(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを電解質成分として含む透析用固形製剤であって、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第二の粒子との混合物を含有してなる透析用固形製剤。
【請求項２】
塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子との混合物で、少なくとも第一、第二の粒子のいずれか一方のコーティング層にさらに塩化カリウムが含有されてなる、請求項１記載の透析用固形製剤。
【請求項３】
塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子との混合物で、第二の粒子のコーティング層にさらに塩化カリウムが含有されていてもよい、請求項１または２記載の透析用固形製剤。
【請求項４】
さらにブドウ糖を含む第三の粒子を含有する請求項１〜３記載の透析用固形製剤。
【請求項５】
さらに酢酸を含有する請求項１〜３記載の透析用固形製剤。
【請求項６】
塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなるコーティング層を有する第一の粒子、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムからなるコーティング層を有する第二の粒子、ブドウ糖からなる第三の粒子、及び酢酸を含有してなる請求項１〜３記載の透析用固形製剤。
【請求項７】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを電解質成分として含む透析用固形製剤の製造法において、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウムを含まない電解質を含むコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウムを含まない電解質を含むコーティング層を有する第二の粒子と、酢酸を含む第三の粒子とを均一に混合することを特徴とする、透析用固形製剤の製造方法。
【請求項８】
塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子の少なくともいずれか一方のコーティング層が塩化カリウムを含有する第一及び第二の粒子と、酢酸を含む第三の粒子とを均一に混合することを特徴とする透析用固形製剤の製造方法。
【請求項９】
さらに第３の粒子にブドウ糖を含んでなる請求項７または８記載の製造方法。
【請求項１０】
第一の粒子と第二の粒子に酢酸を加え、均一に混合する請求項７〜９いずれか１に記載の製造方法。
【請求項１１】
第三の粒子に第一の粒子と第二の粒子を加え、ついで酢酸を添加した後、均一に混合する請求項７〜９いずれか１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は重炭酸透析用の固形製剤に関する。さらに詳細には、塩化ナトリウムの核粒子の表面に塩化マグネシウムを含み、塩化カルシウムを含まない第一の粒子と塩化ナトリウムの核粒子の表面に塩化カルシウムを含み、塩化マグネシウムを含まない第二の粒子とを混合してなる透析用固形製剤に関する。
本発明の透析用固形製剤は、重曹を含む製剤と、重曹以外の電解質，酸，ブドウ糖を含む製剤とからなる２剤型重炭酸透析用固形製剤や、重曹を含む製剤と、重曹以外の電解質，酸を含む製剤と、ブドウ糖を含む製剤とからなる３剤型重炭酸透析用固形製剤に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。この透析液としては、酢酸透析液が使用されてきたが、透析中に不快症状（例えば、頭痛、血圧低下等）が生じるため、これらの不快な症状を軽減させる重曹を使用する透析液、即ち重炭酸透析液が用いられるようになってきている。【０００３】
重炭酸透析液は、炭酸水素ナトリウムが塩化カルシウムや塩化マグネシウムと反応して不溶性の炭酸塩を生成するので、一つの液として保存することはできない。重炭酸透析液は、カリウム、カルシウム、マグネシウムを含んだ溶液と炭酸水素ナトリウム溶液とをわけて製剤化されている。
重炭酸透析液は、通常、電解質成分（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等）およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む液状製剤（以下、液状Ａ剤という）と、炭酸水素ナトリウム（重曹）を含む液状製剤（以下、液状Ｂ剤という）の２種類の透析液製剤から調製される。これらの透析液製剤（液状Ａ剤あるいは液状Ｂ剤）にはブドウ糖などの糖成分が含まれる場合や、これらの製剤には糖成分は含まず、糖成分を含む別の製剤を混合する場合がある。【０００４】
