される保護基を指す。そのような基としては、例としてホルミル基、アシル基、シリル基、アルキル基、アラルキル基、カルボニル基があり、中でも好ましくは、ホルミル基、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、シリル基、アルコキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２１】
脂肪族アシル基としては、アルキルカルボニル基またはハロゲン置換された低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
【００２２】
上記のアルキルカルボニル基の具体例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノニルカルボニル基、デシルカルボニル基、３−メチルノニルカルボニル基、８−メチルノニルカルボニル基、３−エチルオクチルカルボニル基、３，７−ジメチルオクチルカルボニル基、ウンデシルカルボニル基、ドデシルカルボニル基、トリデシルカルボニル基、テトラデシルカルボニル基、ペンタデシルカルボニル基、ヘキサデシルカルボニル基、１−メチルペンタデシルカルボニル基、１４−メチルペンタデシルカルボニル基、１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル基、ヘプタデシルカルボニル基、１５−メチルヘキサデシルカルボニル基、オクタデシルカルボニル基などを例示することができる。
【００２３】
また、ハロゲン置換された低級アルキルカルボニル基の具体例として、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基などを例示することができる。
【００２４】
芳香族アシル基としては、アリールカルボニル基、ハロゲン置換されたアリールカルボニル基、低級アルキルアリールカルボニル基、低級アルコキシアリールカルボニル基、ニトロアリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアリールカルボニル基、アリールアリールカルボニル基を挙げることができる。
【００２５】
上記のアリールカルボニル基の具体例として、ベンゾイル基、α−ナフトイル基、β−ナフトイル基などを例示することができる。
【００２６】
また、ハロゲン置換されたアリールカルボニル基の具体例として、２−フルオロベンゾイル基、３−フルオロベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２，６−ジクロロベンゾイル基、３，４−ジクロロベンゾイル基、３，５−ジクロロベンゾイル基などを例示することができる。
【００２７】
また、低級アルキルアリールカルボニル基の具体例として、２−トルイル基、３−トルイル基、４−トルイル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル基などを例示することができる。
【００２８】
さらに、低級アルコキシアリールカルボニル基の具体例として、２−アニソイル基、３−アニソイル基、４−アニソイル基などを例示することができる。
【００２９】
ニトロアリールカルボニル基の具体例として、２−ニトロベンゾイル基、３−ニトロベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、３，５−ジニトロベンゾイル基などを例示することができる。
【００３０】
さらに、低級アルコキシカルボニルアリールカルボニル基の具体例として、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などを、アリールカルボニル基の具体例として、４−フェニルベンゾイル基などを例示することができる。
【００３１】
シリル基としては、低級アルキルシリル基、アリール基で置換された低級アルキルシリル基を挙げることができる。
【００３２】
低級アルキルシリル基の具体例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基を例示することができる。
【００３３】
アリール基で置換された低級アルキルシリル基の具体例として、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基、フェニルジイソプロピルシリル基などを例示することができる。
【００３４】
アラルキル基としては、低級アルキル基で置換されたアラルキル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキル基、ニトロ基で置換されたアラルキル基、ハロゲン置換されたアラルキル基、シアノ基で置換されたアラルキル基を挙げることができる。
【００３５】
これらの具体的な基を例示すると、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基などが挙げられる。
【００３６】
アラルキルオキシカルボニル基としては、低級アルキル基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、低級アルコキシ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、ニトロ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアラルキルオキシカルボニル基、シアノ基で置換されたアラルキルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００３７】
これらの具体例として、２−メチルベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−シアノベンジルオキシカルボニル基、３−シアノベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
