(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004718637.tif 000177
またはその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは、少なくとも１個のＲ５基で置換されていてもよい（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ａは、３員から１０員のシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、少なくとも１個のＲ６基で置換されている（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−ＮＲ７ａＲ７ｂまたは−Ｎ＝ＣＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、前記（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＣＯＲ１２、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１２）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立に、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１２）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ６）アルケニル、（Ｃ２からＣ６）アルキニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１０）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ６）アルケニル、（Ｃ２からＣ６）アルキニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ６からＣ１０）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよいか、またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、窒素原子と一緒になって、５員から８員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から３個の環ヘテロ原子を有し、前記５員から８員のヘテロシクリル環は、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキルまたは（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキルおよび（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１２）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６からＣ１２）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールおよび（Ｃ６からＣ１２）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１２は、それぞれ独立に、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールおよび（Ｃ６からＣ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、アミノ、カルボニル、Ｃ−アミド、スルフィニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシル、Ｎ−アミドまたはＮ−カルバミルであり、
ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、
ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４であり、
ｚはそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７または８から独立に選択される整数である］。
【請求項２】
Ａがシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ３が、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−ブロモ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝シクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−ブロモ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド；メチル（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセテート；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−（｛シス−４−［２−アミノ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−｛［シス−４−（２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）シクロヘキシル］オキシ｝アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−｛［トランス−４−（２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）シクロヘキシル］オキシ｝アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−アミノ−８−［トランス−３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−［トランス−３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−８−［トランス−３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−（｛トランス−３−［２−アミノ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロブチル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−３−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロブチル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−３−［２−アミノ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロブチル｝オキシ）アセトアミド、またはその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0004718637.tif 000178
またはその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよい（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ５からＣ８）シクロアルケニル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ５からＣ８）シクロアルケニル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６からＣ１４）アリールは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５ａまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキルまたは（Ｃ２からＣ８）アルケニルは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、
ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、
ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４である］。
【請求項６】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）である、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２が、イソプロピル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘプチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エチル、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル、３−メチル−３−ヒドロキシルブチル、メトキシベンジルおよびクロロベンジルからなる群から選択される、請求項５または６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−７−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−イソプロピル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；８−シクロペンチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−２−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；および８−シクロペンチル−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、またはその塩からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−（エチルアミノ）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−（エチルアミノ）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、またはその塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
異常な細胞増殖を、その必要のある哺乳動物において治療するための、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記異常な細胞増殖が癌性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＩ３−Ｋα酵素活性を阻害するための、ＰＩ３−Ｋα阻害量の請求項１から９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１５】
２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に援用される２００６年９月１５日出願の米国特許仮出願第６０／８４５０６５号、２００７年７月３日出願の米国特許仮出願第６０／９４７８５２号および２００７年７月３０日出願の米国特許仮出願第６０／９５２６２８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、新規の４−メチルピリドピリミジノン化合物およびその塩、これらの合成ならびにホスホイノシチド３キナーゼアルファ（ＰＩ３−Ｋα）酵素の調節剤または阻害剤としてのこれらの使用を対象とする。本発明の化合物は、ＰＩ３−Ｋα活性を調節（例えば阻害）するために、例えば癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状況などのＰＩ３−Ｋαにより仲介される疾患または状態を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）第２メッセンジャーＰＩ（３）Ｐ、ＰＩ（３，４）Ｐ２およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３（ＰＩＰ３）の合成を触媒する（Ｆｒｕｍａｎら、Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｋｉｎａｓｅｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７（１９９８年）、ｐｐ．４８１〜５０７；Ｋｎｉｇｈｔら、Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ３−Ｋ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｄｅｆｉｎｅｓ  ａ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｐ１１０α  ｉｎ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃｅｌｌ  １２５（２００６年）、ｐｐ．７３３〜７４７）。適切な細胞コンテキストでは、これら３種の脂質は、細胞増殖、生存、分化および走化性を包含する多様な生理学的プロセスを制御する（Ｋａｔｓｏら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７（２００１年）、ｐｐ．６１５〜６７５．）。ＰＩ３−Ｋファミリーは、構造相同性により下位分類され、別個の基質特異性、発現パターンおよび調節方式を伴う少なくとも１５種の異なる酵素を含む。癌における主なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、触媒（ｐ１１０α）およびアダプター（ｐ８５）サブユニットからなる群ＩのＰＩ３−Ｋαである（Ｓｔｉｒｄｉｖａｎｔら、Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ１１０α  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３’−ｈｙｄｒｏｘｙｋｉｎａｓｅ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５（１９９７年）、ｐｐ．６５〜７４．）。
【０００４】
ＰＩ３−Ｋにより生じる３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）などの脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を包含）を備えたキナーゼを補充する第２メッセンジャーとして作用する（Ｖｉｖａｎｃｏ  ＆  Ｓａｗｙｅｒｓ、Ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ−Ａｋｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（２００２年）、ｐｐ．４８９〜５０１）。Ａｋｔと膜ＰＩＰ３との結合は、細胞膜へのＡｋｔの転位をもたらし、ＡｋｔをＰＤＫ１と接触させるが、このことが、Ａｋｔの活性化の原因である。腫瘍サプレッサーであるホスファターゼ、ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化するので、Ａｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３−Ｋ、ＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性を包含する多くの細胞プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病および免疫性炎症などの疾患の分子機構の重大な成分である。ＰＩ３−Ｋ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路のいくつかの成分は、腫瘍形成に関与している。成長因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧタンパク質結合受容体が、直接的にも、アダプター分子を介して間接的にも、ＰＩ３−Ｋを活性化する。ＰＴＥＮ（ｐ５３後の癌における最も一般的な突然変異腫瘍サプレッサー遺伝子）の機能喪失、ＰＩ３−ＫαをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における腫瘍形成突然変異、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の増幅およびＡｋｔの過剰発現が、多くの悪性疾患において確認されている（例えば、Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４（２００４年）、ｐ．５５４；Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋら、Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａｓ，ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ，ａｎｄ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４（２００４年）、ｐｐ．５０４８〜５０５０参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ＰＩ３−Ｋαは、制癌剤開発のための魅力的なターゲットである。それというのも、このような薬剤は、癌細胞において増殖を阻害し、細胞毒剤に対する耐性を打破することが期待されるためである。良好な薬物候補である新規のＰＩ３−Ｋα阻害剤を提供する必要がある。これらは、生物学的利用性があり、代謝的に安定性であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
0004718637.tif 000002
またはその塩である
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは、少なくとも１個のＲ５基で置換されていてもよい（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ａは、３員から１０員のシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、少なくとも１個のＲ６基で置換されている（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−ＮＲ７ａＲ７ｂまたは−Ｎ＝ＣＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、前記（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＣＯＲ１２、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ２からＣ８）アルキニル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１２）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、それぞれ独立に、−ＯＨ、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１２）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ６）アルケニル、（Ｃ２からＣ６）アルキニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ６からＣ１０）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ６）アルケニル、（Ｃ２からＣ６）アルキニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルおよび（Ｃ６からＣ１０）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよいか、またはＲ７ａおよびＲ７ｂは、窒素原子と一緒になって、５員から８員のヘテロシクリル環を形成することができ、ここで、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から３個の環ヘテロ原子を有し、前記５員から８員のシクロヘテロアルキル環は、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキルまたは（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキルおよび（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１ａＲ１１ｂ、−ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）ｍＲ１２−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２または−ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１２）アリールおよび（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６からＣ１２）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールおよび（Ｃ６からＣ１２）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１２は、それぞれ独立に、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールおよび（Ｃ６からＣ１４）アリールはそれぞれ、少なくとも１個のＲ１３基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１３は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルケニル、（Ｃ１からＣ６）アルキニル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ６からＣ１４）アリール、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール、アミノ、カルボニル、Ｃ−アミド、スルフィニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシル、Ｎ−アミドまたはＮ−カルバミルであり、
ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、
ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４であり、
ｚはそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７または８から独立に選択される整数である］。
【０００８】
この実施形態の１態様は、Ａがシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される上記の式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
この実施形態のさらなる態様は、Ｒ３が（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ９基で置換されていてもよい上記の式（Ｉ）の化合物である。
【００１０】
この実施形態のさらなる態様は、２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−ブロモ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝シクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−ブロモ−８−［シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド；メチル（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセテート；２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、，２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−（｛シス−４−［２−アミノ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛シス−４−［２−アミノ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−｛［シス−４−（２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）シクロヘキシル］オキシ｝アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−｛［トランス−４−（２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）シクロヘキシル］オキシ｝アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−４−［２−アミノ−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロヘキシル｝オキシ）アセトアミド、２−アミノ−８−［トランス−３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−［トランス−３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−アミノ−８−［トランス−３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、２−（｛トランス−３−［２−アミノ−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロブチル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−３−［２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロブチル｝オキシ）アセトアミド、２−（｛トランス−３−［２−アミノ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル］シクロブチル｝オキシ）アセトアミド、またはその塩からなる群から選択される上記の式（Ｉ）の化合物である。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩ）の化合物：
【００１２】
【化２】
0004718637.tif 000003
またはその塩である：
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよい（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ５からＣ８）シクロアルケニル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ５からＣ８）シクロアルケニル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６からＣ１４）アリールは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５ａまたは−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）であり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキルまたは（Ｃ２からＣ８）アルケニルは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂであり、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、
ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、
ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４である］。
【００１３】
この実施形態のさらなる態様は、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）である式（ＩＩ）の化合物である。
【００１４】
この実施形態のさらなる態様は、Ｒ２が、イソプロピル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘプチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エチル、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル、３−メチル−３−ヒドロキシルブチル、メトキシベンジルおよびクロロベンジルからなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物である。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−７８−ジヒドロピリド［２３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−７−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；２−アミノ−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−イソプロピル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；８−シクロペンチル−Ｎ−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−Ｎ−ピリジン−２−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；および８−シクロペンチル−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、またはその塩からなる群から選択される上記の式（ＩＩ）の化合物である。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１７】
【化３】
0004718637.tif 000004
またはその塩である
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよい（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ｒ２は、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよいスピロシクリル基であり、
Ｒ３は、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ８）アルケニル、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキルまたは（Ｃ２からＣ８）アルケニルは、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ６からＣ１４）アリールまたは（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールは、少なくとも１個のＲ７基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３からＣ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、
Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１からＣ６）アルキルであり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ６からＣ１４）アリールであり、
Ｒ７は、それぞれ独立に、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、シアノ、（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ６ａＲ６ｂ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａＲ６ｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ａまたは−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、ここで、前記（Ｃ１からＣ６）アルキル、（Ｃ１からＣ６）アルコキシ、（Ｃ２からＣ９）シクロヘテロアルキルおよび（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキルはそれぞれ、少なくとも１個のＲ４基で置換されていてもよく、
ｍは、それぞれ独立に、１または２であり、
ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４である］。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−キノリン−３−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−（６−エトキシピリジン−３−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−６−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−（エチルアミノ）−６−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−（エチルアミノ）−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、またはその塩からなる群から選択される化合物である。
【００１９】
さらなる実施形態は、相互に矛盾しない上記の任意の他の態様と組み合わされている上記の任意の態様である。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明はまた、異常な細胞増殖または任意のＰＩ３−Ｋα仲介疾患もしくは状態を、その必要のある哺乳動物において治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩を投与するステップを含む。例えば、一実施形態では、異常な細胞増殖は、癌性である。さらなる実施形態では、異常な細胞増殖は、非癌性である。
【００２２】
本発明はさらに、ＰＩ３−Ｋα酵素活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＰＩ３−Ｋα酵素をＰＩ３−Ｋα阻害量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその塩と接触させることを含む。
【００２３】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療するための医薬品の製造における、本明細書に記載の任意の化合物またはその塩の使用に関する。
【００２４】
本発明はさらに、本明細書の具体的な実施例ならびに本明細書に記載の一般的な合成方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＨおよびＩに示されている方法を使用して、本明細書に記載の化合物を製造する方法に関する。
【００２５】
本発明はさらに、医薬品として使用するための上記の任意の化合物またはその塩に関する。本発明はさらに、異常な細胞増殖を治療するための医薬品を製造するための上記の任意の化合物またはその塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＰＣ３腫瘍モデルにおける２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５２）の用量依存性抗腫瘍効果の例である。
【図２】ＳＫＯＶ３腫瘍モデルにおける化合物１５２の用量依存性抗腫瘍効果の例である。
【図３】Ｕ８７ＭＧ腫瘍モデルにおける化合物１５２の用量依存性抗腫瘍効果の例である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書で使用される場合、「含む」および「包含する」との用語は、その開かれた非限定的な意味で使用される。
【００２８】
「ハロ」および／または「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指している。
【００２９】