従来、液状Ａ剤および液状Ｂ剤は所定濃度に調製された濃厚液の状態で販売され、これらを使用者が水で希釈して使用してきた。しかし、一回の透析で患者一人当たり約３００Ｌの透析液を必要とするため、多数の患者に透析治療を行う場合、多量の濃厚液を使用し、水で希釈することが必要となる。このため、透析液を調製する人の負担を軽減し、かつ、省スペース化を計るため、液状Ｂ剤の成分を粉末化した製剤（以下、Ｂ剤）を使用する場合が多くなってきた。それに伴い、液状Ａ剤を粉末化した製剤（以下、Ａ剤）とＢ剤からなる２剤型、またはＡ剤、Ｂ剤に加えてブドウ糖粉末を別剤とした３剤型固形重炭酸透析用製剤が市販されている。さらに、近年Ａ剤にブドウ糖を添加した２剤型製剤も開発されている。【０００５】
Ａ剤を粉末化した固形重炭酸透析用剤は、撹拌造粒装置中の塩化ナトリウムに塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウム等の電解質の水懸濁液を入れ、加熱撹拌混合し、得られる混合物に酢酸ナトリウムを添加混合し、５０℃以上の温度に加熱して酢酸ナトリウムを溶融させ、ついでこの混合物に酢酸を混合する方法で製造されることが報告されている（特開平６−１７８８０２号公報，ＥＰ６０２９２１Ａ）。
また流動層造粒装置中で流動している塩化ナトリウム粒子に、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウム等の電解質成分の水溶液を噴霧、増量して造粒物とし、これに酢酸を配合して混合する流動層造粒法によるＡ剤の製造方法が開示されている（特開平２−３１１４１８号公報，ＥＰ３９９９１８Ａ）。【０００６】
ブドウ糖をＡ剤に含有した粉末化２剤型固形重炭酸透析用製剤は、重曹以外の電解質、ブドウ糖および酢酸よりなる粉末状の一方の固形製剤（Ａ剤）と、重曹のみ、重曹および酢酸ナトリウム、または重曹およびブドウ糖よりなる粉末状の他方の固形製剤（Ｂ剤）との二つの組成物よりなる透析用製剤が開示されている。これらの透析用製剤のうち、Ａ剤は、重曹以外の電解質およびブドウ糖を撹拌混合機で撹拌混合し、粉砕機で粉砕した後、乾式造粒機で造粒し、ついで酢酸を配合して混合する乾式法や、塩化ナトリウムおよびブドウ糖を撹拌混合機で予め混合し、これを流動層造粒機内で流動させ、これに塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムの水溶液を噴霧しながら造粒し、これに酢酸を配合して混合する流動層造粒法等で製造される（特開平２−３１１４１９号公報、特開平３−３８５２７号公報，ＥＰ６０２０１４Ａ）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記透析用剤は、潮解性を有する塩化マグネシウムや塩化カルシウムが造粒物中で共存してお互いに接し吸湿性が強くなり、製造時や保存時に、水分の影響により造粒物が固結しやすいという欠点があった。造粒物の固結が生じると、組成物中の成分のバラツキが発生し、溶解速度が遅くなるとともに、均一な透析液が調製できなくなる。そのため、水分を完全に遮断し、固結を防止する特別な包装形態、例えばアルミラミネート材等を用いた包装形態が必要となり、開封後は速やかに水に溶かして透析液を調製しなければならないという欠点があった。Ａ剤にブドウ糖が含まれる場合には、塩化カルシウムと塩化マグネシウムを含む造粒物の固結によりブドウ糖の分解が促進されるという欠点があった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、製剤中で電解質成分が固結せず、しかもブドウ糖が分解しない透析用製剤について検討していたところ、重曹以外の電解質を含む透析用固形製剤（Ａ剤）において、塩化ナトリウム核粒子の表面に塩化マグネシウムを有し、塩化カルシウムを有しない第一の粒子と、塩化ナトリウム核粒子の表面に塩化カルシウムを有し、塩化マグネシウムを有しない第二の粒子とを別々に造粒した後、酸とともに混合して透析用固形製剤（Ａ剤）を製造することにより、電解質成分が固結せず、しかもブドウ糖を加えて混合してもブドウ糖が分解しないことを見出した。本発明者等はこれらの知見に基づき、種々検討した結果、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを電解質成分として含む透析用固形製剤であって、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第二の粒子との混合物を含有してなる透析用固形製剤、
（２）塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子との混合物で、少なくとも第一、第二の粒子のいずれか一方のコーティング層にさらに塩化カリウムが含有されてなる、上記（１）項記載の透析用固形製剤、
（３）塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子との混合物で、第二の粒子のコーティング層にさらに塩化カリウムが含有されていてもよい、上記（１）または（２）項記載の透析用固形製剤、