【００３８】
アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル化合物、アルキルシリル基で置換されたアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【００３９】
低級アルコキシカルボニル基の具体例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【００４０】
ハロゲン置換されたアルコキシカルボニル基の具体例として、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基を、低級アルキルシリル基で置換されたアルコキシカルボニル基の具体例として、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などを例示することができる。
【００４１】
Ｒ1又はＲ2で表されるヒドロキシメチル基およびＲ4で表される水酸基を保護するアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基、２，２，２−トリクロロエチル基のようなハロゲン化アルキル基、ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基のようなアリール基で置換された低級アルキル基が挙げられる。
【００４２】
これらの中で、好ましくは、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アラルキル基であり、さらに好ましくは、４−トルイル基、４−クロロベンゾイル基、またはベンジル基である。
【００４３】
Ｒ1およびＲ2でいう保護されたカルボキシル基における保護基とは、加水素分解、加水分解、光分解のような化学的方法によって除去される保護基を指す。そのような基としては、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のような低級アルキル基、２−（トリメチルシリル）エチル基、２−（トリエチルシリル）エチル基のようなシリル化された低級アルキル基あるいは前述のアラルキル基、アルコキシアルキル基などを挙げることができる。さらに好ましくは、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、またはベンジル基である。
【００４４】
Ｘで示すハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
【００４５】
Ｘでいうアルコキシ基、アルキルチオ基としては、例えば、前述の低級アルキル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基を有するアルコキシ基、アルキルチオ基を挙げることができる。さらに好ましくは、メトキシ基、メトキシエトキシ基、メチルチオ基である。
【００４６】
Ｚが示す置換されてよい炭素原子とは、一般式で表した置換基が１つないし２つ置換した炭素原子を表し、置換していない場合には、水素原子で置換されている炭素原子を指す。
【００４７】
Ｒ3はアシル基またはスルホニル基を示し、アシル基としては、例えば、前述の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基を示し、スルホニル基としては、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基のような低級アルカンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基のようなアリールスルホニル基を挙げることができる。好ましくは、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、低級アルカンスルホニル基であり、具体的には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基である。
【００４８】
一般式（１）から（２）を有する糖残基としては、好ましくは前述の天然型単糖由来の残基、非天然糖由来の残基、糖残基誘導体、ハロゲン化糖残基を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本発明で最も好ましい１−りん酸化糖誘導体は式（４）で表される様なデオキシ糖類の塩を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
【化６】
0004718029.tif 000005
本発明における式（４）で表される化合物の塩とは、化合物が分子内に有するリン酸基が形成する塩を示す。具体的には、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属の塩、アルミニウム、鉄のような金属の塩、アンモニウム塩、１級、２級、３級のアルキルアミンの塩等が挙げられる。
【００５１】
上記において、１級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、オクチルアミンのようなアルキルアミン類、シクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン類、ベンジルアミンのようなものを挙げることができる。
【００５２】
また、２級アミンとしては、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチルアミンのようなジアルキルアミン類、ジシクロヘキシルアミンのようなジシクロアルキルアミン類、ピペリジン、モルフォリン、Ｎ−メチルピペラジンのような環状アミンを例示できる。
【００５３】
