(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の多孔性マトリクスを製造する方法であって，
（ａ）薬剤を揮発性有機溶媒中に溶解して薬剤溶液を形成し，
（ｂ）少なくとも１つの揮発性固体孔形成剤と薬剤溶液を組み合わせて，孔形成剤を含む乳濁液，懸濁液，または第２の溶液を形成し，
（ｃ）少なくとも１つの湿潤剤を乳濁液，懸濁液，または第２の溶液中に導入し，そして
（ｄ）揮発性溶媒および孔形成剤を乳濁液，懸濁液，または第２の溶液から除去して，薬剤の多孔性マトリクスを得る，
の各工程を含み，ここで，薬剤を含む多孔性マトリクスが，１．０ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度または０．２ｍ２／ｇ以上の総表面積を有し，薬剤を含む多孔性マトリクスが，マトリクス全体に孔を含む，該方法。
【請求項２】
薬剤が低い水溶解性を有する，請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ｄ）が，噴霧乾燥，蒸発，流動床乾燥，凍結乾燥，真空乾燥，またはこれらの組み合わせから選択されるプロセスを用いて行われる，請求項１記載の方法。
【請求項４】
薬剤溶液または孔形成剤が，親水性ポリマー，糖，ＰＥＧ結合賦形剤，および等張剤からなる群より選択される賦形剤をさらに含む，請求項１記載の方法。
【請求項５】
孔形成剤が揮発性塩である，請求項１記載の方法。
【請求項６】
揮発性塩が，炭酸アンモニウム，酢酸アンモニウム，塩化アンモニウム，安息香酸アンモニウム，およびこれらの混合物からなる群より選択される，請求項５記載の方法。
【請求項７】
湿潤剤および薬剤の微粒子から形成される多孔性マトリクスが生成し，ここで，微粒子は，０．０１−５μｍの平均直径および０．５ｍ２／ｍＬより大きい総表面積を有し，かつ，多孔性マトリクスが乾燥粉体の形状である，請求項１記載の方法。
【請求項８】
湿潤剤および薬剤の微粒子から形成される多孔性マトリクスを含む医薬組成物であって，微粒子は，０．０１−５μｍの平均直径および０．５ｍ２／ｍＬより大きい総表面積を有し，かつ，乾燥多孔性マトリクスは乾燥粉体の形状であり，多孔性マトリクスは，
（ａ）薬剤を揮発性有機溶媒中に溶解して薬剤溶液を形成し，
（ｂ）少なくとも１つの孔形成剤を薬剤溶液と組み合わせて乳濁液，懸濁液，または第２の溶液を形成し，
（ｃ）少なくとも１つの湿潤剤を乳濁液，懸濁液，または第２の溶液に導入し，そして
（ｄ）揮発性溶媒および孔形成剤を乳濁液，懸濁液，または第２の溶液から除去して，薬剤の多孔性マトリクスを得る，
の各工程を含む方法により製造されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
多孔性マトリクスが１．０ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度を有する乾燥粉体の形状である，請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
薬剤が水溶解性の低い薬剤である，請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
マトリクスを水性媒体と接触させたときに，０．１−５μｍの平均直径および０．５ｍ２／ｍＬより大きい総表面積を有する微粒子が生成し，かつ，乾燥多孔性マトリクスが１．０ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度を有する乾燥粉体の形状である，請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
薬剤がタキサンである，請求項８記載の組成物。
【請求項１３】
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである，請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
薬剤が，アルブテロール，アダパレン，ブデゾニド，メタンスルホン酸ドキサゾシン，フロ酸モメタゾン，ウルソジオール，アンフォテリシン，マレイン酸エナラプリル，フェロジピン，塩酸ネファゾドン，バルルビシン，アルベンダゾール，エストロゲンコンジュゲート，酢酸メドロキシプロゲステロン，塩酸ニカルジピン，酒石酸ゾルピデム，ベシル酸アムロジピン，エチニルエストラジオール，オメプラゾール，ルビテカン，ベシル酸アムロジピン，塩酸ベナゼプリル，エトドラク，塩酸パロキセチン，アトバコン，フェロジピン，ポドフィロックス，パリカルシトール，ジプロピオン酸ベータメタゾン，フェンタニル，二塩酸プラミペキソール，ビタミンＤ３および関連類似体，フィナステリド，フマル酸ケチアピン，アルプロスタジルカンデサルタン，シレキセチル，フルコナゾール，リトナビル，ブスルファン，カルバマゼピン，フルマゼニル，リスペリドン，カルベマゼピン，カルビドーパ／レボドーパ，ガンシクロビル，サキナビル，アンプレナビル，カルボプラチン，グリブリド，塩酸セルトラリン，ロフェコキシブカルベジロール，ハロベタソルプロプリオネート，クエン酸シルデナフィル，セレコキシブ，クロルタリドン，イミキモード，シンバスタチン，シタロプラム，シプロフロキサシン，塩酸イリノテカン，スパルフロキサシン，エファビレンツ，シサプリド一水和物，ランソプラゾール，塩酸タムスロシン，モファフィニル，アジスロマイシン，クラリスロマイシン，レトロゾール，塩酸テルビナフィン，マレイン酸ロシグリタゾン，ジクロフェナクナトリウム，塩酸ロメフロキサシン，塩酸チロフィバン，テルミサルタン，ジアゼパム，ロラタジン，クエン酸トレミフェン，サリドマイド，ジノプロストン，塩酸メフロキン，トランドラプリル，塩酸ミトキサントロン，トレチノイン，エトドラク，酢酸トリアムシノロン，エストラジオール，ウルソジオール，メタンスルホン酸ネルフィナビル，インジナビル，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，オキサプロジン，フルタミド，ファモチジン，ニフェジピン，プレドニゾン，セフロキシム，ロラゼパム，ジゴキシン，ロバスタチン，グリセオフルビン，ナプロキセン，イブプロフェン，イソトレチノイン，クエン酸タモキシフェン，ニモジピン，アミオダロン，およびアルプラゾラムからなる群より選択される，請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
薬剤が水溶性である，請求項８記載の組成物。
【請求項１６】
薬剤が，セフトリアクソン，ケトコナゾール，セフタジジム，オキサプロジン，硫酸アルブテロール，バラシクロビル，ウロフォリトロピン，ファムシクロビル，フルタミド，エナラプリル，メフォルミン，イトラコナゾール，ブスピロン，ガバペンチン，フォシノプリル，トラマドール，アカルボース，ロラゼパン，フォリトロピン，グリピジド，オメプラゾール，フルオキセチン，リシノプリル，レボフロキサシン，ザフィルルカスト，インターフェロン，成長ホルモン，インターロイキン，エリスロポエチン，顆粒球刺激因子，ニザチジン，ブプロピオン，ペリンドプリル，エルブミン，アデノシン，アレンドロネート，アルプロスタジル，ベナゼプリル，ベタキソロール，硫酸ブレオマイシン，デキシフェンフルラミン，ジルチアゼム，フェンタニル，フレカイニド，ゲムシタビン，酢酸グラチラマー，グラニセトロン，ラミブジン，マンガフォジピル三ナトリウム，メサラミン，フマル酸メトプロロール，メトロニダゾール，ミグリトール，モエキシプリル，モンテロイカスト，酢酸オクトレオチド，オロパタジン，パリカルシトール，ソマトロピン，コハク酸スマトリプタン，タクリン，ベラパミル，ナブメトン，トロバフロキサシン，ドラセトロン，ジドブジン，フィナステリド，トブラマイシン，イスラジピン，トルカポン，エノキサパリン，フルコナゾール，ランソプラゾール，テルビナフィン，パミドロネート，ジダノシン，ジクロフェナク，シサプリド，ベンラファキシン，トログリタゾン，フルバスタチン，ロサルタン，イミグルセラーゼ，ドネペジル，オランザピン，バルサルタン，フェキソフェナジン，カルシトニン，およびイプラトロピウムからなる群より選択される，請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
マトリクスが，親水性ポリマー，糖，等張剤，ＰＥＧ結合賦形剤，およびこれらの組み合わせからなる群より選択される賦形剤をさらに含む，請求項８記載の組成物。
【請求項１８】
微粒子の平均直径が０．０１−５μｍである，請求項８記載の組成物。
【請求項１９】
微粒子の平均直径が１−５μｍである，請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
微粒子が，非経口投与に適した水性溶液中に懸濁されている，請求項８記載の組成物。
【請求項２１】
マトリクスが経口投与に適した錠剤またはカプセルに加工されている，請求項８記載の組成物。
【請求項２２】
マトリクスが，膣または直腸投与に適した座剤の形状である，請求項８記載の組成物。
【請求項２３】
マトリクスが，肺投与に適した乾燥粉体の形状である，請求項８記載の組成物。
【請求項２４】
非経口，粘膜，経口，および局所投与からなる群より選択される経路による投与に適した，請求項８記載の組成物。
【請求項２５】
非経口経路が，静脈内，動脈内，心臓内，鞘内，骨内，関節内，滑液包内，皮内，皮下，および筋肉内投与からなる群より選択される，請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
粘膜経路が，肺，頬，舌下，鼻腔内，直腸，および膣投与からなる群より選択される，請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
眼内または結膜投与に適した，請求項８記載の組成物。
【請求項２８】
頭蓋内，病変内，または腫瘍内投与に適した，請求項８記載の組成物。
【請求項２９】
非経口投与に適した水性溶液中にある，請求項８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は一般に，薬剤，特に溶解性の低い薬剤の処方に関し，より詳細には，溶解速度を増強するためにそのような薬剤の処方を製造する方法に関する。
【０００２】
薬剤の生体利用性は，投与後に水性の体液への薬剤の溶解が低いことにより制限されることがある。したがって，この律速工程は，治療上有効な薬剤レベルを速やかに達成するために重要である。
【０００３】
溶解度の低い薬剤の非経口輸送のための伝統的な方法には，大量の水性希釈剤，可溶化剤，界面活性剤，非水性溶媒，または非生理学的ｐＨ溶液を用いることが含まれる。しかし，これらの処方は，薬剤組成物の全身毒性を増加させるか，または投与部位の身体組織に障害を与える可能性がある。
【０００４】
例えば，パクリタキセルは，細胞毒性および抗腫瘍活性を有することが示されている天然産物である。治療剤としてのパクリタキセルは，優れた治療可能性を有するという明白な評判を有するが，患者に関連するある欠点を有する。これは，部分的には，水への溶解性が非常に低いことから生じており，このため適当な投与量形態で提供することが困難である。パクリタキセルの水溶解性が低いため，現在の認可された（Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ）臨床処方は，５０％ポリオキシエチル化ひまし油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲＥＬ（登録商標））および５０％無水アルコール中のパクリタキセルの６ｍｇ／ｍｌ溶液から構成される（Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．，４８：１５２０−２４（１９９１））。ある場合には，低い水溶解性を補うためにパクリタキセルとともに投与されるＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）に関連して，重篤な反応，例えば過敏症が生ずる。市販のパクリタキセル処方に対する過敏性反応が生じた結果として，およびパクリタキセルが血液中で析出する可能性のため，処方は，数時間かけて点滴しなければならない。さらに，患者は，点滴の前にステロイドおよび抗ヒスタミン剤で前治療しなければならない。ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）に関連した過敏症，パクリタキセルが抗新生物剤として有望であるという認識の増加，およびパクリタキセルを数時間かけて点滴しなければならない不便さに応じて，ボーラス注射として投与することができるパクリタキセルの改良された処方を開発することが求められている。同様に，ドセタキセルは，現在の実用におけるように薬剤を１００％ポリソルベート８０に溶解した後に点滴するのではなく，ボーラス注射として投与することが有益であろう。
