(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
【化１】
0004846552.tif 000041
｛式中、
ＸはＯＨを示し、
Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ７はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
Ｒ４及びＲ５は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、式ＩＩ
【化２】
0004846552.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に定義された通りの意味を有する。）
のβ−ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
【化３】
0004846552.tif 000043
（式中、Ｒ４及びＲ５は上記に定義された通りの意味を有し、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物を反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
【請求項２】
ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
【化４】
0004846552.tif 000044
｛式中、
ＸはＦを示し、
Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ７はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
Ｒ４及びＲ５は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とジメチルアミノ−三フッ化イオウを溶剤中で反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｆ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
【請求項３】
ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
【化５】
0004846552.tif 000045
｛式中、
ＸはＣｌを示し、
Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ７はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
Ｒ４及びＲ５は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とチオニルクロライドを反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｃｌ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
【請求項４】
ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
【化６】
0004846552.tif 000046
｛式中、
ＸはＨを示し、
Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ７はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
Ｒ４及びＲ５は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項３記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｃｌ）と水素化ホウ素亜鉛、水素化シアノホウ素亜鉛及び（又は）水素化シアノホウ素錫を反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｈ）を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の製造方法。
【請求項５】
ジアステレオマー又は対掌体として、その塩基又はその生理学的に相容な酸の塩基又は塩の形で式Ｉ
【化７】
0004846552.tif 000047
｛式中、
ＸはＯＣＯＲ６基（式中Ｒ６はＣ１−３アルキル基を示す。）を示し、
Ｒ１はＣ１−４−アルキル基を示し、
Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ７はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有する）を示すか、あるいは
Ｒ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
Ｒ４及びＲ５は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
で表わされる１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造するにあたり、請求項１記載の式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）と酸クロライド（Ｃｌ−ＣＯＲ６）を反応させて、上記式Ｉで表わされる化合物〔Ｘ＝ＯＣＯＲ６基（式中Ｒ６はＣ１−３アルキル基を示す。）〕を生じさせる、上記１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物、その製造方法並びにこの物質を医薬有効物質として使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛症状の処置は、医療に於て極めて重要である。これは多くの文献中に開示されている。ヨーロッパ特許第１７６０４９号明細書から、たとえば鎮痛- 麻酔作用を有する１- ナフチル -３- アミノ- プロパン -１- オールが知られている。γ- 位のアミノ基を有する第二及び第三アルコールは、    
J. Pharm. Sci.５９，１０３８（１９７０）und J. Prakt. Chem. ３２３，７９３（１９８１）中にパラ置換されたフエニル基を有するフエニル- ジメチルアミノ- プロパノールは、Chem. Abstr.５４，２０９６３ｃ（１９６０）und Chem. Abstr.６３，６９１２ｅ（１９６５）中に記載されている。この化合物も鎮痛性質を有する。これに対してドイツ特許第３２４２９２２号明細書中に記載された、２個のフエニル基を有する３- ジメチルアミノ- プロパン -１- オールは、抗うつ的に作用する。J. Pharm. Sci.５７，１４８７（１９６８）中に記載された１- フエニル- プロパン -１- オールは、γ- 位のアザ環に依存して種々の薬理学的作用を有する。  
【０００３】
オピオイドは、一連の副作用、たとえば習慣性及び依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こすにもかかわらず、これは数年来苦痛治療のための鎮痛剤として使用される。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別な処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的高い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goodmam) 、ギルマン(Gilman)、"The Pharmacological Basis  of Therapeutics", Pergaman Press, New York（１９９０）．
トラマドールハイドロクロライド──（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メトキシフエニル）シクロヘキサノール、ハイドロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場をとる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公知の副作用を有せずに著しい苦痛阻害を引き起こすからである。（J. Pharmacol. Exptl. Ther.２６７，３３１（１９９３））。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝物、ｏ- デスメチル- トラマドールを生じる。このトラマドールも同様に対掌体混合物として存在する。試験から、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである  (J. Pharmacol.Exp. Ther.２６０，２７５（１９９２））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明による課題は、鎮痛に有効な物質の開発にあり、この物質はオピオイドに典型的な副作用を生じない強い苦痛の治療に適することである。更に開発すべき物質は、トラマドールでの治療の間多くの場合生じる副作用、たとえば悪心及び嘔土を有しない。  
