(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミまたは光学的に活性な形の式（II）：
【化３】
0004689775.tif 000048
〔式中、
Ｒ2 は、水素原子、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル鎖（これは、場合により１つ以上の酸素もしくは硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により中断されているか、あるいは場合により１つ以上のＮＨ2 、ＯＨ、ハロゲン、あるいはＣＯＯＨ基により置換されている）であり；該鎖は、場合により１つ以上の５−もしくは６員の環式の炭素環または複素環式基で中断および／または置換されており、ここで該環式基は、場合により同一または異なる１つ以上の基：Ｘで置換されており、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2 、−ＮＨＲ5 、−Ｎ（Ｒ5)2 、−Ｏ−Ｒ5 、−Ｓ−Ｒ5 、または−ＣＯ−Ｒ5 （Ｒ5 は、同一または異なって、場合により１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、またはカルボキシル基で置換された（Ｃ1 −Ｃ5)直鎖または分岐鎖状のアルキルである）であるか、あるいはＸは、ＣＯＯＨ基であるか、あるいはＸは、−ＳＯ3 Ｈ基であるか、
Ｒ2 は、基：
【化４８】
0004689775.tif 000049
であり；
Ｒ3 は、同一または異なって、水素原子または−ＣＨ2 ＯＨ基であり；
Ｒ4 は、同一または異なって、Ｒ3 と同じ定義を有するか、またはＣＨ3 もしくはＣ2 Ｈ5 であり、
ただし、少なくとも２つのＲ3 は、−ＣＨ2 ＯＨである〕
で示される化合物、あるいは式（II）の化合物の、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、５７〜８３の金属元素の二価または三価イオンとのキレート錯体、あるいは第一級、第二級、第三級アミン、もしくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容しうる有機塩基との、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはこれらの混合物である無機塩基との、またはアセタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、もしくはオキサラートから選択される生理学的に許容しうる有機酸のアニオンとの、またはハロゲン化水素のアニオン、もしくは硫酸イオンから選択される生理学的に許容しうる無機酸のアニオンとの生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ラセミまたは光学的に活性な形の式（III)：
【化４】
0004689775.tif 000050
〔式中、
Ｙは、−ＯＨ基または−Ｎ（Ｒ6)2 基であり、
ここで、Ｒ6 は、同一または異なって、水素原子、または（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル鎖（これは、場合により１つ以上の酸素原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により中断されているか、あるいは場合により１つ以上のＮＨ2 、ＯＨ、あるいはＣＯＯＨ基により置換されている）であるか、あるいは２つのＲ6 がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化３７】
0004689775.tif 000051
を形成し、
Ｒ3 は、同一または異なって、水素原子、または−ＣＨ2 ＯＨ基であり、
ただし、少なくとも２つのＲ3 は、−ＣＨ2 ＯＨである〕
で示される化合物、あるいは式（III ）の化合物の、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、５７〜８３の金属元素の二価または三価イオンとのキレート錯体、あるいは第一級、第二級、第三級アミン、もしくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容しうる有機塩基との、またはカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはこれらの混合物である無機塩基との、またはアセタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、もしくはオキサラートから選択される生理学的に許容しうる有機酸のアニオンとの、またはハロゲン化水素のアニオン、もしくは硫酸イオンから選択される生理学的に許容しうる無機酸のアニオンとの生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ2 が、以下の群：
【化６】
0004689775.tif 000052
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、以下の群：
−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ、
【化７】
0004689775.tif 000053
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
錯体形成する二価もしくは三価金属イオンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、およびＭｎ(2+)から選択される、請求項１又は３記載の化合物。
【請求項６】
錯体形成する二価もしくは三価金属イオンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、およびＭｎ(2+)から選択される、請求項２又は４記載の化合物。
【請求項７】
以下の群：
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；および
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
以下の群：
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のガドリニウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のガドリニウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；
１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のジスプロシウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；および
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；
から選択される、請求項１記載の常磁性キレート。
【請求項９】
請求項１、３、５、７及び８のいずれか１項記載のキレート錯体、またはその生理学的に許容しうる塩の少なくとも１つを含む、ＭＲＩ診断用医薬組成物。
【請求項１０】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載のキレート錯体、またはその生理学的に許容しうる塩の少なくとも１つを含む、ＭＲＩ診断用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１、３、５、７及び８のいずれか１項記載の化合物のキレート錯体またはその塩の、ヒトまたは動物の身体の器官および／または組織をＭＲＩによりイメージングするための医薬処方物の製造のための使用。
【請求項１２】
請求項２、４及び６のいずれか１項記載の化合物のキレート錯体またはその塩の、ヒトまたは動物の身体の器官および／または組織をＭＲＩによりイメージングするための医薬処方物の製造のための使用。
【請求項１３】
式（７ａ）：
【化３８】
0004689775.tif 000054
〔式中、Ｒ4 は、同一または異なって、水素原子、−ＣＨ２ＯＨ基、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である〕の化合物を製造する方法であって、
ａ）２−クロロ−３−ヒドロキシプロピオン酸塩化物（１ａ）（ここで、ヒドロキシルは、ベンジルで保護されている）を、ビス（フェニルメチル）エチレンジアミン（２ａ）およびＮａＩと反応させて、中間体（３ａ）：
【化３９】
0004689775.tif 000055
を得る工程；
ｂ）得られた中間体（３ａ）をビス（フェニルメチル）エチレンジアミンとの反応により環化させて、中間体（４ａ）：
【化４０】
0004689775.tif 000056
を得る工程；
ｃ）得られた中間体（４ａ）を、カルボニル基において還元して、化合物（５ａ）：
【化４１】
0004689775.tif 000057
を得て、次いで、ヒドロキシルを脱保護することによって、中間体（６ａ）：
【化４２】
0004689775.tif 000058
を得る工程；及び
ｄ）得られた中間体（６ａ）をカルボン酸のα−ハロ誘導体：
【化４３】
0004689775.tif 000059
〔式中、Ｒ4は上記と同義であり、Ｘ″はハロゲンである〕
でアルキル化する工程；
を含む方法。
【請求項１４】
式（７ｂ）：
【化４４】
0004689775.tif 000060
〔式中、Ｒ4 は、同一または異なって、水素原子、−ＣＨ２ＯＨ基、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である〕の化合物を製造する方法であって、
Ａ）（Ｒ）−２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１−（フェニルメチル）アジリジン（４ｂ）を、酸化的光化学的増感剤及び触媒量の酸の存在下、室温〜６０度の温度で、環式四量体化して、化合物（５ｂ）：
【化４５】
0004689775.tif 000061
を得る工程；
Ｂ）得られた化合物（５ｂ）を接触水素化により脱ベンジル化して、中間体（６ｂ）：
【化４６】
0004689775.tif 000062
を得る工程；及び
Ｃ）得られた中間体（６ｂ）をカルボン酸のα−ハロ誘導体：
【化４７】
0004689775.tif 000063
〔式中、Ｒ4は上記と同義であり、Ｘ″はハロゲンである〕
でアルキル化する工程；
を含む方法。
【請求項１５】
２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを酢酸のα−ハロ誘導体と反応させ、次いでガドリニウムとの錯体形成および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールとの塩形成を行う、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のガドリニウム錯体を製造する方法。
【請求項１６】
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンを酢酸のα−ハロ誘導体と反応させ、次いでガドリニウムとの錯体形成およびＮａＯＨを用いた塩形成を行う、〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のガドリニウム錯体を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ヒトまたは動物の身体の器官または組織における異常を検出するために医療の分野において使用されている、よく知られた強力な診断法である、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）として知られている診断技術の分野に関する（Rocklage, S.M., Watson, A.D., and Carvlin, M.J., Magnetic Resonance Imaging, Chap. 14, Vol. 1, Second Ed., 1992; Stark, D.D. and Bradley W.G.Edsを参照）。詳細には、本発明は、常磁性金属イオンとキレート形成することができる新規化合物、そのキレートを形成した錯体、および生理学的に許容しうるその塩、ならびにＭＲＩ造影剤としてのこれらの化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ランタニドイオンは、in vivo において最も有毒な常磁性金属イオンの一つであることが知られている。したがって、該イオンは、診断を受ける被験者に対して、キレート錯体の形で投与する必要がある。電子供与性リガンドとのキレート形成により、金属イオンの毒性がある程度低下するからである。一方、このため、relaxivity特性が好ましくなく低下することがある。水プロトンの、内部の金属イオンの配位圏への到達が低下するからである。キレート錯体のrelaxivityは、一般に、対応する金属イオンよりも著しく低い（The British Journal of Radiology, 68, 225-247,1995）。
