(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性疎水性医薬化合物を酸性水溶液に懸濁し分散させる工程、および該懸濁分散工程により得られた酸性懸濁液を塩基性水溶液で中和させる工程を含み、該酸性水溶液がリンゴ酸水溶液、クエン酸水溶液、またはリン酸水溶液である、医薬組成物の製造法。
【請求項２】
塩基性疎水性医薬化合物を酸性水溶液に懸濁し分散させる工程、該懸濁分散工程により得られた酸性懸濁液を塩基性水溶液で中和させる工程、および該中和工程により中和された懸濁液を高温雰囲気中に噴霧して乾燥させる工程を含む医薬組成物の製造法。
【請求項３】
酸性水溶液が、リンゴ酸水溶液、クエン酸水溶液、またはリン酸水溶液である請求項２記載の医薬組成物の製造法。
【請求項４】
フォーミング層の形成を防止するためのものである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物の製造法。
【請求項５】
懸濁分散性を改善するためのものである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物の製造法。
【請求項６】
塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物の製造法。
【請求項７】
塩基性疎水性医薬化合物が、ピリジン環を有する疎水性有機化合物、イミダゾール環を有する疎水性有機化合物、またはアルキルアミン基を有する疎水性有機化合物である請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物の製造法。
【請求項８】
医薬組成物が、懸濁液、乾燥顆粒、錠剤、またはドライシロップ剤である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
塩基性疎水性医薬化合物の医薬組成物の製造法に関する。
背景技術
医薬組成物を製造する過程において、噴霧乾燥法（スプレードライ法）はよく使用されている。噴霧乾燥法に関するものとして、特開昭６３−２０３０２において、キトサンの酸性水溶液を噴霧乾燥する方法が開示されている。また、特開昭６３−２１０１０１において、キトサンの酸性水溶液を噴霧乾燥した後、塩基性溶液で中和する方法が開示されている。これらの技術は、キトサン粒子の粒子径を細かくあるいは均一にする技術であり、キトサンを溶解させた酸性水溶液を使用することを特徴とする技術である。すなわち、これらの開示には、懸濁液が有用である旨や懸濁液の懸濁分散性に関する開示や示唆はない。
疎水性医薬化合物を製剤化する過程において、特に噴霧乾燥法を使用する場合は、水系懸濁液の調製が必要とされる。水系懸濁液の調製の際、直接、疎水性医薬化合物を水に加え攪拌すると、微小な気泡が生じ、フォーミング層（ケーキ層）を形成するため、水系懸濁液の調製が困難となる。また、形成したフォーミング層は安定であるため、容易に脱泡されない。
疎水性医薬化合物を起泡させずに懸濁させる方法には、１）減圧下に懸濁させる方法、２）有機溶媒を使用する方法が知られている。
上記の１）の方法においては、特別な設備を必要とし、２）の方法においては、爆発の危険性や、溶媒の残留等の問題がある。
発明の開示
本発明は、疎水性医薬化合物を起泡させずに懸濁させることを特徴とする医薬組成物の製造法を提供するものである。従来技術において問題とされていた特別な設備を必要とせず、爆発の危険や溶媒の残留する恐れのない製造法を提供する。
本発明者らは、疎水性医薬化合物を起泡させずに懸濁分散させることを特徴とする医薬組成物の製造法を開発するために、鋭意研究した結果、疎水性医薬化合物の性質に着目し、疎水性医薬化合物が塩基性である場合は、塩基性疎水性医薬化合物を酸性水溶液に懸濁し分散させることによって、フォーミング層の形成を抑制し、通常の攪拌操作で懸濁および分散が可能となることを見出した。
さらに、上記の塩基性疎水性医薬化合物を酸性懸濁液に懸濁し分散させた後に、塩基性水溶液で中和しても、フォーミング層を形成することもなく、懸濁および分散できることを見出した。得られた懸濁液は中性であるため、製剤設備の壁面を腐食することもなく、製剤化（造粒など）に適した懸濁液である。