【０００５】
本発明者は、開発すべき物質にある多くの要求が特定の１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物によって満足されることを見い出した。この物質は、トラマドールに比して明らかに強い際立った鎮痛作用の点で優れている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって本発明の対象は、ジアステレオマー又は対掌体としてその塩基又はその生理学的な相容な酸の塩の形で式Ｉ
【０００７】
【化１】
0004846552.tif 000002
【０００８】
｛式中、
ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ又はＯＣＯＲ６基（Ｒ６はＣ１−３アルキル基を示す。）を示し、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル基、Ｒ２はＨ又はＣ１−４−アルキル基、Ｒ３はＨ又は直鎖状Ｃ１−４−アルキル基を示すか又はＲ２及びＲ３と一緒になってＣ４−７−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４はメタ−Ｏ−Ｚ〔式中、ＺはＨ、Ｃ１−３−アルキル基、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル）２、ＣＯ（ＯＣ１−５−アルキル）、ＣＯＮＨ−Ｃ６Ｈ４−（Ｃ１−３−アルキル）又はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７を示し、この際Ｒ７はオルト−ＯＣＯＣ１−３−アルキル基又はメタ−又はパラ−ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＣ１−４−アルキル基又は４−モルホリノ基である。）を示し、そしてＲ７はＣＯ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ７のＣＯ基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。〕
を示すか又はＲ４はメタ−Ｓ−Ｃ１−３−アルキル基、メタ−Ｃｌ、メタ−Ｆ、メタ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１はＨ又はＦを示す。）、オルト−ＯＨ、オルト−Ｏ−Ｃ２−３−アルキル基、パラ−Ｆ又はパラ−ＣＲ９Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ９，Ｒ１０及びＲ１１は上述の意味を有する）を示す、あるいはＲ５はパラ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキルを示す場合、Ｒ４はメタ−位のＣｌ、Ｆ、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−３−アルキル基を示す、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって３，４−ＯＣＨ＝ＣＨ−又は３，４−ＯＣＨ＝ＣＨＯ−を示し、そして
Ｒ４及びＲ５は３−ジメチルアミノ−プロパン基に対してメタ、パラ又はオルト位を示す。｝
の１−フエニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物である。
【０００９】
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中ＸはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＨであり、Ｒ1 はＣ1-4-アルキル基、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、Ｒ3 はＨ又はＣＨ3 を示す、Ｒ5 がＨである場合、Ｒ4 はメタ- Ｏ- Ｃ1-3  -アルキル基、メタ- ＯＨ、メタ- Ｓ- Ｃ1-3-アルキル、メタ- Ｆ、メタ- Ｃｌ、メタ- ＣＨ3 、メタ- ＣＦ2 Ｈ又はメタ- ＣＦ3 、又はパラ- ＣＦ3 を示すか又はＲ5 がパラ位のＣｌ又はＦである場合、Ｒ4 はメタ- 位のＣｌ又はＦを示すか、又はＲ4 及びＲ5 は一緒になって３，４- ＯＣＨ＝ＣＨ- を示し。）が好ましい。
【００１０】
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中Ｒ2 及びＲ3 は種々の意味を有する。）は、立体配置Ｉａ
【００１１】
【化２】
0004846552.tif 000003
【００１２】
を有するそのジアステレオマーの形で存在するのが特に好ましい。
【００１３】
更に本発明の対象は、式ＩＩ
【００１４】
【化３】
0004846552.tif 000004
【００１５】
のβ- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩ
【００１６】
【化４】
0004846552.tif 000005
【００１７】
（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物とを反応させて、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝ＯＨ）を製造する方法である。
【００１８】
β- ジメチルアミノケトンと式ＩＩＩのグリニヤール化合物（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示す。）と又は式ＩＩＩのリチウム有機化合物との反応を、脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０  〜＋６０  の温度で実施することができる。式ＩＩＩのリチウム有機化合物を式ＩＩＩの化合物（ＺはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示す。）とたとえばｎ- ブチルリチウム／ヘキサン- 溶液との反応によりハロゲン- リチウム- 置換によって得ることができる。式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトンを、式ＩＶ  
【００１９】
【化５】
0004846552.tif 000006
【００２０】
のケトンからジメチルアミンハイドロクロライド及びホルムアルデヒドを氷酢酸中で又はＣ1-4-アルキルアルコール中で反応させることによって又はジメチルアンモニウムメチレンクロライドとアセトニトリル中でアセチルクロライド- 触媒作用下に反応させることによって得ることができる（Synthesis １９７３，７０３）。
【００２１】
式ＩＩのβ- ジメチルアミノケトン（式中、Ｒ2 及びＲ3 は種々の意味を有する。）と式ＩＩＩの金属有機化合物との反応に於て、式Ｉａ
【００２２】
【化６】
0004846552.tif 000007
【００２３】
の相対配置を有する、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物が得られ、Ｘ及びジメチルアミノメチル基はスレオ形で互いに配置される。これに対してドイツ民主共和国特許第１２４５２１号明細書中に開示された１- フエニル -１- ヒドロキシ -３- アミノプロパンの製造方法に従って反応を実施した場合、すなわち式Ｖ
【００２４】
【化７】
0004846552.tif 000008
【００２５】
のβ- アミノケトンとアルキルグリニヤール化合物Ｒ1 ＭｇＨａｌとを反応させた場合、相対配置Ｉｂ
【００２６】
【化８】
0004846552.tif 000009
【００２７】
を有する化合物が得られ、ＯＨ- 基及びジメチルアミノメチル基がエリスロの形で互いに配置される。
【００２８】
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中Ｒ4 及び（又は）Ｒ5 はＯＨ- 基である。）を対応する１-(４（５)-メトキシフエニル)-３- ジメチルアミノ- プロパン化合物からジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で、６０〜１３０℃の温度で選択的エーテル分解することによって製造することができる（合成１９７５，６７）。
【００２９】
