(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製膜原液としてのＬＳＴが５〜４０℃であるエチレン−ビニルアルコール系重合体から構成され、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分に多孔層を有し、空隙率が６０〜９０％であり、水系におけるミオグロビンの総括物質移動係数が０．００３ｃｍ／ｍｉｎ以上であり、牛血系におけるアルブミンの阻止率が９７％以上であり、内表面から厚さ方向に１μｍの位置における開孔率が３０％以上であり、
製膜原液の温度（ＴＤ）、ＬＳＴおよび通過する空気の温度（ＴＡ）が、ＴＤ≦ＬＳＴ＋２０、およびＬＳＴ≧ＴＡという関係を満足するように、前記製膜原液を空気中に押し出して製造されるエチレン−ビニルアルコール系重合体中空糸膜。
【請求項２】
膜面積１．６ｍ２において、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎおよび透析液流量５００ｍＬ／ｍｉｎにおける牛血系での尿素のクリアランスが１７５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、かつβ２−ミクログロブリンのクリアランスが３５ｍＬ／ｍｉｎ以上である請求項１記載のエチレン−ビニルアルコール系重合体中空糸膜。
【請求項３】
内表面の緻密層を形成しているノジュールの径が５〜５０ｎｍである請求項１または２記載のエチレン−ビニルアルコール系重合体中空糸膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はエチレン−ビニルアルコール（以下、エチレン−ビニルアルコールを「ＥＶＡ」と略称する。）系重合体からなる中空糸膜（以下、ＥＶＡ系重合体からなる中空糸膜を「ＥＶＡ中空糸膜」と略称する。）に関し、特に、血液透析膜、血液透析濾過膜、血液濾過膜、持続緩徐式血液濾過膜などの血液浄化膜に用いられるＥＶＡ中空糸膜に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ＥＶＡ系重合体からなる中空糸膜は、親水性に優れているので、工業用、医療用等の種々の分離膜の用途に広く利用されている（特開平５−４２２０８号公報などを参照）。特に、この中空糸膜は、生体適合性および化学的安定性に優れ、溶出物が非常に少ないことから、広く医療用途に実用化されている。その代表的な用途としては、例えば血液透析膜を挙げることができる。
【０００３】
かかるＥＶＡ中空糸膜において、高い透過性と高い分画性とを両立させるものとして、分画性および透過性を主に支配する内表面の緻密層と、これを支持する多孔層とを備えた非対称構造を有する膜構造が、特公昭５８−３６６０２号公報、特開昭５８−４５２３９号公報、特開平５−４２２０８号公報等に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
近年、透析により、尿素、クレアチニン等の低分子量物質（分子量：１０００未満）を除去するのみでなく、例えばβ2 −ミクログロブリン（以下、β2 −ミクログロブリンを「β2 −ＭＧ」と略称する。）（分子量１１８００）に代表される中高分子量物質（分子量：１０００〜４００００程度）をも除去することが要望されている。しかしながら、上記の非対称構造を有するＥＶＡ中空糸膜は、血液中の尿素、クレアチニン等の低分子量物質を除去することを主眼に開発されており、中高分子量物質の除去性能は必ずしも満足しうるものではない。
【０００５】
本発明は、この様な従来技術の問題点の解決を目的としたものであって、特に、中高分子量物質の除去性能に優れ、しかもアルブミンの損失の少ないＥＶＡ中空糸膜を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる目的を達成するために鋭意努力した結果、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分に多孔層を有し、空隙率等が特定範囲にあるＥＶＡ中空糸膜が中高分子物質の除去性能と分画性能との双方に優れることを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、ＥＶＡ系重合体から構成され、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分に多孔層を有し、空隙率が６０〜９０％であり、水系におけるミオグロビンの総括物質移動係数が０．００３ｃｍ／ｍｉｎ以上であり、牛血系におけるアルブミンの阻止率が９７％以上であることを特徴とするＥＶＡ中空糸膜である。
【０００８】