【０００３】
したがって、常磁性キレート錯体が低毒性であるには、高い安定性を有する、つまり高い熱力学的安定定数を有することが重要である。例えば、金属イオンが、強固な構造中に取り込まれている大環状リガンドを用いることによって、高い安定性が得られる。例えば、Ｇｄ−ＤＯＴＡ（Dotarm、登録商標）またはＧｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａ（ProHance、登録商標）が、Ｇｄ−ＤＴＰＡよりも高い安定性を有することが知られている（Investigative Radiology, 27 (Suppl.1), S1-S6, 1992; Topics in Magnetic Resonance Imaging, 7(3), 181-195,1995）。Ｇｄ−ＤＯＴＡおよびＧｄ−ＨＰ−ＤＯ３Ａは、現在市販されている大環状リガンド造影剤である。
【０００４】
熱力学的安定性は同一であっても、造影剤の毒性に影響を与えるその他の因子は、溶液（注射用処方物の場合）の浸透圧、および分子の固有の毒性、分子毒性である（Toxicology Letters, 64/65, 705-715, 1992）。溶液の浸透圧は特に、静脈内投与後の造影剤の毒性に影響を及ぼす；また逆に、造影剤を、血液脳関門の透過性障害を有する患者、例えば、脳血管障害、脳転移、外傷などを有する患者（造影剤が、中枢神経系の組織に入ることができる）に投与する場合、分子毒性を特に考慮しなければならない（Investigative Radiology, 25, S49-S50, 1990; M. Nadjmi Ed., XVth Congress of the European Society of Neuroradiology, Wurzburg, Sept. 13-17th, 1988, 581-584 - Springer-Verlag Berlin Heidelberg1989）；実際、このためにより著しい神経毒作用が現れることがある。分子毒性は、in vitro（ヒスタミン放出、ならびに酵素活性および凝固の阻害）；またはinvivo（本化合物を、毒性に対して最も感受性を示す基質である神経組織に直接投与する）のいずれかで行う試験により評価することができる。
【０００５】
例えばマウスおよびラットに脳内投与（槽内投与、脳室内投与）後のＤＬ50値を、造影剤の分子毒性の高度に敏感な指標として受け止めることができる（Toxicology Letters、引用文献）。特に、脳室内投与は、化合物の神経毒性を識別するには、最も敏感であると考えられる（Proceedings of the 10th National Congress of the Italian Toxicology Society, Pavia, September 21-24th, 100, 1994）。
【０００６】
「神経毒性指数」は、式：
神経毒性指数＝ＤＬ50（静脈内投与）／ＤＬ50（脳槽内投与）
で定義される。
【０００７】
静脈内投与後のＤＬ50値が同じであり、脳内投与後のＤＬ50値が高ければ、化合物の神経毒性指数が低いのは明らかである。
【０００８】
一般的には、開鎖常磁性キレート類は、対応する大環状キレート類とは異なる脳毒性を有する；詳細には、マグネビスト（Magnevist 、登録商標）（ガドペンテタート  ジメグルミン）およびオムニスキャン（Omniscan、登録商標）（ガドジアミド）などのキレート類は、ドタレム（Dotarem 、登録商標）（ガドテラート）、ガドブトロール、およびプロハンス（ProHance、登録商標）（ガドテリドール）などの大環状キレート類よりも、脳槽内投与後に良好な耐薬性を示す（European Journal of Radiology, 21, 1-10, 1995)。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、ＭＲＩ造影剤の分野における研究は、常磁性金属イオンに対して高い安定性を有し、遊離金属イオンの放出に由来する毒性が低く、良好なrelaxivityと低い有効投与量を有し、特に特定の用途においては低い神経毒性指数を有するキレート剤に向けられている。これは、ある病巣（感染、転移もしくは脳内新生物、亜急性脳梗塞、頭部および頚部腫瘍など）のイメージングを改良するために高用量の造影剤の投与が必要である場合、非常に重要である（Topics in Magnetic Resonance Imaging, 7(3), 181-195, 1995; The British Journal of Radiology, 68, 225-247, 1995）。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、非常に望ましい神経毒性特性を有することを特徴とする常磁性金属のキレート錯体に関する。詳細には、本発明の常磁性キレート錯体は、マウスへの脳室内投与後、先行技術の教示するものと比較して、非常に高いＤＬ50値を有する。例えば、実施例１に記載する化合物（１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）は、マウスに脳室内投与後に０．２３mmol/kg のＤＬ50を示す。実施例２に記載する化合物（α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体）および実施例４に記載する化合物（Ｎａ+ Ｇｄ〔ＴＨＭ−ＤＯＴＡ〕−）は、非常に良好な耐薬性を有すると共に、マウスへの脳室内投与後のＤＬ50は、それぞれ０．１７０および０．１５０mmol/kg である。Ｇｄ−ＤＯＴＡの対応する値は、０．０６４mmol/kg である。これにより、本発明化合物を、腫瘍、転移などの脳病巣のイメージングに、患者にとって高度に安全な状態で使用することができることが強力に示唆されている。
【００１１】
本発明は、ラセミおよび光学的に活性な形の式（Ｉ）：
【００１２】
【化１４】
0004689775.tif 000002
【００１３】
〔式中、
Ｒは、（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル鎖（これは、場合により１つ以上の酸素、窒素、もしくは硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により中断されているか、あるいは場合により１つ以上のＮＨ2 、ＯＨ、ハロゲン、あるいはＣＯＯＨ基、または対応するエステルもしくはアミド誘導体により置換されている）であり；該鎖は、場合により１つ以上の５−もしくは６員の環式の飽和炭素環または複素環式基で中断および／または置換されており、ここで該環式基は、場合により同一または異なる１つ以上の基：Ｘで置換されており、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2 、−ＮＨＲ5 、−Ｎ（Ｒ5)2 、−Ｏ−Ｒ5 、−Ｓ−Ｒ5 、または−ＣＯ−Ｒ5 （Ｒ5 は、同一または異なって、場合により１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、またはカルボキシル基で置換された（Ｃ1 −Ｃ5)直鎖または分岐鎖状のアルキルである）であるか、あるいはＸは、ＣＯＯＨ基、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいはＸは、−ＳＯ3 Ｈ基、またはそのアミド誘導体であり；
Ｒ1 は、同一または異なって、水素原子または−ＣＨ2 −ＯＨ基であり、
ただし、
−Ｒは、非置換アルキル、−ＣＨ2 ＣＯＯＨ、または
【００１４】
【化１５】
0004689775.tif 000003
【００１５】
ではなく、
−Ｒ1 置換基のうち少なくとも２つは、−ＣＨ2 ＯＨである〕
で示される化合物に関する。
【００１６】
本発明は、またラセミおよび光学的に活性な形の式（II）：
【００１７】
【化１６】
0004689775.tif 000004
【００１８】
〔式中、
Ｒ2 は、水素原子、または飽和もしくは不飽和の（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル鎖（これは、場合により１つ以上の酸素、窒素、もしくは硫黄原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により中断されているか、あるいは場合により１つ以上のＮＨ2 、ＯＨ、ハロゲン、あるいはＣＯＯＨ基、または対応するエステルもしくはアミド誘導体により置換されている）であり；該鎖は、場合により１つ以上の５−もしくは６員の環式の炭素環または複素環式基で中断および／または置換されており、ここで該環式基は、場合により同一または異なる１つ以上の基：Ｘで置換されており、
Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ2 、−ＮＨＲ5 、−Ｎ（Ｒ5)2 、−Ｏ−Ｒ5 、−Ｓ−Ｒ5 、または−ＣＯ−Ｒ5 （Ｒ5 は、同一または異なって、場合により１つ以上のヒドロキシル、アルコキシ、またはカルボキシル基で置換された（Ｃ1 −Ｃ5)直鎖または分岐鎖状のアルキルである）であるか、あるいはＸは、ＣＯＯＨ基、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいはＸは、−ＳＯ3 Ｈ基、またはそのアミド誘導体であり；
Ｒ3 は、同一または異なって、水素原子または−ＣＨ2 ＯＨ基であり；
Ｒ4 は、同一または異なって、Ｒ3 と同じ定義を有するか、またはＣＨ3 もしくはＣ2 Ｈ5 であり、
ただし、少なくとも２つのＲ3 は、−ＣＨ2 ＯＨである〕
で示される化合物に関する。
【００１９】
式（II）の化合物のなかで、特に好ましい化合物の一群は、ラセミおよび光学的に活性な形の式（III)：
【００２０】
【化１７】
0004689775.tif 000005
【００２１】
〔式中、
Ｙは、−ＯＨ基または−Ｎ（Ｒ6)2 基であり、
ここで、Ｒ6 は、同一または異なって、水素原子、または（Ｃ1 −Ｃ15）直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル鎖（これは、場合により１つ以上の酸素もしくは窒素原子、または−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−基により中断されているか、あるいは場合により１つ以上のＮＨ2 、ＯＨ、あるいはＣＯＯＨ基、または対応するエステルもしくはアミド誘導体により置換されている）であるか、あるいは２つのＲ6 が一緒になって、アミド窒素原子を含む環式基を形成し、ここで該環式基は、場合により１つ以上の酸素および／または窒素原子で中断されているか、あるいは場合により１つ以上の基Ｘ（ここで、Ｘは、同一または異なって、式（II）の化合物においてと同じ定義を有する）で置換されており、
Ｒ3 は、同一または異なって、水素原子、または−ＣＨ2 ＯＨ基であり、
ただし、少なくとも２つのＲ3 は、−ＣＨ2 ＯＨである〕
で示される化合物を含む。
【００２２】
本発明の目的は、また
−キラル中心が存在する場合には、光学的に活性な形の式（Ｉ）、（II）、および（III)の化合物；