「（Ｃ１からＣ６）」アルキルとの用語は、１から６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖基を包含する飽和脂肪族炭化水素基を指している。（Ｃ１からＣ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロプル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが包含される。本明細書で使用される場合、「Ｍｅ」および「メチル」との用語は、−ＣＨ３基を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｅｔ」および「エチル」との用語は、−Ｃ２Ｈ５基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ２からＣ８）アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２から８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素二重結合は、２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよく、安定な化合物をもたらす。このような基には、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体の両方が包含される。このような基の例には、これらに限られないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリルおよびペンテニルが包含される。本明細書で使用される場合、「アリル」との用語は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。本明細書で使用される場合、「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」との用語は、炭素がそれぞれＲ基により置換されている炭素−炭素二重結合を表している。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ２からＣ８）アルキニル」との用語は、２から８個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基中の炭素−炭素三重結合は、２から８個の炭素鎖に沿ったどの位置でもよく、安定な化合物をもたらす。このような基の例には、これらに限られないが、エチン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシンおよび３−ヘキシンが包含される。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ１からＣ８）アルコキシ」との用語は、前記アルキル基が１から８個の炭素原子を含有し、直鎖、分枝鎖または環式であるＯ−アルキル基を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが包含される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ６からＣ１４）アリール」との用語は、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素に由来する基を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、フェニルまたはナフチルが包含される。本明細書で使用される場合、「Ｐｈ」および「フェニル」との用語は、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。本明細書で使用される場合、「ベンジル」との用語は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ２からＣ９）ヘテロアリール」は、その環中に全部で５から１０個の原子を有し、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子は含有しない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。Ｃ２からＣ９ヘテロアリール基は、可能な場合には、Ｃ−結合またはＮ−結合であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「（Ｃ２からＣ９）シクロへテロアルキル」は、その環系に全部で４から１３個の原子を有し、２から９個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する非芳香族、単環式、二環式、三環式、スピロ環式または四環式基を意味するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯ原子または２個の隣接するＳ原子を含有しない。さらに、このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基は、任意の利用可能な原子にオキソ置換基を含有してもよく、これは、安定な化合物をもたらす。例えば、このような基は、利用可能な炭素または窒素原子にオキソ原子を含有してもよい。このような基は、化学的に可能であれば、１個を超えるオキソ置換基を含有してもよい。加えて、このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基がイオウ原子を含有する場合、前記イオウ原子は、１個または２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシドまたはスルホンをもたらしてもよいことを理解されたい。４員のシクロヘテロアルキル基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員のシクロへテロアルキル基の例は、ピロリジニルである。６員のシクロへテロアルキル基の例は、ピペリジニルである。９員のシクロへテロアルキル基の例は、インドリニルである。１０員のシクロへテロアルキル基の例は、４Ｈ−キノリジニルである。このようなＣ２からＣ９シクロへテロアルキル基のさらなる例には、これらに限られないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニルおよび１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デク−８−イルが包含される。
【００３６】
「（Ｃ３からＣ１０）シクロアルキル基」との用語は、全部で３から１０個の炭素環原子を有する飽和、単環式、縮合、スピロ環式または多環式環構造を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが包含される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「スピロ環式」との用語は、その慣用的な意味を有し、すなわち、２個以上の環を含有し、ここで、２個の環が１個の環炭素を共有している任意の化合物である。スピロ環式化合物の環は、本明細書で定義されるように、３から２０個の環原子を独立に有する。好ましくは、これらは３から１０個の環原子を有する。スピロ環式化合物の非限定的な例には、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンが包含される。
【００３８】
「（Ｃ５からＣ８）シクロアルケニル」との用語は、全部で５から８個の炭素環原子を有する不飽和、単環式、縮合、スピロ環式環構造を意味する。このような基の例には、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが包含される。
【００３９】
「シアノ」との用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指している。
【００４０】
「アルデヒド」基は、Ｒが水素であるカルボニル基を指している。
【００４１】
「アルコキシ」基は、本明細書で定義される通りの−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を指している。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指している。
【００４３】
「アルキルアミノアルキル」基は、−アルキル−ＮＲ−アルキル基を指している。
【００４４】
「アルキルスルホニル」基は、−ＳＯ２アルキルを指している。
【００４５】
「アミノ」基は、−ＮＨ２または−ＮＲＲ’基を指している。
【００４６】
「アミノアルキル」基は、−アルキル−ＮＲＲ’基を指している。
【００４７】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指している。
【００４８】
「アリールアルキル」基は、アルキルおよびアリールが本明細書で定義される−アルキルアリールを指している。
【００４９】
「アリールオキシ」基は、本明細書で定義される通りの−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指している。
【００５０】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールを指している。
【００５１】
「アリールスルホニル」基は、−ＳＯ２アリールを指している。
【００５２】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指している。
【００５３】
「カルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを指している。
【００５４】
「Ｃ−カルボキシル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指している。
【００５５】
「カルボン酸」基は、Ｒが水素であるＣ−カルボキシル基を指している。
【００５６】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指している。
【００５７】
「ジアルキルアミノアルキル」基は、−（アルキル）Ｎ（アルキル）２基を指している。
【００５８】
「ハロ」または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指している。
【００５９】
「ヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書で定義される通りの複素脂環式を備えたヘテロ脂環式−Ｏ基を指している。
【００６０】
「ヘテロアリールオキシル」基は、本明細書で定義される通りのヘテロアリールを備えたヘテロアリール−Ｏ基を指している。
【００６１】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指している。
【００６２】
「Ｎ−アミド」基は、−Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ基を指している。
【００６３】
「Ｎ−カルバミル」基は、−ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ−基を指している。
【００６４】
「ニトロ」基は、−ＮＯ２基を指している。
【００６５】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指している。
【００６６】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’基を指している。
【００６７】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指している。
【００６８】
「Ｏ−カルボキシル」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ基を指している。
【００６９】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指している。
【００７０】
「オキソ」基は、オキソにより置換されているアルキルがケトン基を指すように、カルボニル部分を指している。
【００７１】
「ペルフルオロアルキル基」は、水素原子が全てフッ素原子で代替されているアルキル基を指している。
【００７２】
「ホスホニル」基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基を指している。
【００７３】
「シリル」基は、−Ｓｉ（Ｒ）３基を指している。
【００７４】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−基を指している。
【００７５】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指している。
【００７６】
「スルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指している。
【００７７】
「チオカルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を指している。
【００７８】
「トリハロメタンカルボニル」基は、ＺがハロゲンであるＺ３ＣＣ（Ｏ）基を指している。
【００７９】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を指している。
【００８０】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｚ３ＣＳ（Ｏ）２基を指している。
【００８１】
「トリハロメチル」基は、−ＣＺ３基を指している。
【００８２】
「Ｃ−カルボキシル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指している。
【００８３】
「置換されている」との用語は、特定した基または部分が１個または複数の置換基をもつことを意味している。「非置換」との用語は、特定した基が置換基をもたないことを意味している。「置換されていてもよい」との用語は、特定した基が非置換であるか、１個または複数の置換基により置換されていることを意味する。本発明の化合物において、基が「非置換」であるか、化合物中の全原子の価を満たすよりも少ない基で「置換されている」と述べられている場合、このような基の残りの価は水素により満たされていることを理解されたい。例えば、本明細書では「フェニル」とも称されるＣ６アリール基が１個の追加の置換基で置換されている場合、当業者であれば、このような基は、Ｃ６アリール環の炭素原子上に４個の空いた位置を有することを理解するであろう（初期の位置は６個であり、本発明の化合物の残りが結合した１個を引き、追加の置換基で１個を引くと、４個が残る）。このような場合、残りの４個の炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。同様に、本発明の化合物中のＣ６アリール基が「二置換されている」と述べられている場合、通常の当業者であれば、このことは、Ｃ６アリールが、非置換である３個の炭素原子を残していることを意味することを理解するであろう。これら３個の非置換炭素原子はそれぞれ、１個の水素原子に結合して、その価を満たしている。
【００８４】
「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物と溶媒分子との分子複合体を記載するために使用されている。溶媒和物の例には、これらに限られないが、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはこれらの混合物との組合せが包含される。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用することができる。本発明では、水和物など、１個の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。さらに、本発明では、二水和物など、１個を超える溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。加えて、本発明では、半水和物などの、１個未満の溶媒分子が、本発明の化合物の１個の分子に結合しうることが特に考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持している、本発明の化合物の溶媒和物と考えられる。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持していて、生物学的にも他の意味においても望ましくないものではない、本発明の化合物の塩を意味している。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる製剤」との用語は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、本発明の化合物と相容性であり、その受容者に有害でない担体、希釈剤および／または賦形剤との組合せを意味している。通常の当業者に知られている手順により、医薬製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物を、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と製剤し、錠剤、カプセルなどに成形することができる。このような製剤に適している賦形剤、希釈剤および担体の例には、次のものが含まれる：デンプン、糖、マンニトールおよびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンならびにポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセリンなどの湿潤剤；ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着担体；ならびにタルク、カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムおよび固体ポリエチレングリコールなどの滑剤。最終医薬形態は、使用される賦形剤のタイプに応じて、丸薬、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤または無菌包装粉剤などであってよい。加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤は１種を超える活性成分を含有してよいことが特に考えられる。例えば、このような製剤は、１種を超える本発明による化合物を含有することができる。別法では、このような製剤は、１種または複数の本発明の化合物ならびに異常な細胞増殖を低減する１種または複数の追加の薬剤を含有してよい。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「ＰＩ３−Ｋα阻害量」との用語は、哺乳動物などのｉｎ  ｖｉｖｏで、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰＩ３−Ｋαの酵素活性を阻害するために必要な本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の量を指している。このような阻害をもたらすために必要なこのような化合物の量は、本明細書に記載されている方法および通常の当業者に知られている方法を使用すれば、過度の実験を行うことなく決定することができる。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「ＰＩ３−Ｋα酵素活性を阻害する」との用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはヒトなどの哺乳動物などのｉｎ  ｖｉｖｏで、酵素と本発明の化合物とを接触させることにより、ＰＩ３−Ｋα酵素の活性または機能を低減することを意味している。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「ＰＩ３−Ｋα」との用語は、ＰＩ３−Ｋαまたはその突然変異体または任意の知られているＰＩ３−Ｋαアイソフォームスプライス変異体を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、本明細書で定義されている治療をもたらすために十分である本発明の化合物またはその塩の量を意味する。したがって、本発明の化合物またはその塩の治療有効量は、ＰＩ３−Ｋα酵素の活性を調節または阻害して、ＰＩ３−Ｋα酵素の活性により仲介される疾患状態を低減または緩和するために十分な量である。
【００９１】
哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞増殖または何らかのＰＩ３−Ｋα仲介疾患もしくは状態に関しての「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語は、（ｉ）治療が、病的状態のための予防的治療を構成するように、その状態に罹患しやすい対象において疾患もしくは状態が発症することを防ぐこと；（ｉｉ）疾患もしくは状態を調節もしくは阻害すること、すなわち進展を停止すること；（ｉｉｉ）疾患もしくは状態を軽減すること、すなわち疾患もしくは状態を退行させること；または（ｉｖ）疾患もしくは状態または疾患もしくは状態から生じる症状を軽減および／もしくは緩和すること、例えば、ベースにある疾患もしくは状態に対処することなく、炎症性応答を軽減することを包含する。癌などの異常な細胞増殖に関しては、これらの用語は単に、異常な細胞増殖に罹患している個人の期待寿命を延長することまたは疾患の１つまたは複数の症状を軽減することを意味している。
【００９２】
別段に示されていない限り、本発明の化合物に対する本明細書における全ての言及は、多形体、立体異性体、互変異性体および同位体標識されたそのバージョンを包含する塩、溶媒和物およびその複合体に対する言及を包含する。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩および／または薬学的に許容できる溶媒和物であってよい。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、別段に示されていない限り、正常な調節機構から独立（例えば接触阻害を喪失）した細胞増殖を指しており、正常な細胞の異常な増殖および異常な細胞の増殖を包含する。これには、これらに限られないが、突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；異常なチロシンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性により増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する良性および悪性腫瘍；他の遺伝子の癌遺伝子突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される良性および悪性腫瘍細胞；異常なＲａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が包含される。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「異常な細胞増殖」はまた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性から生じる、良性および悪性細胞の異常な増殖を指しており、これらを包含する。
【００９４】
「異常な細胞増殖」および「高増殖性障害」との用語は、本出願において互換的に使用される。
【００９５】
「立体異性体」との用語は、同一の化学構造を有するが、空間におけるその原子または基の配置に関して異なる化合物を指している。特に、「鏡像異性体」との用語は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２種の立体異性体を指している。本明細書で使用される場合、「ラセミ」または「ラセミ混合物」との用語は、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物を指している。他方で、「ジアステレオ異性体」との用語は、２個以上の不斉中心を含み、相互に鏡像でない立体異性体対の関係を指している。
【００９６】
当分野で使用される規則に従うと、記号：
【００９７】
【化４】
0004718637.tif 000005
は、部分または置換基と核または主鎖構造との結合点である結合を示すために構造式で使用される。他の規則に従うと、本明細書のいくつかの構造式において、炭素原子およびその結合水素原子は明示されてなく、例えば、
【００９８】
【化５】
0004718637.tif 000006
は、メチル基を表し、
【００９９】
【化６】
0004718637.tif 000007
は、エチル基を表し、
【０１００】
【化７】
0004718637.tif 000008
は、シクロペンチル基を表す、などである。
【０１０１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は本明細書では、実線：
【０１０２】
【化８】
0004718637.tif 000009
中実くさび：
【０１０３】
【化９】
0004718637.tif 000010
または破線くさび：
【０１０４】
【化１０】
0004718637.tif 000011
を使用して示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子での可能な立体異性体（例えば個々の鏡像異性体、ラセミ混合物など）の全てが包含されることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すこととする。本発明の化合物は、１個を超える不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体の全てが包含されることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在しうることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさびの使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
【０１０５】
基、例えば「Ｒ」が、式中の環系Ａ上に「浮いて」示されている場合：
【０１０６】
【化１１】
0004718637.tif 000012
別段に定義されていない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上に存在してよく、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの１個からの示されているか、暗示されているか、明確に定義されている水素の代替が推測される。環系Ａは、例えば、これらに限られないが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、スピロシクリルまたは縮合環系であってよい。
【０１０７】
基「Ｒ」が、飽和炭素を含有する環系Ａ上に「浮いて」示されている場合、「ｚ」は、１個より多くてよく、それぞれ、現に示されているか、暗示されているか、明確に定義されている環Ａの水素を代替していると推測され、別段に定義されていない限り、生じる構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上に存在してよい。例えば、Ｒがメチル基である場合、環Ａの炭素上に、ジェルミナルなジメチルが存在することができる。他の例では、同じ炭素上の２個の「Ｒ」は、その炭素を包含して、環を形成してよく、したがってスピロ環式環（「スピロシクリル基」）を作ることができる。
【０１０８】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が包含される。別段では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。立体異性体複合体は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＥ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０１０９】
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。互変異性の例には、ケトおよびエノール互変異性体が包含される。単一の化合物が、１種を超えるタイプの異性を示すこともある。１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、本発明の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に包含される。シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。例えば、それ自体は薬理学的活性をほとんど有さないか、有さなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、哺乳動物に投与すると、例えば加水分解による分裂により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換しうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に知られているある種の部分に代えることにより、プロドラッグを製造することができる。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）参照。このようなプロドラッグのいくつかの例には、カルボン酸官能基の代わりのエステル部分、アルコール官能基の代わりのエーテル部分またはアミド部分および第１級または第２級アミノ官能基の代わりのアミド部分が包含される。例えば、下記実施例３１に示されている化合物は、アルコール部分の水素がアミド官能基により置換されている一例である。置換基のさらなる例は、当業者には知られている。例えば、その開示全体が参照により本明細書に援用されるＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）参照。また、ある種の式（Ｉ）の化合物がそれ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用しうることも可能である。
【０１１１】
本発明の塩は、当業者に知られている方法に従い調製することができる。塩の例には、これらに限られないが、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩など）、炭酸水素塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオ酸塩（ｄｉｏａｔｅ）、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロ塩化物、二水素リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオ酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、一水素リン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩、ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドーデ（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩が包含される。
【０１１２】
もともと塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するためには薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、これを、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物へ単純に戻し変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが往々にして望ましい。水性溶媒媒体中、またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された無機酸または有機酸で処理することにより、本発明の塩基化合物の酸付加塩を調製することができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。また、適切な無機酸または有機酸を溶液に加えることにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、所望の酸塩を沈澱させることもできる。
【０１１３】
もともと酸性である本発明の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩は全て、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。対応する酸性化合物を所望の薬学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下に蒸発させることにより、これらの塩を調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで前記と同様の方法で生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合も、化学量論量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を確実にする。
【０１１４】
本発明の化合物が塩基である場合、当分野で利用可能な任意の適切な方法により、例えば、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の塩を調製することができる。
【０１１５】
本発明の化合物が酸である場合、任意の適切な方法により、例えば、遊離の酸をアミン（第１級、第２級もしくは第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより、所望の塩を調製することができる。適切な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミンならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が包含される。
【０１１６】
薬剤が固体である場合には、本発明の化合物、薬剤および塩は、様々な結晶または多形形態で存在してよく、これらは全て、本発明および規定の式の範囲内であることが意図されていることは、当業者には理解されるであろう。
【０１１７】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうるので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）検査において有用でありうる。
【０１１８】
当業者に知られている慣用の技術により、または他で使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された本発明の化合物を通常は調製することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、適切と当業者に認識されうる任意の医薬形態で下記の医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物および不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。
【０１２０】
ＰＩ３−Ｋαにより仲介される疾患または状態を治療または予防するために、治療有効量（すなわち、治療効果を達成するために有効なＰＩ３−Ｋα調節、調節または阻害量）の少なくとも１種の本発明の化合物（活性成分として）を、活性化合物の最終医薬製剤への加工を容易にする例えば希釈剤、賦形剤および助剤から選択されうる１種または複数の薬学的に適切な担体と組み合わせることにより調製される適切な製剤で、本発明の医薬組成物を投与する。
【０１２１】
使用される薬学的担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で知られている時間遅延または徐放性物質を単独で、またはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に包含してもよい。他の添加剤または賦形剤を加えて、所望の製剤特性を達成することもできる。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなど生物学的利用率増強剤またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの配合剤を加えることができる。活性成分を光、水分および酸化から保護する半固体媒体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を調製する場合に加えることができる。
【０１２２】
固体担体を使用する場合、製剤を錠剤化するか、硬質ゼラチンカプセル中に粉末またはペレット形態で装入するか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤に成形することができる。固体担体の量は、変動しうるが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射液剤もしくは懸濁剤または非水性液体懸濁剤の形態であってよい。半固体担体を使用する場合、製剤は、硬質および軟質ゼラチンカプセル製剤の形態であってよい。本発明の組成物を、投与方法、例えば非経口または経口投与に適した単位投与形態に調製する。
【０１２３】
安定な水溶性投与形態を得るために、本発明の化合物の塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。溶解性塩形態を入手することができない場合、薬剤を、適切な補助溶媒または補助溶媒の組合せに溶かすことができる。適切な補助溶媒の例には、全体積に対して０から６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが包含される。例示的実施形態では、本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。組成物はまた、活性成分の塩形態の水もしくは等張性食塩水などの適切な水性媒体溶液またはデキストロース溶液の形態であってもよい。
【０１２４】
適正な製剤は、選択される投与経路に左右される。注射では、本発明の化合物の薬剤を、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に相容性な緩衝液中で水溶液に製剤することができる。経粘膜投与では、透過される障壁に適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は通常、当分野で知られている。
【０１２５】
経口投与では、活性化合物と当分野で知られている薬学的に許容できる担体とを組み合わせることにより、化合物を製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤することができる。活性成分（薬剤）と混合する際に固体賦形剤を使用し、場合によっては生じた混合物を粉砕し、適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を処理し、望ましい場合には、錠剤または糖衣丸核を得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な賦形剤には：ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、麦芽デンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が包含される。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【０１２６】
糖衣丸核は、適切なコーティングを備えている。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい濃縮糖溶液を使用することもできる。活性製剤の異なる組合せを識別または特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。
【０１２７】
経口で使用することができる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル、さらに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤からなる軟質密閉カプセルが包含される。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および場合によって安定剤と混合された形で含有することができる。軟質カプセルでは、活性剤を脂肪族油、流動パラフィンまたは流動ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のための製剤は全て、このような投与に適した用量でなければならない。頬投与では、組成物は、慣用の方法で製剤された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１２８】
鼻孔内または吸入による投与では、本発明により使用するための化合物を、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達することができる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位を、計測量を送達するためのバルブを装備することにより決定することができる。吸入器または注入器などで使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように処方することができる。
