(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−メチルピペラジンを、次の一般式
【化１】
0004807675.tif 000008
（式中、Ｒ5はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表される酸クロライドと、２−メチルピペラジン１モルに対し０．０５〜０．２モルの三級アミンの共存下に反応させることを特徴とする一般式
【化２】
0004807675.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
Ｒ5がフェニル基または４−メチルフェニル基である請求項１記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項３】
２−メチルピペラジンを、次の一般式
【化３】
0004807675.tif 000010
（式中、Ｒ6はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるスルホニルクロライドと、２−メチルピペラジン１モルに対し０．０５〜０．２モルの三級アミンの共存下に反応させることを特徴とする一般式
【化４】
0004807675.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項４】
Ｒ6がフェニル基または４−メチルフェニル基である請求項３記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項５】
三級アミンがトリエチルアミンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項６】
２−メチルピペラジンが光学活性体である請求項１〜５のいずれか１項に記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項７】
２−メチルピペラジンをベンゾイルクロライドと、２−メチルピペラジン１モルに対し０．０５〜０．２モルのトリエチルアミンの共存下に反応させることを特徴とする高純度１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩の製造方法。
【請求項８】
１−ベンゾイル−３−メチルピペラジンが光学活性体である請求項７記載の高純度１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、高純度ピペラジン誘導体塩酸塩を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
通常、一般式（２）
【０００３】
【化１１】
0004807675.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）、あるいは一般式（３）
【０００４】
【化１２】
0004807675.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるピペラジン誘導体の塩酸塩を製造する方法として、相当するピペラジン誘導体に等モル程度の酸クロライド、あるいはスルホニルクロライドを反応させる方法が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このような方法で製造した場合、反応において副生した塩酸が反応原料であるピペラジン誘導体と塩を形成してアシル化、あるいはスルホニル化反応を阻害するために原料であるピペラジン誘導体の転化率が低く、得られる製品は原料ピペラジン誘導体を多く含有する低純度ピペラジン誘導体塩酸塩である。このようなことから原料ピペラジン誘導体の含有率が０．３重量％以下の高純度品は今まで全く知られていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこのような問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アシル化またはスルホニル化反応に際して三級アミンを共存させることにより、原料ピペラジン誘導体の含有率が０．３重量％以下の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩が得られることを見出した。
【０００７】
すなわち本発明は「
【０００８】
一般式
【０００９】
【化１４】
0004807675.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法」、および「
【００１０】
一般式
【００１１】
【化１６】
0004807675.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法」である。
【００１２】
ここで、本発明における高純度ピペラジン誘導体の塩酸塩にはラセミ体、あるいは光学活性体も含まれる。
【００１３】
本発明におけるピペラジン誘導体は一般式
【００１４】
【化１７】
0004807675.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）、あるいは一般式
【００１５】
【化１８】
0004807675.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるものである。
【００１６】
特に一般式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ5、Ｒ6がフェニル基または４−メチルフェニル基であるものが好ましい。また、本発明のピペラジン誘導体は光学活性体であることが好ましい。このようなピペラジン誘導体の塩酸塩の具体例としては、１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩、１−ｐ−トルオイル−３−メチルピペラジン塩酸塩、１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩、１−ｐ−トルエンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩などのラセミ体や光学活性体が挙げられる。
【００１７】
高純度ピペラジン誘導体塩酸塩を製造する際の原料は、
【００１８】
２−メチルピペラジンである。
【００１９】
原料の２−メチルピペラジンは光学活性体であることが好ましい。原料は、２−メチルピペラジンのラセミ体や光学活性体が挙げられる。
【００２０】
アシル化剤としては、例えば塩化ベンゾイル、塩化ｐ−トルオイル、塩化アニソイルなどが挙げられ、スルホニル化剤としては、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。その添加量は、通常原料ピペラジン誘導体１モルに対して０．９５〜１．１モル、好ましくは１．００〜１．０５モルであり、その全量を添加する時間に特に制限はないが、通常２〜１０時間である。
【００２１】
反応に際して添加する三級アミンとしては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの芳香族三級アミン、あるいはトリエタノールアミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。その添加は、２−メチルピペラジン１モルに対して０．０５〜０．２モルであり、反応初期、あるいは反応途中に一括、あるいは分割して添加することができる。
【００２２】
反応に使用する溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、あるいはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスホキシドなどが挙げられる。
【００２３】
原料ピペラジン誘導体とアシル化剤、あるいはスルホニル化剤とを反応させる温度に特に制限はないが、通常−２０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。
【００２４】
本発明の高純度ピペラジン誘導体の塩酸塩は通常次の操作によって取得できる。すなわち、２−メチルピペラジンを溶媒に溶かした溶液に、反応初期あるいは反応途中に三級アミンを一括あるいは分割添加し、通常２〜１０時間かけてアシル化剤、あるいはスルホニル化剤を添加して反応させ、反応終了後に、必要に応じて冷却あるいは溶媒を濃縮した後、析出した結晶を濾別後乾燥することによって取得できる。本発明の方法によれば、三級アミンを添加しない場合に較べて高純度のピペラジン誘導体の塩酸塩が取得できる。また、三級アミンを添加したことによる二次的な効果として、析出するピペラジン誘導体塩酸塩の結晶粒子の成長が観られ、スラリー性や濾過性が改善することによる生産性向上に寄与する。