−式（Ｉ）、（II）、および（III)の化合物の、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、５７〜８３の金属元素の二価または三価イオン（特に好ましいのは、Ｇｄ（III)、Ｍｎ（II）、Ｆｅ（II）、Ｆｅ（III)、Ｃｕ（II）、Ｃｒ（III)、Ｅｕ（III)、Ｄｙ（III)、Ｌａ（III)、Ｙｂ（III)である）とのキレート錯体；
−第一級、第二級、第三級アミン、もしくは塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容しうる有機塩基、あるいは無機塩基（このカチオンは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはこれらの混合物である）、あるいは生理学的に許容しうる有機酸のアニオン（アセタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、またはオキサラートなど）、あるいはハロゲン化水素のアニオンまたは硫酸イオンなどの生理学的に許容しうる無機酸のアニオンとの塩；である。
【００２３】
また式（Ｉ）、（II）、および（III)の化合物、およびその錯体塩の、診断用医薬組成物の調製のための使用、ならびに処方物自体も、本発明の目的である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒの特に好ましい定義は、以下に示すとおりである：
【００２５】
【化１８】
0004689775.tif 000006
【００２６】
式（II）の化合物において、Ｒ2 の特に好ましい定義は、以下に示すとおりである：
【００２７】
【化１９】
0004689775.tif 000007
【００２８】
式（III)の化合物において、Ｙの特に好ましい定義は、以下に示すとおりである：
−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＯＨ、
【００２９】
【化２０】
0004689775.tif 000008
【００３０】
本発明の化合物は、多くの異なる分野において有用な用途を有する。その用途の例は、金属イオンの回収、分離、選択的抽出；解毒剤または放射線療法剤としての治療における用途；磁気共鳴、Ｘ線、超音波、またはシンチグラフィーによるin vivo またはin vitro診断用の造影剤として用途が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ＭＲＩ用造影剤としては、式（Ｉ）〜（III)のキレート剤の、原子番号２１〜２９、３９、４２、４４、５７〜７１の金属元素の二価または三価イオンとのキレート錯体が、好ましくは使用され、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、およびＭｎ(2+)が特に好ましく、Ｇｄ(3+)、Ｍｎ(2+)、Ｄｙ(3+)、およびＦｅ(3+)が更に特に好ましい。
【００３１】
Ｘ線または超音波イメージングにおける用途については、キレート金属種は、好ましくは重金属、例えば原子番号が３７以上の非放射性金属である。
【００３２】
シンチグラフィーおよび放射線療法における用途については、キレート金属種は、51Ｃｒ、68Ｇａ、 111Ｉｎ、 99mＴＣ、 140Ｌａ、 168Ｙｂなどの放射性同位元素である。
【００３３】
重金属の解毒における用途については、本発明のリガンドは、生理学的に許容しうるイオン（Ｎａ+ 、Ｃａ++、ＮＨ4+、Ｚｎ++など）との塩、あるいはメグルミン塩などの形で投与することができる。
【００３４】
上述の用途については、本発明化合物は、そのまま使用することができ、あるいは巨大分子と結合させて、または特定の身体部位に本化合物を運ぶ構造中に取り込ませて投与することもできる。
【００３５】
キレート錯体が、総電荷を有する場合、これは、生理学的に許容しうる対イオンで中和するのが好ましい。本発明化合物および／またはそのキレート錯体と塩形成させるのに適当な物質としては、以下を挙げることができる：
−ハロゲン化水素のイオン（クロリド、ブロミド、ヨージド）、または硫酸イオンなどのそのほかのイオンなどの生理学的に許容しうる無機酸のアニオン；
−塩基性物質との塩形成のための薬学的方法で一般的に用いられる生理学的に許容しうる有機酸のアニオン（アセタート、スクシナート、シトラート、フマラート、マレアート、オキサラートなど）；
−ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、および／またはこれらの混合物から選択される、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンなどの無機塩基のカチオン；
−第一級、第二級、および第三級アミンから選択される生理学的に許容しうる有機塩基のカチオン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンなど）；
−リシン、アルギニン、およびオルニチンなどのアミノ酸、またはアルパラギン酸およびグルタミン酸のカチオンおよびアニオン。
【００３６】
特に好ましいのが、Ｎ−メチルグルカミン塩である。
【００３７】
投与経路に関しては、本発明化合物は、血管内（例えば、静脈内、動脈内、冠血管内、心室内など）、硬膜下腔内、腹腔内、リンパ管内、腔内、および実質内経路により投与することができる。これらは、経口または腸内投与（胃腸管の造影に特に）に、あるいは体外と連絡した管状構造を有する体腔（例えば、子宮、膀胱）への直接注入にも適当である。
【００３８】
特に好ましいのは、血管内経路、そして特に硬膜下腔内経路である。これは、本発明化合物が、独自の耐薬特性を有するからである。
【００３９】
これらは、医薬または獣医学用処方物に通常使用される添加剤（例えば、安定剤、抗酸化剤、浸透圧およびpH調節剤、緩衝剤など）と共に処方することができる。
【００４０】
非経口投与については、本発明化合物は、好ましくは無菌水溶液または懸濁液（そのpHは、６．０〜８．５の範囲であることができる）として処方する。該水溶液または懸濁液は、０．００２〜１．０M の範囲の濃度で投与することができる。
【００４１】
これらの処方物はまた、凍結乾燥し、そのまま供給することができ、あるいは使用前に再構築してもよい。胃腸内への使用、または体腔への注入のためには、これらの物質を、例えば粘度を制御するための適当な添加剤を含有する溶液または懸濁液として処方することができる。
【００４２】
経口投与のためには、これらは、薬学的技術において日常的に使用されている調製方法にしたがって、場合によっては胃内の酸性のpHから保護するために被覆された処方物（これにより、胃液の代表的pH値において通常起こるキレート化されていた金属イオンの放出が阻害される）として、処方することができる。
【００４３】
甘味料および／または香料などのそのほかの添加剤もまた、薬学技術の公知の方法にしたがって加えることができる。
【００４４】
本発明化合物の溶液または懸濁液は、エアロゾル−気管支造影における使用のためのエアロゾルとしても処方することができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは以下の合成スキーム１：
【００４６】
【化２１】
0004689775.tif 000009
【００４７】
〔式中、
Ｒ1 ′は、Ｈまたは−ＣＨ2 −ＯＰｇ（ここで、Ｐｇは、例えばベンジルなどの保護基である）であり；
ＲおよびＲ1 は、式（Ｉ）の化合物において定義したとおりであり；
Ｘ′は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである〕
により調製することができる。
【００４８】
出発物質は式（１）の化合物（ＷＯ８９／０５８０２号に記載された方法で調製）であり、ここでヒドロキシ基は、適当な保護基、例えば（ここに記載された場合では）ベンジルにより保護されている。
【００４９】
（ａ１）：該化合物を、化合物Ｒ−Ｘ′（ここで、Ｒは、テトラアザシクロドデカンの窒素において置換する基であり、そしてＸ′は、適当な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒである）と反応させる。反応は、好ましくはＨ2 ＯまたはＤＭＦ中、２０〜１００℃の温度で行って、式（２）の化合物を得る。
（ａ２）：式（２）の化合物を、接触水素化により脱保護する。これは、水中、Ｐｄ／Ｃを用い、室温で行って、所望のリガンド（３）を得る。
（ａ３）：リガンド（３）を、化学量論的量の、塩またはオキシドの形の金属と、場合により中和に必要な量の酸または塩基の存在下で反応させる。反応は、好ましくは水中、または適当な水−アルコール混合物中、２５〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃の温度で行って、キレート錯体（４）を得るが、ここで、
Ｍｅn+は、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、および５７〜８３の金属元素のイオン（例えば、Ｇｄ3+）であり；
ｎは、該イオンの正電荷数であり；
ｍは、キレート錯体の総電荷数であり；
Ｂは、キレート錯体と塩形成することのできる物質（例えば、Ｎａ+ 、Ｋ+ 、Ｍｇ++、Ｃａ++、またはこれらの混合物、メグルミンなど）であり；
ｚは、Ｂの電荷数であり；そして
ｐは、積：ｐ・ｚ＝ｍとなる数である。
【００５０】
Ｒが、大環状基の窒素に隣接する炭素原子が非置換であるモノ−またはポリヒドロキシアルキル鎖である化合物である式（Ｉ）の化合物の場合、異なる合成経路を用いることもできる。
（ｂ１）化合物（１）を、塩基性媒質（例えば、ＫＯＨ）中、適当なエポキシド（ここで、Ｒ′は、例えば、Ｈ、−ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2 ＯＨ、または
【００５１】
【化２２】
0004689775.tif 000010
【００５２】
である）と反応させて、化合物（５）を得る。
【００５３】
（ｂ２）これを、工程（ａ２）に記載の方法によりヒドロキシルにおいて脱保護し；次に、得られた化合物（６）を、
（ｂ３）上述した一般的操作により、所望の金属の適当な塩またはオキシドと反応させて、対応するキレート錯体（７）を得る。
【００５４】
一方、Ｒが、大環式基の窒素に隣接する炭素原子において置換されたモノ−もしくはポリヒドロキシアルキル鎖である化合物である式（Ｉ）の化合物の場合、（ｃ１）化合物（１）を塩基性媒質（例えば、ＫＯＨ）中、適当なエポキシド（ここで、Ｒ″およびＲ"'は、独立して、Ｈ以外の上記のＲ′の定義を有する）と反応させて、化合物（８）を得、脱保護および錯体形成後に最終化合物（１０）を得る。
【００５５】
式（II）および（III)の化合物の調製については、ヒドロキシメチル置換基を導入する環上での位置に応じて、合成経路が異なる。以下の合成経路を用いることができる：
１）「カニ様（crab-like)」として知られている合成法（Tetrahedron Letters, 31, 1077-1080, 1990; Synlett, 611-620, 1993）。
【００５６】
実施例３に記載のリガンドおよびその類似体の合成のための一般的スキームは、以下に記載する：
【００５７】
【化２３】
0004689775.tif 000011
【００５８】
出発化合物は、２−クロロ−３−ヒドロキシプロピオン酸塩化物（１）（ここで、ヒドロキシルは、適当な基、好ましくはベンジルで保護されている）である。この化合物を、ビス（フェニルメチル）エチレンジアミン（２）およびＮａＩと反応させて、中間体（３）を得、これをビス（フェニルメチル）エチレンジアミンとの反応により環化させて、中間体（４）を得る。これをカルボニル基において還元して、化合物（５）を得、ヒドロキシルを脱保護することによって、中間体（６）を得る。
【００５９】
次に中間体（６）を適当なカルボン酸のα−ハロ誘導体でアルキル化して、所望のリガンド（７）を得、次に適当な金属との錯体形成、そして場合により塩形成に付す：
【００６０】
【化２４】
0004689775.tif 000012
【００６１】
〔式中、Ｒ4 は、式（II）の化合物について上記で定義したとおりであり、Ｘ″は、ハロゲンである〕
【００６２】
２）適当に置換されたＮ−ベンジルアジリジンの四量体化
実施例４に記載のリガンドおよびその誘導体の合成のための一般的スキームを、以下に記載する：
【００６３】
【化２５】
0004689775.tif 000013
