(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、Ｎ−〔〔４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｄ−フェニルアラニン及び（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム  ２水和物から選ばれるインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる、糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。
【請求項２】
ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩が塩酸ピオグリタゾンである請求項１記載の医薬。
【請求項３】
医薬組成物である請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
医薬組成物が錠剤である請求項３載の医薬。
【請求項５】
０．０５〜５mg/kg体重の用量のピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン感受性増強剤とそれ以外の作用機序を有する他の糖尿病予防・治療薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、糖尿病の病態の解明が進み、それに対応する薬物の開発が進められた結果、次々と新しい作用機序をもった薬物が臨床の場に登場してきた。なかでも、インスリン感受性増強剤は、インスリン作用が障害を受けている受容体の機能を正常化する作用、すなわち、インスリン抵抗性解除剤とも言われるもので、脚光を浴びつつある。
このインスリン感受性増強剤としては、ピオグリタゾンに代表される優れたインスリン感受性増強剤が開発されている〔Fujita et al.，Diabetes，vol.32，804-810(1983)、特開昭５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ  ８２０３）、特開昭６１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ  １９３２５６）〕。ピオグリタゾンは、障害を受けているインスリン受容体の機能を元に戻すことによって、糖輸送担体の細胞内局在性を正常化したり、グルコキナーゼ等の糖代謝の中心となる酵素系あるいはリポ蛋白リパーゼ等の脂質代謝関連酵素系を正常化する。その結果、インスリン抵抗性は解除され、耐糖能が改善されるのみならず、中性脂肪や遊離脂肪酸も低下する。このピオグリタゾンの作用は比較的緩徐であり、長期投与においても殆ど副作用がなく、肥満を伴うインスリン抵抗性の強いと思われる患者には極めて有効である。
また、インスリン感受性増強剤であるＣＳ−０４５、チアゾリジン誘導体または置換チアゾリジン誘導体とインスリンとを併用した報告がある（特開平４−６６５７９、特開平４−６９３８３、特開平５−２０２０４２）。しかしながら、本発明の特定の組み合わせを有する医薬については知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
糖尿病は慢性の病気であり、かつその病態は複雑で、糖代謝異常と同時に脂質代謝異常や循環器系異常を伴う。その結果、病状は多種の合併症を伴って進行してゆく場合が多い。従って、個々の患者のそのときの症状に最も適した薬剤を選択する必要があるが、個々の薬剤の単独での使用においては、症状によっては充分な効果が得られない場合もあり、また投与量の増大や投与の長期化による副作用の発現など種々の問題があり、臨床の場ではその選択が困難な場合が多い。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは上記した状況に鑑み、薬物の長期投与においても副作用が少なく、且つ多くの糖尿病患者に効果的な糖尿病予防・治療薬について鋭意研究を重ねた結果、インスリン感受性増強剤を必須の成分とし、さらにそれ以外の作用機序を有する他の糖尿病予防・治療薬を組み合わせることでその目的が達成されることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）インスリン感受性増強剤と、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬；
（２）一般式
【化９】
0004809806.tif 000002
〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ３−（ただしＲ３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ１は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ１と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ１，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒ’はベンゾピラニル基でない。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩と、インスリン分泌促進剤および／またはインスリン製剤とを組み合わせてなる医薬；および
（３）一般式
【化１０】
0004809806.tif 000003
〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ３−（ただしＲ３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ１は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ１と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ１，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒ’はジヒドロベンゾピラニル基でない。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩と、インスリン分泌促進剤および／またはインスリン製剤とを組み合わせてなる医薬に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の医薬は、糖尿病時の高血糖に対して優れた低下作用を発揮し、糖尿病の予防及び治療に有効である。また、該医薬は高血糖に起因する神経障害，腎症，網膜症，大血管障害，骨減少症などの糖尿病性合併症の予防及び治療にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択すれば、長期間投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副作用の発現も極めて少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下に、
１）インスリン感受性増強剤と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬、
２）インスリン感受性増強剤が一般式
【化１１】
0004809806.tif 000004
〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ３−（ただしＲ３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ１は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ１と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩である上記１）記載の医薬、
