(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造を有する化合物であって
【化１】
0004846150.tif 000015
式中、
Ｒ1はＨまたは１から４個の炭素員原子を含むアルキル鎖であり、
Ｒ2はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環または複素環式芳香族環であり、
ＸはＯまたはＳであり、
ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＶはＣ4アルキルまたはＭ4ヘテロアルキルであり、
ａは単結合、シス二重結合またはトランス二重結合であり、
ｂは単結合、トランス二重結合または三重結合であり、
ａが単結合である場合、ＷはＯＨまたはＮ（Ｒ3）（ＯＲ4）であり、ここで、Ｒ3はＨ、１から４個の炭素員原子を含むアルキル鎖または１から４個の員原子を含むヘテロアルキル鎖から選択され、前記１から４個の炭素員原子を含むアルキル鎖は非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルからなる群から選択される置換基１から３個で置換され、前記１から４個の員原子を含むヘテロアルキル鎖は非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、チオールおよびニトリルからなる群から選択される置換基１から３個で置換され、Ｒ4はＨ、１から４個の炭素員原子を含むアルキル鎖または１から４個の員原子を含むヘテロアルキル鎖であり、
ａがシス二重結合またはトランス二重結合である場合、ＷはＮ（ＯＲ4）であり、ここでＲ4は上記と同様に定義され、
ＺはＣ1アルキル、Ｍlヘテロアルキル、Ｃmアルキル−Ｇ′、ＭnヘテロアルキルＧ′、Ｃpアルキル−Ｇ″またはＭqヘテロアルキルＧ″であり、ここでｌは３から７の整数であり、ｍは０から５の整数であり、ｎは２から５の整数であり、ｐは０から３の整数であり、ｑは２または３であり、Ｇ′は単環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式複素環式芳香族環であり、Ｇ″は二環式炭素環式脂肪族環、二環式複素環式脂肪族環、二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環であり、
Ｍ4ヘテロアルキルは４個の員原子を有するヘテロアルキル鎖であり、
Ｍlヘテロアルキルはｌ個の員原子を有するヘテロアルキル鎖であり、
Ｍnヘテロアルキルはｎ個の員原子を有するヘテロアルキル鎖であり、
Ｍqヘテロアルキルはｑ個の員原子を有するヘテロアルキル鎖であり、
ヘテロアルキルは炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含み、いずれの２つのヘテロ原子も隣り合っていない飽和または不飽和の鎖である
ことを特徴とする化合物およびその薬剤として許容される塩あるいは化合物中の−ＮＨ2から形成される生体加水分解可能なアミドもしくはイミド、または化合物中の−ＯＨから形成される生体加水分解可能なエステル。
【請求項２】
Ｒ1がメチルまたはエチルであり、Ｒ2がＨまたは１から４個の炭素員原子を含むアルキル鎖であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯであり、ＹがＯまたはＮＨであり、ＶがＣ4アルキルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣmアルキル−Ｇ′またはＭnヘテロアルキルＧ′であり、前記Ｇ′が単環式芳香族環または単環式複素環式芳香族環であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣpアルキル−Ｇ″またはＭqヘテロアルキルＧ″であり、前記Ｇ″が二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物および薬剤として許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
骨疾患を有するヒトまたは他の動物患者を治療するための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記骨疾患が骨粗しょう症であることを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
経口投与することを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
緑内障を治療するための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
局所投与することを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、天然に産するプロスタグランジンＦ2αの新規な類似体に関する。特に、本発明は、新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジンＦ類似体に関する。本発明はさらに、この新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジンＦ類似体を使用する方法に関する。好ましい使用は骨疾患および緑内障の治療を含む。
【０００２】
（発明の背景）
天然プロスタグランジンＰＧＦ2αはアラキドン酸から誘導される炭素原子２０個の（Ｃ−２０）不飽和脂肪酸である。通常のプロスタグランジンの命名法によると、ＰＧＦ2αはシクロペンタン環のＣ9およびＣ11にα−ヒドロキシル基、Ｃ5とＣ6との間にシス二重結合およびＣ13とＣ14との間にトランス二重結合を有する。したがってＰＧＦ2αは次の構造を有する。
【０００３】
【化４】
0004846150.tif 000002
【０００４】
ＰＧＦ2αの類似体は例えば、緑内障などの眼疾患；循環器疾患、胃腸疾患；受胎調整；および骨粗しょう症などの骨疾患を含むいくつかの医学的状態を治療するために有用である。プロスタグランジンＦ類似体の生物学的効果に関する情報は次の参考文献に開示されている：ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９５号、１９９９年；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９６号、１９９９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９８号；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９９９、１９４１１６  ″Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ″、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１２５９（１９９５）１０９〜１２０；米国特許３７７６９３８号（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｓ．およびＳｊｏｖａｌｌ，Ｊ．に１９７３年１２月４日発行）；米国特許３８８２２４１号（Ｐｈａｒｒｉｓｓ，Ｇ．に１９７５年５月６日発行；英国特許１４５６５１２号（１９７６年、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｎｄｙ、Ｇ．Ｌ．に発行）；Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｆ．Ｈ．、″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｉ．Ｔｈｅ  ＰＧ１  Ｓｅｒｉｅｓ″，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｖｏｌ．９（１９７５）ｐｐ．１−４；ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｖｏｌ．１、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｐａｒｔｓ  Ａ＆Ｂ、Ａ．Ｌ．Ｗｉｌｌｉｓ，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）；Ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｃ．；ｅｔ．ａｌ．″Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−Ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｆ２ａ  Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｅｓｔｅｒ；Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ  Ａｇｅｎｔｓ″、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．３８，（１９９５）、ｐｐ．２８９〜３０４；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｗ．；Ｄｊｕｒｉｃ，Ｓ．Ｗ．″Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ｕｓｅｆｕｌ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ  Ａｎａｌｏｇｓ″，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ９３（１９９３）、ｐｐ．１５３３〜１５６４。
