(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
【化２１】
0004809570.tif 000025
で示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
上記式中、
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ａは、ハロゲンであり；
Ｘは、酸素であり；
R1は、水素、水酸基および(C1-C4)−アルコキシカルボニル基から選択され；
R2は、水素、(C1-C8)−アルキル基、(C6-C10)−アリール基および(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキル基から選択され；
R3は、水素であり；
R4は、(C6-C10)−アリール基およびHet基から選択され、ここでアリール基およびHet基は、非置換であるか、または１つ以上の同一または異なる置換基R10によって置換され；
R5は、水素、(C1-C4)−アルキル基およびフェニルから選択され、ここでアルキル基は非置換であり、フェニル基は非置換であるか、または１つ以上の同一または異なる置換基R10で置換されており；
R6は、水素または水酸基から選択され；
R10は、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C1-C4)−アルコキシ−(C2-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリールオキシ基、Het-オキシ基、Het−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン、オキソ基、ヒドロキシ基、アミノ基、(C1-C12)−アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリールカルボニルアミノ基、Het-カルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、Het−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニル基、(C6-C14)−アリールカルボニル基、(C1-C8)−アルキルアミノカルボニル基、(C6-C14)−アリールアミノカルボニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、Het-アミノカルボニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アミジノ基、アセトイミノ基、トリ−((C1-C4)−アルキル)アンモニオ基、(C1-C8)−アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホニル基、(C6-C14)−アリールスルホニル基、(C1-C8)−アルキルアミノスルホニル基、(C6-C14)−アリールアミノスルホニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、Het-アミノスルホニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、(C1-C8)−アルキルスルホニルアミノ基、(C6-C14)−アリールスルホニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基、Het-スルホニルアミノ基およびHet−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基から選択され、ここでR10を示す(C1-C12)−アルキルカルボニルアミノ基は、非置換であるか、またはそのアルキル基においてアミノ基、水酸基および(C1-C4)−アルコキシ基から選択される１つの置換基によって置換され、そしてここでR10を示す(C1-C12)−アルキル基および(C1-C8)−アルコキシ基は、非置換であるか、または(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換され、
ここでR10基の各アリール基および各Het基は非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ基、オキソ基、水酸基、(C1-C8)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C1-C4)−アルコキシ−(C2-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリールオキシ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基、Het-オキシ基、Het−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホニル基、(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アミノ基、(C1-C8)アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリールカルボニルアミノ基、Het-カルボニルアミノ基、Het−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基および(C1-C8)−アルキルカルボニル基から選択される、１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基で置換され、ここで基R10におけるアリール基またはHet基の置換基を示す(C1-C8)−アルキル基および(C1-C8)−アルコキシ基は、非置換であるか、または(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換され、
Het基とは、窒素、酸素および硫黄から選択される、１、２または３個の同一または異なるヘテロ環原子を含む飽和または不飽和の単環式または二環式の３乃至１０員の複素環系の基である。
【請求項２】
ｍが０である請求項１に記載の式Ｉの化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項３】
ｎが０である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項４】
R1が水素である請求項１乃至３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項５】
R2が水素である請求項１乃至４のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項６】
R6が水素である請求項１乃至５のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項７】
R5がメチル基またはエチル基である請求項１乃至６のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項８】
R4が非置換または１個またはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R10で置換されたフェニルである請求項１乃至７のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態またはその任意の割合の混合物、またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、式Ｉａ
【化２２】
0004809570.tif 000026
［式中、Raは、(S)-1-(1-ナフチル)エチル、1-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]エチル、(S)-1-フェニルエチル、(R)-1-フェニルエチル、(S)-1-(4-メチルフェニル)エチル、(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル、(S)-1-(4-ニトロフェニル)エチル、(S)-1-(2-ナフチル)エチル、1-(1,4-ベンゾジオキサン-5-イル)エチル、(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル、(S)-1-(4-クロロフェニル)エチル、(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル、1-(4-メチルスルホニルフェニル)エチル、1-[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]エチル、1-[4-(4-ニトロフェノキシ)フェニル]エチル、1-(4-フェノキシフェニル)エチル、1-(3,4-ジクロロフェニル)プロピル、1-(2,4-ビス-トリフルオロメチルフェニル)エチル、1-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル)エチル、1-[4-(3-クロロベンジルオキシ)フェニル]エチル、1-[4-(3-メトキシベンジルオキシ)フェニル]エチル、1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシカルボニル-フェニル)エチル、1-(4-アセチルアミノ-3-ブロモフェニル)エチル、1-(4-ウレイドフェニル)エチル、および、1-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]エチル、から選択される基である］
で示される化合物、または、式Ｉｂ
【化２３】
0004809570.tif 000027
［式中、Rbは、4-(ピペリジン-4-カルボニルアミノ)、4-(3-メチルベンゾイルアミノ)、4-(ピリジン-3-カルボニルアミノ)、4-(3-フェノキシベンゾイルアミノ)、4-(3-メトキシカルボニルベンゾイルアミノ)、4-(4-アミノブチリルアミノ)、3-(フェニルメタンスルホニルアミノ)、3-(2-アセチルアミノ-4-メチル-[1,3]チアゾール-5-スルホニルアミノ)、3-(プロパン-2-スルホニルアミノ)、4-(3-メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)、および、4-(3-フェノキシフェニルカルバモイル)、から選択される基である］
で示される化合物である、請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式IIのG1基と式IIIのG2基との間の尿素橋、および式IIIのCOZ基と式IVのNH2基との間のアミド結合の形成による式II、IIIおよびIV
【化２４】
0004809570.tif 000028
［式中、G2は、イソシアナート基、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ基、トリクロロメチルカルボニルアミノ基およびアゾリル−Ｎ−カルボニルアミノ基から選択され、ここでこれらの基は基R6を含みそしてG1がNH2基であるか、またはG1がイソシアナート基、(C1−C6)−アルコキシカルボニルアミノ基、トリクロロメチルカルボニルアミノ基およびアゾリル−Ｎ−カルボニルアミノ基から選択されそしてG2がNHR6基であり、式IIIの化合物におけるＺは、水酸基または求核置換可能な脱離基であり、式IIに示される化合物におけるR0は、R1NH-C(=NH)−基またはそれの保護された形態もしくはその前駆体の基であり、そしてｍ、ｎ、Ａ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項１乃至９のいずれかに定義されたものであるが、その官能基はまた保護された形態またはその前駆体の形態で存在することができる］
に示される化合物の連結を含む、請求項１乃至９のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１乃至９のいずれかに記載の式Ｉに示される少なくとも１つの化合物および／またはその生理学的に許容され得る塩、および製薬上許容され得る担体からなる製剤。
【請求項１２】
第VIIａ因子の阻害剤として使用するための請求項１乃至９のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物またはその生理学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
血液凝固または炎症反応を抑制または減少させるための、或いは心血管系疾患、血栓塞栓性疾患または再狭窄の治療に用いるための請求項１乃至９のいずれかに記載の式Ｉに示される化合物またはその生理学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化３】
0004809570.tif 000002
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは下記の意味を有する］に示される化合物に関する。
【０００２】
式Ｉに示される化合物は、有益な薬理学的に活性な化合物である。これらの化合物は強力な抗トロンビン作用を示し、例えば、血栓塞栓性疾患および再狭窄の治療および予防に適当である。これらの化合物は、血液凝固酵素第VIIａ因子の可逆的阻害剤であり、一般的に第VIIａ因子の所望されない活性を有する病態、または第VIIａ因子の阻害を目的とする治療または予防にに適用することができる。さらに本発明は、式Ｉに示される化合物の製造方法、（特に製剤中の活性成分としての）その使用、およびそれを含有する製剤に関する。
【０００３】
血餅形成能は生存にとって大変重要である。通常、血餅または血栓は、組織障害によって血液凝固カスケード反応が開始して形成されたものであり、創傷癒合における血流の遅延または阻害の効果を有する。アテローム性動脈硬化症および炎症のような組織障害に直接的に関係のない他の要因もまた血液凝固カスケード反応を開始し得る。一般的に、炎症と血液凝固カスケード反応には関係がある。炎症のメディエーターが血液凝固カスケード反応を調節し、血液凝固因子は炎症メディエーターの産生および活性に影響を与える。しかし、ある種の病態においては、循環器系内の血餅が望ましくない程度にまで形成され、その病態に至る死因そのものになり得るのである。しかし、このような病態において血液凝固系を完全に阻害するのは望ましくはない。なぜならば生命を脅かす出血が続いて生じるからである。このような病態の治療では、均衡のとれた血液凝固系への介入が必要であり、このような結果を達成するのに適した薬理学的活性を有する薬剤が依然として必要である。
【０００４】
血液凝固は、漸次増幅された一連の酵素活性化反応を含む複雑な過程であって、その反応において血漿のチモーゲンはタンパク質の限定分解によって連続的に活性化される。血液凝固カスケード反応はメカニズムとして内因性経路および外因性経路に分割されており、それは第Ｘ因子の活性化のポイントに合流し；続いて唯一の共通の経路を介してトロンビンの生成が進行する（スキーム１参照)。現在、内因性経路はフィブリン形成の維持および増大において重要な役目を果たし、一方、外因性経路は血液凝固の開始段階において重要であることを示唆する証拠がある（H. Cole, Aust. J. Med. Sci. 16 (1995) 87; G. J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppl. 1 (1995) S7)。一般的に、血液凝固は物理的に第VIIａ／組織因子（TF）複合体が形成して開始すると認められている。この複合体は一度形成されると、第IX因子および第Ｘ因子を活性化することによって素早く血液凝固を開始する。次いで新しく生成された活性化型第Ｘ因子である第Ｘａ因子は、第Ｖａ因子と１対１の複合体を形成し、次いでリン脂質はプロトロンビナーゼ複合体を形成するが、それはその前駆体であるプロトロンビンから活性化型のトロンビンになることによって、可溶性のフィブリノーゲンを不溶性のフィブリンに変換させるものである。時間が経過するにつれて、第VIIａ因子／組織因子複合体(外因性経路)の活性は、Kunitz型タンパク質分解酵素抑制タンパク質であるTFPlによって抑制される。TFPIは、第Ｘａ因子と複合体を形成すると、第VIIａ因子／組織因子のタンパク質分解活性を直接抑制できる。抑制された外因性の系の存在下で、血液凝固過程を保つため、さらに追加の第Ｘａ因子が内因性経路のトロンビンを介した活性化を経て産生される。
【０００５】
【化４】
0004809570.tif 000003
【０００６】
このようにトロンビンには２段階の自己触媒の役割を果たし、トロンビンそのものの産生およびフィブリノーゲンからフィブリンへの変換のメデイエータである。トロンビン産生の自己触媒性は、制御できない出血に対する重要な保護であって、プロトロンビナーゼの閾値が与えられれば、血液凝固が完全になるまで進行することを保証する。このように、トロンビンを直接抑制することなく、血液凝固カスケード反応の第VIIa因子活性のような他の段階を抑制することによって、血液凝固を阻害する薬剤を開発するのが最も望ましい。
【０００７】
多くの臨床応用において、血管内の血餅の予防のため、またはいくつかの抗凝血薬治療のための多大な要求がある。例えば、人工股関節全置換手術を受けた患者の５０％近くは深静脈血栓症（DVT）を呈する。ヘパリンおよびその誘導体のような現在利用可能な薬剤は、多くの特定の臨床応用において満足なものではない。現在承認されている治療法には、決まった用量の低分子量ヘパリン（LMWH）および可変用量のヘパリンを含有する。これらの薬剤療法によってすら、１０〜２０％の患者はDVTを呈し、５〜１０％は出血合併症を呈する。
【０００８】