３）一般式（Ｉ）で示される化合物がピオグリタゾンである上記２）記載の医薬、
４）インスリン感受性増強剤とα−グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる上記１）記載の医薬、
５）α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上記４）記載の医薬、
６）インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンであり、α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上記４）記載の医薬、
７）糖尿病予防・治療薬である上記１）記載の医薬、
８）一般式
【化１２】
0004809806.tif 000005
〔式中、Ｒ’はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素または複素環基；Ｙは−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ３−（ただしＲ３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）で示される基；ｍは０または１；ｎは０、１または２；ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基；Ｑは酸素原子または硫黄原子；Ｒ１は水素原子またはアルキル基をそれぞれ示す。環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基はＲ１と結合して環を形成していてもよい。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかあるいは互いに結合して結合手を形成していてもよい。ただし、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ１，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒ’はベンゾピラニル基でない。〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩と、インスリン分泌促進剤および／またはインスリン製剤とを組み合わせてなる医薬、
９）一般式（II）で示される化合物が一般式
【化１３】
0004809806.tif 000006
で示される化合物である上記８）記載の医薬、
１０）一般式（II）で示される化合物がピオグリタゾンである上記８）記載の医薬、
１１）インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドである上記８）記載の医薬、
１２）一般式（II）で表される化合物がピオグリタゾンであり、インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドである上記８）記載の医薬、および
１３）糖尿病予防・治療薬である上記８）記載の医薬について詳述する。
【０００７】
本発明に用いられるインスリン感受性増強剤は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリン抵抗性を解除し、その結果インスリンの感受性を増強する薬剤の総称であって、その具体例としては、例えば前記した一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩が挙げられる。
【０００８】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数は、好ましくは１〜１４である。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基等）；例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基等）が挙げられる。
脂環族炭化水素基としては、炭素数３〜７の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキル基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。
【０００９】
脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４〜９の脂環族−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環族−脂肪族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、アラルキル基等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。
【００１０】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の複素環基または縮合環基が挙げられる。縮合環としては、例えばこのような５〜７員の複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環との縮合環が挙げられる。
複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾ−ル−３−イル、１,２,３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ〔２,３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピラジン−２−イル、ベンゾピラニル等が挙げられる。該複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
【００１１】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な任意の位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アミジノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基が挙げられる。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１２】
脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
アリール基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられる。
【００１３】
芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【００１４】
非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。
ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基において、置換されたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換アミノ基およびＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えばＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、芳香族基、複素環基またはＣ１−１０アシル基を、１個または２個置換基として有するアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等）が挙げられる。