更なる本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｃｌ）と水素化ホウ素亜鉛、水素化シアノホウ素亜鉛及び（又は）水素化シアノホウ素錫とを反応させることを特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｈ）を製造する方法である。
【００３０】
通常、反応を溶剤、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で０〜３０℃の温度で実施する。
【００３１】
式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝Ｈ及びＲ4 及び（又は）Ｒ5 ＝ＯＨ- 基）を、対応するメトキシフエニル- 化合物から濃い臭化水素酸と共に数時間加熱して得ることができる（Chem. Rev.５４，６１５（１９５４）；J. Am. Chem. Soc. ７４，１３１６（１９５２））．
更に本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とジメチルアミノ- 三フッ化イオウとを溶剤中で反応させることを特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｆ）を製造する方法である。
【００３２】
溶剤としてジクロロメタン、１，１，２−トリクロロエタン及び（又は）トルエンが適する。常に反応を−５０℃〜＋３０℃の温度で実施する（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３５，５１３（１９８８））。式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ、Ｒ４及び（又は）Ｒ５＝ＯＨ−基）を使用する場合、このＯＨ−基をフッ素化合物との反応の前に、たとえばベンゾイルクロライドとの反応によって保護しなければならない。
【００３３】
更に、本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）とチオニルクロライドを反応させることを特徴とする式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（Ｘ＝Ｃｌ）を製造する方法である。
【００３４】
一般に反応を溶剤の不在下０〜２０℃の温度で実施する。ＯＨ／Ｃｌ- 置換は、立体配置の維持下に行われる。
【００３５】
更に、本発明の対象は、式Ｉで表わされる化合物（Ｘ＝ＯＨ）と酸クロライド（Ｃｌ- ＣＯＯＲ6 ）とを反応させることを特徴とする、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物〔Ｘ＝ＯＣＲ6 （式中Ｒ6 はＣ1-Ｃ3 アルキル基を示す。）〕を製造する方法である。
【００３６】
反応を、溶剤、たとえばジクロロメタン、トルエン及び（又は）テトラヒドロフラン中で１０℃〜＋３０℃の温度で実施するのが好ましい。
【００３７】
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物（式中Ｒ5 はＨ、Ｒ4 はメタ- 位のホスフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 又はカルボキシラート基である。）が対応する式Ｉの１-(３- ヒドロキシフエニル)-３- ジメチルアミノ- プロパン化合物をそのアルカリ塩の形でジアルキルクロロホスフアートと、アルキルクロロホルミアートと、アリールイソシアナートと又はカルボン酸クロライドとの反応によって得られる。この反応を常法で溶剤、たとえばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で- １５℃〜＋１１０℃の温度で実施する（Drugs of the Future １６，４４３（１９９１）；J. Med. Chem. ３０，２００８（１９８７）und ３２，２５０３（１９８９）；J. Org. Chem. ４３，４７９７（１９７８）；Tetrahedron Lett. １９７７，１５７１；J. Pharm. Sci.５７，７７４（１９６８））．
式Ｉで表わされる化合物を生理学的に相容な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
【００３８】
式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物は毒物学上危険がないので、薬剤中の医薬有効物質として適する。
【００３９】
したがって更なる本発明の対象は、式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物を医薬有効物質として使用する方法である。
【００４０】
式Ｉで表わされる化合物を苦痛の治療に使用するのが好ましい。
【００４１】
本発明の鎮痛剤は、少なくとも１個の１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物と共に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感染に投与しなければならないかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での式Ｉで表わされる本発明による化合物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮適用の製剤形態は、式Ｉの本発明の化合物を徐々に遊離することができる。
【００４２】
患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類、病気の徴候及び重さの度合に従って変化する。一般に少なくとも１種の式Ｉの１- フエニル -３- ジメチルアミノ- プロパン化合物５０〜５００ｍｇ／ｋｇを投与する。  
【実施例】
【００４３】
製造された化合物の収量は、最善のものではない。
【００４４】
すべての温度は未修正である。
【００４５】
他に明記しない限り、沸騰範囲５０〜７０℃を有する石油エーテルを使用する。エーテルの記載は、ジエチルエーテルを示す。
【００４６】
カラムクロマトグラフィーの固定相としてイー．メルク社（グルムシュタット）のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用する。
【００４７】
薄層- クロマトグラフィー試験をＨＰＴＬＣ- 既製プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、イー．メルク社（ダルムシュタット）を用いて実施する。
【００４８】
ラセミ体分離をキラセルＯＤカラムで実施する。
【００４９】
すべてのクロマトグラフィー試験に対する展開剤の混合割合を容量／容量で記載する。ＲＴは室温である。
〔例１〕
【００５０】
【化９】
0004846552.tif 000010
【００５１】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１）
乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のマグネシウムチップ２６．９９ｇ（１．１１モル）に、乾燥テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された３- ブロモアニソール２０７．６３ｇ（１．１１モル）を、反応混合物が容易に沸騰する様に滴加する。３- ブロムアニソールの添加が終了した後、１時間還流加熱し、その後５〜１０℃に冷却する。この温度でテトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１２８．３０ｇ（０．８９モル）を加える。反応混合物を一晩放置し、次いで新たに５〜１０℃に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの添加によって、グリニヤール溶液を分解する。反応混合物をエーテル４００ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水性相を２回エーテル２５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶液の蒸留による除去後、残留物（２１２ｇ）を２- ブタノン３２００ｍｌ中に取り、トリメチルクロルシラン１２０．６０ｇ（１．１１モル）及び水２０ｍｌを加える。４〜５℃で融点１９８〜１９９℃のハイドロクロライド（１）１２１．５ｇ（理論値の３８％）が晶出する。
〔例２〕
【００５２】
【化１０】
0004846552.tif 000011
【００５３】
（１）の対掌体：
（−)-（２Ｓ，３Ｓ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（−１）