より良い抗凝血薬が必要な他の臨床状態は、径管的冠動脈形成術を受けている患者および心筋梗塞の危険性を有するか、またはクレッシェント狭心症に罹っている患者に関する。ヘパリンおよびアスピリンを投与することからなる現在慣用の認可された治療は、処置の２４時間以内に６〜８％の突然の血管閉塞が生じることに関連している。また、ヘパリンを用いる輸液療法を必要とする出血合併症の割合は約７％である。さらに後発性閉塞が顕著な場合であっても、処置終了後のへパリン投与は、その価値はなく、有害になり得る。
【０００９】
ヘパリンのような汎用される血液凝固阻害剤、並びにLMWHおよびヘパリン硫酸塩のような関連硫酸化多糖類は、血液凝固過程の天然型調節因子である抗トロンビンIIIがトロンビンおよび第Ｘａ因子に結合するのを促進することによって抗凝血作用を呈する。ヘパリンの抑制活性は、主に第Ｘａ因子よりも約１００倍速く不活化されたトロンビンを標的としている。さらにヒルジンおよびヒルログは、現在の治験における２つのトロンビン特異的な抗凝血剤である。しかし、トロンビンを抑制するこれらの抗凝血剤は出血合併症を伴う。ヒヒおよびイヌを用いた前臨床研究により、血液凝固カスケード反応の早期段階に含まれる標的となる酵素（例えば第Ｘａ因子または第VIIａ因子）が、直接的なトロンビン阻害剤で観察される出血による副作用を生ずることなく、血餅形成を阻害するということが証明されている（L. A. Harker et al., Thromb. Haemostas. 74（1995）464）。
【００１０】
モノクローナル抗体（WO-A-92／06711参照）またはタンパク質例えばクロロメチルケトン／不活性化第VIIａ因子（WO-A-96／12800またはWO-A-97／47651参照）を用いて第VIIａ／組織因子触媒複合体を特異的に阻害することは、急性の動脈損傷または細菌性敗血症関連血栓合併症によって生じる血栓形成を制御するのに極めて効果的な方法である。第VIIａ／組織因子活性の阻害により、バルーン血管形成後の再狭窄を抑制をすることを示唆する実験の証拠もある（L. A. Harkerほか、Haemostasis 26（1996）S1：76）。出血の研究がヒヒにおいて行われ、第VIIａ／組織因子複合体の阻害は、トロンビン、血小板および第Ｘａ因子の阻害を含むいかなる抗凝血性試験方法における治療の有効性および出血の危険性に関して最も広い安全域を有するものである（L A. Harker et al., Thromb. Haemostas. 74（1995）464）。
【００１１】
好ましい特性プロファイルを有する第VIIa因子の特異的な阻害剤は、医療の実務で実質的に実用上の価値を有している。特に、例えばヘパリンおよび関連硫酸化多糖類のような現在選ばれている薬剤が有効でないか、または僅かしか効果がない状況下では、第VIIa因子阻害剤は有効である。すでに第VIIa因子の特定の阻害剤が記載されている。例えば、EP-A-987274は第VIIa因子を阻害するトリペプチド単位を含む化合物を開示している。しかし、これらの化合物の特性プロファイルは依然として理想的ではなく、さらに効果的で、望ましくない副作用を生じない低分子量の第VIIa因子特異的な血液凝固阻害剤が必要とされる。本発明は、第VIIa因子活性を阻害する新規な式Ｉに示される尿素誘導体およびチオ尿素誘導体を提供することによってこの必要性を満足させるものである。他の（チオ）尿素誘導体は、既に、例えば、US-A-5314902（WO-A-94／17041に対応する）およびUS-A-5703050（WO-A-94／22907に対応する）に記載があるが、開示された化合物はフィブリノーゲン受容体GPIIb/IIIaのようなインテグリン受容体のアンタゴニストである。
【００１２】
このように、本発明の主題は式Ｉ
【化５】
0004809570.tif 000004
に示される化合物、この化合物の全ての立体異性体の形態および任意の割合のその混合物、およびその製薬上許容され得る塩である。
上記式中、
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ａは、ハロゲンであり;
Ｘは、硫黄原子または酸素原子であり;
R1は、水素原子、水酸基、(C1-C12)−アルコキシカルボニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシカルボニル基および(C6-C14)−アリールオキシカルボニル基から選択され、ここで各アリール基は非置換であるか、または(C1-C12)−アルキル基、ハロゲンおよび(C1-C12)−アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されるものであり；
【００１３】
R2は、水素原子、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、R20−(C1-C12)−アルキル基、R20−(C6-C14)−アリール基およびR20−(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基から選択され、
ここでR20は、ヒドロキシカルボニル基、アミノカルボニル基、(C1-C12)−アルコキシカルボニル基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシカルボニル基から選択され；
R3は、水素原子、シアノ基、水酸基、および(C1-C12)−アルキル基から選択され；
R4は、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基およびHet−(C1-C4)−アルキル基から選択され、ここでアルキル基、アリール基およびHet基は、非置換であるか、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10によって置換されるものであり；
R5は、水素原子、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル-アミノカルボニル基およびHet−(C1-C4)−アルキル-アミノカルボニル基から選択され、ここでアルキル基、アリール基およびHet基は、非置換であるか、または１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10によって置換されるものであるか；
または
R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の3〜8員環の炭素環または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される、１、２または３個の同一または異なる複素環原子を含有する複素環を形成し、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される、１、２または３個の同一または異なる複素環原子を含有する、５〜１０員の環原子を含む、１または２個の飽和または不飽和の炭素環系または複素環系を縮合することができ、ここで得られたR4(R5)C基は非置換であるか、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10で置換され;
【００１４】
R6は、水素原子、水酸基、(C1-C8)−アルコキシ基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基から選択され；
R10は、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C1-C4)−アルコキシ−(C2-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリールオキシ基、Het-オキシ基、Het−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン、オキソ基、水酸基、アミノ基、(C1-C12)−アルキルカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリールカルボニルアミノ基、Het-カルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、Het−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニル基、(C6-C14)−アリールカルボニル基、(C1-C8)−アルキルアミノカルボニル基、(C6-C14)−アリールアミノカルボニル基、（C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、Het-アミノカルボニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アミジノ基、アセトアミノ基、トリ−((C1-C4)−アルキル)アミノ基、(C1-C8)−アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホニル基、(C6-C14)−アリールスルホニル基、(C1-C8)−アルキルアミノスルホニル基、 (C6-C14)−アリールアミノスルホニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、Het-アミノスルホニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、(C1-C8)−アルキルスルホニルアミノ基、(C6-C14)−アリールスルホニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基、Het-スルホニルアミノ基およびHet−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基から選択され、ここでR10を示す(C1-C12)−アルキルカルボニルアミノ基は、非置換であるか、またはアミノ基、水酸基および(C1-C4)−アルコキシ基から選択される置換基によって置換され、ここでR10を示す(C1-C12)−アルキル基および−(C1-C8)−アルコキシ基は、非置換であるか、または(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびアミノカルボニル基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基で置換されるものであり、
【００１５】
ここで基R10におけるアリール基およびHet基はそれぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ基、オキソ基、水酸基、(C1-C8)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C1-C4)−アルコキシ−(C2-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリールオキシ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基、Het-オキシ基、Het−(C1-C4)−アルコキシ基、(C6-C14)−アリール基、（C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホニル基、(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アミノ基、(C1-C8)−アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C14)−アリールカルボニルアミノ基、Het-カルボニルアミノ基、Het−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基および(C1-C8)−アルキルカルボニル基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換され、
ここで基R10におけるアリール基またはHet基における置換基を示す(C1-C8)−アルキル基および(C1-C8)−アルコキシ基は未置換であるか、または(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基およびアミノカルボニル基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されたものである。
【００１６】
但し、置換基R10がアルキル基に結合する場合には、置換基R10は(C1-C8)−アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノカルボニル基、(C1-C8)−アルキルアミノカルボニル基、または(C1-C8)アルキルアミノスルホニル基であってはならず、そして置換基R10がアルキル基に結合する場合には、(C1-C8)アルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、およびアミノカルボニル基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換される(C1-C8)−アルキル基であってはならない；
Het基は、飽和または不飽和の単環式または二環式の、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１、２または３個の同一または異なる複素環原子を含む、３〜１０員の複素環基である。
【００１７】
式Ｉに示される化合物において数回生じ得る、全ての群、置換基、基など（例えばＡ基、R10基またはHet基）は、それぞれ互いに独立して指示された意味を有するものであり、それぞれの場合において同一または異なる場合がある。
【００１８】
本願明細書に用いられる用語「アルキル」は、炭化水素基という広い意味で理解されるべきであり、それは線形（即ち直鎖）または分岐鎖であることができ、さらに非環式基または環式基であるか、または非環式または環式のサブユニットの任意の組合わせからなることができる。さらに、本願明細書における用語「アルキル」は、特に飽和基並びに不飽和基を含むものであり、後者は１つまたはそれ以上、例えば１、２または３個の、二重結合および／または三重結合を含むことができる。但し、その結果が芳香族系である場合には、二重結合は環状アルキル基内には位置しない。また、アルキル基が他の群の置換基として生ずるか、または例えばアルコキシ基（アルキル−Ｏ−基）、アルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基にて置換される場合には、全てのこれらの記載も適用する。１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含むアルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、全てのこれらの基のｎ−異性体、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、２,２−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、tert−ペンチル基、２,３,４−トリメチルヘキシル基、イソデシル基である。
【００１９】
不飽和アルキル基は、例えば、アルケニル基（例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（＝アリル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基または１,３−ペンタジエニル基）であるか、またはアルキニル基（例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基（＝プロパルギル基）または２−ブチニル基）である。また、それらが置換される場合には、アルキル基は不飽和であってもよい。
【００２０】
環式アルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基のような、３、４、５、６、７または８個の炭素環原子を含んでいるシクロアルキル基であり、それはまた置換されうるか／または非置換であることができる。例えば、不飽和環式アルキル基、および例えばシクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基のような不飽和シクロアルキル基は、任意の炭素原子を介して結合することができる。また、本願明細書において使用される用語「アルキル」とは、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、１−シクロブチルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、１−シクロへキシルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロブチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロへキシルエチル基、３−シクロプロピルプロピル基、３−シクロブチルプロピル基、３−シクロペンチルプロピル基などのようなシクロアルキル基で置換されたアルキル基からなる。ここでシクロアルキルのサブグループ並びに非環式サブグループは、非置換および／または置換されることができる。
【００２１】
もちろん、環式アルキル基は、少なくとも３つの炭素原子を含まなければならず、そして不飽和アルキル基は少なくとも２つの炭素原子を含まなければならない。このように(C1-C8)−基のような基は、他の飽和非環式(C1-C8)−アルキル基、(C3-C8)−シクロアルキル基、(C3-C7)−シクロアルキル−(C1-C3)−アルキル基のようなシクロアルキル−アルキル基からなり、ここで炭素原子の総数は４〜８であり、(C2-C8)−アルケニル基または(C2-C8)−アルキニル基のような不飽和(C2-C8)−アルキル基である。同様に(C1-C4)−アルキル基のような基には、他の飽和非環式(C1-C4)−アルキル基、(C3-C4)−シクロアルキル基、シクロプロピル−メチル基、および(C2-C4)−アルケニル基または(C2-C4)−アルキニル基のような不飽和(C2-C4)−アルキル基を含むものと理解されるべきである。
