(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの塩の結晶。
【請求項２】
光学純度９７％ｅ．ｅ．以上である請求項１記載の結晶。
【請求項３】
比旋光度が、−３．６°である請求項１記載の結晶。
【請求項４】
光学純度７０％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとを溶媒に溶解して溶液を調製し、以下の（１）〜（３）の工程：
（１）該溶液から（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの塩の結晶を優先晶析させる工程；
（２）析出した結晶を分取する工程；
（３）該結晶を溶媒に溶解し、溶液を調製する工程；
を、０〜３回繰り返した後に、該溶液から（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの塩の結晶を優先晶析させ、析出した結晶を分取し、該結晶からフリー体の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得ることを特徴とする、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬品原薬として有用な、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶に関する。
【背景技術】  経口投与される医薬品は主に、錠剤、散剤、カプセル剤等の経口固形製剤として処方される。これらの剤形のうち、錠剤は、その服用性や取り扱いやすさから、国内外において、最も頻用されている剤形である。
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、アストロサイトの機能改善作用を有することから脳卒中をはじめ、その他種々の疾患に有用な物質であることが知られている（欧州特許第０６３２００８号明細書及び欧州特許出願公開第１１７４１３１号明細書参照）。しかし、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸はオイルであるため、例えば、錠剤等の剤形に製剤化し、患者に投与することは困難であった。
一般的に、医薬品原薬、特に経口固形製剤の医薬品原薬として用いられる物質は、物質として安定であること、大量に安定供給が可能であること、また錠剤等の剤形への製剤化が比較的容易であること等の理由から、結晶として得られる物質であることが好ましいとされている。
従って、経口固形製剤として用いることを予定している物質は、例えば、フリー体でアモルファスや液状の物質として得られている場合、塩を形成させる等の操作を行い、結晶化させる検討が行われる。
前記の特許文献には、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、塩を形成していてもよいこと、ならびにその塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、有機アミン（例えば、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる旨が記載されている。
しかしながら、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のアルカリ金属塩であるナトリウム塩は、実際に製造した場合、結晶ではなくワックス状の固体として得られるため、その取り扱いは困難であり、経口固形製剤の医薬品原薬として適した物性を有するものではなかった。
一方、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のアミン塩としては、光学純度の高い（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸製造の中間体として、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの塩が結晶として得られることが知られている（国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット参照）。しかしながら、それ以外のアミンとの塩は、現在まで実際に合成されたものはなく、従って、それが結晶として得ることが出来、経口固形製剤の医薬品原薬として、使用に耐えうるものであるか否かは、依然として不明のままであった。
【発明の開示】
従って、本発明の課題は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の薬理効果を保持しつつ、かつ安全で、例えば、経口固形製剤の医薬品原薬として使用することができるような、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶を提供することにある。
一般に、酸と塩基から形成される化合物が結晶するか否かは、酸と塩基、さらにはその結晶化に用いる溶媒の組み合わせに依存するものである。すなわち、結晶化の可否は、酸そのもの、あるいは塩基そのものの性質に依存するものでは無いため、ある酸とある塩基の組み合わせで結晶が得られたからといって、その酸はどのような塩基と組み合わせても結晶化するというものではない。
本発明者らは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶を得るために、種々のアミン、種々の溶媒を用いて鋭意検討した結果、多数の組み合わせの中から、経口固形製剤の医薬品原薬として使用することができるような幾つかの結晶を得ることに成功し、本発明を完成した。
加えて本発明者らは、得られた結晶のうち、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶は、極めて光学純度の高い（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得るための中間体としても有用であるということをも見出した。
すなわち、本発明は、
１．  （２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミン（ただし、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを除く。）とからなる単離結晶；
２．  アミンが、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｌ−チロシンアミド、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミン、ジベンジルアミン、１，２−ジフェニルエチルアミン、ベンズヒドリルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノール、２−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−イソプロピルベンジルアミン、またはＮ−ブチルベンジルアミンである前記１記載の結晶；
３．  前記２記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物；
４．  神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤である前記３記載の医薬組成物；
５．  前記２記載の結晶と、抗てんかん薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、神経栄養因子、アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬、経口抗凝固薬、合成抗トロンビン薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、脳循環代謝改善薬、抗酸化薬、グリセリン製剤、βセクレターゼ阻害薬、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬、脳機能賦活薬、ドーパミン受容体作動薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、抗コリン薬、ＣＯＭＴ阻害薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、高脂血症治療薬、アポトーシス阻害薬、神経分化・再生促進薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および性ホルモンまたはその誘導体から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬；
６．  前記２記載の結晶の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制方法；
７．  神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤を製造するための前記２記載の結晶の使用；
８．  ２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる単離結晶；
９．  ２−プロピルオクタン酸が（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸である前記８記載の単離結晶；
１０．  光学純度９７％ｅ．ｅ．以上である前記９記載の単離結晶；
１１．  比旋光度が、−３．６°である前記９記載の単離結晶；
１２．  光学純度７０％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、光学的に不活性なアミンとを溶媒に溶解して溶液を調製し、以下の（１）〜（３）の工程：
（１）該溶液から（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と光学的に不活性なアミンとからなる結晶を優先晶析させる工程；
（２）析出した結晶を分取する工程；
（３）該結晶を溶媒に溶解し、溶液を調製する工程；
を、０〜３回繰り返した後に、該溶液から（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と光学的に不活性なアミンとからなる結晶を優先晶析させ、析出した結晶を分取し、該結晶からフリー体の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得ることを特徴とする、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法；
１３．  光学的に不活性なアミンがジベンジルアミンである前記１２記載の製造方法；
１４．  光学純度が９９．５％ｅ．ｅ．を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸；
１５．  前記１３記載の方法によって得られる前記１４記載の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸；
１６．  前記１４記載の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有してなる医薬組成物；
１７．  神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制剤である前記１６記載の医薬組成物；
１８．  融点が、約７９．０〜約８０．２℃である前記９記載の単離結晶；
１９．  粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θが、１５．２７、１７．０３、１９．０４、１９．９９、２１．３６、２２．９１、２４．２１、２６．０９、２６．７０、２８．４２、３０．８３、３４．０６度である前記９記載の結晶；
２０．  粉末Ｘ線回折スペクトルが、図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルである前記９記載の単離結晶；
２１．  赤外吸収スペクトルにおいて、３４３４、３０６８、３０３６、２９５７、２９２６、２８７２、２８５３、２７５６、２６２１、２４５４、１９４８、１６３８、１４９８、１４６６、１４５７、１４１５、１３７９、１３４２、１３２１、１２１２、１１４１、１１１２、１０９６、１０４４、９８９、９３６、９０５、８１２、７６３、７４４、６９４ｃｍ−１に吸収を有する前記９記載の単離結晶；
２２．  赤外吸収スペクトルが、図２に示される赤外吸収スペクトルである前記９記載の単離結晶；
２３．  前記１記載の結晶の製造方法；
２４．  ジベンジルアミンを用いることを特徴とする（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度向上方法；
等に関する。
【図面の簡単な説明】  図１は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図２は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図３は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを示す。
図４は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（＋）−デヒドロアビエチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図５は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（＋）−デヒドロアビエチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図６は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図７は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図８は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図９は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図１０は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図１１は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図１２は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図１３は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図１４は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図１５は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図１６は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図１７は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図１８は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＬ−チロシンアミドとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図１９は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＬ−チロシンアミドとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図２０は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図２１は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図２２は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図２３は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図２４は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図２５は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図２６は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図２７は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図２８は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図２９は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図３０は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図３１は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図３２は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図３３は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図３４は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図３５は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図３６は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と１，２−ジフェニルエチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図３７は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