(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［１］
【化１】
0004723115.tif 000004
［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を示す］、または下記一般式［２］
【化２】
0004723115.tif 000005
［式中、Ｂは水素原子、メトキシ基またはハロゲン原子を示す］で表される７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアデニル酸シクラーゼ５型阻害剤。
【請求項２】
請求項１記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする高血圧治療薬。
【請求項３】
請求項１記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする心不全治療薬。
【請求項４】
請求項１記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする狭心症治療薬。
【請求項５】
請求項１記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする不整脈治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体のアデニル酸シクラーゼ５型阻害剤としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アドレナリンβ１受容体を遮断する薬剤は、循環器疾患の治療薬として世界的に広く認知されている薬剤である。その作用機序はβ１受容体を介して間接的にアデニル酸シクラーゼを制御し、細胞内ｃＡＭＰ量を調節することによる。その優れた臨床効果から積極的使用が推奨されているものの、低い受容体の組織特異性に基づく副作用により、その使用頻度や使用継続性（服薬コンプライアンス）は他の循環器作用薬に比べて低い（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０巻、６７１項（１９９８年））。例えば、気管支喘息を併発している患者には禁忌であり、肺への作用がないβ１遮断作用を有する化合物の開発が大きな課題となっている。
【０００３】
アデニル酸シクラーゼは、主にβ受容体からの刺激により活性化され、ATPを基質としてcAMPを産生する酵素である。１９８９年に初めてクローニングされて以来、９種類のサブタイプが見いだされているが、サブタイプの組織分布が著明に異なることが最近明らかになった。例えば、心臓にはアデニル酸シクラーゼ５型の分布が多く他の末梢臓器、例えば肺にはほとんどアデニル酸シクラーゼ５型は発現していないことが明らかにされている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８０巻、２９７項（１９９７年））。このことから、アデニル酸シクラーゼ５型阻害薬を創製することにより、β１受容体の組織特異性が低いことによるβ１受容体遮断薬の副作用が改善でき、高い心臓選択性を持つ循環器作用剤（高血圧症、心不全、狭心症、不整脈治療薬）を医療現場に供給することが出来る。
【０００４】
アデニル酸シクラーゼの阻害剤はいくつか報告されている。ＳＱ２２５３６はアデノシン誘導体であり、アデニル酸シクラーゼ阻害薬として、例えばカルビオケム社から販売されている。また、ジョンソンらによる、同様のヌクレオシド誘導体、あるいはヌクレオチド誘導体によるアデニル酸シクラーゼ阻害の報告がある（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、３４７４２項（１９９９年）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７２巻、８９６２項（１９９７年））。しかし、これらのヌクレオシド誘導体、あるいはヌクレオチド誘導体は生体成分類似物であり副作用が懸念され、さらにその物性からアデニル酸シクラーゼの存在する細胞膜内に到達しにくいと考えられ、医薬品としては適していない。またその他にもいくつか非核酸系の化合物の報告もあるが、阻害に要する濃度が非常に高く、活性として満足のいくものはない。このような状況ではあるが、医療上の有用性が高いアデニル酸シクラーゼ５型を阻害する薬剤の提供は強く望まれている。
一方、７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体は、その合成法が既に報告されているが、生理活性については記載がない（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ、２０巻、６４９項（１９８３））。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アデニル酸シクラーゼ５型阻害活性を有する薬剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩がアデニル酸シクラーゼ５型を阻害することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の(１)から（７）に関するものである。
【０００７】
（１）下記一般式［１］
【化３】
0004723115.tif 000002
【０００８】
［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を示す］、または下記一般式［２］
【化４】
0004723115.tif 000003
［式中、Ｂは水素原子、メトキシ基またはハロゲン原子を示す］で表される７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアデニル酸シクラーゼ５型阻害剤。
【０００９】
（２）１項記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする循環器作用薬。
（３）１項記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする高血圧治療薬。
（４）１項記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする心不全治療薬。
（５）１項記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする狭心症治療薬。
（６）１項記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする不整脈治療薬。
（７）１項記載の７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において、一般式［１］に示されたＡとは酸素原子、硫黄原子を示す。好ましいＡとしては、酸素原子が挙げられる。また、一般式［２］に示されたＢは水素原子、メトキシ基、またはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。好ましいハロゲン原子としては塩素原子である。
【００１１】
一般式［１］または一般式［２］で表される化合物としては、以下のような化合物が挙げられる。
１．２−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−７、８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン
２．２−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−７、８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン
３．２−アミノ−７−フェニル−７、８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン４．２−アミノ−７−（２−フラニル）−７、８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン
５．２−アミノ−７−（２−チエニル）−７、８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン
【００１２】
本発明の化合物には立体異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体すべてを包含する。例えば、光学活性体及びラセミ体等はすべて本発明に含まれる。
【００１３】
次に本発明の入手方法について説明する。本発明記載の化合物は、例えばＣｈｅｍＳｔａｒ社（ロシア）から購入することができる。また、７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体は一般的に、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ（２０巻、６４９項（１９８３））に記載の方法で製造することが出来る。
【００１４】
本発明における薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１５】
本発明においては、アデニル酸シクラーゼ５型阻害薬を創製することにより、β１受容体の組織特異性が低いことによるβ１受容体遮断薬の副作用が改善でき、高い心臓選択性を持つ循環器作用剤（高血圧症、心不全、狭心症、不整脈治療薬）を医療現場に供給することが出来る。
本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩が医薬として用いられる場合には、単独または担体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、安定化剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して用いることができる。賦形剤の種類は特に制限はないが、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール及びソルビトールのような糖類、セルロース類、またはリン酸カルシウムのような充填剤が使用できる。
【００１６】
本発明の剤形としては、経口剤または非経口剤が挙げられる。非経口剤としては、注射剤、吸入剤、点鼻剤、クリーム剤、軟膏剤等が挙げられるが、好ましい剤形としては錠剤、カプセル剤等の経口剤である。
【００１７】
製剤中の本発明化合物またはその薬理学的に許容される塩の含量は製剤により異なるが、通常０．１〜１００重量％であることが好ましい。投与量は患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定されるが、投与量は一般に０．００１〜５０００ｍｇ／ｋｇ／日程度である。
【００１８】
次に、本発明について実施例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
実施例１  試験化合物のアデニル酸シクラーゼ阻害活性
５型アデニル酸シクラーゼ阻害活性測定は以下のように行った。
まず、酵素を含む膜たんぱく質の調製を行った。
ラット心臓及び肺はＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ８．０、５０ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＧＴＡ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＥＤＴＡ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、ジチオスレイトール（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、シュークロース（２００ｍｍｏｌ／Ｌ）、及びタンパク質分解酵素阻害剤混液（Ｌ−１−トシルアミド−２−フェニルエチル  クロロメチルケトン（２０μｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（１０μｇ／ｍｌ）、フェニルメチルスルフォニルフルオリド（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、卵白トリプシンインヒビター（５０Ｕ／ｍｌ）、及びアプロチニン（２μｇ／ｍｌ））を含む緩衝液中で細切した。これらの組織をポリトロンで１０秒間ずつ３回ホモジナイズし、次いで５００×Ｇ、４度で１０分間遠心分離した。上澄みを採取し、さらに１００，０００×Ｇ、４度で４０分間遠心分離した。得られた沈殿物を、先述の緩衝液（但しＥＤＴＡを除く）に再び懸濁して粗膜標品とし、使用するまで−８０度で保存した。
【００１９】
酵素活性測定は、以前に報告された方法（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２３８巻、３１項（１９９４年））を一部変更して以下の方法で行った。
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０、２０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）、ＡＴＰ（３２Ｐで標識されたＡＴＰを１，０００,０００ｃｐｍ含む、０．１ｍＭ）、ｃＡＭＰ（０．１ｍＭ）、クレアチンリン酸（１ｍＭ）、クレアチンホスホキナーゼ（８Ｕ／ｍｌ）、フォルスコリン（１００μＭ）、膜たんぱく質（８μｇ）、及び試験化合物４［２−アミノ−７−（２−フラニル）−７、８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン］を１０−５Ｍまたは１０−４．５Ｍを用い、最終容量が１００μｌとなるように調製した。また、コントロールとして試験化合物を添加しない上記組成のものを調製した。反応は３０度の条件下２０分間行い、１０μｌの氷冷した２．２Ｎ−ＨＣｌを加え反応を停止した。反応中に生成した３２Ｐで標識されたｃＡＭＰは、酸性アルミナカラムを用いて分離し、放射線強度はシンチレーションカウンターで測定した。
活性測定の結果を図１に記した。
試験化合物４は心臓由来（５型）及び肺由来のアデニル酸シクラーゼ阻害活性を示した。
【００２０】
【発明の効果】
本発明により得られた７，８−ジヒドロ−５（６Ｈ）−キナゾリノン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩が、アデニル酸シクラーゼ５型阻害剤であることを見いだした。よって、本発明記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する薬剤組成物は循環器作用薬として有用であり、医薬としての用途が示された。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験化合物４の心臓由来（５型）及び肺由来のアデニル酸シクラーゼ阻害活性を図１に示す。
【図１】
0004723115.tif 000006