【０００５】
溶解性の低い薬剤を非経口輸送するための他の方法は，薬剤そのものの物理学的形態に焦点を当ててきた。薬剤粒子の溶解速度は，投与部位または吸収部位において水性媒体と接触するのに利用可能なその表面積と直接関係するため，薬剤の表面積を最大化するために，薬剤をナノ粒子形状で製造する方法が開発されており，これは例えば，米国特許５，５３４，２７０（ＤｅＣａｓｔｒｏ）および米国特許５，５８７，１４３（Ｗｏｎｇ）に記載されている。しかし，ナノ粒子は，特に粒子上に吸着または被覆された表面修飾剤が存在しない場合には，凝集または凝塊形成する傾向にあるため，ナノ粒子を製造し，安定な形態に維持することは困難である。さらに，ナノ化において典型的に用いられる製粉または湿潤粉砕手法は望ましくない可能性がある。これは，１つのバッチを加工するのに数日間を必要とし，製粉または粉砕プロセスのスケールアップが困難であり，および／またはコストがかかり，プロセスを無菌的に行うことが困難であり，製粉媒体が生成物中に落ちることを排除することが困難であるためである。
【０００６】
溶解速度の増加に向けられた他の努力は，薬剤を，典型的にはポリマー性微粒子の形で，水溶性または生物分解性マトリクス中の分散剤として輸送することに焦点をあててきた。例えば，デキサメタゾンの溶解速度は，噴霧乾燥により製造したキトサン微粒子に薬剤を封入することにより増加したことが報告されている（Ｇｅｎｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５（３）：２０２−０７（１９９５））。同様に，他の者は，溶解性の低い薬剤粉体を，薬剤の表面を親水性にすると言われている水溶性ゼラチンと混合することにより，溶解速度が増大したことを報告している（Ｉｍａｉ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２：６１５−１９（１９９０））。
【０００７】
関連する努力が，溶解性の低い薬剤の比較的大きい多孔性マトリクスを形成することに向けられてきた。例えば，Ｒｏｌａｎｄ＆Ｐａｅｒａｔａｋｕｌ，"Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｓ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−ＩｎｓｏｌｕｂｌｅＤｒｕｇｓ，"Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，７８（１１）：９６４−６７（１９８９）は，溶解性の低い薬剤を９８％までの含有量で有するビーズを製造することを開示しており，このビーズは多孔性の内部構造を有する。しかし，このような大きなビーズは，非経口投与には適しておらず，ビーズより小さい粒子と比較してより小さい表面積およびより遅い溶解速度を有する。
【０００８】
したがって，本発明の目的は，薬剤，特に水溶解性の低い薬剤の溶解速度を高めた組成物を提供すること，およびそのような組成物を製造する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は，局所，部位または全身の効果のために，種々の経路，例えば，限定されないが，非経口，粘膜，経口，および局所投与により投与するのに適した処方において，薬剤，特に水溶解性の低い薬剤の溶解を促進する組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は，局所，部位または全身の効果のために，種々の経路，例えば，限定されないが，非経口，粘膜，経口，および局所投与により投与するのに適した処方において，パクリタキセルの溶解を促進する組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は，現在の市販の処方中に存在する可溶化剤を必要としないパクリタキセルまたはドセタキセルの組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は，点滴ではなくボーラス注射として投与するための組成物，特にパクリタキセルまたはドセタキセルの組成物を提供することである。
【００１３】
発明の概要
薬剤は，マトリクスを水性媒体と接触させたときに薬剤の溶解速度が増加する多孔性マトリクスの形状で提供される。好ましい態様においては，水溶解性の低い薬剤は，マトリクスを水性媒体と接触させたときに微粒子を形成する多孔性マトリクスの形状で提供される。水溶解性の低い薬剤を含む多孔性マトリクスを水性媒体と接触させると，約０．０１−５μｍの平均直径および約０．５ｍ2／ｍＬより大きい総表面積を有する微粒子が得られる。乾燥多孔性マトリクスは，好ましくは，１．０ｇ／ｍＬ以下のＴＡＰ密度を有する乾燥粉体の形状である。
【００１４】
好ましい態様においては，薬剤はタキサンである。例えば，パクリタキセルまたはドセタキセルは，マトリクスを水性媒体と接触させたときに薬剤のナノ粒子および微粒子を形成する多孔性マトリクスの形状で提供することができる。
【００１５】
薬剤を含む多孔性マトリクスは，好ましくは，（ｉ）薬剤を揮発性溶媒中に熔解して薬剤溶液を形成し，（ｉｉ）少なくとも１つの孔形成剤を薬剤溶液と組み合わせて乳濁液，懸濁液，または第２の溶液を形成し，そして（ｉｉｉ）揮発性溶媒および孔形成剤を乳濁液，懸濁液，または第２の溶液から除去して，薬剤の乾燥多孔性マトリクスを得る，の各工程を含む方法を用いて製造される。得られる多孔性マトリクスは，患者への投与後に，非多孔性マトリクス形の薬剤と比較して早い溶解速度を有する。孔形成剤は，薬剤溶媒と混和性でない揮発性液体，または揮発性固体化合物のいずれでもよく，好ましくは揮発性塩である。孔形成剤が液体である場合，孔形成剤を薬剤溶液とともに乳化する。孔形成剤が固体である場合，孔形成剤は，（ｉ）薬剤溶液中に溶解する，（ｉｉ）薬剤溶媒中で混和性ではない溶媒中に溶解し，次に薬剤溶液とともに乳化する，または（ｉｉｉ）固体粒子として薬剤溶液中に懸濁する。任意に，親水性賦形剤，湿潤剤，および／または等張剤を，薬剤溶媒，孔形成剤溶媒，またはその両方に加えることができる。次に，薬剤溶液中の孔形成剤の溶液，乳濁液，または懸濁液を加工して，薬剤溶媒および孔形成剤，ならびに孔形成剤溶媒を除去する。好ましい態様においては，噴霧乾燥を用いて，次に任意に凍結乾燥，流動床乾燥，または真空乾燥を用いて，溶媒および孔形成剤を除去することができる。
【００１６】
好ましい態様においては，多孔性薬剤マトリクスを水性媒体で再構築し，非経口的に，例えば筋肉内，皮下，または静脈内に投与する。あるいは，多孔性薬剤マトリクスは，標準的な手法を用いてさらに経口投与用の錠剤またはカプセルに，または直腸座剤に加工してもよく，肺投与用の乾燥粉体吸入器を用いて輸送してもよく，または混合または加工して局所投与用のクリームまたは軟膏としてもよい。
【００１７】
多孔性薬剤マトリクス処方の利点は，薬剤（例えばパクリタキセル）が通常は薬剤の析出を回避するために点滴しなければならない場合において，これをボーラスとして投与することができることである。薬剤のインビボでの析出を回避することにより，処方を動脈内，静脈内，局所，頭蓋内，鞘内，または適当な場合には，腫瘍に直接投与することもできる。別の利点は，処方をより少ない容量で投与することができることである。
【００１８】
１つの態様においては，マトリクスは，薬剤とともに，さらにＰＥＧ結合（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）賦形剤，例えばＰＥＧ結合リン脂質を含む。ＰＥＧ結合賦形剤は，薬剤をマクロファージ取り込みから保護し，このことは，薬剤の半減期を長くし，または薬剤の生体利用性を増強する。
【００１９】
発明の詳細な説明
薬剤の溶解の速度は，薬剤を多孔性マトリクスの形状に形成して，薬剤組成物の投与部位において水性の生物学的液体と接触することができる薬剤の表面積を実質的に増加することにより増加させることができる。薬剤の多孔性マトリクスを作成する方法は，（ａ）薬剤を揮発性溶媒に溶解して薬剤溶液を形成し，（ｂ）少なくとも１つの孔形成剤を薬剤溶液と組み合わせて乳濁液，懸濁液，または第２の溶液を形成し，そして（ｃ）揮発性溶媒および孔形成剤を乳濁液，懸濁液，または第２の溶液から除去して，薬剤の多孔性マトリクスを得る，の各工程を含む。
【００２０】
好ましい態様においては，医薬組成物としては，それぞれ可溶化剤であるＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）またはポリソルベート８０を含まないパクリタキセルまたはドセタキセルの医薬組成物が提供され，ここで，医薬組成物はボーラスとして投与することができる。組成物は多孔性乾燥粉体であり，これは，水性媒体を加えると薬剤のナノ粒子および微粒子の懸濁液を形成する。
【００２１】
Ｉ．薬剤マトリクス組成物
多孔性薬剤マトリクスは，少なくとも１−９５％，好ましくは少なくとも約１０％，より好ましくは約１０−７０％の薬剤（重量）を有する。マトリクスはまた，親水性賦形剤（例えば水溶性ポリマーまたは糖），湿潤剤（例えば界面活性剤）および等張剤を含んでいてもよい。
【００２２】
薬剤マトリクス（薬剤粉体）の形状は，溶解速度にとって重要である。マトリクスは，薬剤の微粒子を含まなければならず，これは，好ましくは約０．０１−５μｍ，より好ましくは約０．１−５μｍの平均直径を有する。１つの態様においては，微粒子の平均直径は，約１−５μｍである。多孔性マトリクス中に含まれる典型的には乾燥粉体の形状である微粒子の平均総表面積は，０．５ｍ2／ｍＬまたはそれより大きく，好ましくは０．９ｍ2／ｍＬまたはそれより大きい。微粒子の総表面積の値は，標準的なクールターカウンター装置および手法を用いて決定することができる。
【００２３】
薬剤マトリクスは，水性媒体と接触したときに，これらのパラメータを有する微粒子を与えるように十分に多孔性でなければならない。薬剤マトリクスの多孔性を特性決定するのに有用な測定値は，乾燥多孔性マトリクス（乾燥粉体）のバルク密度，またはトランスアクシャル圧力（"ＴＡＰ"）密度，および乾燥多孔性マトリクスの総表面積（内表面積と外表面積との和）である。ＴＡＰ密度は，好ましくは１．０ｇ／ｍｌ以下，より好ましくは０．８ｇ／ｍｌ未満である。マトリクスの，密度により特徴づけられるこのレベルの多孔性は，乾燥多孔性マトリクスの湿潤化を促進し，薬剤の溶解を促進するのに十分な表面積を与える。多孔性マトリクスの総表面積は，例えばＢＥＴ表面積分析により測定することができる。ある態様においては，多孔性マトリクスの総表面積は，好ましくは０．１ｍ2／ｇより大きく，より好ましくは０．２ｍ2／ｇ以上である。このレベルの総表面積は，乾燥多孔性マトリクスの湿潤化を促進し，および薬剤の溶解を促進するのに十分な表面積を与える。
【００２４】
１．薬剤