このように、本発明は、塩基性疎水性医薬化合物を、いったん、酸性水溶液に懸濁し分散させた後、塩基性水溶液で中和させることにより、塩基性疎水性医薬化合物を、直接、水（精製水等）に懸濁させた場合に生じる微少な気泡の生成、さらにはフォーミング層の形成を抑制するものである。
また、高温雰囲気中に化合物の懸濁液を噴霧して乾燥し、乾燥顆粒などを得る場合（噴霧乾燥法、スプレードライ法）においては、懸濁分散性の改善された懸濁液の調製は必須であり、本発明により得られる懸濁液は有用である。
本発明は、
１）  塩基性疎水性医薬化合物を酸性水溶液に懸濁し分散させる工程、および該懸濁分散工程により得られた酸性懸濁液を塩基性水溶液で中和させる工程を含む医薬組成物の製造法、
２）  塩基性疎水性医薬化合物を酸性水溶液に懸濁し分散させる工程、該懸濁分散工程により得られた酸性懸濁液を塩基性水溶液で中和させる工程、および該中和工程により中和された懸濁液を高温雰囲気中に噴霧して乾燥させる工程を含む医薬組成物の製造法、
３）  フォーミング層の形成を防止するためのものである上記１）または２）記載の医薬組成物の製造法、
４）  懸濁分散性を改善するためのものである上記１）または２）記載の医薬組成物の製造法、
５）  酸性水溶液が、リンゴ酸水溶液、クエン酸水溶液、またはリン酸水溶液である上記１）〜４）のいずれかに記載の医薬組成物の製造法、
６）  塩基性水溶液が、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液である上記１）〜５）のいずれかに記載の医薬組成物の製造法、
７）  塩基性疎水性医薬化合物が、ピリジン類、イミダゾール類、またはアルキルアミン類である上記１）〜６）のいずれかに記載の医薬組成物の製造法、
８）  塩基性疎水性医薬化合物が、５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル  カーバメートである上記１）〜７）のいずれかに記載の医薬組成物の製造法、
９）  医薬組成物が、懸濁液、乾燥顆粒、錠剤、またはドライシロップ剤である上記１）〜８）のいずれかに記載の医薬組成物の製造法、
１０）  上記１）〜９）のいずれかに記載の方法で製造された医薬組成物、
に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、塩基性疎水性医薬化合物を酸性水溶液に懸濁し分散させた後、塩基性水溶液で中和させ、得られた懸濁液を高温雰囲気中に噴霧して乾燥させることを特徴とする医薬組成物の製造法であるが、例えば、次のような工程が挙げられる。また、これらの工程を図１に示す。
（Ａ）水（精製水）に各種酸を加え、酸性水溶液を得る。
（Ｂ）上記（Ａ）で得られた酸性水溶液に、塩基性疎水性医薬化合物を加え、分散させる。
（Ｃ）上記（Ｂ）で得られた懸濁液に、塩基性水溶液を加え中和し、懸濁液を得る。
（Ｄ）上記（Ｃ）で得られた懸濁液を高温雰囲気中に噴霧して乾燥させ、乾燥顆粒を得る。
（Ｅ）上記（Ｄ）で得られた乾燥顆粒に各種添加剤を加えて、製剤化する。
（Ａ）の工程においては、水に酸を加えても、酸に水を加えてもよい。
本発明に使用する酸は、一般的な酸（有機酸：リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酢酸など、無機酸：塩酸、リン酸など）を意味するが、酸としては、特にリンゴ酸、クエン酸、リン酸などが好ましい。
一般に塩基性疎水性医薬化合物を水に溶解させるには、塩基性疎水性医薬化合物に対して、１当量の酸を使用し、塩を形成させることが必要であると考えられる。しかし、本発明においては、酸性水溶液は、塩基性疎水性医薬化合物を溶解するために使用するのではなく、懸濁および分散の改善のために使用するものである。従って、酸性水溶液に含まれる酸の量は、塩基性疎水性医薬化合物に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは、０．０４〜０．２当量使用される。
（Ｂ）の工程においては、（Ａ）の工程で得られた酸性水溶液に塩基性疎水性医薬化合物を加えるため、中性水溶液に加えた場合と異なり、フォーミング層を形成することもなく、分散性のよい懸濁液を得ることができる。また（Ａ）の工程で加える酸の量を適切に設定することにより、（Ｂ）の工程で、水溶液ではなく懸濁液を調製することができる。