（４）さらにブドウ糖を含む第三の粒子を含有する、上記（１）〜（３）項記載の透析用固形製剤、
（５）さらに酢酸を含有する上記（１）〜（３）項記載の透析用固形製剤、
（６）塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなるコーティング層を有する第一の粒子、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化カルシウムおよび酢酸ナトリウムからなるコーティング層を有する第二の粒子、ブドウ糖からなる第三の粒子、及び酢酸を含有してなる、上記（１）〜（３）項記載の透析用固形製剤、
（７）塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを電解質成分として含む透析用固形製剤の製造方法において、
塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第二の粒子と、酢酸と、必要に応じてブドウ糖を含む第三の粒子とを均一に混合することを特徴とする、透析用固形製剤の製造方法、
（８）塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含むコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含むコーティング層を有する第二の粒子の少なくともいずれか一方のコーティング層がさらに塩化カリウムを含有する第一及び第二の粒子と、酢酸と、必要に応じてブドウ糖を含む第三の粒子とを均一に混合することを特徴とする透析用固形製剤の製造方法、
（９）第一の粒子と第二の粒子に酢酸を加え、均一に混合する上記（７）または（８）項記載の製造方法、及び
（１０）第三の粒子に第一の粒子と第二の粒子を加え、ついで酢酸を添加した後、均一に混合する上記（７）または（８）項記載の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の透析用固形製剤（以下本発明製剤と略称することがある）は、吸湿性の高い塩化カルシウム及び塩化マグネシウムが別粒子（例えば顆粒等）として存在するので、塩化カルシウムと塩化マグネシウムとが同一粒子中に共存する従来の製剤に比べて、吸湿による粒子同士の凝集、固結が抑えられ、しかも製剤中の各成分含量が均一となり、使用時、水に速やかに溶解する。さらにブドウ糖を含む本発明製剤は、ブドウ糖の分解も着色も抑制され、極めて安定である。本発明製剤は、安定で長期保存が可能で、さらさらした粉末で、取り扱いが非常に容易である。  
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明製剤における第一の粒子は、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム以外の電解質成分、塩化カリウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含むコーティング層を有する。以下に説明する第二の粒子のコーティング層に塩化カリウムが存在する場合、第一の粒子のコーティング層に塩化カリウムを加えても加えなくてもよいが、好ましくは塩化カリウムを加える。第一の粒子のコーティング層は電解質成分としてさらに塩化ナトリウムを含んでいてもよい。
第一の粒子の平均粒子径は、約75〜1700μm、好ましくは約100μm〜1000μmである。コーティング層の厚さは、電解質成分の均一性が担保できる程度であればよく、コーティング層の厚みは特に制限はなく、核粒子表面が完全に被覆される必要はない。
第一の粒子を形成する塩化ナトリウムの核粒子は、粉末、特に粉末状結晶が用いられるが、通常この平均粒子径は約60〜1500μm、好ましくは約75〜500μmである。塩化ナトリウムの核粒子は、塩化ナトリウム以外にさらに塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム等の電解質を一種又は２種以上を付着、混合などにより含有していてもよい。
前記塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム６水和物等が用いられる。前記酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム３水和物等が用いられる。【００１２】
本発明製剤における第二の粒子は、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウム以外の電解質成分、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する。第一の粒子のコーティング層に塩化カリウムが存在する場合、第二の粒子のコーティング層に塩化カリウムを加えても加えなくてもよいが、好ましくは塩化カリウムを加える。第二の粒子のコーティング層は電解質成分としてさらに塩化ナトリウムを含んでいてもよい。
