(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004809931.tif 000118
［式中、
Ｒ１は水素およびハロからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｖは酸素および単結合からなる群から選択されるメンバーであり；
ＷはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、およびＣ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択されるメンバーであり、ここでアルキレン基はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に１置換または２置換されており；
Ｘは酸素および単結合からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、および（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ここでシクロアルキル基はＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に１置換または２置換されており
Ｙのシクロアルキル基またはシクロアルキル部分において、１つのメチレン基はＯ、ＳまたはＮＲｂによって任意に交換されており、かつ、１つのメチン基はＮによって任意に交換されており；
Ｒｂは水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるメンバーであるが、
ただし、
１）
ＷがＣ１−Ｃ６アルキレンである場合、Ｘは酸素であり、かつ、Ｙは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル以外であり；
２）
ａ）ＷがＣ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択されるメンバーであり、かつ、Ｖが単結合である場合、Ｘは酸素であり、かつ、Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル以外であり；
ｂ）
ＷがＣ２−Ｃ６アルケニレンおよびＣ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択されるメンバーであり、かつ、Ｖが酸素である場合、
ｉ）ＹがＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル以外である場合には、Ｘは酸素であり、または
ｉｉ）ＹがＣ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルからなる群から選択されるメンバーである場合には、Ｘは酸素および単結合からなる群から選択されるメンバーである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｖが酸素である、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＷがＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＷがＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、およびＣ２−Ｃ６アルキニレンからなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙが水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、シクロアルキル基がＣ１−Ｃ３アルキルによって任意に１置換または２置換されており、シクロアルキル基またはシクロアルキル部分において、１つのメチレン基がＯ、ＳまたはＮＲｂによって任意に交換されており、かつ、１つのメチン基がＮによって任意に交換されている、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＹがＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される、請求項５の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｖが酸素であり、ＷがＣ１−Ｃ６アルキレンであり、かつ、ＹがＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化２】
0004809931.tif 000119
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化３】
0004809931.tif 000120
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化４】
0004809931.tif 000121
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化５】
0004809931.tif 000122
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（１−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化６】
0004809931.tif 000123
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−ヒドロキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化７】
0004809931.tif 000124
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−メトキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化８】
0004809931.tif 000125
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（シクロペンチルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化９】
0004809931.tif 000126
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロピルプロプ−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１０】
0004809931.tif 000127
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１１】
0004809931.tif 000128
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１２】
0004809931.tif 000129
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１３】
0004809931.tif 000130
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（シクロヘクス−２−エニルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１４】
0004809931.tif 000131
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（Ｅ）−３−シクロプロピルアリルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１５】
0004809931.tif 000132
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１６】
0004809931.tif 000133
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１７】
0004809931.tif 000134
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１８】
0004809931.tif 000135
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化１９】
0004809931.tif 000136
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロブトキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化２０】
0004809931.tif 000137
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化２１】
0004809931.tif 000138
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化２２】
0004809931.tif 000139
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（シクロプロポキシメチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
【化２３】
0004809931.tif 000140
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシプロポキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；および
【化２４】
0004809931.tif 000141
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロポキシプロピル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
医薬的に許容される担体および請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または病気を治療するための、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１１】
前述の疾患が１型糖尿病である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
前述の疾患が２型糖尿病である、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１３】
前述の化合物またはその医薬的に許容される塩が第２の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１４】
前述の第２の治療薬が抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、ならびに慢性心不全およびアテローム性動脈硬化症の治療薬からなる群から選択される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
式：
【化２５】
0004809931.tif 000142
の化合物。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体および請求項１５の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または病気を治療するための、請求項１５の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１８】
前述の疾患が１型糖尿病である、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
前述の疾患が２型糖尿病である、請求項１７の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００７年８月２３日に出願された米国仮出願番号６０／９５７，６２５号の利益を主張するものであり、該出願の開示は参照することにより本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府後援の研究開発の下で行われた発明の権利に関する声明
適用なし
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
世界保健機関によると、世界中でおよそ１億５０００万人の人々が糖尿病を患っている。糖尿病には２つの主要な形態があり、膵臓がインスリンを産生できない１型糖尿病、および産生されたインスリンに体が適切に反応できない２型糖尿病（インスリン抵抗性）である。全糖尿病症例の約９０％を占める２型糖尿病が、はるかに一般的である。糖尿病の両方の型において、インスリン作用またはインスリンに対する適切な反応の欠如は、血清グルコースレベルの上昇（高血糖）をもたらす。糖尿病と関連する重篤な合併症には、網膜症（視力障害または盲目をもたらす）、心血管疾患、腎障害、神経障害、潰瘍および糖尿病性足部疾患が含まれる。
【０００４】
１型糖尿病を患う個人は、現在、インスリン療法が必要である。２型糖尿病の多くの症例は、食事と運動で治療されうる一方で、薬物療法もしばしば必要である。２型糖尿病を患う患者の約３分の１が必要としているインスリンに加えて、現在の抗糖尿病治療は、ビグアナイド（肝臓内のグルコース産生を減少させ、インスリンに対する感受性を増加させる）、スルホニル尿素およびメグリチナイド（インスリン産生を刺激する）、αグルコシダーゼ阻害剤（デンプン吸収およびグルコース産生を遅延させる）、ならびにチアゾリジンジオン（インスリン感受性を増加させる）を含む。これらの医薬はしばしば組み合わせて用いられるが、その場合でも適切な血糖コントロールを提供し得ず、または所望でない副作用を生じうる。該副作用は、乳酸アシドーシス（ビグアナイド）、低血糖症（スルホニル尿素）、ならびに浮腫および体重増加（チアゾリジンジオン）を含む。それゆえ、血糖コントロールを改善し、これらの有害作用をもたらさない新規の抗糖尿病薬が非常に望ましい。
【０００５】
糖尿病および関連疾患の治療介入についての１つの有望な標的は、腎臓のグルコース輸送系である。細胞のグルコース輸送は、促進性（「受動性」）グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）またはナトリウム依存性（「能動性」）グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）のいずれかによって行われる。ＳＧＬＴ１は主に消化管刷子縁において見られるのに対し、ＳＧＬＴ２は腎近位尿細管に局在しており、報告によれば腎臓によるグルコース再取り込みの大部分に関与する。最近の研究では、腎臓のＳＧＬＴの阻害が、尿中に排出されるグルコース量の増加による高血糖を治療する有用な方法となりうることが示唆されている（Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999）。この治療方法の可能性は、ＳＧＬＴ２遺伝子の突然変異が家族性腎性糖尿の症例において生じるという最近の発見によってさらに支持されているが、家族性腎性糖尿は正常血清グルコースレベルを有し、一般的な腎機能障害または他の疾患がない状態での尿中グルコース排出によって特徴付けられる、見かけ上は良性の症候群である（Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003）。それゆえ、ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を阻害する化合物は、抗糖尿病薬として用いられる有望な候補である。これまでに、ＳＧＬＴの阻害に有用であると記載されている化合物は、Ｃ−グリコシド誘導体（例えばＵＳ６４１４１２６、ＵＳ２００４０１３８４３９、ＵＳ２００５０２０９１６６、ＵＳ２００５０２３３９８８、ＷＯ２００５０８５２３７、ＵＳ７０９４７６３、ＵＳ２００６０００９４００、ＵＳ２００６００１９９４８、ＵＳ２００６００３５８４１、ＵＳ２００６０１２２１２６、ＵＳ２００６０２３４９５３、ＷＯ２００６１０８８４２、ＵＳ２００７００４９５３７およびＷＯ２００７１３６１１６に記載されている誘導体）、Ｏ−グリコシド誘導体（例えばＵＳ６６８３０５６、ＵＳ２００５０１８７１６８、ＵＳ２００６０１６６８９９、ＵＳ２００６０２３４９５４、ＵＳ２００６０２４７１７９およびＵＳ２００７０１８５１９７に記載されている誘導体）、スピロケタール−グリコシド誘導体（ＷＯ２００６０８０４２１に記載されている誘導体）、シクロヘキサン誘導体（例えばＷＯ２００６０１１４６９に記載されている誘導体）、ならびにチオ−グルコピラノシド誘導体（例えばＵＳ２００５０２０９３０９およびＷＯ２００６０７３１９７に記載されている誘導体）を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに対する阻害効果を有する化合物を提供する。本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響される疾患および病気の治療用の医薬組成物、化合物の製造方法、合成中間体、および独立にまたは他の治療薬と組み合わせた化合物の使用方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】FIG. 1は、本発明の化合物の製造スキームIの一般的合成方法である。
【０００８】
【図２】FIG. 2は、本発明の化合物の製造スキームIIの一般的合成方法である。
【０００９】
【図３】FIG. 3は、本発明の化合物の製造スキームIIIの一般的合成方法である。
【００１０】
【図４】FIG. 4は、中間体Ｄの製造の概要である。
【００１１】
【図５】FIG. 5は、本発明の化合物ＥおよびＦの合成の概要である。
【００１２】
【図６】FIG. 6は、本発明の化合物Ｇの合成の概要である。
【００１３】
【図７】FIG. 7は、本発明の化合物ＫおよびＬの合成の概要である。
【００１４】
【図８】FIG. 8は、本発明の化合物ＭおよびＮの合成の概要である。
【００１５】
【図９】FIG. 9は、本発明の化合物ＰおよびＱの合成の概要である。
【００１６】
【図１０】FIG. 10は、本発明の化合物ＲおよびＳの合成の概要である。
【００１７】
【図１１】FIG. 11は、本発明の化合物Ｔの合成の概要である。
【００１８】
【図１２】FIG. 12は、本発明の化合物Ｖの合成の概要である。
【００１９】
【図１３】FIG. 13は、本発明の化合物Ｗの合成の概要である。
【００２０】
【図１４】FIG. 14は、本発明の化合物ＸおよびＹの合成の概要である。
【００２１】
【図１５】FIG. 15は、本発明の化合物ＺおよびＡＡの合成の概要である。
【００２２】
【図１６】FIG. 16は、本発明の化合物ＡＤの合成の概要である。
【００２３】
【図１７】FIG. 17は、本発明の化合物ＡＦの合成の概要である。
【００２４】
【図１８】FIG. 18は、本発明の化合物ＡＳの合成の概要である。
【００２５】
【図１９】FIG. 19は、本発明の化合物ＡＶおよびＡＷの合成の概要である。
【００２６】
【図２０】FIG. 20は、本発明の化合物ＢＥの合成の概要である。
【００２７】
【図２１】FIG. 21は、本発明の化合物ＢＮの合成の概要である。
【００２８】
【図２２】FIG. 22は、本発明の化合物ＣＣの合成の概要である。
【００２９】
【図２３】FIG. 23は、本発明の化合物ＣＦの合成の概要である。
【００３０】
【図２４】FIG. 24は、本発明の化合物ＣＨの合成の概要である。
【００３１】
【図２５】FIG. 25は、本発明の化合物ＣＫの合成の概要である。
【００３２】
【図２６】FIG. 26は、本発明の化合物ＣＰの合成の概要である。
【００３３】
【図２７】FIG. 27は、本発明の化合物ＣＴの合成の概要である。
【００３４】
【図２８】FIG. 28は、本発明の化合物ＣＸの合成の概要である。
【００３５】
【図２９】FIG. 29は、本発明の化合物ＤＪの合成の概要である。
【００３６】
【図３０】FIG. 30は、本発明の錯体ＤＭの合成の概要である。
【００３７】
【図３１】FIG. 31は、本発明の錯体ＤＭのＸ線粉末回折パターンである。
【００３８】
【図３２】FIG. 32は、本発明の錯体ＤＭの示差走査熱量測定スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な記載
定義
本明細書で用いられている用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される一価のハロゲンラジカルまたは原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００４０】
本明細書で用いられている用語「適切な置換基」は、化学的かつ医薬的に許容される基、すなわち本発明の化合物の製造を有意に妨げることなく、また本発明の化合物の有効性を打ち消すことのない基を意味する。適切な該置換基は、通常、当業者によって選択されてよい。適切な置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択されてよい。適切な置換基としての上記の基は下記で定義されるが、ただし適切な置換基はさらに任意に置換され得ないものとする。
【００４１】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルキル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルキル基の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００４２】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルケニル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。ラジカルはＥまたはＺ型の直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルケニル基の実例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，３−ブタジエニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルケニル基は、ビニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００４３】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルキニル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルキニル基の実例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルキニル基は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００４４】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「シクロアルキル」は、特に示さない限り、炭素環を形成する３個以上の炭素を有する一価の脂環式飽和炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどを含み、これらに限定されない。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００４５】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「シクロアルケニル」は、特に示さない限り、炭素環を形成する３個以上の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の脂環式炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。シクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００４６】
本明細書で用いられている用語「アルキレン」、「アルケニレン」、「シクロアルキレン」および「シクロアルケニレン」は、特に示さない限り、それぞれ上記で定義したアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルラジカルからの水素原子の除去によって形成される二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００４７】
本明細書で用いられている用語「（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）」は、上記で定義したＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンラジカルとＣ１−Ｃ６アルキレンラジカルの結合によって形成される二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００４８】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アリール」は、特に示さない限り、炭素環を形成する６〜１０個の炭素原子を有する一価の芳香族炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アリール基の実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルであり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される同一のまたは異なる適切な置換基によって任意に一置換または二置換されている。
【００４９】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ヘテロシクロアルキル」は、特に示さない限り、上記で定義したシクロアルキル基であって、環内の１個以上の炭素がＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子によって交換されている基を指す。ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルなどを含み、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ヘテロアリール」は、特に示さない限り、５〜１０員の単環式または縮合二環式環を形成する２〜９個の炭素ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価の芳香族ヘテロ環ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。ヘテロアリール基の実例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含み、これらに限定されない。５または６員の単環式ヘテロアリール環は：ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環は：キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリルなどを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１または２個の同一のまたは異なる置換基を含む。
【００５１】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、特に示さない限り、アルキル−Ｏ−の形態の脂肪族ラジカルを指すが、アルキルは上記で定義した通りである。アルコキシ基の実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第３級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基はメトキシおよびエトキシを含む。
【００５２】
本明細書で用いられている、用語「ハロアルキル」は、特に示さない限り、１個以上のハロゲンで置換されている上記のアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の実例は、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチルなどを含み、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で用いられている用語「ハロアルコキシ」は、特に示さない限り、１個以上のハロゲンで置換されている上記のアルコキシラジカルを指す。ハロアルコキシ基の実例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどを含み、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いられている用語「アラルキル」は、特に示さない限り、上記のアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルキルラジカルを指す。
【００５５】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアラルキル」は、特に示さない限り、上記のヘテロアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルキルラジカルを指す。
【００５６】
本明細書で用いられている用語「アラルコキシ」は、特に示さない限り、上記のアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルコキシラジカルを指す。
【００５７】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアラルコキシ」は、特に示さない限り、上記のヘテロアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルコキシラジカルを指す。
【００５８】
本明細書で用いられている用語「カルバモイル」は、特に示さない限り、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）の形態の一価のラジカルを指し、Ｒは水素、上記で用語を定義したＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリールである。
【００５９】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ」および「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ」は、特に示さない限り、それぞれＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の基で置換されているアミノ基を指す。
【００６０】
本明細書で用いられている用語「治療すること」および「治療」は、該用語を適用している疾患もしくは病気、または該疾患もしくは病気の１つ以上の症状の発症を遅延させ、その進行を遅延もしくは停止させ、またはそれらを軽減もしくは予防することを指す。
【００６１】
本明細書で用いられている用語「投与すること」は、対象に対する経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、またはミニ浸透圧ポンプなどの持続放出装置の埋め込みを意味する。投与はいずれかの経路によってなされ、非経口、および経粘膜的（例えば、経口、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）投与を含む。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および脳内投与を含む。他の送達様式は、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用を含み、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で用いられている用語「プロドラッグ」は、投与後、いくつかの化学的または生理的プロセス（例えば、プロドラッグが、生理的ｐＨへの到達、または酵素作用を通じて生物活性化合物へ変化させられる）を通じてインビボで生物活性化合物を放出する前駆体化合物を指す。プロドラッグ自体は、所望の生物活性を欠如していても有していてもよい。
【００６３】
本明細書で用いられている用語「化合物」は、インビトロ合成またはインサイツもしくはインビボ産生などを含み、これらに限定されないいずれかの方法によって生じる分子を指す。
【００６４】
用語「制御放出」、「持続放出（sustained release）」、「持続放出（extended release）」、および「持続放出（timed release）」は、薬物の放出が即時的ではない任意の薬物含有製剤を互換的に指すことを意図し、「制御放出」製剤については、経口投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。該用語は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)」にて定義されている「非即時放出」と互換的に用いられる。該文献にて考察されているように、即時および非即時放出は、下記の式を参照することによって動力学的に定義されうる：
【数１】
0004809931.tif 000002
【００６５】
「吸収プール」は、特定の吸収部位にある投与された薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａおよびｋｅはそれぞれ（１）製剤からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）排出についての一次速度定数である。即時放出剤形については、薬物放出についての速度定数ｋｒは吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出製剤については、反対、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、それゆえ剤形からの薬物放出速度が標的部位への薬物の送達における律速段階である。
【００６６】
用語「持続放出（sustained release）」および「持続放出（extended release）」は、これらの通常の意味で用いられており、薬物の長時間、例えば１２時間以上にわたるゆっくりとした放出を提供し、必ずしもそうなるわけではないが、好ましくは、長期間にわたって実質的に一定の薬物の血液レベルをもたらす製剤を指す。
【００６７】
本明細書で用いられている用語「遅延放出」は、胃を未変化で通過し、小腸で溶解する医薬製剤を指す。
【００６８】
概要
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくはＳＧＬＴ２に対する阻害効果を有する化合物を提供する。本発明のいくつかの化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に対する阻害効果も有する。本発明の化合物は、ＳＧＬＴを阻害するこれらの能力のために、ＳＧＬＴ活性、特にＳＧＬＴ２活性の阻害によって影響されるありとあらゆる病気および疾患の治療および／または予防に適切である。それゆえ、本発明の化合物は、疾患および病気、特に、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症（網膜症、腎障害［例えば、進行性腎疾患］、神経障害、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、ならびに糖尿病性足部疾患など）、インスリン抵抗性、代謝症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患を含み、これらに限定されない代謝障害の予防および治療に適切である。
【００６９】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも提供する。
【００７０】
本発明は、本発明の化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、医薬的に許容される担体にて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００７１】
本発明は、本発明の化合物の合成中間体および製造方法をさらに提供する。
【００７２】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および病気の治療用の、独立の、または他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用方法も提供する。
【００７３】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および病気の治療用薬剤の製造用の本発明の化合物の使用方法も提供する。
【００７４】
詳細な実施態様
化合物および製造方法
１つの態様では、本発明は式Ｉ：
【化１】
0004809931.tif 000003
Ｉ
【００７５】
［式中、
Ｖは酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；または単結合を表し；
【００７６】
ＷはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニレン、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキレン部分がＶと結合し、Ｃ１−Ｃ６アルキレン部分がＸと結合している（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）を表し、
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルまたはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、
シクロアルキレンおよびシクロアルケニレン基または部分において１または２個のメチレン基は互いに独立にＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂによって任意に交換されており、１または２個のメチン基はＮによって任意に交換されており；
【００７７】
Ｘは酸素；硫黄；ＳＯ；またはＳＯ２を表し；
【００７８】
Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（アリールカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（アリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルを表し；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルオキシ、およびＮＲｂＲｃから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分において１または２個のメチレン基は互いに独立にＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂによって任意に交換されており、１または２個のメチン基はＮによって任意に交換されており、前述の任意の交換によって形成されるヘテロ環はヘテロアリール以外であり、
Ｖが酸素、硫黄または単結合を表し、ＷがＣ１−Ｃ６アルキレンを表す場合、Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル以外であり、
Ｖが酸素を表し、ＷがＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンを表し、Ｘが酸素を表す場合、Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチル以外であり、
Ｖが単結合を表し、ＷがＣ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレンまたはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニレンを表す場合、Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル以外であり；
【００７９】
Ｖが酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２を表し、ＷがＣ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンを表し、ＹがＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルを表す場合、Ｘは単結合を表してもよく；
【００８０】
ＸはＮＲａを表し、ＹはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールスルホニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールスルフィニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（アリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは（ヘテロアリールアミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルを表し；
アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は部分的または完全にフッ素化されていてよく、
ＲａがＨまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルを表す場合、Ｙは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルまたはアリールカルボニル以外であり；
【００８１】
Ｚは酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；またはメチレンを表し、メチレンはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されており；
【００８２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノもしくはニトロを表し、アルキルおよびシクロアルキル基もしくは部分はフッ素によって任意に一置換もしくは多置換されていてよく、または
Ｒ１およびＲ２がフェニル環の隣接する２個のＣ原子に結合している場合、Ｒ１およびＲ２は一緒になってＣ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンもしくはブタジエニレン架橋を形成してよく、これらは部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって一置換もしくは二置換されていてよく、１もしくは２個のメチレン基は互いに独立にＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲｂによって任意に交換されており、１もしくは２個のメチン基は任意にＮによって交換されていてよく；
【００８３】
Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシを表し、アルキルおよびシクロアルキル基もしくは部分はフッ素によって任意に一置換もしくは多置換されていてよく、または
Ｒ４およびＲ５がフェニル環の隣接する２個のＣ原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は任意に一緒になってＣ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンもしくはブタジエニレン架橋を形成してよく、これらは部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって一置換もしくは二置換されていてよく、１もしくは２個のメチレン基は互いに独立にＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲｂによって任意に交換されており、１もしくは２個のメチン基はＮによって交換されていてよく；
【００８４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立にヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）カルボニルオキシ、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−スルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、またはシアノを表し；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、
シクロアルキルおよびシクロアルケニル基または部分において１または２個のメチレン基は互いに独立にＮＲｂ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって任意に交換されており、
Ｙが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ８およびＲ９は共にヒドロキシであり；
【００８５】
Ｒａは独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルを表し、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく；
【００８６】
Ｒｂは独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルを表し、アルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく；
【００８７】
Ｒｃは独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨＲｄＲｅ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄまたはＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅを表し、アルキルおよびシクロアルキル基は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく；
【００８８】
ＲｄおよびＲｅは各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、アルキル基は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよい］
の化合物を提供する。
【００８９】
別の態様では、本発明は置換基が上記の通り定義される式Ｉの化合物を提供するが、ただし、Ｖが酸素、硫黄または単結合を表し、ＷがＣ１−Ｃ６アルキレンを表す場合、Ｙが（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルを表してもよく、Ｙのシクロアルキル部分において１または２個のメチレン基が互いに独立にＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂによって交換され、かつ／または１または２個のメチン基がＮによって交換され、前述の交換によって形成されるヘテロ環がヘテロアリール以外であるものとする。
【００９０】
フェニル基上の置換基の結合がフェニル環の中心付近で途切れている上記および下記で用いられている様式は、特に示さない限り、この置換基が水素原子を有するフェニル基の任意の位置に結合してよいことを意味する。
【００９１】
本発明は、混合物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態にある式Ｉの化合物の全ての互変異性体および立体異性体を含む。本発明の化合物は炭素原子で不斉中心を有し得、それゆえ式Ｉの化合物はジアステレオマーもしくはエナンチオマー形態またはその混合物にて存在しうる。全ての立体配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）ならびに全ての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、該異性体のラセミ、ジアステレオマーならびに他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体ならびに互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、出発物質としてジアステレオマー、エナンチオマーまたはラセミ混合物を用いて製造されうる。さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分別結晶法または当業者に周知の他の方法によって分離されうる。
【００９２】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも提供する。本発明の化合物のプロドラッグは、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ヘミ−エステル、リンエステル（phosphorus esters）、ニトロエステル（nitro esters）、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールを含み、これらに限定されない。プロドラッグエステルおよび炭酸エステルは、例えば、当業者に周知の方法を用いて、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシル基を、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化試薬と反応させることによって形成され得、炭酸メチル、酢酸エステル、ベンゾエート、ピバル酸エステルなどが生成する。本発明の化合物のプロドラッグエステルの実例は、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物であり、遊離水素がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）−エチル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって交換されている化合物を含み、これらに限定されない。オリゴペプチド修飾および生物分解性ポリマー誘導体（例えば、「Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995」に記載されている誘導体）は、本発明の範囲内に含まれる。適切なプロドラッグを選択し、製造する方法は、例えば下記の文献に提供されている：T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs," Elsevier, 1985; および"Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
【００９３】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグも提供する。本発明の塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造する試薬として用いられうる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（１，１'−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）など）を形成する酸である。本発明の酸性化合物の医薬的に許容される塩基性塩を製造する試薬として用いられうる塩基は、該化合物と無毒性塩基性塩、例えばアルカリ金属カチオン（カリウム、リチウムおよびナトリウムなど）ならびにアルカリ土類金属カチオン（カルシウムおよびマグネシウムなど）などの薬理学的に許容されるカチオン由来の塩、アンモニウム塩またはＮ−メチルグルカミン（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウム塩ならびに他の医薬的に許容される有機アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、デヒドロアビエチルアミン、リジンおよびグアニジン）の塩基性塩を含み、これらに限定されない無毒性塩基性塩を形成する塩基である。
【００９４】
本発明は同位体で標識された式Ｉの化合物も含み、１個以上の原子が特定の原子質量または質量数を有する１個以上の原子によって交換されている。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓおよび３６Ｃｌなど）を含み、これらに限定されない。同位体で標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグ、ならびに同位体で標識された式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、化合物およびそれらのプロドラッグならびに代謝物の組織分布のアッセイにおいて有用である；該アッセイ用に好ましい同位体は、３Ｈおよび１４Ｃを含む。さらに、ある特定の状況では、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増加を提供しうるが、これはインビボでの半減期の増加または必要用量の減少などの治療上の利点を提供する。同位体で標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に本明細書で記載されている方法に従って製造され得、同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに用いることによって製造されうる。
【００９５】
任意に、適切な溶媒中で式Ｉの化合物を天然アミノ酸のＤまたはＬエナンチオマーなどの錯体形成試薬と反応させ、式Ｉの化合物のアミノ酸錯体などの対応する結晶性錯体を形成させてよい。式Ｉの化合物のアミノ酸錯体は、適切な溶媒中でアミノ酸を精製化合物と混合する、または化合物および他の試薬を含む粗反応混合物と混合することによって形成されうる。
【００９６】
好ましい実施態様では、Ｖは酸素、硫黄、または単結合を表す。特に好ましい実施態様では、Ｖは酸素または単結合を表す。
【００９７】
好ましい実施態様では、ＷはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、または（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）を表す。特に好ましい実施態様では、ＷはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、またはＣ２−Ｃ６アルキニレンを表す。
【００９８】
好ましい実施態様では、Ｘは酸素、硫黄、単結合、またはＮＲａを表す。特に好ましい実施態様では、Ｘは酸素または単結合を表す。
【００９９】
好ましい実施態様では、Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、または（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニルを表し、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、シクロアルキル基または部分において１または２個のメチレン基は互いに独立にＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂによって任意に交換されており、１または２個のメチン基はＮによって任意に交換されている。特に好ましい実施態様では、Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルを表す。
【０１００】
好ましい実施態様では、Ｚは酸素、硫黄、またはメチレンを表し、メチレンはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されている。特に好ましい実施態様では、Ｚはメチレンを表す。
【０１０１】
好ましい実施態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、またはシアノを表す。特に好ましい実施態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立に水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、Ｒ２およびＲ３は共に水素を表す。
【０１０２】
好ましい実施態様では、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、またはシアノを表す。特に好ましい実施態様では、Ｒ４およびＲ５は各々独立に水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。さらに好ましい実施態様では、Ｒ４およびＲ５は共に水素を表す。
【０１０３】
好ましい実施態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立にヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、アリールオキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシを表し、アルキルおよびシクロアルキル基または部分は部分的または完全にフッ素化されていてよい。特に好ましい実施態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々ヒドロキシを表す。
【０１０４】
上記で述べたように、式ＩＡ：
【化２】
0004809931.tif 000004
ＩＡ
【０１０５】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；Ｖは酸素または単結合を表し；ＷはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、または（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）を表し；Ｘは酸素、単結合、またはＮＲａを表し；Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）スルホニル、または（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）スルホニルを表し、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、シクロアルキル基または部分において１または２個のメチレン基は互いに独立にＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｂによって任意に交換されており、１または２個のメチン基はＮによって任意に交換されている］
はさらに他の好ましい実施態様を表す。
【０１０６】
別の態様では、本発明は式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩、およびプロドラッグならびに／またはその同位体で標識された化合物を含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。
【０１０７】
他の態様では、本発明は式Ｉの化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグのみならず、下記で中間体および中間体の製造に有用な工程を提供する。
【０１０８】
該工程は、スキームI〜III（FIGS. 1〜3）に図示する下記の一般的製造方法に概要を示し、より詳細な具体例は、実施例を記載する下記の実験セクションに示す。下記で論じる一般的製造方法に従うことにより、または変法もしくは代替法を利用することにより、本発明の化合物は当業者に周知の化学反応および手順を用いることによって容易に製造されうる。下記の一般的方法において基を表示する可変成分（例えば、Ｒ基）は、特に示さない限り、上記で定義した意味を有する。
【０１０９】
当業者であれば、各々記載された官能基を有する本発明の化合物は、下記の一般的方法のわずかな変法を用いて一般的に製造されることを認識できるであろう。各方法の範囲内で、反応条件に適切な官能基が用いられる。特定の反応を妨げうる官能基が必要に応じて保護形態にて存在し、該保護基の除去が適切な段階で当業者に周知の方法によって完了する。
【０１１０】
特定の場合には、本発明の化合物は他の本発明の化合物から、存在する官能基の同化、変換、交換などによって製造されうる。該同化は、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化および脱水を含み、これらに限定されない。該変換は、場合によっては「T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)」に開示されている方法による保護基の使用が必要でありうるが、該文献の内容は参照することによって本明細書に援用される。該方法は、所望の化合物の合成後または合成経路内の別の段階で開始されるであろうが、これは当業者であれば容易に理解できるであろう。
【０１１１】
別の態様では、下記で論じる一般的製造方法および当業者に周知の他の工程に従って、本発明は式Ｉの化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグの製造用に有用な合成中間体を提供する。
【０１１２】
本開示を通じて下記の略語および頭字語が用いられる場合、これらは下記の意味を有する：Ａｃ２Ｏ、無水酢酸；ＡｃＯＥｔ、酢酸エチル；ＡｃＯＨ、酢酸；ＡＩＢＮ、アゾビス（イソブチロニトリル）；ＡｌＢｒ３、臭化アルミニウム；ＡｌＣｌ３、塩化アルミニウム；ＢＢｒ３、三臭化ホウ素；ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、三フッ化ホウ素エーテル；ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−ブチルリチウム；ｓ−ＢｕＬｉ、ｓ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＬｉ、ｔ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＫ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＣａＣｌ２、塩化カルシウム；ｃａｌｃ．、計算値；ＣＣｌ４、四塩化炭素；ＣＤ３ＯＤ、メタノール−ｄ４；ＣＤＣｌ３、クロロホルム−ｄ；ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメタンスルホン酸；ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレン；ＣＨ２Ｉ２、ヨウ化メチレン；ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル；（ＣＯＣｌ）２、塩化オキサリル；ｃｏｄ、１，５−シクロオクタジエン；Ｃｓ２ＣＯ３、炭酸セシウム；ＤＡＳＴ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥＭ、ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ、デス・マーチン・ペルヨージナン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＡ、酢酸エチル；ＥＤＣＩ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｅｑ、当量；Ｅｔ、エチル；Ｅｔ３Ｎ、トリエチルアミン；Ｅｔ３ＳｉＨ、トリエチルシラン；Ｅｔ３ＳｉＯ、トリエチルシリルオキシ；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ＦＢＳ、ウシ胎児血清；ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸；ｈ、時間；Ｈ２、水素ガス；Ｈ２ＳＯ４、硫酸；Ｈｅｐｅｓ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；１Ｈ  ＮＭＲ、プロトン核磁気共鳴；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；Ｋ２ＣｒＯ７、二クロム酸カリウム；ＫＮ（ＴＭＳ）２、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＫＯＨ、水酸化カリウム；ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量分析；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析；Ｌｇ、脱離基；ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、水酸化リチウム一水和物；Ｍｅ、メチル；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｅＳＯ３Ｈ、メタンスルホン酸；Ｍｇ、マグネシウム；ＭｇＣｌ２、塩化マグネシウム；ｍｉｎ、分；ＭＳ  ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＭｓＯＨ、メタンスルホン酸；ＮａＢＨ３ＣＮ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３、炭酸水素ナトリウム；ＮａＨＳＯ３、亜硫酸水素ナトリウム；ＮａＯＡｃ、酢酸ナトリウム；ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＢＳ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＣＳ、Ｎ−クロロコハク酸イミド；ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム；ＮＩＳ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド；Ｏ３、オゾン；Ｐｄ／Ｃ、パラジウム炭素；ＰｄＣｌ２、塩化パラジウム（II）；ＰＥ、石油エーテル；Ｐｈ、フェニル；Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（またはＰｈ３ＰＭｅＩ）、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム；ＰＯＣｌ３、オキシ塩化リン；ＰＰｈ３、トリフェニルホスフィン；Ｒｆ、保持因子；ＳｎＢｕ３、トリブチルスズ；ＳＯＣｌ２、塩化チオニル；ＴＢＡＩ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ、トリメチルシリル；ＴＭＳＣＮ、シアン化トリメチルシリル；Ｔｒｉｓ、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（または２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール）；ＴｓＣｌ、トルエンスルホニルクロリド；ＴｓＯＨ、トルエンスルホン酸；ＺｎＥｔ２、ジエチル亜鉛。
【０１１３】
スキームIの一般的合成方法
【０１１４】
本発明の式１２の化合物は、スキームI（FIG. 1）に示した反応順序に従って都合よく製造されうる。酸１は、市場で入手でき、または当業者に周知の通常の方法に従って製造され得、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３などのアシル化剤によって酸塩化物２に変化させられる。中間体２は、ＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３などのルイス酸によって補助される条件下でアルコキシベンゼン３と反応し、ケトン４を提供する。中間体４のケトン基は、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡなどのルイス酸の存在下、Ｅｔ３ＳｉＨなどの還元剤によってメチレンに還元され、ＢＢｒ３などのルイス酸での処理によりフェノール５を与える。中間体６は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、求電子試薬Ｌｇ−Ｗ−Ｘ−Ｙ（Ｌｇは適切な脱離基を意味する）とカップリングさせることによって得られうる。
【０１１５】
あるいは、酸１は、ＮＨＭｅ（ＯＭｅ）とカップリングさせることによってワインレブアミド７へ変化させられうる。次いで、ワインレブアミド７をグリニャール試薬などの金属カップリング試薬を有する中間体８で処理することによって、中間体４が得られうる。
【０１１６】
あるいは、ワインレブアミド７をグリニャール試薬９とカップリングさせ、次いでＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡなどのルイス酸の存在下、生成物１０のケトン基をＥｔ３ＳｉＨで還元することによっても中間体６は得られうる。
【０１１７】
ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＯＫなどの活性化試薬での処理後、中間体６をケトン１１と縮合させ、次いでＴＦＡ、ＭｅＳＯ３ＨまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどの酸の存在下、アルキルシランまたは他の還元剤で還元することによって、本発明の式１２の化合物を得る。
【０１１８】
スキームIIの一般的合成方法
【０１１９】
本発明の式１２の化合物は、スキームII（FIG. 2）に示した反応順序に従うことによっても都合よく製造されうる。中間体４のケトン基は、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡなどのルイス酸の存在下、Ｅｔ３ＳｉＨなどの還元剤によってメチレンに還元される。ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＯＫなどの活性化試薬での処理後、中間体１３をケトン１１と縮合させ、次いでＴＦＡ、ＭｅＳＯ３ＨまたはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどの酸の存在下、アルキルシランまたは他の還元剤で還元することによって中間体１４を得る。１４をＢＢｒ３などのルイス酸で処理することによって、フェノール１５を得、次いでＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、求電子試薬Ｌｇ−Ｗ−Ｘ−Ｙとカップリングさせ、本発明の式１２の化合物を得る。
【０１２０】
スキームIIIの一般的合成方法
【０１２１】
本発明の式１２の化合物は、スキームIII（FIG. 3）に示した反応順序に従うことによっても製造されうる。ＴＨＦなどの溶媒中で、中間体１６をｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉもしくはｔ−ＢｕＬｉなどの塩基、またはＭｇで処理することによってグリニャール試薬を形成し、次いで中間体１１へ加え、対応する生成物をＥｔ３ＳｉＨなどのルイス酸で処理することによって中間体１７が得られる。ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳでの１７のハロゲン化により中間体１８が得られる。９と中間体１８のスティルカップリングにより、本発明の式１２の化合物が得られる。
【０１２２】
医薬組成物および使用方法
本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を医薬的に許容される担体にて含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１２３】
本発明の化合物は、治療的投与用にさまざまな製剤に組み込まれうる。特に、本発明の化合物は、適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に、または別々に製剤化されることによって医薬組成物に製剤化され得、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー、軟膏剤、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態にある製剤に製剤化されうる。それ自体、本発明の化合物の投与は、経口、頬側、非経口、静脈内、皮内（例えば、皮下、筋肉内）、経皮投与などを含むさまざまな方法にて達成されうる。さらに、化合物は全身的様式よりもむしろ局所的様式にて投与され得、例えば、デポーまたは持続放出製剤にて投与されうる。
【０１２４】
本発明の使用に適切な製剤は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)」に見られるが、該文献に記載の内容は参照することによって本明細書に援用される。本明細書に記載されている医薬組成物は、当業者に周知の様式、すなわち、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成（dragee-making）、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって製造されうる。下記の方法および賦形剤は例示する目的のためにのみ示し、決して発明を限定する目的で示しているわけではない。
【０１２５】
１つの好ましい実施態様では、本発明の化合物は送達用に、持続放出（sustained-release）、制御放出、持続放出（extended-release）、持続放出（timed-release）または遅延放出製剤、例えば、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスに製造される。さまざまな型の持続放出物質が確立され、当業者に周知である。現在の持続放出製剤は、フィルムコーティング錠剤、多粒子またはペレット系、親水性または親油性物質を用いたマトリックス技術およびポア形成賦形剤を有するワックスベース錠剤を含む（例えば、Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002);およびSchmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)を参照のこと）。持続放出送達系は、それらの設計に依存して、数時間または数日間にわたって、例えば、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間またはそれ以上にわたって化合物を放出しうる。通常、持続放出製剤は、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのポリマー性ビニルピロリドン；カルボキシビニルなどの親水性ポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの疎水および／または親水コロイド；ならびにカルボキシポリメチレンなどの天然または合成ポリマーを用いて製造されうる。
【０１２６】
持続放出（sustained or extended-release）製剤は、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、および粘土を含むミネラルなどの天然成分を用いることによっても製造されうる（米国特許第６，６３８，５２１号を参照のこと。その内容は参照することによって本明細書に援用される）。本発明の化合物の送達に用いられうる持続放出製剤の例は、米国特許第６，６３５，６８０号；第６，６２４，２００号；第６，６１３，３６１号；第６，６１３，３５８号、第６，５９６，３０８号；第６，５８９，５６３号；第６，５６２，３７５号；第６，５４８，０８４号；第６，５４１，０２０号；第６，５３７，５７９号；第６，５２８，０８０号および第６，５２４，６２１号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。特に興味深い制御放出製剤は、米国特許第６，６０７，７５１号；第６，５９９，５２９号；第６，５６９，４６３号；第６，５６５，８８３号；第６，４８２，４４０号；第６，４０３，５９７号；第６，３１９，９１９号；第６，１５０，３５４号；第６，０８０，７３６号；第５，６７２，３５６号；第５，４７２，７０４号；第５，４４５，８２９号；第５，３１２，８１７号および第５，２９６，４８３号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。当業者であれば、他の適用可能な持続放出製剤を容易に認識することができるであろう。
【０１２７】
本発明の化合物は、経口投与用に、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化されうる。該担体は、化合物が、治療される患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化されることを可能にする。経口用の医薬製剤は、化合物を固体賦形剤と混合することによって得られうるが、必要であれば、適切な助剤を加えた後に、生じた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてよい。
【０１２８】
経口的に用いられうる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤のみならず、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフト密封カプセル剤を含む。該押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定剤と混合した活性成分を含みうる。ソフトカプセル剤においては、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてよい。さらに、安定剤が加えられてよい。経口投与用の全製剤は、該投与に適切な投与量になくてはならない。
【０１２９】
糖衣錠コアは、適切なコーティングをされて提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が用いられうるが、該溶液は任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含みうる。同定のために、または異なる組み合わせの活性化合物用量を特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素が加えられてよい。
【０１３０】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与用に製剤化されうる。注射用に、化合物はそれらを植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性溶媒または非水溶媒に溶解、懸濁または乳化することによって製剤に製剤化されうる；必要であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの通常の添加剤が加えられてよい。好ましくは、本発明の化合物は水溶液中にて、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合する緩衝液中にて製剤化されうる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤を加えたアンプルまたは多用量容器（multi-dose containers）にて存在しうる。組成物は油性または水性ビヒクル中にて懸濁液、溶液または乳液などの形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含みうる。
【０１３１】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態にある活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として製造されうる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、もしくはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含みうる。任意に、懸濁液は、適切な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤も含み得、高濃縮溶液の製造を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水と共に構成用の粉末形態にありうる。
【０１３２】
全身投与は、経粘膜的または経皮的方法によってもなされうる。経粘膜的または経皮投与用に、透過しなければならない障壁に対して適切な浸透剤が製剤において用いられる。局所投与用に、薬剤は軟膏剤（ointments）、クリーム剤、軟膏剤（salves）、散剤およびゲル剤に製剤化される。１つの実施態様では、経皮送達剤はＤＭＳＯでありうる。経皮送達系は、例えばパッチを含みうる。経粘膜的投与用に、透過しなければならない障壁に対して適切な浸透剤が製剤内で用いられる。該浸透剤は、当該技術分野で一般的に周知である。本発明において利用法が見出されうる経皮送達製剤の例は、米国特許第６，５８９，５４９号；第６，５４４，５４８号；第６，５１７，８６４号；第６，５１２，０１０号；第６，４６５，００６号；第６，３７９，６９６号；第６，３１２，７１７号および第６，３１０，１７７号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。
【０１３３】
頬側投与用に、組成物は、通常の様式にて製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとりうる。
【０１３４】
前記の製剤に加えて、本発明の化合物はデポー製剤としても製剤化されうる。該長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されうる。それゆえ、例えば、化合物は適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤として）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化されうる。
【０１３５】
