(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール禁断症状の治療用の医薬品を製造するためのＣＤＰ−コリンまたはその医薬品として許容し得る塩の使用。
【請求項２】
ＣＤＰ−コリンの医薬品として許容し得る塩が、無水物または水和物の形の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、マロン酸、酒石酸、アクリル酸、メタアクリル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びニコチン酸のみからなる群から選ばれる無機または有機酸との塩である請求項１記載の使用。
【請求項３】
０．５から２ｇの範囲の遊離ＣＤＰ−コリンと当量における１日用量での請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
用量範囲が０．５から１ｇである請求項３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アルコール禁断症状を治療するためのＣＤＰ−コリンの使用に関する。
【０００２】
中枢神経系に対するアルコールの毒性作用は基本的にはニューロンの膜及びシナプスにおいて発揮される（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｂ．Ｅ．，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ．，１９８６：２１（４），３２５−３３８）。ニューロン構造の組織学的変化は海馬神経細胞及びプルキンエ細胞の分枝の減少である。アルコール中毒患者の脳を健康人の脳と比較すると上大脳皮質及び運動領皮質の神経に基本的なピラミッド状の樹状突起の分枝が減少していることが示された（Ｌｅｄｉｇ  Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｎｄｅｌ  Ｐ．，Ｍ  Ｓ−Ｍｅｄｅｃｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８８：４（６），３５２−３５７）。
【０００３】
慢性アルコール中毒ではドーパミン受容体感受性を障害することが報告されている。この効果はおそらく、ニューロン膜の流動性及び受容体の数と機能の変化、並びにアセチルコリン再取り込みの減少及びドーパミン不足に関係している（Ｃａｒｌｅｎ  Ｐ．Ｌ．ａｎｄ  ｃｏｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８１：９（１），８４−８６）。
【０００４】
ＣＤＰ−コリン（シチヂン二リン酸コリン、シチコリン（Ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ））はニューロン膜に存在する構造リン脂質を合成する重要な中間体であり（Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｅ．Ｐ．ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ  Ｓ．Ｂ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５６；２２２，１９３−２１４）、またシチヂンの減少及びコリン再取り込みの減少を含む内因性あるいは外因性の原因によりリン脂質構造が障害された時にその形成及び修復に重要な役割を果たしている。
【０００５】
ＣＤＰ−コリンの投与はドーパミン合成及び放出の増強（Ｍａｒｔｉｎｅｔ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８１：３０（５），５３９−５４１）並びにコリン及びアセチルコリンの脳内濃度の上昇を生じる。ＣＤＰ−コリンの反復投与は脳内リン脂質濃度の上昇を生じ、これが二次的にシチジン及びコリン血漿中濃度を上昇させる（Ａｇｕｔ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９３：６９５，３１８−３２０）。
【０００６】
驚くべきことに出願人らは、アルコール中毒患者へのＣＤＰ−コリンの投与が禁断症状の持続と強さを減少させること及びかなりの比率の患者において明らかな回復を誘起することを発見した。
【０００７】
アルコール禁断症状の治療を含め、本発明によるＣＤＰ−コリンの使用は、ＣＤＰ−コリンまたは医薬品として受容し得るその塩の有効量をアルコール中毒患者に投与することからなる。
【０００８】
本発明によると、ＣＤＰ−コリンを遊離化合物または医薬品として受容し得る塩として、無水物か水和物で、適当であれば医薬用担体及び／または賦形剤と混合し、ヒトに対する１日用量遊離ＣＤＰ−コリンとして０．５から２ｇ、望ましくは０．５から１ｇで、経口及び非経口的に投与する。医薬品として受容し得るＣＤＰ−コリンの塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムあるいはマグネシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、マロン酸、酒石酸、アクリル酸、メタクリル酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びニコチン酸のような、無機または有機酸との酸付加塩である。
【０００９】
無水物であれ水和物であれ、本発明のＣＤＰ−コリン及びその塩は錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、カシェ剤、口内錠（ｌｏｚｅｎｇｅ）、溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ゲル剤などの形で経口投与；または静脈内または筋肉内注射用の溶液、懸濁剤、乳剤の形で非経口的に注射投与することができる。
【００１０】
例
本発明を以下の例によって説明する。修飾されていない本発明の特殊な態様に当業者は変更を加えることが可能であるので、したがって、本発明は本例の特殊な内容に限定されるものではない。
【００１１】
例１：５００ｍｇ錠
ＣＤＰ−コリン、ナトリウム塩              ５２２．５ｍｇ
タルク                                      ３０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０ｍｇ
二酸化ケイ素                                ２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム              ２０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                      ２０．０ｍｇ
微結晶セルロース  適量                  ７８０．０ｍｇ
【００１２】
例２：２５％経口溶液
ＣＤＰ−コリン、ナトリウム塩              ２６．１２ｇ
７０％ソルビトール                        ２０．００ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル                ０．１６ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル              ０．０４ｇ
クエン酸二ナトリウム                        ０．６０ｇ
サッカリンナトリウム                        ０．０２ｇ
イチゴエッセンス                            ０．０４ｇ
Ｒｅｄ  Ｐｕｎｚｏ  ４Ｒ                    ０．５０ｍｇ
無水クエン酸                                ０．０５ｇ
精製水  適量                            １００．００ｍｌ
【００１３】
例３：注射用溶液
ＣＤＰ−コリン、ナトリウム塩                  ５２２．５０ｍｇ
塩酸、ｐＨ  ６．０−６．５  適量
注射用水  適量                                    ４．００ｍｌ
【００１４】
例４：アルコール禁断症状に対するＣＤＰ−コリンのオープン臨床試験
アルコール禁断症状の経過について１９７名の患者で行なったオープン試験で評価した。ＣＤＰ−コリンは５００ｍｇ／日筋肉内あるいは６００ｍｇ／日経口の用量で６０日間投与した。治療後３０日及び６０日に行なった評価に有意差（ｐ＜０．００１）が認められた。６０日に患者の５５．８３％が飲酒を止め、患者の３１．９７％では飲酒量が減った。不安、振せん、見当識喪失、不眠、構音障害、自殺傾向及び神経痛に関して著しい改善が認められた。
【００１５】
例５：アルコール禁断症状におけるＣＤＰ−コリン対クロメチアゾール及びビタミンＢのオープン、無作為比較臨床試験。
アルコール禁断症状の通常治療におけるオープン、無作為及び比較試験を患者４０名で行なった。患者を２０名ずつの２群に無作為に分配した。１群は対照とし、クロメチアゾール及びビタミンＢ１，Ｂ６及びＢ１２を投与した。この治療方法を８日間維持し、次いで患者に治療終了まで（６０日）ジアゼパムを投与した。他の群の患者には同じ治療方法プラスＣＤＰ−コリン５００ｍｇ  ｉ．ｍ．１２時間毎を最初の３０日間そしてＣＤＰ−コリン２００ｍｇ  ｉ．ｍ．８時間毎を残りの３０日間行なった。ＣＤＰ−コリンプラス通常治療を受けた患者は治療３０日後に振せん発生率（ｐ＜０．０５）、痙攣（ｐ＜０．０５）、無力（ｐ＜０．０５）、感情不安定（ｐ＜０．０１）、神経過敏（ｐ＜０．０５）及び社会的引きこもり（ｐ＜０．０５）について対照に対して有意差を示した。