広範な種類の薬剤が本明細書に記載される方法および組成物において有用である。好ましい態様においては，薬剤は水溶解性の低い薬剤である。本明細書において用いる場合，"水溶解性の低い"との用語は，薬剤が，水性媒体中でほぼ生理学的温度およびｐＨにおいて，約１０ｍｇ／ｍＬ未満，好ましくは約５ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有することを意味する。本明細書において用いる場合，"薬剤"との用語は，インビボで治療的，診断的または予防的効果を与える化学的または生物学的分子を表す。特に好ましい薬剤の群はタキサンである。
【００２５】
（ｉ）タキサン類
タキサンは，細胞の微小管を安定化させる抗癌細胞毒性物質である。本明細書に記載される組成物および方法において有用なタキサン化合物には，パクリタキセルおよびドセタキセル，ならびに抗癌または抗脈管形成活性を有するそれらの天然のおよび合成の類似体が含まれる。パクリタキセルおよびドセタキセルは，十分な活性を有し，これらの薬剤の一方または両方は，進行した乳癌，肺癌および卵巣癌の治療の成分として広く許容されている。パクリタキセルは最近，米国において初期の節陽性乳癌の補助薬治療用に認可された。パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン類の化学構造は図９に示される。
【００２６】
（ｉｉ）他の薬剤
本明細書に記載される組成物中で用いることが企図される他の薬剤には，以下のカテゴリーおよび薬剤の例，およびこれらの薬剤の別の形態，例えば別の塩形，遊離酸形，遊離塩基形，および水和物が含まれる：
鎮痛薬／解熱薬（例えば，アスピリン，アセトアミノフェン，イブプロフェン，ナプロキセンナトリウム，ブプレノルフィン，塩酸プロポキシフェン，プロポキシフェンナプシレート，塩酸メペリジン，塩酸ヒドロモルフォン，モルフィン，オキシコドン，コデイン，二酒石酸ジヒドロコデイン，ペンタゾシン，二酒石酸ヒドロコドン，レボルファノール，ジフルニサル，サリチル酸トロラミン，塩酸ナルブフィン，メフェナミン酸，ブトルファノール，サリチル酸コリン，ブタルビタール，クエン酸フェニルトロキサミン，クエン酸ジフェンヒドラミン，メトトリメプラジン，塩酸シンナメドリン，およびメプロバメート）；
抗喘息薬（例えば，ケトチフェンおよびトラキサノックス）；
抗生物質（例えば，ネオマイシン，ストレプトマイシン，クロラムフェニコール，セファロスポリン，アンピシリン，ペニシリン，テトラサイクリン，およびシプロフロキサシン）；
抗うつ薬（例えば，ネフォパム，オキシペルチン，ドキセピン，アモキサピン，トラゾドン，アミトリプチリン，マプロチリン，フェネルジン，デシプラミン，ノルトリプチリン，トラニルシプロミン，フルオキセチン，ドキセピン，イミプラミン，イミプラミンパモエート，イソカルボキシサジド，トリミプラミン，およびプロトリプチリン）；
糖尿病薬（例えば，ビグアニドおよびスルホニルウレア誘導体）；
抗真菌剤（例えば，グリセオフルビン，ケトコナゾール，イトラコニゾール，アンフォテリシンＢ，ナイスタチン，およびカンジシジン）；
高血圧薬（例えば，プロパノロール，プロパフェノン，オキシプレノロール，ニフェジピン，レセルピン，トリメタファン，フェノキシベンズアミン，塩酸パルグリン，デセルピジン，ジアゾキシド，一硫酸グアネチジン，ミノキシジル，レシナミン，ナトリウムニトロプルシド，ラウウォルフィアセルペンチナ，アルセロキシロン，およびフェントールアミン）；
抗炎症剤（例えば，（非ステロイド）インドメタシン，ケトプロフェン，フルルビプロフェン，ナプロキセン，イブプロフェン，ラミフェナゾン，ピロキシカム，（ステロイド）コルチゾン，デキサメタゾン，フルアザコート，セレコキシブ，ロフェコキシブ，ヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，およびプレドニゾン）；
抗新生物薬（例えば，シクロホスファミド，アクチノマイシン，ブレオマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン，エピルビシン，マイトマイシン，メトトレキセート，フルオロウラシル，カルボプラチン，カルムスチン（ＢＣＮＵ），メチル−ＣＣＮＵ，シスプラチン，エトポシド，カンプトテシンおよびその誘導体，フェネステリン，ビンブラスチン，ビンクリスチン，タモキシフェン，およびピポスルファン）；
抗不安薬（例えば，ロラゼパム，ブスピロン，プラセパム，クロルジアゼポキシド，オキサゼパム，クロラゼペート二カリウム，ジアゼパム，ヒドロキシジンパモエート，塩酸ヒドロキシジン，アルプラゾラム，ドロペリドール，ハラゼパム，クロルメザノン，およびダントロレン）；
免疫抑制剤（例えば，シクロスポリン，アザチオプリン，ミゾリビン，およびＦＫ５０６（タクロリムス））；
抗片頭痛薬（例えば，エルゴタミン，プロパノロール，イソメテプテンムケート，およびジクロラールフェナゾン）；
鎮静薬／催眠薬（例えば，バルビツール酸，例えばペントバルビタール，ペントバルビタール，およびセコバルビタール；およびベンゾジアゼピン，例えば塩酸フルラゼパム，トリアゾラム，およびミダゾラム）；
抗狭心症薬（例えば，ベータ−アドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネルブロッカー，例えばニフェジピン，およびジルチアゼム；および硝酸塩，例えばニトログリセリン，二硝酸イソソルビド，四硝酸ペンタエリスリトール，および四硝酸エリスリチル）；
抗精神病薬（例えば，ハロペリドール，コハク酸ロキサピン，塩酸ロキサピン，チオリダジン，塩酸チオリダジン，チオチキセン，フルフェナジン，フルフェナジンデカノエート，フルフェナジンエナンテート，トリフルオペラジン，クロルプロマジン，ペルフェナジン，クエン酸リチウム，およびプロクロルペラジン）；
抗鬱病薬（例えば，炭酸リチウム）；
抗不整脈剤（例えば，ブレチリウムトシレート，エスモロール，ベラパミル，アミオダロン，エンカイニド，ジゴキシン，ジギトキシン，メキシレチン，リン酸ジイソピラミド，プロカイナミド，硫酸キニジン，グルコン酸キニジン，ポリガラクチュロン酸キニジン，酢酸フレカイニド，トカイニド，およびリドカイン）；
抗関節炎薬（例えば，フェニルブタゾン，スリンダク，ペニシラミン，サルサレート，ピロキシカム，アザチオプリン，インドメタシン，メクロフェナミン酸，金ナトリウムチオマレート，ケトプロフェン，オーラノフィン，オーロチオグルコース，およびトルメチンナトリウム）；
抗痛風薬（例えば，コルチシン，およびアロプリノール）；
抗凝固剤（例えば，ヘパリン，ヘパリンナトリウム，およびワルファリンナトリウム）；
血栓崩壊剤（例えば，ウロキナーゼ，ストレプトキナーゼ，およびアルテプラーゼ）；
抗線維素溶解剤（例えば，アミノカプロン酸）；
血液レオロジー剤（例えば，ペントキシフィリン）；
抗血小板剤（例えば，アスピリン）；
鎮痙剤（例えば，バルプロン酸，ジバルプロエックスナトリウム，フェニトイン，フェニトインナトリウム，クロナゼパム，プリミドン，フェノバルビトール，カルバマゼピン，アモバルビタールナトリウム，メトスクシミド，メタルビタール，メフォバルビタール，メフェニトイン，フェンスクシミド，パラメタジオン，エトトイン，フェナセミド，セコバルビトールナトリウム，クロラゼペート二カリウム，およびトリメタジオン）；
抗パーキンソン病薬（例えば，エトスクシミド）；
抗ヒスタミン／止痒剤（例えば，ヒドロキシジン，ジフェンヒドラミン，クロルフェニラミン，マレイン酸ブロムフェニラミン，塩酸シプロヘプタジン，テルフェナジン，フマル酸クレマスチン，トリプロリジン，カルビノキサミン，ジフェニルピラリン，フェニンダミン，アザタジン，トリペレナミン，マレイン酸デキシクロルフェニラミン，およびメトジラジン）；
カルシウム制御に有用な薬剤（例えば，カルシトニン，および副甲状腺ホルモン）；
抗菌剤（例えば，硫酸アミカシン，アゼトレオナム，クロラムフェニコール，パルミチン酸クロラムフェニコール，シプロフロキサシン，クリンダマイシン，パルミチン酸クリンダマイシン，リン酸クリンダマイシン，メトロニダゾール，塩酸メトロニダゾール，硫酸ゲンタマイシン，塩酸リンコマイシン，硫酸トブラマイシン，塩酸バンコマイシン，硫酸ポリミキシンＢ，コリスチメテートナトリウム，および硫酸コリスチン）；
抗ウイルス剤（例えば，インターフェロンアルファ，ベータまたはガンマ，ジドブジン，塩酸アマンタジン，リバビリン，およびアシクロビル）；
抗微生物剤（例えば，セファロスポリン，例えばセファゾリンナトリウム，セフラジン，セファクロール，セファピリンナトリウム，セフチゾキシムナトリウム，セフォペラゾンナトリウム，セフォテタンジナトリウム，セフロキシムアゾチル，セフォタキシムナトリウム，セファドロキシル一水和物，セファレキシン，セファロチンナトリウム，塩酸セファレキシン一水和物，セファマンドールナファート，セフォキシチンナトリウム，セフォニシドナトリウム，セフォラニド，セフトリアクソンナトリウム，セフタジジム，セファドロキシル，セフラジン，およびセフロキシムナトリウム；ペニシリン，例えばアンピシリン，アモキシシリン，ペニシリンＧベンザチン，シクラシリン，アンピシリンナトリウム，ペニシリンＧカリウム，ペニシリンＶカリウム，ピペラシリンナトリウム，オキサシリンナトリウム，塩酸バカンピシリン，クロキサシリンナトリウム，チカルシリンジナトリウム，アゾロシリンナトリウム，カルベニシリンインダニルナトリウム，ペニシリンＧプロカイン，メチシリンナトリウム，およびナフシリンナトリウム；エリスロマイシン，例えばエリスロマイシンコハク酸エチル，エリスロマイシン，エリスロマイシンエストレート，エリスロマイシンラクトビオネート，ステアリン酸エリスロマイシン，およびエリスロマイシンコハク酸エチル；およびテトラサイクリン，例えば塩酸テトラサイクリン，ドキシシクリン水和物，および塩酸ミノシクリン，アジスロマイシン，クラリスロマイシン）；
抗感染剤（例えば，ＧＭ−ＣＳＦ）；
気管支拡張剤（例えば，交感神経作動薬，例えば塩酸エピネフリン，硫酸メタプロテレノール，硫酸テルブタリン，イソエタリン，メタンスルホン酸イソエタリン，塩酸イソエタリン，硫酸アルブテロール，アルブテロール，メタンスルホン酸ビトルテロール，塩酸イソプロテレノール，硫酸テルブタリン，二酒石酸エピネフリン，硫酸メタプロテレノール，エピネフリン，および二酒石酸エピネフリン；抗コリン作動薬，例えば臭化イプラトロピウム；キサンチン，例えばアミノフィリン，ジフィリン，硫酸メタプロテレノール，およびアミノフィリン；肥満細胞安定化剤，例えばクロモリンナトリウム；内在性コルチコステロイド，例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ），およびジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物；サルブタモール；臭化イプラトロピウム；ブデゾニド；ケトチフェン；サルメテロール；キシナフォエート；硫酸テルブタリン；トリアムシノロン；テオフィリン；ネドクロミルナトリウム；硫酸メタプロテレノール；アルブテロール；フルニソリド；プロピオン酸フルチカゾン；
ステロイド化合物およびホルモン（例えば，アンドロゲン，例えばダナゾール，テストステロンシピオネート，フルオキシメステロン，エチルテストステロン，テストステロンエナテート，メチルテストステロン，フルオキシメステロン，およびテストステロンシピオネート；エストロゲン，例えばエストラジオール，エストロピペート，およびコンジュゲート化エストロゲン；プロゲスチン，例えば酢酸メドロキシプロゲステロン），および酢酸ノルエチンドロン；コルチコステロイド，例えばトリアムシノロン，ベータメタゾン，ベータメタゾンリン酸ナトリウム，デキサメタゾン，デキサメタゾンリン酸ナトリウム，酢酸デキサメタゾン，プレドニゾン，酢酸メチルプレドニゾロン懸濁液，トリアムシノロンアセトニド，メチルプレドニゾロン，プレドニゾロンリン酸ナトリウム，メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム，ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム，トリアムシノロンヘキサアセトニド，ヒドロコルチゾン，ヒドロコルチゾンシピオネート，プレドニゾロン，酢酸フルドロコルチゾン，酢酸パラメタゾン，プレドニゾロンテブテート，酢酸プレドニゾロン，プレドニゾロンリン酸ナトリウム，およびヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム；および甲状腺ホルモン，例えばレボチロキシンナトリウム）；