と１，２−ジフェニルエチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図３８は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とベンズヒドリルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図３９は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とベンズヒドリルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図４０は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とシクロヘキシルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図４１は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とシクロヘキシルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図４２は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジシクロヘキシルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図４３は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジシクロヘキシルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図４４は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図４５は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図４６は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とシクロヘプチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図４７は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とシクロヘプチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図４８は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−エチルシクロヘキシルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図４９は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−エチルシクロヘキシルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図５０は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノールとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図５１は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノールとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図５２は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図５３は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図５４は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図５５は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図５６は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−イソプロピルベンジルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図５７は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−イソプロピルベンジルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図５８は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−ブチルベンジルアミンとからなる結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
図５９は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−ブチルベンジルアミンとからなる結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを示す。
図６０は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・カルシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
詳細な説明
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とは、式（Ｉ）
0004730303.tif 000002
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本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と式（ＩＩ）
0004730303.tif 000004
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ピルオクタン酸の混合物であっても、Ｒ体、すなわち（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を優位に含むものであれば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と称する。また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等または分解物等の不純物を含んでいてもよい。
これらの不純物の含有量は、その含まれる不純物の種類や、以降の使用目的によっても異なるため、特に限定されるものではないが、かかる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を医薬品原薬として用いる場合、例えば、重金属は約２０ｐｐｍ以下、（２Ｓ）−２−プロピルオクタン酸は約１．４９質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約５０００ｐｐｍ以下、水分は約０．２質量％以下であることが好ましい。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、それ自体公知の方法、例えば、特許第３０３２４４７号公報、特許第３０８４３４５号公報、欧州特許第０６３２００８号明細書、欧州特許第１０７８９２１号明細書、米国特許第６６０８２２１号明細書、国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット、国際公開第０３／０９７８５１号パンフレット、国際公開第０４／１１０９７２号パンフレット等に記載された方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズ  Ｉｎｃ，１９９９）［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）］に記載された方法、例えば、後記の実施例に記載の方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄等の方法により精製することができる。
本発明は、かかる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶を開示するものである。ここで、結晶とは、構成分子が３次元の周期性を持って配列した固体物質を意味し、ほぼ一定の融点と一定の組成を示すものである。
本発明において、アミンとは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と結晶しうるアミンであればどのようなものであってもよく、光学的に活性なアミンであっても、光学的に不活性なアミンであってもよい。ここで、光学的に活性なアミンとは、旋光性を有するアミンを意味し、また、光学的に不活性なアミンとは、旋光性を有さないアミンを意味する。これらの分類は、不斉炭素の有無には左右されない。本発明において、アミンのラセミ体は、光学的に不活性なアミンに分類される。
本発明において、アミンとしては、例えば、以下に示すようなアミンが好ましい。これらの好ましいアミンは、括弧内にＣＡＳ番号を表記していることから明らかなように、すべて公知のアミンである。
本発明において、光学的に活性なアミンとして好ましくは、例えば、（ａ−１）（＋）−デヒドロアビエチルアミン［ＣＡＳ：＃１４４６−６１−３］、（ａ−２）（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール［ＣＡＳ：＃５６６１３−８０−０］、（ａ−３）（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール［ＣＡＳ：＃２０９８９−１７−７］、（ａ−４）（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミン［ＣＡＳ：＃３８２３５−６８−６］、（ａ−５）（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン［ＣＡＳ：＃４１８７−３８−６］、（ａ−６）（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン［ＣＡＳ：＃３８８６−７０−２］、（ａ−７）（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン［ＣＡＳ：＃１０４２０−８９−０］、（ａ−８）Ｌ−チロシンアミド［ＣＡＳ：＃４９８５−４６−０］、（ａ−９）（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール［ＣＡＳ：＃２３３６４−４４−５］、（ａ−１０）（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール［ＣＡＳ：＃２３１９０−１６−１］、（ａ−１１）（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール［ＣＡＳ：＃７１５８１−９２−５］、（ａ−１２）（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール［ＣＡＳ：＃７１５８１−９３−６］、（ａ−１３）（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール［ＣＡＳ：＃３１８２−９５−６］、（ａ−１４）（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール［ＣＡＳ：＃５２６７−６４−１］、（ａ−１５）（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン［ＣＡＳ：＃４５７９１−３６−４］および（ａ−１６）（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミン［ＣＡＳ：＃３０８２−６４−２］等が挙げられる。
本発明において、光学的に不活性なアミンとして好ましくは、例えば、（ｂ−１）ジベンジルアミン［ＣＡＳ：＃１０３−４９−１］、（ｂ−２）１，２−ジフェニルエチルアミン［ＣＡＳ：＃２５６１１−７８−３］、（ｂ−３）ベンズヒドリルアミン［ＣＡＳ：＃９１１−００−９］、（ｂ−４）シクロヘキシルアミン［ＣＡＳ：＃１０８−９１−８］、（ｂ−５）ジシクロヘキシルアミン［ＣＡＳ：＃１０１−８３−７］、（ｂ−６）シクロヘプチルアミン［ＣＡＳ：＃５４５２−３５−７］、（ｂ−７）Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン［ＣＡＳ：＃５４５９−９３−８］、（ｂ−８）２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノール［ＣＡＳ：＃２４０３−８８−５］、（ｂ−９）２−（２−メトキシフェニル）エチルアミン［ＣＡＳ：＃２０４５−７９−６］、（ｂ−１０）２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン［ＣＡＳ：＃１２０−２０−７］、（ｂ−１１）Ｎ−イソプロピルベンジルアミン［ＣＡＳ：＃１０２−９７−６］および（ｂ−１２）Ｎ−ブチルベンジルアミン［ＣＡＳ：＃２４０３−２２−７］等が挙げられる。
また、本発明における好ましいアミンとしては、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等で認可された医薬品において有効成分と塩を形成しているような、低毒性のアミン等も挙げられる。
本発明において、特に好ましいアミンとしては、ジベンジルアミンが挙げられる。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶（以下、ジベンジルアミンとの結晶と略記する場合がある。）は、後記する製造方法によって製造することができる。かかる製造方法によって製造されたジベンジルアミンとの結晶は、後記の実施例に示す元素分析の結果から明らかなように、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸２分子と、ジベンジルアミン１分子とからなる新規な結晶であった。
ジベンジルアミンとの結晶は、以下のデータによって特徴づけられる。具体的には、Ｃｕ−Ｋα線を照射して得られた粉末Ｘ線回折スペクトルチャート（図１）によって、また、以下の表１で示される回折角（２θ）、半値幅および相対強度のデータによって特徴づけられる。なお、本発明において、相対強度は、最も大きなピークを１００％とした時の割合で表示するものとする。
【表１】
0004730303.tif 000006
また、ジベンジルアミンとの結晶は、ＫＢｒ法で測定された赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャート（図２）によって、また、３４３４、３０６８、３０３６、２９５７、２９２６、２８７２、２８５３、２７５６、２６２１、２４５４、１９４８、１６３８、１４９８、１４６６、１４５７、１４１５、１３７９、１３４２、１３２１、１２１２、１１４１、１１１２、１０９６、１０４４、９８９、９３６、９０５、８１２、７６３、７４４、６９４ｃｍ−１の吸収ピークによっても特徴づけられる。
さらに、ジベンジルアミンとの結晶は、示差操作熱量測定（ＤＳＣ）チャート（図３）によって、また、約８１．８℃の吸熱ピークによっても特徴づけられる。
また、ジベンジルアミンとの結晶は、かかる結晶の光学純度が約９９．８％ｅ．ｅ．の場合の比旋光度〔α〕Ｄ２０（ｃ＝２．００，エタノール）が、約−３．６°であることによっても特徴づけられる。
本発明で開示するジベンジルアミンとの結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータや比旋光度等はその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。ＩＲスペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。また、ＤＳＣにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
また、例えば、比旋光度も、かかる結晶の光学純度、濃度、測定溶媒、温度、不純物の有無等によって変わり得る。
従って、本発明のジベンジルアミンとの結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、ＩＲスペクトルおよび／またはＤＳＣのデータとチャートパターンが全体的に類似するもの、またさらに同様の比旋光度を示すものは、本発明におけるジベンジルアミンとの結晶に含まれるものである。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、前記（ａ−１）〜（ａ−１６）、（ｂ−２）〜（ｂ−１２）のアミンとからなる結晶は、後記する製造方法によって製造することができる。かかる製造方法によって製造されたアミンとの結晶は、いずれも新規な結晶であった。
これらの結晶は、以下のデータによって特徴づけられる。具体的には、Ｃｕ−Ｋα線を照射して得られた粉末Ｘ線回折スペクトルチャート（図４、図６、図８、図１０、図１２、図１４、図１６、図１８、図２０、図２２、図２４、図２６、図２８、図３０、図３２、図３４、図３６、図３８、図４０、図４２、図４６、図４８、図５０、図５２、図５４、図５６、図５８）によって、また、以下の表２〜表２５で示される回折角（２θ）の、半値幅および相対強度のデータによって特徴づけられる。
【表２】
0004730303.tif 000007
【表３】
0004730303.tif 000008
【表４】
0004730303.tif 000009
【表５】
0004730303.tif 000010
【表６】
0004730303.tif 000011
【表７】
0004730303.tif 000012
【表８】
0004730303.tif 000013
【表９】
0004730303.tif 000014
【表１０】
0004730303.tif 000015
【表１１】