【０００５】
ＰＧＦ2αを含む天然に産するプロスタグランジンは全てＣ1位にカルボン酸基を有する。カルボン酸基はベータ酸化の際に代謝分解する部位であり、これは天然プロスタグランジンの迅速な代謝に寄与する。１位のカルボン酸基をエステル部分、アミド部分、スルホンアミド部分およびテトラゾール部分として修飾することによりベータ酸化を防ぐ試みは、当該技術で公知である（例えばＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９５号、１９９９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９６号、１９９９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２８９８号参照）。しかしながら、このような修飾は半減期のほんの僅かな延びをもたらすか（エステルなど）、または化合物の効力の低下をもたらす。
【０００６】
Ｃ1自体がヘテロ原子に置換されているプロスタグランジンＦ類似体も当該技術に記載されている。例えば、Ｃ1にスルホン酸部分を有するＰＧＦ類似体（Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｕｌｆｏ  ｇｒｏｕｐ．Ｉｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｋｏｒｉ，Ｓ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，ｐｐ．５２１〜５２３  １９７５）およびＣ1にホスホン酸部分を有するＰＧＦ類似体（Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｏｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ，Ｋｌｕｅｎｄｅｒ，Ｈ．Ｃ．＆Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｗ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：ｐｐ．４４１〜４４４、１９７９）が開示されている。しかしながら、このような化合物は著しく減少した効力を有する。
【０００７】
ヘテロ原子含有Ｃ1置換の分野での更なる研究は、Ｃ1を置換するための多数の変異体の迅速な製造を可能とする、進んだまたは鍵となる中間体への一般的な合成経路が無いことにより妨げられている。プロスタグランジンへのコーリー（Ｃｏｒｅｙ）経路はカルボン酸部分のために特異的に設計されており、比較的に酸性のプロトンを有する試薬を生ずる修飾はこの経路と両立しないか、またはそれぞれの新しいＣ1置換のための困難なステップの著しい最適化をもたらす。コーリー経路を介してのプロスタグランジンＦの合成は次の参考文献に記載されている：Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ，Ｎ．Ｍ．；Ｓｃｈａａｆ，Ｔ．Ｋ．；Ｈｕｂｅｒ，Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６９，９１，５６７５およびＣｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｃｈａａｆ，Ｔ．Ｋ．；Ｈｕｂｅｒ．Ｗ；Ｋｏｅｌｌｉｋｅｒ，Ｕ．；Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ，Ｎ．Ｍ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７０，９２，３９７。
【０００８】
したがって、Ｃ1がヘテロ原子含有部分で置換されているプロスタグランジンＦ類似体は僅かしか開示されていないが、様々な疾患および状態を治療するための強力で選択的なプロスタグランジンＦ類似体をもたらす適切なＣ1置換への継続的な必要性が存在している。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は新規なプロスタグランジンＦ類似体を提供する。特に本発明は次の式で示される構造を有する化合物を対象とする。
【００１０】
【化５】
0004846150.tif 000003
【００１１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ａ、ｂ、ＷおよびＺは以下で定義される。
【００１２】
本発明はさらに、前記式の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーならびにその薬剤として許容される塩、生体加水分解可能なアミド、エステルおよびイミドを含む。
【００１３】
本発明の化合物は骨疾患および緑内障のような様々な疾患および状態を治療するために役立つ。したがって本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物またはこれらを含む組成物を使用して骨疾患および緑内障を治療するための方法を提供する。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジンＦ類似体、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を投与することによる様々な疾患の治療法に向けられている。
【００１５】
用語の定義および使用
「アルキル」は飽和または不飽和炭化水素鎖である。特に記載のない限り（例えば下記の「Ｃ4アルキル」、「Ｃ1アルキル」、「Ｃmアルキル」および「Ｃpアルキル」参照）、アルキル鎖は１から１８個の炭素原子、好ましくは１から１２個、さらに好ましくは１から６個、さらに好ましくは１から４個の炭素原子を有する。アルキル鎖は直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましい分枝鎖アルキルは１つまた２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。不飽和アルキルは１つまたは複数の二重結合および／または１つまたは複数の三重結合を有する。好ましい不飽和アルキルは１つまたは２つの二重結合または１つの三重結合、さらに好ましくは１つの二重結合を有する。特に記載のない限りアルキル鎖は非置換であるか、または１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換アルキルは一置換、二置換または三置換されている。好ましいアルキル置換基はシアノ、ハロ、ヒドロキシ、アリール（例えばフェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリルおよびへテロアリールを含む。
【００１６】
「芳香族環」は芳香族炭化水素環系である。芳香族環は単環式または縮合二環式環系である。単環式芳香族環は約５から約１０個の炭素原子、好ましくは５から７個の炭素原子、最も好ましくは５から６個の炭素原子を環中に含有する。二環式芳香族環は８から１２個の炭素原子、好ましくは９または１０個の炭素原子を環中に含有する。芳香族環は非置換であるか、または環上で１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましい芳香族環置換基はハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらの組合せを含む。さらに好ましい置換基は低級アルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。
【００１７】
「生体加水分解可能なアミド」は化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒトまたは他の哺乳動物によって迅速に代謝されるアミド部分である。