低血糖症薬（例えば，ヒトインスリン，精製ウシインスリン，精製ブタインスリン，グリブリド，クロルプロパミド，グリピジド，トルブタミドおよびトラザミド）；
低脂血症薬（例えば，クロフィブレート，デキストロチロキシンナトリウム，プロボコール，プラバスチチン，アトルバスタチン，ロバスタチン，およびナイアシン）；
蛋白質（例えば，ＤＮａｓｅ，アルギナーゼ，スーパーオキシドジスムターゼ，およびリパーゼ）；
核酸（例えば，任意の治療上有用な蛋白質，例えば本明細書に記載される任意の蛋白質をコードするセンスまたはアンチセンス核酸）；
赤血球生成促進に有用な薬剤（例えば，エリスロポエチン）；
抗潰瘍／抗逆流剤（例えば，ファモチジン，シメチジン，およびラニチジン塩酸）；
制吐剤／鎮吐剤（例えば，塩酸メクリジン，ナビロン，プロクロルペラジン，ジメンヒドリネート，塩酸プロメタジン，トリエチルペラジン，およびスコポラミン）；
脂溶性ビタミン（例えば，ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋ等）；
ならびに他の薬剤，例えば，ミトーテン，ハロニトロソウレア，アントロサイクリン，およびエリプチシン。これらのおよび他の種類の有用な薬剤の記載および各種類中の種のリストは，Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３０ｔｈＥｄ．（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）に見いだされる。
【００２７】
本明細書に記載される組成物および方法において有用な他の薬剤の例としては，セフトリアクソン，ケトコナゾール，セフタジジム，オキサプロジン，アルブテロール，バラシクロビル，ウロフォリトロピン，ファムシクロビル，フルタミド，エナラプリル，メフォルミン，イトラコナゾール，ブスピロン，ガバペンチン，フォシノプリル，トラマドール，アカルボース，ロラゼパン，フォリトロピン，グリピジド，オメプラゾール，フルオキセチン，リシノプリル，トラムスドール，レボフロキサシン，ザフィルルカスト，インターフェロン，成長ホルモン，インターロイキン，エリスロポエチン，顆粒球刺激因子，ニザチジン，ブプロピオン，ペリンドプリル，エルブミン，アデノシン，アレンドロネート，アルプロスタジル，ベナゼプリル，ベタキソロール，硫酸ブレオマイシン，デキシフェンフルラミン，ジルチアゼム，フェンタニル，フレカイニド，ゲムシタビン，酢酸グラチラマー，グラニセトロン，ラミブジン，マンガフォジピル三ナトリウム，メサラミン，フマル酸メトプロロール，メトロニダゾール，ミグリトール，モエキシプリル，モンテロイカスト，酢酸オクトレオチド，オロパタジン，パリカルシトール，ソマトロピン，コハク酸スマトリプタン，タクリン，ベラパミル，ナブメトン，トロバフロキサシン，ドラセトロン，ジドブジン，フィナステリド，トブラマイシン，イスラジピン，トルカポン，エノキサパリン，フルコナゾール，ランソプラゾール，テルビナフィン，パミドロネート，ジダノシン，ジクロフェナク，シサプリド，ベンラファキシン，トログリタゾン，フルバスタチン，ロサルタン，イミグルセラーゼ，ドネペジル，オランザピン，バルサルタン，フェキソフェナジン，カルシトニン，臭化イプラトロピウムが挙げられる。これらの薬剤は，一般に，水溶性であると考えられる。
【００２８】
好ましい薬剤には，アルブテロールまたは硫酸アルブテロール，アダパレン，メタンスルホン酸ドキサゾシン，フロ酸モメタゾン，ウルソジオール，アンフォテリシン，マレイン酸エナラプリル，フェロジピン，塩酸ネファゾドン，バルルビシン，アルベンダゾール，コンジュゲート化エストロゲン，酢酸メドロキシプロゲステロン，塩酸ニカルジピン，酒石酸ゾルピデム，ベシル酸アムロジピン，エチニルエストラジオール，オメプラゾール，ルビテカン，ベシル酸アムロジピン，塩酸ベナゼプリル，エトドラク，塩酸パロキセチン，アトバコン，フェロジピン，ポドフィロックス，パリカルシトール，ジプロピオン酸ベータメタゾン，フェンタニル，二塩酸プラミペキソール，ビタミンＤ３および関連類似体，フィナステリド，フマル酸ケチアピン，アルプロスタジル，カンデサルタン，シレキセチル，フルコナゾール，リトナビル，ブスルファン，カルバマゼピン，フルマゼニル，リスペリドン，カルベマゼピン，カルビドーパ，レボドーパ，ガンシクロビル，サキナビル，アンプレナビル，カルボプラチン，グリブリド，塩酸セルトラリン，ロフェコキシブカルベジロール，ハロベタソルプロプリオネート，クエン酸シルデナフィル，セレコキシブ，クロルタリドン，イミキモード，シンバスタチン，シタロプラム，シプロフロキサシン，塩酸イリノテカン，スパルフロキサシン，エファビレンツ，シサプリド一水和物，ランソプラゾール，塩酸タムスロシン，モファフィニル，クラリスロマイシン，レトロゾール，塩酸テルビナフィン，マレイン酸ロシグリタゾン，ジクロフェナクナトリウム，塩酸ロメフロキサシン，塩酸チロフィバン，テルミサルタン，ジアゼパム，ロラタジン，クエン酸トレミフェン，サリドマイド，ジノプロストン，塩酸メフロキン，トランドラプリル，ドセタキセル，塩酸ミトキサントロン，トレチノイン，エトドラク，酢酸トリアムシノロン，エストラジオール，ウルソジオール，メタンスルホン酸ネルフィナビル，インジナビル，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，オキサプロジン，フルタミド，ファモチジン，ニフェジピン，プレドニゾン，セフロキシム，ロラゼパム，ジゴキシン，ロバスタチン，グリセオフルビン，ナプロキセン，イブプロフェン，イソトレチノイン，クエン酸タモキシフェン，ニモジピン，アミオダロン，およびアルプラゾラムが含まれる。
【００２９】
２．賦形剤
マトリクスは，増量剤として作用することができる親水性賦形剤（例えば水溶性ポリマーまたは糖）または湿潤剤（例えば界面活性剤または糖），および等張剤を含んでいてもよい。水性媒体と接触すると，高度に多孔性のマトリクスを通して水が侵入し，マトリクス中の水溶性賦形剤を溶解する。水溶解性の低い薬剤の場合には，水性媒体中に薬剤粒子の懸濁液が残る。得られる水溶解性の低い薬剤の微粒子の総表面積は，加工していない薬剤と比較して増加しており，薬剤の溶解速度が増加している。
【００３０】
当業者は，種々の因子，例えば，投与すべき薬剤，投与の経路，投与量，および好ましい溶解速度を考慮して，薬剤マトリクス組成物において用いるのに適切な賦形剤を選択することができる。例えば，賦形剤は，増量剤，放出調節剤，湿潤剤，等張剤，またはこれらの組み合わせとして機能することができる。好ましい賦形剤には，親水性ポリマー，湿潤剤，および糖が含まれる。薬剤マトリクス中の賦形剤の量は，約９５％より少なく，より好ましくは約８０％より少ない（薬剤マトリクスの重量に対して）。
【００３１】
親水性賦形剤，湿潤剤，および等張剤は，マトリクスの製造の間に，薬剤溶液，孔形成剤，またはその両方に加えることができる。
【００３２】
（ｉ）親水性ポリマー
本明細書において記載される薬剤マトリクス中で用いることができるポリマーには，合成および天然のポリマーが含まれ，非生物分解性であっても生物分解性であってもよい。代表的な合成ポリマーには，ポリエチレングリコール（"ＰＥＧ"），ポリビニルピロリドン，ポリメタクリレート，ポリリシン，ポロキサマー，ポリビニルアルコール，ポリアクリル酸，ポリエチレンオキシド，およびポリエトキシオキサゾリンが含まれる。代表的な天然のポリマーには，アルブミン，アルギン酸，ゼラチン，アカシア，キトサン，デキストランセルロース，フィコール，澱粉，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース，ヒアルロン酸，カルボキシエチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，脱アセチル化キトサン，硫酸デキストラン，およびこれらの誘導体が含まれる。好ましい親水性ポリマーには，ＰＥＧ，ポリビニルピロリドン，ポロキサマー，ヒドロキシプロピルセルロース，およびヒドロキシエチルセルロースが含まれる。
【００３３】
特定の薬剤マトリクス処方中で用いるための親水性ポリマーは，種々の因子，例えばポリマー分子量，ポリマー親水性，およびポリマー固有粘度に基づいて選択される。親水性ポリマーは，増量剤または湿潤剤として用いることができる。
【００３４】
（ｉｉ）糖
薬剤マトリクス中で用いることができる代表的な糖には，マンニトール，ソルビトール，キシリトール，グルシトール，ズルシトール，イノシトール，アラビニトール，アラビトール，ガラクチトール，イジトール，アリトール，フルクトース，ソルボース，グルコース，キシロース，トレハロース，アロース，デキストロース，アルトロース，グロース，イドース，ガラクトース，タロース，リボース，アラビノース，キシロース，リキソース，ショ糖，マルトース，ラクトース，ラクチュロース，フコース，ラムノース，メレジトース，マルトトリオース，およびラフィノースが含まれる。好ましい糖には，マンニトール，ラクトース，ショ糖，ソルビトール，トレハロース，グルコースが含まれ，非経口的に投与する場合には浸透圧を与えるように，またはマトリクス中の多孔性薬剤マトリクスまたは薬剤微粒子の湿潤化を与えるように，調節される。
【００３５】
（ｉｉｉ）湿潤剤
湿潤剤は，水のマトリクス中への侵入を容易にするために，および溶解を促進するために薬剤粒子を湿潤化するために用いることができる。湿潤剤の代表的な例には，ゼラチン，カゼイン，レシチン（ホスファチド），アカシアガム，コレステロール，トラガカント，ステアリン酸，塩化ベンズアルコニウム，ステアリン酸カルシウム，モノステアリン酸グリセロール，セトステアリルアルコール，セトマクロゴール乳化ワックス，ソルビタンエステル，ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば，マクロゴールエーテル，たとえばセトマクロゴール１０００），ポリオキシエチレンひまし油誘導体，ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば，ＴＷＥＥＮ（登録商標）），ポリエチレングリコール，ステアリン酸ポリオキシエチレン，コロイド状二酸化シリコン，リン酸，ドデシル硫酸ナトリウム，カルボキシメチルセルロースカルシウム，カルボキシメチルセルロースナトリウム，メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，非晶質セルロース，マグネシウムアルミニウムシリケート，トリエタノールアミン，ポリビニルアルコール，およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。チロキサポール（アルキルアリールポリエーテルアルコールタイプの非イオン性液体ポリマー，スーペリノンまたはトリトンとしても知られる）は，別の有用な湿潤剤である。これらの湿潤剤のほとんどは既知の薬学的賦形剤であり，ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎの共著（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）に詳細が記載されている。
【００３６】