医薬組成物は、適切な固体もしくはゲル相担体または賦形剤も含みうる。該担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含み、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明における使用に適切な医薬組成物は、活性成分が治療上の有効量にて含まれる組成物を含む。本発明は、組み合わせの相手として有効量の他の治療薬、特に、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬などの、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および病気の治療用に用いられる治療薬と混合した式Ｉの化合物を含む医薬組成物も意図する。化合物および／または組み合わせの相手の有効量は、当然ながら、治療される対象、苦痛の重症度および投与様式に依存するであろう。有効量の決定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、化合物の有効量は、最初に低用量または少量を投与し、次いで治療される対象において最小限の副作用のみを伴い、または有毒な副作用を伴わない所望の治療効果が観察されるまで、投与される用量または投与量を徐々に増加させることによって決定される。本発明の投与用の適切な用量および服薬スケジュールを決定する適用可能な方法は、例えば「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006)」、および「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)」に記載されているが、これらは共に参照することによって本明細書に援用される。
【０１３７】
本発明は、疾患の予防および治療用の式Ｉの化合物の使用方法をさらに提供する。１つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症（網膜症、腎障害、神経障害、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風ならびに糖尿病性足部疾患など）、インスリン抵抗性、代謝症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患を治療する方法を提供する。別の実施態様では、本発明は、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患の治療用薬剤の製造用の式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用方法を提供する。
【０１３８】
本発明は、他の治療薬、特に、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬などの上記の疾患および病気の治療用に用いられる治療薬と組み合わせた式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用も意図する。当業者であれば、下記で論じる他の治療薬が複数の治療上の使用方法を有しうること、および１つの特定のカテゴリーにおける薬剤のリストは本発明の化合物との併用療法におけるその有用性を限定すると解釈されるべきでは決してないことは理解できるであろう。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗糖尿病薬の例は、インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニル尿素（アセトヘキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリクロピラミド、トラザミド、トルシクラミド、トルブタミドなど）、インスリン分泌エンハンサー（ＪＴＴ−６０８、グリブゾールなど）、ビグアナイド（メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど）、スルホニル尿素／ビグアナイド併用（グリブリド／メトホルミンなど）、メグリチナイド（レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドなど）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン、ダルグリタゾン、ＣＬＸ−０９２１など）、チアゾリジンジオン／ビグアナイド併用（ピオグリタゾン／メトホルミンなど）、オキサジアゾリジンジオン（ＹＭ４４０など）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γアゴニスト（ファルグリタザール、メタグリダセン、ＭＢＸ−２０４４、ＧＩ２６２５７０、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５など）、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト（ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ペリグリタザール、ＪＴＴ−５０１、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６など）、ＰＰＡＲ−α／γ／δパンアゴニスト（ＰＬＸ２０４、GlaxoSmithKline 625019、GlaxoSmithKline 677954など）、レチノイドＸ受容体アゴニスト（ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベキサロテンなど）、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールなど）、インスリン受容体チロシンキナーゼの刺激剤（ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３など）、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤（ＵＣＬ−１３９７など）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ９３／０１、Ｐ３２／９８、ＦＥ９９９０１、ＴＳ−０２１、ＴＳＬ−２２５、ＧＲＣ８２００、米国特許第６，８６９，９４７号；第６，７２７，２６１号；第６，７１０，０４０号；第６，４３２，９６９号；第６，１７２，０８１号；第６，０１１，１５５号に記載されている化合物など）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤（ＫＲ６１６３９、ＩＤＤ−３、ＰＴＰ−３８４８、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６、「Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249」に記載されている化合物など）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６など）、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（ＣＳ−９１７、ＭＢ０５０３２など）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＡＺＤ−７５４５など）、イミダゾリン誘導体（ＢＬ１１２８２など）、肝糖新生阻害剤（ＦＲ−２２５６５９など）、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤（「Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249」に記載されている化合物など）、インクレチン模倣薬（エクセナチドなど）、グルカゴ受容体アンタゴニスト（ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮ−２５０１、ＮＮＣ−９２−１６８７など）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体（リラグルチド、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ−０１００など）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２、GlaxoSmithKline 716155など）、アミリン、アミリン類似体およびアゴニスト（プラムリンチドなど）、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害剤（米国特許第６，９８４，６４５号；第６，９１９，３２３号；第６，６７０，３８０号；第６，６４９，６２２号；第６，５４８，５２９号に記載されている化合物など）、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（ソラベグロン、ＣＬ−３１６２４３、Ｌ−７７１０４７、ＦＲ−１４９１７５など）、ならびに他のインスリン感受性エンハンサー（レグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６など）を含む。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な糖尿病性合併症の治療薬の例は、アルドースレダクターゼ阻害剤（エパルレスタット、イミレスタット、トルレスタット、ミナルレスタット、ポナルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、アスコルビン酸ガモレナート、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、リサレスタット、ゼナレスタット、メトソルビニル、ＡＬ−１５６７、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット、ソルビニルなど）、終末糖化産物（ＡＧＥ）形成の阻害剤（ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、ピマゲジンなど）、ＡＧＥ破壊剤（ＡＬＴ−７１１など）、スロデキシド、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、インスリン様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮細胞成長因子、神経増殖因子、ウリジン、タンパク質キナーゼＣ阻害剤（ルボキシスタウリン、ミドスタウリンなど）、ナトリウムチャネルアンタゴニスト（メキシレチン、オキシカルバゼピンなど）、核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）阻害剤（デクスリポタムなど）、脂質ペルオキシダーゼ阻害剤（メシル酸チリラザドなど）、Ｎ−アセチル化−α−結合−酸−ジペプチダーゼ阻害剤（ＧＰＩ−５２３２、ＧＰＩ−５６９３など）、およびカルニチン誘導体（カルニチン、レバセカミン（levacecamine）、レボカルニチン、ＳＴ−２６１など）を含む。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な尿酸降下薬の例は、尿酸合成阻害剤（アロプリノール、オキシプリノールなど）、尿酸排泄促進薬（プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンなど）および尿アルカリ化剤（炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなど）を含む。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な脂質低下／脂質調節薬の例は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（アシテメート、アトルバスタチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、コレストロン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シンバスタチン、ビサスタチン、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、米国特許第５，７５３，６７５号；第５，６９１，３２２号；第５，５０６，２１９号；第４，６８６，２３７号；第４，６４７，５７６号；第４，６１３，６１０号；第４，４９９，２８９号に記載されている化合物など）、フィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７など）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト（GlaxoSmithKline 590735など）、ＰＰＡＲ−δアゴニスト（GlaxoSmithKline 501516など）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（アバシミベ、エフルシミベ、エルダシミベ、レシミビデ、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、Ｃ１−１０１１、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＴＳ−９６２、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２７６７７、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４など）、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト（リオチロニン、レボチロキシン、ＫＢ−２６１１、ＧＣ−１など）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ、ＳＣＨ４８４６１など）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤（リラプラディブ、ダラプラディブなど）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ−２０１０３８、米国特許第５，５９５，８７２号；第５，７３９，１３５号；第５，７１２，２７９号；第５，７６０，２４６号；第５，８２７，８７５号；第５，８８５，９８３号；第５，９６２，４４０号；第６，１９７，７９８号；第６，６１７，３２５号；第６，８２１，９６７号；第６，８７８，７０７号に記載されている化合物など）、低密度リポタンパク質受容体活性化剤（ＬＹ２９５４２７、ＭＤ−７００など）、リポキシゲナーゼ阻害剤（ＷＯ９７／１２６１５、ＷＯ９７／１２６１３、ＷＯ９６／３８１４４に記載されている化合物など）、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤（エトモキシルなど）、スクアレンシンターゼ阻害剤（ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、米国特許第５，７１２，３９６号；第４，９２４，０２４号；第４，８７１，７２１号に記載されている化合物など）、ニコチン酸誘導体（アシピモックス、ニコチン酸、ニコチナミド、ニコモール、ニセリトロール、ニコランジルなど）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９など）、ナトリウム／胆汁酸共輸送体阻害剤（２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３など）、およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＣＰ−５２９４１４など）を含む。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗肥満薬の例は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（シブトラミン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンなど）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ラダファキシン、ブプロピオン、アミネプチンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンなど）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、アトモキセチンなど）、ノルエピネフリン放出刺激剤（ロリプラム、ＹＭ−９９２など）、食欲抑制剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミンなど）、ドーパミンアゴニスト（ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンなど）、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト（インペンタミン、チオペラミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、ＧＴ−２３３１、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０など）、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ−１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ.９３３、ＹＭ−３４８、ＩＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５など（例えば、「Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034」を参照のこと））、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（Ｌ−７９６５６８、ＣＧＰ１２１７７、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−３３１６４８、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６など）、コレシストキニンアゴニスト（ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３.２００、Ａ−７１６２３、Ａ−７１３７８、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、ＧＷ−５８２３など）、抗うつ薬／アセチルコリンエステラーゼ阻害剤併用（ベンラファキシン／リバスチグミン、セルトラリン／ガランタミンなど）、リパーゼ阻害剤（オーリスタット、ＡＴＬ−９６２など）、抗てんかん剤（トピラメート、ゾニサミドなど）、レプチン、レプチン類似体およびレプチン受容体アゴニスト（ＬＹ−３５５１０１など）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体アンタゴニストおよび修飾因子（ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４など）、毛様体神経栄養因子（アキソキンなど）、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト（ＫＢ−１４１、ＧＣ−１、ＧＣ−２４、ＧＢ９８／２８４４２５など）、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト（リモナバン、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ３１９など（例えば、「Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016」を参照のこと））、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト（GlaxoSmithKline 803430X、GlaxoSmithKline 856464、ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６など（例えば、「Handlon AL and ZhouＨ, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022」を参照のこと））、メラノコルチン−４受容体アゴニスト（ＰＴ−１５、Ｒｏ２７−３２２５、ＴＨＩＱ、ＮＢＩ５５８８６、ＮＢＩ５６２９７、ＮＢＩ５６４５３、ＮＢＩ５８７０２、ＮＢＩ５８７０４、ＭＢ２４３などを含む（例えば、「Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043」を参照のこと））、選択的ムスカリン受容体Ｍ１アンタゴニスト（テレンゼピン、ピレンゼピンなど）、オピオイド受容体アンタゴニスト（ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、アルビモパン、ノルビナルトルフィミン、ナロルフィンなど）、ならびにその組み合わせを含む。
【０１４４】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な降圧薬および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬の例は、ビモクロモル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルなど）、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤（チオルファン、オマパトリラト、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル、サムパトリラト、ＧＷ−６６０５１１、ミキサンプリル、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、タソサルタン、エノールタソサルタンなど）、エンドセリン変換酵素阻害剤（ＣＧＳ３５０６６、ＣＧＳ２６３０３、ＣＧＳ−３１４４７、ＳＭ−１９７１２など）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（トラクリア、シタクスセンタン、アンブリセンタン、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタン、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０など）、利尿剤（ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロルサリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリパミド、メフルシド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン、コニバプタンなど）、カルシウムチャネルアンタゴニスト（アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、Ｓ−ベラパミル、アラニジピン、エフォニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、プラニジピン、レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、バタニジピン、レミルジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ファスジル、ベプリジル、ガロパミルなど）、血管拡張性降圧薬（インダパミド、トドララジン、ヒドララジン、カドララジン、ブドララジンなど）、β遮断薬（アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、プロパノロール、アテノロール、ラベタロール、カルベジロール、メトプロロールなど）、交感神経抑制薬（アモスラロール、テラゾシン、ブナゾシ��、プラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、セリプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、ピンドロール、テルタトロール、ベバントロール、チモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ニプラジロール、ペンブトロール、アセブトロール、チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミンなど）、α−２−アドレナリン受容体アゴニスト（クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン、モクソニジン、ロフェキシジン、タリペキソールなど）、中枢作用性降圧薬（レセルピンなど）、血小板凝集阻害剤（ワルファリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、アニシンジオン、フェニンジオン、キシメラガトランなど）、および抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、サルポグレラート、ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストなど）を含む。
【０１４５】
さらに、別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量、および組み合わせの相手として上記の治療薬の群から選択される少なくとも１個のメンバーを医薬的に許容される担体にて含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明の治療薬は、疾患もしくは病気（高血糖など）の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるために予防的に投与され得、または長時間にわたって所望の効果（血清グルコースの所望のレベルなど）を達成するために治療的に投与されうる。
【０１４７】
本発明の化合物は、独立にまたは組み合わせの相手と共に、その医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にて、または化合物および／もしくは組み合わせの相手が治療上の有効量にて適切な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物の形態にてヒト患者、家畜、例えばネコまたはイヌなどの対象へ投与されうる。結果的に、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、およびそれと共に組み合わせられる付加的な活性薬剤は、単一製剤、例えばカプセル剤もしくは錠剤にて、または同一もしくは異なっていてよい２つに分離した製剤、例えば、各薬剤の選択された用量数を含むキットの形態にて存在しうる。
【０１４８】
化合物の適切な投与量は、選択される投与経路および組成物の製剤、特に患者反応などの要因に従って変動するであろう。個々の患者が要求すれば、投与量は長期間にわたって増加または減少させてよい。患者は最初に低用量を与えられ得、次いで患者が耐えられる有効投与量まで用量を増加させうる。典型的には、成人用に有用な投与量は、経口経路によって投与される場合は１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇであってよく、静脈内経路によって投与される場合は０.１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇであってよく、各場合において投与は１日当たり１〜４回である。本発明の化合物が別の治療薬と組み合わせて投与される場合、組み合わせの相手の有用な投与量は通常推奨用量の２０％〜１００％であってよい。
【０１４９】
投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように個々に調整されうる。好ましくは、治療上効果的な血清レベルは１日１回の投与によって達成されるであろうが、有効な１日複数回の投与スケジュールも本発明に含まれる。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の効果的な局所濃度は血漿濃度と関連していなくてもよい。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく治療上効果的な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１５０】
本明細書内で引用される全出版物および特許出願は、参照することによって本明細書に援用されるが、これは個々の出版物または特許出願が参照することによって援用されることを具体的かつ個々に示すことによってなされる。本明細書で引用される任意の参考文献と本明細書の教示の間の任意の矛盾は、後者を支持することにより解決される。同様に、当該技術分野において認識されている単語または語句の定義と、本明細書内で提供されている単語または語句の定義の間の任意の矛盾は、後者を支持することにより解決される。前述の発明は、明確に理解する目的のために図面および実施例によって多少詳しく記載されているが、当業者であれば、本発明の教示を考慮して、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく特定の変化および修飾がそれになされうることを容易に理解できるであろう。本発明は、具体的な実施例によってより詳細に記載されるであろう。
【実施例】
【０１５１】
下記の実施例は、説明の目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定する意図はない。当業者であれば、さまざまな重要ではないパラメータに変化または修飾がなされ得、本質的に同一の結果を生じることを容易に認識するであろう。
【０１５２】
下記の実施例で示す化合物の名称は、ChemDraw Ultra version 10.0にて実行したCambridgeSoft社製のStruct=Nameアルゴリズムを用いて表示した構造から得た。特に示さない限り、下記の実施例にて合成された化合物の構造は、次の手順を用いて確認した：
【０１５３】
（１）エレクトロスプレーイオン化ガスクロマトグラフィー質量スペクトル（ＭＳ  ＥＳＩ）は、HP-5 MSカラム（０.２５μｍコーティング；３０ｍ  ｘ０.２５ｍｍ）付きのAgilent 6890ガスクロマトグラフを備えたAgilent 5973N質量分析計で得られた。イオン源は２３０℃に維持し、２５〜５００ａｍｕの範囲で３.０９秒／スキャンでスペクトルをスキャンした。
【０１５４】
（２）高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、４成分ポンプ（quaternary pump）、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、XB-C18カラム（４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）、およびエレクトロスプレーイオン化Finnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたFinnigan Surveyor HPLCを用いて得られた。イオン源内のイオン数に従う可変イオン時間を用いて、スペクトルを８０〜２０００ａｍｕの範囲でスキャンした。溶出液はＢ：アセトニトリルおよびＤ：水であった。流速１.０ｍＬ／分にて８分間かけて１０％から９０％Ｂへのグラジエント溶出を行い、最終的に９０％Ｂで７分間保持する。全実施時間は１５分である。
【０１５５】
（３）所定の１次元ＮＭＲ分光法を、４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚのVarian Mercury-Plus分光計で実施した。試料をQingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd.から入手した重水素化溶媒中に溶解し、５ｍｍ  ＩＤ  ＮＭＲチューブへ移した。スペクトルは２９３Ｋで得た。１Ｈスペクトルについて、化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、ＤＭＳＯ−ｄ６は２.４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮは１.９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは３.３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２は５.３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３は７.２６ｐｐｍなど、適切な溶媒シグナルを基準とした。
【実施例１】
【０１５６】
重要な中間体Ｄの合成は、FIG. 4に概要を示したが、個々のステップの詳細は下記に示す。
【０１５７】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（中間体Ａ）の製造
【化３】
0004809931.tif 000005
【０１５８】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（３０ｇ、０.１２７ｍｏｌ）および塩化オキサリル（１６.２ｇ、０.１２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を滴加した。混合液を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させて粗生成物を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。粗生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、黄色溶液を−５℃まで冷却し、エトキシベンゼン（フェネトール）（１５.５ｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＡｌＣｌ３（１７.８ｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて分割して（portionwise）加えた。混合液を４℃で１時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質が残存していないことを示した。混合液を氷上に注ぐことによって反応をクエンチし、懸濁液をジクロロメタンで２回抽出した。１Ｎ  ＨＣｌで２回、１Ｎ  ＮａＯＨで２回、Ｈ２Ｏで１回および食塩水で１回洗浄した後、混合した抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物の除去、および無水エタノールからの再結晶により中間体Ａ（２５ｇ、収率５８％）を得た。
【０１５９】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼン（中間体Ｂ）の製造
【化４】
0004809931.tif 000006
【０１６０】
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中のＥｔ３ＳｉＨ（６.８ｇ、０.０５８ｍｏｌ）および（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（中間体Ａ）（１０ｇ、０.０２９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０.１ｍＬ）を加えた。数分以内に温度を上昇させると、溶液が激しく還流した。ゆっくりと室温まで冷却した後、出発物質が残存していないことをＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）が示すまで混合液を加熱還流した。混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で蒸発および蒸留を行い、Ｅｔ３ＳｉＯを除去した。無水エタノールからの残渣の再結晶により、中間体Ｂ（４.７ｇ、収率５０％）を得た。
【０１６１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｃ）の製造
【化５】
0004809931.tif 000007
【０１６２】
アルゴン雰囲気下、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ：トルエン（１：２）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼン（中間体Ｂ）（８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、０.７ｍＬ）を−７８℃で滴加した。さらに３０分間撹拌した後、溶液を３０ｍＬのトルエン中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンとも呼ぶ）（０.２８ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に移した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、ＭｅＳＯ３Ｈ（１.５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬのメタノールを加えることによってクエンチした。混合液を一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣を熱（５０℃）トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１００ｍＬの撹拌ヘキサンへ注いだ。沈殿を濾過によって収集し、濃縮して粗中間体を得、さらに精製することなく用いた。粗中間体（６ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭ：ＭｅＣＮ（１：１）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（４.４ｍＬ、２７.３ｍｍｏｌ）を加え、次いで温度が０℃未満を保つ程度の速さでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２.０ｍＬ、２０.５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌溶液を５時間以上かけて０℃まで温めた。ＴＬＣが完了を示した時、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって反応をクエンチした。混合液を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を濃縮して中間体Ｃを得、さらに精製することなく用いた。
【０１６３】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）の製造
【化６】
0004809931.tif 000008
【０１６４】
ジクロロメタン中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｃ）（２ｇ、５.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（１４.６ｍＬ、１Ｍ）を−７８℃で滴加した。添加完了後、混合液を０℃まで温め、この温度で２時間保持した。ＬＣ−ＭＳにより出発物質が残存していないことが示された時、混合液を再び−７８℃まで冷却し、水でクエンチした。温度が一定になったとき、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合液を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、精製することにより中間体Ｄ（０.７ｇ）を得た。
【０１６５】
さらに、本発明の特定の化合物の合成用に、中間体Ｄの２Ｓ異性体（中間体Ｄ１）と２Ｒ異性体（中間体Ｄ２）を分取ＬＣ−ＭＳによって分離した。中間体Ｄ１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３０（ｍ，３Ｈ），６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），６.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），４.５６（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｓ，１Ｈ），３.９１〜４.０２（ｍ，５Ｈ），３.７９（ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，１Ｈ）。中間体Ｄ２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２９〜７.３３（ｍ，３Ｈ），７.００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），６.７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），４.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），３.９６〜４.０２（ｍ，４Ｈ），３.９３〜３.９５（ｍ，１Ｈ），３.８１〜３.８５（ｍ，１Ｈ），３.６４〜３.６９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１６６】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＥおよびＦの合成は、FIG. 5に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１６７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｅ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｆ）の製造