【００１８】
「生体加水分解可能なエステル」は化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒトまたは他の哺乳動物によって迅速に代謝されるエステル部分である。
【００１９】
「生体加水分解可能なイミド」は化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒトまたは他の哺乳動物によって迅速に代謝されるイミド部分である。
【００２０】
「Ｃ4アルキル」は炭素員原子４個を有するアルキル鎖である。Ｃ4アルキルは飽和であるか、または１つまたは２つの二重結合（シスまたはトランス）、１つの三重結合あるいは１つの二重結合（シスまたはトランス）および１つの三重結合で不飽和であってもよい。好ましい不飽和Ｃ4アルキルは１つの二重結合を有する。Ｃ4アルキルは非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。さらに好ましい置換基はシアノおよびハロである。
【００２１】
「Ｃ1アルキル」は炭素員原子「ｌ」個を有するアルキル鎖である。Ｃlアルキルは飽和しているか、または１つのトランス二重結合または１つの三重結合で不飽和であってもよい。好ましいＣ1アルキルは飽和している。好ましい不飽和Ｃ1アルキルは１つのトランス二重結合を有する。Ｃ1アルキルは非置換であるか、または１から約３個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。
【００２２】
「Ｃmアルキル」は炭素員原子「ｍ」個を有するアルキル鎖である。Ｃmアルキルは飽和しているか、またはトランス二重結合１つまたは三重結合１つで不飽和であってもよい。好ましい不飽和Ｃmアルキルは三重結合１つを有する。Ｃmアルキルは非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されていてもよい。好ましいＣmアルキルは非置換である。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。
【００２３】
「Ｃpアルキル」は炭素員原子「ｐ」個を有するアルキル鎖である。Ｃpアルキルは飽和しているか、またはトランス二重結合１つまたは三重結合１つで不飽和であってもよい。好ましい不飽和Ｃpアルキルは三重結合１つを有する。不飽和Ｃpアルキルは非置換である。飽和Ｃpアルキルは非置換であるか、または置換基１個または２個で置換されていてよい。好ましいＣpアルキルは非置換である。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。
【００２４】
「炭素環式脂肪族環」は飽和または不飽和炭化水素環である。炭素環式脂肪族環は芳香族ではない。炭素環式脂肪族環は単環式または縮合、スピロまたは架橋二環式環系である。単環式炭素環式脂肪族環は約４から約１０個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子、最も好ましくは５から６個の炭素原子を環中に含む。二環式炭素環式脂肪族環は８から１２個の炭素原子、好ましくは９から１０個の炭素原子を環中に含む。炭素環式脂肪族環は非置換であるか、または環上で１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましい炭素環式脂肪族環置換基は、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらの組合せを含む。さらに好ましい置換基はハロおよびハロアルキルを含む。好ましい炭素環式脂肪族環はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２５】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましいハロはフルオロ、クロロおよびブロモであり、さらに好ましいのはクロロおよびフルオロである。
【００２６】
「ハロアルキル」は１つまたは複数のハロ置換基で置換された直鎖、分枝鎖または環式炭化水素である。好ましいハロアルキルはＣ1〜Ｃ12であり、さらに好ましいのはＣ1〜Ｃ6であり、さらに好ましいのはＣ1〜Ｃ3である。好ましいハロ置換基はフルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００２７】
「ヘテロアルキル」は炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含み、いずれの２つのヘテロ原子も隣り合っていない飽和または不飽和の鎖である。ヘテロアルキル鎖は１から１８個、好ましくは１から１２個の、さらに好ましくは１から６個、さらに好ましくは１から４個の員原子（炭素またはヘテロ原子）を鎖中に含む。ヘテロアルキル鎖は直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましい分枝鎖へテロアルキルは分枝１つまたは２つ、好ましくは分枝１つを有する。好ましいヘテロアルキルは飽和している。不飽和へテロアルキルは二重結合１つまたは複数および／または三重結合１つまたは複数を有する。好ましい不飽和へテロアルキルは二重結合１つまたは２つまたは三重結合１つを、さらに好ましくは二重結合１つを有する。特に記載のない限りヘテロアルキル鎖は非置換であるか、または１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましいヘテロアルキルは非置換である。好ましいヘテロアルキル置換基はハロ、アリール（例えばフェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリールを含む。例えば、次の置換基で置換されたアルキル鎖がヘテロアルキルである：アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えばフェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えばプロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アミノ（例えばアミノ、モノ−およびジ−Ｃ1〜Ｃ3アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルカニルアミド、カルバマミド、ウレイド、グアニジノ）。
【００２８】
「ヘテロ原子」は窒素、イオウまたは酸素原子である。１個を超えるヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。本明細書において、ハロゲンはヘテロ原子ではない。
【００２９】
「複素環式脂肪族環」は炭素原子およびへテロ原子１から約４個を環中に含み、ヘテロ原子２個が環中で隣接せず、結合しているヘテロ原子１個を有する環中の炭素が更にこれに結合するヒドロキシル、アミノまたはチオール基を有しない飽和または不飽和環である。複素環式脂肪族環は芳香族ではない。複素環式脂肪族環は単環式であるか、または縮合または架橋二環式環系である。単環式複素環式脂肪族環は約４から約１０個の員原子（炭素またはヘテロ原子）、好ましくは４から７個、最も好ましくは５から６個の員原子を環中に含む。二環式複素環式脂肪族環は８から１２個の員原子、好ましくは９または１０個の員原子を環中に含む。複素環式脂肪族環は非置換であるか、または環上で１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましい複素環式脂肪族環置換基は、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらの組合せを含む。さらに好ましい置換基はハロおよびハロアルキルを含む。好ましい複素環式脂肪族環はピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピペリジニルを含む。
【００３０】
「複素環式芳香族環」は炭素および１から約４個のヘテロ原子を環中に含有する芳香族環系である。複素環式芳香族環は単環式または縮合二環式環系である。単環式複素環式芳香族環は約５から約１０個の員原子（炭素およびへテロ原子）、好ましくは５から７個、最も好ましくは５から６個を環中に含む。二環式複素環式芳香族環は８から１２個の員原子、好ましくは９または１０個の員原子を環中に含む。複素環式芳香族環は非置換であるか、または環上で１から約４個の置換基で置換されていてよい。好ましい複素環式芳香族環の置換基は、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらの組合せである。さらに好ましい置換基はハロ、ハロアルキルおよびフェニルを含む。好ましい複素環式芳香族環はチエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジルおよびフラニルを含む。さらに好ましい複素環式芳香族環はチエニル、フラニルおよびピリジルを含む。最も好ましい複素環式芳香族環はチエニルである。