及び
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（＋１）
（１）からジクロロメタン／苛性ソーダで塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中でのトリメチルクロロシラン／水との反応によって融点１５０〜１５１℃を有するハイドロクロライドを製造する。
【００５４】
（−１）：収率：理論値の４２％
〔α〕D ＲＴ＝−３１．８o （ｃ＝０．９９；メタノール）
（＋１）：収率：理論値の４１％
〔α〕D ＲＴ＝＋３３．０o （ｃ＝０．９６；メタノール）
〔例３〕
【００５５】
【化１１】
0004846552.tif 000012
【００５６】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３，４- ジクロロフエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２）
例１と同様に、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）、４- ブロモ -１，２- ジクロロベンゼン３５．５ｇ（１５７ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．８ｇ（１５７ｍｍｏｌ）から粗混合物３９ｇを製造する。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール４：１で溶離する。塩基１４．９ｇが得られ、これから２- ブタノン／ジイソプロピルエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１８３〜１８４℃を有するハイドロクロライド（２）１１．２ｇ（理論値の３１％）が得られる。
〔例４〕
【００５７】
【化１２】
0004846552.tif 000013
【００５８】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- イソプロポキシ- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（３）
例１に対応して、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- イソプロポキシ- ベンゼン２０．０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ２．７９ｇ（１１５ｍｍｏｌ）から、粗混合物２５ｇを製造する。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１５：１を溶離する。塩基９．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１３３〜１３４℃を有するハイドロクロライド（３）８．３ｇ（理論値の２６％）が得られる。
〔例５〕
【００５９】
【化１３】
0004846552.tif 000014
【００６０】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- クロロ- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（４）
例１に記載された条件で、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン３８．０ｇ（２７０ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- ブロモベンゼン７４．７ｇ（３９０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ９．５０ｇ（３９０ｍｍｏｌ）から、粗混合物６３ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×４５ｃｍカラム上に加え、ジイソロピルエーテル／メタノール７：１で溶離する。塩基１２．８ｇが得られ、これから２- ブタノン／エーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて、融点１６０〜１６２℃を有するハイドロクロライド（４）１０．８ｇ（理論値の１４％）が得られる。
〔例６〕
【００６１】
【化１４】
0004846552.tif 000015
【００６２】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(３- トリルオロメチル- フェニル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（５）
例１に記載された条件下で１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１４．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- トリフルオロメチル- ベンゼン２９．３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．２ｇ（１３０ｍｍｏｌ）から、粗混合物２１．２ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された６×４０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール１０：１で溶離する。塩基９．１ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１８９〜１９０℃を有するハイドロクロライド（５）７．８ｇ（理論値の１８．５％）が得られる。
〔例７〕
【００６３】
【化１５】
0004846552.tif 000016
【００６４】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（６）
例１に従って、１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン４７．３ｇ（３３０ｍｍｏｌ）、３- ブロモ- トルエン６４．６ｇ（４００ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ９．７２ｇ（４００ｍｍｏｌ）から、粗混合物７５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×５０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール７：１で溶離する。塩基２４．３ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１５４〜１５５℃を有するハイドロクロライド（６）２１．５ｇ（理論値の２４％）が得られる。
〔例８〕
【００６５】
【化１６】
0004846552.tif 000017
【００６６】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- フルオロ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（７）
例１に記載された条件下で、１- ジメチルアミノ -２- メチル -ペンタン -３- オン５４．０ｇ（３８０ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- フルオロベンゼン８２．５ｇ（４７０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ９．２３ｇ（４７０ｍｍｏｌ）から、粗混合物７０ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１：１で溶離する。塩基１３．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１４５〜１４６℃を有するハイドロクロライド（７）１１．２ｇ（理論値の１１．５％）が得られる。
〔例９〕
【００６７】
【化１７】
0004846552.tif 000018
【００６８】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（８）
Org. React. ３５，５１３（１９８８）に従ってジクロロメタン中で３- ブロモベンズアルデヒド及びジエチルアミノ三フッ化イオウから製造された１- ブロモ -３- ジフルオロメチル- ベンゼン７．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン１１０ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液２１．１２ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）の添加後、一時間−７５℃で撹拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン４．８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を滴下する。２．５時間以内に、反応混合物を室温に加熱する。