好ましい湿潤剤には，ポリビニルピロリドン，ポリエチレングリコール，チロキサポール，ポロキサマー（例えばＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８，Ｆ１２７，およびＦ１０８，エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー），およびポリキサミン（例えばプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに連続的に付加して得られる四官能性ブロックコポリマーであるＴＥＴＲＯＮＩＣＴＭ９０８（ＰＯＬＯＸＡＭＩＮＥ（登録商標）９０８としても知られる）（ＢＡＳＦから入手可能）），デキストラン，レシチン，ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル，例えばＡＥＲＯＳＯＬ（登録商標）ＯＴ（ナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステル）（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎｉｍｉｄから入手可能），ＤＵＰＯＮＯＬ（登録商標）Ｐ（ラウリル硫酸ナトリウム（ＤｕＰｏｎｔから入手可能）），ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−２００（アルキルアリールポリエーテル硫酸（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能）），ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０およびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）），Ｃａｒｂｏｗａｘ３５５０および９３４（ポリエチレングリコール（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）），Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１１０（ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖との混合物）およびＣｒｏｄｅｓｔａ  ＳＬ−４０（いずれもＣｒｏｄａ  Ｉｎｃ．から入手可能），およびＳＡ９０ＨＣＯ（Ｃ18Ｈ37ＣＨ2（ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨ）2）が含まれる。
【００３７】
特に有用であることが見いだされている湿潤剤には，Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８，Ｔｗｅｅｎｓ，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８およびポリビニルピロリドンが含まれる。他の有用な湿潤剤には，デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；およびオクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドが含まれる。他の好ましい湿潤剤は，Ｏｌｉｎ−１０ＧまたはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０−Ｇ（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから１０Ｇとして市販されている）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）である。２またはそれ以上の湿潤剤を組み合わせて用いることができる。
【００３８】
（ｉｖ）等張剤または浸透圧剤
多孔性薬剤マトリクスは，１またはそれ以上の等張剤，例えば，塩（例えば塩化ナトリウムまたは塩化カリウム），または糖（例えばマンニトール，デキストロース，ショ糖，またはトレハロース）を含むことにより，薬剤の低浸透圧の溶液を等張に調節して，薬剤が溶液中にあるときに患者の身体組織の細胞と生理学的に適合性であるように調節することができる。等張剤のタイプおよび量は，当業者が既知の手法を用いて選択することができる。
【００３９】
（ｖ）ＰＥＧ結合賦形剤
１つの態様においては，マトリクスはさらにＰＥＧ結合賦形剤を含む。このようなＰＥＧ結合賦形剤には，限定されないが，ＰＥＧ結合リン脂質，ＰＥＧ結合蛋白質，ＰＥＧ結合ペプチド，ＰＥＧ結合糖，ＰＥＧ結合多糖類，ＰＥＧ結合ブロックの１つがＰＥＧであるブロックコポリマー，およびＰＥＧ結合疎水性化合物，例えばＰＥＧ結合コレステロールが含まれる。ＰＥＧ結合賦形剤は，有益なように薬剤をマクロファージ取り込みから包むかまたは保護し，これは薬剤の半減期を長くするか，薬剤の生体利用性を増強する。
【００４０】
ＰＥＧ結合リン脂質の代表的な例には，１，２ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）２０００］（"ＰＥＧ２０００ＰＥ"）および１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）５０００］（"ＰＥＧ５０００ＰＥ"）が含まれ，ここで，アシル基は，例えば，ジミリストイル，ジパルミトイル，ジステアロイル，ジオルコイルおよび１−パルミトイル−２−オレオイルから選択される。
【００４１】
ポリエチレンの代わりに他のポリアルキレンオキシドを用いることができる。
【００４２】
ＩＩ．揮発性溶媒
溶媒の選択は薬剤によって異なる。好ましい態様においては，溶媒は揮発性であり，比較的低い沸点を有し，または真空下で除去することができ，痕跡量でヒトに投与するのに許容性である有機溶媒である。代表的な溶媒には，酢酸，アセトアルデヒドジメチルアセタール，アセトン，アセトニトリル，クロロホルム，クロロフルオロカーボン，ジクロロメタン，ジプロピルエーテル，ジイソプロピルエーテル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ホルムアミド，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ジオキサン，エタノール，酢酸エチル，ギ酸エチル，エチルビニルエーテル，メチルエチルケトン（ＭＥＫ），グリセロール，ヘプタン，ヘキサン，イソプロパノール，メタノール，イソプロパノール，ブタノール，トリエチルアミン，ニトロメタン，オクタン，ペンタン，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），トルエン，１，１，１−トリクロロエタン，１，１，２−トリクロロエチレン，水，キシレン，およびこれらの組み合わせが含まれる。一般に，薬剤を揮発性溶媒に溶解して，０．０１−８０％（重量対体積（ｗ／ｖ）），より好ましくは０．０２５−３０％（ｗ／ｖ）の濃度を有する薬剤溶液を形成する。
【００４３】
水性溶媒または水性溶媒と有機溶媒との混合物，例えば水とアルコールの混合物を用いて，薬剤を溶解することができる。
【００４４】
ＩＩＩ．孔形成剤
孔形成剤は，得られるマトリクス中に多孔を作成する工程の間に用いられる揮発性材料である。孔形成剤は，揮発可能な固体または揮発可能な液体でありうる。
【００４５】
１．液体孔形成剤
液体孔形成剤は，薬剤溶媒と混和性でなく，薬剤に適合した加工条件下で揮発可能でなければならない。多孔を形成するためには，まず孔形成剤を薬剤溶媒とともに乳化する。次に，乳濁液をさらに加工して，蒸発，真空乾燥，噴霧乾燥，流動床乾燥，凍結乾燥，またはこれらの手法の混合を用いて，薬剤溶媒および孔形成剤を同時にまたは順番に除去する。
【００４６】
液体孔形成剤の選択は，薬剤溶媒によって異なるであろう。代表的な液体孔形成剤には，水；ジクロロメタン；アルコール（例えばエタノール，メタノール，またはイソプロパノール）；アセトン；酢酸エチル；ギ酸エチル；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；トルエン；キシレン；ジメチルホルムアミド；エーテル（例えばＴＨＦ，ジエチルエーテル，またはジオキサン）；トリエチルアミン；ホルムアミド；酢酸；メチルエチルケトン；ピリジン；ヘキサン；ペンタン；フラン；水；およびシクロヘキサンが含まれる。
【００４７】
液体孔形成剤は，薬剤溶媒乳濁液の１−５０％（ｖ／ｖ），好ましくは５−２５％（ｖ／ｖ）の量で用いられる。
【００４８】
２．固体孔形成剤
固体孔形成剤は，薬剤組成物に悪影響を与えない加工条件下で揮発可能でなければならない。固体孔形成剤は，（ｉ）薬剤溶液中に溶解する，（ｉｉ）薬剤溶媒と混和性ではない溶媒中に溶解して溶液を形成し，次にこれを薬剤溶液とともに乳化する，または（ｉｉｉ）固体粒子として薬剤溶液に加えることができる。次に，薬剤溶液中の孔形成剤の溶液，乳濁液，または懸濁液を蒸発，噴霧乾燥，流動床乾燥，凍結乾燥，真空乾燥，またはこれらの手法の組み合わせを用いてさらに加工して，薬剤溶媒，孔形成剤，および適切な場合には孔形成剤の溶媒を同時にまたは順番に除去する。
【００４９】
好ましい態様においては，固体孔形成剤は，揮発性塩，例えば，揮発性塩基と揮発性酸との組み合わせの塩である。揮発性塩は，熱を加えるか真空にすることにより，固体または液体から気体状態に遷移することができる物質である。揮発性塩基の例には，アンモニア，メチルアミン，エチルアミン，ジメチルアミン，ジエチルアミン，メチルエチルアミン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，およびピリジンが含まれる。揮発性酸の例には，炭酸，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，および安息香酸が含まれる。好ましい揮発性塩には，炭酸アンモニウム，酢酸アンモニウム，塩化アンモニウム，安息香酸アンモニウムおよびこれらの混合物が含まれる。
【００５０】
固体孔形成剤の他の例には，ヨウ素，フェノール，安息香酸（塩としてではなく酸として），およびナフタレンが含まれる。
【００５１】
固体孔形成剤は，薬剤の０．５−１０００％（ｗ／ｗ），好ましくは１０−６００％（ｗ／ｗ），より好ましくは１−１００％（ｗ／ｗ）の量で用いる。
【００５２】
ＩＶ．多孔性薬剤マトリクスを製造する方法
多孔性薬剤マトリクスは，好ましくは，（ｉ）薬剤，好ましくは水溶解性の低い薬剤を揮発性溶媒中に溶解して薬剤溶液を形成し，（ｉｉ）少なくとも１つの孔形成剤を薬剤溶液と組み合わせて乳濁液，懸濁液，または第２の溶液を形成し，そして（ｉｉｉ）揮発性溶媒および孔形成剤を乳濁液，懸濁液，または第２の溶液から除去することにより製造される。好ましい態様においては，噴霧乾燥を用いて，任意に次に凍結乾燥または真空乾燥を用いて，溶媒および孔形成剤を除去する。孔形成剤の除去は，過剰の溶媒を除去して液滴を固化させるのと同時にまたはその後に行うことができる。製造は，連続プロセス，バッチプロセスまたは準連続プロセスを用いて行うことができる。
【００５３】
最初に，選択された薬剤を適当な溶媒に溶解する。得られる薬剤溶液中の薬剤の濃度は，典型的には約０．０１−８０％（ｗ／ｖ），好ましくは約０．０２５−３０％（ｗ／ｖ）である。
【００５４】
次に，薬剤溶液を，典型的には混合条件下で，孔形成剤またはその溶液と組み合わせる。液体孔形成剤を用いる場合には，まずこれを薬剤溶液と乳化させて孔形成剤が薬剤溶液の全体に分散した液滴を形成する。固体孔形成剤を用いる場合には，これを薬剤溶液中に直接溶解して薬剤／孔形成剤の溶液を形成するか，またはこれを第２の溶媒中に溶解する。第２の溶媒が薬剤溶媒と混和性でない場合には，孔形成剤の溶液を薬剤溶液と乳化させて，孔形成剤溶液が薬剤溶液の全体に分散した液滴を形成する。第２の溶媒が薬剤溶液と混和性である場合には，２つの溶液を混合して，１つの薬剤溶液を形成する。あるいは，固体孔形成剤を，薬剤溶液に固体粒子として，好ましくは約１００ｎｍ−１０μｍのサイズの固体粒子として直接加えて，薬剤溶液中の孔形成剤の懸濁液を形成してもよい。次に，得られた懸濁液を，例えば，当該技術分野において知られるホモジナイズまたは超音波手法を用いてさらに加工することにより，固体孔形成剤の粒子サイズを減少させることができる。
