(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
荷電アミノ基の含有率が４０〜９９％でありアシル基が炭素数７〜２０の高級アシル基であり平均分子量が１０００００以上の式（１）で表される部分アシル化キトサン塩が０．０１〜０．５重量％、多価アルコールが３〜３０重量％、消炎成分が０．００１〜１．０重量％、殺菌成分が０．０００５〜０．３重量％含有され、且つｐＨが３．８〜５．０であることを特徴とする尋常性座瘡予防治療外用剤。
0004669595.tif 000015
（ただし、式（１）において、Ｒは炭素数７〜２０の高級アシル基を示し、ａ、ｂ、ｃは１以上の整数を示し、１０＜ａ＋ｂ＋ｃ＜５０００であり、ａ、ｂ、ｃが付された構成単位はランダムに配列されていてもよい。）
【請求項２】
部分アシル化キトサン塩の高級アシル基の部分導入率が０．０１〜３０．０％である請求項１記載の尋常性座瘡予防治療外用剤。
【請求項３】
多価アルコールが、１，３−ブチレングリコールである請求項１又は２記載の尋常性座瘡予防治療外用剤。
【請求項４】
荷電アミノ基の含有率が４０〜９９％でありアシル基が炭素数７〜２０の高級アシル基であり平均分子量が１０００００以上の式（１）で表される部分アシル化キトサン塩が０．０１〜０．５重量％、多価アルコールが３〜３０重量％、消炎成分が０．００１〜１．０重量％、殺菌成分が０．０００５〜０．３重量％含有され、且つｐＨが３．８〜５．０である尋常性座瘡予防治療外用剤が配合されてなることを特徴とする化粧料。
0004669595.tif 000016
（ただし、式（１）において、Ｒは炭素数７〜２０の高級アシル基を示し、ａ、ｂ、ｃは１以上の整数を示し、１０＜ａ＋ｂ＋ｃ＜５０００であり、ａ、ｂ、ｃが付された構成単位はランダムに配列されていてもよい。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特に成人の尋常性座瘡に対する予防・治療効果を高めた、安全性の高い尋常性座瘡予防治療外用剤、及びその外用剤を配合した化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
尋常性座瘡は、皮脂分泌の盛んな思春期に多く見られる皮膚疾患であるが、最近になり思春期以降の成人に対して多く見られる傾向がある。
【０００３】
尋常性座瘡の発生機序は、未だ不明な点が多いが、男性ホルモン優位による過剰な皮脂分泌、角化異常、増加した毛包内細菌による影響、毛包壁に到達した好中球が過剰に産出する活性酸素の影響が重要因子となり、さらに生理やストレス、偏った食事等が複雑に関与していることが原因であると推定されている。
【０００４】
近年になり、尋常性座瘡患者は健常人と比較して皮膚水分蒸散量の値が高く、角層水分量が低下していることから、皮膚保湿バリア機能が低下していることが指摘されている（山本綾子：日本皮膚科学会雑誌、１６７８：１０４，１９９４）。
【０００５】
尋常性座瘡外用剤としては、症状に合わせて皮脂吸着性成分、皮脂分泌抑制剤、角質溶解剤、抗菌剤、抗炎症剤を配合した製剤が使用されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記成分を配合した尋常性座瘡外用剤においても、問題点が残されている。
【０００７】
たとえば、ベントナイトやシリカ等の皮脂吸着性成分は必要な皮脂まで除くため、肌のカサツキ、乾燥を生じる場合が多い。
【０００８】
また、アロエエキスやオウバクエキス等の植物・生薬エキス、塩酸ピリドキシン等の皮脂分泌抑制剤による症状の改善効果も十分ではなかった。
【０００９】
さらに、イオウ、サリチル酸、乳酸等の角質溶解剤やトリクロサン、チモール、塩化ベンザルコニウム等の抗菌剤は、刺激感や刺激による症状悪化が起こる場合があり、有用性が十分ではなかった。
【００１０】
抗炎症剤であるグリチルリチン酸やその誘導体、グリチルレチン酸やその誘導体、アラントイン等は、単独で製剤に配合しても、改善効果は十分ではなかった。
【００１１】
特に思春期以降の成人型の尋常性座瘡は、生理周期の影響やストレスによる影響、皮膚バリア機能低下による外来因子による影響等の原因が複雑に絡んでいると考えられ、難治性である場合が多いことから、高い改善予防効果を有する製剤の開発が要望されていた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はこのような問題点を解決するために鋭意研究を遂行した結果、荷電アミノ基の含有率が４０〜９９％でありアシル基が炭素数７〜２０の高級アシル基であり平均分子量が１０００００以上の式（１）で表される部分アシル化キトサン塩が０．０１〜０．５重量％、多価アルコールが３〜３０重量％、消炎成分が０．００１〜１．０重量％、殺菌成分が０．０００５〜０．３重量％含有され、且つｐＨが３．８〜５．０である尋常性座瘡予防治療外用剤が、特に成人型の尋常性座瘡の症状に対する改善予防効果が著しく高まり、安全性も高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