【００６９】
後処理のために、氷浴冷却下に５％塩酸を滴下するが、内部温度は１５℃を越えない。相分離後、有機相を５％塩酸４０ｍｌで抽出する。一緒にされた水性相を２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。塩基の遊離後、濃苛性ソーダ溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。この方法で、粗生成物７．８ｇが得られ、これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール１：１での溶離は、塩基４．８９ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１９４〜１９５℃を有するハイドロクロライド（８）４．６ｇ（理論値の４４％）が得られる。
〔例１０〕
【００７０】
【化１８】
0004846552.tif 000019
【００７１】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(３- メチルスルフアニル- フエニル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（９）
例１に記載した条件下で、１- ジメチルアミノ -２- メチル -ペンタン -３- オン１７．６ｇ（１２３ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- メチルスルフアニル- ベンゼン２５．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）から、粗混合物３８ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１０：１で溶離する。塩基８．３５ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１５９〜１６０℃を有するハイドロクロライド（９）７．２ｇ（理論値の１９％）が得られる。
〔例１１〕
【００７２】
【化１９】
0004846552.tif 000020
【００７３】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３- ベンゾフラン -６- イル -１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１０）
乾燥エーテル３０ｍｌ中にマグネシウムチップ２．１２ｇ（８７ｍｍｏｌ）に、乾燥エーテル６０ｍｌ中に溶解された６- ブロモベンゾフラン（ヨーロッパ特許第３５５８２７号明細書に従って製造される）３．４５ｇ（１８ｍｍｏｌ）及び１，２- ジブロモ- エタン６ｍｌを、１．５時間以内に滴下し、添加後３０分還流加熱する。その後氷浴冷却下に内部温度５〜１０℃でエーテル７．５ｍｌ中に溶解された１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン２．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で一晩放置し、次いで新たに５〜１０℃に冷却し、２０％水性塩化アンモニウム溶液３５ｍｌを添加する。相分離後、水性相を２回エーテル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、残留物（３．９ｇ）をシリカゲルで充填された５×１６ｃｍカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール７：１での溶離によって、塩基０．９５ｇが得られ、これから酢酸エチルエステル／２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１６２℃を有するハイドロクロライド（１０）０．８２ｇ（理論値の１５．５％）が得られる。
〔例１２〕
【００７４】
【化２０】
0004846552.tif 000021
【００７５】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フエニル）−ペンタン−３−オール、ハイドロクロライド（１１）
例１に従って、１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オン２０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン３１．５ｇ（１４０ｍｍｏｌ）、マグネシウムチップ１６．５ｇ（６８０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモ−エタン４７ｍｌから、粗混合物５５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール５：１で溶離する。塩基１６．４ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７０〜１７１℃を有するハイドロクロライド（１１）１２．３ｇ（理論値の２７％）が得られる。〔例１３〕
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フエニル）−ヘキサン−３−オール、ハイドロクロライド（１２）
例１に従って、１−ジメチルアミノ−ヘキサン−３−オン１０ｇ（７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン１８．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ２．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）から、粗混合物１８．５ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された６×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１：１で溶離する。塩基６．８４ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７９〜１８０℃を有するハイドロクロライド（１２）６．１５ｇ（理論値の３２％）が得られる。
〔例１４〕
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フエニル）−ヘプタン−３−オール、ハイドロクロライド（１３）
例１に従って、１−ジメチルアミノ-ヘプタン−３−オン１０ｇ（６４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン１５．９ｇ（１５７ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ２．０６ｇ（８５ｍｍｏｌ）から、粗混合物１７．３ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された６×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステルで溶離する。塩基５．４ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１５０℃を有するハイドロクロライド（１３）４．１ｇ（理論値の２１％）が得られる。
〔例１５〕
（３ＲＳ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フエニル）−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オール、ハイドロクロライド（１４）
例１に従って、１−ジメチルアミノ−４，４−ジメチル−ペンタン−３−オン１８．６ｇ（１１８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン２８．４ｇ（１５２ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．７ｇ（１５２ｍｍｏｌ）から、粗混合物３７ｇを製造する。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール５：１で溶離する。塩基２．２ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１３℃を有するハイドロクロライド（１４）１．８ｇ（理論値の５％）が得られる。
