(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
（１）アセタミプリドである農薬活性成分と、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体の１種あるいは２種以上から選択される皮膜形成ポリマーの混合物を、アセトニトリルおよび／または酢酸エチルである溶媒Ａに溶かす工程；
（２）該溶媒Ａ溶液を、シリコンオイルに加え乳化・分散させる工程；
（３）乳化・分散させた溶液中の溶媒Ａを加温および／または減圧により蒸散させて農薬活性成分およびポリマーを結晶化させる工程；
（４）デカンテーションおよび／または遠心分離により固形化したマイクロカプセル製剤を得る工程；
からなる、マイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
溶媒Ａが、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンが付加したジグリコール酸、ポリオキシエチレンが付加したジプロピルアミンから選ばれる水溶性高分子化合物を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記１または２に記載の製造方法で製造されたマイクロカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、簡便に製造でき、回収率、マイクロカプセル化率の高い、農薬のマイクロカプセル製剤の製造方法および該方法により得られたマイクロカプセル製剤に関する。
【背景技術】
農薬マイクロカプセル製剤は従来より、噴霧乾燥法、界面重合法、液中乾燥法等の方法で製造されてきた。（例えば、非特許文献１、特許文献１、特許文献２参照）
液中乾燥法によるマイクロカプセル化は、芯物質が乳化または分散されている膜形成ポリマー溶液を、水または油の媒体中に分散し、攪拌しながら加温または減圧によって、膜形成ポリマーを溶解している溶媒を留去し、カプセル皮膜を形成させる方法であるが、媒体としては何れかに水を用いる方法が一般的である。（非特許文献１、特許文献４参照）
最も一般的な農薬のマイクロカプセルの製造方法として知られている噴霧乾燥法は生産性が悪く製造コストが高くなるという欠点が有り、また、界面重合法では、マイクロカプセル製剤中の農薬活性成分含量の高い製剤が得られ難く、散布効率が悪くなるという欠点があった。（特許文献２、特許文献３参照）
本発明と同様のネオニコチノイド系殺虫剤のマイクロカプセル製剤については、特許文献３には界面重合法によりアセタミプリドを１％含有するマイクロカプセルを製造している。また、特許文献４には、Ｏ／Ｗ型乳化物を液中乾燥法によりマイクロカプセル化する方法が記載されているが、洗浄処理を行って測定したマイクロカプセルへの取り込み率は３６．３％と低いものである。
また、水溶性物質の液中乾燥法によるマイクロカプセルの製造方法が知られている。（特許文献５参照）
非特許文献１：「造粒の基礎造粒の基礎と工学」、「造粒ハンドブック」（１９９１年）、日本粉体工業技術協会編（株）オーム社発行６０〜６４ページ
特許文献１：特許第２８４８１７３号明細書
特許文献２：特表２００２−５２３３３８号公報
特許文献３：特開２０００−９５６２１号公報
特許文献４：特開平６−３１６５０４号公報
特許文献５：特開平６−６５０６４号公報
【発明の開示】
本発明の課題は、簡便に製造でき、回収率、マイクロカプセル化率の高い、農薬のマイクロカプセル製剤の製造方法およびマイクロカプセル製剤、特に、水溶性が高くマイクロカプセル化が困難であったネオニコチノイド系殺虫剤のマイクロカプセル化方法およびマイクロカプセル製剤を提供することである。
本発明は、第１に、以下の工程からなることを特徴とするマイクロカプセルの製造方法である。
（１）１種または２種以上の農薬活性成分と皮膜形成ポリマー混合物を、それらを溶解しうる非水溶媒Ａに溶かす工程。
（２）該溶媒Ａ溶液を、溶媒Ａに相溶しない非水溶媒Ｂに加え乳化・分散させる工程。
（３）乳化・分散させた溶液中の溶媒Ａを加温および／または減圧により蒸散させて農薬活性成分およびポリマーを結晶化させる工程。
（４）デカンテーションおよび／または遠心分離により固形化した複合マイクロカプセル製剤を得る工程。
第２に上記製造方法により得られるマイクロカプセル製剤である。
本発明の製造方法の好ましい態様は、皮膜形成ポリマーが、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体から選ばれる１種あるいは２種以上のポリマーである製造方法、および、
非水溶媒Ａが、非水溶媒Ｂの沸点より少なくとも１０°Ｃ低い沸点を有するものである製造方法、である。