0004730303.tif 000016
【表１２】
0004730303.tif 000017
【表１３】
0004730303.tif 000018
【表１４】
0004730303.tif 000019
【表１５】
0004730303.tif 000020
【表１６】
0004730303.tif 000021
【表１７】
0004730303.tif 000022
【表１８】
0004730303.tif 000023
【表１９】
0004730303.tif 000024
【表２０】
0004730303.tif 000025
【表２１】
0004730303.tif 000026
【表２２】
0004730303.tif 000027
【表２３】
0004730303.tif 000028
【表２４】
0004730303.tif 000029
【表２５】
0004730303.tif 000030
また、これらの結晶は、ＡＴＲ法で測定されたＩＲスペクトルチャート（図５、図７、図９、図１１、図１３、図１５、図１７、図１９、図２１、図２３、図２５、図２７、図２９、図３１、図３３、図３５、図３７、図３９、図４１、図４３、図４７、図４９、図５１、図５３、図５５、図５７、図５９）によって、また、以下に示される吸収ピークによっても特徴づけられる。
（ａ−１）（＋）−デヒドロアビエチルアミンとの結晶：
２９５４、２９２５、２８５０、２６６３、２１９７、１５６０、１５３４、１４９７、１４５６、１４３６、１３９４、１３６０、１２９８、１２１０、１１７３、１１４７、１１０９、１０５６、１００５、９１１、８８３、８５４、８２２、７７７、７５２、７２６、６７４、６３０ｃｍ−１。
（ａ−２）（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの結晶：
３０３４、２９５３、２９２６、２８５４、２６６８、２５０９、２１４３、１６４０、１６０５、１５２２、１４５７、１４００、１３７６、１３３９、１３１６、１２８１、１２２８、１２０７、１１８６、１１１９、１０６５、１０４９、９９４、９１９、８９１、８５４、７８７、７５８、７００、５３７ｃｍ−１。
（ａ−３）（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールとの結晶：
３０３３、２９５３、２９２５、２８７０、２８５０、２６７０、２５１６、２１５５、１６４１、１５６７、１５２４、１４９６、１４５７、１４３３、１３９３、１３０８、１２０８、１１８２、１１４９、１１１２、１０６７、１０５４、１０３０、１０００、９２０、８９３、８６０、８０１、７５８、７０１ｃｍ−１。
（ａ−４）（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミンとの結晶：
２９８９、２９５２、２９１９、２８６９、２８５２、２６１１、２１９６、１６２６、１５１７、１４５８、１３９７、１３６３、１３２０、１２３０、１２１４、１１３９、１１１６、１０３５、１００５、９７８、９１９、８７４、８４８、８０９、７７９、７４７、７２１、６３７ｃｍ−１。
（ａ−５）（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンとの結晶：
２９５４、２９２５、２８５６、２７０２、２５３６、２２１０、１６２１、１５６７、１５１８、１４６４、１４４０、１４０５、１３８１、１３１５、１３０６、１２３１、１１７２、１１１１、１０９０、１０２１、９９３、８９８、８６８、８４９、８１３、７７９、７４４、７２２、６８５ｃｍ−１。
（ａ−６）（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとの結晶：
２９５２、２９２４、２８５４、２７５９、２５８２、２１８０、１６２９、１５７１、１５０９、１４６７、１４５４、１４３３、１４０２、１３８９、１３７８、１３３５、１３０５、１２７５、１２５３、１２３１、１１７３、１１１０、１０７６、１００４、９５０、９００、８６０、８０１、７７４ｃｍ−１。
（ａ−７）（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとの結晶：
２９５２、２９２２、２８５０、２２１９、１６２４、１６０１、１５５７、１５１４、１４６７、１４５４、１３９５、１３７７、１３１７、１２７９、１２２３、１１７７、１１０８、１０７５、１０３０、１００２、９５０、９２３、８９８、８６０、８４９、７９９、７７５、７４９ｃｍ−１。
（ａ−８）Ｌ−チロシンアミドとの結晶：
３４３０、２９５３、２９２３、２８５６、１６７３、１５５９、１５１２、１４４９、１４０７、１３７６、１３４９、１３２４、１２６６、１２４２、１２１０、１１７５、１１０８、１０７８、１０３７、９９７、８５０、８３０、７８５、７３６、６４５ｃｍ−１。
（ａ−９）（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの結晶：
２９２５、２８５１、１６１７、１５５９、１５０７、１４５５、１４０６、１３２０、１２７２、１２０４、１１３４、１０８１、１０４７、１００７、９１９、８４８、７８２、７６５、７４２、６９９、５６７ｃｍ−１。
（ａ−１０）（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとの結晶：
３２７５、２９５３、２９２５、２８５６、２６０５、１６１７、１５６０、１５４２、１５０８、１４５５、１４０８、１３０７、１２７７、１２３９、１２０５、１１３２、１１１０、１０８１、１０４６、１００６、９２１、９０７、８４９、８１１、７８３、７６５、７４２、７００ｃｍ−１。
（ａ−１１）（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとの結晶：
３０３４、２９５１、２９２６、２８５３、１６２２、１５２６、１４９８、１４５０、１４０６、１３４１、１３１０、１２６１、１２１８、１１４１、１１１７、１０８７、１０６３、１０５１、１０３４、１０１３、９７４、９１４、８６２、８４１、８１２、７８５、７５０、６９６、６４５ｃｍ−１。
（ａ−１２）（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとの結晶：
３０３３、２９４９、２９２５、２８５４、１６２２、１５２４、１４９７、１４５４、１３９７、１３４１、１３２４、１２６１、１２１９、１１１５、１０８７、１０７５、１０６１、１０３７、１０１０、９７５、９１４、７８１、７５０、６９７、６３４ｃｍ−１。
（ａ−１３）（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとの結晶：
３２４１、３０２９、２９５３、２９２５、２８５３、２５４６、２１６３、１６２３、１５７６、１５４１、１４９７、１４５６、１３９８、１３７４、１３３８、１２８５、１２０６、１１７５、１１１３、１０９３、１０６５、１０３１、９９７、９４４、９１５、８５０、８０６、７４０、６９７ｃｍ−１。
（ａ−１４）（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとの結晶：
３２５５、３０６５、３０３０、２９５４、２９２５、２８５４、２５４７、２１５３、１６２２、１５７４、１５４１、１４９６、１４５６、１３９５、１３７５、１３３８、１３０９、１２７９、１２０７、１１７５、１１１３、１０９３、１０６５、１０３１、９９７、９４５、９１３、８５０、７８７、７４０、６９７ｃｍ−１。
（ａ−１５）（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンとの結晶：
２９５４、２９２５、２８５５、２７０３、２１９５、１６２１、１５７１、１５１５、１４９１、１４６６、１４４０、１４０４、１３８１、１３０６、１２８１、１２３１、１１８６、１１１０、１０９０、１０１１、８９８、８５０、８３２、８１９、７７９、７４２、７２５、７１６、６８６ｃｍ−１。
（ａ−１６）（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンとの結晶：
２９５０、２９２６、２８５５、２６６５、２２１５、１６２２、１５６１、１５２５、１４５７、１４３６、１４００、１３８０、１３２９、１２９７、１２７４、１２１４、１１８５、１１５３、１１１０、１０３２、９９８、９１３、８９２、８４９、７７８、７６０、７５０、７４１、６９５、６７３ｃｍ−１。
（ｂ−２）１，２−ジフェニルエチルアミンとの結晶：
３０３０、２９５３、２９２５、２８５２、２６６３、２１７６、１６２７、１５３６、１４９７、１４６７、１４５５、１４３１、１３９６、１３３８、１３１０、１２７５、１２３２、１１１０、１０７４、１０２４、９７６、９３５、９１０、８４６、７９５、７７５、７５８、７４０、６９７ｃｍ−１。
（ｂ−３）ベンズヒドリルアミンとの結晶：
２９９５、２９２５、２８５３、２６１４、２１９４、１６１７、１５７３、１５１９、１４９７、１４５７、１４４６、１３９５、１３０３、１２２６、１１９８、１１５１、１０７５、１０３２、１０１０、９９８、９１７、８３７、８０９、７５５、７３５、６９５、６４１、５４２ｃｍ−１。
（ｂ−４）シクロヘキシルアミンとの結晶：
２９２２、２８５５、２６２５、２５６９、２２２４、１６３４、１５２５、１４５５、１３９９、１３４０、１３１３、１２８５、１２４６、１１４０、１１１５、１０７３、１０５０、９２０、８９１、８４９、８０１、７８０、７４８、６４１、５５４ｃｍ−１。
（ｂ−５）ジシクロヘキシルアミンとの結晶：
２９２６、２８５３、１６２２、１５２４、１４８８、１４５５、１４０１、１３５２、１３０６、１２５３、１１８６、１１１３、１０８４、１０６４、１０３７、９８０、９２１、８８７、８４９、８０５、７５８、６４０、５９６ｃｍ−１。
（ｂ−６）シクロヘプチルアミンとの結晶：
２９２４，１６２４，１５２３，１４５７，１３９６ｃｍ−１。
（ｂ−７）Ｎ−エチルシクロヘキシルアミンとの結晶：
２９２５，１６２２，１５３１，１４４９，１４０２ｃｍ−１。
（ｂ−８）２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノールとの結晶：
３２７２，２９２７，１６０５，１５２２ｃｍ−１。
（ｂ−９）２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンとの結晶：
２９２１，１６３４，１４９４，１２４２ｃｍ−１。
（ｂ−１０）２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンとの結晶：
２９２０，１５１５，１４４９，１４０２，１２３７ｃｍ−１。
（ｂ−１１）Ｎ−イソプロピルベンジルアミンとの結晶：
２９２６，１５２９，１４４２，１４０１ｃｍ−１。
（ｂ−１２）Ｎ−ブチルベンジルアミンとの結晶：
２９２５，１５４５，１４５８，１３９８ｃｍ−１。
本発明で開示する、前記（ａ−１）〜（ａ−１６）および（ｂ−２）〜（ｂ−１２）の結晶も、前記ジベンジルアミンとの結晶の場合と同様に、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
本発明において得られた、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶は、（１）物質として安定である、（２）大量に安定供給が可能である、および／または（３）錠剤等の剤形への製剤化が比較的容易である等の理由から、それ自体、医薬品原薬としての利用可能性に優れている。
これらの結晶を医薬品原薬として使用することができる製剤としては、例えば、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等が挙げられる。特に、結晶という固体で得られていることを利用して、固形製剤、例えば、内服用固形製剤、外用剤、坐剤等に用いることが好ましい。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶（以下、活性物質と略記する場合がある。）はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤（例えば、酸化防止剤（例えば、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等）等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート類（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、マクロゴール類（例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等）、エタノール、グリセリン、カルボキシメチルセルロース等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤には、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。かかる液剤は、活性物質を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化することにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤には、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤等が含まれる。注射剤は、活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化することにより製造される。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤（例えば、酸化防止剤（例えば、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等）等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート類（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等）、マクロゴール類（例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等）、エタノール、グリセリン、カルボキシメチルセルロース等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酒石酸、コハク酸、アルギニン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤（例えば、クロロブタノール、クレアチニン、イノシトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）等を含んでいてもよい。注射剤は最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。液体の注射剤は、そのまま用いてもよいし、適当な希釈用媒体（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、各種輸液等）に希釈して用いてもよい。また固形の注射剤（例えば、凍結乾燥品等）は、用時に溶剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、糖液等）に溶解して、あるいは所望によってさらに適当な希釈用媒体（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、各種輸液等）に希釈して用いられる。
非経口投与のための外用剤には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。外用剤は、活性物質を公知の方法または通常使用されている処方に付して製造される。
非経口投与のためのその他の剤形には、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。これらの製剤は、活性物質を公知の方法または通常使用されている処方に付して製造される。
［本発明化合物の製造方法］
本発明の、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶（以下、本発明の結晶と略記する。）は、以下に記載した方法、これらに準ずる方法または実施例に記載した方法によって製造することができる。
本発明の結晶は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を、水および／または有機溶媒（例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、メチル  ｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、炭酸ジエチル等）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）等、またはこれらの任意の割合の混合物等）に溶解し、さらに約０．５〜約１．１当量の前記アミンを加えたこの混合物を、約４０〜約１００℃で約５〜約６０分間撹拌し、約−２０〜約２０℃に冷却後、そのまま約５〜約６０分間撹拌することによって析出させることができる。析出した結晶は、ろ取し、前記有機溶媒で洗浄後、乾燥することによって、目的とする本発明の結晶を単離することができる。
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸はオイルであるため、それに前記のアミンを無溶媒下で混合し、前記と同様の処理に付すことによっても目的とする本発明の結晶を得ることができる。
なお、本発明の結晶の製造に用いる原料としての（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、公知の物質であるため、公知の方法、例えば、特許第３０３２４４７号公報、特許第３０８４３４５号公報、欧州特許第０６３２００８号明細書、欧州特許第１０７８９２１号明細書、米国特許第６６０８２２１号明細書、国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット、国際公開第０３／０９７８５１号パンフレット、国際公開第０４／１１０９７２号パンフレット等に記載の方法や後記の実施例に記載の方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることによって製造することができる。