【００５５】
次に，蒸発，噴霧乾燥，流動床乾燥，凍結乾燥，真空乾燥，またはこれらの手法の組み合わせを用いて，溶液，乳濁液，または懸濁液をさらに加工して，薬剤溶媒および孔形成剤を同時にまたは順番に除去する。好ましい態様においては，溶液，乳濁液，または懸濁液を噴霧乾燥する。本明細書において用いる場合，"噴霧乾燥"とは，溶液，乳濁液，または懸濁液を噴霧して，（全体に固体または液体孔形成剤が分散された薬剤溶液の）液滴の微細なミストを形成することを意味する。これは，ただちに乾燥チャンバ（例えば，容器，タンク，管またはコイル）に入り，ここで乾燥ガスと接触する。溶媒および孔形成剤は液滴から乾燥ガスに蒸発して，液滴は固化し，同時に，固体の全体に孔が形成される。次に固体（典型的には，粉体，粒子形状）を乾燥ガスから分離して回収する。
【００５６】
乾燥チャンバの入口および出口ポートの温度，ならびに送られる溶液，噴霧ガス，および乾燥ガスの流速を制御して，所望の生成物を製造する。特に好ましい態様においては，米国特許５，８５３，６９８（Ｓｔｒａｕｂ  ｅｔ  ａｌ）に記載される噴霧乾燥方法を適用して薬剤マトリクスを生成する。
【００５７】
生成した固体または粉体中に存在する薬剤は，結晶状態でも非晶質状態でもよく，またはそのような状態の混合物でもよい。状態は，一般に，液滴がどのように乾燥されたか，および存在する賦形剤に依存する。
【００５８】
乳濁液の安定化
少なくとも１つの孔形成剤を薬剤溶液と組み合わせて乳濁液を形成する態様においては，界面活性剤または乳化剤を加えて乳濁液の安定性を増強することができる。このプロセスには種々の界面活性剤を組み込むことができる。好ましくは０．１−５％（重量）の量で組み込む。用いることのできる乳化剤または界面活性剤の例には，ほとんどの生理学的に許容しうる乳化剤，例えば卵レシチンまたは大豆レシチン，または合成レシチン，例えば飽和合成レシチン（例えば，ジミリストイルホスファチジルコリン，ジパルミトイルホスファチジルコリンまたはジステアロイルホスファチジルコリン）または不飽和合成レシチン（例えばジオレオイルホスファチジルコリンまたはジリノレイルホスファチジルコリン）が含まれる。リン脂質の代わりに，他の疎水性または両親媒性化合物，例えばコレステロールを用いることができる。乳化剤にはまた，界面活性剤，例えば，遊離脂肪酸，脂肪酸とポリオキシアルキレン化合物とのエステル（例えばポリオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレングリコール）；脂肪酸アルコールとポリオキシアルキレングリコールのエーテル；脂肪酸とポリオキシアルキル化ソルビタンのエステル；石鹸；グリセロール−ステアリン酸ポリアルキレン；グリセロール−リシノール酸ポリオキシエチレン；ポリアルキレングリコールのホモポリマーおよびコポリマーポリエトキシル化大豆油ひまし油，ならびに水素化誘導体；ショ糖または他の炭水化物と脂肪酸，脂肪酸アルコールのエーテルおよびエステル（これらは任意にポリオキシアルキル化されていてもよい）；飽和または不飽和脂肪酸のモノ−，ジ−およびトリ−グリセリド，大豆油のグリセリドおよびショ糖が含まれる。
【００５９】
他の乳化剤には，天然のおよび合成の胆汁酸塩または胆汁酸が含まれ，いずれもアミノ酸とコンジュゲートしていてもよく，コンジュゲートしていなくてもよい（例えばタウロデオキシコール酸およびコール酸）。
【００６０】
Ｖ．多孔性薬剤マトリクスの用途
本明細書に記載される多孔性薬剤マトリクスは，薬剤を必要とする患者に投与するための処方において有用である。本明細書において用いる場合，"患者"とは，動物を表し，これには哺乳動物，好ましくはヒトが含まれる。処方は，治療上または予防上有効量の薬剤を患者に輸送する。
【００６１】
好ましい態様においては，パクリタキセルまたはドセタキセルのマトリクスが，必要とする患者に投与するための処方において用いられる。これらの薬剤の医薬組成物は，好ましくはＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標），ポリソルベート８０，または他の可溶化剤なしで，ボーラス投与用に提供される。組成物は，水性媒体を加えると薬剤のナノ粒子および微粒子の懸濁液を形成する多孔性乾燥粉体である。
【００６２】
多孔性マトリクス，またはその処方は，局所，部位，または全身的効果のために，薬剤を種々の経路，例えば，非経口，粘膜，経口，局所／経皮投与で投与するのに適している。非経口経路の例には，静脈内，動脈内，心臓内，鞘内，骨内，関節内，滑液包内，皮内，皮下，および筋肉内投与が含まれる。粘膜経路の例には，肺（呼吸内），頬，舌下，鼻腔内，直腸，および膣投与が含まれる。多孔性マトリクスはまた，眼内，結膜，耳，尿道，頭蓋内，病変内，および腫瘍内投与用に処方することができる。
【００６３】
好ましい態様においては，薬剤マトリクスは粉体の形状であり，これを水性媒体，例えば生理学的食塩水を用いて再構築して，非経口的に，例えば筋肉内，皮下，または静脈内に投与することができる。本明細書に記載される処方の利点は，これを用いることにより，点滴しなければならない薬剤（例えば，ボーラス注射後の薬剤の析出を回避するため）をボーラス処方に変換して，インビボまたは局所輸送における薬剤の許容しえない析出を回避しうることである。
【００６４】
あるいは，標準的な手法を用いてマトリクスをさらに加工して，経口投与用の錠剤またはカプセル，直腸座剤，肺投与用の吸入乾燥粉体としてもよく，または混合／加工して局所投与用のクリームまたは軟膏としてもよい。これらの標準的な手法は，例えば，Ａｎｓｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｒｉｖａｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，"６ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９５）に記載されている。
【００６５】
本発明は，以下の非限定的実施例を参照して，さらに理解されるであろう。
【００６６】
概要
実施例１−１０は，種々の孔形成剤，種々の薬剤，および種々の溶媒を用いる多孔性薬剤マトリクスの製造を示す。実施例１−８は，乳濁液処方を用いてマトリクスを製造し，実施例９および１０は，溶液処方を用いてマトリクスを製造する。実施例１１−１３は，実施例１−１０において製造した多孔性薬剤マトリクスを特性決定するために用いた分析を記載する。これらの特性には，密度，薬剤一体性，および溶解特性が含まれる。
【００６７】
実施例１４は，多孔性薬剤マトリクス中に取り込まれた低水溶性薬剤粒子の粒子サイズ分析および表面積分析を記載する。実施例１５−１７は，孔形成剤を用いて製造した多孔性薬剤マトリクスの内表面積が増加することを示す実験を記載する。実施例１８−２１は，湿潤剤を多孔性薬剤マトリクスの成分として含めることの利点および必要性を示す実験を記載する。実施例２２は，多孔性薬剤マトリクスの静脈内ボーラスとしての投与を示す実験を記載する。実施例２３および２４は，孔形成剤およびＰＥＧ結合リン脂質を用いて製造される多孔性薬剤マトリクスの製造を記載する。
【００６８】
材料および装置
実施例においては，以下の材料および装置を用いた。ＰＥＧ３３５０，ＰＥＧ８０００，ポリビニルピロリドンＫ−１５，ニフェジピン，ナプロキセン，プレドニゾン，ＳＰＡＮ（登録商標）４０，レシチン，ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７，塩化アンモニウム，炭酸アンモニウム，および酢酸アンモニウムは，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）から入手した。グリセオフルビンは，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手した。パクリタキセルは，Ｈａｕｓｅｒ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）から入手した。１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）−５０００］（ＰＥＧ５０００ＰＥ）および１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）−２０００］（ＰＥＧ２０００ＰＥ）は，Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  ＬｉｐｉｄｓＩｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）から入手した。塩化メチレンは，ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から入手した。すべての乳濁液は，ＶｉｒｔｉｓＩＱ2ホモジナイザー（Ｖｉｒｔｉｓ，Ｇａｒｄｉｎｅｒ，ＮＹ）を用いて製造した。処方は，ベンチトップ噴霧乾燥器で，空気噴霧ノズルを用いて噴霧乾燥した。
【００６９】
実施例１：炭酸アンモニウムを孔形成剤として，ＳＰＡＮ（登録商標）４０およびＰＥＧ８０００を湿潤剤として用いる，多孔性プレドニゾンマトリクスの製造
５．４６ｇのＰＥＧ８０００，０．５４５ｇのプレドニゾン，および０．０５５ｇのＳＰＡＮ（登録商標）４０を１８２ｍＬの塩化メチレンに溶解した。水性溶液は，３．２７ｇの炭酸アンモニウムを１８．２ｍＬの脱イオン化（ＤＩ）水に溶解することにより調製した。水性溶液を有機溶液に加え（相比１：１０），１６，０００ＲＰＭで５分間ホモジナイズした。得られた乳濁液を，ベンチトップ噴霧乾燥器で，空気噴霧ノズルおよび乾燥ガスとして窒素を用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥プロセス条件は，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および３６℃の出口温度であった。
【００７０】
実施例２：炭酸アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ８０００，ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，レシチンを湿潤剤として用いる，多孔性プレドニゾンマトリクスの製造
５．４６ｇのＰＥＧ８０００，０．５４５ｇのプレドニゾン，０．００３ｇのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，および０．００３ｇのレシチンを１８２ｍＬの塩化メチレンに溶解した。水性溶液は，実施例１に記載されるように製造した。水性溶液を有機溶液に加え（相比１：１０），実施例１に記載されるように１５分間ホモジナイズした。得られた乳濁液を，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および３５℃の出口温度のプロセス条件を用いて実施例１に記載されるように噴霧乾燥した。
【００７１】
実施例３：酢酸アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ８０００，ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，およびレシチンを湿潤剤として用いる多孔性プレドニゾンマトリクスの製造
プレドニゾン含有有機溶液は，実施例２に記載されるように調製した。水性溶液は，３．２７ｇの酢酸アンモニウムを１８．２ｍＬのＤＩ水に溶解することにより調製した。水性溶液および有機溶液を，実施例２に記載されるようにホモジナイズし，噴霧乾燥した。
【００７２】