【００６４】
〔式中、Ｂｚ＝ベンジル〕
【００６５】
（Ｒ）−２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１−（フェニルメチル）アジリジン（４）を環式四量体化して化合物（５）を得るのは、波長３００nm以下の放射線照射からパイレックスフィルターで遮閉しながら、高圧水銀蒸気ランプから放射される光線を用いた光誘導電子伝達メカニズムに基づくものであり；反応は、酸化的光化学的増感剤（９，１０−ジシアノアントラセンなど）および触媒量の酸（４−トルエンスルホン酸など）の存在下、室温〜６０℃の温度で行う。本反応は、好ましくはアセトニトリル中で行い；そうでなければメタノール、または好ましくはアセトニトリル／メタノール混合物を用いることができる。
【００６６】
次の工程で、得られた化合物（５）を接触水素化により脱ベンジル化して、中間体（６）を得、これを適当なカルボン酸のα−ハロ誘導体でアルキル化して、所望のリガンド（７）を得、次にこれを適当な金属と錯体形成させ、場合により塩形成させる：
【００６７】
【化２６】
0004689775.tif 000014
【００６８】
〔式中、Ｒ4 は、式（II）の化合物について上記で定義したとおりであり、Ｘ″は、ハロゲンである〕
【００６９】
Ｎ−ベンジルアジリジンの環式四量体化の例は、以下の文献に記載されている：
１．ＷＯ９５／３１４４４、実施例７（Ｃ）は、〔Ｓ〕−Ｎ−ベンジル−２−メチル−アジリジンの、触媒としてのエタノール中のｐ−トルエンスルホン酸による、室温における６４〜４８時間かけての環式四量体化、そしてカラムクロマトグラフィーによる精製、およびＮＨ4 ＯＨによるアルカリ化による〔２Ｓ−（２ａ，５ａ，８ａ，１１ａ）〕−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの合成を開示している。
２．１，４，７，１０−テトラベンジル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンは、Ｎ−ベンジルアジリジンおよびｐ−トルエンスルホン酸の混合物を９５％エタノール中、６時間還流することによって得られた（H. Heterocycl. Chem., 5(2), 305,1968）。
３．１−ベンジル−２−（Ｒ）−エチルアジリジンを、ＢＦ3 ・Ｅｔ2 Ｏと室温で２０時間処理することによって、１，４，７，１０−テトラベンジル−２，５，８，１１−テトラ−（Ｒ）−エチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンが得られ；１−ベンジル−２−（Ｒ）−エチルアジリジンを、同じ触媒と共にベンゼンまたはエタノール中２４時間還流することによっても同じ化合物が得られる（Tetrahedron letters, 16, 1367-1370, 1970）。
４．Ｎ−（フェニルエチル）アジリジン，ｐ−トルエンスルホン酸および水性エタノールを還流するまで２５時間加熱することによって、１，４，７，１０−テトラ（フェニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンが得られた（米国特許第４，０９３，６１５号）。
【００７０】
一方、本願の実施例４に記載するリガンドの合成の中間体である〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの調製に使用する適当に置換されたＮ−ベンジルアジリジンを環式四量体化する方法は、予備的光化学的活性化（これにより、予想外に、高度に立体的に障害された化合物（化合物（５）、スキーム４）が得られる）を含む。出願人が知る限り、これが、２つの環炭素原子の１つにおいて立体障害を有する官能基（ベンジルオキシメチル）で置換されたＮ−ベンジルアジリジンの環式四量体化の最初の例である。
【００７１】
さらに、そして予想外に、脱ベンジル化化合物（ＴＨＭ−Cyclen）の大員環の４つの不斉炭素原子のすべてが、実験の項（実施例４Ｅ）により詳細に記載するように、同一の立体化学配置を有する；したがって、出発化合物であるアジリジンのステレオジェン中心の立体配置は、完全に保持されている。
【００７２】
実施例４に記載するリガンドであるガドリニウム錯体（２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＨＭ−ＤＯＴＡ））（ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳおよびＲＳＲＳの４つの異性体）は、分子工学および分子動的シミュレーションの理論的計算に関する、分子モデリングの最近の文献の目的である（Eur. J. Med. Chem., 30, 539-546, 1995)。この文献は、純粋に理論的な計算を扱ったものであり、該化合物は、実際には合成されたことはない。したがって、本化合物は新規であり、その調製法は、その応用性、および高度な立体障害を有するが、制御された立体化学を有する化合物を得ることの可能性の両方について、特に独自性を有する。
【００７３】
本発明の利用の可能性をより説明するために、本発明の好ましいリガンド（ＭＲＩ造影剤としての用途のための常磁性イオンとの錯体は、実験の項に記載する）のリストを以下に記載するが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
【化２７】
0004689775.tif 000015
【００７５】
【化２８】
0004689775.tif 000016
【００７６】
本発明の好ましい実施態様としては、以下に記載する化合物および常磁性キレートが挙げられる。
以下の群：
１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸：
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸；
１−デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトール；
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；および
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸；
から選択される化合物；ならびに
以下の群：
１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のガドリニウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトールのガドリニウム錯体；
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体；
１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のジスプロシウム錯体：
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のジスプロシウム錯体；
１−デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトールのジスプロシウム錯体；
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；および
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体；
から選択される常磁性キレート。
【００７７】
【実施例】
以下の実施例では、本発明の化合物を得るために出願人が決定した最良の実験条件を例示する。
【００７８】
実施例１
１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
【００７９】
【化２９】
0004689775.tif 000017
【００８０】
Ａ）  ２−クロロ−Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アセトアミド
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（市販製品）５２．６ｇ（０．５mol)を、１０〜１５℃で２N ＨＣｌ（２０mL；０．０４mol)、Ｈ2 Ｏ（５０mL）及びジオキサン（５０mL）の溶液に滴下により加えた。pHが９に達したら、ジオキサン（１００mL）中の塩化クロロアセチル（市販製品）（６７．８ｇ；０．６mol)の溶液を加えた。同時にアミン及び塩化物溶液を加えて、混合物のpHが９を維持するようにした。アミンの添加の終了後、pHスタットにより１０N ＮａＯＨ（７２mL；０．０７２mol)を加えて、混合物をpH９に維持した。ジオキサンを留去して、残渣をＨ2 Ｏ（４００mL）に溶解した；この溶液を樹脂デュオライト（Duolite)（登録商標）Ａ３０Ｂ（７００mL）（ＯＨ- 型）及びデュオライト（Duolite)（登録商標）Ｃ２０ＭＢ（７００mL）（Ｈ+ 型）の２つのカラムで溶出した。溶出液から溶媒を留去して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した：
固定相：シリカゲル、２３０〜４００メッシュ、イー・メルク（E. Merck） cod. 9385（１５０ｇ）
溶離液：ＡｃＯＥｔ（４L ）
目的化合物を得た（７１ｇ；０．３９mol)。収率７８％。
融点：７Paで１３０〜１３２℃
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２
固定相：シリカゲルプレート60F254（イー・メルク（E. Merck） art. 5715）
溶離液：ＥｔＯＡｃ
検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
0004689775.tif 000018
【００８１】
Ｂ）  １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
α，α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ビス塩酸塩（ＷＯ８９／０５８０２、実施例２に記載されるように得た）６２．４ｇ（０．０８mol)をＨ2 Ｏ４００ml及び８N ＫＯＨ（４６．２mL；０．３７mol)に溶解した。この溶液に２−クロロ−Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アセトアミド５８．１ｇ（０．３２mol)を加えた。pHスタットにより８N ＫＯＨ２６mL（０．２１mol)を加えてpH１０を維持しながら、混合物を５０℃で６８時間加熱した。この溶液を、３７％ＨＣｌによりpH１．５まで酸性にした。沈殿物を濾過し、乾燥（５０℃；Ｐ2 Ｏ5 ；２kPa)して、分取ＨＰＬＣにより精製した：
固定相：リクロプレップ（Lichroprep）ＲＰ−８、２５〜４０μm ；カラム２５０×５０mm；
温度：室温；
移動相：段階勾配溶出；
Ａ＝水／アセトニトリル、７３：２７
Ｂ＝水／アセトニトリル、６０：４０
0004689775.tif 000019
検出（ＵＶ）：２１０nm；
ＵＶ検出器減衰：２５６；
注入：５００μL ；
試料濃度：１２mg/mL ；
試料処理：充填前、ＨＣｌでpH２まで酸性にする；
装置：メルク社（Merck KGaA）プレップバー１００（Prepbar100）
目的化合物を得た（３１ｇ；０．０３６mol)。収率：４５％。
融点：７２〜７５℃
酸性力価（０．１N ＮａＯＨ）：９５．６％
錯滴定力価（０．１N ＺｎＳＯ4)：９４．７％
ＨＰＬＣ：９７．３％（面積％）
固定相：スフェリ（Spheri）RP-2、１０μm ；カラム２５０×４．６mm、ＡＢＩ；
温度：４５℃；
移動相：アイソクラチック溶出：Ａ／Ｂ＝３：１（前もって混合）；
Ａ＝水中の０．００５M ＴＢＡＨＳＯ4
Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ
流速：１mL／分；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入：１０μL ；
試料濃度：１mg/mL ；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、ＶＩＳメルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4250ＵＶ検出器。