本発明における塩基性疎水性医薬化合物とは、薬理学的活性を有する塩基性を示す疎水性有機化合物を意味するが、特にピリジン類、イミダゾール類、またはアルキルアミン類などが好ましい。ピリジン類とは、ピリジン環を有する疎水性有機化合物を意味する。イミダゾール類としては、イミダゾール環を有する疎水性有機化合物を意味する。特にイミダゾール環およびピリジン環を共に有する疎水性有機化合物が好ましい。アルキルアミン類とは、アルキルアミノ基を有する疎水性有機化合物を意味する。
イミダゾール類とは、例えば、式（Ｉ）：
0004807687.tif 000002
（式中、Ｒ１はアルキル、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてよいヘテロアラルキル、Ｒ２はカルバモイルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アセトキシアルキル、またはシアノアルキル、Ｒ３はエチルまたはイソプロピル、Ｒ４はアルキルまたはハロゲンであり、Ｘは−Ｓ−または−ＣＨ２−である。）で示される化合物である。これらの化合物は、抗ＨＩＶ薬として有用であり、ＷＯ９６／１００１９に開示されている。
アルキルとは、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
アラルキルとは、上記「アルキル」にアリール（フェニル、ナフチルなど）が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどが挙げられる。
ヘテロアラルキルとは、上記「アルキル」にヘテロアリール（ピリジルなど）が置換した基を意味し、例えば、ピコリル、ピリジルエチル、ピリジルプロピルなどが挙げられる。
カルバモイルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アセトキシアルキル、およびシアノアルキルとは、それぞれ、上記「アルキル」にカルバモイルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセトキシ、シアノが置換した基を意味し、例えば、カルバモイルオキシメチル、カルバモイルオキシエチル、カルバモイルオキシプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノメチル、アセトキシメチル、シアノメチル、またはシアノエチルなどが挙げられる。好ましいのは、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチルである。
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１が置換されていてもよいピコリルである場合は、化合物（Ｉ）はイミダゾール類であり、かつピリジン類であると言うことができる。例えば、化合物（Ｉ−１）：５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル  カーバメートなどが挙げられる。
ピリジン類としては、ニコチンアミド、ニケタミド、イソニアジド、ニアラミド、エチオナミド、またはプロチオナミドなどが挙げられる。
アルキルアミン類としては、例えば、ピンドロール、ノスカピンなどが挙げられる。
以下にこれらの化学構造を示す。
0004807687.tif 000003
（Ｃ）の工程においては、（Ｂ）で得られた懸濁液を塩基性水溶液で中性にすることによって、設備の腐食などを防ぐことができる。このような工程を経て得られた本懸濁液は中性であるにもかかわらず、攪拌してもフォーミング層を形成することはなく、本発明の目的である懸濁分散性の優れた懸濁液を得ることができる。
塩基性水溶液とは、一般的な塩基を水に溶解したものを意味するが、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
（Ｄ）の工程によって、乾燥顆粒を得ることができる。また、本発明で使用する噴霧乾燥法（スプレードライ法）自体は一般的な方法であればよく、通常の噴霧乾燥装置（スプレードライ装置）を使用すればよい。
（Ｅ）の工程によって、錠剤、ドライシロップ剤など各種の医薬組成物を得ることができる。また、本発明は、上記（Ａ）〜（Ｅ）の工程が特徴であるため、添加剤を含んでいる必要はないし、他の添加剤を含んでいてもよい。