第二の粒子の平均粒子径は約75〜1700μm、好ましくは約100μm〜1000μmである。コーティング層の厚さは、電解質成分の均一性が担保できる程度であればよく、コーティング層の厚みは特に限定されず、核粒子の表面全体が被覆される必要はない。第一の粒子と第二の粒子の平均粒子径は、同一または異なっていてもよいが、ほぼ同一の平均粒子径が好ましい。
第二の粒子の塩化ナトリウム核粒子は、第一の粒子の核粒子と同様に粉末、特に粉末状結晶が用いられるが、通常この平均粒子径は約60〜1500μm、好ましくは約75〜500μmである。この核粒子は、塩化ナトリウム以外に塩化カルシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム等の一種又は２種以上を付着、混合などにより含有していてもよい。
コーティング層は上記電解質に加えて、さらに塩化ナトリウムを含有していてもよい。  前記塩化カルシウムは、塩化カルシウム２水和物、塩化カルシウム１水和物、塩化カルシウム無水物等が用いられる。前記酢酸ナトリウムは、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム３水和物等が用いられる。【００１３】
本発明製剤における第三の粒子は、例えば、ブドウ糖粉末、ブドウ糖核粒子にブドウ糖のコーティング層を有する造粒物、ブドウ糖粉末と塩化ナトリウム粉末との混合造粒物等のブドウ糖を含有する粒子が用いられる。第三の粒子は、好ましくはブドウ糖粉末である。ブドウ糖を含有する粒子の平均粒子径は、好ましくは第一の粒子および第二の粒子と同程度に調整される。ブドウ糖の粉末状結晶を造粒せずにそのまま用いる場合、平均粒子径は約100μm〜1000μmが好ましい。【００１４】
本発明製剤は、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子の混合物であって、さらに少なくとも第一または第二の粒子のいずれか一方のコーティング層に塩化カリウムが含有されてなる透析用固形製剤である。好ましくは、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子と、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子との混合物であって、第二の粒子のコーティング層にさらに塩化カリウムが含有されていてもよい透析用固形製剤である。さらに好ましくは、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなるコーティング層を有する第一の粒子、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化カルシウムおよび酢酸ナトリウムからなるコーティング層を有する第二の粒子の混合物を含有してなる透析用固形製剤である。
本発明製剤の具体例としては、
（１）塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子と酢酸、
（２）塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子と酢酸、
（３）塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子と酢酸、
（４）塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子とブドウ糖粉末と酢酸、
（５）塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子、塩化カルシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子とブドウ糖粉末と酢酸、
（６）塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムを含有するコーティング層を有する第一の粒子、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム及び塩化カリウムを含有するコーティング層を有する第二の粒子とブドウ糖粉末と酢酸
等が挙げられる。【００１５】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを電解質成分として含有する本発明の透析用固形製剤は、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化マグネシウムを含まない電解質成分を含むコーティング層を有する第二の粒子と、酢酸と、必要に応じてブドウ糖を含む第三の粒子とを均一に混合することにより製造することができる。
好ましくは、本発明製剤は、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび酢酸ナトリウムを含むコーティング層を有する第一の粒子と、塩化ナトリウム粒子の表面に塩化カルシウム、酢酸ナトリウム及び必要に応じて塩化カリウムを含むコーティング層を有する第二の粒子と、酢酸と、必要に応じてブドウ糖を含む第三の粒子とを均一に混合することにより製造できる。塩化カリウムを第一の粒子のコーティング層に含有させず、第二の粒子のコーティング層に塩化カリウムを含有させて、上記と同様に本発明の透析用固形製剤を製造することもできる。【００１６】