【００１５】
置換されていてもよいアシル基におけるアシル基としては、例えば炭素数１〜１３のアシル基、例えば炭素数１〜１０のアルカノイル基、炭素数３〜１０のアルケノイル基、炭素数４〜１０のシクロアルカノイル基、炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基、炭素数６〜１２の芳香族カルボニル基等が挙げられる。
炭素数１〜１０のアルカノイル基の好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられる。
炭素数３〜１０のアルケノイル基の好適な例としては、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル等が挙げられる。
炭素数４〜１０のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等が挙げられる。
炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基の好適な例としては、例えば２−シクロヘキセンカルボニル等が挙げられる。
炭素数６〜１２の芳香族カルボニル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイル等が挙げられる。
置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数１〜３のアルキル基、例えば炭素数１〜３のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。
【００１６】
置換されていてもよいヒドロキシル基において、置換されたヒドロキシル基としては、例えばアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ等が挙げられる。
【００１７】
置換されていてもよいチオール基において、置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基などが挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ等が挙げられる。
シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ１−４アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）等が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。該アリールチオ基は、１ないし２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、塩素，フッ素，臭素など）等が挙げられる。置換されたアリールチオ基としては、例えば４−クロロフェニルチオ等が挙げられる。
【００１８】
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル，ｐ−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒで示される炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、芳香族複素環基、炭素数６〜１４のアリール基であり、さらに好ましくはＣ１−３アルキル，フリル，チエニル，フェニル，ナフチルである。
【００１９】
一般式（Ｉ）中、Ｒで示される炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素基，アリール基，芳香族複素環基または非芳香族複素環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、このような置換基としては、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、芳香族複素環基（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル，モルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、炭素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、炭素数２〜８のアルカノイル基など）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などが挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒは、好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Ｒは、さらに好ましくはＣ１−３アルキル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
【００２０】
また、一般式（II）のＲ'は、ｍおよびｎが０；ＸがＣＨ；Ａが結合手；Ｑが硫黄原子；Ｒ１，ＬおよびＭが水素原子；かつ環Ｅがさらに置換基を有しないとき、Ｒ'はベンゾピラニル基でないという点を除き、上記一般式（Ｉ）のＲと同意義を有する。
【００２１】
一般式（Ｉ）および（II）中、Ｙは、−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ３−（ただしＲ３は置換されていてもよいアルキル基を示す。）を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ３−が好ましい。ここにおいて、Ｒ３で示される置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル基、例えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなどが挙げられる。また、置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−ブトキシなど），ヒドロキシル基，ニトロ基，炭素数１〜４のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニルなど）などが挙げられる。
ｍは、０または１を示すが、好ましくは０である。
ｎは、０，１または２を示すが、好ましくは０または１である。
Ｘは、ＣＨまたはＮを示すが、好ましくはＣＨである。
【００２２】
一般式（Ｉ）および（II）中、Ａは、結合手または炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水素基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また飽和または不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、例えば−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−，−（ＣＨ２）３−，−（ＣＨ２）４−，−（ＣＨ２）５−，−（ＣＨ２）６−，−（ＣＨ２）７−などの飽和のもの、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）＝ＣＨ−，−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−などの不飽和のものが挙げられる。Ａは、好ましくは結合手または炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基であり、該脂肪族炭化水素基は、さらに飽和であることが好ましい。Ａは、さらに好ましくは結合手または−（ＣＨ２）２−である。