【００２５】
かくして得られたピペラジン誘導体塩酸塩は、医薬品の原料として有用な化合物である。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００２７】
なお、実施例において取得したピペラジン誘導体塩酸塩の分析はガスクロマトグラフィーで実施した。
【００２８】
使用機器：島津ＧＣ−１４Ｂ
カラム    ：Ｕｎｉｓｏｌｅ  １０Ｔ＋ＫＯＨ（１０％＋３％）、Ｕｎｉｐｏｒｔ  ＨＰ  ８０／１００、ガラス製３．２ｍｍＩ．Ｄ．＊１．１ｍ
カラム温度：８０℃（５ｍｉｎ）→（１０℃／ｍｉｎ）→２２０℃（１５ｍｉｎ）
注入口温度：２５０℃
検出器温度：２５０℃
キャリアー：ヘリウム
検出方法  ：ＦＩＤ
試料の調製：サンプルをメタノールに溶解し、等モル量の１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．を加えてフリー化する。
【００２９】
実施例１
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３ｇ（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４１．６６ｇを得た。収率は８６．３％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．０５％以下であった。
【００３０】
実施例２
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４０．４０ｇを得た。収率は８３．５％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．２０％であった。
【００３１】
実施例３
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。４〜８℃まで冷却・攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２６．７０ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。このとき、反応液の温度を４〜８℃に保持した。次いで、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２．８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、４〜８℃で１時間攪拌した後、更に２０〜２５℃で１時間熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩３９．６３ｇを得た。収率は８１．９％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．２３％であった。
【００３２】
実施例４
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、ラセミ２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）と変性エタノール（ソルミックスＡＴ−１５、エタノール８４％、トルエン１５％、イソプロパノール１％）８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２４．１８ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４２．１６ｇを得た。収率は８７．２％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．０５％以下であった。
【００３３】
実施例５
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とエタノール８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゼンスルホニル２９．６７ｇ（１６８ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゼンスルホニル７．４２ｇ（４２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩４１．００ｇを得た。収率は７４．１％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．０５％以下であった。
【００３４】
参考例１
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、ラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド３７．０５（２００ｍｍｏｌ）とエタノール３７０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４−ベンゾイルピペラジン塩酸塩３９．５２ｇを得た。収率は６０．７％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの含有率は０．２８％であった。
【００３５】
比較例１
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３ｇ（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．５２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４０．２９ｇを得た。収率は８１．６％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は２．０８％であった。
【００３６】
比較例２
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、ラセミ２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）と変性エタノール（ソルミックスＡＴ−１５、エタノール８４％、トルエン１５％、イソプロパノール１％）８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．８０ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４４．９４ｇを得た。収率は８６．８％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．５８％であった。
【００３７】
比較例３
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とエタノール８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゼンスルホニル３７．０９ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩４０．５２ｇを得た。収率は７３．２％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．５４％であった。
【００３８】
比較例４
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量１０００ｍｌの反応容器に、ラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド３７．０５（２００ｍｍｏｌ）とエタノール３７０．８ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．５２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタノールで洗浄した。
得られたケークを乾燥してラセミ２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４−ベンゾイルピペラジン塩酸塩３９．７６ｇを得た。収率は６１．０％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの含有率は０．７１％であった。
【００３９】
２−メチルピペラジンをアシル化、あるいはスルホニル化する反応に際し、三級アミンを添加することによって高純度のアシルピペラジン誘導体塩酸塩、あるいはスルホニルピペラジン誘導体塩酸塩を得ることができ、更に二次的な効果として、析出するピペラジン誘導体塩酸塩の結晶粒子の成長により生産性が向上する。