本発明製剤の第一の粒子および第二の粒子は、自体公知の方法、例えば遠心流動造粒法、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、撹拌造粒法などの汎用の造粒法によって製造することができる。
例えば、転動撹拌流動層造粒装置内で、転動流動中の塩化ナトリウム核粒子に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム等の電解質を含有する混合物の水溶液を噴霧し、塩化ナトリウム粒子の表面に該電解質のコーティング層を形成させることにより、第一の粒子を製造することができる。
また、転動撹拌流動層造粒装置内で、転動流動中の塩化ナトリウム粒子に塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム等の電解質を含有する混合物の水溶液を噴霧し、塩化ナトリウム核粒子の表面に該電解質のコーティング層を形成させることにより、第二の粒子を製造することができる。
第一及び第二の粒子の転動撹拌流動層造粒法において、空気流の風量は、約１〜１５０ｍ３／分が好ましい。空気の吸気温度は約４０〜１００℃、転動撹拌流動層造粒装置からの排気温度は約２５〜７０℃が用いられる。造粒に要する時間は、通常約３０分〜１時間であるが、製造規模、吸気温度、排気温度等の条件により異なるので、制限されるものではない。  
塩化ナトリウムの核粒子の上にコーティング層を形成するために用いられる電解質の水溶液は、通常は固形分濃度約１５〜５０w/w％が用いられる。  【００１７】
第三の粒子は、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、乾式造粒法、撹拌造粒法等の造粒法か、ブドウ糖の製造時の篩い分けや結晶化の条件調整等によって製造することができる。ブドウ糖を含む粒子を造粒する場合、例えばブドウ糖の核粒子にブドウ糖の水溶液を噴霧して、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法などの汎用の造粒法により造粒する。
第一の粒子〜第三の粒子は、好ましくは、転動撹拌流動層造粒法を用いて製造される。
第一の粒子〜第三の粒子は、上記した方法や自体公知の方法により、それぞれの平均粒子径が約75〜1700μm、好ましくは約100μm〜1000μmの顆粒ないし散剤状に造粒される。これにより、各組成物を均一に混合することができ、均一性に富んだ透析用固形製剤を得ることができる。前記第三の粒子であるブドウ糖を他の成分とともに造粒物としないで用いる場合には、ブドウ糖の平均粒子径を約100μm〜1000μmに調整することが好ましい。【００１８】
本発明製剤は第一の粒子、第二の粒子、必要によりブドウ糖造粒物等の第三の粒子、さらにpH調整剤として酢酸を加えて均一に混合することにより製造することができる。
これらの粒子の混合やこれらの粒子と酢酸の混合は、通常、混合機、例えば、V型混合機、コンテナ型混合機、撹拌混合機等を使用して実施される。
第一の粒子、第二の粒子、第三の粒子、酢酸の添加の順序は特に限定されないが、好ましくは、第一の粒子、第二の粒子を混合機に加えた後、これに酢酸を加えて均一に混合するか、第三の粒子を加える場合には、第三の粒子を最初に混合機に加え、この上に第一、第二の粒子を添加し、この第一、第二の粒子上に酢酸を添加した後、均一になるように十分に混合する。混合時における第一〜第三の粒子と酢酸の添加順序により、混合中の酢酸とブドウ糖の直接接触によるブドウ糖の分解が抑制される。混合に要する時間は、混合する量によって異なるが、通常１０〜３０分程度である。この本発明の製造方法によりさらさらした安定な粉体状の本発明製剤が得られる。【００１９】
本発明製剤は、用時、重曹を含む別の固形製剤（Ｂ剤）と所定の配合比で混合された後、水に溶解させて透析溶液に調製される。本発明製剤、および重曹を含む別の固形製剤をそれぞれ水に溶解させて二つの水溶液を調製した後、両者を混合して透析液を調製してもよい。また、本発明製剤または重曹のいずれかを先に水に溶解させて水溶液を調製した後、残りの製剤を溶解させて透析液を調製してもよい。【００２０】
本発明製剤を重曹と共に水に溶解させて透析液に調製した場合、該重炭酸透析液の電解質成分のイオン濃度は、下記のとおりである。この重炭酸透析液のｐＨ値は約７．２〜７．４が好ましい。
Ｎａ＋                      １２０〜１５０         ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ＋                        ０．５〜３             ｍＥｑ／Ｌ 