また、本発明のＥＶＡ中空糸膜は、膜面積１．６ｍ2 において、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液流量５００ｍＬ／ｍｉｎにおける牛血系での尿素のクリアランスが１７５ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、かつβ2 −ＭＧのクリアランスが３５ｍＬ／ｍｉｎ以上である上記のＥＶＡ中空糸膜を好ましい態様として包含する。
【０００９】
さらに、本発明のＥＶＡ中空糸膜は、内表面から厚さ方向に１μｍの位置における開孔率が３０％以上であり、内表面の緻密層を形成しているノジュールの径が５〜５０ｎｍである上記のＥＶＡ中空糸膜を好ましい態様として包含する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明のＥＶＡ中空糸膜において、緻密層以外の部分にある多孔層は、比較的大きな空孔を有している。透過性に及ぼす影響が小さい限り、孔形状は、網目、マクロボイドなどのいずれであってもよく、任意である。
【００１１】
本発明のＥＶＡ中空糸膜の空隙率は、６０％以上であるので、中高分子量物質の透過性が高く、また９０％以下であるので、機械的強度が高い。空隙率は、６５〜８５％であることが好ましい。
【００１２】
空隙率は、式：
〔空隙率〕（％）
＝｛（ＷW −ＷD ）／ρW ｝／｛ＷD ／ρE ＋（ＷW −ＷD ）／ρW ｝×１００
（式中、ＷW は含水膜の重量、ＷD は乾燥膜の重量、ρW は水の比重、ρE はＥＶＡの比重を示す）
によって求められるものである。
【００１３】
本発明のＥＶＡ中空糸膜の水系におけるミオグロビンの総括物質移動係数は、中高分子量物質の除去性能を高める観点から、０．００３ｃｍ／ｍｉｎ以上であるが、０．００５ｃｍ／ｍｉｎ以上であることが好ましい。
【００１４】
本発明のＥＶＡ中空糸膜の牛血系におけるアルブミンの阻止率は、人体に有用なタンパクの漏出を最低限に抑える観点から、９７％以上であるが、９８％以上であることが好ましい。
【００１５】
また、膜面積１．６ｍ2 において、血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎおよび透析液流量５００ｍＬ／ｍｉｎにおける牛血系での尿素のクリアランスは、低分子量物質の除去性能を高める観点から、１７５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることが好ましく、１８０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがより好ましく、１８５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがさらに好ましい。
【００１６】
β2 −ＭＧのクリアランスは、中高分子量物質の除去性能を高める観点から、３５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることが好ましく、４０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがより好ましく、４５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることがさらに好ましい。
【００１７】
なお、ミオグロビンの総括物質移動係数、アルブミンの阻止率、尿素のクリアランスおよびβ2 −ＭＧのクリアランスは、いずれも、ダイアライザー性能評価基準〔佐藤威他：各種の血液浄化法の機能と適応−血液浄化器の性能評価法と機能分類．「透析会誌」、社団法人日本透析医学会発行、２９（８）、１２３１〜１２４５、１９９６年〕に従って求められる。
【００１８】
ミオグロビンの総括物質移動係数は、水系（濾過流量ＱF ’＝０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ2 ）で測定したクリアランスから式：
Ｋ（総括物質移動係数）（ｃｍ／ｍｉｎ）
＝ＱB ／Ａ×（１−Ｚ）×ｌｎ（１−Ｅ×Ｚ）／（１−Ｅ）
〔式中、Ｅ＝ＣＬ／ＱB 、Ｚ＝ＱB ／ＱD であり、ＣＬはクリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）、ＱB は血液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、ＱD は透析液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）を示す〕
にしたがって算出される。
【００１９】
アルブミンの阻止率、尿素のクリアランスおよびβ2 −ＭＧのクリアランスは、牛血系（ＱF ’＝１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ2 ）で測定したものである。
【００２０】
