(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
0004718449.tif 000006
（Ｘは、酸素または硫黄である）。
【請求項２】
Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが硫黄である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３―Ｏ−β−Ｄ―キシロピラノシル―３―Ｏ―デメチルチオコルヒチンおよび
３―Ｏ−β−Ｌ―キシロピラノシル―３―Ｏ―デメチルチオコルヒチン
から選択される化合物。
【請求項５】
薬剤としての、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
筋弛緩薬を調製するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
抗炎症薬を調製するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
抗痛風薬を調製するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
適切な賦形剤および／または担体との混合物に、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
局所使用のための、請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
非経口的使用のための、請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤が天然および合成リン脂質から選択される、請求項１０または１１に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コルヒチン誘導体、特に、筋弛緩、抗炎症および抗痛風の作用をもつ３−デメチル−および３−デメチルチオ−コルヒチン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
弛緩薬は筋緊張を和らげ、拘縮および筋肉痙攣の処置のための治療に使用されている。筋肉痙攣は、慢性的疼痛の原因となる要因の１つである；それは、運動器官の病理、ならびに炎症性リウマチおよび変形性肢体異常（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ）の病理を特徴付ける；それが関節に作用する時、疼痛以外に、それは、硬直を引き起こし、作用を受けた部分の関節の可動性および柔軟性を低下させる。これらの理由で、筋弛緩および抗痙攣性をもっている分子の研究は、依然として、顕著な臨床的関心を呼び起こす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
知られているように、コルヒチンは、痛風の治療にしばらくの間広く使用され続けているアルカロイド類似体（ｐｓｅｕｄｏａｌｃａｌｏｉｄ）である。３−デメチル−チオコルヒチングルコシド,チオコルヒコシド,の使用も、筋肉系に作用を及ぼす、拘縮および炎症の病状を処置するための治療において広く普及している（Ｏｒｔｏｐｅｄｉａ  ｅ  ｔｒａｕｍａｔｏｌｏｇｉａ  Ｏｇｇｉ  ＸＩＩ，  ｎ．  ４，  １９９２）。チオコルヒコシドの活性は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体と相互作用するその能力によることが最近示された。したがって、グリシン模擬活性をもつ化合物は、それらの筋弛緩性により、リウマチ−変形性肢体異常の分野において使用され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般式（Ｉ）のコルヒチン誘導体に関する：
【０００５】
【化１】
0004718449.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｘは、酸素または硫黄である）。
【０００７】
本明細書での説明では、Ｘが酸素である前記化合物は（Ｉａ）として表わし、一方、Ｘが硫黄である式（Ｉ）の化合物は（Ｉｂ）として表わす。ＤおよびＬ異性体が式（Ｉ）の化合物に含まれる。化合物（Ｉｂ）のＤおよびＬ異性体である、３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンおよび３−Ｏ−β−Ｌ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチンが特に好ましい。
【０００８】
本発明の化合物は、Ｄ−またはＬ−キシロピラノシル−フルオリドと、３−Ｏ−デメチルコルヒチン（ＩＩａ）および３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（ＩＩｂ）との反応により、ＥＰ０７８９０２８に開示されている一般的方法により調製される：
【０００９】
【化２】
0004718449.tif 000003
【００１０】
より詳細には、３−Ｏ−デメチルコルヒチン（ＩＩａ）または３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（ＩＩｂ）を、Ｄ−またはＬ−キシロピラノシル−フルオリド（ＩＩＩ）、あるいはそれらの保護された形、好ましくはペルアセタートと反応させる。この反応は、アセトニトリルおよび塩素化溶剤から好ましく選択される極性の非プロトン性溶剤中、０℃から溶剤の沸点までの範囲の温度、好ましくは室温で、そして、塩基、好ましくは１，１，３，３−テトラメチルグアニジンの存在の下に、実施される。反応は、通常、１０分から２時間の範囲の時間内に完了する。保護基の加水分解は、中間体に戻ることなく実施され得る。
【００１１】
