(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄もしくは造血幹細胞を同種移植する前のコンディショニング治療用医薬組成物であって、有効成分としてトレオスルファンを含有すると共に、全体で少なくとも２０ｇ/ｍ２（体表面積）のトレオスルファンが２〜７日間投与されるように配合される該医薬組成物。
【請求項２】
トレオスルファンの全投与量が２０〜６０ｇ/ｍ２（体表面積）になるように配合される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
トレオスルファンの全投与量が３０ｇ/ｍ２（体表面積）になるように配合される請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
トレオスルファンの全投与量が４２〜４８ｇ/ｍ２（体表面積）になるように配合される請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
投与期間が３日間、５日間または７日間である請求項１から４いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
投与態様が連続注入投与である請求項１から５いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
投与態様が毎日の個別的投与である請求項１から５いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
トレオスルファンの注入が２〜７日間にわったって、毎日０．５〜２４時間おこなわれるように配合される請求項４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
この発明は、骨髄もしくは造血幹細胞の同種移植の前のコンディショニング剤としてのトレオスルファン（Treosulfan）の使用に関する。この場合、トレオスルファンは別の化学療法剤または免疫抑制剤と併用されるか、または単一の作用物質として使用される。
【０００２】
（背景技術）
骨髄または造血幹細胞の同種移植を受ける患者は、該移植の前に所謂「コンディショニング治療を受ける。この治療は、（ｉ）被治療者の固有の造血前駆体細胞（幹細胞）を除去するため、（ii）移植体の急性反発を防止する免疫抑制を被治療者にもたらすため、および（iii）被治療者の体内に存在することもある悪性の変成細胞の細胞毒性を減少させるためにおこなうものである。
【０００３】
コンディショニングをおこなうための従来法としては、提供者からの骨髄または造血幹細胞を移植する前に、ブスルファンとシクロホスファミドを一緒に投与する方法が例示される。
【０００４】
骨髄の同種移植の際の本質的な危険性は、逸脱性の「移植片対宿主反応（ＧｖＨＤ）」（即ち、被治療者の器官に対する随伴性の反応性免疫細胞の攻撃）の可能性のほかに、前記のコンディショニング治療には比較的高い有毒性が伴うことである。このコンディショニングの副作用、特にブスルファンに起因する高い罹患率と死亡率は古くから使用されてきているこの治療法の本質的な欠点であるにもかかわらず、この治療法に匹敵するほど有効であり、かつ、副作用の少ない代替法は未だに開発されていない。
【０００５】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
本発明が解決しようとする課題は、当該分野において知られている上述の欠点をもたらさないコンディショニング治療法またはコンディショニング剤を提供することである。
【０００６】
（その解決方法）
本発明によれば、上記課題は、コンディショニング剤としてトレオスルファンを使用することによって解決された。
【０００７】
（従来技術より有効な効果）
驚くべきことには、本発明の範囲内においては、次のことが究明された。即ち、従来のコンディショニング治療法における有毒性に関する重大な欠点は、骨髄もしくは造血幹細胞（血液幹細胞、好ましくは、末梢血液幹細胞）の同種移植の前に、コンディショニング剤としてトレオスルファンを使用するときには、回避されることが判明した。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
トレオスルファンの中でも、アルキラン（Alkylan）（ブスルファン）のジヒドロキシ誘導体であるＬ-トレイトール-１,４-メタンスルフォネートが重要である。この化合物は１９６１年に初めて合成されたものであって、従来は、慣用的に配合される化学治療剤として、例えば、卵巣癌で患う患者に対して経口投与または静脈内投与されているに過ぎなかった。