【００３１】
「低級アルキル」は１から４個、好ましくは１から３個の炭素員原子を、さらに好ましくは１また２個の炭素員原子を含むアルキル鎖である。低級アルキルは飽和または不飽和であってもよい。好ましい低級アルキルは飽和である。低級アルキルは非置換であるか、または１または約２個の置換基で置換されていてもよい。低級アルキル上の好ましい置換基はシアノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシを含む。
【００３２】
「低級へテロアルキル」は１から４個、好ましくは１から３個の員原子、さらに好ましくは１から２個の員原子を含むヘテロアルキル鎖である。低級へテロアルキルは１または２個のヘテロ原子員原子を含む。好ましい低級へテロアルキルは１個のヘテロ原子員原子を含む。低級へテロアルキルは飽和または不飽和であってもよい。好ましい低級へテロアルキルは飽和している。低級へテロアルキルは非置換であるか、または１または約２個の置換基で置換されていてよい。低級へテロアルキル上の好ましい置換基はシアノ、ハロ、トリフルオロメチルおよびヒドロキシを含む。
【００３３】
「Ｍ4ヘテロアルキル」は４個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である。Ｍ4ヘテロアルキルは１または２個のヘテロ原子員原子を含む。１個のヘテロ原子員原子を含むＭ4ヘテロアルキルは飽和しているか、または二重結合（シスまたはトランス）１つまたは三重結合１つで不飽和であってもよい。２個のヘテロ原子員原子を含む好ましいＭ4ヘテロアルキルは飽和している。好ましい不飽和Ｍ4ヘテロアルキルは二重結合１つを有する。Ｍ4ヘテロアルキルは非置換であるか、または１または２個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。
【００３４】
「Ｍlヘテロアルキル」は「ｌ」個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である。Ｍlヘテロアルキルは１または２個のヘテロ原子員原子を含む。好ましいＭlヘテロアルキルは１個のヘテロ原子員原子を有する。Ｍlヘテロアルキルは飽和しているか、またはトランス二重結合１つまたは三重結合１つで不飽和であってもよい。好ましいＭlヘテロアルキルは飽和している。Ｍlヘテロアルキルは非置換であるか、または１から約３個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキルおよびハロアルキルを含む。
【００３５】
「Ｍnヘテロアルキル」は「ｎ」個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である。Ｍnヘテロアルキルは１個のヘテロ原子員原子を含む。Ｍnヘテロアルキルは飽和しているか、または三重結合１つで不飽和であってもよい。好ましいＭnヘテロアルキルは飽和している。Ｍnヘテロアルキルは非置換であるか、または１または２個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキルおよびハロアルキルを含む。
【００３６】
「Ｍqヘテロアルキル」は「ｑ」個の員原子を有するヘテロアルキル鎖である。Ｍqヘテロアルキルは１個のヘテロ原子員原子を含有する。Ｍqヘテロアルキルは飽和している。Ｍqヘテロアルキルは非置換であるか、または１または２個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は低級アルキル、低級へテロアルキル、シアノ、ハロおよびハロアルキルを含む。
【００３７】
「員原子」とは鎖または環系を延長させる鎖または環系中の多価原子（Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ原子）を意味する。例えばベンゼンでは、６個の炭素原子が員原子であり、６個の水素原子が員原子ではない。
【００３８】
「薬剤として許容される塩」とは酸性（例えばヒドロキサム酸）基で形成されるカチオン塩または塩基性（例えばアミノ）基で形成されるアニオン塩を意味する。このような塩は当該技術では周知である。例えば、参照により援用することができる国際公開ＷＯ８７／０５２９７号、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７年９月１１日発行）を参照のこと。このような塩は当業者に公知の方法で製造される。当業者は改善された可溶性、安定性、処方の容易さ、価格等に関して他を上回る１種の塩を選択することができることは理解されよう。このような塩の決定および最適化は当業者の実施の範囲内である。好ましいカチオン塩はアルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および有機塩を含む。好ましいアニオン塩はハロゲン化物（塩化物塩など）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩等を含む。かつては存在しなかった光学中心をもたらす付加塩がこのような塩では明らかに予想される。例えばキラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製することができる。この定義にはこのようなキラル塩も含む。
【００３９】
「フェニル」は約１から約４個の置換基で置換されているか、またはされていなくてよい６員単環式芳香族環である。置換基はフェニル環のオルト、メタまたはパラ位、あるいはこれらの組合せで置換されていてよい。好ましいフェニル置換基はハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシまたはこれらの組合せを含む。フェニル環のさらに好ましい置換基はハロおよびハロアルキルである。最も好ましい置換基はハロである。
【００４０】
化合物
本発明は次の構造を有する化合物を含む。
【００４１】
【化６】
0004846150.tif 000004
【００４２】
上記式Ｉ中、Ｒ1はＨまたは低級アルキルである。好ましいＲ1は低級アルキルである。さらに好ましいＲ1はメチルおよびエチルである。最も好ましいＲ1はメチルである。
【００４３】
上記式Ｉ中、Ｒ2はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、炭素環式脂肪族環、複素環式脂肪族環、芳香族環または複素環式芳香族環である。好ましいＲ2はＨおよびアルキルである。さらに好ましいＲ2はＨおよび低級アルキルである。
【００４４】
上記式Ｉ中、ＸはＯまたはＳである。好ましいＸはＯである。
【００４５】
上記式Ｉ中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨである。好ましいＹはＯおよびＮＨである。最も好ましいＹはＯである。
【００４６】
上記式Ｉ中、ＶはＣ4アルキルまたはＭ4ヘテロアルキルである。好ましいＶはＣ4アルキルである。さらに好ましいＶは非置換Ｃ4アルキルである。
【００４７】
上記式Ｉ中、ａは単結合、シス二重結合またはトランス二重結合である。
【００４８】
上記式Ｉ中、ｂは単結合、トランス二重結合または三重結合である。
【００４９】
上記式Ｉ中、ａが単結合である場合、ＷはＯＨまたはＮ（Ｒ3）（ＯＲ4）であり、ここでＲ3はＨ、低級アルキルまたは低級へテロアルキルであり、Ｒ4はＨ、低級アルキルまたは低級へテロアルキルである。好ましいＲ3はＨおよび低級アルキルである。さらに好ましいＲ3はＨおよびメチルである。好ましいＲ4はＨおよび低級アルキルである。さらに好ましいＲ4はＨおよびメチルである。最も好ましいＲ4はＨである。
【００５０】
上記式Ｉ中、ａがシス二重結合またはトランス二重結合である場合、ＷはＮ（ＯＲ4）であり、ここでＲ4は上記定義と同様である。
【００５１】
上記式Ｉ中、ＺはＣlアルキル、Ｍlヘテロアルキル、Ｃmアルキル−Ｇ′、Ｍnヘテロアルキル−Ｇ′、Ｃpアルキル−Ｇ″またはＭqヘテロアルキル−Ｇ″であり、ここでｌは約３から約７、好ましくは約４から約７の整数であり、ｍは０から約５、好ましくは約１から約４の整数、さらに好ましくは約２または３、最も好ましくは２であり、ｎは約２から約５の整数、好ましくは約２または３であり、ｐは０から約３、好ましくは０から約２の整数であり、さらに好ましくは０または約１であり、ｑは２または３、好ましくは２であり、Ｇ′は単環式炭素環式脂肪族環、単環式複素環式脂肪族環、単環式芳香族環または単環式複素環式芳香族環であり、Ｇ″は二環式炭素環式脂肪族環、二環式複素環式脂肪族環、二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環である。好ましいＧ′は単環式芳香族環または単環式複素環式芳香族環である。好ましいＧ″は二環式芳香族環または二環式複素環式芳香族環である。