Ｒ１で示されるアルキル基としては、前記したＲ３におけるアルキル基と同様のものが用いられる。Ｒ１は、好ましくは水素原子である。
【００２３】
一般式（Ｉ）および（II）中、部分構造式
【化１４】
0004809806.tif 000007
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕を示す。
また、環Ｅは、置換可能な任意の位置に、さらに１ないし４個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。これらは、いずれも前述のＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用いられる。
【００２４】
環Ｅ、すなわち部分構造式
【化１５】
0004809806.tif 000008
〔式中、Ｒ２は、水素原子，アルキル基，置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕を示す。
Ｒ２で示されるアルキル基，置換されていてもよいヒドロキシル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，および置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも前述のＲで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが挙げられる。Ｒ２は、好ましくは水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲン原子である。Ｒ２は、さらに好ましくは水素原子または置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルコキシ基である。
【００２５】
一般式（Ｉ）および（II）中、ＬおよびＭは、水素原子あるいは互いに結合して結合手を示すが、好ましくは水素原子である。
ここで、ＬとＭが互いに結合して結合手を形成する化合物には、アゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。
また、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示す化合物には、アゾリジンジオン環の５位の不斉炭素による（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学異性体が存在し、該化合物は、これら（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学活性体およびラセミ体を含む。
【００２６】
一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物の好ましい例としては、例えば、ＲまたはＲ'がＣ１−３アルキル，フリル，チエニル，フェニルおよびナフチルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいピリジル，オキサゾリルまたはチアゾリル基；ｍが０；ｎが０または１；ＸがＣＨ；Ａが結合手または−（ＣＨ２）２−；Ｒ１が水素原子；環Ｅすなわち部分構造式
【化１６】
0004809806.tif 000009
かつＲ２が水素原子またはＣ１−４アルコキシ基；ＬおよびＭが水素原子である化合物が挙げられる。
【００２７】
一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、例えば
1)５−〔４−〔２−（３−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２,
４−チアゾリジンジオン、
５−〔４−〔２−（４−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２,
４−チアゾリジンジオン、
５−〔４−〔２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２,
４−チアゾリジンジオン  （一般名：ピオグリタゾン）、および
５−〔４−〔２−（６−エチル−２−ピリジル）エトキシ〕ベンジル〕−２,
４−チアゾリジンジオンの一般式（III）で示される化合物；
2)（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−
オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２,４−オキ
サゾリジンジオン；および
3)５−〔〔４−〔（３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ〕フェニル〕メチル〕−
２,４−チアゾリジンジオン  （一般名：トログリタゾン／ＣＳ−０４５）などが挙げられる。一般式（Ｉ）で示される化合物は、特に好ましくはピオグリタゾンである。
【００２８】
一般式（II）で示される化合物は、好ましくは一般式（III）で示される化合物および（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２,４−オキサゾリジンジオンであり、さらに好ましくはピオグリタゾンである。
【００２９】
一般式（Ｉ）および（II）で示される化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
前記した一般式（III）で示される化合物の薬理学的に許容し得る塩は、好ましくは無機酸との塩であり、さらに好ましくは塩酸との塩である。特にピオグリタゾンは塩酸塩として用いることが好ましい。
【００３０】
一般式（Ｉ）または（II）で示される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩は、例えば特開昭５５−２２６３６（ＥＰ−Ａ  ８２０３）、特開昭６０−２０８９８０（ＥＰ−Ａ  １５５８４５）、特開昭６１−２８６３７６（ＥＰ−Ａ  ２０８４２０）、特開昭６１−８５３７２（ＥＰ−Ａ  １７７３５３）、特開昭６１−２６７５８０（ＥＰ−Ａ  １９３２５６）、特開平５−８６０５７（ＷＯ  ９２／１８５０１）、特開平７−８２２６９（ＥＰ−Ａ  ６０５２２８）、特開平７−１０１９４５（ＥＰ−Ａ  ６１２７４３）、ＥＰ−Ａ−６４３０５０、ＥＰ−Ａ−７１０６５９等に記載の方法あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。
【００３１】
本発明に用いられるインスリン感受性増強剤としては、上記した以外に、さらに例えば
５−〔〔３,４−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオン  （一般名：エングリタゾン）またはそのナトリウム塩；
５−〔〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル〕フェニル〕メチル〕−２,４−チアゾリジンジオン  （一般名：ダルグリタゾン／ＣＰ−８６３２５）またはそのナトリウム塩；
５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル〕−２,４−オキサゾリジンジオン  （ＣＰ−９２７６８）；
５−（２−ナフタレニルスルフォニル）−２,４−チアゾリジンジオン  （ＡＹ−３１６３７）；
４−〔（２−ナフタレニル）メチル〕−３Ｈ−１,２,３,５−オキサチアジアゾール−２−オキシド  （ＡＹ−３０７１１）；および
５−〔〔４−〔２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ〕フェニル〕−メチル〕−２,４−チアゾリンジオン  （ＢＲＬ−４９６５３）なども挙げられる。