【０００９】
本発明によれば、次のことが判明した。即ち、好ましい態様においては、例えば、ブスルファンを大量に配合する代わりに、トレオスルファンを化学療法剤および／または免疫抑制剤、例えば、シクロホスファミド、カルボプラチン、チオテパ、メルファラン、フルダラビンもしくは免疫抑制性抗体あるいは全身放射性治療法と効果的に併用することができ、これによって、ブスルファンに起因する重大かつ死に至らせることがあるような副作用を低減させるか、または完全に回避することができる。特に、ブスルファンに起因する肝臓、肺臓、腎臓およびＺＮＳ（中枢神経系）に対する重大な有毒性は、トレオスルファン自体を高投与量で使用しても認められない。
【００１０】
トレオスルファンの本質的な利点は、ブスルファンの場合とは反対に、高い水溶性を有することであり、このため、注入溶液の調製が可能となる。これとは対照的に、ブスルファンは溶解度が低いために、吸収性に関する個人差が非常に大きな錠剤形態で投与される。ブスルファンの経口投与は、胃腸に対する副作用に起因して、多くの患者にとっては非常に耐えがたいものであるために、しばしば嘔吐をもたらす。このため、例えば、個々の場合におけるブスルファンの信頼できる再現性のある生物学的利用能は著しく損なわれる。一方、静脈内投与が可能なブスルファン含有溶液は、溶解助剤、例えば、ジメチルアセトアミド等を用いる場合にのみ調製することが可能であるが、この場合には、溶解助剤に起因する副作用が誘発される。
【００１１】
これに対して、トレオスルファンを用いる場合には、注入溶液を容易に調製することができる。静脈内への投与によって、作用物質の正確な配合と安全な適用が可能となる。さらに、驚くべきことには、次のことが判明した。即ち、トレオスルファンを高投与量で単独使用または、例えば、シクロホスファミドもしくはフルダラビンと併用することによって、効果的で安全なコンディショニング治療が可能になると共に副作用の明確な低減化がもたらされる。投与されるトレオスルファンの全配合量は少なくとも２０ｇ/ｍ２（体表面積）であり、好ましくは２０〜６０ｇ/ｍ２である。
【００１２】
本発明によれば、例えば、ブスルファン/シクロホスファミドを用いる従来のコンディショニング治療は、トレオスルファン/シクロホスファミドまたはトレオスルファン/フルダラビンの使用によって代替させることができる。この場合、例えば、３日間連続でトレオスルファンは毎日１４〜１６ｇ/ｍ２（体表面積）投与され（全投与量：４２〜４８ｇ/ｍ２）、次いで、２日間にわたってシクロホスファミド６０〜１００ｍｇ/ｋｇ（体重）が注入される。
【００１３】
本発明の範囲内においては、驚くべきことには、トレオスルファンが単独で使用できることが判明した。これは、トレオスルファンを高投与量で使用することによって、原始幹細胞だけでなく、所謂「連結幹細胞（committed stem cell）を除去することができるからである。この態様によれば、ブスルファンとシクロホスファミドをトレオスルファン単独で代替させることができる。この場合、ブスルファンおよび／またはシクロホスファミドを使用する常套のコンディショニング治療の場合にみられる重大で死に至らせることもある副作用は誘発されない。
【００１４】
単独の作用物質としてトレオスルファンを用いるコンディショニング治療の場合には、トレオスルファンの全投与量は約２０ｇ/ｍ２（体表面積）にすることが必要である。好ましくは、治療される患者に対するトレオスルファンの全投与量は約２０〜約６０ｇ/ｍ２（体表面積）（特に、３０ｇ/ｍ２）、就中、４２〜４８ｇ/ｍ２（体表面積）である。トレオスルファンは一回で投与してもよく、あるいは１週間（７日間）までの期間にわったって投与してもよい。一回で投与する場合、前記の全投与量を２時間かけて投与してもよいが、２４時間にわたって投与することもできる。コンディショニングを、例えば、２〜７日間にわたっておこなう場合には（例えば、３日間、５日間または７日間）、注入は毎日０．５〜２４時間にわたっておこなってもよい。毎日の個々の投与量の全量は前記のトレオスルファンの全投与量に対応する。この場合、作用物質の毎日の投与量は同一または異なっていてもよい。コンディショニングは、例えば、３日間、５日間または７日間にわたる継続的な注入によっておこなってもよい。
【００１５】