【００２２】
他に特記しない限り、本発明の一つの実施態様においては、用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖である非環式飽和炭化水素基からなる。飽和非環式アルキル基の特定の基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基およびtert−ブチル基のような(C1-C4)−アルキル基によって形成されるものである。
【００２３】
アルキル基に関する上の記載は、一価の基だけではなく、アルカンジイル基、アルキレン基またはポリメチレン基のような二価および多価の基にも対応して適用することができる。例えば、メチレン、1,2−エチレン(＝エタン−1,2−ジイル)、1,1−エチレン（＝1−メチル−メチレン）、1−イソブチル−メチレン、1,3−プロピレン、2,2−ジメチル−1,3−プロピレン、1,4−ブチレン、ブタ−2−エン−1,4−ジイル、1,2−シクロプロピレン、1,2−シクロヘキシレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンである。
実施例の(C1-C4)−アルコキシ−(C2-C4)−アルコキシ基は、2−メトキシエトキシ基、2−エトキシエトキシ基、2−イソプロポキシエトキシ基、3−メトキシプロポキシ基または4-エトキシブトキシ基である。
【００２４】
用語「アリール」とは、単環式または多環式の炭化水素基を意味し、その少なくとも１つの炭素環を有する基は共役π電子系、即ち芳香環を有するものであり、その基は共役π電子系を有する環に含まれる炭素原子を介して結合する。(C6-C14)−アリール基には、６〜１４個の炭素環原子を有する。(C6-C14)−アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基、フルオレニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基または2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾシクロヘプチル基である。例えば、(C6-C10)−アリール基は、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、インダニル基または1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基である。特記されなければ、そして式Ｉの化合物の定義に示されるアリール基に結合する任意の特異的な置換基に関係なく、アリール基は、例えばフェニル基、ナフチル基、またはフルオレニル基は、一般に非置換であるか、または１つ以上、例えば１、２、３または４個の、同一または異なる置換基（例えば下記に挙げたような置換基）によって置換した。
【００２５】
アリール基は、芳香環における任意の所望の位置を介して結合することができる。
置換アリール基において、置換基は任意の所望の位置にあることができる。一置換されたフェニル基において、置換基は2-、3-または4−位に位置することができ、3-および4−位が好ましい。フェニル基が２つの置換基を有する場合には、2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位に位置することができる。３つの置換基を有するフェニル基において、置換基は2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または3,4,5−位に位置することができる。ナフチル基は、1-ナフチル基（＝ナフタレン-1-イル基）および2-ナフチル基（＝ナフタレン-2-イル基）でありえる。置換ナフチル基においては、置換基は任意の位置に位置することができる。例えば、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8−位で一置換された2-ナフチル基であり、1-、3-、4-、5-、6-、7−または8−位において一置換された1-ナフチル基である。1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基は、芳香環の炭素原子を介して結合して「アリール」によって構成される場合には、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−6−イルであることができる。ビフェニリル基は、ビフェニル−2−イル、ビフェニル−3−イルまたはビフェニル−4−イルであることができる。フルオレニル基は、用語「アリール」によって構成される場合には、1、2、3−または4−位で、或いは1、2、3、4または9−位で結合できる。9−位で結合する単置換されたフルオレニル基において、置換基は好ましくは1、2、3または4−位に存在する。
【００２６】
アリール基に関する上記の記載は、同様にアリール基から誘導される二価基および多価基（例えば、フェニレンのようなアリーレン基）に適用し、アリーレン基は非置換であるか、または1,2−フェニレン、1,3−フェニレン基、1,4−フェニレン基、またはナフチレン（それは非置換であるか、または置換された1,2−ナフタレンジイル基、1,3−ナフタレンジイル基、1,4−ナフタレンジイル基、1,5−ナフタレンジイル基、1,6−ナフタレンジイル基、1,7−ナフタレンジイル基、1,8−ナフタレンジイル基、2,3−ナフタレンジイル基、2,6−ナフタレンジイル基、または2,7−ナフタレンジイル基であることができる）であることができる。また、同様に上記の記載はアリールアルキル基のアリール基部分に適用する。また、非置換であるか、またはアルキル基部分と同様にアリール基部分において置換されるアリールアルキル基の例は、ベンジル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、2−フェニルプロピル基、3−フェニルプロピル基、1−フェニルブチル基、4−フェニルブチル基、1−メチル−3−フェニルプロピル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、1−(1−ナフチル)エチル基、1−(2−ナフチル)エチル基、2−(1−ナフチル)エチル基、2−(2−ナフチル)エチル基または9−フルオレニルメチル基である。また、全ての上記の説明は同様にR4基およびR5基によって形成される環に縮合（または融合）され得る芳香環、およびこれらの基が結合する炭素原子に適用する。
【００２７】
Het基は、母体骨格の単環式または二環式の複素環が３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を含む基から成る。単環のHet基において、ヘテロ環は好ましくは、3−、4−、5−、6−または7−員環、特に好ましくは5−または6−員環である。二環式のHet基において、好ましくは２つの縮合環があることが好ましく、そのうちの１つは5−または6−員のヘテロ環式環であり、他方が5−または6−員のヘテロ環または炭素環である。即ち、二環であるHet基は、好ましくは、８、９または１０個の環原子、特に好ましくは９または１０個の環原子を含む。
【００２８】
Het基は、環内に二重結合を全く含まない飽和へテロ環、並びに１以上（例えば１、２、３、４または５個）の二重結合を環内に含み、その結果その系が安定である、一置換または多置換の不飽和へテロ環を含むものである。不飽和環は部分的に不飽和であるか、非芳香族であることができ、またそれらは芳香族であることができる。即ち、Het基における環内の二重結合が共役π電子系になるように配置されているものである。Het基における芳香環は５員環または６員環であることができる。即ち、Het基の芳香族基は５〜１０個のの環原子を含む。このように、Het基の芳香環は、5−または6−員の単環式ヘテロ環、および２つの５員環、１つの５員環および１つの６員環、または２つの６員環からなる二環式ヘテロ環から成る。Het基の二環式芳香族基において、一方または両方の環はヘテロ原子を含むことができる。また同様に、芳香族のHet基は、慣例の用語「ヘテロアリール」という意味であり、全ての定義およびHet基に関する上記および下記の説明を適用する。Het基を示すヘテロ環系における飽和／不飽和に関するこれらの説明は、同様に、式Ｉの化合物に存在する任意の他のヘテロ環系に適用される。例えば、これらの基が結合する炭素原子と一緒になってR4およびR5によって形成される環、およびこの環に縮合できる環である。
【００２９】
Het基および他のいかなる複素環基において、好ましくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる好ましくは１または２個の同一または異なるヘテロ原子が存在する。一般に、環ヘテロ原子は、得られたヘテロ環が当業者に知られており、互いに安定で、薬剤のサブグループとして好適であるならば、いかなる所望の組み合わせでも、いかなる所望の位置にも存在できる。Het基、その他の複素環基由来の複素環の親構造の例は、アジリジン、オキシラン、アゼチジン、ピロール、フラン、チオフェン、ジオキソール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,4−ジオキシン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、1,3−ベンゾジオキソール、ベンゾ[1,4]ジオキシン、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジンなどである。同様に、炭素環の縮合によって上記のヘテロ環から得られる環は、例えば、これらのヘテロ環のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合またはシクロヘプタ縮合誘導体である。
【００３０】
多数の前記のヘテロ環の名前が不飽和または芳香族環の化学名であることは、Het基および他の複素環基がそれぞれの不飽和環構造から誘導されるもののみであることを意味しない。ここで提示される名前は、環の大きさ、ヘテロ原子の数およびそのそれぞれの位置に関する環構造について記載するのに役立つだけである。上に説明されるように、例えばHet基が飽和または部分的に不飽和または芳香族であってよく、従って前述のヘテロ環そのものからだけではなく、全てのそれらの部分的にまたは完全に水素化された類似体からも誘導され、更に、適用可能ならば、それらのより高度に不飽和化された類似体からも誘導される。Het基および他のいずれの複素環基が誘導される完全にまたは部分的に水素化された前記のHet環の類似体の例としては、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ダイオキシン（=1,4−ジオキサン）、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン（=モルフォリン）、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン（=1,4−ベンゾジオキサン）、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ペルヒドロ−1,4−チアジン（=チオモルホリン）、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンなどがあげられる。
【００３１】
適用できるならば、Het基およびその他の任意の複素環基は、任意の炭素原子を介して、そしてヘテロ環の窒素原子の場合には、任意の適当な環窒素原子を介して、結合することができる。このように、例えば、ピロリル基は、ピロール−1−イル、ピロール−2−イルまたはピロール−3−イルであることができ、そしてピロリジニル基は、ピロリジン−1−イル（=ピロリジノ）、ピロリジン−2−イルまたはピロリジン−3−イルであることができ、ピリジニル基は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであることができ、ピペリジニル基は、ピペリジン−1−イル（=ピペリジノ）、ピペリジン−2−イルまたはピペリジン−3−イルであることができる。フリルは、フラン−2−イルまたはフラン−3−イルであり、チエニルは、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルであり、イミダゾリルは、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルであり、1,3−オキサゾリルは、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3−オキサゾール−4−イルまたは1,3−オキサゾール−5−イルであり、1,3−チアゾリルは、1,3−チアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イルまたは1,3−チアゾール−5−イルであり、ピリミジニルは、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル（=ピリミジン−6−イル）またはピリミジン−5−イルであり、ピペラジニルは、ピペラジン−1−イル（=ピペラジン−4−イル=ピペラジノ）またはピペラジン−2−イルであることができる。インドリルは、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イルまたはインドール−7−イルであることができる。同様にベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリル基は、2−位、並びに4位、5位、6位および7位のいずれかを介して結合することができ、さらにベンズイミダゾリルの場合にはまた1−位を介して結合することができる。
【００３２】
キノリニルは、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イルまたはキノリン8−イルであることができ、イソキノリニルは、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−3−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノリン−7−イルまたはイソキノリン−8−イルであることができる。キノリニルおよびイソキノリニルを示すいずれかの位置を介して結合することに加えて、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルもまた、それぞれ1−位および2−位の窒素原子を介して結合することができる。
【００３３】
特記されなければ、かつ式Ｉに示される化合物の定義において示されているアリール基、Het基または他のいかなる複素環基におけるいずれの特定の置換基とは関係なく、アリール基、Het基および他の複素環基は非置換であるか、または１つまたはそれ以上の、例えば１、２、３、４または５個の、同一または異なる置換基、例えば(C1-C4)−アルキル基、(C1-C4)−アルコキシ基、(C1-C4)−アルキルチオ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、(C1-C4)−アルキルアミノ基、ジ−((C1-C4)−アルキル)アミノ基、((C1-C4)−アルキル)カルボニルアミノ基、例えばアセチルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、水酸基、オキソ基、ヒドロキシメチル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、ホルミル基、アセチル基、シアノ基、メチルスルホニル基、場合により置換されたフェニル基、場合により置換されたフェノキシ基、フェニル基において場合により置換されるベンジル基、フェニル基において場合により置換されるベンジルオキシ基などを有する環炭素原子上で置換されることができる。結果として安定な分子になるならば、置換基は任意の所望の位置に存在することができる。オキソ置換基（=O）は、もちろん芳香環に存在することができるが、Het基または他のいかなる複素環または炭素環の基が飽和または部分的に不飽和である場合にもまた存在することができる。オキソ置換された複素環基の例は、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、3H−イソベンゾフラン−1−オン、ベンゾ[1,4]ダイオキシン−2−オン、クロマン−2−オンなどである。基Het−オキシ−（即ち基Het−0−）の例は、ピペリジニルオキシ、例えばピリジン−3−イルオキシおよびピリジン−4−イルオキシ、ピリミジニルオキシ、例えばピリミジン−2−イルオキシ、ピペリジニルオキシ、例えばピペリジン−3−イルオキシおよびピペリジン−4−イルオキシ、またはピロリジン−3−イルオキシである。２以上のニトロ基は、式Ｉに示される化合物において存在しないことが好ましい。
【００３４】
さらに、特記されなければ、かつ式Ｉに示される化合物の定義に示されるHet基または他のいずれの複素環基におけるいずれの特定の置換基とは関係なく、Het基および他の複素環基は、各々の適当な環窒素原子上で互いに独立して非置換である（即ち、水素原子を有する）か、または、例えば(C1-C8)−アルキル基、例えば、(C1-C4)−アルキル基、例えばメチル基またはエチル基、場合により置換されたフェニル基、フェニル−(C1-C4)−アルキル基、例えばベンジル基、場合により置換されたフェニル基、ヒドロキシ−(C2-C4)−アルキル基、例えば2−ヒドロキシエチル基、アセチル基または他のアシル基、メチルスルホニル基または他のスルホニル基などによって置換される。適当な環窒素原子上の置換基としてのその他の基は、アセトイミノ基CH3-C(=NH)−である。適当な窒素複素環式化合物は、また、Ｎ−オキシドまたは第四級塩として存在する。環硫黄原子をスルホキシドまたはスルホンに酸化することができる。このように、例えばテトラヒドロチエニル基はS,S−ジオキシテトラヒドロエニル基またはチオモルホリニル基として、例えばチオモルホリン−4−イル基は1−オキソ−チオモルホリン−4−イル基または1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル基として存在する。