本発明のＥＶＡ中空糸膜において、内表面から厚さ方向に１μｍの位置における開孔率が３０％以上であり、内表面の緻密層を形成しているノジュールの径が５〜５０ｎｍであることが、中高分子量物質の透過性が高い点で好ましい。開孔率は、３５％以上であることがより好ましく、ノジュールの径は、５〜４５ｎｍの範囲内にあることがより好ましい。
【００２１】
開孔率は、電子顕微鏡写真（倍率：６００００倍）を画像解析することによって求めることができる。具体的には、開孔率は、中空糸膜の破断面の電子顕微鏡写真の内表面から厚さ方向に１μｍの位置における孔の部分を黒く塗りつぶし、画像処理装置を用いて孔の面積Ｓ1 と全体の面積Ｓ2 を求め、式：
〔開孔率〕（％）＝（Ｓ1 ／Ｓ2 ）×１００
に基づいて計算することにより、求められる。
【００２２】
また、ノジュールとは、高分子化合物の粒子が密にパッキングされているもののことであり、内表面を原子間力顕微鏡で観察した場合に、中空糸膜の長さ方向に並んだフィブリル状の繊維または粒子として観察されるものである。
【００２３】
本発明のＥＶＡ中空糸膜において、緻密層とは、５〜５０ｎｍの孔径を有する領域のことである。この緻密層の孔径は、緻密層表面、すなわちＥＶＡ中空糸膜の内表面を電子顕微鏡（倍率：６００００倍）で観察することにより求めたものである。
【００２４】
緻密層の厚さは、０．１〜２μｍの範囲内にあることが、緻密層に欠点が生じにくく、アルブミンの阻止率が高く、また中高分子量物質の透過性が高い点で好ましい。緻密層の厚さは、中高分子量物質のより高い透過性の確保の観点から、０．１〜１μｍであることが好ましい。
【００２５】
ＥＶＡ中空糸膜の形状は、中空糸状である。また、ＥＶＡ中空糸膜の膜厚は、曳糸性および機械的強度の確保ならびに中高分子量物質の除去性能の確保の観点から、３〜２０００μｍの範囲内にあることが好ましく、１０〜１０００μｍの範囲内にあることがより好ましく、１０〜４００μｍの範囲内にあることがさらに好ましい。ＥＶＡ中空糸膜の外径は、通常、４０〜５０００μｍ、好ましくは４０〜３０００μｍ、より好ましくは１００〜１０００μｍの範囲内にあることが望ましい。
【００２６】
次に、本発明のＥＶＡ中空糸膜の製造方法について説明する。まず、ＥＶＡ系重合体を溶媒に溶解して製膜原液を作製する。
【００２７】
ＥＶＡ系重合体は、エチレンとビニルアルコールとのランダム共重合体、ブロック共重合体およびグラフト共重合体のいずれであってもよい。ＥＶＡ系重合体におけるエチレン含有率が１０〜６０モル％であり、ケン化度が９５モル％以上であることが、湿潤時の機械的強度の確保および生体親和性の確保の観点から好ましい。ＥＶＡ系重合体には、メタクリル酸、ビニルクロライド、メチルメタクリレート、アクリロニトリルなどの共重合可能な重合性単量体が１５モル％以下の範囲で共重合されていてもよい。
【００２８】
ＥＶＡ系重合体を溶解する溶媒としては、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃという）、Ｎ−メチルピロリドン（以下、ＮＭＰという）、これらの成分を含有する混合溶媒などを挙げることができる。それらの中では、本発明で目的とする膜構造および性能のＥＶＡ中空糸膜を容易に得ることができ、また比較的毒性が低い点から、ＤＭＳＯが好ましい。
【００２９】
製膜原液中のＥＶＡ系重合体の濃度は、５〜５０重量％の範囲内にあることが好ましく、１０〜３０重量％の範囲内にあることがより好ましい。この範囲を外れて濃度が高くなりすぎると中高分子量物質の透過性が下がり、また濃度が低くなりすぎると製膜原液の粘度が低くなって曳糸性に乏しくなり、また中空糸膜の機械的強度が低下することがある。
【００３０】
製膜原液には、相分離温度および粘度を調整するために添加剤を添加してもよい。添加剤としては、水；メタノール、エタノール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ポリエチレングリコール、キトサン、キチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン等の高分子化合物類；塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸リチウム、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩類などを挙げることができる。それらの中では、揮発性および毒性の心配のない水が好適である。また、内表面に目的とする緻密層を形成させるためには、塩化リチウム、酢酸リチウムなどのリチウム塩などを用いることが好ましい。
【００３１】