〔例１６〕
【００７６】
【化２１】
0004846552.tif 000022
【００７７】
（２ＲＳ，３ＲＳ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（１５）
例１に従って、４- ジメチルアミノ -３- メチル- ブタン -２- オン５．３ｇ（４１ｍｍｏｌ）、１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン２３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ３．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）から、粗混合物２１ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された４．５×２７ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール４：１で溶離する。塩基４．０ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１２４℃を有するハイドロクロライド（１５）３．６ｇ（理論値の３２％）が得られる。
〔例１７〕
【００７８】
【化２２】
0004846552.tif 000023
【００７９】
（１５）の対掌体：
（−)-（２Ｓ，３Ｓ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（−１５）
及び
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（＋１５）
例１６に従って製造されたハイドロクロライド（１５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離させる。乾燥し、次いでジクロロメタンを蒸留により除去した後、ラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で対掌体の形に分離する。これから２- ブタノン中のトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライドが得られる。
（−１５）：収率：理論値の４１％
融点：１１７〜１１８℃
〔α〕D ＲＴ＝−３８．６o （ｃ＝１．０５；メタノール）
（＋１５）：収率：理論値の４１％
融点：１１８〜１１９℃
〔α〕D ＲＴ＝＋４１．０o （ｃ＝１．０１；メタノール）
〔例１８〕
【００８０】
【化２３】
0004846552.tif 000024
【００８１】
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フエノール、ハイドロクロライド（１６）
例１に従って得られた化合物（１）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基４．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン２５ｍｌ中に溶解し、徐々に１．２モルトルエン性ジイソブチルアルミニウムヒドリド−溶液７１ｍｌ（８５ｍｍｏｌ）に滴下する。添加の終了後、８時間還流下に加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物をトルエン２５ｍｌで希釈する。氷浴冷却下にエタノール９．４ｍｌ、ついで水を滴下する。１時間の撹拌後、反応混合物からアルミニウム塩を濾過によって除去する。この際、残留物を３回夫々トルエン５０ｍｌで洗滌する。その後一緒にされた有機相を乾燥し、トルエンを蒸留により除去する。塩基からアセトン中で、アセトン中の水性塩酸溶液を用いて融点２１３〜２１４℃を有するハイドロクロライド（１６）３．９５ｇ（理論値の８５％）が得られる。
〔例１９〕
【００８２】
【化２４】
0004846552.tif 000025
【００８３】
（１６）の対掌体：
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１６）
及び
（＋)(１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１６）
対掌体（−１６）及び（＋１６）を例２に記載した条件下で製造する。
（−１６）：収率：理論値の８５％  
融点：２０８−２０９℃  
〔α〕D ＲＴ＝−３４．６o （ｃ＝０．９８；メタノール）
（＋１６）：収率：理論値の８５％
融点：２０６〜２０７℃
〔α〕D ＲＴ＝＋３４．４o （ｃ＝１．０６；メタノール）
〔例２０〕
【００８４】
【化２５】
0004846552.tif 000026
【００８５】
（１ＲＳ，２ＲＳ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（１７）
例１８に記載された条件下で、例１６に従って得られたメトキシ化合物（１５）から出発して、化合物（１７）を製造する。
収率：理論値の８５％
融点：２３２℃
〔例２１〕
【００８６】
【化２６】
0004846552.tif 000027
【００８７】
（１７）の対掌体：
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１７）
及び
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１７）
対掌体（−１７）及び（＋１７）を例２に記載された条件下で製造する。
（−１７）：収率：理論値の８２％
融点：２０４−２０５℃
〔α〕D ＲＴ＝−４２．０o （ｃ＝０．９４；メタノール）
（＋１７）：収率：理論値の８３％
融点：２０４〜２０５℃
〔α〕D ＲＴ＝＋４１．２o （ｃ＝１．０１；メタノール）
〔例２２〕
【００８８】
【化２７】
0004846552.tif 000028
【００８９】
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１８）
第一段階：
【００９０】
【化２８】
0004846552.tif 000029
【００９１】
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシ−フエニル）−１−ジメチルアミノ−２−メチル−ペンタン−３−オール（＋１９）
例１９に従って得られた対掌体（＋１６）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基５．３ｇ（２２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２７ｍｌ中に溶解し、５０％水素化ナトリウム１．２ｇを数回に分けて加える。ついでベンゾイルクロライドを添加する。添加の終了後、３時間７０℃で加熱する。次いで室温に冷却し、反応混合物を氷水上に注ぐ。この際３回夫々エーテル７０ｍｌで抽出する。その後一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留し、残留物をシリカゲルで充填された４．５×３０ｃｍカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノールで溶離して、塩基（１９）６．８ｇ（理論値の９２％）が淡黄色の高粘性油状物として得られる。
第二段階：
【００９２】
【化２９】
0004846552.tif 000030
【００９３】
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-〔３-(３- ベンジルオキシ- フエニル)-３- フルオロ -２- メチル- ペンチル〕- ジメチルアミン（＋２０）
乾燥ジクロロメタン３０ｍｌ中にジエチルアミノ- 三フッ化イオウ３．７ｇ（２３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ジクロロメタン８０ｍｌ中に溶解された（＋１９）６．８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下する。添加の終了後、３０分この温度で撹拌し、次いで室温に加熱する。室温で更に１時間撹拌後、０〜５℃に冷却し、水５０ｍｌで加水分解する。相分離後、水性相を２回ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し、減圧蒸留によって溶剤を除去する。得られた反応混合物（８．０４ｇ）を、シリカゲルで充填された６×５０ｃｍカラム上に加え、酢酸エチルエステル／メタノール１：１で溶離する。塩基（＋２０）３．０４ｇ（理論値の４０％）が淡黄色の粘性油状物として得られる。
第三段階：
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋１８）