【００３５】
Het基に関する説明は、同様に二価で多価のHet基、例えば二価および多価の複素環式芳香族基にもあてはまる。それは、任意の環炭素原子を介して結合でき、そして窒素複素環式化合物の場合には、任意の炭素原子および任意の好適な環窒素原子を介して結合することができる。例えば、ピリジンジイル基は、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイル、ピリジン−3,4−ジイルまたはピリジン−3,5−ジイルであることができ、ピペリジンジイル基は、特に、ピペリジン−1,2−ジイル、ピペリジン−1,3−ジイル、ピペリジン−1,4−ジイル、ピペリジン−2,3−ジイルでありえる。ピペリジン−2,4−ジイルまたはピペリジン−3,5−ジイルであることができ、ピペラジエニル基は、特に、ピペラジン−1,3−ジイル、ピペラジン−1,4−ジイル、ピペラジン−2,3−ジイル、ピペラジン−2,5−ジイルなどであることができる。また、上記の記載は、同様に基Het−アルキル基のHet部分にも適用する。また、非置換またはアルキル部分と同様にHet部分においても置換されているこのようなHet−アルキル基の例は、(ピリジン−2−イル)−メチル、(ピリジン−3−イル)−メチル、(ピリジン−4−イル)−メチル、2−(ピリジン−2−イル)−エチル、2−(ピリジン−3−イル)−エチルまたは2−(ピリジン−4−イル)−エチルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素また臭素である。
【００３６】
式Ｉの化合物に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立してＲ配置またはＳ配置をとることができる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ体の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する。本発明には２以上の式Ｉに示される立体異性体の混合物からなり、本発明は全ての割合の立体異性体混合物からなる。式Ｉの化合物がE異性体またはＺ異性体（またはシス異性体またはトランス異性体）の場合には、本発明は純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体、および全ての割合のＥ／Ｚ混合物に関する。また、本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体を含む。例えば、式Ｉにおいて示される基R1−NH−C(＝NH)−の代わりに互変異性基R1−N＝C(−NH2)−が存在する形態である。
【００３７】
例えば、ジアステレオマー（Ｅ／Ｚ異性体を包含する）は、例えばクロマトグラフィーによって、個々の異性体に分割することができる。ラセミ化合物は、慣用の方法によって、例えば、キラル相上のクロマトグラフィーによって、または光学分割によって、例えば、光学活性な酸または塩基と共に得られたジアステレオマー塩の結晶化によって、２つのエナンチオマーに分割することができる。式Ｉに示される立体化学的に同一の化合物は、また、立体化学的に同一の出発物質を使用することによって、または立体選択反応を用いて得ることができる。
【００３８】
Ｒ配置またはＳ配置をとる構成単位を式Ｉに示される化合物に組み込むことの選択または式Ｉに示される化合物において存在するアミノ酸単位の場合にはＤ型アミノ酸またはＬ型アミノ酸に示される構成単位を組み込むことの選択は、例えば式Ｉに示される化合物の所望の特性に依存する。例えば、Ｄ型アミノ酸構成単位の取込みは、in vitroまたはin vivoにおいて安定性を増すことができる。Ｄ型アミノ酸構成単位の取込みも化合物の薬理活性において所望の増加または減少を達成することができる。場合によっては、短期間のみ化合物を活性のままにすることが望ましい。そのような場合、化合物へのＬ型アミノ酸構成単位の取込みは、化合物をヒトの内因性ペプチダーゼでin vivoで消化させ、それによってヒトへの曝露を活性化合物に制限する。同様な効果は、また、本発明の化合物において別の構成単位の配置をＳ配置からＲ配置へ（またはその逆に）変えることによって観察される。医療ニーズを考慮に入れることによって、当業者は、必要とされる本発明の化合物の望ましい特性（例えば好ましい立体化学）を決定することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物の生理学的に許容され得る塩は、生理学的に許容され得る、特に製薬上利用できる塩である非毒性塩である。例えば、酸性基（例えばカルボキシ基COOH）を含むこのような式Ｉの化合物のこのような塩は、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩）、更に、生理学的に許容され得る第四級アンモニウムイオン（例えばテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウム）を有する塩、およびアンモニアを有する酸付加塩、および生理的に許容され得る有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンである。式Ｉに示される化合物に含まれる塩基性基（例えばアミノ基またはアミジノ基）は、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機カルボン酸およびスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸で酸付加塩を形成する。また、本発明は、例えば、１つの酸等価物または２つの酸等価物を有する２つの塩基性基を含む式Ｉに示される化合物の酸付加塩も含む。
【００４０】
式Ｉに示される化合物の塩は、例えば、式Ｉに示される化合物と溶媒または希釈液中の無機または有機の酸または塩基とを結合することによって、または陽イオン交換または陰イオン交換によって他の塩から、当業者に知られた慣用の方法によって得ることができる。本発明は、また式Ｉに示される化合物の全ての塩を含んでおり、ここで生理学的な許容度が低いために、医薬における使用に直接的には適当ではないが、例えば、式Ｉに示される化合物の更なる化学修飾を行うための中間体として、または生理学的に許容され得る塩の製造のための出発物質として適当である。
【００４１】
式Ｉに示される化合物の酸付加塩に存在する記載された酸のアニオンは、式Ｉに示される化合物がトリアルキルアンモニオ置換基のような正電荷を有する基を１つまたはそれ以上含む場合には、式Ｉの化合物に存在するアニオンの例である。即ち、正に帯電した窒素原子を介して結合する（その基はR10を示す）か、またはヘテロ環式基における４級の環窒素原子を介して結合する式(アルキル)3N+で示される基である。一般に式Ｉに示されるの化合物は、トリアルキルアンモニオのような永久帯電した基を１つまたはそれ以上含むときは、対イオンとして１つまたはそれ以上の生理学的に許容され得るアニオンまたはアニオン同等物を含む。同時に塩基性基または正に荷電した基および酸性基例えばアミジノ基およびカルボキシ基を含む式Ｉに示される化合物は、双性イオン（またはベタインまたは内塩）としても存在することができ、これらは同様に本発明に包含される。
【００４２】
本発明は、さらに、式Ｉに示される化合物の全ての溶媒和化合物（例えば水和物またはアルコール付加物）を含む。本発明は、また式Ｉに示される化合物の誘導体および修飾を含む。例えば、保護された形態、プロドラッグ（即ちin vitroで必ずしも薬理活性を呈するとは限らないが、in vivoで活性化合物に変換される化合物）、および他の生理的に許容され得る誘導体、例えば酸性基のエステルおよびアミド、並びに式Ｉの化合物の活性代謝産物である。
【００４３】
式Ｉの化合物の構成要素は、以下の好ましい表示を有し、それらは他の要素の表示とは独立している。
数ｍ（即ち、式II記載のフェニレン基上の置換基として存在するハロゲン原子の数）は好ましくは０、１または２であり、さらに好ましくは０または１であり、特に好ましくは０である。置換基Ａを担持しない場合の式Ｉ記載のフェニレン基の位置においては、水素原子を担持する。このように、ｍが０であり、したがって置換基Ａが全く存在しない場合には、前記フェニレン基は４つの水素原子を担持する。１、２、３または４つの置換基Ａがある場合には、前記フェニレン基は、それぞれ３、２、１または０個の水素原子を担持する。
【００４４】
数ｎ（即ち、式Ｉに記載のアミド基C(=0)−NHの窒素原子と基−CR3R4R5を結合しているポリメチレン鎖のCH2基の数）は、好ましくは０または１であり、さらに好ましくは０である。従って、好ましくは、基−(CH2)n−は、直接的結合または基−CH2−である。より好ましくは、基−(CH2)n−は直接的結合である。即ち、アミド基−C(=0)NH−の窒素原子は−CR3R4R5基に直接結合する。
【００４５】
置換基Ａは、一般に同一または異なっており、好ましくはフッ素、塩素および臭素から、より好ましくはフッ素および塩素から選択される。アリール基およびフェニル基に関して上記に概説したように、一般に、置換基Ａは、それらが結合しているフェニル環上の任意の所望の位置に存在することができる。１つの置換基Ａのみが存在する場合には、その置換基は、（チオ）尿素基に関して2−位または3−位に位置することができ、２つの置換基Ａが存在する場合には、それらは（チオ）尿素基に関して、2,3−位、2,5−位、2,6−位および3,5−位に位置することができる。
Ｘは、好ましくは酸素である。
R1は、好ましくは水素、水酸基、または(C1-C12)−アルコキシカルボニル基であり、さらに好ましくは、水素、水酸基または(C1-C4)−アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水素または水酸基であり、特に好ましくは水素である。
【００４６】
基R1に存在するアリール基が、(C1-C12)−アルキル基、ハロゲンおよび(C1-C12)−アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換される場合には、それは、好ましくは１、２または３個の置換基によって、さらに好ましくは１または２個の同一または異なる置換基によって、特に好ましくは１つの置換基によって置換される。基R1の置換基に存在するアルキル基またはアルコキシ基は、好ましくはそれぞれ(C1-C4)−アルキル基または(C1-C4)−アルコキシ基である。
【００４７】
R2は、好ましくは水素、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)アリール基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基であり、より好ましくは水素、(C1-C8)−アルキル基、(C6-C10)−アリール基および(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキル基である。特に好ましくはR2は水素である。
R3は好ましくは水素である。
基R4またはR5、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になってR4およびR5によって形成される環基は、１以上の置換基R10によって置換され、それは、例えば、１、２、３、４または５個の同一または異なる置換基R10を有し、好ましくは１、２、３または４個の、より好ましくは１、２または３個の、特に好ましくは１または２個の、同一または異なる置換基R10を有する。
【００４８】
R4は、好ましくは(C1-C8)−アルキル基、(C6-C10)−アリール基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基およびHet−(C1-C4)−アルキル基から選択され、ここでアルキル基、アリール基およびHet基が非置換であるか、または１以上の同一または異なる置換基R10によって置換される。さらに好ましくは、R4は、(C6-C10)−アリール基またはHet基であり、特に好ましくは(C6-C10)−アリール基（例えばフェニル基）であり、ここで、アリール基、Het基およびフェニル基が非置換であるか、または１以上の同一または異なる置換基R10によって置換される。
【００４９】
R5は、好ましくは水素、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基およびHet−(C1-C4)−アルキル基から選択され、より好ましくは水素、(C1-C8)−アルキル基、(C6-C10)−アリール基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基およびHet−(C1-C4)−アルキル基、特に好ましくは水素、(C1-C8)−アルキル基、(C6-C10)−アリール基および(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキル基から選択され、特に好ましくは水素、(C1-C4)−アルキル基およびフェニル基から選択され、特に特に好ましくは(C1-C4)−アルキル基およびフェニル基、例えば、メチル基、エチル基およびフェニル基から選択され、ここで、アルキル基、アリール基、フェニル基およびHet基は非置換であるか、または１以上の同一または異なる置換基R10によって置換される。さらに好ましくは、R5は(C1-C4)−アルキル基、例えばメチル基またはエチル基である。
【００５０】
R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって形成される飽和または不飽和の炭素環または複素環は、３、４、５、６、７または８個の環原子を含むことができる。好ましくは、このような環は、飽和または不飽和の5−員のまたは6−員の炭素環または複素環である。それらが結合している炭素原子と一緒になってR4およびR5によって形成される環における結合に縮合した（または融合した）１または２個の環は、好ましくは同一または異なる単環式または二環式の飽和または不飽和の5−員または6−員の環からなる環である。さらに好ましくは、それらが結合している炭素原子と一緒になってR4およびR5によって形成される環に縮合される環は、同一または異なる炭素環または複素環の芳香環であり、特に好ましくはベンゼンおよびナフタレンから選択される芳香環である。R4およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって形成される環に縮合した芳香環は、ベンゼン環が特に好ましい。それらが結合している炭素原子と一緒になってR4およびR5によって形成される環構造の例は、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、インダン、インデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、フルオレン、ベンゾインダン、アセナフセン、9,10−ジヒドロアントラセン、クロマン、クロメン、イソクロマン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどであり、それらは全く非置換であるか、または１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10によって置換される。
R6は、好ましくは、水素または水酸基であり、より好ましくは水素である。
【００５１】
本発明の一実施態様において、R4またはR5に示されるか、R4またはR5に示されるアリールアルキル基、Het−アルキル基のアリール部分またはHet基部分に存在するアリール基またはHet基、特にアリール基は、特にR4を示すこのような基は、１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10によって置換される。本発明の前記実施態様の範囲内で、化合物のサブグループは、次の化合物により形成される。すなわち、置換基R10、またはR4またはR5に示されるアリール基またはHet基上の置換基R10、またはR4またはR5を表すアリールアルキル基またはHet−アルキル基のアリール部分またはHet部分において存在する置換基R10は、ハロゲン（特にフッ素、塩素および臭素）、(C1-C8)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C6-C10)−アリールオキシ基および(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基から選択される（ここで基R10の各々のアリール基は非置換であるか、または上記記載の通り置換される）化合物である。本発明の前記実施態様の範囲内で化合物の他のサブグループは、次の化合物により形成される。すなわち、R4またはR5に示されるアリール基またはHet基、またはR4またはR5に示されるアリールアルキル基またはHet−アルキル基のアリール部分またはHet部分に存在するアリール基またはHet基において、１つの置換基R10は、(C1-C8)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C10)アリールカルボニルアミノ基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、Het−カルボニルアミノ基、Het−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、(C1-C8)−アルキルアミノカルボニル基、(C6-C10)−アリールアミノカルボニル基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、Het−アミノカルボニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、(C1-C8)−アルキルアミノスルホニル基、(C6-C10)−アリールアミノスルホニル基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、Het−アミノスルホニル基、Het−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、(C1-C8)−アルキルスルホニルアミノ基、(C6-C10)アリールスルホニルアミノ基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基、Het−スルホニルアミノ基およびHet−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基から選択されて存在し、さらに、０、１または２つの同一または異なる置換基R10が存在し、ここでそれはハロゲン、特にフッ素原子、塩素原子および臭素原子、(C1-C8)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、(C6-C10)−アリールオキシ基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基から選択され、ここで基R10のアリール基およびHet基はそれぞれ非置換であるか、または上記記載の通り置換される化合物である。本発明の前記実施態様の範囲内で化合物のさらに他のサブグループは、次の化合物により形成される。