【化７】
0004809931.tif 000009
【０１６８】
ＤＭＦ（３.０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９１ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（６６ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を加えた。外部温度８０℃で一晩勢いよく撹拌した後、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｅ（３５ｍｇ）およびＦ（１２ｍｇ）を黄色油状物として得た。化合物Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３７−７.２７（ｍ，３Ｈ），７.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.１２−４.０３（ｍ，５Ｈ），３.８９−３.６７（ｍ，３Ｈ），３.４５−３.３８（ｍ，３Ｈ），３.３２−３.２７（ｍ，１Ｈ），２.９５−２.６７（ｍ，１０Ｈ），２.６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．５５０。化合物Ｆ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３４−７.２９（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），４.１８−３.９３（ｍ，７Ｈ），３.８２−３.７３（ｍ，５Ｈ），２.９１−２.８２（ｍ，９Ｈ）；２.６３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１６９】
本発明の範囲内に含まれる化合物Ｇの合成は、FIG. 6に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１７０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−モルホリノエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｇ）の製造
【化８】
0004809931.tif 000010
【０１７１】
ＤＭＦ（３.０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９１ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６８ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）を加えた。外部温度８０℃で一晩勢いよく撹拌した後、溶液を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｇ（３５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.６０−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.１２−７.０９（ｍ，２Ｈ），６.８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.２Ｈz），４.２４−４.１１（ｍ，４Ｈ），４.０９−３.９０（ｍ，４Ｈ），３.８３−３.７８（ｍ，９Ｈ），３.７２−３.７０（ｍ，４Ｈ），３.６５−３.６４（ｍ，２Ｈ），３.０４−２.９８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５３８（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．５３７。
【実施例４】
【０１７２】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＫおよびＬの合成は、FIG. 7に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１７３】
４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（中間体Ｈ）の製造
【化９】
0004809931.tif 000011
【０１７４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼン（中間体Ｂ）（３.０ｇ、９.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、温度−７８℃下でＢＢｒ３（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、１８.５ｍＬ、１８.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温まで温め、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）を用いて反応をモニターした。ＴＬＣが反応完了を示した時、混合液を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、中間体Ｈ（２.７５ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７.２３〜７.２９（ｍ，３Ｈ），７.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.００（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エタノール（中間体Ｉ）の製造
【化１０】
0004809931.tif 000012
【０１７６】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（中間体Ｈ）（５.５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０.５時間撹拌した後、２−ブロモエタノール（４.６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を８０℃で一晩撹拌した。混合液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、中間体Ｉ（４.８ｇ、収率７６％）を得た。
【０１７７】
４−ブロモ−２−（４−（２−（ブト−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）−１−クロロベンゼン（中間体Ｊ）の製造
【化１１】
0004809931.tif 000013
【０１７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エタノール（中間体Ｉ）（０.５ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（０.０８４ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０.５時間撹拌し、次いで１−ブロモブト−２−イン（０.２３ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｊ（０.４５ｇ、収率７８.１％）を得た。
【０１７９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（ブト−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｋ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（ブト−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｌ）の製造
【化１２】
0004809931.tif 000014
【０１８０】
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ：トルエン（１：２）中の４−ブロモ−２−（４−（２−（ブト−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）−１−クロロベンゼン（中間体Ｊ）（０.２ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、０.２２ｍＬ）を加えた。添加後３０分間撹拌した後、この溶液を１０ｍＬのトルエン中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンとも呼ぶ）（０.２８ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の−７８℃の撹拌溶液へ移した。溶液を２時間撹拌した後、ＭｅＳＯ３Ｈ（０.１ｍＬ）を含む１０ｍＬのＭｅＯＨを加えることによってクエンチした。混合液を３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチし、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合したＥｔＯＡｃ画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、次のステップに直接用いた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記粗生成物の０℃の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０.０６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.１ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で溶液を５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってクエンチし、有機揮発物を減圧下で除去した。各１０ｍＬのＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で残渣を分配し、有機層を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物ＫおよびＬを得た。化合物Ｋ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３０〜７.３７（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.１８〜４.２０（ｍ，２Ｈ），４.０９〜４.１１（ｍ，３Ｈ），４.０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３.８７〜３.９０（ｍ，３Ｈ），３.８２（ｍ，１Ｈ），３.３９〜３.４４（ｍ，３Ｈ），３.３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４７６。化合物Ｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３１〜７.３４（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），４.１９（ｍ，３Ｈ），４.１０（ｍ，２Ｈ），４.０９（ｓ，４Ｈ），４.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），３.８２（ｍ，３Ｈ），３.８２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１８１】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＭおよびＮの合成は、FIG. 8に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１８２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｍ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｎ）の製造
【化１３】
0004809931.tif 000015
【０１８３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３０ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で０.５時間撹拌し、次いで２−（２−メトキシエトキシ）エチルメタンスルホン酸エステル（１１２ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで混合液を５０℃で一晩撹拌し、その後混合液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｍ（１７.６ｍｇ）およびＮ（１３.９ｍｇ）を得た。化合物Ｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３１〜７.４８（ｍ，３Ｈ），７.０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.０６〜４.０９（ｍ，３Ｈ），４.０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３.７９〜３.８１（ｍ，３Ｈ），３.６６〜３.６８（ｍ，３Ｈ），３.５３〜３.５６（ｍ，２Ｈ），３.３９（ｍ，３Ｈ），３.３５（ｓ，３Ｈ），３.２９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４８３（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４８２。化合物Ｎ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２８〜７.３２（ｍ，３Ｈ），７.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.６１（ｓ，３Ｈ），４.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），４.１６（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｍ，４Ｈ），３.９１（ｍ，１Ｈ），３.７９（ｍ，３Ｈ），３.５６（ｍ，３Ｈ），３.３５（ｍ，２Ｈ），３.３０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１８４】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＰおよびＱの合成は、FIG.9に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１８５】
２−（４−（２−（アリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（中間体Ｏ）の製造
【化１４】
0004809931.tif 000016
【０１８６】
無水ＴＨＦ中の２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エタノール（中間体Ｉ）（０.５ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（８４ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで臭化アリル（３−ブロモプロプ−１−エン）（０.２１ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）を加え、混合液の温度を室温まで上昇させた。氷水上に注ぐことによって反応をクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０〜１：１０）によって精製し、中間体Ｏ（０.３ｇ、収率５４％）を得た。
【０１８７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｐ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｑ）の製造
【化１５】
0004809931.tif 000017
【０１８８】
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ：トルエン（１：２）中の２−（４−（２−（アリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（中間体Ｏ）（１.０ｇ、２.６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ、１.１ｍＬ）を−７８℃で滴加した。添加後３０分間撹拌した後、この溶液を２０ｍＬのトルエン中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンとも呼ぶ）（１.４７ｇ、３.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に移した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、メタンスルホン酸（０.２０ｍＬ）を含む１０ｍＬのＭｅＯＨを加えることによってクエンチした。混合液を１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって反応をクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物（１.２０g）を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の粗生成物に、−５℃でＥｔ３ＳｉＨ（０.２８ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.４５ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応完了を示した時、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、有機揮発物を減圧下で除去し、各２０ｍＬのＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で残渣を分配した。相分離後、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物ＰおよびＱを得た。化合物Ｐ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２７〜７.３６（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），５.９０（ｍ，１Ｈ），５.２８〜５.３８（ｍ，１Ｈ），５.１７〜５.２０（ｍ，１Ｈ），４.０７〜４.１１（ｍ，３Ｈ），３.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），３.８７（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｍ，２Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ），３.３８（ｍ，３Ｈ），３.２８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４６４。化合物Ｑ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.１２〜７.３４（ｍ，３Ｈ），７.０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），５.９０（ｍ，１Ｈ），５.２８〜５.３３（ｍ，２Ｈ），４.８６〜５.２０（ｍ，２Ｈ），４.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），４.１９（ｍ，１Ｈ），４.０１〜４.１０（ｍ，８Ｈ），３.９４（ｍ，１Ｈ），３.７８（ｍ，３Ｈ），３.７６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１８９】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＲおよびＳの合成は、FIG.10に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１９０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｒ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｓ）の製造
【化１６】
0004809931.tif 000018
【０１９１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（２００ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.２６ｇ）を加えた。混合液を室温で３０分間撹拌し、次いで２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチルメタンスルホン酸エステル（１４０ｍｇ）を滴加した。混合液を６０℃で一晩撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは中間体Ｄが完全に消費されたことを示した。混合液を濾過し、減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｒ（３５ｍｇ）およびＳ（２０.９ｍｇ）を得た。化合物Ｒ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３２〜７.３５（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ），４.０７〜４.１０（ｍ，３Ｈ），４.０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），３.８３〜３.８５（ｍ，３Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｍ，３Ｈ），３.３２（ｓ，１Ｈ），２.８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４６２。化合物Ｓ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３０〜７.３３（ｍ，３Ｈ），７.０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８４（ｄ，２Ｈ，J＝８.８Ｈｚ），４.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），４.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈz），４.１７（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｍ，２Ｈ），４.００（ｍ，４Ｈ），３.９２（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｍ，３Ｈ），３.８１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１９２】
本発明の範囲内に含まれる化合物Ｔの合成は、FIG. 11に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１９３】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（１−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−２−イルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｔ）の製造
【化１７】
0004809931.tif 000019
【０１９４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０.５時間撹拌した。次いで、１−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−２−イルメタンスルホン酸エステル（３８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を４０℃で一晩撹拌した。次いで、混合液を濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｔ（８.９ｍｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２５〜７.３４（ｍ，３Ｈ），７.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.５６（Ｓ，１Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），５.２８〜５.３３（ｍ，２Ｈ），４.０７（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），３.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２Ｈz），３.８５（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｍ，３Ｈ），３.３８（ｍ，３Ｈ），３.２８（ｍ，１Ｈ），２.８２（ｍ，１Ｈ），１.２４（ｄ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０１９５】
本発明の範囲内に含まれる化合物Ｖの合成は、FIG. 12に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１９６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｖ）の製造
【化１８】
0004809931.tif 000020
【０１９７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（３０ｍｇ、７８.７ｍｍｏｌ）、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）エチルメタンスルホン酸エステル（２６.８ｍｇ、９４.５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０.８ｍｇ、９４.５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、一晩撹拌した。次いで、混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４ＣｌおよびＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）エトキシ）エチルカルバメート（中間体Ｕ）（４０ｍｇ）を得、さらに精製することなく次のステップで用いた。粗中間体ＵをＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＳＯ３Ｈ（６μＬ）を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって分離することにより化合物Ｖ（１１.６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.４０〜７.２７（ｍ，３Ｈ），７.１４〜７.１０（ｍ，２Ｈ），６.８７〜６.８５（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），４.１９〜４.１８（ｍ，１Ｈ），４.１６〜４.１４（ｍ，２Ｈ），４.０５〜４.０１（ｍ，４Ｈ），３.９４〜３.９３（ｍ，１Ｈ），３.８８〜３.８６（ｍ，２Ｈ），３.８３〜３.７６（ｍ，３Ｈ），３.６７〜３.５７（ｍ，１Ｈ），３.１６〜３.１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４６７。
【実施例１０】
【０１９８】
本発明の範囲内に含まれる化合物Ｗの合成は、FIG. 13に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０１９９】
４−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）ブト−２−イニルメタンスルホン酸エステル（化合物Ｗ）の製造
【化１９】
0004809931.tif 000021
【０２００】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（３０ｍｇ）およびブト−２−イン−１，４−ジイルジメタンスルホン酸エステル（１６.９ｍｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５１.５ｍｇ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは中間体Ｄが使い果たされたことを示した。次いで、混合液を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｗ（２１.３６ｍｇ、収率５１.３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３２（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.９３（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.８１（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.５９（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），４.０２（ｍ，４Ｈ），３.９４（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｍ，１Ｈ），３.６７（ｍ，１Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．５２６。
【実施例１１】
【０２０１】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＸおよびＹの合成は、FIG. 14に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０２０２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−ヒドロキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｘ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−ヒドロキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｙ）の製造
【化２０】
0004809931.tif 000022
【０２０３】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（３０ｍｇ）および４−クロロブト−２−イン−１−オール（１６.９ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１.５ｍｇ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは中間体Ｄが使い果たされたことを示した。次いで、混合液を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｘ（１７.６８ｍｇ）およびＹ（１０.３２ｍｇ）を得た。化合物Ｘ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３２（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.７１（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.１９（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.０５（ｍ，３Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），３.６７（ｍ，１Ｈ），３.４２（ｍ，３Ｈ），３.２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４４８。化合物Ｙ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３２（ｍ，３Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.７３（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２０（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），４.０２（ｍ，４Ｈ），３.９４（ｍ，１Ｈ），３.８２（ｍ，１Ｈ），３.６６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０２０４】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＺおよびＡＡの合成は、FIG．15に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０２０５】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−メトキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物Ｚ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（４−メトキシブト−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＡＡ）の製造
【化２１】
0004809931.tif 000023
【０２０６】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ）（３０ｍｇ）および１−ブロモ−４−メトキシブト−２−イン（３０ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７.１ｍｇ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは中間体Ｄが使い果たされたことを示した。次いで、混合液を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｚ（９.６８ｍｇ）およびＡＡ（５.８７ｍｇ）を得た。化合物Ｚ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３０（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.７３（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ），４.１１（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.０３（ｍ，３Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），３.６９（ｍ，１Ｈ），３.４２（ｍ，３Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４６２。化合物ＡＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３０（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.７３（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ），４.５７（ｓ，２Ｈ），４.５６（ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１７（ｍ，１Ｈ），３.８７（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｍ，２Ｈ），３.９２（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，１Ｈ），３.６４（ｍ，１Ｈ），３.４７（ｍ，１Ｈ），３.１２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０２０７】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＡＤの合成は、FIG. 16に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０２０８】
２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＢ）の製造
【化２２】
0004809931.tif 000024
【０２０９】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エタノール（中間体Ｉ）（３.４１ｇ）の溶液に、ピリジン（２.０当量）を加え、次いで混合液を撹拌し、０℃まで冷却した。次いで、ＴｓＣｌ（１.３当量）を分割して加え、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）は反応完了を示した。次いで、混合液を水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製し、中間体ＡＢ（４.０５ｇ、収率８１.７％）を得た。
【０２１０】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（シクロペンチルオキシ）エトキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＡＣ）の製造
【化２３】
0004809931.tif 000025
【０２１１】
無水ＴＨＦ（８.６ｍＬ）中のシクロペンタノール（０.８６ｇ）の溶液に、ＮａＨ（２.０当量）を０℃で分割して加え、次いで混合液を０℃で３時間撹拌した。次いで、２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＢ）（２.４３ｇ、０.５当量）を分割して加えた。混合液を室温で一晩撹拌すると、ＴＬＣが反応完了を示した。次いで、反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗油状物とした。該粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）によって精製し、油状物ＡＣ（１.０ｇ、収率〜５０％）を得た。
【０２１２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（シクロペンチルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＡＤ）の製造
【化２４】
0004809931.tif 000026
【０２１３】
無水トルエン／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝２：１、１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（シクロペンチルオキシ）エトキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＡＣ）（０.４１ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１.３当量）を−７８℃で滴加し、１時間撹拌した。次いで、−７８℃で無水トルエン（１０ｍＬ）中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンとも呼ぶ）（１.５当量）の溶液に混合液を移した。出発物質が消費されるまで、混合液を−７８℃で２時間撹拌した。メタンスルホン酸（１０ｍＬ  ＭｅＯＨ中の０.３ｇ）で反応をクエンチし、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、２０ｍＬの水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（０.８ｇ、Ｒｆ＝０.１〜０.２、ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製し、粗生成物を収集した。粗生成物を無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ）を加え、混合液を−５℃まで冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.６ｍＬ）を滴加した。次いで、反応溶液を２０℃まで温め、一晩撹拌した。反応完了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄した。生成物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体とし、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した白色粉末として化合物ＡＤを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３０（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.０７（ｍ，５Ｈ），３.８７（ｓ，１Ｈ），３.７１（ｍ，３Ｈ），３.１５（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｍ，２Ｈ），３.０７（ｍ，６Ｈ），１.７２（ｍ，６Ｈ），１.５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４９３。