【０１２９】
化合物を、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤を加えられている単位投与形態で、例えばアンプル中で、または多回投与用容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの処方剤を含有することができる。
【０１３０】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を包含する。加えて、活性剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な疎水性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪族油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが包含される。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有してもよい。場合によって、懸濁剤はまた、高濃度溶液の調製が可能であるように化合物の溶解性を高める適切な安定化剤または薬剤を含有してもよい。
【０１３１】
別法では、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば無菌の発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。
【０１３２】
前記処方物に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤することもできる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって例えば、化合物を適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤することができる。疎水性化合物のための医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む補助溶媒系である。補助溶媒系は、ＶＰＤ補助溶媒系であってよい。ＶＰＤは、ベンジルアルコール３％ｗ／ｖ、非極性界面活性剤ポリソルベート８０  ８％ｗ／ｖおよびポリエチレングリコール３００  ６５％ｗ／ｖからなる溶液であり、無水エタノール中で体積まで補充されている。ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤを含有する。この補助溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体、全身投与の際に低い毒性をもたらす。補助溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を損なうことなく、適切に変動させることができる。さらに、補助溶媒成分のアイデンティティを変動させることもできる。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変化させることができ、他の生体相容性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりにすることができ、他の糖または多糖をデキストロースの代わりにすることもできる。
【０１３３】
別法では、疎水性医薬化合物のために他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションが、疎水性薬物のための送達媒体または担体の知られている例である。通常、ＤＭＳＯの毒性により、より高い毒性という犠牲はあるが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒もまた、使用することができる。加えて、化合物を、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することもできる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えて化合物を放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の方策を用いることもできる。
【０１３４】
医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性の乏しい薬物の生物学的利用率において顕著な改善をもたらしうる。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが包含される。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用することができる。
【０１３５】
さらに、医薬組成物を、皮膚上に直接薬物を送達するための皮膚パッチに導入することもできる。
【０１３６】
本発明の薬剤の実際の用量は、使用される特定の薬剤、製剤される特定の組成物、投与方法ならびに治療される特定の部位、受容者および疾患に応じて変化することは、理解されるであろう。所定の化合物に関する実験データを考慮して慣用の用量決定試験を使用すれば、当業者は、所定の条件セットで最適な用量を確認することができる。経口投与では、通常使用される例示的一日用量は、適切な間隔で繰り返される治療経過で、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１３７】
さらに、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇから約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約５００ｍｇ、または約２５ｍｇから約５００ｍｇ、または約５０から約５００ｍｇ、または約１００ｍｇから約５００ｍｇの量で含有することができる。
【０１３８】
加えて、本発明の薬学的に許容できる製剤は、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約９５ｗ／ｗ％、または約１ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約５ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％から約５０ｗ／ｗ％の量で含有することができる。
【０１３９】
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、異常な細胞増殖を患っているヒトなどの哺乳動物に単独で、または薬学的に許容できる製剤の一部として、１日１回、１日２回、１日３回もしくは１日４回またはそれ以上の頻度で投与することができる。
【０１４０】
本発明の化合物に関して、そのような治療を必要とする哺乳動物への特定の医薬製剤、用量および１日当たり所定の投与回数は全て、通常の当業者の知識の範囲内での選択であり、過度の実験を伴わなくても決定することができることは当業者であれば理解するであろう。
【０１４１】
本発明の化合物は、ＰＩ３−Ｋα活性を調節または阻害するのに有用である。別法では、これらの化合物は、癌などの異常な細胞増殖に関連する疾患状況を、単独で、または他の抗癌剤と組み合わせて予防および／または治療するのに有用である。
【０１４２】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療する際に有効な量で、上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１４３】
この方法の一実施形態では、異常な細胞増殖は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発性もしくは続発性ＣＮＳ腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭もしくは首の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の１種または複数の組合せを包含する癌である。
【０１４４】
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部もしくは頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎臓細胞癌、腎臓骨盤の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１４５】
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１４６】
本発明の他の実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１４７】
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞増殖は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を包含する良性増殖性疾患である。
【０１４８】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１４９】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、ｐａｎキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。好ましいｐａｎキナーゼ阻害剤には、米国特許第６，５７３，２９３号明細書（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載されているＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）が包含される。抗血管形成剤には、これらに限られないが、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの薬剤が包含される。
【０１５０】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ所在）のＡｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が包含される。追加のＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ  Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｖａｔａｌａｎｉｂ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている：Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ所在）およびアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが包含される。
【０１５１】
本発明を実施する際に有用なＶＥＧＦ阻害剤は、米国特許第６，５３４，５２４号および同第６，２３５，７６４号に記載されており、これらは両方とも、あらゆる目的のためにその全体が援用される。追加のＶＥＧＦ阻害剤は例えば、ＷＯ９９／２４４４０、ＷＯ９５／２１６１３、ＷＯ９９／６１４２２、米国特許第５，８３４，５０４号、ＷＯ９８／５０３５６、米国特許第５，８８３，１１３号、米国特許第５，８８６，０２０号、米国特許第５，７９２，７８３号、米国特許第６，６５３，３０８号、ＷＯ９９／１０３４９、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９９／１６７５５およびＷＯ９８／０２４３７に記載されており、これらは全て、その全体が参照により、本明細書に援用される。
【０１５２】
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモマブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１５３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が包含され、これには、米国特許第６，０８０，７６９号、米国特許第６，１９４，４３８号、米国特許第６，２５８，８２４号、米国特許第６，５８６，４４７号、米国特許第６，０７１，９３５号、米国特許第６，４９５，５６４号および米国特許第６，１５０，３７７号、米国特許第６，５９６，７３５号、米国特許第６，４７９，５１３号、ＷＯ０１／４０２１７、米国特許出願公開第２００３−０１６６６７５号に開示および請求されている化合物が包含される。前記特許および特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１５４】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、これらに限られないが、その内容全体があらゆる目的のために援用される国際特許出願公開番号ＷＯ０１／４０２１７およびＷＯ２００４／０２０４３１に開示されているものが包含される。好ましいＰＤＧＦＲｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６ならびにそれらの塩が包含される。
【０１５５】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその塩）が包含される。本発明を実施する際に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許５，６０８，０８２号に開示されている。
【０１５６】
本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が包含される。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願公開第２００５−０１４８６２７号および米国特許出願公開２００５−０１４８７７７号に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
【０１５７】
特定の実施形態では、抗腫瘍剤は、セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ＳＤ−８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号、実施例１７５）、ＡＢＴ−９６３（ＷＯ２００２／２４７１９）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１６２０１１−９０−７）、ＷＯ１９９８／０３４８４に開示されているＭＫ−６６３（またはエトリコキシブ）、ＷＯ１９９９／１１６０５に開示されているＣＯＸ−１８９（Ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号）、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）、ＲＳ  ５７０６７（ＣＡＳ  １７９３２−９１−３）、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールまたはメロキシカムである。
【０１５８】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジンを産生する酵素（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が包含され、これらには、次のものに限られないが、Ｓａｌｓａｌａｔｅ（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（Ｍｏｔｒｉｎ）、Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（Ｏｒｕｄｉｓ）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（Ｒｅｌａｆｅｎ）、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、Ｓｕｌｉｎｄａｃ（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、Ｔｏｌｍｅｔｉｎ（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（Ｌｏｄｉｎｅ）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（Ｔｏｒａｄｏｌ）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１５９】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（ｎｕｐｒｉｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１６０】
本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用されるターゲット薬剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（Ｃｕｂａｎ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｓ  Ｉｎｃ．）およびこれらの組合せなどのＥＧＦｒ阻害剤が包含される。好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびこれらの組合せが包含される。
【０１６１】
他の抗腫瘍剤には、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（タケダ）、ＧＷ−５７２０１６（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ  両特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性両特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）およびｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）およびこれらの組合せなどのｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択されるものが包含される。
【０１６２】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４，７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびこれらの組合せが包含される。好ましいｐａｎ  ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびＯｍｉｔａｒｇならびにこれらの組合せが包含される。
【０１６３】
追加のｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９７／１３７６０、ＷＯ９５／１９９７０、米国特許第５，５８７，４５８号および米国特許第５，８７７，３０５号に開示されているものが包含され、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤がまた、米国特許第６，４６５，４４９号および同第６，２８４，７６４号ならびにＷＯ２００１／９８２７７に開示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１６４】
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる：ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オウグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ、Ａｌｉｍｔａ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ  Ａ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（Ｅｘｉｍｉａｓ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびＲｅｖｉｌｉｍｄ（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）ならびにこれらの組合せ。
【０１６５】
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｙＰａｔ（酢酸サイプロテロン）、Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ（酢酸ヒストレリン）、Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ（アバレリックスデポ）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ−６２７）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ−２１６）、タロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ｘｙｏｔａｘ（ポリグルタメートパクリタキセル）、Ｔａｒｇｅｔｉｎ（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびこれらの組合せ。
【０１６６】
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、Ｎｅｖａｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（二塩酸ヒスタミン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびこれらの組合せ。
【０１６７】
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ａｄｖｅｘｉｎ（ＩＮＧ２０１）、Ｔｉｒａｚｏｎｅ（チラパザミン）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１Ｉ  ｃｈＴＮＴ１／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびこれらの組合せ。追加の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧ  Ｉｎｔｅｒｏｎ  Ａ、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（ＤＨＡ／パクリタキセル）およびこれらの組合せ。
【０１６８】
他の抗腫瘍剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＭｙｅｒのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８ならびにこれらの組合せが包含される。
【０１６９】
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤、ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびにこれらの組合せなどのｍＴＯＲ阻害剤もまた、利用することができる。追加の抗腫瘍剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＣｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）が包含される。
【０１７０】
次の細胞毒薬剤、例えばエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数を、本明細書に開示されている本発明の化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１７１】
本発明はまた、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、アナストロゾル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ（Ｐｒａｅｃｉｓ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒおよびこれらの組合せを包含するホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを企図している。
【０１７２】
本発明はまた、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を包含する抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬と共に本発明の化合物を使用することに関する。
【０１７３】
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア用製品、例えば、Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
【０１７４】
特に好ましい細胞毒薬剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびこれらの組合せが包含される。
【０１７５】
次のトポイソメラーゼＩ阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる：カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびこれらの組合せ。特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が包含される。
【０１７６】
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトールが包含され；白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびこれらの組合せが包含される。特に好ましいアルキル化剤には、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）が包含される。
【０１７７】
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で包含される。
【０１７８】
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が包含される：これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１７９】
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセルおよびこれらの組合せから選択されるものが包含される。
【０１８０】
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０１８１】
好ましい細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が包含される。
【０１８２】
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が包含される。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン、アルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１およびこれらの組合せが包含される。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびこれらの組合せが包含される。
【０１８３】
生物学的応答調節剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調節して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが包含される。
【０１８４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン  ベキサロテン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｅｎｔａｎ、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、Ｔｅｌｃｙｔａ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびこれらの組合せが包含される。
【０１８５】
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが包含される。
【０１８６】
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが包含される。他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが包含される。
【０１８７】
ＣＴＬＡ４（細胞毒リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６，６８２，７３６号に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤もまた使用することができる。加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許第６，６８２，７３６号および米国特許第６，６８２，７３６号に開示されているものが包含されるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１８８】
本発明の方法と組み合わせて使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ２００２／０５３５９６に開示されているものが包含される。
【０１８９】
本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体には、その全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ２００３／０４０１７０に開示されているものが包含される。
【０１９０】
放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤もまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
【０１９１】
本発明の一実施形態では、スタチンを、本発明の化合物およびその医薬組成物と組み合わせて使用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ（Ｍｅｖａｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ（Ｚｏｃｏｒ（商標）、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｌｅｓｃｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ（Ｂａｙｃｏｌ（商標）、Ｂａｙｅｒ）、Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ（Ｃｒｅｓｔｏｒ（商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＬｏｖｏｓｔａｔｉｎおよびＮｉａｃｉｎ（Ａｄｖｉｃｏｒ（商標）、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、これらの誘導体およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【０１９２】
好ましい実施形態では、スタチンは、ＡｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎおよびＬｏｖａｓｔａｔｉｎ、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、Ｃａｄｕｅｔが包含される。
【０１９３】
次の調製および実施例では、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＰＯＣｌ３」はオキシ塩化リンを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」または「ＬＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラジドを意味し、「ＴＢＭＥ」または「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「Ｎ」は正常を意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」はセルシウス度を意味し、「Ｐａ」はパスカルを意味する。
【０１９４】
調製方法
本発明の化合物は、下記の反応経路および合成スキームを使用し、当分野で利用可能な技術を用いて、容易に入手可能な出発物質を使用して調製することができる。本発明のある種の実施形態の調製を次の実施例で詳述するが、記載の調製を、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させることができることは、通常の当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成を、当業者には明らかな変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当分野で知られている他の適切な試薬に代えることにより、または反応条件を通常の方法で変更することにより行うことができる。別法では、本明細書で参照するか、当分野で知られている他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有することは理解されるであろう。
【０１９５】
一般的な合成プロセスの１つでは、３により表される一般構造の化合物を方法Ａに従って調製する。
【０１９６】
【化１２】
0004718637.tif 000013
【０１９７】
適切な溶媒、例えばジオキサン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、４０℃から２２０℃の範囲の高温で、数時間から数日間の範囲の期間、式Ｒ１ＮＨ２のアミンで処理することにより、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、その調製がＷＯ２００５１０５８０１に記載されている化合物１を化合物２に変換する。当業者に知られている変更スズキ反応条件に従い、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸または対応するボロン酸エステルで処理することにより、化合物２を化合物３に変換する。
【０１９８】
他の一般的な合成プロセスでは、８により表される一般構造の化合物を方法Ｂに従って調製する。
【０１９９】
【化１３】
0004718637.tif 000014
【０２００】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、塩化リチウムおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、５０℃から７５℃の範囲の温度で、３０分間から数日間、アクリル酸エステルと反応させることにより、化合物４を化合物５に変換する。水素化により化合物５を化合物６に変換する。エステル誘導体６を加水分解し、続いてアミド形成すると、式８の化合物が得られる。
【０２０１】
他の一般合成プロセスでは、１１により表される一般構造の化合物を方法Ｃに従って調製する。
【０２０２】
【化１４】
0004718637.tif 000015
【０２０３】
適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、−４０℃から−９０℃範囲の低温で、ホウ酸トリメチルおよびブチルリチウムで処理することにより、化合物９を化合物１０に変換する。当業者に知られているスズキ反応条件に従ってＲ３−Ｘと反応させることにより、化合物１０を化合物１１に変換する。
【０２０４】
他の一般合成プロセスでは、１６により表される一般構造の化合物を方法Ｄに従い調製する。
【０２０５】
【化１５】
0004718637.tif 000016
【０２０６】
化合物１２を式Ｒ２ＯＨのアルコールと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、０℃から６０℃の範囲の温度で反応させて、式１３の化合物を得る。当業者に知られている変更スズキ反応条件に従い式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸または対応するボロン酸エステルで処理することにより、化合物１３を化合物１４に変換する。化合物１４を、例えばｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などの試薬を使用して酸化させると、化合物１５が得られる。化合物１５を式Ｒ１ＮＨ２のアミンで処理すると、化合物１６が得られる。
【０２０７】
他の一般合成プロセスでは、２１により表される化合物を方法Ｅに従い調製する。
【０２０８】
【化１６】
0004718637.tif 000017
【０２０９】
塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、例えばＤＭＦなどの適切な溶媒中、２５℃から１００℃の範囲の温度で、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであるＲ２Ｘで処理することにより、化合物１７を化合物１８に変換する。当業者に知られているスズキ反応条件に従い式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸または対応するボロン酸エステルで処理することにより、化合物１８を化合物１９に変換する。例えばＭＣＰＢＡなどの試薬を使用して、化合物１９を酸化させると、化合物２０が得られる。例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中、還流条件下に、式Ｒ１ＮＨ２のアミンで化合物２０を処理すると、式２１の化合物が得られる。
【０２１０】
他の一般合成プロセスでは、２８により表される一般構造の化合物を方法Ｆに従って調製する。
【０２１１】
【化１７】
0004718637.tif 000018
【０２１２】
例えばジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、４０℃から２２０℃の範囲の高温で、数時間から数日間の範囲の期間、式Ｒ２−ＮＨ２のアミンと反応させることにより、市販の化合物２２を化合物２３に変換する。クロロホルムまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、周囲温度で３０分から数時間の範囲の期間、Ｎ−ハロスクシンアミドで処理することにより、化合物２３を、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物２４に、変換する。トリ−ｏ−トリルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリエチルアミンの存在下、高温で、アクリル酸エステルと反応させることにより、化合物２４を化合物２５に変換する。化合物２５、チオフェノールまたはＫＯｔＢｕならびにトリエチルアミンおよびＤＢＵなどの有機塩基のジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中の溶液を４０℃から２２０℃の範囲の高温で、数時間から数日間の範囲の期間加熱することにより、化合物２５を化合物２６に変換する。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、周囲温度で、３０分から数時間の範囲の期間、Ｎ−ハロスクシンアミドで処理することにより、化合物２６を化合物２７に変換する。次いで、塩基、例えば炭酸カリウムおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下、ＤＭＦおよび水溶液などの適切な溶媒中、７０℃から１２０℃の範囲の高温で、数時間から数日間の期間、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸または対応するボロン酸エステルと反応させることにより、化合物２７を化合物２８に変換する。
【０２１３】
例えば、Ｒ２が置換されていてもよいスピロ環式基である化合物２８を調製するために、方法Ｆを使用することができる。
【０２１４】
【化１８】
0004718637.tif 000019
【０２１５】
グローブボックス内で、２．０ｍＬ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応管に、次のもの：三角攪拌棒１本、適切なアリールハロゲン化物２９のＤＭＦ溶液（３００μＬ、７５μｍｏｌ、１．０当量、０．２５Ｍ）、ＤＭＦ中の適切なボロン酸またはボロン酸エステル（３００μＬ、７５μｍｏｌ、１．０当量、０．２５Ｍ）、無水ＴＨＦ中の触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００μＬ、３．７５μｍｏｌ、０．０５当量、０．０１２５Ｍ）および脱ガスＤＩ水中のＫ２ＣＯ３（９４μＬ、１８８μｍｏｌ、２．５当量、２．０Ｍ）を加えた。マイクロ波管を隔膜キャップで密閉し、グローブボックスの外側で、反応混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中、１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を１３×１００ｍｍ試験管に移した。マイクロ波管をＤＭＦ（１．０ｍＬ）で洗浄し、洗浄ＤＭＦを初めに移された物質と合わせた。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＤＩ水（１ｍＬ）を各管に加えた。攪拌および遠心分離の後に、上澄みを新たな１３×１００ｍｍ試験管に移した。水性相を新鮮なＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）でもう２回抽出した。合わせた有機相をＤＩ水（１ｍＬ）および水性ＮａＣｌ（１ｍＬ）で戻し抽出した。有機相をシリンジフィルターで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ中で再構成し、粗製物質を、移動相として０．０５％ＴＦＡを伴うアセトニトリル／水を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラムでＨＰＬＣ精製に掛けた。
【０２１６】
【化１９】
0004718637.tif 000020
【０２１７】
例えばジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、４０℃から２２０℃の範囲の高温で数時間から数日の範囲の期間、Ａが置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキルである式Ｒ２−Ｏ−Ａ−ＮＨ２のアミンと反応させることにより、市販の化合物３１を化合物３２に変換する。クロロホルムまたは四塩化炭素などの適切な溶媒中、周囲温度で３０分から数時間の範囲の期間、Ｎ−ハロスクシンアミドで処理することにより、化合物３２を、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物３３に変換する。トリ−ｏ−トリルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリエチルアミンの存在下に高温で、アクリル酸エステルと反応させることにより、化合物３３を化合物３４に変換する。化合物３４、チオフェノールまたはＫＯｔＢｕならびにトリエチルアミンおよびＤＢＵなどの有機塩基のジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中の溶液を４０℃から２２０℃の範囲の高温で数時間から数日の範囲の期間加熱することにより、化合物３４を化合物３５に変換する。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、周囲温度で３０分から数時間の範囲の期間、Ｎ−ハロスクシンアミドで処理することにより、化合物３５を化合物３６に変換する。次いで、塩基、例えば炭酸カリウムおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下に、ＤＭＦおよび水溶液などの適切な溶媒中、７０℃から１５０℃の範囲の高温で数時間から数日の期間、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸または対応するボロン酸エステルと反応させることにより、化合物３６を化合物３７に変換する。
【０２１８】
【化２０】
0004718637.tif 000021
【０２１９】
式３４の化合物はまた、方法Ｉに記載されている通りに調製することができる。例えばジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、４０℃から２２０℃の範囲の高温で、数時間から数日の範囲の期間、式ＨＯ−Ａ−ＮＨ２のアミンと反応させることにより、化合物３８を化合物３９に変換する。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温から１００℃の範囲の温度で、Ｒ２Ｘと反応させることにより、化合物３９を化合物４０に変換する。水性エタノール中、室温から８０℃の範囲の温度で、ヒドロキシルアミンで処理することにより、化合物４０を化合物４１に変換する。トリ−ｏ−トリルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリエチルアミンの存在下、高温でアクリル酸エステルと反応させることにより、化合物４１を化合物３４に変換する。次いで、方法Ｈに記載の手順に従い、化合物３４を式３７の化合物に変換する。
【実施例】
【０２２０】
下記で提示される実施例および調製により、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。実施例１から１００は、本発明の化合物１０１、１０４〜１０７、１０９、１１３〜１１４、１１６、１２０〜１２１、１２３、１２９〜１３０、１３２〜１３３、１４７〜１５２、１７９、１９２、１９３、２４７〜２５２、２６３〜２６４、２６７〜２７０、２７５、２８４および２８５を調製するための詳細な合成ステップを提示している。表１は、本明細書に記載の一般方法Ａ〜Ｉを使用して調製された本発明の化合物を示している。表２は、本発明の化合物での生化学的および細胞データを示している。表３は、本発明の代表的な化合物１５２でのマウス異種移植効果データを示している。表４は、異種移植片モデルにおける薬物動態学および薬力学（ＰＫ−ＰＤ）相関に関するデータを示している。
【０２２１】
本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって別段に特記または指示されていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を伴う分子は、構造式または化学名称によって別段に特記または指示されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
【０２２２】
様々な出発物質および他の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙなどの市場供給者から購入し、別段に示されていない限り、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ機器で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで操作して記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＤＭＳＯ−Ｄ６（２．５０ｐｐｍおよび３９．５１ｐｐｍ）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４ｐｐｍおよび４．８ｐｐｍおよび４９．３ｐｐｍ）または適切な場合には内部テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用して得た。必要な場合には、他のＮＭＲ溶媒を使用した。ピーク多重性が報告されている場合、次の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重）、ｄｔ（三重項の二重）。存在する場合、結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２２３】
（実施例１）
２−アミノ−８−シクロペンチル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４７）
【０２２４】
【化２１】
0004718637.tif 000022
１０ｍＬマイクロ波バイアル中の２−アミノ−６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５０ｍｇ、１．２当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、００９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３Ｍ、０．８ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２で１０分間脱ガスし、その後、キャップをし、マイクロ波反応器中、１２０℃で１０分間加熱した。完了したら、反応を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー精製に掛けた。表題化合物が（８２．１ｍｇ、収率７９％）で得られた。
ＬＲＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．３７（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．１９（３Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄ）、６．７４〜６．７１（１Ｈ，ｍ）、６．０４〜５．９９（１Ｈ，ｍ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、２．２４〜２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．５８（２Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
（実施例２）
２−アミノ−６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２２６】
【化２２】
0004718637.tif 000023
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．８０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（３０％、２．６ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を１１０℃で密閉管中で３０分間加熱した。溶液を真空濃縮し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物が茶色の結晶固体（０．６５ｇ、９３％）として得られた。
ＬＲＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．３４（１Ｈ，ｓ）、７．２７（２Ｈ，ｂｓ）、６．０１〜５．９３（１Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．１６〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．５４（２Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
（実施例３）
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２２８】
【化２３】
0004718637.tif 000024
実施例２に記載されている手順に従い、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を水酸化アンモニウムの代わりに使用すると、表題化合物が収率９０％で得られた。
ＬＲＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｂｓ）、５．９８〜５．９４（１Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９９〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
（実施例４）
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２３０】
【化２４】
0004718637.tif 000025
実施例２に記載されている手順に従い、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を水酸化アンモニウムの代わりに使用すると、表題化合物が収率９３％で得られた。
ＬＲＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｂｓ）、６．０１〜５．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
（実施例５）
２−アミノ−８−シクロペンチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０１）の調製
【０２３２】
【化２５】
0004718637.tif 000026
１０ｍＬマイクロ波バイアル中の２−アミノ−６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１．２当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、００９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３Ｍ、０．８ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２で１０分間脱ガスし、その後、キャップをし、マイクロ波反応器中、１２０℃で１０分間加熱した。完了したら、反応を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を３ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー精製に掛けた。表題化合物が（６２．５ｍｇ、収率６５％）で得られた。
ＬＲＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２６（２Ｈ，ｂｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．０９（２Ｈ，ｂｓ）、６．０４〜５．９９（１Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．２７〜２．２３（２Ｈ，ｂｍ）、２．０４（２Ｈ，ｂｍ）、１．７７〜１．７４（２Ｈ，ｂｍ）、１．６２（２Ｈ，ｂｍ）。
【０２３３】
（実施例６）
２−メチルアミノ−６−カルボニトリル−８−シクロペンチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１３３）
【０２３４】
【化２６】
0004718637.tif 000027
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシアン化テトラエチルアンモニウム９４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）；ＤＡＢＣＯ（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を２２℃で３日間攪拌した。反応はＬＣＭＳによると完了したらしく、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーに送った。（７０．６ｍｇ、収率６１％）。
ＬＲＭＳ：２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．８５（１Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｂｍ）、１．９６（２Ｈ，ｂｍ）、１．７７（２Ｈ，ｂｍ）、１．６２（２Ｈ，ｂｍ）。
【０２３５】
（実施例７）
８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物１２３）
【０２３６】
【化２７】
0004718637.tif 000028
２−メチルアミノ−６−カルボニトリル−８−シクロペンチル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の３ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を１１０℃で２４時間攪拌した。反応はＬＣＭＳによると完了したらしく、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーに送った。（３２．２ｍｇ、収率４５％）。
ＬＲＭＳ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８０（１Ｈ，ｂｓ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｂｓ）、５．９８〜５．９６（１Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．３３（２Ｈ，ｂｍ）、１．９９（２Ｈ，ｂｍ）、１．７８（２Ｈ，ｂｍ）、１．６５（２Ｈ，ｂｍ）。
【０２３７】
（実施例８）
（Ｅ）−８−シクロペンチル−６−（２−ヒドロキシビニル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１２０）
【０２３８】
【化２８】
0004718637.tif 000029
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）、１−（ビニルオキシ）ブタン（５０１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（２５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（８．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）、塩化リチウム（１２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（２７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、攪拌棒を備えた反応バイアルに加えた。反応バイアルを窒素でフラッシュし、キャップをし、７５℃で７５分間加熱した。ＬＣＭＳデータにより、中間体ビニルエーテルおよび生成物の両方が得られた（４：６）ことが示された。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（７６１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応を周囲温度で１時間攪拌した。この時点で、ＬＣＭＳデータにより、中間体ビニルエーテルが全て加水分解されて、所望の生成物になったことが示された。溶媒を減圧下に除去して残渣にし、酢酸エチル（１２０ｍＬ）を加え、炭酸カリウム水溶液（５ｗｔ／ｖ％）、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去して黄色の固体残渣にし、これを沸騰ヘプタンから結晶化させた。周囲温度に冷却すると、黄色の結晶が形成し、濾過により集めると、２ステップの後に表題化合物（１９０ｍｇ、収率６２％）が得られた。
ＬＣＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４９（ｓ，１Ｈ）５．７９〜６．１９（ｍ，１Ｈ）５．２３〜５．７６（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．３４〜２．５４（ｍ，２Ｈ）１．９８〜２．１５（ｍ，２Ｈ）１．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．３５（ｓ，１Ｈ）７．８１〜８．２１（ｍ，１Ｈ）５．７５〜６．０５（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，１Ｈ）２．５３〜２．５７（ｍ，５Ｈ）２．２０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）１．９１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）１．７０〜１．８５（ｍ，２Ｈ）１．５２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
（実施例９）
（Ｅ）−エチル３−（８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリレート
【０２４０】
【化２９】
0004718637.tif 000030
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）、アクリル酸エチル（４４２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（２８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌｅ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（９．６１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）、塩化リチウム（４２．４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌｅ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（３０．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌｅ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、攪拌棒を備えた反応バイアルに加えた。反応バイアルを窒素でフラッシュし、キャップをし、７５℃で７５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、揮発性物質を減圧下に除去して黄色の固体残渣にした。この固体残渣を沸騰ヘプタン：酢酸エチル（５０ｍＬ：５０ｍＬ）から結晶化させた。周囲温度に冷却すると、針状黄色結晶が形成し、これを濾過により集めると、表題化合物がベータ−トランス異性体（３５６ｍｇ、収率９０％）として得られた。
ＬＣＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．４２（ｓ，２Ｈ）１．９１〜２．１９（ｍ，３Ｈ）１．８６（ｓ，２Ｈ）１．２８〜１．３７（ｍ，３Ｈ）。
【０２４１】
（実施例１０）
エチル３−（８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパノエート（化合物１３２）
【０２４２】
【化３０】
0004718637.tif 000031
実施例９と同様の方法で得られた（Ｅ）−エチル３−（８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリレート（５２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）をエタノール（１５０ｍＬ）に５００ｍＬ−Ｐａｒｒ（商標）反応ボトル中で溶かし、溶液を窒素で５分間脱ガスした。Ｐｄ／Ｃ（４５０．０ｍｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３３０１０８−５０Ｇ、バッチ０８３３１ＫＣ、パラジウム、活性炭上、乾燥ベースで１０ｗｔ％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、水分約５０％）を加えた。反応を水素５０ｐｓｉ、周囲温度で１８時間水素化した。触媒を濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、揮発分を減圧下に除去して固体残渣にした。残渣を沸騰ヘプタン（３０ｍＬ）から結晶化させた。周囲温度に冷却すると、白色の針状結晶が形成し、これを濾過により集めると、表題化合物（３３８ｍｇ、収率６４％）が得られた。
ＬＣＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５５（ｓ，１Ｈ）５．８３〜６．１２（ｍ，Ｊ＝１７．８８，８．８１，８．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．３８〜３．６３（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．６７（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．３１〜２．４６（ｍ，２Ｈ）１．９９〜２．１０（ｍ，２Ｈ）１．７７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）１．６３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）１．１９〜１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０２４３】
（実施例１１）
３−（８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸（化合物１３０）
【０２４４】
【化３１】
0004718637.tif 000032
エチル３−（８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパノエート（１６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に、攪拌棒を備えた反応バイアル中で溶かした。水酸化リチウム（３５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌｅ）を水（５ｍＬ）に溶かし、次いで、反応バイアルに加えた。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去して白色の固体残渣にした。塩酸水溶液（３．２６ｍｍｏｌｅ、１．０Ｍ溶液３．２６ｍｌ）を加えた。白色の固体が濾過により、表題化合物（１２５ｍｇ、収率８１％）として集められた。
ＬＣＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）７．５４（ｓ，１Ｈ）５．５６〜５．８１（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）２．３１〜２．３８（ｍ，５Ｈ）１．９１〜２．０５（ｍ，２Ｈ）１．７７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）１．５８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）１．４６〜１．５８（ｍ，２Ｈ）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４５】
（実施例１２）
３−（８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（化合物１２１）
【０２４６】
【化３２】
0004718637.tif 000033
３−（８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン酸（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）、ジメチルアミン（１．０９ｍｍｏｌｅ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液０．５５ｍＬ）、トリエチルアミン（２７．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を、攪拌棒を備えた反応バイアルに加えた。反応混合物を５０℃で２６時間加熱した。反応を水（２ｍｌ）でクエンチし、揮発分を減圧下に除去して残渣にした。酢酸エチル（７０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、十分に振盪した。有機層を分離し、水（２×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して残渣にし、これを、シリカを使用して精製した（１００％石油エーテルから１００％酢酸エチルへ）。フラクションを合わせ、揮発分を除去して、表題化合物（５５ｍｇ、収率５４％）としての無色のオイルにした。
ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６６（ｓ，１Ｈ）５．８５〜６．０７（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．３４〜２．４８（ｍ，２Ｈ）１．９７〜２．１４（ｍ，２Ｈ）１．７８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）１．６２〜１．７５（ｍ，３Ｈ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
（実施例１３）
８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１２９）
【０２４８】
【化３３】
0004718637.tif 000034
エチル−３−（８−シクロペンチル−２−（エチルアミノ）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）をエタノール（５ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶かした。ホウ水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を反応溶液に徐々に加えた。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。さらなるホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加えて、反応を２０時間後の完了まで周囲温度で推し進めた。反応を水でクエンチし、溶媒を減圧下に乾燥まで除去した。水（１５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去して残渣にし、これを、ＨＰＬＣにより精製した。生成物のＴＦＡ塩形態を遊離塩基化すると、表題化合物（３４ｍｇ、収率６１％）が得られた。
ＬＣＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５３（ｓ，１Ｈ）５．８５〜６．１２（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．６５（ｍ，２Ｈ）３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓ，１Ｈ）２．７１（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｓ，２Ｈ）１．９９〜２．１２（ｍ，２Ｈ）１．７９〜１．９１（ｍ，４Ｈ）１．６１〜１．７７（ｍ，３Ｈ）１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４９】
（実施例１４）
８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１４）
【０２５０】
【化３４】
0004718637.tif 000035
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５２．５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２０．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３Ｍ、０．０６ｍＬ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱ガスし、密閉し、１１０℃で３０分間加熱した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１２ｍｇ、２２％）が得られた。
ＬＲＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．２８〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、５．９０〜６．１０（１Ｈ，ｍ）、５．１３〜５．８８（１Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．３１（６Ｈ，ｓ）。
【０２５１】
（実施例１５）
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２５２】
【化３５】
0004718637.tif 000036
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２９４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１１０℃で密閉管中で１時間加熱した。溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が固体（５６５ｍｇ、８８％）として得られた。
ＬＲＭＳ：３９５、３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０７（１Ｈ，ｓ）、５．９１〜６．１３（１Ｈ，ｍ）、５．４６〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．１７〜２．４３（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．７４（３Ｈ，ｍ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）。
【０２５３】
（実施例１６）
８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１６）
【０２５４】
【化３６】
0004718637.tif 000037
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３Ｍ、０．０６ｍＬ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．５ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱ガスし、密閉し、１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。粗製混合物をクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（２３．６ｍｇ、４４％）が得られた。
ＬＲＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、５．８８〜６．１２（１Ｈ，ｍ）、５．２８〜５．８６（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．２６〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．７７（３Ｈ，ｍ）、１．３２（６Ｈ，ｓ）。
【０２５５】
（実施例１７）
８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−（ピリミジン−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０７）
【０２５６】
【化３７】
0004718637.tif 000038
実施例１４の調製に記載されている手順に従い、６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの代わりに、ピリミジン−５−イルボロン酸を３−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに使用すると、表題化合物が収率１０％で得られた。
ＬＲＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．１９（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、５．６９〜６．２９（１Ｈ，ｍ）、３．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．２７〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．２５（４Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０２５７】
（実施例１８）
８−イソプロピル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１１３）
【０２５８】
【化３８】
0004718637.tif 000039
実施例１４の調製に記載されている手順に従い、６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの代わりに使用すると、表題化合物が収率１１％で得られた。
ＬＲＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、５．７２〜６．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、１．６５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）。