【００３２】
本発明において、前述のインスリン感受性増強剤と組み合わせて用いられる薬剤としては、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤である。該α−グルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えばアカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン  （一般名：ボグリボース）、およびミグリトールなどが挙げられ、なかでもボグリボースが好ましい。
アルドース還元酵素阻害剤は、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害することにより糖尿病性合併症を阻止する薬剤である。糖尿病の高血糖状態では、このポリオール経路を介したグルコースの代謝が亢進し、その結果生成したソルビトールが細胞内に過剰に蓄積して種々の組織障害をきたし、糖尿病性の神経障害，網膜症，腎症などの合併症が発症すると考えられている。アルドース還元酵素阻害剤の具体例としては、例えばトルレスタット；エパルレスタット；
３,４−ジヒドロ−２,８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−４−酢酸；
２,７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９,４'−イミダゾリジン）−２',５'−ジオン  （一般名：イミレスタット）；
３−〔（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル〕−７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２,４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸  （一般名：ゼナレスタット）；
６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−２',５'−ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４,４'−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミド  （ＳＮＫ−８６０）；ゾポルレスタット；ソルビニル；および
１−〔（３−ブロモ−２−ベンゾフラニル）スルフォニル〕−２,４−イミダゾリジンジオン  （Ｍ−１６２０９）などが挙げられる。
ビグアナイド剤は、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤である。該ビグアナイド剤の具体例としては、例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。
【００３３】
スタチン系化合物は、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼを阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤である。該スタチン系化合物の具体例としては、例えばプラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンなどが挙げられる。
スクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成を阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤である。該スクアレン合成阻害剤の具体例としては、例えば
（Ｓ）−α−〔ビス（２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕ホスフィニル−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩  （ＢＭＳ−１８８４９４）などが挙げられる。
フィブラート系化合物は、肝臓でのトリグリセリド合成および分泌を抑制し、リポタンパク質リパーゼを活性化することにより、血中トリグリセリドを低下させる薬剤である。該フィブラート系化合物の具体例としては、例えばベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどが挙げられる。
ＬＤＬ異化促進剤は、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体を増加することにより血中コレステロールを低下させる薬剤である。該ＬＤＬ異化促進剤の具体例としては、例えば特開平７−３１６１４４に記載された一般式
【化１７】
0004809806.tif 000010
〔式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、ｒは０〜２を示し、ｓは２〜４を示し、ｐは１〜２を示す。〕で表される化合物またはその塩、具体的にはＮ−〔２−〔４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピペラジニル〕エチル〕−７,７−ジフェニル−２,４,６−ヘプタトリエン酸アミド等などが挙げられる。
上記したスタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物およびＬＤＬ異化促進剤は、血中のコレステロールやトリグリセリドを低下させる作用を有する他の薬剤と置き換えてもよい。このような薬剤としては、例えばニコモールやニセリトロール等のニコチン酸誘導体製剤；プロブコール等の抗酸化剤；コレスチラミン等のイオン交換樹脂製剤などが挙げられる。
【００３４】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素を阻害することにより、血圧を低下させると同時に糖尿病患者において部分的に血糖を低下させる薬剤である。該アンジオテンシン変換酵素阻害剤の具体例としては、例えばカプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルなどが挙げられる。
本発明において、特にインスリン感受性増強剤とα−グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬が好ましい。ここにおいて、インスリン感受性増強剤は、特に好ましくはピオグリタゾンであり、α−グルコシダーゼ阻害剤は、特に好ましくはボグリボースである。
【００３５】
本発明において、一般式（II）で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩と組み合わせて用いられる薬剤としては、インスリン分泌促進剤および／またはインスリン製剤が挙げられる。
インスリン分泌促進剤は、膵Ｂ細胞からのインスリン分泌促進作用を有する薬剤である。該インスリン分泌促進剤としては、例えばスルフォニル尿素剤（ＳＵ剤）が挙げられる。該スルフォニル尿素剤（ＳＵ剤）は、細胞膜のＳＵ剤受容体を介してインスリン分泌シグナルを伝達し、膵Ｂ細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤である。ＳＵ剤の具体例としては、例えばトルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−〔（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル〕−ベンゼンスルフォンアミド  （一般名：グリクロピラミド）およびそのアンモニウム塩；グリベンクラミド（グリブリド）；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボルヌリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピナミド；フェンブタミド；およびトルシクラミドなどが挙げられる。