Ｋ．Ｆ．：０．７４％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
0004689775.tif 000020
【００８２】
Ｃ）  １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ、７：３（v/v)（４３０mL）中の前工程で得られた化合物（８７．６ｇ；０．１０３mol)の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ８７．６ｇを加えた；生じた懸濁液を１００ bar（１０7 Pa）下で６０〜６５℃で１０時間水素化（水素理論量：７．５４L ）した。この混合物を冷却して触媒を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１５０mLの容量とし、アンバーライト（登録商標）XAD1600 カラム（１，０５０mL）に充填した。化合物が完全に溶出するまで樹脂をＨ2 Ｏで洗浄した。化合物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。更に乾燥（４０℃；Ｐ2 Ｏ5 ；２kPa)して、目的化合物を得た（４０．７５ｇ；０．０７mol)。収率６８％。
融点：１４５〜１５０℃
酸性力価（ＮａＯＨ）：９６％
錯滴定力価（０．１N ＺｎＳＯ4)：９６％
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７
固定相：ＲＰ−８  Ｆ254sプレート（メルク社（Merck KGaA） art. 15424)
移動相：０．０９M Ｈ3 ＰＯ4
検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：８１％（面積％）−Ｌ／３０３法
固定相：リクロスファー（LiChrospher)１００  ＲＰ−８、５μm ；２５０×４mmメルク社（Merck KGaA）カラム；
温度：４０℃；
移動相：前もって混合した移動相によるアイソクラチック溶出；ｎ−オクチルアミン１ｇを、水９５０mlと混合したアセトニトリル５０mlに加える。この溶液をＨ3 ＰＯ4 でpH６に緩衝化する；
流速：１mL／分；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入：１０μL ；
試料濃度：１〜５mg/mL ；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L6000低圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L3000充填器。
Ｋ．Ｆ．：２．６２％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
0004689775.tif 000021
【００８３】
Ｄ）  １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
Ｈ2 Ｏ（３００mL）中の前工程で得られた化合物（３０．２９ｇ；０．０５０mol)の溶液に、Ｇｄ2 Ｏ3 （９．０６ｇ；０．０２５mol)を加えて、生じた懸濁液を室温で６５時間撹拌した。不溶性残渣をミリポア（Millipore)ＨＡ０．４５μ mにより濾過して、濾液を減圧下で１００mLまで濃縮し、次にアンバーライト（登録商標）XAD1600 カラム（１，７００mL）に充填した。樹脂をＨ2 Ｏ（９L ）、Ｈ2 Ｏ／ＣＨ3 ＣＮ、９５：５（v/v)（２L 、Ｈ2 ／ＣＨ3 Ｎ、９０：１０（v/v)（２．５L ）で洗浄した。化合物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して化合物３６．１５ｇを得た。
【００８４】
一部（１９ｇ）を逆相分取クロマトグラフィーにより更に精製した：
固定相：リクロプレップ（Lichroprep）（登録商標）ＲＰ−８、４０〜６３μm ；２００ｇ；
カラム：６００×２６mmスーパーフォーマンス（Superformance)（登録商標）メルク社（Merck KGaA）；
温度：室温；
移動相：Ｈ2 Ｏ；
流速：３mL／分；
検出：分光光度法（ＵＶ）２０６nm；伝導度測定法；
注入：４mL；
試料濃度：０．５g/mL；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L6000低圧勾配ポンプシステム、ファルマシア社（Pharmacia LKB)ユヴィコード（UVICORD) S II ＵＶ検出器、ＣＬＲセル Mod. 401/D シリーズ9302を取り付けたメトローム（Metrohm)６６０伝導度測定器
【００８５】
純粋な化合物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して凍結乾燥した。更に乾燥（Ｐ2 Ｏ5 ；２kPa)して、目的化合物を得た（１５．３ｇ；０．０２０８mol)。収率：７９％
融点：＞２５０℃
遊離リガンド（ＨＰＬＣ）：＜０．０１％（Ｌ／３０３法、実施例１Ｃ）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２
固定相：プレートＲＰ−８  Ｆ254s（メルク社（Merck KGaA）art. 15424）
溶離液：Ｈ2 Ｏ
検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）（Ｌ／３０３法、実施例１Ｃ）
Ｋ．Ｆ．：３．６２％
質量スペクトルは、構造に一致した。
0004689775.tif 000022
【００８６】
同様に以下の化合物を得た：
・  １０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体
・  １−デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトールのガドリニウム錯体
・  １−デオキシ−１−〔メチル−〔１−オキソ−２−〔４，７，１０−トリス（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エタ−１−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１−イル〕エチル〕アミノ〕−Ｄ−グルシトールのジスプロシウム錯体。
【００８７】
実施例２
α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
【００８８】
【化３０】
0004689775.tif 000023
【００８９】
Ａ）  １０−（２−ヒドロキシプロピル）−α，α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ビス塩酸塩。
プロピレンオキシド４．７ｇ（０．０８mol)を１５分で、２N ＫＯＨ（１６０mL；０．３２mol)中の  α，α′，α″−トリス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸ビス塩酸塩（ＷＯ８９／０５８０２、実施例２に記載されたように得た）（３１．２ｇ；０．０４mol)の溶液に滴下により加えた。室温（２０℃）で１８時間後、反応混合物をＨ2 Ｏ（２５０mL）で希釈した。３７％ＨＣｌ（６０mL）でこの溶液を酸性にして、沈殿物を得て、１８時間後にこれを濾過し、２N ＨＣｌ（５０mL）で洗浄して乾燥（Ｐ2 Ｏ5 −ＮａＯＨ；５０℃；２kPa)し、目的化合物（３１．７ｇ乾燥；０．０３７mol)を得た。収率：９２％。
融点：１６５℃（合成）、１７１℃（分解）
酸性力価（０．１N ＮａＯＨ）：１００．２％
銀滴定力価（０．１N ＡｇＮＯ3)：９８％
ＨＰＬＣ：９７％（面積％）−Ｌ／２４７法
固定相：カラムイー・メルク（E. Merck）リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−２；５μm ；２５０×５mm
移動相：アイソクラチック溶出、Ａ／Ｂ、４：１
Ａ＝水中の０．００５M ＴＢＡＨＳＯ4
Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ
流速：２mL／分
温度：４５℃
注入：１０μL
試料濃度：１mg/mL
検出：ＵＶ２１０nm
Ｋ．Ｆ．：２．７５％
13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
0004689775.tif 000024
【００９０】
Ｂ）  α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸
１０N ＮａＯＨ（４０mL；０．４mol)でpH７．５に調整した、ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ、２：１（v/v)（３００mL）中の前工程で得られた化合物（８３．８ｇ；０．０９８５mol)の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（８４ｇ）を加えて、生じた懸濁液をパー（Parr）のボンベ（mod.4561、６００mL）（水素理論量６．６L ；０．２９５mol)中で１０7 Pa（１００bar)下で７５〜８０℃で２４時間水素化した。混合物を冷却し、吸引濾過し、次にミリポア（Millipore)（登録商標）ＨＡ０．４５μ mで濾過した。濾液を減圧下で２５０mLまで濃縮して、２N ＨＣｌ（１８０mL；０．３６mol)でpH４に調整後、アンバーライト（登録商標）XAD1600カラム（１．８L ）に充填した。樹脂をＨ2 Ｏで溶出し、リガンドを含有する画分を合わせ、化合物を凍結乾燥して、０．２３ＨＣｌモル当量により塩形成した目的化合物を得た。
収率：５８％
融点：１３０〜１３５℃
酸性力価（０．１N ＮａＯＨ）：１２４．５％；pH６．０３での当量点
錯滴定力価（０．１N ＺｎＳＯ4)：９７％
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６５及びＲｆ  ０．７に２スポット
固定相：プレートＲＰ−８  Ｆ254s（メルク社（Merck KGaA） art. 15424)
溶離液：Ｈ2 Ｏ
検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
注意：本化合物は、各々ラセミ混合物である一対のジアステレオマーからなる。
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）−Ｌ／３２４法
固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−２、５μm ；カラム２５０×４mmオールテク（Alltech)；
温度：４５℃；
0004689775.tif 000025
流速：１mL／分；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入：１０μL ；
試料濃度：５〜１０mg/mL ；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L6000低圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラム  サーモスタット、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L3000ダイオード  アレイ検出器。
Ｋ．Ｆ．：２．８６％
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
0004689775.tif 000026
【００９１】
Ｃ）  α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
Ｈ2 Ｏ（３００mL）中の前工程で得られた化合物（３２．８５ｇ；０．０５mol)の溶液にＧｄ2 Ｏ3 （９．０６ｇ；０．０２５mol)を加えて、生じた懸濁液を室温で６６時間撹拌した。溶液のpHを１N ＨＣｌ（７．５mL；７．５mmol）で６．５に調整して、不溶性残渣をミリポア（Millipore)ＨＡ０．４５μm により濾過した。濾液を減圧下で２５０mLまで濃縮（浴温≒３０℃）し、次に２５時間電気透析した。