【図面の簡単な説明】
図１は、試験例５の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明に用いられる農薬活性成分とは，溶媒Ａへの溶解度が高い固体農薬あるいは常温で液体の農薬で、溶媒Ｂに難溶性、好ましくは溶媒Ｂに対する溶解度が１００００ｐｐｍ以下のものであれば特に制限はなく、２種類以上を併用することもできる。例えば、アセタミプリド等のネオニコチノイド系化合物、フルアクリピリム等のピリミジニルオキシ系化合物、セトキシジム等のシクロヘキサンジオン系化合物、アレスリン等のピレスロイド系化合物、ベンフラカルブ等のカーバメート系化合物、フェニトロチオン等の有機リン系化合物、ジフルベンズロン等のウレア系化合物等があり、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。本発明の方法は、水溶性が高くマイクロカプセル化が困難であったネオニコチノイド系殺虫剤のマイクロカプセル化に特に適している。
本発明に用いる溶媒Ａとは、溶媒Ｂに対して沸点が低く、溶媒Ｂと相溶しなければ特に制限は無く、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、エチルエーテル、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、メチレンクロライド、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、キシレン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等があり、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明に用いる溶媒Ｂとは、溶媒Ａに対して沸点が高く、溶媒Ａと相溶しなければ特に制限は無く、重質ナフサ、メチルイソブチルケトン、ジクロロペンタジェン、シリコンオイル、ミネラルスピリット、石油系芳香属炭化水素、シクロヘキサノン、イソホロン、セルソルブ、ブチルセルソルブ、エチルカルビロール、ブチルカルビトール、セロソルブアセテート、ブチルセルソルブアセテート、アルビトールアセテート、テトラデセニルアセテート、ケロシン、重油、軽油、オクタン、イソオクタン、ノナン等があり、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
液中乾燥を効率的に行うためには、溶媒Ａと溶媒Ｂの沸点は、少なくとも１０°Ｃ離れていることが好ましい。
本発明に用いるポリマーとは、農薬活性成分を包み込む物質であり、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体であれば分子量、構造等の制限は特に無く、これらの１種あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明方法において、水溶性高分子化合物を溶媒Ａに溶かして用いることにより、農薬活性成分の溶出性を制御することができる。水溶性高分子化合物としては、溶媒Ａに溶ける水溶性高分子化合物であれば特に制限は無く、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンが付加したジグリコール酸、ポリオキシエチレンが付加したジプロピルアミン等が挙げられ、１種または２種以上を混合して用いることができる。
また、本発明方法において、農薬活性成分及びポリマーが溶解した溶媒Ａの溶媒Ｂ中への乳化・分散を助けるため、乳化・分散剤を溶媒Ａおよび／または溶媒Ｂに添加することができる。乳化・分散剤としては、例えば、ポリオキシエチレンが付加したトリあるいはジスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンが付加したアルコールエーテル、ポリオキシエチレンが付加したソルビタンオレエート等のツイーン系界面活性剤、ソルビタンオレエート等のスパン系界面活性剤、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、リグニンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムのホルムアルデヒド縮合物、フェノールスルホン酸ナトリウムのホルムアルデヒド縮合物、イソブチレンー無水マレイン酸の共重合体やポリカルボン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム及びアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム等、ポリグリセノール縮合リシノレイン酸エステル、モノラウリン酸デカグリセリン、ゼラチン、アラビアゴム、カゼイン、デキストリン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、１種または２種以上を混合して用いることができる。