【００５２】
本発明は上記構造の薬剤として許容される塩あるいは生体加水分解可能なアミド、エステルまたはイミドを含む。本発明はさらに前記構造の光学異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。したがって、立体化学で規定されていない全てのステレオ中心で（例えばＣ11およびＣ15）で両エピマーが予見される。Ｃ11およびＣ15での好ましい立体化学は天然ＰＧＦ2aのそれに良く似ている。
【００５３】
本発明の新規なＰＧＦ類似体は骨疾患、ことに骨質量、骨体積または骨強度の有意な増加を必要とする疾患を治療するために有効であることが判明した。驚くべきことに、本発明の化合物は公知の骨疾患治療を超える次の利点をもたらすことが発見された。（１）新しい小柱の形成による小柱数の増加、（２）より正常な骨ターンオーバーの維持下での、骨質量および骨体積の増加、および／または（３）皮質多孔性の増加を伴うことのない、骨内膜表面での骨形成の増加。
【００５４】
薬理活性を決定および評価するために、動物での本化合物の試験を、当業者に公知の様々なアッセイを使用して実施する。例えば本化合物の骨活性は、骨体積、質量または密度を高める本化合物の能力を試験するためにデザインされたアッセイを使用して簡単に証明することができる。このようなアッセイの例は卵巣切除ラットアッセイである。
【００５５】
卵巣切除ラットアッセイで６カ月齢ラットを卵巣切除し、２カ月加齢させ、ついで１日１回、試験化合物を皮下投与する。研究の完了後、骨質量および／または密度をデュアルエネルギーＸ線光吸収分析（ＤＸＡ）または周辺定量コンピューター断層撮影法（ｐＱＣＴ）またはマイクロコンピューター断層撮影法（ｍＣＴ）により測定することができる。もしくは骨体積または形成の増加を測定するために静止および動的組織形態分析を用いることができる。
【００５６】
緑内障に関する薬理活性を、眼内圧を低減する本化合物の能力を試験するためにデザインされたアッセイを使用して証明することができる。このようなアッセイの例は次の参考文献に記載されていて、これを援用することができる：Ｃ．ｌｉｌｊｅｂｒｉｓ，Ｇ．Ｓｅｌｅｎ，Ｂ．Ｒｅｓｕｌ，Ｊ．ＳｔｅｒｎｓｃｈａｎｔｚおよびＵ．Ｈａｃｋｓｅｌｌ，″Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １７−Ｐｈｅｎｙｌ−１８，１９，２０−ｔｒｉｎｏｒｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｆ2α  Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｅｓｔｅｒ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ  Ａｇｅｎｔｓ″，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．２（１９９５），ｐｐ．２８９−３０４。
【００５７】
本発明で使用される化合物は慣用の有機合成を用いて製造することができる。本発明の化合物を調製するための特に好ましい合成は次の同時係属出願に記載されており、これは参照して援用することができる：米国出願番号        、発明の名称「新規な２−デカルボキシ−２−ハロ中間体を調製する方法」（ｄｅＬｏｎｇ，Ｍ．Ａ．（Ｐ＆Ｇ  ケースナンバー        ）。
【００５８】
次の非限定的実施例で本発明の化合物を詳述する。
【００５９】
実施例１
５−（３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エニル）−４−（６−メチル（ヒドロキシホスホリル））−ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１ｆ）の調製：
【００６０】
【化７】
0004846150.tif 000005
【００６１】
ａ．６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソペント−１−エニル）−７−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（Ｅ１ｂ）：  磁気攪拌棒を備えた火炎乾燥された丸底フラスコ中で、ジメチル−４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−ブチルホスホネート（１．４３当量）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）および水に添加する。この溶液に臭化リチウム（１．６５当量）、トリエチルアミン（１．６５当量）および市販のコーリーアルデヒド（Ｅ１ａ）（１．０当量）を添加する。この溶液を４８時間室温で攪拌する。この時点で付加的なトリエチルアミンおよび水を添加し、溶液をさらに１時間攪拌する。溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮させる。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール  １９／１）で行うと、６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソペント−１−エニル）−７−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（Ｅ１ｂ）が得られる。
【００６２】
ｂ．６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシペント−１−エニル）−７−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（Ｅ１ｃ）：  攪拌棒を備えた火炎乾燥された丸底フラスコ中でＥ１ｂ（１．０当量）および三塩化セリウム（１．０５当量）をメタノールに添加する。溶液を５分間、室温で攪拌する。ついで溶液を−１０℃に冷却し、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（１．０２当量）をゆっくりと添加する。溶液を３時間、−１０℃で攪拌する。混合物を水で処理し、ｐＨを１Ｎ塩酸を用いて６から７の間にする。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を一緒にして、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、かつ減圧下に濃縮させる。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中メタノール３〜５％）で実施すると、６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシペント−１−エニル）−７−ベンジルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（Ｅ１ｃ）の１５（Ｒ）エピマーおよび１５（Ｓ）エピマーが得られる。
【００６３】
ｃ．２−デカルボキシ−２−ブロモ１１−ベンゾイル，−１５−ｔ−ブチルジメチルシリル１７−トリノル−１７−（２−フルオロフェニル）ＰＧＦ2α（Ｅ１ｄ）：  磁気攪拌棒を備えた丸底フラスコ中でＥ１ｃ（１当量）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2中で攪拌する。この溶液に２，６−ルチジン（１．９当量）を−７８℃で滴加し、続いてｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ）（１．８当量）を滴加する。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで一晩、２５℃に加温する。次いで反応物を水でクエンチする。有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、かつ真空中で濃縮させると、生成物が得られるが、これをシリカゲルで、ヘキサン、次いでＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ１％で溶離してフラッシュクロマトグラフィーにかける。次いで生成物を０．１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗い、次いで十分に乾燥させる。別に、ＴＨＦ中の（４−ブロモブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．２当量）の懸濁液に０℃、Ｎ2下に、ＫＨＭＤＳ（４．４当量）の溶液を滴加する。生じた反応混合物を２５℃で１時間攪拌する。上記反応混合物に−７８℃で、ＴＨＦ中の乾燥させたシリル保護された生成物（１当量）の溶液を添加する。反応混合物を一晩、２５℃に加温する。反応物を０℃で水でクエンチし、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いて３．５〜４．０に調整する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮させると、粗製アルケンが得られ、これをシリカゲル上、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ３０％で溶離して、フラッシュクロマトグラフィーにかけると、２−デカルボキシ−２−ブロモ１１−ベンゾイル，−１５−ｔ−ブチルジメチルシリル−１７−トリノル−１７−（２−フルオロフェニル）ＰＧＦ2α（Ｅ１ｄ）が取られる。