【０２５９】
（実施例１９）
６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２６０】
【化３９】
0004718637.tif 000040
攪拌されている６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１７５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（０．８０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、１１０℃マイクロ波で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製すると、表題化合物（１５８ｍｇ、７６％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３１１、３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０６（１Ｈ，ｓ）、５．５５〜６．１９（１Ｈ，ｍ）、５．１９〜５．４６（１Ｈ，ｍ）、３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、１．６２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）。
【０２６１】
（実施例２０）
６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２６２】
【化４０】
0004718637.tif 000041
攪拌および冷却（−２０℃）されている６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（３４０ｍｇ、７７％、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後に（−２０℃から０℃）、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄すると、表題化合物（１９０ｍｇ、４８％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３４４、３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．７８（１Ｈ，ｓ）、５．６０〜５．９７（１Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）。
【０２６３】
（実施例２１）
６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２６４】
【化４１】
0004718637.tif 000042
ＮａＨ（１２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４６℃に加熱した。溶液を僅かに冷却し、２−ヨードプロパン（０．３０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４６℃で３０分間加熱し、次いで、室温に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製すると、表題化合物（３９０ｍｇ、５９％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３２８、３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．６０（１Ｈ，ｓ）、５．４５〜５．９９（１Ｈ，ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）。
【０２６５】
（実施例２２）
６−（５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル）−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０４）
【０２６６】
【化４２】
0004718637.tif 000043
８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルボロン酸（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミンヒドロクロリド（２８．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３Ｍ、０．１０ｍＬ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で脱ガスし、密閉し、１００℃でマイクロ波中で１時間加熱した。混合物を減圧下に除去した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１６．４ｍｇ、４３．３％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）、７．２９〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、６．１４〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、５．７８〜６．１２（１Ｈ，ｍ）、３．８４〜４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）、２．４８〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）、１．９１〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０２６７】
（実施例２３）
８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルボロン酸
【０２６８】
【化４３】
0004718637.tif 000044
攪拌および冷却（−７８℃）されている６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（１．４０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、１．６Ｍ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後に、混合物を少量の２ＮのＨＣｌおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１５７．２ｍｇ、１８％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．５８〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、５．６４〜６．１４（１Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．９８（３Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６２（３Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．４１（２Ｈ，ｍ）、１．８７〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．８６（４Ｈ，ｍ）。
【０２６９】
（実施例２４）
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５３）
【０２７０】
【化４４】
0004718637.tif 000045
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１４７ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に、メチルアミン（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、１１０℃マイクロ波で１０分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮すると固体が得られた。粗製固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させると、表題化合物（８０ｍｇ、６１％）が得られた。
ＬＲＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．６８〜１２．０５（１Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．２３〜７．７１（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）。
【０２７１】
（実施例２５）
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２７２】
【化４５】
0004718637.tif 000046
実施例２０に記載されている手順に従い、６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの代わりに使用して、表題化合物を次のステップのための粗製物として使用した。
ＬＲＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例２６）
６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２７４】
【化４６】
0004718637.tif 000047
５ｍＬマイクロ波バイアル中の６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（４０．１ｍｇ、１．１当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．１３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３Ｍ、１．１当量）を加えた。溶液をＮ２で１０分間脱ガスし、その後、キャップをし、マイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱した。反応をブライン２０ｍｌに注ぎ、沈澱物を濾過により集めた。これを、クロマトグラフィー（８０％酢酸メチル／ヘキサン）によりさらに精製した。表題化合物が固体（３０ｍｇ、収率５５％）として得られた。
ＬＲＭＳ：３１５．０（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．５４（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）。
【０２７５】
（実施例２７）
８−シクロブチル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０９）
【０２７６】
【化４７】
0004718637.tif 000048
実施例２２に記載されている手順に従い、８−シクロブチル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの代わりに使用すると、表題化合物が収率３５％で得られた。
ＬＲＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、５．７６〜６．１０（１Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ，ｓ）、３．９７（１Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．２４〜２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ）、１．７８〜１．９３（１Ｈ，ｍ）。
【０２７７】
（実施例２８）
８−シクロブチル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２７８】
【化４８】
0004718637.tif 000049
実施例２４に記載されている手順に従い、８−シクロブチル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを６−ブロモ−８−イソプロピル−４−メチル−２−（メチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの代わりに使用して、表題化合物を次のステップのための粗製物として使用した。
ＬＲＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例２９）
８−シクロブチル−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２８０】
【化４９】
0004718637.tif 000050
実施例１２に記載されている手順に従い、６−ブロモ−８−シクロブチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの代わりに使用すると、表題化合物が収率７８％で得られた。
ＬＲＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、５．８０〜６．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、３．０７〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．２９〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜２．１１（２Ｈ，ｍ）。
【０２８１】
（実施例３０）
６−ブロモ−８−シクロブチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１００）、６−ブロモ−７−シクロブトキシ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物９９）
【０２８２】
【化５０】
0004718637.tif 000051
６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（１６４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９１７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（８５２ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。混合物をクロマトグラフィーにより精製すると、化合物１００（９７ｍｇ、１６％）および化合物９９（１８０ｍｇ、３０％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３４０、３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物１００：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１８（１Ｈ，ｓ）、５．７８〜６．１２（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．３４（２Ｈ，ｍ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．９５（１Ｈ，ｍ）。
化合物９９：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３８（１Ｈ，ｓ）、５．４５〜５．７４（１Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ）、２．５３〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．８１（１Ｈ，ｍ）。
【０２８３】
（実施例３１）
２−アミノ−８−シクロペンチル−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０６）
【０２８４】
【化５１】
0004718637.tif 000052
８−シクロペンチル−６−（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液を、アンモニウムガスで１０分間気泡処理した。反応管を密閉し、１００℃に３０分間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、沈澱物を濾過により集めた。次いで、固体をメタノール５ｍｌに再溶解させ、数滴の濃ＨＣｌを加え、混合物を５０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を回転蒸発を介して除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕すると、表題化合物（３３ｍｇ、収率５４％）が得られた。
ＬＣＭＳ：３５５．２０（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６．２１〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
（実施例３２）
８−シクロペンチル−６−（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２８６】
【化５２】
0004718637.tif 000053
ｍ−ＣＰＢＡ（２０９ｍｇ、２．０当量）を、８−シクロペンチル−６−（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に室温で加えた。これを室温で２時間攪拌した。溶媒を、回転蒸発を介して除去し、残渣をクロマトグラフィー（３０から８０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、表題化合物（１６６ｍｇ、収率７７％）が得られた。
ＬＣＭＳ：４６２．１（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、６．１３〜６．００（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８７】
（実施例３３）
８−シクロペンチル−６−（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２８８】
【化５３】
0004718637.tif 000054
５ｍＬマイクロ波バイアル中の６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３９ｍｇ、１．５当量）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（６．１３ｍｇ、０．０５当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（３Ｍ、３．０当量）を加えた。溶液をＮ２で１０分間脱ガスし、その後、キャップをし、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。反応をブライン２０ｍｌに注ぎ、沈澱物を濾過により集めた。表題化合物が固体（２０８ｍｇ、収率８６％）により得られた。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＲＭＳ：４３０．０（ＥＳ＋）。
【０２８９】
（実施例３４）
８−シクロペンチル−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１０５）
【０２９０】
【化５４】
0004718637.tif 000055
８−シクロペンチル−６−（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０Ｍ）中のメチルアミン３ｍｌに溶かした。次いで、反応混合物を１００℃にマイクロ波中で３０分間加熱した。溶媒を回転蒸発を介して除去し、残渣をメタノール５ｍｌに再び溶かした。数滴の濃ＨＣｌを加え、混合物を５０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕すると、表題化合物（４５ｍｇ、収率７０％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３６９．２０（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、６．１１〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）２．５０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）２．１５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）１．９４〜１．８３（ｍ，２Ｈ）１．７９〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
（実施例３５）
８−シクロペンチル−６−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４８）
【０２９２】
【化５５】
0004718637.tif 000056
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５．００ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（３．３８ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６８５ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、１００℃に一晩加熱した。反応は、ＭＳおよびＴＬＣにより完了と判断された。有機層をカラムに直接注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で、次いでＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨで溶離した。ＭＳにより判断して所望の物質を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、緑色がかったベージュ色の固体が得られた。これをＭｅＣＮで摩砕し、濾過すると、第１クロップ４．７ｇが得られた。第２クロップが０．２５ｇ得られた。第３クロップが０．１０ｇ得られた。３種のクロップは、ＮＭＲを基に十分な純度を有すると判断され、これらを合わせ、ＭｅＣＮで再び洗浄すると、固体（４．３９ｇ、８１．２４％）が得られた。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２で算出、Ｃ  ６９．２１／６９．００、Ｈ  ６．６４／６．６５、Ｎ  １５．３７／１５．１６。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７３（１Ｈ，ｓ）７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｓ）、４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ）、３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）。
【０２９３】
（実施例３６）
６−ブロモ−８−シクロペンチル−４−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２９４】
【化５６】
0004718637.tif 000057
６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８．００ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶かし、次いで、ＮＨ２Ｍｅを３分間気泡導入した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させると、オフホワイト色の固体が得られた。物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、オフホワイト色の固体（７．３３ｇ、９８．４２％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３３７．１、３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０６（１Ｈ，ｓ）、６．０４（１Ｈ，ｓ）、５．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．２９〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
（実施例３７）
８−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２９６】
【化５７】
0004718637.tif 000058
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（９０ｍｇ、１．５当量）および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３０分間攪拌した。次いで、溶液を僅かに冷却し、ＤＭＦ１ｍＬ中のｐ−メトキシベンジルクロリド（２８１ｍｇ、１．２当量）を滴加した。５０℃に３時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。室温に冷却し、水およびＡｃＯＥｔに分配し、水をさらにＡｃＯＥｔでさらに洗浄し、貯留された有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗製物質が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。収率６７５ｍｇ。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）４０６．３／４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
（実施例３８）
８−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０２９８】
【化５８】
0004718637.tif 000059
参考文献  ＪＭＣ  ２００４、４７（１６）、ｐ．４０９７
トルエン（５ｍＬ）中のブロモオレフィン（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２９ｍｇ、５ｍｏｌ％）を、続いてフェニルボロン酸（７３ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を１００℃に３時間加熱した。室温に冷却し、ＥＡおよび水で希釈し、相を分離し、水性相をＥＡ１０ｍＬで２回洗浄し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、ストリッピングすると、明茶色の固体（１６６ｍｇ、８２％）が得られた。精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．１１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
（実施例３９）
８−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３００】
【化５９】
0004718637.tif 000060
硫化メチル（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１２９ｍｇ、２当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、粗製物質（２３２ｍｇ）を精製することなく次のステップで使用した。
【０３０１】
（実施例４０）
８−（４−メトキシベンジル）−２−アミノ−４−メチル−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１４９）
【０３０２】
【化６０】
0004718637.tif 000061
粗製スルホン化合物（２２０ｍｇ）を新たに調製された飽和アンモニア／ＴＨＦ溶液に溶かし、混合物を還流に一晩加熱した。ストリッピングし、ＥＡおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機ポーションをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラムで、１：２のヘキサン／ＥＡを使用して精製した。黄色の泡、５５ｍｇ（７６％）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）
【０３０３】
（実施例４１）
８−（４−クロロベンジル）−６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３０４】
【化６１】
0004718637.tif 000062
ＮａＨ（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で、ラクタム化合物（４２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に３０分間加熱した。室温に冷却し、臭化ｐ−クロロベンジル（３７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液として加えた。５０℃に３時間加熱した。冷却し、水で希釈し、３回抽出した。有機ポーションを合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。オレンジ−茶色の固体（６０５ｍｇ、９８％（粗製）。さらに精製することなく使用した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）４１０．３／４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
（実施例４２）
８−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３０６】
【化６２】
0004718637.tif 000063
ブロモ化合物（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（５および５ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびフェニルボロン酸（７３、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１００℃に２時間加熱し、次いで、室温で７２時間放置した。ＥＡおよび水で希釈し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、ストリッピングすると、明黄色の固体１６２ｍｇ（８０％）が得られた。粗製物質をさらに精製することなく使用した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．５。
【０３０７】
（実施例４３）
８−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３０８】
【化６３】
0004718637.tif 000064
硫化メチル（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２０３ｍｇ、３当量）を複数の小さなポーションで加え、生じた反応を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮により、物質が白色のガラス状固体（１８５ｍｇ）として得られ、これを精製することなく直ちに使用した。生成物は、スルホキシドおよびスルホンの混合物であるようである（ＬＣＭＳ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．５。
【０３０９】
（実施例４４）
８−（４−クロロベンジル）−２−アミノ−４−メチル−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５０）
【０３１０】
【化６４】
0004718637.tif 000065
先行する実験からの粗製物質（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を新たに調製されたアンモニア／ＴＨＦ溶液に溶かし、還流に加熱した。３時間後に、溶媒を減圧下に除去し、生成物をＳＣＸカートリッジ上で単離し、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュカラム上でＥＡ／ヘキサン  １：１を使用して精製した。明黄色の泡（９０ｍｇ、７０％）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．３３〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
（実施例４５）
８−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（ピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３１２】
【化６５】
0004718637.tif 000066
実施例４１に記載されている通りに調製されたブロモ化合物（１５０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（２および２ｍＬ）溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、５ｍｏｌ％）および４−ピリジルボロン酸（５４ｍｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱し、次いで、室温で７２時間放置した。ＥＡおよび水で希釈し、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製物質（１４８ｍｇ、９６％）をＴＬＣおよびＬＣＭＳにより分析し、さらに精製することなく使用した。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．２。
【０３１３】
（実施例４６）
８−（４−クロロベンジル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−（ピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３１４】
【化６６】
0004718637.tif 000067
出発物質（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（８４ｍｇ、２当量）のジクロロメタン中の混合物を室温で３時間攪拌した。乾燥するまでストリッピングし、さらに精製することなく、アミノ分解のために使用した。収量１１０ｍｇ、９３％。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．２
【０３１５】
（実施例４７）
８−（４−クロロベンジル）−２−アミノ−４−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５１）
【０３１６】
【化６７】
0004718637.tif 000068
先行する実験からの粗製生成物（スルホン、８０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、アンモニアを２分間気泡導入し、溶液を、キャップをして室温で７２時間放置した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥＡおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した（先行する実験からのＰｈＣＯＯＨを除去するため）。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。物質をフラッシュカラムで、溶離剤として１００％ＥＡを使用して精製した。生成物が黄色粉末４２ｍｇ（６１％）として得られた。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ  ８．５５（ｂｓ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｑ，４Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．２３〜１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）１．８９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７０〜２．８２（ｍ，２Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ，１Ｈ）３．８２〜３．９１（ｍ，３Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．１６〜５．６２（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１７】
（実施例４８）
トランス−４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
【０３１８】
【化６８】
0004718637.tif 000069
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．１８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０．０ｍＬ）中の混合物を１６０℃で、密閉管中で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５〜５％）で溶離して精製すると、表題化合物が泡状固体（１．４７ｇ、９９％）として得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２４（ｍ，４Ｈ）１．７７〜１．８６（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．６９（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１９】
（実施例４９）
トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
【０３２０】
【化６９】
0004718637.tif 000070
（トランス−４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（１．３３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．０８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５〜５％）で溶離して精製すると、表題化合物（１．１４ｇ、６３％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１、３０３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２５（ｍ，２Ｈ）１．３４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）１．７４〜１．８５（ｍ，４Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．３４〜３．４３（ｍ，１Ｈ）３．７９〜３．８９（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）