装置：ＨＡＲ  ＥＤ  ０．００４（ヒドロ・エアー・リサーチ（Hydro Air Research))；
0004689775.tif 000027
【００９２】
保持物を減圧下で１００mLまで濃縮（浴温≒３０℃）し、次にリライト（Relite）（登録商標）カラム3AS/FB（１７０mL；ＨＣＯ3-型）に充填し、続いてダウエックス（Dowex)（登録商標） CCR-3L Bカラム（１７０mL；Ｈ+ 型）に充填した。全ての化合物が溶出するまでＨ2 で樹脂を洗浄した（４L ）（流速：５mL／分）。乾燥（Ｐ2 Ｏ5 ；２kPa)後、目的化合物を得た（２８．４ｇ；０．０４４mol)。収率：８８％。
融点：＞２５０℃
遊離リガンド：０．０１％（ＨＰＬＣ）（Ｌ／３０３法、実施例１Ｃ）；
０．０１％（錯滴定）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２
ＴＬＣ：プレートＲＰ−８Ｆ254s（メルク社（Merck KGaA） art. 15424)
溶離液：Ｈ2 Ｏ
検出：１N ＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：Ｒｔ３．６４分（５６％）及びＲｔ３．８５分（４４％）に２つのピーク（面積％）
方法：Ｌ／３０３、実施例１Ｃ
注入：２０μL ；
試料濃度：１０mg/mL ；
Ｋ．Ｆ．：４．３３％
質量スペクトルは、構造に一致した。
0004689775.tif 000028
【００９３】
同様に以下の化合物を得た：
・  α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体
・  α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
・  α，α′，α″−トリス（ヒドロキシメチル）−１０−〔２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体。
【００９４】
実施例３
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸のガドリニウム錯体（１：１）
【００９５】
【化３１】
0004689775.tif 000029
【００９６】
Ａ）  ３−ベンジルオキシ−２−クロロプロピオン酸
ＷＯ８９／０５８０２に報告されたように本化合物を調製した。
【００９７】
Ｂ）  ３−ベンジルオキシ−２−クロロプロピオン酸塩化物
塩化チオニル２５０ｇ（２．１mol)を、前工程で得られた酸１０７．３ｇ（０．５mol)に、加熱によりこの混合物を３０℃に維持しながら、滴下により加えた。添加終了後、生じた溶液を２時間還流した（６５〜８０℃）。過剰の塩化チオニルを留去（１５mbar）し、次いで目的化合物（１１０ｇ；０．４７２mol)を残渣から蒸留（０．０５mbar）した。収率：９４．４％。
沸点：１１９〜１２０℃（０．２mbar）
銀滴定力価（Ｚｎ還元後）：９８．７％
銀滴定力価（ＮａＯＨ加水分解後）：１００．７％
0004689775.tif 000030
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
【００９８】
Ｃ）  Ｎ，Ｎ′−エチレンビス〔２−ヨード−３−（フェニルメトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド〕
ＣＨＣｌ3 ／Ｈ2 Ｏ（１：１）（１，０００mL）中の２−クロロ−３−ベンジルオキシプロピオン酸塩化物（１４０ｇ；０．６mol)及びＫ2 ＣＯ3 ９１．２ｇ；０．６６mol)の溶液に−５℃で１時間でＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン４８．１ｇ（０．２mol)をゆっくり加えた。０℃で１時間後、混合物を更に４時間室温で撹拌した。相を分離し、有機相をＨ2 Ｏ（５００mL）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、８：２、v/v)により精製した。生じた油状物をアセトン（５００mL）に溶解し、次にＮａＩ（６０ｇ；０．４mol)を加えた。溶液を３０時間還流した。５℃で冷却後、混合物を濾過して、減圧下で溶媒を留去した。油状物をＣＨ2 Ｃｌ2 （３００mL）に溶解してＨ2 Ｏ（３００mL）で洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発乾固して、目的化合物（１５７ｇ；０．１９mol)を得た。収率：９６％。
ＨＰＬＣ力価：９６．４％（面積）−Ｌ２４１法
固定相：イー・メルク（E. Merck）リクロスファー（Lichrospher)１００  ＲＰ−１８、５μ m；カラム２５０×４mmイー・メルク（E. Merck）；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝水中の０．０１M ＫＨ2 ＰＯ4 及び０．０１７M Ｈ3 ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ；
0004689775.tif 000031
流速：１mL/ 分；
温度：４５℃；
注入：１０μL ；
試料濃度：１mg/mL ；
検出（ＵＶ）：２１０nm。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
【００９９】
Ｄ）  ３，８−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２，９−ジオン
ＣＨ3 ＣＮ（５，０００mL）中の前工程で得られた化合物（２００ｇ；０．２４mol)及びＮａ2 ＣＯ3 （４２４ｇ；４．０mol)の懸濁液に室温でＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン（５８．９ｇ；０．２４mol)を加えた。反応物を不活性雰囲気下で１６日間８１℃で、ＨＰＬＣ（Ｌ２４１法、実施例３Ｃ）によりその進行をモニターしながら撹拌した。５℃で冷却後、固体を濾過して、溶液を蒸発乾固した。油状残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （５００mL）に溶解してＨ2 Ｏ（５００mL）で洗浄した；有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥して、溶媒を留去し、こうして粗生成物（２００ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、９：１（v/v)）により精製した。溶媒を留去して、固体残渣（６１ｇ）を２−プロパノール（２００mL）から再結晶して、目的化合物（５６ｇ；０．０７mol)を得た。収率：２９％。
ＨＰＬＣ力価：１００％（面積）−Ｌ２４１法、実施例３Ｃ
融点：８６〜８７℃
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
Ｋ．Ｆ．：＜０．１％
0004689775.tif 000032
【０１００】
Ｅ）  ２，９−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
不活性雰囲気下で５℃に維持した、トルエン（３００mL）中の前工程で得られた化合物（３７ｇ；４６．２mmol）の溶液に、３０分でトルエン中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ＲＥＤ−Ａｌ（登録商標））の溶液（１００mL；０．３５mol)を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。−１５℃で冷却後、反応混合物にＨ2 Ｏ（２５mL）を加えることにより過剰のＲＥＤ−Ａｌ（登録商標）を注意深く分解した。０℃で２時間後、コロイド状物を、サンド（上部）及びシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）（下部）の２層床で充填したＧ３隔膜により濾過した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発乾固して、目的化合物（３２ｇ；４１．４mmol）を得た。収率：９０％。
ＨＰＬＣ力価：９８．２％（面積）
固定相：イー・メルク（E. Merck）リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−セレクト−Ｂ、５μm ；カラム２５０×４mmイー・メルク（E. Merck）；
温度：４５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝水中の０．０１M ＫＨ2 ＰＯ4 及び０．０１７M Ｈ3 ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ
0004689775.tif 000033
流速：１mL/ 分；
検出（ＵＶ）：２１０nm、２８０nm；
注入：１０μL ；
試料濃度：１mg/mL ；
装置：イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi)（L6200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、イー・メルク（E. Merck）T6300 カラムサーモスタット、イー・メルク（E. Merck) −ヒタチ（Hitachi) L4250ＵＶ検出器。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
【０１０１】
Ｆ）  ２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
【０１０２】
【化３２】
0004689775.tif 000034
【０１０３】
ＥｔＯＨ／トルエン（１０：１；v/v)（４００mL）中の前工程で得られた化合物（１２．３ｇ；１５．９mmol）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ１２ｇを加えた。混合物を３５℃で大気圧下で２４時間水素化した。濾紙により触媒を濾過して、Ｈ2 Ｏ／ＥｔＯＨ（１：１；v/v)（２００mL）で洗浄した。溶媒を留去し、粗生成物をＨ2 Ｏ（２０mL）に溶解して、ＩＲＡ４００イオン交換樹脂カラム（２００mL；ＯH-型）で浸出した。溶媒を留去して、目的化合物（３．１ｇ；１３．３ mmol)を得た。収率：８４％。
ＨＰＬＣ力価：１００％（面積）−Ｌ／２７０Ｂ法
固定相：イー・メルク（E. Merck）、端に蓋をしたスーパースファー（Superspher）ＲＰ−１８；カラム２５０×４mmリクロカート（Lichrocart）イー・メルク（E. Merck）；
温度：４０℃；
移動相：アイソクラチック溶出：
Ａ＝水中の０．００５硫酸水素テトラブチルアンモニウム；
流速：１mL/ 分；
検出（ＵＶ）：２１０；２８０nm；
注入：１０μL ；
試料調製：分析する物質１０mgを０．１M ＣｕＳＯ4 溶液１mLに溶解し、次に溶離液で１０mLに希釈する；
装置：イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) L6200低圧勾配ポンプシステム、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、イー・メルク（E. Merck）T6300 カラムサーモスタット、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) L4000ＵＶ検出器、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) L3000ダイオードアレイ検出器。
融点：１７５〜１７６℃
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
【０１０４】
Ｇ）  １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のガドリニウム錯体