【００６４】
ｄ．５−（３−シリルオキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エニル）−４−（６−（メチル（エトキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）−１−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシ−シクロペンタン（Ｅ１ｅ）：  Ｅ１ｄ、ジエチルメチルホスホナイトおよびトルエンの混合物を６時間、１００℃で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をドライフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、２０％ジクロロメタン−ヘキサン中２−プロパノール５〜２５％）で精製する。適切なフラクションを濃縮させ、水で希釈し、エーテルで３回、抽出する。一緒にした抽出物を水で洗い、乾燥させ（ブライン、次いでＮａ2ＳＯ4上でろ過）、蒸発させると、５−（３−シリルオキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エニル）−４−（６−（メチル（エトキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）−１−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシ−シクロペンタン（Ｅ１ｅ）が得られる。
【００６５】
ｅ．５−（３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エニル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１ｆ）：  さらに精製することなく、２−デカルボキシ−２−（Ｏ−エチル−Ｐ−メチルホスフィニコ）プロスタグランジン誘導体Ｅ１ｅの粗製反応混合物に、アセトニトリル３ｍｌおよびＨＦ／ピリジン１．１当量を添加するが、その間、フラスコを０℃に維持する。０℃で３時間の後に、反応を飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチする。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で３回、抽出する。有機相を一緒にし、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル  ７：３）の後にシリル不含生成物が得られる。これに９５％エタノールおよび２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、還流下に３時間攪拌する。エタノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回、洗う。一緒にした洗浄物を水で抽出し、次いで、一緒にした水性相を２．５Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで５回、抽出する。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させると、５−（３−ヒドロキシ−５−（２−フルオロフェニル）ペント−１−エニル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１ｆ）が得られる。
【００６６】
実施例２〜９
実施例２〜９を実施例１の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、副反応をブロックするか、または収率を増加させるために適宜保護基を使用することができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施されうるので、本発明の範囲内である。
【００６７】
【化８】
0004846150.tif 000006
【００６８】
実施例１０
５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブテ−１−エニル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１０ｅ）の調製：
【００６９】
【化９】
0004846150.tif 000007
【００７０】
ａ．１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2αトリアセテート（Ｅ１０ｂ）：  １６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2α（Ｅ２ａ）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市場で入手可能）、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、トリエチルアミンおよび無水酢酸（０．７０ｍｌ、７．３ミリモル）の混合物を室温で１０時間攪拌し、次いでフリーザーに一晩貯蔵する。混合物を濃縮させ、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、室温で３時間攪拌する。１Ｍ塩酸水溶液で混合物を酸性化し、次いで酢酸エチルで５回、抽出する。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させると１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2αトリアセテート（Ｅ１０ｂ）が得られる。
【００７１】
ｂ．２−デカルボキシ−２−ヨード−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2αトリアセテート（Ｅ１０ｃ）：  塩化オキサリルをジクロロメタン中の１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2αトリアセテート（Ｅ１０ｂ）およびジメチルホルムアミドの溶液に添加する。混合物を室温で３０分放置し、次いで濃縮させる。残渣をジクロロメタン中に溶解させる。別に、Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−チオンのナトリウム塩、ＤＭＡＰおよびジクロロメタンの混合物をアルゴン下に、２５０ワットのゼネラルエレクトリック社フラッドランプでの照射により還流させる。この混合物に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンを、続いて酸塩化物の溶液を添加するが、これを１５分間に亙り添加する。照射を４５分間継続し、次いで混合物を濃縮させ、ドライフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、酢酸エチル５〜４５％−ヘキサン）で精製すると、２−デカルボキシ−２−ヨード−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2αトリアセテート（Ｅ１０ｃ）が得られる。
【００７２】
ｃ．２−デカルボキシ−２−（Ｏ−エチル−Ｐ−メチルホスフィニコ）−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2α（Ｅ１０ｄ）：  Ｅ１０ｃ、ジエチルメチルホスホナイトおよびトルエンの混合物を１００℃で７時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＳｉＯ2カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンヘキサン２０％中２−プロパノール５〜２５％）で精製する。適切なフラクションを濃縮させ、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした抽出物を水で洗い、乾燥させ（ブライン、Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させると、２−デカルボキシ−２−（Ｏ−エチル−Ｐ−メチルホスフィニコ）−１６−フェノキシ−１６−テトラノル−ＰＧＦ2αトリアセテート（Ｅ１０ｄ）が得られる。