【実施例１４】
【０２１４】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＡＦの合成は、FIG. 17に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０２１５】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（シクロヘキシルオキシ）エトキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＡＥ）の製造
【化２５】
0004809931.tif 000027
【０２１６】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロヘキサノール（０.７６ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０.１８ｇ、７.５６ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加えた。混合液を０℃で０.５時間撹拌し、次いで２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＢ）（０.６６ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。次いで、混合液を室温で一晩撹拌すると、ＴＬＣが反応完了を示した。次いで、反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗油状物とした。該粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）によって精製し、油状物ＡＥ（０.３ｇ、収率５６.６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２８−７.２１（ｍ，３Ｈ），７.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），３.９８（ｓ，２Ｈ），３.８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），３.４０−３.２０（ｍ，１Ｈ），１.９５−１.９３（ｍ，２Ｈ），１.７６−１.７３（ｍ，２Ｈ），１.３２−１.２２（ｍ，６Ｈ）。
【０２１７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（シクロヘキシルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＡＦ）の製造
【化２６】
0004809931.tif 000028
【０２１８】
無水トルエン／ＴＨＦ（ｖ／ｖ＝２：１、６ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（シクロヘキシルオキシ）エトキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＡＥ）（０.３ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｎ、０.３９ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、１時間撹拌した。次いで、−７８℃で無水トルエン（５ｍＬ）中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコラクトン（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンとも呼ぶ）（０.４４７ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）の溶液に混合液を移した。出発物質が消費されるまで、混合液を−７８℃で２時間撹拌した。メタンスルホン酸（１０ｍＬ  ＭｅＯＨ中の０.３ｇ）で反応をクエンチし、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、２０ｍＬの水を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を混合し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（０.２ｍＬ、１.２５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を−２０℃まで冷却した。次いで、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.１２ｍＬ、０.９４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を２０℃まで温め、一晩撹拌した。反応完了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄した。生成物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して固体とし、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した白色粉末として化合物ＡＦを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３７−７.３０（ｍ，３Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.１１−４.０３（ｍ，５Ｈ），３.８７−３.７９（ｍ，４Ｈ），３.４７−３.３３（ｍ，４Ｈ）；３.３２−３.３０（ｍ，１Ｈ），２.００−１.９０（ｍ，２Ｈ），１.７６−１.７５（ｍ，２Ｈ），１.６０−１.５０（ｍ，１Ｈ），１.３３−１.２８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．５０７。
【実施例１５】
【０２１９】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＡＳの合成は、FIG. 18に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０２２０】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（中間体ＡＧ）の製造
【化２７】
0004809931.tif 000029
【０２２１】
塩化オキサリル（１１.２ｍＬ）を含む２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２０ｇ、８５.５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０.５ｍＬのＤＭＦを加えた。気体の活発な放出が止まると、反応溶液を一晩撹拌し、次いで揮発物を減圧下で除去した。５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドの粗生成物を１５０ｍＬのトルエンに溶解した後、溶液を−１０℃まで冷却した。次いで、温度が０℃を超えないように保ちながら、ＡｌＣｌ３（２２.４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した濃縮ＮａＯＨ溶液上に気体を流すことによって、ＨＣｌ気体放出を閉じ込めた。添加終了後、ＨＰＬＣ−ＭＳは反応が９８％完了したことを示した。氷上に注ぐことによって反応をクエンチした。懸濁液をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機抽出液を１Ｎ  ＨＣｌで２回、Ｈ２Ｏで１回、１Ｍ  ＮａＯＨで２回、および食塩水で２回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物の除去後、エタノール（８０ｍＬ）からの粗生成物の結晶化により、中間体ＡＧ（１６ｇ）を得た。
【０２２２】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（中間体ＡＨ）の製造
【化２８】
0004809931.tif 000030
【０２２３】
ＣＣｌ４（８０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（ｐ−トリル）メタノン（中間体ＡＧ）（１６ｇ、４８.９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１０.０８ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０.８４８ｇ）を加えた。次いで、混合液を９０℃まで加熱した。３時間後、ＣＣｌ４を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で１回、および食塩水で２回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗中間体ＡＨ（２０.７５ｇ）を得た。
【０２２４】
４−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）ベンジル）−１−クロロベンゼン（中間体ＡＩ）の製造
【化２９】
0004809931.tif 000031
【０２２５】
３０℃でＴＦＡ（１００ｍＬ）中のＥｔ３ＳｉＨ（１７ｍＬ）および（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−（ブロモメチル）フェニル）メタノン（中間体ＡＨ）（２０.７５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０.０５ｍＬ）を加えた。数分以内に溶液の温度を上昇させると、激しく還流した。３時間後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を食塩水へ注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏで３回、Ｎａ２ＳＯ４水溶液で２回および食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体ＡＩ（１５.５ｇ）を得た。
【０２２６】
４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）ベンジルアセテート（中間体ＡＪ）の製造
【化３０】
0004809931.tif 000032
【０２２７】
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）ベンジル）−１−クロロベンゼン（中間体ＡＩ）（１５.５ｇ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（１６.２７ｇ）を加えた。溶液を７０℃まで加熱した。３時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体ＡＪ（８.８６ｇ）を得た。
【０２２８】
（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）メタノール（中間体ＡＫ）の製造
【化３１】
0004809931.tif 000033
【０２２９】
６０ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝２：３：１）の混合液中の４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）ベンジルアセテート（中間体ＡＪ）（８.８６ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２.１０ｇ）を加えた。溶液を室温で撹拌した。１時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。混合した酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体ＡＫ（６ｇ）を得た。
【０２３０】
４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＬ）の製造
【化３２】
0004809931.tif 000034
【０２３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）メタノール（中間体ＡＫ）（１ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のデス−マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane（ＤＭＰ））（１.２２ｇ）の溶液を０℃で滴加した。混合液を室温まで温め、ＴＬＣによって反応をモニターした。１時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて溶液を希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨを加えて反応をクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＮａＨＳＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体ＡＬ（０.６２ｇ）を得た。
【０２３２】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−ビニルベンジル）ベンゼン（中間体ＡＭ）の製造
【化３３】
0004809931.tif 000035
【０２３３】
トルエン（５ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｉ（０.９７ｇ）の溶液に、ＫＮ（ＴＭＳ）２（トルエン中の０.５Ｍ溶液、４.８ｍＬ）を室温で滴加した。１０分後、トルエン（２ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＬ）（０.６２ｇ）の溶液を滴加した。２時間後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応をクエンチし、生じた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な中間体ＡＭ（０.５ｇ）を得た。
【０２３４】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（４−ビニルベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（中間体ＡＮ）の製造
【化３４】
0004809931.tif 000036
【０２３５】
−７８℃でトルエン：ＴＨＦ（２：１）（３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−ビニルベンジル）ベンゼン（中間体ＡＭ）（２１５ｍｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０.３４ｍＬ、ヘキサン中の２.５Ｍ溶液）を滴加した。４５分後、トルエン（３ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４５３ｍｇ）の予冷した（−７８℃）溶液に、上記混合液を滴加した。−７８℃で２.５時間撹拌した後、反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮することにより粗生成物を得、クロマトグラフィーによって精製し、中間体ＡＮ（７１２ｍｇ）を油状物として得た。
【０２３６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ビニルベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＡＯ）の製造
【化３５】
0004809931.tif 000037
【０２３７】
−１５℃で４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ（１：１）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（４−ビニルベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（中間体ＡＮ）（３５０ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０.１４６ｍＬ）を加え、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.０９ｍＬ）を加えた。添加の間、温度をおよそ−５℃〜−１０℃に維持した。撹拌溶液を５時間以上かけて０℃まで温めた。ＴＬＣによって反応をモニターし、出発物質が消費された後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって反応をクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を４０ｍＬの酢酸エチルおよび水（１：１）の混合液に溶解した。有機層の分離後、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を混合し、食塩水および水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液の濃縮により黄色ゲルを得、分取ＴＬＣによって精製し、純粋な中間体ＡＯ（１００ｍｇ）を得た。
【０２３８】
４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＰ）の製造
【化３６】
0004809931.tif 000038
【０２３９】
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ビニルベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＡＯ）（１００ｍｇ）の溶液を、溶液の色が青色になるまでＯ３を吹き込んだ。出発物質が消費されたことをＴＬＣが示した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＰＰｈ３（７０ｍｇ）の溶液を−７８℃で滴加した。次いで、溶液を１時間以上かけて室温まで温めた。沈殿を濾過によって除去し、減圧下で溶媒を濾液から除去した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、中間体ＡＰ（８３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４０】
Ｎ−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンジル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＱ）の製造
【化３７】
0004809931.tif 000039
【０２４１】
ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ（ｖ／ｖ＝１：１）（１.０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンズアルデヒド（中間体ＡＰ）（４０ｍｇ）の溶液を０℃まで冷却し、次いでシクロプロピルアミン（１５ｍｇ）および酢酸（１ｍｇ）を加えた。３０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ）を加えた。ＬＣ−ＭＳによって反応をモニターした。出発物質が消費された後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を混合し、食塩水で洗浄した。減圧下で酢酸エチルを除去し、分取ＴＬＣによって粗生成物を精製することによって、中間体ＡＱ（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
Ｎ−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンジル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（中間体ＡＲ）の製造
【化３８】
0004809931.tif 000040
【０２４３】
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の酢酸（０.１１ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０.１４ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ）およびＨＯＢｔ（６８ｍｇ）を加えた。混合液を３０分間室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（０.２ｍＬ）中のＮ−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンジル）シクロプロパンアミン（中間体ＡＱ）（４０ｍｇ）の溶液を滴加した。ＬＣ−ＭＳによって反応をモニターした。出発物質が消費された後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて溶液を希釈した。次いで、生じた混合液をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、中間体ＡＲ（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：８３６（Ｍ＋Ｈ）＋，８５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４４】
Ｎ−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンジル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物ＡＳ）の製造
【化３９】
0004809931.tif 000041
【０２４５】
ＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１）（４ｍＬ）中のＮ−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンジル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（中間体ＡＲ）（２０ｍｇ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃおよび１，２−ジクロロベンゼン（０.０５ｍＬ）を加えた。混合液をＨ２雰囲気下で撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、濾過によってＰｄ／Ｃを除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、化合物ＡＳ（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０.７７−０.８７（４Ｈ，ｍ），２.２６（３Ｈ，ｓ），２.６２−２.６６（１Ｈ，ｍ），３.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），３.３６−３.４６（３Ｈ，ｍ），３.６６−３.６９（１Ｈ，ｍ），３.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ），４.０２−４.１２（３Ｈ，ｍ），４.５６（２Ｈ，ｓ），７.１１−７.１６（４Ｈ，ｍ），７.２６−７.２９（１Ｈ，ｍ），７.３３−７.３５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋ＨＣＯ２）−。
【実施例１６】
【０２４６】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＡＶおよびＡＷの合成は、FIG. 19に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０２４７】
３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オール（中間体ＡＴ）の製造
【化４０】
0004809931.tif 000042
【０２４８】
アルゴン雰囲気下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３.３３ｍＬ、２.５Ｍ、８.３３ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（０.５ｇ、７.５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加完了後、溶液を１時間撹拌した。この溶液に、パラホルムアルデヒド（０.２７３ｇ、９.０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃で１時間撹拌し、さらに２時間かけて室温まで温めた。氷浴内にて６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でゆっくりと反応をクエンチした。水層を２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮することによって粗中間体ＡＴ（５５０ｍｇ）を得、精製することなく次のステップに用いた。
【０２４９】
３−シクロプロピルプロプ−２−イニル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＵ）の製造
【化４１】
0004809931.tif 000043
【０２５０】
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オールの粗生成物（中間体ＡＴ）（０.５５ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（１.３３ｇ、６.８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.０３５ｇ、０.２８６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合液にトリエチルアミン（０.９６ｍＬ、６.８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃を超えないように反応温度を保持した。３時間撹拌した後、混合液を１０ｍＬの水でクエンチした。水層を各２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を２０％ＨＣｌおよび水で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮し、粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＡＵ（０.４ｇ）を得た。
【０２５１】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロピルプロプ−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＡＶ）の製造
【化４２】
0004809931.tif 000044
【０２５２】
１ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（２０ｍｇ、０.０５２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１ｎｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルプロプ−２−イニル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＵ）（２０ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、１ｍＬの氷水で反応をクエンチした。混合液を酢酸エチルで３回抽出した（各５ｍＬ）。混合した有機層を水で２回（各５ｍＬ）、および食塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製することにより、化合物ＡＶ（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３７〜７.３４（２Ｈ，ｍ），７.３０〜７.２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，２Ｈｚ），７.１３〜７.１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８７〜６.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），４.１０〜４.０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３.６，１４.８Ｈｚ），３.９０〜３.８７（１Ｈ，ｍ），３.７２〜３.６８（１Ｈ，ｍ），３.４９〜３.３９（３Ｈ，ｍ），３.３１〜３.２８（１Ｈ，ｍ），１.３１〜１.２４（１Ｈ，ｍ），０.７９〜０.７５（２Ｈ，ｍ），０.６２〜０.５９（２Ｈ，ｍ）。
【０２５３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロピルプロプ−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＡＷ）の製造
【化４３】
0004809931.tif 000045
【０２５４】
化合物ＡＷは、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、化合物ＡＶについての上記の手順と同一の手順を用いて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ２）と３−シクロプロピルプロプ−２−イニル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＵ）を反応させることによって製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３４〜７.３０（３Ｈ，ｍ），７.１１〜７.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８６〜６.８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），４.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ），４.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４.１９〜４.１７（１Ｈ，ｍ），４.０３〜４.００（４Ｈ，ｍ），３.９４〜３.９３（１Ｈ，ｑ），３.８４〜３.８０（１Ｈ，ｍ），３.６８〜３.６４（１Ｈ，ｑ），１.２９〜１.２４（１Ｈ，ｍ），０.７８〜０.７５（２Ｈ，ｍ），０.６２〜０.５９（２Ｈ，ｍ）。
【実施例１７】
【０２５５】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＢＥの合成は、FIG. 20に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０２５６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＡＹ）の製造
【化４４】
0004809931.tif 000046
【０２５７】
１２０℃でＡｃＯＨ（１３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＡＸ）（１０ｇ、１０.８３ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００４０１３８４３９に記載されている方法と類似した方法によって製造した）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣｒＯ７（６.３ｇ、２１.４２ｍｍｏｌ）を一度に（in one portion）加えた。混合液を同一の温度で２２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ＡｃＯＥｔを加え、濾過によって固体を除去した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶液を濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製することにより、中間体ＡＹ（２.３ｇ）を得た。
【０２５８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＡＺ）の製造
【化４５】
0004809931.tif 000047
【０２５９】
トルエン（３ｍＬ）中のＰｈ３ＰＭｅＩ（３７８ｍｇ、０.９３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮ（ＴＭＳ）２（０.５Ｍ、１.８ｍＬ）を滴加した。４０分間撹拌した後、トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＡＹ）（３６０ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチした。混合液をＡｃＯＥｔで３回抽出した。混合した有機抽出液を食塩水で１回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液の濃縮により油残渣を得、これを３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、次いで０.２ｍＬのピリジン（２.４７ｍｍｏｌ）、０.２３ｍＬのＡｃ２Ｏ（２.４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。混合液を室温で２時間撹拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、混合液を１Ｎ  ＨＣｌで２回、および食塩水で１回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製することにより、中間体ＡＺ（２８６ｍｇ）を得た。
【０２６０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＢＡ）の製造
【化４６】
0004809931.tif 000048
【０２６１】
クロロベンゼン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＡＺ）（２３６ｍｇ、０.４１２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１１０ｍｇ、０.６１８ｍｍｏｌ）の混合液を、１３５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。有機部分をＨ２Ｏで１回、および食塩水で１回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生じた残渣の濃縮および分取ＴＬＣによる精製によって、中間体ＡＺ（１４４ｍｇ）を得た。
【０２６２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＢＢ）の製造
【化４７】
0004809931.tif 000049
【０２６３】
ＭｅＯＨ（新たに蒸留された）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（３−ブロモプロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＢＡ）（１１０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）および４ｍＬの０.３Ｍ  ＮａＯＭｅの溶液を、７０℃で２.５時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏで反応をクエンチした。揮発物の除去後、水層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回、および食塩水で１回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物の濃縮および分取ＴＬＣによる精製によって、中間体ＢＡ（４８ｍｇ）を得た。
【０２６４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（３−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＢＣ）の製造
【化４８】
0004809931.tif 000050
【０２６５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＢＢ）（４８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０.１ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＡｃ２Ｏ（０.０９ｍＬ、１.１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を一度に（in one portion）加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。次いで、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合液を１Ｎ  ＨＣｌで２回、および食塩水で１回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物の濃縮および分取ＴＬＣによる精製によって、中間体ＢＣ（３２ｍｇ）を得た。
【０２６６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＢＤ）の製造
【化４９】
0004809931.tif 000051
【０２６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（０.４ｍＬ）中のＺｎＥｔ２（０.１６ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＣＨ２Ｃｌ２（０.２ｍＬ）中のＴＦＡ（１２μＬ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０.２ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（４３ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。さらに２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（０.４ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（３−メトキシプロプ−１−エン−２−イル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（中間体ＢＣ）（３２ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を一晩撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機部分を食塩水で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液の濃縮により、粗中間体ＢＣ（２５ｍｇ）を得た。
【０２６８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＢＥ）の製造
【化５０】
0004809931.tif 000052