（＋２０）３．０ｇ（９１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール１５ｍｌ中に溶解し、水素添加装置中で活性炭（１０％Ｐｄ）に担持されたパラジウム０．４４ｇを加える。室温で３時間撹拌後、水素２１５ｍｌを消費する。触媒を濾過し、次いでメタノールを蒸留により除去する。塩基２．２２ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（＋１８）２．０ｇ（理論値の７９％）が得られる。
融点：１７４〜１７６℃
〔α〕D ＲＴ＝＋２９．５o （ｃ＝１．０８；メタノール）
〔例２３〕
【００９４】
【化３０】
0004846552.tif 000031
【００９５】
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- フルオロ -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−１８）
例１９に従って得られた対掌体（−１６）から出発して、例２２に記載された条件下で対掌体（−１８）が、理論値の２９％の収率で得られる。
融点：１７０−１７２℃
〔α〕D ＲＴ＝−２８．４o （ｃ＝１．０３；メタノール）
〔例２４〕
【００９６】
【化３１】
0004846552.tif 000032
【００９７】
（＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２１）
第一段階：
【００９８】
【化３２】
0004846552.tif 000033
【００９９】
（＋)-（２Ｒ，３Ｒ)-〔３- クロロ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋２２）
例２に従って製造された（＋１）１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）に、室温でチオニルクロライド１０ｍｌを加える。次いで過剰のチオニルクロライドを除去するために、２時間窒素を反応混合物に添加する。２．５時間以内で過剰のチオニルクロライドを窒素流によって新たに除去する前にチオニルクロライド１０ｍｌを新たに加えた後、反応混合物を１２時間放置する。乾燥後、残留物を氷冷された２- ブタノン10１０ｍｌ中に溶解し、撹拌下でエーテル２００ｍｌ、次いでジイソプロピルエーテル１４０ｍｌを加える。そのままの状態の溶剤相をデカンテーションし、残存する油状物を新たに２- ブタノン１０ｍｌ中に取る。結晶種の添加後、ジイソプロピルエーテル３００ｍｌを、３時間以内激しい撹拌下に滴下し、この際ハイドロクロライドが晶出する。（２２）９．８ｇ（理論値の９１％）が得られる。
融点：１２０℃（分解）
〔α〕D ＲＴ＝＋２４．７o （ｃ＝１．０１；メタノール）
第二段階：
【０１００】
【化３３】
0004846552.tif 000034
【０１０１】
（＋)-（２Ｓ，３Ｓ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンチル〕- ジメチル- アミン、ハイドロクロライド（＋２３）
乾燥塩化亜鉛４６ｇを、乾燥エーテル５８０ｍｌ中に溶解し、次いでエーテル１８００ｍｌ中に水素化ホウ素ナトリウム３１ｇを有する懸濁液に滴下する。１２時間の撹拌後、得られた水素ホウ素亜鉛懸濁液から５００ｍｌをデカンテーションし、乾燥エーテル２００ｍｌ中に（＋２２）９．８ｇ（３２ｍｍｏｌ）に滴加する。反応混合物を７２時間室温で撹拌し、次いで氷浴冷却下に飽和塩化アンモニウム溶液４０ｍｌを滴下する。相分離後、エーテル相を２回飽和食塩溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥後、溶剤を減圧蒸留する。アミン- ホウ素- 錯体７．３ｇが得られ、これを遊離塩基の単離のために乾燥メタノール１００ｍｌ中に溶解する。トリフエニルホスフィン７．５ｇの添加後、１８時間還流加熱する。溶剤の蒸留除去後、残留物に５％塩酸１００ｍｌを加える。次いで塩酸相を更に２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。その後塩酸相を濃苛性ソーダ溶液で氷浴冷却下にアルカリ性にし、２回ジクロロメタン５０ｍｌで振出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥した後、溶剤を減圧蒸留し、残存する残留物（５．２ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、ハイドロクロライド（＋２３）４．３ｇ（理論値の５０％）が晶出する。
融点：１６３〜１６４℃
〔α〕D ＲＴ＝＋２５．２o （ｃ＝０．９５；メタノール）
第三段階：
（＋)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２１）
第二段階から得られた（＋２３）４．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）に、濃臭化水素酸１００ｍｌを加える。次いで２時間還流加熱する。室温に冷却後反応混合物を水流ポンプ減圧で蒸発する。残留物に濃炭酸水素ナトリウム溶液を加えてアルカリ性反応を生じさせる。各々ジクロロメタン５０ｍｌを用いて２回抽出した後、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。次いでジクロロメタンを減圧蒸留し、残留物（４ｇ）を２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後ハイドロクロライド（＋２１）３．８ｇ（理論値の９８％）が晶出する。
融点：１９４−１９６℃
〔α〕D ＲＴ＝＋２４．５o （ｃ＝１．１０；メタノール）
〔例２５〕
【０１０２】
【化３４】
0004846552.tif 000035
【０１０３】
（−)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -２- メチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（−２１）
例２に従って製造された（−１）から出発して、対掌体（−２１）が例２４に記載された条件下で４５％収率で得られる。
融点：１６８−１７０℃
〔α〕D ＲＴ＝−２７．５o （ｃ＝０．９７；メタノール）
〔例２６〕
【０１０４】
【化３５】
0004846552.tif 000036
【０１０５】
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-酢酸 -３- ジメチルアミノ -１- エチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロピルエステル、ハイドロクライド（＋２４）
例２に従って製造された対掌体（＋１）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）──これを乾燥ジクロロメタン１５０ｍｌ中に取る──に、氷浴冷却下でアセチルクロライド３．０ｇ（３９ｍｍｏｌ）を滴下する。アセチルクロライドの添加が終了した後、反応混合物を室温に加熱し、２時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを加える。有機相を水性相から分離し、水性相を２回ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、粗混合物１３．４ｇが得られ、これから２- ブタノン／酢酸エチル中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（＋２４）１０．７ｇ（理論値の９３％）が得られる。
融点：１５３℃
〔α〕D ＲＴ＝＋１７．３o （ｃ＝１．０４；メタノール）
〔例２７〕
【０１０６】
【化３６】
0004846552.tif 000037
【０１０７】
（１ＲＳ)-１-(１- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-１-(３- メトキシ- フエニル)-プロパンン -１- オール、ハイドロクロライド（２５）
第一段階：
【０１０８】
【化３７】
0004846552.tif 000038
【０１０９】
（１ＲＳ）−（１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−（３−メトキシ−フエニル）−メタノール、ハイドロクロライド（２６）