また、本発明はさらに、極めて光学純度の高い（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得る方法についても開示する。かかる方法は、本発明において得られた、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶のうち、ジベンジルアミンとの結晶を用いるものである。すなわち、該結晶は、前記の如くそれ自体医薬品原薬として有用である上に、極めて光学純度の高い（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得るための中間体としても有用な結晶である。
かかる方法、すなわち、ジベンジルアミンとの結晶を中間体として用い、極めて光学純度の高い（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得る方法は、以下のようにして行われる。
すなわち、原料としての（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と光学的に不活性なアミン（例えば、ジベンジルアミン）とを、溶媒に溶解して溶液を調製し、以下の（１）〜（３）の工程：
（１）該溶液から（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と光学的に不活性なアミンとからなる結晶を優先晶析させる工程；
（２）析出した結晶を分取する工程；
（３）該結晶を溶媒に溶解し、溶液を調製する工程；
を、任意の回数繰り返した後に、該溶液から（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と光学的に不活性なアミンとからなる結晶を優先晶析させ、析出した結晶を分取し、該結晶からフリー体の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得ることにより行われる。なお、（１）〜（３）の工程を任意の回数繰り返す場合、かかる工程は、再結晶と称されることもある。再結晶の工程は、何度行っても構わないが、効率面からは、０〜５回が好ましく、０〜３回がより好ましく、０〜１回が特に好ましい。
これらの工程の具体例の一つを後述の実施例に記載しているが、一般的には以下の記載のように行われる。以下に特記しない工程については、すべて公知の方法によって行うことができる。
まず、原料としての（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と光学的に不活性なアミン（例えば、ジベンジルアミン）とを、溶媒に溶解して溶液を調製する操作は、前記と同様、すなわち、原料としての（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、約０．５〜約１．１当量の光学的に不活性なアミン（例えば、ジベンジルアミン）とを、水および／または有機溶媒（例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、メチル  ｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、炭酸ジエチル等）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）等、またはこれらの任意の割合の混合物等）に溶解することによって行われる。ここで、原料としての（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸としては、光学純度が約５０％ｅ．ｅ．以上であるものを用いることができる。好ましくは、光学純度が約７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは約８０％ｅ．ｅ．以上、特に好ましくは約９０％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いればよい。
溶液から結晶を優先晶析させる工程は、前記と同様、すなわち、該溶液を約４０〜約１００℃で約５〜約６０分間撹拌し、約−２０℃〜約２０℃に冷却後、そのまま約５〜約６０分間撹拌することによって行われる。アミンとしてジベンジルアミンを用いた場合、本工程においては、（２Ｓ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶に比べ、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶を優先的に晶出（すなわち、優先晶析）させることができる。このようにして得られた結晶からフリー体の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を分離することにより、原料として用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸に比べ、より光学純度の高い、好ましくは、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得ることができる。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミン（例えば、ジベンジルアミン）との単離結晶から、フリー体の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を分離する方法は、例えば、以下の公知の方法によって行うことができる。
すなわち、結晶に、約１〜約５当量の無機塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等）の水溶液を加えて、約５〜約３０分撹拌し、さらに有機溶媒（例えば、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、メチル  ｔ−ブチルエーテル等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジエチル等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等）、またはこれらの任意の割合の混合物等）を加えて逆抽出を行う。得られた水層を約０〜約２０℃で無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）を加えることによって酸性とし、抽出用溶媒（例えば、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、メチル  ｔ−ブチルエーテル等）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、炭酸ジエチル等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等）、またはこれらの任意の割合の混合物等）で抽出する。以上の方法で得られた有機層を洗浄後、濃縮し精製することによりフリー体の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を分離することができる。
医薬品の開発において、光学純度の高い化合物（原薬）を得ることは非常に重要なことであり、安全な医薬品を開発するためには光学純度が限りなく１００％に近いことが求められている。従って、光学純度を上げる方法、およびその方法に用いる中間体を見出すことは、医薬品開発において重要な課題とされている。
一般的に、ラセミ体もしくはＲ体、Ｓ体のいずれかが優位に含まれる、カルボキシル基を有する物質は、光学的に活性なアミンと結晶させることにより、光学純度を高めうることはよく知られた事実である。例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸においても、光学的に活性な（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度を高める方法が知られている（国際公開第０３／０５１８５２号パンフレット参照）。しかしながら、本発明で開示するように、光学的に非活性なアミンを用いて、物質の光学純度を高める方法、特に、Ｒ体を優位に含む２−プロピルオクタン酸、すなわち、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を、光学的に非活性なアミンとともに優先晶析させることにより、かかる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度を９９．５％ｅ．ｅ．を超えるまでに高める方法は、当業者にとって全く予期できないことである。
さらに、後記の実施例に示すように、光学純度９５．０％ｅ．ｅ．の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いて、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとジベンジルアミンとで、光学純度の向上効果を比較した結果、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得るまでに、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンでは７回の再結晶を要しているのに対し、ジベンジルアミンでは２回の再結晶しか要していない。また、それらの全収率を比較しても、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンは４０％であるのに対して、ジベンジルアミンは６１％である。
すなわち、ジベンジルアミンは、光学的に非活性なアミンであるにも関わらず、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度を高めることが可能であり、さらにその光学純度の向上効果も、収率、効率の両面で、極めて優れたものである。
このように、光学的に非活性なアミンを用いて、物質の光学純度を高める方法は、キラルカラムを用いた精製や、前記の光学活性なアミンを用いる方法に比べ、大きなスケールでの処理が可能であり、簡便で、かつ安価であることから、工業的に非常に優れた方法である。
［医薬品への適用］
本発明の結晶は、有効成分として（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶を含有していることから、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、例えば、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防、治療および／または症状進展抑制に有用である。
ここで、神経変性疾患とは、神経細胞の変性を伴う疾患をすべて包含し、その病因によって限定されるものではない。本発明における神経変性疾患には、神経障害や、神経再生を要する疾患も含まれる。神経細胞は、生体内の如何なる神経細胞であってもよく、例えば、中枢神経（例えば、脳神経、脊髄神経等）、末梢神経（例えば、自律神経系（例えば、交感神経、副交感神経等）等）等の細胞であってもよい。神経変性疾患として好ましくは、例えば、中枢神経の疾患であり、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マッカードジョセフ病、Ｐｉｃｋ病、脳卒中（例えば、脳出血（例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞（例えば、脳血栓、脳塞栓等）、一過性虚血発作、クモ膜下出血等）後の神経機能障害、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等）、脳腫瘍（例えば、星状膠細胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等）、精神疾患（統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんかん等）等が挙げられる。神経変性疾患としてより好ましくは、例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症等である。
神経障害は、神経機能の障害であればすべて包含する。すなわち、神経障害には、一般に疾患時の症状として認識されるものも包含される。例えば、パーキンソン病やパーキンソン症候群においては、例えば、振戦、筋強剛（固縮）、動作緩慢、姿勢反射障害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、精神症状等が含まれ、例えば、アルツハイマー病においては、例えば、痴呆症状等が含まれ、例えば、筋萎縮性側索硬化症や家族性筋萎縮性側索硬化症においては、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、歩行障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害等も含まれる。
神経再生を要する疾患としては、神経細胞が欠落することにより神経細胞の絶対数が減少し、正常な神経機能が損なわれるような疾患を意味し、例えば、上記の神経変性疾患でそのような状態に至ったものが挙げられる。この様な疾患には、正常な神経を形成しうる細胞（例えば、神経幹細胞、神経前駆細胞、神経細胞、その他の幹細胞、グリア細胞等）を外科的に移植するか、または内在性のこれらの細胞を活性化し、神経を再生させる治療が行われる。本発明の結晶は、上記の細胞を移植する際に、または内在性細胞を活性化させる際に、一時的または継続的に投与することにより神経再生を促進させることができる。
また、本発明の結晶は、神経再生促進剤やＳ１００β増加抑制剤としても有用である。本発明の結晶は、前記の疾患の予防、治療および／または症状進展抑制等を目的として、前記の製剤の如く製剤化を行った後で、生体内に投与される。なお、本発明において、「予防」とは疾患の成立そのものを予防することを、「治療」とは病態を治癒の方向へ導くことを、「症状進展抑制」とは病態の悪化を抑制し進行をとどめることを意味する。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから５０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１２００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
勿論前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
また、当然のことではあるが、本発明の光学純度９９．５％ｅ．ｅ．を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸も、前記の疾患に対して予防、治療および／または症状進展抑制効果を有する。かかる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、前記の製剤の如く製剤化してもよいが、オイルであるという性質を有するため、好ましくは、注射剤とするか、ソフトカプセル剤に充填する等の、液体であるという特性を活かした製剤化をすることが好ましい。例えば、ソフトカプセル剤とした場合の投与量は、前記と同様の範囲で構わない。特に約５０〜約５０００ｍｇ、とりわけ約１００〜約１２００ｍｇの１日投与量が好ましい。また、注射剤とした場合の投与量も、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔等によって異なり、特に限定されるものではないが、例えば、前記と同様の範囲であってもよいし、また、例えば、脳梗塞をはじめとする神経変性疾患治療剤として静脈内に点滴投与する場合、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約２〜約１２ｍｇが好ましい。より好ましい投与量としては、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１２ｍｇ等が挙げられる。特に好ましくは、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、または約１０ｍｇであり、特に、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約４ｍｇ、または約８ｍｇが好適である。