荷電アミノ基の含有率が４０〜９９％であり平均分子量が１０００００以上の部分アシル化キトサン塩は、次式によって示される。
【００１４】
【化１】
0004669595.tif 000002
【００１５】
式（１）において、Ｒは炭素数７〜20の高級アシル基を示し、その高級アシル基の部分導入率は0.01〜30.0％である。ここで、高級アシル基の部分導入率とは、キトサンの構成単位であるヘキソサミン１残基当たりの導入率を示し、たとえばアシル基導入率15.0％の部分高級アシル化キトサン・グリコール酸塩とは、構成単糖であるグルコサミン・グリコール酸塩100 残基にアシル基が15個導入されていることを示している。
【００１６】
ａ、ｂ、ｃは１以上の整数を示し、10＜ａ＋ｂ＋ｃ＜5000である。
【００１７】
さらに、ａ、ｂ、ｃが付された構成単位はランダムに配列されていてもよい。
【００１９】
上記のような部分アシル化キトサン塩が配合されることにより、尋常性座瘡、特に成人型の尋常性座瘡の症状に対する改善予防効果が優れたものとなる。
【００２０】
部分アシル化キトサン塩の配合量を０．０１〜０．５重量％としたのは、０．０１重量％以下であれば、尋常性座瘡に対する改善予防効果がほとんど認められず、また０．５重量％以上の場合には、安全性が必ずしも保証されていないからである。
【００２１】
本発明の外用剤に配合される消炎成分は、部分アシル化キトサン塩に対するイオンコンプレックス形成が少ないものであることが望ましい。
【００２２】
消炎成分の配合量を０．００１〜１．０重量％としたのは、０．００１重量％以下であれば、改善，予防効果がほとんど認められず、１．０重量％以上の場合には、安全性が必ずしも保証されていないからである。
【００２３】
安定性や有効性及び使用性に良好であるという点から、たとえば、アラントインアセチルメチオニン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アラントイングリチルレチン酸等のアラントイン誘導体、アラントイン及びそれを含むエキスであるコンフリー抽出物、たとえば、グリセリルグリチルレチネート、ステアリルグリチルレチネート、グリチルレチン酸ピリドキシン等のグリチルレチン酸誘導体、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン及びそれを含むエキスであるオウレン抽出物等のアルカロイド性物質及びその含有エキス、甘草フラボノイドの一種であるグラブリジン及びそれを含む油溶性甘草エキスや茶カテキン及びそれを含むリョクチャエキス等のフラボノイド性物質が使用される。
【００２４】
これらの成分は、一種又は二種以上が選択して使用される。
【００２５】
本発明の外用剤に配合される殺菌成分は、部分アシル化キトサン塩に対するイオンコンプレックス形成が少ないものであることが望ましい。
【００２６】
殺菌成分の配合量を０．０００５〜０．３重量％としたのは、０．０００５重量％以下であれば、改善，予防効果がほとんど認められず、０．３重量％以上の場合には、安全性が必ずしも保証されていないからである。
【００２７】
安定性や有効性及び使用性に良好であるという点から、例えば、感光素類、カチオン性殺菌剤類、クロルキシレノール、ヒノキチオール等が挙げられる。
【００２８】
カチオン性殺菌剤としては、塩化メチルベンゼトニウム、Ｎ−α−長鎖アシル塩基性アミノ酸アルキルエステルまたはその塩、塩化セチルピリジニウム等が挙げられる。
【００２９】
特に環境適合性、生分解性の点から、Ｎ−α−長鎖アシル塩基性アミノ酸アルキルエステルまたはその塩が好ましく、例えば、Ｎ−α−ヤシ油脂肪酸アシル−アルギニンエチルエステルのピロリドンカルボン酸塩が例示される。
【００３０】
本発明の外用剤に多価アルコールが配合されるのは、部分アシル化キトサン塩との併用により、改善，予防効果をさらに高めるためである。
【００３１】
多価アルコールの配合量を１〜３０重量％としたのは、１重量％以下であれば有効性が不十分だからであり、３０重量％以上の場合には、安全性が必ずしも保証されていないからである。
【００３２】
本発明に使用される多価アルコールは、たとえば１,3−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、ジプロピレングリコール、1,3 −ペンタジオール等であり、１〜３０重量％が含有される。
【００３３】
本発明の外用剤は、ｐＨ３．８〜５．０の範囲に設定することが必要である。
【００３４】
このような範囲にｐＨを設定するのは、改善，予防効果をさらに高めると同時に、製剤安定性と十分な安全性を付与するためである。
【００３５】
ｐＨ調整剤には、リン酸−リン酸カリウム、乳酸−乳酸ナトリウム、グリコール酸−グリコール酸ナトリウム、グルタミン酸ーグルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤を利用することができる。
【００３６】