医薬組成物とは、製剤化過程または製剤化後のものを意味し、例えば、懸濁液、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤（小児用ドライシロップ剤）などが挙げられる。すなわち、（Ｃ）で得られた懸濁液や、（Ｄ）で得られた顆粒剤も本発明の医薬組成物に包含され、これらを用いて製造される他の錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤なども本発明の医薬組成物に包含される。水溶液に直接疎水性医薬化合物を加えて製剤化した場合に比べ、本発明によって製剤化した医薬組成物である錠剤、ドライシロップ剤（小児用ドライシロップ剤など）は、溶出性、懸濁分散性、安定性などが、著しく改善されていた。
また、先に述べたように、従来は、塩基性疎水性医薬化合物の製剤化において、起泡やフォーミング層の形成のために、噴霧乾燥法を使用することができなかったが、本発明を実施することにより、塩基性疎水性医薬化合物を噴霧乾燥法で製剤化することができる。また、本発明によって製剤化された医薬組成物である錠剤、ドライシロップ剤などは、噴霧乾燥法を使用せずに製剤化した製剤（通常の造粒法など）に比べ、バイオアベイラビリティーが著しく改善されていた。
錠剤、ドライシロップ剤（小児用ドライシロップ剤）に関する製造工程を、それぞれ図２、図３に示す。図中の用語は、以下の意味である。（ＰＶＰ  Ｋ３０：ポリビニルピロリドン  Ｋ３０  アクチゾル：クロスカルメロースナトリウム  アエロジル：軽質無水珪酸）
図２は錠剤の製造フローチャートである。精製水、各種酸、ＰＶＰ  Ｋ３０を混ぜて溶解し、そこへ塩基性疎水性医薬化合物を加え、懸濁させた。次にＮａＯＨ水溶液を加えて中和し、懸濁液を得た。この懸濁液を噴霧乾燥（スプレードライ）し、乾燥顆粒を得た。ＳｔＭｇ、アクジゾルを加えて滑混し、製錠顆粒を得た。得られた製錠顆粒を打錠して錠剤を得た。
図３はドライシロップ剤の製造フローチャートである。精製水、リンゴ酸、ＰＶＰ  Ｋ３０を混ぜて溶解し、そこへ塩基性疎水性医薬化合物を加え、懸濁させた。次にＮａＯＨ水溶液を加えて中和し、懸濁液を得た。この懸濁液を噴霧乾燥（スプレードライ）し、乾燥顆粒を得た。そこへ、アエロジルとシリコン樹脂からなるシリコン樹脂吸着末、安息香酸ナトリウム、粉糖、キサンタンガムを混合してドライシロップ剤を得た。
結合剤として、ＰＶＰ  Ｋ３０を使用しているが、特に限定したものではなく、水溶性の結合剤であれば何でも使用可能である。例えば、ＨＰＣ，Ｄｅｘｔｒｉｎなどが使用できる。
崩壊剤として、アクチゾルを使用しているが、通常使用される崩壊剤、例えば、ＬＨＰＣ，ＣＭＣ−Ｃａなどでもよい。
ＳｔＭｇは滑沢剤として、キサンタンガムは粘稠化剤として、アエロジルは吸着剤として、シリコン樹脂は消泡剤、懸濁化剤として、粉糖は甘味剤、矯味剤として使用したが、特に限定したものではない。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。本実施例に使用した酸性水溶液は、リンゴ酸水溶液、クエン酸水溶液、およびリン酸水溶液である。本実施例に使用した塩基性水溶液は、ＮａＯＨ水溶液である。本実施例に使用した塩基性疎水性医薬化合物は、化合物（Ｉ−１）、ピンドロール、およびノスカピンである。化合物（Ｉ−１）は、５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル  カーバメートである。
実施例１（化合物（Ｉ−１）の錠剤の製造法）
精製水１６００ｇにＰＶＰ  Ｋ３０  １００ｇを溶解させた後、リンゴ酸５０ｇを溶解させた。その酸性溶液を攪拌しながら化合物（Ｉ−１）を分散させた。その懸濁液に１３％ＮａＯＨ水溶液２３０ｇを添加し中和した。
得られた懸濁液をＬ−８型スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥して顆粒を得た。その顆粒７００ｇにアクジゾル２１ｇとＳｔＭｇ２８ｇを添加混合し製錠末を得、１８．５×７．９ｍｍのカプレット型の杵を装着したロータリー打錠機（ＬＩＢＲＡ  ８３６ＢＫ−ＡＷＣＺ）を用いて、１錠当たり６３１．３ｍｇ、厚み５．０ｍｍの錠剤を得た。
得られた錠剤の組成を表１に示す。
0004807687.tif 000004
実施例２（化合物（Ｉ−１）の小児用ドライシロップ剤の製造法）