【０３２１】
（実施例５０）
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート
【０３２２】
【化７０】
0004718637.tif 000071
トリエチルアミン（２０ｍＬ）中のトランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（６５５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２９８ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３５５μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含有する密閉管を排気し、窒素（３×）で逆充填した。反応混合物を１３０℃で一晩加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５〜５％）で溶離して精製すると、表題化合物（３６４ｍｇ、５２％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２２（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，４Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．３４〜３．４１（ｍ，１Ｈ）３．９０〜４．０１（ｍ，１Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２３】
（実施例５１）
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５３）
【０３２４】
【化７１】
0004718637.tif 000072
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（２３３ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液に、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン（５４４μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、３６４μＬ、３６４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１５０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５〜５％）で溶離して精製した。次いで、生成物を１：１のクロロホルム：ヘキサンで摩砕すると、表題化合物（１１９ｍｇ、６０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．１８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）１．３７〜１．４８（ｍ，２Ｈ）１．８７〜１．９４（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｍ，２Ｈ）３．４６〜３．５７（ｍ，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．０８〜５．６１（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２５】
（実施例５２）
２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３２６】
【化７２】
0004718637.tif 000073
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残渣をメタノール中でスラリー化し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５〜３％）で溶離して精製した。固体を合わせると、表題化合物（１２０ｍｇ、８１％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５３／３５５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．２１〜１．３２（ｍ，２Ｈ）１．４３〜１．５３（ｍ，２Ｈ）１．８６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．５９〜２．７１（ｍ，２Ｈ）３．４６〜３．５７（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）５．０８〜５．７６（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｓ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０３２７】
（実施例５３）
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５２）
【０３２８】
【化７３】
0004718637.tif 000074
２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを排気し、窒素（２×）で逆充填した。５：１のジメチルホルムアミド：水（１．８ｍＬ）の溶液をアルゴンで１５分間気泡処理し、次いで、フラスコに加え、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにコールドフィンガーを装備し、排気し、窒素（２×）を逆充填し、次いで、１００℃に４時間加熱した。混合物を一晩冷却し、メタノールおよびクロロホルムで希釈し、次いで、ガラス繊維フィルターで濾過して、パラジウムを濾別した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５〜６％）で溶離して精製すると、表題化合物（８０、７１％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １．２３〜１．３４（ｍ，２Ｈ）１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）１．８９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７０〜２．８２（ｍ，２Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ，１Ｈ）３．８２〜３．９１（ｍ，３Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．１６〜５．６２（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３２９】
（実施例５４）
６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３３０】
【化７４】
0004718637.tif 000075
６−ブロモ−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−テトラヒドロフラン（５７１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物に、ＣｓＣＯ３（１．１３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で７時間攪拌した後に、混合物を水でクエンチし、ｔ−ブチルエチルエーテルで抽出し（４回）、濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用して精製すると、表題化合物（７１５ｍｇ、６１％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３７０、３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２５（１Ｈ，ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１５，５．６８Ｈｚ）、３．７２〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．８１Ｈｚ）、２．８１〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、１．９１〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．８５（１Ｈ，ｍ）。
【０３３１】
（実施例５５）
２−アミノ−８−シクロブチル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（化合物２６９）
【０３３２】
【化７５】
0004718637.tif 000076
２−アミノ−６−ブロモ−８−シクロブチル−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（４８０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、２２０℃で３０分間、マイクロ波照射を使用して加熱した。混合物をブラインに注ぎ、濾過して固体を得た。水性相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し（３回）、乾燥させ、蒸発させた。合わせた固体をフラッシュクロマトグラフィーにより、０から３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用して精製すると、表題化合物（２４０ｍｇ、７８％）が得られた。
ＬＲＭＳ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６６（１Ｈ，ｓ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．４７Ｈｚ）、５．６８〜５．８５（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．８０（１Ｈ，ｍ）。
【０３３３】
（実施例５６）
２−アミノ−８−シクロブチル−４−メチル−６−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３３４】
【化７６】
0004718637.tif 000077
フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８４．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３４．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を充填した。これに、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。２−アミノ−６−ブロモ−８−シクロブチル−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を導入し、生じた黄色の溶液に窒素を１０分間、慎重に散布した。次いで、ＴＭＳ−アセチレン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、生じた黒色の溶液を７０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗製固体をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、ＣＨＣｌ３で、次いでＣＨＣｌ３中３％のＭｅＯＨで溶離して精製すると、表題生成物（３２２ｍｇ）が得られた。
ＬＲＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．３９（２Ｈ，ｓ）、５．７４〜５．９７（１Ｈ，ｍ）、２．９２〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．０９〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．６３〜１．８１（１Ｈ，ｍ）、０．２２（９Ｈ，ｓ）。
【０３３５】
（実施例５７）
２−アミノ−８−シクロブチル−６−エチニル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物２７０）
【０３３６】
【化７７】
0004718637.tif 000078
攪拌されている２−アミノ−８−シクロブチル−４−メチル−６−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、完全な変換が示された。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ３を使用して精製すると、表題化合物（８１ｍｇ、９９％）が得られた。
ＬＲＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（１Ｈ，ｓ）、５．７８〜５．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２５（２Ｈ，ｓ）、３．３１（１Ｈ，ｓ）、３．０４〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．２３〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．９１（１Ｈ，ｍ）。
【０３３７】
（実施例５８）
（４−（２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルジエチルカルバメート（化合物２６３）
【０３３８】
【化７８】
0004718637.tif 000079
２−アミノ−６−エチニル−８−イソプロピル−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアジドメチルジエチルカルバメート（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１：１のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に懸濁させた。これに、飽和硫酸銅溶液（０．０５ｍＬ）を加え、攪拌を２４時間継続した。混合物を濃縮し、水５ｍＬで希釈した。混合物を分離し、有機相を水で洗浄し、蒸発させた。シリカゲル上で、０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用する残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（８８ｍｇ、６９％）が得られた。
ＬＲＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、７．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．３４（２Ｈ，ｓ）、５．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．１０〜３．２９（４Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）、１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）。
【０３３９】
（実施例５９）
２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物２６４）
【０３４０】
【化７９】
0004718637.tif 000080
（４−（２−アミノ−８−イソプロピル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルジエチルカルバメート（３８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で２日間攪拌した。ＬＣＭＳから、約９０％の変換率である。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（０〜５％）で溶離して精製すると、表題（８ｍｇ、３０％）が得られた。
ＬＲＭＳ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．２７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．７７〜６．０３（１Ｈ，ｍ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）。
【０３４１】
（実施例６０）
２−アミノ−６−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物２６７）
【０３４２】
【化８０】
0004718637.tif 000081
２−アミノ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４２．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＩ（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（２．３ｍＬ）の混合物を８２℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を２０％のＮＨ４ＯＨ溶液で処理し、濃縮した。混合物を分析群（ＨＰＬＣ）により精製すると、表題化合物（１２ｍｇ、３０％）が得られた。
ＬＲＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．１０（１Ｈ，ｓ）７．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）５．５４〜５．８４（１Ｈ，ｍ）３．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，３．７９Ｈｚ）３．３６〜３．５３（３Ｈ，ｍ）２．８３〜３．０６（２Ｈ，ｍ）２．５６（３Ｈ，ｓ）１．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ）。
【０３４３】
（実施例６１）
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン
【０３４４】
【化８１】
0004718637.tif 000082
ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（５．００ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物に臭素（１．８８ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１．３Ｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（７．５ｇ、９７％）が得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２２３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｓ，３Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）
【０３４５】
（実施例６２）
５−ブロモ−４−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン
【０３４６】
【化８２】
0004718637.tif 000083
５−ブロモ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（３４．８ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（６．１５ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコをＤｅａｎ−ｓｔａｒｋ装置および凝縮器に装備し、混合物を還流に加熱した。一晩還流させた後に、溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をヘキサン中でスラリー化し、濾過し、濾液を濃縮した。沈澱物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／クロロホルム（０〜５０％）で溶離して精製すると、５−ブロモ−４−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン（１．６０ｇ、１５％）が得られた。濃縮された濾液をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／クロロホルム（１０〜４０％）で溶離して精製すると、５−ブロモ−４−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン（５．２２ｇ、５０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３９（ｓ，６Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）５．９０（ｓ，２Ｈ）
【０３４７】
（実施例６３）
トランス−４−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
【０３４８】
【化８３】
0004718637.tif 000084
５−ブロモ−４−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン（１．５０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリド（１．１７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２５．０ｍＬ）の混合物を１６０℃で密閉管中で一晩加熱した。反応混合物をメチルｔｅｒｔブチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニア（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。合わせた水性層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（０．５〜３％）で溶離して精製すると、トランス−４−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（１．７６ｇ、９３％）が得られた。
ＬＣＭＳ  ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９／３８１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２６（ｍ，２Ｈ）１．４６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）１．７４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，６Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）３．８６〜３．９６（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３４９】
（実施例６４）
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−４−アミン
【０３５０】
【化８４】
0004718637.tif 000085
冷却（０℃）されているトランス−４−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（１．４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、４５９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後に、ヨウ化メチル（２６２μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。氷浴を外し、攪拌を３時間継続し、次いで、メタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和塩化アンモニア（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／メチルｔｅｒｔブチルエーテル（５〜２５％）で溶離して精製すると、５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−４−アミン（１．１０ｇ、７３％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３／２９５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１〜１．２２（ｍ，２Ｈ）１．４７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）１．７８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）１．９７〜２．０７（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，６Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．０４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．９０〜４．００（ｍ，１Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５１】
（実施例６５）
５−ブロモ−Ｎ４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
【０３５２】
【化８５】
0004718637.tif 000086
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−４−アミン（１．０７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（９４５ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の１０：１のエタノール：水（２７．５ｍＬ）中の溶液を７時間加熱還流し、次いで室温に一晩おいた。さらなる塩酸ヒドロキシルアミン０．５当量を加え、溶液をさらに４時間還流させ、次いで、室温に冷却し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（０．５〜３％）で溶離して精製すると、５−ブロモ−Ｎ４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（７６７ｍｇ、８９％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５／３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９〜１．２０（ｍ，２Ｈ）１．３５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）１．７８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．０３〜３．１４（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．８２〜３．９２（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｓ，２Ｈ）
【０３５３】
（実施例６６）
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート
【０３５４】
【化８６】
0004718637.tif 000087
密閉管中で、５−ブロモ−Ｎ４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−２，４−ジアミン（８１１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（５５９μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２５ｍＬ）溶液をアルゴンで約１０分間気泡処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２９７ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、反応を１３０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈し、水、０．１Ｎの塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（０〜１０％）で溶離して精製すると、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（６７４ｍｇ、７８％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９〜１．２０（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３４〜１．４６（ｍ，２Ｈ）１．７９〜１．８９（ｍ，２Ｈ）１．９６〜２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．０３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．９２〜４．０３（ｍ，１Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．９６（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５５】
（実施例６７）
２−アミノ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３５６】
【化８７】
0004718637.tif 000088
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（６７４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）チオフェノール（６２１μｌ、６．０５ｍｍｏｌ）、１，５−ジアザビシクロ５，４，０）ウンデク−５−エン（１．８１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のＮ’，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液をマイクロ波中、１００℃で３０分間、次いで油浴中、１００℃で一晩加熱した。反応混合物をメチルｔｅｒｔブチルエーテルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブライン、０．１Ｎの塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。合わせた水性層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（０〜５％）で溶離して精製すると、２−アミノ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４８２ｍｇ、８３％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２５（ｍ，２Ｈ）１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．６６〜２．７７（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．２９〜３．３３（ｍ，１Ｈ）４．９７〜５．６１（ｍ，１Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５７】
（実施例６８）
２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３５８】
【化８８】
0004718637.tif 000089
２−アミノ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４８２ｍｇ、０．１．６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、溶液をメチルｔｅｒｔブチルエーテルで希釈し、５０％炭酸ナトリウム（２×）およびブラインで洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体をジエチルエーテルで摩砕すると、２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５９４ｍｇ、９７％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７／３６９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２６（ｍ，２Ｈ）１．４９〜１．５９（ｍ，２Ｈ）２．０６〜２．１５（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．６１〜２．７３（ｍ，２Ｈ）３．１７〜３．２６（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）５．１５〜５．６７（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｓ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０３５９】
（実施例６９）
２−アミノ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１７９）
【０３６０】
【化８９】
0004718637.tif 000090
２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３７．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムを含有するバイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１：１ｗ／ＣＨ２Ｃｌ２を、続いて５：１のジメトキシエタン：水（３ｍＬ、アルゴンでの気泡処理により脱ガス）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（０〜５％）で溶離して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、固体をメチルｔｅｒｔブチルエーテルで摩砕すると、２−アミノ−８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３３ｍｇ、４０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．２８（ｍ，２Ｈ）１．５２〜１．６２（ｍ，２Ｈ）２．０７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７２〜２．８３（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．３０〜３．３３（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）５．３０〜５．６３（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３６１】
（実施例７０）
カリウム１Ｈ−ピラゾール−５−トリフルオロボレート
【０３６２】
【化９０】
0004718637.tif 000091
１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびフッ化水素カリウム（２６２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の１：３のメタノール／水（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をバイアルに移し、バイアルを密閉し、混合物を油浴中で１００℃に２時間加熱すると、溶液が生じた。溶液を冷却し、濃縮した。固体を温アセトン中でスラリー化し、濾過し、濾液を濃縮すると、カリウム１Ｈ−ピラゾール−５−トリフルオロボレート（２３４ｍｇ、１００％）が得られた。
【０３６３】
（実施例７１）
２−アミノ−８−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１８６）
【０３６４】
【化９１】
0004718637.tif 000092
２−アミノ−６−ブロモ−８−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、カリウム１Ｈ−ピラゾール−５−トリフルオロボレート（９８．５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで気泡処理した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１：１ｗ／ＣＨ２Ｃｌ２を加え、バイアルを密閉し、混合物をアルゴンで再び気泡処理し、次いで、マイクロ波中、１００℃で３０分間、次いで１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより１：１の酢酸エチル：クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０．５〜７％）で溶離して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを組み合わせ、濃縮し、固体をメタノール／クロロホルムから再結晶化させると、２−アミノ−８−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３２ｍｇ、３３％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．３５（ｍ，２Ｈ）１．４４〜１．５５（ｍ，２Ｈ）１．９０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）２．７３〜２．８４（ｍ，２Ｈ）３．５０〜３．６２（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）５．１２〜５．７４（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．１４〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１２．９７（ｍ，１Ｈ）
【０３６５】
（実施例７２）