【００５２】
すなわち、R4およびR5を表しているアリール基またはHet基、またはR4またはR5に示されるアリールアルキル基またはHet−アルキル基のアリール部分またはHet部分に存在するアリール部分またはHet部分において、置換基R10は、(C1-C8)−アルキルカルボニルアミノ基、(C6-C10)−アリールカルボニルアミノ基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基、Het−カルボニルアミノ基およびHet−(C1-C4)−アルキルカルボニルアミノ基から、または(C1-C8)−アルキルアミノカルボニル基、(C6-C10)−アリールアミノカルボニル基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、Het−アミノカルボニル基およびHet−(C1-C4)−アルキルアミノカルボニル基、または(C1-C8)−アルキルアミノスルホニル基、(C6-C10)−アリールアミノスルホニル基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基、Het−アミノスルホニル基およびHet−(C1-C4)−アルキルアミノスルホニル基から、または(C1-C8)−アルキルスルホニルアミノ基、(C6-C10)−アリールスルホニルアミノ基、(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基、Het−スルホニルアミノ基およびHet−(C1-C4)−アルキルスルホニルアミノ基から選択され、それぞれの場合に０、１または２つの同一または異なる置換基R10は、ハロゲン、特にフッ素、塩素および臭素、(C1-C8)−アルキル基、(C6-C10)−アルコキシ基、(C1-C8)−アリールオキシ基および(C6-C10)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基から選択されて存在し、ここで基R10の各々のアリール基およびHet基は非置換であるか、または上記記載の通り置換されている化合物である。
【００５３】
式Ｉに示される好ましい化合物は、基の１つまたはそれ以上が好ましい意味を有するか、またはそれぞれの定義またはそれぞれの基における一般的な説明において挙げられた特定の表示の１つまたはそれ以上を有する化合物であり、このような好ましい意味および特定の表示の組み合せはいずれも本発明の主題である。また、式Ｉに示される全ての好ましい化合物は、全てのそれらの立体異性の形態および任意の割合のそれの混合物およびそれらの生理的に許容され得る塩の形態においても本発明の主題である。例えば、好ましい化合物群は、式Ｉに示される化合物
［式中、ｎが０であり；
R3は、水素原子であり；
R5は、メチル基、エチル基またはフェニル基であり、ここでフェニル基は非置換であるか、または一つ以上の同一または異なる置換基R10によって置換したフェニルであり；
そして、ｍ、Ａ、Ｘ、R1、R2、R4、R6およびR10は、それらの一般の定義または好ましい定義において定められている］（全てのその立体異性の形態および任意の割合のその混合物を包含する）およびその生理的に許容され得る塩によって形成される。
【００５４】
さらに好ましい化合物群は、式Ｉに示される化合物
［式中、ｎは０であり；
ｍは０または１であり；
R2は、水素である；
R3は、水素である；
R5は、メチル基、エチル基、またはフェニル基が非置換であるか、または１つ以上の同一または異なる置換基R10によって置換されたものである；
R6は、水素または水酸基である;
Ｘは、酸素である；
そして、Ａ、R1、R4およびR10がそれらの一般の定義または好ましい定義において定められたものである]（全てのその立体異性の形態、および任意の割合のその混合物を包含する)およびその生理的に許容され得る塩によって形成される。
【００５５】
本発明の化合物のサブグループは式Ｉに示される化合物
［式中、ｍは０、１、２、３または４である；
ｎは、０、１、２または３である；
Ａは、ハロゲンである；
Ｘは、硫黄または酸素である；
R1は、水素、水酸基、(C1-C12)−アルコキシカルボニル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシカルボニル基および(C6-C14)−アリールオキシカルボニル基である、ここでアリール基の各々は非置換であるか、または(C1-C12)−アルキル基、ハロゲン、および(C1-C12)−アルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換される；
R2は、水素、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、R20−(C1-C12)−アルキル基、R20−(C6-C14)−アリール基およびR20−(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基から選択され、ここでR20はヒドロキシカルボニル基、(C1-C12)−アルコキシカルボニル基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシカルボニル基から選択される；
R3は、水素、シアノ基、水酸基および(C1-C12)−アルキル基から選択される；
R4は、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基およびHet−(C1-C4)−アルキル基から選択され、ここでアルキル基、アリール基およびHet基が非置換であるか、または１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10によって置換されたものである；
【００５６】
R5は、水素、(C1-C12)−アルキル基、(C6-C14)−アリール基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル基、Het基、Het−(C1-C4)−アルキル基、(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルキル-アミノカルボニル基およびHet−(C1-C4)−アルキル-アミノカルボニル基から選択される。ここでアルキル基、アリール基およびHet基が非置換であるか、または１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10によって置換されるか；
または
R4およびR5はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和の３員〜８員の環を形成し、それは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む炭素環または複素環であり、そしてそれは５〜１０個の環原子（そのうち、１、２または３つが窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される同一または異なる環ヘテロ原子でありえる)を含むものである１、２の飽和または不飽和の炭素環または複素環式の環構造に縮合されることができ、ここで得られたR4(R5)C基は非置換であるか、または１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基R10によって置換される；
R6は、水素、水酸基、(C1-C8)アルコキシ基および(C6-C14)−アリール−(C1-C4)−アルコキシ基から選択される；
【００５７】
R10は、(C1-C12)−アルキル基、フェニル−(C1-C4)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、フェニル−(C1-C4)−アルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基、Het基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン、オキソ基、水酸基、アミノ基、(C1-C12)−アルキルカルボニルアミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アミジノ基、アセトイミノ基、トリ−((C1-C4)−アルキル)アンモニオ基、(C1-C8)−アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホニル基、(C1-C8)−アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基およびフェニルスルホニル基から選択され、ここでＲ10に含まれるHet基および各フェニル基は非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ基、オキソ基、水酸基、(C1-C8)−アルキル基、(C1-C8)−アルコキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、(C1-C8)−アルキルスルホニル基、アミノ基、(C1-C8)アルキルアミノ基、ジ−((C1-C8)−アルキル)アミノ基、(C1-C8)−アルキルカルボニルアミノ基および(C1-C8)−アルキルカルボニル基から選択される１つまたはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換される；
Het基は、飽和または不飽和の単環式または二環式の、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１、２または３個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む３員〜１０員の複素環式の環構造である］（全てのその立体異性の形態、および任意の割合のそれらの混合物）およびその生理的に許容され得る塩によって形成される。
【００５８】
さらに、式Ｉの好ましい化合物は、キラル中心が互いに独立して、同一または実質的に同一の配置で存在する化合物である。
また、本発明は式Ｉの化合物が入手できる製造方法に関する。式Ｉの化合物は、逆合成的に式Ｉに由来する２つ以上のフラグメント（または構成単位）の結合によって、一般に製造されることができる。式Ｉの化合物の製造において、後で所望の官能基に変換される前駆体の形態で、合成過程における所望されない反応または副反応に至る官能基を導入するのが、合成過程において一般的に有利であるかまたは必要である。前駆体基の例として、後にアミジノ基に変換され得るシアノ基、またはアミノ基に変換されることができるニトロ基を挙げることができる。官能基に存在し得る保護基（またはブロック基）は、水酸基、カルボン酸、アミノ基、およびアミジノ基のための保護基として、アリル基、tert-ブチル基、ベンジル基、アリルオキシカルボニル基（Alloc）、tert−ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Ｚ)、および９−フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc)を含む。
【００５９】
特に、式Ｉの化合物の製造において、構成単位は１つまたはそれ以上の縮合反応および／または付加反応（例えばアミド結合および（チオ）尿素形成）を行うことによって、即ち１つの構成単位のカルボン酸基および他の構成単位のアミノ基の間でアミド結合を形成することによって、または２つの構成単位の２つのアミノ基間で（チオ）尿素結合を形成することによって、結合することができる。
【００６０】
例えば、式Ｉに示される化合物は、
【化６】
0004809570.tif 000005
それ自体既知の方法で、式IIに示されるG1基と式IIIに示されるG2基間で（チオ）尿素橋を形成することによって、そしてそれ自体既知の方法で、式IIIに示されるカルボン酸誘導体基COZおよび式IVに示されるNH2基の間でアミド結合を形成することによって、式II、式IIIおよび式IVの構成単位を結合することによって製造することができる。
【００６１】
式II、式IIIおよび式IVの化合物において、基および数であるｍ、ｎ、Ａ、R2、R3、R4およびR5は上記の定義のとおりである。R0はアミジノ基R1NH−C(＝NH)−であり、ここでR1は上記に定義されたものであるか、またはそれの被保護形態またはそれの前駆体基である。例えばシアノ基は後で式Ｉの最終的な化合物に存在する基R1NHC(＝NH)に変換される。また、一般に、基の表示および上記の置換基に加えて、式II、IIIおよびIVの化合物における官能基は、また後で式Ｉの化合物に存在する基に変換されるか、または被保護形態で存在し得る前駆体基の形態で存在することができる。
【００６２】
基G1およびG2のうちの1つは遊離のアミノ基である。即ちG1の場合NH2基であり、そして、G2の場合NHR6基であり、そして他方は（チオ）尿素橋を形成するために最適に官能基化されたアミノ基であるか、または官能基化されたこのような基に変換する。例えばイソ（チオ）シアナート基、または(C1-C6)−アルコキシカルボニルアミノ基、またはトリクロロメチルカルボニルアミノ基、またはアゾリル−N−(チオ)カルボニルアミノ基（例えばイミダゾール−1−イル(チオ)カルボニルアミノ基）、ここで、官能基化された基G2は、基R6または基R6の被保護形態または前駆体基を含む。式IIIの化合物の基Ｚは、水酸基または求核置換可能な脱離基である。即ち、式IIIの化合物の基COZは、カルボン酸酸基COOHであるか、またはカルボン酸の活性誘導体（例えば酸塩化物）、(C1-C4)−アルキルエステルのようなエステル、または活性エステル、または混合無水物である。
【００６３】
式II、式IIIおよび式IVの出発化合物、および特定の構造単位を導入するための式Ｉの化合物の合成において使用される出発化合物は、市販されているか、または市販の化合物から容易に製造することができるか、または後述する方法または容易に当業者が利用できる文献に記載の方法と同様に製造することができる。
式Ｉの化合物の調製のために、最初に式IIおよび式IIIの化合物を結合し、そして得られた中間生成物が次いで式IVの化合物に縮合し、式Ｉの化合物を与える。全くその通りに、最初に式IIIおよび式IVの化合物を縮合し、次いで得られた中間生成物を次に式IIの化合物に結合し、式Ｉの化合物を与える。このような合成過程のこのような任意の反応段階の後、保護工程および脱保護工程および所望の最終的な基への前駆体基の転換が行われ、そして更なる改変がなされる。
【００６４】
式IIおよび式IIIの基本成分間の（チオ）尿素橋は、次の方法によって作ることができる。例えば、式IIの化合物において、最初にG1を表しているアミノ基（NH2基）を、（チオ）ホスゲンまたはトリホスゲンのようなホスゲン同等物によってイソ（チオ）シアナート基のような官能基化されたアミノ基に、または(C1-C6)−クロロギ酸アルキル、例えばクロロギ酸エチルまたはイソブチルクロロ炭酸塩によって(C1-C6)−アルコキシカルボニルアミノ基に、またはN,N′−(チオ)カルボニルジイミダゾールによってイミダゾール−1−イル(チオ)カルボニルアミノ基に、またはトリクロロアセチルクロリドによってトリクロロメチルカルボニルアミノ基に変換することができる。次いで、得られた中間体は、G2が遊離のNHR6基である式IIIの化合物と反応し、それは、イソ（チオ）シアナート基に付加するか、またはそれぞれイミダゾリル基、アルコキシ基またはトリクロロメチル基に置換する。あるいは、最初に、式IIIの化合物において、G2に示されるアミノ基（NHR6基）が官能基化され、イソ（チオ）シアナート基、(C1-C6)−アルコキシカルボニルアミノ基、イミダゾール−1−イル(チオ)カルボニル基またはトリクロロメチルカルボニルアミノ基を得、そして得られた中間体は、次いでG1が遊離のNH2基である式IIの化合物と反応する。イソ（チオ）シアナート基、(C1-C6)−アルコキシカルボニルアミノ基、イミダゾ−ル−1−イル（チオ）カルボニル基またはトリクロロメチルカルボニルアミノ基へのアミノ基の転換は、次のアミンを有する中間体の後続反応と同様に、当業者にとって周知である標準方法によって実施することができる。