その他、インスリン分泌促進剤としては、例えば
Ｎ−〔〔４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル〕カルボニル〕−Ｄ−フェニルアラニン  （ＡＹ−４１６６）；
（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシウム  ２水和物（ＫＡＤ−１２２９）；およびグリメピリド（Ｈｏｅ４９０）等が挙げられる。インスリン分泌促進剤は、特に好ましくはグリベンクラミドである。
インスリン製剤としては、例えばウシ，ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌，イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤などが挙げられる。インスリン製剤には、速効型、二相性、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により選択投与することができる。
【００３６】
本発明において、特に一般式（II）で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩とインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる医薬が好ましい。ここにおいて、一般式（II）で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩は、特に好ましくはピオグリタゾンであり、インスリン分泌促進剤は、特に好ましくはグリベンクラミドである。
【００３７】
本発明の、インスリン感受性増強剤とα−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬；および一般式（II）で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩とインスリン分泌促進剤および／またはインスリン製剤とを組み合わせなる医薬は、これらの有効成分を別々にあるいは同時に、生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
上記医薬組成物としては、経口剤として、例えば顆粒剤，散剤，錠剤，カプセル剤，シロップ剤，乳剤，懸濁剤等、非経口剤として、例えば注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤等），点滴剤，外用剤（例、経鼻投与製剤，経皮製剤，軟膏剤等），坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）等が挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【００３８】
経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，マンニトールなど）、崩壊剤（例、炭酸カルシウム，カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニールピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。ここにおいて、コーティング剤としては、例えばエチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ポリオキシエチレングリコール，セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびオイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。
【００３９】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ツイーン(Tween)８０（アトラスパウダー社製、米国），ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，ソルビトール，ブドウ糖，転化糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，コーン油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム，塩酸プロカイン等）等の添加物を用いてもよい。
【００４０】
外用剤は、有効成分を固状、半固状または液状の組成物とすることにより製造される。例えば、上記固状の組成物は、有効成分をそのまま、あるいは賦形剤（例、ラクトース，マンニトール，デンプン，微結晶セルロース，白糖など）、増粘剤（例、天然ガム類，セルロース誘導体，アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状とすることにより製造される。上記液状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様にして製造される。半固状の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟骨状のものがよい。また、これらの組成物は、いずれもｐＨ調節剤（例、炭酸，リン酸，クエン酸，塩酸，水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類，クロロブタノール，塩化ベンザルコニウムなど）などを含んでいてもよい。
坐剤は、有効成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。該組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂，ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油，大豆油，綿実油など）などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類，プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類，セルロース誘導体，ビニール重合体，アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００４１】
本発明の医薬は、毒性も低く、哺乳動物（例、ヒト，マウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ウシ，ウマ，ブタ，サル等）に対し、安全に用いられる。
本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤の投与量に準ずればよく、投与対象，投与対象の年齢および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばインスリン感受性増強剤は、成人１人当たり経口投与の場合、臨床用量である０.０１〜１０mg／kg体重（好ましくは０.０５〜１０mg／kg体重、さらに好ましくは０.０５〜５mg／kg体重）、非経口的に投与する場合は０.００５〜１０mg／kg体重（好ましくは０.０１〜１０mg／kg体重、さらに好ましくは０.０１〜１mg／kg体重）の範囲で選択でき、それらと組み合わせて用いる他の作用機序を有する薬剤も、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。投与回数は、一日１〜３回が適当である。
【００４２】