特に、化合物（Ｉｂ）のβ−Ｄ異性体は、対応するチオコルヒコシド異性体のそれよりより大きい、かなりの筋弛緩作用をもち、また、かなりの抗炎症および抗痛風の作用ももっていることが認められた。
【００１２】
筋弛緩作用は、ロータロッド（ｒｏｔａ−ｒｏｄ）試験により評価された。体重２０〜２５ｇのスイス系雄マウスが、試験３０分前に１,３,１０ｍｇ／ｋｇの投与量で化合物（Ｉｂ）のβ−Ｄ異性体により腹腔内処置された。横紋筋での弛緩作用が、２から５０ｒｐｍに回転数を上げながら回転している平面の刺激に対するマウスの抵抗を試験することにより評価された。以下の表に報告された結果は、本発明の化合物が、参照化合物として用いたチオコルヒコシドより活性であることを示している。
【００１３】
【表１】
0004718449.tif 000004
【００１４】
さらに、本発明の化合物は、かなり毒性が低い。事実、そのＤＬ50は、８０（６３〜９４）ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．であり、一方、チオコルヒコシドのＤＬ50は２０ｍｇ／ｋｇである。これらの結果は、本発明の化合物が、より活性であること以外に、チオコルヒコシドよりかなり好ましい毒性／活性量比を有することを示している。
【００１５】
【表２】
0004718449.tif 000005
【００１６】
本発明の化合物を、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、ＸＶＩＩ版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．、ニューヨーク、米国）に報告されているもののような、通常の賦形剤および方法により、経口、静脈内、経皮および局所の投与を目的とする薬剤配合物に組み入れることができる。非経口的または局所の投与のためのリポソーム状製剤に有用な賦形剤の中で、天然および合成リン脂質が特に好ましい。服用量は、疾病および投与経路に応じて、一日当たり５から５０ｍｇの範囲であり得る。
【００１７】
以下、本発明を、いくつかの実施例によって、より詳細に例示する。
実験の部
融点をＢｕｃｈｉ  ５１０装置により測定した。ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ２００を用いて記録した。
【００１８】
実施例１
３−Ｏ−（２’，３’４’−Ｏ−トリアセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン
３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（ＩＩｂ）（０．５ｍｍｏｌ）および２，３，４−Ｏ−トリアセチル−α−Ｄ−キシロピラノシルフルオリド（０．７５ｍｍｏｌ）（Ｈａｙａｓｈｉら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．１９８４，１７４７に従って調製）を、窒素の下で攪拌して、室温で乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中に懸濁させた。１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．５ｍｍｏｌ）を加えると、懸濁液は透明な赤色に変わった。三フッ化ホウ素・エーテル錯塩（４ｍｍｏｌ）を加えると、その後、溶液は無色に変わった。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）により反応をモニターした。出発調製物が認められなくなった後（３０分）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えることにより、反応を止めた。相分離させて、水性相を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を合わせて硫酸水素カリウム飽和溶液（１５ｍｌ）、塩水（ｂｒｉｎｅ）（１５ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させた後、反応生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。あるいは、粗生成物をそのまま脱保護した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）−δ（ｐｐｍ）７．０６（ＮＨ，ｄ，７．４Ｈｚ）、７．０６（Ｈ１２，ｄ，１０．３Ｈｚ）、７．２７（Ｈ１１．ｄ，１０．３Ｈｚ）、７．３３（Ｈ８，ｓ）、６．７１（Ｈ４，ｓ）、４．７１〜４．５５（Ｈ７，ｍ）、２．６０〜１．９０（Ｈ５−Ｈ６，ｍ）、３．９０（２−ＯＭｅ，ｓ）、３．６６（１−ＯＭｅ，ｓ）、２．４４（ＳＭｅ，ｓ）、２．００（アセトアミド）、５．２８〜５．１８、５．０８〜４．９８（Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，ｍ）、４．３０（Ｈ５’ａ，ｄｄｄ，４．３，７．０，１２．１Ｈｚ）、３．５８（Ｈ５’ｂ，ｄｄｄ  ４．３，７．０，１２．１Ｈｚ）、２．１２（ＯＡｃ）、２．１１（ＯＡｃ）、２．１０（ＯＡｃ）。
【００１９】
実施例２
３−Ｏ−（２’，３’，４’−Ｏ−トリアセチル−β−Ｌ−キシロピラノシル）−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン
３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン（ＩＩｂ）（０．５ｍｍｏｌ）および２，３，４−Ｏ−トリアセチル−α−Ｌ−キシロピラノシルフルオリド（０．７５ｍｍｏｌ）（Ｔａｋａｎａｓｈｉら、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９７，１０８１に従って調製）を、窒素の下で攪拌して、室温で乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中に懸濁させた。次に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．５ｍｍｏｌ）を加えると、懸濁液は透明な赤色に変わった。三フッ化ホウ素・エーテル錯塩（４ｍｍｏｌ）を加えると、その後、溶液は無色に変わった。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）により反応をモニターした。出発物質が認めらなくなった後（２時間）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えることにより、反応を止めた。相分離させて、水性相を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を合わせて硫酸水素カリウム飽和溶液（１５ｍｌ）、塩水（１５ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させた後、反応生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分離した。あるいは、粗生成物をそのまま脱保護した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）−δ（ｐｐｍ）７．３４（ＮＨ，ｄ，７．９Ｈｚ）、７．０７（Ｈ１２，ｄ，１０．７Ｈｚ）、７．３０（Ｈ１１，ｄ，１０．７Ｈｚ）、７．３７（Ｈ８，ｓ）、６．７１（Ｈ４，ｓ）、４．７１〜４．５５（Ｈ７，ｍ）、２．６０〜１．８０（Ｈ５−Ｈ６，ｍ）、３．８８（２−ＯＭｅ，ｓ）、３．６４（１−ＯＭｅ，ｓ）、２．４４（ＳＭｅ，ｓ）、２．００（アセトアミド）、５．２８〜５．１８  ｅ  ５．１０〜４．９０（Ｈ１’，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’ｍ）、４．２５（Ｈ５’ａ，ｄｄｄ，４．３，４．４，１２．１Ｈｚ）、３．５８（Ｈ５’ｂ，ｄｄｄ  ４．３，４．４，１２．１Ｈｚ）、２．１４（ＯＡｃ）、２．１１（ＯＡｃ）、２．１０（ＯＡｃ）。
【００２０】
実施例３
エタノール中での脱保護の一般的方法
実施例１または２による粗生成物（０．５理論ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）に室温で溶解した。反応をＴＬＣでチェックした。出発物が認められなくなった後、溶剤を蒸発させて除き、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。生成物をメタノール／イソプロパノールからさらに結晶化させることができる。
【００２１】
実施例４
アセトン中での脱保護の一般的方法
実施例１または２（１理論ｍｍｏｌ）からの粗生成物を、炭酸カリウムと共に、アセトン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を出発物が認められなくなるまで還流した。溶剤を蒸発させて除き、生成物をクロマトグラフィーにより回収した。生成物をメタノールおよびジイソプロピルエーテルからさらに結晶化させることができる。
【００２２】
実施例５
３−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン
生成物を、実施例３または４の脱保護の方法に従って、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨグラジエントで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後、４５％の収率で得た。
ｍ．ｐ．  １９３℃；［α］D22  −２０１（ｃ１，  ＭｅＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｐｐｍ  ８．６４（ＮＨ，ｄ，７．６Ｈｚ）、７．１５（Ｈ１２，ｄ，１０．６Ｈｚ）、７．２８（Ｈ１１，ｄ，１０．６Ｈｚ）、７．０３（Ｈ８，ｓ）、６．８５（Ｈ４，ｓ）４．３７〜４．２５（Ｈ７，ｍ）、２．６０〜１．８０（Ｈ５−Ｈ６，ｍ）、３．８４（２−ＯＭｅ，ｓ）、３．５５（１−ＯＭｅ，ｓ）、２．４２（ＳＭｅ，ｓ）、１．８６（アセトアミド）、４．９７（Ｈｌ’，６．６Ｈｚ）、３．２０〜３．９０（Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’，ｍ）、４．４０〜５．６０（ＯＨ）。
【００２３】
実施例６
３−Ｏ−β−Ｌ−キシロピラノシル−３−Ｏ−デメチルチオコルヒチン
生成物を、実施例３または４の脱保護の方法に従って、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨのグラジエントで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィー後、４５％の収率で得た。
ｍ．ｐ．  ２２０℃；［α］D22  −１７６（ｃ１，  ＭｅＯＨ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｐｐｍ  ８．６４（ＮＨ，ｄ，７．３Ｈｚ）、７．１７（Ｈ１２，ｄ，１０．２Ｈｚ）、７．２９（Ｈ１１，ｄ，１０．２Ｈｚ）、７．０３（Ｈ８，ｓ）、６．８７（Ｈ４，ｓ）４．２３〜４．４１（Ｈ７，ｍ）、２．７０〜１．９０（Ｈ５−Ｈ６，ｍ）、３．８４（２−ＯＭｅ，ｓ）、３．５５（１−ＯＭｅ，ｓ）、２．４２（ＳＭｅ，ｓ）、１．８６（アセトアミド）、５．０２（Ｈｌ’，６．９Ｈｚ）、３．２０〜３．９０（Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’，ｍ）、４．９０〜５．６０（ＯＨ）。