Ｃａ２＋                    １．５〜４．５         ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ２＋                    ０．１〜２．０         ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ−                        ９０〜１３５         ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ３ＣＯＯ−                  ５〜１５           ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ３−                    ２０〜３５           ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖を含む場合          ０．５〜２．５            ｇ／Ｌ
本発明製剤は、均一な組成物であり、この製剤の任意の部分から一定量を取り、一定量の水に溶解した場合、各電解質成分のイオン濃度は常に一定となる。【００２１】
以下に、実施例、比較例、試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明する。
なお実施例、比較例では、塩化マグネシウムは塩化マグネシウム・６水和物、塩化カルシウムは塩化カルシウム・２水和物を意味する。【００２２】
実施例１
塩化マグネシウム32.0重量部及び無水酢酸ナトリウム103.35重量部を，精製水323.2重量部に均一に溶解して水溶液を調製した。転動流動層造粒機（MP-01，パウレック社製）中で流動している平均粒子径300μmの塩化ナトリウム984.9重量部に吸気温度80℃、ローター回転数300rpmの条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径500μmを有する第一の粒子である顆粒状造粒物を製造した。
次に、塩化カリウム47.0重量部、塩化カルシウム69.5重量部及び無水酢酸ナトリウム103.35重量部を精製水525.4重量部に均一に溶解して水溶液を調製した。流動層造粒機（MP-01，パウレック社製）中で流動している平均粒子径300μmの塩化ナトリウム984.9重量部に吸気温度80℃、ローター回転数300rpm、排気温度40〜50℃の条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径500μmを有する第二の粒子である顆粒状造粒物を製造した。
第一、第二の粒子の混合物に酢酸42.0重量部を添加し、V型混合機で十分に混合し本発明の製剤を製造した。【００２３】
実施例２
塩化カリウム47.0重量部、塩化マグネシウム32.0重量部及び無水酢酸ナトリウム103.35重量部を，精製水435.8重量部に均一に溶解して水溶液を調製した。転動流動層造粒機（MP-01，パウレック社製）中で流動している平均粒子径300μmの塩化ナトリウム984.9重量部に吸気温度80℃、ローター回転数300rpm、排気温度40〜50℃の条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径500μmを有する第一の粒子である顆粒状造粒物を製造した。    次に、塩化カルシウム69.5重量部及び無水酢酸ナトリウム103.35重量部を精製水413重量部に均一に溶解した水溶液を調製した。流動層造粒機（MP-01，パウレック社製）中で流動している平均粒子径300μmの塩化ナトリウム984.9重量部に吸気温度80℃、ローター回転数300rpmの条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径500μmを有する第二の粒子である顆粒状造粒物を製造した。第一、第二の粒子の混合物に酢酸42.0重量部を添加し、V型混合機で十分に混合し本発明の製剤を製造した。【００２４】
実施例３
実施例1と同様にして、第一および第二の粒子を得た（いずれも平均粒子径は約500μm）。
これとは別に、25w/w%のブドウ糖水溶液1000重量部を調製した。平均粒子径180μmのブドウ糖粉末1000重量部を転動流動層造粒機（MP-01，パウレック社製）に入れ、流動させたブドウ糖粒子に吸気温度60℃、ローター回転数300rpm、排気温度37〜42℃の条件下で前記ブドウ糖水溶液500重量部を噴霧し、平均粒子径が450μmのブドウ糖造粒物（第三の造粒物）を得た。ブドウ糖粒子315重量部及び第一、第二の粒子の混合物に酢酸42.0重量部を添加し、V型混合機で混合し本発明の製剤を製造した。【００２５】
実施例４
ブドウ糖粉末を篩にかけ、500μm〜850μmの範囲のものを調製した。このブドウ糖315重量部を用いた以外は、実施例3と同様に混合を行い、本発明の製剤を製造した。【００２６】