【００６５】
式Ｉの化合物の合成において使用することができるアミド結合の形成のためのさまざまな一般の方法は、当業者にとってまさに周知である、例えばペプチド化学である。アミド結合段階は、遊離のカルボン酸（すなわち式IIIの化合物または中間結合生成物）を使用することによって好ましく行うことができ、その段階において反応しているCOZのような基はCOOH基であり、好ましくはその位置で、慣用のカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはジイソプロピルカルボジイミド（DIG）のようなカルボジイミド、またはN′N′−カルボニルジイミダゾールのようなN,N′−カルボニルジアゾ−ル、または0−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)−アミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（TOTU）のようなウロニウム塩、または0−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（HATU）、またはクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステル、またはトシルクロリド、またはプロピルホスホン酸無水物などによって、そのカルボン酸基を活性化して、そして式IVのアミノ化合物と活性カルボン酸誘導体を反応させる。また、アミド結合は、アミノ酸化合物と、カルボン酸ハロゲン化物、特にカルボン酸塩化物（それはカルボン酸から分離工程でまたは系中で製造することができる）、例えば塩化チオニル、またはカルボン酸エステルまたはチオエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、フェニルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メチルチオエステル、フェニルチオエステルまたはピリジン−2−イルチオエステル、即ち式IIIの化合物または中間結合生成物（即ちＺ基が塩素、メトキシ、エトキシ、場合により置換されたフェノキシ、メチルチオ、フェニルチオまたはピリジン−2−イルチオである）とを反応することによって形成することができる。
【００６６】
活性化反応および結合反応は、不活性溶媒（または希釈剤）の存在下、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPT）、1,2−ジメトキシエタン（DME）、ジオキサンなどのような非プロトン性溶媒の存在下で、またはこのような溶媒の混合物中で、通常実施される。特定の方法に基づいて、反応温度は広範囲にわたって変化させることができる。さらに例えば、約−２０℃から溶媒または希釈剤のほぼ沸騰温度近辺まで変えることができる。また、特定の方法に基づいて、１つまたはそれ以上の助剤、例えば三級アミンのような塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、またはアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドを、pHの調節または形成される酸の中和のために、または酸付加塩の形態で使用されるアミノ化合物の遊離塩基を脱離させるために、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなN−ヒドロキシアゾ−ル、または4−ジメチルアミノピリジンのような触媒を適当な量で添加することが必要であるかまたは有利である。活性カルボン酸誘導体の製造方法およびアミド結合およびエステル結合の形成の詳細、並びに出典は、J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992;またはHouben−Weyl Methoden der organischen Chemie [Method of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlagのようないろいろな標準的参考文献に示されている。
【００６７】
結合反応において得られる生成物に依然として存在する保護基は、次の標準的手順によって除去される。例えばtert−ブチル保護基はトリフルオロ酢酸によって脱離することができる。特に、アミジノ基またはアミノ基の保護された形態であるtert−ブトキシカルボニル置換アミジノ基またはアミノ基は、トリフルオロ酢酸処理によって、脱保護、即ち、アミジノ基またはアミノ基に変換される。すでに説明したように、また、官能基は適当な前駆体基から結合反応の後、生成させることができる。さらに、式Ｉに示される化合物の生理的に許容され得る塩またはプロドラッグへの転換は、周知の方法によって実施することができる。
【００６８】
アミジノ基（即ち、アミノ−イミノ−メチル−基またはカルバムイミドイル基としても示される基H2N−C(＝NH)−）の導入のための特定の官能基の導入方法の例が説明でき、その基はまた、例えば基R10を表すことができる。アミジンは、酸性で無水の条件下にアルコールを添加し（例えば、塩酸で飽和させたメタノールまたはエタノール中で）、次いでアンモノリシスによってシアノ化合物から製造することができる。さらに、アミジンを製造する方法は、シアノ基に硫化水素を付加し、次いで得られたチオアミドをメチル化し、次いでアンモニアと反応させる。他の方法は、シアノ基にヒドロキシルアミンを付加し、ヒドロキシルアミジノ基にする方法である。所望の場合には、アミジンを得るために、例えば接触水素化によって、ヒドロキシアミジンのＮ−Ｏ結合を分解することができる。
【００６９】
一般に、式Ｉに示される最終的な化合物または中間体を含む反応混合物は後処理され、必要に応じて、次いで製造物は当業者にとって公知の慣用の方法によって精製される。合成された化合物は、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは逆相−高速液体クロマトグラフィー（RP−HPLC）、または、例えば化合物の大きさ、電荷または疎水性に基づく他の分離方法のような周知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、NMR、IRおよび質量分析法（MS）のような周知の方法を、本発明の化合物を特徴づけるために用いることができる。
【００７０】
式Ｉに示される化合物の合成において行われる上記および下記の反応は、慣用の液相化学の方法によって一般に実施することができる。
本発明の化合物は、血液凝固第VIIa因子の活性を抑制する。特に、それらは第VIIa因子の特異的な阻害剤である。ここで使用しているように、第VIIa因子活性の阻害に関して用いられる「特異的」という用語は、式Ｉの化合物が血液凝固反応経路および／または線維素溶解反応経路に関係する他の特定のプロテアーゼ（例えば、第Xa因子、プラスミンおよびトロンビン）の活性を実質的に抑制することなく、第VIIa因子の活性を抑制することができることを意味している（同じ濃度の阻害剤を用いた）。本発明の化合物は、プロトロンビナーゼ複合体内で、または可溶なサブユニットとして直接的に、あるいはプロトロンビナーゼ複合体への第VIIa因子の凝集を阻害することによって間接的に、第VIIa因子の触媒活性を阻害する。
【００７１】
それらの第VIIa因子の阻害活性のために、式Ｉに示される化合物は、例えば、心血管系疾患、血栓塞栓症または再狭窄のような疾患の処置（治療および予防を含む）のために、例えば血液凝固（または血餅形成）および線維素溶解反応に影響するのに適当な有用な薬理学的活性を有する化合物である。式Ｉの化合物およびその生理的に許容され得る塩およびそのプロドラッグは、動物に、好ましくは哺乳類に、特にヒトに治療または予防のための医薬として投与することができる。これらの化合物は、それらのみで、または互いの混合物として、または活性成分として有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容され得る塩および／またはそのプロドラッグおよび製薬上許容され得る担体を含む、経腸製剤または非経口投与製剤の形態で投与することができる。
【００７２】
それ故に、本発明は、また、製剤（または医薬品）として使用するための式Ｉに示される化合物および／またはその生理的に許容され得る塩および／またはそのプロドラッグ、第VIIa因子の阻害または血液凝固または線維素溶解反応に作用させるため、あるいは上記または下記の疾患の処置（治療または予防を含む）のための製剤の製造のために、例えば循環系疾患、血栓塞栓症または再狭窄の治療用製剤の製造のために、式Ｉに示される化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／またはそのプロドラッグを使用することに関する。また、本発明は、第VIIa因子の阻害のための、または血液凝固または線維素溶解反応に影響を及ぼすための、または上記または下記の疾患の処置のための、式Ｉに示される化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／またはそのプロドラッグの使用（例えば、心血管系疾患、血栓塞栓症または再狭窄の治療および予防を含む処置における使用）、並びにこのような目的で前記の治療および予防のための方法を含む治療方法に関する。さらに、本発明は、有効量の式Ｉに示される化合物および／またはその製薬上許容され得る塩および／またはそのプロドラッグ並びに製薬上許容され得る担体、即ち１つまたはそれ以上の製薬上許容され得る担体物質（またはビヒクル）および／または添加剤（または賦形剤）を含有する医薬製剤（または医薬組成物）に関する。
【００７３】
製剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー塗布された錠剤、コーチング錠、顆粒剤、硬質および軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアロゾル混合物の形態で、経口投与され得る。しかし、例えば、坐薬の形態で直腸に、または非経口的に、例えば静注、筋注または皮下に、注入液または輸液、マイクロカプセル、植込錠またはロッドの形態で、または経皮的または局所的に、例えば軟膏、溶液またはチンキ剤の形態で、または他の方法、例えばエアロゾルまたは鼻内噴霧剤の形態で、投与することもできる。
【００７４】
本発明の製剤はそれ自体公知であり、当業者によく知られた方法を用いて、製薬上許容され得る非活性の無機および／または有機担体物質および／または添加剤を、式Ｉの化合物および／またはその（それらの）生理的に許容され得る塩および／またはその（それらの）プロドラッグに加えて用いて製造される。丸剤、錠剤、コーチング錠および硬質ゼラチンカプセルの製造には、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを用いることができる。ソフトゼラチンカプセルおよび坐剤のための担体物質は、例えば、脂肪、ワックス、半流動および液状のポリオール、天然油または硬化油などである。溶液（例えば輸液）または乳剤またはシロップ剤の製造のための適当な担体物質は、例えば、水、生理食塩、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル、植込錠またはロッドのための適当な担体物質は、例えば、グリコール酸および乳酸のコポリマーである。製剤は、通常約0.5〜約90重量％の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容され得る塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。製剤中の式Ｉに示される活性成分および／またはその生理的に許容され得る塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常約0.5〜約1000mg／単位まで、好ましくは約１〜約500mg／単位であるが、製剤のタイプに従いより多くすることもできる。
【００７５】
式Ｉの活性成分および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／またはプロドラッグ、並びに担体物質に加えて、製剤は１つまたはそれ以上の添加剤（例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶解剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤）を含むことができる。それらは、また、２以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩および／またはそれらのプロドラッグを含むことができる。製剤が２つ以上の式Ｉに示される化合物を含む場合には、個々の化合物を選択することにより、製剤の特異的な全体的な薬理学的プロフィールを図ることができる。例えば、より短い作用持続時間を伴う非常に有力な化合物は、より低い作用強度の持続的作用性の化合物と組み合わせることができる。式Ｉに示される化合物の置換基の選択に関しては融通性があり、化合物の生物学的特性および物理化学的特性にわたる多くの制御を可能にし、したがってこのような所望の化合物を選択することができる。
さらに、少なくとも１つの式Ｉに示される化合物および／またはその生理的に許容され得る塩および／または少なくとも一つの化合物および／またはそのプロドラッグに加えて、製剤はまた、１つまたはそれ以上の他の治療のためのまたは予防のための活性成分を含むことができる。
【００７６】
第VIIa因子の阻害剤として式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩およびそれらのプロドラッグが、一般に、病態の治療および予防に適当であり、そこでは第VIIa因子の活性が役割を果たしているか、または所望されない程度であるか、または第VIIa因子を阻害するかまたはその活性を減少させることにより影響されることができるか、または医師が第VIIa因子の阻害またはその活性の減少を所望する予防、緩和または治療に適当である。第VIIa因子の阻害は血液凝固および線維素溶解反応に影響するので、式Ｉに示される化合物およびその生理的に許容され得る塩およびそのプロドラッグは、一般には、血液凝固の減少のため、または、血液凝固系の活性が役割を果たしているか、または所望されない範囲を有するか、または血液凝固の減少により好ましい影響をうける病態の治療および予防のため、または血液凝固系の活性の減少が医師によって所望される病態の予防、減少または治療のために適当である。本発明の特定の主題は、したがって、化合物Ｉまたは生理学的に許容され得る塩またはそのプロドラッグの有効量およびその製剤を投与することによって、特にヒトにおいて、望ましくない血液凝固を減少または阻害することである。
【００７７】
例えば、式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容され得る塩および／またはそのプロドラッグを好ましく使用することができる病態は、循環系疾患、血栓塞栓症または例えば感染または外科手術に伴う合併症を含む。本発明の化合物は、また、炎症性反応を緩和するために用いることができる。式Ｉの化合物が処置（治療および予防を含む）に用いられる特定の疾患の例には、虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、血管の再狭窄、例えばPTCAのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓官機能不全、卒中および汎発性血管内凝固疾患があげられる。外科手術に伴う関連合併症の例には、外科手術後に生じる深静脈および近位静脈血栓症のような血栓症がある。その薬理活性からみて、本発明の化合物は、他の抗凝血剤（例えばヘパリン）と取って代ることができる。例えば、本発明の化合物の使用は、他の抗凝血物質と比較して、経費節減になる。
【００７８】
式Ｉの化合物を使用する場合に、用量を広い範囲の範囲内で変化させることができ、そして慣用かつ医師にとって公知のとおり、各個人の場合の個々の状態に適合させるべきものである。これは、例えば、使用される特定の化合物、治療すべき疾患の性質および重症度、投与の様式およびスケジュール、または急性または慢性状態を治療するかどうか、または予防を実施するかどうかに依存する。適当な用量は、医療分野において公知の臨床的アプローチを用いて決めることができる。一般に、所望の結果を達成する一日量は、体重約75kgの成人において、約0.01〜100mg／kgまで、好ましくは約0.1〜50mg／kgまで、特に約0.1〜10mg／kg（各場合、mg／kg体重）である。一日量は分割することができる。特に、比較的大量に投与する場合には、数回に分けて、例えば、２、３または４回に分けて投与することができる。通常、個々の反応に基づいて、指示された一日量から増減させる必要がありうる。
【００７９】
また、式Ｉの化合物は、ヒト以外でも抗凝固剤として好都合に用いることができる。例えば、本発明の化合物の有効量は、血液試料の凝固を防止するために、新たに採血された血液試料と接触させることができる。さらに、式Ｉに示される化合物またはその塩が、診断目的（例えばin vitroにおける診断）のために、また生化学検査の補助剤または道具として使用することができる。例えば、式Ｉに示される化合物は、第VIIa因子の存在を確認するために、または第VII因子を実質的に精製された形態で単離するために、アッセイにおいて用いることができる。本発明の化合物は、例えば標識化合物を用いて標識することができ、第VIIa因子に結合した標識化合物を次いで特別な標識の検出に役立つ慣例の方法を用いて検出する。このように、式Ｉに示される化合物またはその塩は、in vivoで、in vitroでまたはex vivoで、第VIIa因子の活性の所在または量を検出するためのプローブとして好都合に使用することができる。