本発明の医薬において、薬剤の配合比は、投与対象，投与対象の年齢および体重，症状，投与時間，剤形，投与方法，薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばヒトに対し、インスリン感受性増強剤である一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩（例、ピオグリタゾン）とα−グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボースとを組み合わせて用いる場合、該化合物またはその薬理学的に許容し得る塩１重量部に対し、ボグリボースを通常０．０００１〜０．２重量部程度、好ましくは０．００１〜０．０２重量部程度用いればよい。また、例えばヒトに対し、一般式（II）で示される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩とインスリン分泌促進剤であるグリベンクラミドとを組み合わせて用いる場合、該化合物またはその薬理学的に許容し得る塩１重量部に対し、グリベンクラミドを通常０．００２〜５重量部程度、好ましくは０．０２５〜０．５重量部程度用いればよい。
本発明の医薬は、各薬剤の単独投与に比べて著しい増強効果を有する。例えば、遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー（Wistar fatty）ラットにおいて、２種の薬剤をそれぞれ単独投与した場合に比較し、これらを併用投与すると高血糖あるいは耐糖能低下の著明な改善がみられた。したがって、本発明の医薬は、薬剤の単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させ、糖尿病性合併症の予防あるいは治療に適用しうる。
また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場合、少量を使用することにより十分な効果が得られることから、薬剤の有する副作用（例、下痢等の消化器障害など）を軽減することができる。
【実施例】
【００４３】
以下に、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるべきものではない。
本発明の医薬は、例えば次のような処方によって製造することができる。
実施例１
カプセル剤
(１) 塩酸ピオグリタゾン              ３０mg
(２) ボグリボース                      ０.２mg
(３) ラクトース                      ６０mg
(４) 微結晶セルロース                ７９.８mg
(５) ステアリン酸マグネシウム        １０mg      
計   １８０mg
(１)，(２)，(３)，(４)の各全量および(５)の１／２量をよく混和したのち、常法により顆粒化し、これに残りの(５)を加えて混和し、全体をゼラチン・ハードカプセルに封入する。
【００４４】
実施例２
錠    剤
(１) 塩酸ピオグリタゾン              １０mg
(２) グリベンクラミド                  １.２５mg
(３) ラクトース                      ８６.２５mg
(４) コーンスターチ                  ２０mg
(５) ポリエチレングリコール            ２.５mg
(６) ヒドロキシプロピルセルロース      ４mg
(７) カルメロースカルシウム            ５.５mg
(８) ステアリン酸マグネシウム          ０.５mg    
１錠     １３０mg
(１)，(２)，(３)，(４)，(５)の各全量、(６)，(７)の各２／３量および(８)の１／２量をよく混和後、常法により顆粒化する。残りの(６)，(７)および(８)をこの顆粒に加えてよく混和し、打錠機で圧縮成形する。成人の場合、この錠剤３錠を日１回ないし３回に分けて服用する。
実施例３
カプセル剤
(１) 塩酸ピオグリタゾン              １０mg
(２) エパルレスタット                ５０mg
(３) ラクトース                      ５５mg
(４) 微結晶セルロース                ５５mg
(５) ステアリン酸マグネシウム        １０mg      
計   １８０mg
(１)，(２)，(３)，(４)の各全量および(５)の１／２量をよく混和し、常法により顆粒化して、これに残りの(５)を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。成人の場合、このカプセル３個を１日１〜３回に服用する。
【００４５】
実験例１
遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー（Wistar fatty）ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとα−グルコシダーゼ阻害剤との併用効果
各群５〜６匹からなる１４〜１９週齢の雄性ウイスター・ファティー（Wistar fatty）ラットを４群に分け、塩酸ピオグリタゾン（１mg／kg体重／日、経口投与）あるいはα−グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース（０．３１mg／kg体重／日、５ppm の割合で市販飼料に混合して投与）をそれぞれ単独あるいは両薬剤を併用して１４日間投与した。ついでラットの尾静脈から血液を採取し、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１ を酵素法（アンコール  ケミカルシステム  ベーカー社）及び市販のキット（ＮＣ−ＲＯＰＥＴ、日本ケミファ社）によって測定した。その結果を、各群（Ｎ＝５〜６）の平均±標準偏差で表わし、ダンネット試験（Dunnett's  test）で比較検定して〔表１〕に示した。また、危険率１％未満を有意とした。
【表１】
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〔表１〕から明らかなように、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１ は、ピオグリタゾンまたはボグリボースの単独投与よりも、併用投与により著しく低下した。
【００４６】
実験例２
遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー（Wistar fatty）ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとインスリン分泌促進剤との併用効果
各群５匹からなる１３〜１４週齢の雄性ウイスター・ファティー（Wistar fatty）ラットを４群に分け、塩酸ピオグリタゾン（３mg／kg／日、経口投与）あるいはインスリン分泌促進剤、グリベンクラミド（３mg／kg／日、経口投与）をそれぞれ単独あるいは併用して７日間投与した後、一晩絶食し、経口ブドウ糖負荷試験（２ｇ／kg／５mlのブドウ糖を経口投与）を行った。ブドウ糖負荷前および１２０，２４０分後にラットの尾静脈から血液を採取し、血漿グルコースを酵素法（アンコール  ケミカルシステム  ベーカー社）によって測定した。その結果を、各群（Ｎ＝５）の平均±標準偏差で表わし、ダンネット試験（Dunnett's  test）で比較検定して〔表２〕に示した。
【表２】
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〔表２〕から明らかなように、ブドウ糖負荷後の血糖値の上昇は、ピオグリタゾンまたはグリベンクラミドの単独投与よりも、併用投与により著しく抑制された。