【０２６９】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：３：１）（１ｍＬ）中の上記の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの粗生成物（中間体ＢＤ）（２５ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４.６６ｍｇ）を加えた。約２.５時間撹拌した後、揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水（５ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。混合した有機相を食塩水で１回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することにより、化合物ＢＥ（７.５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７.３５−７.３３（ｍ，２Ｈ），７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），４.１１−４.０１（ｍ，３Ｈ），３.８７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ），３.７０−３.６６（ｍ，１Ｈ），３.４８（ｓ，２Ｈ），３.４５−３.３４（ｍ，４Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），０.８３−０.８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，４６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋，４９３（Ｍ＋ＨＣＯ２）−。
【実施例１８】
【０２７０】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＢＮの合成は、FIG. 21に概要を示したが、詳細は下記に示す。本実施例にて合成された化合物の構造は、下記の手順を用いて確認した：１Ｈ  ＮＭＲデータは、Varian Mercury 300分光計を用いて３００ＭＨｚで得、化学シフトは内部のＴＭＳを基準とした。Shimadzu LC-10AD vpシリーズＨＰＬＣポンプおよび二波長ＵＶ検出器、Gilson 215オートサンプラー、Sedex 75c蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器、PE/Sciex API 150EX質量分析計からなる計測装置を用いて、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）を行った。ＥＬＳ検出器は温度４０℃、ゲイン設定７、Ｎ２圧を３.３ａｔｍに設定した。ターボイオンスプレー源（Turbo IonSpray source）はAPI 150を利用し、イオンスプレー電圧を５ｋＶ、温度３００℃、オリフィス電圧およびリング電圧をそれぞれ５Ｖおよび１７５Ｖとした。陽イオンをＱ１にて１６０〜６５０ｍ／ｚの範囲でスキャンした。各試料について、Phenomenex Gemini 5 μm C18カラムに５.０μＬを注入した。移動相は、ＨＰＬＣグレードの水（Ａ）およびＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（Ｂ）の両方に０.０５％のギ酸が含まれ、下記のグラジエントを用いて流速２ｍＬ／分で行った：０.００分、９５％Ａ、５％Ｂ；４.００分、０％Ａ、１００％Ｂ；５.８０分、０％Ａ、１００％Ｂ；６.００分、９５％Ａ、５％Ｂ；７.００分、９５％Ａ、５％Ｂ。
【０２７１】
４−（５−ブロモ−２−クロロベンゾイル）フェネチルアセテート（中間体ＢＦ）の製造
【化５１】
0004809931.tif 000053
【０２７２】
３０ｍＬの無水ＤＣＭ中の市販の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５ｇ、２１.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＦを加え、次いで塩化オキサリル（１.９５ｍＬ、２２.３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。１５ｍＬのＤＣＭ中の三塩化アルミニウム（３.６８ｇ、２７.６ｍｍｏｌ）およびフェネチルアセテート（３.３８ｍＬ、２１.２３ｍｍｏｌ）の混合液を、氷浴内で冷却し、カニューレを用いて酸塩化物をそこへ移した。混合液を室温で４時間撹拌した。混合液を１００ｍＬの氷冷水へ注ぎ、有機層を分離した。水溶液を２５ｍＬのＤＣＭで抽出した。混合した有機溶液を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＩＳＣＯカラムを用いたシリカゲルでの精製において、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを５：１、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃを１０：１とすることによって、中間体ＢＦ（２.１ｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.１２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（ｓ，１Ｈ），７.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.３１（ｔ，Ｊ＝６.９，６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.０１（ｔ，Ｊ＝６.９，６.６Ｈｚ，２Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７３】
４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェネチルアセテート（中間体ＢＧ）の製造
【化５２】
0004809931.tif 000054
【０２７４】
４−（５−ブロモ−２−クロロベンゾイル）フェネチルアセテート（中間体ＢＦ）（１ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.６５ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０.８４ｍＬ、１０.４ｍｍｏｌ）の混合液を、封管内にて８５℃で２時間加熱した。反応槽を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで２回）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中の５％酢酸エチルを充填したＩＳＣＯカラムを用いたシリカゲルでの精製により、中間体ＢＧ（６２０ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.２７−７.１０（ｍ，７Ｈ），４.２７（ｔ，Ｊ＝６.９，７.２Ｈｚ，２Ｈ），４.０３（ｓ，２Ｈ），２.９２（ｔ，Ｊ＝６.９，７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７５】
２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）エタノール（中間体ＢＨ）の製造
【化５３】
0004809931.tif 000055
【０２７６】
３ｍＬのメチルアルコールおよび０.５ｍＬの水の混合液中で、４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェネチルアセテート（中間体ＢＧ）（４００ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８１ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２５ｍＬのエーテルに溶解した残渣を水（５ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを１５：１で充填したＩＳＣＯカラムを用いたシリカゲルでの精製によって、中間体ＢＨ（２７１ｍｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.２７−７.０７（ｍ，７Ｈ），４.０２（ｓ，２Ｈ），３.８４（ｍ，２Ｈ），２.８６（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
２−（４−（２−（アリルオキシ）エチル）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（中間体ＢＩ）の製造
【化５４】
0004809931.tif 000056
【０２７８】
２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）エタノール（中間体ＢＨ）（２４５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２.６ｍＬ、３.０１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８４ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１３.９ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で６時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出し（１ｍＬで３回）、食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを１０：１とした分取ＴＬＣを用いて、中間体ＢＩ（２４６ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.２６−７.０８（ｍ，７Ｈ），５.９０（ｍ，１Ｈ），５.２２（ｍ，２Ｈ），４.０２（ｓ，２Ｈ），３.９９（ｍ，２Ｈ），３.６４（ｔ，Ｊ＝６.９，７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.８９（ｔ，Ｊ＝６.９，７.２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エチル）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＢＪ）の製造
【化５５】
0004809931.tif 000057
【０２８０】
アルゴン雰囲気下、−７８℃に保持した無水ＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の２−（４−（２−（アリルオキシ）エチル）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（中間体ＢＩ）（１２３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３６２ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）の混合液に、１.６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０.６３ｍＬ）を１５分以上かけて滴加した。混合液を−７８℃で１.５時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０.１ｍＬ）の溶液を反応混合液に加え、時間をかけて室温まで温めた。混合液を室温で２１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合液にゆっくりと加え、ｐＨ８とした。水（２ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルに抽出し（２ｍＬで３回）、混合した酢酸エチル溶液を食塩水（１.５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを１２：１とした分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、中間体ＢＪ（８０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０７（Ｍ−ＯＭｅ）。
【０２８１】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エチル）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＢＫ）の製造
【化５６】
0004809931.tif 000058
【０２８２】
アルゴン雰囲気下に保ちながら、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エチル）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＢＪ）（５５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、トリエチルシラン（３１.４μＬ、０.１９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を−２０℃にし、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２０.１μＬ、０.１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を温め、−５℃〜０℃で３時間撹拌した。水（０.５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出し、混合した有機溶液を食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを１０：１とした分取ＴＬＣによって、中間体ＢＫ（３９.５ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.３０−７.０３（ｍ，２７Ｈ），５.９０（ｍ，１Ｈ），５.２２（ｍ，２Ｈ），４.８８−４.７０（ｍ，３Ｈ），４.６５−４.３８（ｍ，５Ｈ），４.１６−４.０８（ｍ，３Ｈ），４.０５−３.８８（ｍ，４Ｈ），３.８２−３.７２（ｍ，５Ｈ），３.６０−３.５２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノール（中間体ＢＬ）の製造
【化５７】
0004809931.tif 000059
【０２８４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（アリルオキシ）エチル）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＢＫ）（５０ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（３０.４ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化パラジウム（II）（２７.４ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合液を短いセライト（Celite（登録商標））パッドを通して濾過した。全ての物質が溶出されるまで、パッドを大量のＤＣＭで洗浄した。溶媒の蒸発後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを４：１としたＴＬＣによって残渣を精製し、中間体ＢＬ（２０ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７０（Ｍ＋Ｈ），７９１（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。
【０２８５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＢＭ）の製造
【化５８】
0004809931.tif 000060
【０２８６】
４５℃に維持した無水アセトニトリル（０.５ｍＬ）中の２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノール（中間体ＢＬ）（２０ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０.４０ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）の混合液に、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（４.６３ｍｇ、２.７μＬ、０.０２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をこの温度で１時間撹拌し、３ｍＬの水へ注いだ。生成物をエーテルに抽出し（１ｍＬで３回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを６：１としたＴＬＣによって残渣を精製し、中間体ＢＭ（７ｍｇ、収率３３％）を得た。
【０２８７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＢＮ）の製造
【化５９】
0004809931.tif 000061
【０２８８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（中間体ＢＭ）を、メタノール：テトラヒドロフランを４：１とした混合液（０.５ｍＬ）に溶解し、９.６μＬの１，２−ジクロロベンゼンを加え、次いでパラジウムチャコール（１０％、５ｍｇ）を加えた。水素バルーン（hydrogen balloon）下、混合液を室温で３０分間撹拌した。混合液を短いセライト（Celite（登録商標））パッドに通して触媒を除去し、パッドをメタノール（１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノールを８：１としたＴＬＣによって生成物を精製し、化合物ＢＮ（２.５ｍｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７−３３−７.１１（ｍ，７Ｈ），６.３０（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝７５.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｍ，４Ｈ），３.８６−３.８０（ｍ，３Ｈ），３.６４（ｔ，Ｊ＝４.５，６.６Ｈｚ，２Ｈ），３.４７−３.４１（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｔ，Ｊ＝６.９，７.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ−Ｈ）。
【実施例１９】
【０２８９】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＢＱの合成を下記に示す。
【０２９０】
２−シクロプロポキシエタノール（中間体ＢＯ）の製造
【化６０】
0004809931.tif 000062
【０２９１】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＭｇ粉末（０.８７ｇ、３６.１ｍｍｏｌ）およびヨウ素（触媒量）の懸濁液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（４.６ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷浴内で発熱反応を冷却した。ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒの添加完了後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランの溶液（１ｇ、５.６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合液を２４時間還流し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗中間体ＢＯ（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２９２】
２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＢＰ）の製造
【化６１】
0004809931.tif 000063
【０２９３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−シクロプロポキシエタノール（４００ｍｇ、３.９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（８２１ｍｇ、４.３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.６ｍＬ、４.３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを加え、反応溶液をＤＣＭで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色油状物を得た。該油状物を分取ＴＬＣによって精製し、中間体ＢＰ（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０２９４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＢＱ）の製造
【化６２】
0004809931.tif 000064
【０２９５】
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（３０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＢＰ）（２０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合液を水へ注ぎ、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物とした。該油状物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物ＢＱ（１１ｍｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３０（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.１３（ｍ，５Ｈ），３.８５（ｍ，３Ｈ），３.８１（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｍ，４Ｈ），３.３０（ｍ，１Ｈ），０.５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４６４。
【実施例２０】
【０２９６】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＢＴの合成を下記に示す。
【０２９７】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（中間体ＢＲ）の製造
【化６３】
0004809931.tif 000065
【０２９８】
２，２，２−トリフルオロエタノール（１５ｇ）、１，３−ジオキソラン−２−オン（１９.８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｇ）を混合し、次いで混合液を１００℃まで加熱し、２４時間撹拌した。次いで、反応混合液を蒸留し、中間体ＢＲ（１２.７ｇ）を得た。
【０２９９】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＢＳ）の製造
【化６４】
0004809931.tif 000066
【０３００】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（中間体ＢＲ）（１２.７ｇ）を無水ピリジンに溶解し、次いでＴｓＣｌ（１.３当量）を加え、混合液を室温で１６時間撹拌すると、ＴＬＣが反応完了を示した。次いで、混合液を水へ注ぎ、ＥＡで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＢＳ（０.３ｇ）を得た。
【０３０１】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＢＴ）の製造
【化６５】
0004809931.tif 000067
【０３０２】
無水ＤＭＦ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（２００ｍｇ）に、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＢＳ）（１.５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２当量）を加えた。混合液を室温で１２時間撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは反応完了を示した。反応混合液を水へ注ぎ、ＥＡで抽出し、水および食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物とした。該油状物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物ＢＴ（１１７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.３２（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.０８〜４.１２（ｍ，３Ｈ），４.０２〜４.０５（ｍ，３Ｈ），４.００〜３.９４（ｍ，２Ｈ），３.９０〜３.８７（ｍ，１Ｈ），３.７２〜３.６８（ｍ，１Ｈ），３.４６〜３.３９（ｍ，３Ｈ），３.３０〜３.２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５０７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．５０６。
【実施例２１】
【０３０３】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＢＷの合成を下記に示す。
【０３０４】
２−（シクロヘクス−２−エニルオキシ）エタノール（中間体ＢＵ）の製造
【化６６】
0004809931.tif 000068
【０３０５】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモシクロヘクス−１−エン（０.５ｇ）の溶液に、エチレングリコール（３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５ｇ）を加えた。混合液を８０℃まで加熱し、一晩撹拌すると、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）は反応完了を示した。次いで、混合液を水へ注ぎ、ＥＡで抽出し、水および食塩水で洗浄し、濃縮して油状物とし、カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＢＵ（０.３ｇ）を得た。
【０３０６】
２−（シクロヘクス−２−エニルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＢＶ）の製造
【化６７】
0004809931.tif 000069
【０３０７】
無水ピリジン中の２−（シクロヘクス−２−エニルオキシ）エタノール（中間体ＢＵ）（０.３ｇ）に、ＴｓＣｌ（１.３当量）を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌すると、ＴＬＣが反応完了を示した。混合液を水へ注ぎ、ＥＡで抽出し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＢＶ（０.３ｇ）を得た。
【０３０８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（シクロヘクス−２−エニルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＢＷ）の製造
【化６８】
0004809931.tif 000070
【０３０９】
無水ＤＭＦ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（３０ｍｇ）に、２−（シクロヘクス−２−エニルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＢＶ）（１.５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２当量）を加えた。混合液を室温で１６時間撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは反応完了を示した。反応混合液を水へ注ぎ、ＥＡで抽出し、水および食塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物とした。該粗油状物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物ＢＷ（１７.１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.３２（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），５.８７〜５.７６（ｓ，２Ｈ），４.５９（ｓ，１Ｈ），４.１１〜３.８９（ｍ，６Ｈ），３.８９〜３.７６（ｍ，３Ｈ），３.７２〜３.６８（ｍ，１Ｈ），３.４９〜３.４０（ｍ，３Ｈ），２.０３〜１.９８（ｍ，２Ｈ），１.８９〜１.８４（ｍ，１Ｈ），１.８０〜１.６２（ｍ，２Ｈ），１.７９〜１.５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．５０５。
【実施例２２】
【０３１０】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＢＺの合成を下記に示す。
【０３１１】
（Ｅ）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン−１−オール（中間体ＢＸ）の製造
【化６９】
0004809931.tif 000071
【０３１２】
１０ｍｌの乾燥エーテル中の３−シクロプロピルプロプ−２−イン−１−オール（中間体ＡＴ）（１ｇ、０.００９６ｍｏｌ、純度９２％）の溶液に、０℃で、乾燥エーテル（１０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０.７９ｇ、０.０２１ｍｏｌ）の懸濁液を慎重に加えた。得られた溶液を室温で３.５時間撹拌し、次いで２０ｍｌの氷水でクエンチした。水層を１０ｍｌのエーテルで３回抽出し、混合した有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、中間体ＢＸ（０.７５ｇ、純度６２％、収率７９.８％）を粗黄色油状物として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３１３】
（Ｅ）−（３−ブロモプロプ−１−エニル）シクロプロパン（中間体ＢＹ）の製造
【化７０】
0004809931.tif 000072
【０３１４】
乾燥ジエチルエーテル（４ｍｌ）中の（Ｅ）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン−１−オール（中間体ＢＸ）（０.３７５ｇ、２.３７ｍｍｏｌ、純度６２％）の溶液に、三臭化リン（０.３６ｍｌ、３.８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同一の温度で２時間撹拌した後、混合液を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応混合液を氷水へ注ぎ、水層を１０ｍｌのエーテルで３回抽出した。混合した有機層を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、中間体ＢＹ（０.１５ｇ）を粗黄色油状物として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３１５】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（Ｅ）−３−シクロプロピルアリルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＢＺ）の製造
【化７１】
0004809931.tif 000073
【０３１６】
１.５ｍｌのＤＭＦ中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（３７ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−（３−ブロモプロプ−１−エニル）シクロプロパン（中間体ＢＹ）（５０ｍｇ）を室温で加えた。３時間撹拌した後、２ｍｌの氷水で反応をクエンチした。混合液を酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出し、混合した有機層を水（５ｍｌ）で２回、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、化合物ＢＺ（８.６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.３７〜７.３３（２Ｈ，ｍ），７.３０〜７.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，２Ｈｚ），７.１１〜７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８２〜６.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），５.７７〜５.７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５.２，６Ｈｚ），５.３９〜５.３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５.２，８.８Ｈｚ），４.４３〜４.４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.４，１.０Ｈｚ），４.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），４.０８〜３.９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３.６，１５.２Ｈｚ），３.９０〜３.８７（１Ｈ，ｍ），３.７２〜３.６７（１Ｈ，ｍ），３.４９〜３.３９（３Ｈ，ｍ），３.３１〜３.２７（１Ｈ，ｍ），１.４７〜１.４５（１Ｈ，ｍ），０.７６〜０.７１（２Ｈ，ｍ），０.４１〜０.３７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６１（Ｍ＋Ｈ）＋，ｃａｌｃ．４６０。
【実施例２３】
【０３１７】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＣの合成は、FIG. 22に概要を示したが、詳細は下記に示す。本実施例にて合成された化合物の構造は、実施例１８に記載されている分析手順を用いて確認した。
【０３１８】
２−（２−フルオロエトキシ）エタノール（中間体ＣＡ）の製造
【化７２】
0004809931.tif 000074
【０３１９】
２−フルオロエタノール（５.０ｇ、７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８.４ｇ、８３ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０.５０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を混合し、周囲温度で５分間撹拌した。エチレンカーボネート（７.６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合液の予備的な蒸留を大気圧下で行い、低沸点液体を除去した。続いて、高真空下で混合液の蒸留を行い、表題化合物（１.２ｇ、１４％）を透明な油状物として得た。生成物を高真空下で収集した時の蒸留ヘッドの温度は１１０〜１１５℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ４.５２（ｄｔ，２Ｈ，J１＝６４.０Ｈｚ，J２＝５.２Ｈｚ），３.７５−３.５５（ｍ，６Ｈ），３.１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３２０】
２−（２−フルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＣＢ）の製造
【化７３】
0004809931.tif 000075
【０３２１】
２−（２−フルオロエトキシ）エタノール（０.１１ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０.１９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０.１２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。生じた混合液を０℃で２時間撹拌し、その後、溶出液としてジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに直接かけ、表題化合物（７０ｍｇ、２７％）を透明な油状物として得た。カラムのサイズが反応収率に影響することが観察され、小型のカラムであるほど収率が高かった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.７９（ｄ，２Ｈ，J＝１１.６Ｈｚ），７.３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），４.４８（ｄｔ，２Ｈ，J１＝６４.０Ｈｚ，J２＝５.６Ｈｚ），４.１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.６６（ｄｔ，２Ｈ，J１＝５.６Ｈｚ，J２＝３９.２Ｈｚ），２.４４（ｂｒ  Ｓ，３Ｈ）。
【０３２２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＣ）の製造
【化７４】
0004809931.tif 000076
【０３２３】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した２−（２−フルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（５２ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。炭酸セシウム（０.１２ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、生じた混合液を室温で４８時間撹拌した。反応混合液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、およびＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、次いで移動相としてジクロロメタン中の１５％メタノールを用いた分取ＴＬＣによって、表題化合物（４.５ｍｇ、５.０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），７.１７−７.１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７.０４（ｄ，２Ｈ，J＝１１.６Ｈｚ），６.７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），４.５２（ｄｔ，２Ｈ，J１＝５.６Ｈｚ，J２＝６３.６Ｈｚ），４.３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.０４−３.９６（ｍ，４Ｈ），３.８１−３.６７（ｍ，５Ｈ），３.６３−３.４９（ｍ，２Ｈ），３.３８−３.２１（ｍ，３Ｈ），２.７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：質量の理論値＝４７０.１５；実測値  Ｍ＋１＝４７１.６，Ｍ＋Ｎａ＝４９３.４）。
【実施例２４】
【０３２４】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＦの合成は、FIG. 23に概要を示したが、詳細は下記に示す。本実施例にて合成された化合物の構造は、実施例１８に記載されている分析手順を用いて確認した。
【０３２５】
（中間体ＣＤ）の製造
【化７５】
0004809931.tif 000077
【０３２６】
２，２−ジフルオロエタノール（５.１ｇ、６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６.７ｇ、６６ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０.４０ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で５分間混合した。エチレンカーボネート（６.１ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１００℃で１８時間還流した。最初に大気圧下での蒸留を行い、低沸点液体を除去した。次いで、高真空下で蒸留を行い、表題化合物（４.７ｇ、５９％）を透明な油状物として得た。表題化合物を高真空下で収集した時、蒸留ヘッドの温度は１０９〜１１３℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ５.８６（ｔｔｄ，１Ｈ，J１＝７３.６Ｈｚ，J２＝５.６Ｈｚ，J３＝０.８Ｈｚ），３.７４−３.６１（ｍ，６Ｈ），２.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＣＥ）の製造
【化７６】
0004809931.tif 000078
【０３２８】