【００８０】
さらに、式Ｉに示される化合物は、例えば、置換基の導入または官能基の改変によって、式Ｉに示される化合物から入手できる他の化合物、特に他の医薬活性成分の製造のための合成中間体として用いることができる。
本発明のさまざまな実施態様での活性に実質的に影響を及ぼさない修飾は、開示される本発明の範囲内に含まれることが理解される。さらに、次の実施例は本発明を説明するためのものであり、それに限定されるものではない。
【００８１】
【実施例】
略語
DCC          N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA         N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン
DMF          N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO         ジメチルスルホキシド
NEM          N−エチルモルホリン
HOBt         N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
THF          テトラヒドロフラン
TFA          トリフルオロ酢酸
TOTU         ｏ−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−1,1,3,3−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００８２】
化合物の合成の最終段階においてトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸が使用される場合、例えば、トリフルオロ酢酸を用いてtert−ブチル基を除去する場合、またはそのような酸を含有する溶離剤を用いてクロマトグラフィーによって化合物を精製する場合には、場合によっては後処理手順（例えば、凍結乾燥工程の内容）に基づいて、化合物は、用いた酸の塩の形態（例えば、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態）で部分的にまたは完全に得られた。
【００８３】
実施例１
(S)−N−(4−カルバムイミドイルベンジル)−2−[3−(4−カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]プロピオンアミド
【化７】
0004809570.tif 000006
ａ) (S)−2−[3−(4−シアノフェニル)ウレイド]プロピオン酸エチルエステル
4−アミノベンゼンニトリル(2.3g、0.0195mol)およびN,N′−カルボニルジイミダゾール(3.5g、0.332mol)のDMF(20ml)溶液を80℃で７時間加熱した。L−アラニンエチルエステル(3g、0.0195mol)のDMF(15ml)溶液を添加して、攪拌を３日間80℃で続けた。水(300ml)を添加して、沈殿物を濾去した(副生物としてダイマー750mgを得た)。溶液を酢酸エチルで抽出し、それに対応する酸を副生物として含有する３gの標題化合物を得た。MS 262.1(M+1)+
【００８４】
ｂ) (S)−2−[3−(4−シアノフェニル)ウレイド]プロピオン酸
実施例1a)の化合物（0.0115モル、3g）のメタノール（60ml）溶液およびNaOH（2N、5.75ml）を、室温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、水を添加した。HCl（1N）水溶液を添加し、沈殿物を分離して、標題化合物0.95g（37％）を得た。MS 234.2(M+1)+
ｃ）（S)−N−(4−シアノベンジル)−2−[3−(4−シアノフェニル)ウレイド]プロピオンアミド
実施例1b)の化合物（0.953mmol、0.222g）、4−アミノメチルベンゾニトリルのp−トルエンスルホン酸塩（0.953mmol、0.290g）、NEM（0.12ml）およびHOBt（0.953mmol、0.129g）のDMF（20ml）溶液に、DCC（0.953mmol、0.179g）を０℃で添加した。溶液を３〜10℃で１時間攪拌し、室温で12時間攪拌した。沈殿物を濾去した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（60ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（２×20ml）で洗浄し、MgS04で乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物0.46gを得た。それをさらに精製することなく使用した。MS 348.1(M+1)+
【００８５】
ｄ)（S)−N−(4−カルバムイミドイルベンジル)−2−[3−(4−カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]プロピオンアミド
実施例1c)の化合物（0.380g、1.10mmol）のピリジン／トリエチルアミン（１：１、５ml）溶液を硫化水素ガス（N2）で飽和した。室温で48時間後、溶媒を除去し、ヨウ化メチル（11mmol、0.60ml）のアセトン溶液を添加した。48時間室温で撹拌した後、溶媒を除去し、メタノール（10ml）および酢酸（0.5ml）に酢酸アンモニウム（11mmol、0.85mg）溶液を添加し、混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をHPLCで精製し、標題化合物24mg（36％）を得た。MS 382.3(M+1)+; MS 191.6(1/2 (M+2)2+）
【００８６】
実施例２
2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-3-フェニルプロピオンアミド
【化８】
0004809570.tif 000007
ａ) 3-フェニル-2-[3-(4-シアノフェニル)ウレイド]プロピオン酸エチルエステル
2-イソシアナート-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル（27.37mmol、6g）のDMF（50ml）溶液に、4-アミノベンゾニトリル（27.37mmol、3.23g）のDMF（30ml）溶液を添加し、３℃で20分間攪拌した。室温で７日間攪拌し続けて、さらに2-イソシアナート-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル（2.86g）を連続して添加した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、水（20ml）、飽和KHS04／K2S04水溶液（１：１、２×20ml）、次いで飽和NaCl水溶液（４×90ml）で洗浄した。有機相をMgS04で乾燥し、濾過し、蒸留して12.20gの標題化合物を得た。それをさらに精製することなく使用した。MS 338.3(M+1)+
【００８７】
ｂ) 2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル
実施例2a（12.04g）の化合物のエタノール（100ml）溶液を、５〜15℃で乾燥HClガスで飽和させた。室温で48時間後、溶媒を除去した。飽和アンモニアのエタノール溶液（57.1mmol、19ml）を残留物に添加して、混合物を室温で48時間攪拌した。混合物は濾去して酢酸エチル（180ml）を溶液に添加した。沈殿物を濾過し、7.5g（67％）の標題化合物を得た。MS 355.2(M+1)+
ｃ) 2-{3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-tert-ブトキシカルボニルイミノ-メチル)フェニル]ウレイド}-3-フェニルプロピオン酸エチルエステル
実施例2b)の化合物（19.19mmol、7.5g）、NaHCO3（57.56mmol、4.84g）およびジ-tert-ブチルジカルボネート（38.37mmol、8.37g）の混合物のエタノール（100ml）溶液を、40℃で攪拌した。16時間後、無機塩を濾去して溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（150ml）に溶解し、水（50ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発し、標記化合物8.91gを得た。それをさらに精製することなく使用した。
【００８８】
ｄ) 2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-tert-ブトキシカルボニルイミノ-メチル)フェニル]ウレイド]-3-フェニルプロピオン酸ナトリウム塩
実施例2c)の化合物（8.91g）のエタノール（70ml）溶液に、NaOH（21.11mmol、0.84g）水（15ml）溶液を加えた。７時間後、溶液を室温で濃縮し（40ml）、冷却し、沈殿物を濾去し、酢酸エチル（２×15ml）およびエーテル（20ml）で洗浄し、標題化合物4.16gを得た。MS 527.3(M+1)+
ｅ) 2-[3-(4-カルバミドイルフェニル)ウレイド]-N-(4-ジメチルアミノベンジル)-3-フェニルプロピオンアミド
実施例2d)の化合物（0.73mmol、0.40g）、4-ジメチルアミノベンジルアミンのジヒドロ塩酸塩（0.73mmol、0.16g）、およびHOBt（0.73mmol、0.10g）のDMF（15ml）溶液に、DCC（0.17ｇ、0.8mol）を０℃で添加した。溶液を３〜10℃で１時間、次いで室温で12時間攪拌した。沈殿物を濾去した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（40ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（２×５ml）、飽和NaCl水溶液（２×５ml）で洗浄した。有機相をMgS04で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残留物（0.48g）をTFA（14.6mmol、1.12ml）および水（0.17g）と共に室温で24時間攪拌した。酢酸エチル（20ml）およびn-ペンタン（20ml）を添加し、混合物を冷却し、沈殿物を濾去して、標題化合物138mgを得た。融点147℃、MS 459.3(M+1)+、MS 230.1（1/2 (M+2)2+）
【００８９】
実施例３
2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-(3,4-ジクロロベンジル)アセトアミド
【化９】
0004809570.tif 000008
ａ) 2-[3-(4-シアノフェニル)ウレイド]酢酸エチルエステル
エトキシカルボニルメチルイソシアネート（0.212モル、24.5ml）のDMF（100ml）溶液に、4-アミノベンゾニトリル（0.212モル、25g）のDMF（100ml）溶液を０℃で30分以内に添加した。攪拌を７日間続けて、さらにエトキシカルボニルメチルイソシアネート（0.156モル、18.5ml）を定期的に添加した。溶媒を真空下除去し、残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル中で攪拌した。混合物を濾過して、標題化合物（39.12g、融点140〜144℃、74％、白色固体）を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【００９０】
ｂ) 2-[3-(4-エトキシカルボンイミドイルフェニル)ウレイド]酢酸エチルエステル
実施例3a)の化合物（0.0919モル、22.73g）のエタノール(500ml)溶液の攪拌混合物に、０℃で乾燥HClガスを通した。２日間攪拌すると固形物は溶解した。さらに２日間攪拌の後、固形物は沈殿した。固形物を濾過して、36.99g（96％）の標題化合物（融点140℃）を得、それを精製することなく用いた。
ｃ) 2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]酢酸エチルエステル
実施例3b)の化合物（0.057モル、18.80g）のエタノール（300ml）溶液に、アンモニアのエタノール溶液（0.145モル、150ml）を添加した。30時間後、沈殿物を濾過し、少量のエタノールで洗浄した。残留物をエーテル中で撹拌し、濾過し、標題化合物12.33g（82％）を得た。MS 265.1(M+1)+
【００９１】
ｄ) 2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)フェニル]ウレイド]酢酸エチルエステル
実施例3c)の化合物（0.14モル、42g）およびNaHCO3（0.42モル、35.19g）のエタノール（1.4L）懸濁液に、懸濁液を攪拌し50℃に加熱しながら、ジ-tert-ブチルジカルボネート（0.32モル、70.2g）を連続して添加した。２日後、混合物を濾過し、溶媒を除去して、最終容量100mlにした。沈殿物を０℃で濾過し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。残留物をエタノールで結晶化させて、標題化合物18.28g（36％）を得た。融点107〜110℃。MS 365.3(M+1)+
ｅ) 2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)フェニル]ウレイド]酢酸ナトリウム塩
実施例3d)の化合物（5.49mmol、2.0g）のエタノール（50ml）懸濁液に、NaOH（5.49mmol、0.22g）水（１ml）溶液を添加した。20℃で20時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物1.98g（99％）を得た。MS 337.2(M+1)+
【００９２】
ｆ) 2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-(3,4-ジクロロベンジル)アセトアミド
3,4-ジクロロベンジルアミン（0.22ml）、実施例3e)の化合物（1.67mmol、0.6g）およびHOBt（1.67mmol、0.23g）のDMF(30ml)溶液に、DCC（1.84mmol、0.38g）を０℃で添加した。溶液を３〜10℃で１時間、室温で12時間攪拌した。沈殿物を濾去した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（２×15ml）および飽和NaCl水溶液（２×40ml）で洗浄した。有機相をMgS04で乾燥して、濾過し、蒸発させた。残留物をTFA（2.57ml）および水（0.38ml）に溶解し、室温で24時間攪拌した。ジクロロメタン（20ml）およびジエチルエーテル（40ml）を添加し、沈殿物を濾過して標題化合物0.59g（69％）を得た。融点221〜214℃。MS 394.1(M+1)+
【００９３】
実施例４
2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-(4-ジメチルアミノベンジル)アセトアミド
【化１０】
0004809570.tif 000009
4-ジメチルアミノベンジルアミン（2.79mmol、0.42g）、実施例3e)の化合物（2.79mmol、1g）およびHOBt（2.79mmol、0.38g）のDMF（50ml）溶液に、DCC（3.07mmol、0.63g）を０℃で添加した。NEM（0.46ml）を添加してpHを６に合わせた。溶液を３〜10℃で１時間攪拌し、室温で12時間攪拌した。沈殿物を濾去した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（110ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（２×20ml）および飽和NaCl水溶液（３×80ml）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をTFA（0.76ml）および水（0.12ml）に溶解し、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水／アセトンから結晶化して標題化合物0.28g（48％）を得た。融点209〜214℃。MS 369.2(M+1)+; MS 185.0（1/2 (M+2)2+）
【００９４】
実施例５
N-ベンズヒドリル-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]アセトアミド
【化１１】
0004809570.tif 000010
実施例3e)の化合物（0.3mmol、0.1g）のDMF（5ml）溶液に、ベンズヒドリルアミン（0.3mmol、0.051g）、NEM（0.6mmol、0.064g）およびTOTU（0.092g、0.3mmol）を添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。沈殿物を濾去した。溶媒を除去し、残留物をTFA水溶液（90％、5ml）に溶解した。16時間室温で撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をHPLCによって精製し、凍結乾燥後、標題化合物0.057g（37％）を得た。MS 402.3(M+1)+
上記の実施例と同様に、次の実施例では、2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-(Ra置換)アセトアミドと称される化合物を製造した（例えば、Raが3-クロロベンジルである式Iaの化合物は、2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-(3-クロロベンジルアセトアミドという名称である)。
【００９５】
式Ｉａに示される化合物の例：
【表１】