実施例４：塩化アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ８０００，ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，およびレシチンを湿潤剤として用いる多孔性プレドニゾンマトリクスの製造
プレドニゾン含有有機溶液は，実施例２に記載されるように調製した。水性溶液は，３．２７ｇの塩化アンモニウムを１８．２ｍＬのＤＩ水に溶解することにより調製した。水性溶液および有機溶液を実施例１に記載されるようにホモジナイズした。得られた乳濁液を実施例２に記載されるように噴霧乾燥した。
【００７３】
実施例５：炭酸アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ３３５０，ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，およびレシチンを湿潤剤として用いる，多孔性グリセオフルビンマトリクスの製造
９．０９ｇのＰＥＧ３３５０，４．５５ｇのグリセオフルビン，０．０１ｇのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，および０．０１ｇのレシチンを１８２ｍＬの塩化メチレンに溶解した。水性溶液は，３．２７ｇの炭酸アンモニウムおよび１．０９ｇのＰＥＧ３３５０を１８．２ｍＬのＤＩ水に溶解することにより調製した。水性溶液および有機溶液を実施例１に記載されるようにホモジナイズした。得られた乳濁液を，２０ｍｌ／ｍｉｎの溶液流速，８０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および１２℃の出口温度のプロセス条件を用いて，実施例１に記載されるように噴霧乾燥した。
【００７４】
実施例６：炭酸アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ３３５０およびレシチンを湿潤剤として用いる多孔性ニフェジピンマトリクスの製造
９．０９ｇのＰＥＧ３３５０，２．２７ｇのニフェジピン，および０．００９ｇのレシチンを１８２ｍＬの塩化メチレンに溶解した。水性溶液は，３．２７ｇの炭酸アンモニウムを１８．２ｍＬのＤＩ水に溶解することにより調製した。水性および有機溶液を実施例１に記載されるようにホモジナイズした。得られた乳濁液を，２０ｍｌ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２０℃の出口温度のプロセス条件を用いて，実施例１に記載されるように噴霧乾燥した。
【００７５】
実施例７：塩化アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ３３５０およびレシチンを湿潤剤として用いる多孔性ナプロキセンマトリクスの製造
ナプロキセン含有有機溶液は，１０．９１ｇのＰＥＧ３３５０，２．７３ｇのナプロキセン，および０．１０９ｇのレシチンを１８２ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した。水性溶液は，実施例４に記載されるように調製した。水性溶液および有機溶液を実施例１に記載されるようにホモジナイズし，得られた乳濁液を，２０ｍｌ／ｍｉｎの溶液流速，１００ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２０℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【００７６】
実施例８：炭酸アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ３３５０およびレシチンを湿潤剤として用いる多孔性パクリタキセルマトリクスの製造
パクリタキセル含有有機溶液は，３．０ｇのパクリタキセル，１５．０ｇのＰＥＧ３３５０，および１５．７ｍｇのレシチンを１００ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した。１．８ｇの炭酸アンモニウムおよび０．６ｇのＰＥＧ３３５０を１０ｍＬのＤＩ中に含む水性溶液を有機溶液に加えた（相比１：１０）。混合物を１６，０００ＲＰＭで５分間ホモジナイズした。得られた乳濁液を，１０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２５℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【００７７】
実施例９：炭酸アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ３３５０およびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０を湿潤剤として，ポリビニルピロリドンを増量剤として，エタノールを溶媒として用いる，多孔性ニフェジピンマトリクスの製造
ニフェジピン含有有機溶液は，０．７６ｇのニフェジピン，０．２８ｇのＰＥＧ３３５０，および２．７２ｇのポリビニルピロリドンＫ−１５を１７０ｍＬのエタノールに溶解することにより調製した。１．６２ｇの炭酸アンモニウムおよび３ｍｇのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０を３０ｍＬのＤＩ水中に含む水性溶液をエタノール溶液に加え，混合した。得られた溶液を，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，１００ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および３６℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【００７８】
実施例１０：炭酸アンモニウムを孔形成剤として，ＰＥＧ３３５０およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７を湿潤剤として，ポリビニルピロリドンを増量剤として，エタノールを溶媒として用いる，多孔性ニフェジピンマトリクスの製造
ニフェジピン含有有機溶液は，０．７６ｇのニフェジピン，０．２８ｇのＰＥＧ３３５０，および２．７２ｇのポリビニルピロリドンＫ−１５を１７０ｍＬのエタノールに溶解することにより調製した。１．６２ｇの炭酸アンモニウムおよび３ｍｇのＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７を３０ｍＬのＤＩ水中に含む水性溶液をエタノール溶液に加え，混合した。得られた溶液を，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，１００ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および３６℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【００７９】
実施例１１：多孔性薬剤マトリクスのインビトロ溶解
実施例１−１０で製造した粉体のインビトロ溶解速度を，目的とするバルク薬剤の溶解速度と比較した。
【００８０】
分析方法
すべての溶解実験は，ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）中で室温でガラスビーカー中でオーバーヘッド混合を用いて行った。用いた混合器は，ＩＫＡＲＷ１６  Ｂａｓｉｃ  Ｍｉｘｅｒであり，Ｒ１３４２回転シャフトを用いて速度５で撹拌した。試料をピペットで取り出し，０．２２ミクロンのＣＡシリンジフィルターを通して濾過した後に分析した。ＵＶ−ｖｉｓ分光光度はＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｍｏｄｅｌ  ８４５３で測定した。溶解曲線は完全溶解のパーセントとして表した。
【００８１】
グリセオフルビンについては，ＰＢＳ（６００ｍＬ）を適当な量の試験すべき材料に加えて，２．４ｍｇのグリセオフルビンが含まれるようにした。ＵＶ分析は２９１ｎｍで行った。
【００８２】
ナプロキセンについては，ＰＢＳ（１００ｍＬ）を適当な量の試験すべき材料に加えて，１００ｍｇのナプロキセンが含まれるようにした。ナプロキセンを固体または溶液として含むすべての容器は光から保護した。ＵＶ分析は３３２ｎｍで行った。
【００８３】
ニフェジピンについては，ＰＢＳ（６００ｍＬ）を適当な量の試験すべき材料に加えて，２．４ｍｇのニフェジピンが含まれるようにした。ニフェジピンを固体または溶液として含むすべての容器は光から保護した。ＵＶ分析は２３７ｎｍで行った。
【００８４】
プレドニゾンについては，ＰＢＳ（２５０ｍＬ）を適当な量の試験すべき材料に加えて，５ｍｇのプレドニゾンが含まれるようにした。ＵＶ分析は，２４４ｎｍで行った。
【００８５】
パクリタキセルについては，実験は０．０８％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０を含有するＰＢＳ（Ｔ８０／ＰＢＳ）中で行った。Ｔ８０／ＰＢＳ（１０ｍＬ）を適当な量の試験すべき材料に加えて，１５ｍＬのポリプロピレン円錐形管中に５ｍｇのパクリタキセルが含まれるようにし，懸濁液を３−４分間ボルテックスした。次に，溶解分析用に，懸濁液（０．２５ｍＬ）を６００ｍＬのガラスビーカー中の２５０ｍＬのＴ８０／ＰＢＳに加えた。ＨＰＬＣ分析は，実施例１３に記載されるパクリタキセルＨＰＬＣ法を用いて，濾過した水性溶液で直接行った。
【００８６】
結果
実施例１−１０において製造した多孔性薬剤マトリクスのインビトロ溶解速度は，図１−６に与えられる。多孔性薬剤マトリクスのインビトロ溶解性を，目的とするバルク薬剤と比較した。すべての場合において，多孔性薬剤マトリクスの８０％溶解の時間は，バルク薬剤の８０％が溶解する時間より４−５０倍短かった。実施例１−１０の多孔性薬剤マトリクスの，曲線の傾きで近似される溶解の速度は，目的とする特定のバルク薬剤と比較して１０−１４００倍大きい。
【００８７】
実施例１２：多孔性薬剤マトリクスの密度
実施例１−７において製造した乾燥粉体の密度は表１に記載される。密度は，トランスアクシャル圧力（Ｔｒａｎｓａｘｉａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（"ＴＡＰ"）を用いて，Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＧｅｏＰｙｃ  １３６０で，８ニュートンの圧縮力を用いて測定した。すべての場合において，マトリクスは出発バルク薬剤より密度が低かった。このことは，多孔性薬剤マトリクスは市販のバルク薬剤より多孔性であることを示す。
【００８８】
【表１】
0004722295.tif 000002
【００８９】
実施例１３：多孔性薬剤マトリクス中の薬剤の一体性
分析方法
加工後の薬剤の一体性は，高速液体クロマトグラフィー（"ＨＰＬＣ"）（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ）により評価した。プレドニゾン，ナプロキセン，ニフェジピン，およびグリセオフルビンについては，ＵＳＰクロマトグラフィー条件を用いた。ナプロキセンまたはニフェジピン溶液を含む容器およびバイアルは光から保護した。パクリタキセルについては，クロマトグラフィー条件は以下を含んでいた：ヌクレオシルカラム（５：ｍ，Ｃ１８，１００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ），２ｍＭ  Ｈ3ＰＯ4／アセトニトリル（２：３）の可動相，１．５ｍＬ／ｍｉｎの流速，２２７ｎｍでのＵＶ検出，および２５分間の動作時間。
【００９０】
結果
実施例１−９における加工の後の薬剤の一体性は，表２において純度として示される。薬剤を多孔性マトリクスに形成するプロセスは，薬剤の純度に影響を与えないようである。
【００９１】
【表２】