Ｈ2 Ｏ（２５mL）中の前工程で得られた化合物（３．５ｇ；０．０１５mol)の溶液に、Ｈ2 Ｏ（２５mL）中のブロモ酢酸（８．３４ｇ；０．０６mol)を加え、次に６N ＮａＯＨ（１２mL）でpH１０に調整した。反応混合物を、２N ＮａＯＨでpHを１０に維持しながら４０℃で撹拌した。２４時間後、ブロモ酢酸（８．３４ｇ；０．０６mol)を加えて、溶液を４０℃及びpH１０で更に２４時間撹拌した。２０℃で冷却後、反応混合物を濃縮（２０mL）して６N ＨＣｌでpHを３．５に調整した。溶液をアンバーライト（登録商標）Ｃ２０ＭＢカラム（Ｈ+ 型；６００mL）に充填して、中性になるまでＨ2 Ｏで溶出し、次に本化合物が完全に溶出するまで２N ＮＨ4 ＯＨで溶出した。溶液を２０mLまで濃縮し、次に６N ＨＣｌでpH１．５まで酸性にし、デュオライト（Duolite)（登録商標）XAD1600 樹脂のカラム（１，２００mL）に充填し、Ｈ2 Ｏで溶出した。１０mLまで濃縮後、ＥｔＯＨ（１００mL）を加えた；生じた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（２０mL）で洗浄して、リガンドである２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（３．９１ｇ；６．９mmol）を得た。
ＨＰＬＣ力価：１００％（面積％）−Ｌ／２７０Ｂ法、実施例３Ｆ
ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
【０１０５】
Ｈ2 Ｏ（２５mL）中のリガンド（３．９１ｇ；６．９mmol）の溶液に、Ｈ2 Ｏ（３０mL）中の１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（５．３９ｇ；２７．６mmol）の添加によりpH７を維持しながら、ＧｄＣｌ3 ×６Ｈ2 Ｏ（２．５６ｇ；６．９mmol）をゆっくり加えた。溶液を室温で４８時間撹拌して、ミリポア（Millipore)（登録商標）（ＨＡ−０．２２μm)により濾過した。溶液を濃縮して、残渣をアンバーライト（登録商標）XAD1600 樹脂（１，２００mL）で精製した。溶媒を留去して、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のガドリニウム錯体（３．０ｇ；３．６９mmol）を得た。収率：２５％。
融点：＞２５０℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3)：＜０．１％
ＨＰＬＣ力価：９９．８％（面積％）
固定相：イー・メルク（E. Merck）リクロスファー（Lichrospher)１００  ＲＰ−１８、５μ m；カラム２５０×４mmイー・メルク（E. Merck）；
温度：４０℃；
移動相：前もって混合した移動相によるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水８００mlと混合したアセトニトリル２００mlに加える。溶液をＨ3 ＰＯ4 でpH６に緩衝化する；
流速：１ml／分；
0004689775.tif 000035
注入：１０μL ；
試料濃度：１mg/mL ；
装置：イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi)（L6200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、イー・メルク（E. Merck) T6300 カラムサーモスタット、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) L4250ＵＶ検出器、イー・メルク（E. Merck）−ヒタチ（Hitachi) F1080蛍光検出器。
質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
Ｋ．Ｆ．：９．７１％
0004689775.tif 000036
【０１０６】
同様に１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成した２，９−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（１：１）のジスプロシウム錯体を得た。
【０１０７】
実施例４
〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のガドリニウム錯体（Ｎａ+ Ｇｄ〔ＴＨＭ−ＤＯＴＡ〕-)
【０１０８】
【化３３】
0004689775.tif 000037
【０１０９】
Ａ）  （Ｒ）−２−アミノ−３−（フェニルメトキシ）プロパノール
無水ＴＨＦ（７００mL、ナトリウム／ベンゾフェノンで蒸留）中のＯ−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン（市販製品）（１３９．０ｇ；０．７１２mol)とＮａＢＨ4 ９６％；７５ｇ；１．９ mol）との混合物に、Ｎ2 雰囲気下で、無水ＴＨＦ（３５０mL）中のＩ2 （１８１．０ｇ；０．７１３mol)の溶液を０〜１５℃の温度でゆっくり（１．５時間かけて）加えた。添加が終了して暗色が消失したら、混合物を１８時間還流し、次に０℃で冷却して、過剰のＮａＢＨ4 を冷水（３０mL）、続いて１５N ＫＯＨ（３２０mL）で分解した。気泡の発生が観察されなくなったら、混合物を加熱して、大部分の有機溶媒（ＴＨＦ）を留去した。この水性混合物を６時間還流し、次に室温で更に１８時間撹拌した。ここにＣＨＣｌ3 （７００mL）及びＥｔ2 Ｏ（３００mL）を激しく撹拌しながら加えた；１５分後、二相性混合物をセライト（登録商標）により濾過して、分離した固体をＣＨＣｌ3 ／Ｅｔ2 Ｏ、３：１（４Ｌ）で繰り返し洗浄した。濾過した溶液を濃縮し、ＣＨ3 ＣＮと繰り返し共沸蒸留して水を除去した。粗生成油状物（１３０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ２５％（w/w)、５４：４０：６〜９０：９：１）により２回精製し、こうして目的化合物（９２．６３ｇ；０．５１１mol)を得た。収率：７２％。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５７
固定相：シリカゲル。
溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／２５％ＮＨ4 ＯＨ（w/w)、８２：１５：３（v/v)。
検出：２５４nm；１N ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ4 ；ＥｔＯＨ中の０．２％ニンヒドリン（w/v)；水中の、２％Ｃｅ（ＳＯ4)2 ・４Ｈ2 Ｏ（w/v)；４．２％（ＮＨ4)6 Ｍｏ7 Ｏ24 (w/v)、６％Ｈ2 ＳＯ4 （w/v)。
ＨＰＬＣ力価：９８％（面積）−Ｌ／２４２Ｂ法
固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−セレクトＢ、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KGaA）；
温度：５０℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝水中の０．０１M ＫＨ2 ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ
0004689775.tif 000038
流速：１mL/ 分；
検出（ＵＶ）：２２０nm；
注入：１０μL ；
試料濃度：２mg/mL ；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L6200低圧勾配ポンプシステム、メルク社（Mer ckKGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4000ＵＶ検出器。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
旋光能：〔α〕20589 ＝＋５．０°；〔α〕20579.07＝＋５．２°；〔α〕20576.96＝＋５．３°；〔α〕20546.07＝＋５．６°；〔α〕20435.83＝＋９．７°；〔α〕20407.78＝＋１１．５°（ｃ１．８５；ＴＨＦ）。
【０１１０】
Ｂ）  （Ｒ）−３−（フェニルメトキシ）−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕プロパノール
無水ＴＨＦ（４L 、ナトリウム／ベンゾフェノンで蒸留）中の前工程で得られたアミノアルコール（２０１．７ｇ；１．１１３mol)の溶液に、Ｎ2 雰囲気下でベンズアルデヒド（減圧蒸留により精製：１２０mL；１．１９mol)、無水ＭｇＳＯ4 （１２０ｇ）及び４Åモレキュラーシーブ（真空下でオーブンで乾燥、７０℃）を加えた；混合物を２時間撹拌し、次に濾過して溶媒を留去した；残った油状物を無水エタノール（４L ）に溶解し、反応混合物を氷浴で冷却し、次にＮａＢＨ4 （９６％；４０．３５ｇ；１．０２mol)を少量ずつ加えた。２０時間後、過剰の還元剤を、２０％ＨＣｌ（w/v)（８００mL）で注意深く分解した。ロータリーエバポレーターで大部分のエタノールを留去した；固体ＫＯＨ及び次にＮａ2 ＣＯ3 を、pHが約１０になるまで加えた。この水性混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、ＣＨ3 ＣＮとの繰り返し共沸蒸留に付し、こうして目的化合物を得た（２９６．７ｇ；１．０９３mol)。収率：９８％。
ＴＬＣ：Ｒf ＝０．４５
固定相：シリカゲル
溶離液：Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ3 ／ＣＨ3 ＣＯＯＥｔ／ｉ−ＰｒＯＨ、５０：４５：５（v/v)
検出：２５４nm；１ＮＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ4 ；ＥｔＯＨ中の０．２％ニンヒドリン（w/v)。
ＨＰＬＣ：８５％（面積）−Ｌ／１５３Ａ法
固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−セレクトＢ、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KGaA）；
温度：４０℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝水中の０．０１７M Ｈ3 ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ
0004689775.tif 000039
流速：１mL/ 分；
検出（ＵＶ）：２１０nm；注入：１０μL ；
試料濃度：１mg/mL ；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6200)高圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4250ＵＶ検出器。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
【０１１１】
Ｃ）  （Ｒ）−２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１−（フェニルメチル）アジリジン
氷浴で冷却した、無水ＴＨＦ（８００mL；ナトリウム／ベンゾフェノンで蒸留）中の前工程で得られたＮ−ベンジル−アミノアルコール（４７．３４ｇ；０．１７５mol)、及びＰＰｈ3 （５０．８６ｇ；０．１９４mol)の溶液に、Ｎ2 雰囲気下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（製品、フルカ（Fluka) art. 11626)( ３９．５mL；０．１８〜０．２０mol)を２時間でシリンジポンプにより加えた。反応温度は１６時間５℃に維持した。次に混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をｎ−ヘキサン／ＣＨ2 Ｃｌ2 、３：１に溶解し、沈殿物を濾過した。この手順を繰り返し行って、大部分のＰｈ3 ＰＯ（７２．８５ｇ）を除去した。生じた粗生成油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ｉ−ＰｒＯＨ、５５：４０：５；Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ3 ／ＣＨ3 ＣＯＯＥｔ／ｉ−ＰｒＯＨ、９：１：０．０５〜８：２：０．０５）により２回精製して、目的化合物（３９．７８ｇ；０．１５７mol)を得た。収率：９０％。