0004809570.tif 000011
【００９６】
【表２】
0004809570.tif 000012
【００９７】
実施例４６
2-[1-ベンジルオキシ-3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-[(S)-1-（4-メチルフェニル)エチル]アセトアミド
【化１２】
0004809570.tif 000013
ａ) 2-ベンジルオキシアミノ酢酸tert-ブチルエステル
o-ベンジルヒドロキシアミンヒドロクロリド（31.3mmol、5g）の乾燥DMF（20ml）溶液に、tert-ブチル-2-ブロモ酢酸（4.7ml、１当量）および炭酸カリウム（4.5g、１当量）を添加した。水溶液を室温で16時間攪拌した。沈殿物を濾去した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、少量の1N HCl、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、乾燥して油状物の十分な純度の標題化合物5.86g（79％）を得た。MS 182.1(M+1-tert-ブチル)+
【００９８】
ｂ) 2-[1-ベンジルオキシ-3-(4-シアノフェニル)ウレイド]酢酸tert-ブチルエステル
実施例46a)の化合物（10.5mmol、2.5g）の乾燥THF（20ml）溶液に、4-シアノフェニルイソシアネート（1.5g、１当量）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。工程40a)に記載のように後処理をし、標題化合物4.0g（99％）を得た。MS 326.1（M+1-tert-ブチル)+
ｃ) 2-[1-ベンジルオキシ-3-（4-シアノフェニル）ウレイド]酢酸
実施例46b)の化合物（5.2mmol、2g）をTFA（15ml）で処理した。１時間後（LC-MS制御）、TFAを蒸留し、残留物をトルエンと共に蒸留し、標題化合物1.57g（92％）を得た。MS 326.1(M+1)+
【００９９】
ｄ) (S)-2-[1-ベンジルオキシ3-(4-シアノフェニル)ウレイド]-N-(1-(4-メチルフェニル）エチル)アセトアミド
実施例46c)の化合物（1.56g、4.83mmol）のDMF(10ml)／THF(20ml)溶液に、(S)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン（5mmol、0.68g）、DIEA（0.83ml、１当量）およびTOTU（1.6g、１当量）を添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、工程46a)に記載のように抽出した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物1.3g（61％）を得た。MS 443.2(M+1)+
ｅ) 2-[1-ベンジルオキシ-3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド)-N-[(S)-1-(4-メチルフェニル)エチル]アセトアミド
実施例の46d)の化合物（3.39mmol、1.5g）をメタノール（25ml）に溶解した。４時間撹拌しながら乾燥HClガスを０℃で溶液に通して泡立たせ、さらに16時間室温で攪拌を続けた。イムノエステルが完全に形成したことはLC-MSによって制御した。溶媒を除去して、残留物を乾燥メタノール（20ml）に溶解した。酢酸アンモニウム（34mmol、2.6g）を添加して、得られた混合物を室温で40時間撹拌した。溶媒を除去し、少量の水を添加した。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物1.02g（50％）を得た。MS 460.20(M+1)+
【０１００】
実施例４７
2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)-1-ヒドロキシウレイド]-N-[(S)-1-(4-メチルフェニル)エチル]アセトアミド
【化１３】
0004809570.tif 000014
実施例46の化合物（0.2mmol、104mg）を、室温でギ酸アンモニウム（143mg）およびPd／C（30mg、10％）のメタノール（10ml）溶液によって水素化した。16時間（LC-MS制御）後、混合物を濾去して、溶媒を除去した。残存する微量のギ酸塩を高温高真空で除去し、標題化合物47mg（57％）を得た。MS 370.10(M+1)+
【０１０１】
実施例４８
[イミノ-(4-[3-[((S)-1-(4-メチルフェニル)エチルカルバモイル)メチル]ウレイド]フェニル)-メチル]-カルバミン酸4-メトキシフェニルエステル
【化１４】
0004809570.tif 000015
実施例21の化合物（0.9mmol、310mg）の1,2-ジメトキシエタン（20ml）溶液に、DIEA（1.8mmol、0.34g）および4-メトキシフェニルクロロホルメート（1.8mmol、0.344g）を添加した。室温で18時間撹拌した後、溶媒を真空下除去し、残留物をHPLCによって精製し、標記化合物63mg（14％）を得た。MS 504.2(M+1)+
【０１０２】
実施例４９
ピペリジン-4-カルボン酸4-(1-{2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]アセチルアミノ}エチル)フェニルアミド
【化１５】
0004809570.tif 000016
ａ) 2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]酢酸
2-[3-(4-カルバムイミドイル)ウレイド]酢酸エチルエステル（24.48g、0.0926モル、実施例3cの化合物）のエタノール（100ml）溶液およびNaOH（水５ml中、0.0926モル、3.705g）を室温で22時間攪拌した。沈殿物を濾去し、エタノールで洗浄し、標記化合物24.78gを得た。MS 258.2(M)+
【０１０３】
ｂ) 4-(4-アセチルフェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル（7.4mmol、1.69g）のDMF（20ml）溶液に、1-(4-アミノフェニル)エタノン（7.4mmol、1g）、NEM（7.4mmol、0.852g）およびTOTU（7.4mmol、2.427g）を添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液（5ml）およびHCl（1N、10ml）で洗浄した。有機相をMgS04で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、標題化合物1.344g（52％）を得た。
【０１０４】
ｃ) 4-[4-(1-アミノエチル)フェニルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
実施例49b)の化合物（3.88mmol、1.344g）および酢酸アンモニウム（72.9mmol、5.619g）のメタノール（70ml）溶液に、シアノボロ水素化ナトリウム（7.3ml、7.29mmol、1M THF溶液）と共に７日間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル（25ml）および水（50ml）中で撹拌した。濃HClを添加することによって、pHを３〜４に合わせ、相を分離した。水相にKOHを添加することによりpH＞11に合わせ、酢酸エチルで抽出し、MgS04上で乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物1.083g（80％）を得た。
ｄ) ピペリジン-4-カルボン酸4-(1-[2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-アセチルアミノ]エチル)フェニルアミド
実施例49a)の化合物（0.212mmol、0.05g）のDMF(5ml)溶液に、実施例49c)の化合物（0.17mmol、0.059g）、NEM（0.212mmol、0.024g）およびTOTU（0.212mmol、0.065g）を添加した。溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をTFA（0.5ml）に溶解した。12時間後、溶媒を除去し、残留物をHPLCで精製し、凍結乾燥して、標題化合物59mg（60％）を得た。MS 274.7(M)2+
【０１０５】
実施例49と同様に、次の実施例では、2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-[1-[(Rb置換)フェニル]エチル]アセトアミドと称される式Ｉｂの化合物を製造した（例えば、Rbが4-(3-メチルベンゾイルアミノ)である式Ｉｂの化合物は、2-[3-(4-カルバムイミドイル-フェニル)ウレイド]-N-[1-[4-(3-メチルベンゾイルアミノ)フェニル]エチル]アセトアミドと称する)。
【０１０６】
式Ｉｂに示される化合物の例：
【表３】
0004809570.tif 000017
【０１０７】
実施例１〜５と同様に、次の実施例の化合物を製造した。
2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-N-(Ra-置換)アセトアミドという名の式Iａに示される化合物の例：
【表４】
0004809570.tif 000018
【０１０８】
実施例６８
2-[3-(4-カルバムイミドイル-3-クロロフェニル)ウレイド]-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾ [1,4]ジオキシン-6-イル)エチル]アセトアミド
【化１６】
0004809570.tif 000019
MS 432.2(M+1)+
【０１０９】
実施例６９
N-[(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-[3-(4-カルバムイミドイル-3-フルオロフェニル)ウレイド]-アセトアミド
【化１７】
0004809570.tif 000020
MS 436.0(M+1)+
【０１１０】
実施例７０
(S)-4-[((S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル)カルバモイル]-4-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-酪酸
【化１８】
0004809570.tif 000021
MS 492.05(M+1)+
【０１１１】
実施例７１
(S)-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]ペンタンジオン酸5-アミド1-[(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチルアミド]
【化１９】
0004809570.tif 000022
MS 491.5(M+1)+
【０１１２】
実施例７２
N-[(S)-1-(3-ブロモフェニル)エチル]-2-[3-(4-カルバムイミドイルフェニル)ウレイド]-2-フェニルアセトアミド
【化２０】
0004809570.tif 000023
MS 496.06(M+1)+
【０１１３】
薬理学試験
第VIIa因子、または第Xa因子、トロンビン、プラスミンまたはトリプシンのような他の酵素を式Ｉの化合物が阻害する能力を、その酵素活性を50％抑制する式Ｉの化合物の濃度、即ち、IC50値（それは阻害定数Kiに関連する）を測定することによって評価した。精製した酵素を発色試験に用いた。基質の加水分解率を50％減ずる阻害剤の濃度は、（阻害されないコントロールに比較して相対的な加水分解率）対（式Ｉの化合物の濃度の対数）をプロットした後、直線回帰によって決定した。阻害定数Kiを計算するために、IC50値は式
Ki＝IC50／｛１＋（基質の濃度／Km）｝
を用いて基質との競合を補正した。Kmはミカエリス-メンテン定数である（Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol.22（1973）,3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975,  John Wiley & Sons, New York, 100-125；参照により本願明細書に組み入れる）。
【０１１４】
ａ）第VIIa因子（FVIIa）試験
第VIIa／組織因子活性に対する、式Ｉの化合物の阻害活性（阻害定数Ki(FVIIa)と示される）は、本質的には前述のように発色試験を用いて測定した（参照により本願明細書に組み入れるJ. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059)。反応速度試験は、反応速度プレートリーダー（Molecular Devices Spectramax 250）を使用し、半分の面積のマイクロタイタープレート（Costar Corp., Cambridge, Massachusetts）上25℃で実施した。典型的な試験は、25μlのヒト第VIIa因子およびTF（終濃度はそれぞれ５nM、10nM）に加えて、10％DMSO／TBS-PEG緩衝液（50mM Tris, 15mM NaCl, 5mM CaCl2, 0.05％PEG 8000, pH 8.15）の40μlの阻害剤希釈物から構成される。15分間プレインキュベーションした後、発色性基質であるS-2288（D-lle-Pro-Arg-p-ニトロアニリド、Pharmacia Hepar Inc., 終濃度500μM）35μlを添加することによって、試験を開始した。
【０１１５】
次の試験結果（阻害定数Ki(VIIa)）が得られた。
【表５】
0004809570.tif 000024
次の試験は、選択された他の血液凝固酵素および他のセリンプロテアーゼを式Ｉの化合物が阻害するかを調べること、従ってそれらの特異性を決定することに役立つものである。
【０１１６】
ｂ）第Xa因子試験
TBS-PEG緩衝液（50mM Tris-Cl、pH 7.8、200mM NaCl、0.05％（w／v）PEG-8000、0.02％（w／v）NaN3）がこのアッセイに用いられる。Costar half-area microtiter plateの適切なウェルに、２５μlのヒト第Xa因子（Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana）入りTBS-PEG、40μlの10％（v／v）DMSO入りTBS-PEG（阻害されない、対照）、または10％（v／v）DMSOで希釈された様々な濃度の試験化合物含有TBS-PEGを添加し；次いで基質であるS-2765（N(α)-ベンジルオキシカルボニル-D-Arg-Gly-L-Arg-p-ニトロアニリド; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio）の入ったTBS-PEGを添加してIC50を測定する。
本試験は、式Ｉの化合物＋酵素を10分間プレインキュベーションすることにより実施する。次いで基質を添加することにより試験を開始し、最終容積100mlを得る。発色性基質の加水分解の初速度は、25℃でタイムコースの直線部分の間（通常、基質添加後1.5分である）に、Bio-tek Instruments kinetic plate reader（Ceres UV900HDi）を用いて405nmの吸収の変化によって測定する。酵素濃度は0.5nMであり、基質濃度は140μMである。
【０１１７】
ｃ）トロンビン試験
TBS-PEG緩衝液がこの試験のために用いられる。IC50を基質がS-2366（L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-ニトロアニリド; Kabi）で、酵素がヒトトロンビン（Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana）である以外は、上記の第Xa因子試験に従って測定する。酵素濃度は175μMである。
ｄ）プラスミン試験
TBS-PEG緩衝液をこの試験に用いる。IC50を基質がS-2251（D-Val-L-Leu-L-Lys-p-ニトロアニリド; Kabi）であり、酵素がヒトプラスミン（Kabi）である以外は、上記の第Xa因子試験に従って測定する。酵素濃度は５nMで、基質濃度は300μMである。
ｅ）トリプシン試験
10mM  CaCl2を含有するTBS-PEG緩衝液をこの試験に用いた。IC50は、基質がBAPNA（ベンゾイル-L-Arg-p-ニトロアニリド; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri）で、酵素がウシ膵臓トリプシン（VIII型、TPCK処理; Sigma）である以外は、上記の第Xa因子試験に従って測定する。酵素濃度は50nMで、基質濃度は300μMである。
【０１１８】
ラットにおける血栓症の動静脈シャントモデル
本発明化合物の抗血栓効能を、ラット体外動静脈（AV）シャントを使用して評価する。AVシャント回路は、長さ20cmのポリエチレン（PE）60チューブを右頚動脈に挿入し、6.5cm長のシルケット加工された綿糸（その５cmが血流にさらされる）の入った長さ６cmのPE160チューブ、次いで第２の長さ20cmのPE60チューブを左頸静脈に挿入して回路を完成する。全ての回路は挿入前通常生理食塩液で満たしておく。
シリンジポンプおよび蝶形カテーテルを用いて連続的に尾静脈に注射することによって、試験化合物を投与した。化合物を30分間投与し、シャントを開き、血液を15分間（計45分間の注入）流した。15分間終了時点でシャントを閉じ、糸を慎重に除去し、化学天秤で質量を測定した。血栓形成の阻害率は、生理食塩液を注入した対照のラットから得られる血栓の質量を用いて算出される。