３級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−エチルジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンのような３級のアルキルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジブチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアニリンのようなアニリン類、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−ルチジン、ニコチンアミドのようなピリジン類の塩、グリシン、アラニン、プロリン、リジン、アルギニン、グルタミンのようなアミノ酸類、シンコニジン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−フェニルエチルアミンのような光学活性アミンを挙げることができ、何れも１価あるいは２価の塩を包含する。
【００５４】
さらに、本発明の一般式（２）または（４）で表される化合物は、大気中に放置することにより水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【００５５】
本発明における１−リン酸化糖誘導体は下記反応式（Ａ）
【００５６】
【化７】
0004718029.tif 000006
によって製造する事が出来る。（式において、Ｒ１およびＲ２は、独立してそれぞれ水素原子、メチル基、保護されたヒドロキシメチル基または保護されたカルボキシル基を表し、Ｒ３はアシル基またはスルホニル基を表し、Ｒ４は水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルチオ基を表し、Ｗは酸素原子またはイオウ原子を表し、Ｙはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｚは酸素原子、イオウ原子または置換されてもよい炭素原子を表し、ｎは０または１を表し、ｐおよびｑは０から４の整数を表し、ｒは０または１を表す。（ただし、ｐ、ｑ、ｒ、ｎは、Ｚが酸素原子、イオウ原子の場合には、ｐ＋ｒ≦ｎ＋１、ｑ≦２×（ｎ＋１）−２×（ｐ＋ｒ）を、Ｚが炭素原子の場合はｐ＋ｒ≦ｎ＋２、ｑ≦２×（ｎ＋２）−２×（ｐ＋ｒ）を満たす。）
【００５７】
リン酸としては、正リン酸のように水分量の少ないものが好ましいが、特に限定されなく、例えば、ピロりん酸、ポリりん酸を加水分解して得られたりん酸、水分が２５％含む工業的に使用されるりん酸や回収りん酸でも良い。
【００５８】
共沸脱水に用いられる溶媒としては、水と共沸組成を有するものであれば特に限定は無く、１−りん酸化糖誘導体の反応溶媒としてそのまま使用出来る。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロトルエン、ジクロロトルエン等の芳香族炭化水素類、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチルエステルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル類等が挙げられ、またはそれらから選択される１種ないし３種からなる混合溶媒を挙げ、好ましくはトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類又は、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等ケトン類を挙げることができる。
【００５９】
共沸脱水に用いられる溶媒量は、脱水に影響しない限り特に限定は無いが、好ましくは、リン酸に対し、０．５から２０重量倍、更に好適には５から１５重量倍である。脱水後、反応溶媒としてこの量で使用しても良い。
【００６０】
共沸脱水温度は、特に限定はなく、好ましくは溶媒の沸点で行われる。しかし、高い温度ではりん酸の分解生成物の影響により反応収率が低下する為、好ましくは１００℃以下で行う方が良い。また、沸点が１００℃を超える溶媒については、減圧下、共沸脱水を行ない、温度を０℃から１００℃、好適には３０から８０℃に温度を調節する事が出来る。
【００６１】
共沸脱水温度を低下させるために用いる減圧度は、溶媒の沸点及び脱水を行なう温度により任意に決められるが、好ましくは、０．１ｋＰａから大気圧までである。
【００６２】
共沸脱水時間は含有する水分量により決められるが、好ましくは、２時間から４８時間である。
【００６３】
脱水リン酸と１−ハロゲン化糖誘導体との反応温度は、特に限定はなく、好ましくは−８０℃から６０℃、更に好適には−１０℃から２５℃の範囲で行われる。
【００６４】
反応時間は、出発原料、試薬および溶媒の種類、反応温度によって異なるが、好ましくは１分間から４８時間、更に好適には１０分間から１５時間で達成される。
【００６５】
一般式（１）に示される様な１−ハロゲン化糖誘導体は水分量と当モル量分解される為、水分量は極力少なくする必要がある。脱水後のりん酸溶液中の水分量は使用する１−ハロゲン化糖誘導体に対して２０モル％以下が良く、より好ましくは１０モル％以下が良い。
【００６６】
本反応における１−ハロゲン化糖誘導体とリン酸の比率は、特に限定はなく、好ましくは、１−ハロゲン化糖誘導体：リン酸＝１：１から１：１０、更に好適には１：１．５から１：５で反応を行うことができる。
【００６７】
反応に用いる塩基は、生成する１−りん酸化糖誘導体モノマーα体またはβ体の一方を選択晶析させることによりアノマー混合物の平衡を傾け、１−りん酸化誘導体モノマーのα体またはβ体の一方を選択的に製造する為に用いる。通常、反応に使用する溶媒との組み合わせで、最適な塩基を選ぶことができるが、好ましくは、前述の無機塩基類、３級のアルキルアミン類、アニリン類、ピリジン類、アミノ酸類、光学活性アミンを挙げることができる。
【００６８】