２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エタノール（０.１３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０.１９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０.１２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、この温度で２時間撹拌した。反応混合液を小型のカラムに乗せ、ジクロロメタンで溶出し、表題化合物（５３ｍｇ、１９％）を透明な油状物として得た。カラムのサイズが反応収率に影響することが観察され、カラムが小さいほど収率が高かった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.７８（ｄ，２Ｈ，J＝１１.２Ｈｚ），７.３４（ｄ，２Ｈ，J＝１１.２Ｈｚ），５.７６（ｔｔ，１Ｈ，J１＝５.６Ｈｚ，J２＝７３.６Ｈｚ），４.１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.０Ｈｚ），３.６４（ｔｄ，２Ｈ，J１＝６.０Ｈｚ，J２＝２０Ｈｚ），２.４５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＦ）の製造
【化７７】
0004809931.tif 000079
【０３３０】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した２−（２，２−ジフルオロエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（５３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに加えた。炭酸セシウム（９８ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、生じた混合液を室温で４８時間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、およびＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。移動相としてジクロロメタン中の１５％メタノールを用いた分取ＴＬＣによって残渣を精製し、表題化合物（４.６ｍｇ、５.０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ７.３３（ｄ，１Ｈ，J＝１１.２Ｈｚ），７.１５（ｄ，１Ｈ，J＝１１.２Ｈｚ），７.１４（ｓ，１Ｈ），７.０６（ｄ，２Ｈ，J＝１１.６Ｈｚ），６.７９（ｄ，２Ｈ，J＝１１.６Ｈｚ），５.８６（ｔｔ，１Ｈ，J１＝５.２Ｈｚ，J２＝６６.４Ｈｚ），４.０７−３.９８（ｍ，３Ｈ），３.８７−３.８４（ｍ，３Ｈ），３.８４−３.７１（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｔｄ，２Ｈ，J１＝５.６Ｈｚ，J２＝１８.４Ｈｚ），３.６６−３.５４（ｍ，３Ｈ），３.３０−３.３６（ｍ，２Ｈ），２.７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２.４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.６５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：質量の理論値＝４８８.１４；実測値  Ｍ＋１＝４８９.２、Ｍ＋Ｎａ＝５１１.４）。
【実施例２５】
【０３３１】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＨの合成は、FIG. 24に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０３３２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＣＧ）の製造
【化７８】
0004809931.tif 000080
【０３３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１８２ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、３０ｍｇの黄色油状物（収率２１％）を得、精製することなく次のステップに用いた。
【０３３４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＨ）の製造
【化７９】
0004809931.tif 000081
【０３３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ピロリジン（２６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５０℃で５時間撹拌した。溶液を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１５ｍｇの白色固形物（収率７６％；ＨＰＬＣ純度：９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１.８５分；Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器とWaters Micromass ZQ検出器を備えたWaters 2695 Separations Module；Waters XTerra C18 3.5 μm、20 mm x 2.1 mmカラム、１.０ｍＬ／分、１９０〜４００ｎｍの範囲で検出；１.７分間のグラジエント１０−５０％Ａ、次いで１.８分間のグラジエント５０−９５％Ａ、９５％Ａで１分間保持；溶媒Ａ：アセトニトリル中の０.０４５％ギ酸；溶媒Ｂ：ミリＱ水中の０.１％ギ酸。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.２８−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.１２−７.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８４−６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.１５−４.１７（ｍ，２Ｈ），４.００−４.１４（ｍ，２Ｈ），３.６８−３.７２（ｍ，１Ｈ），３.２３−３.４８（ｍ，６Ｈ），２.０１−２.０３（ｍ，５Ｈ），１.３４−１.３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ−（ｍ／ｚ）：５６６（Ｍ＋４５）−。
【実施例２６】
【０３３６】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＫの合成は、FIG. 25に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０３３７】
（Ｒ）−３−（２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロフラン（中間体ＣＩ）の製造
【化８０】
0004809931.tif 000082
【０３３８】
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（３２０ｍｇ、３.６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でゆっくりと水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、３.６３ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。この温度で反応溶液を３０分間撹拌し、次いで２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＢ）（３００ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、次いで一晩加熱還流した。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油状物とした。該粗油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇの無色油状物（収率８０％）を得た。
【０３３９】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＣＪ）の製造
【化８１】
0004809931.tif 000083
【０３４０】
無水トルエン／テトラヒドロフラン（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中の（Ｒ）−３−（２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エトキシ）テトラヒドロフラン（２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）の−６５℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、０.３ｍＬ）を滴加し、淡黄色混合液を−６５℃で３０分間撹拌した。トルエン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２８０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の−６５℃の溶液に混合液を移した。出発物質が消費されるまで、混合液を−６５℃で２時間撹拌した。メタノール（６ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０.０４ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）で反応をクエンチし、混合液を２０℃まで温め、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物の除去により２００ｍｇの粗固体生成物を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３４１】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＫ）の製造
【化８２】
0004809931.tif 000084
【０３４２】
１：１の無水アセトニトリル／ジクロロメタン（４ｍＬ）中の、前記のステップで得られた粗生成物（２００ｍｇ、〜０.３８ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液に、トリエチルシラン（０.１２ｍＬ、０.７６ｍｍｏｌ）を加えた。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.０８ｍＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで混合液を−１０℃で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。残渣を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体とし、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、１２ｍｇの純粋な生成物（ＨＰＬＣ純度：９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２.２分；Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器とWaters Micromass ZQ検出器を備えたWaters 2695 Separations Module；Waters XTerra C18 3.5 μm、20 mm x 2.1 mmカラム、１.０ｍＬ／分、１９０〜４００ｎｍの範囲で検出；１.７分間のグラジエント１０−５０％Ａ、次いで１.８分間のグラジエント５０−９５％Ａ、９５％Ａで１分間保持；溶媒Ａ：アセトニトリル中の０.０４５％ギ酸；溶媒Ｂ：ミリＱ水中の０.１％ギ酸。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.２８−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.１１−７.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８３−６.８５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），４.２６（ｓ，１Ｈ），４.０３−４.２５（ｍ，５Ｈ），３.７１−３.８９（ｍ，８Ｈ），３.３２−３.３４（ｍ，３Ｈ），３.２７−３.３２（ｍ，１Ｈ），２.０２−２.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ−（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋４５）−。
【実施例２７】
【０３４３】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＭの合成を下記に示す。
【０３４４】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロブトキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＣＬ）の製造
【化８３】
0004809931.tif 000085
【０３４５】
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のシクロブタノール（２６０ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、５.７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＡＢ）（３００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合液を３時間還流すると、ＴＬＣが反応完了を示した。飽和塩化アンモニウムで反応混合液をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗油状物とした。該粗油状物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、中間体ＣＬ（１１７ｍｇ、収率：〜４９％）を油状生成物として得た。
【０３４６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロブトキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＭ）の製造
【化８４】
0004809931.tif 000086
【０３４７】
無水トルエン／テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ＝２／１、２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロブトキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン（１１０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０.１７ｍＬ、２.５Ｍ）を−７８℃で滴加した。混合液を３０分間撹拌し、次いで−７８℃で無水トルエン（１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１９５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の溶液に移した。出発物質が消費されるまで、混合液を−７８℃で２時間撹拌した。メタンスルホン酸（１.４ｍＬのメタノール中の５４μＬ）で反応をクエンチし、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、水を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をアセトニトリル／ジクロロメタン（１.２ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０.３ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を−４０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１.８μＬ、１.４ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。添加後、混合液を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、１６ｍｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.２５−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.０９−７.１１（ｍ，２Ｈ），６.８１−６.８３（ｍ，２Ｈ），４.０１−４.０９（ｍ，６Ｈ），３.８５−３.８８（ｍ，１Ｈ），３.６５−３.７０（ｍ，３Ｈ），３.３７−３.４４（ｍ，３Ｈ），３.２６−３.２８（ｍ，１Ｈ），２.１８−２.２３（ｍ，２Ｈ），１.９０−１.９５（ｍ，２Ｈ），１.５５−１.７２（ｍ，１Ｈ），１.４８−１.５３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ−（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋４５）−；ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）＋，４９６（Ｍ＋１８）＋。
【実施例２８】
【０３４８】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＰの合成は、FIG. 26に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０３４９】
２−（１−メチルシクロプロポキシ）エタノール（中間体ＣＮ）の製造
【化８５】
0004809931.tif 000087
【０３５０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させたＭｇ粉末（２５０ｍｇ、１０.２５ｍｍｏｌ）に、漏斗を用いて１，２−ジブロモエタン（０.７ｍＬ）を３時間以上かけてゆっくりと加え、穏やかな還流を維持した。さらに１時間経過後、混合液が４６℃以下まで冷却された時、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（１ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を１時間以上かけてゆっくりと加え、温度を４６℃以下に維持した。さらなる分量のＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、混合液を４０〜４６℃で一晩撹拌した。０℃の塩化アンモニウムへ加えることによって反応をクエンチし、混合液を２時間撹拌し、その後抽出器へ移し、分離した。有機層を減圧濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで２回）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、濃縮し、粗生成物を黄色油状物（０.３２ｇ、粗油状物）として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３５１】
２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＣＯ）の製造
【化８６】
0004809931.tif 000088
【０３５２】
４.６Ｎの水酸化ナトリウム（６.３ｍＬ、２.５２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合液中の、前記のステップで得られた２−（１−メチルシクロプロポキシ）エタノールの粗生成物（０.３２ｇ）に、０〜５℃でジクロロメタン（６ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２.１ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０〜５℃で３時間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物（１００ｍｇ）を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３５３】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（１−メチルシクロプロポキシ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＰ）の製造
【化８７】
0004809931.tif 000089
【０３５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体Ｄ１）（１４０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、２−（１−メチルシクロプロポキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（５４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５０℃で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、３０ｍｇの白色固形物（収率３１％；ＨＰＬＣ純度９７.５％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：３.２７分；Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器とWaters Micromass ZQ検出器を備えたWaters 2695 Separations Module；Waters XTerra C18 5 μm、50 mm x 2.1 mmカラム；１.０ｍＬ／分、１９０〜４００ｎｍの範囲で検出；６分間のグラジエント１０−９５％Ａ、９５％Ａで８分間保持；溶媒Ａ：アセトニトリル中の０.０４５％ギ酸、溶媒Ｂ：ミリＱ水中の０.１％ギ酸。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.２８−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.１２−７.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８３−６.８６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.６４（ｓ，１Ｈ），４.０２−４.１２（ｍ，５Ｈ），３.８１−３.９１（ｍ，３Ｈ），３.７１−３.７３（ｍ，１Ｈ），３.２８−３.４８（ｍ，５Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），０.８１−０.８３（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），０.４４−０.４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ−（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋４５）−。
【実施例２９】
【０３５５】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＴの合成は、FIG. 27に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０３５６】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（ビニルオキシ）エチル）ベンジル）ベンゼン（中間体ＣＱ）の製造
【化８８】
0004809931.tif 000090
【０３５７】
トルエン（２ｍＬ）中の２−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）エタノール（中間体ＢＨ）（５００ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ）、［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）］２（９.８ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸ビニル（０.２７ｍＬ、２.９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液  ＥＡ：ＰＥ：Ｅｔ３Ｎ＝１：２０：０.０１）によって精製し、４４５ｍｇの黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２２〜７.１４（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ），７.０４（ｄ，２Ｈ），６.４０（ｄｄ，Ｊ＝１４.４ and ６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１１（ｄｄ，Ｊ＝１４.４ and ２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９６（ｓ，２Ｈ），３.９３（ｄｄ，Ｊ＝６.８ and ２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５８】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエチル）ベンジル）ベンゼン（中間体ＣＲ）の製造
【化８９】
0004809931.tif 000091
【０３５９】
乾燥エチルエーテル（２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（ビニルオキシ）エチル）ベンジル）ベンゼン（１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ（０.６８ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１.０Ｍ溶液）の撹拌した混合液に、アルゴン雰囲気下、室温でジヨードメタン（０.０６ｍＬ、０.６８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。一晩撹拌した後、反応混合液を、氷冷した希釈塩酸塩溶液へ撹拌しながらゆっくりと注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。混合した有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出液  ＥＡ：ＰＥ＝１：２５）によって精製し、中間体ＣＲ（８６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.３２〜７.２４（ｍ，３Ｈ），７.１８（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ），４.０５（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.３２〜３.２９（ｍ，１Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），０.５７〜０.４４（ｍ，４Ｈ）。
【０３６０】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＣＳ）の製造
【化９０】
0004809931.tif 000092
【０３６１】
無水トルエン／ＴＨＦ（１.２ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエチル）ベンジル）ベンゼン（１０５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、０.１４ｍＬ）を−６５℃で滴加し、混合液を−６５℃で３０分間撹拌した。次いで、トルエン（１.２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１４８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）の−６５℃の溶液を、１５分以上かけて滴加した。出発物質が消費されるまで、混合液を−６５℃で３時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０.０４ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）で反応をクエンチし、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を飽和炭酸水素塩で洗浄し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物の除去により残渣（１３４ｍｇ）を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３６２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＴ）の製造
【化９１】
0004809931.tif 000093
【０３６３】
無水アセトニトリル／ジクロロメタン（２ｍＬ、１：１）中の、前記のステップで得られた粗生成物（１３４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液に、トリエチルシラン（０.１８ｍＬ、１.１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.１１ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を−１５℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素塩水溶液で反応をクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。試料を濃縮し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、４２ｍｇの白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.３７〜７.２８（ｍ，３Ｈ），７.１２（ｓ，４Ｈ），４.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１３〜４.０３（ｄｄ，Ｊ＝２４.４ and １４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ），３.７２〜３.６８（ｍ，３Ｈ），３.４８〜３.３９（ｍ，３Ｈ），３.３２〜３.２８（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），０.４７〜０.４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃ．４４８。
【実施例３０】
【０３６４】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＣＸの合成は、FIG. 28に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０３６５】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（ビニルオキシメチル）ベンジル）ベンゼン（中間体ＣＵ）の製造
【化９２】
0004809931.tif 000094
【０３６６】
トルエン（６ｍＬ）中の（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）メタノール（中間体ＡＫ）（１.５ｇ、４.８１ｍｍｏｌ）、［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）］２（３１ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０.２９ｇ、２.７３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸ビニル（０.８４ｍＬ、９.１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃まで加熱し、４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液  ＥＡ：ＰＥ：Ｅｔ３Ｎ＝１：３０：０.０１）によって精製し、１.０９ｇの白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.３６〜７.２８（ｍ，５Ｈ），７.２２（ｄ，２Ｈ），６.６１（ｄｄ，Ｊ＝１４.４ and ６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），４.３７〜４.３３（ｄｄ，Ｊ＝１４.４ and ２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.１４〜４.１２（ｄｄ，Ｊ＝６.８ and ２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０９（ｓ，２Ｈ）。
【０３６７】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（シクロプロポキシメチル）ベンジル）ベンゼン（中間体ＣＶ）の製造
【化９３】
0004809931.tif 000095
【０３６８】
乾燥エチルエーテル（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（ビニルオキシメチル）ベンジル）ベンゼン（０.７ｇ、２.０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ（５.１８ｍＬ、５.１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１.０Ｍ溶液）の撹拌混合液に、アルゴン雰囲気下、室温でジヨードメタン（０.４２ｍＬ、５.１８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。一晩撹拌した後、反応混合液を氷冷した希釈塩酸塩溶液に撹拌しながらゆっくりと注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。混合した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液  ＥＡ：ＰＥ＝１：２００）によって精製し、中間体ＣＶ（０.６ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.３３〜７.２４（ｍ，５Ｈ），７.１８（ｄ，２Ｈ），４.５５（ｓ，２Ｈ），４.０７（ｓ，２Ｈ），３.４０〜３.３７（ｍ，１Ｈ），０.６９〜０.４９（ｍ，４Ｈ）。
【０３６９】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（シクロプロポキシメチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＣＷ）の製造
【化９４】
0004809931.tif 000096
【０３７０】
無水トルエン／ＴＨＦ（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシメチル）ベンジル）ベンゼン（０.６ｇ、１.７１ｍｍｏｌ）の溶液に、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、０.８２ｍＬ）を滴加し、混合液を−６５℃で３０分間撹拌した。次いで、トルエン（６ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（０.８７ｇ、１.８８ｍｍｏｌ）の−６５℃の溶液を、１５分以上かけて滴加した。出発物質が消費されるまで、混合液を−６５℃で３.５時間撹拌した。メタノール（６ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０.２３ｍＬ、３.５８ｍｍｏｌ）で反応をクエンチし、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を飽和炭酸水素塩で洗浄し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物の除去により残渣（０.７５ｇ）を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３７１】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（シクロプロポキシメチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＣＸ）の製造
【化９５】
0004809931.tif 000097
【０３７２】
無水アセトニトリル／ジクロロメタン（６ｍＬ、１：１）中の、前記のステップで得られた粗生成物（０.７５ｇ、１.６１ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液に、トリエチルシラン（１.０１ｍＬ、６.４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.６１ｍＬ、４.８１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を−１５℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素塩水溶液で反応をクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。試料を濃縮し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、０.３５ｇの白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.３８〜７.３０（ｍ，３Ｈ），７.２５（ｄ，２Ｈ），７.１９（ｄ，２Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.１３〜４.０７（ｍ，３Ｈ），３.９１〜３.８８（ｍ，１Ｈ），３.７３〜３.６８（ｍ，１Ｈ），３.４９〜３.３５（ｍ，４Ｈ），３.３２〜３.２８（ｍ，１Ｈ），０.６１〜０.４７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃ．４３４。
【実施例３１】
【０３７３】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＤＣの合成を下記に示す。
【０３７４】
１−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）プロパン−２−オール（中間体ＣＹ）の製造
【化９６】
0004809931.tif 000098
【０３７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（中間体Ｈ）（３ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６.６ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモプロパン−２−オール（２.８ｇ、２０.１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩化アンモニウム（sodium ammonium chloride）で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＣＹ（２.９５ｇ、収率：８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２４−７.３２（ｍ，３Ｈ），７.１２−７.１４（ｍ，２Ｈ），６.８７−６.８９（ｍ，２Ｈ），４.２０−４.２４（ｍ，１Ｈ），４.０２（ｓ，２Ｈ），３.９４−３.９７（ｍ，１Ｈ），３.７８−３.８２（ｍ，１Ｈ），１.２９−１.３１（ｍ，３Ｈ）。
【０３７６】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（１−エトキシエトキシ）プロポキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＣＺ）の製造
【化９７】
0004809931.tif 000099