例１に記載された条件下で、１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン−カルボアルデヒド２５ｇ（１５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−ベンゼン３２．９ｇ（１８０ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ４．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）から、粗混合物４４ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された７×４０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール４：１で溶離する。塩基３８ｇが得られ、これから２−ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３５℃を有するハイドロクロライド（２６）４０ｇ（理論値の８５％）が得られる。
第二段階：
【０１１０】
【化３８】
0004846552.tif 000039
【０１１１】
（１ＲＳ)-（１- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-（３- メトキシ- フエニル)-メタノン、ハイドロクロライド（２７）
（２６）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。塩基８．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）をｎ- ヘキサン３０ｍｌ中に溶解し、中性酸化アルミニウム上に吸収されたピリジニウムクロロクロマート９５ｇ（Synthesis １９８０，２２３に従って製造される）から成る懸濁液に滴下する。室温で７２時間撹拌後、反応混合物にジクロロメタン１２０ｍｌを加え、更に２時間撹拌し、次いで酸化アルミルウム３０ｇを介して濾過する。フィルター残留物を３回夫々ジクロロメタン及びエーテル５０ｍｌでデカンテーションにより洗滌する。濾液と一緒にされた有機相から溶剤を蒸留により除去し、得られた残留物を２Ｎ苛性ソーダ溶液６０ｍｌ中に取り、４回夫々酢酸エチル２０ｍｇで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥した後、溶剤を蒸留により除去する。粗混合物４．８ｇが得られ、これをシリカゲルで充填された６×３０ｃｍカラム上に加え、先ず酢酸エチルで、次いで酢酸エチル／メタノール９：１次いで酢酸エチル／メタノール４：１で溶離する。塩基３．８ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７４℃を有するハイドロクロライド（２７）３．１ｇ（理論値の３３％）が得られる。
第三段階：
（１ＲＳ)-１-(１- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシル)-１-(３- メトキシ- フエニル)-プロハン -１- オール、ハイドロクロライド（２５）
例１に記載された条件下で、塩基の形で（２７）２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ブロモエタン１．４ｇ（１３ｍｍｏｌ）及びマグネシウムチップ 0．３２ｇ（１３ｍｍｏｌ）から溶剤としてエーテルの使用下に粗混合物３．０ｇが得られる。これをシリカゲルで充填された３×２０ｃｍカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール１９：１で溶離する。塩基２．１ｇが得られ、これから２- ブタノン／酢酸エチル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３０℃を有するハイドロクロライド（２５）１．９ｇ（理論値の５５％）が得られる。
〔例２８〕
【０１１２】
【化３９】
0004846552.tif 000040
【０１１３】
（−)-（２Ｒ，３Ｓ)-｛３〔３-(ｐ- イソプロピル- フエニル- カルバモイル)-オキシ- フエニル〕 -２- メチル- ペンチル｝- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−２８）
例２４に従って製造された対掌体（＋２１）から、ジクロロメタンン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン２０ｍｌ中に溶解し、４- イソプロピルエニルイソシアナート１．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加える。室温で２０時間撹拌した後、トルエンを蒸留により除去する。残留物をｎ- プロピルアセタート中のトリメチルクロロシラン／水と反応ささせ、ハイドロクロライド（−２８）３．２ｇ（理論値の７６％）が得られる。
融点：１５１〜１５２℃
〔α〕D ＲＴ＝−５．２o （ｃ＝１．１１；メタノール）
【薬理学的試験】
【０１１４】
マウスでのライジング(Writhing)テスト
本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発されたライジング- テスト──これはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaith)、J. Pharmacol. Exptl. Ther.１２５，２３７（１９５９）に従って変えられている──でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。物質投薬量につき各１０匹の動物は、本発明による化合物の経口投与３０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイスホ−フエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入れる。押ボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライジング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。フエニルキノンのみが投与された比較試験マウスに比してライジング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価プログラムマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタル）を用いてＥＤ50- 値（ライジング反応の５０％阻害を有する有効量）を９５％信頼範囲で算出する。すべてのテストされた本発明による化合物は、際立った鎮痛作用を示す。結果を次表にまとめて示す。  
表：ライスング- 阻害
例      本発明による          ＥＤ50            ２１．５ｍｇ／ｋｇ
化合物          〔ｍｇ／ｋｇ経口投与〕  で％阻害（経口投与）    
１          （１）                  ５．８
２        （−１）              ２２．３
２        （＋１）                １．１
３        （２）                １３．２
４        （３）                                    −８１．３
５        （４）                １５．５
６        （５）                  ８．３
７        （６）                １１．８
８        （７）                ２７．３
９        （８）                １２．９
１０        （９）                １２．８
１１        （１０）              １２．９
１３        （１２）              １９．９
１５        （１４）              １０．５
１６        （１５）                ３．８
１７        （＋１５）                              −９５．２
１８        （１６）                                −１００．０
１９        （−１６）            １６．１
１９        （＋１６）              １．０
２０        （１７）                                  −８７．０
２１        （−１７）                                −５８．３
２１        （＋１７）                                −９７．２
２２        （＋１８）            １５．７
２４        （＋２１）              １．９