本発明の結晶や本発明の光学純度９９．５％ｅ．ｅ．を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分として含有する薬剤は、他の薬剤、例えば、抗てんかん薬（例えば、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウム等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、塩酸ドネベジル、ＴＡＫ−１４７、リバスチグミン、ガランタミン等）、神経栄養因子（例えば、ＡＢＳ−２０５等）、アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬（例えば、ｔ−ＰＡ、ヘパリン等）、経口抗凝固薬（例えば、ワーファリン等）、合成抗トロンビン薬（例えば、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等）、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、脳循環代謝改善薬（例えば、イデベノン、ホパンテン酸カルシウム、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチオキシン、γ−アミノ酪酸、塩酸ビフェメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン等）、抗酸化薬（例えば、エダラボン等）、グリセリン製剤（例えば、グリセオール等）、βセクレターゼ阻害薬（例えば、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（ＷＯ０１／００６６３）等）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬（例えば、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０（１）巻，２８３〜２８９頁，１９９９年）等）、脳機能賦活薬（例えば、アニラセタム、ニセルゴリン等）、ドーパミン受容体作動薬（例えば、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例えば、サフラジン、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）等）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害薬（例えば、エンタカポン等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例えば、リルゾール等、神経栄養因子等）、高脂血症治療薬（例えば、スタチン系高脂血症治療薬（例えば、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート系高脂血症治療薬（例えば、クロフィブラート等）等）、アポトーシス阻害薬（例えば、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等）、神経分化・再生促進薬（例えば、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）等を併用してもよい。また、ニコチン受容体調節薬、γセクレターゼ阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素、スクワレン合成酵素阻害薬、痴呆の進行に伴う異常行動や徘徊等の治療薬、降圧薬、糖尿病治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬等を併用してもよい。
以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［薬理活性］
本発明の結晶が、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と同程度の強い薬理活性を有することは、公知の方法、例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書、欧州特許公開第１１７４１３１号明細書等に記載の方法によって確認することができる。
［毒性］
本発明の結晶の毒性は非常に低く、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。
［発明の効果］
本発明によって、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の薬理効果を保持しつつ、かつ安全で、経口固形製剤の医薬品原薬として使用することができる、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶を提供することができる。これらの結晶のうち、とりわけ、ジベンジルアミンとの結晶は、それ自体、医薬品原薬として有用であるばかりでなく、さらに、極めて光学純度の高い、９９．５％ｅ．ｅ．を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得るための中間体としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例１：（１Ｓ）−１−プロピルヘプチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
0004730303.tif 000031
アルゴン雰囲気下、（２Ｒ）−２−ヘキシルオキシラン（３００ｇ）のテトラヒドロフラン（６４２ｍＬ）溶液に、塩化第一銅（４．６ｇ）を加え、内温−４０〜−２０℃でエチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２．１ｍｏｌ／Ｌ，１３０９ｇ）を滴下した。反応混合物を、内温−３０〜−２０℃で約３０分間撹拌し、塩化トシル（４９１ｇ）を加え、さらに、内温０〜２０℃で約４時間撹拌した。反応混合物に、１０ｖ／ｖ％硫酸（濃硫酸：水＝６５ｍＬ：６５０ｍＬ）、塩化ナトリウム（１３．６ｇ）水（２７２ｍＬ）溶液、および酢酸エチル（１．５Ｌ）を加えて抽出した。得られた有機層を、（１）塩化ナトリウム（３２ｇ）水（６３６ｍＬ）溶液、（２）炭酸カリウム（７３ｇ）水（７３０ｍＬ）溶液と飽和食塩水（２００ｍＬ）の混合溶媒、および（３）飽和食塩水（６００ｍＬ）で順次洗浄し、濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７５８．７ｇ；収率８９％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１０Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
参考例２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタンニトリル
0004730303.tif 000032
アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化合物（７５８．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１４５８ｍＬ）溶液に、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６２４ｍＬ）およびアセトン  シアノヒドリン（３９４ｇ）を加え、さらに室温で水酸化リチウム（９６．８ｇ）を加え、内温５０〜５５℃で約１４時間撹拌した。反応混合物に、塩化ナトリウム（４００ｇ）水（２．２Ｌ）溶液を加え、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒（１６６０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウム（１５０ｇ）水（８３０ｍＬ）溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を蒸留精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３３５ｇ［９２．１ａｒｅａ％］，９７．１％ｅ．ｅ．；収率８９％）を得た。
標題化合物の光学純度は、ガスクロマトグラフィーにより測定した。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１４Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ）。
参考例３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタンアミド
0004730303.tif 000033
アルゴン雰囲気下、参考例２と同様の方法で製造した化合物（１２２ｇ［８２．０ａｒｅａ％］，９６．２％ｅ．ｅ．）のメタノール（３０５ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１７７ｇ）および炭酸カリウム（１６．５ｇ）を加え、内温５０〜７０℃で３５％過酸化水素水（８．７ｇ）を滴下し、約１時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸（９．３ｇ）水（７２０ｍＬ）溶液を加え、内温約１０℃に冷却し、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリル：水＝１：２の混合溶媒（４３５ｍＬ）および水（６３２ｍＬ）で順次洗浄し、標題化合物の粗結晶（１３３ｇ［８４．３ａｒｅａ％］，９６．５％ｅ．ｅ．，１５ｗ／ｗ％含水）を得た。この粗結晶（４０ｇ）にアセトニトリル（２４０ｍＬ）および水（１６０ｍＬ）を加え、内温５６〜６０℃に加温し、粗結晶を溶解した。この溶液を、冷却速度１０〜１５℃／６０分で内温約２９℃まで冷却し、水（８０ｍＬ）を加え、さらに冷却速度１０〜１５℃／６０分で内温１５℃〜１６℃まで冷却した。反応混合物を、この温度で約３０分間撹拌後、ろ過し、アセトニトリル：水＝１：２の混合溶媒（８０ｍＬ）で洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶（３０．８ｇ［９７．８ａｒｅａ％］，９９．７％ｅ．ｅ．，１１．６ｗ／ｗ％含水）を得た。
標題化合物の光学純度は、液体クロマトグラフィーにより測定した。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ．，１Ｈ），５．５１（ｂｒｓ．，１Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３７３，３１８１，２９５４，２９２８，２８７１，２８５１，１６５７，１４６５，１４５２，１４２４，１３７７，１３１９，１２９８，１２８５，１２４２，１２３０，１２１４，１１９２，１１４８，１１３６，１１０６，９８７，８９９，８３０，７８４，７６２，７４３，７２９，６８３，６２７ｃｍ−１。
参考例４：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸
0004730303.tif 000034
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（１００ｇ）に酢酸（２３０ｍＬ）を加え、内温約４０℃で溶解した。この溶液に、メタンスルホン酸（１３０ｇ）水（１８２ｍＬ）溶液を加え、内温約１０５〜１１２℃で約１３時間撹拌後、内温約２８℃に冷却し、水（４００ｍＬ）、ｎ−ヘプタン：酢酸イソプロピル＝５：１の混合溶媒（５００ｍＬ）を加え、抽出した。得られた有機層を水（４００ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮することにより、以下の物性値を有する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１０３ｇ，９９．３％ｅ．ｅ．）を得た。
光学純度は、フェナシルエステルへと導いた後に、液体クロマトグラフィーにより測定した。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６−０．９３（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例】実施例１：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶
0004730303.tif 000035
参考例４で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１０３ｇ）に、アセトニトリル（１．５Ｌ）およびジベンジルアミン（５８．６ｇ）を加え、内温約６０℃で１０〜２５分間撹拌し、冷却速度約１０℃／６０分で内温１０〜２０℃に冷却後、約３０分間撹拌し、ろ過した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄し、約４０℃で真空乾燥することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１３６ｇ，９９．８％ｅ．ｅ．；収率８８％）を得た。得られた本発明化合物は、結晶であった。
本発明化合物の光学純度は、後記の実施例２に示す方法によって本発明化合物をフリー体とし、フェナシルエステルへと導いた後に、液体クロマトグラフィーにより測定した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｍ，２４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔｔ，Ｊ＝８．７９，５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１０Ｈ）；
融点：７９．５〜７９．７℃。
［結晶の物性データ］
実施例１で製造した化合物の、粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１に、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを図２に、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを図３にそれぞれ示す。また、加えて元素分析の結果と比旋光度についても記載する。
［１］粉末Ｘ線回折スペクトル
＜測定条件＞
装置：ＢＲＵＫＥＲ  ａｘｓ製ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤ（Ｃ２）、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：なし、
電圧：４０ｋＶ、
電流：４０ｍＡ、
露光時間：５ｍｉｎ。
＜結果＞
結果を表２６に示す。
【表２６】
0004730303.tif 000036
［２］赤外吸収（ＩＲ）スペクトル
＜測定条件＞
装置：日本分光製ＦＴＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ／ＳｅｎｓＩＲ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製ＤｕｒａＳｃｏｐｅ、
測定方法：ＫＢｒ法で測定、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
＜結果＞
ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４３４，３０６８，３０３６，２９５７，２９２６，２８７２，２８５３，２７５６，２６２１，２４５４，１９４８，１６３８，１４９８，１４６６，１４５７，１４１５，１３７９，１３４２，１３２１，１２１２，１１４１，１１１２，１０９６，１０４４，９８９，９３６，９０５，８１２，７６３，７４４，６９４ｃｍ−１。
［３］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
＜測定条件＞
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ製ＤＳＣ  ８２２ｅ、
試料量：１．１５ｍｇ、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
アルゴンガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ、
昇温速度：５℃／ｍｉｎ。
＜結果＞
８１．８℃付近に吸熱ピークを有することがわかった。
［４］元素分析
＜結果＞
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ５９Ｎ：Ｃ，７５．８８；Ｈ，１０．４４；Ｎ，２．４６；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．７８；Ｈ，１０．２５，Ｎ，２．５０。
［５］比旋光度
＜結果＞
〔α〕Ｄ２０＝−３．６°（ｃ＝２．００，エタノール）。
実施例２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸
0004730303.tif 000037
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（１００ｇ）に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（４００ｍＬ）を内温約２０℃で加え、約１０分間撹拌した。この溶液に、酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ×２回）を加えて逆抽出を行った。得られた水層に、内温９〜２０℃で、ｎ−ヘプタン：酢酸イソプロピル＝１：１の混合溶媒（５００ｍＬ）および濃塩酸（４０ｍＬ）を加えて抽出した。得られた有機層を、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、濃縮した。得られた残渣を蒸留精製することにより、以下の物性値を有する本発明化合物（６３．５ｇ［１００ａｒｅａ％］，９９．８％ｅ．ｅ．；収率９７％）を得た。
光学純度は、フェナシルエステルへと導いた後に、液体クロマトグラフィーにより測定した。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６−０．９３（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ）；
ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ  ｆｉｌｍ法）：２９５８，２９３０，２８５９，２３６０，１７０６，１４６６，１４１７，１３８１，１２８９，１２５４，１２１６，１１１０，９４３，５６５ｃｍ−１。
なお、光学純度９９．０％ｅ．ｅ．の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を用いて実施例１→実施例２と同様の操作を行って得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．であり、その比旋光度〔α〕Ｄ２０（ｃ＝２．０，エタノール）は、−６．２°であった。
実施例３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶
アセトニトリルの代わりに種々の溶媒を用いて、実施例１と同様の操作を行い、標題の結晶の収率を検討した。またさらに、それらの結晶を用いて、実施例２と同様の操作を行い、得られる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度を検討した。