精製水１６００ｇにＰＶＰ  Ｋ３０  １００ｇを溶解させた後、リンゴ酸５０ｇを溶解させた。その酸性溶液を攪拌しながら化合物（Ｉ−１）を分散させた。その懸濁液に１３％ＮａＯＨ水溶液２３０ｇを添加し中和した。
得られた懸濁液をＬ−８型スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥して顆粒を得た。その顆粒２３６ｇに粉糖７４３ｇ、キサンタンガム１５ｇ、安息香酸ナトリウム４ｇ、シリコン吸着末２ｇを添加混合し、小児用ドライシロップ剤を得た。
得られた小児用シロップの組成を表２に示す。
0004807687.tif 000005
実施例３（化合物（Ｉ−１）の懸濁液の製造法）
実施例３−１（リンゴ酸処方）
精製水８００ｇにＰＶＰ  Ｋ３０  ５０ｇを溶解させた後、リンゴ酸２５ｇを溶解させた。その酸性溶液を攪拌しながら化合物（Ｉ−１）を分散させた。その懸濁液に１３％ＮａＯＨ水溶液１１５ｇを添加し中和し、懸濁液を得た。
実施例３−２（クエン酸処方）
実施例３−１の酸性水溶液のかわりに、クエン酸水溶液を使用した。
実施例３−３（リン酸処方）
実施例３−１の酸性水溶液のかわりに、リン酸水溶液を使用した。
参考例３−４（酸なし処方）
酸を使用せずにおこなった。
実施例４（ピンドロールの懸濁液の製造法）
実施例３−１の化合物（Ｉ−１）のかわりに、ピンドロールを使用して同様におこなった。
実施例５（ノスカピンの懸濁液の製造法）
実施例３−１の化合物（Ｉ−１）のかわりに、ノスカピンを使用して同様におこなった。
試験例１（溶出安定性）
実施例１で得られた化合物（Ｉ−１）の錠剤の溶出安定性を試験した。まず、実施例１で得られた錠剤をガラス瓶に入れ、密栓した状態で６０℃の条件下２週間保存した。このサンプルについて局方の溶出試験を行った。結果を図４に示す。
試験例２（含量・外観安定性）
実施例１で得られた化合物（Ｉ−１）の錠剤の含量・外観安定性を試験した。具体的には、実施例１で得られた錠剤をガラス瓶に入れ、密栓した状態で６０℃の条件下２週間保存したものと、実施例１で得られた錠剤をガラス製のシャーレの上に静置し、３５７０Ｌｘの光を１６８時間照射（照射エネルギー量；６００，０００Ｌｘ・ｈ）したものについて、局方の含量試験を行った。外観変化については、上記の保存前後の着色変化をカラーアナライザー（ＴＣ−１８０ＭＫ  ＩＩ  東京電気）で測定した。
結果を表３に示す。
0004807687.tif 000006
試験例３（物理安定性）
実施例２で得られた化合物（Ｉ−１）の小児用ドライシロップ剤の物理安定性を試験した。具体的には、実施例２で得られたドライシロップ剤１０００ｍｇを５０ｃｃの遠沈管に入れ、そこに精製水５０ｍｌを加えて軽く振とうした時の顆粒の分散状態を目視により確認した。この分散液を２日間静置（室温）保存した後、再度振とうし、分散状態を目視により確認した。
結果を表４に示す。
0004807687.tif 000007
試験例４（酸の種類を変えた場合の懸濁液の薬物分散性・原薬分散性）
実施例３−１〜３−４で得られた化合物（Ｉ−１）の懸濁液の薬物分散性・原薬分散性を試験べく、懸濁液調製時に原薬の分散性を目視により確認した。
処方例および試験の結果を表５に示す。
0004807687.tif 000008
試験例５（塩基性薬物の懸濁液の薬物分散性・原薬分散性）
実施例３−１、４、および５で得られた懸濁液の薬物分散性・原薬分散性を試験例４と同様に試験した。
処方例および試験の結果を表６に示す。
0004807687.tif 000009
産業上の利用可能性
本発明によって、塩基性疎水性医薬化合物を起泡させずに懸濁させることができ、懸濁液の調製が容易になる。さらに、懸濁液が中性であるため、製剤設備の壁面の腐食を防止することができる。また、本発明によって得られた医薬組成物は、溶出性、懸濁分散性、安定性が改善されている。さらにバイオアベイラビリティーも著しく改善されている。
【図面の簡単な説明】
図１  本発明の工程の概略図である。
図２  本発明を使用した錠剤の製造法の工程図である。
図３  本発明を使用した小児用ドライシロップ剤の製造法の工程図である。
図４  本発明の医薬組成物の溶出安定性を表した図（グラフ）である。
【図１】
0004807687.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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