本発明の外用剤は、化粧料に配合することができる。本発明において、「外用剤を化粧料に配合する」とは、化粧料用の他の成分とともに本発明の外用剤を配合する場合の他、本発明の外用剤のみを化粧料として使用する場合も含む意味である。
【００３７】
本発明の外用剤を配合した化粧料の剤型として、乳液、軟膏、クリーム、ローション、ジェル、パック、浴用剤等に適用されるが、剤型は特に限定されない。
【００３８】
本発明に関する外用剤には、これらの必須成分以外に、目的に応じて、本発明の有効性を妨げない範囲で、通常外用剤に利用される他の成分を含有することができる。
【００３９】
たとえば、エステル型ノニオン性界面活性剤、アルキルアミン塩等のカチオン界面活性剤等の界面活性剤、エタノール等のアルコール類、ロイシン等のアミノ酸類、ヒドロキエチルセルロース等の水溶性高分子、スクワラン等の液状油剤、セタノール等の高級アルコール、コレステロール及びその誘導体等の固形油剤、ビタミンＡ類及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体等のビタミン類、ビタミンＥ等の酸化防止剤、その他、色素、香料、紫外線吸収剤、防腐剤、粉体等を任意で配合することができる。
【００４０】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明する。
【００４１】
次に示す実施例１，２及び比較例１，２のようなローション製剤を、一般のローション製剤で行われているように調製した。
具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とエタノールを溶解させた後、油溶性成分を添加した乳化相を70℃で溶解させた水相（水溶性成分と精製水）に加えることにより調製した。また油溶性成分を含まない場合は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とエタノールを溶解させたものを70℃で溶解させた水相（水溶性成分と精製水）に加えることにより調製した。
【００４２】
0004669595.tif 000003
【００４３】
ｐＨは4.45に調整した。
【００４４】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては乳酸及び乳酸ナトリウムを用いた。
【００４５】
0004669595.tif 000004
【００４６】
ｐＨは4.45に調整した。
【００４７】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては乳酸及び乳酸ナトリウムを用いた。
【００４８】
0004669595.tif 000005
【００４９】
ｐＨは4.45に調整した。
【００５０】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては乳酸及び乳酸ナトリウムを用いた。
【００５１】
0004669595.tif 000006
【００５２】
ｐＨは4.45に調整した。
【００５３】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては乳酸及び乳酸ナトリウムを用いた。
【００５４】
（試験例１）
女性の尋常性ざそう患者120 名（一群30名）を対象に主に患部に２回／日、1.5 ケ月間塗布し、試験前と使用１ケ月後、及び1.5 ケ月後の全体症状及び皮膚患部の観察を行うことにより、使用による改善効果及び悪化予防効果を求めた。
【００５５】
尚、14〜19才群と20〜33才群が半分ずつになるように振り分けた。
【００５６】
その結果を表１に示す。
【００５７】
【表１】
0004669595.tif 000007
【００５８】
表１において、改善効果と予防効果の内容は次のとおりである。
【００５９】
改善効果：使用前により症状が軽減された又はやや軽減されたと判断された人の割合から以下のように評価した。
【００６０】
◎：60％以上
○：40〜60％
△：20〜40％
×：20％未満
【００６１】
予防効果：使用前により症状の悪化が抑えられたと判断された人の割合から以下のように評価した。
【００６２】
◎：80％以上
○：60〜80％
△：40〜60％
×：40％未満
【００６３】
表１の結果からも明らかなように、実施例１及び実施例２の外用剤は、比較例１及び比較例２の外用剤に比べて、20才以上の成人タイプの尋常性ざそうに対して優れた改善予防効果を有することが認められた。
【００６４】
次に、実施例３、参考例１〜４に示す製剤を調製した。
【００６５】
0004669595.tif 000008
【００６６】
ｐＨは4.47に調整した。
【００６７】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては酢酸及び酢酸ナトリウムを用いた。
【００６８】
（参考例１）
配合成分                                配合量（重量％）
キトサングリコール酸塩
（荷電アミノ基含有率：80％）
（平均分子量：800000）                    ０．２５
アラントイングリチルレチン酸                ０．１