本発明は、骨髄もしくは造血幹細胞の同種移植の前におこなうコンディショニング治療用の医薬組成物（コンディショニング剤）を製造するためのトレオスルファンの使用にも関する。この場合、トレオスルファンは単独で投与されてもよく、あるいは別の化学療法剤および／または免疫抑制剤等の手段（例えば、シクロホスファミド、フルダラビン、チオテパ、メルファラン、カルボプラチン、免疫抑制性抗体、全身放射線治療等）と併用して投与されてもよい。即ち、トレオスルファンは、コンディショニング剤またはコンディショニング用医薬を製造するために、単独の作用物質として使用してもよく、あるいは少なくとも一種の別の化学療法剤および／または免疫抑制剤と併用してもよい。この場合、該医薬組成物は特別な態様として、患者の付加的な全身放射線治療の際のコンディショニング治療に適している。
【００１６】
トレオスルファンと少なくとも一種の化学療法剤および／または免疫抑制剤を含有する医薬組成物の場合には、全ての作用物質を含有する配合物としての複合製剤、または分離容器内に作用物質が空間的に分離された配合物を包含するパックユニット（即ち、トレオスルファン含有医薬組成物および該医薬組成物から空間的に分離された少なくとも一種の化学療法剤および／または免疫抑制剤を含有する医薬組成物から成るユニット）としての複合製剤が重要である。従って、このような複合製剤の場合には、骨髄移植または血液幹細胞移植の前に、作用物質は同時に投与されるか、または時間的な間隔を置いて投与される。
【００１７】
従って、本願発明は、コンディショニング剤を製造するための単一の作用物質としてのトレオスルファンの使用のほかに、トレオスルファンと共に少なくとも一種の別の化学療法剤および／または免疫抑制剤を含有する複合製剤にも関する。トレオスルファンの使用（投与）（別の作用物質、特にシクロホスファミドとの併用を含む）についての詳細は既に説明した。医薬組成物と複合製剤は、作用物質を前記の量と期間にわたって投与するために適するような濃度で前記作用物質を含有するように配合される。
【００１８】
ブスルファンと比較した場合、トレオスルファンは同一のＤＮＡ−アルキル化部位に関連するにもかかわらず、おそらく異なるアルキル化機構に起因して、匹敵する効能を示すと共に、副作用の可能性を著しく低減させる。従って、トレオスルファンは原始幹細胞と所謂「連結幹細胞」に対して著しい幹細胞毒性を示すが、ブスルファンに比べて、非常に低い非血液毒性プロフィールを示し、特に、肝臓、腎臓、中枢神経系または肺臓に対して重大な毒性を示さない。
【００１９】
トレオスルファンは高い水溶性を示すので、静脈内へ容易に投与することができ、また、信頼できる一次的な薬物動力学的特性を示す。
【００２０】
以下、本発明を実施例によって説明する。
実施例
トレオスルファンが骨髄に関してブスルファンに匹敵するような幹細胞毒性的特性を示すかどうかを調べた。この場合、両方の作用物質を、骨髄移植モデルとしてのネズミに対して最大許容量で投与した。
【００２１】
被検ネズミ（Ｂ６−Ｇｐｉ−１ｂ）に３×２５００ｍｇ/ｋｇもしくは７５００ｍｇ/ｋｇ（２２．５ｇ/ｍ２に相当する）のトレオスルファンまたは５０ｍｇ/ｋｇのブスルファンを投与した。投与から２４時間後、ヴィルツ骨髄中の異なる造血幹細胞の除去を、生体外でのコブル（Cobble）のストーンエリア（stone area)形成性細胞アッセイ（ＣＡＦＣ）（プロエマッハーら、血液、第７８巻、第２５２７頁〜第２５３３頁（１９９１年）参照）を利用して調べた。
【００２２】
驚くべきことには、比較的高い投与量のトレオスルファンを分割して毎日投与することによって（３×２５００ｍｇ/ｋｇ）、約１０３〜１０５個の始原細胞と所謂「連結された」始原細胞が効果的に除去された。
【００２３】
トレオスルファンの分割投与においては、Ｈ−２−適合性同種骨髄移植試験（Ｃ．Ｂ１０−＞Ｂ６）による評価もおこなった。この際、移植体が生えつく前に、該移植体の免疫的反発反応が、例えば、トレオスルファンを用いるコンディショニングによって阻止されなければならない。この場合、トレオスルファンは単独で、被検動物の体内においてほぼ完全で安定なドナー型キメラ現象を誘発する状態にあった。これに対して、ブスルファンは単独では、同種骨髄移植の前の被検動物に効果的なコンディショニングをもたらさなかった。それどころか、後者の場合には、移植体の反発を阻止すると共に完全なドナー型キメラ現象を誘発するための十分な免疫抑制をもたらすためには、例えば、シクロホスファミド等を付加的に投与しなければならなかった。