【０３７７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）プロパン−２−オール（８５７ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルビニルエーテル（１.２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２４ｍｇ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌すると、出発物質が完全に消費されたことがＴＬＣ（溶出液  ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって決定された。固体炭酸水素ナトリウム（５ｇ）を加え、混合液を１０分間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体ＣＺ（９００ｍｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２３−７.３０（ｍ，３Ｈ），７.０９−７.１１（ｍ，２Ｈ），６.８５−６.８７（ｍ，２Ｈ），４.８６−４.９４（ｍ，１Ｈ），４.１０−４.１３（ｍ，１Ｈ），４.００（ｓ，２Ｈ），３.８４−３.９９（ｍ，１Ｈ），３.６９−３.７２（ｍ，１Ｈ），３.５０−３.５９（ｍ，１Ｈ），１.１９−１.３７（ｍ，９Ｈ）。
【０３７８】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（ビニルオキシ）プロポキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＤＡ）の製造
【化９８】
0004809931.tif 000100
【０３７９】
アルゴン雰囲気下、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（１−エトキシエトキシ）プロポキシ）ベンジル）−ベンゼン（５５０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０.２ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（２４０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１.０Ｍの水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を加え、次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物とし、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ=１０：１）によって精製し、中間体ＤＡ（２９０ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０３８０】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシプロポキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＤＢ）の製造
【化９９】
0004809931.tif 000101
【０３８１】
アルゴン雰囲気下、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１.９ｍＬ、ヘキサン中の１.０Ｍ溶液）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジヨードメタン（０.１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−（ビニルオキシ）プロポキシ）ベンジル）ベンゼン（２９０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合液を室温まで温め、一晩撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製し、中間体ＤＢ（２００ｍｇ、収率６６％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２４−７.３１（ｍ，３Ｈ），７.１０−７.１２（ｍ，２Ｈ），６.８７−６.８９（ｍ，２Ｈ），３.９０−４.０１（ｍ，５Ｈ），３.４７−３.４８（ｍ，１Ｈ），１.３１−１.３３（ｍ，３Ｈ），０.６４（ｍ，２Ｈ），０.５０−０.５３（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシプロポキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＤＣ）の製造
【化１００】
0004809931.tif 000102
【０３８３】
無水トルエン／テトラヒドロフラン（ｖ／ｖ＝２：１、１ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシプロポキシ）ベンジル）ベンゼン（１８０ｇ、０.４５ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０.２２ｍＬ、ヘキサン中の２.５Ｍ溶液）を−７８℃で滴加した。混合液を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃で無水トルエン（１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２７６ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の溶液に移した。出発物質が消費されるまで、混合液を−７８℃で２時間撹拌した。メタンスルホン酸（１.２ｍＬのメタノール中の６０μＬ）で反応をクエンチし、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、水を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濾過し、濃縮し、粗生成物を得、次いでアセトニトリル／ジクロロメタン（２ｍＬ、１：１）に溶解した。トリエチルシラン（０.３ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を−４０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１.８μＬ、１.４ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。添加後、混合液を０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濾過し、濃縮し、分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、化合物ＤＣ（７.２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.２８−７.３７（ｍ，３Ｈ），７.１１−７.１３（ｍ，２Ｈ），６.８３−６.８５（ｍ，２Ｈ），３.８８−４.１２（ｍ，７Ｈ），３.６９−３.７３（ｍ，１Ｈ），３.４０−３.５３（ｍ，４Ｈ），３.２８−３.３３（ｍ，１Ｈ），１.２７−１.２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０.４８−０.６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳ−（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋４５）−；ＭＳ  ＥＳ＋（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）＋，４９６（Ｍ＋１８）＋。
【実施例３２】
【０３８４】
本発明の範囲内に含まれる化合物ＤＪの合成は、FIG. 29に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０３８５】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−（３−ブロモプロピル）フェニル）メタノン（中間体ＤＤ）の製造
【化１０１】
0004809931.tif 000103
【０３８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２.３１ｇ、９.８０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１.４１ｇ、１１.１１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０.０５ｍＬのＤＭＦを加えた。気体の活発な放出が止まると、反応溶液を一晩撹拌し、次いで揮発物を減圧下で除去した。得られた５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドの粗生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０〜５℃まで冷却した。次いで、ＡｌＣｌ３（１.３１ｇ、９.８ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合液を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（３−ブロモプロピル）ベンゼン（１.５０ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで温め、４時間撹拌した。氷水に注ぐことによって反応をクエンチした。懸濁液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混合した有機抽出液を１Ｎ  ＨＣｌで２回、水で１回、１Ｍ  ＮａＯＨで２回、および食塩水で２回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発物の除去後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液  ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）によって精製し、中間体ＤＤ（２.４ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.６８〜７.６６（ｄ，２Ｈ），７.５０〜７.４７（ｄｄ，１Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.２８〜７.１９（ｍ，３Ｈ），３.３３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），２.１７〜２.１０（ｍ，２Ｈ）。
【０３８７】
４−ブロモ−２−（４−（３−ブロモプロピル）ベンジル）−１−クロロベンゼン（中間体ＤＥ）の製造
【化１０２】
0004809931.tif 000104
【０３８８】
３０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）中のＥｔ３ＳｉＨ（１.４ｍＬ、８.５０ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−（３−ブロモプロピル）フェニル）メタノン（２.３６ｇ、５.６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０.０５ｍＬ）を加えた。数分以内に溶液の温度を上昇させると、激しく還流した。２.５時間撹拌した後、さらにＥｔ３ＳｉＨ（０.４５ｍＬ、２.８５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５０℃まで加熱した。４.５時間撹拌した後、反応を完了し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を食塩水へ注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。混合した有機層を水で３回、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回、および食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣（２.３ｇ）をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３８９】
３−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）プロパン−１−オール（中間体ＤＦ）の製造
【化１０３】
0004809931.tif 000105
【０３９０】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（４−（３−ブロモプロピル）ベンジル）−１−クロロベンゼン（２.３ｇ、５.７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０.７ｇ、８.５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色油状物（２.３ｇ）を得、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ＝３:５:２、１０ｍＬ）の混合液に溶解した。水酸化ナトリウム（０.３ｇ、７.２３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１.５時間撹拌した。２０ｍＬの水で反応をクエンチし、揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。混合した有機層を２Ｎ希釈塩酸塩で洗浄し（２０ｍＬで２回）、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液  ＥＡ：ＰＥ＝５：１）によって精製し、中間体ＤＦ（１.６ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.３２〜７.２５（ｍ，３Ｈ），７.１７（ｄ，２Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ），４.０５（ｓ，１Ｈ），３.７０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.７２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），１.９５〜１.８８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（３−（ビニルオキシ）プロピル）ベンジル）ベンゼン（中間体ＤＧ）の製造
【化１０４】
0004809931.tif 000106
【０３９２】
トルエン（５ｍＬ）中の３−（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェニル）プロパン−１−オール（０.８８ｇ、２.５９ｍｍｏｌ）、［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）］２（１７ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０.１７ｇ、１.５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、酢酸ビニル（０.４８ｍＬ、５.１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１００℃まで加熱し、５時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで６０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。混合液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶出液  ＥＡ：ＰＥ：Ｅｔ３Ｎ＝１：３０：０.０１）によって精製し、０.７５ｇの白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２９〜７.２４（ｍ，３Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.１１（ｄ，２Ｈ），６.５０（ｄｄ，Ｊ＝１４.４ and ６.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１８（ｄｄ，Ｊ＝１４.４ and ２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｓ，２Ｈ），４.００（ｄｄ，Ｊ＝６.８ and ２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.７０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.０６〜１.９６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９３】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（３−シクロプロポキシプロピル）ベンジル）ベンゼン（中間体ＤＨ）の製造
【化１０５】
0004809931.tif 000107
【０３９４】
乾燥エチルエーテル（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（３−（ビニルオキシ）プロピル）ベンジル）ベンゼン（０.７５ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ（５.１１ｍＬ、５.１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１.０Ｍ溶液）の撹拌混合液に、アルゴン雰囲気下、室温でジヨードメタン（０.４１ｍＬ、５.１１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。一晩撹拌した後、反応混合液を、氷冷した希釈塩酸塩溶液に撹拌しながらゆっくりと注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。混合した有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出液  ＥＡ：ＰＥ＝１:４０）によって精製し、中間体ＤＨ（０.６４ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.３２〜７.２５（ｍ，３Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.１１（ｄ，２Ｈ），４.０５（ｓ，２Ｈ），３.５３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.３１〜３.２６（ｍ，１Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.９３〜１.８６（ｍ，２Ｈ），０.６１〜０.４５（ｍ，４Ｈ）。
【０３９５】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロポキシプロピル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＤＩ）の製造
【化１０６】
0004809931.tif 000108
【０３９６】
無水トルエン／ＴＨＦ（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（３−シクロプロポキシプロピル）ベンジル）ベンゼン（０.６４ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、０.８１ｍＬ）を−６５℃で滴加し、混合液を−６５℃で３０分間撹拌した。次いで、トルエン（６ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（０.８６ｇ、１.８５ｍｍｏｌ）の−６５℃の溶液を１５分以上かけて滴加した。出発物質が消費されるまで、混合液を−６５℃で３.５時間撹拌した。メタノール（６ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０.２３ｍＬ、３.５８ｍｍｏｌ）で反応をクエンチし、混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応をクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を飽和炭酸水素塩で洗浄し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物の除去により残渣（０.７３ｇ）を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３９７】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロポキシプロピル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（化合物ＤＪ）の製造
【化１０７】
0004809931.tif 000109
【０３９８】
無水アセトニトリル／ジクロロメタン（６ｍＬ、１：１）中の、前記のステップで得られた粗生成物（０.６０ｇ、１.２２ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液に、トリエチルシラン（０.７８ｍＬ、４.８７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０.４６ｍＬ、３.６５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合液を−１５℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素塩水溶液で反応をクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。試料を濃縮し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、０.２９ｇの白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.３８〜７.２９（ｍ，３Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ），７.０９（ｄ，２Ｈ），４.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１３〜４.０３（ｄｄ，Ｊ＝２４.４ and １４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.９１〜３.８８（ｍ，１Ｈ），３.７３〜３.６８（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.４７〜３.４０（ｍ，３Ｈ），３.３０〜３.２７（ｍ，２Ｈ），２.６２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.８７〜１.８０（ｍ，２Ｈ），０.５４〜０.４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｃａｌｃ．４６２。
【実施例３３】
【０３９９】
本発明の範囲内の錯体ＤＭの合成は、FIG. 30に概要を示したが、詳細は下記に示す。
【０４００】
２−シクロプロポキシエタノール（中間体ＢＯ）の製造
【化１０８】
0004809931.tif 000110
【０４０１】
無水ＴＨＦ（０.７Ｌ）中のＭｇ粉末（８６.７ｇ、３.６ｍｏｌ）およびＩ２（触媒量）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の１，２−ジブロモエタン（４６０ｇ、２.４ｍｏｌ）を反応温度が４０〜５５℃を維持するような速さでゆっくりと加えた。無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１００ｇ、０.５６ｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合液を４０〜５５℃で１６時間保持した。塩化アンモニウム水溶液を加えることによって反応をクエンチした。混合液を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、中間体ＢＯ（２７ｇ）を黄色油状物として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４０２】
２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（中間体ＢＰ）の製造
【化１０９】
0004809931.tif 000111
【０４０３】
水（１８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３２ｇ、０.８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５〜０℃で、前記のステップで得られた２−シクロプロポキシエタノールの粗生成物（２７ｇ、０.２６ｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５２ｇ、０.２７ｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合液を−５〜０℃で１６時間保持した。次いで、反応混合液を室温で３０分間インキュベートし、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１.０Ｌで２回）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗中間体ＢＰを黄色油状物（５３.３ｇ）として得、さらに精製することなく下記の中間体ＤＫの製造に用いた。
【０４０４】
４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（中間体Ｈ）の製造
【化１１０】
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【０４０５】
ジクロロメタン中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼン（中間体Ｂ）（７４７ｇ、２.３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（１.１５ｋｇ、４.６２ｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合液を室温まで温めた。ＴＬＣが反応完了を示した時、水で反応をクエンチした。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を濃縮し、次いで、石油エーテルから再結晶化し、中間体Ｈを白色固形物（４６０ｇ、収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２３〜７.２９（ｍ，３Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.７９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），５.０１（ｓ，１Ｈ），４.００（ｓ，２Ｈ）。
【０４０６】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン（中間体ＤＫ）の製造
【化１１１】
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【０４０７】
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（５６.７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）の混合液を室温で３０分間撹拌し、次いで２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（上記の２段階前のステップから得られた粗中間体ＢＰ）（５３.３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、次いで水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液  ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、中間体ＤＫを液体（５１ｇ、収率６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２２〜７.２９（ｍ，３Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.１０（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.３８−３.３２（ｍ，１Ｈ），０.６２−０.６６（ｍ，２Ｈ），０.４９−０.５２（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（中間体ＤＬ）の製造
【化１１２】
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【０４０９】
アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ／トルエン（１：２  ｖ／ｖ、１.７Ｌ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン（２１３ｇ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２.５Ｍ溶液、２４５.９ｍＬ）を−６０±５℃で滴加した。混合液を３０分間撹拌し、次いで−６０±５℃でトルエン（１.６Ｌ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３１０.５ｇ）の撹拌溶液に移した。反応混合液を−６０±５℃で１時間連続的に撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（１.５Ｌ）でクエンチした。混合液を室温まで温め、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで３回）。混合した有機層を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（４５０ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（９.２ｍＬ）を加えた。溶液を室温まで温め、２０時間撹拌した。水（５００ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（５０ｇ）の水溶液で反応をクエンチし、次いでさらに水（９００ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した（１.０Ｌで３回）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４１０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、ビス（Ｌ−プロリン）錯体（錯体ＤＭ）の製造
【化１１３】
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【０４１１】
−５℃でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（１：１、１.３Ｌ）中の、前記のステップで得られた（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの粗生成物の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２８.２ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５２.３ｍＬ、４１８.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１６時間撹拌し、その間、温度を室温までゆっくりと温めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって反応をクエンチし、ｐＨ８.０とした。有機揮発物を真空下で除去した。酢酸エチル（２.２５Ｌ）と水（２.２５Ｌ）の間で残渣を分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物（２３０ｇ、純度８２.３％）を得た。粗生成物にＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５：１  ｖ／ｖ、２.０９Ｌ）中のＬ−プロリン（１１３.７ｇ）を加え、透明な溶液になるまで混合液を８０℃で１時間撹拌した。５０分以上かけてヘキサン（３.０Ｌ）を滴加し、その間、温度を約６０℃に維持した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５：１  ｖ／ｖ、３００ｍＬで２回）で洗浄し、ヘキサンで洗浄し（９００ｍＬで２回）、４５℃で１０時間、真空下で乾燥し、純粋な錯体ＤＭを白色固形物として得た（２０９ｇ；ＨＰＬＣ純度９９.２％（ＵＶ））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７.２５〜７.３４（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），４.０３−４.１１（ｍ，５Ｈ），３.９６−４.００（ｍ，２Ｈ），３.８３−３.９０（ｍ，３Ｈ），３.６８−３.７２（ｍ，１Ｈ），３.３６−３.４６（ｍ，６Ｈ），３.２１−３.３０（ｍ，３Ｈ），２.２６−２.３４（ｍ，２Ｈ），２.０８−２.１７（ｍ，２Ｈ），１.９４−２.０２（ｍ，４Ｈ），０.５６−０.５７（ｍ，２Ｈ），０.５２−０.５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４１２】
ＣｕＫα１放射を用いたＸ線粉末回折によって結晶性錯体ＤＭを分析した。回折パターンはFIG. 31に示し、第１表にまとめた（２θが３０度までのピークのみを記載している）。錯体ＤＭの融点は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって１５１±１℃と決定した（開始温度として評価した；１０℃／分で、５０℃〜２００℃の範囲で加熱した）。ＤＳＣスペクトルはFIG. 32に示している。
第１表
【表１】
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【実施例３４】
【０４１３】
本発明の化合物のＳＧＬＴ阻害効果は、下記の手順によって証明した。
【０４１４】
ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの製造
【０４１５】
ヒトＳＧＬＴ２を発現している全長のｃＤＮＡクローン（GenScript Corporation）を、pEAK15発現ベクターのHind IIIおよびNot I部位にサブクローニングした。ｃＤＮＡ挿入を持つクローンは、制限分析によって同定した。
【０４１６】
ヒトＳＧＬＴ２を安定に発現している細胞株の製造
【０４１７】
ヒトＳＧＬＴ２を含むプラスミドをNsi Iで線状にし、アガロースゲル電気泳動によって精製した。リポフェクタミン２０００トランスフェクション試薬（Invitrogen Corporation）を用いて、ＤＮＡをＨＥＫ２９３.ＥＴＮ細胞にトランスフェクトし、５％ＣＯ２雰囲気下、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、３７℃で２４時間培養した。トランスフェクタントは、ピューロマイシン（Invitrogen Corporation）を補充した同一の増殖培地中にて２週間培養して選択した。ピューロマイシン耐性細胞を回収し、未使用の９６ウェルプレートに播種し（１ウェル当たり単一細胞）、細胞が集密的になるまでピューロマイシンの存在下で培養した。下記のメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイにて、ピューロマイシン耐性クローンのＳＧＬＴ２活性を評価した。最も高いシグナル−バックグラウンド比を示すクローンを、メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイに用いた。
【０４１８】
ヒトＳＧＬＴ１発現細胞の製造
【０４１９】
pDream2.1発現ベクターに乗った全長のヒトＳＧＬＴ１のｃＤＮＡをGenScript Corporationから入手し、アンピシリンを含むルリア−ベルターニ（ＬＢ）培地を用いて大腸菌ＤＨ５α内で増殖させた。QIAGENプラスミドMidiキット（QIAGEN Inc.）を用いてプラスミドＤＮＡを分離した。リポフェクタミン２０００トランスフェクション試薬を用いて、メーカー推奨のプロトコールに従って、ヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドＤＮＡをＣＯＳ−７細胞（American Type Culture Collection）にトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むＤＭＥＭ中にて−８０℃で保存した。
【０４２０】
メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイ
【０４２１】
ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２を発現している細胞を、９６ウェルScintiPlateシンチレーティングプレート（PerkinElmer, Inc.）上の１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に播種し（１ウェル当たり１００μｌの培地中に１ｘ１０５細胞）、アッセイ前に５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で４８時間インキュベートした。細胞を、１５０μｌのナトリウム緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５.４ｍＭ  ＫＣｌ、２.８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−エタンスルホン酸［Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ］、ｐＨ７.２）またはナトリウムを含まない緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン、５.４ｍＭ  ＫＣｌ、２.８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.２）のいずれかで２回洗浄した。２５％ヒト血清を含む（括弧内の記号）または含まない（括弧のない記号）、４０μＣｉ／ｍｌのメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド（Amersham Biosciences/GE Healthcare）を含むナトリウム緩衝液またはナトリウムを含まない緩衝液の各５０μｌ中の試験化合物を、９６ウェルプレートの１ウェルごとに加え、２時間（ＳＧＬＴ１アッセイ）または１.５時間（ＳＧＬＴ２アッセイ）振盪しながら３７℃でインキュベートした。１５０μｌの洗浄緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチルグルカミン、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.２）で細胞を２回洗浄し、TopCountシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.）を用いてメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みを定量化した。ナトリウム依存性グルコピラノシド取り込みは、ナトリウム緩衝液を用いて得られた値からナトリウムを含まない緩衝液で得られた値を引くことによって見積もった（３回測定した平均値）。
第２表
【表２】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
0004809931.tif 000149
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
0004809931.tif 000161
【図１８−２】
0004809931.tif 000162
【図１８−３】
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【図１９】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
0004809931.tif 000168
【図２１−３】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９−１】
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【図２９−２】
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【図３０−１】
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【図３０−２】
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【図３１】
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【図３２】
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