ε−アミノカプロン酸                        ０．１
ピオニン                                    ０．００１
Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル−
ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩                ０．０５
１，３−ブチレングリコール                  ８．０
エチレングリコール                          １．０
エタノール                                  ５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油              ０．３
メチルパラベン                              ０．１
ｐＨ調整剤                                  ０．０３
精製水                                      残量
【００６９】
ｐＨは4.47に調整した。
【００７０】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては酢酸及び酢酸ナトリウムを用いた。
【００７１】
（参考例２）
配合成分                                配合量（重量％）
部分ミリストイル化キトサン乳酸塩
（荷電アミノ基含有率：75％）
（部分アシル化度：7.5％）
（平均分子量：550000）                    ０．１
キトサングリコール酸塩
（荷電アミノ基含有率：80％）
（平均分子量：800000）                    ０．１
アラントイングリチルレチン酸                ０．１
ε−アミノカプロン酸                        ０．１
ピオニン                                    ０．００１
Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル−
ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩                ０．０５
１，３−ブチレングリコール                  ８．０
エチレングリコール                          １．０
エタノール                                  ５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油              ０．３
メチルパラベン                              ０．１
ｐＨ調製剤                                  ０．０３
精製水                                      残量
【００７２】
ｐＨは5.47に調整した。
【００７３】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては酢酸及び酢酸ナトリウムを用いた。
【００７４】
（参考例３）
配合成分                                配合量（重量％）
部分ミリストイル化キトサン乳酸塩
（荷電アミノ基含有率：75％）
（部分アシル化度：7.5％）
（平均分子量：550000）                    ０．１
キトサングリコール酸塩
（荷電アミノ基含有率：80％）
（平均分子量：800000）                    ０．１
アラントイングリチルレチン酸                ０．１
ε−アミノカプロン酸                        ０．１
ピオニン                                    ０．００１
Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル−
ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩                ０．０５
１，３−ブチレングリコール                  ８．０
エチレングリコール                          １．０
エタノール                                  ５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油              ０．３
メチルパラベン                              ０．１
ｐＨ調整剤                                  ０．０３