用いた溶媒と、その溶媒量、収率および光学純度を以下の表に示す。溶媒量は、溶質の総重量に対する体積比を表記した。なお、本検討において、原料として用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸としては、光学純度９９．２％ｅ．ｅ．のものである。
【表２７】
0004730303.tif 000038
＜結果＞
光学純度の高い（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得るための中間体として、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶を用いることにより、光学純度が９９．５％ｅ．ｅ．を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を効率よく得ることができることがわかった。
実施例４（１）〜４（２７）
ジベンジルアミンの代わりに、種々のアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。得られた本発明化合物は結晶であった。なお、本実施例は、実施例３と同様に種々の溶媒を用いて、あるいは溶媒を用いないで検討を行ったものである。結晶を得るために用いた溶媒については、各項目に記載（溶媒を用いなかったものは無溶媒と記載）した。また、本検討において、原料として用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸としては、実施例４（１）〜４（１６）については光学純度９５．０％ｅ．ｅ．のものを、実施例４（１７）〜４（２０）については光学純度９９．２％ｅ．ｅ．のものを、実施例４（２１）〜４（２７）については光学純度９９．４％ｅ．ｅ．のものを用いた。
［結晶の物性データ］
実施例４（１）〜４（２７）で製造した化合物の、粉末Ｘ線回折スペクトルチャートおよび赤外吸収（ＩＲ）スペクトルチャートを後記の図面に示した。なお、測定条件は以下の通りである。
［１］粉末Ｘ線回折スペクトル
＜測定条件＞
装置：ＢＲＵＫＥＲ  ａｘｓ製  ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ｗｉｔｈ  ＧＡＤＤ（Ｃ２）、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：なし、
電圧：４０ｋＶ、
電流：４０ｍＡ、
露光時間：５ｍｉｎ。
［２］赤外吸収（ＩＲ）スペクトル
＜測定条件＞
装置：日本分光製  ＦＴＩＲ−６６０Ｐｌｕｓ／ＳｅｎｓＩＲ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製  ＤｕｒａＳｃｏｐｅ、
測定方法：ＡＴＲ法で測定、
分解能：４ｃｍ−１、
スキャン回数：１６回。
実施例４（１）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（＋）−デヒドロアビエチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．２０（３１Ｈ，ｍ），０．９４−０．８４（９Ｈ，ｍ）；
融点：１１８．４〜１２２．０℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表２８】
0004730303.tif 000039
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９５４，２９２５，２８５０，２６６３，２１９７，１５６０，１５３４，１４９７，１４５６，１４３６，１３９４，１３６０，１２９８，１２１０，１１７３，１１４７，１１０９，１０５６，１００５，９１１，８８３，８５４，８２２，７７７，７５２，７２６，６７４，６３０ｃｍ−１；
溶媒：メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、炭酸ジエチル、トルエン、メチル  ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル。
実施例４（２）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２８（５Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．２３（１４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
融点：８２．８〜８３．６℃；
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３０３４，２９５３，２９２６，２８５４，２６６８，２５０９，２１４３，１６４０，１６０５，１５２２，１４５７，１４００，１３７６，１３３９，１３１６，１２８１，１２２８，１２０７，１１８６，１１１９，１０６５，１０４９，９９４，９１９，８９１，８５４，７８７，７５８，７００，５３７ｃｍ−１；
溶媒：イソプロピルアルコール、アセトニトリル、酢酸エチル、炭酸ジエチル、トルエン、メチル  ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル。
実施例４（３）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２２（５Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．２Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．１９（１４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）；
融点：８６．１〜８６．７℃；
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３０３３，２９５３，２９２５，２８７０，２８５０，２６７０，２５１６，２１５５，１６４１，１５６７，１５２４，１４９６，１４５７，１４３３，１３９３，１３０８，１２０８，１１８２，１１４９，１１１２，１０６７，１０５４，１０３０，１０００，９２０，８９３，８６０，８０１，７５８，７０１ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、酢酸エチル、炭酸ジエチル、メチル  ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（４）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（−）−ｃｉｓ−ミルタニルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．５９−１．２１（１６Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．９３−０．８６（９Ｈ，ｍ）；
融点：７０．３〜７３．２℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表２９】
0004730303.tif 000040
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９８９，２９５２，２９１９，２８６９，２８５２，２６１１，２１９６，１６２６，１５１７，１４５８，１３９７，１３６３，１３２０，１２３０，１２１４，１１３９，１１１６，１０３５，１００５，９７８，９１９，８７４，８４８，８０９，７７９，７４７，７２１，６３７ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、酢酸エチル、炭酸ジエチル、トルエン、メチル  ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（５）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２６−７．１３（４Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．２０（１７Ｈ，ｍ），０．９１−０．８５（６Ｈ，ｍ）；
融点：８６．３〜８７．３℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３０】
0004730303.tif 000041
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９５４，２９２５，２８５６，２７０２，２５３６，２２１０，１６２１，１５６７，１５１８，１４６４，１４４０，１４０５，１３８１，１３１５，１３０６，１２３１，１１７２，１１１１，１０９０，１０２１，９９３，８９８，８６８，８４９，８１３，７７９，７４４，７２２，６８５ｃｍ−１；
溶媒：メタノールと水の混合溶媒、アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、炭酸ジエチル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（６）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５６−７．４６（３Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１−１．２６（１４Ｈ，ｍ），０．９１−０．８５（６Ｈ，ｍ）；
融点：７３．４〜７６．７℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３１】
0004730303.tif 000042
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９５２，２９２４，２８５４，２７５９，２５８２，２１８０，１６２９，１５７１，１５０９，１４６７，１４５４，１４３３，１４０２，１３８９，１３７８，１３３５，１３０５，１２７５，１２５３，１２３１，１１７３，１１１０，１０７６，１００４，９５０，９００，８６０，８０１，７７４ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（７）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６−７．４６（３Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．２１（１７Ｈ，ｍ），０．９２−０．８５（６Ｈ，ｍ）；
融点：７４．４〜７５．５℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３２】
0004730303.tif 000043
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９５２，２９２２，２８５０，２２１９，１６２４，１６０１，１５５７，１５１４，１４６７，１４５４，１３９５，１３７７，１３１７，１２７９，１２２３，１１７７，１１０８，１０７５，１０３０，１００２，９５０，９２３，８９８，８６０，８４９，７９９，７７５，７４９ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（８）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＬ−チロシンアミドとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．６Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．２２（１４Ｈ，ｍ），０．９２−０．８６（６Ｈ，ｍ）；
融点：１０９．３〜１１１．１℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３３】
0004730303.tif 000044
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３４３０，２９５３，２９２３，２８５６，１６７３，１５５９，１５１２，１４４９，１４０７，１３７６，１３４９，１３２４，１２６６，１２４２，１２１０，１１７５，１１０８，１０７８，１０３７，９９７，８５０，８３０，７８５，７３６，６４５ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル。
実施例４（９）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．１８（１０Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．２２（１４Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
融点：１０９．５〜１１１．７℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３４】
0004730303.tif 000045
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２５，２８５１，１６１７，１５５９，１５０７，１４５５，１４０６，１３２０，１２７２，１２０４，１１３４，１０８１，１０４７，１００７，９１９，８４８，７８２，７６５，７４２，６９９，５６７ｃｍ−１；
溶媒：メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、イソプロピルアルコール、アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、炭酸ジエチル、トルエン。
実施例４（１０）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．１８（１０Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．２２（１４Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
融点：１１０．８〜１１２．８℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３５】
0004730303.tif 000046
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３２７５，２９５３，２９２５，２８５６，２６０５，１６１７，１５６０，１５４２，１５０８，１４５５，１４０８，１３０７，１２７７，１２３９，１２０５，１１３２，１１１０，１０８１，１０４６，１００６，９２１，９０７，８４９，８１１，７８３，７６５，７４２，７００ｃｍ−１；
溶媒：メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、イソプロピルアルコール、アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、炭酸ジエチル、トルエン。
実施例４（１１）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（＋）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７−７．２７（５Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．２１（２１Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
融点：６４．６〜６７．０℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３６】
0004730303.tif 000047
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３０３４，２９５１，２９２６，２８５３，１６２２，１５２６，１４９８，１４５０，１４０６，１３４１，１３１０，１２６１，１２１８，１１４１，１１１７，１０８７，１０６３，１０５１，１０３４，１０１３，９７４，９１４，８６２，８４１，８１２，７８５，７５０，６９６，６４５ｃｍ−１；
溶媒：アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（１２）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（−）−ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７−７．２９（５Ｈ，ｍ），４．０５−３．９０（３Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．２３（２１Ｈ，ｍ），０．９１−０．８５（６Ｈ，ｍ）；
融点：７１．６〜７３．１℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３７】
0004730303.tif 000048
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３０３３，２９４９，２９２５，２８５４，１６２２，１５２４，１４９７，１４５４，１３９７，１３４１，１３２４，１２６１，１２１９，１１１５，１０８７，１０７５，１０６１，１０３７，１０１０，９７５，９１４，７８１，７５０，６９７，６３４ｃｍ−１；
溶媒：メタノールと水の混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、イソプロピルアルコールと水の混合溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタンと水の混合溶媒、酢酸エチル、炭酸ジエチル、メチル  ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（１３）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．１３（５Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１３．６Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．６Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．１８（１４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