本反応における１−ハロゲン化糖誘導体と塩基の比率は、特に限定はなく、好ましくは、１−ハロゲン化糖誘導体：塩基＝１：０．５〜１：５の範囲で反応を行うことができる。その際、反応系内のｐＨは、好ましくは１から７、更に好適には１から４の酸性側で行うことが望ましい。
【００６９】
反応は、好ましくは、溶媒の存在下に行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定は無く、共沸脱水操作で用いる溶媒をそのまま使用するか、もしくは溶媒を置換しても良い。溶媒を置換する方法としては、通常、共沸脱水に用いられる溶媒を減圧下に濃縮し、反応溶媒に置換することで達成できる。溶媒を置換する場合、溶媒置換後の反応マス中の水分量が使用する１−ハロゲン化糖誘導体に対して20モル％を超えないような、十分に脱水された溶媒を用いる。
【００７０】
反応溶媒として用いられる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソールのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチルエステルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリムのようなエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イミダゾリジノンのようなアミド類、アセトン、２−ブタノン、メチル  イソプロピルケトン、メチル  イソブチルケトンのようなケトン類またはそれらから選択される１種ないし３種からなる混合溶媒を挙げ、好ましくはメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類又は、アセトニトリル等のニトリル類を挙げることができる。
【００７１】
反応に用いられる溶媒量は、反応に影響しない限り特に限定は無いが、好ましくは、リン酸に対し、０．５から２０重量倍、更に好適には５から１５重量倍である。
【００７２】
さらに、生成した１−リン酸化糖誘導体は、塩の交換反応を行って、精製し、反応系内で使用した塩基とは異なった塩基のリン酸塩として取り出すことができる。
【００７３】
ここで使用される塩基としては、前述の無機塩基類、１級のアルキルアミン、２級のアルキルアミン、３級のアルキルアミン、アニリン類、ピリジン類、アミノ酸類、光学活性アミンを挙げることができ、形成する塩としては、何れも１価あるいは２価の塩を包含する。
【００７４】
このようにして製造した１−リン酸化糖誘導体は、濃縮、晶析、溶解、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂や活性炭による吸脱着処理などの常法を適用することにより単離することができる。
【００７５】
【実施例】
以下に実施例により、本発明を更に詳細に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７６】
分析法
（１）脱水溶媒中水分の分析
カールフィツシャー水分計に脱水溶媒を約0.2g注入し分析、3回分析値の平均値を水分値とした。
（２）１−りん酸化糖誘導体の分析
【００７７】
【表１】
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実施例１
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）
８９％リン酸（三井化学品、水分１１％含有）15.4ｇとメチルイソブチルケトン154.8ｇの混合物を、ディーンスタークトラップを付けた反応器で、溶媒の沸点（116℃）で加熱還流し、共沸脱水した。この時の共沸脱水マス中の水分量は880ｐｐｍであった。更に、反応マスにメチルイソブチルケトン  86ｇを加え、溶媒85ｇを留去する。この時の共沸脱水後のマス中水分量は270ｐｐｍ（１−ハロゲン化糖に対し５モル％）であった。この様にして得られたリン酸溶液にトリｎ−ブチルアミン8.6ｇ加え、攪拌しながら５℃に冷却した。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）23.6ｇを加えて５時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（５）の生成量を調べたところ、16.5ｇ（収率72.2％）であった。
【００７８】
実施例２
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）
８９％リン酸（三井化学品、水分１１％含有）15.4ｇとメチルイソブチルケトン157.6ｇの混合物をディーンスタークトラップを付けた反応器で、減圧下、還流温度が８０℃になるように減圧度を調整し、共沸脱水した。この時の共沸脱水後のマス中水分量は640ｐｐｍであった。更に、反応マスにメチルイソブチルケトン85.2ｇを加え、溶媒87ｇを留去する。この時の共沸脱水マス中の水分量は190ｐｐｍ（１−ハロゲン化糖誘導体に対し４モル％）であった。この様にして得られたリン酸溶液にトリｎ−ブチルアミン8.6ｇ加え、攪拌しながら５℃に冷却した。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）23.6ｇを加えて５時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（５）の生成量を調べたところ、18.3ｇ（収率82.6%）であった。
【００７９】
実施例３
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）