0004722295.tif 000003
【００９２】
実施例１４：湿潤化多孔性薬剤マトリクスにおける薬剤粒子の粒子サイズ分析および表面積分析
分析方法
粒子サイズ分析は，クールターマルチサイザー（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩ）を用いて，５０ミクロンの開口およびサイホンモードを用いて行った。電解質を目的とする薬剤であらかじめ飽和させ，分析のためにロットを加える前に，０．２２ミクロンのフィルターを通して濾過して，ロット中の薬剤に分析の間に溶解するであろう部分がないことを確実にした。
【００９３】
結果
実施例１−７で製造した多孔性薬剤マトリクスを水性媒体中で再構築したときに生成した薬剤粒子の平均粒子サイズおよび総表面積を表３にまとめる。
【００９４】
【表３】
0004722295.tif 000004
【００９５】
すべての場合において，多孔性薬剤マトリクスの湿潤化により得られた薬剤粒子の粒子サイズは出発バルク材料より１０−５４％減少し，粒子の総表面積は，出発バルク薬剤より約１６−３２０％増加していた。
【００９６】
実施例１５：孔形成剤を用いてまたは用いずに製造した，湿潤剤を含むニフェジピン薬剤マトリクス
ニフェジピン／ＰＥＧ溶液は，２．０ｇのニフェジピン，８．０ｇのＰＥＧ３３５０，および８ｍｇのレシチンを２００ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した（実施例１５Ａ）。第２の同一のニフェジピン含有有機溶液を調製した。１．８ｇの炭酸アンモニウムを２０ｍＬのＤＩ水中に含む水性溶液を第１のニフェジピン有機溶液に加えた（相比１：１０）。混合物を１６，０００ＲＰＭで５分間ホモジナイズした。ニフェジピン溶液（実施例１５Ａ）およびニフェジピン乳濁液（実施例１５Ｂ）を，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２１℃の出口温度のプロセス条件を用いて，別々に噴霧乾燥した。
【００９７】
実施例１６：孔形成剤を用いてまたは用いずに製造した，湿潤剤を含むグリセオフルビン薬剤マトリクス
グリセオフルビン／ＰＥＧ溶液は，５．０ｇのグリセオフルビン，１１．２ｇのＰＥＧ３３５０，１１ｍｇのＴＷＥＥＮ（登録商標）８０，および１１ｍｇのレシチンを２００ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した（実施例１６Ａ）。第２の同一のグリセオフルビン含有有機溶液を調製した。１．８ｇの炭酸アンモニウムを２０ｍＬのＤＩ水中に含む水性溶液を第１の有機溶液に加えた（相比１：１０）。混合物を１６，０００ＲＰＭで５分間ホモジナイズした。グリセオフルビン溶液（実施例１６Ａ）およびグリセオフルビン乳濁液（実施例１６Ｂ）を，ベンチトップ噴霧乾燥器で，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，８０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および１３℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【００９８】
実施例１７：湿潤剤を含み，孔形成剤を用いるか用いずに製造した多孔性薬剤マトリクスの内表面積
実施例１５および１６で製造した薬剤マトリクスの内表面積を，クリプトンＢＥＴにより評価した。ＢＥＴ特異的表面積分析は，ガスとしてクリプトンを用いるマルチポイント表面積分析を用いて行った。試料は，分析の前に，２０ミクロンの真空で２０℃で脱ガスした。表４に示される結果は，孔形成剤の使用により，得られる薬剤マトリクスの内表面積が２．３−３．５倍増加したことを示す。
【００９９】
【表４】
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【０１００】
実施例１８：孔形成剤または湿潤剤を用いずに製造したニフェジピン薬剤マトリクス
５％のニフェジピン溶液は，１０．０ｇのニフェジピンを２００ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した。溶液をベンチトップの噴霧乾燥器で以下の条件を用いて噴霧乾燥した：２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２２℃の出口温度。
【０１０１】
実施例１９：孔形成剤または湿潤剤を用いずに製造したグリセオフルビン薬剤マトリクス
８．１％のグリセオフルビン溶液は，１６．２ｇのグリセオフルビンを２００ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した。溶液をベンチトップの噴霧乾燥器で，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，８０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および１３℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【０１０２】
実施例２０：孔形成剤および湿潤剤を用いてまたは用いずに製造したニフェジピン薬剤マトリクスのインビトロでの溶解
実施例１５および１８において製造したニフェジピンマトリクスのインビトロ溶解速度は図６に示される。湿潤剤または湿潤剤および孔形成剤のいずれかを用いて製造した薬剤マトリクスのインビトロでの溶解は，薬剤のみで製造した薬剤マトリクスと比較して，溶解速度が増加していた。湿潤剤および孔形成剤の両方を用いて製造したマトリクスは，最も高い溶解速度を有していた。
【０１０３】
実施例２１：孔形成剤および湿潤剤を用いてまたは用いずに製造したグリセオフルビン薬剤マトリクスのインビトロでの溶解
実施例１６および１９において製造したグリセオフルビンマトリクスのインビトロでの溶解速度が図７に示される。湿潤剤または湿潤剤および孔形成剤のいずれかを用いて製造した薬剤マトリクスのインビトロ溶解は，薬剤のみで製造した薬剤マトリクスと比較して，溶解速度が増加した。湿潤剤および孔形成剤の両方を用いて製造したマトリクスは，最も高い溶解速度を有していた。
【０１０４】
実施例２２：多孔性薬剤マトリクスのイヌへの静脈内ボーラスとしての投与
ニフェジピン含有有機溶液は，９．０９ｇのＰＥＧ３３５０，２．２７ｇのニフェジピン，および０．００９ｇのレシチンを１８２ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した。水性溶液は，３．２７ｇの炭酸アンモニウムおよび０．９１ｇのＰＥＧ３３５０を１８．２ｍＬの脱イオン水に室温で溶解することにより調製した。水性溶液および有機溶液を実施例１に記載されるようにホモジナイズし，得られた乳濁液を，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２０℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【０１０５】
多孔性ニフェジピン薬剤マトリクスの懸濁液は，５％デキストロース溶液中に２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。懸濁液（２ｍＬ）を４匹の体重８−１０ｋｇのビーグル犬にボーラスとして投与した。１分から２４時間の間の各時点で血液試料を採取した。試料から血漿を調製し，凍結保存し，液体クロマトグラフィー−質量分析器による分析まで光から保護した。すべての動物は，ボーラスとして投与された懸濁液に許容性であった。静脈内投与した懸濁液の平均血漿レベルは図８に示される。
【０１０６】
実施例２３：ＰＥＧ結合リン脂質，１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）−５０００］を用いる多孔性ニフェジピンマトリクスの製造
ニフェジピン含有有機溶液は，２．０ｇのニフェジピン，３０．０ｇのＰＥＧ３３５０，４ｍｇのレシチン，および４ｍｇの１，２ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）５０００］（ＰＥＧ５０００ＰＥ）を２０２ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した。１．８ｇの炭酸アンモニウムを２０ｍＬのＤＩ水中に含む水性溶液を有機溶液に加えた（相比１：１０）。混合物を１６，０００ＲＰＭで５分間ホモジナイズした。得られた乳濁液を，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２１℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【０１０７】
実施例２４：ＰＥＧ結合リン脂質，１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）−２０００］を用いる多孔性ニフェジピンマトリクスの製造
ニフェジピン含有有機溶液は，２．０ｇのニフェジピン，３０．０ｇのＰＥＧ３３５０，４ｍｇのレシチン，および４ｍｇの１，２ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［ポリ（エチレングリコール）２０００］（ＰＥＧ２０００ＰＥ）を２０２ｍＬの塩化メチレンに溶解することにより調製した。１．８ｇの炭酸アンモニウムを２０ｍｌのＤＩ水中に含む水性溶液を有機溶液に加えた（相比１：１０）。混合物を１６，０００ＲＰＭで５分間ホモジネートした。得られた乳濁液を，２０ｍＬ／ｍｉｎの溶液流速，６０ｋｇ／ｈｒの乾燥ガス速度，および２１℃の出口温度のプロセス条件を用いて噴霧乾燥した。
【０１０８】
前述の詳細な説明から，当業者には，本発明の改変および変更が明らかであろう。そのような改変および変更は，特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は，処方されていないプレドニゾンおよび多孔性マトリクス形のプレドニゾンのインビトロ溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図２】  図２は，処方されていないグリセオフルビンおよび多孔性マトリクス形のグリセオフルビンのインビトロ溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図３】  図３は，処方されていないニフェジピンおよび多孔性マトリクス形のニフェジピンのインビトロ溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図４】  図４は，処方されていないナプロキセンおよび多孔性マトリクス形のナプロキセンのインビトロ溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図５】  図５は，処方されていないパクリタキセルおよび多孔性マトリクス形のパクリタキセルのインビトロ溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図６】  図６は，種々の多孔性マトリクス形のニフェジピンのインビトロ溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図７】  図７は，種々の多孔性マトリクス形のグリセオフルビンのインビトロ溶解速度（溶解したパーセント対時間）のグラフである。
【図８】  図８は，再構築したニフェジピンマトリクスをイヌに静脈内投与した後の，ニフェジピンの血漿レベル対時間のグラフである。
【図９】  図９は，パクリタキセルおよびドセタキセルを含むタキサン化合物の化学構造を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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