精製水                                      残量
【００７５】
ｐＨは3.47に調整した。
【００７６】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては酢酸及び酢酸ナトリウムを用いた。
【００７７】
（参考例４）
配合成分                                配合量（重量％）
部分ミリストイル化キトサン乳酸塩
（荷電アミノ基含有率：75％）
（部分アシル化度：7.5 ％）
（平均分子量：550000）                    ０．１
キトサングリコール酸塩
（荷電アミノ基含有率：80％）
（平均分子量：800000）                    ０．１
アラントイングリチルレチン酸                ０．１
ε−アミノカプロン酸                        ０．１
ピオニン                                    ０．００１
Ｎ−ココイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル−
ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩                ０．０５
１，３−ブチレングリコール                  １．０
エチレングリコール                          １．０
エタノール                                  ５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油              ０．３
メチルパラベン                              ０．１
ｐＨ調整剤                                  ０．０３
精製水                                      残量
【００７８】
ｐＨは4.47に調整した。
【００７９】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては酢酸及び酢酸ナトリウムを用いた。
【００８０】
（比較例３）
次に、消炎成分や殺菌成分が配合されていない比較例３に示す製剤を調製した。
【００８１】
0004669595.tif 000009
【００８２】
ｐＨは4.47に調整した。
【００８３】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては酢酸及び酢酸ナトリウムを用いた。
【００８４】
（試験例２）
22〜34才までの成人女性の尋常性ざそう患者120 名（一群20名）を対象に２回／日、1.5 ケ月間使用した。
【００８５】
試験終了後、本人のアンケート評価を行い、使用による症状の改善効果、悪化予防効果を求めた。
【００８６】
その結果を表２に示す。
【００８７】
【表２】
0004669595.tif 000010
【００８８】
表２において、改善効果と予防効果の内容は次のとおりである。
【００８９】
改善効果：使用前により症状が軽減された又はやや軽減されたと判断された人の割合から以下のように評価した。
【００９０】
◎：60％以上
○：40〜60％
△：20〜40％
×：20％未満
【００９１】
予防効果：使用前により症状の悪化が抑えられたと答えた人の割合から以下のように評価した。
【００９２】
◎：90％以上
○：70〜90％
△：50〜70％
×：40％未満
【００９３】
表２の結果からも明らかなように、実施例３、参考例１〜４の外用剤は、比較例３の外用剤に比べて優れた予防効果，改善効果が認められた。
【００９４】
ただし、実施例３、参考例１〜４の外用剤は、ｐＨを３．８〜５．０に設定すること、１，３−ブチレングリコールのような多価アルコールを３重量％以上含有させることがより好ましいことがわかった。
【００９５】
次に、部分アシル化キトサン塩又は／及びキトサン塩、多価アルコールを含有する皮膚外用剤を配合した各種製剤の処方例を次に示す。
【００９６】
0004669595.tif 000011
【００９７】
配合成分中、ｐＨ調整剤としてはリン酸及びリン酸ナトリウムを用いた。
【００９８】
0004669595.tif 000012
【００９９】
配合成分中、ｐＨ調整剤としては酢酸又は酢酸ナトリウムを用いた。
【０１００】
0004669595.tif 000013
【０１０１】
配合成分中、ｐＨ調製剤としては乳酸又は乳酸ナトリウムを用いた。
【０１０２】
0004669595.tif 000014
【０１０３】
配合成分中、ｐＨ調整剤としてはリン酸及びリン酸カリウムを用いた。
【０１０４】
【発明の効果】
以上のように、本発明によって、尋常性座瘡、特に成人型の尋常性座瘡の症状に対する改善予防効果が著しく良好となった。
【０１０５】
また、安全性も非常に高く、環境への適合性も優れているという効果がある。