ＴＬＣ：Ｒf ０．７０
固定相：シリカゲル
溶離液：Ｃ6 Ｈ5 ＣＨ3 ／ＣＨ3 ＣＯＯＥｔ／ｉ−ＰｒＯＨ、６０：３５：５（v/v)
検出：２５４nm；１N ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ4 ；水中の、２％Ｃｅ（ＳＯ4)2 ・４Ｈ2 Ｏ（w/v)、４．２％（ＮＨ4)6 Ｍｏ7 Ｏ24（w/v)、６％Ｈ2 ＳＯ4 （w/v)ＧＣ：９５％（面積）
固定相：ＨＰ５；
フィルム厚：２．６５μm ；
カラム（ＷＣＯＴ）：１０m ×０．５３mm；
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、質量及び赤外吸収スペクトルは、構造に一致した。
エナンチオマー純度：＞９９．５％
Ｋ．Ｆ．：＜０．１％
0004689775.tif 000040
【０１１２】
Ｄ）  〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１，４，７，１０−テトラ（フェニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
六つ口フラスコに以下の装置を取り付けた：メカニカルスターラー；冷却したパイレックス（Pyrex ）フィルターに挿入した１５０Ｗ高圧水銀蒸気ランプ；反応混合物中に乾燥空気をバブリングするための毛細管；シリンジポンプ；温度計；Ｎ2 低速流に連結したグラハム（Graham）冷却器。フラスコを約５０℃で水浴に浸漬した。
【０１１３】
ＣＨ3 ＣＮ（４００mL）中の４−トルエンスルホン酸溶液（ＰＴＳＡ・Ｈ2 Ｏ、４３．２８ｇ；０．２２８mol)の１／５を、ＣＨ3 ＣＮ（４．５L ）中の前工程で得られたアジリジン（２２９．１３ｇ；ＧＣ８９％；０．８０５mol)及び９，１０−ジシアノアントラセン（ＤＣＡ）（１．６９ｇ；７．４０mmol）の溶液に加えた。４５分後、残りの酸触媒を反応混合物に６時間でシリンジポンプにより滴下して加えた。７．５時間後、加熱及び光照射を停止した。１８時間後、水（０．５L ）及び固体Ｋ2 ＣＯ3 （４０ｇ）を、激しく撹拌しながら加えた。有機溶媒を留去して、水相をＣＨＣｌ3 で抽出した。合わせた有機相をpH７の緩衝液０．１M ＫＨ2 ＰＯ4 ／Ｋ2 ＨＰＯ4 （０．５L ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の留去により生じた粗生成油状物（２７２．５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ3 Ｃｌ／ＣＨ3 ＯＨ／２５％ＮＨ4 ＯＨ（w/w)、１，０００：１３：３（v/v)）により精製し、こうして目的化合物（５１．６４ｇ；５１．０mmol）を得た。収率：２５％。
ＴＬＣ：Ｒf ＝０．５０
固定相：シリカゲル
溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／２５％ＮＨ4 ＯＨ（w/w)、１０００：１７：３（v/v)
検出：２５４nm；１N ＮａＯＨ中の０．５％ＫＭｎＯ4 。
ＨＰＬＣ：９７％（面積）−Ｌ／２８２Ａ法
固定相：リクロソーブ（Lichrosorb）ＲＰ−セレクトＢ、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KGaA）；
温度：３５℃；
移動相：勾配溶出；
Ａ＝水中の０．０１７M Ｈ3 ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3 ＣＮ
0004689775.tif 000041
流速：１mL／分；
検出（ＵＶ）：２１０nm；
注入：１０μL ；
試料濃度：１mg/mL ；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6200)高圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4500充填器。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ及び質量スペクトルは、構造に一致した。
【０１１４】
Ｅ）  〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＴＨＭ−Cyclen）
【０１１５】
【化３４】
0004689775.tif 000042
【０１１６】
前工程の化合物６．１７ｇ（６．０９mmol）を、乾燥パールマン（Pearlman）触媒Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ（市販製品）（９ｇ）の存在下で、無水ＭｅＯＨ（２５０mL）及び氷酢酸（ＣＨ3 ＣＯＯＨ）（６mL）に溶解した。ベンチュリ（Venturi)スターラーにより２４時間でＮ2 雰囲気下で水素化を行った。水（２００mL）を加えて、混合物を２４時間撹拌し、次に濾紙により濾過し、次いでミリポア（Millipore)（登録商標）０．４５μm フィルターにより濾過した。水及び酢酸をトルエンとの共沸により留去した。生じた粗生成物を水（１８mL）に溶解し、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４００イオン交換樹脂カラム（ＯＨ- 型、３３mL）に充填して水で溶出した。水を除去して目的化合物（１．３７ｇ；４．６９mmol）を得た。収率：７７％。
融点：１６０〜２２５℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、赤外吸収及び質量スペクトルは、構造に一致した。
Ｋ．Ｆ．：０．７６％
0004689775.tif 000043
【０１１７】
固体状態の構造：単結晶を得て、ＴＨＭ−Cyclenの濃縮水溶液にアセトン蒸気を拡散させることにより、これをＸ線結晶解析に使用することができた。結晶系：単斜；空間群：Ｃ２；本分子は、二重の対称軸を認めるため、４つのステレオジェン中心が同一の絶対立体配置を有する。
0004689775.tif 000044
【０１１８】
Ｆ）  〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＴＨＭ−ＤＯＴＡ）
【０１１９】
【化３５】
0004689775.tif 000045
【０１２０】
６５℃に維持した、水（５００mL）中のＴＨＭ−Cyclen（１２．３８ｇ；４２．３７mmol）の溶液に、約１０の一定のpH値を維持するためにインパルソマット−ドジマット（Impulsomat-Dosimat）装置により１．４M Ｍｅ4 ＮＯＨ（水溶液）を連続して滴下しながら、２時間で少量ずつＢｒＣＨ2 ＣＯＯＨ（２３．５５ｇ；１６９．５mmol）を加えた。更にＢｒＣＨ2 ＣＯＯＨ（２０．２８ｇ；１４６．０mmol）を量を低下させながら加えて、反応を更に３日間続けた。
【０１２１】
混合物を氷浴で冷却して、６N ＨＣｌ（７０mL）でpHを１．７に調整した。溶液を３５０mLまで濃縮して、ＣＨ3 ＣＮ（１００mL）で繰り返し抽出することにより大部分のテトラメチルアンモニウム塩を除去した。
【０１２２】
残った粗生成物中の不要なアニオン１７２meq の含量を算出した。ＮａＨＣＯ3 飽和溶液（０．９N 、２５６mL）を中性pHになるまで加えた；混合物を濃縮（１６０mL）し、リライト（Relite）（登録商標）３ＡＳ／ｆｂカラム（ＨＣＯ3-型；１６５mL）に充填して、水で溶出（流速：２２０mL／時）した。均質な画分を合わせて濃縮（２００mL）し、次に溶液（pH９）を、ダウエックス（Dowex)（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢ（Ｈ+ 型；１４０mL）を含むビーカー中で、４５℃の蒸気浴中で１時間撹拌した。次に樹脂を濾過して、水で洗浄し、次いで再生（樹脂１６０mLを１N ＨＣｌ（１L ）で飽和した）し、水、次に１N ＮａＯＨ（２００mL）及び再度水で洗浄して；最後に１N ＨＣｌ（１L ）で再生した（流速：３００mL／時）。ＴＬＣによりＭｅ4 Ｎ+ カチオンが検出されなくなり（ドラゲンドルフ（Dragendorff)試薬、 Stahl, E., Duennschicht Chromatographie - Ein Laboratoriumshandbuch, Springler-Verlag; Berlin-Goettingen-Heidelberg, 1962, page 504, n.60により調製）、約３．６の定常pHに達するまで、樹脂による処理を更に３回繰り返した。ＣＨ3 ＣＮと共沸させて水を留去し、目的化合物を得た（１１．９８ｇ、２２．８mmol）。収率：５４％。
ＨＰＬＣ：９１％（面積）−Ｌ／３３０Ａ法
固定相：リクロスファー（Lichrospher)１００  ＲＰ−１８、５μm ；カラム２５０×４mmメルク社（Merck KGaA）；
温度：４０℃；
移動相：前もって混合した移動相によるアイソクラチック溶出；ｎ−オクチルアミン１ｇを、水８１９mLと混合したアセトニトリル１８１mLに加える。この溶液をＨ3 ＰＯ4 でpH６．０に緩衝化する；流速：１．３mL/ 分；
検出（ＵＶ）：２００及び２０５nm；
注入：１０μL ；
試料濃度：１mg/mL ；
装置：メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi)（L6200 及び L6000）高圧勾配ポンプシステム、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) AS2000 オートサンプラー、メルク社（Merck KGaA）T6300 カラムサーモスタット、メルク社（Merck KGaA）−ヒタチ（Hitachi) L4250ＵＶ検出器。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、赤外吸収及び質量スペクトルは、構造に一致した。
Ｋ．Ｆ．：５．１７％
0004689775.tif 000046
【０１２３】
Ｇ）  〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のガドリニウム錯体
水（２５０mL）中のＴＨＭ−ＤＯＴＡ（７．４４ｇ；１４．２９mmol）の溶液にＧｄ（ＯＡｃ)3１４．３７mmolを加えた。混合物を６０℃で２０時間加熱し、次に繰り返し共沸蒸留（最初にトルエン、次にＣＨ3 ＣＮとの）により酢酸及び水を除去した。残渣を水に溶解して、１N ＮａＯＨでpHを６．９５に調整した。この溶液をゆっくりダウエックス（Dowex)（登録商標）ＣＣＲ３ＬＢカラム（Ｎａ+ 型；１８mL）で浸出した（流速２２mL／時）。溶出液を回収して、無水ＥｔＯＨ、トルエン、ＣＨ3 ＯＨとの共沸蒸留により乾燥して、目的化合物（９．４５ｇ、１３．４９mmol）を得た。収率：９４％。
融点：３２０〜３４０℃（分解）
ＨＰＬＣ：８９％（面積）−Ｌ／３３０Ａ法、実施例４Ｆ
赤外吸収及び質量スペクトルは、構造に一致した。
Ｋ．Ｆ．：９．０９％
減量重量（１３０℃）：９．３９％
0004689775.tif 000047
【０１２４】
同様に以下の化合物を得た：
・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸ナトリウム塩（１：１）のジスプロシウム錯体
・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−〔〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミノ〕−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体
・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体
・〔２Ｓ−（２Ｒ* ，５Ｒ* ，８Ｒ* ，１１Ｒ* ）〕−２，５，８，１１−テトラ（ヒドロキシメチル）−１０−〔２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル〕−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のジスプロシウム錯体。