【００７３】
ｄ．５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブテ−１−エニル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１０ｅ）：  Ｅ１０ｄ、エタノール９５％および２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を３時間還流下に攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回洗う。一緒にした洗浄物を水で抽出する。一緒にした水性相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで４回抽出する。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、アンバーライトＣＧ−５０（Ｎａ+型）と共に１５分間、攪拌する。樹脂をろ過により除去し、ろ液を濃縮すると、５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブテ−１−エニル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキス−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ１０ｅ）が得られる。
【００７４】
実施例１１〜２０
実施例１１〜２０を実施例１０の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用することができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施されうるので、本発明の範囲内である。
【００７５】
いくつかの構造では、公知の方法を使用して完全なプロスタグランジンを組み立て、次いで実施例１０の記載とほぼ同様の方法を使用して完成したプロスタグランジンをホスフィン酸に変えるのが有利である。当業者には、妨害官能基によって、こうすることが望ましくなる場合が理解されるであろう。
【００７６】
【化１０】
0004846150.tif 000008
【００７７】
実施例２１
５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）−シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩の調製：
【００７８】
【化１１】
0004846150.tif 000009
【００７９】
Ｅ３ａを室温でエタノール中、水素ガスおよびＰｄ／Ｃ（５質量％）の存在下に攪拌する。混合物を２回濾過してＰｄ／Ｃ触媒を除去し、ＮａＯＨ水溶液で希釈する。これを、薄膜クロマトグラフィにより生成物の存在が明らかにされるまで還流する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗う（２回）。一緒にした洗浄物を水で抽出する。一緒にした水性相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する（４回）。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、アンバーライトＣＧ−５０（Ｎａ+型）と共に１５分間攪拌する。樹脂をろ過により除去し、ろ液を濃縮させると、ナトリウム塩５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）シクロペンタン−１，３−ジオールナトリウム塩（Ｅ２１ａ）が得られる。
【００８０】
実施例２２〜３１
実施例２２〜３１を実施例２１の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用することができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施されうるので、本発明の範囲内である。
【００８１】
【化１２】
0004846150.tif 000010
【００８２】
実施例３２
５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）−１−オキシミル−シクロペンタン−３−オールナトリウム塩（Ｅ３２ａ）の調製：
【００８３】
【化１３】
0004846150.tif 000011
【００８４】
ＴＨＦ中の実施例２２の溶液（１当量）にオルト−２−ブロモ−ベンジルブロミド（０．９当量）および水素化ナトリウムを添加する。ＴＬＣによって示されるように臭化ベンジルの完全な消費が達成されるまで、この混合物を還流させる。反応物をＮＨ4ＯＡｃ溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。溶媒を真空下に濃縮させ、残渣をエタノールに溶解させる。ＮａＯＨの水溶液を添加し、混合物を還流させる。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回洗う。一緒にした洗浄物を水で抽出する。合わせた水性相を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで４回、抽出する。一緒にした抽出物を乾燥させ（ブライン、Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させる。次いでこの原料をトルエンに溶解させ、水素化スズトリ−ｎ−ブチルと共に還流まで加熱する。反応をＴＬＣで監視して、出発物質が無くなったら反応物を室温まで冷却し、溶媒を除去する。有機抽出物を一緒にし、クロマトグラフィーにかけ、粗製生成物をｐ−ジオキサン：水：メタノール  １：１：３中でヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウム（１：９）と共に一晩攪拌する。残渣をメタノールに溶解し、アンバーライトＣＧ−５０（Ｎａ+型）と共に１５分間攪拌する。ろ過により樹脂を除去し、ろ液を濃縮させると、３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）−４−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）−１−オキシミル−シクロペンタン−３−オールナトリウム塩（３２ｂ）が得られる。
【００８５】
実施例３３〜３７
実施例３３〜３７を実施例３２の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用することができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施されうるので、本発明の範囲内である。
【００８６】
【化１４】
0004846150.tif 000012
【００８７】
実施例３８
３−（３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロフェノキシ）ブチル）−２−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）−４−（ヒドロキシアミノ）−シクロペンタン−１−オールナトリウム塩（Ｅ３８ａ）の調製：
【００８８】
【化１５】
0004846150.tif 000013
【００８９】
化合物Ｅ３２ｂをＴＨＦ：酢酸（１：１）中でシアノホウ水素化ナトリウムで処理し、２時間攪拌する。混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ブラインで２回、洗う。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。生じた油状物をクロマトグラフィーにかける（ヘキサン中酢酸エチル３０％）。適切なフラクションを一緒にし、濃縮させると、ヒドロキシルアミンが得られる。塩形成を前記方法で実施すると、３−（３−ヒドロキシ−４−（２−フルオロフェノキシ）ブチル）−２−（６−（メチル（ヒドロキシホスホリル））ヘキシル）−４−（ヒドロキシアミノ）−シクロペンタン−１−オールナトリウム塩（Ｅ３８ａ）が得られる。
【００９０】
実施例３９〜４４