本発明のマイクロカプセル製剤製造に於いて使用される各成分の量は、農薬活性成分の種類によって異なるが、通常、全体に対する比率として、農薬活性成分は０．０１〜６０重量％、好ましくは０．０１〜４０重量％、農薬活性成分を包み込むためのポリマーは０．００５〜８０重量％、好ましくは０．００５〜５０重量％、農薬活性成分及びポリマーを溶かす溶媒Ａは０．１〜６０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、溶媒Ｂは３０〜９９重量％、好ましくは５０〜９９重量％、水溶性高分子化合物は１〜５０重量％、好ましくは５〜５０重量％、乳化・分散用界面活性剤は０〜３０重量％、好ましくは０〜２０重量％である。
本発明の実施にあたっては、農薬活性成分の１種あるいは２種以上と、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリイプシロンカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリ乳酸とグリコール酸の共重合体から選ばれる１種あるいは２種以上のポリマー混合物を、それらを溶解しうる溶媒Ａに溶かし、溶媒Ａに相溶しない溶媒Ｂに加え乳化・分散させる。このとき、農薬活性成分の溶出性制御のために水溶性高分子化合物を溶媒Ａに添加してもよく、また、乳化・分散剤を溶媒ＡまたはＢに添加してもよい。次いで、乳化・分散させた溶液中の溶媒Ａを加温・減圧により蒸散させ、農薬活性成分およびポリマーを結晶化させる。次いで、懸濁剤から溶媒Ｂをデカンテーション、遠心分離等により取り除くことにより、マイクロカプセル中の農薬活性成分濃度が高いマイクロカプセル製剤を、低い製造コストで、製造効率良く得ることができる。又、微細構造制御は、溶媒Ａを加温・減圧により蒸散させる過程において、カプセル材質の微細構造は、０．０５ｎｍから１０μｍの範囲で自由に制御可能であり、乳化・分散の際の攪拌条件を変化させる事により、カプセルの大きさを１０ｎｍ〜１０００μｍと自由に制御できる。
【実施例】
次に実施例を挙げ，本発明を更に詳しく説明するが，本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【実施例１】
アセタミプリド１ｇ、ポリ乳酸２ｇをアセトニトリル２０ｇに溶かし、シリコンオイル２００ｇに加えミキサーで１時間乳化する（液温２５℃、ミキサー回転速度５００ｒｐｍ）。次いで、ミキサー回転数を５００ｒｐｍのまま液温を７５℃に上げ７００ｍｍＨｇで３時間減圧乾燥することによりアセトニトリルを完全に蒸発させアセタミプリドをポリ乳酸でカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しアセタミプリド含量約３０％のマイクロカプセル製剤を製造した。
このマイクロカプセル製剤の組成は、アセタミプリド１ｇ、ポリ乳酸２ｇであり、アセタミプリド含量は約３０％になる。
【実施例２】
アセタミプリド１ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２ｇを酢酸エチル５０ｇに溶かし、シリコンオイル２００ｇに加えミキサーで１時間乳化する（液温２５℃、ミキサー回転速度５００ｒｐｍ）。ミキサー回転数を５００ｒｐｍのまま液温を７５℃に上げ７００ｍｍＨｇで２時間減圧乾燥することにより酢酸エチルを完全に蒸発させアセタミプリドをポリイプシロンカプロラクタムでカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しアセタミプリド含量約３０％のマイクロカプセル製剤を製造した。
このマイクロカプセル製剤の組成は、アセタミプリド１ｇ、ポリイプシロンカプロラクタム２ｇであり、アセタミプリド含量は約３０％になる。
比較例１
アセタミプリド１ｇ、ポリ乳酸２ｇ、ＰＯＥトリスチリルフェニルエーテル１ｇ、ジクロロエタン５０ｇに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えミキサーで５分間乳化し（液温４０℃、ミキサー回転速度５００ｒｐｍ）、ミキサー回転数を５０００ｒｐｍにして４０℃、７００ｍｍＨｇで３時間減圧乾燥することによりジクロロエタンを完全に蒸発させアセタミプリドをポリ乳酸でカプセル化する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しマイクロカプセル製剤を製造した。