１−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）ヒドラジン
【０３６６】
【化９２】
0004718637.tif 000093
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−４−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン（４．９５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．５７ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基９５．７４ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（２４ｍｌ）を室温で加えた。マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱した後に、反応混合物を減圧下に乾燥するまで濃縮し、残渣を１：１の酢酸エチル：メタノールで摩砕すると、所望の生成物が白色の固体、秤量２８２０ｍｇとして得られた。母液をカラムクロマトグラフィーにより、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して精製すると、所望の生成物の追加のバッチが得られた。両方のロットを合わせると、表題化合物が白色の固体、秤量３６２０ｍｇ、７４％として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，６Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）５．７９（ｓ，２Ｈ）
【０３６７】
（実施例７３）
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
【０３６８】
【化９３】
0004718637.tif 000094
フラスコに、１−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）ヒドラジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（０．０４ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１８ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＣ（１．０ｍｌ）を室温で加えた。６０℃で一晩加熱した後に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈し、白色の固体を濾過し、母液を減圧下に濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、３０％ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘで溶離して精製すると、表題化合物、秤量７６ｍｇ、６４％が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９５，３．４１，３．２８Ｈｚ，４Ｈ）２．１５（ｓ，６Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．８５〜２．９２（ｍ，４Ｈ）５．６７（ｓ，２Ｈ）
【０３６９】
（実施例７４）
Ｎ−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）アクリルアミド
【０３７０】
【化９４】
0004718637.tif 000095
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（３．１４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１２０ｍｌ）およびヒューニッヒ塩基（４．６８ｍｌ）中の反応溶液に、塩化アクリロイル（０．８０ｍｌ、９．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を室温で徐々に滴加した。室温で６０分間攪拌した後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を１２０ｇカラムにより、４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離して精製すると、表題生成物、秤量３．５ｇ、白色の固体９７％が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２〜１．７７（ｍ，４Ｈ）２．２８（ｓ，６Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）３．１７〜３．２０（ｍ，４Ｈ）５．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｓ，２Ｈ）６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｂｓ，１Ｈ）
【０３７１】
（実施例７５）
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３７２】
【化９５】
0004718637.tif 000096
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）アクリルアミド（２．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、炭酸銀（２．７３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えた。反応懸濁液を窒素中で２分間気泡処理し、次いで、パラジウムテトラキスｔｅｒｔ−（トリフェニルホスフィン）（２８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃油浴で３時間攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、ブライン２０ｍｌで希釈した。室温で５分間攪拌した後に、反応混合物をセライトパッドで濾過した。ケークを酢酸エチルで洗浄した。層を分離した。有機層をブライン２０ｍｌで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、４０％ｅｔｏａｃ：ｈｅｘで溶離して精製すると、表題化合物、秤量４８０ｍｇ、３０％が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０１〜２．１３（ｍ，４Ｈ）２．３９（ｓ，６Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）３．３２〜３．３９（ｍ，４Ｈ）５．８６（ｓ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７３】
（実施例７６）
２−アミノ−４−メチル−８−ピロリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３７４】
【化９６】
0004718637.tif 000097
マイクロ波バイアルに、２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）ピリド［２，３，ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキサミン（１．１４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）および水（２．９２ｍｌ）を加えた。バイアルにキャップをし、１００℃で還流させた。３時間後に、反応混合物を乾燥するまで減圧下に濃縮し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１０％のＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３：ＣＨＣｌ３で溶離して精製すると、所望の生成物、秤量２９６ｍｇ、７４％が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０〜２．００（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．１６〜３．２４（ｍ，４Ｈ）６．２０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７５】
（実施例７７）
２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３７６】
【化９７】
0004718637.tif 000098
２−アミノ−４−メチル−８−ピロリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）およびＣＣｌ４（１．０ｍｌ）中の懸濁液に、２滴の臭素をシリンジを介して室温で加えた。室温で３分間攪拌した後に、反応混合物に、ＴＥＡ（０．０８ｍｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１０％のＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３：ＣＨＣｌ３で溶離して精製すると、表題化合物１３．０ｍｇ、４５％、生成物、秤量２５ｍｇ、４５％が得られた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２４．０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０２〜２．１４（ｍ，４Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．３２〜３．３８（ｍ，４Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
【０３７７】
（実施例７８）
２−アミノ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（ピロリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１９３）
【０３７８】
【化９８】
0004718637.tif 000099
フラスコに、ＤＭＡＣ（１．２０ｍｌ）：Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）中の２−アミノ−６−ブロモ−４−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２０．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を交互のＮ２および真空により脱ガスした。反応混合物にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．３ｍｇ）を加えた。マイクロ波中、１００℃で６０分間加熱した後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、生じた残渣を逆相カラムにより、アセトニトリル：水中０．１％の酢酸で溶離して精製すると、表題化合物、秤量２５ｍｇが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：２．０７〜２．１８（ｍ，４Ｈ）２．６６（  ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４６（ｍ，４Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｂｓ，２Ｈ）
【０３７９】
（実施例７９）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−４−メチル−７−オキソ−８−（ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（化合物１９２）
【０３８０】
【化９９】
0004718637.tif 000100
この表題化合物を、実施例７８を製造する反応から得た、秤量３．１ｍｇ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：１．５８（ｓ，９Ｈ）２．００〜２．０５（ｍ，４Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）３．２７〜３．３４（ｍ，４Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）
【０３８１】
（実施例８０）
８−シクロペンチル−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０３８２】
【化１００】
0004718637.tif 000101
８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルスルファニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に、２，２−ジメチル−オキシラン（０．０３ｍｌ、１．２０当量）および炭酸カリウム（４０．５ｍｇ、１．００当量）を窒素下に加えた。反応混合物を室温で攪拌した。２時間後に、反応はなかった。反応混合物を１００℃に３０分間加熱した。多少の生成物が形成した。１時間加熱を継続した。出発物質がなくなった。反応混合物をＥＡ／ブラインに分配した。ＥＡ層を乾燥させ、濃縮した。さらに、クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。生成物１５ｍｇが１２％の収率で得られた。
ＬＣＭＳ：４１４．２０（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１９（１Ｈ，ｓ）７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．７２Ｈｚ）７．４８（１Ｈ，ｔ）５．７８〜５．９６（１Ｈ，ｍ）３．９２（２Ｈ，ｓ）２．５４（３Ｈ，ｓ）２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ）２．２１（２Ｈ，ｓ）１．９１（２Ｈ，ｓ）１．７０（２Ｈ，ｓ）１．５２（２Ｈ，ｓ）１．０１（６Ｈ，ｓ）
【０３８３】
（実施例８１）
２−アミノ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−８−ピロリジン−３−イル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物２４７）
【０３８４】
【化１０１】
0004718637.tif 000102
ＴＦＡ（０．５６ｍｌ、１０当量）を、３−［２−アミノ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２８ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了し、溶媒を除去した。残渣をＥＡ／飽和重炭酸ナトリウムに分配した。ＥＡ層を乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が固体（２３７ｍｇ、収率９２．８％）として得られた。
ＬＣＭＳ：３５３．２０（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ）８．０７（１Ｈ，ｓ）８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ）７．３９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）６．２３〜６．４３（１Ｈ，ｍ）３．８８（３Ｈ，ｓ）３．６３〜３．７７（２Ｈ，ｍ）３．３６〜３．４５（２Ｈ，ｍ）３．１４〜３．２６（１Ｈ，ｍ）２．５８（３Ｈ，ｓ）２．２４〜２．３７（２Ｈ，ｍ）
【０３８５】
（実施例８２）
８−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−２−アミン−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物２４８）
【０３８６】
【化１０２】
0004718637.tif 000103
２−アミノ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−８−ピロリジン−３−イル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍｌ溶液に、酢酸（１７ｍｇ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．０４ｍｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥＡ／ブラインに分配した。ＥＡ層を重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０．５％ＴＥＡ）でさらに精製すると、表題化合物（３７ｍｇ、収率３１％）が得られた。
ＬＣＭＳ：３９５．２０（ＥＳ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４４（１Ｈ，ｓ）７．９４〜８．１２（２Ｈ，ｍ）７．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）６．０７〜６．４１（１Ｈ，ｍ）３．８３〜４．０８（４Ｈ，ｍ）３．４７〜３．８１（３Ｈ，ｍ）２．６２〜２．８２（４Ｈ，ｍ）２．５３〜２．６２（３Ｈ，ｍ）２．０２〜２．２３（１Ｈ，ｍ）
【０３８７】
（実施例８３）
ブチル−２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【０３８８】
【化１０３】
0004718637.tif 000104
マイクロ波バイアルにＭｏ（ＣＯ）６（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎパラダサイクル（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびブタノール（５ｍＬ）を充填した。ＤＢＵ（４１２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてバイアルを空気下に迅速に密閉した。次いで、バイアルを１２０℃にマイクロ波照射により３０分間加熱した。冷却の後に、反応混合物を水でスラリー化し、濾過した。沈澱物をエーテルで洗浄し、乾燥させると、ブチル２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート２５３ｍｇが得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．２４〜１．３３（ｍ，２Ｈ）１．３７〜１．４９（ｍ，４Ｈ）１．５８〜１．６９（ｍ，３Ｈ）１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，３．４１Ｈｚ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，１Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，２Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）
【０３８９】
（実施例８４）
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３９０】
【化１０４】
0004718637.tif 000105
Ｈ２Ｏ中１ＭのＬｉＯＨ溶液（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）をブチル２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁液に加えた。２．５時間後に、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、水、ブライン、セライトおよび１ＭのＨＣｌ０．７ｍＬを加えた。混合物を濾過した。有機層を分離し、回転蒸発により濃縮すると、２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸０．２５ｇが得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．３６（ｍ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ）１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝９．７３Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３９１】
（実施例８５）
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（化合物２５１）
【０３９２】
【化１０５】
0004718637.tif 000106
ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびＴＥＡ（３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。５分後に、１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５５ｍＬ）溶液を加えた。１９時間後に、混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、遠心分離し、次いで、デカンテーションした。さらなる水を沈澱物に加え、手順を繰り返した。生じた沈澱物をＤＣＭおよびメタノールの混合物に懸濁させ、回転蒸発により濃縮すると、２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−７−オキソ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−７,８−ジヒドロピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（３５ｍｇ、３７％）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｑ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６４〜２．８４（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）
【０３９３】
（実施例８６）
８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３９４】
【化１０６】
0004718637.tif 000107
４−シクロペンチルアミノ−６−メチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（２０．８ｇ、０．０８３ｍｏｌ）、ピペリジン（８．２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（９．４ｍＬ）のマロン酸ジエチルエステル（１５０ｍＬ）溶液を１３０□で７２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により、約半分の出発物質が消費されたことが示された。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製すると、表題化合物（１１．３ｇ、３９．４％）が黄色の固体として得られた。
ＬＲＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｓ，１Ｈ）、５．９６〜５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．３２（ｑ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３１〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．３２（ｔ，３Ｈ）
【０３９５】
（実施例８７）
８−シクロペンチル−２−メタンスルフィニル−４−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３９６】
【化１０７】
0004718637.tif 000108
攪拌されている化合物８６（１７．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を少量ずつ１０℃で加えた。加えた後に、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ２：１）により、出発物質の完全な消費が示された。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（１６．０ｇ、９０．０％）が黄色の固体として得られた。
【０３９７】
（実施例８８）
８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０３９８】
【化１０８】
0004718637.tif 000109
実施例８７（１６．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、メチルアミン（１０．１５ｇ、０．０８８ｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２７％）、Ｅｔ３Ｎ（８．９ｇ、０．０８８ｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦのアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を４８時間、Ｎ２気泡下に還流させた。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：２）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを１５：１から４：１へ）により精製すると、粗製生成物が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（１０ｍＬ／１５０ｍＬ）からの再結晶化により、純粋な表題化合物（１０．５ｇ、７２．２％）が白色の固体として得られた。
【０３９９】
（実施例８９）
８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０４００】
【化１０９】
0004718637.tif 000110
実施例８８（１０．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６７ｇ、０．０６４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）およびｗａｔｅｒ（５０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：２）により、出発物質の完全な消費が示された。ＥｔＯＨを真空で除去し、残渣をｐＨ約５に、１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）により酸性化した。生じた混合物を濾過した。ケークを石油エーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（６．５３ｇ、６８．０％）が白色の固体として得られた。
ＬＲＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜７．８７（ｄ，１Ｈ）、６．００〜５．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｄ，３Ｈ）、２．３１〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５２（ｍ，２Ｈ）
【０４０１】
（実施例９０）
８−シクロペンチル−４−メチル−２−メチルアミノ−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（化合物２５０）
【０４０２】
【化１１０】
0004718637.tif 000111
試験管（１０×９５ｍｍ）内のＤＭＦ中０．１Ｍの実施例８９の溶液１１０μｌに、ＤＭＦ中０．１Ｍの３−アミノピラゾール溶液１００μＬを、続いてそれぞれＨＡＴＵおよびトリエチルアミンのそれぞれ０．１Ｍ溶液１１０μＬを加えた。反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。溶媒を真空除去した後に、残渣をＤＭＳＯ１．２ｍＬ中で再構成し、ＨＰＬＣ精製に掛けると、表題化合物が得られた。
ＬＲＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８９（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）５．９５〜６．０５（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）１．９６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）１．７４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）１．５４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０４０３】
（実施例９１）
２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）−８−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物２７５）
【０４０４】
【化１１１】
0004718637.tif 000112
２−アミノ−８−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−［７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１．０ｍｌ）溶液に室温で、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．１４ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、反応混合物に、１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタン（２０．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間および８０℃で４．５時間攪拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．１６ｍｌ）および１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタン（４１．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間攪拌した後に、反応混合物にさらなるＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．１ｍｌ）および１−ブロモ−２，２ジフルオロエタン（６２．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間攪拌した後に、反応混合物に、さらなるＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液３当量および１−ブロモ−２，２−ジフルオロエタン３当量を加えた。マイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱した後に、反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、沈澱物を濾過により除去した。濾液を合わせ、逆相カラムを使用して、アセトニトリル（０．１％酢酸）および水（０．１％酢酸）で溶離して精製すると、表題化合物が固体、秤量１４．６ｍｇとして得られた。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋１）４４６．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：１．３８〜１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６１〜１．７６（ｍ，２Ｈ）２．０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６３〜３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝１４．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）５．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０５（ｔ，Ｊ＝５６．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜７．９９（ｍ，２Ｈ）８．３３〜８．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０４０５】
（実施例９２）
トランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
ステップ１：トランス−４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールの合成
【０４０６】
【化１１２】
0004718637.tif 000113
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（１４４ｇ、１．０ｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１４０ｇ、１．２ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）の水（０．６Ｌ）中の懸濁液混合物を９９℃で３．０Ｌフラスコ中で加熱した。同じ温度での６時間の後に、酢酸ナトリウム（８２．０ｇ、１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。同じ温度での４８時間後に、ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ、１０Ｎ）を加えた。反応混合物を９９℃にさらに２日間加熱した。２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジンがＨＰＬＣ分析により２％未満になったら、反応を止めることができる。反応が遅い場合には、さらなるポーションのＮａＯＨ水溶液を反応混合物に、ｐＨが約７〜８である限り加えることができる。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、０℃に冷却した。濾過により、トランス−４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（約８５％）が得られた。湿潤物質を次のステップで使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２４（ｍ，４Ｈ）１．７７〜１．８６（ｍ，４Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．６９（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）
（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２３
【０４０７】
ステップ２：トランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノールの合成
【０４０８】
【化１１３】
0004718637.tif 000114
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（５８ｇ、０．２６ｍｏｌ）の水（０．５Ｌ）中のスラリーに、１．０当量のＮ−ヨードスクシンイミド（５９ｇ、０．２６  ｍｏｌ）を１０℃で数時間にわたって徐々に加えた。１０℃で４時間攪拌した後に、反応混合物を一晩攪拌し、４０℃に数時間加熱した。次いで、懸濁液混合物を室温に冷却し、ＮａＨＳＯ３でクエンチした。０．８当量のＮａＯＨを加え（ナトリウムスクシンイミドが形成）、生成物を濾過すると、湿潤生成物１００ｇが得られた。生成物をｔ−ブチルメチルエーテルでスラリー化し、メタノール１００ｍＬ中で再結晶化させることにより精製し、乾燥させると、純粋なトランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（６５ｇ、収率７２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．４５（ｍ，４Ｈ）１．７４〜１．９０（ｍ，４Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．３４〜３．４３（ｍ，１Ｈ）３．７９〜３．９１（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）
（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４９
【０４０９】
（実施例９３）
２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５２）
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレートの調製
【０４１０】
【化１１４】
0004718637.tif 000115
物質：
【０４１１】
【表１】
0004718637.tif 000116
手順：
１．  加熱マントル内の５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに機械式攪拌機、付加漏斗、サーモカップルおよび窒素入口を備える。
２．  フラスコに、トランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（３５ｇ）、ＤＭＦ（８０ｍＬ）、酢酸パラジウム（６７５ｍｇ）、酢酸エチル（２２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２８ｍＬ）を充填し、反応を攪拌しながら約９０℃で６時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質の消失が示され、反応が完了したと考えられる。反応混合物を炭、セライトおよびＳｉｌｉｃｙｃｌｅで濾過して、大部分のパラジウムブラックを除去した。濾液をヘプタン（２×１００ｍＬ）で抽出して、残りの酢酸エチルおよびトリエチルアミンを除去した。ＤＭＦフラクションを回転蒸発蒸留に掛けて、残りのアクリル酸エチルを除去した。残りのＤＭＦ溶液（約１５０ｍＬ）を、何ら精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０４１２】
ステップ２：２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【０４１３】
【化１１５】
0004718637.tif 000117