融点：６７．４〜６９．７℃；
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３２４１，３０２９，２９５３，２９２５，２８５３，２５４６，２１６３，１６２３，１５７６，１５４１，１４９７，１４５６，１３９８，１３７４，１３３８，１２８５，１２０６，１１７５，１１１３，１０９３，１０６５，１０３１，９９７，９４４，９１５，８５０，８０６，７４０，６９７ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、酢酸エチル、炭酸ジエチル、ｎ−ヘキサン。
実施例４（１４）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．１４（５Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．１７（１４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
融点：６２．６〜６６．１℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３８】
0004730303.tif 000049
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３２５５，３０６５，３０３０，２９５４，２９２５，２８５４，２５４７，２１５３，１６２２，１５７４，１５４１，１４９６，１４５６，１３９５，１３７５，１３３８，１３０９，１２７９，１２０７，１１７５，１１１３，１０９３，１０６５，１０３１，９９７，９４５，９１３，８５０，７８７，７４０，６９７ｃｍ−１；
溶媒；アセトニトリル、炭酸ジエチル。
実施例４（１５）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．２１（１７Ｈ，ｍ），０．９２−０．８６（６Ｈ，ｍ）；
融点：７１．４〜７２．０℃。
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表３９】
0004730303.tif 000050
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９５４，２９２５，２８５５，２７０３，２１９５，１６２１，１５７１，１５１５，１４９１，１４６６，１４４０，１４０４，１３８１，１３０６，１２８１，１２３１，１１８６，１１１０，１０９０，１０１１，８９８，８５０，８３２，８１９，７７９，７４２，７２５，７１６，６８６ｃｍ−１；
溶媒：炭酸ジエチル、アセトニトリル。
実施例４（１６）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２０（１４Ｈ，ｍ），０．９１−０．８３（９Ｈ，ｍ）；
融点：８５．５〜８６．９℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４０】
0004730303.tif 000051
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９５０，２９２６，２８５５，２６６５，２２１５，１６２２，１５６１，１５２５，１４５７，１４３６，１４００，１３８０，１３２９，１２９７，１２７４，１２１４，１１８５，１１５３，１１１０，１０３２，９９８，９１３，８９２，８４９，７７８，７６０，７５０，７４１，６９５，６７３ｃｍ−１；
溶媒：炭酸ジエチル。
実施例４（１７）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と１，２−ジフェニルエチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．１４（１０Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．２Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．２３（１２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
融点：６８．２〜７０．０℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４１】
0004730303.tif 000052
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３０３０，２９５３，２９２５，２８５２，２６６３，２１７６，１６２７，１５３６，１４９７，１４６７，１４５５，１４３１，１３９６，１３３８，１３１０，１２７５，１２３２，１１１０，１０７４，１０２４，９７６，９３５，９１０，８４６，７９５，７７５，７５８，７４０，６９７ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル。
実施例４（１８）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とベンズヒドリルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３７−７．２１（１０Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．２２（１４Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
融点：７０．５〜７１．１℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４２】
0004730303.tif 000053
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９９５，２９２５，２８５３，２６１４，２１９４，１６１７，１５７３，１５１９，１４９７，１４５７，１４４６，１３９５，１３０３，１２２６，１１９８，１１５１，１０７５，１０３２，１０１０，９９８，９１７，８３７，８０９，７５５，７３５，６９５，６４１，５４２ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル。
実施例４（１９）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とシクロヘキシルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８０（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ．ｍ），１．４１−１．１２（１７Ｈ，ｍ），０．９１−０．８５（６Ｈ，ｍ）；
融点：９９．１〜１０１．１℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４３】
0004730303.tif 000054
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２２，２８５５，２６２５，２５６９，２２２４，１６３４，１５２５，１４５５，１３９９，１３４０，１３１３，１２８５，１２４６，１１４０，１１１５，１０７３，１０５０，９２０，８９１，８４９，８０１，７８０，７４８，６４１，５５４ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル。
実施例４（２０）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジシクロヘキシルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８０（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），１．９７（４Ｈ，ｍ），１．７６（４Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．１３（２２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
融点：７９．９〜８２．２℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４４】
0004730303.tif 000055
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２６，２８５３，１６２２，１５２４，１４８８，１４５５，１４０１，１３５２，１３０６，１２５３，１１８６，１１１３，１０８４，１０６４，１０３７，９８０，９２１，８８７，８４９，８０５，７５８，６４０，５９６ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル。
実施例４（２１）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とシクロヘプチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０−５．４０（ｂｒ，３Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．２０（ｍ，２４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）；
融点：８１．８〜８５．７℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４５】
0004730303.tif 000056
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２４，１６２４，１５２３，１４５７，１３９６ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、無溶媒。
実施例４（２２）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−エチルシクロヘキシルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５−７．７０（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．０５（ｍ，２０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
融点：６４．６〜６７．６℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４６】
0004730303.tif 000057
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２５，１６２２，１５３１，１４４９，１４０２ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、無溶媒。
実施例４（２３）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノールとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．００−４．６０（ｂｒ，３Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，２６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
融点：１１３．２〜１１７．０℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４７】
0004730303.tif 000058
ＩＲ（ＡＴＲ法）：３２７２，２９２７，１６０５，１５２２ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル。
実施例４（２４）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２−（２−メトキシフェニル）エチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ．２Ｈ），５．２５−４．９５（ｂｒ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
融点：５９．０〜６０．４℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４８】
0004730303.tif 000059
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２１，１６３４，１４９４，１２４２ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、無溶媒。
実施例４（２５）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．２５（ｂｒ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
融点：５４．３〜５６．６℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表４９】
0004730303.tif 000060
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２０，１５１５，１４４９，１４０２，１２３７ｃｍ−１；
溶媒：アセトニトリル、無溶媒。
実施例４（２６）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−イソプロピルベンジルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５０−５．００（ｂｒ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
融点：５０．２〜５０．６℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表５０】
0004730303.tif 000061
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２６，１５２９，１４４２，１４０１ｃｍ−１；
溶媒：無溶媒。
実施例４（２７）：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とＮ−ブチルベンジルアミンとからなる結晶
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５５−５．２０（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，１４Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，９Ｈ）；
融点：６１．３〜６２．８℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表５１】
0004730303.tif 000062
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９２５，１５４５，１４５８，１３９８ｃｍ−１；
溶媒：無溶媒。
実施例５：ジベンジルアミンを用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度向上効果の検討
ジベンジルアミンを用いて、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度を、９５．０％ｅ．ｅ．から９９．５％ｅ．ｅ．以上にするまでに必要な再結晶回数を検討した。なお、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの結晶の光学純度は、前記実施例２に示す方法によって（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸をフリー体とし、フェナシルエステルへと導いた後に、液体クロマトグラフィーにより測定した。
＜再結晶１回目＞
光学純度９５．０％ｅ．ｅ．の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｇ）に、アセトニトリル（７５ｍＬ）およびジベンジルアミン（２．９ｇ）を加え、外温約７０℃で加熱溶解し、約１５分間撹拌した。反応混合物は、約１時間の空冷後、約５℃で約４０分間冷却し、ろ過した。得られた結晶をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、約３５℃で真空乾燥することにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの結晶（７．１ｇ，９８．２％ｅ．ｅ．；収率９３％）を得た。
＜再結晶２回目＞
再結晶１回目で得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの結晶（６．８ｇ）に、アセトニトリル（１０２ｍＬ）を加え、外温約７０℃で加熱溶解し、約１５分間撹拌した。反応混合物は、約１時間の空冷後、約８℃で約４０分間冷却し、ろ過した。得られた結晶をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、約３５℃で真空乾燥することにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの結晶（４．８ｇ，９９．５％ｅ．ｅ．；収率７１％）を得た。
＜結果＞
２回の再結晶で光学純度９９．５％ｅ．ｅ．の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得ることができた。２回の再結晶の回収率は、６６％であった。
比較例１：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとからなる結晶
ジベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は結晶であった。なお、本比較例も前記と同様、種々の溶媒を用いて検討を行ったものである。結晶を得るために用いた溶媒については、各項目に記載した。また、本検討において、原料として用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸としては、光学純度９５．０％ｅ．ｅ．のものを用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９１−０．８５（６Ｈ，ｍ）；
融点：７４．３〜７４．８℃；
粉末Ｘ線回折スペクトルデータ：
【表５２】
0004730303.tif 000063
ＩＲ（ＡＴＲ法）：２９５４，２９２７，２８４７，２６９４，２６３７，２５４３，２２１６，１６２４，１５７０，１５２５，１４９６，１４５６，１４３８，１３９７，１３８１，１３１５，１２９３，１２７５，１２２７，１１８５，１１５５，１１１２，１０８９，１０２４，１００３，９８９，９１１，８４９，７６４，７５５，６９５，５３９ｃｍ−１；
溶媒；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、炭酸ジエチル、ｎ−ヘプタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、水。
比較例２：（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度向上効果の検討
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いて、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の光学純度を、９５．０％ｅ．ｅ．から９９．５％ｅ．ｅ．以上にするまでに必要な再結晶回数を検討した。なお、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとの結晶の光学純度は、前記実施例２に示す方法によって（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸をフリー体とし、フェナシルエステルへと導いた後に、液体クロマトグラフィーにより測定した。
＜再結晶１回目＞
光学純度９５．０％ｅ．ｅ．の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｇ）に、アセトニトリル（７５ｍＬ）および（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（３．６ｇ）を加え、外温約７０℃で加熱溶解し、約１５分間撹拌した。反応混合物は、約１時間の空冷後、約５℃で約４０分間冷却し、ろ過した。得られた結晶をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、約３５℃で真空乾燥することにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（７．９ｇ，９７．７％ｅ．ｅ．；収率９６％）を得た。
＜再結晶２回目＞
再結晶１回目で得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（７．８ｇ）に、アセトニトリル（１１７ｍＬ）を加え、外温約７０℃で加熱溶解し、約２０分間撹拌した。反応混合物は、約１時間の空冷後、約５℃で約４０分間冷却し、ろ過した。得られた結晶をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、約３５℃で真空乾燥することにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（６．９ｇ，９８．８％ｅ．ｅ．；収率８７％）を得た。
＜再結晶３回目＞
再結晶２回目で得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（６．８ｇ）とアセトニトリル（１０２ｍＬ）を用いて、再結晶２回目と同様の操作を行うことにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（６．０ｇ，９８．９％ｅ．ｅ．；収率８８％）を得た。
＜再結晶４回目＞
再結晶３回目で得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（５．９ｇ）とアセトニトリル（８９ｍＬ）を用いて、再結晶２回目と同様の操作を行うことにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（５．２ｇ，９９．１％ｅ．ｅ．；収率８８％）を得た。
＜再結晶５回目＞
再結晶４回目で得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（５．１ｇ）とアセトニトリル（７７ｍＬ）を用いて、再結晶２回目と同様の操作を行うことにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（４．４ｇ，９９．３％ｅ．ｅ．；収率８７％）を得た。
＜再結晶６回目＞
再結晶５回目で得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（４．３ｇ）とアセトニトリル（６５ｍＬ）を用いて、再結晶２回目と同様の操作を行うことにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（３．７ｇ，９９．４％ｅ．ｅ．；収率８６％）を得た。
＜再結晶７回目＞
再結晶６回目で得られた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（３．６ｇ）とアセトニトリル（５４ｍＬ）を用いて、再結晶２回目と同様の操作を行うことにより、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンとの結晶（３．０ｇ，９９．６％ｅ．ｅ．；収率８３％）を得た。
＜結果＞
７回の再結晶で光学純度９９．５％ｅ．ｅ．以上の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を得ることができた。７回の再結晶の回収率は、４０％であった。
比較例３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と各種アミンを用いた結晶化の検討−１
参考例４で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）と、以下の各アミン（５．４ｍｍｏｌ）とを混合し、加熱溶解後、室温で約２４時間静置し、さらに約５℃で約２４時間静置することにより、固体が析出するか否かを検討した。
＜検討アミン（４６種）＞
シクロプロピルアミン［ＣＡＳ：＃７６５−３０−０］、２−メトキシエチルアミン［ＣＡＳ：＃１０９−８５−３］、トリメチルアミン［ＣＡＳ：＃７５−５０−３］、２−ジメチルアミノエタノール［ＣＡＳ：＃１０８−０１−０］、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール［ＣＡＳ：＃１２４−６８−５］、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン［ＣＡＳ：＃５９８−５６−１］、３−メトキシプロピルアミン［ＣＡＳ：＃５３３２−７３−０］、２−エトキシエチルアミン［ＣＡＳ：＃１１０−７６−９］、１−メチルピロリジン［ＣＡＳ：＃１２０−９４−５］、Ｎ−アミルアミン［ＣＡＳ：＃１１０−５８−７］、Ｎ−メチルブチルミン［ＣＡＳ：＃１１０−６８−９］、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン［ＣＡＳ：＃９９６−３５−０］、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール［ＣＡＳ：＃３１７９−６３−３］、シクロペンチルアミン［ＣＡＳ：＃１００３−０３−８］、イソアミルアミン［ＣＡＳ：＃１０７−８５−７］、３−エトキシプロピルアミン［ＣＡＳ：＃６２９１−８５−６］、２−ジエチルアミノエタノール［ＣＡＳ：＃１００−３７−８］、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン［ＣＡＳ：＃２９５５−８８−６］、４−メチルピペリジン［ＣＡＳ：＃６２６−５８−４］、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン［ＣＡＳ：＃６２２−４０−２］、１−メチルピペリジン［ＣＡＳ：＃６２６−６７−５］、ヘキサメチレンイミン［ＣＡＳ：＃１１１−４９−９］、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミン［ＣＡＳ：＃１３３６０−６３−９］、２−（ブチルアミノ）エタノール［ＣＡＳ：＃１１１−７５−１］、ビス（２−メトキシエチル）アミン［ＣＡＳ：＃１１１−９５−５］、アミノメチルシクロヘキサン［ＣＡＳ：＃３２１８−０２−８］、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン［ＣＡＳ：＃１００−６０−７］、１−エチルピペリジン［ＣＡＳ：＃７６６−０９−６］、Ｎ−ピペリジンエタノール［ＣＡＳ：＃３０４０−４４−６］、２−メトキシベンジルアミン［ＣＡＳ：＃６８５０−５７−３］、２−フェニルエチルアミン［ＣＡＳ：＃３６００−８６−０］、Ｎ−メチルベンジルアミン［ＣＡＳ：＃１０３−６７−３］、１−ブチルピロリジン［ＣＡＳ：＃７６７−１０−２］、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン［ＣＡＳ：＃９８−９４−２］、ピペロニルアミン［ＣＡＳ：＃２６２０−５０−０］、４−メトキシベンジルアミン［ＣＡＳ：＃２３９３−２３−９］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン［ＣＡＳ：＃７０８７−６８−５］、Ｎ−ベンジルエタノールアミン［ＣＡＳ：＃１０４−６３−２］、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン［ＣＡＳ：＃７６８−６６−１］、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン［ＣＡＳ：＃９１−２１−４］、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン［ＣＡＳ：＃５５−８１−２］、トリプロピルアミン［ＣＡＳ：＃１０２−６９−２］、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン［ＣＡＳ：＃９１−６５−６］、２−（ジブチルアミノ）エタノール［ＣＡＳ：＃１０２−８１−８］、４−ベンジルピペリジン［ＣＡＳ：＃３１２５２−４２−３］、トリブチルアミン［ＣＡＳ：＃１０２−８２−９］
＜結果＞
前記４６種のアミンのうち、シクロペンチルアミン、アミノメチルシクロヘキサン、２−メトキシベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを用いた場合は固体が析出したが、残りのアミンでは固体を析出しなかった。
得られた５種の固体を粉末Ｘ線回折（実施例１に記載の測定条件）で解析した結果、結晶ではないことがわかった。
比較例４：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と各種アミンを用いた結晶化の検討−２
参考例４で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１０ｍＬ）および以下の８種のアミン（５．４ｍｍｏｌ）を混合し、加熱溶解後、室温で約２４時間静置し、さらに約５℃で約２４時間静置することにより、固体が析出するか否かを検討した。また、加熱によって溶解しなかったものは、水（１ｍＬ）をさらに加えて同様の操作を行うか、またはアセトニトリルの代わりにエタノールもしくはメタノールを用いて同様の操作を行い検討した。
＜検討アミン（８種）＞
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール［ＣＡＳ：＃１１５−６９−５］、４−ヒドロキシピペリジン［ＣＡＳ：＃５３８２−１６−１］、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン［ＣＡＳ：＃１０６−５２−５］、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン［ＣＡＳ：＃４７２７−７２−４］、トリス［ＣＡＳ：＃７７−８６−１］、Ｌ−アルギニン［ＣＡＳ：＃７４−７９−３］、Ｌ−リジン［ＣＡＳ：＃５６−８７−１］、Ｌ−ヒスチジン［ＣＡＳ：＃７１−００−１］
＜結果＞
前記８種アミンはすべて固体を析出しなかった。
比較例５：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属を用いた結晶化の検討
以下の表に従って、参考例４で製造した（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と、アルカリ金属の水酸化物もしくはアルカリ土類金属の水酸化物を撹拌混合した後、濃縮し、凍結乾燥することにより、固体が析出するか否かを検討した。
【表５３】
0004730303.tif 000064
＜結果＞
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム・８水和物、水酸化セシウムを用いた場合、得られる塩（ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、セシウム塩）は油状となり、固体を析出しなかった。
水酸化カルシウムを用いた場合は固体（カルシウム塩）が析出したが、粉末Ｘ線回折（実施例１に記載の測定条件）で解析した結果、結晶ではなく、アモルファスであることがわかった。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００万錠を得た。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶（１０ｋｇ）；カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２ｋｇ）；ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１ｋｇ）；微結晶セルロース（８７ｋｇ）。
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍＬずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００万本を得た。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶（２０ｋｇ）；マンニトール（２００ｋｇ）；蒸留水（５ｋＬ）。
【産業上の利用可能性】  本発明によって得られる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とアミンとからなる結晶は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の薬理活性を維持しつつ、かつオイルであるという製剤化における問題点を克服した優れた物質であるため、例えば、錠剤等の、経口固形製剤の医薬として用いることが可能である。また、本発明によって得られる（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とジベンジルアミンとからなる結晶を中間体として得られる光学純度が９９．５％ｅ．ｅ．を超える（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、従来得ることができなかったものであり、医薬品として極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0004730303.tif 000071
【図８】
0004730303.tif 000072
【図９】
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【図１０】
0004730303.tif 000074
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
0004730303.tif 000080
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
0004730303.tif 000083
【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
0004730303.tif 000086
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
0004730303.tif 000090
【図２７】
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【図２８】
0004730303.tif 000092
【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
0004730303.tif 000099
【図３６】
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【図３７】
0004730303.tif 000101
【図３８】
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【図３９】
0004730303.tif 000103
【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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