製膜原液は、高温では透明均一であるが、温度を下げると相分離が起こる。相分離が起こるときの温度（以下、この温度を「ＬＳＴ」と表記する。）は、５≦ＬＳＴ≦４０（℃）に調整することが好ましい。このためには、製膜原液中の添加剤の濃度を２０重量％以下にすることが好ましい。この範囲を外れて濃度が高すぎると、適当なＬＳＴを得ることができず、またＥＶＡ系重合体を製膜原液に溶解することができなくなることがある。ＬＳＴは、１０〜４０℃の範囲内であることがより好ましく、１５〜４０℃の範囲内がさらに好ましい。ここでいうＬＳＴは、９０℃から毎分１℃の割合で温度を下げたときに製膜原液が白濁するときの温度のことである。
【００３２】
本発明で目的とする膜構造および性能のＥＶＡ中空糸膜を得るためには、製膜方式は、乾湿式であることが好ましい。乾湿式による場合、二重環状ノズルの内部に中空形成剤を注入しながら製膜原液を空気中に押し出し、内表面から凝固させることにより、内表面に緻密層を形成させ、その後水浴中に導入する。製膜溶液を直接水浴中に押し出して凝固させる湿式製膜では、内表面に加えて外表面からも凝固が起こるため、外表面にも緻密層が形成されやすい。
【００３３】
また、製膜原液の温度（ＴD ）、ＬＳＴおよび通過する空気の温度（ＴA ）は、ＴD ≦ＬＳＴ＋２０、およびＬＳＴ≧ＴA という関係を満足することが好ましい。ＴD ＞ＬＳＴ＋２０またはＬＳＴ＜ＴA であると、アルブミンの阻止率が低下し、また、製膜が困難となることがある。上記の空気の温度（ＴA ）は、ＬＳＴ−５℃以下であることがより好ましい。
【００３４】
内表面に目的とする緻密層を形成させるためには、凝固を促進させることが必要であるので、ＥＶＡ系重合体を凝固させる作用を有する溶液を中空形成剤として使用することが好ましい。中空形成剤としては、ＥＶＡ系重合体を凝固させる作用を有し、かつ上記溶媒と混和性がある材料であれば特に制限なく用いることができる。中空形成剤には、通常、水性の媒体が使用される。中空形成剤としては、例えば、水；ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、アルコール等の水に対して可溶性である溶媒と水との混合物などを挙げることができる。また、必要に応じて、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸リチウム、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩を含有する水溶液などを中空形成剤に使用することもできる。
【００３５】
一般に、凝固完了後のＥＶＡ中空糸膜には湿熱処理を施す。湿熱処理温度は、通常、４０〜８０℃の範囲内、好ましくは５５〜７０℃の範囲内である。これ未満の温度では、乾燥後の寸法および性能の保存安定性が低下し、これを超える温度では、膜構造および性能に変化が生じることがある。湿熱処理は、通常、水洗を兼ねて温熱水にＥＶＡ中空糸膜を通過させる方法によって行うことができるが、湿熱処理と水洗とを必ずしも同時に行う必要がなく、飽和水蒸気雰囲気中にＥＶＡ中空糸膜を通過させて湿熱処理を行った後、水洗を行うことも可能であり、逆に水洗後湿熱処理を行うことも可能である。しかしながら、工程の簡略化の観点から、湿熱処理と水洗とを同時に行うことが好ましい。
【００３６】
湿潤状態のＥＶＡ中空糸膜は、水混和性揮発性有機溶媒に浸漬し、膜表面または内部に存在する水を置換した後、常圧ないし減圧で乾燥させる。この場合、有機溶媒としては炭素数１〜５の低級脂肪族アルコールまたはケトンを用いることが好ましい。好適な有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどが挙げられる。乾燥時の温度は、５５℃以下であることが好ましく、５０℃以下であることがより好ましい。また、水蒸気圧は、約０．００２７ＭＰａ（２０ｍｍＨｇ）以下であることが好ましく、約０．００１４ＭＰａ（１０ｍｍＨｇ）以下であることがより好ましい。かかる条件により、湿潤状態の性能を維持した状態で、ＥＶＡ中空糸膜を乾燥させることができる。
【００３７】
乾燥後のＥＶＡ中空糸膜には乾熱処理を行う。乾熱処理温度は、３０〜７０℃の範囲内にあることが好ましく、３０〜６５℃の範囲内にあることがより好ましい。この範囲を超える温度では膜構造および性能に変化が生じ、この範囲未満の温度では充分な熱固定ができず、寸法および性能の保存安定性が得られないことがある。乾熱処理雰囲気下の水蒸気圧は、約０．００８０ＭＰａ（６０ｍｍＨｇ）以下にすることが好ましい。これを超える水蒸気圧では、ＥＶＡ系共重合体への水分子の吸着が起こり、乾熱処理後、ＥＶＡ系共重合体を室温雰囲気に曝された際に、この水分子の脱離に伴って膜構造や性能が変化することがある。
【００３８】
このようにして得られたＥＶＡ中空糸膜は、乾燥状態における寸法安定性に優れ、乾燥させているので、輸送等にも便利である。また、乾燥したＥＶＡ中空糸膜は、使用前に水または生理食塩水で再湿潤させることにより、乾燥前の構造および性能を再現させることができる。
【００３９】
【実施例】
以下に、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