物質：
【０４１４】
【表２】
0004718637.tif 000118
手順：
１．  ５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに機械式攪拌機、サーモカップル、付加漏斗、窒素入口および蒸留セットを加熱マントル内で備える。
２．  フラスコに、直前のステップからのＤＭＦ溶液、ＰｈＳＮａ（１３．２ｇ）、ＰｈＳＨ（１１ｍＬ）、ＤＢＵ（６１ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＦ（１００ｍＬ）を充填する。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質の消失が示され、反応は完了したと考えられた。
３．  ＤＭＦ溶液を高真空（５ｐｓｉ）下に５５℃で濃縮すると、溶液約１５０ｍＬが得られ、これを、ｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍＬで洗浄した。エーテル層を分離した。ＭｅＯＨ１００ｍＬ、水６００ｍＬおよびトルエン３００ｍＬを反応混合物に加え、これを一晩空気下に攪拌した。濾過により、湿潤な粗製２−アミノ−８−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンが得られ、これを次のステップでそのまま使用した（１６ｇ、５０％、粗製）。
【０４１５】
ステップ３：２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【０４１６】
【化１１６】
0004718637.tif 000119
物質：
【０４１７】
【表３】
0004718637.tif 000120
手順：
１．  ５００ｍＬ丸底フラスコに、機械式攪拌機を備える。
２．  ２−アミノ−８−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１１．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の１：１のアセトニトリル／水（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。濾過により、粗製生成物が得られた。
３．  粗製生成物をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬ中でスラリー化した。濾過により、２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンが高い純度（約８ｇ、７０％）で得られた。
【０４１８】
ステップ４：２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５２）の調製
【０４１９】
【化１１７】
0004718637.tif 000121
物質：
【０４２０】
【表４】
0004718637.tif 000122
手順：
１．  加熱マントル内の１Ｌ三つ口丸底フラスコに機械式攪拌機、還流凝縮器、乾燥管、サーモカップルおよび窒素入口を備えた。
２．  フラスコに、２−アミノ−６−ブロモ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１３．２ｇ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸、ボロニック（７．１５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６．５ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９１６ｍｇ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）／水（２４０ｍＬ／５０ｍＬ）を充填し、反応混合物を還流に８０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質の消失が示され、反応が完了したと考えられた。
３．  反応混合物を室温に冷却し、濾過により不溶性無機塩を除去する。無機フィルターケークを温ＴＨＦで激しく洗浄し、濾液と合わせた。水性層を分離し、ＴＨＦで抽出する。ＴＨＦを蒸発させ、無水エタノールを加え、次いで、蒸発させると、暗色の固体が得られた。固体をＴＨＦ４００ｍＬに溶かし、８０℃でＳｉｌｉｃｙｃｌｅ６０ｇと共に加熱した。ＴＨＦを濾過し、濃縮すると、粗製最終生成物が得られた。
４．  粗製生成物（１２．０ｇ）をＴＨＦ２０ｍＬおよびメタノール１５０ｍＬ中でスラリー化し、次いで、還流に３０分間加熱した。試料を２３℃に一晩で徐々に冷却した。固体を濾過により集め、５５℃で高真空下に乾燥させると、２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５２）９．０ｇが得られた。化合物純度が、ＨＰＬＣにより９４％であると確認された。
【０４２１】
（実施例９４）
シス−４−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール
【０４２２】
【化１１８】
0004718637.tif 000123
５−ブロモ−４−クロロ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、シス−４−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリド（２．７７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．６９ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（６０．０ｍＬ）中の混合物を１６０℃で密閉管中で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール（０〜３％）で溶離して精製した。所望の生成物を含有する合わせたフラクションを濃縮した。生じたガムをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５０ｍＬ）に溶かし、溶液を５０％ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、表題化合物がオレンジ色の泡状固体（５．５３ｇ、８８％）として得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７９、３８１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６〜１．５７（ｍ，４Ｈ）１．５９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７９〜１．９０（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，６Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．９０〜４．００（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２３】
（実施例９５）
２−シス−４−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）エタノール
【０４２４】
【化１１９】
0004718637.tif 000124
冷却（０℃）されているシス−４−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキサノール（２．５０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１７．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５２７ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃での２．５時間後に、１，３，２−ジオキサチオラン２，２ジオキサン（１．２３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）溶液を１時間にわたって滴加した。０℃での一晩の攪拌の後に、追加の４当量の水素化ナトリウムを、続いて１，３，２−ジオキサチオラン２，２ジオキサンを０．２５当量ポーションで１５分ごとに２．２５当量まで加えた。反応をメタノールでクエンチし、濃縮した。次いで、残渣を１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）および水（５．０ｍｌ）で希釈した。ｐ−トルエンスルホン酸（ｇｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に１．５時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、固体重炭酸ナトリウムで飽和させた。水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５〜７５％）で溶離して精製すると、表題化合物（１．２７ｇ、４５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５１〜１．６１（ｍ，２Ｈ）１．７２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）１．８０〜１．８８（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，６Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．４８〜３．５７（ｍ，３Ｈ）３．９４〜４．０３（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）
（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２４
【０４２５】
（実施例９６）
２−（シス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）エタノール
【０４２６】
【化１２０】
0004718637.tif 000125
２−（シス−４−（５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）エタノール（１．２３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の１０：１のエタノール：水（２２．０ｍＬ）中の溶液を還流に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０〜４％）で溶離して精製すると、表題化合物（６９７ｍｇ、７０％）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４５、３４７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．５１〜１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．３８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．４４〜３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｑ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ，２Ｈ）３．８６〜３．９６（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）
【０４２７】
（実施例９７）
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート
【０４２８】
【化１２１】
0004718637.tif 000126
密閉管中で、２−（シス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）エタノール（６９５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（４３８μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンで約５分間気泡処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２３２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、混合物をアルゴンで再び気泡処理した（５分）。反応を１３０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０〜４％）で溶離して精製すると、表題化合物（６１５ｍｇ、８４％）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋  ３６５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５１〜１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６２〜１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７〜３．５３（ｍ，３Ｈ）３．９７〜４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．３０〜６．３７（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４２９】
（実施例９８）
２−アミノ−８−（シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０４３０】
【化１２２】
0004718637.tif 000127
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−４−（シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）アクリレート（６１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１７３μｌ、１．６９ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール、ナトリウム塩（２４８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１，５−ジアザビシクロ５，４，０）ウンデク−５−エン（１．０１ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＮ’，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．２ｍＬ）溶液を１２０℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、５０％ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。合わせた水性層をクロロホルム（３×１７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０〜６％）で溶離して精製すると、表題化合物（４１１ｍｇ、７７％）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋  ３１９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２８（ｍ，２Ｈ）１．３５〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．９１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．８３〜３．１３（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．５０〜３．６１（ｍ，３Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）５．２６〜５．４３（ｍ，１Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．８６〜７．１５（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３１】
（実施例９９）
２−アミノ−６−ブロモ−８−（シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物２８４）
【０４３２】
【化１２３】
0004718637.tif 000128
２−アミノ−８−（シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４１１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、溶液を濃縮した。残渣をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎの炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、１：１の酢酸エチル：クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０〜４％）で溶離すると、表題化合物（３８２ｍｇ、７５％）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９７、３９９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２〜１．３１（ｍ，２Ｈ）１．３７〜１．４８（ｍ，２Ｈ）１．９４〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．７８〜３．０３（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．５３〜３．６１（ｍ，３Ｈ）４．５３〜４．７９（ｍ，１Ｈ）５．３３〜５．５６（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）
【０４３３】
（実施例１００）
２−アミノ−８−（シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物２８５）
【０４３４】
【化１２４】
0004718637.tif 000129
２−アミノ−６−ブロモ−８−（シス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の５：１のジメチルホルメード：水（１．３ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで５分間気泡処理した。混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波バイアルを直ちに密閉し、混合物を再びアルゴンで気泡処理した。マイクロ波中、１００℃で２０分間加熱した後に、混合物を真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、クロロホルム／メタノール中７Ｎのアンモニア（０〜５％）で溶離して精製すると、表題化合物（５０ｍｇ、９３％）が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５〜１．３３（ｍ，２Ｈ）１．３９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．８９〜３．１２（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．５２〜３．６１（ｍ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．５２〜４．７９（ｍ，１Ｈ）５．３７〜５．５５（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７〜７．２０（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３５】
【表５−１】
0004718637.tif 000130
【０４３６】
【表５−２】
0004718637.tif 000131
【０４３７】
【表５−３】
0004718637.tif 000132
【０４３８】
【表５−４】
0004718637.tif 000133
【０４３９】
【表５−５】
0004718637.tif 000134
【０４４０】
【表５−６】
0004718637.tif 000135
【０４４１】
【表５−７】
0004718637.tif 000136
【０４４２】
【表５−８】
0004718637.tif 000137
【０４４３】
【表５−９】
0004718637.tif 000138
【０４４４】
【表５−１０】
0004718637.tif 000139
【０４４５】
【表５−１１】
0004718637.tif 000140
【０４４６】
【表５−１２】
0004718637.tif 000141
【０４４７】
【表５−１３】
0004718637.tif 000142
【０４４８】
【表５−１４】
0004718637.tif 000143
【０４４９】
【表５−１５】
0004718637.tif 000144
【０４５０】
【表５−１６】
0004718637.tif 000145
【０４５１】
【表５−１７】
0004718637.tif 000146
【０４５２】
【表５−１８】
0004718637.tif 000147
【０４５３】
【表５−１９】
0004718637.tif 000148
【０４５４】
【表５−２０】
0004718637.tif 000149
【０４５５】
【表５−２１】
0004718637.tif 000150
【０４５６】
【表５−２２】
0004718637.tif 000151
【０４５７】
【表５−２３】
0004718637.tif 000152
【０４５８】
【表５−２４】
0004718637.tif 000153
【０４５９】
【表５−２５】
0004718637.tif 000154
【０４６０】
【表５−２６】
0004718637.tif 000155
【０４６１】
【表５−２７】
0004718637.tif 000156
【０４６２】
【表５−２８】
0004718637.tif 000157
【０４６３】
【表５−２９】
0004718637.tif 000158
【０４６４】
【表５−３０】
0004718637.tif 000159
【０４６５】
【表５−３１】
0004718637.tif 000160
【０４６６】
【表５−３２】
0004718637.tif 000161
【０４６７】
【表５−３３】
0004718637.tif 000162
【０４６８】
【表５−３４】
0004718637.tif 000163
【０４６９】
【表５−３５】
0004718637.tif 000164
【０４７０】
【表５−３６】
0004718637.tif 000165
【０４７１】
【表５−３７】
0004718637.tif 000166
【０４７２】
【表５−３８】
0004718637.tif 000167
【０４７３】
（実施例１０１）
ＰＩ３−Ｋα生化学的アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを使用して、本発明の化合物をＰＩ３−Ｋαに対する抗力に関して評価した。ＰＩ３−Ｋα活性を、基質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化のレベルを決定することによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。生成物ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の形成を、リガンド代替蛍光偏光（ＦＰ）アッセイにおけるＧｒｉｐ１  ＰＨドメインへの結合により監視するが、ここで、Ｇｒｉｐ１  ＰＨドメインと複合しているＴＡＭＲＡ−標識ＰＩ（３，４，５）Ｐ３が、ＰＩ３−Ｋα反応で形成したＰＩ（３，４，５）により代替されて、ＦＰシグナルの低下をもたらす。マウスＰＩ３−Ｋα  Ｐ１１０およびＰ８５サブユニットを昆虫細胞で同時発現させて、均一になるまで同時精製した。ＰＩ（４，５）Ｐ２は、Ｃａｙｍａｎから得た。ＴＡＭＲＡ−標識ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、Ｅｃｈｅｌｏｎから、Ｇｒｉｐ１  ＰＨドメインはＤｕｎｄｅｅから、他の試薬はＳｉｇｍａから得た。
【０４７４】
全てのアッセイを、Ｃｏｒｎｉｎｇソリッドブラック９６ウェルハーフエリアプレート中、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して室温で行った。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴおよび０．０５％ＣＨＡＰＳを含有した。無水粉末ＰＩ（４，５）Ｐ２を５０ｍＭのトリス（ｐＨ８）に溶かして、１ｍＭのストック溶液を製造した。次いで、ＰＩ（４，５）Ｐ２ストック溶液をアッセイ緩衝液で６０μＭまで希釈し、使用する前に３０秒間音波処理した。アッセイプレートに、次の試薬を順次加えた：６０μＭのＰＩ（４，５）Ｐ２１０μＬ、４ｎＭのＰＩ３−Ｋα５μＬ、２５％ＤＭＳＯ中の化合物２μＬ、２００μＭのＡＴＰおよび３３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する混合物３μＬ。反応の最終体積は、２０μＬであった。反応混合物を室温で３５分間インキュベーションした。次いで、反応を２０ｍＭのＥＤＴＡ２０μＬにより停止した。反応を停止した後に、アッセイ混合物１５μＬを、４８０ｎＭのＧｒｉｐ１  ＰＨドメインおよび１２ｎＭのＴＡＭＲＡ−標識ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の検出混合物１５μＬを含有する９６ウェルハーフエリアプレートに移した。ＦＰシグナルを４０分間展開させた後、ＬＪＬ分析で励起５３５ｎｍおよび発光５８０ｎｍで読み取った。
【０４７５】
阻害パーセンテージを、次の式を基に算出した：
阻害％＝［１−（ＦＰ化合物−ＦＰｍａｘ）／（ＦＰｍｉｎ−ＦＰｍａｘ）］×１００
［式中、ＦＰ化合物は、所定の化合物濃度でのＦＰ示数であり、ＦＰｍｉｎは、化合物不在下でのＰＩ３−Ｋα反応のＦＰシグナルであり、ＦＰｍａｘは、ＰＩ３−Ｋαおよび化合物の不在下での背景ＦＰシグナルである］。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ曲線フィッティングプログラムを使用して、ＦＰシグナル対化合物濃度をＳ字用量応答式にフィットさせることにより、ＩＣ５０を決定した。
【０４７６】
（実施例１０２）
ＰＩ３−Ｋα細胞アッセイ
次の通りの細胞アッセイを使用して、本発明の化合物をＰＩ３−Ｋに対する効果に関して評価した。細胞におけるＰＩ３−Ｋの活性を、セリン４７３でのＡＫＴのリン酸化のレベルを測定することにより決定する。ＡＫＴ  Ｓｅｒリン酸化を、ＥＬＩＳＡフォーマットで抗−ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ♯４０５８）を使用して測定する。
【０４７７】
健康な増殖ヒト乳癌細胞ＢＴ２０（ＰＩ３Ｋ突然変異）をアッセイのために使用する。ＢＴ２０細胞を、１０％ＦＢＳ＋ＧＬＮ（１：１００）＋ＰＳ（１：１００）＋１ｍＭのピルビン酸ナトリウム＋０．１ｍＭの重炭酸ナトリウム＋非必須アミノ酸溶液（１：１００）ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋オール）中で増殖させる。細胞がほぼ８５％＋の集密度になったら、細胞をＰＢＳで１回すすぎ、トリプシンＥＤＴＡで３分間トリプシン処理する。細胞を１０％ＦＢＳ  ＭＥＭオールに再懸濁させ、１４００ｒｐｍで５分間遠心分離する。細胞を０．５％ＦＢＳ  ＭＥＭオールに再懸濁させ、細胞カウンターでカウントする。細胞を２５０００細胞／ウェル、１００μＬ／ウェルの体積で、０．５％ＦＢＳ  ＭＥＭオール中で、９６ウェル平底プレートに播種する。陰性対照ウェルには、０．５％ＦＢＳ  ＭＥＭオール培地１００μＬのみを細胞なしで入れる。プレートを、細胞培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベーションする。
【０４７８】
２日目に、試験化合物を、０．５％ＦＢＳ  ＭＥＭオール培地中で調製し、１１種の試験濃度のために１：３で順次希釈する。各化合物濃度を、二重に試験する。化合物溶液を２５μＬ／ウェルで細胞プレート内の対応ウェルに加え、媒体（０．５％ＦＢＳ  ＭＥＭオール中０．５％ＤＭＳＯ）２５μＬ／ウェルを陰性対照ウェル（細胞なし）および陽性対象ウェル（化合物なしの細胞）に加える。プレートを細胞培養インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で１時間インキュベーションする。１時間のインキュベーションの後に、培地を除去し、細胞溶解緩衝液１００μＬ／ウェルを細胞プレートに加え、室温で１５分間振盪する。１５分後に、細胞溶解産物をＥＬＩＳＡプレートに移し［抗−ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）ウサギモノクローナル抗体、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ＃４０５８でプレコーティング］、プレートを、穏やかに振盪しながら室温で２時間インキュベーションする。２時間後に、ウェルの内容物を空にし、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、抗ＡＫＴ１マウスモノクローナル検出抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ＃２９６７）１００μＬを各ウェルに加え、穏やかに振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。１時間後に、ウェルの内容物を空にし、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ−結合抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ＃７０７６）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを穏やかに振盪しながら室温で１時間インキュベーションする。１時間後に、ウェルの内容物を空にし、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、ＴＭＢ基質溶液（カタログ＃Ｔ０４４０、Ｓｉｇｍａ）１００μＬを各ウェルに加え、穏やかに振盪しながら室温で２０分間インキュベーションする。色展開の１５分後に、停止溶液（１Ｎの塩酸）１００μＬを各ウェルに加え、プレートを４５０ｎｍでＥＬＩＳＡプレートリーダーで読み取る。
【０４７９】
【表６−１】
0004718637.tif 000168
【０４８０】
【表６−２】
0004718637.tif 000169
【０４８１】
【表６−３】
0004718637.tif 000170
【０４８２】
【表６−４】
0004718637.tif 000171
【０４８３】
【表６−５】
0004718637.tif 000172
【０４８４】
【表６−６】
0004718637.tif 000173
【０４８５】
【表６−７】
0004718637.tif 000174
【０４８６】
（実施例１０３）
マウス異種移植片効果試験
実施例５３に開示されている２−アミノ−８−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（化合物１５２）のｉｎ  ｖｉｖｏ効果を、皮下異種移植片モデルで調べた。ヒト腫瘍細胞系ＰＣ３（ＰＴＥＮ欠失））、Ｕ８７ＭＧ（ＰＴＥＮ欠失）およびＳＫＯＶ３（ＰＩ３Ｋα  Ｈ１０４７Ｋ）を、その異なる遺伝的背景および相対的に高いレベルのホスホＡＫＴ  Ｓ４７３シグナルにより、ｉｎ  ｖｉｖｏ効果試験のために選択した。細胞を無胸腺マウスの後側腹部に移植し、腫瘍を１００〜２００ｍｍ３までのサイズに成長させた後に、化合物１５２の連日経口治療を開始した。化合物１５２は各腫瘍モデルにおいて用量依存性抗腫瘍効果を示し、ＰＣ３の退縮、ＳＫＯＶ３およびＵ８７ＭＧ腫瘍の増殖阻害をもたらした。データを表３にまとめ、代表的な例を図１〜３に示す。テストされた全てのモデルで、１ｍｇ／ｋｇが有効用量であった。
【０４８７】
動物のケア：体重約２２ｇの雌および雄の無胸腺マウス（６〜８週齢）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得た。動物を１２時間明暗周期で、Ｐｆｉｚｅｒ動物施設内で飼育し、全ての手順をＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）に従い行う。動物は、齧歯動物用固形飼料および水を無制限に自由に入手することができ、清浄な室内条件下に維持される。試験開始前に、動物を少なくとも４８時間順応させる。
【０４８８】
細胞系：全ての細胞系を３７℃、加湿５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。Ｕ８７ＭＧ神経グリア芽細胞腫腫瘍細胞系をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、１５％ＦＢＳおよび２ｍＭのグルタミンを補足されたＤＭＥＭで培養した。ＰＣ３前立腺癌細胞系をＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手し、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭのグルタミンを補足されたＲＰＭＩ培地中で培養した。ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞をＡＴＣＣから得て、マウスで複数回継代し、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭのグルタミンを補足されたＭｃＣｏｙ  ５Ａ培地で培養した。全ての細胞系を、既知の種類のマウスウイルスおよびマイコプラズマ汚染に関してＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｉｍａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙでテストした。
【０４８９】
マウス異種移植片モデル：培養中のＵ８７ＭＧ（神経グリア芽細胞腫）、ＰＣ３（前立腺癌）およびＳＫＯＶ３（卵巣癌）細胞系をトリプシン処理により採取した。簡単に、２．５〜４×１０６腫瘍細胞を、血清を伴わない各細胞系を培養するために使用された培地に懸濁させ、０日目にマウスの後側腹領域に皮下（ｓ．ｃ）移植した。１０％エタノール、４０％ＰＥＧおよび５０％クエン酸ナトリウム緩衝液中で製剤された化合物１５２または媒体のみでの連日の処理を、平均腫瘍がサイズで１００〜２００ｍｍ３になった移植後１０〜１４日目に開始した。
【０４９０】
腫瘍を週に２回測定し、腫瘍体積を（長さ×幅２）／２の積として算出した。媒体処理された動物での腫瘍が＞１５００ｍｍ３のサイズに達するか、動物の健康に有害な影響を及ぼすと判断されたら、試験を典型的には終えた。試験の終了時に、腫瘍増殖阻害値のパーセンテージを、１００×（１−［（化合物処置群での腫瘍体積最終−腫瘍体積初期）／（媒体処置群での腫瘍体積最終−腫瘍体積初期）］）として算出した。適用可能な場合には、各群での腫瘍退縮パーセントを、１００×（腫瘍体積初期−腫瘍体積最終）／（腫瘍体積初期）として算出した。動物１２匹からなる群を、効果試験のために各用量群で使用した。代表的な動物群を示されている時点で屠殺し、腫瘍を切除し、血液試料を心臓左心室から採取し、直ちに、硫酸ヘパリンでプライミングされているバイアルに入れた。典型的には、腫瘍の半分を１０％中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋し、免疫組織化学のために薄片に切断した。もう半分を液体窒素中で冷凍し、後で、ターゲット調節試験のための細胞溶解産物を生じさせるために加工した。
【０４９１】
【表７】
0004718637.tif 000175
【０４９２】
（実施例１０４）
ｉｎ  ｖｉｖｏターゲット調節試験
ＥＬＩＳＡによるＳ４７３でのＡＫＴの、およびＩＨＣによるＳ２３５／Ｓ２３６でのＳ６のリン酸化に対する化合物１５２処理の効果を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏターゲット調節試験を行った。切除された腫瘍をドライアイスで冷凍し、ＦＡＳＴ  ＰＲＥＰ機器（Ｑｂｉｏｇｅｎｅ）を使用して粉末化した。簡単には、冷凍腫瘍をＦａｓｔ  Ｐｒｅｐマトリックス管に入れ、冷却溶解緩衝液［２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０ｍＭのナトリウムＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１μｇ／ｍｌのロイペプチンおよび１ｍＭのＰＭＳＦ］を加え、試料を５秒間遠心分離し、混合し、プロセスをもう２回繰り返した。試料を冷却冷凍Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心機中、１４０００ＲＰＭで２０分間遠心分離した。上澄みを集め、全タンパク質およびホスホＡＫＴ（Ｓ４７３）タンパク質レベルをＥＬＩＳＡにより決定した。処置動物から切除された腫瘍でのリン酸化の規模を、同じ時点で媒体処置動物から切除された腫瘍においてと比較した。薬物濃度に関して分析することができるまで、個々の血液試料を３０００×ｇ、４℃で、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１７Ｒ遠心分離機で５分間遠心分離することにより得られた血漿試料を−８０℃で貯蔵した。簡単には、血漿試料（５０μｌ）またはマウス血漿中の化合物１５２標準をアセトニトリル３μｌ）と混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注入し、ここで、分離を、Ｃ−１８ＳＢフェニル（５μＭ、２．１×５０ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）逆相高速液体クロマトグラフィーカラムで生じさせた。各マウス血漿試料中の阻害剤および内標準（０．５μＭのブスピロン）の量を、分かっている量の化合物を使用して生じさせた標準曲線を基に定量化した。化合物１５２処理は、上記で検討された３種のモデル全てで、Ｓ４７３でのｐＡＫＴの用量依存性阻害をもたらした。ｉｎ  ｖｉｖｏターゲット調節および血漿阻害剤濃度の時間経過および用量応答を、上記で記載された効果試験の終了時の最後の用量後に決定し、データを表４にまとめる。Ｕ８７ＭＧモデルでは、ｐＡＫＴ  Ｓ４７３ターゲット調節でのＥＣ５０化合物１５２血漿濃度は、２４ｎＭとして算出され、５０％腫瘍増殖阻害に関連づけられた。
【０４９３】
【表８】
0004718637.tif 000176
【図１】
0004718637.tif 000179
【図２】
0004718637.tif 000180
【図３】
0004718637.tif 000181