比較例１
塩化カリウム47.0重量部、塩化カルシウム69.5重量部、塩化マグネシウム32.0重量部及び無水酢酸ナトリウム206.7重量部を精製水848.8重量部に完全に溶解して水溶液を調製した。転動流動層造粒機（MP-01，パウレック社製）中で流動している平均粒子径300μmの塩化ナトリウム1969.8重量部に吸気温度80℃、ローター回転数300rpm、排気温度40〜50℃の条件下で前記水溶液を噴霧し乾燥させ、平均粒子径600μmを有する顆粒状造粒物を製造した。得られた造粒物に酢酸42.0重量部を添加し，V型混合機で混合し製剤を製造した。【００２７】
比較例２
比較例１と同様にして得られた顆粒状造粒物と実施例4に記載の篩い分けと同様にして得られた500μm〜850μmの範囲の粒子径のブドウ糖315重量部および酢酸42.0重量部をV型混合機で混合し、製剤を製造した。【００２８】
試験例1  成分含量の測定
上記実施例１〜４で得られた製剤から、供試サンプルとして任意の別々の部分から10gを３回ずつ採取し、それぞれを水に溶解させて50mLの水溶液を調製し、該水溶液中の各成分含量を測定した。理論値に対する測定した成分含量の平均値の割合（％）及び変動係数（CV）（％）を表１に示す。
なお，ナトリウム及びカリウムは炎光光度計で，カルシウム，マグネシウムはイオン交換クロマトグラフィー，酢酸はHPLC-UVで，塩素は硝酸銀滴定法で，ブドウ糖は旋光計によりそれぞれ測定した。【００２９】
表１  成分含量
0004760381.tif 000002
（平均値±CV％）【００３０】
表１に示されるように、すべての供試サンプルでは、各成分の含量および均一性は良好であった。【００３１】
試験例２  安定性試験
実施例１、実施例３、比較例１及び比較例２の製剤から供試サンプル50ｇ充填量で、アルミ包装及びポリエチレンテレフタレート−シリカ蒸着ポリエチレンテレフタレート−低密度ポリエチレンラミネート（PET-GL-LDPE）包材包装を行い、40℃、75％RHで安定性試験を行った。１カ月後に、各サンプルの任意の別々の部分から10ｇを３回採取し、それぞれを水に溶解させて50mLの水溶液を調製し、該水溶液中の各成分含量を測定した。開始時として、別途、各サンプル50ｇを充填したアルミ包装及びPET-GL-LDPE包材包装の製剤を準備し、充填直後に各サンプルの任意の別々の部分から10ｇを３回採取し、同様にして各成分含量を測定しておいた。理論値に対する測定した各々の含量の平均値の割合（％）及び変動係数（CV）（％）と、各々の性状を表２および表３に示す。
なお，ナトリウム及びカリウムは炎光光度計で，カルシウム，マグネシウムはイオン交換クロマトグラフィー，酢酸はHPLC-UVで，塩素は硝酸銀滴定法で，ブドウ糖は旋光計によりそれぞれ測定した。【００３２】
表２  粉末透析剤の安定性（アルミ包装）
0004760381.tif 000003
Gluはブドウ糖を意味する（以下同様）（平均値±CV％）【００３３】
表３  粉末透析剤の安定性（PET-GL-LDPE包材包装）
0004760381.tif 000004
（平均値±CV％）【００３４】
表２より、水分を透過しないアルミ包装で保存した場合には、各サンプルとも固結は発生せず、各成分の含量と均一性は良好であった。しかし、表３より、水分が透過するPET-GL-LDPE包材包装で保存した場合には、比較例１および２で製造したサンプルは、保存中に水分の影響で固結が生じており、また比較例２のサンプルではブドウ糖の着色（黄変）が認められた。
この影響により、表３に示した１ヶ月保存製剤の各成分含量の変動係数から分かるように、比較例１および２のサンプルではカルシウムとマグネシウムの含量にバラツキが生じるとともに、比較例２のサンプルではブドウ糖の均一性も低下していた。【００３５】
試験例３  溶解時間の測定
表３で示した、安定性試験１ヶ月後の各供試サンプルから131.5gずつを秤量し、精製水500mLに添加し、マグネテイックスターラーで撹拌し、目視で観察し、その添加時からの溶解時間を測定した。【００３６】
表４  溶解時間
0004760381.tif 000005
【００３７】
表４より、実施例１および３で製造した製剤は400秒以下の溶解速度であったが、比較例１および２で製造した製剤は、溶解時間が明らかに延長しており、造粒物の固結等により、溶けにくい性質を示していた。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明製剤は、吸湿性の高い塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを別粒子として存在させることにより成分粒子同士の凝集固結が抑えられる。組成粒子が均一になり、製剤中の各成分含量の均一性に優れ、しかも使用時水に容易に溶解する製剤である。ブドウ糖を含む本発明製剤は、ブドウ糖の分解も着色も抑制され、極めて安定である。本発明製剤は、重炭酸透析用の透析液に用いられる固形製剤であり、長期保存が可能で、取り扱いが非常に容易である。