エチレン含量３２モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１５重量部、ＤＭＳＯ７３重量部、水１０重量部および塩化リチウム２重量部を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液のＬＳＴは２８℃であった。二重環状ノズルの内部に水を注入しながら４０℃の製膜原液を押し出し、１５℃の空気中を通過させ水浴中に導入した。以下、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。
【００４１】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。製膜条件を表１に、得られた膜を電子顕微鏡（倍率：６００００倍）および原子間力顕微鏡で観察した構造および性能を表２に示す。
【００４２】
実施例２
実施例１と同じ製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４３】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００４４】
実施例３
エチレン含量４７モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＳ−Ｇ１１０Ａ）１５重量部、ＤＭＳＯ７８重量部、水５重量部および酢酸リチウム２重量部からなる製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４５】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００４６】
実施例４
エチレン含量４７モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体１６重量部、ＤＭＳＯ８３重量部および水１重量部からなる製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４７】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００４８】
比較例１
エチレン含量３２モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体１５重量部、ＤＭＳＯ８４重量部および水１重量部の製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００４９】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた中空糸膜の構造および性能を表２に示す。
【００５０】
比較例２〜３
比較例１と同じ製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥させて中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００５１】
各比較例で得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた膜の構造および性能を表２に示す。
【００５２】
比較例４
エチレン含量３２モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体１５重量部、ＤＭＳＯ６３重量部、水２０重量部および酢酸リチウム２重量部からなる製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥させて中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００５３】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた膜の構造および性能を表２に示す。
【００５４】
比較例５
実施例３と同じ製膜原液を用いて、表１に示した製膜条件で製膜を行い、乾燥させて中空糸膜を得た。なお、表１以外の条件は実施例１と同様である。
【００５５】
得られた中空糸膜の外径は２６５μｍ、内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。得られた膜の構造および性能を表２に示す。
【００５６】
【表１】
0004722297.tif 000002
【００５７】
【表２】
0004722297.tif 000003
【００５８】
【発明の効果】
本発明のＥＶＡ中空糸膜は、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分に多孔層を有するので、代表的な中高分子量物質であるミオグロビンの高い透過性とアルブミンの高い阻止率を示すという効果を奏する。