８９％リン酸（三井化学品、水分１１％含有）15.4ｇとメチルイソブチルケトン157.6ｇの混合物をディーンスタークトラップを付けた反応器で、減圧下、還流温度が６０℃になるように減圧度を調整し、共沸脱水した。この時の共沸脱水後のマス中水分量は530ｐｐｍであった。更に、反応マスにメチルイソブチルケトン79.2ｇを加え、溶媒81ｇを留去する。この時の共沸脱水マス中の水分量は330ｐｐｍ（１−ハロゲン化糖に対し７モル％）であった。この様にして得られたリン酸溶液にトリｎ−ブチルアミン8.6ｇ加え、攪拌しながら５℃に冷却した。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）23.6ｇを加えて５時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（５）の生成量を調べたところ、19.6ｇ（収率85.4%）であった。
【００８０】
実施例４
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）
８９％リン酸（三井化学品、水分１１％含有）15.4ｇとメチルイソブチルケトン157.6ｇの混合物をディーンスタークトラップを付けた反応器で、減圧下、還流温度が４０℃になるように減圧度を調整し、共沸脱水した。この時の共沸脱水後のマス中水分量は420ｐｐｍであった。更に、反応マスにメチルイソブチルケトン76.8ｇを加え、溶媒78.6ｇを留去する。この時の共沸脱水マス中の水分量は160ｐｐｍ（１−ハロゲン化糖に対し７モル％）であった。この様にして得られたリン酸溶液にトリｎ−ブチルアミン8.6ｇ加え、攪拌しながら５℃に冷却した。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）23.6ｇを加えて５時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（５）の生成量を調べたところ、19.5ｇ（収率85.1%）であった。
【００８１】
比較例１
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）
９８％リン酸（Aldrich品、水分２％含有）１３．６８ｇとメチルエチルケトン  １６１ｇの混合物にトリｎ−ブチルアミン  ９.０６ｇ加え、攪拌しながら５℃に冷却した。溶液中の水分を測定したところ、１５００ｐｐｍ（１−ハロゲン化糖に対し３３モル％）であった。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）２３.５ｇを加えて５時間攪拌した。得られた懸濁液中の３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）の生成量を調べたところ、９．１ｇ（収率４０％）であった。
【００８２】
比較例２
３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）
８９％リン酸（三井化学品、水分１１％含有）１５.３７ｇとメチルエチルケトン  １６１ｇの混合物にトリｎ−ブチルアミン  ９.０６ｇ加え、攪拌しながら５℃に冷却した。溶液中の水分を測定したところ、６４００ｐｐｍ（１−ハロゲン化糖に対し１４０モル％）であった。さらに、３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル  クロリド（純度８５％）２３.５ｇを加えて５時間攪拌した。得られた懸濁溶液中の表記化合物（１１）の生成量を調べたところ、２．０ｇ（収率８．８％）であった。
【００８３】
参考例１
実施例３で得た、３，５−O−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α―D―リボース−１−りん酸（５）のメチルイソブチルケトン溶液をトリーｎ−ブチルアミン30.0gで中和溶解を行い、水100ｇで２回分液洗浄を行なう。得られた有機層に、室温でシクロヘキシルアミン11.6ｇを加え、１時間後、析出した結晶を濾取し減圧乾燥したところ、表記化合物（５）のジシクロヘキシルアミン塩を26.4ｇ（収率は３，５−Ｏ−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシルクロリドに対して82％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 270 MHz) d 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 5.82 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.6-4.3 (m, 3 H), 4.7-3.5 (br, 6 H), 2.7-2.6 (m, 2 H), 2.55-2.4 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 1.85-1.75 (m, 4 H), 1.7-1.6 (m, 4 H), 1.55-1.45 (m, 2 H), 1.25-0.9 (m, 10 H)、 MS (APCI) m/z 590 (M+C6H14N)
【００８４】
参考例２
２−デオキシ−α−Ｄ−リボース−１−リン酸（６）の合成
実施例７で得た化合物（５）のジシクロヘキシルアミン塩２５ｇをメタノール２９６ｇと２８％アンモニア水６８ｇの混合溶液に懸濁し、室温で攪拌した２８時間攪拌後、析出晶を濾取し、室温で減圧乾燥して表記化合物（６）のアンモニウム塩  ７．２ｇ（収率８０．０％）を無色粉末として得た。
1H NMR (D2O, 270 MHz) d 5.56 (s, 1 H), 4.03 (m, 2 H), 3.52 (dd, J = 3.3, 12.2 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 5.3, 12.2 Hz, 1 H), 2.17 (m, 1 H) , 1.87 (d, J = 13.9 Hz, 1 H)、 MS (APCI) m/z 213 (M-H)
【００８５】
【発明の効果】
本発明は、１−りん酸化糖誘導体の工業的製法として高収率かつ汎用性の高い製法として、広範な利用が期待される。