比較例２
アセタミプリド１ｇ、ポリ乳酸２ｇ、ＰＯＥトリスチリルフェニルエーテル１ｇ、ジクロロエタン５０ｇに溶かし有機相を製造する。次に、ポリビニルアルコール４ｇ、モノラウリン酸デカグリセリン１ｇを水５００ｇに溶かし水相を製造する。水相に有機相を加えホモジナイザーで５分間乳化し（液温４０℃、ホモジナイザー回転速度５００ｒｐｍ）、得られた懸濁液をスプレードライヤー装置（大河原化工機株式会社製Ｌ−８型）を用いて乾燥温度１００℃で噴霧乾燥し、アセタミプリドがポリ乳酸でカプセル化した固形製剤を製造した。
比較例３
アセタミプリド１ｇ、保護コロイド剤  スチレン無水マレイン酸コポリマーＮａ塩０．５ｇを溶媒ＳＡＳ−２９６  ８ｇに加熱溶解し、尿素が２．５ｇ溶けている水８６．５ｇ（尿素２．５ｇ＋水８４ｇ）に添加し１０％クエン酸水でｐＨを３に調整した後、ホモジナイザー５０００ｒｐｍで１０分間乳化させる。この乳濁液に３７％のホルマリン水を６．８ｇ（ホルマリン２．５ｇ）を加え、液温を７０〜７５℃に上げホモジナイザー１００００ｒｐｍで２時間  尿素−ホルマリン樹脂を乳化粒子表面で生成させる。反応後液温を４０℃に下げ２８％アンモニア水でｐＨ７．５に調整する。この懸濁剤からデカンテーションで固形成分のみを取り出しアセタミプリドのマイクロカプセル製剤を製造した。
試験例１：マイクロカプセル化製剤収率の測定
マイクロカプセル製剤製造において１００％回収された場合の仕込み量（Ａ）と実際の製造において回収された量（Ｂ）より収率を算出した。
収率（％）＝Ｂ／Ａ×１００
試験例２：マイクロカプセル中の農薬活性成分含量測定
製造したマイクロカプセル化固形製剤１０ｇをメタノール１００ｍｌに浸漬し、アセタミプリドをマイクロカプセル中から超音波で３０分間抽出する。抽出されたアセタミプリドをＨＰＬＣで分析し、マイクロカプセル中のアセタミプリド含量を算出した。
試験例３：マイクロカプセル化率の測定
製造したマイクロカプセル化固形製剤１０ｇをヘキサン１００ｍｌ中に浸漬し約３０秒間スパチュラで緩く攪拌する。攪拌後５分間静置しマイクロカプセル剤が沈降したのを確認した後上澄みをＨＰＬＣで分析し、ヘキサン中に溶け込んだ原体量を測定し、マイクロカプセル化率を算出した。
マイクロカプセル化率（％）＝（マイクロカプセル製剤中の原体量−ヘキサン中に溶け込んだ原体量）／マイクロカプセル製剤中の原体量×１００
試験例４：製剤希釈物性の測定
リグニンスルホン酸Ｎａ１０ｇ、アルキルナフタレンスルホン酸Ｎａ塩のホルムアルデヒド縮合物５ｇ、アルキルナフタレンスルホン酸Ｎａ２ｇとクレー７３ｇの混合物とジェットミル粉砕し紛体径７ミクロン程度の水和剤ベースを製造する。実施例及び比較例で製造したマイクロカプセル化固形製剤１０ｇと水和剤ベース９０ｇを乳鉢で混合し水和剤を製造する。この水和剤を水道水で１０００倍希釈し、希釈物性（測定項目；自己分散性、初期分散性、懸濁安定性、起泡性）について測定した。
〈評価方法〉
・自己分散性；２００ｍｌの水道水（２５０ｍｌメスシリンダー）に水和剤を０．２５ｇ投下した時の薬剤の分散状態。    雲状に分散  ◎＞○＞△＞×  全く分散しない
・初期分散性；薬剤投下３０秒後にメスシリンダーを倒立させ、完全に薬剤が分散するのに必要な倒立回数。
・懸濁安定性；メスシリンダー３０回倒立後の径時的な沈降量（ｍｌ）。
・起泡性；メスシリンダー３０回倒立１分後の泡高（ｍｌ）。
試験例５：溶出速度の測定
実施例１で調製したアセタミプリド内包マイクロカプセル０．１ｇを５００ｍｌの蒸留水（マイクロカプセルの分散性向上のために分散剤ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートを０．１ｗｔ％添加）に添加し、これを恒温槽３０℃下、６０ｒｐｍで振盪させた。これを一定時間ごとに採取しメンブレンフィルター（細孔径０．２μｍ）でろ過した後、徐放したアセタミプリドの濃度をＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で測定した。測定波長は２４４．６ｎｍ、多点検量線法を用いて測定を行った。徐放率を以下に示す式にて算出した。徐放率（％）＝｛（マイクロカプセルから徐放したアセタミプリドの濃度）／（マイクロカプセルに内包したアセタミプリドの濃度）｝×１００
上記試験例１〜４の結果を下記表１に示す。
試験結果
0004723859.tif 000002
また、試験例５の結果を図１に示す。図１から本発明のマイクロカプセルはアセタミプリドの溶出率を制御していることが分かる。
【産業上の利用可能性】
本発明により、希釈物性の良い農薬活性成分のマイクロカプセル化製剤を簡便な方法で効率良く製造することができる。
【図１】
0004723859.tif 000003