実施例３９〜４４を実施例３８の記載とほぼ同様の方法を使用して調製するが、その際、適切な出発物質に代える。当業者であれば、温度、圧力、雰囲気、溶媒または反応の順序を適切に変更することができる。加えて、当業者であれば、副反応をブロックするか、または収率を増加させるために保護基を適宜使用することができる。有機化学の当業者によってこのような変更の全ては簡単に実施されうるので、本発明の範囲内である。
【００９１】
【化１６】
0004846150.tif 000014
【００９２】
組成物
本発明の組成物は安全かつ有効な量の本発明の化合物および薬剤として許容される担体を含む。ここで使用するように「安全かつ有効な量」とは妥当な医学的判断の範囲内で、治療すべき状態にプラスの変更を顕著にもたらすために十分ではあるが、深刻な副作用が回避される程度に十分に少ない化合物量を意味する（正当な損益比で）。化合物の安全かつ有効な量は治療されるべき特定の状態、治療される患者の年齢および身体的状態、状態の重症度、治療の期間、併用治療の性質、使用される薬剤として許容される特定の担体等の要因により、担当医師の知識および専門的技術範囲内で変動する。
【００９３】
化合物に加えて、本発明の組成物は薬剤として許容される担体を含む。「薬剤として許容される担体」との用語はここで使用されているように、患者に投与するために好適な１種または複数の相容性の固体または液体付形希釈剤または被包物質を意味する。「相容性」との用語はここで使用されているように、通常の使用状況下に組成物の薬剤学的有効性を著しく低減する相互作用が存在しないように、組成物の成分がこの化合物と、かつ相互に混合することができる組成物の成分を意味する。薬剤学的に認容される担体は勿論、治療されるべき患者に投与するために好適であるように十分に高い純度および十分に低い毒性を有するべきである。
【００９４】
薬剤として許容される担体またはその成分として役立つ物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオの油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤、添加剤；錠剤化剤；安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質不含水；等張生理食塩水；およびリン酸緩衝液である。
【００９５】
化合物と組合せて使用される薬剤として許容されるキャリアの選択は基本的に、化合物が投与される方法により決定される。本発明の化合物は全身に投与することができる。投与経路は経皮；経口；皮下および静脈内注射を含む非経口；局所；および／または鼻腔内を含む。
【００９６】
使用される化合物の適切な量を動物モデルでの通常の実験により決定することができる。このようなモデルは、無傷および卵巣切除ラットモデルに限らず、フェレット、イヌおよびヒト以外の霊長類モデルを含み、さらにモデルの不使用も含む。
【００９７】
注射のための好ましい単位剤形は水、生理食塩水またはこれらの混合物の無菌溶液を含む。前記溶液のｐＨは約７．４に調整されるべきである。注射または外科的インプラントのための適切な担体はヒドロゲル、制御放出される、または除放性デバイス、ポリ乳酸およびコラーゲン基質を含む。
【００９８】
局所投与のための適切な薬剤として許容される担体はローション、クリーム、ゲル等で使用するために適したものが含まれる。化合物を経口投与する場合に、好ましい単位用量形は錠剤、カプセル等である。経口投与のための単位用量形を調製するために適切な薬剤として許容されるキャリアは当該技術で周知である。これらの選択は、本発明の目的には重要ではない味、費用および貯蔵安定性のような二次的考慮に依存し、当業者によって難なく決定されうる。
【００９９】
使用法
本発明の化合物は、例えば骨疾患および眼疾患を含む、多くの医学的疾患を治療する際に有用である。
【０１００】
本発明の化合物は、新しい小柱の形成による骨体積および小柱数の増加、正常化した骨ターンオーバー率の維持下での骨質量の増加、および存在する皮質から骨を除去することなく、骨内膜表面での骨形成に役立つと考えられる。したがってさらに、これらの化合物は骨疾患の治療および予防に役立つと考えられる。
【０１０１】
骨疾患を治療するための好ましい投与経路は経口、経皮および経鼻腔である。他の好ましい投与経路は直腸および舌下を含む。
【０１０２】
全身投与のための化合物の用量範囲は１日当たり、約０．０１から約１０００μｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１から約１００μｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約１から約５０μｇ／体重１ｋｇである。経皮吸収用量は、薬物動力学および経皮吸収処方物の分野の当業者に公知の技術に基づき、同様の血清または血漿レベルを達成するように設計する。全身投与の血漿レベルは０．０１から１００ｎｇ／ｍｌ、さらに好ましくは０．０５から５０ｎｇ／ｍｌおよび最も好ましくは０．１から１０ｎｇ／ｍｌの範囲であると予想される。これらの用量は１日投与割合のベースであるが、一週間または１カ月に蓄積される用量も、臨床的要求を算出するために使用することもできる。
【０１０３】
用量を、治療すべき患者、治療すべき状態、治療すべき状態の重症度、投与経路等に応じて、所望の効果が達成されるように変動させることができる。
【０１０４】
本発明の化合物は眼内圧の低下にも有用である。したがってこれらの化合物は緑内障の治療に役立つ。緑内障を治療するための好ましい投与経路は局所投与である。
【０１０５】
組成物および方法の実施例
以下の非限定的な実施例で本発明の組成物および方法を説明する。以下の組成物および方法の実施例は本発明を限定するものではなく、当業者が本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するためのガイダンスを提供するものである。それぞれの場合に、本発明の範囲内の他の化合物を、同様の結果を伴って、下記に示した実施例化合物に代えることができる。当業者であれば、これらの実施例がガイダンスを提示しており、治療すべき状態および患者に応じて変動させることができることを認識するであろう。
【０１０６】
実施例Ａ
錠剤の形の薬剤組成物を、混合および直接圧縮などの慣用の方法により次の処方で調製する：
成  分 量（錠剤あたりのｍｇ）
実施例１の化合物                          ５
微結晶性セルロース                    １００
デンプングリコール酸ナトリウム          ３０
ステアリン酸マグネシウム                  ３
【０１０７】
１日１回、経口投与する場合、上記の組成物は骨粗しょう症の患者の骨体積を大いに増加させる。
【０１０８】
実施例Ｂ
液体形の薬剤組成物を慣用の方法で次の処方で調製する：
成  分 量
実施例１の化合物                      ５ｍｇ
リン酸緩衝生理食塩水                １０ｍｌ
メチルパラベン                  ０．０５ｍｌ
【０１０９】
上記の組成物１．０ｍｌを１日１回、皮下投与すると、上記の組成物は骨粗しょう症の患者の骨体積を大いに増加させる。
【０１１０】
実施例Ｃ
眼内圧を低くするための局所用薬剤組成物を慣用の方法で、次に記載の処方で調製する：
成  分 量（質量％）
実施例１４の化合物                              ０．００４
デキストラン７０                                ０．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ０．３
塩化ナトリウム                                  ０．７７
塩化カリウム                                    ０．１２
ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）    ０．０５
塩化ベンザルコニウム                            ０．０１
ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ                ｐＨ７．２〜７．５
精製水                                        １００％まで
【０１１１】
上記の組成物を１滴、１日２回、病気の目に投与すると、上記の組成物は緑内障の患者の眼内圧を大いに低下させる。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態を記載したが、本発明の精神および範囲を外れることなくここに記載の組成物の様々な変更および修正を行うことができることは当業者には明白である。添付の特許請求の範囲では、本発明の範囲内であるこのような修正形態の全てを含むことを意図している。